Source: http://www.iasf.info/duloxetine-milpharm-30mg-capsules-gastro-resistantes/
Timestamp: 2020-05-24 23:28:49+00:00
Document Index: 298504498

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Duloxetine Milpharm 30 mg capsules gastro-résistantes, dur
Excipient (s) à effet notoire: Chaque gélule contient 71,76 mg de saccharose.
Bleu opaque / blanc opaque, gélules en gélatine dure de taille “3” remplies de pastilles blanches à blanc cassé et portant l’inscription “DLX” sur la calotte opaque bleue et “30” sur le corps blanc opaque à l’encre noire
Duloxetine Milpharm est indiqué chez les adultes.
Trouble dépressif majeur:
Après consolidation de la réponse antidépressive, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant plusieurs mois afin d’éviter toute rechute. Chez les patients répondant à la duloxétine, et ayant des antécédents d’épisodes répétés de dépression majeure, un traitement prolongé à long terme à une dose de 60 à 120 mg / jour pourrait être envisagé.
Douleur neuropathique périphérique diabétique:
L’innocuité et l’efficacité de la duloxétine pour le traitement de la douleur neuropathique périphérique diabétique n’ont pas été étudiées. Aucune donnée disponible
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés uniquement sur la base de l’âge. Cependant, comme avec tout médicament, la prudence s’impose lors du traitement des personnes âgées, en particulier avec Duloxetine Milpharm 120 mg par jour pour les troubles dépressifs majeurs ou les troubles anxieux généralisés, pour lesquels les données sont limitées (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Duloxetine Milpharm ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’une maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal léger ou modéré (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml / min). Duloxetine Milpharm ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, voir rubrique 4.3).
L’arrêt brusque devrait être évité. Lors de l’arrêt du traitement par Duloxetine Milpharm, la dose doit être progressivement réduite sur une période d’au moins une à deux semaines afin de réduire le risque de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, la reprise de la dose prescrite peut être envisagée. Par la suite, le médecin peut continuer à diminuer la dose, mais à un rythme plus progressif.
L’utilisation concomitante de Duloxetine Milpharm et d’inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (IMAO) est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
Duloxetine Milpharm ne doit pas être utilisé en association avec la fluvoxamine, la ciprofloxacine ou l’énoxacine (c’est-à-dire des inhibiteurs puissants du CYP1A2), car l’association entraîne des concentrations plasmatiques élevées de duloxétine (voir rubrique 4.5).
L’initiation du traitement par Duloxetine Milpharm est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension non contrôlée pouvant exposer les patients à un risque potentiel de crise hypertensive (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Manie et crises d’épilepsie
Duloxetine Milpharm doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de manie ou un diagnostic de trouble bipolaire, et / ou des convulsions.
Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la duloxétine, il convient de faire preuve de prudence lors de la prescription de Duloxetine Milpharm aux patients présentant une augmentation de la pression intra-oculaire ou présentant un risque de glaucome aigu à angle fermé.
La duloxétine a été associée à une augmentation de la pression artérielle et à une hypertension cliniquement significative chez certains patients. Cela peut être dû à l’effet noradrénergique de la duloxétine. Des cas de crise hypertensive ont été rapportés avec la duloxétine, en particulier chez les patients souffrant d’hypertension préexistante. Par conséquent, chez les patients présentant une hypertension artérielle connue et / ou une autre maladie cardiaque, la surveillance de la pression artérielle est recommandée, en particulier pendant le premier mois de traitement. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients dont les conditions pourraient être compromises par une accélération du rythme cardiaque ou par une augmentation de la pression artérielle. Des précautions doivent également être prises lorsque la duloxétine est utilisée avec des médicaments pouvant altérer son métabolisme (voir rubrique 4.5). Chez les patients qui présentent une augmentation soutenue de la pression artérielle pendant la prise de duloxétine, il convient d’envisager une réduction de la dose ou l’arrêt progressif du traitement (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant une hypertension incontrôlée, la duloxétine ne doit pas être instaurée (voir rubrique 4.3).
Les effets indésirables peuvent être plus fréquents lors de l’utilisation concomitante de Duloxetine Milpharm et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Trouble dépressif majeur et trouble d’anxiété généralisée:
D’autres troubles psychiatriques pour lesquels Duloxetine Milpharm est prescrit peuvent également être associés à un risque accru d’événements liés au suicide. En outre, ces conditions peuvent être comorbides avec un trouble dépressif majeur. Les mêmes précautions observées lors du traitement de patients présentant un trouble dépressif majeur doivent donc être observées lors du traitement de patients présentant d’autres troubles psychiatriques.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients à haut risque, devrait accompagner la thérapie médicamenteuse, en particulier dans les traitements précoces et les changements de dose. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, tout comportement suicidaire ou pensées et tout changement de comportement inhabituel et de consulter immédiatement un médecin si ces symptômes se manifestent.
Comme avec d’autres médicaments ayant une action pharmacologique similaire (antidépresseurs), des cas isolés d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la duloxétine ou tôt après l’arrêt du traitement. Concernant les facteurs de risque de suicidalité dans la dépression, voir ci-dessus. Les médecins devraient encourager les patients à signaler toute pensée ou tout sentiment de détresse à tout moment.
Duloxetine Milpharm ne doit pas être utilisé dans le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans. Les comportements liés au suicide (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et l’hostilité (agressivité prédominante, comportement oppositionnel et colère) étaient plus fréquemment observés dans les essais cliniques chez les enfants et les adolescents traités avec des antidépresseurs comparativement à ceux traités avec le placebo. Si, en fonction des besoins cliniques, une décision de traitement est néanmoins prise, le patient doit faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter l’apparition de symptômes suicidaires (voir rubrique 5.1). En outre, les données de sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental font défaut (voir rubrique 4.8).
Des cas d’anomalies hémorragiques ont été signalés, tels que des ecchymoses, du purpura et des hémorragies gastro-intestinales, avec des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine / noradrénaline (IRSN), y compris la duloxétine. La prudence est recommandée chez les patients prenant des anticoagulants et / ou des médicaments connus pour affecter la fonction plaquettaire (par exemple les AINS ou l’acide acétylsalicylique (AAS)) et chez les patients présentant des tendances hémorragiques connues.
Une hyponatrémie a été signalée lors de l’administration de Duloxetine Milpharm, y compris des cas de sodium sérique inférieur à 110 mmol / l. L’hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique (SIADH). La majorité des cas d’hyponatrémie ont été rapportés chez les personnes âgées, en particulier lorsqu’ils sont associés à des antécédents récents ou à des conditions prédisposant à un équilibre hydrique altéré. Une précaution est requise chez les patients présentant un risque accru d’hyponatrémie, tels que les personnes âgées, cirrhotiques ou les patients déshydratés, ou les patients traités avec des diurétiques.
Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquents, en particulier si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, des événements indésirables observés lors de l’arrêt brutal du traitement sont survenus chez environ 45% des patients traités par la duloxétine et 23% des patients sous placebo.
Le risque de symptômes de sevrage observés avec les ISRS et les IRSN peut dépendre de plusieurs facteurs, notamment la durée et la dose du traitement et le taux de réduction de la dose. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont listées en section 4.8. Généralement, ces symptômes sont légers à modérés; Cependant, chez certains patients, ils peuvent être sévères. Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivant l’arrêt du traitement, mais de très rares cas de tels symptômes ont été signalés chez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent habituellement dans les 2 semaines, bien que chez certaines personnes, ils peuvent être prolongés (2-3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer progressivement la dose de duloxétine à l’arrêt du traitement sur une période d’au moins 2 semaines, en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2).
L’utilisation de la duloxétine a été associée au développement de l’acathisie, caractérisée par une agitation ou une agitation subjectivement désagréable ou pénible et le besoin de bouger, souvent accompagnée d’une incapacité à s’asseoir ou à rester immobile. Ceci est le plus susceptible de se produire dans les premières semaines de traitement. Chez les patients qui développent ces symptômes, l’augmentation de la dose peut être préjudiciable.
La duloxétine est utilisée sous différentes marques dans plusieurs indications (traitement de la douleur neuropathique diabétique, trouble dépressif majeur, trouble d’anxiété généralisée et incontinence urinaire d’effort). L’utilisation concomitante de plus d’un de ces produits doit être évitée.
Des cas de lésions hépatiques, y compris de fortes élévations des enzymes hépatiques (limite supérieure à 10 fois la normale), de l’hépatite et de la jaunisse ont été rapportés avec la duloxétine (voir rubrique 4.8). La plupart d’entre eux sont survenus au cours des premiers mois de traitement. Le type de lésion hépatique était principalement hépatocellulaire. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par d’autres médicaments associés à une atteinte hépatique.
Duloxetine Milpharm contient du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO): En raison du risque de syndrome sérotoninergique, la duloxétine ne doit pas être utilisée en association avec des inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (IMAO) ou au moins 14 jours après l’arrêt du traitement par IMAO. En fonction de la demi-vie de la duloxétine, il faut attendre au moins 5 jours après l’arrêt de la Duloxetine Milpharm avant de débuter un traitement par IMAO (voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante de Duloxetine Milpharm avec des IMAO sélectifs réversibles, comme le moclobémide, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). L’antibiotique linézolide est un IMAO non sélectif réversible et ne doit pas être administré aux patients traités par Duloxetine Milpharm (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP1A2: Comme le CYP1A2 est impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l’utilisation concomitante de la duloxétine avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 est susceptible d’entraîner des concentrations plus élevées de duloxétine. La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP1A2, a réduit la clairance plasmatique apparente de la duloxétine d’environ 77% et a augmenté l’ASC de 6 fois. Par conséquent, Duloxetine Milpharm ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (voir rubrique 4.3).
Médicaments du SNC: Le risque d’utilisation de la duloxétine en association avec d’autres médicaments agissant sur le SNC n’a pas été systématiquement évalué, sauf dans les cas décrits dans cette section. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque Duloxetine Milpharm est associé à d’autres médicaments et substances à action centrale, y compris l’alcool et les sédatifs (p. Ex. Benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).
Agents sérotoninergiques: Dans de rares cas, le syndrome sérotoninergique a été signalé chez des patients utilisant des ISRS / IRSN de façon concomitante avec des agents sérotonergiques. La prudence est recommandée si Duloxetine Milpharm est utilisé en concomitance avec des antidépresseurs sérotoninergiques comme les ISRS, les IRSN, les antidépresseurs tricycliques comme la clomipramine ou l’amitriptyline, les IMAO comme le moclobémide ou le linézolide, le millepertuis (Hypericum perforatum) ou les triptans, le tramadol, la péthidine et le tryptophane (voir rubrique 4.4 ).
Médicaments métabolisés par le CYP2D6: La duloxétine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Lorsque la duloxétine était administrée à une dose de 60 mg deux fois par jour avec une dose unique de désipramine, un substrat du CYP2D6, l’ASC de la désipramine augmentait de trois fois. L’administration concomitante de duloxétine (40 mg deux fois par jour) augmente l’ASC de toltérodine à l’état d’équilibre (2 mg deux fois par jour), mais n’affecte pas la pharmacocinétique de son métabolite 5-hydroxylé actif et aucun ajustement posologique n’est recommandé. La prudence est recommandée si Duloxetine Milpharm est co-administré avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (rispéridone, antidépresseurs tricycliques [ATC], tels que nortriptyline, amitriptyline et imipramine), en particulier s’ils ont un index thérapeutique étroit (tel que le flécaïnide). , propafénone et métoprolol).
Antiacides et antagonistes H2: L’ administration concomitante de duloxétine avec des antiacides contenant de l’aluminium et du magnésium ou de la duloxétine avec la famotidine n’a eu aucun effet significatif sur la vitesse ou l’étendue de l’absorption de duloxétine après l’administration d’une dose orale de 40 mg.
Inducteurs du CYP1A2: Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que les concentrations plasmatiques de duloxétine étaient presque 50% plus faibles chez les fumeurs que chez les non-fumeurs.
Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation d’ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, peut augmenter le risque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (PPHN). Bien qu’aucune étude n’ait étudié l’association du PPHN au traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut pas être exclu avec la duloxétine, en tenant compte du mécanisme d’action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).
Duloxetine Milpharm devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus. Les femmes devraient être avisées d’informer leur médecin si elles tombent enceintes ou ont l’intention de devenir enceintes pendant le traitement.
La duloxétine est très faiblement excrétée dans le lait maternel, d’après une étude portant sur 6 patientes allaitantes qui n’ont pas allaité leurs enfants. La dose journalière estimée pour le nourrisson en mg / kg est d’environ 0,14% de la dose maternelle (voir rubrique 5.2). L’innocuité de la duloxétine chez les nourrissons n’étant pas connue, l’utilisation de Duloxetine Milpharm pendant l’allaitement n’est pas recommandée.
Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Duloxetine Milpharm peut être associé à la sédation et aux vertiges. Les patients doivent être informés qu’en cas de sédation ou de vertiges, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par la duloxétine ont été: nausées, céphalées, sécheresse de la bouche, somnolence et vertiges. Cependant, la majorité des réactions défavorables communes étaient légères à modérées; ils commençaient généralement en début de traitement, et la plupart avaient tendance à s’atténuer même si la thérapie se poursuivait.
Le Tableau 1 présente les effets indésirables observés lors des déclarations spontanées et des essais cliniques contrôlés contre placebo (comprenant un total de 9454 patients, 5703 sous duloxétine et 3751 sous placebo) dans la dépression, l’anxiété généralisée et la douleur neuropathique diabétique.
Estimation de fréquence: Très fréquent (1/10), commun (1/100 à <1/10), rare (1/1000 à <1/100), rare (1/10 000 à <1/1 000), très rare ( <1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Symptômes extrapyramidaux 6
Sueurs froides Réactions de photo-sensibilité Augmentation de la tendance à faire des ecchymoses
Œdème angioneurotique 6
Hyper-prolactinémie
3 Voir la section 4.4
9 Fréquence estimée basée sur toutes les données d’essais cliniques
Généralement, pour les ISRS et IRSN, ces événements sont légers à modérés et spontanément résolutifs; Cependant, chez certains patients, ils peuvent être sévères et / ou prolongés. Par conséquent, il est conseillé de ne pas interrompre le traitement par la duloxétine en interrompant progressivement l’administration en diminuant la dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Dans la phase aiguë de 12 semaines de trois essais cliniques sur la duloxétine chez des patients atteints de douleur neuropathique diabétique, des augmentations faibles mais statistiquement significatives de la glycémie à jeun ont été observées chez des patients traités par la duloxétine. L’HbA1c était stable tant chez les patients traités par la duloxétine que chez les patients traités par placebo. Dans la phase de prolongation de ces études, qui a duré jusqu’à 52 semaines, il y a eu une augmentation de l’HbA1c dans les groupes duloxétine et de routine, mais l’augmentation moyenne était de 0,3% dans le groupe traité par la duloxétine. Il y avait aussi une petite augmentation de la glycémie à jeun et du cholestérol total chez les patients traités par la duloxétine, alors que ces tests de laboratoire ont montré une légère diminution dans le groupe de soins de routine.
Un total de 509 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans atteints de TDM et 241 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans souffrant de trouble anxieux généralisé ont été traités avec la duloxétine dans des essais cliniques. En général, le profil d’effets indésirables de la duloxétine chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes.
Groupe pharmacothérapeutique: Autres antidépresseurs. Code ATC: N06AX21.
La duloxétine est un inhibiteur combiné du recaptage de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA). Il inhibe faiblement la recapture de la dopamine, sans affinité significative pour les récepteurs histaminergiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétine augmente, en fonction de la dose, les taux extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline dans diverses régions cérébrales des animaux.
Trouble dépressif majeur: La duloxétine a été étudiée dans le cadre d’un programme clinique impliquant 3 158 patients (1 285 patients-années d’exposition) répondant aux critères du DSM-IV pour la dépression majeure. L’efficacité de la Duloxétine à la dose recommandée de 60 mg une fois par jour a été démontrée dans trois des trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et à doses fixes chez des patients ambulatoires adultes atteints d’un trouble dépressif majeur. Dans l’ensemble, l’efficacité de la duloxétine a été démontrée à des doses quotidiennes comprises entre 60 et 120 mg dans un total de cinq des sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et à doses fixes chez des adultes souffrant de troubles dépressifs majeurs.
La duloxétine a démontré une supériorité statistique par rapport au placebo, mesurée par l’amélioration du score total de l’échelle de dépression de Hamilton (HAM-D) de 17 items (incluant les symptômes émotionnels et somatiques de la dépression). Les taux de réponse et de rémission étaient également statistiquement significativement plus élevés avec Duloxetine qu’avec le placebo. Seule une faible proportion de patients inclus dans les essais cliniques pivots présentaient une dépression sévère (HAM-D de base> 25).
Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à 12 semaines de traitement aigu avec 60 mg de Duloxétine en ouvert une fois par jour ont été randomisés en Duloxétine 60 mg une fois par jour ou en placebo pendant 6 mois supplémentaires. Duloxetine 60 mg une fois par jour a démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (p = 0,004) sur la principale mesure des résultats, la prévention de la rechute dépressive, telle que mesurée par le temps de rechute. L’incidence des rechutes au cours de la période de suivi à double insu de 6 mois était respectivement de 17% et de 29% pour la duloxétine et le placebo.
Au cours des 52 semaines de traitement à double insu contrôlées par placebo, les patients traités par la duloxétine et présentant une TDM récurrente présentaient une période sans symptômes significativement plus longue (p <0,001) que les patients randomisés sous placebo. Tous les patients avaient déjà répondu à la duloxétine pendant le traitement ouvert par la duloxétine (28 à 34 semaines) à une dose de 60 à 120 mg / jour. Au cours de la phase de traitement à double insu de 52 semaines sous placebo, 14,4% des patients traités par la duloxétine et 33,1% des patients traités par placebo ont présenté un retour de leurs symptômes dépressifs (p <0,001).
L’effet de la Duloxétine 60 mg une fois par jour chez des patients âgés déprimés (65 ans) a été spécifiquement étudié dans une étude montrant une différence statistiquement significative dans la réduction du score HAM-D17 chez les patients traités par la duloxétine par rapport au placebo. La tolérabilité de la Duloxétine 60 mg une fois par jour chez les patients âgés était comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes. Cependant, les données sur les patients âgés exposés à la dose maximale (120 mg par jour) sont limitées et, par conséquent, la prudence est recommandée lors du traitement de cette population.
La duloxétine a démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo dans cinq études sur cinq, dont quatre études aiguës randomisées, à double insu et contrôlées par placebo et une étude de prévention des rechutes chez des patients adultes souffrant de trouble anxieux généralisé.
Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à 6 mois de traitement aigu par Duloxétine en ouvert ont été randomisés soit en Duloxétine soit en placebo pendant 6 mois supplémentaires. La duloxétine 60 mg à 120 mg une fois par jour a démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (p <0,001) sur la prévention des rechutes, mesurée par le délai de rechute. L’incidence des rechutes au cours de la période de suivi à double insu de 6 mois était de 14% pour Duloxetine et de 42% pour le placebo.
L’efficacité de Duloxetine 30-120 mg (dosage flexible) une fois par jour chez les patients âgés (> 65 ans) souffrant de trouble anxieux généralisé a été évaluée dans une étude qui a démontré une amélioration statistiquement significative du score total HAM-A chez les patients traités par duloxétine. patients traités par placebo. L’efficacité et l’innocuité de Duloxetine 30-120 mg une fois par jour chez les patients âgés souffrant de trouble anxieux généralisé étaient similaires à celles observées dans les études de patients adultes plus jeunes. Cependant, les données sur les patients âgés exposés à la dose maximale (120 mg par jour) sont limitées. et, ainsi, la prudence est recommandée en utilisant cette dose avec la population âgée.
L’efficacité de la Duloxétine en tant que traitement de la douleur neuropathique diabétique a été établie dans 2 études randomisées, à double insu, contrôlées par placebo, de 12 semaines, chez des adultes (22 à 88 ans) souffrant de douleurs neuropathiques diabétiques depuis au moins 6 mois. . Les patients répondant aux critères diagnostiques du trouble dépressif majeur ont été exclus de ces essais. La principale mesure des résultats était la moyenne hebdomadaire de la douleur moyenne sur 24 heures, qui a été recueillie dans un journal quotidien par les patients sur une échelle de Likert en 11 points.
Dans les deux études, la Duloxétine 60 mg une fois par jour et 60 mg deux fois par jour ont significativement réduit la douleur par rapport au placebo. L’effet chez certains patients était apparent dans la première semaine de traitement. La différence d’amélioration moyenne entre les deux bras de traitement actif n’était pas significative. Au moins 30% ont rapporté une réduction de la douleur chez environ 65% des patients traités par la duloxétine contre 40% pour le placebo. Les chiffres correspondants pour une réduction de la douleur d’au moins 50% étaient de 50% et 26%, respectivement. Les taux de réponse clinique (50% ou plus d’amélioration de la douleur) ont été analysés selon que le patient avait ou non connu une somnolence au cours du traitement. Chez les patients ne présentant pas de somnolence, une réponse clinique a été observée chez 47% des patients sous duloxétine et chez 27% des patients sous placebo. Les taux de réponse clinique chez les patients souffrant de somnolence étaient de 60% sous duloxétine et de 30% sous placebo. Les patients ne présentant pas de réduction de la douleur de 30% dans les 60 jours suivant le traitement étaient peu susceptibles d’atteindre ce niveau au cours du traitement ultérieur.
Dans une étude ouverte et à long terme non contrôlée, la réduction de la douleur chez les patients ayant répondu à 8 semaines de traitement aigu de 60 mg de Duloxétine une fois par jour a été maintenue pendant 6 mois, selon la variation du Brief Pain Inventory (BPI) 24 -heure élément de douleur moyenne.
La duloxétine n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 7 ans. Deux essais cliniques randomisés, en double aveugle et parallèles ont été réalisés chez 800 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur (voir rubrique 4.2). Ces deux études ont inclus un placebo de 10 semaines et une phase aiguë contrôlée (fluoxétine) suivie d’une période de six mois de traitement actif prolongé. Ni la duloxétine (30-120 mg) ni le bras contrôle actif (fluoxétine 20-40 mg) ne se sont statistiquement séparés du placebo en cas de changement du score initial au critère de jugement dans le score total CDRS-R révisé. L’arrêt dû à des événements défavorables était plus élevé dans les patients prenant duloxetine comparés à ceux traités avec fluoxetine, principalement en raison de la nausée. Au cours de la période de traitement aigu de 10 semaines, des comportements suicidaires ont été rapportés (duloxétine 0/333 [0%], fluoxétine 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). Sur l’ensemble du cycle de 36 semaines, 6 des 333 patients randomisés initialement en duloxétine et 3 patients sur 225 randomisés initialement en fluoxétine ont présenté un comportement suicidaire (incidence ajustée à l’exposition de 0,039 événement par année-patient pour la duloxétine et 0,026 pour la fluoxétine) . De plus, un patient qui est passé du placebo à la duloxétine a présenté un comportement suicidaire pendant qu’il prenait de la duloxétine.
L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur la duloxétine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du trouble dépressif majeur, de la douleur neuropathique diabétique et du trouble anxieux généralisé. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.
La duloxétine est administrée sous la forme d’un énantiomère unique. La duloxétine est largement métabolisée par les enzymes oxydatives (CYP1A2 et CYP2D6 polymorphe), suivie d’une conjugaison. La pharmacocinétique de la duloxétine montre une grande variabilité intersubjective (généralement de 50 à 60%), en partie en raison du sexe, de l’âge, du tabagisme et de l’état du métaboliseur du CYP2D6.
Absorption: La duloxétine est bien absorbée après administration orale, avec une Cmax survenant 6 heures après l’administration. La biodisponibilité orale absolue de la duloxétine variait de 32% à 80% (moyenne de 50%). Les aliments retardent le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de 6 à 10 heures et diminuent légèrement l’absorption (environ 11%). Ces changements n’ont aucune signification clinique.
Distribution: La duloxétine est liée à environ 96% aux protéines plasmatiques humaines. La duloxétine se lie à la fois à l’albumine et à la glycoprotéine alpha1-acide. La liaison aux protéines n’est pas affectée par une insuffisance rénale ou hépatique.
Biotransformation: La duloxétine est largement métabolisée et les métabolites sont principalement excrétés dans l’urine. Les deux cytochromes P450-2D6 et 1A2 catalysent la formation des deux principaux métabolites, le conjugué glucuronide de 4-hydroxy duloxétine et le conjugué sulfate de 5-hydroxy, 6-méthoxy duloxétine. D’après des études in vitro, les métabolites circulants de la duloxétine sont considérés pharmacologiquement inactifs. La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients métaboliseurs lents par rapport au CYP2D6 n’a pas été spécifiquement étudiée. Des données limitées suggèrent que les taux plasmatiques de duloxétine sont plus élevés chez ces patients.
Élimination: La demi-vie d’élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (moyenne de 12 heures). Après une dose intraveineuse, la clairance plasmatique de la duloxétine varie de 22 l / h à 46 l / h (moyenne de 36 l / h). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine est comprise entre 33 et 261 l / h (moyenne 101 l / h).
Sexe : Des différences pharmacocinétiques ont été identifiées entre les mâles et les femelles (la clairance plasmatique apparente est environ 50% plus faible chez les femelles). Compte tenu du chevauchement dans la gamme de clairance, les différences pharmacocinétiques fondées sur le sexe ne justifient pas la recommandation d’utiliser une dose plus faible pour les patientes.
Âge : Des différences pharmacocinétiques ont été identifiées entre les femmes plus jeunes et âgées (65 ans) (l’AUC augmente d’environ 25% et la demi-vie est d’environ 25% chez les personnes âgées), mais l’ampleur de ces changements ne suffit pas à justifier des ajustements. la dose. En règle générale, des précautions doivent être prises lors du traitement des personnes âgées (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale : Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) en dialyse avaient des valeurs de Cmax et d’AUC de duloxétine deux fois plus élevées que les sujets sains. Les données pharmacocinétiques sur la duloxétine sont limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Insuffisance hépatique : Une maladie hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) a affecté la pharmacocinétique de la duloxétine. Par rapport aux sujets sains, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79%, la demi-vie terminale apparente était 2,3 fois plus longue et l’ASC était 3,7 fois plus élevée chez les patients présentant une maladie hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses métabolites n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou sévère.
Femmes allaitant : La disposition de la duloxétine a été étudiée chez 6 femmes allaitantes qui étaient au moins 12 semaines après l’accouchement. La duloxétine est détectée dans le lait maternel et les concentrations à l’état d’équilibre dans le lait maternel sont environ le quart de celles du plasma. La quantité de duloxétine dans le lait maternel est d’environ 7μg / jour tandis que celle de 40 mg deux fois par jour est dosée. La lactation n’a pas influencé la pharmacocinétique de la duloxétine.
Des cellules multinucléées ont été observées dans le foie en l’absence d’autres modifications histopathologiques dans l’étude de cancérogénicité chez le rat. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence clinique sont inconnus. Les souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans présentaient une incidence accrue d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires à la dose élevée seulement (144 mg / kg / jour), mais celles-ci ont été considérées comme secondaires à l’induction hépatique microsomique. La pertinence de ces données de souris pour les humains est inconnue. Les rats femelles recevant la duloxétine (45 mg / kg / jour) avant et pendant l’accouplement et la grossesse précoce présentaient une diminution de la consommation alimentaire et du poids corporel, une perturbation du cycle œstral, une diminution des indices de naissances vivantes et de la descendance et un retard de croissance. estimé au maximum à l’exposition clinique maximale (AUC). Dans une étude d’embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée de malformations cardiovasculaires et squelettiques a été observée à des niveaux d’exposition systémique inférieurs à l’exposition clinique maximale (ASC). Aucune malformation n’a été observée dans une autre étude testant une dose plus élevée d’un sel différent de la duloxétine. Lors d’études de toxicité prénatale / postnatale chez le rat, la duloxétine a induit chez la progéniture des effets indésirables sur le comportement à des expositions inférieures à l’exposition clinique maximale (ASC).
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