Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/dermestril-septem-75mcg-24h-d-tr-4-220605
Timestamp: 2018-11-21 00:39:09+00:00
Document Index: 291957582

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', '§ 50']

DERMESTRIL SEPTEM 75MCG/24H D/TR 4 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datent d'au moins 6 mois. L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
Posologie DERMESTRIL SEPTEM est un dispositif transdermique d'estrogène seul, appliqué sur la peau une fois par semaine afin d'assurer un apport continu d'oestradiol à l'organisme ; ainsi, chaque dispositif usagé est retiré après 7 jours et remplacé par un nouveau. Trois dosages de DERMESTRIL SEPTEM sont disponibles : DERMESTRIL SEPTEM 25, 50 et 75. Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le traitement commence en général avec DERMESTRIL SEPTEM 25 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique. Si après 1 à 2 mois de traitement par DERMESTRIL SEPTEM 25 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique, appliqué une fois par semaine, les symptômes de déficit estrogénique n'ont pas diminué, un dosage plus élevé de DERMESTRIL SEPTEM peut être utilisé. En cas d'apparition d'effets indésirables ou de symptômes de surdosage (par exemple une sensation de tension des seins et/ou des métrorragies), la posologie doit être réduite. Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif (autorisé en complément d'un traitement estrogénique) doit être ajouté au moins 12 à 14 jours par mois/cycle de 28 jours pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les femmes ayant subi une hystérectomie, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif au traitement estrogénique substitutif, sauf en cas d'antécédent d'endométriose. Deux schémas thérapeutiques peuvent être utilisés : · a) Cyclique : DERMESTRIL SEPTEM est administré de manière cyclique, généralement 21 jours de traitement suivis d'un intervalle de 7 jours sans traitement. Le progestatif est généralement administré durant 12 à 14 jours du cycle. Des hémorragies de privation peuvent survenir après l'arrêt du progestatif. · b) Continu séquentiel : DERMESTRIL SEPTEM est administré de façon continue. Le progestatif est ajouté de manière séquentielle, généralement durant 12 à 14 jours (ou plus) de chaque cycle de 28 jours. Ce schéma peut être indiqué dans les cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre. Des hémorragies de privation peuvent apparaître à l'arrêt du progestatif. S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS, le traitement par DERMESTRIL SEPTEM peut être commencé à tout moment. S'il s'agit d'un relais d'un traitement estrogène/progestatif cyclique ou séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer le traitement avec DERMESTRIL SEPTEM. Le moment adéquat pour commencer le traitement avec DERMESTRIL SEPTEM est le premier jour des hémorragies de privation. S'il s'agit d'un relais d'un traitement combiné continu à base d'estrogène/progestatif, le traitement avec DERMESTRIL SEPTEM peut commencer directement. Mode d'administration Appliquer DERMESTRIL SEPTEM sur la peau au niveau des hanches, de la partie supérieure des fesses, de la région lombaire ou abdominale. Appuyer fermement sur toute la surface et sur les bords pour assurer une adhésion maximale. Le taux d'estradiol libéré par le dispositif dépend de la capacité d'absorption de la peau. Ainsi, le site d'application influençant la libération de l'estradiol, l'application sur une autre région cutanée située plus haut que les régions préconisées n'est pas conseillée. Au niveau du site d'application, la peau doit être propre, sèche, non grasse, sans rougeur, ni irritations. Les emplacements du corps présentant des plis cutanés importants ou étant sujets à des frottements lors de mouvements doivent être évités. DERMESTRIL SEPTEM ne doit pas être appliqué sur les seins ni à proximité de ceux-ci. Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué 2 fois de suite au même endroit. Si le dispositif transdermique est correctement appliqué, il adhérera à la peau pendant toute une semaine sans problème. En cas de décollement prématuré, utiliser un nouveau dispositif transdermique qui sera retiré à la date initialement prévue. Le schéma thérapeutique initial sera ensuite repris. Si le dispositif n'est pas changé à la date initialement prévue, il doit être remplacé dès que possible, puis à nouveau changé conformément au schéma thérapeutique initial. L'oubli d'un dispositif peut favoriser la survenue de saignements et de spottings. Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant le dispositif transdermique. Cependant, celui-ci peut se détacher en cas de bain très chaud ou de sauna. Dans ce cas, il faut le remplacer avec un dispositif transdermique neuf (comme indiqué ci-dessus). Le sauna sera programmé de préférence le jour de changement du dispositif transdermique.
Durée de conservation : 2 ans.Précautions particulières de conservation : A conserver dans les sachets fermés et à une température ne dépassant pas 25°C.
Les études conduites chez l'animal avec l'estradiol ont mis en évidence les effets estrogéniques attendus. Il n'y a pas de donnée préclinique utile pour le prescripteur autre que celles déjà mentionnées dans les autres rubriques du Résumé des Caractéristiques du Produit. Après administration unique et répétée, les études de tolérance locale réalisées chez le lapin ont démontré la bonne tolérance cutanée du dispositif transdermique. Aucun potentiel de sensibilisation n'a été retrouvé chez le cobaye.
· Hypersensibilité connue à l'estradiol ou à l'un des excipients ; · Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein ; · Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre) ; · Hémorragie génitale non diagnostiquée ; · Hyperplasie endométriale non traitée ; · Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ; · Troubles thrombophiliques connus (tels que déficit en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; · Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde) ; · Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ; · Porphyrie.
Grossesse DERMESTRIL SEPTEM n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par DERMESTRIL SEPTEM 25 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique, impose l'arrêt immédiat du traitement. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes. Allaitement Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru. Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées. Examen clinique et surveillance Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe «cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente. Conditions nécessitant une surveillance Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par DERMESTRIL SEPTEM, en particulier : · léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ; · présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ; · facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ; · hypertension artérielle ; · troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ; · diabète avec ou sans atteinte vasculaire ; · lithiase biliaire ; · migraines ou céphalées sévères ; · lupus érythémateux disséminé ; · antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ; · épilepsie ; · asthme ; · otospongiose. Arrêt immédiat du traitement Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants : · ictère ou altération de la fonction hépatique ; · augmentation significative de la pression artérielle ; · céphalée de type migraine inhabituelle ; · grossesse. Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Il a été rapporté une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes utilisant des estrogènes seuls. Cette augmentation est de 2 à 12 fois supérieure comparée aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes utilisée (voir rubrique Effets indésirables). Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS. La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 50 microgrammes d'estradiol par voie transcutanée associées à un progestatif n'a pas été étudiée. Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne. La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose. Cancer du sein L'ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée d'utilisation du THS. Traitement par une association estro-progestative Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) », et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient évidente après environ 3 ans (voir rubrique Effets indésirables). Traitement par des estrogènes seuls L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont surtout mis en évidence une légère augmentation des diagnostics de cancer du sein qui est sensiblement plus faible que chez les femmes utilisant un traitement par une association estro-progestative (voir rubrique Effets indésirables). L'augmentation du risque devient évidente après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans). Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein. Cancer des ovaires Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. Une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) de THS par estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement plus élevé de cancer des ovaires. Des études y compris l'étude WHI ont montré que l'utilisation à long terme de THS à base d'associations estro-progestatives peut conduire à un risque similaire voire légèrement plus faible (voir rubrique Effets indésirables). Accidents thrombo-emboliques veineux Le THS est associé à un risque relatif accru (1,3 à 3 fois) d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique Effets indésirables). Les patientes présentant un antécédent de thrombo embolisme veineux ou une thrombophilie connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: utilisation d'estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse / postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-emboliques veineux. Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale. Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), Dermestril Septem doit être utilisé seulement après évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque. Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution. La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée. Maladie coronarienne Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls. Traitement par une association estro-progestative Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge. Traitement par des estrogènes seuls Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls. Accidents vasculaires cérébraux Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables). Autres précautions d'emploi Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie. Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine). L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.
Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz). Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes. L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale. L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
Plus de 700 patientes ont été traitées par DERMESTRIL SEPTEM pendant les essais cliniques. Au cours des essais cliniques, environ 10 à 17 % des patientes traitées par DERMESTRIL SEPTEM ont présenté des effets indésirables systémiques légers et transitoires. Une tension mammaire a été rapportée chez 20 à 35 % des patientes. Des réactions locales au site d'application, consistant pour la plupart en un érythème léger avec ou sans prurit, sont survenues chez 10 à 25 % des patientes. Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés chez les utilisatrices d'un traitement hormonal substitutif (THS), classés selon la classification système-organe MedDRA, (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en gardes spéciales et précautions d'emploi). Effets indésirables fréquents (> 1/100, < 1/10) Effets indésirables peu fréquents (> 1/1000, < 1/100) Effets indésirables rares (< 1/1000) Affections du système immunitaire Réaction d'hypersensibilité Affections du métabolisme et de la nutrition Prise de poids ou perte de poids Affections psychiatriques Humeur dépressive Anxiété Baisse de la libido ou augmentation de la libido Affections du système nerveux Mal de tête Vertiges Migraine Affections oculaires Troubles visuels Intolérance aux lentilles de contact Affections cardiaques Palpitations Affections gastro intestinales Douleurs abdominales, Nausée Dyspepsie Ballonnement Vomissement Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash Prurit Erythème nodulaires Urticaire Hirsutisme Acné Affections des muscles squelettiques et des tissus conjonctifs Crampes musculaires Affections des organes de reproduction et du sein Saignements vaginaux / utérins incluant les légers saignements (spotting) Douleur mammaire Tension mammaire Dysménorrhée Ecoulement vaginal Syndrome de type prémenstruel Hypertrophie mammaire Troubles généraux et anomalies du site d'administration Œdème Fatigue Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction et son synonyme et les états apparentés. Risque du cancer du sein · Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez des femmes ayant pris une association estro-progestative pendant plus de 5 ans. · L'augmentation du risque est nettement plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'associations estro-progestatives. · Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) · Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après. Etude « Million Women Study » - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement Age ( ans) Nombres de cas supplémentaires pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS Sur 5 ans *2 Risque relatif # Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) Estrogènes seuls 50-65 9-12 1 ,2 1-2 (0-3) Association estro-progestative 50-65 9-12 1,7 6 (5-7) *2 Issu des taux d'incidence de base des pays développés # Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée d'utilisation Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein varie d'un pays à l'autre au sein de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement. Etude WHI aux Etats-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement Age ( ans) Incidence pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS Sur 5 ans *2 Risque relatif # Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%) Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins) 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6 - 0) *3 Association estro-progestative CEE+ MPA § 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9) *3 L'étude WHI chez des femmes hystérectomisées, n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein § Lorsque l'analyse était limité aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation de risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices Risque de cancer de l'endomètre Femmes ménopausées non hystérectomisées Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS. Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base de d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogènes et variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans. L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation de risque. Dans l'étude « Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d'un TSH combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8 - 1,2). Risque de cancer ovarien L'utilisation à long terme d'un THS à base d'estrogènes seuls et d'une association estro-progestative a été associée à une faible augmentation du risque de cancer de l'ovaire. Dans l'étude « Million Women Study », 1 cas supplémentaire pour 2 500 utilisatrices est apparu après 5 ans. Risque d'accident thromboembolique veineux Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après : Etudes WHI : risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement Age (ans) Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans Risque relatif (IC 95%) Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS Estrogènes seuls par voie orale *4 50-59 7 1.2 (0.6-2.4) 1 (-3 - 10) Association estro-progestative orale 50-59 4 2.3 (1.2 - 4.3) 5 (1 - 13) * 4 Etude chez des femmes hystérectomisées Risque de maladie coronarienne Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estro-progestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS. Ce risque ne dépend pas de l'âge ni de la durée de traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Etudes WHI combinées - risque additionnel d'AVC *5 sur 5 ans de traitement Age (ans) Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans Risque relatif (IC 95%) Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans 50-59 8 1.3 (1.1-1.6) 3 (1-5) *5 il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques D'autres effets indésirables ont été signalés avec le traitement par estrogènes/ progestatifs: · Pathologie de la vésicule biliaire. · Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème multiforme, érythème noueux, purpura vasculaire. · Démence probable au-delà de l'âge de 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Des études de toxicité aiguë n'ont pas montré un risque d'effets nocifs aigus en cas d'administration de doses quotidiennes multiples par inadvertance. Un surdosage est peu probable avec une application transdermique. Des nausées, des vomissements et des hémorragies de privation peuvent survenir chez certaines femmes. Il n'y a pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique. Le dispositif transdermique doit être retiré.