Source: https://pharmacafennica.fi/spc/2887475
Timestamp: 2018-08-21 09:59:49+00:00
Document Index: 23797560

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

CELSENTRI tabletti, kalvopäällysteinen 150 mg, 300 mg - Pharmaca Fennica
CELSENTRI tabletti, kalvopäällysteinen 150 mg, 300 mg
Celsentri 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg maravirokia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 150 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,84 mg soijalesitiiniä.
Celsentri 300 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 300 mg maravirokia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 300 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1,68 mg soijalesitiiniä.
Kalvopäällysteinen tabletti.
Celsentri on tarkoitettu yhdistelmähoitoon muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa jo aiemmin hoitoa saaneille aikuisille, nuorille ja 2 vuotta täyttäneille, vähintään 10 kg painaville lapsille, joilla on todettu vain CCR5-hakuisen HIV-1:n aiheuttama infektio (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).
Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.
Ennen Celsentrin määräämistä on varmistettava, että potilaalla on todettavissa vain CCR5-hakuinen HIV-1 (CXCR4-hakuista tai kahtalais-/sekahakuista virusta ei siis todeta). Tämä varmistetaan potilaan tuoreesta verinäytteestä adekvaatisti validoidulla ja herkällä testimenetelmällä. Celsentrin kliinisissä tutkimuksissa käytettiin Monogram Trofile -testiä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Viruksen hakuisuustyyppiä ei voida ennustaa luotettavasti potilaan aiemmin saaman hoidon ja aiemmin otetuista näytteistä tehdyn arvioinnin perusteella.
Toistaiseksi saatavilla ei ole tietoa Celsentrin uudelleenkäytöstä potilailla, joilla on arviointihetkellä todettavissa vain CCR5-hakuinen HIV-1 mutta joilla hoito Celsentrillä (tai muilla CCR5-antagonisteilla) on aiemmin epäonnistunut CXCR4-hakuisen tai kahtalais-/sekahakuisen viruksen suhteen. Saatavilla ei ole tietoa toiseen antiretroviraaliseen lääkeaineryhmään kuuluvan lääkevalmisteen vaihtamisesta Celsentriin virologisesti suppressoiduilla potilailla. Erilaisia hoitovaihtoehtoja on harkittava.
Celsentrin suositusannos on 150 mg (jos käytössä on voimakas CYP3A:n estäjä; käytössä voi olla myös voimakas CYP3A:n induktori), 300 mg (jos käytössä ei ole voimakasta CYP3A:n estäjää eikä induktoria) tai 600 mg kahdesti vuorokaudessa (jos käytössä on voimakas CYP3A:n induktori, mutta ei voimakasta CYP3A:n estäjää) sen mukaan, millaisia yhteisvaikutuksia potilaalla ilmenee muun samanaikaisesti annettavan antiretroviraalisen hoidon ja muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
2 vuotta täyttäneet, vähintään 10 kg painavat lapset
Suositeltava Celsentri-annos perustuu painoon (kg), eikä saa ylittää aikuisten suositusannosta. Jos lapsi ei pysty nielemään Celsentri-tabletteja luotettavasti, hänelle määrätään oraaliliuosta (20 mg/ml) (ks. Celsentri-oraaliliuoksen valmisteyhteenveto).
Suositeltava Celsentri-annos vaihtelee ja riippuu yhteisvaikutuksista samanaikaisesti käytettävän antiretroviraalisen hoidon ja muiden lääkevalmisteiden kanssa. Vastaava aikuisten annostus, ks. kohta Yhteisvaikutukset.
Monilla lääkkeillä on merkittävä vaikutus maravirokialtistukseen lääkeaineinteraktioiden vuoksi. Ennen Celsentri-annoksen määrittämistä painon perusteella on tutustuttava kohdassa Yhteisvaikutukset olevaan taulukkoon 2 ja määritettävä sen perusteella huolellisesti vastaava aikuisten annos. Tämän jälkeen vastaava lasten annos etsitään alla olevasta taulukosta 1. Jos annoksesta on edelleen epävarmuutta, on kysyttävä neuvoa apteekkihenkilökunnalta.
Taulukko 1 Suositusannostus 2 vuotta täyttäneille, vähintään 10 kg painaville lapsille
Aikuisten annostus*
Samanaikaiset lääkitykset
Lasten Celsentri-annos painon mukaan
10 – alle 20 kg
20 – alle 30 kg
30 – alle 40 kg
150 mg x 2/vrk
Celsentri yhdessä voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa (käytössä voi olla myös CYP3A:n induktori)
50 mg x 2/vrk
75 mg x 2/vrk
100 mg x 2/vrk
300 mg x 2/vrk
Celsentri tilanteessa, jossa potilas ei käytä voimakasta CYP3A:n estäjää eikä voimakasta CYP3A:n induktoria
Näiden annosten tueksi ei ole tietoa
600 mg x 2/vrk
Celsentri yhdessä CYP3A:n induktorien kanssa (ilman samanaikaista voimakkaan CYP3A:n estäjän käyttöä)
Näiden annosten tueksi ei ole tietoa. Celsentri-valmistetta ei suositella lapsille, jotka käyttävät samanaikaisesti yhteisvaikutuksia aiheuttavia lääkevalmisteita, jotka edellyttäisivät aikuisilla annosta 600 mg x 2/vrk.
* Lääkeaineinteraktioiden perusteella (ks. kohta Yhteisvaikutukset)
Kokemukset maravirokin käytöstä yli 65-vuotiaille potilaille ovat vähäisiä (ks. kohta Farmakokinetiikka), ja siksi varovaisuutta on noudatettava Celsentrin käytössä iäkkäille potilaille.
Heikentynyt munuaistoiminta
Aikuispotilaille, joiden glomerulussuodosnopeus on < 80 ml/min ja jotka saavat potentteja CYP3A4 estäjiä, maravirokin annosväliä on muutettava 150 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
Esimerkkejä lääkeaineista/lääkehoidoista, jotka ovat potentteja CYP3A4 estäjiä:
ritonaviirilla tehostetut proteaasinestäjät (paitsi tipranaviiri/ritonaviiri)
kobisistaatti
itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini ja telitromysiini
telapreviiri ja bosepreviiri
Varovaisuutta on noudatettava Celsentrin käytössä aikuispotilaalle, jonka munuaistoiminta on vaikeasti heikentynyt (CLcr < 30 ml/min) ja joka saa potentteja CYP3A4:n estäjiä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
Saatavilla olevan tiedon perusteella ei voida antaa spesifistä annossuositusta pediatrisille potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Celsentri-valmisteen käytössä on siis noudatettava varovaisuutta tässä potilasryhmässä.
Heikentynyt maksan toiminta
Saatavilla olevat tiedot aikuispotilaista, joiden maksan toiminta on heikentynyt, ovat vähäisiä, eikä saatavilla olevan tiedon perusteella voida antaa spesifistä annossuositusta pediatrisille potilaille. Siksi varovaisuutta on noudatettava Celsentrin käytössä potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
Pediatriset potilaat (alle 2-vuotiaat tai alle 10 kg painavat lapset)
Celsentrin turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden tai alle 10 kg painavien lasten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietoja ei ole saatavilla.
Suun kautta.
Celsentrin voi ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai maapähkinälle tai soijalle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Tehokkaan antiretroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.
Maravirokin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu erikseen potilailla, joilla on perussairautena jokin merkittävä maksasairaus.
Maravirokin käytön yhteydessä on raportoitu maksatoksisuutta ja maksan vajaatoimintaa, johon on liittynyt allergisia piirteitä. Lisäksi maravirokilla hoidetuilla jo aiemmin hoitoa saaneilla HIV-potilailla todettiin haitallisten maksareaktioiden lisääntymistä; 3. ja 4. asteen (ACTG-kriteerit) poikkeamien kokonaismäärä maksan toimintakokeiden tuloksissa ei kuitenkaan lisääntynyt (ks. kohta Haittavaikutukset). Raportoidut maksan ja sapen toimintahäiriöt aiemmin hoitamattomilla potilailla olivat melko harvinaisia ja ne jakautuivat tasaisesti eri hoitoryhmien välillä (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksan toiminnan poikkeamat voivat lisääntyä antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana, jos potilaalla on entuudestaan jokin maksan toimintahäiriö, mukaan lukien pitkäaikainen aktiivinen maksatulehdus. Tällaista potilasta on seurattava tavanomaisen käytännön mukaan.
Maravirokihoidon lopettamista on harkittava vakavasti, jos potilaalla ilmenee akuutin maksatulehduksen merkkejä tai oireita, erityisesti jos hänellä epäillään lääkkeeseen liittyvää yliherkkyyttä tai jos maksan transaminaasiarvot ovat koholla ja niihin liittyy ihottumaa tai mahdollisen yliherkkyyden aiheuttamia muita systeemisiä oireita (esim. kutiseva ihottuma, eosinofilia tai koholla oleva IgE).
Tiedot samanaikaista hepatiitti B ja/tai C -infektiota sairastavista potilaista ovat vähäisiä (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tällaisten potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Jos potilas saa samanaikaista viruslääkitystä hepatiitti B:n ja/tai C:n vuoksi, katso tällaisten lääkevalmisteiden tuotetiedot.
Kokemukset potilaista, joilla maksan toiminta on heikentynyt, ovat vähäisiä. Siksi varovaisuutta on noudatettava maravirokin käytössä tällaisille potilaille (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).
Vaikeat iho- ja yliherkkyysreaktiot
Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien vaikeita ja mahdollisesti henkeäuhkaavia tapahtumia on raportoitu maravirokia saavilla potilailla, jotka useimmissa tapauksissa saivat samanaikaisesti muita lääkevalmisteita, jotka liittyivät näihin reaktioihin. Näitä reaktioita olivat mm. ihottuma, kuume ja joskus elimen toimintahäiriö ja maksan toimintahäiriö. Keskeytä maravirokin ja muiden epäiltyjen lääkkeiden käyttö välittömästi, jos vaikean ihoreaktion tai yliherkkyysreaktion oireita kehittyy. Kliinistä statusta ja asiaankuuluvia veriarvoja on seurattava ja aloitettava asianmukainen oireenmukainen hoito.
Sydän- ja verisuoniturvallisuus
Tiedot maravirokin käytöstä potilaille, joilla on vaikea sydän- ja verisuonitauti, ovat vähäisiä. Siksi tällaisten potilaiden maravirokihoidossa on noudatettava erityistä varovaisuutta. Keskeisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin hoitoa jo saaneille potilaille, sepelvaltimotautitapahtumat olivat tavallisempia maravirokilla hoidetuilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla (11 tapausta 609 potilasvuotta kohti vs 0 tapausta 111 potilasvuotta kohti seuranta-aikana). Aiemmin hoitamattomilla potilailla näitä tapahtumia esiintyi yhtä vähäisessä määrin sekä maraviriokia että vertailuvalmistetta (efavirentsi) saaneilla.
Posturaalinen hypotensio
Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin suositeltua suurempia maravirokiannoksia, oireista posturaalista hypotensiota ilmeni enemmän kuin lumelääkettä saaneilla. Varovaisuutta on noudatettava maravirokin annossa potilaille, joilla on samanaikaisesti käytössä lääkkeitä, jotka tunnetusti alentavat verenpainetta. Maravirokin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta myös vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, sekä potilailla, joilla on posturaalisen hypotension riskitekijöitä tai historiaa. Potilailla, joilla on kardiovaskulaarisia liitännäissairauksia voi olla suurentunut riski saada posturaalisen hypotension aiheuttamia kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia.
Posturaalisen hypotension riski voi olla suurentunut potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ja joita hoidetaan voimakkailla CYP3A inhibiittoreilla tai tehostetuilla proteaasin estäjillä (PI) sekä maravirokilla. Tämä riski johtuu mahdollisesta maravirokin maksimipitoisuuden suurenemisesta, kun näille potilaille annetaan maravirokia samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A inhibiittoreiden tai tehostettujen proteaasin estäjien kanssa.
Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
HIV-potilailla, joilla on vaikea immuunikato antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä oireettomien tai residuaalisten opportunististen taudinaiheuttajien aiheuttama tulehdusreaktio, josta seuraa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on tyypillisesti havaittu antiretroviraalisen yhdistelmähoidon parin ensimmäisen viikon tai kuukauden kuluessa. Esimerkkejä tästä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jiroveci (aiemmin: Pneumocystis carinii)
-keuhkokuume. Mahdolliset tulehdusoireet on arvioitava ja aloitettava tarvittaessa hoito. Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.
Tropismi
Maravirokia saa käyttää ainoastaan silloin, kun potilaalla on todettavissa adekvaatisti validoidulla ja herkällä testimenetelmällä vain CCR5-hakuinen HIV-1 (CXCR4-hakuista tai kahtalais-/sekahakuista virusta ei siis todeta) (ks. kohdat Käyttöaiheet, Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka) . Maravirokin kliinisissä tutkimuksissa käytettiin Monogram Trofile -testiä. Viruksen hakuisuustyyppiä ei voida luotettavasti ennustaa potilaan aiemmin saaman hoidon ja aiemmin otetuista näytteistä tehdyn arvioinnin perusteella.
Viruksen hakuisuustyyppi HIV-1-potilailla muuttuu ajan myötä. Siksi hoito on aloitettava pian hakuisuustyypin testauksen jälkeen.
Virusvähemmistöön kuuluvan, aiemmin havaitsemattoman CXCR4-hakuisen viruksen resistenssi muille antiretroviraalisille lääkeaineryhmille on osoitettu samantyyppiseksi kuin CCR5-hakuisella viruksella.
Maravirokin käyttöä ei suositella aiemmin hoitamattomilla potilailla perustuen kliinisiin tutkimustuloksiin tässä väestössä (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Annoksen muuttaminen
Lääkärin on varmistettava, että maravirokiannosta muutetaan asianmukaisesti, silloin kun maravirokia annetaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja/tai induktoreiden kanssa, koska tällainen yhdistelmäkäyttö voi vaikuttaa maravirokin pitoisuuksiin ja hoitovaikutuksiin (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset). Katso myös yhdistelmähoidossa käytettävien muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.
Osteonekroosi
Vaikka osteonekroosin etiologian arvellaan olevan monitekijäinen (mukaan lukien kortikosteroidien käyttö, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi), osteonekroosia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio ja/tai joiden antiretroviraalinen yhdistelmähoito on kestänyt pitkään. Potilasta on kehotettava hakeutumaan lääkäriin, jos hänellä ilmenee nivelsärkyä ja -kipua, niveljäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.
Mahdollinen vaikutus immuniteettiin
CCR5-antagonistit saattavat heikentää immuunivastetta tietyille infektioille. Tämä on otettava huomioon sellaisten infektioiden hoidossa kuin aktiivisessa vaiheessa oleva tuberkuloosi ja invasiiviset sieni-infektiot. AIDSiin liittyvien infektioiden ilmaantuvuus oli keskeisten tutkimusten maraviroki- ja lumelääkeryhmissä samaa luokkaa.
Celsentri sisältää soijalesitiiniä. Celsentriä ei saa käyttää potilaalle, joka on yliherkkä maapähkinälle tai soijalle.
Maraviroki metaboloituu sytokromi P450 CYP3A4:n ja CYP3A5:n kautta. Maravirokin samanaikainen anto CYP3A4:ää indusoivien lääkevalmisteiden kanssa voi pienentää maravirokin pitoisuuksia ja vähentää sen hoitovaikutuksia. Maravirokin samanaikainen anto CYP3A4:ää estävien lääkevalmisteiden kanssa voi suurentaa plasman maravirokipitoisuuksia. Maravirokiannoksen muuttamista suositellaan, silloin kun maraviroki annetaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja/tai induktoreiden kanssa. Jäljempänä on lisätietoa samanaikaisesti annettavista lääkevalmisteista (ks. taulukko 2).
Maraviroki on P-glykoproteiinin ja OATP1B1-kuljettajaproteiinin substraatti, mutta näiden kuljettajaproteiinien vaikutusta maravirokialtistukseen ei tunneta.
In vitro- ja kliinisten tutkimustulosten perusteella maravirokin vaikutus samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan on vähäinen. In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, ettei maraviroki estä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina OATP1B1- eikä MRP2-toimintaa eikä yhtäkään tärkeimmistä P450-entsyymeistä (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4). Maraviroki ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi midatsolaamin eikä suun kautta otettavissa ehkäisyvalmisteissa käytettävien etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin farmakokinetiikkaan tai virtsan 6β-hydroksikortisoli/kortisoli-suhteeseen. Tämä viittaa siihen, että maraviroki ei estä eikä indusoi CYP3A4:ää in vivo. Jos maravirokialtistus on suuri, CYP2D6:n mahdollista estoa ei voida poissulkea.
Munuaispuhdistuma muodostaa noin 23 % maravirokin kokonaispuhdistumasta, silloin kun maraviroki annetaan ilman CYP3A4:n estäjiä. In vitro ‑tutkimuksissa on osoitettu, että maraviroki ei kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina estä mitään munuaisissa tapahtuvan takaisinoton tärkeimmistä kuljettajaproteiineista (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 ja OCTN2). Myöskään maravirokin ja tenofoviirin (substraatti munuaisten kautta tapahtuvassa eliminaatiossa) ja sulfametoksatsoli/trimetopriimi -yhdistelmävalmisteen (sisältää trimetopriimiä, munuaisten kationikuljetuksen estäjää) samanaikaisella annolla ei kuitenkaan todettu vaikutusta maravirokin farmakokinetiikkaan. Myöskään maravirokin ja lamivudiinin/tsidovudiinin samanaikaisessa annossa maravirokin ei osoitettu vaikuttavan lamivudiinin (ensisijaisesti munuaisteitse puhdistuva) eikä tsidovudiinin (muu kuin P450-metabolia ja munuaispuhdistuma) farmakokinetiikkaan. Maraviroki estää P-glykoproteiinia in vitro (IC50 on 183 µM). Maraviroki ei kuitenkaan vaikuta merkittävästi digoksiinin farmakokinetiikkaan in vivo. Ei voida poissulkea mahdollisuutta, että maraviroki voi lisätä altistusta dabigatraanieteksilaatille, joka on P-glykoproteiinin substraatti.
Taulukko 2: Yhteisvaikutukset ja aikuistena annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa
Lääkeaineet lääkeaineryhmittäin
(tutkimuksessa käytetty CELSENTRI-annos)
Vaikutukset vaikuttavien aineiden pitoisuuksiin Geometrinen keskimuutos, jos ei toisin ilmoitettu
Samanaikaista antoa koskevat suositukset aikuisilla
INFEKTIOLÄÄKKEET
Antiretroviraaliset lääkkeet
Farmakokineettiset tehostajat
Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu.
Kobisistaatti on potentti CYP3A4 estäjä.
CELSENTRI-annos on pienennettävä 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa yhteiskäytössä kobisistaattia sisältävän lääkehoidon kanssa.
Nukleosidi/nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI)
Lamivudiini 150 mg x 2/vrk
(maraviroki 300 mg x 2/vrk)
Lamivudiini AUC12: ↔ 1,13
Lamivudiini Cmax: ↔ 1,16
Maravirokipitoisuuksia ei ole mitattu, ei vaikutusta odotettavasti.
Ei merkittävää yhteisvaikutusta todettavissa/odotettavissa. CELSENTRI 300 mg x 2/vrk
-annostuksen ja NRTI-lääkkeet voi antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta.
Tenofoviiri 300 mg x 1/vrk
Maraviroki AUC12: ↔ 1,03
Maraviroki Cmax: ↔ 1,03
Tenofoviiripitoisuuksia ei ole mitattu, ei vaikutusta odotettavasti.
Tsidovudiini 300 mg x 2/vrk
Tsidovudiini AUC12: ↔ 0,98
Tsidovudiini Cmax: ↔ 0,92
Integraasinestäjät
Elvitegraviiri/ritonaviiri
150/100 mg x 1/vrk
(maraviroki 150 mg x 2/vrk)
Maraviroki AUC12: ↑ 2,86 (2,33‑3,51)
Maraviroki Cmax: ↑ 2,15 (1,71‑2,69)
Maraviroki C12: ↑ 4,23 (3,47‑5,16)
Elvitegraviiri AUC24: ↔ 1,07 (0,96‑1,18)
Elvitegraviiri Cmax: ↔ 1,01 (0,89‑1,15)
Elvitegraviiri C24: ↔ 1,09 (0,95‑1,26)
Elvitegraviiri yksittäisenä aineena on tarkoitettu käytettäväksi vain yhdistettynä tiettyihin ritonaviirilla tehostettuihin proteaasi-inhibiittoreihin (PI).
Elvitegraviirin itsensä ei odoteta vaikuttavan maravirokialtistukseen kliinisesti merkittävästi. Havaittua vaikutusta pidetään ritonaviirin aiheuttamana.
Joten, CELSENTRI-annosta tulisi muuttaa linjassa PI/ritonaviiri-yhdistelmien samanaikaisesta annostelusta annettujen suositusten kanssa (ks. ”Proteaasinestäjät”).
Raltegraviiri 400 mg x 2/vrk
Maraviroki AUC12: ↓ 0,86
Maraviroki Cmax: ↓ 0,79
Raltegraviiri AUC12: ↓ 0,63
Raltegraviiri Cmax: ↓ 0,67
Raltegraviiri C12: ↓ 0,72
Ei kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta todettavissa. CELSENTRI 300 mg x 2/vrk –annostuksen ja raltegraviirin voi antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta.
Ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI)
Efavirentsi 600 mg x 1/vrk
(maraviroki 100 mg x 2/vrk)
Maraviroki AUC12: ↓ 0,55
Maraviroki Cmax: ↓ 0,49
Efavirentsipitoisuuksia ei ole mitattu, ei vaikutusta odotettavasti.
CELSENTRI-annos on suurennettava 600 mg:aan kahdesti vuorokaudessa yhteisannossa efavirentsin kanssa, jos potilas ei saa potenttia CYP3A4:n estäjää. Yhdistelmähoito efavirentsi + proteaasinestäjä, ks. erilliset suositukset jäljempänä.
Etraviriini 200 mg x 2/vrk
Maraviroki AUC12: ↓ 0,47
Maraviroki Cmax: ↓ 0,40
Etraviriini AUC12: ↔ 1,06
Etraviriini Cmax: ↔ 1,05
Etraviriini C12: ↔ 1,08
Etraviriini on hyväksytty käytettäväksi vain yhdistelmänä tehostetun proteaasinestäjän kanssa. Yhdistelmähoito etraviriini + proteaasinestäjä, ks. jäljempänä.
Nevirapiini 200 mg x 2/vrk
(maraviroki 300 mg kerta-annoksena)
Maraviroki AUC12: ↔ verrattuna aiempiin verrokkitietoihin
Maraviroki Cmax: ↑ verrattuna aiempiin verrokkitietoihin
Nevirapiinipitoisuuksia ei ole mitattu, ei vaikutusta odotettavasti.
Vertailu aiempiin tietoihin altistuksesta verrokeilla viittaa siihen, että CELSENTRI 300 mg x 2/vrk
-annostuksen ja nevirapiinin voi antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta.
Proteaasinestäjät (PI)
Atatsanaviiri 400 mg x 1/vrk
Maraviroki AUC12 ↑ 3,57
Maraviroki Cmax: ↑ 2,09
Atatsanaviiripitoisuuksia ei ole mitattu, ei vaikutusta odotettavasti.
CELSENTRI-annos on pienennettävä 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa yhteisannossa proteaasinestäjän kanssa; paitsi yhdistelmähoidossa tipranaviirin/ritonaviirin kanssa, jolloin CELSENTRI-annoksen tulee olla 300 mg x 2/vrk.
Atatsanaviiri/ritonaviiri 300 mg/100 mg x 1/vrk
Maraviroki AUC12 ↑ 4,88
Maraviroki Cmax: ↑ 2,67
Atatsanaviiri-/ritonaviiripitoisuuksia ei ole mitattu, ei vaikutusta odotettavasti.
Lopinaviiri/ritonaviiri 400 mg/100 mg x 2/vrk
Maraviroki AUC12 ↑ 3,95
Maraviroki Cmax: ↑ 1,97
Lopinaviiri-/ritonaviiripitoisuuksia ei ole mitattu, ei vaikutusta odotettavasti.
Sakinaviiri/ritonaviiri 1 000 mg/100 mg x 2/vrk
Maraviroki AUC12 ↑ 9,77
Maraviroki Cmax: ↑ 4,78
Sakinaviiri-/ritonaviiripitoisuuksia ei ole mitattu, ei vaikutusta odotettavasti.
Darunaviiri/ritonaviiri
600 mg/100 mg x 2/vrk
Maraviroki AUC12 ↑ 4,05
Maraviroki Cmax: ↑ 2,29
Darunaviiri-/ritonaviiripitoisuudet olivat yhdenmukaiset aiempien tietojen kanssa.
Nelfinaviiri
Saatavilla olevat tiedot yhteisannosta nelfinaviirin kanssa ovat vähäisiä. Nelfinaviiri on potentti CYP3A4:n estäjä ja odotettavasti suurentaisi maravirokipitoisuuksia.
Indinaviiri
Saatavilla olevat tiedot yhteisannosta indinaviirin kanssa ovat vähäisiä. Indinaviiri on potentti CYP3A4:n estäjä. Kolmannen vaiheen tutkimusten farmakokineettinen populaatioanalyysi viittaa siihen, että maravirokiannoksen pienentäminen yhteisannossa indinaviirin kanssa tuottaa asianmukaisen maravirokialtistuksen.
Tipranaviiri/ritonaviiri 500 mg/200 mg x 2/vrk
Maraviroki AUC12 ↔ 1,02
Maraviroki Cmax: ↔ 0,86
Tipranaviiri-/ritonaviiripitoisuudet olivat yhdenmukaiset aiempien tietojen kanssa.
Fosamprenaviiri/ritonaviiri
700 mg/100 mg x 2/vrk
Maraviroki AUC12: ↑ 2,49
Maraviroki Cmax: ↑ 1,52
Maraviroki C12: ↑ 4,74
Amprenaviiri AUC12: ↓ 0,65
Amprenaviiri Cmax: ↓ 0,66
Amprenaviiri C12: ↓ 0,64
Ritonaviiri AUC12: ↓ 0,66
Ritonaviiri Cmax: ↓ 0,61
Ritonaviiri C12: ↔ 0,86
Samanaikaista käyttöä ei suositella. Amprenaviirin Cmin:ssa havaitut merkittävät pienenemiset voivat johtaa virologiseen epäonnistumiseen potilailla.
+ lopinaviiri/ritonaviiri 400 mg/100 mg x 2/vrk
Maraviroki AUC12: ↑ 2,53
Maraviroki Cmax: ↑ 1,25
Efavirentsi-, lopinaviiri-/ritonaviiri-pitoisuuksia ei ole mitattu, ei vaikutusta odotettavasti.
CELSENTRI-annos on pienennettävä 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa yhteisannossa efavirentsin ja proteaasinestäjän kanssa (paitsi tipranaviiri/ritonaviirin, jolloin annoksen on oltava 600 mg kahdesti vuorokaudessa).
CELSENTRIN ja fosamprenaviirin/ritonaviirin samanaikaista käyttöä ei suositella.
Efavirentsi 600 mg x 1/vrk + sakinaviiri/ritonaviiri 1 000 mg/100 mg x 2/vrk
Maraviroki AUC12: ↑ 5,00
Maraviroki Cmax: ↑ 2,26
Efavirentsi-, sakinaviiri-/ritonaviiripitoisuuksia ei ole mitattu, ei vaikutusta odotettavasti.
Efavirentsi ja atatsanaviiri/ritonaviiri tai darunaviiri/ritonaviiri
Ei ole tutkittu. Atatsanaviirin/ritonaviirin tai darunaviirin/ritonaviirin aikaansaaman eston asteen perusteella altistus on odotettavasti suurentunut potilaalla, joka ei saa efavirentsiä.
Etraviriini ja darunaviiri/ritonaviiri
Maraviroki AUC12: ↑ 3,10
Maraviroki Cmax: ↑ 1,77
Etraviriini AUC12: ↔ 1,00
Etraviriini Cmax: ↔ 1,08
Etraviriini C12: ↓ 0,81
Darunaviiri AUC12: ↓ 0,86
Darunaviiri Cmax: ↔ 0.96
Darunaviiri C12: ↓ 0,77
Ritonaviiri AUC12: ↔ 0,93
Ritonaviiri Cmax: ↔ 1,02
Ritonaviiri C12: ↓ 0,74
CELSENTRI-annos on pienennettävä 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa yhteisannossa etraviriinin ja proteaasinestäjän kanssa.
Etraviriini ja lopinaviiri/ritonaviiri, sakinaviiri/ritonaviiri tai atatsanaviiri/ritonaviiri
Ei ole tutkittu. Lopinaviirin/ritonaviirin, sakinaviirin/ritonaviirin tai atatsanaviirin/ritonaviirin aikaansaaman eston asteen perusteella altistus on odotettavasti suurentunut potilaalla, joka ei saa etraviriinia.
Sulfametoksatsoli/trimetopriimi 800 mg/160 mg x 2/vrk
Maraviroki AUC12: ↔ 1,11
Maraviroki Cmax: ↔ 1,19
Sulfametoksatsoli/trimetopriimi-pitoisuuksia ei ole mitattu, ei vaikutusta odotettavasti.
CELSENTRI 300 mg x 2/vrk
-annostuksen ja sulfametoksatsoli/trimetopriimin voi antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta
Rifampisiini 600 mg x 1/vrk
Maraviroki AUC: ↓ 0,37
Maraviroki Cmax: ↓ 0,34
Rifampisiinipitoisuuksia ei ole mitattu, ei vaikutusta odotettavasti.
CELSENTRI-annos on suurennettava 600 mg:aan kahdesti vuorokaudessa yhteisannossa rifampisiinin kanssa, jos potilas ei saa potenttia CYP3A4:n estäjää. Tätä annosmuutosta ei ole tutkittu HIV-potilailla. Katso myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Rifampisiini + efavirentsi
Yhdistelmähoitoa kahden induktorin kanssa ei ole tutkittu. Riskinä saattavat olla suboptimaaliset lääkepitoisuudet, mihin liittyy riski virologisen vasteen menettämisestä ja resistenssin kehittymisestä.
CELSENTRIN ja rifampisiinin + efavirentsin samanaikaista käyttöä ei suositella.
Rifabutiini + proteaasinestäjä
Ei ole tutkittu. Rifabutiinia pidetään heikompana induktorina kuin rifampisiinia. Kun rifabutiini yhdistetään proteaasinestäjiin, jotka ovat potentteja CYP3A4:n estäjiä, maravirokiin kohdistuu odotettavasti puhdas estovaikutus.
CELSENTRI-annos on pienennettävä 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa yhteisannossa rifabutiinin ja proteaasinestäjän kanssa (paitsi tipranaviiri/ritonaviirin, jolloin annoksen on oltava 300 mg kahdesti vuorokaudessa). Katso myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Klaritromysiini, telitromysiini
Ei ole tutkittu, mutta molemmat ovat potentteja CYP3A4:n estäjiä, jotka odotettavasti suurentaisivat maravirokipitoisuuksia.
CELSENTRI-annos on pienennettävä 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa yhteisannossa klaritromysiinin ja telitromysiinin kanssa.
Karbamatsepiini,
fenobarbitaali,
fenytoiini
Ei tutkimuksia; kyseiset lääkkeet ovat kuitenkin voimakkaita CYP3A4:n induktoreja, joten ne odotettavasti pienentävät maravirokipitoisuuksia.
CELSENTRI-annos on suurennettava 600 mg:aan kahdesti vuorokaudessa, jos samanaikaisesti annetaan karbamatsepiinia, fenobarbitaalia tai fenytoiinia eikä potilas käytä voimakasta CYP3A4:n estäjää.
Ketokonatsoli 400 mg x 1/vrk (maraviroki 100 mg x 2/vrk)
Maraviroki AUCtau: ↑ 5,00
Maraviroki Cmax: ↑ 3,38
Ketokonatsolipitoisuuksia ei ole mitattu, ei vaikutusta odotettavasti.
CELSENTRI-annos on pienennettävä 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa yhteisannossa ketokonatsolin kanssa.
Ei ole tutkittu. Itrakonatsoli on potentti CYP3A4:n estäjä, joka odotettavasti suurentaisi maravirokialtistusta.
CELSENTRI-annos on pienennettävä 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa yhteisannossa itrakonatsolin kanssa.
Flukonatsoli
Flukonatsolia pidetään kohtalaisena CYP3A4:n estäjänä. Farmakokineettiset populaatiotutkimukset viittaavat siihen, ettei maravirokiannosta tarvitse muuttaa.
Varovaisuutta on noudatettava annettaessa CELSENTRIÄ 300 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä flukonatsolin kanssa.
Hepatiitti B:n hoitoon tarkoitetut lääkkeet
Pegyloitu interferoni
Pegyloitua interferonia ei ole tutkittu, ei yhteisvaikutusta odotettavasti.
-annostuksen ja pegyloidun interferonin voi antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta.
Hepatiitti C:n hoitoon tarkoitetut lääkkeet
Ribaviriini
Ribaviriinia ei ole tutkittu, ei yhteisvaikutusta odotettavasti.
-annostuksen ja ribaviriinin voi antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta.
Ei ole tutkittu, ei yhteisvaikutusta odotettavasti.
-annostuksen ja metadonin voi antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta.
Buprenorfiini
-annostuksen ja buprenorfiinin voi antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta.
LIPIDITASOJA ALENTAVAT LÄÄKKEET
-annostuksen ja statiinit voi antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta.
Digoksiini 0.25 mg
Digoksiini AUCt: ↔ 1,00
Digoksiini Cmax: ↔ 1,04
Maravirokin konsentraatioita ei mitattu, ei odotettua yhteisvaikutusta
CELSENTRI 300 mg x 2/vrk –annostuksen ja digoksiinin voi antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta.
Maravirokin vaikutusta digoksiiniin annoksella 600 mg x 2/vrk ei ole tutkittu.
SUUN KAUTTA OTETTAVAT EHKÄISYVALMISTEET
Etinyyliestradioli 30 mikrog x 1/vrk
Etinyyliestradioli AUCt: ↔ 1,00
Etinyyliestradioli Cmax: ↔ 0,99
CELSENTRI 300 x 2/vrk
-annostuksen ja etinyyliestradiolin voi antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta.
Levonorgestreeli 150 mikrog x 1/vrk
Levonorgestreeli AUC12: ↔ 0,98
Levonorgestreeli Cmax: ↔ 1,01
-annostuksen ja levonorgestreelin voi antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta.
Rauhoittavat lääkkeet
Midatsolaami 7,5 mg kerta-annoksena
Midatsolaami AUC: ↔ 1,18
Midatsolaami Cmax: ↔ 1,21
-annostuksen ja midatsolaamin voi antaa samanaikaisesti annosta muuttamatta.
Maravirokin ja mäkikuisman samanaikainen anto pienentää odotettavasti maravirokipitoisuuksia huomattavasti, jolloin lääkepitoisuudet saattavat pienentyä suboptimaalisiksi, mikä voi johtaa virologisen vasteen menettämiseen ja mahdollisen resistenssin kehittymiseen maravirokille.
Maravirokin ja mäkikuisman tai mäkikuismaa sisältävien tuotteiden samanaikaista käyttöä ei suositella.
* Maravirokin annostelusuositukset lapsille tilanteessa, jossa samanaikaisesti käytetään antiretroviruslääkitystä ja muita lääkevalmisteita, ks. taulukko 1.
On vain vähän tietoja maravirokin käytöstä raskaana oleville naisille. Maravirokin vaikutusta ihmisen raskauteen ei tunneta. Eläintutkimuksissa osoitettiin lisääntymistoksisuutta, kun altistukset olivat suuria. Tutkituilla eläinlajeilla ensisijainen farmakologinen aktiivisuus (hakuisuus CCR5-reseptoreihin) oli vähäistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Maravirokia tulee käyttää raskausaikana vain, jos odotettavissa oleva hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti koituvan riskin.
Ei tiedetä, erittyykö maraviroki ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet maravirokin erittyvän runsaina määrinä maitoon. Ensisijainen farmakologinen aktiivisuus (hakuisuus CCR5-reseptoreihin) oli tutkituilla lajeilla vähäistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.
Suositellaan, että HIV-infektoituneet äidit eivät missään olosuhteissa imetä lapsiaan HIV:n tarttumisen välttämiseksi.
Maravirokin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Rotilla maravirokilla ei ollut haitallisia vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Maravirokilla saattaa olla vähäistä vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että maravirokihoidon aikana on ilmoitettu heitehuimausta. Potilaan kliininen tila ja maravirokin haittavaikutusprofiili on otettava huomioon potilaan ajokyvyn, pyöräilykyvyn ja koneiden käyttökyvyn arvioinnissa.
Yhteenveto turvallisuudesta
Hoitoon liittyneiden haittavaikutusten arviointi perustuu yhdistettyihin tietoihin kahdesta 2b/3 vaiheen tutkimuksesta jo hoitoa saaneilla aikuispotilailla (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) ja yhdestä tutkimuksesta aiemmin hoitamattomilla aikuispotilailla (MERIT), joilla oli CCR5-hakuinen HIV-1 (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).
Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset 2b/3 vaiheen tutkimuksissa olivat pahoinvointi, ripuli, väsymys ja päänsärky. Nämä haittavaikutukset olivat yleisiä (≥ 1/100−<1/10).
Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Yleisyysluokkien määritelmät ovat: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100 - < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000 - < 1/100), harvinaiset (≥1/10 000 - <1/1 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Seuraavassa lueteltuja haittavaikutuksia ja laboratorioarvojen poikkeamia ei ole vakioitu altistuksen suhteen.
Taulukko 3: Kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset
Pneumonia, ruokatorven kandidiaasi
Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)
Sappiteiden syöpä, diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, Hodgkinin tauti, luumetastaasit, maksametastaasit, vatsakalvon metastaasit, nenänielusyöpä, ruokatorven karsinooma
Pansytopenia, granulosytopenia
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Psyykkiset häiriöt
Depressio, unettomuus
Kouristuskohtaukset ja epileptiset häiriöt
Posturaalinen hypotensio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Vatsakipu, ilmavaivat, pahoinvointi.
Maksa ja sappi*
ALAT-pitoisuus suurentunut,
ASAT-pitoisuus suurentunut
Hyperbilirubinemia, suurentunut gammaglutamyylitransferaasipitoisuus
Toksinen hepatiitti, maksan toimintahäiriö, maksakirroosi, suurentunut alkalisen fosfataasin pitoisuus veressä
Maksan vajaatoiminta, johon liittyy allergisia piirteitä
hyvin harvinainen
Stevens–Johnsonin oireyhtymä / Toksinen epidermaalinen nekrolyysi
harvinainen / tuntematon
Luusto, lihakset ja sidekudos
Myosiitti, veren suurentunut kreatiinikinaasipitoisuus
Lihasatrofia
Munuaisten toimintahäiriö, proteinuria
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Viivästyneitä yliherkkyysreaktioita, jotka ilmenevät tyypillisesti 2–6 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta ja joihin kuuluu ihottumaa, kuumetta, eosinofiliaa ja maksareaktioita, on ilmoitettu (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Iho- ja maksareaktiot voivat esiintyä yksittäisinä tapahtumina tai yhdessä.
HIV-potilailla, joilla on vaikea immuunikato antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä oireettomien tai residuaalisten opportunististen taudinaiheuttajien aiheuttama tulehdusreaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Osteonekroosia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnustettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-infektio ja/tai jotka ovat saaneet antiretroviraalista yhdistelmähoitoa pitkään. Osteonekroosin esiintymistiheyttä ei tiedetä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Posturaalisen hypotension aiheutttamia pyörtymistapauksia (syncope) on raportoitu.
Laboratoriotulosten poikkeamat
Taulukossa 4 on lueteltu laboratorioarvojen enimmäismuutoksiin (lähtöarvoista riippumatta) perustuvat 3. ja 4. asteen (ACTG-kriteerit) poikkeamat, joiden ilmaantuvuus oli ≥ 1 %.
Taulukko 4: Laboratorioarvojen enimmäismuutoksiin (lähtöarvoista riippumatta) perustuvat
3. ja 4. asteen poikkeamat (ACTG-kriteerit), joiden ilmaantuvuus oli ≥ 1 %
MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksissa (yhdistetty analyysi, enintään 48 vk)
Laboratorioparametri
Maraviroki300 mg
x 2/vrk
+ peruslääkitys
n = 421*
Lume- +
peruslääkitys n = 207*
Aspartaattiaminotransferaasi
> 5,0 x ULN
Alaniiniaminotransferaasi
Kokonaisbilirubiini
Amylaasi
> 2,0 x ULN
Lipaasi
Absoluuttinen neutrofiilimäärä
< 750/mm3
ULN: Upper Limit of Normal, normaalin vaihteluvälin yläraja-arvo
* Prosentuaaliset osuudet perustuvat kokonaispotilasmäärään, jolla kyseinen laboratorioparametri arvioitiin.
MOTIVATE-tutkimuksia jatkettiin 96 viikon jälkeen viiteen vuoteen ulottuvalla havainnointivaiheella, jotta voitiin arvioida maravirokin pitkäaikaista turvallisuutta. Pitkäaikaiseen turvallisuuteen/valittuihin päätetapahtumiin sisältyi kuolema, AIDS-vaiheen määrittelevät tapahtumat, maksan vajaatoiminta, sydäninfarkti/sydämen hapenpuute, maligniteetit, rabdomyolyysi ja muut vakavat tulehdustilat maravirokihoidon aikana. Näiden valittujen päätetapahtumien ilmaantuvuus maravirokia käyttävillä potilailla tässä havainnointivaiheessa oli yhdenmukainen tutkimusten aiemmissa aikapisteissä havaittuun ilmaantuvuuteen.
Aiemmin hoitamattomilla potilailla 3. ja 4. asteen poikkeamat (ACTG-kriteerit) olivat samankaltaisia maraviroki- ja efavirentsiryhmissä.
Valmisteen haittavaikutusprofiili pediatrisilla potilailla perustuu 48 viikon turvallisuustietoihin tutkimuksessa A4001031, jossa 103 HIV-1-positiivista, aiemmin hoidettua 2 – < 18 vuoden ikäistä potilasta sai maravirokia kahdesti vuorokaudessa yhdessä optimoidun peruslääkityksen kanssa. Pediatrisilla potilailla todettu turvallisuusprofiili vastasi yleisesti ottaen aikuisten kliinisissä tutkimuksissa todettua turvallisuusprofiilia.
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:
00034 FIMEA.
Kliinisissä tutkimuksissa suurin annettu annos oli 1 200 mg. Annosta rajoittanut haittavaikutus oli ortostaattinen hypotensio.
QT-ajan pidentymistä ilmeni koirilla, joilla plasman maravirokipitoisuus oli 6-kertainen, ja apinoilla, joilla plasman maravirokipitoisuus oli 12-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan altistukseen suositellulla enimmäisannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Kliinisesti merkittävää QT-ajan pidentymistä ei kuitenkaan ilmennyt verrattuna lume- + peruslääkitykseen kolmannen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin maravirokin suositusannosta, eikä erillisessä farmakokineettisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin maravirokin mahdollisesti QT-aikaa pidentävää vaikutusta.
Maravirokin yliannostukseen ei ole olemassa spesifistä vastalääkettä. Yliannostusta tulee hoitaa yleisillä elintoimintoja tukevilla toimenpiteillä, joihin kuuluvat potilaan pitäminen makuuasennossa ja peruselintoimintojen, verenpaineen ja EKG:n huolellinen arviointi.
Imeytymätön aktiivinen maraviroki eliminoidaan tarvittaessa oksennuttamalla tai mahahuuhtelulla. Imeytymättömän vaikuttavan lääkeaineen poistamisessa voidaan käyttää apuna myös aktiivihiiltä. Koska maraviroki sitoutuu proteiineihin kohtalaisesti, dialyysista voi olla hyötyä maravirokin poistamisessa elimistöstä. Jatkohoidossa tulee noudattaa kansallisen myrkytystietokeskuksen suosituksia siellä, missä niitä on saatavilla.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, muut viruslääkkeet, ATC-koodi: J05AX09
Maraviroki kuuluu lääkeaineryhmään nimeltä CCR5-antagonistit. Maraviroki sitoutuu selektiivisesti ihmisen CCR5-kemokiinireseptoriin estäen CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen pääsyn solun sisään.
Antiviraalinen aktiivisuus in vitro
Maravirokilla ei ole antiviraalista aktiivisuutta in vitro sellaisia viruksia vastaan, jotka pystyvät käyttämään CXCR4:ää soluunpääsyn apureseptorina (kahtalaishakuiset tai CXCR4-hakuiset virukset, joista käytetään jäljempänä yhteisnimitystä ”CXCR4:ää käyttävä” virus). Seerumin suhteen vakioitu EC90-arvo oli 43:ssa kliinisessä HIV-1-primaari-isolaatissa 0,57 (0,06–10,7) ng/ml, eikä testattujen eri alatyyppien välillä ollut merkittäviä muutoksia. Maravirokin antiviraalista aktiivisuutta HIV-2:ta vastaan ei ole arvioitu. Yksityiskohtaiset tiedot löytyvät CELSENTRI –valmistetta koskevan Euroopan lääkeviraston (EMA) verkkosivuilta julkisen EPAR-yhteenvedon farmakologisesta osuudesta.
Maravirokin ja muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden yhdistelmähoito ei ollut soluviljelmässä antagonistinen erilaisten nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI), ei-nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NNRTI), proteaasinestäjien eikä HIV-fuusionestäjä enfuvirtidin suhteen.
Virologinen resistenssi
Virologinen resistenssi maravirokille voi kehittyä kahdella tavalla: esiin tulee elimistössä jo entuudestaan ollut virus, joka voi käyttää CXCR4:ää soluun tunkeutumisen apureseptorina (CXCR4:ää käyttävä virus), tai resistenssi kehittyy virukseen, joka käyttää yhä apureseptorina lääkkeeseen sitoutunutta CCR5:tä (CCR5-hakuinen virus).
HIV-1-muunnokset, joiden herkkyys maravirokille oli vähentynyt, valikoitiin in vitro kahden CCR5-hakuisen viruksen siirrostuksen jälkeen (0 laboratoriokantaa, 2 kliinistä isolaattia). Maravirokille vastustuskykyiset virukset pysyivät CCR5-hakuisina, eikä yksikään CCR5-hakuinen virus muuttunut CXCR4:ää käyttäväksi virukseksi.
Fenotyyppinen resistenssi
Maravirokille vastustuskykyisten virusten fenotyyppisessä resistenssimäärityksessä pitoisuus-vastekuvaajissa ei saavutettu 100 %:n estoa testeissä, joissa käytettiin maravirokin sarjalaimennoksia (MPI-arvo [maximal percentage inhibition, maksimaalinen estoprosentti] < 100 %). Perinteinen IC50/IC90-kerrannaismuutos ei ollut hyödyllinen parametri fenotyyppisen resistenssin määrittämisessä, koska IC50/IC90-arvot pysyivät toisinaan muuttumattomina, vaikka herkkyys heikkeni merkittävästi.
Genotyyppinen resistenssi
Mutaatioiden todettiin kertyvän gp120-vaippaproteiiniin (virusproteiini, joka sitoutuu CCR5:n apureseptoriin). Näiden mutaatioiden sijainti vaihteli eri isolaateissa. Siksi näiden mutaatioiden merkitystä muiden virusten maravirokiherkkyydelle ei tiedetä.
Ristiresistenssi in vitro
Kliiniset HIV-1-isolaatit, jotka olivat vastustuskykyisiä NRTI- ja NNRTI-lääkkeille, proteaasinestäjille ja enfuvirtidille, olivat soluviljelmissä kaikki maravirokille herkkiä. In vitro -olosuhteissa ilmaantuneet maravirokille vastustuskykyiset virukset pysyivät herkkinä fuusionestäjä enfuvirtidille ja proteaasinestäjä sakinaviirille.
Jo hoitoa saaneet aikuispotilaat
Päätutkimuksissa (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) viruksen hakuisuus muuttui seulonnan ja lähtötilanteen välillä (4–6 viikon ajanjakso) CCR5-hakuisesta CXCR4-hakuiseksi tai kahtalais-/sekahakuiseksi 7,6 %:lla potilaista.
Hoidon epäonnistuminen potilailla, joilla oli CXCR4:ää käyttävä virus
Niistä potilaista, joilla hoito epäonnistui, todettiin hoidon epäonnistumisen toteamishetkellä CXCR4:ää käyttävä virus noin 60 %:lla maravirokia saaneista ja 6 %:lla lume- + peruslääkitystä saaneista tutkimushenkilöistä. Hoidon aikana todetun CXCR4:ää käyttävän viruksen todennäköistä alkuperää selvitettiin yksityiskohtaisella kloonianalyysilla, jossa käytetyt virukset saatiin koko potilasjoukkoa edustaneelta 20 tutkimushenkilöltä (16 tutkimushenkilöltä maravirokiryhmistä ja 4 tutkimushenkilöltä lume- + peruslääkitystä saaneesta ryhmästä), joilla todettiin CXCR4:ää käyttävä virus hoidon epäonnistuttua. Tämä analyysi osoitti, että CXCR4:ää käyttävä virus oli peräisin näiden tutkimushenkilöiden elimistössä jo entuudestaan olleesta CXCR4:ää käyttävästä viruksesta, jota ennen hoidon aloittamista tehty testi ei ollut havainnut; syynä ei siis ollut lähtötilanteessa todetun CCR5-hakuisen viruksen mutaatio. Viruksen hakuisuustutkimuksessa, joka tehtiin maravirokihoidon epäonnistuttua CXCR4:ää käyttävän viruksen vuoksi potilailla, joilla oli lähtötilanteessa CCR5-virus, viruspopulaation osoitettiin muuntuvan takaisin CCR5-hakuiseksi 33:lla potilaalla 36:sta yli 35 päivää kestäneen seurannan aikana.
Kun hoito epäonnistuu CXCR4:ää käyttävän viruksen vuoksi, resistenssi muille antiretroviraalisille lääkkeille näyttäisi muodostuvan saatavilla olevien tietojen perusteella samankaltaiseksi kuin resistenssi CCR5-hakuiselle viruspopulaatiolle lähtötilanteessa. Siksi hoito-ohjelmaa valittaessa on oletettava, että aiemmin toteamatta jääneeseen CXCR4:ää käyttävään viruspopulaatioon (eli virusvähemmistöön) kuuluvat virukset ovat resistenssiltään samanlaisia kuin CCR5-hakuinen viruspopulaatio.
Hoidon epäonnistuminen potilailla, joilla oli CCR5-hakuinen virus
Niistä potilaista, joilla oli CCR5-hakuinen virus maravirokihoidon epäonnistumisen toteamishetkellä, 22 potilaalla 58:sta oli virus, jonka herkkyys maravirokille oli heikentynyt. Lopuilla 36 potilaalla ei saatu näyttöä herkkyydeltään heikentyneestä viruksesta eksploratiivisissa virologisissa analyyseissa, jotka tehtiin koko potilasjoukkoa edustaneesta ryhmästä. Viimeksi mainitulla ryhmällä oli merkkiaineita, jotka korreloivat huonoon hoitomyöntyvyyteen (lääkepitoisuus pieni ja vaihteleva ja residuaalinen herkkyys peruslääkitykselle usein laskennallisesti suuri). Jos hoito epäonnistuu vain CCR5-hakuista virusta kantaville potilaille, maravirokia voidaan yhä pitää aktiivisena, jos MPI-arvo on ≥ 95 % (PhenoSense Entry -määritys). Residuaalista aktiivisuutta in vivo ei olemääritetty viruksille, joiden MPI–arvot ovat < 95 %.
Suhteellisen pienellä potilasjoukolla maravirokia sisältävä hoito on epäonnistunut ja on esiintynyt fenotyyppistä resistenssiä (eli virus on kyennyt hyödyntämään lääkkeeseen sitoutunutta CCR5-reseptoria MPI-arvon ollessa < 95 %). Toistaiseksi ei ole tunnistettu yhtäkään tyyppimutaatiota (signature mutation). Toistaiseksi tunnistetut gp120-aminohapposubstituutiot ovat kontekstiriippuvaisia ja niiden vaikutus maravirokiherkkyyteen on arvaamaton.
Jo hoitoa saaneet pediatriset potilaat
48 viikon analyysissä (N = 103) ei-CCR5-hakuista virusta todettiin 5:llä 23 potilaasta (22 %) hoidon virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Lisäksi yhdellä tutkittavalla oli CCR5-hakuinen virus, jonka herkkyys maravirokille oli alentunut hoidon virologisen epäonnistumisen yhteydessä; hoidon päättyessä tätä ei kuitenkaan enää todettu. Tutkittavilla, joiden hoito epäonnistui virologisesti, vaikutti olevan yleisesti huono hoitomyöntyvyys sekä maravirokihoidon että hoito-ohjelman muiden retroviruslääkkeiden suhteen. Tässä aiemmin hoidettujen lapsipotilaiden populaatiossa todetut maravirokiresistenssin mekanismit vastasivat yleisesti ottaen aikuispopulaatioissa todettuja mekanismeja.
Kliiniset tutkimustulokset
Tutkimukset hoitoa jo saaneilla aikuispotilailla, joilla oli CCR5-hakuinen virus
Maravirokin kliinistä tehoa (yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa) plasman HIV-RNA-tasojen ja CD4+-solumäärien suhteen on tutkittu kahdessa keskeisessä satunnaistetussa ja kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2, n = 1 076), joihin osallistuneilla potilailla oli Monogram Trofile -testillä todettu CCR5-hakuinen HIV-1.
Potilaat, jotka täyttivät näiden tutkimusten sisäänottokriteerit, olivat altistuneet jo aiemmin vähintään 3:een eri antiretroviraaliseen lääkeaineryhmään kuuluvalle valmisteelle [≥ 1 NRTI, ≥ 1 NNRTI, ≥ 2 proteaasinestäjää ja/tai enfuvirtidi] tai heillä oli todettu resistenssi vähintään yhdelle lääkeaineelle kussakin näistä lääkeaineryhmistä. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:2:1 saamaan joko maravirokia 300 mg (annosekvivalenssi) kerran tai kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkettä yhdessä 3–6 antiretroviraalisesta lääkevalmisteesta (pois lukien pieniannoksinen ritonaviiri) koostuvan optimaalisen peruslääkityksen kanssa. Peruslääkitys valittiin tutkimushenkilön aiemman hoidon ja lähtötilanteessa tehdyn genotyyppisen ja fenotyyppisen resistenssimäärityksen perusteella.
Taulukko 5: Tutkimuspotilaiden taustatiedot ja lähtöarvot (yhdistetyt tutkimukset MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2)
Taustatiedot ja lähtöarvot
Maraviroki300 mg x 2/vrk
peruslääkitys
Ikä (v)
(vaihteluväli, vuosia)
21−73
29−72
Miessukupuoli
Rotu (valkoihoinen/mustaihoinen/muu)
85,2 % / 12 % / 2,8 %
85,2 % / 12,4 % / 2,4 %
Keskimääräinen HIV-1 RNA (log10 kopiota/ml) lähtötilanteessa
Mediaani CD4+-solumäärä (solua/mm3)
(vaihteluväli, solua/mm3) lähtötilanteessa
(2,0−820,0)
(1,0−675,0)
Virustaakka seulonnassa ≥100 000 kopiota/ml
179 (42,0 %)
84 (40,2 %)
CD4+-solumäärä lähtötilanteessa ≤ 200 solua/mm3
250 (58,7 %)
Niiden potilaiden lukumäärä (prosentuaalinen osuus), joiden GSS (Genotypic Sensitivity Score) -pistemäärä1 oli:
0 102 (23,9 %) 51 (24,4 %)
1 138 (32,4 %) 53 (25,4 %)
2 80 (18,8 %) 41 (19,6 %)
≥ 3 104 (24,4 %) 59 (28,2 %)
1 Perustuu GeneSeq-resistenssitestiin.
Keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa oli mukana vain rajoitettu määrä muunrotuisia kuin valkoihoisia potilaita, ja siksi saatavilla olevat tiedot muista potilasjoukoista ovat hyvin vähäisiä.
Lähtötilanteeseen verrattuna CD4+-solumäärä kasvoi keskimäärin enemmän (+56 solua/mm3) potilailla, joilla yhdistelmähoito maravirokilla(300 mg x 2/vrk) ja peruslääkityksellä epäonnistui viruksen hakuisuustyypin muututtua kahtalais-/sekahakuiseksi tai CXCR4:ää käyttäväksi, kuin potilailla, joiden lume- + peruslääkitystä sisältänyt yhdistelmähoito (+13,8 solua/mm3) epäonnistui viruksen hakuisuustyypistä riippumatta.
Taulukko 6: Hoidon vaikuttavuus viikolla 48 (yhdistetyt tutkimukset MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2)
+ peruslääkitys n = 426
Lume- + perus-lääkitys
(luottamus-väli2)
HIV-1 RNA (log kopiota/ml), keskimääräinen muutos lähtötilanteesta
(-1,327; -0,783)
Niiden potilaiden osuus (%), joilla HIV-1 RNA < 400 kopiota/ml
(3,24; 7,00)
Niiden potilaiden osuus (%), joilla HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml
(2,96; 6,83)
CD4+-solumäärä, keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (solua/mikrol)
(44,28; 81,99)2
1p-arvot < 0,0001
2 Kaikissa tehon päätemuuttujissa luottamusväli oli 95 %, lukuun ottamatta HIV-1 RNA:n muutosta lähtötilanteesta, jossa luottamusväli oli 97,5 %
MOTIVATE-tutkimusten retrospektiivisessä analyysissä, jossa käytettiin herkempää analyysimenetelmää (Trofile ES) tropismin seulomiseen, potilailla, joilla oli lähtötilanteessa havaittu vain CCR5-trooppista virusta, hoitovaste (< 50 kopiota/ml viikolla 48) oli 48,2 % maravirokihoitoa ja peruslääkitystä saaneilla (n=328) ja 16,3 % potilailla, jotka saivat lume- + peruslääkitystä (n=178).
Kaikissa analysoitujen potilaiden alaryhmissä maraviroki 300 mg x 2/vrk + peruslääkitys oli parempi kuin lume- + peruslääkitys (ks. taulukko 7). Hoidon lopputulos ei ollut yhtä edullinen niillä potilailla, joiden CD4-solumäärä oli lähtötilanteessa hyvin pieni (eli < 50 solua/mikrol). Tällä alaryhmällä todettiin paljon huonon ennusteen merkkejä, eli laaja resistenssi ja suuri virustaakka lähtötilanteessa. Maravirokilla osoitettiin kuitenkin merkittävä hoitoetu verrattuna lume- + peruslääkitykseen (ks. taulukko 7).
Taulukko 7: Niiden potilaiden osuudet alaryhmittäin, joilla saavutettiin < 50 kopiota/ml viikolla 48 (yhdistetyt tulokset MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksista)
Alaryhmät
HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml
Maraviroki300 mg x 2/vrk + peruslääkitys
Lume + peruslääkitys
HIV-1 RNA seulonta (kopiota/ml):
< 100 000 58,4 % 26,0 %
≥ 100 000 34,7 % 9,5 %
CD4+ (solua/mikrol) lähtötilanteessa:
< 50 16,5 % 2,6 %
50−100 36,4 % 12,0 %
101−200 56,7 % 21,8 %
201−350 57,8 % 21,0 %
≥ 350 72,9 % 38,5 %
Aktiivisia antiretroviraalisia lääkkeitä peruslääkityksessä:1
0 32,7 % 2,0 %
1 44,5 % 7,4 %
2 58,2 % 31,7 %
≥ 3 62 % 38,6 %
1GSS-pistemäärän perusteella.
Tutkimukset hoitoa jo saaneilla aikuispotilailla, joilla muu kuin CCR5-hakuinen virus
Eksploratiiviseen A4001029-tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli kahtalais-/sekahakuinen tai CXCR4-hakuinen HIV-1. Tutkimusasetelma oli samankaltainen kuin MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksissa. Näillä henkilöillä maravirokin käyttöön ei liittynyt HIV-1 RNA:n merkittävää vähenemistä verrattuna lumehoitoon, eikä haitallista vaikutusta CD4+-solumäärään todettu.
Tutkimukset aiemmin hoitamattomilla aikuispotilailla, joilla oli CCR5-hakuinen virus
Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (MERIT) verrattiin maravirokia efavirentsiin yhdessä tsidovudiinin/lamivudiinin kanssa (n=721, 1:1). 48 viikon hoidon jälkeen, maraviroki ei saavuttanut vertailukelpoisuutta (non-inferiority) efavirentsiin nähden, kun päätemuuttujan HIV-1 RNA:n raja-arvona oli < 50 kopiota/ml (vastaavasti 65,3 vs. 69,3 %, luottamusvälin alaraja -11.9%). maravirokilla hoidetuista potilaista suurempi osa keskeytti hoidon tehon puuttumisen takia (43 vs. 15), ja niillä potilailla, jotka keskeyttivät hoidon tehon puuttumisen takia, maravirokia saaneiden ryhmässä NRTI-resistenssin saaneiden osuus oli suurempi (useammin lamivudiinin kanssa). Maravirokia saaneet potilaat keskeyttivät hoidon muita harvemmin haittavaikutusten takia (15 vs. 49).
Tutkimukset samanaikaista hepatiitti B ja/tai C –infektiota sairastavilla aikuispotilailla
Muihin antiretroviruslääkkeisiin yhdistetyn maravirokin maksaturvallisuutta CCR5-hakuista HIV-1-infektiota ja samanaikaista hepatiitti Cja/tai B-infektiota sairastavilla potilailla, joiden HIV RNA <50 kopiolta/ml, arvioitiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa. 70 tutkittavaa (Child-Pugh luokka A, n=64; Child-Pugh luokka B, n=6) satunnaistettiin maraviroki-ryhmään ja 67 tutkittavaa (Child-Pugh luokka A, n=59; Child-Pugh luokka B, n=8) satunnaistettiin lumeryhmään.
Primäärimuuttuja arvioi luokkien 3 ja 4 ALAT-poikkeavuuksien (>5-kertainen normaalin ylärajasta, jos lähtötilanteen ALAT ≤ normaalin yläraja; tai > 3,5-kertainen lähtötasosta, jos lähtötason ALAT > normaalin yläraja) esiintyvyyttä 48 viikon aikana. Yksi tutkittava saavuuti primäärimuuttujan molemmissa haaroissa viikkoon 48 mennessä (lumeryhmässä viikolla 8 ja maraviroki-ryhmässä viikolla 36).
Tutkimukset aiemmin hoidetuilla lapsipotilailla, joiden virus oli CCR5-hakuinen
Tutkimus A4001031 on avoin monikeskustutkimus, johon osallistuneilla pediatrisilla potilailla (iältään 2 – alle 18-vuotiailla) oli erityisen tarkalla Trofile-testillä todettu CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen aiheuttama infektio.
Tutkittavien HIV-1-RNA-arvojen oli oltava seulontavaiheessa yli 1 000 kopiota/ml.
Kaikki tutkittavat (n = 103) saivat maravirokia kahdesti vuorokaudessa sekä optimoitua peruslääkitystä. Maravirokin annostelu perustui kehon pinta-alaan, ja annoksia muutettiin sen mukaan, saiko henkilö myös voimakkaita CYP3A:n estäjiä ja/tai induktoreja.
Pediatrisilla potilailla, joille tehtiin onnistuneesti tropismitesti, todettiin kahtalais-sekahakuista / CXCR4-hakuista virusta noin 40 %:ssa seulontanäytteistä (8/27, 30 % 2–6-vuotiaiden näytteistä; 31/81, 38 % 6–12-vuotiaiden näytteistä; 41/90, 46 % 12–18-vuotiaiden näytteistä). Tämä korostaa, että tropismin testaus on tärkeää myös lapsipotilailla.
Tutkittavista 52 % oli tyttöjä ja 69 % mustia, ja ikäkeskiarvo oli 10 v (vaihteluväli 2–17 v). Lähtötilanteessa plasman HIV-1-RNA-tason keskiarvo oli 4,3 log10 kopiota/ml (vaihteluväli 2,4–6,2 log10 kopiota/ml), CD4+-solumäärän keskiarvo 551 solua/mm3 (vaihteluväli 1–1 654 solua/mm3) ja CD4+-solujen prosenttiosuuden keskiarvo 21 % (vaihteluväli 0–42 %).
Kun tietojen puuttuminen, hoidon vaihtaminen ja hoidon lopetus katsottiin analyysissä hoidon epäonnistumisiksi, plasman HIV-1-RNA-arvo oli 48 viikon kohdalla alle 48 kopiota/ml 48 %:lla maravirokin ja optimoidun peruslääkityksen yhdistelmää saaneista tutkittavista ja alle 400 kopiota/ml 65 %:lla tätä yhdistelmää saaneista tutkittavista. CD4+-solumäärän keskiarvo (%) suureni 247 solua/mm3 (5 %) lähtötilanteesta viikolle 48.
Imeytyminen
Maravirokin imeytyminen on vaihtelevaa monine huippuineen. Maravirokin
huippupitoisuus (mediaani) plasmassa saavutetaan 2 tunnin kuluttua (vaihteluväli 0,5–4 tuntia) annettaessa terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille suun kautta 300 mg kerta-annoksena kauppaan tulevassa tablettimuodossa. Suun kautta otettavan maravirokin farmakokinetiikka ei ole annosvälillä suhteessa annokseen. 100 mg annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 23 %, ja 300 mg:n annoksella se on odotettavasti 33 %. Maraviroki on effluksi-kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin substraatti.
Kun terveille aikuisille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin 300 mg:n tabletti runsaasti rasvaa sisältäneen aamiaisen yhteydessä, maravirokin Cmax- ja AUC-arvot pienenivät 33 %, ja 75 mg:n oraaliliuosannoksen ottaminen yhdessä runsasrasvaisen aamiaisen kanssa pienensi maravirokin AUC-arvoa 73 %. Tablettitutkimuksissa todettiin, että suurempia annoksia käytettäessä ruoan vaikutus pieneni.
Aikuisten tutkimuksissa (lääkemuotona tabletit) ja lasten tutkimuksessa (lääkemuotona sekä tabletit että oraaliliuos) ei ollut ruokarajoituksia. Tulokset eivät viitanneet siihen, että lääkkeen ottaminen ruoan kanssa tai tyhjään mahaan olisi aiheuttanut mitään oleellisia teho- tai turvallisuusongelmia. Aikuiset, nuoret ja 2 vuotta täyttäneet, vähintään 10 kg painavat lapset voivat siis ottaa suositusannoksina käytettävät maravirokitabletit ja maravirokioraaliliuoksen joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Maraviroki sitoutuu (noin 76-prosenttisesti) ihmisen plasman proteiineihin. Sillä on osoitettu kohtalainen affiniteetti albumiiniin ja alfa-1-hapan glykoproteiiniin. Maravirokin jakautumistilavuus on noin 194 litraa.
Biotransformaatio
Tutkimukset ihmisellä ja in vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla ja ilmennetyillä entsyymeillä ovat osoittaneet, että maraviroki metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 -järjestelmän kautta metaboliiteiksi, jotka ovat olennaisilta osin inaktiivisia HIV-1:n suhteen. In vitro -tutkimukset osoittavat, että CYP3A4 on tärkein maravirokin metaboliasta vastaava entsyymi. In vitro -tutkimukset osoittavat myös, että polymorfiset entsyymit CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2C19 eivät osallistu merkittävästi maravirokin metaboliaan.
Suun kautta otetun 300 mg kerta-annoksen jälkeen pääkomponentti verenkierrossa (noin 42 % radioaktiivisuudesta) on maraviroki. Ihmisellä tärkein verenkierrossa oleva metaboliitti on N-dealkylaatiossa muodostuva sekundaarinen amiini (noin 22 % radioaktiivisuudesta). Tällä polaarisella metaboliitilla ei ole merkittävää farmakologista aktiivisuutta. Muut metaboliitit ovat mono-oksidaatiotuotteita ja muodostavat vain vähäisen osan plasman radioaktiivisuudesta.
Massa-tasapaino/erittymistutkimuksessa käytettiin maravirokin 14C-merkittyä 300 mg:n kerta-annosta. Koko radioaktiivisesti merkitystä lääkeaineesta noin 20 % löytyi virtsasta ja 76 % ulosteesta 168 tunnin aikajaksolla. Maraviroki oli pääkomponentti sekä virtsassa (keskimäärin 8 % annoksesta) että ulosteessa (keskimäärin 25 % annoksesta). Loppuosa erittyi metaboliitteina.
Laskimoon annossa (30 mg) maravirokin puoliintumisaika oli 13,2 tuntia; 22 % annoksesta erittyi muuttumattomana virtsaan. Laskimoon annossa kokonaispuhdistuma oli 44,0 l/h ja munuaispuhdistuma 10,17 l/h.
Kliinisen A4001031-tutkimuksen annoshakuvaiheessa maravirokin farmakokinetiikkaa arvioitiin intensiivisesti 50:llä aiemmin hoidetulla lapsipotilaalla, joilla oli CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen aiheuttama infektio ja joiden ikä oli 2–18 v (paino 10,0–57,6 kg). Annokset annettiin ruoan kanssa farmakokinetiikan intensiivisen arvioinnin päivinä ja optimoitiin, kunnes antovälin pitoisuuskeskiarvo (Cavg) oli yli 100 ng/ml; muutoin maraviroki annettiin ruoan kanssa tai ilman ruokaa. Maravirokin aloitusannos skaalattiin aikuisten annoksista 1,73 m2:n kehon pinta-alan perusteella lasten ja nuorten kehon pinta-alaan (m2) perustuvien luokkien mukaisesti. Annostelussa otettiin myös huomioon, saiko tutkittava optimoidun peruslääkityksen osana voimakasta CYP3A:n estäjää (38/50), voimakasta CYP3A:n induktoria (2/50) tai muita samanaikaisia lääkevalmisteita, jotka eivät olleet voimakkaita CYP3A:n estäjiä eivätkä voimakkaita CYP3A:n induktoreja (10/50). Farmakokinetiikkaa arvioitiin harvakseltaan kaikilla tutkittavilla. Tähän joukkoon kuului myös 47 tutkittavaa, jotka saivat voimakkaita CYP3A:n estäjiä mutta eivät osallistuneet annoshakuvaiheeseen. Voimakkaiden CYP3A:n estäjien ja/tai induktorien vaikutus maravirokin farmakokinetiikan parametreihin oli pediatrisilla potilailla samankaltainen kuin aikuisillakin on todettu.
Kehon pinta-alaan (m2) perustuvat luokat on muokattu painoon (kg) perustuviksi luokiksi, jotta annostelu yksinkertaistuu ja annosteluvirheet vähenevät (ks. kohta Annostus ja antotapa). Painoon (kg) perustuvien annosten käyttö aiemmin hoidetuilla HIV-1-positiivisilla lapsilla ja nuorilla tuottaa samankaltaiset maravirokialtistukset kuin aiemmin hoidetuilla aikuisilla on todettu heidän saatuaan maravirokia suositusannoksina yhdessä muiden lääkitysten kanssa. Maravirokin farmakokinetiikkaa alle 2-vuotiailla lapsipotilailla ei ole vahvistettu (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Tutkimusvaiheista 1 ja 2a sekä 3 on tehty populaatioanalyysi (16–65 v), eikä iällä ole havaittu vaikutusta (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Tutkimuksessa verrattiin maravirokin 300 mg kerta-annoksen farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla (n=6) ja potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaistoiminta (CLcr < 30 ml/min, n=6) ja loppuvaiheessa oleva munuaissairaus (ESRD). Maravirokingeometriset AUCinf-keskiarvot (CV %) olivat seuraavat: terveet vapaaehtoiset (normaali munuaistoiminta) 1348,4 ng⋅h/ml (61 %); potilaat, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaistoiminta 4367,7 ng⋅h/ml (52 %); ESRD-potilaat (annostelu dialyysin jälkeen) 2677,4 ng⋅h/ml (40 %); ja ESRD-potilaat (annostelu ennen dialyysiä) 2805,5 ng⋅h/ml (45 %). Cmax -arvot (CV %) olivat vastaavasti: 335,6 ng/ml; 801,2 ng/ml (56 %); 576,7 ng/ml (51 %) ja 478,5 ng/ml (38 %). Dialyysillä oli minimaalinen vaikutus ESRD-potilaiden maravirokialtistukseen. Maravirokialtistukset, jotka havaittiin munuaistoiminnaltaan vaikeasti heikentyneillä potilailla ja ESRD-potilailla, olivat vaihtelualueella, joka havaittiin maravirokin300mg kerta-annostutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla (normaali munuaistoiminta). Siksi annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on heikentynyt munuaistoiminta ja jotka saavat maravirokia ilman potenttia CYP3A4:n estäjää (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
Lisäksi tutkimuksessa verrattiin maravirokin farmakokinetiikkaa toistuvassa annostelussa yhdessä sakinaviirin/ritonaviirin (potentti CYP3A4:n estäjä) 1000/100 mg x 2/vrk kanssa 7 päivän ajan terveillä vapaaehtoisilla (n=6) ja potilailla, joilla oli lievästi heikentynyt munuaistoiminta (CLcr > 50 ja ≤ 80 ml/min, n=6) tai kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta (CLcr ≥ 30 ja ≤ 50 ml/min, n=6). Tutkittavat saivat 150 mg maravirokia erilaisin antovälein (terveet vapaaehtoiset – 12 tunnin välein; potilaat, joilla oli lievästi heikentynyt munuaistoiminta – 24 tunnin välein; potilaat, joilla oli kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta – 48 tunnin välein). Keskimääräiset 24 tunnin maravirokipitoisuudet (Cavg) olivat 445,1 ng/ml (normaali munuaistoiminta), 338,3 ng/ml (lievästi heikentynyt munuaistoiminta) ja 223,7 ng/ml (kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta). Maravirokin 24−48 tunnin Cavg munuaistoiminnaltaan kohtalaisesti heikentyneillä potilailla oli pieni (Cavg: 32,8 ng/ml). 24 tuntia pidemmät antovälit potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, voivat siis johtaa liian pieneen maravirokialtistukseen aikavälillä 24−48 tuntia.
Annoksen muuttaminen on välttämätön potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt ja jotka saavat maravirokia yhdessä potenttien CYP3A4:n estäjien kanssa (ks kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
Maraviroki metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa. Maravirokin300 mg kerta-annoksen farmakokinetiikkaa terveillä tutkimushenkilöillä (n = 8) on verrattu potilaisiin, joiden maksan toiminta oli heikentynyt lievästi (Child−Pughin luokka A, n = 8) tai keskivaikeasti (Child−Pughin luokka B, n = 8). Verrattuna tutkimushenkilöihin, joiden maksan toiminta oli normaalia, Cmax- ja AUClast-arvojen geometriset keskiarvot olivat 11 % ja 25 % suurempia niillä tutkimushenkilöillä, joilla maksan toiminta oli heikentynyt lievästi, ja vastaavasti 32 % ja 46 % suurempia niillä tutkimushenkilöillä, joilla maksan toiminta oli heikentynyt keskivaikeasti. Keskivaikeasti heikentyneen maksan toiminnan vaikutukset saattavat olla aliarvioituja, koska saatavilla on vain vähän tietoja potilaista, joiden metaboliakyky on vähentynyt ja munuaispuhdistuma suurentunut. Tuloksia on siis tulkittava varoen. Maravirokin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tutkimushenkilöillä, joilla maksan toiminta on heikentynyt vaikeasti (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Mitään merkityksellisiä eroja valkoihoisten, aasialaisten ja mustaihoisten tutkimushenkilöiden välillä ei ole havaittu. Farmakokinetiikkaa muilla roduilla ei ole arvioitu.
Mitään merkityksellisiä eroja farmakokinetiikassa ei ole havaittu.
Farmakogenomiikka
Maravirokin farmakokinetiikka riippuu CYP3A5:n toiminnasta ja ilmentymistasosta, joihin geneettinen vaihtelu voi vaikuttaa. On todettu, että maravirokialtistus on toimivaa CYP3A5-proteiinia omaavilla henkilöillä (CYP3A5*1-alleeli) pienempi kuin henkilöillä, joilla CYP3A5-toimintaa ei ole (esim. CYP3A5*3, CYP3A5*6 ja CYP3A5*7). CYP3A5-alleelitaajuus riippuu etnisestä taustasta: valtaosa valkoihoisista (~ 90 %) on huonoja CYP3A5:n substraattien metaboloijia (ei yhtään toimivaa CYP3A5-alleelikopiota), kun taas noin 40 % afrikkalaisamerikkalaisista ja 70 % Saharan eteläpuolisen Afrikan väestöstä on tehokkaita metaboloijia (kaksi toimivaa CYP3A5-alleelikopiota).
Terveillä henkilöillä tehdyssä vaiheen 1 tutkimuksessa mustaihoisilla tutkittavilla, joiden CYP3A5-genotyyppi johti maravirokin tehokkaaseen metaboliaan (2 CYP3A5*1-alleelia; n = 12), oli 300 mg:n maravirokiannoksia kahdesti vuorokaudessa käytettäessä 37 % ja vastaavasti 26 % pienempi AUC-arvo kuin mustaihoisilla (n = 11) ja valkoihoisilla (n = 12) tutkittavilla, joiden CYP3A5-genotyyppi johti maravirokin huonoon metaboliaan (ei CYP3A5*1-alleelia). Maravirokialtistuksen ero tehokkaiden ja huonojen CYP3A5-metaboloijien välillä pieneni, kun maraviroki annettiin yhdessä voimakkaan CYP3A:n estäjän kanssa: tehokkailla CYP3A5-metaboloijilla (n = 12) maravirokin AUC-arvo oli 17 % pienempi kuin huonoilla CYP3A5-metaboloijilla (n = 11), kun maravirokia annettiin 150 mg kerran vuorokaudessa ja samanaikaisesti käytettiin darunaviiria/kobisistaattia (800/150 mg).
Kaikilla vaiheen 1 tutkimuksen tutkittavilla saavutettiin Cavg-pitoisuudet, joilla on todettu olevan yhteys lähes maksimaaliseen virologiseen tehoon maravirokin käytön yhteydessä (75 ng/ml) aiemmin hoitamattomilla aikuispotilailla toteutetussa vaiheen 3 tutkimuksessa (MERIT). Vaikka CYP3A5-genotyyppien prevalenssi siis vaihtelee roduittain, CYP3A5-genotyypin vaikutusta maravirokialtistukseen ei pidetä kliinisesti merkittävänä eikä maravirokiannosta tarvitse muuttaa CYP3A5-genotyypin, rodun eikä etnisen taustan perusteella.
Ensisijaista farmakologista aktiivisuutta (hakuisuus CCR5-reseptoreihin) oli apinalla (100 % reseptoreista miehitettyinä) ja rajoittuneesti hiirellä, rotalla, kaniinilla ja koiralla. Hiirillä ja ihmisillä, joilta CCR5-reseptorit puuttuvat perinnöllisesti, ei ole ilmoitettu mitään merkittäviä haitallisia seurauksia.
In vitro- ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että maraviroki saattaa pidentää QTc-aikaa hoitoannoksen ylittävillä annoksilla ilman näyttöä rytmihäiriöstä.
Rotalle tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa toksisuuden ensisijaiseksi kohde-elimeksi tunnistettiin maksa (transaminaasitasojen nousut, sappitiehyeen hyperplasia ja kuolio).
Maravirokin mahdollista karsinogeenisuutta on arvioitu siirtogeenisillä hiirillä 6 kuukauden tutkimuksessa ja rotilla 24 kuukauden tutkimuksessa. Kun annos oli 300 mg kahdesti vuorokaudessa, minkä tuottama systeeminen altistus hiirille oli 7–39-kertainen (sitoutumattoman lääkeaineen AUC0-24 h-mittaus) verrattuna altistukseen ihmisellä, maravirokin ei ilmoitettu lisäävän kasvainten ilmaantuvuutta tilastollisesti merkitsevästi. Maravirokin anto rotille aiheutti kilpirauhasen adenoomia, joihin liittyi adaptiivisia maksamuutoksia, silloin kun systeeminen altistus oli 21-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan altistukseen. Näitä löydöksiä ei pidetä kovinkaan merkityksellisenä ihmisen kannalta. Lisäksi on ilmoitettu (pahanlaatuista) kolangiokarsinoomaa (2/60 uroksella, joiden annos oli 900 mg/kg) ja (hyvänlaatuista) kolangiomaa (1/60 naaraalla, joiden annos oli 500 mg/kg) rottatutkimuksessa, jossa systeeminen altistus oli vähintään 15-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan vapaaseen altistukseen.
Maraviroki ei ollut mutageeninen eikä geenitoksinen in vitro- ja in vivo -testisarjoissa, joihin kuului mm. käänteismutaatiotesti bakteereilla, kromosomiaberraatiotesti ihmisen lymfosyyteillä ja mikrotumatesti hiiren luuytimellä.
Maraviroki ei heikentänyt uros- eikä naarasrottien parittelukykyä tai hedelmällisyyttä. Se ei myöskään vaikuttanut hoidettujen urosrottien siemennesteeseen, kun annos oli enintään 1 000 mg/kg. Altistus tällä annostasolla vastasi 39-kertaisesti verenkierrossa olevan vapaan lääkeaineen arvioitua AUC-arvoa hoitoannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa.
Rotan ja kaniinin alkioiden ja sikiöiden kehitystä tutkittiin annoksilla, joiden tuottamat altistukset olivat jopa 39 ja 34 kertaa suurempia kuin verenkierrossa olevan vapaan lääkeaineen arvioitu AUC-arvo hoitoannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Seitsemällä kaniinisikiöllä todettiin ulkoisia anomalioita emotoksisilla annoksilla ja 1 sikiöllä keskiannoksella 75 mg/kg.
Rotille tehdyissä pre- ja postnataalisissa kehitystutkimuksissa käytettiin annoksia, joiden tuottama altistus oli jopa 27 kertaa suurempi kuin verenkierrossa olevan vapaan lääkeaineen arvioitu AUC-arvo hoitoannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Motorisen aktiivisuuden lievää lisääntymistä huomattiin suurta annosta saaneilla sekä vieroitusikäisillä että aikuisikäisillä urosrotilla. Sen sijaan naarailla ei todettu mitään vaikutuksia. Maravirokin anto emolle ei vaikuttanut sen jälkeläisten kehityksen muihin parametreihin, ei myöskään hedelmällisyyteen eikä lisääntymiskykyyn.
Tabletin ydin
Selluloosa, mikrokiteinen
Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön
Natriumtärkkelysglykolaatti
Kalvopäällyste
Polyvinyylialkoholi
Makrogoli 3350
Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
CELSENTRI tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 60 fol (1066,47 €)
300 mg 60 fol (1066,47 €)
HDPE-tablettipurkki, jossa on polypropeeninen turvasuljin ja alumiinifoliosta/polyeteenistä valmistettu kuumainduktiosinetti. Purkissa on 180 kalvopäällysteistä tablettia.
PVC-läpipainoliuska, jonka taustalevy on alumiinifoliota ja joka on pakattu koteloon, jossa on 30, 60, 90 kalvopäällysteistä tablettia, ja kerrannaispakkaus, jossa on 180 (2 pakkausta, joissa 90) kalvopäällysteistä tablettia.
PVC-läpipainopakkaus, jonka taustakalvo on alumiinifoliota ja joka on pakattu koteloon, jossa on 30, 60, 90 kalvopäällysteistä tablettia, ja kerrannaispakkaus, jossa on 180 kalvopäällysteistä tablettia (2 kpl 90 tabletin pakkauksia).
Sininen, kaksoiskupera ja soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka koko on noin 8,56 mm x 15,5 mm ja johon on kaiverrettu merkintä ”MVC 150”.
Sininen, kaksoiskupera ja soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka koko on noin 10,5 mm x 19,0 mm ja johon on kaiverrettu merkintä ”MVC 300”.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
150 mg 60 fol
300 mg 60 fol
J05AX09
Piispansilta 9 A, PL 24
010 303 030
www.glaxosmithkline.fi