Source: http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=67133883&typedoc=R
Timestamp: 2020-01-28 06:52:23+00:00
Document Index: 123403867

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Résumé des caractéristiques du produit - COPEGUS 200 mg, comprimé pelliculé - Base de données publique des médicaments
COPEGUS 200 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit
Ribavirine........................................................................................................................ 200,00 mg
Comprimé pelliculé plat de forme ovale, rose clair (marqué RIB 200 sur une face et ROCHE sur la face opposée).
COPEGUS est indiqué, en association avec d’autres médicaments, pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC).
Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des médicaments utilisés en association avec COPEGUS pour le traitement de l’hépatite C.
La durée du traitement dépend des médicaments utilisés en association et peut dépendre de plusieurs caractéristiques liées au patient ou au virus incluant le génotype, l’état de co-infection, les traitements antérieurs et la réponse au traitement.
Modification de la posologie en cas d’effets indésirables
La modification de la posologie de COPEGUS dépend des médicaments utilisés en association. Si un patient présente un effet indésirable sévère potentiellement liée à la ribavirine, la posologie de la ribavirine doit être modifiée ou arrêtée, si nécessaire, jusqu'à disparition ou diminution de la gravité de l’effet indésirable. Le tableau 2 donne les recommandations d’adaptation posologique sur la base du taux d’hémoglobine et de l’état cardiaque du patient.
[1] Chez les patients recevant une dose de 1000 mg (<75 kg) ou de 1200 mg (³75 kg), réduire la dose de COPEGUS à 600 mg/jour (administrer un comprimé de 200 mg le matin et deux comprimés de 200 mg ou un comprimé de 400 mg le soir). Si l'anomalie est corrigée, COPEGUS peut être poursuivi à la dose de 600 mg/jour, puis augmenté à 800 mg/jour selon l'appréciation du médecin traitant. Toutefois, il n’est pas recommandé de revenir à des doses plus élevées.
[2] Chez les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg)-1000 mg (65-80kg)-1200 mg (81-105 kg) ou 1400 mg (>105 kg), la première réduction de la dose de COPEGUS sera de 200 mg/jour (à l’exception des patients recevant 1400 mg où la réduction de la dose sera de 400 mg/jour). Si nécessaire, effectuer une seconde réduction de dose de 200 mg/jour de COPEGUS. Les patients dont la dose de COPEGUS a été réduite à 600 mg/jour reçoivent un comprimé à 200 mg le matin et deux comprimés à 200 mg le soir.
Se référer au RCP du peginterféron alfa ou de l'interféron alfa pour une modification de la dose et/ou l'arrêt en cas d’effets indésirables graves potentiellement liées à ces médicaments.
Utilisation en cas d'insuffisance rénale : Les posologies recommandées (ajustées en fonction du poids < ou ³ 75 kg) de ribavirine entraînent des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients insuffisants rénaux. Réduire la dose quotidienne totale de COPEGUS chez les patients dont la clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min, comme indiqué dans le tableau 3 (voir également rubrique 5.2).
Tableau 3 : Modifications de la posologie en cas d’insuffisance rénale
Le traitement doit être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) avec une prudence extrême et une surveillance intensive du taux d'hémoglobine, impliquant si nécessaire une action corrective, doit être effectuée durant toute la période de traitement (voir rubrique 4.4).
Si des effets indésirables sévères ou des anomalies biologiques apparaissent, interrompre COPEGUS, si nécessaire jusqu'à disparition ou diminution de la gravité de l’effet indésirable. En cas de persistance après réintroduction, le traitement par COPEGUS doit être arrêté. Il n’existe pas de données pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale.
Utilisation en cas d'insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine n’est pas affectée par la fonction hépatique (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de COPEGUS chez l'insuffisant hépatique.
Utilisation chez le patient de moins de 18 ans : L’utilisation de COPEGUS n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent (en dessous de 18 ans) en raison du manque de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de COPEGUS en association avec d’autres médicaments pour le traitement de l’hépatite C. Seules des données limitées d’efficacité et de tolérance sont disponibles chez l’enfant et l’adolescent (6 - 18 ans) en association au peginterféron alfa-2a. Une évaluation au cas par cas du bénéfice/risque concernant l’utilisation de COPEGUS chez les enfants est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Hypersensibilité à la ribavirine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Femmes enceintes (voir rubrique 4.4). COPEGUS ne doit pas être administré tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas été obtenu juste avant le début du traitement.
Plusieurs effets indésirables sévères ont été observés lors de l’association de la ribavirine avec le (peg)interféron alfa. Celles-ci incluent :
· Des effets indésirables psychiatriques et du système nerveux central sévères (comme dépression, idées suicidaires, tentatives de suicide et comportement agressif, etc…)
· Des troubles oculaires sévères
· Des affections dentaires et parodontales
· Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents qui peut être irréversible chez certains patients.
Avant l’initiation du traitement, se référer au RCP du (peg)interféron alfa pour les détails sur les recommandations de suivi et de prise en charge de ces effets indésirables.
Risque tératogène : voir rubrique 4.6.
Hémolyse et système cardiovasculaire : Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par COPEGUS 1000/1200 mg en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l’association avec l'interféron alfa-2a. Lorsque COPEGUS 800 mg a été associé avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l’hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes. Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à COPEGUS peut entraîner une dégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des symptômes de maladie coronarienne. Ainsi, COPEGUS doit être administré avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaque pré-existante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé pendant le traitement ; au moindre signe de dégradation, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.2). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé de pratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaques pré-existantes, des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (essentiellement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement.
Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l’administration de ribavirine et d’un peginterféron en association avec l’azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s’est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l’arrêt du traitement antiviral de l’hépatite chronique C et de l’azathioprine et n’est pas réapparue lorsque l’un ou l’autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5).
L’utilisation de COPEGUS en association au peginterféron alfa-2a, dans le traitement de l’hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement n’a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d’effets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d’un re-traitement.
Fonction hépatique : Le traitement associant COPEGUS et d’autres médicaments doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, le traitement doit être arrêté.
Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant d'administrer COPEGUS, de préférence en estimant la clairance de la créatinine. Des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patients dont la créatininémie est >2 mg/dl ou la clairance de la créatinine <50 ml/minute. C’est pourquoi, des adaptations posologiques de COPEGUS sont recommandées chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les concentrations d'hémoglobine doivent être surveillées de façon intensive pendant le traitement et des actions correctives doivent être entreprises si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Transplantation : La tolérance et l'efficacité du peginterféron alfa-2a et de COPEGUS n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d’autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec du peginterféron alfa-2a, seul ou en association avec COPEGUS.
Patients co-infectés par le VIH et le VHC : Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante de la ribavirine et d’autres médicaments. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3% (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine.
Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes d’une décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices œsophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). L’évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de l’albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par COPEGUS en association avec d’autres médicaments doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique.
Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sont limitées. La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.
Didanosine (ddI) : La co-administration de ribavirine et de didanosine n’est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l’exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5’-triphosphate). Des cas d’insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d’hyperlactatémie symptomatique ou d’acidose lactique ont été rapportés lors de l’utilisation conjointe avec la ribavirine.
Azathioprine : La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l’inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l’azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l’azathioprine. L’utilisation de COPEGUS et de peginterféron alfa-2a en association avec l’azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l’association de COPEGUS avec l’azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l’association à l’azathioprine afin d’identifier les signes de myélotoxicité qui imposeront l’arrêt de ces médicaments (voir rubrique 4.4).
Patientes : COPEGUS est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.4). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes. Le traitement par COPEGUS ne doit être débuté qu’après l’obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l’initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalement fiable, il est impératif que les femmes en âge de procréer utilisent une méthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement ; pendant cette période, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine pour le fœtus.
Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines : Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d’une grossesse chez les partenaires féminines des patients prenant COPEGUS. La ribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente. Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications du sperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans le sperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Les patients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l’obligation d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par COPEGUS et dans les 7 mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l’obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l’exposition de leur partenaire à la ribavirine.
L’excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n’est pas connue. En raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.
COPEGUS n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le peginterféron alfa ou l'interféron alfa ou d’autres médicaments utilisés en association avec COPEGUS peuvent avoir un effet. Se référer au RCP des médicaments utilisés en association avec COPEGUS pour de plus amples informations
Le profil de sécurité d’emploi de la ribavirine se caractérise principalement par une anémie hémolytique qui survient au cours des premières semaines de traitement. L’anémie hémolytique peut résulter en une détérioration de la fonction cardiaque et/ou une aggravation d’une maladie cardiaque préexistante. Des augmentations des taux d’acide urique et de bilirubine indirecte associées à une hémolyse ont également été observées chez certains patients (voir ci-dessous et rubrique 4.4).
Les effets indésirables listés dans cette rubrique ont été rapportés dans les études cliniques et/ou dans le cadre de la notification spontanée principalement lors de l’utilisation de COPEGUS en association avec l’interféron alfa-2a ou le peginterféron alfa-2a.
Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec COPEGUS en association avec le peginterféron alfa-2a 180 µg ont été essentiellement d’intensité légère à modérée. La plupart d’entre eux n’ont pas nécessité d’interrompre le traitement.
Globalement, le profil de tolérance de COPEGUS en association au peginterféron alfa-2a chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d’arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par COPEGUS pour cause d’effets indésirables ou d’anomalies biologiques était de 6% et 7%, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12% et 13%, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d’arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par COPEGUS était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13% et 15%) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6% et 6%). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine à cause d’une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.
Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d’Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm3 ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l’étude ont inclus : une anémie (26 % des patients avaient un taux d’hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30% avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm3) et une thrombopénie (13% avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm3) (voir rubrique 4.4).
Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des évènements indésirables cliniques rapportés avec le peginterféron alfa-2a, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients mono-infectés par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par COPEGUS en association avec le peginterféron alfa-2a, d’autres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1% à ≤ 2% des patients : hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par peginterféron alfa-2a a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d’une diminution posologique ou de l’arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par peginterféron alfa-2a ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est <200/µl sont limitées (voir le RCP du peginterféron alfa-2a).
Tableau 4 : Effets indésirables rapportés avec COPEGUS principalement en association avec le peginterféron alfa-2a ou l’interféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC
manie, troubles bipolaires, idées d’homicide
L’hémolyse est la toxicité dose-limitante du traitement par la ribavirine. Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par COPEGUS 1000/1200 mg en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l’association de COPEGUS avec l'interféron alfa-2a. Lorsque COPEGUS 800 mg a été associé avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l’hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Dans la plupart des cas, l'hémoglobinémie a baissé dès le début de la période de traitement et s'est ensuite stabilisée, parallèlement à une augmentation compensatoire des réticulocytes.
Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d’entre eux a pu être contrôlée par une modification posologique et/ou l’administration de facteurs de croissance. Ces troubles n’ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant peginterféron alfa-2a seul et en association avec COPEGUS, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm3 chez respectivement 13% et 11%, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chez respectivement 10% et 8% et une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) chez respectivement 7% et 14% des patients.
Aucun cas de surdosage de COPEGUS n'a été rapporté dans les essais cliniques. Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observés chez des personnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux doses maximales recommandées. Dans la majorité de ces cas, la ribavirine a été administrée par voie intraveineuse. En raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées par hémodialyse.
Classe pharmacothérapeutique : Nucléosides et nucléotides (à l'exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse), code ATC : J05A P01.
La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine exerce ses effets contre le VHC est inconnu.
Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par peginterféron alfa-2a 180 µg, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de peginterféron alfa-2a et elle est suivie d’une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. COPEGUS n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de COPEGUS et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.
COPEGUS en association avec les AAD
Se référer au RCP de l’antiviral à action directe correspondant pour une description complète des données cliniques avec une telle association. Seule la description de l’utilisation de COPEGUS avec le (peg)interféron est détaillée dans le RCP actuel.
COPEGUS en association avec le peginterféron alfa-2a
Veuillez-vous référer au RCP du peginterféron alfa-2a.
Résultats des études chez les patients naïfs
L’efficacité et la tolérance de l’association COPEGUS et peginterféron alfa-2a ont été établies dans deux études pivots (NV 15801 + NV 15942), qui ont inclus un total de 2405 patients. La population étudiée comprenait des patients jamais traités par interféron, avec une hépatite chronique C confirmée par des taux sériques d’ARN du VHC détectables, des taux d’ALAT élevés et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique C. L’étude NR15961 n’a porté que sur des patients co-infectés par le VIH et le VHC (voir Tableau 13). Ces patients présentaient une infection VIH stable et le nombre moyen de CD4 était de 500/µl.
L’étude NV 15801 (1121 patients traités) a comparé l’efficacité de 48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine) et COPEGUS (1000/1200 mg par jour) à l’efficacité de peginterféron alfa-2a utilisé en monothérapie ou de l’association interféron alfa-2b et ribavirine. L’association peginterféron alfa-2a et COPEGUS était significativement plus efficace que l’association interféron alfa-2b et ribavirine ou que peginterféron alfa-2a en monothérapie.
L’étude NV 15942 (1284 patients traités) a comparé l’efficacité de deux durées de traitement (24 semaines ou 48 semaines) et de deux doses de COPEGUS (800 mg ou 1000/1200 mg).
Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d’une mono-infection par le VHC ou d’une co-infection par le VIH et le VHC sont présentés respectivement dans les tableaux 5, 6, 7, et 13. La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICORÔ VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d’ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.
Tableau 5 : Réponses virologiques dans l’ensemble de la population (incluant les patients non-cirrhotiques et cirrhotiques)
* L’intervalle de confiance à 95 % est de 3 à 16 % p = 0,003 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel)
Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par COPEGUS en association avec le peginterféron alfa-2a, en fonction du génotype et de la charge virale initiale, et en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique rapide à la semaine 4, sont présentées respectivement dans le tableau 6 et dans le tableau 7. Les résultats de l'étude NV15942 justifient la recommandation d'un traitement en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique à la semaine 4 (voir Tableaux 1, 6 et 7).
Tableau 6 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par COPEGUS en association avec le peginterféron alfa-2a
(49/118) †
41 % (102/250)
52 % (142/271)* †
(87/186)
45 % (134/298)
(73/182)
(62/189)
84 % (81/96)
85 % (29/34)
84 % (52/62)
(117/144)
80 % (78/97)
79 % (78/99)
88 % (29/33)
74 % (49/66)
80 % (123/153)
82 % (86/105)
71 % (100/140)
70 % (72/103)
61 % (88/145)
65 % (34/52)
58 % (54/93)
Charge virale faible : £ 800 000 UI/ml
* COPEGUS 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, pendant 48 semaines versus COPEGUS 800 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, pendant 48 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 1,52 (1,07 à 2,17) p = 0,020 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
† COPEGUS 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, pendant 48 semaines versus COPEGUS 1000/1200 mg + peginterféron alfa-2a 180 µg, pendant 24 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,12 (1,30 à 3,46) p = 0,002 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
La possibilité d’envisager une durée plus courte de traitement de 24 semaines chez les patients de génotype 1 et 4 a été étudiée en fonction d’une réponse virologique prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans les études NV15942 et ML17131 (voir Tableau 7).
Tableau 7 : Réponse virologique prolongée en fonction d’une réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 1 et 4 après un traitement par COPEGUS en association avec le Peginterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC
Génotype 1 avec RVR
Génotype 1 sans RVR
Bien que limitées, les données indiquent qu’une durée plus courte de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute (voir Tableau 8).
Tableau 8 : Rechute de la réponse virologique à la fin du traitement chez la population présentant une réponse virologique rapide
La possibilité de raccourcir la durée de traitement à 16 semaines chez les patients de génotype 2 ou 3 a été étudiée en fonction de la réponse virologique prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans l’étude NV17317 (voir Tableau 9).
Dans l’étude NV17317, chez les patients infectés par un génotype viral 2 ou 3, tous les patients ont reçu du peginterféron alfa-2a 180 µg une fois par semaine en sous cutanée et une dose de COPEGUS de 800 mg et ont été randomisés pour une durée de traitement de 16 ou 24 semaines. La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines a été plus faible (65%) que celle obtenue avec un traitement de 24 semaines (76%) (p<0,0001).
La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines et un traitement de 24 semaines a également été examinée au cours d’une analyse rétrospective dans un sous-groupe de patients qui avaient une charge virale initiale faible et dont le taux d’ARN du VHC était négatif à la semaine 4 (voir Tableau 9).
Tableau 9 : Réponse virologique prolongée globale et en fonction de la réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 2 ou 3 après un traitement par COPEGUS en association avec le Peginterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC
Peginterféron alfa-2a 180 µg
avec RVR
Charge virale faible : £ 800 000 UI/ml initialement
Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml initialement
RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC négatif) à la semaine 4
On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de COPEGUS (ex : 1000/1200 mg/jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu’une posologie de 800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines.
Les données indiquent qu’une durée plus courte de traitement de 16 semaines est associée à un risque plus élevé de rechute (voir Tableau 10).
Tableau 10 : Rechute de la réponse virologique après la fin du traitement chez les patients de génotype 2 ou 3 avec une réponse virologique rapide
Patients ayant une hépatite chronique C non-répondeurs à un précédent traitement
Dans l’étude MV17150, des patients qui étaient non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé et ribavirine ont été randomisés dans quatre groupes différents de traitements :
· peginterféron alfa-2a 360 µg/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 µg/semaine pendant 60 semaines supplémentaires
· peginterféron alfa-2a 360 µg/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 µg/semaine pendant 36 semaines supplémentaires
· peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine pendant 72 semaines
· peginterféron alfa-2a 180 µg/semaine pendant 48 semaines
Tous les patients ont reçu COPEGUS (1000 ou 1200 mg/jour) en association avec le peginterféron alfa-2a. Tous les bras de traitement comportaient un suivi de 24 semaines après l’arrêt du traitement.
L’analyse par régression multiple et l’analyse poolée des groupes de patients évaluant l’influence de la durée de traitement et l’utilisation d’une dose d’induction ont clairement identifié la durée de traitement de 72 semaines comme le facteur principal pour parvenir à une réponse virologique prolongée. Les différents taux de réponse virologique prolongée (RVP) en fonction de la durée de traitement, des données démographiques et des meilleures réponses au traitement précédent sont présentées dans le Tableau 11.
Tableau 11 : Réponse Virologique (RV) à la semaine 12 et Réponse Virologique Prolongée (RVP) chez les patients ayant présenté une Réponse Virologique à la semaine 12, après traitement par COPEGUS en association avec du peginterféron alfa-2a chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par Peginterféron alpha-2b/Ribavirine
Peginterféron alfa-2a 360/180 ou 180 µg
72 ou 48 semaines
Patients avec RV à la semaine 12a
RVP chez les patients avec RV à la semaine 12 b
Statut cirrhotique
Meilleure réponse durant un précédent traitement
Baisse de l’ARN du VHC
³2log10
Baisse de l’ARN du VHC <2log10
Meilleure réponse précédente manquante
Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml, Charge virale faible : £ 800 000 UI/ml.
Dans l’étude HALT-C, des patients ayant une hépatite chronique C et une fibrose avancée ou une cirrhose non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha ou interféron alpha pégylé en monothérapie ou en association avec la ribavirine ont été traités par du peginterféron alfa-2a 180 µg par semaine et par COPEGUS 1000/1200 mg par jour. Les patients qui ont obtenu un taux d’ARN du VHC indétectable après 20 semaines de traitement ont poursuivi le traitement par peginterféron alfa-2a en association avec COPEGUS pour une durée totale de traitement de 48 semaines et ont ensuite été suivis 24 semaines après la fin du traitement. La probabilité d’obtention d’une réponse virologique prolongée varie en fonction du traitement précédemment reçu (voir Tableau 12).
Tableau 12 Réponse virologique prolongée dans l’étude HALT-C en fonction du traitement précédemment reçu chez des patients non-répondeurs
Patients VHC avec des ALAT normales
Dans l’étude NR16071, les patients VHC avec des valeurs normales d’ALAT ont été randomisés pour recevoir 180 µg/semaine de peginterféron alfa-2a et 800 mg/jour de COPEGUS pendant 24 ou 48 semaines avec une période de suivi de 24 semaines sans traitement, ou ne recevoir aucun traitement pendant 72 semaines. Les réponses virologiques prolongées rapportées dans les bras de traitement de cette étude étaient similaires à celles des bras de traitement correspondants de l’étude NV15942.
65 enfants et adolescents (6 - 18 ans) atteints d’hépatite chronique C ont été traités par peginterféron alfa-2a 100 µg/m2 une fois par semaine et COPEGUS 15 mg/kg/jour, durant 24 semaines (génotypes 2 et 3) ou 48 semaines (autres génotypes). Des données de tolérance préliminaires et limitées n’ont montré aucune différence manifeste par rapport au profil de tolérance connu de la bithérapie chez les adultes atteints d’hépatite chronique C. Mais il est important de noter que l’impact potentiel sur la croissance n’a pas été étudié. Les résultats d’efficacité étaient similaires à ceux rapportés chez l’adulte.
Les réponses virologiques des patients traités par COPEGUS en association avec le peginterféron alfa-2a en fonction du génotype et de la charge virale initiale chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC sont présentées ci-dessous dans le Tableau 13.
Tableau 13 : Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par COPEGUS en association avec le peginterféron alfa-2a chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC
* Peginterféron alfa-2a 180 µg + COPEGUS 800 mg versus interféron alfa-2a 3MUI + COPEGUS 800 mg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95%) = 5,40 (3,42 à 8,54), p< 0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
* Peginterféron alfa-2a 180 µg + COPEGUS 800 mg versus Peginterféron alfa-2a 180 µg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95%) = 2,89 (1,93 à 4,32), p< 0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
* Interféron alfa-2a 3MUI + COPEGUS 800 mg versus Peginterféron alfa-2a 180 µg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95%) = 0,53 (0,33 à 0,85), p= 0,0084 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
Une étude ultérieure (NV18209) menée chez des patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH a comparé le traitement avec 180 µg/semaine de peginterféron alfa-2a et soit 800 mg par jour de COPEGUS, soit 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg (≥ 75 kg) par jour de COPEGUS pendant 48 semaines. L’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour comparer de façon statistique les données d’efficacité. Les profils de tolérance dans les deux groupes COPEGUS étaient similaires au profil de tolérance connu du peginterféron alfa-2a en association à COPEGUS et ne montraient pas de différence significative, à l’exception d’une légère augmentation de l’anémie dans le bras recevant COPEGUS à dose élevée.
Ribavirine en association avec l’interféron alfa-2a
Le taux de réponses virologiques et biochimiques prolongées a été multiplié par 10 (de 4 % à 43 % ; p<0,01) chez les patients rechuteurs (M 23136; N = 99). L'efficacité de l'association thérapeutique a également été confirmée par le taux de réponses en fonction du génotype ou de la charge virale initiale du VHC. Dans les groupes association et interféron seul, les taux de réponses prolongées étaient respectivement de 28 % versus 0 % chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 et de 58 % versus 8 % chez les patients infectés par le VHC de génotype non-1. De plus, l'amélioration histologique était en faveur de l'association thérapeutique.
Après administration orale d'une dose unique de COPEGUS, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de COPEGUS varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de COPEGUS, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de COPEGUS, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de COPEGUS (variabilité intra-individuelle £ 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Effet de la nourriture : La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de COPEGUS a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque COPEGUS était pris avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant COPEGUS avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.
Fonction rénale : La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chez les patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique, à une valeur d’environ 30 % de la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d’une étude avec un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de COPEGUS de 600 mg et 400 mg respectivement, il a été observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) de 20 à 30% supérieure à celle observée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de COPEGUS. Chez les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalière de COPEGUS de 200 mg, l’exposition (ASC) moyenne à la ribavirine s’est avérée environ 20 % inférieure par rapport aux patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard de COPEGUS de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d’extraction d’environ 50 %. Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l’organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des évènements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude.
Sur base de modélisations et simulations pharmacocinétiques, des adaptations posologiques sont recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale significative (voir rubrique 4.2). Il est attendu que les taux d’exposition plasmatiques à la ribavirine aux doses ajustées soient comparables à ceux atteints chez les patients ayant une fonction rénale normale recevant la dose standard de COPEGUS. La plupart des doses recommandées découlent de modélisations et simulations pharmacocinétiques et n’ont pas été étudiées lors des essais cliniques.
Patients de moins de 18 ans : Se référer au RCP des médicaments indiqués en association avec COPEGUS pour cette population.
Une analyse pharmacocinétique de COPEGUS n'a pas été effectuée chez les patients de moins de 18 ans.
Pharmacocinétique de population : Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n’a pas modifié la clairance de la ribavirine.
Passage dans le liquide séminal : Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, l’exposition systémique à la ribavirine d’une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.
La ribavirine est embryotoxique et/ou tératogène, à des doses très inférieures à celles recommandées chez l'homme, chez toutes les espèces animales chez lesquelles les études ont été conduites. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des fœtus et de la descendance était réduite.
Dispersion aqueuse d’éthylcellulose
28, 42, 112 ou 168 comprimés en flacon de polyéthylène haute densité muni d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène.
· 34009 362 003 9 5 : 28 comprimés en flacon (PEHD)
· 34009 361 590 8 2 : 42 comprimés en flacon (PEHD)
· 34009 362 004 5 5 : 112 comprimés en flacon (PEHD)
· 34009 361 591 4 3 : 168 comprimés en flacon (PEHD)
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : Le médecin devra mentionner sur l'ordonnance qu'il a donné aux patients comme aux patientes, toutes les informations concernant les risques liés à une éventuelle grossesse, et, pour les femmes traitées, que les tests de grossesse tels que précisés dans le résumé des caractéristiques du produit ont été réalisés.