Source: https://www.ilegis.ro/oficiale/index/act/63106
Timestamp: 2020-01-27 21:28:27+00:00
Document Index: 34813624

Matched Legal Cases: ['Articolul 1', 'Articolul 2', 'Articolul 3', 'Articolul 4', 'Articolul 5', 'Articolul 6', 'Articolul 7', 'Articolul 8', 'Articolul 9', 'Articolul 11', 'Articolul 13', 'Articolul 14', 'Articolul 15', 'Articolul 16', 'Articolul 17', 'Articolul 18', 'Articolul 19', 'Articolul 20', 'Articolul 21', 'Articolul 22', 'Articolul 23', 'Articolul 24', 'Articolul 25', 'Articolul 26', 'Articolul 27', 'Articolul 29', 'Articolul 30', 'Articolul 31', 'Articolul 32', 'Articolul 33', 'Articolul 34', 'Articolul 35', 'Articolul 37', 'Articolul 38', 'Articolul 39', 'Articolul 40', 'Articolul 41', 'Articolul 42', 'Articolul 43', 'Articolul 44', 'Articolul 45', 'Articolul 46', 'Articolul 48', 'Articolul 49', 'Articolul 50', 'Articolul 51', 'Articolul 52', 'Articolul 54', 'Articolul 55', 'Articolul 56', 'Articolul 57', 'Articolul 58', 'Articolul 59', 'Articolul 60', 'Articolul 61', 'Articolul 62', 'Articolul 63', 'Articolul 65', 'Articolul 67', 'Articolul 68', 'Articolul 69', 'Articolul 71', 'Articolul 72', 'Articolul 73', 'Articolul 75', 'Articolul 76', 'Articolul 77', 'Articolul 78', 'Articolul 79', 'Articolul 80', 'Articolul 82', 'Articolul 83', 'Articolul 84', 'Articolul 85', 'Articolul 86', 'Articolul 88', 'Articolul 89', 'Articolul 90', 'Articolul 91', 'Articolul 93', 'Articolul 94', 'Articolul 95', 'Articolul 96', 'Articolul 97', 'Articolul 98', 'Articolul 99', 'Articolul 100', 'Articolul 101', 'Articolul 102', 'Articolul 104', 'Articolul 105', 'Articolul 106', 'Articolul 107', 'Articolul 108', 'Articolul 109', 'Articolul 110', 'Articolul 111', 'Articolul 112', 'Articolul 114', 'Articolul 115', 'Articolul 116']

GHID din 19 aprilie 2005 - iLegis
Capitolul II Baza legala
Capitolul IV Principii generale
Capitolul V Principii orientative
GHID din 19 aprilie 2005
GHID din 19 aprilie 2005privind investigatia clinica a medicamentelor la populatia pediatrica
Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 461 bis din 31 mai 2005Data intrării în vigoare 31-05-2005
Abrogat de Articolul 1 din ORDIN nr. 1.697 din 15 decembrie 2006 la data 01-01-2007
-------- *) Aprobat de Ordinul nr. 409 din 19 aprilie 2005 publicat în Monitorul Oficial nr. 461 din 31 mai 2005Capitolul I Introducere
Prezentul Ghid transpune Ghidul CPMP/ICH/2711/99 privind investigatia clinica a medicamentelor la populatia pediatrica.I.1. ObiectiveArticolul 2
Numărul medicamentelor utilizate la copii este limitat; scopul acestui ghid este de a incuraja şi de a facilita dezvoltarea oportuna a medicamentelor de uz pediatric.Articolul 3
Prezentul Ghid ofera o descriere a aspectelor critice ale dezvoltării medicamentelor de uz pediatric şi o abordare din punct de vedere al sigurantei, eficacitatii şi eticii a studiilor cu medicamente la populatia pediatrica.
Capitolul II Baza legalaArticolul 4
Ordinul nr. 615/21.05.2004 pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman prevede la art. 26, litera f) elaborarea de ghiduri privind studiile clinice la copii.Capitolul III Domeniu de aplicareArticolul 5
Aspectele specifice la care se referă prezentul Ghid sunt:a) consideratii referitoare la iniţierea unui program pediatric pentru un medicament;
b) momentul iniţierii studiilor la copii în cadrul dezvoltării medicamentului;c) tipuri de studii (de farmacocinetica, farmacocinetica/farmacodinamie, eficacitate, siguranţa);d) categorii de vârsta;e) aspecte etice ale investigatiei clinice la copii.Articolul 6
Prezentul Ghid contine doar prevederi cu caracter general şi poate fi completat cu ghiduri suplimentare.
Capitolul IV Principii generaleArticolul 7
Pacientii pediatrici trebuie să primeasca medicamente care au fost evaluate în mod adecvat pentru aceasta utilizare.Articolul 8
Pentru ca farmacoterapia pacientilor pediatrici să fie sigura şi eficace, este necesară o dezvoltare adecvata a informaţiilor despre utilizarea corecta a medicamentelor la copii de diferite varste şi, deseori, dezvoltarea unor forme farmaceutice pediatrice pentru aceste produse; progresele în domeniul chimiei formelor farmaceutice şi al proiectelor studiilor clinice vor fi utile pentru dezvoltarea medicamentelor de uz pediatric.Articolul 9
Programele de dezvoltare a medicamentului vor include în mod uzual pacienti pediatrici atunci când un medicament este studiat pentru o afectiune sau o condiţie patologica la adult şi se anticipeaza ca medicamentul va fi utilizat şi la populatia pediatrica.
Obtinerea de informaţii despre efectele medicamentelor la populatia pediatrica este un scop important, dar aceasta trebuie să se desfăşoare fără a afecta confortul pacientilor pediatrici care participa la studiul clinic; aceasta responsabilitate este împărţită între companiile farmaceutice, autorităţile competente, personalul medical şi societate.Capitolul V Principii orientativeV.1. Aspecte privind iniţierea unui program de dezvoltare a unui medicament de uz pediatricArticolul 11
Este necesară obtinerea de informaţii despre utilizarea adecvata a medicamentelor la populatia pediatrica cu excepţia cazurilor în care utilizarea la copii a unui anume medicament este în mod clar contraindicata.
(1) Momentul iniţierii studiilor clinice la copii în relaţie cu studiile desfăşurate la adulti, care poate fi influentat de aspecte regionale ale sănătăţii publice şi nevoilor medicale, este discutat la pct. V.3.(2) Este necesar ca justificarea pentru alegerea momentului şi abordarii programului clinic să fie discutate cu autoritatea competentă într-un stadiu precoce şi apoi periodic, pe parcursul procesului de dezvoltare a medicamentului.Articolul 13
Dezvoltarea programului pediatric nu trebuie să intarzie incheierea studiilor la adult şi disponibilitatea unui medicament pentru adulti.Articolul 14
În decizia de a initia un program de dezvoltare a unui medicament pentru copii, cat şi în alegerea naturii programului, trebuie luati în considerare mai mulţi factori, care includ:a) prevalenta condiţiei patologice care trebuie tratata în populatia pediatrica;b) gravitatea condiţiei patologice care trebuie tratata;c) disponibilitatea sau gradul de utilitate al tratamentelor alternative pentru condiţia patologica a populatiei pediatrice, inclusiv profilul privind siguranţa şi eficacitatea (inclusiv orice aspecte specifice privind siguranţa la copii) acestora;d) dacă medicamentul este nou sau face parte dintr-o clasa de compusi cu proprietăţi cunoscute;e) existenta indicatiilor medicamentului specifice la copii;f) necesitatea dezvoltării de obiective finale specifice pediatrice;g) stabilirea intervalelor de vârsta a pacientilor pediatrici cărora li s-ar putea adresa tratamentul cu acel medicament;h) evaluarea aspectelor specifice pediatrice (care ţin de crestere şi dezvoltare) privind siguranţa medicamentului, inclusiv orice aspecte non-clinice privind siguranţa;i) necesitatea potentiala de dezvoltare a formelor farmaceutice pediatrice.(2) Dintre acesti factori, cel mai important este existenta unei boli grave sau care ameninta viaţa, pentru care medicamentul reprezinta un potenţial progres ca tratament; aceasta situaţie sugereaza iniţierea relativ precoce şi relativ de urgenta a studiilor la copii.Articolul 15
(1) Informaţii privind studiile non-clinice care sustin un program clinic pediatric sunt prezentate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.224 privind studiile de siguranţă nonclinica necesare în vederea efectuării studiilor clinice pentru evaluarea medicamentelor, capitolul XI.
(2) Trebuie remarcat ca cele mai relevante informaţii privind siguranţa pentru studiile la copii, sunt obtinute de obicei de la expunerea la adulti.(3) În general ar trebui să fie disponibile studiile de toxicitate în doza repetata, studii de toxicitate asupra reproducerii şi studii de genotoxicitate; necesitatea studiilor la animale tinere trebuie analizata în fiecare caz şi trebuie să se bazeze pe aspecte privind toxicitatea asupra dezvoltării.V.2. Forme farmaceutice pediatriceArticolul 16
Sunt necesare forme farmaceutice pediatrice care să permită dozare corecta şi care să creasca complianta pacientului.Articolul 17
(1) În cazul administrarii orale, diferite tipuri de forme farmaceutice, arome şi culori vor fi mai acceptabile intr-o regiune decat în alta.
(2) Anumite forme farmaceutice, cum sunt solutiile, suspensiile şi comprimatele masticabile pot fi necesare sau de dorit la pacientii pediatrici de diferite varste; de asemenea, pot fi necesare diferite concentratii ale medicamentului în aceste forme farmaceutice diverse.(3) Trebuie luata în considerare, de asemenea, dezvoltarea sistemelor de cedare alternative.Articolul 18
În cazul formelor farmaceutice injectabile, trebuie dezvoltate concentratii adecvate de medicament care să permită administrarea corecta şi în siguranţa a dozei; în cazul medicamentelor disponibile sub forma de flacoane de unica folosinţă, trebuie luat în considerare ambalajul pentru doza unica adecvata.Articolul 19
(1) Toxicitatea anumitor excipienti poate varia în cadrul diferitelor grupe de vârsta şi între populatia pediatrica şi cea adulta, de exemplu, alcoolul benzilic este toxic la nou-nascutul prematur.
(2) În functie de substanţa activa şi de excipienti, utilizarea adecvata a medicamentului la nou-nascuti poate face necesară o noua forma farmaceutica sau informaţii adecvate privind dilutia unei forme farmaceutice deja existente.(3) Armonizarea internationala cu privire la acceptabilitatea excipientilor din formele farmaceutice şi la procedurile de validare va fi utila la asigurarea existentei formelor farmaceutice adecvate disponibile pentru populatia pediatrica în general.V.3. Programarea studiilorArticolul 20
În timpul dezvoltării clinice, programarea studiilor pediatrice va depinde de tipul medicamentului, de tipul afectiunii tratate, de consideratiile privind siguranţa şi de eficacitatea şi siguranţa tratamentelor alternative; deoarece dezvoltarea formelor farmaceutice pediatrice poate fi dificila şi indelungata, este important să se ia în considerare dezvoltarea acestor forme farmaceutice precoce în dezvoltarea medicamentului.V.3.1. Medicamente destinate afectiunilor ce se manifesta cu precadere sau exclusiv la pacientii pediatriciArticolul 21
În acest caz, intregul program de dezvoltare va fi desfăşurat în cadrul populatiei pediatrice cu excepţia colectarii de date de siguranţă şi tolerabilitate initiale, lucru care va fi realizat de obicei la adulti.Articolul 22
Unele produse pot fi studiate de o maniera rezonabila numai în cadrul populatiei pediatrice chiar în fazele initiale, de exemplu, atunci când studiile la adulti furnizeaza puţine informaţii utile şi/sau expun pe acestia la riscuri nepermise; exemplele pot include surfactantul pentru sindromul de detresa respiratorie la nou-nascuti prematuri şi terapiile destinate afectiunilor metabolice sau genetice specifice populatiei pediatrice.V.3.2. Medicamente destinate tratarii afectiunilor grave sau care ameninta viaţa, ce apar atât la pacientii adulti cat şi la pacientii pediatrici, pentru care optiunile terapeutice sunt limitate sau nu existaArticolul 23
Prezenta unei afecţiuni grave sau care ameninta viaţa, pentru care medicamentul respectiv reprezinta un potenţial progres important ca tratament, sugereaza necesitatea iniţierii relativ precoce şi de urgenta a studiilor la copii; în acest caz, dezvoltarea medicamentului trebuie să inceapa precoce la populatia pediatrica, precedata de evaluarea informaţiilor initiale privind siguranţa şi beneficiul potenţial.Articolul 24
Rezultatele studiilor pediatrice trebuie să faca parte din baza de date necesară cererii de autorizare de punere pe piaţa; în cazurile în care acest lucru nu a fost posibil, lipsa de date trebuie să fie justificata detaliat.
V.3.3. Medicamente destinate tratarii altor afecţiuni şi condiţii patologiceArticolul 25
În acest caz, desi medicamentul va fi utilizat la pacienti pediatrici nu este necesar acelasi grad de urgenta ca în cazurile anterioare, studiile vor începe în stadiile urmatoare ale dezvoltării clinice sau, dacă exista aspecte privind siguranţa, chiar după obtinerea unei experiente substantiale la adulti după punerea pe piaţa.Articolul 26
Companiile farmaceutice trebuie să aibă un plan bine definit în ceea ce priveste realizarea studiilor pediatrice şi motive pentru alegerea momentului acestora.Articolul 27
Testarea acestor medicamente în cadrul populatiei pediatrice nu va începe de obicei până la fazele II sau III.
În majoritatea cazurilor, o cantitate limitata de informaţii de interes pediatric va fi disponibila în momentul depunerii cererii de autorizare de punere pe piaţa, dar, după punerea pe piaţa, cantitatea de informaţii ar trebui sa sporeasca.Articolul 29
Dezvoltarea multor entităţi chimice noi este întreruptă în timpul fazelor I şi II la adulti datorita lipsei eficacitatii sau unui profil inacceptabil privind reactiile adverse; de aceea, iniţierea precoce a studiilor la populatia pediatrica poate expune fără motiv acesti pacienti la un compus care nu le va aduce nici un beneficiu.Articolul 30
(1) Chiar în cazul unei afecţiuni de importanţa minora, dacă medicamentul reprezinta un progres terapeutic major pentru populatia pediatrica, studiile trebuie să inceapa cat mai devreme în cadrul dezvoltării şi datele de interes pediatric obtinute vor trebui sa faca parte din cererea de autorizare de punere pe piaţa; lipsa informaţiilor va trebui justificata detaliat.(2)
Prin urmare, înainte de a decide momentul începerii studiilor la copii este importanţa analizarea raportului dintre risc/beneficiu şi necesitatile terapeutice.V.4. Tipuri de studiiArticolul 31
Principiile enuntate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic, se aplică pacientilor pediatrici.Articolul 32
Cateva aspecte cu specific pediatric trebuie să fie menţionate; când un medicament este studiat la pacientii pediatrici dintr-o regiune, trebuie luati în considerare factorii intrinseci (de exemplu, factorii farmacogenetici) şi extrinseci (de exemplu, dieta) ce pot influenţa extrapolarea datelor la alte regiuni.Articolul 33
(1) Când un medicament este utilizat la populatia pediatrica pentru aceeasi indicatie/aceleasi indicatii pentru care a fost studiat şi aprobat la adulti, procesul patologic este asemanator la adulti şi la pacientii pediatrici şi evolutia sub tratament este posibil să fie comparabila, extrapolarea informaţiilor privind eficacitatea de la adulti poate fi adecvata.(2) În asemenea cazuri, studiile de farmacocinetica realizate la toate categoriile de vârsta a pacientilor pediatrici ce pot primi medicamentul, împreună cu studiile de siguranţă, pot furniza informaţii adecvate în ceea ce priveste utilizarea prin permiterea selectării dozelor de uz pediatric ce vor produce concentratii plasmatice similare celor observate la adulti; dacă este utilizata aceasta abordare, informaţiile privind farmacocinetica obtinute la adulti pot fi disponibile la planificarea studiilor pediatrice.Articolul 34
Când un medicament este utilizat în tratamentul pacientilor pediatrici de vârsta mica pentru aceleasi indicatii pentru care a fost studiat la pacientii pediatrici de vârsta mai mare, procesul patologic este similar şi evolutia sub tratament este posibil să fie comparabila, extrapolarea datelor de eficacitate de la pacientii mai în vârsta la cei mai tineri poate fi posibila; în astfel de cazuri, studiile de farmacocinetica la grupele de vârsta relevante ale pacientilor pediatrici care pot primi medicamentul, împreună cu studiile de siguranţă pot fi suficiente pentru a furniza informatia adecvata pentru utilizarea în pediatrie.Articolul 35
O abordare bazata pe farmacocinetica este probabil să fie insuficienta pentru medicamente despre ale caror concentratii plasmatice se cunoaste sau se anticipeaza că nu se coreleaza cu eficacitatea sau când exista suspiciunea ca relaţia concentraţie-răspuns poate fi diferita la populatia adulta faţă de populatia pediatrica; în astfel de cazuri, sunt de obicei de asteptat studii cu privire la efectul clinic sau farmacologic al medicamentului.
(1) Dacă evolutia bolii şi/sau evolutia sub tratament la pacientii pediatrici sunt de asteptat să fie similare cu cele ale adultului, dar concentratiile plasmatice necesare nu sunt bine determinate, este posibil să se utilizeze cuantificari ale unui efect farmacodinamic în relaţie cu eficacitatea clinica pentru a confirma asteptarile legate de eficacitate şi pentru a defini dozele şi concentraţia necesare obtinerii acelui efect farmacodinamic.(2) Astfel de studii ar putea furniza o incredere crescuta în faptul ca obtinerea unui anumit nivel de expunere la medicament la pacientii pediatrici va avea ca rezultat obtinerea evolutiei terapeutice dorite; astfel, o abordare farmacocinetica/farmacodinamica, asociata cu studii privind siguranţa şi alte studii relevante, poate face ca studiile de eficacitate clinica sa nu mai fie necesare.Articolul 37
(1) În alte situaţii, când abordarea farmacocinetica nu este posibila, de exemplu în cazurile produselor topice, extrapolarea eficacitatii de la o populatie de pacienti la alta se poate baza pe studii cu obiective finale farmacodinamice şi/sau evaluari alternative adecvate.(2) Pot fi necesare studii de tolerabilitate locala.
(3) Poate fi important să se determine concentratiile plasmatice şi efectele sistemice în scopul evaluării sigurantei.Articolul 38
Când sunt studiate noi indicatii ale medicamentului pentru pacientii pediatrici sau când exista probabilitatea ca evolutia bolii şi evolutia sub tratament să fie diferite la adulti faţă de pacientii pediatrici, studiile de eficacitate clinica la pacientii pediatrici pot fi necesare.V.4.1. FarmacocineticaArticolul 39
Studiile de farmacocinetica trebuie desfăşurate pentru a sustine dezvoltarea formelor farmaceutice şi determinarea parametrilor farmacocinetici la diferite grupe de vârsta pentru a sustine recomandarile privind dozele.Articolul 40
Comparatiile biodisponibilitatii relative a formelor farmaceutice pediatrice cu formele farmaceutice orale pentru adulti, trebuie efectuate în mod uzual la adulti.Articolul 41
Studii concludente de farmacocinetica pentru selectarea dozelor în cadrul intervalelor de vârsta a pacientilor pediatrici care pot primi medicamentul trebuie desfăşurate la pacienti pediatrici.Articolul 42
Studiile de farmacocinetica la populatia pediatrica sunt realizate în general la pacienti care au afectiunea respectiva; aceasta poate avea ca rezultat o variabilitate interindividuala mai mare decat studiile la voluntari sanatosi, dar informaţiile reflecta mai bine utilizarea clinica.Articolul 43
Pentru medicamentele cu farmacocinetica lineara la adulti, studiile farmacocinetice cu doza unica realizate la pacientii pediatrici furnizeaza informaţii suficiente pentru selectarea dozelor; aceasta poate fi coroborata, dacă este indicat, cu recoltarea dispersata a probelor din studiile clinice multidoză.(2) Un profil de absorbtie, distribuţie şi eliminare non-linear la adulti şi orice modificari legate de durata efectului între administrarea dozei unice şi administrarea dozelor multiple pot sugera necesitatea studiilor la starea de echilibru la pacientii pediatrici.(3) Toate aceste abordari sunt facilitate de cunoasterea parametrilor farmacocinetici la adult.(4) Cunoasterea cailor de eliminare (renala şi metabolica) ale medicamentului şi înţelegerea modificarilor legate de vârsta ale acestor procese pot fi deseori utile la planificarea studiilor pediatrice.Articolul 44
(1) Recomandarile privind dozele pentru majoritatea medicamentelor utilizate la populatia pediatrica sunt de obicei bazate pe sistemul mg/kg până la doza maxima a adultului.(2)
Când se prefera exprimarea dozei în mg/m^2 suprafaţa corporala, experienta clinica indica faptul ca erorile de măsurare a inaltimii sau lungimii (mai ales la copii mai mici şi sugari) şi cele de calculare a suprafetei corporale utilizand greutatea şi înălţimea sunt frecvente.(3) Pentru unele medicamente (de exemplu, cele cu un indice terapeutic mic precum cele utilizate în oncologie), dozajul în functie de suprafaţa corporala poate fi necesar, dar trebuie luate precautii suplimentare pentru asigurarea calculului corect al dozelor.V.4.1.1. Consideratii practice în facilitarea studiilor de farmacocineticaArticolul 45
Volumul de sange recoltat trebuie să fie minim în cadrul studiilor pediatrice; volumele de sange trebuie justificate în protocol.Articolul 46
Evaluarile realizate de Comisiile de etica pot stabili în general cantitatea maxima de sange (exprimata de obicei în ml/kg sau procent din cantitatea totala de sange estimată) care poate fi recoltata în scop experimental.
Cateva modalităţi de abordare pot fi utilizate pentru minimalizarea cantităţii de sange extrase şi/sau a numarului de punctii venoase;a) utilizarea modalitatilor de determinare sensibile pentru medicamentul administrat şi metabolitii săi pentru scaderea volumului de sange necesar pentru esantion;b) utilizarea de laboratoare experimentate în utilizarea cantităţilor mici de sange, atât pentru determinari farmacocinetice cat şi pentru studiile de siguranţă realizate în laborator (hemograma, determinari biochimice);c) colectarea în mod obisnuit în acelasi timp, atunci când este posibil, atât de mostre pentru analize clinice cat şi pentru analiza farmacocinetica;d) utilizarea cateterelor de tip branula pentru a reduce disconfortul, asa cum este discutat la pct. V.6.4.e) utilizarea abordarilor farmacocinetice populationale şi a recoltarii dispersate a probelor, bazate pe o teorie optima de alegere a probelor pentru a minimaliza numărul de probe obtinute de la acelasi pacient; tehnicile includ:- recoltarea dispersata a probelor în cadrul cărora fiecare pacient contribuie cu 2-4 determinari la momente prestabilite care se vor incadra în profilul ariei de sub curba caracteristica populatiei respective.
- analiza farmacocinetica populationala utilizand cele mai utile momente de recoltare derivate din modelul furnizat de datele obtinute de la adulti.V.4.2. EficacitateaArticolul 48
(1) Principiile utilizate în proiectarea studiului, consideratiile statistice şi alegerea loturilor martor detaliate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic se aplică în general şi studiilor de eficacitate pediatrica.(2) Exista, totusi, unele caracteristici specifice studiilor pediatrice.Articolul 49
Potentialul de extrapolare la pacientii pediatrici a informaţiilor obtinute în studii de eficacitate la adulti sau de la pacienti pediatrici de vârsta mai mare la cei de vârsta mai mica este prezentat în pct. IV.4.Articolul 50
Atunci când studiile de eficacitate sunt necesare, poate fi necesar să fie proiectate, validate şi urmarite diferite obiective finale pentru subgrupe specifice de vârsta şi dezvoltare.Articolul 51
Cuantificarea simptomelor subiective, cum ar fi durerea, necesita modalităţi de evaluare diferite la pacienti de varste diferite.Articolul 52
La pacientii cu boli cronice, răspunsul la un medicament poate varia la pacienti nu numai din cauza duratei bolii şi a efectelor sale cronice, dar şi din cauza stadiului de dezvoltare a pacientului.
Multe boli ale prematurilor şi ale noilor nascuti la termen sunt specifice sau au manifestari specifice ce nu permit extrapolarea datelor de eficacitate de la pacientii pediatrici de vârsta mai mare şi fac necesare utilizarea de noi metode de evaluare a rezultatului.V.4.3. SiguranţaArticolul 54
Reglementarile de raportare ale reactiilor adverse, asa cum sunt descrise în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic, se aplică studiilor pediatrice.Articolul 55
În raportarea evenimentelor adverse trebuie să fie utilizate valorile normale de laborator şi cuantificarile clinice adecvate varstei.Articolul 56
Expunerea accidentala la medicamente (ingestie accidentala, etc.) pot duce la necesitatea obtinerii de informaţii privind siguranţa şi farmacocinetica şi maximizării înţelegerii reactiilor adverse în functie de relaţia doza-efect.Articolul 57
(1) Medicamentele pot avea efecte asupra dezvoltării fizice şi psihice, iar profilul de manifestare a reactiilor adverse poate fi diferit la pacientii pediatrici.(2) Deoarece sistemele aflate în curs de dezvoltare pot raspunde în mod diferit faţă de organele adultului matur, unele evenimente adverse şi interactiuni medicamentoase care pot să apară la pacientii pediatrici, pot sa nu fie identificate la studiile la adulti.(3) În plus, datorita procesului dinamic al cresterii şi dezvoltării, o reactie adversa poate să nu se manifeste acut, ci intr-o faza mai tarzie de crestere şi maturare.Articolul 58
Studiile efectuate pe termen lung sau informaţiile privind supravegherea, fie atunci când pacientii se afla în tratament cronic, fie în timpul perioadei post-tratament, pot fi necesare pentru a determina efectele posibile asupra maturarii şi dezvoltării scheletale, comportamentale, psihice, sexuale şi imunitare.V.4.4. Experienta după punerea pe piaţaArticolul 59
În mod normal, baza de date pediatrica este limitata în momentul autorizarii; de aceea, supravegherea după punerea pe piaţa este deosebit de importanţa.Articolul 60
În anumite condiţii, studiile de urmărire pe termen lung pot fi importante pentru a determina efectele anumitor medicamente asupra cresterii şi dezvoltării pacientilor pediatrici.Articolul 61
Supravegherea după punerea pe piaţa şi/sau studiile de urmărire pe termen lung pot furniza informaţii cu privire la siguranţa şi/sau eficacitate în subgrupele populatiei pediatrice sau în ansamblul acesteia.V.5. Clasificarea în functie de vârsta a pacientilor pediatriciArticolul 62
Orice clasificare a populatiei pediatrice în grupe de vârsta are oarecum un caracter arbitrar, dar o clasificare ca aceea prevăzută la art. 67 (2) furnizeaza o baza initiala de pornire în proiectarea studiilor pediatrice.Articolul 63
(1) Deciziile referitoare la stratificarea studiilor şi informaţiilor în functie de vârsta necesita luarea în considerare a biologiei şi farmacologiei dezvoltării; de aceea, este necesară o abordare flexibila pentru a asigura ca studiile reflecta cunoştinţele actuale de farmacologie pediatrica.(2) Identificarea varstelor care trebuie studiate trebuie să se faca în functie de fiecare medicament şi trebuie justificata.
(1) Dacă sunt bine stabilite caile de eliminare ale unui medicament şi este inteleasa ontogenia cailor, categoriile de vârsta necesare evaluării farmacocinetice pot fi alese în functie de orice modificare majoră de la care eliminarea este cel mai probabil să se schimbe substantial.(2) Cateodata, este mai indicat să se colecteze date din cadrul unor categorii largi de vârsta şi să se examineze efectul varstei ca o co-variabila continua.(3) Pentru studiul eficacitatii trebuie stabilite diferite obiective finale pentru pacienti pediatrici de varste diferite, aceste grupe de vârsta putand sa difere faţă de cele prezentate la art. 67 (2).Articolul 65
Impartirea populatiei pediatrice în prea multe grupe de vârsta poate avea ca rezultat cresterea fără să fie nevoie a numarului de pacienti necesari.
În studiile pe termen lung, pacientii pediatrici pot migra din cadrul unei grupe de vârsta în alta; proiectarea studiului şi planificarea statistica trebuie să ia prospectiv în calcul modificarea numarului de pacienti din cadrul unei anume categorii de vârsta.Articolul 67
(1) Faţa de clasificarea propusa la aliniatul (2) trebuie să se ia în considerare ca exista, totusi, o suprapunere considerabila a aspectelor privind dezvoltarea (de exemplu fizica, psihica, psihosociala) în cadrul categoriilor de vârsta.(2) Varstele sunt definite în zile, luni sau ani impliniti:a) nou-nascuti prematurib)
nou-nascuti la termen (0-27 zile)c) sugari (28 zile-23 luni)d) copii (2-11 ani)e) adolescenti (12 până la 16-18 ani)V.5.1. Nou-nascuti prematuriArticolul 68
(1) Studiul medicamentelor la nou-nascuti prematuri prezinta dificultati specifice datorita fiziopatologiei şi raspunsurilor specifice la tratament la aceasta populatie.(2) Complexitatea şi consideratiile etice implicate în studiile la nou-nascuti prematuri sugereaza necesitatea elaborarii atente a unui protocol la care să ia parte neonatologi şi farmacologi neonatologi.(3) Doar rareori va fi posibil să se extrapoleze datele de eficacitate obtinute în studiile la adulti sau chiar cele la pacienti pediatrici de varste mai mari la cazurile cu pacienti nou-nascuti prematuri.Articolul 69
(1) Categoria nou-nascutilor prematuri nu reprezinta un grup omogen de pacienti.(2) Un prematur de 25 saptamani şi 500 g este foarte diferit de unul de 30 saptamani şi 1.500 g; diferente trebuie facute şi între copiii cu greutate mica la nastere, dacă sunt imaturi sau au retard de crestere.
Caracteristicile esentiale ce trebuie luate în considerare la această categorie de vârsta includ:a) vârsta gestationala la nastere şi vârsta după nastere (vârsta ajustata);b) imaturitatea mecanismelor de eliminare renale şi hepatice;c) aspecte cu privire la legarea şi deplasarea de pe proteine (cu precadere cele legate de bilirubina);d) patrunderea medicamentelor în sistemul nervos central;e) starile patologice specifice perioadei neonatale (de exemplu, sindromul de detresa respiratorie a nou-nascutului, persistenta canalului arterial, hipertensiunea pulmonara primara);f) predispozitii specifice prematurului (entero-colita necrozanta, hemoragia intraventriculara, retinopatia prematurului);
g) maturarea rapida şi variabila a tuturor proceselor fiziologice şi farmacologice, ceea ce duce la diferite regimuri de doze cu expunere cronica;h) absorbtia transdermica a medicamentelor şi a altor produse chimice.Articolul 71
Aspectele privind proiectarea studiilor includ:a) stratificarea în functie de greutate şi vârsta (gestationala sau postnatala);b) volumul sangvin mic (un prematur de 500 g are 40 ml sange);c)
numarului mic de pacienti dintr-un centru şi diferentelor de asistenţa dintre centre;d) dificultati de evaluare ale evolutiei.V.5.2. Nou-nascuti la termen (0-27 zile)Articolul 72
Desi sunt mai bine dezvoltati decat prematurii, multe dintre principiile de fiziologie şi farmacologie discutate mai sus se aplică şi la nou-nascutul la termen.Articolul 73
Volumele aparente de distribuţie ale medicamentelor pot fi diferite faţă de cele ale pacientilor pediatrici de vârsta mai mare datorita continutului de apa şi grasimi diferit şi al unui raport crescut între suprafaţa corporala şi greutate.
Bariera hematoencefalica este inca incomplet maturata şi medicamente precum şi substante endogene (de exemplu, bilirubina) pot sa patrunda în sistemul nervos central producand efecte toxice.Articolul 75
Absorbtia medicamentelor administrate pe cale orala este mai puţin predictibila faţă de cea de la categoriile de vârsta mai mare.Articolul 76
Mecanismele de eliminare hepatica şi renala sunt imature şi se modifica rapid; dozele trebuie schimbate de-a lungul primelor saptamani de viaţa.Articolul 77
Multe exemple de susceptibilitate crescuta la efectele toxice ale medicamentelor provin din cauza capacităţii limitate de eliminare a acestor pacienti (sindromul cenusiu la nou-nascut determinat de cloramfenicol); pe de altă parte, nou-nascutii la termen pot fi mai puţin susceptibili la o serie de reactii adverse (de exemplu, nefrotoxicitatea aminoglicozidelor) faţă de pacientii din grupe de vârsta mai mare.V.5.3. Sugari (28 zile-23 luni)Articolul 78
(1) Aceasta este o perioadă în care se desfăşoară rapid maturarea sistemului nervos central, dezvoltarea sistemului imun şi cresterea în intregime a corpului; absorbtia digestiva devine mai sigura.(2) Maturarea eliminarii hepatice şi renale continua să se faca rapid; la vârsta de 1-2 ani eliminarea multor medicamente exprimata în mg/kg poate depăşi valorile adultului.(3) Modelul de dezvoltare al maturarii depinde de caile specifice de eliminare.(4) Trebuie de multe ori luata în considerare variabilitatea interindividuala de maturare.
V.5.4. Copii (2-11 ani)Articolul 79
(1) Majoritatea cailor de eliminare a medicamentelor (hepatice şi renale) sunt maturizate, valorile clearance-ului putand să depăşească frecvent valorile adultului.(2) Modificările aparute în procesul de eliminare al unui medicament pot să fie dependente de maturizarea cailor metabolice specifice.Articolul 80
Strategii specifice trebuie să faca parte din protocol cu scopul de a determina efectele medicamentului asupra cresterii şi dezvoltării.
La copii se desavarsesc cateva etape importante ale dezvoltării psihomotorii care pot fi afectate în mod negativ de medicamentele active la nivelul sistemul nervos central; în mod similar, mersul la şcoala şi sporirea aptitudinilor psihice şi motorii pot sa afecteze capacitatea unor copii de a participa în cadrul unor studii de eficacitate.Articolul 82
Printre factorii ce pot fi utili la determinarea efectelor unui medicament asupra copiilor se enumera cresterea scheletica, cresterea în greutate, frecventarea orelor de şcoala şi performanta intelectuala.Articolul 83
Recrutarea pacientilor trebuie să asigure reprezentarea adecvata a tipurilor de varste din această categorie; acest lucru este important pentru a asigura un numar suficient de pacienti mai tineri pentru evaluare.Articolul 84
Impartirea pe varste în cadrul acestei categorii nu este, de multe ori, necesară, dar poate fi utila separarea pacientilor pe baza obiectivelor finale farmacocinetice şi/sau de eficacitate luate în considerare.Articolul 85
Momentul instalarii pubertatii este foarte variabil şi se petrece mai devreme la fete, la care poate apare începând cu vârsta de 9 ani; pubertatea poate afecta activitatea aparenta a enzimelor ce metabolizeaza medicamentele, necesarul de medicament exprimat în mg/kg putand să fie scăzut în mod drastic (de exemplu, teofilina).Articolul 86
(1) În unele cazuri, poate fi mai indicat să se evalueze în mod specific efectele pubertatii asupra unui medicament prin studierea pacientilor înainte şi după instalarea pubertatii.(2) În alte cazuri, ar fi mai indicat inregistrarea stadiilor Tanner ale dezvoltării pubertare pentru a obtine markeri biologici de pubertate şi examinarea datelor pentru evidentierea potentialelor influente asupra modificarilor pubertare.V.5.5. Adolescenti (12 până la 16-18 ani, în functie de regiune)
(1) Aceasta este perioada maturarii sexuale; medicamentele pot interfera actiunile hormonilor sexuali şi sa afecteze dezvoltarea.(2) În anumite studii, testele de sarcina şi istoricul activităţii sexuale precum şi al utilizarii contraceptivelor devin necesare.Articolul 88
(1) Aceasta este de asemenea o perioadă de crestere rapida şi dezvoltare neuropsihica continua; medicamentele şi bolile ce intarzie sau accelereaza instalarea pubertatii pot avea un impact profund asupra ratei de crestere la pubertate şi, prin modificarea modelului de crestere, pot influenţa înălţimea finala.(2)
Evolutia modificarilor psihice şi emotionale pot influenţa rezultatul studiilor clinice.Articolul 89
Multe boli sunt, de asemenea, influentate de modificările hormonale aparute în preajma pubertatii (de exemplu, cresteri ale rezistentei la insulina din diabetul zaharat, recurenta convulsiilor ce apar în perioada menarhăi, modificarea frecventei de aparitie şi a severitatii migrenei şi exacerbarea astmului bronsic); modificările hormonale pot astfel influenţa rezultatele studiilor clinice.Articolul 90
În cadrul acestei categorii de vârsta, adolescentii sunt responsabili pentru propria stare de sănătate şi administrarea medicatiei; lipsa compliantei reprezinta o problemă speciala, în special când medicamentele (de exemplu, hormonii steroidieni) le pot afecta aspectul fizic.Articolul 91
Verificarea compliantei în studiile clinice este importanţa; utilizarea în scop recreational de medicamente fără prescriptie medicală, de alcool şi tutun trebuie să fie în mod special luata în considerare.
Limita de vârsta superioara variaza în functie de regiune; se pot include adolescenti de vârsta mare în cadrul studiilor la adulti, desi aspectele privind complianta pot ridica impedimente.Articolul 93
Datorita particularitatilor specifice adolescentei, ar putea fi indicat ca studiile la pacientii adolescenti (chiar dacă sunt inclusi în protocoale pentru adulti sau în protocoale separate) să se desfăşoare în cadrul unor centre specializate în ingrijirea acestei categorii de populatie.V.6. Aspecte etice în cadrul studiilor la pacientii pediatriciArticolul 94
(1) Populatia pediatrica reprezinta un subgrup vulnerabil; de aceea sunt necesare măsuri speciale pentru protectia drepturilor lor şi pentru a se evita expunerea la riscuri ce nu sunt necesare.
(2) Scopul acestui alineat este acela de a furniza un cadru prin care să se asigure desfăşurarea studiilor pediatrice în conformitate cu normele de etica.Articolul 95
(1) Pentru a fi în folosul celor ce participa la un studiu clinic, cat şi al restului populatiei pediatrice, un studiu clinic trebuie să fie proiectat cu grija pentru a asigura calitatea şi interpretabilitatea informaţiilor obtinute.(2) În plus, participantii la studiile clinice se asteapta să obţină un beneficiu direct sau indirect din acest lucru, cu excepţia anumitor circumstanţe speciale discutate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic.V.6.1. Comisiile de eticaArticolul 96
Rolul şi responsabilitatile Comisiilor de etica, asa cum sunt detaliate în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1236/04.10.2004 pentru aprobarea Regulilor de buna practica în studiul clinic sunt vitale pentru protectia participantilor la studiu; când sunt evaluate protocoalele ce implica populatia pediatrica, este necesară prezenta unor membri sau experti ai Comisiilor de etica, cunoscatori ai aspectelor etice, clinice şi psihosociale specifice pediatric.V.6.2. RecrutareaArticolul 97
Recrutarea participantilor la studiu trebuie să se faca intr-o maniera necoercitivă atât pentru parinte/reprezentant legal, cat şi pentru participantul la studiu.Articolul 98
Rambursarea şi costurile de întreţinere pot fi acoperite numai în contextul studiului clinic pediatric.Articolul 99
Orice compensare trebuie supusă aprobării Comisiei de etica.Articolul 100
Când studiile sunt conduse în cadrul populatiei pediatrice, trebuie să se incerce includerea de indivizi ce reflecta situaţia demografica a regiunii şi a bolii luate în studiu, cu excepţia cazurilor în care exista motive serioase pentru restrictionarea inrolarii.V.6.3. ConsimtamantulArticolul 101
Ca regula, subiectul pediatric este incapabil să îşi exprime consimtamantul în cunoştinţa de cauza.Articolul 102
Participantii din cadrul studiilor pediatrice depind legal de parinti/reprezentant legal, care îşi asuma responsabilitatea legala pentru participarea lor la studiu.
Trebuie obţinut consimtamantul exprimat în cunoştinţa de cauza al reprezentantilor legali pe baza unei informari complete, în concordanta cu legislatia în vigoare.Articolul 104
Toţi participantii trebuie să fie pe deplin informati despre studiu într-un limbaj pe care ei sunt capabili sa îl inteleaga.Articolul 105
Când este cazul, participantii trebuie să consimta sa participe la studiu (vârsta de exprimare a acordului va fi determinata de Comisiile de etica sau în acord cu legislatia în vigoare).Articolul 106
(1) Participantii cu maturitate intelectuala adecvata trebuie să semneze şi sa dateze separat fie un formular special proiectat fie formularul de consimtamant exprimat în cunoştinţa de cauza; în toate cazurile, participantii trebuie să fie constienti de faptul ca au dreptul sa refuze participarea sau să se retraga din cadrul studiului în orice moment.(2) Trebuie acordată atenţie semnelor de disconfort nepermis la pacienti incapabili să-şi exprime clar disconfortul.Articolul 107
Desi dorinţa participantului de a se retrage trebuie să fie respectata, pot exista situaţii în cadrul studiilor terapeutice cu boli grave sau care ameninta viaţa, când, în opinia investigatorilor, parintelui/parintilor sau a reprezentantului legal, binele pacientului pediatric poate fi pus în pericol de intreruperea participării la studiu; în aceasta situaţie acordul în continuare al parintelui/reprezentantului legal va fi suficient pentru a permite participarea la studiu.Articolul 108
Informatia ce poate fi obtinuta de la o populatie mai puţin vulnerabila, care îşi poate exprima consimtamantul în cunoştinţa de cauza, nu trebuie să fie obtinuta de la o populatie mai vulnerabila sau incapabila de a-şi exprima consimtamantul în cunoştinţa de cauza.Articolul 109
Studiile efectuate în cadrul populatiei pediatrice cu handicap sau institutionalizate trebuie să se limiteze la boli sau afecţiuni ce se gasesc în principal sau exclusiv în cadrul acestei populatii sau când afectiunile prezente la acesti pacienti sunt suspectate ca modifica efectele farmacodinamice ale medicamentului.V.6.4. Reducerea risculuiArticolul 110
(1) Oricat de important ar fi ca un studiu sa aprobe sau sa infirme valoarea unui tratament, participantii pot suferi repercusiuni negative ca urmare a includerii lor în studiu, chiar dacă acesta s-a dovedit a fi benefic pentru comunitate.(2) Trebuie să fie facute toate eforturile pentru a anticipa şi exclude riscurile cunoscute.(3)
Investigatorii trebuie să fie pe deplin constienti înainte de începerea studiului clinic de potentialul toxic al medicamentului, dovedit non-clinic şi clinic.Articolul 111
Pentru reducerea riscurilor din cadrul studiilor clinice pediatrice este necesar ca investigatorii să fie corect instruiti şi experimentati în ceea ce priveste studiul populatiei pediatrice, incluzând evaluarea şi abordarea potentialelor evenimente adverse pediatrice.Articolul 112
(1) La proiectarea studiilor, trebuie să se ia în calcul orice metoda de reducere a numarului de participanti şi a numarului de proceduri necesare bunei desfăşurări a studiului.(2) Masurile trebuie să fie bine puse la punct pentru a asigura posibilitatea intreruperii rapide a studiului la aparitia unui risc neprevazut.V.6.5. Reducerea disconfortului
Procedurile invazive repetate pot să fie dureroase sau sa produca frica; disconfortul poate fi redus dacă studiile sunt proiectate şi conduse de investigatori experimentati în ceea ce priveste tratamentul pacientilor pediatrici.Articolul 114
Protocoalele şi investigatiile trebuie să fie proiectate în mod specific pentru populatia pediatrica (nu doar prin modificarea protocoalelor pentru adulti) şi aprobate de o Comisie de etica competenţa şi experimentata, asa cum este descris la pct. V.6.1.Articolul 115
Consideratiile practice pentru a se asigura ca experientele participantilor la studiile clinice sunt pozitive şi pentru a reduce disconfortul şi aspectele neplacute, includ:a) personal competent şi experimentat pentru a lucra cu populatie pediatrica, în conformitate cu necesitatile specifice varstei, incluzând experienta în realizarea procedurilor pediatrice;
b) realizarea unui mediu potrivit varstei subiectilor în ceea ce priveste mobilierul, jucariile, activităţile şi alimentatia;c) realizarea studiilor într-un mediu familiar precum un spital sau clinica unde subiectii să fie ingrijiti;d) utilizarea de metode pentru a reduce disconfortul unor proceduri, de exemplu:- anestezie topica la plasarea cateterelor intravenoase;- aplicarea de branule pentru a evita punctionarea repetata a venelor pentru recoltarea probelor de sange;- recoltarea probelor de sange concomitent cu recoltarea probelor pentru testele clinice de rutina.Articolul 116
Comisiile de etica trebuie să ia în considerare cate punctionari venoase pot fi acceptate în încercarea de obtinere a probelor de sange pentru un protocol şi să asigure înţelegerea clara a procedurilor dacă o branula devine nefunctionala în timp.
Dreptul participantului de a refuza proceduri investigative ulterioare trebuie respectat, cu excepţia pct. V.6.3.----