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Timestamp: 2020-02-27 07:30:23+00:00
Document Index: 104306955

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Information professionnelle sur Prialt: CPS Cito Pharma Services GmbH
Principe actif: ziconotide sous forme d’acétate de ziconotide.
Excipients: chlorure de sodium, acide chlorhydrique (ajustement du pH) et hydroxyde de sodium (ajustement du pH), méthionine (en tant qu’anti-oxydant) et eau pour préparations injectables.
Solution pour perfusion: solution transparente et incolore, exempte de particules visibles.
1 ml de solution contient 100 µg de ziconotide sous forme d’acétate de ziconotide.
Prialt (ziconotide, en perfusion intrathécale) est indiqué pour le traitement de douleurs chroniques sévères chez les patients nécessitant un traitement intrathécal (i.th.) et ne répondant pas à d’autres mesures thérapeutiques telles qu’antalgiques systémiques puissants, mesures de soutien ou morphine intrathécale ou qui ne supportent pas ces thérapies.
Le traitement par ziconotide ne doit être réalisé que par des médecins ayant l’expérience de l’administration de médicaments par voie intrathécale. Prialt est exclusivement destiné à l’usage intrathécal.
Adultes (y compris patients âgés ≥ de 65 ans)
Le traitement par ziconotide doit être instauré à la dose de 2,4 µg/jour et la posologie peut ensuite être augmentée individuellement, en fonction de la réponse analgésique du patient et de la survenue d’événements indésirables. La dose doit être augmentée par paliers de ≤2,4 µg/jour, jusqu’à une dose maximale de 21,6 µg/jour. L’intervalle minimal entre l’augmentation des doses est de 24 heures; pour des raisons de sécurité, l’intervalle recommandé est d’au moins 48 heures.
Environ 75% des patients répondant de façon satisfaisante au traitement nécessitent une posologie ≤9,6 µg/jour.
Le ziconotide doit être administré en perfusion continue par l’intermédiaire d’un cathéter intrathécal, avec une pompe de perfusion mécanique externe ou implantée à demeure, et pouvant délivrer un volume de perfusion précis.
Lorsque les doses nécessaires de ziconotide sont faibles, par exemple au début de l’adaptation posologique, le ziconotide doit être dilué, avant son utilisation, dans une solution de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/ml (0,9%), sans agent de conservation (cf. «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
L’efficacité et la sécurité d’emploi du ziconotide n’ont pas été établies chez l’enfant. Par conséquent, son utilisation est déconseillée chez l’enfant.
Aucune étude n’a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
Aucune étude n’a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (cf. «Composition»).
Le ziconotide est contre-indiqué en association à une chimiothérapie intrathécale (cf. «Interactions»).
Bien que l’efficacité et la sécurité d’emploi à long terme du ziconotide aient été étudiées au cours d’essais cliniques en ouvert, aucun essai contrôlé d’une durée supérieure à trois semaines n’a été réalisé. La possibilité d’effets toxiques locaux à long terme au niveau de la moelle épinière n’est pas exclue et les données précliniques disponibles sont limitées. La prudence s’impose donc lors d’un traitement au long cours.
L’administration de médicaments par voie intrathécale présente un risque d’infection grave, comme la survenue d’une méningite, qui peut menacer le pronostic vital. La survenue d’une méningite due à l’entrée de micro-organismes le long du trajet du cathéter ou à la contamination par inadvertance du système de perfusion est une complication connue de l’administration de médicaments par voie intrathécale.
Le risque de méningite secondaire étant plus élevé lors de l’utilisation prolongée d’un cathéter intrathécal avec système de perfusion externe, les systèmes implantés sont préconisés pour l’administration de ziconotide pendant des périodes prolongées. Un système de cathéter externe ne sera utilisé que lorsqu’un système interne ne peut pas être implanté ou lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque.
Les patients et les médecins doivent être vigilants concernant l’apparition de symptômes typiques de méningite comme fièvre, céphalée, photophobie, raideur de la nuque, modification de l’état mental (léthargie, confusion, désorientation), nausée, vomissement et crampes. En cas de suspicion ou de confirmation de méningite, un traitement approprié doit être instauré et le retrait du cathéter doit être envisagé.
Le positionnement intrathécal optimal de l’embout du cathéter n’a pas été établi. Le positionnement de la pointe du cathéter à un niveau plus bas p.ex. au niveau lombaire, peut diminuer l’incidence de réactions neurologiques indésirables liées au ziconotide. Le positionnement du cathéter doit donc être évalué soigneusement, pour permettre un accès adéquat aux segments nociceptifs rachidiens tout en diminuant autant que possible les concentrations de médicament au niveau cérébral.
Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et du ziconotide par voie intrathécale étant faible, la prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique (cf. «Interactions»).
Elévations de la créatine-phosphokinase
Des élévations de la créatine-phosphokinase, généralement asymptomatiques, sont fréquentes chez les patients traités par ziconotide par voie intrathécale. Une élévation progressive de la créatine-phosphokinase sera, en revanche, peu fréquente. Une surveillance des taux de créatine-phosphokinase est toutefois recommandée. En cas d’élévation progressive ou d’élévation cliniquement significative accompagnée de manifestations cliniques de myopathie ou de rhabdomyolyse, l’arrêt du ziconotide doit être envisagé.
Aucune réaction d’hypersensibilité (y compris anaphylactique) n’a été observée pendant les études cliniques et l’immunogénicité du ziconotide administré par voie intrathécale semble faible. Il n’est toutefois pas possible d’exclure la survenue éventuelle de réactions allergiques sévères, il y a des rapports spontanés de réactions anaphylactiques.
Des réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques, en particulier une confusion, ont été fréquemment décrites chez les patients sous ziconotide. Les troubles cognitifs apparaissent typiquement après plusieurs semaines de traitement. Des épisodes de troubles psychiatriques aigus, tels que hallucinations, réactions paranoïdes, hostilité, agressivité, délire, psychose et réactions maniaques ont été rapportés chez des patients traités par le ziconotide. La posologie du ziconotide doit être réduite ou le traitement doit être arrêté en cas d’apparition de signes ou symptômes de troubles cognitifs ou de réactions indésirables neuropsychiatriques, mais d’autres facteurs pouvant influencer les facultés cognitives et le psychisme doivent également être pris en considération. Les effets cognitifs du ziconotide sont généralement réversibles en 1 à 4 semaines après l’arrêt du traitement mais peuvent persister dans certains cas.
Chez les patients présentant des douleurs chroniques intenses, la fréquence des suicides et des tentatives de suicide est plus élevée que dans la population générale. Le ziconotide peut provoquer ou aggraver une dépression, avec un risque de suicide chez les patients prédisposés.
Des patients sous ziconotide ont présenté des troubles de la conscience. Le patient reste généralement conscient et il n’y a pas de dépression respiratoire. L’événement peut disparaître spontanément mais le ziconotide doit être arrêté tant que le problème n’est pas résolu. La réintroduction du ziconotide est déconseillée chez ces patients. L’arrêt de traitements concomitants provoquant une dépression du SNC doit également être envisagé puisque ces produits peuvent participer à la diminution du niveau d’éveil.
Aucune étude clinique sur les interactions médicamenteuses n’a été effectuée avec le ziconotide. Toutefois, en raison des faibles concentrations plasmatiques du ziconotide, de son métabolisme assuré par des peptidases ubiquitaires et de sa fixation relativement faible aux protéines plasmatiques (cf. Pharmacocinétique), les interactions médicamenteuses liées au métabolisme ou au déplacement des sites de fixation protéique sont peu probables entre le ziconotide et d’autres médicaments.
Il n’existe aucune donnée clinique disponible sur l’interaction entre la chimiothérapie intrathécale et le ziconotide intrathécal. Le ziconotide est contre-indiqué en association à une chimiothérapie intrathécale (cf. «Contre-indications»).
Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et du ziconotide par voie intrathécale étant faible, la prudence s’impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les médicaments interférant avec des peptidases/protéases spécifiques ne devraient pas agir sur les concentrations plasmatiques du ziconotide. D’après les résultats d’essais cliniques conduits en nombre très limité, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (par exemple benazépril, lisinopril et moéxipril) et les inhibiteurs des protéases du VIH (par exemple ritonavir, saquinavir, indinavir) n’ont pas d’effet apparent sur les concentrations plasmatiques de ziconotide.
Le ziconotide n’interagit pas avec les récepteurs opiacés. Si l’instauration du traitement par ziconotide s’accompagne d’un arrêt des opiacés, le sevrage doit être progressif. Pour arrêter l’administration intrarachidienne d’opiacés, il faut diminuer progressivement la dose perfusée, sur une période de quelques semaines, et remplacer le traitement intrarachidien par des doses pharmacologiquement équivalentes d’opiacés par voie orale.
L’ajout de ziconotide par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de morphine par voie intrarachidienne (cf. «Pharmacocinétique») est possible mais nécessite une attention particulière, étant donné qu’un nombre élevé d’événements indésirables ont été observés dans le domaine neuropsychiatrique (confusion et pensées anormales, réactions paranoïdes et hallucinations, démarche anormale) au cours de l’étude 202 (cf. «Efficacité clinique»), dont certains étaient graves, en dépit d’une dose faible de ziconotide. Des cas de vomissement et d’anorexie, ainsi que d’oedème périphérique ont également été observés lors de l’ajout de ziconotide à des patients recevant de la morphine par voie intrarachidienne. L’ajout de morphine par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de ziconotide par voie intrarachidienne est mieux toléré (des cas de prurit ont été rapportés) (cf. «Pharmacodynamie»).
Une augmentation de l’incidence de la somnolence a été observée lors de l’administration concomitante de ziconotide et d’un traitement systémique par baclofène, clonidine, bupivacaïne ou propofol.
Il n’existe aucune donnée disponible concernant l’utilisation concomitante d’agonistes opioïdes partiels (par exemple, buprénorphine) et de ziconotide.
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du ziconotide chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Le ziconotide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
On ignore si le ziconotide est excrété dans le lait maternel. C’est pourquoi la prudence s’impose en cas d’utilisation au cours de l’allaitement.
Les effets sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’ont pas été étudiés.
Le ziconotide pouvant provoquer une confusion, une somnolence et d’autres réactions indésirables neurologiques, les patients doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser des machines s’ils présentent ces effets.
La sécurité d’emploi du ziconotide administré en perfusion intrathécale continue a été évaluée chez plus de 1’400 patients participant à des études cliniques évaluant la douleur aiguë et chronique. La durée du traitement est allée d’une heure de perfusion en bolus à une utilisation continue de plus de 6 ans. Le temps d’exposition moyen a été de 43 jours et la posologie était comprise entre 0,03 et 912 µg/jour, avec une dose finale médiane de 7,2 µg/jour.
Dans les études cliniques, 88% des patients ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques à long terme ont été les suivants: sensations vertigineuses (42%), nausées (30%), nystagmus (23%), état confusionnel (25%), troubles de la démarche (16%), troubles mnésiques (13%), flou visuel (14%), céphalées (12%), asthénie (13%), vomissements (11%) et somnolence (10%). La plupart de ces effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée et ont disparu avec le temps.
Sauf mention contraire, le tableau indique les taux d’incidence des effets indésirables (exposition de courte et de longue durée) rapportés au cours des études cliniques avec le ziconotide administré par voie intrathécale. Les effets indésirables sont indiqués par fréquence décroissante dans chaque catégorie de fréquence: Très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100, <1/10), peu fréquemment (>1/1’000, <1/100), fréquence indéterminée (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles).
Peu fréquemment: septicémie, méningite
Fréquence indéterminée: réaction anaphylactique (d’après les rapports spontanés)
Fréquemment: perte d’appétit, anorexie
Très fréquemment: état confusionnel (25%)
Fréquemment: anxiété, hallucinations auditives, insomnie, agitation, désorientation, hallucination, hallucinations visuelles, dépression, paranoïa, irritabilité, aggravation de la dépression, nervosité, troubles affectifs, modifications de l’état mental, aggravation de l’anxiété, aggravation de la confusion.
Peu fréquemment: délire, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, blocage de la pensée, rêves anormaux, agressivité.
Très fréquemment: sensations vertigineuses (42%), nystagmus (23%), troubles mnésiques (13%), céphalées (12%), somnolence (10%).
Fréquemment: dysarthrie, amnésie, dysgueusie, tremblements, troubles de l’équilibre, ataxie, aphasie, sensations de brûlures, sédation, paresthésie, hypoesthésie, troubles de l’attention, troubles de l’élocution, aréflexie, anomalies de la coordination, troubles posturaux, troubles cognitifs, hyperesthésie, hyporéflexie, agueusie, troubles de la conscience, dysesthésie, parosmie, affection mentale.
Peu fréquemment: incohérence, perte de conscience, coma, stupeur, convulsions, accident vasculaire cérébral, encéphalopathie.
Très fréquemment: flou visuel (14%)
Fréquemment: dipoplie, troubles de la vision, photophobie
Fréquemment: vertiges, acouphènes
Peu fréquemment: fibrillation auriculaire
Fréquemment: hypotension orthostatique, hypotension
Fréquemment: dyspnée
Peu fréquemment: détresse respiratoir
Très fréquemment: nausées (30%), vomissements (11%)
Fréquemment: diarrhée, sécheresse buccale, constipation, aggravation des nausées, douleurs abdominales hautes
Peu fréquemment: dyspepsie
Fréquemment: prurit, hypersudation
Peu fréquemment: éruption
Fréquemment: douleurs dans les membres, myalgie, spasmes musculaires, crampes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, oedèmes périphériques.
Peu fréquemment: rhabdomyolyse, myosite, dorsalgies, clonies, cervicalgies
Fréquemment: rétention urinaire, retard mictionnel, dysurie, incontinence urinaire
Peu fréquemment: insuffisance rénale aiguë
Très fréquemment: anomalie de la démarche (16%), asthénie (13%)
Fréquemment: fatigue, pyrexie, léthargie, oedèmes périphériques, rigidité, chutes, douleurs thoraciques, sensation de froid, douleurs, sensation d’énervement anxieux, exacerbation de la douleur
Peu fréquemment: difficulté à marcher
Fréquemment: augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase, perte de poids corporel
Peu fréquemment: anomalies au niveau de l’électrocardiogramme augmentation de l’aspartate aminotransférase et de la créatine phosphokinase MM dans le sang, augmentation de la température corporelle.
Des remarques particulières et des mesures de précaution concernant spécialement le risque de méningite, l’augmentation du taux de créatine phosphokinase ainsi que les effets indésirable sur le SNC se trouvent dans le chapitre «Mises en garde et précautions».
Dans les études de perfusion intraveineuse, des volontaires sains de sexe masculin ont reçu le ziconotide à des doses atteignant 70’000 µg/jour ou 3200 fois la dose journalière maximale recommandée par voie intrathécale. Une hypotension orthostatique a été observée chez presque tous les sujets ayant reçu de fortes doses intraveineuses de ziconotide.
La posologie maximale recommandée par voie intrathécale est de 21,6 µg/jour. Dans les études cliniques, la dose maximale prévue de ziconotide administré par voie intrathécale était de 912 µg/jour après une augmentation progressive de la posologie sur 7 jours.
Dans une étude clinique, un homme atteint d’un cancer a reçu accidentellement une surdose de 744 µg de ziconotide par voie intrathécale pendant une période de 24 heures (31 µg/h) et a repris le traitement à la dose prévue après avoir présenté une diminution du score d’intensité de la douleur sur l’échelle visuelle analogue (EVA), de 82 à 2,5 mm. Chez certains patients ayant reçu des doses intrathécales supérieures à la dose maximale recommandée, des effets pharmacologiques exagérés ont été observés comme ataxie, nystagmus, vertiges, stupeur, troubles de la conscience, spasmes musculaires, état confusionnel, sédation, hypotension, aphasie, troubles de l’élocution, nausées et vomissements. Il n’y avait aucun signe indiquant la présence d’une dépression respiratoire. La plupart des patients sous observation ont récupéré dans les 24 heures suivant l’arrêt du médicament.
Des mesures de soutien médical doivent être instaurées chez les patients ayant reçu un surdosage, jusqu’à la disparition des effets pharmacologiques additionnels du médicament.
Code ATC: N02BG08
Le ziconotide est un analogue synthétique d’un ωconopeptide, le MVIIA, présent dans le venin d’un escargot marin, le Conus magus. Il s’agit d’un antagoniste des canaux calciques de type N (ACCN). Les ACCNs régulent la libération des neurotransmetteurs dans des populations neuronales spécifiques, responsables du traitement de la douleur au niveau rachidien. En se liant à ces canaux calciques neuronaux, le ziconotide inhibe le courant calcique voltage-dépendant dans les terminaisons afférentes nociceptives primaires qui se terminent dans les couches superficielles de la corne supérieure de la moelle épinière, ce qui inhibe la libération des neurotransmetteurs (y compris la substance P) et donc la signalisation rachidienne de la douleur.
Bien qu’on ait observé après 1 heure d’administration intrathécale des relations statistiquement significatives ainsi qu’une corrélation raisonnable entre les concentrations présentes dans le liquide céphalo-rachidien (SSC, Cmax) et les paramètres de la réponse clinique, aucune relation dose-concentration-réponse bien définie n’a pu être établie jusqu’à présent. De nombreux patients répondant au traitement obtiennent une analgésie quasi-maximale dans les quelques heures suivant l’administration d’une dose appropriée. Toutefois, l’effet maximal peut être différé d’environ 24 heures chez certains patients. Comme l’effet analgésique et les effets indésirables apparaissent à des doses comparables, il est recommandé de respecter un intervalle d’au moins 48 heures avant d’augmenter la dose. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans limitation quant à la dose, la perfusion peut aussi être arrêtée afin de supprimer les effets indésirables.
Les effets indésirables neurologiques, notamment les vertiges, les nausées et les troubles de la démarche semblent corrélés avec les concentrations céphalo-rachidiennes mais aucune corrélation définitive n’a été établie.
Après perfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques du médicament sont basses, en raison des faibles posologies recommandées et de la clairance plasmatique relativement rapide (cf. «Pharmacocinétique»). Par conséquent, les effets pharmacologiques liés à l’exposition systémique au médicament devraient être minimes.
La dose médiane pour obtenir une réponse est d’environ 6,0 µg/jour et environ 75% des patients répondent au traitement à une dose ≤9,6 µg/jour. Pour limiter la survenue d’effets indésirables graves, il est recommandé de ne pas dépasser 21,6 µg/jour. Cependant, dans les études cliniques, on a observé que les patients qui tolèrent des doses de 21,6 µg/jour après une augmentation progressive des doses pendant une période de 3 à 4 semaines, tolèrent généralement des doses plus élevées, pouvant atteindre 48,0 µg/jour.
Aucune donnée clinique ne montre l’apparition d’une accoutumance pharmacologique au ziconotide; cependant, compte tenu de la quantité limitée des données, le développement d’une accoutumance ne peut pas être exclu.
Lorsque la dose de ziconotide nécessaire doit constamment être augmentée sans que cela n’apporte d’effet bénéfique ou une augmentation des effets indésirables, il convient d’envisager un examen quant à la perméabilité du cathéter intrathécal.
Trois études cliniques contrôlées contre placebo ont été réalisées, impliquant 586 patients: l’étude 95-001 (douleurs d’origine cancéreuse), l’étude 96-002 (douleurs d’origine non cancéreuse) et l’étude 301 (96% des douleurs d’origine non cancéreuse) ont démontré l’efficacité de l’administration de ziconotide par voie intrathécale en cas de douleurs chroniques intenses, en utilisant le score sur l’échelle visuelle analogique d’évaluation de l’intensité de la douleur (EVA) comme principal critère d’appréciation.
Les études 95-001 et 96-002 étaient de courte durée, 5 et 6 jours respectivement, impliquant une augmentation plus rapide de la posologie et des doses plus fortes que celles utilisées dans l’étude 301 (durée: 21 jours). Parmi les personnes recrutées pour les trois études, les patients admis dans l’étude 301 représentent la population de patients la plus réfractaire. Aucun des patients de l’étude 301 n’avait répondu au traitement intrathécal par combinaisons d’analgésiques et leurs médecins estimaient que 97% des patients étaient réfractaires aux traitements actuellement disponibles.
Résultats de l’étude 95-001 quant à l’efficacité
Paramètre           Ziconotide   Placebo     Valeur
(n= 71)      (n= 40)     p
Score EVA moyen     74,1         77,9        0,223
à l’inclusion       (±13,82)     (±13,60)
en mm (ET)
Score EVA moyen     35,7         61,0        –
à la fin du         (±33,27)     (±22,91)
% d’amélioration    51,4         18,1        <0,001
du score EVA à la   (±46,63)     (±28,28)
fin du titrage
initial (ET)
Répondeurs¹         34           7           0,001
Dose en fin de
Moyenne             0,91
Médiane             0,60
Gamme               0,074–9,36
Résultats de l’étude 96-002 quant à l’efficacité
(n= 169)²    (n= 86)     p
Score EVA moyen     80,1         76,9        0,029
à l’inclusion       (±15,10)     (±14,58)
Score EVA moyen     54,4         71,9        –
à la fin du         (±29,30)     (±30,93)
% d’amélioration    31,2         6,0         <0,001
du score EVA à la   (±38,69)     (±42,84)
Répondeurs¹         57           11          <0,001
Moyenne             1,02
Médiane             0,50
Gamme               0,019–9,60
¹ Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution ≥30% du score EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n’ayant pas dû changer de type de médicament opiacé dans la mesure où ils prenaient des opiacés, par rapport au traitement avant la perfusion de ziconotide.
² 164 patients ont fourni des scores EVA pour le ziconotide à la fin de l’adaptation posologique.
ET – Ecart Type.
Résultats de l’étude 301 quant à l’efficacité
(n= 112)     (n= 108)    p
Score EVA moyen     80,7         80,7        –
à l’inclusion       (±14,98)     (±14,91)
Score EVA moyen     67,9         74,1        –
à la fin du         (±22,89)     (±21,28)
% d’amélioration    14,7         7,2         0,0360
du score EVA moyen  (±27,71)     (±24,98)
à la fin du titrage
Répondeurs¹         18           13          0,390
Moyenne             0,29
Médiane             0,25
Gamme               0,0–0,80
¹ Les répondeurs ont été définis comme les patients ayant présenté une diminution ≥30% du score EVA par rapport aux valeurs initiales.
Etiologie de la douleur dans les études 95-001 et 96-002
Ziconotide (n= 240)² Placebo (n= 126)²
Type de      Nombre   Pourcen-    Nombre   Pourcen-
douleur¹     de pa-   tage        de pa-   tage
tients   d’amélio-   tients   d’amélio-
ration               ration
sur l’EVA            sur l’EVA
Douleurs     22       44,5        16       30,0
Métastases   18       56,7        16       30,0
Myélopathie  29       29,7        9        –5,9
Traumatisme  14       25,0        5        –14,5
avec para-
Neuropathie  51       35,4        28       12,0
Atrophie     12       27,4        8        12,0
Radiculo-    12       44,5        12       2,3
Douleur      58       41,2        33       3,2
Echec d’une  51       41,2        31       3,6
Autres       59       40,0        23       7,5
¹ Types de douleur retrouvée chez plus de 5% du nombre total de patients ayant reçu du ziconotide ou du placebo.
² Plus d’une cause de douleur aura pu être désignée chez les patients admis dans les études contrôlées contre placebo, c’est pourquoi la somme, des causes de douleur énumérées dépasse le nombre total des patients.
Etiologie de la douleur dans l’étude 301
Ziconotide (n= 112)  Placebo (n= 108)
Neuropathie  23       15,8        13       7,3
Douleur      73       12,9        61       5,2
Echec d’une  63       13,9        47       7,1
¹ Types de douleurs présentes chez au moins 10 patients sous ziconotide ou placebo.
Études (201 et 202) d’association avec la morphine par voie intrarachidienne
Les deux études cliniques indiquent que l’administration concomitante de ziconotide et de morphine par voie intrarachidienne peut efficacement réduire la douleur et diminuer l’utilisation d’opiacés par voie systémique pendant une période prolongée, pour des patients chez qui l’administration par voie intrarachidienne de la dose maximale tolérée de ziconotide (médiane 8,7 µg/jour, moyenne 25,7 µg/jour – étude 201) ou de morphine seule (étude 202) ne parvenait pas à contrôler la douleur de manière adéquate. L’apparition d’événements indésirables psychotiques tels que hallucinations et réactions paranoïdes peut survenir lors de l’ajout de ziconotide à des doses stables de morphine par voie intrarachidienne et une augmentation des événements indésirables peut nécessiter l’arrêt du traitement, comme c’est le cas lors de l’instauration d’un traitement au ziconotide par voie intrarachidienne en monothérapie (cf. «Interactions»).
La pharmacocinétique du ziconotide dans le LCR a été étudiée après administration de doses de ziconotide comprises entre 1 et 10 µg par perfusion intrathécale d’une heure, chez des patients présentant des douleurs chroniques. Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques ont également été étudiés après administration intraveineuse (0,3–10 µg/kg/24 h). Les données pharmacocinétiques obtenues après administration intrathécale et intraveineuse sont résumées ci-dessous.
Paramètres pharmacocinétiques du ziconotide dans le plasma et le LCR (moyenne ± ET [médiane])
Voie      Matrice  Nombre  Cl      Vd (ml)   t½ (h)
d’admi-   liquide  de pa-  (ml/
nistra-            tiens   min)
Intra-    LCR      23      0,38±   155±      4,6±
thécale                    0,56    263       0,9
(0,26)  (99)      (4,5)
Intra-    Plasma   21      270±    30,460±   1,3±
veineuse                   44      6,366     0,3
(260)   (29,320)  (1,3)
Cl= Clearance; Vd= Volume de distribution; t½= durée de demi-vie.
Après administration intrathécale pendant une heure (1–10 µg), les concentrations cumulées (SSC, gamme: 83,6–608 ng/h/ml) et les concentrations maximales (Cmax; gamme: 16,4–132 ng/ml) étaient variables et dose-dépendantes mais ne semblent qu’approximativement proportionnelles à la dose. Les concentrations de ziconotide mesurées après perfusion intrathécale continue (≥48 h; ≤21,6 µg/jour) sont typiquement faibles ou inférieures à la limite de quantification (<0,04 ng/ml, dans environ 80% des échantillons plasmatiques). Aucune accumulation plasmatique du ziconotide après administration intrathécale à long terme (jusqu’à 9 mois) n’a été observée.
Le volume de distribution médian du ziconotide dans le LCR (Vd: 99 ml) est compris entre le volume du LCR au niveau de la moelle épinière (environ 75 ml) et le volume du LCR total (environ 130 ml). Le ziconotide semble être distribué surtout dans le LCR, jusqu’à son passage dans la circulation systémique. Lorsqu’il atteint la circulation systémique, le ziconotide se distribue de façon apparemment plus large (d’après le volume de distribution plasmatique qui est d’environ 30 l) et il ne se lie qu’à 53% (de façon non spécifique) aux protéines plasmatiques humaines.
Le ziconotide est un peptide constitué de 25 acides aminés naturels en configuration L et il ne semble pas être métabolisé de façon significative dans le LCR. Après passage dans la circulation systémique, on s’attend à ce que le ziconotide soit principalement soumis à une lyse par diverses peptidases/protéases ubiquitaires présentes dans la plupart des organes (par exemple les reins, le foie, les poumons, les muscles, etc.) et soit donc dégradé en fragments peptidiques et acides aminés libres. Les acides aminés libres générés sont probablement captés par des systèmes de transport cellulaires et soumis ultérieurement au métabolisme intermédiaire habituel ou utilisés comme substrats pour des processus de biosynthèse constitutive. Comme les peptidases sont très largement distribuées, la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas interférer sur la clairance systémique du ziconotide. L’activité biologique des divers produits de dégradation protéolytiques attendus n’a pas été évaluée. Il est peu probable que les produits de dégradation du ziconotide aient une activité biologique significative car il a été constaté que des peptides constitués des domaines peptidiques individuels (boucles) ont une affinité de liaison pour les canaux calciques voltage-dépendants de type N beaucoup plus faible que celle du produit parent (ziconotide).
La CL moyenne du ziconotide (0,38 ml/min) est proche du débit de renouvellement du LCR chez l’homme adulte (0,3–0,4 ml/min). Par conséquent, le ziconotide semble surtout éliminé du LCR par le flux de LCR sortant du SNC à travers les villosités arachnoïdiennes et un transfert ultérieur dans la circulation systémique (t½= 4,6 h, en moyenne). Les concentrations plasmatiques de ziconotide observées après administration intrathécale sont très faibles, en raison des faibles débits de perfusion intrathécale recommandés et de la clairance plasmatique relativement rapide.
La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne (t½) est de 1,3 h. Le ziconotide est un peptide dont le poids moléculaire est relativement faible (PM= 2’639). Il subit une filtration par le glomérule rénal mais seules des quantités minimes de ziconotide (<1%) sont récupérées dans l’urine après perfusion intraveineuse chez l’homme.
Cela est dû au fait que presque toute la substance active filtrée est rapidement réabsorbée par endocytose et finalement renvoyée dans la circulation systémique.
Bien que les données disponibles soient en nombre limité, aucun effet en fonction de la race, de la taille, du poids, du sexe ou de l’âge n’a été mis en évidence sur les concentrations céphalo-rachidiennes de ziconotide après administration intrathécale. Aucune étude formelle évaluant les répercussions d’une insuffisance rénale ou hépatique n’a été effectuée; cependant, comme les peptidases sont présentes dans divers organes, la présence d’une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas interférer de façon significative sur les concentrations systémiques de ziconotide.
Dans les études de perfusion sous-chronique intrathécale en continu chez le rat et le chien, les concentrations mesurées dans le plasma et le LCR étaient, aux doses plus élevées, nettement plus hautes que l’exposition des patients recevant des perfusions intrathécales en continu (4 à 6 µg/jour). Aux doses plus faibles, la concentration chez certains animaux était similaire ou inférieure à celle des patients. Les concentrations chez l’animal ont fait l’objet de fortes variations inter-individus.
Chez le chien, les effets sur les paramètres hématologiques et biochimiques n’avaient aucun lien avec l’histopathologie. Des effets locaux ont été décrits en ce qui concerne l’histopathologie.
Le ziconotide n’a pas induit de mutation génétique bactérienne et ne s’est pas avéré génotoxique. Aucune étude animale à long terme n’a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène du ziconotide.
Dans les études de fertilité chez le rat avec injections intraveineuses, aucun effet n’a été retrouvé chez le mâle, alors qu’on a observé une diminution du corps jaune, des sites d’implantation et du nombre d’embryons vivants chez la femelle.
Dans une étude sur le développement pré- et post-natal, on a observé une légère réduction du poids chez les jeunes F1 des mères. Aucun effet indésirable sur la reproduction des femelles et le développement post-natal n’a été observé chez le rat avec des concentrations générales pouvant atteindre jusqu’à 2300 fois les concentrations chez l’homme à la dose intrathécale maximale recommandée.
Le ziconotide ne s’est pas montré tératogène chez le rat et le lapin. Chez le rat, une réduction du poids du foetus a été observée en cas de toxicité maternelle à des expositions 100 fois supérieures aux concentrations plasmatiques humaines, avec des signes de retard transitoire du développement osseux à des concentrations près de 9000 fois supérieures aux concentrations générales humaines. La létalité embryonnaire due à une résorption précoce après l’implantation était nettement accrue chez le rat mais n’a été observée qu’à des concentrations près de 400 fois supérieures aux concentrations plasmatiques humaines.
Ces résultats n’indiquent pas l’existence d’un risque significatif chez l’homme, en raison des doses générales relativement fortes nécessaires pour faire apparaître ces effets chez le rat et le lapin.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans le paragraphe «Remarques concernant la manipulation».
Le médicament ne doit être utilisé que jusqu’à la date de péremption indiquée par la mention «EXP» sur le flacon.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.
Flacons à usage unique (en verre de type I), avec bouchon en caoutchouc butylique recouvert de polymère fluoré.
Le produit s’est avéré chimiquement et physiquement stable pendant 60 jours à 37 °C.
Pour des raisons microbiologiques, le médicament doit être transféré immédiatement dans la pompe de perfusion après dilution. Si le produit n’est pas immédiatement utilisé, l’utilisateur est responsable des durées de conservation pendant l’utilisation et des conditions de conservation avant l’utilisation. Les durées de conservation ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à des températures de 2 °C à 8 °C si la dilution n’a pas été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Si une dilution est nécessaire, Prialt doit être dilué avant utilisation et de façon aseptique avec une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/ml (0,9%), sans conservateurs. La concentration de la solution utilisée dans la pompe à perfusion ne doit pas être inférieure à 5 µg/ml de ziconotide pour une pompe externe et à 25 µg/ml pour une pompe interne.
Des conditions aseptiques strictes doivent être respectées pendant la préparation ainsi que la manipulation de la solution pour perfusion et le remplissage de la pompe. Le patient et le personnel soignant doivent être familiarisés avec la manipulation du système de pompe externe ou interne et être avertis de la nécessité d’éviter toute infection.
Aux concentrations indiquées ci-dessus, Prialt s’est montré chimiquement et physiquement compatible avec la pompe implantable Synchromed et la pompe externe micro-CADD. La stabilité chimique et physique du produit durant l’emploi a été démontré pour 14 jours à 37 °C dans la pompe Synchromed, lorsque la pompe n’a pas déjà été exposée au produit. Le produit doit donc être remplacé au bout de 14 jours après remplissage initial de la pompe.
Prialt s’est avéré stable pendant 60 jours à 37 °C dans une pompe Synchromed déjà exposée au médicament. La stabilité du produit dans la pompe CADD-Micro a été démontrée pour 21 jours à température ambiante.
Les instructions spécifiques relatives à l’utilisation des pompes doivent être obtenues auprès du fabricant. L’administration de Prialt peut être effectuée avec des pompes équivalentes aux pompes Synchromed ou CADD-Micro et comportant un marquage CE. Les pompes utilisées auparavant pour administrer d’autres produits doivent être lavées trois fois avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables (sans conservateur) avant d’être remplies avec Prialt. L’introduction d’air dans le réservoir de la pompe ou dans la cartouche doit être la plus faible possible car l’oxygène peut dégrader le ziconotide.
Avant l’instauration du traitement, la pompe interne doit être rincée trois fois avec 2 ml de Prialt à 25 µg/ml. La concentration de Prialt dans une pompe n’ayant jamais été précédemment exposée au produit peut être réduite, en raison de l’adsorption sur les surfaces du dispositif et/ou de l’effet de dilution de l’espace résiduel du dispositif. Par conséquent, après une première utilisation de Prialt, le réservoir doit être vidé et rempli à nouveau au bout de 14 jours. Par la suite, la pompe peut être vidée et à nouveau remplie tous les 60 jours.
Prialt est une solution limpide et incolore. Avant son administration, elle doit faire l’objet d’une inspection visuelle pour vérifier l’absence de particules ou de coloration. La solution ne doit pas être utilisée si elle est colorée ou trouble ou en cas de présence de particules.
Produit exclusivement à usage unique. Tout produit inutilisé doit être éliminé conformément aux réglementations locales.
56855 (Swissmedic)
Prialt sol. perf. 100 μg/1 ml: 1 flacon à 1 ml de solution pour perfusion (B)
Prialt sol. perf. 200 μg/2 ml: 1 flacon à 2 ml de solution pour perfusion (actuellement non commercialisé) (B)
Prialt sol. perf. 500 μg/5 ml: 1 flacon à 5 ml de solution pour perfusion (actuellement non commercialisé) (B)