Source: https://rx.healthsonar.com/fi/t/Thalidomide+Celgene+%28Thalidomide+Pharmion%29/2/
Timestamp: 2020-02-19 16:54:01+00:00
Document Index: 25306810

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion) (thalidomide) – Valmisteyhteenveto - L04AX02 – RXed.eu | FI
Etusivu / T / Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion)
Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion) (thalidomide) – Valmisteyhteenveto - L04AX02
Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion): Valmisteyhteenveto
Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion): Toimittamiseen ja käyttöön liittyvät ehdot tai rajoitukset
Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion): Myyntipäällysmerkinnät
Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion): Pakkausseloste
Lääkkeen nimi Thalidomide Celgene (Thalidomide Pharmion)
ATC-koodi L04AX02
Lääkeaine thalidomide
Valmistaja Celgene Europe Limited
4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
4.6. Hedelmällisyys, raskaus ja imetys
Thalidomide Celgene 50 mg, kova kapseli
Yksi kapseli sisältää 50 mg talidomidia.
Valkoinen himmeä kapseli, jossa merkintä ”Thalidomide Celgene 50 mg”.
Thalidomide Celgene yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoidoksi sellaisille potilaille, joilla on hoitamaton multippeli myelooma, jotka ovat iältään ≥ 65-vuotiaita tai joille ei voida antaa suuria annoksia kemoterapiaa.
Thalidomide Celgeneä määrätään ja annetaan Thalidomide Celgenen raskauden ehkäisyohjelman mukaisesti (ks. kohta 4.4).
Talidomidihoito on aloitettava ja sitä on seurattava sellaisten lääkärien valvonnassa, joilla on asiantuntemus immunomodulatoristen lääkeaineiden tai solunsalpaajien käytöstä ja jotka ymmärtävät täysin talidomidihoitoon liittyvät vaaratekijät ja seurantavaatimukset (ks. kohta 4.4).
Suositeltava talidomidiannos on 200 mg/vrk suun kautta.
Maksimimäärä eli 12 kuuden viikon (42 vuorokauden) mittaista sykliä pitää käyttää.
Taulukko 1: Talidomidin aloitusannokset yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa
Verihiutalemäärä
Talidomidia,b
Melfalaanic,d,e
Prednisonif
(/mikrol)
0,25 mg/kg/vrk
< 1 500 –
< 100 000 –
0,125 mg/kg/vrk
0,20 mg/kg/vrk
0,10 mg/kg/vrk
aTalidomidia annetaan kerran vuorokaudessa ennen nukkumaan menoa kunkin 42 vuorokauden mittaisen syklin vuorokausina 1-42.
bTalidomidiin yhdistetyn sedatiivisen vaikutuksen vuoksi anto ennen nukkumaan menoa parantaa tunnetusti yleensä siedettävyyttä.
cMelfalaania annetaan kerran vuorokaudessa kunkin 42 vuorokauden mittaisen syklin vuorokausina 1-4.
dMelfalaanin annostusta pienennetään 50 % munuaisten vajaatoiminnassa, joka on keskivaikea (kreatiniinin puhdistuma, CrCl ≥ 30 – < 50 ml/min) tai vaikea (CrCl < 30 ml/min).
eMelfalaanin enimmäisannos vuorokaudessa: 24 mg (≤ 75-vuotiaat) tai 20 mg (> 75-vuotiaat).
fPrednisonia annetaan kerran vuorokaudessa kunkin 42 vuorokauden mittaisen syklin vuorokausina 1-4.
Potilaita pitää seurata seuraavien oireiden varalta: tromboemboliset tapahtumat, perifeerinen neuropatia, ihottuma/ihoreaktiot, bradykardia, synkopee, uneliaisuus, neutropenia ja trombosytopenia (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Annoksen siirtäminen myöhäisemmäksi, pienentäminen tai lääkityksen keskeyttäminen NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) -asteesta riippuen voi olla tarpeen.
Tromboosin estolääkitystä pitää antaa vähintään viiden ensimmäisen hoitokuukauden ajan erityisesti niille potilaille, joilla on ylimääräisiä tromboosin riskitekijöitä. Profylaktista tromboosia estäviä lääkevalmisteita, kuten pienen molekyylipainon hepariinit tai varfariinit, pitää suositella. Päätös profylaktisen tromboosin estolääkityksen käytöstä pitää tehdä sen jälkeen, kun potilaan riskitekijät on huolella arvioitu (katso 4.4, 4.5 ja 4.8).
Jos potilaalla esiintyy mikä tahansa tromboembolinen tapahtuma, hoito täytyy keskeyttää ja tavallinen antikoagulanttihoito aloittaa. Kun potilaan tila on stabiloitunut antikoagulanttihoidolla, ja mahdolliset tromboembolisen tapahtuman aiheuttamat komplikaatiot on hoidettu, talidomidihoito voidaan aloittaa uudelleen alkuperäisellä annoksella haitta-hyötysuhteen arvioinnin tuloksen mukaan. Potilaan antikoagulanttihoitoa pitää jatkaa talidomidihoidon aikana.
Veren valkosolumäärää ja erittelyä pitää seurata jatkuvasti syöpäsairauksia koskevien ohjeistojen mukaisesti erityisesti, jos potilas saattaa olla tavanomaista alttiimpi neutropenialle. Annoksen siirtäminen myöhäisemmäksi, pienentäminen tai lääkityksen keskeyttäminen NCI CTC -asteesta riippuen voi olla tarpeen.
Verihiutalemäärää pitää seurata jatkuvasti syöpäsairauksia koskevien ohjeistojen mukaisesti. Annoksen siirtäminen myöhäisemmäksi, pienentäminen tai lääkityksen keskeyttäminen NCI CTC -asteesta riippuen voi olla tarpeen.
Perifeerisestä neuropatiasta johtuvat annosmuutokset on selitetty taulukossa 2.
Taulukko 2: Suositeltavat annosmuutokset Thalidomide Celgeneen liittyvässä neuropatiassa multippelin myelooman ensilinjan hoitona.
Neuropatian vaikeusaste
Annoksen ja hoidon muutos
(parestesia, heikkous ja/tai refleksien
Potilaan seurantaa jatketaan kliinisillä
heikkeneminen) ilman toimintakyvyn
tutkimuksilla. Annoksen pienentämistä pitää
harkita, jos oireet pahenevat. Annoksen
pienentäminen ei kuitenkaan välttämättä johda
oireiden lievittymiseen.
(häiritsee toimintaa, mutta ei päivittäisiä
Annosta vähennetään tai hoito keskeytetään, ja
askareita)
potilaan seurantaa jatketaan kliinisillä ja
neurologisilla tutkimuksilla. Jos potilaan tila ei
parane tai neuropatia pahenee, hoito
keskeytetään. Jos neuropatia lievenee
asteeseen 1 tai parempaan tilaan, hoito voidaan
aloittaa uudelleen, jos haitta-hyötysuhde on
(häiritsee päivittäisiä askareita)
Hoito keskeytetään.
(invalidisoiva neuropatia)
Hoito keskeytetään
Iäkkäille ≤ 75-vuotiaille potilaille ei ole erityisiä annosmuutoksia koskevia suosituksia. Iältään
> 75-vuotiaille potilaille talidomidin suositeltu aloitusannos on 100 mg vuorokaudessa. Melfalaanin aloitusannosta pienennetään iäkkäille > 75-vuotiaille potilaille lähtötilanteen luuydinreservin ja munuaisten toiminnan perusteella. Suositeltu melfalaanin aloitusannos on luuydinreservin mukaan
0,1-0,2 mg/kg vuorokaudessa; tätä annosta pienennetään lisäksi 50 %, jos potilaalla on keskivaikea (kreatiniinin puhdistuma, CrCl ≥ 30 – < 50 ml/min) tai vaikea (CrCl < 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Melfalaanin enimmäisannos vuorokaudessa > 75-vuotiaille potilaille on 20 mg
(ks. taulukko 1).
Potilaat, joiden munuais- tai maksatoiminta on heikentynyt
Thalidomide Celgeneä ei ole virallisesti tutkittu munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Näille potilaille ei ole erityisiä annossuosituksia. Voimakkaasta elinten vajaatoiminnasta kärsiviä potilaita on seurattava tarkasti haittavaikutusten varalta.
Ei ole asianmukaista käyttää Thalidomide Celgeneä pediatristen potilaiden multippelin myelooman hoitoon.
Thalidomide Celgene pitää ottaa kerta-annoksena juuri ennen nukkumaanmenoa uneliaisuutta aiheuttavan vaikutuksen vuoksi. Tämä lääkevalmiste voidaan ottaa joko ruoan kera tai tyhjään mahaan.
On suositeltavaa, että kapselia läpipainopakkauksesta poistettaessa painetaan vain toisesta päästä sen deformoitumisen tai rikkoutumisen riskin vähentämiseksi.
–Yliherkkyys talidomidille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
–Raskaana olevat naiset (ks. kohta 4.6).
–Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, elleivät kaikki Thalidomide Celgenen raskauden ehkäisyohjelman ehdot täyty (ks. kohdat 4.4 ja 4.6.).
–Potilaat, jotka eivät pysty noudattamaan vaadittuja ehkäisytoimenpiteitä (ks. kohta 4.4.).
4.4.Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Talidomidi on voimakas teratogeeni ihmisellä, ja se aiheuttaa usein vakavia ja hengenvaarallisia sikiövaurioita. Talidomidia ei saa koskaan antaa naisille, jotka ovat raskaana eikä naisille, jotka saattavat tulla raskaaksi elleivät Thalidomide Celgenen raskaudenehkäisyohjelman kaikki ehdot täyty. Kaikkien mies- ja naispuolisten potilaiden täytyy täyttää Thalidomide Celgenen raskauden ehkäisyohjelman ehdot.
Kriteerit naisille, jotka eivät voi tulla raskaaksi
Naispuolisen potilaan tai miespuolisen potilaan naispuolisen partnerin voidaan olettaa tulevan raskaaksi, ellei vähintään yksi seuraavista kriteereistä täyty:
ikä ≥ 50 vuotta ja kuukautiset luonnollisesti poissa vähintään 1 vuoden ajan*
erikoistuneen gynekologin vahvistama ennenaikainen munasarjojen toimintahäiriö
aikaisempi molemminpuolinen munanjohtimen ja munasarjan poisto tai kohdunpoisto
XY-genotyyppi, Turnerin oireyhtymä, kohdun synnynnäinen puuttuminen. *Syöpähoitoa seuraava amenorrea ei poissulje raskaaksi tulon mahdollisuutta.
Talidomidi on kontraindisoitu naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, elleivät kaikki seuraavista ehdoista täyty:
nainen ymmärtää sikiölle aiheutuvan teratogeenisen riskin
nainen ymmärtää tehokkaan ehkäisyn tarpeen ilman keskeytyksiä 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista, koko hoidon ajan ja 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen
vaikka nainen, joka voi tulla raskaaksi, olisi amenorreeinen, hänen täytyy noudattaa tehokkaasta ehkäisystä annettuja ohjeita
naisen pitää pystyä noudattamaan tehokasta ehkäisyä
naiselle on kerrottu raskauden mahdollisista seurauksista sekä tarpeesta ottaa nopeasti yhteyttä lääkäriin, mikäli raskautta on syytä epäillä, ja hän myös ymmärtää nämä
nainen ymmärtää tarpeen aloittaa hoito heti kun talidomidia annetaan negatiivisen raskaustestin jälkeen
nainen ymmärtää 4 viikon välein tehtävän raskaustestin tarpeen ja suostuu siihen
nainen ilmoittaa ymmärtävänsä talidomidin käyttöön liittyvät vaarat ja tarpeelliset varotoimenpiteet.
Koska talidomidia esiintyy spermassa, talidomidia käyttävien miespotilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit:
ymmärtää teratogeeninen riski, mikäli hän on seksuaalisessa kanssakäymisessä raskaana olevan naisen kanssa tai sellaisen naisen kanssa, joka voi tulla raskaaksi
ymmärtää kondomin käytön tarpeellisuus, mikäli hän on seksuaalisessa kanssakäymisessä raskaana olevan tai mahdollisesti raskaaksi tulevan naisen kanssa, joka ei käytä tehokasta ehkäisyä.
Lääkkeen määrääjän täytyy varmistaa, että:
potilas noudattaa Thalidomide Celgenen raskauden ehkäisyohjelmaa
potilas vahvistaa ymmärtävänsä edellä mainitut ehdot.
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, täytyy käyttää yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää 4 viikkoa ennen talidomidihoidon aloittamista, hoidon aikana sekä 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen, vaikka annos keskeytettäisiin, ellei potilas pidättäydy sukupuoliyhdynnästä täysin ja jatkuvasti, mikä vahvistetaan joka kuukausi. Jos potilas ei käytä tehokasta ehkäisymenetelmää, hänet täytyy ohjata asianmukaisesti pätevälle terveydenhuollon ammattilaiselle ehkäisyneuvontaa varten, jotta ehkäisy voidaan aloittaa.
Seuraavat ovat esimerkkejä tehokkaista ehkäisymenetelmistä:
ihonalainen hormoni-implantti
levonorgestreeliä vapauttava kohdunsisäinen ehkäisin (IUD)
medroksiprogesteroniasetaattidepotinjektio
sterilisaatio (munanjohtimet)
seksuaalinen kanssakäyminen vain sellaisen miespuolisen partnerin kanssa, jolle on tehty vasektomia, mikä täytyy vahvistaa kahdella negatiivisella sperma-analyysillä
ovulaation estävät progestiinitabletit (esim. desogestreeli).
Oraalisten yhdistelmäehkäisytablettien käyttö ei ole suositeltavaa, koska laskimoperäinen veritulppariski on suurentunut multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 4.5). Jos potilas tällä hetkellä käyttää oraalisia yhdistelmäehkäisytabletteja, hänen pitää vaihtaa ne johonkin edellä mainituista tehokkaista menetelmistä. Laskimoperäisen veritulpan vaara jatkuu 4-6 viikkoa oraalisten yhdistelmäehkäisytablettien lopettamisen jälkeen.
Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä lääkärin valvonnan alaisuudessa raskaustestit, joiden minimiherkkyys on 25 mIU/ml, kuten seuraavassa on esitetty. Tämä vaatimus koskee myös niitä naisia, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka noudattavat täydellistä ja jatkuvaa pidättyvyyttä.
Raskaustesti on tehtävä lääkärin valvonnassa konsultaation yhteydessä, kun talidomidia määrätään tai 3 vuorokauden aikana ennen lääkettä määräävän lääkärin luona käyntiä, kun potilas on käyttänyt tehokasta ehkäisyä vähintään 4 viikkoa. Testin pitää varmistaa, että potilas ei ole raskaana, kun hän aloittaa talidomidihoidon.
Seuranta ja hoidon päättyminen
Raskaustesti on toistettava lääkärin valvonnassa 4 viikon välein mukaan lukien 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen. Nämä raskaustestit tehdään niillä käyntikerroilla, kun lääke määrätään tai 3 vuorokauden aikana ennen lääkettä määräävän lääkärin luona käyntiä.
Koska talidomidia esiintyy spermassa, miespuolisten potilaiden täytyy käyttää kondomia hoidon aikana ja 1 viikon ajan annoksen keskeytyksen ja/tai hoidon lopettamisen jälkeen, jos heidän kumppaninsa on raskaana tai nainen, joka voi tulla raskaaksi eikä käytä tehokasta ehkäisyä.
Lääkkeen määräämiseen ja jakeluun liittyvät rajoitukset
Thalidomide Celgenen määrääminen pitää rajoittaa neljän viikon hoitoon naisille, jotka voivat tulla raskaaksi. Hoidon jatkamiseen vaaditaan uusi lääkemääräys. On suositeltavaa, että raskaustesti, reseptin määrääminen ja lääkkeen luovutus tapahtuvat samana päivänä. Talidomidilääke pitää luovuttaa viimeistään 7 päivän kuluttua lääkkeen määräämisestä.
Thalidomide Celgenen määrääminen kaikille muille potilaille olisi rajoitettava 12 viikkoon ja hoidon jatkamiseen vaaditaan uusi lääkemääräys.
Muut varotoimenpiteet
Potilaille täytyy kertoa, ettei tätä lääkettä saa koskaan antaa muille, ja että heidän pitää palauttaa kaikki käyttämättömät kapselit apteekkiin hoidon päätyttyä.
Potilaiden ei tule luovuttaa verta tai spermaa hoidon aikana tai 1 viikkoon talidomidihoidon päättymisen jälkeen.
Auttaakseen potilaita välttämään sikiön altistumista talidomidille ja saamaan tärkeää turvallisuuteen liittyvää lisätietoa myyntiluvan haltija toimittaa terveydenhuollon ammattilaisille koulutusmateriaalipaketin. Thalidomide Celgenen käyttöön liittyvä raskauden ehkäisyohjelma painottaa talidomidin teratogeenisuuteen liittyviä varoituksia, antaa neuvoja raskauden ehkäisystä ennen hoidon aloittamista sekä ohjeita raskaustestin tarpeellisuudesta. Lääkärin pitää antaa naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, sekä tarvittaessa miespuolisille potilaille täydellinen potilastiedote koskien teratogeenistä riskiä ja Thalidomide Celgenen käyttöön liittyvän raskauden ehkäisyohjelman raskauden ehkäisymenetelmiä.
Talidomidin käyttöön saattaa liittyä kuukautishäiriöitä, amenorrea mukaan lukien. Talidomidihoidon aikana esiintyvän amenorrean on oletettava johtuvan raskaudesta kunnes on lääketieteellisesti vahvistettu, että potilas ei ole raskaana. Tarkkaa mekanismia, jolla talidomidi voi aiheuttaa amenorreaa, ei ole selvitetty. Ilmoitetut tapaukset esiintyivät nuorilla (keskimäärin 36-vuotiailla) naisilla (ennen vaihdevuosia), jotka saivat talidomidia muissa kuin multippeliin myeloomaan liittyvissä käyttöaiheissa, ja joilla kuukautiset loppuivat 6 kk kuluessa hoidon aloittamisesta ja alkoivat kun talidomidihoito lopetettiin. Hormoneja arvioivissa dokumentoiduissa tapausraporteissa amenorrean tapahtuma liitettiin estradiolin pienentyneisiin tasoihin ja kohonneisiin FSH/LH-hormonitasoihin. Tutkittaessa munasarjavasta-aineet olivat negatiiviset ja prolaktiinitason raja-arvot olivat normaalit.
Sydäninfarkteja on raportoitu talidomidia saavilla potilailla, erityisesti niillä, joilla tiedetään olevan riskitekijöitä. Potilaita, joilla tiedetään olevan sydäninfarktin riskitekijöitä, aikaisemmin esiintynyt tromboosi mukaan lukien, täytyy tarkkailla huolellisesti ja ryhtyä toimenpiteisiin pyrkimyksenä minimoida kaikki riskitekijät, joihin voidaan vaikuttaa (esim. tupakointi, hypertensio ja hyperlipidemia).
Laskimon ja valtimon tromboemboliset tapahtumat
Talidomidihoitoa saavilla potilailla on laskimotromboembolian (kuten syvän laskimotukoksen ja keuhkoveritulpan) ja valtimotromboembolian (kuten sydäninfarktin ja aivoverisuonitapahtumien) lisääntynyt riski (ks. kohta 4.8). Riski vaikuttaa olevan suurin 5 ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Tromboosin estolääkityksen ja annostuksen/antikoagulanttihoidon suositukset annetaan kohdassa 4.2.
Aiemmat tromboemboliset tapahtumat tai samanaikainen erytropoieettisten tai muiden aineiden, kuten hormonikorvauslääkkeiden, käyttäminen voi myös lisätä näiden potilaiden tromboembolian vaaraa. Sen vuoksi näitä aineita pitää antaa varoen multippelia myeloomaa sairastaville potilaille, jotka saavat talidomidia prednisonin ja melfalaanin kanssa. Erityisesti hemoglobiinipitoisuuden nousun yli 12 g/dl pitää johtaa erytropoieettisten lääkeaineiden annon keskeytykseen. Toimenpiteisiin pitää ryhtyä pyrkimyksenä minimoida kaikki riskitekijät, joihin voidaan vaikuttaa (esim. tupakointi, hypertensio ja hyperlipidemia).
Potilaita ja lääkäreitä neuvotaan tarkkaavaisuuteen tromboembolian merkkien ja oireiden suhteen. Potilaita pitää kehottaa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heille kehittyy sellaisia oireita, kuten hengästyminen, rintakipu, turvotus käsivarsissa tai säärissä.
Perifeerinen neuropatia on hyvin yleinen, mahdollisesti vakava talidomidihoidon haittavaikutus, joka voi johtaa pysyviin vaurioihin (ks. kohta 4.8). Vaiheen 3 tutkimuksessa mediaaniaika ensimmäiseen neuropatiatapaukseen oli 42,3 viikkoa.
Jos potilaalla ilmenee perifeeristä neuropatiaa, on noudatettava kohdassa 4.2 annettuja annoksen ja aikataulun muuttamista koskevia ohjeita.
Potilaita on suositeltavaa tarkkailla neuropatian oireiden varalta. Oireita ovat parestesia, dysestesia, kivut, epänormaali koordinaatio tai heikkous.
On suositeltavaa, että potilaille tehdään kliiniset ja neurologiset tutkimukset ennen talidomidihoidon aloittamista ja että rutiininomainen seuranta on säännöllistä koko hoidon ajan. Neuropatiaan tunnetusti liittyviä lääkevalmisteita pitää käyttää varoen talidomidihoitoa saavien potilaiden kohdalla
(ks. kohta 4.5).
Talidomidi saattaa myös pahentaa olemassa olevaa neuropatiaa, eikä sitä tästä syystä pidä käyttää potilailla, joilla on perifeerisen neuropatian kliinisiä löydöksiä tai oireita, elleivät kliiniset hyödyt ole haittoja suuremmat.
Synkopee, bradykardia ja eteis-kammiokatkos
Potilaita pitää seurata synkopeen, bradykardian ja eteis-kammiokatkoksen varalta; annoksen pienentäminen tai lääkityksen lopettaminen voi olla tarpeen.
Talidomidilla hoidettujen potilaiden keskuudessa on raportoitu keuhkoverenpainetautitapauksia, joista osa johti kuolemaan. Potilaat on arvioitava taustalla olevan sydämeen ja keuhkoihin liittyvän sairauden merkkien ja oireiden varalta ennen talidomidihoidon aloittamista ja sen aikana.
Haittavaikutuksena raportoitu asteen 3 tai 4 neutropenia oli yleisempää multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat melfalaanin, prednisonin ja talidomidin yhdistelmää (MPT), kuin potilailla, jotka saivat melfalaanin ja prednisonin (MP) yhdistelmää: 42,7 % vs. 29,5 %
(IFM 99-06 -tutkimus). Talidomidin käytön yhteydessä raportoitiin markkinoille tulon jälkeen haittavaikutuksina mm. kuumeista neutropeniaa ja pansytopeniaa. Potilaita pitää tarkkailla, ja annoksen siirtäminen myöhäisemmäksi, pienentäminen tai lääkityksen keskeyttäminen saattaa olla tarpeen (ks. kohta 4.2).
Trombosytopeniaa, mukaan luettuna asteiden 3 tai 4 haittavaikutuksia, on raportoitu multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat melfalaanin, prednisonin ja talidomidin (MPT) yhdistelmää. Potilaita pitää tarkkailla, ja annoksen siirtäminen myöhäisemmäksi, pienentäminen tai lääkityksen keskeyttäminen saattaa olla tarpeen (ks. kohta 4.2). Potilaita ja lääkäreitä kehotetaan tarkkailemaan verenvuodon merkkejä ja oireita, petekiat, nenäverenvuoto ja ruoansulatuselimistön verenvuoto mukaan lukien, erityisesti silloin, kun käytetään samanaikaista, helposti verenvuotoa aiheuttavaa lääkitystä (ks. kohta 4.8).
Maksahäiriöitä, pääasiassa poikkeavia maksakokeiden tuloksia, raportoitiin. Hepatosellulaariset ja kolestaattiset poikkeavuudet eivät noudattaneet erityistä kaavaa, ja joissakin tapauksissa niitä esiintyi yhdessä. Suurin osa reaktioista esiintyi kahden ensimmäisten hoitokuukauden aikana ja hävisi itsestään ilman hoitoa, kun talidomidin käyttö lopetettiin. Potilaan maksan toimintaa pitää seurata, etenkin jos potilaalla on ennestään maksasairaus tai hän käyttää samanaikaisesti maksan toimintahäiriöille altistavaa lääkitystä (ks. kohta 4.8).
Jos potilaalla missään vaiheessa esiintyy toksinen ihoreaktio, esim. Stevens–Johnsonin oireyhtymä, on hoito keskeytettävä pysyvästi.
Talidomidi aiheuttaa usein uneliaisuutta. Potilaita pitää kehottaa välttämään tilanteita, missä uneliaisuus voi aiheuttaa ongelmia, ja kysymään lääkärin neuvoa ennen muiden tunnetusti uneliaisuutta aiheuttavien lääkevalmisteiden ottamista. Potilaita pitää seurata ja annosta on mahdollisesti pienennettävä.
Potilaille pitää kertoa vaarallisiin tehtäviin tarvittavien henkisten ja/tai fyysisten kykyjen mahdollisesta heikkenemisestä (ks. kohta 4.7).
Niillä potilailla, joiden kasvaintaakka on ollut suuri ennen hoitoa, on tuumorilyysioireyhtymän vaara. Näiden potilaiden tilaa tulee seurata tarkoin ja asianmukaisia varotoimenpiteitä on noudatettava.
Potilaita pitää tarkkailla vaikeiden infektioiden varalta, sepsis ja septinen sokki mukaan lukien.
Talidomidia saavien potilaiden keskuudessa on raportoitu viruksen reaktivaatiotapauksia, mukaan lukien vakavia vyöruusun tai B-hepatiittiviruksen (HBV) reaktivaatiotapauksia.
Osasta vyöruusun reaktivaatiotapauksista seurasi laajalle levinnyt vyöruusu, joka edellytti talidomidihoidon väliaikaista keskeyttämistä ja riittävää antiviraalista hoitoa.
Osa HBV-reaktivaatiotapauksista eteni maksan akuutiksi vajaatoiminnaksi ja johti talidomidihoidon lopettamiseen. B-hepatiittivirustilanne on määritettävä ennen talidomidihoidon aloittamista. Positiivisen HBV-infektiotestituloksen saavien potilaiden on suositeltavaa keskustella B-hepatiitin hoitoon erikoistuneen lääkärin kanssa.
Potilaita joilla on aiemmin ollut infektio on seurattava tarkasti viruksen reaktivaation, mukaan lukien aktiivisen HBV-infektion, merkkien ja oireiden varalta koko hoidon ajan.
Akuutti myelooinen leukemia (AML) ja myelodysplastiset oireyhtymät (MDS)
Akuutin myelooisen leukemian ja myelodysplastisen oireyhtymän tilastollisesti merkitsevää lisääntymistä on havaittu käynnissä olevassa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joiden multippelia myeloomaa ei ole aikaisemmin hoidettu ja jotka saavat melfalaanin, prednisonin ja talidomidin (MPT) yhdistelmää. Riski lisääntyy ajan myötä ja oli kahden vuoden kuluttua noin 2 % ja kolmen vuoden kuluttua noin 4 %. Uusien primaarikasvainten lisääntymistä havaittiin potilailla, joilla oli äskettäin
diagnosoitu multippeli myelooma ja jotka saivat lenalidomidia. Invasiivisten uusien primaarikasvainten joukossa havaittiin myelodysplastisia oireyhtymiä/akuuttia myelooista leukemiaa potilailla, jotka saivat lenalidomidia yhdistelmänä melfalaanin kanssa tai välittömästi suuren melfalaaniannoksen ja autologisen kantasolusiirron jälkeen.
Sekä talidomidihoidon hyödyt että akuutin myelooisen leukemian ja myelodysplastisen oireyhtymän riski on otettava huomioon ennen kuin talidomidin, prednisonin ja melfalaanin yhdistelmähoito aloitetaan. Lääkärien on arvioitava potilaat huolellisesti ennen hoitoa ja hoidon aikana käyttämällä tavanomaista syöpäseulontaa ja potilaille on aloitettava hoito, jos se todetaan aiheelliseksi.
Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Terveillä vapaaehtoisilla ja multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehtyjen tutkimusten mukaan munuaisten tai maksan toiminnalla ei ole merkitsevää vaikutusta talidomidiin (ks. kohta 5.2). Tätä ei kuitenkaan ole muodollisesti tutkittu munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, ja siksi vaikeaa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita pitää seurata tarkasti kaikkien mahdollisten haittavaikutusten varalta.
Allergiareaktio-/angioedeematapauksia on raportoitu. Talidomidin käyttö on keskeytettävä, jos potilaalla ilmenee ihottumaa, ja sitä voidaan jatkaa vasta asianmukaisen kliinisen arvioinnin jälkeen. Jos potilaalla ilmenee angioedeemaa, talidomidin käyttöä ei saa aloittaa uudestaan.
Talidomidi on heikko sytokromi P450-isoentsyymien substraatti ja näin ollen kliinisesti merkittävät interaktiot sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka estävät ja/tai indusoivat tätä entsyymijärjestelmää, ovat epätodennäköisiä. Talidomidin ei-entsymaattisesta hydrolyysista, joka on sen ensisijainen puhdistumamekanismi, voidaan päätellä, että talidomidin ja muiden lääkkeiden välisten vaikutusten riski on vähäinen.
Muiden lääkeaineiden lisääntynyt sedatiivinen vaikutus
Talidomidilla on sedatiivinen vaikutus, mikä voi voimistaa anksiolyyttien, hypnoottien, antipsykoottien, H1-antihistamiinien, opiaattijohdannaisten, barbituraattien ja alkoholin aiheuttamaa sedatiivista vaikutusta. Varovaisuutta pitää noudattaa, kun talidomidia annetaan yhdessä uneliaisuutta aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa.
Bradykardiset vaikutukset
Koska talidomidi saattaa aiheuttaa bradykardiaa, varovaisuutta pitää noudattaa sellaisten lääkevalmisteiden kohdalla, joilla on sama farmakodynaaminen vaikutus, esimerkiksi lääkeaineet, joiden tiedetään aiheuttavan kääntyvien kärkien takykardiaa, beetasalpaajat tai antikoliiniesteraasit.
Lääkevalmisteet, joiden tiedetään aiheuttavan perifeeristä neuropatiaa
Lääkevalmisteita, joiden tiedetään liittyvän perifeeriseen neuropatiaan (esim. vinkristiini ja bortetsomibi), pitää käyttää varoen potilailla, jotka saavat talidomidia.
Talidomidi ei vaikuta hormonaalisiin ehkäisyvalmisteisiin. Noretindronin ja etinyyliestradiolin farmakokineettiset profiilit 1,0 mg noretindronia sisältävän ja 0,75 mg etinyyliestradiolia sisältävän yhden annoksen antamisen jälkeen tutkittiin 10 terveen naisen kohdalla. Tulokset olivat samankaltaiset ilman talidomidia tai samanaikaisesti annetun 200 mg/vrk talidomidiannoksen kanssa kuin vakaan tilan tasossa. Hormonaalisten yhdistelmäehkäisytablettien käyttö ei kuitenkaan ole suositeltavaa lisääntyneen laskimoveritulpan vaaran vuoksi.
Kun talidomidia annettiin toistuvana annoksena 200 mg kerran vuorokaudessa 4 vuorokauden ajan, sillä ei ollut mitään vaikutusta INR (international normalized ratio) -arvoihin terveissä vapaaehtoisissa. Mutta, koska syöpäpotilailla laskimotukosriski on suurentunut ja koska varfariinin metaboloituminen
kiihtyy kortikosteroidien kanssa, INR-arvoja pitää seurata huolellisesti talidomidi-prednisoni - yhdistelmähoidon aikana sekä ensimmäisten viikkojen ajan näiden hoitojen päättymisen jälkeen.
Talidomidilla ei ole yhteisvaikutusta digoksiinin kanssa. Talidomidin 200 mg:n toistuvilla annoksilla ei ollut mitään näkyvää vaikutusta digoksiinin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan 18 terveen miespuolisen vapaaehtoisen kohdalla. Lisäksi yksittäisellä 0,5 mg digoksiiniannoksella ei ollut mitään näkyvää vaikutusta talidomidin farmakokinetiikkaan. Ei tiedetä, onko vaikutus erilainen multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla.
4.6.Hedelmällisyys, raskaus ja imetys
Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Ehkäisy miehille ja naisille
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, täytyy käyttää yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista, hoidon aikana ja 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.4). Jos talidomidihoitoa saava nainen tulee raskaaksi, hoito täytyy lopettaa välittömästi, ja potilas pitää ohjata arviointia ja neuvoja varten lääkärin luokse, joka on erikoistunut teratologiaan tai jolla on kokemusta teratologiasta.
Koska talidomidia esiintyy spermassa, miespuolisten potilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja viikon ajan lääkityksen keskeytyksen ja/tai hoidon lopettamisen jälkeen, jos hän on seksuaalisessa kanssakäymisessä raskaana olevan naisen kanssa tai naisen kanssa, joka voi tulla raskaaksi eikä käytä tehokasta ehkäisyä. Jos mies raskauden alkaessa käyttää talidomidia, naispuolisen kumppanin pitää mennä arviointia ja neuvoja varten lääkäriin, joka on erikoistunut teratologiaan tai jolla on siitä kokemusta.
Talidomidi on vasta-aiheista raskauden aikana ja naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, elleivät kaikki Thalidomide Celgenen raskauden ehkäisyohjelman ehdot täyty (ks. kohta 4.3).
Talidomidi on voimakas teratogeeni ihmisellä, ja se aiheuttaa usein (noin 30 %) vakavia ja hengenvaarallisia sikiövaurioita, kuten ylä- ja/tai alaraajojen epämuodostumaa (amelia, fokomelia, hemimelia), mikrotiaa sekä ulomman korvakäytävän poikkeavuutta (aukoton tai puuttuva), keski- ja sisäkorvan leesioita (harvinaisempia), okulaarisia leesioita (anoftalmia, mikroftalmia), synnynnäistä sydänsairautta sekä munuaisvaurioita. Myös muita harvoin esiintyviä poikkeavuuksia on esiintynyt.
Ei tiedetä, erittyykö talidomidi ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeissa on havaittu,, että talidomidia erittyy rintamaitoon. Tästä syystä rintaruokinta on lopetettava talidomidihoidon ajaksi.
Kaniineilla tehty tutkimus ei osoittanut minkäänlaista vaikutusta hedelmällisyyslukuihin uroksissa tai naaraissa. Uroksissa havaittiin kuitenkin kivesten rappeutumista.
Thalidomide Celgenellä on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Talidomidi saattaa aiheuttaa väsymystä, huimausta, uneliaisuutta ja näön hämärtymistä (ks. kohta 4.8). Jos oireita esiintyy, potilaita pitää kehottaa olemaan ajamatta autoa, käyttämättä koneita tai tekemättä vaarallisia tehtäviä talidomidihoidon aikana.
Useimpien talidomidia käyttävien potilaiden voidaan olettaa kokevan haittavaikutuksia. Talidomidin sekä melfalaanin ja prednisonin yhteiskäyttöön liittyviä yleisimmin esiintyviä haittavaikutuksia ovat: neutropenia, leukopenia, ummetus, uneliaisuus, parestesia, perifeerinen neuropatia, anemia,
lymfopenia, trombosytopenia, huimaus, dysestesia, vapina ja perifeerinen edeema.
Edellä lueteltujen haittavaikutusten lisäksi talidomidin ja deksametasonin yhteiskäyttö muissa kliinisissä tutkimuksissa aiheutti hyvin yleisenä haittavaikutuksena väsymystä, yleisinä haittavaikutuksina ohimeneviä iskeemisiä tapahtumia, synkopeeta, kiertohuimausta (vertigo), hypotensiota, mielialan vaihtelua, ahdistusta, näön hämärtymistä, pahoinvointia ja dyspepsiaa sekä melko harvinaisina haittavaikutuksina aivohalvauksia, divertikkelin perforaatioita, peritoniittia, ortostaattista hypotensiota ja bronkiittia.
Talidomidin sekä melfalaanin ja prednisonin tai deksametasonin yhteiskäyttöön liittyviä kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia ovat mm: syvä laskimotukos ja keuhkoveritulppa, perifeerinen neuropatia, vaikeat ihoreaktiot, mukaan lukien Stevens–Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi, synkopee, bradykardia ja huimaus (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).
Taulukossa 3 on lueteltu vain ne haittavaikutukset, joiden syy-yhteys lääkevalmisteeseen voidaan kohtuullisesti osoittaa. Ilmoitetut esiintymistiheydet perustuvat havaintoihin keskeisestä komparatiivisesta kliinisestä tutkimuksesta, jossa tutkittiin talidomidin vaikutusta yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa potilaisiin, joiden multippelia myeloomaa ei aikaisemmin ollut hoidettu. Keskeisessä tutkimuksessa havaittujen haittavaikutusten lisäksi lääkevalmisteen markkinoille tulon jälkeisiin kokemuksiin perustuvat haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 3.
Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 – < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000 – < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 3: Talidomidin haittavaikutusten yleisyys yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa
Kaikki haittavaikutukset
Perifeerinen neuropatia*
Dysestesia
Epänormaali koordinaatio
Syvä laskimotukos*
Keuhkoveritulppa*
Bronkopneumopatia
Toksisten iho-oireiden puhkeaminen
* ks. kohta 4.8 Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset
Muita markkinoille tulon jälkeisiin kokemuksiin liittyviä talidomidia koskevia haittavaikutuksia, joita ei havaittu keskeisessä tutkimuksessa, ovat mm. toksinen epidermaalinen nekrolyysi (ks. kohta 4.4), suolitukos, hypotyreoosi, seksuaalinen toimintahäiriö, tuumorilyysioireyhtymä (ks. kohta 4.4), maha- suolikanavan perforaatiot, allergiset reaktiot (yliherkkyys, angioedeema/urtikaria) (ks. kohta 4.4), kuulon heikkeneminen tai kuurous, munuaisten vajaatoiminta, sydäninfarkti (ks. kohta 4.4), Parkinsonin taudin oireiden paheneminen, vaikeat infektiot (esim. kuolemaan johtava sepsis, mukaan lukien septinen sokki) (ks. kohta 4.4), kouristukset, eteisvärinä, eteiskammiokatkos (ks. kohta 4.4), kuukautishäiriöt, mukaan lukien amenorrea (ks. kohta 4.4), pankreatiitti, ruoansulatuselimistön verenvuoto (ks. kohta 4.4), maksasairaudet (ks. kohta 4.4), posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES), keuhkoverenpainetauti (ks. kohta 4.4) ja virusinfektiot, mukaan lukien vyöruusun ja B-hepatiittiviruksen reaktivaatio (ks. kohta 4.4).
Hematologisten häiriöiden haittavaikutukset ilmoitetaan vertailuryhmään verrattuna, sillä vertaimella on merkittävä vaikutus näihin haittavaikutuksiin (taulukko 4).
Taulukko 4: Melfalaanin, prednisonin (MP) sekä melfalaanin, prednisonin ja talidomidin (MPT) yhdistelmien hematologisten haittavaikutusten vertailu tutkimuksessa IFM 99-06 (ks. kohta 5.1)
n (% potilaista)
MP (n = 193)
MPT (n = 124)
Asteet 3 ja 4*
* WHO:n kriteeri
Kuumeinen neutropenia ja pansytopenia ovat talidomidin markkinoille tulon jälkeisiin kokemuksiin liittyviä haittavaikutuksia, joita ei esiintynyt keskeisessä tutkimuksessa.
Teratogeenisyys
Kohdunsisäisen kuoleman ja vaikeiden synnynnäisten vaurioiden, etenkin fokomelian, riski on erittäin suuri. Talidomidia ei saa käyttää missään vaiheessa raskauden aikana (ks. kohdat 4.4 ja 4.6).
Laskimotromboembolian (kuten syvän laskimotromboosin ja keuhkoembolian) ja valtimotromboembolian (esim. sydäninfarkti ja aivoverisuonitapahtuma) suurentunutta riskiä on raportoitu talidomidihoitoa saavilla potilailla (ks. kohta 4.4).
Perifeerinen neuropatia on hyvin yleinen, mahdollisesti vakava talidomidihoidon haittavaikutus, joka voi johtaa pysyviin vaurioihin (ks. kohta 4.4). Perifeeristä neuropatiaa esiintyy yleensä pitkäaikaisen, kuukausia kestäneen käytön jälkeen. Sitä on kuitenkin esiintynyt myös suhteellisen lyhytaikaisenkin käytön jälkeen. Hoidon lopettamiseen, keskeyttämiseen tai annoksen pienentämiseen johtavien neuropatiatapausten esiintyminen lisääntyy kumulatiivisen annoksen ja hoidon keston myötä. Oireet saattavat puhjeta vasta jonkin ajan kuluttua talidomidihoidon päättymisen jälkeen, ja ne saattavat hävitä hitaasti tai ei ollenkaan.
Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)/reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS)
PRES-/RPLS-tapauksia on raportoitu. Oireita ja löydöksiä olivat näköhäiriöt, päänsärky, kouristukset ja psyykkisen tilan muutokset, joihin saattoi liittyä hypertensiota. PRES:n/RPLS:n diagnoosi on varmistettava aivokuvauksella. Suurimpaan osaan raportoiduista tapauksista liittyi tunnettuja PRES:n/RPLS:n riskitekijöitä, mukaan lukien hypertensio, munuaisten vajaatoiminta ja samanaikainen suuriannoksinen kortikosteroidihoito ja/tai solunsalpaajahoito.
Akuuttia myelooista leukemiaa ja myelodysplastista oireyhtymää on raportoitu käynnissä olevassa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joiden multippelia myeloomaa ei ole aikaisemmin hoidettu ja jotka saavat melfalaanin, prednisonin ja talidomidin yhdistelmää (ks. kohta 4.4).
Talidomidia 100 mg kerran vuorokaudessa saaneiden > 75-vuotiaiden potilaiden haittavaikutusprofiili oli ilmoitusten mukaan samankaltainen kuin talidomidia 200 mg kerran vuorokaudessa saaneiden
≤ 75-vuotiaiden potilaiden haittavaikutusprofiili (ks. taulukko 3). Yli 75-vuotiailla potilailla vakavien haittavaikutusten riski saattaa kuitenkin olla yleisempi.
Julkaisuissa on raportoitu 18:sta yliannostustapauksesta, joissa annokset ovat olleet jopa 14,4 g. Kuolemantapauksista ei ole tullut ilmoituksia ja kaikki yliannostuksen saaneet potilaat selvisivät ilman jälkiseurauksia. Talidomidin yliannostukseen ei ole erityistä vastalääkettä. Yliannostustapauksessa potilaan vitaalitoimintoja pitää seurata ja verenpaine ja hengitystoiminta pitää ylläpitää sopivalla oireenmukaisella hoidolla.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunosuppressantit, muut immunosuppressantit, ATC-koodi: L04AX02.
Talidomidi sisältää kiraalisen keskuksen ja sitä käytetään kliinisesti (+)-(R)- ja (-)-(S)-talidomidin raseemisena seoksena. Talidomidin vaikutuskirjoa ei ole täysin määritelty.
Talidomidilla on immunomodulatorista anti-inflammatorista ja mahdollista antineoplastista vaikutusta. Tiedot in vitro- ja kliinisistä tutkimuksista viittaavat siihen, että talidomidin immunomodulatorinen, anti-inflammatorinen ja antineoplastinen vaikutus saattaa liittyä tuumorinekroositekijä-alfan (TNF-α) liialliseen tuotannon voimakkaaseen estoon sekä leukosyyttien migraatioon ja antiangiogeeniseen vaikutukseen liittyvien tiettyjen solupinnan adheesiomolekyylien säätelyyn sekä antiangiogeeniseen vaikutukseen. Talidomidi on myös sentraalisesti vaikuttava hypnoottinen sedatiivi (ei-barbituraatti). Sillä ei ole minkäänlaista antibakteerista vaikutusta.
Tulokset vaiheen 3 satunnaistetusta, avoimesta, rinnakkaisryhmillä tehdystä monikeskustutkimuksesta IFM 99-06 ovat osoittaneet eloonjäämisetua, kun talidomidia käytetään yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa 12 kuuden viikon sykliä vastadiagnosoidun multippelin myelooman hoidossa. Tässä tutkimuksessa potilaiden ikä oli 65-75 vuotta, joista 41 % (183/447) oli 70-vuotiaita tai vanhempia. Talidomidin annoksen mediaani oli 217 mg ja > 40 % potilaista sai 9 sykliä. Melfalaanin annos oli 0,25 mg/kg/vrk ja prednisonin 2 mg/kg/vrk päivinä 1-4 jokaisessa 6 viikon syklissä.
Protokollan mukaisen analyysin lisäksi tehtiin myös päivitys IFM 99-06 -tutkimusta varten, mistä saatiin ylimääräisen 15 kuukauden seurantatiedot. Kokonaiseloonjäämisen (OS) mediaani oli MPT-ryhmissä 51,6 ± 4,5 ja MP-ryhmissä 33,2 ± 3,2 kuukautta (97,5 % CI 0,42-0,84). Tämä 18 kuukauden ero oli tilastollisesti merkittävä. Kuolemanriskin pienenemisen riskisuhde MPT-haarassa on 0,59, 97,5 % luottamusvälillä 0,42-0,84 ja p-arvo < 0,001 (ks. kuva 1).
Kuva 1: Kokonaiseloonjääminen hoidon mukaan
Eloonjäämisaika
mediaani ±
(kuukausi)
Aika satunnaistamisesta (kuukausi)
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset talidomidin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa multippelissa myeloomassa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Talidomidi absorboituu hitaasti oraalisen annon jälkeen. Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1-5 tunnin kuluttua annosta. Samanaikainen ruokailu hidasti imeytymistä, mutta ei muuttanut sen kokonaismäärää.
Plasmassa (+)-(R)- ja (-)-(S)-enantiomeerit olivat 55 %:sti ja 65 %:sti proteiineihin sitoutuneena. Talidomidia esiintyy miespuolisten potilaiden spermassa samantasoisessa pitoisuudessa kuin plasmassa. Näin ollen, koska valmisteella tiedetään olevan vakavia teratogeenisia vaikutuksia, miespuolisten potilaiden on käytettävä kondomia talidomidihoidon aikana ja 1 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen, jos heidän kumppaninsa on raskaana tai voi tulla raskaaksi, mutta ei käytä tehokasta ehkäisyä (ks. kohta 4.4). Ikä, sukupuoli, munuaisten toiminta ja veren kemialliset muuttujat eivät vaikuta merkitsevästi talidomidin jakaantumiseen.
Talidomidi metaboloituu lähes yksinomaan ei-entsymaattisen hydrolyysin kautta. 80 % verenkiertoon päätyneestä talidomidista on plasmassa muuttumattomana. Virtsaan muuttumatonta talidomidia erittyy vain vähän (< 3 % annoksesta). Plasmassa ja erityisesti virtsassa on talidomidin lisäksi siitä ei- entsymaattisten, hydrolyyttisten prosessien tuloksena syntyneitä N-(o-karboksibentsoyyli)glutarimidia ja ftalyyli-isoglutamiinia. Oksidatiivinen metabolia ei vaikuta merkitsevästi talidomidin kokonaismetaboliaan. Talidomidi metaboloituu sytokromi P450:n katalysoimana hyvin vähäisessä määrin maksassa. In vitro -tiedot osoittavat, että prednisoni saattaa aiheuttaa entsyymi-induktiota, mikä voisi alentaa muiden lääketuotteiden samanaikaisen käytön aiheuttamaa systeemistä altistumista. Näiden tutkimustulosten merkitystä in vivo ei tunneta.
Talidomidin keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa oraalisen 50-400 mg kerta-annoksen jälkeen oli 5,5-7,3 tuntia. Suun kautta annettavan, radioaktiivisesti merkityn talidomidin 400 mg:n kerta- annoksen keskimääräinen kokonaistalteenotto oli 93,6 % annetusta annoksesta päivään 8 mennessä. Suurin osa radioaktiivisesti merkitystä annoksesta erittyi 48 tunnin kuluessa annostelusta. Tärkein eritysreitti oli virtsa (> 90 %), kun taas erittyminen ulosteen kautta oli vähäistä.
Kehon painon ja talidomidin arvioidun puhdistuman välinen suhde on lineaarinen. Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, joiden paino oli 47-133 kg, talidomidin puhdistuma vaihteli välillä noin 6-12 l/h, joka osoitti talidomidin lisääntynyttä puhdistumaa 0,0621 l/h kehon painon 10 kg:n nousua kohden.
Systeeminen kokonaisaltistus (AUC) on verrannollinen annokseen kerta-annoksilla. Farmakokinetiikan aikariippuvuudesta ei ole havaintoja.
Talidomidin metabolia maksan sytokromi P450 -järjestelmän kautta on vähäistä eikä muuttumatonta talidomidia erity munuaisten kautta. Munuaisten (CLcr) ja maksan toiminnan (veren kemia) mittaukset osoittavat munuaisten ja maksan toiminnan vaikuttavan vain vähäisesti talidomidin farmakokinetiikkaan. Näin ollen maksan tai munuaisten vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan talidomidin metaboliaan. Tiedot potilaista, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, eivät osoita mitään munuaisten vaikutusta talidomidin farmakokinetiikkaan. Koska farmakologisesti aktiiviset metaboliitit kuitenkin eliminoituvat virtsan kautta, on suositeltavaa, että vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita tarkkaillaan huolellisesti kaikkien mahdollisten haittavaikutusten varalta.
Uroskoiralla havaittiin yhden vuoden lääkityksen jälkeen korjautuvia sappitukoksia tiehyissä altistuksen ollessa yli 1,9 kertaa ihmisen altistus.
Hiiri- ja rottatutkimuksissa havaittiin pienentynyt trombosyyttimäärä. Rottatutkimus näyttää liittyvän talidomidiin ja tutkimuksessa altistus oli yli 2,4 kertaa ihmisen altistus. Tämä trombosyyttimäärän pieneneminen ei aiheuttanut kliinisiä oireita.
Vuoden kestäneessä koiratutkimuksessa naaraskoirilla havaittiin laajentuneet ja/tai siniseksi värjäytyneet maitorauhaset ja pidentynyt kiima altistuksen ollessa vastaavasti 1,8-kertainen ja yli 3,6-kertainen ihmisen altistukseen verrattuna. Tutkimustulosten merkitystä ihmisten suhteen ei tunneta.
Talidomidin vaikutusta kilpirauhasen toimintaan arvioitiin sekä rotilla että koirilla. Koirissa ei havaittu mitään vaikutusta, mutta rotilla oli näkyvää annosriippuvaista laskua kokonais- ja vapaassa T4:ssä, mikä oli yhdenmukaisempaa naaraspuolisilla rotilla.
Mutageenisia tai geenitoksisia vaikutuksia ei ole ilmennyt, kun talidomidia on analysoitu tavanomaisessa geenitoksisuustestisarjassa. Karsinogeenisuudesta ei havaittu viitteitä, kun altistus oli noin 15-kertainen (hiirillä), 13-kertainen (urosrotilla) ja 39-kertainen (naarasrotilla) suositellun aloitusannoksen arvioituun kliiniseen AUC-arvoon nähden.
Eläinkokeet ovat osoittaneet lajien välisiä eroavaisuuksia alttiudessa talidomidin teratogeenisille vaikutuksille. Ihmisillä talidomidi on todistetusti teratogeeninen.
Kaniineilla tehty peri- ja postnataalinen tutkimus, jossa talidomidia annettiin enintään
500 mg/kg/päivä, aiheutti keskenmenoja, lisäsi kuolleena syntyneiden poikasten määrää ja laski poikasten elinkykyisyyttä imetysaikana. Poikasilla, joiden emoja oli hoidettu talidomidilla, oli enemmän keskenmenoja, vähäisempi painonnousu, muutoksia oppimiskyvyssä ja muistissa, vähentynyt hedelmällisyys ja pienentynyt raskausindeksi.
Kapselin sisältö esigelatinoitu tärkkelys magnesiumstearaatti
Kapselin kuori gelatiini titaanidioksidi (E171)
Painomuste sellakka
musta rautaoksidi (E172) propyleeniglykoli
PVC/PCTFE/alumiininen läpipainopakkaus, jossa on 14 kapselia.
Pakkauskoot: 28 kapselia (kahdessa läpipainopakkauksessa) taitettavassa levyssä.
Kapseleita ei saa avata eikä murskata. Jos talidomidi jauhetta joutuu iholle, iho on pestävä välittömästi ja huolellisesti saippualla ja vedellä. Jos talidomidia joutuu limakalvoille, altistunut alue on huuhdeltava huolellisesti vedellä.
Kaikki käyttämättömät kapselit on palautettava hoidon päätyttyä apteekkiin.
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 16. huhtikuuta 2008
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 18. joulukuuta 2012
Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla