Source: https://rxed.eu/fi/i/Ibandronic+acid+Accord/2/
Timestamp: 2019-12-06 18:32:47+00:00
Document Index: 24000001

Matched Legal Cases: ['kko\n', 'hd\n', 'kko ', 'kko ', 'kko\n', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Valmisteyhteenveto - M05BA06 – RXed.eu | FI
Etusivu / I / Ibandronic acid Accord
Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Valmisteyhteenveto - M05BA06
Lääkkeen nimi Ibandronic acid Accord
ATC-koodi M05BA06
Lääkeaine ibandronic acid
Valmistaja Accord Healthcare Ltd
Ibandronic acid Accord: Valmisteyhteenveto
Ibandronic acid Accord: Toimittamiseen ja käyttöön liittyvät ehdot tai rajoitukset
Ibandronic acid Accord: Myyntipäällysmerkinnät
Ibandronic acid Accord: Pakkausseloste
9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ
4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys
Ibandronic Acid Accord 2 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten
Yksi injektiopullo, jossa on 2 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää ibandronihappoa natriummonohydraattina vastaten 2 mg ibandronihappoa.
Infuusiokonsentraatti, liuosta varten.
Ibandronihappo on tarkoitettu aikuisille
-luustoon liittyvien tapahtumien (patologiset murtumat tai luustoon liittyvät komplikaatiot, jotka vaativat sädehoitoa tai leikkausta) estoon potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja.
-kasvainten tai metastaasien aiheuttaman hyperkalsemian hoitoon.
Ibandronihappohoitoa saaville potilaille on annettava pakkausseloste ja potilaskortti.
Hoitavan lääkärin tulee olla perehtynyt syövän hoitoon.
Luustoon liittyvien tapahtumien esto potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja
Suositeltu annos luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on 6 mg laskimonsisäisesti joka kolmas tai neljäs viikko. Annos on annettava vähintään 15 minuuttia kestävänä infuusiona.
Lyhyempää (15 minuutin) infuusiota käytetään ainoastaan potilaille, joiden munuaiset toimivat normaalisti tai potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta. Tutkimustietoa ei ole lyhyemmän infuusioajan käytöstä potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min. Lääkärin tulee tarkastaa tämän potilasryhmän annos- ja antotapasuositukset kappaleesta Munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).
Kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoito
Ennen ibandronihappohoitoa potilaan riittävästä nesteytyksestä on huolehdittava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksella. Hyperkalsemian vaikeusaste ja kasvaintyyppi on huomioitava. Potilaille, joilla on osteolyyttisiä luumetastaaseja, riittää yleensä pienempi annos kuin potilaille, joilla on humoraalinen hyperkalsemia. Useimmille potilaille, joilla on vakava hyperkalsemia
(albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus * ≥ 3 mmol/l tai ≥ 12 mg/dl), 4 mg:n kerta- annos on riittävä. Keskivaikeassa hyperkalsemiassa (albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus < 3 mmol/l tai < 12 mg/dl) 2 mg on tehokas annos. Suurin kliinisissä tutkimuksissa käytetty annos on ollut 6 mg, mutta teho ei enää lisäänny tällä annoksella.
* Huom! Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus lasketaan seuraavasti:
Albumiinipitoisuudella korjattu
seerumin kalsiumpitoisuus (mmol/l) - [0,02 x albumiini
seerumin kalsiumpitoisuus
(g/l)] + 0,8
seerumin kalsiumpitoisuus (mg/dl) + 0.8 x [4 - albumiini
Albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuuden mmol/l-arvo saadaan mg/dl-arvoksi kertomalla se neljällä.
Useimmissa tapauksissa kohonnut seerumin kalsiumtaso saadaan laskemaan normaalitasolle seitsemän päivän kuluessa. Keskimääräinen palautumisaika (albumiinipitoisuudella korjatun seerumin kalsiumpitoisuuden nousu uudelleen yli 3 mmol/l) on ollut 18–19 vuorokautta 2 mg:n ja 4 mg:n annoksilla. Keskimääräinen palautumisaika on ollut 26 vuorokautta 6 mg:n annoksella.
Rajallinen määrä potilaita (50 potilasta) on saanut toisen infuusion hyperkalsemian hoitoon. Hoidon toistamista voidaan harkita, jos hyperkalsemia uusiutuu tai teho on riittämätön.
Ibandronihapon konsentraatti liuosta varten pitää annostella 2 tunnin pituisena infuusiona laskimoon.
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).
Lievää (CLcr ≥ 50 ja < 80 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Keskivaikeaa (CLcr ≥ 30 ja < 50 ml/min) tai vaikeaa (CLcr < 30 ml/min) munuaisten vajatoimintaa sairastavien potilaiden, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on noudatettava seuraavia suosituksia luustoon liittyvien tapahtumien estossa (ks. kohta 5.2):
Infusoitava määrä1 ja infuusioaika2
Annos/
6 mg (6 ml
infuusiokonsentraattia, liuosta
100 ml 15 minuutin aikana
varten)
4 mg (4 ml
500 ml 1 tunnin aikana
2 mg (2 ml
< 30infuusiokonsentraattia, liuosta 500 ml 1 tunnin aikana varten)
10,9 % natriumkloridiliuos tai 5 % glukoosiliuos
2Annostelu joka kolmas tai neljäs viikko
15 minuutin infuusiota ei ole tutkittu syöpäpotilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min.
Iäkkäät potilaat (> 65-vuotiaat)
Ibandronihapon turvallisuutta ja tehoa lasten sekä alle 18-vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).
Laskimonsisäiseen käyttöön.
Injektiopullon sisältöä käsitellään seuraavalla tavalla:
•Luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisy – lisätään 100 ml:aan isotonista natriumkloridiliuosta tai 100 ml:aan 5-prosenttista glukoosiliuosta ja annetaan vähintään 15 minuuttia kestävänä infuusiona. Katso myös edellä mainittu kohta koskien annostusta munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
•Kasvainten tai metastaasien aiheuttaman hyperkalsemian hoito – lisätään 500 ml:aan isotonista natriumkloridiliuosta tai 500 ml:aan 5-prosenttista glukoosiliuosta ja infuusio annetaan kahden tunnin aikana.
Ampulli on tarkoitettu kertakäyttöön. Vain kirkasta ja partikkelitonta liuosta saa käyttää. Ibandronic Acid Accord -infuusiokonsentraatti, liuosta varten, annetaan infuusiona laskimoon.
Ibandronic Acid Accord -infuusiokonsentraatin, liuosta varten, antamista valtimoon tai laskimonviereiseen kudokseen on varottava, koska se voi aiheuttaa kudosvaurion.
Hypokalsemia.
Luu- ja mineraaliaineenvaihduntahäiriöt
Hypokalsemia ja muut luu- ja mineraaliaineenvaihduntahäiriöt on hoidettava tehokkaasti ennen ibandronihappohoidon aloittamista luustometastasointiin.
Riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti on tärkeää kaikille potilaille. Potilaille on annettava kalsium- ja/tai D-vitamiinivalmisteita, elleivät ravinnosta saatavat määrät ole riittäviä.
Anafylaktinen reaktio/sokki
Anafylaktisia reaktioita/sokkeja, myös kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu ibandronihappoa laskimoon saaneilla potilailla.
Annosteltaessa Ibandronic Acid Accordia laskimoinjektiona on asianmukaista lääkinnällistä tukea ja seurantaa oltava nopeasti saatavilla. Jos anafylaktisia tai muita vaikeita yliherkkyys-/allergiareaktioita esiintyy, keskeytä injektio ja aloita asianmukainen hoito.
Leukaluun osteonekroosi
Leukaluun osteonekroosia (ONJ) on raportoitu hyvin harvoin myyntiin tulon jälkeen potilailla, jotka ovat saaneet ibandronihappoa onkologisiin käyttöaiheisiin (ks. kohta 4.8).
Hoidon tai uuden hoitojakson aloittamista on lykättävä, jos potilaalla on parantumattomia, avoimia pehmytkudosleesioita suussa.
Ennen ibandronihappohoidon aloittamista potilaille, joilla on samanaikaisia riskitekijöitä, on suositeltava hammastutkimusta ja ehkäisevää hoitoa sekä yksilöllistä riskien ja hyötyjen arviointia.
Seuraavat riskitekijät on otettava huomioon arvioitaessa potilaan riskiä saada leukaluun osteonekroosi:
-luun resorptiota estävän lääkevalmisteen voimakkuus (voimakkailla yhdisteillä suurempi riski), antoreitti (parenteraalisella annolla suurempi riski) ja luun resorptiohoidon kumulatiivinen annos
-syöpä, samanaikaiset sairaudet (esim. anemia, koagulopatiat, infektio), tupakointi
-samanaikaiset hoidot: kortikosteroidit, kemoterapia, angiogeneesin estäjät, pään ja kaulan alueen sädehoito
-huono suuhygienia, parodontaalisairaus, huonosti sopivat hammasproteesit, aiempi hammassairaus, invasiiviset hammaskäsittelyt, kuten hampaanpoisto.
Kaikkia potilaita on rohkaistava ylläpitämään hyvää suuhygieniaa, käymään säännöllisissä hammastarkastuksissa ja ilmoittamaan välittömästi mahdollisista suuoireista, kuten hampaan liikkumisesta, kivusta tai turvotuksesta tai parantumattomista haavaumista tai eritevuodosta, ibandronihappohoidon aikana. Hoidon aikaisia invasiivisia hammaskäsittelyjä saa tehdä vain huolellisen harkinnan jälkeen, ja niiden tekemistä on vältettävä lähellä ibandronihapon antoa.
Jos potilaalle kehittyy leukaluun osteonekroosi, hoitosuunnitelma on tehtävä tiiviissä yhteistyössä hoitavan lääkärin ja leukaluun osteonekroosiin erikoistuneen hammaslääkärin tai suukirurgin kanssa. Ibandronihappohoidon keskeyttämistä tilapäisesti on harkittava, kunnes sairaus paranee ja riskitekijät ovat mahdollisuuksien mukaan vähentyneet.
Ulomman korvakäytävän osteonekroosi
Ulomman korvakäytävän osteonekroosia on raportoitu bifosfonaattien käytön yhteydessä, pääasiassa pitkäaikaiseen käyttöön liittyen. Ulomman korvakäytävän osteonekroosin riskitekijöitä ovat mm. steroidien käyttö ja kemoterapia sekä paikalliset riskitekijät, kuten infektio tai vamma. Ulomman korvakäytävän osteonekroosin mahdollisuus on otettava huomioon hoidettaessa bifosfonaatteja saavia potilaita, joilla on korvaoireita, kuten krooninen korvainfektio.
Epätyypilliset reisiluun murtumat
Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, ensisijaisesti niillä potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen trokanterin alapuolen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia tapahtuu yleensä hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia ennen kuin viikkojen ja kuukausien kuluessa ne muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat saattavat olla molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, tulee harkita bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilaan tilan arvion ajaksi, ja keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon.
Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisistä oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta.
Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu viitteitä munuaisten toiminnan heikkenemisestä pitkäaikaisen ibandronihappohoidon aikana. Kuitenkin potilaiden munuaisten toiminnan ja seerumin kalsium-, fosfaatti- ja magnesiumarvojen seurantaa suositellaan ibandronihappohoidon aikana ottaen huomioon yksittäisen potilaan kliininen tila (ks. kohta 4.2).
Koska kliinisiä tutkimustuloksia ei ole, annossuosituksia ei voida antaa potilaille, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (ks. kokhta 4.2).
Liiallista nesteytystä on vältettävä potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminnan riski.
Potilaat, joiden yliherkkyys muille biofosfonaateille on tiedossa
Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä muille biofosfonaateille.
Yksi injektiopullo tätä lääkeainetta sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia, eli se on käytännöllisesti katsoen natriumiton.
Eliminoitumiseen liittyviä yhteisvaikutuksia ei pidetä todennäköisinä, koska ibandronihappo ei estä tärkeimpiä ihmisen maksan P450-isoentsyymejä eikä sen ole osoitettu indusoivan maksan sytokromi P450 -järjestelmää rotilla (ks. kohta 5.2). Ibandronihappo eliminoituu ainoastaan munuaisten kautta eikä se läpikäy biotransformaatiota.
Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti bisfosfonaatteja ja aminoglykosidejä, koska molemmat aineet voivat alentaa seerumin kalsiumtasoa pitkäksi aikaa. Huomiota on kiinnitettävä myös mahdolliseen samanaikaisesti esiintyvään hypomagnesemiaan.
Ibandronihapon käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa ei ole riittävästi tietoa. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu lisääntymistoimintoihin kohdistuvia toksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisellä ei tunneta. Siksi ibandronihappoa ei pidä käyttää raskauden aikana.
Ei tiedetä, erittyykö ibandronihappo äidinmaitoon. Imettävien rottien maidossa esiintyi ibandronihappoa pieninä pitoisuuksina laskimonsisäisen annostelun jälkeen. Ibandronihappoa ei pidä käyttää imetyksen aikana.
Ibandronihapon vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Ibandronihappo heikensi rottien hedelmällisyyttä oraalisissa lisääntymistutkimuksissa. Kun käytettiin suuria päiväannoksia,se heikensi rottien hedelmällisyyttä laskimonsisäisissä lisääntymistutkimuksissa (ks. kohta 5.3).
Farmakodynaamisen ja farmakokineettisen profiilin sekä raportoitujen haittavaikutusten perusteella ibandronihapolla ei ole mitään tai on vain mitätöntä vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.
Vakavimpia raportoituja haittavaikutuksia ovat anafylaktinen reaktio/sokki, epätyypilliset reisiluun murtumat, leukaluun osteonekroosi ja silmätulehdus (ks. kappale Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus sekä kohta 4.4).
Kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoitoon on yleisimmin liittynyt ruumiinlämmön kohoamista. Seerumin kalsiumpitoisuuden laskua alle normaalitason (hypokalsemia) on havaittu satunnaisesti. Useimmissa tapauksissa mitään hoitoa ei ole tarvittu, ja oireet ovat hävinneet muutamassa tunnissa tai päivässä.
Luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisyyn potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja liityi yleisimmin ruumiinlämmön kohoamisesta ja päänsärystä johtuvaa heikkoutta.
Taulukossa 1 on esitetty haittavaikutukset faasin 3 pivotaalitutkimuksista (Kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoito: 311 potilasta, joita hoidettiin ibandronihapon annoksella 2 mg tai 4 mg; Luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisy potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja: 152 potilasta, joita hoidettiin ibandronihapon annoksella 6 mg) sekä makkinoilletulon jälkeen.
Alla luetellaan haittavaikutukset MedDRA-elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan.
Yleisyysluokituksessa on noudatettu seuraavaa käytäntöä: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Haittavaikutukset, joita raportoitiin annettaessa ibandronihappoa laskimoon
Elinjärjestelm
Harvinain
vaginiitti, suun
kandidoosi
Hyvän ja
Hyvänlaatuine
pahanlaatuiset
n ihokasvain
Anemia, veren
Immuunijärjes
Yliherkkyys†,
bronkospasmi†,
angioedeema†,
anafylaktinen
reaktio/sokki*†
Lisäkilpirau
hasen häiriö
Aineenvaihdu
Hypokalsem
nta- ja
tunnetilojen
ailahtelevaisuu
Aivoverenkiert
ohäiriö,
makuaistin
hermojuurivau
(makuaistin
muistamattom
vääristymin
uus, migreeni,
hermosärky,
hyperestesia,
ympärillä,
Simät
Silmätuleh
dus†**
Kuulo ja
tasapainoelin
iskemia,
sydämen ja
verisuoniston
häiriö,
sydämentykyty
Nielutulehd
Keuhkoedeem
, rintakehä ja
a, hengityksen
Ruoansulatuse
limistö
, gastriitti,
haavaumat,
suolikanava
nielemishäiriö,
kipi,hampais
iin liittyvä
Johnsonin
oireyhtymä†,
rakkulainen
dermatiitti†
Epätyypilli
Leukaluun
lihassärky,
osteonekroosi†*
subtrokante
*, ulkoisen
eriset ja
korvakäytävän
diafyseaalis
luustokipu
et reisiluun
(bifosfonaattiluo
murtumat†
haittavaikutus)†
Virtsaumpi,
Sukupuolielim
Lantioalueen
et ja rinnat
influenssan
tapainen
sairaus**,
raajojen
astenia, jano
suurentunut,
alkalisen
kreatiniinipi
fosfataasin
toisuus
Vamma, kipu
injektiokohdas
** Ks. lisätietoa
† Havaittu markkinoilletulon jälkeen.
Munuaisten kalsiumerityksen vähenemiseen liittyy seerumin fosfaattiarvojen laskua, joka ei vaadi hoitotoimenpiteitä. Seerumin kalsiumpitoisuus saattaa laskea hypokalsemisiin arvoihin.
Influenssan kaltainen sairaus
Flunssan kaltaisia oireita kuten kuumetta, vilunväristyksiä, luu- ja/tai lihaskipua on havaittu. Useimmissa tapauksissa erityistä hoitoa ei tarvittu vaan oireet rauhoittuvat muutamien tuntien/päivien jälkeen.
Leukaluun osteonekroosia on raportoitu, pääasiassa syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet luun resorptiota estäviä lääkevalmisteita, kuten ibandronihappoa (ks. kohta 4.4). Leukaluun osteonekroosia on raportoitu myös ibandronihapon myyntiin tulon jälkeen.
Ibandronihapon käyttäjillä on raportoitu silmätulehduksia esim. uveiittia, episkleriittiä ja skleriittiä. Joissakin tapauksissa oireet eivät hävinneet ennen ibandronihapon käytön lopettamista.
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.
Toistaiseksi ei ole raportoitu ibandronihappo-infuusiokonsentraatin aiheuttamasta akuutista yliannostuksesta. Prekliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin suuria annoksia, havaittiin munuaisten ja maksan olevan toksisuuden kohde-elimiä. Munuaisten ja maksan toimintaa on siksi seurattava. Kliinisesti merkittävää hypokalsemiaa on hoidettava laskimonsisäisellä kalsiumglukonaatilla.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luukudokseen vaikuttavat lääkevalmisteet, bisfosfonaatit, ATC-koodi: M05BA06
Ibandronihappo kuuluu bisfosfonaattiryhmän yhdisteisiin, jotka vaikuttavat spesifisesti luuhun. Niiden selektiivinen vaikutus luukudokseen johtuu bisfosfonaattien voimakkaasta affiniteetista luun mineraaleihin. Bisfosfonaatit estävät osteoklastien toimintaa, joskaan tarkkaa vaikutusmekanismia ei vielä tunneta.
Ibandronihappo estää sukurauhastoiminnan lakkauttamisen, retinoidien käytön sekä kasvainten tai kasvainuutteiden käytön kautta kokeellisesti aiheutetun luun tuhoutumisen in vivo. Luun endogeenisen resorption estyminen on osoitettu myös kineettisissä 45Ca-tutkimuksissa ja tutkimuksissa, joissa on seurattu luustoon kiinnittyneen radioaktiivisen tetrasykliinin vapautumista.
Ibandronihappo ei vaikuttanut luun mineralisaatioon annoksina, jotka olivat huomattavasti suurempia kuin farmakologisesti tehokkaat annokset.
Pahanlaatuisen sairauden aiheuttamalle luun tuhoutumiselle on tyypillistä liiallinen luun resorptio, jota riittävä luunmuodostus ei tasapainota. Ibandronihappo estää selektiivisesti osteoklastien toimintaa ja vähentää siten luun resorptiota ja sen myötä pahanlaatuisen sairauden luustokomplikaatioita.
Kliiniset tutkimukset kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoidossa
Kliiniset tutkimukset pahanlaatuisessa hyperkalsemiassa ovat osoittaneet, että ibandronihappo estää kasvainten aiheuttamaa osteolyysiä ja erityisesti kasvainten aiheuttamaa hyperkalsemiaa. Nämä vaikutukset ilmenevät seerumin kalsiumpitoisuuden laskuna ja virtsaan erittyvän kalsiumin määrän vähenemisenä.
Kuvassa esitettyjä hoitovasteita ja luottamusvälejä on saatu kliinisissä tutkimuksissa, kun suositeltuja hoitoannoksia on annettu potilaille, joiden albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus (lähtötilanteessa) on ollut ≥ 3,0 mmol/l riittävän nesteytyksen jälkeen.
Ibandronihapon
Potilaat, joilla
90%:n
aikaansaatiin vaste, %
Näillä potilailla ja yllä mainituilla annoksilla keskimääräinen aika normaalin kalsiumtason saavuttamiseksi oli 4–7 vuorokautta. Keskimääräinen palautumisaika (seerumin albumiinipitoisuudella korjatun kalsiumpitoisuuden nousu uudelleen yli 3,0 mmol/l) oli 18–26 vuorokautta.
Kliiniset tutkimukset luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja
Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, ovat osoittaneet, että valmisteella on annoksesta riippuva luun osteolyysiä estävä vaikutus, mikä käy ilmi luun resorption merkkiaineista, sekä annoksesta riippuva vaikutus luustotapahtumiin.
Ibandronihapon laskimonsisäisen 6 mg:n annoksen tehoa luustoon liittyvien tapahtumien estossa potilailla, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, arvioitiin satunnaistetussa, plasebokontrolloidussa 3. faasin tutkimuksessa, joka kesti 96 viikkoa. Naispotilaat, joilla oli rintasyöpä ja radiologisesti varmistettuja luumetastaaseja, jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään, joista toinen sai plaseboa
(158 potilasta) ja toinen 6 mg ibandronihappoa (154 potilasta). Seuraavassa on esitetty tiivistelmänä tämän tutkimuksen tulokset.
Primaariset vastemuuttujat tehon arvioinnissa
Tutkimuksen primaarinen vastemuuttuja oli luuston sairastavuusjaksojen määrä (skeletal morbidity period rate, SMPR). Tämä oli yhdistetty tulosmuuttuja, jonka osatekijöitä olivat seuraavat luustoon liittyvät tapahtumat:
-luun sädehoito murtumien/uhkaavien murtumien vuoksi
-luukirurgia murtumien hoitamiseksi
-nikamamurtumat
-muut murtumat
SMPR:n analyysi oli aikaan suhteutettu, ja siinä otettiin huomioon, että saman 12 viikon jakson aikana esiintyneet tapahtumat saattoivat olla yhteydessä toisiinsa. Todetut useat tapahtumat laskettiin sen vuoksi analyysiin vain yhtenä tapahtumana kunkin 12 viikon jakson aikana. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että ibandronihapon 6 mg:n laskimonsisäisen annos vähensi SMPR-luvulla mitattuja luustoon liittyviä tapahtumia merkitsevästi tehokkaammin kuin plasebo (p = 0,004). ibandronihapon 6 mg:n annoksella luustoon liittyvien tapahtumien lukumäärä oli myös merkittävästi pienempi ja luustoon liittyvien tapahtumien vaara 40 % pienempi verrattuna plaseboon (suhteellinen riski 0,6; p = 0,003). Taulukossa 2 on tiivistelmä tehoa kuvaavista tuloksista.
Taulukko 2 Tehoa kuvaavat tulokset (rintasyöpäpotilaat, joilla luustometastasointia)
Kaikki luustoon liittyvät tapahtumat
Ibandronihappoa
SMPR (potilasvuotta kohti)
p = 0,004
p = 0,025
(potilasta kohti)
Luustoon liittyvien
tapahtumien suhteellinen
Sekundaariset vastemuuttujat tehon arvioinnissa
Luukipua mittaava pisteluku parani 6 mg:n laskimonsisäisellä ibandronihappoannoksella tilastollisesti merkitsevästi plaseboon verrattuna. Kipu pysyi johdonmukaisesti lähtötason alapuolella koko tutkimuksen ajan, ja siihen liittyi merkitsevästi vähäisempi kipulääkkeiden käyttö. Elämänlaatu heikkeni merkitsevästi vähemmän ibandronihappohoitoa kuin plaseboa saaneiden potilaiden ryhmässä. Taulukossa 3 on tiivistelmä sekundaarista tehoa kuvaavista tuloksista.
Taulukko 3 Sekundaariset tehoa kuvaavat tulokset (rintasyöpäpotilaat, joilla luustometastasointia)
Luukipu*
Kipulääkkeiden käyttö*
p = 0,083
Elämänlaatu*
* Muutos (keskiarvo) lähtötilanteen ja viimeisen arviointikerran välillä.
Ibandronihappoa saaneilla potilailla luun resorption merkkiaineiden (pyridinoliini ja deoksipyridinoliini) pitoisuudet virtsassa laskivat tilastollisesti merkitsevästi plaseboon verrattuna.
Yhden tunnin aikana tai 15 minuutin aikana infusoidun ibandronihapon turvallisuutta verrattiin tutkimuksessa, jossa oli mukana 130 metastasoitunutta rintasyöpää sairastavaa potilasta. Munuaisten toimintaa kuvaavissa indikaattoreissa ei havaittu eroja. Kaiken kaikkiaan ibandronihapon haittatapahtumaprofiili käytettäessä 15 minuutin infuusiota oli yhdenmukainen pidempään infuusioaikaan liittyvän tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa eikä uusia turvallisuuteen liittyviä riskejä havaittu liittyvän 15 minuutin infuusioon.
Pediatriset potilaat (ks. kohdat 4.2 ja 5.2)
Ibandronihapon turvallisuutta ja tehoa lasten sekä alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Kun ibandronihappoa annettiin 2, 4 ja 6 mg kaksi (2) tuntia kestävänä infuusiona, farmakokineettiset arvot infuusion jälkeen olivat suhteessa annokseen.
Alkuvaiheen systeemisen altistuksen jälkeen ibandronihappo sitoutuu nopeasti luuhun tai erittyy virtsaan. Laskettu loppuvaiheen jakautumistilavuus ihmisillä on vähintään 90 l, ja luuhun päätyy arviolta 40–50 % verenkierrossa olevasta annoksesta. Ihmisen plasman proteiineihin sitoutuu noin 87 % annoksesta pitoisuuden ollessa terapeuttisella tasolla, joten syrjäyttämisestä johtuvat lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä.
Ibandronihapon ei ole havaittu metaboloituvan eläinten eikä ihmisen elimistössä.
Laskettujen puoliintumisaikojen vaihteluväli on suuri ja riippuu annoksesta ja määritysmenetelmän herkkyydestä, mutta laskettu loppuvaiheen puoliintumisaika on yleensä 10–60 tuntia. Kuitenkin alussa havaitut plasmapitoisuudet pienenevät nopeasti ja laskevat 10 %:iin huippuarvosta 3 tunnin kuluessa laskimoon annetusta annoksesta ja 8 tunnin kuluessa suun kautta annetusta annoksesta. Ibandronihapon systeemistä kertymistä elimistöön ei havaittu annettaessa annos joka neljäs viikko
48 viikon ajan potilaille, joilla oli luustometastasointia.
Ibandronihapon kokonaispuhdistuma on alhainen, keskiarvo on 84–160 ml/min (eli 1,4–2,67 ml/s). Munuaispuhdistuma (noin 60 ml/min eli 1 ml/s terveillä postmenopausaalisilla naisilla) vastaa 50– 60 % kokonaispuhdistumasta ja on yhteydessä kreatiniinipuhdistumaan. Lasketun kokonaispuhdistuman ja munuaispuhdistuman välisen eron katsotaan heijastavan luuhun imeytyvää osuutta.
Erittymisreittiin ei näyttäisi kuuluvan tunnettuja happamia tai emäksisiä kuljetussysteemejä, jotka ovat mukana muiden lääkeaineiden erittymisessä. Ibandronihappo ei estä pääasiallisia ihmisen maksan P450 -isoentsyymejä, eikä sen ole todettu indusoivan maksan sytokromi P450-järjestelmää rotalla.
Ibandronihapon biologinen hyötyosuus ja farmakokinetiikka ovat samanlaisia miehillä ja naisilla.
Ibandronihapon jakautumisessa ja eliminoitumisessa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä eroja eri etnistä alkuperää (aasialaiset ja valkoihoiset) olevien henkilöiden välillä. Afrikkalaista syntyperää olevista potilaista tutkimustuloksia on saatavilla rajoitetusti.
Eriasteisessa munuaisten vajaatoiminnassa ibandronihapolle altistuminen on suhteessa kreatiniinipuhdistumaan (CLcr). Vaikeaa (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 21,2 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien koehenkilöiden annossovitettu keskimääräinen AUC0-24 kasvoi 110 % potilailla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa WP18551 yksittäisen laskimoon annetun 6 mg annoksen jälkeen (15 minuutin infuusio), keskimääräinen AUC0-24 kasvoi 14 % potilailla, joilla oli lievä (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 68,1 ml/min) ja 86 % potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 41,2 ml/min) verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 120 ml/min). Keskimääräinen Cmax ei noussut potilailla, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta, ja se kasvoi 12 % potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Lievää (CLcr ≥ 50 ja < 80 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Keskivaikeaa (CLcr ≥ 30 ja < 50 ml/min) tai vaikeaa (CLcr
< 30 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden, joilla on rintasyöpä ja luustometastaaseja, on noudatettava seuraavia suosituksia luustoon liittyvien tapahtumien estossa (ks. kohta 4.2).
Maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2)
Ibandronihapon farmakokinetiikkaa ei ole selvitetty maksan vajaatoiminnan yhteydessä. Maksalla ei ole merkittävää osuutta ibandronihapon eliminaatiossa, koska ibandronihappo ei metaboloidu vaan poistuu erittymällä munuaisten kautta ja sitoutumalla luuhun. Siksi annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen maksan vajaatoiminnassa. Koska noin 87 % ibandronihaposta sitoutuu plasman proteiineihin pitoisuuden ollessa terapeuttisella tasolla, vaikeaan maksan vajaatoimintaan liittyvä hypoproteinemia ei todennäköisesti suurenna vapaan lääkeaineen pitoisuutta plasmassa kliinisesti merkittävässä määrin.
Iäkkäät potilaat (ks. kohta 4.2)
Monimuuttuja-analyysissä ikä ei ollut riippumaton tekijä missään tutkituista farmakokineettisistä parametreista. Munuaisten toiminta kuitenkin heikkenee iän myötä, mikä on ainoa huomioon otettava tekijä (ks. munuaisten vajaatoimintaa koskeva kohta).
Pediatriset potilaat (ks. kohdat 4.2 ja 5.1)
Ibandronihapon käytöstä ei ole tietoja alle 18-vuotiailla potilailla.
Ei-kliinisissä tutkimuksissa vaikutuksia havaittiin vasta lääkeaineen altistuksilla, joita pidetään huomattavasti ihmisen enimmäisaltistusta suurempana. Näin ollen näillä tuloksilla ei katsota olevan merkitystä kliinisen käytön kannalta. Munuaiset olivat systeemisen toksisen vaikutuksen tärkein kohde-elin eläinkokeissa, mikä vastasi muiden bisfosfonaattien vaikutusta.
Mutageenisuus/karsinogeenisuus
Karsinogeenisuuteen viittaavia vaikutuksia ei havaittu. Genotoksisuuskokeissa ei havaittu viitteitä ibandronihapon geneettisestä vaikutuksesta.
Välittömiin sikiötoksisiin tai teratogeenisiin vaikutuksiin viittaavia merkkejä ei havaittu, kun ibandronihappoa annettiin rotille ja kaneille laskimoon. Rotilla tehdyissä oraalisissa lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa vaikutukset hedelmällisyyteen koostuivat implantaatiota edeltävien menetysten (preimplantation loss) lisääntymisistä, kun käytetty päiväannos oli 1 mg/kg tai suurempi. Rotilla tehdyissä laskimonsisäisissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ibandronihapon päiväannostuksen ollessa 0,3 mg/kg ja 1 mg/kg, ibandronihappo vähensi siittiöiden lukumäärää. Ibandronihappo heikensi miesten hedelmällisyyttä päiväannoksella 1 mg/kg ja naisten hedelmällisyyttä päiväannoksella 1,2 mg/kg. Rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuuskokeissa ibandronihapon haittavaikutukset olivat tämän lääkevalmisteryhmän (bisfosfonaattien) odotettuja vaikutuksia. Näitä ovat hedelmöittyneen munasolun kiinnittymispaikkojen väheneminen kohdun limakalvolla, luonnollisen synnytyksen häiriöt (dystokia), sisäelinmuutosten lisääntyminen
(munuaisallas-virtsajohdin-syndrooma) sekä hampaisiin liittyvät poikkeavuudet rottien F1-sukupolven jälkeläisillä.
Natriumasetaattitrihydraatti
Jääetikka
Mahdollisten yhteensopimattomuuksien välttämiseksi Ibandronic Acid Accord -infuusiokonsentraattia, liuosta varten, saa laimentaa ainoastaan isotoniseen natriumkloridiliuokseen tai 5-prosenttiseen glukoosiliuokseen.
Ibandronic Acid Accord -infuusiokonsentraattia ei pidä sekoittaa kalsiumpitoisiin liuoksiin.
0,9-prosenttiseen natriumkloridiin tai 5-prosenttiseen glukoosiin laimennettu valmiste säilyy kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 36 tuntia 25 °C:ssa ja 2–8 °C:ssa.
Mikrobiologiselta kannalta laimennettu infuusioneste on käytettävä välittömästi. Jos laimennosta ei käytetä heti, säilytysajat ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eikä 24 tunnin säilytysaikaa 2–8 °C:ssa saa ylittää paitsi, jos laimentaminen on tapahtunut valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.
Katso laimennetun valmisteen säilytysohjeet kohdasta 6.3.
Tyypin I lasinen 6 ml:n injektiopullo, jossa on Fluorotec-/kumitulppa, alumiinisuljin ja violetti repäisykorkki. Pakkaus sisältää yhden injektiopullon.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Lääkevalmisteiden joutumista luontoon on vältettävä.
9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämispäivämäärä :19 marraskuu 2012
Ibandronic Acid Accord 6 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten
Lista reseptilääkkeistä. Lääkeaine: "Ibandronic acid"
Yksi injektiopullo, jossa on 6 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää ibandronihappoa natriummonohydraattina vastaten 6 mg ibandronihappoa.
(albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus * ≥ 3 mmol/l tai ≥ 12 mg/dl), 4 mg:n kerta-
annos on riittävä. Keskivaikeassa hyperkalsemiassa (albumiinipitoisuudella korjattu seerumin kalsiumpitoisuus < 3 mmol/l tai < 12 mg/dl) 2 mg on tehokas annos. Suurin kliinisissä tutkimuksissa käytetty annos on ollut 6 mg, mutta teho ei enää lisäänny tällä annoksella.
seerumin kalsiumpitoisuus (mmol/l) - [0,02 x
albumiini (g/l)] + 0,8
seerumin kalsiumpitoisuus (mg/dl) + 0.8 x [4
- albumiini (g/dl)]
4 mg 4 ml
Iäkkäät potilaat (>65-vuotiaat)
Ibandronihapon turvallisuutta ja tehoa lasten sekä alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).
Antotapa Laskimonsisäiseen käyttöön.
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 luetelluille apuaineille.
Ulomman korvakäytävän osteonekroosia on raportoitu bifosfonaattien käytön yhteydessä, pääasiassa pitkäaikaiseen käyttöön liittyen. Ulomman korvakäytävän osteonekroosin mahdollisia riskitekijöitä ovat mm. steroidien käyttö ja kemoterapia sekä paikalliset riskitekijät, kuten infektio tai vamma. Ulomman korvakäytävän osteonekroosin mahdollisuus on otettava huomioon hoidettaessa bifosfonaatteja saavia potilaita, joilla on korvaoireita, kuten krooninen korvainfektio.
Koska kliinisiä tutkimustuloksia ei ole, annossuosituksia ei voida antaa potilaille, joilla on vakava maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).
Vakavimpia raportoituja haittavaikutuksia ovat anafylaktinen reaktio/sokki, epätyypilliset reisiluun murtumat, leukaluun osteonekroosi, ruoansulatuselimistön ärsytys ja silmätulehdus (ks. kappale Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus sekä kohta 4.4).
Hyvänlaatuinen
ihokasvain
Immuunijärjest
elmä
Lisäkilpira
uhasen
Aineenvaihdunt
Hypokalse
a- ja ravitsemus
ailahtelevaisuus
hermojuurivauri
(makuaisti
muistamattomuu
s, migreeni,
vääristymi
nen)
parestesiat suun
Silmätulehdu
s†**
Haarakatk
Nielutuleh
Keuhkoedeema,
hengityksen
Ruoansulatuseli
Gastroenteriitti,
mistö
gastriitti, suun
suolikanav
kipi,hampa
ekkymoosi
Epätyypillise
subtrokanteer
iset ja
diafyseaaliset
Sukupuolielime
t ja rinnat
n tapainen
Veren alkalisen
suurentunu
** Ks. lisätietoa alla
Yhden tunnin aikana tai 15 minuutin aikana infusoidun ibandronihapon turvallisuutta verrattiin tutkimuksessa, jossa oli mukana 130 metastasoitunutta rintasyöpää sairastavaa potilasta. Munuaisten
toimintaa kuvaavissa indikaattoreissa ei havaittu eroja. Kaiken kaikkiaan ibandronihapon haittatapahtumaprofiili käytettäessä 15 minuutin infuusiota oli yhdenmukainen pidempään infuusioaikaan liittyvän tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa eikä uusia turvallisuuteen liittyviä riskejä havaittu liittyvän 15 minuutin infuusioon.
Eriasteisessa munuaisten vajaatoiminnassa ibandronihapolle altistuminen on suhteessa kreatiniinipuhdistumaan (CLcr). Vaikeaa (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 21,2 ml/min)
munuaisten vajaatoimintaa sairastavien koehenkilöiden annossovitettu keskimääräinen AUC0-24 kasvoi 110 % potilailla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Kliinisessä farmakologisessa tutkimuksessa WP18551 yksittäisen laskimoon annetun 6 mg annoksen jälkeen (15 minuutin infuusio), keskimääräinen AUC0-24 kasvoi 14 % potilailla, joilla oli lievä (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 68,1 ml/min) ja 86 % potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 41,2 ml/min) verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin (arvioitu kreatiniinipuhdistuman keskiarvo 120 ml/min). Keskimääräinen Cmax ei noussut potilailla, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta, ja se kasvoi 12 % potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Lievää (CLcr ≥ 50 ja < 80 ml/min) munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Keskivaikeaa (CLcr ≥ 30 ja < 50 ml/min) tai vaikeaa (CLcr
Ibandronihapon käytöstä ei ole tietoja alle 18 vuoden ikäisillä potilailla.
Välittömiin sikiötoksisiin tai teratogeenisiin vaikutuksiin viittaavia merkkejä ei havaittu, kun ibandronihappoa annettiin rotille ja kaneille laskimoon. Rotilla tehdyissä oraalisissa lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa vaikutukset hedelmällisyyteen koostuivat implantaatiota edeltävien menetysten (preimplantation loss) lisääntymisistä, kun käytetty päiväannos oli 1 mg/kg tai suurempi. Rotilla tehdyissä laskimonsisäisissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ibandronihapon päiväannostuksen ollessa 0,3 mg/kg ja 1 mg/kg, ibandronihappo vähensi siittiöiden lukumäärää. Ibandronihappo heikensi miesten hedelmällisyyttä päiväannoksella 1 mg/kg ja naisten hedelmällisyyttä päiväannoksella 1,2 mg/kg. Rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuuskokeissa ibandronihapon haittavaikutukset olivat tämän lääkevalmisteryhmän (bisfosfonaattien) odotettuja vaikutuksia. Näitä ovat hedelmöittyneen munasolun kiinnittymispaikkojen väheneminen kohdun limakalvolla, luonnollisen synnytyksen häiriöt (dystokia), sisäelinmuutosten lisääntyminen (munuaisallas-virtsajohdin-syndrooma) sekä hampaisiin liittyvät poikkeavuudet rottien F1-sukupolven jälkeläisillä.
Tyypin I lasinen 6 ml:n injektiopullo, jossa on Fluorotec-/kumitulppa, alumiinisuljin ja vaaleanpunainen repäisykorkki. Pakkaus sisältää yhden 1, 5 tai 10 injektiopulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
Lista reseptilääkkeistä. Valmistaja: "Accord Healthcare Ltd"
Ibandronic Acid Accord 3 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa
Yksi esitäytetty ruisku, jossa on 3 ml injektionestettä, sisältää 3 mg ibandronihappoa (natriummonohydraattina).
Injektionesteen ibandronihappopitoisuus on 1 mg/ml.
Injektioneste, liuos (injektio).
Osteoporoosin hoito postmenopausaalisilla naisilla, joilla on kohonnut murtumariski (ks. kohta 5.1). Nikamamurtumien riskin on osoitettu vähentyvän. Tehoa ei ole osoitettu reisiluun kaulan murtumissa.
Ibandronihapon suositeltu annos on 3 mg injektiona laskimoon 15–30 sekunnin kuluessa kolmen kuukauden välein.
Potilaille on annettava kalsium- ja D-vitamiinilisä (ks. kohta 4.4 ja kohta 4.5).
Jos annos jää väliin, injektio on annettava niin pian kuin se on järjestettävissä. Seuraavat injektiot on ajoitettava tämän jälkeen aina 3 kuukauden päähän edellisestä injektiosta.
Bisfosfonaattilääkityksen optimaalista kestoa osteoporoosin hoidossa ei ole määritelty. Yksittäisen potilaan ibandronihappohoidon jatkamisen tarvetta on arvioitava säännöllisesti uudelleen hoidosta saatavien hyötyjen ja siitä mahdollisesti aiheutuvien riskien perusteella etenkin, jos hoito on jatkunut 5 vuotta tai kauemmin.
Ibandronihappoinjektion käyttöä ei suositella potilaille, joiden seerumin kreatiniiniarvo on yli 200 μmol/l (2,3 mg/dl) tai (mitattu tai arvioitu) kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min, koska kliinistä tutkimustietoa näiden potilaiden hoidosta on niukasti (ks. kohta 4.4 ja kohta 5.2).
Annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa, jossa seerumin kreatiniiniarvo on enintään 200 μmol/l (2,3 mg/dl) tai (mitattu tai arvioitu) kreatiniinipuhdistuma on vähintään 30 ml/min.
Annoksen säätö ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).
Ei ole asianmukaista käyttää ibandronihappoa alle 18-vuotiaille lapsille. Ibandronihappoa ei ole tutkittu tällä potilasryhmällä (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).
Laskimoon 15–30 sekunnin kestoisena injektiona kolmen kuukauden välein.
Laskimonsisäistä antoreittiä on ehdottomasti noudatettava (ks. kohta 4.4).
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille
Virheellinen annostelu
On huolehdittava tarkoin siitä, ettei ibandronihappoinjektiota anneta valtimoon eikä laskimoa ympäröiviin kudoksiin, missä se voi aiheuttaa kudosvaurioita.
Kuten muutkin laskimoon annosteltavat bisfosfonaatit, myös ibandronihappo voi aiheuttaa hetkellisen seerumin kalsiumarvojen laskun.
Hypokalsemia pitää korjata ennen kuin ibandronihappoinjektiohoito aloitetaan. Muut luuston ja kivennäisaineiden aineenvaihduntahäiriöt pitää myös hoitaa tehokkaasti ennen ibandronihappoinjektiohoidon aloittamista.
Kaikkien potilaiden on saatava riittävä kalsium- ja D-vitamiinilisä.
Annosteltaessa ibandronihappoa laskimoinjektiona on asianmukaista lääkinnällistä tukea ja seurantaa oltava nopeasti saatavilla. Jos anafylaktisia tai muita vaikeita yliherkkyys/allergiareaktioita esiintyy, keskeytä injektio ja aloita asianmukainen hoito.
Jos potilaalla on jokin muu samanaikainen sairaus tai potilas käyttää lääkevalmisteita, jotka voivat vaikuttaa haitallisesti munuaisiin, hänen tilaansa on seurattava hoidon aikana säännöllisesti hyvää kliinistä menettelytapaa noudattaen.
Vähäisestä kliinisestä kokemuksesta johtuen ibandronihappoinjektioita ei suositella potilaille, joiden seerumin kreatiniiniarvo on yli 200 µmol/l (2,3 mg/dl) tai (mitattu tai arvioitu) kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min (ks. kohta 4.2 ja kohta 5.2).
Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisista oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta.
Ibandronihappoinjektio on olennaisesti natriumiton.
Metabolisia yhteisvaikutuksia ei pidetä todennäköisenä, koska ibandronihappo ei estä pääasiallisia ihmisen maksan P450 -isoentsyymejä, eikä sen ole todettu indusoivan maksan sytokromi P450 - järjestelmää rotilla (ks. kohta 5.2). Ibandronihappo eliminoituu vain erittymällä munuaisten kautta, eikä se metaboloidu elimistössä
4.6Fertiliteetti, raskaus ja imetys
Ibandronihappo on tarkoitettu vain postmenopausaalisille naisille eivätkä hedelmällisessä iässä olevat naiset saa käyttää sitä.
Ibandronihapon käytöstä raskauden aikana ei ole olemassa riittävästi tietoja. Rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet jonkinasteista lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisillä ei tunneta.
Ibandronihappoa ei pidä käyttää raskauden aikana.
Ei tiedetä, erittyykö ibandronihappo äidinmaitoon. Imettävillä rotilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että ibandronihappoa löytyy maidosta vähäisiä määriä laskimonsisäisen annon jälkeen. Ibandronihappoa ei pidä käyttää imetyksen aikana.
Ibandronihapon vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Ibandronihappo heikensi rottien hedelmällisyyttä oraalisissa lisääntymistutkimuksissa. Kun käytettiin suuria päiväannoksia, se heikensi rottien hedelmällisyyttä laskimonsisäisissä lisääntymistutkimuksissa (ks. kohta 5.3).
Farmakodynaamisen ja farmakokineettisen profiilin sekä raportoitujen haittavaikutusten perusteella Ibandronihapolla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.
Vakavimpia raportoituja haittavaikutuksia ovat anafylaktinen reaktio/sokki, reisiluun epätyypilliset murtumat, leukaluun osteonekroosi ja silmätulehdus (ks. kohta Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus ja kohta 4.4). Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat nivelsärky ja influenssan kaltaiset oireet. Näitä oireita havaittiin yleensä ensimmäisen annoksen yhteydessä ja ne olivat yleensä lyhytkestoisia ja voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia ja hävisivät hoitoa jatkettaessa ilman erityisiä hoitotoimenpiteitä (ks. kappale ”influenssan kaltainen sairaus”).
Taulukossa 1 on lueteltu kaikki tiedossa olevat haittavaikutukset. Suun kautta annetun ibandronihapon 2,5 mg:n päiväannoksen turvallisuutta tutkittiin 1251 potilaalla, joita hoidettiin neljässä kliinisessä plasebokontrolloidussa tutkimuksessa. Näistä potilaista suurin osa oli mukana kolmivuotisessa murtumia selvittäneessä avaintutkimuksessa (MF 4411).
Osteoporoosia sairastavilla postmenopausaalisilla naisilla tehdyssä kaksivuotisessa avaintutkimuksessa (BM16550) kolmen kuukauden välein laskimoon annettujen 3 mg:n ibandronihappoinjektioiden ja suun kautta otettujen 2,5 mg:n päivittäisten ibandronihappoannosten yleinen turvallisuus oli sama. Haittavaikutuksia kokeneiden potilaiden osuus oli yhden ja kahden vuoden käytön jälkeen 26,0 % ja 28,6 %, kun ibandronihapoa annettiin 3 mg:n injektioina kolmen kuukauden välein. Haittavaikutukset olivat pääasiassa lieviä tai kohtalaisia. Useimmat haittavaikutukset eivät vaatineet hoidon keskeyttämistä.
Alla luetellaan haittavaikutukset MedDRA-elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokituksessa on noudatettu seuraavaa käytäntöä: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 1: Haittavaikutukset, joita esiintyi postmenopausaalisilla osteoporoosipotilailla, jotka faasin III tutkimuksissa BM16550 ja MF4411 tai markkinoilletulon jälkeen saivat 3 mg:n ibandronihappoinjektion kerran kolmessa kuukaudessa tai ibandronihappoa 2,5 mg päivässä.
Astman paheneminen
Yliherkkyysreaktio
Silmätulehdus *†
Laskimotulehdus/
laskimontukkotulehdus
Gastriitti,
Stevens-Johnsonin
turvotus/edeema,
Nivelsärky,
Epätyypilliset
subtrokanteeriset
osteonekroosi *†,
tuki- ja
ja diafyseaaliset
ulkoisen
liikuntaelinten
reisiluun murtumat
(bifosfonaattiluokan
pistoskohdassa, astenia
sairaus*,
* Katso lisätietoa alla
Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus
Influenssan kaltaisena sairautena raportoitiin akuutin vaiheen reaktioita tai oireita kuten lihaskipua, nivelsärkyä, kuumetta, vilunväristyksiä, väsymystä, pahoinvointia, ruokahaluttomuutta ja luukipua.
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.
Ibandronihappoinjektion yliannostuksen hoidosta ei ole olemassa mitään erityisiä tietoja.
Samaan lääkeaineryhmään kuuluvista muista lääkeaineista saatujen tietojen perusteella voidaan olettaa, että laskimoon annettu yliannos voi aiheuttaa hypokalsemiaa, hypofosfataemiaa ja hypomagnesemiaa. Kliinisesti merkittävä seerumin kalsium-, fosfori- ja magnesiumpitoisuuden lasku tulisi korjata antamalla vastaavasti kalsiumglukonaattia, kaliumia tai natriumfosfaattia ja magnesiumsulfaattia laskimonsisäisesti.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luukudokseen vaikuttavat lääkkeet, bisfosfonaatit, ATC-koodi: M05BA06
Ibandronihappo on erittäin potentti bisfosfonaatti, joka kuuluu typpeä sisältävien bisfosfonaattiyhdisteiden ryhmään. Näiden vaikutus kohdistuu selektiivisesti luustoon ja erityisesti osteoklastien toiminnan estämiseen vaikuttamatta suoraan luun muodostumiseen. Ibandronihappo ei häiritse osteoklastien muodostumista prekursorisoluista. Se saa aikaan luumassan nettolisäystä ja vähentää murtumien esiintymistiheyttä alentamalla kiihtynyttä luun vaihtumisnopeutta postmenopausaalisilla naisilla kohti premenopausaalista tasoa.
Ibandronihapon farmakodynaaminen vaikutus on luun resorption esto. Ibandronihappo estää sukurauhastoiminnan lakkauttamisella, retinoideilla sekä kasvaimilla tai kasvainuutteilla kokeellisesti aiheutetun luun tuhoutumisen in vivo. Nuorilla, nopeasti kasvavilla rotilla myös endogeeninen luun resorptio estyy, jolloin normaali luumassa lisääntyy suhteessa verrokkeihin.
Eläinmallit vahvistavat, että ibandronihappo on erittäin potentti osteoklastien aktiivisuuden estäjä. Kasvavilla rotilla ei havaittu heikentynyttä mineralisaatiota edes annoksilla, jotka olivat yli 5000- kertaisia osteoporoosin hoidossa käytettyihin annoksiin verrattuna.
Sekä päivittäin että jaksottaisesti annosteltaessa (pitkitetty lääkkeetön jakso) pitkäaikaisessa käytössä rotilla, koirilla ja apinoilla muodostunut uudisluu oli laadultaan normaalia ja luun mekaaninen lujuus säilyi tai lisääntyi jopa toksisia annoksia käytettäessä. Ihmisillä ibandronihapon murtumia estävä teho osoitettiin kliinisessä tutkimuksessa (MF 4411) sekä ibandronihapon päivittäisen että jaksoittaisen (9– 10 viikon lääkkeetön jakso) annostelun yhteydessä.
Eläinmalleissa ibandronihappo aiheutti annoksesta riippuvaisia, luun resorption estymistä osoittavia biokemiallisia muutoksia, mukaan lukien luun kollageenin hajoamista osoittavien biokemiallisten merkkiaineiden, kuten deoksipyridinoliinin ja tyypin I kollageenin ristisidoksia sisältävien N- telopeptidien (NTX), pitoisuuksien laskua virtsassa.
Postmenopausaalisten naisten hoidossa käytetyt päivittäiset ja jaksoittaiset (9–10 viikon lääkkeetön jakso vuosineljännestä kohti) suun kautta otetut ibandronihappoannokset samoin kuin myös laskimoon annetut annokset aiheuttivat biokemiallisia muutoksia, jotka viittaavat annoksesta riippuvaan luun resorptiota estävää vaikutukseen.
Laskimoon annetut ibandronihappoinjektiot pienensivät tyypin I kollageenin alfa-ketjun C- telopeptidin (CTX) pitoisuutta seerumissa 3–7 vuorokauden kuluessa hoidon alkamisesta ja osteokalsiinin pitoisuutta 3 kuukauden kuluessa.
Hoidon lopettamisen jälkeen arvot palautuvat hoitoa edeltäneelle patologiselle tasolle, mikä on osoitus postmenopausaaliseen osteoporoosiin liittyvästä lisääntyneestä luun resorptiosta.
Postmenopausaalisille naisille tehtiin luubiopsianäytteiden histologinen analyysi, kun he olivat saaneet kahden ja kolmen vuoden ajan ibandronihappoa 2,5 mg päivässä suun kautta ja enintään 1 mg jaksoittaisina annoksina laskimoon 3 kuukauden välein, ja tulokset osoittivat, että luu oli laadultaan normaalia eikä mineralisaatiohäiriöön viittaavia merkkejä havaittu. Luun aineenvaihdunnan odotettu hidastuminen, laadullisesti normaali luu ja mineralisaatiohäiriöiden puuttuminen havaittiin myös
3 mg:n ibandronihappoinjektioita käytettäessä kahden vuoden hoidon jälkeen.
Itsenäiset riskitekijät, esim. matala luun mineraalitiheys, ikä, aikaisempi murtumien esiintyvyys, murtumien esiintyvyys suvussa, nopea luun aineenvaihdunta ja alhainen BMI, on huomioitava määriteltäessä kenellä naisista on kohonnut osteoporoottisten murtumien riski.
Ibandronihappo3 mg:n injektioina 3 kuukauden välein
Luun mineraalitiheys (BMD)
Kaksivuotisessa satunnaistetussa monikeskus-kaksoissokkovertailussa (”non-inferiority study”) (BM16550) 3 kuukauden välein laskimoon annetut 3 mg:n ibandronihappoinjektiot todettiin vähintään yhtä tehokkaiksi kuin ibandronihapon suun kautta otetut 2,5 mg:n päiväannokset osteoporoosia sairastavien (lannerangan BMD oli 2,5 SD (T-score) luun huipputiheyttä pienempi) postmenopausaalisten naisten aineistossa (1 386 naista, ikäjakauma 55–80 vuotta). Tämä osoitettiin sekä primaarisessa analyysissä vuoden kuluttua että varmistusanalyysissä kahden vuoden kuluttua (päätetapahtuma) (taulukko 2).
Tutkimuksen BM16550 yhden vuoden tuloksista tehty primaarinen analyysi ja kahden vuoden kuluttua tehty varmistusanalyysi osoittivat 3 mg:n injektioina 3 kuukauden välein annetun hoidon ja suun kautta 2,5 mg:n päivittäisinä annoksina annetun hoidon yhdenvertaisuuden (”non-inferiority”), kun tehon mittarina oli BMD:n suureneminen (keskiarvo) lannerangan, koko lonkan, reisiluun kaulan ja trokantterin alueella (taulukko 2).
Taulukko 2: Lannerangan, koko lonkan, reisiluun kaulan ja trokantterin BMD:n suhteellinen muutos (keskiarvo) lähtötasosta yhden vuoden (primaarinen analyysi) ja kahden vuoden hoidon jälkeen (perprotocol-populaatio) tutkimuksessa BM 16550.
1 vuoden tulokset tutkimuksesta
2 vuoden tulokset tutkimuksesta
Suhteelliset muutokset
Ibandronihappo
(keskiarvo) lähtötasosta, %
2,5 mg päivässä
3 mg:n
[95 %:n luottamusväli]
injektioina
3 kuukauden
Lannerangan, L2-L4,
Koko lonkan BMD
Reisiluun kaulan BMD
Trokantterin BMD
Lisäksi prospektiivisesti suunnitelluissa yhden ja kahden vuoden analyyseissä 3 mg:n ibandronihappoinjektiot 3 kuukauden välein todettiin tehokkaammiksi kuin suun kautta annetut 2,5 mg:n päivittäiset ibandronihappoannokset, kun kriteerinä oli lannerangan BMD:n suureneminen (p < 0,001 vuoden kuluttua ja p < 0,001 kahden vuoden kuluttua).
Lannerangan BMD oli suurentunut tai pysynyt muuttumattomana (hoitovaste) yhden vuoden hoidon jälkeen 92,1 prosentilla potilaista, jotka saivat 3 mg:n injektioita 3 kuukauden välein, ja
84,9 prosentilla potilaista, jotka saivat päivittäin 2,5 mg:n annoksia suun kautta (p = 0,002). Kahden vuoden hoidon jälkeen lannerangan BMD oli suurentunut tai pysynyt muuttumattomana 92,8 prosentilla 3 mg:n injektioita saaneista ja 84,7 prosentilla 2,5 mg:n annoksia suun kautta saaneista potilaista (p = 0,001).
Koko lonkan BMD:n osalta hoitovasteen oli saavuttanut vuoden kuluttua 82,3 prosenttia potilaista, jotka saivat 3 mg:n injektioita 3 kuukauden välein, ja 75,1 prosenttia potilaista, jotka saivat 2,5 mg päivittäin suun kautta (p = 0,02). Kahden vuoden hoidon jälkeen koko lonkan BMD oli suurentunut tai pysynyt muuttumattomana 85,6 prosentilla 3 mg:n injektioita saaneista ja 77,0 prosentilla 2,5 mg:n annoksia suun kautta saaneista potilaista (p = 0,004).
Niiden potilaiden osuus, joilla sekä lannerangan että koko lonkan BMD oli suurentunut tai pysynyt muuttumattomana vuoden kestäneen hoidon jälkeen, oli 76,2 % ryhmässä, joka sai 3 mg:n injektioita 3 kuukauden välein, ja 67,2 % ryhmässä, joka sai 2,5 mg:n päivittäisiä annoksia suun kautta (p = 0,007). Kahden vuoden kuluttua tämän kriteerin täytti 80,1 % ryhmästä, joka sai 3 mg:n injektioita 3 kuukauden välein, ja 68,8 % ryhmästä, joka sai 2,5 mg:n annoksia päivittäin (p = 0,001).
Luun aineenvaihduntaa kuvaavat biokemialliset merkkiaineet
Seerumin CTX-pitoisuuksien kliinisesti merkittävää vähenemistä havaittiin kaikkina mittausajankohtina. Mediaanin suhteellinen muutos lähtötasosta oli 12 kuukauden kuluttua –58,6 %, kun annettiin 3 mg injektioina laskimoon 3 kuukauden välein, ja –62,6 %, kun annettiin 2,5 mg päivittäin suun kautta. Lisäksi hoitovaste (≥ 50 % lasku lähtötasosta) saavutettiin 64,8 prosentilla potilaista, jotka saivat 3 mg:n injektioita 3 kuukauden välein, ja 64,9 prosentilla potilaista, jotka saivat 2,5 mg päivittäin suun kautta. Seerumin CTX-arvon lasku säilyi koko 2 vuoden jakson ajan yli puolella hoitovasteen saavuttaneista potilaista molemmissa hoitoryhmissä.
Tutkimuksen BM 16550 tulosten perusteella voidaan olettaa, että ibandronihappo ehkäisee murtumia vähintään yhtä tehokkaasti, kun se annetaan 3 mg:n injektioina laskimoon 3 kuukauden välein, kuin jos ibandronihappoa otetaan 2,5 mg:n päivittäisinä annoksina suun kautta.
Ibandronihappo 2,5 mg päivässä tabletteina
Alustavassa kolme vuotta kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa murtumien estotutkimuksessa (MF 4411) havaittiin tilastollisesti merkitsevä ja lääketieteellisesti merkityksellinen väheneminen uusien nikamaluhistumien ja kliinisten nikamamurtumien ilmaantuvuudessa (taulukko 3). Tässä tutkimuksessa käytettiin ibandronihapon suun kautta otettavaa annosta, 2,5 mg päivässä ja tutkimushoitona jaksoittain 20 mg. Ibandronihappo otettiin 60 minuuttia ennen päivän ensimmäistä ruoka- tai juoma-annosta (lääkkeen oton jälkeinen paasto). Tutkimukseen otettiin mukaan 55-80-vuotiaita naisia, joiden menopaussista oli ainakin viisi vuotta ja joilla lannerangan BMD oli 2-5 SD:tä alle premenopausaalisen keskiarvon (T-score) ainakin yhdessä
nikamassa [L1-L4]. Lisäksi sisäänottokriteerinä oli 1-4 nikamamurtuman esiintyminen. Kaikki potilaat saivat 500 mg kalsiumia ja 400 IU:ta D-vitamiinia päivittäin. Tehoa tutkittiin 2928 potilaalla. Ibandronihapolla (2,5 mg päivässä) saavutettiin tilastollisesti merkitsevä ja lääketieteellisesti merkitsevä väheneminen uusien nikamamurtumien ilmaantuvuudessa. Tämä annostus vähensi uusien, radiologisesti todettujen nikamamurtumien esiintymistä 62 % (p = 0,0001) kolme vuotta kestäneen tutkimuksen aikana. Kahden vuoden hoidon jälkeen suhteellinen riski oli vähentynyt 61 % (p = 0,0006). Yhden vuoden hoidon jälkeen ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,056). Murtumia estävä vaikutus säilyi koko tutkimuksen ajan eikä tehon heikkenemisestä havaittu merkkejä.
Kliiniset nikamamurtumat vähenivät myös merkittävästi eli 49 % kolmen vuoden hoidon jälkeen (p = 0,011). Ibandronihapon voimakasta vaikutusta nikamamurtumien ehkäisyyn heijastaa myös se, että potilaan pituuden menetys väheni tilastollisesti merkitsevästi plaseboon verrattuna (p < 0,0001).
Taulukko 3. Tulokset kolmen vuoden tutkimuksesta, jossa selvitettiin murtumia (MF 4411) (%, 95 %:n luottamusväli)
Ibandronihappo 2,5 mg
päivässä (n = 977)
Uusien nikamaluhistumien
suhteellisen riskin väheneminen
Kliinisten nikamamurtumien
49 % (14,03; 69,49)
5,33 % (3,73; 6,92)
2,75 % (1,61; 3,89)
Mineraalitiheys (BMD) –
lannerangasta mitattu keskimääräinen
muutos kolmen vuoden kuluttua
suhteessa lähtötasoon
Mineraalitiheys (BMD) – koko
lonkan alueesta mitattu
keskimääräinen muutos kolmen
vuoden kuluttua suhteessa
lähtötasoon
Ibandronihapon tehoa tutkittiin lisäksi tekemällä subpopulaatioanalyysi potilasjoukolla, jonka lähtötason lannerangan BMD:n T-score oli alle -2,5 (taulukko 4). Nikamamurtumien riskin väheneminen tässä ryhmässä oli hyvin yhdenmukaista koko potilasjoukon tulosten kanssa.
Taulukko 4. Tulokset murtumia selvittävästä kolmen vuoden tutkimuksesta (MF 4411) (%, 95 %:n luottamusväli) potilailla, joilla lähtötason lannerangan BMD:n T-score oli alle -2,5
5,36 % (3,31; 7,41)
Huomioitaessa tutkimuksen MF4411 koko potilasjoukko nikaman ulkopuolisten murtumien vähentymistä ei havaittu. Kuitenkin päivittäin otettava ibandronihappo oli tehokas korkean riskin potilaiden alaryhmässä (reisiluun kaulan mineraalitiheyden T-pisteytys < -3.0), jossa nikaman ulkopuolisten murtumien riski väheni 69 %.
Päivittäinen suun kautta annettu hoito 2,5 mg:n ibandronihappotableteilla sai aikaan BMD:n enenevän lisääntymisen sekä nikamissa että luuston muissa osissa.
Lannerangan BMD lisääntyi kolmessa vuodessa 5,3 % verrattuna plaseboon ja 6,5 % verrattuna lähtötasoon. Mineraalitiheyden lisäykset lonkassa verrattuna lähtötasoon olivat seuraavat: reisiluun kaulan alue 2,8 %, koko lonkan alue 3,4 % ja trokantterialue 5,5 %.
Luun vaihduntaa kuvaavien biokemiallisten merkkiaineiden (kuten virtsan CTX ja seerumin osteokalsiini) pitoisuudet vähenivät odotetusti menopaussia edeltävälle tasolle ja maksimaalinen esto saavutettiin 3-6 kuukauden kuluessa, kun ibandronihappoa annettiin 2,5 mg päivässä.
Luun resorptiota kuvaavissa biokemiallisissa merkkiaineissa havaittiin kliinisesti merkittävä väheneminen (50 %) jo yhden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta käytettäessä ibandronihapon annosta 2,5 mg.
Ibandronihappoa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla, joten teho- ja turvallisuustietoa ei ole saatavana tälle potilasryhmälle.
Useissa eläimillä ja ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu, että ibandronihapon primääriset farmakologiset vaikutukset luuhun eivät ole suoraan verrannollisia sen pitoisuuteen plasmassa.
Ibandronihapon pitoisuus plasmassa suurenee annoksesta riippuvasti 0,5–6 mg:n laskimonsisäisen annoksen jälkeen.
Ibandronihappo sitoutuu nopeasti luuhun tai erittyy virtsaan alkuvaiheen systeemisen altistuksen jälkeen. Loppuvaiheen jakautumistilavuus ihmisillä on ainakin 90 l ja luuhun sitoutuva osuus on arviolta noin 40–50 % verenkierrossa olevasta annoksesta. Ibandronihappo sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin noin 85–87 %:isesti (määritettynä in vitro terapeuttisilla ibandronihapon pitoisuuksilla) ja tämän vuoksi mahdollisuus muiden lääkevalmisteiden välisiin interaktioihin syrjäyttämisen seurauksena on vähäinen.
Ei ole olemassa näyttöä siitä, että ibandronihappo metaboloituu eläimillä tai ihmisillä.
Ibandronihappo poistuu verenkierrosta absorboitumalla luuhun (tämän osuudeksi on arvioitu 40–50 % menopaussin ohittaneilla naisilla), ja loppu eliminoituu muuttumattomana munuaisten kautta.
Havaittu puoliintumisaika vaihtelee suuresti, loppuvaiheen puoliintumisaika on yleensä 10–72 tuntia. Todellinen loppuvaiheen puoliintumisaika on todennäköisesti olennaisesti pidempi kuten muillakin bisfosfonaateilla, koska laskennalliset arvot riippuvat suurelta osin tutkimuksen kestosta, käytetystä annoksesta sekä määrityksen herkkyydestä. Alussa havaittu plasmapitoisuus laskee nopeasti ja saavuttaa 10 % huippupitoisuudesta kolmen tunnin sisällä laskimonsisäisen tai kahdeksan tunnin sisällä suun kautta otetun annoksen jälkeen.
Ibandronihapon kokonaispuhdistuma on alhainen ja keskiarvo vaihtelee välillä 84– 160 ml/min. Munuaispuhdistuma (noin 60 ml/min terveillä postmenopausaalisilla naisilla) on noin 50– 60 % kokonaispuhdistumasta ja se on suhteessa kreatiniinipuhdistumaan. Näennäisen kokonaispuhdistuman ja munuaispuhdistuman välisen eron katsotaan heijastavan ibandronihapon sitoutumista luuhun.
Erittymisreittiin ei näyttäisi kuuluvan tunnettuja happamia tai emäksisiä kuljetussysteemejä, jotka ovat mukana muiden lääkeaineiden erittymisessä (ks. kohta 4.5). Ibandronihappo ei estä pääasiallisia ihmisen maksan P450 -isoentsyymejä, eikä sen ole todettu indusoivan maksan sytokromi P450- järjestelmää rotilla.
Farmakokinetiikka erityistapauksissa
Ibandronihapon farmakokinetiikka on samanlainen miehillä ja naisilla.
Ibandronihapon jakautumisessa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä eroja eri etnistä alkuperää (aasialaiset ja valkoihoiset) olevien henkilöiden välillä. Afrikkalaista syntyperää olevista potilaista tutkimustuloksia on saatavilla rajoitetusti.
Ibandronihapon munuaispuhdistuma eriasteisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla on suoraan verrannollinen kreatiniinipuhdistumaan (CLcr).
Annosta ei tarvitse säätää potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min).
Annettaessa suun kautta 10 mg ibandronihappoa päivittäin 21 vuorokauden ajan vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) kärsiville henkilöille pitoisuudet plasmassa olivat 2 - 3 kertaa korkeammat kuin niillä, joilla munuaisten toiminta oli normaali ja ibandronihapon kokonaispuhdistuma oli 44 ml/min. Annettaessa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille laskimonsisäisesti 0,5 mg ibandronihappoa kokonaispuhdistuma, munuaispuhdistuma ja muu kuin munuaisten kautta tapahtuva puhdistuma laskivat vastaavasti 67 %, 77 % ja 50 %. Kuitenkaan siedettävyys ei vähentynyt altistuksen kasvaessa. Rajallisesta kliinisestä kokemuksesta johtuen ibandronihappoa ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2 ja kohta 4.4). Ibandronihapon farmakokinetiikkaa on tutkittu loppuvaiheen munuaissairauden yhteydessä vain muutamilla hemodialyysipotilailla, joten ibandronihapon farmakokinetiikkaa ei tunneta potilailla, joiden hoidossa ei käytetä hemodialyysiä. Koska tutkimustietoa on niukasti, ibandronihappoa ei pidä antaa potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus.
Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2)
Ibandronihapon käytöstä ei ole olemassa farmakokineettisiä tietoja potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Maksalla ei ole merkittävää osuutta ibandronihapon eliminaatiossa, koska ibandronihappo ei metaboloidu vaan eliminoituu erittymällä munuaisten kautta ja sitoutumalla luuhun. Annoksen säätö ei ole tarpeen maksan vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla.
Monimuuttuja-analyysissä iällä ei havaittu olevan itsenäistä vaikutusta mihinkään tutkittuun farmakokineettiseen parametriin. Ainoa huomioon otettava tekijä on munuaistoiminnan aleneminen iän myötä (ks. kappale ”Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta”).
Ibandronihapon käyttöä ei ole tutkittu tässä ikäryhmässä.
Koirilla toksisia vaikutuksia, kuten merkkejä munuaisvauriosta, havaittiin vasta lääkeaineen altistuksilla, joita pidetään huomattavasti ihmisen suurinta altistusta suurempana. Näin ollen näillä tuloksilla ei katsota olevan merkitystä kliinisen käytön kannalta.
Viitteitä karsinogeenisuudesta ei ole havaittu. Genotoksisuustesteissä ei löydetty merkkejä ibandronihapon vaikutuksista geeneihin.
Spesifisiä tutkimuksia ei ole tehty 3 kuukauden välein annettavalla hoidolla. Tutkimuksissa, joissa ibandronihappoa annettiin rotille ja kaniineille päivittäin laskimoon, ibandronihapolla ei havaittu olevan suoria sikiöön kohdistuvia toksisia eikä teratogeenisia vaikutuksia. Rottien F1-sukupolven jälkeläisillä havaittiin painonnousun hidastumista. Rotilla tehdyissä oraalisissa lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa vaikutukset hedelmällisyyteen koostuivat implantaatiota edeltävien menetysten (preimplantation loss) lisääntymisistä, kun käytetty päiväannos oli 1 mg/kg tai suurempi. Rotilla tehdyissä laskimonsisäisissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ibandronihapon päiväannostuksen ollessa 0,3 mg/kg ja 1 mg/kg, ibandronihappo vähensi siittiöiden lukumäärää. Ibandronihappo heikensi urosten hedelmällisyyttä päiväannoksella 1 mg/kg ja naaraiden hedelmällisyyttä päiväannoksella 1,2 mg/kg. Muut ibandronihapon haittavaikutukset rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa olivat samoja, joita havaitaan bisfosfonaattien luokassa. Näihin kuuluu hedelmöittyneen munasolun kiinnittymisten väheneminen kohdun limakalvolla, häiriöt luonnollisessa synnytyksessä ja sisäelimiin liittyvien muutosten määrän lisääntyminen (munuaisallas-virtsajohdin-syndrooma).
Etikkahappo, väkevä
Ibandronihappoinjektionestettä ei saa sekoittaa kalsiumia sisältävien liuosten eikä muiden laskimoon annettavien lääkevalmisteiden kanssa.
Esitäytetyt ruiskut ovat väritöntä lasia, ja niissä on harmaa mäntäkumitulppa ja kärjen suojus. Ruiskut sisältävät 3 ml injektionestettä.
Pakkauksessa on joko 1 injektioneula ja 1 esitäytetty ruisku tai 4 injektioneulaa ja 4 esitäytettyä ruiskua
Jos lääkevalmiste annetaan jo olemassa olevaan infuusioletkuun, infusoitava liuos voi olla vain joko isotonista fysiologista suolaliuosta tai 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuosta. Tämä koskee myös liuoksia, joita käytetään kanyylien ja muiden lääkkeiden annosteluun käytettävien laitteiden huuhteluun.
Käyttämätön injektioneste, ruisku ja injektioneula on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Lääkevalmisteiden joutumista luontoon on vältettävä.
Noudata huolella seuraavia ruiskujen ja lääkinnällisten terävien esineiden käyttöön ja hävittämiseen liittyviä ohjeita:
•Neulat ja ruiskut ovat kertakäyttöisiä.
•Laita kaikki käytetyt neulat ja ruiskut terävän esineen läpäisemättömään säilytysastiaan
•Pidä tämä säilytysastia lasten ulottumattomissa.
•Älä hävitä säilytysastiaa talousjätteiden mukana.
•Hävitä täysinäinen säilytysastia paikallisten vaatimusten tai terveydenhuollon ammattilaisen antamien ohjeiden mukaisesti.
Middlesex HA14HF
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä : 19 marraskuu 2012