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Timestamp: 2020-07-02 21:54:53+00:00
Document Index: 84365791

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

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Information professionnelle sur Sayana®: Pfizer AG
Medroxyprogesteroni acetas.
Macrogolum 3350, Natrii chloridum, Polysorbatum 80, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas dodecahydricus, Methioninum, Povidonum, conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218) 1.04 mg, Propylis parahydroxybenzoas (E 216) 0.1 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem pro 0.65 ml.
Contraception; Sayana ne peut être employé à long terme comme contraceptif (soit pendant plus de deux ans) que lorsque l'usage d'autres contraceptifs est impossible.
En raison du danger de baisse de la densité minérale osseuse (BMD = Bone Mineral Density) chez la femme traitée à long terme par des injections d'acétate de médroxyprogestérone (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), une évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques doit être réalisée.
Avant l'emploi, secouer vigoureusement la seringue préremplie de Sayana pour assurer une répartition homogène du principe actif dans la suspension.
Le médicament doit être injecté lentement jusqu'à ce que la seringue soit complètement vide, ce qui prendra 5 à 7 secondes.
Le traitement doit être instauré par un médecin ou un professionnel de la santé. Sayana est injecté par voie sous-cutanée dans la face antérieure de la cuisse ou dans l'abdomen. Éviter absolument toute injection intravasculaire accidentelle.
Administrer 1 seringue préremplie de Sayana tous les 3 mois (12 à 13 semaines) par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale ou dans la face antérieure de la cuisse. Aucun ajustement en fonction du poids corporel n'est recommandé.
Début de l'administration:
·Si aucun contraceptif n'a été utilisé au cours du mois précédent: pour assurer une protection contraceptive pendant le premier cycle du traitement, l'injection sous-cutanée de 104 mg d'acétate de médroxyprogestérone doit être effectuée au jour 1 du cycle naturel de la femme, soit le premier jour de ses menstruations. L'injection peut également avoir lieu aux jours 2 jusqu'à 5.
·Remplacement d'une autre méthode contraceptive: en cas de remplacement d'une autre méthode contraceptive par Sayana, il faut veiller à ce que la femme utilise une contraception continue au moment de la première injection et tenir compte du mécanisme d'action des deux méthodes contraceptives.
·Remplacement d'un autre contraceptif oral combiné (COC), d'un anneau vaginal ou d'un dispositif transdermique: l'injection de Sayana aura lieu le lendemain de la prise du dernier comprimé du contraceptif oral combiné contenant un principe actif. Dans ce cas, l'utilisation additionnelle d'un contraceptif mécanique n'est pas nécessaire. En cas d'utilisation d'un anneau vaginal ou d'un dispositif transdermique, l'injection doit être effectuée le jour du retrait.
·Remplacement d'un contraceptif purement progestatif (minipilule, implant, DIU libérant un progestatif): en cas de remplacement de la minipilule, l'injection de Sayana peut avoir lieu à n'importe quel jour. En cas de remplacement d'une préparation injectable, d'un implant ou d'un DIU libérant un progestatif, l'injection aura lieu le jour prévu pour la prochaine injection ou le retrait de l'implant ou du DIU libérant un progestatif.
·Utilisation après un avortement survenu au cours du premier trimestre: Sayana doit être injecté immédiatement.
·Utilisation après un accouchement ou un avortement survenu pendant le deuxième trimestre: Sayana doit être injecté 21-28 jours après la naissance ou l'avortement survenu pendant le deuxième trimestre. Si l'injection a lieu plus tard, la femme doit être incitée à utiliser un contraceptif mécanique additionnel pendant les 7 premiers jours suivant l'injection. Si un rapport sexuel a déjà eu lieu, il faudra exclure l'éventualité d'une grossesse avant l'injection ou attendre les premières règles naturelles de la femme.
Autres injections:
Les injections suivantes doivent être effectuées toutes les 12 à 13 semaines. Aucune méthode contraceptive supplémentaire n'est nécessaire dans la mesure où l'injection n'a pas lieu plus de 7 jours après ce délai. L'efficacité de Sayana n'est garantie qu'en cas de respect du schéma posologique recommandé.
Mesures à suivre lorsque l'injection est omise:
Si l'intervalle entre les injections dépasse 14 semaines et si aucune hémorragie spontanée n'a eu lieu durant ce laps de temps, une grossesse devra être exclue avant l'injection suivante.
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Sayana ne doit pas être utilisé chez les femmes atteintes d'une insuffisance hépatique.
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Comme l'acétate de médroxyprogestérone n'est éliminé qu'en faible partie par voie rénale, une adaptation posologique n'est probablement pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée. En cas d'insuffisance rénale sévère, le traitement doit être effectué avec précaution.
Sayana n'est pas indiqué après la ménopause.
Il n'existe pas d'indication pour l'utilisation de Sayana avant les premières règles. Aucune étude n'a été réalisée avec Sayana chez des femmes de moins de 18 ans, mais il existe des données concernant l'emploi de l'acétate de médroxyprogestérone administré par voie i.m. dans cette tranche d'âge. Sayana est considéré comme inapproprié pour les adolescentes, en raison des effets à long terme inconnus de l'acétate de médroxyprogestérone sur la densité osseuse pendant la période critique de la croissance osseuse. On ignore si l'utilisation de Sayana chez l'adolescente entraîne une réduction de la masse osseuse maximale et une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques à un âge plus avancé.
Aucun ajustement de la dose en fonction du poids corporel n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
·Thrombophlébite, troubles thromboemboliques aigus.
·Néoplasie ou suspicion de néoplasie du sein ou des organes génitaux (tumeur dépendante des progestatifs).
·Saignements vaginaux d'origine inexpliquée.
·Maladies osseuses dues à des troubles métaboliques.
·Troubles de la fonction hépatique.
·Suspicion de grossesse ou grossesse confirmée.
·Hypersensibilité à l'acétate de médroxyprogestérone ou à l'un des excipients.
Anamnèse et examen médical
Le rapport bénéfice/risque du traitement pour la patiente doit être évalué avant la première utilisation, puis régulièrement au cours de l'utilisation. Cette évaluation comprend une anamnèse approfondie (y compris familiale) et un examen général et gynécologique. La fréquence et la nature de ces examens auront lieu conformément aux recommandations suisses en matière de gynécologie et en tenant compte de la situation individuelle de la patiente. Ces examens doivent généralement comprendre une mesure de la pression artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens, y compris frottis cervical systématique.
Il faut en particulier tenir compte des contre-indications et des précautions.
Avant de prescrire Sayana, il faut éclaircir les troubles de la menstruation, comme par exemple une oligoménorrhée ou une aménorrhée.
Il faut renoncer à l'administration de nouvelles injections de Sayana en présence d'une des contre-indications susmentionnées ou en cas de:
·développement de tumeurs hormonosensibles, induites par le traitement, avérées.
·survenue d'un ictère, d'une hépatite ou d'un prurit généralisé.
·indices d'une maladie thromboembolique veineuse.
·infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral.
·céphalées apparaissant pour la première fois, itératives ou anormalement intenses.
·troubles visuels, auditifs ou de l'élocution soudains ou autres troubles sensoriels ainsi qu'autres symptômes pouvant suggérer une ischémie cérébrale.
·forte élévation de la pression artérielle depuis la dernière injection de Sayana, ne pouvant pas être suffisamment contrôlée par des antihypertenseurs.
·immobilisation prolongée (p.ex. après des accidents ou des interventions chirurgicales majeures; 4 à 6 semaines avant des opérations électives).
·augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie.
En cas d'apparition d'un ou de plusieurs des symptômes/facteurs de risque décrits ci-dessous, il convient d'évaluer individuellement le rapport bénéfice/risque de Sayana et d'en discuter avec la femme avant qu'elle décide de l'utiliser. En cas d'aggravation, d'exacerbation ou d'apparition pour la première fois d'un tel symptôme ou facteur de risque, la femme doit consulter son médecin. Le médecin devra alors décider si Sayana doit être arrêté.
Influence sur les os
Les injections d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) baissent les taux sériques d'estrogènes. Plusieurs études cliniques et épidémiologiques ont montré une perte statistiquement significative de la densité minérale osseuse (DMO) tant chez les utilisatrices adultes qu'adolescentes de Depo-MPA (voir «Propriétés/Effets»). Celle-ci n'était pas entièrement réversible dans tous les cas après l'arrêt du traitement. Pendant l'utilisation de MPA et les premières années suivantes, la réduction de la DMO ne s'accompagnait pas d'un taux accru de fractures. On ignore toutefois si la réduction observée de la DMO pourrait à long terme entraîner une élévation du risque de fractures.
La perte de DMO revêt une importance particulière pendant l'adolescence et au début de l'âge adulte, car il s'agit d'une phase cruciale de la croissance osseuse. On ignore si les injections de MPA sont susceptibles de réduire la masse osseuse maximale chez l'adolescente et la jeune femme et d'augmenter le risque de fracture ostéoporotique future.
La perte de DMO s'accroît avec la durée du traitement. Par conséquent, Sayana ne peut être employé à long terme comme contraceptif (soit pendant plus de deux ans) que lorsque l'usage d'autres contraceptifs est impossible. Il convient d'effectuer une mesure de la densité minérale osseuse lors d'un traitement à long terme par injections de MPA. L'interprétation de cette mesure chez l'adolescente doit tenir compte de l'âge et de la maturation du squelette.
D'autres méthodes contraceptives doivent être prises en considération chez la femme présentant des facteurs de risque ostéoporotique (p.ex. maladies métaboliques osseuses, abus chronique d'alcool ou de nicotine, anorexie nerveuse, risque marqué d'ostéoporose dans l'anamnèse familiale ou traitement à long terme par d'autres médicaments pouvant réduire la densité osseuse comme p.ex. anticonvulsivants et corticoïdes) car les injections de MPA peuvent accroître encore plus ce risque.
Il est recommandé de veiller chez toutes les femmes à un apport suffisant de calcium et de vitamine D.
Facteurs de risque et complications vasculaires
Des études épidémiologiques indiquent que le risque d'événements thromboemboliques artériels et veineux est augmenté lors de l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés (CHC). En revanche, il est probable que l'utilisation d'un produit purement progestatif (comme Sayana) n'entraîne pas d'augmentation du risque de voir survenir de telles maladies. Sayana doit néanmoins être utilisé avec prudence chez les patientes présentant des antécédents de thrombophlébite ou de maladies thromboemboliques, même s'il n'existe pas d'études cliniques dans une telle population. Les femmes présentant des antécédents de maladies thromboemboliques doivent être informées de l'augmentation éventuelle du risque de récidive.
En cas de survenue de symptômes d'événements thromboemboliques pendant l'utilisation de Sayana, il convient de mettre en œuvre des méthodes diagnostiques et thérapeutiques appropriées.
Les premiers signes d'événements thromboemboliques veineux peuvent être: douleurs intenses ou gonflement d'une jambe, douleurs lancinantes inhabituelles et de cause obscure lors de la respiration ou de la toux, essoufflement, douleur ou sensation d'oppression dans la poitrine.
Les premiers signes d'événements thromboemboliques artériels peuvent être: douleur thoracique intense soudaine, irradiant ou non dans le bras gauche; difficultés respiratoires soudaines; sensation de faiblesse extrême; première apparition d'une migraine ou toute céphalée inhabituelle, intense et persistante; insensibilité ou manque de force soudains dans le visage, un bras ou une jambe, surtout au niveau d'une moitié du corps; troubles moteurs; perte visuelle soudaine, partielle ou complète; diplopie; difficultés d'élocution ou aphasie; vertiges; collapsus avec ou sans crises convulsives focales; augmentation nette de la pression artérielle.
Les fumeuses utilisant des contraceptifs hormonaux présentent un risque accru de thromboembolies veineuses, d'infarctus du myocarde et d'accidents vasculaires cérébraux. Le risque augmente avec l'âge et la consommation de cigarettes. Les femmes à partir de l'âge de 35 ans ne doivent donc pas fumer si elles utilisent des méthodes contraceptives hormonales. La présence d'une obésité (BMI >30 kg/m2) ainsi qu'une anamnèse familiale positive augmentent également le risque d'événements thromboemboliques.
Avec les contraceptifs hormonaux combinés, le risque d'événements thromboemboliques veineux est maximal pendant la première année de l'utilisation. Des données épidémiologiques indiquent que ce risque est augmenté lors de la première utilisation d'un CHC mais aussi lors de la réutilisation du même CHC ou d'un autre CHC (après une pause thérapeutique d'au moins 4 semaines). La pertinence clinique de ces résultats d'études est inconnue pour l'acétate de médroxyprogestérone utilisé seul à titre de contraceptif, sans association avec un composant estrogénique.
Lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, en ce qui concerne les risques vasculaires, il faut tenir compte du fait que le traitement approprié des maladies existantes peut diminuer le risque associé de thrombose et que la grossesse est associée à un risque plus élevé que l'utilisation de Sayana.
En cas de perte visuelle soudaine, partielle ou complète ou en cas d'exophtalmie, de diplopie ou de migraine d'évolution rapide, le traitement doit être immédiatement arrêté. Si un œdème papillaire ou des lésions vasculaires de la rétine sont diagnostiqués à l'examen, le traitement par Sayana ne doit en aucun cas être repris.
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a révélé une discrète augmentation du risque relatif de cancer du sein diagnostiqué chez les femmes utilisant des CHC (RR=1.24) par rapport aux non-utilisatrices. À l'arrêt du CHC, cette augmentation du risque diminue de façon continue et n'est plus détectable 10 ans après l'arrêt du CHC. Le cancer du sein étant rare avant l'âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes utilisant ou ayant récemment utilisé un CHC est faible par rapport au risque de survenue d'un cancer du sein pendant toute la vie. Les résultats de ces études ne permettent pas d'établir un lien de causalité. L'augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué peut être liée à un dépistage plus précoce du cancer chez les femmes utilisant un CHC (en raison des examens plus fréquents/plus réguliers), aux effets biologiques des CHC ou encore à l'association de ces deux facteurs.
Il se peut que le risque encouru par les utilisatrices de produits purement progestatifs soit comparable au risque encouru par les utilisatrices de contraceptifs hormonaux combinés, mais les études épidémiologiques disponibles ont donné des résultats contradictoires et les données disponibles ne permettent pas d'évaluer le risque de façon conclusive.
Les dépressions et humeurs dépressives sont connues comme étant des effets indésirables potentiels lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris de contraceptifs hormonaux (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»). De tels troubles peuvent survenir peu de temps après le début du traitement. La dépression peut être grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes éventuels des troubles dépressifs. Il faut impérativement conseiller à l'utilisatrice de s'adresser sans délai à un médecin si elle remarque des sautes d'humeur ou d'autres symptômes de dépression au cours de l'utilisation du contraceptif. Les patientes ayant des antécédents de dépression doivent être surveillées attentivement pendant le traitement. En cas d'apparition de dépressions graves pendant le traitement par Sayana, il faut interrompre le traitement.
Chez la plupart des femmes, des irrégularités du cycle menstruel sont survenues durant l'utilisation de Sayana. Lorsque l'utilisation a été poursuivie, une aménorrhée complète a été plus fréquemment rapportée. Après l'administration de Sayana, 39% des patientes ont rapporté une absence de menstruation au 6e mois d'utilisation et ce pourcentage était de 56.5% au 12e mois.
Des métrorragies et des ménorragies peuvent aussi survenir après la prise de Sayana.
Les patientes doivent être informées de la possibilité de troubles menstruels et d'un éventuel retard de l'ovulation à l'arrêt du médicament.
Le traitement par les progestatifs peut provoquer une rétention liquidienne et une prise de poids. Il faut étroitement surveiller les patientes présentant des maladies préexistantes (p.ex. asthme, migraine, troubles de la fonction cardiaque ou rénale, épilepsie) susceptibles de s'aggraver par suite d'une rétention liquidienne.
Les progestatifs peuvent influencer la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. Les données disponibles ne donnent toutefois aucun indice montrant qu'il faille modifier le schéma thérapeutique chez les diabétiques qui utilisent un produit progestatif en monothérapie. Il faut néanmoins étroitement surveiller les diabétiques pendant les premiers mois du traitement.
Retard de l'ovulation à l'arrêt de Sayana
Les femmes doivent être informées qu'en raison de l'action prolongée de Sayana, une grossesse ne surviendra éventuellement que plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Un an après une administration unique de Sayana, 97.4% des patientes présentaient, des taux plasmatiques de progestérone similaires à ceux attendus au moment de l'ovulation. Après la fenêtre thérapeutique de 14 semaines, l'ovulation la plus précoce a été observée après une semaine. Le délai moyen jusqu'à la survenue d'une ovulation a été de 30 semaines.
·Comme avec tous les contraceptifs hormonaux faiblement dosés, une maturation folliculaire est possible et le follicule peut parfois devenir plus gros que lors d'un cycle normal. En général, ces follicules hypertrophiques disparaissent spontanément. Ils sont souvent asymptomatiques, mais sont parfois tenus pour responsables de douleurs abdominales légères et exigent, rarement, une intervention chirurgicale.
·Il faut étroitement surveiller les femmes qui sont simultanément traitées pour une hyperlipidémie.
·Pendant la grossesse comme pendant l'utilisation de stéroïdes sexuels, on a décrit les maladies et symptômes suivants, pour lesquels une relation avec l'utilisation d'un progestatif n'est pas démontrée: ictère et/ou prurit liés à une cholestase, lithiase biliaire; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique et urémique; chorée de Sydenham; herpes gestationis; perte d'audition due à une otospongiose.
·L'influence d'un traitement au long cours par l'acétate de médroxyprogestérone sur le fonctionnement de l'hypophyse, des ovaires, de l'utérus, des glandes surrénales et du foie n'a pas été analysée systématiquement.
·Occasionnellement, un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes qui ont des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes prédisposées doivent éviter toute exposition à la lumière solaire et aux autres rayons ultraviolets pendant l'utilisation de Sayana.
·Des études observationnelles à long terme, contrôlées, réalisées chez des utilisatrices de Depo-MPA (150 mg toutes les 12 semaines par voie i.m.) à des fins contraceptives, n'ont révélé aucune augmentation du risque de cancer du foie ou du col utérin.
·Comme Sayana contient du 4-hydroxybenzoate de méthyle et du 4-hydroxybenzoate de propyle, des réactions allergiques et notamment des bronchospasmes (également retardés) sont possibles.
·Les femmes utilisant Sayana doivent être incitées à ne pas consommer d'alcool ou de nicotine de manière abusive.
Dans de nombreuses études épidémiologiques menées principalement au sein de populations à haut risque (c.-à-d. dans des pays à forte prévalence de VIH), un lien possible entre l'utilisation de Depo-MPA et une infection par le virus VIH a été étudié. Ces études ont conclu à des résultats tantôt positifs, tantôt négatifs. Les données précliniques (in vitro, ex vivo et études menées chez l'animal) soutiennent l'hypothèse d'un lien possible. Une appréciation définitive de la causalité n'est cependant pas possible sur la base des données actuelles. Le risque accru d'infection par VIH observé pourrait aussi bien provenir des effets biologiques de la MPA que d'autres facteurs de risque présentés par les utilisatrices (p.ex. utilisation plus rare de préservatifs, nombre plus élevé de partenaires sexuels) ou encore des deux facteurs réunis.
Il faudra signaler à toutes les patientes auxquelles un contraceptif hormonal tel que Sayana est prescrit que celui-ci n'offre aucune protection contre une infection à VIH ou contre d'autres infections sexuellement transmissibles. Il faut conseiller l'usage cohérent de préservatifs, en plus de Sayana, aux femmes issues des groupes à risque correspondants.
Il est prouvé que la prise régulière d'acide folique avant et pendant une grossesse contribue à prévenir les défauts de fermeture du tube neural (spina bifida, anencéphalie). C'est pourquoi lors de l'arrêt de la contraception hormonale, on recommande la prise continue de 0.4 mg d'acide folique par jour (p.ex. sous forme d'une préparation multivitaminique) en plus d'une alimentation riche en acide folique, à toutes les femmes chez lesquelles une grossesse est possible ou souhaitée.
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone
In vitro, l'acétate de médroxyprogestérone est principalement métabolisé par hydroxylation via le CYP3A4.
Inducteurs du CYP3A4: L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut induire une réduction des taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone et potentiellement des saignements intermenstruels et/ou une grossesse. En cas d'administration concomitante d'acétate de médroxyprogestérone et d'aminoglutéthimide (inducteur du CYP3A4, du CYP2C8/9 et du CYP2C19), les taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone ont été réduits de 70% environ. Il existe d'autres exemples d'inducteurs du CYP3A4: barbituriques, bosentan, carbamazépine, felbamate, modafinil, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, topiramate et produits à base de millepertuis (hypericum perforatum).
Les inhibiteurs de la protéase tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris les combinaisons de ces substances) sont connus comme de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Co-administrés avec des hormones stéroïdiennes, ils peuvent toutefois avoir des propriétés d'induction enzymatique et ainsi aussi réduire les taux plasmatiques de progestatifs tels que l'acétate de médroxyprogestérone.
En outre, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. efavirenz, névirapine) peuvent induire le métabolisme des progestatifs. En particulier, avec efavirenz, on a découvert une interaction correspondante avec différents progestatifs, accompagnée d'une diminution de l'AUC de ≥50%. Des interactions avec les progestatifs ont également été décrites avec les inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (p.ex. bocéprévir, nelfinavir, télaprévir). L'administration concomitante de ces principes actifs peut se traduire par une baisse ou une augmentation de la concentration des progestatifs. Il n'existe aucune donnée correspondante pour l'acétate de médroxyprogestérone. Toutefois, il faut s'attendre à des interactions similaires.
Quand des femmes sont traitées pendant une courte durée par l'un des médicaments susmentionnés ou par un autre médicament inducteur des enzymes hépatiques, elles seront incitées à utiliser un contraceptif mécanique en plus de Sayana, de façon temporaire, soit pendant l'utilisation du traitement concomitant et pendant les 28 jours suivant la fin de ce traitement.
En cas de traitement prolongé par des médicaments qui induisent les enzymes hépatiques, il faudra utiliser d'autres méthodes contraceptives non hormonales.
Inhibiteurs du CYP3A4: bien qu'aucune étude d'interaction formelle n'ait été réalisée, on suppose que l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente la concentration d'acétate de médroxyprogestérone. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir) devrait donc être évitée.
Effet de l'acétate de médroxyprogestérone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Une légère baisse de la clairance plasmatique de la warfarine, un substrat des CYP1A2, CYP2C9 et CYP3A4 a été rapportée après l'administration répétée de 1000 mg d'acétate de médroxyprogestérone. La pertinence clinique de ces observations n'est pas établie pour Sayana.
L'administration concomitante de Sayana et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ainsi que de vasodilatateurs impose une surveillance en raison du risque accru de développement d'œdèmes.
Sayana est contre-indiqué chez la femme enceinte. Il faut exclure l'éventualité d'une grossesse avant le début du traitement. En cas de début ou de suspicion de grossesse durant le traitement, un médecin devra être immédiatement consulté.
Certains rapports indiquent un lien entre une exposition aux progestatifs au cours du premier trimestre de la grossesse et des malformations des organes génitaux du fœtus de sexe masculin et féminin. Par ailleurs, l'acétate de médroxyprogestérone a entraîné des effets indésirables sur la reproduction dans les expérimentations animales (voir «Données précliniques»).
Chez les enfants issus de grossesses survenues 1 à 2 mois après l'injection i.m. de 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone, une réduction du poids de naissance a été rapportée. Le risque absolu est cependant faible, car les grossesses sont inhabituelles lors de l'utilisation de 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone. Les études réalisées chez des enfants exposés in utero à l'acétate de médroxyprogestérone et suivis jusqu'à la l'adolescence, n'ont montré aucune altération de la santé de ceux-ci, ni de leur développement physique, intellectuel, sexuel ou social.
Dans une étude prospective contrôlée, l'incidence des anomalies chromosomiques et de la polydactylie a été légèrement plus élevée chez des nouveau-nés dont les mères avaient reçu de l'acétate de médroxyprogestérone-dépôt avant ou pendant la grossesse que chez les nouveau-nés dont les mères avaient utilisé des contraceptifs oraux ou n'avaient utilisé aucun contraceptif. D'autres études n'ont pas permis de confirmer ces résultats. Les autres anomalies congénitales, typiquement associées à l'exposition aux progestatifs (telles qu'anomalies de fermeture du tube neural, malformations cardiaques ou malformations des extrémités), n'ont pas été observées.
En cas d'utilisation de Sayana pendant la grossesse ou en cas d'une grossesse pendant l'utilisation, la patiente doit être immédiatement informée du risque potentiel encouru par le fœtus.
La composition, la qualité et la quantité de lait n'ont pas été altérées chez des femmes traitées par 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone par voie i. m. pendant l'allaitement. De faibles quantités de principe actif et de ses métabolites ont été détectées dans le lait maternel. Le développement et le comportement de nouveau-nés et d'enfants exposés à l'acétate de médroxyprogestérone par l'intermédiaire du lait maternel ont été surveillés jusqu'à la puberté. Aucun effet défavorable n'a été constaté. Sayana peut donc être utilisé pendant l'allaitement. Dans ce cas, la croissance et le développement de l'enfant devront cependant être attentivement surveillés.
Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Des effets indésirables comme fatigue, somnolence ou vertiges peuvent toutefois apparaître pendant le traitement par l'acétate de médroxyprogestérone (voir «Effets indésirables»). C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou lors de l'utilisation de machines.
Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation de contraceptifs hormonaux sont décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir dans cette rubrique).
La sécurité de Sayana a été évaluée dans des études cliniques sur environ 2000 femmes. Ci-dessous figurent, par système d'organes et fréquence, les effets indésirables qui ont été observés lors de l'utilisation de Depo-MPA administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire dans les études cliniques ou après commercialisation. Les 3 effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des céphalées, des métrorragies et une prise de poids.
Des réactions au site d'injection ont été rapportées sous Sayana chez 6.1% des utilisatrices au total.
Indications de fréquence
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (basée principalement sur les rapports spontanés de pharmacovigilance et/ou les observations dans le cadre de la MPA administrée par voie i.m.; la fréquence attendue dans le cadre de l'utilisation de Sayana ne peut donc pas être estimée).
Occasionnels: rhinite.
Rares: cancer du sein.
Rares: neutropénie.
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, exacerbation des allergies.
Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, réactions anaphylactoïdes, angioœdème.
Occasionnels: hypothyroïdie.
Occasionnels: augmentation de l'appétit, rétention liquidienne, diminution de l'appétit.
Fréquents: diminution de la libido, dépression, troubles affectifs, irritabilité, anxiété.
Occasionnels: variations de l'humeur, anorgasmie, troubles émotionnels, nervosité.
Fréquents: céphalées, insomnie, vertiges.
Occasionnels: migraine, syncopes, paresthésies.
Rares: somnolence.
Occasionnels: conjonctivite.
Occasionnels: otalgies.
Occasionnels: angor.
Rares: tachycardie.
Occasionnels: hypertension, bouffées de chaleur, varices.
Fréquence inconnue: événements thromboemboliques veineux.
Occasionnels: dyspnée, obstruction nasale.
Rares: épistaxis.
Fréquents: douleurs abdominales, nausées.
Occasionnels: diarrhée, dyspepsie, vomissements, constipation, gastrite, syndrome du côlon irritable, ballonnements.
Rares: colite, ulcère gastrique, œsophagite de reflux, hémorroïdes, gingivite, stomatite, rectorragies.
Occasionnels: anomalies des enzymes hépatiques.
Fréquence inconnue: bilirubine augmentée.
Des rares cas d'ictère cholestatique ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation de médroxyprogestérone administrée par voie intramusculaire à des fins contraceptives.
Fréquents: acné.
Occasionnels: dermatite, alopécie, éruption, urticaire, ecchymoses, hirsutisme, prurit, chloasma, hyperhidrose.
Rares: séborrhée, psoriasis.
Fréquents: douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités.
Occasionnels: arthralgies, crampes musculaires, myalgies, ténosynovite.
Fréquence inconnue: diminution de la densité minérale osseuse (sous 150 mg de MPA, y compris cas de fractures ostéoporotiques).
Occasionnels: dysurie, lithiase rénale.
Rares: polyurie.
Fréquents: métrorragie, aménorrhée, hémorragie utérine dysfonctionnelle, méno-métrorragies, anomalies du frottis cervical, ménorragie, vaginite, douleur des seins, menstruations irrégulières, dysménorrhée.
Occasionnels: sensibilité des seins, écoulement vaginal, dyspareunie, sécheresse vulvovaginale, kystes ovariens, prurit génital, syndrome prémenstruel, augmentation du volume mammaire, dysplasie cervicale, galactorrhée, douleurs pelviennes.
Fréquents: fatigue, réactions au site d'injection (telles que douleurs/sensibilité, nodule/bosse ou atrophie persistante/formation de creux et de fossettes).
Occasionnels: asthénie, fièvre, douleur thoracique.
Rares: lipodystrophie au site d'injection.
Fréquence inconnue: œdèmes (périphériques).
Jusqu'à présent, aucun symptôme de surdosage aigu de Sayana n'a été observé. Chez les patientes recevant des doses orales d'acétate de médroxyprogestérone telles qu'elles sont utilisées dans le traitement des tumeurs (plus de 400 mg/jour), des symptômes cushingoïdes sont survenus occasionnellement.
Code ATC: G03AC06
Sayana contient comme principe actif l'acétate de médroxyprogestérone, un dérivé de la progestérone, le progestatif endogène. À côté de ses propriétés progestatives, l'acétate de médroxyprogestérone déploie également des effets androgéniques, antiestrogéniques, antigonadotrophiques et adrénocorticoïdes.
L'acétate de médroxyprogestérone inhibe l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique et empêche ainsi la maturation des follicules et l'ovulation. Chez les femmes qui ont une sécrétion normale d'estrogènes, l'acétate de médroxyprogestérone fait passer l'endomètre de la phase folliculaire à la phase sécrétoire. En même temps, la glaire cervicale est modifiée de telle sorte qu'une pénétration et une ascension des spermatozoïdes n'est plus possible.
La contraception ainsi obtenue dure pendant 13 semaines (+/- 1 semaine). Il faut cependant tenir compte du fait que le retour de la fertilité peut prendre jusqu'à un an après l'arrêt de Sayana.
Dans deux études cliniques réalisées en Europe, en Amérique et en Asie chez un total de 1800 femmes ayant utilisé Sayana pendant un an, l'indice de Pearl (nombre de grossesse pour 100 années-femmes) était de 0. Le taux cumulatif de grossesse était également de 0 après 1 an.
L'effet de Depo-MPA (150 mg en i.m. toutes les 12 semaines) sur la densité minérale osseuse (DMO) a été étudié dans deux études cliniques.
Dans une étude prospective, non randomisée portant sur des femmes adultes en âge de procréer (n=608 au total), la DMO a été déterminée à différents moments au niveau de la colonne lombaire et du fémur et elle a été comparée entre utilisatrices de Depo-MPA et femmes n'utilisant pas de contraception hormonale. Seules 42 femmes dans le bras Depo-MPA ont été traitées pendant toute la durée prévue de 5 ans. Sous Depo-MPA, la diminution de la DMO était en moyenne de 5-6%, tandis que dans le groupe témoin, aucune modification statistiquement significative de la DMO n'a été observée. Une réduction de la DMO a été en particulier démontrée pendant les deux premières années d'utilisation, après quoi la DMO n'a continué de baisser que légèrement. Ainsi, la diminution moyenne de la DMO au niveau de la colonne lombaire après 1, 2, 3, 4, et 5 ans était de respectivement 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% et 5.38%. Les résultats au niveau du col du fémur et de la hanche totale étaient similaires.
La récupération partielle de la DMO est survenue après l'arrêt de Depo-MPA. Deux ans après la fin du traitement, la DMO de la colonne lombaire et des hanches était encore inférieure de 2.1% par rapport à la valeur initiale avant traitement. Une durée de traitement plus longue a été mise en relation avec une convalescence plus lente de la DMO.
Dans une étude clinique en ouvert chez des adolescentes (n=389 au total) âgées de 12-18 ans, la DMO de la colonne lombaire, des hanches et du col du fémur a également été déterminée et comparée entre des utilisatrices de Depo-MPA et des adolescentes n'utilisant pas de contraception hormonale. Les jeunes filles dans le bras Depo-MPA ont reçu en moyenne 9 injections. 114 adolescentes ont été traitées en continu avec Depo-MPA pendant toute la durée prévue de 240 semaines. Une diminution significative de la DMO par rapport à la valeur initiale a également été constatée dans cette étude, alors que chez les adolescentes non traitées, la densité osseuse avait augmenté comme prévu au cours de la même période. Comme chez l'adulte, la réduction la plus forte a été observée pendant les deux premières années d'utilisation, après quoi la DMO n'a continué de baisser que légèrement. La diminution au niveau de la hanche et du col du fémur était plus importante qu'au niveau de la colonne lombaire. Au niveau de la hanche, la diminution moyenne de la DMO après 60, 120 et 240 semaines était de respectivement 2.8%, 5.4% et 6.4%.
Les sujets ont fait l'objet d'un suivi jusqu'à 240 semaines après l'arrêt de Depo-MPA. Une récupération de la DMO est survenue au cours du suivi. La durée moyenne jusqu'à un retour à la valeur initiale se situait entre 1 an pour la colonne lombaire et 4.6 ans pour la hanche. Comme chez l'adulte, une durée d'utilisation plus longue a également été mise en relation avec une régénération plus lente dans cette étude. Par ailleurs, la récupération de la DMO était plus lente chez les fumeuses que chez les non-fumeuses.
Dans une étude de cohorte rétrospective (n=41'876) reposant sur des données du «General Practice Research Database» (GPRD), le risque de fractures osseuses pendant la durée moyenne de suivi de 5 ans était supérieur chez les utilisatrices de Depo-MPA par rapport aux non-utilisatrices (taux d'incidence de 1.41; intervalle de confiance à 95%: 1.35-1.47). On ignore si le risque accru est imputable à Depo-MPA ou à des différences de facteurs liés au mode de vie, qui exercent également une influence sur le risque de fractures. Dans le groupe des utilisatrices de Depo-MPA, le risque de fractures n'était pas significativement supérieur après le début de l'utilisation, par rapport au risque avant le début du traitement (RR 1.08; IC à 95%: 0.92, 1.26). L'étude ne permet pas de conclure si l'utilisation de Depo-MPA pourrait avoir une influence sur le taux de fractures ultérieur.
Dans une étude croisée publiée (Watson et al. 2006), le risque de fractures sous Depo-MPA a été spécifiquement examiné dans une population de femmes en âge de procréer présentant des «developmental disabilities» (p.ex. paralysie cérébrale, arriération mentale, épilepsie, autisme) (c'est-à-dire une population dont le risque de fractures était déjà accru). Dans cette étude, on a retrouvé un risque significativement augmenté de fractures ostéoporotiques pour les utilisatrices (actuelles ou passées) de Depo-MPA (OR=2.4; IC à 95% 1.3-4.4).
La Cmax (concentration maximale) moyenne est atteinte environ une semaine après l'injection sous-cutanée. Après une injection sous-cutanée unique, elle s'élève à 1.5 ng/ml (fourchette comprise entre 0.5 et 3.0 ng/ml).
Les concentrations minimales d'acétate de médroxyprogestérone (Cmin; jour 91) ont été similaires pour les deux sites d'injection possibles (face antérieure de la cuisse ou abdomen).
La cinétique d'absorption de l'acétate de médroxyprogestérone administré par voie sous-cutanée est linéaire dans la fourchette de doses comprises entre 50 et 150 mg.
La liaison de l'acétate de médroxyprogestérone aux protéines plasmatiques est d'environ 90-95%. L'acétate de médroxyprogestérone se lie principalement à l'albumine sérique, mais ne se lie pas à la SHBG.
L'acétate de médroxyprogestérone traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
L'acétate de médroxyprogestérone est essentiellement métabolisé dans le foie par les enzymes du P450. Le métabolisme concerne essentiellement une réduction du cycle A et/ou de la chaîne latérale, l'élimination du groupe acétyle, l'hydroxylation en position 2, 6 et 21 ou une association de ces réactions, et entraîne ainsi la formation de plus de 10 métabolites. Les métabolites sont ensuite conjugués avec l'acide glucuronique et les sulfates.
Après une injection s.c., la demi-vie terminale de l'acétate de médroxyprogestérone est d'environ 40 jours. Les concentrations résiduelles d'acétate de médroxyprogestérone à la fin de l'intervalle posologique (3 mois) de Sayana sont généralement inférieures à 0.5 ng/ml. La plupart des métabolites de l'acétate de médroxyprogestérone sont excrétés dans les urines sous forme de glucuro-conjugués et seule une faible proportion est éliminée dans les urines sous forme de sulfates. Seul environ 1% de la dose administrée est éliminé sous forme inchangée.
Le cycle entérohépatique est négligeable.
La pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone n'a pas été évalué chez des patientes atteintes de troubles de la fonction hépatique. Cependant, les hormones stéroïdiennes ne sont généralement qu'insuffisamment métabolisées chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
La pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone n'a pas été évalué chez des patientes atteintes de troubles de la fonction rénale.
La pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone a été étudiée uniquement chez l'adulte.
Effet du poids corporel
Les effets du poids corporel sur la pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone ont été évalués dans un groupe de 42 femmes ayant un indice de masse corporel (Body Mass Index - BMI) compris entre 18.2 et 46.0 kg/m2. L'AUC0-91 pour l'acétate de médroxyprogestérone a été respectivement de 68.5, 74.8 et 61.8 ng × j/ml chez les femmes présentant un BMI ≤25 kg/m2, >25 et ≤30 kg/m2, et >30 kg/m2. La Cmax moyenne de la médroxyprogestérone a été respectivement de 1.65 ng/ml, 1.76 ng/ml et 1.40 ng/ml dans les catégories de BMI indiquées. La fourchette des concentrations minimales (Cmin) et de la demi-vie de l'acétate de médroxyprogestérone a été comparable dans les 3 groupes de BMI.
Les études réalisées chez des femmes appartenant à différentes ethnies n'ont pas montré de différences pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de l'acétate de médroxyprogestérone après administration s.c.
Les études précliniques menées avec l'acétate de médroxyprogestérone pour évaluer la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la cancérogénicité et la tolérance locale n'ont pas montré de signes nets de risques particuliers pour l'être humain.
Dans les études de reproduction menées chez l'animal, des substances de type progestatif ont montré un effet embryolétal. Dans des expériences menées chez l'animal, des doses élevées d'acétate de médroxyprogestérone ont montré un effet virilisant sur les fœtus femelles et un effet féminisant sur les fœtus mâles.
Les études menées pour évaluer la toxicité sur la reproduction chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas montré de signe d'effet tératogène.
La solution injectable ne doit pas être mélangée avec d'autres liquides ou substances.
L'utilisation de Sayana peut influencer les tests de laboratoires suivants:
Les concentrations plasmatiques d'estrogènes, de progestérone, de gonadotrophines et d'hydrocortisone, le taux urinaire de prégnandiol, les tests de la tolérance au glucose, du fonctionnement de la glande thyroïde, le test à la métyrapone, la prothrombine et les facteurs de coagulation VII, VIII, IX et X.
Le médecin biologiste doit être informé du traitement progestatif lorsque des échantillons correspondants lui sont adressés. Lorsque des biopsies mammaires, endométriales ou endocervicales lui sont envoyées, l'anatomo-pathologiste doit également être informé du traitement progestatif.
La préparation est destinée à un prélèvement unique. Après l'ouverture du récipient, le contenu doit être utilisé immédiatement, jeter les restes éventuels.
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
Sayana: 1 seringue préremplie à 104 mg/0.65 ml. (B)
LLD V023