Source: https://www.dgn.org/leitlinien/3498-2017-chorea-morbus-huntington
Timestamp: 2018-01-18 17:27:12
Document Index: 254000413

Matched Legal Cases: ['§ 15', '§ 7', '§ 7', '§ 15', '§ 18', 'Art. 27']

LL 030/028 2017 Chorea/Morbus Huntington
Chorea/Morbus Huntington
AWMF-Registernummer: 030/028
Prof. Dr. Carsten Saft, Bochum
Saft C. et al. S2k-Leitlinie Chorea/Morbus Huntington. 2017. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am TT.MM.JJJJ)
Einführung, Geltungsbereich und Zweck der Leitlinie
Redationskomitee
Seit 2010 ist das Gendiagnostikgesetz in Deutschland in Kraft. Es legt besondere Anforderungen an Patientenaufklärung, Einwilligung und Datenschutz fest. Pränatale Diagnostik für spätmanifestierende Erkrankungen darf in Deutschland nicht vorgenommen werden (GenDG § 15 Abs. 2). Da sich die Huntington-Krankheit (HK) sehr selten auch vor dem 18. Lebensjahr manifestieren kann, sollte die Indikation zur pränatalen Diagnostik in Sonderfällen kritisch diskutiert werden.
Erste Zentren für eine Präimplantationsdiagnostik (PID) wurden in Deutschland zugelassen. Die Entscheidung, ob bei einer HK eine PID zulässig ist, trifft die zuständige Ethikkommission an den PID-Zentren nach Antrag durch das ratsuchende Paar in Einzelfallentscheidung.
Deuterium-modifiziertes Tetrabenazin (Deutetrabenazine oder SD-809) hat in Phase-III-Studien der Huntington Study Group eine Reduktion der Chorea-Symptomatik bewirkt (Huntington Study Group, 2016). Ob und wann dieses Medikament in Deutschland/Europa zugelassen wird, ist derzeit ungeklärt.
Eine wirksame neuroprotektive oder kausale Therapie für die Huntington-Erkrankung ist weiterhin nicht verfügbar.
Pridopidine konnte in der europäischen Phase-III-„MermaiHD“- und nordamerikanischen Phase-II-„HART“-Studie den primären Endpunkt, einen Subscore des UHDRS-Total-Motor-Scores (TMS), nicht erreichen, jedoch zeigte sich in beiden Studien ein signifikanter Effekt auf den Gesamt-TMS (Huntington Study Group HART Investigators, 2013; de Yebenes, 2011). Für eine dritte, global rekrutierende Phase-II-Studie konnte dieser Effekt nicht bestätigt werden. Das Studienergebnis ist somit formal negativ. Es zeigte sich jedoch ein positiver, stabilisierender Effekt von Pridopidine auf funktionellen Skalen, so dass eine weitere Studie vorgesehen ist (Präsentation „European Huntington’s Disease Network“ (EHDN) Plenary Meeting, 18.09.2016, Den Haag).
Eine Verbesserung der klinischen Symptomatik durch den Phosphodiesterase-10a-Hemmer PF-02545920 konnte nicht nachgewiesen werden; der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht.
Eine randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie zur Behandlung von Apathie bei der Huntington-Erkrankung mit Buproprion (NCT01914965) konnte den primären Endpunkt nicht erreichen (Gelderblom, 2017).
In einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie konnte bei HK-Patienten keine Symptomverbesserung durch Memantine nachgewiesen werden (MITIGATE-HD, NCT01458470).
Zwei große multizentrische Phase-III-Studien, welche Coenzym Q10 (McGarry, 2017) bzw. Kreatin untersucht haben, wurden wegen negativer Zwischenergebnisse abgebrochen.
Gegenwärtig wird ein „Gene silencing“-Ansatz bei HK-Patienten in einer Phase-I/IIa-Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit verschiedener Dosisstufen eines nicht-allel-selektiven Antisense-Oligonukleotids untersucht. Zudem werden derzeit mehrere Substanzen mit potenziell neuroprotektiver Wirkung in Phase-II-Studien untersucht, unter anderem Laquinimod zur möglichen Reduktion der Hirnatrophie bei der HK, u.a. durch Modulation des Immunsystems (LEGATO-HD). Eine deutsche multizentrische Phase-II-Studie zur Wirksamkeit von grünem Tee (EGCG) wird derzeit ausgewertet.
Die Tiefenhirnstimulation ist experimentell und nur im Rahmen von klinischen Studien sinnvoll. Eine kleine deutsche Pilotstudie zur Tiefenhirnstimulation zeigte eine Besserung der Chorea nach GPi/GPe-Stimulation in einigen Patienten (Wojtecki, 2015), so dass derzeit eine von der DFG und der CHDI-Stiftung geförderte Folgestudie durchgeführt wird.
Verfahren der Stammzelltransplantation sind aktuell in der präklinischen Entwicklung, z.B. in dem EUFP7-Projekt REPAIR-HD.
Große multizentrische Beobachtungsstudien wie TRACK-HD, TRACK-ON-HD und PREDICT-HD konnten erste bildgebende (MRT), neuropsychologische und quantitativ-motorisch (Q-Motor) gemessene Veränderungen, im Sinne eines Prodromalstadiums, bei Mutationsträgern mindestens zehn Jahre vor dem berechneten Erkrankungsbeginn nachweisen (Paulsen, 2014a, 2014b; Stout, 2011; Tabrizi, 2009, 2011, 2012, 2013). In einer Genom-weiten Assoziationsstudie (GWAS) mit genetischem Material von etwa 4000 Probanden wurden mindestens drei Loci als potenzielle genetische Modifikatoren des Krankheitsbeginns (definiert durch die Entwicklung von diagnoseweisenden motorischen Auffälligkeiten) identifiziert, die insbesondere mit DNS-Reparatur-Mechanismen assoziiert sind (Genetic Modifiers of Huntington’s Disease (GeM-HD) Consortium, 2015).
Die europäische REGISTRY-Studie rekrutierte fast 15.000 Teilnehmer und wird nun von der globalen Beobachtungsstudie ENROLL-HD abgelöst, die allen HK-Patienten, Mutationsträgern, aber auch potenziellen Mutationsträgern, unabhängig davon, ob sie sich für eine prädiktive genetische Testung entschieden haben oder nicht, und Partnern sowie getesteten Nicht-Mutationsträgern als Kontrollen offensteht. ENROLL-HD ist eine Plattform zur Durchführung klinischer Studien bei der HK, liefert wichtige Daten (z.B. zum natürlichen Verlauf, zu Biomarkern, zu Pathomechanismen der HK, zu Modifikatoren des Verlaufs sowie zur Versorgungsrealität) und soll die Teilnehmerrekrutierung für Therapie/Medikamentenprüfungen substanziell beschleunigen.
Bei symptomatischen Patienten mit typischem klinischem Bild und positiver Familienanamnese wird zur Sicherung der Diagnose eine konfirmatorische molekulargenetische Untersuchung empfohlen. Bei negativer Familienanamnese kann es sinnvoll sein, zuvor eine strukturelle Hirnläsion mittels Bildgebung auszuschließen. Die Untersuchung darf nur nach einer ausführlichen Aufklärung und mit Einverständnis des Betroffenen durchgeführt werden (siehe unten; GenDG; EFNS guidelines on the molecular diagnosis of neurogenetic disorders: general issues, Huntington's disease, Parkinson's disease and dystonias; Harbo, 2009; IHA, 1994).
Interpretation: CAG-Blockexpansion ≥36 im Huntingtin-Gen bestätigt molekulargenetisch die Diagnose; bei einem Befund von 36–39 CAG-Einheiten ist jedoch die Penetranz der Erkrankung unvollständig. Autosomal-dominanter Erbgang; 50%iges Risiko für Kinder von Mutationsträgern; Antizipation mit relevanter CAG-Block-Verlängerung kann insbesondere bei paternaler Weitergabe auftreten. Wenn das molekulargenetische Testergebnis negativ ist (d.h. keine Mutation vorliegt), weitere differenzialdiagnostische Abklärung wie unten ausgeführt.
Bislang ist keine kausale Therapie für die Huntington-Erkrankung verfügbar. Empfehlungen zur symptomatischen Therapie beruhen überwiegend auf offenen Studien, Kasuistiken und Expertenwissen.
Behandlung der Hyperkinesen: klassische Dopaminrezeptorantagonisten (z.B. Tiaprid, Sulpirid) und sogenannte atypische Antipsychotika oder Dopamin-depletierende Substanzen (z.B. Tetrabenazin; Klasse-Ib-Evidenz). Vergleichende Studien zu den Präparaten liegen nicht vor. Aufgrund möglicher extrapyramidaler Nebenwirkungen sind ein sparsamer Einsatz und eine angemessene Dosierung aller Substanzen zu empfehlen. Tetrabenazin sollte bei einer Depression nicht eingenommen werden und kann unter Umständen eine Depression verschlechtern oder hervorrufen. Vor einer Behandlung der Hyperkinesen sollte die Relevanz der Symptomminderung für die Lebensqualität der Betroffenen im Einzelfall individuell abgewogen werden.
Depression: selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren; Venlafaxin, Mirtazapin, Sulpirid
Zwangssymptome: Antidepressiva mit überwiegender Hemmung der 5-HT-Aufnahme, Antipsychotika
Schlafstörungen: pflanzliche Mittel, Mirtazapin, Chloralhydrat, Benzodiazepinrezeptoragonisten
Reizbarkeit: Stimmungsstabilisierer, Antipsychotika
Die Differenzialdiagnose einer Chorea kann komplex sein. Hier wollen die Autoren Hilfestellungen geben für den Prozess der Diagnosefindung. Bei der symptomatischen Behandlung der Huntington-Erkrankung sind Nebenwirkungen und geeignete Dosierungen der Medikation zu beachten. Die Behandlung sollte syndrom- bzw. symptomorientiert erfolgen. Die Behandlungsvorschläge beruhen größtenteils auf Erfahrungen von Experten, da die Datenlage aus Studien bei der Huntington-Erkrankung begrenzt ist.
Darstellung diagnostischer Schritte und therapeutischer Möglichkeiten.
Patientenzielgruppen
Patienten mit Huntington-Erkrankung und anderen choreatiformen Bewegungsstörungen.
Ambulante, teilstationäre, stationäre Versorgung im Bereich der Neurologie, Psychiatrie und Humangenetik sowie der Allgemeinmedizin.
Neurologen, Psychiater, Humangenetiker, Nervenärzte, Psychologen, Physiotherapeuten, Logopäden, Ergotherapeuten, Patienten mit Huntington-Erkrankung und unklaren hyperkinetischen Bewegungsstörungen.
Chorea (G25.5), Huntington-Erkrankung (G10)
Choreatische Bewegungsstörungen sind charakterisiert durch unwillkürliche, rasche, unregelmäßige und nicht vorhersehbare Bewegungen der Extremitäten, des Gesichts, des Nackens und des Rumpfes, die den Betroffenen häufig zunächst unbewusst bleiben und in scheinbar willkürliche Bewegungen überführt werden können. Choreatische Bewegungen können sowohl in Ruhe wie auch während willkürlicher Bewegungen auftreten. Sie nehmen in der Regel durch Stress und körperliche Aktivität an Intensität zu und sistieren weitgehend in tiefen Schlafstadien. Choreatische Hyperkinesen können insbesondere in fortgeschrittenen Stadien mit dystonen Fehlhaltungen der Extremitäten oder des Rumpfes gemeinsam auftreten und von diesen mit weiterem Fortschreiten der Erkrankung abgelöst werden.
Unterschieden werden können hereditäre (erbliche) und nicht hereditäre (nicht erbliche) Formen der Chorea, daher ist die Familienanamnese maßgeblich. Unauffällige Familienanamnesen schließen eine hereditäre Form jedoch keinesfalls sicher aus (z.B. wegen Spontanmutationen [z.B. Expansion der CAG-repeats in den pathogenen Bereich bei 27–35 Wiederholungen in der Elterngeneration (Antizipation); Unsicherheiten in biologischen Verwandtschaftsverhältnissen].
Die Abgrenzung zu anderen Bewegungsstörungen sowie mögliche Komorbiditäten der Huntington-Erkrankung werden nur am Rande behandelt.
Viele HK-Patienten nehmen die beginnenden Bewegungsstörungen selbst nicht wahr, so dass zur sicheren Festlegung des Beginns motorischer Krankheitszeichen auch immer eine Fremdanamnese erfolgen sollte. Dieses Nicht-Wahrnehmen von Symptomen scheint bei der Huntington-Erkrankung häufig immanent zu sein und ist in den meisten Fällen nicht durch das Verdrängen von Symptomen bedingt. Die choreatische Bewegungsstörung ist zunächst als Symptom zu betrachten, das verschiedene Ursachen haben kann. Den motorischen Symptomen können kognitive und/oder psychiatrische Störungen (z.B. Depression) um Jahre vorausgehen.
Hereditäre neurologische Grunderkrankungen
C9orf72-Mutation (frontotemporal betonte Demenz, Motoneuron-Erkrankung und Bewegungsstörungen, wahrscheinlich häufige Phänokopie; Hensman Moss, 2014)
Spinozerebelläre Ataxie 17 (entspricht Huntington’s disease-like 4; Schneider, 2011)
Spinozerebelläre Ataxie Typ 3, 2, 1 und 7 (Pedroso, 2014)
Dentato-rubro-pallido-luysiane Atrophie (DRPLA; Pedroso, 2014)
McLeod-Syndrom (CK↑, ±Akanthozyten im Blutausstrich↑, myokardiale Auffälligkeiten, striatale Atrophie, Bestimmung des Kell/Kx-Blutgruppenphänotyps bzw. von Mutationen im XK-Gen; Danek, 2002)
Chorea-Akanthozytose (CK↑, ±Akanthozyten im Blutausstrich↑, striatale Atrophie, Chorein-Western Blot (LMU, München), Mutationsnachweis im CHAC-Gen; Schneider, 2011; Danek, 2002)
Huntington’s disease-like 2, vorwiegend bei Patienten afrikanischer Herkunft (Cardoso, 2006; Schneider, 2011)
Huntington’s disease-like 1 und 3, nur in einzelnen Familien beschrieben (Cardoso, 2006; Schneider, 2011)
RNF216-Mutation (Autosomal-rezessiv, leukenzephalopathische Läsionen und ggfs. Gonadotropin im Serum ↓; Santens, 2015)
POLG-Gen-Mutationen (Dystonie, Myoklonus, diskrete Chorea; Synofzik, 2010)
Morbus Leigh (Macaya, 1993)
SETX-Mutation (mit Motoneuron-Erkrankung; Saracchi, 2014)
Laurence-Moon-Biedl-Bardet-Syndrom (Malik, 1995)
Friedreich-Ataxie (Hanna, 1998)
NBIA „neurodegeneration with brain iron accumulation“ [Überbegriff für Pantothenat-Kinase-assoziierte Neurodegeneration (PKAN 2)], Neuroferritinopathien, Aceruloplasminämie, u.a. mit Eisenablagerungen in den Basalganglien als typischem MRT-Befund; Cardoso, 2006; Prohaska, 2012; Tonekaboni, 2014; Arber, 2016; Schneider, 2011)
Morbus Wilson (Cardoso, 2006; Schneider, 2011)
Ataxia telangiectasia und Ataxia telangiectasia like disease (alpha-Fetoprotein i.S.↑; Cardoso, 2006)
Ataxie mit okulomotorischer Apraxie [AOA1 (Albumin i.S.↓) und AOA2 (alpha-Fetoprotein i.S.↑); Le Ber, 2003; Cardoso, 2006; Anheim, 2009]
TAR-DNA-binding-protein-Variation (TARDBP; mit frontotemporaler Demenz; Kovacs, 2009]
Lesch-Nyhan-Syndrom (X-chromosomal; Adler, 1996; Cardoso, 2006)
Niemann-Pick C (Josephs, 2003)
Zeroidlipofuszinose (Nass, 1986)
Lipidosen, Aminoazidosen und Kohlenhydratstoffwechselstörungen (Mizuguchi, 1993; Shah 2009)
Paroxysmale kinesiogene Dyskinesie (PKD; paroxysmale kinesiogene Choreoathetose; Dystonie 10; Cardoso, 2006; Klein, 2014)
Paroxysmale nicht kinesiogene Dyskinesie (PNKD; Dystonie Typ 8; Cardoso, 2006; Klein 2014)
Paroxysmale Choreoathetose mit infantilen Fieberkrämpfen (ICCA; Cardoso, 2006)
Benigne hereditäre Chorea (u.a. thyroid transcription factor 1-Gen (TITF1/NKX2-1) und ADCY5-Mutation; Cardoso, 2006; Carapito, 2015)
Tuberöse Hirnsklerose (Wright, 1992)
FOXG1 (insbesondere bei missense mutation; Papandreou, 2016)
Autoimmun und paraneoplastisch bedingte choreatische Syndrome
Sydenham Chorea (Chorea minor, Post-Streptokokkeninfektions-Erkrankung): Anti-Streptolysin O (ASL), Anti-DNASse B (Anti-Streptodornase B, ASNB). Wertigkeit der Anti-Basalganglien-Antikörper (immunhistochemische Analyse) und Dopamin-D2-Rezeptor-AK (zellbasierte Testung) bisher nur monozentrisch untersucht, Spezifität nicht eindeutig belegt (Dale, 2012); Systemischer Lupus erythematodes (SLE); Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (APS); Chorea gravidarum (oft SLE oder APS als Ursache; Cardoso, 2006; Robottom, 2011); Chorea bei synaptischen (idiopathischen und paraneoplastischen) Autoimmunenzephalitiden möglich, jedoch selten isoliert: GAD65-AK; CASPR2-AK; NMDA-R-AK; LGI-1-AK (täglich 30–60 hochfrequente, kurze brachio-faziale dystone Anfälle zeitlich vor oder parallel zu limbischer Enzephalitis) und wahrscheinlich auch andere autoimmune, teils post-infektiöse oder -vakzinöse Enzephalitiden, z.B. IgLON5-AK (mit Schlafstörungen und Stridor; Hacohen, 2013; Leypoldt 2015; Sabater, 2015; O’Toole, 2013; Vynogradova, 2014). Sehr selten: Paraneoplastische Chorea mit Antikörpern gegen onkoneurale (intrazelluläre) Antigene, dann meist progrediente und multisystemische Syndrome mit subakutem Beginn (Anti-CV2/CRMP-5, Anti-Hu, Anti-Yo; Cardoso, 2006; Crespo-Burillo, 2015). Takayasu-Vaskulitis (Lopes, 2015); Rasmussen-Syndrom (Gambardella, 2008); Zöliakie (Anti-Gliadin-Antikörper; Walker, 2011); Steroid-responsive Enzephalopathie bei Autoimmunthyroiditis (SREAT; Taurin, 2002)
HIV-Enzephalopathie; virale Enzephalitis (Mumps, Masern, Varizella-Zoster-Virus, Herpes-simplex-Virus, Viren der ECHO-Gruppe); neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung; Diphtherie; bakterielle Endokarditis; Neurobrucellose; Neurolues; Neuroborreliose; andere bakterielle Encephalitiden; Zerebrale Toxoplasmose; ZNS Kryptokokkose; Neuro-Zystizerkose (Cardoso, 2006); Morbus Whipple (u.a. mit Ataxie, vertikaler Blickparese, okulo-mastikatorischen Myorhythmien, kognitiver Beeinträchtigung; Peregrin & Malikova, 2015)
Strukturelle Läsionen der Basalganglien
Ischämische oder hämorrhagische Infarkte; Neoplasien; abszedierende Läsionen (inkl. Toxoplasmoseabszesse und Tuberkulome); demyelinisierende Läsionen; zentrale pontine/extrapontine Myelinolyse; Neurosarkoidose (Cardoso, 2006; Ataya, 2015)
Metabolische, endokrine und toxische Ursachen
Nicht ketotische Hyperglykämie bei Diabetes mellitus (T1-gewichtete Sequenzen des MRT des Schädels zeigen häufig eine umschriebene Hyperintensität, insbesondere das Putamen betreffend; Chang, 2010), Hypoglykämie;Hypo/Hypernatriämie, Hypokalziämie; Hypoparathyroidismus; Hyperthyreose; akute intermittierende Porphyrie; Leberversagen inkl. chronisch erworbener hepato-zerebraler Degeneration; Nierenversagen; Kohlenmonoxid; Mangan; Quecksilber; Thallium; Organophosphate, 3-NP (Cardoso, 2006); Vitamin-B12-Mangel (Edvardsson, 2012)
Medikamenten- und drogeninduzierte Chorea
Dopaminrezeptorantagonisten (z.B. Phenothiazin, Butyrophenon, Benzamide) inkl. Antiemetika (Metoclopramid); Medikamente zur Behandlung des M. Parkinson (L-DOPA, Dopaminagonisten, Anticholinergika); Antiepileptika (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Gabapentin, Lamotrigin); Kalziumkanalblocker (Cinnarizin, Flunarizin, Verapamil); Lithium; Trizyklische Antidepressiva; Anti-Malaria-Medikamente; Steroide; orale Kontrazeptiva; Antihistaminika (H1 und H2); Psychostimulanzien (Methylphenidat, Amphetamine, Pemolin, Kokain); Baclofen, Digoxin, Ciclosporin, Theophyllin u.a. (Cardoso, 2006)
Polycythemia vera (Marvi, 2011); Essenzielle Thrombozythämie (Venkatesan, 2014); Post-Pump-Chorea nach herzchirurgischen Eingriffen (Saft, 2011)
Anamnese, insbesondere Familienanamnese, Medikamentenanamnese, Vorliegen anderer relevanter Erkrankungen (s.o.)
Neurologischer Status (inklusive Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS) total motor score)
Neuropsychologischer Status (psychomotorische Verlangsamung, frontal-exekutive Störungen, Gedächtnisstörungen, Abnahme des Sprachflusses, räumlich-visuelle Störungen, formale kognitive Testung nach UHDRS)
Psychiatrische Untersuchung (Persönlichkeitsveränderungen, Antriebsstörungen, Reizbarkeit, Aggressivität, Depression, Suizidalität, Wahn, Halluzinationen, zwangsartige Störungen und Sexualstörungen; es empfiehlt sich die Anwendung der „Problem-Behavior-Assessment“-Skala (PBA-s), die auch im Rahmen der Beobachtungstudie ENROLL-HD verwendet wird)
Zerebrale Bildgebung (MRT, falls Kontraindikation CCT; fokale Läsion? Kaudatum- und/oder Kortex-Atrophie? Signalveränderungen in T2-gewichteter Bildgebung? Kontrastmittelanspeichernde Läsionen?): Ausschluss symptomatischer Ursachen bzw. Nachweis für diverse Ursachen pathognomonischer Veränderungen (z.B. „eye of the tiger“-Zeichen für PKAN2; z.B. „face of the giant panda“-Zeichen für M. Wilson; z.B. zerebelläre Atrophie für SCAs)
Molekulargenetische Untersuchung (Bestimmung der CAG-Wiederholungen im Huntingtin-Gen, Chromosom 4p) nach Patientenaufklärung und Einwilligung
Im Einzelfall weiterführend
Positronen-Emissionstomographie (z.B. FDG-PET) zum Nachweis eines Hypometabolismus (Hyperperfusion und Glucosehypermetabolismus im Bereich der Basalganglien bei der Sydenham Chorea oder Hypermetabolismus bei der autoimmunen Enzephalitis; Hypometabolismus bei Huntington-Patienten; striatale Hypoperfusion kontralateral zur Hemichorea bei Patienten mit nicht ketotischer Hyperglykämie; bei zerebraler Beteiligung eines SLE sind unterschiedliche Befunde beschrieben mit Hypermetabolismus im Bereich der Basalganglien, Hypometabolismus präfrontal und im prämotorischen Kortex (Krakauer, 2009; Weiner, 2000), Hypermetabolismus im Hippokampus und orbitofrontalen Kortex (Mackay, 2015), unter Umständen auch mit parieto-occipitalem Hypometabolismus bei neuropsychiatrisch erkrankten Patienten (Curiel, 2011)
Schwermetallbestimmung (Quecksilber, Magnesium, Thallium), „Drogentest“ im Serum und/oder Urin
Ausführliche Labordiagnostik inkl. Liquoruntersuchung zum Ausschluss o.g. Differenzialdiagnosen
FDG-PET-CT zur Tumorsuche bei V.a. paraneoplastische Genese
Regelungen zur molekulargenetischen Diagnostik
Diagnostische Analyse bei bestehender Symptomatik
Die Bestimmung der CAG-Repeatexpansion kann zur differenzialdiagnostischen Untersuchung unter Angabe der Krankheitssymptome nach Aufklärungsgespräch und schriftlicher Einwilligung durch einen Arzt durchgeführt werden. Die gesetzlichen Grundlagen sind in Deutschland durch das Gendiagnostikgesetz (GenDG), in Österreich durch das Gentechnik-gesetz (GTG) und in der Schweiz durch das Bundesgesetz über genetische Untersuchungen am Menschen (GUMG) geregelt. Patienten müssen auf ihr Recht auf Nichtwissen und ihr Recht auf Widerruf der Einwilligung hingewiesen werden. Der Auftrag zur molekulargenetischen Untersuchung ist zur diagnostischen Abklärung in Deutschland und in der Schweiz durch den betreuenden Arzt möglich. In Österreich dürfen genetische Untersuchungen zur Feststellung von Erkrankungen, die auf Keimbahnmutationen beruhen, nur im Rahmen einer genetischen Beratung von Fachärzten aus dem jeweiligen Indikationsgebiet (Zulassung notwendig) bzw. von einem Facharzt für Humangenetik veranlasst werden.
Eine Ergebnismitteilung sollte durch denselben Arzt persönlich erfolgen (nicht über den Arztbrief oder gar telefonisch). Bestätigt sich die Diagnose einer HK, muss in Deutschland eine humangenetische Beratung angeboten und durch hierfür nach § 7 GenDG qualifizierte Ärzte durchgeführt werden. In Österreich ist die genetische Beratung obligat, während die genetische Beratung in der Schweiz im diagnostischen Kontext der üblichen Informations- und Dokumentationspflicht unterworfen ist.
Prädiktive genetische Untersuchung von potenziellen Mutationsträgern
Bei klinisch asymptomatischen Personen mit einem Risiko, die Mutation geerbt zu haben, sind die Aufklärungsrichtlinien der International Huntington Association unbedingt zu berücksichtigen (Harbo, 2009; IHA, 1994). Sie schließen neben einer genetischen Beratung eine psychologische Beratung und Betreuung ein. Die prädiktive Diagnostik setzt Einwilligungsfähigkeit und damit im Allgemeinen Volljährigkeit voraus. Zwischen der ersten Beratung und Durchführung der genetischen Untersuchung sollte eine angemessene Bedenkzeit von mindestens vier Wochen liegen. Ratsuchende sollten bis zur Befundmitteilung die prädiktive Testung widerrufen können. Dieses Verfahren schließt im Allgemeinen ein, dass auch der beratende Arzt bis zur Befundmitteilung nicht über das Ergebnis informiert sein sollte und den Laborbefund im verschlossenen Umschlag erhält, um eine unvoreingenommene Besprechung zu ermöglichen. Etliche Ratsuchende, die initial die Diagnostik durchführen lassen, verzichten auf eine Mitteilung des Befundes (Arning, 2015). Prädiktive genetische Untersuchungen dürfen in Deutschland nur durch Ärzte durchgeführt werden, die nach § 7 GenDG qualifiziert sind. Die genetische Beratung ist verpflichtend durch einen dafür qualifizierten Arzt vor und nach jeder prädiktiven genetischen Untersuchung durchzuführen. Im Rahmen der genetischen Beratung sollten auch Fragen der sozialen Absicherung (z.B. Berufsunfähigkeitsversicherung, Kranken- und Pflegeversicherung etc.) angesprochen werden. Eine genetische Beratung ist in Österreich bei prädiktiven Untersuchungen wie schon bei diagnostischen Tests auf Keimbahnmutationen obligat. In der Schweiz dürfen präsymptomatische genetische Untersuchungen nur durch Ärzte veranlasst werden, die über eine entsprechende Weiterbildung verfügen und eine genetische Beratung veranlassen.
Pränatal- und Präimplantations-Diagnostik
Eine pränatale Diagnostik auf spätmanifestierende Erkrankungen darf in Deutschland nicht vorgenommen werden (§ 15 Abs. 2 GenDG), dies schließt im Regelfall auch die Huntington-Erkrankung ein (ohne dass das Gesetz die Huntington-Krankheit speziell benennt). Unklar bleibt derzeit die Situation in Deutschland bei möglicher Frühmanifestation und hinsichtlich eines Prodromalstadiums der Erkrankung. Der wissenschaftliche Beirat der DHH bezweifelt, dass die Einordnung der HK als „spätmanifestierende Erkrankung“ sachgerecht ist und verweist auf HK-Patienten mit Manifestation vor dem 18. Lebensjahr und auf die Tatsache eines Prodromalstadiums der Erkrankung mit messbaren Veränderungen des Gehirns mindestens zehn Jahre vor klinischer Manifestation. In Österreich ist innerhalb der Fristenregelung bis zum Abschluss der 16. Schwangerschaftswoche (post menstruationem) jede pränatale Diagnostik möglich, danach wird ein Schwangerschaftsabbruch mit einer medizinischen Indikation nur in engen Grenzen durchgeführt. In der Schweiz gilt die Fristenregelung bis zur zwölften Schwangerschaftswoche, danach ist ein Schwangerschaftsabbruch ebenfalls nur nach ärztlicher Indikation möglich. Eine pränatale Diagnostik darf in beiden Ländern wie die prädiktive Testung nur im Rahmen einer genetischen Beratung durch entsprechend qualifizierte Ärzte vorgenommen werden.
Die Präimplantationsdiagnostik (PID), bei der eine Untersuchung des Erbguts an durch künstliche Befruchtung gewonnenen Embryonen erfolgt, mit dem Ziel, nur solche Embryonen in die Gebärmutter zu transferieren, die die genetische Veranlagung nicht tragen, ist in Deutschland und Österreich inzwischen in bestimmten Fällen möglich und wird auch in der Schweiz zugelassen. Am 7. Juli 2011 stimmte der Deutsche Bundestag einem Gesetzesentwurf zu, der seit 2014 als PIDV in Kraft getreten ist und der die PID im Grundsatz verbietet, sie aber in engen Grenzen zulässt, wenn aufgrund der genetischen Disposition der Eltern oder eines Elternteils eine schwerwiegende Erbkrankheit beim Kind wahrscheinlich ist. Gefordert sind u.a. eine medizinische und psychosoziale Beratung von fachlich geschulten Ärzten und das positive Votum einer interdisziplinär zusammengesetzten Ethikkommission für jeden Einzelfall. Die PID darf zudem nur in lizenzierten Zentren vorgenommen werden. Erste PID-Zentren wurden in Deutschland inzwischen zugelassen. Die Entscheidung, ob bei einer HK eine PID zulässig ist, trifft die zuständige Ethikkommission an den PID-Zentren nach Antrag durch das ratsuchende Paar.
In Österreich ist eine PID seit 2015 nach dem Fortpflanzungsmedizingesetz bei einer Erbkrankheit nur dann erlaubt, wenn zu erwarten ist, dass das betroffene Kind entweder während der Schwangerschaft oder nach der Geburt so schwer erkrankt, dass es nur durch intensivmedizinische Behandlungen oder durch mit hohem medizinischem oder pflegerischem Aufwand am Leben erhalten werden kann, schwerste Hirnschädigungen aufweist oder dauerhaft an nicht behandelbaren schwersten Schmerzen leiden wird. Damit scheiden spätmanifeste Erkrankungen wie die Huntington-Erkrankung aus. In der Schweiz ist das Fortpflanzungsmedizingesetz dahingehend geändert worden, dass eine genetische Untersuchung von Embryonen bei einer vererbbaren Veranlagung für eine schwere genetische Krankheit, die vor dem 50. Lebensjahr ausbricht, zulässig ist. Das neue Gesetz wurde akzeptiert, es werden nun die Ausführbestimmungen erarbeitet.
Umgang mit dem molekulargenetischen Untersuchungsbefund
Die Ergebnisse genetischer Untersuchungen dürfen nur der untersuchten Person persönlich und nur durch den untersuchenden bzw. beratenden Arzt mitgeteilt werden. Eine spätere Weitergabe der Befunde an Dritte darf nur mit schriftlicher Einwilligung des Patienten erfolgen. Arbeitgebern und Versicherungsunternehmen ist der Zugang zu genetischen Befunden in Deutschland und Österreich grundsätzlich verwehrt. Dies gilt auch, wenn eine pauschale Entbindung von der Schweigepflicht vorliegt. Nur bei Abschluss von Versicherungsverträgen, die eine Leistung von mehr als 300.000 EUR oder 30.000 EUR Jahresrente übersteigen, kann das Versicherungsunternehmen in Deutschland genetische Untersuchungsbefunde einfordern (§ 18 GenDG).
In der Schweiz dürfen Versicherungsunternehmen die Offenlegung von genetischen Untersuchungsergebnissen bei Lebensversicherungen im Wert von über 400.000 Franken oder bei einer Jahresrente aus freiwilligen Invaliditätsversicherungen von mehr als 40.000 Franken pro Jahr verlangen (Art. 27 GUMG).
Für die Aufbewahrungsfrist von genetischen Untersuchungsbefunden gelten die jeweiligen nationalen Regelungen, es sei denn, es wurden andere Vereinbarungen getroffen.
Die symptomatische Therapie sollte sich an der Ausprägung und Art der Befunde des einzelnen Patienten orientieren und muss im Krankheitsverlauf häufig angepasst werden (ggf. auch Dosisreduktion). Bei akuten Verschlechterungen nach Stürzen sollte auch immer ein Subduralhämatom bedacht werden (Pechlivanis, 2006).
Symptomatische Behandlung von Chorea-Syndromen
Soweit möglich, sollte die Grunderkrankung behandelt werden. Wenn die Chorea symptomatisch behandelt werden soll, können z.B. Tiaprid oder Tetrabenazin zum Einsatz kommen.
Bei Chorea minor (Sydenham) können neben Dopaminantagonisten weiterhin Valproat und Carbamazepin hilfreich sein, unter Umständen muss eine Immuntherapie mit Kortikosteroiden, ivIG oder Plasmapherese erwogen werden (Cardoso, 2011; Oosterveer, 2010; Mohammad, 2015). Ferner wird eine prophylaktische Antibiotikatherapie aufgrund einer möglichen subklinisch aktiven kardialen Valvulitis diskutiert (Rullan, 2001; Cardoso, 2006).
Valproat kann auch bei anderen symptomatischen Chorea-Formen wie bei Kernikterus oder bei posthypoxischer Chorea hilfreich sein (Cardoso, 2006); Carbamazepin, Phenytoin und Clonazepam bei PKD und PNKD (Cardoso, 2006); Topiramat und Levetiracetam bei symptomatisch vaskulärer Chorea (Kim, 2009; D’Amelio, 2005); Clonazepam und eventuell Tetrabenazin bei tardiven Dyskinesien (Cardoso, 2006). Ein Fallbericht schildert die Verbesserung von Symptomen bei der benignen Chorea mit Methylphenidat (Friederich, 1996).
Bei Huntington-Erkrankung
Zurzeit ist keine Substanz zur neuroprotektiven Therapie zugelassen (Mestre, 2009; Shannon, 2015).
Derzeitige Studienlage Neuroprotektion
Für Coenzym Q10 (Huntington Study Group, 2001) und Kreatin (Verbessem, 2003) hatten sich in kleineren Studien Hinweise auf eine mögliche Verlangsamung des Krankheitsverlaufs ergeben. Für beide Substanzen wurde jedoch jetzt die jeweilige Hochdosis-Studie mit relevanten Patientenzahlen und ausreichender Therapiedauer nach der Zwischenanalyse abgebrochen, da keine Aussicht auf Wirksamkeitsnachweis bestand (McGarry, 2017; Shannon, 2015; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00712426; http://huntingtonstudygroup.org/2care/). Somit erscheint die weitere Einnahme von Coenzym-Q10- oder Kreatin-Präparaten unter der Vorstellung eines neuroprotektiven Effekts nicht sinnvoll.
Valide negative Studienergebnisse liegen ferner vor für Riluzol, Baclofen, Idebenone, Lamotrigin, Remacemid, Ethyl-EPA (ungesättigte Fettsäuren) und Alpha-Tocopherol (Vitamin E; Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b). Hochdosiert Vitamin A, C, E oder ß-Carotin kann zu Nebenwirkungen führen und ist nicht empfohlen (Rutkowski, 2012). Auch Minocyclin kann nicht empfohlen werden (Huntington Study Group DOMINO Investigators, 2010).
Therapieverfahren, wie z.B. die stereotaktische Implantation von fetalen Zellen, sind weiterhin experimentell und werden weiter in Langzeitbeobachtungen früherer Studien evaluiert und präklinisch entwickelt (z.B. in dem EUFP7-Projekt REPAIR-HD). In einer dieser Studien konnte bei drei von fünf Probanden eine kurze Stabilisierung beobachtet werden, bevor es zur Verschlechterung kam (Bachoud-Lévi, 2009). Auch in einer zweiten Langzeitstudie konnte kein langfristiger positiver Effekt gesehen werden (Barker, 2013).
In einer Phase-II-Studie (ETON, NCT01357681) wurde der Grüntee-Wirkstoff Epigallocatechingallat untersucht. Eine protektive Wirkung konnte in der vorläufigen Auswertung nicht gefunden werden (Priller et al., Manuskript in Vorbereitung). Bei der Einnahme von Grüntee-Konzentraten außerhalb von Studien muss berücksichtigt werden, dass seltene Einzelfälle von Lebertoxizität beschrieben wurden (Isomura, 2016).
Im Rahmen der LEGATO-HD-Studie (NCT02215616) wird untersucht, ob das Medikament Laquinimod sicher ist und, u.a. durch Modulation des Immunsystems, bei frühsymptomatischen Patienten einen krankheitsmodifizierenden Effekt haben kann (Reilmann, 2015).
Ferner wurden in einer stationären Phase-I/IIa-Studie die Sicherheit und die Verträglichkeit des Präparates BN82451B als Antioxidant untersucht (NCT02231580).
Selisistat, ein SIRT-1-Inhibitor, war in einer ersten Phase I/IIa gut verträglich und sicher (Süssmuth, 2015). Eine anschließende Phase-II-Studie über drei Monate zeigte eine gute Verträglichkeit und erstmalig die Modulation der Konzentration von mutiertem Huntingtin in Leukozyten der behandelten Patienten (Reilmann, 2014). Die weitere Untersuchung des Präparats ist angestrebt.
Für das kupferbindende Medikament PBT2 (NCT01590888) und Cysteamin (NCT02101957) liegen widersprüchliche erste Untersuchungsergebnisse aus Phase-II-Studien vor. Triheptanoin hat nach vier Wochen Behandlungsdauer in einer kleinen Gruppe von zehn Teilnehmern zu einer Verbesserung des Hirnmetabolismus in der MR-Spektroskopie geführt, auch hier sind weitere Untersuchungen notwendig (Adanyeguh, 2015). Mediterrane Ernährung scheint keinen Einfluss auf den Erkrankungsbeginn zu haben (Marder, 2013).
Ein früherer Erkrankungsbeginn scheint mit einem eher passiven Lebensstil einherzugehen (Trembath, 2010). Auch scheint sich ein Tabak-, Alkohol- oder Drogenabusus negativ auszuwirken und insbesondere bei Frauen zu einem früheren motorischen Erkrankungsbeginn zu führen (Schultz, 2017). Gesicherte Empfehlungen zu Lebensführung oder Ernährung können jedoch derzeit nicht ausgesprochen werden.
Eine Vielzahl von Substanzen wird derzeit präklinisch untersucht. Insbesondere Medikamente mit einem sogenannten Gene-silencing-Ansatz zeigen im Tierversuch ermutigende Ergebnisse (u.a. Allel-spezifische-siRNA, Zinkfingerproteine oder sog. Antisense-Oligonukleotide; siehe auch: http://hdbuzz.net; Zuccato, 2010; Johnson, 2010; Wild, 2014).
Antisense-Oligonukleotide (ASO; NCT02519036) werden derzeit in einer ersten Phase-I/IIa-Studie, welche in Kanada, England und Deutschland durchgeführt wird, an einer kleinen Gruppe von frühsymptomatischen Patienten hinsichtlich Sicherheit und Verträglichkeit nach lumbaler intrathekaler Injektion untersucht.
Zur Behandlung von choreatischen Hyperkinesen sind Tiaprid (D2/D3-Dopaminrezeptor-antagonist) und Tetrabenazin (Hemmung des vesicular monoamine 2 transporter (VMAT2) und damit der Beladung der Neurotransmitter-Vesikel mit Katecholaminen wie Dopamin in der präsynaptischen Endigung) zugelassen. Die Qualität der Daten aus Studien zur anti-choreatischen Behandlung ist für Tetrabenazin derzeit am besten (Désaméricq, 2016). Allerdings ist die Nebenwirkung Depression klinisch relevant, da HD-Patienten bereits zur Depression neigen (Killoran, 2012). Vergleichende Studien liegen nicht vor, daher kann keine Aussage gemacht werden zu best medical practice (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b; Huntington Study Group, 2006; Killoran, 2014).
Für Tiaprid, das bereits seit den 70er-Jahren zur Behandlung von Bewegungsstörungen (auch bei der Huntington-Krankheit) eingesetzt wurde, liegen keine heutigen Qualitätsstandards entsprechenden Studien, dafür aber langjährige klinische Erfahrung vor. Aufgrund des günstigeren Profils unerwünschter Wirkungen, insbesondere bzgl. möglicher extrapyramidaler (Akathisie, Parkinsonoid) und insbesondere psychischer (Depression) unerwünschter Nebenwirkungen, empfiehlt es sich, eine antihyperkinetische Therapie zunächst mit Tiaprid einzuleiten und Tetrabenazin (in Kombination oder als Monotherapie) dann einzusetzen, wenn die Behandlungsmöglichkeiten mit Tiaprid (Wirkung, Verträglichkeit) ausgereizt sind. Die Kombination der beiden antidopaminerg wirkenden Präparate Tiaprid und Tetrabenazin kann unter Umständen sinnvoll sein, um eine Dosisreduktion der Einzelsubstanzen zur Verringerung von Nebenwirkungen zu erzielen. Studien hierzu liegen nicht vor (vgl. Tabelle).
Alternativ können Antipsychotika eingesetzt werden. Olanzapin (bis 30mg/d) zeigte einen günstigen Effekt in zwei von drei kleinen offenen Studien (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b). Für Quetiapin, Zotepin, Ziprasidon und Aripiprazol liegen nur kleinere Studien und Fallberichte vor, die einen positiven Effekt auf die motorische Funktion beschreiben (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b). Eine kleine kontrollierte Studie, welche die antichoreatische Wirksamkeit von Aripiprazol mit Tetrabenazin verglich, fand ähnliche antichoreatische Effekte der beiden Wirkstoffe (Brusa, 2009; Ciammola, 2009). Für Risperidon wurde in fünf Fällen ein positiver Effekt auf motorische und psychische Funktionen nach Einsatz eines Depotpräparates beschrieben (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b; Johnston, 2011). Der positive Effekt wäre unter Umständen auch durch Besserung einer psychomotorischen Unruhe erklärbar, die sich dann günstig auf die Hyperkinesien auswirkt. Clozapin zeigte zur Behandlung von Hyperkinesen unbefriedigende Effekte (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b).
Viele andere Studien mit klassischen Dopaminrezeptorantagonisten (Trifluperidol, Thioproperazin, Phenothiazin, Trifluoperazin, Perphenazin, Chlorpromazine, Melperon) sind bezüglich des antichoreatischen Effekts nicht eindeutig, sie sollten daher eher nicht eingesetzt werden (Bonelli, 2006). Haloperidol wurde dahingegen in mehreren Level-II-Studien als effektiv beschrieben (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b).
Wegen ungünstiger Effekte auf eine häufig gleichzeitig bestehende Bradykinese sollten alle Antihyperkinetika immer nur sparsam bei subjektiv behindernden Hyperkinesen eingesetzt werden (ggf. also auch nur halbe Tabletten). Der vollständige Therapieerfolg zeigt sich möglicherweise erst nach einer Behandlungsdauer von vier bis sechs Wochen (siehe Anwendungsbeschreibung Tiaprid, aber auch bei Tetrabenazine ist sowohl beim Auf- wie Abdosieren ein verzögerter Wirkungs- (und Nebenwirkungs-)eintritt mit Latenzzeiten von zwei bis vier Wochen zu beachten). Daher sollte eine Aufdosierung, aber auch eine Dosisreduktion, immer nur vorsichtig und schrittweise erfolgen. Aufgrund der häufig sedierenden Nebenwirkungen der Medikation, mit im Extremfall Umkehr des Tag-Nacht-Rhythmus, kann es hilfreich sein, den Schwerpunkt der Dosis auf eine vierte Gabe zur Nacht zu verlagern. Im weiteren Krankheitsverlauf mit Entwicklung eines hypokinetisch-rigiden Krankheitsbildes oder bei Parkinsonoid ist häufig eine Dosisreduktion der antidopaminergen Medikation oder der Wechsel auf Präparate mit geringerem Risiko extrapyramidaler Nebenwirkungen hilfreich. Häufig können Schluckstörungen durch eine Dosisreduktion etwas verbessert werden.
Ein vermehrter Speichelfluss kann ebenfalls eine Nebenwirkung der antidopaminergen Therapie sein und bei gleichzeitig bestehender Dysphagie unter Umständen ursächlich für die Entwicklung einer Pneumonie sein. Hilfreich können, niedrig dosiert, ein trizyklisches Antidepressivum (z.B. Amitryptilin oder Imipramin), Pirenzepin, Bornaprin-Hydrochlorid (Sormodren) oder ein Scopolamin-Pflaster sein. Auch Parasympatholytika wie z.B. nur wenige Atropintropfen lokal im Mund und ggfs. Botox-Injektionen in die Speicheldrüsen können hilfreich sein. Der Einsatz von Anticholinergika sollte mit Vorsicht erfolgen, auf mögliche kognitive/psychiatrische Nebenwirkungen ist zu achten.
Ethyl-EPA zeigte nach sechsmonatiger Therapie keine Besserung der motorischen Symptome der Patienten (Bonelli, 2006). Eine europäische Phase-III-Studie bestätigt dieses negative Ergebnis (Ferreira, 2015).
Die Datenlage zu Amantadin ist teilweise widersprüchlich, Amantadin scheint aber antichoreatisch wirken zu können (Bonelli, 2006). Auch Levetiracetam wurde als hilfreich beschrieben (Bonelli, 2006). Für die Wirksamkeit von Memantine fehlen Belege (Ondo 2007, MITIGATE-HD NCT01458470). Cannabinoide wie zum Beispiel Sativex® und Nabilone werden als potenziell hilfreich zur Behandlung von motorischen Symptomen diskutiert (Sagredo, 2012; Armstrong, 2012). Während Nabilone in einer kleinen placebokontrollierten Studie den primären Endpunkt der Verbesserung der motorischen Symptome verfehlte, findet sich ein günstiger Effekt von Nabilone auf die sekundären Endpunkte Chorea und neuropsychiatrische Symptome (Curtis, 2015). Sativex® war in einer doppelblind randomisierten cross-over placebokontrollierten Pilotstudie über zwölf Wochen Behandlungsdauer sicher und gut verträglich, es ließ sich jedoch kein symptomatischer Effekt nachweisen (López-Sendón Moreno, 2016).
In Studien zur symptomatischen Therapie untersucht werden derzeit unter anderem folgende Substanzen:
Pridopidine konnte in der europäischen „MermaiHD“- und der nordamerikanischen „HART“-Studie den primären Endpunkt nicht erreichen, jedoch zeigte sich ein milder positiver Effekt auf den motorischen Gesamtscore des UHDRS (Huntington Study Group HART Investigators, 2013; de Yebenes, 2011). Für eine dritte, global rekrutierende Phase-II-Studie konnte dieser Effekt nicht bestätigt werden, das Studienergebnis ist somit formal negativ, jedoch zeigte sich ein positiver, stabilisierender Effekt von Pridopidine auf funktionellen Skalen, so dass eine weitere Studie vorgesehen ist (Präsentation „European Huntington’s Disease Network“ (EHDN) Plenary Meeting, 18.09.2016, Den Haag) (NCT02006472).
Für den Phosphodiesterase-10a-Hemmer PF02545920 konnte in einer multinationalen Phase-II-Studie über 26 Wochen (NCT02197130/NCT02342548) kein signifikanter Effekt auf den primären Endpunkt (Motor-Score) oder sekundäre, explorative Endpunkte (Kognition, Verhalten, Funktion) im Vergleich zu Placebo festgestellt werden.
Eine kleine deutsche Pilotstudie zur Tiefenhirnstimulation zeigte eine Besserung der medikamentös therapieresistenten Chorea nach GPi/GPe-Stimulation (Wojtecki, 2015), so dass derzeit eine größere Folgestudie rekrutiert wird (DRKS S00006785, Eudamed Nr. CIV-13-12-011770).
Deuterium-modifiziertes Tetrabenazin (Deutetrabenazine oder SD-809) hat in Phase-III-Studien der Huntington Study Group eine Reduktion der Chorea bewirkt (Huntington Study Group, 2016). Ob und wann dieses Medikament in Deutschland/Europa zugelassen wird, ist derzeit ungeklärt.
Die Behandlung von Dystonien bei der Huntington-Erkrankung ist schwierig. Versucht werden können Tetrabenazin niedrigdosiert (Kenney, 2007), Amantadin, Baclofen, Tizanidin, Clonazepam. Keine ausreichenden Erfahrungen liegen zu Botox-Injektionen oder tiefer Hirnstimulation vor. Der Einsatz von Anticholinergika sollte mit Vorsicht (u.a. probatorisch bei V.a. unerwünschte Wirkungen antidopaminerger Substanzen) erfolgen, auf mögliche kognitive/psychiatrische Nebenwirkungen ist zu achten.
Depressionen sind bei der Huntington-Erkrankung häufig und schwerwiegend. Hervorzuheben ist eine hohe Suizidrate. Antriebsarmut kann Symptom einer Depression, einer Überdosierung antidopaminerger Substanzen (pharmakogene Depression) sein oder auch eigenständig als Apathie mit zunehmender Prävalenz im Krankheitsverlauf auftreten. Auch bezüglich der Behandlung psychischer Beschwerden gibt es kaum wissenschaftlich abgesicherte Daten. Die Empfehlungen basieren daher überwiegend auf Expertenmeinung. Die Therapie erfolgt im Wesentlichen nach den Grundsätzen der üblichen psychiatrischen Therapie, wobei MAO-Hemmer gemieden werden sollten (u.a. Kontraindikation bei Tetrabenazin, aber auch bei anderen Medikamenten, z.B. Antidepressiva).
Der Einsatz von SSRIs und insbesondere von Venlafaxin (Holl, 2010) scheint effektiv bei schweren Depressionen. Bei gleichzeitigen Schlafstörungen, möglicherweise im Rahmen der Neurodegeneration, kann der Einsatz von Mirtazapin, ggfs. auch Melatonin oder Melatoninagonisten, erfolgen (Abbott, 2016; van Wamelen, 2015). Der Einsatz von stark anticholinerg wirkenden trizyklischen Antidepressiva sollte vermieden werden oder nur niedrig dosiert erfolgen, da diese fraglich Hyperkinesen und potenziell auch die Kognition verschlechtern können. Trizyklika können jedoch bei zusätzlich bestehenden Schlafstörungen und vermehrtem Speichelfluss sinnvoll sein. Bei leichten Depressionen kann die antidepressive Behandlung mit Sulpirid (50–600 mg/d), einem nahezu selektiven D2-Antagonisten, der daher auch die Hyperkinesen bessert, erfolgen, wobei aufgrund der Hemmung präsynaptischer Dopaminrezeptoren im niedrigen Dosisbereich bei bis zu 200mg/d überwiegend antriebssteigernde Wirkungen zu erwarten sind. Zur antidepressiven Therapie der Huntington-Erkrankung gibt es bisher kaum Studien. Eine kleine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie zu Fluoxetin bei nicht depressiven Patienten mit der HK war negativ (Como, 1997).
Die Apathie ist das häufigste psychiatrische Symptom der Huntington-Erkrankung (van Duijn, 2014). Die Track-HD-Studie hat eine direkte Korrelation von Apathie mit der Krankheitsprogression bei der Huntington-Erkrankung nachgewiesen (Tabrizi, 2013). Bislang gibt es keine evidenzbasierte Behandlung der Apathie bei der Huntington-Erkrankung. In Einzelfällen wurden Bupropion und Modafinil eingesetzt, eine Phase-II-Studie (NCT01914965) erbrachte aber keinen Wirksamkeitsnachweis für Bupropion (Gelderblom, 2017).
Es handelt sich bei diesen häufigen psychischen Störungen im Rahmen der Huntington-Erkrankung in der Regel nicht um Zwänge im klassischen Sinn der ICD-10-Definition. Vielmehr kann es sich auch um perseverierende Verhaltensweisen bzw. das „Haften“ an bestimmten gedanklichen Abläufen, aber auch Abläufen der täglichen Routine handeln. Bislang gibt es keine Therapiestudien, so dass Behandlungsversuche mit SSRI, Antipsychotika, Stimmungsstabilisierern, Clomipramin sowie psychotherapeutische oder verhaltenstherapeutische Maßnahmen im Einzelfall in Erwägung gezogen werden können. Amantadin wurde in einem Fall bei schweren Perseverationen als hilfreich beschrieben (Killoran, 2014).
Bei leichteren Formen können pflanzliche Mittel, Anxiolytika wie Buspiron, Hydroxyzin, nichttrizyklische Antidepressiva (z.B. Mirtazapin) und sedierende Antipsychotika mit geringem anticholinergem Nebenwirkungsprofil eingesetzt werden. Bei ängstlich depressiver Symptomatik kann der Einsatz eines SSRI oder von Venlafaxin hilfreich sein (Cave: insbesondere initial auch Verschlechterung möglich). Für Amitriptylin und Diazepam bei HK (Bonelli, 2006) und für Opripramol generell wurde eine Besserung von ängstlichen sowie somatoformen Symptomen beschrieben (Volz, 1998). Als trizyklische Substanz bestehen aber auch hier anticholinerge Nebenwirkungen. Beim im Rahmen einer Nutzen-Risiko-Abwägung therapeutisch gerechtfertigten Einsatz von Benzodiazepinen oder Benzodiazepinrezeptor-agonisten (Zolpidem, Zopiclon) kann deren Abhängigkeitsrisiko bei fortgeschrittenen Stadien der chronisch-progredient verlaufenden Huntington-Erkrankung vernachlässigt werden, allerdings ist eine Toleranzentwicklung zu berücksichtigen.
Reizbarkeit, Aggressivität, sexuelle Störungen
Reizbarkeit und Aggressivität sind häufig ein Problem in der Versorgung von Patienten, die an der Huntington-Erkrankung leiden. Verbesserungen wurden in Einzelfällen unter Antipsychotika, Valproat, Benzodiazepinen, Betablockern (Propranolol), SSRI sowie Buspiron berichtet (Bonelli, 2006; Rosenblatt, 2007; van Duijn, 2010; Killoran, 2012; Fischer, 2014). Ferner wurden als stimmungsstabilisierende Medikamente auch Lamotrigin, Lithium oder Carbamazepin beschrieben (Leonard, 1975; Fischer, 2014; Killoran, 2014). In schweren Fällen können Zuclopenthixol (Tropfen oder Depot) und Haloperidol hilfreich sein (Leonard, 1975; Hässler, 2010; Fischer, 2014). Adäquate Studien hierzu liegen nicht vor. Verhaltensmanagement-Techniken, wie beispielsweise bei Konflikten zunächst auseinanderzugehen, statt zu diskutieren, Ablenkung und Einstellen einer Routine können im Einzelfall hilfreich sein. Auch niedrigpotente Neuroleptika können im Einzelfall hilfreich sein. Zu dem inhalativ zu verabreichenden Loxapin liegen bis jetzt noch nicht ausreichende Erfahrungen vor.
Sehr selten auftretender Exhibitionismus wurde in einem Fall erfolgreich mit Leuprorelin, Hypersexualität mit Medroxyprogesteron behandelt, jedoch könnten unter Umständen auch atypische Neuroleptika (im Rahmen von Impulskontrollstörungen), SSRI (hochdosiert, im Rahmen von perseverativem Denken und Verhalten) und Clomipramin hilfreich sein (Torres, 1993; Bonelli, 2006; Khan, 2015).
Psychosen sollten mit Antipsychotika behandelt werden. Aussagekräftige Studien zur Psychosebehandlung fehlen bislang. Erfahrungen liegen zu Haloperidol, Olanzapin, Aripiprazol, Risperidon, Quetiapine, Clozapin und Amisulprid vor. Insbesondere unter Amisulprid, Haloperidol und Risperidon (hochdosiert) sind jedoch auch extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen zu beobachten. Clozapin kann bei schweren Psychosen aufgrund der fehlenden extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen hilfreich sein (insbesondere bei bradykinetisch juvenilen Patienten), allerdings sind dann die Regeln der „Kontrollierten Anwendung“ (u.a. regelmäßige Blutbildkontrollen) einzuhalten.
Bradykinese, Rigidität
Einzelne Fallberichte berichten über eine Verbesserung unter L-Dopa, Amantadin oder dem Dopaminagonisten Pramipexol (Bonelli, 2006). Dopaminagonisten können insbesondere bei bradykinetischen Patienten wie auch bei der juvenilen Westphal-Variante zum Einsatz kommen, bei Schluckstörungen gibt es gute Erfahrungen mit dem Rotigotrin-Pflaster. Als mögliche Nebenwirkung sind aber Psychosen zu beachten. Bei psychotischen Patienten würden Clozapin oder Quetiapin als Antipsychotika wahrscheinlich die Bradykinesie am wenigsten verschlechtern.
Bislang sind keine ausreichend validen Therapieempfehlungen möglich. Es gibt für die Anwendung von Memantine keine Evidenz. Cholinesterase-Inhibitoren waren nicht wirksam (Bonelli, 2006, 2007; Mestre, 2009a, 2009b; Li, 2015). Auch mit Hilfe des Wirkstoffs Latrepirdin (Dimebon) konnte keine Besserung der Kognition oder Funktion erreicht werden (HORIZON Investigators of the Huntington Study Group and European Huntington’s Disease Network, 2013).
Gelegentlich kommt es bei Patienten mit der Huntington-Erkrankung zum Auftreten von sog. „precipitate micturitions“, d.h. zu einem plötzlichen Urinabgang ohne Vorwarnung und einer Unfähigkeit, die Blasenentleerung zu stoppen, bevor die Blase völlig entleert ist. Anticholinergika sind hier unwirksam, Carbamazepin (200mg/d) hingegen ist häufig wirksam (Bonelli, 2006). Subjektiver Harndrang (verbunden mit ständigen (ergebnislosen) Toilettengängen) ist ein häufiges Symptom bei fortgeschrittener Huntington-Krankheit. Urologische Interventionen bleiben häufig erfolglos. Verhaltenstherapeutische Ansätze (beginnend mit z.B. stündlichen Toilettengängen, schrittweiser „Dehnung“ des Intervalls) haben sich im stationären Rahmen bewährt.
Weitere nicht medikamentöse Therapieformen
Tiefe Hirnstimulation/DBS
Verfahren der tiefen Hirnstimulation bei der Huntington-Erkrankung werden zurzeit in Studien erprobt und stellen bisher ein experimentelles Verfahren dar.
Patienten mit Huntington-Erkrankung sind katabol und bedürfen daher einer hochkalorischen Kost, ggf. bis zu sechs bis acht Mahlzeiten pro Tag und/oder hochkalorische Nahrungsergänzung. Bei Schluckstörungen kann ein Andicken von Flüssigkeiten hilfreich sein (Quick & Dick, Nutilis, o.a.). Unter Umständen kann eine frühzeitige PEG-Anlage sinnvoll sein.
Die symptomatische Behandlung sollte neben der Pharmakotherapie auch psychologische, psychosoziale, krankengymnastische, ergotherapeutische und logopädische Maßnahmen beinhalten (Killoran, 2012). Die Verbesserung der Gangsicherheit durch Krankengymnastik konnte jetzt in zwei Studien belegt werden (Bohlen, 2013; Quinn, 2014). Auch stationäre und ambulante Rehabilitationsmaßnahmen scheinen damit sinnvoll (Rollnik, 2015). Ein intensiviertes aerobes Ausdauertraining von zwölf Patienten über 26 Wochen erbrachte keine Verbesserung, aber Hinweise für eine Stabilisierung im Vergleich zu dem natürlichen Verlauf 26 Wochen vor dem Training (Frese, 2017). Bei kleiner Kohorte und fehlender Kontrollgruppe ohne Training müssten diese Daten in einer größeren, kontrollierten Studie überprüft werden.
Unter Umständen kann es hilfreich sein, Huntington-Patienten als „Praxisbesonderheit“ auszuweisen bzw. abzurechnen, um so eine Verschreibung von Therapien sicherzustellen.
Frühzeitig sollte auf das Abfassen von Patienten-, Betreuungsverfügungen (z.B. unter besonderer Berücksichtigung von Fragen wie „Anlage einer PEG“, lebensverlängernde Maßnahmen etc.) hingewiesen und (entsprechende Vorlagen sind z.B. bei der Deutschen Huntington-Hilfe e.V. abrufbar) vom behandelnden Arzt bei der Abfassung beraten werden. Mit neuer Regelung ab 01.01.2017 muss in Deutschland in der Patientenverfügung genau beschrieben werden, welchen Maßnahmen der Patient zustimmt bzw. welchen nicht. Eine formale Absichtserklärung (z.B. „keine lebensverlängernden Maßnahmen“) reicht nicht mehr aus.
Angehörige(n) sollten bzgl. des Schutzes vor Überforderung auf unterstützende Dienste (z.B. ambulante Pflege, Möglichkeiten der „Verhinderungspflege“ etc.) aufmerksam gemacht, ggf. psychotherapeutische Unterstützung angeboten werden.
Auf Selbsthilfegruppen sollte verwiesen werden: Deutsche Huntington-Hilfe (www.dhh-ev.de), Schweizerische Huntington Vereinigung (www.shv.ch), Österreichische Huntington-Hilfe (www.huntington.at).
Nicht medikamentöse Hilfen
Huntington-Sessel (Halesworth chair, ROM Pflegerollstuhl CareLine in Hilfsmittelkatalog aufgenommen), Sturzhelm, Nestbau (Kontakt zu „Bettrolle“ im Rücken kann Unruhe lindern), basale Stimulation (beruhigende Ganzkörperwaschung, atemstimulierende Einreibung), Zahnpflege frühzeitig beachten (Saft, 2013). Auch spezielle Pflegebetten sind erhältlich (z.B. Mecoso GmbH oder CareLine; Rollnik, 2015). Als Kommunikationshilfe bei schwer dys- oder anarthrischen HK-Patienten soll sich „eline spreekt“ bewährt haben: http://www.elinespreekt.nl/de/.
Aufgrund der schwerwiegenden Implikationen sollten die Diagnosestellung und, wenn möglich, auch die Begleitung der Behandlung der Huntington-Erkrankung in einem Spezialzentrum erfolgen. In Deutschland, Österreich und der Schweiz bestehen inzwischen mehrere spezialisierte Zentren. Zur medikamentösen Einstellung bei komplexeren Krankheitsverläufen oder zur differenzialdiagnostischen Abklärung ist unter Umständen eine mehrwöchige stationäre Behandlung notwendig. Informationen finden sich auf den Internetseiten des European Huntington’s Disease Network (http://www.ehdn.org), ENROLL-HD (https://www.enroll-hd.org) und der Deutschen Huntington-Hilfe e. V. (http://www.dhh-ev.de).
Das European Huntington’s Disease Network (EHDN) koordiniert klinische Studien zu neuen Medikamenten in Europa und bietet die Registrierung von Patienten in klinischen Beobachtungsstudien [REGISTRY oder ENROLL-HD (NCT01574053)] zur Verbesserung der Diagnostik und Therapie der Huntington-Erkrankung an (Zentren unter: http://www.ehdn.org oder https://www.enroll-hd.org/participate/clinic-locations).
Univ.-Doz. Dr. Dr. R. M. Bonelli, Forschungsgruppe Neuropsychiatrie, Sigmund-Freud-Universität, Wien
Prof. Dr. M. Dose, kbo-Fachberater für Huntington-Krankheit und Autismus-Spektrum-Störungen; kbo-Isar-Amper-Klinikum Taufkirchen/München-Ost (Vertreter DGPPN und für den wissenschaftlichen Beirat der Deutschen Huntington-Hilfe)
Prof. Dr. J. T. Epplen, HZ NRW, Humangenetik, Ruhr-Universität Bochum (Vertreter GfH)
Prof. Dr. H. H. Jung, Klinik für Neurologie, Universitätsspital Zürich
Prof. Dr. B. Landwehrmeyer, Neurologische Universitätsklinik Ulm
Prof. Dr. J. Priller, Abteilung für Neuropsychiatrie, Charité, Berlin (stellv. Vertreter DGPPN)
Dr. R. Reilmann, George-Huntington-Institut und Klinik für Radiologie, Universität Münster, sowie Sektion für Neurodegeneration und Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Universität Tübingen
Prof. Dr. S. Rudnik, Sektion Humangenetik, Medizinische Universität Innsbruck (Vertreterin OEGH)
Prof. Dr. C. Saft, Huntington-Zentrum NRW, Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum, St. Josef-Hospital, Bochum
Prof. Dr. J.-M. Burgunder, Schweizerisches Huntington Zentrum und Neurologische Klinik, Universität Bern (Vertreter SNG)
Prof. Dr. K. Seppi, Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck (Vertreter der ÖGN)
Alle an der Leitlinie Mitwirkenden haben ihre Interessenerklärungen (AWMF-Formular zur Erklärung von Interessen im Rahmen von Leitlinienvorhaben, Musterformular zur Erklärung von Interessenkonflikten, Version 8.2.2010) rechtzeitig und vollständig ausgefüllt beim Koordinator bzw. Editorial Office Leitlinien der DGN eingereicht.
Alle Interessenerklärungen wurden durch einen anonymen, unabhängigen und sachkundigen Interessenkonfliktbeauftragten der DGN auf potenzielle thematisch relevante Interessenkonflikte geprüft.
Bei C. Saft und B. Landwehrmeyer sind Tätigkeiten mit thematischer Relevanz für das Thema der Leitlinie dargelegt. Ein Ausschluss aus der Leitlinienarbeit nach Vorgaben der AWMF oder Regularien der DGN ist nicht gerechtfertigt. Die Expertise überwiegt den potenziellen Bias. C. Saft hat sich bei Tetrabenazin der Stimme enthalten (Vortragstätigkeiten für Temmler und Desitin, die Medikamente zur Behandlung von Symptomen bei Chorea Huntington herstellen). B. Landwehrmeyer hat sich bei Abstimmungen zu allen Therapeutika enthalten (der Interessenkonflikt ergibt sich aus den therapeutischen Überlegungen zu Chorea Huntington und derzeit laufenden Studien mit potentiell wirksamen Medikamenten).
Die Leitliniengruppe repräsentiert mit ihren elf Mitgliedern die wissenschaftliche und die klinische Kompetenz über das gesamte Gebiet der Erkrankung.
Die 50-%-Regel der DGN (d.h., mindestens die Hälfte der Mitwirkenden darf keine oder nur geringe themenbezogene Interessenkonflikte besitzen) wurde eingehalten.
Es erfolgte keine Finanzierung
Zusammensetzung der Leitliniengruppen, Beteiligung von Interessensgruppen
Als Fachgesellschaften bei der Erstellung der Leitlinien waren beteiligt die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), die Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) und die Gesellschaft für Humangenetik (GfH), die Schweizerische Neurologische Gesellschaft (SNG), die Österreichische Gesellschaft für Humangenetik (OEGH) und die Österreichische Gesellschaft für Neurologie (ÖGN). Beratend war beteiligt Herr H.-Jürgen Brosig, als Vorsitzender der Deutschen Huntington-Hilfe e.V.
Der Leitlinientext der vorherigen Auflage wurde aktualisiert, als Quellen systematisch aufbereiteter Evidenz (Systematic Reviews) wurden die Arbeiten von Bonelli und Wenning, 2006, Bonelli und Hofmann, 2007, Mestre et al., 2009a und b, sowie Li et al., 2015 (Cochrane Library gelistet; Suchbegriffe „huntington“ und „chorea“) herangezogen. Ferner erfolgte eine Pubmed-Recherche unter dem Stichwort „huntington’s disease treatment“, zurückreichend bis Januar 2009. Es existieren keine Berichte des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zu den Themen: „Chorea“, „Huntington“ oder „Hyperkinesie“.
Der Leitlinientext der vorherigen Auflage wurde aktualisiert und an die Expertengruppe verteilt. Die von den Autoren vorgenommenen Änderungen und Ergänzungen wurden in mehreren Durchgängen wiederum mit der Möglichkeit des Feedbacks an die Expertengruppe und zuletzt an den Vertreter der Selbsthilfegruppe versandt. Die Empfehlungen der Leitlinie wurden dann in einem Delphi-Verfahren abgestimmt (Konsensusstärke >75% für alle Empfehlungen, vier Abstimmungsrunden), eine Konsensuskonferenz der Autoren war nicht mehr notwendig. Die Leitlinie wurde abschließend den Vorständen der beteiligten Fachgesellschaften und Organisationen zur Verabschiedung übermittelt. Änderungs- und Ergänzungsvorschläge wurden in der Leitliniengruppe diskutiert und abgestimmt.
Diese Leitlinie ist von der Komission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) sowie der beteiligten Fachgesellschaften verabschiedet worden.
AOA: Ataxie mit okulomotorischer Apraxie
AST: Antistreptolysintiter
ASO: Antisense-Oligonukleotide
AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
CAG: Cytosin – Adenin – Guanin
CCT: Craniale Computertomographie
CHDI: Cure Huntington’s Disease Initiative
CK: Creatin-Kinase
DAT-SCAN: Dopamin-Transporter-Szintigraphie
DGPPN: Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde
DHH: Deutsche Huntington-Hilfe
DRPLA: Dentato-rubro-pallido-luysiane Atrophie
EHDN: European Huntington’s Disease Network
FDG: Fluordesoxyglucose
GenDG: Gendiagnostikgesetz
GfH: Gesellschaft für Humangenetik
GUMG: Bundesgesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen
HIV: Humanes Immundefizienz-Virus
ICCA: Paroxysmale Choreoathetose mit infantilen Fieberkrämpfen
ICD-10: Internationale Klassifikation der Krankheiten 10
ivIG: Intravenöse Immunoglobuline
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