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Timestamp: 2020-02-23 07:35:20+00:00
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Information professionnelle sur Sequase®: AstraZeneca AG
Comprimés pelliculés à 25 mg, 100 mg, 200 mg et 300 mg de quétiapine.
Sequase est indiqué pour le traitement:
·de la schizophrénie.
·des épisodes maniaques lors de troubles bipolaires, à titre de monothérapie pendant 12 semaines ou en association au lithium ou au valproate durant 3 à 6 semaines.
·des épisodes dépressifs lors de troubles bipolaires.
Sequase est indiqué pour la prévention des récidives (avec contrôle régulier du rapport bénéfices-risques) chez les patients souffrant de troubles bipolaires qui ont répondu de façon satisfaisante à la quétiapine lors d'épisodes de manie aiguë ou de dépression aiguë.
Adolescents (âgés de 13 à 17 ans)
Sequase est indiqué pour le traitement de la schizophrénie.
Sequase est indiqué en tant que monothérapie de 3 semaines pour le traitement aigu des épisodes de manie dans le cadre d'un trouble bipolaire.
Le médicament peut être pris indépendamment des repas. Le patient ne doit pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par Sequase.
En général, l'instauration du traitement a lieu en milieu hospitalier. Sequase doit être pris deux fois par jour. La posologie recommandée durant les 4 premiers jours de traitement (= phase initiale) chez les adultes est la suivante:
1er jour: 50 mg/jour (1 comprimé pelliculé à 25 mg le matin et 1 comprimé pelliculé à 25 mg le soir);
2e jour: 100 mg/jour (2 comprimés pelliculés à 25 mg le matin et 2 comprimés pelliculés à 25 mg le soir);
3e jour: 200 mg/jour (1 comprimé pelliculé à 100 mg le matin et 1 comprimé pelliculé à 100 mg le soir);
4e jour: 300 mg/jour (1 comprimé pelliculé à 100 mg le matin et 1 comprimé pelliculé à 200 mg le soir).
À partir du cinquième jour, la dose journalière recommandée est de 300 mg à 450 mg. Elle peut toutefois aller de 150 mg à 750 mg par jour, suivant la réponse individuelle du patient.
Épisodes maniaques dans le cadre de troubles bipolaires
Sequase doit être pris deux fois par jour. Durant les quatre premiers jours du traitement, les doses journalières s'élèvent à 100 mg (jour 1), 200 mg (jour 2), 300 mg (jour 3) et 400 mg (jour 4). Pour les augmentations ultérieures de la dose jusqu'à 800 mg par jour le jour 6, il faut procéder par paliers de 200 mg par jour au maximum.
La dose peut être portée à 800 mg en fonction de la réponse clinique de chaque patient et de la tolérance. La dose efficace se situe généralement entre 400 et 800 mg par jour.
Chez les patients qui ne répondent pas au traitement, celui-ci doit être interrompu au plus tard après 3 semaines.
Sequase doit être pris une fois par jour avant le coucher. Sequase doit être administré progressivement comme suit: 50 mg (jour 1), 100 mg (jour 2), 200 mg (jour 3) et 300 mg (jour 4).
L'effet antidépresseur a été évalué lors d'études menées avec des doses de 300 mg et 600 mg de Sequase. Aucun bénéfice supplémentaire n'a été constaté avec la dose plus élevée dans les études réalisées à ce jour sur la dépression dans le cadre du trouble bipolaire (traitements ayant duré jusqu'à 8 semaines).
Les patients ayant répondu de façon satisfaisante à Sequase en phase aiguë lors de troubles bipolaires doivent poursuivre le traitement par Sequase à la même dose. La dose de Sequase peut être ajustée entre 300 et 800 mg par jour en fonction de la réponse clinique et de la tolérance chez le patient individuel. Il est important d'utiliser la dose efficace la plus faible pour la prévention des récidives.
Traitement de la schizophrénie (adolescents de 13 à 17 ans)
Sequase doit être administré deux fois par jour chez les patients adolescents âgés de 13 à 17 ans. Selon la réponse clinique et la tolérance du traitement, Sequase peut cependant aussi être administré 3× par jour. Le médicament peut être pris indépendamment des repas. La posologie des cinq premiers jours du traitement est la suivante: 50 mg le 1er jour, 100 mg le 2e jour, 200 mg le 3e jour, 300 mg le 4e jour et 400 mg le 5e jour. Après le 5e jour de traitement, la dose doit être ajustée individuellement en fonction de la réponse clinique et de la tolérance, dans l'intervalle de dose efficace allant de 400 à 800 mg. Les adaptations posologiques doivent être faites par paliers ne dépassant pas 100 mg par jour.
La sécurité et l'efficacité de Sequase n'ont pas été démontrées pour le traitement de la schizophrénie chez les enfants de moins de 13 ans.
Traitement des épisodes de manie dans le cadre de troubles bipolaires (enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans)
Sequase doit être administré deux fois par jour chez les enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans. Selon la réponse clinique et la tolérance du traitement, Sequase peut cependant aussi être administré 3× par jour. Le médicament peut être pris indépendamment des repas. La posologie journalière totale des cinq premiers jours du traitement est la suivante: 50 mg le 1er jour, 100 mg le 2e jour, 200 mg le 3e jour, 300 mg le 4e jour et 400 mg le 5e jour. Après le 5e jour de traitement, la dose doit être ajustée individuellement en fonction de la réponse clinique et de la tolérance, dans l'intervalle de dose efficace allant de 400 à 600 mg. Les adaptations posologiques doivent être faites par paliers ne dépassant pas 100 mg par jour.
La sécurité et l'efficacité de Sequase n'ont pas été démontrées pour le traitement de la manie bipolaire chez les enfants de moins de 10 ans.
L'efficacité et la sécurité ont été étudiées dans le traitement aigu – d'une durée de trois semaines – des épisodes de manie dans le cadre de troubles bipolaires chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans. On ne dispose pas de données sur le maintien de l'efficacité ou sur la prévention des récidives chez les patients de cette tranche d'âge.
Après l'arrêt brusque des traitements antipsychotiques, y compris la quétiapine, on a décrit des symptômes aigus de sevrage tels qu'insomnie, nausées et vomissements (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'arrêter le traitement progressivement sur une période d'au moins une ou deux semaines.
Patients âgés: Sequase n'est pas homologué pour le traitement des symptômes psychotiques ou des troubles du comportement chez les patients âgés souffrant de démence (voir «Mises en garde et précautions»). On ne dispose pas de données d'études sur l'utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans lors d'un épisode dépressif dans le cadre d'un trouble bipolaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Comme d'autres neuroleptiques, Sequase doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés, surtout au début du traitement. Selon la réponse individuelle du patient et selon la tolérance du traitement, il peut être nécessaire d'adapter la dose plus lentement et de choisir une dose thérapeutique plus faible que chez les patients plus jeunes. La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine était réduite de 30 à 50% chez les patients âgés en comparaison avec les patients plus jeunes (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants: La sécurité et l'efficacité de Sequase n'ont pas été démontrées pour le traitement de la schizophrénie chez les enfants et les adolescents de moins de 13 ans et le traitement de la manie bipolaire chez les enfants de moins de 10 ans. Sequase ne doit pas être utilisé sous cette limite d'âge.
Insuffisance hépatique: La quétiapine est largement métabolisée dans le foie. Par conséquent, Sequase doit être utilisé avec prudence – surtout au début du traitement – chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique connue. En cas d'insuffisance hépatique, la dose initiale est de 25 mg le premier jour. Elle peut être augmentée par la suite par paliers de 25-50 mg par jour jusqu'à obtention de la dose efficace en fonction de la réponse individuelle du patient et de la tolérance du traitement.
Sequase est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants, ainsi qu'en période d'allaitement.
L'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés, l'érythromycine, la clarithromycine ou la néfazodone est contre-indiquée (voir «Interactions»).
Système cardio-vasculaire: La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de la quétiapine chez des patients dont on sait qu'ils souffrent d'une maladie cardio-vasculaire, d'une maladie cérébrovasculaire ou d'une autre affection prédisposant à une hypotension. La quétiapine peut entraîner une hypotension orthostatique, surtout pendant la phase initiale de titration de la dose. Par conséquent, on envisagera dans de tels cas une réduction de la dose ou une adaptation plus lente de la dose. Chez les patients souffrant d'une maladie cardio-vasculaire connue, on prévoira éventuellement un schéma plus lent d'augmentation de la dose. La prudence est de mise chez les patients présentant une prédisposition à un allongement de l'intervalle QTc.
Problèmes de déglutition et aspiration: Des problèmes de déglutition et des aspirations ont été rapportés chez des patients traités par Sequase (voir «Effets indésirables»). La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
Constipation et occlusion intestinale: La constipation est un facteur de risque d'occlusion intestinale. Une constipation et une occlusion intestinale ont été rapportées au cours du traitement par la quétiapine (voir «Effets indésirables»), dont des cas mortels chez des patients présentant un risque élevé d'occlusion intestinale, y compris des patients recevant une polymédication diminuant la motilité intestinale, et/ou chez des patients ne signalant éventuellement pas les symptômes de constipation.
Allongement de l'intervalle QT: Dans des études cliniques et lors d'une administration conformément à l'usage prévu, Sequase n'a pas été associé à un allongement persistant de l'intervalle QT absolu. En revanche, un allongement de l'intervalle QT a été observé lors de surdosages. Comme tous les autres neuroleptiques, Sequase doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections cardio-vasculaires ou des antécédents familiaux d'allongements de l'intervalle QT. De même, la prudence est de rigueur si Sequase est administré en même temps que des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QTc. Il en va de même pour l'administration concomitante de neuroleptiques, notamment chez les patients âgés et les patients atteints d'un syndrome congénital du QT long, d'insuffisance cardiaque sévère, d'hypertrophie cardiaque, d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie (voir rubrique «Interactions»).
Cardiomyopathie et myocardite: Une cardiomyopathie et une myocardite ont été rapportées au cours d'études cliniques et après la commercialisation; le lien de causalité avec la quétiapine n'a pas pu être exclu. Il convient de reconsidérer le traitement par la quétiapine chez les patients chez qui on suspecte une myocardite ou une myopathie.
Réactions cutanées sévères: lors du traitement par la quétiapine, des réactions médicamenteuses indésirables pouvant menacer le pronostic vital à type de réactions médicamenteuses cutanées sévères (SCAR), y compris syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été signalées. Les SCAR surviennent après la première administration de quétiapine, dans la plupart des cas de manière retardée, et comprennent fréquemment l'association des symptômes suivants: éruption cutanée étendue ou dermatite exfoliative (dans le cas du SJS et de la NET, les muqueuses sont atteintes), éosinophilie, fièvre, lymphadénopathie, et dans le cas du syndrome DRESS, éventuellement une ou plusieurs complications systémiques telles qu'hépatite, néphrite, pneumonie, myocardite et péricardite. En cas d'apparition de ces réactions, il faut immédiatement arrêter le traitement par la quétiapine.
Crises d'épilepsie: Les études cliniques contrôlées n'ont pas montré de différences entre les patients traités par Sequase et ceux du groupe placebo sur le plan de la survenue des crises d'épilepsie. Comme les autres antipsychotiques, la quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de crises d'épilepsie ou qui souffrent de maladies qui abaissent le seuil épileptogène (par exemple maladie d'Alzheimer) (voir «Effets indésirables»).
Somnolence: Le traitement par la quétiapine était associé à une somnolence et à des symptômes apparentés tels qu'une sédation (voir «Effets indésirables»). Dans les études cliniques sur le traitement de patients souffrant de dépression dans le cadre d'un trouble bipolaire, les symptômes sont apparus normalement dans les 3 premiers jours du traitement et ont été d'intensité légère à modérée. Les patients en phase de dépression bipolaire qui souffrent d'une somnolence d'intensité sévère doivent être contrôlés plus fréquemment, au moins pendant les deux premières semaines suivant la première apparition de la somnolence ou jusqu'à une régression des symptômes / jusqu'à ce qu'un arrêt du traitement soit envisagé.
Dyskinésies tardives et symptômes extrapyramidaux (EPS): Les dyskinésies tardives sont des mouvements dyskinétiques involontaires, en partie irréversibles, pouvant se développer chez les patients traités par des neuroleptiques, y compris la quétiapine. Elles peuvent également apparaître peu de temps déjà (quelques mois) après l'instauration d'un traitement par un neuroleptique. S'il apparaît des signes ou symptômes de dyskinésie tardive, il faut envisager une réduction de la dose ou un arrêt du traitement. Les symptômes d'une dyskinésie tardive peuvent encore s'aggraver après la fin du traitement, ou même n'apparaître qu'après la fin du traitement (voir «Effets indésirables»). Dans des études à court terme contrôlées versus placebo auprès de patients adultes en phase dépressive du trouble bipolaire, l'incidence de symptômes extrapyramidaux a été plus élevée chez les patients sous quétiapine que chez les patients sous placebo (8.9% et 3.8% respectivement). L'incidence des différents symptômes extrapyramidaux (par exemple akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblements, dyskinésie, dystonie, contractions musculaires involontaires, agitation et rigidité musculaire) a globalement été faible; elle n'excédait pas 4% dans aucun des groupes de traitement. Lors d'études cliniques à court terme contrôlées versus placebo, portant sur la schizophrénie ou la manie bipolaire chez des patients adultes, l'incidence totale de symptômes extrapyramidaux a été similaire sous toutes les doses thérapeutiques de quétiapine et sous placebo (schizophrénie: quétiapine 7.8% et placebo 8.0%; manie bipolaire: quétiapine 11.2% et placebo 11.4%). Lors d'études à long terme contrôlées versus placebo portant sur la schizophrénie ou la manie bipolaire chez des patients adultes, les EPS observés au cours du traitement se sont manifestés avec une incidence totale (ajustée à la dose) similaire sous quétiapine et sous placebo.
Symptômes extrapyramidaux chez les enfants et adolescents (de 10 à 17 ans): Dans une étude sur la monothérapie à court terme, réalisée avec contrôle contre placebo auprès d'adolescents (de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, l'incidence totale de symptômes extrapyramidaux a été de 12.9% sous Sequase et de 5.3% sous placebo; l'incidence des EPS individuels (p.ex. akathisie, tremblements, troubles extrapyramidaux, hypokinésie, agitation, hyperactivité psychomotrice, rigidité musculaire, dyskinésie) a toutefois été faible dans l'ensemble; elle n'a dépassé 4,1% dans aucun des groupes de traitement. Dans une étude sur la monothérapie à court terme, réalisée avec contrôle contre placebo auprès d'enfants et d'adolescents (de 10 à 17 ans) atteints de manie bipolaire, l'incidence totale de symptômes extrapyramidaux a été de 3.6% sous Sequase et de 1.1% sous placebo. Dans une étude à court terme n'ayant pas permis de démontrer une efficacité du traitement par monothérapie versus placebo chez des enfants et adolescents (de 10 à 17 ans) atteints de dépression bipolaire, l'incidence totale de symptômes extrapyramidaux a été de 1.1% sous quétiapine et de 0.0% sous placebo.
Syndrome malin des neuroleptiques: Des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été observés sous quétiapine (voir «Effets indésirables»). Cliniquement, ce syndrome se manifeste comme suit: hyperthermie, modification de l'état mental, rigidité musculaire, instabilité végétative et augmentation du taux de créatine phosphokinase. Dans ce cas, il faut arrêter le traitement par la quétiapine et instaurer un traitement médical approprié.
Syndrome sérotoninergique: Dans des cas isolés, un syndrome sérotoninergique peut se développer sous traitement par la quétiapine, sans toutefois qu'un rapport de causalité ne soit obligatoirement présent. Le syndrome se manifeste notamment lors de l'administration concomitante de substances sérotoninergiques ainsi que d'autres substances ayant une composante sérotoninergique comme par ex. les inhibiteurs de la MAO et les sels de lithium. Parce que ces syndromes peuvent conduire à des états menaçant le pronostic vital, le traitement par la quétiapine devra être interrompu si de tels cas surviennent (caractérisés par une série de symptômes apparaissant ensemble tels qu'hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome accompagnée d'éventuelles fluctuations rapides des signes vitaux, modifications de l'état psychique incluant confusion mentale, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délire et un coma) et un traitement symptomatique devra être instauré. Dans certaines conditions, un traitement aux soins intensifs avec des mesures spécifiques peut être nécessaire.
Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques: On peut noter un allongement de l'intervalle QTc, surtout en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450.
Lors d'une prise concomitante de quétiapine et d'inducteurs puissants des enzymes hépatiques tels que la carbamazépine ou la phénytoïne, la concentration plasmatique de quétiapine est considérablement réduite, ce qui peut influencer l'efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patients traités par des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, le traitement par la quétiapine ne doit être initié que si le médecin traitant juge que les bénéfices possibles d'un traitement par la quétiapine sont plus importants que le risque associé à un arrêt du médicament inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que toute modification concernant le traitement par le médicament inducteur des enzymes hépatiques soit faite progressivement et que le médicament en question soit remplacé au besoin par un agent non inducteur des enzymes hépatiques (p.ex. valproate de sodium).
Neutropénie sévère et agranulocytose: Dans des études cliniques à court terme, en monothérapie et contrôlées contre placebo, une neutropénie sévère sans infections a été occasionnellement rapportée (granulocytes neutrophiles <0,5× 109/l). Des cas d'agranulocytose (neutropénie sévère accompagnée de la survenue d'infections) ont été rapportés chez des patients traités par la quétiapine tant dans le cadre d'études cliniques (rares) qu'après la commercialisation (y compris des cas mortels). Les cas de neutropénie sévère sont apparus en majorité dans les deux mois suivant le début du traitement par Sequase, mais des cas isolés sont également connus qui sont apparus plus tard. Aucune dose-dépendance n'était décelable. Dans l'expérience post-commercialisation, la leucopénie et/ou neutropénie a régressé après arrêt du traitement par la quétiapine. Les facteurs de risque possibles pour l'apparition d'une neutropénie sont la présence d'un faible taux de leucocytes ainsi que des antécédents de neutropénie médicamenteuse. Des cas d'agranulocytose ont été observés chez des patients sans facteurs de risque préexistants. Une neutropénie doit être suspectée chez les patients présentant des infections, surtout lorsque ceux-ci ne présentent pas de prédisposition manifeste ou ont une fièvre inexpliquée. La neutropénie doit faire l'objet d'un traitement approprié sur le plan clinique. La quétiapine doit être interrompue chez les patients ayant un taux de granulocytes neutrophiles <1,0× 109/l. Surveiller les patients à la recherche des signes et symptômes d'une infection et contrôler les taux de granulocytes neutrophiles jusqu'à ce qu'ils dépassent 1,5× 109/l (voir «Effets indésirables»).
Poids: Des prises de poids ont été rapportées chez des patients traités par la quétiapine. Ces prises de poids doivent être contrôlées et traitées sur le plan clinique conformément aux directives en usage pour les maladies psychotiques (voir «Effets indésirables»).
Hyperglycémie: Une hyperglycémie et/ou le développement ou l'aggravation d'un diabète – occasionnellement avec acidocétose ou coma – ont été rapportés. Certains de ces cas ont été mortels (voir «Effets indésirables»). Une prise de poids ayant précédé de tels effets indésirables a été rapportée dans certains cas et pourrait éventuellement avoir joué le rôle de facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée en accord avec les directives en usage pour les maladies psychotiques est recommandée. Il convient de prêter attention aux signes et symptômes éventuels d'une hyperglycémie (par exemple polydipsie, polyurie, polyphagie et état de faiblesse) chez les patients traités avec des médicaments antipsychotiques tels que la quétiapine. Les patients diabétiques ou à risque de développer un diabète doivent être soumis à des examens réguliers pour détecter toute détérioration du contrôle glycémique. Le poids corporel doit être contrôlé régulièrement.
Lipides: Des augmentations des taux de triglycérides, de LDL-cholestérol et de cholestérol total ainsi que des réductions des taux de HDL-cholestérol ont été observées sous quétiapine dans des études cliniques (voir «Effets indésirables»). Des contrôles réguliers doivent être effectués chez les patients présentant des valeurs anormales préexistantes des lipides sanguins. Les dyslipidémies doivent être traitées de façon adéquate.
Risque métabolique: Au vu des variations observées du poids, de la glycémie (voir «Hyperglycémie») et – comme constaté dans des études cliniques – des lipides, il se peut que des patients individuels subissent une détérioration de leur profil de risque métabolique et doivent alors recevoir un traitement clinique approprié.
Pathologie hépatique: La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de la quétiapine chez les patients présentant une hépatopathie préexistante, chez les patients qui sont traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques, ou si des signes ou symptômes d'une perturbation de la fonction hépatique surviennent pendant le traitement par la quétiapine. De très rares cas de défaillance hépatique, y compris des cas mortels, ont été rapportés depuis la commercialisation. De rares cas d'hépatites sont survenus au cours des études cliniques. Depuis la commercialisation, on a enregistré de rares cas d'hépatites (avec ou sans ictère) chez les patients avec ou sans antécédents. Des stéatoses hépatiques et des lésions hépatiques cholestatiques ou mixtes sont également survenues rarement après commercialisation. Il est recommandé de réaliser un examen clinique standard, y compris une mesure des transaminases, chez les patients qui, avant le traitement par la quétiapine, présentent une fonction hépatique anormale connue ou suspectée. Pour ces patients, ainsi que pour les patients qui développent pendant le traitement par la quétiapine des signes ou symptômes indiquant une nouvelle flambée de la maladie hépatique, il est recommandé de réaliser une réévaluation clinique périodique par la mesure des taux de transaminases.
Pancréatite: Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques et après commercialisation, sans qu'un rapport de causalité puisse être démontré. Parmi les cas rapportés après commercialisation, de nombreux patients présentaient des facteurs connus de prédisposition à des pancréatites tels qu'un taux de triglycérides élevés (voir «Lipides» ci-dessus), des calculs biliaires et une consommation d'alcool.
Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans): Les mêmes mises en garde et précautions que chez l'adulte sont applicables également chez les patients de 10 à 17 ans. De plus, on a observé des changements de la tension artérielle, des changements aux tests de la fonction thyroïdienne, des prises de poids et des augmentations du taux de prolactine; il convient de prendre les mesures cliniques appropriées (voir «Effets indésirables»). On ne dispose pas pour la quétiapine de données à long terme de plus de 26 semaines sur la sécurité en ce qui concerne la croissance, la maturation et le développement du comportement chez les enfants et les adolescents de 10 à 17 ans.
Dans des études randomisées et contrôlées contre placebo auprès d'une population de patients souffrant de démence, on a observé sous certains neuroleptiques atypiques un risque environ triplé d'effets indésirables cérébrovasculaires. On ignore quel mécanisme est à l'origine de cette augmentation du risque. Une augmentation du risque dans ce sens ne peut pas être exclue pour d'autres neuroleptiques ou pour d'autres populations de patients. La prudence est donc de mise lors d'une utilisation de la quétiapine chez des patients présentant des facteurs de risque d'accidents vasculaires cérébraux.
Une méta-analyse effectuée sur les neuroleptiques atypiques a montré que les patients âgés souffrant d'une psychose due à la démence ont un risque de mortalité plus élevé dans le cadre d'un traitement par ces agents en comparaison avec les patients de ce type sous placebo. Dans deux études de 10 semaines sur la quétiapine, contrôlées versus placebo auprès de la même population de patients (n = 710, âge moyen 83 ans [56 à 99 ans]), le taux de mortalité des patients sous quétiapine a toutefois été de 5.5% par rapport à 3.2% sous placebo. Les causes de décès constatées chez les patients de ces études étaient très variées et correspondaient aux risques attendus dans une telle population. Ces données ne démontrent par conséquent aucun rapport causal entre la quétiapine et une mortalité accrue chez les patients déments âgés.
Suicide, idées suicidaires ou aggravation clinique: Les dépressions sont associées à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (événements de type suicidaire). Ce risque reste présent jusqu'à ce qu'une rémission notable soit atteinte. L'amélioration n'étant pas forcément obtenue dès les premières semaines du traitement, les patients doivent être surveillés étroitement jusqu'à une amélioration. L'expérience clinique montre que le risque de suicide peut être accru ou réapparaître au moment où le patient commence à guérir. Les patients (et le personnel soignant) devront être avertis de la nécessité de surveiller l'apparition d'une aggravation éventuelle de l'état (y compris le développement de nouveaux symptômes), de pensées d'auto-agression et/ou d'idées ou de comportements suicidaires, et qu'ils demandent immédiatement une assistance médicale lorsque ces symptômes surviennent. Le risque d'idées suicidaires et de tentatives de suicide est accru chez les patients ayant déjà présenté par le passé des idées ou comportements suicidaires. La littérature décrit une série d'autres facteurs de risque tels que par exemple les symptômes extrapyramidaux (EPS).
De plus, les médecins doivent tenir compte du risque potentiel de suicides, d'idées suicidaires ou d'auto-agression après l'arrêt abrupt du traitement par la quétiapine.
Les autres troubles psychiatriques pour lesquels Sequase est prescrit peuvent également être associés à un risque accru d'événements de type suicidaire. De plus, ces maladies peuvent être accompagnées d'épisodes dépressifs (épisodes dépressifs majeurs). Les mêmes précautions que pour le traitement d'épisodes dépressifs (épisodes dépressifs majeurs) doivent donc être appliquées au traitement des patients souffrant d'autres maladies psychiatriques.
Dans des études cliniques auprès de patients en phase de dépression sévère dans le cadre du trouble bipolaire, le risque de suicide, d'idées suicidaires et d'auto-agression était plus élevé sous quétiapine que sous placebo (3% vs 0%) chez les jeunes adultes de moins de 25 ans. Une étude effectuée auprès d'enfants et d'adolescents (de 10 à 17 ans) souffrant de dépression bipolaire n'a pas permis de démontrer l'efficacité du traitement. L'incidence des événements de type suicidaire a été de 1% (1/92) sous quétiapine et de 0% (0/100) sous placebo. En rapport avec cette étude, on a observé au cours du traitement de suivi (c'est-à-dire après l'étude proprement dite) deux événements supplémentaires de type suicidaire chez deux patients, dont un était traité par la quétiapine au moment de l'événement.
Une méta-analyse réalisée par la FDA, portant sur des études cliniques contrôlées par placebo qui avaient examiné des antidépresseurs chez environ 4400 enfants et adolescents et chez 77000 adultes souffrant de maladies psychiatriques, a révélé un risque plus élevé de comportements suicidaires sous antidépresseurs que sous placebo chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes de moins de 25 ans. La quétiapine n'était pas incluse dans cette méta-analyse (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
Effets anticholinergiques (muscariniques): la norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, possède une affinité modérée à forte pour différents sous-types de récepteurs muscariniques. Ceci engendre des effets indésirables attribués aux effets anticholinergiques, lorsque la quétiapine est administrée aux doses recommandées ou en cas d'administration concomitante de quétiapine et de médicaments avec des propriétés anticholinergiques, et lors de surdosage. La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui prennent un médicament avec des effets anticholinergiques (muscariniques). La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un diagnostic ou des antécédents de rétention urinaire, une hypertrophie prostatique cliniquement significative, une occlusion intestinale ou un état similaire, une pression intra-oculaire élevée ou un glaucome à angle fermé (voir «Interactions», «Effets indésirables», « Propriétés/Effets, Pharmacodynamique et Mécanisme d'action» et «Surdosage»).
Mésusage et abus: Des cas de mésusage et d'abus ont été rapportés. La prudence est requise lorsque la quétiapine est prescrite aux patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie.
Étant donné que la quétiapine agit sur le système nerveux central, il faut être prudent quand on l'associe à d'autres médicaments d'effet central et éviter la consommation concomitante d'alcool.
Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine dépendant du cytochrome P450. Dans une étude d'interaction menée auprès de volontaires sains, l'administration concomitante de quétiapine (25 mg) et de kétoconazole a provoqué une augmentation de 5 à 8 fois de l'AUC de la quétiapine. C'est pourquoi l'administration concomitante de Sequase et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée. De même, le patient ne doit pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par Sequase.
Lors de co-médication au lithium, les taux de lithium devront être régulièrement déterminés, car une augmentation des taux de lithium ne peut pas être complètement exclue.
Les paramètres pharmacocinétiques du valproate de sodium et de Sequase ne sont pas modifiés de manière cliniquement significative lorsque les deux substances sont administrées simultanément.
Une étude avec des doses multiples a examiné la pharmacocinétique de 300 mg de quétiapine avant et pendant un traitement simultané avec 200 mg de carbamazépine (un inducteur enzymatique microsomal connu). L'administration simultanée de 200 mg de carbamazépine a entraîné, par rapport à la prise de quétiapine seule, une hausse significative de la clairance de la quétiapine, qui a provoqué une diminution de la biodisponibilité de la quétiapine (mesure de l'AUC) jusqu'à 13% en moyenne. Cet effet a même été observé de manière renforcée chez quelques patients. En raison de cette interaction marquée, le traitement simultané par la carbamazépine, qui ne s'est d'ailleurs pas montré supérieur au traitement par la carbamazépine seule, n'est pas recommandé.
L'administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne a entraîné une augmentation de la clairance de la quétiapine d'environ 450%. Chez les patients traités par des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, le traitement par la quétiapine ne doit être initié que si les bénéfices possibles d'un traitement par la quétiapine sont plus importants que le risque associé à un arrêt du médicament inducteur des enzymes hépatiques. Toute modification concernant l'inducteur des enzymes hépatiques doit être faite progressivement. Au besoin, l'inducteur doit être remplacé par un agent non inducteur des enzymes hépatiques (p.ex. valproate de sodium).
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Des troubles de la fertilité et du développement fœtal sont apparus chez des animaux à des doses élevées, toxiques pour la mère. C'est pourquoi la quétiapine ne devrait pas être utilisée durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si une interruption du traitement est nécessaire pendant la grossesse, l'arrêt de l'administration ne doit pas être abrupt (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Effets non tératogènes: les nouveau-nés dont les mères ont pris des neuroleptiques (y compris la quétiapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse ont un risque de symptômes extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage après la naissance (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes chez le nouveau-né peuvent inclure une agitation, un tonus musculaire anormalement augmenté ou réduit, des tremblements, une somnolence, des difficultés respiratoires ou des difficultés d'alimentation. Ces complications peuvent se manifester avec une intensité variable. Elles ont été autolimitées dans certains cas, tandis qu'elles ont exigé dans d'autres cas une surveillance du nouveau-né à l'unité des soins intensifs ou une hospitalisation prolongée du nouveau-né.
Allaitement: Des rapports publiés ont montré que la quétiapine est sécrétée dans le lait maternel. Le degré de cette sécrétion a cependant été inégal. C'est pourquoi les mères ne doivent pas allaiter pendant un traitement par la quétiapine.
En raison de son effet central, Sequase peut perturber les activités qui exigent une bonne vigilance intellectuelle. C'est pourquoi les patients ne doivent ni conduire des véhicules ni utiliser des machines tant que leur sensibilité individuelle à ces effets n'est pas déterminée.
Très fréquent >10%, fréquent >1% - <10%, occasionnel >0,1% - <1%, rare >0,01% - <0,1%, très rare <0,01%, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Fréquent: leucopénie (réduction d'une valeur initiale normale à une valeur pouvant être cliniquement significative [définie à <3x109 leucocytes par litre] à un moment quelconque de toutes les études cliniques), neutropénie.
Occasionnel: anémie1, thrombocytopénie.
Rare: agranulocytose (neutropénie sévère (<0,5 x 109/l) avec survenue d'infections, la fréquence fait référence aux données de toutes les études cliniques).
Très fréquent: prise de poids (définie comme une augmentation du poids correspondant à >7% du poids initial): chez les adultes 8 à 23%; chez les enfants et adolescents atteints de schizophrénie ou de manie bipolaire, traités par Sequase: 12% au bout de 3 semaines, 21% au bout de 6 semaines et 45% au bout de 26 semaines. Pour assurer la prise en compte de la croissance normale au cours des 26 semaines, une prise de poids correspondant à un écart-type d'au moins 0,5 du BMI initial a été considérée comme un changement cliniquement significatif; 18.3% des patients sous Sequase présentaient ce critère au bout de 26 semaines de traitement. Dans une étude à court terme n'ayant pas permis de démontrer une efficacité du traitement par monothérapie versus placebo chez des enfants et adolescents (de 10 à 17 ans) atteints de dépression bipolaire, 12,5% des enfants et adolescents ont présenté une prise de poids de >7% en l'espace de 8 semaines sous quétiapine. Augmentation des taux sériques de triglycérides (taux de glycérides au moins une fois ≥200 mg/dl chez les patients âgés de ≥18 ans ou ≥150 mg/dl chez les patients âgés de <18 ans) et de cholestérol total (essentiellement LDL-cholestérol) (taux de cholestérol total au moins une fois >240 mg/dl chez les patients âgés de >18 ans ou ≥200 mg/dl chez les patients <18 ans). Réduction du taux de HDL-cholestérol (taux de HDL <40 mg/dl chez les hommes ou <50 mg/dl chez les femmes à un moment quelconque). Appétit accru chez l'enfant et l'adolescent.
Occasionnel: perte de poids1.
Très rare: diabète sucré, troubles diabétiques de l'équilibre hydrique, avec déshydratation ou hyperhydratation (celle-ci entre autres dans le cadre d'un SIADH, syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique).
Fréquent: rêves inhabituels et cauchemars, idées et comportements suicidaires. Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant un traitement par la quétiapine ou peu après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquence indéterminée: agitation2.
Très fréquent: somnolence (31.3%), surtout pendant les deux premières semaines du traitement; vertige (11.3%). Le vertige et la somnolence peuvent provoquer des chutes. Symptômes extrapyramidaux (de façon générale).
Fréquent: dysarthrie, syncope chez les enfants et les adolescents.
Occasionnel: crises convulsives, syndrome des jambes sans repos, dystonie aiguë, dyskinésie tardive, syncope (peut provoquer des chutes).
Très rare: hyperkinésie1.
Fréquence indéterminée: akathisie2.
Très fréquent: tension artérielle accrue chez l'enfant et l'adolescent.
Rare: angine de poitrine, fibrillation auriculaire, bloc AV du 1er degré, insuffisance cardiaque congestive, sus-décalage du segment ST, thrombophlébite, aplatissement de l'onde T, anomalies du segment ST, allongement de l'espace QRS, allongement de l'intervalle QTc.
Fréquence indéterminée: cardiomyopathie, myocardite.
Fréquent: pharyngite1, toux accrue1, dyspnée1, rhinite chez l'enfant et l'adolescent.
Occasionnel: rhinite, asthme1, épistaxis1.
Rare: hyperventilation1, hoquet1.
Très fréquent: sécheresse buccale, vomissements chez l'enfant et l'adolescent.
Très rare: dysphagie, pancréatite1.
Très rare: stéatose hépatique, lésions hépatiques cholestatiques ou mixtes après commercialisation.
Très rare: angioœdème.
Fréquence indéterminée: nécrolyse épidermique toxique2, syndrome de Stevens-Johnson2, syndrome de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ou complications (voir également «Mises en garde et précautions»).
Fréquence indéterminée: rhabdomyolyse2.
Fréquence indéterminée: symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou symptômes de sevrage chez le nouveau-né.
Très fréquent: céphalées, symptômes de sevrage (12%) tels qu'insomnie, nausées, céphalées, diarrhées, vomissements, vertiges et irritabilité. Dans les études correspondantes, les symptômes de sevrage ont généralement disparu une semaine après l'arrêt du traitement.
Fréquent: asthénie, œdèmes périphériques, irritabilité, fièvre.
Rare: syndrome malin des neuroleptiques (voir également «Mises en garde et précautions»), hypothermie.
Très fréquent: augmentation du taux sérique de prolactine (taux de prolactine [patients <18 ans]: >20 μg/l chez les garçons; >26 μg/l chez les filles à un moment quelconque. Moins de 1% des patients présentaient une augmentation du taux de prolactine >100 μg/l). Réduction des taux d'hémoglobine (au moins une fois une réduction du taux d'hémoglobine à ≤13 g/dl chez l'homme ou à ≤12 g/dl chez la femme: chez 11% des patients sous quétiapine dans le cadre d'études cliniques, y compris l'étude d'extension ouverte. Dans le cadre d'études à court terme contrôlées par placebo, au moins une fois une réduction du taux d'hémoglobine à ≤13 g/dl chez l'homme ou à ≤12 g/dl chez la femme chez 8,3% des patients sous quétiapine, par rapport à 6,2% des patients sous placebo).
Fréquent: augmentation du nombre de granulocytes éosinophiles (passant d'une valeur initiale normale à une valeur pouvant être cliniquement significative [définie comme >1× 109 granulocytes éosinophiles par litre] à un moment quelconque de toutes les études cliniques), augmentation du taux de sucre dans le sang allant jusqu'au niveau de l'hyperglycémie (au moins une fois une glycémie ≥126 mg/dl à jeun ou une glycémie ≥200 mg/dl pas à jeun) (voir «Mises en garde et précautions»), augmentation du taux sérique de prolactine (taux de prolactine chez les patients âgés de ≥18 ans: >20 μg/l chez les hommes, >30 μg/l chez les femmes à un moment quelconque), variations des taux d'hormones thyroïdiennes (réduction du taux de T4 totale, de T4 libre et de T3 totale; augmentation du taux de TSH; sur la base d'un passage de valeurs initiales normales à des valeurs pouvant être cliniquement significatives à un moment quelconque de toutes les études. Les variations des taux de T4 totale, de T4 libre, de T3 totale et de T3 libre étaient définies comme <0,8× la LIN (pmol/l) et les variations des taux de TSH comme >5 mUI/l à un moment quelconque).
Des élévations asymptomatiques (augmentations à plus de 3x la limite supérieure de la normale à un moment quelconque) des transaminases sériques (ALAT, ASAT) ou des taux de γ-GT ont été observées chez quelques patients. Ses élévations étaient normalement réversibles lors de la poursuite du traitement.
Taux d'hormones thyroïdiennes: Le traitement par Sequase s'est accompagné de diminutions dose-dépendantes des taux des hormones thyroïdiennes. Dans des études à court terme contrôlées par placebo, les incidences des variations des taux d'hormones thyroïdiennes pouvant être cliniquement significatives ont été les suivantes: T4 totale: 3,4% sous quétiapine versus 0,6% sous placebo; T4 libre: 0,7% sous quétiapine versus 0,1% sous placebo; T3 totale: 0,54% sous quétiapine versus 0,0% sous placebo; T3 libre: 0,2% sous quétiapine versus 0,0% sous placebo. L'incidence des variations des taux de TSH a été de 3,2% sous quétiapine versus 2,7% sous placebo. Dans les études de monothérapie à court terme contrôlées par placebo, l'incidence des variations réciproques des taux de T3 et de TSH pouvant être cliniquement significatives a été de 0,0% aussi bien sous quétiapine que sous placebo et l'incidence des variations du taux de T4 et de TSH a été de 0,1% sous quétiapine versus 0,0% sous placebo. D'une manière générale, de telles variations des taux d'hormones thyroïdiennes ne sont pas associées à une hypothyroïdie cliniquement symptomatique. La réduction des taux de T4 totale et de T4 libre était maximale pendant les six premières semaines de traitement par Sequase. Cette diminution ne s'est pas accentuée pendant la poursuite du traitement (traitement au long cours). Dans presque tous les cas, la diminution des taux de T4 totale et de T4 libre a été réversible après l'arrêt du traitement, indépendamment de la durée d'administration de Sequase. Chez 8 patients dont le taux de TBG (thyroxine binding globuline) a été déterminé, celui-ci était resté inchangé.
(1) Rapport causal incertain
(2) Sur la base de rapports post-commercialisation
Les effets d'un surdosage peuvent représenter un risque pour les patients ayant une affection cardio-vasculaire sévère préexistante.
Dans le cas d'un surdosage de quétiapine, on traitera une hypotension réfractaire et une syncope par des mesures appropriées telles qu'un apport liquidien i.v. et/ou une administration d'agents sympathomimétiques. On évitera l'administration d'adrénaline et de dopamine, étant donné qu'une stimulation β-adrénergique peut aggraver une hypotension lors d'un blocage α-adrénergique induit par la quétiapine.
Il faut étroitement surveiller le patient jusqu'à son rétablissement.
La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et son métabolite actif norquétiapine (N-désalkyl-quétiapine) dans le plasma humain réagissent avec de nombreux types de récepteurs des neurotransmetteurs. La quétiapine et la norquétiapine présentent une affinité pour les récepteurs cérébraux de la sérotonine (récepteurs 5-HT2) et de la dopamine (récepteurs D1 et D2). On suppose que la combinaison de l'antagonisme des récepteurs (sélectivité plus importante pour les récepteurs 5HT2 que pour les récepteurs D2) explique les propriétés antipsychotiques de Sequase et la rareté des symptômes extrapyramidaux (EPS) en comparaison avec les neuroleptiques typiques. La quétiapine n'a pas d'affinité pour le transporteur de la noradrénaline (NET) et a une faible affinité pour le récepteur sérotoninergique 5-HT1A, tandis que la norquétiapine présente une forte affinité pour les deux. On suppose que l'inhibition du NET et l'activité agoniste partielle au niveau du site 5-HT1A provoquées par la norquétiapine contribuent à l'efficacité thérapeutique antidépressive de Sequase. La quétiapine et la norquétiapine ont une forte affinité pour les récepteurs histaminiques et α1-adrénergiques et une affinité modérée pour les récepteurs α2-adrénergiques. En outre, la quétiapine a une affinité faible ou nulle pour les récepteurs muscariniques, tandis que la norquétiapine a une affinité modérée à élevée pour différents sous-types de récepteurs muscariniques, ce qui permet d'expliquer les effets anticholinergiques (muscariniques).
La quétiapine se montre efficace dans les tests d'activité antipsychotique tels que le test «d'évitement conditionné». De plus, elle neutralise l'effet des agonistes dopaminergiques tel qu'évalué sur la base de l'électrophysiologie ou de l'observation du comportement et provoque une augmentation de la concentration de métabolites de la dopamine, ce qui constitue un signe neurochimique de blocage des récepteurs D2.
Dans des études précliniques permettant de tirer des conclusions au sujet des EPS, la quétiapine se distingue des neuroleptiques standard et présente un profil atypique. La quétiapine administrée de façon chronique ne provoque pas une hypersensibilité du récepteur dopaminergique D2. À des doses provoquant un blocage efficace des récepteurs dopaminergiques D2, la quétiapine ne provoque qu'un faible degré de catalepsie. Après une administration chronique, on observe une sélectivité de la quétiapine envers le système limbique, avec bloc dépolarisant des neurones dopaminergiques mésolimbiques, mais non nigrostriaux. Chez des singes du genre Cebus avec ou sans sensibilisation à l'halopéridol, la quétiapine en administration à court terme ou chronique ne provoque qu'une dystonie minimale (voir «Effets indésirables»).
Bien que la demi-vie de la quétiapine soit d'environ 7 heures, des études cliniques ont démontré l'efficacité de Sequase en deux prises par jour. Cette constatation est en outre confirmée par une étude menée par tomographie avec émission de positrons (TEP) qui montre que la quétiapine bloque les récepteurs 5-HT2 et les récepteurs D2 jusqu'à 12 heures. La sécurité et l'efficacité de doses supérieures à 800 mg par jour n'ont pas été étudiées.
Le potentiel d'induction d'une cataracte de Sequase et de la rispéridone a été évalué dans une étude clinique sur le traitement au long cours chez des patients souffrant de schizophrénie ou d'une maladie schizo-affective. Sequase, administré à des doses de 200 à 800 mg/jour, n'a pas été inférieur à la rispéridone, administrée à des doses de 2 à 8 mg/jour, en ce qui concerne le taux à 2 ans des événements caractérisés par une augmentation du degré d'opacité du cristallin (opacification du noyau, opacification corticale, opacification postérieure/sous-capsulaire) estimé selon le système LOCS II de classification de l'opacité du cristallin, chez des patients traités pendant au moins 21 mois (voir aussi à ce sujet «Données précliniques»). La surveillance dans d'autres études cliniques n'a révélé aucune opacification cornéenne d'origine médicamenteuse chez l'homme.
Des études cliniques ont montré que Sequase est efficace dans le traitement des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie.
Des études cliniques ont montré que Sequase en monothérapie ou en association est efficace pour la réduction des symptômes maniaques chez des patients souffrant de manie bipolaire. La dose moyenne de Sequase entraînant une réponse était de 600 mg/jour environ. Près de 85% des répondeurs prenaient des doses situées dans la fourchette entre 400 et 800 mg/jour.
Deux études cliniques menées sur 8 semaines et incluant des patients bipolaires I, bipolaires II et des patients avec et sans cyclicité rapide ont montré que Sequase est efficace en doses journalières de 300 mg et de 600 mg chez les patients en phase aiguë de la dépression bipolaire. Toutefois, aucun bénéfice supplémentaire n'a été observé avec la dose de 600 mg dans des études de 8 semaines.
Dans les deux études, Sequase était meilleur que le placebo concernant la diminution du score total MADRS. Un effet de Sequase était significatif au jour 8 (semaine 1) et a persisté jusqu'à la fin des études (semaine 8). Le traitement par 300 mg ou par 600 mg de Sequase le soir avant le coucher a réduit les symptômes de dépression et d'anxiété chez les patients présentant une dépression bipolaire. Aux deux posologies de Sequase, les épisodes maniaques provoqués par le traitement étaient moins nombreux que sous placebo.
Par rapport au placebo, le groupe avec la dose de 300 mg a montré une amélioration de la qualité de vie globale et de la satisfaction dans divers domaines fonctionnels (mesurée avec Q-LES-Q (SF)).
Deux études cliniques sur Sequase dans le traitement de la dépression bipolaire ont démontré la persistance de l'efficacité antidépressive. Les deux études ont montré chez des patients répondeurs au traitement par Sequase comprimés pelliculés aux doses de 300 ou de 600 mg qu'un traitement au long cours était efficace versus placebo pour combattre les symptômes de dépression, mais non les symptômes de manie. Ces études ont inclus une phase de 8 semaines de traitement aigu contrôlé versus placebo, suivi d'une phase d'entretien également contrôlée versus placebo, d'une durée minimale de 26 semaines et d'une durée maximale de 52 semaines. Les patients devaient être stabilisés à la fin de la phase aiguë pour pouvoir être randomisés pour une participation à la phase d'entretien.
Dans une étude à long terme (jusqu'à 2 années de traitement) pour l'évaluation de la prévention des récidives chez des patients souffrant d'épisodes maniaques, dépressifs ou mixtes, le traitement par la quétiapine s'est montré supérieur au traitement par un placebo: la période jusqu'à un nouvel épisode aigu (maniaque, dépressif ou mixte) chez les patients atteints d'un trouble bipolaire de type I a été prolongée. Le nombre des patients subissant de nouveaux épisodes a été de 91 (22.5%) dans le groupe sous quétiapine, de 208 (51.5%) dans le groupe sous placebo et de 95 (26.1%) dans le groupe sous lithium. Chez les patients qui ont répondu à la quétiapine, les résultats ont montré qu'en comparaison avec une poursuite du traitement par la quétiapine, un passage au traitement par le lithium ne semble pas être associé à une prolongation de la durée jusqu'à la survenue d'un nouvel épisode affectant l'humeur.
Dans deux études de prévention des récidives pour l'évaluation de traitements associant Sequase à des thymorégulateurs chez des patients souffrant d'épisodes maniaques, dépressifs ou mixtes, le traitement associé à Sequase s'est montré supérieur aux thymorégulateurs seuls: il a prolongé la période jusqu'à un nouvel épisode aigu (maniaque, dépressif ou mixte). Sequase a été administré deux fois par jour à des doses quotidiennes de 400 à 800 mg, en association avec du lithium ou du valproate.
L'efficacité de Sequase dans le traitement de la schizophrénie chez l'adolescent (de 13 à 17 ans) a été démontrée dans une étude clinique de six semaines réalisée en double aveugle avec contrôle contre placebo. Les patients – qui remplissaient les critères de diagnostic de la schizophrénie selon le DSM-IV – ont été randomisés en trois groupes de traitement: Sequase 400 mg par jour (n=73), Sequase 600 mg par jour (n=74) ou placebo (n=75). Le traitement de l'étude a commencé par une dose de 50 mg le 1er jour, après quoi la dose quotidienne a été augmentée à 100 mg le 2e jour, puis par paliers de 100 mg par jour jusqu'à la dose cible de 400 ou de 800 mg (répartition de la dose sur 2 ou 3 prises par jour). Le critère primaire d'efficacité était défini comme la variation moyenne du score PANSS total versus valeur initiale.
Les résultats de l'étude ont démontré l'efficacité de Sequase 400 mg par jour et 800 mg par jour en comparaison avec le placebo. Aucune supériorité de l'efficacité n'a été constatée pour la dose de 800 mg par rapport à celle de 400 mg.
L'efficacité de Sequase dans le traitement des épisodes de manie chez les enfants et adolescents (de 10 à 17 ans) souffrant d'une maladie bipolaire I a été démontrée dans une étude multicentrique de trois semaines effectuée en double aveugle avec contrôle contre placebo. Les patients – qui remplissaient les critères de diagnostic d'épisodes de manie selon le DSM-IV – ont été randomisés en trois groupes de traitement: Sequase 400 mg par jour (n=95), Sequase 600 mg par jour (n=98) ou placebo (n=91). Le traitement de l'étude a commencé par une dose de 50 mg le 1er jour, après quoi la dose quotidienne a été augmentée à 100 mg le 2e jour, puis par paliers de 100 mg par jour jusqu'à la dose cible de 400 ou de 600 mg (répartition de la dose sur 2 ou 3 prises par jour). Le critère primaire d'efficacité était défini comme la variation moyenne du score YMRS total versus valeur initiale.
Les résultats de l'étude ont démontré une meilleure efficacité de Sequase 400 mg par jour et 600 mg par jour en comparaison avec le placebo. Aucune supériorité de l'efficacité n'a été constatée pour la dose de 600 mg par rapport à celle de 400 mg.
Après administration orale, la quétiapine est bien résorbée. La prise concomitante d'un repas n'affecte pas sa biodisponibilité.
Le taux de liaison de la quétiapine aux protéines plasmatiques est d'environ 83%. Le volume de distribution est d'environ 10 ± 4 litres/kg de poids corporel. À l'état d'équilibre, la concentration molaire maximale de son métabolite actif, la norquétiapine (N-désalkyl-quétiapine) représente 35% de la valeur observée pour la quétiapine.
La quétiapine est largement métabolisée dans le foie. Dans la fourchette des doses autorisées, la pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaire. Moins de 5% de la fraction molaire moyenne de quétiapine libre et de norquétiapine sont excrétés dans les urines. Des études menées avec de la quétiapine marquée par un isotope radioactif montrent que moins de 5% de la molécule mère sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et les selles. Environ 73% de la radioactivité sont excrétés dans l'urine et 21% dans les selles. Des études menées in vitro montrent que c'est essentiellement l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 qui est responsable du métabolisme de la quétiapine. La norquétiapine est essentiellement formée et éliminée par l'iso-enzyme CYP3A4. On a observé in vitro que la quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris la norquétiapine) inhibaient faiblement les iso-enzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 humain; ce phénomène n'a toutefois été observé qu'à des concentrations 5 à 50 fois supérieures à celles obtenues avec la dose journalière recommandée, qui est de 300 mg à 800 mg. Au vu de ces données obtenues in vitro, il est peu vraisemblable que l'administration concomitante de quétiapine et d'autres médicaments induise une inhibition cliniquement notable du métabolisme cytochrome P450-dépendant des autres substances.
La demi-vie d'élimination de la quétiapine et de la norquétiapine est respectivement d'environ 7 et 12 heures. La pharmacocinétique de la quétiapine est linéaire, sans différences entre les sexes.
Patients âgés: Chez les patients âgés, la clairance moyenne de la quétiapine est réduite d'environ 30 à 50% par rapport à celle des adultes âgés de 18 à 65 ans.
Enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans: Chez l'enfant et l'adolescent, la pharmacocinétique de la quétiapine à l'état d'équilibre était similaire à celle observée chez l'adulte, tandis que l'AUC du métabolite actif norquétiapine était supérieure de 45% et la Cmax supérieure de 31% par rapport aux valeurs observées chez l'adulte. Après ajustement en fonction du poids chez l'enfant et l'adolescent, l'AUC de la quétiapine était plus faible de 41%, la Cmax plus faible de 39% et le métabolite norquétiapine similaire en comparaison avec les valeurs correspondantes observées chez l'adulte (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données relatives aux enfants de moins de 12 ans et avec un poids corporel inférieur à 40 kg sont limitées.
Insuffisance hépatique: En cas d'insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique stable), la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ 25%. Étant donné que la quétiapine est largement métabolisée dans le foie, les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en cas d'insuffisance hépatique, ce qui exige un ajustement de la dose chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Une série d'études in vitro et in vivo sur la génotoxicité n'ont montré aucun signe indiquant une génotoxicité. En expérimentation animale, les modifications suivantes ont été observées après exposition cliniquement significative, sans toutefois être confirmées par des études cliniques à long terme: des dépôts de pigments ont été observés dans la thyroïde du rat; une hypertrophie des cellules thyroïdiennes folliculaires, une diminution du taux plasmatique de la T3 ainsi qu'une diminution de l'hémoglobinémie, des érythrocytes et des leucocytes ont été notées chez le singe cynomolgus.
Des opacités du cristallin et des cataractes ont été observées chez le chien. Les cataractes postérieures triangulaires observées chez des chiens au bout de 6 mois d'administration de doses de 100 mg/kg/jour étaient en accord avec l'inhibition de la biosynthèse de cholestérol dans le cristallin. Aucune cataracte n'a été observée chez des singes cynomolgus traités avec des doses allant jusqu'à 225 mg/kg/jour ni chez des rongeurs (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique» pour des informations sur la clinique).
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de la portée des enfants. Le médicament ne doit pas être administré au-delà de la date figurant après «EXP» sur l'emballage.
Sequase 25 mg: 60 comprimés pelliculés. [B]
Sequase 100 mg: 60 et 100 comprimés pelliculés. [B]
Sequase 200 mg: 60 et 100 comprimés pelliculés. [B]
Sequase 300 mg: 60 et 100 comprimés pelliculés. [B]