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Timestamp: 2018-09-21 17:38:31+00:00
Document Index: 54650831

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Home - Ipro sur Qlaira®
Information professionnelle sur Qlaira®: Bayer (Schweiz) AG
Principes actifs: Valérate d'estradiol/diénogest.
Comprimés pelliculés actifs: monohydrate de lactose, amidon de maïs, amidon de maïs prégélifié, povidone 25, stéarate de magnésium, hypromellose, macrogol 6000, talc, dioxyde de titanium (E171), pigment d'oxyde de fer jaune (E172) et/ou pigment d'oxyde de fer rouge (E172).
Comprimés pelliculés placebo: monohydrate de lactose, amidon de maïs, povidone 25, stéarate de magnésium, hypromellose, talc, dioxyde de titanium (E171).
Chaque emballage (28 comprimés pelliculés) contient dans l'ordre suivant:
2 comprimés pelliculés jaune foncé à 3 mg de valérate d'estradiol chacun.
5 comprimés pelliculés rouge moyen à 2 mg de valérate d'estradiol et 2 mg de diénogest chacun.
17 comprimés pelliculés jaune clair à 2 mg de valérate d'estradiol et 3 mg de diénogest chacun.
2 comprimés pelliculés rouge foncé à 1 mg de valérate d'estradiol chacun.
2 comprimés pelliculés placebo blancs.
Traitement d'une hyperménorrhée chez les femmes qui ne présentent pas de pathologie organique et qui souhaitent une contraception hormonale.
La décision de prescrire Qlaira doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thromboembolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à Qlaira en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Les CHC tels que Qlaira ne devraient être prescrits que par des médecins ayant l'expérience de ces traitements et qui sont en mesure, d'une part, de fournir aux patientes toutes les explications requises sur les avantages et inconvénients de toutes les méthodes contraceptives disponibles et, d'autre part, de procéder à un examen général et gynécologique.
Les comprimés pelliculés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur l'emballage, si possible toujours à la même heure, et de préférence avec un peu de liquide. Un comprimé pelliculé doit être pris chaque jour durant 28 jours consécutifs. Chaque nouvelle plaquette doit être débutée le jour suivant la prise du dernier comprimé pelliculé de la plaquette précédente. L'hémorragie de privation débute habituellement durant la prise des derniers comprimés pelliculés d'une plaquette et peut se poursuivre alors que la plaquette suivante est déjà entamée. Chez certaines femmes, les saignements ne débutent qu'après la prise des premiers comprimés pelliculés de la nouvelle plaquette.
Commencer la prise des comprimés pelliculés le 1er jour du cycle normal de la femme (c'est-à-dire le premier jour des règles).
Passage d'un autre contraceptif oral combiné (COC), d'un anneau vaginal ou d'un patch transdermique
La prise de Qlaira doit commencer le jour après la prise du dernier comprimé actif du COC précédent. En cas d'utilisation d'un anneau vaginal ou d'un patch transdermique, la prise de Qlaira doit être débutée le jour du retrait du dernier anneau ou du dernier patch.
Remplacement d'une préparation progestative pure (minipilule, injection, implant) ou d'un dispositif intra-utérin délivrant un progestatif (DIU)
Le remplacement de la minipilule peut se faire n'importe quel jour; le remplacement de l'implant ou du DIU délivrant un progestatif interviendra au plus tôt le jour de leur retrait; s'il s'agit d'une préparation injectable, son remplacement aura lieu le jour où était prévue l'injection suivante. Dans tous ces cas, il faudra utiliser en plus, durant les 9 premiers jours de la prise du comprimé pelliculé, une méthode de contraception non hormonale.
La prise peut débuter immédiatement. Des mesures contraceptives supplémentaires ne sont pas nécessaires dans ce cas.
Pour les femmes allaitantes, voir la rubrique «Grossesse/Allaitement».
La décision quant à la (re)prise d'un CHC tel que Qlaira après un avortement au 2ème trimestre de grossesse ou un accouchement doit tenir compte du risque accru d'accidents thromboemboliques veineux pendant la période puerpérale (jusqu'à 12 semaines après l' accouchement ou l'avortement; cf. «Mises en garde et précautions»).
Dans tous les cas, après un accouchement ou un avortement au 2ème trimestre de grossesse, la prise de Qlaira doit débuter au plus tôt entre le 21ème et le 28ème jour. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d'appliquer des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales durant les 9 premiers jours de la prise. Si des rapports sexuels ont eu lieu entre-temps, il convient d'exclure l'éventualité d'une grossesse ou d'attendre les premières règles avant de débuter le traitement.
Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé
Un oubli de la prise d'un comprimé pelliculé placebo (blanc) peut être ignoré. Il devrait toutefois être jeté afin de ne pas allonger par erreur l'intervalle entre la prise des comprimés pelliculés actifs.
Les recommandations suivantes ne s'appliquent qu'à l'oubli de comprimés pelliculés actifs:
Si le comprimé pelliculé est pris avec un retard de moins de 12 heures, l'efficacité du contraceptif n'est alors pas altérée. Le comprimé pelliculé doit être pris immédiatement. Les comprimés pelliculés suivants doivent à nouveau être pris à l'heure habituelle.
Si l'heure de prise habituelle est outrepassée de plus de 12 heures, l'efficacité du contraceptif oral pourra être réduite. Le comprimé pelliculé doit être pris immédiatement, même si cela signifie la prise simultanée de deux comprimés pelliculés. Les comprimés pelliculés suivants seront pris à l'heure habituelle.
Selon le jour du cycle où la prise de comprimé pelliculé contenant du principe actif a été oubliée, des méthodes contraceptives supplémentaires (non hormonales, comme un préservatif par ex.) doivent être appliquées selon les principes suivants:
Du 1er au 17e jour de prise
Le comprimé pelliculé oublié doit être pris immédiatement – même s'il faut prendre, de ce fait, 2 comprimés pelliculés le même jour. Les comprimés pelliculés suivants doivent à nouveau être pris à l'heure habituelle. Pendant les 9 jours suivants, il faudra recourir en plus à une méthode de contraception non hormonale.
Du 18e au 24e jour de prise
Il faut cesser la prise de comprimés pelliculés de la plaquette entamée et débuter immédiatement une nouvelle plaquette Qlaira. Les comprimés pelliculés suivants doivent à nouveau être pris à l'heure habituelle. Pendant les 9 jours suivants, il faudra recourir en plus à une méthode de contraception non hormonale.
Du 25e au 26e jour de prise
Le comprimé pelliculé oublié doit être pris immédiatement – même s'il faut prendre, de ce fait, 2 comprimés pelliculés le même jour. Les comprimés pelliculés suivants doivent à nouveau être pris à l'heure habituelle. Aucune méthode contraceptive supplémentaire n'est nécessaire.
Du 27e au 28e jour de prise
Le comprimé pelliculé blanc oublié ne doit plus être pris et peut être jeté.
Aucune méthode contraceptive supplémentaire n'est nécessaire.
Il ne faut pas prendre plus de deux comprimés pelliculés le même jour.
Si la patiente a oublié de débuter une nouvelle plaquette ou si elle a oublié la prise d'un comprimé pelliculé durant les 3 à 9 premiers jours, il faut prendre en considération l'éventualité d'une grossesse, au cas où des rapports sexuels auraient eu lieu au cours des 7 jours précédents.
Plus le nombre de comprimés pelliculés oubliés est important (comprimés pelliculés contenant chacun les deux principes actifs des jours 3 à 24) et plus ces oublis sont proches de la phase des comprimés pelliculés placebo, plus le risque d'une grossesse est élevé.
En cas d'oubli de la prise de comprimé pelliculé et si aucune hémorragie de privation n'est apparue à la fin de la plaquette/au début de la nouvelle plaquette, il faudra prendre en compte la possibilité d'une grossesse.
La patiente doit être informée de la nécessité d'une prise quotidienne régulière de Qlaira pour une contraception fiable. En cas d'oubli d'un comprimé pelliculé, les instructions de l'information destinée aux patientes concernant la poursuite de la prise des comprimés pelliculés et de méthodes contraceptives supplémentaires potentiellement nécessaires doivent être suivies de manière stricte.
En cas de troubles gastro-intestinaux sévères – quelle que soit leur cause (c.-à-d. aussi en cas de diarrhée d'origine médicamenteuse, etc.) – l'absorption peut être incomplète et des méthodes de contraception supplémentaires doivent être utilisées.
En cas de vomissements dans les 3 à 4 heures suivant la prise d'un comprimé pelliculé, se conformer aux règles de base mentionnées au paragraphe «Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé». Afin que le schéma habituel de la prise puisse être conservé, la patiente devra prendre le comprimé pelliculé supplémentaire d'une plaquette de réserve.
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Qlaira ont été évaluées chez des femmes âgées de 18 ans et plus. Qlaira n'est pas indiqué avant la ménarche.
Dans l'indication contraception: chez les adolescentes, lorsque l'indication est posée, la même posologie que chez les adultes est recommandée.
Dans l'indication hyperménorrhée: en l'absence de données sur l'efficacité et la sécurité d'emploi dans ce groupe d'âge, l'utilisation n'est pas recommandée chez les adolescentes.
Qlaira n'a pas été évalué chez des femmes avec insuffisance rénale. La prudence est de rigueur lors du traitement chez des femmes avec insuffisance rénale modérée ou sévère.
Comme toutes les préparations contenant des hormones sexuelles, Qlaira ne doit pas être utilisé chez les femmes avec insuffisance hépatique sévère.
·Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV))
·Thromboembolie veineuse (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p.ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire)
·Facteurs de risque majeurs de thromboembolie veineuse tels qu'une prédisposition connue, héréditaire ou acquise, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S
·Présence simultanée de multiples facteurs de risque de thromboembolie veineuse, selon tableau «Mises en garde et précautions»
·Thromboembolie artérielle, antécédents de TEA ou prodromes de TEA (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral)
·prédisposition héréditaire ou acquise à la TEA, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)
·Présence simultanée de multiples facteurs de risque de TEA, selon tableau «Mises en garde et précautions»
·Affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques
·Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) ou antécédent de tumeur hépatique
·Existence ou suspicion d'une pathologie maligne dépendante des hormones sexuelles au niveau de l'appareil génital et du sein
·Saignements vaginaux d'origine inconnue
·Grossesse confirmée ou suspicion de grossesse
·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Qlaira
Avant de prescrire Qlaira, les bénéfices associés à son utilisation doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent être pris en compte et discutés avec la patiente (cf. également «Contre-indications»). La patiente doit en outre être invitée à lire attentivement la notice d'emballage et à suivre les conseils qui y figurent.
Avant le début ou le renouvellement de l'utilisation d'un CHC tel que Qlaira, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu'à un examen général et gynécologique approfondi en prenant en compte les «Contre-indications» et les «Mises en garde et précautions» afin de dépister les affections nécessitant un traitement ainsi que les états à risque, et de pouvoir exclure l'éventualité d'une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens (avec frottis cytologique du col) et les examens de laboratoire appropriés.
En particulier avant la prescription de Qlaira dans l'indication hyperménorrhée, un examen vaginal et cervical au spéculum est indispensable, de même qu'une évaluation échographique de l'épaisseur et de la qualité de l'endomètre, afin d'exclure une origine organique des saignements.
La patiente doit en outre être informée qu'un CHC n'offre pas de protection contre les infections par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.
On ne dispose d'aucune étude épidémiologique concernant l'effet des CHC qui contiennent de l'estradiol/du valérate d'estradiol. Toutes les mises en garde et précautions ci-après sont issues de données cliniques et épidémiologiques concernant des CHC qui contiennent de l'éthinylestradiol. On ignore dans quelle mesure elles s'appliquent aussi à Qlaira.
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition de l'une des contre-indications précitées ou de l'une des situations suivantes, il lui faut consulter au plus vite un médecin, qui décidera de la poursuite ou de l'arrêt de l'utilisation du CHC:
·Première apparition ou exacerbation de céphalées à type de migraine ou survenue fréquente de maux de tête inhabituellement intenses;
·troubles visuels, auditifs, de l'élocution ou autres troubles de la perception, d'apparition subite;
·dès les premiers signes d'événements thromboemboliques (voir «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire] » et « Symptômes de TEA»);
·augmentation significative de la pression sanguine (lors de mesures répétées);
·survenue d'un ictère, d'une hépatite, d'un prurit généralisé;
·intenses douleurs abdominales ou hépatomégalie;
Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV lié à Qlaira par rapport à celui des CHC présentant le risque de TEV le plus bas n'est jusqu'à présent pas connu.
La décision d'utiliser le médicament doit être prise uniquement après un entretien approfondi avec la patiente, afin de s'assurer qu'elle comprend:
·Le risque de TEV associé à Qlaira.
·Qlaira est un médicament. En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, la patiente doit informer les médecins traitants qu'elle prend Qlaira.
A partir des données épidémiologiques, il est possible d'estimer que 5 à 12 femmes sur 10'000 utilisant un CHC faiblement dosé (éthinylestradiol <50 µg) développeront une TEV au cours d'une année; ce nombre est estimé à 5 à 7 par année pour 10'000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel. Les données actuelles sont insuffisantes pour estimer le risque de TEV lié aux CHC contenant du diénogest par rapport au risque de TEV lié aux CHC contenant du lévonorgestrel.
Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, en particulier s'ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique veineux en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Qlaira est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
Un traitement anti-thrombotique devra être envisagé si Qlaira n'a pas été interrompu à l'avance.
En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l'utilisation de Qlaira.
Si l'examen révèle une thrombophilie, l'utilisation de Qlaira est contre-indiquée.
Lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique), drépanocytose, affections malignes
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elle utilise Qlaira.
Des études épidémiologiques ont montré une association entre l'utilisation de contraceptifs hormonaux et l'augmentation du risque de thromboembolie artérielle (infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Qlaira, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d'aggraver ce risque.
Le risque de complications thromboemboliques artérielles ou d'accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thromboembolique en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Qlaira est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle.
Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser un CHC comme Qlaira. Une méthode de contraception différente doit être fortement conseillée aux femmes de plus de 35 ans qui continuent de fumer.
Antécédents familiaux (thromboembolie artérielle survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans)
L'accroissement de la fréquence ou de la sévérité des migraines lors de l'utilisation de Qlaira (qui peut être le prodrome d'un événement cérébrovasculaire) peut constituer un motif d'arrêt immédiat de Qlaira.
Autres affections médicales associées à un risque accru de TEA
Hyperhomocystéinémie, Lupus érythémateux disséminé, drépanocytose, affections malignes
Les femmes doivent être informées qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elles utilisent Qlaira.
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que le risque relatif (RR) de diagnostiquer un carcinome mammaire chez les femmes prenant un CHC était faiblement augmenté (RR = 1,24). Ce risque diminue de manière continue durant les 10 ans après l'arrêt du CHC. Le cancer du sein étant rare avant l'âge de 40 ans, le nombre supplémentaire de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes qui utilisent, ou ont utilisé jusqu'à récemment un CHC est faible par rapport au risque total de cancer du sein. Ces études ne fournissent aucun indice sur une éventuelle causalité. La hausse observée du risque peut être attribuée soit à un diagnostic plus précoce chez les utilisatrices de CHC, soit aux effets biologiques des CHC, soit à la combinaison de ces deux facteurs. Les cancers du sein avaient tendance à être moins avancés au moment du diagnostic chez les femmes ayant utilisé un CHC que chez celles qui n'avaient jamais utilisé de CHC.
Dans de rares cas, on a observé, chez des femmes sous CHC, des tumeurs hépatiques bénignes, plus rarement malignes. Dans certains cas isolés, ces tumeurs ont occasionné des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en danger. Si des douleurs épigastriques intenses, une hépatomégalie ou les signes d'une hémorragie intra-abdominale aiguë apparaissent, il faudra inclure l'éventualité d'une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel.
Les femmes utilisant un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément par des préparations à base de millepertuis (Hypericum), car celui-ci peut diminuer l'action contraceptive. Des saignements intermenstruels et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi «Interactions»).
Les estrogènes peuvent causer une rétention liquidienne. Pour cette raison, il faut surveiller soigneusement les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale. Les patientes avec une insuffisance rénale terminale doivent être contrôlées de manière étroite, puisque la quantité d'estrogènes circulants peut être plus élevée après l'utilisation de Qlaira.
Bien qu'une légère augmentation de la tension artérielle pendant l'utilisation de CHC ait été assez fréquemment rapportée, des valeurs élevées cliniquement significatives sont rares. Si l'utilisation du CHC conduit à une augmentation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées), l'utilisation du CHC devra être arrêtée. Dans les cas où l'indication semble justifiée, on pourra envisager la réutilisation d'un CHC, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).
Chez les patientes atteintes d'hépatite C et utilisant un CHC à base d'éthinylestradiol, une augmentation significativement plus fréquente de l'ALT (y compris les cas d'une augmentation de plus du quintuple, dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure de la normale), que chez les patientes uniquement traitées par des principes antiviraux a été observée sous l'utilisation de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir (voir «Interactions»). Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (tels que, notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), les valeurs de l'ALT étaient en revanche comparables à celles des patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre limité de patientes, la prudence est toutefois de mise en cas de co-administration de Qlaira et de l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir.
Ce médicament contient une quantité d'environ 50 mg de lactose par comprimé pelliculé. Les patientes souffrant d'une intolérance au galactose, maladie héréditaire rare, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose et du galactose, et qui suivent un régime sans lactose, doivent tenir compte de cette quantité.
L'efficacité des CHC peut être diminuée lors de la survenue des événements suivants: oubli de la prise d'un comprimé pelliculé actif (voir rubrique «Conduite à tenir en cas d'oubli d'un comprimé»), troubles gastro-intestinaux durant la prise des comprimés pelliculés actifs (voir «Recommandations en cas de troubles gastro-intestinaux») ou d'un traitement conjoint avec d'autres médicaments (voir «Interactions»).
En raison de son schéma d'administration (préparation quadriphasique), Qlaira présente plus de risques d'erreurs de prise, pouvant conduire à une grossesse non désirée en fonction du cycle, que les CHC monophasiques. Qlaira doit donc être prescrit exclusivement à des patientes pour lesquelles ont peut présumer une observance suffisante. Les patientes doivent être informées de l'importance du suivi correct des indications contenues dans l'information destinée aux patientes.
Tous les CHC peuvent entraîner une irrégularité des saignements génitaux (spotting ou métrorragies), notamment au cours des premiers mois du traitement. Il convient donc d'attendre la fin de la phase d'adaptation, qui est généralement de 3 cycles, avant de procéder à un bilan diagnostique d'une irrégularité des saignements génitaux.
En cas de persistance de l'irrégularité des saignements génitaux ou d'apparition d'une telle irrégularité chez une patiente qui présentait auparavant des cycles réguliers, il convient d'envisager une étiologie non hormonale. A cet égard, il convient de prendre les mesures diagnostiques adéquates, la réalisation d'un curetage le cas échéant, afin d'exclure une pathologie maligne ou une grossesse.
Chez certaines femmes, il est possible que les hémorragies de privation n'apparaissent pas au cours de la phase des comprimés pelliculés placebo. La survenue d'une grossesse est peu vraisemblable si le CHC a été pris conformément aux recommandations de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». L'éventualité d'une grossesse doit être exclue si le CHC n'a pas été pris conformément aux recommandations avant la première absence d'une hémorragie de privation ou en cas d'absence d'une hémorragie de privation au cours de deux cycles consécutifs.
L'estradiol et le diénogest sont des substrats du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Des interactions peuvent survenir entre contraceptifs hormonaux et médicaments induisant les enzymes microsomales, ce qui peut conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, à une diminution de l'effet contraceptif et à des saignements intermenstruels. Ceci vaut par exemple pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
L'effet de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a été étudié chez des femmes saines ménopausées. L'administration concomitante de rifampicine et de comprimés de valérate d'estradiol/diénogest a provoqué une diminution significative des concentrations à l'état d'équilibre ainsi que de l'exposition systémique au diénogest et à l'estradiol. L'exposition systémique au diénogest et à l'estradiol à l'état d'équilibre, mesurée au moyen de l'AUC (0–24 h), était diminuée de respectivement 83% et 44%.
Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours seulement et persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. Les femmes traitées sur une courte période par un de ces médicaments doivent provisoirement utiliser une méthode de contraception non hormonale en complément au CHC ou choisir une autre méthode contraceptive. Une méthode de contraception mécanique doit être poursuivie pendant toute la prise concomitante des médicaments et encore pendant 28 jours après l'arrêt du traitement. Lorsque la prise concomitante d'un inducteur enzymatique dure au-delà de la fin de l'emballage du CHC, il faut passer immédiatement après la prise du dernier comprimé pelliculé contenant du principe actif à l'emballage suivant, c'est-à-dire qu'il ne faut pas prendre les 2 comprimés pelliculés placebo.
Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine), diltiazem, verapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs et entraîner des effets indésirables plus nombreux.
L'administration concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant, a provoqué à l'état d'équilibre une augmentation de l'AUC (0–24 h) du diénogest d'un facteur 2.86 et celle de l'estradiol d'un facteur 1.57. Avec l'administration concomitante d'érythromycine, un inhibiteur moyennement puissant, les AUC (0–24 h) du diénogest et de l'estradiol étaient augmentées respectivement d'un facteur 1.62 et 1.33. L'importance clinique de ces interactions n'est pas connue.
Les contraceptifs hormonaux peuvent, par différents mécanismes d'interaction, influer également sur la pharmacocinétique de certains autres médicaments: ils peuvent inhiber les enzymes hépatiques microsomaux ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuroconjugaison. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d'autres médicaments peuvent par conséquent être soit augmentées (p.ex. la cyclosporine) soit diminuées (p.ex. la lamotrigine, voir ci-dessous). Par ailleurs, l'effet pharmacologique des groupes médicamenteux suivants peut également être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antimalariques, certaines benzodiazépines, certains béta-bloquants, corticostéroïdes, anticoagulants oraux et théophylline. Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas toujours cliniquement pertinentes.
Au vu des données in vitro, l'inhibition des enzymes du CYP par Qlaira aux doses thérapeutiques est peu probable.
Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (0.03 mg d'éthinylestradiol/0.15 mg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments sont administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. On ignore cependant dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d'autres contraceptifs combinés avec d'autres composants progestatifs ou estrogéniques. Mais on peut partir du principe que ces préparations présentent un profil d'interactions comparable.
Lorsqu'un traitement par Qlaira est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées étroitement au début du traitement. En l'occurrence, il peut y avoir une hausse significative du taux de lamotrigine (selon les cas jusqu'à un niveau toxique) lors de l'arrêt de la prise du contraceptif hormonal (ainsi dans certains cas pendant la période de 2 jours sans utilisation).
Dans des études cliniques, une augmentation de l'ALT significativement plus fréquente (y compris les cas d'une augmentation de plus du quintuple, dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), que chez les patientes uniquement traitées par des principes antiviraux a été observée sous l'utilisation concomitante d'un CHC contenant de l'éthinylestradiol et de l'association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir utilisée dans le traitement des infections à VIH. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'une augmentation cliniquement significative de l'ALT n'a pas été en revanche plus élevée que chez les patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre restreint de patientes ayant pris d'autres médicaments de ce type à base d'estrogènes, la prudence est de mise en cas de co-administration d'estrogènes et de l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir.
La prise de Qlaira est contre-indiquée pendant la grossesse. Il faut donc exclure toute grossesse avant le début du traitement. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de l'utilisation de Qlaira, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et le médecin consulté.
Des études expérimentales animales suggèrent des risques pour le fœtus (voir aussi «Données précliniques»).
La plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu'ici n'ont toutefois montré aucun indice en faveur d'un effet embryotoxique ou tératogène lors de l'utilisation accidentelle de CHC pendant la grossesse.
Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer les effets sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.
Les effets indésirables les plus graves en rapport avec l'utilisation de CHC sont décrits sous la rubrique « Mises en garde et précautions » (voir la rubrique). Les effets indésirables sérieux incluent en particulier des thromboembolies artérielles et veineuses.
Les effets indésirables les plus souvent rapportés lors de l'utilisation de Qlaira dans le cadre d'études cliniques étaient les nausées, les douleurs mammaires et les menstruations irrégulières. Ces effets indésirables ont été observés chez >2% des utilisatrices.
L'incidence des effets indésirables rapportés dans des études cliniques de phases 2 et 3 avec Qlaira comme contraceptif oral (n= 2'423) ou pour le traitement d'une hyperménorrhée chez les femmes sans pathologie organique désirant une contraception (n= 264), sont résumés ci-dessous conformément à la classification MedDRA.
Les fréquences sont définies comme suit: fréquent (de ≥1/100 à <1/10), occasionnel (de ≥1/1'000 à <1/100) et rare (de ≥1/10'000 à <1/1'000).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par fréquence décroissante.
Occasionnel: mycoses vaginales (p.ex. infections à Candida).
Rare: vaginite bactérienne, infection des voies urinaires.
Rare: néoplasies mammaires bénignes, carcinome mammaire in situ.
Occasionnel: augmentation de l'appétit, perte pondérale.
Rares: rétention hydrique, hypertriglycéridémie.
Fréquent: humeur dépressive, labilité émotionnelle, dépression, diminution et perte de la libido.
Rare: nervosité, agitation, troubles de l'attention, dysphorie, sensation d'angoisse, augmentation de la libido, agressivité.
Fréquent: céphalées (migraine incluse).
Rare: vertiges.
Rare: sécheresse oculaire, intolérance aux lentilles de contact.
Occasionnel: bouffées de chaleur, hypertension artérielle.
Rare: palpitations, hypotension, thromboembolie veineuse (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), thromboembolie artérielle (p.ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).
Fréquent: ballonnements, douleurs abdominales, nausées.
Occasionnel: diarrhées, vomissements.
Rare: constipation, dyspepsie.
Occasionnel: augmentation des enzymes hépatiques (p.ex. transaminases, γ-GT).
Occasionnel: éruption cutanée (p.ex. exanthème maculeux), transpiration excessive, prurit, alopécie.
Rare: réactions cutanées allergiques (y compris dermatite allergique et urticaire), troubles de la pigmentation (chloasma), hirsutisme, hypertrichose, séborrhée.
Occasionnel: spasmes musculaires.
Rare: sensation de lourdeur dans les jambes, douleurs dorsales.
Fréquent: saignements irréguliers (aménorrhée, hypoménorrhée, saignements intermenstruels, menstruations irrégulières, ménorragie), affections mammaires (telles que sensation de tension mammaire, douleurs des seins), dysménorrhée.
Occasionnel: pertes vaginales, sécheresse vulvo-vaginale, douleurs pelviennes, augmentation du volume des seins, modifications fibrokystiques des seins, dyspareunie, dysplasie cervicale, kystes ovariens, augmentation du volume de myomes utérins
Rare: galactorrhée, polypes cervicaux, odeur vaginale.
Occasionnel: fatigue, oedèmes.
Rare: inconfort, douleurs dans la cage thoracique.
Par ailleurs, chez les patientes utilisant d'autres CHC, les effets indésirables suivants ont été rapportés (cf. «Mises en garde et précautions»): réactions d'hypersensibilité, modifications de la tolérance au glucose, pancréatite, lithiase biliaire, ictère cholestatique, tumeurs hépatiques, érythème noueux, érythème polymorphe, aggravation d'un lupus érythémateux disséminé ou d'une chorée de Sydenham.
Ces rapports sont essentiellement issus de l'expérience avec des CHC contenant de l'éthinylestradiol. Toutefois, la survenue de ces effets n'est pas exclue au cours d'un traitement par Qlaira. Dans la plupart des cas, une relation de causalité avec la prise de CHC n'est pas certaine.
Aucune conséquence sévère d'un surdosage n'a été rapportée à ce jour. Les symptômes d'un surdosage de comprimés pelliculés actifs sont: nausées, vomissements, ainsi qu'un léger saignement vaginal chez les jeunes filles.
Il n'existe pas d'antidote et un traitement symptomatique est indiqué.
Code ATC: G03AB08
Comme composante estrogénique, Qlaira contient du valérate d'estradiol, qui est transformé dans l'organisme en 17β-estradiol naturel humain. Ainsi la composante estrogénique contenue dans ce CHC se distingue des estrogènes synthétiques habituellement utilisés pour les CHC, tel l'éthinylestradiol, qui possède un groupe éthinyl en position 17α.
Comme composante progestative, Qlaira contient le diénogest, un dérivé de la noréthistérone sans activité androgénique et avec une faible activité anti-androgénique. Le diénogest se fixe au récepteur des progestatifs dans l'utérus humain avec une affinité relative à celle de la progestérone de 10% uniquement. Malgré sa faible affinité pour le récepteur à la progestérone, le diénogest possède un puissant effet progestatif in vivo. Le diénogest ne possède pas de propriétés androgéniques, glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes significatives in vivo.
Comme pour tous les contraceptifs hormonaux combinés (CHC), l'action contraceptive de Qlaira repose sur différents facteurs dont les plus importants sont le blocage de l'ovulation et la modification de la glaire cervicale. En outre, l'endomètre offre des conditions défavorables à une nidation en raison des altérations morphologiques et enzymatiques qu'il subit. Enfin, du fait des modifications hormonales induites par le CHC, les cycles deviennent plus réguliers et les saignements moins abondants.
L'efficacité contraceptive de Qlaira a été analysée dans trois études cliniques en Europe, au Canada et aux Etats-Unis, sur un total de n= 2266 femmes en âge de procréer. Au moyen des données regroupées de ces études, les indices de Pearl suivants ont été calculés:
Pour l'ensemble de la population de l'étude (âge 18–50 ans)
Echec de la méthode: 0,42 (limite supérieure 95% IC 0,77).
Erreurs d'utilisation et échec de la méthode: 0,79 (limite supérieure 95% IC 1,23).
Pour la sous-population des femmes âgées de 18–35 ans:
Echec de la méthode: 0,51 (limite supérieure 95% IC 0,97).
Erreurs d'utilisation et échec de la méthode: 1,01 (limite supérieure 95% IC 1,59).
Un examen cytologique de l'endomètre après 20 cycles de traitement effectué dans un sous-groupe de 218 femmes n'a pas livré de résultats anormaux.
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Qlaira dans le traitement des saignements utérins dysfonctionnels (DUB; c.-à-d. des saignements menstruels plus importants et/ou prolongés sans pathologie organique) ont été évaluées au cours de deux études randomisées en double aveugle et contrôlées par placebo, de conception identique, portant chaque fois sur 7 cycles. En tout, 269 patientes ont reçu Qlaira et 152, un placebo. Le critère d'efficacité principal était la proportion de patientes pour lesquelles les symptômes avaient complètement disparu et qui avait rempli tous les critères de succès thérapeutique pertinents au cours des 90 jours de la période d'observation (en comparaison avec toutes les patientes qui avaient présenté, au cours des 90 jours de la phase de run-in, au moins un symptôme de DUB).
Dans les deux études, Qlaira a démontré une supériorité significative par rapport au placebo, avec une disparition complète des symptômes dans 29% des cas, contre 2% sous placebo (p <0,0001).
Les résultats concernant les critères d'évaluation secondaires étaient en concordance avec ceux du critère principal. Ainsi, les deux études sous Qlaira ont mis en évidence une diminution statistiquement significative (p <0,0001) et cliniquement pertinente des pertes sanguines menstruelles par rapport au placebo: sous Qlaira, elles étaient réduites de 74% contre seulement 21% sous placebo.
La réduction des pertes sanguines obtenue grâce à Qlaira apparaissait dès le deuxième cycle et persistait pendant toute la durée du traitement.
Le diénogest administré par voie orale est absorbé rapidement et presque entièrement. Des concentrations sériques maximales de 90,5 ng/ml sont obtenues environ une heure après administration orale d'un comprimé pelliculé de Qlaira à 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest. La biodisponibilité est d'environ 91%. La pharmacocinétique du diénogest est proportionnelle à la dose pour un intervalle posologique compris entre 1 et 8 mg.
Une prise concomitante de nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la quantité et l'ampleur de la résorption du diénogest.
10% du diénogest circulant sont présents sous forme libre et environ 90% sont liés de manière non spécifique à l'albumine. Le diénogest ne se lie pas aux protéines de transport spécifiques SHBG et CBG. A l'état d'équilibre (Vd, ss), le volume de distribution du diénogest est de 46 l après administration intraveineuse de 0.085 mg de 3H-diénogest.
Le diénogest est presque entièrement métabolisé par les voies métaboliques connues pour les stéroïdes (hydroxylation, conjugaison), principalement par le CYP3A4, avec la formation de métabolites n'ayant généralement pas d'activité endocrine. Les métabolites sont éliminés très rapidement, de telle sorte que la fraction plasmatique principale est composée de diénogest inchangé. Après administration intraveineuse de 3H-diénogest, la clairance totale calculée était de 5,1 l/h.
La demi-vie sérique du diénogest est d'environ 11 heures. Le diénogest est presque entièrement métabolisé, seul 1% du principe actif est éliminé de manière inchangée. Après administration orale de 0,1 mg/kg de diénogest, les métabolites sont éliminés dans un rapport urine:selles d'environ 3:1. Après administration orale, 42% de la dose sont éliminés par voie rénale durant les premières 24 h et 63% en l'espace de 6 jours. Au total, 86% de la dose sont éliminés par l'urine ou les selles après 6 jours.
La pharmacocinétique du diénogest n'est pas influencée par les taux de SHBG. Un état d'équilibre est atteint après 3 jours d'administration de la même dose de 3 mg de diénogest associés à 2 mg de valérate d'estradiol. A l'état d'équilibre, les taux résiduels, les concentrations sériques maximales et moyennes du diénogest sont de respectivement 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml et 33,7 ng/ml. La détermination du taux d'accumulation moyen de l'AUC (0–24 h) a révélé une valeur de 1,24.
Après administration orale, le valérate d'estradiol est complètement absorbé. La scission en estradiol et en acide valérique a lieu durant la résorption par la muqueuse intestinale ou lors du premier passage hépatique. Cela conduit à une augmentation de l'estradiol et de ses métabolites estrone et estriol. Des concentrations sériques maximales d'estradiol de 70,6 pg/ml sont atteintes le premier jour, entre 1,5 et 12 heures après la prise d'un comprimé pelliculé contenant 3 mg de valérate d'estradiol.
Dans le sérum, 38% de l'estradiol sont liés à la SHBG, 60% à l'albumine et 2 à 3% circulent sous forme libre. L'estradiol peut légèrement augmenter, de manière dose-dépendante, les concentrations sériques de SHBG. Au 21e jour du cycle de traitement, elles se sont élevées à environ 148% de la valeur initiale et elles ont diminué jusqu'au 28e jour (fin de la phase placebo) à environ 141% de la valeur initiale. Après administration i.v., le volume de distribution apparent est d'environ 1,2 l/kg.
L'acide valérique est très rapidement métabolisé. Après une prise orale, environ 3% de la dose sont biodisponibles directement sous forme d'estradiol. L'estradiol est soumis à un important effet de premier passage et une quantité considérable de la dose administrée est déjà métabolisée dans la muqueuse gastro-intestinale. Conjointement au métabolisme présystémique dans le foie, environ 95% de la dose administrée oralement sont métabolisés avant d'atteindre la circulation systémique. Les métabolites principaux sont l'estrone, le sulfate d'estrone et le glucuronide d'estrone.
La demi-vie plasmatique de l'estradiol circulant est d'environ 90 minutes. Après administration orale, en raison du grand pool circulant de sulfates et de glucuronides d'estrogène ainsi que de la recirculation entéro-hépatique, la demi-vie terminale de l'estradiol représente toutefois une combinaison de paramètres dépendante de tous ces éléments et se situe aux alentours de 13–20 h.
L'estradiol et ses métabolites sont principalement éliminés par voie urinaire, seuls 10% environ sont éliminés dans les selles.
La pharmacocinétique de l'estradiol est influencée par les taux de SHBG. Les taux sérique d'estradiol mesurés se composent de l'estradiol endogène et de l'estradiol généré par Qlaira. Durant la phase de traitement avec 2 mg de valérate d'estradiol + 3 mg de diénogest, les concentrations sériques maximales et moyennes d'estradiol étaient de respectivement 66,0 pg/ml et 51,6 pg/ml à l'état d'équilibre. Durant le cycle de 28 jours, des concentrations d'estradiol minimales stables ont pu être mesurées de manière continue dans un domaine de 28,7 pg/ml à 64,7 pg/ml.
La pharmacocinétique de Qlaira n'a pas été étudiée chez des patientes avec une insuffisance rénale ou hépatique.
Les études précliniques effectuées avec les contraceptifs oraux combinés sur la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont montré aucun indice clair de risques particuliers pour l'être humain. On sait toutefois que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.
Les stéroïdes contraceptifs peuvent perturber les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques du foie, de la thyroïde, de la fonction surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines transporteuses, la protéine de transport des corticostéroïdes et les fractions lipidiques ou lipoprotéiniques par exemple, les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse. Ces modifications restent en général dans les limites de la normale.
Qlaira cpr pell 1× 28. (B)
Qlaira cpr pell 3× 28. (B)
Qlaira cpr pell 6× 28. (B)
Bayer (Suisse) SA, 8045 Zurich.