Source: https://openjur.de/u/142286.html
Timestamp: 2020-05-30 10:06:30
Document Index: 148913708

Matched Legal Cases: ['§ 7', '§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 113', '§ 105', '§ 25', '§ 105', '§ 105', '§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 22', '§ 22', '§ 24', '§ 24', '§ 22', '§ 105', 'Art. 10', '§ 22', '§ 26', '§ 26', '§ 22', '§ 22', '§ 26', '§ 25', '§ 167', '§ 709']

VG Köln, Urteil vom 27.10.2009 - 7 K 6319/05 - openJur
Urteil vom 27.10.2009 - 7 K 6319/05
VG Köln, Urteil vom 27.10.2009 - 7 K 6319/05
openJur 2011, 70280
Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen. Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.
Die Klägerin zeigte im Juni 1978 das streitgegenständliche Arzneimittel nach Artikel 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts mit den Anwendungsgebieten Gynäkologische Indikationen: Scheidenentzündung mit und ohne Gewebeschwund, Portioerosionen, zur Vor- und Nachbehandlung von operativen Eingriffen; im Scheidenbereich; zur Vorbeugung und bei Verletzungen der Scheide; durch Pessareinlagen; Kohabitationsbeschwerden, Pruritus vulvae et ani, Kraurosis vulvae et vaginae, Senile Atrophie im Vulva- und Vaginalbereich. Dermatologische Indikationen: Akne, Rosacea, Ulcus cruris, Verbrennungen, Narbenbehandlung, Hautatrophie, periorale Dermatitis; Ekzeme im akuten und subakuten Stadium an, wobei als wirksamer Bestandteil u. a. Estradiol 0,010 g angegeben war.
Sie stellte am 18.12.1989 den sog. Kurzantrag. Als Anwendungsgebiete waren aufgeführt Dermatologische Indikationen: Akne, Rosacea, Ulcus cruris, Verbrennungen, Narbennachbehandlung, Hautatrophie, periorale Dermatitis, Ekzeme im akuten und subakuten Stadium. Gynäkologische Indikationen: Lokales Östrogenmangelsyndrom: Pruritus vulvae et ani, Kraurosis vulvae, senile Atrophie im Vulva- und Vaginalbereich; unspezifische Scheidenentzündung mit und ohne Gewebeschwund, Portioerosionen, Kohabitationsbeschwerden, zur Vor- und Nachbehandlung von Operationen im Scheidenbereich, zur Behandlung von Pessarschäden.
Die Klägerin reichte am 14.07.1993 den sog. Langantrag für das Arzneimittel mit dem nunmehr allein wirksamen Bestandteil Estradiol Hemihydrat 0,01033 g, entspricht: Estradiol 0,010 g, bei gleichbleibendem Anwendungsgebiet ein.
Die Klägerin legte am 25.01.2001 die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen gemäß dem 10. ÄndG zum AMG vor.
Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gab der Klägerin mit Mängelschreiben vom 11.12.2003 Gelegenheit, den in den Stellungnahmen zur Toxikologie und Klinik aufgeführten Mängeln abzuhelfen. Die Mängelbeseitigungsfrist wurde auf Antrag der Klägerin verlängert bis zum 13.12.2004. In der medizinischen Stellungnahme des BfArM zu den gynäkologischen Anwendungsgebieten heißt es, die Wirksamkeit und Sicherheit der beanspruchten Dosierung für die beantragten Indikationen seien durch die eingereichten Publikationen nicht belegt. Die Klägerin beanspruche zum Teil Indikationen, zu denen keine Daten vorgelegt worden seien (z. B.: Portioerosionen, Vor- und Nachbehandlung von Operationen im Scheidenbereich, Pessarschäden). Das beanspruchte Anwendungsgebiet "unspezifische Scheidenentzündung mit und ohne Gewebeschwund" sei zu unscharf formuliert. Da die galenische Formulierung einen wesentlichen Einfluss auf die lokalen Konzentrationen und damit auf die Wirksamkeit und Sicherheit des streitgegenständlichen Arzneimittels habe, seien unter dem Gesichtspunkt der Arzneimittelsicherheit Studien zur Dosisfindung mit M. N erforderlich, die nicht eingereicht worden seien. Es fehle an Studien zur Schleimhaut-Verträglichkeit des beantragten Arzneimittels. Die vorgelegten Daten seien unzureichend für den Beleg der endometrialen Sicherheit des empfohlenen Behandlungsregimes. Die endometriale Sicherheit der empfohlenen Dosierung und des empfohlenen Regimes (Gestagenzusatz nicht obligat) sei nicht gewährleistet. Die Daten der Untersuchungen zur Pharmakokinetik lieferten in der Zusammenschau zusätzliche Hinweise für eine möglicherweise erhebliche systemische Verfügbarkeit des streitgegenständlichen Präparates.
Die Klägerin nahm mit Mängelbeseitigungsschreiben vom 07.12.2004 zu den aufgeführten Mängeln Stellung. Sie grenzte das Anwendungsgebiet auf die gynäkologischen Indikationen "Zur Behandlung atrophischer Beschwerden an Vagina und Vulva, die auf einen Estrogenmängel zurückzuführen sind, wie z. B. atrophische Kolpitis, Kohabitationsbeschwerden, Vaginalstenosen, Vulvaatrophie mit Juckreiz und Brennen" ein, wobei sie sich auf die BfArM-Monographie, das klinische Gutachten von Prof. Lauritzen, die aktuelle klinische Prüfung (SCO 5174) sowie das Gutachten von Prof. Breckwoldt (2003) stützte. Sie trug vor, eine Reduzierung der ursprünglich weiter gefassten Indikationen sei aufgrund der vorgelegten Dokumentation zur Wirksamkeit von M. N hinreichend belegt. Durch zwei aktuelle Studien zur Pharmakokinetik (Scope 2003) und Pharmakodynamik (Scope 2004) sowie mit dem Gutachten von Prof. Breckwoldt (2003) sei die systemische Sicherheit von M. N belegt.
Das BfArM wies mit Bescheid vom 26.09.2005 den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels zurück und führte zur Begründung aus, das Arzneimittel sei nicht nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden (§ 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG) und ihm fehle die von der Klägerin angegebene therapeutische Wirksamkeit bzw. diese sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse von der Klägerin unzureichend begründet (§ 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG). Durch die mit der Nachlieferung eingereichten neuen Daten zum Beleg der Wirksamkeit und den überarbeiteten Expertengutachten seien nur einige der im Mängelschreiben aufgeführten Mängel beseitigt worden. Versagungsrelevante Mängel blieben bestehen. In der einzigen neu eingereichten randomisierten, placebokontrollierten Untersuchung (SCO 5174; Scope 2004) werde die Wirksamkeit der intravaginalen Anwendung von M. N bei vaginaler Atrophie untersucht. Das primäre Wirksamkeitskriterium sei der "vaginal maturation index", ein zytologischer Score, am Tag 31. Dieser habe sich ebenso wie die Befunde der gynäkologischen Untersuchung am Tag 31 zwischen den Behandlungsgruppen mit dem streitgegenständlichen Arzneimittel bzw. Placebo signifikant zugunsten Verum unterschieden. Als sekundäre Kriterien seien die Befunde der gynäkologischen Untersuchung (vaginaler pH, Anzahl Lactobazillen, Aspekt der Schleimhaut (Dicke, Farbe, Ausfluss, Petechien)), Selbsteinschätzung der Symptome durch die Patientin (Trockenheit, Brennen, Juckreiz, Ausfluss, Dyspareunie) und die Bestimmung der Hormonspiegel (E2, FSH, LH, [SHBG]) erfasst worden. In der Studie habe sich kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Hinblick auf die subjektive Symptomatik ergeben. Ob in die Studie tatsächlich Frauen mit behandlungsbedürftigen Symptomen einer vaginalen Atrophie aufgenommen worden seien, sei fraglich in Anbetracht der Ausgangswerte des Beschwerdegesamtscores, die weniger als ein Fünftel der maximalen möglichen Scorewerte betragen hätten. Eine Besserung der zytologischen Parameter und des visuellen Aspekts der Vaginalschleimhaut - ohne eine über Placebo hinausgehende Besserung der klinischen Symptomatik - reiche für den Beleg der Wirksamkeit nicht aus. Es sei auch nicht belegt, dass die übrigen untersuchten Parameter (z. B. Anzahl von Lactobazillen, vaginaler pH-Wert) valide Surrogate für die klinische Wirksamkeit bei der beanspruchten Indikation darstellten.
Die Klägerin habe mit der Nachlieferung im Mängelbeseitigungsschreiben pharmakokinetische Daten für die vaginale Anwendung von M. N aus zwei Studien (SCO 5109, 2003; SCO 5174, 2004) eingereicht. Bei den Studien habe es sich gezeigt, dass sowohl die maximale Plasmakonzentration (nach Einmaldosierung) als auch die mittlere Plasmakonzentration (nach Mehrfachanwendung) des streitgegenständlichen Arzneimittels möglicherweise nahe den Werten für Estradiol-Zubereitungen mit systemischen Wirkungen (und obligatem Gestagenzusatz) lägen. Die endometriale Sicherheit der Anwendung des streitgegenständlichen Arzneimittels sei auch nach den im Mängelbeseitigungsverfahren eingereichten Unterlagen nicht ausreichend geprüft worden.
Der Bescheid wurde der Klägerin am 28.09.2005 zugestellt.
Die Klägerin hat am 28.10.2005 Klage erhoben.
Im Rahmen des Klageverfahrens kam es am 15.08.2007 zu einem Ombudsgespräch und am 25.06.2008 zu einem Beratungsgespräch über einen evtl. zu stellenden Neuzulassungsantrag. Das Beratungsgespräch führte zu keiner einvernehmlichen Lösung.
Die Klägerin trägt vor, sie habe mit den vorgelegten bibliografischen Unterlagen sowie der im Mängelbeseitigungsverfahren eingereichten Studie SCO 5174 die therapeutische Wirksamkeit ausreichend begründet. Die Studie SCO 5174 belege für den primären Zielparameter ("vaginal maturation index") hochsignifikant die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels im Vergleich zu Placebo. In Verbindung mit den eingereichten bibliografischen Unterlagen liege damit der Beleg dafür vor, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führe als seine Nichtanwendung und die therapeutischen Ergebnisse nicht auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Erfolge zurückzuführen seien.
Bekanntlich sei die Vagina ein östrogenabhängiges Organ und das Vaginalepitel ("oberste Zellschichten der Scheidenhaut") das empfindlichste Gewebe, um Östrogeneffekte nachzuweisen. Zur Quantifizierung der Estrogenwirkung sei der "vaginal maturation index" (VMI) ein standardisiertes und reproduzierbares Maßsystem, mit dem auch die klinische Wirksamkeit der zugelassenen Vaginaltablette (Vagifem(r)) nachgewiesen worden sei. Die quantitative Vaginaltypologie sei somit die Methode der Wahl, um die Estrogenwirkung bei der Behandlung der Urogenitalatrophie frei von subjektiven Bewertungen nachzuweisen. Mit dieser validen Methode sei in der Studie SCO 5174 als primärer Zielparameter für die Wirksamkeit von M. N die Veränderung des VMI untersucht worden. Wie von der Beklagten eingeräumt, sei es zum Abschluss der Untersuchung zu einer hochsignifikanten Besserung der Atrophie unter der Therapie des Verums im Vergleich zum Placebo gekommen. Entscheidend für die Aufnahme in die Studie seien die objektivierbaren Befunde der Atrophie durch den Gynäkologen (Dicke und Farbe der Vaginalhaut, Ausfluss und petechiale Blutungen) gewesen.
Das Einschlusskriterium "Subjects with symptoms of vaginal atrophy (presence during the past weeks of at least one of the following symptoms: dryness, soreness, itching, vaginal discharge and dyspareunia)" (9.3.1, Seite 16 des Prüfprotokolls) sei qualitativ abgefragt worden. Ein unterer Score-Schwellenwert musste dabei nicht überschritten werden. Der Einschluss in das Screening sei durch Selbstauskunft, dass Beschwerden vorlägen, erfolgt. Dieses Verfahren sei korrekt, da subjektive Beschwerden lediglich als eine von mehreren Nebenzielgrößen erfasst worden seien. Die Frage nach der "Behandlungsbedürftigkeit" verkenne die klinische Relevanz der Genitalatrophie. Denn bei der Selbstbeurteilung durch die Patientin sei zu berücksichtigen, dass die subjektive Bewertung der Symptome nicht mit der klinischen Befunderhebung durch den Arzt korreliere, d. h. häufig gäben Frauen keine oder nur geringe Beschwerden an. Da die progredient ("fortschreitend") verlaufende Urogenitalatrophie aber erhebliche Konsequenzen für die Gesundheit der Frau (erhöhtes Infektionsrisiko, chronische Cystitis (Entzündung der Harnblase) u. a.) haben könne, dürfe die Entscheidung für eine Hormontherapie nicht allein auf der Basis "typischer" Atrophiesymptome getroffen werden. Vielmehr sei eine frühzeitige kausale Behandlung notwendig, um eine Verschlechterung des Befundes zu vermeiden. Hierzu habe Prof. Breckwoldt im Klinischen Gutachten (2005) ausgeführt "das morphologische Bild der atrophischen Kolpitis findet sich bei 90 % aller postmenopausalen Frauen, 40 % der Frauen klagen über die oben beschriebenen Symptome in der Postmenopause". Ob eine Frau "behandlungsbedürftig" sei, richte sich deshalb nicht nach einem bestimmten Summenscore der subjektiven Missempfindungen, sondern ausschließlich nach der ärztlichen Befunderhebung und danach, ob die Frau nach Empfehlung des Arztes diese Behandlung wünsche. Da die Patientinnen nach dem ärztlichen Befund "vaginale Atrophie" und nicht nach dem Kriterium "subjektive Missempfindungen" in die Studie aufgenommen worden seien, könne sich die Beklagte nicht auf das einzige nicht objektivierbare Nebenkriterium "subjektive Mißempfindungen" stützen, um die vermeintliche Nichtwirksamkeit von M. N darzulegen. Im Gegensatz zu den ärztlichen Befunden bewerteten die Patientinnen subjektiv auch die Placebocreme als wirksam. Dieses Ergebnis mache deutlich, dass die Anwendung einer Pflegecreme auch ohne nachweisbare Besserung der Atrophie zu einer Linderung der Beschwerden führen könne. Die in der Studie SCO 5174 auch unter Placebocreme gefundene Besserung der subjektiven Symptome stehe im Einklang mit einer weiteren Studie, in der die Wirksamkeit eines feuchtigkeitsspendenden Gels mit der Wirkung einer Hormoncreme verglichen worden sei. Bei den subjektiven Symptomen (Juckreiz, Brennen und Dyspareunie) seien beide Präparate gleich wirksam gewesen. Diese Befunde sollten bei der Behandlung der atrophischen Kolpitis Berücksichtigung finden, wenn Hormone kontraindiziert seien oder eine Frau keine Hormone wünsche.
Dass die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels gegeben sei, folge auch aus der fachlichen Stellungnahme von Prof. Dr. Achim Zesch, der diese im Parallelverfahren zu M. H N für die Beklagte abgegeben habe. Prof. Dr. Zesch habe auf der Basis der Studie SCO 5174, die zu M. N erstellt worden sei, die Wirksamkeit von M. H N als gegeben angesehen, obwohl die Estradiol-Konzentration bei diesem Arzneimittel unstreitig um die Hälfte niedriger sei. Wenn die Beklagte die Studie SCO 5174 bei M. H N, also einem Kombinationspräparat, das nicht mit M. N identisch sei, als Wirksamkeits- und Sicherheitsnachweis akzeptiere, dann müsse diese Studie für das Präparat, mit dem sie durchgeführt worden sei, erst recht als ausreichender Wirksamkeitsbeleg akzeptiert werden. Der Begriff "Klinische Wirksamkeit" im ärztlichen Sprachgebrauch und nach Verständnis der Klägerin wie auch im Gutachten von Prof. Dr. Zesch meine in der Regel die Besserung der klinischen, d. h. der durch den Arzt feststellbaren Zeichen (z. B. Epitheldicke, Vorhandensein von punktförmigen Einblutungen in der Scheidenwand), einschließlich objektivierbarer Parameter wie z. B. vaginaler Reifungsindex, ph-Wert oder Anzahl der Lactobazillen (Milchsäure-Bakterien) in der Scheide. Davon abzugrenzen sei die Begrifflichkeit der Besserung der subjektiven Symptome, die die Selbstbeurteilung von Beschwerden durch die Patientin beschreibe. Im Gegensatz zur Beklagten beanstande Prof. Dr. Zesch nicht, dass bei der Besserung des subjektiven Beschwerdebildes der Patientinnen für diese ein Unterschied zwischen M. N und Placebo (der wirkstofffreien Grundlage) nicht signifikant feststellbar gewesen sei.
Das streitgegenständliche Arzneimittel sei auch hinsichtlich der Pharmakokinetik und der endometrialen Sicherheit ausreichend geprüft worden. Die Pharmakokinetik-Studie SCO 5109 zeige, dass nach vaginaler Anwendung des streitgegenständlichen Arzneimittels Estradiol durch die Scheidenhaut resorbiert werde und in messbaren Konzentrationen in die Blutzirkulation reiche. Aufgrund des besonderen Dosierungsschemas (fraktionierte Gabe) nehme bei M. N die geringe Estradiol-Konzentration bereits in der zweiten Therapiewoche drastisch ab. Bei fraktionierter Gabe blieben die Blutspiegel im postmenopausalen Normbereich. Es komme nicht zu einer Estrogenkumulation.
M. N sei seit 1968 auf dem Markt. Im Zeitraum vom 01.04.1998 bis zum 15.11.2005 seien 2.750.000 Packungseinheiten verkauft worden. Im Rahmen der Spontanerfassung seien in diesem Zeitraum keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemeldet worden, so dass unter den Aspekten der Pharmakovigilanz das Präparat als wirksam und unbedenklich einzustufen sei. Aus diesen Gründen seien keine Ergebnisse aus Endometrium-Biopsien vorzulegen.
die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 26.09.2005 zu verpflichten, die Zulassung für das Arzneimittel M. N gemäß Antrag der Klägerin vom 15.12.1989 in der Fassung des Antrags vom 02.08.1993, der Erklärung vom 19.01.2001 sowie des Schreibens vom 07.12.2004 unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Sie trägt vor, die Besserung der die Patientin belastenden Symptomatik stelle ein entscheidendes Kriterium für den Beleg der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels bei atrophischen Beschwerden im Bereich der Vagina dar. Es handele sich nicht um einen willkürlich herausgegriffenen sekundären Zielparameter "subjektive Missempfindungen". Eine alleinige Besserung von Untersuchungsbefunden - ohne einen über Placebo hinausgehenden relevanten Nutzen im Hinblick auf die klinische Symptomatik - werde nicht als ausreichender Beleg der Wirksamkeit akzeptiert. In der zum Beleg der Wirksamkeit durchgeführten Studie SCO 5174 sei eine Überlegenheit des Verums im Vergleich zu Placebo nur bezüglich verschiedener Parameter wie vaginaler Reifungsindex oder ph-Wert, nicht aber bezüglich der klinischen Symptome wie Brennen, Juckreiz und Dyspareunie gefunden worden. Der wesentliche Mangel der Studie bestehe darin, dass allein der VMI als primärer Endpunkt ausgewählt worden sei und nicht zusätzlich die Besserung klinisch relevanter Symptome bei der Formulierung der Hypothesen berücksichtigt worden sei. Die Einschlusskriterien für die Aufnahme der Patientinnen in die Studie sei nicht nachvollziehbar. Nach dem Prüfplan zählten nämlich nicht die "objektivierbaren Befunde der Atrophie durch den Gynäkologen (...)" sondern allein ein VMI < 50 % zu den Einschlusskriterien.
Zudem zeige sich in der Studie nicht nur kein signifikanter Unterschied, sondern auch kein Trend zugunsten von M. N hinsichtlich der klinischen Symptomatik. Die divergierenden Ergebnisse hinsichtlich der objektiven Befunde und der Beschwerden der Patientinnen begründeten die Zweifel an der klinischen Relevanz des gewählten primären Endpunktes VMI. Die Klägerin müsse aber auch einen Vorteil im Vergleich zu Placebo, d. h. zum estrogenfreien Vehikel, bezüglich der klinischen Symptome als die für die Patientin primär relevanten Kriterien aufzeigen und nachweisen, um die Wirksamkeit von M. N nachvollziehbar zu belegen. Sofern die Klägerin vortrage, dass wirkstofffreie Zubereitungen berücksichtigt werden könnten, wenn Hormone kontraindiziert seien oder die Patientin keine Hormone wünsche, spreche dies eher für die Anwendung von estrogenfreien Zubereitungen. Es lasse sich nicht nachvollziehen, warum eine estrogenhaltige Zubereitung bevorzugt werden solle, wenn eine gleich wirksame Linderung der Beschwerden auch ohne ein Estrogen zu erreichen sei.
Das Gutachten des externen Sachverständigen Prof. Dr. Zesch könne nicht zur Begründung der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels herangezogen werden. Vielmehr habe auch der externe Sachverständige explizit die fehlende Überlegenheit von M. N gegenüber Placebo hinsichtlich der subjektiven Symptome wie Juckreiz, Brennen und Dyspareunie konstatiert. Zudem habe er darauf hingewiesen, dass sich bei 90 % der postmenopausalen Frauen das morphologische Bild der atrophischen Kolpitis finde, dies aber häufig nicht zu Beschwerden führe. Damit erscheine auch dem externen Gutachter die klinische Relevanz des in der Studie SCO 5174 gewählten primären Endpunktes (Vaginalzytologie) zumindest fraglich (vgl. S. 4 des Gutachtens). Die Bewertung des Estradiol-Anteils in M. H N im Gutachten von Prof. Dr. Zesch könne auch nicht auf das streitgegenständliche Arzneimittel extrapoliert werden. Bei M. H N handele es sich nämlich um eine fixe Kombination aus Prednisolon und Estradiol. Diese sei zur kurzfristigen Behandlung akuter entzündlicher Hauterkrankungen des äußeren weiblichen Genitalbereichs bestimmt. Hier stehe die Kortikosteroid-Komponente im Vordergrund. Der Gutachter habe sich letztlich für die Zulassung von M. H N für eine zeitlich eng begrenzte Anwendung für eine "kortikoidgerechte Indikation" ausgesprochen, wobei der Estradiolanteil trotz der genannten Mängel auf der Basis der gezeigten pharmakodynamischen Wirkungen akzeptiert worden sei. Im Zulassungsverfahren von M. H N hätten Sicherheitsaspekte und insbesondere die Frage der Dosisbegründung für Estradiol keine wesentliche Rolle gespielt. Diese Probleme stünden aber bei M. N im Vordergrund. Bei M. H N liege die Konzentration von Estradiol um die Hälfte niedriger als bei M. N. Zudem sei M. H N nur für die kurzfristige Anwendung von in der Regel 2-3 Wochen sinnvoll, da das Präparat für die Behandlung akuter entzündlicher Beschwerden vorgesehen sei. Wegen des Risikos von Hautatrophien bei längerfristiger Anwendung von Glucokortikosteroiden auf der Haut komme eine längerfristige Anwendung von M. H N - insbesondere bei Atrophien im Bereich der Vulva - nicht in Betracht. Daher hätten die Dosisbegründung und die Risiken einer längerfristigen Estrogentherapie im Verfahren zu M. H N nicht im Vordergrund gestanden. Bei M. N liege die Estradiol-Konzentration jedoch doppelt so hoch wie bei M. H N . Nach den vorliegenden pharmakokinetischen Daten würden nach vaginaler Anwendung von M. N in der empfohlenen Dosierung von 2 Gramm Creme (200 µg Estradiol) Plasmaspiegel erreicht, die im historischen Vergleich höher lägen als Plasmaspiegel nach Anwendung einiger transdermaler Estradiolpflaster, die zur Behandlung postmenopausaler Estrogenmangelsymptome wie Hitzewallungen bestimmt seien. Auch wenn das streitgegenständliche Arzneimittel ab der zweiten Woche nur 2 x wöchentlich und nicht täglich appliziert werde, liege eine relevante systemische Exposition vor. Die hohe empfohlene Dosierung von M. N sei unzureichend begründet. In Anbetracht der bekannten Risiken von postmenopausalen Hormontherapien (u. a. venöse Thrombo-Embolien, Schlaganfall) bestehe gegenwärtig der fachliche Konsens, dass Estrogene in möglichst niedriger Dosierung angewendet werden sollten.
Im Hinblick auf andere estradiolhaltige Arzneimittel zur lokalen vaginalen Anwendung, die erheblich niedriger dosiert seien, sei davon auszugehen, dass die hohe, im streitgegenständlichen Arzneimittel enthaltene Estradioldosierung zur Behandlung vaginaler atrophischer Beschwerden nicht erforderlich sei. Die für das streitgegenständliche Arzneimittel empfohlene hohe Dosierung sei unzureichend untersucht und aus heutiger Sicht nicht mehr vertretbar.
Mit Schriftsatz vom 19.10.2009 hat die Beklagte eine ergänzende Stellungnahme von Prof. Zesch zu seinem Gutachten vorgelegt.
Die Klägerin hat in der mündlichen Verhandlung beantragt, darüber Beweis zu erheben, dass durch die Studie SCO 5174 die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels M. N belegt sei und dass aus wissenschaftlicher Sicht die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Nr. 2 und Nr. 4 AMG nicht gegeben seien. Das Gericht hat diesen Beweisantrag abgelehnt und zur Begründung ausgeführt, die Beurteilung der Studie SCO 5174 sei durch das Gericht ohne Hinzuziehung eines Sachverständigen möglich. Ob die Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4 AMG gegeben seien, sei eine Rechtsfrage, die aus rechtlicher Sicht durch das Gericht zu beurteilen sei.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte, den von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgang, die Dokumentationsunterlagen der Beklagten, und die von der Klägerin eingereichten Unterlagen.
Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 26.09.2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung für das Arzneimittel "M. N".
Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Verstreicht diese Frist fruchtlos, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.
Die Beklagte hat in dem Mängelbescheid vom 11.12.2003 unter anderem beanstandet, die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels in den beantragten Indikationen sei nicht hinreichend belegt, Studien zur Dosisfindung seien nicht eingereicht worden, und zur Beseitigung dieses Mangels auf Antrag der Klägerin eine Frist von 12 Monaten gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Mängeln abgeholfen hat.
Gemäß § 25 Abs. 5 Satz 1 AMG in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Satz 1 AMG ist die arzneimittelrechtliche Zulassung auf Grund der Prüfung der eingereichten Unterlagen und auf Grundlage der vorgelegten Sachverständigengutachten zu erteilen, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4, 2. Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet, wenn die eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind.
Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14.10.1993
- 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215.
Die Behauptung, dass das Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit hat, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgten führt, als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweg gedacht oder die Anwendung eines Scheinmedikaments - eines Placebos - ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden.
Vgl. BverwG, Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 - , a.a.O. und - 3 C 46.91 - ,
Pharma Recht 1994, 380.
Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzulegen. Gemäß § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen ("well established use" im Sinne der zugrunde liegenden Richtlinie 2001/83/EG vom 06. November 2001) anstelle der Ergebnisse der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. Bezug nehmender oder bibliographischer Antrag). In beiden Fällen sind die erforderlichen Unterlagen gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten. Im Einzelnen müssen sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels in den angegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung ergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.
Vgl. VG Köln, Urteile vom 26.07.2006 - 9 K 380/05 -
und vom 24.10.2006 - 7 K 6084/04 - .
Diese Anforderungen werden für das streitgegenständliche Arzneimittel nicht erfüllt, so dass die Klägerin seine Wirksamkeit in dem zuletzt beanspruchten Anwendungsgebiet "Zur Behandlung atrophischer Beschwerden an Vagina und Vulva, die auf einen Estrogenmängel zurückzuführen sind, wie z. B. atrophische Kolpitis, Kohabitationsbeschwerden, Vaginalstenosen, Vulvaatrophie mit Juckreiz und Brennen" nicht belegt hat.
Die von der Klägerin im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegte klinische Studie SCO 5174 ist zum Nachweis des streitgegenständlichen Arzneimittels im beanspruchten Anwendungsgebiet ungeeignet. Nach dem Anwendungsgebiet soll das Arzneimittel eingesetzt werden zur Behandlung "atrophischer Beschwerden an Vagina und Vulva, die auf einen Estrogenmangel zurückzuführen sind". Das Arzneimittel soll demnach nicht lediglich zur Behandlung eines objektiven klinischen Befundes - der Atrophie bei Estrogenmangel - sondern der mit diesem Befund einhergehenden subjektiven Beschwerden eingesetzt werden, wobei als Erläuterung zu den Beschwerden im Anwendungsgebiet ausgeführt ist: "wie atrophische Kolpitis, Kohabitationsbeschwerden, Vaginalstenosen, Vulvaatrophie mit Juckreiz und Brennen". Die als Beispiele für das Anwendungsgebiet benannten Krankheitsbefunde gehen alle - bis auf Vaginalstenosen - mit subjektiv klinischen Befunden einher. Dies gilt auch für die atrophische Kolpitis, die laut Pschyrembel mit Juckreiz, brennenden Schmerzen, Fluor genitalis, evtl. Miktionsbeschwerden verbunden ist. Laut Roche äußert sich die atrophische Kolpitis in Ausfluss mit Juckreiz und Schmerzen. Auch Lauritzen konstatiert in seinem Gutachten (1992) und in seinem Aufsatz "Erfahrungen mit einer Östriol Vaginalcreme" (1979), dass die Symptome einer Vaginalatrophie Trockenheit, Schmerzen, Juckreiz, Ausfluss und Dyspareunie sind. Breckwoldt (2003) stellt in seinem Gutachten fest, dass atrophische Veränderungen wie senile Kolpitis, Krauroris vulvae, Scheidenulzera und Vaginalstenosen mit Fluor, Juckreiz, Schmerzen sowie Dyspareunie einhergehen können. Die von der Klägerin im Klageverfahren vorgelegten Unterlagen widerlegen dieses Beschwerdebild nicht.
Im Hinblick auf das beantragte Anwendungsgebiet atrophischer Beschwerden an Vagina und Vulva, die auf einen Estrogenmangel zurückzuführen sind, hätte sich die Studie also vor allem mit den subjektiven Beschwerden, die bei atrophischer Kolpitis und Vaginalstenosen auftreten, sowie mit Kohabitationsbeschwerden und Juckreiz und Brennen bei Vulvaatrophie zu beschäftigen gehabt. Diese Beschwerden, die, wie sich aus der klinischen Studie ergibt und von Frau Dr. Ziegeler in der mündlichen Verhandlung bestätigt wurde, objektivierbar sind und in einem Score festgehalten werden können, wären als primärer Zielparameter in die Studie aufzunehmen gewesen. Statt dessen hat die Studie SCO 5174 als primären Zielparameter allein den Vaginalen Maturationsindex als einen objektiven, vom Arzt feststellbaren Befund erfasst. In der Studie sind die "klinischen Befunde einer Vaginalatrophie, Symptome einer Vaginalatrophie" nur als sekundäre Studienparameter aufgeführt. Durch die Nichtaufnahme der subjektiven Beschwerden als primärer Zielparameter in die Studie SCO 5174 ist diese zum Nachweis der Wirksamkeit in dem beantragten Anwendungsgebiet nicht geeignet.
Die Studie hat aber auch hinsichtlich des sekundären Zielparameters "klinische Befunde einer Vaginalatrophie, Symptome einer Vaginalatrophie" den Nachweis einer Überlegenheit des Verums gegenüber Placebo nicht erbracht. Unter 13.1 ist zur Wirksamkeit nämlich festgestellt: "Die vaginale Estradiol-Creme hat sich bei der Behandlung der Vaginalatrophie im Hinblick auf die vaginale Zellreifung, die Menge an Döderlein-Bakterien, den vaginalen ph-Wert und die klinische Untersuchung des Vaginalepithels als wirksam erwiesen. Auf die subjektiven Symptome der Vaginalatrophie wurde im Vergleich zu Placebo keine Wirkung festgestellt." Wie von Frau Dr. Ziegeler in der mündlichen Verhandlung angemerkt, könnte der Grund für fehlende Feststellungen zur Überlegenheit des Verums im Konzept der Studie liegen, da für die sekundären Studienparameter die Einschlusskriterien zu gering und nicht nachvollziehbar angesetzt waren. So konnten die Studienteilnehmerinnen die Symptome einer Vaginalatrophie anhand eines Fragebogens selbst beurteilen, wobei das Vorliegen eines der Symptome der Vaginalatrophie - Trockenheit, Schmerzen, Juckreiz, Ausfluss und Dyspareunie - zur Aufnahme in die Studie ausreichte.
Die Klägerin hat auch nicht durch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nachgewiesen. Nach § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG, mit welchem die Richtlinie 2001/83/EG umgesetzt wurde, steht dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit offen, an Stelle der Ergebnisse nach Abs. 2 Satz 1 Nr. 3 AMG anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorzulegen. Dieses wissenschaftliche Erkenntnismaterial muss sich auf ein Arzneimittel beziehen, dessen Wirkstoffe seit mindestens 10 Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden und deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Das vorgelegte Erkenntnismaterial muss auch in den Verfahren auf Verlängerung der (fiktiven) Zulassung von sog. Altarzneimitteln (vgl. § 105 Abs. 4a Satz 1 Halbsatz 2 AMG) dabei nach Sinn und Zweck der Vorschrift sowie nach Art. 10a Satz 2 Richtlinie 2001/83/EG dergestalt beschaffen sein, dass es ein Gewicht hat, das in etwa den Ergebnissen nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht.
Vgl. OVG NRW, Urteile vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 - und vom 7.10.2009 - 13 A 306/08 - .
Welchen Anforderungen das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu genügen hat, wird durch die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG konkretisiert. Nach Satz 1 des § 26 AMG werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.
Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - .
Nach dem Fünften Abschnitt 1. der während des Mängelbeseitigungsverfahrens geltenden Arzneimittelprüfrichtlinie (Neubekanntmachung vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) soll das Erkenntnismaterial im Rahmen eines bibliographischen Antrags im Sinne des § 22 Abs. 3 AMG eine Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels in der angegebenen Dosierung ermöglichen. Als wissenschaftliches Erkenntnismaterial sind klinische Unterlagen in Form von klinischen Studien, aber auch Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von Einzelfallberichten, die eine wissenschaftliche Auswertung ermöglichen, bestimmt.
Entsprechendes sieht auch die nachfolgende Arzneimittelprüfrichtlinie vom 11. Oktober 2004 (BAnz. S. 22037) vor, welche ihrerseits Anhang 1 der Richtlinie 2001/83/EG in der Fassung der Richtlinie 2003/63/EG vom 25. Juni 2003 entspricht.
Nach Teil II 1. d) des Anhangs 1 der Richtlinie bzw. der genannten Arzneimittelprüfrichtlinie muss dabei im Rahmen eines bibliographischen Antrags gezeigt werden, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, relevant sind. Dem folgend bestimmt auch die Leitlinie der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA), "Leitlinie zu den klinischen Anforderungen an lokal anwendbare, lokal wirksame Produkte mit bekannten Bestandteilen" (CPMP/EWP/239/95 final), dass, wird für den Nachweis der therapeutischen Gleichwertigkeit anstelle von klinischen Studien ein anderes Modell gewählt, die Relevanz dieses Modells nachgewiesen werden muss.
Die Leitlinien des Ausschusses der EMEA für Humanarzneimittel entfalten zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Sie sind aber wie die nach § 26 Abs. 1 AMG erlassenen Arzneimittelprüfrichtlinien wie "antizipierte Sachverständigengutachten" bei der Anwendung arzneimittelrechtlicher Bestimmungen heranzuziehen, die sich auf außerrechtlichen Erkenntnisquellen etwa den "jeweils gesicherte(n) Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse" (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 4 Satz 3 AMG) beziehen, weil sie regelmäßig widerspiegeln, was auf europäischer Ebene dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entspricht.
Vgl. OVG NRW, Beschlüsse vom 24.06.2009 - 13 A 3604/07 - , vom 24.02.2009 - 13 A 813/08 - , und vom 19.03.2009 - 13 A 1029/08 - .
Die genannte Leitlinie findet auf das streitgegenständliche Arzneimittel Anwendung. Lediglich bei der Bezugnahme auf ein dem zuzulassenden Arzneimittel in seiner Zusammensetzung identischen Präparat findet die Leitlinie keine Anwendung. Das entspricht auch den Ausführungen in der Einleitung der Leitlinie, wonach bei lokal anwendbaren, lokal wirksamen Arzneimitteln eine Veränderung der Formulierung die Wirksamkeit oder Sicherheit des Arzneimittels beeinflussen kann. In der Dermatologie könne schon die Trägersubstanz selbst einen störenden Einfluss ausüben. Keines der entsprechenden Produkte könne als wesentlich ähnlich gelten.
Vgl. VG Köln, Urteil vom 2.05.2007 - 7 K 9340/03 - .
Die Klägerin kann sich nicht auf ein in seiner Zusammensetzung identisches und in seiner Wirksamkeit anerkanntes Präparat berufen.
Wird der Wirksamkeitsnachweis wie hier nicht durch klinische Studien oder durch Bezugnahme auf ein in seiner Zusammensetzung identisches Präparat belegt, ist nach der Leitlinie erforderlich, dass bei der topischen Verwendung eines anderweitig bekannten Wirkstoffs die klinische Wirksamkeit regelmäßig durch ein vollständiges Dossier, anderenfalls durch in geeigneter Weise abgekürzte Untersuchungen nachzuweisen ist. Denn die Wirkstoffaufnahme und die Wirksamkeit topisch verwendeter Arzneimittel ist abhängig von den Wirkstoffeigenschaften, der Größe sowie dem Zustand der Applikationsfläche und dem verwendeten Vehikel. Die Leitlinie geht wegen dieser Besonderheit topischer Arzneimittel daher davon aus, dass selbst ganz ähnlich formulierte Produkte, die den gleichen Wirkstoff enthalten, nicht ohne weiteren Nachweis als wesentlich gleich bewertet werden können.
Vgl. VG Köln, Urteile vom 02.05.2007 - 7 K 9340/03 -,
vom 17.07.2007 - 7 K 629/05 - und vom 06.11.2007
- 7 K 630/05 -.
Gemessen an diesen Maßstäben hat die Klägerin die Wirksamkeit des Arzneimittels "M. N" durch die eingereichten Unterlagen nicht hinreichend belegt.
Die vorgelegten Aufsätze von Engelund (1982), Heimer (1984) und Lauritzen (1979) sind bereits deswegen nicht zum Beleg der Wirksamkeit von Estradiol heranzuziehen, weil die dort wiedergegebenen Untersuchungen mit Estrion und damit mit einem anderen Wirkstoff durchgeführt wurden. Der Artikel von Gordon (1979) bezieht sich auf eine Studie mit unkontrolliertem Design, deren Aufnahmekriterien ebenso wie die hohe Abbrecherquote nicht erklärt wird. Bei Forsberg (1996) handelt es sich lediglich um einen Übersichtsartikel zur Resorption und zum Metabolismus von Östrogen ohne spezielle Angaben zur Zubereitung. Der Artikel von Mayerhausen (1992) gibt lediglich allgemeine Empfehlungen zur Anwendung von Östrogenhaltigen Dermatika ohne Bezugnahme auf kontrollierte Studien. Entsprechendes gilt für Panteleos ((1976). Der Aufsatz von Heimer (1996) behandelt allein die pharmakologischen Aspekte von Estradiol in einer erheblich niedrigeren Dosierung (7-10 ?g/d) als die des streitgegenständlichen Präparates und ist als Wirksamkeitsbeleg nicht heranzuziehen. Er stellt im Übrigen die zu hohe Dosierung, wie sie im klägerischen Präparat verwandt wird, in Frage. Das klinische Gutachten von Lauritzen (1992) stützt sich auf eine unkontrollierte Untersuchung, die wissenschaftlichen Kriterien nicht genügt. Die Untersuchung ist mit einer zu geringen Patientinnenzahl (8 Frauen in Kurzzeituntersuchung, 28 Frauen in Langzeituntersuchung) durchgeführt worden. Die Angaben zu den Ein- und Ausschlusskriterien, zum primären Endpunkt, zu Gründen für den vorzeitigen Therapieabbruch sowie zur Anwendungsdauer der Prüfmedikation fehlen. Zudem ist die Untersuchung in einer anderen Dosierung als die des vorliegenden Präparates erfolgt.
Die Klägerin kann sich nicht auf die Monographie zu Estradiol stützen, da diese aus dem Jahre 1994 stammt und nicht den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand widerspiegelt.
Die mit dem Mängelbeseitigungsschreiben vorgelegten Unterlagen bieten ebenfalls keinen Nachweis für die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Präparates. Die Artikel von Notelowitz (2002) und Nilsson und Heimer sind bereits deswegen ungeeignet, da die dort angeführten Studien mit Vaginaltabletten und also in einer anderen Darreichungsform mit einem anderen Wirkort und in geringerer Stärke des Wirkstoffs durchgeführt worden sind. Bei Crandall (2002) handelt es sich nur um eine Übersicht über Erkenntnisse mit dem Ergebnis, dass Tabletten besser Creme wirken. Die von Dygal (2000) besprochene Studie ist als vergleichende Studie von Vaginaltabletten und Vaginalzäpfchen als Wirksamkeitsnachweis nicht heranzuziehen.
Letztendlich kann sich die Klägerin zum Beleg der Wirksamkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels auch nicht auf das Gutachten von Prof. Dr. Zesch berufen, da dieses für ein anderes Kombinationsarzneimittel mit einem anderen Estradiolanteil für ein anderes Anwendungsgebiet erstellt worden ist und sich im Wesentlichen zur Wirksamkeit des Wirkstoffs im Hinblick auf den primären Zielparameter VMI des Gutachtens SCO 5174 verhält, und hinsichtlich der Frage der Wirksamkeit von Estradiol in der angezeigten Stärke zu dem hier streitgegenständlichen Anwendungsgebiet der atrophischen Beschwerden keine eindeutige Aussage trifft.
Das Gericht konnte über die eingereichten Unterlagen, insbesondere die vorgelegte Studie und die dazu gemachten Ausführungen der fachkundigen Beteiligten ohne Hinzuziehung weiteren fachwissenschaftlichen Sachverstandes urteilen. Zur Feststellung, dass die Wirksamkeit des streitgegenständlichen Präparates im beantragten Anwendungsgebiet anhand der Studie nicht belegt ist, bedurfte es keines weiteren Gutachtens. Die Tatsache, dass sich aus der Studie keine Überlegenheit von Verum zu Placebo bei den subjektiven klinischen Befunden ergeben haben, ist eindeutig.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit ergibt sich aus § 167 Abs. 1 VwGO, § 709 ZPO.
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