Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/revolade-50mg-cpr-28-214212
Timestamp: 2018-11-18 19:24:20+00:00
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REVOLADE 50MG CPR 28 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
REVOLADE 50MG CPR 28
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Prix de vente : 1 848,98 € Taux de remboursement : {65} %
Revolade est indiqué chez le patient âgé de 1 an et plus présentant un purpura thrombopénique autoimmun (PTI) (idiopathique) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques). Revolade est indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal facteur empêchant l'initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base d'interféron (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Revolade est indiqué chez les patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS) qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement pré-traités et qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Le traitement par eltrombopag doit être initié et maintenu sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques ou la prise en charge de l'hépatite C et de ses complications. Posologie Le schéma posologique d'eltrombopag doit être individualisé sur la base du taux plaquettaire du patient. L'objectif du traitement par eltrombopag n'est pas de normaliser le taux plaquettaire. La poudre pour suspension buvable peut entraîner une exposition plus élevée à l'eltrombopag que la forme comprimé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Lors du changement de la forme comprimé à la forme poudre pour suspension buvable, le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine pendant 2 semaines. Thrombopénie auto-immune (idiopathique) chronique La dose la plus faible d'eltrombopag permettant d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥ 50 000/µl doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires. Eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser les taux plaquettaires. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont augmenté en général dans les 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement par eltrombopag, et diminué dans les 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement. Adultes et population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients originaires de l'Asie de l'Est (tels que les Chinois, Japonais, Taïwanais, Coréens ou Thaïlandais), eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Population pédiatrique âgée de 1 à 5 ans La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 25 mg une fois par jour. Surveillance et adaptation posologique Après la période d'initiation du traitement par eltrombopag, la dose doit être adaptée afin d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥ 50 000/µl, taux nécessaire pour réduire le risque de saignements. La dose journalière ne doit pas excéder 75 mg. L'examen clinique et les tests hépatiques doivent être régulièrement contrôlés tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, un hémogramme complet, incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doit être effectué chaque semaine, jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable (≥ 50 000/µl pendant au moins 4 semaines). Par la suite, des hémogrammes incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Tableau 1 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant un PTI Taux de plaquettes Adaptation de la dose ou réponse ≤ 50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement Augmenter la dose journalière par palier de 25mg jusqu'à un maximum de 75mg/jour*. De ≥ 50 000/µl à ≤ 150 000/µl Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag et/ou du traitement concomitant pour le PTI afin de maintenir un taux plaquettaire permettant d'éviter ou réduire les saignements. De > 150 000/µl à ≤ 250 000/µl Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre 2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie♦. > 250 000/µl Arrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du taux de plaquettes à deux fois par semaine. Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤ 100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg. * - Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois tous les deux jours, augmenter la dose à 25 mg une fois par jour. ♦ - Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, il doit être envisagé d'administrer 12,5 mg une fois par jour ou sinon une dose de 25 mg une fois tous les deux jours. Eltrombopag peut être administré en association à d'autres médicaments pour le traitement du PTI. Le schéma posologique des traitements concomitants pour le PTI doit être modifié de manière médicalement appropriée, afin d'éviter des augmentations excessives des taux plaquettaires pendant le traitement par eltrombopag. Toute adaptation de posologie nécessite un délai d'attente d'au minimum 2 semaines afin d'évaluer son effet sur la réponse plaquettaire du patient avant d'envisager une nouvelle adaptation de la posologie. Une adaptation posologique standard d'eltrombopag, qu'il s'agisse d'une diminution ou d'une augmentation, est de 25 mg une fois par jour. Arrêt du traitement Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si, après quatre semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 75 mg une fois par jour, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter les saignements cliniquement importants. Une évaluation clinique des patients doit être faite régulièrement et la poursuite du traitement doit être envisagée par le médecin sur une base individuelle. Chez les patients non splénectomisés, l'intérêt de la splénectomie doit être évalué. La réapparition d'une thrombopénie est possible à l'interruption du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Thrombopénie associée à l'hépatite C (VHC) chronique Lors de l'administration d'eltrombopag en association avec des traitements antiviraux, les Résumés des Caractéristiques des Produits de chacun des médicaments co-administrés doivent servir de référence pour obtenir l'ensemble des informations relatives à la sécurité ou les contre-indications. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont en général commencé à augmenter dans la première semaine après l'initiation du traitement par eltrombopag. L'objectif du traitement par eltrombopag est d'obtenir le niveau minimum du taux de plaquettes nécessaire pour initier un traitement antiviral, en accord avec les recommandations de pratique clinique. Pendant le traitement antiviral, l'objectif du traitement par eltrombopag est de maintenir un taux plaquettaire à un niveau prévenant le risque de complications hémorragiques, normalement autour de 50 000 - 75 000/µl. Les taux plaquettaires > 75 000/µl doivent être évités. La dose la plus faible d'eltrombopag nécessaire à l'obtention du taux plaquettaire cible doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires. Schéma posologique à l'initiation du traitement Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients infectés par le VHC, originaires de l'Asie de l'Est ou ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Surveillance et adaptation posologique La dose d'eltrombopag doit être adaptée par palier de 25 mg toutes les 2 semaines dans le but d'obtenir le taux plaquettaire cible requis pour initier un traitement antiviral. Le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine avant de débuter un traitement antiviral. Une chute du taux de plaquettes pouvant survenir à l'initiation du traitement antiviral, des adaptations immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées (voir Tableau 2). Pendant le traitement antiviral, les doses d'eltrombopag doivent être adaptées de manière à éviter des réductions de dose de peginterféron dues à une diminution du taux plaquettaire pouvant entraîner un risque de saignement pour les patients (voir Tableau 2). Le taux de plaquettes doit être contrôlé chaque semaine pendant le traitement antiviral jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable, normalement autour de 50 000 - 75 000/µl. Par la suite, des hémogrammes complets incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Des diminutions de la dose journalière par palier de 25 mg doivent être envisagées si les taux de plaquettes excèdent la valeur cible. Il est recommandé d'attendre 2 semaines pour évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie. La dose journalière d'eltrombopag ne doit pas excéder 100 mg. Tableau 2 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC pendant le traitement antiviral Taux de plaquettes Adaptation de la dose ou réponse < 50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement Augmenter la dose journalière par palier de 25 mg jusqu'à un maximum de 100 mg/jour. De ≥ 50 000/µl à ≤ 100 000/µl Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag permettant d'éviter des diminutions de dose du peginterféron De > 100 000/µl à ≤ 150 000/µl Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre 2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie♦. > 150 000/µl Arrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du taux de plaquettes à deux fois par semaine. Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤ 100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg*. * - Pour les patients recevant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, la réinitialisation du traitement à une dose de 25 mg un jour sur deux doit être envisagée. ♦ - Le taux de plaquettes pouvant chuter à l'initiation du traitement antiviral, des diminutions immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées. Arrêt du traitement Si après 2 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 100 mg, le taux de plaquettes requis pour initier le traitement antiviral n'est pas obtenu, eltrombopag doit être arrêté. Le traitement par eltrombopag doit être arrêté lorsque le traitement antiviral est arrêté sauf justification contraire. Des réponses excessives du taux de plaquettes ou des anomalies hépatiques sévères nécessitent également l'arrêt d'eltrombopag. Aplasie médullaire sévère Posologie initiale Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 50 mg une fois par jour. Pour les patients originaires de l'Asie de l'Est, eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le traitement ne doit pas être initié lorsque les patients présentent des anomalies cytogénétiques du chromosome 7. Surveillance et adaptation posologique La réponse hématologique nécessite une adaptation posologique, généralement jusqu'à 150 mg, et peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La dose d'eltrombopag doit être adaptée par palier de 50 mg toutes les 2 semaines dans le but d'obtenir le taux plaquettaire cible ≥ 50 000/µl. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée à 50 mg par jour avant d'adapter la dose par palier de 50 mg. La dose journalière ne doit pas excéder 150 mg. Le bilan hématologique et les tests hépatiques doivent être contrôlés régulièrement tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag doit être modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 3. Tableau 3 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une aplasie médullaire sévère Taux de plaquettes Adaptation de la dose ou réponse < 50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement Augmenter la dose journalière par palier de 50 mg jusqu'à un maximum de 150 mg/jour. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour, augmenter la dose à 50 mg par jour avant d'adapter la dose par palier de 50 mg. De ≥ 50 000/µl à ≤ 150 000/µl Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag afin de maintenir le taux plaquettaire De > 150 000/µl à ≤ 250 000/µl Diminuer la dose journalière par palier de 50 mg. Attendre 2 semaines avant d'évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie. > 250 000/µl Arrêter eltrombopag ; pendant au moins une semaine. Une fois le taux de plaquettes ≤ 100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 50 mg. Réduction de dose en fonction des réponses des trois lignées cellulaires sanguines (lymphocytes, érythrocytes, et plaquettes) Pour les patients qui ont obtenu une réponse des trois lignées, et qui n'ont plus besoin de transfusion, pendant une durée d'au moins 8 semaines : la dose d'eltrombopag peut être réduite de 50%. Si les taux restent stables après 8 semaines à la dose réduite, l'eltrombopag doit alors être interrompu et les numérations sanguines doivent être surveillées. Si le taux de plaquettes chute < 30 000/µl, le taux d'hémoglobine est < 9 g/dL ou le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) est < 0,5 x 109/L, eltrombopag peut être réintroduit à la dose précédemment efficace. Arrêt du traitement Si aucune réponse hématologique n'a eu lieu après 16 semaines de traitement par eltrombopag, le traitement doit être arrêté. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il faut évaluer si la poursuite du traitement par eltrombopag est nécessaire (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Des réponses excessives du taux de plaquettes (comme indiqué dans le Tableau 3) ou des anomalies hépatiques sévères nécessitent également l'arrêt d'eltrombopag (voir rubrique Effets indésirables). Populations particulières Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Eltrombopag doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une fonction rénale altérée, et une surveillance étroite de ces patients doit être réalisée, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une analyse d'urine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance hépatique Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un PTI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si l'utilisation d'eltrombopag est estimée nécessaire chez les patients présentant un PTI et ayant une insuffisance hépatique, la dose d'initiation doit être de 25 mg une fois par jour. Après initiation d'un traitement par eltrombopag chez les patients insuffisants hépatiques, un délai de 3 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients thrombopéniques avec une infection chronique par le VHC et ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh ≤ 6). Les patients atteints d'une infection chronique par le VHC et les patients atteints d'une aplasie médullaire sévère avec une insuffisance hépatique doivent initier le traitement par eltrombopag à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Après l'initiation d'eltrombopag chez les patients ayant une insuffisance hépatique, un délai de 2 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose. Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thrombo-emboliques, chez les patients thrombopéniques ayant une maladie hépatique chronique avancée, traités par eltrombopag, soit dans le cadre de la préparation à un acte chirurgical invasif soit chez les patients infectés par le VHC recevant un traitement antiviral (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Sujets âgés Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients ayant un PTI âgés de 65 ans et plus sont limitées et aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant un PTI âgés de plus de 85 ans. Les études cliniques réalisées avec eltrombopag n'ont globalement pas révélé de différences cliniquement significatives concernant la sécurité d'eltrombopag entre les sujets âgés de 65 ans et plus et les sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses au traitement entre les sujets âgés et les patients plus jeunes, bien qu'une exacerbation de la sensibilité ne peut être exclue chez certains sujets plus âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC et les patients atteints d'une aplasie médullaire sévère âgés de plus de 75 ans sont limitées. La prudence est requise chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Patients originaires de l'Asie de l'Est Pour les patients originaires de l'Asie de l'Est (tels que les Chinois, Japonais, Taïwanais, Coréens ou Thaïlandais) y compris ceux ayant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag doit être initié à une dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La surveillance du taux plaquettaire des patients doit être maintenue et les adaptations ultérieures des doses devront suivre les critères standards. Population pédiatrique Revolade n'est pas recommandé chez les enfants de moins d'un an ayant un PTI chronique en raison de données de sécurité et d'efficacité insuffisantes. La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) présentant une thrombopénie associée à une infection par le VHC chronique ou une aplasie médullaire sévère. Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Voie orale. Les comprimés doivent être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après la prise de produits tels que les antiacides, produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium), ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple : fer, calcium, magnésium, aluminium, sélénium et zinc) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, médecine interne, en infectiologie, en hépatologie/gastro-entérologie et pédiatrie.
Remboursement en fonction de l'indication (JO du 17/12/2010 et 15/03/2017) : Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont :
- Chez le patient adulte splénectomisé présentant un purpura thrombopénique autoimmun (PTI) (idiopathique) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines).
Revolade peut être envisagé comme traitement de seconde intention chez le patient adulte non splénectomisé quand la chirurgie est contre-indiquée.
- Chez les patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS) qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement pré-traités et qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
Eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat et le chien, en raison de la spécificité propre au récepteur à la TPO. Par conséquent, les données issues de ces espèces animales ne sont pas totalement représentatives des effets indésirables potentiels liés à la pharmacologie d'eltrombopag chez l'homme, y compris en ce qui concerne les études de reproduction et de cancérogénèse.
L'apparition de cataractes a été observée chez le rongeur, ces effets sont reliés au traitement, et sont dose- et temps-dépendants. Des cataractes ont été observées chez la souris après 6 semaines d'administration, et chez le rat après 28 semaines à une exposition ≥ 6 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant un PTI traités à 75 mg/jour et à une exposition 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC. Des cataractes ont été observées chez la souris après 13 semaines d'administration, et chez le rat après 39 semaines à une exposition ≥ 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant un PTI traités à 75 mg/jour et à une exposition 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC. Aux doses non tolérées chez des rats juvéniles avant sevrage avec administration à partir des jours 4-32 (équivalent approximativement à une personne humaine âgée de 2 ans à la fin de la période d'administration), des opacités oculaires ont été observées (histologie non effectuée) à 9 fois l'exposition clinique humaine maximale chez des patients pédiatriques ayant un PTI à 75 mg/jour, sur la base de l'ASC. Toutefois, des cataractes n'ont pas été observées chez des rats juvéniles auxquels ont été administrées des doses tolérées de 5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients pédiatriques atteints de PTI, sur la base de l'ASC. Aucune cataracte n'a été observée chez le chien adulte après 52 semaines d'administration d'eltrombopag à 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant un PTI traités à 75 mg/jour et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Une toxicité tubulaire rénale a été observée dans des études durant jusqu'à 14 jours chez la souris et le rat, à des expositions généralement associées à une morbidité et une mortalité. Une toxicité tubulaire a également été observée dans une étude de cancérogénèse orale de 2 ans réalisée chez la souris, à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. Les effets se sont avérés moins sévères à des doses plus faibles, et étaient caractérisés par un spectre de modifications régénératives. L'exposition à la dose la plus faible correspondait à 1,2 ou 0,8 fois l'exposition clinique humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients adultes ou pédiatriques ayant un PTI traités à la dose de 75 mg/jour et 0,6 fois l'exposition clinique humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients infectés par le VHC traités à la dose de 100 mg/jour. Aucun effet rénal n'a été observé chez le rat après 28 semaines, ni chez le chien après 52 semaines à une exposition 4 et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant un PTI et 3 et 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant un PTI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l'exposition et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Une dégénérescence et/ou une nécrose hépatocytaire, souvent accompagnée d'une augmentation des enzymes sériques hépatiques, a été observée chez la souris, le rat et le chien, à des doses associées à une morbidité et une mortalité ou mal tolérées. Aucun effet hépatique n'a été observé après administration chronique chez le rat (28 semaines) et chez le chien (52 semaines) à 4 ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant un PTI et 3 ou 2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant un PTI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l'exposition et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
A des doses mal tolérées chez le rat et chez le chien (> 10 ou > 7 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant un PTI traités à 75 mg/jour et > 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC), une diminution du nombre de réticulocytes et une hyperplasie érythroïde régénérative de la moelle osseuse (rat uniquement) ont été observées durant des études à court terme. Aucun effet significatif n'a été observé sur la masse de globules rouges ni sur le nombre de réticulocytes après une administration d'eltrombopag allant jusqu'à 28 semaines chez le rat, 52 semaines chez le chien et 2 ans chez la souris et le rat, aux doses maximales tolérées, correspondant à 2 à 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant un PTI traités à 75 mg/jour et ≤ 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Une hyperostose endostale a été observée dans une étude de toxicité sur 28 semaines chez le rat, à une dose non tolérée de 60 mg/kg/jour (6 fois ou 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant un PTI traités à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). Aucune modification osseuse n'a été observée chez les souris et les rats après exposition durant toute la durée de vie (2 ans) à 4 fois ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant un PTI traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Eltrombopag n'était pas cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, ni chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (expositions jusqu'à 4 ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant un PTI traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). Eltrombopag n'était ni mutagène, ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo chez le rat (micronoyau et synthèse non programmée de l'ADN, 10 fois ou 8 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant un PTI traités à 75 mg/jour et 7 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de la Cmax). Lors du test in vitro sur lymphome de souris, eltrombopag était marginalement positif (< 3 fois d'augmentation de la fréquence de mutation). Ces résultats in vitro et in vivo suggèrent qu'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique chez l'homme. L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou adolescents (12-17 ans) ayant un PTI traités à 75 mg/jour et équivalent à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, ni sur le développement embryonnaire précoce ou le développement embryofoetal. De même aucun effet sur le développement embryofoetal des lapins n'a été observé à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (0,3 à 0,5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant un PTI traités à 75 mg/jour et pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). Toutefois, à une dose maternelle toxique de 60 mg/kg/jour (6 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant un PTI traités à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) chez le rat, le traitement par eltrombopag a été associé à une embryo-létalité (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires), une diminution du poids des fœtus et du poids de l'utérus des femelles gravides durant l'étude de fertilité, une faible incidence de côtes cervicales ainsi qu'une diminution du poids fœtal durant l'étude de développement embryo-foetal. Eltrombopag ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique Grossesse et allaitement). Eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant un PTI traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des rats mâles. Durant l'étude de développement pré- et post-natal chez le rat, il n'y a eu aucun effet indésirable sur la grossesse, la parturition ou l'allaitement des rats femelles (F0) à des doses maternelles non toxiques (10 et 20 mg/kg/jour), et pas d'effet sur la croissance, le développement, la fonction neuro-comportementale ou reproductive de la descendance (F1). Eltrombopag a été détecté dans le plasma de tous les ratons (F1) tout au long de la période de prélèvement de 22 heures, suite à l'administration du médicament aux mères (F0), suggérant une exposition des ratons à eltrombopag via l'allaitement.
Des études in vitro réalisées avec eltrombopag suggèrent un risque phototoxique potentiel; toutefois, aucune phototoxicité cutanée n'a été mise en évidence chez les rongeurs (10 ou 7 fois fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant un PTI à 75 mg/jour et 5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC), ni aucune phototoxicité oculaire (≥ 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant un PTI à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). De plus, une étude de pharmacologie clinique portant sur 36 sujets n'a pas révélé d'augmentation de la photosensibilité suite à l'administration de 75 mg d'eltrombopag. Ceci a été mesuré par le retard de l'indice de phototoxicité. Néanmoins, un risque potentiel de photoallergie ne peut être exclu, aucune étude préclinique spécifique n'ayant pu être mise en place.
On ne dispose pas de résultats chez des rats juvéniles pouvant suggérer un risque supérieur de toxicité du traitement par l'eltrombopag chez les patients pédiatriques ayant un PTI par rapport aux patients adultes ayant un PTI.
Hypersensibilité à eltrombopag ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'eltrombopag chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
Revolade n'est pas recommandé pendant la grossesse. Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Revolade n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Allaitement L'excrétion d'eltrombopag/de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Des études chez l'animal ont montré qu'eltrombopag était susceptible d'être excrété dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques) ; par conséquent, le risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise entre interrompre l'allaitement ou interrompre/ s'abstenir du traitement avec Revolade en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
La fertilité n'a pas été affectée chez les rats mâles et femelles à des expositions qui étaient comparables à l'exposition humaine. Cependant un risque chez l'Homme ne peut être exclu (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thrombo-emboliques potentiellement d'issue fatale, chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC avec une maladie hépatique chronique avancée, définie par un taux bas d'albumine ≤ 35 g/l ou un score du modèle pour la maladie hépatique au stade terminal (« MELD ») « Model for End Stage Liver Disease ≥ 10, lorsqu'ils sont traités par eltrombopag en association avec un traitement à base d'interféron. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une réponse virologique soutenue (RVS) par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d'albumine ≤ 35 g/l) par rapport à l'ensemble du groupe. Le traitement par eltrombopag chez ces patients doit être initié uniquement par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hépatite C avancée et uniquement lorsque les risques de thrombopénie ou de suspension du traitement antiviral justifient une intervention. Si le traitement est considéré comme étant cliniquement justifié, une surveillance étroite de ces patients est nécessaire. Association avec des agents antiviraux à action directe La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies en association avec des agents antiviraux à action directe approuvés dans le traitement de l'infection chronique par l'hépatite C. Risque d'hépatotoxicité L'administration d'eltrombopag peut entraîner un dysfonctionnement de la fonction hépatique. Dans les études cliniques contrôlées dans le PTI chronique avec eltrombopag, des augmentations des taux d'alanine aminotransférases (ALAT), d'aspartate aminotransférases (ASAT) et de bilirubine sériques ont été observées (voir rubrique Effets indésirables). Ces augmentations étaient pour la plupart de caractère modéré (Grade 1-2), réversible, et n'étaient accompagnées d'aucun symptôme cliniquement significatif, pouvant indiquer une fonction hépatique altérée. Au cours des 3 études contrôlées, versus placebo dans le PTI chronique de l'adulte, 1 patient dans le groupe placebo et 1 patient dans le groupe eltrombopag ont présenté une anomalie de Grade 4 des tests hépatiques. Dans deux études contrôlées versus placebo chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) ayant un PTI chronique, un taux d'ALAT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (x LSN) a été rapporté chez 4,7% et 0% des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo. Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients infectés par le VHC, des taux d'ALAT ou ASAT ≥ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ont été rapportés chez 34% et 38% des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo. La plupart des patients recevant eltrombopag en association avec peginterféron/ribavirine présenteront une hyperbilirubinémie indirecte. De façon globale, un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN a été rapporté chez 76% et 50% des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo. Les taux sériques d'ALAT, ASAT et de bilirubine doivent être mesurés, préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'adaptation de la dose, et mensuellement une fois la dose stable établie. Eltrombopag inhibe l'UGT1A1 et l'OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie indirecte. Si la bilirubine est élevée, un fractionnement doit être réalisé. Les tests sériques hépatiques anormaux doivent être contrôlés de façon répétée dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les tests sériques hépatiques doivent être contrôlés jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux. Eltrombopag doit être arrêté si les taux d'ALAT augmentent (≥ 3 x LSN chez les patients avec une fonction hépatique normale ou ≥ 3 fois le niveau initial chez les patients ayant des transaminases élevées avant le traitement) et sont : • progressifs, ou • persistants pendant ≥ 4 semaines, ou • associés à une augmentation de la bilirubine directe, ou • accompagnés de symptômes cliniques de lésion hépatique ou mettant en évidence une décompensation hépatique. Eltrombopag doit être administré avec précaution chez les patients ayant une maladie hépatique. Lors de l'administration d'eltrombopag chez les patients présentant un PTI et les patients présentant une aplasie médullaire sévère (AMS) ayant une insuffisance hépatique, une dose d'initiation d'eltrombopag plus faible doit être utilisée et une surveillance étroite de ces patients doit être mise en place (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Décompensation hépatique (utilisation avec interféron) Décompensation hépatique chez les patients ayant une hépatite C chronique : les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou avec un score MELD ≥ 10 à l'initiation doivent être surveillés. Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent le traitement par interféron alfa. Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) par rapport au bras placebo (6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou avec un score MELD ≥ 10 à l'initiation, il y avait un risque trois fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique moins avancée. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une RVS par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d'albumine ≤ 35 g/l) par rapport à l'ensemble du groupe. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique. Le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'interféron concerné doit servir de référence pour les critères d'arrêt. Eltrombopag doit être arrêté si le traitement antiviral est arrêté en raison d'une décompensation hépatique. Complications thrombotiques/thrombo-emboliques Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement à base d'interféron (n = 1439), 38 des 955 sujets (4%) traités par eltrombopag et 6 des 484 sujets (1%) du groupe placebo ont présenté des événements thrombo-emboliques (ETE). Les complications thrombotiques/thrombo-emboliques rapportées comprenaient des événements à la fois veineux et artériels. La majorité des ETE étaient non graves et étaient résolus à la fin de l'étude. La thrombose veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2% chez les patients traités par eltrombopag versus < 1% pour le placebo). Aucune relation temporelle spécifique entre le début du traitement et la survenue de l'ETE n'a été observée. Les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou un score MELD ≥ 10 avaient un risque deux fois plus élevé d'ETE que ceux avec des taux plus élevés d'albumine, les patients âgés de ≥ 60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport aux patients plus jeunes. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes d'ETE. Le risque d'ETE s'est avéré augmenté chez les patients ayant une maladie hépatique chronique (MHC), traités par 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant deux semaines, dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Six des 143 patients adultes (4%) ayant une MHC et recevant eltrombopag ont présenté des ETE (tous du système veineux portal) et deux des 145 sujets (1%) du groupe placebo ont présenté des ETE (un du système veineux portal et un infarctus du myocarde). Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une complication thrombotique à un taux de plaquettes > 200 000/µl, et ce dans les 30 jours après la dernière dose d'eltrombopag. Eltrombopag n'est pas indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une maladie hépatique chronique dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Dans les études cliniques réalisées avec eltrombopag dans le PTI, des événements thromboemboliques ont été observés à des taux de plaquettes bas et normaux. Eltrombopag doit être administré avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thrombo-embolisme, incluant, mais non limités à, des facteurs de risque héréditaires (par exemple : Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risques acquis (par exemple : déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des périodes d' immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs et traitements hormonaux de substitution, en cas de chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. Les taux plaquettaires doivent être attentivement contrôlés et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par eltrombopag doit être envisagé si le taux plaquettaire excède le taux cible (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients à risque d'événements thrombo-emboliques (ETE) quelle qu'en soit l'étiologie. Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un PTI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag, s'il est jugé approprié, doit être administré avec précaution (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Risque de saignement après arrêt d'eltrombopag Chez les patients ayant un PTI, la thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par eltrombopag. Chez la majorité des patients, les taux plaquettaires après arrêt d'eltrombopag reviennent aux taux initiaux dans les 2 semaines, ce qui augmente le risque de saignement et peut dans certains cas entraîner un saignement. Ce risque est augmenté en cas d'arrêt du traitement par eltrombopag alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. En cas d'interruption du traitement par eltrombopag, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt définitif des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes. Les taux plaquettaires doivent être surveillés hebdomadairement pendant 4 semaines après arrêt du traitement par eltrombopag. Dans les études cliniques VHC, une incidence plus élevée des saignements gastro-intestinaux, incluant des cas graves et d'issue fatale, a été rapportée suite à l'arrêt du peginterféron, de la ribavirine et d'eltrombopag. Après l'arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés pour tout signe et symptôme de saignement gastro-intestinal. Formation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse Eltrombopag peut accroître le risque de développement ou d'augmentation des fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Comme avec tous les autres agonistes du récepteur à la thrombopoïétine (TPO-R), la pertinence de ce risque n'a pas encore été établie. Préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, les frottis de sang périphérique doivent être attentivement examinés afin d'établir un profil initial des anomalies morphologiques cellulaires. Une fois la dose stable d'eltrombopag établie, un hémogramme complet sera effectué tous les mois. Si des cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis de sang périphérique doivent être effectués afin de détecter toute nouvelle anomalie morphologique ou une aggravation des anomalies existantes (par exemple : globules rouges en forme de larme et nucléés, globules blancs immatures) ou une cytopénie. Dans le cas où le patient développe de nouvelles anomalies morphologiques ou une aggravation des anomalies existantes, ou une cytopénie, le traitement par eltrombopag doit être arrêté et une biopsie médullaire incluant des marqueurs de fibrose doit être envisagée. Progression des syndromes myélodysplasiques (SMD) préexistants Les agonistes du TPO-R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé sur la surface des cellules de la lignée myéloïde. En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque de stimulation de la progression d'hémopathies malignes existantes tels que les syndromes myélodysplasiques (SMD). Dans les études cliniques réalisées avec un agoniste du TPO-R chez des patients présentant un SMD, des cas d'augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés. Le diagnostic du PTI ou de l'aplasie médullaire sévère (AMS) chez les patients adultes et les patients âgés doit être confirmé par l'exclusion de toutes les autres étiologies d'une thrombopénie ; en particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d'une aspiration et d'une biopsie de moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients de plus de 60 ans et ceux qui présentent des symptômes systémiques, ou des signes anormaux tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques. L'efficacité et la sécurité d'eltrombopag n'ont pas été établies dans le cadre d'une utilisation dans d'autres situations de thrombopénie, incluant les thrombopénies induites par la chimiothérapie et les SMD. Eltrombopag ne doit pas être utilisé en dehors des études cliniques dans le traitement des thrombopénies dues aux SMD ou à toute autre cause de thrombopénie autres que les indications autorisées. Anomalies cytogénétiques et progression en SMD/LAM chez les patients atteints d'AMS Des anomalies cytogénétiques peuvent survenir chez les patients atteints d'AMS. Chez ces patients, l'augmentation du risque d'anomalies cytogénétiques lors d'un traitement avec eltrombopag n'a pas été démontrée. Dans l'étude clinique de phase II chez les patients atteints d'AMS traités avec eltrombopag, l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 19% des patients [8/43 (parmi lesquels 5 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans l'étude était de 2,9 mois. Dans les essais cliniques avec eltrombopag dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez 4% des patients (5/133). Le délai médian pour le diagnostic était de 3 mois à partir de l'initiation du traitement par eltrombopag. Pour les patients atteints d'AMS réfractaires ou lourdement pré-traités par un traitement immunosuppresseur antérieur, des examens cytogénétiques par aspiration de la moelle osseuse sont recommandés avant l'initiation du traitement par eltrombopag, après 3 mois de traitement, puis tous les 6 mois. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il doit être évalué si la poursuite du traitement par eltrombopag est appropriée. Troubles oculaires Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie réalisées avec eltrombopag chez le rongeur (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement par interféron (n=1439), la progression de cataracte(s) pré-existante(s) au moment de l'initiation ou la survenue de cataractes a été rapportée chez 8% des patients du groupe eltrombopag et 5% des patients du groupe placebo. Des hémorragies rétiniennes, principalement de grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VHC recevant de l'interféron, de la ribavirine et eltrombopag (2% dans le groupe eltrombopag et 2% dans le groupe placebo). Les hémorragies sont survenues sur la surface de la rétine (pré-rétiniennes), sous la rétine (sous- rétiniennes) ou dans le tissu rétinien. Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière ophtalmique des patients. Prolongation du QT/QTc Une étude sur le QTc chez les volontaires sains à la dose de 150 mg d'eltrombopag par jour n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. La prolongation de l'intervalle QTc a été rapportée dans les études cliniques chez les patients ayant un PTI et chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC. La pertinence clinique de ces événements de prolongation du QTc n'est pas connue. Perte de réponse thérapeutique au traitement par eltrombopag En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec eltrombopag dans l'intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher l'origine, notamment l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse. Population pédiatrique Les mises en garde et les précautions relatives au PTI s'appliquent également à la population pédiatrique.
Effets d'eltrombopag sur les autres médicaments
Des études in vitro ont démontré qu'eltrombopag n'est pas un substrat du transporteur polypeptide des anions organiques, OATP1B1, mais un inhibiteur de ce transporteur. Des études in vitro ont également démontré qu'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de 10 mg de rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP à 39 sujets sains adultes a entraîné une augmentation de la Cmax plasmatique de la rosuvastatine de103% (intervalle de confiance [IC] 90 % : 82% - 126%), ainsi qu'une augmentation de l'ASC0- ∞ de 55% (IC 90% : 42% - 69%). Des interactions sont également attendues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, incluant l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. En cas de co-administration avec eltrombopag, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive doit être effectuée afin de détecter d'éventuels effets indésirables des statines (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Substrats de l'OATP1B1 et de la BCRP
La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'eltrombopag et de substrats de l'OATP1B1 (par exemple : méthotrexate) et de la BCRP (par exemple : topotécan et méthotrexate) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Dans des études utilisant des microsomes de foie humain, eltrombopag (jusqu'à 100 µM) n'a montré aucune inhibition in vitro des enzymes du CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11, mais est un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9, tel que mesuré en utilisant paclitaxel et diclofénac comme substrats sondes. L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets sains adultes de sexe masculin n'a ni inhibé ni induit le métabolisme des substrats sondes pour 1A2 (caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l'homme. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue en cas de co-administration d'eltrombopag et des substrats du CYP450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Inhibiteurs de la protéase du VHC
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de la co-administration d'eltrombopag avec le télaprévir ou le bocéprévir. La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures n'a pas modifié les concentrations plasmatiques en télaprévir.
La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures n'a pas modifié l'ASC(0-Ƭ) plasmatique du bocéprévir, mais a augmenté la Cmax de 20% et diminué la Cmin de 32%. La pertinence clinique de la diminution de la Cmin n'a pas été établie, une surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VHC est recommandée.
Effets d'autres médicaments sur eltrombopag
Des études in vitro ont montré que l'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Une diminution de l'exposition à l'eltrombopag a été observée lors de la co-administration avec 200 mg et 600 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'ajustement de la dose d'eltrombopag est permis au cours du traitement en fonction du taux plaquettaire du patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le taux plaquettaire doit être surveillé au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines lorsque l'eltrombopag est co-administré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'eltrombopag en fonction du taux plaquettaire.
Cations polyvalents (chélation)
Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc. L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un anti-acide contenant un cation polyvalent (1524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1425 mg de carbonate de magnésium) a entraîné une diminution de l'ASC0-∞ plasmatique d'eltrombopag de 70% (IC 90% : 64% - 76%) et une diminution de la Cmax de 70% (IC 90% : 62% - 76%). Eltrombopag doit être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après les produits suivants : les anti-acides, les produits laitiers ou les compléments minéraux contenant des cations polyvalents, afin d'éviter une diminution significative de l'absorption d'eltrombopag du fait de la chélation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Interaction avec la nourriture
L'administration d'eltrombopag sous forme de comprimé ou de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium (par exemple un repas comprenant des produits laitiers) a réduit de manière significative l'ASC0-∞ et la Cmax plasmatiques d'eltrombopag. En revanche, l'administration d'eltrombopag 2 heures avant ou 4 heures après un repas riche en calcium ou pauvre en calcium [< 50 mg de calcium] n'a pas altéré, de manière cliniquement significative, l'exposition plasmatique en eltrombopag (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
La co-administration d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) peut entraîner une diminution de la concentration d'eltrombopag. Une étude réalisée chez 40 volontaires sains a montré que la co-administration d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et d'une dose répétée de 400/100 mg de LPV/RTV deux fois par jour a entraîné une diminution de l'ASC0-∞ plasmatique d'eltrombopag de 17% (IC 90 % : 6,6% - 26,6%). Par conséquent, la co-administration d'eltrombopag et de LPV/RTV devra faire l'objet de précautions particulières. Le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de s'assurer que la dose d'eltrompopag soit la plus appropriée médicalement lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par lopinavir/ritonavir.
Inhibiteurs et inducteurs des cytochromes CYP1A2 et CYP2C8
Eltrombopag est métabolisé via de multiples voies incluant CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 et UGT1A3 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les médicaments qui inhibent ou induisent une seule enzyme ne sont pas susceptibles d'affecter significativement les concentrations plasmatiques d'eltrombopag, alors que les les médicaments qui inhibent ou induisent de multiples enzymes ont le potentiel d'augmenter (par exemple : fluvoxamine) ou de diminuer (par exemple : rifampicine) les concentrations d'eltrombopag.
Les résultats d'une étude pharmacocinétique (PK) d'interactions médicamenteuses montrent que la co- administration de doses répétées de 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures ou de 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures avec une seule dose de 200 mg d'eltrombopag n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques en eltrombopag.
Médicaments utilisés dans le traitement du PTI
Dans les études cliniques, les médicaments utilisés dans le traitement du PTI en association avec eltrombopag étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IVIG) et les immunoglobulines anti-D. Le taux plaquettaire doit être surveillé en cas d'association d'eltrombopag avec un autre médicament du traitement du PTI afin de s'assurer du maintien des taux de plaquettes dans l'intervalle recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Dans 4 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, 530 patients adultes ayant un PTI chronique ont été traités par eltrombopag. La durée moyenne d'exposition à eltrombopag était de 260 jours. Les effets indésirables graves les plus importants étaient hépatotoxité et évènements thrombotiques/thrombo-emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10% des patients incluaient : céphalées, anémie, diminution de l'appétit, insomnie, toux, nausées, diarrhée, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons et œdème périphérique.
Dans 2 études cliniques contrôlées, 171 patients pédiatriques ayant un PTI chronique ont été traités par eltrombopag. La durée moyenne d'exposition était de 171 jours. Le profil des effets indésirables était comparable à celui observé chez les adultes avec quelques effets indésirables supplémentaires marqués ♦ dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables les plus fréquents dans la population pédiatrique ayant un PTI âgée de 1 an et plus (supérieur ou égal à 3% et supérieur au placebo) étaient : infection des voies respiratoires hautes, rhinopharyngite, toux, diarrhée, pyrexie, rhinite, douleur abdominale, douleur oropharyngée, douleur dentaire, éruption cutanée, élévation des ASAT et rhinorrhée.
Dans 2 études cliniques contrôlées, 955 patients thrombopéniques ayant une infection par VHC étaient traités par eltrombopag. La durée moyenne d'exposition était de 183 jours. Les effets indésirables graves les plus importants identifiés étaient hépatotoxicité et évènements thrombotiques/thrombo- emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10% des patients incluaient : céphalées, anémie, diminution de l'appétit, insomnie, toux, nausées, diarrhée, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons et œdème périphérique.
Dans l'aplasie médullaire sévère, la sécurité d'eltrombopag a été évaluée dans une étude, en ouvert, comportant un seul bras (N=43) dans laquelle 12 patients (28%) ont été traités pendant > 6 mois et 9 patients (21%) ont été traités pendant > 1 an. Les effets indésirables graves les plus importants étaient neutropénie fébrile et sepsis/infection. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10% des patients ont inclus : céphalées, sensations vertigineuses, insomnie, toux, dyspnée, douleur oropharyngée, rhinorrhée, nausées, diarrhée, douleur abdominale, augmentation des transaminases, ecchymose, arthralgie, spasme musculaire, douleur dans les extrémités, fatigue, neutropénie fébrile et pyrexie.
Les événements indésirables des études dans le PTI de l'adulte (N = 550), dans le PTI de l'enfant (N = 107), dans le VHC (N = 955), dans l'AMS (N = 43) et dans les notifications post- commercialisation sont listés ci-dessous, selon les classes d'organe et fréquences MedDRA.
Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) Très rare (< 1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Population des études dans le PTI
Très fréquent Rhinopharyngite ♦, infection des voies respiratoires hautes ♦ Fréquent Rhinite ♦
Peu fréquent Pharyngite, infection urinaire, grippe, herpès oral, pneumonie, sinusite, angine, infections des voies respiratoires, gingivite, infection cutanée
Peu fréquent Cancer rectosigmoïdien
Peu fréquent Anémie, anisocytose, hyperéosinophilie, anémie hémolytique, hyperleucocytose, myélocytose, thrombopénie, augmentation de l'hémoglobine, augmentation du nombre de neutrophiles immatures non segmentés, diminution de l'hémoglobine, présence de myélocytes, augmentation du taux de plaquettes, diminution du nombre de globules blancs
Peu fréquent Anorexie, hypokaliémie, diminution de l'appétit, goutte, hypocalcémie, augmentation de l'uricémie
Peu fréquent Troubles du sommeil, dépression, apathie, troubles de l'humeur, pleurs Affections du système nerveux
Fréquent Paresthésie
Peu fréquent Hypoesthésie, somnolence, migraine, tremblements, troubles de l'équilibre, dysesthésie, hémiparésie, migraine avec aura, neuropathie périphérique, neuropathie sensitive périphérique, troubles de la parole, neuropathie toxique, algies vasculaires
Fréquent Sécheresse oculaire
Peu fréquent Vision floue, opacité lenticulaire, astigmatisme, cataracte corticale, douleur oculaire, augmentation lacrymale, hémorragie rétinienne, épithéliopathie pigmentaire rétinienne, diminution de l'acuité visuelle, troubles de la vision, examens de l'acuité visuelle anormaux, blépharite et kératoconjonctivite sèche
Peu fréquent Douleur auriculaire, vertige
Peu fréquent Tachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles cardiovasculaires, cyanose, tachycardie sinusale, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme
Peu fréquent Thrombose veineuse profonde, embolie, bouffées de chaleur, thrombophlébite superficielle, rougeur, hématomes
Fréquent Toux ♦, douleur oropharyngée♦, rhinorrhée ♦
Peu fréquent Embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, inconfort nasal, vésicules oropharyngées, douleur oropharyngée, troubles des sinus, syndrome d'apnée du sommeil
Fréquent Nausées, diarrhées*, ulcération buccale, douleur dentaire♦ * Très fréquent dans le PTI de l'enfant
Peu fréquent Sécheresse buccale, vomissements, douleur abdominale, glossodynie, hémorragies buccales, inconfort abdominal, selles décolorées, flatulence, intoxication alimentaire, selles fréquentes, hématémèse, inconfort oral
Fréquent Augmentation des alanine aminotransférases*, augmentation des aspartate aminotransférases*, hyperbilirubinémie, fonction hépatique anormale
Peu fréquent Cholestase, lésion hépatique, hépatite, lésion hépatique d'origine médicamenteuse
*Des augmentations des alanine aminotransférases et des aspartate aminotransférases peuvent survenir simultanément, mais à des fréquences plus faibles. Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent Eruption cutanée, alopécie
Peu fréquent Hyperhidrose, prurit généralisé, urticaire, dermatose, pétéchie, sueur froide, érythème, mélanose, troubles de la pigmentation, altération de la couleur de la peau, exfoliation cutanée
Fréquent Myalgie, spasme musculaire, douleurs musculo-squelettiques, douleur osseuse, douleur au niveau du dos
Peu fréquent Faiblesse musculaire
Peu fréquent Insuffisance rénale, leucocyturie, néphrite lupique, nycturie, protéinurie, augmentation de l'urémie, augmentation de la créatininémie, augmentation du ratio protéine/créatinine dans l'urine
Fréquent Ménorragie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Pyrexie ♦ Peu fréquent Douleur thoracique, sensation de chaleur, hémorragie d'un vaisseau au site de ponction, asthénie, sensation d'énervement, inflammation des plaies, malaise, pyrexie, sensation de corps étranger
Peu fréquent Augmentation de l'albuminémie, augmentation des phosphatases alcalines sériques, augmentation des protéines totales, diminution de l'albuminémie, augmentation du pH urinaire
Peu fréquent Erythème solaire
♦Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans).
Population des études dans le VHC (en association avec un traitement antiviral par interféron et ribavirine)
Fréquent Infection urinaire, infection des voies respiratoires hautes, bronchite, rhinopharyngite, grippe, herpès oral, gastro-entérite, pharyngite
Fréquent Néoplasme hépatique malin Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent Anémie Fréquent Lymphopénie, anémie hémolytique
Très fréquent Diminution de l'appétit Fréquent Hyperglycémie, perte anormale de poids
Très fréquent Insomnie Fréquent Dépression, anxiété, troubles du sommeil, confusion, agitation
Très fréquent Céphalées Fréquent Sensations vertigineuses, troubles de l'attention, dysgueusie, encéphalopathie hépatique, léthargie, altération de la mémoire, paresthésie
Fréquent Cataracte, exsudats rétiniens, sécheresse oculaire, ictère oculaire, hémorragie rétinienne
Fréquent Vertige
Fréquent Palpitations
Très fréquent Toux Fréquent Dyspnée, douleur oropharyngée, dyspnée d'effort, toux productive
Très fréquent Nausées, diarrhée Fréquent Vomissements, ascites, douleur abdominale, douleur abdominale haute, dyspepsie, sécheresse buccale, constipation, distension abdominale, douleurs dentaires, stomatite, reflux gastro- œsophagien, hémorroïdes, inconfort abdominal, gastrite, varices œsophagiennes, stomatite aphteuse, hémorragies des varices œsophagiennes.
Fréquent Hyperbilirubinémie, ictère, thrombose veineuse portale, défaillance hépatique, lésion hépatique d'origine médicamenteuse Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent Prurit, alopécie Fréquent Eruption cutanée, sécheresse cutanée, eczéma, éruption cutanée prurigineuse, érythème, hyperhidrose, prurit généralisé, sueurs nocturnes, lésions cutanées Fréquence indéterminée Altération de la couleur de la peau, hyperpigmentation cutanée
Très fréquent Myalgie Fréquent Arthralgie, spasmes musculaires, douleur au niveau du dos, douleurs des extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleur osseuse
Peu fréquent Dysurie
Très fréquent Pyrexie, fatigue, syndrome pseudo-grippal, asthénie, frissons, œdème périphérique Fréquent Irritabilité, douleur, malaise, réaction au site d'injection, douleur thoracique non cardiaque, œdème, éruption au site d'injection, gêne au niveau thoracique, prurit au site d'injection
Fréquent Augmentation de la bilirubinémie, perte de poids, diminution du nombre de globules blancs, diminution de l'hémoglobine, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation de l'INR (« International Normalised Ratio »), temps de céphaline activée prolongé, augmentation du glucose dans le sang, diminution de l'albuminémie, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme
Population des études dans l'AMS
Fréquent Neutropénie, infarctus splénique
Fréquent Surcharge en fer, diminution de l'appétit, hypoglycémie, augmentation de l'appétit
Très fréquent Insomnie
Fréquent Anxiété, dépression
Très fréquent Céphalées, sensations vertigineuses
Fréquent Syncope
Fréquent Sécheresse oculaire, prurit oculaire, cataracte, ictère oculaire, vision floue, troubles de la vision, corps flottants vitréens Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent Toux, dyspnée, douleur oropharyngée, rhinorrhée
Fréquent Epistaxis
Très fréquent Douleur abdominale, diarrhée, nausées
Fréquent Saignement gingival, vésicule sur la muqueuse buccale, douleur buccale, vomissements, gêne abdominale, douleur abdominale, constipation, distension abdominale, dysphagie, selles décolorées, gonflement de la langue, troubles de la motilité gastro-intestinale, flatulence
Très fréquent Augmentation des transaminases
Fréquent Augmentation de la bilirubine sanguine (hyperbilirubinémie), ictère
Fréquence indéterminée Lésion hépatique d'origine médicamenteuse*
*Des cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont été rapportés chez des patients ayant un PTI et chez des patients infectés par le VHC
Très fréquent Ecchymoses
Fréquent Pétéchies, éruption cutanée, prurit, urticaire, lésions cutanées, éruption maculeuse Fréquence indéterminée Altération de la couleur de la peau, hyperpigmentation cutanée Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent Arthralgie, spasmes musculaires, douleurs des extrémités Fréquent Douleur dorsale, myalgie, douleur osseuse Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Chromaturie
Très fréquent Fatigue, neutropénie fébrile, pyrexie
Fréquent Asthénie, œdème périphérique, frissons, malaise
Fréquent Augmentation des CPK (créatine phosphokinase) Description de certains effets indésirables
Evénements thrombotiques/thrombo-emboliques (ETE)
Dans 3 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, parmi les patients adultes ayant un PTI chronique recevant eltrombopag (n=446), 17 sujets ont présenté un total de 19 ETE, qui ont inclus (par ordre décroissant d'incidence) : thromboses veineuses profondes (n=6), embolies pulmonaires (n=6), infarctus aigu du myocarde (n=2), accidents vasculaires cérébraux (n=2), embolies (n=1) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dans une étude contrôlée versus placebo (n=288, population évaluable pour la tolérance), après 2 semaines de traitement dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs, 6 des 143 patients adultes (4%) ayant une maladie hépatique chronique et recevant eltrombopag ont présenté 7 ETE du système veineux portal et 2 des 145 sujets (1%) du groupe placebo ont présenté 3 ETE. Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté un ETE à un taux de plaquettes > 200 000/µl.
Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié chez les patients ayant présenté un ETE, à l'exception d'un taux de plaquettes ≥ 200 000/µl (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC (n=1439), 38 des 955 patients (4%) traités par eltrombopag ont présenté un ETE et 6 des 484 sujets (1 %) du groupe placebo ont présenté un ETE. La thrombose veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2 % chez les patients traités par eltrombopag versus < 1% pour le placebo) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou un score MELD ≥ 10 avaient un risque deux fois plus élevé d'ETE par rapport à ceux ayant des taux plus élevés d'albumine ; les patients âgés de ≥ 60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport aux patients plus jeunes.
Décompensation hépatique (utilisation avec l'interféron)
Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent un traitement par interféron alfa. Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) que dans le bras placebo (6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou un score « MELD » ≥ 10 à l'initiation, il y avait un risque trois fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique moins avancée. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Thrombopénie après arrêt du traitement
Dans les 3 études cliniques contrôlées dans le PTI, des diminutions transitoires des taux de plaquettes à des valeurs inférieures à celles à l'inclusion ont été observées respectivement dans 8% et 8% des groupes eltrombopag et placebo après arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
Au cours du programme clinique, aucun patient n'a présenté d'anomalies cliniquement significatives de la moelle osseuse ou d'éléments cliniques qui indiqueraient un dysfonctionnement de la moelle osseuse. Chez un petit nombre de patients ayant un PTI, le traitement par eltrombopag a été arrêté en raison de la réticuline dans la moelle osseuse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Anomalies cytogénétiques
Dans l'étude, en ouvert, comportant un seul bras dans l'AMS, les anomalies cytogénétiques ont été évaluées sur les aspirations de moelle osseuse réalisées chez les patients. Huit patients (19%) ont présenté des nouvelles anomalies cytogénétiques, parmi lesquels 5 patients présentaient des modifications du chromosome 7. Dans les deux études en cours (ELT116826 et ELT116643), des anomalies cytogénétiques ont été détectées respectivement chez 4/28 sujets (14 %) et chez 4/62 sujets (6%).
Dans l'étude, en ouvert, comportant un seul bras dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez trois patients (7%) à la suite du traitement par eltrombopag. Dans les deux études en cours (ELT116826 et ELT116643), 1/28 sujets (4%) et 1/62 sujets (2%) ont été diagnostiqués avec un SMD ou une LAM, dans chaque étude.
En cas de survenue d'un surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thrombo-emboliques. En cas de surdosage, l'administration par voie orale d'une préparation contenant un cation métallique telle qu'une préparation à base de calcium, d'aluminium ou de magnésium, doit être envisagée afin de chélater eltrombopag et d'en limiter ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire devra être attentivement surveillé. Le traitement par eltrombopag devra être réintroduit conformément aux recommandations de posologie et d'administration (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Dans les études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un sujet ayant ingéré 5 000 mg d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont inclus une éruption cutanée légère, une bradychardie transitoire, une augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT et une fatigue. Les enzymes hépatiques mesurées entre le 2ème et le 18ème jour suivant l'ingestion ont atteint des taux maximum de 1,6 fois la limite supérieure de la normale d'ASAT, 3,9 fois la limite supérieure de la normale d'ALAT et 2,4 fois la limite supérieure de la normale de bilirubine totale. Dix-huit jours après l'ingestion, le taux de plaquettes était de 672 000/µl, sachant que le taux plaquettaire maximal atteint a été de 929 000/µl. Tous les événements se sont résolus sans séquelle après le traitement.
Eltrombopag n'étant pas excrété de manière significative par le rein et étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il n'est pas attendu que l'hémodialyse soit une méthode efficace permettant d'augmenter l'élimination d'eltrombopag.