Source: https://rxed.eu/fr/b/Benlysta/2/
Timestamp: 2020-01-19 11:53:30+00:00
Document Index: 19981153

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

Benlysta (belimumab) – Résumé des caractéristiques du produit - L04AA26 – RXed.eu | FR
Benlysta (belimumab) – Résumé des caractéristiques du produit - L04AA26
Benlysta 120 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Benlysta 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Chaque flacon contient 120 mg de belimumab. Après reconstitution, la solution contient 80 mg de belimumab par ml.
Chaque flacon contient 400 mg de belimumab. Après reconstitution, la solution contient 80 mg de belimumab par ml.
Le belimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1λ, produit dans une lignée cellulaire de mammifères (NS0) par la technique de l’ADN recombinant.
Benlysta, en association au traitement habituel, est indiqué chez les patients adultes atteints de lupus systémique actif avec présence d’auto-anticorps et activité de la maladie élevée (définie par exemple par la présence d’anticorps anti-ADN natif et un complément bas) malgré un traitement standard (voir rubrique 5.1).
Le traitement par Benlysta doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du lupus systémique. Les perfusions de Benlysta doivent être administrées par un professionnel de santé qualifié et formé à l’administration d’un traitement par perfusion.
L’administration de Benlysta peut provoquer des réactions d’hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes d'hypersensibilité aiguë a été notifiée chez des patients plusieurs heures après l’administration de la perfusion. Une réapparition de réactions cliniquement significatives après un traitement initial approprié des symptômes a également été observée (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, Benlysta doit être administré dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour prendre en charge immédiatement ce type de réactions. Les patients doivent rester sous surveillance médicale pendant une période prolongée (plusieurs heures), après les 2 premières perfusions au minimum compte tenu de la possibilité d'une réaction retardée.
Les patients traités par Benlysta doivent être informés du risque potentiel d’hypersensibilité sévère ou mettant en jeu le pronostic vital et de la possibilité d’une apparition retardée ou d’une récurrence des symptômes. La notice devra être fournie au patient à chaque administration de Benlysta (voir rubrique 4.4).
Une prémédication avec un anti-histaminique, avec ou sans antipyrétique, peut être administrée avant la perfusion de Benlysta (voir rubrique 4.4).
L'état du patient doit être régulièrement évalué. L’arrêt du traitement par Benlysta doit être envisagé en l’absence d’amélioration du contrôle de la maladie après 6 mois de traitement par Benlysta.
L’efficacité et la tolérance de Benlysta n’ont pas été établies chez les sujets âgés. Les données chez les sujets de plus de 65 ans concernent moins de 1,6 % de la population étudiée. L’utilisation de Benlysta chez les sujets âgés n’est donc pas recommandée sauf si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques. Si l’administration de Benlysta à des sujets âgés est jugée nécessaire, aucun ajustement posologique n’est requis (voir rubrique 5.2).
Sur la base des informations disponibles, aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Cependant, la prudence est recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère en raison de l’absence de données dans cette population (voir rubrique 5.2).
Aucune étude spécifique n’a été menée avec Benlysta chez des patients ayant une insuffisance hépatique. Il est peu probable qu’un ajustement de la posologie soit nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).
La tolérance et l’efficacité de Benlysta chez l’enfant et l’adolescent (de moins de 18 ans) n’ont pas été évaluées. Aucune donnée n’est disponible.
Benlysta est administré par perfusion intraveineuse et doit être reconstitué et dilué avant son administration. Pour les instructions de reconstitution, de dilution et de conservation du médicament avant son administration, voir rubrique 6.6.
Le débit de la perfusion peut être ralenti ou la perfusion interrompue si le patient développe une réaction à la perfusion. La perfusion doit être immédiatement interrompue si le patient présente un effet indésirable susceptible d’engager le pronostic vital (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (listés en rubrique 6.1).
Benlysta n’a pas été étudié chez les groupes de patients suivants, et n’est donc pas recommandé en cas de :
•lupus systémique avec atteinte neurologique centrale sévère et active
•lupus systémique avec néphropathie lupique sévère et active (voir rubrique 5.1)
•infection par le VIH
•antécédents ou hépatite B ou C active
•hypogammaglobulinémie (IgG < 400 mg/dl) ou déficit en IgA (IgA < 10 mg/dl)
•antécédents de greffe d’un organe majeur, de greffe de cellules souches hématopoïétiques/moelle osseuse ou de greffe rénale.
Benlysta n’a pas été étudié en association avec d’autres traitements ciblant les lymphocytes B ou en association avec le cyclophosphamide administré par voie intraveineuse. La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de Benlysta avec d’autres traitements ciblant les lymphocytes B ou avec le cyclophosphamide.
L’administration de Benlysta peut provoquer des réactions d’hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion qui peuvent être sévères voire fatales. En cas de réaction sévère, l’administration de Benlysta doit être interrompue et un traitement médical adapté doit être administré (voir rubrique 4.2). Le risque de réactions d’hypersensibilité a été plus important avec les deux premières perfusions ; néanmoins, ce risque doit être envisagé à chaque perfusion. Les patients présentant des antécédents d’allergies médicamenteuses multiples ou d’hypersensibilité significative peuvent être exposés à un risque accru de réactions.
Au cours des essais cliniques, environ 0,9 % des patients ont présenté des réactions graves liées à la perfusion et des réactions graves d’hypersensibilité incluant : réaction anaphylactique, bradycardie, hypotension, angio-œdème et dyspnée. Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquemment survenues au cours des deux premières perfusions et ont eu tendance à être moins fréquentes lors des perfusions suivantes (voir rubrique 4.8). La survenue de symptômes d'hypersensibilité aiguë a été notifiée chez des patients plusieurs heures après l’administration de la perfusion. Une réapparition de réactions cliniquement significatives après un traitement initial approprié des symptômes a également été observée (voir rubriques 4.2 et 4.8). Par conséquent, Benlysta doit être administré dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour prendre en charge immédiatement ce type de réactions. Les patients doivent rester sous surveillance médicale pendant une période prolongée (plusieurs heures), après les 2 premières perfusions au minimum, compte tenu de la possibilité d'une réaction retardée. Les patients doivent être informés que des réactions d’hypersensibilité sont possibles le jour de la perfusion ou le jour suivant, et doivent être informés des signes et symptômes potentiels, et de leur possible récurrence. Les patients doivent être avertis de
consulter immédiatement un médecin s’ils présentent l’un de ces symptômes. La notice devra être fournie au patient à chaque administration de Benlysta (voir rubrique 4.2).
Le mécanisme d’action du belimumab peut accroître le risque de développer des infections, notamment des infections opportunistes. Des infections sévères, incluant des cas d’issue fatale, ont été rapportées chez les patients lupiques traités par immunosuppresseurs dont le belimumab (voir rubrique 4.8). Les médecins doivent être prudents lors de l’utilisation de Benlysta en cas d’infections sévères ou chroniques ou d’antécédents d’infection récurrente. Les patients qui développent une infection au cours d’un traitement par Benlysta doivent être étroitement surveillés et un arrêt de la thérapie immunosuppressive incluant le belimumab doit être attentivement envisagé jusqu’à résolution de l’infection. On ne connaît pas le risque lié à l’utilisation de Benlysta chez des patients ayant une tuberculose active ou latente.
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés dans les 30 jours précédant l’administration de Benlysta, ou en même temps que Benlysta, car la tolérance clinique n’a pas été établie. Aucune donnée n’est disponible concernant la transmission secondaire d’infection de personnes ayant reçu un vaccin vivant à des patients traités par Benlysta.
En raison de son mécanisme d’action, le belimumab peut interférer avec la réponse immunitaire consécutive à la vaccination. Toutefois, dans une petite étude évaluant la réponse à un vaccin pneumococcique à 23 valences, la réponse immunitaire globale aux différents sérotypes était similaire, chez les patients lupiques traités par Benlysta comparés à ceux recevant un traitement immunosuppresseur standard au moment de la vaccination. Ces données sont insuffisantes pour tirer des conclusions quant à la réponse à d’autres vaccins. Des données limitées suggèrent que Benlysta n’affecte pas significativement la réponse immunitaire obtenue par des vaccinations antérieures à l’administration de Benlysta. Une sous-étude menée sur un petit groupe de patients auparavant vaccinés contre le tétanos, le pneumocoque ou la grippe a montré un maintien des titres protecteurs d’anticorps après un traitement par Benlysta.
Les médicaments immunomodulateurs (y compris le belimumab) peuvent augmenter le risque de cancer. La prudence s’impose lorsqu’un traitement par belimumab est envisagé chez les patients ayant des antécédents de cancer ou lorsque l'on envisage la poursuite du traitement chez les patients qui développent une tumeur maligne. Les patients ayant présenté une tumeur maligne au cours des 5 dernières années n’ont pas été étudiés, à l’exception de ceux ayant eu un cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde ou un cancer du col de l’utérus correctement pris en charge.
Aucune étude d’interactions n’a été menée.
Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception chez les hommes et chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Benlysta et cela jusqu’à au moins 4 mois après l’arrêt du traitement.
Les données relatives à l’utilisation de Benlysta chez les femmes enceintes sont limitées. Aucune étude spécifique n’a été menée. Outre les effets pharmacologiques prévisibles, comme par exemple la diminution des lymphocytes B, les études chez l’animal (singes) n’ont pas montré de toxicité directe ou indirecte sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
On ne sait pas si Benlysta est excrété dans le lait maternel ou s’il est absorbé de façon systémique après ingestion. Le belimumab a toutefois été détecté dans le lait de singes femelles après administration de 150 mg/kg toutes les 2 semaines.
Les anticorps maternels (IgG) étant excrétés dans le lait maternel, il est recommandé de prendre en compte les bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et les bénéfices du traitement pour la mère par Benlysta si un choix doit être fait entre l’arrêt de l’allaitement ou l’interruption du traitement par Benlysta.
Il n’existe pas de données sur les effets du belimumab sur la fertilité chez l’Homme. Les effets sur la fertilité de l’homme et de la femme n’ont pas été formellement évalués au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3).
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La pharmacologie de Benlysta n’indique aucun effet délétère sur ces activités. L’état clinique du patient ainsi que le profil des effets indésirables de Benlysta doivent être pris en compte lors de la détermination de l’aptitude du patient à effectuer certaines tâches requérant des compétences d’évaluation, motrices ou cognitives.
Les données ci-dessous décrivent une exposition à Benlysta à raison de 10 mg/kg chez 674 patients présentant un lupus systémique, dont 472 ont été exposés pendant au moins 52 semaines. Les données de tolérance présentées couvrent des périodes pouvant dépasser 52 semaines chez certains patients.
Les données après commercialisation sont également incluses.
Benlysta a été administré à ces patients par perfusion intraveineuse pendant 1 heure, à raison de 10 mg/kg, aux jours 0, 14 et 28, puis tous les 28 jours pendant 52 semaines.
Des effets indésirables ont été rapportés chez 93 % des patients traités par Benlysta et 92 % des patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence d’au moins 10 % chez les patients présentant un lupus systémique traités par Benlysta conjointement aux traitements standards et supérieure d’au moins 1 % par rapport au bras placebo) étaient les nausées, les diarrhées et la fièvre. La proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d’effets indésirables était de 7 % pour les patients traités par Benlysta ainsi que pour ceux sous placebo.
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous selon la classification par système d’organe MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes :
Infections bactériennes, par exemple,
bronchite, cystite.
Gastroentérite virale, pharyngite,
non aiguës
squelettiques et maladies du
* ‘Réactions d’hypersensibilité’ regroupent un ensemble de termes incluant notamment l’anaphylaxie, et pouvant se manifester par différents symptômes tels que : hypotension, angio-œdème, urticaire ou autre rash, prurit et dyspnée.
‘Réactions liées à la perfusion’ regroupent un ensemble de termes pouvant se manifester par différents symptômes tels que : bradycardie, myalgie, maux de tête, rash, urticaire, pyrexie, hypotension, hypertension, vertiges et arthralgies.
Du fait d’une similitude des signes et symptômes, il n’est pas toujours possible de différencier les réactions d’hypersensibilité des réactions liées à la perfusion.
Réactions liées à la perfusion et réactions d’hypersensibilité : l’incidence des réactions liées à la perfusion et des réactions d’hypersensibilité survenant le jour de la perfusion ou pendant la perfusion a été de 17 % dans le groupe recevant Benlysta et 15 % dans le groupe placebo, et respectivement 1 % et 0,3 % ont nécessité un arrêt définitif du traitement. Ces réactions ont été généralement observées le jour de la perfusion, mais des réactions d’hypersensibilité aiguë peuvent également survenir le jour suivant. Les patients présentant des antécédents d’allergies médicamenteuses multiples ou d’hypersensibilité significative peuvent être sujets à un risque accru de réactions.
Infections : l’incidence globale des infections a été de 70 % dans le groupe recevant Benlysta et de 67 % dans le groupe placebo. Les infections survenues chez au moins 3 % des patients recevant Benlysta et avec une incidence supérieure d’au moins 1 % par rapport à l’incidence dans le bras placebo ont été les suivantes : rhinopharyngite, bronchite, pharyngite, cystite et gastroentérite virale. Cinq pour cent des patients recevant Benlysta ou du placebo ont eu des infections graves. Des infections entraînant l’arrêt du traitement sont survenues chez 0,6 % des patients recevant Benlysta et 1 % de ceux recevant le placebo. Des infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités par Benlysta. Certaines infections étaient sévères ou d’issue fatale.
Leucopénie : l’incidence de la leucopénie rapportée en tant qu’effet indésirable a été de 4 % dans le groupe recevant Benlysta et de 2 % dans celui sous placebo.
Troubles gastro-intestinaux : les patients en surpoids (IMC > 30 kg/m2) traités par Benlysta ont présenté plus fréquemment des nausées, vomissements et diarrhées que ceux sous placebo, comparativement aux patients de poids normal (IMC ≥ 18,5 à ≤ 30 kg/m2). Aucun des troubles gastro-intestinaux survenus chez les patients en surpoids n’a été grave.
L'expérience clinique relative au surdosage de Benlysta est limitée. Les effets indésirables rapportés dans les cas de surdosage étaient semblables à ceux attendus avec le belimumab.
Benlysta est un anticorps monoclonal humain de type IgG1λ spécifique de la protéine BLyS (protéine soluble humaine activant les lymphocytes B, également appelée BAFF et TNFSF13B). Benlysta bloque la liaison de la protéine soluble BLyS (un facteur de survie des lymphocytes B) à ses récepteurs sur les lymphocytes B. Benlysta ne se lie pas directement aux lymphocytes B mais, en se liant à BLyS, Benlysta inhibe la survie des lymphocytes B, notamment les lymphocytes B auto-réactifs, et diminue la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’immunoglobulines.
Les taux de BLyS sont élevés chez les patients souffrant de lupus systémique et d’autres maladies auto- immunes. Il existe un lien entre le taux plasmatique de BLyS et l’activité du lupus systémique. La contribution relative des taux de BLyS à la physiopathologie du lupus systémique n’est pas totalement élucidée.
Des modifications des biomarqueurs ont été observées au cours des essais cliniques. Chez les patients présentant une hypergammaglobulinémie, une normalisation du taux d’IgG a été observée à la semaine 52 chez 49 % des patients sous Benlysta et chez 20 % de ceux sous placebo.
Chez les patients présentant des taux de complément bas, une normalisation des taux de C3 et C4 a été observée à la semaine 52 chez respectivement 38 % et 44 % des patients sous Benlysta et chez 17 % et 19 % de ceux sous placebo.
Parmi les anticorps anti-phospholipides, seuls les anticorps anti-cardiolipine ont été mesurés. Pour les anticorps IgA anti-cardiolipine une réduction de 37% (p=0,0003) a été observée à la semaine 52, pour les anticorps IgG anti-cardiolipine une réduction de 26% (p=0,0324) a été observée à la semaine 52 et pour les anticorps IgM anti-cardiolipine une réduction de 25% (p=NS ; 0,46) a été observée.
Les modifications des taux de lymphocytes B (comprenant les lymphocytes B naïfs, B mémoires et activés, et les plasmocytes) et d'IgG apparaissant chez des patients traités par du belimumab administré par voie intraveineuse ont été évaluées dans une étude d’extension non contrôlée à long terme. Après 7 ans et demi de traitement (incluant l’étude pivot de 72 semaines), une diminution substantielle et prolongée des différentes sous-populations de lymphocytes B a été observée, conduisant à une réduction médiane de 87% des lymphocytes B naïfs, de 67% des lymphocytes B mémoires, de 99% des lymphocytes B activés, et une réduction médiane de 92% des cellules plasmatiques après plus de 7 ans de traitement. Après environ 7 ans, une réduction médiane de 28% des taux d'IgG a été observée, avec 1,6% des sujets ayant présenté une diminution des taux d'IgG en-dessous de 400 mg/dl Au cours de l’étude, l’incidence rapportée des effets indésirables est restée globalement stable ou a diminué.
La sensibilité du test pour les anticorps neutralisants et les auto-anticorps anti-belimumab non spécifiques (Anti-Drug Antibody : ADA) est limitée par la présence du médicament dans les échantillons prélevés. L’apparition d’anticorps neutralisants et d’anticorps non spécifiques anti-belimumab dans la population étudiée n’est donc pas connue.
Au cours des deux études de phase III, des anticorps anti-belimumab ont été détectés de façon persistante chez 4 patients sur 563 (0,7 %) appartenant au groupe recevant 10 mg/kg de belimumab et 27 patients sur 559 (4,8 %) appartenant au groupe recevant 1 mg/kg de belimumab.
Parmi les patients de ces études de phase III ayant des taux persistants d’anticorps, 1/10 (10 %), 2/27 (7 %) et 1/4 (25 %) des patients appartenant respectivement au groupe placebo, 1 mg/kg et 10 mg/kg, ont présenté des effets indésirables le jour de l’administration du belimumab. Ces réactions liées à la perfusion n’ont pas été jugées graves et présentaient une gravité légère à modérée. Peu de patients ayant des ADA positifs ont développé des effets indésirables graves/sévères. La fréquence des réactions liées à la perfusion chez les patients ayant des ADA positifs persistants est comparable à celle des patients n’ayant pas d’ADA : 75/552 (14 %) des patients sous placebo, 78/523 (15 %) des patients recevant 1 mg/kg et 83/559 (15 %) des patients recevant 10 mg/kg.
L’efficacité de Benlysta a été évaluée lors de 2 études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, menées chez 1 684 patients ayant un diagnostic de lupus systémique, en accord avec les critères de classification de l’American College of Rheumatology. Les patients ayant une maladie lupique active, étaient définis au moment de la sélection par un score SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment ; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ≥ 6 et des anticorps anti-nucléaires (AAN) positifs [titre AAN ≥ 1:80] et/ou des anticorps anti-ADN natif positifs [≥ 30 unités/ml]). Les patients recevaient un traitement pour leur maladie lupique comportant (seuls ou en association): corticoïdes, antipaludéens, AINS ou immunosuppresseurs. Le protocole de ces deux études était similaire sauf pour la durée de traitement : l’étude BLISS-76 étant sur une période de 76 semaines et l’étude BLISS-52 sur 52 semaines. Pour ces deux études, le critère principal d’évaluation de l’efficacité a été déterminé au bout de 52 semaines.
Les patients atteints de néphrite lupique sévère active et ceux qui présentaient des manifestations sévères et actives du CNS liées au lupus ont été exclus.
BLISS-76 a été menée principalement en Amérique du Nord et en Europe de l’Ouest. Les patients étaient traités pour leur maladie lupique par des corticoïdes (76 % ; > 7,5 mg/jour : 46 %), des immunosuppresseurs (56 %) et des antipaludéens (63 %).
BLISS-52 a été menée principalement en Amérique du Sud, en Europe de l’Est, en Asie et en Australie. Les patients étaient traités pour leur maladie lupique par des corticoïdes (96 % ; > 7,5 mg/jour : 69 %), des immunosuppresseurs (42 %) et des antipaludéens (67 %).
Le jour de l’inclusion, 52 % des patients avaient un lupus systémique très actif (score SELENA-
SLEDAI > 10), 59 % d’entre eux présentaient des atteintes cutanéo-muqueuses, 60 % des atteintes musculo- articulaires, 16 % des troubles hématologiques, 11 % une atteinte rénale et 9 % des atteintes vasculaires (BILAG A ou B à l’inclusion).
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était un critère composite (SRI = SLE Responder Index) défini par une réponse à la semaine 52 par rapport à l’inclusion, pour chacun des critères suivants :
•Réduction d’au moins 4 points du score SELENA-SLEDAI, et
•pas de nouvelle atteinte de système ou organe définie par un BILAG A (British Isles Lupus Assessment Group) ou 2 BILAG B, et
•pas d’aggravation de l’état de santé global du patient selon le jugement du médecin (défini par une augmentation > 0,30 point sur l’échelle visuelle analogique PGA [Physician’s Global Assessment]).
Cet index (SRI) mesure la réduction de l’activité de la maladie lupique, sans atteinte d’un nouvel organe ou système ni aggravation de l’état de santé global du patient.
Analyse poolée des
études BLISS-76 et
≥ 4 points du
* Avec traitement standard / prise en charge habituelle
L’analyse poolée des deux études a montré que le pourcentage de patients recevant > 7,5 mg/jour de prednisone (ou équivalent) le jour de l’inclusion, et dont la dose moyenne de corticoïde a été diminuée d’au moins 25 % pour atteindre une dose de prednisone (ou équivalent) ≤ 7,5 mg/jour au cours des semaines 40 à 52, était de 17,9 % pour le groupe Benlysta et de 12,3 % pour le groupe placebo (p = 0,0451).
Les poussées lupiques ont été définies par l’index « modified SELENA-SLEDAI SLE Flare Index ». Dans l’analyse poolée, le délai moyen jusqu’à la première poussée a été retardé chez les patients recevant le belimumab, comparés à ceux recevant le placebo (110 contre 84 jours, Risque Relatif = 0,84, p = 0,012). Des poussées sévères ont été observées chez 15,6% des patients du groupe Benlysta et chez 23,7% des patients du groupe placebo après 52 semaines (différence de traitement observée = -8,1%; Risque Relatif = 0,64,
p = 0,0011).
Dans l’analyse poolée, Benlysta a montré comparativement au placebo, une réduction de la fatigue mesurée sur l’échelle de fatigue (FACIT-F). La variation moyenne du score à la semaine 52 par rapport à l’inclusion est significativement plus importante dans le groupe Benlysta comparativement au groupe placebo (4,70 versus 2,46, p = 0,0006).
Les analyses univariées et multivariées du critère principal au sein de sous-groupes prédéfinis ont montré que le bénéfice le plus important avait été observé chez les patients présentant une maladie fortement active, notamment les patients avec un score SELENA-SLEDAI ≥ 10, les patients nécessitant des corticoïdes pour contrôler leur maladie et ceux présentant des taux de complément bas.
Une analyse post-hoc a identifié des sous-populations de patients fortement répondeurs, tels que les patients présentant à l’inclusion, un taux de complément bas et des anticorps anti-ADN natifs positifs, voir tableau 2. Parmi ces patients, 64,5 % avaient un score SELENA-SLEDAI ≥ 10 à l’inclusion.
Tableau 2 : Patients avec un taux de complément bas et présence d’anticorps anti-ADN natifs à l’inclusion
Anticorps anti-ADN natifs ET taux
de complément bas
Données poolées des études BLISS-76 et BLISS-52
complément et d’anticorps anti-ADN natifs) à 52 semaines
Délai écoulé jusqu’à la poussée sévère
Réduction de prednisone de ≥ 25 % par rapport à l’inclusion à
Réduction de la fatigue (score FACIT) entre le jour de
l’inclusion et la semaine 52 (moyenne)
* Parmi les patients prenant une dose de prednisone > 7,5 mg/jour
Il y avait trop peu de patients âgés de plus de 65 ans ou noirs/afro-américains inclus dans les essais cliniques pour pouvoir tirer des conclusions pertinentes sur les effets de l’âge ou de la race sur les résultats cliniques. Population pédiatrique
L’Agence européenne du médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Benlysta dans une ou plusieurs sous-populations pédiatriques atteintes du lupus systémique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Les paramètres pharmacocinétiques mentionnés ci-dessous ont été calculés à partir des paramètres de populations estimés chez 563 patients ayant reçu 10 mg/kg de Benlysta dans les deux études de phase III.
Benlysta est administré par perfusion intraveineuse. Les concentrations sériques maximales de belimumab ont généralement été observées à la fin, ou juste après, la perfusion. La concentration sérique maximale était de 313 microgramme/ml (intervalle : 173-573 microgramme/ml), basée sur la simulation du profil des concentrations en fonction du temps, en utilisant les valeurs typique des paramètres du modèle de pharmacocinétique de population.
Le volume de distribution global du belimumab dans les tissus est de 5,29 litres.
Le belimumab est une protéine dont le métabolisme escompté se fait par dégradation en petits peptides et acides aminés individuels par des enzymes protéolytiques largement distribués. Aucune étude classique sur le métabolisme n’a été menée.
Les concentrations sériques de belimumab diminuent de manière bi-exponentielle, avec une demi-vie de distribution de 1,75 jour et une demi-vie terminale de 19,4 jours. La clairance systémique est de 215 ml/jour (intervalle : 69-622 ml/jour).
Population pédiatrique : aucune donnée pharmacocinétique relative aux patients pédiatriques n’est disponible.
Sujets âgés (âge supérieur ou égal à 65 ans) : Benlysta a été étudié chez un nombre restreint de patients âgés. Sur l’ensemble de la population étudiée atteinte de lupus systémique et traitée par voie intraveineuse, l’âge n’a pas eu d’incidence sur l’imprégnation en belimumab selon l’analyse de pharmacocinétique de population. Toutefois, étant donné le nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus, l’incidence de l’âge ne peut être exclue définitivement.
Insuffisance rénale : aucune étude spécifique n’a été menée afin d’observer les effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de Benlysta. Au cours du développement clinique, Benlysta a été étudié chez les patients souffrant d’un lupus systémique et insuffisants rénaux (261 patients ayant une insuffisance rénale modérée, avec une clairance de la créatinine ≥ 30 et < 60 ml/min. ; 14 patients ayant une insuffisance rénale sévère, avec une clairance de la créatinine ≥ 15 et < 30 ml/min.). La diminution de la clairance systémique estimée selon le modèle de pharmacocinétique de population pour les patients dans la partie moyenne des catégories d’insuffisance rénale comparée aux patients avec une clairance moyenne de la créatinine
(79,9 ml/min.) était de 1,4 % en cas d’insuffisance rénale légère (75 ml/min.), 11,7 % en cas d’insuffisance rénale modérée (45 ml/min.) et 24,0 % en cas d’insuffisance rénale sévère (22,5 ml/min.). Bien que la protéinurie (> 2 g/jour) augmente la clairance du belimumab et que la diminution de la clairance de la créatinine diminue la clairance du belimumab, ces effets sont compris dans l'intervalle attendu de la variabilité. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est recommandé pour les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique : aucune étude spécifique n’a été menée afin d’observer les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du belimumab. Les enzymes protéiques largement distribués catabolisent les molécules IgG1 telles que le belimumab. Ces enzymes ne sont pas limitées aux tissus hépatiques et les variations de la fonction hépatique sont peu susceptibles d’affecter l’élimination du belimumab.
Poids / IMC :
Le dosage du belimumab adapté au poids permet de réduire l’imprégnation chez les patients présentant une insuffisance pondérale (IMC < 18,5) et d’accroître celle des patients en surpoids (IMC > 30). Les variations de l’imprégnation en fonction de l’IMC n’ont pas induit de changement dans l’efficacité. L’imprégnation accrue chez les patients en surpoids recevant 10 mg/kg de belimumab n’a pas entraîné d’augmentation globale des fréquences d’effets indésirables ou des effets indésirables graves, comparés aux patients en surpoids recevant un placebo. Cependant, une fréquence élevée de nausées, vomissements et diarrhées a été observée chez les patients en surpoids. Aucun des troubles digestifs dont ont souffert les patients en surpoids n’a été grave.
Aucun ajustement de la dose n’est recommandé pour les patients en insuffisance pondérale ou en surpoids.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité en doses répétées et de toxicité sur la reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.
L’administration par voie intraveineuse et sous-cutanée chez les singes a permis d’obtenir la diminution attendue du nombre de lymphocytes B périphériques et du tissu lymphoïde sans incidence toxicologique associée.
Des études sur la reproduction ont été menées chez des singes cynomolgus femelles gestantes qui ont reçu du belimumab à la dose de 150 mg/kg par voie intraveineuse (environ 9 fois l’exposition clinique maximale prévue pour l’homme), toutes les 2 semaines pendant 21 semaines. Le traitement par Benlysta n’a été associé à aucun effet délétère direct ou indirect sur la toxicité maternelle, la toxicité pour le développement ou la tératogénicité. Les résultats liés à ce traitement sont limités en raison de la diminution réversible attendue des lymphocytes B chez les mères et les bébés, ainsi que de la diminution réversible du taux d’IgM chez les bébés singes. Le nombre de lymphocytes B est rétabli après l’arrêt du traitement par belimumab 1 an environ post-partum chez les femelles singes adultes et chez les bébés singes après 3 mois environ de vie. Les taux d’IgM chez les bébés singes exposés au belimumab in utero sont restaurés après 6 mois.
Des études de toxicologie à doses répétées de belimumab menées pendant 6 mois à doses inférieures ou égales à 50 mg/kg ont permis d’évaluer les effets sur la fertilité des singes mâles et femelles. Aucune
modification liée au traitement n’a été observée sur les organes reproducteurs mâles et femelles sexuellement matures. Une évaluation informelle du cycle menstruel des femelles n’a mis en évidence aucune modification liée au belimumab.
Le belimumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude sur sa génotoxicité n’a été menée. De même, aucune étude sur sa carcinogénicité ou sur les effets sur la fertilité (des hommes ou des femmes) n’a été réalisée.
Le belimumab n’est pas compatible avec le glucose à 5 %.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
Flacons non ouverts 5 ans.
Après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables, la solution reconstituée, si non utilisée immédiatement, doit être conservée à l’abri de la lumière et au réfrigérateur entre 2 ° et 8 °C.
La solution de Benlysta diluée dans une solution injectable (chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %) ou Ringer Lactate) peut être conservée entre 2 °C et 8 °C ou à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, consulter la rubrique 6.3.
Boîte : 1 flacon
Flacons en verre (20 ml) de type 1, fermés par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle siliconé, et par un opercule amovible en aluminium contenant 400 mg de poudre.
Préparation de la solution pour perfusion à 120 mg
Laisser le flacon pendant 10 à 15 minutes pour qu’il atteigne la température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Le jet de l’eau pour préparations injectables doit être dirigé vers la paroi du flacon pour limiter la formation de mousse. Remuer doucement le flacon pendant 60 secondes. Amener le flacon à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) pendant la reconstitution, remuer doucement pendant 60 secondes toutes les 5 minutes jusqu’à ce que la poudre soit dissoute. Ne pas secouer. La reconstitution dure normalement 10 à 15 minutes après l’injection d’eau PPI. Elle peut cependant nécessiter jusqu’à 30 minutes.
Après la reconstitution, un volume de 1,5 ml (correspondant à 120 mg de belimumab) peut être prélevé de chaque flacon.
Inspecter visuellement la solution de Benlysta pour mettre en évidence la présence de particule ou un changement de coloration avant l’administration. Jeter la solution si des particules ou une décoloration sont observées.
Préparation de la solution pour perfusion à 400 mg
Le jet de l’eau pour préparations injectables doit être dirigé vers la paroi du flacon pour limiter la formation de mousse. Remuer doucement le flacon pendant 60 secondes. Maintenir le flacon à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) pendant la reconstitution, remuer doucement pendant 60 secondes toutes les 5 minutes jusqu’à ce que la poudre soit dissoute. Ne pas secouer. La reconstitution dure normalement 10 à 15 minutes après l’injection d’eau PPI. Elle peut cependant nécessiter jusqu’à 30 minutes.
Après la reconstitution, un volume de 5 ml (correspondant à 400 mg de belimumab) peut être prélevé de chaque flacon.
Benlysta ne doit pas être administré conjointement à d’autres produits par la même voie intraveineuse. Aucune étude sur la compatibilité physique ou biochimique n’a été menée afin d’évaluer la co-administration de Benlysta avec d’autres produits.
Date de première autorisation : 13 Juillet 2011