Source: https://rxed.eu/fi/c/Capecitabine+Accord/2/
Timestamp: 2019-05-25 11:07:42+00:00
Document Index: 23527559

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Capecitabine Accord (capecitabine) – Valmisteyhteenveto - L01BC06 – RXed.eu | FI
Capecitabine Accord (capecitabine) – Valmisteyhteenveto - L01BC06
Capecitabine Accord 150 mg kalvopäällysteiset tabletit
Capecitabine Accord 300 mg kalvopäällysteiset tabletit
Capecitabine Accord 500 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 300 mg kapesitabiinia.
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 7 mg vedetöntä laktoosia.
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 15 mg vedetöntä laktoosia.
Kalvopäällysteiset tabletit ovat vaalean persikanvärisiä, pitkänomaisia, kaksoiskuperia,joiden pituus on 11,4 mm ja leveys 5,3 mm ja joiden toisella puolella on merkintä ”150” ja vastakkaisella puolella ei ole merkintöjä.
Kalvopäällysteiset tabletit ovat valkoisia tai harmaan valkoisia, pitkänomaisia, kaksoiskuperia,joiden pituus on 14,6 mm ja leveys 6,7 mm ja joiden toisella puolella on merkintä ”300” ja vastakkaisella puolella ei ole merkintöjä.
Kalvopäällysteiset tabletit ovat persikanvärisiä, pitkänomaisia, kaksoiskuperia,joiden pituus on
15,9 mm ja leveys 8,4 mm ja joiden toisella puolella on merkintä ”500” ja vastakkaisella puolella ei ole merkintöjä.
Capecitabine Accord on tarkoitettu käytettäväksi
-ensivaiheen yhdistelmähoitona platinajohdannaisen kanssa potilaille, joilla on edennyt mahasyöpä (ks. kohta 5.1).
-yhdistelmähoitona doketakselin (ks. kohta 5.1) kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä, kun sytotoksinen solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi. Aikaisempiin hoitoihin on kuuluttava antrasykliini.
Valmistetta tulisi käyttää ainoastaan antineoplastisten lääkevalmisteiden käyttöön perehtyneen lääkärin määräyksellä. Kaikkia potilaita suositellaan seuraamaan tarkoin ensimmäisen hoitojakson aikana.
Hoito on keskeytettävä, jos tauti etenee tai jos potilas ei enää siedä hoitoa. Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan Capecitabine Accordin aloitusannoksista 1250 mg/m2 ja 1000 mg/m2 esitetään vastaavasti taulukoissa 1 ja 2.
Suositeltava annostus (ks. kohta 5.1)
Monoterapiassa kapesitabiinin suositeltu aloitusannos paksusuolisyövän liitännäishoidossa, metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidossa tai paikallisesti edenneen tai metastasoituneen rintasyövän hoidossa on 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa (aamuin ja illoin, vastaten
2500 mg:n/m2 päivittäistä kokonaisannosta) 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko. Liitännäishoidossa luokan III paksusuolisyöpää sairastavilla potilailla hoitosuositus on 6 kuukautta.
Yhdistelmähoidossa kapesitabiinin suositeltu aloitusannos on pienennettävä 800−1000 mg:aan/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko. Annosteltaessa lääkettä jatkuvasti annosta alennetaan 625 mg:aan/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohta 5.1). Yhdistelmähoidossa irinotekaanin kanssa suositeltu aloitusannos on 800 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko, kun hoitoon on yhdistetty irinotekaaniannos 200 mg/m2 päivänä 1. Bevasitsumabin sisällyttäminen yhdistelmähoitoon ei vaikuta kapesitabiinin aloitusannokseen. Kapesitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa saavien potilaiden tulisi saada esilääkityksenä riittävä nesteytys sekä antiemeettejä ennen sisplatiinin antoa sisplatiinin valmisteyhteenvedon mukaisesti. Oksaliplatiinin valmisteyhteenvedon mukaista esilääkitystä antiemeeteillä suositellaan potilaille, jotka saavat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin yhdistelmähoitoa.
Yhdistelmähoitona doketakselin kanssa suositeltu kapesitabiinin aloitusannos metastasoituneen rintasyövän hoidossa on 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko, ja doketakselin annos 75 mg/m2 yhden tunnin infuusiona laskimoon joka kolmas viikko. Kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavien potilaiden tulisi käyttää esilääkityksenä jotakin oraalista kortikosteroidia, kuten deksametasonia, ennen doketakselin antoa. Esilääkityksen annostusohjeet löytyvät doketakselin valmisteyhteenvedosta.
Capecitabine Accordin annoksen laskeminen
Taulukko 1. Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan kapesitabiinin aloitusannoksesta 1250 mg/m2
Taulukko 2. Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan kapesitabiinin aloitusannoksesta 1000 mg/m2
Capecitabine Accord 150 mg ja 500 mg kalvopäällysteiset tabletit
Taulukko 3. Kapesitabiiniannoksen säätäminen (kolmen viikon jakso tai jatkuva hoito)
Taulukko 4. Kapesitabiiniannoksen pienentäminen (kolmen viikon jakso tai jatkuva hoito)
150 mg:n, 300 mg:n ja/tai
500 mg:n tablettien
annos (50 %)
lukumäärä annoskertaa
kohden (annos annetaan
annoskertaa
kohden (mg)
Kapesitabiiniannoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia kolmen viikon jaksoissa yhdistelmähoidoissa, tulisi tehdä taulukon 3 mukaisesti ja yhdistelmähoidossa käytetyn lääkevalmisteen annoksen säätäminen kyseisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetojen mukaisesti.
Jos hoitojakson alussa joko kapesitabiinin tai yhdistelmähoidon toisten lääkevalmisteiden antoa on tarpeen lykätä, kaikkien hoitojen antoa tulee viivästyttää, kunnes edellytykset kaikkien lääkkeiden aloittamiselle uudestaan ovat olemassa.
Jos muiden lääkevalmisteiden anto on lopetettava pysyvästi, kapesitabiinihoitoa voidaan jatkaa, sitten kun edellytykset kapesitabiinin uudelleen aloittamiselle ovat olemassa.
muiden lääkevalmisteiden kanssa
Kapesitabiiniannoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä jatkuvana hoitona muiden lääkevalmisteiden kanssa, tulisi tehdä taulukon 3 mukaisesti ja yhdistelmähoidossa käytettyjen lääkkeiden annosten säätäminen kyseisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetojen mukaisesti.
1250 mg:n aloitusannosta 75 %:iin. Jos potilaalla on lähtötilanteessa keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, 1000 mg:n aloitusannoksella annosta ei tarvitse pienentää. Aloitusannoksen pienentämistä ei suositella potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa 51–80 ml/min). Huolellista seurantaa ja hoidon nopeaa lopettamista suositellaan, jos potilaalle tulee jokin asteen II, III tai IV haittatapahtuma joko hoidon aikana tai taulukon 3 mukaisesta annoksen pienentämisestä huolimatta. Capecitabine Accord -hoito on lopetettava, jos hoidon aikana kreatiniinipuhdistuma laskee alle 30 ml/min. Nämä suositukset annoksen säätämisestä munuaisten vajaatoiminnassa pätevät sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa (ks. myös alla oleva kohta ”Iäkkäät”).
Kapesitabiinimonoterapissa alkuannoksen säätäminen ei ole tarpeen. Hoitoon liittyviä asteen III tai IV haittavaikutuksia esiintyi kuitenkin useammin iäkkäillä (yli 60-vuotiaat) kuin nuoremmilla potilailla. Käytettäessä kapesitabiinia yhdistelmähoidossa muiden lääkevalmisteiden kanssa, vanhemmat potilaat (yli 65-vuotiaat) kokivat enemmän asteen III tai IV haittavaikutuksia, mukaan lukien hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia, verrattuna nuorempiin potilaisiin. On suositeltavaa, että yli 60-vuotiaita seurataan tarkoin kapesitabiinihoidon aikana.
-Yhdistelmähoidossa doketakselin kanssa: yli 60-vuotiailla potilailla on havaittu lisääntynyt määrä asteiden III ja IV hoitoon liittyviä haittavaikutuksia sekä hoitoon liittyviä, vakavia
haittavaikutuksia (ks. kohta 5.1). Yli 60-vuotiaille potilaille suositellaan kapesitabiinin aloitusannoksen pienentämistä 75 %:iin (950 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa). Jos yli 60- vuotiailla potilailla ei havaita toksisuutta, kun heitä on hoidettu kapesitabiinin ja doketakselin
Ei ole asianmukaista käyttää kapesitabiinia pediatrisille potilaille paksusuolisyövän, kolorektaalisyövän, mahasyövän ja rintasyövän hoidossa.
Capecitabine Accord -kalvopäällysteiset tabletit niellään veden kera 30 minuutin kuluessa ruokailun jälkeen.
•Tiedossa oleva dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD:n) aktiivisuuden täydellinen puuttuminen (ks. kohta 4.4).
•Jos vasta-aiheita yhdistelmähoidon lääkevalmisteelle on olemassa, lääkevalmistetta ei saa käyttää
Annosta rajoittavat toksisuusoireet
Vaikeasta ripulista kärsiviä potilaita pitää seurata tarkoin ja heille on annettava neste- ja elektrolyyttilisää, jos ilmenee kuivumisen merkkejä. Tavanomaista ripulilääkitystä (esim. loperamidi) voidaan käyttää. NCIC:n CTC-luokituksen mukaisessa asteen II ripulissa ulostuskertojen lukumäärä lisääntyy 4–6:lla/vrk tai potilas ulostaa yöllä. Asteen III ripulissa ulostuskertojen lukumäärä kasvaa 7‒9:llä/vrk tai potilaalla on pidätyskyvyttömyyttä ja malabsorptiota. Asteen IV ripulissa ulostuskertojen lukumäärä lisääntyy ≥ 10:llä/vrk tai potilaalla on paha veriripuli tai hän on parenteraalisen tukihoidon tarpeessa. Annosta on pienennettävä tarpeen mukaan (ks. kohta 4.2).
Asteen III käsi-jalkaoireyhtymä määritellään käsien ja/tai jalkojen ihon vetistävänä hilseilynä, haavaumina, rakkuloiden puhkeamisena iholla ja vaikeana kipuna, jotka hankaloittavat potilaan elämää, niin ettei hän kykene suoriutumaan jokapäiväisistä toiminnoistaan tai työstään. Pitkään kestävä tai vaikea-asteinen käsi-jalkaoireyhtymä (asteen II tai vaikeampiasteinen) voi lopulta johtaa sormenjälkien häviämiseen, mikä voi haitata potilaan tunnistamista. Jos asteen II tai III käsi-jalkaoireyhtymää ilmenee, on kapesitabiinihoito keskeytettävä, kunnes oireet paranevat tai lievittyvät I-asteisiksi. Asteen III käsi- jalkaoireyhtymän jälkeen tulisi kapesitabiiniannoksia jatkossa alentaa. Käytettäessä kapesitabiinia ja
sisplatiinia yhdistelmähoitona, B6-vitamiinin (pyridoksiini) käyttöä ei suositella käsi-jalkaoireyhtymän oireenmukaiseen tai sekundaariseen profylaktiseen hoitoon, koska joidenkin julkaisujen mukaan se saattaa heikentää sisplatiinin tehoa. Siitä on jonkin verran näyttöä, että dekspantenoli tehoaa Capecitabine Accord -hoitoa saavilla potilailla käsi-jalkaoireyhtymän estohoitona.
Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD:n) puutos
5-fluorourasiiliin on harvoin liittynyt DPD-aktiivisuuden puutteesta johtuvaa, odottamatonta vaikeaa toksisuutta (esim. stomatiittia, ripulia, limakalvotulehduksia, neutropeniaa ja neurotoksisuutta).
Jos fluorourasiilin hajoamiseen osallistuvan entsyymin DPD:n aktiivisuus on potilaalla vähäistä tai puuttuu kokonaan, potilaalla on tavanomaista suurempi fluorourasiilista aiheutuvien vaikea-asteisten, hengenvaarallisten tai kuolemaan johtavien haittavaikutusten riski. Vaikka DPD:n puutetta ei voida
määritellä tarkkaan, tiedetään, että hengenvaarallisen tai kuolemaan johtavan toksisuuden riski on suurin potilailla, joiden DPYD-geenipaikassa on tietty homotsygoottinen mutaatio tai tietty heterotsygoottisten mutaatioiden yhdistelmä, joka voi aiheuttaa DPD-entsyymin aktiivisuuden täydellisen tai lähes täydellisen puuttumisen (mikä määritetään laboratorioanalyysilla). Tälle potilasryhmälle ei saa antaa Capecitabine Accord hoitoa (ks. kohta 4.3). Minkään annoksen ei ole osoitettu olevan turvallinen potilaille, joilta DPD:n aktiivisuus puuttuu täysin.
Jos potilaalla on DPD:n osittainen puutos (esim. niillä, joilla on DPYD-geenipaikassa heterotsygoottinen mutaatio) ja Capecitabine Accord hyötyjen potilaalle katsotaan olevan sen riskejä suuremmat (kun huomioidaan vaihtoehtoisen fluoropyrimidiinejä sisältämättömän solunsalpaajahoidon sopivuus potilaalle), potilaan hoidossa on oltava äärimmäisen varovainen, potilasta on seurattava tihein väliajoin ja annosta on säädettävä toksisuuden mukaan. Tietoja ei ole riittävästi, jotta voitaisiin suositella jonkin tietyn annoksen käyttöä, jos potilaalla on spesifisellä testillä määritetty DPD:n osittainen aktiivisuus.
Jos kapesitabiinia annetaan potilaalle, jonka DPD:n puutteesta ei tiedetä, seurauksena saattaa ilmaantua hengenvaarallista toksisuutta, joka ilmenee akuuttina yliannostuksena (ks. kohta 4.9). Jos potilaalle ilmaantuu akuuttia asteen 2–4 toksisuutta, hoito on keskeytettävä välittömästi. Hoidon lopettamista kokonaan on harkittava havaitun toksisuuden ilmaantumisen, keston ja vaikeusasteen kliinisen arvion perusteella.
Capecitabine Accord voi aiheuttaa vaikea-asteisia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Capecitabine Accord -valmisteen käyttö on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle ilmaantuu Capecitabine Accord -hoidon aikana vaikea-asteinen ihoreaktio.
Varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia ei varfariinia lukuun ottamatta ole tehty kapesitabiinin ja muiden CYP2C9-substraattien välillä. Kapesitabiinin ja 2C9-substraattien (esim. fenytoiinin) yhteiskäytössä on oltava varovainen. Lisätietoja yhteisvaikutuksista kumariiniantikoagulanttien kanssa löytyy jäljempänä ja kohdasta 4.4.
Kliinisessä farmakokineettisessä interaktiotutkimuksessa varfariinin 20 mg:n kerta-annoksen jälkeen
kapesitabiinihoito nosti S-varfariinin AUC-arvoa 57 %:lla ja INR-arvoa 91 %:lla. Koska R-varfariinin metabolia ei muuttunut, tulokset osoittavat, että kapesitabiini vaikuttaa isotsyymiin 2C9, mutta ei isotsyymeihin 1A2 ja 3A4. Kapesitabiinia ja kumariinijohdannaista antikoagulanttia samanaikaisesti käyttävien potilaiden hyytymisparametrejä (PT tai INR) on seurattava säännöllisin väliajoin ja antikoagulanttiannosta tulisi säätää niiden mukaan.
Kliinisesti merkittävää interaktiota on kuvattu sorivudiinin ja 5-FU:n välillä. Interaktio on seurausta sorivudiinin dihydropyrimidiinidehydrogenaasia inhiboivasta vaikutuksesta. Tämä interaktio johtaa fluoropyrimidiinien toksisuuden kasvuun ja voi johtaa kuolemaan. Siksi kapesitabiinia ei saa käyttää samanaikaisesti sorivudiinin tai sen kemiallisten sukulaisaineiden, esim. brivudiinin, kanssa (ks.
kohta 4.3). Sorivudiinin tai sen kemiallisten sukulaisaineiden, esim. brivudiinin, annostelun päättymisen ja kapesitabiinin annostelun aloittamisen välillä on oltava vähintään 4 viikon tauko.
Kapesitabiinin MTD oli 2000 mg/m²/vrk, kun sitä käytettiin samanaikaisesti interferonialfa-
2a:n (3 milj. IU/m²/vrk) kanssa MTD:n ollessa 3000 mg/m²/vrk, kun kapesitabiinia käytettiin yksinään.
Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava välttämästä raskaaksi tulemista kapesitabiinihoidon aikana. Jos potilas kuitenkin tulee raskaaksi kapesitabiinihoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä. Luotettavaa ehkäisyä on käytettävä hoidon aikana.
Tietoja kapesitabiinin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Keskeisiin kapesitabiinitutkimuksiin otettiin hedelmällisessä iässä olevia naisia ja miehiä vain, jos he suostuivat käyttämään jotain luotettavaa ehkäisymenetelmää raskauden ehkäisemiseksi tutkimuksen aikana ja kohtuullisen ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen.
Kapesitabiinin kokonaisturvallisuusprofiili perustuu yli 3000 potilaan aineistoon, jossa kapesitabiinia on annettu joko monoterapiana tai yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri käyttöaiheessa. Kapesitabiinimonoterapian turvallisuusprofiili on samankaltainen metastasoituneessa rintasyövässä, metastasoituneessa kolorektaalisyövässä ja paksusuolisyövän liitännäishoidossa. Päätutkimusten yksityiskohdat, kuten tutkimusasetelma ja tärkeimmät tulokset tehon osalta, on esitetty kohdassa 5.1.
Taulukossa 5 on lueteltu kapesitabiinimonoterapiaan liittyvät haittavaikutukset, joiden syy-yhteyden kapesitabiiniin tutkija on arvioinut mahdolliseksi, todennäköiseksi tai epätodennäköiseksi. Vastaavasti taulukossa 6 on lueteltu kapesitabiiniyhdistelmähoidon haittavaikutukset useissa käyttöaiheissa eri kemoterapiahoidoissa. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen
(≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukossa 5 esitetään kapesitabiinimonoterapiaan liittyneet haittavaikutukset, jotka perustuvat kolmen päätutkimuksen ja yli 1900 potilaan turvallisuustietojen yhdistettyyn analyysiin (tutkimukset M66001, SO14695 ja SO14796). Haittavaikutukset on lisätty vastaavaan yleisyysluokkaan haittavaikutusten kokonaisesiintyvyyden mukaan yhdistetyssä analyysissä.
Taulukko 5. Yhteenveto hoitoon liittyneistä haittavaikutuksista, joita raportoitiin kapesitabiinimonoterapiaa saaneilla potilailla
Harvinainen /
Immuunijärjestel
hypertriglyseridem
huimaus, parestesiat,
kärkien takykardia
hiussuonipurkaum
a, hypotensio,
ruokatorvitulehdu
s, epämiellyttävä
paksusuolitulehdu
s, veriuloste
Rakkulointi, ihon
valoherkkyysreakt
virtsanpidätyskyv
yttömyys,
Taulukossa 6 esitetään kapesitabiiniyhdistelmähoitoon liittyneet haittavaikutukset eri kemoterapiahoidoissa ja useassa käyttöaiheessa. Ne perustuvat turvallisuustietoihin yli 3000 potilaan aineistosta. Haittavaikutukset on lisätty vastaavaan yleisyysluokkaan (hyvin yleinen ja yleinen) päätutkimuksissa olevan korkeimman esiintyvyyden perusteella. Taulukossa 5 on lueteltu vain ne haittavaikutukset, joita kapesitabiiniyhdistelmähoidossa on raportoitu kapesitabiinimonoterapiassa havaittujen haittojen lisäksi (ks. taulukko 5) tai joita on esiintynyt enemmän kuin kapesitabiinimonoterapiassa (ks. taulukko 5). Melko harvinaiset haittavaikutukset, joita raportoitiin kapesitabiiniyhdistelmähoidossa toisen lääkkeen kanssa, ovat yhdenmukaisia kapesitabiinimonoterapiassa tai toisen lääkevalmisteen monoterapiassa (kirjallisuudessa ja/tai kunkin lääkkeen valmisteyhteenvedossa) raportoitujen haittavaikutusten kanssa.
Osa haittavaikutuksista on toisen yhdistelmähoidossa käytetyn lääkevalmisteen käytön yhteydessä tavallisesti esiintyviä (esimerkiksi perifeerinen sensorinen neuropatia doketakselin tai oksaliplatiinin kanssa, hypertensio bevasitsumabin kanssa). Kapesitabiinin myötävaikutusta haittavaikutusten pahenemiseen ei kuitenkaan voida poissulkea.
Taulukko 6. Yhteenveto haittavaikutuksista, joita kapesitabiiniyhdistelmähoidossa on raportoitu kapesitabiinimonoterapiassa havaittujen haittojen lisäksi tai joita on esiintynyt enemmän kuin
kapesitabiinimonoterapiassa
Harvinainen / hyvin
infektio, riniitti,
influenssa, +infektiot,
+anemia, + neutropeeninen
kuume, trombosytopenia
Neurotoksisuus,
vapina, hermosärky,
yliherkkyys reaktiot,
Lisääntynyt kyynelnesteen
mahakatarri, vatsan
distensio, ruokatorven
Liikahikoilu,
punoittava ihottuma,
Lihaskipu, nivelsärky, kipu
Leukakipu,
lihasspasmi, trismus,
Kuume, heikkous, +letargia,
kipu raajoissa, kipu,
vilunväristys,
rintakipu, influenssan
+kuume, infuusion
antoon liittyvät
Käsi-jalkaoireyhtymä (ks. kohta 4.4):
Kapesitabiinin monoterapiatutkimuksissa (1250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi-jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 53–60 % (sisältäen paksusuolisyövän liitännäishoitoa, metastasoituneen kolorektaalisyövän ja rintasyövän hoitoa koskevat tutkimukset). Vastaavasti esiintyvyys metastasoituneen rintasyövän hoidossa oli 63 %
kapesitabiini/doketakselin haarassa. Kapesitabiinin yhdistelmähoidossa (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi-jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 22–30 %.
Meta-analyysi perustuu 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu yli 4700 potilasta joko kapesitabiinin monoterapialla tai kapesitabiinilla yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri käyttöaiheessa (paksusuoli-, kolorektaali-, maha- ja rintasyövässä). Kaikenasteisia käsi- jalkaoireyhtymiä esiintyi 2066 (43 %) potilaalla 239 päivän (mediaaniaika, 95 %:n luottamusväli 201, 288) kuluttua kapesitabiinihoidon aloittamisesta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset seuraavat kovariaatit korreloivat tilastollisesti merkitsevästi lisääntyneeseen käsi-jalkaoireyhtymän esiintymisriskiin: kapesitabiinin aloitusannoksen nostaminen (gramma), pienenevä kumulatiivinen kapesitabiiniannos (0,1*kg), lisääntynyt suhteellinen annosintensiteetti ensimmäisen 6 viikon aikana, hoitoajan pidentäminen (viikkoja), korkeampi ikä (10 vuoden lisäys), naissukupuoli ja hyvä ECOG-suorituskyvyn lähtötaso (0 vs ≥ 1).
Ripuli (ks. kohta 4.4):
Meta-analyysin tulokset perustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli 4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset seuraavat kovariaatit olivat tilastollisesti merkitsevästi ripulin esiintymisriskiä lisääviä: kapesitabiinin aloitusannoksen nostaminen (gramma), hoitoajan pidentäminen tutkimuksessa (viikkoja), korkeampi ikä (10 vuoden lisäys) ja naissukupuoli. Seuraavat kovariaatit korreloivat tilastollisesti merkitsevästi alenevaan ripulin esiintymisriskiin: suureneva kumulatiivinen kapesitabiiniannos (0,1*kg) ja lisääntynyt suhteellinen annosintensiteetti ensimmäisen 6 viikon aikana.
Sydäntoksisuus (ks. kohta 4.4):
Enkefalopatia:
Iäkkäät (ks kohta 4.2):
Kapesitabiinimonoterapian ja kapesitabiini/doketakseli-yhdistelmähoidon turvallisuustietojen analyysi osoitti, että hoitoon liittyviä asteiden 3 ja 4 sekä vakavia haittavaikutuksia esiintyi yli 60-vuotiailla enemmän kuin alle 60-vuotiailla. Kapesitabiini/doketakseli-yhdistelmähoidossa yli 60-vuotiaat keskeyttivät hoitonsa alkuvaiheessa haittavaikutusten vuoksi useammin kuin alle 60-vuotiaat.
Meta-analyysin tulokset perustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli 4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset naissukupuoli nosti tilastollisesti merkitsevästi käsi- jalkaoireyhtymän ja ripulin esiintymisriskiä ja alensi neutropenian esiintymisriskiä.
Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2):
Kun analysoitiin kapesitabiinimonoterapian turvallisuutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa munuaisten vajaatoimintaa, havaittiin hoitoon liittyneiden asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvuuden olleen suurempi näillä potilailla verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten vajaatoimintaa ei ollut. Ilmaantuvuus oli 36 % niiden potilaiden ryhmässä, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa, n = 268; 41 % potilasryhmässä, joilla oli lievä vajaatoiminta, n = 257, ja 54 % potilasryhmässä, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, n = 59 (ks. kohta 5.2). Annoksen pienentämiseen oli useammin tarvetta potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (44 %) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (33 %) tai joilla oli lievä vajaatoiminta (32 %). Hoidon keskeyttäminen alkuvaiheessa oli myös yleisempää keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla (21 % kahden ensimmäisen hoitojakson aikana) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (5 %) tai joilla oli lievä vajaatoiminta
Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, antimetaboliitit, pyridimiinianalogit, ATC-koodi: L01BC06.
Kapesitabiini on ei-sytotoksinen fluoropyrimidiinikarbamaatti, joka suun kautta annettuna toimii sytotoksisen metaboliittinsa, 5-fluorourasiilin (5-FU), esiasteena. Kapesitabiini aktivoituu usean eri entsymaattisen vaiheen kautta (ks. kohta 5.2). Aktivaatioketjun viimeiseen, 5-FU:ta synnyttävään vaiheeseen osallistuvaa entsyymiä, tymidiinifosforylaasia (ThyPase), on tuumorikudoksessa, mutta myös normaaleissa kudoksissa, joskin pienempiä määriä. Ihmisen syöpää kuvaavissa malleissa, joissa käytetään toisista lajeista peräisin olevia kudossiirteitä, kapesitabiinilla osoittautui olevan synergistinen vaikutus yhdessä doketakselin kanssa. Tämän syynä voi olla doketakselin aiheuttama tymidiinifosforylaasin lisääntyminen.
Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty
monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä liitännäishoitona paksusuolisyöpäpotilailla, joilla on asteen III (Dukes C) paksusuolisyöpä (XACT-tutkimus, M66001). Tässä tutkimuksessa
1987 potilasta satunnaistettiin saamaan joko kapesitabiinihoitoa (1250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi yhden viikon tauko; kolmen viikon hoitojaksoja jatkettiin 24 viikon ajan) tai 5-FU:ta ja leukovoriinia (Mayo-hoito: 20 mg/m2 leukovoriinia i.v., jota seurasi 425 mg/m2 5-FU:ta i.v.-boluksena päivinä 1–5 joka 28. päivä 24 viikon ajan). Kapesitabiini oli vähintään yhtä tehokas kuin i.v.-hoitona annettu 5-FU/LV tautivapaan elinajan suhteen protokollan
mukaisella potilasjoukolla (riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,80–1,06). Kun koko satunnaistettu potilasjoukko huomioitiin, tilastollinen testi osoitti seuraavia tautivapaan elinajan ja kokonaiselinajan riskisuhteita (kapesitabiini vs. 5-FU/LV): 0,88 (95 %:n luottamusväli 0,77‒1,01; p = 0,068) ja 0,86 (95 %:n luottamusväli 0,74–1,01; p = 0,060). Tilastollisessa analyysissä seuranta-ajan mediaani oli 6,9 vuotta. Etukäteen suunnitellussa Coxin monimuuttuja-analyysissä kapesitabiini oli tehokkaampi kuin 5-FU/LV boluksena. Seuraavat tekijät määriteltiin etukäteen mukaanottokriteereiksi tilastollisen analyysimallin suunnitelmassa: ikä, aika leikkauksesta satunnaistamiseen, sukupuoli, CEA:n lähtötaso, imusolmukkeiden lähtötaso ja maa. Koko satunnaistetussa potilasjoukossa kapesitabiini oli tehokkaampi 5-FU/LV-annosteluun verrattuna tautivapaassa elinajassa (riskisuhde 0,849; 95 %:n luottamusväli 0,739–0,976; p = 0,0212) kuten myös kokonaiselinajassa (riskisuhde 0,828; 95 %:n luottamusväli 0,705–0,971; p = 0,0203).
Kahdesta identtisestä kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistetut, verrokkiryhmää käyttäen tehdyt monikeskustutkimukset SO14695, SO14796) saadut tulokset tukevat kapesitabiinin käyttöä metastaattisen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona. Näissä tutkimuksissa 603 potilasta satunnaistettiin kapesitabiinihoidolle (kolmen viikon jaksoina, 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja 604 potilasta 5-FU:n ja leukovoriinin yhdistelmähoidolle (Mayo-hoito: leukovoriinia laskimoon 20 mg/m², jonka jälkeen 425 mg:n/m² 5-FU- bolus laskimoon päivästä 1 päivään 5. Hoito annettiin 28 päivän välein.). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 25,7 % (kapesitabiini) ja 16,7 % (Mayo-hoito); p < 0,0002. Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 140 päivää (kapesitabiini) ja
144 päivää (Mayo-hoito). Eloonjäämisajan mediaani oli 392 päivää (kapesitabiini) ja 391 päivää (Mayo-hoito). Tällä hetkellä ei ole saatavilla tuloksia tutkimuksista, joissa kapesitabiinimonoterapiaa kolorektaalisyövässä olisi verrattu ensivaiheen yhdistelmähoitoihin.
Tulokset kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verokkiryhmiä käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä ensilinjan hoitona yhdessä oksaliplatiinin tai
oksaliplatiinin ja bevasitsumabin kanssa metastaattisessa kolorektaalisyövässä (NO16966-tutkimus). Tutkimus muodostui kahdesta vaiheesta: ensimmäisessä vaiheessa 634 potilasta satunnaistettiin kahteen hoitoryhmään (XELOX tai FOLFOX-4) ja toisessa vaiheessa käytettiin 2x2-faktorimallia, jossa
1401 potilasta satunnaistettiin neljään eri hoitoryhmään: XELOX + plasebo, FOLFOX-4 + plasebo, XELOX + bevasitsumabi ja FOLFOX-4 + bevasitsumabi. Katso hoito-ohjelmat taulukosta 7.
Taulukko7. Hoitokaaviot tutkimuksessa NO16966 (metastaattinen kolorektaalisyöpä)
laskimoon, jonka jälkeen
5 mg/kg 30‒90 minuutin
vuorokaudessa 2 viikon ajan, jonka jälkeen
1000 mg/m suun kautta
1 viikon tauko
Kun XELOX-hoitoa saaneita tutkimusryhmiä verrattiin yleisesti FOLFOX-4-hoitoa saaneisiin tutkimusryhmiin, XELOX-hoidon havaittiin olleen taudista vapaalla eloonjäämisellä osoitettuna vähintään yhtä tehokas (non-inferior) sekä hoitoa saamaan soveltuvilla potilailla että intention-to-treat- potilasryhmässä (ks. taulukko 8). Tulokset osoittavat, että XELOX on eloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 8). XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän ja FOLFOX- 4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän vertailu toteutettiin ennalta määritellyn eksploratiivisen analyysin avulla. XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä oli tässä alaryhmien vertailussa taudista vapaan eloonjäämisen suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä (riskisuhde 1,01; 97,5 %:n luottamusväli 0,84–1,22). Intent-to-treat-ryhmän seuranta-ajan mediaani oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 1,5 vuotta. Myös tiedot analyyseista vuoden jatkoseuranta-ajan jälkeen on esitetty taulukossa 8. Kuitenkaan hoidon aikainen taudista vapaa eloonjäämisanalyysi (PFS) ei vahvistanut yleisen PFS- ja kokonaiselinaika (OS) -analyysien tuloksia: XELOX- ja FOLFOX-4-hoitojen riskisuhde oli 1,24 ja 97,5 %:n luottamusväli 1,07–1,44.Vaikka herkkyysanalyysit osoittavat hoito-ohjelmien erojen sekä kasvaimen arvioinnin ajoituksen vaikuttavan hoidon aikaiseen PFS-analyysiin, täydellistä selitystä tälle tulokselle ei ole.
Taulukko 8. Tutkimuksessa NO16966 hoidon vähintään samanlaisen tehon (non-inferiority) osoittaneiden analyysien keskeiset tehon tulokset
Satunnaistetussa, kontrolloidussa faasin III tutkimuksessa (CAIRO) tutkittiin kapesitabiinin (aloitusannos 1000 mg/m2 kahden viikon ajan kolmen viikon välein) ja irinotekaanin yhdistelmän käyttöä metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoitona. 820 potilasta satunnaistettiin saamaan joko jaksoittaista hoitoa (n = 410) tai yhdistelmähoitoa (n = 410). Potilaat saivat jaksoittaisessa hoito-ohjelmassa ensilinjan hoitona kapesitabiinia (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan), toisen linjan hoitona irinotekaania (350 mg/m2 päivänä 1) ja kolmannen linjan hoitona kapesitabiinin (1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmää. Yhdistelmähoito koostui ensilinjan hoitona käytetystä kapesitabiinin (1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja irinotekaanin (250 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmästä (XELIRI) ja toisen linjan hoitona annetusta kapesitabiinin (1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin
(130 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmästä. Kaikkia hoitosyklejä annettiin kolmen viikon välein. Intent-to- treat-ryhmän ensilinjan hoidossa taudista vapaan eloonjäämisen mediaani oli kapesitabiinimonoterapian yhteydessä 5,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli 5,1−6,2 kuukautta) ja XELIRI-hoidon yhteydessä
7,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli, 7,0–8,3 kuukautta, p = 0,0002). Ensilinjan XELIRI-hoitoon liittyi kuitenkin suurentunut maha-suolikanavan toksisuuden ja neutropenian esiintyvyys (XELIRI-hoidossa 26 % ja ensilinjan kapesitabiinihoidossa 11 %).
XELIRI-hoitoa on verrattu kolmessa satunnaistetussa tutkimuksessa 5-FU + irinotekaani -yhdistelmään (FOLFIRI) metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. XELIRI-hoito koostui kapesitabiinista 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kolmen viikon hoitosyklin päivinä 1−14 yhdistettynä irinotekaaniannokseen 250 mg/m2 päivänä 1. Potilaat satunnaistettiin suurimmassa tutkimuksessa (BICC-C-tutkimus) joko avoimeen FOLFIRI-hoitoon (n = 144), 5-FU-hoitoon boluksena (mIFL) (n = 145) tai XELIRI-hoitoon (n = 141) ja heidät satunnaistettiin lisäksi kaksoissokkoutettuun hoitoon selekoksibilla tai lumelääkkeellä. Tautivapaan elinajan (PFS) mediaani oli FOLFIRI-ryhmässä
7,6 kuukautta, mIFL-ryhmässä 5,9 kuukautta (p=0,004 FOLFIRI-ryhmään verrattuna) ja XELIRI- ryhmässä 5,8 kuukautta (p=0,015).
Kokonaiselinajan mediaani oli FOLFIRI-ryhmässä 23,1 kuukautta, mIFL-ryhmässä 17,6 kuukautta (p=0,09) ja XELIRI-ryhmässä 18,9 kuukautta (p=0,27). XELIRI-hoitoa saaneilla potilailla esiintyi huomattavasti enemmän maha-suolikanavan toksisuutta FOLFIRI-hoitoon verrattuna (ripulia esiintyi XELIRI-hoidossa 48 %:lla ja FOLFIRI-hoidossa 14 %:lla potilaista).
Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin II monikeskustutkimuksesta (AIO KRK 0604) saadut tiedot tukevat kapesitabiinin (aloitusannos 800 mg/m2 kahden viikon ajan kolmen viikon välein), irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmän käyttöä ensilinjan hoitona metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. 120 potilasta satunnaistettiin muunnettuun XELIRI-hoitoon kapesitabiinin, irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini 800 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko, irinotekaani 200 mg/m2 30 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein ja bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30−90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Yhteensä 127 potilasta satunnaistettiin hoitoon kapesitabiinin, oksaliplatiinin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko, oksaliplatiini 130 mg/m2 kahden tunnin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein ja bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30−90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Tutkittavan potilasjoukon seurannan keskimääräinen kestoaika oli 26,2 kuukautta, ja hoitovasteet esitetään taulukossa 9.
Taulukko 9. Tutkimuksen AIO KRK keskeiset tehon tulokset
Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin III kliinisestä monikeskustutkimuksesta (NO16967) saadut tiedot tukevat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin käyttöä yhdistelmänä toisen linjan hoitona metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon. Tässä tutkimuksessa 627 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavaa potilasta, jotka olivat saaneet aiemmin ensilinjan hoitona irinotekaanin ja fluoropyrimidiinihoito-ohjelman yhdistelmää, satunnaistettiin saamaan joko XELOX- tai FOLFOX-4- hoitoa. Katso XELOX- ja FOLFOX-4-hoito-ohjelma (ilman plaseboa tai bevasitsumabia) taulukosta 7. XELOX-hoidon osoitettiin olevan vähintään yhtä tehokas (non-inferior) kuin FOLFOX-4 taudista vapaan eloonjäämisen suhteen sekä ennalta sovitut kriteerit täyttävien (per protocol) ryhmässä että intent-to-treat-ryhmässä (ks. taulukko 10). Tulokset osoittavat, että XELOX on eloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 10). Intent-to-treat-ryhmän seuranta-ajan mediaani oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 2,1 vuotta. Myös kuuden kuukauden jatkoseurannan jälkeen tehtyjen analyysien tulokset on esitetty taulukossa 10.
Taulukko 10. Tutkimuksessa NO16967 hoidon vähintään samanlaisen tehon (non-inferiority) osoittaneiden analyysien keskeiset tehon tulokset
Edennyt mahasyöpä:
7 päivän tauko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona joka kolmas viikko). Yhteensä 156 potilasta satunnaistettiin saamaan 5-FU:ta (800 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona päivinä 1–5 joka kolmas viikko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko). Kapesitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmähoito oli vähintään yhtä tehokas kuin 5-FU yhdistettynä
sisplatiiniin etenemisvapaan elinajan suhteen (protokollan mukainen analyysi) (riskisuhde 0,81; 95 %:n luottamusväli 0,63–1,04). Etenemisvapaan elinajan mediaani oli 5,6 kuukautta (kapesitabiini + sisplatiini) ja 5,0 kuukautta (5-FU + sisplatiini). Eloonjäämisajan (kokonaiselinaika) kestoa koskeva riskisuhde oli yhdenmukainen etenemisvapaan elinajan riskisuhteen kanssa (riskisuhde 0,85; 95 %:n luottamusväli 0,64–1,13). Eloonjäämisajan mediaani oli 10,5 kuukautta (kapesitabiini + sisplatiini) ja 9,3 kuukautta (5-FU + sisplatiini).
-EOX: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), oksaliplatiinia
(130 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja kapesitabiinia (625 mg/m2 kaksi kertaa päivässä jatkuvasti).
Primaarisen tehon analyysit protokollan mukaisella potilasjoukolla osoittivat kapesitabiini- ja 5-FU- pohjaiset hoidot yhtä tehokkaiksi kokonaiselinajan suhteen (riskisuhde 0,86; 95 %:n luottamusväli 0,8‒0,99) sekä samoin oksaliplatiini- ja sisplatiinipohjaiset hoidot (riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,80–1,1). Kokonaiselinajan mediaani oli 10,9 kuukautta kapesitabiini- ja 9,6 kuukautta 5-FU-pohjaisessa hoidossa. Kokonaiselinajan mediaani oli 10,0 kuukautta sisplatiini- ja 10,4 kuukautta oksaliplatiinipohjaisessa hoidossa.
Rintasyöpä:
Kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoito paikallisesti edenneessä tai metastasoituneessa rintasyövässä
Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä yhdistelmähoitona doketakselin kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä ja joille hoito sytotoksisella kemoterapialla, antrasykliini mukaan lukien, ei tuottanut tulosta. Tässä tutkimuksessa 255 potilasta satunnaistettiin kapesitabiinin (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja doketakselin (75 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko) yhdistelmähoitoon.
256 potilasta satunnaistettiin hoitoon doketakselilla yksinään (100 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko). Eloonjäämisaika oli pidempi kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p = 0,0126). Eloonjäämisajan mediaani oli 442 päivää (kapesitabiini + doketakseli) ja 352 päivää (doketakseli yksinään). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 41,6 % (kapesitabiini + doketakseli) ja 29,7 % (doketakseli yksinään);
p = 0,0058. Aika taudin etenemiseen oli pidempi kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p < 0,0001). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 186 päivää (kapesitabiini + doketakseli) ja 128 päivää (doketakseli yksinään).
Oraalisen annostelun jälkeen kapesitabiini imeytyy nopeasti ja ekstensiivisesti. Imeytymisen jälkeen kapesitabiini pilkkoutuu ekstensiivisesti 5´-DFCR- ja 5´-DFUR-metaboliiteiksi. Ruoan läsnä ollessa imeytymisnopeus laskee. Ruoalla on kuitenkin vain vähäinen vaikutus 5´-DFUR:n ja sen lopputuotteen, 5-FU:n, AUC-arvoihin. Annettaessa 1250 mg:n/m2 annos ruoan jälkeen päivänä 14 oli kapesitabiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax, mikrog/ml) 4,67, 5’-DFCR:n 3,05, 5’-DFUR:n 12,1, 5-FU:n 0,95 ja FBAL:n 5,46. Aika kapesitabiinin huippupitoisuuden saavuttamiseen (Tmax, h) oli 1,50, 5’-DFCR:n 2,00, 5’-DFUR:n 2,00, 5-FU:n 2,00 ja FBAL:n 3,34. Kapesitabiinin AUC0-∞ (mikrog•h/ml) oli 7,75, 5’- DFCR:n 7,24, 5’-DFUR:n 24,6, 5-FU:n 2,03 ja FBAL:n 36,3.
Dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPD) pilkkoo 5-FU:n edelleen vähemmän toksiseksi dihydro-5- fluorourasiiliksi (FUH2). Dihydropyrimidinaasi pilkkoo pyrimidiinirenkaan, jolloin muodostuu 5-fluoro- ureidopropionihappoa (FUPA). Lopulta β-ureido-propionaasi pilkkoo FUPA:n edelleen α-fluoro-β- alaniiniksi (FBAL), joka erittyy virtsaan. Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) aktiivisuus on reaktion nopeutta rajoittava vaihe. DPD:n puute voi johtaa kapesitabiinin toksisuuden kasvuun (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).
Kapesitabiinin eliminaation puoliintumisaika (t½, h) oli 0,85, 5’-DFCR:n 1,11, 5’-DFUR:n 0,66, 5-FU:n 0,76 ja FBAL:n 3,23. Kapesitabiini ja sen metaboliitit poistuvat elimistöstä suurimmaksi osaksi virtsan kautta. Annoksesta 95,5 % erittyy virtsaan FBAL:n ollessa päämetaboliitti (57 % annoksesta).
Erittyminen ulosteisiin on vähäistä (2,6 %). Noin 3 % annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan.
Faasi I -tutkimuksessa, jossa selvitettiin kapesitabiinin vaikutusta joko doketakselin tai paklitakselin
farmakokinetiikkaan ja päinvastoin, ei havaittu kapesitabiinilla olevan vaikutusta doketakselin tai paklitakselin farmakokinetiikkaan (Cmax ja AUC) eikä doketakselilla tai paklitakselilla 5’-DFUR:n farmakokinetiikkaan.
Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoiminnasta (asteeltaan lievästä vaikeaan) kärsivillä syöpäpotilailla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa ei nähty viitteitä siitä, että kreatiniinipuhdistumalla olisi vaikutusta muuttumattoman lääkeaineen tai 5-FU:n farmakokinetiikkaan. Kreatiniinipuhdistumalla havaittiin olevan merkitystä systeemiselle 5´-DFUR- altistukselle (kun kreatiniinipuhdistuma pienenee 50 %:lla, 5´-DFUR:n AUC kasvaa 35 %) ja FBAL- altistukselle (kun kreatiniinipuhdistuma pienenee 50 %:lla, FBAL:n AUC kasvaa 114 %). FBAL on metaboliitti, jolla ei ole antiproliferatiivista vaikutusta.
Iäkkäät: Farmakokineettiseen populaatioanalyysiin osallistuneet potilaat olivat hyvin eri-ikäisiä (27–86- vuotiaita) ja heistä 234 (46 %) oli vähintään 65 vuotta täyttäneitä. Tutkimuksesta saatujen tietojen perusteella potilaan iällä ei ole merkitystä 5´-DFUR:n tai 5-FU:n farmakokinetiikalle. FBAL:n AUC kasvoi iän myötä (20 %:n lisäys ikään johti FBAL:n AUC-arvon nousuun 15 %:lla). Tämä nousu johtui todennäköisesti munuaisten toiminnan muuttumisesta.
Etniset tekijät: Annosteltaessa kapesitabiinia oraalisesti 825 mg/m2 kaksi kertaa päivässä
Tavanomaisissa hedelmällisyystutkimuksissa havaittiin naarashiirillä kapesitabiinin aiheuttamia fertiliteettihäiriöitä, jotka kuitenkin lääkkeettömän jakson aikana olivat hävinneet. 13 viikkoa kestäneen tutkimuksen aikana havaittiin lisäksi atrofisia ja degeneratiivisia muutoksia uroshiirten sukupuolielimissä. Nämä muutokset olivat kuitenkin korjaantuneet lääkkeettömän jakson jälkeen (ks.
Hypromelloosi (E 5)
Alumiini/alumiini- tai PVC/PVdC/alumiiniläpipainopakkaus, joka sisältää 30, 60 tai
120 kalvopäällysteistä tablettia. Yksi pakkaus sisältää 30, 60 tai 120 kalvopäällysteistä tablettia.
Perforoitu PVC/PVdC/alumiini-kerta-annosläpipainopakkaus, joka sisältää 30, 60 tai
120 kalvopäällysteistä tablettia. Yksi pakkaus sisältää 30 x 1, 60 x 1 tai 120 x 1 kalvopäällysteistä tablettia.
Accord Healthcare Limited, Sage house, 319, Pinner road, North Harrow, Middlesex HA1 4HF, Iso- Britannia