Source: http://www.iasf.info/duloxetine-30mg-capsules-gastro-resistantes-dur/
Timestamp: 2020-05-26 23:52:14+00:00
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Duloxetine 30 mg capsules gastro-résistantes, dur
Chaque capsule contient 70,3 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1 .
Corps blanc, portant l’inscription «30 mg» et une coiffe blanche.
L’arrêt brusque devrait être évité. Lors de l’arrêt du traitement par Duloxetine, la dose doit être progressivement réduite sur une période d’au moins une à deux semaines afin de réduire le risque de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, la reprise de la dose prescrite peut être envisagée.
Par la suite, le médecin peut continuer à diminuer la dose, mais à un rythme plus progressif.
L’utilisation concomitante de la duloxétine avec des inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la duloxétine, il convient de faire preuve de prudence lors de la prescription de duloxétine à des patients présentant une pression intraoculaire élevée ou présentant un risque de glaucome aigu à angle fermé.
Douleur neuropathique diabétique périphérique : Comme avec d’autres médicaments ayant une action pharmacologique similaire (antidépresseurs), des cas isolés d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la duloxétine ou tôt après l’arrêt du traitement. Concernant les facteurs de risque de suicidalité dans la dépression, voir ci-dessus. Les médecins devraient encourager les patients à signaler toute pensée ou tout sentiment de détresse à tout moment.
La duloxétine ne doit pas être utilisée dans le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans.
Les comportements liés au suicide (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et l’hostilité (agressivité prédominante, comportement oppositionnel et colère) ont été plus fréquemment observés dans les essais cliniques chez les enfants et les adolescents traités par antidépresseurs comparativement à ceux traités par placebo. Si, en fonction des besoins cliniques, une décision de traitement est néanmoins prise, le patient doit faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter l’apparition de symptômes suicidaires (voir rubrique 5.1). En outre, les données de sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental font défaut (voir rubrique 4.8).
Une hyponatrémie a été rapportée lors de l’administration de Duloxetine, y compris des cas de sodium sérique inférieur à 110 mmol / l. L’hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique (SIADH). La majorité des cas d’hyponatrémie ont été signalés chez des personnes âgées, en particulier lorsqu’elles étaient associées à des antécédents récents ou à des conditions prédisposant à un équilibre hydrique altéré. La prudence est requise chez les patients présentant un risque accru d’hyponatrémie, tels que les patients âgés, cirrhotiques ou déshydratés ou les patients traités avec des diurétiques.
Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquents, en particulier si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, des événements indésirables observés lors de l’arrêt brutal du traitement sont survenus chez environ 45% des patients traités par Duloxetine et 23% des patients sous placebo.
Les données sur l’utilisation de 120 mg de duloxétine chez les patients âgés souffrant d’un trouble dépressif majeur et d’un trouble anxieux généralisé sont limitées. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du traitement des personnes âgées avec la posologie maximale (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Des cas de lésions hépatiques, y compris de fortes élévations des enzymes hépatiques (> 10 fois la limite supérieure de la normale), de l’hépatite et de la jaunisse ont été rapportés avec la duloxétine (voir rubrique 4.8). La plupart d’entre eux sont survenus au cours des premiers mois de traitement. Le type de lésion hépatique était principalement hépatocellulaire.
La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par d’autres médicaments associés à une atteinte hépatique.
Duloxetine gélules gastro-résistantes contiennent du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en saccharose-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Inhibiteurs du CYP1A2 : Comme le CYP1A2 est impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l’utilisation concomitante de la duloxétine avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 est susceptible d’entraîner des concentrations plus élevées de duloxétine.
La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP1A2, a réduit la clairance plasmatique apparente de la duloxétine d’environ 77% et a augmenté l’ASC0-t de 6 fois. Par conséquent, la Duloxétine ne doit pas être administrée en association avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (voir rubrique 4.3).
Médicaments du SNC : Le risque d’utilisation de la duloxétine en association avec d’autres médicaments agissant sur le SNC n’a pas été systématiquement évalué, sauf dans les cas décrits dans cette section.
Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque la duloxétine est associée à d’autres médicaments ou substances à action centrale, y compris l’alcool et les sédatifs (p. Ex. Benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).
Agents sérotoninergiques: Dans de rares cas, le syndrome sérotoninergique a été rapporté chez des patients utilisant des ISRS / IRSN de façon concomitante avec des agents sérotoninergiques. La prudence est recommandée si la Duloxétine est associée à des agents sérotoninergiques comme les ISRS, les IRSN, les antidépresseurs tricycliques comme la clomipramine ou l’amitriptyline, les IMAO comme le moclobémide ou le linézolide, le millepertuis (Hypericum perforatum) ou les triptans, le tramadol, la péthidine et le tryptophane (voir rubrique 4.4).
Médicaments métabolisés par le CYP2D6 : La duloxétine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Lorsque la duloxétine était administrée à une dose de 60 mg deux fois par jour avec une dose unique de désipramine, un substrat du CYP2D6, l’ASC de la désipramine augmentait de trois fois. L’administration concomitante de duloxétine (40 mg deux fois par jour) augmente l’ASC de la toltérodine à l’état d’équilibre (2 mg deux fois par jour) de 71%, mais n’affecte pas la pharmacocinétique de son métabolite 5-hydroxylé actif.
La prudence est recommandée si Duloxetine est co-administré avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (rispéridone, antidépresseurs tricycliques [ATC] tels que la nortriptyline, l’amitriptyline et l’imipramine), en particulier s’ils ont un index thérapeutique étroit (flécaïnide, propafénone et métoprolol).
Antiacides et antagonistes H2: L’administration concomitante de duloxétine avec des antiacides contenant de l’aluminium et du magnésium ou de la duloxétine avec la famotidine n’a pas eu d’effet significatif sur la vitesse ou l’étendue de l’absorption de duloxétine après l’administration d’une dose orale de 40 mg.
Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation d’ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, peut augmenter le risque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (PPHN).
Bien qu’aucune étude n’ait étudié l’association du PPHN au traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine en tenant compte du mécanisme d’action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).
La duloxétine est très faiblement excrétée dans le lait maternel d’après une étude portant sur 6 patientes allaitantes qui n’ont pas allaité leurs enfants. La dose journalière estimée pour le nourrisson en mg / kg est d’environ 0,14% de la dose maternelle (voir rubrique 5.2). Comme l’innocuité de la duloxétine chez les nourrissons n’est pas connue, l’utilisation de la duloxétine pendant l’allaitement n’est pas recommandée .
L’arrêt de la duloxétine (en particulier lorsqu’elle est brutale) entraîne généralement des symptômes de sevrage.
Vertiges, troubles sensoriels (y compris paresthésie ou sensation de choc électrique, notamment dans la tête), troubles du sommeil (insomnie et rêves intenses), fatigue, somnolence, agitation ou anxiété, nausées et / ou vomissements, tremblements, céphalées, myalgies, l’irritabilité, la diarrhée, l’hyperhydrose et le vertige sont les réactions les plus fréquemment rapportées.
Trouble dépressif majeur: La duloxétine a été étudiée dans le cadre d’un programme clinique impliquant 3 158 patients (1 285 patients-années d’exposition) répondant aux critères du DSM-IV pour la dépression majeure. L’efficacité de la Duloxétine à la dose recommandée de 60 mg une fois par jour a été démontrée dans trois des trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, portant sur des doses fixes, chez des patients ambulatoires adultes atteints d’un trouble dépressif majeur. Dans l’ensemble, l’efficacité de la duloxétine a été démontrée à des doses quotidiennes comprises entre 60 et 120 mg dans un total de cinq des sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, à doses fixes chez des patients adultes souffrant de troubles dépressifs majeurs.
Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement de
La duloxétine 60 mg une fois par jour a été randomisée en Duloxétine 60 mg une fois par jour ou en placebo pendant 6 mois supplémentaires. Duloxetine 60 mg une fois par jour a démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (p = 0,004) sur la principale mesure des résultats, la prévention de la rechute dépressive, telle que mesurée par le temps de rechute. L’incidence des rechutes au cours de la période de suivi à double insu de 6 mois était respectivement de 17% et de 29% pour la duloxétine et le placebo.
Au cours des 52 semaines de traitement à double insu contrôlées par placebo, les patients traités par la duloxétine et présentant une TDM récidivante présentaient une période sans symptômes significativement plus longue (p <0,001) que les patients randomisés dans le groupe placebo. Tous les patients avaient déjà répondu à la duloxétine pendant le traitement ouvert par la duloxétine (248 à 34 semaines) à une dose de 60 à 120 mg / jour. Au cours de la phase de traitement à double insu de 52 semaines contrôlée par placebo, 14,4% des patients traités par la duloxétine et 33,1% des patients traités par placebo ont présenté un retour de leurs symptômes dépressifs (p <0,001).
L’effet de 60 mg de duloxétine une fois par jour chez des patients âgés déprimés (≥65 ans) a été spécifiquement examiné dans une étude qui a montré une différence statistiquement significative dans la réduction du score HAMD17 pour les patients traités par duloxétine par rapport au placebo. La tolérabilité de la Duloxétine 60 mg une fois par jour chez les patients âgés était comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes. Cependant, les données sur les patients âgés exposés à la dose maximale (120 mg par jour) sont limitées et, par conséquent, la prudence est recommandée lors du traitement de cette population.
Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à 6 mois de traitement aigu avec Duloxetine en ouvert ont été randomisés soit en Duloxetine soit en placebo pendant 6 mois supplémentaires. La duloxétine 60 mg à 120 mg une fois par jour a démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo (p <0,001) sur la prévention des rechutes, mesurée par le délai de rechute. L’incidence de la rechute pendant la période de suivi à double insu de 6 mois était de 14% pour la Duloxétine et de 42% pour le placebo.
Douleurs neuropathiques diabétiques périphériques: L’efficacité de la Duloxétine en tant que traitement de la douleur neuropathique diabétique a été établie dans 2 études randomisées, à double insu, contrôlées par placebo, de 12 semaines chez des adultes (22 à 88 ans) présentant des douleurs neuropathiques diabétiques. au moins 6 mois. Les patients répondant aux critères diagnostiques du trouble dépressif majeur ont été exclus de ces essais. La principale mesure des résultats était la moyenne hebdomadaire de la douleur moyenne sur 24 heures, qui a été recueillie dans un journal quotidien par les patients sur une échelle de Likert en 11 points.
Dans une étude non contrôlée à long terme en ouvert, la réduction de la douleur chez les patients ayant répondu à un traitement de 8 semaines de Duloxétine 60 mg une fois par jour a été maintenue pendant 6 mois, selon les données du Brief Pain Inventory (BPI) 24 -heure élément de douleur moyenne.
Deux essais cliniques randomisés, en double aveugle et parallèles ont été réalisés chez 800 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur (voir rubrique 4.2). Ces deux études ont inclus un placebo de 10 semaines et une phase aiguë contrôlée (fluoxétine) suivie d’une période de six mois de traitement actif prolongé. Ni la duloxétine (30-120 mg) ni le bras contrôle actif (fluoxétine 20-40 mg) ne se sont statistiquement séparés du placebo en cas de changement du score initial au critère de jugement dans le score total CDRS-R révisé. L’arrêt dû à des événements défavorables était plus élevé dans les patients prenant duloxetine comparés à ceux traités avec fluoxetine, principalement en raison de la nausée.
Au cours de la période de traitement aigu de 10 semaines, des comportements suicidaires ont été rapportés (duloxétine 0/333 [0%], fluoxétine 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). Sur l’ensemble du cycle de 36 semaines, 6 des 333 patients randomisés initialement en duloxétine et 3 patients sur 225 randomisés initialement en fluoxétine ont présenté un comportement suicidaire (incidence ajustée à l’exposition de 0,039 événement par année-patient pour la duloxétine et 0,026 pour la fluoxétine) . De plus, un patient qui est passé du placebo à la duloxétine a présenté un comportement suicidaire pendant qu’il prenait de la duloxétine.
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été réalisée chez 272 patients âgés de 7-17 ans atteints de trouble anxieux généralisé. L’étude comprenait une phase aiguë contrôlée par placebo de 10 semaines, suivie d’une période de traitement de prolongation de 18 semaines. Un régime de dose flexible a été utilisé dans cette étude pour permettre une augmentation progressive de la dose de 30 mg une fois par jour à des doses plus élevées (maximum de 120 mg une fois par jour).
Le traitement par la duloxétine a montré une amélioration statistiquement significative des symptômes de GAD, mesurée par le score de sévérité PARS pour GAD (différence moyenne entre la duloxétine et le placebo de 2,7 points [IC 95% 1,3-4,0]) après 10 semaines de traitement. Le maintien de l’effet n’a pas été évalué. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans l’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables entre les groupes duloxétine et placebo au cours de la phase de traitement aigu de 10 semaines. Deux patients qui sont passés du placebo à la duloxétine après la phase aiguë ont présenté des comportements suicidaires en prenant de la duloxétine pendant la phase d’extension. Une conclusion sur le rapport bénéfice / risque global dans ce groupe d’âge n’a pas été établie (voir également rubriques 4.2 et 4.8).
La duloxétine est administrée sous la forme d’un énantiomère unique. La duloxétine est largement métabolisée par les enzymes oxydatives (CYP1A2 et CYP2D6 polymorphe), suivie d’une conjugaison. La pharmacocinétique de la duloxétine montre une grande variabilité inter-sujets (en général 50-60%), en partie due au sexe, à l’âge, au tabagisme et à l’état métabolique du CYP2D6.
Élimination: La demi-vie d’élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (moyenne de 12 heures).
Après une dose intraveineuse, la clairance plasmatique de la duloxétine varie de 22 l / h à 46 l / h (moyenne de 36 l / h). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine est comprise entre 33 et 261 l / h (moyenne 101 l / h).
Insuffisance rénale: Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) en dialyse avaient des valeurs de Cmax et d’AUC de duloxétine deux fois plus élevées que les sujets sains. Les données pharmacocinétiques sur la duloxétine sont limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
Des cellules multinucléées ont été observées dans le foie en l’absence d’autres modifications histopathologiques dans l’étude de cancérogénicité chez le rat. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence clinique sont inconnus. Les souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans présentaient une incidence accrue d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires à la dose élevée seulement (144 mg / kg / jour), mais celles-ci ont été considérées comme secondaires à l’induction hépatique microsomique. La pertinence de ces données de souris pour les humains est inconnue.
Les rats femelles recevant la duloxétine (45 mg / kg / jour) avant et pendant l’accouplement et la grossesse précoce présentaient une diminution de la consommation alimentaire et du poids corporel, une perturbation du cycle œstral, une diminution des indices de naissances vivantes et de la descendance et un retard de croissance. estimé au maximum à l’exposition clinique maximale (AUC). Dans une étude d’embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée de malformations cardiovasculaires et squelettiques a été observée à des niveaux d’exposition systémique inférieurs à l’exposition clinique maximale (ASC). Aucune malformation n’a été observée dans une autre étude testant une dose plus élevée d’un sel différent de la duloxétine. Lors d’études de toxicité prénatale / postnatale chez le rat, la duloxétine a induit chez la progéniture des effets indésirables sur le comportement à des expositions inférieures à l’exposition clinique maximale (ASC).
Des études sur des rats juvéniles révèlent des effets transitoires sur le comportement neurologique, ainsi qu’une diminution significative du poids corporel et de la consommation alimentaire; induction enzymatique hépatique; et vacuolisation hépatocellulaire à 45 mg / kg / jour. Le profil de toxicité générale de la duloxétine chez les rats juvéniles était semblable à celui observé chez les rats adultes.
La dose sans effet nocif a été déterminée à 20 mg / kg / jour.
Plaquette thermoformée en polychlorure de vinyle (PVC), polyéthylène (PE) et polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE) scellée avec une feuille d’aluminium.
Duloxetine 30 mg est disponible en boîtes de 7, 28 et 98 capsules.
PL 44404/0004
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