Source: http://sante.planet.fr/dictionnaire-des-medicaments-pegasys-180mcg-0-5ml-stylo-sc-4.203910.8028.html
Timestamp: 2013-05-19 21:36:38+00:00
Document Index: 301246663

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PEGASYS 180MCG/0,5ML STYLO SC 4 ® - Medisite
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PEGASYS 180MCG/0,5ML STYLO SC 4 ®
Dénomination commune internationale DCI : PEGASYS ®
Gastro-Entéro-Hépatologie, Immunologie Principes actifs : Peginterféron alfa-2a 180 µg
Prix de vente : 750.22 €
Code cip : 2171817
Pegasys est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique B AgHBe positif ou négatif chez des adultes ayant une maladie hépatique compensée avec une réplication virale, une élévation du taux d'ALAT et une inflammation hépatique et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Pegasys est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C chez des adultes ayant un ARN-VHC sérique positif, y compris les patients avec cirrhose compensée et/ou les patients co-infectés par le VIH (infection VIH stable) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
La meilleure façon d'utiliser Pegasys chez les patients atteints d'hépatite chronique C est de l'associer à la ribavirine. L'association de Pegasys et de la ribavirine est indiquée chez les patients naïfs et les patients en échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine.
La monothérapie est principalement indiquée en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine. Retourner au sommaire
Lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine.
Posologie recommandée et durée du traitement
Hépatite chronique C - patients naïfs :
La dose de ribavirine à utiliser en association avec Pegasys est indiquée dans le tableau 1. La ribavirine doit être administrée avec des aliments.
24 semaines ou
*RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24 **RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC négatif) à semaine 4 Charge virale faible : ≤ 800 000 Ul/ml ; Charge virale élevée : > 800 000 Ul/ml(a) On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de ribavirine (ex : 1000/1200 mg/jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu'une posologie de 800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines.
En monothérapie, la durée recommandée du traitement par Pegasys est de 48 semaines. Hépatite chronique C - patients ayant été précédemment traités :
Les patients chez lesquels le virus est détectable à la semaine 12 doivent arrêter le traitement. La durée totale de traitement recommandée est de 48 semaines. Si le traitement est envisagé chez des patients infectés par un virus de génotype 1, n'ayant pas répondu à un précédent traitement par interféron pégylé et ribavirine, la durée totale de traitement recommandée est de 72 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Co-infection par le VIH et le VHC
Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse - patients naïfs L'obtention d'une réponse virologique précoce à la semaine 12, définie par une diminution de 2 log de la charge virale ou par la non-détection d'ARN du VHC, s'est révélée prédictive d'une réponse prolongée (voir Tableaux 2 et 6).
Génotype 2 et 3
Valeur prédictive de l'obtention d'une réponse ou de l'absence de réponse - patients ayant été précédemment traités
Modification de la dose en cas de réactions indésirables
Lorsque la posologie doit être ajustée en raison de réactions indésirables modérées à sévères (réactions cliniques et/ou anomalies biologiques), une réduction initiale de la dose à 135 microgrammes est généralement suffisante. Toutefois, dans certains cas, une réduction de la dose à 90 microgrammes ou 45 microgrammes est nécessaire. Des augmentations de la dose pourront être envisagées, avec retour éventuel à la posologie initiale lorsque les réactions indésirables se seront atténuées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).
Une réduction de la dose est recommandée lorsque le nombre de polynucléaires neutrophiles devient < 750/mm3. Chez les patients ayant un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) < 500/mm3, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que NAPN redevienne > 1 000/mm3. Le traitement par Pegasys pourra être repris à la dose de 90 microgrammes et le nombre de polynucléaires neutrophiles sera surveillé.
Une réduction de la dose à 90 microgrammes est recommandée si le nombre de plaquettes est < 50000/mm3. L'arrêt du traitement est recommandé lorsque le nombre de plaquettes devient < 25000/mm3.
Les recommandations spécifiques pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement sont les suivantes : la dose de ribavirine doit être réduite à 600 milligrammes/jour (200 milligrammes le matin et 400 milligrammes le soir) si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine entre < 10 g/dl et ≥ 8,5 g/dl ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable présente une baisse de l'hémoglobine ≥ 2 g/dl pendant une période de quatre semaines consécutives de traitement. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. La ribavirine doit être interrompue si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine confirmée à <8,5 g/dl; (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable maintient une hémoglobine <12 g/dl malgré 4 semaines sous dose réduite. Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 milligrammes/jour, puis augmentée à 800 milligrammes/jour selon la décision du médecin traitant. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.
Réduire la dose de Pegasys à 135/90/45 microgrammes
Hémoglobine - pas de maladie cardiaque
Hémoglobine – maladie cardiaque stable
diminution ≥ 2 g/dl pendant une période de 4 semaines
< 12 g/dl malgré 4 semaines à dose réduite
Les fluctuations des anomalies des tests hépatiques sont courantes chez les patients atteints d'hépatite chronique C. Comme avec d'autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de son taux initial (TI) ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique.
Dans les essais cliniques portant sur l'hépatite chronique C, des élévations isolées de l'ALAT (≥ 10 x LNS (Limite Normale Supérieure) ou ≥ 2 x TI pour les patients avec un taux initial d'ALAT ≥ 10 x LNS) ont été observées chez 8 des 451 patients traités par l'association. Ces taux se sont normalisés sans que la dose ne soit modifiée. Si l'augmentation de l'ALAT est progressive ou persistante, la dose doit d'abord être réduite à 135 microgrammes. Si l'élévation de l'ALAT se poursuit malgré la réduction de la dose ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine ou de signes de décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Seules des données limitées d'efficacité et de tolérance sont disponibles chez l'enfant et l'adolescent (6 - 18 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Pegasys est contre-indiqué chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans, en raison de la présence d'alcool benzylique (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
* Gradation selon Trey, Burns et Saunders (1966) Retourner au sommaire
• Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alpha ou à l'un des composants
• Pathologie cardiaque sévère pré-existante, dont les maladies cardiaques instables ou non-controlées dans les six derniers mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
• L'instauration du traitement par Pegasys est contre-indiquée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh≥ 6, sauf si cela est uniquement dû à une élévation de la bilirubine indirecte causée par des médicaments tels que l'atazanavir et l'indinavir
• Association de Pegasys avec la telbivudine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)
Pour les contre-indications à la ribavirine, se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine. Retourner au sommaire
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique) et le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Pegasys ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.
Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par Pegasys en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patientsou leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt. Veuillez vous référer au RCP de la ribavirine. Retourner au sommaire
Pegasys a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d'éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine. Retourner au sommaire
Système Nerveux Central (SNC) et manifestations psychiatriques : Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par Pegasys et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt. D'autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alpha. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenue de tels symptômes, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée. Si les symptômes persistent ou s'aggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé d'interrompre le traitement par Pegasys et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire. Patients avec des antécédents de troubles psychiatriques sévères : Si un traitement par Pegasys s'avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu'après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l'affection psychiatrique. Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est prescrit en association avec la ribavirine. Une biopsie hépatique a été réalisée chez tous les patients ayant participé aux études sur l'hépatite chronique C avant leur inclusion. Cependant dans certains cas (c'est-à-dire génotype 2 ou 3), le traitement peut être initié sans confirmation histologique. Les recommandations de traitement en vigueur doivent être consultées afin de déterminer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de commencer le traitement. La vitesse de progression de la fibrose est en moyenne plus lente chez les patients avec des ALAT normales que chez les patients avec des ALAT élevées. La décision de traitement doit prendre en compte cette notion ainsi que d'autres facteurs, tels que le génotype du VHC, l'âge, les manifestations extrahépatiques, le risque de transmission... Excipient : alcool benzylique. Pegasys est contre-indiqué chez le nourrisson ou le jeune enfant jusqu'à 3 ans du fait de la présence d'alcool benzylique comme excipient. Examens biologiques avant et pendant le traitement Avant le début du traitement par Pegasys, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un bilan hématologique et biochimique standard. Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme des conditions initiales pour la mise en oeuvre du traitement : - nombre de plaquettes ≥ 90 000/mm3 - nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) ≥ 1 500/mm3 - fonction thyroïdienne contrôlée de façon appropriée (TSH et T4). Un bilan hématologique devra être répété à la 2ème et la 4ème semaine et un bilan biochimique devra être réalisé à la 4ème semaine. D'autres examens pourront être réalisés périodiquement pendant le traitement. Dans les essais cliniques, le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre total de leucocytes et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, apparaissant habituellement dans les 2 premières semaines de traitement (voir rubrique Effets indésirables). Par la suite, les diminutions progressives après 8 semaines de traitement étaient peu fréquentes. La diminution du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles s'est révélée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles est retourné à des valeurs normales au bout de 8 semaines chez la majorité des patients et est revenu à sa valeur initiale après environ 16 semaines chez tous les patients. Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre de plaquettes, qui revenait à sa valeur initiale durant la phase d'observation post-thérapeutique (voir rubrique Effets indésirables). Dans certains cas, une modification de la dose peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La survenue d'une anémie (hémoglobine <10 g/dl) a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients atteints d'hépatite chronique C et traités par Pegasys associé à la ribavirine dans les études cliniques. La fréquence dépend de la durée du traitement et de la dose de ribavirine (voir rubrique Effets indésirables). Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes. Comme avec les autres interférons, la prudence s'impose en cas d'administration de Pegasys en association avec d'autres agents myélosuppresseurs potentiels. Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de peginterféron et de ribavirine en association avec l'azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite chronique C et de l'azathioprine et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation de Pegasys en association avec la ribavirine dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement n'a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d'effets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d'un re-traitement. Système endocrinien Des anomalies de la fonction thyroïdienne ou l'aggravation d'anomalies thyroïdiennes préexistantes ont été rapportées lors de l'emploi des interférons alpha, y compris Pegasys. Avant d'instaurer le traitement par Pegasys, les taux de TSH et T4 doivent être dosés. Le traitement par Pegasys pourra être débuté ou poursuivi, si la TSH peut être normalisée par un traitement médicamenteux. La TSH doit être dosée en cours de traitement, si un patient développe des symptômes cliniques compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien (voir rubrique Effets indésirables). Comme avec les autres interférons, une hypoglycémie, une hyperglycémie et un diabète sucré ont été observés avec Pegasys (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant de tels troubles qui ne peuvent pas être contrôlés efficacement par un traitement, ne doivent pas débuter un traitement par Pegasys seul ou en association avec la ribavirine. Les patients qui développent ces troubles au cours du traitement et qui ne peuvent pas être contrôlés par un traitement, doivent arrêter Pegasys ou l'association Pegasys/ribavirine. Système cardiovasculaire Des cas d'hypertension, d'arythmies supraventriculaires, d'insuffisances cardiaques congestives, de douleurs thoraciques et d'infarctus du myocarde ont été associés au traitement par interférons alpha, y compris Pegasys. En cas d'anomalies cardiaques préexistantes, il est conseillé de pratiquer un électrocardiogramme avant d'instaurer le traitement par Pegasys. Au moindre signe de détérioration cardiovasculaire, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, l'anémie peut nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par la ribavirine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Fonction hépatique Le traitement par Pegasys doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Comme avec les autres interférons alpha, des élévations de l'ALAT au-dessus de sa valeur initiale ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Lorsque l'élévation de l'ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou lorsqu'elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être arrêté (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). A la différence de l'hépatite chronique C, les exacerbations de la maladie lors du traitement d'une hépatite chronique B ne sont pas rares et se caractérisent par des élévations transitoires et potentiellement significatives des transaminases. Lors des essais cliniques dans l'hépatite chronique B, les élévations prononcées des transaminases se sont accompagnées de légères modifications des autres paramètres de la fonction hépatique, sans survenue d'une décompensation hépatique. Dans environ la moitié des cas d'élévation de l'ALAT dépassant 10 fois la limite supérieure de la normale, la dose de Pegasys a été réduite ou le traitement interrompu jusqu'à amélioration du taux de l'ALAT ; dans les autres cas, le traitement a été poursuivi sans modification. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique a été recommandée dans tous les cas. Hypersensibilité Les réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (c.à.d. urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées pendant le traitement par interféron alpha. Si cela venait à se produire, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Pour des éruptions cutanées transitoires, il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement. Maladies auto-immunes L'apparition d'auto-anticorps et d'affections auto-immunes a été rapportée sous traitement par les interférons alpha ; les patients prédisposés aux affections auto-immunes peuvent être exposés à un risque plus élevé. Les patients présentant des signes ou symptômes compatibles avec une affection auto-immune doivent être évalués avec soin et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par interféron doit être réévalué (voir aussi Système endocrinien aux rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite chronique C traités par interféron. Ce syndrome est un trouble inflammatoire granulomateux affectant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si un syndrome de VKH est suspecté, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement par corticoïdes envisagé (voir rubrique Effets indésirables). Fièvre / infections Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, d'autres causes de fièvre persistante, notamment les infections graves (bactériennes, virales ou fongiques) doivent être recherchées, en particulier chez les patients présentant une neutropénie. Des infections graves (bactériennes, virales, fongiques) et des cas de septicémie ont été rapportés au cours de traitement avec des interférons alpha dont Pegasys. Un traitement anti-infectieux approprié doit être immédiatement instauré et un arrêt du traitement doit être envisagé. Modifications oculaires Comme avec les autres interférons, des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des oedèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés dans de rares cas avec Pegasys. Tous les patients doivent être soumis à un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet. Les patients présentant des troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis à des examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par Pegasys. Le traitement par Pegasys doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques. Modifications pulmonaires Comme avec les autres interférons alpha, des symptômes pulmonaires incluant dyspnée, infiltrats pulmonaires, pneumonie et pneumopathie, ont été rapportés sous traitement par Pegasys. En cas d'altération de la fonction pulmonaire ou de présence d'infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués, le traitement doit être arrêté. Affections de la peau L'utilisation des interférons alpha s'est accompagnée de l'exacerbation ou de l'apparition d'un psoriasis et d'une sarcoïdose. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un psoriasis, et en cas d'apparition ou d'aggravation de lésions psoriasiques, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Transplantation La tolérance et l'efficacité de Pegasys et de la ribavirine n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d'autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec Pegasys, seul ou en association avec la ribavirine. Patients co-infectés par le VIH et le VHC Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante de Pegasys en monothérapie ou en association à la ribavirine. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3 % (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine. Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique. L'adjonction de Pegasys et de la ribavirine à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir le RCP de la ribavirine). Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé, lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec les interférons, y compris Pegasys. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d'hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes d'une décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices oesophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). L'évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de l'albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par Pegasys doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique. Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sont limitées. Une attention particulière est donc recommandée lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4. Affections dentaires et parodontales Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association Pegasys/ribavirine. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche. Utilisation de peginterféron en monothérapie comme traitement à visée d'entretien à long terme (utilisation non approuvée) Dans une étude américaine (HALT-C) contrôlée randomisée chez des patients non répondeurs infectés par le VHC, présentant différents degrés de fibrose et traités pendant 3,5 ans par Pegasys en monothérapie 90 microgrammes une fois par semaine, aucune réduction significative du taux de progression de la fibrose ou de la survenue d'événements cliniques associés n'a été observée. Retourner au sommaire
Expérience acquise dans les essais cliniques Hépatite chronique C La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables avec Pegasys sont similaires à celles rapportées avec l'interféron alfa-2a (voir tableau 4). Les réactions indésirables les plus fréquentes avec Pegasys 180 microgrammes étaient essentiellement légères à modérées et n'ont pas nécessité de modifier la dose, ni d'interrompre le traitement. Hépatite chronique B Lors des essais cliniques de 48 semaines de traitement et 24 semaines de suivi, le profil de tolérance de Pegasys chez les patients atteints d'hépatite chronique B a été similaire à celui observé chez les patients atteints d'hépatite chronique C. A l'exception de la fièvre, la fréquence de la majorité des réactions indésirables rapportées a été nettement plus faible chez les patients infectés par le VHB traités par Pegasys en monothérapie comparé aux patients infectés par le VHC traités par Pegasys en monothérapie (voir tableau 4). Des effets indésirables sont survenus chez 88 % des patients traités par Pegasys, contre 53 % des patients traités par lamivudine seule, tandis que 6 % des patients traités par Pegasys et 4 % des patients traités par lamivudine ont présenté des effets indésirables graves au cours des essais cliniques. Des effets indésirables ou des anomalies biologiques ont conduit 5 % des patients à arrêter le traitement par Pegasys, tandis que moins de 1 % des patients du bras lamivudine seule ont arrêté le traitement pour ces raisons. Le pourcentage de patients cirrhotiques ayant arrêté le traitement a été similaire à celui observé dans la population globale dans chaque groupe de traitement. Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement Globalement, le profil de tolérance de Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d'arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine pour cause d'effets indésirables ou d'anomalies biologiques était de 6 % et 7 %, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12 % et 13 %, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d'arrêt du traitement par Pegasys et du traitement par la ribavirine était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13 % et 15 %) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6 % et 6 %). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine à cause d'une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude. Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d'Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm3 ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l'étude ont inclus : une anémie (26 % des patients avaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30 % avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm3) et une thrombopénie (13 % avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm3) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Co-infection par l'hépatite chronique C et le VIH Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des effets indésirables cliniques de Pegasys, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients atteints d'une mono-infection par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par Pegasys en association avec la ribavirine, d'autres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1 % à ≤ 2 % des patients : hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par Pegasys a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d'une diminution posologique ou de l'arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par Pegasys ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est < 200/µl sont limitées. Le tableau 4 présente les effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie chez des patients infectés par le VHB ou le VHC et avec Pegasys en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC. Tableau 4 : Effets indésirables rapportés avec Pegasys utilisé en monothérapie chez des patients infectés par le VHB ou le VHC ou en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC au cours des essais cliniques et après la commercialisation Système / organe Très fréquent ≥1/10 Fréquent ≥1/100, <1/10 Peu fréquent ≥1/1,000, <1/100 Rare ≥1/10,000, <1/1,000 Très rare <1/10,000 Fréquence indéterminée Infections et infestations infection respiratoire haute, bronchite, candidose orale, herpès, infections fongiques, bactériennes et virales pneumonie, infection cutanée Endocardite, otite externe Septicémie Tumeurs bénignes et malignes néoplasme hépatique Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombocyto-pénie, anémie, lymphadéno-pathie pancytopénie anémie aplasique Erythro- blastopénie Affections du système immunitaire sarcoïdose, thyroïdite anaphylaxie, lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde purpura thrombocy- topénique idiopathique, purpura thrombocy- topénique thrombotique Rejet de greffe de foie et de rein, maladie de Vogt- Koyanagi- Harada Affections endocriniennes Hypothyroïdie, hyperthyroïdie diabète acidocétose diabétique Troubles du métabolisme et de la nutrition anorexie déshydratation Affections psychiatriques dépression *, anxiété, insomnie* troubles de l'affect, altération de l'humeur, agressivité, nervosité, diminution de la libido Idées suicidaires, hallucinations suicide, trouble psychotique Manie, troubles bipolaires, idées d'homicide Affections du système nerveux céphalées, vertiges*, difficultés de concentration troubles de la mémoire, syncope, faiblesse, migraine, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, tremblements, dysgueusie, cauchemars, somnolence neuropathie périphérique coma, convulsions, paralysie faciale Ischémie cérébrale Affections oculaires vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire, xérophtalmie hémorragie rétinienne Neuropathie optique, oedème papillaire, trouble vasculaire rétinien, rétinopathie, ulcère de la cornée perte de la vision Décollement séreux de la rétine Affections de l'oreille et du labyrinthe vertiges, otalgie perte de l'audition Affections cardiaques tachycardie, palpitations, oedème périphérique infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, angor, tachycardie supraventricu-laire, arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite, cardiomyo- pathie Affections vasculaires bouffées vasomotrices hypertension Hémorragie cérébrale, vascularite Ischémie périphérique Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales dyspnée, toux dyspnée d'effort, épistaxis, rhino-pharyngite, congestion des sinus, congestion nasale, rhinite, angine râles sibilants pneumopathie interstitielle (y compris des cas d'issue fatale), embolie pulmonaire Affections gastro-intestinales diarrhée*, nausées*, douleurs abdominales* vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération buccale, gingivorragie, glossite, stomatite, flatulences, sécheresse de la bouche hémorragie digestive ulcère gastro- duodénal, pancréatite Colite ischémique Affections hépato-biliaires dysfonction hépatique Insuffisance hépatique, cholangite, stéatose hépatique Affections de la peau et du tissu sous-cutané alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée rash, hypersudation psoriasis, urticaire, eczéma, trouble cutané, réaction de photo-sensibilité, sueurs nocturnes Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens- Johnson, angioedème, érythème polymorphe Affections musculo-squelettiques et systémiques myalgies, arthralgies lombalgie, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, cervicalgie, douleur musculo-squelettique, crampes musculaires myosite Rhabdomyo- lyse Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale Affections des organes de reproduction et du sein Impuissance Troubles généraux et anomalies au site d'administration fièvre, frissons*, douleur*, asthénie, fatigue, réaction au point d'injection*, irritabilité* douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, bouffées de chaleur, soif Investigations perte de poids Lésions, intoxications et complications liées aux procédures surdosage * Ces réactions indésirables étaient fréquentes (≥1/100, <1/10) chez les patients atteints d'hépatite chronique B traités par Pegasys en monothérapie. Constantes biologiques Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies biologiques : élévation de l'ALAT, élévation de la bilirubine, troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Sous traitement par Pegasys en monothérapie ou en association avec la ribavirine, jusqu'à 2 % des patients ont présenté des élévations de l'ALAT qui ont conduit à une modification de la dose ou à l'arrêt du traitement. Le traitement par Pegasys s'est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques (leucopénie, neutropénie, lymphopénie, thrombocytopénie et taux d'hémoglobine), qui s'amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Une neutropénie modérée (NAPN : 749 - 5 00 x 106/l) et sévère (NAPN : <500 x 106/l) ont été observées respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant l'association Pegasys 180 microgrammes et 1000/1200 mg de ribavirine pendant 48 semaines. Anticorps anti-interféron 1-5 % des patients traités par Pegasys ont développé des anticorps neutralisants anti-interféron. Comme avec d'autres interférons, l'incidence des anticorps neutralisants anti-interféron a été plus élevée chez les patients atteints d'hépatite chronique B. Cependant ce phénomène n'a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique dans aucune des deux pathologies. Fonction thyroïdienne Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies cliniquement significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les fréquences observées (4,9 %) chez les patients recevant Pegasys/ribavirine (NV15801) sont similaires à celles observées avec les autres interférons. Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d'entre eux a pu être contrôlé par une modification posologique et/ou l'administration de facteurs de croissance. Ces troubles n'ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant Pegasys seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm3 chez respectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine <10 g/dl) chez respectivement 7 % et 14 % des patients. Retourner au sommaire
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. L'administration de Pegasys, à la posologie de 180 microgrammes une fois par semaine, pendant 4 semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n'a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l'activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25 % de l'aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l'activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l'activité du cytochrome P450 1A2. La théophyllinémie doit être surveillée et la posologie de la théophylline adaptée de façon appropriée chez les patients recevant simultanément de la théophylline et Pegasys. L'interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys. Patients mono-infectés par le VHC et patients mono-infectés par le VHB Dans une étude pharmacocinétique réalisée chez 24 patients infectés par le VHC recevant de la méthadone en traitement d'entretien (dose médiane de 95 mg ; intervalle de 30 mg à 150 mg), l'addition d'un traitement par Pegasys 180 microgrammes par voie sous-cutanée une fois par semaine durant 4 semaines a été associée à une augmentation de 10 % à 15 % des concentrations moyennes de méthadone. La signification clinique de ce résultat n'est pas connue. Cependant, les patients doivent être surveillés afin de détecter d'éventuels signes ou symptômes de toxicité de la méthadone. En particulier chez les patients recevant une dose élevée de méthadone, le risque d'allongement de l'intervalle QTc doit être pris en compte. La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation de peginterféron alfa-2a et de ribavirine en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de la ribavirine avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les résultats des sous-études pharmacocinétiques des essais pivots de phase III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre la lamivudine et Pegasys chez des patients atteints d'hépatite chronique B ou entre Pegasys et la ribavirine chez des patients atteints d'hépatite chronique C. Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine 600 mg une fois par jour avec l'interféron alfa-2a pégylé 180 microgrammes une fois par semaine par voie sous-cutanée pour le traitement de l'hépatite chronique B, montre que l'association est liée à un risque accru de survenue de neuropathie périphérique. Le mécanisme à l'origine de ces événements n'est pas connu. Par conséquent, l'association de la telbivudine avec d'autres interférons (pégylés ou standards) pourrait aussi entraîner un risque accru. De plus, le bénéfice de l'association de la telbivudine avec l'interféron alfa (pégylé ou standard) n'est actuellement pas établi. En conséquence, l'association de Pegasys avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Patients co-infectés par le VIH et le VHC Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas semblé être affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'administration concomitante de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5'-triphosphate). Des cas d'insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine. Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux pré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine. >Pour connaître tous les médicaments à ne pas mélanger avec, consultez notre dictionnaire des interactions.
Voici la liste des médicaments équivalents non génériques: PEGASYS 135MCG/0,5ML SER SC 1 ®
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Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 microgrammes, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80 % du pic. L'absorption de Pegasys est prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l'injection. La biodisponibilité absolue de Pegasys est de 84 % et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a.
Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de 6 à 14 litres chez l'homme après administration intraveineuse. D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang.
Le métabolisme de Pegasys n'est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de produit radiomarqué. Chez l'homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a chez le volontaire sain est d'environ 60 à 80 heures, alors qu'elle n'est que de 3 à 4 heures pour l'interféron standard. Chez les patients, après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale est plus longue avec une valeur moyenne de 160 heures (84 à 353 heures). La demi-vie terminale pourrait non seulement refléter la phase d'élimination du composé, mais également refléter l'absorption prolongée de Pegasys.
Des augmentations dose-dépendantes de l'exposition à Pegasys sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C après administration hebdomadaire.
Chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d'un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d'accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d'environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures).
L'insuffisance rénale est associée à une légère diminution CL/F et une demi-vie prolongée. Chez les patients (n=3) avec une clairance à la créatinine comprise entre 20 et 40 ml/min, le CL/F moyen est réduit de 25 % comparé aux patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients hémodialysés, une réduction de la clairance rénale de 25 à 45 % est observée. Chez des patients présentant une fonction rénale normale une exposition similaire est observée pour des doses de 135 microgrammes et de 180 microgrammes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est prescrit en association avec la ribavirine.
Chez des sujets de plus de 62 ans, l'absorption de Pegasys après une injection sous-cutanée unique de 180 microgrammes était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes (Tmax de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L'ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1663 versus 1295 ng.h/ml) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/ml) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Pegasys chez les sujets âgés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
La pharmacocinétique de Pegasys était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d'hépatite B ou C. L'exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non.
L'administration sous-cutanée de Pegasys doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l'absorption, basée sur l'ASC, était 20 % à 30 % supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys était plus faible après administration de Pegasys dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse. Avertissement
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