Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/62155
Timestamp: 2018-11-20 00:02:25+00:00
Document Index: 136854928

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Information professionnelle sur Eviplera®: Gilead Sciences Switzerland Sàrl
Principes actifs: Emtricitabine, rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) et ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
Excipients: Lactose monohydraté, Color.: Jaune orangé S (E110), carmin d'indigo (E132); Excip. pro compresso obducto.
Un comprimé pelliculé d'Eviplera contient 277 mg de lactose monohydraté.
Comprimés pelliculés à 200 mg d'emtricitabine, 25 mg de rilpivirine (correspondant à 27,5 mg de chlorhydrate de rilpivirine) et 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil).
Eviplera est indiqué pour le traitement des adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), naïfs de tout traitement antirétroviral, dépourvu de mutations pour être associées à une résistance à l'un des trois principes actifs, antirétroviraux contenus dans Eviplera, et présentant une charge virale ≤100'000 copies/ml d'ARN-VIH-1 (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»). Un test génotypique de résistance doit guider l'utilisation d'Eviplera.
Eviplera est indiqué pour le traitement des adultes infectés par le VIH et ayant déjà suivi un traitement, sous les conditions suivantes:
·les patients n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique dans le passé.
·les patients doivent présenter une suppression virologique (<50 copies/ml d'ARN-VIH-1) pendant au moins 6 mois.
·les patients doivent à ce moment-là recevoir le premier ou deuxième traitement antirétroviral.
·les patients n'ont jamais présenté aucune résistance à l'un des trois principes actifs antirétroviraux contenus dans Eviplera.
Adultes: La dose recommandée d'Eviplera est d'un comprimé pelliculé une fois par jour. Eviplera doit être pris avec de la nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
Les comprimés d'Eviplera doivent être avalés en entier, avec de l'eau. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être croqués ni écrasés, car cela pourrait avoir des répercussions sur l'absorption d'Eviplera.
Si le traitement avec un des principes actifs d'Eviplera doit être arrêté ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
Si le patient oublie de prendre une dose d'Eviplera et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Eviplera dès que possible, avec de la nourriture, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si le patient oublie de prendre une dose d'Eviplera et s'en aperçoit plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.
Si le patient vomit dans les 4 heures suivant la prise d'Eviplera, il doit prendre un autre comprimé d'Eviplera avec de la nourriture. Si le patient vomit plus de 4 heures après la prise d'Eviplera, il n'a pas besoin de prendre une autre dose d'Eviplera avant l'heure habituelle de la prochaine prise.
Adaptation posologique: Si Eviplera est coadministré avec la rifabutine, il est recommandé de prendre un comprimé supplémentaire de rilpivirine à 25 mg par jour conjointement à Eviplera, pendant toute la durée de la coadministration de la rifabutine (voir «Interactions»).
Enfants et adolescents: La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Eviplera chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites sous «Pharmacocinétique» mais aucune recommandation ne peut être donnée.
Patients âgés: Eviplera n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Eviplera doit être administré avec précaution aux patients âgés (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale: Le traitement par Eviplera a entraîné une augmentation légère et précoce des taux de créatinine sérique moyens, qui sont restés stables dans le temps. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative (voir «Effets indésirables»).
Des données limitées issues d'études cliniques soutiennent l'administration d'une dose par jour d'Eviplera chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 ml/min). Cependant, les données de sécurité d'emploi à long terme pour les principes actifs d'Eviplera emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, Eviplera devra être utilisé uniquement si le bénéfice potentiel du traitement dépasse le risque potentiel (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'une adaptation de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique: Les données concernant l'utilisation d'Eviplera chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh-Turcotte (CPT): classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation posologique d'Eviplera n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Eviplera doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Eviplera n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT: classe C). Par conséquent, Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Si le traitement avec Eviplera est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Eviplera ne doit pas être administré en association avec les médicaments suivants car cela peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine (due à l'induction de l'enzyme CYP3A ou à l'augmentation du pH gastrique), ce qui pourrait entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera:
·les anticonvulsivants, tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne
·les antimycobactériens, tels que la rifampicine, la rifapentine
·les inhibiteurs de la pompe à protons tels que par exemple l'oméprazole, l'ésoméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, le rabéprazole
·le glucocorticoïde systémique dexaméthasone (sauf sous la forme d'un traitement en dose unique)
Échec virologique et développement de résistance:
Eviplera n'a pas été évalué chez les patients ayant présenté un échec virologique à un autre traitement antirétroviral, quel qu'il soit. Un test de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l'utilisation d'Eviplera (voir «Propriétés/Effets»).
Dans l'analyse d'efficacité groupée des deux études cliniques de phase III (C209 et C215) jusqu'à 96 semaines, les patients traités par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine avec une charge virale initiale >100'000 copies d'ARN-VIH-1/ml présentaient un risque plus élevé d'échec virologique (17,6% avec la rilpivirine contre 7,6% avec l'éfavirenz) par rapport aux patients avec une charge virale initiale ≤100'000 copies d'ARN-VIH-1/ml (5,9% avec la rilpivirine contre 2,4% avec l'éfavirenz). Les taux d'échec virologique chez les patients traités par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine aux semaines 48 et 96 étaient respectivement de 9,5% et de 11,5%, et de 4,2% et 5,1% dans le bras emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz. La différence des taux de nouveaux échecs virologiques, dans les analyses de la semaine 48 et de la semaine 96, entre les bras rilpivirine et éfavirenz n'était pas statistiquement significative. Les patients avec une charge virale initiale >100'000 copies d'ARN-VIH-1/ml qui ont présenté un échec virologique ont eu un risque plus élevé d'émergence de résistance associée à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Les patients en échec virologique ont été plus nombreux sous rilpivirine que sous éfavirenz, à développer une résistance associée à la lamivudine/l'emtricitabine, indépendamment de la charge virale initiale (voir „Propriétés/Effets“, tableaux 3 et 6).
À des doses suprathérapeutiques (75 mg et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (ECG) (voir «Interactions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré en association avec des médicaments présentant un risque connu de tachycardie de torsade de pointes.
Coadministration d'autres médicaments:
·Eviplera ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil. En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Eviplera ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
·Eviplera ne doit pas être coadministré avec le chlorhydrate de rilpivirine à moins que cela ne soit nécessaire pour l'adaptation de la dose avec la rifabutine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
·Eviplera ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments qui contiennent du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
·Didanosine: L'administration concomitante n'est pas recommandée étant donné que l'exposition à la didanosine est significativement augmentée en cas de co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Interactions»).
Faiblesse motrice généralisée:
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial:
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'une adaptation de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par excrétion rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ainsi que de polyurie, ont été observés lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Eviplera et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Chez tous les patients traités par Eviplera présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale avec le fumarate de ténofovir disoproxil» sous «Effets indésirables»). Eviplera étant une association de médicaments et l'intervalle posologique des principes actifs individuels de l'association ne pouvant être modifié, le traitement par Eviplera doit être interrompu chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Eviplera doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration de l'un des principes actifs d'Eviplera est indiqué ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles.
L'utilisation d'Eviplera doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir «Interactions»). Si l'association d'Eviplera et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Eviplera est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de fumarate de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être evaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
Maladie hépatique:
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Eviplera n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La métabolisation de l'emtricitabine par les enzymes du foie n'étant pas significative, l'impact d'une insuffisance hépatique devrait donc être limité. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour le chlorhydrate de rilpivirine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de CPT: classe A ou B). Le chlorhydrate de rilpivirine n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT: classe C). La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et aucune adaptation posologique n'est apparue nécessaire chez ces patients. Il est peu probable qu'une adaptation posologique soit nécessaire pour Eviplera chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Eviplera doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée (score de CPT: classe B) et n'est pas recommandé chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (score de CPT: classe C).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
Réactions cutanées sévères:
Des cas de réactions cutanées sévères accompagnées de symptômes systémiques ont été rapportés après la commercialisation d'Eviplera, notamment mais pas seulement des éruptions cutanées accompagnées de fièvre, de formation de vésicules, de conjonctivite d'un angiœdème, d'une augmentation des paramètres hépatiques et/ou d'une éosinophilie. Ces symptômes ont régressé après l'arrêt d'Eviplera. Dès que des réactions cutanées et/ou muqueuses sont observées, Eviplera doit être arrêté et un traitement adapté doit être instauré.
Patients coinfectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC):
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Eviplera n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»).
L'arrêt du traitement par Eviplera chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Eviplera doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Eviplera. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Transmission du VIH:
Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Eviplera ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et les maladies associées reste indispensable.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART) et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Effets osseux:
Une sous-étude d'absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) pour les deux études de phase III (C209 et C215) a évalué l'effet de la rilpivirine comparée au traitement contrôle sur les modifications de la densité minérale osseuse (DMO) et du contenu minéral osseux (CMO) du corps entier à la semaine 48 et à la semaine 96, sur la population totale et en fonction du traitement de fond. Les sous-études DEXA ont montré des réductions peu importantes mais statistiquement significatives de la DMO et du CMO du corps entier, par rapport aux valeurs initiales. Ces réductions étaient similaires pour la rilpivirine et le traitement contrôle aux semaines 48 et 96. Il n'y avait aucune différence en termes d'évolution de la DMO et du CMO du corps entier par rapport aux valeurs initiales, entre la rilpivirine et le traitement contrôle dans la population totale ou chez les patients recevant un traitement de fond comprenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques à la semaine 144.
Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.
Eviplera n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, le traitement par Eviplera des patients âgés devra se faire avec prudence.
Eviplera contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Eviplera contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Eviplera doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.
Etant donné qu'Eviplera contient de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces principes actifs de façon individuelle peuvent se produire aussi avec Eviplera. Les études d'interaction avec ces principes actifs n'ont été réalisées que chez l'adulte.
La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP)3A. Les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent donc affecter la clairance de la rilpivirine.
Utilisation concomitante contre-indiquée:
L'administration d'Eviplera en association avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut conduire à une réduction des concentrations plasmatiques de rilpivirine, ce qui pourrait potentiellement entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera (voir «Contre-indications»).
L'administration d'Eviplera en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons peut, en raison de l'augmentation du pH gastrique, conduire à une réduction des concentrations plasmatiques de rilpivirine, ce qui pourrait potentiellement entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera (voir «Contre-indications»).
(voir aussi «Mises en garde et précautions»)
Eviplera ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil. Eviplera ne doit pas être coadministré avec le chlorhydrate de rilpivirine à moins que cela ne soit nécessaire pour l'adaptation de la dose avec la rifabutine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Eviplera ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments qui contiennent du ténofovir alafénamide. En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Eviplera ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine.
Didanosine: La coadministration d'Eviplera et de didanosine n'est pas recommandée (voir tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale: Etant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association d'Eviplera et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex., le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L'utilisation d'Eviplera doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2).
Autres INNTIs: Il n'est pas recommandé d'administrer Eviplera en association avec d'autres INNTIs.
Utilisation concomitante pour laquelle la prudence est recommandée:
Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450: L'administration d'Eviplera en association avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A (par ex. la clarithromycine, l'érythromycine, la troléandomycine [des antibiotiques macrolides]) peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine.
Médicaments allongeant l'intervalle QTc: Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré en association avec un médicament ayant un risque connu de tachycardie de torsade de pointes. Il existe des données limitées sur l'éventualité d'une interaction pharmacodynamique entre la rilpivirine et les médicaments qui allongent l'intervalle QTc sur l'ECG. Une étude sur des sujets sains a montré que des doses suprathérapeutiques de chlorhydrate de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) allongent l'intervalle QTc sur l'ECG (voir «Propriétés/Effets»).
Substrats de la glycoprotéine P: La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI50: 9,2 μM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l'exposition à d'autres médicaments transportés par la glycoprotéine P qui sont plus sensibles à l'inhibition de la glycoprotéine P intestinale, tels que le dabigatran étexilate.
La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI50 <2,7 nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues. La rilpivirine inhibe la sécrétion tubulaire rénale active de la créatinine.
Les interactions entre Eviplera ou les principes actifs individuels d'Eviplera et les médicaments co-administrés sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 1: Interactions entre Eviplera ou les principes actifs individuels d'Eviplera et d'autres médicaments
Recommandation concernant l'association avec Eviplera
Inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs/IN[t]TIs)
La co-administration d'Eviplera avec la didanosine n'est pas recommandée (voir „Mises en garde et précautions“).
Didanosine (400 mg q.d.)/Rilpivirine1
Cmin non calculée
Didanosine/Fumarate de ténofovir disoproxil
La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est à dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique.
Inhibiteurs de protéase (IPs) potentialisés (administrés en association avec une faible dose de ritonavir)
L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. La co-administration d'Eviplera avec des IPs potentialisés par du ritonavir provoque une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine (inhibition des enzymes CYP3A). Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Atazanavir (300 mg q.d.)/Ritonavir (100 mg q.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d.)
ASC ↑ 37%
Darunavir (800 mg q.d.)/Ritonavir (100 mg q.d.)/Rilpivirine1
Darunavir (300 mg q.d.)/Ritonavir (100 mg q.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d.)
ASC ↑ 22%
Lopinavir (400 mg b.i.d.)/Ritonavir (100 mg b.i.d.) (capsule molle)/
Lopinavir (400 mg b.i.d.)/Ritonavir (100 mg b.i.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d.)
ASC ↑ 32%
Aucune adaptation posologique nécessaire.
Maraviroc (300 mg b.i.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d.)
Concentrations de ténofovir non mesurées, aucun effet n'est attendu.
Raltégravir/Rilpivirine
ASC ↑ 9%
Raltégravir (400 mg b.i.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil
C12h ↑ 3%
ASC ↓ 10%
C12h ↓ 13%
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.)/Emtricitabine/Rilpivirine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.)
ASC: ↑ 40%
L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)7/
Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)8
Interactions avec Eviplera non étudiées.
Cmax: ↓ 30% (↓ 38 à ↓ 22)
Cmin: non calculée
Voxilaprévir:
ASC: ↑ 143% (↑ 115 à ↑ 175)
Cmax:↑ 72% (↑ 51 à ↑ 97)
Cmin: ↑ 300% (↑ 244 à ↑ 365)
ASC: ↑ 39% (↑ 32 à ↑ 46)
Cmax: ↑ 48% (↑ 36 à ↑ 61)
Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 56)
Voxilaprévir (400 mg/
100 mg/100 mg+100 mg q.d.)7 +
Rilpivirine (25 mg q.d.)9
Aucune adaptation de dose nécessaire.
Sofosbuvir (400 mg q.d.)/Rilpivirine (25 mg q.d.)
Sofosbuvir/Fumarate de ténofovir disoproxil
Emtricitabin/Fumarate de ténofovir disoproxil
Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combiné de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d'atazanavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes.
S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combiné de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes.
Cmin: ↑ 42% (↑ 37 à ↑ 49)
Cmax: ↑ 55% (↑ 41 à ↑ 71)
Cmin: ↑ 301% (↑ 257 à ↑ 350)
Cmin: ↑ 39% (↑ 20 à ↑ 61)
Cmin: ↑ 29% (↑ 15 à ↑ 44)
Cmax: ↑ 55% (↑ 43 à ↑ 68)
Cmin: ↑ 39% (↑ 31 à ↑ 48)
Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir de sofosbuvir/velpatasvir et atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée.
L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
ASC: ↓ 28% (↓ 34 à ↓ 20)
Cmax: ↓ 38% (↓ 46 à ↓ 29)
Cmax: ↓ 24% (↓ 35 à ↓ 11)
Cmax: ↑ 55% (↑ 45 à ↑ 66)
Cmin: ↑ 52% (↑ 45 à ↑ 59)
Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée.
ASC: ↓ 29% (↓ 36 à ↓ 22)
Cmax: ↓ 41% (↓ 51 à ↓ 29)
Cmax: ↓ 30% (↓ 41 à ↓ 17)
Cmin: ↑ 63% (↑ 43 à ↑ 85)
Cmax: ↑ 42% (↑ 27 à ↑ 57)
Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de lopinavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée.
Interaction avec les principes actifs d'Eviplera non étudiée.
Siméprévir (150 mg q.d.)/
Rilpivirine (25 mg q.d.)
Cmax:↑ 10% (↑ 97 à ↑ 26)
Cmin: ↑ 25% (↑ 16 à ↑ 35)
Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d.)
ASC: ↓ 14% (↓ 24 à ↓ 2)
Cmax: ↓ 15% (↓ 27 à ↓ 1)
Cmin: ↓ 7% (↓ 22 à ↑ 11)
Cmax: ↑ 19% (↑ 10 à ↑ 30)
Cmin: ↑ 24% (↑ 15 à ↑ 33)
Azolés antifongiques
Kétoconazole/Emtricitabine
L'administration concomitante d'Eviplera et d'azolés antifongiques peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine (inhibition des enzymes CYP3A). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour une dose de 25 mg de rilpivirine.
Kétoconazole (400 mg q.d.)/Rilpivirine1
Kétoconazole/Fumarate de ténofovir disoproxil
La coadministration est susceptible d'entraîner une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes CYP3A). Lorsqu'Eviplera est coadministré avec la rifabutine, il est recommandé de prendre un comprimé supplémentaire de rilpivirine à 25 mg par jour conjointement à Eviplera, pendant toute la durée de la coadministration de la rifabutine.
Rifabutine (300 mg q.d.)/Rilpivirine3
Rifabutine (300 mg q.d.)/Rilpivirine (25 mg q.d.)
Rifabutine (300 mg q.d.)/Rilpivirine (50 mg q.d.)
ASC ↑ 16%*
*par rapport à la prise de 25 mg de rilpivirine seule une fois par jour
Rifabutine/Fumarate de ténofovir disoproxil
Eviplera ne doit pas être utilisé en association avec la rifampicine car cette association est susceptible d'entraîner une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes CYP3A). Cela pourrait entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera.
Rifampicine (600 mg q.d.)/Rilpivirine1
25désacétyl-rifampicine:
Rifampicine (600 mg q.d.)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d.)
Rifapentine2
Eviplera ne doit pas être utilisé en association avec la rifapentine car cette association est susceptible d'entrainer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes CYP3A). Cela pourrait entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera.
L'association d'Eviplera avec ces antibiotiques macrolides peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine (inhibition des enzymes CYP3A).
Dans la mesure du possible, d'autres traitements comme l'azithromycine doivent être envisagés.
Eviplera ne doit pas être utilisé en association avec ces anticonvulsivants car cela peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes CYP3A). Cela pourrait entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera.
Eviplera ne doit pas être utilisé en association avec la dexaméthasone systémique (sauf s'il s'agit d'une dose unique) car cela peut provoquer une baisse dose-dépendante significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes CYP3A). Cela pourrait entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera.
D'autres traitements doivent être envisagés, notamment en cas d'utilisation sur le long terme.
Oméprazole/Emtricitabine
Eviplera ne doit pas être utilisé en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons car cette association est susceptible d'entraîner une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (absorption moindre, augmentation du pH gastrique). Cela pourrait entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera.
Oméprazole (20 mg q.d.)/Rilpivirine1
Rabéprazole2
Ésoméprazole2
Oméprazole:
ASC ↓ 14%
Oméprazole/Fumarate de ténofovir disoproxil
L'association d'Eviplera avec des antagonistes des récepteurs H2 doit se faire avec une grande prudence car cela peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (absorption moindre, augmentation du pH gastrique). Seuls les antagonistes des récepteurs H2 pouvant être administrés à raison d'une fois par jour doivent être utilisés. La prise des antagonistes des récepteurs H2 doit se faire selon un schéma posologique bien défini, au moins 12 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d'Eviplera.
Famotidine (dose unique de 40 mg prise 12 heures avant la rilpivirine)/Rilpivirine1, 4
Cimétidine2
Famotidine (dose unique de 40 mg prise 2 heures avant la rilpivirine)/Rilpivirine1, 4
Famotidine (dose unique de 40 mg prise 4 heures après la rilpivirine)/Rilpivirine1, 4
Famotidine/Fumarate de ténofovir disoproxil
Antiacides (par ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium)
L'association d'Eviplera avec des antiacides doit se faire avec prudence car cela peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (absorption moindre, augmentation du pH gastrique). La prise d'antiacides doit avoir lieu au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d'Eviplera.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire au début de l'administration concomitante de méthadone avec Eviplera. Cependant, une surveillance clinique est recommandée car il peut être nécessaire d'adapter le traitement d'entretien à la méthadone chez certains patients.
Méthadone (60-100 mg q.d., posologie personnalisée)/Rilpivirine
R(-) méthadone:
ASC ↔*
*sur la base de données antérieures
Paracétamol/Emtricitabine
Paracétamol (dose unique de 500 mg)/Rilpivirine1
Paracétamol/Fumarate de ténofovir disoproxil
Contraceptifs contenant des œstrogènes
Ethinylestradiol/Noréthindrone/
Ethinylestradiol (0,035 mg q.d.)/Rilpivirine
Noréthindrone (1 mg q.d.)/Rilpivirine
Noréthindrone:
Digoxine/Fumarate de ténofovir disoproxil
On ne peut exclure un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran (inhibition de la glycoprotéine P intestinale).
L'association d'Eviplera avec le dabigatran étexilate doit se faire avec prudence.
Metformine/Emtricitabine
Metformine (dose unique de 850 mg)/Rilpivirine
Metformine/Fumarate de ténofovir disoproxil
Eviplera ne doit pas être utilisé en association avec des produits contenant du millepertuis car cela peut provoquer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine. Cela pourrait entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera.
Lors de l'association d'Eviplera et d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Atorvastatine (40 mg q.d.)/Rilpivirine1
Sildénafil/Emtricitabine
Sildénafil (dose unique de 50 mg)/Rilpivirine3
Vardénafil2
Sildénafil/Fumarate de ténofovir disoproxil
1 Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée (150 mg q.d.) pour évaluer l'effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose de rilpivirine recommandée de 25 mg une fois par jour.
2 Il s'agit de médicaments appartenant à la même classe pour lesquels des interactions similaires sont attendues. Interaction non étudiée: le jugement est basé sur l'extrapolation et doit être interprété avec prudence.
3 Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée (75 mg q.d.) pour évaluer l'effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose de rilpivirine recommandée de 25 mg une fois par jour.
4 Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose unique de chlorhydrate de rilpivirine; dans toutes les autres études le chlorhydrate de rilpivirine a été dosé à l'état d'équilibre.
5 Métaboliste principal circulant du sofosbuvir
6 Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
7 Étude réalisée avec 100 mg supplémentaires de voxilaprévir afin d'atteindre les expositions de voxilaprévir attendues chez les patients infectés par le HCV.
8 Étude réalisée avec de l'emtricitabine/du fumarate de ténofovir disoproxil + du darunavir (800 mg) + du ritonavir (100 mg).
9 Étude réalisée avec des comprimés en association fixe d'elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir alafénamide.
Études conduites avec d'autres médicaments:
Emtricitabine: Lors des études in vitro, l'emtricitabine n'a pas inhibé le métabolisme médié par les isoenzymes du CYP450 humain suivantes: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. L'emtricitabine n'a pas inhibé les enzymes responsables de la glucuronidation.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration d'emtricitabine et d'indinavir, de zidovudine, de stavudine ou de famciclovir.
Fumarate de ténofovir disoproxil: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil avec de la lamivudine, de l'indinavir, de l'éfavirenz, du nelfinavir ou du saquinavir (potentialisé par du ritonavir), de la ribavirine ou de l'adéfovir dipivoxil.
Truvada: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de tacrolimus avec l'association fixe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
L'utilisation d'Eviplera doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (voir «Interactions»).
Eviplera ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Il n'existe aucune étude clinique appropriée et bien contrôlée sur l'utilisation d'Eviplera ou de ses principes actifs chez la femme enceinte.
Un nombre limité de données est disponible, parmi lesquelles une évaluation de l'utilisation de rilpivirine (une dose quotidienne de 25 mg) en association avec un traitement de base étudiée chez 19 femmes enceintes au cours du deuxième et troisième trimestre ainsi qu'après l'accouchement. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). En raison du nombre réduit de cas, aucune conclusion ne peut être émise quant à l'efficacité. Compte tenu de la diminution de l'exposition à la rilpivirine totale pendant la grossesse (voir «Pharmacocinétique»), il est nécessaire d'envisager un autre traitement anti-VIH pour les patientes qui deviennent enceintes pendant le traitement par Eviplera. D'autres expériences chez la femme enceinte (plus de 1'000 grossesses) n'ont mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associés à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l'animal n'ont mis en évidence aucune toxicité des principes actifs d'Eviplera sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Les études chez l'animal ont montré que le passage transplacentaire de la rilpivirine est limité. On ne sait pas si la rilpivirine traverse la barrière placentaire chez la femme enceinte. Chez le rat et le lapin, aucune tératogénicité n'a été rapportée avec la rilpivirine.
Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. On ne sait pas si la rilpivirine passe dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets des principes actifs d'Eviplera chez les nouveau-nés/enfants. Par conséquent, il ne faut pas allaiter pendant l'utilisation d'Eviplera.
En raison à la fois du risque de transmission du VIH et de la possibilité d'apparition d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, les femmes infectées par le VIH doivent renoncer à allaiter leur enfant.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que de la fatigue, des sensations vertigineuses et de la somnolence ont été rapportées au cours de traitements avec les principes actifs d'Eviplera (voir «Effets indésirables»). Ces éléments sont à prendre en compte lorsque l'on évalue la capacité d'un patient à conduire ou à utiliser une machine.
L'association de la rilpivirine avec la combinaison fixe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil a été étudiée chez des patients naïfs de tout traitement (études de phase III C209 et C215). Le traitement en comprimé unique (single-tablet regimen - STR), Eviplera, a été évalué chez des patients en succès virologique ayant changé pour ce traitement après un traitement contenant un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir (étude de phase III GS-US-264-0106) ou un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (étude de phase IIb GS-US-264-0111). Chez les patients naïfs de tout traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par le chlorhydrate de rilpivirine et l'emtricitabine/le fumarate de ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (9%), des sensations vertigineuses (8%), des rêves anormaux (8%), des céphalées (6%), des diarrhées (5%) et des insomnies (5%) (données groupées recueillies lors les études cliniques de phase III C209 et C215, voir «Propriétés/Effets»). Il n'a pas été identifié d'autres types d'effets indésirables entre les semaines 48 et 96. Chez les patients en succès virologique ayant changé leur traitement pour Eviplera, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par Eviplera a été considérée comme possible ou probable étaient une fatigue (3%), des diarrhées (3%), des nausées (2%) et des insomnies (2%) (données sur 48 semaines issues de l'étude de phase III GS-US-264-0106). Il n'a pas été identifié de nouveaux effets indésirables liés à Eviplera chez les patients en succès virologique ayant changé leur traitement pour Eviplera dans les études cliniques GS-US-264-0106 et GS-US-264-0111. Dans ces études, le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque principe actif était administré avec d'autres principes actifs antirétroviraux.
Les effets indésirables dont la relation au traitement par les principes actifs d'Eviplera a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe d'organe et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100) ou rares (≥1/10'000, <1/1'000).
Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables associés aux principes actifs individuels d'Eviplera basé sur les données des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation
Circulation sanguine et lymphatique:
diminution du nombre de leucocytes, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du nombre de thrombocytes
anémie3
augmentation du taux de cholestérol total (à jeun) (23,8%), augmentation du taux de cholestérol LDL (à jeun) (21,3%)
hypophosphatémie (12%)1
diminution de l'appétit, augmentation du taux de triglycérides (à jeun)
prise de poids4
insomnie (10,5%)
dépression, rêves anormaux, troubles du sommeil, humeur dépressive
céphalées (10,2%)
céphalées (15,5%), sensations vertigineuses (10,2%)
sensations vertigineuses (28%)
diarrhée (14%), nausées (10%)
nausées (14,6%), élévation de l'amylase pancréatique (15,5%)
diarrhée (22%), vomissements (12%), nausées (20%)
élévation des amylases y compris de l'amylase pancréatique, élévation de la lipase sérique, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie
douleurs abdominales, vomissements, élévation de la lipase, gêne abdominale, sécheresse buccale
douleurs abdominales, distension abdominale, flatulence
élévation des taux d'aminotransférases (ASAT [22,4%] et/ou ALAT [24,6%])
élévation des taux sériques d'aspartate-aminotransférase (ASAT) et/ou d'alanine-aminotransférase (ALAT), hyperbilirubinémie
élévation des taux d'aminotransférases (ASAT et/ou ALAT)
exanthème (14,9%)
exanthème vésiculo-bulleux, exanthème pustuleux, exanthème maculopapuleux, exanthème, prurit, urticaire, dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation)3
angiœdème5
Réactions cutanées sévères accompagnées de symptômes systémiques2,5
élévation de la créatine kinase (10,2%)
ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)1,5, myopathie1
augmentation de la créatinine, protéinurie
défaillance rénale (aiguë et chronique), nécrose tubulaire aiguë, tubulopathie rénale proximale, y compris syndrome de Fanconi, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)5, diabète insipide néphrogénique
asthénie (11,2%)
2 Voir ci-dessous pour plus de précisions.
3 Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.
4 L'effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation.
5 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur Eviplera, l'emtricitabine ou la rilpivirine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le fumarate de ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1'563), au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil (n = 7'319), ou encore à Eviplera ou à un des principes actifs d'Eviplera lors d'études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 261).
Lipides: À la semaine 96 des études cliniques groupées de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de tout traitement, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale, dans le bras rilpivirine, était de 5 mg/dl pour le cholestérol total (à jeun), de 4 mg/dl pour le cholestérol HDL (à jeun), de 1 mg/dl pour le cholestérol LDL (à jeun), et de -7 mg/dl pour les triglycérides (à jeun). À la semaine 48 de l'étude de phase III GS-US-264-0106 chez des patients en succès virologique ayant changé leur traitement à base d'inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir pour Eviplera, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale était de -24 mg/dl pour le cholestérol total (à jeun), de -2 mg/dl pour le cholestérol HDL (à jeun), de -16 mg/dl pour le cholestérol LDL (à jeun) et de -64 mg/dl pour les triglycérides (à jeun).
Créatinine: Les données groupées des études de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de tout traitement démontrent également que la créatinine sérique a augmenté et que le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a diminué au cours des 96 semaines de traitement par la rilpivirine. La plupart des cas d'augmentation de la créatinine et de baisse du DFGe sont survenues au cours des quatre premières semaines de traitement. Au cours des 96 semaines de traitement par la rilpivirine, des variations moyennes de 0,1 mg/dl (intervalle: -0,3 mg/dl à 0,6 mg/dl) pour la créatinine et -13,3 ml/min/1,73 m2 (intervalle: -63,7 ml/min/1,73 m2 à 40,1 ml/min/1,73 m2) pour le DFGe ont été observées. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée lors de leur entrée dans l'étude, l'augmentation de la créatinine sérique observée était similaire à celle des patients dont la fonction rénale était normale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives parce qu'elles ne reflètent pas un changement concret du débit de filtration glomérulaire. Les variations de la créatinine et du DFGe observées à 48 semaines dans l'étude de phase III GS-US-264-0106 chez des patients en succès virologique ayant changé leur traitement à base d'inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir pour Eviplera ont été comparables à celles observées dans les études C209 et C215.
Cortisol: Dans les études groupées de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de tout traitement, à la semaine 96, il a été observé une variation moyenne globale par rapport aux valeurs initiales du taux basal de cortisol de -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l dans le bras rilpivirine et de -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l dans le bras éfavirenz. À la semaine 96, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales des taux de cortisol stimulés par l'ACTH était plus faible dans le bras rilpivirine (+18,4 ± 8,36 nmol/l) que dans le bras éfavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Dans le bras rilpivirine, les valeurs moyennes, du cortisol basal et du cortisol stimulé par l'ACTH à la semaine 96 se situaient dans les normes. Ces variations des paramètres de tolérance surrénaliens n'étaient pas cliniquement significatives. Il n'a pas été noté de signes ou symptômes cliniques évocateurs d'un dysfonctionnement surrénalien ou gonadique chez l'adulte.
Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Paramètres métaboliques:
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VHC: Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients coinfectés par le VIH/VHB ou le VIH/VHC était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT a été plus fréquente que chez les patients infectés par le VIH seul.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observées après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Tubulopathie rénale proximale avec le fumarate de ténofovir disoproxil: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
Réactions cutanées sévères: Des réactions cutanées sévères, accompagnées de symptômes systémiques, ont été rapportées dans le cadre de l'expérience de post marketing avec Eviplera, notamment des éruptions cutanées accompagnées de fièvre, de vésicules, d'une conjonctivite, d'un angiœdème, d'une augmentation des paramètres hépatiques et/ou d'éosinophilie (voir «Mises en garde et précautions»).
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique adapté, incluant l'observation de l'état clinique du patient et la surveillance de ses signes vitaux et de son ECG (intervalle QT), devra au besoin être mis en œuvre.
Eviplera n'a pas d'antidote spécifique. On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale. Étant donné que la rilpivirine est fortement liée aux protéines, il est peu probable que la dialyse entraîne une élimination significative du principe actif.
L'administration de charbon actif peut aussi être utilisée pour faciliter l'élimination du chlorhydrate de rilpivirine non absorbé.
Code ATC: J05AR08
L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B.
La rilpivirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1 de la famille des diarylpyrimidines. L'activité de la rilpivirine est médiée par l'inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures cellulaires. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN polymérases α et β, ni l'ADN polymérase mitochondriale γ dans les cellules humaines.
Activité antivirale in vitro:
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans les cellules mononucléées du sang périphérique. Les valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.
L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études ayant associé l'emtricitabine avec des INTIs (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des INNTIs (délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine) et des IPs (amprénavir, nelfinavir, ritonavir, et saquinavir).
La rilpivirine a démontré une activité contre les souches de laboratoire du VIH-1 de type sauvage dans une lignée cellulaire T présentant une infection aiguë avec une valeur de CE50 médiane pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Même si la rilpivirine a démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2'510 et 10'830 nM (920 à 3'970 ng/ml), le traitement de l'infection par le VIH-2 à l'aide de chlorhydrate de rilpivirine n'est pas recommandé en l'absence de données cliniques.
La rilpivirine a montré une activité antivirale contre un large panel d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 et 0,37 ng/ml) et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 et 3,10 ng/ml).
L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 µM.
Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 1,6 µM et 5,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études ayant associé le ténofovir avec des INTIs (abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine), des INNTIs (délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine) et des IPs (amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir).
Compte tenu de toutes les données disponibles in vitro et in vivo pour les patients naïfs de tout traitement, les mutations suivantes, associées à la résistance, de la transcriptase inverse du VIH-1, lorsqu'elles étaient présentes lors de l'entrée dans l'étude, peuvent affecter l'activité d'Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L et l'association des mutations L100I et K103N.
Ces mutations associées à la résistance ne peuvent pas être utilisées pour prévoir l'activité d'Eviplera chez les patients en échec virologique après traitement antirétroviral, en particulier des traitements contenant des INNTIs.
Tout comme pour les autres médicaments antirétroviraux, un test de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l'utilisation d'Eviplera (voir «Mises en garde et précautions»).
Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement de la substitution M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine et de la substitution K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Aucune autre voie de résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir n'a été identifiée. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir, la zalcitabine et la zidovudine. La substitution K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la substitution K65R. Les substitutions K65R, M184V et K65R+M184V du VIH-1 restent pleinement sensibles à la rilpivirine.
Les souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents ainsi que du VIH-1 résistant aux INNTIs. Les substitutions d'acides aminés les plus fréquemment observées étaient L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.
Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement:
Pour les analyses de résistance, une définition plus large de l'échec virologique a été utilisée par rapport à celle utilisée pour l'analyse principale d'efficacité. Dans l'analyse cumulative groupée des données de résistance sur 96 semaines réalisée pour les patients recevant de la rilpivirine en association avec de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, un risque plus élevé d'échec virologique a été observé pour les patients du bras rilpivirine au cours des 48 premières semaines de ces études (11,5% dans le bras rilpivirine et 4,2% dans le bras éfavirenz), tandis que de faibles taux d'échec virologique, semblables entre les deux bras, ont été observés dans l'analyse de la semaine 48 à la semaine 96 (15 patients, soit 2,7%, dans le bras rilpivirine et 14 patients, soit 2,6%, dans le bras éfavirenz). Parmi ces échecs virologiques après la semaine 48, 5/15 (rilpivirine) et 5/14 (éfavirenz) sont survenus chez des patients dont la charge virale initiale était ≤100'000 copies/ml.
Dans l'analyse groupée des données de résistance sur 96 semaines sur les patients recevant l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine dans les études cliniques de phase III C209 et C215, 78 cas de patients en échec virologique ont été observés, les données de résistance génotypique étant disponibles pour 71 d'entre eux. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance aux INNTIs qui se sont le plus fréquemment développées chez ces patients étaient: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Les mutations les plus fréquentes étaient les mêmes lors des analyses des semaines 48 et 96. Dans les études, la présence des mutations V90I et V189I à l'initiation du traitement n'a pas affecté la réponse. La substitution E138K est apparue le plus fréquemment au cours du traitement par la rilpivirine, souvent en association avec la substitution M184I. Dans le bras rilpivirine, 52% des patients en situation d'échec virologique ont développé des mutations de résistance associées à la fois aux INNTIs et aux INTIs. Les mutations associées à la résistance aux INTIs qui se sont développées chez trois patients ou plus étaient: K65R, K70E, M184V/I et K219E pendant la période de traitement.
Jusqu'à la semaine 96, les patients du bras rilpivirine dont la charge virale initiale était ≤100'000 copies/ml ont été moins nombreux à présenter des substitutions émergentes associées à une résistance et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que les patients dont la charge virale initiale était >100'000 copies/ml (30/262). Parmi les patients ayant développé une résistance à la rilpivirine, 4/7 patients dont la charge virale initiale était ≤100'000 copies/ml et 28/30 patients dont la charge virale initiale était >100'000 copies/ml présentaient une résistance croisée à d'autres INNTIs.
Étude GS-US-264-0106: Sur les 469 patients traités par Eviplera (317 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l'entrée dans l'étude [bras Eviplera] et 152 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera à la semaine 24 [bras de changement différé]), le développement d'une résistance a été analysé chez 7 patients au total et des données génotypiques et phénotypiques étaient disponibles pour tous ces patients. Jusqu'à la semaine 24, deux des patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l'entrée dans l'étude (2 patients sur 317, 0,6%) et un patient resté sous traitement par inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir (bras de maintien du traitement initial [traitement inchangé]) (1 patient sur 159, 0,6%) ont développé une résistance génotypique et/ou phénotypique aux médicaments de l'étude. Après la semaine 24, le VIH-1 de 2 patients supplémentaires du bras Eviplera a développé une résistance dans la période allant jusqu'à la semaine 48 (au total, 4 patients sur 469, 0,9%). Les 3 patients restants traités par Eviplera n'ont pas présenté d'émergence de résistance.
Les mutations les plus fréquentes associées à l'émergence de résistance chez les patients traités par Eviplera ont été M184V/I et E138K au niveau de la transcriptase inverse. Tous les patients sont restés sensibles au ténofovir. Parmi les 24 patients traités par Eviplera qui présentaient lors de leur entrée dans l'étude VIH-1 avec la substitution K103N associée aux INNTI, 17 des 18 patients du bras Eviplera et 5 des 6 patients du bras traitement inchangé ont maintenu la suppression virologique après un changement de traitement pour Eviplera jusqu'à 48 semaines et 24 semaines de traitement, respectivement. Un patient qui présentait déjà la substitution K103N lors de son entrée dans l'étude a connu un échec virologique avec émergence de résistance supplémentaire dans la période allant jusqu'à la semaine 48.
Étude GS-US-264-0111: Jusqu'à la semaine 48, aucune émergence de résistance ne s'est produite chez les 2 patients en échec virologique parmi les patients ayant changé leur traitement pour Eviplera après un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (0 patient sur 49).
En culture cellulaire:
Emtricitabine: Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
Les virus porteurs de substitutions conférant une sensibilité réduite à la stavudine et à la zidovudine – mutations associées aux analogues de la thymidines (TAM) – (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l'emtricitabine. Les souches de VIH-1 contenant la substitution K103N ou d'autres substitutions associées à la résistance à la rilpivirine et à d'autres INNTIs étaient sensibles à l'emtricitabine.
Chlorhydrate de rilpivirine: Sur un panel de 67 souches de laboratoire recombinantes du VIH-1 comprenant, sur le gène de la transcriptase inverse, une mutation à une position associée à une résistance aux INNTIs, y compris les substitutions les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a montré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules substitutions associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine étaient: K101P et Y181V/I. La substitution K103N isolée n'a pas entraîné de réduction de la sensibilité à la rilpivirine, mais l'association des substitutions K103N et L100I a entraîné une réduction d'un facteur 7 de la sensibilité à la rilpivirine. Dans une autre étude, la substitution Y188L a entraîné une réduction de la sensibilité à la rilpivirine d'un facteur 9 pour des isolats cliniques et d'un facteur 6 pour des mutants obtenus par mutagenèse dirigée.
Fumarate de ténofovir disoproxil: La substitution K65R ainsi que la substitution K70E se traduisent par une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir, mais elles conservent la sensibilité à la zidovudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant aussi soit la mutation M41L soit la substitution L210W au niveau de la transcriptase inverse, ont présenté une réponse réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
La réponse virologique au fumarate de ténofovir disoproxil n'était pas réduite chez les patients dont le VIH-1 exprimait la substitution M184V associée à la résistance à l'abacavir/l'emtricitabine/la lamivudine.
Les souches de VIH-1 contenant les mutations K103N, Y181C ou des substitutions associées à la rilpivirine procurant une résistance aux INNTIs étaient sensibles au ténofovir.
Chez les patients naïfs de tout traitement:
Les données de résistance, y compris de résistance croisée à d'autres INNTIs, observées chez les patients traités par le chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil dans les études de phase III (données groupées des études C209 et C215) et présentant un échec virologique, sont indiquées dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3: Données de résistance phénotypique et de résistance croisée observées dans les études C209 et C215 (données groupées) chez les patients traités par le chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil à la semaine 96 (d'après l'analyse de résistance)
Chez les patients avec
Chez les patients avec une charge
virale initiale ≤100'000 copies/ml
virale initiale >100'000 copies/ml
Résistance à la rilpivirine1
Résistance à l'emtricitabine/la lamivudine (M184I/V)
Résistance au ténofovir (K65R)
1 Résistance phénotypique à la rilpivirine (modification d'un facteur >3,7 par rapport aux sujets témoins)
2 Résistance phénotypique (antivirogramme).
Dans l'étude GS-US-264-0106, 4 des 469 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera après un traitement à base d'inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ont été porteurs d'un VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à au moins un des principes actifs d'Eviplera dans la période allant jusqu'à la semaine 48. Une résistance de novo à l'emtricitabine/la lamivudine a été observée dans 4 cas, et à la rilpivirine dans 2 cas, avec en conséquence une résistance croisée à l'éfavirenz (2/2), la névirapine (2/2) et l'étravirine (1/2).
Effets sur l'électrocardiogramme:
L'effet du chlorhydrate de rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, avec 13 mesures sur une période de 24 heures à l'état d'équilibre. Le chlorhydrate de rilpivirine à la dose recommandée (25 mg une fois par jour) n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Lorsque les doses suprathérapeutiques de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour de chlorhydrate de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L'administration à l'état d'équilibre du chlorhydrate de rilpivirine à une dose de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour a entraîné une Cmax moyenne d'environ 2,6 fois et 6,7 fois, respectivement, plus élevée que la Cmax moyenne à l'état d'équilibre observée avec la dose recommandée de 25 mg de chlorhydrate de rilpivirine une fois par jour.
Patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement:
La démonstration de l'efficacité d'Eviplera repose sur les analyses des données sur 96 semaines de deux études cliniques contrôlées randomisées en double aveugle, C209 et C215. Des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été inclus (n = 1'368); les critères d'inclusion étaient une charge virale plasmatique ≥5'000 copies d'ARN-VIH-1/ml, une sensibilité aux IN[t]TI et l'absence de mutations spécifiques associées à la résistance à des INNTIs (resistance associated mutations, RAMs). La méthodologie des études est identique à l'exception du traitement de fond. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit 25 mg de chlorhydrate de rilpivirine une fois par jour (n = 686), soit 600 mg d'éfavirenz une fois par jour (n = 682) en plus d'un traitement de fond. Dans l'étude C209 (n = 690), l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil constituait le traitement de fond. Dans l'étude C215 (n = 678), le traitement de fond était constitué de deux IN[t]TIs choisis par l'investigateur: emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (60%, n = 406), lamivudine/zidovudine (30%, n = 204) ou abacavir plus lamivudine (10%, n = 68).
Dans l'analyse groupée des études C209 et C215 sur les patients ayant reçu un traitement de fond par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, les caractéristiques démographiques et les données à l'entrée dans l'étude étaient équilibrées entre les bras rilpivirine et éfavirenz. Le tableau 4 montre les principales caractéristiques démographiques et les valeurs initiales de la maladie. Les concentrations plasmatiques médianes d'ARN-VIH-1 étaient de 5,0 log10 copies/ml et 5,0 log10 copies/ml et les taux médians de CD4 étaient de 247× 106 cellules/l et de 261× 106 cellules/l pour les patients randomisés dans les bras rilpivirine et éfavirenz, respectivement.
Tableau 4: Caractéristiques démographiques et valeurs initiales pour les patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral dans les études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l'éfavirenz en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine 96
Rilpivirine + Emtricitabine/
Éfavirenz + Emtricitabine/
Âge médian (intervalle), années
Type africain/afro-américain
Interdiction de demander du fait de la réglementation locale
Valeurs initiales liées à la maladie
Concentration plasmatique médiane initiale d'ARN-VIH-1 (intervalle) en log10 copies/ml
Taux médian initial de CD4+ (intervalle), × 106 cellules/l
Pourcentage de patients atteint d'une co-infection avec le virus de l'hépatite B/C
Le tableau 5 présente une analyse de la réponse virologique (<50 copies d'ARN-VIH-1/ml) à la fois à la semaine 48 et à la semaine 96 et de l'échec virologique en fonction de la charge virale initiale (données groupées provenant des deux études cliniques de phase III C209 et C215 pour le sous-groupe de patients recevant le traitement de fond par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil). Le taux de réponse (charge virale indétectable confirmée <50 copies d'ARN-VIH-1/ml) à la semaine 96 était comparable entre les bras rilpivirine et éfavirenz. L'incidence des échecs virologiques était plus élevée dans le bras rilpivirine que dans le bras éfavirenz à la semaine 96; toutefois, la plupart des échecs virologiques se sont produits au cours des 48 premières semaines de traitement. Les arrêts pour cause d'effets indésirables étaient plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96.
Tableau 5: Résultats virologiques en fonction du traitement randomisé des études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l'éfavirenz en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine 48 (analyse principale) et à la semaine 96
Fumarate de ténofovir disoproxil n= 546
Réponse globale (ARN-VIH-1<50 copies/ml [TLOVRa])b
En fonction de la charge virale initiale (copies/ml)
En fonction du taux de CD4 initial (× 106 cellules/l)
Échec virologique (ensemble des patients)
Arrêts dus à un effet indésirable (EI)
Arrêts non associés à un EIe
a ITT TLOVR = Analyse en ITT du délai jusqu'à la perte de la réponse virologique (TLOVR ou Time to Loss of Virologic Response).
b La différence du taux de réponse est de 1% (intervalle de confiance à 95% -3% à 6%) en utilisant une approximation normale.
c 17 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l'analyse principale de la semaine 48 et celle de la semaine 96 (6 patients dont la charge virale initiale était ≤100'000 copies/ml et 11 patients dont la charge virale initiale était >100'000 copies/ml). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l'analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'un «Échec virologique» en «Arrêt non associé à un EI».
d 10 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l'analyse principale de la semaine 48 et celle de la semaine 96 (3 patients dont la charge virale initiale était ≤100'000 copies/ml et 7 patients dont la charge virale initiale était >100'000 copies/ml). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l'analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'un «Échec virologique» en «Arrêt non associé à un EI».
e Par exemple, perte de suivi, non observance, retrait du consentement.
Il a été montré que l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine est non inférieure à l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz pour obtenir une concentration d'ARN-VIH-1 de <50 copies/ml.
À la semaine 96, les variations moyennes du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale ont été de + 226 × 106 cellules/l et + 222 × 106 cellules/l dans les groupes rilpivirine et éfavirenz, respectivement, pour les patients recevant le traitement de fond par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
Il n'y a pas eu de nouveaux profils de résistance croisée à la semaine 96 par rapport à la semaine 48. Le tableau 6 présente les résultats des tests de résistance à la semaine 96 pour les patients présentant un échec virologique et une résistance phénotypique définis par le protocole:
Tableau 6: Résultats des tests de résistance phénotypique des études C209 et C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l'éfavirenz en association avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) à la semaine 96 (basés sur les analyses de résistance)
Résistance à l'emtricitabine/lamivudine
Résistance à la rilpivirine
Résistance à l'éfavirenz
Chez les patients en échec d'un traitement par Eviplera et qui ont développé une résistance à Eviplera, une résistance croisée à d'autres INNTIs (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.
Patients infectés par le VIH-1 en succès virologique
Étude GS-US-264-0106: L'efficacité et la sécurité du changement de traitement pour Eviplera (STR) après un traitement par inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir en association avec deux INTIs ont été évaluées dans une étude ouverte randomisée chez des adultes infectés par le VIH-1 en succès virologique. Les patients devaient être sous leur premier ou deuxième traitement antirétroviral, ne pas avoir connu d'échec virologique, n'avoir aucune résistance actuelle ou antécédent de résistance à l'un des trois principes actifs d'Eviplera, et être en succès virologique de façon stable (ARN-VIH-1<50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant la sélection. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour changer de traitement pour Eviplera lors de l'entrée dans l'étude (bras Eviplera, n = 317) ou rester sous leur traitement antirétroviral initial pendant 24 semaines (bras traitement inchangé, n = 159) avant de changer pour Eviplera pendant les 24 semaines suivantes (bras de changement différé, n = 152). L'âge moyen des patients était de 42 ans (intervalle: 19-73), 88% étaient de sexe masculin, 77% étaient de type caucasien, 17% étaient de type africain et 17% étaient de type hispanique/latino-américain. Le taux moyen initial de CD4 était de 584 × 106 cellules/l (intervalle: 42-1'484). La randomisation a été stratifiée en fonction de l'utilisation de fumarate de ténofovir disoproxil et/ou de lopinavir/ritonavir dans le cadre du traitement initial.
Tableau 7: Résultats en fonction du traitement randomisé dans l'étude GS-US-264-0106 à la semaine 24a
Bras Eviplera
Bras de maintien du traitement initial (traitement inchangé)
Succès virologique après 24 semaines de traitementb ARN-VIH-1<50 copies/ml
Échec virologiquec
Arrêt du médicament de l'étude dû à un effet indésirable ou au décès du patientd
Arrêt du médicament de l'étude dû à d'autres raisons et dernier taux d'ARN-VIH-1 disponible <50 copies/mle
Données manquantes dans cette fenêtre mais poursuite du médicament de l'étude
Variation médiane du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale (× 106 cellules/l)
a La fenêtre de la semaine 24 s'étend du jour 127 au jour 210 (inclus).
b Analyse Snapshot.
c Inclut les patients qui présentaient un taux d'ARN-VIH-1≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 24, les patients ayant arrêté prématurément en raison d'un manque ou d'une perte d'efficacité, les patients ayant arrêté pour des raisons autres qu'un effet indésirable ou le décès, et qui au moment de l'arrêt présentaient une charge virale ≥50 copies/ml.
d Inclut les patients ayant arrêté en raison d'un effet indésirable ou du décès à tout moment entre le jour 1 et la fenêtre de la semaine 24, avec pour conséquence l'absence de données virologiques sous traitement pendant la fenêtre indiquée.
e Inclut les patients ayant arrêté pour des raisons autres qu'un effet indésirable, le décès ou un manque/une perte d'efficacité, p.ex. retrait du consentement, perte de suivi, etc.
Le changement de traitement pour Eviplera s'est montré non inférieur au maintien du traitement par un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir en association avec deux INTI pour maintenir un taux d'ARN-VIH-1<50 copies/ml (différence entre traitements [intervalle de confiance à 95%]: + 3,8% [-1,6% à 9,1%]).
Parmi les patients du bras traitement inchangé qui ont poursuivi leur traitement initial pendant 24 semaines et ensuite changé leur traitement pour Eviplera, 92% (140/152) des patients présentaient un taux d'ARN-VIH-1<50 copies/ml après 24 semaines d'Eviplera, ce qui est comparable aux résultats obtenus à la semaine 24 chez les patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de l'entrée dans l'étude.
À la semaine 48, 89% (283/317) des patients randomisés traités par Eviplera dès l'entrée dans l'étude (bras Eviplera) présentaient un taux d'ARN-VIH-1<50 copies/ml, 3% (8/317) ont été considérés comme étant en échec virologique (ARN-VIH ≥50 copies/ml) et 8% (26/317) n'avaient pas de données disponibles dans la fenêtre de la semaine 48. Parmi les 26 patients pour lesquels il n'y avait pas de données disponibles dans la fenêtre de la semaine 48, 7 patients avaient arrêté en raison d'un effet indésirable ou d'un décès, 16 patients avaient arrêté pour d'autres raisons et 3 patients présentaient des données manquantes mais avaient continué de recevoir le médicament de l'étude. La variation médiane du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale à la semaine 48 était de +17 × 106 cellules/l, dans l'analyse sous traitement.
7/317 patients (2%) du bras Eviplera et 6/152 patients (4%) du bras changement différé ont arrêté définitivement le médicament de l'étude en raison d'effets indésirables apparus sous traitement (EIAT). Aucun patient n'a arrêté l'étude en raison d'EIAT dans le bras traitement inchangé.
Étude GS-US-264-0111: L'efficacité, la sécurité et les propriétés pharmacocinétiques du changement de traitement pour Eviplera (STR) après un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (STR) ont été évaluées dans une étude en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 en succès virologique. Les patients devaient n'avoir reçu précédemment qu'un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil comme premier traitement antirétroviral pendant au moins trois mois, et être désireux de changer de traitement en raison d'une intolérance à l'éfavirenz. Les patients devaient être en succès virologique de façon stable depuis au moins 8 semaines avant l'entrée dans l'étude, n'avoir aucune résistance actuelle ou antécédent de résistance à l'un des trois principes actifs d'Eviplera, et présenter un taux d'ARN-VIH-1<50 copies/ml lors de la sélection. Les patients ont changé leur traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour un traitement par Eviplera sans période de washout entre les deux. Parmi les 49 patients ayant reçu au moins une dose d'Eviplera, 100% des patients sont restés en situation de succès virologique (ARN-VIH-1<50 copies/ml) à la semaine 12 et à la semaine 24. À la semaine 48, 94% (46/49) des patients sont restés en succès virologique et 4% (2/49) ont été considérés comme étant en échec virologique (ARN-VIH-1≥50 copies/ml). Aucune donnée n'était disponible dans la fenêtre de la semaine 48 pour un patient (2%); la prise du médicament de l'étude a été interrompue en raison d'une violation du protocole (c.-à-d. raison autre qu'un effet indésirable ou le décès) et son dernier taux d'ARN-VIH-1 disponible était <50 copies/ml.
La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé d'Eviplera et d'une gélule d'emtricitabine dosée à 200 mg, d'un comprimé pelliculé de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) dosé à 25 mg et d'un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) dosé à 245 mg a été établie après administration d'une dose unique à des sujets sains non à jeun. Après administration orale d'Eviplera avec de la nourriture, l'emtricitabine a été rapidement et largement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales survenant dans les 2,5 heures après la prise. Les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir ont été observées dans les 2 heures et les concentrations plasmatiques maximales de rilpivirine sont généralement obtenues dans les 4 à 5 heures. Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. La biodisponibilité absolue de l'emtricitabine à partir de gélules de 200 mg a été estimée à 93%. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir des comprimés de fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients à jeun était d'environ 25%. La biodisponibilité absolue de la rilpivirine n'est pas connue. L'administration d'Eviplera à des sujets adultes sains avec un repas léger (390 kcal) ou un repas standard (540 kcal) a entraîné une augmentation de l'exposition à la rilpivirine et au ténofovir par rapport à une administration à jeun. La Cmax et l'ASC de la rilpivirine ont augmenté de 34% et 9% (repas léger) et de 26% et 16% (repas standard), respectivement. La Cmax et l'ASC du ténofovir ont augmenté de 12% et 28% (repas léger) et de 32% et 38% (repas standard), respectivement. L'exposition à l'emtricitabine n'a pas été modifiée par la nourriture. Eviplera doit être administré avec de la nourriture pour garantir une absorption optimale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution des principes actifs individuels emtricitabine et ténofovir étaient d'environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg respectivement. Après administration orale des principes actifs individuels emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. La liaison in vitro de la rilpivirine aux protéines plasmatiques humaines, principalement l'albumine, est d'environ 99,7%.
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques était inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxydediastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Les expériences in vitro indiquent que le chlorhydrate de rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par les cytochromes P450 (CYP3A). Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la métabolisation des médicaments mediée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine était en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.
La demi-vie d'élimination terminale de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale d'une dose unique de rilpivirine marquée au C14, 85% et 6,1% de la radioactivité sont, en moyenne, retrouvés dans les fèces et les urines, respectivement. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des quantités négligeables de rilpivirine inchangée (<1% de la dose) ont été détectées dans les urines.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif (transporteur d'anions organiques humain 1 [hOAT1]), environ 70-80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
Âge, sexe et origine ethnique:
D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l'adulte. La pharmacocinétique du chlorhydrate de rilpivirine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents est en cours d'étude. Aucune recommandation posologique pour les patients pédiatriques ne peut être effectuée en raison de l'insuffisance des données (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Eviplera chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que la pharmacocinétique de la rilpivirine n'est pas différente dans la tranche d'âges (18 à 78 ans) évaluée, avec seulement 2 patients âgés de 65 ans ou plus.
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du chlorhydrate de rilpivirine n'a été observée entre les hommes et les femmes.
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l'origine ethnique n'a été identifiée.
Des données limitées issues d'études cliniques soutiennent l'administration d'une dose par jour d'Eviplera chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 ml/min). Cependant, les données de sécurité d'emploi à long terme pour les principes actifs d'Eviplera emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, Eviplera devra être utilisé uniquement si l'on estime que le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque potentiel (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng•h/ml (30%), 6'009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la sécurité d'emploi, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
La pharmacocinétique du chlorhydrate de rilpivirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou à un stade d'IRT, les concentrations plasmatiques peuvent être accrues en raison de l'altération de l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme du principe actif du fait de l'insuffisance rénale. Comme la rilpivirine est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'une hémodialyse ou une dialyse péritonéale l'élimine de manière significative (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Aucune adaptation de la dose d'Eviplera n'est suggérée mais la prudence est de mise chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Eviplera n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT: classe C). Par conséquent, Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique.
Le chlorhydrate de rilpivirine est essentiellement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de CPT: classe A) à 8 témoins appariés et 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de CPT: classe B) à 8 témoins appariés, l'exposition à des doses multiples de rilpivirine était de 47% supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et de 5% supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La rilpivirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT: classe C) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Cependant, une augmentation significative de l'exposition à la rilpivirine pharmacologiquement active, sous forme libre, ne peut pas être exclue en cas d'insuffisance modérée.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique; une adaptation posologique n'est donc pas nécessaire chez ces patients. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de l'ASC0-∞ du ténofovir ont été respectivement de 223 ng/ml (34,8%) et 2'050 ng•h/ml (50,8%) chez les patients ayant une fonction hépatique normale contre respectivement 289 ng/ml (46,0%) et 2'310 ng•h/ml (43,5%) chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 ng/ml (24,8%) et 2'740 ng•h/ml (44,0%) chez ceux ayant une insuffisance hépatique sévère.
Coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C:
D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.
L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la coinfection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à la rilpivirine.
Changement de traitement par Eviplera après un traitement à base d'éfavirenz
Les données d'efficacité issues de l'étude GS-US-264-0111 (voir «Propriétés/Effets») indiquent que la brève période d'exposition réduite à la rilpivirine n'a pas d'effet sur l'efficacité antivirale d'Eviplera. En cohérence avec l'induction du CYP3A par l'éfavirenz, les concentrations minimales moyennes de la rilpivirine ont été comprises dans l'intervalle des données historiques dès 2 semaines après le changement de traitement. Parallèlement, les concentrations moyennes de l'éfavirenz sont restées supérieures à sa CI90 ajustée sur la liaison avec les protéines (10 ng/ml) pendant 4 semaines après le changement de traitement, ce qui est cohérent avec la demi-vie établie de l'éfavirenz. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire suite au changement de traitement par Eviplera après un traitement à base d'éfavirenz.
Après la prise quotidienne de 25 mg de rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral, l'exposition totale à la rilpivirine a été plus faible pendant la grossesse (similaire pour les deuxième et troisième trimestres) en comparaison à la période post-partum (voir tableau 8).
Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 21%, 29% et 35% plus faibles en comparaison à la période post-partum; au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 20%, 31% et 42% plus faibles en comparaison à la période postpartum.
Tableau 8: Résultats pharmacocinétiques pour la rilpivirine totale après administration de 25 mg de rilpivirine quotidienne dans le cadre d'un traitement antirétroviral au cours du deuxième trimestre de la grossesse, du troisième trimestre de la grossesse et durant le post-partum
Pharmacocinetique de la rilpivirine totale
Post-partum (6-12 semaines)
Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Pour la rilpivirine/le chlorhydrate de rilpivirine, les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de devenir du médicament, de génotoxicité, de carcinogénicité, et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Chez le rongeur, une toxicité hépatique associée à une induction des enzymes hépatiques a été observée. Chez le chien, des effets cholestatiques ont été notés.
Chez la souris et le rat, des études de carcinogénicité ont révélé un potentiel carcinogène spécifique à ces espèces, mais ces études ne semblent pas être pertinentes chez l'homme.
Pour le fumarate de ténofovir disoproxil, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l'homme et susceptibles d'avoir une signification clinique ont montré des modifications rénales et osseuses et une diminution de la concentration de phosphate sérique. Une toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens).
Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d'un mois ou moins avec l'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas montré d'exacerbation des effets toxiques par rapport aux études sur les principes actifs administrés séparément.
Conserver dans l'emballage d'origine, pour le protéger de l'humidité.
Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice. Conserver le flacon soigneusement fermé.
Eviplera, comprimés pelliculés: 30 [A]