Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/mekinist-05mg-cpr-30-229912
Timestamp: 2020-05-29 06:53:21+00:00
Document Index: 20359939

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MEKINIST 0,5MG CPR 30 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Prix de vente : 1 498,15 €Taux de remboursement : {100} %
Le trametinib est indiqué en association au dabrafenib dans le traitement des patients adultes atteints
d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d'une mutation BRAF V600.
Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu'à la survenue d'une
toxicité inacceptable.
Il n'est pas recommandé d'effectuer des adaptations posologiques en cas de survenue d'un carcinome épidermoïde cutané (CEC) ou d'un nouveau mélanome primitif (voir le RCP de dabrafenib pour plus d'informations).
Posologie de trametinib Utilisé en monothérapie ou en association au dabrafenib
Posologie de dabrafenib* Uniquement lorsqu'il est utilisé en association au trametinib
3ème réduction de dose (seulement pour
L'adaptation de posologie de trametinib en dessous de 1 mg 1 fois par jour, qu'il soit utilisé en monothérapie ou en association au dabrafenib, n'est pas recommandée. L'adaptation de posologie de dabrafenib en dessous de 50 mg 2 fois par jour, lorsqu'il est utilisé en association au trametinib, n'est
*Pour les instructions sur la posologie du traitement par dabrafenib en monothérapie, veuillez-vous référer au
RCP de dabrafenib, Posologie et méthode d'administration.
Recommandations de modifications de posologie de trametinib
Utilisé en monothérapie ou en association au dabrafenib
Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou
Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier
*L'intensité des événements indésirables cliniques est cotée selon les critères communs de terminologie pour les
évènements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE ) v4.0).
Si des toxicités liées au traitement surviennent au cours de l'utilisation de trametinib en association au dabrafenib, les doses des deux traitements doivent simultanément être réduites, interrompues ou arrêtées. Les exceptions pour lesquelles des adaptations posologiques sont nécessaires pour un seul des deux traitements sont détaillées ci-dessous pour la pyrexie, l'uvéite, les tumeurs malignes non cutanées RAS mutées (toxicités principalement liées au dabrafenib), la réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), l'occlusion de la veine rétinienne (OVR), le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEP), et les atteintes pulmonaires interstitielles/pneumopathies (toxicités principalement liées au trametinib).
Exceptions concernant les modifications de posologie (lorsque la réduction de dose s'applique uniquement pour un des deux traitements) spécifiques à certains effets indésirables.
Lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib et que la température corporelle du patient est ≥ 38,5oC, veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique Posologie et mode d'administration) pour l'adaptation de posologie du dabrafenib. Aucune adaptation posologique du trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib.
Aucune adaptation de la posologie n'est requise en cas d'uvéite tant que des traitements locaux efficaces peuvent contrôler l'inflammation oculaire. Si l'uvéite ne répond pas aux traitements oculaires locaux, dabrafenib doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'inflammation oculaire et dabrafenib doit être réintroduit à une dose réduite d'un palier. Aucune adaptation de la posologie de trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Evaluez les bénéfices et les risques avant de continuer le traitement par dabrafenib chez les patients présentant une tumeur non cutanée associée à une mutation RAS. Aucune adaptation posologique de trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib.
Diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) / dysfonction ventriculaire gauche
Le traitement par trametinib doit être interrompu chez les patients présentant une diminution absolue
> 10 % et asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche par rapport à la valeur initiale et avec une valeur de la fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib. Si la fraction d'éjection ventriculaire gauche se rétablit, le traitement par trametinib peut être repris mais à une dose réduite d'un palier et sous surveillance clinique étroite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Si les patients signalent l'apparition d'un trouble de la vision, comme une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l'acuité visuelle durant le traitement par trametinib, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Le traitement par trametinib, qu'il soit pris en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être arrêté définitivement si une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée durant le traitement. Aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib. Si un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (décollement de la rétine) est diagnostiqué durant le traitement, suivre les modifications de posologie du trametinib indiquées dans le Tableau 3 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Tableau 3 Recommandations d'adaptation posologique du trametinib en cas de décollement de la rétine
Décollement de la rétine Grade 1
Poursuivre le traitement avec une évaluation mensuelle de la rétine jusqu'à résolution du décollement. Si le décollement de la rétine s'aggrave, suivre les instructions ci-dessous et suspendre le traitement par trametinib
jusqu'à 3 semaines.
Décollement de la rétine Grade 2-3
Suspendre le traitement par trametinib jusqu'à 3 semaines.
Décollement de la rétine Grade 2-3 revenant à la normale ou Grade 1 en 3 semaines
Reprendre le traitement par trametinib à une posologie plus faible (réduction de 0,5 mg) ou arrêter le traitement par trametinib chez les patients prenant du trametinib
1 mg une fois par jour.
Décollement de la rétine Grade 2-3 sans retour à la normale ou Grade 1 en
Arrêt définitif du traitement par trametinib.
Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients pour lesquels une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux symptômes ou signes pulmonaires ou une progression de symptômes ou signes préexistants incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l'attente des résultats des investigations cliniques. Le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients avec un diagnostic avéré de pneumopathie ou atteinte pulmonaire interstitielle associée au traitement. Aucune adaptation de posologie de dabrafenib n'est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib en cas d'atteinte pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'absence de données concernant le trametinib chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ne permet pas d'établir de recommandations d'adaptation de posologie. Le trametinib, lorsqu'il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'absence de données cliniques concernant le trametinib chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère ne permet pas d'établir de recommandations d'adaptation de posologie. Le trametinib, lorsqu'il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans. Des ajustements de doses plus fréquents (voir Tableaux 1 et 2 ci-dessus) peuvent être nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique Effets indésirables).
Remboursement en fonction de l'indication (JO du 17/11/2016) :
A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.
De plus, il a été observé chez de jeunes rats sous trametinib, une diminution du poids ovarien, un léger retard des caractéristiques de maturité sexuelle chez la femelle (ouverture vaginale et augmentation de l'incidence de bourgeons terminaux proéminents dans la glande mammaire) et une légère hypertrophie de la surface de l'épithélium de l'utérus. Tous ces effets étaient réversibles suite à une période d'arrêt du traitement et attribuables à la pharmacologie. Cependant, dans les études de toxicité chez le rat et le chien conduites sur 13 semaines au maximum, aucun effet du traitement n'a été observé sur les tissus reproductifs des mâles.
Dans les études de reproduction chez les rats et les lapins, le trametinib a entraîné une toxicité maternelle et sur le développement embryonnaire. Chez les rats, une diminution du poids du foetus et une augmentation des pertes post-implantatoires ont été observées à des expositions inférieures ou légèrement supérieures aux expositions cliniques, d'après l'ASC. Chez des lapines gravides, une diminution du poids foetal, une augmentation des avortements, une augmentation de l'incidence d'ossification incomplète et de malformations du squelette ont été observées à des expositions inférieures aux expositions cliniques, d'après l'ASC.
Dans les études à doses répétées, les effets après exposition au trametinib sont principalement retrouvés au niveau de la peau, du tractus gastro-intestinal, du système hématologique, des os et du foie. La plupart des cas sont réversibles après disparition du médicament. Chez les rats, une nécrose hépatocellulaire et des élévations des transaminases ont été vues après 8 semaines à des expositions > 0,062 mg/kg/jour (environ 0,8 fois l'exposition clinique humaine, d'après l'ASC).
Chez la souris, un ralentissement cardiaque, une diminution du poids du coeur et de la fonction du ventricule gauche ont été observés sans histopathologie cardiaque après 3 semaines à des doses ≥ 0,25 mg/kg/jour de trametinib (environ 3 fois l'exposition clinique humaine, d'après l'ASC). Chez les rats adultes, une minéralisation de différents organes a été associée à une augmentation de la phosphorémie et a été étroitement liée à une nécrose du coeur, du foie et des reins, une hémorragie pulmonaire à des expositions comparables à l'exposition clinique humaine. Chez le rat, une hypertrophie osseuse et une augmentation du renouvellement osseux ont été observées ; cependant cette hypertrophie osseuse n'est probablement pas cliniquement pertinente chez les adultes humains. Chez le rat et le chien recevant du trametinib à des doses égales ou inférieures aux doses cliniques, une nécrose de la moelle osseuse, une atrophie lymphoïde du thymus et dans le tissu lymphoïde associé au tube digestif (GALT) et une nécrose lymphoïde des ganglions lymphatiques, la rate et le thymus ont été observées, pouvant affecter la fonction immunitaire. Chez les jeunes rats, une augmentation du poids du coeur sans histopathologie a été observée à une dose de 0,35 mg/kg/jour (environ 2 fois l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'ASC).
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'importance d'utiliser une méthode de contraception efficace tout au long de leur traitement par trametinib, et durant les 4 mois suivant l'arrêt du traitement.
L'effet du trametinib sur l'action des contraceptifs hormonaux n'est à ce jour pas connu. Afin d'éviter toute grossesse, les patientes sous contraceptifs hormonaux doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode supplémentaire, voire une autre méthode de contraception tout au long de leur traitement et pendant 4 mois après l'arrêt du trametinib.
L'utilisation en association avec dabrafenib pouvant diminuer l'efficacité de la contraception hormonale, une méthode alternative de contraception, telle qu'une méthode de type barrière, doit être utilisée lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib. Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib pour plus d'informations.
Le trametinib n'a pas fait l'objet d'études adéquates et contrôlées chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le trametinib ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou qui allaitent. Si le trametinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par trametinib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le foetus.
Le passage du trametinib dans le lait maternel n'est pas connu. Dans la mesure où de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision d'interrompre soit l'allaitement, soit le traitement par trametinib devra prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain avec le trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib. Chez les animaux, aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée mais des effets indésirables ont été observés au niveau des organes reproducteurs féminins (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le trametinib peut avoir un effet délétère sur la fertilité chez l'homme comme chez la femme.
Pour les hommes traités par trametinib en association au dabrafenib
Des effets sur la spermatogénèse ont été observés chez les animaux traités par dabrafenib. Les patients de sexe masculin traités par trametinib en association au dabrafenib doivent être informés du risque potentiel d'altération de la spermatogénèse, qui peut être irréversible. Pour plus d'informations, veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib.
Les données chez les patients traités par l'association du trametinib au dabrafenib ayant progressé sous un premier traitement par inhibiteur de BRAF sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de l'association est moindre chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). D'autres options doivent donc être envisagées avant d'initier le traitement par l'association chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF. La séquence des traitements après progression sous un inhibiteur de BRAF n'a pas été établie.
De nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib.
Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche. Les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, de stade II, III ou IV selon la classification NYHA, ayant présenté un syndrome coronarien aigu dans les 6 derniers mois, une arythmie non contrôlée cliniquement significative et une hypertension artérielle non contrôlée ont été exclus des essais cliniques ; la sécurité d'emploi dans cette population n'est donc pas connue. Chez tous les patients, la FEVG doit être évaluée avant l'instauration du traitement, un mois après l'instauration du traitement, puis environ tous les 3 mois durant tout le traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant les adaptations posologiques).
Chez les patients traités par trametinib en association au dabrafenib, des cas de dysfonctionnements aigus, sévères du ventricule gauche dus à une myocardite ont été rapportés occasionnellement. Une récupération complète a été observée à l'arrêt du traitement. Les médecins doivent être vigilants quant à la possibilité de survenue d'une myocardite chez les patients qui développent pour la première fois ou aggravent des signes ou symptômes cardiaques.
Dans un essai de phase III, 2,4 % (5/211) des patients traités par trametinib en monothérapie, ont développé une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie; les 5 patients ont nécessité une hospitalisation. Le délai médian de survenue d'une atteinte pulmonaire interstitielle ou d'une pneumopathie a été de 160 jours (entre 60 et 172 jours). Dans les études MEK115306 et MEK116513
< 1 % (2/209) et 1 % (4/350), respectivement, des patients traités par l'association de trametinib et dabrafenib ont développé une pneumopathie ou une atteinte pulmonaire (voir rubrique Effets indésirables).
Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients avec suspicion d'atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie, incluant des patients présentant de nouveaux signes et symptômes pulmonaires ou une progression de signes et symptômes préexistants, incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l'attente des résultats des investigations cliniques. Le trametinib doit être arrêté définitivement chez les patients ayant un diagnostic avéré d'atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie associée au traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Si trametinib est utilisé en association au dabrafenib, le traitement par dabrafenib peut être poursuivi à la même dose.
Au cours des essais cliniques, des insuffisances rénales ont été signalées chez les patients traités par l'association trametinib et dabrafenib. Veuillez-vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Effets d'autres médicaments sur le trametinib
Le trametinib étant principalement métabolisé par une désacétylation induite par des enzymes hydrolytiques (par exemple les carboxylestérases), ses caractéristiques pharmacocinétiques sont peu susceptibles d'être modifiées par d'autres agents via des interactions métaboliques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des interactions entre médicaments médiées par ces enzymes hydrolytiques ne peuvent être exclues et pourraient avoir un impact sur l'exposition au trametinib.
Trametinib est un substrat du transporteur d'efflux P-gp in vitro. Comme il ne peut être exclu qu'une forte inhibition de la P-gp hépatique puisse résulter en une augmentation de l'exposition au trametinib, une attention particulière est recommandée lorsque trametinib est administré en association à d'autres médicaments qui sont de puissants inhibiteur de la P-gp (par exemple vérapamil, cyclosporine, ritonavir, quinidine, itraconazole).
Effets du trametinib sur d'autres médicaments
Sur la base des données in vitro et in vivo, le trametinib est peu susceptible de modifier significativement les caractéristiques pharmacocinétiques d' autres médicaments via les enzymes ou les transporteurs du CYP (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le trametinib peut entraîner une inhibition transitoire des substrats du BCRP (par exemple : pitavastatine) au niveau intestinal, qui peut toutefois être minimisée par une répartition appropriée des prises (respect d'un intervalle de 2 heures) de ces médicaments et du trametinib.
Lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib, veuillez consulter les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions du RCP de dabrafenib concernant les interactions.
Effet de l'alimentation sur le trametinib
Les patients doivent prendre le trametinib, en monothérapie ou en association au dabrafenib, au moins une heure avant ou deux heures après un repas en raison de l'effet de la nourriture sur l'absorption du trametinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20 %) pour le trametinib en association au dabrafenib ont été : pyrexie, nausées, diarrhée, fatigue, frissons, céphalée, vomissement, arthralgie, hypertension, éruption cutanée et toux.
Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe de système d'organes MedDRA. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences :
Rare > 1/10 000 à < 1/1000
Les catégories ont été assignées en se basant sur les fréquences absolues observées dans les essais cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 4 Effets indésirables rapportés dans la population totale des études poolées pour l'analyse
de sécurité traitée par le trametinib en monothérapie (n=329)
Hémorragieb
Gerçures cutanées
Augmentation de la créatine phosphokinase sérique (CPK)
a Peut être accompagnée de symptômes tels que fièvre, éruption cutanée, augmentation des transaminases du foie et troubles visuels
b Evènements incluant notamment : épistaxis, hématochézie, saignement des gencives, hématurie et hémorragie rectale, hémorroïdale, gastrique, vaginale, conjonctivale, intracrânienne et post-partum.
Tableau 5 Effets indésirables rapportés dans la population totale des études poolées pour l'analyse
de sécurité traitée par le trametinib en association au dabrafenib (n = 641)
d Hémorragies à différents sites incluant une hémorragie intracrânienne et hémorragie d'issue fatale
De nouvelles tumeurs malignes, cutanées et non cutanées, peuvent survenir lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib.
Des augmentations de la pression artérielle associées au trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib, ont été rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d'hypertension artérielle. La pression artérielle doit être mesurée à l'instauration du traitement et surveillée pendant le traitement par trametinib, et prise en charge par un traitement standard du contrôle de l'hypertension artérielle, si nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dans les essais cliniques de phase III réalisés avec le trametinib chez des patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique (n=211), 49 patients (23 %) étaient âgés de 65 ans ou plus et 9 patients (4 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. La proportion de patients développant des évènements indésirables s'est révélée similaire entre les sujets âgés de moins de 65 ans et ceux de 65 ans ou plus, y compris en ce qui concerne les évènements indésirables graves. Les patients âgés de 65 ans ou plus étaient plus susceptibles de présenter des évènements indésirables conduisant à la réduction de la dose, l'interruption du traitement ou à l'arrêt définitif du médicament par rapport aux patients de moins de 65 ans.
Dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité recevant le trametinib en association au dabrafenib (n = 641), 180 patients (28 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, 50 patients (8 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. La proportion de patients ayant présenté des EI était similaire chez ceux âgés de moins de 65 ans comparée à ceux âgés de 65 ans ou plus dans toutes les études. Les patients âgés de 65 ans ou plus étaient plus susceptibles de présenter des effets indésirables graves et des effets indésirables non graves conduisant à un arrêt définitif du traitement, une diminution et une interruption de la dose que ceux âgés de moins de 65 ans.