Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/45307
Timestamp: 2019-05-23 05:18:33+00:00
Document Index: 290456814

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Information professionnelle sur Roaccutan®: Roche Pharma (Schweiz) AG
Principe actif: isotretinoinum (acide 13-cis rétinoïque).
Excipients: l'huile de soja (produit à partir de soja génétiquement modifié), excipiens pro capsula.
Capsules à 10 mg d'isotrétinoïne.
Capsules à 20 mg d'isotrétinoïne.
Formes sévères d'acné (par exemple acne nodularis, acne conglobata ou acné risquant de laisser des cicatrices permanentes) s'étant révélées résistantes à des cycles thérapeutiques standard adéquats avec des antibiotiques systémiques et des traitements topiques.
Roaccutan ne doit être prescrit que par des médecins ou sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de l'administration de rétinoïdes systémiques dans le traitement de l'acné sévère et possédant des connaissances approfondies des risques liés au traitement par l'isotrétinoïne et des contrôles qui s'imposent.
La réponse thérapeutique à Roaccutan et certains effets indésirables du médicament sont dose-dépendants et varient selon les patients. De ce fait, des adaptations individuelles de la posologie sont nécessaires pendant le traitement. Le traitement par Roaccutan doit être instauré à raison de 0,5 mg/kg/jour. Chez la plupart des patients, la dose se situe entre 0,5 et 1,0 mg/kg/jour. Chez les patients atteints d'acné particulièrement sévère ou d'acné au niveau du tronc, une dose quotidienne plus élevée, pouvant atteindre 2,0 mg/kg, peut s'avérer nécessaire.
Un traitement fondé sur une dose cumulée de 120 mg/kg s'est révélé accroître les taux de rémission et prévenir des récidives, alors qu'il n'y a pas lieu d'attendre un bénéfice substantiel complémentaire de doses supérieures (120-150 mg/kg). De ce fait, la durée du traitement chez un patient donné varie en fonction de la dose quotidienne utilisée. Une rémission complète de l'acné est normalement obtenue avec une durée de traitement de 16 à 24 semaines.
Patientes et patients en âge de procréer
Chez les patientes en âge de procréer il convient d'effectuer des tests de grossesse avant le début, pendant et 5 semaines après la fin du traitement de Roaccutan (voir «Mises en garde et précautions – Programme de prévention de la grossesse»).
Comme Roaccutan est tératogène, les patientes en âge de procréer doivent se conformer au programme de prévention de la grossesse (voir «Mises en garde et précautions – Programme de prévention de la grossesse»).
Les patientes en âge de procréer doivent appliquer au minimum une méthode contraceptive hautement efficace (autrement dit une méthode indépendante de l'utilisatrice) ou alors deux méthodes contraceptives dépendantes de l'utilisatrice de préférence complémentaires (dont une méthode de barrière). La contraception doit être appliquée au moins un mois avant le début du traitement et pendant toute la durée de celui-ci, puis pendant encore au moins un mois après la fin du traitement par Roaccutan, même chez les patientes aménorrhéiques (voir «Mises en garde et précautions – Programme de prévention de la grossesse»).
L'expérience acquise chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère est très limitée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un traitement par Roaccutan devait malgré tout s'avérer nécessaire, il conviendrait de traiter à raison de 10 mg/jour, puis d'adapter la dose en fonction de la tolérance.
Patients présentant une intolérance
Chez les patients présentant de graves manifestations d'intolérance à la dose recommandée, le traitement peut être poursuivi à une moindre posologie; sa durée s'en trouve donc prolongée et le risque de récidive est plus élevé. Afin d'obtenir le meilleur effet possible chez de tels patients, le traitement doit être poursuivi à la dose maximale tolérée.
Traitement local associé
L'administration simultanée d'autres antiacnéiques à action kératolytique ou exfoliante n'est pas indiquée. Un traitement concomitant par les rayons UV est tout aussi peu recommandé.
Roaccutan n'est pas destiné au traitement de l'acné prépubertaire. Son administration à l'enfant de moins de 12 ans n'est pas recommandée.
Prendre les capsules une ou deux fois par jour avec les repas.
Chez la plupart des patients, un seul cycle thérapeutique a suffi pour faire totalement disparaître l'acné. En cas de rechute manifeste, un nouveau traitement par Roaccutan peut être instauré sur la base de la même dose quotidienne et de la même dose cumulée que précédemment. Etant donné que des améliorations sont observées jusqu'à huit semaines après l'arrêt du traitement, il convient toutefois d'attendre que ce délai soit écoulé avant de réitérer le traitement.
Roaccutan est contre-indiqué chez la femme enceinte et qui allaite (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Roaccutan est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer, à moins que toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse soient remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
Roaccutan est également contre-indiqué chez les patients allergiques à l'isotrétinoïne, son principe actif, ou à l'un des excipients du produit. Roaccutan contient de l'huile de soja, de l'huile de soja partiellement hydrogénée et de l'huile de soja hydrogénée. Aussi Roaccutan est-il contre-indiqué chez les patients allergiques au soja.
Roaccutan est en outre contre-indiqué dans les cas suivants
·hypervitaminose A préexistante,
·hyperlipidémie sévère et
·traitement concomitant par des tétracyclines.
Roaccutan est fortement TERATOGENE.
Il existe un risque extrêmement élevé de malformations graves et potentiellement fatales chez le fœtus si une grossesse survient pendant le traitement par Roaccutan - quels que soient le dosage et la durée d'administration. Tous les fœtus exposés sont potentiellement concernés.
Roaccutan est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, sauf si elles se conforment strictement à toutes les conditions mentionnées dans le programme de prévention de la grossesse.
Les patientes doivent être informées par oral et par écrit de la nécessité absolue de l'application d'une contraception stricte.
La patiente doit impérativement remplir les conditions suivantes:
·La patiente souffre d'une forme sévère d'acné (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
·La possibilité d'une grossesse a fait l'objet d'une évaluation par le médecin en compagnie de la patiente.
·La patiente comprend le risque de tératogénicité.
·Elle a été informée et a compris les dangers auxquels est exposé l'enfant si elle tombe enceinte pendant le traitement ou dans le mois qui suit la fin du traitement par Roaccutan. Elle est prête à se faire immédiatement examiner s'il y a un quelconque risque qu'elle soit tombée enceinte.
·La patiente comprend et accepte la nécessité de se plier à une contraception efficace sans interruption un mois avant le début du traitement par Roaccutan, pendant toute la durée du traitement et un mois après l'arrêt de ce dernier. Elle doit appliquer au moins une méthode contraceptive hautement efficace (autrement dit indépendante de l'utilisatrice) ou deux méthodes contraceptives dépendantes de l'utilisatrice de préférence complémentaires (dont une à effet barrière). Elle doit être informée de la possibilité d'un échec de la contraception.
·Les circonstances individuelles et la patiente elle-même doivent dans tous les cas être intégrées dans le choix de la méthode contraceptive, afin d'assurer le respect des mesures choisies et la compliance.
·La patiente doit suivre toutes les instructions relatives à une contraception efficace, même en cas d'aménorrhée.
·La patiente doit être en mesure d'appliquer de manière systématique et fiable toutes les mesures de contraception.
·Un test de grossesse dont le résultat est négatif doit avoir été réalisé sous la surveillance d'un médecin au maximum 11 jours avant le début du traitement.
·Elle comprend et accepte la nécessité d'effectuer des tests de grossesse avant, pendant le traitement ainsi que cinq semaines après la fin du traitement.
·La patiente ne doit démarrer son traitement de Roaccutan qu'au deuxième ou troisième jour de son prochain cycle menstruel normal.
·Elle comprend et accepte la nécessité de se soumettre à de contrôles mensuels rigoureux.
·En cas de traitement d'une récidive, elle doit à nouveau appliquer de manière ininterrompue les mêmes méthodes contraceptives efficaces un mois avant, pendant et un mois après le traitement par Roaccutan; les mêmes tests de grossesse fiables devront être effectués.
·Elle doit parfaitement comprendre les mesures de précautions et se déclarer prête à appliquer scrupuleusement les méthodes contraceptives fiables qui lui ont été expliquées.
Ces conditions s'appliquent également en tout temps aux femmes actuellement sexuellement inactives, sauf s'il existe d'après le médecin prescripteur des raisons convaincantes excluant tout risque de grossesse. Même les femmes qui n'appliquent normalement pas de contraception pour cause d'infertilité à l'anamnèse (sauf après une hystérectomie) ou qui indiquent être sexuellement inactives doivent être encouragées à utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant la prise de Roaccutan, conformément aux directives mentionnées ci-dessus.
Le médecin prescripteur doit s'assurer de ce qui suit:
·La probabilité d'une grossesse est à évaluer chez chaque patiente de manière individuelle.
·La patiente doit présenter une forme sévère d'acné (acné nodulaire ou conglobata ou acné risquant de laisser des cicatrices permanentes), n'ayant pas répondu aux traitements standards par antibactériens systémiques et par traitement topique.
·Avant, pendant le traitement et pendant les 5 semaines qui suivent l'arrêt de ce dernier, les résultats des différents tests de grossesse doivent avoir été négatifs. Les dates et les résultats des tests de grossesse doivent être documentés.
·La patiente comprend qu'elle doit appliquer de façon correcte et systématique une méthode contraceptive hautement efficace (autrement dit une méthode indépendante de l'utilisatrice) ou deux méthodes contraceptives dépendantes de l'utilisatrice de préférence complémentaires, dont une méthode de barrière, et ceci au moins un mois avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement, puis encore durant le mois qui suit la fin de ce dernier.
·La patiente observe les conditions concernant la prévention d'une grossesse énumérées ci-dessus et confirme avoir bien compris les directives s'y rapportant.
·La patiente a accepté les conditions mentionnées ci-dessus.
Si, malgré ces précautions, une grossesse devait survenir pendant ou dans le mois qui suit le traitement par Roaccutan il existerait un risque important de malformations très graves (touchant en particulier le système nerveux central, le cœur et les gros vaisseaux) chez le fœtus. Le risque d'avortement spontané est également augmenté. En cas de grossesse, le médecin et la patiente devront discuter ensemble pour déterminer si la poursuite de la grossesse est judicieuse.
·Les patientes doivent recevoir une information détaillée en matière de prévention de la grossesse et être adressées à un conseiller/une conseillère en contraception si elles n'appliquent encore aucune mesure contraceptive efficace.
·L'application d'au moins une méthode de contraception hautement efficace (autrement dit indépendante de l'utilisatrice) ou de deux méthodes de contraception dépendantes de l'utilisatrice complémentaires dans la mesure du possible, dont une méthode de barrière, est une condition minimale chez les femmes en âge de procréer. La contraception doit être poursuivie pendant au moins 1 mois après la fin du traitement par Roaccutan, même en cas d'aménorrhée.
·L'ordonnance de Roaccutan sera émise pour un maximum de trente jours de traitement.
·Tests de grossesse
Selon la pratique usuelle, il est conseillé de réaliser, sous contrôle médical, un test de grossesse d'une sensibilité minimale de 25 mUI/ml au cours des 3 premiers jours du cycle menstruel:
·Avant le début du traitement:
·Afin d’exclure la possibilité d’une grossesse avant le début de la contraception, il est recommandé de faire effectuer un premier test de grossesse sous surveillance médicale, puis de documenter la date et le résultat. Chez les patientes sans cycle régulier, le moment auquel effectuer ce test de grossesse doit être fonction de l’activité sexuelle de la patiente et avoir lieu environ 3 semaines après le dernier rapport non protégé. Le médecin traitant doit informer la patiente des mesures de contraception.
·Un test de grossesse sous surveillance médicale doit également avoir lieu lors de la consultation au cours de laquelle Roaccutan est prescrit ou pendant les trois jours précédant la visite chez le médecin traitant et doit être différé aussi longtemps que la patiente n’a pas suivi pendant au moins 1 mois une contraception efficace. Ce test vise à établir que la patiente n’est pas enceinte lorsqu’elle commence le traitement par Roaccutan.
·Pendant le traitement:
·Des examens médicaux de contrôle doivent avoir lieu à intervalle de 28 jours. En fonction de l’activité sexuelle de la patiente et des antécédents concernant les menstruations (menstruations anormales ou manquantes, aménorrhée) dans un passé récent, il convient de déterminer si des tests de grossesse doivent être effectués chaque mois sous contrôle médical. Si cela s’avère nécessaire, de nouveaux tests de grossesse doivent avoir lieu lors de la visite de prescription de Roaccutan chez le médecin traitant ou au cours des trois jours la précédant.
·Après la fin du traitement:
·Cinq semaines après la fin du traitement, un dernier test de grossesse doit être effectué chez la patiente afin d’exclure qu’elle soit enceinte.
Le/la pharmacien/ne doit suivre les directives suivantes:
·La prescription de Roaccutan aux femmes en âge de procréer doit être limitée à 30 jours de traitement, la poursuite du traitement nécessitant une nouvelle ordonnance. Dans l'idéal, le test de grossesse, la prescription de l'ordonnance et la remise de Roaccutan devraient avoir lieu le même jour.
·La remise de Roaccutan doit intervenir le jour de la prescription ou pas plus tard que 7 jours après la date figurant sur l'ordonnance.
Afin d'aider le médecin prescripteur, le pharmacien et les patientes à prévenir une exposition du fœtus au Roaccutan, le titulaire de l'autorisation met à leur disposition du matériel pédagogique afin d'insister sur les avertissements concernant la tératogénicité de l'isotrétinoïne, de donner des conseils en matière de contraception avant le début du traitement et d'expliquer la nécessité d'effectuer des tests de grossesse.
·une liste de contrôle pour les médecins avec la confirmation de réception pour la prescription aux patientes
Pour les patientes:
·une carte de rappel pour les patients
·une brochure pour les patients comportant une déclaration de consentement pour les patientes
·une liste de contrôle pour les pharmaciens – Instructions pour la remise de Roaccutan
Tous les patients, femmes et hommes, doivent être informés de manière exhaustive par le médecin sur le risque tératogène et sur les mesures strictes de contraception, telles que décrites dans le programme de prévention de la grossesse.
Mises en garde et précautions supplémentaires
Tous les patients, femmes ou hommes, doivent être invités à ne jamais remettre Roaccutan à d'autres personnes.
Compte tenu du risque encouru par le fœtus d'une femme recevant une transfusion, les patients ne doivent pas donner leur sang pendant le traitement par Roaccutan ainsi que pendant un mois après la fin de ce dernier.
Les données disponibles permettent de conclure que le sperme de patients masculins recevant de l'isotrétinoïne entraîne chez la femme enceinte un niveau d'exposition qui n'est pas suffisant pour être associé à un effet tératogène de l'isotrétinoïne.
Chez des patients traités par l'isotrétinoïne, il a été fait état de dépressions, d'une aggravation de dépressions existantes, d'anxiété, de tendance à l'agressivité, de variations de l'humeur, de syndromes psychotiques et, très rarement, de tentatives de suicides et de suicides (voir «Effets indésirables»). Une attention particulière doit être accordée aux patients avec antécédents de dépression; les signes d'une dépression doivent être recherchés chez tous les patients et un traitement approprié doit être instauré si nécessaire. Il se pourrait qu'un arrêt du traitement par Roaccutan ne suffise pas à atténuer les symptômes et que des mesures psychiatriques ou psychologiques doivent être mises en œuvre.
Au début du traitement, une aggravation aiguë de l'acné est occasionnellement observée. Toutefois, celle-ci régresse généralement en l'espace de 7-10 jours et ne nécessite normalement pas d'adaptation de la posologie.
Eviter toute exposition intensive à la lumière solaire ou aux rayons UV. Si nécessaire, il faut utiliser un produit antisolaire à haut indice de protection (15 au minimum).
En raison du risque de formation de cicatrices hypertrophiques au niveau de localisations atypiques et, plus rarement, d'hypopigmentation ou d'hyperpigmentation postinflammatoire des zones traitées, éviter toute dermabrasion chimique agressive et tout traitement cutané au laser pendant le traitement par Roaccutan ainsi que pendant cinq à six mois au moins après la fin du traitement. En raison du risque de déchirure de l'épiderme, éviter toute épilation à la cire chez les patients traités par Roaccutan pendant au moins six mois après la fin du traitement.
L'utilisation simultanée de Roaccutan et d'antiacnéiques locaux dotés de propriétés kératolytiques ou desquamantes doit être évitée en raison d'une possible majoration des irritations locales (voir «Interactions»).
Les patients doivent être invités à utiliser au début du traitement un onguent ou une crème hydratante pour la peau ainsi qu'un baume pour les lèvres, étant donné que l'isotrétinoïne entraîne une sécheresse cutanée et labiale.
Des rapports post-marketing ont fait état de réactions cutanées sévères (p.ex. érythème multiforme (EM), syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (TEN)) lors de l'utilisation de Roaccutan. Ces événements peuvent être sévères, menacer le pronostic vital et entraîner des hospitalisations, des handicaps ou le décès. En cas de survenue d'une TEN, celle-ci apparaît habituellement dans les 4 semaines suivant le début du traitement et commence le plus souvent par des symptômes d'infection virale, tels que fièvre, toux, maux de gorge, etc. Des rougeurs douloureuses à la pression peuvent se développer et se transformer en bulles en l'espace de quelques heures. Le traitement par Roaccutan doit être arrêté en cas de suspicion de TEN.
Sécheresse oculaire, opacification de la cornée, diminution de la vision nocturne et kératite disparaissent généralement après la fin du traitement. L'application d'une pommade ophtalmique à effet hydratant ou un traitement lacrymal substitutif peuvent soulager en cas de sécheresse oculaire. Des manifestations d'intolérance peuvent contraindre les porteurs de lentilles de contact à mettre des lunettes pendant le traitement.
Une diminution de la vision nocturne, survenue brutalement chez certains patients, a également été signalée (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»). Les patients présentant des problèmes oculaires doivent être adressés à un ophtalmologue. Un arrêt du traitement par Roaccutan peut être nécessaire.
Des troubles de l'audition ont été signalés chez des patients traités par Roaccutan. Dans quelques cas, ces troubles ne se sont pas avérés réversibles après l'arrêt du traitement. En cas de trouble de l'audition ou d'acouphène sous traitement par l'isotrétinoïne, le traitement par Roaccutan doit être immédiatement arrêté.
Myalgie, arthralgie et augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase ont été signalés chez des patients ayant reçu l'isotrétinoïne, en particulier chez ceux exerçant une activité physique fatigante (voir «Effets indésirables»).
Des altérations osseuses telles que soudure précoce des épiphyses, hyperostoses et calcifications tendineuses et ligamentaires sont survenues après plusieurs années d'utilisation à de très hautes doses lors du traitement de troubles de la kératinisation. Chez ces patients, la posologie, la durée du traitement et la dose totale cumulée étaient généralement largement supérieures à celles recommandées pour le traitement de l'acné.
Une augmentation bénigne de la pression intracrânienne a été rapportée dans quelques cas, parfois lors d'utilisation simultanée de tétracyclines (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Les signes et symptômes d'une augmentation bénigne de la pression intracrânienne consistent entre autres en céphalées, nausées et vomissements, troubles de la vision et œdème papillaire. Les patients développant une augmentation bénigne de la pression intracrânienne doivent immédiatement arrêter le traitement par Roaccutan.
Les taux d'enzymes hépatiques doivent être contrôlés avant le traitement, 1 mois après le début du traitement, puis à intervalle de trois mois, à moins que des contrôles plus fréquents soient indiqués sur le plan clinique. Des élévations passagères et réversibles des taux de transaminases hépatiques ont été signalées. Dans de nombreux cas, ces élévations n'ont pas excédé la limite supérieure de la normale et les taux ont retrouvé leur valeur initiale en cours de traitement. Toutefois, lorsqu'une augmentation cliniquement significative des taux de transaminases persiste, il convient d'envisager une réduction de la dose ou un arrêt du traitement.
Une insuffisance rénale n'affecte pas la pharmacocinétique de l'isotrétinoïne. Aussi Roaccutan peut-il être administré aux insuffisants rénaux. Il est toutefois conseillé de commencer le traitement par une dose plus faible, puis de l'augmenter progressivement jusqu'à la dose maximale tolérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les taux sériques de lipides (à jeun) doivent être contrôlés avant le traitement, 1 mois après le début du traitement, puis à intervalle de trois mois, à moins que des contrôles plus fréquents soient indiqués sur le plan clinique. Normalement, des taux de lipides trop élevés se normalisent après réduction de la dose ou arrêt du traitement, ou répondent à des mesures diététiques.
Une relation a été évoquée entre l'isotrétinoïne et une augmentation du taux plasmatique de triglycérides. Si une hypertriglycéridémie ne peut être ramenée à un niveau acceptable ou si des symptômes de pancréatite apparaissent (voir «Effets indésirables»), le traitement par Roaccutan doit être arrêté. Des valeurs supérieures à 800 mg/dl ou à 9 mmol/l sont parfois associées à une pancréatite aiguë, qui peut avoir une issue fatale.
Le rapport risque-bénéfice d'une thérapie par Roaccutan doit particulièrement être évalué chez des patients à risque. Ceci concerne les patients présentant un diabète, une surcharge pondérale, une consommation accrue d'alcool, un métabolisme lipidique altéré ou des troubles du métabolisme des lipides dans leur famille. Des contrôles plus fréquents des lipides sanguins et/ou de la glycémie sont recommandés chez ces patients. Les suites cardiovasculaires des hypertriglycéridémies dues au Roaccutan ne sont pas connues.
Une relation a été évoquée entre l'isotrétinoïne et des affections inflammatoires de l'intestin (y compris une iléite régionale) chez des patients sans antécédents de problèmes intestinaux. En cas de diarrhée sévère (sanglante), les patients doivent immédiatement arrêter de prendre Roaccutan.
Des réactions anaphylactiques ont été signalées dans de rares cas, notamment après exposition locale à des rétinoïdes. Les réactions cutanées allergiques ont été rares. Des cas sévères de vascularite allergique, souvent associée à un purpura (hématomes et taches rouges) au niveau des extrémités ainsi qu'à une atteinte extra-cutanée, ont également été signalés. De graves réactions allergiques imposent l'arrêt immédiat du traitement et la mise en place d'une étroite surveillance.
Roaccutan contient du sorbitol. Aussi les patients présentant une intolérance au fructose (rare trouble héréditaire) ne doivent-ils pas prendre ce médicament.
En cas de diabète, de surpoids, d'alcoolisme ou de trouble du métabolisme lipidique chez des patients sous traitement par Roaccutan, des contrôles plus fréquents des lipides sériques et/ou de la glycémie peuvent être nécessaires. Il a été fait état de valeurs accrues de la glycémie à jeun, et de nouveaux cas de diabète ont été diagnostiqués pendant un traitement par l'isotrétinoïne.
Un traitement concomitant par Roaccutan et la vitamine A doit être évité, car les symptômes d'une hypervitaminose A pourraient s'en trouver renforcés.
Etant donné que les tétracyclines peuvent elles aussi induire une augmentation de la pression intracrânienne, leur association avec Roaccutan est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation simultanée de Roaccutan et d'antiacnéiques locaux dotés de propriétés kératolytiques ou desquamantes doit être évitée en raison d'une possible majoration des irritations locales (voir «Mises en garde et précautions»).
Contraceptifs oraux: voir «Grossesse/Allaitement».
La grossesse est une contre-indication absolue de tout traitement par Roaccutan (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Les femmes en âge de procréer doivent se conformer au programme de prévention de la grossesse. Si, malgré toutes les précautions, une grossesse venait à survenir pendant le traitement par Roaccutan ou durant le mois qui suit l'arrêt de ce dernier, le risque de malformations extrêmement graves chez le fœtus serait majeur.
Risque pour l'embryon/le fœtus en développement
Les malformations fœtales associées à une exposition à l'isotrétinoïne sont notamment les suivantes: malformations du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations du cervelet, microcéphalie), dysmorphie faciale, fente labio-palatine, anomalies du conduit auditif externe (absence du pavillon de l'oreille, rétrécissement ou absence du conduit auditif externe), anomalies oculaires (microphtalmie), malformations cardiovasculaires (cardiopathies conotroncales telles que tétralogie de Fallot, transposition des grands vaisseaux, anomalies septales), anomalies de la thyroïde et des parathyroïdes. De plus, l'incidence des avortements spontanés est accrue.
Si une femme traitée par Roaccutan devient enceinte, le traitement doit être interrompu et la patiente doit consulter un tératologue ou un médecin ayant des notions de tératologie (voir «Mises en garde et précautions – Programme de prévention de la grossesse»).
L'isotrétinoïne étant très lipophile, son passage dans le lait maternel est très vraisemblable. La prise de Roaccutan est contre-indiquée pendant l'allaitement.
L'effet de progestatifs faiblement dosés peut être réduit par suite d'une interaction avec l'isotrétinoïne.
De ce fait, les progestatifs seuls (sans composante estrogénique) ne doivent pas être utilisés.
Plusieurs cas de diminution de la vision nocturne sont survenus sous traitement par l'isotrétinoïne et ont persisté – dans de rares cas – après l'arrêt du traitement (voir «Effets indésirables»). Etant donné que ces troubles sont parfois survenus brutalement, les patients doivent être mis en garde contre ce problème éventuel qui impose la plus grande prudence en cas de conduite d'un véhicule ou de la commande de machines.
Somnolence, sensation vertigineuse et troubles de la vision ont été signalés dans de très rares cas. En présence de tels effets, les patients doivent avoir pour instruction de ne pas conduire, de ne pas commander de machines et de ne se livrer à aucune autre activité qui pourrait constituer un risque pour eux-mêmes ou pour autrui du fait de ces symptômes.
Certains des effets indésirables liés au traitement par l'isotrétinoïne sont dose-dépendants. Les effets indésirables sont normalement réversibles après modification de la dose ou arrêt du traitement, mais certains peuvent persister après la fin du traitement. Les effets indésirables le plus souvent signalés avec l'isotrétinoïne sont les suivants: sécheresse cutanée, sécheresse des muqueuses, notamment des lèvres (cheilite), de la muqueuse nasale (épistaxis) et des yeux (conjonctivite).
Très rarement (<1/10000): infection mucocutanée à bactéries Gram positives.
Très fréquemment (≥1/10): anémie, VS des globules rouges élevée, thrombopénie, thrombocytose.
Fréquemment (≥1/100, <1/10): neutropénie.
Très rarement (<1/10000): lymphadénopathie.
Rarement (≥1/10000, <1/1000): réactions cutanées allergiques, réactions anaphylactiques, hypersensibilité.
Très rarement (<1/10000): diabète sucré, hyperuricémie.
Rarement (≥1/10000, <1/1000): dépression, aggravation de dépressions existantes, variations de l’humeur, tendance à l’agressivité, anxiété.
Très rarement (<1/10000): troubles du comportement, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, suicide.
Fréquemment (≥1/100, <1/10): céphalées.
Très rarement (<1/10000): augmentation bénigne de la pression intracrânienne, convulsions, somnolence, vertiges.
Très fréquemment (≥1/10): blépharite, conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire.
Très rarement (<1/10000): vision floue, cataracte, daltonisme (diminution de la perception des couleurs), intolérance aux lentilles de contact, opacification de la cornée, diminution de la vision nocturne, kératite, œdème papillaire (signe d’une augmentation bénigne de la pression intracrânienne), photophobie, troubles de la vision.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif:
Très rarement (<1/10000): dégradation de l’audition, acouphène (voir «Mises en garde et précautions»).
Très rarement (<1/10000): vascularite (par exemple granulomatose de Wegener, vascularite allergique).
Fréquemment (≥1/100, <1/10): épistaxis, sécheresse nasale, nasopharyngite.
Très rarement (<1/10000): bronchospasme (surtout chez les asthmatiques), enrouement.
Très rarement (<1/10000): colite, iléite, sécheresse du pharynx, hémorragies gastro-intestinales, diarrhée sanglante et inflammation intestinale, nausées et pancréatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Très fréquemment (≥1/10): élévation des transaminases (voir «Mises en garde et précautions»).
Très rarement (<1/10000): hépatite.
Très fréquemment (≥1/10): cheilite, dermatite, sécheresse cutanée, exfoliation localisée, prurit, éruption érythémateuse, fragilité cutanée (risque d’écorchures).
Rarement (≥1/10000, <1/1000): alopécie.
Très rarement (<1/10000): acne fulminans, aggravation de l’acné, érythème (facial), exanthème, altération de la chevelure, hirsutisme, dystrophie unguéale, paronychie, réaction de photosensibilité, granulome pyogène, hyperpigmentation cutanée, sudation accrue.
Très fréquemment (≥1/10): arthralgie, myalgie, dorso-lombalgies (surtout chez l’adolescent).
Très rarement (<1/10000): arthrite, calcifications (ligamentaires et tendineuses), soudure précoce des épiphyses, exostoses (hyperostose), diminution de la densité osseuse, tendinite.
Très rarement (<1/10000): glomérulonéphrite.
Très rarement (<1/10000): tissu de granulation (formation accrue), sensation de malaise.
Très fréquemment (≥1/10): hypertriglycéridémie, diminution des lipoprotéines de haute densité (HDL).
Fréquemment (≥1/100, <1/10): hypercholestérolémie, hyperglycémie, hématurie, protéinurie.
Très rarement (<1/10000): augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
Fréquence inconnue*: dysfonction sexuelle, y compris dysfonction érectile et diminution de la libido.
L'incidence des événements indésirables a été calculée sur la base de toutes les données cliniques recueillies chez 824 patients ainsi que des données communiquées après la commercialisation du produit.
* ne peut être déterminé sur la base des données disponibles
Pendant la phase post-marketing, un érythème multiforme, un syndrome de Stevens-Johnson ainsi qu'une nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lors de l'utilisation de Roaccutan (voir «Mises en garde et précautions»).
Des rapports font état de cas sévères de rhabdomyolyse qui ont souvent imposé un traitement hospitalier et dont l'évolution a été fatale dans quelques cas, en particulier chez les patients pratiquant une activité physique intense.
L'isotrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. Bien que sa toxicité aiguë soit faible, des signes d'hypervitaminose A pourraient survenir en cas de surdosage accidentel.
Les symptômes d'un surdosage aigu de vitamine A consistent notamment en céphalées sévères, nausées ou vomissements, somnolence, irritabilité et prurit. Les signes et symptômes d'un surdosage accidentel ou délibéré d'isotrétinoïne seraient vraisemblablement identiques. Il faut s'attendre à ce que de tels symptômes soient réversibles et qu'ils régressent sans traitement.
L'isotrétinoïne, substance active de Roaccutan, est un stéréo-isomère de synthèse de l'acide tout-trans rétinoïque (trétinoïne).
Le mécanisme d'action de Roaccutan n'a pas encore été élucidé dans le détail; cependant, il est certain que l'amélioration du tableau clinique de l'acné sévère va de pair avec une réduction dose-dépendante de l'activité des glandes sébacées, associée à une diminution histologiquement démontrée de leur taille. En outre, un effet anti-inflammatoire de l'isotrétinoïne a été constaté au niveau de la peau.
Lors d'acné, une hyperkératinisation du revêtement épithélial des follicules pilo-sébacés entraîne une exfoliation des cornéocytes dans l'orifice pilo-sébacé, ce qui provoque une rétention due à la présence de kératine et à l'accumulation accrue de sébum. Ce processus donne lieu à la formation d'un comédon et, finalement, à des lésions inflammatoires. Roaccutan inhibe la prolifération des cellules des glandes sébacées et semble agir contre l'acné en réprimant la différenciation physiologique. Le sébum est un substrat important pour la croissance de Propionibacterium acnes, de sorte qu'une réduction de la production de sébum prévient une colonisation bactérienne de l'orifice pilo-sébacé.
Etant donné que la cinétique de l'isotrétinoïne et de ses métabolites est linéaire, les concentrations plasmatiques en cours de traitement peuvent être déduites des valeurs mesurées après la prise d'une dose unique. Cette linéarité indique également que l'isotrétinoïne ne provoque pas l'induction d'enzymes hépatiques métabolisant le médicament.
L'absorption de l'isotrétinoïne à partir du tractus gastro-intestinal est variable. La biodisponibilité absolue de l'isotrétinoïne n'a pas été déterminée, étant donné qu'il n'existe pas de forme destinée à l'administration intraveineuse chez l'homme. L'extrapolation des résultats recueillis chez le chien permet toutefois de conclure à une biodisponibilité relativement faible et variable. Chez des patients acnéiques à jeun, l'administration quotidienne de 80 mg d'isotrétinoïne a entraîné à l'état d'équilibre, 2 à 4 heures après la prise, des concentrations sanguines maximales (Cmax) de 310 ng/ml (extrêmes: 188 – 473 ng/ml).
Lorsque l'isotrétinoïne est prise avec de la nourriture, la biodisponibilité double par rapport aux valeurs relevées à jeun.
L'isotrétinoïne est fortement liée aux protéines, essentiellement à l'albumine (≥99,9%). De ce fait, la fraction non liée d'isotrétinoïne (= fraction pharmacologiquement active) est inférieure à 0,1% pour un vaste domaine de concentrations thérapeutiques.
En raison du faible passage de l'isotrétinoïne dans les érythrocytes, les concentrations d'isotrétinoïne dans le plasma correspondent à 1,7 fois environ les concentrations dans le sang.
Le volume de distribution de l'isotrétinoïne n'a pas été déterminé, étant donné qu'il n'existe pas de forme pour administration intraveineuse chez l'homme.
A l'état d'équilibre, les concentrations sanguines d'isotrétinoïne (Cmin,ss) chez des patients avec acné sévère ayant reçu 40 mg deux fois par jour étaient comprises entre 120 et 200 ng/ml.
Chez ces patients, la concentration de 4-oxo-isotrétinoïne, métabolite très important, était plus de deux fois plus élevée que la concentration d'isotrétinoïne.
La distribution de l'isotrétinoïne dans le tissu humain est peu connue. Dans l'épiderme, la concentration d'isotrétinoïne est inférieure de moitié à la concentration sérique.
Après administration orale d'isotrétinoïne, cinq métabolites importants ont été mis en évidence dans le plasma: la 4-oxo-isotrétinoïne, la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque), l'acide 9-cis rétinoïque, la 4-oxo-trétinoïne et l'acide 4-oxo-9-cis rétinoïque.
De tous ces métabolites, la 4-oxo-isotrétinoïne a témoigné de la concentration plasmatique la plus élevée à l'état d'équilibre, concentration supérieure à la concentration plasmatique de la substance mère. D'autres métabolites, dont des glucuroconjugués, ont certes été mis en évidence, mais n'ont pas tous été entièrement identifiés.
Les métabolites de l'isotrétinoïne ont témoigné d'une activité biologique lors de divers tests in vitro. Aussi l'effet clinique observé chez le patient pourrait-il être dû tant à l'action pharmacologique de l'isotrétinoïne qu'à celle de ses métabolites.
Une étude clinique menée chez 74 patients a montré que l'administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne entraîne une baisse significative des valeurs initiales de la sécrétion de sébum et a ainsi confirmé que la 4-oxo-isotrétinoïne contribue notablement à l'action de Roaccutan. L'administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne dans cette étude n'a pas eu d'effet sur la concentration endogène d'isotrétinoïne et de trétinoïne, ce qui indique que l'action de la 4-oxo-isotrétinoïne est médiée par la 4-oxo-trétinoïne.
Etant donné que l'isotrétinoïne et la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) sont transformées l'une en l'autre de manière réversible, le métabolisme de la trétinoïne est étroitement corrélé à celui de l'isotrétinoïne. Des signes de métabolisme présystémique ont été découverts dans le cadre d'une étude clinique conduite chez 10 sujets sains. On estime que 20 à 30% d'une dose d'isotrétinoïne sont métabolisés par isomérisation. Sur la base d'études menées chez le chien, il faut supposer que le métabolisme présystémique joue également un rôle important chez l'homme.
Des études métaboliques in vitro ont montré que plusieurs enzymes du cytochrome P450 interviennent dans la transformation de l'isotrétinoïne en 4-oxo-isotrétinoïne et de la trétinoïne en 4-oxo-trétinoïne. Aucune des différentes isoformes ne semble jouer de rôle prépondérant à cet égard. Compte tenu des multiples implications des enzymes du cytochrome P450, des interactions avec l'isotrétinoïne et ses métabolites ne sont pas à redouter.
Après administration orale d'une dose d'isotrétinoïne radiomarquée, des fractions à peu près équivalentes de cette dose ont été retrouvées dans l'urine et les fèces. Après administration orale d'isotrétinoïne, la demi-vie d'élimination terminale du médicament inchangé chez les patients acnéiques est de 19 heures en moyenne.
La demi-vie d'élimination terminale de la 4-oxo-isotrétinoïne est plus longue (29 heures en moyenne).
L'isotrétinoïne est un rétinoïde naturel; les concentrations endogènes de rétinoïde sont atteintes dans les deux semaines suivant la fin du traitement par Roaccutan.
Etant donné que l'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les insuffisants hépatiques, les données relatives à la cinétique de l'isotrétinoïne chez de tels patients sont peu nombreuses. Une insuffisance rénale n'entraîne pas de réduction notable de la clairance plasmatique de l'isotrétinoïne ou de la 4oxo-isotrétinoïne.
L'isotrétinoïne ne s'est pas avérée mutagène lors d'études in vitro et in vivo chez l'animal.
Les études avec l'isotrétinoïne chez le rat n'ont pas établi d'effets carcinogènes pour l'isotrétinoïne.
Tout comme d'autres dérivés de la vitamine A, l'isotrétinoïne s'est révélée tératogène et embryotoxique lors de l'expérimentation animale (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Instructions spéciales pour la posologie»).
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver le médicament dans son emballage original, à l'abri de la lumière et de l'humidité.
A la fin du traitement ou après l'expiration, les capsules de Roaccutan non utilisées doivent être rapportées dans leur emballage original, à la personne qui les a délivrées (médecin ou pharmacien) en vue de leur élimination conforme aux exigences.
Roaccutan, capsules à 10 mg: 30 capsules [A]
Roaccutan, capsules à 20 mg: 30 capsules [A]