Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/efav-emt-ten-600-200-245mg-myl-30-328236
Timestamp: 2019-10-15 07:10:07+00:00
Document Index: 191073732

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

EFAV/EMT/TEN 600/200/245MG MYL 30 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Prix de vente : 268,66 € Taux de remboursement : {100} %
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan est une association fixe d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil. Il est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus 1 de l'immunodéficience humaine (VIH­1) chez les adultes âgés de 18 ans et plus contrôlés virologiquement (avec un taux d'ARN-VIH•1 < 50 copies/mL) par une association d'antirétroviraux en cours depuis plus de trois mois. Les patients ne doivent pas avoir présenté d'échec virologique avec un traitement antirétroviral antérieur et il doit être établi que ces patients n'ont pas archivé, avant l'initiation de leur premier traitement antirétroviral, de souches virales mutantes conférant une résistance significative à l'un des trois composants d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
La démonstration du bénéfice d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil repose principalement sur les données à 48 semaines d'une étude clinique dans laquelle les patients présentant un contrôle virologique stable, traités par association d'antirétroviraux, ont changé leur traitement pour éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucune donnée issue d'études cliniques n'est actuellement disponible avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients naïfs de tout traitement ou lourdement prétraités.
Aucune donnée n'est disponible sur l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec d'autres agents antirétroviraux.
La dose recommandée d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan est d'un comprimé à prendre une fois par jour par voie orale.
Si un patient oublie de prendre une dose d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan dès que possible, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan et s'en aperçoit plus de 12 heures après, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais simplement poursuivre le traitement normalement.
Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan, il est inutile qu'il prenne une autre dose.
Il est recommandé de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Afin d'améliorer la tolérance de l'éfavirenz en termes d'effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir rubrique Effets indésirables).
Il est attendu qu'après administration d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan à jeun, l'exposition au ténofovir (aire sous la courbe, ASC) sera inférieure d'environ 30 % à celle du composant individuel ténofovir disoproxil pris avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). On ne dispose pas de données sur les conséquences cliniques de la diminution de l'exposition pharmacocinétique.
Chez les patients virologiquement contrôlés, on peut s'attendre à ce que la pertinence clinique de cette diminution soit limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Si l'arrêt de l'administration de l'un des composants d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
En cas d'arrêt du traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan, il faut tenir compte de la longue demi-vie de l'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), ainsi que des longues demi-vies intracellulaires du ténofovir et de l'emtricitabine. En raison de la variabilité interindividuelle de ces paramètres et en raison de la possibilité du développement de résistances, les recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique du VIH doivent être consultées, et le motif de l'arrêt du traitement doit être pris en considération.
Adaptation posologique : Une administration supplémentaire d'éfavirenz de 200 mg/jour (800 mg au total) peut être envisagée lorsque la rifampicine est co-administrée avec Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan chez les patients pesant 50 kg ou plus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisancerénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] < 50 mL/min). Les patients présentant une insuffisancerénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l'intervalle d'administration de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
La pharmacocinétique d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte [CPT], classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement recommandée d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l'éfavirenz affectant le système nerveux, devront être suivis avec attention chez ces patients (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
Si Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
La sécurité et l'efficacité d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Les comprimés d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan doivent être avalés en entier avec de l'eau, une fois par jour.
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Ténofovir disoproxil : Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d'exposition supérieurs ou égaux à ceux utilisés pour l'homme et susceptibles d'avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens adultes, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-cutané (au moins 40 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.
Femmes en âge de procréer (voir ci-dessous et rubrique Données de sécurité précliniques)
Les femmes traitées par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doivent éviter toute grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) pendant le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Efavirenz : Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des comprimés de l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins VIH négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5 - 1 cas pour 1 000 naissances.
Emtricitabine et ténofovir disoproxil : Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni aucun effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associés à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Il a été montré que l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
En tant qu'association médicamenteuse fixe, éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant les mêmes composants actifs que la préparation, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit nécessaire, par exemple avec la rifampicine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En raison de similarités avec l'emtricitabine, éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
Aucune donnée n'est disponible concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil administré en association avec d'autres agents antirétroviraux.
Les données actuellement disponibles montrent que, chez les patients recevant un traitement antirétroviral à base d'inhibiteur de la protéase (IP), le changement de traitement pour éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil pourrait entraîner une diminution de la réponse thérapeutique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'une augmentation de la charge virale et d'effets indésirables, puisque le profil de sécurité d'emploi de l'éfavirenz diffère de celui des inhibiteurs de protéase.
Le développement d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste possible sous éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées demeure donc nécessaire.
L'administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec des de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de prendre éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, de préférence au coucher.
La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications) et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que l'éfavirenz est principalement métabolisé par le système du CYP, éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés à la prise d'éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt de maintenir un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être réévalué en prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique Effets indésirables).
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs sur le VHB (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'une association antirétrovirale pour contrôler l'infection par le VIH. L'arrêt du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doivent être étroitement surveillés auxplans clinique et biologique pendant au moins quatre mois après l'arrêt d'un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post- traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques semblent présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez les patients présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, de décès par suicide, de délires et de comportements pseudo-psychotiques ont également été rapportés après commercialisation. Les patients doivent être informés que s'ils ressentent des symptômes tels qu'une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement, qui évaluera si ces symptômes peuvent être liés à la prise de l'éfavirenz et, dans ce cas, si le risque de poursuivre le traitement l'emporte sur les bénéfices (voir rubrique Effets indésirables).
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'une adaptation de posologie pour l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). L'utilisation d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Dans le cas où l'utilisation concomitante d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et d'un médicament néphrotoxique (par exemple, les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir, l'interleukine­2) est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée chaque semaine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Des cas d'insuffisance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'altération de la fonction rénale. Si éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Des cas d'insuffisance rénale, d'atteinte rénale, d'augmentation de créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique Effets indésirables).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients présentant un antécédent ou à risque d'altération de la fonction rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ou si la clairance de la créatinine est diminuée à < 50 mL/min chez un patient recevant éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine et devra comporter des dosages de la glycémie, de la kaliémie et de la glycosurie (voir rubrique Effets indésirables, tubulopathie proximale).
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil étant une association de médicaments et l'intervalle posologique des composants individuels de l'association ne pouvant être modifié, le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être interrompu chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 mL/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L'interruption du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration de l'un des composants d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles.
Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l'initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant, le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines.
Des rashs légers à modérés ont été rapportés avec les composants individuels d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Les rashs associés à l'éfavirenz, régressent généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la résolution des rashs. Des rashs sévères accompagnés de phlyctènes, de desquamation ou d'ulcérations ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par l'éfavirenz (voir rubrique Effets indésirables). L'incidence de l'érythème polymorphe ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être interrompu chez les patients présentant un rash sévère accompagné de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. L'expérience, chez des patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des INNTI, est limitée. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction cutanée menaçant le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) alors qu'ils prenaient un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI).
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.
Patients infectés par une souche de VIH•1 présentant des mutations
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients porteurs de souches du VIH•1 présentant la mutation K65R, M184V/I ou K103N (voir rubriques Indications thérapeutiques et Propriétés pharmacodynamiques).
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction hépatique ou rénale diminuée.
L'administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Ce médicament contient 7,5 mg de métabisulfite de sodium par dose, ce qui peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et un bronchospasme. Chaque dose contient également 105,5 mg de lactose. Les patients présentant de rares problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, tels qu'un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose/galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
Étant donné qu'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan contient de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan. Les études d'interaction avec ces agents n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil étant une association fixe, le médicament ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant ses composants, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit nécessaire, par exemple avec la rifampicine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En raison de similarités avec l'emtricitabine, éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co- administré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
L'éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du CYP2C9 ; toutefois, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet réel lors de co- administration avec les substrats de ces enzymes n'est pas clairement défini (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine), car l'inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique Contre-indications).
Voriconazole : La co-administration de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre- indiquée. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée ; en conséquence, le voriconazole et éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique Contre-indications et Tableau 1).
Millepertuis (Hypericum perforatum) : La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de millepertuis ou de préparation à base de plantes contenant du millepertuis est contre- indiquée. Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si le patient prend déjà du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, un dosage des concentrations d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique Contre-indications).
Atazanavir/ritonavir : Les données disponibles permettant de faire une recommandation posologique pour atazanavir/ritonavir en association avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil sont insuffisantes. Par conséquent, la co-administration d'atazanavir/ritonavir et d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'est pas recommandée (voir Tableau 1).
Sofosbuvir/velpatasvir : La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de sofosbuvir/velpatasvir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale : Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein, la co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par exemple, le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L'utilisation d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Certains exemples incluent, entre autres, les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine­2 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les interactions entre éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ou ses composants individuels et d'autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l'absence de changement, « b.i.d » signifie deux fois par jour, « q.d. » une fois par jour et « q8h » toutes les 8 heures). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 1 : Interactions entre éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ou ses composants individuels et d'autres médicaments
Médicament, par domaines thérapeutiques
Variation moyenne en pourcentage de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % s'ils sont disponibles
Recommandations relatives à la co-administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine
200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
(300 mg q.d./ 100 mg q.d./
d'éfavirenz/emtricitabine/téno
fovir disoproxil n'est pas
d'atazanavir/ritonavir et de ténofovir
donne lieu à une exposition accrue au
importantesde ténofovir pourraient
potentialiserles effetsindésirables liés
au ténofovir y compris les affections
(400 mg q.d./ 100 mg q.d./
600 mg q.d., tous administrés avec
de la nourriture)
(400 mg q.d./ 200 mg q.d./
ASC : ↔*/ ** (↓ 10 % à ↑ 26 %)
Cmax : ↔*/ ** (↓ 5 % à ↑ 26 %)
Cmin : ↑ 12 %*/ ** (↓ 16 à ↑ 49)
* comparé à l'association atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg q.d. prise le
soir sans éfavirenz. Cette diminution de
la Cmin de l'atazanavir pourrait avoir un
impact négatif sur l'efficacité de ce
La co-administration d'éfavirenz et
Darunavir/ritonavir/éfavirenz (300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./
* doses inférieures aux doses recommandées ; des résultats semblables sont attendus avec les doses recommandées.
Efavirenz : ASC : ↑ 21 %
L'administration d'Éfavirenz/emtricitabine/tén ofovir disoproxil en association avec darunavir/ritonavir
800/100 mg une fois par jour pourrait conduire à une Cmin suboptimale du darunavir. Si éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil doit être utilisé en association avec darunavir/ritonavir, il convient d'utiliser le traitement darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour. Darunavir/ritonavir doit être utilisé avec prudence en association avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil. Voir la ligne
« Ritonavir » ci-dessous. Une surveillance de la fonction rénale peut être indiquée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie systémique ou rénale sous- jacente, ou chez les patients prenant des médicament néphrotoxiques.
(300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./
* inférieure à la dose recommandée
Interaction non étudiée. D'après les différentes voies d'élimination, aucune interaction n'est attendue.
Fosamprénavir/ritonavir/éfavirenz (700 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./
Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil et fosamprénavir/ritonavir peuvent être co-administrés sans ajustement posologique. Voir la ligne « Ritonavir » ci- dessous.
Fosamprénavir/ritonavir/emtricitabi ne
Une diminution semblable de l'exposition à l'indinavir a été observée lorsque 1 000 mg d'indinavir ont été administrés q8h avec
600 mg d'éfavirenz q.d. (induction du CYP3A4).
Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de la protéase, voir la rubrique ci-dessous concernant le ritonavir.
Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration d'indinavir avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil. Bien que la signification clinique de la diminution des concentrations d'indinavir ne soit pas établie, l'ampleur de l'interaction pharmacocinétique observée doit être prise en considération lorsque le traitement associe l'éfavirenz, un composant d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil, et l'indinavir.
Indinavir/ténofovir disoproxil (800 mg q8h/300 mg q.d.)
(400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./
Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient favoriser les événements indésirables associés à ce médicament, notamment les affections rénales.
Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique concernant lopinavir/ritonavir en association avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil. La co-administration de lopinavir/ritonavir et d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil n'est pas recommandée.
Lopinavir/ritonavir capsules molles ou solution buvable/éfavirenz
Diminution substantiellede l'exposition au lopinavir, nécessitant une adaptation de la posologique du lopinavir/ritonavir. Lors de l'association avec de l'éfavirenz et deux INTI, l'association lopinavir/ritonavir 533/133 mg (capsules molles) deux fois par jour a conduit à des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues avec le lopinavir/ritonavir (capsules molles) 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz (données historiques).
Lopinavir/ritonavir comprimés/éfavirenz
Concentrations de lopinavir : ↓ 30 - 40 %
Concentrations du lopinavir : similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. Une adaptation de la posologie du lopinavir/ritonavir est nécessaire en cas de co-administration d'éfavirenz. Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir ci-dessous la rubrique
ASC du matin : ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33)
ritonavir à des doses de
ASC du soir : ↔
600 mg et
Cmax du matin : ↑ 24 % (↑ 12 à ↑ 38)
Cmax du soir : ↔
Cmin du matin : ↑ 42 % (↑ 9 à ↑ 86)
recommandée. Lors de
Cmin du soir : ↑ 24 % (↑ 3 à ↑ 50)
fovir disoproxil en association
avec du ritonavir à faible
dose, la possibilité d'une
augmentation de l'incidence
associés à l'éfavirenz doit être
ritonavir 500 mg ou 600 mg deux fois
prise en compte en raison du
par jour, n'était pas bientolérée
risque d'interaction
enzymes hépatiques élevées). Les
données existantes sur la tolérance de
ritonavir à faible dose (100 mg, une ou
deux fois par jour) sont insuffisantes.
Interaction non étudiée. Pour la co-
Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration de saquinavir/ritonavir avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil. La co- administration de saquinavir/ritonavir et d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil n'est pas recommandée. L'utilisation d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil associé au saquinavir comme seul inhibiteur de la protéase n'est pas recommandée.
Saquinavir/ritonavir/ténofovir
Il n'y a eu aucune interaction
Veuillez consulter le Résumé
des Caractéristiques du
Produit du médicament
(300 mg b.i.d./ 300 mg q.d.)
ASC12 h : ↔
Inhibiteur de transfert de brin pour l'intégrase
Éfavirenz/emtricitabine/ténof
(400 mg en dose unique/−)
ovir disoproxil et le
raltégravir peuvent être co-
administrés sans ajustement
INTI/éfavirenz
INTI autres que la lamivudine, la
l'emtricitabine, un composant
zidovudine et le ténofovir disoproxil.
Aucune interaction cliniquement
fovir disoproxil,
significative n'a été identifiée nin'est
éfavirenz/emtricitabine/ténofo
attendue puisque les INTI sont
vir disoproxil ne doit pas être
co-administré avec la
l'éfavirenz et ne devraient pas entrer en
lamivudine (voir
compétition pour les mêmes enzymes
INNTI/éfavirenz
Étant donné que l'utilisation de deux INNTI n'a montré de bénéfice en terme d'efficacité et de sécurité, la co- administration d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil et d'un autre INNTI n'est pas recommandée.
disoproxil avec la didanosine entraîne
une augmentation de 40 à 60 % de
fovir disoproxil avec la
l'exposition systémique à la didanosine
pouvant augmenter le risque d'effets
indésirables liés à la didanosine. Dans
ténofovir disoproxil avec la didanosine
à une dose de 400 mg par jour a été
associée à une diminution significative
du nombre de lymphocytes CD4,
intracellulaire augmentant le taux de
été associée à des taux élevésd'échec
Anti-hépatite C
bocéprévir ont diminué en cas
de co-administration avec
l'éfavirenz, un composant
fovir disoproxil. Le résultat
*0 - 8 heures
minimales de bocéprévir n'a
Une absence d'effet (↔) est
pas été directement évalué.
équivalente à une diminution de
l'estimation du rapport moyen ≤ 20 %
ou à une augmentation de l'estimation
du rapport moyen ≤ 25 %.
recommandé. L'exposition
favoriser les réactions
indésirables associées au
disoproxil, notamment les
affections rénales. La fonction
rénale doit faire l'objet d'une
surveillance étroite (voir
Cmax : ↑ 38 % (↑ 14 à ↑ 67) GS-3310071 :
Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir :
Cmax : ↓ 47 % (↓ 57 à ↓ 36) Cmin : ↓ 57 % (↓ 64 à ↓ 48) Efavirenz :
L'administration concomitante d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil avec sofosbuvir/velpatasvir devrait diminuer les concentrations plasmatiques de velpatasvir. La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil avec sofosbuvir/velpatasvir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Cmax : ↓ 19 % (↓ 40 à ↑ 10) GS-3310071 :
Cmax : ↓ 23 % (↓ 30 à ↑ 16) Éfavirenz : ASC : ↔
Cmax : ↑ 25 % (↑ 8 à ↑ 45) Cmin : ↔
Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil et le sofosbuvir peuvent être co- administrés sans ajustement posologique.
Télaprévir (par rapport à 750 mg q8h) : ASC : ↓ 18 % (↓ 8 à ↓ 27)
Cmax : ↓ 14 % (↓ 3 à ↓ 24) Cmin : ↓ 25 % (↓ 14 à ↓ 34) Efavirenz :
Cmax : ↓ 24 % (↓ 15 à ↓ 32) Cmin : ↓ 10 % (↑ 1 à ↓ 19)
Si éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil est co- administré avec le télaprévir, le télaprévir 1 125 mg q8h doit être utilisé.
Cmax : ↓ 51 % (↓ 46 à ↓ 56) Cmin : ↓ 91 % (↓ 88 à ↓ 92) Efavirenz :
équivalente à une diminution de l'estimation du rapport moyen ≤ 20 % ou à une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤ 25 %.
L'administration concomitante du siméprévir avec l'éfavirenz, un composant d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil, a entraîné une baisse significative des concentrations plasmatiques de siméprévir en raison de l'induction du CYP3A exercée par l'éfavirenz, ce qui pourrait entraîner une perte d'effet thérapeutique du siméprévir. La co- administration de siméprévir et d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil n'est pas recommandée.
Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue, car le siméprévir et l'emtricitabine sont éliminés par des voies différentes.
Siméprévir/ténofovir disoproxil (150 mg q.d./ 300 mg q.d.)
Clarithromycine/éfavirenz (500 mg b.i.d./ 400 mg q.d.)
Cmax : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 35) 14•hydroxymétabolite de la clarithromycine :
Cmax : ↑ 49 % (↑ 32 à ↑ 69) Efavirenz :
Un rash est survenu chez 46 % des volontaires non infectés recevant de
l'éfavirenz et de la clarithromycine.
La signification clinique de ces modifications des taux plasmatiques de clarithromycine est inconnue. Des traitements de remplacement de la clarithromycine (p. ex., l'azithromycine) doivent être envisagés. D'autres antibiotiques macrolides, tels que l'érythromycine, n'ont pas été étudiés en association avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil.
Cmax : ↓ 32 % (↓ 15 à ↓ 46) Cmin : ↓ 45 % (↓ 31 à ↓ 56) Efavirenz :
La dose quotidienne de rifabutine doit être augmentée de 50 % lorsqu'elle est administrée en association avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil. Un doublement de la dose de rifabutine doit être envisagé en cas de traitement par rifabutine 2 ou 3 fois par semaine en association avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil. L'effet clinique de cet ajustement posologique n'a pas été correctement évalué. La tolérance et la réponse virologique de chaque patient doivent être prises en compte lors de l'ajustement posologique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Rifampicine/éfavirenz (600 mg q.d./ 600 mg q.d.)
Cmax : ↓ 20 % (↓ 11 à ↓ 28) Cmin : ↓ 32 % (↓ 15 à ↓ 46)
Lorsqu'éfavirenz/emtricitabin e/ténofovir disoproxil est pris en association avec la rifampicine chez les patients pesant au moins 50 kg, une
Rifampicine/ténofovir disoproxil (600 mg q.d./ 300 mg q.d.)
200 mg/jour (800 mg au total) d'éfavirenz pourrait permettre une exposition semblable à celle d'une dose quotidienne d'éfavirenz de 600 mg en cas de prise sans rifampicine.
L'effet clinique de cet ajustement posologique n'a pas été correctement évalué. La tolérance et la réponse virologique de chaque patient doivent être prises en compte lors de l'ajustement posologique (voir
rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucun ajustement posologique de la rifampicine n'est recommandé en cas de prise avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil.
Cmax : ↓ 37 % (↓ 20 à ↓ 51) Cmin : ↓ 44 % (↓ 27 à ↓ 58) (diminution des concentrations
d'itraconazole : induction du CYP3A4) Hydroxyitraconazole :
Cmax : ↓ 35 % (↓ 12 à ↓ 52) Cmin : ↓ 43 % (↓ 18 à ↓ 60) Efavirenz :
Étant donné qu'aucune recommandation posologique ne peut être émise en cas d'utilisation concomitante de l'itraconazole avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil, un autre traitement antifongique doit être envisagé.
Posaconazole/éfavirenz (−/400 mg q.d.)
Cmax : ↓ 45 % (induction de l'UDP­G)
L'utilisation concomitante de posaconazole et d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil doit être évitée, sauf si les bénéfices pour le patient l'emportent sur les risques.
Voriconazole/éfavirenz (200 mg b.i.d./ 400 mg q.d.)
Cmax : ↓ 61 % Efavirenz : ASC : ↑ 44 %
La co-administration de doses standard
d'éfavirenz et de voriconazole est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée ; en conséquence, le voriconazole et éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil ne doivent pas être co-administrés.
Artéméther/luméfantrine/éfavirenz (comprimé de 20/120 mg, 6 doses de 4 comprimés chacune pendant 3 jours /600 mg q.d.)
Dihydroartémisinine (métabolite actif) : ASC : ↓ 46 %
Cmax : ↔ Efavirenz : ASC : ↓ 17 %
Étant donné que des concentrations réduites d'artéméther, de dihydroartémisinine ou de luméfantrine pourraient entraîner une baisse d'efficacité des antipaludiques, la prudence est recommandée en cas de co-administration
d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil et de comprimés d'artéméther/luméfantrine.
Artéméther/luméfantrine/emtricitab ine
Cmax : ↓ 44 % (↓ 20 à ↓ 61) Proguanil :
L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil doit être évitée dans la mesure du possible.
Carbamazépine/éfavirenz (400 mg q.d./ 600 mg q.d.)
Cmax : ↓ 20 % (↓ 15 à ↓ 24) Cmin : ↓ 35 % (↓ 24 à ↓ 44) Efavirenz :
Cmax : ↓ 21 % (↓ 15 à ↓ 26) Cmin : ↓ 47 % (↓ 41 à ↓ 53)
La co-administration de doses plus fortes d'éfavirenz ou de carbamazépine
Aucune recommandation posologique ne peut être émise concernant l'utilisation d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil en association avec la carbamazépine. Un autre anticonvulsivant doit être envisagé. Les taux plasmatiques de carbamazépine doivent être surveillés à intervalles réguliers.
La phénytoïne, le phénobarbital et d'autres anticonvulsivants sont des substrats des isozymes du CYP.
Les interactions avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiées. Il existe un risque de réduction ou d'augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital et d'autres anticonvulsivants, qui sont des substrats des isozymes du CYP, lorsqu'ils sont administrés avec l'éfavirenz.
Lorsqu'éfavirenz/emtricitabin e/ténofovir disoproxil est co- administré avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isozymes du CYP, une surveillance régulière des taux d'anticonvulsivant doit être mise en place.
Acide valproïque/éfavirenz (250 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)
Aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz. Des données limitées suggèrent une absence d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'acide
Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil et l'acide valproïque peuvent être co- administrés sans ajustement posologique. La suppression des convulsions doit être surveillée chez les patients.
Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue, car la vigabatrine et la gabapentine sont exclusivement éliminées sous forme inchangée dans les urines, et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination que l'éfavirenz.
Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil et la vigabatrine ou la gabapentine peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
Vigabatrine/emtricitabine Gabapentine/emtricitabine
Vigabatrine/ténofovir disoproxil Gabapentine/ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine ou de l'acénocoumarol pourraient être augmentés ou réduits par l'éfavirenz.
Un ajustement posologique de la warfarine ou de l'acénocoumarol pourrait être requis en cas de co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo
vir disoproxil.
Cmax : ↓ 29 % (↓ 15 à ↓ 40) Cmin : ↓ 46 % (↓ 31 à ↓ 58) Efavirenz :
En cas de co-administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil, les augmentations de dose de la sertraline doivent reposer sur la réponse clinique.
Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil et la paroxétine peuvent être co- administrés sans ajustement posologique.
Interaction non étudiée. La fluoxétine ayant un profil métabolique semblable à celui de la paroxétine, à savoir un fort effet inhibiteur du CYP2D6, une absence d'interaction semblable devrait
être attendue avec la fluoxétine.
Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil et la fluoxétine peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
Norépinéphrine et inhibiteur de la recapture de la dopamine
Bupropione/éfavirenz [150 mg en dose unique (à
libération prolongée)/600 mg q.d.]
Bupropione :
Cmax : ↑ 50 % (↑ 20 à ↑ 80) (induction du CYP2B6)
Les augmentations posologiques de la bupropione doivent reposer sur la réponse clinique, mais la dose maximale recommandée de bupropione ne doit en aucun cas être dépassée. Aucun ajustement posologique de l'éfavirenz n'est nécessaire.
Bupropione/emtricitabine
Bupropione/ténofovir disoproxil
Cmax : ↓ 60 % (↓ 50 à ↓ 68) Cmin : ↓ 63 % (↓ 44 à ↓ 75) Désacétyldiltiazem :
Cmax : ↓ 64 % (↓ 57 à ↓ 69) Cmin : ↓ 62 % (↓ 44 à ↓ 75) N•monodesméthyl diltiazem : ASC : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52)
Cmax : ↓ 28 % (↓ 7 à ↓ 44) Cmin : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52) Efavirenz :
Cmax : ↑ 16 % (↑ 6 à ↑ 26) Cmin : ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26) (induction du CYP3A4)
Les ajustements posologiques du diltiazem en co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil doivent reposer sur la réponse clinique (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit du diltiazem).
Les interactions avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiées. Lorsque l'éfavirenz est co-administré avec un inhibiteur de canal calcique qui est un substrat de l'enzyme CYP3A4, il existe un risque de réduction des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de canal calcique.
Les ajustements posologiques des inhibiteurs de canal calcique en co-administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil doivent reposer sur la réponse clinique (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'inhibiteur de canal
Atorvastatine/éfavirenz (10 mg q.d./ 600 mg q.d.)
Cmax : ↓ 12 % (↓ 1 à ↓ 26) 2•hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 35 % (↓ 13 à ↓ 40)
Cmax : ↓ 13 % (↓ 0 à ↓ 23) 4•hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 4 % (↓ 0 à ↓ 31)
Cmax : ↓ 47 % (↓ 9 à ↓ 51) Ensemble des inhibiteurs actifs de l'HMG Co­A réductase :
Les taux de cholestérol doivent faire l'objet d'une surveillance régulière. Des ajustements posologiques de l'atorvastatine peuvent être nécessaires en cas de co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'atorvastatine).
Pravastatine/éfavirenz (40 mg q.d./ 600 mg q.d.)
Les taux de cholestérol doivent faire l'objet d'une surveillance régulière. Des ajustements posologiques de la pravastatine peuvent être nécessaires en cas de co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la pravastatine).
Simvastatine/éfavirenz (40 mg q.d./ 600 mg q.d.)
Cmax : ↓ 76 % (↓ 63 à ↓ 79) Ténivastatine :
Cmax : ↓ 51 % (↓ 32 à ↓ 58) Ensemble des inhibiteurs actifs de l'HMG Co­A réductase :
La co-administration de l'éfavirenz avec l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n'a eu aucun impact sur
l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz.
Les taux de cholestérol doivent faire l'objet d'une surveillance régulière. Des ajustements posologiques de la simvastatine peuvent être nécessaires en cas de co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la simvastatine).
Interaction non étudiée. La rosuvastatine est essentiellement excrétée sous forme inchangée dans les fèces. Aucune interaction avec l'éfavirenz n'est donc attendue.
Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil et la rosuvastatine peuvent être co- administrés sans ajustement posologique.
Éthinylestradiol + norgestimate/éfa virenz
(0,035 mg + 0,25 mg q.d./
Cmax : ↓ 46 % (↓ 39 à ↓ 52) Cmin : ↓ 82 % (↓ 79 à ↓ 85)
La signification clinique de ces effets est inconnue.
Une méthode de contraception mécanique fiable doit être ajoutée aux contraceptifs hormonaux (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Éthinylestradiol/ténofovir disoproxil
(−/300 mg q.d.)
Norgestimate/éthinylestradiol/emtri citabine
Injection : Acétate de dépo-
(150 mg IM de DMPA en dose unique)
Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse de 3 mois, aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques de la MPA n'a été observée entre les sujets recevant un traitement antirétroviral contenant de l'éfavirenz et ceux ne recevant aucun traitement antirétroviral. D'autres investigateurs ont obtenu des résultats semblables, bien que les taux plasmatiques de MPA aient été plus variables dans la seconde étude. Dans les deux études, les taux plasmatiques de progestérone chez les sujets recevant l'éfavirenz et la DMPA sont restés faibles, ce qui confirmait l'inhibition de l'ovulation.
Les données existantes étant limitées, une méthode de contraception mécanique fiable doit être ajoutée aux contraceptifs hormonaux (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Implant : Étonogestrel/éfavirenz
Interaction non étudiée. Une exposition réduite à l'étonogestrel peut être attendue (induction du CYP3A4). De rares cas d'échec de la contraception ont été signalés après la commercialisation chez les patientes exposées à l'éfavirenz prenant de
l'étonogestrel.
Étonogestrel/ténofovir disoproxil
Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (p. ex., ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)/éfavirenz
Une ↓ exposition à l'immunosuppresseur peut être attendue (induction du CYP3A4).
Ces immunosuppresseurs ne devraient pas avoir d'impact sur l'exposition à l'éfavirenz.
Des ajustements posologiques de l'immunosuppresseur peuvent être nécessaires. Une surveillance étroite des concentrations d'immunosuppresseur est recommandée pendant au
(0,1 mg/kg q.d./
200 mg/300 mg q.d.)
Cmax : ↔ C24 h : ↔
moins deux semaines (jusqu'à l'obtention de concentrations stables) après le début ou l'arrêt du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil.
(35 - 100 mg q.d./ 600 mg q.d.)
Cmax : ↓ 45 % (↓ 25 à ↓ 59) (induction du CYP3A4)
Lors d'une étude menée chez des toxicomanes infectés par le VIH, la co- administration de l'éfavirenz avec la méthadone a entraîné une diminution des taux plasmatiques de méthadone et des signes de sevrage des opiacés. La dose de méthadone a été augmentée de 22 % en moyenne pour soulager les
Les signes de sevrage doivent être recherchés chez les patients recevant de la méthadone de manière concomitante avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil, et leur dose de méthadone doit être augmentée si nécessaire afin de soulager ces symptômes.
Méthadone/ténofovir disoproxil (40 - 100 mg q.d./ 300 mg q.d.)
Malgré la diminution de l'exposition à la buprénorphine, aucun patient n'a montré de symptômes de sevrage. Un ajustement posologique de la buprénorphine pourrait ne pas être nécessaire en cas de co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil.
Buprénorphine/naloxone/emtricitab ine
Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a été retrouvée lorsque l'éfavirenz était associé aux substances suivantes :azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir, lorazépam, nelfinavir, zidovudine, anti-acides à base d'hydroxide d'aluminium/magnésium, famotidine ou fluconazole. Le potentiel d'interaction avec l'éfavirenz et d'autres antifongiques azolés, comme le kétoconazole n'a pas été étudié.
Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a été retrouvée lorsque l'emtricitabine a été administrée avec la stavudine, la zidovudine ou le famciclovir. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été retrouvée lorsque le ténofovir disoproxil a été co- administré avec l'emtricitabine, le nelfinavir ou la ribavirine.
La combinaison de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil a été étudiée chez 460 patients soit avec le comprimé de l'association fixe éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (étude AI266073), soit avec les composants individuels (étude GS-01-934). Les effets indésirables correspondaient de manière générale à ceux observés dans les études précédemment effectuées avec chacun des composants individuels. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et dont la relation au traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable parmi les patients traités jusqu'à 48 semaines dans l'étude AI266073, étaient des affections psychiatriques (16 %), des affections du système nerveux (13 %) et des affections gastro- intestinales (7 %).
De rares cas d'effets indésirables de type atteinte de la fonction rénale, insuffisance rénale et des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont également été rapportés. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'arrêt du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Les effets indésirables provenant des études cliniques et de l'expérience après commercialisation avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et chacun des composants individuels d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil dans des associations d'antirétroviraux figurent dans le Tableau 2 ci-dessous par classe d'organes, par fréquence et par composant d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil auquel les effets indésirables sont imputables. Au sein de chaque groupe de fréquence classe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Effets indésirables associés à l'utilisation d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil : Les effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés à éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil au cours de l'étude AI266073 (sur 48 semaines ; n = 203), et qui n'ont pas été associés à l'un des composants individuels d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, comprennent :
Tableau 2 : Effets indésirables associés à éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil listés par composants d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil auxquels les effets indésirables sont imputables
Tentative de suicide3, idées suicidaires3, psychose3, réaction maniaque3, réaction paranoïaque 3, hallucination3, euphorie3, labilité
affective3, état confusionnel3, agression3
Suicide3,4, idée délirante3,4, névrose3,4
Troubles cérébelleux de la coordination et de l'équilibre3, somnolence (2,0 %)3, céphalée
(5,7 %)3, trouble de l'attention
(3,6 %)3, sensation vertigineuse
(8,5 %)3
Convulsions3, amnésie3, pensée anormale3, ataxie3, troubles de la
coordination3, agitation3, tremblement
Diarrhée, vomissement, douleur abdominale, nausée
Augmentation de l'amylase y compris l'amylase pancréatique, augmentation de la lipase sérique, vomissements, douleur abdominale, dyspepsie
Augmentation du taux sérique d'ASAT et/ou augmentation du taux d'ALAT,
Rash (modéré à sévère : 11,6 %, tous les grades : 18 %)3
Eruption vésiculobulleuse, rash pustuleux, éruption maculopapuleuse, rash, prurit, urticaire, dyschromie cutanée (augmentation de la
érythème polymorphe3, rash sévère (< 1 %)
Ostéomalacie (se manifestant par une douleur osseuse et contribuant rarement à des fractures)2,4, myopathie2
Augmentation de la créatinine, protéinurie, tubulopathie rénale proximale y compris
Insuffisance rénale (aiguë et chronique), nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)4,
1 L'anémie a été fréquente et la dyschromiecutanée (augmentation de la pigmentation) a été très fréquente lors de l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.
4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation pour l'éfavirenz, ou l'emtricitabine, ou le ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence de cet effet indésirable a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients traités par l'éfavirenz dans les études cliniques (n = 3 969), ou traités par l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou traités par le ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu (n = 7 319).
Rash : Dans les études cliniques avec l'éfavirenz, les rashs ont été généralement de type maculo- papuleux d'intensité légère à modérée, et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces rashs ont disparu au bout d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil après une interruption du traitement pour cause de rash. Il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés lors de la reprise d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Symptômes psychiatriques : Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques ont un risque accru d'effets indésirables psychiatriques graves (présentés dans la colonne Éfavirenz du Tableau 2).
Symptômes affectant le système nerveux : Les symptômes affectant le système nerveux sont fréquents avec l'éfavirenz, l'un des composants d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Dans les études cliniques contrôlées avec l'éfavirenz, des symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (intensité sévère 2%) des patients ; 2% des patients ont interrompu leur traitement en raison de ces symptômes. Ils apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement avec l'éfavirenz et disparaissent souvent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Ils peuvent survenir plus fréquemment lorsqu'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est pris concomitamment avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La prise au coucher semble améliorer la tolérance à ces symptômes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Insuffisance rénale : Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables, Résumé du profil de sécurité d'emploi). La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques) présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Interactions avec la didanosine : La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée, car elle entraîne une augmentation de 40 à 60 % de l'exposition systémique de la didanosine pouvant majorer le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées.
Personnes âgées : Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction hépatique ou rénale diminuée. L'administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Patients présentant une insuffisance rénale : Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère traités par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC : Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans l'étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VIH/VHC était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co- infection. Toutefois, comme attendu pour cette population de patients, les élévations des taux d'ASAT et d'ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.