Source: http://www.iasf.info/harvoni-90-mg-400-mg-comprimes-pellicules/
Timestamp: 2019-09-18 17:42:12+00:00
Document Index: 100673221

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'art, 59', 'art, 53', 'art, 25']

Chaque comprimé pelliculé contient 156,8 mg de lactose (sous forme de monohydrate) et 261 microgrammes de laque d’aluminium FCF jaune orangé.
Comprimé pelliculé orange, en forme de losange, de dimensions 19 mm x 10 mm, gravé «GSI» d’un côté et «7985» de l’autre.
Harvoni est indiqué pour le traitement de l’hépatite C chronique (CHC) chez les adultes et les adolescents âgés de 12 à <18 ans (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Pour l’activité spécifique du génotype du virus de l’hépatite C (VHC), voir les sections 4.4 et 5.1.
Harvoni traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la gestion des patients atteints de CHC.
Adultes et adolescents âgés de 12 à <18 ans
La dose recommandée de Harvoni est d’un comprimé une fois par jour avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
Tableau 1: Durée recommandée du traitement pour Harvoni et l’utilisation recommandée de la ribavirine co-administrée pour certains sous-groupes
(y compris les patients co-infectés par le VIH)
Patients adultes et adolescents de 12 ans et plus ayant un CHC de génotype 1, 4, 5 ou 6
– Harvoni pendant 8 semaines peut être envisagé chez les patients infectés par le génotype 1 non préalablement traités (voir rubrique 5.1, étude ION-3).
Patients atteints de cirrhose compensée
Harvoni + ribavirine A pendant 12 semaines
– Harvoni (sans ribavirine) pendant 12 semaines peut être envisagé chez les patients jugés à faible risque de progression clinique de la maladie et ayant des options de retraitement ultérieures (voir rubrique 4.4).
Patients transplantés post-hépatiques sans cirrhose ou avec cirrhose compensée
Harvoni + ribavirine A pendant 12 semaines (voir rubrique 5.1).
– Harvoni (sans ribavirine) pendant 12 semaines (chez les patients sans cirrhose) ou 24 semaines (chez les patients cirrhotiques) peut être envisagé chez les patients non éligibles ou intolérants à la ribavirine.
Les patients atteints de cirrhose décompensée indépendamment du statut de la greffe
Harvoni + ribavirine B pendant 12 semaines (voir rubrique 5.1)
– Harvoni (sans ribavirine) pendant 24 semaines peut être envisagé chez les patients non éligibles ou intolérants à la ribavirine.
Patients adultes et adolescents de 12 ans et plus ayant un CHC de génotype 3
Patients présentant une cirrhose compensée et / ou un échec antérieur du traitement
Harvoni + ribavirine A pendant 24 semaines (voir rubriques 4.4 et 5.1).
A Adultes: ribavirine basée sur le poids (<75 kg = 1 000 mg et ≥ 75 kg = 1 200 mg), administrée par voie orale en deux doses fractionnées avec de la nourriture. Adolescents: pour les recommandations sur la posologie de la ribavirine, voir le tableau 3 ci-dessous.
B Pour les recommandations de dosage ribavirin dans les patients avec la cirrhose décompensée, voir le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2: Lignes directrices pour l’administration de ribavirine lors de l’administration de Harvoni à des patients atteints de cirrhose décompensée
Dose de ribavirine *
Cirrhose de classe B de Child-Pugh-Turcotte (CPT) pré-transplantation
1 000 mg par jour pour les patients <75 kg et 1 200 mg pour ceux pesant ≥ 75 kg
Cirrhose de classe C pré-transplantation
CPT Classe B ou C cirrhose post-transplantation
Dose initiale de 600 mg, pouvant être titrée jusqu’à un maximum de 1000/1200 mg (1000 mg pour les patients pesant <75 kg et 1200 mg pour les patients pesant ≥ 75 kg) si elle est bien tolérée. Si la dose initiale n’est pas bien tolérée, la dose doit être réduite selon les indications cliniques en fonction des taux d’hémoglobine
* – Si une dose plus normalisée de ribavirine (en fonction du poids et de la fonction rénale) ne peut être atteinte pour des raisons de tolérabilité, il faut envisager de prendre Harvoni + ribavirine pendant 24 semaines afin de minimiser le risque de rechute.
Lorsque la ribavirine est ajoutée à Harvoni, se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.
Chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans, l’administration suivante de ribavirine est recommandée lorsque la ribavirine est divisée en deux doses quotidiennes et administrée avec de la nourriture:
Tableau 3. Directives pour l’administration de ribavirine lors de l’administration de Harvoni aux adolescents âgés de 12 à <18 ans.
15 mg / kg / jour
600 mg / jour
* Ribavirin administré par voie orale en deux doses fractionnées avec de la nourriture.
Modification de la dose de ribavirine chez les adultes prenant 1000-1,200 mg par jour
Si Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine et qu’un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à la ribavirine, la dose de ribavirine doit être modifiée ou interrompue, le cas échéant, jusqu’à ce que la réaction indésirable diminue ou diminue en intensité. Le tableau 4 fournit des directives pour les modifications de dose et l’arrêt du traitement en fonction de la concentration d’hémoglobine et de l’état cardiaque du patient.
Tableau 4: Directive de modification de dose de Ribavirin pour la co-administration avec Harvoni dans les adultes
Réduire la dose de ribavirine à 600 mg / jour si:
Arrêtez la ribavirine si:
Hémoglobine chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque stable
≥ 2 g / dL diminution de l’hémoglobine pendant toute période de traitement de 4 semaines
<12 g / dL malgré 4 semaines à dose réduite
Une fois que la ribavirine a été retenue en raison d’une anomalie de laboratoire ou d’une manifestation clinique, on peut tenter de reprendre la ribavirine à raison de 600 mg par jour et d’augmenter encore la dose à 800 mg par jour. Cependant, il n’est pas recommandé d’augmenter la dose de ribavirine à la dose initiale (de 1 000 mg à 1 200 mg par jour).
Population pédiatrique âgée de moins de 12 ans
La sécurité et l’efficacité de Harvoni chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée sur les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans n’est disponible.
Les patients doivent être informés que si des vomissements surviennent dans les 5 heures suivant l’administration, un comprimé supplémentaire doit être pris. Si le vomissement survient plus de 5 heures après l’administration, aucune autre dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.1).
Si une dose est oubliée et qu’elle se trouve dans les 18 heures suivant l’heure normale, les patients doivent être informés de prendre le comprimé dès que possible et ensuite les patients doivent prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Si c’est après 18 heures, les patients doivent être avisés d’attendre et de prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Les patients doivent être informés de ne pas prendre une double dose.
Aucun ajustement posologique n’est justifié chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Aucun ajustement de la dose de Harvoni n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L’innocuité du lédipasvir / sofosbuvir n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire estimé <30 g / min / 1,73 m 2 ) ou une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Aucun ajustement posologique de Harvoni n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (voir rubrique 5.2). L’innocuité et l’efficacité du lédipasvir / sofosbuvir ont été établies chez des patients présentant une cirrhose décompensée (voir rubrique 5.1).
Les patients doivent être avisés d’avaler le comprimé en entier avec ou sans nourriture. En raison du goût amer, il est recommandé de ne pas mâcher ou écraser le comprimé pelliculé (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec la rosuvastatine (voir rubrique 4.5).
Utiliser avec des inducteurs puissants de la P-gp
Médicaments qui sont des inducteurs puissants de la P-glycoprotéine (P-gp) dans l’intestin (rifampicine, rifabutine, millepertuis [Hypericum perforatum] , carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne). L’administration concomitante diminuera significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir et pourrait entraîner une perte d’efficacité de Harvoni (voir rubrique 4.5).
Harvoni ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant du sofosbuvir.
Activité spécifique du génotype
Concernant les schémas thérapeutiques recommandés avec différents génotypes du VHC, voir rubrique 4.2. En ce qui concerne l’activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir la rubrique 5.1.
Les données cliniques à l’appui de l’utilisation de Harvoni chez les adultes infectés par le VHC de génotype 3 sont limitées (voir rubrique 5.1). L’efficacité relative d’un régime de 12 semaines consistant en lédipasvir / sofosbuvir + ribavirine, comparativement à un régime de 24 semaines de sofosbuvir + ribavirine n’a pas été étudiée. Un traitement conservateur de 24 semaines est recommandé chez tous les patients de génotype 3 ayant déjà été traités et chez ceux de génotype 3 naïfs de traitement présentant une cirrhose (voir rubrique 4.2). Dans le génotype 3-infection, l’utilisation de Harvoni (toujours en association avec la ribavirine) ne doit être envisagée que chez les patients considérés comme présentant un risque élevé de progression clinique de la maladie et n’ayant pas d’autres options de traitement.
Les données cliniques à l’appui de l’utilisation de Harvoni chez les adultes infectés par le VHC de génotype 2 et 6 sont limitées (voir rubrique 5.1).
Bradycardie sévère et bloc cardiaque
Des cas de bradycardie sévère et de bloc cardiaque ont été observés lorsque Harvoni est utilisé en association avec de l’amiodarone avec ou sans autres médicaments qui abaissent le rythme cardiaque. Le mécanisme n’est pas établi.
L’utilisation concomitante d’amiodarone a été limitée par le développement clinique du sofosbuvir et des antiviraux à action directe (AAD). Les cas pouvant potentiellement mettre la vie en danger, l’amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Harvoni que lorsque d’autres traitements antiarythmiques alternatifs ne sont pas tolérés ou contre-indiqués.
Si l’utilisation concomitante d’amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient étroitement surveillés lorsqu’ils commencent à prendre Harvoni. Les patients qui présentent un risque élevé de bradyarythmie doivent être surveillés en permanence pendant 48 heures dans un milieu clinique approprié.
En raison de la longue demi-vie de l’amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l’amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent être initiés à Harvoni.
Tous les patients recevant Harvoni en association avec l’amiodarone avec ou sans autres médicaments qui abaissent la fréquence cardiaque doivent également être avertis des symptômes de la bradycardie et du bloc cardiaque et doivent être avisés de consulter un médecin de toute urgence s’ils en éprouvent.
Traitement des patients ayant déjà été exposés à des antiviraux à action directe du VHC
Chez les patients qui échouent au traitement par le lédipasvir / sofosbuvir, la sélection de mutations de résistance à la NS5A qui réduit sensiblement la sensibilité au lédipasvir est observée dans la majorité des cas (voir rubrique 5.1). Des données limitées indiquent que de telles mutations NS5A ne reviennent pas après un suivi à long terme. Il n’y a actuellement aucune donnée pour soutenir l’efficacité du retraitement des patients qui ont échoué lédipasvir / sofosbuvir avec un régime ultérieur qui contient un inhibiteur NS5A. De même, il n’y a actuellement aucune donnée pour soutenir l’efficacité des inhibiteurs de la protéase NS3 / 4A chez les patients qui avaient précédemment échoué à un traitement antérieur qui comprenait un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A. Ces patients peuvent donc dépendre d’autres classes de médicaments pour l’élimination de l’infection par le VHC. Par conséquent, il faut envisager un traitement plus long pour les patients dont les options de retraitement subséquentes sont incertaines.
Aucun ajustement de la dose de Harvoni n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L’innocuité d’Harvoni n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (taux de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 mL / min / 1,73 m 2 ) ou d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Lorsque Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine, se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit pour la ribavirine chez les patients ayant une clairance de la créatinine (CrCl) <50 mL / min (voir rubrique 5.2).
Adultes atteints de cirrhose décompensée et / ou en attente d’une greffe du foie ou d’une greffe post-hépatique
L’efficacité du lédipasvir / sofosbuvir chez les patients infectés par le VHC de génotype 5 et de génotype 6 atteints de cirrhose décompensée et / ou en attente d’une transplantation hépatique ou d’une greffe post-hépatique n’a pas été étudiée. Le traitement par Harvoni doit être guidé par une évaluation des avantages et des risques potentiels pour chaque patient.
Utiliser avec des inducteurs de P-gp modérés
Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la gp-P dans l’intestin (p. Ex. Oxcarbazépine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique de Harvoni. L’administration concomitante de tels médicaments n’est pas recommandée avec Harvoni (voir rubrique 4.5).
Utilisation avec certains schémas antirétroviraux contre le VIH
Harvoni a été montré pour augmenter l’exposition au ténofovir, en particulier lorsqu’il est utilisé avec un régime anti-VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un activateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre de Harvoni et d’un activateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et bénéfices potentiels associés à l’administration concomitante de Harvoni et d’un comprimé à dose fixe contenant de l’elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil ou du fumarate de ténofovir disoproxil administré en association avec un inhibiteur de la protéase du VIH amplifié (par exemple atazanavir ou darunavir) considéré, en particulier chez les patients à risque accru de dysfonction rénale. Les patients recevant Harvoni en concomitance avec l’elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil ou avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de la protéase du VIH renforcé doivent être surveillés en cas d’effets indésirables associés au ténofovir. Consulter le fumarate de ténofovir disoproxil, le fumarate d’emtricitabine / ténofovir disoproxil ou l’elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil. Résumé des caractéristiques du produit pour les recommandations sur la surveillance rénale.
Utilisation avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
La co-administration des inhibiteurs de Harvoni et de la HMG-CoA réductase (statines) peut augmenter significativement la concentration de la statine, ce qui augmente le risque de myopathie et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).
Co-infection VHC / VHB (virus de l’hépatite B)
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), dont certains sont mortels, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB / VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux directives cliniques actuelles.
Harvoni n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans car l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.
Harvoni contient l’agent de coloration azoïque yellow yellow FCF aluminium lake (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques. Il contient également du lactose. Par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Comme Harvoni contient du lédipasvir et du sofosbuvir, toutes les interactions qui ont été identifiées individuellement avec ces substances actives peuvent survenir avec Harvoni.
Possibilité pour Harvoni d’affecter d’autres médicaments
Le lédipasvir est un inhibiteur in vitro du P-gp du transporteur de médicaments et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et peut augmenter l’absorption intestinale des substrats co-administrés pour ces transporteurs.
Possibilité pour d’autres médicaments d’affecter Harvoni
Le lédipasvir et le sofosbuvir sont des substrats du transporteur de médicaments P-gp et de la BCRP, tandis que le GS-331007 ne l’est pas.
Les médicaments inducteurs puissants de la P-gp (rifampicine, rifabutine, millepertuis, carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique du lédipasvir / sofosbuvir et sont donc contre-indiqués chez Harvoni (voir section 4.3). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la gp-P dans l’intestin (p. Ex. Oxcarbazépine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique de Harvoni. L’administration concomitante avec de tels médicaments n’est pas recommandée avec Harvoni (voir rubrique 4.4). L’administration concomitante avec des médicaments qui inhibent la P-gp et / ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir sans augmenter la concentration plasmatique de GS-331007; Harvoni peut être co-administré avec les inhibiteurs de la P-gp et / ou de la BCRP. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec le lédipasvir / sofosbuvir médiées par les enzymes CYP450 ou UGT1A1 ne sont pas attendues.
Comme la fonction hépatique peut changer pendant le traitement par Harvoni, une surveillance étroite des valeurs du rapport normalisé international (INR) est recommandée.
Interactions entre Harvoni et d’autres médicaments
Le tableau 5 fournit une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement cliniquement significatives (où l’intervalle de confiance à 90% [IC] de la moyenne géométrique des moindres carrés [GLSM] était compris entre «↔», «↑» ou «inférieur». ↓ “les limites d’équivalence prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études menées avec le lédipasvir / sofosbuvir ou le lédipasvir et le sofosbuvir en tant qu’agents individuels, ou sont des interactions médicamenteuses prédites pouvant survenir avec le lédipasvir / sofosbuvir. La table n’est pas exhaustive.
Tableau 5: Interactions entre Harvoni et d’autres médicaments
Ratio moyen (intervalle de confiance de 90%) pour AUC, C max , C mina, b
La solubilité du lédipasvir diminue à mesure que le pH augmente. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique devraient diminuer la concentration de lédipasvir.
par exemple l’hydroxyde d’aluminium ou de magnésium; carbonate de calcium
Il est recommandé de séparer l’administration d’antiacide et de Harvoni de 4 heures.
Antagonistes des récepteurs H 2
Famotidine (dose unique de 40 mg) / ledipasvir (dose unique de 90 mg) c / sofosbuvir (dose unique de 400 mg) c, d
Famotidine dosée simultanément avec Harvoni d
Cimetidine e
Nizatidine e
Ranitidine e
↓ C max 0,80 (0,69, 0,93)
↑ C max 1,15 (0,88, 1,50)
↔ C max 1,06 (0,97, 1,14)
Les antagonistes des récepteurs H 2 peuvent être administrés simultanément ou en alternance à Harvoni à une dose n’excédant pas des doses comparables à celles de la famotidine à 40 mg deux fois par jour.
Famotidine dosée 12 heures avant Harvoni d
↓ C max 0,83 (0,69, 1,00)
↔ C max 1,00 (0,76, 1,32)
↔ C max 1,13 (1,07, 1,20)
Oméprazole (20 mg une fois par jour) / ledipasvir (dose unique de 90 mg) c / sofosbuvir (dose unique de 400 mg) c
Oméprazole administré en même temps que Harvoni
Lansoprazole e
Rabeprazole e
Esoméprazole e
↓ C max 0,89 (0,61, 1,30)
↔ C max 1,12 (0,88, 1,42)
↔ C max 1,14 (1,01, 1,29)
Des doses d’inhibiteurs de la pompe à protons comparables à l’oméprazole à 20 mg peuvent être administrées simultanément avec Harvoni. Les inhibiteurs de la pompe à protons ne doivent pas être pris avant Harvoni.
Utiliser seulement si aucune autre alternative n’est disponible. Une surveillance étroite est recommandée si ce médicament est administré avec Harvoni (voir rubriques 4.4 et 4.8).
La co-administration de Harvoni avec de la digoxine peut augmenter la concentration de digoxine. La prudence est de mise et la surveillance de la concentration thérapeutique de la digoxine est recommandée en cas de co-administration avec Harvoni.
Une surveillance clinique, à la recherche de signes de saignement et d’anémie, est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est co-administré avec Harvoni. Un test de coagulation permet d’identifier les patients présentant un risque hémorragique accru en raison de l’exposition accrue au dabigatran.
Une surveillance étroite de l’INR est recommandée pour tous les antagonistes de la vitamine K. Cela est dû à des changements de la fonction hépatique pendant le traitement par Harvoni.
(Induction de P-gp)
Harvoni est contre-indiqué avec la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, inducteurs puissants de la P-gp intestinale (voir rubrique 4.3).
L’administration concomitante de Harvoni et d’oxcarbazépine devrait diminuer la concentration de lédipasvir et de sofosbuvir, entraînant ainsi une diminution de l’effet thérapeutique de Harvoni. Une telle co-administration n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Rifampicine (600 mg une fois par jour) / ledipasvir (dose unique de 90 mg) d
↔ C max
↔ C min
↓ C max 0,65 (0,56, 0,76)
Harvoni est contre-indiqué avec la rifampicine, un puissant inducteur de la P-gp intestinale (voir rubrique 4.3).
Rifampicine (600 mg une fois par jour) / sofosbuvir (dose unique de 400 mg) d
↓ C max 0,23 (0,19, 0,29)
↔ C max 1,23 (1,14, 1,34)
Harvoni est contre-indiqué avec la rifabutine, un puissant inducteur de la P-gp intestinale (voir rubrique 4.3).
L’administration concomitante de Harvoni et de rifapentine devrait réduire la concentration de lédipasvir et de sofosbuvir, entraînant ainsi une diminution de l’effet thérapeutique de Harvoni. Une telle co-administration n’est pas recommandée.
Midazolam (dose unique de 2,5 mg) / ledipasvir (dose unique de 90 mg)
Ledipasvir (90 mg une fois par jour)
↔ C max 1,07 (1,00, 1,14)
↔ C max 0,95 (0,87, 1,04)
Aucun ajustement de la dose de Harvoni ou de midazolam n’est requis.
Siméprévir (150 mg une fois par jour) / ledipasvir (30 mg une fois par jour)
↑ C max 2,61 (2,39, 2,86)
↑ C max 1,81 (1,69, 2,94)
Les concentrations de lédipasvir, de sofosbuvir et de siméprévir augmentent lorsque le siméprévir est co-administré avec Harvoni. La co-administration n’est pas recommandée.
Siméprévir h
↔ C max 0,96 (0,71, 1,30)
↑ C max 1,91 (1,26, 2,90)
↓ C max 0,69 (0,52, 0,93)
AGENTS ANTIVIRAUX DU VIH: INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
Éfavirenz / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg / 200 mg / 300 mg / 1 fois par jour) / ledipasvir (90 mg une fois par jour) c / sofosbuvir (400 mg une fois par jour) c, d
↔ C max 0,87 (0,79, 0,97)
Min C min 0,91 (0,83, 0,99)
↔ C max 1,08 (0,97, 1,21)
Min C min 1,04 (0,98, 1,11)
↑ C max 1,79 (1,56, 2,04)
↑ C min 2,63 (2,32, 2,97)
↓ C max 0,66 (0,59, 0,75)
Min C min 0,66 (0,57, 0,76)
↔ C max 1,03 (0,87, 1,23)
↔ C max 0,86 (0,76, 0,96)
Min C min 1,07 (1,02, 1,13)
Aucun ajustement de la dose de Harvoni ou de l’éfavirenz / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil n’est requis.
Emtricitabine / rilpivirine / fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 25 mg / 300 mg une fois par jour) / ledipasvir (90 mg une fois par jour) c / sofosbuvir (400 mg une fois par jour) c, d
Min C min 1,06 (0,97, 1,15)
↔ C max 0,97 (0,88, 1,07)
Min C min 1,12 (1,03, 1,21)
↔ C max 1,32 (1,25, 1,39)
↑ C min 1,91 (1,74, 2,10)
↔ C max 1,01 (0,95, 1,07)
Min C min 1,16 (1,08, 1,25)
↔ C max 1,05 (0,93, 1,20)
↔ C max 1,06 (1,01, 1,11)
Min C min 1,18 (1,13, 1,24)
Aucun ajustement de la dose de Harvoni ou d’emtricitabine / rilpivirine / fumarate de ténofovir disoproxil n’est requis.
Abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg une fois par jour) / ledipasvir (90 mg une fois par jour) c / sofosbuvir (400 mg une fois par jour) c, d
↔ C max 0,92 (0,87, 0,97)
↔ C max 0,93 (0,87, 1,00)
Min C min 1,12 (1,05, 1,20)
↔ C max 1,10 (1,01, 1,19)
Min C min 1,26 (1,17, 1,36)
↔ C max 1,08 (0,85, 1,35)
↔ C max 1,00 (0,94, 1,07)
Min C min 1,08 (1,01, 1,14)
Aucun ajustement de la dose de Harvoni ou de l’abacavir / lamivudine n’est requis.
AGENTS ANTIVIRAUX DU VIH: INHIBITEURS DE LA PROTEASE DU VIH
Atazanavir stimulé par le ritonavir (300 mg / 100 mg une fois par jour) / ledipasvir (90 mg une fois par jour) c / sofosbuvir (400 mg une fois par jour) c, d
↔ C max 1,07 (1,00, 1,15)
↑ C min 1,75 (1,58, 1,93)
↑ C max 1,98 (1,78, 2,20)
↑ C min 2,36 (2,08, 2,67)
↔ C max 0,96 (0,88, 1,05)
↔ C max 1,13 (1,08, 1,19)
Min C min 1,28 (1,21, 1,36)
Aucun ajustement posologique de Harvoni ou de l’atazanavir (boosté par le ritonavir) n’est requis.
Pour l’association ténofovir / emtricitabine + atazanavir / ritonavir, voir ci-dessous.
Atazanavir stimulé par le ritonavir (300 mg / 100 mg une fois par jour) + emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg une fois par jour) / ledipasvir (90 mg une fois par jour) c / sofosbuvir (400 mg une fois par jour) c, d
Dosé simultanément f
↔ C max 1,07 (0,99, 1,14)
1. AUC 1,27 (1,18, 1,37)
↑ C min 1,63 (1,45, 1,84)
↔ C max 0,86 (0,79, 0,93)
↑ C min 1,45 (1,27, 1,64)
Min C min 1,04 (0,96, 1,12)
↑ C max 1,47 (1,37, 1,58)
↑ C min 1,47 (1,38, 1,57)
↑ C max 1,68 (1,54, 1,84)
↑ AUC 1.96 (1.74, 2.21)
↑ C min 2.18 (1.91, 2.50)
↔ C max 1,01 (0,88, 1,15)
↔ AUC 1.11 (1.02, 1.21)
↔ C max 1,17 (1,12, 1,23)
↑ C min 1,42 (1,34, 1,49)
Administré avec du fumarate de ténofovir disoproxil associé à l’atazanavir / ritonavir, Harvoni a augmenté la concentration de ténofovir.
L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre de Harvoni et d’un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.
Les concentrations d’atazanavir sont également augmentées, avec un risque d’augmentation des taux de bilirubine / ictère. Ce risque est encore plus élevé si la ribavirine est utilisée dans le traitement du VHC.
Darunavir stimulé par le ritonavir (800 mg / 100 mg une fois par jour) / ledipasvir (90 mg une fois par jour) d
↔ C max 1,02 (0,88, 1,19)
Min C min 0,97 (0,86, 1,10)
↑ C max 1,45 (1,34, 1,56)
↑ C min 1,39 (1,29, 1,51)
Aucun ajustement de la dose de Harvoni ou de darunavir (boosté par le ritonavir) n’est requis.
Pour l’association ténofovir / emtricitabine + darunavir / ritonavir, voir ci-dessous.
Le darunavir stimulé par le ritonavir (800 mg / 100 mg une fois par jour) / sofosbuvir (400 mg une fois par jour)
↔ C max 0,97 (0,94, 1,01)
Min C min 0,86 (0,78, 0,96)
↑ C max 1,45 (1,10, 1,92)
↔ C max 0,97 (0,90, 1,05)
Darunavir boosté par le ritonavir (800 mg / 100 mg une fois par jour) + emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg une fois par jour) / ledipasvir (90 mg une fois par jour) c / sofosbuvir (400 mg une fois par jour) c, d
↔ C max 1,01 (0,96, 1,06)
↔ AUC 1.04 (0,99, 1,08)
Min C min 1,08 (0,98, 1,20)
↔ C max 1,17 (1,01, 1,35)
↑ C min 1,48 (1,34, 1,63)
↔ C max 1,02 (0,96, 1,08)
Min C min 1,03 (0,97, 1,10)
↑ C max 1,64 (1,54, 1,74)
↑ C min 1,59 (1,49, 1,70)
↔ C max 1,11 (0,99, 1,24)
Min C min 1,17 (1,04, 1,31)
↓ C max 0,63 (0,52, 0,75)
↔ C max 1,10 (1,04, 1,16)
Min C min 1,26 (1,20, 1,32)
Administré avec le darunavir / ritonavir associé au fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni a augmenté la concentration de ténofovir.
Le lopinavir stimulé par le ritonavir + emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil
Lorsqu’il est administré avec le lopinavir / ritonavir associé au fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni devrait augmenter la concentration de ténofovir.
Tipranavir boosté avec le ritonavir
La co-administration de Harvoni avec le tipranavir (boosté par le ritonavir) devrait diminuer la concentration de lédipasvir, entraînant une réduction de l’effet thérapeutique de Harvoni. La co-administration n’est pas recommandée.
AGENTS ANTIVIRAUX DU VIH: INHIBITEURS DE L’INTÉGRASE
Raltégravir (400 mg deux fois par jour) / ledipasvir (90 mg une fois par jour) d
↓ C max 0,82 (0,66, 1,02)
↑ C min 1,15 (0,90, 1,46)
↔ C max 0,92 (0,85, 1,00)
Min C min 0,89 (0,81, 0,98)
Aucun ajustement de la dose de Harvoni ou du raltégravir n’est requis.
Raltégravir (400 mg deux fois par jour) / sofosbuvir (400 mg une fois par jour) d
↓ C max 0,57 (0,44, 0,75)
↔ C min 0,95 (0,81, 1,12)
↔ C max 0,87 (0,71, 1,08)
↔ C max 1,09 (0,99, 1,19)
Elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (150 mg / 150 mg / 200 mg / 300 mg une fois par jour) / ledipasvir (90 mg une fois par jour) c / sofosbuvir (400 mg une fois par jour) c
↔ C max 0,88 (0,82, 0,95)
↑ C min 1,36 (1,23, 1,49)
↔ C max 1,25 (1,18, 1,32)
↑ C min 4,25 (3,47, 5,22)
↑ C max 1,63 (1,51, 1,75)
↑ C min 1,91 (1,76, 2,08)
↑ C max 1,33 (1,14, 1,56)
↑ C max 1,33 (1,22, 1,44)
↑ C min 1,53 (1,47, 1,59)
Lorsqu’il est administré avec l’elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil, Harvoni devrait augmenter la concentration de ténofovir.
Harvoni est contre-indiqué avec le millepertuis, un puissant inducteur de la P-gp intestinale (voir rubrique 4.3).
INHIBITEURS DE HMG-CoA REDUCTASE
Rosuvastatin g
L’administration concomitante de Harvoni et de rosuvastatine peut augmenter de façon significative la concentration de rosuvastatine (augmentation de plusieurs fois de l’ASC) associée à un risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. L’administration concomitante de Harvoni et de rosuvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Pravastatine g
La co-administration de Harvoni avec la pravastatine peut augmenter de manière significative la concentration de pravastatine associée à un risque accru de myopathie. Un contrôle clinique et biochimique est recommandé chez ces patients et un ajustement de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
D’autres statines
Les interactions ne peuvent pas être exclues avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. En cas de co-administration avec Harvoni, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive des effets indésirables des statines doit être mise en place (voir rubrique 4.4).
Aucun ajustement de la dose de Harvoni ou de la méthadone n’est requis.
Méthadone (traitement d’entretien à la méthadone [30 à 130 mg / jour]) / sofosbuvir (400 mg une fois par jour) d
↔ C max 0,99 (0,85, 1,16)
Min C min 0,94 (0,77, 1,14)
↔ C max 0,95 (0,79, 1,13)
↔ C min 0,95 (0,74, 1,22)
↓ C max 0,95 (0,68, 1,33)
↓ C max 0,73 (0,65, 0,83)
Ciclosporine g
Aucun ajustement de la dose de Harvoni ou de ciclosporine n’est requis.
Ciclosporine (dose unique de 600 mg) / sofosbuvir (dose unique de 400 mg) h
↔ C max 1,06 (0,94, 1,18)
↑ C max 2,54 (1,87, 3,45)
↓ C max 0,60 (0,53, 0,69)
Aucun ajustement de la dose de Harvoni ou du tacrolimus n’est requis.
Tacrolimus (dose unique de 5 mg) / sofosbuvir (dose unique de 400 mg) h
↓ C max 0,73 (0,59, 0,90)
↓ C max 0,97 (0,65, 1,43)
↔ C max 0,97 (0,83, 1,14)
Norgestimate / éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg / 0,215 mg / 0,25 mg / éthinylestradiol 0,025 mg) / ledipasvir (90 mg une fois par jour) d
↔ C max 1,02 (0,89, 1,16)
Min C min 1,09 (0,91, 1,31)
Min C min 1.00 (0.81, 1.23)
↑ C max 1,40 (1,18, 1,66)
Min C min 0,98 (0,79, 1,22)
Aucun ajustement posologique des contraceptifs oraux n’est requis.
Norgestimate / éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg / 0,215 mg / 0,25 mg / éthinylestradiol 0,025 mg) / sofosbuvir (400 mg une fois par jour) d
↔ C max 1,07 (0,94, 1,22)
Min C min 1,07 (0,89, 1,28)
↔ C max 1,18 (0,99, 1,41)
↑ C min 1,23 (1,00, 1,51)
↔ C max 1,15 (0,97, 1,36)
Min C min 0,99 (0,80, 1,23)
une. Ratio moyen (IC à 90%) de la pharmacocinétique des médicaments co-administrés des médicaments à l’étude, seuls ou en association. Aucun effet = 1,00.
b. Toutes les études d’interaction menées chez des volontaires sains.
c. Administré comme Harvoni.
ré. Absence de limites d’interaction pharmacocinétique 70-143%.
e. Ce sont des médicaments en classe où des interactions similaires pourraient être prédites.
F. L’administration échelonnée (à 12 heures d’intervalle) d’atazanavir / ritonavir + emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil ou de darunavir / ritonavir + emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil et Harvoni a donné des résultats similaires.
g. Cette étude a été réalisée en présence de deux autres agents antiviraux à action directe.
h. Bioéquivalence / limite d’équivalence 80-125%.
Lorsque Harvoni est utilisé en association avec la ribavirine, il faut faire très attention à éviter une grossesse chez les patientes et chez les partenaires féminins des patients de sexe masculin. Des effets tératogènes et / ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une forme de contraception efficace pendant le traitement et pendant une période de temps après la fin du traitement recommandée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit pour la ribavirine. Reportez-vous au Résumé des Caractéristiques du Produit pour la ribavirine pour plus d’informations.
Il n’y a pas ou peu de données (moins de 300 issues de grossesse) provenant de l’utilisation du ledipasvir, du sofosbuvir ou de Harvoni chez la femme enceinte.
Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction. Aucun effet significatif sur le développement du fœtus n’a été observé avec le lédipasvir ou le sofosbuvir chez le rat et le lapin. Cependant, il n’a pas été possible d’estimer pleinement les marges d’exposition obtenues pour le sofosbuvir chez le rat par rapport à l’exposition chez l’homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Harvoni pendant la grossesse.
On ignore si le ledipasvir ou le sofosbuvir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du lédipasvir et des métabolites du sofosbuvir dans le lait (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. Par conséquent, Harvoni ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Aucune donnée humaine sur l’effet de Harvoni sur la fertilité n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs du lédipasvir ou du sofosbuvir sur la fertilité.
Si la ribavirine est co-administrée avec Harvoni, les contre-indications concernant l’utilisation de la ribavirine pendant la grossesse et l’allaitement s’appliquent (voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit pour la ribavirine).
Harvoni (administré seul ou en association avec la ribavirine) n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que la fatigue est plus fréquente chez les patients traités par ledipasvir / sofosbuvir par rapport au placebo.
Résumé du profil de sécurité chez les adultes
L’évaluation de l’innocuité du lédipasvir / sofosbuvir repose sur les données regroupées de trois études cliniques de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2) incluant 215, 539 et 326 patients ayant reçu du lédipasvir / sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines. , respectivement; et 216, 328 et 328 patients ayant reçu une association de lédipasvir / sofosbuvir + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement. Ces études ne comprenaient aucun groupe témoin ne recevant pas de lédipasvir / sofosbuvir. D’autres données incluent une comparaison en double aveugle de l’innocuité du lédipasvir / sofosbuvir (12 semaines) et du placebo chez 155 patients cirrhotiques (voir rubrique 5.1).
La proportion de patients qui ont arrêté définitivement le traitement en raison d’effets indésirables était de 0%, <1% et 1% chez les patients recevant du lédipasvir / sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement; et <1%, 0% et 2% chez les patients recevant un traitement associant le lédipasvir / sofosbuvir + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement.
Dans les études cliniques, la fatigue et les maux de tête étaient plus fréquents chez les patients traités par le lédipasvir / sofosbuvir comparativement au placebo. Lorsque le ledipasvir / sofosbuvir a été étudié avec la ribavirine, les effets indésirables les plus fréquents du traitement associant ledipasvir / sofosbuvir + ribavirine étaient compatibles avec le profil d’innocuité connu de la ribavirine, sans augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables attendus.
Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec Harvoni (Tableau 6). Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d’organes du système et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1) / 1,000) ou très rare (<1/10 000).
Tableau 6: Effets indésirables du médicament identifiés avec Harvoni
Le profil de tolérance du lédipasvir / sofosbuvir associé à la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines chez les adultes atteints d’hépatopathie décompensée et / ou de transplantation post-hépatique a été évalué dans deux études ouvertes (SOLAR-1 et SOLAR-2). Aucune nouvelle réaction indésirable n’a été détectée chez les patients présentant une cirrhose décompensée et / ou ayant subi une greffe post-hépatique et ayant reçu du lédipasvir / sofosbuvir avec de la ribavirine. Bien que les événements indésirables, y compris les événements indésirables graves, soient plus fréquents dans cette étude que les études ayant exclu les patients décompensés et / ou les patients ayant subi une transplantation hépatique, les effets indésirables observés étaient les séquelles cliniques d’hépatopathie avancée et / ou transplantation ou étaient compatibles avec le profil d’innocuité connu de la ribavirine (voir la section 5.1 pour les détails de cette étude).
Une diminution de l’hémoglobine à <10 g / dL et <8,5 g / dl pendant le traitement a été observée chez 39% et 13% des patients traités par le lédipasvir / sofosbuvir avec la ribavirine, respectivement. La ribavirine a été arrêtée chez 15% des patients.
7% des receveurs de greffe du foie ont eu une modification de leurs agents immunosuppresseurs.
L’innocuité et l’efficacité de Harvoni chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans reposent sur des données
Phase 2, essai clinique en ouvert (étude 1116) qui a recruté 100 patients infectés par le VHC de génotype 1 traités par le lédipasvir / sofosbuvir pendant 12 semaines. Les effets indésirables observés étaient en accord avec ceux observés dans les études cliniques sur le lédipasvir / sofosbuvir chez les adultes (voir le tableau 6).
Des cas de bradycardie sévère et de bloc cardiaque ont été observés lorsque Harvoni est utilisé en association avec de l’amiodarone et / ou d’autres médicaments réduisant la fréquence cardiaque (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Les doses documentées les plus élevées de lédipasvir et de sofosbuvir ont été de 120 mg deux fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 1 200 mg, respectivement. Dans ces études de volontaires en bonne santé, aucun effet indésirable n’a été observé à ces doses, et les effets indésirables étaient similaires en fréquence et en gravité à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus.
Aucun antidote spécifique n’est disponible pour le surdosage avec Harvoni. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de déceler tout signe de toxicité. Le traitement du surdosage par Harvoni consiste en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux ainsi que l’observation de l’état clinique du patient. Il est peu probable que l’hémodialyse entraîne une élimination significative du lédipasvir, car le lédipasvir est fortement lié aux protéines plasmatiques. L’hémodialyse permet d’éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir, le GS-331007, avec un taux d’extraction de 53%.
Classe pharmacothérapeutique: antiviral à action directe, code ATC: J05AX65
Le lédipasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle à la fois pour la réplication de l’ARN et l’assemblage des virions du VHC. La confirmation biochimique de l’inhibition de la NS5A par le lédipasvir n’est actuellement pas possible car NS5A n’a pas de fonction enzymatique. Les études de sélection de résistance in vitro et de résistance croisée indiquent que le ciblage du lédipasvir NS5A est son mode d’action.
Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l’ARN polymérase ARN-NS5B du VHC, essentiel à la réplication virale. Le sofosbuvir est un promédicament nucléotidique qui subit un métabolisme intracellulaire pour former l’analogue de l’uridine pharmacologiquement actif triphosphate (GS-461203), qui peut être incorporé dans l’ARN du VHC par la polymérase NS5B et agit comme un terminateur de chaîne. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n’est ni un inhibiteur de l’ADN humain et des ARN polymérases, ni un inhibiteur de l’ARN polymérase mitochondriale.
Les valeurs EC 50 du lédipasvir et du sofosbuvir contre des réplicons complets ou chimériques codant pour des séquences NS5A et NS5B provenant d’isolats cliniques sont détaillées dans le tableau 7. La présence de sérum humain à 40% n’a eu aucun effet sur l’activité anti-VHC du sofosbuvir. activité anti-VHC du lédipasvir de 12 fois contre les réplicons du VHC de génotype 1a.
Tableau 7: Activité du ledipasvir et du sofosbuvir contre des réplicons chimères
Répliques de génotype
Activité de Ledipasvir (EC 50 , nM)
Activité du Sofosbuvir (EC 50 , nM)
Répliques stables
Répliques transitoires NS5A
Médiane (plage) a
NS5B réplicons transitoires
Génotype 2a
Génotype 2b
16-530 b
Génotype 4a
Génotype 4d
Génotype 5a
Génotype 6a
Génotype 6e
une. Réplicons transitoires portant NS5A ou NS5B provenant d’isolats de patients.
b. Les réplicons chimériques portant des gènes NS5A des génotypes 2b, 5a, 6a et 6e ont été utilisés pour tester le lédipasvir tandis que les réplicons chimériques portant des gènes NS5B de génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour tester le sofosbuvir.
Des réplicons du VHC présentant une sensibilité réduite au lédipasvir ont été sélectionnés en culture cellulaire pour les génotypes 1a et 1b. La sensibilité réduite au ledipasvir a été associée à la substitution primaire NS5A Y93H chez les génotypes 1a et 1b. De plus, une substitution Q30E s’est développée dans les réplicons de génotype 1a. La mutagenèse dirigée des RAV NS5A a montré que les substitutions conférant un changement de plis> 100 et ≤ 1000 dans la susceptibilité au lédipasvir sont Q30H / R, L31I / M / V, P32L et Y93T dans le génotype 1a et P58D et Y93S dans le génotype 1b; et les substitutions conférant un changement de pli> 1000 sont M28A / G, Q30E / G / K, H58D, Y93C / H / N / S dans le génotype la et A92K et Y93H dans le génotype lb.
Des réplicons du VHC présentant une sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en culture cellulaire pour des génotypes multiples comprenant 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. Une sensibilité réduite au sofosbuvir a été associée à la substitution primaire S585 de NS5B dans tous les génotypes de réplicon examinés. La mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans des réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité réduite de 2 à 18 fois au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89% à 99% par rapport au type sauvage correspondant.
Dans les études cliniques – Adultes – Génotype 1
Dans une analyse groupée de patients ayant reçu du ledipasvir / sofosbuvir dans des études de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2), 37 patients (29 avec génotype 1a et 8 avec génotype 1b) ont été analysés pour leur résistance à un échec virologique. ou l’arrêt précoce de l’étude du médicament et la présence d’ARN du VHC> 1 000 UI / mL. Les données de séquençage profond NS5A et NS5B post-baseline (dosage coupé de 1%) étaient disponibles pour 37/37 et 36/37 patients, respectivement.
Des variants associés à la résistance à la NS5A (RAV) ont été observés dans des isolats post-inclusion de 29/37 patients (22/29 génotypes 1a et 7/8 génotype 1b) n’ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients de génotype 1a qui se sont qualifiés pour un test de résistance, 22/29 (76%) ont eu un ou plusieurs RAV NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 à l’échec, tandis que les 7/29 restants avaient aucun RAV NS5A détecté en cas d’échec. Les variantes les plus courantes étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients de génotype 1b qui se sont qualifiés pour un test de résistance, 7/8 (88%) hébergeaient un ou plusieurs RAV NS5A aux positions L31 et Y93 à l’échec, tandis que 1/8 patients n’avaient pas de RAV NS5A à l’échec. La variante la plus courante était Y93H. Parmi les 8 patients qui n’avaient pas de RAV NS5A à l’échec, 7 patients ont reçu 8 semaines de traitement (n = 3 avec ledipasvir / sofosbuvir, n = 4 avec ledipasvir / sofosbuvir + ribavirine) et 1 patient a reçu ledipasvir / sofosbuvir pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats post-baseline provenant de patients porteurs de RAV NS5A à l’échec ont montré une sensibilité réduite au lédipasvir de 20 à au moins 243 fois (la plus forte dose testée). La mutagenèse dirigée de la substitution Y93H chez les génotypes 1a et 1b ainsi que la substitution Q30R et L31M chez le génotype 1a ont conféré des niveaux élevés de sensibilité réduite au lédipasvir (variation de la CE 50 de 544 fois à 1 677 fois) .
Parmi les sujets post-transplantés atteints d’une maladie hépatique compensée ou ayant une maladie hépatique décompensée avant ou après la transplantation (études SOLAR-1 et SOLAR-2), la rechute était associée à la détection d’un ou de plusieurs des RAV NS5A suivants: K24R , M28T, Q30R / H / K, L31V, H58D et Y93H / C chez les sujets de génotype 1a 12/14, et L31M, Y93H / N chez les sujets de génotype 1b 6/6.
Une substitution E237G de NS5B a été détectée chez 3 sujets (1 génotype 1b et 2 génotype 1a) dans les études de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2) et 3 sujets avec infection de génotype 1a dans SOLAR-1 et SOLAR -2 études au moment de la rechute. La substitution E237G a montré une réduction de 1,3 fois de la sensibilité au sofosbuvir dans le test de réplicon de génotype 1a. La signification clinique de cette substitution est actuellement inconnue.
La substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans NS5B n’a été détectée dans aucun isolat d’échec virologique provenant des études de phase 3. Cependant, la substitution NS5B S282T en combinaison avec les substitutions NS31A L31M, Y93H et Q30L a été détectée chez un patient à l’échec après 8 semaines de traitement par le lédipasvir / sofosbuvir d’une étude de phase 2 (LONESTAR). Ce patient a ensuite été retiré avec du lédipasvir / sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines et a obtenu une RVS après le retraitement.
Dans l’étude SIRIUS (voir «Efficacité et innocuité cliniques» ci-dessous), 5 patients présentant une infection de génotype 1 ont récidivé après un traitement par le lédipasvir / sofosbuvir avec ou sans ribavirine. Les RAV NS5A ont été observés à la rechute chez 5/5 patients (pour le génotype 1a: Q30R / H + L31M / V [n = 1] et Q30R [n = 1], pour le génotype 1b: Y93H [n = 3]).
Dans les études cliniques – Adultes – Génotype 2, 3, 4, 5 et 6
RAV NS5A: Aucun patient infecté par le génotype 2 n’a présenté de rechute dans l’étude clinique et, par conséquent, il n’y a pas de données concernant les RAV NS5A au moment de l’échec.
Chez les patients infectés par le génotype 3 présentant un échec virologique, le développement des RAV NS5A (y compris l’enrichissement des RAV présents au départ) n’a généralement pas été détecté au moment de l’échec (n = 17).
Dans les infections de génotype 4, 5 et 6, seul un petit nombre de patients a été évalué (total de 5 patients avec un échec). La substitution NS5A Y93C a émergé dans le VHC de 1 patient (génotype 4), tandis que les RAV NS5A présents au départ ont été observés au moment de l’échec chez tous les patients. Dans l’étude SOLAR-2, un sujet avec le génotype 4d a développé la substitution NS5B E237G au moment de la rechute. La signification clinique de cette substitution est actuellement inconnue.
RAV NS5B: La substitution NS5B S282T a émergé dans le VHC de 1/17 échec de génotype 3, et dans le VHC de 1/3, 1/1 et 1/1 des échecs de génotype 4, 5 et 6, respectivement.
Effet des variants basaux associés à la résistance au VHC sur les résultats du traitement
Adultes-Génotype 1
Des analyses ont été menées pour explorer l’association entre les RAV NS5A de base préexistants et les résultats du traitement. Dans l’analyse groupée des études de phase 3, 16% des patients avaient des RAV NS5A de base identifiés par la population ou par séquençage en profondeur, quel que soit le sous-type. Les RAV de référence NS5A étaient surreprésentés chez les patients ayant présenté une rechute dans les études de phase 3 (voir «Efficacité et innocuité cliniques»).
Après 12 semaines de traitement par lédipasvir / sofosbuvir (sans ribavirine) chez des patients prétraités (groupe 1 de l’étude ION-2), 4 patients sur 4 ayant un RAV de base NS5A conférant un changement de pli du lédipasvir inférieur ou égal à 100 ont obtenu une RVS. Pour le même groupe de traitement, les patients ayant des RAV de référence NS5A ayant un changement de plis supérieur à 100, la rechute est survenue en 4/13 (31%), contre 3% (3%) chez ceux sans RAV ou RAV de référence. un changement de pli de ≤ 100.
Après 12 semaines de traitement par le lédipasvir / sofosbuvir et la ribavirine chez des patients prétraités présentant une cirrhose compensée (SIRIUS, n = 77), 8 patients sur 8 présentant des RAV NS5A de base ayant une sensibilité réduite au lédipasvir ont atteint la RVS12.
Parmi les sujets post-greffe avec une maladie hépatique compensée (études SOLAR-1 et SOLAR-2), aucune rechute n’est survenue chez les sujets ayant un RAV NS5A initial (n = 23) après 12 semaines de traitement par ledipasvir / sofosbuvir + ribavirine. Parmi les sujets ayant une maladie hépatique décompensée (pré- et post-transplantation), 4/16 (25%) sujets présentant des RAV NS5A conférant une résistance> 100 fois ont récidivé après 12 semaines de traitement par ledipasvir / sofosbuvir + ribavirine contre 7/120 (6 %) chez ceux qui n’ont pas de RAV ou de RAV NS5A de base, ce qui donne un changement de plis de ≤ 100.
Le groupe de RAV NS5A qui a conféré un décalage> 100 fois et a été observé chez les patients étaient les substitutions suivantes dans le génotype 1a (M28A, Q30H / R / E, L31M / V / I, H58D, Y93H / N / C) ou dans le génotype 1b (Y93H). La proportion de ces RAV NS5A de base observés avec un séquençage profond variait de très faible (coupure pour le dosage = 1%) à élevée (partie principale de la population plasmatique).
La substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir n’a pas été détectée dans la séquence NS5B de référence d’un patient dans les études de phase 3 par séquençage de population ou en profondeur. Une RVS a été obtenue chez tous les 24 patients (n = 20 avec L159F + C316N, n = 1 avec L159F et n = 3 avec N142T) qui présentaient des variants de base associés à la résistance aux inhibiteurs nucléosidiques NS5B.
Adultes – génotypes 2, 3, 4, 5 et 6
En raison de la taille limitée des études, l’impact des RAV NS5A de référence sur les résultats du traitement pour les patients avec génotype 2, 3, 4, 5 ou 6 CHC n’a pas été entièrement évalué. Aucune différence majeure dans les résultats n’a été observée par la présence ou l’absence de RAV NS5A de base.
Le lédipasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans NS5B, alors que toutes les substitutions associées à la résistance au lédipasvir dans le NS5A étaient entièrement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le lédipasvir étaient tous deux actifs contre les substitutions associées à la résistance à d’autres classes d’antiviraux à action directe avec différents mécanismes d’action, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques NS5B et les inhibiteurs de la protéase NS3. Les substitutions NS5A conférant une résistance au lédipasvir peuvent réduire l’activité antivirale des autres inhibiteurs de la NS5A.
L’efficacité de Harvoni (ledipasvir [LDV] / sofosbuvir [SOF]) a été évaluée dans trois études de phase III en ouvert avec des données disponibles pour un total de 1950 patients atteints de CHC de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients non cirrhotiques naïfs de traitement (ION-3); une étude chez des patients naïfs de traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1); et une étude chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques qui ont échoué à un traitement antérieur par un traitement à base d’interféron, y compris des régimes contenant un inhibiteur de la protéase du VHC (ION-2). Les patients dans ces études avaient une maladie hépatique compensée. Les trois études de phase 3 ont évalué l’efficacité du lédipasvir / sofosbuvir avec ou sans ribavirine.
La durée du traitement a été fixée dans chaque étude. Les valeurs d’ARN du VHC sérique ont été mesurées au cours des études cliniques en utilisant le test COBAS TaqMan HCV (version 2.0), pour une utilisation avec le système High Pure. Le test avait une limite inférieure de quantification (LLOQ) de 25 UI / mL. La RVS était le critère d’évaluation principal pour déterminer le taux de guérison du VHC qui était défini comme l’ARN du VHC moins que le LLOQ 12 semaines après l’arrêt du traitement.
Adultes naïfs de traitement sans cirrhose – ION-3 (étude 0108) – Génotype 1
ION-3 a évalué 8 semaines de traitement par le lédipasvir / sofosbuvir avec ou sans ribavirine et 12 semaines de traitement par le lédipasvir / sofosbuvir chez des patients non cirrhotiques naïfs de traitement avec un CHC de génotype 1. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1: 1: 1 à l’un des trois groupes de traitement et stratifiés par génotype du VHC (1a versus 1b).
Tableau 8: Données démographiques et caractéristiques de base dans l’étude ION-3
LDV / SOF
LDV / SOF + RBV
Âge (années): médiane (plage)
Race: Noir / Afro-américain
77% (167)
80% (515) a
Génotype IL28CC
Score de Metavir déterminé par FibroTest b
une. Un patient dans le bras de traitement de 8 semaines LDV / SOF n’avait pas de sous-type de génotype 1 confirmé.
b. Les résultats FibroTest non-manquants sont mappés aux scores Metavir selon: 0-0.31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
Tableau 9: Taux de réponse dans l’étude ION-3
Résultat pour les patients sans RVS
Échec virologique en cours de traitement
Rechuter un
une. Le dénominateur de la rechute est le nombre de patients ayant l’ARN du VHC <LLOQ lors de leur dernière évaluation en cours de traitement.
b. L’autre comprend les patients qui n’ont pas obtenu de RVS et qui ne répondaient pas aux critères d’échec virologique (p. Ex. Perdus de vue).
Le traitement de 8 semaines du ledipasvir / sofosbuvir sans ribavirine était non inférieur au traitement de 8 semaines du ledipasvir / sofosbuvir par la ribavirine (différence de traitement de 0,9%, intervalle de confiance de 95%: -3,9% à 5,7%) et de 12 semaines. traitement par lédipasvir / sofosbuvir (différence de traitement -2,3%, intervalle de confiance à 97,5%: -7,2% à 3,6%). Parmi les patients ayant un taux initial d’ARN du VHC inférieur à 6 millions d’UI / mL, la RVS était de 97% (119/123) avec un traitement de 8 semaines par lédipasvir / sofosbuvir et 96% (126/131) avec un traitement de 12 semaines par ledipasvir / sofosbuvir .
Tableau 10: Taux de rechute selon les caractéristiques de base dans l’étude ION-3, population en échec virologique *
2% (3/127)
0% (0/84)
6% (9/157)
ARN de base du VHC a
ARN du VHC <6 millions UI / mL
2% (2/128)
ARN du VHC ≥ 6 millions UI / mL
8% (6/74)
1% (1/83)
* Les patients perdus de vue ou qui ont retiré leur consentement ont été exclus.
une. Les valeurs d’ARN du VHC ont été déterminées en utilisant le test Roche TaqMan; L’ARN du VHC d’un patient peut varier d’une visite à l’autre.
Adultes naïfs de traitement avec ou sans cirrhose – ION-1 (étude 0102) – Génotype 1
ION-1 était une étude ouverte randomisée évaluant 12 et 24 semaines de traitement par le lédipasvir / sofosbuvir avec ou sans ribavirine chez 865 patients naïfs de traitement avec CHC de génotype 1, y compris ceux atteints de cirrhose (randomisés 1: 1: 1: 1 ). La randomisation a été stratifiée par la présence ou l’absence de cirrhose et le génotype du VHC (1a versus 1b).
Tableau 11: Données démographiques et caractéristiques de base dans l’étude ION-1
55% (119)
87% (188)
82% (177)
Génotype 1a a
une. Deux patients du groupe de traitement LDV / SOF 12 semaines, un patient du groupe de traitement LDV / SOF + RBV 12 semaines, deux patients du groupe de traitement LDV / SOF 24 semaines et deux patients du groupe LDV / SOF + Le bras de traitement RBV de 24 semaines n’avait pas de sous-type de génotype 1 confirmé.
Tableau 12: Taux de réponse dans l’étude ION-1
0/213 a
<1% (1/217)
Relapse b
<1% (1/215)
<1% (2/213)
<1% (2/217)
Taux de RVS pour les sous-groupes sélectionnés
Cirrhose d
98% (181/184)
une. Un patient a été exclu du groupe de traitement LDV / SOF de 12 semaines et un patient a été exclu du groupe de traitement LDV / SOF + RBV de 24 semaines puisque les deux patients étaient infectés par le CHC de génotype 4.
b. Le dénominateur de la rechute est le nombre de patients ayant l’ARN du VHC <LLOQ lors de leur dernière évaluation en cours de traitement.
c. L’autre comprend les patients qui n’ont pas obtenu de RVS et qui ne répondaient pas aux critères d’échec virologique (p. Ex. Perdus de vue).
ré. Les patients avec un statut de cirrhose manquant ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
Adultes précédemment traités avec ou sans cirrhose – ION-2 (étude 0109) – Génotype 1
ION-2 était une étude ouverte randomisée évaluant 12 et 24 semaines de traitement par le lédipasvir / sofosbuvir avec ou sans ribavirine (randomisée 1: 1: 1: 1) chez des patients infectés par le VHC de génotype 1 avec ou sans cirrhose qui ont échoué traitement antérieur avec un régime à base d’interféron, y compris des régimes contenant un inhibiteur de la protéase du VHC. La randomisation a été stratifiée en fonction de la présence ou de l’absence de cirrhose, du génotype du VHC (1a versus 1b) et de la réponse à une thérapie antérieure contre le VHC (rechute / percée versus non-réponse).
Tableau 13: Données démographiques et caractéristiques de base dans l’étude ION-2
81% (358)
Traitement antérieur du VHC
47% (207) a
Inhibiteur de la protéase du VHC + PEG-IFN + RBV
53% (231) a
une. Un patient dans les bras de traitement LDV / SOF de 24 semaines et un patient dans le bras de traitement LDV / SOF + RBV de 24 semaines étaient des échecs de traitement antérieurs d’un régime à base d’interféron non pégylé.
Tableau 14: Taux de réponse dans l’étude ION-2
100% (88/88) c
99% (85/86) c
c. Les patients avec un statut de cirrhose manquant ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
ré. Score de métavir = 4 ou score d’Ishak ≥ 5 par biopsie hépatique, ou score de FibroTest> 0,75 et (APRI)> 2.
Le tableau 15 présente les taux de rechute avec les régimes de 12 semaines (avec ou sans ribavirine) pour les sous-groupes sélectionnés (voir également la section précédente «Effet des variants de la résistance au VHC de base sur les résultats du traitement»). Chez les patients non cirrhotiques, des rechutes sont survenues uniquement en présence de RAV NS5A au départ et pendant le traitement par le lédipasvir / sofosbuvir sans ribavirine. Chez les patients cirrhotiques, des rechutes sont survenues avec les deux régimes, et en l’absence et en présence de RAV NS5A de base.
Tableau 15: Taux de rechute pour certains sous-groupes de l’étude ION-2
Nombre de répondeurs à la fin du traitement
5% (4/86) a
0% (0/88) b
0% (0/86) b
Présence de substitutions NS5A associées à la résistance de base c
3% (3/91) d
0% (0/95) f
24% (4/17) e
une. Ces 4 rechuteurs non cirrhotiques présentaient tous des polymorphismes associés à la résistance à la NS5A.
b. Les patients avec un statut de cirrhose manquant ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
c. L’analyse (par séquençage profond) a inclus des polymorphismes associés à la résistance à la NS5A qui ont conféré une variation de la CE 50 > 2,5 fois (K24G / N / R, M28A / G / T, Q30E / G / H / L / K / R / T, L31I / F / M / V, P32L, S38F, H58D, A92K / T et Y93C / F / H / N / S pour le génotype 1a et L31I / F / M / V, P32L, P58D, A92K et Y93C / H / N / S pour l’infection par le VHC de génotype 1b).
ré. 3/3 de ces patients avaient une cirrhose.
e. 0/4 de ces patients avaient une cirrhose.
F. Un patient ayant atteint une charge virale <LLOQ à la fin du traitement avait des données de base NS5A manquantes et a été exclu de l’analyse.
Adultes précédemment traités atteints de cirrhose – SIRIUS – Génotype 1
SIRIUS comprenait des patients atteints d’une cirrhose compensée qui avaient d’abord échoué à l’interféron pégylé (PEG-IFN) + ribavirine, puis échoué à un traitement consistant en un interféron pégylé + ribavirine + un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A. La cirrhose a été définie par une biopsie, Fibroscan (> 12,5 kPa) ou FibroTest> 0,75 et un AST: indice de taux de plaquettes (APRI)> 2.
L’étude (en double aveugle et contrôlée par placebo) a évalué 24 semaines de traitement par lédipasvir / sofosbuvir (avec placebo ribavirine) versus 12 semaines de traitement par lédipasvir / sofosbuvir avec ribavirine. Les patients du dernier groupe de traitement ont reçu un placebo (pour le lédipasvir / sofosbuvir et la ribavirine) au cours des 12 premières semaines, suivi d’un traitement actif en aveugle au cours des 12 semaines suivantes. Les patients ont été stratifiés selon le génotype du VHC (1a versus 1b) et la réponse au traitement antérieur (que l’ARN du VHC <LLOQ ait été atteint).
Les données démographiques et les caractéristiques de base ont été équilibrées entre les deux groupes de traitement. L’âge médian était de 56 ans (23 à 77 ans); 74% des patients étaient des hommes; 97% étaient blancs; 63% avaient une infection par le VHC de génotype 1a; 94% avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT).
Sur les 155 patients inclus, 1 patient a arrêté le traitement pendant le traitement par placebo. Sur les 154 patients restants, un total de 149 ont atteint la RVS12 dans les deux groupes de traitement; 96% (74/77) des patients du groupe lédipasvir / sofosbuvir avec ribavirine 12 semaines et 97% (75/77) des patients du groupe lédipasvir / sofosbuvir 24 semaines. Les 5 patients n’ayant pas atteint la RVS12 ont récidivé après avoir reçu une réponse de fin de traitement (voir la section «Résistance» – «Dans les études cliniques» ci-dessus).
Adultes précédemment traités qui ont échoué avec le sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN
L’efficacité du lédipasvir / sofosbuvir chez les patients ayant précédemment échoué dans le traitement par sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN est confirmée par deux études cliniques. Dans l’étude 1118, 44 patients avec une infection de génotype 1, dont 12 patients cirrhotiques, qui avaient précédemment échoué avec sofosbuvir + ribavirine + PEG-IFN ou avec sofosbuvir + ribavirine ont été traités avec ledipasvir / sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines; la RVS était de 100% (44/44). Dans l’étude ION-4, 13 patients co-infectés par le VHC / VIH-1 avec le génotype 1, dont 1 patient cirrhotique, qui avaient échoué à un traitement par sofosbuvir + ribavirine ont été inclus; la RVS était de 100% (13/13) après 12 semaines de traitement par le lédipasvir / sofosbuvir.
ION-4 était une étude clinique ouverte évaluant l’innocuité et l’efficacité de 12 semaines de traitement par le lédipasvir / sofosbuvir sans ribavirine chez des patients n’ayant jamais reçu de traitement du VHC et des patients déjà traités par un CHC de génotype 1 ou 4 co-infectés par le VIH. -1. Les patients prétraités avaient échoué un traitement antérieur par PEG-IFN + ribavirine ± un inhibiteur de la protéase du VHC ou sofosbuvir + ribavirine ± PEG-IFN. Les patients recevaient un traitement antirétroviral VIH-1 stable comprenant l’emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil, administré avec l’éfavirenz, la rilpivirine ou le raltégravir.
L’âge médian était de 52 ans (extrêmes: 26 à 72 ans); 82% des patients étaient des hommes; 61% étaient blancs; 34% étaient noirs; 75% avaient une infection par le VHC de génotype 1a; 2% avaient une infection par le génotype 4; 76% avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT); et 20% avaient une cirrhose compensée. Cinquante-cinq pour cent (55%) des patients avaient déjà été traités.
Tableau 16: Taux de réponse dans l’étude ION-4
96% (321/335) a
Les patients atteints de cirrhose
Patients déjà traités avec une cirrhose
une. Huit patients ayant une infection au VHC de génotype 4 ont été inclus dans l’étude, 8/8 ayant obtenu une RVS12.
Adultes co-infectés par le VHC et le VIH – ERADICATE
ERADICATE était une étude ouverte visant à évaluer 12 semaines de traitement par le lédipasvir / sofosbuvir chez 50 patients porteurs d’un CHC de génotype 1 co-infecté par le VIH. Tous les patients n’avaient jamais reçu de traitement du VHC sans cirrhose, 26% (13/50) des patients étaient naïfs de traitement antirétroviral et 74% (37/50) des patients recevaient un traitement antirétroviral associé. Au moment de l’analyse intermédiaire, 40 patients avaient atteint 12 semaines après le traitement et la RVS12 était de 98% (39/40).
Patients en attente d’une transplantation hépatique et d’une greffe post-hépatique – SOLAR-1 et SOLAR-2
SOLAR-1 et SOLAR-2 étaient deux études cliniques ouvertes évaluant 12 et 24 semaines de traitement par le lédipasvir / sofosbuvir en association avec la ribavirine chez les sujets infectés par le VHC de génotype 1 et 4 qui ont subi une transplantation hépatique et / ou qui ont décompensé maladie du foie. Les deux études étaient identiques dans la conception de l’étude. Les sujets ont été inclus dans l’un des sept groupes en fonction de l’état de la transplantation hépatique et de la gravité de l’insuffisance hépatique (voir le tableau 17). Les sujets ayant un score CPT> 12 ont été exclus. Dans chaque groupe, les sujets ont été randomisés dans un ratio de 1: 1 pour recevoir le lédipasvir / sofosbuvir + ribavirine pendant 12 ou 24 semaines.
Les données démographiques et les caractéristiques de base ont été équilibrées entre les groupes de traitement. Sur les 670 sujets traités, l’âge médian était de 59 ans (extrêmes: 21 à 81 ans); 77% des sujets étaient des hommes; 91% étaient blancs; l’indice de masse corporelle moyen était de 28 kg / m 2 (fourchette: 18 à 49 kg / m 2 ); 94% et 6% avaient respectivement une infection par le génotype 1 et 4 du VHC; 78% des sujets ont échoué à un traitement antérieur contre le VHC. Parmi les sujets qui présentaient une cirrhose décompensée (pré- ou post-transplantation), 64% et 36% étaient des patients du groupe CPT de classe B et C, respectivement, 24% avaient un score de référence pour le stade final de maladie du foie (MELD) supérieur à 15 .
Tableau 17: Taux de réponse combinés (RVS12) dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2
(n = 307) a, b
Score Metavir F0-F3
CPT A c
CPT B c
CPT C c
une. Douze sujets transplantés avant l’après 12 semaines de traitement avec de l’ARN du VHC <LLOQ à la dernière mesure avant la greffe ont été exclus.
b. Deux sujets qui n’avaient pas de cirrhose décompensée et qui n’avaient pas reçu de greffe de foie ont été exclus en raison du non-respect des critères d’inclusion pour l’un des groupes de traitement.
c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = hépatite cholestatique fibrosante. CPT A = score CPT 5-6 (compensé), CPT B = score CPT 7-9 (décompensé), CPT C = score CPT 10-12 (décompensé).
Quarante sujets ayant un CHC de génotype 4 ont été inclus dans les études SOLAR-1 et SOLAR-2, 12% (11/12) et 100% (10/10) des sujets post-transplantés sans cirrhose décompensée et 60% (6 / 10) et 75% (6/8) chez les sujets présentant une cirrhose décompensée (pré- et post-transplantation hépatique) traités pendant 12 ou 24 semaines, respectivement. Parmi les 7 sujets qui n’ont pas réussi à atteindre la RVS12, 3 ont rechuté, tous avaient une cirrhose décompensée et ont été traités avec du lédipasvir / sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines.
Les modifications du score MELD et CPT de la semaine de référence à la semaine 12 après traitement ont été analysées pour tous les patients présentant une cirrhose décompensée (pré- ou post-transplantation) ayant obtenu une RVS12 et pour lesquels des données étaient disponibles (n = 123) pour évaluer l’effet de la RVS12 sur la fonction hépatique.
Changement du score MELD: Parmi ceux qui ont obtenu une RVS12 après 12 semaines de traitement par lédipasvir / sofosbuvir + ribavirine, 57% (70/123) et 19% (23/123) ont présenté une amélioration ou aucun changement du score MELD entre le début et la fin du traitement. semaine de traitement 12, respectivement; Parmi les 32 sujets dont le score MELD était ≥ 15 au départ, 59% (19/32) avaient un score MELD <15 à la 12ème semaine post-traitement. L’amélioration des scores MELD observée était largement due aux améliorations de la bilirubine totale.
Changement du score et de la classe CPT: Parmi ceux qui ont obtenu une RVS12 avec 12 semaines de traitement par ledipasvir / sofosbuvir avec ribavirine, 60% (74/123) et 34% (42/123) ont présenté une amélioration ou une absence de changement des scores CPT post-traitement semaine 12, respectivement; Parmi les 32 sujets ayant eu une cirrhose CPT C au départ, 53% (17/32) ont eu une cirrhose CPT B à la semaine 12 après le traitement; Sur les 88 sujets qui présentaient une cirrhose CPT B au départ, 25% (22/88) ont eu une cirrhose CPT A à la 12e semaine post-traitement. L’amélioration des scores CPT observée était largement due aux améliorations de la bilirubine totale et de l’albumine.
Efficacité clinique et innocuité chez les génotypes 2, 3, 4, 5 et 6 (voir également rubrique 4.4)
Le lédipasvir / sofosbuvir a été évalué pour le traitement de l’infection non génotype 1 dans de petites études de phase 2, résumées ci-dessous.
Les études cliniques ont inclus des patients avec ou sans cirrhose, qui n’avaient jamais été traités ou avaient un échec thérapeutique antérieur après un traitement par PEG-IFN + ribavirine +/- un inhibiteur de la protéase du VHC.
Pour l’infection par les génotypes 2, 4, 5 et 6, le traitement consistait en lédipasvir / sofosbuvir sans ribavirine, administré pendant 12 semaines (Tableau 18). En ce qui concerne l’infection par le génotype 3, le lédipasvir / sofosbuvir a été administré avec ou sans ribavirine, également pendant 12 semaines (tableau 19).
Tableau 18: Taux de réponse (RVS12) au lédipasvir / sofosbuvir pendant 12 semaines chez les patients infectés par le VHC de génotype 2, 4, 5 et 6
Étude 1468 (LEPTON)
Étude 1119
Étude 0122 (ELECTRON-2)
une. TE: nombre de patients ayant déjà été traités.
Tableau 19: Taux de réponse (RVS12) chez les patients infectés par le génotype 3 (ELECTRON-2)
Naïf au traitement
Traitement-expérimenté
NS: non étudié.
L’efficacité du lédipasvir / sofosbuvir chez les adolescents infectés par le VHC âgés de 12 à <18 ans a été évaluée dans le cadre d’un essai clinique de phase 2 en ouvert qui a inclus 100 patients atteints de CHC de génotype 1 (étude 1116). Au total, 80 patients (80%) n’avaient jamais reçu de traitement, tandis que 20 patients (20%) avaient déjà été traités. Tous les patients de l’essai ont été traités avec du lédipasvir / sofosbuvir pendant 12 semaines.
Les données démographiques et les caractéristiques de base étaient équilibrées chez les patients n’ayant jamais été traités et ceux ayant déjà été traités. Sur les 100 patients traités, l’âge médian était de 15 ans (extrêmes: 12 à 17 ans); 63% des patients étaient des femmes; 90% étaient blancs, 7% étaient noirs et 2% étaient asiatiques; 13% étaient hispaniques / latinos; le poids moyen était de 61,3 kg (fourchette: 33,0 à 126,0 kg); 55% avaient des taux d’ARN du VHC de base supérieurs ou égaux à 800 000 UI / mL; 81% avaient une infection par le VHC de génotype 1a; 76% avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) et 1% avaient une cirrhose connue. La majorité des patients (84%) avaient été infectés par transmission verticale.
Le taux de RVS12 était global de 98% (98% [78/80] chez les patients naïfs de traitement et 100% [20/20] chez les patients déjà traités). Un total de 2 patients sur 100 (2%), tous deux naïfs de traitement, n’ont pas atteint la RVS12 (en raison d’une perte de suivi). Aucun patient n’a présenté d’échec virologique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).
Après administration orale de lédipasvir / sofosbuvir à des patients infectés par le VHC, la concentration plasmatique maximale du lédipasvir a été observée 4,0 heures après la dose. Le sofosbuvir a été absorbé rapidement et les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont été observées ~ 1 heure après l’administration. La concentration plasmatique maximale médiane du GS-331007 a été observée 4 heures après la dose.
D’après l’analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, l’ASC moyenne géométrique 0-24 du lédipasvir (n = 2 113), du sofosbuvir (n = 1 542) et du GS-331007 (n = 2 113) était de 7 290, 1 320 12 000 ng • h / mL, respectivement. La C max à l’état d’équilibre pour le lédipasvir, le sofosbuvir et le GS-331007 était de 323, 618 et 707 ng / mL, respectivement. Le sofosbuvir et l’ASC 0-24 et la C max du GS-331007 étaient semblables chez les adultes en santé et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 191), l’ASC 0-24 et la C max du lédipasvir étaient respectivement inférieures de 24% et de 32% chez les patients infectés par le VHC. L’ASC du lédipasvir est proportionnelle à la dose pour l’intervalle de dose de 3 à 100 mg. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont presque proportionnelles à la dose sur la gamme de dose de 200 mg à 400 mg.
Par rapport aux conditions à jeun, l’administration d’une dose unique de lédipasvir / sofosbuvir avec un repas riche en graisses ou en graisses a augmenté l’ASC -0 du sofosbuvir d’environ 2 fois, mais n’a pas affecté significativement la C max du sofosbuvir. Les expositions au GS-331007 et au lédipasvir n’ont pas été modifiées en présence de l’un ou l’autre type de repas. Harvoni peut être administré sans égard à la nourriture.
Le lédipasvir est lié à plus de 99,8% aux protéines plasmatiques humaines. Après une dose unique de 90 mg de [ 14 C] -ledipasvir chez des sujets en bonne santé, le rapport sang / plasma de la [ 14 C] -radioactivité variait entre 0,51 et 0,66.
Le sofosbuvir est lié à environ 61-65% aux protéines plasmatiques humaines et la liaison est indépendante de la concentration du médicament dans la gamme de 1 μg / mL à 20 μg / mL. La liaison protéique du GS-331007 était minime dans le plasma humain. Après une dose unique de 400 mg de [ 14 C] -sofosbuvir chez des sujets en bonne santé, le rapport sang / plasma de la [ 14 C] -radioactivité était d’environ 0,7.
In vitro , aucun métabolisme détectable du lédipasvir n’a été observé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6 et le CYP3A4 humains. Des preuves d’un métabolisme oxydatif lent par un mécanisme inconnu ont été observées. Après une dose unique de 90 mg de [ 14 C] -ledipasvir, l’exposition systémique était presque exclusivement attribuable à la molécule mère (> 98%). Le lédipasvir inchangé est également la principale espèce présente dans les fèces.
Le sofosbuvir est largement métabolisé dans le foie pour former l’analogue de nucléoside pharmacologiquement actif triphosphate GS-461203. Le métabolite actif n’est pas observé. La voie d’activation métabolique implique l’hydrolyse séquentielle de la fraction ester carboxylique catalysée par la cathepsine A humaine ou la clivage phosphoramidate par la phosphodiestérase 1 humaine par la protéine liant le nucléotide triad histidine 1 suivie de la phosphorylation par la voie de biosynthèse du nucléotide pyrimidine. La déphosphorylation entraîne la formation du métabolite nucléosidique GS-331007 qui ne peut pas être efficacement réphosphorylé et qui n’a pas d’activité anti-VHC in vitro . Au sein du lédipasvir / sofosbuvir, le GS-331007 représente environ 85% de l’exposition systémique totale.
Après une dose orale unique de 90 mg de [ 14 C] -ledipasvir, la récupération totale moyenne de la [ 14 C] -radioactivité dans les fèces et l’urine était de 87%, la majeure partie de la dose radioactive provenant des fèces (86%). Le lédipasvir inchangé excrété dans les fèces représentait en moyenne 70% de la dose administrée et le métabolite oxydatif M19 représentait 2,2% de la dose. Ces données suggèrent que l’excrétion biliaire du lédipasvir inchangé est une voie d’élimination majeure, l’excrétion rénale étant une voie mineure (environ 1%). La demi-vie terminale médiane du lédipasvir chez des volontaires sains après l’administration de lédipasvir / sofosbuvir à jeun était de 47 heures.
Après une dose orale unique de 400 mg de [ 14 C] -sofosbuvir, la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92%, soit environ 80%, 14% et 2,5% respectivement dans l’urine, les fèces et l’air expiré . La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans l’urine était GS-331007 (78%) tandis que 3,5% était récupérée sous forme de sofosbuvir. Ces données indiquent que la clairance rénale est la principale voie d’élimination du GS-331007 dont une grande partie est activement sécrétée. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration de lédipasvir / sofosbuvir étaient respectivement de 0,5 et de 27 heures.
Ni le ledipasvir ni le sofosbuvir ne sont des substrats pour les transporteurs de fixation hépatique, le transporteur de cations organiques (OCT) 1, le polypeptide transportant des anions organiques (OATP) 1B1 ou OATP1B3. Le GS-331007 n’est pas un substrat pour les transporteurs rénaux, y compris le transporteur d’anions organiques (OAT) 1 ou OAT3 ou OCT2.
Potentiel in vitro pour le lédipasvir / sofosbuvir d’affecter d’autres médicaments
Aux concentrations obtenues en clinique, le ledipasvir n’est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques, y compris les transporteurs OATP 1B1 ou 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, multirésistance et extrusion de composés toxiques (MATE) 1, les protéines multirésistantes (MRP) 2. ou MRP4. Sofosbuvir et GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et GS-331007 n’est pas un inhibiteur de OAT1, OCT2 et MATE1.
Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont ni des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes CYP ou uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente due à la race n’a été identifiée pour le lédipasvir, le sofosbuvir ou le GS-331007. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe n’a été identifiée pour le sofosbuvir ou le GS-331007. L’ASC et la C max du lédipasvir étaient respectivement supérieures de 77% et de 58% chez les femmes par rapport aux hommes. Cependant, la relation entre le sexe et l’exposition au lédipasvir n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente.
L’analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC a montré que dans la tranche d’âge (18 à 80 ans) analysée, l’âge n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au ledipasvir, au sofosbuvir ou au GS-331007. Les études cliniques sur le lédipasvir / sofosbuvir ont inclus 235 patients (8,6% du nombre total de patients) âgés de 65 ans et plus.
La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients négatifs pour le VHC atteints d’insuffisance rénale grave (DFGe <30 mL / min par Cockcroft-Gault, médiane [intervalle] CrCl 22 [17-29] mL / min). Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du lédipasvir n’a été observée entre les sujets sains et les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients négatifs pour le VHC avec un DFGe ≥ 50 et <80 mL / min / 1,73 m 2 , modéré (DFG ≥ 30 et <50 mL / min / 1,73 m 2 ), insuffisance rénale grave (DFGe <30 mL / min / 1,73 m 2 ) et les patients atteints d’IRT nécessitant une hémodialyse après l’administration d’une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (DFGe> 80 mL / min / 1,73 m 2 ), l’ASC0 -inf du sofosbuvir était 61%, 107% et 171% plus élevée dans les insuffisances rénales légères, modérées et sévères, tandis que la GS-331007 L’ASC 0-inf était respectivement de 55%, 88% et 451%. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, l’ASC0 -inf de sofosbuvir était 28% plus élevée lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l’hémodialyse, comparativement à 60% de plus lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l’hémodialyse. L’ASC 0-inf de GS-331007 chez les patients atteints d’IRT administrés avec du sofosbuvir 1 heure avant ou 1 heure après l’hémodialyse était au moins 10 fois et 20 fois plus élevée, respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse avec un coefficient d’extraction d’environ 53%. Après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose de sofosbuvir administrée. L’innocuité et l’efficacité du sofosbuvir n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave ou d’IRT.
La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients négatifs pour le VHC atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C du CPT). L’exposition plasmatique au lédipasvir (ASC inf ) était similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et chez les patients témoins ayant une fonction hépatique normale. L’analyse de la pharmacocinétique de la population chez les patients infectés par le VHC a indiqué que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au lédipasvir.
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après l’administration pendant 7 jours de 400 mg de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC atteints d’insuffisance hépatique modérée et sévère (classes B et C du CPT). Par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale, l’ASC 0-24 du sofosbuvir était 126% et 143% plus élevée dans les atteintes hépatiques modérées et sévères, tandis que l’ASC 0-24 de la GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L’analyse de la pharmacocinétique de la population chez les patients infectés par le VHC a indiqué que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au sofosbuvir et au GS-331007.
Le poids corporel n’a pas eu d’effet significatif sur l’exposition au sofosbuvir selon une analyse pharmacocinétique de population. L’exposition au lédipasvir diminue avec l’augmentation du poids corporel, mais l’effet n’est pas considéré cliniquement pertinent.
Les doses de lédipasvir, de sofosbuvir et de GS-331007 chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans étaient similaires à celles des adultes des études de phase 2/3, après l’administration de lédipasvir / sofosbuvir (90 mg / 400 mg). La pharmacocinétique du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 n’a pas été établie chez les enfants de moins de 12 ans (voir rubrique 4.2).
Aucun organe cible de toxicité n’a été identifié dans les études sur le rat et le chien menées avec le lédipasvir à une exposition de l’ASC environ 7 fois supérieure à l’exposition humaine à la dose clinique recommandée.
Le lédipasvir n’était pas génotoxique dans une batterie de tests in vitro ou in vivo , y compris la mutagénicité bactérienne, l’aberration chromosomique utilisant des lymphocytes du sang périphérique humain et les tests in vivo sur le micronoyau chez le rat.
Le lédipasvir n’était pas cancérogène dans l’étude sur la souris transgénique rasH2 de 6 mois à des expositions jusqu’à 26 fois plus élevées que l’exposition humaine. Une étude de cancérogénicité chez le rat est en cours.
Le lédipasvir n’a eu aucun effet indésirable sur l’accouplement et la fertilité. Chez les rats femelles, le nombre moyen de corps jaunes et de sites d’implantation a été légèrement réduit chez les souris exposées à l’exposition chez les humains à la dose clinique recommandée. Au niveau de l’effet observé, l’exposition de l’AUC au lédipasvir était d’environ 7 et 3 fois plus élevée chez les mâles et les femelles, l’exposition humaine à la dose clinique recommandée.
Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études de toxicité sur le développement du rat et du lapin avec le lédipasvir.
Dans une étude pré- et postnatale chez le rat, à une dose toxique pour la mère, le rat en développement a montré une diminution moyenne du poids corporel et du gain pondéral lorsqu’il était exposé in utero (via la mère) et pendant la lactation (via le lait maternel) 4 fois l’exposition chez l’homme à la dose clinique recommandée. Il n’y a pas eu d’effets sur la survie, le développement physique et comportemental et les performances de reproduction de la progéniture à des expositions maternelles similaires à l’exposition chez l’homme à la dose clinique recommandée.
Administré à des rates en lactation, le lédipasvir a été détecté dans le plasma de rates allaitantes, probablement en raison de l’excrétion du lédipasvir par le lait.
Dans des études de toxicologie à doses répétées chez le rat et le chien, de fortes doses du mélange diastéréoisomère 1: 1 ont provoqué des effets indésirables sur le foie (chien) et le cœur (rat) et des réactions gastro-intestinales (chien). L’exposition au sofosbuvir dans les études sur les rongeurs n’a pas pu être détectée probablement en raison de l’activité élevée des estérases; cependant, l’exposition au principal métabolite GS-331007 à des doses entraînant des effets indésirables a été 16 fois (rat) et 71 fois (chien) plus élevée que l’exposition clinique à 400 mg de sofosbuvir. Aucune observation hépatique ou cardiaque n’a été observée dans les études de toxicité chronique à des expositions 5 fois (rat) et 16 fois (chien) plus élevées que l’exposition clinique. Aucune observation du foie ou du cœur n’a été observée dans les études de cancérogénicité de deux ans à des expositions 17 fois (souris) et 9 fois (rat) plus élevées que l’exposition clinique.
Le sofosbuvir n’était pas génotoxique dans une batterie de tests in vitro ou in vivo , y compris la mutagénicité bactérienne, l’aberration chromosomique à l’aide de lymphocytes du sang périphérique humain et les tests in vivo du micronoyau chez la souris.
Les études de cancérogénicité chez la souris et le rat n’indiquent aucun potentiel de cancérogénicité du sofosbuvir administré à des doses allant jusqu’à 600 mg / kg / jour chez la souris et 750 mg / kg / jour chez le rat. Dans ces études, l’exposition au GS-331007 était jusqu’à 17 fois supérieure (souris) et 9 fois (rat) à l’exposition clinique à 400 mg de sofosbuvir.
Le sofosbuvir n’a eu aucun effet sur la viabilité embryonnaire et fœtale ni sur la fertilité chez le rat et n’a pas été tératogène dans les études sur le développement chez le rat et le lapin. Aucun effet indésirable sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat n’a été signalé. Dans les études chez le lapin, l’exposition au sofosbuvir était six fois supérieure à l’exposition clinique prévue. Dans les études chez le rat, l’exposition au sofosbuvir n’a pas pu être déterminée, mais les marges d’exposition basées sur le principal métabolite humain étaient environ 5 fois plus élevées que l’exposition clinique à 400 mg de sofosbuvir.
Du matériel dérivé du sofosbuvir a été transféré par le placenta chez des rates gravides et dans le lait de rates en lactation.
Les comprimés de Harvoni sont fournis dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une fermeture en polypropylène résistante aux enfants contenant 28 comprimés pelliculés avec un dessiccant en gel de silice et une spirale en polyester.
Les conditionnements suivants sont disponibles: cartons extérieurs contenant 1 flacon de 28 comprimés pelliculés et cartons externes contenant 84 (3 flacons de 28) comprimés pelliculés.
EU / 1/14/958/001
EU / 1/14/958/002
Date de première autorisation: 17 novembre 2014
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