Source: https://www3.hhu.de/duesseldorfer-archiv/?p=6694
Timestamp: 2019-08-25 05:57:56
Document Index: 299438815

Matched Legal Cases: ['§ 261', '§ 261', 'Art. 6', 'Art. 6', 'Art. 6', 'Art. 64', '§ 139', 'Art. 69', 'BGH', 'BGH', 'BGH', 'BGH', 'BGH', '§ 9', '§ 9']

4c O 62/16 – Nicht-invasiver Pränaltest I | Düsseldorfer Entscheidungen
4c O 62/16 – Nicht-invasiver Pränaltest I
Düsseldorfer Entscheidungsnummer: 2613
Urteil vom 20. Dezember 2016, Az. 4c O 61/15
I. Auf den Widerspruch der Verfügungsbeklagten vom 31. Oktober 2016 wird der Beschluss der Kammer vom 26. Oktober 2016 aufgehoben und der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung zurückgewiesen.
Die Verfügungsklägerin nimmt die Verfügungsbeklagten im Wege eines einstweiligen Verfügungsverfahrens wegen Verletzung des deutschen Teils des europäischen Patents 0 994 XXX B2 (nachfolgend Verfügungspatent, Anlage rop 2, deutsche Übersetzung Anlage rop 2a) auf Unterlassung in Anspruch.
Die Anmeldung des Verfügungspatentes, welches die Priorität vom 4. März 1997 aus der GB 970 XX XX in Anspruch nimmt, erfolgte am 4. März 1998 als internationale Patentanmeldung PCT/GB1998/000XXX. Die Offenlegung der Anmeldung erfolgte am 11. September 1998 unter der internationalen Veröffentlichungsnummer WO 1998/039XXX. Der Hinweis auf die Erteilung des Verfügungspatents durch das Europäische Patentamt (nachfolgend EPA) wurde am 14. Mai 2003 im Europäischen Patentblatt bekannt gemacht.
Gegen die Erteilung des Verfügungspatentes ist Einspruch erhoben worden. Die Einspruchsabteilung des EPA hat das Verfügungspatent in geändertem Umfang aufrechterhalten (Anlage rop 4, 4a). Die Entscheidung der Einspruchsabteilung wurde von der Technischen Beschwerdekammer bestätigt (Anlage rop 5, 5a). Die neue europäische Patentschrift wurde am 6. Juni 2012 veröffentlicht.
Eingetragene Inhaberin des Verfügungspatents ist die Verfügungsklägerin. Das Verfügungspatent steht in der Bundesrepublik Deutschland in Kraft.
Das in englischer Sprache erteilte Verfügungspatent hat eine nicht-invasive pränatale Diagnose zum Gegenstand. Der von der Verfügungsklägerin geltend gemachten Patentanspruch 18 des Verfügungspatents hat in der englischen Verfahrenssprache folgenden Wortlaut:
„A method of performing a prenatal diagnosis, which method comprises:
(iii) detecting the presence of a nucleic acid of foreign origin in the non-cellular fraction using the method of any one of claims 1 to 17; and
(iv) providing a diagnosis based on the presence and/or quantity and/or sequence of the foetal nucleic acid.“ (Patentanspruch 18)
„A detection method performed on a maternal serum or plasma sample from a pregnant female, which method comprises detecting the presence of a nucleic acid of foetal origin in the sample, wherein said nucleic acid is a paternally inherited sequence which is not possessed by said pregnant female.“ (Patentanspruch 1)
In deutscher Übersetzung lauten die Patentansprüche 18 und 1 folgendermaßen:
„Verfahren zum Durchführen einer pränatalen Diagnose, welches Verfahren umfasst:
(i) Bereitstellen einer maternalen Blutprobe;
(ii) Auftrennen der Probe in eine zelluläre und eine nicht-zelluläre Fraktion;
(iii) Detektieren des Vorhandenseins einer Nukleinsäure von fötalem Ursprung in der nicht-zellulären Fraktion unter Anwendung des Verfahrens nach jedem der Ansprüche 1 bis 17; und
(iv) Stellen einer Diagnose auf der Basis des Vorhandenseins und/oder der Menge und/oder der Sequenz der fötalen Nukleinsäure.“ (Patentanspruch 18)
„Detektionsverfahren, vorgenommen an einer maternalen Serum- oder Plasmaprobe von einer schwangeren Frau, welches Verfahren das Nachweisen des Vorhandenseins einer Nukleinsäure von fötalem Ursprung in der Probe umfasst, wobei die Nukleinsäure eine väterlicherseits vererbte Sequenz ist, welche die schwangere Frau nicht besitzt.“ (Patentanspruch 1)
Die Verfügungsklägerin hat der A, Inc. eine Lizenz an dem Verfügungspatent eingeräumt. Diese Lizenz betrifft nicht-invasive Pränataltests für den Nachweis von Chromosomenstörungen des Fötus anhand zellfreier DNA aus dem Blut der Mutter. A leistet der Verfügungsklägerin Lizenzzahlungen, die sich nach dem Erfolg der nicht-invasiven Pränataltests berechnen. A, Inc. bietet auf dem Gebiet nicht-invasiver Pränataltests das B-Verfahren an, das den Nachweis von Chromosomenstörungen des Fötus anhand von zellfreier DNA, die aus dem Blut der Mutter gewonnen wurde, ermöglicht. In Deutschland werden nicht-invasive PränatalTests, die auf dem B-Verfahren beruhen, durch Kooperationspartner unter der Marke C vermarktet.
Die angerufene Kammer ordnete mit Beschluss vom 5. Oktober 2016 in dem Parallelverfahren 4c O 56/16 gegenüber der D E und F GmbH und der G D Trägergesellschaft H mbH sowie den beiden Geschäftsführern, die Verfügungsbeklagten zu 2) und 3) des hiesigen Verfahrens, die Unterlassung des Anbietens und Anwendens des nicht-invasiven Pränataltests mit der Bezeichnung I® (nachfolgend angegriffene Ausführungsform) wegen Verletzung der Patentansprüche 1 und 18 an.
Mit Schreiben vom 14. Oktober 2016 (Anlage rop A), welches nachfolgend wiedergegeben wird
kündigte die Verfügungsbeklagte zu 1), deren Geschäftsführer die Verfügungsbeklagten zu 2) und 3) sind, an, dass sie künftig die Ausführung der angegriffenen Ausführungsform in das Ausland verlagern werden.
Die Probenentnahme bei den schwangeren Frauen erfolgt damit weiterhin durch den Gynäkologen, der die Proben an die Verfügungsbeklagte zu 1) übermittelt, welche diese wiederum an ein Partnerlabor, die J, Inc. USA (nachfolgend Partnerlabor) zur Untersuchung übersendet.
Die angegriffene Ausführungsform ist ein nichtinvasiver Pränataltest (NIPT) für die Risikobestimmung von Chromosomenstörungen des Fötus anhand der Analyse von zellfreier DNA (cfDNA), die aus dem Blut der Mutter stammt. Er erfasst das Risiko für die Trisomien 21, 18 und 13 sowie die Monosomie X (Turner-Syndrom). Weiterhin kann die angegriffene Ausführungsform zur Bestimmung des Geschlechts des Fötus eingesetzt werden. Der Test kann ab der 10. Schwangerschaftswoche durchgeführt werden. Nachfolgend wiedergegeben wird Seite 2 aus einem Informationsblatt mit der Bezeichnung „Der I®-Test – Die Fakten zum nicht-invasiven Pränataltest“ (Anlage rop 10), welches auf der Website der G Holding AG, der Holdinggesellschaft der Verfügungsbeklagten heruntergeladen werden kann.
Der Ablauf des Testverfahrens ist nachfolgend schematisch wiedergegeben und wurde von der Verfügungsklägerin erstellt.
Für das angegriffene Verfahren werden maternale Blutproben durch einen Gynäkologen entnommen und nunmehr in einer Partnerlabor in den USA versandt. Im Labor wird das Plasma vom Blut abgetrennt und die zellfreie DNA aus dem Plasma extrahiert. Der Nachweis der untersuchten Anomalien erfolgt mittels einer zielgerichteten Analyse der zellfreien DNA durch DANSR™-Assay (digital analysis of selected regions). Die konkrete Durchführung des Verfahrens kann der Publikation von Sparks et al., Noninvasive prenatal detection and selective analysis of cell free DNA obtained from maternal blood: evaluation for trisomy 21 and trisomy 18, in American Journal of Obstetrics and Gynecology 2012, 206:319,e1-9 (Anlage AG 1, deutsche Übersetzung Anlage rop AG 1a, nachfolgend Sparks et al.) entnommen werden.
Das DANSR™-Assay ist ein Analyseverfahren, welches bestimmte Fragmente zellfreier DNA analysiert. Hierzu werden Bereiche (Loci) der Chromosomen X, 13, 18 und 21 sowie von Referenzchromosomen amplifiziert. Aus dem relativen Mengenverhältnis der für die Chromosomen X, 13 18, und 21 sowie die Referenzchromosomen amplifizierten Loci kann auf die Wahrscheinlichkeit einer Aneuploidie geschlossen werden, da z.B. im Fall der Trisomie 21 die Menge der entsprechenden Loci relativ zu den Referenzchromosomen wegen des zusätzlichen Chromosoms 21 erhöht ist. Um den Chromosomenanteil zu bestimmen, werden Assays gegen 576 nicht-polymorphe Loci auf jedem von den Chromosomen designt, wobei jeder Assay aus drei Locus-spezifischen Oligonukleotiden besteht. Weiterhin werden bestimmte SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) auf den Chromosomen 1 bis 12 analysiert.
Im DANSR™-Assay findet eine Vermehrung von Nukleinsäuren der Probe statt. Hierzu werden Oligonukleotide eingesetzt, die nicht für eine bestimmte Nukleinsäure spezifisch sind. Sie enthalten jeweils eine künstliche Sequenz, die für die spätere Detektion verwendet wird. Die Detektion in der angegriffenen Ausführungsform findet in einem Microarray statt. Hierzu werden aus den DANSR™-Produkten zunächst sämtliche ursprünglich genomischen Sequenzen abgespalten und aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Die verbleibenden Oligonukleotide werden mit dem Microarray in Kontakt gebracht und ihre Anwesenheit an vorbestimmten Stellen des Microarray über die Stärke eines an sie gebundenen Signals detektiert. Die Signalverteilung auf dem Microarray dient als Grundlage für die Berechnung mittels des FORTE-Algorithmus. Mit diesem werden die Signalstärken der Signalverteilung auf dem Microarray zueinander in Relation gesetzt und aus dieser Verteilung ein Risiko ermittelt. Nachfolgend wiedergegeben ist ein von den Verfügungsbeklagten ausgehändigtes Befundergebnis (Anlage AG 2).
Unter dem 22. Juli 2016 hinterlegten u.a. die Verfügungsbeklagten zu 1) und 2) des Parallelverfahrens 4c O 56/16 eine Schutzschrift, mit welcher die diese Einwendungen gegen die zeitliche Dringlichkeit einer einstweiligen Verfügung erhoben und einen erheblichen wirtschaftlichen Schaden der Verfügungsklägerin sowie ihrer Lizenznehmerin in Abrede stellten.
Die Kammer untersagte den Verfügungsbeklagten, auf Antrag der Verfügungsklägerin vom 26. Oktober 2016, mit Beschluss vom gleichen Tag,
Verfahren zum Durchführen einer pränatalen Diagnose, welches Verfah-ren umfasst:
(iii) Detektieren des Vorhandenseines einer Nukleinsäure von fötalem Ur-sprung in der nicht-zellulären Fraktion unter Anwendung eines Verfah-rens, vorgenommen an einer maternalen Serum- oder Plasmaprobe von einer schwangeren Frau, welches Verfahren das Nachweisen des Vorhandenseins einer Nukleinsäure von fötalem Ursprung in der Probe umfasst, wobei die Nukleinsäure eine väterlicherseits vererbte Sequenz ist, welche die schwangere Frau nicht besitzt; und
(iv) Stellen einer Diagnose auf der Basis des Vorhandenseins und/oder der Menge und/oder der Sequenz der fötalen Nukleinsäure,
in der Bundesrepublik Deutschland anzuwenden.
Mit Schriftsatz vom 31. Oktober 2016 legten die Verfügungsbeklagten gegen den Beschluss der Kammer Widerspruch ein und beantragten gleichzeitig die Zwangsvollstreckung aus dem Beschluss – notfalls gegen Sicherheitsleistung – einzustellen. Mit Beschluss der Kammer vom 7. November 2016 wurde der Antrag auf Einstellung der Zwangsvollstreckung zurückgewiesen.
Die Verfügungsklägerin ist der Ansicht, dass sowohl ein Verfügungsanspruch wie ein Verfügungsgrund vorliegen würden.
Ein Verfügungsanspruch liege vor, da die angegriffene Ausführungsform von der Lehre nach dem Verfügungspatent unmittelbaren Gebrauch mache. Das Einsammeln der Proben sowie die Übermittlung derselben an ein Partnerlabor der Verfügungsbeklagten stelle ein Bereitstellen einer maternalen Probe dar. Für eine Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens genüge die Verwirklichung dieses Teilschrittes in der Bundesrepublik Deutschland, da die Durchführung der weiteren Verfahrensschritte in den USA den Verfügungsbeklagten zugerechnet werden müsse. Die angegriffene Ausführungsform stelle auch ein Diagnoseverfahren dar, mit welchem eine Nukleinsäure fötalen Ursprungs in einer maternalen Serum- oder Plasmaprobe nachgewiesen werden kann, wobei die Nukleinsäure eine väterlicherseits vererbte Sequenz ist.
Ein Verfügungsgrund liege vor. Der Rechtsbestand sei hinreichend gesichert. Die Einspruchsbeschwerdekammer habe mit Entscheidung vom 13. Dezember 2011 die Entscheidung der Einspruchsabteilung vom 19. Dezember 2006 bestätigt. Auch bestehe die zeitliche Dringlichkeit. Die Verfügungsklägerin habe erst mit der Pressemitteilung vom 5. September 2016 sichere Kenntnis von der Benutzung der angegriffenen Ausführungsform durch die Verfügungsbeklagten gehabt. Die erforderliche Interessenabwägung müsse zu ihren Gunsten ergehen, da die angegriffene Ausführungsform in einen preislichen Wettbewerb mit der durch die Lizenznehmerin der Verfügungsklägerin angewandten Ausführung trete.
den Beschluss der Kammer vom 26. Oktober 2016 aufrechtzuerhalten und den Widerspruch zurückzuweisen.
Die Verfügungsbeklagten beantragen, nachdem sie in der mündlichen Verhandlung den Antrag auf Leistung von Prozesskostensicherheit zurückgenommen haben,
die einstweilige Verfügung vom 26. Oktober 2016 aufzuheben und den Antrag der Verfügungsklägerin vom 26. Oktober 2016 zurückzuweisen.
Sie meint, es fehle sowohl an der Glaubhaftmachung eines Verfügungsanspruchs, als auch eines Verfügungsgrundes. Ein Verfügungsanspruch liege nicht vor, da die angegriffene Ausführungsform von den Patentansprüchen 1 und 18 keinen Gebrauch mache. In dem Einsammeln der Blutproben sowie deren Übersendung in die USA sei kein Bereitstellen einer maternalen Blutprobe zu sehen. Ein solches liege dann vor, wenn etwas zur Benutzung zur Verfügung gestellt werde. Die maternale Blutprobe müsse danach dem Anwender in körperlicher Form vorliegen. Dies geschehe vorliegend jedoch erst, wenn die Proben im Labor in den USA eingetroffen sind. Zwischen dem bloßen Einsammeln und Bereitstellen bestehe auch deshalb ein Unterschied, weil es hier noch diverser Zwischenschritte bedürfe, bis tatsächlich von einem Bereitstellen ausgegangen werden könne. So seien die Blutproben insbesondere zunächst zu versenden. Selbst wenn man von einem Bereitstellen einer maternalen Blutprobe ausginge, könnten die weiteren Verfahrensschritte den Verfügungsbeklagten nicht mit der Rechtsfolge zugerechnet werden, dass eine Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Bundesrepublik Deutschland erfolge. Hierfür sei erforderlich, dass bei Herstellungsverfahren ein wesentlicher im Anspruch genannter Verfahrensschritt im patentgeschützten Inland durchgeführt werde. Das Bereitstellen beinhalte indes keinen wesentlichen im Anspruch genannten Verfahrensschritt. Die erfindungswesentlichen Arbeiten bezögen sich vielmehr auf die weiteren Verfahrensschritte.
Weiterhin beinhalte die angegriffene Ausführungsform auch nicht das Stellen einer Diagnose, da lediglich ein Risiko ermittelt werde. Mittels des angegriffenen Testverfahrens erfolge eine Risikoeinstufung auf Basis des FORTE-Algorithmus. Es werde daher lediglich eine Wahrscheinlichkeit ermittelt. Es werde auch keine Nukleinsäure fötalen Ursprungs nachgewiesen. Gleiches gelte für den Nachweis einer väterlicherseits vererbten Sequenz. Da eine vorherige Genotypisierung bei der angegriffenen Ausführungsform nicht erfolge, könne keine Nukleinsäure nachgewiesen werden, welche eine väterlicherseits vererbte Sequenz sei. Es werde auch keine Nukleinsäure nachgewiesen, da die Detektion lediglich darauf beruhe, die in den Vermehrungsprodukten nach Abspaltung aller aus der Probe stammenden Sequenzen, d.h. die aus den DANSR Oligonukleotiden stammenden künstlichen Sequenzen zu detektieren. Insoweit werde daher nicht die fötale Nukleinsäure detektiert, sondern ein durch Amplifikation entstandener Chromosomen-Index, d.h. ein synthetischer Marker. Überdies stelle das angegriffene Verfahren keine Diagnose zur Verfügung, da mittels des angegriffenen Testverfahrens eine Risikoeinstufung auf Basis des FORTE-Algorithmus erfolge. Es werde daher lediglich eine Wahrscheinlichkeit ermittelt.
Ein Verfügungsgrund liege nicht vor, da der Rechtsbestand nicht hinreichend gesichert sei. Die Entgegenhaltung Kazakov et al.: Extrazelluläre DNA im Blut schwangerer Frauen, Zytologie, Vol. 37, Nr. 3, 1995, Seite 232 (Anlage AG 15) offenbare den Gegenstand der Erfindung nach dem Verfügungspatent in Verbindung mit dem allgemeinen Fachwissen, so dass es an einer erfinderischen Tätigkeit fehle. Auch sei die Erfindung nicht ausreichend offenbart. Letztlich werde auch das Prioritätsrecht nicht wirksam in Anspruch genommen.
Es bestehe auch kein überwiegendes Interesse der Verfügungsklägerin für den Erlass der einstweiligen Verfügung. Die Preisgestaltung der angegriffenen Ausführungsform sei gerechtfertigt, da sie nach transparenten Grundsätzen entsprechend den gesetzlichen Vorgaben getroffen worden sei. Insofern seien im Rahmen der gebotenen analogen Anwendung entsprechende Ziffern aus dem Gebührenverzeichnis herangezogen worden, welche für eine entsprechende Heranziehung geeignet seien. Auch seien öffentliche Belange zu berücksichtigen, da eine Gefährdung der öffentlichen Sicherheit drohe. Bei dem angegriffenen Verfahren handele es sich um ein hochsensibles Verfahren aus dem Bereich der pränatalen Diagnostik. Der Wegfall würde für viele Patienten eine nicht hinzunehmende Belastung darstellen.
Letztlich sei das angerufene Gericht für die Verfügungsbeklagten zu 1) und 3) örtlich nicht zuständig. Der Verfügungsbeklagte zu 3) habe seit August 2016 seinen Hauptwohnsitz in L und besaß lediglich bis November 2016 einen Nebenwohnsitz in der Schweiz. Das Luganer Übereinkommen finde daher keine Anwendung mehr. Hinsichtlich der Verfügungsbeklagten zu 1) sei das Gericht örtlich nicht zuständig, da diese ihren Sitz in H habe und damit im Gerichtsbezirk des Landgerichts Braunschweig.
Das angerufene Gericht ist hinsichtlich der Verfügungsbeklagten zu 1) und 3) örtlich zuständig.
Die durch eidesstattliche Versicherung vom 16. November 2016 (Anlage AG 33) glaubhaft gemachte Verlegung des Wohnsitzes des Verfügungsbeklagten zu 3) nach Deutschland, hat gemäß § 261 Abs. 3 Nr. 2 ZPO außer Betracht zu bleiben. § 261 Abs. 3 Nr. 2 ZPO bestimmt die Fortdauer der örtlichen und sachlichen Zuständigkeit sowie der internationalen Zuständigkeit. Das angerufene Gericht war und ist nach Art. 6 Nr. 1 LugÜ zuständig, da der Verfügungsbeklagte zu 3) in der Schweiz nach eigenem Vorbringen einen Wohnsitz hatte. Überdies ist der Verfügungsbeklagte zu 3) als Geschäftsführer der Verfügungsbeklagten zu 1) mit Wohnsitz in der Schweiz im Handelsregister eingetragen. Eine Änderung hinsichtlich des Wohnsitzes des Verfügungsbeklagten zu 3) im Handelsregister erfolgte bisher nicht.
Entsprechend ist die Kammer nach Art. 6 Nr. 1 LugÜ auch hinsichtlich der Verfügungsbeklagten zu 1) zuständig. Art. 6 Nr. 1 LugÜ besagt, dass mehrere Personen zusammen vor dem Gericht des Ortes verklagt werden können, an dem einer der Beklagten – hier der Verfügungsbeklagte zu 2) – seinen Wohnsitz hat, sofern zwischen den Klagen eine so enge Beziehung besteht, dass eine gemeinsame Verhandlung und Entscheidung geboten erscheint, um zu vermeiden, dass in getrennten Verfahren widersprechende Entscheidungen ergehen können. Eine solch enge Beziehung besteht vorliegend zweifelsohne.
Die Verfügungsklägerin hat gegen die Verfügungsbeklagten keine Ansprüche auf Unterlassung aus Art. 64 Abs. 1 EPÜ i. V. m. § 139 Abs. 1 PatG.
Das Verfügungspatent betrifft pränatale Detektionsverfahren unter Anwendung nicht-invasiver Techniken. Insbesondere betrifft sie die Pränataldiagnostik durch Detektieren fötaler Nukleinsäuren im Serum oder Plasma einer maternalen Blutprobe.
Zum Hintergrund der Erfindung führt das Verfügungspatent aus, dass die herkömmlichen pränatalen Screening-Methoden zum Nachweis fötaler Abnormalitäten und zur Geschlechtsbestimmung üblicherweise fötale Proben verwenden, die mittels invasiver Techniken wie der Fruchtblasenpunktion und Chorionzotten-Probenentnahme erhalten werden. Diese Techniken erfordern jedoch, so das Verfügungspatent, Behutsamkeit in der Handhabung und bergen einen gewissen Grad an Risiko für die Mutter und die Schwangerschaft.
Das Verfügungspatent führt weiter aus, dass Techniken zur Vorhersage von Abnormalitäten beim Fötus und möglichen Komplikationen während der Schwangerschaft entwickelt wurden, bei denen maternale Blut- und Serumproben verwendet werden. Zu drei häufig verwendeten Markern zählen Alpha-Fötoprotein (AFP – von fötalem Ursprung), humanes Choriongonadotropin (hCG) und Östriol, zum Screening auf Down-Syndrom und Neuralrohrdefekte. Maternales Serum wird derzeit außerdem zum biochemischen Screening auf chromosomale Aneuploidie und Neuralrohrdefekte eingesetzt. Der Übertritt kernhaltiger Zellen zwischen der Mutter und dem Fötus ist heutzutage ein wohl erkanntes Phänomen. Mit der Ausnutzung der Fötuszellen im maternalen Blut für die nicht-invasive Pränataldiagonstik wird das mit herkömmlichen invasiven Techniken verbundene Risiko vermieden. Das Verfügungspatent nimmt Bezug auf die WO 91/08304 und führt aus, dass die pränatale genetische Bestimmung unter Ausnutzung der aus Fötuszellen im mütterlichen Blut erhaltenen fötalen DNA beschrieben wird. Bei der Anreicherung und Isolierung von Fötuszellen für die Analyse wurden beträchtliche Fortschritte gemacht. Diese Techniken sind allerdings zeitaufwendig und erfordern teure Apparaturen.
Das Verfügungspatent erläutert weiter zum Hintergrund der Erfindung, dass in letzter Zeit ein Interesse an der Verwendung von aus Plasma oder Serum stammender DNA für die Molekulardiagnostik bestand. Insbesondere wurde gezeigt, dass die Tumor-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) im Plasma oder Serum einiger Patienten nachgewiesen werden kann. Die GB 2 299 166, auf welche Bezug genommen wird, beschreibt eine nicht-invasive Krebsdiagnostik von K-Ras- und N-Ras-Genmutationen unter Anwendung von auf PCR basierenden Techniken.
Es wurde nun entdeckt, so die Verfügungspatentschrift, dass fötale DNA in maternalen Serum- oder Plasmaproben nachweisbar ist. Dies stellt einen überraschenden und unerwarteten Befund dar; bei dem maternalen Plasma handelt es sich um eben jenes Material, das von den Forschern, die die nicht-invasive Pränataldiagnostik unter Verwendung der Fötuszellen im maternalen Blut untersuchen, routinemäßig weggeschüttet wird. Die Nachweisrate liegt bei Verwendung von Serum oder Plasma viel höher als bei kernhaltiger Blutzell-DNA, die aus einem vergleichbaren Volumen an Vollblut extrahiert wurde, was nahelegt, dass eine Anreicherung der fötalen DNA im maternalen Plasma und Serum vorliegt. Tatsächlich wurde die Konzentration der fötalen DNA im maternalen Plasma, ausgedrückt in Prozent der Gesamt-DNA, mit von 0,39 % (der im Frühstadium der Schwangerschaft gemessenen niedrigsten Konzentration) bis sogar 11,4 % (in der späten Schwangerschaft) gemessen, im Vergleich zu Verhältnissen von generell um 0,001 % bis zu lediglich 0,025 % für zelluläre Fraktionen. Weiterhin stellt das Verfügungspatent fest, dass die fötale DNA kein Artefakt des Gerinnungsprozesses ist.
Die Erfindung nach dem Verfügungspatent hat es sich nunmehr zur Aufgabe gemacht, ohne dies ausdrücklich zu formulieren, ein alternatives nicht-invasives Detektionsverfahren zur pränatalen Diagnose zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren gemäß dem Patentanspruch 18, dessen Merkmale wie folgt gegliedert werden können:
18.0 Verfahren zum Durchführen einer pränatalen Diagnose, welches Verfahren umfasst:
18.1 (i) Bereitstellen einer maternalen Blutprobe
18.2 (ii) Auftrennen der Probe in eine zelluläre und eine nicht-zelluläre Fraktion;
18.3 (iii) Detektieren des Vorhandenseins einer Nukleinsäure von fötalem Ursprung in der nicht-zellulären Fraktion unter Anwendung des Verfahrens nach jedem der Ansprüche 1 bis 17; und
18.4 (iv) Stellen einer Diagnose auf der Basis des Vorhandenseins und/oder der Menge und/oder der Sequenz der fötalen Nukleinsäure.
Patentanspruch 1 weist demgegenüber die Merkmale auf:
1.1 Detektionsverfahren, vorgenommen an einer maternalen Serum- oder Plasmaprobe von einer schwangeren Frau,
1.2 welches Verfahren das Nachweisen des Vorhandenseins einer Nukleinsäure von fötalem Ursprung in der Probe umfasst,
1.3 wobei die Nukleinsäure eine väterlicherseits vererbte Sequenz ist, welche die Frau nicht besitzt.
Die Erfindung nach dem Verfügungspatent stellt danach ein Verfahren zur Verfügung mit welchem fötale Nukleinsäure im Plasma oder Serum nachgewiesen werden kann gegenüber dem im Stand der Technik bekannten Nachweis des Vohandenseins von fötaler DNA in sonstigen Blutfraktionen.
Die Verfügungsklägerin vermochte es nicht zur Überzeugung der Kammer glaubhaft zu machen, dass die Verfügungsbeklagten das verfügungspatentgemäße Verfahren anwenden.
Die Merkmale des Patentanspruchs 18 werden zwar von den Verfügungsbeklagten verwirklicht. Eine Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens im Inland kann indes nicht festgestellt werden. Im Einzelnen:
Eine Verwirklichung des Merkmals 18.1 liegt durch das zur Verfügung stellen der maternalen Blutproben vor.
Merkmal 18.1 stellt das Bereitstellen maternaler Blutproben unter Schutz. In der maßgeblichen englischen Verfahrenssprache heißt es insoweit „providing a maternal blood sample“. Der Fachmann entnimmt dem, dass hierunter ein Bereitstellen im Sinne eines zur Verfügung stellen zu verstehen ist. Gleichermaßen könnte der Begriff providing mit Liefern oder zur Verfügung stellen übersetzt werden. Hieraus folgt, dass die maternale Blutprobe dem Anwender in körperlicher Form zur Verfügung gestellt wird.
In diesem Verständnis wird der Fachmann durch die Beschreibung des Verfügungspatentes bestätigt. So wird in allen Beispielen beschrieben, dass maternale periphere Blutproben in Röhrchen eingesammelt werden (vgl. Beispiel 1 Abs. 0028, Anlage rop 1a). Ähnliche Formulierungen finden sich in Beispiel 2 Abs. 0037, Beispiel 3 Abs. 0056, Beispiel 4 Abs. 0073 und Beispiel 5 Abs. 0083. Weiterhin muss, wie den Beispielen entnommen werden kann, die gesammelte Blutprobe an den Untersuchungsort verbracht werden.
Dem entnimmt der Fachmann, dass unter einem Bereitstellen nicht nur der Akt der Zurverfügungstellung der Blutproben für die nachfolgende Untersuchung zu verstehen ist, sondern auch das Einsammeln des Blutes mit dem Zweck einer – wenn auch nicht immer unmittelbar – sich anschließenden Untersuchung. Denn auch in den Beispielen erfolgt die nachfolgende Untersuchung der maternalen Blutproben nicht im unmittelbaren Anschluss an die Entnahme, sondern mit einer zeitlichen Verzögerung. Diese mag mit 1 bis 3 Stunden zwar nicht erheblich sein. Der Fachmann kann dem Verfügungspatent indes keinen Anhaltspunkt entnehmen, dass es auf die genaue Einhaltung dieser Zeitspanne ankommt und nicht auch eine länger andauernde Unterbrechung zwischen Probenentnahme und Durchführung der weiteren Verfahrensschritte erfolgen kann.
Soweit die Verfügungsbeklagten für ihr gegenteiliges Verständnis auf die Erteilungshistorie des Merkmals 18.1 verweisen, handelt es sich bei dieser um kein zulässiges Auslegungsmittel, Art. 69 EPÜ. Zum anderen kann dieser kein anderes Verständnis entnommen werden.
Durch die Verfügungsbeklagten erfolgt das Bereitstellen der maternalen Blutprobe, indem diese dem beauftragenden Arzt ein Probenentnahme- und Versendekit zur Verfügung stellen und ihm Anweisungen zur Probenentnahme und Lagerung erteilen (vgl. Anlage AG 1). Die Probe wird dann von einem Kurierdienst in ein Labor der Verfügungsbeklagten transportiert, welche diese wiederum dem Partnerlabor in den USA übermitteln. Auf diese Weise werden dem Partnerlabor durch die Verfügungsbeklagten die Blutproben für die weiteren Untersuchungen zur Verfügung gestellt.
Auch die Merkmale 18.2 und 18.3 werden verwirklicht und zwar durch das Partnerlabor der Verfügungsbeklagten in den USA.
Die angegriffene Ausführungsform verwirklicht das Merkmal 2 des Patentanspruchs 1, wonach das Verfahren das Nachweisen des Vorhandenseins einer Nukleinsäure von fötalem Ursprung in der Probe umfasst.
Der Fachmann entnimmt dem Merkmal, dass dieses nicht auf eine bestimmte Art und Weise des Nachweises des Vorhandenseins einer Nukleinsäure beschränkt ist. Denn eine bestimmte Form des Nachweises wird im Anspruch nicht genannt. Entsprechend erkennt er, dass es für den Nachweis einer Nukleinsäure nicht darauf ankommt, ob die in der Probe vorhandene konkrete Nukleinsäure detektiert wird oder ein Vermehrungsprodukte derselben, welche ggfs. mittels synthetischer Marker nachgewiesen wird.
Ein entsprechendes Verständnis ergibt sich für den Fachmann anhand der Beschreibung der Erfindung in der Verfügungspatentschrift. Insoweit wird in Abs. [0015] der Verfügungspatentschrift ausgeführt:
„Normalerweise wird eine Amplifikation der fötalen DNA-Sequenz in der Probe vorgenommen. Dazu können standardmäßige Nukleinsäure-Amplifikations-systeme einschließlich der Polymerase-Kettenreaktion (PCR), der Ligase-Kettenreaktion, der Nukleinsäuresequenz-bezogenen Amplifikation (NASBA), verzweigter DNA-Methoden usw. eingesetzt werden. Bevorzugte Amplifikationsmethoden beziehen die PCR ein. (….)“
Das Verfügungspatent macht damit deutlich, dass ein Nachweis einer Nukleinsäure auch dann vorliegt, wenn diese mittels Amplifikationsverfahren vermehrt wird, mit der Folge, dass nicht mehr die originäre Nukleinsäure nachgewiesen wird, sondern vielmehr ein Vermehrungsprodukt derselben. Denn auf Basis der in der Probe vorhandenen DNA-Moleküle werden Vermehrungsprodukte in einer solchen Anzahl erzeugt, dass ein Nachweis möglich wird. Entsprechend wird die Amplifikation durch PCR in den Unteransprüchen 4 und 5 des Verfügungspatentes unter Schutz gestellt.
Zu einem entsprechenden Verständnis gelangt der Fachmann auch bei technisch-funktionaler Betrachtung des Merkmals. Denn dem Fachmann ist ohne weiteres einsichtig, dass ein Nachweis einer singulären Nukleinsäure in einer Probe nur unter äußerst erschwerten Bedingungen möglich ist.
Bei der angegriffenen Ausführungsform erfolgt der Nachweis gemäß dem nachfolgend wiedergegebenen Schema, welches die Verfügungsklägerin erstellt hat:
Die Vermehrungsprodukte werden in einem mehrstufigen Verfahren erzeugt, das unter anderem auch eine Amplifikation im Wege der PCR umfasst. In einem ersten Schritt werden zellfreie DNA-Fragmente aus einer maternalen Blutprobe mit einem singulären Nukleotid-Polymorphismus (SNP) mit DANSR-Oligos hybridisiert. Im zweiten Schritt erfolgt eine Verknüpfung der hybridisierten DANSR-Oligos mittels einer Ligase. In einem dritten Schritt werden die Ligationsprodukte herausgelöst und anschließend amplifiziert (Schritt 4). Dieses Produkt wird dann im Array nachgewiesen. Dementsprechend erfolgt bei der angegriffenen Ausführungsform zwar kein Nachweis des zellfreien DNA-Fragmentes selbst, sondern vielmehr des Ligationsproduktes. Das Ligationsprodukt stellt indes das Spiegelbild der entsprechenden Ausgangsnukleinsäure dar. Denn die DANSR-Oligos sind nur dann in der Lage mit den Ausgangs-DNA-Fragmenten zu hybridisieren und im Anschluss hieran mit einer Ligase verknüpft zu werden, wenn die entsprechende Basenpaarung (A-T und G-C) vorliegt. Die Detektion der Vermehrungsprodukte auf dem Array dient damit dem Nachweis des Vorhandenseins der Nukleinsäure in der Probe.
Mit der angegriffenen Ausführungsform wird auch das Merkmal 3 des Patentanspruchs 1, welches besagt, dass die Nukleinsäure eine väterlicherseits vererbte Sequenz ist, welche die schwangere Frau nicht besitzt, verwirklicht. Mittels des Merkmals 3, welches im Zusammenhang mit Merkmal 2 steht, soll das Vorhandensein einer Nukleinsäure von fötalem Ursprung in der Probe erfasst werden und zwar dahingehend, dass die Nukleinsäure eine väterlicherseits vererbte Sequenz ist, welche die schwangere Frau nicht besitzt.
Der Anspruch gibt seinem Wortlaut nach weder einen konkreten Weg zum Nachweis der entsprechenden Sequenz väterlichen Ursprungs vor noch besagt er, dass die väterlicherseits vererbte Sequenz vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Detektionsverfahrens bekannt sein muss. Der Anspruch bestimmt lediglich, dass die nachzuweisende Nukleinsäure eine väterlicherseits vererbte Sequenz ist. Die Art des Nachweises und der Zeitpunkt stellt der Anspruch daher in das Belieben des Fachmannes.
Zu einem anderen Verständnis gelangt der Fachmann auch nicht durch die Beschreibung der Erfindung in der Verfügungspatentschrift. Dem Fachmann wird zwar durch die Beschreibung in der Verfügungspatentschrift bewusst, dass konkret offenbarte Anwendungen in Abs. [0017] die vorherige Genotypisierung des Vaters und ggfs. der Mutter erfordern, da ein Allel zum Nachweis ausgewählt wird, welches im Vater vorhanden, in der Mutter jedoch abwesend ist. Bei der Bestimmung des fötalen Rhesus-D-Status, Hämoglobinopathien und paternal vererbten Polymorphismen oder Mutationen setzt die Beschreibung daher eine vorherige Genotypisierung des Vaters und der Mutter voraus. Dies wird zwar für die ersten beiden Varianten nicht ausdrücklich beschrieben. Der Fachmann ist jedoch bemüht in der Erfindung beschriebene Beispiele unter den Anspruch zu fassen. Denn die Patentansprüche und der sie erläuternde Beschreibungstext bilden prinzipiell eine zusammengehörige Einheit, die der Durchschnittsfachmann auch als sinnvolles Ganzes so zu interpretieren sucht, dass sich Widersprüche nicht ergeben (BGH, GRUR 2016, 361 – Fugenband; BGH, GRUR 2015, 875 – Rotorelemente; BGH, GRUR 2008, 887 – Momentanpol II; BGH, GRUR 2009, 653 Straßenbaumaschine). In der Patentbeschreibung erwähnte Ausführungsformen müssen deshalb Veranlassung geben, danach zu fragen, ob nicht eine Auslegung der Merkmale des Hauptanspruchs in Betracht kommt, bei der sämtliche als erfindungsgemäß beschriebenen Varianten auch vom Anspruchswortlaut umfasst werden. Der Fachmann wird daher, diese Grundsätze berücksichtigend, auch bei diesen beiden Varianten von einer vorherigen Genotypisierung ausgehen, was im Ergebnis zwischen den Parteien unstreitig ist.
Gleiches gilt indes nicht für die Geschlechtsbestimmung, welche im Beispiel 1 des Verfügungspatentes beschrieben wird. Bei dieser erfolgt der Nachweis im Wege des PCR-Assays, indem eine DNA Amplifikation unter Verwendung der Primer Y1.7 und Y1.8 erfolgt, die zur Amplifikation einer einzigen Kopie der Y-Sequenz (DYS14) ausgelegt waren. Diese Sequenz befindet sich nur auf dem Y-Chromosom und bindet entsprechend nur Y-spezifische Fötussequenz, womit ein Geschlechtsnachweis erfolgen kann. Erfolgt keine Bindung, ist der Fötus nicht männlich.
Diese Unterschiede in den Blick nehmend erkennt der Fachmann, dass eine vorherige Genotypisierung der biologischen Eltern vom Anspruch nicht vorausgesetzt wird. Denn so wie ihm Sequenzen des Y-Chromosoms bekannt waren, welche nicht spezifisch für ein einzelnes menschliches Individuum sind, war ihm zum Prioritätszeitpunkt des Verfügungspatentes auch bekannt, dass die menschliche DNA in weiten Teil identisch ist. Entsprechend waren ihm auch SNPs bekannt, welche eine spezifische Untersuchung der im Blut vorhandenen DNA-Fragmente ermöglichen. Denn die Kenntnis von SNPs ermöglicht den Einsatz spezifischer Primer, welche eingesetzt werden können, um spezifische Bereiche einer Nukleinsäure zu detektieren.
Die in Abs. [0017] aufgeführten Anwendungsgebiete der Erfindung sind daher nicht geeignet, den Anspruch 1 des Verfügungspatentes dahingehend einzuschränken, dass eine vorherige Genotypisierung erfolgen muss, um bestimmen zu können, dass eine Sequenz väterlicherseits vererbt wurde. Der Anspruch stellt vielmehr eine Verallgemeinerung dieser Ausführungsformen dar und überlässt dem Fachmann die Art und Weise des Nachweises von paternal vererbten Sequenzen. Dies mag, wie der Fachmann erkennt, über den Einsatz spezifischer Primer erfolgen können wie bei der Geschlechtsbestimmung, was dort aus dem Umstand folgt, dass die Nukleinsäuresequenz des Y-Chromosoms in weiten Teilen in menschlichen Individuen übereinstimmt. Dies mag auch mittels der Verwendung bekannter SNPs erfolgen können, welche es dem Fachmann ermöglichen spezifische Bereiche des menschlichen Genoms über bekannten SNPs zu untersuchen. Dies kann indes auch wie bei der angegriffenen Ausführungsform erfolgen, bei der ein väterlicherseits vererbtes SNP-Allel des Fötus dadurch nachgewiesen wird, dass eine große Anzahl von SNPs gescreent wird. Dadurch wird sichergestellt, dass in der untersuchten Probe eine ausreichende Anzahl von informativen SNPs, d.h. von SNPs mit Allelen, die im Vater vorhanden, in der Mutter jedoch abwesend sind, nachgewiesen werden. Der Nachweis, dass es sich um eine solche Allele handelt, erfolgt hier nicht vorab, sondern während der Durchführung des Verfahrens, was für die Frage der Verwirklichung des Merkmals unschädlich ist, da der Anspruch – wie ausgeführt – dem Fachmann die Art und Weise des Nachweises überlässt, ein Nachweis während der Durchführung des Verfahrens daher ohne weiteres erfolgen kann.
Ein anderes Verständnis kann auch nicht der Verwendung des Begriffes Sequenz entnommen werden. Die Verfügungsbeklagten meinen insoweit, dass eine konkrete vorbekannte Sequenz nachgewiesen werden müsse, was eine vorherige Genotypisierung voraussetze. Ein solches Verständnis kann dem Anspruch nicht entnommen werden. Denn das Merkmal, dass die nachzuweisende Nukleinsäure von fötalem Ursprung eine väterlicherseits vererbte Sequenz ist, welche die schwangere Frau nicht besitzt, macht dem Fachmann lediglich deutlich, dass die nachzuweisende Nukleinsäure eine Abfolge von Nukleotiden (= Sequenz) umfasst, die in der DNA des Vaters vorhanden ist, während sie in der DNA der Mutter nicht identisch vorhanden ist. Mehr Inhalt kann dem Merkmal nicht entnommen werden, insbesondere nicht, dass es sich um eine konkrete, vorher bekannte Sequenz handeln muss.
Mit der angegriffenen Ausführungsform werden bei der Ermittlung des Anteils an fötaler DNA in der Probe Nukleinsäuren nachgewiesen, die eine väterlicherseits vererbte Sequenz, also eine Abfolge von Nukleotiden sind, welche die schwangere Frau nicht besitzt. Gleiches gilt für die Geschlechtsbestimmung durch Nachweis von Nukleinsäuren aus dem Y-Chromosom, welches die Mutter naturgemäß nicht besitzt. Bei der angegriffenen Ausführungsform werden die SNPs nicht als einzelne Nukleotide nachgewiesen, sondern als Bestandteil einer Abfolge von Nukleotiden. Für jeden SNP-Allel wird die Probe mit dem DANSR Assay auf das Vorhandensein zweier unterschiedlicher Nukleinsäuren getestet, die sich nur an dem SNP-Locus unterscheiden. Es werden damit informative Loci identifiziert und damit ein SNP-Allel als vom Vater stammend nachgewiesen. SNPs eignen sich für diesen Nachweis, gerade, weil es sich um geerbte bzw. vererbbare Variationen handelt.
Es wird zur Ermittlung der in der maternalen Probe vorhandenen SNP-Allele die Probe für jeden getesteten SNP-Locus auf das Vorhandensein der entsprechenden Nukleinsäuren in beiden Varianten gescreent, wie sich der in der mündlichen Verhandlung von der Verfügungsklägerin überreichten schematischen Darstellung des polymorphen DANSR-Array: SNP Allel A und SNP Allel B entnehmen lässt und welche vorstehend wiedergegeben wurde. Wenn die Mutter im Hinblick auf das betreffende SNP homozygot ist, während der Fötus heterozygot ist, wird die Nukleinsäure, die das in der Mutter-DNA vorhandene SNP-Allel aufweist, in sehr großer Quantität nachgewiesen, während die Nukleinsäure, die das nur in der Fötus-DNA vorkommende SNP-Allel aufweist, nur in einer kleinen, mit dem Anteil fötaler DNA korrelierenden Quantität nachgewiesen.
Der Nachweis entsprechender informativer Loci kann auch der Veröffentlichung von Sparks et al. entnommen werden, welche auf Seite 319.e3, mittlere Spalte, 3. Absatz (Anlage rop AG 1a) ausführt:
„Analyse polymorpher Loci auf fetale Fraktion
Als aussagekräftige polymorphe Loci wurden als diejenigen Loci definiert, an denen sich die fetalen Allele von den maternalen unterscheiden. Da DANSR 99% allel-spezifisch ist, konnten aussagekräftige Loci ohne weiteres ermittelt werden, und zwar immer dann wenn der fetale Anteil der Allele eines Locus zwischen 1 und 20 % gemessen wurde. Mit Hilfe der binomischen Verteilung wurde eine maximale Wahrscheinlichkeit geschätzt, wodurch die wahrscheinlichste fetale Fraktion aufgrund von Messungen mehrerer aussagekräftiger Loci bestimmt werden konnte. Die Ergebnisse korrelieren gut (R20,99) mit dem von Chu und Kollegen präsentierten Ansatz des gewichteten Durchschnitts.30“
Mit dem bildgebenden Verfahren wird also der relative fötale Anteil eines fötalen, nur vom Vater vererbten SNP-Allels bestimmt.
Soweit die Verfügungsbeklagten geltend machen es würden keine paternalen Sequenzen ermittelt, sondern lediglich eine Minoritätenfraktion, mag die Ermittlung der Minoritätenfraktion das Ziel sein. Wie Sparks et al. jedoch aufzeigen, was von den Verfügungsbeklagten nicht in Abrede gestellt wird, werden als informative Loci solche angesehen, bei denen sich die Allele unterscheiden. Da mittels des DANSR Assays und des bildgebenden Verfahrens jedoch die Mengenverteilung bekannt ist, ergibt sich bei einem geringeren Anteil ohne weiteres, dass es sich um den fötalen Anteil handelt, welche wiederum paternal vererbt sein muss, da die Mutter dieses Allel nicht aufweist. Dabei mag die Bestimmung der fötalen Komponente im Rahmen des sich an das DANSR Assay anschließenden FORTE Algorithmus lediglich eine Teilkomponente sein. Dies steht einer Verwirklichung des Anspruchs nicht entgegen, da das erfindungsgemäße Verfahren den Nachweis des Vorhandenseins einer Nukleinsäure fötalen Ursprungs lediglich umfassen muss.
Soweit die Verfügungsbeklagten in diesem Zusammenhang weiter darauf verweisen, dass es sich insoweit auch um eine spontane Mutation handeln könnte, hat die Verfügungsklägerin unwidersprochen vorgetragen, dass im menschlichen Genom statistisch eine spontane Mutation alle 30 Millionen Basen auftritt.
Sollte jedoch in einem Fall eine solche Mutation einmal gemessen werden, ist die Untersuchung informativer Loci nicht auf diese eine Mutation beschränkt. Vielmehr werden, wie Sparks et al. ausführen (Anlage rop AG 1a, Seite 319.e2, linke Spalte, letzter Absatz) zur Bewertung des Anteils der Chromosomen Tests an 576 nicht polymorphen Loci vorgenommen, von denen jeder aus 3 locus-spezifischen Oligonukleotiden besteht. Zur Analyse der fetalen Fraktion wurden Tests an einer Gruppe von 192 Loci mit SNP auf den Chromosomen 1 – 12 entwickelt, wobei 2 mittlere Oligos, die sich nur um eine Base unterscheiden, verwendet werden, um jeden SNP abzufragen. Handelt es sich daher lediglich an einem SNP um eine spontane Mutation würde lediglich in diesem einen Fall die väterlich vererbte Sequenz nicht nachgewiesen, jedoch bei allen weiteren Analysen.
Entgegen der Ansicht der Verfügungsbeklagten wird auch bei der Geschlechtsbestimmung mit der angegriffenen Ausführungsform eine väterlicherseits vererbte Sequenz nachgewiesen. Bei den Nukleinsäuren des Y-Chromosoms ist bereits vor der Durchführung der angegriffenen Ausführungsform bekannt, dass es sich um derartige Nukleinsäuren handelt. Denn das Y-Chromosom und damit auch die Nukleinsäuren des Y-Chromosoms kommen nur im männlichen Genom vor. Dabei mögen verschiedene Loci auf dem Chromosom nachgewiesen werden. Nichtsdestotrotz werden bei der Ermittlung des fötalen Anteils bei der Geschlechtsbestimmung durch den Nachweis von Nukleinsäuren des Y-Chromosoms jeweils Nukleinsäuren von fötalem Ursprung nachgewiesen, die eine väterlicherseits vererbte Sequenz sind, welche die schwangere Frau nicht besitzt.
Entsprechend dem bereits vorstehend erläuterten Verständnis handelt es sich bei der angegriffenen Ausführungsform auch um ein Detektionsverfahren. Denn dieses setzt keinen konkreten Nachweis einer Nukleinsäure bzw. Sequenz voraus, sondern vielmehr erfolgt eine Ermittlung eines Zustands, der konkret oder weniger konkret mit Blick auf paternal vererbte Sequenzen ermittelt wird.
Das Partnerlabor in den USA stellt letztlich auch eine Diagnose auf der Basis des Vorhandenseins und/oder der Menge und/oder der Sequenz der fötalen Nukleinsäure, Merkmal 18.4.
Der Fachmann entnimmt dem Begriff der Diagnose die Bestimmung eines Zustandes. Dabei setzt der Begriff keine hundertprozentige Sicherheit bei der Bestimmung des Zustandes voraus. Denn weder der allgemeine Sprachgebrauch noch das Verständnis des Verfügungspatentes setzen im Rahmen einer Diagnose einen hundertprozentigen Nachweis voraus. Nach dem medizinischen Verständnis ist eine Diagnose die Feststellung oder Bestimmung einer körperlichen oder psychischen Krankheit. Eine Diagnose entsteht durch die zusammenfassende Beurteilung einzelner Befunde wie beispielsweise Beschwerden, Krankheitszeichen oder typischer Gruppen von Symptomen. Eine solche zusammenfassende Beurteilung einzelner Befunde führt auch nur zu einer Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung. Andere Ursachen werden hierdurch nicht ausgeschlossen.
Auch das Verfügungspatent setzt keine hundertprozentige Sicherheit voraus. In Abs. [0008] des Verfügungspatentes wird der Begriff der Pränataldiagnostik wie folgt beschrieben.
„Der Begriff „Pränataldiagnostik“ wie hierin verwendet, deckt die Bestimmung jeglichen maternalen oder fötalen Zustands oder Charakteristikums ab, welcher entweder zur fötalen DNA selbst oder zur Menge oder Qualität der fötalen DNA im maternalen Serum oder Plasma in Bezug steht. Dies umfasst die Geschlechtsbestimmung und den Nachweis fötaler Abnormalitäten, welche z.B. chromosomale Aneuploidien oder einfache Mutationen sein können. Ebenfalls umfasst sind die Detektion und Überwachung Schwangerschaftsbezogener Zustände, wie etwa einer Präklampsie, welche zu über- oder unterdurchschnittlichen Mengen an fötaler DNA im maternalen Serum oder Plasma führen. Die beim Verfahren gemäß der Erfindung nachgewiesene Nukleinsäure kann von anderer Art als DNA, z.B. mRNA, sein.“
Die pränatale Diagnose umfasst daher insbesondere die Bestimmung jeglichen fötalen Zustands oder Charakteristikums, welcher entweder zur totalen DNA selbst oder zur Menge oder Qualität der fötalen DNA im maternalen Serum oder Plasma in Bezug steht, wie beispielsweise die Geschlechtsbestimmung oder die Detektion chromosomaler Aneuploidien.
In Abs. [0021] des Verfügungspatentes wird weiter deutlich gemacht, dass pränatale Screening-Programme ein Anwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Nukleinsäure-basierten Diagnosemethoden bezeichnet. In Abs. [0018] wird speziell das Downsyndrom-Screening als Unterfall einer nicht-invasiven Pränataldiagnose-Methode genannt.
Für den Fachmann ergibt sich insbesondere aus der Formulierung des Screenings zur Detektion von fötalen Abnormalitäten im Zusammenhang mit herkömmlichen pränatalen Screening-Methoden, dass die Detektion von chromosomalen Aneuploidien und damit die pränatale Diagnose nicht im Sinne einer absoluten Feststellung eines fötalen Zustands oder Charakteristikums durch einen Arzt zu verstehen ist. Vielmehr umfasst der Begriff der Diagnose auch die Bestimmung mit einer Genauigkeit die unter der absoluten Gewissheit liegt.
In diesem Verständnis wird der Fachmann unterstützt, wenn er das Beispiel 1 des Verfügungspatentes in den Blick nimmt. Beispiel 1 beschriebt die Geschlechtsbestimmung von Föten anhand des Nachweises einer für das Y-Chromosom spezifischen Sequenz im maternalen Plasma und Serum im Vergleich zu dem Nachweis der Sequenz aus der zellularen Phase des maternalen Blutes. Von den 43 getesteten Föten waren 30 männliche Föten und 13 weibliche Föten. Von den 30 mit männlichen Föten schwangeren Frauen wurden Y-positive Signale bei 24 Plasmaproben und 21 % bei Serumproben detektiert, mithin wurde keine absolute Sicherheit ermittelt. Daher wird der Fachmann mit Blick auf das Beispiel unter einer Diagnose verstehen, dass es ausreicht, wenn die Bestimmung mit einer Genauigkeit erfolgt, die unterhalb absoluter Gewissheit liegt. Denn der Fachmann entnimmt diesem Beispiel, dass das erfindungsgemäße Verfahren einen Parameter aufweist, der mit einer Genauigkeit der Methode einhergeht. Die Genauigkeit ist nicht stets 100 %, so dass als Ergebnis der Methode nur eine Wahrscheinlichkeit festgestellt werden kann. Da das Verfügungspatent zwischen der Bestimmung des Geschlechts und der Bestimmung von Aneuploidien nicht unterscheidet, gilt diese Genauigkeit auch für die Bestimmung von Aneuploidien.
Dementsprechend beinhaltet die angegriffene Ausführungsform ein Verfahren zum Durchführen einer pränatalen Diagnose bzw. ein Stellen einer Diagnose. Mit dem Verfahren wird das Risiko einer Trisomie bestimmt, was die Tabelle mit der Bezeichnung „Klinische Daten“ in Anlage AG 2, welche im Tatbestand wiedergegeben wurde, zeigt. Über den FORTE Algorithmus wird eine Diagnose auf Basis des Vorhandenseins und der Menge der fötalen Nukleinsäure gestellt. Insoweit kann auch Bezug genommen werden auf die Veröffentlichung von Juneau et al., „Microarray-Based Cell-Free DNA Analysis Improves Noninvasive Prenatal Testing“, Fetal Diagn Ther 2014;36:282-286 (Anlage rop 11, 11a):
„Datenanalyse
Ein zuvor veröffentlichter Algorithmus, die für die fetale Fraktion optimierte Trisomie-Risikobewertung (FORTETM), wurde zur Errechnung von Risiko-Scores verwendet [4, 14]. Proben mit Risiko-Scores von 1 % oder mehr wurden als „hohes Risiko“ eingestuft, solche mit Risiko-Scores unter 1 % als „niedriges Risiko“. Mit DANSR-Analysen nicht polymorpher Sequenzbereiche auf den Chromosomen 13, 18 und 21 wurde der Anteil der Chromosomen bestimmt und das Trisomierisiko bewertet. Mit DANSR-Analysen polymorpher Sequenzbereiche wurde die fetale Fraktion bestimmt.“
Dass die Verfügungsbeklagten in geschäftlichen Unterlagen und der Werbung darauf hinweisen, dass es sich bei dem Test nicht um ein Diagnoseverfahren handelt, steht einer Verwirklichung des Merkmals nicht entgegen. Dabei mag es sich um ihr Verständnis handeln. Dies steht einem anderen Begriffsverständnis des Verfügungspatentes indes nicht entgegen.
Eine inländische Benutzung des Verfügungspatentes durch die Verfügungsbeklagten kann auf Grund des Auslandsbezuges vorliegend nicht festgestellt werden.
Eine Patent entfaltet seine materiellen Wirkungen grundsätzlich nur innerhalb des Gebietes des Erteilungsstaates (Benkard/Scharen, Patentgesetz/Gebrauchs-mustergesetz, 11. Aufl. Rdnr. 8 m.w.N.). Im oder für das Inland erteilte Patente gewähren im Ausland keinen Schutz und umgekehrt. Ein deutsches Patent oder ein mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteiltes europäisches Patent verbietet demgemäß nicht die Benutzung der geschützten Erfindung im Ausland (BGH, GRUR 2005, 845 – Abgasreinigungsvorrichtung). Das beruht auf dem Grundsatz der Territorialität des Patentrechts. Damit eine Handlung als Verletzung eines Schutzrechts in Betracht kommt, muss sie deshalb eine hinreichende Beziehung zu dessen räumlichem Geltungsbereich aufweisen. Durch Benutzungshandlungen, die ausschließlich im Ausland vorgenommen werden, wird ein deutsches Patent oder ein mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteiltes europäisches Patent nicht berührt (OLG Düsseldorf, InstGE 11, 203 – Prepaid-Telefonkarte). Die Herstellung, das Anbieten, Inverkehrbringen, Gebrauchen, Einführen und Besitzen patentierter Erzeugnisse im Ausland ist ebenso wie die Anwendung eines geschützten Verfahrens im Ausland nicht patentverletzend. Ein deutsches Patent oder ein mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland erteiltes europäisches Patent kann allerdings bereits dann verletzt sein, wenn die fragliche Handlung wenigstens teilweise im Inland vorgenommen wird und sie, soweit sie im Inland vorgenommen wird, den Tatbestand einer dem Patentinhaber allein vorbehaltenen, in § 9 PatG genannten Benutzungshandlungen erfüllt.
Was den vorliegend in Rede stehenden Fall des Anwendens eines patentgeschützten Verfahrens anbelangt, sind zumeist gleichzeitig oder in bestimmter Reihenfolge mehrere Schritte zu vollziehen. Geschieht die Anwendung des Verfahrens teils im Inland und teils im Ausland, liegt eine insgesamt inländische Schutzrechtsverletzung vor, wenn die im Ausland vorgenommenen Verfahrensschritte demjenigen zugerechnet werden können, der die übrigen Verfahrensschritte im Inland verwirklicht (OLG Düsseldorf, a.a.O. – Prepaid-Telefonkarte; Kühnen, Hdb. d. Patentverletzung, 9. Aufl. Kap. A Rdnr. 268 ff. insgesamt m.w.N.).
Für den Tatbestand des Anwendens kann vor diesem Hintergrund die Vornahme einer von mehreren notwendigen Maßnahmen im Inland ausreichen, wenn die im Ausland bewerkstelligten anderen Maßnahmen dem im Inland Handelnden ebenfalls zuzurechnen sind (Bekard/Scharen, a.a.O. § 9 PatG Rdnr. 49). Im Ausland begonnene Teilakte sind hierbei wie inländische zu behandeln, wenn sich der Täter sie zu eigen macht für einen im Inland eintretenden Verletzungserfolg.
Nach der Prepaid-Telefonkarte-Entscheidung des OLG Düsseldorf (a.a.O.) ist, um eine zu weitgehende Verantwortlichkeit auszuschließen, in derartigen Fällen eine wirtschaftlich-normative Betrachtungsweise als Korrektiv geboten, wonach das fragliche Verhalten für den notwendigen Zurechnungszusammenhang zielgerichtet auf eine Wirkung im Inland zugeschnitten sein muss. Dadurch erfolgt ein Eingreifen nationalen Patentschutzes nur in Fällen, in denen das nationale Schutzgebiet unmittelbar betroffen ist. Haupt (GRUR 2007, 187) hingegen vertritt die Ansicht, dass eine Benutzung im Inland vorliege, wenn der Schwerpunkt der Erfindung im Sinne des Kerngedankens, der zur Bejahung einer erfinderischen Tätigkeit geführt habe, im Inland verwirklicht werde. Benkard/Scharen (a.a.O. § PatG Rdnr. 10) meinen, dass im Falle eines Patents, das ein Herstellungsverfahren schützt, jedenfalls eine Herstellung, die in bewusstem und gewollten Zusammenwirken arbeitsteilig von im Inland und im Ausland handelnden Personen erfolgt, eine Patentverletzung durch den inländischen Teilnehmer darstellt.
Für die Frage einer Patentbenutzung im Inland kann es indes mit Blick auf den Territorialitätsgrundsatz nicht auf die Benutzung irgendeines Merkmals im Inland ankommen. Eine Verletzung eines Verfahrensanspruches kommt daher nicht in Betracht, wenn im Inland bloß die zu einem Vorprodukt führenden ersten Verfahrensschritte durchgeführt werden und das Vorprodukt danach ins Ausland verbracht wird, wo ein Dritter – ggfs. sogar vorhersehbar – die das Verfahren beendenden Teilakte unternimmt. Die Patentbenutzung geschieht hier zu wesentlichen Teilen außerhalb des Inlands. Allenfalls die inländischen Verfahrensschritte können dementsprechend dem die Verfahrensführung fortschreibenden Ausländer zugerechnet werden mit der Folge, dass das dortige nationale Patent verletzt wird, nicht aber umgekehrt (Kühnen, a.a.O. Rdnr. 271). Mit dieser Ansicht wird dem Umstand Rechnung getragen, dass eine Benutzung eines Verfahrenspatentes durch Anwenden des Verfahrens eben dann vorliegt, wenn sämtliche Verfahrensschritte im Inland vollzogen werden. Lediglich in Ausnahmefällen soll von diesem Grundsatz abgewichen werden können, nämlich dann, wenn wesentliche Schritte im Inland vollzogen werden und die restlichen Verfahrensschritte im Ausland durchgeführt werden und zwar dann, wenn die ausländischen Verfahrensschritte ein Vor- und Zwischenprodukt hervorbringen, welches nach Deutschland geliefert wird und dort unter Anwendung der restlichen Verfahrensschritte zu dem endgültigen Verfahrensprodukt bearbeitet wird (OLG Düsseldorf, a.a.O. – Prepaid-Telefonkarte). Hier muss sich der im Inland Handelnde die Vorarbeit des Dritten zurechnen lassen.
Eine vergleichbare Fallkonstellation liegt vorliegend indes nicht vor. Die maßgeblichen Verfahrensschritte, nämlich die Durchführung des Verfahrens nach dem Patentanspruch 1, werden durch das Partnerlabor der Verfügungsbeklagten in den USA durchgeführt. Der Kern der Erfindung, die Durchführung des nicht-invasiven Verfahrens durch Untersuchung der maternaler Serum- oder Plasmaproben, erfolgt damit außerhalb des Schutzbereiches des Verfügungspatentes, nämlich in den USA. Das Bereitstellen der maternalen Blutproben stellt, auch wenn es Teil des Patentanspruches ist, insoweit lediglich eine vorbereitende Handlung für die nachfolgende Durchführung der weiteren – wesentlichen – Verfahrensschritte dar, ist daher insoweit vergleichbar mit der geschilderten Sachverhaltskonstellation, wonach im Inland bloß die zu einem Vorprodukt führenden ersten Verfahrensschritte durchgeführt werden und das Vorprodukt danach ins Ausland verbracht wird, wo die wesentlichen Verfahrensschritte vollzogen werden. Für diese Fallgestaltung wird eine Patentbenutzung im Inland jedoch abgelehnt (Kühnen, a.a.O. Rdnr. 271; mit ähnlicher Abgrenzung in Bezug auf wesentliche und unwesentliche Verfahrensschritte: LG München I, GRUR-RR 2015, 93 – FLT3-Gentest vor).
Eine Anwendung des Verfahrens in Inland kann daher nicht festgestellt werden.
Mangels Glaubhaftmachung eines Verfügungsanspruches erübrigen sich Ausführungen der Kammer zum Bestehen eines Verfügungsgrundes.
Dieser Beitrag wurde unter 2017, LG Düsseldorf abgelegt am Dezember 20, 2016 von DuesseldorferArchiv_A.
← 4c O 56/16 – Nicht-invasiver Pränaltest I-2 U 13/14 →