Source: https://rxed.eu/fi/c/Celsentri/2/
Timestamp: 2018-09-24 06:24:44+00:00
Document Index: 1407210

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Celsentri (maraviroc) – Valmisteyhteenveto - J05AX09 – RXed.eu | FI
Etusivu / C / Celsentri
Celsentri (maraviroc) – Valmisteyhteenveto - J05AX09
Lääkkeen nimi Celsentri
ATC-koodi J05AX09
Lääkeaine maraviroc
CELSENTRI 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen
CELSENTRI 75 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 25 mg maravirokia.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 25 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,14 mg soijalesitiiniä.
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 75 mg maravirokia.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 75 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,42 mg soijalesitiiniä.
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg maravirokia.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 150 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0,84 mg soijalesitiiniä.
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 300 mg maravirokia.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi 300 mg kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1,68 mg soijalesitiiniä.
Sininen, kaksoiskupera ja soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka koko on noin 4,6 mm x 8,0 mm ja johon on kaiverrettu merkintä ”MVC 25”.
Sininen, kaksoiskupera ja soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka koko on noin 6,74 mm x 12,2 mm ja johon on kaiverrettu merkintä ”MVC 75”.
CELSENTRI on tarkoitettu yhdistelmähoitoon muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa jo aiemmin hoitoa saaneille aikuisille, nuorille ja 2 vuotta täyttäneille, vähintään 10 kg painaville lapsille, joilla on todettu vain CCR5-hakuisen HIV-1:n aiheuttama infektio (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).
Ennen CELSENTRIN määräämistä on varmistettava, että potilaalla on todettavissa vain CCR5- hakuinen HIV-1 (CXCR4-hakuista tai kahtalais-/sekahakuista virusta ei siis todeta). Tämä varmistetaan potilaan tuoreesta verinäytteestä adekvaatisti validoidulla ja herkällä testimenetelmällä. CELSENTRIN kliinisissä tutkimuksissa käytettiin Monogram Trofile -testiä (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Viruksen hakuisuustyyppiä ei voida ennustaa luotettavasti potilaan aiemmin saaman hoidon ja aiemmin otetuista näytteistä tehdyn arvioinnin perusteella.
CELSENTRIN suositusannos on 150 mg (jos käytössä on voimakas CYP3A:n estäjä; käytössä voi olla myös voimakas CYP3A:n induktori), 300 mg (jos käytössä ei ole voimakasta CYP3A:n estäjää eikä induktoria) tai 600 mg kahdesti vuorokaudessa (jos käytössä on voimakas CYP3A:n induktori, mutta ei voimakasta CYP3A:n estäjää) sen mukaan, millaisia yhteisvaikutuksia potilaalla ilmenee muun samanaikaisesti annettavan antiretroviraalisen hoidon ja muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.5).
Suositeltava CELSENTRI-annos perustuu painoon (kg), eikä saa ylittää aikuisten suositusannosta. Jos lapsi ei pysty nielemään CELSENTRI-tabletteja luotettavasti, hänelle määrätään oraaliliuosta
(20 mg/ml) (ks. CELSENTRI-oraaliliuoksen valmisteyhteenveto).
Suositeltava CELSENTRI-annos vaihtelee ja riippuu yhteisvaikutuksista samanaikaisesti käytettävän antiretroviraalisen hoidon ja muiden lääkevalmisteiden kanssa. Vastaava aikuisten annostus, ks. kohta 4.5.
Monilla lääkkeillä on merkittävä vaikutus maravirokialtistukseen lääkeaineinteraktioiden vuoksi. Ennen CELSENTRI-annoksen määrittämistä painon perusteella on tutustuttava kohdassa 4.5 olevaan taulukkoon 2 ja määritettävä sen perusteella huolellisesti vastaava aikuisten annos. Tämän jälkeen vastaava lasten annos etsitään alla olevasta taulukosta 1. Jos annoksesta on edelleen epävarmuutta, on kysyttävä neuvoa apteekkihenkilökunnalta.
CELSENTRI yhdessä
voimakkaiden CYP3A:n
estäjien kanssa (käytössä
voi olla myös CYP3A:n
induktori)
CELSENTRI tilanteessa,
jossa potilas ei käytä
Näiden annosten tueksi
voimakasta CYP3A:n
estäjää eikä voimakasta
CYP3A:n induktoria
Näiden annosten tueksi ei ole tietoa. CELSENTRI-
CYP3A:n induktorien
valmistetta ei suositella lapsille, jotka käyttävät
kanssa (ilman
samanaikaisesti yhteisvaikutuksia aiheuttavia
samanaikaista
lääkevalmisteita, jotka edellyttäisivät aikuisilla annosta
voimakkaan CYP3A:n
600 mg x 2/vrk.
estäjän käyttöä)
* Lääkeaineinteraktioiden perusteella (ks. kohta 4.5)
Kokemukset maravirokin käytöstä yli 65-vuotiaille potilaille ovat vähäisiä (ks. kohta 5.2), ja siksi varovaisuutta on noudatettava CELSENTRIN käytössä iäkkäille potilaille.
Aikuispotilaille, joiden glomerulussuodosnopeus on < 80 ml/min ja jotka saavat potentteja CYP3A4 estäjiä, maravirokin annosväliä on muutettava 150 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).
Varovaisuutta on noudatettava CELSENTRIN käytössä aikuispotilaalle, jonka munuaistoiminta on vaikeasti heikentynyt (CLcr < 30 ml/min) ja joka saa potentteja CYP3A4:n estäjiä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).
Saatavilla olevat tiedot aikuispotilaista, joiden maksan toiminta on heikentynyt, ovat vähäisiä, eikä saatavilla olevan tiedon perusteella voida antaa spesifistä annossuositusta pediatrisille potilaille. Siksi varovaisuutta on noudatettava CELSENTRIN käytössä potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).
CELSENTRIN turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden tai alle 10 kg painavien lasten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta 5.2). Tietoja ei ole saatavilla.
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai maapähkinälle tai soijalle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
Maravirokin käytön yhteydessä on raportoitu maksatoksisuutta ja maksan vajaatoimintaa, johon on liittynyt allergisia piirteitä. Lisäksi maravirokilla hoidetuilla jo aiemmin hoitoa saaneilla HIV-potilailla todettiin haitallisten maksareaktioiden lisääntymistä; 3. ja 4. asteen (ACTG-kriteerit) poikkeamien kokonaismäärä maksan toimintakokeiden tuloksissa ei kuitenkaan lisääntynyt (ks. kohta 4.8). Raportoidut maksan ja sapen toimintahäiriöt aiemmin hoitamattomilla potilailla olivat melko harvinaisia ja ne jakautuivat tasaisesti eri hoitoryhmien välillä (ks. kohta 4.8). Maksan toiminnan poikkeamat voivat lisääntyä antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana, jos potilaalla on entuudestaan jokin maksan toimintahäiriö, mukaan lukien pitkäaikainen aktiivinen maksatulehdus. Tällaista potilasta on seurattava tavanomaisen käytännön mukaan.
Tiedot samanaikaista hepatiitti B ja/tai C -infektiota sairastavista potilaista ovat vähäisiä (ks. kohta 5.1). Tällaisten potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Jos potilas saa samanaikaista viruslääkitystä hepatiitti B:n ja/tai C:n vuoksi, katso tällaisten lääkevalmisteiden tuotetiedot.
Kokemukset potilaista, joilla maksan toiminta on heikentynyt, ovat vähäisiä. Siksi varovaisuutta on noudatettava maravirokin käytössä tällaisille potilaille (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).
Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien vaikeita ja mahdollisesti henkeäuhkaavia tapahtumia on raportoitu maravirokia saavilla potilailla, jotka useimmissa tapauksissa saivat samanaikaisesti muita lääkevalmisteita, jotka liittyivät näihin reaktioihin. Näitä reaktioita olivat mm. ihottuma, kuume ja joskus elimen toimintahäiriö ja maksan toimintahäiriö. Keskeytä maravirokin ja muiden epäiltyjen lääkkeiden käyttö välittömästi, jos vaikean ihoreaktion tai yliherkkyysreaktion oireita kehittyy.
Kliinistä statusta ja asiaankuuluvia veriarvoja on seurattava ja aloitettava asianmukainen oireenmukainen hoito.
HIV-potilailla, joilla on vaikea immuunikato antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä oireettomien tai residuaalisten opportunististen taudinaiheuttajien aiheuttama tulehdusreaktio, josta seuraa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on tyypillisesti havaittu antiretroviraalisen yhdistelmähoidon parin ensimmäisen viikon tai kuukauden kuluessa. Esimerkkejä tästä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jiroveci (aiemmin: Pneumocystis carinii) -keuhkokuume. Mahdolliset tulehdusoireet on arvioitava ja aloitettava tarvittaessa hoito. Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.
Maraviroki on tarkoitettu osaksi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa (combination antiretroviral therapy, CART). Maraviroki on yhdistettävä optimaalisesti sellaisiin muihin antiretroviraalisiin lääkkeisiin, joille potilaan virus on herkkä (ks. kohta 5.1).
Maravirokia saa käyttää ainoastaan silloin, kun potilaalla on todettavissa adekvaatisti validoidulla ja herkällä testimenetelmällä vain CCR5-hakuinen HIV-1 (CXCR4-hakuista tai kahtalais-/sekahakuista virusta ei siis todeta) (ks. kohdat 4.1, 4.2 ja 5.1) . Maravirokin kliinisissä tutkimuksissa käytettiin Monogram Trofile -testiä. Viruksen hakuisuustyyppiä ei voida luotettavasti ennustaa potilaan aiemmin saaman hoidon ja aiemmin otetuista näytteistä tehdyn arvioinnin perusteella.
Maravirokin käyttöä ei suositella aiemmin hoitamattomilla potilailla perustuen kliinisiin tutkimustuloksiin tässä väestössä (ks. kohta 5.1).
Lääkärin on varmistettava, että maravirokiannosta muutetaan asianmukaisesti, silloin kun maravirokia annetaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja/tai induktoreiden kanssa, koska tällainen yhdistelmäkäyttö voi vaikuttaa maravirokin pitoisuuksiin ja hoitovaikutuksiin (ks. kohdat 4.2 ja 4.5). Katso myös yhdistelmähoidossa käytettävien muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.
Maraviroki on sytokromi P450 CYP3A4:n substraatti. Maravirokin samanaikainen anto CYP3A4:ää indusoivien lääkevalmisteiden kanssa voi pienentää maravirokin pitoisuuksia ja vähentää sen hoitovaikutuksia. Maravirokin samanaikainen anto CYP3A4:ää estävien lääkevalmisteiden kanssa voi suurentaa plasman maravirokipitoisuuksia. Maravirokiannoksen muuttamista suositellaan, silloin kun maraviroki annetaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja/tai induktoreiden kanssa. Jäljempänä on lisätietoa samanaikaisesti annettavista lääkevalmisteista (ks. taulukko 2).
Ihmisen maksan mikrosomeista ja rekombinantti-entsyymeistä muodostuneilla koejärjestelyillä on osoitettu, ettei maraviroki estä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina yhtäkään tärkeimmistä P450- entsyymeistä (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4). Maraviroki ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi midatsolaamin eikä suun kautta otettavissa ehkäisyvalmisteissa käytettävien etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin farmakokinetiikkaan tai virtsan 6- hydroksikortisoli/kortisoli-suhteeseen. Tämä viittaa siihen, että maraviroki ei estä eikä indusoi CYP3A4:ää in vivo. Jos maravirokialtistus on suuri, CYP2D6:n mahdollista estoa ei voida poissulkea. In vitro- ja kliinisten tutkimustulosten perusteella maravirokin vaikutus samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan on vähäinen.
Munuaispuhdistuma muodostaa noin 23 % maravirokin kokonaispuhdistumasta, silloin kun maraviroki annetaan ilman CYP3A4:n estäjiä. Koska puhdistumaprosessit ovat sekä passiivisia että aktiivisia, munuaisten kautta eliminoituvien muiden vaikuttavien aineiden kanssa voi syntyä eliminaatiokilpailua. Maravirokin ja tenofoviirin (substraatti munuaisten kautta tapahtuvassa eliminaatiossa) ja sulfametoksatsoli/trimetopriimi -yhdistelmävalmisteen sisältää trimetopriimiä, munuaisten kationikuljetuksen estäjää) samanaikaisella annolla ei kuitenkaan todettu vaikutusta maravirokin farmakokinetiikkaan. Myöskään maravirokin ja lamivudiinin/tsidovudiinin samanaikaisessa annossa maravirokin ei osoitettu vaikuttavan lamivudiinin (ensisijaisesti munuaisteitse puhdistuva) eikä tsidovudiinin (muu kuin P450-metabolia ja munuaispuhdistuma) farmakokinetiikkaan.
Maraviroki estää P-glykoproteiinia in vitro (IC50 on 183 µM). Maraviroki ei kuitenkaan vaikuta merkittävästi digoksiinin farmakokinetiikkaan in vivo. Ei voida poissulkea mahdollisuutta, että maraviroki voi lisätä altistusta dabigatraanieteksilaatille, joka on P-glykoproteiinin substraatti.
Vaikutukset vaikuttavien
Samanaikaista antoa koskevat
lääkeaineryhmittäin
aineiden pitoisuuksiin
suositukset aikuisilla
(tutkimuksessa käytetty
Geometrinen keskimuutos, jos
CELSENTRI-annos)
ei toisin ilmoitettu
CELSENTRI-annos on
pienennettävä 150 mg:aan
Kobisistaatti on potentti CYP3A4
estäjä.
yhteiskäytössä kobisistaattia
sisältävän lääkehoidon kanssa.
Ei merkittävää yhteisvaikutusta
todettavissa/odotettavissa.
Maravirokipitoisuuksia ei ole
mitattu, ei vaikutusta
-annostuksen ja NRTI-lääkkeet
odotettavasti.
voi antaa samanaikaisesti
annosta muuttamatta.
Tenofoviiripitoisuuksia ei ole
Maraviroki AUC12: ↑ 2,86
Elvitegraviiri yksittäisenä
aineena on tarkoitettu
Maraviroki Cmax: ↑ 2,15
käytettäväksi vain yhdistettynä
tiettyihin ritonaviirilla
Maraviroki C12: ↑ 4,23
tehostettuihin proteaasi-
inhibiittoreihin (PI).
Elvitegraviiri AUC24: ↔ 1,07
Elvitegraviirin itsensä ei odoteta
maravirokialtistukseen
Elvitegraviiri Cmax: ↔ 1,01
kliinisesti merkittävästi.
Havaittua vaikutusta pidetään
Elvitegraviiri C24: ↔ 1,09
ritonaviirin aiheuttamana.
Joten, CELSENTRI-annosta
tulisi muuttaa linjassa
PI/ritonaviiri-yhdistelmien
samanaikaisesta annostelusta
annettujen suositusten kanssa
(ks. ”HIV-proteaasin estäjät”).
Maraviroki AUC12: 0,86
Ei kliinisesti merkittävää
Maraviroki Cmax: 0,79
yhteisvaikutusta todettavissa.
CELSENTRI 300 mg x 2/vrk –
Raltegraviiri AUC12: 0,63
annostuksen ja raltegraviirin voi
Raltegraviiri Cmax: 0,67
antaa samanaikaisesti annosta
Raltegraviiri C12: 0,72
suurennettava 600 mg:aan
Efavirentsipitoisuuksia ei ole
yhteisannossa efavirentsin
kanssa, jos potilas ei saa
potenttia CYP3A4:n estäjää.
Yhdistelmähoito efavirentsi +
proteaasinestäjä, ks. erilliset
suositukset jäljempänä.
Maraviroki AUC12: 0,47
Etraviriini on hyväksytty
Maraviroki Cmax: 0,40
käytettäväksi vain yhdistelmänä
tehostetun proteaasinestäjän
Etraviriini AUC12: 1,06
kanssa. Yhdistelmähoito
Etraviriini Cmax: 1,05
etraviriini + proteaasinestäjä, ks.
Etraviriini C12: 1,08
Maraviroki AUC12: ↔ verrattuna
Vertailu aiempiin tietoihin
(maraviroki 300 mg kerta-
aiempiin verrokkitietoihin
altistuksesta verrokeilla viittaa
annoksena)
Maraviroki Cmax: ↑ verrattuna
siihen, että CELSENTRI 300
mg x 2/vrk
Nevirapiinipitoisuuksia ei ole
-annostuksen ja nevirapiinin voi
HCV- proteaasin estäjät
maraviroki AUC12 ↑ 3,02 (2,53;
Maraviroki 150 mg kahdesti
800 mg x3/vrk
vuorokaudessa annosteltuna
(maraviroki 150 mg x2/vrk)
maraviroki Cmax: ↑ 3,33 (2,54;
samanaikaisesti bosepreviirin
maraviroki C12: ↑ 2,78
(2,40-3,23)
Maravirokin samanaikainen
annostelu ei todennäköisesti
vaikuta bosepreviiripitoisuuksiin
(perustuen historialliseen tietoon
ja bosepreviirin
eliminaatioreittiin).
maraviroki AUC12 ↑ 9,49 (7,94;
750 mg x3/vrk
maraviroki Cmax: ↑ 7,81 (5,92;
samanaikaisesti telapreviirin
maraviroki C12: ↑ 10,17
vaikuta telapreviiripitoisuuksiin
ja telapreviirin
HIV-proteaasin estäjät (PI)
Atatsanaviiripitoisuuksia ei ole
yhteisannossa proteaasinestäjän
kanssa; paitsi
300 mg/100 mg x 1/vrk
tipranaviirin/ritonaviirin kanssa,
Atatsanaviiri-
jolloin CELSENTRI-annoksen
/ritonaviiripitoisuuksia ei ole
tulee olla 300 mg x 2/vrk.
400 mg/100 mg x 2/vrk
Lopinaviiri-
1 000 mg/100 mg x 2/vrk
Sakinaviiri-
Darunaviiri-
/ritonaviiripitoisuudet olivat
yhdenmukaiset aiempien tietojen
yhteisannosta nelfinaviirin kanssa
ovat vähäisiä. Nelfinaviiri on
potentti CYP3A4:n estäjä ja
odotettavasti suurentaisi
maravirokipitoisuuksia.
yhteisannosta indinaviirin kanssa
ovat vähäisiä. Indinaviiri on
potentti CYP3A4:n estäjä.
Kolmannen vaiheen tutkimusten
populaatioanalyysi viittaa siihen,
että maravirokiannoksen
pienentäminen yhteisannossa
indinaviirin kanssa tuottaa
maravirokialtistuksen.
500 mg/200 mg x 2/vrk
Tipranaviiri-
Maraviroki AUC12: 2,49
Maraviroki Cmax: 1,52
suositella. Amprenaviirin
Maraviroki C12: 4,74
Cmin:ssa havaitut merkittävät
pienenemiset voivat johtaa
Amprenaviiri AUC12: 0,65
virologiseen epäonnistumiseen
Amprenaviiri Cmax: 0,66
Amprenaviiri C12: 0,64
Ritonaviiri AUC12: 0,66
Ritonaviiri Cmax: 0,61
Ritonaviiri C12: 0,86
+ lopinaviiri/ritonaviiri
Efavirentsi-, lopinaviiri-
/ritonaviiri-pitoisuuksia ei ole
yhteisannossa efavirentsin ja
proteaasinestäjän kanssa (paitsi
tipranaviiri/ritonaviirin, jolloin
Efavirentsi 600 mg x 1/vrk +
annoksen on oltava 600 mg
kahdesti vuorokaudessa).
Efavirentsi-, sakinaviiri-
CELSENTRIN ja
Efavirentsi ja
atatsanaviiri/ritonaviiri tai
Atatsanaviirin/ritonaviirin tai
darunaviirin/ritonaviirin
aikaansaaman eston asteen
perusteella altistus on
odotettavasti suurentunut
potilaalla, joka ei saa efavirentsiä.
Etraviriini ja
Maraviroki AUC12: 3,10
Maraviroki Cmax: 1,77
Etraviriini AUC12: 1,00
yhteisannossa etraviriinin ja
Etraviriini Cmax: 1,08
proteaasinestäjän kanssa.
Etraviriini C12: 0,81
Darunaviiri AUC12: 0,86
Darunaviiri Cmax: 0.96
Darunaviiri C12: 0,77
Ritonaviiri AUC12: 0,93
Ritonaviiri Cmax: 1,02
Ritonaviiri C12: 0,74
Lopinaviirin/ritonaviirin,
sakinaviiri/ritonaviiri tai
sakinaviirin/ritonaviirin tai
atatsanaviirin/ritonaviirin
potilaalla, joka ei saa etraviriinia.
Sulfametoksatsoli/trimetopriimi
800 mg/160 mg x 2/vrk
-annostuksen ja
Sulfametoksatsoli/trimetopriimi-
sulfametoksatsoli/trimetopriimin
pitoisuuksia ei ole mitattu, ei
vaikutusta odotettavasti.
annosta muuttamatta
Rifampisiinipitoisuuksia ei ole
yhteisannossa rifampisiinin
Tätä annosmuutosta ei ole
tutkittu HIV-potilailla. Katso
myös kohta 4.4.
Yhdistelmähoitoa kahden
CELSENTRIN ja rifampisiinin
induktorin kanssa ei ole tutkittu.
+ efavirentsin samanaikaista
Riskinä saattavat olla
suboptimaaliset lääkepitoisuudet,
mihin liittyy riski virologisen
vasteen menettämisestä ja
resistenssin kehittymisestä.
Ei ole tutkittu. Rifabutiinia
pidetään heikompana induktorina
kuin rifampisiinia. Kun rifabutiini
yhdistetään proteaasinestäjiin,
yhteisannossa rifabutiinin ja
jotka ovat potentteja CYP3A4:n
estäjiä, maravirokiin kohdistuu
odotettavasti puhdas
annoksen on oltava 300 mg
estovaikutus.
kahdesti vuorokaudessa). Katso
Ei ole tutkittu, mutta molemmat
ovat potentteja CYP3A4:n
estäjiä, jotka odotettavasti
suurentaisivat
yhteisannossa klaritromysiinin
ja telitromysiinin kanssa.
Ei tutkimuksia; kyseiset lääkkeet
ovat kuitenkin voimakkaita
CYP3A4:n induktoreja, joten ne
kahdesti vuorokaudessa, jos
odotettavasti pienentävät
samanaikaisesti annetaan
karbamatsepiinia,
fenobarbitaalia tai fenytoiinia
eikä potilas käytä voimakasta
CYP3A4:n estäjää.
Ketokonatsoli 400 mg x 1/vrk
Ketokonatsolipitoisuuksia ei ole
yhteisannossa ketokonatsolin
Ei ole tutkittu. Itrakonatsoli on
potentti CYP3A4:n estäjä, joka
maravirokialtistusta.
yhteisannossa itrakonatsolin
Flukonatsolia pidetään
Varovaisuutta on noudatettava
kohtalaisena CYP3A4:n estäjänä.
annettaessa CELSENTRIÄ 300
mg kahdesti vuorokaudessa
populaatiotutkimukset viittaavat
yhdessä flukonatsolin kanssa.
siihen, ettei maravirokiannosta
Hepatiitti C:n hoitoon tarkoitetut
Pegyloitua interferonia ja
ribaviriinia ei ole tutkittu, ei
-annostuksen ja pegyloidun
yhteisvaikutusta odotettavasti.
interferonin tai ribaviriinin voi
Ei ole tutkittu, ei yhteisvaikutusta
-annostuksen ja metadonin voi
-annostuksen ja buprenorfiinin
-annostuksen ja statiinit voi
annostuksen ja digoksiinin voi
Maravirokin konsentraatioita ei
mitattu, ei odotettua
Maravirokin vaikutusta
digoksiiniin annoksella 600 mg
x 2/vrk ei ole tutkittu.
Etinyyliestradioli 30 mikrog
x 1/vrk
etinyyliestradiolin voi antaa
samanaikaisesti annosta
Levonorgestreeli 150 mikrog
levonorgestreelin voi antaa
Midatsolaami 7,5 mg kerta-
annoksena
-annostuksen ja midatsolaamin
Maravirokin ja mäkikuisman
Maravirokin ja mäkikuisman tai
samanaikainen anto pienentää
mäkikuismaa sisältävien
odotettavasti
tuotteiden samanaikaista käyttöä
maravirokipitoisuuksia
huomattavasti, jolloin
lääkepitoisuudet saattavat
pienentyä suboptimaalisiksi, mikä
voi johtaa virologisen vasteen
menettämiseen ja mahdollisen
resistenssin kehittymiseen
maravirokille.
On vain vähän tietoja maravirokin käytöstä raskaana oleville naisille. Maravirokin vaikutusta ihmisen raskauteen ei tunneta. Eläintutkimuksissa osoitettiin lisääntymistoksisuutta, kun altistukset olivat suuria. Tutkituilla eläinlajeilla ensisijainen farmakologinen aktiivisuus (hakuisuus CCR5- reseptoreihin) oli vähäistä (ks. kohta 5.3). Maravirokia tulee käyttää raskausaikana vain, jos odotettavissa oleva hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti koituvan riskin.
Ei tiedetä, erittyykö maraviroki ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot koe- eläimistä ovat osoittaneet maravirokin erittyvän runsaina määrinä maitoon. Ensisijainen farmakologinen aktiivisuus (hakuisuus CCR5-reseptoreihin) oli tutkituilla lajeilla vähäistä (ks. kohta 5.3). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.
Maravirokin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Rotilla maravirokilla ei ollut haitallisia vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).
Hoitoon liittyneiden haittavaikutusten arviointi perustuu yhdistettyihin tietoihin kahdesta 2b/3 vaiheen tutkimuksesta jo hoitoa saaneilla aikuispotilailla (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) ja yhdestä tutkimuksesta aiemmin hoitamattomilla aikuispotilailla (MERIT), joilla oli CCR5-hakuinen HIV-1 (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).
Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset 2b/3 vaiheen tutkimuksissa olivat pahoinvointi, ripuli, väsymys ja päänsärky. Nämä haittavaikutukset olivat yleisiä ( 1/100 <1/10).
Yleisyysluokkien määritelmät ovat: hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100 - < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1 000 - < 1/100), harvinaiset ( 1/10 000 - <1/1 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Seuraavassa lueteltuja haittavaikutuksia ja laboratorioarvojen poikkeamia ei ole vakioitu altistuksen suhteen.
Sappiteiden syöpä, diffuusi
kasvaimet (mukaan lukien kystat ja
suurisoluinen B-solulymfooma,
Hodgkinin tauti, luumetastaasit,
maksametastaasit, vatsakalvon
metastaasit, nenänielusyöpä,
ruokatorven karsinooma
Kouristuskohtaukset ja epileptiset
Posturaalinen hypotensio (ks.
Hyperbilirubinemia, suurentunut
Toksinen hepatiitti, maksan
toimintahäiriö, maksakirroosi,
suurentunut alkalisen fosfataasin
pitoisuus veressä
Maksan vajaatoiminta, johon liittyy
allergisia piirteitä
Stevens–Johnsonin oireyhtymä /
Myosiitti, veren suurentunut
kreatiinikinaasipitoisuus
Viivästyneitä yliherkkyysreaktioita, jotka ilmenevät tyypillisesti 2–6 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta ja joihin kuuluu ihottumaa, kuumetta, eosinofiliaa ja maksareaktioita, on ilmoitettu (ks. myös kohta 4.4). Iho- ja maksareaktiot voivat esiintyä yksittäisinä tapahtumina tai yhdessä.
HIV-potilailla, joilla on vaikea immuunikato antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä oireettomien tai residuaalisten opportunististen taudinaiheuttajien aiheuttama tulehdusreaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).
Osteonekroosia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnustettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-infektio ja/tai jotka ovat saaneet antiretroviraalista yhdistelmähoitoa pitkään. Osteonekroosin esiintymistiheyttä ei tiedetä (ks. kohta 4.4).
Taulukossa 4 on lueteltu laboratorioarvojen enimmäismuutoksiin (lähtöarvoista riippumatta) perustuvat 3. ja 4. asteen (ACTG-kriteerit) poikkeamat, joiden ilmaantuvuus oli 1 %.
Taulukko 4: Laboratorioarvojen enimmäismuutoksiin (lähtöarvoista riippumatta) perustuvat 3. ja 4. asteen poikkeamat (ACTG-kriteerit), joiden ilmaantuvuus oli ≥ 1 %
Valmisteen haittavaikutusprofiili pediatrisilla potilailla perustuu 48 viikon turvallisuustietoihin tutkimuksessa A4001031, jossa 103 HIV-1-positiivista, aiemmin hoidettua 2–18-vuotiasta potilasta sai maravirokia kahdesti vuorokaudessa yhdessä optimoidun peruslääkityksen kanssa. Pediatrisilla potilailla todettu turvallisuusprofiili vastasi yleisesti ottaen aikuisten kliinisissä tutkimuksissa todettua turvallisuusprofiilia.
Maravirokin ja muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden yhdistelmähoito ei ollut soluviljelmässä antagonistinen erilaisten nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI), ei- nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NNRTI), proteaasinestäjien eikä HIV- fuusionestäjä enfuvirtidin suhteen.
Viruksen resistenssi maravirokille voi kehittyä kahdella tavalla: valikoituu virus, joka voi käyttää CXCR4:ää soluun tunkeutumisen apureseptorina (CXCR4:ää käyttävä virus), tai resistenssi kehittyy virukseen, joka käyttää yhä apureseptorina CCR5:tä (CCR5-hakuinen virus).
HIV-1-muunnokset, joiden herkkyys maravirokille oli vähentynyt, valikoitiin in vitro kahden CCR5- hakuisen viruksen siirrostuksen jälkeen (0 laboratoriokantaa, 2 kliinistä isolaattia). Maravirokille vastustuskykyiset virukset pysyivät CCR5-hakuisina, eikä yksikään CCR5-hakuinen virus muuttunut CXCR4:ää käyttäväksi virukseksi.
Maravirokille vastustuskykyisten virusten fenotyyppisessä resistenssimäärityksessä pitoisuus- vastekuvaajissa ei saavutettu 100 %:n estoa testeissä, joissa käytettiin maravirokin sarjalaimennoksia. Perinteinen IC50/IC90-kerrannaismuutos ei ollut hyödyllinen parametri fenotyyppisen resistenssin määrittämisessä, koska IC50/IC90-arvot pysyivät toisinaan muuttumattomina, vaikka herkkyys heikkeni merkittävästi.
Kliiniset HIV-1-isolaatit, jotka olivat vastustuskykyisiä nukleosidirakenteisille käänteiskopioijaentsyymin estäjille (NRTI), ei-nukleosidirakenteisille käänteiskopioijaentsyymin estäjille (NNRTI), proteaasinestäjille ja enfuvirtidille, olivat soluviljelmissä kaikki maravirokille herkkiä. In vitro -olosuhteissa ilmaantuneet maravirokille vastustuskykyiset virukset pysyivät herkkinä fuusionestäjä enfuvirtidille ja proteaasinestäjä sakinaviirille.
Jo hoitoa saaneet potilaat
Päätutkimuksissa (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) viruksen hakuisuus muuttui seulonnan ja lähtötilanteen välillä (4–6 viikon ajanjakso) CCR5-hakuisesta CXCR4-hakuiseksi tai kahtalais- /sekahakuiseksi 7,6 %:lla potilaista.
Niistä potilaista, joilla hoito epäonnistui, todettiin hoidon epäonnistumisen toteamishetkellä CXCR4:ää käyttävä virus noin 60 %:lla maravirokia saaneista ja 6 %:lla lume- + peruslääkitystä saaneista tutkimushenkilöistä. Hoidon aikana todetun CXCR4:ää käyttävän viruksen todennäköistä alkuperää selvitettiin yksityiskohtaisella kloonianalyysilla, jossa käytetyt virukset saatiin koko potilasjoukkoa edustaneelta 20 tutkimushenkilöltä (16 tutkimushenkilöltä maravirokiryhmistä ja 4 tutkimushenkilöltä lume- + peruslääkitystä saaneesta ryhmästä), joilla todettiin CXCR4:ää käyttävä virus hoidon epäonnistuttua. Tämä analyysi osoitti, että CXCR4:ää käyttävä virus oli peräisin näiden tutkimushenkilöiden elimistössä jo entuudestaan olleesta CXCR4:ää käyttävästä viruksesta, jota ennen hoidon aloittamista tehty testi ei ollut havainnut; syynä ei siis ollut lähtötilanteessa todetun CCR5- hakuisen viruksen mutaatio. Viruksen hakuisuustutkimuksessa, joka tehtiin maravirokihoidon epäonnistuttua CXCR4:ää käyttävän viruksen vuoksi potilailla, joilla oli lähtötilanteessa CCR5-virus, viruspopulaation osoitettiin muuntuvan takaisin CCR5-hakuiseksi 33:lla potilaalla 36:sta yli 35 päivää kestäneen seurannan aikana.
Fenotyyppinen resistenssi: Niistä potilaista, joilla oli CCR5-hakuinen virus maravirokihoidon epäonnistumisen toteamishetkellä, 22 potilaalla 58:sta oli virus, jonka herkkyys maravirokille oli heikentynyt. Lopuilla 36 potilaalla ei saatu näyttöä herkkyydeltään heikentyneestä viruksesta eksploratiivisissa virologisissa analyyseissa, jotka tehtiin koko potilasjoukkoa edustaneesta ryhmästä. Viimeksi mainitulla ryhmällä oli merkkiaineita, jotka korreloivat huonoon hoitomyöntyvyyteen (lääkepitoisuus pieni ja vaihteleva ja residuaalinen herkkyys peruslääkitykselle usein laskennallisesti suuri). Jos hoito epäonnistuu vain CCR5-virusta kantaville potilaille, maravirokia voidaan yhä pitää aktiivisena, jos MPI-arvo (maximal percentage inhibition) on 95 % (Phenosense Entry -määritys). Residuaalista aktiivisuutta in vivo ei ole määritetty viruksille, joiden MPI–arvot ovat < 95 %.
Avainmutaatioita (V3-loop) ei voida nykyisellään ehdottaa V3-sekvenssin suuren vaihtelevuuden ja analysoitujen näytteiden pienen lukumäärän vuoksi.
Tutkimukset hoitoa jo saaneilla potilailla, joilla oli CCR5-hakuinen virus
Potilaat, jotka täyttivät näiden tutkimusten sisäänottokriteerit, olivat altistuneet jo aiemmin vähintään
3:een eri antiretroviraaliseen lääkeaineryhmään kuuluvalle valmisteelle 1 NRTI, 1 NNRTI, 2 proteaasinestäjää ja/tai enfuvirtidi tai heillä oli todettu resistenssi vähintään yhdelle lääkeaineelle kussakin näistä lääkeaineryhmistä. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:2:1 saamaan joko maravirokia 300 mg (annosekvivalenssi) kerran tai kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkettä yhdessä 3–6 antiretroviraalisesta lääkevalmisteesta (pois lukien pieniannoksinen ritonaviiri) koostuvan optimaalisen peruslääkityksen kanssa. Peruslääkitys valittiin tutkimushenkilön aiemman hoidon ja lähtötilanteessa tehdyn genotyyppisen ja fenotyyppisen resistenssimäärityksen perusteella.
Keskimääräinen HIV-1 RNA (log10 kopiota/ml)
(2,0 820,0)
(1,0 675,0)
Virustaakka seulonnassa > 100 000 kopiota/ml
Niiden potilaiden lukumäärä (prosentuaalinen osuus), joiden
GSS (Genotypic Sensitivity Score) -pistemäärä oli:
GeneSeq-resistenssitesti
väli2)
HIV-1 RNA (log kopiota/ml),
joilla HIV-1 RNA
CD4+-solumäärä,
lähtötilanteesta (solua/mikrol)
CD4+ (solua/mikrol)
Aktiivisia antiretroviraalisia
lääkkeitä peruslääkityksessä:1
Tutkimukset hoitoa jo saaneilla potilailla, joilla muu kuin CCR5-hakuinen virus
Eksploratiiviseen A4001029-tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli kahtalais-/sekahakuinen tai CXCR4-hakuinen HIV-1. Tutkimusasetelma oli samankaltainen kuin MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa ei osoitettu maravirokin paremmuutta tai samantehoisuutta lume- + peruslääkitykseen verrattuna, tosin ei sillä ollut myöskään haitallista vaikutusta virustaakkaan tai CD4+-solumäärään.
Tutkimukset aiemmin hoitamattomilla potilailla
Tutkimukset samanaikaista hepatiitti B ja/tai C –infektiota sairastavilla potilailla
Muihin antiretroviruslääkkeisiin yhdistetyn maravirokin maksaturvallisuutta HIV-1-infektiota ja samanaikaista hepatiitti Cja/tai B-infektiota sairastavilla potilailla, joiden HIV RNA <50 kopiolta/ml, arvioitiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa. 70 tutkittavaa (Child-Pugh luokka A, n=64; Child-Pugh luokka B, n=6) satunnaistettiin maraviroki- ryhmään ja 67 tutkittavaa (Child-Pugh luokka A, n=59; Child-Pugh luokka B, n=8) satunnaistettiin lumeryhmään.
Primäärimuuttuja arvioi luokkien 3 ja 4 ALAT-poikkeavuuksien (>5-kertainen normaalin ylärajasta, jos lähtötilanteen ALAT ≤ normaalin yläraja; tai > 3,5-kertainen lähtötasosta, jos lähtötason ALAT > normaalin yläraja) esiintyvyyttä 48 viikon aikana. Yksi tutkittava saavuuti primäärimuuttujan
molemmissa haaroissa viikkoon 48 mennessä (lumeryhmässä viikolla 8 ja maraviroki-ryhmässä viikolla 36).
Pediatrisilla potilailla, joille tehtiin onnistuneesti tropismitesti, todettiin kahtalais-sekahakuista / CXCR4-hakuista virusta noin 40 %:ssa seulontanäytteistä (noin 30 %:ssa 2–6-vuotiaiden näytteistä ja noin 45 %:ssa 12–18-vuotiaiden näytteistä). Tämä korostaa, että tropismin testaus on tärkeää myös lapsipotilailla.
Kun tietojen puuttuminen, hoidon vaihtaminen ja hoidon lopetus katsottiin analyysissä hoidon epäonnistumisiksi, plasman HIV-1-RNA-arvo oli 48 viikon kohdalla alle 48 kopiota/ml 48 %:lla maravirokin ja optimoidun peruslääkityksen yhdistelmää saaneista tutkittavista ja alle 400 kopiota/ml 65 %:lla tätä yhdistelmää saaneista tutkittavista. CD4+-solumäärän keskiarvo (%) suureni
247 solua/mm3 (5 %) lähtötilanteesta viikolle 48.
huippupitoisuus (mediaani) plasmassa saavutetaan 2 tunnin kuluttua (vaihteluväli 0,5–4 tuntia) annettaessa terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille suun kautta 300 mg kerta-annoksena kauppaan tulevassa tablettimuodossa. Suun kautta otettavan maravirokin farmakokinetiikka ei ole annosvälillä suhteessa annokseen. 100 mg annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 23 %, ja 300 mg:n annoksella se on odotettavasti 33 %. Maraviroki on effluksi-kuljettajaproteiini P- glykoproteiinin substraatti.
Kun terveille aikuisille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin 300 mg:n tabletti runsaasti rasvaa sisältäneen aamiaisen yhteydessä, maravirokin Cmax- ja AUC-arvot pienenivät 33 %, ja 75 mg:n oraali- liuosannoksen ottaminen yhdessä runsasrasvaisen aamiaisen kanssa pienensi maravirokin AUC-arvoa 73 %. Tablettitutkimuksissa todettiin, että suurempia annoksia käytettäessä ruoan vaikutus pieneni.
Aikuisten tutkimuksissa (lääkemuotona tabletit) ja lasten tutkimuksessa (lääkemuotona sekä tabletit että oraaliliuos) ei ollut ruokarajoituksia. Tulokset eivät viitanneet siihen, että lääkkeen ottaminen ruoan kanssa tai tyhjään mahaan olisi aiheuttanut mitään oleellisia teho- tai turvallisuusongelmia. Aikuiset, nuoret ja 2 vuotta täyttäneet, vähintään 10 kg painavat lapset voivat siis ottaa suositusannoksina käytettävät maravirokitabletit ja maravirokioraaliliuoksen joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa (ks. kohta 4.2).
Suun kautta otetun 300 mg kerta-annoksen jälkeen pääkomponentti verenkierrossa (noin 42 % radioaktiivisuudesta) on maraviroki. Ihmisellä tärkein verenkierrossa oleva metaboliitti on N- dealkylaatiossa muodostuva sekundaarinen amiini (noin 22 % radioaktiivisuudesta). Tällä polaarisella metaboliitilla ei ole merkittävää farmakologista aktiivisuutta. Muut metaboliitit ovat mono- oksidaatiotuotteita ja muodostavat vain vähäisen osan plasman radioaktiivisuudesta.
Massa-tasapaino/erittymistutkimuksessa käytettiin maravirokin 14C-merkittyä 300 mg:n kerta-annosta. Koko radioaktiivisesti merkitystä lääkeaineesta noin 20 % löytyi virtsasta ja 76 % ulosteesta
168 tunnin aikajaksolla. Maraviroki oli pääkomponentti sekä virtsassa (keskimäärin 8 % annoksesta) että ulosteessa (keskimäärin 25 % annoksesta). Loppuosa erittyi metaboliitteina.
Kehon pinta-alaan (m2) perustuvat luokat on muokattu painoon (kg) perustuviksi luokiksi, jotta annostelu yksinkertaistuu ja annosteluvirheet vähenevät (ks. kohta 4.2). Painoon (kg) perustuvien annosten käyttö aiemmin hoidetuilla HIV-1-positiivisilla lapsilla ja nuorilla tuottaa samankaltaiset maravirokialtistukset kuin aiemmin hoidetuilla aikuisilla on todettu heidän saatuaan maravirokia suositusannoksina yhdessä muiden lääkitysten kanssa. Maravirokin farmakokinetiikkaa alle 2- vuotiailla lapsipotilailla ei ole vahvistettu (ks. kohta 4.2).
Tutkimusvaiheista 1 ja 2a sekä 3 on tehty populaatioanalyysi (16–65 v), eikä iällä ole havaittu vaikutusta (ks. kohta 4.2).
Tutkimuksessa verrattiin maravirokin 300 mg kerta-annoksen farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla (n=6) ja potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaistoiminta (CLcr < 30 ml/min, n=6) ja loppuvaiheessa oleva munuaissairaus (ESRD). Maravirokingeometriset AUCinf-keskiarvot (CV %) olivat seuraavat: terveet vapaaehtoiset (normaali munuaistoiminta) 1348,4 ng h/ml (61 %);
potilaat, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaistoiminta 4367,7 ng h/ml (52 %); ESRD-potilaat (annostelu dialyysin jälkeen) 2677,4 ng h/ml (40 %); ja ESRD-potilaat (annostelu ennen dialyysiä) 2805,5 ng h/ml (45 %). Cmax -arvot (CV %) olivat vastaavasti: 335,6 ng/ml; 801,2 ng/ml (56 %); 576,7 ng/ml (51 %) ja 478,5 ng/ml (38 %). Dialyysillä oli minimaalinen vaikutus ESRD-potilaiden maravirokialtistukseen. Maravirokialtistukset, jotka havaittiin munuaistoiminnaltaan vaikeasti heikentyneillä potilailla ja ESRD-potilailla, olivat vaihtelualueella, joka havaittiin maravirokin300mg kerta-annostutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla (normaali munuaistoiminta). Siksi annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on heikentynyt munuaistoiminta ja jotka saavat maravirokia ilman potenttia CYP3A4:n estäjää (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).
Lisäksi tutkimuksessa verrattiin maravirokin farmakokinetiikkaa toistuvassa annostelussa yhdessä sakinaviirin/ritonaviirin (potentti CYP3A4:n estäjä) 1000/100 mg x 2/vrk kanssa 7 päivän ajan terveillä vapaaehtoisilla (n=6) ja potilailla, joilla oli lievästi heikentynyt munuaistoiminta (CLcr > 50 ja 80 ml/min, n=6) tai kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta (CLcr 30 ja 50 ml/min, n=6). Tutkittavat saivat 150 mg maravirokia erilaisin antovälein (terveet vapaaehtoiset – 12 tunnin välein; potilaat, joilla oli lievästi heikentynyt munuaistoiminta – 24 tunnin välein; potilaat, joilla oli kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta – 48 tunnin välein). Keskimääräiset 24 tunnin maravirokipitoisuudet (Cavg) olivat 445,1 ng/ml (normaali munuaistoiminta), 338,3 ng/ml (lievästi heikentynyt munuaistoiminta) ja 223,7 ng/ml (kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta). Maravirokin 24 48 tunnin Cavg munuaistoiminnaltaan kohtalaisesti heikentyneillä potilailla oli pieni (Cavg: 32,8 ng/ml). 24 tuntia pidemmät antovälit potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, voivat siis johtaa liian pieneen maravirokialtistukseen aikavälillä 24 48 tuntia.
Annoksen muuttaminen on välttämätön potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt ja jotka saavat maravirokia yhdessä potenttien CYP3A4:n estäjien kanssa (ks kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).
Maraviroki metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa. Maravirokin300 mg kerta-annoksen farmakokinetiikkaa terveillä tutkimushenkilöillä (n = 8) on verrattu potilaisiin, joiden maksan toiminta oli heikentynyt lievästi (Child Pughin luokka A, n = 8) tai keskivaikeasti (Child Pughin luokka B,
n = 8). Verrattuna tutkimushenkilöihin, joiden maksan toiminta oli normaalia, Cmax- ja AUClast-arvojen geometriset keskiarvot olivat 11 % ja 25 % suurempia niillä tutkimushenkilöillä, joilla maksan toiminta oli heikentynyt lievästi, ja vastaavasti 32 % ja 46 % suurempia niillä tutkimushenkilöillä, joilla maksan toiminta oli heikentynyt keskivaikeasti. Keskivaikeasti heikentyneen maksan toiminnan vaikutukset saattavat olla aliarvioituja, koska saatavilla on vain vähän tietoja potilaista, joiden metaboliakyky on vähentynyt ja munuaispuhdistuma suurentunut. Tuloksia on siis tulkittava varoen. Maravirokin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tutkimushenkilöillä, joilla maksan toiminta on heikentynyt vaikeasti (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).
Rotalle tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa toksisuuden ensisijaiseksi kohde- elimeksi tunnistettiin maksa (transaminaasitasojen nousut, sappitiehyeen hyperplasia ja kuolio).
Maraviroki ei ollut mutageeninen eikä geenitoksinen in vitro- ja in vivo -testisarjoissa, joihin kuului mm. käänteismutaatiotesti bakteereilla, kromosomiaberraatiotesti ihmisen lymfosyyteillä ja mikrotumatesti rotan luuytimellä.
Maraviroki ei heikentänyt uros- eikä naarasrottien parittelukykyä tai hedelmällisyyttä. Se ei myöskään vaikuttanut hoidettujen urosrottien siemennesteeseen, kun annos oli enintään 1 000 mg/kg. Altistus tällä annostasolla vastasi 39-kertaisesti verenkierrossa olevan vapaan lääkeaineen arvioitua AUC- arvoa hoitoannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa.
Rotan ja kaniinin alkioiden ja sikiöiden kehitystä tutkittiin annoksilla, joiden tuottamat altistukset olivat jopa 39 ja 34 kertaa suurempia kuin verenkierrossa olevan vapaan lääkeaineen arvioitu AUC- arvo hoitoannostuksella 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Seitsemällä kaniinisikiöllä todettiin ulkoisia anomalioita emotoksisilla annoksilla ja 1 sikiöllä keskiannoksella 75 mg/kg.
HDPE-tablettipurkki, jossa on polypropeeninen turvasuljin ja alumiinifoliosta/polyeteenistä valmistettu kuumainduktiosinetti. Purkissa on 120 kalvopäällysteistä tablettia.
PVC-läpipainopakkaus, jonka taustakalvo on alumiinifoliota ja joka on pakattu koteloon, jossa on 30, 60, 90 kalvopäällysteistä tablettia, ja kerrannaispakkaus, jossa on 180 kalvopäällysteistä tablettia
(2 kpl 90 tabletin pakkauksia).
EU/1/07/418/001 (180 tablettia)
EU/1/07/418/002 (30 tablettia)
EU/1/07/418/003 (60 tablettia)
EU/1/07/418/004 (90 tablettia)
EU/1/07/418/005 (2 x 90 tablettia – kerrannaispakkaus)
EU/1/07/418/006 (180 tablettia)
EU/1/07/418/007 (30 tablettia)
EU/1/07/418/008 (60 tablettia)
EU/1/07/418/009 (90 tablettia)
EU/1/07/418/010 (2 x 90 tablettia - kerrannaispakkaus)
Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 18.09.2007
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 20.07.2012
CELSENTRI 20 mg/ml oraaliliuos
Yksi millilitra oraaliliuosta sisältää 20 mg maravirokia.
Kirkas, väritön oraaliliuos.
Ennen CELSENTRI-lääkkeen määräämistä on varmistettava, että potilaalla on todettavissa vain CCR5-hakuinen HIV-1 (CXCR4-hakuista tai kahtalais-/sekahakuista virusta ei siis todeta). Tämä varmistetaan potilaalta äskettäin otetusta verinäytteestä adekvaatisti validoidulla ja herkällä testimenetelmällä. CELSENTRI-lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa käytettiin Monogram
Trofile -testiä (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). Viruksen hakuisuustyyppiä ei voida ennustaa luotettavasti potilaan aiemmin saaman hoidon ja aiemmin otetuista näytteistä tehdyn arvioinnin perusteella.
Toistaiseksi saatavilla ei ole tietoa CELSENTRI-lääkkeen uudelleenkäytöstä potilailla, joilla on arviointihetkellä todettavissa vain CCR5-hakuinen HIV-1 mutta joilla hoito CELSENTRI-valmisteella (tai muilla CCR5-antagonisteilla) on aiemmin epäonnistunut CXCR4-hakuisen tai kahtalais-/seka- hakuisen viruksen suhteen. Saatavilla ei ole tietoa toiseen antiretroviraaliseen lääkeaineryhmään kuuluvan lääkevalmisteen vaihtamisesta CELSENTRI-lääkkeeseen virologisesti suppressoiduilla potilailla. Muita hoitovaihtoehtoja on harkittava.
CELSENTRIN suositusannos on 150 mg (jos käytössä on voimakas CYP3A:n estäjä; käytössä voi olla myös voimakas CYP3A:n induktori), 300 mg (jos käytössä ei ole voimakasta CYP3A:n estäjää eikä induktoria) tai 600 mg kahdesti vuorokaudessa (jos käytössä on voimakas CYP3A:n induktori mutta ei voimakasta CYP3A:n estäjää) ja riippuu yhteisvaikutuksista samanaikaisesti annettavan antiretroviraalisen hoidon ja muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.5).
Suositeltava CELSENTRI-annos perustuu painoon (kg) eikä saa ylittää aikuisten suositusannosta. CELSENTRI-oraaliliuosta (20 mg/ml) on määrättävä, jos lapsi ei pysty nielemään CELSENTRI- tabletteja luotettavasti.
Monilla lääkkeillä on merkittävä vaikutus maravirokialtistukseen lääkeaineinteraktioiden vuoksi. Ennen CELSENTRI-annoksen määrittämistä painon perusteella on tutustuttava kohdassa 4.5 olevaan taulukkoon 2 ja määritettävä sen perusteella huolellisesti vastaava aikuisten annos. Tämän jälkeen vastaava lasten annos etsitään alla olevasta taulukosta 1. Jos annoksesta on edelleen epävarmuutta, kysytään neuvoa apteekkihenkilökunnalta.
CYP3A:n estäjien
kanssa (käytössä
CYP3A:n
potilas ei käytä
Näiden annosten tueksi ei ole
CYP3A:n estäjää
eikä voimakasta
induktoria
yhdessä CYP3A:n
Näiden annosten tueksi ei ole tietoa. CELSENTRI-valmistetta ei
induktorien
suositella lapsille, jotka käyttävät samanaikaisesti yhteis-
vaikutuksia aiheuttavia lääkevalmisteita, jotka edellyttäisivät
aikuisilla annosta 600 mg x 2/vrk.
CYP3A:n estäjän
Kokemukset maravirokin käytöstä yli 65-vuotiaille potilaille ovat vähäisiä (ks. kohta 5.2), ja siksi varovaisuutta on noudatettava CELSENTRI-lääkkeen käytössä iäkkäille potilaille.
Aikuispotilaille, joiden kreatiiniinipuhdistuma on < 80 ml/min ja jotka saavat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, maravirokin annosväliä on muutettava 150 mg:aan kerran vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).
Esimerkkejä lääkeaineista/lääkehoidoista, jotka ovat tällaisia voimakkaita CYP3A4:n estäjiä:
telapreviiri ja bosepreviiri.
Varovaisuutta on noudatettava CELSENTRI-lääkkeen käytössä aikuispotilaalle, jonka munuaistoiminta on vaikeasti heikentynyt (CLcr < 30 ml/min) ja joka saa voimakkaita CYP3A4:n estäjiä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).
Saatavilla olevat tiedot aikuispotilaista, joiden maksan toiminta on heikentynyt, ovat vähäisiä, eikä saatavilla olevan tiedon perusteella voida antaa spesifistä annossuositusta pediatrisille potilaille. Siksi varovaisuutta on noudatettava CELSENTRI-lääkkeen käytössä potilaille, joiden maksan toiminta on heikentynyt (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).
CELSENTRI-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 2-vuotiaiden tai alle 10 kg painavien lasten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta 5.2). Tietoja ei ole saatavilla.
CELSENTRI-lääkkeen voi ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.
Antiretroviruslääkityksen aikaansaaman tehokkaan virussuppression on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti residuaalista tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.
Maravirokin käytön yhteydessä on raportoitu maksatoksisuutta ja maksan vajaatoimintaa, johon on liittynyt allergisia piirteitä. Lisäksi maravirokilla hoidetuilla jo aiemmin hoitoa saaneilla HIV-potilailla todettiin maksahaittojen lisääntymistä; 3. ja 4. asteen (ACTG-kriteerit) poikkeamien kokonaismäärä maksan toimintakokeiden tuloksissa ei kuitenkaan lisääntynyt (ks. kohta 4.8). Raportoidut maksan ja
sapen häiriöt aiemmin hoitamattomilla potilailla olivat melko harvinaisia ja ne jakautuivat tasaisesti eri hoitoryhmien välillä (ks. kohta 4.8). Maksan toiminnan poikkeamat voivat lisääntyä antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana, jos potilaalla on entuudestaan jokin maksan toimintahäiriö, mukaan lukien krooninen aktiivinen maksatulehdus. Tällaista potilasta on seurattava tavanomaisen käytännön mukaan.
Maravirokihoidon lopettamista on harkittava vakavasti, jos potilaalla ilmenee akuutin maksatulehduksen merkkejä tai oireita, erityisesti jos hänellä epäillään lääkeyliherkkyyttä tai jos maksan transaminaasiarvot ovat koholla ja niihin liittyy ihottumaa tai mahdollisen yliherkkyyden aiheuttamia muita systeemisiä oireita (esim. kutiseva ihottuma, eosinofilia tai koholla oleva IgE).
Tiedot samanaikaista hepatiitti B ja/tai C -infektiota sairastavista potilaista ovat vähäisiä (ks. kohta 5.1). Tällaisten potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Jos potilas saa samanaikaista viruslääkitystä hepatiitti B:n ja/tai C:n vuoksi, ks. tällaisten lääkevalmisteiden tuotetiedot.
Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien vaikeita ja mahdollisesti henkeä uhkaavia tapahtumia, on raportoitu maravirokia saavilla potilailla. Useimmissa tapauksissa kyseiset potilaat saivat samanaikaisesti muita lääkevalmisteita, joilla on yhteys tällaisiin reaktioihin. Reaktioita olivat mm. ihottuma, kuume ja joskus elimen toimintahäiriö ja maksan toimintahäiriö. Keskeytä maravirokin ja muiden epäiltyjen lääkkeiden käyttö välittömästi, jos vaikean ihoreaktion tai yliherkkyysreaktion oireita tai löydöksiä kehittyy. Kliinistä statusta ja asiaankuuluvia veren kemian arvoja on seurattava ja aloitettava asianmukainen oireenmukainen hoito.
Tiedot maravirokin käytöstä potilaille, joilla on vaikea sydän- ja verisuonitauti, ovat vähäisiä. Siksi tällaisten potilaiden maravirokihoidossa on noudatettava erityistä varovaisuutta. Keskeisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin hoitoa jo saaneille potilaille, sepelvaltimotautitapahtumat olivat yleisempiä maravirokilla hoidetuilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla (11 tapausta 609 potilasvuotta kohti vs 0 tapausta 111 potilasvuotta kohti seuranta-aikana). Aiemmin hoitamattomilla potilailla näitä tapahtumia esiintyi yhtä vähäisessä määrin sekä maravirokia että vertailuvalmistetta (efavirentsi) saaneilla.
Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin suositeltua suurempia maravirokiannoksia, oireista posturaalista hypotensiota ilmeni useammin kuin lumelääkettä saaneilla. Varovaisuutta on noudatettava maravirokin annossa potilaille, joilla on samanaikaisesti käytössä verenpainetta tunnetusti alentavia lääkkeitä. Maravirokin käytössä tulee noudattaa varovaisuutta myös vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla sekä potilailla, joilla on posturaalisen hypotension riskitekijöitä tai anamneesissa posturaalinen hypotensio. Potilailla, joilla on kardiovaskulaarisia liitännäissairauksia, voi olla suurentunut riski saada posturaalisen hypotension aiheuttamia kardiovaskulaarisia haittavaikutuksia.
Posturaalisen hypotension riski voi olla suurentunut potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta ja joita hoidetaan voimakkailla CYP3A:n estäjillä tai tehostetuilla proteaasinestäjillä sekä maravirokilla. Tämä riski johtuu mahdollisesta maravirokin maksimipitoisuuden suurenemisesta, kun näille potilaille annetaan maravirokia samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A:n estäjien tai tehostettujen proteaasinestäjien kanssa.
HIV-potilailla, joilla on vaikea immuunikato antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä oireettomien tai residuaalisten opportunististen taudinaiheuttajien aiheuttama tulehdusreaktio, joka johtaa vakaviin kliinisiin tiloihin tai oireiden pahenemiseen. Tällaisia reaktioita on tyypillisesti havaittu antiretroviraalisen yhdistelmähoidon parin ensimmäisen viikon tai kuukauden kuluessa. Esimerkkejä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecii (aiemmin Pneumocystis carinii) -keuhkokuume. Mahdolliset tulehdusoireet on arvioitava ja aloitettava tarvittaessa hoito. Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen.
Maraviroki on tarkoitettu osaksi antiretroviraalista yhdistelmähoitoa. Maraviroki on yhdistettävä optimaalisesti sellaisiin muihin antiretroviraalisiin lääkkeisiin, joille potilaan virus on herkkä (ks. kohta 5.1).
Virusvähemmistöön kuuluvan, aiemmin havaitsemattoman CXCR4-hakuisen viruksen taustaresistenssi muille antiretroviraalisille lääkeaineryhmille on osoitettu samantyyppiseksi kuin CCR5-hakuisella viruksella.
Maravirokin käyttöä ei suositella aiemmin hoitamattomille potilaille perustuen kliinisen tutkimuksen tuloksiin tässä potilasryhmässä (ks. kohta 5.1).
Lääkärin on varmistettava, että maravirokiannosta muutetaan asianmukaisesti, kun maravirokia annetaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja/tai induktoreiden kanssa, koska tällainen yhdistelmäkäyttö voi vaikuttaa maravirokin pitoisuuksiin ja hoitovaikutuksiin (ks. kohdat 4.2 ja 4.5). Ks. myös yhdistelmähoidossa käytettävien muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.
Vaikka osteonekroosin etiologian arvellaan olevan monitekijäinen (mm. kortikosteroidien käyttö, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi), osteonekroosia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-infektio ja/tai joiden altistus antiretroviraaliselle yhdistelmähoidolle on kestänyt pitkään. Potilasta on kehotettava hakeutumaan lääkäriin, jos hänellä ilmenee nivelsärkyä ja -kipua, niveljäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.
CCR5-antagonistit saattavat heikentää immuunivastetta tietyille infektioille. Tämä on otettava huomioon infektioiden kuten aktiivisen tuberkuloosin ja invasiivisten sieni-infektioiden hoidossa. AIDS-diagnoosiin johtavien infektioiden ilmaantuvuus oli keskeisten tutkimusten maraviroki- ja lumelääkeryhmissä samaa luokkaa.
Maraviroki on sytokromi P450 CYP3A4:n substraatti. Maravirokin samanaikainen anto CYP3A4- toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden kanssa voi pienentää maravirokin pitoisuuksia ja vähentää sen hoitovaikutuksia. Maravirokin samanaikainen anto CYP3A4-toimintaa estävien lääkevalmisteiden kanssa voi suurentaa plasman maravirokipitoisuuksia. Maravirokiannoksen muuttamista suositellaan, kun maraviroki annetaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja/tai induktoreiden kanssa. Jäljempänä on lisätietoa samanaikaisesti annettavista lääkevalmisteista (ks. taulukko 2).
Ihmisen maksan mikrosomeilla ja rekombinanttientsyymeillä tehdyissä tutkimuksissa on osoitettu, ettei maraviroki estä kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina yhtäkään tärkeimmistä P450-entsyymeistä (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4). Maraviroki ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi midatsolaamin eikä ehkäisytableteissa käytettävien etinyyliestradiolin ja levonorgestreelin farmakokinetiikkaan tai virtsan 6-hydroksikortisoli/kortisoli-suhteeseen. Tämä viittaa siihen, että maraviroki ei estä eikä indusoi CYP3A4:ää in vivo. Jos maravirokialtistus on suuri, CYP2D6:n mahdollista estoa ei voida poissulkea. In vitro- ja kliinisten tutkimustulosten perusteella maravirokin vaikutus samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan on vähäinen.
Noin 23 % maravirokin kokonaispuhdistumasta tapahtuu munuaisteitse, kun maraviroki annetaan ilman CYP3A4:n estäjiä. Koska puhdistumaprosessit ovat sekä passiivisia että aktiivisia, munuaisten kautta eliminoituvien muiden vaikuttavien aineiden kanssa voi syntyä eliminaatiokilpailua. Maravirokin ja tenofoviirin (munuaisten kautta tapahtuvan eliminaation substraatti) ja sulfametoksatsoli/trimetopriimi -yhdistelmävalmisteen (jonka sisältämä trimetopriimi on munuaisten kationikuljetuksen estäjä) samanaikaisella annolla ei kuitenkaan todettu vaikutusta maravirokin farmakokinetiikkaan. Myöskään maravirokin ja lamivudiinin/tsidovudiinin samanaikaisessa annossa maravirokin ei osoitettu vaikuttavan lamivudiinin (ensisijaisesti munuaisteitse puhdistuva) eikä tsidovudiinin (muu kuin P450-metabolia ja munuaispuhdistuma) farmakokinetiikkaan. Maraviroki estää P-glykoproteiinia in vitro (IC50 on 183 µM). Maraviroki ei kuitenkaan vaikuta merkittävästi digoksiinin farmakokinetiikkaan in vivo. Ei voida poissulkea mahdollisuutta, että maraviroki voi lisätä altistusta dabigatraanieteksilaatille, joka on P-glykoproteiinin substraatti.
muutos, jos ei toisin ilmoitettu
pienennettävä tasolle 150 mg
Kobisistaatti on voimakas
x 2/vrk yhteiskäytössä
CYP3A4:n estäjä.
kobisistaattia sisältävän
lääkehoidon kanssa.
mitattu, odotettavasti ei
x 2/vrk -annostuksen ja NRTI-
lääkkeet voi antaa
Tenofoviiri 300 mg x 1
Maraviroki AUC12: ↑ 2,86 (2,33–
150/100 mg x 1
Maraviroki Cmax: ↑ 2,15 (1,71–
2,69)
Maraviroki C12: ↑ 4,23 (3,47–
tehostettuihin proteaasinestäjiin.
vaikuttavan maraviroki-
(0,96–1,18)
altistukseen kliinisesti
merkittävästi. Havaittua
(0,89–1,15)
vaikutusta pidetään ritonaviirin
Elvitegraviiri C24: ↔ 1,09 (0,95–
aiheuttamana.
CELSENTRI-annosta tulee siis
muuttaa kyseisen proteaasin-
estäjä/ritonaviiri-yhdistelmän
samanaikaisesta käytöstä
annettujen suositusten
mukaisesti (ks. ”HIV-proteaasin
estäjät”).
x 2/vrk -annostuksen ja
raltegraviirin voi antaa
suurennettava tasolle
600 mg x 2/vrk yhteisannossa
efavirentsin kanssa, jos potilas
ei saa voimakasta CYP3A4:n
estäjää. Yhteiskäyttö
efavirentsin + proteaasinestäjän
kanssa, ks. erilliset suositukset
kanssa. Yhteiskäyttö etraviriinin
+ proteaasinestäjän kanssa, ks.
Vertailu historiallisiin tietoihin
historiallisiin verrokkitietoihin
mg x 2/vrk -annostuksen ja
nevirapiinin voi antaa
maraviroki AUC12 ↑ 3,02 (2,53–
Maraviroki 150 mg x 2/vrk, jos
maraviroki Cmax: ↑ 3,33 (2,54–
bosepreviiria.
maraviroki C12: ↑ 2,78 (2,40–
Maravirokin samanaikainen anto
ei todennäköisesti vaikuta
bosepreviiripitoisuuksiin
maraviroki AUC12 ↑ 9,49 (7,94–
750 mg x 3
maraviroki Cmax: ↑ 7,81 (5,92–
telapreviiria.
maraviroki C12: ↑ 10,17 (8,73–
11,85)
telapreviiripitoisuuksiin
Atatsanaviiri 400 mg x 1
pienennettävä tasolle
150 mg x 2/vrk yhteisannossa
proteaasinestäjän kanssa; paitsi
300 mg/100 mg x 1
/ritonaviiripitoisuudet vastasivat
historiallisia tietoja.
voimakas CYP3A4:n estäjä ja
populaatiofarmakokinetiikan
analyysi viittaa siihen, että
maravirokiannoksen
NNRTI + HIV-proteaasin estäjä
efavirentsin ja proteaasinestäjän
kanssa (ellei kyseessä ole
tipranaviiri/ritonaviiri, jolloin
Efavirentsi 600 mg x 1 +
x 2/vrk).
Efavirentsi-, sakinaviiri-/ritona-
viiripitoisuuksia ei ole mitattu,
odotettavasti ei vaikutusta.
Ei ole tutkittu. Kun otetaan
huomioon, millaisen esto-
darunaviiri/ritonaviiri tuottavat
tilanteessa, jossa efavirentsia ei
käytetä, altistus odotettavasti
etraviriinin ja proteaasinestäjän
huomioon, millaisen
estovaikutuksen
atatsanaviiri/ritonaviiri tuottavat
tilanteessa, jossa etraviriinia ei
pitoisuuksia ei ole mitattu,
Rifampisiini 600 mg x 1
rifampisiinin kanssa, jos potilas
estäjää. Tätä annosmuutosta ei
ole tutkittu HIV-potilailla. Katso
rifabutiinin ja proteaasinestäjän
jotka ovat voimakkaita
CYP3A4:n estäjiä, maravirokiin
kohdistuu odotettavasti
annoksen on oltava
nettoestovaikutus.
300 mg x 2/vrk). Ks. myös
ovat voimakkaita CYP3A4:n
telitromysiinin kanssa.
600 mg x 2/vrk, jos
Ketokonatsoli 400 mg x 1
ketokonatsolin kanssa.
voimakas CYP3A4:n estäjä, joka
itrakonatsolin kanssa.
annettaessa CELSENTRIÄ
300 mg x 2/vrk yhdessä
tutkimukset viittaavat siihen, ettei
flukonatsolin kanssa.
maravirokiannosta tarvitse
HCV-infektion hoitoon
käytettävät lääkkeet
ribaviriinia ei ole tutkittu,
odotettavasti ei yhteisvaikutusta.
pegyloidun interferonin tai
ribaviriinin voi antaa
Ei ole tutkittu, odotettavasti ei
yhteisvaikutusta.
metadonin voi antaa
buprenorfiinin voi antaa
x 2/vrk -annostuksen ja statiinit
Digoksiini 0,25 mg
Maravirokipitoisuuksia ei mitattu,
digoksiinin voi antaa
Etinyyliestradioli 30 mikrog x 1
300 mg x 2/vrk -annostuksen ja
Levonorgestreeli 150 mikrog x 1
x 2/vrk -annostuksen ja levo-
norgestreelin voi antaa
midatsolaamin voi antaa
huomattavasti, jolloin lääke-
pitoisuudet saattavat pienentyä
suboptimaalisiksi, mikä voi
johtaa virologisen vasteen
Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset 2b/3 vaiheen tutkimuksissa olivat pahoinvointi, ripuli, väsymys ja päänsärky. Nämä haittavaikutukset olivat yleisiä ( 1/100, < 1/10).
Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyysluokkien määritelmät ovat: hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100 - < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1 000 - < 1/100), harvinaiset ( 1/10 000 - <1/1 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Seuraavassa lueteltuja haittavaikutuksia ja laboratorioarvojen poikkeamia ei ole vakioitu altistuksen suhteen.
Kouristuskohtaukset ja
kouristuskohtauksia aiheuttavat häiriöt
Vatsakipu, ilmavaivat, pahoinvointi
Toksinen hepatiitti, maksan vajaa-
toiminta, maksakirroosi, suurentunut
alkalisen fosfataasin pitoisuus veressä
Munuaisten vajaatoiminta, proteinuria
HIV-potilailla, joilla on vaikea immuunikato antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloittamishetkellä, voi ilmetä oireettomien tai residuaalisten opportunisti-infektioiden aiheuttama inflammatorinen reaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).
Osteonekroosia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnustettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-infektio tai jotka ovat saaneet antiretroviraalista yhdistelmähoitoa pitkään. Osteonekroosin esiintymistiheyttä ei tiedetä (ks. kohta 4.4).
+ optimoitu
ULN: normaaliarvojen yläraja
MOTIVATE-tutkimuksia jatkettiin 96 viikon jälkeen enintään 5 vuoden pituisella havainnointi- vaiheella, jotta voitiin arvioida maravirokin pitkäaikaista turvallisuutta. Pitkäaikais- turvallisuuteen/valittuihin päätetapahtumiin sisältyi kuolema, AIDS-diagnoosiin johtavat tapahtumat, maksan vajaatoiminta, sydäninfarkti/sydämen iskemia, maligniteetit, rabdomyolyysi ja muut vakavat infektiotapahtumat maravirokihoidon aikana. Näiden valittujen päätetapahtumien ilmaantuvuus maravirokia käyttävillä potilailla tässä havainnointivaiheessa vastasi tutkimusten aiemmissa aikapisteissä havaittua ilmaantuvuutta.
Aiemmin hoitamattomilla potilailla 3. ja 4. asteen laboratorioarvojen poikkeamien (ACTG-kriteerit) ilmaantuvuus oli samaa luokkaa maraviroki- ja efavirentsiryhmissä.
QT-ajan pidentymistä ilmeni koirilla, joilla plasman maravirokipitoisuus oli 6-kertainen, ja apinoilla, joilla plasman maravirokipitoisuus oli 12-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan altistukseen suositellulla enimmäisannostuksella 300 mg x 2/vrk. Kliinisesti merkittävää QT-ajan pidentymistä ei kuitenkaan ilmennyt verrattuna lumehoidon ja optimoidun peruslääkityksen yhdistelmään vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin maravirokin suositusannosta, eikä erillisessä farmakokinetiikan tutkimuksessa, jossa arvioitiin maravirokin mahdollisesti QT-aikaa pidentävää vaikutusta.
Maravirokin yliannostukseen ei ole olemassa spesifistä vastalääkettä. Yliannostusta tulee hoitaa yleisillä elintoimintoja tukevilla toimenpiteillä, joihin kuuluvat potilaan pitäminen selinmakuulla ja peruselintoimintojen, verenpaineen ja EKG:n huolellinen arviointi.
Imeytymätön aktiivinen maraviroki eliminoidaan tarvittaessa oksennuttamalla tai mahahuuhtelulla. Imeytymättömän vaikuttavan lääkeaineen poistamisessa voidaan käyttää apuna myös aktiivihiiltä. Koska maraviroki sitoutuu proteiineihin kohtalaisesti, dialyysista voi olla hyötyä maravirokin poistamisessa elimistöstä. Jatkohoidossa tulee noudattaa kansallisen myrkytystietokeskuksen suosituksia, mikäli niitä on saatavilla.
Maraviroki kuuluu CCR5-antagonistien lääkeaineryhmään. Maraviroki sitoutuu selektiivisesti ihmisen CCR5-kemokiinireseptoriin estäen CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen pääsyn solun sisään.
Maravirokilla ei ole antiviraalista aktiivisuutta in vitro sellaisia viruksia vastaan, jotka pystyvät käyttämään CXCR4:ää soluunpääsyn apureseptorina (kahtalaishakuiset tai CXCR4-hakuiset virukset, joista käytetään jäljempänä yhteisnimitystä ”CXCR4:ää käyttävä” virus). Seerumin vakioitu EC90-arvo oli 43:ssa kliinisessä HIV-1-primaari-isolaatissa 0,57 (0,06–10,7) ng/ml, eikä testattujen eri alatyyppien välillä ollut merkittäviä muutoksia. Maravirokin antiviraalista aktiivisuutta HIV-2:ta vastaan ei ole arvioitu. Yksityiskohtaiset tiedot löytyvät CELSENTRI-valmisteen EPAR-yhteenvedon farmakologisesta osuudesta. EPAR-yhteenveto on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMA) verkkosivuilta.
Kun maravirokia yhdistettiin muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa soluviljelmässä, maravirokilla ei ollut antagonistista vaikutusta erilaisten nukleosidirakenteisten käänteiskopioija- entsyymin estäjien (NRTI), ei-nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NNRTI), proteaasinestäjien eikä HIV-fuusionestäjä enfuvirtidin suhteen.
Viruksen resistenssi maravirokille voi kehittyä kahdella tavalla: valikoituu virus, joka voi käyttää CXCR4:ää soluun tunkeutumisen apureseptorina (CXCR4:ää käyttävä virus), tai resistenssi kehittyy virukseen, joka käyttää yhä ainoastaan CCR5:tä (CCR5-hakuinen virus).
HIV-1-muunnokset, joiden herkkyys maravirokille oli vähentynyt, valikoitiin in vitro kahden CCR5- hakuisen viruksen toistuvan siirrostuksen jälkeen (0 laboratoriokantaa, 2 kliinistä isolaattia). Maravirokille vastustuskykyiset virukset pysyivät CCR5-hakuisina, eikä yksikään CCR5-hakuinen virus muuttunut CXCR4:ää käyttäväksi virukseksi.
Maravirokille vastustuskykyisten virusten fenotyyppisessä määrityksessä pitoisuus-vastekuvaajissa ei saavutettu 100 %:n estoa testeissä, joissa käytettiin maravirokin sarjalaimennoksia. Perinteinen IC50/IC90-kerrannaismuutos ei ollut hyödyllinen fenotyyppisen resistenssin mittaamisessa, koska IC50/IC90-arvot pysyivät toisinaan muuttumattomina, vaikka herkkyys heikkeni merkittävästi.
Mutaatioiden todettiin kertyvän vaipan gp120-glykoproteiiniin (virusproteiini, joka sitoutuu CCR5:n apureseptoriin). Näiden mutaatioiden sijainti vaihteli eri isolaateissa. Siksi näiden mutaatioiden merkitystä muiden virusten maravirokiherkkyydelle ei tiedetä.
Avaintutkimuksissa (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) viruksen hakuisuus muuttui seulonnan ja lähtötilanteen välillä (4–6 viikon ajanjakso) CCR5-hakuisesta CXCR4-hakuiseksi tai kahtalais- /sekahakuiseksi 7,6 %:lla potilaista.
Niistä potilaista, joilla hoito epäonnistui, todettiin hoidon epäonnistumisen toteamishetkellä CXCR4:ää käyttävä virus noin 60 %:lla maravirokia saaneista ja 6 %:lla lumehoitoa ja optimoitua peruslääkitystä saaneista tutkimushenkilöistä. Hoidon aikana todetun CXCR4:ää käyttävän viruksen todennäköistä alkuperää selvitettiin yksityiskohtaisella kloonianalyysilla, jossa käytetyt virukset saatiin koko potilasjoukkoa edustaneesta 20 tutkimushenkilön otoksesta (16 tutkimushenkilöltä maravirokiryhmistä ja 4 tutkimushenkilöltä lume- + peruslääkitystä saaneesta ryhmästä), jonka potilailla todettiin CXCR4:ää käyttävä virus hoidon epäonnistumishetkellä. Tämä analyysi osoitti, että CXCR4:ää käyttävä virus oli peräisin näiden tutkimushenkilöiden elimistössä jo entuudestaan olleesta CXCR4:ää käyttävästä viruksesta, jota ennen hoidon aloittamista tehty testi ei ollut havainnut; syynä ei siis ollut lähtötilanteessa todetun CCR5-hakuisen viruksen mutaatio. Viruksen hakuisuus- tutkimuksessa, joka tehtiin maravirokihoidon epäonnistuttua CXCR4:ää käyttävän viruksen vuoksi potilailla, joilla oli lähtötilanteessa CCR5-virus, viruspopulaation osoitettiin muuntuvan takaisin CCR5-hakuiseksi 33:lla potilaalla 36:sta yli 35 päivää kestäneen seurannan aikana.
Kun hoito epäonnistuu CXCR4:ää käyttävän viruksen vuoksi, resistenssi muille antiretroviraalisille lääkkeille näyttäisi olevan saatavilla olevien tietojen perusteella samankaltainen kuin resistenssi CCR5-hakuiselle viruspopulaatiolle lähtötilanteessa. Siksi hoito-ohjelmaa valittaessa on oletettava, että aiemmin toteamatta jääneeseen CXCR4:ää käyttävään viruspopulaatioon (eli virusvähemmistöön) kuuluvat virukset ovat resistenssiltään samanlaisia kuin CCR5-hakuinen viruspopulaatio.
Fenotyyppinen resistenssi: Niistä potilaista, joilla oli CCR5-hakuinen virus maravirokihoidon epäonnistumisen toteamishetkellä, 22 potilaalla 58:sta oli virus, jonka herkkyys maravirokille oli heikentynyt. Lopuilla 36 potilaalla ei saatu näyttöä herkkyydeltään heikentyneestä viruksesta eksploratiivisissa virologisissa analyyseissa, jotka tehtiin koko potilasjoukkoa edustaneesta ryhmästä. Viimeksi mainitulla ryhmällä oli merkkiaineita, jotka korreloivat huonoon hoitomyöntyvyyteen (lääkepitoisuus pieni ja vaihteleva ja residuaalinen herkkyys optimoidulle peruslääkitykselle usein laskennallisesti suuri). Jos hoito epäonnistuu vain CCR5-virusta kantavilla potilailla, maravirokin voidaan yhä katsoa olevan tehokas, jos MPI-arvo (maximal percentage inhibition) on 95 % (Phenosense Entry -määritys). Residuaalista aktiivisuutta in vivo ei ole määritetty viruksille, joiden MPI–arvot ovat < 95 %.
48 viikon analyysissä (N = 103) ei-CCR5-hakuista virusta todettiin 5:llä 23 potilaasta (22 %) hoidon virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Lisäksi yhdellä tutkittavalla oli CCR5-hakuinen virus, jonka herkkyys maravirokille oli alentunut hoidon virologisen epäonnistumisen yhteydessä; hoidon päättyessä tätä ei kuitenkaan enää todettu. Tutkittavilla, joiden hoito epäonnistui virologisesti, vaikutti olevan yleisesti huono hoitomyöntyvyys sekä maravirokihoidon että hoito-ohjelman muiden anti- retroviruslääkkeiden suhteen. Tässä aiemmin hoidettujen lapsipotilaiden populaatiossa todetut maravirokiresistenssin mekanismit vastasivat yleisesti ottaen aikuispopulaatioissa todettuja mekanismeja.
3:een eri antiretroviraaliseen lääkeaineryhmään kuuluville valmisteille 1 NRTI, 1 NNRTI, 2 proteaasinestäjää ja/tai enfuvirtidi tai heillä oli todettu resistenssi vähintään yhdelle lääkeaineelle kussakin näistä lääkeaineryhmistä. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:2:1 saamaan joko maravirokia 300 mg (annosekvivalenssi) kerran tai kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkettä yhdessä 3–6 antiretroviraalisesta lääkevalmisteesta (pois lukien pieniannoksinen ritonaviiri) koostuvan optimoidun peruslääkityksen kanssa. Optimoitu peruslääkitys valittiin tutkimushenkilön aiemman hoidon ja lähtötilanteessa tehdyn genotyyppisen ja fenotyyppisen resistenssimäärityksen perusteella.
Taulukko 5: Tutkimuspotilaiden demografiset tiedot ja lähtöarvot (yhdistetyt tutkimukset MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2)
Demografiset tiedot ja lähtöarvot
(vaihteluväli, solua/mm3)
Viruskuorma seulonnassa > 100 000 kopiota/ml
Potilaat (%), joiden GSS (Genotypic Sensitivity
Score) -pistemäärä oli:
Keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa oli mukana vain rajoitettu määrä muita etnisiä taustoja edustavia kuin valkoihoisia potilaita, ja siksi saatavilla olevat tiedot näistä potilasjoukoista ovat hyvin vähäisiä.
Lähtötilanteeseen verrattuna CD4+-solumäärä kasvoi keskimäärin enemmän (+56 solua/mm3) potilailla, joilla yhdistelmähoito maravirokilla (300 mg x 2/vrk) ja optimoidulla peruslääkityksellä epäonnistui viruksen hakuisuustyypin muututtua kahtalais-/sekahakuiseksi tai CXCR4:ää käyttäväksi, kuin potilailla, joilla lumevalmisteen ja optimoidun peruslääkityksen yhdistelmä epäonnistui viruksen hakuisuustyypistä riippumatta (+13,8 solua/mm3).
Taulukko 6: Tehotulokset viikolla 48 (yhdistetyt tutkimukset MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2)
HIV-1-RNA (log kopiota/ml),
keskimuutos lähtötilanteesta
Potilaat (%), joilla HIV-1-
Vetosuhde 4,76
RNA < 400 kopiota/ml
Vetosuhde 4,49
RNA < 50 kopiota/ml
CD4+-solumäärä, keskimuutos
2 Kaikissa tehon päätetapahtumissa luottamusväli oli 95 %, lukuun ottamatta HIV-1-RNA:n muutosta lähtötilanteesta, jossa luottamusväli oli 97,5 %
MOTIVATE-tutkimusten retrospektiivisessä analyysissä, jossa käytettiin herkempää analyysi- menetelmää (Trofile ES) tropismin seulomiseen, potilailla, joilla oli lähtötilanteessa havaittu vain CCR5-hakuista virusta, hoitovasteen (< 50 kopiota/ml viikolla 48) saavutti 48,2 % maravirokihoitoa ja optimoitua peruslääkitystä saaneista (n=328) ja 16,3 % lumevalmistetta ja optimoitua peruslääkitystä saaneista (n=178).
Kaikissa analysoiduissa alaryhmissä maraviroki 300 mg x 2/vrk + optimoitu peruslääkitys oli parempi kuin lume + optimoitu peruslääkitys (ks. taulukko 7). Hoidon lopputulos oli huonompi potilailla, joiden CD4-solumäärä oli lähtötilanteessa hyvin pieni (< 50 solua/mikrol). Tällä alaryhmällä todettiin paljon huonon ennusteen merkkejä, eli laaja resistenssi ja suuri viruskuorma lähtötilanteessa. Maravirokilla osoitettiin kuitenkin merkitsevä hoitoetu verrattuna lumeen ja optimoidun peruslääkityksen yhdistelmään (ks. taulukko 7).
Lume + optimoitu
lääkkeitä optimoidussa
peruslääkityksessä:1
Eksploratiiviseen A4001029-tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli kahtalais-/sekahakuinen tai CXCR4-hakuinen HIV-1. Tutkimusasetelma oli samankaltainen kuin MOTIVATE 1- ja MOTIVATE 2 -tutkimuksissa. Tässä tutkimuksessa maravirokia ei todettu paremmaksi eikä vähintään samanveroiseksi kuin lumehoito + optimoitu peruslääkitys, tosin ei sillä ollut myöskään haitallista vaikutusta viruskuormaan tai CD4+-solumäärään.
Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (MERIT) verrattiin maravirokia efavirentsiin yhdessä tsidovudiinin/lamivudiinin kanssa (n=721, 1:1). 48 viikon hoidon jälkeen maraviroki ei osoittautunut vähintään samanveroiseksi kuin efavirentsi HIV-1-RNA
< 50 kopiota/ml -päätetapahtuman suhteen (vastaavasti 65,3 vs. 69,3 %, luottamusvälin alaraja - 11,9 %). Maravirokilla hoidetuista potilaista suurempi osa keskeytti hoidon tehon puuttumisen takia (43 vs. 15). Potilailla, joilla hoito oli tehoton, NRTI-resistenssin (lähinnä lamivudiiniresistenssin) kehittyminen oli maravirokiryhmässä yleisempää. Maravirokia saaneet potilaat keskeyttivät hoidon muita harvemmin haittavaikutusten takia (15 vs. 49).
Tutkimukset samanaikaista hepatiitti B- ja/tai C -virusinfektiota sairastavilla potilailla
Tutkimus A4001031 on avoin monikeskustutkimus, johon osallistuneilla pediatrisilla potilailla (iältään 2 – alle 18-vuotiailla) oli erityisen tarkalla Trofile-testillä todettu CCR5-hakuisen HIV-1-viruksen aiheuttama infektio. Tutkittavien HIV-1-RNA-arvojen oli oltava seulontavaiheessa yli
1 000 kopiota/ml.
Maravirokin imeytyminen on vaihtelevaa monine huippuineen. Maravirokin huippupitoisuus (mediaani) plasmassa saavutetaan 2 tunnissa (vaihteluväli 0,5–4 h) annettaessa terveille vapaaehtoisille suun kautta 300 mg kerta-annos kaupan olevia tabletteja. Suun kautta otettavan maravirokin farmakokinetiikka ei ole annosvälillä suhteessa annokseen. 100 mg annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 23 %, ja 300 mg:n annoksella se on odotettavasti 33 %. Maraviroki on ulosvirtauskuljettaja P-glykoproteiinin substraatti.
Kun terveille aikuisille vapaaehtoisille annettiin 300 mg:n tabletti runsasrasvaisen aamiaisen yhteydessä, maravirokin Cmax- ja AUC-arvot pienenivät 33 %, ja 75 mg:n oraaliliuosannoksen ottaminen yhdessä runsasrasvaisen aamiaisen kanssa pienensi maravirokin AUC-arvoa 73 %. Tablettitutkimuksissa todettiin, että suurempia annoksia käytettäessä ruoan vaikutus pieneni.
Maraviroki sitoutuu (noin 76-prosenttisesti) ihmisen plasman proteiineihin. Sillä on kohtalainen affiniteetti albumiiniin ja happamaan alfa-1-glykoproteiiniin. Maravirokin jakautumistilavuus on noin 194 litraa.
Tutkimukset ihmisellä ja in vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla ja ilmennetyillä entsyymeillä ovat osoittaneet, että maraviroki metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 -välitteisesti metaboliiteiksi, jotka ovat olennaisesti osin inaktiivisia HIV-1:n suhteen. In vitro -tutkimukset osoittavat, että CYP3A4 on tärkein maravirokin metaboliasta vastaava entsyymi. In vitro -tutkimukset osoittavat myös, että polymorfiset entsyymit CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2C19 eivät osallistu merkittävästi maravirokin metaboliaan.
Massatasapaino/erittymistutkimuksessa käytettiin 14C-merkittyä 300 mg:n maravirokikerta-annosta. Koko radioaktiivisesta merkkiaineesta noin 20 % erittyi virtsaan ja 76 % ulosteeseen 168 tunnin aikana. Maraviroki oli pääkomponentti sekä virtsassa (keskimäärin 8 % annoksesta) että ulosteessa (keskimäärin 25 % annoksesta). Loppuosa erittyi metaboliitteina. Laskimoon annossa (30 mg) maravirokin puoliintumisaika oli 13,2 tuntia; 22 % annoksesta erittyi muuttumattomana virtsaan. Laskimoon annossa kokonaispuhdistuma oli 44,0 l/h ja munuaispuhdistuma 10,17 l/h.
Kehon pinta-alaan (m2) perustuvat luokat on muokattu painoon (kg) perustuviksi luokiksi, jotta annostelu yksinkertaistuu ja annosteluvirheet vähenevät (ks. kohta 4.2). Painoon (kg) perustuvien annosten käyttö aiemmin hoidetuilla HIV-1-positiivisilla pediatrisilla potilailla tuottaa samankaltaiset maravirokialtistukset kuin aiemmin hoidetuilla aikuisilla on todettu heidän saatuaan maravirokia suositusannoksina yhdessä muiden lääkitysten kanssa. Maravirokin farmakokinetiikkaa alle 2- vuotiailla lapsipotilailla ei ole vahvistettu (ks. kohta 4.2).
Vaiheen 1/2a ja 3 tutkimuksista on tehty populaatioanalyysi (16–65 v), eikä iällä ole havaittu vaikutusta (ks. kohta 4.2).
Tutkimuksessa verrattiin maravirokin 300 mg kerta-annoksen farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla (n=6) ja potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaistoiminta (CLcr < 30 ml/min,
n=6) ja loppuvaiheessa oleva munuaissairaus (ESRD). Maravirokin geometriset AUCinf-keskiarvot (CV %) olivat seuraavat: terveet vapaaehtoiset (normaali munuaistoiminta) 1348,4 ng h/ml (61 %);
potilaat, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaistoiminta 4367,7 ng h/ml (52 %); ESRD-potilaat (annostelu dialyysin jälkeen) 2677,4 ng h/ml (40 %); ja ESRD-potilaat (annostelu ennen dialyysiä) 2805,5 ng h/ml (45 %). Cmax -arvot (CV %) olivat vastaavasti 335,6 ng/ml (87 %) terveillä, munuaistoiminnaltaan normaaleilla vapaaehtoisilla; 801,2 ng/ml (56 %) vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla; 576,7 ng/ml (51 %) ESRD-potilailla, joille lääke annettiin dialyysin jälkeen; ja 478,5 ng/ml (38 %) ESRD-potilailla, joille lääke annettiin ennen dialyysiä. Dialyysillä oli minimaalinen vaikutus ESRD-potilaiden maravirokialtistukseen. Maravirokialtistukset, jotka havaittiin munuaistoiminnaltaan vaikeasti heikentyneillä potilailla ja ESRD-potilailla, olivat maravirokin
300 mg kerta-annostutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla (normaali munuaistoiminta) todetulla alueella. Siksi annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on heikentynyt munuaistoiminta ja jotka saavat maravirokia ilman voimakasta CYP3A4:n estäjää (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).
Lisäksi tutkimuksessa verrattiin maravirokin farmakokinetiikkaa toistuvassa annostelussa yhdessä sakinaviirin/ritonaviirin (voimakas CYP3A4:n estäjä; 1000/100 mg x 2/vrk) kanssa 7 päivän ajan terveillä vapaaehtoisilla (n = 6) ja potilailla, joilla oli lievästi heikentynyt munuaistoiminta (CLcr > 50 ja 80 ml/min, n = 6) tai kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta (CLcr 30 ja 50 ml/min,
n = 6). Tutkittavat saivat 150 mg maravirokia erilaisin antovälein (terveet vapaaehtoiset – 12 tunnin välein; potilaat, joilla oli lievästi heikentynyt munuaistoiminta – 24 tunnin välein; potilaat, joilla oli kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta – 48 tunnin välein). Keskimääräiset 24 tunnin maravirokipitoisuudet (Cavg) olivat 445,1 ng/ml (normaali munuaistoiminta), 338,3 ng/ml (lievästi heikentynyt munuaistoiminta) ja 223,7 ng/ml (kohtalaisesti heikentynyt munuaistoiminta). Maravirokin 24 48 tunnin Cavg munuaistoiminnaltaan kohtalaisesti heikentyneillä potilailla oli pieni (Cavg: 32,8 ng/ml). 24 tuntia pidemmät antovälit potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, voivat siis johtaa liian pieneen maravirokialtistukseen aikavälillä 24 48 tuntia.
Annoksen muuttaminen on tarpeellista potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt ja jotka saavat maravirokia yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).
Maraviroki metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa. Maravirokin 300 mg kerta-annoksen farmakokinetiikkaa terveillä tutkimushenkilöillä (n = 8) on verrattu potilaisiin, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child Pugh-luokka A, n = 8) tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh- luokka B, n = 8). Verrattuna tutkimushenkilöihin, joiden maksan toiminta oli normaalia, Cmax- ja AUClast-arvojen geometriset keskiarvot olivat 11 % ja 25 % suurempia lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla ja 32 % ja 46 % suurempia keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Maksan keskivaikean vajaatoiminnan vaikutukset saattavat olla aliarvioituja, koska saatavilla on vain vähän tietoja potilaista, joiden metaboliakyky on vähentynyt, ja koska munuaispuhdistuma suurentuu tässä potilasryhmässä. Tuloksia on siis tulkittava varoen. Maravirokin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tutkimushenkilöillä, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).
Ensisijaista farmakologista aktiivisuutta (hakuisuus CCR5-reseptoreihin) todettiin apinalla (100 % reseptoreista miehitettyinä) ja rajoittuneesti hiirellä, rotalla, kaniinilla ja koiralla. Hiirillä ja ihmisillä,
joilta CCR5-reseptorit puuttuvat geenideleetion vuoksi, ei ole ilmoitettu mitään merkittäviä haitallisia seurauksia.
Maravirokin mahdollista karsinogeenisuutta on arvioitu siirtogeenisillä hiirillä 6 kk tutkimuksessa ja rotilla 24 kk tutkimuksessa. Kun annos oli 300 mg x 2/vrk, minkä tuottama systeeminen altistus hiirille oli 7–39-kertainen (sitoutumattoman lääkeaineen AUC0-24 h) verrattuna altistukseen ihmisellä, maravirokin ei ilmoitettu lisäävän kasvainten ilmaantuvuutta tilastollisesti merkitsevästi. Maravirokin anto rotille aiheutti kilpirauhasen adenoomia ja adaptiivisia maksamuutoksia, kun systeeminen altistus oli 21-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan altistukseen. Näitä löydöksiä ei pidetä kovinkaan merkityksellisenä ihmisen kannalta. Lisäksi on ilmoitettu kolangiokarsinoomaa (2:lla
60 uroksesta, joiden annos oli 900 mg/kg) ja kolangiomaa (1:llä 60 naaraasta, joiden annos oli 500 mg/kg) rottatutkimuksessa, jossa systeeminen altistus oli vähintään 15-kertainen verrattuna ihmisellä odotettavissa olevaan vapaaseen altistukseen.
Maraviroki ei heikentänyt uros- eikä naarasrottien parittelukykyä eikä hedelmällisyyttä. Se ei myöskään vaikuttanut hoidettujen urosrottien siittiöihin, kun annos oli enintään 1 000 mg/kg. Altistus tällä annostasolla vastasi 39-kertaisesti vapaan lääkeaineen arvioitua kliinistä AUC-arvoa annostuksella 300 mg x 2/vrk.
Rotan ja kaniinin alkioiden ja sikiöiden kehitystä tutkittiin annoksilla, joiden tuottamat altistukset olivat jopa 39- ja 34-kertaisia verrattuna vapaan lääkeaineen arvioituun kliiniseen AUC-arvoon annostuksella 300 mg x 2/vrk. Seitsemällä kaniinisikiöllä todettiin ulkoisia anomalioita emolle toksisilla annoksilla ja 1 sikiöllä keskiannoksella 75 mg/kg.
Rotille tehdyissä pre- ja postnataalisissa kehitystutkimuksissa käytettiin annoksia, joiden tuottama altistus oli jopa 27-kertainen verrattuna vapaan lääkeaineen arvioituun kliiniseen AUC-arvoon annostuksella 300 mg x 2/vrk. Motorisen aktiivisuuden lievää lisääntymistä huomattiin suurta annosta saaneilla urosrotilla sekä vieroitusiässä että aikuisena. Sen sijaan naarailla ei todettu mitään vaikutuksia. Maravirokin anto emolle ei vaikuttanut jälkeläisten kehityksen muihin parametreihin, ei myöskään hedelmällisyyteen eikä lisääntymiskykyyn.
Sitruunahappo (vedetön)
Avattu pakkaus: 60 vrk
Säilytä alle 30 °C. Hävitä 60 päivän kuluttua avaamisesta. Kotelossa olevaan tilaan kirjoitetaan päivämäärä, jolloin oraaliliuos tulee hävittää. Päivämäärä kirjoitetaan heti kun pullo on avattu ensimmäistä käyttökertaa varten.
HDPE-pullo, jossa turvasuljin ja 230 ml maravirokiliuosta (20 mg/ml). Pakkauksessa on myös termoplastisesta elastomeerista valmistettu pullon suulle painettava adapteri ja 10 ml:n oraali- annostelija, jossa on polypropeeninen runko (ja millilitramerkinnät) ja polyeteenimäntä.
Oraaliannostelija on tarkoitettu määrätyn oraaliliuosannoksen tarkkaan mittaamiseen.