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Timestamp: 2019-11-18 14:39:21+00:00
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VFEND 200 mg Comprimé
VFEND 200 mg Perfusion
VFEND 50 mg Comprimé
Voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre dont les indications sont :
Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp..
Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
VFEND est aussi disponible en comprimés pelliculés dosés à 200 mg, en poudre pour solution pour perfusion dosée à 200 mg et en poudre pour suspension buvable dosée à 40 mg/ml.
Le traitement doit être débuté avec la dose d'attaque spécifiée, différente pour la forme intraveineuse de la forme orale, afin d'obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament (96 % ; voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.
Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant
Si la réponse du patient n'est pas suffisante, la dose d'entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l'administration orale. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.
Si les patients ne tolèrent pas le traitement à ces doses plus fortes, celles-ci doivent être réduites par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg).
La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée de 200 à 400 mg per os deux fois par jour (ou de 100 à 200 mg per os deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) ; voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
La rifabutine peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée de 200 à 350 mg per os deux fois par jour (ou de 100 à 200 mg per os deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg). Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
L'efavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 h et si la dose d'efavirenz est diminuée de 50% soit à 300 mg une fois par jour.Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d'efavirenz doit être rétablie (voir rubriquesMises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction des résultats cliniques et mycologiques observés chez le patient.
En cas de traitement d'une durée supérieure à 6 mois, le rapport bénéfice-risque doit être évalué avec attention. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi (Effets Indésirables cutanés) et rubrique Propriétés pharmacodynamiques (Durée du traitement).
La pharmacocinétique du voriconazole administré par la voie orale n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) .
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour les patients présentant une lésion hépatique aiguë se manifestant par des valeurs élevées lors du test de la fonction hépatique (ALAT, ASAT) (mais une surveillance continue des tests de la fonction hépatique est recommandée afin de détecter de nouvelles élévations).
Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par VFEND, il est recommandé d'utiliser les doses de charge indiquées dans le tableau ci-dessus et de diminuer de moitié la dose d'entretien (voir rubriquePropriétés pharmacocinétiques).
VFEND n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).
VFEND a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, comme l'ictère et doit être utilisé chez les patients insuffisants hépatiques sévères seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les insuffisants hépatiques doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament (voir aussi rubriqueEffets indésirables).
L'utilisation de VFEND chez l'enfant de moins de deux ans est déconseillée en raison de l'insuffisance de données de sécurité d'emploi et d'efficacité (voir aussi rubriquesEffets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).
La posologie du traitement d'entretien recommandée chez les enfants (de 2 à moins de 12 ans) est la suivante:
Voie intraveineuse*
Voie orale**
Aucune dose de charge orale ou intraveineuse n'est recommandée
*Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 82 patients immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans
**Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 47 patients immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans
L'utilisation chez les enfants de 2 à moins de 12 ans atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).
Les recommandations posologiques chez l'enfant sont basées sur des études dans lesquelles VFEND, poudre pour suspension buvable, a été administré. La bioéquivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une population pédiatrique. Compte tenu de la présomption d'un temps de transit gastro-intestinal limité chez les enfants, l'absorption des comprimés peut être différente chez les enfants par rapport aux adultes. Il est par conséquent recommandé d'utiliser la forme suspension buvable chez les enfants de 2 à moins de 12 ans.
Adolescents (de 12 à 16 ans) : utiliser les mêmes posologies que chez les adultes.
L'administration concomitante de VFEND et des substrats du CYP3A4, terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide ou quinidine, est contre-indiquée car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'administration concomitante de VFEND et de rifampicine, de carbamazépine ou de phénobarbital est contre-indiquée, car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'administration concomitante de VFEND et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, pour des doses plus faibles de ritonavir voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
L'administration concomitante de VFEND et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, est contre-indiquée car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l'ergotisme (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée, car le voriconazole est susceptible d'augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'administration concomitante de voriconazole et de millepertuis (Hypericum perforatum) est contre- indiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
La sécurité d'emploi du voriconazole est fondée sur une banque de données globale incluant plus de 2000 sujets (dont 1655 patients inclus dans des essais cliniques). Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses oesophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains. Chez 561 patients, la durée de traitement a dépassé 12 semaines dont 136 ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend tous les événements indésirables ayant un lien de causalité possible, par classe d'organes et par fréquence (très fréquent >1/10 ; fréquent > 1/100 et <1/10 ; peu fréquent > 1/1000 et < 1/100 ; rare > 1/10 000 et < 1/1000 et très rare < 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants : troubles de la vision, pyrexie, rash, vomissements, nausées, diarrhée, céphalées, oedèmes périphériques et douleurs abdominales. Ces événements indésirables sont en général d'intensité légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée lors de l'analyse des données de sécurité d'emploi en fonction de l'âge, la race ou le sexe.
Gastro-entérite, syndrome pseudo-grippal,
Pancytopénie, myélosuppression, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, purpura.
Coagulation intravasculaire disséminée, agranulocytose, lymphadénopathie, éosinophilie
Hypoglycémie, hypokaliémie
Dépression, hallucinations, anxiété
Etourdissements, état confusionnel, tremblements, agitation, paresthésie
oedème cérébral, ataxie, diplopie, vertiges, hypoesthésie
Convulsions, encéphalopathie, syndrome de Guillain-Barré, syndrome extra-pyramidal,
Troubles visuels (incluant vision trouble (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), chromatopsie et photophobie)
oedème papillaire (voir rubriqueMises en garde et précautions d'emploi), neuropathie optique (incluant névrite optique, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), nystagmus, sclérite, blépharite
Atrophie optique, hémorragie rétinienne, crise oculogyre, opacité cornéenne
Fibrillation ventriculaire, arythmie ventriculaire, syncope, arythmie supraventriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie
Torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de branche, rythme nodal
Thrombophlébite, hypotension, phlébite
Syndrome de détresse respiratoire aiguë, oedème pulmonaire, détresse respiratoire, douleurs thoraciques
Pancréatite, péritonite, duodénite, gingivite, glossite, oedème de la langue, dyspepsie, constipation
Ictère, ictère cholestatique
Insuffisance hépatique, hépatite, hépatomégalie, cholécystite, cholélithiase
Dermatite exfoliative, oedème facial, réaction de photosensibilité, éruption maculo-papuleuse, éruption maculaire, éruption papuleuse, chéilite, prurit, alopécie, erythème
Syndrome de Stevens-Johnson, oedème angioneurotique, dermatite allergique, urticaire,
hypersensibilité médicamenteuse, psoriasis
Syndrome de Lyell, érythème polymorphe, lupus érythémateux discoïde, pseudo-porphyrie
Protéinuria, néphrite,
Réaction/inflammation au site d'injection, frissons, asthénie
Résultats élevés des tests de la fonction hépatique (y compris ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine), augmentation de la créatinine sérique
Allongement de l'intervalle QT corrigé Augmentation de l'urée sérique, augmentation du taux de cholestérol
Dans les études cliniques les troubles visuels liés au traitement par le voriconazole ont été très fréquents. Dans ces études, aussi bien pour un traitement court terme que long terme, environ 30 % des sujets ont présenté une perception visuelle soit altérée soit renforcée, une vision trouble, des changements de la perception des couleurs ou une photophobie. Ces troubles visuels étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d'entre eux ayant disparu spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n'a été observé. Il a semblé que ces effets s'atténuaient en cas d'administration répétée de voriconazole. Les troubles visuels étaient généralement d'intensité légère; ils n'ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n'étaient pas associés à des séquelles à long terme. Les troubles visuels peuvent être dus à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.
Les réactions dermatologiques étaient fréquentes chez les patients traités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patients souffraient d'affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreux médicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d'intensité légère à
modérée. Dans de rares cas, des réactions cutanées graves ont été observées sous VFEND, y compris syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse et érythème polymorphe.
Les patients qui développent une éruption cutanée doivent être étroitement surveillés; le traitement par VFEND doit être interrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité ont été signalées, en particulier lors des traitements à long terme (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Au cours du programme clinique de voriconazole, l'incidence globale des anomalies cliniquement significatives portant sur les transaminases était de 13,4 % (200/1493) des sujets traités par voriconazole. Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptation posologique ou après arrêt du traitement.
La sécurité d'emploi du voriconazole a été étudiée chez 245 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans qui ont été traités avec le voriconazole dans le cadre d'études pharmacocinétiques (87 enfants) et de programmes d'usage compassionnel (158 enfants). Le profil des effets indésirables de ces 245 enfants était similaire à celui des adultes, toutefois, les données obtenues depuis la commercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et oedème papillaire (1).
Hypersensibilité : Il convient d'être prudent en cas d'administration de VFEND chez des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres azolés (voir aussi rubrique Effets indésirables).
Quelques azolés, dont le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d'hypokaliémie et la prise de traitements concomitants. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions potentiellement pro-arythmogènes, telles que
• allongement du QT congénital ou acquis
• cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque
• traitement associé connu pour allonger l'intervalle QT.
Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l'intervalle QT de doses uniques de voriconazole allant jusqu'à 4 fois la dose journalière usuelle Aucun patient n'a présenté d'intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Toxicité hépatique : Au cours des essais cliniques, des cas peu fréquents de réactions hépatiques sévères sont survenus lors du traitement par VFEND (comprenant hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères sont survenues chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l'arrêt du traitement (voir rubrique Effets indésirables).
Surveillance de la fonction hépatique : Chez les patients commençant un traitement par le voriconazole et les patients dont les tests de la fonction hépatique deviennent anormaux sous VFEND, une surveillance systématique doit être mise en place afin d'éviter une aggravation des problèmes hépatiques. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et de la bilirubine). L'arrêt du traitement doit être envisagé en cas de symptômes et signes cliniques compatibles avec une hépatopathie. La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.
Evénements indésirables visuels : Des cas d'événements indésirables visuelsprolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une névrite optique et un oedème papillaire (voir rubrique Effets indésirables).
Evénements indésirables rénaux : Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients sévères traités par VFEND. Les patients sous voriconazole peuvent être traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et présenter des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique Effets indésirables).
Surveillance de la fonction rénale : Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire, en particulier de la créatinine sérique.
Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par Vfend. La surveillance de l'amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situation clinique.
Effets indésirables cutanés : A de rares occasions, des patients ont développé des réactions cutanées exfoliatives, tel que le syndrome de Stevens-Johnson, lors d'un traitement par VFEND. En cas d'éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé et si les lésions progressent, le traitement par VFEND doit être interrompu.
En outre, VFEND a été associé à des cas de phototoxicité et de pseudo-porphyrie. Il est recommandé aux patients de ne pas s'exposer au soleil de façon intense ou prolongée pendant le traitement, et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger ou l'utilisation d'écrans solaires. Chez les patients ayant développé une phototoxicité associée à d'autres facteurs de risque, dont une immunodépression, des cas de carcinomes épidermoïdes de la peau ont été rapportés lors de traitements de longue durée. La nécessité de réduire la durée du traitement par VFEND devra alors être considérée par le médecin (voir rubriquePosologie et mode d'administration ) et rubrique Propriétés pharmacodynamiques(Durée du traitement)). Si un patient développe des lésions de la peau s'apparentant à un carcinome épidermoïde, l'arrêt du traitement par VFEND doit être envisagé.
Utilisation en pédiatrie: La sécurité d'emploi et l'efficacité ne sont pas établies chez les enfants de moins de deux ans (voir aussi rubriques Effets indésirables etPropriétés pharmacodynamiques). Le voriconazole est indiqué chez les enfants à partir de deux ans. La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
Phénytoïne (substrat de l'isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450): Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Rifabutine (inducteur du CYP450): Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des événements indésirables liés à la rifabutine (uvéite) est recommandée en cas d'administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Méthadone (substrat du CYP3A4). Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l'intervalle QTc, est recommandée en cas d'administration concomitante avec le voriconazole, en raison de l'augmentation des taux de méthadone après co-administration avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Opiacés d'action rapide (substrat du CYP3A4) : Une réduction de la dose d'alfentanil, de fentanyl et des autres opiacés d'action rapide, de structure similaire à l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple sufentanil) doit être envisagée lors de la co-administration avec le voriconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Puisque la co-admistration de l'alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi-vie de l'alfentanil de quatre fois et que d'après la publication d'une étude indépendante, l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l'ASC 0 -∞ moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut être nécessaire.
Opiacés d'action longue (substrat du CYP3A4) : Une réduction de la dose d'oxycodone et des autres opiacés d'action longue métabolisés par le CYP3A4 (par exemple hydrocodone) doit être envisagée lors de la co-administration avec le voriconazole. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4) : L'administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entraîné une augmentation significative de la Cmax et de l'ASC ז du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d'éliminer cet effet n'a pas été établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée lorque le voriconazole est administré à la suite du fluconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Ritonavir (inducteur puissant du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4):L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose faible (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, pour des doses plus élevées de ritonavir voir rubrique Contre-indications).
Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d'efavirenz , la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et celle d'efavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été menées chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrations multiples orales de 200 mg de voriconazole deux fois par jour jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques. Ces résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d'administration.
Cette rubrique est consacrée aux effets des autres médicaments sur le voriconazole, aux effets du voriconazole sur les autres médicaments et aux interactions réciproques. Dans les deux premières sous-rubriques, les interactions sont présentées dans l'ordre suivant : contre-indications, interactions nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter un intérêt dans ce domaine thérapeutique.
Effets des autres médicaments sur le voriconazole
Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450. Les inhibiteurs ou inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement accroître ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole.
Rifampicine (inducteur du CYP450) : La rifampicine (600 mg une fois par jour) a réduit la Cmax (concentration plasmatique maximale) et ז (aire sous la courbe de concentration plasmatique/temps entre 2 doses) du voriconazole de 93% et 96% respectivement. L'administration concomitante de voriconazole et de rifampicine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Ritonavir (puissant inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4) : L'effet de l'administration concomitante de voriconazole oral (200 mg deux fois par jour) et de ritonavir oral à dose élevée (400 mg) et à dose faible (100 mg) a été étudié dans deux études distinctes chez des volontaires sains. Des doses élevées de ritonavir (400 mg deux fois par jour) ont en moyenne diminué la Cmax et l'ASC ז , à l'état d'équilibre, du voriconazole oral de 66 % et 82 %, alors que de faibles doses de ritonavir (100 mg deux fois par jour) ont en moyenne diminué la Cmax et l'ASC ז du voriconazole de 24 % et 39 % respectivement. L'administration de voriconazole n'a pas eu d'effet significatif sur la valeur moyenne de la Cmax et de l'ASC ז du ritonavir dans l'étude à dose élevée, bien qu'une faible diminution de la Cmax et l'ASC ז à l'état d'équilibre, du ritonavir de 25 % et 13 % en moyenne respectivement, ait été observée dans l'étude d'interaction de ritonavir à faible dose. Un patient a présenté des concentrations élevées de voriconazole dans chacune des études d'interaction de ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du voriconazole (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
Carbamazépine et phénobarbital (puissants inducteurs du cytochrome P450) : Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, la carbamazépine et le phénobarbital sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de carbamazépine ou de phénobarbital est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Cimétidine (inhibiteur non spécifique du CYP450 ; augmente le pH gastrique) : La cimétidine (400 mg deux fois par jour) a augmenté la Cmax et l'ASC ז du voriconazole de 18 et 23 % respectivement. Aucune adaptation posologique du voriconazole n'est nécessaire.
Ranitidine (augmente le pH gastrique) : La ranitidine (150 mg deux fois par jour) n'a pas d'effet significatif sur la Cmax et l'ASC ז du voriconazole.
Antibiotiques du groupe des macrolides : L'érythromycine (inhibiteur du CYP3A4 ; 1 g deux fois par jour) et l'azithromycine (500 mg une fois par jour) n'ont pas d'effets significatifs sur la Cmax et l'ASC ז du voriconazole.
Millepertuis (Hypericum perforatum), inducteur du CYP450, inducteur de la glycoprotéine P:
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, le millepertuis a montré un effet initial inhibiteur de courte durée suivi d'une induction du métabolisme du voriconazole.
Après 15 jours de traitement par le millepertuis (300 mg trois fois par jour), l'exposition plasmatique du voriconazole après l'administration d'une dose unique de 400 mg est diminuée de 40-60%.De ce fait, l'administration concomitante de voriconazole et de millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Effets du voriconazole sur d'autres médicaments
Le voriconazole inhibe l'activité des isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement associé connu pour allonger l'intervalle QT. L'administration concomitante est contre-indiquée lorsqu'il existe aussi un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, quinidine, cisapride, pimozide) (voir rubriqueContre-indications).
Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide et quinidine (substrats du CYP3A4) : Bien qu'elle n'ait pas été étudiée, la co-administration de voriconazole et de terfénadine, d'astémizole, de cisapride, de pimozide ou de quinidine est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique Contre-indications).
Sirolimus (substrat du CYP3A4) : Le voriconazole a augmenté la Cmax et l'ASC ז du sirolimus (dose unique de 2 mg) de 556 % et 1014 % respectivement. L'administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Alcaloïdes de l'ergot de seigle (substrats du CYP3A4) : Bien que n'ayant pas fait l'objet d'étude, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) et d'entraîner de l'ergotisme. L'administration concomitante de voriconazole et des alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Ciclosporine (substrat du CYP3A4) : Chez des transplantés rénaux stables, le voriconazole a augmenté la Cmax et l'ASC ז de la ciclosporine d'au moins 13 et 70 % respectivement. Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient sous ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de la ciclosporine. Une néphrotoxicité a été associée à des concentrations élevées de ciclosporine. Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
Méthadone (substrat du CYP3A4) : Chez les patients recevant une dose d'entretien de méthadone (32-100 mg une fois par jour) l'administration orale concomitante de voriconazole (400 mg deux fois par jour pendant un jour, puis 200 mg deux fois par jour pendant quatre jours) a augmenté la Cmax et l'ASC ז de la R-Méthadone pharmacologiquement active de 31% et 47% respectivement, alors que la Cmax et l'ASC ז de l'énantiomère-S ont augmenté d'environ 65% et 103% respectivement. Lors d'une administration concomitante avec la méthadone, les concentrations plasmatiques du voriconazole étaient comparables aux taux de voriconazole (données historiques) chez des sujets sains sans traitement associé. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à une augmentation des concentrations plasmatiques de méthadone, incluant un allongement de l'intervalle QT, est recommandée en cas d'administration concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire.
Opiacés d'action rapide ( substrat du CYP3A4) : L'administration orale de voriconazole à l'état d'équilibre augmente de six fois l'ASC ז d'une dose unique d'alfentanil. Une réduction de la dose d'alfentanil et des autres opiacés d'action rapide, de structure similaire à l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par ex. fentanyl et sufentanil) doit être envisagée lors de la co-administration avec le voriconazole (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Fentanyl (substrat du CYP3A4) : D'après la publication d'une étude indépendante, l'administration concomitante de voriconazole (400 mg toutes les 12 heures le 1erjour, puis 200 mg toutes les 12 heures le 2ème jour) avec une seule dose intraveineuse de fentanyl (5 (ig/kg) a entraîné une augmentation de l'ASC 0 -∞ moyenne de fentanyl d'un facteur 1,34 (facteur compris entre 1,12 et 1,60). Lors de la co-administration de voriconazole et de fentanyl, une surveillance fréquente et prolongée de l'apparition de dépression respiratoire et d'autres effets indésirables associés au fentanyl est recommandée, et le dosage du fentanyl doit être diminué si nécessaire.
Opiacés d'action longue (substrat du CYP3A4) : D'après la publication d'une étude indépendante, la coadministration de doses multiples de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures le 1er jour, suivi de 200 mg toutes les 12 heures du 2ème au 4ème jour) avec une dose orale unique de 10 mg d'oxycodone le 3ème jour, a entraîné une augmentation de la Cmax moyenne et de l'ASC 0 -∞ moyenne de l'oxycodone respectivement d'un facteur 1,7 (facteur compris entre 1,4 et 2,2) et d'un facteur 3,6 (facteur compris entre 2,7 et 5,6). La demi-vie d'élimination moyenne de l'oxycodone a également été augmentée d'un facteur 2,0 (facteur compris entre 1,4 et 2,5). Une diminution de la posologie de l'oxycodone et des autres opiacés d'action longue métabolisés par CYP3A4 (par exemple hydrocodone) peut être nécessaire durant le traitement par voriconazole afin d'éviter les effets indésirables associés aux opioïdes. Une surveillance fréquente et prolongée des effets indésirables associés à l'oxycodone et à d'autres opiacés d'action longue metabolisés par le CYP3A4 est recommandée.
Tacrolimus (substrat du CYP3A4) : Le voriconazole a augmenté la Cmax et l'ASC ז (aire sous la courbe de la concentration plasmatique/temps jusqu'à la dernière mesure possible) du tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg) de 117 et 221 % respectivement. Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà sous tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations de ce médicament. Des concentrations augmentées de tacrolimus ont été associées à une néphrotoxicité. Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
Warfarine (substrat du CYP2C9) : L'administration concomitante de voriconazole (300 mg deux fois par jour) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93 %. Une surveillance étroite du temps de prothrombine est donc recommandée en cas de co-administration de ces deux médicaments.
Autres anticoagulants oraux , p. ex. phenprocoumone, acénocoumarol (substrats du CYP2C9 et du CYP3A4) : Bien que non étudié, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d'augmenter le temps de prothrombine. Si des patients sous coumarines sont traités simultanément par voriconazole, le temps de prothrombine doit être mesuré régulièrement et la posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
Sulfonylurées (substrats du CYP2C9) : Bien que n'ayant pas fait l'objet d'étude, le voriconazole est susceptible d'augmenter les taux plasmatiques des sulfonylurées (ex. tolbutamide, glipizide et glyburide) et donc de provoquer une hypoglycémie. Une surveillance étroite de la glycémie est donc recommandée en cas de co-administration.
Statines (substrats du CYP3A4) : Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études cliniques, le voriconazole inhibe le métabolisme de la lovastatine in vitro (microsomes hépatiques humains). Par conséquent, le voriconazole pourrait augmenter les taux plasmatiques des statines qui sont métabolisées par le CYP3A4. Une adaptation posologique de la statine doit être envisagée en cas de co-administration. De fortes concentrations de statines ont été associées à une rhabdomyolyse.
Benzodiazépines (substrats du CYP3A4) : Bien que ce point n'ait pas fait l'objet d'études cliniques le voriconazole inhibe le métabolisme du midazolam in vitro (microsomes hépatiques humains). Par conséquent, le voriconazole est susceptible d'augmenter les taux plasmatiques des benzodiazépines qui sont métabolisées par le CYP3A4 (midazolam et triazolam) et d'induire une action sédative prolongée. Une adaptation posologique des benzodiazépines doit être envisagée en cas de co-administration.
Alcaloïdes de la pervenche (substrats du CYP3A4) : Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, le voriconazole pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces alcaloïdes (vincristine et vinblastine) et provoquer une neurotoxicité.
Prednisolone (substrat du CYP3A4) : Le voriconazole a augmenté la Cmax et l'ASC ז de la prednisolone (dose unique de 60 mg) de 11 et 34 %, respectivement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Digoxine (transport médié par la P-glycoprotéine) : Le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'ASC ז de la digoxine (0,25 mg une fois par jour).
Acide mycophénolique (substrat de l'UDP-glucuronyl transférase) : Le voriconazole n'a eu aucun effet sur la Cmax et l'ASC ז de l'acide mycophénolique (dose unique de 1g).
Anti-Inflammatoires Non-Steroidiens (substrats du CYP2C9): Le voriconazole a augmenté la Cmax et l'ASC de l'ibuprofène (400 mg en dose unique) de 20% et 100%, respectivement. Le voriconazole a augmenté la Cmax et l'ASC du diclofenac (50 mg en dose unique) de 114% et 78%, respectivement. Un suivi régulier des effets indésirables et de la toxicité liés à l'administration des AINS est recommandé. Un ajustement de la dose d'AINS peut être nécessaire.
Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et puissant inducteur du CYP450) : L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
La phénytoïne (300 mg une fois par jour) diminue la Cmax et l'ASC ז du voriconazole de 49 et 69 % respectivement. Le voriconazole (400 mg deux fois par jour, voir rubrique Posologie et mode d'administration) a augmenté la Cmax et l'ASC ז de la phénytoïne (300 mg une fois par jour) de 67 et 81% respectivement. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée en cas de coadministration de voriconazole et de phénytoïne.
La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg IV deux fois par jour, ou de 200 à 400 mg pour la voie orale, deux fois par jour (de 100 à 200 mg per os deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg). Voir rubrique Posologie et mode d'administration.
Rifabutine (inducteur du CYP450) : l'administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a entraîné une diminution de la Cmax et de l'ASC ז du voriconazole administré à une dose de 200 mg deux fois par jour de 69 et 78 % respectivement. Lors de l'administration concomitante de rifabutine, la Cmax et l'ASC ז du voriconazole (350 mg deux fois par jour) étaient de 96 et 68% respectivement comparé à celles du voriconazole administré seul à une dose de 200 mg deux fois par jour. Le voriconazole (400 mg deux fois par jour) augmentait la Cmaxet l'ASC ז de la rifabutine de 104 et 87 % respectivement, comparé à celles du voriconazole administré seul à une dose de 200 mg deux fois par jour. Le voriconazole à une dose de 400 mg deux fois par jour a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC ז de la rifabutine de 195 et 331 % respectivement.
Si l'administration concomitante de rifabutine avec le voriconazole est justifiée, alors la dose d'entretien de voriconazole pourra être augmentée à 5mg/kg IV deux fois par jour ou de 200 mg à 350 mg per os deux fois par jour (100 mg à 200 mg per os deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des événements indésirables liés à la rifabutine (uvéite) est recommandée en cas d'administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.
Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19 ; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4) : L'oméprazole (40 mg une fois par jour) a augmenté laCmax et l'ASC ז du voriconazole de 15 et 41 % respectivement. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée. Le voriconazole a augmenté la Cmax et l'ASC ז de l'oméprazole de 116 et 280 % respectivement. Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l'oméprazole, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'oméprazole. Le métabolisme d'autres inhibiteurs de la pompe à protons substrats du CYP 2C19, pourrait également être inhibé par le voriconazole.
Contraceptifs oraux : l'administration concomitante du voriconazole et d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d'éthinylestradiol; une prise par jour) chez des sujets sains de sexe féminin, a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC ז de l'éthinylestradiol (de 36% et 61% respectivement) et de noréthistérone (de 15% et 53% respectivement). La Cmax et l'ASC ז de voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%. Les taux de voriconazole devraient revenir à des taux standards pendant les 7 jours d'arrêt du contraceptif oral. Comme le ratio entre la noréthistérone et l'éthinylestradiol est resté similaire au cours de l'interaction avec le voriconazole, l'activité contraceptive ne devrait probablement pas être modifiée. Bien qu'aucune augmentation de l'incidence des événements indésirables hormonaux n'ait été observée lors de l'étude d'interactions médicamenteuses, des taux plus élevés d'estrogènes et de progestatifs pourraient notamment entraîner des nausées et des troubles menstruels. Les contraceptifs oraux contenant des doses autres que 1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d'éthinylestradiol n'ont pas été étudiés.
Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4) : l'administration orale concomitante du voriconazole (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 200 mg toutes les 12 heures pendant 2,5 jours) et du fluconazole (400mg le 1er jour puis 200mg toutes les 24 heures pendant 4 jours) à 8 sujets sains de sexe masculin a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'ASC ז du voriconazole d'une moyenne de 57% (IC 90% : 20%, 107%) et de 79% (IC 90%: 40%, 128%) respectivement. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d'éliminer cet effet n'a pas été établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est administré à la suite du fluconazole.
Agents antirétroviraux :
Indinavir (inhibiteur et substrat du CYP3A4) : L'indinavir (800 mg trois fois par jour) n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax, la Cmin et l'ASC ז du voriconazole. Le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'ASC ז de l'indinavir (800 mg trois fois par jour).
Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (inhibiteurs du CYP3A4) : Des études in vitro suggèrent que le voriconazole pourrait inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. saquinavir, amprenavir et nelfinavir). Des études in vitro ont également montré que le métabolisme du voriconazole pourrait être inhibé par les inhibiteurs de la protéase du VIH. Cependant, les résultats de l'administration du voriconazole avec d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH ne peuvent être extrapolés à l'homme à partir d'études in vitro uniquement. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d'efficacité en cas d'administration concomitante de voriconazole et d'inhibiteurs de la protéase du VIH.
Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase reverse) (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4) : L'administration concomitante d'efavirenz et de voriconazole aux doses habituelles est contre-indiquée. L'efavirenz (400 mg par jour par voie orale) a diminué la Cmax et l'ASC ז , à l'état d'équilibre, du voriconazole en moyenne de 61 % et 77 % respectivement chez des sujets sains. Dans la même étude, à l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques du voriconazole ont augmenté les concentrations à l'état d'équilibre de l'efavirenz, la Cmax et l'ASC ז , en moyenne de 38 % et 44% respectivement chez les sujets sains. .
Dans une étude séparée chez des volontaires sains, l'administration de voriconazole à la dose de 300 mg deux fois par jour, associée à une faible dose d'efavirenz (300 mg une fois par jour) n'a pas conduit à une exposition suffisante en voriconazole
Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 400 mg de voriconazole deux fois par jour et de 300 mg d'efavirenz une fois par jour par voie orale, a diminué l'ASC t du voriconazole de 7% et a augmenté la Cmax de 23%, comparativement à l'administration de 200 mg de voriconazole seul
deux fois par jour.. L'administration concomitante a augmenté l'ASCt de l'efavirenz de 17% et la Cmax était équivalente, comparée à l'administration de 600 mg d'efavirenz seul une fois par jour. Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives
Lors de l'administration concomitante du voriconazole et de l'efavirenz, la dose d'entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'efavirenz doit être diminuée de 50 % soit 300 mg une fois par jour (voir rubriquePosologie et mode d'administration).
Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d'efavirenz doit être rétablie.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse (NNRTI) (substrats du CYP3A4 ; inducteurs ou inhibiteurs du CYP450) : Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par la delavirdine. Bien que ce point n'ait pas été étudié, il se pourrait que le métabolisme du voriconazole soit modifié par la névirapine. Une étude in vivo a montré que voriconazole inhibe le métabolisme de l'efavirenz. Le voriconazole pourrait aussi inhiber le métabolisme des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse autres que l'efavirenz. Les patients doivent être étroitement surveillés en cas d'administration simultanée d'un médicament de cette classe et de voriconazole afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d'efficacité. Un ajustement des doses est nécessaire lors de la co-administration du voriconazole et de l'efavirenz (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Il n'existe pas de données pertinentes sur l'emploi du voriconazole chez les femmes enceintes.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). En clinique, le risque potentiel n'est pas connu.
VFEND ne doit pas être utilisé durant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le foetus.
Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace au cours du traitement.
VFEND peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, une acuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patients doivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu'ils présentent ces symptômes.
Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations de malades. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d'aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament,absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire correspondent à celles observées chez des sujets sains.
Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. Il est estimé qu'en moyenne, une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour multiplie l'exposition (ASCτ ) par 2,5. Après administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise. Sans la dose de charge, le voriconazole s'accumule après administrations répétées deux fois par jour ; des taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenus au jour 6 chez la plupart des patients.
Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est d'environ 96 %. La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et d'un repas riche en graisses réduit la Cmax et l'ASCτ de 34 et 24 % respectivement.
La variabilité inter-individuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.
Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple 15 à 20% des populations asiatiques sont à même d'être des métaboliseurs lents. Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une exposition (ASCτ ) au voriconazole quatre fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radio-marqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l'efficacité globale du voriconazole.
Après administration d'une dose radio-marquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est retrouvée dans l'urine en cas d'administrations intraveineuses répétées, et environ 83 % en cas d'administrations orales répétées. La plus grande partie (>94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivant l'administration, qu'elle soit orale ou intraveineuse.
La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est d'environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi- vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
Dans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2425 ng/ml (fourchette interquartile : 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (fourchette interquartile : 2027 à 6302 ng/ml). Aucune relation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques.
Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données issues des essais cliniques ont permis d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels.
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la Cmax et l'ASCτ de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 et 113 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et sains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (≥ 65 ans), aucune différence significative de la Cmax et de l'ASCτ n 'a été observée entre les femmes et les hommes.
Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez des sujets sains, la Cmax et l'ASCτ des hommes âgés (≥ 65 ans) étaient respectivement de 61 et 86 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de Cmax et d'ASCτ n 'a été enregistrée chez les sujets féminins sains, que ces femmes soient âgées (≥ 65 ans) ou jeunes (18-45 ans).
La dose orale recommandée en pédiatrie est basée sur les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 47 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans, qui ont reçu des doses multiples de 4 et 6 mg/kg deux fois par jour de la suspension buvable. Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que pour obtenir des expositions comparables à celles obtenues chez les adultes suite à l'administration d'une dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour, il fallait administrer 200 mg de suspension buvable deux fois par jour chez les enfants indépendamment de leur poids. Chez les enfants, il y a une tendance générale vers une faible biodisponibilité pour des poids corporels plus faible et une biodisponibilité élevée pour des poids corporels plus élevés (approchant la mesure démontrée chez les adultes). Selon l'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation de la dose en fonction de l'âge et du poids n'est justifiée chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans lors de l'administration de la suspension buvable à raison de 200 mg deux fois par jour. Une dose de charge n'est pas indiquée chez les enfants. La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.
Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) chez des sujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 41 à 60 ml/mn) à sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/mn), la pharmacocinétique du voriconazole n'a pas été significativement modifiée par l'insuffisance rénale. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujets présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale. Voir les recommandations posologiques et de surveillance aux rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.
Dans une étude à administrations orales répétées, l'ASCτ est similaire chez des sujets pr ésentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d'entretien et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C). Voir les recommandations posologiques et de surveillance aux rubriquesPosologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.