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Timestamp: 2020-02-27 08:03:22+00:00
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Information professionnelle sur Baclofen Intrathecal Sintetica: Sintetica SA
Principe actif: baclofenum (acide bêta-[aminométhyl] p-chlorohydro-cinnamique mélange racémique des isomères R [-] et S [+]).
Solution pour injections et perfusions intrathécales.
Ampoules à 0,05 mg/1 ml.
Ampoules à 10 mg/5 ml (2 mg/ml).
Ampoules à 10 mg/20 ml (0,5 mg/ml).
Baclofen Intrathecal Sintetica est destiné aux patients souffrant de spasticité chronique grave d’origine médullaire (traumatisme, sclérose en plaques ou autres atteintes de la moelle épinière) ou d’origine cérébrale qui ne répondent pas aux antispastiques per os (dont le baclofène oral) et/ou lorsque les doses orales efficaces provoquent des effets indésirables inacceptables.
Baclofen Intrathecal Sintetica convient pour l’injection-test sous forme de bolus (par cathéter intraspinal ou ponction lombaire) et pour le traitement continu par une pompe implantable destinée à l’administration intrathécale continue d’une solution de baclofène. La recherche de la posologie optimale comporte une phase initiale d’observation au cours de laquelle le patient reçoit une dose test en bolus suivie d’un ajustement individuel très prudent de la dose.
En cas de spasticité faisant suite à un traumatisme crânien, il est recommandé de passer à un traitement à long terme avec Baclofen Intrathecal Sintetica seulement quand les symptômes de spasticité sont stabilisés, soit au plus tôt 1 année après la lésion.
Il existe en effet une très grande variabilité interindividuelle en ce qui concerne la dose thérapeutique efficace qui rend nécessaire cette procédure.
L’efficacité de Baclofen Intrathecal Sintetica a été mise en évidence dans des études contrôlées randomisées conduites par Medtronic Inc. avec SynchroMed Infusion System. Il s’agit d’un système d’administration implantable (avec réservoir rechargeable) placé dans une poche sous-cutanée, le plus souvent dans la paroi abdominale. Le système est connecté à un cathéter sous-cutané menant à l’espace sous-arachnoïdien. Il est possible d’utiliser d’autres pompes dont on sait par expérience qu’elles conviennent à l’administration intrathécale de baclofène.
L’administration intrathécale de Baclofen Intrathecal Sintetica par un système implantable doit être pratiquée exclusivement par des médecins expérimentés disposant de la compétence et de l’expérience nécessaires. Il est très important de respecter scrupuleusement les instructions spécifiques du fabricant pour l’implantation, la programmation de la pompe et/ou son remplissage. (cf. «Mises en garde et précautions»).
Avant d’administrer le baclofène en perfusion intrathécale continue, il faut s’assurer de la réaction du patient à des injections intrathécales en bolus dans une phase initiale de test. Habituellement, on administre une dose test en bolus par ponction lombaire ou cathéter intrathécal pour provoquer une réaction. La dose initiale chez l’adulte est généralement de 25 µg ou 50 µg; l’augmentation se fait par paliers de 25 µg à au moins 24 h d’intervalle jusqu’à obtention d’un effet durant 4 à 8 h. L’injection doit se faire par barbotage sur 1 min au moins. Chez l’enfant, la dose initiale recommandée est de 25 µg. Des ampoules faiblement dosées (0.05 mg/1 ml) sont disponibles à cet effet.
Prévoir le matériel de réanimation nécessaire lors de l’injection de la première dose. Les patients seront considérés comme répondeurs s’ils présentent une baisse significative du tonus musculaire et/ou de la fréquence et/ou de la gravité des spasmes.
La sensibilité au baclofène intrathécal est très variable. Des signes de surdosage grave (coma) ont été observés chez un adulte après une dose test unique de 25 µg.
Les sujets qui ne répondent pas à une dose test de 100 µg ne doivent pas en recevoir davantage et n’entreront pas en ligne de compte pour une perfusion intrathécale continue.
Phase d’ajustement de la dose
Lorsque la réponse du patient à Baclofen Intrathecal Sintetica a été établie à l’aide de doses tests administrées en bolus, on procède à la perfusion intrathécale avec un système d’administration adapté.
La dose totale quotidienne initiale est déterminée après l’implantation en doublant la dose ayant permis d’obtenir un effet positif dans la phase d’observation et en l’administrant sur une période de 24 h, à moins que l’effet de la dose test en bolus se soit maintenu pendant plus de 12 h. Dans ce cas la dose test en bolus devrait être administrée en 24 h comme dose totale quotidienne initiale. La dose ne devrait pas être augmentée dans les premières 24 h.
Spasticité d’origine médullaire: au bout de 24 h, on ajustera la dose lentement, chaque jour, pour obtenir l’effet souhaité. Les augmentations ne dépasseront pas 10 à 30% pour éviter un surdosage.
Spasticité d’origine cérébrale: après les premières 24 h, la dose sera lentement augmentée de jour en jour, jusqu’à l’obtention de l’effet désiré. Les augmentations ne dépasseront pas 5 à 15% pour éviter un surdosage.
Lorsque l’on utilise une pompe programmable, la posologie ne sera augmentée que toutes les 24 h.
Pour les pompes non programmables reliées à un cathéter de 76 cm et dont le débit est de 1 ml/d, il est recommandé d’évaluer la réponse à 48 h d’intervalle. Si la posologie quotidienne a été augmentée de manière significative sans qu’un effet clinique ait pu être constaté, il convient de vérifier le fonctionnement de la pompe et la perméabilité du cathéter.
On ne dispose que d’une expérience limitée avec des doses supérieures à 1000 µg/d.
Les patients seront soumis à une surveillance étroite dans un établissement disposant de tous les équipements et du personnel nécessaires pendant la phase d’observation et la période d’adaptation consécutive à l’implantation. Le matériel de réanimation devra être sur place et prêt à servir en cas de réaction menaçant le pronostic vital ou d’effets indésirables intolérables du médicament. L’implantation de la pompe ne devra être effectuée que dans des centres possédant un personnel expérimenté afin de limiter autant que possible les risques de la phase périopératoire.
L’objectif clinique sera de maintenir un tonus musculaire normal et de réduire au maximum la fréquence et la gravité des spasmes sans provoquer d’effets indésirables intolérables, ou, lors de spasticité d’origine cérébrale, d’atteindre par l’ajustement des doses le tonus musculaire désiré pour une fonction optimale.
On utilisera la dose efficace la plus basse possible. Une augmentation graduelle de la posologie sera nécessaire chez la plupart des patients en cours de traitement pour maintenir un effet optimal à long terme, et ce à cause d’un échappement thérapeutique ou d’une progression de la maladie.
Il est recommandé de conserver un certain degré de spasticité pour éviter que le patient ne ressente une «sensation de paralysie». En outre, un certain tonus musculaire et des spasmes occasionnels peuvent contribuer à stimuler l’irrigation sanguine et éventuellement à prévenir la formation d’une thrombose veineuse profonde.
Spasticité d’origine médullaire: la dose quotidienne peut être augmentée graduellement, par paliers de 10 à 30%, afin que les symptômes restent sous contrôle, en modifiant le débit de la pompe et/ou la concentration de Baclofen Intrathecal Sintetica dans le réservoir. La dose quotidienne peut aussi être diminuée de 10 à 20% en cas d’effets indésirables.
Spasticité d’origine cérébrale: la dose quotidienne peut être augmentée progressivement de 5 à 20% au plus, afin que les symptômes restent sous contrôle, en modifiant le débit de la pompe et/ou la concentration de Baclofen Intrathecal Sintetica dans le réservoir. La dose journalière peut également être diminuée de 10 à 20% en cas d’effets indésirables.
Si une augmentation posologique rapide et massive s’avère soudainement nécessaire, il faut vérifier s’il n’y a pas de problème au niveau du cathéter (pli ou déplacement du cathéter) ou un dysfonctionnement de la pompe.
En cas de spasticité d’origine médullaire, la posologie quotidienne d’entretien à long terme par perfusion intrathécale de baclofène en continu se situe entre 12 µg et 2003 µg/d, la plupart des patients obtenant une bonne réponse entre 300 et 800 µg/d.
En cas de spasticité d’origine cérébrale, la posologie quotidienne d’entretien à long terme par perfusion intrathécale de baclofène en continu se situe entre 22 µg et 1400 µg/d, avec une dose moyenne, après 12 mois, de 276 µg/d et, après 24 mois, de 307 µg/d. Les enfants en dessous de 12 ans ont besoin de doses généralement plus faibles que les adultes; la posologie se situe entre 24 µg et 1199 µg/d et la dose quotidienne moyenne est de 274 µg.
Pendant un traitement à long terme environ 5% des patients deviennent insensibles à des doses toujours croissantes. Ceci peut être du à un phénomène d’échappement thérapeutique ou d’interruption de l’apport du médicament (cf. «Mises en garde et précautions – Arrêt de la médication»).
Un tel «échappement » peut être traité par une reduction graduelle de la dose de Baclofen Intrathecal Sintetica’’, sur une période de 2 à 4 semaines et en passant à un traitement alternatif de la spasticité (par ex. administration intrathécale de sulfate de morphine sans agents conservateurs). Après quelques jours la sensibilité au baclofène peut être parfois rétablie; on reprendra le traitement avec la dose initiale de perfusion continue. La prudence est recommandée lors d’un passage de Baclofen intrathecal Sintetica à la morphine et inversement (cf. «lnteractions»). En règle générale, une surveillance clinique régulière est nécessaire pendant tout le traitement afin d’évaluer les besoins posologiques du patient, de veiller au bon fonctionnement du système d’administration et de constater des effets indésirables éventuels ou les indices d’une infection.
En dehors de surdosages relevant des urgences, l’arrêt du traitement par Baclofen Intrathecal Sintetica doit toujours être effectué en réduisant graduellement la posologie. L’administration de Baclofen Intrathecal Sintetica ne doit pas être interrompue soudainement (cf. «Mises en garde et précautions – Arrêt de la médication»).
Remarques particulières pour l’administration
Les ampoules de Baclofen Intrathecal Sintetica à 10 mg/5 ml et 10 mg/20 ml ont été développées spécialement pour les pompes à perfusion. La concentration précise à choisir dépend de la dose quotidienne totale nécessitée par le patient ainsi que du débit de la pompe.
Veuillez vous reporter au manuel du fabricant qui contient toutes les recommandations spécifiques.
Le plus souvent, Baclofen Intrathecal Sintetica est employé en perfusion continue immédiatement après l’implantation de la pompe. Une fois le patient stabilisé du point de vue de la posologie quotidienne et de l’aspect fonctionnel, et dans la mesure où la pompe le permet, il sera possible de passer à un mode d’administration plus différencié pour un contrôle optimal de la spasticité à différentes heures du jour. Les sujets dont les spasmes augmentent au cours de la nuit, par exemple, peuvent avoir besoin d’un accroissement de 20% du débit horaire de perfusion. Cette vitesse de perfusion modifiée doit être programmée de telle sorte qu’elle débute 2 h avant l’effet clinique attendu.
Il n’existe pas de données concernant le traitement par Baclofen Intrathecal Sintetica de patients atteints d’insuffisance rénale. Étant éliminé principalement sous forme inchangée par les reins (cf. «Pharmacocinétique»), le baclofène doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Il n’existe pas de données concernant le traitement par Baclofen Intrathecal Sintetica de patients atteints d’insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez ces patients, car le foie ne joue pas de rôle significatif dans le métabolisme du baclofène. Une insuffisance hépatique ne devrait pas influencer l’exposition systémique au principe actif (cf. «Pharmacocinétique» ).
Les enfants doivent présenter un poids corporel suffisant pour que la pompe à perfusion continue puisse être implantée. On ne dispose que de données cliniques très limitées concernant l’utilisation de Baclofen Intrathecal Sintetica chez les enfants de moins de 6 ans. La sécurité de l’utilisation de Baclofen Intrathecal Sintetica chez les enfants de moins de 4 ans n’a jusqu’à présent pas été démontrée.
Plusieurs patients de plus de 65 ans ont été traités par du baclofène intrathécal au cours de diverses études cliniques sans qu’aucun problème spécifique ne se soit produit. Les patients âgés sont davantage susceptibles de présenter des effets indésirables avec le baclofène par voie orale au cours de la phase d’ajustement, et cette considération peut également s’appliquer au baclofène administré par voie intrathécale. Bien que les doses soient ajustées individuellement, il convient de surveiller attentivement les patients âgés afin de déceler la survenue d’effets indésirables.
Antécédents d’hypersensibilité au baclofène ou à un des excipients.
Le médicament ne doit pas être administré par voie intra-musculaire, intra-veineuse, épidurale ou sous-cutanée.
Épilepsie résistante au traitement.
’’’’’’’’’’’’’’Phase d’observation
Il faut exclure toute infection avant la phase d’observation avec Baclofen Intrathecal Sintetica car une infection systémique pourrait fausser l’évaluation de la réponse du patient à l’injection intrathécale de baclofène en bolus.
On emploiera Baclofen Intrathecal Sintetica avec précaution pour prévenir une faiblesse excessive ou une chute lorsqu’un certain degré de spasticité est nécessaire à la position debout ainsi qu’à l’équilibre indispensable à la déambulation ou encore toutes les fois que la spasticité contribue au maintien fonctionnel. Il peut être important de garder un certain tonus musculaire au prix de spasmes occasionnels pour faciliter la fonction circulatoire et prévenir d’éventuelles thromboses veineuses profondes.
Les patients souffrant de troubles psychotiques, de schizophrénie, d’états confusionnels ou de maladie de Parkinson seront traités avec prudence par Baclofen Intrathecal Sintetica et soumis à une surveillance étroite, une exacerbation de ces atteintes ayant été observée avec le baclofène oral.
Les patients épileptiques feront l’objet d’une attention particulière car des crises se sont produites occasionnellement lors de surdosage, d’arrêt de la médication ou de traitement d’entretien à doses thérapeutiques de Baclofen Intrathecal Sintetica.
On emploiera Baclofen Intrathecal Sintetica avec prudence chez les sujets présentant des antécédents de dysréflexie autonome (syndrome aigu observé lors de lésions de la moelle épinière au-dessus de D6 et se manifestant par des réactions excessives du système nerveux autonome à des stimuli comme la distension de la vessie et de l’intestin, les stimuli cutanés et la douleur). Une stimulation nociceptive ou une interruption abrupte du traitement risquent de provoquer de tels épisodes.
Des événements neurologiques sévères οnt été rapportés après l’administration de comprimés de Baclofen Intrathecal Sintetica à des patients atteints d’insuffisance rénale. L’admιnistration de Baclofen Intrathecal Sintetica doit être prudente chez ces patients.
L’arrêt soudain de l’administration de Baclofen Intrathecal Sintetica, indépendamment de la raison de l’arrêt, se manifeste par une augmentation de la spasticité, du prurit, des paresthésies ainsi que de l’hypotonie et a conduit à des séquelles incluant un état hyperactif avec spasmes rapides incontrôlables, une hyperthermie et des symptômes (comme par ex. état mental altéré et rigidité musculaire) évoquant un syndrome des neuroleptiques malin (NMS). Dans de rares cas, une évolution vers des convulsions ou un état épileptique, une rhabdomyolyse, une coagulopathie, une défaillance multiple d’organes et la mort, a été observée. Tous les patients recevant du baclofène intrathécal sont exposés à un risque potentiel de syndrome de sevrage.
Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage apparaissent dans les premières heures jusqu’à quelques jours suivant l’arrêt du traitement par le baclofène. Les raisons courantes d’un arrêt soudain de l’administration du baclofène intrathécal comprennent le dysfonctionnement du cathéter (en particulier une déconnexion), et un volume insuffisant dans le réservoir de la pompe ainsi qu’un dysfonctionnement du système. Des dysfonctionnements du système et des changements d’administration de la médication qui en résultaient, ayant entraîné des symptômes de sevrage νoire le décès, ont été rapportés. La prévention de l’arrêt soudain de l’administration de baclofène intrathécal nécessite une attention particulière pour la programmation et le monitoring du système de perfusion, pour le respect de l’agenda des remplissages, pour le remplissage lui-même, ainsi que des alarmes de la pompe. Toutefois si la reprise de l’apport de Baclofen Intrathecal Sintetica est retardée, un traitement par agonistes GABAergiques, tels que le baclofène oral οu entéral οu des benzodiazépines orales, entérales οu intraνeineuses, peut potentiellement prévenir des complications mortelles. Toutefois, il n’est pas garanti que la seule administration de baclofène oral οu entéral puisse prévenir la progression du sevrage de Baclofen Intrathecal Sintetica.
Des cas de granulomes à l’extrémité du cathéter implanté, susceptibles de provoquer des déficits neurologiques séνères, ont été rapportés en rapport avec Baclofen Intrathecal Sintetica. Les symptômes les plus fréquents associés aux granulomes sont: 1) une diminution de la réponse thérapeutique (aggraνation de la spasticité, réapparition de la spasticité après un contrôle préalablement satisfaisant, symptômes de seνrage, mauνaise réponse à des augmentations posologiques οu augmentation fréquente οu importante des doses), 2) des douleurs, 3) un déficit οu une dysfonction neurologique. Les patients recevant un traitement intrarachidien doivent faire l’objet d’une surveillance médicale attentive afin de déceler tout nouveau signe οu symptôme neurologique éventuel, surtout lorsque des formules médicamenteuses soumises à ordonnance οu des mélanges faits en pharmacie à base d’opioϊdes sont utilisés. Chez les patients qui présentent de nouveaux signes οu symptômes neurologiques qui suggèrent la présence d’un granulome, il conνient selon les circonstances de faire appel à un neurologue car de nombreux symptômes ressemblent aux symptômes de la maladie chez les patients présentant une spasticité sévère. Dans certains cas, des procédés d’imagerie diagnostique peuvent s’avérer appropriés pour confirmer οu exclure un granulome.
Des cas d’apparition d’une scoliose οu d’accentuation d’une scoliose préexistante ont été rapportés au cours de traitements par Baclofen Intrathecal Sintetica. Une surveillance des signes de scoliose doit être mise en place pendant le traitement par Baclofen Intrathecal Sintetica.
L’expérience dont on dispose n’est pas assez systématique pour prévoir quelles seraient les interactions spécifiques de Baclofen Intrathecal Sintetica avec d’autres médicaments. On suppose que la faible exposition systémique au baclofène après administration de Baclofen intrathecal Sintetica peut réduire le potentiel d’interactions pharmacocinétiques (cf. «Pharmacocinétique»).
Lévodopa/lnhibiteurs de la DDC
L'administration concomitante de Baclofen oral et de lévodopa/d'un inhibiteur de la DDC augmente Ie risque d'événements indésirables: hallucinations visuelles, confusion, céphalées et nausées. Une aggravation des symptômes parkinsoniens a également été rapportée. La prudence est recommandée lors de l'administration de Baclofen Intrathecal Sintetica à des patients traités par la lévodopa/un inhibiteur de la DDC.
L'administration concomitante de baclofène intrathécal et d'anesthésiques (p.ex. fentanyl, propofol) peut augmenter le risque de troubles cardiaques et de convulsions. La prudence est recommandée lors de l'administration d'anesthésiques à des patients traités par Baclofen Intrathecal Sintetica .
Un cas d’hypotension a été observé lors de l’administration concomitante de morphine et de baclofène; on ne peut exclure l’éventualité d’une dyspnée ou d’autres symptômes nerveux centraux avec une telle association.
L’administration simultanée d’autres agents par voie intrathécale n’a pas été testée et aucune information sur la sécurité de telles associations n’est disponible.
Alcool et autres substances déprimant le SNC
L’effet dépresseur sur le SNC de l’alcool et d’autres composés agissant à ce niveau (p.ex. analgésiques, neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques) peut s’ajouter à ceux de Baclofen Intrathecal Sintetica.
Un traitement concomitant avec le baclofène oral et des antidépresseurs tricycliques peut accroître l’effet de Baclofen Intrathecal Sintetica et induire une hypotonie musculaire prononcée. La prudence s’impose dans ce type d’associations.
L’association de baclofène oral et d’antihypertenseurs risque d’augmenter la chute tensionnelle, il peut donc s’avérer nécessaire de mesurer la tension artérielle et de réajuster la posologie des antihypertenseurs.
Baclofen Intrathecal Sintetica ne doit pas être utilisé en même temps que d’autres antispastiques afin d’éviter toute éventuelle réaction défavorable.
|| n'existe pas suffisamment de données cliniques concernant l'utilisation pendant la grossesse.
Des effets toxiques sur la reproduction ont été observés lors d‘études expérimentale sur l'animal (cf. «Données précliniques». Le baclofène franchit la barrière placentaire. Après administration intrathécale de Baclofen Intrathecal Sintetica, de petites quantités de cette substance ont été retrouvées dans le plasma maternel (cf. «Pharmacocinétique»). Ce médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf lorsque cela est manifestement nécessaire.
A doses thérapeutiques orales, le principe actif de Baclofen Intrathecal Sintetica, le baclofène, ne passe dans le lait maternel qu’en très faible quantité.
Après administration intrathécale de Baclofen Intrathecal Sintetica, de petites quantités ont été détectées dans le plasma maternel (cf. «Pharmacocinétique»). Chez les mères ayant reçu un traitement intrathécal par Baclofen Intrathecal Sintetica, un passage du baclofène dans le lait maternel n'est pas attendu, et aucune recommandation spéciale n'est formulée.
Les expérimentations animales ont montré qu'il est improbable que le baclofène intrathécal ait des effets indésirables sur la fertilité dans des conditions importantes sur Ie plan clinique (cf. «Données précliniques»).
Pendant le traitement par le baclofène, l’aptitude à la participation active au trafic routier ou à l’utilisation de machines peut être sérieusement entravée, particulièrement si de l’alcool est consommé pendant le traitement. C’est pourquoi en début de traitement, la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines ou toute autre activité dangereuse ne devraient être entreprises qu’en fonction de la décision du médecin. La décision dépendra des réactions et des doses individuelles.
Les patients occupant des postes dangereux doivent recevoir des instructions exactes.
Chez quelques patients, le baclofène intrathécal a induit des effets dépresseurs sur le SNC, tels qu'une somnolence et une sédation. Une ataxie, des hallucinations, une diplopie et des phénomènes de sevrage ont également été rapportés. Les patients devront être incités à la prudence pour la conduite automobile, l’emploi de machines pouvant présenter un danger ou toute activité risquée en cas de baisse de vigilance.
Fréquences: «très fréquent» (>1/10); «fréquent» (>1/100 <1/10); «occasionnel» (>1/1000 <1/100); «rare» (>1/10’000 <1/1000); «très rare» (<1/10’000), y compris des cas isolés.
Quelques-uns des effets indésirables décrits ci-dessous ont été observés chez des patients dont la spasticité est d’origine médullaire, mais peuvent également survenir chez des patients souffrant de spasticité d’origine cérébrale. Les effets indésirables qui surviennent plus fréquemment chez un groupe de patients que chez l’autre sont mentionnés dans la présentation qui suit.
Rare: hypersensibilité au baclofène.
Fréquent: angoisse, agitation, léthargie, dépression.
Occasionnel: pensées suicidaires, tentamen, euphorie, dysphorie, hallucinations et réactions paranoïdes.
Très fréquent: somnolence (28,4%), céphalées (19,9%), crises épileptiques (10,4%).
Fréquent: vertiges, sédation, paresthésie, dysarthrie, léthargie, insomnies, confusion/désorientation.
Occasionnel: ataxie, perte de mémoire.
Crises épileptiques et céphalées sont plus fréquents chez les patients souffrant de spasticité d’origine cérébrale que de spasticité d’origine médullaire.
Fréquent: troubles de l’accommodation, vision floue, diplopie
Fréquent: hypotension artérielle (37,4%).
Occasionnel: hypertension, thromboses veineuses profondes, flush, pâleur.
Fréquent: dyspnée, pneumonie, dépression respiratoire.
Fréquent: nausées/vomissements (17,1%), constipation, sécheresse buccale, diarrhée, inappétence, sialorrhée.
Occasionnel: iléus, dysphagie, agueusie.
Chez les patients atteints de spasticité d’origine cérébrale, les nausées et les vomissements sont plus fréquents (17,1%) que chez les patients souffrant de spasticité d’origine médullaire (7,6%).
Fréquent: prurit/urticaire, oedème facial et/ou périphérique.
Occasionnel: alopécie, hyperhidrose.
Affactions musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: hypotonicité musculaire excessive.
Fréquent: hypertonicité musculaire.
Affactions du rein et des voies urinaires
Très fréquent: rétention urinaire (11,4%).
Fréquent: incontinence urinaire, dysfonctions sexuelles.
Chez les patients atteints de spasticité d’origine cérébrale, la rétention urinaire est plus fréquente que chez les patients souffrant de spasticité d’origine médullaire.
Fréquent: asthénie, pyrexie, douleurs, frissons.
Occasionnel: hypothermie.
Rare: syndrome de sevrage menaçant la vie suite à une interruption de l’apport du médicament (cf. «Mises en garde et précautions – Arrêt de la médication»).
Liste des effets indésirables rapportés spontanément après l’autorisation de mise sur le marché
Les effets indésirables suivants ont été identifiés à l'aide d'annonces spontanées faites après l'autorisation de mise sur le marché. Comme ces réactions ont été rapportées de faҫon volontaire par une population de taille indéterminée, une estimation fiable de leur fréquence n’est pas possible.
Scoliose (c.f. «Mises en garde et précautions»).
Événements indésirables en rapport avec le système d‘administration
Des effets indésirables dus au système d’administration (granulomes (masses inflammatoires) à l’extrémité du cathéter, déplacement du cathéter avec éventuelles complications, infection au niveau du site d’implantation, méningite, surdosage par mauvaise manipulation du système) ont été rapportés et, dans certains cas, un lien de causalité avec le baclofène n’a pas pu être exclu. Des dysfonctionnements du système et des changements d’administration de la médication qui en résultaient, ayant entraîné des symptômes de sevrage voire le décès, ont été rapportés (cf. «Mises en garde et précautions»).
Il faut rester attentif à tout signe et symptôme de surdosage pendant toute la durée du traitement, surtout dans la phase d’observation initiale et la phase d’ajustement thérapeutique mais aussi lorsque l’administration de Baclofen Intrathecal Sintetica est reprise après une interruption momentanée.
Hypotonie musculaire excessive, somnolence, étourdissements, vertiges, sédation, crises épileptiques, perte de conscience, hypothermie, ptyalisme, nausées et vomissements.
Dépression respiratoire, apnée et coma sont les symptômes d’un surdosage grave. Un surdosage grave peut survenir si tout le contenu du cathéter passe accidentellement dans l’espace intrathécal lorsque l’on vérifie la perméabilité/le positionnement du cathéter. Les erreurs de programmation, un accroissement trop rapide des doses et le traitement concomitant avec du baclofène oral constituent d’autres causes possibles de surdosage. On recherchera également un dysfonctionnement de la pompe.
Il n’existe aucun antidote spécifique pour traiter une intoxication par le baclofène intrathécal. Habituellement on prend les mesures suivantes:
1.Vidanger la pompe le plus rapidement possible de toute la solution résiduelle de Baclofen Intrathecal Sintetica.
2.Intuber éventuellement les patients présentant une dépression respiratoire jusqu’à l’élimination du médicament.
On peut envisager, à un stade précoce de l’intoxication, d’évacuer 30 à 40 ml de LCR afin de réduire la concentration de baclofène, à condition qu’une ponction lombaire ne soit pas contre-indiquée.
D’autre part, il faut soutenir la fonction cardiovasculaire et, en cas de convulsions, injecter prudemment du diazépam en i.v.
Baclofen Intrathecal Sintetica est un antispastique à point d’impact médullaire.
Baclofen Intrathecal Sintetica peut être considéré comme une alternative à des techniques neurochirurgicales destructrices.
Lors de l’interprétation des paramètres pharmacocinétiques observés dans le liquide céphalorachidien (LCR), il faut tenir compte de la grande variabilité inter-patient et intra-patient, due au ralentissement de la circulation du LCR et au gradient de concentration du baclofène (entre le LCR lombaire et le LCR de la citerne).
La perfusion directe dans l’espace sous-arachnoïdien permet d’éviter les processus d’absorption et de mettre la substance en contact avec les récepteurs de la corne postérieure de la moelle épinière.
Le volume de distribution, calculé à partir des taux présents dans le LCR, se situe entre 22 et 157 ml après injection intrathécale unique en bolus/perfusion à court terme. Données en perfusions intrathécales continues, des doses quotidiennes de 50 à 1200 µg produisent des concentrations de baclofène dans le LCR lombaire s’élevant de 130 à 1240 ng/ml à l’état d’équilibre. D’après la demi-vie mesurée dans le LCR, les concentrations à l’état d’équilibre dans ce liquide sont atteintes en l’espace de 1 à 2 jours. Chez l’enfant, aucune donnée n’est disponible. Pendant la perfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques ne dépassent pas 5 ng/ml.
La demi-vie d’élimination du LCR varie de 1 à 5 h après l’injection intrathécale unique en bolus/perfusion à court terme de 50 à 135 µg de baclofène. La demi-vie d’élimination du baclofène à l’état d’équilibre dans le LCR n’a pas été déterminée.
La clearance moyenne à partir du LCR est de 30 ml/h environ, que ce soit après une injection unique en bolus ou une perfusion à long terme dans l’espace sous-arachnoïdien lombaire au moyen d’une pompe implantable.
Lors de perfusion intrathécale continue, l’état d’équilibre étant atteint, un gradient de concentration de baclofène s’établit dans les limites de 1,8:1 et 8,7:1 (moyenne 4:1) entre le LCR lombaire et le LCR de la citerne cérébello-médullaire. Ceci est d’intérêt clinique car il est possible de traiter efficacement la spasticité des membres inférieurs sans effet important sur les membres supérieurs; en outre, la faible activité sur les centres cérébraux entraîne moins d’effets nerveux centraux.
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients âgés après administration de baclofène intrathécal. Des données ont montré qu'après une dose unique d'une formulation orale, l'elimination est plus lente, mais que l'exposition systémique au baclofène est semblable à celle observée chez l'adulte jeune.
Des enfants et adolescents (de 8 à 18 ans) sous traitement chronique par perfusion de baclofène intrathécal à des doses de 77 a 400 µg/jour présentaient des concentrations plasmatiques inférieures ou égales à 10 ng/ml.
|| n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique après administration de Baclofen Sintetica intrathécal. || est tres peu probable que les paramétres pharmacocinétiques présentent une modifications cliniquement significative de la chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, car le foie ne joue pas de rôle significatif dans la cinétique du baclofène.
|| n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale après administration de Baclofen Sintetica intrathécal. Une accumulation de baclofène inchangé ne peut pas étre exclue chez les patients atteints d'insuffisance rénale, car le baclofène est essentiellement éliminé par les reins sous forme inchangée.
Sur la base des études réalisées chez le rat et chez le lapin avec Ie baclofène oral, il est peu probable que le baclofène intrathécal ait des effets indésirables sur la fertilité ou le développement pré et postnatal. Le baclofène n'est pas tératogène chez Ia souris, le rat et le lapin à des doses au moins 125 fois supérieures à la dose maximale en mg/kg.
Des omphalocèles ont été observés chez les foetus de rates portantes après administration de baclofène oral à des doses 500 fois supérieures à la dose maximale en mg/kg.
Ces effets n'ont pas été observés chez les souris et les lapins. L'administration orale de baclofène à des rats et des lapins a provoqué un retard d'ossification foetale à des doses entraînant aussi une toxicité maternelle. Le baclofène a provoqué un élargissement de l'arc vertébral chez les foetus de rat à des doses intrapéritonéales élevées.
Dans des essais réalisés sur des bactéries, des cellules de mammifères, des levures et chez le hamster chinois, le baclofène n'a pas présenté de potentiel mutagène et génotoxique. Les expérimentations animales n'ont pas non plus mis en évidence de potentiel carcinogène ou mutagène.
Chez des rates ayant reҫu du baclofène pendant 2 ans, une augmentation dose dépendante de l'incidence de kystes ovariens a été observée ainsi qu'une augmentation de l'incidence de surrénales hémorragiques ou hypertrophiées pour une dose maximale (50 à 100 mg/kg).
Des études précliniques sur des modèles animaux ont montré que la formation de granulomes est en corrélation directe avec l‘importance de la dose et/ou des concentrations d'opioїdes intrathécaux. Lors de l'administration de baclofène intrathécal seul, aucun granulome ne s'est formé à l'extrémité des cathéters.
Les études chez le rat et le chien n'ont pas montré de rapport entre une administration intrathécale répétée et la formation de granulomes. Dans ces espèces, aucune irritation, inflammation ou modification n'a été observée au niveau de la moelle épinière ou des tissus environnants.
En règle générale, il ne faut pas mélanger le contenu des ampoules de Baclofen Intrathecal Sintetica avec d’autres solutés de perfusion ou injectables.
En raison de réaction chimique, le glucose s’est avéré incompatible.
Selon l’information dont nous disposons, la stabilité de Baclofen Intrathecal Sintetica est de 180 jours dans le système implantable SynchroMed® Programmable.
Avant l’administration parentérale, il importe de vérifier l’absence de particules ou d’altération de la couleur du produit pour autant que la solution ou le conditionnement le permettent.
Chaque ampoule est destinée à un usage unique. La solution restante doit être jetée.
Conserver à la température ambiante (15-25 °C) et à l’abri de la lumière, dans l’emballage original. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée avec «EXP» sur l’emballage.
Baclofen Intrathecal Sintetica doit être conservé hors de portée et de vue des enfants.
a) Directives spécifiques d’administration
Baclofen Intrathecal Sintetica est destiné aux injections et aux perfusions continues intrathécales; son administration se fera selon les spécifications accompagnant chaque système de perfusion.
b) Concentrations
La concentration exacte à employer dépend de la dose totale quotidienne nécessaire ainsi que du débit de la pompe. Le manuel d’utilisation du fabricant contient les recommandations nécessaires.
c) Instructions concernant la dilution
Lorsque des concentrations autres que 50 µg/ml, 500 µg/ml ou 2000 µg/ml doivent être préparées, Baclofen Intrathecal Sintetica doit être dilué en conditions aseptiques dans un soluté de chlorure de sodium pour préparations injectables qui est stérile et sans agent conservateur.
d) Systèmes d’administration
Plusieurs systèmes sont utilisés pour l’administration à long terme de Baclofen Intrathecal Sintetica. Parmi eux, on peut citer SynchroMed® Programmable Infusion System de Medtronic qui est un système implantable, doté d’un réservoir rechargeable et que l’on implante, sous anesthésie générale ou locale, dans une poche sous-cutanée habituellement dans la paroi abdominale. Le système est connecté à un cathéter en sous-cutané menant à l’espace sous-arachnoïdien.
Les détails concernant ce système peuvent être obtenus auprès du fabricant:
Medtronic Inc. Neurological 710 Medtronic Parkway N.E. Minneapolis, MN 55432.5604 USA, Tel. +1(763) 505 5000, Fax + 1(763) 505 1000.
Medtronic Europe S.A. Route du Molliau 31, Case Postale, 1131 Tolochenaz Schweiz. Tel. +41 21 802 70 00; Fax: +41 21 802 79 00.
Medtronic (Schweiz) AG, Talstrasse 9, Postfach 449, CH-3053 Münchenbuchsee; Tel. +41 (0)31 868 01 00, Fax +41 (0)31 868 01 99.
Avant d’utiliser d’autres systèmes, il convient de s’assurer que les spécifications techniques ainsi que la stabilité chimique du baclofène dans le réservoir remplissent les conditions requises pour l’administration intrathécale de Baclofen Intrathecal Sintetica.
Baclofen Intrathecal Sintetica 10 mg/5 ml, solution injectable 2 mg/ml, amp 5 ml × 10 (B)
Baclofen Intrathecal Sintetica 10 mg/20 ml, solution injectable 0,5 mg/ml, amp 20 ml × 5 (B)
Baclofen Intrathecal Sintetica 0,05 mg/1 ml, solution injectable 0,05 mg/ml, amp 1 ml × 10 (B)