Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/ribavirine-200mg-mylan-gel-112x1-231183
Timestamp: 2019-03-25 09:01:32+00:00
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RIBAVIRINE 200MG MYLAN GEL 112X1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Ribavirine Mylan est indiquée dans le traitement de l'hépatite C chronique et doit être exclusivement utilisée dans le cadre d'une association thérapeutique avec de l'interféron alfa-2b (adultes, enfants (âgés de 3 ans ou plus) et adolescents). La ribavirine ne doit pas être utilisée en monothérapie.
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de la Ribavirine avec d'autres formes d'interféron (c.-à-d., autres que l'alfa-2b) n'a pas été établie.
Veuillez vous reporter au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l'interféron alfa-2b pour les informations de prescription correspondant à ce produit.
Patients adultes (âgés de 18 ans et plus) : en association avec l'interféron alfa-2b, Ribavirine Mylan est indiquée dans le traitement des patients adultes atteints de tous types d'hépatite C chronique, à l'exception du génotype 1, qui n'ont pas reçu de traitement antérieur, ne présentent pas de décompensation hépatique, ont un taux élevé d'alanine aminotransférase (ALAT) et des taux sériques détectables d'ARN du virus de l'hépatite C (ARN-VHC sérique positifs) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Population pédiatrique (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents) : Ribavirine Mylan est indiquée, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des enfants et adolescents âgés de 3 ans ou plus, qui sont atteints de tous types d'hépatite C chronique, à l'exception du génotype 1, qui n' ont pas reçu de traitement antérieur, ne présentent pas de décompensation hépatique, et dont le sérum est ARN-VHC positif. Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Patients adultes : en association avec l'interféron alfa-2b, Ribavirine Mylan est indiquée pour le traitement des patients adultes souffrant d'hépatite C chronique qui ont répondu à un traitement antérieur (avec normalisation de l'ALAT à la fin du traitement) par l'interféron alpha en monothérapie, mais qui ont par la suite rechuté (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de l'hépatite C chronique.
Ribavirine Mylan doit être utilisé en association avec l'interféron alfa-2b.
Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'interféron alfa -2b pour les informations relatives à la prescription de ce produit.
La dose de Ribavirine Mylan est établie en fonction du poids du patient (Tableau 1). Les gélules de ribavirine doivent être administrées par voie orale chaque jour en deux prises (une dose le matin et une dose le soir) au moment des repas.
Ribavirine Mylan doit être utilisée en association avec l'interféron alfa-2b (3 millions d'unités internationales [MUI] trois fois par semaine.
La posologie administrée doit être choisi en fonction de l'efficacité et de la sécurité d'emploi attendues du traitement combiné pour chaque patient (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Tableau 1 Dose de Ribavirine Mylan en fonction du poids corporel
Ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b :
Sur la base des résultats des études cliniques, il est recommandé de traiter les patients pendant au moins six mois. Lors des études cliniques où les patients étaient traités pendant un an, il était improbable que les patients qui ne présentaient pas de réponse virologique après six mois de traitement (taux d'ARN-VHC inférieur à la limite de détection) développent une réponse virologique prolongée (ARN-VHC inférieur à la limite inférieure de détection six mois après l'arrêt du traitement).
• Génotypes Non-1 : la décision de poursuivre le traitement jusqu'à un an chez les patients ARN-VHC négatifs après six mois de traitement doit être basée sur d'autres facteurs pronostiques (par ex., âge >40 ans, sexe masculin, fibrose en pont).
• Génotypes Non-1 la décision de poursuivre le traitement jusqu'à un an chez les patients ARN-VHC négatifs après six mois de traitement doit être basée sur d'autres facteurs pronostiques (par ex., âge >40 ans, sexe masculin, fibrose en pont).
Population pédiatrique (enfants âgés de 3 ans ou plus et adolescents) :
Remarque : pour les patients qui pèsent moins de 47 kg, ou qui n'arrivent pas à avaler les gélules, il existe une solution orale de ribavirine qui devra être utilisée si cela est approprié) :
Chez l'enfant et l'adolescent, la dose est déterminée en fonction du poids pour Ribavirine Mylan et en fonction de la surface corporelle pour interféron alfa-2b.
Posologie à administrer en association avec l'interféron alfa-2b chez les patients pédiatriques : Lors des études cliniques menées chez cette population, la ribavirine et l'interféron alfa-2b ont été utilisés respectivement à des doses de 15 mg/jour et de 3 millions d'unités internationales (MUI)/m2 trois fois par semaine (Tableau 2)
Tableau 2 Dose pédiatrique de Ribavirine Mylan en fonction du poids corporel en cas d'association avec l'interféron alfa-2b chez l'enfant et l'adolescent
3 gélules a
4 gélules b
Se reporter au tableau posologique de l'adulte (Tableau 1)
a 1 le matin, 2 le soir
b 2 le matin, 2 le soir
Durée du traitement chez les enfants et les adolescents
Génotype 2 ou 3 : la durée de traitement recommandée est de 24 semaines.
Modification de la dose pour tous les patients
En cas d'apparition d'effets indésirables ou d'anomalies au niveau des paramètres biochimiques pendant le traitement par Ribavirine Mylan et l'interféron alfa-2b, il convient de modifier les posologies de chaque produit si cela est approprié jusqu'à ce que les effets indésirables cessent. Des recommandations de modification des doses ont été développées lors des études cliniques (voir les recommandations de modification des posologies,Tableau 3). Etant donné que l'observance peut être importante pour les résultats du traitement, la dose doit être conservée aussi proche que possible de la dose standard recommandée. L'impact négatif potentiel d'une diminution de la dose de ribavirine sur les résultats d'efficacité ne peut pas être écarté.
Tableau 3 : Recommandations de modification de la posologie pour les traitements
combinés, basées sur les paramètres biologiques
uniquement la dose
quotidienne de Ribavirine Mylan
dose d'interféron
alfa-2b (voir
remarque 2) si :
combiné quand la
ci-dessous est
obtenue :**
Adulte : hémoglobine chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie stable
Population pédiatrique : sans objet (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Diminution ≥ 2 g/dl du taux
d'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution permanente de la dose)
<12 g/dl après 4
semaines de diminution de la
Adulte <50 x 109/l
Population pédiatrique <70 x 109/l
Adulte <25 x 109/l Population
pédiatrique <50 x
Adulte >4 mg/dl
>5 mg/dl (pendant
plus de 4 semaines)
Arrêter Ribavirine Mylan si CLCr <
(ALT)/ Aspartate
aminotransférase (ASAT)
2 x valeur initiale et >10 x LSN*
2 x valeurs initiales
* Limite supérieure de la normale
** Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2b pour la modification de la posologie et l'arrêt du traitement
Remarque 1 : Chez les patients adultes, la 1ère réduction de la dose de Ribavirine Mylan est de 200 mg/jour (sauf chez les patients recevant la dose de 1400 mg, auquel cas la réduction de la dose doit être de 400 mg/jour). Si besoin est, une 2ème réduction de la dose de Ribavirine Mylan est de 200 mg/jour supplémentaires. Les patients dont la dose de Ribavirine Mylan est réduite jusqu'à 600 mg par jour reçoivent une gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir.
Chez les enfants et les adolescents traités par Ribavirine Mylan plus l'interféron alfa-2b, on devra réduire la dose de Ribavirine Mylan jusqu'à 7,5 mg/kg/jour.
Remarque 2 : Chez les patients adultes et chez les enfants et les adolescents traités par Ribavirine Mylan plus l'interféron alfa-2b, la dose d'interféron alfa-2b doit être réduite d'une demi-dose.
Utilisation en cas d'insuffisance rénale : la pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez les patients insuffisants rénaux en raison d'une diminution de la clairance apparente de la créatinine chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant d'instaurer un traitement par Ribavirine Mylan. Les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par Ribavirine Mylan (voir rubrique Contre-indications). Les patients présentant une altération de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance plus attentive visant à mettre en évidence l'apparition éventuelle d'une anémie. Si le taux de créatinine sérique devient supérieur à 2 mg/dl (Tableau 3), Ribavirine Mylan et le peginterféron alfa-2b/l'interféron alfa-2b doivent être interrompus.
Utilisation en cas d'insuffisance hépatique : il ne semble pas y avoir d'interaction pharmacocinétique entre la ribavirine et la fonction hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, il n'est pas nécessaire de procéder à un ajustement de la dose de Ribavirine Mylan chez les patients insuffisants hépatiques. L'utilisation de la ribavirine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une cirrhose décompensée (voir rubrique Contre-indications).
Utilisation chez les personnes âgées (65 ans ou plus) : l'âge ne semble pas avoir d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant l'administration de Ribavirine Mylan (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Population pédiatrique (patients âgés de moins de 18 ans) : il est possible d'utiliser Ribavirine Mylan en association avec l'interféron alfa-2b chez les enfants de 3 ans ou plus et chez les adolescents. Le choix de la présentation dépend des caractéristiques particulières de chaque patient (voir rubrique Indications thérapeutiques). La tolérance et l'efficacité de lRibavirine Mylan en association avec l'interféron pegylé ou d'autres formes d'interféron (c.-à-d. autres que l'alfa-2b) n'ont pas été évaluées chez ces patients.
Patients co-infectés par le VHC et le VIH : les patients sous traitement par un INTI en association avec la ribavirine et l'interféron alfa-2b peuvent présenter un risque accru de toxicité mitochondriale, d'acidose lactique et de décompensation hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Veuillez également vous reporter aux informations produits correspondantes des médicaments antirétroviraux.
Flacons : 36 mois
Plaquettes thermoformées : 36 mois
Flacons : À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Plaquettes thermoformées : Pas de précautions particulières de conservation.
Ribavirine: La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à celles recommandées chez l'homme dans toutes les espèces animales étudiées. Des fentes palatines, des malformations du crâne, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastrointestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité de ces effets tératogènes ont augmenté avec la dose. Une diminution de la survie des foetus et des nouveau-nés a été observée.
Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La ribavirine était active sur l'Essai de Transformation in vitro sur cellules Balb/3T3. L'activité génotoxique a été observée lors d'une étude sur cellules de lymphome de souris et pour des doses de 20-200 mg/kg chez la souris lors du test du micronoyau. Une étude de dominant léthal chez le rat s'est avérée négative, ce qui indique que si des mutations apparaissent chez le rat, elles ne se transmettent pas par le biais des gamètes mâles.
Ribavirine plus interféron : Lorsque la ribavirine était utilisée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b, elle n'engendrait pas de toxicité inattendue par rapport à la substance active seule. Le principal changement lié au traitement était une anémie réversible faible à modérée, dont la sévérité était plus importante que celle produite par chacune des substances actives seules.
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la section Composition.
Patientes : Ribavirine Mylan est contre-indiqué chez les patientes enceintes (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le traitement par Ribavirine Mylan ne doit être débuté qu'après obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant quatre mois après son arrêt ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une grossesse survient au cours du traitement ou dans les quatre mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie qu'il existe un risque tératogène significatif.
Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines : toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires des patients traités par Ribavirine Mylan (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques). La ribavirine s'accumule dans l'espace intracellulaire et est éliminée très lentement de l'organisme. On ne sait pas si la ribavirine présente dans le sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques chez l'embryon/foetus humain. Bien que le suivi prospectif d'environ 300 grossesses, issues de père traité, n'ait pas mis en évidence de risque plus élevé de malformation comparé à la population générale, ni de profil malformatif particulier, les hommes ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu'à sept mois après son arrêt. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l'exposition à la ribavirine de leur partenaire.
Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont été observés chez certains patients traités par la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, pendant le traitement mais également après l'arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l'arrêt. Des idées suicidaires ou tentatives de suicide survenant au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents, traités par la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b, que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence. D'autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), trouble bipolaire, manie, confusion et autres altérations de l'état mental ont été observés avec les interférons alpha. L'apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables et doit évaluer la nécessité d'une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires sont identifiées, il est recommandé d'interrompre le traitement par la ribavirine et peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b et de suivre le patient avec une prise en charge psychiatrique appropriée.
Population pédiatrique : croissance et développement :
Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement combiné par interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient fréquents. Les données à long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron pégylé/ribavirine indiquent un retard substantiel de croissance. Trente-deux pour cent des sujets (30/94) présentaient une diminution du percentile de la taille relative à l'âge > 15 percentiles cinq ans après la fin du traitement (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).
Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine montrent également un retard substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur de base) chez 21 % des enfants (n = 20), bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. La taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants, et a montré que 12 d'entre eux continuaient à présenter un déficit de taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement.
Evaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risques chez l'enfant :
- Il est important de garder à l'esprit que le traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance conduisant à une réduction de la taille chez certains patients.
Dans la mesure du possible, l'enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de réduire le risque d'inhibition de la croissance. Bien que les données soient limitées, aucun effet à long terme sur la maturation sexuelle n'a été mis en évidence dans l'étude observationnelle de suivi sur 5 ans.
Dans les études cliniques sur l'hépatite C chronique selectionnées, une biopsie hépatique a été pratiquée chez tous les patients avant inclusion, mais dans certains cas (par ex., patients de génotype 2 et 3), le traitement est envisageable sans confirmation histologique. Les recommandations thérapeutiques en vigueur doivent être consultées pour évaluer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de débuter le traitement.
Hémolyse : une chute de l'hémoglobinémie à < 10 g/dl a été observée chez 14 % des adultes et 7 % des enfants et adolescents traités avec la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b dans les études cliniques. Bien que la ribavirine n'exerce pas d'effets cardio-vasculaires directs, l'anémie associée à la ribavirine peut se traduire pa r une altération de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Ribavirine Mylan doit être administré avec précautions chez les patients atteints de maladie cardiaque pré-existante (voir rubrique Contre-indications). L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le traitement ; si une altération survient, le traitement doit être interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Modifications oculaires : la ribavirine est utilisée en traitement combiné avec les interférons alfa. Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des exsudats rétiniens, des oedèmes papillaire, des neuropathies optiques et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne pouvant être à l'origine d'une perte de la vue ont été rapportées dans de rares cas lors d'un traitement combiné avec les interférons alpha. Tous les patients doivent avoir un examen ophtalmologique avant traitement. Tout patient se plaignant d'une diminution ou de la perte de la vue doit faire rapidement l'objet d'un examen ophtalmologique complet. Les patients avec des troubles oculaires préexistants (par ex., rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent subir des examens ophtalmologiques périodiques durant le traitement combiné avec les interférons alpha. Le traitement combiné avec les interférons alpha doit être arrêté chez les patients développant de nouveaux troubles ophtalmologiques ou une aggravation de troubles ophtalmologiques préexistants.
Risque d'exacerbation de l'immunosuppression : des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration d'un de peginterféron et de ribavirine en association avec l'azathioprine, ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicit é s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite C chronique et de l'azathioprine concomitante et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et l'adolescent : approximativement 12 à 21 % des enfants traités par la ribavirine et interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé) ont présenté un taux de TSH (thyroïd stimulating hormone - thyréostimuline) élevé. Une diminution transitoire en dessous de la limite normale inférieure a été observée chez environ 4 % des autres enfants. Avant l'initiation du traitement par interféron alfa-2b, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé) ne peut être instauré que si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par la ribavirine et interféron alfa-2b et en cours de traitement par la ribavirine et peginterféron alfa-2b. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (par ex., TSH).
Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par un interféron alpha seul ou une bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients. Les autres paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un taux élevé de bilirubine sérique.
Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement pour l'hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement. Chez les patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l'hépatite doit être immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.
Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bien que la majorité d'entre eux puisse être contrôlée par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans cette population de patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration sous « tests de laboratoire » et rubrique Effets indésirables).
• Neutrophiles ≥1 500/mm3
La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation d'interférons alpha pégylés et de ribavirine en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de la ribavirine avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Analogues nucléosidiques : quelques cas d'acidose lactique sont survenus lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d'autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque d'acidose lactiqu e induite par les analogues nucléosidiques de type purine (par ex., didanosine ou abacavir). La co-administration de Ribavirine Mylan et de didanosine n'est pas recommandée. Il a été rapporté des cas de toxicité mitochondriale, notamment d'acidose lactique et de pancréatite, pouvant être fatales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'exacerbation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lors de l'administration de zidovudine comme traitement anti-rétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L'utilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n'est pas recommandée du fait du risque augmenté d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans le cas d'un traitement anti-rétroviral (HAART) déjà mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d'anémie induits par la ribavirine.
Les effets indésirables répertoriés dans le Tableau 4 sont issus des études cliniques chez des patients adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l'expérience acquise depuis la commercialisation. Un certain nombre d'effets indésirables, généralement attribués à un traitement par interféron mais ayant été rapportés dans le cadre d'un traitement de l'hépatite C (en association avec la ribavirine) sont également répertoriés pour information dans le Tableau 4. Aussi, se référer aux RCPs de peginterféron alfa-2b et de l'interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par interférons. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne pouvant pas être estimée avec les données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infection bactérienne (y compris sepsis), infection
fongique, grippe, infection du tractus respiratoire,
bronchite, Herpès Simplex, sinusite, otite moyenne,
rhinite, infection du tractus urinaire
Infection au point d'injection, infection du tractus
respiratoire inférieur
Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou
aggravée)
Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, migraine,
ataxie, paresthésie, dysphonie, perte du goût,
hypoesthésie, hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de l'attention, tremblements, dysgueusie
Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébro-
vasculaire*, encéphalopathie*, polyneuropathie*
Hémorragies rétiniennes , rétinopathies (incluant oedème maculaire)*, occlusion de l'artère rétinienne*, occlusion
de la veine rétinienne*, névrite optique*, oedème de la
papille*, perte de l'acuité visuelle ou du champ visuel*, exsudats rétiniens
Vertiges, perte/altération de l'audition, acouphènes,
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies
aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée, toux non productive
Stomatite ulcéreuse, stomatite, ulcération de la bouche,
colite, douleur dans la partie supérieure droite de
l'abdomen, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien*,
glossite, chéilite, distension abdominale, saignement
gingival, gingivite, selles moles, troubles dentaires, constipation, flatulence
Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes, hyperhydrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire, affections cutanées, contusion,
sudation augmentée, texture anormale des cheveux,
troubles de l'ongle*
Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur
Inflammation au point d'injection, réaction au point
d'injection, fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo­grippaux, asthénie, irritabilité
Douleur thoracique, inconfort thoracique, oedème périphérique, malaise, douleur au point d'injection,
sentiment d'état anormal, soif
* Etant donné que la ribavirine est toujours prescrite avec un médicament à base d'interféron alpha, et que les effets indésirables répertoriés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des études cliniques utilisant la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé).
Une diminution de l'hémoglobinémie de > 4 g/dl a été observée chez 30 % des patients traités par la ribavirine et peginterféron alfa-2b et chez 37 % des patients traités par la ribavirine et interféron alfa-2b. L'hémoglobinémie a chuté en dessous de 10 g/dl chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des enfants et adolescents traités par la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b.
La plupart des cas d'anémies, de neutropénies, et de thrombopénies ont été peu sévères (critères OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec les gélules de ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b (critère OMS 3 : 39 parmi 186 [21 %] ; et critère OMS 4 : 13 parmi 186 [7 %]) ; des leucopénies de grade 3 selon les critères OMS ont également été rapportées chez 7 % des patients de ce groupe de traitement.
Dans une étude clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine, des modifications de dose ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Pendant le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et la ribavirine, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (était <3ème percentile chez 70 % des patients).
Ala fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance <3ème percentile). Quatre-vingt-quatorze enfants sur 107 ont été inclus dans l'étude de suivi à long terme sur 5 ans. Les effets sur la croissance ont été moindres chez les enfants traités pendant 24 semaines que chez ceux traités pendant 48 semaines. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles de la taille relative à l'âge ont diminué de 1,3 et 9,0 percentiles, parmi les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme sur 5 ans, 24 % des enfants (11/46) traités pendant 24 semaines et 40 % des enfants (19/48) traités pendant 48 semaines ont eu une diminution > 15 percentiles de la taille relative à l'âge, par comparaison aux percentiles de base avant traitement. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme sur 5 ans, une diminution supérieure à 30 percentiles de la taille relative à l'âge a été observée chez 11 % des enfants (5/46) traités pendant 24 semaines et chez 13 % des enfants (6/48) traités pendant 48 semaines. Pour le poids, entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles du poids relatif à l'âge ont diminué de 1,3 et 5,5 percentiles chez les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Pour l'IMC, entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles de l'IMC relatif à l'âge, ont diminué de 1,8 et 7,5 percentiles chez les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. La diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré- pubères. La diminution de la taille, du poids et du Z-score d'IMC observée pendant la phase de traitement comparée à une population normative n'a pas totalement été récupérée à la fin de la période de suivi à long terme chez les enfants traités pendant 48 semaines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dans la phase de traitement de cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), les céphalées (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient : douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), céphalées (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujets ont reçu un traitement par lévothyroxine pour hypothyroïdie/TSH élevée.
Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l'association interféron alfa-2b et la ribavirine, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et qu'une diminution du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). La taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre eux continuaient à présenter un déficit de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Durant le traitement combiné par interféron alfa-2b et la ribavirine, d' une durée allant jusqu'à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubères (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les effets indésirables rapportés listés dans le Tableau 5 sont issus des deux études cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent utilisant la ribavirine associé à l'interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque,
otite moyenne, sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, Herpès Simplex, infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite
Anorexie, augmentation de l'appétit, diminution de
Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, altération de l'humeur,
impatience, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles
des glandes lacrymales
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale,
irritation nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée
Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite,
stomatite aphteuse, dyspepsie, chéilite, glossite, reflux gastro-oesophagien, trouble rectal, trouble gastro-
intestinal, constipation, selles moles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique, douleur buccale
Trouble de la pigmentation, dermatite atopique,
Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, érythème au point d'injection, douleur au
point d'injection, fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise, irritabilité
Lésions, intoxications et complications iées aux procédures
La plupart des modifications des paramètres biologiques survenus au cours de l'étude clinique associant la ribavirine et peginterféron alfa-2b étaient d'intensité légère ou modérée. La diminution de l'hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l'augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b pendant l'étude clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.
Lors des études cliniques avec la ribavirine utilisé en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, le surdosage maximum rapporté a été une dose totale de 10 g de la ribavirine (50 gélules à 200 mg) et 39 MUI d'interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) en une journée chez un patient dans le cadre d'une tentative de suicide. Le patient a été placé en observation pendant deux jours en service de réanimation, sans qu'aucune réaction indésirable associée au surdosage n'ait été notée.