Source: https://rxed.eu/fr/y/Yentreve/2/
Timestamp: 2019-05-26 11:08:32+00:00
Document Index: 95358195

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Yentreve (duloxetine hydrochloride) – Résumé des caractéristiques du produit - N06AX21 – RXed.eu | FR
Yentreve (duloxetine hydrochloride) – Résumé des caractéristiques du produit - N06AX21
9. DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION/DU RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
10. DATE DE REVISION DU TEXTE
YENTREVE 40 mg, gélule gastro-résistante.
Chaque gélule contient 40 mg de duloxétine (sous forme de chlorhydrate).
Chaque gélule peut contenir jusqu’à 74 mg de saccharose.
Corps orange opaque imprimé ’40 mg’, et coiffe bleu opaque imprimée ‘9545’.
YENTREVE est indiqué chez la femme dans le traitement de l'incontinence urinaire d’effort modérée à sévère.
YENTREVE est indiqué chez l’adulte.
La posologie recommandée de YENTREVE est de 40 mg deux fois par jour, à prendre pendant ou en dehors des repas. Après 2 à 4 semaines de traitement, les patientes devront être réévaluées pour déterminer l'efficacité et la tolérance du traitement. Il peut être utile pour certaines patientes de débuter le traitement à la posologie de 20 mg deux fois par jour pendant deux semaines avant d’atteindre la posologie recommandée de 40 mg deux fois par jour. Cette augmentation progressive de la posologie peut diminuer, sans le supprimer, le risque de nausées et de sensations vertigineuses.
Une présentation en gélules dosées à 20 mg est aussi disponible. Toutefois, peu de données confirment l'efficacité de YENTREVE à cette dose.
L'efficacité de YENTREVE n'a pas été évaluée au-delà de 3 mois dans les études versus placebo. Le bénéfice du traitement devra être réévalué à intervalles réguliers.
L'association de YENTREVE à un programme de rééducation périnéo-sphinctérienne peut s'avérer plus efficace que chacune des deux thérapeutiques seules. Il est recommandé d’envisager l’association d’une rééducation périnéo-sphinctérienne.
YENTREVE ne doit pas être utilisé chez les femmes souffrant d’une maladie du foie entraînant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min). YENTREVE ne doit pas être utilisé chez
les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min ; voir rubrique 4.3).
La sécurité et l'efficacité de la duloxétine dans le traitement de l’incontinence urinaire d’effort n'ont pas fait l'objet d'étude. Aucune donnée n'est disponible.
La prudence s'impose chez le sujet âgé.
L’arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l’arrêt du traitement par YENTREVE, la dose doit être progressivement diminuée sur une durée d’au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes non tolérables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé. Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythme plus progressif.
Maladie du foie entraînant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
YENTREVE ne doit pas être utilisé en association avec les inhibiteurs de la mono-amine oxydase (IMAO) non sélectifs, irréversibles (voir rubrique 4.5).
YENTREVE ne doit pas être utilisé en association avec les inhibiteurs du CYP1A2, comme la fluvoxamine, la ciprofloxacine ou l’énoxacine car l’association entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de la duloxétine (voir rubrique 4.5).
L’instauration du traitement par YENTREVE est contre-indiquée chez les patientes présentant une hypertension artérielle non équilibrée qui pourrait les exposer à un risque potentiel de crise hypertensive (voir rubriques 4.4 et 4.8).
YENTREVE doit être utilisé avec prudence chez les patientes ayant des antécédents d’épisodes maniaques ou souffrant de troubles bipolaires et/ou de convulsions.
Lors de la prise concomitante de YENTREVE avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), les effets indésirables peuvent être plus fréquents.
Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la duloxétine, cette dernière doit être prescrite avec prudence chez des patientes présentant une augmentation de la pression intra-oculaire ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.
La duloxétine a été associée à une augmentation de la pression artérielle et à une hypertension artérielle cliniquement significative chez certaines patientes. Ceci peut être dû à l’effet noradrénergique de la duloxétine. Des cas de crise hypertensive ont été rapportés avec la duloxétine, en particulier chez des patientes présentant une hypertension préexistante. Par conséquent, chez les patientes présentant une hypertension artérielle et/ou une cardiopathie, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, particulièrement pendant le premier mois de traitement. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patientes dont l’état peut être aggravé par une augmentation de la fréquence cardiaque ou par une augmentation de la pression artérielle. La prudence est également de mise lorsque la duloxétine est associée à des médicaments pouvant perturber son métabolisme (voir rubrique 4.5). Chez les patientes présentant une augmentation persistante de la pression artérielle au cours de leur traitement par duloxétine, une diminution de la posologie ou un sevrage progressif devra être envisagé (voir rubrique 4.8). Chez les patientes présentant une hypertension non équilibrée, la duloxétine ne devra pas être prescrite (voir rubrique 4.3).
Les concentrations plasmatiques de duloxétine augmentent chez les patientes sous hémodialyse pour insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Pour les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, voir la rubrique 4.3. Voir la rubrique 4.2 pour une information sur les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
Des cas de saignements anormaux, tels qu’ecchymoses, purpura et hémorragies gastro-intestinales ont été rapportés avec les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) et avec les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSNA), dont la duloxétine. La prudence s'impose chez les patientes prenant des anticoagulants et/ou des médicaments connus pour modifier la fonction plaquettaire (exemple les AINS ou l’acide acétylsalicylique), ainsi que chez les patientes prédisposées aux hémorragies.
Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquents particulièrement lorsque l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans un essai clinique, les effets indésirables observés à l’arrêt brutal du traitement sont survenus chez environ 44 % des patients traités par YENTREVE et 24 % des patients traités par placebo.
Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés lors de l’administration de YENTREVE, dont des cas avec une natrémie inférieure à 110 mmol/l. L’hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone anti-diurétique (SIADH). La majorité des cas d’hyponatrémie concernait des patients âgés, notamment lorsqu’elle était associée à des antécédents récents, ou à un état prédisposant à un trouble de l’équilibre hydro-électrolytique. La prudence est de mise chez les patientes ayant un risque augmenté d’hyponatrémie, comme les patientes âgées, cirrhotiques, déshydratées ou traitées par diurétiques.
Dépression, idées et comportements suicidaires
Bien que YENTREVE ne soit pas indiqué dans le traitement de la dépression, il contient le même principe actif (duloxétine) qu’un médicament antidépresseur. La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d’auto agression et de suicide (évènements de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patientes devront être surveillées étroitement jusqu’à obtention de cette amélioration. En pratique clinique courante, le risque suicidaire peut augmenter en début de traitement. Les patientes ayant des antécédents d’événements de type suicidaire ou celles présentant des comportements suicidaires avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé d’idées suicidaires ou de comportements suicidaires, et doivent faire l’objet d’un suivi étroit pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques sur des antidépresseurs versus placebo dans les troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement suicidaire avec les antidépresseurs comparé au placebo chez les patients de moins de 25 ans.
Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu après son arrêt (voir section 4.8). Les médecins devront inciter les patientes à signaler, à tout moment, toute pensée ou tout sentiment de détresse ou tout symptôme dépressif. Si, lors du traitement par YENTREVE, la patiente développe des symptômes d’agitation ou de dépression, l’avis d’un spécialiste doit être demandé, la dépression étant une pathologie grave. Si la décision de débuter un traitement par antidépresseur est prise, l’arrêt progressif de YENTREVE est recommandé (voir rubrique 4.2).
L’utilisation de YENTREVE est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d’aucune donnée de tolérance à long terme chez l’enfant et l’adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.
La duloxétine est disponible sous des noms de marque différents dans plusieurs indications (traitement de la douleur neuropathique diabétique, trouble dépressif majeur, trouble anxiété généralisée et incontinence urinaire d’effort). L’utilisation concomitante de plusieurs de ces médicaments chez une même patiente doit être évitée.
L’atteinte hépatique était principalement de type cytolytique. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patientes traitées par d’autres médicaments associés à des atteintes hépatiques.
L’utilisation de la duloxétine peut entraîner l’apparition d’une akathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante ou pénible et par le besoin d’être toujours en mouvement, auquel s’associe souvent une incapacité à rester assis ou debout immobile. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. L’augmentation des doses peut être préjudiciable pour les patientes qui développent ces symptômes.
YENTREVE en gélules gastro-résistantes contient du saccharose. Les patientes atteintes de troubles héréditaires rares, comme une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose- galactose ou une insuffisance en saccharose-isomaltase, ne doivent pas prendre ce médicament.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : en raison du risque de syndrome sérotoninergique, la duloxétine ne doit pas être utilisée en association avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs irréversibles, ou alors un délai d’au moins 14 jours doit être respecté après l'arrêt du traitement par IMAO. D’après la demi-vie de la duloxétine, un délai d'au moins 5 jours doit être respecté après l'arrêt du traitement par YENTREVE avant d’initier un traitement par IMAO (voir rubrique 4.3).
L’association de YENTREVE avec les IMAO sélectifs réversibles, comme le moclobémide n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). L'antibiotique linézolide est un IMAO réversible non sélectif et ne doit pas être administré aux patients traités par YENTREVE (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP1A2 : le CYP1A2 étant impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l'utilisation concomitante de duloxétine avec de puissants inhibiteurs du CYP1A2 peut entraîner une augmentation des concentrations de la duloxétine. La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), puissant inhibiteur du CYP1A2, a diminué d'environ 77 % la clairance plasmatique apparente de la duloxétine et a multiplié par 6 l’Aire Sous la Courbe (ASC0-t). En conséquence, YENTREVE ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (voir rubrique 4.3).
Médicaments du SNC : la prudence s'impose en cas d’association de YENTREVE avec d'autres médicaments ou substances d’action centrale, dont l'alcool et les sédatifs (par exemple benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).
Agents sérotoninergiques : de rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez des patientes prenant des ISRS/IRSNA en association avec des agents sérotoninergiques. La prudence s'impose si YENTREVE est administré en même temps que des agents sérotoninergiques comme les ISRS, les IRSNA, les antidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine ou l'amitriptyline, les IMAOs tels que le moclobémide ou le linézolide, le millepertuis (Hypericum perforatum ou les triptans, le tramadol, la péthidine et le tryptophane (voir rubrique 4.4).
Médicaments métabolisés par le CYP1A2 : la pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'a pas été significativement modifiée par la co-administration de duloxétine (60 mg deux fois par jour).
Médicaments métabolisés par le CYP2D6 : la duloxétine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Lors de la co-administration de la duloxétine, à la dose de 60 mg deux fois par jour avec une dose unique de désipramine, un substrat du CYP2D6, l’aire sous la courbe (ASC) de la désipramine a été multipliée par 3. La co-administration de la duloxétine (40 mg deux fois par jour) augmente de 71 % l’Aire Sous la Courbe (ASC) à l'équilibre de la toltérodine (2 mg deux fois par jour) mais ne modifie pas la pharmacocinétique de son métabolite actif 5-hydroxy, et aucun ajustement de la posologie n’est recommandé. La prudence s'impose si YENTREVE est co-administrée avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP2D6 (rispéridone, antidépresseurs tricycliques tels que la nortriptyline, l’amitryptyline et l’imipramine), en particulier, s’ils présentent un index thérapeutique étroit (comme la flécaïne, la propafénone et le métoprolol).
Contraceptifs oraux et autres composés stéroïdiens : les résultats des études in vitro montrent que la duloxétine n’est pas un inducteur du CYP3A. Il n'a pas été conduit d'études spécifiques d’interactions médicamenteuses in vivo.
Effets d'autres médicaments sur la duloxétine
Anti-acides et anti-H2 : la co-administration de YENTREVE avec des anti-acides à base de sels d'aluminium et de magnésium, ou avec la famotidine, n'a pas eu d'effet significatif sur le taux ou le délai d'absorption de la duloxétine après administration orale d'une dose de 40 mg.
Comme pour d’autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée par la duloxétine en fin de grossesse. Les symptômes de sevrage observés avec la duloxétine peuvent inclure hypotonie, tremblements, nervosité, difficulté à
s’alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas sont survenus soit à la naissance soit dans les jours suivant la naissance.
YENTREVE ne doit être administré pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin en cas de grossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.
Une étude menée chez 6 patientes en période de lactation (et qui n’allaitaient pas leurs enfants), a montré que la duloxétine était très faiblement excrétée dans le lait humain. La dose quotidienne estimée pour un nouveau-né exprimée en mg/kg est approximativement égale à 0,14 % de la dose maternelle (voir rubrique 5.2). Comme la tolérance de la duloxétine n’est pas connue chez le nouveau- né, YENTREVE est contre-indiqué pendant l’allaitement.
Aucune étude n’a évalué les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Un effet sédatif ainsi que des sensations vertigineuses peuvent néanmoins être associés à l’utilisation de YENTREVE. Les patientes doivent être informées de la nécessité d’éviter les activités dangereuses comme la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines en cas de sédation ou de sensations vertigineuses.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientes traitées par YENTREVE lors des études cliniques réalisées dans l’incontinence urinaire d’effort et dans le cas d’autres troubles du bas appareil urinaire ont été nausées, sécheresse de la bouche, fatigue et constipation. L'analyse des données de quatre études cliniques contrôlées versus placebo, sur 12 semaines, chez des patientes atteintes d’incontinence urinaire d’effort, incluant 958 patientes traitées par duloxétine et 955 sous placebo, a montré que les effets indésirables sont habituellement survenus durant la première semaine de traitement. Toutefois, la majorité des effets indésirables les plus fréquents ont été d’intensité légère
àmodérée et ont disparu dans les 30 jours suivant leur apparition (par ex. nausées). b. Tableau récapitulatif des effets indésirables
Estimation de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
suicidaires5,6
colère4,6
auriculaire6
hypertensive3
Froideurs des
urinaire6
Sensation anormale Sensation de froid Soif
1Des cas de convulsions et d’acouphènes ont également été rapportés après arrêt du traitement
2Des cas d’hypotension orthostatique et de syncope ont été rapportés en particulier en début de traitement.
4Des cas d’agressivité et de colère ont été rapportés en particulier en début de traitement ou après arrêt du traitement.
8Les chutes étaient plus fréquentes chez les sujets âgées (≥ 65 ans).
Lors de la phase aiguë de 12 semaines de trois essais cliniques étudiant la duloxétine chez les patients souffrant de douleur neuropathique diabétique, des augmentations faibles mais statistiquement significatives de la glycémie à jeun ont été observées chez les patients sous duloxétine. La valeur de l’HbA1c est restée stable chez les patients traités par placebo et chez les patients traités par duloxétine. Dans la phase d’extension de ces essais, qui s’est prolongée jusqu’à 52 semaines, la valeur de l’HbA1c a augmenté dans les groupes duloxétine et traitement usuel, mais l’augmentation moyenne était de
0,3 % plus importante dans le groupe duloxétine. Il y a eu également une faible augmentation de la
glycémie à jeun et du cholestérol total dans le groupe duloxétine alors que les tests en laboratoire montrent une légère diminution de ces paramètres dans le groupe traitement usuel.
On ne connaît pas d'antidote spécifique à la duloxétine, mais en cas d’apparition d’un syndrome sérotoninergique, un traitement spécifique peut être envisagé (comme la cyproheptadine et/ou le contrôle de la température). Une libération des voies aériennes supérieures devra être pratiquée. Un monitoring cardiovasculaire et une surveillance des fonctions vitales sont recommandés en complément d’un traitement symptomatique approprié. Un lavage gastrique peut être indiqué s'il est effectué peu de temps après l'ingestion, ou chez les patientes symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour limiter l'absorption. La duloxétine a un grand volume de distribution et il est peu probable que la diurèse forcée, l'hémoperfusion et l’exsanguino-transfusion puissent être bénéfiques.
La duloxétine est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA). Elle inhibe faiblement la recapture de la dopamine et n’a pas d’affinité significative pour les récepteurs histaminiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques.
Les études chez l’animal ont montré que l’augmentation des taux de 5-HT et de NA au niveau de la moelle épinière sacrée entraîne une augmentation du tonus urétral via la stimulation du nerf honteux commandant le sphincter strié urétral uniquement pendant la phase de remplissage du cycle mictionnel. On pense qu'un mécanisme similaire s'exerce chez la femme, provoquant une fermeture plus forte de l’urètre pendant la phase de remplissage et lors d’un effort physique, ce qui expliquerait l'efficacité de la duloxétine dans le traitement de l’incontinence urinaire d’effort.
L'efficacité de la duloxétine à 40 mg deux fois par jour dans le traitement de l’incontinence urinaire d’effort a été établie dans quatre études en double aveugle versus placebo, dans lesquelles ont été randomisées 1 913 femmes (âgées de 22 à 83 ans) atteintes d'incontinence urinaire d’effort, dont 958 de ces patientes ont été randomisées dans le groupe duloxétine et 955 dans le groupe placebo. Les critères d'efficacité principaux étaient la fréquence des épisodes d'incontinence (FEI), d'après les calendriers mictionnels, et le score obtenu d’après un questionnaire de qualité de vie spécifique de l'incontinence (I-QOL).
Fréquence des épisodes d'incontinence : dans les quatre études, une diminution de 50 % ou plus (en médiane) de la fréquence des épisodes d'incontinence (FEI) a été observée sous duloxétine, versus
33 % sous placebo. Des différences ont été observées à chaque visite après 4 semaines (duloxétine 54 %et placebo 22 %), 8 semaines (52 % et 29 %) et 12 semaines de traitement (52 % et 33 %).
Dans une étude complémentaire limitée aux patientes atteintes d'incontinence urinaire d’effort sévère, toutes les réponses avec la duloxétine ont été obtenues dans les 2 semaines.
L'efficacité de YENTREVE n'a pas été évaluée au-delà de 3 mois dans les études versus placebo. Le bénéfice clinique de YENTREVE comparé au placebo n'a pas été démontré chez les femmes atteintes d'incontinence urinaire d’effort légère, définie dans les études randomisées par une fréquence des épisodes d'incontinence < 14 par semaine. Chez ces femmes, YENTREVE pourrait n’apporter aucun bénéfice supplémentaire par rapport aux thérapeutiques habituelles.
Qualité de vie (I-QOL) : Les scores de qualité de vie obtenus sur l’échelle de qualité de vie spécifique de l’incontinence (I-QOL) ont été significativement améliorés sous duloxétine, versus placebo (amélioration du score de 9,2 versus 5,9, p < 0,001 respectivement). En utilisant une échelle d’amélioration globale (PGI-I : Patient Global Impression of Improvement ou Impression globale d'amélioration ressentie par les patientes), significativement plus de femmes sous duloxétine ont considéré que leurs symptômes d’incontinence d’effort étaient améliorés avec le traitement, comparativement à celles du groupe placebo (64,6 % versus 50,1 %, p <0,001).
YENTREVE et antécédents de traitements chirurgicaux de l’incontinence : Il existe peu de données suggérant que les bénéfices de YENTREVE ne sont pas diminués chez les patientes souffrant d’une incontinence urinaire d’effort et ayant subi au préalable une intervention chirurgicale pour un problème d’incontinence.
YENTREVE et rééducation périnéo-sphinctérienne : lors d’une étude randomisée contrôlée, en aveugle, de 12 semaines, YENTREVE a réduit de façon plus importante la fréquence des épisodes d'incontinence que le placebo ou la rééducation périnéo-sphinctérienne seule. Le traitement combiné (association de la duloxétine et d’une rééducation périnéo-sphinctérienne) a montré à la fois une réduction plus importante du nombre de protections utilisées et une amélioration plus importante des critères spécifiques de qualité de vie que lorsque YENTREVE ou la rééducation périnéo- sphinctérienne sont utilisés seuls.
L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec YENTREVE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’incontinence urinaire d’effort. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation pédiatrique.
La duloxétine est administrée sous forme d'un énantiomère unique. La duloxétine est entièrement métabolisée par plusieurs enzymes d'oxydation (CYP1A2 et l'enzyme polymorphe CYP2D6), puis conjuguée. Les données de cinétique mettent en évidence une importante variabilité inter-individuelle (de l’ordre de 50 % à 60 %), en partie due au sexe, à l'âge, à la consommation tabagique et au statut de métaboliseur CYP2D6.
6 heures après l’administration. La biodisponibilité orale absolue de la duloxétine s’échelonne de 32 % à 80 % (moyenne à 50 %). La prise d’aliments retarde l’apparition du pic de concentration de 6 à 10 heures et réduit marginalement le degré d'absorption (environ 11 %). Ces modifications n’ont aucune signification clinique.
duloxétine se lie à la fois à l'albumine et à l’α-1 glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas altérée par l'insuffisance hépatique ou rénale.
Biotransformation : La duloxétine est largement métabolisée et les métabolites sont éliminés principalement dans l'urine. Le CYP2D6 et le CYP1A2, tous deux, sont responsables de la formation des deux principaux métabolites, le glucuroconjugué 4-hydroxyduloxétine et le sulfoconjugué 5- hydroxy 6-méthoxyduloxétine. D'après les études in vitro, les métabolites circulants de la duloxétine sont considérés comme pharmacologiquement inactifs. La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients "métaboliseurs lents" par rapport au CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études spécifiques. Des données limitées laissent supposer que les taux plasmatiques de duloxétine sont plus élevés chez ces patients.
Elimination : La demi-vie d'élimination de la duloxétine après administration orale varie de 8 à
17 heures (en moyenne : 12 heures). Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la duloxétine est comprise entre 22 l/h à 46 l/h (en moyenne : 36 l/h). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine s’étend de 33 à 261 l/h (en moyenne : 101 l/h).
Age : des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les femmes jeunes et âgées (≥ 65 ans) (l'aire sous la courbe augmente de 25 % environ et la demi-vie est plus longue chez les sujets âgés d'environ 25 %), bien que l'ampleur de ces différences ne soit pas suffisante pour justifier des ajustements de la posologie. Cependant, la prudence s’impose en cas de traitement chez le sujet âgé (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale : les patientes en insuffisance rénale terminale (IRT) sous dialyse avaient des valeurs de Cmax de duloxétine et d'Aire Sous la Courbe (ASC) deux fois plus élevées que les sujets sains. Les données pharmacocinétiques sont limitées chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale légère ou modérée.
Insuffisance hépatique : une atteinte hépatique modérée (Classe B de Child Pugh) a affecté la pharmacocinétique de la duloxétine. Par rapport aux sujets sains, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79 %, la demi-vie terminale était 2,3 fois plus longue et l'aire sous la courbe était 3,7 fois plus élevée chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses métabolites n'a pas été étudiée chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère ou sévère.
Femmes qui allaitent : La distribution de la duloxétine a été étudiée chez 6 femmes en période d’allaitement et qui avaient accouché depuis au moins 12 semaines.
La duloxétine est retrouvée dans le lait maternel, et les concentrations à l’équilibre dans le lait maternel sont équivalentes à environ un quart des concentrations plasmatiques. La quantité de duloxétine passant dans le lait maternel est approximativement de 7 µg/jour pour une posologie de 40 mg deux fois par jour. L’allaitement n’a pas influencé pas la pharmacocinétique de la duloxétine.
Aucun effet génotoxique, ni carcinogénique n’a été observé lors des test standards réalisés avec la duloxétine chez le rat. Lors de l’étude de carcinogénicité chez le rat, il a été observé des cellules à plusieurs noyaux au niveau du foie, en l’absence de toute autre anomalie histopathologique. Le mécanisme associé et le lien en clinique sont inconnus.
Des souris femelles recevant la duloxétine pendant 2 ans ont montré, à forte dose uniquement
(144 mg/kg/jour), une augmentation d'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocytaires ; mais cet effet a été considéré comme secondaire à l'induction des enzymes microsomales hépatiques. On ignore si ces données chez la souris sont extrapolables à l'espèce humaine. Chez des rates recevant la duloxétine, avant et pendant l’accouplement et en début de grossesse, ont été mis en évidence une
diminution de la consommation de nourriture et du poids corporel, une perturbation du cycle œstral, une baisse du taux de naissances vivantes et de survie de la progéniture, et un retard de croissance chez les jeunes rats à des taux d’exposition systémique (Aire Sous la Courbe – ASC) estimés correspondre, au plus, à l'exposition maximale en clinique. Dans une étude d’embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée de malformations cardiaques et du squelette a été observée à des taux d’exposition systémique (ASC) inférieurs à l'exposition maximale en clinique. Dans une autre étude testant une forte dose d’un sel différent de duloxétine, aucune malformation n’a été observée. Dans les études de toxicité prénatale/post-natale chez le rat, la duloxétine a induit des effets indésirables comportementaux chez les jeunes rats à des taux d’exposition systémique inférieurs (ASC) à l'exposition maximale en clinique.
Boîtes de 28, 56, 98, 140 et 196 (emballage de 2 x 98) gélules.
Date de la première autorisation : 11 août 2004.
10.DATE DE REVISION DU TEXTE
Chaque gélule contient 20 mg de duloxétine (sous forme de chlorhydrate).
Chaque gélule peut contenir jusqu’à 37 mg de saccharose.
Corps bleu opaque imprimé ’20 mg’, et coiffe bleu opaque imprimée ‘9544’.
Toutefois, peu de données confirment l'efficacité de YENTREVE à cette dose.
les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min ; voir rubriques 4.3).
Inhibiteurs du CYP1A2 : le CYP1A2 étant impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l'utilisation concomitante de duloxétine avec de puissants inhibiteurs du CYP1A2 peut entraîner une augmentation des concentrations de la duloxétine. La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), puissant inhibiteur du CYP1A2, a diminué d'environ 77 % la clairance plasmatique apparente de la duloxétine et multiplié par 6 l’Aire Sous la Courbe (ASC0-t). En conséquence, YENTREVE ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (voir rubrique 4.3).
Agents sérotoninergiques : de rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez des patientes prenant des ISRS/ IRSNA en association avec des agents sérotoninergiques. La prudence s'impose si YENTREVE est administré en association avec des agents sérotoninergiques comme les ISRS, les IRSNA, les antidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine ou l'amitriptyline, les IMAOs tels que le moclobémide ou le linézolide, le millepertuis (Hypericum perforatum ou les triptans, le tramadol, la péthidine et le tryptophane (voir rubrique 4.4).
Les études chez l’animal ont montré que l’augmentation des taux de 5-HT et de NA au niveau de la moelle épinière sacrée entraîne une augmentation du tonus urétral via la stimulation du nerf honteux commandant le sphincter strié urétral uniquement pendant la phase de remplissage du cycle mictionnel. On pense qu'un mécanisme similaire s'exerce chez la femme, provoquant une fermeture plus forte de l’urètre pendant la phase de remplissage et lors d’un effort physique, ce qui expliquerait l'efficacité de la duloxétine dans le traitement de l'incontinence urinaire d’effort.
L'efficacité de la duloxétine à 40 mg deux fois par jour dans le traitement de l'incontinence urinaire d’effort a été établie dans quatre études en double aveugle versus placebo, dans lesquelles ont été randomisées 1 913 femmes (âgées de 22 à 83 ans) atteintes d'incontinence urinaire d’effort, dont 958 de ces patientes ont été randomisées dans le groupe duloxétine et 955 dans le groupe placebo. Les critères d'efficacité principaux étaient la fréquence des épisodes d'incontinence (FEI), d'après les calendriers mictionnels, et le score obtenu d’après un questionnaire de qualité de vie spécifique de l'incontinence (I-QOL).
33 % sous placebo. Des différences ont été observées à chaque visite après 4 semaines (duloxétine 54 % et placebo 22 %), 8 semaines (52 % et 29 %) et 12 semaines de traitement (52 % et 33 %).
Qualité de vie (I-QOL) : Les scores de qualité de vie obtenus sur l’échelle de qualité de vie spécifique de l’incontinence (I-QOL) ont été significativement améliorés sous duloxétine, versus placebo (amélioration du score de 9,2 versus 5,9, p < 0,001 respectivement). En utilisant une échelle d’amélioration globale (PGI-I : Patient Global Impression of Improvement ou Impression globale d'amélioration ressentie par les patientes), significativement plus de femmes sous duloxétine ont considéré que leurs symptômes d’incontinence d’effort étaient améliorés avec le traitement, comparativement à celles du groupe placebo (64,6 % versus 50,1 %, p < 0,001).
6 heures après l’administration. La biodisponibilité orale absolue de la duloxétine s’échelonne de 32 % à 80 % (moyenne à 50 %). La prise d’aliments retarde l’apparition du pic de concentration de 6 à
10 heures et réduit marginalement le degré d'absorption (environ 11 %). Ces modifications n’ont aucune signification clinique.
(≥ 65 ans) (l'aire sous la courbe augmente de 25 % environ et la demi-vie est plus longue chez les sujets âgés d'environ 25 %), bien que l'ampleur de ces différences ne soit pas suffisante pour justifier des ajustements de la posologie. Cependant, la prudence s’impose en cas de traitement chez le sujet âgé (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Femmes qui allaitent : La distribution de la duloxétine a été étudiée chez 6 femmes en période d’allaitement et qui avaient accouché depuis au moins 12 semaines. La duloxétine est retrouvée dans le lait maternel, et les concentrations à l’équilibre dans le lait maternel sont équivalentes à environ un quart des concentrations plasmatiques. La quantité de duloxétine passant dans le lait maternel est approximativement de 7 µg/jour pour une posologie de 40 mg deux fois par jour. L’allaitement n’a pas influencé pas la pharmacocinétique de la duloxétine.
Aucun effet génotoxique, ni carcinogénique n’a été observé lors des tests standards réalisés avec la duloxétine chez le rat. Lors de l’étude de carcinogénicité chez le rat, il a été observé des cellules à plusieurs noyaux au niveau du foie, en l’absence de toute autre anomalie histopathologique. Le mécanisme associé et le lien en clinique sont inconnus.
Boîtes de 28, 56 et 98 gélules.