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Timestamp: 2020-02-23 07:50:59+00:00
Document Index: 93586214

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Home - Ipro sur Fluconazol Helvepharm
Information professionnelle sur Fluconazol Helvepharm: Helvepharm AG
Principe actif: Fluconazolum.
Capsules 50 mg: Color: E 104, E 131; lactosum, Excipiens pro capsula.
Capsules 150 mg: Color: E 104, E 110; lactosum, Excipiens pro capsula.
Capsules 200 mg: lactosum, Excipiens pro capsula.
Capsules à 50 mg, 150 mg, 200 mg.
Candidoses des muqueuses. Celles-ci comprennent l'infection de l'oropharynx et de l'œsophage ainsi que les candidoses mucocutanées et les candidoses buccales atrophiques chroniques (irritation chez les porteurs de prothèse dentaire).
Aussi bien les patients sans affections associées que les patients immunodéficients peuvent être traités.
Candidose vaginale aiguë ou récidivante.
Prophylaxie des infections à Candida chez les patients atteints de tumeurs malignes et prédisposés à ce type d'infections en raison d'une chimiothérapie anticancéreuse ou d'une radiothérapie.
Dermatomycoses, y compris tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, infections cutanées à Candida ainsi que pityriasis versicolor.
L'utilisation dans le traitement de l'onychomycose n'est pas documentée cliniquement.
Cryptococcose méningée et prophylaxie des récidives de cette maladie chez les patients sidéens. Chez certains patients atteints de cryptococcose méningée, l'effet antifongique du fluconazole se développe plus lentement que celui de l'amphotéricine B ou de l'association d'amphotéricine B et de flucytosine, mais il n'existe cependant pas de différence significative par rapport au taux de guérison.
Fluconazol Helvepharm peut également être utilisé pour traiter d'autres cryptococcoses (par exemple pulmonaire ou cutanée). Les patients sans maladies associées, les patients sidéens, les transplantés et les autres patients immunosupprimés peuvent également être traités par fluconazole.
Fluconazol Helvepharm ne doit pas être utilisé pour le traitement de la teigne (tinea capitis) chez l'enfant et l'adolescent.
La dose journalière du fluconazole sera déterminée en fonction de la nature et du degré de sévérité de l'infection fongique. La plupart des cas de candidose vaginale et œsophagienne répondent à l'administration d'une dose unique. Le traitement des infections qui nécessitent l'administration de doses multiples doit être poursuivi jusqu'à ce que les paramètres cliniques ou les tests de laboratoire indiquent la disparition de l'infection fongique active. Un traitement de trop courte durée peut conduire à une récidive de l'infection active. Les patients sidéens atteints d'une cryptococcose méningée ou d'une candidose superficielle récidivante des muqueuses doivent généralement recevoir un traitement prolongé pour éviter les rechutes.
1.candidose oropharyngée: 50–100 mg une fois par jour pendant 7 à 14 jours. Si nécessaire, le traitement peut être poursuivi plus longtemps en cas d'immunodéficience sévère.
2.candidose buccale atrophique chez les porteurs de prothèses dentaires: 50 mg une fois par jour pendant 14 jours.Il faut parallèlement entreprendre un traitement antiseptique de la prothèse dentaire.
3.autres candidoses des muqueuses (à l'exception de la candidose vaginale, cf. ci-dessous): 50 mg une fois par jour pendant 14 à 30 jours. En cas de candidose œsophagienne, on peut en remplacement administrer une dose unique de 400 mg.
4.candidose vaginale: 150 mg en dose unique.
5.prophylaxie des candidoses chez des patients avec une neutropénie induite par une chimiothérapie ou une radiothérapie: 200 à 400 mg une fois par jour. Le traitement sera commencé quelques jours avant la date prévue d'apparition de la neutropénie et poursuivi pendant encore 7 jours après l'atteinte d'un nombre de neutrophiles >1000/mm3.
6.prophylaxie d'une candidose oropharyngée chez des patients sous chimiothérapie sans neutropénie grave: 400 mg une fois par semaine.
7.dermatomycoses (p.ex. tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris) et candidoses cutanées: 150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines.Le tinea pedis peut cependant nécessiter une durée de traitement allant jusqu'à 6 semaines.
8.pityriasis versicolor: 300 mg une fois par semaine pendant 2 semaines ou 50 mg une fois par jour pendant 2 à 4 semaines. Chez certains patients, une administration unique de 300 à 400 mg est suffisante. Dans d'autres cas, une troisième dose de 300 mg peut s'avérer nécessaire lors d'un schéma thérapeutique hebdomadaire.
9.candidémie: 400 mg le premier jour, puis 200 mg une fois par jour les jours suivants. La durée du traitement sera fonction de la réponse clinique. En cas de réponse clinique insuffisante, la dose peut être augmentée à 400 mg une fois par jour.
10.méningite cryptococcique: 400 mg le premier jour, puis 200 à 400 mg une fois par jour les jours suivants, en fonction de la réponse du patient. La durée du traitement est fonction de la réponse clinique et mycologique. Elle est habituellement de 6 à 8 semaines.
11.prophylaxie des récidives de méningite cryptococcique chez les patients atteints du SIDA: après le traitement primaire, l'utilisation de fluconazole à une posologie de 200 mg une fois par jour en traitement suppresseur peut être poursuivie. Tant que l'on ne dispose d'aucune expérience sur la durée de traitement nécessaire, un traitement illimité, mais d'au moins 12 mois est recommandé.
Le fluconazole est disponible aussi bien pour une administration par voie orale (capsules ou poudre pour la préparation d'une suspension) que pour une administration intraveineuse (solution pour perfusion). La voie d'administration sera choisie en fonction de l'état clinique du patient.
La biodisponibilité étant similaire entre l'administration par voie orale et intraveineuse, le passage d'une administration intraveineuse à une administration orale (ou vice versa) est possible sans ajustement posologique.
Enfants âgés de 4 semaines ou plus et adolescents (voir «Pharmacocinétique», paragraphe «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Les capsules de Fluconazol Helvepharm ne conviennent pas à une utilisation chez l'enfant.
Chez l'enfant, il convient d'utiliser d'autres préparations de fluconazole sous une forme galénique appropriée (suspension orale ou solution pour perfusion).
Il faut en particulier tenir compte du fait que les recommandations posologiques suivantes (en mg/kg) ne peuvent pas être appliquées dans tous les cas avec les dosages de capsules disponibles, surtout lorsque le poids corporel est faible.
Le fluconazole est administré une fois par jour.
La posologie chez l'enfant et l'adolescent est en fonction du poids corporel (voir ci-dessous). Une dose maximale de 400 mg par jour (correspondant à la plus forte dose chez l'adulte) ne doit pourtant pas être dépassée.
La dose de fluconazole recommandée est de 2 à 3 mg/kg une fois par jour pour les candidoses des muqueuses. Le premier jour, une dose initiale de 4 à 6 mg/kg peut être administrée afin d'atteindre plus rapidement les concentrations de l'état d'équilibre.
Pour le traitement de la candidémie et des infections à cryptocoques, la dose recommandée est de 6 à 12 mg/kg une fois par jour, selon le degré de sévérité de l'affection.
Pour la prophylaxie d'une candidose chez les patients immunodéficients présentant un risque accru en raison d'une neutropénie faisant suite à une chimiothérapie ou une radiothérapie, la dose recommandée est de 3-12 mg/kg une fois par jour en fonction de la gravité et de la durée attendue de la neutropénie.
Le traitement doit commencer quelques jours avant le début prévu de la neutropénie et après avoir atteint un nombre de neutrophiles >1000/mm3 doit encore être continué pendant 7 jours.
Comme c'est le cas chez l'adulte, la durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique à l'infection correspondante.
Si la fonction rénale est normale, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.
Le fluconazole est principalement excrété dans l'urine sous forme inchangée. En cas de traitement par dose unique, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie.
Lorsqu'un traitement par doses multiples est nécessaire chez des patients présentant une fonction rénale réduite, une dose initiale de 50 à 400 mg sera administrée. Ensuite, la dose journalière (selon l'indication) sera adaptée comme suit.
≤50 (sans dialyse)
100% après chaque hémodialyse
Si seule la concentration de la créatinine sérique (Ccr) est connue, la clairance de la créatinine (Clcr) peut être estimée au moyen de la formule suivante:
Hommes: Clcr (ml/min) = [(140 - âge) × (poids en kg)] : 72 × Ccr (mg/100 ml)
Femmes: résultat de la formule ci-dessus, multiplié par 0.85
Il n'existe pas de données pharmacocinétiques relatives aux enfants présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, il n'est pas possible d'établir des recommandations posologiques pour cette population.
·hypersensibilité connue au fluconazole ou à l'un des excipients de Fluconazol Helvepharm, ainsi qu'à d'autres dérivés azolés.
·administration concomitante de médicaments métabolisés par l'iso-enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et susceptibles d'allonger l'intervalle QT, tels que quinidine, érythromycine ou sertindole (cf. «Mises en garde et précautions»).
Il n'existe pas d'étude approfondie de l'intervalle QT du fluconazole. Certains dérivés azolés ont toutefois été mis en relation avec un allongement du segment QT sur l'ECG, et des allongements de l'intervalle QTc ainsi que des torsades de pointes ont été très rarement rapportés depuis l'introduction du fluconazole sur le marché. En présence de facteurs de risque potentiels de proarythmies, le fluconazole doit donc être utilisé avec prudence. Ces facteurs de risque englobent un allongement congénital ou acquis de l'intervalle QT, une cardiomyopathie (en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque), des arythmies symptomatiques préexistantes, une bradycardie sinusale et des déséquilibres électrolytiques (en particulier une hypokaliémie). En outre, le risque est augmenté en cas de traitement concomitant par d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Cela vaut en particulier pour les substrats du CYP3A4 ayant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT et pour les antiarythmiques tels que l'amiodarone.
Le traitement concomitant par des médicaments de ce type peut par conséquent être contre-indiqué.
Avant de débuter et pendant le traitement par le fluconazole, l'équilibre électrolytique doit être surveillé et tout déséquilibre tel qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doit être corrigé.
De rares cas d'atteinte hépatotoxique sévère ont été observés avec le fluconazole, dont certains ont eu une issue fatale. Cependant, il s'agissait surtout de patients atteints de graves maladies de fond. Dans les cas d'hépatotoxicité liés au fluconazole, aucune relation manifeste avec la dose journalière totale, la durée du traitement, le sexe ou l'âge des patients n'a été mise en évidence. En règle générale, l'hépatotoxicité du fluconazole était réversible après l'arrêt du traitement.
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement durant un traitement par le fluconazole. Les patients qui, lors du traitement avec du fluconazole, présentent des valeurs anormales des tests de la fonction hépatique doivent être surveillés afin de prévenir une lésion hépatique plus grave. Le traitement par le fluconazole doit être arrêté lors de l'apparition d'indices cliniques d'une affection hépatique pouvant être imputée au fluconazole.
La prudence est de rigueur lors de l'administration de fluconazole à des patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique.
Dans des cas rares, des patients ont développé, durant le traitement par le fluconazole, des réactions cutanées sévères telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, une PEAG (pustulose exanthématique aiguë généralisée) ou un syndrome DRESS. Un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) est caractérisé par trois des symptômes suivants ou plus: réaction cutanée (telle qu'exanthème ou dermatite exfoliative), éosinophilie, fièvre et lymphadénopathie ainsi qu'une ou plusieurs complications systémiques telles qu'hépatite, myocardite, néphrite, péricardite, pneumonie interstitielle ou vasculite. Le syndrome DRESS peut survenir avec une latence de plusieurs semaines.
En cas d'apparition d'un exanthème pouvant être mis en relation avec le fluconazole chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un exanthème apparaît chez un patient atteint d'une infection fongique invasive/systémique, une surveillance stricte s'impose et l'administration de fluconazole doit être arrêtée si des éruptions bulleuses, un érythème multiforme ou des symptômes systémiques supplémentaires tels que fièvre ou lymphadénopathie se développent.
Les patients sidéens sont davantage exposés à l'apparition de réactions cutanées graves.
Des cas d'anomalies congénitales ont été rapportés chez des enfants dont les mères avaient été exposées au fluconazole pendant la grossesse (surtout pendant le premier trimestre) (voir «Grossesse/Allaitement»). Des cas d'avortements spontanés ont également été rapportés. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à environ 1 semaine (c.-à-d. 5 à 6 demi-vies) après la dernière dose du traitement.
Une insuffisance surrénalienne a été rapportée dans le cadre de l'utilisation d'antifongiques azolés (y compris le fluconazole). Celle-ci était réversible dans la plupart des cas. Il convient de surveiller sur ce point en particulier les patients ayant des facteurs de risque préexistants d'insuffisance surrénalienne et ceux traités par un glucocorticoïde systémique.
Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, la prudence est de rigueur lors de l'administration de fluconazole (voir aussi «Instructions spéciales pour la posologie»).
Interactions (voir aussi «Interactions»)
Le fluconazole est un inhibiteur modéré de l'iso-enzyme CYP2C9 du cytochrome P450 et du CYP3A4, ainsi qu'un inhibiteur de l'iso-enzyme CYP2C19. L'administration de fluconazole à des patients recevant en même temps des substances métabolisées par le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP3A4 peut entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Lorsque ces substances ont une marge thérapeutique étroite, les patients seront attentivement surveillés.
Les capsules de Fluconazol Helvepharm 50/150/200 mg contiennent respectivement 16,60/49,80/66,40 mg de lactose par capsule. Les patients présentant la rare intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose doivent tenir compte de ces quantités.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du fluconazole
L'administration concomitante de fluconazole et de rifampicine a entraîné une réduction de 25% de l'AUC du fluconazole (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps) et de 20% de la demi-vie du fluconazole. Lors d'un traitement concomitant par la rifampicine, une augmentation de la dose de fluconazole peut donc s'avérer nécessaire.
L'influence d'autres inducteurs enzymatiques n'a pas été étudiée. Il est toutefois vraisemblable que l'administration concomitante d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que carbamazépine, phénytoïne, mitotane, enzalutamide ou préparations de millepertuis) entraîne des modifications comparables. Il faut dès lors prendre en compte le fait qu'une induction enzymatique peut persister au moins 4 semaines après l'arrêt de l'inducteur.
L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide (doses multiples) et de fluconazole a entrainé une augmentation de 40% de la concentration plasmatique du fluconazole. Chez les sujets sains, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, il faut toutefois tenir compte de cette exposition accrue au fluconazole.
Influence du fluconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Le fluconazole est un inhibiteur modéré des iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4 du CYP450, ainsi qu'un inhibiteur du CYP2C19. L'administration concomitante de fluconazole à des patients, en même temps que des médicaments métabolisés par le CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4 peut ainsi entraîner une élévation des taux sériques de ces substances. Le risque d'effets indésirables peut être augmenté en conséquence. Les répercussions de cette association dépendent du principe actif et de sa marge thérapeutique. Les patients recevant des traitements concomitants de ce type doivent par conséquent être étroitement surveillés. Il faut tenir compte du fait que l'effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste au-delà de l'arrêt du traitement.
En raison du grand nombre de principes actifs concernés, il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interaction potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc en principe de consulter aussi leurs informations professionnelles respectives afin de s'informer sur leurs voies métaboliques et sur les ajustements posologiques (ou d'autres mesures) éventuellement nécessaires. Cela s'applique en particulier chez les patients prenant plusieurs comédications ainsi qu'en présence d'une fonction hépatique ou rénale réduite.
Les substrats du CYP3A4 ayant le potentiel d'allonger l'intervalle QT présentent un risque de tachyarythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes, lors d'une administration concomitante avec des inhibiteurs enzymatiques tels que le fluconazole. L'administration concomitante de fluconazole avec ce type de médicaments peut donc être contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»).
Il faut également tenir compte du fait qu'en cas d'utilisation de médicaments dont le principe actif est appliqué en tant que prodrogue et la transformation en fraction active implique une participation importante du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19, l'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le fluconazole peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de la fraction active et ainsi une efficacité réduite. Ceci s'applique p.ex. au losartan. Dans le cas d'un traitement concomitant par le fluconazole, la tension artérielle de ces patients doit être étroitement surveillée. Un autre exemple est le clopidogrel.
Quelques exemples sont fournis ci-après pour chacune des trois enzymes du CYP450 concernées (par ordre alphabétique):
Substrats du CYP3A4: alfentanil, benzodiazépines de courte durée d'action (p.ex. midazolam, triazolam), bortézomib, bosentan, inhibiteur calcique, carbamazépine, ciclosporine, cyclophosphamide, alcaloïdes de l'ergot de seigle, érythromycine, éthinylestradiol (voir ci-après), fentanyl, géfitinib, certains glucocorticoïdes (voir ci-après), certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (p.ex. atorvastatine, simvastatine; voir ci-après), méthadone, olaparib, inhibiteurs de la protéase (tels que atazanavir, darunavir, fosamprenavir, saquinavir, tipranavir), rifabutine, sirolimus, tacrolimus, tofacitinib, vinca-alcaloïdes et zidovudine.
Substrats du CYP2C9: anticoagulants oraux, bosentan, célécoxib, cyclophosphamide, fluvastatine (voir ci-après), anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, p.ex. diclofénac, flurbiprofène, ibuprofène, lornoxicam, méloxicam, naproxène, piroxicam), phénytoïne et sulfonylurées.
Substrats du CYP2C19: citalopram, indométacine, phénobarbital, inhibiteurs de la pompe à protons, tofacitinib, acide valproïque, voriconazole (voir ci-après).
Voriconazol: Deux études d'interactions menées avec le voriconazole (substrat du CYP2C9 et du CYP2C19) ont montré que l'administration concomitante de fluconazole – indépendamment de la posologie des deux substances – entraînait une nette augmentation de l'exposition au voriconazole. L'administration conjointe des deux antifongiques azolés est par conséquent déconseillée.
Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase: Lors de l'administration concomitante de fluconazole et d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, qui sont métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. atorvastatine, simvastatine) ou le CYP2C9 (p.ex. fluvastatine), il existe un risque accru de myopathie ou de rhabdomyolyse. Si un traitement concomitant s'avère nécessaire, il convient de contrôler les concentrations de créatine-kinase (CK) et de surveiller les patients à la recherche de signes de myopathie ou de rhabdomyolyse (douleurs ou sensibilité musculaires, faiblesse musculaire). Le traitement par l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase doit être arrêté si le taux de créatine kinase (CK) augmente fortement ou en cas de suspicion d'une myopathie ou d'une rhabdomyolyse.
Glucocorticoïdes: À l'arrêt du fluconazole, le métabolisme de la prednisone et d'autres glucocorticoïdes peut être accéléré en raison de l'augmentation de l'activité du CYP3A4, ce qui est susceptible d'entraîner une insuffisance corticosurrénalienne. C'est pourquoi les patients traités à long terme par le fluconazole et des glucocorticoïdes doivent être étroitement surveillés après l'arrêt du fluconazole afin de détecter d'éventuels signes d'insuffisance corticosurrénalienne. Il convient alors de tenir compte du fait que l'effet inhibiteur enzymatique ne diminue que progressivement.
Contraceptifs oraux: Deux études pharmacocinétiques ont été menées chez des sujets recevant conjointement un contraceptif oral combiné (0.03 mg d'éthinylestradiol + 0.15 mg de lévonorgestrel) et des doses multiples de fluconazole. Aucune modification pertinente des taux hormonaux n'a été observée lors de l'administration de 50 mg de fluconazole par jour. Après la prise de 200 mg/jour de fluconazole, l'AUC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel a augmenté respectivement de 40% et 24%. Une influence sur l'efficacité contraceptive est donc improbable.
Aucune étude n'a été menée avec des contraceptifs à base d'autres progestatifs.
Autres interactions pharmacocinétiques:
Le fluconazole peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'amitriptyline ou de nortriptyline administrées de manière concomitante, ce qui est susceptible de renforcer leurs effets indésirables. Il est conseillé de déterminer les concentrations plasmatiques d'amitriptyline / nortriptyline au début d'une association avec du fluconazole et après env. 1 semaine. En cas de besoin, il conviendra d'ajuster la dose d'amitriptyline / nortriptyline.
Dans une étude d'interactions, l'administration quotidienne de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une réduction de 18% du taux de clairance plasmatique moyenne de la théophylline, un substrat du CYP1A2. Les patients recevant de la théophylline à dose élevée ou exposés par ailleurs à un risque accru de toxicité liée à la théophylline doivent être surveillés à la recherche de signes de toxicité de la théophylline pendant le traitement par le fluconazole. Le traitement devra être modifié de façon adéquate en cas d'apparition de signes d'une toxicité.
Dans une étude d'interactions, un allongement du temps de prothrombine de 12% a été observé lors de l'administration concomitante de fluconazole et de warfarine à des sujets en bonne santé. Il n'existe aucune étude avec l'acénocoumarol ou le phenprocoumone. Après la commercialisation, on a fait état de saignements (épistaxis, hématurie, méléna, hémorragies gastro-intestinales) en relation avec une augmentation du temps de prothrombine chez des patients recevant simultanément du fluconazole et de la warfarine. Chez les patients qui reçoivent des anticoagulants antagonistes de la vitamine K conjointement avec du fluconazole, il faut soigneusement contrôler l'INR et, le cas échéant, adapter la posologie des anticoagulants.
Des études in vitro ont mis en évidence un antagonisme entre l'amphotéricine B et les dérivés azolés. Le mécanisme d'action des imidazolés repose sur l'inhibition de la synthèse de l'ergostérol au niveau de la membrane cellulaire fongique. L'amphotéricine B se lie aux stéroïdes dans la membrane cellulaire et modifie la perméabilité de celle-ci. Un effet semblable peut avoir lieu avec l'amphotéricine B liposomale. La pertinence clinique de cet antagonisme est encore inconnue.
Dans le cadre d'expériences animales, l'administration concomitante de fluconazole et d'amphotéricine B à des souris immunodéficientes ou immunocompétentes infectées a donné les résultats suivants: antagonisme des deux principes actifs dans les cas d'infection systémique à A. fumigatus; aucune interaction dans les cas d'infection intracrânienne à Cryptococcus neoformans; léger effet antifongique additif dans les cas d'infection systémique à C. albicans. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
L'utilisation du fluconazole pendant la grossesse doit être évitée sauf si, en présence d'une infection fongique sévère ou potentiellement létale, les bénéfices attendus du fluconazole l'emportent sur les risques encourus par le fœtus. Une grossesse doit être exclue avant le début du traitement. (Pour l'utilisation chez les femmes en âge de procréer, voir «Mises en garde et précautions»).
Des cas d'anomalies congénitales multiples ont été rapportés chez des enfants dont les mères avaient été traitées (surtout pendant le premier trimestre de la grossesse) pendant trois mois ou plus par des doses élevées de fluconazole (400 à 800 mg/jour). Il s'agit ici d'un schéma de malformations caractéristique rare qui a comporté les anomalies suivantes: brachycéphalie, fentes palatines et autres malformations faciales, développement anormal de la voûte crânienne, os anormalement longs, côtes anormalement minces, fémurs arqués et arthrogrypose, ainsi que des anomalies cardiaques congénitales. Un lien entre l'administration du fluconazole et ces événements indésirables ne peut pas être exclu.
Des cas d'avortements spontanés et d'anomalies congénitales (en particulier du système cardiovasculaire) chez des enfants ont également été rapportés quand les mères avaient été traitées par seulement 150 mg de fluconazole en doses uniques ou multiples au cours du premier trimestre de grossesse.
Dans les études chez l'animal, des effets indésirables sur le fœtus ont également été observés lorsque des doses élevées, toxiques pour la mère, étaient administrées (cf. «Données précliniques»).
Le fluconazole passe dans le lait maternel. Des concentrations de fluconazole dans le lait maternel semblables aux concentrations plasmatiques ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). L'absorption quotidienne de fluconazole par le nourrisson à travers le lait maternel (lors d'une absorption de 150 ml/kg/jour de lait maternel) est estimée à environ 40% de la dose néonatale recommandée (pour les nourrissons de moins de 2 semaines) ou de 13% de la dose recommandée pour les nourrissons souffrant de candidose des muqueuses.
Il est déconseillé d'allaiter pendant l'utilisation de fluconazole, en particulier à des doses élevées.
En revanche, l'allaitement peut être poursuivi après une dose unique de 150 mg de fluconazole. Il est toutefois recommandé de tirer le lait et de l'éliminer pendant les 48 heures suivant la prise du médicament.
Aucune étude sur l'influence du fluconazole sur l'aptitude à la conduite n'a été menée. Le fluconazole peut cependant entraîner des effets indésirables tels que des vertiges et, occasionnellement, des crises convulsives, qui sont susceptibles d'altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par le fluconazole avec la fréquence suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), inconnus (événements obtenus le plus souvent à partir de notifications spontanées de pharmacovigilance et dont la fréquence exacte ne peut être estimée de manière fiable).
Rares: neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, agranulocytose.
Rares: anaphylaxie, angioœdème.
Rares: hypokaliémie, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie.
Occasionnels: insomnie, somnolence.
Occasionnels: vertiges, paresthésies, dysgueusie, convulsions.
Rares: tremblements.
Occasionnels: vertiges rotationnels.
Rares: allongement de QT, torsade de pointes.
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements.
Occasionnels: sécheresse buccale, flatulence, dyspepsie.
Fréquents: augmentation de l'ALAT et/ou de l'ASAT, augmentation des phosphatases alcalines.
Occasionnels: hyperbilirubinémie, ictère, cholestase.
Rares: hépatite, nécrose hépatocellulaire, insuffisance hépatique (avec issue fatale dans des cas isolés).
Occasionnels: prurit, urticaire, transpiration accrue, exanthème médicamenteux (y compris exanthème médicamenteux fixe).
Rares: alopécie, œdème facial, dermatite exfoliative, réactions cutanées sévères (p. ex.syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, PEAG et syndrome DRESS; voir «Mises en garde et précautions»).
Occasionnels: fatigue, malaise, asthénie, fièvre.
Chez certains patients, notamment chez ceux souffrant de maladies primaires sévères telles que SIDA ou de tumeurs malignes, des anomalies des fonctions rénale et hépatique et des troubles hématologiques tels qu'une éosinophilie et une anémie (cf. «Mises en garde et précautions») ont été observés pendant un traitement par le fluconazole ou par d'autres préparations comparables. Leur signification clinique et leur lien de causalité avec le traitement par le fluconazole ne sont toutefois pas clairs.
Dans les études cliniques, le profil et la fréquence des effets indésirables (y compris les modifications des paramètres biologiques) étaient comparables chez les enfants et chez les adultes.
Des cas d'hallucinations et/ou de comportements paranoïdes ont été rapportés après un surdosage du fluconazole (avec des doses supposées allant jusqu'à 8200 mg).
Il n'existe aucun antidote spécifique. Un traitement symptomatique (avec des mesures de soutien et un lavage gastrique si nécessaire) doit éventuellement être mis en place.
Le fluconazole est essentiellement excrété dans l'urine; une diurèse forcée pourrait donc favoriser son élimination. Une séance d'hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de 50% environ.
Le fluconazole est un antifongique triazolé qui inhibe de façon spécifique la synthèse des stérols fongiques. Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450.
Dans le modèle animal, le fluconazole s'est avéré efficace aussi bien après administration intraveineuse qu'après administration orale pour le traitement des infections fongiques suivantes:
·infections à Candida sp., y compris la candidose systémique chez l'animal immunodéficient
·infections à Cryptococcus neoformans, y compris les infections intracrâniennes
·infections à Microsporum sp.
·infections à Trichophyton sp.
·infections dues à Blastomyces dermatitidis
·infections à Coccidioides immitis, y compris les infections intracrâniennes, et
·infections à Histoplasma capsulatum chez des animaux normaux et immunosupprimés.
Des surinfections par des espèces de Candida qui n'appartiennent pas à Candida albicans ont été rapportées. Ces espèces de Candida (par exemple Candida krusei) sont souvent insensibles au fluconazole. Le cas échéant, de telles situations nécessitent un traitement antifongique alternatif.
Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole en administration intraveineuse et orale sont semblables. Après administration orale, le fluconazole est bien résorbé, les concentrations plasmatiques et la biodisponibilité systémique atteignent plus de 90% de celles obtenues après administration intraveineuse.
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée. Les pics de concentration plasmatique après une administration unique orale de 100 mg et de 400 mg de fluconazole sont de 1.9 mg/l et de 6.7 mg/l respectivement. Une administration orale pendant 6 à 10 jours conduit à une concentration plasmatique maximale 2.5 fois plus élevée que celle obtenue après une dose unique.
Une administration quotidienne unique permet d'atteindre 90% de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre après 4 à 5 jours. Si la dose est doublée le premier jour, les 90% de la concentration plasmatique observée à l'état d'équilibre sont atteints dès le 2ème jour déjà.
La résorption après administration orale n'est pas influencée par la prise simultanée de nourriture. Chez le sujet à jeun, les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 0.5 à 1.5 heure après l'administration.
Le volume de distribution est proche de celui de l'eau corporelle totale (0.8 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (12%). Les concentrations dans la salive et dans les expectorations sont semblables aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les concentrations de fluconazole dans le liquide céphalorachidien atteignent 80% des concentrations plasmatiques. En l'absence d'inflammation méningée, les concentrations dans le liquide céphalorachidien représentent 60% des concentrations plasmatiques.
Dans la couche cornée, dans l'épiderme et dans les glandes sudoripares de la peau, le fluconazole atteint des concentrations élevées, qui dépassent les concentrations sériques. Le fluconazole s'accumule dans la couche cornée. Lors de l'administration d'une dose journalière de 50 mg en une seule prise pendant 12 jours, les concentrations de fluconazole dans la couche cornée étaient de 73.3 µg/g après 12 jours; elles atteignaient encore 5.8 µg/g sept jours après l'arrêt du traitement. Pour une posologie de 150 mg une fois par semaine pendant 2 semaines, la concentration maximale dans la couche cornée était de 23.4 µg/g le 7ème jour et de 7.1 µg/g 7 jours après la deuxième dose.
Le fluconazole passe la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Dans une étude menée sur n = 10 sujets, le fluconazole était détectable dans le lait maternel pendant 48 heures après l'administration d'une dose unique de 150 mg. La concentration moyenne dans le lait maternel correspondait à environ 98% de celle dans le plasma de la mère.
On n'a pas détecté de métabolites circulants.
La demi-vie plasmatique est d'environ 30 heures. Le fluconazole est essentiellement excrété par voie rénale; 80% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine.
La longue demi-vie plasmatique permet l'administration d'une dose unique en cas de candidose vaginale et l'administration d'une dose quotidienne ou d'une dose hebdomadaire dans les autres indications.
Le fluconazole agit spécifiquement sur les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450. Le fluconazole n'influence ni les concentrations plasmatiques de testostérone chez l'homme ni les concentrations d'hormones stéroïdes chez la femme en âge de procréer.
Chez l'enfant, la clairance systémique est environ deux fois plus élevée que chez l'adulte.
Par conséquent, la demi-vie est plus courte chez l'enfant (environ 20 heures) que chez l'adulte (environ 30 heures). Lors d'une administration une fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint après environ 4 à 5 jours chez l'enfant et en revanche seulement après 6 jours chez l'adulte.
Le volume de distribution est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte: 950 ml/kg chez les enfants dont l'âge moyen est de 6 mois et 880 ml/kg chez les enfants dont l'âge moyen est de 10 ans.
Données pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents
9 mois-13 ans
Suspension orale, dose unique 2 mg/kg
Suspension orale, dose unique 8 mg/kg
5 ans–15 ans
IV, doses multiples 2 mg/kg
IV, doses multiples 4 mg/kg
IV, doses multiples 8 mg/kg
Suspension orale, doses multiples 3 mg/kg
* Déterminée le dernier jour.
Avec une administration journalière unique, l'état d'équilibre a été atteint après environ 4 à 5 jours chez les enfants et après 6 jours chez les adultes.
La pharmacocinétique d'une dose orale unique de 50 mg de fluconazole a été étudiée chez 22 volontaires d'un âge ≥65 ans. 10 de ces patients ont reçu simultanément un diurétique. Par rapport aux données de populations de jeunes adultes, la concentration plasmatique maximale était augmentée d'un facteur 1.4 et elle a été atteinte 1.2 heure après la prise. Par rapport aux sujets jeunes, l'AUC moyenne était augmentée d'un facteur 2.2 et la demi-vie était allongée d'un facteur 2.1. De plus, la clairance rénale estimée ainsi que le pourcentage de substance inchangée dans l'urine étaient plus bas chez les volontaires âgés que chez les sujets plus jeunes. Les valeurs de la clairance de la créatinine étaient en général aussi diminuées (en moyenne à 74 ml/min) chez les sujets âgés. Ces résultats indiquent que la modification de la pharmacocinétique du fluconazole chez les patients âgés par rapport aux patients jeunes est due à la limitation de la fonction rénale.
Une réduction de la fonction rénale influence considérablement la pharmacocinétique du fluconazole. Il existe un rapport inverse entre la demi-vie d'élimination de la substance et la clairance de la créatinine. En cas d'insuffisance rénale, il peut s'avérer nécessaire de réduire la dose de Fluconazol Helvepharm (cf. «Instructions spéciales pour la posologie: Patients présentant une fonction rénale réduite»).
Hémodialyse: Une hémodialyse de 3 heures réduit les concentrations plasmatiques de fluconazole de 50% environ.
Des études au long cours menées sur des souris et des rats qui ont reçu du fluconazole durant 24 mois à des doses journalières orales de 2.5 mg/kg, 5 mg/kg ou 10 mg/kg (environ 2 à 7 fois la dose recommandée chez l'homme) n'ont mis en évidence aucun indice de potentiel cancérogène du fluconazole.
Les rats mâles, traités par 5 mg et 10 mg de fluconazole/kg/jour, ont présenté une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires.
Les études de mutagénicité avec le fluconazole, portant sur quatre souches de S. typhimurium et sur le système des cellules L5178Y de lymphome chez la souris, avec et sans activité métabolique, sont restées négatives.
Les études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse de souris après administration orale de fluconazole) et les études in vitro (lymphocytes humains dans une solution contenant 1000 µg/ml de fluconazole) n'ont mis en évidence aucun indice de mutations chromosomiques.
La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été influencée par l'administration quotidienne de 5 mg, 10 mg ou 20 mg de fluconazole p.o., respectivement de 5 mg, 25 mg ou 75 mg de fluconazole/kg en IV bien que la gestation ait été légèrement prolongée pour des doses orales de 20 mg/kg.
Dans des études d'embryotoxicité menées sur des rats, des dosages de 5 ou 10 mg/kg n'ont pas eu d'influence sur le fœtus. A des dosages de 25 mg/kg et 50 mg/kg ou plus, des anomalies anatomiques (côte supplémentaire, dilatation des bassinets) ainsi qu'un retard de l'ossification ont été observés à une fréquence accrue. Chez les rats qui ont reçu des doses allant de 80 mg/kg (environ 20 à 60 fois la dose recommandée chez l'homme) à 320 mg/kg, des anomalies fœtales telles que des côtes ondulées, un palatoschizis et une ossification crâniofaciale défectueuse ont été fréquemment observés. En outre, le taux de mortalité était accru. Ces effets s'accompagnent d'une inhibition de la synthèse des œstrogènes chez les rats et sont probablement la conséquence de l'effet connu d'une diminution du taux d'œstrogènes sur la grossesse, l'organogenèse et la naissance.
Chez les lapins en gestation, une altération de la prise pondérale a été observée pour tous les dosages du fluconazole. A des doses supérieures à 20 mg/kg, des avortements se sont produits.
Dans une étude périnatale menée sur des rats traités par 5 mg/kg, 20 mg/kg et 40 mg/kg de fluconazole IV, une dystocie et une prolongation de la mise bas ont été observées chez certains animaux à la posologie de 20 mg/kg (environ 5 à 15 fois la posologie recommandée chez l'homme) et à la posologie de 40 mg/kg; ces manifestations n'ont cependant pas été observées pour une posologie de 5 mg/kg.
A ces doses, les naissances compliquées étaient accompagnées d'une légère augmentation du nombre de mort-nés et d'une diminution de celui des nouveau-nés survivants.
Chez les rats, l'effet sur la naissance peut être imputé à l'effet antiœstrogénique, spécifique à l'espèce, des hautes doses de fluconazole. Chez les femmes traitées par fluconazole, ces modifications hormonales n'ont pas été observées.
Le fluconazole ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Fluconazol Helvepharm doit être conservé au-dessous de 25 °C.
Fluconazol Helvepharm doit être conservé hors de portée des enfants, dans son emballage original.
Fluconazol Helvepharm capsules 50 mg: 7. (B)
Fluconazol Helvepharm capsules 50 mg: 28. (B)
Fluconazol Helvepharm capsules 150 mg: 1. (B)
Fluconazol Helvepharm capsules 150 mg: 4. (B)
Fluconazol Helvepharm capsules 200 mg: 2. (B)
Fluconazol Helvepharm capsules 200 mg: 7. (B)