Source: https://pharmacafennica.fi/spc/3633263
Timestamp: 2020-07-13 18:42:36+00:00
Document Index: 22943735

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', '§\n26', 'kko ', 'kko ']

KEYTRUDA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 50 mg - Pharmaca Fennica
KEYTRUDA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 50 mg
picture_as_pdf Potilaskortti - KEYTRUDA
picture_as_pdf Potilasopas - KEYTRUDA
Yksi injektiopullo kuiva-ainetta sisältää 50 mg pembrolitsumabia.
Käyttökuntoon saattamisen jälkeen 1 ml välikonsentraattia sisältää 25 mg pembrolitsumabia.
Pembrolitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen PD‑1:n (programmed death‑1) vasta-aine (IgG4/kappa-isotyyppi, jossa on stabiloiva sekvenssin muutos Fc-osassa). Pembrolitsumabi on tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-soluissa).
KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu imusolmukkeisiin edenneen, levinneisyysasteen III melanooman liitännäishoitoon aikuisille, joille on tehty täydellinen poistoleikkaus (ks. kohta Farmakodynamiikka).
KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoitoon aikuisille, joiden kasvaimet ilmentävät PD-L1-ligandia ja joiden TPS (tumour proportion score) on ≥ 50 % ja joiden kasvaimessa ei ole EGFR- tai ALK-positiivisia mutaatioita.
KEYTRUDA yhdistelmänä pemetreksedin ja platinasolunsalpaajahoidon kanssa on tarkoitettu metastasoituneen, ei-levyepiteeliperäisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoitoon aikuisille, joiden kasvaimissa ei ole EGFR- tai ALK-positiivisia mutaatioita.
KEYTRUDA yhdistelmänä karboplatiinin ja joko paklitakselin tai nab-paklitakselin kanssa on tarkoitettu metastasoituneen, levyepiteeliperäisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoitoon aikuisille.
KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu paikallisesti edenneen tai metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon aikuisille, joiden kasvaimet ilmentävät PD-L1-ligandia ja joiden TPS on ≥ 1 % ja jotka ovat saaneet aiemmin ainakin yhtä solunsalpaajahoitoa. KEYTRUDA-hoidon aloittamisen edellytyksenä on myös, että potilaat, joiden kasvaimessa on EGFR- tai ALK-positiivisia mutaatioita, ovat aiemmin saaneet täsmähoitoa.
Klassinen Hodgkinin lymfooma
KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu sellaisten aikuisten potilaiden hoitoon, joilla on relapsoitunut tai refraktorinen klassinen Hodgkinin lymfooma ja joilla autologinen kantasolujen siirto ja hoito brentuksimabivedotiinilla ovat epäonnistuneet tai jotka eivät sovellu autologiseen kantasolujen siirtoon ja joilla brentuksimabivedotiinihoito on epäonnistunut.
Uroteelikarsinooma
KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu paikallisesti edenneen tai metastasoituneen uroteelikarsinooman hoitoon aikuisille, jotka ovat aiemmin saaneet platinapohjaista solunsalpaajahoitoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).
KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu paikallisesti edenneen tai metastasoituneen uroteelikarsinooman hoitoon aikuisille, jotka eivät sovellu saamaan sisplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa ja joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä (Combined Positive Score) on ≥ 10 (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinooma
KEYTRUDA monoterapiana tai yhdistelmänä platinaa ja 5‑fluorourasiilia (5‑FU) sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa on tarkoitettu pään ja kaulan alueen metastasoituneen tai leikkaukseen soveltumattoman uusiutuneen levyepiteelikarsinooman ensilinjan hoitoon aikuisille, joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä on ≥ 1 (ks. kohta Farmakodynamiikka).
KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu pään ja kaulan alueen uusiutuneen tai metastasoituneen levyepiteelikarsinooman hoitoon aikuisille, joilla kasvaimet ilmentävät PD‑L1-ligandia ja joiden TPS on ≥ 50 % ja joilla tauti on edennyt platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).
KEYTRUDA yhdistelmänä aksitinibin kanssa on tarkoitettu pitkälle edenneen munuaissolukarsinooman ensilinjan hoitoon aikuisille (ks kohta Farmakodynamiikka).
Syövän hoitoon perehtyneen erikoislääkärin on aloitettava hoito ja valvottava sen toteuttamista.
PD-L1-määritys ei-pienisoluista keuhkosyöpää, uroteelikarsinoomaa tai pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla
Jos KEYTRUDA-valmistetta käytetään monoterapiana, on suositeltavaa määrittää PD‑L1:n ilmentyminen kasvaimissa validoidulla testillä ei-pienisoluista keuhkosyöpää tai aiemmin hoitamatonta uroteelikarsinoomaa sairastavien potilaiden valitsemiseksi (ks. kohdat Käyttöaiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).
Pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavat potilaat valitaan saamaan KEYTRUDA-valmistetta monoterapiana tai yhdessä platinaa ja 5-fluorourasiilia (5-FU) sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa sen perusteella, todetaanko heillä validoidulla testillä varmistettu PD-L1-ligandin ilmentyminen (ks. kohdat Käyttöaiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).
Suositeltu KEYTRUDA-annos monoterapiana on joko 200 mg kolmen viikon välein tai 400 mg kuuden viikon välein annettuna 30 minuutin infuusiona laskimoon.
Suositeltu KEYTRUDA-annos osana yhdistelmähoitoa on 200 mg kolmen viikon välein annettuna 30 minuutin infuusiona laskimoon.
KEYTRUDA-hoitoa jatketaan taudin etenemiseen saakka tai kunnes ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä. Epätyypillisiä vasteita on havaittu (kasvaimen ohimenevää kasvua alkuvaiheessa tai pieniä uusia leesioita ensimmäisten kuukausien aikana, minkä jälkeen kasvain alkaa pienentyä). Jos potilaan kliininen tila on vakaa, kun ensimmäisiä viitteitä taudin etenemisestä havaitaan, suositellaan hoidon jatkamista, kunnes taudin eteneminen on varmistunut.
Melanooman liitännäishoidossa KEYTRUDA-valmistetta annetaan sairauden uusiutumiseen asti tai kunnes ilmaantuu toksisia vaikutuksia, joita ei voida hyväksyä, tai enintään vuoden ajan.
Annostuksen lykkääminen tai lopettaminen (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
KEYTRUDA-annoksen pienentämistä ei suositella. Haittavaikustusten hallitsemiseksi KEYTRUDA-hoidosta on pidättäydyttävä tai käyttö lopetettava pysyvästi, kuten taulukossa 1 on kuvattu.
Taulukko 1: KEYTRUDA-hoidon muuttamista koskevat suositukset
Immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset
Hoidosta pidättäytyminen, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet asteeseen 0–1*
3. tai 4. aste tai uusiutunut 2. aste
Pysyvä lopettaminen
2. tai 3. aste
4. aste tai uusiutunut 3. aste
2. aste, kreatiniiniarvo > 1,5 ⎼ ≤ 3 kertaa normaalin yläraja (ULN)
Vaikeusaste ≥ 3, kreatiniiniarvo > 3 kertaa ULN
2. asteen lisämunuaisten vajaatoiminta ja hypofysiitti Hoidosta pidättäytyminen, kunnes nämä ovat hallinnassa hormonikorvaushoidolla.
3. tai 4. asteen lisämunuaisten vajaatoiminta tai oireinen hypofysiitti
Tyypin 1 diabetes, johon liittyy vaikeusasteen ≥ 3 hyperglykemia (glukoosiarvo > 250 mg/dl tai > 13,9 mmol/l) tai ketoasidoosi
Vaikeusasteen ≥ 3 hypertyreoosi
Jos potilaalla on 3. tai 4. asteen umpierityssairauksia, jotka ovat lievittyneet vaikeusasteelle 2 tai enemmän ja pysyvät hallinnassa hormonikorvaushoidolla (kliinisen tarpeen mukaan), voidaan tarvittaessa harkita pembrolitsumabihoidon jatkamista, kortikosteroidin asteittaisen vähentämisen jälkeen. Muutoin hoito on lopetettava.
Hypotyreoosi Hypotyreoosia voidaan hoitaa korvaushoidolla ilman hoidon keskeyttämistä.
HUOM.: Ks. tämän taulukon jälkeen esitetyt annostusohjeet pembrolitsumabia yhdistelmänä aksitinibin kanssa saaville munuaissolukarsinoomaa sairastaville potilaille, joiden maksaentsyymiarvot ovat kohonneet.
2. aste, aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) tai alaniiniaminotransferaasi (ALAT) > 3−5 kertaa normaalialueen yläraja (ULN) tai kokonaisbilirubiini > 1,5−3 kertaa ULN
Vaikeusaste ≥ 3, ASAT tai ALAT > 5 kertaa ULN tai kokonaisbilirubiini > 3 kertaa ULN
Maksametastaasitapaukset, joihin liittyy hoidon alussa vaikeusasteen 2 koholla oleva ASAT- tai ALAT-arvo, maksatulehdus, jossa ASAT- tai ALAT-arvo nousee ≥ 50 % lähtöarvosta ja nousu kestää ≥ 1 viikon
3. aste tai epäilty Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi
4. aste tai varmistettu Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi
Muut immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset
Haittavaikutuksen vaikeusasteen ja tyypin mukaan (2. aste tai 3. aste)
3. tai 4. asteen sydänlihastulehdus
3. tai 4. asteen enkefaliitti
3. tai 4. asteen Guillain-Barrén oireyhtymä
Hoidosta pidättäytyminen, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet asteeseen 0–1
Huom.: Haittavaikutusten vaikeusasteluokat ovat NCI-CTCAE v.4 -kriteerien (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0) mukaiset
*Elleivät hoitoon liittyvät toksiset vaikutukset lievity vaikeusasteen 0–1 tasolle 12 viikon kuluessa viimeksi annetusta KEYTRUDA-annoksesta tai ellei kortikosteroidiannosta voida pienentää korkeintaan 10 mg:aan prednisonia vuorokaudessa tai vastaavalle tasolle 12 viikon kuluessa, KEYTRUDA-hoito on lopetettava pysyvästi.
Pembrolitsumabihoidon uudelleen aloittamisen turvallisuudesta potilailla, joilla on aiemmin ollut immuunijärjestelmään liittyvä sydänlihastulehdus, ei ole tietoa.
KEYTRUDA-hoito, sekä monoterapiana että yhdistelmähoitona, on lopetettava pysyvästi, jos ilmaantuu 4. asteen tai uusiutuneita 3. asteen immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia, ellei taulukossa 1 ole toisin ilmoitettu.
Jos ilmaantuu 4. asteen hematologista toksisuutta, KEYTRUDA-hoito on keskeytettävä, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet vaikeusasteluokkaan 0–1. Tämä koskee ainoastaan klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavia potilaita.
KEYTRUDA yhdistelmänä aksitinibin kanssa munuaissolukarsinooman hoidossa
Katso valmisteyhteenvedosta tiedot aksitinibin annostuksesta munuaissolukarsinoomaa sairastaville potilaille, jotka saavat KEYTRUDA-valmistetta yhdistelmänä aksitinibin kanssa. Kun aksitinibia käytetään yhdistelmänä pembrolitsumabin kanssa, aksitinibiannoksen suurentamista 5 mg:n aloitusannoksesta voidaan harkita, kun edellisestä muutoksesta on kulunut vähintään kuusi viikkoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Maksaentsyymiarvojen kohoaminen munuaissolukarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka saavat KEYTRUDA-valmistetta yhdistelmänä aksitinibin kanssa:
Jos ALAT tai ASAT on ≥ 3 kertaa ULN mutta < 10 kertaa ULN ilman, että kokonaisbilirubiini on samanaikaisesti ≥ 2 kertaa ULN, sekä KEYTRUDA- että aksitinibihoito on keskeytettävä, kunnes haittavaikutukset ovat lievittyneet vaikeusasteeseen 0–1. Kortikosteroidihoitoa voidaan harkita. Hoidon aloittamista uudelleen yhdellä lääkkeellä tai peräkkäin molemmilla lääkkeillä voidaan harkita haittavaikutusten lievityttyä. Jos hoito aloitetaan uudelleen aksitinibilla, voidaan harkita annoksen pienentämistä aksitinibin valmisteyhteenvedon mukaisesti.
Jos ALAT tai ASAT on ≥ 10 kertaa ULN tai > 3 kertaa ULN siten, että kokonaisbilirubiini on samanaikaisesti ≥ 2 kertaa ULN, sekä KEYTRUDA- että aksitinibihoito on lopetettava pysyvästi ja kortikosteroidihoitoa voidaan harkita.
KEYTRUDA-valmisteella hoidetuille potilaille on annettava potilaskortti ja heille on kerrottava KEYTRUDA-hoitoon liittyvistä riskeistä (ks. myös pakkausseloste).
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen vähintään 65-vuotiaille potilaille (ks. kohta Farmakodynamiikka).
On liian vähän tietoja käytöstä ≥ 65-vuotiaille potilaille, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavien potilasryhmässä (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Tietoja pembrolitsumabimonoterapiasta ≥ 75‑vuotiailla potilailla, joilla on leikattu levinneisyysasteen III melanooma, pembrolitsumabista yhdistelmähoitona aksitinibin kanssa ≥ 75‑vuotiailla potilailla, joilla on pitkälle edennyt munuaissolukarsinooma, yhdistelmähoidosta solunsalpaajahoidon kanssa ≥ 75‑vuotiailla potilailla, joilla on metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, ja pembrolitsumabista (joko solunsalpaajahoidon kanssa tai ilman sitä) ≥ 75‑vuotiailla potilailla, jotka saavat ensilinjan hoitoa metastasoituneeseen tai leikkaushoitoon soveltumattomaan pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaan, on vain vähän (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).
Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa. KEYTRUDA-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen lievässä maksan vajaatoiminnassa. KEYTRUDA-valmistetta ei ole tutkittu kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
KEYTRUDA-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka.
KEYTRUDA-valmiste annetaan laskimoon. Se annetaan 30 minuutin infuusiona. KEYTRUDA-valmistetta ei saa antaa nopeana infuusiona eikä boluksena laskimoon.
Kun käytetään yhdistelmähoitoa, on tutustuttava samanaikaisesti annettavien lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin. Kun KEYTRUDA annetaan osana yhdistelmähoitoa laskimoon annettavan solunsalpaajahoidon kanssa, KEYTRUDA on annettava ensin.
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero kirjattava selkeästi.
PD-L1-statuksen arviointi
Kasvaimen PD-L1-statuksen määritykseen on tärkeää valita hyvin validoitu ja luotettava menetelmä, jotta vääriä negatiivisia tai vääriä positiivisia tuloksia saadaan mahdollisimman vähän.
Pembrolitsumabia saaneilla potilailla on ilmennyt immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia, myös vaikeita ja kuolemaan johtaneita tapauksia. Useimmat pembrolitsumabihoidon aikana ilmenevät immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset olivat korjautuvia, ja niitä hoidettiin keskeyttämällä pembrolitsumabihoito sekä antamalla kortikosteroideja ja/tai tukihoitoa. Immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia on ilmennyt myös pembrolitsumabin viimeisen annoksen jälkeen. Useampaan kuin yhteen elinjärjestelmään vaikuttavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia voi ilmetä samanaikaisesti.
Epäillyt immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset on tutkittava asianmukaisesti etiologian varmistamiseksi tai muiden syiden poissulkemiseksi. Haittavaikutuksen vaikeusasteen mukaan pembrolitsumabihoidosta pidättäydytään toistaiseksi ja annetaan kortikosteroideja. Kun oireet ovat lievittyneet vaikeusasteelle, joka on enintään 1, aloitetaan kortikosteroidin asteittainen vähentäminen, jota jatketaan vähintään 1 kuukauden ajan. Niiden rajallisten tietojen perusteella, joita on saatu kliinisistä tutkimuksista potilailla, joiden immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia ei saatu hallintaan käyttämällä kortikosteroideja, muiden systeemisten immunosuppressiivisten lääkeaineiden antamista voidaan harkita.
Pembrolitsumabihoito voidaan aloittaa uudelleen 12 viikon kuluessa viimeksi annetusta KEYTRUDA-annoksesta, jos haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle, joka on enintään 1 ja kortikosteroidiannos on pienennetty korkeintaan 10 mg:aan prednisonia vuorokaudessa tai vastaavalle tasolle.
Pembrolitsumabihoito täytyy lopettaa pysyvästi, jos mikä tahansa vaikeusasteen 3 immuunijärjestelmään liittyvä haittavaikutus ilmaantuu uudelleen tai jos ilmaantuu mikä tahansa vaikeusasteen 4 immuunijärjestelmään liittyvä toksinen haittavaikutus, lukuun ottamatta umpierityssairauksia, joita hoidetaan hormonikorvaushoidoilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).
Immuunijärjestelmään liittyvä pneumoniitti
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu pneumoniittia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava mahdollisten pneumoniittiin viittaavien oireiden ja löydösten varalta. Pneumoniittiepäily on varmistettava kuvantamistutkimuksella ja muut syyt on suljettava pois. Kortikosteroidihoitoa on annettava vaikeusasteen ≥ 2 tapahtumissa (prednisonia tai vastaavaa 1–2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annosta pienennetään asteittain); pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi, jos pneumoniitin vaikeusaste on 2, ja pembrolitsumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos pneumoniitin vaikeusaste on 3 tai 4 tai kyseessä on uusiutunut vaikeusasteen 2 pneumoniitti (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Immuunijärjestelmään liittyvä paksusuolitulehdus
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu paksusuolitulehdusta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava mahdollisten paksusuolitulehdukseen viittaavien oireiden ja löydösten varalta ja muut syyt on suljettava pois. Kortikosteroidihoitoa on annettava vaikeusasteen ≥ 2 tapahtumissa (prednisonia tai vastaavaa 1–2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annosta pienennetään asteittain); pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi, jos paksusuolitulehduksen vaikeusaste on 2 tai 3, ja pembrolitsumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos paksusuolitulehduksen vaikeusaste on 4 tai sen uusiutuessa 3 (ks. kohta Annostus ja antotapa). Mahdollinen maha-suolikanavan puhkeaman riski on otettava huomioon.
Immuunijärjestelmään liittyvä maksatulehdus
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu maksatulehdusta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden maksan toiminnan muutoksia on seurattava (hoidon alkaessa, säännöllisesti hoidon aikana ja kliiniseen arvioon perustuvan tarpeen mukaan), ja mahdollisia maksatulehduksen oireita on tarkkailtava ja muut syyt on suljettava pois. Kortikosteroidihoitoa on annettava (prednisonia tai vastaavaa 0,5–1 mg/kg/vrk [vaikeusasteen 2 tapahtumissa] ja 1–2 mg/kg/vrk [vaikeusasteen ≥ 3 tapahtumissa] aloitusannoksena, ja annosta pienennetään asteittain), ja pembrolitsumabi hoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi tai se on lopetettava pysyvästi sen mukaan, kuinka voimakkaasti maksaentsyymiarvot ovat kohonneet (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Immuunijärjestelmään liittyvä munuaistulehdus
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu munuaistulehdusta (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden munuaistoiminnan muutoksia on tarkkailtava ja munuaisten toimintahäiriön muut syyt on suljettava pois. Kortikosteroidihoitoa on annettava vaikeusasteen ≥ 2 tapahtumissa (prednisonia tai vastaavaa 1–2 mg/kg/vrk aloitusannoksena, ja annosta pienennetään asteittain), ja sen mukaan, kuinka voimakkaasti kreatiniiniarvot ovat kohonneet, pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi, jos munuaistulehduksen vaikeusaste on 2 ja pembrolitsumabihoito on lopetettava pysyvästi, jos munuaistulehduksen vaikeusaste on 3 tai 4 (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Immuunijärjestelmään liittyvät umpierityssairaudet
Pembrolitsumabihoidon yhteydessä on todettu vaikeita umpierityssairauksia, kuten lisämunuaisten vajaatoimintaa, hypofysiittiä, tyypin 1 diabetesta, diabeettista ketoasidoosia, hypotyreoosia ja hypertyreoosia.
Kun kyseessä ovat immuunijärjestelmään liittyvät umpierityssairaudet, pitkäaikainen hormonikorvaushoito saattaa olla tarpeellinen.
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu lisämunuaisten vajaatoimintaa (primaarista ja sekundaarista). Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu myös hypofysiittiä. (Ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava mahdollisten lisämunuaisten vajaatoimintaan ja hypofysiittiin viittaavien mahdollisten oireiden ja löydösten varalta (aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta mukaan lukien) ja muut syyt on suljettava pois. Kortikosteroidihoitoa on annettava lisämunuaisten vajaatoimintaan ja muuta hormonikorvaushoitoa on annettava kliinisen tarpeen mukaan. Pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi, jos potilaalla on vaikeusasteen 2 lisämunuaisten vajaatoiminta tai oireinen hypofysiitti, kunnes se on saatu hallintaan hormonikorvaushoidolla. Pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä tai hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on vaikeusasteen 3 tai 4 lisämunuaisen vajaatoiminta tai hypofysiitti. Pembrolitsumabihoidon jatkamista voidaan tarpeen mukaan harkita, kun kortikosteroidihoito on asteittain lopetettu (ks. kohta Annostus ja antotapa). Aivolisäkkeen toimintaa ja hormonien pitoisuuksia on seurattava asianmukaisen hormonikorvaushoidon varmistamiseksi.
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu tyypin 1 diabetesta, myös diabeettista ketoasidoosia (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava verensokeriarvon nousun tai muiden diabetekseen viittaavien oireiden ja löydösten varalta. Insuliinihoitoa on annettava tyypin 1 diabetekseen, ja jos tyypin 1 diabetekseen liittyy hyperglykemia, jonka vaikeusaste on ≥ 3 tai ketoasidoosi, pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä, kunnes aineenvaihdunta on saatu tasapainoon (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu kilpirauhasen toimintahäiriöitä, kuten hypotyreoosia, hypertyreoosia ja tyreoidiittia, ja niitä voi esiintyä milloin tahansa hoidon aikana. Hypotyreoosia on ilmoitettu useammin pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet sädehoitoa. Potilaiden kilpirauhasen toiminnan muutoksia on seurattava (hoidon alkaessa, säännöllisesti hoidon aikana ja kliiniseen arvioon perustuvan tarpeen mukaan), ja potilaita on tarkkailtava mahdollisten kilpirauhasen toimintahäiriön kliinisten oireiden ja löydösten varalta. Hypotyreoosiin voidaan antaa hormonikorvaushoitoa pembrolitsumabia keskeyttämättä ja ilman kortikosteroideja. Hypertyreoosia voidaan hoitaa oireidenmukaisesti. Pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi, jos hypertyreoosin vaikeusaste on ≥ 3, kunnes hypertyreoosi on lievittynyt vaikeusasteeseen ≤ 1. Kilpirauhasen toimintaa ja hormonien pitoisuuksia on seurattava asianmukaisen hormonikorvaushoidon varmistamiseksi.
Potilaille, joilla on ollut vaikeusasteen 3 tai 4 umpierityssairauksia, jotka ovat lievittyneet korkeintaan vaikeusasteen 2 tasolle ja ovat hallinnassa hormonikorvaushoidolla (kliinisen tarpeen mukaan), voidaan tarpeen mukaan harkita pembrolitsumabihoidon jatkamista kortikosteroidihoidon asteittaisen vähentämisen jälkeen. Muuten hoito on lopetettava (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).
Immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset iholla
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu immuunijärjestelmään liittyviä vaikeita ihoreaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on tarkkailtava epäiltyjen vaikeiden ihoreaktioiden varalta ja muut syyt on suljettava pois. Haittavaikutuksen vaikeusasteen mukaan pembrolitsumabihoidosta pidättäydytään toistaiseksi vaikeusasteen 3 ihoreaktioissa, kunnes reaktio on lievittynyt vaikeusasteeseen ≤ 1 tai hoito lopetetaan pysyvästi vaikeusasteen 4 ihoreaktioissa, ja annetaan kortikosteroideja (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu Stevens-Johnsonin oireyhtymä- ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi -tapauksia (ks. kohta Haittavaikutukset). ). Jos Stevens-Johnsonin oireyhtymää tai toksista epidermaalista nekrolyysiä epäillään, pembrolitsumabihoidosta on pidättäydyttävä toistaiseksi ja potilas ohjataan erikoisterveydenhoidon piiriin hoidon arvioimista ja hoitoa varten. Jos Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi on varmistettu, pembrolitsumabihoito lopetetaan pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).
On noudatettava varovaisuutta arvioitaessa pembrolitsumabin käyttöä potilaalle, jolla on ollut vaikea tai henkeä uhkaava haittavaikutus iholla muiden immuunijärjestelmää stimuloivien syöpälääkkeiden aikaisemman käytön yhteydessä.
Kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoilletulon jälkeisessä käytössä on raportoitu myös seuraavia kliinisesti merkittäviä immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia: uveiitti, niveltulehdus, myosiitti, sydänlihastulehdus, haimatulehdus, Guillain⎼Barrén oireyhtymä, myasteeninen oireyhtymä, hemolyyttinen anemia, sarkoidoosi, enkefaliitti ja myeliitti (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).
Haittavaikutuksen vaikeusasteen ja tyypin mukaan pembrolitsumabihoidosta pidättäydytään toistaiseksi vaikeusasteen 2 ja 3 tapahtumissa ja annetaan kortikosteroideja.
Pembrolitsumabihoito voidaan aloittaa uudelleen 12 viikon kuluessa viimeksi annetusta KEYTRUDA-annoksesta, jos haittavaikutus lievittyy vaikeusasteeseen ≤ 1 ja kortikosteroidiannos on pienennetty korkeintaan 10 mg:aan prednisonia vuorokaudessa tai vastaavalle tasolle.
Pembrolitsumabihoito täytyy lopettaa pysyvästi, jos mikä tahansa vaikeusasteen 3 immuunijärjestelmään liittyvä haittavaikutus ilmaantuu uudelleen tai jos ilmaantuu mikä tahansa vaikeusasteen 4 immuunijärjestelmään liittyvä haittavaikutus.
Elimen siirtoihin liittyvät haittavaikutukset
Kiinteän elimen siirron jälkeiset hyljintäreaktiot
Vaikeusasteen 3 ja 4 sydänlihastulehduksessa, enkefaliitissa tai Guillain⎼Barrén oireyhtymässä pembrolitsumabihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).
PD-1:n estäjillä hoidetuilta potilailta on ilmoitettu hyljintäreaktioita kiinteän elimen siirron jälkeen valmisteen markkinoilletulon jälkeen. Pembrolitsumabihoito saattaa suurentaa hyljintäreaktion riskiä kiinteän elimen saaneilla potilailla. Näillä potilailla pembrolitsumabihoidon hyötyjä mahdollisen hyljintäreaktion riskiin nähden on arvioitava huolellisesti.
Allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron komplikaatiot
Allogeeninen hematopoieettinen kantasolujen siirto pembrolitsumabihoidon jälkeen
Käänteishyljintää ja maksan veno-okklusiivista tautia on havaittu klassisen Hodgkinin lymfooman yhteydessä allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirteen saaneilla potilailla, jotka ovat aiemmin altistuneet pembrolitsumabille. Ennen kuin saadaan lisätietoa, hematopoieettisen kantasolujen siirron mahdollisia hyötyjä ja siirteeseen liittyviä mahdollisia riskejä on harkittava huolellisesti ja tapauskohtaisesti (ks. kohta Haittavaikutukset).
Allogeeninen hematopoieettinen kantasolujen siirto ennen pembrolitsumabihoitoa
Aiemmin allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirteen saaneilla potilailla on raportoitu pembrolitsumabihoidon jälkeen akuuttia käänteishyljintää, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan. Potilailla, joilla esiintyi käänteishyljintää kantasolusiirron jälkeen, voi olla suurentunut käänteishyljinnän riski pembrolitsumabihoidon jälkeen. Pembrolitsumabihoidon hyötyjä mahdollisen käänteishyljinnän riskiin nähden on arvioitava, jos potilas on aiemmin saanut allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron.
Pembrolitsumabihoitoa saavilla potilailla on raportoitu vaikeita infuusioreaktioita, kuten yliherkkyyttä ja anafylaksiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Vaikeusasteen 3 ja 4 infuusioreaktioissa infuusion anto on lopetettava ja pembrolitsumabihoito on lopetettava pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Vaikeusasteen 1 ja 2 infuusioreaktioissa pembrolitsumabihoitoa voidaan jatkaa tarkassa valvonnassa. Esilääkitystä kuumelääkkeellä ja antihistamiinilla voidaan harkita.
Tautikohtaiset varotoimet
Pembrolitsumabin käyttö uroteelikarsinoomaa sairastaville potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet platinapohjaista solunsalpaajahoitoa
Lääkärin on otettava huomioon pembrolitsumabin vaikutuksen alkamisen viive ennen hoidon aloittamista potilaalle, jolla on huonompaan ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia ja/tai aggressiivinen tauti. Uroteelikarsinooman pembrolitsumabihoidon yhteydessä havaittiin solunsalpaajahoitoa enemmän kuolemantapauksia 2 kuukauden kuluessa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Varhaisiin kuolemiin liittyviä tekijöitä olivat nopeasti etenevä tauti potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet platinapohjaista hoitoa, sekä maksametastaasit.
Pembrolitsumabin käyttö uroteelikarsinooman hoidossa potilaille, joiden ei katsota soveltuvan saamaan sisplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa ja joilla kasvaimen PD-L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä on ≥ 10
Lähtötilanteen tietojen ja taudin etenemistä ennustavien ominaispiirteiden perusteella KEYNOTE‑052-tutkimuspopulaatioon sisältyi myös joukko potilaita, jotka soveltuivat saamaan karboplatiinipohjaista yhdistelmähoitoa. Näiden potilaiden saamaa hyötyä arvioidaan parhaillaan vertailututkimuksella. Lisäksi tutkimuspopulaatioon sisältyi potilaita, jotka soveltuivat saamaan monokemoterapiaa ja joista ei ole saatavilla satunnaistettuja tietoja. Heikkokuntoisista potilaista (esim. ECOG-toimintakykyluokka 3), joiden ei katsota soveltuvan saamaan solunsalpaajahoitoa, ei ole myöskään saatavilla turvallisuutta ja tehoa koskevia tietoja. Koska näitä tietoja ei ole saatavilla, pembrolitsumabia on käytettävä tässä potilasryhmässä varovaisuutta noudattaen ja mahdollisten riskien ja hyötyjen huolellisen potilaskohtaisen harkinnan jälkeen.
Pembrolitsumabin käyttö ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoitoon
Yleisesti pembrolitsumabiyhdistelmähoidon yhteydessä havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys on suurempi pembrolitsumabimonoterapiaan tai pelkkään solunsalpaajahoitoon verrattuna, mikä johtuu näihin yksittäisiin komponentteihin liittyvistä haittavaikutuksista (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset). Suoraa vertailua solunsalpaajahoidon kanssa yhdistelmänä käytettävästä pembrolitsumabista pembrolitsumabimonoterapiaan verrattuna ei ole saatavilla.
Lääkärin on arvioitava saatavilla olevien hoitovaihtoehtojen (pembrolitsumabimonoterapia tai pembrolitsumabi yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa) hyöty-riskisuhdetta ennen hoidon aloittamista potilaalle, joka ei ole aiemmin saanut hoitoa ja jolla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jonka kasvaimet ilmentävät PD-L1:tä.
KEYNOTE-042-tutkimuksessa pembrolitsumabimonoterapian yhteydessä havaittiin enemmän kuolemantapauksia solunsalpaajahoitoon verrattuna 4 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Sen jälkeen pitkän aikavälin seurannassa elossaoloajan todettiin pidentyneen (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Tietoja tehosta ja turvallisuudesta ≥ 75-vuotiailla potilailla on vain vähän. Pembrolitsumabiyhdistelmähoitoa on käytettävä ≥ 75‑vuotiaille potilaille varovaisuutta noudattaen huolellisen harkinnan jälkeen ottaen huomioon mahdolliset potilaskohtaiset hyödyt ja riskit (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Pembrolitsumabin käyttö pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavien potilaiden ensilinjan hoitoon
Yleisesti pembrolitsumabiyhdistelmähoidon yhteydessä havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys on suurempi pembrolitsumabimonoterapiaan tai pelkkään solunsalpaajahoitoon verrattuna, mikä johtuu näihin yksittäisiin komponentteihin liittyvistä haittavaikutuksista (ks. kohta Haittavaikutukset).
Lääkärin on arvioitava saatavilla olevien hoitovaihtoehtojen (pembrolitsumabimonoterapia tai pembrolitsumabi yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa) hyöty-riskisuhdetta ennen hoidon aloittamista potilaalle, jolla on pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinooma ja jolla kasvaimet ilmentävät PD-L1:tä (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Pembrolitsumabin käyttö melanoomaa sairastavien potilaiden liitännäishoitona
Vaikeiden ja vakavien haittavaikutusten esiintymistiheydellä havaittiin olevan taipumus suurentua ≥ 75‑vuotiailla potilailla. Turvallisuutta koskevia tietoja pembrolitsumabista melanooman liitännäishoidossa ≥ 75-vuotiailla potilailla on vain vähän.
Pembrolitsumabin käyttö yhdistelmänä aksitinibin kanssa munuaissolukarsinoomaa sairastavien potilaiden ensilinjan hoitoon
Kun pembrolitsumabia on annettu aksitinibin kanssa, pitkälle edennyttä munuaissolukarsinoomaa sairastavilla potilailla on ilmoitettu odotettua enemmän ALAT- ja ASAT-arvojen kohoamista, joka on ollut vaikeusastetta 3 tai 4 (ks. kohta Haittavaikutukset). Maksaentsyymiarvoja on seurattava ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti koko hoidon ajan. Voidaan harkita tiheämpää maksaentsyymiarvojen seurantaa kuin silloin, kun lääkkeitä käytetään monoterapiana. Molempien lääkkeiden käyttöä koskevia ohjeita on noudatettava (ks. kohta Annostus ja antotapa ja aksitinibin valmisteyhteenveto).
Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli seuraavia sairauksia: aktiivisia etäpesäkkeitä keskushermostossa, ECOG-toimintakykyluokka ≥ 2 (uroteelikarsinoomaa ja munuaissolukarsinoomaa lukuun ottamatta), HIV-infektio, B- tai C-hepatiitti‑infektio, aktiivinen systeeminen autoimmuunisairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, aiemmin sairastettu pneumoniitti, joka on vaatinut systeemistä kortikosteroidihoitoa, aiemmin ilmennyt vaikea yliherkkyys jollekin muulle monoklonaaliselle vasta-aineelle, immunosuppressiivinen hoito tai aiemmin ipilimumabihoidosta saatuja vaikeita immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia (mikä tahansa vaikeusasteen 4 tai vaikeusasteen 3 toksinen vaikutus, joka vaati kortikosteroidihoitoa [prednisonia tai vastaavaa yli 10 mg/vrk] yli 12 viikon ajan). Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli aktiivinen infektio, ja pembrolitsumabin saaminen edellytti, että infektio oli ensin hoidettu. Potilaat, joille kehittyi aktiivinen infektio pembrolitsumabihoidon aikana, saivat asianmukaista hoitoa. Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli lähtötilanteessa kliinisesti merkittäviä munuaisten (kreatiniiniarvo > 1,5 kertaa ULN) tai maksan (bilirubiiniarvo > 1,5 kertaa ULN, ALAT ja ASAT > 2,5 kertaa ULN, ei maksametastaaseja) poikkeavuuksia, joten vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa ja kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista on rajallisesti tietoa.
On vain vähän tietoa KEYTRUDA-valmisteen turvallisuudesta ja tehosta silmän melanoomaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka).
On vain vähän kliinistä tietoa pembrolitsumabin käytöstä relapsoitunutta tai refraktorista klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla tutkittavilla, jotka eivät sovellu autologiseen kantasolujen siirtoon muusta syystä kuin salvage-solunsalpaajahoidon epäonnistumisen vuoksi (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Pembrolitsumabia voidaan käyttää näille potilaille yhdessä asianmukaisen lääketieteellisen hoidon kanssa, kun mahdolliset riskit on huolellisesti arvioitu.
Kaikkien KEYTRUDA-valmistetta määräävien henkilöiden täytyy tutustua lääkäreille tarkoitettuihin tietoihin ja hoito-ohjeisiin ja keskustella potilaan kanssa KEYTRUDA-hoidon riskeistä. Potilaalle on jokaisen lääkemääräyksen yhteydessä annettava potilaskortti.
Pembrolitsumabilla ei ole tehty varsinaisia farmakokineettisiä yhteisvaikutustutkimuksia. Koska pembrolitsumabi poistuu verenkierrosta katabolian kautta, metabolisia yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa ei ole odotettavissa.
Systeemisten kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkeaineiden käyttöä on vältettävä ennen pembrolitsumabihoidon aloittamista, koska ne saattavat heikentää pembrolitsumabin farmakodynaamista vaikutusta ja tehoa. Systeemisiä kortikosteroideja tai muita immunosuppressiivisia lääkeaineita voidaan kuitenkin käyttää pembrolitsumabihoidon aloittamisen jälkeen immuunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten hoitoon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Kortikosteroideja voidaan myös käyttää esilääkityksenä, kun pembrolitsumabia käytetään yhdistelmänä solunsalpaajien kanssa, pahoinvoinnin ehkäisyyn ja/tai lievittämään solunsalpaajahoitoon liittyviä haittavaikutuksia.
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi on käytettävä tehokasta ehkäisyä pembrolitsumabihoidon aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen.
Ei ole olemassa tietoja pembrolitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Pembrolitsumabilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimillä. Tiineiden hiirten eläinmalleissa PD-L1:n signaalinvälityksen salpauksen on kuitenkin todettu häiritsevän toleranssia sikiötä kohtaan ja lisäävän sikiönmenetyksiä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Nämä tulokset viittaavat siihen, että pembrolitsumabin vaikutusmekanismin vuoksi valmisteen käyttö raskauden aikana saattaa olla haitallista sikiölle, ja se voi lisätä keskenmenojen tai sikiökuolemien riskiä. Ihmisen immunoglobuliini G4:n (IgG4:n) tiedetään läpäisevän istukan. Pembrolitsumabi on IgG4, joten pembrolitsumabi saattaa siirtyä äidistä kehittyvään sikiöön. Pembrolitsumabia ei pidä käyttää raskauden aikana, paitsi jos naisen kliininen tila vaatii pembrolitsumabihoitoa.
Ei tiedetä, erittyykö pembrolitsumabi ihmisen rintamaitoon. Vasta-aineiden tiedetään voivan erittyä ihmisen rintamaitoon, joten vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko pembrolitsumabihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja pembrolitsumabihoidosta koituvat hyödyt äidille.
Pembrolitsumabin mahdollisista vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole kliinisiä tietoja. Toistuvilla annoksilla tehdyissä yhden kuukauden ja kuuden kuukauden toksisuustutkimuksissa ei havaittu uros- tai naarasapinoiden lisääntymiselimiin kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Pembrolitsumabihoidolla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Joillakin potilailla on raportoitu huimausta ja väsymystä pembrolitsumabin antamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).
Yleisimmät pembrolitsumabihoidon yhteydessä ilmenevät haittavaikutukset liittyvät immuunijärjestelmään. Useimmat niistä, vaikeat reaktiot mukaan lukien, häviävät asianmukaisen hoidon aloittamisen tai pembrolitsumabihoidon lopettamisen jälkeen (ks. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus jäljempänä).
Neljän monoterapiana käytetyn pembrolitsumabiannoksen (2 mg/kg kolmen viikon välein, 200 mg kolmen viikon välein ja 10 mg/kg kahden tai kolmen viikon välein) turvallisuutta on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa yhteensä 5 884 potilaalla, joilla oli edennyt melanooma, leikattu levinneisyysasteen III melanooma (liitännäishoito), ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, klassinen Hodgkinin lymfooma, uroteelikarsinooma tai pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinooma. Jäljempänä ja taulukossa 2 esitetyt esiintymistiheydet perustuvat kaikkiin raportoituihin lääkkeen haittavaikutuksiin tutkijalääkärin syy-yhteysarviosta riippumatta. Tässä potilasjoukossa seuranta-ajan mediaani oli 7,3 kuukautta (vaihteluväli: 1 vuorokausi – 31 kuukautta), ja pembrolitsumabin yleisimmät haittavaikutukset olivat väsymys (32 %), pahoinvointi (20 %) ja ripuli (20 %). Suurin osa monoterapiaa koskevista raportoiduista haittavaikutuksista kuului vaikeusasteluokkaan 1 tai 2. Vakavimmat haittavaikutukset olivat immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia ja vaikeita infuusioon liittyviä reaktioita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Pembrolitsumabin turvallisuutta yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa ei-pienisoluista keuhkosyöpää tai pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla 1 067 potilaalla, jotka saivat pembrolitsumabia 200 mg, 2 mg/kg tai 10 mg/kg kolmen viikon välein. Jäljempänä ja taulukossa 2 esitetyt esiintymistiheydet perustuvat kaikkiin raportoituihin lääkkeen haittavaikutuksiin tutkijalääkärin syy-yhteysarviosta riippumatta. Tässä potilasjoukossa yleisimmät haittavaikutukset olivat anemia (50 %), pahoinvointi (50 %), väsymys (37 %), ummetus (35 %), ripuli (30 %), neutropenia (30 %), heikentynyt ruokahalu (28 %) ja oksentelu (25 %). Vaikeusasteluokkiin 3–5 kuuluvien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla pembrolitsumabiyhdistelmähoidon yhteydessä 67 % ja pelkän solunsalpaajahoidon yhteydessä 66 % ja pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla pembrolitsumabiyhdistelmähoidon yhteydessä 85 % ja solunsalpaaja- ja setuksimabihoidon yhdistelmän yhteydessä 84 %.
Pembrolitsumabin turvallisuutta yhdistelmänä aksitinibin kanssa on arvioitu kliinisessä tutkimuksessa pitkälle edennyttä munuaissolukarsinoomaa sairastavilla 429 potilaalla, jotka saivat pembrolitsumabia 200 mg kolmen viikon välein ja aksitinibia 5 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Tässä potilasjoukossa yleisimmät haittavaikutukset olivat ripuli (54 %), hypertensio (45 %), väsymys (38 %), hypotyreoosi (35 %), heikentynyt ruokahalu (30 %), käsi-jalkaoireyhtymä (28 %), pahoinvointi (28 %), kohonnut ALAT-arvo (27 %), kohonnut ASAT-arvo (26 %), dysfonia (25 %), yskä (21 %) ja ummetus (21 %). Vaikeusasteluokkiin 3–5 kuuluvien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli pembrolitsumabiyhdistelmähoidon yhteydessä 76 % ja pelkän sunitinibihoidon yhteydessä 71 %.
Taulukossa 2 esitetään haittavaikutukset, joita on todettu pembrolitsumabilla monoterapiana tai yhdistelmänä solunsalpaajahoidon tai muiden syöpälääkkeiden kanssa tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa tai raportoitu valmisteen markkinoille tulon jälkeen. Haittavaikutuksia, joita tiedetään ilmenevän yksinään annettujen pembrolitsumabi- tai solunsalpaajahoitojen yhteydessä, saattaa ilmetä näillä lääkevalmisteilla toteutetun yhdistelmähoidon aikana, vaikka tällaisia haittavaikutuksia ei olisi raportoitu yhdistelmähoitoa koskevissa kliinisissä tutkimuksissa. Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty alenevassa järjestyksessä vakavimmasta alkaen.
Taulukko 2: Pembrolitsumabia saaneilla potilailla todetut haittavaikutukset*
Yhdistelmähoito solunsalpaajahoidon kanssa
Yhdistelmähoito aksitinibin kanssa
anemia, neutropenia, trombosytopenia
trombosytopenia, lymfopenia
kuumeinen neutropenia, leukopenia, lymfopenia
anemia, neutropenia, leukopenia, trombosytopenia
neutropenia, leukopenia, eosinofilia
lymfopenia, eosinofilia
immuuni trombosytopeeninen purppura, hemolyyttinen anemia, puhdas punasoluaplasia, hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi
infuusioon liittyvä reaktioa
hyljintäreaktio kiinteän elimen siirron jälkeen
hypotyreoosib
hypertyreoosi, hypotyreoosib
hypotyreoosi, hypertyreoosi
hypofysiittid, tyreoidiittie, lisämunuaisen vajaatoimintac
lisämunuaisen vajaatoimintac, hypofysiittid, tyreoidiittie
hypokalemia, heikentynyt ruokahalu
hyponatremia, hypokalemia, hypokalsemia
hyponatremia, hypokalsemia
hypokalemia, hyponatremia, hypokalsemia
tyypin 1 diabetesf
heitehuimaus, päänsärky, perifeerinen neuropatia, makuhäiriö
päänsärky, makuhäiriö
heitehuimaus, perifeerinen neuropatia, letargia, makuhäiriö
heitehuimaus, letargia, perifeerinen neuropatia
myasteeninen oireyhtymäh
enkefaliitti, Guillain-Barrén oireyhtymäg, myeliittih, myasteeninen oireyhtymäi, aivokalvotulehdus (aseptinen)j
uveiittik
sydämen rytmihäiriö† (mukaan lukien eteisvärinä)
perikardiumeffuusio, sydänpussitulehdus
sydänlihastulehdusl
sydänlihastulehdusl, sydänpussitulehdus
hengenahdistus, yskä, dysfonia
pneumoniittim
ripuli, vatsakipun, pahoinvointi, oksentelu, ummetus
ripuli, pahoinvointi, oksentelu, ummetus, vatsakipun
paksusuolitulehduso, suun kuivuminen
haimatulehdusp, maha-suolikanavan haavaumaq haimatulehdusp, maha-suolikanavan haavaumaq haimatulehdusp, maha-suolikanavan haavaumaq
ohutsuolen puhkeaminen
maksatulehdusr
ihottumas, kutinat
ihottumas, hiustenlähtö, kutinat
käsi-jalkaoireyhtymä, ihottumas, kutinat
vaikeat ihoreaktiotu, ihon punoitus, kuiva iho, valkopälviv, ekseema, hiustenlähtö, aknetyyppinen ihottuma
vaikeat ihoreaktiotu, ihon punoitus, kuiva iho
vaikeat ihoreaktiotu, aknetyyppinen ihottuma, ihottuma, kuiva iho, hiustenlähtö, ekseema, ihon punoitus
likenoidinen keratoosiw, psoriaasi, ihottuma, papula, hiusten värinmuutokset
psoriaasi, aknetyyppinen ihottuma, ihottuma, valkopälviv, ekseema
hiusten värinmuutokset, likenoidinen keratoosi, papula, psoriaasi, valkopälviv
toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, kyhmyruusu
hiusten värinmuutokset, likenoidinen keratoosi, papula
lihas- ja luukipux, nivelsärky
lihas- ja luukipux, nivelsärky, raajakipu
raajakipu, myosiittiy, niveltulehdusz myosiittiy, raajakipu, niveltulehdusz myosiittiy, niveltulehdusz, jännetuppitulehdusaa
jännetuppitulehdusaa jännetuppitulehdusaa
munuaistulehdusbb, akuutti munuaisvaurio akuutti munuaisvaurio, munuaistulehdusbb
munuaistulehdusbb
väsymys, voimattomuus, turvotuscc, kuume väsymys, voimattomuus, kuume, turvotuscc
influenssan kaltainen sairaus, vilunväristykset
turvotuscc, influenssan kaltainen sairaus, vilunväristykset
kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonnut veren kreatiniiniarvo
kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut veren kalsiumarvo, kohonnut veren alkalisen fosfataasin arvo, kohonnut veren bilirubiiniarvo, kohonnut veren kreatiniiniarvo
kohonnut veren kalsiumarvo, kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonnut veren alkalisen fosfataasin arvo
kohonnut veren alkalisen fosfataasin arvo, kohonnut veren kalsiumarvo, kohonnut veren bilirubiiniarvo
kohonnut veren bilirubiiniarvo, kohonneet amylaasiarvot
* Taulukossa 2 esitetyt haittavaikutusten esiintymistiheydet eivät välttämättä liity täysin pelkästään pembrolitsumabiin, vaan niihin voivat vaikuttaa myös perussairaudet ja muut yhdistelmänä käytetyt lääkevalmisteet.
†Perustuu vakiomuotoiseen kyselyyn, johon sisältyivät bradyarytmiat ja takyarytmiat.
Seuraavat termit edustavat samankaltaisten tapahtumien ryhmää ja kuvaavat ennemmin sairautta kuin yksittäistä tapahtumaa
a. infuusioon liittyvä reaktio (lääkeyliherkkyys, anafylaktinen reaktio, anafylaktoidinen reaktio, yliherkkyys ja sytokiinien vapautumiseen liittyvä oireyhtymä)
b. hypotyreoosi (myksedeema)
c. lisämunuaisen vajaatoiminta (Addisonin tauti, akuutti lisämunuaiskuoren vajaatoiminta, sekundaarinen lisämunuaiskuoren vajaatoiminta)
d. hypofysiitti (aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta)
e. tyreoidiitti (autoimmuunityreoidiitti ja kilpirauhasen toimintahäiriö)
f. tyypin 1 diabetes (diabeettinen ketoasidoosi)
g. Guillain-Barrén oireyhtymä (aksonaalinen neuropatia ja demyelinoiva polyneuropatia)
h. myeliitti (transversaalimyeliitti mukaan lukien)
i. myasteeninen oireyhtymä (myasthenia gravis, pahenemisvaiheet mukaan lukien)
j. aseptinen aivokalvotulehdus (aivokalvotulehdus, ei-infektioosi aivokalvotulehdus)
k. uveiitti (värikalvotulehdus ja värikalvon ja sädekehän tulehdus)
l. sydänlihastulehdus (autoimmuunisydänlihastulehdus)
m. pneumoniitti (interstitiaalinen keuhkosairaus ja organisoituva pneumonia)
n. vatsakipu (vatsavaivat, ylävatsakipu ja alavatsakipu)
o. paksusuolitulehdus (mikroskooppinen paksusuolitulehdus, enterokoliitti, hemorraginen enterokoliitti ja autoimmuunikoliitti)
p. haimatulehdus (autoimmuunihaimatulehdus ja akuutti haimatulehdus)
q. maha-suolikanavan haavauma (mahahaava ja pohjukaissuolihaava)
r. maksatulehdus (autoimmuunimaksatulehdus, immuunivälitteinen maksatulehdus, lääkeaineen aiheuttama maksavaurio ja äkillinen maksatulehdus)
s. ihottuma (erytematoottinen ihottuma, follikulaarinen ihottuma, yleistynyt ihottuma, täpläinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, näppyläinen ihottuma, kutiava ihottuma, rakkulainen ihottuma ja genitaalialueen ihottuma)
t. kutina (nokkosihottuma, nokkosjäkälä, yleistynyt kutina ja genitaalialueen kutina)
u. vaikeat ihoreaktiot (rakkulainen ihotulehdus, kesivä ihotulehdus, yleistynyt kesivä ihotulehdus, monimuotoinen punavihoittuma, hilseilevä ihottuma, pemfigus, ihonekroosi, toksinen ihottuma ja vähintään vaikeusaste 3 seuraavissa: akuutti kuumeinen neutrofiilinen dermatoosi, kontuusio, painehaava, psoriasiforminen ihottuma, lääkeaineihottuma, ikterus, pemfigoidi, kutina, yleistynyt kutina, ihottuma, erytematoottinen ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, kutiava ihottuma, pustulaarinen ihottuma ja iholeesio)
v. valkopälvi (ihon depigmentaatio, ihon hypopigmentaatio ja silmäluomen hypopigmentaatio)
w. likenoidinen keratoosi (punajäkälä ja valkojäkälä)
x. lihas- ja luukipu (lihaksiin ja luustoon liittyvät vaivat, selkäkipu, lihaksiin ja luustoon liittyvä jäykkyys, lihaksiin ja luustoon liittyvä rintakipu, vinokaulaisuus)
y. myosiitti (myalgia, myopatia, polymyalgia rheumatica ja rabdomyolyysi)
z. niveltulehdus (nivelten turvotus, polyartriitti ja niveleffuusio)
aa. jännetuppitulehdus (jännetulehdus, nivelkalvon tulehdus, jännekipu)
bb. munuaistulehdus (autoimmuuninefriitti ja tubulointerstitiaalinen nefriitti ja munuaisten vajaatoiminta, äkillinen munuaisten vajaatoiminta tai akuutti munuaisvaurio, jossa merkkejä munuaistulehduksesta, nefroottinen oireyhtymä ja membranoosi glomerulonefriitti)
cc. turvotus (perifeerinen turvotus, yleistynyt turvotus, nesteylimäärä, nesteen kerääntyminen elimistöön, silmäluomiturvotus ja huulien turvotus, kasvojen turvotus, paikallinen turvotus ja periorbitaalinen turvotus)
Tiedot seuraavista immuunijärjestelmään liittyvistä haittavaikutuksista perustuvat potilaisiin, jotka saivat kliinisissä tutkimuksissa pembrolitsumabia neljää eri annosta (2 mg/kg 3 viikon välein, 10 mg/kg 2 tai 3 viikon välein tai 200 mg 3 viikon välein) (ks. kohta Farmakodynamiikka). Näiden haittavaikutusten hoitoa koskevat ohjeet on kerrottu kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Pembrolitsumabia saaneista potilaista 253:lla (4,3 %) esiintyi pneumoniittia, ja heistä 106:lla (1,8 %) oli 2. asteen, 69:llä (1,2 %) 3. asteen, 13:lla (0,2 %) 4. asteen ja 9:llä (0,2 %) 5. asteen pneumoniitti. Mediaaniaika pneumoniitin ilmaantumiseen oli 3,3 kuukautta (vaihteluväli 2 vuorokautta - 26,8 kuukautta). Pneumoniitin keston mediaani oli 1,9 kuukautta (vaihteluväli 1 vuorokausi - yli 25,3 kuukautta). Pneumoniittia ilmeni useammin potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet sädehoitoa rintakehän alueelle (8,1 %), kuin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet sädehoitoa rintakehän alueelle (3,4 %). Pneumoniitti johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 98 potilaalla (1,7 %). Pneumoniitti parani 138 potilaalla, joista kahdella oli jälkiseurauksia.
Ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista potilaista 160:llä (5,7 %) esiintyi pneumoniittia, ja heistä 62:lla (2,2 %) oli 2. asteen, 47:llä (1,7 %) 3. asteen, 14:llä (0,5 %) 4. asteen ja 10:llä (0,4 %) 5. asteen pneumoniitti. Ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista potilaista pneumoniittia ilmeni 8,9 %:lla potilaista, jotka olivat aiemmin saaneet sädehoitoa rintakehän alueelle.
Pembrolitsumabia saaneista potilaista 107:llä (1,8 %) esiintyi paksusuolitulehdusta, ja heistä 31:llä (0,5 %) oli 2. asteen, 62:lla (1,1 %) 3. asteen ja 3:lla (< 0,1 %) 4. asteen paksusuolitulehdus. Mediaaniaika paksusuolitulehduksen ilmaantumiseen oli 4,3 kuukautta (vaihteluväli 7 vuorokautta - 24,3 kuukautta). Paksusuolitulehduksen keston mediaani oli 0,9 kuukautta (vaihteluväli 1 vuorokausi - yli 8,7 kuukautta). Paksusuolitulehdus johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 29 potilaalla (0,5 %). Paksusuolitulehdus parani 84 potilaalla, joista kahdella oli jälkiseurauksia.
Pembrolitsumabia saaneista potilaista 50:llä (0,8 %) esiintyi maksatulehdusta, ja heistä 8:lla (0,1 %) oli 2. asteen, 31:llä (0,5 %) 3. asteen ja 8:lla (0,1 %) 4. asteen maksatulehdus. Mediaaniaika maksatulehduksen ilmaantumiseen oli 3,6 kuukautta (vaihteluväli 8 vuorokautta - 21,4 kuukautta). Maksatulehduksen keston mediaani oli 1,1 kuukautta (vaihteluväli 1 vuorokausi - yli 20,9 kuukautta). Maksatulehdus johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 19 potilaalla (0,3 %). Maksatulehdus parani 36 potilaalla.
Pembrolitsumabia monoterapiana saaneista potilaista 22:lla (0,4 %) esiintyi munuaistulehdusta, ja heistä 5:llä (0,1 %) oli 2. asteen, 14:llä (0,2 %) 3. asteen ja 1:llä (< 0,1 %) 4. asteen munuaistulehdus. Mediaaniaika munuaistulehduksen ilmaantumiseen oli 5,0 kuukautta (vaihteluväli 12 vuorokautta - 21,4 kuukautta). Munuaistulehduksen keston mediaani oli 2,6 kuukautta (vaihteluväli 6 vuorokautta - 12,0 kuukautta). Munuaistulehdus johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 10 potilaalla (0,2 %). 13 potilaan munuaistulehdus parani, ja heistä kolmella oli jälkiseurauksia. Ei-levyepiteeliperäistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat pembrolitsumabia yhdistelmänä pemetreksedin ja platinasolunsalpaajahoidon kanssa (n = 488), munuaistulehduksen ilmaantuvuus oli 1,4 % (kaikki vaikeusasteet); 3. asteen munuaistulehduksen ilmaantuvuus oli 0,8 % ja 4. asteen munuaistulehduksen ilmaantuvuus oli 0,4 %.
Pembrolitsumabia saaneista potilaista 46:lla (0,8 %) esiintyi lisämunuaisten vajaatoimintaa, ja heistä 19:llä (0,3 %) oli 2. asteen, 20:lla (0,3 %) 3. asteen ja 3:lla (0,1 %) 4. asteen lisämunuaisten vajaatoiminta. Mediaaniaika lisämunuaisten vajaatoiminnan ilmaantumiseen oli 5,4 kuukautta (vaihteluväli 1 vuorokausi - 17,7 kuukautta). Keston mediaania ei saavutettu (vaihteluväli 3 vuorokautta - yli 26,2 kuukautta). Lisämunuaisten vajaatoiminta johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 4 potilaalla ( 0,1 %). Lisämunuaisten vajaatoiminta parani 16 potilaalla, joista neljällä oli jälkiseurauksia.
Pembrolitsumabia saaneista potilaista 36:lla (0,6 %) esiintyi hypofysiittiä, ja heistä 13:lla (0,2 %) oli 2. asteen, 19:llä (0,3 %) 3. asteen ja 1:llä (< 0,1 %) 4. asteen hypofysiitti. Mediaaniaika hypofysiitin ilmaantumiseen oli 5,9 kuukautta (vaihteluväli 1 vuorokausi - 17,7 kuukautta). Hypofysiitin keston mediaani oli 3,3 kuukautta (vaihteluväli 3 vuorokautta - yli 18,1 kuukautta). Hypofysiitti johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 8 potilaalla (0,1 %). Hypofysiitti parani 17 potilaalla, joista kahdeksalla oli jälkiseurauksia.
Pembrolitsumabia saaneista potilaista 244:llä (4,1 %) esiintyi hypertyreoosia, ja heistä 64:llä (1,1 %) oli 2. asteen ja 7:llä (0,1 %) 3. asteen hypertyreoosi. Mediaaniaika hypertyreoosin ilmaantumiseen oli 1,4 kuukautta (vaihteluväli 1 vuorokausi - 22,5 kuukautta). Hypertyreoosin keston mediaani oli 1,8 kuukautta (vaihteluväli 4 vuorokautta - yli 29,2 kuukautta). Hypertyreoosi johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 3 potilaalla (0,1 %). Hypertyreoosi parani 191 potilaalla (78,3 %), joista viidellä oli jälkiseurauksia.
Pembrolitsumabia saaneista potilaista 645:llä (11,0 %) esiintyi hypotyreoosia, ja heistä 475:llä (8,1 %) oli 2. asteen ja kahdeksalla (0,1 %) oli 3. asteen hypotyreoosi. Mediaaniaika hypotyreoosin ilmaantumiseen oli 3,5 kuukautta (vaihteluväli 1 vuorokausi - 19,6 kuukautta). Hypotyreoosin keston mediaania ei saavutettu (vaihteluväli 2 vuorokautta - yli 32,6 kuukautta). Hypotyreoosi johti pembrolitsumabihoidon lopettamiseen kahdella potilaalla (< 0,1 %). Hypotyreoosi parani 153 potilaalla (23,7 %), joista kymmenellä oli jälkiseurauksia. Klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla (n = 241) hypotyreoosin ilmaantuvuus oli 14,1 % (kaikki vaikeusasteet); 3. asteen hypotyreoosin ilmaantuvuus oli 0,4 %. Pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat pembrolitsumabimonoterapiaa (n = 909), hypotyreoosin ilmaantuvuus oli 16,1 % (kaikki vaikeusasteet); 3. asteen hypotyreoosin ilmaantuvuus oli 0,3 %.Pembrolitsumabia yhdistelmänä platinaa ja 5‑fluorourasiilia sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa saaneilla potilailla, joilla oli pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinooma (n = 276), hypotyreoosin ilmaantuvuus oli 15,2 %, ja kaikki tapaukset olivat vaikeusastetta 1 tai 2.
Pembrolitsumabia saaneista potilaista 89:llä (1,5 %) esiintyi immuunijärjestelmään liittyviä vaikeita ihoreaktioita, ja heistä kymmenellä (0,2 %) oli 2. asteen, 65:llä (1,1 %) 3. asteen ja yhdellä (< 0,1 %) 5. asteen immuunijärjestelmään liittyviä vaikeita ihoreaktioita. Mediaaniaika vaikeiden ihoreaktioiden ilmaantumiseen oli 3,3 kuukautta (vaihteluväli 3 päivää - 19,4 kuukautta). Keston mediaani oli 1,6 kuukautta (vaihteluväli 1 päivä - yli 27,3 kuukautta). Vaikeat ihoreaktiot johtivat pembrolitsumabihoidon lopettamiseen 9 potilaalla (0,2 %). Vaikeat ihoreaktiot paranivat 64 potilaalla.
Harvinaisia Stevens-Johnsonin oireyhtymä- ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi -tapauksia on todettu (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jotkut näistä ovat johtaneet kuolemaan.
Allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron komplikaatiot klassisen Hodgkinin lymfooman yhteydessä
23:sta klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavasta potilaasta, jotka saivat allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron pembrolitsumabihoidon jälkeen, 6 potilaalle (26 %) kehittyi käänteishyljintä (yksi näistä tapauksista johti kuolemaan) ja 2 potilaalle (9 %) kehittyi kevennetyn esihoidon jälkeen vaikea maksan veno-okklusiivinen tauti (toinen näistä tapauksista johti kuolemaan). Allogeenisen hematopoieettisen kantasolujen siirron jälkeisen seuranta-ajan mediaani näillä 23 potilaalla oli 5,1 kuukautta (vaihteluväli 0–26,2 kuukautta).
Maksaentsyymiarvojen kohoaminen, kun pembrolitsumabia käytetään yhdessä aksitinibin kanssa munuaissolukarsinooman hoidossa
Kliinisessä tutkimuksessa, jossa pembrolitsumabia annettiin yhdistelmänä aksitinibin kanssa munuaissolukarsinoomaa sairastaville potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, havaittiin odotettua suuremmalla ilmaantuvuudella ALAT-arvon kohoamista (20 %) ja ASAT-arvon kohoamista (13 %), jotka olivat vaikeusastetta 3 tai 4. Mediaaniaika ALAT-arvon nousun ilmaantumiseen oli 2,3 kuukautta (vaihteluväli 7 vuorokautta – 19,8 kuukautta). 94 %:lla potilaista, joiden ALAT-arvo oli ≥ 3 kertaa ULN (vaikeusasteet 2–4, n = 116), ALAT-arvo laski vaikeusasteeseen 0 tai 1. 59 % potilaista, joiden ALAT-arvo kohosi, sai systeemisiä kortikosteroideja. Potilaista, joilla arvot palautuivat, 92:lla (84 %) hoito aloitettiin uudelleen joko pembrolitsumabimonoterapiana (3 %) tai aksitinibimonoterapiana (31 %) tai molemmilla valmisteilla (50 %). Näistä potilaista 55 %:lla ALAT-arvo ei kohonnut uudelleen suuremmaksi kuin 3 kertaa ULN, ja kaikilla potilailla, joiden ALAT-arvo kohosi uudelleen suuremmaksi kuin 3 kertaa ULN, arvot palautuivat. Maksaan liittyviä 5. asteen tapahtumia ei ilmennyt.
Pembrolitsumabimonoterapiaa saaneilla potilailla niiden potilaiden osuudet, joiden laboratorioarvot muuttuivat lähtötilanteesta vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksiksi, olivat seuraavat: vähentynyt lymfosyyttien määrä 10,9 %, pienentynyt natriumarvo 8,2 %, pienentynyt hemoglobiiniarvo 6,3 %, pienentynyt fosfaattiarvo 5,2 %, kohonnut glukoosiarvo 4,8 %, kohonnut ASAT-arvo 2,8 %, kohonnut alkalisen fosfataasin arvo 2,7 %, kohonnut ALAT-arvo 2,7 %, pienentynyt kaliumarvo 2,2 %, kohonnut kalsiumarvo 1,8 %, vähentynyt neutrofiilien määrä 1,8 %, kohonnut kaliumarvo 1,8 %, kohonnut bilirubiiniarvo 1,7 %, vähentynyt verihiutaleiden määrä 1,7 %, pienentynyt albumiiniarvo 1,6%, pienentynyt kalsiumarvo 1,5 %, kohonnut kreatiniiniarvo 1,3 %, vähentynyt leukosyyttien määrä 0,8 %, kohonnut magnesiumarvo 0,7 %, pienentynyt glukoosiarvo 0,6 %, pienentynyt magnesiumarvo 0,2 % ja kohonnut natriumarvo 0,2 %.
Pembrolitsumabin ja solunsalpaajan yhdistelmää saaneilla potilailla niiden potilaiden osuudet, joiden laboratorioarvot muuttuivat lähtötilanteesta vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksiksi, olivat seuraavat: vähentynyt neutrofiilien määrä 26,7 %, vähentynyt lymfosyyttien määrä 23,9 %, pienentynyt hemoglobiiniarvo 19,1 %, vähentynyt leukosyyttien määrä 17,9 %, vähentynyt verihiutaleiden määrä 12,2 %, pienentynyt natriumarvo 10,2 %, pienentynyt fosfaattiarvo 8,9 %, kohonnut glukoosiarvo 7,4 %, pienentynyt kaliumarvo 6,5 %, kohonnut kreatiniiniarvo 3,3 %, kohonnut ALAT-arvo 3,1 %, kohonnut ASAT-arvo 3,1 %, pienentynyt kalsiumarvo 3,1 %, kohonnut kaliumarvo 3,0 %, pienentynyt albumiiniarvo 2,9 %, kohonnut kalsiumarvo 2,3 %, kohonnut alkalisen fosfataasin arvo 1,2 %, pienentynyt glukoosiarvo 0,8 %, kohonnut bilirubiiniarvo 0,7 % ja kohonnut natriumarvo 0,3 %.
Pembrolitsumabia yhdistelmänä aksitinibin kanssa saaneilla potilailla niiden potilaiden osuudet, joiden laboratorioarvot muuttuivat lähtötilanteesta vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksiksi, olivat seuraavat: kohonnut ALAT-arvo 20,1 %, kohonnut ASAT-arvo 13,2 %, vähentynyt lymfosyyttien määrä 10,8 %, kohonnut glukoosiarvo 8,9 %, pienentynyt natriumarvo 7,8 %, pienentynyt fosfaattiarvo 6,4 %, kohonnut kaliumarvo 6,2 %, kohonnut kreatiniiniarvo 4,3 %, pienentynyt kaliumarvo 3,6 %, kohonnut bilirubiiniarvo 2,1 %, pienentynyt hemoglobiiniarvo 2,1 %, kohonnut alkalisen fosfataasin arvo 1,7 %, kohonnut protrombiini-INR 1,5 %, vähentynyt leukosyyttien määrä 1,4 %, vähentynyt verihiutaleiden määrä 1,4 %, pidentynyt aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika 1,2 %, vähentynyt neutrofiilien määrä 1,2 %, kohonnut natriumarvo 1,2 %, pienentynyt kalsiumarvo 0,7 %, kohonnut kalsiumarvo 0,7 %, pienentynyt albumiiniarvo 0,5 % ja pienentynyt glukoosiarvo 0,2 %.
Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistuneet potilaat saivat pembrolitsumabia monoterapiana annoksella 2 mg/kg kolmen viikon välein, 200 mg kolmen viikon välein tai 10 mg/kg kahden tai kolmen viikon välein, arvioitavissa olleista 2 034 potilaasta 36 potilaalla (1,8 %) todettiin hoidon aikana ilmaantuneita pembrolitsumabin vasta-aineita, ja näistä 9 potilaalla (0,4 %) oli neutraloivia vasta-aineita pembrolitsumabia vastaan. Pembrolitsumabia sitovan tai neutraloivan vasta-aineen kehittymiseen liittyvästä muuttuneesta farmakokinetiikasta tai turvallisuusprofiilista ei ollut näyttöä.
Pembrolitsumabin turvallisuutta monoterapiana on arvioitu vaiheen I/II KEYNOTE-051-tutkimuksessa 154 pediatrisella potilaalla, joilla oli edennyt melanooma, lymfooma tai PD-L1-positiivisia, edenneitä, relapsoituneita tai refraktorisia kiinteitä kasvaimia, annoksella 2 mg/kg 3 viikon välein. Turvallisuusprofiili pediatrisilla potilailla oli yleisesti ottaen samanlainen kuin on todettu pembrolitsumabilla hoidetuilla aikuisilla. Yleisimpiä haittavaikutuksia (ilmoitettiin vähintään 20 %:lla pediatrisista potilaista) olivat kuume (31 %), oksentelu (26 %), päänsärky (22 %), vatsakipu (21 %), anemia (21 %) ja ummetus (20 %). Suurin osa monoterapian yhteydessä ilmoitetuista haittavaikutuksista oli vaikeusastetta 1 tai 2. Kuudellakymmenelläyhdeksällä (44,8 %) potilaalla oli vähintään 1 asteen 3−5 haittavaikutus, ja näistä potilaista kuudella (3,9 %) oli vähintään 1 kuolemaan johtanut haittavaikutus. Esiintymistiheydet perustuvat kaikkiin ilmoitettuihin haittavaikutuksiin riippumatta tutkijalääkärin arvioimasta syy-yhteydestä.
Pembrolitsumabin yliannostuksesta ei ole tietoja.
Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on seurattava tarkoin haittavaikutuksiin viittaavien oireiden tai löydösten havaitsemiseksi, ja oireenmukainen hoito on aloitettava tarvittaessa.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet. ATC-koodi: L01XC18
KEYTRUDA on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu PD‑1 (programmed cell death‑1) ‑reseptoriin ja salpaa sen vuorovaikutuksen ligandien PD‑L1 ja PD‑L2 kanssa. PD-1-reseptori on T-solujen aktiivisuuden negatiivinen säätelijä, jonka on osoitettu osallistuvan T-soluihin liittyvien immuunivasteiden säätelyyn. KEYTRUDA tehostaa T-soluvasteita, kuten kasvainten kasvua ehkäiseviä vasteita, estämällä PD-1-reseptoria sitoutumasta PD‑L1- ja PD‑L2-ligandeihin, joita ilmentyy antigeeneja esittelevissä soluissa ja saattaa ilmentyä kasvaimissa tai muissa soluissa kasvaimen mikroympäristössä.
Pembrolitsumabia arvioitiin kolmen viikon välein annetulla annoksella 2 mg/kg, kolmen viikon välein annetulla annoksella 10 mg/kg ja kahden viikon välein annetulla annoksella 10 mg/kg melanoomaa tai aiemmin hoidettua ei-pienisoluista keuhkosyöpää koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa. Pembrolitsumabin tehoon ja turvallisuuteen liittyvien annos-altistussuhteiden mallintamisen ja simulaation perusteella tehossa tai turvallisuudessa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja seuraavien annosten välillä: 200 mg kolmen viikon välein, 2 mg/kg kolmen viikon välein ja 400 mg kuuden viikon välein monoterapiana (ks. kohta Annostus ja antotapa).
KEYNOTE-006: Kontrolloitu tutkimus melanoomapotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet ipilimumabia
Pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa selvitettiin kontrolloidussa avoimessa, vaiheen III KEYNOTE-006-monikeskustutkimuksessa edenneen melanooman hoidossa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet ipilimumabia. Potilaat satunnaistettiin (1:1:1) saamaan pembrolitsumabia annoksella 10 mg/kg kahden (n = 279) tai kolmen viikon (n = 277) välein tai ipilimumabia annoksella 3 mg/kg kolmen viikon välein (n = 278). BRAF V600E ‑mutaatiopositiivista melanoomaa sairastavilta potilailta ei vaadittu edeltävää hoitoa BRAF-estäjällä.
Pembrolitsumabihoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Potilaat, joiden kliininen tila oli vakaa, kun ensimmäisiä viitteitä taudin etenemisestä havaittiin, saivat jatkaa hoitoa, kunnes taudin eteneminen varmistui. Kasvaimen tila arvioitiin viikolla 12, sen jälkeen 6 viikon välein viikolle 48 asti ja tämän jälkeen 12 viikon välein.
Tutkimuksen 834 potilaasta 60 % oli miehiä, 44 % oli ≥ 65-vuotiaita (mediaani-ikä oli 62 vuotta [ikäjakauma 18–89 vuotta]) ja 98 % oli valkoihoisia. Potilaista 65 %:lla oli levinneisyysluokan M1c tauti, 9 %:lla oli aiemmin todettu etäpesäkkeitä aivoissa, 66 % ei ollut saanut aiemmin hoitoa ja 34 % oli saanut yhden aiemman hoidon. Potilaista 31 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1, 69 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 32 %:lla LDH-arvo oli koholla ja 302 potilaalla (36 %) ilmoitettiin olevan BRAF-mutaatio. Potilaista, joiden kasvaimessa oli BRAF-mutaatio, 139 (46 %) oli saanut aiemmin hoitoa BRAF-estäjällä.
Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat elinaika ilman taudin etenemistä (PFS [Progression Free Survival], joka perustui RECIST 1.1 ‑kriteeristöä [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours] käyttäen tehtyyn IRO-arvioon [Integrated Radiology and Oncology Assessment, yhdistetty radiologinen ja onkologinen arvio]), ja kokonaiselinaika (OS, Overall Survival). Toissijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat objektiivisten vasteiden osuus (ORR, Objective Response Rate) ja vasteen kesto. Taulukossa 3 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet ipilimumabia lopullisessa analyysissä, joka tehtiin vähintään 21 kuukautta kestäneen seurannan jälkeen. Lopulliseen analyysiin perustuvat Kaplan-Meier-kuvaajat kokonaiselinajasta ja elinajasta ilman taudin etenemistä on esitetty kuvissa 1 ja 2.
Taulukko 3: KEYNOTE-006-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset
10 mg/kg 3 viikon välein
10 mg/kg 2 viikon välein
3 mg/kg 3 viikon välein
Potilaat (%), joilla todettiin tapahtuma
Riskisuhde* (95 % CI)
0,68 (0,53, 0,86)
Mediaani, kk (95 % CI)
0,61 (0,50, 0,75)
(2,9, 7,2)
(3,4, 8,2)
(2,8, 2,9)
Paras objektiivinen vaste
ORR % (95 % CI)
Täydellinen vaste, %
Osittainen vaste, %
Vasteen kesto‡
Mediaani, kk (vaihteluväli)
(2,0, 22,8+)
(1,8, 22,8+)
(1,1+, 23,8+)
Jatkuu edelleen 18 kk:n kuluttua, %
* Riskisuhde (pembrolitsumabi ipilimumabiin verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
† Ositetun log rank -testin perusteella
‡ Perustuu tietoihin parhaasta objektiivisesta vasteesta, vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
§ Perustuu Kaplan-Meier-arvioon
NA = ei käytettävissä
Kuva 1: Kaplan–Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE-006-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain
Kuva 2: Kaplan–Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä KEYNOTE-006-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain
KEYNOTE-002: Kontrolloitu tutkimus aiemmin ipilimumabia saaneilla melanoomapotilailla
Pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin kontrolloidussa kaksoissokkoutetussa KEYNOTE‑002-monikeskustutkimuksessa edenneen melanooman hoidossa potilailla, jotka olivat aikaisemmin saaneet ipilimumabia ja, jos melanooma oli BRAF V600 ‑mutaatiopositiivinen, BRAF- tai MEK-estäjää. Potilaat jaettiin satunnaistetusti (1:1:1) ryhmiin, jotka saivat pembrolitsumabia 2 mg/kg (n = 180) tai 10 mg/kg (n = 181) kolmen viikon välein tai solunsalpaajahoitoa (n = 179; solunsalpaajat olivat dakarbatsiini, temotsolomidi, karboplatiini, paklitakseli tai karboplatiini + paklitakseli). Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus tai jotka saivat immunosuppressiivista hoitoa. Muita poissulkukriteerejä olivat aiemmin ipilimumabihoidosta saadut vaikeat tai hengenvaaralliset immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset (mikä tahansa 4. asteen toksinen vaikutus tai 3. asteen toksinen vaikutus, joka vaati kortikosteroidihoitoa [prednisonia tai vastaavaa yli 10 mg/vrk] yli 12 viikon ajan); edelleen jatkuvat aiemman ipilimumabihoidon aiheuttamat vähintään 2. asteen haittavaikutukset; aikaisemmin todettu vaikea yliherkkyys muille monoklonaalisille vasta-aineille; aiemmin todettu pneumoniitti tai interstitiaalinen keuhkosairaus, tai HIV-, B-hepatiitti- tai C-hepatiitti-infektio ja ECOG-toimintakykyluokka ≥ 2.
Pembrolitsumabihoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Potilaat, joiden kliininen tila oli vakaa, kun ensimmäisiä viitteitä taudin etenemisestä havaittiin, saivat jatkaa hoitoa, kunnes taudin eteneminen varmistui. Kasvaimen tila arvioitiin viikolla 12, sen jälkeen 6 viikon välein viikolle 48 asti ja tämän jälkeen 12 viikon välein. Solunsalpaajahoitoa saavat potilaat, joilla taudin eteneminen oli vahvistettu riippumattomasti ensimmäisen aikataulunmukaisen taudin arvioinnin jälkeen, saivat siirtyä toiseen hoitohaaraan, jossa heille annettiin pembrolitsumabia kaksoissokkoutetusti joko 2 mg/kg tai 10 mg/kg kolmen viikon välein.
Tutkimuksen 540 potilaasta 61 % oli miehiä, 43 % oli ≥ 65-vuotiaita (mediaani-ikä oli 62 vuotta [ikäjakauma 15–89 vuotta]) ja 98 % oli valkoihoisia. Potilaista 82 prosentilla oli levinneisyysluokan M1c tauti, 73 % oli saanut aikaisemmin vähintään kahta ja 32 % vähintään kolmea systeemistä hoitoa edenneeseen melanoomaan. Potilaista 45 prosentilla ECOG-toimintakykyluokka oli 1, 40 prosentilla LDH-arvo oli koholla ja 23 prosentilla kasvaimessa oli BRAF-mutaatio.
Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat elinaika ilman taudin etenemistä (PFS [Progression Free Survival], joka perustui RECIST 1.1 ‑kriteeristöä [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours] käyttäen tehtyyn IRO-arvioon [Integrated Radiology and Oncology Assessment, yhdistetty radiologinen ja onkologinen arvio]), ja kokonaiselinaika (OS, Overall Survival). Toissijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat objektiivisten vasteiden osuus (ORR, Objective Response Rate) ja vasteen kesto. Taulukossa 4 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista lopullisessa analyysissä aiemmin ipilimumabia saaneilla potilailla, ja kuvassa 3 on Kaplan-Meier-kuvaaja elinajasta ilman taudin etenemistä. Tulokset kummassakin pembrolitsumabin hoitohaarassa olivat paremmat kuin solunsalpaajahoitohaarassa elinajassa ilman taudin etenemistä eikä pembrolitsumabin annosten välillä ollut eroa. Pembrolitsumabin ja solunsalpaajahoidon välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa kokonaiselinajan lopullisessa analyysissä, jossa ei otettu huomioon hoitohaarasta toiseen siirtymisen mahdollisia sekoittavia vaikutuksia. Solunsalpaajahoitohaaraan satunnaistetuista potilaista 55 % siirtyi toiseen hoitohaaraan ja hoitoa jatkettiin pembrolitsumabilla.
Taulukko 4: KEYNOTE-002-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset
2 mg/kg 3 viikon välein
2,9 (2,8, 3,8)
3,0 (2,8, 5,2)
2,8 (2,6, 2,8)
0,86 (0,67, 1,10)
0,74 (0,57, 0,96)
13,4 (11,0, 16,4)
14,7 (11,3, 19,5)
11,0 (8,9, 13,8)
22 % (16, 29)
28 % (21, 35)
5 % (2, 9)
Vasteen kesto§
(1,4+, 25,3+)
(1,1+, 28,3+)
(2,8, 11,3)
Jatkuu edelleen 12 kk:n kuluttua, %
* Riskisuhde (pembrolitsumabi solunsalpaajahoitoon verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
† Ositetun log rank ‑testin perusteella
‡ Ei tilastollista merkitsevyyttä kerrannaisuuden suhteen tehdyn korjauksen jälkeen
§ Perustuu lopullisen analyysin tietoihin parhaasta objektiivisesta vasteesta, vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
¶ Perustuu Kaplan-Meier-arvioon
Kuva 3: Kaplan-Meier-kuvaaja elinajasta ilman taudin etenemistä hoitohaaroittain KEYNOTE-002-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko)
KEYNOTE-001: Avoin tutkimus aikaisemmin ipilimumabihoitoa saaneilla melanoomapotilailla jamelanoomapotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet ipilimumabihoitoa
Pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin ei-kontrolloidussa avoimessa KEYNOTE-001-tutkimuksessa potilailla, joilla oli edennyt melanooma. Tehon arviointi tehtiin kahden määritellyn tutkimushaaran 276 potilaasta. Toisen tutkimushaaran potilaat olivat saaneet aikaisemmin ipilimumabihoitoa (ja BRAF- tai MEK-estäjää, jos kasvain oli BRAF V600 ‑mutaatiopositiivinen), ja toisen haaran potilaat eivät olleet saaneet ipilimumabia. Potilaille annettiin satunnaistetusti pembrolitsumabia 2 mg/kg kolmen viikon välein tai 10 mg/kg kolmen viikon välein. Pembrolitsumabihoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Potilaat, joiden kliininen tila oli vakaa, kun ensimmäisiä viitteitä taudin etenemisestä havaittiin, saivat jatkaa hoitoa, kunnes taudin eteneminen varmistui. Poissulkukriteerit olivat samat kuin KEYNOTE‑002-tutkimuksessa.
Pembrolitsumabiannosta 2 mg/kg saaneista 89 potilaasta, jotka olivat aikaisemmin saaneet ipilimumabihoitoa, 53 % oli miehiä, 33 % oli ≥ 65-vuotiaita ja mediaani-ikä oli 59 vuotta (ikäjakauma 18–88 vuotta). Kahta potilasta lukuun ottamatta kaikki potilaat olivat valkoihoisia. Potilaista 84 prosentilla oli levinneisyysluokan M1c tauti ja 8 prosentilla oli aikaisemmin todettu aivometastaasi. Potilaista 70 % oli saanut aikaisemmin vähintään kahta ja 35 % vähintään kolmea systeemistä hoitoa edenneeseen melanoomaan. BRAF-mutaatioita raportoitiin 13 prosentilla tutkimuspopulaatiosta. Kaikki potilaat, joiden kasvaimessa oli BRAF-mutaatio, olivat saaneet aiemmin BRAF-estäjää.
Pembrolitsumabiannosta 2 mg/kg saaneista 51 potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet ipilimumabihoitoa, 63 % oli miehiä, 35 % oli ≥ 65-vuotiaita ja mediaani-ikä oli 60 vuotta (ikäjakauma 35–80 vuotta). Yhtä potilasta lukuun ottamatta kaikki potilaat olivat valkoihoisia. Potilaista 63 prosentilla oli levinneisyysluokan M1c tauti ja 2 prosentilla oli aikaisemmin todettu aivometastaasi. Potilaista 45 % ei ollut saanut aikaisemmin hoitoa edenneeseen melanoomaan. BRAF-mutaatioita raportoitiin 20 potilaalla (39 %). Potilaista, joiden kasvaimessa oli BRAF-mutaatio, 10 (50 %) oli saanut aiemmin hoitoa BRAF-estäjällä.
Tehoa mittaava ensisijainen lopputulosmuuttuja oli riippumattomaan arviointiin perustuva objektiivisten vasteiden osuus (ORR). Riippumattomassa arvioinnissa käytettiin RECIST 1.1 ‑kriteeristöä. Toissijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat niiden potilaiden osuus, joilla oli hallinnassa oleva tauti (DCR, sisältää täydellisen vasteen, osittaisen vasteen ja vakaan taudin), vasteen kesto, elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselinaika (OS). Kasvaimen vaste arvioitiin 12 viikon välein. Taulukossa 5 on tiivistelmä tärkeimmistä tehon mittareista aikaisemmin ipilimumabihoitoa saaneilla potilailla ja potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet ipilimumabihoitoa. Potilaat saivat pembrolitsumabia annoksena 2 mg/kg. Taulukon tiedot perustuvat vähintään 30 kuukauden seuranta-aikaan, joka koski kaikkia potilaita.
Taulukko 5: KEYNOTE-001-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset
Pembrolitsumabi 2 mg/kg kolmen viikon välein – aikaisemmin ipilimumabia saaneet potilaat
Pembrolitsumabi 2 mg/kg kolmen viikon välein – potilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet ipilimumabia
IRO-arvioon† perustuva paras objektiivinen vaste*
Hallinnassa oleva tauti, %‡
30,5 (2,8+, 30,6+)
27,4 (1,6+, 31,8+)
Jatkuu edelleen 24 kk:n kuluttua¶, %
4,9 (2,8, 8,3)
4,7 (2,8, 13,8)
PFS-osuus 12 kk:n kuluttua
18,9 (11, ei käytettävissä)
28,0 (14, ei käytettävissä)
Kokonaiselossaolo-osuus 24 kk:n kuluttua
* Sisältää potilaita, joilla ei lähtötilanteessa ollut mitattavissa olevaa tautia riippumattoman radiologisen arvion mukaan
† IRO = Yhdistetty radiologinen ja onkologinen arvio (Integrated radiology and oncologist assessment) RECIST 1.1 ‑kriteeristöä käyttäen
‡ Perustuu parhaaseen vasteeseen, joka on stabiili tauti tai parempi
§ Perustuu potilaisiin, joiden hoitovaste on vahvistettu riippumattomassa arvioinnissa, alkaen päivästä, jona vaste ensimmäisen kerran rekisteröitiin; aiemmin ipilimumabihoitoa saaneet potilaat, n = 23; potilaat, jotka eivät olleet aiemmin saaneet ipilimumabia, n = 18
Sekä aikaisemmin ipilimumabihoitoa saaneiden (n = 84) että niiden potilaiden, jotka eivät olleet saaneet ipilimumabia (n = 52), hoitotulokset olivat samanlaiset ryhmässä, joka sai pembrolitsumabia 10 mg/kg kolmen viikon välein, ja ryhmässä, joka sai pembrolitsumabia 2 mg/kg kolmen viikon välein.
Alaryhmäanalyysit
BRAF-mutaatiostatus melanoomassa
KEYNOTE-002-tutkimuksen lopullisen analyysin osana tehtiin alaryhmäanalyysi potilailla, joilla oli villityypin BRAF (n = 414; 77 %) tai potilailla, joilla oli BRAF-mutaatio ja jotka olivat aiemmin saaneet BRAF-hoitoa (n = 126; 23 %). Tiivistelmä alaryhmäanalyysistä on taulukossa 6.
Taulukko 6: KEYNOTE-002-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset BRAF-mutaatiostatuksen mukaan
BRAF-villityyppi
BRAF-mutaatiopositiivinen potilas, joka oli aiemmin saanut BRAF-hoitoa
2 mg/kg 3 viikon välein (n = 136)
Solunsalpaajahoito (n = 137)
2 mg/kg 3 viikon välein (n = 44)
Solunsalpaajahoito (n = 42)
PFS riskisuhde* (95 % CI)
0,50 (0,39, 0,66)
0,79 (0,50, 1,25)
OS riskisuhde* (95 % CI)
0,78 (0,58, 1,04)
1,07 (0,64, 1,78)
KEYNOTE-006-tutkimuksen lopullisen analyysin osana tehtiin alaryhmäanalyysi potilailla, joilla oli villityypin BRAF (n = 525; 63 %) tai joilla oli BRAF-mutaatio eivätkä he olleet aiemmin saaneet BRAF-hoitoa (n = 163; 20 %) tai joilla oli BRAF-mutaatio ja he olivat aiemmin saaneet BRAF-hoitoa (n = 139; 17 %). Tiivistelmä alaryhmäanalyysistä on taulukossa 7.
Taulukko 7: KEYNOTE-006-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset BRAF-mutaatiostatuksen mukaan
BRAF-mutaatiopositiivinen potilas, joka ei ollut aiemmin saanut BRAF-hoitoa
10 mg/kg 2 tai 3 viikon välein (yhdistetty)
0,52 (0,35, 0,78)
0,68 (0,52, 0,88)
0,70 (0,40, 1,22)
0,66 (0,41, 1,04)
PD-L1-status melanoomassa
KEYNOTE-002-tutkimuksen lopullisen analyysin osana tehdyssä alaryhmäanalyysissä verrattiin PD-L1-positiivisia potilaita (PD-L1 ilmentyy vähintään 1 %:ssa kasvainsoluista ja kasvaimeen liittyvistä immuunisoluista suhteessa kaikkiin elinkykyisiin kasvainsoluihin – MEL-pistemäärä (MEL Score)) PD‑L1-negatiivisiin potilaisiin. PD‑L1:n ilmentymistä tutkittiin retrospektiivisesti immunohistokemiallisella analyysillä käyttäen 22C3 PD-L1 ‑vasta-ainetta. Niistä potilaista, joista voitiin arvioida PD-L1:n ilmentyminen (79 %), 69 % (n = 294) oli PD‑L1-positiivisia ja 31 % (n = 134) oli PD-L1-negatiivisia. Taulukossa 8 on tiivistelmä tehoa koskevista tuloksista PD-L1:n ilmentymisen mukaan.
Taulukko 8: KEYNOTE-002-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset PD-L1:n ilmentymisen mukaan
PD‑L1-positiiviset
PD‑L1-negatiiviset
0,55 (0,40, 0,76)
0,81 (0,50, 1,31)
0,90 (0,63, 1,28)
1,18 (0,70, 1,99)
KEYNOTE-006-tutkimuksen lopullisen analyysin osana tehdyssä alaryhmäanalyysissä verrattiin PD-L1-positiivisia potilaita (n = 671; 80 %) PD-L1-negatiivisiin potilaisiin (n = 150; 18 %). Potilaista, joista voitiin arvioida PD-L1:n ilmentyminen (98 %), 82 % oli PD‑L1-positiivisia ja 18 % oli PD-L1-negatiivisia. Taulukossa 9 on tiivistelmä tehoa koskevista tuloksista PD-L1:n ilmentymisen mukaan.
Taulukko 9: KEYNOTE-006-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset PD-L1:n ilmentymisen mukaan
0,53 (0,44, 0,65)
0,87 (0,58, 1,30)
0,63 (0,50, 0,80)
0,76 (0,48, 1,19)
KEYNOTE-001-tutkimukseen osallistuneilla 20 tutkittavalla, joilla oli silmän melanooma, ei raportoitu objektiivisia vasteita. Kuudella potilaalla taudin ilmoitettiin olevan vakaa.
KEYNOTE-054: Lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin liitännäishoitoa potilailla, joille on tehty melanooman täydellinen poistoleikkaus
Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa KEYNOTE‑054 arvioitiin pembrolitsumabin tehoa potilailla, joille oli tehty levinneisyysasteen IIIA (imusolmuke-etäpesäke > 1 mm), IIIB tai IIIC melanooman täydellinen poistoleikkaus. Yhteensä 1 019 aikuista potilasta satunnaistettiin (1:1) saamaan pembrolitsumabia 200 mg 3 viikon välein (n = 514) tai lumelääkettä (n = 505) enintään vuoden ajan, kunnes tauti uusiutui tai ilmeni toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Satunnaistaminen stratifioitiin AJCC:n (American Joint Committee on Cancer) julkaiseman luokituskäsikirjan 7. painoksen mukaisen levinneisyysasteen (IIIA tai IIIB tai IIIC, 1–3 positiivista imusolmuketta, tai IIIC, ≥ 4 positiivista imusolmuketta) ja maantieteellisen alueen (Pohjois-Amerikka, Euroopan maat, Australia ja muut mainitut maat) mukaan. Edellytyksenä oli, että potilaille oli tehty imusolmukedissektio, ja he olivat tarvittaessa saaneet sädehoitoa hoidon aloitusta edeltävien 13 viikon aikana. Potilaat, joilla oli aktiivinen autoimmuunisairaus, immunosuppressiota edellyttävä sairaus tai limakalvon tai silmän melanooma, eivät soveltuneet tutkimukseen. Potilaat eivät soveltuneet tutkimukseen, jos melanoomaa oli aiemmin hoidettu muilla tavoilla kuin kirurgisesti tai interferoneilla, kun kyseessä olivat paksut primaarimelanoomat eikä imusolmukkeiden osallisuudesta ollut näyttöä. Potilaille tehtiin kuvantamistutkimus 12 viikon välein ensimmäisen pembrolitsumabiannoksen antamisen jälkeen kahden ensimmäisen vuoden ajan, sitten 6 kuukauden välein vuosina 3–5 ja sen jälkeen kerran vuodessa.
1 019 potilaan tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 54 vuotta (25 % oli vähintään 65‑vuotiaita), miehiä 62 %, ja 94 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 6 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1. 16 %:lla potilaista taudin levinneisyysaste oli IIIA; 46 %:lla IIIB; 18 %:lla IIIC (1–3 positiivista imusolmuketta) ja 20 %:lla IIIC (≥ 4 positiivista imusolmuketta); 50 % potilaista oli BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisia ja 44 %:lla oli villityypin BRAF. PD‑L1:n ilmentymistä tutkittiin retrospektiivisesti immunohistokemiallisella analyysillä käyttäen 22C3 PD‑L1 ‑vasta-ainetta; 84 %:lla potilaista oli PD‑L1-positiivinen melanooma (PD‑L1 ilmentyy vähintään 1 %:ssa kasvainsoluista ja kasvaimeen liittyvistä immuunisoluista suhteessa kaikkiin elinkykyisiin kasvainsoluihin). Samaa pisteytysjärjestelmää (MEL-pistemäärä) käytettiin metastasoituneen melanooman yhteydessä.
Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat tutkijalääkärin arvioima elinaika ilman taudin uusiutumista (recurrence‑free survival, RFS) koko tutkimuspopulaatiossa ja populaatiossa, jossa potilailla oli PD‑L1-positiivisia kasvaimia. Elinaika ilman taudin uusiutumista määriteltiin ajaksi satunnaistamispäivästä päivään, jolloin tauti uusiutuu ensimmäisen kerran (paikallinen, alueellinen tai systeeminen etäpesäke), tai kuolemaan, sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin. Tutkimus osoitti, että pembrolitsumabihaaraan satunnaistetuilla potilailla elinajat ilman taudin uusiutumista olivat lumehaaraan verrattuna tilastollisesti merkitsevästi parantuneet etukäteen määritellyn välianalyysin kohdalla. Seitsemän kuukauden pituiseen lisäseurantaan perustuvista tehoa koskevista tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 10 ja kuvassa 4.
Taulukko 10: KEYNOTE‑054-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset
200 mg 3 viikon välein
21,7 (17,1, ei saavutettu)
Riskisuhde* (98 % CI)
0,56 (0,44, 0,72)
p-arvo(ositettu log rank)
RFS 6 kk:n kohdalla
RFS-osuus
RFS 12 kk:n kohdalla
RFS 18 kk:n kohdalla
* Ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
KEYNOTE-054-tutkimukseen otettiin mukaan potilaita AJCC-käsikirjan 7. painoksen luokituksen mukaisesti, ja elinaikaa ilman taudin uusiutumista koskeva alaryhmäanalyysi toteutettiin AJCC-käsikirjan 8. painoksen luokituksen mukaisesti sen jälkeen, kun tutkimustulokset elinajasta ilman taudin uusiutumista oli raportoitu. Koko tutkimuspopulaatiossa osoitettiin, että potilailla, joilta oli kirurgisesti poistettu AJCC-käsikirjan 7. painoksen luokituksen mukainen levinneisyysasteen III melanooma, pembrolitsumabihaaraan satunnaistettujen potilaiden elinajat ilman taudin uusiutumista olivat tilastollisesti merkitsevästi parantuneet lumehaaraan verrattuna. AJCC-käsikirjan 8. painoksen luokituksen mukainen levinneisyysasteen IIIA melanooma rajaa potilasjoukon, jossa ennuste on parempi kuin AJCC-käsikirjan 7. painoksen luokituksen mukaista levinneisyysasteen IIIA melanoomaa sairastavilla potilailla. AJCC-käsikirjan 8. painoksen luokituksen mukaisesti yhteensä 82 tutkittavalla taudin katsottiin olevan vaikeusastetta IIIA; 42 tutkittavalla pembrolitsumabihaarassa ja 40 tutkittavalla lumehaarassa. Tapahtumia, jotka liittyivät elinaikaan ilman taudin uusiutumista, todettiin yhteensä kolmetoista; kuusi pembrolitsumabihaarassa ja seitsemän lumehaarassa. AJCC-käsikirjan 8. painoksen luokituksen mukaista levinneisyysasteen IIIA tautia sairastavista tutkittavista oli vain vähän tietoa tämän elinaikaa ilman taudin uusiutumista koskevan analyysin ajankohtana.
Kuva 4: Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin uusiutumista hoitohaaroittain KEYNOTE-054-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko)
Vaikka toisena ensisijaisena päätetapahtumana analysoitiin potilaat, joilla oli PD‑L1-positiivisia kasvaimia, toteutettiin ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit potilaista, joiden kasvaimet olivat PD‑L1-negatiivisia, BRAF-mutaatiopositiivisia tai ‑negatiivisia. Taulukossa 11 on tiivistelmä tehoa koskevista tuloksista PD‑L1:n ilmentymisen ja BRAF-mutaatiostatuksen mukaan.
Taulukko 11: KEYNOTE-054-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset PD‑L1:n ilmentymisen ja BRAF-mutaatiostatuksen mukaan
RFS riskisuhde* (95 % CI)
0,54 (0,42, 0,69)
0,47 (0,26, 0,85)
RFS-osuus 6 kk:n kohdalla
BRAF-mutaatiopositiiviset
BRAF-mutaationegatiiviset
0,64 (0,47, 0,87)
*Ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
KEYNOTE-024: Kontrolloitu tutkimus ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Kontrolloidussa avoimessa monikeskustutkimuksessa KEYNOTE-024 arvioitiin pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. Potilailla oli todettu PD-L1:n ilmentyminen; PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM -testin mukaan tumour proportion score (TPS) oli ≥ 50 %. Potilaat satunnaistettiin (1:1) saamaan pembrolitsumabia 200 mg:n annoksella kolmen viikon välein (n = 154) tai tutkijalääkärin valitsemaa platinapohjaista solunsalpaajahoitoa (n = 151; hoitoja olivat pemetreksedin ja karboplatiinin yhdistelmä, pemetreksedin ja sisplatiinin yhdistelmä, gemsitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmä, gemsitabiinin ja karboplatiinin yhdistelmä sekä paklitakselin ja karboplatiinin yhdistelmä. Ei-levyepiteeliperäistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavat potilaat saattoivat saada pemetreksediylläpitohoitoa.). Potilaat saivat pembrolitsumabia, kunnes ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai tauti eteni. Hoitoa voitiin jatkaa taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä. Hoitoa voitiin jatkaa enintään 24 kuukauden ajan potilailla, joiden tauti ei edennyt. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden kasvaimessa oli EGFR- tai ALK-genomipoikkeavuuksia tai joilla oli autoimmuunisairaus, joka oli edellyttänyt systeemistä hoitoa kahden vuoden sisällä hoidosta, tai joilla oli immunosuppressiota edellyttävä sairaus tai jotka olivat saaneet rintakehän alueelle yli 30 Gy:n säteilyannoksen viimeksi kuluneiden 26 viikon aikana. Kasvaimen status arvioitiin 9 viikon välein. Solunsalpaajahoitoa saavat potilaat, joilla taudin eteneminen oli vahvistettu riippumattomasti, saivat siirtyä toiseen hoitohaaraan, jossa heille annettiin pembrolitsumabia.
KEYNOTE-024-tutkimuksen 305 potilaan tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 65 vuotta (54 % oli vähintään 65-vuotiaita); miehiä 61 %; valkoihoisia 82 % ja aasialaisia 15 %, 35 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 65 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1. Sairauden ominaisuudet olivat: levyepiteelikarsinooma (18 %), muu kuin levyepiteelikarsinooma (82 %); M1-luokka (99 %) ja aivojen etäpesäkkeet (9 %).
Ensisijainen tehoa mittaava lopputulosmuuttuja oli elinaika ilman taudin etenemistä (PFS, Progression Free Survival), jonka arvioi sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä. Toissijaisia tehoa mittaavia lopputulosmuuttujia olivat kokonaiselinaika (OS) ja objektiivisten vasteiden osuus (ORR) (jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä). Taulukossa 12 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista hoitoaikeen mukaiselle (ITT) potilasjoukolle. Välianalyysin tulokset, jotka koskivat elinaikaa ilman taudin etenemistä ja objektiivisten vasteiden osuutta, on raportoitu, kun seuranta-ajan mediaani oli 11 kuukautta. Lopullisen analyysin tulokset, jotka koskivat kokonaiselinaikaa, on raportoitu, kun seuranta-ajan mediaani oli 25 kuukautta.
Taulukko 12: KEYNOTE-024-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset
0,50 (0,37, 0,68)
10,3 (6,7, NA)
6,0 (4,2, 6,2)
0,63 (0,47, 0,86)
(18,3, NA)
(9,8, 19,0)
Objektiivisten vasteiden osuus
45 % (37, 53)
28 % (21, 36)
Täydellinen vaste %
Osittainen vaste %
Ei saavutettu (1,9+, 14,5+)
(2,1+, 12,6+)
%-osuus potilaita, joilla kesto on ≥ 6 kk
§ Perustuu Kaplan-Meierin estimaatteihin; sisältää 43 potilasta, joiden vasteiden kesto oli vähintään 6 kuukautta
¶ Perustuu Kaplan-Meierin estimaatteihin; sisältää 16 potilasta, joiden vasteiden kesto oli vähintään 6 kuukautta
Kuva 5: Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä KEYNOTE-024-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain
Kuva 6: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE-024-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain
Alaryhmäanalyysissä pembrolitsumabista havaittiin olevan vähemmän hyötyä elossaoloaikaan kemoterapiaan verrattuna sillä pienellä määrällä potilaita, jotka eivät koskaan olleet tupakoineet. Potilaiden pienen määrän vuoksi näistä tuloksista ei kuitenkaan voi tehdä varmoja johtopäätöksiä.
KEYNOTE-042: Kontrolloitu tutkimus ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin myös kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa KEYNOTE‑042 paikallisesti edenneen tai metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. Tutkimusasetelma oli samankaltainen kuin KEYNOTE‑024-tutkimuksessa, paitsi että potilailla todettu PD-L1:n ilmentymisen TPS oli ³ 1 % PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM ‑testin mukaan. Potilaat satunnaistettiin (1:1) saamaan pembrolitsumabia 200 mg:n annoksella kolmen viikon välein (n = 637) tai tutkijalääkärin valitsemaa platinapohjaista solunsalpaajahoitoa (n = 637; hoitoja olivat pemetreksedin ja karboplatiinin yhdistelmä sekä paklitakselin ja karboplatiinin yhdistelmä. Ei-levyepiteeliperäistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavat potilaat saattoivat saada pemetreksediylläpitohoitoa.). Kasvaimen status arvioitiin ensimmäisten 45 viikon aikana 9 viikon välein ja sen jälkeen 12 viikon välein.
KEYNOTE‑042-tutkimukseen osallistuneista 1 274 potilaasta 599:llä (47 %:lla) oli kasvaimia, joissa PD-L1-ligandin ilmentymisen TPS oli ≥ 50 % PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM ‑testin mukaan. Näiden 599 potilaan tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 63 vuotta (45 % oli vähintään 65-vuotiaita); miehiä 69 %; valkoihoisia 63 %, aasialaisia 32 % ja taustaltaan espanjankielisiä tai latinalaisamerikkalaisia 17 %, 31 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 69 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1. Sairauden ominaisuudet olivat: levyepiteelikarsinooma (37 %), muu kuin levyepiteelikarsinooma (63 %); levinneisyysaste IIIA (0,8 %); levinneisyysaste IIIB (9 %); levinneisyysaste IV (90 %); ja hoidetut aivojen etäpesäkkeet (6 %).
Ensisijainen tehoa mittaava lopputulosmuuttuja oli kokonaiselinaika (OS). Toissijaisia tehoa mittaavia lopputulosmuuttujia olivat elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) ja objektiivisten vasteiden osuus (ORR) (jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä). Tutkimus osoitti, että solunsalpaajahoitoon verrattuna kokonaiselinajat olivat tilastollisesti merkitsevästi parantuneet pembrolitsumabimonoterapiahaaraan satunnaistetuilla potilailla, joilla kasvaimen PD-L1-ligandin ilmentymisen TPS oli ≥ 1 % (riskisuhde 0,82; 95 %:n luottamusväli 0,71–0,93 lopullisessa analyysissä), ja pembrolitsumabimonoterapiahaaraan satunnaistetuilla potilailla, joilla kasvaimen PD-L1-ligandin ilmentymisen TPS oli ≥ 50 %. Taulukossa 13 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista populaatiolle, jossa TPS oli ³ 50 %, lopullisessa analyysissä, joka tehtiin, kun seuranta-ajan mediaani oli 15,4 kuukautta. Lopulliseen analyysiin perustuvat Kaplan-Meier-kuvaajat kokonaiselinajalle populaatiossa, jossa TPS oli ≥ 50 %, on esitetty kuvassa 7.
Taulukko 13: KEYNOTE‑042-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset (PD-L1:n TPS ≥ 50 %)
180 (60 %)
220 (73 %)
0,70 (0,58, 0,86)
20,0 (15,9, 24,2)
12,2 (10,4, 14,6)
238 (80 %)
250 (83 %)
0,84 (0,70, 1,01)
6,5 (5,9, 8,5)
6,4 (6,2, 7,2)
39 % (34, 45)
32 % (27, 38)
(2,1+, 36,5+)
(1,8+, 30,4+)
%-osuus potilaista, joilla kesto on ≥ 18 kk
Kuva 7: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle hoitohaaroittain KEYNOTE‑042-tutkimuksessa (potilailla, joilla PD-L1:n ilmentymistä kuvaava TPS oli ≥ 50 %, hoitoaikeen mukainen potilasjoukko)
Eksploratiivisen post hoc ‑alaryhmäanalyysin tulokset viittasivat siihen, että pembrolitsumabihoidon yhteydessä elossaoloajalla oli taipumus pidentyä vähemmän solunsalpaajahoitoon verrattuna sekä ensimmäisten neljän kuukauden aikana että koko hoidon keston ajan potilailla, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet. Koska tämä alaryhmäanalyysi oli luonteeltaan eksploratiivinen, lopullisia johtopäätöksiä ei kuitenkaan voida tehdä.
KEYNOTE-189: Yhdistelmähoitoa koskeva kontrolloitu tutkimus ei-levyepiteeliperäistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa KEYNOTE‑189 arvioitiin pembrolitsumabin tehoa yhdistelmänä pemetreksedin ja platinasolunsalpaajahoidon kanssa. Keskeiset sisäänottokriteerit olivat metastasoitunut ei-levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, ei aiempaa systeemistä hoitoa metastasoituneeseen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään eikä EGFR- tai ALK-genomipoikkeavuuksia kasvaimessa. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus, joka oli edellyttänyt systeemistä hoitoa kahden vuoden sisällä hoidosta, tai joilla oli immunosuppressiota edellyttävä sairaus tai jotka olivat saaneet rintakehän alueelle yli 30 Gy:n säteilyannoksen viimeksi kuluneiden 26 viikon aikana. Potilaat satunnaistettiin (2:1) saamaan jotakin seuraavista hoidoista:
pembrolitsumabia 200 mg pemetreksedin (500 mg/m2) ja tutkijalääkärin valinnan mukaan sisplatiinin (75 mg/m2) tai karboplatiinin (AUC 5 mg/ml/min) kanssa laskimoon kolmen viikon välein neljän hoitosyklin ajan ja sen jälkeen pembrolitsumabia 200 mg ja pemetreksedia 500 mg/m2 laskimoon kolmen viikon välein (n = 410)
lumelääkettä pemetreksedin (500 mg/m2) ja tutkijalääkärin valinnan mukaan sisplatiinin (75 mg/m2) tai karboplatiinin (AUC 5 mg/ml/min) kanssa laskimoon kolmen viikon välein neljän hoitosyklin ajan ja sen jälkeen lumelääkettä ja pemetreksedia 500 mg/m2 laskimoon kolmen viikon välein (n = 206)
Pembrolitsumabihoitoa jatkettiin, kunnes tutkijalääkäri määritti RECIST 1.1 ‑kriteerien mukaan taudin edenneen, kunnes ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai enintään 24 kuukauden ajan. Pembrolitsumabihoitoa voitiin jatkaa sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon (BICR) RECIST-kriteerejä käyttämällä arvioiman taudin etenemisenkin jälkeen tai pemetreksedihoidon lopettamisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä. Potilailla, jotka saivat koko 24 kuukauden hoidon tai joilla todettiin täydellinen vaste, pembrolitsumabihoito voitiin aloittaa uudelleen taudin edettyä ja sitä voitiin antaa vielä enintään vuoden ajan. Kasvaimen tila arvioitiin viikolla 6 ja viikolla 12 ja sen jälkeen 9 viikon välein. Potilaille, jotka saivat lumelääkettä ja solunsalpaajahoitoa ja joilla riippumaton taho vahvisti taudin edenneen, tarjottiin mahdollisuutta saada pembrolitsumabia monoterapiana.
KEYNOTE‑189-tutkimuksen 616 potilaan tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 64 vuotta (49 % oli vähintään 65‑vuotiaita); miehiä 59 %; valkoihoisia 94 % ja aasialaisia 3 %; 43 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 56 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1; 31 % potilaista oli PD‑L1-negatiivisia (TPS < 1 %); ja 18 %:lla oli hoidettuja tai hoitamattomia aivojen etäpesäkkeitä lähtötilanteessa. Lumelääkettä ja solunsalpaajahoitoa saaneiden hoitohaarasta yhteensä 67 potilaista siirtyi saamaan pembrolitsumabimonoterapiaa, kun tauti eteni, ja lisäksi 18 potilasta sai tarkistuspisteen estäjää seuraavana hoitona.
Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) (jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä). Toissijaisia tehoa mittaavia lopputulosmuuttujia olivat objektiivisten vasteiden osuus (ORR) ja vasteen kesto, jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä. Seuranta-ajan mediaani oli 10,5 kuukautta (vaihteluväli: 0,2–20,4 kuukautta). Taulukossa 14 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista. Kaplan-Meier-kuvaajat kokonaiselinajasta ja elinajasta ilman taudin etenemistä on esitetty kuvissa 8 ja 9.
Taulukko 14: KEYNOTE-189-tutkimuksessa todetut tehoa koskevat tulokset
Pembrolitsumabi, pemetreksedi ja platinasolunsalpaajahoito
Lumelääke, pemetreksedi ja platinasolunsalpaajahoito
0,49 (0,38, 0,64)
(8,7, 15,1)
0,52 (0,43, 0,64)
8,8 (7,6, 9,2)
4,9 (4,7, 5,5)
ORR‡ % (95 % CI)
48 % (43, 53)
19 % (14, 25)
p-arvo§
(1,1+, 18,0+)
(2,1+, 16,4+)
%-osuus potilaita, joilla kesto on ≥ 6 kk¶
%-osuus potilaita, joilla kesto on ≥ 9 kk¶
*Perustuu ositettuun Coxin verrannollisten riskitiheyksien malliin
§ Perustuu Miettisen ja Nurmisen menetelmään, ositus PD‑L1-statuksen, platinasolunsalpaajahoidon ja tupakointistatuksen mukaan
Kuva 8: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE‑189-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain
Kuva 9: Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä KEYNOTE‑189-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain
KEYNOTE‑189-tutkimuksessa tehtiin analyysi potilaista, joiden PD‑L1:n TPS oli < 1 % [pembrolitsumabiyhdistelmä: n = 127 (31 %) vs. solunsalpaajahoito: n = 63 (31 %)], TPS 1–49 % [pembrolitsumabiyhdistelmä: n = 128 (31 %) vs. solunsalpaajahoito: n = 58 (28 %)] tai TPS ≥ 50 % [pembrolitsumabiyhdistelmä: n = 132 (32 %) vs. solunsalpaajahoito: n = 70 (34 %)] (ks. taulukko 15).
Taulukko 15: KEYNOTE-189-tutkimuksessa todetut tehoa koskevat tulokset PD‑L1:n ilmentymisen mukaan
Pembrolitsumabiyhdistelmähoito
TPS 1–49 %
OS riskisuhde*
0,59 (0,38, 0,92)
0,55 (0,34, 0,90)
0,42 (0,26, 0,68)
PFS riskisuhde*
0,75 (0,53, 1,05)
0,55 (0,37, 0,81)
0,36 (0,25, 0,52)
* Riskisuhde (pembrolitsumabiyhdistelmähoito solunsalpaajahoitoon verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
KEYNOTE-189-tutkimukseen osallistui yhteensä 57 potilasta, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka olivat ≥ 75‑vuotiaita (pembrolitsumabiyhdistelmän ryhmässä 35 potilasta ja vertailuryhmässä 22 potilasta). Tässä tutkimuksen alaryhmässä ilmoitettu kokonaiselinaikaa koskeva riskisuhde oli 2,09 [95 %:n luottamusväli 0,84, 5,23] ja elinaikaa ilman taudin etenemistä koskeva riskisuhde oli 1,73 [95 %:n luottamusväli 0,77, 3,90] pembrolitsumabiyhdistelmähoitoa saaneilla potilailla verrattuna solunsalpaajahoitoa saaneisiin. Pembrolitsumabin tehosta ja turvallisuudesta yhdistelmänä platinasolunsalpaajahoidon kanssa tässä potilasryhmässä on vain vähän tietoja.
KEYNOTE-407: Yhdistelmähoitoa koskeva kontrolloitu tutkimus levyepiteeliperäistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Pembrolitsumabin tehoa yhdistelmänä karboplatiinin ja joko paklitakselin tai nab-paklitakselin kanssa arvioitiin KEYNOTE‑407-tutkimuksessa, joka oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus. Tämän tutkimuksen keskeiset sisäänottokriteerit olivat metastasoitunut levyepiteeliperäinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä riippumatta kasvaimen PD-L1:n ilmentymisstatuksesta ja ei aiempaa systeemistä hoitoa metastasoituneeseen tautiin. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus, joka oli edellyttänyt systeemistä hoitoa kahden vuoden sisällä hoidosta, tai joilla oli immunosuppressiota edellyttävä sairaus tai jotka olivat saaneet rintakehän alueelle yli 30 Gy:n säteilyannoksen viimeksi kuluneiden 26 viikon aikana. Satunnaistaminen stratifioitiin kasvaimen PD-L1:n ilmentymisen (TPS < 1 % [negatiivinen] vs. TPS ≥ 1 %), tutkijan valitseman paklitakseli- tai nab-paklitakselihoidon ja maantieteellisen alueen mukaan (Itä-Aasia vs. ei Itä-Aasia). Potilaat satunnaistettiin (1:1) jompaankumpaan hoitohaaraan, joissa hoito annettiin infuusiona laskimoon:
pembrolitsumabia 200 mg ja karboplatiinia (AUC 6 mg/ml/min) kunkin 21 päivän hoitosyklin päivänä 1 neljän hoitosyklin ajan, paklitakselia 200 mg/m2 kunkin 21 päivän hoitosyklin päivänä 1 neljän hoitosyklin ajan tai nab-paklitakselia 100 mg/m2 kunkin 21 päivän hoitosyklin päivinä 1, 8 ja 15 neljän hoitosyklin ajan ja sen jälkeen pembrolitsumabia 200 mg kolmen viikon välein. Pembrolitsumabi annettiin ennen solunsalpaajahoitoa päivänä 1.
lumelääkettä ja karboplatiinia (AUC 6 mg/ml/min) kunkin 21 päivän hoitosyklin päivänä 1 neljän hoitosyklin ajan, paklitakselia 200 mg/m2 kunkin 21 päivän hoitosyklin päivänä 1 neljän hoitosyklin ajan tai nab-paklitakselia 100 mg/m2 kunkin 21 päivän hoitosyklin päivinä 1, 8 ja 15 neljän hoitosyklin ajan ja sen jälkeen lumelääkettä kolmen viikon välein.
Pembrolitsumabi- tai lumelääkehoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioijatahon (BICR) RECIST 1.1-kriteerejä käyttäen tekemän arvion mukaan, kunnes ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai enintään 24 kuukauden ajan. Pembrolitsumabihoitoa voitiin jatkaa RECIST-kriteerien mukaisen taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä.
Lumehaaran potilaille tarjottiin mahdollisuutta saada pembrolitsumabia monoterapiana, kun tauti eteni.
Kasvaimen tila arvioitiin 6 viikon välein viikkoon 18 asti, 9 viikon välein viikkoon 45 asti ja sen jälkeen 12 viikon välein.
Yhteensä 559 potilasta satunnaistettiin. Tutkimuspopulaation tiedot olivat: mediaani-ikä 65 vuotta (vaihteluväli: 29–88), potilaista 55 % oli vähintään 65-vuotiaita, 81 % miehiä; 77 % valkoihoisia, ECOG-toimintakykyluokka oli 0 (29 %) ja 1 (71 %), ja 8 %:lla tutkittavista oli hoidettuja aivojen etäpesäkkeitä lähtötilanteessa. 35 %:lla tutkittavista kasvaimen PD-L1:n ilmentymistatus oli TPS < 1 % [negatiivinen], 19 % oli itäaasialaisia ja 60 % sai paklitakselia.
Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika (OS) ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) (jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä). Toissijaisia tehoa mittaavia lopputulosmuuttujia olivat objektiivisten vasteiden osuus (ORR) ja vasteen kesto, jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1-kriteerejä. Seuranta-ajan mediaani oli 7,8 kuukautta (vaihteluväli: 0,1–19,1 kuukautta). Taulukossa 16 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista. Kaplan-Meier-kuvaajat kokonaiselinajasta ja elinajasta ilman taudin etenemistä on esitetty kuvissa 10 ja 11.
Taulukko 16: KEYNOTE‑407-tutkimuksessa todetut tehoa koskevat tulokset
Paklitakseli/Nab-paklitakseli
15,9 (13,2, NA)
11,3 (9,5, 14,8)
0,64 (0,49, 0,85)
6,4 (6,2, 8,3)
4,8 (4,3, 5,7)
0,56 (0,45, 0,70)
58 % (52, 64)
38 % (33, 44)
p-arvo‡
Vasteen keston mediaani, kk (vaihteluväli)
7,7 (1,1+, 14,7+)
4,8 (1,3+, 15,8+)
Kesto on ≥ 6 kk,%§
‡ Perustuu Miettisen ja Nurmisen menetelmään
Kuva 10: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE-407-tutkimuksessa
Kuva 11: Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä KEYNOTE-407-tutkimuksessa
KEYNOTE-407-tutkimuksessa tehtiin analyysi potilaista, joiden PD‑L1:n TPS oli < 1 % [pembrolitsumabia ja solunsalpaajaa saaneiden haara: n = 95 (34 %) vs. lumelääkettä ja solunsalpaajaa saaneiden haara: n = 99 (35 %)], TPS 1–49 % [pembrolitsumabia ja solunsalpaajaa saaneiden haara: n = 103 (37 %) vs. lumelääkettä ja solunsalpaajaa saaneiden haara: n = 104 (37 %)] tai TPS ≥ 50 % [pembrolitsumabia ja solunsalpaajaa saaneiden haara: n = 73 (26 %) vs. lumelääkettä ja solunsalpaajaa saaneiden haara: n = 73 (26 %)] (ks. taulukko 17).
Taulukko 17: KEYNOTE‑407-tutkimuksessa todetut tehoa koskevat tulokset PD-L1:n ilmentymisen mukaan
Pembrolitsumabi-yhdistelmähoito
Solunsalpaaja-hoito
0,61 (0,38, 0,98)
0,57 (0,36, 0,90)
0,64 (0,37, 1,10)
0,68 (0,47, 0,98)
0,56 (0,39, 0,80)
KEYNOTE-407-tutkimukseen osallistui yhteensä 65 potilasta, joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja jotka olivat ≥ 75‑vuotiaita (pembrolitsumabiyhdistelmän ryhmässä 34 potilasta ja vertailuryhmässä 31 potilasta). Tässä tutkimuksen alaryhmässä ilmoitettu kokonaiselinaikaa koskeva riskisuhde oli 0,96 [95 %:n luottamusväli 0,37, 2,52] ja elinaikaa ilman taudin etenemistä koskeva riskisuhde oli 0,60 [95 %:n luottamusväli 0,29, 1,21] pembrolitsumabiyhdistelmähoitoa saaneilla potilailla verrattua solunsalpaajahoitoa saaneisiin. Objektiivisten vasteiden osuus oli 47 % pembrolitsumabiyhdistelmähoitoa saaneilla potilailla ja 42 % solunsalpaajahoitoa saaneilla. Pembrolitsumabin tehosta ja turvallisuudesta yhdistelmänä platinasolunsalpaajahoidon kanssa tässä potilasryhmässä on vain vähän tietoja.
KEYNOTE-010: Kontrolloitu tutkimus aiemmin solunsalpaajahoitoa saaneilla ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla
Pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin avoimessa, kontrolloidussa KEYNOTE‑010-monikeskustutkimuksessa edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet platinaa sisältävää solunsalpaajahoitoa. Potilailla oli todettu PD-L1:n ilmentyminen; tumour proportion score (TPS) oli ≥ 1 % PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM ‑testin mukaan eli PD-L1-ilmentyminen havaittiin vähintään yhdessä prosentissa kasvainsoluja. Potilailla, joilla oli EGFR:ää aktivoivia mutaatioita tai ALK:n translokaatio, tauti oli myös edennyt tällaisten mutaatioiden yhteydessä annetun hyväksytyn hoidon aikana ennen pembrolitsumabihoidon saamista. Potilaat satunnaistettiin (1:1:1) saamaan pembrolitsumabia annoksella 2 mg/kg (n = 344) tai 10 mg/kg (n = 346) 3 viikon välein tai dosetakselia annoksella 75 mg/m2 3 viikon välein (n = 343), kunnes tauti eteni tai ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus tai joilla oli immunosuppressiivista hoitoa edellyttävä sairaus tai jotka olivat saaneet rintakehän alueelle yli 30 Gy:n säteilyannoksen viimeksi kuluneiden 26 viikon aikana. Kasvaimen status arvioitiin 9 viikon välein.
Tutkimuspopulaation tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 63 vuotta (42 % oli vähintään 65-vuotiaita); miehiä 61 %; valkoihoisia 72 % ja aasialaisia 21 %, 34 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 66 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1. Sairauden ominaisuudet olivat: levyepiteelikarsinooma (21 %), muu kuin levyepiteelikarsinooma (70 %); levinneisyysaste IIIA (2 %); levinneisyysaste IIIB (7 %); levinneisyysaste IV (91 %); aivojen vakaat etäpesäkkeet (15 %) ja EGFR-mutaatioiden esiintyvyys (8 %) ja ALK-mutaatioiden esiintyvyys (1 %). Kaikki potilaat (100 %) olivat aiemmin saaneet platinapohjaista yhdistelmähoitoa; 69 % potilaista oli aiemmin saanut yhtä ja 29 % kahta tai useampaa hoitolinjaa.
Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika (OS, Overall Survival) ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS, Progression Free Survival), jotka arvioi sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä. Toissijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat objektiivisten vasteiden osuus (ORR, Objective Response Rate) ja vasteen kesto. Taulukossa 18 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista koko tutkimuspopulaatiolle (TPS ≥ 1 %) ja sellaisten potilaiden alaryhmälle, joiden TPS oli ≥ 50 %, ja kuvassa 12 on esitetty kokonaiselinajan (TPS ≥ 1 %) Kaplan-Meier-kuvaaja, joka perustuu lopulliseen analyysiin, jossa seuranta-ajan mediaani oli 42,6 kuukautta.
Taulukko 18: KEYNOTE-010-tutkimuksessa todettu hoitovaste pembrolitsumabin annokselle 2 tai 10 mg/kg 3 viikon välein potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet hoitoa ja joilla oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
Pembrolitsumabi 2 mg/kg 3 viikon välein
Pembrolitsumabi 10 mg/kg 3 viikon välein
75 mg/m2 3 viikon välein
0,77 (0,66, 0,91)
10,4 (9,5, 11,9)
13,2 (11,2, 16,7)
8,4 (7,6, 9,5)
0,75 (0,63, 0,89)
3,9 (3,1, 4,1)
4,0 (2,7, 4,5)
4,1 (3,8, 4,5)
Objektiivisten vasteiden osuus‡
20 % (16, 25)
21 % (17, 26)
9 % (6, 13)
Vasteen kesto‡,§
(2,8, 46,2+)
(2,0+, 49,3+)
(1,4+, 16,8)
Jatkuu edelleen, %¶
0,56 (0,43, 0,74)
0,50 (0,38, 0,65)
15,8 (10,8, 22,5)
18,7 (12,1, 25,3)
8,2 (6,4, 9,8)
0,59 (0,45, 0,77)
0,53 (0,41, 0,70)
5,3 (4,1, 7,9)
5,2 (4,1, 8,1)
4,2 (3,8, 4,7)
32 % (24, 40)
32 % (25, 41)
9 % (5, 14)
(2,8, 44,0+)
(2,6, 16,8)
* Riskisuhde (pembrolitsumabi dosetakseliin verrattuna)ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
‡ Arvioinut sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (BICR) käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä
§ Perustuu tietoihin parhaasta objektiivisesta vasteesta, vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
¶ Edelleen jatkuva vaste sisältää kaikki vastaajat, jotka analyysihetkellä olivat elossa, sairaus ei ollut edennyt, jotka eivät aloittaneet uutta syöpälääkistystä ja joiden ei oltu katsottu kadonneen seurannasta
Kuva 12: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle hoitohaaroittain KEYNOTE-010-tutkimuksessa (potilailla, joilla PD-L1:n ilmentymistä kuvaava TPS oli ≥ 1%, hoitoaikeen mukainen potilasjoukko)
Tehoa koskevat tulokset olivat samanlaiset sekä 2 mg/kg että 10 mg/kg pembrolitsumabia saaneiden hoitohaaroissa. Tehoa koskevat tulokset olivat ryhmien välisen vertailun perusteella kokonaiselinajan osalta yhdenmukaiset kasvainnäytteen iästä riippumatta (uusi tai arkistoitu kasvainnäyte).
Alaryhmäanalyyseissä pembrolitsumabista havaittiin olevan vähemmän hyötyä elossaoloaikaan dosetakseliin verrattuna potilailla, jotka eivät koskaan olleet tupakoineet tai joilla oli kasvaimessa EGFR:ää aktivoivia mutaatioita ja jotka saivat vähintään platinapohjaista solunsalpaajahoitoa ja tyrosiinikinaasin estäjää. Potilaiden vähäisestä määrästä johtuen näistä tuloksista ei kuitenkaan voida vetää lopullisia johtopäätöksiä.
Pembrolitsumabin tehoa ja turvallisuutta ei ole vahvistettu potilaille, joiden kasvaimet eivät ilmennä PD-L1-ligandia.
KEYNOTE-087 ja KEYNOTE-013: Avoimet tutkimukset relapsoitunutta tai refraktorista klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla
Kahdessa avoimessa monikeskustutkimuksessa, KEYNOTE-087 ja KEYNOTE-013, arvioitiin pembrolitsumabin tehoa 241:n klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavan potilaan hoidossa. Näihin tutkimuksiin otettiin mukaan potilaita, joilla autologinen kantasolujen siirto ja hoito brentuksimabivedotiinilla olivat epäonnistuneet tai jotka eivät soveltuneet autologiseen kantasolujen siirtoon, koska heillä ei saavutettu täydellistä tai osittaista remissiota salvage-solunsalpaajahoidolla ja brentuksimabivedotiinihoito oli epäonnistunut, tai joilla autologinen kantasolujen siirto oli epäonnistunut ja jotka eivät saaneet brentuksimabivedotiinia. Viisi tutkittavaa ei soveltunut autologiseen kantasolujen siirtoon muista syistä kuin salvage-solunsalpaajahoidon epäonnistumisen vuoksi. Molempiin tutkimuksiin otettiin mukaan potilaita riippumatta PD-L1-ligandin ilmentymisestä. Molemmista tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli aktiivinen, ei-tulehduksellinen pneumoniitti ja joille oli tehty allogeeninen kantasolujen siirto viimeksi kuluneiden 5 vuoden aikana (tai yli 5 vuotta aiemmin, mutta siirteeseen oli liittynyt käänteishyljintä) ja joilla oli immunosuppressiota edellyttävä aktiivinen autoimmuunisairaus tai tila. Potilaat saivat 200 mg pembrolitsumabia kolmen viikon välein (n = 210; KEYNOTE-087-tutkimus) tai 10 mg/kg kahden viikon välein (n = 31; KEYNOTE-013-tutkimus), kunnes lääkkeen toksisuus ei enää ollut hyväksyttävällä tasolla tai taudin dokumentoitiin edenneen.
KEYNOTE-087-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 35 vuotta (9 % vähintään 65-vuotiaita), 54 % miehiä, 88 % valkoihoisia; ECOG-toimintakykyluokka oli 49 %:lla 0 ja 51 %:lla 1. Klassisen Hodgkinin lymfooman aiempien hoitolinjojen lukumäärän mediaani oli 4 (vaihteluväli 1–12). Vähintään yhdelle aiemmalle hoidolle refraktorisia potilaita oli 81 %, ja heistä 35 % oli refraktorisia ensilinjan hoidolle. Potilaista 61 % oli saanut autologisen kantasolusiirteen, 38 % oli kantasolujen siirtoon soveltumattomia, 17 % ei ollut saanut aiemmin brentuksimabivedotiinia ja 36 % oli aiemmin saanut sädehoitoa. Sairauden alatyypit olivat: sidekudoskyhmyinen (80 %), sekasoluinen (11 %), runsaslymfosyyttinen (4 %) ja vähälymfosyyttinen (2 %).
KEYNOTE-013-tutkimukseen osallistuneiden potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 32 vuotta (7 % vähintään 65‑vuotiaita), 58 % miehiä, 94 % valkoihoisia, ECOG-toimintakykyluokka oli 45 %:lla 0 ja 55 %:lla 1. Klassisen Hodgkinin lymfooman aiempien hoitolinjojen lukumäärän mediaani oli 5 (vaihteluväli 2–15). Vähintään yhdelle aiemmalle hoidolle refraktorisia potilaita oli 84 %, ja heistä 35 % oli refraktorisia ensilinjan hoidolle. Potilaista 74 % oli saanut autologisen kantasolusiirteen, 26 % oli kantasolusiirtoon soveltumattomia ja 45 % oli aiemmin saanut sädehoitoa. Sairauden alatyypit olivat: sidekudoskyhmyinen (97 %) ja sekasoluinen (3 %).
Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho antoi arviot tärkeimmistä tehoa mittaavista lopputulosmuuttujista (objektiivisten vasteiden osuus, ORR, ja täydellisten remissioiden määrä, CRR) vuonna 2007 tarkistettujen IWG-kriteerien (Internationational Working Group) mukaan. Toissijaisia tehoa mittaavia lopputulosmuuttujia olivat vasteen kesto, elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselinaika (OS). Vaste arvioitiin KEYNOTE-087-tutkimuksessa 12 viikon ja KEYNOTE-013-tutkimuksessa 8 viikon välein. Ensimmäinen suunniteltu lähtötilanteen jälkeinen arviointi tehtiin viikolla 12. Tehoa koskevista tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 19.
Taulukko 19: Tutkimusten KEYNOTE-087 ja KEYNOTE-013 tehoa koskevat tulokset
Objektiivisten vasteiden osuusc
69 % (62,3, 75,2)
58 % (39,1, 75,5)
Vasteen kestoc
11,1 (0,0+, 11,1)d
Ei saavutettu (0,0+, 45,6+)e
Kesto ≥ 6 kuukautta, %
Kesto ≥ 12 kuukautta, %
Aika vasteen saavuttamiseen
2,8 (2,1, 8,8)d
2,8 (2,4, 8,6)e
11,3 (10,8, ei saavutettu)
6 kuukauden PFS-osuus
9 kuukauden PFS-osuus
12 kuukauden PFS-osuus
6 kuukauden OS-osuus
12 kuukauden OS-osuus
a Seuranta-ajan mediaani 10,1 kuukautta
b Seuranta-ajan mediaani 52,8 kuukautta
c Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho teki arvion vuonna 2007 tarkistettujen IWG-kriteerien (International Working Group) mukaan käyttäen PET-TT-kuvantamista
d Perustuu potilaisiin (n = 145), jotka riippumattoman arvioijatahon mukaan saivat vasteen
e Perustuu potilaisiin (n = 18), jotka riippumattoman arvioijatahon mukaan saivat vasteen
f Perustuu Kaplan-Meier-arvioon; sisältää 31 potilasta, joiden vaste kesti vähintään 6 kuukautta
g Perustuu Kaplan-Meier-arvioon; sisältää 9 potilasta, joiden vaste kesti vähintään 6 kuukautta
h Perustuu Kaplan-Meier-arvioon; sisältää 7 potilasta, joiden vaste kesti vähintään 12 kuukautta
Turvallisuus ja teho iäkkäillä potilailla
KEYNOTE-087- ja KEYNOTE-013-tutkimuksissa pembrolitsumabia sai kaiken kaikkiaan 20 klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastavaa, iältään vähintään 65‑vuotiasta potilasta. Tiedot käytöstä näille potilaille ovat liian vähäiset, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä turvallisuudesta tai tehosta tässä potilasryhmässä.
KEYNOTE-045: Kontrolloitu tutkimus platinapohjaista solunsalpaajahoitoa aiemmin saaneilla uroteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla
Pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin satunnaistetussa (1:1), avoimessa, kontrolloidussa KEYNOTE‑045-monikeskustutkimuksessa paikallisesti edenneen tai metastasoituneen uroteelikarsinooman hoidossa potilailla, joilla tauti oli edennyt platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen. Edellytyksenä oli, että potilaat olivat saaneet ensilinjan hoitona platinapohjaista hoitoa paikallisesti edenneen tai metastasoituneen taudin vuoksi tai esiliitännäis- tai liitännäishoitona ja potilaiden sairaus oli uusiutunut tai edennyt korkeintaan 12 kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä. Potilaat satunnaistettiin (1:1) saamaan joko pembrolitsumabia 200 mg:n annoksella kolmen viikon välein (n = 270) tai jotakin seuraavista tutkijalääkärin valitsemista solunsalpaajahoidoista laskimoon kolmen viikon välein (n = 272): paklitakseli 175 mg/m2 (n = 84), dosetakseli 75 mg/m2 (n = 84) tai vinfluniini 320 mg/m2 (n = 87). Potilaat saivat pembrolitsumabia, kunnes ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai tauti eteni. Hoitoa voitiin jatkaa taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä. Hoitoa voitiin jatkaa enintään 24 kuukauden ajan potilailla, joiden tauti ei edennyt. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus tai immunosuppressiota edellyttävä sairaus tai jotka olivat saaneet systeemistä solunsalpaajahoitoa useampana kuin kahtena aiemman linjan hoitona metastasoituneeseen uroteelikarsinoomaan. Jos potilaan ECOG-toimintakykyluokka oli 2, hemoglobiinin täytyi olla ≥ 10 g/dl, potilaalla ei saanut olla maksametastaaseja ja viimeksi annetun solunsalpaajahoidon viimeisestä annoksesta täytyi olla kulunut ≥ 3 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista. Kasvaimen tila arvioitiin 9 viikon kuluttua ensimmäisen annoksen antamisesta, sen jälkeen 6 viikon välein ensimmäisen vuoden ajan ja sitten 12 viikon välein.
KEYNOTE‑045-tutkimuksessa satunnaistettujen 542 potilaan tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 66 vuotta (vaihteluväli: 26–88), 58 % oli vähintään 65-vuotiaita, miehiä 74 %, valkoihoisia 72 % ja aasialaisia 23 %, 56 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 1 ja 1 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 2, 96 %:lla oli levinneisyysluokan M1 ja 4 %:lla levinneisyysluokan M0 tauti. 87 %:lla potilaista oli sisäelimissä etäpesäkkeitä, joista 34 % oli maksametastaaseja. 86 %:lla potilaista oli alavirtsatien primaarikasvain ja 14 %:lla oli ylävirtsatien primaarikasvain. 15 %:lla potilaista tauti oli edennyt aiemman esiliitännäis- tai liitännäishoitona annetun platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen. 21 % potilaista oli saanut kahta aiempaa systeemistä hoitoa metastasoituneen taudin yhteydessä. 76 % potilaista oli saanut aiemmin sisplatiinia, 23 % karboplatiinia ja 1 % potilaista oli saanut muita platinapohjaisia hoitoja.
Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika (OS) ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS). Ne arvioi sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä. Toissijaisia tehoa mittaavia lopputulosmuuttujia olivat objektiivisten vasteiden osuus (ORR) (jonka arvioi BICR käyttämällä RECIST v1.1 ‑kriteerejä) ja vasteen kesto. Taulukossa 20 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista lopullisessa analyysissä hoitoaikeen mukaiselle (ITT) potilasjoukolle. Lopulliseen analyysiin perustuva Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle on esitetty kuvassa 13. Tutkimus osoitti, että pembrolitsumabiryhmään satunnaistettujen potilaiden kokonaiselinajat ja objektiivisten vasteiden osuudet olivat tilastollisesti merkitsevästi parantuneet solunsalpaajahoitoon verrattuna. Elinajassa ilman taudin etenemistä ei todettu tilastollisesti merkitsevää eroa pembrolitsumabin ja solunsalpaajahoidon välillä.
Taulukko 20: KEYNOTE‑045-tutkimuksessa todettu hoitovaste pembrolitsumabin annokselle 200 mg 3 viikon välein uroteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa
0,70 (0,57, 0,85)
10,1 (8,0, 12,3)
7,3 (6,1, 8,1)
3,3 (2,4, 3,6)
Objektiivisten vasteiden osuus ‡
21 % (16, 27)
11 % (8, 15)
Vasteen kesto ‡,¶
(1,6+, 30,0+)
(1,4+, 29,9+)
Potilaat (%#), joilla kesto on ≥ 6 kk
Potilaat (%#), joilla kesto on ≥ 12 kk
‡ Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioi käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä
§ Perustuu Miettisen ja Nurmisen menetelmään
¶ Perustuu tietoihin parhaasta objektiivisesta vasteesta, vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
# Perustuu Kaplan-Meier-arvioon
Kuva 13: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE‑045-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain
KEYNOTE‑045-tutkimuksessa tehtiin analyysi potilailla, joilla PD‑L1-ligandin CPS-pistemäärä oli < 10 [pembrolitsumabi: n = 186 (69 %), solunsalpaajahoito: n = 176 (65 %)] tai ≥ 10 [pembrolitsumabi: n = 74 (27 %), solunsalpaajahoito: n = 90 (33 %)], sekä pembrolitsumabi- että solunsalpaajahoitohaaroissa (ks. taulukko 21).
Taulukko 21: Kokonaiselinaika (OS) PD‑L1:n ilmentymisen mukaan
PD-L1:n ilmentyminen
OS PD‑L1:n ilmentymisen mukaan
Niiden potilaiden määrä (%), joilla ilmeni tapahtuma*
Riskisuhde† (95 % CI)
140 (75 %) 144 (82 %)
0,75 (0,59, 0,95)
53 (72 %) 72 (80 %)
* Perustuu lopulliseen analyysiin
† Riskisuhde (pembrolitsumabi solunsalpaajahoitoon verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
Potilaiden ilmoittamat hoitotulokset arvioitiin käyttämällä EORTC QLQ‑C30 ‑kyselyä. EORTC QLC‑C30-mittarilla todettiin pidentynyt aika yleisen terveydentilan / elämänlaadun heikkenemiseen potilailla, jotka olivat saaneet pembrolitsumabia, verrattuna tutkijalääkärin valitsemaan solunsalpaajahoitoon (riskisuhde 0,70; 95 %:n luottamusväli 0,55–0,90). 15 viikon mittaisen seurannan aikana pembrolitsumabia saaneiden potilaiden yleinen terveydentila / elämänlaatu pysyi vakaana, kun taas tutkijalääkärin valitsemaa solunsalpaajahoitoa saaneilla yleinen terveydentila / elämänlaatu heikkeni. Näitä tuloksia on tulkittava ottaen huomioon, että kyseessä oli avoin tutkimusasetelma, ja siksi tuloksiin on suhtauduttava varauksella.
KEYNOTE-052: Avoin tutkimus uroteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka eivät sovellu saamaan sisplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa
Pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin avoimessa KEYNOTE‑52-monikeskustutkimuksessa paikallisesti edenneen tai metastasoituneen uroteelikarsinooman hoidossa potilailla, jotka eivät soveltuneet saamaan sisplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa. Potilaat saivat pembrolitsumabia 200 mg:n annoksella kolmen viikon välein, kunnes ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai tauti eteni. Hoitoa voitiin jatkaa taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä. Hoitoa voitiin jatkaa enintään 24 kuukauden ajan potilailla, joiden tauti ei edennyt. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus tai immunosuppressiota edellyttävä sairaus. Kasvaimen tila arvioitiin 9 viikon kuluttua ensimmäisen annoksen antamisesta, sen jälkeen 6 viikon välein ensimmäisen vuoden ajan ja sitten 12 viikon välein.
Uroteelikarsinoomaa sairastavilla 370 potilaalla, jotka eivät soveltuneet saamaan sisplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa, tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 74 vuotta (82 % oli vähintään 65‑vuotiaita); miehiä 77 %, valkoihoisia 89 % ja aasialaisia 7 %. 88 %:lla potilaista oli levinneisyysluokan M1 tauti ja 12 %:lla levinneisyysluokan M0 tauti. 85 %:lla potilaista oli sisäelimissä etäpesäkkeitä, joista 21 % oli maksametastaaseja. Sisplatiinihoitoon soveltumattomuuden syitä olivat: lähtötilanteen kreatiniinipuhdistuma oli < 60 ml/min (50 %), ECOG-toimintakykyluokka oli 2 (32 %), ECOG-toimintakykyluokka oli 2 ja lähtötilanteen kreatiniinipuhdistuma oli < 60 ml/min (9 %) tai jokin muu syy (luokan III sydämen vajaatoiminta, vähintään vaikeusasteen 2 perifeerinen neuropatia ja vähintään vaikeusasteen 2 huonokuuloisuus; 9 %). 90 % potilaista ei ollut saanut aiempaa hoitoa ja 10 % potilaista oli aiemmin saanut platinapohjaista solunsalpaajahoitoa liitännäis- tai esiliitännäishoitona. 81 %:lla potilaista oli alavirtsatien primaarikasvain ja 19 %:lla potilaista oli ylävirtsatien primaarikasvain.
Ensisijainen tehoa mittaava lopputulosmuuttuja oli objektiivisten vasteiden osuus (ORR), jonka arvioi sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä. Toissijaisia tehoa mittaavia lopputulosmuuttujia olivat vasteen kesto, elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselinaika (OS). Taulukossa 22 on esitetty tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista tutkimuspopulaatioille lopullisessa analyysissä. Tulokset perustuvat seuranta-ajan 11,4 kuukauden mediaaniin (vaihteluväli 0,1–41,2 kuukautta) kaikilla potilailla.
Taulukko 22: KEYNOTE‑052-tutkimuksessa todettu hoitovaste pembrolitsumabin annokselle 200 mg 3 viikon välein uroteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka eivät sovellu saamaan sisplatiinia sisältävää solunsalpaajahoitoa
Objektiivisten vasteiden osuus*
ORR %, (95 % CI)
29 % (24, 34)
Hallinnassa oleva tauti †
(1,4+, 35,9+)
2,2 (2,1, 3,4)
11,3 (9,7, 13,1)
*Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioi käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä
† Perustuu parhaaseen vasteeseen, joka on stabiili tauti tai parempi
‡ Perustuu Kaplan-Meierin estimaatteihin; sisältää 84 potilasta, joiden vasteiden kesto oli vähintään 6 kuukautta
KEYNOTE‑052-tutkimuksessa tehtiin analyysi potilailla, joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä oli < 10 (n = 251; 68 %) tai ≥ 10 (n = 110; 30 %) mitattuna PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit -testillä (ks. taulukko 23).
Taulukko 23: Objektiivisten vasteiden osuus (ORR) ja kokonaiselinaika (OS) PD‑L1:n ilmentymisen mukaan
20 % (16, 26)
47 % (38, 57)
* Sokkoutettu riippumaton keskitetty arviointi (Blinded Independent Central Review, BICR) RECIST 1.1 ‑kriteereillä
KEYNOTE-361 on meneillään oleva vaiheen III satunnaistettu, kontrolloitu, avoin kliininen tutkimus, jossa arvioidaan pembrolitsumabia yhdessä platinapohjaisen yhdistelmäsolunsalpaajahoidon kanssa tai ilman sitä verrattuna solunsalpaajahoitoon ensilinjan hoitona edennyttä tai metastasoitunutta uroteelikarsinoomaa sairastavilla tutkittavilla. Varhaisesta arvioinnista saadut alustavat tiedot osoittivat, että elossaoloaika lyheni pembrolitsumabimonoterapialla hoidetuilla potilailla, joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä oli < 10, verrattuna tavanomaiseen solunsalpaajahoitoon.
Ulkopuolisen tietojenseurantakomitean suosituksen perusteella pembrolitsumabimonoterapiahaaraan ei enää otettu potilaita, joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä oli < 10. Pembrolitsumabimonoterapiahaaraan voidaan ottaa enää vain potilaita, joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä on ≥ 10. Tutkittavat, joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä on < 10 ja jotka jo ovat pembrolitsumabimonoterapiahaarassa, voivat jatkaa hoitoa. Satunnaistaminen solunsalpaajahoitohaaraan sekä solunsalpaajahoidon ja pembrolitsumabin yhdistelmähaaraan jatkuu.
KEYNOTE-048: Monoterapiaa ja yhdistelmähoitoa koskeva kontrolloitu tutkimus pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa uusiutuneen tai metastasoituneen taudin yhteydessä
Satunnaistetussa, avoimessa, aktiivikontrolloidussa monikeskustutkimuksessa KEYNOTE-048 arvioitiin pembrolitsumabin tehoa potilailla, joilla oli histologisesti vahvistettu metastasoitunut tai uusiutunut pään ja kaulan alueen (suuontelon, nielun tai kurkunpään) levyepiteelikarsinooma, jotka eivät olleet aiemmin saaneet systeemistä hoitoa uusiutuneeseen tai metastasoituneeseen tautiin ja joiden taudin parantamista paikallisilla hoidoilla ei pidetty mahdollisena. Potilaat, joilla oli nenänielukarsinooma, aktiivinen autoimmuunisairaus, joka oli edellyttänyt systeemistä hoitoa kahden vuoden sisällä hoidosta, tai immunosuppressiota edellyttävä sairaus, eivät soveltuneet tutkimukseen. Satunnaistaminen stratifioitiin kasvaimen PD-L1:n ilmentymisen (TPS ≥ 50 % tai < 50 %), HPV-statuksen (positiivinen tai negatiivinen) ja ECOG-toimintakykyluokan (0 vs. 1) mukaan. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 johonkin seuraavista hoitohaaroista:
Pembrolitsumabia 200 mg 3 viikon välein
Pembrolitsumabia 200 mg 3 viikon välein, karboplatiinia (AUC 5 mg/ml/min) 3 viikon välein tai sisplatiinia 100 mg/m2 3 viikon välein ja 5‑fluorourasiilia 1 000 mg/m2/vrk jatkuvasti 4 vuorokauden ajan 3 viikon välein (enintään 6 hoitosykliä platinaa ja 5‑fluorourasiilia)
Setuksimabia latausannos 400 mg/m2 ja sen jälkeen 250 mg/m2 kerran viikossa, karboplatiinia (AUC 5 mg/ml/min) 3 viikon välein tai sisplatiinia 100 mg/m2 3 viikon välein ja 5‑fluorourasiilia 1 000 mg/m2/vrk jatkuvasti 4 vuorokauden ajan 3 viikon välein (enintään 6 hoitosykliä platinaa ja 5‑fluorourasiilia).
Pembrolitsumabihoitoa jatkettiin, kunnes tutkijalääkäri määritti RECIST 1.1 ‑kriteerien mukaan taudin edenneen, kunnes ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai enintään 24 kuukauden ajan. Pembrolitsumabihoitoa voitiin jatkaa RECIST-kriteerien mukaisen taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä. Kasvaimen tila arvioitiin viikolla 9, sen jälkeen 6 viikon välein ensimmäisen vuoden ajan ja tämän jälkeen 9 viikon välein 24 kuukauden ajan.
KEYNOTE-048-tutkimukseen osallistuneista 882 potilaasta 754:llä (85 %:lla) oli kasvaimia, joissa PD-L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä oli ≥ 1 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM -testin mukaan. Näiden 754 potilaan tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 61 vuotta (vaihteluväli: 20–94), 36 % oli vähintään 65-vuotiaita, 82 % miehiä, 74 % valkoihoisia ja 19 % aasialaisia, 61 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1, ja 77 % oli aiemmin tupakoinut tai tupakoi edelleen. Sairauden ominaisuudet olivat: 21 % kasvaimista oli HPV-positiivisia, ja 95 %:lla potilaista taudin levinneisyysaste oli IV (21 % astetta IVa, 6 % astetta IVb ja 69 % astetta IVc).
Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika (OS) ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) (jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä). Tutkimus osoitti, että kokonaiselinaika oli tilastollisesti merkitsevästi parantunut kaikilla pembrolitsumabin ja solunsalpaajahoidon yhdistelmähaaraan satunnaistetuilla potilailla verrattuna tavanomaiseen hoitoon (riskisuhde 0,72; 95 %:n luottamusväli 0,60–0,87) ja pembrolitsumabimonoterapiahaaraan satunnaistetuilla potilailla, joilla kasvaimen PD-L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä oli ≥ 1, verrattuna tavanomaiseen hoitoon. Taulukoissa 24 ja 25 on tiivistelmä KEYNOTE-048-tutkimuksen keskeisistä tehoa koskevista tuloksista pembrolitsumabille potilailla, joilla kasvaimen PD-L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä oli ≥ 1, lopullisessa analyysissä, joka tehtiin, kun seuranta-ajan mediaani oli 13 kuukautta pembrolitsumabia yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa saaneilla ja 11,5 kuukautta pembrolitsumabimonoterapiaa saaneilla. Lopulliseen analyysiin perustuvat Kaplan-Meier-kuvaajat kokonaiselinajalle on esitetty kuvissa 14 ja 15.
Taulukko 24: Pembrolitsumabin ja solunsalpaajahoidon yhdistelmän tehoa koskevat tulokset KEYNOTE‑048-tutkimuksessa potilailla, joilla oli todettu PD-L1:n ilmentyminen (CPS-pistemäärä ≥ 1)
Pembrolitsumabi +
platinasolunsalpaajahoito +
hoito*
177 (73 %)
213 (91 %)
13,6 (10,7, 15,5)
10,4 (9,1, 11,7)
0,65 (0,53, 0,80)
212 (88 %)
221 (94 %)
5,1 (4,7, 6,2)
5,0 (4,8, 6,0)
0,84 (0,69, 1,02)
ORR§ % (95 % CI)
36 % (30,3, 42,8)
36 % (29,6, 42,2)
p-arvo¶
6,7 (1,6+, 39,0+)
4,3 (1,2+, 31,5+)
* Setuksimabi, platina ja 5‑fluorourasiili
† Ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
‡ Ositetun log rank -testin perusteella
§Vaste: paras objektiivinen hoitovaste vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
¶ Perustuu Miettisen ja Nurmisen menetelmään, ositus ECOG-toimintakykyluokan (0 vs. 1), HPV-statuksen (positiivinen vs. negatiivinen) ja PD-L1-statuksen (vahvasti positiivinen vs. ei vahvasti positiivinen) mukaan
Kuva 14: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE-048-tutkimuksessa pembrolitsumabin ja solunsalpaajahoidon yhdistelmää saaneilla potilailla, joilla oli todettu PD-L1:n ilmentyminen (CPS-pistemäärä ≥ 1)
Taulukko 25: Pembrolitsumabimonoterapian tehoa koskevat tulokset KEYNOTE‑048-tutkimuksessa potilailla, joilla oli todettu PD-L1:n ilmentyminen (CPS-pistemäärä ≥ 1)
197 (77 %)
229 (90 %)
12,3 (10,8, 14,3)
10,3 (9,0, 11,5)
0,74 (0,61, 0,90)
228 (89 %)
237 (93 %)
3,2 (2,2, 3,4)
1,13 (0,94, 1,36)
19,1 % (14,5, 24,4)
35 % (29,1, 41,1)
23,4 (1,5+, 43,0+)
4,5 (1,2+, 38,7+)
Kuva 15: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE-048-tutkimuksessa pembrolitsumabimonoterapiaa saaneilla potilailla, joilla oli todettu PD-L1:n ilmentyminen (CPS-pistemäärä ≥ 1)
KEYNOTE‑048-tutkimuksessa tehtiin analyysi potilailla, joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä oli ≥ 20 [pembrolitsumabi ja solunsalpaaja: n = 126 (49 %) vs. tavanomainen hoito: n = 110 (43 %) ja pembrolitsumabimonoterapia: n = 133 (52 %) vs. tavanomainen hoito: n = 122 (48 %)] (ks. taulukko 26).
Taulukko 26: Pembrolitsumabin ja solunsalpaajahoidon yhdistelmän sekä pembrolitsumabimonoterapian tehoa koskevat tulokset KEYNOTE‑048-tutkimuksessa PD-L1:n ilmentymisen mukaan (CPS-pistemäärä ≥ 20)
Tavanomainen hoito*
Pembrolitsumabimonoterapia
84 (66,7)
98 (89,1)
14,7 (10,3, 19,3)
11,0 (9,2, 13,0)
14,8 (11,5, 20,6)
10,7 (8,8, 12,8)
0,60 (0,45, 0,82)
0,58 (0,44, 0,78)
OS-osuus 6 kuukauden kuluttua (95 % CI)
74,6 (66,0, 81,3)
80,0 (71,2, 86,3)
74,4 (66,1, 81,0)
79,5 (71,2, 85,7)
OS-osuus 12 kuukauden kuluttua (95 % CI)
57,1 (48,0, 65,2)
46,1 (36,6, 55,1)
56,4 (47,5, 64,3)
44,9 (35,9, 53,4)
OS-osuus 24 kuukauden kuluttua (95 % CI)
35,4 (27,2, 43,8)
19,4 (12,6, 27,3)
35,3 (27,3, 43,4)
19,1 (12,7, 26,6)
106 (84,1)
104 (94,5)
115 (86,5)
114 (93,4)
5,8 (4,7, 7,6)
5,3 (4,9, 6,3)
3,4 (3,2, 3,8)
5,3 (4,8, 6,3)
0,76 (0,58, 1,01)
0,99 (0,76, 1,29)
0,46791
PFS-osuus 6 kuukauden kuluttua (95 % CI)
49,4 (40,3, 57,9)
47,2 (37,5, 56,2)
33,0 (25,2, 41,0)
46,6 (37,5, 55,2)
PFS-osuus 12 kuukauden kuluttua (95 % CI)
23,9 (16,7, 31,7)
14,0 (8,2, 21,3)
23,5 (16,6, 31,1)
15,1 (9,3, 22,2)
PFS-osuus 24 kuukauden kuluttua (95 % CI)
14,6 (8,9, 21,5)
5,0 (1,9, 10,5)
16,8 (10,9, 23,8)
6,1 (2,7, 11,6)
42,9 (34,1, 52,0)
38,2 (29,1, 47,9)
23,3 (16,4, 31,4)
36,1 (27,6, 45,3)
7,1 (2,1+, 39,0+)
4,2 (1,2+, 31,5+)
22,6 (2,7+, 43,0+)
KEYNOTE‑048-tutkimuksessa tehtiin eksploratiivinen alaryhmäanalyysi potilailla, joilla kasvaimen PD‑L1-ligandin ilmentymisen CPS-pistemäärä oli ≥ 1 ja < 20 [pembrolitsumabi ja solunsalpaaja: n = 116 (45 %) vs. tavanomainen hoito: n = 125 (49 %) ja pembrolitsumabimonoterapia: n = 124 (48 %) vs. tavanomainen hoito: n = 133 (52 %)] (ks. taulukko 27).
Taulukko 27: Pembrolitsumabin ja solunsalpaajahoidon yhdistelmän sekä pembrolitsumabimonoterapian tehoa koskevat tulokset KEYNOTE‑048-tutkimuksessa PD-L1:n ilmentymisen mukaan (CPS-pistemäärä ≥ 1 ja < 20)
115 (92,0)
121 (91,0)
12,7 (9,4, 15,3)
9,9 (8,6, 11,5)
10,8 (9,0, 12,6)
10,1 (8,7, 12,1)
0,71 (0,54, 0,94)
0,86 (0,66, 1,12)
76,7 (67,9, 83,4)
77,4 (69,0, 83,8)
67,6 (58,6, 75,1)
78,0 (70,0, 84,2)
52,6 (43,1, 61,2)
41,1 (32,4, 49,6)
44,0 (35,1, 52,5)
42,4 (33,9, 50,7)
25,9 (18,3, 34,1)
14,5 (9,0, 21,3)
22,0 (15,1, 29,6)
15,9 (10,3, 22,6)
117 (93,6)
113 (91,1)
123 (92,5)
4,9 (4,2, 5,3)
4,9 (3,7, 6,0)
2,2 (2,1, 2,9)
4,9 (3,8, 6,0)
0,93 (0,71, 1,21)
1,25 (0,96, 1,61)
40,1 (31,0, 49,0)
40,0 (31,2, 48,5)
24,2 (17,1, 32,0)
41,4 (32,8, 49,7)
15,1 (9,1, 22,4)
11,3 (6,4, 17,7)
17,5 (11,4, 24,7)
12,1 (7,2, 18,5)
8,5 (4,2, 14,7)
5,0 (1,9, 10,1)
8,3 (4,3, 14,1)
6,3 (2,9, 11,5)
29,3 (21,2, 38,5)
33,6 (25,4, 42,6)
14,5 (8,8, 22,0)
33,8 (25,9, 42,5)
5,6 (1,6+, 25,6+)
4,6 (1,4+, 31,4+)
Ei saavutettu (1,5+, 38,9+)
5,0 (1,4+, 38,7+)
‡Vaste: Paras objektiivinen hoitovaste vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
KEYNOTE-040: Kontrolloitu tutkimus pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet platinapohjaista solunsalpaajahoitoa
Kontrolloidussa, avoimessa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa KEYNOTE‑040 arvioitiin pembrolitsumabin turvallisuutta ja tehoa histologisesti vahvistetun pään ja kaulan alueen (suuontelon, nielun tai kurkunpään) uusiutuneen tai metastasoituneen levyepiteelikarsinooman hoidossa potilailla, joilla tauti oli edennyt pään ja kaulan alueen uusiutuneen tai metastasoituneen levyepiteelikarsinooman hoitoon annetun platinapohjaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen tai induktio‑, samanaikaisen tai liitännäishoidon osana annetun platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen, eivätkä potilaat soveltuneet saamaan paikallista parantavassa tarkoituksessa annettavaa hoitoa. Potilaat stratifioitiin PD‑L1:n ilmentymisen (TPS ≥ 50 %), HPV-statuksen (papilloomavirusstatuksen) ja ECOG-toimintakykyluokan mukaan ja sen jälkeen satunnaistettiin (1:1) saamaan joko pembrolitsumabia 200 mg 3 viikon välein (n = 247) tai jotakin kolmesta tavanomaisesta hoidosta (n = 248): metotreksaattia 40 mg/m2 kerran viikossa (n = 64), dosetakselia 75 mg/m2 3 viikon välein (n = 99) tai setuksimabia latausannoksen 400 mg/m2 ja sen jälkeen 250 mg/m2 kerran viikossa (n = 71). Hoitoa voitiin jatkaa taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli nenänielukarsinooma, autoimmuunisairaus, joka oli edellyttänyt systeemistä hoitoa kahden vuoden sisällä hoidosta, tai joilla oli immunosuppressiota edellyttävä sairaus tai jotka olivat saaneet aikaisemmin vähintään kolmea systeemistä hoitoa pään ja kaulan alueen uusiutuneeseen ja/tai metastasoituneeseen levyepiteelikarsinoomaan. Kasvaimen tila arvioitiin viikolla 9, sen jälkeen 6 viikon välein viikolle 52 asti ja tämän jälkeen 9 viikon välein 24 kuukauden ajan.
KEYNOTE‑040-tutkimukseen osallistuneista 495 potilaasta 129 potilaalla (26 %) oli kasvain, joka ilmensi PD‑L1-ligandia, ja PD‑L1 IHC 22C3 pharmDxTM ‑testillä mitattu TPS oli ≥ 50 %. Näiden 129 potilaan tiedot lähtötilanteessa olivat: mediaani-ikä 62 vuotta (40 % oli vähintään 65‑vuotiaita); miehiä 81 %; valkoihoisia 78 %, aasialaisia 11 % ja mustaihoisia 2 %; 23 %:lla potilaista ECOG-toimintakykyluokka oli 0 ja 77 %:lla ECOG-toimintakykyluokka oli 1. 19 %:lla potilaista kasvain oli HPV-positiivinen. 67 %:lla potilaista oli levinneisyysluokan M1 tauti, ja suurimmalla osalla taudin levinneisyysaste oli IV (32 % astetta IV, 14 % astetta IVa, 4 % astetta IVb ja 44 % astetta IVc). 16 %:lla potilaista tauti oli edennyt esiliitännäis- tai liitännäishoitona annetun platinapohjaisen solunsalpaajahoidon jälkeen, ja 84 % potilaista oli saanut yhtä tai kahta aiempaa systeemistä hoitoa metastasoituneeseen tautiin.
Ensisijainen tehoa mittaava lopputulosmuuttuja oli kokonaiselinaika (OS) hoitoaikeen mukaisessa (ITT) potilasjoukossa. Ensimmäisen analyysin mukaan kokonaiselinaikaa koskeva riskisuhde oli 0,82 (95 %:n luottamusväli: 0,67, 1,01) yksitahoisella p‑arvolla 0,0316. Kokonaiselinajan mediaani oli pembrolitsumabia saaneilla 8,4 kuukautta ja tavanomaista hoitoa saaneilla 7,1 kuukautta. Taulukossa 28 on tiivistelmä keskeisistä tehon mittareista populaatiolle, jossa TPS on ≥ 50 %. Kuvassa 16 on esitetty Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle populaatiossa, jossa TPS on ≥ 50 %.
Taulukko 28: KEYNOTE-040-tutkimuksessa todettu pembrolitsumabin teho annoksella 200 mg 3 viikon välein pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla potilailla, joiden TPS oli ≥ 50 % ja jotka olivat aiemmin saaneet platinasolunsalpaajahoitoa
0,53 (0,35, 0,81)
11,6 (8,3, 19,5)
6,6 (4,8, 9,2)
0,58 (0,39, 0,86)
3,5 (2,1, 6,3)
2,1 (2,0, 2,4)
Osuus (%) 6 kk:n kohdalla (95 % CI)
40,1 (28,1, 51,9)
17,1 (8,8, 27,7)
Objektiivisten vasteiden osuus§
26,6 (16,3, 39,1)
9,2 (3,5, 19,0)
p-arvo ¶
Vasteen kesto§,#
Ei saavutettu (2,7, 13,8+)
6,9 (4,2, 18,8)
Potilaat (%Þ), joilla kesto on ≥ 6 kk
* Metotreksaatti, dosetakseli tai setuksimabi
† Riskisuhde (pembrolitsumabi tavanomaiseen hoitoon verrattuna) ositetun Coxin verrannollisten riskitiheyksien mallin mukaan
‡ Yksitahoinen p-arvo log rank ‑testin perusteella
§ Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioi käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä
¶ Perustuu Miettisen ja Nurmisen menetelmään
# Perustuu tietoihin parhaasta objektiivisesta vasteesta, vahvistettuna täydellisenä tai osittaisena vasteena
Þ Perustuu Kaplan-Meier-arvioon
Kuva 16: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle hoitohaaroittain KEYNOTE‑040-tutkimuksessa potilailla, joilla oli todettu PD‑L1:n ilmentyminen (TPS ≥ 50 %)
KEYNOTE-426: Yhdistelmähoitoa koskeva kontrolloitu tutkimus munuaissolukarsinoomaa sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Satunnaistetussa, avoimessa, aktiivikontrolloidussa monikeskustutkimuksessa KEYNOTE‑426 arvioitiin pembrolitsumabin tehoa yhdistelmänä aksitinibin kanssa potilailla, joilla oli pitkälle edennyt munuaissolukarsinooma, jossa oli kirkassolukomponentti, riippumatta kasvaimen PD-L1:n ilmentymisstatuksesta ja IMDC:n (International Metastatic RCC Database Consortium) riskiryhmäluokituksesta. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli autoimmuunisairaus tai immunosuppressiota edellyttävä sairaus. Satunnaistaminen stratifioitiin riskiluokkien (suotuisa, kohtalainen tai huono ennuste) ja maantieteellisen alueen (Pohjois-Amerikka, Länsi-Eurooppa ja "muu maailma") mukaan. Potilaat satunnaistettiin (1:1) jompaankumpaan seuraavista hoitohaaroista:
pembrolitsumabia 200 mg laskimoon kolmen viikon välein yhdistelmänä aksitinibin kanssa, joka annettiin 5 mg:n annoksella suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa. Potilaille, jotka sietivät aksitinibia 5 mg:n annoksella kaksi kertaa vuorokaudessa kahden peräkkäisen hoitosyklin ajan (6 viikkoa), joilla ei ilmennyt vaikeusasteen 2 ylittäviä aksitinibihoitoon liittyviä haittavaikutuksia ja joiden verenpaine oli hyvässä hoitotasapainossa (≤ 150/90 mmHg), aksitinibiannos voitiin suurentaa 7 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa. Annoksen suurentaminen 10 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa oli sallittua samoin ehdoin. Aksitinibihoito voitiin keskeyttää tai annos pienentää 3 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa ja seuraavaksi 2 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa toksisten vaikutusten pitämiseksi hallinnassa.
sunitinibia 50 mg suun kautta kerran vuorokaudessa 4 viikon ajan ja sen jälkeen kahden viikon hoitotauko.
Pembrolitsumabi- ja aksitinibihoitoa jatkettiin BICR:n tai tutkijalääkärin vahvistamaan RECIST v1.1 ‑kriteerien mukaiseen taudin etenemiseen asti, kunnes ilmaantui toksisia vaikutuksia, joita ei voitu hyväksyä, tai pembrolitsumabin osalta enintään 24 kuukauden ajan. Pembrolitsumabi- ja aksitinibihoitoa voitiin jatkaa RECIST-kriteerien mukaisen taudin etenemisenkin jälkeen, jos potilaan kliininen tila oli vakaa ja tutkijalääkäri katsoi, että hoidosta oli kliinistä hyötyä. Kasvaimen tila arvioitiin lähtötilanteessa, satunnaistamisen jälkeen viikolla 12, sen jälkeen 6 viikon välein viikolle 54 asti ja tämän jälkeen 12 viikon välein. Jokaisen hoitosyklin aikana tehtiin kemiallisia ja hematologisia laboratoriotutkimuksia.
Yhteensä 861 potilasta satunnaistettiin. Tutkimuspopulaation tiedot olivat: mediaani-ikä 62 vuotta (vaihteluväli: 26–90), potilaista 38 % oli vähintään 65-vuotiaita, 73 % miehiä, 79 % valkoihoisia ja 16 % aasialaisia, 80 %:lla potilaista Karnofskyn asteikolla mitattu toimintakyky (KPS) oli 90–100 ja 20 %:lla KPS oli 70–80, potilaat jakautuivat IMDC:n riskiluokkiin siten, että 31 %:lla oli suotuisa, 56 %:lla kohtalainen ja 13 %:lla huono ennuste.
Ensisijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat kokonaiselinaika (OS) ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) (jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä). Toissijaiset tehoa mittaavat lopputulosmuuttujat olivat objektiivisten vasteiden osuus (ORR) ja vasteen kesto, jotka arvioi BICR käyttämällä RECIST 1.1 ‑kriteerejä. Seuranta-ajan mediaani oli 12,8 kuukautta (vaihteluväli 0,1–21,5 kuukautta). Taulukossa 29 on tiivistelmä etukäteen määritellyn välianalyysin keskeisistä tehon mittareista. Kaplan-Meier-kuvaajat neljän kuukauden pituiseen lisäseurantaan perustuvista kokonaiselinajasta ja elinajasta ilman taudin etenemistä on esitetty kuvissa 17 ja 18.
Taulukko 29: KEYNOTE‑426-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset
Ei saavutettu (NA, NA)
0,53 (0,38, 0,74)
15,1 (12,6, 17,7)
11,0 (8,7, 12,5)
0,69 (0,56, 0,84)
Ei saavutettu (1,4+, 18,2+)
15,2 (1,1+, 15,4+)
‡ Sokkoutettu riippumaton keskitetty arvioijataho (Blinded Independent Central Review, BICR) arvioi käyttämällä RECIST 1.1 -kriteerejä
¶Perustuu Miettisen ja Nurmisen menetelmään, ositus IMDC:n riskiryhmän ja maantieteellisen alueen mukaan
Kuva 17: Kaplan-Meier-kuvaaja kokonaiselinajalle KEYNOTE-426-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain*
*p-arvo on nimellinen. Taulukossa 29 on esitetty p-arvo, joka on saatu etukäteen määriteltyyn välianalyysiin perustuvasta tilastollisesta testistä, jossa tutkittiin kokonaiselinaikaa ja jossa tilastollinen merkitsevyys saavutettiin.
Kuva 18: Kaplan-Meier-kuvaaja elinajalle ilman taudin etenemistä KEYNOTE-426-tutkimuksessa (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko) hoitohaaroittain*
*p-arvo on nimellinen. Taulukossa 29 on esitetty p-arvo, joka on saatu etukäteen määriteltyyn välianalyysiin perustuvasta tilastollisesta testistä, jossa tutkittiin elinaikaa ilman taudin etenemistä ja jossa tilastollinen merkitsevyys saavutettiin.
KEYNOTE‑426-tutkimuksesta tehtiin alaryhmäanalyysejä, joissa olivat mukana tutkimuksessa aloittaneet potilaat, joilla PD‑L1-ligandin CPS-pistemäärä oli ≥ 1 [pembrolitsumabin ja aksitinibin yhdistelmä: n = 243 (56 %) vs. sunitinibi: n = 254 (59 %)], joilla CPS-pistemäärä oli < 1 [pembrolitsumabin ja aksitinibin yhdistelmä: n = 167 (39 %) vs. sunitinibi: n = 158 (37 %)], ja potilaat, joilla IMDC:n riskiluokan mukainen ennuste oli suotuisa [pembrolitsumabin ja aksitinibin yhdistelmä: n = 138 (32 %) vs. sunitinibi: n = 131 (31 %)], kohtalainen [pembrolitsumabin ja aksitinibin yhdistelmä: n = 238 (55 %) vs. sunitinibi: n = 246 (57 %)] ja huono [pembrolitsumabin ja aksitinibin yhdistelmä: n = 56 (13 %) vs. sunitinibi: n = 52 (12 %)]. Kokonaiselinajan ja elinajan ilman taudin etenemistä havaittiin pidentyneen riippumatta PD‑L1:n ilmentymisen tasosta. KEYNOTE-426-tutkimusta ei ollut suunniteltu tehon arviointiin yksittäisissä alaryhmissä. Taulukossa 30 on tiivistelmä etukäteen määritellyn välianalyysin tehon mittareista IMDC:n riskiluokan mukaan.
Taulukko 30: KEYNOTE‑426-tutkimuksen tehoa koskevat tulokset IMDC:n riskiluokan mukaan
Pembrolitsumabi + aksitinibi
Pembrolitsumabi + aksitinibi vs. sunitinibi
12 kuukauden OS-osuus, % (95 % CI)
OS:n riskisuhde (95 % CI)
95,2 (89,6, 97,9)
93,8 (87,4, 97,0)
0,64 (0,24, 1,68)
92,1 (84,7, 96,0)
76,7 (70,6, 81,8)
0,53 (0,35, 0,82)
70,3 (56,1, 80,7)
45,2 (30,0, 59,3)
0,43 (0,23, 0,81)
Mediaani (95 % CI), kk
PFS:n riskisuhde (95 % CI)
17,7 (15,2, NA)
12,7 (11,5, NA)
0,81 (0,53, 1,24)
14,5 (12,4, 18,0)
9,5 (8,0, 12,5)
0,69 (0,53, 0,90)
4,9 (2,9, 12,4)
2,9 (2,7, 4,2)
0,58 (0,35, 0,94)
Vahvistettu ORR
% (95 %:n CI)
ORR:n erotus,
66,7 (58,1, 74,5)
49,6 (40,8, 58,5)
17,0 (5,3, 28,4)
59,2 (52,7, 65,5)
33,7 (27,9, 40,0)
25,5 (16,7, 33,9)
41,1 (28,1, 55,0)
9,6 (3,2, 21,0)
31,5 (15,7, 46,2)
Päivitetty kokonaiselinaikaa koskeva analyysi tehtiin, kun potilaiden seuranta-ajan mediaani oli 16,6 kuukautta (vaihteluväli: 0,1–26,3 kuukautta). Analyysin tekohetkellä riskisuhde (95 %:n CI) oli koko tutkimuspopulaatiossa 0,59 (0.45, 0.78). Yhdistelmähoitohaarassa tapahtumia oli 84/432 (19,4 %) ja sunitinibihaarassa 122/429 (28,4 %). 12 kuukauden kohdalla OS oli 89,5 % (95 %:n CI 86,2, 92,1) pembrolitsumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneilla ja 78,8 % (95 %:n CI 74,7, 82,4) sunitinibia saaneilla. 18 kuukauden kohdalla OS oli 81,0 % (95 %:n CI 76,7, 84,6) pembrolitsumabia yhdessä aksitinibin kanssa saaneilla ja 70,7 % (95 %:n CI 65,8, 75,1) sunitinibia saaneilla. IMDC:n riskiluokan osalta kokonaiselinajan riskisuhde oli suotuisan ennusteen ryhmässä 0,94 (95 %:n CI 0,43, 2,07), kohtalaisen ennusteen ryhmässä 0,52 (95 %:n CI 0,36, 0,75) ja huonon ennusteen ryhmässä 0,50 (95 %:n CI 0,29, 0,87).
KEYNOTE-051-tutkimuksessa 154 pediatrista potilasta (60 vähintään 6 kuukauden mutta alle 12-vuoden ikäistä lasta ja 94 iältään 12–18-vuotiasta nuorta), joilla oli edennyt melanooma tai PD-L1-positiivisia edenneitä, relapsoituneita tai refraktorisia kiinteitä kasvaimia tai lymfooma, sai pembrolitsumabia annoksella 2 mg/kg 3 viikon välein. Kaikkien potilaiden saamien pembrolitsumabiannosten mediaani oli 3 annosta (vaihteluväli 1–35 annosta), ja 130 potilasta (84,4 %) sai pembrolitsumabia vähintään 2 annosta. Osallistujat otettiin mukaan tutkimukseen 28 kasvaintyypin perusteella ensisijaisen diagnoosin mukaan. Yleisimmät histologian mukaan luokitellut kasvaintyypit olivat Hodgkinin lymfooma (11,7 %), glioblastooma multiforme (9,1 %), neuroblastooma (6,5 %), osteosarkooma (6,5 %) ja melanooma (5,2 %). 154 tutkimukseen osallistuneesta potilaasta 134:llä oli kiinteitä kasvaimia, 18 potilaalla oli Hodgkinin lymfooma ja 2 potilaalla jokin muu lymfooma. Potilailla, joilla oli kiinteitä kasvaimia tai muu lymfooma, ORR oli 5,9 %, yhdelläkään potilaalla ei ollut täydellistä vastetta ja 8 potilaalla (5,9 %) oli osittainen vaste. Hodgkinin lymfoomaa sairastavassa potilasjoukossa ORR oli 50,0 %, 2 potilaalla (11,1 %) oli täydellinen vaste ja 7 potilaalla (38,9 %) oli osittainen vaste.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset KEYTRUDA-valmisteen käytöstä Hodgkinin lymfooman hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Pembrolitsumabin farmakokinetiikkaa tutkittiin 2 993 potilaalla, joilla oli metastasoitunut tai leikkaukseen soveltumaton melanooma, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä tai karsinooma. Potilaiden saamat annokset olivat 1–10 mg/kg 2 viikon välein, 2–10 mg/kg 3 viikon välein tai 200 mg 3 viikon välein.
Pembrolitsumabi annetaan laskimoon, joten sen hyötyosuus on täydellinen ja saavutetaan heti.
Koska pembrolitsumabin ekstravaskulaarinen jakautuminen on vähäistä, sen jakautumistilavuus vakaan tilan aikana on pieni (~6,0 litraa; variaatiokerroin (CV): 20 %). Koska pembrolitsumabi on vasta-aine, se ei sitoudu spesifisesti plasman proteiineihin.
Pembrolitsumabi kataboloituu epäspesifisten reittien kautta, eikä metaboloituminen vaikuta sen poistumiseen elimistöstä.
Pembrolitsumabin puhdistuma on vakaassa tilassa saavutetun suurimman muutoksen saavuttamisen jälkeen noin 23 % pienempi (geometrinen keskiarvo, 195 ml vuorokaudessa [CV: 40 %]) verrattuna ensimmäiseen annokseen (252 ml vuorokaudessa [CV: 37 %]). Tätä puhdistuman pienenemistä ajan mittaan ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Terminaalisen puoliintumisajan geometrinen keskiarvo (CV, %) on vakaassa tilassa 22 vuorokautta (32 %).
Huippupitoisuuteen (Cmax) tai pitoisuus-aikakäyrän alle jäävään pinta-alaan (AUC) perustuva pembrolitsumabialtistus suureni suoraan suhteessa annokseen tehokkaalla annosalueella. Pembrolitsumabin vakaan tilan pitoisuus saavutettiin kolmen viikon välein annetuilla toistuvilla annoksilla 16 viikossa, ja systeeminen kumuloituminen oli noin 2,1‑kertainen. Vakaassa tilassa pienimpien pitoisuuksien (Cmin) mediaani oli suunnilleen 22 mikrog/ml, kun annostus oli 2 mg/kg kolmen viikon välein, ja 29 mikrog/ml, kun annostus oli 200 mg kolmen viikon välein. AUC0–3 viikkoa (pitoisuus-aikakäyrän alle jäävän pinta-alan mediaani, vakaa tila, 3 viikkoa) oli 794 mikrog∙vrk/ml, kun annostus oli 2 mg/kg kolmen viikon välein, ja 1 053 mikrog∙vrk/ml, kun annostus oli 200 mg kolmen viikon välein.
Kun pembrolitsumabia annettiin 200 mg kolmen viikon välein klassista Hodgkinin lymfoomaa sairastaville potilaille, havaittu vakaan tilan minimipitoisuuksien (Cmin) mediaani oli enintään 40 % suurempi kuin muilla kasvaintyypeillä käytettäessä samaa hoitoannosta, mutta pienimpien pitoisuuksien (trough) vaihtelualue on samankaltainen. Klassisen Hodgkinin lymfooman ja muiden kasvaintyyppien välillä ei ole huomattavia eroja huippupitoisuuksien (Cmax) mediaanissa. Klassisesta Hodgkinin lymfoomasta ja muista kasvaintyypeistä saatujen turvallisuustietojen perusteella näillä eroilla ei ole kliinistä merkitystä.
Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä arvioitiin eri kovariaattien vaikutuksia pembrolitsumabin farmakokinetiikkaan. Seuraavat tekijät eivät vaikuttaneet kliinisesti merkittävästi pembrolitsumabin puhdistumaan: ikä (ikäjakauma 15–94 vuotta), sukupuoli, rotu, lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, lievä maksan vajaatoiminta ja kasvaintaakka. Potilaan painon ja puhdistuman välinen yhteys puoltaa joko kiinteän annostuksen tai painoon perustuvan annostuksen käyttöä riittävän ja yhtä hyvän altistustasapainon saavuttamiseksi. Painoon perustuvalla annostuksella 2 mg/kg 3 viikon välein pembrolitsumabin pitoisuudet pediatrisilla potilailla (2–17-vuotiailla) olivat verrannolliset pitoisuuksiin aikuisilla samalla annostuksella.
Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta pembrolitsumabin puhdistumaan arvioitiin populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Pembrolitsumabin puhdistumassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ja niiden potilaiden välillä, joiden munuaistoiminta oli normaalia. Pembrolitsumabia ei ole tutkittu vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa.
Maksan vajaatoiminnan vaikutusta pembrolitsumabin puhdistumaan arvioitiin populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (määritetty Yhdysvaltain syöpäinstituutin maksan toimintahäiriön kriteerien perusteella) ja potilailla, joiden maksan toiminta oli normaalia. Pembrolitsumabin puhdistumassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ja niiden potilaiden välillä, joiden maksan toiminta oli normaalia. Pembrolitsumabia ei ole tutkittu kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Pembrolitsumabin turvallisuutta arvioitiin kuukauden ja kuusi kuukautta kestäneissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa jaavanmakakeilla. Jaavanmakakeille annettiin pembrolitsumabia laskimoon 6, 40 tai 200 mg/kg viikon välein kuukauden kestäneessä tutkimuksessa ja kahden viikon välein kuuden kuukauden tutkimuksessa. Tämän jälkeen oli neljän kuukauden hoitotauko. Toksikologisesti merkittäviä löydöksiä ei tullut esiin, ja annos, jolla ei ollut haitallista vaikutusta (NOAEL), oli molemmissa tutkimuksissa ≥ 200 mg/kg. Sen aikaansaama altistus oli 19-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen annosta 10 mg/kg käytettäessä ja 94-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen annosta 2 mg/kg käytettäessä. Altistus NOAEL-annoksella oli 74-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen annoksella 200 mg.
Pembrolitsumabilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimissä. Anti-PD-1/PD-L1-reitin ajatellaan olevan osallisena toleranssin ylläpitämisessä sikiötä kohtaan koko raskauden ajan. Tiineiden hiirten eläinmalleissa PD-L1-signaalinvälityksen salpauksen on osoitettu heikentävän toleranssia sikiötä kohtaan ja lisäävän sikiönmenetyksiä.
Pembrolitsumabilla ei ole tehty hedelmällisyyttä koskevia eläinkokeita. Yhden kuukauden ja kuusi kuukautta kestäneissä apinoilla tehdyissä toistuvan altistuksen toksikologisissa tutkimuksissa ei ollut havaittavissa vaikutuksia urosten ja naaraiden sukupuolielimiin. Monet näihin tutkimukseen osallistuneet eläimet eivät tosin olleet sukupuolikypsiä.
Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.
Mikrobiologiselta kannalta käyttökuntoon saatettu tai laimennettu valmiste tulisi käyttää heti. Käyttökuntoon saatettu tai laimennettu liuos ei saa jäätyä. Ellei sitä käytetä heti, KEYTRUDA-valmisteen kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 96 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa. Tästä 96 tunnin kokonaisajasta käyttökuntoon saattamisen jälkeen enintään 6 tuntia saa olla huoneenlämpösäilytystä (enintään 25 °C). Jääkaapissa säilytettyjen injektiopullojen ja/tai infuusiopussien on annettava lämmetä huoneenlämpöisiksi ennen käyttöä.
Käyttökuntoon saatetun tai laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.
KEYTRUDA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
50 mg 1 kpl (2197,75 €)
15 ml:n injektiopullo, joka on tyypin I lasia ja jossa on harmaa bromobutyylitulppa ja alumiinisuljin sekä tummanvihreä repäisykansi ja joka sisältää 50 mg pembrolitsumabia.
Annoksen valmistelu ja antaminen
Ennen käyttökuntoon saattamista kylmäkuivattua jauhetta sisältävä injektiopullo voi olla poissa jääkaapista (enintään 25 °C:n lämpötilassa) enintään 24 tuntia.
Lisää injektiopulloon aseptisesti 2,3 ml injektionesteisiin käytettävää vettä saadaksesi KEYTRUDA-liuoksen, jonka vahvuus on 25 mg/ml (pH 5,2–5,8). Injektiopullo sisältää 10 mg:n (0,4 ml:n) ylimäärän, jotta injektiopullosta saadaan otettua 50 mg KEYTRUDA-valmistetta. Käyttökuntoon saattamisen jälkeen 1 ml välikonsentraattia sisältää 25 mg pembrolitsumabia.
Suuntaa vesisuihku injektiopullon seinämään, älä suihkuta sitä suoraan kylmäkuivattuun jauheeseen, jotta pulloon ei muodostu vaahtoa.
Pyörittele injektiopulloa hitaasti, jotta kylmäkuivattu jauhe sekoittuu veteen. Anna seistä enintään 5 minuuttia, jotta ilmakuplat häviävät. Älä ravista injektiopulloa.
Parenteraaliset lääkevalmisteet on tarkastettava silmämääräisesti ennen antamista mahdollisten hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi. Käyttökuntoon saatettu KEYTRUDA on kirkasta tai hieman opalisoivaa, väritöntä tai kellertävää liuosta. Hävitä injektiopullo, jos siinä on näkyviä hiukkasia.
Vedä ruiskuun tarvittava määrä, enintään 2 ml (50 mg), KEYTRUDA-liuosta ja ruiskuta se infuusiopussiin, jossa on 9 mg/ml:n (0,9 %) vahvuista natriumkloridiliuosta tai 50 mg/ml:n (5 %) vahvuista glukoosiliuosta. Näin saadun laimennetun liuoksen lopullinen vahvuus on 1–10 mg/ml. Sekoita laimennettu liuos kääntämällä pussi varovasti ylösalaisin.
Mikrobiologiselta kannalta käyttökuntoon saatettu tai laimennettu valmiste tulisi käyttää heti. Käyttökuntoon saatettu tai laimennettu liuos ei saa jäätyä. Ellei sitä käytetä heti, KEYTRUDA-valmisteen kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 96 tuntia 2 °C ‑ 8 °C:ssa. Tästä 96 tunnin kokonaisajasta käyttökuntoon saattamisen jälkeen enintään 6 tuntia saa olla huoneenlämpösäilytystä (enintään 25 °C). Jääkaapissa säilytettyjen injektiopullojen ja/tai infuusiopussien on annettava lämmetä huoneenlämpöisiksi ennen käyttöä. Laimennetussa liuoksessa voi olla nähtävissä läpikuultavia tai valkoisia proteiinin kaltaisia hiukkasia. Infuusioliuos annetaan laskimoon 30 minuutin aikana käyttäen steriiliä, pyrogeenitonta, heikosti proteiinia sitovaa 0,2–5 µm:n kiinteää (in-line) tai irrallista (add-on) suodatinta.
KEYTRUDA on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Hävitä injektiopulloon käyttämättä jäänyt lääke.