Source: https://pharmacafennica.fi/spc/4109384
Timestamp: 2019-03-26 20:38:29+00:00
Document Index: 150642

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

EMPLICITI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 300 mg, 400 mg - Pharmaca Fennica
EMPLICITI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 300 mg, 400 mg
Empliciti 300 mg kuiva‑aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Yksi injektiopullo sisältää 300 mg elotutsumabia*.
Empliciti 400 mg kuiva‑aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Yksi injektiopullo sisältää 400 mg elotutsumabia.
* Elotutsumabi on tuotettu NS0‑soluissa yhdistelmä‑DNA‑tekniikalla.
Kuiva‑aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva‑aine välikonsentraattia varten)
Empliciti on tarkoitettu yhdessä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa multippelin myelooman hoitoon aikuisille potilaille, jotka ovat saaneet aikaisemmin vähintään yhtä hoitoa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).
Elotutsumabi‑hoidon aloittaa ja sitä valvoo multippelin myelooman hoitoon perehtynyt lääkäri.
Potilaille pitää annostella seuraava esilääkitys 45‑90 minuuttia ennen Empliciti‑infuusiota (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet):
H1‑reseptorin salpaaja: difenhydramiinia (25‑50 mg suun kautta tai laskimoon) tai vastaavaa H1‑reseptorin salpaajaa.
H2‑reseptorin salpaaja: ranitidiinia (50 mg laskimoon tai 150 mg suun kautta) tai vastaavaa H2‑reseptorin salpaajaa.
Parasetamolia (650‑1 000 mg suun kautta).
Infuusioreaktion saaneiden potilaiden elintoimintoja on tarkkailtava 30 minuutin välein 2 tunnin ajan Empliciti‑infuusion lopettamisen jälkeen. Jos infuusioreaktio uusiutuu, Empliciti‑infuusio pitää lopettaa, eikä sitä saa aloittaa uudelleen saman päivänä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Hyvin vakavat infuusioreaktiot (≥ aste 3) saattavat vaatia Empliciti‑hoidon lopettamista ja ensiapua.
Hoitoa tulee jatkaa, kunnes tauti etenee tai ilmaantuu ei‑hyväksyttävää toksisuutta.
Suositeltu Empliciti‑annos on 10 mg/kg laskimoon kerran viikossa (28 päivän sykli), päivinä 1, 8, 15 ja 22 kahden ensimmäisen syklin ajan ja tämän jälkeen joka toinen viikko päivinä 1 ja 15.
Suositeltu lenalidomidiannos on 25 mg suun kautta kerran päivässä päivinä 1‑21 toistuvien 28 päivän syklien aikana, Empliciti‑infuusiopäivinä vähintään 2 tunnin kuluttua infuusiosta.
Emplicitin antopäivinä deksametasonia pitää antaa 28 mg suun kautta kerran päivässä 3‑24 tuntia ennen Emplicitin annostelua sekä 8 mg laskimoon 45‑90 minuuttia ennen Emplicitiä 28 päivän mittaisten toistuvien syklien päivinä 1, 8, 15 ja 22.
Niinä päivinä, jolloin Emplicitiä ei anneta, mutta deksametasoniannos on suunniteltu (päivät 8 ja 22 syklissä 3 ja kaikissa sitä seuraavissa sykleissä), deksametasonia pitää antaa 40 mg suun kautta.
Taulukko 1: Suositeltu annosaikataulu, Empliciti yhdessä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa
päivät 1‑21
Jos hoitoon kuuluvan yhden lääkkeen annos on viivästynyt, annostelu on keskeytetty tai lopetettu, hoito muilla lääkevalmisteilla voi jatkua aikataulun mukaan. Kuitenkin, jos suun kautta tai laskimoon annettavan deksametasonin annostelu on viivästynyt tai lopetettu, Emplicitin annostelun pitää perustua kliiniseen arvioon (mm. yliherkkyysriski) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Elotutsumabiannosta ei tarvitse muuttaa yli 65‑vuotiaille potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka). Elotutsumabin turvallisuus‑ ja tehokkuustietoja on erittäin vähän ≥ 85 ‑vuotiaista potilaista.
Empliciti‑annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä (kreatiniinipuhdistuma = 60 ‑ 89 ml/min), kohtalainen (kreatiniinipuhdistuma = 30‑59 ml/min) tai vaikea‑asteinen (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminta tai dialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Empliciti‑annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini (TB) normaaliarvon (ULN) ylärajalla tai sitä matalampi ja ASAT korkeampi kuin ULN tai TB alle 1‑1,5 kertainen ULN‑arvoon tai mihin tahansa ASAT‑arvoon verrattuna). Emplicitiä ei ole tutkittu potilailla, joilla on kohtalainen (TB yli 1,5‑3‑kertainen ULN‑arvoon tai mihin tahansa ASAT‑arvoon verrattuna) tai vaikea‑asteinen (TB yli 3‑kertainen ULN‑arvoon tai mihin tahansa ASAT‑arvoon verrattuna) maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun liuoksen annostelu pitää aloittaa infuusionopeudella 0,5 ml/min. Jos infuusio on hyvin siedetty, infuusionopeutta voidaan nostaa asteittain taulukon 2 mukaisesti. Infuusionopeus ei saa ylittää 5 ml/min.
Taulukko 2: Emplicitin infuusionopeus
0‑30 min
30‑60 min
* Jatka tällä nopeudella infuusion loppuun saakka, noin tunnin ajan potilaan painon mukaisesti.
Emplicitin käyttökuntoon saattaminen ja laimennus ennen annostelua, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.
Elotutsumabia saavilla potilailla on raportoitu infuusioreaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset).
Ennen Empliciti‑infuusiota (ks. kohta Annostus ja antotapa Esilääkitys) pitää antaa deksametasonista, H1‑reseptorin salpaajasta, H2‑reseptorin salpaajasta ja parasetamolista koostuva esilääkitys. Infuusioreaktioita oli merkittävästi enemmän potilailla, jotka eivät saaneet esilääkitystä.
Jos Emplicitin annostelun aikana ilmaantuu ≥ asteen 2 infuusioreaktion oireita, infuusio pitää keskeyttää ja aloittaa asianmukainen hoito. Potilaiden elintoimintoja on seurattava 30 minuutin välein 2 tunnin ajan Empliciti‑infuusion lopettamisen jälkeen. Reaktion lievennyttyä (oireet ≤ aste 1) Empliciti voidaan aloittaa uudestaan infuusion aloitusnopeudella 0,5 ml/min. Jos oireet eivät uusiudu, infuusionopeutta voidaan nostaa asteittain 30 minuutin välein enimmäisnopeuteen 5 ml/min (ks. kohta Annostus ja antotapa Antotapa).
Hyvin vakavat infuusioreaktiot saattavat vaatia Empliciti‑hoidon lopettamista ja pikaista hoitoa. Potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen infuusioreaktio, voidaan antaa Emplicitiä hitaammalla infuusionopeudella ja tarkassa seurannassa (ks. kohta Annostus ja antotapa Antotapa).
Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehdyissä kliinisissä kokeissa infektioiden esiintyvyys, pneumonia mukaan lukien, oli suurempaa Empliciti‑hoitoa saavilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaita on seurattava ja infektiot hoidettava vakiokäytäntöjen mukaisesti.
Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä kokeessa, jossa verrattiin Emplicitin ja lenalidomidin sekä deksametasonin yhdistelmähoitoa lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmään (tutkimus 1), sekundaarimaligniteetteja, etenkin kiinteitä tuumoreita ja muita ihosyöpiä kuin melanoomaa, esiintyi enemmän Emplicitiä saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Sekundaarimaligniteeteilla tiedetään olevan yhteys lenalidomidialtistukseen, jonka kesto oli pidempi potilailla, jotka saivat Emplicitin ja lenalidomidin sekä deksametasonin yhdistelmähoitoa verrattuna lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmään. Hematologisten maligniteettien esiintyvyys oli sama kummassakin tutkimusjoukossa. Potilaita on seurattava sekundaarimaligniteettien kehittymisen varalta.
Farmakokineettisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Empliciti on humanisoitu monoklonaalinen vasta‑aine eikä sytokromi P450‑entsyymien (CYP) tai muiden lääkeaineita metaboloivien entsyymien odoteta metaboloivan sitä. Samanaikaisesti annettavien lääkeaineiden aiheuttama näiden entsyymien inhibitio tai induktio ei oletettavasti vaikuta Emplicitin farmakokinetiikkaan.
Empliciti näkyy myeloomapotilaiden seerumin proteiinien elektroforeesissa ja seerumin immunofiksaatiossa, mikä voi vaikuttaa vasteen oikeaan luokitteluun. Potilaan seerumissa oleva elotutsumabi voi aiheuttaa elektroforeesissa pienen gamma‑alueen alun huipun joka on seerumin immunofiksaation IgGƙ. Tämä interferenssi voi vaikuttaa täydellisen vasteen ja mahdollisen relapsin määrittämiseen potilailla, joiden myeloomaproteiini on IgG‑kappa.
Elotutsumabin käytöstä raskauden aikana ei ole kokemusta. Elotutsumabin kanssa annetaan lenalidomidia, joka on vasta‑aiheista raskauden aikana. Ei ole olemassa lisääntymistoksisuuteen liittyviä eläinkoetietoja, sillä sopiva eläinkoemalli puuttuu. Emplicitiä ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei potilaan kliininen tilanne edellytä hoitoa elotutsumabilla.
Elotutsumabi ei oletettavasti erity ihmisen rintamaitoon. Elotutsumabin kanssa annetaan lenalidomidia‑. Rintaruokinta on lopetettava lenalidomidin käytön vuoksi.
Taulukko 3: Haittavaikutukset Emplicitiä saaneilla multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla
a Käsite herpes zoster viittaa seuraaviin: vyöruusu, huuliherpes ja herpesvirusinfektio.
b Käsite pneumonia viittaa seuraaviin: pneumonia, atyyppinen pneumonia, bronkopneumonia, lohkopneumonia, bakteeripneumonia, sienipneumonia, influenssan aiheuttama pneumonia ja pneumokokkipneumonia.
c Käsite lymfosytopenia viittaa seuraaviin: lymfosytopenia ja lymfosyyttimäärän väheneminen.
d Käsite yskä viittaa seuraaviin: yskä, produktiivinen yskä ja ylähengitysteihin liittyvä yskä.
Tutkimuksessa 1 havaitut altistumisen perusteella mukautetut haittavaikutusten lukumäärät (kaikki asteet ja asteen 3/4 haittavaikutukset) ovat taulukossa 4. Tutkimus oli kliininen koe multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla ja siinä verrattiin Empliciti‑hoitoa lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmällä (N = 318) hoitoon lenalidomidilla ja deksametasonilla (N = 317).
Taulukko 4:Altistumisen perusteella mukautetut haittavaikutusten lukumäärät Emplicitiä saaneilla potilailla verrattuna lenalidomidia ja deksametasonia saaneisiin potilaisiin (sisältää kaikilla hoidetuilla potilailla kaikki havaitut tapaukset)
Empliciti + lenalidomidi ja deksametasoni N = 318
lenalidomidi ja deksametasoni N = 317
Yleisyys (esiintyvyys/100 potilasvuotta)
Lymfosytopeniab
a Käsite yskä viittaa seuraaviin: yskä, produktiivinen yskä ja ylähengitysteihin liittyvä yskä.
b Käsite lymfosytopenia viittaa seuraaviin: lymfosytopenia ja lymfosyyttimäärän väheneminen.
c Käsite pneumonia viittaa seuraaviin: pneumonia, atyyppinen pneumonia, bronkopneumonia, lohkopneumonia, bakteeripneumonia, sienipneumonia, influenssan aiheuttama pneumonia ja pneumokokkipneumonia.
d Käsite herpes zoster viittaa seuraaviin: vyöruusu, huuliherpes ja herpesvirusinfektio.
Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä kokeessa (tutkimus 1) infuusioreaktioita raportoitiin noin 10 %:lla esilääkitystä saaneista potilaista, joita hoidettiin Emplicitin ja lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmällä (N = 318) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lieviä tai kohtalaisia infuusioreaktioita oli > 50 %:lla potilaista, jotka eivät saaneet esilääkitystä. Kaikki raportoidut infuusioreaktiot olivat ≤ asteen 3 reaktioita. Asteen 3 infuusioreaktioita esiintyi 1 %:lla potilaista. Infuusioreaktion yleisimmät oireet olivat kuume, palelu ja hypertensio. Viidellä prosentilla (5 %) potilaista Emplicitin annostelu jouduttiin keskeyttämään (mediaani 25 minuutin ajaksi) infuusioreaktion takia ja prosentilla (1 %) potilaista hoito lopetettiin infuusioreaktioiden takia. Infuusioreaktion saaneista potilaista 70 % (23/33) sai reaktion ensimmäisen annoksen aikana.
Infektioiden esiintyvyys, pneumonia mukaan lukien, oli suurempi Emplicitiä saaneiden keskuudessa kuin kontrolliryhmässä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä kokeessa (tutkimus 1) infektioita raportoitiin 81,4 %:lla potilaista, jotka saivat Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää (N = 318) ja 74,4 %:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista (N = 317). Asteen 3‑4 infektioita havaittiin 28 %:lla Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista ja 24,3 %:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista. Kuolemaan johtaneet infektiot olivat harvinaisia, ja niitä raportoitiin 2,5 %:lla Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista ja 2,2 %:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista. Pneumonian esiintyvyys oli suurempi Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneiden potilaiden joukossa, 15,1 % (kuolemaan johtaneita 0,6 %), kuin lenalidomidia ja deksametasonia saaneiden potilaiden joukossa, 11,7 % (kuolemaan johtaneita 0 %).
Sekundaarimaligniteettien esiintyvyys oli suurempi Emplicitiä saaneiden keskuudessa kuin kontrolliryhmässä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä kokeessa (tutkimus 1) invasiivisia sekundaarimaligniteetteja raportoitiin 6,9%:lla potilaista, jotka saivat Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää (N = 318) ja 4,1%:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista (N = 317). Sekundaarimaligniteeteilla tiedetään olevan yhteys lenalidomidialtistukseen, jonka kesto oli pidempi potilailla, jotka saavat Emplicitin ja lenalidomidin sekä deksametasonin yhdistelmähoitoa verrattuna lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmään. Hematologisten maligniteettien esiintyvyys oli sama kummassakin tutkimusjoukossa (1,6 %). Kiinteitä tuumoreita raportoitiin 2,5 %:lla Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista ja 1,9 %:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista. Muita ihosyöpiä kuin melanoomaa raportoitiin 3,1 %:lla Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista ja 1,6 %:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista.
Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä kokeessa (Tutkimus 1) syviä laskimotukoksia raportoitiin 7,2 %:lla potilaista, jotka saivat Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää (N = 318) ja 3,8 %:lla lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää saaneista potilaista (N = 317). Aspiriinilla hoidetuilla potilailla raportoitiin syviä laskimotukoksia 4,1 %:lla potilaista, jotka saivat Emplicitin, lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää (E‑Ld) ja 1,4 %:lla potilaista, jotka saivat lenalidomidin ja deksametasonin yhdistelmää (Ld). Syvien laskimotukosten määrä tutkimusryhmien välillä oli samankaltainen sekä potilailla jotka saivat ennaltaehkäisevästi pienimolekyylistä hepariinia (2,2 % kummassakin tutkimusjoukossa), että potilailla jotka saivat K‑vitamiinin antagonistia (määrät olivat 0 % potilailla joiden hoitona oli E‑Ld ja 6,7 % potilailla joiden hoitona oli Ld).
Neljään kliiniseen tutkimukseen osallistuneista 390 potilaasta, jotka saivat Emplicitiä ja joilta voitiin arvioida lääkevasta‑aineen vasta‑aineiden esiintyvyys, 72 potilaalla (18,5 %) testitulos oli sähkökemiallista luminesenssia mittaavalla testillä (ECL) positiivinen hoidon aiheuttamien vasta‑aineen vasta‑aineiden osalta. Neutraloivia vasta‑aineita havaittiin 19 potilaalla 299:stä tutkimuksessa 1. Suurimmalla osalla potilaista immunogeenisuutta ilmeni hoidon alkuvaiheessa ja se oli ohimenevää 2‑4 kuukaudessa. Populaatiofarmakokineettisten ja altistus‑vaste‑analyysien perusteella farmakokinetiikan, tehon tai toksisuusprofiilin vaihtelussa ja lääkevasta‑aineen vasta‑aineiden kehittymisen välillä ei ollut selvää kausaalista yhteyttä.
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen ‑hyöty‑haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, monoklonaaliset vasta‑aineet ATC‑koodi: L01XC23.
Elotutsumabi on immuunijärjestelmää stimuloiva humanisoitu monoklonaalinen IgG1‑vasta‑aine, joka sitoutuu spesifisesti SLAMF7‑proteiiniin (signaling lymphocyte activation molecule family member 7). SLAMF7 ilmentyy voimakkaasti multippelia myeloomaa sairastavien potilaiden maligneissa soluissa, riippumatta sytogeneettisistä poikkeavuuksista. SLAMF7 ilmentyy myös luonnollisissa tappajasoluissa, normaaleissa plasmasoluissa sekä muissa immuunisoluissa, kuten tietyissä T‑solujen alalajeissa, monosyyteissä, B‑soluissa ja plasmasytoidisissa dendriittisoluissa, mutta sitä ei havaita normaaleissa kiinteissä kudoksissa tai hematopoeettisissa kantasoluissa.
Elotutsumabi aktivoi suoraan luonnollisia tappajasoluja sekä SLAMF7‑reitin että Fc‑reseptorien kautta voimistaen vaikutusta multippelia myeloomaa vastaan in vitro. Elotutsumabi sitoutuu myös myeloomasolujen SLAMF7‑proteiiniin ja edesauttaa vuorovaikutusta luonnollisiin tappajasoluihin välittäen myeloomasolujen tuhoamista vasta‑ainevälitteisen solusytotoksisuuden (ADCC) avulla. Non‑kliinisissä malleissa elotutsumabi on osoittanut synergististä aktiivisuutta yhdistettynä lenalidomidiin tai bortetsomibiin.
Tutkimukseen sopivat potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko Emplicitiä yhdistelmänä lenalidomidin ja deksametasonin kanssa tai pelkkää lenalidomidia ja deksametasonia Hoitoa annettiin neljän viikon sykleissä, kunnes tauti eteni tai ilmaantui ei‑hyväksyttävää toksisuutta. Elotutsumabia annettiin viikoittain 10 mg/kg laskimoon kahden ensimmäisen syklin ajan ja sen jälkeen kahden viikon välein. Ennen Empliciti‑infuusiota deksametasonia annettiin jaettuna annoksena, 28 mg suun kautta ja 8 mg laskimoon. Kontrolliryhmässä ja viikkoina, jolloin ei annettu Emplicitiä, deksametasonia annettiin viikoittain 40 mg suun kautta yksittäisenä annoksena. Lenalidomidia annettiin päivittäin 25 mg suun kautta kunkin syklin kolmen ensimmäisen viikon ajan. Tuumorivaste arvioitiin neljän viikon välein.
Demografiset tekijät ja lähtötilanteen ominaisuudet olivat samankaltaiset tutkimuksen hoitohaarojen välillä. Mediaani‑ikä oli 66 vuotta (vaihteluväli 37‑91 vuotta); 57 % potilaista oli yli 65‑vuotiaita. 60 % potilaista oli miehiä. Valkoihoisia oli 84 % potilasjoukosta, aasialaisia 10 % ja mustaihoisia 4 %. International Staging System (ISS) ‑riskiluokkaan I kuului 43 %, luokkaan II 32 % ja luokkaan III 21 % potilaista. Potilaista 32 % kuului korkean riskin sytogeneettiseen kategoriaan del17p ja 9 % kategoriaan t(4;14). Aiempien hoitojen mediaanilukumäärä oli 2. Potilaista 35 % oli refraktääreja (tauti eteni hoidon aikana tai 60 päivän sisällä viimeisimmästä hoidosta), ja tauti uusi 65 %:lla potilaista (tauti eteni 60 päivän jälkeen viimeisimmästä hoidosta). Aiempia hoitoja olivat kantasolusiirto (55 %), bortetsomibi (70 %), melfalaani (65 %), talidomidi (48 %) ja lenalidomidi (6 %).
Taulukko 5:Tutkimuksen 1 tehoa koskevat tulokset
Empliciti + lenalidomidi/ deksametasoni N = 321
lenalidomidi/ deksametasoni N = 325
Ositetun log‑rank‑testin p‑arvoa
Yhden vuoden PFS‑arvo (%) [95 % CI]
Kahden vuoden PFS‑arvo (%) [95 % CI]
Kolmen vuoden PFS‑arvob (%) [95 % CI]
PFS‑mediaani kuukausina [95 % CI]
Ositetun log‑rank‑testin p‑arvo
OS‑mediaani kuukausina [95 % CI]
a p‑arvo perustuen B2‑mikroglobuliineilla (< 3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l), aiempien hoitojen lukumäärällä (1 vs. 2 tai 3) ja aiemmalla immunomodulatorisella hoidolla (ei lainkaan vs. aiempi talidomidi vs. muu hoito) ositettuun log‑rank‑testiin.
b Kolmen vuoden PFS‑arvon etukäteen määritelty analyysi suoritettiin perustuen 33 kuukauden minimiseuranta‑aikaan.
c c) EMBT‑kriteeri (European Group for Blood and Marrow Transplantation).
d p‑arvo perustuen B2‑mikroglobuliineilla (< 3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l), aiempien hoitojen lukumäärällä (1 vs. 2 tai 3) ja aiemmalla immunomodulatorisella hoidolla (ei lainkaan vs. aiempi talidomidi vs. muu hoito) ositettuun Cochran‑Mantel‑Haenszelin khi‑neliö‑testiin.
e Täydellinen vaste (CR) + täydellinen vaste lisäehdoin (sCR).
f Täydellisen vasteen määrät Empliciti‑ryhmässä saatetaan aliarvioida, sillä elotutsumabin monoklonaalinen vasta‑aine aiheuttaa häiriötä immunofiksaatiossa ja seerumin proteiinien elektroforeesissa.
g Etukäteen määritelty kokonaiseloonjäämisen (OS) välianalyysi suoritettiin perustuen 35,4 kuukauden minimiseuranta‑aikaan.
h Kokonaiseloonjäämisen välianalyysi ei täyttänyt etukäteen protokollassa määritettyä aikaisen lopettamisen rajaa kokonaiseloonjäämiselle (p ≤ 0,014).
Kuva 1:Etenemisvapaa elinaika
Havaitut etenemisvapaan elinajan paranemiset olivat yhdenmukaisia kaikissa alaryhmissä eivätkä ne olleet iästä (< 65 vs. ≥ 65), riskitilasta, sytogeenisista kategorioista del 17p tai t(4;14), ISS‑riskiluokasta, aiempien hoitojen lukumäärästä, aiemmasta immunomodulatorisesta altistumisesta, aiemmasta altistumisesta bortetsomibille, taudin uusiutumisesta, vasteen puuttumisesta tai munuaisten toiminnasta riippuvaisia, ks. taulukko 6.
Taulukko 6:Alaryhmien tehoa koskevat tulokset
ISS‑riskiluokka
Ei aiempaa immunomodulatorista altistumista
Lähtötilanne kreatiinipuhdistuma < 60 mL/min
Kuva 2:Kokonaiseloonjääminen
Euroopan lääkevirasto ei vaadi kaikkien alajoukkojen tuloksia multippelin myelooman hoitoa pediatrisilla potilailla käsitelleestä tutkimuksesta (lisätietoja käytöstä pediatrisilla potilailla, ks. kohta Annostus ja antotapa).
Elotutsumabin aineenvaihduntatietä ei ole kuvattu. Elotutsumabi on monoklonaalinen IgG‑vasta‑aine, jonka oletetaan hajoavan pieniksi peptideiksi ja aminohapoiksi katabolisissa prosesseissa.
375 potilaalla tehtyjen populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella elotutsumabin puhdistuma lisääntyy ruumiinpainon mukana, mikä tukee painoon perustuvaa annosta. Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella seuraavilla tekijöillä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta elotutsumabin puhdistumaan: ikä (37‑88 vuotta), sukupuoli, rotu, LDH lähtötilanteessa, albumiini, munuaisten vajaatoiminta ja lievä maksan vajaatoiminta.
Avoin tutkimus arvioi elotutsumabin farmakokinetiikkaa yhdessä lenalidomidin sekä deksametasonin kanssa multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, joilla oli vaihtelevan tasoinen munuaisten vajaatoiminta (luokittelu kreatiniinipuhdistuman CrCl‑arvoihin perustuen). Elotutsumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali (kreatiniinipuhdistuma > 90 ml/min; n = 8), potilailla joilla oli vaikea‑asteinen munuaisten vajaatoiminta, joka ei edellyttänyt dialyysia (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min; n = 9), ja potilailla, joilla oli dialyysia vaativa loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min; n = 9). Elotutsumabin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja niiden potilaiden välillä, joilla oli vaikea‑asteinen munuaisten vajaatoiminta (ei dialyysia tai dialyysi) ja niiden, joiden munuaistoiminta oli normaali (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Empliciti on monoklonaalinen IgG1‑vasta‑aine, joka pääasiassa puhdistuu katabolisesti. Siksi maksan vajaatoiminta ei todennäköisesti vaikuta sen puhdistumaan. Maksan vajaatoiminnan vaikutusta Emplicitin puhdistumaan arvioitiin populaatiofarmakokineettisissä analyyseissa potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini (TB) normaaliarvon (ULN) ylärajalla tai sitä matalampi ja ASAT korkeampi kuin ULN tai TB alle 1‑1,5 kertainen ULN‑arvoon tai mihin tahansa ASAT‑arvoon verrattuna), n = 33. Emplicitin puhdistumassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja niiden potilaiden välillä, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta ja niiden, joilla maksan toiminta oli normaali. Elotutsumabia ei ole tutkittu potilailla, joilla on kohtalainen (TB yli 1,5‑3 kertainen ULN‑arvoon tai mihin tahansa ASAT‑arvoon verrattuna) tai vaikea‑asteinen (TB yli 3‑kertainen ULN‑arvoon tai mihin tahansa ASAT‑arvoon verrattuna) maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Elotutsumabi tunnistaa vain ihmisperäisen SLAMF7‑proteiinin. Koska elotutsumabi ei tunnista ei‑ihmisperäisiä SLAMF7‑proteiineja, in vivo ‑turvallisuustiedot eläinkokeista ovat irrelevantteja. Samasta syystä ei ole tietoja elotutsumabin karsinogeenisuudesta eläimillä eikä hedelmällisyys‑ tai sikiötoksisuustutkimuksia ole tehty. Ei‑kliiniset turvallisuustiedot koostuvat pääosin rajoitetuista in vitro ‑tutkimuksista ihmissoluilla/‑kudoksella, tutkimuksissa ei tullut ilmi turvallisuuteen liittyviä löytöjä.
Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun liuoksen kemiallinen ja fysikaalinen stabiilius on osoitettu 24 tunnin ajan 2‑8°C:ssa valolta suojattuna.
Mikrobiologiselta kannalta infuusioneste pitäisi käyttää välittömästi. Jos liuosta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2‑8°C:ssa valolta suojattuna. Käyttökuntoon saatettua tai laimennettua liuosta ei saa pakastaa. Infuusionestettä voi säilyttää 24 tunnista korkeintaan 8 tuntia 20−25°C:ssa huoneenvalossa. Tämä 8 tunnin jakso sisältää valmisteen annosteluajan.
EMPLICITI kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
300 mg 1 kpl (1597,41 €)
400 mg 1 kpl (2116,43 €)
Elotutsumabin kokonaisannos on mg = potilaan paino kiloina x 10.
Saata jokainen Empliciti‑pullo aseptisesti käyttökuntoon, käytä oikeankokoista ruiskua ja koon 18 tai pienempää neulaa, ks. taulukko 7. Injektionesteisiin käytettävän veden annostelun yhteydessä saattaa normaalisti ilmetä lievää takaisinvirtausta.
Taulukko 7:Ohjeet käyttökuntoon saattamiseksi
Käyttökuntoon saattamiseksi tarvittava injektionesteisiin käytettävä vesi
Käyttökuntoon saatetun Emplicitin lopullinen tilavuus injektiopullossa (sis. korvautuneen kuiva‑aineen tilavuus)
Pitoisuus käyttökuntoon saattamisen jälkeen
300 mg:n injektiopullo
400 mg:n injektiopullo
Pidä injektiopulloa pystyasennossa ja pyöritä sitä, jotta kylmäkuivattu kuiva‑aine liukenisi liuokseen. Käännä sen jälkeen pulloa ylösalaisin muutaman kerran, jotta pullon yläosassa tai tulpassa mahdollisesti oleva kuiva‑aine liukenisi. Vältä voimakasta sekoittamista, ÄLÄ RAVISTA. Kuiva‑aineen pitäisi liueta alle 10 minuutissa.
Kun kaikki kuiva‑aine on täysin liuennut, anna liuoksen seistä 5‑10 minuuttia. Käyttökuntoon saatettuna liuos on väritön tai kellertävä, kirkas tai erittäin opalisoiva. Empliciti pitää tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. Jos liuoksessa näkyy hiukkasia tai värimuutoksia, sitä ei saa antaa.
Käyttökuntoon saattamisen jälkeen ota laskettuun annokseen tarvittava määrä kustakin injektiopullosta, enintään 16 ml 400 mg:n pullosta ja 12 ml 300 mg:n pullosta. Laimenna käyttökuntoon saatettu liuos 230 ml:lla joko 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi‑injektionestettä tai 5 % glukoosi‑injektionestettä. Käytä polyvinyylikloridista tai polyolefiinistä infuusiopussia. Natriumkloridi‑injektionesteen 9 mg/ml (0,9 %) tai glukoosi‑injektionesteen 5 % tilavuus pitää säätää siten, ettei se millään Empliciti‑annoksella ylitä 5 ml/potilaan painokilo.
Koko Empliciti‑infuusio on annosteltava infuusiotarvikkeilla ja steriilillä, ei‑pyrogeenisella, vähän proteiineja sitovalla suodattimella (huokoskoko 0,2−1,2 mikrom) käyttäen automaattista infuusiopumppua.
Empliciti‑infuusio on yhteensopiva seuraavien kanssa:
PVC‑ ja polyolefiinisäiliöt
PVC‑infuusiotarvikkeet
polyeetterisulfoniset ja nailoniset linjasuodattimet, joiden huokoskoko on 0,2‑1,2 mikrom.
Empliciti‑infuusio on aloitettava infuusionopeudella 0,5 ml/min. Jos infuusio on hyvin siedetty, infuusionopeutta voidaan nostaa asteittain taulukon 2 mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa Antotapa). Infuusionopeus ei saa ylittää 5 ml/min.
Empliciti infuusioliuos tulee käyttää välittömästi. Jos liuosta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2‑8°C:ssa valolta suojattuna. Käyttökuntoon saatettua tai laimennettua liuosta ei saa pakastaa. Infuusionestettä voi säilyttää 24 tunnista korkeintaan 8 tuntia 20−25°C:ssa huoneenvalossa. Tämä 8 tunnin jakso sisältää valmisteen annosteluajan.
400 mg 1 kpl