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Timestamp: 2020-07-02 12:00:21+00:00
Document Index: 159007625

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

Tris hydrochlorure (2-amino-2-hydroxyméthyl-1,3-propanediol hydrochloride), chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), hydroxide de sodium (pour ajuster le pH), acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), eau pour préparations injectables
Chaque ml du concentré contient 0,1 mmol de sodium (= 2,30 mg).
YERVOY est indiqué dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patients adultes et les adolescents de 12 ans et plus.
YERVOY est indiqué en association avec le nivolumab dans le traitement du carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) chez des patients adultes précédemment non traités présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable.
YERVOY est indiqué en association avec le nivolumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine.
Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer, lui-mème intégré dans un réseau interdisciplinaire étroit.
Les fonctions hépatiques et thyroïdiennes doivent être évaluées par le biais d'un test de la fonction hépatique (LFT) avant l'instauration d'un traitement par YERVOY et avant chaque administration. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d'effets indésirables immunologiques, tels que diarrhée et colite, doit être évalué pendant le traitement par YERVOY (voir tableaux 1A, 1B et «Mises en garde et précautions»).
Posologie usuelle - YERVOY en monothérapie
Le traitement d'induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses.
Durée du traitement- YERVOY en monothérapie
Sauf en cas d'intolérance, les patients doivent recevoir l'intégralité du traitement d'induction (4 doses), sans tenir compte de l'apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L'évaluation de la réponse tumorale ne doit être effectuée qu'à la fin du traitement d'induction.
Posologie usuelle - YERVOY en association avec le nivolumab
Lors de l'administration en association avec le nivolumab, il convient d'administrer d'abord nivolumab et ensuite, le même jour, le YERVOY. Utilisez des poches de perfusion et filtres différents pour chaque perfusion.
La dose recommandée du nivolumab est de 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec le YERVOY intraveineux à 3 mg/kg pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses.
Ceci est suivi d'une phase de monothérapie dans laquelle 240 mg de nivolumab sont administrés par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les deux semaines. La première dose de nivolumab en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose de YERVOY en association avec le nivolumab.
YERVOY en association avec le nivolumab pour le traitement du mélanome doit être administré selon l'information professionnelle d'OPDIVO. Pour plus d'informations sur le traitement du mélanome par YERVOY en association avec le nivolumab, voir l'information professionnelle d'OPDIVO.
La dose recommandée du nivolumab est de 3 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec le YERVOY intraveineux à 1 mg/kg durant 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses.
Ceci est suivi d'une seconde phase dans laquelle 240 mg de nivolumab sont administrés par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les deux semaines. La première dose de nivolumab en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose de YERVOY en association avec le nivolumab (voir l'information professionnelle d'OPDIVO).
Durée du traitement- YERVOY en association avec le nivolumab
Le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement.
La prise en charge d'un effet indésirable immunologique peut nécessiter le report d'une dose ou l'arrêt définitif du traitement par YERVOY et l'instauration d'une corticothérapie systémique à hautes doses. Dans certains cas, l'association d'un traitement immunosuppresseur peut être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose. Il peut être nécessaire de différer ou d'arrêter l'administration en fonction de critères individuels de sécurité et de tolérance.
Les recommandations d'arrêt définitif du traitement ou de report de dose sont décrites dans les Tableaux 1A et 1B pour YERVOY en monothérapie et dans le Tableau 1C pour YERVOY en association avec le nivolumab ou pour le nivolumab en monothérapie à la suite d'un traitement d'association. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique «Mises en garde et précautions».
Tableau 1A: Quand arrêter définitivement YERVOY en monothérapie?
Arrêter définitivement YERVOY chez les patients présentant les effets indésirables suivants. La prise en charge de ces effets indésirables peut également nécessiter un traitement systémique par corticostéroïdes à hautes doses si leur origine immunologique est avérée ou supposée (voir «Mises en garde et précautions» pour les recommandations de prise en charge détaillées).
·Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4
·Elévation des ASAT ou des ALAT de grade 3 (dans l'intervalle >5,0 à 20,0× LSN) ou 4 (>20,0× LSN) ou
·de la Bilirubine totale de grade 3 (dans l'intervalle >3,0 à 10,0× LSN) ou 4 (>10,0× LSN)
·Rash de grade 4 ou prurit de grade 3
·Neuropathie sensitive ou motrice de grade 3 ou 4
(par exemple: néphrite, pneumonie, pancréatite, myocardite non-infectieuse)
·effet indésirable d'origine immunologique de grade ≥3c
·affection oculaire d'origine immunologique de grade ≥2 NE REPONDANT PAS à un traitement immunosuppresseur topique
a Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
b Tout autre effet indésirable d'origine immunologique avérée ou supposée doit être gradé selon le CTCAE. La décision d'arrêter le traitement par YERVOY doit être basée sur la gravité de l'effet indésirable.
Tableau 1B: Quand reporter l'administration d'une dose de YERVOY en monothérapie?
Reporter l'administration d'une dose de YERVOYa chez les patients présentant les effets indésirables d'origine immunologique suivants. Voir rubrique «Mises en garde et précautions» pour les recommandations de prise en charge détaillées.
Diarrhée ou colite modérée non contrôlée par le traitement médical, persistante (5-7 jours) ou récurrente.
1. Reporter la dose de YERVOY jusqu'à la résolution de l'effet indésirable à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à la valeur initiale) et jusqu'à la fin du traitement par corticostéroïdes.
2. Si la résolution de l'effet indésirable se produit, reprendre le traitement.d
3. Si la résolution ne s'est pas produite, poursuivre le report des doses jusqu'à la résolution puis reprendre le traitement.d
4. Arrêter le traitement par YERVOY si l'effet indésirable ne se résout pas à un grade 1 ou grade 0 (ou retour à la valeur initiale).
Hépatique: Elévation des ASAT ou des ALAT de grade 2b (dans l'intervalle >3.0 à 5,0× LSN) ou Elévation de grade 2b de la bilirubine totale (dans l'intervalle >1,5 à 3,0× LSN)
Cutané: Rash cutané de modéré à sévère (Grade 3)b ou prurit étendu/intense quelle que soit son origine
Endocrinien: Effets indésirables sévères au niveau des glandes endocriniennes, telles que hypophysite et thyroïdite non suffisamment contrôlées par un traitement hormonal substitutif ou un traitement immunosuppresseur à hautes doses.
Neurologique: Neuropathie motrice modérée (Grade 2)b inexpliquée, faiblesse musculaire, ou neuropathie sensitive (durant plus de 4 jours)
b Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
c Tout effet indésirable d'autres systèmes d'organes, considéré comme d'origine immunologique doit être classé selon le CTCAE. La décision de reporter le traitement doit être basée sur la gravité de l'effet indésirable.
d Jusqu'à l'administration des 4 doses, ou jusqu'à 16 semaines après la première dose, en fonction de ce qui intervient en premier.
Tableau 1C: Recommandations de modifications du traitement par YERVOY en association avec le nivolumab ou le nivolumab en monothérapie à la suite d'un traitement d'association.
Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4a
b Des recommandations pour l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont fournies à la rubrique «Mises en garde et précautions».
Le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu définitivement en cas:
Lorsque YERVOY est administré en association avec le nivolumab et qu'un des médicaments est reporté, l'autre médicament doit également être reporté. Si l'administration est reprise après un délai, le traitement d'association et le nivolumab en monothérapie peuvent être poursuivis sur la base de l'évaluation individuelle du patient.
La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. D'après les résultats d'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique spécifique n'est requise chez les patients souffrant d'une légère insuffisance hépatique (cf. «Pharmacocinétique»). YERVOY doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de transaminases sont ≥5× LSN ou les taux de bilirubine sont >3× LSN (valeurs initiales); voir rubrique «Propriétés/Effets».
La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les insuffisants rénaux n'ont pas été étudiées. D'après les résultats d'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans) traités par YERVOY. Aucune adaptation posologique spécifique n'est nécessaire dans cette population.
La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Seules des données très limitées sont disponibles. YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Lorsque YERVOY est utilisé en monothérapie chez les enfants et les adolescents de plus de 12 ans, le dosage recommandé est le même que pour les adultes.
YERVOY est utilisé en administration intraveineuse dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5% à des concentrations de 1 mg/ml à 4 mg/ml.
Pour les instructions sur la manipulation du produit avant administration, voir rubrique «Remarques particulières».
Réactions d'origine immunologique - YERVOY en monothérapie
YERVOY est associé à des effets indésirables inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire élevée ou excessive (effets indésirables d'origine immunologique), vraisemblablement liées au mécanisme d'action du médicament. Les effets indésirables d'origine immunologique, qui peuvent être sévères ou menaçant le pronostic vital, peuvent concerner les systèmes gastro-intestinaux, hépatiques, cutanés, nerveux, endocriniens ou concerner d'autres systèmes d'organes. Bien que la plupart des effets indésirables d'origine immunologique apparaissent pendant la période d'induction, leur survenue plusieurs mois après la dernière administration de YERVOY a également été rapportée. Diarrhée, augmentation de la fréquence des selles, selles sanglantes, élévation des tests hépatiques, rash et endocrinopathie doivent être considérés comme étant d'origine immunologique et liés à YERVOY, sauf si une autre étiologie a été identifiée. Un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée sont essentiels pour minimiser les complications menaçant le pronostic vital.
Une corticothérapie systémique à hautes doses avec ou sans traitement immunosuppresseur additionnel peut être nécessaire pour la prise en charge des effets indésirables sévères d'origine immunologique.
YERVOY est associé à des effets indésirables gastro-intestinaux graves d'origine immunologique. Des cas de perforation gastro-intestinale fatale ont été rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours d'une étude clinique de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (étude MDX010-20, voir «Propriétés/Effets»), le délai médian d'apparition des effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux sévères ou fatals (Grade 3 à 5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour aux valeurs initiales) est survenue dans la plupart des cas (90%) avec un délai médian de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) après le début du traitement.
Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes gastro-intestinaux évocateurs d'une colite ou d'une perforation gastro-intestinale d'origine immunologique. Les signes cliniques peuvent inclure une diarrhée, une augmentation de la fréquence de la motilité intestinale, une douleur abdominale, ou une hématochézie avec ou sans fièvre. Dans les essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des altérations inflammatoires de la muqueuse intestinale, avec ou sans ulcérations, et à une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles. Des cas d'infection à cytomégalovirus (CMV)/réactivation du CMV ont été signalés après la commercialisation chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes. Un bilan infectieux des selles devraient être effectués en cas de survenue d'une diarrhée ou d'une colite afin d'exclure une étiologie infectieuse ou d'autres étiologies alternatives.
Les recommandations de prise en charge d'une diarrhée ou colite sont établies en fonction de la gravité des symptômes (selon la classification du NCI-CTCAE v4). Les patients présentant une diarrhée légère à modérée (Grade 1 ou 2 – augmentation du nombre des selles jusqu'à 6 par jour) ou une suspicion de colite légère à modérée (par exemple, douleur abdominale ou sang dans les selles), peuvent poursuivre le traitement par YERVOY. Un traitement symptomatique (par exemple lopéramide, réhydratation) et une surveillance étroite sont conseillés. Si des symptômes légers à modérés récidivent ou persistent pendant 5 à 7 jours, l'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit être reportée et un traitement par corticostéroïdes (par exemple, prednisone 1 mg/kg par voie orale une fois par jour ou équivalent) doit être initié. En cas de résolution vers un grade 0 ou 1 ou vers un retour aux valeurs initiales, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées ou colites sévères (Grade 3 ou 4 - voir «Posologie/Mode d'emploi») et l'administration systémique de fortes doses de corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l'initiation de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes <1 mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Les patients doivent être examinés afin de déceler des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite.
L'expérience issue des essais cliniques sur la prise en charge des diarrhées ou colites réfractaires aux corticostéroïdes est limitée. Cependant, l'ajout d'un autre agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes devrait être envisagé dans les cas de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticoïdes, si d'autres causes sont exclues (y compris l'infection à cytomégalovirus (CMV)/la réactivation du CMV évaluée par PCR virale lors d'une biopsie, et toute autre étiologie virale, bactérienne et parasitaire). Au cours des essais cliniques, une dose unique d'infliximab 5 mg/kg était ajoutée sauf contre-indication. L'infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de sepsis (voir l'information professionnelle de l'infliximab).
YERVOY est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une hépatotoxicité d'origine immunologique modérée à sévère ou fatale (Grade 2 à 5) était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines.
Les taux de transaminases et de bilirubine doivent être évalués avant chaque administration de YERVOY car des changements précoces des paramètres biologiques peuvent être les prémices d'une hépatite d'origine immunologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des élévations des tests hépatiques peuvent apparaître en l'absence de symptômes cliniques. L'élévation des transaminases ou de la bilirubine totale doit être évaluée de façon à exclure d'autres causes d'atteinte hépatique (infection, progression tumorale ou médication associée), et être surveillée jusqu'à résolution des symptômes. Les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).
Chez les patients présentant une élévation de grade 2 des transaminases (dans l'intervalle >3,0 à 5,0× LSN) ou de la bilirubine totale (dans l'intervalle >1,5 à 3,0× LSN), l'administration de la prochaine dose programmée doit être reportée, et la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à résolution. Après amélioration, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients présentant une élévation de grade 3 (dans l'intervalle >5,0 à 20,0× LSN) ou grade 4 (>20,0× LSN) des transaminases ou une élévation de grade 3 (dans l'intervalle >3,0 à 10,0× LSN) ou grade 4 (>10,0× LSN) de la bilirubine, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»), et l'administration systémique de corticostéroïdes à haute dose en IV (par exemple, méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour ou équivalent) doit être initiée immédiatement. Chez ces patients, la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à normalisation. Après disparition des symptômes et amélioration durable ou normalisation des tests hépatiques, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Une élévation des tests hépatiques durant cette période peut être contrôlée par une hausse des doses de corticostéroïdes et un ralentissement du rythme de réduction des doses.
Chez les patients présentant une hausse significative des tests hépatiques réfractaire aux corticostéroïdes, l'ajout d'un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, le mycophénolate mofétil était utilisé chez les patients ne répondant pas au traitement par corticostéroïdes, ou chez les patients qui présentaient une élévation des tests hépatiques pendant la phase de diminution des doses de corticostéroïdes ne répondant pas à la hausse des doses de corticostéroïdes (voir l'information professionnelle du mycophénolate mofétil).
YERVOY est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et des cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) fatale rapportés lors des essais cliniques (voir «Effets indésirables»).
Des symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été rapportés dans les études cliniques et après l'introduction sur le marché (voir «Effets indésirables»). La DRESS se présente sous forme d'éruption cutanée avec éosinophilie en lien avec un ou plusieurs des symptômes suivants: fièvre, lymphadénopathie, œdèmes au visage et implication des organes internes (foie, rein, poumon). La DRESS peut avoir un temps de latence long (de deux à huit semaines) entre l'exposition au médicament et l'apparition de la maladie.
Les rashs et prurits induits par YERVOY étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai médian d'apparition d'effets indésirables cutanés modérés à sévères ou fatals (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution des symptômes est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai médian de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) après le début du traitement.
Les rashs et prurits induits par YERVOY doivent être pris en charge en fonction de leur gravité. Les patients présentant un effet indésirable cutané léger à modéré (Grade 1 ou 2) peuvent poursuivre le traitement par YERVOY, avec un traitement symptomatique additionnel (par exemple des antihistaminiques). En cas de rashs ou prurit légers à modérés qui persistent pendant 1 à 2 semaines et ne s'améliorent pas avec un traitement par dermocorticoïdes, un traitement par corticostéroïdes per os doit être initié (par exemple, prednisone 1 mg/kg une fois par jour ou équivalent).
Chez les patients présentant un effet indésirable cutané sévère (Grade 3), l'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit être reportée. Si les symptômes initiaux régressent vers un grade 1 ou se résolvent, le traitement par YERVOY peut être repris (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant un rash très sévère (Grade 4) (y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) ou un prurit sévère (Grade 3) (voir «Posologie/Mode d'emploi»), et un traitement systémique par corticostéroïdes IV à hautes doses (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit immédiatement être initié. Une fois le rash ou le prurit contrôlé, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.
La prudence est de rigueur lorsque l'on envisage d'utiliser YERVOY des patients ayant eu antérieurement une réaction cutanée indésirable grave ou engageant le pronostic vital lors d'un précédent traitement du cancer par immunothérapie.
YERVOY est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés lors des essais cliniques. Des symptômes de type myasthénique ont également été rapportés (voir «Effets indésirables»). Les patients peuvent présenter une faiblesse musculaire ou une neuropathie sensitive.
Les neuropathies motrices inexpliquées, faiblesses musculaires, ou neuropathies sensitives durant plus de 4 jours doivent être explorées, et une origine non-inflammatoire, tels que progression de la maladie, infections, syndromes métaboliques et médication associée, doit être exclue. Chez les patients présentant une neuropathie modérée (Grade 2) (motrice avec ou sans sensibilité) vraisemblablement liée à YERVOY, l'administration de la prochaine dose programmée doit être reportée. Si les symptômes neurologiques régressent vers l'état initial, le patient peut reprendre le traitement par YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie sensitive sévère (Grade 3 ou 4) suspectée d'être liée à YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent être traités selon les recommandations en vigueur pour la prise en charge de la neuropathie sensitive, et l'administration de corticostéroïdes IV (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit être initiée immédiatement.
Les signes d'une neuropathie motrice évolutive doivent être considérés comme étant d'origine immunologique et pris en charge en conséquence.
Le traitement par YERVOY doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie motrice sévère (Grade 3 ou 4) quelle qu'en soit la cause (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par YERVOY peut provoquer une inflammation du système endocrinien, ce qui se manifeste par une hypophysite, un hypopituitarisme, une insuffisance surrénale et une hypothyroïdie (voir «Effets indésirables»). Les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques similaires à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une pathologie sous-jacente. Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont des maux de tête et une fatigue. Les symptômes peuvent aussi inclure une altération du champ visuel, des troubles du comportement, des troubles électrolytiques, et une hypotension. L'insuffisance surrénale aiguë, comme cause des symptômes du patient, doit être exclue. L'expérience clinique des endocrinopathies associées à YERVOY est limitée.
Chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement immunosuppresseur et un traitement hormonal substitutif.
En cas de signes d'insuffisance surrénale aiguë tels que déshydratation sévère, hypotension, ou choc, l'administration immédiate de corticostéroïdes IV à activité minéralocorticoïde est recommandée et une infection ou un sepsis doit être recherché chez le patient. En cas de signes d'insuffisance surrénale, sans crise aiguë, des examens complémentaires doivent être envisagés comprenant notamment une évaluation biologique et de l'imagerie. Une évaluation de la fonction endocrinienne via les résultats des tests biologiques peut être effectuée avant d'initier un traitement par corticostéroïdes. Si l'examen de l'hypophyse par imagerie ou si les tests biologiques de la fonction endocrinienne sont anormaux, un court traitement par corticostéroïdes à hautes doses (par exemple, dexaméthasone 4 mg toutes les 6 heures ou équivalent) est recommandé pour traiter l'inflammation de la glande affectée. L'administration de la prochaine dose programmée de YERVOY doit en outre être reportée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il n'est actuellement pas connu si le traitement par corticostéroïdes rétablit ou non la fonction de l'hypophyse. Un traitement hormonal substitutif approprié doit également être initié. Un traitement hormonal substitutif au long cours peut s'avérer nécessaire.
Une fois les symptômes ou les anomalies biologiques contrôlés et que l'amélioration de l'état général du patient est patent, le traitement par YERVOY peut être repris et l'initiation de la diminution des doses de corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.
GCSH allogéniques et traitement par YERVOY
Une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) grave ou fatale peut survenir chez des patients qui reçoivent YERVOY avant ou après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques. Évaluez le bénéfice d'un traitement par YERVOY par rapport aux risques après une GCSH allogénique.
Les effets indésirables suivants, dont l'origine immunologique est suspectée, ont été rapportés chez les patients traités par YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20: uvéite, éosinophilie, élévation du taux de lipase, et glomérulonéphrite. De plus, des cas d'iritis, anémie hémolytique, élévation des taux d'amylase, insuffisance multi-organe et pneumonie ont été rapportés chez les patients traités par YERVOY 3 mg/kg + vaccin peptidique gp100, dans l'étude MDX010-20. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et des décollements séreux de la rétine ont été rapportés post-commercialisation (voir «Effets indésirables»).
Si ces effets sont sévères (Grade 3 ou 4), ils peuvent nécessiter un traitement systémique immédiat par corticostéroïdes à hautes doses et l'arrêt du traitement par YERVOY (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Pour les uvéites, iritis, décollements séreux de la rétine ou épisclérites liées à un traitement par YERVOY, un traitement par corticostéroïdes en collyre doit être prescrit. Une perte de vision temporaire a été rapportée chez des patients présentant une inflammation oculaire liée à YERVOY.
Le rejet des greffes d'organes solides a été observé dans l'environnement post-commercialisation chez les patients ayant reçu un traitement par YERVOY. Le traitement par l'ipilimumab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs de greffes d'organes solides (voir «Effets indésirables»).
De rares cas de myocardite (y compris d'issue fatale) et de rares cas de myosite ont été rapportés sous monothérapie par YERVOY. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, le traitement par YERVOY en monothérapie devrait être suspendu ou arrêté définitivement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et un traitement approprié devrait être initié.
Réactions d'origine immunologique - YERVOY en association avec le nivolumab
Lorsque le YERVOY est administré en association avec le nivolumab, veuillez lire l'information professionnelle d'OPDIVO avant le début du traitement. Pour plus d'informations sur les mises en garde et les précautions liées au traitement par nivolumab, veuillez consulter l'information professionnelle d'OPDIVO. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique ont pu voir leur gravité réduite ou ont pu être éliminés par un traitement approprié, notamment l'administration de corticostéroïdes et l'ajustement des doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient d'effectuer une évaluation appropriée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, il convient de suspendre le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab et d'administrer des corticostéroïdes. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, les doses doivent être progressivement diminuées sur une période d'au moins 1 mois, à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être administrés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.
Le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir des infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.
Le traitement par le YERVOY en association avec le nivolumab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable grave d'origine immunologique et en cas d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.
Les patients doivent être constamment surveillés car un effet indésirable du YERVOY en association avec le nivolumab peut apparaître à tout moment pendant le traitement et après son arrêt.
Des diarrhées ou des colites graves ont été observées sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues. Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes (voir aussi la rubrique précédente sur la monothérapie avec YERVOY).
En cas de diarrhée ou de colite de grade 3 ou 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas de diarrhée ou de colite de grade 2, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles graves, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales semblables à du verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
En cas de pneumonie inflammatoire de grade 3 ou 4, le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas de pneumonie (symptomatique) de grade 2, l'administration du YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendue et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïdes doit être augmentée à 2 jusqu' à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Des hépatites graves ont été observées sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
En cas d'élévation au grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation au grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, le YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être traitée par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Des rashs graves ont été observés sous traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique « Effets indésirables »). En cas de rash de grade 3, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrose épidermique toxique (NET; y compris d'issue fatale) ont été observés. En cas de symptômes ou de signes de SSJ ou de NET, il convient de suspendre le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab, et le patient doit être renvoyé vers un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si un SSJ ou une NET est confirmé(e) chez le patient, il est conseillé d'arrêter définitivement le YERVOY en association avec le nivolumab.
La prudence est de rigueur lorsque l'on envisage d'utiliser YERVOY en association avec le nivolumab chez des patients ayant eu antérieurement une réaction cutanée indésirable grave ou engageant le pronostic vital lors d'un précédent traitement du cancer par immunothérapie.
Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.
En cas d'élévation au grade 4 de la créatinine sérique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation au grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu. Une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Des endocrinopathies graves, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (y compris hypopituitarisme), diabète sucré et acidocétose diabétique, ont été observés sous traitement YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Effets indésirables»).
En cas d'hypothyroïdie symptomatique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes doit être débuté si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et un traitement par thyréostatiques doit être introduit si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la thyroïde, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire.
La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. En cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
En cas d'insuffisance surrénale symptomatique de grade 2, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et une corticothérapie physiologique substitutive doit être débutée, si nécessaire. En cas d'insuffisance surrénale grave (grade 3) ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction surrénale et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.
En cas d'hypophysite symptomatique de grade 2 ou 3, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement hormonal substitutif doit être débuté. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de l'hypophyse, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'hypophysite mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction hypophysaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.
En cas de diabète sucré symptomatique, le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement de remplacement de l'insuline doit être débuté. La glycémie doit être surveillée afin de s'assurer que la thérapie de remplacement de l'insuline appropriée est utilisée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.
Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés dans l'étude clinique CA209214 chez environ 1% des patients atteints de CCR avancé traités par YERVOY en association avec le nivolumab: pancréatite, uvéite, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse.
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation adéquate doit avoir lieu afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité des effets indésirables, on suspendra le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab et on administrera des corticoïdes. En cas d'amélioration, le YERVOY en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. Le traitement par YERVOY en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'effets indésirables d'origine immunologique graves récidivants et d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.
De rares cas de myosite, myocardite et rhabdomyolyse ont été rapportés sous YERVOY en association avec un traitement par anti-PD-1 (programmed death 1) (y compris d'issues fatales). Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite devrait être mise en place et le patient orienté sans délai vers un département spécialisé pour évaluation et traitement. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, YERVOY en association avec un traitement anti-PD-1 doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et un traitement approprié instauré.
Des réactions sévères à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de YERVOY ou de YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Effets indésirables»). Avant l'administration de YERVOY, prière de demander aux patients s'ils ont déjà présenté des symptômes de réactions d'hypersensibilité sévère ou d'autres effets indésirables lors de perfusions précédentes. Les patients doivent être placés sous étroite surveillance pendant et après la perfusion. En cas de réactions mettant en jeu le pronostic vital ou de réactions grave à la perfusion (y compris les réactions anaphylactiques et les réactions d'hypersensibilité), l'administration de YERVOY doit être interrompue et un traitement d'urgence immédiat par épinéphrine, oxygène et autres mesures médicales adéquates doit être initié. Les patients présentant des réactions légères ou modérées à la perfusion à peuvent recevoir YERVOY ou YERVOY en association avec le nivolumab sous surveillance étroite et recevoir une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.
Une LHH est survenue chez des patients traités par YERVOY (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement fatal d'activation pathologique du système immunitaire. La LHH est souvent fatale si elle n'est pas détectée et traitée rapidement. La maladie est caractérisée par les signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruptions cutanées, hépatosplenomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients qui présentent de tels signes et symptômes doivent être examinés immédiatement et leur état évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de YERVOY doit être suspendue jusqu'à la confirmation d'une autre étiologie.
Les patients atteints de mélanome oculaire, de mélanome primaire du SNC et de métastases cérébrales actives n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale (voir «Efficacité clinique»).
Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique qui nécessite une immunosuppression systémique, ont été exclus des études cliniques sur le YERVOY en association avec le nivolumab (voir les sections «Interactions» et «Propriétés/Effets»). En l'absence de données, YERVOY en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque individuel.
Les patients ayant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique qui nécessite une immunosuppression systémique, ont été exclus des études cliniques sur le YERVOY en association avec le nivolumab (voir les sections «Interactions» et «Propriétés/Effets»). En l'absence de données, YERVOY en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation attentive du rapport bénéfice-risque individuel.
Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints de vitiligo et de déficiences endocriniennes contrôlées de manière adéquate tel qu'une hypothyroïdie), y compris ceux devant recevoir un traitement immunosuppresseur par voie systémique pour traiter une maladie auto-immune préexistante ou suite à une greffe d'organe n'ont pas été étudiés lors des essais cliniques. Ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui stimule la réponse immunitaire (voir «Propriétés/Effets») et peut interférer avec la thérapie immunosuppressive, entraînant une exacerbation de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. Le rejet des greffes d'organes solides a été observé dans l'environnement post-marketing chez les patients qui avaient reçu un traitement par YERVOY en association avec le nivolumab.
YERVOY doit être évité chez les patients souffrant d'une maladie auto-immune active sévère, pour laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon imminente menacer le pronostic vital. Chez les autres patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, YERVOY doit être utilisé avec précaution après avoir minutieusement évalué le rapport risque-bénéfice clinique individuel.
Ce médicament contient 23 mg de sodium par flacon de 10 ml, et 92 mg de sodium par flacon de 40 ml, ce qui équivaut à 1.15% respectivement 4.6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Dans une étude de Phase I, des augmentations asymptomatiques de grade 3 des transaminases (ALAT/ASAT >5× LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale >3× LSN) ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour). Sur la base de ces données préliminaires, l'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas recommandée.
Les données limitées disponibles sur les enfants et les adolescents à partir de 12 ans atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ne font apparaître aucun nouvel aspect de sécurité. Il n'existe pas de données à long terme sur la sécurité des enfants et des adolescents.
Des données très limitées sont disponibles pour les enfants de moins de 12 ans. Par conséquent, YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Une étude sur les interactions médicamenteuses, menée avec ipilimumab en monothérapie et en association avec une chimiothérapie (dacarbazine ou paclitaxel/carboplatine), a été réalisée chez des patients présentant un mélanome avancé, naïfs de traitement, pour déterminer l'interaction avec les isoenzymes CYP (en particulier CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 et CYP3A4). Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre ipilimumab et paclitaxel/carboplatine, dacarbazine ou son métabolite, le 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC).
Avant l'instauration d'un traitement par YERVOY, l'utilisation de corticostéroïdes systémiques doit être évitée car ils pourraient interférer avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité de YERVOY. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration d'un traitement par YERVOY pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique. L'utilisation de corticostéroïdes systémiques après l'instauration d'un traitement par YERVOY ne paraît pas altérer l'efficacité de YERVOY.
L'utilisation d'anticoagulants est connue pour augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale. Étant donné que l'hémorragie gastro-intestinale est un effet indésirable de YERVOY (voir «Effets indésirables»), les patients nécessitant un traitement anticoagulant concomitant doivent être surveillés étroitement.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'ipilimumab chez la femme enceinte. Les études de reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'IgG1 humaine traverse la barrière placentaire. Le risque potentiel du traitement pour le fœtus en cours de développement n'est pas connu. YERVOY ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes susceptibles de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception efficace, sauf si le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel.
Chez les singes Cynomolgus traités par l'ipilimumab pendant la grossesse, de très faibles concentrations ont été retrouvées dans le lait maternel.
On ignore si l'ipilimumab est excrété dans le lait humain. La sécrétion des IgGs dans le lait humain est généralement limitée et les IgGs ont une faible biodisponibilité orale. Une exposition systémique importante du nourrisson n'est pas attendue et des effets sur les nouveau-nés/enfants allaités ne sont pas attendus non plus. Cependant, étant donné le risque potentiel d'effet indésirable pour l'enfant allaité, il faudra décider soit d'arrêter l'allaitement soit d'arrêter le traitement par YERVOY, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée pour l'ipilimumab.
Aucune étude correspondante n'a été effectuée. La fatigue a très fréquemment été rapportée sous YERVOY.
YERVOY en monothérapie (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
YERVOY a été utilisé chez environ 10'000 patients dans le cadre d'un programme clinique évaluant son administration à différentes doses et sur différents types de tumeur. Les données décrites ci-dessous se rapportent à l'exposition à YERVOY à la dose de 3 mg/kg et comprennent en outre les effets indésirables qui se sont produits dans les études Expanded Access, après la commercialisation et à d'autres dosages. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), les patients ont reçu un médian de 4 doses (1-4).
YERVOY est le plus souvent associé à des effets indésirables résultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié ou l'arrêt de YERVOY (voir «Mises en garde et précautions» pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10% des patients), chez les patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, étaient les suivants: diarrhée (27%), rash (27%), prurit (27%), fatigue (24%), nausée (24%), vomissement (12%), diminution de l'appétit (11%), et douleur abdominale (11%). La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). YERVOY a été arrêté suite à des effets indésirables chez 10% des patients.
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées des patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par YERVOY (monothérapie et thérapie combinée avec le gp100 en MDX010-20) sont présentés dans le Tableau 2.
Les fréquences ont été calculées sur la base des données combinées d'études cliniques et Expanded Access dans lesquelles YERVOY a été étudié à une dose de 3 mg/kg dans le mélanome.
Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les fréquences des effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu YERVOY au cours de l'étude MDX010-20 étaient comparables à celles observées dans l'ensemble du programme clinique.
Le profil de sécurité de YERVOY 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N=75; traités), et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N=273 et N=157) était similaire à celui observé en cas de mélanome avancé prétraité.
Tableau 2: Effets indésirables observés chez les patients présentant un mélanome avancé, traités par YERVOYa
anémiec, lymphopénie
hypersensibilité, réactions liées à la perfusion
réaction anaphylactique (choc), sarcoïdosed
maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)f, lymphohistiocytose hémophagocytaire, rejet de greffe d'organe solidef
insuffisance surrénalec, hyperthyroïdiec, hypogonadisme, augmentation du taux sanguin de thyréotropine (TSH)g, diminution du taux sanguin de cortisolg, diminution du taux sanguin de corticotrophineg, diminution du taux sanguin de testostéroneg
taux de prolactine anormalg
diminution de l'appétit (11%)
déshydratation, hypokaliémie, diminution du poids
syndrome de Guillain-Barréb,c, méningite (aseptique), neuropathie centrale auto-immune (encéphalite), syncope, neuropathie crânienne, œdème cérébral, neuropathie périphérique, ataxie, tremblement, myoclonies, dysarthrie
symptômes de type myasthéniqued
uvéitec, hémorragie vitreuse, iritisc, diminution de l'acuité visuelle, sensation de corps étrangers dans les yeux, conjonctivite
décollement séreux de la rétinef
sclérited, syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradaf
myocarditea,b
hypotension, rougeurs cutanées, bouffées de chaleur
insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aiguëb, infiltration pulmonaire, œdème pulmonaire, pneumonie, rhinite allergique
diarrhée (28%)c, vomissement (10%), nausée (23%)
hémorragie gastro-intestinale, coliteb,c, constipation, reflux gastro-œsophagien, douleur abdominale
perforation gastro-intestinaleb,c, perforation du gros intestinb,c, perforation intestinaleb,c, péritonite infectieuseb, gastroentérite, diverticulite, pancréatite auto-immune, entérocolite, ulcère gastrique, ulcère du gros intestin, œsophagite, iléus, inflammation des muqueuses, stomatite, augmentation du taux de lipasec,g, augmentation du taux sanguin d'amylasec,g
troubles de la fonction hépatique, augmentation du taux d'ALATc,g, augmentation du taux d'ASATc,g, augmentation de la bilirubinémieg, augmentation des taux de phosphatases alcalinesg
insuffisance hépatiqueb,c, hépatite, hépatomégalie, ictère, augmentation des taux de gamma-glutamyltransféraseg
rash (25%)c, prurit (22%)c
nécrolyse épidermique toxique (y compris le syndrome de Stevens-Johnson)b,c, vascularite leucocytoclasique, exfoliation de la peau, eczéma, changement de couleur des cheveux
érythème multiformee, psoriasise, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)e
arthralgie, myalgie, douleur musculosquelettiqueh, spasmes musculaires
Myositea
insuffisance rénaleb, glomérulonéphritec, acidose tubulaire rénale, augmentation de la créatininémieg
fatigue (27%), réaction au site d'injection (27%), fièvre (12%)
frissons, asthénie, œdème, douleur, état grippal (symptômes)
défaillance multiviscéraleb,c
syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS)b
a Les fréquences sont basées sur les données agrégées obtenues d'essais cliniques et d'études Expanded Access évaluant YERVOY à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome. Des effets indésirables significatifs sur le plan médical, apparus sous d'autres dosages, sont également pris en compte.
c Des informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section «Description de certains effets indésirables» et dans la rubrique «Mises en garde et précautions». Les données présentées dans ces rubriques reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010-20.
d effet indésirable apparu uniquement sous une posologie de 10 mg/kg.
e Les données générées dans le mélanome en dehors des 9 études cliniques achevées ont été ajoutées au calcul des fréquences.
f rapporté post-commercialisation
g La fréquence des tests de laboratoire est basée sur le nombre de patients dans l'ensemble de données regroupées des essais cliniques avec des effets secondaires thérapeutiques de tous les grades.
h Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculosquelettique du thorax, gêne musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et douleur rachidienne.
Dans de rares cas myosite, myocardite et rhabdomyolyse sont survenues sous YERVOY en association avec un traitement par anti-PD-1 (y compris d'issues fatales).
YERVOY en association avec le nivolumab (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
Lorsque le YERVOY est administré en association avec le nivolumab, veuillez lire l'information professionnelle d'OPDIVO avant le début du traitement. Pour plus d'informations sur les mises en garde et les précautions liées au traitement par nivolumab, veuillez consulter l'information professionnelle d'OPDIVO.
Parmi les patients qui ont été traités avec l'ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg dans l'étude CA209214 et CA209142, 195/666 (29%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 474 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 167 (35%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase de monothérapie.
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg pour le carcinome à cellules rénales et le cancer colorectal (n=666), sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
Tableau 3: Effets indésirables avec YERVOY en association avec le nivolumab
YERVOY 1mg/kg en association avec le nivolumab 3mg/kg pour le CCR et le CRC*
Diminution du nombre de lymphocytesd diminution de l'hémoglobined ,anémie, thrombocytopénie, lymphopénie, neutropénie
Éosinophilie, diminution du nombre de thrombocytesd, diminution du nombre de leucocytesd, diminution du nombre de neutrophilesd
Insuffisance surrénalea, hypophysitea, thyroïdite, diabète sucréa, hyperglycémied,e, hypoglycémied,e
Acidocétose diabétiquea, hypopituitarisme, dysfonction thyroïdienne auto-immune, insuffisance surrénale secondaire
Déshydratation, hyponatrémied, hyperkaliémied, hypokaliémied, hypercalcémied, perte de poids
Acidose métabolique, hypermagnésémied, hypomagnésémied, hypocalcémied
Céphalées (11%), neuropathie périphérique, vertiges, paresthésie
Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), myasthénie gravea, encéphalite
Arythmie (incluant arythmie ventriculaire), myocarditea
Diarrhées (26%), vomissements (10%), nausées (19%), élévation des lipases (19%)d, élévation de l'amylase (11%)d
Hépatitea, élévation des ALATd, élévation des ASATd, élévation de la phosphatase alcalined, élévation de la bilirubine totaled
Rash (31%)b, prurit (26%)
Douleurs de l'appareil locomoteur (14%)c, arthralgie (12%)
Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)a, élévation de la créatinined
a Des cas impliquant la mise en danger du pronostic vital ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.
b «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme et exanthème médicamenteux.
c Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale.
d Les fréquences sont basées sur le nombre de patients avec un changement dans les valeurs biologiques de grade 3 à 4 par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des changements dans les valeurs biologiques ont été rapportés.
e Les fréquences de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie sont fondées sur l'étude CA209-214.
f rapporté post-commercialisation.
Description de certains effets indésirables - YERVOY en monothérapie
Sauf précision contraire, les données sur YERVOY en monothérapie sont basées sur les patients qui ont reçu soit YERVOY 3 mg/kg en monothérapie (n=131) ou YERVOY 3 mg/kg en association au vaccin peptidique gp100 (n=380) lors de l'étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (MDX010-20, voir «Propriétés/Effets»). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, des diarrhées et colites, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 27% et 8% des patients. La fréquence des diarrhées sévères (Grade 3 ou 4) et des colites sévères (Grade 3 ou 4) était chacune de 5%. Le délai médian d'apparition des effets gastro-intestinaux sévères ou fatals d'origine immunologique (Grade 3 à 5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état initial) est survenue dans la plupart des cas (90%), avec un délai médian de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) après le début du traitement. Au cours des essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.
YERVOY est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique, incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie. Des élévations des ASAT et ALAT, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 1% et 2% des patients. Il n'y a pas eu de cas sévères (Grade 3 ou 4) d'élévation d'ASAT ou ALAT. Le délai d'apparition d'hépatotoxicité modérée à sévère ou fatale (grade 2 à 5) d'origine immunologique était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines. Au cours des essais cliniques, les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).
Chez les patients ayant reçu YERVOY à des doses plus élevées que la posologie recommandée, en association avec de la dacarbazine, les hépatotoxicités d'origine immunologique ont été plus fréquentes que chez les patients ayant reçu YERVOY 3 mg/kg en monothérapie.
YERVOY est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, incluant des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY en association au gp100 (voir «Propriétés/Effets»).
Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, les rashs et prurits, quelle que soit leur gravité, ont été chacun rapportés chez 27% des patients. Les rashs et prurits induits par YERVOY étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Le délai médian d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai médian de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) après le début du traitement.
Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a rarement été rapportée sous traitement par YERVOY, après l'introduction du produit sur le marché.
YERVOY est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Des cas fatals de syndrome de Guillain-Barré ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu YERVOY 3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez <1% des patients qui ont reçu des doses de YERVOY plus élevées au cours des essais cliniques.
Dans le groupe YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, un hypopituitarisme, quelle que soit sa gravité, a été rapporté chez 4% des patients. Une insuffisance surrénale, une hyperthyroïdie et une hypothyroïdie, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chacune chez 2% des patients. Un hypopituitarisme sévère (Grade 3 ou 4) a été rapporté chez 3%. Il n'y a pas eu de cas sévère ou très sévère (Grade 3 ou 4) d'insuffisance surrénale, d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie. Le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement hormonal substitutif.
Aucun nouvel effet indésirable n'a été rapporté chez les adolescents de 12 ans et plus. Un total de 14 décès ont été observés dans les études CA184-070 (9/20) et CA184-178 (5/12) chez les patients de 12 ans ou plus, tous attribués à la progression de la maladie sous-jacente.
Dans l'étude CA184-070, aucun effet indésirable d'origin immunologique (irEI) de ≥ Grade 3 n'a été rapporté chez le seul patient âgé de 12 ans ou plus traité par ipilimumab à la dose de 3 mg/kg. Des événements de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 2 (25,0%) des 8 patients traités à 5 mg/kg et chez 1 patient (11,1%) parmi les 9 patients traités à 10 mg/kg. Les types d'effets indésirables d'origine immunologique (irEIs) étaient cohérents avec ceux observés chez les adultes. Dans tous les groupes, les événements les plus fréquents de irAE ont été rapportés dans les catégories gastro-intestinale (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] et 44,4% [10 mg/kg]), fonctions hépatiques (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) et cutanées (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). Aucun irEIs nouveau ou inattendu n'a été observé dans cette étude. Il n'y a eu manifestement aucune différence de spectre entre les irEIs des adultes et ceux des enfants et adolescents.
Dans l'étude CA184-178, aucun irEI nouveau ou inattendu n'a été observé et les irEIs rapportés étaient similaires en fréquence, intensité et organe affecté à ceux rapportés dans les études chez des patients adultes. 2 patients du groupe ayant reçu 10 mg/kg ont présenté au cours de l'étude une hyperglycémie, un irEI endocrinien, de Grade 1 et de Grade 3. Aucune autre anomalie endocrinienne n'a été rapportée.
Une tendance à l'augmentation de la fréquence des événements indésirables graves et des événements indésirables entraînant l'arrêt du médicament étudié a été observée dans les études pédiatriques par comparaison avec les études chez les adultes (Tableau 4).
Tableau 4: Résumé des effets indésirables graves et des effets indésirables conduisant à l'arrêt du médicament étudié, après jusqu'à 4 doses de 3, 5 et 10 mg/kg, tous patients traités
Âge ≥12 à 21 ans
Âge de 12 à <18 ans
007/008/022
EI graves (EIG), n (%)
50(45,0)
168(51,7)
EI ayant conduit à l'arrêt du traitement, n (%)
12(10,8)
88(27,1)
MedDRA v.17.0 pour l'étude CA184070, v.19.0 pour l'étude CA184-178 et v.12.1 pour les données de tolérance groupées chez l'adulte (Adult Safety Pool).
L'imputation à l'ipilimumab a été rapportée comme possible, probable certaine ou manquante pour l'étude CA184-178 et dans les données de sécurité groupées chez les adultes, ou reliée ou manquante pour l'étude CA184-070.
Abréviations:EIG = effets indésirables graves; EI = effets indésirables
Description de certains effets indésirables - YERVOY en association avec le nivolumab
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 27,2% (181/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 13,2% (88/666), 9,3% (62/666) et 4,7% (31/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,3 mois (entre 0,0 et 24,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 24 patients (3,6%). 44 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,3 et 10,1) sur une durée totale médiane de 3,1 semaines (entre 0,1 et 99,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 165 patients (92,2%) après un délai médian de 2,3 semaines (entre 0,1 et 103,1+).
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 1 mg/kg, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 6,0% (40/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 2,1% (14/666), 2,9% (19/666) et 1,1% (7/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,25 et 20,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 13 patients (2,0%). 23 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 23,9) sur une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,6 et 14,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 36 patients (90,0%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,7 et 85,9+).
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 18,6% (124/666). Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 5,4% (36/666), 4,5% (30/666), 7,4% (49/666) et 1,4% (9/666) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,0 mois (entre 0,3 et 26,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 29 patients (4,4%). 45 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,0 semaines (entre 0,1 et 32,4). Les symptômes ont complètement disparu chez 103 patients (83,1%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1+ et 82,9+).
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par YERVOY 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de rash a été de 45,2% (301/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 28,5% (190/666), 12,9% (86/666) et 3,8% (25/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,0 mois (entre: 0,0 et 17,9). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 8 patients (1,2%). 23 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (plage: 0,3 à 2,5) sur une durée totale médiane de 2,1 semaine (entre: 0,1 et 100,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 216 patients (72,0%) après un délai médian de 11,1 semaines (entre: 0,1 et 126,7+).
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 8,1% (54/666). Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 3,2% (21/666), 3,6% (24/666) 0,6% (4/666) et 0,8% (5/666) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,1 mois (entre 0,0 et 16,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 9 patients (1,4%). 15 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,7 mg/kg (entre 0,3 et 1,9) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,6 et 25,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 42 patients (77,8%) après un délai médian de 11,5 semaines (entre 0,1+ et 106,0+).
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 26,0% (173/666). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 9,6% (64/666), 14,9% (99/666) et 1,5% (10/666) des patients. Une hypophysite est survenue chez 3,8% (25/666) des patients. Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 0,6% (4/666), 0,6% (4/666), 2,3% (15/666) et 0,3% (2/666) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 ont été rapportés chez 0,5% (3/666) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale, y compris l'insuffisance corticosurrénale secondaire, de grade 1, 2, 3 et 4 sont survenus chez 0,2% (1/666), 3,2% (21/666), 1,8% (12/666) et 0,3% (2/666) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré (1 de grade 1, 3 de grade 2, 2 de grade 3 et 3 de grade 4), y compris le diabète sucré de type 1, et d'acidocétose diabétique (1 de grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,0 mois (entre 0,0 et 22,3). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 19 patients (2,9%). 51 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,3) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 24,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 88 patients (42,3%) en 0,4-130,3+ semaines.
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion a été de 3,9% (26/666); il s'agissait dans tous les cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 2,6% (17/666) des patients. Aucun cas de grade 3-5 n'a été rapporté.
Moins de 2% des patients souffrant de mélanome avancé ayant reçu YERVOY au cours des essais cliniques de phase 2 et 3 ont développé des anticorps anti-ipilimumab. Aucun n'a présenté d'hypersensibilité liée à la perfusion, de réactions au site d'administration ou de réactions anaphylactiques. Aucun anticorps neutralisant anti-ipilimumab n'a été détecté. D'une façon générale, aucune association apparente entre le développement d'anticorps et les effets indésirables n'a été observée.
Chez les patients traités par ipilimumab en association avec nivolumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-4,8% et l'incidence des anticorps neutralisants contre l'ipilimumab était de 0-0,3%. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26,0% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. Lors de l'administration de l'ipilimumab en association avec le nivolumab, il n'y a aucune indication de changements dans le profil de toxicité (voir «Pharmacocinétique»).
La dose maximale tolérée de YERVOY n'a pas été déterminée. Dans les essais cliniques, les patients ont reçu jusqu'à 20 mg/kg sans effet toxique apparent.
CTLA-4 joue un rôle décisif dans la régulation de l'activité de la cellule T. L'ipilimumab est un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ciblant CTLA-4, qui bloque les signaux inhibiteurs induits par la voie de signaux CTLA-4 sur la cellule T. Cela augmente le nombre de cellules T effectrices réagissant à la tumeur, qui peuvent alors attaquer directement la tumeur. Un blocage de CTLA-4 peut également entraîner une réduction de la fonction de régulation des cellules T. Cela peut également produire une augmentation de la réponse immunitaire anti-tumorale. L'ipilimumab peut stimuler le comportement des cellules T effectrices intratumorales/cellules T régulatrices grâce à la réduction sélective des cellules T régulatrices dans la région de la tumeur, ce qui favorise la mort des cellules tumorales.
Chez les patients atteints de mélanome ayant reçu YERVOY, le taux moyen de lymphocytes dans le sang circulant a augmenté au cours de la période d'induction. Au cours des études de Phase 2, cette hausse était dose-dépendante. Au cours de l'étude MDX010-20 (voir «Propriétés/Effets»), l'administration de YERVOY à la dose de 3 mg/kg associé ou non au gp100 a permis une augmentation du taux de lymphocytes dans le sang circulant au cours de la période d'induction, tandis qu'aucun changement significatif de ce taux n'a été observé dans le groupe de patients contrôle ne recevant que le vaccin peptidique expérimental gp100 seul.
Dans le sang périphérique des patients atteints de mélanome, une augmentation moyenne du pourcentage de cellules T activées HLA-DR+ CD4+ et CD8+ a été observée après traitement par YERVOY, ce qui est en accord avec son mécanisme d'action. Une hausse moyenne du pourcentage de cellules T à mémoire centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ et CD8+ et une augmentation moyenne plus faible, mais significative, du pourcentage de cellules T à mémoire effectrice (CCR7- CD45RA-) CD8+ ont également été observées après traitement par YERVOY.
Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de petites nouvelles lésions au cours des premiers mois, suivi d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le YERVOY en association avec le nivolumab dans le traitement du CCR. Il est recommandé de poursuivre le traitement par YERVOY en association avec l'nivolumab chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie, et ce jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.
Le bénéfice en termes de survie globale de YERVOY à la dose recommandée de 3 mg/kg chez les patients souffrant de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé, ayant reçu un traitement antérieur, a été prouvé dans une étude de Phase 3 (MDX010-20). Les patients souffrant de maladies auto-immunes actives, comme la maladie de Crohn ou de Colitis ulcerosa n'ont été évalués dans aucune étude clinique. Les patients atteints d'un mélanome oculaire, d'un mélanome primaire du SNC, de métastases cérébrales actives, du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B et de l'hépatite C n'ont pas été inclus dans l'étude clinique pivotale. Les patients présentant un statut de performance ECOG >1 et un mélanome muqueux ont été exclus des essais cliniques. Ont également été exclus les patients sans métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT >2.5× LSN, les patients avec métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT >5× LSN et les patients présentant un taux initial de bilirubine totale ≥3× LSN.
Pour les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, voir aussi «Mises en garde et précautions».
Etude de Phase 3, en double aveugle ayant inclus des patients atteints de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements parmi les suivants: IL-2, dacarbazine, témozolomide, fotémustine, ou carboplatine. Les patients étaient randomisés (3:1:1) pour recevoir respectivement YERVOY 3 mg/kg en association avec un vaccin peptidique expérimental (gp100), YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, ou le gp100 seul. Tous les patients de cette étude étaient de type HLA-A *0201; ce type HLA permettant la présentation immunologique du gp100. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut de mutation BRAF au début du traitement. Les patients ont reçu 4 doses de YERVOY au rythme d'une injection toutes les 3 semaines (traitement d'induction), sauf intolérance. Les patients ayant présenté une augmentation apparente de la masse tumorale avant la fin de la période d'induction ont été maintenus sous traitement sauf intolérance et s'ils présentaient un état général satisfaisant. La réponse tumorale à YERVOY était évaluée aux environs de la 12e semaine, après la fin du traitement d'induction.
Un traitement supplémentaire par YERVOY (nouveau traitement) a été proposé aux patients dont la maladie progressait après avoir montré une réponse clinique initiale (partielle ou complète) ou après une stabilisation de la maladie (telle que définie par les critères modifiés de l'OMS) pendant plus de 3 mois à partir de la première évaluation de la réponse tumorale. Le critère principal était la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs. le bras gp100 seul. Les principaux critères secondaires étaient la SG dans le bras YERVOY + gp100 vs. YERVOY en monothérapie et dans le bras YERVOY en monothérapie vs le bras gp100 seul.
Au total, 676 patients ont été randomisés: 137 dans le bras YERVOY en monothérapie, 403 dans le bras YERVOY + gp100, et 136 dans le bras gp100 seul. La majorité des patients a reçu l'ensemble des 4 doses pendant l'induction. La durée de suivi allait jusqu'à 55 mois. Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les trois groupes de traitement. L'âge médian était de 57 ans. La majeure partie (71-73%) des patients présentait une maladie de grade M1c et 37-40% des patients avaient un taux de LDH élevé à l'inclusion. 77 patients avaient des antécédents de métastases cérébrales traitées.
Les bras de traitement contenant YERVOY ont démontré un avantage statistiquement significatif en termes de SG par rapport au bras gp100. Le hazard ratio (HR) issu de la comparaison des SG entre les bras YERVOY en monothérapie et le bras gp100 seul était de 0,66 (IC 95%: 0,51-0,87; p=0,0026).
La survie globale (SG) médiane et les taux estimés à 1 an et 2 ans sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5: Survie globale au cours de l'étude MDX010-20
Survie globale à 1 an
Survie globale à 2 ans
Dans le bras YERVOY 3 mg/kg en monothérapie, la SG médiane était respectivement de 22 mois et de 8 mois pour les patients ayant présenté une maladie stable ou une progression. Au moment de cette analyse, la survie médiane n'était pas atteinte pour les patients en réponse complète ou partielle.
Le développement ou la persistance de l'effet clinique consécutif au traitement par YERVOY était similaire avec ou sans l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique.
La survie globale sous YERVOY 3 mg/kg en monothérapie chez les patients naïfs de chimiothérapie dans des études cliniques de phase 2 et 3 (N=78; randomisés) et chez des patients naïfs de traitement dans deux études d'observation rétrospectives (N=273 et N=157) était largement homogène. Au moment du diagnostic de mélanome avancé, 12,1% et 33,1% des patients présentaient des métastases cérébrales dans ces deux études d'observation. Les taux de survie à 1 an s'élevaient à 59,2% (IC 95%: 53,0-64,8) et 46,7% (IC 95%: 38,1-54,9) dans les deux études d'observation rétrospectives. Les taux de survie à 1 an, 2 ans et 3 ans chez les patients naïfs de chimiothérapie dans les études cliniques de phase 2 et 3 s'élevaient à 54,1% (IC 95%: 42,5-65,6), 31,6% (IC 95%: 20,7-42,9) et 23,7% (IC 95%: 14,3-34,4).
Au total, 847 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales au profil de risque intermédiaire/défavorable ont reçu soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n = 425), soit le sunitinib (n = 422). Les caractéristiques initiales générales étaient équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (entre: 21–85), 38% ayant ≥65 ans et 8% ayant ≥75 ans. La majorité était des hommes (73%) et d'origine européenne (87%); 31% et 69% des patients avaient un KPS de 70 à 80% et 90 à 100% respectivement. La période médiane écoulée entre le premier diagnostic et la randomisation, pour le groupe nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg comme pour le groupe sunitinib, était de 0,4 ans. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (entre: 1 jour–21,4+ mois) pour les patients recevant nivolumab + ipilimumab et de 7,8 mois (entre: 1 jour–20,2+ mois) chez ceux recevant le sunitinib. 29% des patients ont pu poursuivre le traitement par nivolumab + ipilimumab après une progression de la maladie.
Avec un suivi minimal de 17,5 mois, l'étude a montré chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable (n = 847) randomisés pour recevoir nivolumab + ipilimumab une OS et un ORR supérieurs et une amélioration du PFS par rapport au sunitinib. Le Hazard Ratio (HR) pour l'OS était de 0,63 (IC à 99,8%: 0,44; 0,89; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral <0,0001) au moment de l'analyse intérimaire planifiée pour l'OS. L'OS médiane n'a pas été atteinte dans le groupe nivolumab + ipilimumab (IC à 95%: 28,2; NA) et était de 25,9 mois (IC à 95%: 22,1; NA) dans le groupe sunitinib. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 et 12 mois était de 89,5% (86,1; 92,1) et 80,1% (75,9; 83,6), respectivement, pour nivolumab + ipilimumab; et de 86,2% (82,4; 89,1) et 72,1% (67,4; 76,2), respectivement, pour sunitinib. Le bénéfice de survie a été observé indépendamment du statut d'expression du PD-L1.
La sécurité et l'efficacité de l'ipilimumab, à la dose de 1 mg/kg en association avec 3 mg/kg de nivolumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique avec dMMR ou MSI-H, ont été étudiées dans une étude de phase 2, non comparative, multi cohorte, en ouvert, (CA209142).
Dans l'étude, ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H déterminé localement, ayant présenté une progression pendant ou à la suite de ou après une intolérance à un traitement précédant par fluoropyrimidine et oxaliplatine ou irinotécan. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
Efficacité chez les patients pédiatriques
L'étude CA184-070 était une étude de phase I multicentrique, ouverte, d'escalade de doses de YERVOY, chez des patients pédiatriques de ≥1 à ≤21 ans ayant des tumeurs solides malignes mesurables, non traitables, récidivantesou réfractaires, sans option curative avec un traitement standard. L'étude a inclus 13 patients <12 ans et 20 patients ≥12 ans. YERVOY a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses, puis toutes les 12 semaines, en l'abscence de toxicité limitant la dose (TLD) ou de progression de la maladie. Les critères primaires d'évaluation étaient la sécurité et la pharmacocinétique (PK). Parmi les patients atteints de mélanome avancé âgés de 12 ans ou plus, YERVOY à 5 mg/kg a été administré à 3 patients et YERVOY à 10 mg/kg a été administré à 2 patients. Une maladie stable a été observée chez 2 patients traités par YERVOY 5 mg/kg, dont l'une a duré plus de 22 mois.
L'étude CA184-178 était une étude de phase II en ouvert, multicentrique, non randomisée, chez des patients adolescents âgés de 12 à <18 ans atteints de mélanome malin de stade III ou IV, non résécable, précédemment traité ou non. YERVOY a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses. Le critère primaire d'évaulation de l'efficacité était le taux de survie à 1 an. La survie globale (SG) a également été évaluée comme critère d'évaluation secondaire. L'évaluation de la tumeur a été effectuée à la semaine 12. Tous les patients étaient suivis pendant au moins 1 an. YERVOY à 3 mg/kg a été administré à 4 patients et YERVOY à 10 mg/kg a été administré à 8 patients. La plupart des patients étaient de sexe masculin (58%) et d'origine caucasienne (92%). L'âge médian était de 15 ans. Le taux de SG à 1 an (IC à 95%) était de 75% (12,8; 96,1) sous 3 mg/kg de YERVOY et de 62,5% (22,9; 86,1) sous 10 mg/kg de YERVOY. La meilleure réponse objective (BORR) (IC à 95%) était de 0% (0; 60,2) sous 3 mg/kg de YERVOY et de 25% (3,2; 65,1) sous 10 mg/kg deYERVOY. La SG médiane (IC à 95%) était de 18,2 mois (8,9; 18,2) sous 3 mg/kg de YERVOY et n'a pas été atteinte (5,2; NE) sous 10 mg/kg de YERVOY.
La pharmacocinétique d'ipilimumab a été étudiée chez 785 patients atteints de mélanome avancé ayant reçu 4 doses d'induction allant de 0,3 à 10 mg/kg administrées une fois toutes les 3 semaines. Les Cmax, Cmin et ASC d'ipilimumab étaient proportionnelles à la dose, dans la fourchette de doses étudiée. Après dosages répétés de YERVOY administré toutes les 3 semaines, la clairance est restée constante, et une accumulation systémique minime a été observée, avec un indice d'accumulation inférieur ou égal à 1,5 fois. L'état d'équilibre d'ipilimumab a été atteint après la troisième injection. D'après une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres moyens (coefficient de variation en pourcentage) suivants d'ipilimumab ont été observés: demi-vie terminale de 15,4 jours (34,4%); clairance systémique de 16,8 ml/h (38,1%) et volume de distribution à l'état d'équilibre de 7,47 l (10,1%). La Cmin moyenne d'ipilimumab (coefficient de variation en pourcentage) à l'état d'équilibre pour un traitement d'induction à 3 mg/kg était de 19,4 μg/ml (74,6%).
Ipilimumab est un anticorps monoclonal humanisé qui n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYPs) ou d'autres enzymes responsables du métabolisme médicamenteux.
La clairance de YERVOY était augmentée lorsque le poids corporel et le taux de lactate déshydrogénase (LDH) à l'inclusion étaient plus élevés. Cependant aucune adaptation posologique n'est nécessaire selon les taux de LDH et le poids, en cas d'administration sur la base mg/kg. La clairance n'était pas modifiée par l'âge (entre 23 et 88 ans), le sexe, l'utilisation concomitante de budésonide ou de dacarbazine, l'état général, le statut HLA-A2*0201, une légère insuffisance hépatique, une insuffisance rénale, l'immunogénicité et les traitements anticancéreux antérieurs. Les effets liés à la race n'ont pas été étudiés car les données provenant de groupes ethniques non-Caucasiens étaient insuffisantes. Aucune étude pharmacocinétique contrôlée n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique d'ipilimumab dans la population pédiatrique ou chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
D'après une analyse dose-réponse (Exposure-Response) de 497 patients présentant un mélanome avancé, la survie globale était indépendante d'une thérapie anticancéreuse systémique antérieure.
YERVOY en association avec le nivolumab
Lors de l'administration de ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, la clairance (CL) de l'ipilimumab a augmenté de 18% et celle du nivolumab a augmenté de 17%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.
Lorsqu'il est administré en association avec le nivolumab, la CL de l'ipilimumab a augmenté de 5,7% en présence d'anticorps anti-ipilimumab, alors que la CL du nivolumab a augmenté de 20% en présence d'anticorps anti-nivolumab. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.
D'après une analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'un mélanome métastatique, une insuffisance hépatique légère préexistante n'a eu aucune influence sur la clairance de l'ipilimumab. L'ipilimumab n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.
D'après une analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'un mélanome métastatique, une insuffisance rénale préexistante légère à modérée n'a eu aucune influence sur la clairance de l'ipilimumab. Les données cliniques et pharmacocinétiques disponibles en cas d'insuffisance rénale sévère préexistante sont limitées. Il est donc impossible de préciser dans quelle mesure une adaptation posologique est nécessaire.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données groupées disponibles de 565 patients issues de 4 études de phase 2 chez l'adulte (N=521) et de 2 études pédiatriques (N=44), la clairance (CL) de l'ipilimumab augmente avec l'augmentation du poids corporel initial. L'âge (entre 2 et 87 ans) n'a eu aucun effet cliniquement important sur la CL de l'ipilimumab. La CL moyenne géométrique estimée est de 8,72 ml/h chez les patients adolescents âgés de ≥12 à <18 ans. Les expositions chez les adolescents sont comparables à celles des adultes recevant la même dose en mg/kg. Sur la base d'une simulation chez l'adultes et l'enfant, une exposition comparable a été obtenue chez les adultes et chez les adolescents à la dose recommandée de 3 mg/kg toutes les 3 semaines.
Dans des études de toxicité portant sur l'administration IV répétée d'ipilimumab sur les singes, aucun effet indésirable n'a été rapporté dans la posologie allant jusqu'à 30 mg/kg/jour, administrée tous les 3 jours pour un total de 3 doses (taux maximum ≤682 μg/ml), dans la posologie de 10 mg/kg (correspondant à env. le triple de la posologie utilisée chez l'homme sur la base du poids corporel), administrée une fois par semaine pendant 1 mois (AUC moyenne (0-168 h) et AUC (0-63 jours) de 31,6 μg•h/ml ou 102,1 μg•h/ml), dans la posologie de 1 mg/kg, administrée une fois par semaine pendant 10 semaines ainsi que dans la posologie allant jusqu'à 10 mg/kg/jour, administrée environ une fois par mois pendant plus de 6 mois. Dans une étude de toxicité/pharmacologie exploratoire, 1 singe sur 6 a dû être euthanasié en raison d'un mauvais état général provoqué par une colite, après avoir reçu 2 doses mensuelles de 10 mg/kg d'ipilimumab en association avec 3 vaccins. Dans une autre étude pharmacologique, un singe ayant reçu environ une dose mensuelle d'ipilimumab de 10 mg/kg associée à un autre anticorps immunomodulateur et des vaccins a présenté une dermatite/rash 4 semaines après un traitement de 3 mois. Chez un autre singe de cette même étude, une réaction directement liée à la perfusion a été constatée quelques minutes après l'administration d'une dose d'ipilimumab. Dans les études précliniques, la fréquence des colites et des rashs était faible (~6% des singes recevant des doses mensuelles d'ipilimumab de 10 mg/kg et 3% des singes de toutes les études ayant reçu une administration répétée). Étant donné que la réaction liée à la perfusion dans le cadre d'une réexposition contrôlée à l'ipilimumab n'a pas pu être reproduite, la corrélation entre le médicament et le résultat reste incertaine, une libération de cytokines aiguë induite par une injection trop rapide est toutefois possible.
Aucune étude portant sur le potentiel mutagène d'ipilimumab n'a été effectuée.
Aucune étude portant sur le potentiel carcinogène d'ipilimumab n'a été effectuée.
Les effets de l'ipilimumab sur le développement pré- et post-natal ont été étudiés dans une étude réalisée chez les singes Cynomolgus. Les singes gravides recevaient ipilimumab tous les 21 jours du début de l'organogénèse durant le premier trimestre jusqu'à l'accouchement, à des niveaux d'exposition (ASC) soit 2,6 ou 7,2 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de 3 mg/kg d'ipilimumab. Aucun effet indésirable sur la reproduction liée au traitement n'a été détecté pendant les deux premiers trimestres de la grossesse. A partir du troisième trimestre, les 2 groupes ipilimumab ont présenté des incidences plus élevées d'avortement, de mortalité néonatale, d'accouchement prématuré (avec hypotrophie correspondante) et de mortalité infantile par rapport aux animaux contrôles; ces résultats étaient dose-dépendants. De plus, 2 nouveau-nés exposés in utero à l'ipilimumab 30 mg/kg toutes les 3 semaines ont présenté des anomalies de développement externes ou viscérales du système génito-urinaire. Une petite femelle présentait une agénésie rénale unilatérale du rein gauche et de l'uretère, et un petit de sexe masculin présentait une imperforation de l'urètre avec une obstruction urinaire associée et un œdème scrotal sous-cutané. La relation entre ces malformations et le traitement n'est pas claire.
Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments ni être administré avec d'autres préparations par le même accès intraveineux.
Ce médicament ne contient aucun agent conservateur. D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être dilué puis perfusé immédiatement. La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution diluée (entre 1 et 4 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C et entre 2 et 8 °C. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur jusqu'à 24 heures (entre 2 °C et 8 °C) ou à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).
Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
La perfusion de ipilimumab ne doit pas être administrée en IV directe rapide ni en bolus IV. Un accès distinct doit être utilisé pour la perfusion. Il doit être rincé après la perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 5%.
YERVOY doit être dilué à une concentration de 4 mg/ml à 1 mg/ml avec une solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0.9%) ou une solution injectable de glucose à 5%. Utiliser un filtre «in-line» stérile non pyrogène avec faible liaison aux protéines (taille de pores 0,2 μm ou 1,2 μm) pour l'administration par voie intraveineuse.
·La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.
·Déterminer le nombre de flacons-ampoules YERVOY nécessaire.
·Laisser les flacons-ampoules à température ambiante pendant approximativement 5 minutes.
·Inspecter le concentré de YERVOY pour mettre en évidence la présence de particules étrangères ou d'un changement de coloration. Le concentré de YERVOY est clair à légèrement opalescent, incolore à jaune pâle pouvant contenir quelques particules. Ne pas utiliser si une quantité anormale de particules ou si des signes de changement de coloration sont présents.
·Prélevez la quantité de solution d'ipilimumab (5 mg/ml) nécessaire à l'aide d'une seringue stérile et injectez-la dans un flacon de verre stérile, sous vide ou une poche i.v. stérile (PVC ou non PVC).
·Diluer le concentré avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle.
La perfusion d'ipilimumab est compatible avec:
·Flacons en verre, poches en polychlorure de vinyle (PVC) et non PVC
·Kit d'administration/d'extension i.v. en PVC
·Les filtres en ligne de polyethersulfone (0,2 μm à 1,2 μm) et de nylon (0,2 μm).
Les flacons-ampoules entamés avec du concentré de perfusion ainsi que la solution de perfusion non utilisée et les déchets doivent être éliminés de manière adéquate.
Flacon-ampoule à 50 mg/10 ml: 1 (A)
Flacon-ampoule à 200 mg/40 ml: 1 (A)