Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/mycophenolate-mof-500mg-bgr-cpr-50-208235
Timestamp: 2020-02-17 13:50:02+00:00
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MYCOPHENOLATE/MOF 500MG BGR CPR 50 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé est indiqué en association à la ciclosporine et aux corticostéroïdes pour la prévention des rejets aigus d'organes chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.
La mise en oeuvre et le suivi du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doivent être effectués par des médecins spécialistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.
La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2 administrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé doit être prescrit uniquement aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m2 à la dose de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus importante que chez les adultes (voir rubrique Effets indésirables). Une réduction temporaire de la posologie ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en oeuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.
Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose ou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.
Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin, il ne faut pas écraser les comprimés de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN.
Au cours d'études de tératogénèse chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations foetales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant malformations cardiovasculaires et rénales telles que cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L'exposition systémique observée à ces doses est environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour, et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe, l'hématopoïèse et les organes lymphoïdes ont été principalement atteints. Ces effets sont apparus pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez les transplantés rénaux après administration de la dose recommandée de 2 g/jour. Des effets sur le tube digestif ont été observés chez le chien pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez l'homme à la dose recommandée. Des effets rénaux et digestifs correspondant à une déshydratation ont aussi été observés chez le singe à la dose la plus forte (taux sanguins équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chez l'homme). Ce profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l'animal correspond aux effets secondaires observés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique Effets indésirables).
chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Des réactions d'hypersensibilité au mycophénolate mofétil ont été observées (voir rubrique Effets indésirables),
chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir rubrique Grossesse et allaitement),
MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces.
Etant donné le potentiel génotoxique et tératogène du mycophénolate mofétil, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes contraceptives efficaces avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l'arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN ; à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est contre indiqué pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l'absence de test de grossesse négatif afin d'éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse.
Avant de débuter un traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, les femmes en âge de procréer doivent disposer d'un test de grossesse négatif afin d'éviter une exposition involontaire de l'embryon au mycophénolate. Deux tests de grossesse sanguin ou urinaire avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL sont recommandés; le deuxième test doit être réalisé dans les 8 à 10 jours après le premier et immédiatement avant de débuter le mycophénolate mofétil. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.
Il a été montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans le lait de rates allaitantes. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain. MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est contre-indiqué chez la femme allaitante du fait d'éventuelles réactions indésirables sévères chez l'enfant allaité (voir rubrique Contre-indications).
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Effets indésirables). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.
Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infections mortelles et de sepsis (voir rubrique Effets indésirables). Ces infections incluent des réactivations virales comme l'hépatite B ou l'hépatite C et des infections causées par les polyomavirus (la néphropathie associée au virus BK, la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC).
Des cas d'hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement de mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une normalisation des taux sériques d'IgG. Chez les patients, traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN présentant des infections récurrentes, un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué. En cas d'hypogammaglobulinémie cliniquement significative et prolongée, une prise en charge appropriée doit être considérée, en tenant compte des effets cytostatiques puissants de l'acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.
Des cas de bronchiectasie ont été rapportés chez les adultes et les enfants traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autes immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement de mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchiectasie pourrait être associé à l'hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).
Chez les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie qui peut être liée à MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN lui-même, aux médications concomitantes, à des infections virales ou à une quelconque association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, la numération globulaire doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours du deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles < 1,3 x 103/µl), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement.
Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par du mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN. Toute modification du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique Effets indésirables).
Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.
La prudence est de rigueur en cas de modification des schémas thérapeutiques lors de l'association à des immunosuppresseurs qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l'on passe de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels que sirolimus ou belatacept, et inversement. Cela peut modifier l'exposition au MPA. Les médicaments des autres classes thérapeutiques qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA, tels que cholestyramine, doivent être utilisés avec prudence en raison d'une possible diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme. Des avortements spontanés (taux de 45- 49%) et des malformations congénitales (taux estimé de 23-27%) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil (MMF) pendant la grossesse. C'est pourquoi, MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est contre-indiqué pendant la grossesse sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe.
Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent être avertis des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique Grossesse et allaitement (par exemple les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement avec MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN. Les médecins doivent s'assurer que les patients hommes et femmes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformations pour l'enfant à naître, la nécessité d'une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.
Etant donné le potentiel génotoxique et tératogène de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes contraceptives efficaces avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l'arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN ; à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d'utiliser des préservatifs pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. L'utilisation de préservatifs s'applique à tous les hommes, y compris après une vasectomie en raison du risque de passage dans le liquide séminal. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines de ces patients, d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 90 jours qui suivent la dernière prise de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN par le partenaire masculin.
L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante, car l'efficacité de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN pourrait être diminuée.
Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) par le mycophénolate mofétil n'a été observée. Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitant par la ciclosporine, une augmentation d'environ 30 % de l'ASC du MPA doit être attendue. La CsA interfère avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN et CsA, par rapport à ceux recevant des doses similaires de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN et sirolimus ou belatacept (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Inversement, des modifications de l'exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités par un immunosupresseur qui n'interfère pas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.
L'administration concomitante de telmisartan et de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN entraîne une diminution des concentrations de MPA d'environ 30%. Le telmisartan modifie l'élimination du MPA en augmentant l'expression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes ), ce qui résulte en une augmentation de l'expression et de l'activité de l'UGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profils d'évenements indésirables entre les patients traités par mycophenolate mofetil seul ou en association avec le telmisartan n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
Du fait d'une part, des résultats d'une étude par administration d'une dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie I.V., et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir des doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.
Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivants l'arrêt de l'antibiotique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.
Chez les transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif de mycophénolate mofétil, n'ont pas été significativement affectés par l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez ces patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, dont MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil (2 g par jour), cardiaques ou hépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autres immunosuppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ont développé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome. L'incidence de cancers cutanés non mélanomateux a été de 3,6 % et de 1,1 % pour les autres types de tumeurs malignes. Comparée aux résultats à un an, l'incidence de tumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans.
Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport aux patients plus jeunes d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastrointestinale ou d'oedème pulmonaire.
Des agranulocytoses (≥1/1 000 à <1/100) et des neutropénies ont été rapportées ; par conséquent une surveillance régulière des patients prenant MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas isolés d'anémie aplasique et d'aplasie médullaire dont certains ont été d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil.
Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs - voir rubrique Grossesse et allaitement.
Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit. Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myelosuppression (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si une neutropénie apparaît, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL BIOGARAN doit être interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).