Source: http://oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/65512
Timestamp: 2019-06-16 08:44:16+00:00
Document Index: 129875509

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Information professionnelle sur Lenvima®: Eisai Pharma AG
Principe actif: Lenvatinibum.
Capsules à 4 mg ou 10 mg de lenvatinib (sous forme de mésilate).
Lenvima 4 mg: capsule rouge-jaunâtre marquée «Є» et «LENV 4 mg».
Lenvima 10 mg: capsule rouge-jaunâtre/jaune marquée «Є» et «LENV 10 mg».
Carcinome thyroïdien différencié (DTC)
Lenvima est indiqué dans le traitement des patients atteints de carcinome thyroïdien différencié, localement avancé ou métastatique, réfractaire à l'iode radioactif et progressif.
Lenvima est indiqué dans le traitement de première intention des patients atteints de carcinome hépatique avancé ou non résécable (voir «Efficacité clinique»).
Le traitement par Lenvima doit être instauré et supervisé par un médecin qualifié, ayant l'expérience de l'administration des agents anticancéreux.
La dose quotidienne recommandée de Lenvima est de 24 mg en une prise par jour. Elle doit être ajustée selon les besoins, en fonction de la tolérance (voir «Ajustements posologiques»).
Des effets indésirables peuvent nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt de Lenvima. Les effets indésirables légers ou modérés (de grade 1 ou 2) ne requièrent en général aucune interruption du traitement par Lenvima, à moins qu'ils soient intolérables pour le patient malgré un traitement optimal. Les effets indésirables graves (par ex., de grade 3) ou insupportables imposent une interruption de l'administration de Lenvima, jusqu'à leur résolution ou leur amélioration. Le traitement doit ensuite être poursuivi avec une posologie réduite, selon les recommandations indiquées dans le tableau suivant.
Deux capsules de 10 mg plus une capsule de 4 mg
Deux capsules de 10 mg
14 mg une fois par jour
Une capsule de 10 mg plus une capsule de 4 mg
Troisième réduction posologique
10 mg une fois par joura
Une capsule de 10 mg
a Les autres réductions posologiques doivent être évaluées au cas par cas, étant donné que les données disponibles pour des doses inférieures à 10 mg sont limitées.
Après des réactions menaçant le pronostic vital (par ex., de grade 4), le traitement ne peut être repris qu'en cas de résolution ou d'amélioration de la réaction; en l'absence de résolution, un arrêt définitif du traitement est recommandé.
La toxicité gastro-intestinale doit être gérée activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale.
Pour les patients de poids inférieur à 60 kg, la dose quotidienne recommandée de Lenvima est de 8 mg une fois par jour. Pour les patients de poids égal ou supérieur à 60 kg, 12 mg une fois par jour sont recommandés. La dose quotidienne doit être ajustée selon les besoins, en fonction de la tolérance (voir «Ajustements posologiques»).
Ajustements posologiques en cas de toxicités durables et intolérables de grade 2 ou de grade 3 selon les CTCAE a:
(≥60 kg)
(<60 kg)
Ajustement posologiqueb
Première apparitionc
Interruption jusqu'à régression au grade 0-1 ou à l'état initiald
(2 capsules de 4 mg par jour)
(1 capsule de 4 mg par jour)
Deuxième apparition (même ou autre EI)
Interruption jusqu'à régression au grade 0-1 ou à l'état initial
(1 capsule de 4 mg un jour sur deux)
Troisième apparition (même ou autre EI)
a Nausées, vomissements ou diarrhée doivent être traités avant que la dose soit réduite.
b Réduction se basant sur la dose précédente (12 mg, 8 mg, 4 mg ou 4 mg un jour sur deux).
c Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire lors de la première apparition d'une toxicité hématologique ou d'une protéinurie.
d En cas de toxicité hématologique ou de protéinurie, le traitement peut être repris au grade 2.
Toxicité de grade 4 selon les CTCAE:
La présence de toxicités menaçant le pronostic vital (grade 4) nécessite l'arrêt du traitement, à l'exception des anomalies des paramètres biologiques de grade 4, classifiées comme ne menaçant pas le pronostic vital, qui sont traitées comme celles de grade 3.
La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib et doit être contrôlée régulièrement durant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
DTC: Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). La dose initiale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) est de 14 mg une fois par jour.
HCC: Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Les données concernant les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sont insuffisantes; aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Le lenvatinib étant principalement métabolisé par le foie, l'exposition peut être augmentée dans ces populations.
DTC: Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients avec insuffisance rénale grave, la dose initiale recommandée est de 14 mg une fois par jour. Il n'a pas été mené d'études chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale; par conséquent l'utilisation du lenvatinib chez ces patients n'est pas recommandée.
HCC: Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données concernant les patients présentant une insuffisance rénale grave sont insuffisantes, par conséquent l'utilisation du lenvatinib chez ces patients n'est pas recommandée.
Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire. Les données sont limitées chez les sujets de plus de 75 ans. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence, ceux-ci ayant montré une tolérance plus faible.
La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies.
Lenvima est administré par voie orale, une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour, indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Avaler les capsules entières sans les mâcher, avec un verre d'eau.
La capsule de Lenvima (sans l'ouvrir, la briser ou l'écraser) peut également être mélangée à une cuillère à soupe d'eau ou de jus de pomme dans un petit flacon en verre ou une seringue dotée d'un bouchon, afin d'obtenir une suspension. Laissez les capsules pendant au moins 10 minutes dans le liquide. Agitez pendant au moins 3 minutes pour dissoudre les capsules et administrez le mélange. Ajoutez ensuite à nouveau la même quantité d'eau ou de jus de pomme dans le récipient, agitez au moins 10 fois et administrez le liquide restant.
En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, sauf si l'oubli date de moins de 12 heures; le patient doit prendre la dose prescrite suivante comme prévu. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique existe pour le patient.
Une hypertension a été rapportée très souvent et déjà en début de traitement. La pression artérielle doit être bien équilibrée avant l'instauration du traitement par le lenvatinib. La tension artérielle devra être contrôlée une semaine après l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines durant deux mois et une fois par mois ensuite. Si nécessaire, le traitement de l'hypertension sera administré selon les recommandations suivantes. Des effets indésirables graves, incluant une dissection aortique (également des événements fatals), ont été rapportés en cas de tension artérielle mal contrôlée.
Traitement recommandé de l'hypertension
PA systolique ≥140 à <160 mm Hg ou PA diastolique ≥90 à <100 mm Hg
Poursuivre le traitement par le lenvatinib et instaurer un traitement antihypertenseur, si cela n'est pas déjà fait
Poursuivre le traitement par le lenvatinib et augmenter la dose du traitement antihypertenseur actuel ou administrer un médicament antihypertenseur supplémentaire
PA systolique ≥160 mm Hg ou PA diastolique ≥100 mm Hg
malgré un traitement antihypertenseur optimal
1.Interrompre temporairement le traitement par le lenvatinib.
2.Si la PA systolique est ≤150 mmHg, la PA diastolique est ≤95 mmHg et que le patient a reçu pendant au moins 48 heures une dose constante d'un traitement antihypertenseur, le traitement par le lenvatinib peut être poursuivi à une dose réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»)
Conséquences menaçant le pronostic vital (HTA maligne, déficit neurologique ou crise hypertensive)
Une prise en charge urgente est indiquée. Arrêter le lenvatinib et administrer un traitement médical adapté.
Chez les patients avec hypertension au début de l'étude, l'incidence des hypertensions de grade 3 à 4, protéinurie, diarrhée et déshydratation était plus élevée. Un plus grand nombre d'effets indésirables graves tels que déshydratation, hypotension, embolie pulmonaire et symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, diarrhée, vomissements) se sont produits chez ces patients.
Une protéinurie a été rapportée déjà en début de traitement. L'urine doit être contrôlée régulièrement pour une protéinurie. En cas de protéinurie ≥2+ constatée par une bandelette urinaire, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance rénale et atteinte rénale
Une insuffisance rénale et une atteinte rénale ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Le principal facteur de risque identifié était une déshydratation et/ou une hypovolémie dues à la toxicité gastro-intestinale. Les effets indésirables gastro-intestinaux doivent être traités activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»).
Chez les patients avec insuffisance rénale au début de l'étude, l'incidence d'effets de grade 3 ou 4 de type hypertension, protéinurie, fatigue, stomatite, œdèmes périphériques, thrombocytopénie, déshydratation, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, hypothyroïdie, hyponatrémie, augmentation du taux sanguin de TSH (thyréostimuline) et pneumonie a été plus élevée que chez les patients dont la fonction rénale était normale. Chez ces patients, l'incidence des effets indésirables rénaux et hépatiques avait également tendance à être plus élevée.
Chez les patients avec insuffisance rénale grave, la dose initiale de Lenvima doit être ajustée, voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»).
Des cas d'insuffisance cardiaque (<1%) et de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes ou symptômes cliniques de décompensation cardiaque, car une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des cas de SEPR/SLPR ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (<1%). Le SEPR/SLPR est une affection neurologique qui peut s'accompagner de céphalées, convulsions, léthargie, confusion, altération de l'état mental, cécité ou d'autres troubles visuels ou neurologiques. Le patient peut présenter une hypertension légère à sévère. Le diagnostic d'un SEPR/SLPR est établi par imagerie par résonance magnétique. Des mesures appropriées doivent être prises pour équilibrer la pression artérielle. Chez les patients présentant des symptômes ou signes d'un SEPR/SLPR, une interruption du traitement est nécessaire jusqu'à totale disparition de la maladie. En fonction de la gravité des symptômes neurologiques persistants, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire.
Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement et une fois par mois ensuite. Il faut contrôler la dégradation de la fonction hépatique, y compris l'encéphalopathie hépatique, chez les patients atteints de HCC. En cas d'hépatotoxicité, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique, quel qu'en soit le grade, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler d'éventuels effets indésirables hépatiques. Chez les patients atteints de DTC et présentant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit être ajustée. On ne dispose pas de données suffisantes sur les patients atteints de HCC présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), aucune donnée n'est disponible pour les insuffisants hépatiques sévères (Child-Pugh C). Par conséquent, nous ne recommandons pas le traitement par le lenvatinib chez ces patients. (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
DTC: Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le lenvatinib étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubinémie. Défaillance hépatique et hépatite aiguë ont été décrites chez des patients atteints de DTC (moins de 1%). Les cas de défaillance hépatique ont généralement été rapportés chez des patients atteints d'une maladie métastatique avancée. Une incidence accrue d'hypertension et d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) et une incidence plus élevée d'hypertension, d'asthénie, de fatigue et d'hypocalcémie de grade 3 et 4 ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique lors de l'inclusion dans l'étude, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale.
HCC: Les effets secondaires hépatiques, encéphalopathie hépatique et défaillance hépatique comprises (issue fatale incluse), sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de HCC que chez les patients présentant un DTC. Les patients dont la dysfonction hépatique s'aggrave et/ou dont la charge tumorale hépatique est importante au début du traitement présentent un risque plus élevé d'encéphalopathie et de défaillance hépatique. L'encéphalopathie hépatique était également plus fréquente chez les patients de plus de 75 ans. La moitié des cas de défaillance hépatique environ ont été constatés chez des patients atteints d'une maladie évolutive.
Dans l'étude de phase III, une hémorragie a été rapportée chez 34,9% des patients traités par le lenvatinib et chez 18,3% de ceux traités par le placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment décrits étaient des épistaxis (11% de grade 1 et 1% de grade 2), mais également des hémorragies associées à des tumeurs graves et à l'issue fatale. Dans une analyse combinée de toutes les données de sécurité de 1'108 patients traités par le lenvatinib dans les études cliniques, 3 patients (0,3%) avaient une hémorragie de grade 4 et 5 patients (0,5%) de grade 5; dont 3 patients avec hémorragie artérielle, apoplexie hémorragique et hémorragie tumorale intracrânienne, ainsi que 2 patients avec d'autres types de tumeurs chez lesquels une hémoptysie et une hémorragie tumorale sont survenues. L'importance de l'infiltration tumorale dans les gros vaisseaux sanguins (ex. la carotide) doit être prise en compte avant l'instauration du traitement en raison de la survenue éventuelle d'une hémorragie grave associée à une diminution de la masse tumorale/une nécrose.
En cas de saignements, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des cas de thromboembolie artérielle (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'événement thromboembolique artériel au cours des six mois précédents. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence. La décision de traitement doit être prise sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.
Survenue d'une fistule ou d'une perforation gastro-intestinale
Des fistules ou des perforations gastro-intestinales et leurs conséquences ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Des fistules (p.ex. fistules gastro-intestinales, bronchopleurales, trachéo-œsophagiennes, œsophagiennes, cutanées, pharyngées, fistules de l'appareil génital féminin) ont été observées dans des études cliniques réalisées avec le lenvatinib et après sa mise sur le marché. De plus, un pneumothorax avec et sans signe clair de fistule bronchopleurale a également été rapporté. Certains rapports de perforations gastro-intestinales, de fistules et de pneumothorax étaient associés à une régression ou une nécrose tumorale. Dans la majorité des cas, les fistules et les perforations gastro-intestinales sont survenues chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu'une chirurgie ou une radiothérapie antérieure. En cas de fistule ou de perforation gastro-intestinale, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par le lenvatinib que chez ceux recevant le placebo. Chez les patients présentant un syndrome congénital de QT long, une insuffisance du myocarde, des bradyarythmies et les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, antiarythmiques de la classe Ia et III), une surveillance périodique par ECG doit être réalisée. Les anomalies du bilan électrolytique comme hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT. Les anomalies électrolytiques doivent être surveillées et corrigées avant l'instauration du traitement et pendant celui-ci.
Dans l'étude de phase III, une hypocalcémie a été rapportée chez 12,6% (de grade 3/4: 5.0%) des patients traités par le lenvatinib et chez aucun patient dans le groupe placebo. Le délai médian jusqu'à la première apparition était de 11,1 semaines.
Atteinte de la suppression de la TSH
Le lenvatinib compromet la suppression thyroïdienne exogène. Le taux de TSH doit être surveillé régulièrement, et si nécessaire, la thérapie hormonale de substitution thyroïdienne doit être adaptée.
Aucune étude formelle n'a été menée sur les effets du lenvatinib sur la cicatrisation. Des troubles de la cicatrisation, comprenant la formation de fistules et la déhiscence de plaies, ont été observés chez des patients sous lenvatinib. L'administration de lenvatinib doit être interrompue au moins 6 jours avant une intervention chirurgicale planifiée. L'expérience clinique concernant la reprise du traitement par le lenvatinib après une intervention chirurgicale majeure est limitée. Par conséquent, la décision de poursuivre le traitement par le lenvatinib doit être prise après l'évaluation clinique de la cicatrisation.
Poids inférieur à 60 kg
Une incidence plus élevée d'EPP, de protéinurie, de stomatite et d'autres infections a été observée chez les patients de faible poids (<60 kg).
Les données disponibles pour les patients d'origine autre que caucasienne et asiatique sont limitées. La prudence est de rigueur chez les patients asiatiques, car la tolérance du lenvatinib est quelque peu réduite.
Seules des données limitées sont disponibles pour les patients de plus de 75 ans. Le lenvatinib doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients, car ils ont montré une tolérance plus faible (voir section «Hépatotoxicité»).
On ne sait actuellement pas si le lenvatinib réduit l'efficacité des contraceptifs oraux. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode de contraception supplémentaire, non hormonale.
Effet d'autres médicaments sur le lenvatinib
Substrats du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP
Aucune adaptation de la dose de lenvatinib n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp) ou d'inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
Dans une analyse pharmacocinétique d'un groupe de patients recevant le lenvatinib à des doses allant jusqu'à 24 mg une fois par jour, les agents qui augmentent le pH gastrique (antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons, antiacides) n'ont pas eu d'effet significatif sur l'exposition au lenvatinib.
Autres agents de chimiothérapie
L'administration concomitante de lenvatinib, de carboplatine et de paclitaxel n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de ces trois substances.
Effet du lenvatinib sur d'autres médicaments
Substrats du cytochrome P450 ou de l'UGT
Le lenvatinib n'est ni un inhibiteur, ni un inducteur puissant du cytochrome P450 ou de l'uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT).
Substrats du CYP3A et du P-gp
Une étude d'interaction avec le midazolam n'a montré aucune interaction médicamenteuse significative entre le lenvatinib et le midazolam.
Substrats des protéines OAT, OCT, OATP, BSEP et de l'aldéhyde oxydase
Le lenvatinib a eu des effets inhibiteurs sur les transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, sur les transporteurs de cations organiques (OCT) OCT1 et OCT2, sur le polypeptide 1B1 de transport des anions organiques (OATP1B1) et sur la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP).
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du lenvatinib chez la femme enceinte. Les études expérimentales ont montré une toxicité pour la reproduction chez l'animal (voir «Données précliniques»). Dans ces conditions, Lenvima ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Les femmes susceptibles de procréer qui reçoivent Lenvima doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 1 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux oraux doivent utiliser une méthode de contraception supplémentaire, non hormonale.
Il n'existe pas de données concernant le passage du lenvatinib dans le lait maternel humain. Chez les rattes, le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons n'étant pas exclu, le lenvatinib est contre-indiqué pendant l'allaitement.
Le lenvatinib a une légère implication sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines, étant donné qu'il peut provoquer des effets indésirables tels que fatigue et vertiges. Chez les patients présentant ces symptômes, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.
Le profil de sécurité de Lenvima est principalement basé sur les données de 452 patients atteints de DTC et de 496 patients présentant un HCC, qui ne fournissent qu'une indication sur les effets secondaires courants chez ces patients.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez ≥30% des patients) étaient: hypertension, diarrhée, diminution de l'appétit, perte de poids, fatigue, nausées, protéinurie, stomatite, vomissements, dysphonie, céphalées et érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP). L'hypertension et la protéinurie ont eu tendance à se manifester dès le début du traitement par le lenvatinib. Dans la majorité des cas, les effets indésirables de grades 3 et 4 ont été observés pendant les six premiers mois de traitement, à l'exception de la diarrhée qui survenait pendant tout le traitement, et de la perte de poids qui avait tendance à être cumulative.
Les principaux effets indésirables graves étaient: insuffisance rénale et atteinte rénale, insuffisance cardiaque, SEPR/SLPR, insuffisance hépatique, hémorragies intracrâniennes et thromboembolies artérielles (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde).
Parmi les 452 patients avec RAI réfractaire DTC, les effets indésirables ont entraîné des réductions de dose dans 63,1% des cas et un arrêt du traitement dans 19,5% des cas. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné des réductions de dose étaient: hypertension, protéinurie, diarrhée, fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), perte de poids et diminution de l'appétit. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement par le lenvatinib étaient: protéinurie, asthénie, hypertension, accident vasculaire cérébral, diarrhée et embolie pulmonaire.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez ≥30% des patients) étaient: hypertension, diarrhée, diminution de l'appétit, fatigue et perte de poids.
Les principaux effets indésirables graves étaient: défaillance rénale, encéphalopathie hépatique, hémorragies de varices œsophagiennes, hémorragies cérébrales, événements thromboemboliques artériels y compris infarctus du myocarde, infarctus cérébraux, épisodes cérébrovasculaires et troubles de la fonction rénale.
Chez 496 patients atteints de HCC, les effets indésirables ont entraîné un ajustement posologique (interruption ou réduction, 62,3% des patients) et un arrêt du traitement (20,2% des patients). Les effets indésirables qui ont le plus souvent entraîné un ajustement posologique (chez >5% des patients) étaient: diminution de l'appétit, diarrhée, protéinurie, hypertension, fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) et baisse de la numération thrombocytaire. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement par le lenvatinib étaient: encéphalopathie hépatique, fatigue, bilirubinémie augmentée, protéinurie et défaillance rénale.
Le lenvatinib est aussi autorisé pour le traitement du carcinome à cellules rénales (CCR). Un profil de sécurité similaire a été rapporté lors des études sur les CCR (voir aussi l'information professionnelle de KISPLYX®).
Les effets indésirables énumérés ci-dessous proviennent de toutes les sources (études sur les DTC et le HCC ainsi que rapports spontanés et littérature). Les fréquences mentionnées proviennent des études portant sur les DTC et les HCC. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: (≥1/10), fréquents: (≥1/100, <1/10), occasionnels: (≥1/1'000, <1/100).
infection urinaire (10,2%)
abcès périnéal
thrombocytopénie (28.5*), leucopénie (12,5%*), neutropénie (13,1%*)
Hypothyréose (15.9%*)
diminution de l'appétit (51,5%), perte de poids (49,1%), hypocalcémie (11,5%), hypokaliémie (10,0%)
déshydratation, hypomagnésémie, hypercholestérolémie
insomnie (12,4%)
céphalées (34,1%), dysgueusie (16,2%), vertiges (14,8%)
monoparésie, accident ischémique transitoire, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
intervalle QT prolongé à l'ECG, fraction d'éjection diminuée, Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde
hypertension (71,5%), hémorragies (38,3%), hypotension (10,6%)
dissection aortique#,**
dysphonie (34,1%), toux (25,7%)
pneumothorax#
diarrhée (62,8%), nausées (44,5%), inflammations buccales (39,8%), vomissements (34,5%), douleurs gastro-intestinales et abdominales (33,8%), constipation (25,9%), douleurs buccales (23,0%), sécheresse buccale (16,4%), dyspepsie (11,7%)
fistule anale, flatulence, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase
bilirubinémie augmentée (16,5%*), hypoalbuminémie (12,1%*), alanine aminotransférase augmentée (11,1%*), aspartate aminotransférase augmentée (13,7%*)
défaillance hépatique, encéphalopathie hépatique, phosphatase alcaline sanguine augmentée, fonction hépatique anormale, gamma-glutamyltransférase augmentée, cholécystite
atteinte hépatocellulaire/hépatite
érythrodysesthésie palmo-plantaire (32,7%), rash (17,0%), alopécie (11,1%)
arthralgie (27,0%), dorsalgie (18,8%), myalgie (18,4%), douleur musculosquelettique (17,0%), douleurs des extrémités (16,6%)
protéinurie (36,9%)
insuffisance rénale, troubles de la fonction rénale, créatininémie augmentée, urée sanguine augmentée
syndrome néphrotique#
fatigue (45,8%), asthénie (24,8%), œdème périphérique (18,4%)
troubles de la cicatrisation#
* Incidence dans les études sur les HCC, celle-ci étant plus élevée que dans les études sur les DTC.
# Données provenant de la surveillance du marché et des études cliniques
** Inclut les cas d'issue fatale
Des cas de surdosage de lenvatinib avec une prise correspondant à 6 et 10 fois la dose quotidienne recommandée ont été rapportés. Ils ont été associés à des effets indésirables concordant avec le profil de sécurité connu du lenvatinib ou n'ont pas entraîné d'effets indésirables.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par le lenvatinib doit être suspendu et il convient d'instaurer un traitement symptomatique si nécessaire.
Code ATC: L01XE29
Le lenvatinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα et les récepteurs KIT et RET.
En outre, le lenvatinib a une activité antiproliférative sélective contre des lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire dépendant de la voie de signalisation du FGFR activé, ce qui est imputé à l'activité inhibitrice du lenvatinib sur le FGFR.
Une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc. Ceci est le résultat d'une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains. Les allongements de l'intervalle QT/QTc ont été observés plus fréquemment chez les patients sous lenvatinib que sous placebo.
Carcinome thyroïdien différencié, réfractaire à l'iode radioactif (DTC)
L'étude SELECT était une étude multicentrique randomisée en double aveugle, de phase III, contrôlée versus placebo, menée chez 392 patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif ayant présenté des signes radiologiques de progression de la maladie au cours des 12 mois précédant l'inclusion.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le lenvatinib 24 mg une fois par jour (n = 261) ou le placebo (n = 131). Sur les 392 patients randomisés, 76,3% étaient naïfs de traitements ciblés anti-VEGF/VEGFR.
Il a été démontré un allongement statistiquement significatif de la survie sans progression médiane (PFS, critère d'efficacité primaire) chez les patients traités par le lenvatinib par rapport à ceux recevant le placebo: 18.3 mois contre 3.6 mois, HR 0.21 (IC 99%: 0.14, 0.31, p <0,0001). L'effet positif sur la PFS a été comparable dans les sous-groupes qui avaient reçu 0 ou 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur, ainsi que dans les sous-groupes stratifiés en fonction de l'âge (≥65 ans ou <65 ans), du sexe, de l'origine ethnique, du sous-type histologique et de la région géographique. Le taux de réponse s'est élevé à 64.8% avec le lenvatinib contre 1.5% avec le placebo. Le délai médian jusqu'à la réponse objective a été de 2.0 mois.
Une réduction posologique a dû intervenir chez 78.5% des patients. Le délai médian jusqu'à la première réduction de dose a été de 2.8 mois.
Les résultats concernant la survie globale (OS) sont soumis à une distorsion, étant donné que 109 patients (83.2%) dans le groupe placebo présentant une progression ont également reçu du lenvatinib dans la phase d'extension de cette étude. L'analyse de la OS, en tenant compte du crossover par un modèle RPSFT (rank preserving structural failure time) a montré un HR de 0.53 (IC 95%: 0.34, 0.82, p=0.005). La survie médiane n'est pas encore estimable, la survie à 24 mois est de 61.7% contre 39.9%.
Carcinome hépatocellulaire (HCC):
954 patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable ont été inclus dans une étude multicentrique ouverte. Ils ont été randomisés dans les groupes lenvatinib ou sorafénib: lenvatinib 12 mg (poids initial d'au moins 60 kg) ou 8 mg (poids initial inférieur à 60 kg) une fois par jour ou 400 mg de sorafénib deux fois par jour.
Les critères d'inclusion étaient: HCC non résécable histologiquement confirmé ou diagnostic clinique de HCC selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases, y compris cirrhose ou hépatite B ou C chronique, stade B (si non approprié pour une TACE) ou C de la classification de Barcelone; indice de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG. Des troubles de la fonction hépatique étaient autorisés jusqu'à la classe A de Child-Pugh.
Le lenvatinib n'était pas inférieur à sorafénib en termes de survie globale (OS). L'OS médiane était de 13,6 mois, comparativement à 12,3 mois pour le sorafénib, avec un hazard ratio (HR) de 0,92 [IC à 95% de 0,79, 1,06] pour la population totale de l'étude.
L'évaluation des investigateurs selon les critères mRECIST a mis en évidence un avantage statiquement et cliniquement significatif du lenvatinib par rapport au sorafénib concernant les critères d'évaluation secondaires suivants:
·survie médiane sans progression (PFS) de 7,4 mois pour le lenvatinib contre 3,7 mois pour le sorafénib (hazard ratio = 0,66; IC à 95%: 0,57, 0,77; p<0,00001).
·taux de réponse objective (ORR) de 24,1% pour le lenvatinib contre 9,2% pour le sorafénib (odds ratio = 3,13; IC à 95%: 2,15, 4,56; p <0,00001).
Le lenvatinib a prolongé de façon significative le délai jusqu'à la progression (TTP), avec un TTP médian deux fois plus long que pour le sorafénib:
·TTP médian de 8,9 mois pour le lenvatinib contre 3,7 mois pour le sorafénib (hazard ratio de 0,63; IC à 95%: 0,53, 0,73; P <0,00001).
L'examen rétrospectif indépendant de l'imagerie diagnostique confirme ces résultats.
Après administration orale, le lenvatinib est absorbé rapidement (tmax de 1 à 4 heures). Les aliments n'ont pas d'effet sur l'ampleur de l'absorption mais ralentissent sa vitesse. Après administration avec un repas chez des volontaires sains, les pics de concentration dans le plasma sont retardés de 2 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Les études de bilan massique indiquent qu'elle est de l'ordre de 85%.
Après administration de doses uniques et répétées de lenvatinib une fois par jour chez des patients présentant des tumeurs solides, l'exposition au lenvatinib (Cmax et ASC) a augmenté de façon directement dose-proportionnelle sur l'éventail de doses de 3.2 à 32 mg une fois par jour. L'accumulation du lenvatinib à l'état d'équilibre est minime.
Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre est compris entre 43.2 l et 121 l. La liaison du lenvatinib aux protéines est comprise entre 98% et 99% (albumine, alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et gammaglobulines).
Le rapport des concentrations sang/plasma du lenvatinib est de 0.6.
Le lenvatinib est fortement métabolisé. Les principales voies métaboliques identifiées chez l'homme sont une oxydation par l'aldéhyde oxydase, une déméthylation par le CYP3A4, une conjugaison au glutathion avec élimination du groupement O-aryle (groupe fonctionnel chlorophényle) et des combinaisons de ces voies suivies d'autres biotransformations (par exemple glycuroconjugaison, hydrolyse de la fraction glutathion, dégradation de la fraction cystéine et réarrangement intramoléculaire des conjugués cystéinylglycine et cystéine suivi d'une dimérisation).
La demi-vie terminale moyenne est d'environ 28 heures. L'élimination se monte à deux tiers dans les fèces et un quart dans les urines. Les analytes prédominants dans les excréta étaient le métabolite M2 (environ 5% de la dose), suivi du lenvatinib (environ 2,5%).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh), modérée (classe B de Child Pugh) ou sévère (classe C de Child Pugh), l'exposition au lenvatinib était respectivement de 119%, 107% et 180% de la valeur normale.
Les estimations de l'ASC0-inf, non lié chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr 60-89 ml/min), modérée (ClCr 30-59 ml/min) et sévère (ClCr <30 ml/min) étaient respectivement de 54%, 129% et 184% par rapport aux volontaires sains. Aucune étude n'a été conduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.
Âge, sexe, poids, origine ethnique
L'âge, le sexe, le poids et l'origine ethnique n'ont pas eu d'effets significatifs sur la clairance du lenvatinib.
Dans les études de toxicité à doses répétées (d'une durée allant jusqu'à 39 semaines), le lenvatinib a eu des effets toxiques sur différents organes et tissus, liés à ses effets pharmacologiques attendus et incluant: glomérulopathie, hypocellularité des testicules, atrésie folliculaire, dysplasie des incisives (chez le rat uniquement), anomalies gastro-intestinales, anomalies osseuses, anomalies des surrénales (chez le rat et le chien) et lésions artérielles (nécrose fibrinoïde artérielle, dégénérescence médiale ou hémorragie) chez le rat, le chien et le singe cynomolgus. Une élévation des taux de transaminase avec des signes d'hépatotoxicité a été de même observée chez le rat, le chien et le singe. Une réversibilité des effets toxiques a été observée à la fin d'une période de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces étudiées.
Le lenvatinib n'a pas été génotoxique. Dans un test de mutagénicité bactérien (test d'Ames), le lenvatinib n'était pas mutagène in vitro. Le lenvatinib n'était pas clastogène dans le test du lymphome de souris in vitro et dans le test des micronoyaux in vivo sur des rats (à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg).
Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse avec le lenvatinib.
Il n'a pas été mené d'études spécifiques chez l'animal pour évaluer l'effet du lenvatinib sur la fertilité. Cependant, des anomalies testiculaires et ovariennes ont été observées dans les études de toxicité à doses répétées effectuées chez l'animal, à une exposition de 11 à 15 fois (rat) ou de 0.6 à 7 fois (singe) celle de l'exposition clinique attendue (sur la base de l'ASC) à la dose maximale recommandée chez l'homme. Ces résultats étaient réversibles à la fin d'une phase de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces animales.
Chez des rates, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0.3 mg/kg (environ 0.14 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné une réduction dose-dépendante du poids fœtal médian, un retard de l'ossification et une augmentation dose-dépendante des malformations externes, viscérales et squelettiques chez le fœtus. À des doses de 1.0 mg/kg/jour (environ 0.5 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle), les pertes prénatales étaient supérieures à 80%.
Chez des lapines, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0.03 mg/kg (environ 0.03 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné des malformations externes et internes. Une hausse des avortements s'est produite avec une dose de 0.03 mg/kg. Des doses de 0.5 mg/kg/jour (environ 0.5 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) ont entraîné des avortements chez environ un tiers des lapines.
Après l'administration de lenvatinib radiomarqué à des rates en lactation, la radioactivité liée au lenvatinib était environ deux fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel.
Études de toxicité juvénile chez l'animal
Chez des rats juvéniles qui ont reçu du lenvatinib après le 21e jour postnatal (ce qui correspond environ à l'âge d'un enfant de deux ans) durant 8 semaines, des retards de croissance, un retard du développement physique et une immaturité des organes sexuels secondaires se sont produits à des doses quotidiennes supérieures à 2 mg/kg (correspondant à 1.2 à 5 fois l'exposition clinique en fonction de l'ASC de la dose recommandée pour les patients). Les longueurs réduites du fémur et du tibia ont persisté durant 4 semaines. Le profil toxicologique du lenvatinib était généralement comparable entre rats juvéniles et adultes, toutefois des toxicités telles que des lésions dentaires à tous les paliers de doses et des mortalités à des doses quotidiennes de 10 mg/kg sont apparues à une période plus précoce du traitement chez les animaux juvéniles.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Le médicament est à tenir hors de portée des enfants et dans le blister d'origine.
Ne pas ouvrir la capsule. Le personnel soignant doit éviter tout contact répété avec le contenu de la capsule.
Lenvima 4 mg: 30 capsules [A]
Lenvima 10 mg: 30 capsules [A]