Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/gilenya-05mg-gelule-7x1-209259
Timestamp: 2019-06-25 20:42:40+00:00
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GILENYA 0,5MG GELULE 7X1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
GILENYA 0,5MG GELULE 7X1
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Gilenya est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients adultes suivants :
- Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques (pour les exceptions et les informations sur les périodes de relais de traitement voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
- Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques.
La posologie recommandée est d'une gélule de 0,5 mg par voie orale une fois par jour. Gilenya peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Des mesures de surveillance identiques à celles de l'administration de la premièredose sont recommandées lorsque le traitement est interrompu pendant :
• 1 jour ou plus au cours des 2 premières semaines de traitement.
• plus de 7 jours au cours des 3ème et 4ème semaines de traitement.
• plus de 2 semaines après un mois de traitement.
Si l'arrêt du traitement est d'une durée inférieure à ce qui est mentionné ci -dessus, le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante comme prévu (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Gilenya doit être administré avec prudence chez les patients âgés de 65 ans ou plus en raison de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Gilenya n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale dans les études pivots sur la sclérose en plaques. Sur la base des études de pharmacologie clinique, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.
Gilenya ne doit pas être administré chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique Contre-indications). Bien qu'aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Gilenya n'a pas été étudié chez des patients diabétiques atteints de sclérose en plaques. Gilenya doit être utilisé avec prudence chez ces patients en raison de l'augmentation possible du risque d'oedème maculaire (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Des examens ophtalmologiques doivent être réalisés régulièrement chez ces patients afin de détecter un oedème maculaire.
La sécurité et l'efficacité de Gilenya chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Première administration en milieu hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes et services de neurologie.
Le profil de sécurité préclinique du fingolimod a été évalué chez la souris, le rat, le chien et le singe. Les principaux organes cibles ont été le système lymphoïde (lymphopénie et atrophie lymphoïde), les poumons (augmentation du poids, hypertrophie du muscle lisse à la jonction bronchiolo-alvéolaire) et le coeur (effet chronotrope négatif, augmentation de la pression artérielle, anomalies périvasculaires et dégénérescence myocardique) chez plusieurs espèces, les vaisseaux sanguins (vasculopathie) chez le rat seulement dans une étude de 2 ans à des doses de 0,15 mg/kg et plus représentant environ 4 fois l'exposition systémique humaine (ASC) à la dose quotidienne de 0,5 mg.
Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé dans une étude de 2 ans chez le rat à des doses orales de fingolimod allant jusqu'à la dose maximale tolérée de 2,5 mg/kg, représentant environ 50 fois l'exposition systémique humaine (ASC) à la dose de 0,5 mg. Cependant, dans une étude de 2 ans chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée à des doses supérieures ou égales à 0,25 mg/kg, représentant environ 6 fois l'exposition systémique humaine (ASC) pour une dose quotidienne de 0,5 mg.
Le fingolimod n'a pas été mutagène ni clastogène dans les études animales.
Le fingolimod n'a pas eu d'effet sur le nombre ou la motilité des spermatozoïdes, ni sur la fertilité de rats mâles et femelles aux doses maximales testées (10 mg/kg), représentant environ 150 fois l'exposition systémique humaine (ASC) pour une dose quotidienne de 0,5 mg.
Chez le rat, le fingolimod a été tératogène à des doses égales ou supérieures à 0,1 mg et plus. Les malformations viscérales les plus fréquentes chez les foetus ont été une persistance du canal artériel et une malformation du septum interventriculaire. Le potentiel tératogène chez le lapin n'a pas pu être évalué totalement ; cependant il a été observé une augmentation de la mortalité embryonnaire et foetale à des doses ≥ 1,5 mg/kg et une diminution des foetus viables et un retard de développement foetal à la dose de 5 mg/kg.
Chez le rat, la survie des petits de la génération F1 a diminué dans la période du post-partum précoce à des doses n'ayant pas entraîné de toxicité maternelle. Cependant, le traitement par fingolimod n'a pas eu d'effet sur le poids, le développement, le comportement et la fertilité de la portée F1.
Le fingolimod a été excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation. Le fingolimod et ses métabolites ont traversé la barrière placentaire chez des lapines gravides.
Il n'est pas attendu de risque pour l'environnement dû à l'utilisation de Gilenya par des patients atteints de sclérose en plaques récurrente.
Syndrome d'immunodéficience connu.
Patients ayant un risque accru d'infections opportunistes, en particulier les patients présentant une immunodéficience (incluant les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou les patients immunodéprimés par un traitement antérieur).
Infections actives sévères, infections chroniques actives (hépatite, tuberculose).
Cancers diagnostiqués en évolution.
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Alerte ANSM du 07/11/2017:
Le fingolimod est à présent contre-indiqué chez :
- les patients ayant présenté un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral, des accidents ischémiques transitoires, une insuffisance cardiaque décompensée (nécessitant une hospitalisation), ou une insuffisance cardiaque de classe III/IV selon la New York Heart Association (NYHA) dans les 6 derniers mois.
- Les patients présentant des arythmies cardiaques sévères nécessitant un traitement par des médicaments anti-arythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, procainamide, disopyramide) et de classe III (inhibiteurs des canaux potassiques, par exemple amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide).
- Les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire (BAV) du second degré de type Mobitz II ou un BAV du troisième degré ou une maladie du sinus, en l'absence de port d'un pacemaker.
- Les patients présentant un intervalle QTc initial >= 500 millisecondes.
Femmes en âge d'avoir des enfants / Contraception chez les femmes
Avant l'instauration du traitement par Gilenya, les femmes en âge d'avoir des enfants doivent être informées de la possibilité de risque grave pour le foetus et de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Gilenya. Le fingolimod étant éliminé de l'organisme en deux mois environ après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), le risque potentiel pour le foetus peut persister et la contraception doit être poursuivie pendant cette période.
Avant d'instaurer le traitement chez les femmes en âge d'avoir des enfants, un résultat négatif au test de grossesse doit être disponible. Les patientes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement et une contraception efficace est recommandée. Si une femme débute une grossesse sous traitement par Gilenya, l'arrêt du traitement est recommandé.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant pertes foetales et malformations des organes, notamment persistance du canal artériel et malformation du septum interventriculaire (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il est de plus connu que le récepteur cible du fingolimod (récepteur à la sphingosine 1-phosphate) est impliqué dans la formation du système vasculaire au cours de l'embryogenèse. Il existe des données très limitées sur l'utilisation du fingolimod chez la femme enceinte.
Il n'existe pas de données sur les effets du fingolimod sur le travail et l'accouchement.
Le fingolimod est excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation, à des concentrations 2 à 3 fois supérieures aux concentrations plasmatiques maternelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Compte tenu de la survenue potentielle d'effets indésirables graves du fingolimod chez les nourrissons allaités, les femmes traitées par Gilenya ne doivent pas allaiter.
Les données des études précliniques ne semblent pas indiquer que le fingolimod soit associé à un risque accru de diminution de la fécondité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
L'instauration du traitement par Gilenya entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut également être associée à des retards de conduction auriculo-ventriculaire, incluant la survenue de cas isolés de blocs auriculo-ventriculaires complets, transitoires et spontanément résolutifs (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).
La diminution de la fréquence cardiaque apparaît dans l'heure suivant l'administration de la première dose et est maximale dans les 6 premières heures. Cet effet post-dose persiste au cours des jours suivants, bien qu'habituellement avec une intensité moindre, et diminue habituellement au cours des semaines suivantes. Avec la poursuite du traitement, la fréquence cardiaque moyenne retourne vers sa valeur initiale en un mois. Cependant chez certains patients, la fréquence cardiaque peut ne pas revenir à sa valeur initiale à la fin du premier mois. En général, les troubles de la conduction ont été transitoires et asymptomatiques. Ils n'ont généralement pas nécessité de traitement et se sont résolus dans les 24 premières heures de traitement. Si cela s'avère nécessaire, la diminution de la fréquence cardiaque induite par le fingolimod peut être corrigée par l'administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline.
Un ECG et une mesure de la pression artérielle doivent être réalisés chez tous les patients avant l'administration de la première dose de Gilenya et 6 heures après. Tous les patients doivent être surveillés pendant une période de 6 heures afin d'évaluer les signes et symptômes de bradycardie, avec une mesure de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle toutes les heures. Pendant cette période de 6 heures, une surveillance électrocardiographique continue (en temps réel) est recommandée.
En cas de survenue de symptômes de bradyarythmie après l'administration, des mesures appropriées doivent être mises en place et le patient doit être surveillé jusqu'à disparition des symptômes. En cas de nécessité d'un traitement pharmacologique chez un patient au cours de la période de surveillance suivant la première prise, une surveillance en milieu hospitalier jusqu'au lendemain doit être instaurée et les mesures de surveillance de la première dose doivent être réitérées après l'administration de la deuxième dose de Gilenya.
Si la fréquence cardiaque à la fin de la période des 6 heures suivant l'administration de la première dose est à sa valeur la plus basse (suggérant que l'effet pharmacodynamique maximal sur le cœur n'est pas encore atteint), la surveillance doit être prolongée d'au moins 2 heures, et ce, jusqu'à ré- augmentation de la fréquence cardiaque. De plus, si à la fin de la période des 6 heures, la fréquence cardiaque est < 45 bpm ou si l'on observe sur l'ECG l'apparition d'un bloc auriculo-ventriculaire du second degré ou de degré supérieur ou si l'intervalle QTc est ≥ 500 ms, la période de surveillance doit être prolongée (au moins jusqu'au lendemain) et jusqu'à résolution des troubles. L'apparition à tout moment d'un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré doit également conduire à une prolongation de la surveillance (au moins jusqu'au lendemain).
De très rares cas d'inversion de l'onde T ont été rapportés chez des patients traités par fingolimod. En cas d'inversion de l'onde T, le prescripteur devra s'assurer qu'il n'existe pas de signes ou symptômes d'ischémie myocardique associés. En cas de suspicion d'ischémie myocardique, il est recommandé de prendre l'avis d'un cardiologue.
En raison du risque de troubles du rythme graves, Gilenya est déconseillé chez les patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du second degré de type Mobitz II ou de degré supérieur, une maladie du sinus ou un bloc sino-auriculaire, des antécédents de bradycardie symptomatique ou de syncopes à répétition, ainsi que chez les patients ayant un allongement significatif de l'intervalle QT
(QTc > 470 ms chez la femme ou > 450 ms chez l'homme). Une bradycardie importante pouvant être mal tolérée chez les patients ayant une cardiopathie ischémique connue (y compris une angine de poitrine), une maladie cérébro-vasculaire, des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive, des antécédents d'arrêt cardiaque, une hypertension artérielle non contrôlée ou une apnée du sommeil sévère, Gilenya est déconseillé chez ces patients. Chez ces patients, un traitement par Gilenya ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels. Si un traitement par Gilenya est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant l'instauration du traitement afin de déterminer les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place lors de l'administration de la première dose et une surveillance prolongée, au moins jusqu'au lendemain, est recommandée (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Gilenya n'a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes chez des patients présentant une bradycardie. L'instauration du traitement par Gilenya entraînant une diminution de la fréquence cardiaque, Gilenya ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec ces médicaments.
L'expérience est limitée chez les patients recevant Gilenya en association avec des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques bradycardisants (comme le vérapamil, le diltiazem, ou l'ivabradine), ou d'autres médicaments susceptibles de diminuer la fréquence cardiaque (par exemple la digoxine, les anticholinestérasiques ou la pilocarpine). L'initiation d'un traitement par Gilenya étant également associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir également rubrique Effets indésirables, Bradyarythmie), l'utilisation concomitante de ces médicaments au moment de l'initiation de Gilenya peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, un traitement par Gilenya est déconseillé chez les patients recevant ces médicaments de façon concomitante (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Chez ces patients, un traitement par Gilenya ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels. Si un traitement par Gilenya est envisagé, l'avis d'un cardiologue doit être sollicité afin d'évaluer la possibilité d'une alternative par un traitement non bradycardisant avant l'instauration du traitement. Si le traitement bradycardisant ne peut être arrêté, l'avis d'un cardiologue doit être sollicité afin de définir les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place pour initier le traitement et une surveillance prolongée au moins jusqu'au lendemain est recommandée (voir également
Les effets sur la fréquence cardiaque et sur la conduction auriculo-ventriculaire peuvent survenir à nouveau lors de la réintroduction de Gilenya en fonction de la durée de l'interruption et de la durée de traitement depuis l'instauration du traitement par Gilenya. Des mesures de surveillance identiques à celles de l'administration de la première dose sont recommandées lorsque le traitement est interrompu pendant :
1 jour ou plus au cours des 2 premières semaines de traitement.
plus de 7 jours au cours des 3ème et 4ème semaines de traitement.
plus de 2 semaines après un mois de traitement.
Si l'arrêt du traitement est d'une durée inférieure à ce qui est mentionné ci-dessus, le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante comme prévu.
Dans une étude spécifique de l'intervalle QT conduite aux doses de 1,25 mg ou 2,5 mg de fingolimod à l'état d'équilibre, le traitement par fingolimod a induit un allongement de l'intervalle QTc lorsqu'un effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent, la limite supérieure de l'IC à 90 % étant ≤ 13,0 ms. Il n'y a pas de relation dose-réponse ou exposition-réponse entre le fingolimod et l'allongement de l'intervalle QTc. Il n'existe pas de signal uniforme d'une incidence accrue de valeurs en dehors des normes de l'intervalle QTc associée au traitement par fingolimod, soit absolues soit par rapport aux valeurs initiales.
La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. Dans les études sur la sclérose en plaques, il n'a pas été observé d'effet cliniquement pertinent sur l'allongement de l'intervalle QTc mais les patients à risque d'allongement de l'intervalle QT n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.
Les médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT doivent être évités chez les patients présentant des facteurs de risque pertinents comme par exemple une hypokaliémie ou un allongement congénital de l'intervalle QT.
Un effet pharmacodynamique majeur de Gilenya est la réduction dose-dépendante du taux de lymphocytes périphériques pouvant aller jusqu'à 20 à 30% de sa valeur initiale. Cela est dû à une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Avant d'instaurer le traitement par Gilenya, une numération formule sanguine (NFS) récente (réalisée au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur) doit être disponible. Des contrôles de la NFS sont également recommandés régulièrement sous traitement, à 3 mois de traitement puis au moins une fois par an ainsi qu'en présence de signes d'infection. Un taux de lymphocytes < 0,2x109/l, s'il est confirmé, doit entraîner une interruption du traitement jusqu'à normalisation, étant donné qu'au cours des études cliniques, le traitement par fingolimod était interrompu chez les patients présentant un taux de lymphocytes < 0,2x109/l.
Chez les patients présentant une infection active sévère, l'instauration du traitement par Gilenya doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection.
L'immunité des patients vis à vis de la varicelle doit être évaluée avant l'instauration du traitement par Gilenya. Il est recommandé que les patients sans antécédent de varicelle confirmé par un professionnel de santé ou sans documentation d'une vaccination complète contre le virus de la varicelle réalisent une sérologie vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV) avant l'instauration du traitement par Gilenya. Chez les patients ayant une sérologie négative, le respect du calendrier vaccinal est recommandé avant le début du traitement par Gilenya (voir rubrique Effets indésirables). L'instauration du traitement par Gilenya doit être différée d'un mois afin d'obtenir une efficacité totale de la vaccination.
Les effets de Gilenya sur le système immunitaire peuvent augmenter le risque d'infections, y compris les infections opportunistes (voir rubrique Effets indésirables). Un diagnostic et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent par conséquent être mis en place chez les patients présentant des symptômes d'infection durant le traitement. Les patients traités par Gilenya doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin tout symptôme d'infection survenant sous traitement.
L'arrêt temporaire du traitement par Gilenya doit être envisagé chez un patient qui développe une infection grave et le rapport bénéfice-risque doit être évalué avant la reprise du traitement.
Des cas isolés de méningite à cryptocoques (infection fongique) ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant des symptômes et signes compatibles avec une méningite à cryptocoques (par exemple céphalées accompagnées de troubles neuropsychiatriques tels que confusion, hallucinations, et/ou trouble de la personnalité) doivent faire l'objet d'une recherche diagnostique rapide. En cas de diagnostic de méningite à cryptocoques, le traitement par fingolimod doit être interrompu et un traitement approprié doit être initié. L'avis d'un spécialiste en infectiologie devra être recherché si la réintroduction du traitement par fingolimod est jugée nécessaire.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus avec fingolimod (voir rubrique Effets indésirables). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John-Cunningham (JCV), qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection JCV. Si une sérologie JCV est réalisée, il faut tenir compte du fait que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par fingolimod. Il faut également considérer qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV. Avant l'initiation du traitement par fingolimod, une IRM initiale de référence (habituellement de moins de 3 mois) doit être disponible. Lors des IRM de routine (en accord avec les recommandations nationales et locales), une attention doit être portée sur toute lésion évocatrice de LEMP. La réalisation d'une IRM supplémentaire peut être envisagée dans le contexte d'un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques et le traitement par fingolimod doit être interrompu jusqu'à ce que le diagnostic de LEMP soit écarté.
Après l'arrêt du traitement, l'élimination du fingolimod peut prendre jusqu'à deux mois et il convient de rester vigilant quant à l'apparition d'éventuelles infections pendant cette période. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin tout symptôme d'infection jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement.
Des cas d'œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels, apparaissant généralement au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement, ont été rapportés chez 0,5 % des patients traités par fingolimod 0,5 mg (voir rubrique Effets indésirables). Il est par conséquent recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique 3 à 4 mois après l'instauration du traitement. Si un patient présente des troubles visuels pendant le traitement, un examen du fond d'œil, incluant la macula, doit être réalisé.
Le risque d'œdème maculaire est majoré chez les patients ayant des antécédents d'uvéite et chez les patients diabétiques (voir rubrique Effets indésirables). Gilenya n'a pas été étudié chez les patients diabétiques atteints de sclérose en plaques. Chez les patients diabétiques ou ayant des antécédents d'uvéite et atteints de sclérose en plaques, il est recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique avant l'instauration du traitement, avec des évaluations de contrôle durant le traitement.
La poursuite du traitement par Gilenya chez les patients présentant un œdème maculaire n'a pas été évaluée. Il est recommandé d'interrompre le traitement par Gilenya si un patient développe un œdème maculaire. La décision de reprendre ou non le traitement par Gilenya après la résolution de l'œdème maculaire doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour le patient.
Des élévations des enzymes hépatiques, notamment l'alanine aminotransférase (ALAT) mais également la gamma glutamyltransférase (GGT) et l'aspartate aminotransaminase (ASAT), ont été rapportées chez les patients atteints de sclérose en plaques et traités par Gilenya. Dans les essais cliniques, 8,0 % des patients traités par fingolimod 0,5 mg versus 1,9 % des patients recevant le placebo ont présenté une élévation des ALAT au moins égale à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des élévations à 5 fois la LSN ont été observées chez 1,8 % des patients traités par fingolimod et 0,9 % des patients sous placebo. Dans les essais cliniques, le traitement par fingolimod était arrêté en cas d'élévation supérieure à 5 fois la LSN. Chez certains patients, l'élévation des transaminases hépatiques est réapparue à la reprise du traitement ce qui corrobore une relation avec le fingolimod. Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont survenues à n'importe quel moment au cours du traitement, bien que la majorité d'entre elles soit survenue au cours des 12 premiers mois. Les taux sériques de transaminases sont revenus à la normale dans les deux mois environ suivant l'arrêt du fingolimod.
Gilenya n'a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique préexistante sévère (classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique Contre-indications).
Chez les patients présentant une hépatite virale active, l'instauration du traitement doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection, en raison des effets immunosuppresseurs du fingolimod.
Des valeurs récentes (obtenues au cours des 6 derniers mois) des transaminases et de la bilirubine doivent être disponibles avant d'instaurer le traitement par Gilenya. En l'absence de symptômes cliniques, les transaminases hépatiques doivent être surveillées à 1, 3, 6, 9 et 12 mois de traitement et régulièrement ensuite. Une surveillance plus fréquente doit être réalisée en cas d'élévation des transaminases hépatiques au-dessus de 5 fois la limite supérieure de la normale, incluant des dosages de la bilirubine sérique et des phosphatases alcalines (PAL). Devant une élévation des transaminases hépatiques, confirmée par une répétition du dosage, au-dessus de 5 fois la limite supérieure de la normale, le traitement par Gilenya doit être interrompu et réintroduit seulement après normalisation des valeurs des transaminases hépatiques.
Chez les patients développant des symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique, comme par exemple des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, une fatigue, une anorexie ou un ictère et/ou une coloration foncée des urines, les taux d'enzymes hépatiques doivent être contrôlés et le traitement par Gilenya arrêté si une atteinte hépatique sévère est confirmée (par exemple taux de transaminases hépatiques supérieur à 5 fois la LSN et/ou élévation de la bilirubinémie). La décision de reprendre le traitement doit être fondée sur la détection ou non d'une autre cause d'atteinte hépatique et sur les bénéfices de la reprise du traitement pour le patient par rapport aux risques de récurrence du dysfonctionnement hépatique.
Bien qu'il n'existe pas de données permettant d'établir que les patients présentant une hépatopathie préexistante aient un risque accru de développer une élévation des paramètres hépatiques pendant le traitement par Gilenya, la prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de maladie hépatique significative.
Interférence avec les analyses sérologiques
Le fingolimod induisant une diminution du taux sanguin des lymphocytes par redistribution dans les organes lymphoïdes secondaires, la numération des lymphocytes périphériques ne peut pas être utilisée pour évaluer le statut des sous-groupes de lymphocytes chez un patient traité par Gilenya. En raison de la réduction du nombre de lymphocytes circulants, des volumes de sang plus importants sont nécessaires pour les analyses biologiques impliquant la mesure des cellules mononucléaires circulantes.
Effets sur la pression artérielle
Les patients présentant une hypertension non contrôlée par un traitement ont été exclus des essais cliniques menés avant la commercialisation et une prudence particulière est recommandée en cas d'administration de Gilenya chez des patients présentant une hypertension non contrôlée.
Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, les patients traités par le fingolimod 0,5 mg ont présenté une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d'environ 3 mm Hg et de la pression diastolique d'environ 1 mm Hg, détectée pour la première fois un mois environ après le début du traitement et persistant avec la poursuite du traitement. Dans l'étude contrôlée contre placebo de 2 ans, une hypertension a été rapportée comme événement indésirable chez 6,5 % des patients sous fingolimod 0,5 mg et 3,3 % des patients sous placebo. En conséquence, la pression artérielle doit être surveillée régulièrement pendant le traitement par Gilenya.
Effets sur l'appareil respiratoire
Des diminutions dose-dépendantes mineures des valeurs du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées un mois après le début du traitement par Gilenya avec stabilisation ultérieure. Gilenya doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère, une fibrose pulmonaire ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive (voir également rubrique Effets indésirables).
De rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés à la dose de 0,5 mg dans les essais cliniques et lors du suivi après commercialisation de Gilenya (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes rapportés incluaient apparition soudaine de céphalées sévères, nausées, vomissements, altération de l'état mental, troubles de la vision et crises épileptiques. Les symptômes de SEPR sont habituellement réversibles mais peuvent évoluer vers un infarctus cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un retard dans le diagnostic ainsi que le traitement peuvent entraîner des séquelles neurologiques permanentes. Si un SEPR est suspecté, le traitement par Gilenya doit être arrêté.
Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs
Il n'a pas été réalisé d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de Gilenya en relais du tériflunomide, du diméthylfumarate ou de l'alemtuzumab. En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par Gilenya, la demi-vie et le mode d'action de ces autres traitements doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et pour minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS est recommandée avant l'initiation de Gilenya afin de s'assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).
Gilenya peut généralement être initié immédiatement après l'arrêt de l'interféron ou de l'acétate de glatiramère.
En relais du diméthylfumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que la NFS retrouve sa valeur normale avant l'initiation du traitement par Gilenya.
Du fait de sa longue demi-vie, l'élimination du natalizumab dure généralement jusqu'à 2 à 3 mois après son arrêt. Le tériflunomide a également une élimination plasmatique lente. Sans une procédure d'élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques mois à 1
ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée de tériflunomide, conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une fenêtre thérapeutique d'au moins 3,5 mois. Il convient d'être prudent lors du passage d'un traitement par natalizumab ou tériflunomide à Gilenya compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire.
L'alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n'est pas recommandé d'initier un traitement par Gilenya après administration d'alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés de ce schéma thérapeutique l'emportent clairement sur les risques encourus par le patient.
La décision d'utiliser de façon prolongée un traitement concomitant par corticoïdes doit être étudiée attentivement.
Administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP450
L'association du fingolimod avec des inducteurs puissants du CYP450 doit être réalisée avec précaution. L'administration concomitante avec le millepertuis n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Des cas de carcinome basocellulaire ont été rapportés chez des patients traités par Gilenya (voir rubrique Effets indésirables). Il est nécessaire de surveiller les lésions cutanées et il est recommandé de réaliser un examen dermatologique à l'initiation, après au moins un an, puis au moins une fois par an en fonction de l'avis clinique. Si des lésions suspectes sont détectées, le patient devra être orienté vers un dermatologue.
En cas de décision d'arrêt du traitement par Gilenya, une fenêtre de 6 semaines sans traitement est nécessaire pour éliminer le fingolimod de la circulation en raison de sa demi-vie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le taux de lymphocytes revient progressivement dans les limites de la normale en un à deux mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'instauration d'autres traitements pendant cette période entraînera une exposition concomitante au fingolimod. L'administration d'immunosuppresseurs aussitôt après l'arrêt de Gilenya peut induire un effet additif sur le système immunitaire et la prudence est par conséquent recommandée.
Traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs
Les traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ne doivent pas être co-administrés en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
La prudence est également recommandée en cas de relais d'un traitement à longue durée d'action et ayant des effets immunologiques tels que le natalizumab, le tériflunomide ou la mitoxantrone (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, le traitement concomitant des poussées par une corticothérapie de courte durée n'a pas été associé à une augmentation du taux d'infections.
Les vaccinations peuvent être moins efficaces sous traitement par Gilenya et jusqu'à deux mois après son arrêt. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut exposer le patient à un risque d'infections et doit par conséquent être évitée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).
Médicaments induisant une bradycardie
Le fingolimod a été étudié en association avec l'aténolol et le diltiazem. Lors de l'administration concomitante du fingolimod avec l'aténolol dans une étude d'interaction chez le volontaire sain, une diminution supplémentaire de 15 % de la fréquence cardiaque a été observée à l'instauration du traitement par fingolimod, cet effet n'étant pas observé avec le diltiazem. Un traitement par Gilenya est déconseillé chez les patients recevant des bêta-bloquants ou d'autres médicaments susceptibles d'induire une bradycardie tels que les antiarythmiques de classe Ia et de classe III, les inhibiteurs calciques (comme l'ivabradine, le vérapamil ou le diltiazem), la digoxine, les anticholinestérasiques ou la pilocarpine, en raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Si un traitement par Gilenya est envisagé, l'avis d'un cardiologue doit être sollicité afin d'évaluer la possibilité d'une alternative par un traitement non bradycardisant ou de définir les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place pour initier le traitement ; si le traitement bradycardisant ne peut être arrêté, une surveillance prolongée au moins jusqu'au lendemain est recommandée.
Interactions pharmacocinétiques d'autres substances actives sur le fingolimod
Le fingolimod est métabolisé essentiellement par le CYP4F2. D'autres isoenzymes, par exemple le CYP3A4, peuvent également contribuer à son métabolisme, notamment en cas d'induction puissante du CYP3A4. Il n'est pas attendu que les inhibiteurs puissants des protéines de transport modifient le devenir du fingolimod. La co-administration du fingolimod avec le kétoconazole a entraîné une multiplication par 1,7 de l'exposition (ASC) au fingolimod et au phosphate de fingolimod (fingolimod-P) par l'inhibition du CYP4F2. La prudence s'impose en cas de co-administration de médicaments pouvant inhiber le CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, certains macrolides tels que la clarithromycine ou la télithromycine).
L'administration concomitante de la carbamazépine 600 mg 2 fois par jour à l'état d'équilibre et d'une dose unique de fingolimod 2 mg a entrainé une diminution de l'ASC du fingolimod et de son métabolite d'environ 40%. D'autres inducteurs enzymatiques puissants du CYP3A4, comme par exemple la rifampicine, le phénobarbital, la phénytoïne, l' éfavirenz et le millepertuis, peuvent entrainer une diminution d'au moins autant de l'ASC du fingolimod et de son métabolite. Leur administration concomitante doit être réalisée avec précaution en raison de la diminution potentielle de l'efficacité. L'administration concomitante avec le millepertuis n'est cependant pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Interactions pharmacocinétiques du fingolimod avec d'autres substances actives
Il est peu probable que le fingolimod interagisse avec les substances actives qui sont éliminées essentiellement par les isoenzymes du CYP450 ou par les substrats des principales protéines de transport.
La co-administration du fingolimod avec la ciclosporine n'a pas induit de modification de l'exposition à la ciclosporine ou au fingolimod. Il n'est donc pas attendu que le fingolimod modifie la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4.
L'administration concomitante de fingolimod avec des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) n'a entraîné aucune modification de l'exposition aux contraceptifs oraux. Il n'a pas été réalisé d'études d'interactions avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs, mais il n'est pas attendu d'effet du fingolimod sur l'exposition à ces contraceptifs.
L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude clinique contrôlée contre placebo de 2 ans au cours de laquelle 854 patients ont été traités par fingolimod (placebo, n = 418). L'étude D2309 (FREEDOMS II) était une étude clinique contrôlée contre placebo de 2 ans au cours de laquelle 728 patients atteints de sclérose en plaques ont été traités par fingolimod (placebo : 355). Dans les données regroupant ces deux études, les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant Gilenya 0,5 mg ont été des infections, un œdème maculaire et un bloc auriculo-ventriculaire transitoire à l'instauration du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10 %) avec Gilenya 0,5 mg ont été : une grippe, une sinusite, des céphalées, une diarrhée, des dorsalgies, une élévation des enzymes hépatiques et une toux. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec Gilenya 0,5 mg ayant entraîné une interruption du traitement ont été des élévations des ALAT (2,2 %). Dans l'étude D2302 (TRANSFORMS), une étude d'un an conduite chez 849 patients traités par fingolimod dans laquelle l'interféron bêta-1a était le traitement comparateur, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux rapportés dans les études contrôlées contre placebo, en prenant en compte les durées d'études différentes.
Les effets indésirables rapportés avec Gilenya 0,5 mg dans les études D2301 (FREEDOMS) et D2309 (FREEDOMS II) sont présentés ci-dessous. Les fréquences ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare
(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections à Herpes virus Bronchite
angio-œdème à l'initiation du traitement
Eczéma Alopécie
glutamyltransférase, aspartate aminotransaminase)
** LEMP et infections à cryptocoques (incluant des cas isolés de méningites à cryptocoques) ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, 0,5 % des patients traités à la dose recommandée de 0,5 mg et 1,1 % des patients traités à la dose supérieure de 1,25 mg ont développé un œdème maculaire. La majorité des cas est survenue au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement.
Certains patients présentaient une vision trouble ou une baisse d'acuité visuelle, mais d'autres étaient asymptomatiques et le diagnostic a été établi lors d'un examen ophtalmologique de routine. En général, l'œdème maculaire a régressé ou s'est résorbé spontanément après l'arrêt de Gilenya. Le risque de récidive après une nouvelle exposition n'a pas été évalué.
L'incidence de l'œdème maculaire est plus élevée chez les patients atteints de sclérose en plaques ayant des antécédents d'uvéite (17 % versus 0,6 % chez les patients sans antécédent d'uvéite).
Gilenya n'a pas été étudié chez des patients atteints de sclérose en plaques et de diabète, une maladie associée à un risque accru d'œdème maculaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lors des études cliniques en transplantation rénale dans lesquelles des patients diabétiques avaient été inclus, le traitement par fingolimod 2,5 mg et 5 mg a entraîné une multiplication par 2 de l'incidence de l'œdème maculaire.
Depuis la commercialisation, des cas isolés d'événements d'apparition retardée, dont un cas d'asystolie transitoire et un décès inexpliqué, sont survenus dans les 24 heures suivant la première prise. Ces cas ont été biaisés par la présence de traitements concomitants et/ou des pathologies pré- existantes. La relation de causalité entre Gilenya et ces événements est incertaine.
Des diminutions dose-dépendantes mineures des valeurs du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées un mois après le début du traitement par Gilenya et sont ensuite restées stables. A 24 mois, la diminution en pourcentage du VEMS théorique par rapport aux valeurs initiales a été de 2,7 % sous fingolimod
0,5 mg et de 1,2 % sous placebo, différence qui a disparu après arrêt du traitement. Les diminutions de la DLCO à 24 mois ont été de 3,3 % sous fingolimod 0,5 mg et 2,7 % sous placebo.
Des doses uniques allant jusqu'à 80 fois la dose recommandée (0,5 mg) ont été bien tolérées chez des volontaires sains. A la dose de 40 mg, 5 des 6 sujets ont rapporté une oppression ou une gêne thoracique légère cliniquement compatible avec une réactivité des petites voies aériennes.
Le fingolimod peut induire une bradycardie dès l'initiation du traitement. La diminution de la fréquence cardiaque apparait généralement dans l'heure suivant l'administration de la première dose et est particulièrement marquée au cours des 6 premières heures. L'effet chronotrope négatif de Gilenya persiste au-delà de 6 heures et s'atténue progressivement au cours des jours de traitement suivants (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour plus d'informations). Des cas de ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire, avec des cas isolés de blocs auriculo-ventriculaires complets, transitoires et spontanément résolutifs ont été rapportés (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).
Si le surdosage a lieu lors d'une première exposition à Gilenya, il est important de placer les patients sous surveillance électrocardiographique continue (en temps réel) et de mesurer la fréquence cardiaque et la pression artérielle toutes les heures, au moins au cours des 6 premières heures (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
De plus, si après 6 heures la fréquence cardiaque est < 45 bpm ou si on observe à l'ECG réalisé 6 heures après la première dose l'apparition d'un bloc auriculo-ventriculaire du second degré ou de degré supérieur ou si l'intervalle QTc est ≥ 500 ms, la période de surveillance doit être prolongée au moins jusqu'au lendemain et jusqu'à résolution des troubles. L'apparition à tout moment d'un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré doit également conduire à une prolongation de la surveillance jusqu'au lendemain.
Le fingolimod ne peut pas être éliminé par dialyse ou par échange plasmatique.
Autres médicaments à base de Fingolimod
GILENYA 0,5MG GELULE 28