Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/olysio-150mg-gelule-28-230021
Timestamp: 2020-03-29 05:49:32+00:00
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OLYSIO 150MG GELULE 28 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
La dose recommandée d'OLYSIO est d'une gélule de 150 mg une fois par jour, à prendre avec de la nourriture.
OLYSIO doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'HCC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Lorsqu'un traitement par OLYSIO en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine est envisagé chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a, les patients doivent être testés à la recherche du polymorphisme NS3 Q80K avant l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Le(s) médicament(s) co-administré(s) et la durée du traitement recommandés pour les associations thérapeutiques avec OLYSIO sont indiqués dans les tableaux 1 et 2.
Tableau 1: Durée de traitement recommandée pour l'association thérapeutique
d'OLYSIO avec le sofosbuvir avec ou sans ribavirine chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 4
12 semaines d'OLYSIO + sofosbuvir
Patients avec cirrhose1
24 semaines d'OLYSIO + sofosbuvir
12 semaines d'OLYSIO + sofosbuvir + ribavirine2
12 semaines d'OLYSIO + sofosbuvir (sans ribavirine)
peuvent être envisagées chez les patients pour lesquels le risque de progression clinique de la maladie est considéré comme faible et pour lesquels des options de re-traitement ultérieur existent (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi and Propriétés pharmacodynamiques)
1 Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a avec cirrhose, la recherche du polymorphisme Q80K peut être envisagée avant l'initiation du traitement par OLYSIO en association au sofosbuvir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
2 La dose journalière de ribavirine est fonction du poids (< 75 kg = 1 000 mg et > 75 kg = 1 200 mg) et administrée en deux prises séparées par voie orale avec de la nourriture ; se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.
Tableau 2 : Durée de traitement recommandée pour l'association thérapeutique d'OLYSIO avec le peg-interféron alfa et la ribavirinel chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 4
Patients naïfs de traitement et rechuteurs à un précédent traitement2
avec ou sans cirrhose, qui ne sont pas co-infectés par le VIH
Le traitement par OLYSIO doit être instauré en association au peg-interféron alfa + ribavirine et administré pendant 12 semaines suivies de 12 semaines supplémentaires de peg- interféron alfa + ribavirine
48 semaines3
Le traitement par OLYSIO doit être instauré en association
au peg-interféron alfa + ribavirine et administré pendant
12 semaines suivies de 36 semaines supplémentaires de peg- interféron alfa + ribavirine
Patients non-répondeurs à un précédent traitement (dont répondeurs partiels et nuls)2
avec ou sans cirrhose, avec ou sans co-infection par le VIH
au peg-interféron alfa + ribavirine et administré pendant 12 semaines suivies de 36 semaines supplémentaires de peg- interféron alfa + ribavirine
1 Lorsqu'un traitement par OLYSIO en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine est envisagé chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a, la recherche du polymorphisme NS3 Q80K doit être réalisée avant l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
2 Après un précédent traitement par interféron (pégylé ou non pégylé), avec ou sans ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
3 Durée de traitement recommandée sous réserve que le patient ne correspond pas aux règles d'arrêt (voir tableau 3).
Se reporter au tableau 3 concernant les règles d'arrêt de traitement en fonction des taux d'ARN du VHC aux semaines 4, 12 et 24 pour les patients traités par OLYSIO, peg-interféron alfa et ribavirine.
Arrêt du traitement chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante
OLYSIO en association au sofosbuvir
OLYSIO en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
Comme il est peu probable que les patients présentant une réponse virologique insuffisante sous traitement parviennent à une réponse virologique soutenue (RVS), l'arrêt du traitement est recommandé chez ces patients. Les seuils des taux d'ARN du VHC qui conduisent à l'arrêt du traitement (c'est-à-dire les règles d'arrêt du traitement) sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Règles d'arrêt du traitement chez les patients recevant OLYSIO en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine ayant une réponse virologique insuffisante sous traitement
Arrêter le traitement par OLYSIO, peg-interféron alfa et
Arrêter le traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (le
≥ 25 UI/mL1
traitement par OLYSIO est terminé à la semaine 12)
1 Une réévaluation du taux d'ARN du VHC est recommandée en cas de taux ≥ 25 UI/mL après un taux précédemment indétectable afin de confirmer les valeurs du taux d'ARN du VHC avant l'arrêt du traitement contre le VHC.
Si des effets indésirables, potentiellement liés aux médicaments associés à OLYSIO pour le traitement de l'HCC, nécessitent une adaptation posologique ou une interruption du (des) médicament(s), il convient de se reporter aux instructions présentées dans les Résumés des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
En cas d'arrêt définitif des autres médicaments utilisés en association avec OLYSIO dans le traitement de l'HCC, quelle qu'en soit la raison, OLYSIO doit également être arrêté. Lorsque la ribavirine est ajoutée à l'association OLYSIO et sofosbuvir et que la ribavirine doit être arrêtée, le traitement par OLYSIO associé au sofosbuvir sans ribavirine peut être poursuivi (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Aucune adaptation posologique d'OLYSIO n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A).
OLYSIO n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en fonction de l'origine ethnique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Co-infection VHC/Virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)
Aucune adaptation posologique d'OLYSIO n'est nécessaire chez les patients présentant une coinfection VHC/VIH-1 (voir rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).
OLYSIO en association au sofosbuvir : les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 doivent être traités pendant la même durée que les patients infectés par le VHC seul.
OLYSIO en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine : les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 doivent être traités pendant la même durée que les patients infectés par le VHC seul, à l'exception des patients co-infectés cirrhotiques qui doivent recevoir 12 semaines de traitement par OLYSIO associé au peg-interféron alfa et à la ribavirine suivies de 36 semaines de traitement par peg- interféron alfa et ribavirine (durée totale de traitement de 48 semaines).
Prescription réservée aux spécialistes et services hépatologie/gastro-entérologie, infectiologie et médecine interne.
Ce médicament ne nécéssite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
Chez le rongeur, le siméprévir a entrainé des effets toxiques sur le foie, le pancréas et le tractus gastro- intestinal. L'administration chez l'animal a donné des expositions similaires (chez le chien) ou plus faibles (chez le rat) que celles observées chez l'Homme à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour. Chez le chien, le siméprévir a été associé à une nécrose hépatocellulaire multifocale réversible associée à une augmentation des taux d'ALAT, ASAT, phosphatases alcalines et/ou bilirubine. Cet effet a été observé à des expositions systémiques 11 fois plus importantes que celles obtenues chez l'Homme à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour.
Le siméprévir in vitro a été très légèrement irritant pour les yeux. In vitro, le siméprévir a induit une réponse phototoxique sur les fibroblastes BALB/c 3T3 après exposition aux UVA, en présence et en l'absence de suppléments protéiques. Le siméprévir n'a pas provoqué d'irritation cutanée chez le lapin et il est peu probable qu'il provoque une sensibilisation de la peau.
Chez l'animal, le siméprévir n'a entrainé aucun effet indésirable sur les fonctions vitales (cardiaques, respiratoires et du système nerveux central).
Dans une série d'études in vitro et in vivo, le siméprévir n'a pas été génotoxique. Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le siméprévir.
Les études menées chez le rat n'ont pas révélé d'effet significatif sur la fertilité, le développement embryo-fœtal ou le développement pré- et postnatal, à aucune des doses testées (correspondant à une exposition systémique chez le rat similaire ou inférieure à celle observée chez l'Homme à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour). Chez la souris, à des expositions 4 fois supérieures à celles observées chez l'Homme à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour, une augmentation du nombre de côtes et un retard à l'ossification ont été observés.
Chez les rates gestantes, les concentrations de siméprévir dans le placenta, le foie fœtal et le fœtus étaient inférieures à celles observées dans le sang. Après administration à des rates allaitantes, le siméprévir a été détecté dans le plasma des rats allaités, probablement en raison de l'excrétion du siméprévir dans le lait maternel.
Le siméprévir est une substance classée comme PBT (persistante, bioaccumulable et toxique) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments co-prescrits avant l'instauration d'un traitement par OLYSIO. Les mises en garde et précautions d'emploi relatives à ces médicaments sont également applicables lorsqu'ils sont utilisés en association avec OLYSIO.
Décompensation hépatique et insuffisance hépatique
Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, dont des cas mortels, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par OLYSIO en association au peg- interféron alfa et à la ribavirine et en association au sofosbuvir. Bien qu'il soit difficile d'établir une causalité du fait de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut pas être exclu.
Par conséquent, chez les patients à haut risque de décompensation hépatique ou d'insuffisance hépatique, la fonction hépatique doit être surveillée avant et, dès que cliniquement approprié, pendant le traitement par OLYSIO en association.
OLYSIO n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh de classe B ou C) (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).
Des cas de bradycardie ont été observés avec OLYSIO en association au sofosbuvir lors de la co- administration avec l'amiodarone. Le mécanisme n'est pas établi.
Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital, par conséquent l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par OLYSIO en association au sofosbuvir qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.
Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par OLYSIO en association ausofosbuvir. Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant 48 heures en milieu hospitalier adapté.
Compte tenu de la longue demi-vie d'élimination de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par OLYSIO en association au sofosbuvir.
Tous les patients traités par OLYSIO en association au sofosbuvir et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.
Recherche d'un polymorphisme NS3 Q80K avant traitement chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a
Chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a avec cirrhose, la recherche de la présence d'un polymorphisme NS3 Q80K peut être envisagée avant l'initiation du traitement par OLYSIO en association au sofosbuvir (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a sans cirrhose, l'efficacité du siméprévir en association au sofosbuvir, à la durée de traitement recommandée de 12 semaines, n'a pas été impactée par la présence du polymorphisme NS3 Q80K (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
La recherche de la présence d'un polymorphisme Q80K chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a est fortement recommandée lorsqu'un traitement par OLYSIO en association au peg- interféron alfa et à la ribavirine est envisagé. Une alternative thérapeutique doit être envisagée chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a présentant un polymorphisme Q80K ou lorsque le test n'est pas disponible.
OLYSIO doit être co-administré avec d'autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, les bénéfices sont supérieurs aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante d'OLYSIO et du télaprevir ou du bocéprevir.
Une résistance croisée avec ces inhibiteurs de la protéase du VHC est attendue et donc leur co- administration est déconseillée (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Dans les études cliniques, les patients randomisés dans le groupe siméprévir en association au peg- interféron alfa-2b et à la ribavirine ont obtenu des taux de RVS12 plus faibles et ont également présenté plus fréquemment un échappement virologique et une rechute virologique comparativement aux patients traités par siméprévir en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou un décès chez le fœtus exposé. Par conséquent, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Examens biologiques pendant le traitement par OLYSIO, peg-interféron alfa et ribavirine Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12 et dès que cliniquement
approprié (voir également les recommandations relatives à la durée du traitement et aux règles d'arrêt du traitement ; rubrique Posologie et mode d'administration). Il est recommandé d'utiliser une méthode quantitative sensible pour le suivi des taux d'ARN du VHC au cours du traitement.
Sur la base des données intermédiaires d'une étude de phase 2 en cours chez des patients après transplantation hépatique infectés par le VHC, la co-administration d'OLYSIO avec la ciclosporine n'est pas recommandée car elle conduit à une augmentation significative de l'exposition au siméprévir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
La principale enzyme impliquée dans la biotransformation du siméprévir est le CYP3A4 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et d'autres médicaments peuvent avoir des effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du siméprévir par l'intermédiaire du CYP3A4. La co-administration d'OLYSIO avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter significativement l'exposition plasmatique au siméprévir, alors que la co-administration avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut diminuer significativement l'exposition plasmatique au siméprévir et conduire à une perte d'efficacité (voir tableau 4). Par conséquent, la co-administration d'OLYSIO avec des inhibiteurs ou inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée.
Le transport hépatique du siméprévir s'effectue par l'intermédiaire de l'OATP1B1/3. Les inhibiteurs de l'OATP1B1/3 tels que l'eltrombopag ou le gemfibrozil peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du siméprévir.
Le siméprévir inhibe légèrement l'activité du CYP1A2 et l'activité du CYP3A4 intestinal, alors qu'il ne modifie pas l'activité du CYP3A4 hépatique. La co-administration d'OLYSIO avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir tableau 4). Le siméprévir n'a pas d'effet sur les CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 in vivo.
Le siméprévir inhibe les transporteurs OATP1B1/3, P-gp et BCRP. La co-administration d'OLYSIO avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs OATP1B1/3, P-gp et BCRP peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir tableau 4).
Etant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec OLYSIO, une surveillance étroite de l'INR (International Normalized Ratio) est recommandée.
Les interactions établies et théoriques entre le siméprévir et certains médicaments sont décrites dans le tableau 4 (les rapports des moyennes des moindres carrés avec intervalles de confiance à 90 % (IC 90 %) sont présentés, une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution par le symbole « ↓ », l'absence de changement par le symbole « ↔ »). Sauf mention contraire, les études d'interactions ont été effectuées chez des adultes sains à la posologie recommandée de 150 mg de siméprévir une fois par jour.
Tableau 4 : Interactions et recommandations posologiques avec d'autres médicaments
Effet sur les concentrations médicamenteuses Rapports des moyennes des moindres carrés (IC 90 %)
Recommandation pour la co- administration
caféine Cmax 1,12 (1,06-1,19) ↔ caféine Cmin non étudiée
digoxine Cmax 1,31 (1,14-1,51) ↑ digoxine Cmin non étudiée
Non étudié. De faibles augmentations des concentrations d'amiodarone peuvent être attendues lorsque l'amiodarone est administrée par voie orale.
L'inhibition du CYP3A4 par l'amiodarone peut entraîner de faibles augmentations des concentrations du siméprévir.
Traitement ne contenant pas de sofosbuvir :
Des précautions sont nécessaires et un suivi des concentrations de l'amiodarone et/ou une surveillance clinique (ECG etc.) sont recommandés lors d'une administration par voie orale.
Traitement contenant du sofosbuvir : N'utiliser que si aucun traitement alternatif n'est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration de ce médicament avec OLYSIO en association avec le sofosbuvir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Disopyramide Flécaïnide Mexilétine Propafénone Quinidine
Warfarine et autres
Warfarine 10 mg :
S-warfarine Cmax 1,00 (0,94-1,06) ↔ S-warfarine Cmin non étudiée
Bien qu'aucune
modification de la pharmacocinétique de la warfarine ne soit attendue, une surveillance étroite de l'INR est recommandée avec tous les antivitamines K.
Ceci est lié aux modifications potentielles de la fonction hépatique pendant le traitement avec OLYSIO.
Oxcarbazépine Phénobarbital Phénytoïne
Non étudié. Des diminutions significatives des
concentrations plasmatiques du siméprévir sont attendues.
de co-administrer OLYSIO avec ces antiépileptiques car la co-administration peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'OLYSIO.
siméprévir ASC 0,75 (0,68-0,83) 
siméprévir Cmax 0,80 (0,71-0,89) 
siméprévir Cmin 0,68 (0,59-0,79) 
Non étudié. L'astémizole et la terfénadine peuvent provoquer une arythmie cardiaque. De faibles
augmentations des concentrations de ces antihistaminiques peuvent survenir.
La co-administration d'OLYSIO et de
l'astémizole ou de la terfénadine n'est pas recommandée.
Antibiotiques - macrolides (administration systémique)
Non étudié. Compte-tenu des modalités d'élimination de l'azithromycine, aucune
interaction n'est attendue entre l'azithromycine et le siméprévir.
500 mg trois fois par jour
érythromycine ASC 1,90 (1,53-2,36) 
érythromycine Cmax 1,59 (1,23-2,05) 
érythromycine Cmin 3,08 (2,54-3,73) 
siméprévir ASC 7,47 (6,41-8,70) 
siméprévir Cmax 4,53 (3,91-5,25) 
siméprévir Cmin 12,74 (10,19-15,93) 
Kétoconazole* Posaconazole
Non étudié. Des augmentations significatives des
d'OLYSIO et de l'itraconazole, du kétoconazole ou du posaconazole par voie systémique n'est pas recommandée.
d'OLYSIO et du fluconazole ou du voriconazole par voie systémique n'est pas recommandée.
rifampicine Cmax 0,92 (0,80-1,07) ↔ rifampicine Cmin non étudiée
25-désacétyl-rifampicine ASC 1,24 (1,13-1,36) 
25-désacétyl-rifampicine Cmax 1,08 (0,98-1,19)
25-désacétyl-rifampicine Cmin non étudiée siméprévir ASC 0,52 (0,41-0,67) 
siméprévir Cmax 1,31 (1,03-1,66) 
siméprévir Cmin 0,08 (0,06-0,11) 
Il n'est pas recommandé de co-administrer
OLYSIO avec la rifampicine car la co- administration peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'OLYSIO.
Il n'est pas recommandé de co-administrer OLYSIO avec la
rifabutine ou la rifapentine car la co- administration peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'OLYSIO.
dextrorphane Cmax 1,03 (0,93-1,15) ↔ dextrorphane Cmin non étudiée
Bépridil Diltiazem Félodipine Nicardipine Nifédipine Nisoldipine Vérapamil
concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques peuvent survenir lorsqu'ils sont administrés par voie orale.
Des précautions sont
nécessaires et une surveillance clinique des patients est recommandée lorsque les inhibiteurs calciques sont administrés par voie orale.
OLYSIO avec la dexaméthasone systémique car la coadministration peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'OLYSIO.
Budésonide Fluticasone
Hydroxyde d'aluminium ou de magnésium Carbonate de calcium
oméprazole ASC 1,21 (1,00-1,46) 
oméprazole Cmax 1,14 (0,93-1,39) 
Dexlansoprazole Ésoméprazole Lansoprazole Pantoprazole Rabéprazole
daclatasvir ASC 1,96 (1,84-2,10) 
daclatasvir Cmax 1,50 (1,39-1,62) 
daclatasvir Cmin 2,68 (2,42-2,98) 
siméprévir ASC 1,44 (1,32-1,56) 
siméprévir Cmax 1,39 (1,27-1,52) 
siméprévir Cmin 1,49 (1,33-1,67) 
Aucune adaptation posologique du
daclatasvir ou d'OLYSIO n'est nécessaire.
lédipasvir ASC 1,92 (1,77-2,07) ↑
lédipasvir Cmax 1,81 (1,69-2,94) ↑ lédipasvir Cmin non étudié siméprévir ASC 2,69 (2,44-2,96) ↑
siméprévir Cmax 2,61 (2,34-2,86) ↑ siméprévir Cmin non étudié
Les concentrations du lédipasvir et du
siméprévir augmentent lorsque le siméprévir est co-administré avec le lédipasvir.
sofosbuvir ASC 3,16 (2,25-4,44) 
sofosbuvir Cmax 1,91 (1,26-2,90) 
GS-331007 Cmax 0,69 (0,52-0,93) 
GS-331007 Cmin non étudiée siméprévir ASC 0,94 (0,67-1,33) ↔
siméprévir Cmax 0,96 (0,71-1,30) ↔ siméprévir Cmin non étudiée
l'exposition au sofosbuvir observée dans la sous-étude pharmacocinétique n'est pas cliniquement significative.
d'OLYSIO et du chardon-Marie n'est pas recommandée.
Il n'est pas recommandé de co-administrer OLYSIO avec des produits contenant du millepertuis car la co- administration peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'OLYSIO.
Non étudié. Aucune interaction médicamenteuse
cliniquement significative n'est attendue.
posologique n'est nécessaire pour l'un ou l'autre médicament en cas de co-administration d'OLYSIO et de maraviroc.
raltégravir ASC 1,08 (0,85-1,38) 
raltégravir Cmin 1,14 (0,97-1,36) 
siméprévir Cmin 0,86 (0,75-0,98) 
siméprévir ASC 0,29 (0,26-0,33) 
siméprévir Cmax 0,49 (0,44-0,54) 
siméprévir Cmin 0,09 (0,08-0,12) 
Il n'est pas recommandé de co-administrer OLYSIO avec l'éfavirenz car la co- administration peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'OLYSIO.
rilpivirine Cmin 1,25 (1,16-1,35) 
siméprévir Cmax 1,10 (0,97-1,26) 
siméprévir Cmin 0,96 (0,83-1,11) ↔
(Delavirdine Étravirine Névirapine)
Non étudié. Des modifications des concentrations
plasmatiques du siméprévir sont attendues.
d'OLYSIO et de la delavirdine, de l'étravirine ou de la névirapine n'est pas recommandée.
ténofovir Cmax 1,19 (1,10-1,30) 
ténofovir Cmin 1,24 (1,15-1,33) 
siméprévir ASC 0,86 (0,76-0,98) 
siméprévir Cmax 0,85 (0,73-0,99) 
siméprévir Cmin 0,93 (0,78-1,11) 
Autres INTI (Abacavir,
Didanosine, Emtricitabine, Lamivudine, Stavudine, Zidovudine)
darunavir ASC 1,18 (1,11-1,25) 
darunavir Cmin 1,31 (1,13-1,52) 
ritonavir ASC 1,32 (1,25-1,40) 
ritonavir Cmax 1,23 (1,14-1,32) 
ritonavir Cmin 1,44 (1,30-1,61) 
siméprévir ASC 2,59 (2,15-3,11) *
siméprévir Cmax 1,79 (1,55-2,06) *
siméprévir Cmin 4,58 (3,54-5,92) *
d'OLYSIO et du darunavir/ritonavir n'est pas recommandée.
siméprévir ASC 7,18 (5,63-9,15) 
siméprévir Cmax 4,70 (3,84-5,76) 
siméprévir Cmin 14,35 (10,29-20,01) 
Autres IP du VIH boostés ou non par le ritonavir (Atazanavir, (Fos)amprénavir, Lopinavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Tipranavir)
rosuvastatine ASC 2,81 (2,34-3,37) 
rosuvastatine Cmax 3,17 (2,57-3,91) 
(inhibition des transporteurs OATP1B1/3, BCPR)
Lors de la co-
administration avec OLYSIO, adapter avec précaution la posologie de la rosuvastatine, et utiliser la dose la plus faible nécessaire tout en surveillant la tolérance.
Pitavastatine Pravastatine
Non étudié. Des augmentations des concentrations plasmatiques de la pitavastatine et
de la pravastatine sont attendues. (inhibition du transporteur OATP1B1/3)
Lors de la co- administration avec
OLYSIO, adapter avec précaution la posologie de la pitavastatine et de la pravastatine, et utiliser la dose la plus faible nécessaire tout en surveillant la tolérance.
atorvastatine ASC 2,12 (1,72-2,62) 
atorvastatine Cmax 1,70 (1,42-2,04) 
2-OH-atorvastatine ASC 2,29 (2,08-2,52) 
2-OH-atorvastatine Cmax 1,98 (1,70-2,31) 
(inhibition du transporteur OATP1B1/3 et/ou du CYP3A4)
Lors de la co- administration avec OLYSIO, adapter avec précaution la posologie de l'atorvastatine, et utiliser la dose la plus faible nécessaire tout en surveillant la tolérance.
simvastatine ASC 1,51 (1,32-1,73) 
simvastatine Cmax 1,46 (1,17-1,82)  simvastatine Cmin non étudiée simvastatine acide ASC 1,88 (1,63-2,17)  simvastatine acide Cmax 3,03 (2,49-3,69)  simvastatine acide Cmin non étudiée
Lors de la co- administration avec OLYSIO, adapter avec précaution la posologie de la simvastatine, et utiliser la dose la plus faible nécessaire tout en surveillant la tolérance.
Non étudié. Des augmentations des concentrations plasmatiques de la lovastatine sont
OLYSIO, adapter avec précaution la posologie de la lovastatine, et utiliser la dose la plus faible nécessaire tout en surveillant la tolérance.
Éthinylestradiol et
0,035 mg une fois par jour /1 mg une fois par jour
éthinylestradiol Cmax 1,18 (1,09-1,27) 
noréthindrone Cmin 1,24 (1,13-1,35) 
Dose adaptée à chaque patient4
ciclosporine ASC 1,19 (1,13-1,26) 
ciclosporine Cmax 1,16 (1,07-1,26)  ciclosporine Cmin non étudiée siméprévir ASC 5,81 (3,56-9,48) 5
siméprévir Cmax 4,74 (3,12-7,18) 5
siméprévir Cmin non étudié5
(inhibition de l'OATP1B1/3, de la P-gp et du CYP3A par la ciclosporine)
d'OLYSIO avec la ciclosporine n'est pas recommandée.
tacrolimus ASC 0,83 (0,59-1,16) 
tacrolimus Cmax 0,76 (0,65-0,90)  tacrolimus Cmin non étudiée siméprévir ASC 1,85 (1,18-2,91) 6
siméprévir Cmax 1,79 (1,22-2,62) 6
siméprévir Cmin non étudié6
(inhibition de l'OATP1B1 par le tacrolimus)
nécessaire pour l'un ou l'autre médicament quand OLYSIO est co- administré avec le tacrolimus. Une surveillance des concentrations sanguines de tacrolimus est recommandée.
Non étudié. Une légère augmentation ou
diminution des concentrations plasmatiques du sirolimus peut se produire.
concentrations sanguines de sirolimus est recommandée.
Méthadone7
R(-) méthadone Cmax 1,03 (0,97-1,09) ↔ R(-) méthadone Cmin 1,02 (0,93-1,12) ↔
Buprénorphine Naloxone
Non étudié. De faibles augmentations des concentrations des inhibiteurs de la PDE-5
nécessaire en cas de co- administration d'OLYSIO avec des doses de sildénafil, vardénafil, ou tadalafil indiqués pour le traitement des troubles de l'érection.
Oral : 0,075 mg/kg Intraveineux : 0,025 mg/kg
midazolam ASC 1,45 (1,35-1,57) 
midazolam Cmax 1,31 (1,19-1,45) 
midazolam ASC 1,10 (0,95-1,26) 
midazolam Cmax 0,78 (0,52-1,17) 
plasmatiques du midazolam après une administration intraveineuse sont restées inchangées puisque le siméprévir n'inhibe pas le CYP3A4 hépatique.
Des précautions sont nécessaires en cas de
co-administration de ce médicament à indice thérapeutique étroit et d'OLYSIO par voie orale.
Cette étude d'interaction a été effectuée à une dose supérieure à la dose recommandée pour le siméprévir évaluant l'effet
maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose recommandée de 150 mg de siméprévir une fois par jour.
Comparaison fondée sur les témoins historiques. L'interaction entre le siméprévir et le médicament a été évaluée lors d'une sous-étude pharmacocinétique d'une étude de phase 2 menée chez 22 patients infectés par le VHC.
La dose du siméprévir dans cette étude d'interaction était de 50 mg en co-administration avec le darunavir/ritonavir,
comparativement à 150 mg dans le groupe de traitement par siméprévir seul.
Dose adaptée à chaque patient à la libre appréciation du médecin, selon la pratique clinique locale.
Comparaison basée sur des témoins historiques. Données intermédiaires issues d'une étude de phase 2 chez 9 patients après transplantation hépatique infectés par le VHC.
Comparaison basée sur des témoins historiques. Données intermédiaires issues d'une étude de phase 2 chez 11 patients après transplantation hépatique infectés par le VHC.
L'interaction entre le siméprévir et le médicament a été évaluée dans une étude pharmacocinétique chez des adultes présentant une dépendance aux opioïdes sous traitement d'entretien stable par méthadone.
Kétoconazole : en attente d'une prochaine classification ATC
Le profil de sécurité global du siméprévir est basé sur les données des 580 patients infectés par un VHC de génotype 1 ayant reçu du siméprévir en association au sofosbuvir avec ou sans ribavirine (données compilées de l'étude clinique de phase 2 HPC2002 et des études cliniques de phase 3 HPC3017 et HPC3018) et des 1 486 patients infectés par un VHC de génotype 1 qui ont reçu du siméprévir (ou placebo) en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (données compilées des études cliniques de phase 2 C205 et C206 et des études cliniques de phase 3 C208, C216 et HPC3007).
Le profil de sécurité du siméprévir est comparable chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 et de génotype 1, qu'il soit administré en association au sofosbuvir ou en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.
Siméprévir en association au sofosbuvir
Le profil de sécurité du siméprévir en association au sofosbuvir chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, avec ou sans cirrhose, est basé sur les données compilées de l'étude de phase 2 HPC2002 et des études de phase 3 HPC3017 et HPC3018 qui incluaient 472 patients ayant reçu du siméprévir associé au sofosbuvir sans ribavirine (155, 286 et 31 patients ont reçu respectivement 8, 12 ou 24 semaines de traitement) et 108 patients ayant reçu du siméprévir associé au sofosbuvir avec ribavirine (54 patients ont reçu 12 semaines de traitement et 54 patients ont reçu 24 semaines).
La majorité des effets indésirables rapportés étaient de sévérité de grade 1. Les effets indésirables de grade 2 et 3 ont été rapportés respectivement chez 3,5% (n = 10) et 0,3% (n = 1) des patients ayant reçu 12 semaines de siméprévir associé au sofosbuvir ; aucun effet indésirable de grade 4 n'a été rapporté. Chez les patients ayant reçu 24 semaines de siméprévir associé au sofosbuvir, aucun effet indésirable de grade 2 ou 3 n'a été rapporté ; un patient (3,2%) a présenté un effet indésirable de grade 4 (« bilirubine sanguine augmentée »). Aucun effet indésirable grave n'a été rapporté.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥ 5% après 12 ou 24 semaines de traitement) étaient : éruption cutanée, prurit, constipation et réaction de photosensibilité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Un patient dans le groupe traité pendant 12 semaines (0,3%) a arrêté le traitement en raison d'effets indésirables et aucun des patients du groupe traité pendant 24 semaines.
Siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
Le profil de sécurité du siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 est basé sur les données compilées des études de phase 2 et des études de phase 3 C205, C206, C208, C216 et HPC3007 qui incluaient 924 patients ayant reçu du siméprévir à une dose de 150 mg une fois par jour pendant 12 semaines et 540 patients ayant reçu le placebo avec du peg-interféron alfa et de la ribavirine.
Dans les données de sécurité compilées des études de phase 3, la majorité des effets indésirables rapportés pendant le traitement de 12 semaines par le siméprévir étaient de sévérité de grade 1 à 2. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 3,1 % des patients ayant reçu du siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, versus 0,5 % des patients ayant reçu le placebo en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine. Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 0,3 % des patients traités par le siméprévir (2 événements de photosensibilité ayant conduit à une hospitalisation) et aucun chez les patients ayant reçu le placebo en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.
Au cours des 12 premières semaines de traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 5 %) ont été des nausées, une éruption cutanée, un prurit, une dyspnée, une bilirubine sanguine augmentée et une réaction de photosensibilité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Un arrêt du siméprévir en raison d'effets indésirables est survenu chez 0,9 % des patients ayant reçu du siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.
Les effets indésirables du siméprévir en association au sofosbuvir ou en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine rapportés chez les patients adultes infectés par un VHC de génotype 1 sont répertoriés dans le tableau 5. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et par fréquence : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000).
Tableau 5 : Effets indésirables identifiés avec le siméprévir en association au sofosbuvir ou en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine1
Classe de systèmes d'organes Catégorie de fréquence
siméprévir + sofosbuvir
siméprévir + peg- interféron alfa +
bilirubine sanguine augmentée*
éruption cutanée*, prurit*, réaction de
prurit*, réaction de photosensibilité*
1 Siméprévir en association au sofosbuvir : études compilées HPC2002, HPC3017 et HPC3018 (12 semaines) ou étude HPC2002 (24 semaines) ; siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine : études de phase 3 compilées C208, C216 et HPC3007 (12 premières semaines de traitement).
La plupart des évènements de type éruption cutanée et prurit observés chez les patients traités par le siméprévir étaient de séverité légère ou modérée (grade 1 ou grade 2).
Siméprévir en association au sofosbuvir : Une éruption cutanée et un prurit ont été rapportés chez respectivement 8,0% and 8,4% des patients ayant reçu 12 semaines de traitement versus 12,9% et 3,2% des patients ayant reçu 24 semaines de traitement (tous grades). Une éruption cutanée de grade 3 a été rapportée chez un patient (0,3% ; groupe traité pendant 12 semaines) ayant conduit à l'arrêt du traitement ; aucun des patients n'a présenté une éruption cutanée de grade 4. Aucun des patients n'a présenté un prurit de grade 3 ou 4 ; aucun des patients n'a arrêté le traitement en raison d'un prurit.
Dans l'étude HPC2002, une éruption cutanée (termes regroupés) a été rapportée chez 10,7% des patients ayant reçu 12 semaines de siméprévir et de sofosbuvir sans ribavirine versus 20,4% des patients ayant reçu 12 semaines de siméprévir et de sofosbuvir avec ribavirine.
Siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine : Pendant les 12 semaines de traitement par siméprévir, une éruption cutanée et un prurit ont été rapportés chez respectivement 21,8 % et 21,9 % des patients traités par le siméprévir versus 16,6 % et 14,6 % des patients traités par le placebo (tous grades, études de phase 3 compilées). Une éruption cutanée ou un prurit de grade 3 sont apparus chez respectivement 0,5 % et 0,1 % des patients traités par le siméprévir. Le siméprévir a dû être arrêté en raison d'une éruption cutanée ou d'un prurit chez respectivement 0,8 % et 0,1 % des patients traités par le siméprévir versus respectivement 0,3 % et 0%des patients traités par le placebo.
Des élévations de la bilirubine directe et indirecte ont été rapportées chez des patients traités par le siméprévir et la plupart étaient de séverité légère ou modérée. Les élévations de la bilirubine n'étaient généralement pas associées à des augmentations des transaminases hépatiques et les taux de bilirubine se normalisaient après la fin du traitement.
Siméprévir en association au sofosbuvir : Une « bilirubine sanguine augmentée » a été rapportée chez 1,0% des patients ayant reçu 12 semaines de traitement versus 3,2% des patients ayant reçu 24 semaines de traitement (tous grades). Une « bilirubine sanguine augmentée » de grade 2 a été rapportée chez un patient (0,3%) ayant reçu 12 semaines de traitement. Aucun évènement de grade 3 n'a été rapporté. Un patient (3,2%) ayant reçu 24 semaines de traitement a présenté une « bilirubine sanguine augmentée » de grade 4. Aucun des patients n'a arrêté le traitement en raison d'une « bilirubine sanguine augmentée ».
Dans l'étude HPC2002, une bilirubine augmentée a été rapportée chez 0% des patients ayant reçu 12 semaines de siméprévir et de sofosbuvir sans ribavirine versus 9,3% des patients ayant reçu 12 semaines de siméprévir et de sofosbuvir avec ribavirine.
Siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine : Pendant les 12 semaines de traitement par siméprévir, une « bilirubine sanguine augmentée » a été rapportée chez 7,4 % des patients traités par le siméprévir versus 2,8 % des patients traités par le placebo (tous grades, études de phase 3 compilées). Une « bilirubine sanguine augmentée » de grade 3 ou 4 a été rapportée chez respectivement 2 % et 0,3 % des patients traités par le siméprévir (études de phase 3 compilées). L'arrêt du siméprévir en raison d'une « bilirubine sanguine augmentée» était rare (0,1 % ; n = 1).
Siméprévir en association au sofosbuvir : Des réactions de photosensibilité ont été rapportées chez 3,1% des patients traités par le siméprévir ayant reçu 12 semaines de traitement versus 6,5% des patients ayant reçu 24 semaines de traitement (tous grades). La plupart des réactions de photosensibilité étaient de sévérité légère (grade 1) ; des réactions de photosensibilité de grade 2 ont été rapportées chez deux patients (0,7%) ayant reçu le traitement pendant 12 semaines. Aucune réaction de photosensibilité de grade 3 ou 4 n'a été rapportée et aucun des patients n'a arrêté le traitement en raison de réactions de photosensibilité.
Dans l'étude HPC2002, les réactions de photosensibilité (termes regroupés) ont été rapportées chez 7,1% des patients ayant reçu 12 semaines de siméprévir et de sofosbuvir sans ribavirine versus 5,6% des patients ayant reçu 12 semaines de siméprévir et de sofosbuvir avec ribavirine.
Siméprévir en assocation au peg-interféron alfa et à la ribavirine : Pendant les 12 semaines de traitement par siméprévir, des réactions de photosensibilité ont été rapportées chez 4,7 % des patients traités par le siméprévir versus 0,8 % des patients traités par le placebo (tous grades, études de phase 3 compilées). La plupart des réactions de photosensibilité observées chez les patients traités par le siméprévir étaient de sévérité légère ou modérée (grade 1 ou 2) ; 0,3 % des patients traités par le siméprévir ont présenté des réactions graves ayant conduit à une hospitalisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine : Pendant les 12 semaines de traitement par siméprévir, des dyspnées ont été rapportées chez 11,8 % des patients traités par le siméprévir versus 7,6 % des patients traités par le placebo (tous grades, études de phase 3 compilées). Seuls des événements de grade 1 et 2 ont été rapportés et il n'y a eu aucun événement ayant conduit à l'arrêt de l'un des traitements de l'étude. Chez les patients de plus de 45 ans, une dyspnée a été rapportée chez 16,4 % des patients traités par le siméprévir versus 9,1 % des patients traités par le placebo (tous grades, études de phase 3 compilées).
Des cas de bradycardie ont été observés avec OLYSIO en association avec le sofosbuvir lors de la coadministration avec l'amiodarone (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les anomalies biologiques de l'amylase et de la lipase apparues pendant le traitement ont été observées chez des patients traités par le siméprévir en association au sofosbuvir (tableau 6). Les élévations de l'amylase et de la lipase étaient transitoires et principalement de sévérité légère ou modérée. Les élévations de l'amylase et de la lipase n'étaient pas associées à une pancréatite.
Tableau 6 : Anomalies biologiques de l'amylase et de la lipase apparues pendant le
traitement chez des patients ayant reçu du siméprévir en association au sofosbuvir pendant 12 ou 24 semaines (12 semaines : études compilées HPC2002, HPC3017 et HPC3018 ; 24 semaines : étude HPC2002)
Echelle de toxicité de l'OMS1
12 semaines siméprévir + sofosbuvir
24 semaines siméprévir + sofosbuvir
≥ 1,1 à ≤ 1,5 x LSN
> 1,5 à ≤ 2,0 x LSN
> 2,0 à ≤ 5,0 x LSN
> 1,5 à ≤ 3,0 x LSN
> 3,0 à ≤ 5,0 x LSN
1 Niveaux de toxicité de grade 1 à 4 selon les critères de l'OMS
Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les taux d'hémoglobine, de neutrophiles ou de plaquettes. Le tableau 7 présente les anomalies biologiques apparues sous traitement qui ont été observées avec une fréquence supérieure chez les patients traités par le siméprévir par rapport aux patients traités par le placebo, en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.
Tableau 7 : Anomalies biologiques apparues pendant le traitement observées avec une
fréquence supérieure chez les patients ayant reçu du siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (études de phase 3 compilées C208, C216 et HPC3007 ; 12 premières semaines de traitement)
≥ 1,25 à ≤ 2,50 x LSN
> 2,50 à ≤ 5,00 x LSN
> 1,5 à ≤ 2,5 x LSN
> 2,5 à ≤ 5,0 x LSN
Le profil de sécurité d'emploi d'OLYSIO 150 mg en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine dans une étude de phase 3 menée chez des patients asiatiques en Chine et Corée du Sud est comparable à celui des patients non asiatiques issus de la population des études compilées internationales de phase 3, à l'exception d'une fréquence plus élevée des événements « bilirubine sanguine augmentée » (voir tableau 8).
Tableau 8: Evénements « bilirubine sanguine augmentée » observés chez les patients asiatiques de l'étude de phase 3 HPC3005 par rapport aux études de phase 3 compilées C208, C216 et HPC3007 ayant reçu du siméprévir ou du placebo en association avec du peg-interféron alfa et de la ribavirine (les 12 premières semaines de traitement)
Etude de phase 3 chez les patients asiatiques
Etudes de phase 3 compilées
siméprévir + peg- interféron alfa + ribavirine
placebo + peg- interféron alfa + ribavirine
Lors de l'administration du siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, les élévations de la bilirubine directe et indirecte n'étaient généralement pas associées à des augmentations des transaminases hépatiques et se normalisaient à la fin du traitement.
L'exposition au siméprévir augmente significativement chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Lorsque l'exposition plasmatique au siméprévir était augmentée, la fréquence de l'hyperbilirubinémie tendait à augmenter. Ces augmentations des taux de bilirubine n'étaient pas associées à des évènements indésirables hépatiques. Cependant, des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique pendant le traitement par OLYSIO en association ont été rapportés après la commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une anémie a été rapportée plus fréquemment chez les patients présentant une fibrose avancée ayant reçu du siméprévir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.
Chez l'Homme, les données de surdosage avec le siméprévir sont limitées. Ches les sujets adultes sains ayant reçu une dose unique pouvant aller jusqu'à 600 mg ou des doses pouvant aller jusqu'à 400 mg une fois par jour pendant 5 jours, et chez les sujets adultes infectés par le VHC ayant reçu une dose de 200 mg par jour pendant 4 semaines, les effets indésirables observés étaient similaires à ceux observés au cours des essais cliniques à la posologie recommandée (voir rubrique Effets indésirables).
Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par OLYSIO. En cas de surdosage par OLYSIO, il est recommandé d'avoir recours aux mesures de prise en charge habituelles et d'observer l'état clinique du patient.
Le siméprévir étant fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse permette une élimination significative du siméprévir (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Autres médicaments à base de Siméprévir