Source: http://www.infopharmacie.com/leflunomide-20-mg-comprimes-pellicules/
Timestamp: 2019-03-24 09:54:52+00:00
Document Index: 74530164

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Chaque comprimé pelliculé contient 152 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté) et 0,12 mg de lécithine (dérivés du soja).
Comprimé pelliculé blanc à presque blanc, rond, biconvexe, de 8 mm de diamètre et marqué d’un côté de la tablette. Le comprimé peut être divisé en doses égales.
Le traitement doit être initié et supervisé par des spécialistes expérimentés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Dans la polyarthrite rhumatoïde: le traitement par le léflunomide est habituellement instauré avec une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.
• L’omission de la dose de charge peut diminuer le risque d’effets indésirables (voir rubrique 5.1). La dose d’entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour, selon la gravité (activité) de la maladie.
Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients de plus de 65 ans.
Le léflunomide n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans, car l’efficacité et l’innocuité de la polyarthrite rhumatoïde juvénile (JRA) n’ont pas été établies (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Les comprimés pelliculés de léflunomide doivent être avalés entiers avec des quantités suffisantes de liquide. L’étendue de l’absorption du léflunomide n’est pas affectée si elle est prise avec de la nourriture.
• Hypersensibilité (en particulier syndrome de Stevens-Johnson précédent, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe) à la substance active, au principal métabolite actif tériflunomide, arachide ou soja ou à l’un des excipients, énumérés à la rubrique 6.1.
• Les patients atteints d’insuffisance hépatique,
• Les patients présentant des états d’immunodéficience sévère, par exemple le SIDA,
• Patients présentant une altération significative de la fonction de la moelle osseuse ou une anémie significative, une leucopénie, une neutropénie ou une thrombocytopénie due à des causes autres que la polyarthrite rhumatoïde,
• Patients présentant une infection grave (voir rubrique 4.4),
• Patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère, car une expérience clinique insuffisante est disponible dans ce groupe de patients,
• Les patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple dans le syndrome néphrotique,
• Les femmes enceintes ou en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception fiable pendant le traitement par le léflunomide et par la suite tant que les taux plasmatiques du métabolite actif sont supérieurs à 0,02 mg / l (voir rubrique 4.6). La grossesse doit être exclue avant le début du traitement par le léflunomide,
Étant donné que le métabolite actif du léflunomide, A771726, est fortement lié aux protéines et éliminé par le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire, on s’attend à ce que les concentrations plasmatiques de A771726 augmentent chez les patients atteints d’hypoprotéinémie. Leflunomide est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 4.3).
En cas de réactions hématologiques graves, y compris de pancytopénie, le traitement par le léflunomide et tout traitement myélosuppresseur concomitant doit être arrêté et une procédure de lavage par le léflunomide doit être instaurée.
De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique et de réaction médicamenteuse à l’éosinophilie et aux symptômes systémiques (DRESS) ont été signalés chez des patients traités par le léflunomide. Dès que des réactions cutanées et / ou muqueuses sont observées, ce qui soulève la suspicion de telles réactions sévères, Leflunomide et tout autre traitement éventuellement associé doivent être interrompus, et une procédure d’élimination par le léflunomide doit être initiée immédiatement. Un lavage complet est essentiel dans de tels cas. Dans de tels cas, la ré-exposition au léflunomide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Des cas de pneumopathie interstitielle, ainsi que de rares cas d’hypertension pulmonaire, ont été rapportés lors du traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue peut être augmenté chez les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle. La maladie pulmonaire interstitielle est un trouble potentiellement mortel, qui peut survenir de façon aiguë pendant le traitement. Les symptômes pulmonaires, tels que la toux et la dyspnée, peuvent être une raison pour l’arrêt du traitement et pour une recherche plus approfondie, selon le cas.
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide. La plupart des patients se sont améliorés après l’arrêt du traitement par le léflunomide. Cependant, il y avait une grande variabilité dans le résultat final, c’est-à-dire que chez certains patients, la neuropathie était résolue et que certains patients présentaient des symptômes persistants. L’âge de plus de 60 ans, les médicaments neurotoxiques concomitants et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient prenant du léflunomide développe une neuropathie périphérique, envisager l’arrêt du traitement par le léflunomide et l’exécution de la procédure d’élimination du médicament (voir rubrique 4.4).
Le léflunomide contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Des effets secondaires accrus peuvent survenir en cas d’utilisation récente ou concomitante de médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques ou lorsque le traitement par le léflunomide est suivi de tels médicaments sans période d’élimination (voir également les recommandations concernant la combinaison avec d’autres traitements, rubrique 4.4). Par conséquent, une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques et des paramètres hématologiques est recommandée dans la phase initiale après la commutation.
Dans une petite étude (n = 30) avec administration concomitante de léflunomide (10 à 20 mg par jour) et de méthotrexate (10 à 25 mg par semaine), une augmentation de 2 à 3 fois des enzymes hépatiques a été observée les patients. Toutes les élévations ont été résolues, 2 avec poursuite des deux médicaments et 3 après l’arrêt du léflunomide. Une augmentation de plus de 3 fois a été observée chez 5 autres patients. Tous ces problèmes ont également été résolus, 2 avec poursuite des deux médicaments et 3 après l’arrêt du traitement par le léflunomide.
Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’efficacité et la sécurité des vaccinations sous traitement par le léflunomide.
La vaccination avec des vaccins vivants atténués n’est cependant pas recommandée. La longue demi-vie du léflunomide doit être envisagée lorsque l’on envisage d’administrer un vaccin vivant atténué après l’arrêt du traitement par le léflunomide.
Des études d’inhibition in vitro sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. Une étude d’interaction in vivo avec le léflunomide et la cimétidine (inhibiteur non spécifique du cytochrome P450 (CYP)) a démontré absence d’impact significatif sur l’exposition à l’A771726. À la suite de l’administration concomitante d’une dose unique de léflunomide à des sujets recevant plusieurs doses de rifampicine (inducteur non spécifique du cytochrome P450), les concentrations maximales d’A771726 ont augmenté d’environ 40%, alors que l’ASC n’était pas modifiée de façon significative. Le mécanisme de cet effet n’est pas clair.
Il y avait une augmentation de la Cmax moyenne et de l’ASC du repaglinide (1,7 fois et 2,4 fois respectivement), après des doses répétées de A771726, ce qui suggère que A771726 est un inhibiteur du CYP2C8 in vivo . Par conséquent, il est recommandé de surveiller les patients en cas d’utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone, car ils peuvent présenter une exposition plus élevée.
Il y a eu une augmentation de la Cmax moyenne et de l’ASC du céfaclor (1,43 fois et 1,54 fois respectivement), après des doses répétées de A771726, ce qui suggère que l’A771726 est un inhibiteur de l’OAT3 in vivo . Par conséquent, lorsque co-administré avec des substrats de OAT3, tels que céfaclor, benzylpénicilline, ciprofloxacine, indométhacine, kétoprofène, furosémide, cimétidine, méthotrexate, zidovudine, la prudence est recommandée.
Il y a eu une augmentation de la Cmax et de l’ASC (rosuvastatine moyenne et AUC) respectivement (2,65 et 2,51 fois), après des doses répétées de A771726. Cependant, il n’y avait pas d’impact apparent de cette augmentation de l’exposition plasmatique à la rosuvastatine sur l’activité HMG-CoA réductase. Si elle est utilisée conjointement, la dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour. Pour les autres substrats de BCRP (par exemple, méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et la famille de l’OATP, en particulier les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (par exemple, simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine). entrepris avec prudence. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d’une exposition excessive aux médicaments et une réduction de la dose de ces médicaments doit être envisagée.
Il y a eu une augmentation de la Cmax moyenne de l’éthinylestradiol et de l’ASC0-24 (1,58 et 1,54 fois respectivement) et de la Cmax et de l’ASC0-24 du lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois respectivement) après des doses répétées de A771726. Bien que cette interaction ne soit pas susceptible d’avoir un impact négatif sur l’efficacité des contraceptifs oraux, il convient d’envisager le type de traitement contraceptif oral.
Le métabolite actif du léflunomide, A771726, est soupçonné de causer de graves malformations congénitales lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Le léflunomide est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Cependant, également après l’une ou l’autre des procédures de lavage, vérification par deux essais séparés à un intervalle d’au moins 14 jours et une période d’attente d’un mois et demi entre la première occurrence d’une concentration plasmatique inférieure à 0,02 mg / l et la fertilisation est requise.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le léflunomide sont: légère augmentation de la tension artérielle, leucopénie, paresthésie, céphalées, vertiges, diarrhée, nausées, vomissements, troubles de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse, ulcération buccale), douleurs abdominales, augmentation de la chute des cheveux, eczéma , éruption maculo-papuleuse, prurit, peau sèche, ténosynovite, CPK augmentée, anorexie, perte de poids (habituellement insignifiante), asthénie, réactions allergiques légères et élévation des paramètres hépatiques (transaminases (surtout ALT), moins souvent gamma- GT, phosphatase alcaline, bilirubine).
diarrhée, nausées, vomissements, troubles de la muqueuse buccale (p. ex., stomatite aphteuse, ulcération buccale), douleurs abdominales, colite, y compris colite microscopique, comme la colite lymphocytaire, la colite collagène
Des cas de surdosage chronique ont été signalés chez des patients prenant du léflunomide à des doses quotidiennes allant jusqu’à cinq fois la dose quotidienne recommandée, et des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants. Aucun événement indésirable n’a été signalé dans la majorité des cas de surdosage. Les effets indésirables correspondant au profil d’innocuité du léflunomide ont été: douleurs abdominales, nausées, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et éruptions cutanées.
L’administration de charbon activé (poudre en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) a réduit les concentrations plasmatiques du métabolite actif A771726 de 37% en 24 heures et de 48% en 48 heures. heures. Ces procédures de lavage peuvent être répétées si cela est cliniquement nécessaire.
Des études avec hémodialyse et CAPD (dialyse péritonéale ambulatoire chronique) indiquent que A771726, le métabolite principal du léflunomide, n’est pas dialysable
L’efficacité du léflunomide dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a été démontrée dans 4 essais contrôlés (1 en phase II et 3 en phase III). L’essai de phase II, étude YU203, a randomisé 402 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde active au placebo (n = 102), le léflunomide 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg / jour (n = 104). La durée du traitement était de 6 mois.
Étude MN301 randomisée 358 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde active au léflunomide 20 mg / jour (n = 133), la sulfasalazine 2 g / jour (n = 133), ou un placebo (n = 92). La durée du traitement était de 6 mois.
L’étude MN303 était une continuation facultative de MN301 à l’insu de 6 mois sans le groupe placebo, ce qui a donné lieu à une comparaison de 12 mois entre le léflunomide et la sulfasalazine.
Le léflunomide à une dose quotidienne d’au moins 10 mg (10 à 25 mg dans l’étude YU203, 20 mg dans les études MN301 et US301) était statistiquement significativement supérieur au placebo pour réduire les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les 3 essais contrôlés par placebo. Les taux de réponse ACR (American College of Rheumatology) dans l’étude YU203 étaient de 27,7% pour le placebo, 31,9% pour 5 mg, 50,5% pour 10 mg et 54,5% pour 25 mg / jour. Dans les essais de phase III, les taux de réponse ACR pour le léflunomide 20 mg / jour contre placebo étaient de 54,6% contre 28,6% (étude MN301) et de 49,4% contre 26,3% (étude US301). Après 12 mois de traitement actif, les taux de réponse ACR chez les patients traités par le léflunomide étaient de 52,3% (études MN301 / 303), 50,5% (étude MN302) et 49,4% (étude US301) contre 53,8% (études MN301 / 303) dans la sulfasalazine patients, 64,8% (étude MN302), et 43,9% (étude US301) chez les patients sous méthotrexate. Dans l’étude MN302, le léflunomide était significativement moins efficace que le méthotrexate. Cependant, dans l’étude US301, aucune différence significative n’a été observée entre le léflunomide et le méthotrexate dans les principaux paramètres d’efficacité. Aucune différence n’a été observée entre le léflunomide et la sulfasalazine (étude MN301). L’effet du traitement par le léflunomide était évident à 1 mois, stabilisé de 3 à 6 mois et poursuivi tout au long du traitement.
Le léflunomide a été étudié dans un seul essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, à contrôle actif chez 94 patients (47 par bras) atteints d’arthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire. Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec un traitement polyarticulaire actif JRA, indépendamment du type de début et naïf au méthotrexate ou au léflunomide. Dans cet essai, la dose de charge et la dose d’entretien du léflunomide étaient basées sur trois catégories de poids: <20 kg, 20-40 kg et> 40 kg. Après 16 semaines de traitement, la différence dans les taux de réponse était statistiquement significative en faveur du méthotrexate pour la définition de l’amélioration JRA (DOI) ≥ 30% (p = 0,02). Chez les répondeurs, cette réponse a été maintenue pendant 48 semaines. (voir la section 4.2).
Le léflunomide est rapidement transformé en métabolite actif, A771726, par le métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) dans la paroi intestinale et le foie. Dans une étude portant sur le léflunomide radiomarqué marqué au 14C chez trois volontaires sains, aucun léflunomide inchangé n’a été détecté dans le plasma, l’urine ou les fèces. Dans d’autres études, des niveaux de léflunomide inchangés dans le plasma ont rarement été détectés, cependant, à des concentrations plasmatiques ng / ml.
Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détecté était A771726. Ce métabolite est responsable de l’essentiel de l’activité in vivo du léflunomide.
Le léflunomide a été administré par voie orale à raison de 100 mg à 3 patients hémodialysés et à 3 patients sous dialyse péritonéale continue (DPCA). La pharmacocinétique de A771726 chez les sujets atteints de DPCA a semblé être similaire à celle des volontaires sains. Une élimination plus rapide de A771726 a été observée chez des sujets hémodialysés qui n’était pas due à l’extraction de médicament dans le dialysat.
La pharmacocinétique de A771726 après l’administration orale de léflunomide a été étudiée chez 73 patients pédiatriques atteints d’arthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire âgés de 3 à 17 ans. Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population de ces essais ont démontré que les patients pédiatriques de poids corporel ≤ 40 kg présentent une exposition systémique réduite (mesurée par Css) de A771726 par rapport aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.2).
Le léflunomide, administré par voie orale et intrapéritonéale, a fait l’objet d’études de toxicité aiguë chez la souris et le rat. L’administration orale répétée de léflunomide à des souris jusqu’à 3 mois, à des rats et à des chiens jusqu’à 6 mois et à des singes pendant 1 mois a révélé que les principaux organes cibles étaient: moelle osseuse, sang, tractus gastro-intestinal, peau, rate, thymus et ganglions lymphatiques.
Les principaux effets ont été l’anémie, la leucopénie, la diminution du nombre de plaquettes et la panmyélopathie et reflètent le mode d’action basique du composé (inhibition de la synthèse de l’ADN). Chez les rats et les chiens, des corps de Heinz et / ou des corps de Howell-Jolly ont été trouvés. D’autres effets observés sur le cœur, le foie, la cornée et les voies respiratoires pourraient être expliqués par des infections dues à l’immunosuppression. La toxicité chez les animaux a été trouvée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.
Le léflunomide n’était pas mutagène. Cependant, le métabolite mineur TFMA (4-trifluorométhylaniline) a provoqué une clastogénicité et des mutations ponctuelles in vitro, alors que des informations insuffisantes étaient disponibles sur son potentiel à exercer cet effet in vivo .
lécithine (dérivée du soja)
Flacon de 40 ml à col large en PEHD avec bouchon à vis en PP avec dessicant (gel de silice blanc), contenant 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés.
Date de première autorisation: 01 décembre 2010
Date du dernier renouvellement: 11 octobre 2015
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