Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/63239
Timestamp: 2020-02-23 07:23:46+00:00
Document Index: 85958938

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Information professionnelle sur Vokanamet®: Janssen-Cilag AG
Principes actifs: canagliflozine (sous forme d'hémihydrate de canagliflozine), chlorhydrate de metformine.
cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique (peut être produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), stéarate de magnésium.
Vokanamet 50 mg/850 mg comprimés pelliculés: macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (III) (E172), oxyde de fer (II,III) (E172).
Vokanamet 50 mg/1000 mg comprimés pelliculés: macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyhydroxyde de fer (III) (E172), oxyde de fer (III) (E172).
Vokanamet 150 mg/850 mg comprimés pelliculés: macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyhydroxyde de fer (III) (E172).
Vokanamet 150 mg/1000 mg comprimés pelliculés: macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (III) (E172), oxyde de fer (II,III) (E172).
1 comprimé pelliculé à 50 mg/850 mg contient de l'hémihydrate de canagliflozine correspondant à 50 mg de canagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine (comprimé pelliculé rose, en forme de gélule, à libération rapide, avec enrobage, gravé «CM» sur une face et «358» sur l'autre, de 20 mm de long).
1 comprimé pelliculé à 50 mg/1000 mg contient de l'hémihydrate de canagliflozine correspondant à 50 mg de canagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (comprimé pelliculé beige, en forme de gélule, à libération rapide, avec enrobage, gravé «CM» sur une face et «551» sur l'autre, de 21 mm de long).
1 comprimé pelliculé à 150 mg/850 mg contient de l'hémihydrate de canagliflozine correspondant à 150 mg de canagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine (comprimé pelliculé jaune clair, en forme de gélule, à libération rapide, avec enrobage, gravé «CM» sur une face et «418» sur l'autre, de 20 mm de long).
1 comprimé pelliculé à 150 mg/1000 mg contient de l'hémihydrate de canagliflozine correspondant à 150 mg de canagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (comprimé pelliculé mauve, en forme de gélule, à libération rapide, avec enrobage, gravé «CM» sur une face et «611» sur l'autre, de 21 mm de long).
Vokanamet est indiqué chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé, en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique:
·à la place de la metformine;
·en remplacement des principes actifs canagliflozine et metformine déjà administrés séparément;
·en association thérapeutique adjuvante (Add-on) avec d'autres médicaments hypoglycémiants;
·en association thérapeutique initiale.
Voir paragraphe «Efficacité clinique» pour les résultats relatifs aux associations examinées dans le cadre d'études cliniques.
Vokanamet est indiqué pour la prévention d'événements cardiovasculaires chez les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et d'une affection cardiovasculaire déjà manifeste (voir paragraphe «Efficacité clinique»).
La posologie du traitement antihyperglycémiant par Vokanamet doit être déterminée individuellement sur la base du schéma thérapeutique utilisé jusqu'ici par le patient, en fonction de l'efficacité et de la tolérance. La dose maximale recommandée de 150 mg de canagliflozine et de 1000 mg de metformine deux fois par jour ne doit pas être dépassée. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers.
Patients insuffisamment contrôlés par la metformine à la dose maximale tolérée
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule, la dose recommandée de Vokanamet est de 50 mg de canagliflozine deux fois par jour en association avec la dose de metformine prise jusqu'ici ou avec la dose thérapeutique appropriée de metformine la plus proche. Chez les patients qui nécessitent un contrôle glycémique plus étroit, la dose peut être augmentée à 150 mg de canagliflozine deux fois par jour, s'ils tolèrent la dose de 50 mg de canagliflozine deux fois par jour, s'ils présentent un faible risque d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire au cours du traitement par la canagliflozine et s'ils ont un TFGe ≥60 ml/min/1,73 m2 (voir ci-dessous et sous «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients présentant des signes de déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant d'instaurer le traitement par Vokanamet (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients ayant pris auparavant des comprimés séparés de canagliflozine et de metformine
Chez les patients ayant pris auparavant des comprimés séparés de canagliflozine et de metformine, le traitement par Vokanamet doit être instauré avec les mêmes doses quotidiennes totales de canagliflozine et de metformine que celles prises jusque-là ou avec la dose thérapeutique appropriée la plus proche de metformine.
Lorsque Vokanamet est utilisé en ajout à l'insuline ou à un sécrétagogue de l'insuline (p.ex. sulfonylurée), une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue de l'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Chez les patients chez qui une association thérapeutique initiale avec la canagliflozine et la metformine est indiquée, le traitement par Vokanamet doit être instauré par une prise deux fois par jour de comprimés pelliculés à 50 mg/850 mg (50 mg de canagliflozine et 850 mg de metformine) au cours des repas.
Chez les patients ayant un TFGe compris entre 60 et <90 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr comprise entre 60 et <90 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Vokanamet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (TFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <60 ml/min) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Du fait de la possibilité d'altération de la fonction rénale chez les patients âgés et de la plus grande susceptibilité aux effets indésirables liés à une déplétion volumique à un âge avancé, la prudence est de mise chez les patients âgés. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»). La fonction rénale et le risque de déplétion volumique doivent être pris en considération, notamment en cas d'augmentation éventuelle de la dose à 2× 150 mg de canagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»).
La sécurité et l'efficacité de Vokanamet n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
Vokanamet doit être pris par voie orale deux fois par jour au cours des repas, pour diminuer le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux de la metformine. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers.
Si le patient a oublié de prendre une dose, il doit prendre celle-ci dès qu'il s'en aperçoit, sauf si le moment de la prise suivante est proche. Dans ce dernier cas, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais la dose suivante du médicament au moment prévu.
Vokanamet est contre-indiqué chez les patients présentant:
·une hypersensibilité à la canagliflozine, à la metformine ou à l'un des excipients,
·une acidocétose diabétique (ACD), un précoma diabétique,
·une insuffisance rénale ou une altération de la fonction rénale (TFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou clairance de la créatinine [ClCr] <60 ml/min),
·des maladies aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que déshydratation, infections sévères, choc (voir «Mises en garde et précautions»),
·des maladies aiguës ou chroniques susceptibles de provoquer une hypoxie tissulaire, telles qu'insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc,
·une insuffisance hépatique, une intoxication éthylique aiguë, un alcoolisme.
Vokanamet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1 car il n'existe pas de données issues d'études cliniques ayant évalué son efficacité et sa sécurité dans cette population.
L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (mortalité élevée en l'absence d'un traitement immédiat) qui peut survenir à la suite d'une accumulation de metformine. Les cas d'acidose lactique rapportés sous metformine sont principalement survenus chez des patients diabétiques présentant une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite en prenant également en compte d'autres facteurs de risque associés à celle-ci, tels que diabète mal équilibré, cétose, jeûne prolongé, consommation excessive d'alcool, insuffisance hépatique et toutes les affections associées à une hypoxie.
Le risque d'acidose lactique doit être pris en considération en cas de signes non spécifiques tels que crampes musculaires associées à des troubles digestifs comme douleurs abdominales et asthénie sévère.
Ceci peut être suivi par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie et un coma. Les examens biologiques diagnostiques comprennent une diminution du pH sanguin, un taux plasmatique de lactate supérieur à 5 mmol/l et une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate. En cas de suspicion d'acidose métabolique, le traitement par la metformine doit être arrêté et le patient doit être hospitalisé immédiatement (voir «Surdosage»).
Vokanamet ne doit pas être utilisé pour le traitement d'une acidocétose diabétique (ACD) car il n'est pas efficace dans ces conditions.
Dans le cadre d'études cliniques réalisées chez des patients présentant un diabète de type 2, des cas d'ACD, associés à une hospitalisation, ont été rapportés pour 0,2% (17/11 078) des sujets traités par la canagliflozine. Depuis la commercialisation, des cas sévères d'ACD dont certains mettant la vie du patient en danger ainsi que des cas d'issue fatale ont été rapportés chez des patients présentant un diabète de type 2 traités par un inhibiteur du SGLT2, y compris la canagliflozine. La multiplication des cas où la glycémie n'était que modérément élevée (ACD euglycémique avec des valeurs de glycémie inférieures à 13,9 mmol/l [250 mg/dl]), ce qui est tout à fait atypique, a été frappante (voir «Effets indésirables»).C'est la raison pour laquelle une ACD doit être envisagée lors du traitement par la canagliflozine de patients atteints de diabète de type 2 qui présentent des symptômes tels que nausées, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, troubles respiratoires, confusion, haleine fruitée, épuisement ou fatigue inhabituels, même en l'absence d'hyperglycémie prononcée. Il convient de rechercher sans délai la présence de corps cétoniques chez les patients traités par la canagliflozine qui présentent de tels symptômes, quelle que soit leur glycémie.
En présence d'une ACD, le traitement par la canagliflozine des patients présentant un diabète de type 2 doit immédiatement être arrêté. Une interruption du traitement par la canagliflozine doit être envisagée chez les patients présentant un diabète de type 2 qui sont hospitalisés à cause d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une maladie aiguë grave. Le traitement par la canagliflozine peut être poursuivi lorsque l'état du patient s'est à nouveau stabilisé.
Le risque de survenue d'une ACD au cours d'un traitement par un inhibiteur du SGLT2 (p.ex. canagliflozine) pourrait être accru chez les patients suivant simultanément un régime très pauvre en glucides (lequel favorise encore plus l'activité métabolique conduisant à la formation de corps cétoniques), chez les patients très déshydratés, chez les patients ayant des antécédents d'ACD et chez les patients présentant une diminution significative de la fonction des cellules bêta. La canagliflozine doit être utilisée avec prudence chez ces patients. La prudence est également de mise lors d'une réduction de la dose d'insuline chez les patients présentant un diabète de type 2 qui reçoivent de la canagliflozine en plus de l'insuline.
Dans des études cliniques à long terme portant sur la canagliflozine, menées chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire (MCV) existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de MCV, un risque environ deux fois plus élevé d'amputation au niveau des membres inférieurs (principalement des orteils et du métatarse) a été observé chez les patients traités par la canagliflozine (voir «Effets indésirables»). Le mécanisme sous-jacent n'étant pas établi, les facteurs de risque d'une amputation, outre les facteurs de risque généraux, sont inconnus. Avant d'instaurer le traitement par Vokanamet, il faut tenir compte de facteurs présents dans l'anamnèse du patient qui augmentent, dans certains cas, le risque d'amputation. Par mesure de précaution, une surveillance attentive des patients présentant un risque accru d'amputation doit être envisagée, de même que le conseil aux patients concernant l'importance des soins préventifs réguliers des pieds et le maintien d'une hydratation suffisante. L'arrêt du traitement par Vokanamet doit également être envisagé chez les patients développant des effets pouvant entraîner une amputation tels qu'un ulcère cutané, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène des membres inférieurs.
La metformine étant essentiellement éliminée par les reins, il convient de contrôler le TFGe ou la clairance de la créatinine avant le début du traitement et régulièrement au cours de celui-ci:
·au moins une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale,
·au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont le TFGe (clairance de la créatinine) est à la limite inférieure de la normale ainsi que chez les patients âgés.
Une altération de la fonction rénale est fréquente chez les patients âgés et est asymptomatique. Une prudence particulière est donc recommandée dans des situations pouvant entraîner une détérioration de la fonction rénale, p.ex. lors de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ou au début d'un traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés réalisée dans le cadre d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Cela peut induire une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par Vokanamet doit donc être arrêté avant ou au moment de l'examen et ne peut être repris que 48 heures après l'examen et qu'après avoir contrôlé la fonction rénale et s'être assuré de sa normalité (voir «Interactions»).
Vokanamet contenant de la metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée sous anesthésie générale, spinale ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures après l'intervention e la reprise de la nutrition orale et qu'après avoir contrôlé la fonction rénale et s'être assuré de sa normalité.
Utilisation chez les patients présentant un risque d'effets indésirables liés à une déplétion volémique
En raison de son mécanisme d'action (augmentation de l'excrétion urinaire du glucose), la canagliflozine induit une diurèse osmotique qui peut réduire le volume intravasculaire et diminuer la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»). Les patients les plus susceptibles de présenter des effets indésirables liés à une réduction du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique ou hypotension en général) sont notamment ceux traités par des diurétiques de l'anse, des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA), les patients présentant une insuffisance rénale modérée ainsi que les patients âgés, p.ex. ≥75 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Dans 8 études cliniques contrôlées menées avec la canagliflozine, des effets indésirables dose-dépendants (100 mg: 2,3%, 300 mg: 3,4%, traitements témoins: 1,5%) liés à une diminution du volume intravasculaire ont été observés et se sont produits le plus souvent au cours des trois premiers mois du traitement.
En raison de la diminution du volume intravasculaire, des augmentations moyennes généralement faibles et dose-dépendantes de la créatinine sérique et parallèlement des diminutions moyennes généralement faibles du TFGe ont été observées au cours des six premières semaines du traitement par la canagliflozine. Des réductions plus importantes du TFGe (>30%) ont occasionnellement été observées chez les patients mentionnés ci-dessus, qui sont susceptibles de présenter des diminutions plus importantes du volume intravasculaire; celles-ci se sont le plus souvent à nouveau améliorées et n'ont que rarement nécessité l'interruption du traitement par la canagliflozine. C'est pourquoi une surveillance de la fonction rénale est recommandée chez de tels patients (p.ex. patients traités par des diurétiques de l'anse ou patients ≥75 ans) après le début du traitement par Vokanamet, car le risque d'accumulation de la metformine et d'acidose lactique augmente avec la sévérité de l'insuffisance rénale (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout symptôme de diminution du volume intravasculaire. Ces effets indésirables ont entraîné l'arrêt du traitement par la canagliflozine dans de rares cas et ont fréquemment été traités par un ajustement du traitement antihypertenseur (y compris des diurétiques) tandis que le traitement par la canagliflozine a été poursuivi. Chez les patients présentant une déplétion volumique, une correction de cet état est recommandée avant d'instaurer le traitement par Vokanamet.
Chez les patients recevant Vokanamet, une surveillance étroite de la volémie, y compris de la fonction rénale et des électrolytes sériques, est recommandée en cas de maladies intercurrentes pouvant entraîner une déplétion volémique (p.ex. maladies gastro-intestinales). Chez les patients développant une déplétion volémique au cours du traitement par Vokanamet, une interruption temporaire du traitement par Vokanamet peut être envisagée jusqu'à la correction de cet état. En cas d'interruption du traitement, une surveillance plus étroite de la glycémie doit être envisagée.
Chez les patients atteints d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie cérébrovasculaire connues, chez lesquels une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut représenter un risque accru, un ajustement des mesures diététiques associées (p.ex. consommation de sel) et/ou du traitement antihypertenseur doit être envisagé avant d'instaurer le traitement par Vokanamet.
Les patients âgés peuvent présenter un risque accru de déplétion volémique, sont plus fréquemment traités par des diurétiques et présentent souvent une insuffisance rénale. Chez les patients ≥75 ans, une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique ou hypotension en général) a été rapportée au cours du traitement par la canagliflozine. Par ailleurs, des diminutions plus importantes du TFGe ont été rapportées chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
La probabilité de développement d'une hyperkaliémie au cours d'un traitement par la canagliflozine est plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et prenant des médicaments ayant une influence sur l'excrétion du potassium, par exemple des diurétiques épargneurs de potassium, ou des médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Le taux de potassium doit être contrôlé régulièrement après l'instauration du traitement par Vokanamet chez les patients présentant une insuffisance rénale et les patients prédisposés à une hyperkaliémie en raison de leurs médicaments ou d'autres maladies.
Hypoglycémie lors de l'association avec d'autres principes actifs antihyperglycémiants
L'insuline et les sécrétagogues de l'insuline (p.ex. sulfonylurées) peuvent provoquer des hypoglycémies. L'incidence des hypoglycémies est plus élevée lors de l'ajout de la canagliflozine à l'insuline ou à un sécrétagogue de l'insuline (p.ex. une sulfonylurée) que lors de l'association placebo plus insuline ou sécrétagogue de l'insuline.
C'est pourquoi une réduction de la dose d'insuline ou du sécrétagogue de l'insuline doit être envisagée pour diminuer le risque d'hypoglycémies (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Lors du passage d'une administration de Vokanamet 1× par jour à une administration 2× par jour, on ne peut exclure une légère augmentation du risque d'hypoglycémie dans la première moitié de la nuit chez les patients traités simultanément par de l'insuline ou une sulfonylurée.
Des données de la pharmacovigilance post-commercialisation ont révélé des cas de fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier), une infection nécrosante très rare, mais grave et potentiellement fatale, nécessitant une intervention chirurgicale en urgence, chez des patients atteints de diabète sucré qui avaient reçu des inhibiteurs du SGLT2, y compris Vokanamet. Cette affection a touché aussi bien les femmes que les hommes. Les issues sérieuses ont englobé des hospitalisations, plusieurs opérations et des cas de décès.
Les patients sous traitement par Vokanamet et présentant des douleurs ou une sensibilité à la pression, un érythème ou des œdèmes dans la région génitale ou périnéale, de la fièvre ou une sensation de malaise doivent être examinés à la recherche d'une fasciite nécrosante. En cas de suspicion correspondante, un traitement par des antibiotiques à large spectre doit être instauré immédiatement, accompagné le cas échéant d'un débridement chirurgical. La prise de Vokanamet doit être interrompue et remplacée par un traitement alternatif adapté, avec une surveillance étroite de la glycémie.
En raison du mécanisme d'action de la glycosurie induite par le médicament, la canagliflozine augmente le risque d'infections mycosiques génitales. Des cas de candidose vulvovaginale chez les femmes et de balanite ou balanoposthite chez les hommes ont été rapportés au cours d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). La probabilité de développer une infection était plus élevée chez les hommes et chez les femmes ayant des antécédents de mycoses génitales. Les balanites et les balanoposthites sont principalement survenues chez les hommes non circoncis. Un phimosis a été rapporté dans de rares cas et des circoncisions ont occasionnellement été pratiquées. La majorité des mycoses génitales ont été traitées par des médicaments antifongiques topiques, prescrits par un médecin ou utilisés en automédication, tout en poursuivant le traitement par la canagliflozine.
Chez les hommes et les femmes présentant des infections mycosiques génitales récidivantes, le bien-fondé de la poursuite du traitement par Vokanamet doit être discuté en évaluant individuellement le rapport bénéfice/risque.
Des réactions d'hypersensibilité considérées en partie comme sévères (p.ex. urticaire généralisée) ont été observées au cours du traitement par la canagliflozine. Ces réactions sont généralement survenues dans les quelques heures ou jours suivant le début du traitement. Le traitement par la canagliflozine doit être arrêté en cas d'apparition de telles réactions (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
L'expérience est limitée en cas d'insuffisance cardiaque de classe III de la NYHA et il n'existe aucune expérience provenant d'études cliniques réalisées avec la canagliflozine en cas d'insuffisance cardiaque de classe IV de la NYHA.
Aucune étude d'interactions pharmacocinétiques n'a été réalisée avec Vokanamet; des études correspondantes ont toutefois été réalisées avec chacun des principes actifs (la canagliflozine et la metformine) de Vokanamet. L'administration concomitante de canagliflozine (300 mg une fois par jour) et de metformine (2000 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine et de la metformine.
Évaluation in vitro d'interactions
La canagliflozine est essentiellement métabolisée par glucuronoconjugaison médiée par les UDP-glucuronosyltransférases 1A9 (UGT1A9) et 2B4 (UGT2B4).
Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que la canagliflozine inhibe légèrement les isoenzymes 3A4, 2B6, 2C8 et 2C9 du CYP450. Toutefois, aucune interaction cliniquement significative n'a cependant été observée dans une étude clinique. La canagliflozine n'a pas induit ou inhibé d'autres isoenzymes du CYP450. La canagliflozine ne devrait donc pas modifier la clairance métabolique des médicaments métabolisés par ces enzymes et administrés simultanément.
La canagliflozine est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp) et un inhibiteur faible de la P-gp.
La canagliflozine subit un métabolisme oxydatif minime (voir «Pharmacocinétique»). Il est donc improbable que d'autres médicaments aient des effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la canagliflozine par l'intermédiaire du système du cytochrome P450.
Évaluation in vivo d'interactions
Effets d'autres médicaments sur la canagliflozine
Les effets d'autres médicaments sur la canagliflozine ont été évalués dans des études cliniques. La ciclosporine, l'hydrochlorothiazide, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), la metformine et le probénécide n'ont pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la canagliflozine.
Rifampicine: L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur non sélectif de plusieurs enzymes UGT et transporteurs de médicaments, dont l'UGT1A9, l'UGT2B4, la P-gp et le MRP2, a diminué l'exposition à la canagliflozine. Cette diminution de l'exposition à la canagliflozine peut réduire l'efficacité. Lorsqu'un inducteur de ces UGT et systèmes de transport de médicaments (p.ex. rifampicine, phénytoïne, barbituriques, phénobarbital, ritonavir, carbamazépine, millepertuis [Hypericum perforatum]) doit être administré en même temps que la canagliflozine, il convient de surveiller le taux d'HbA1c chez les patients recevant une dose de Vokanamet de 50 mg de canagliflozine deux fois par jour. Une augmentation de la dose de Vokanamet à 150 mg de canagliflozine deux fois par jour peut être envisagée si les patients tolèrent actuellement 50 mg de canagliflozine deux fois par jour et nécessitent un contrôle glycémique supplémentaire.
Tableau 1: Effets de médicaments concomitants sur la disponibilité systémique de la canagliflozine
Dose du médicament concomitant1
Dose de canagliflozine1
Rapport des moyennes géométriques (rapport avec/sans médicament concomitant)
Aucun effet=1,0
(IC à 90%)
Ajustement de la dose éventuellement nécessaire (voir indications précédentes dans le texte):
600 mg une fois par jour pendant 8 jours
Aucun ajustement de la dose de canagliflozine pour:
300 mg une fois par jour pendant 8 jours
Éthinylestradiol et lévonorgestrel
0,03 mg d'éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel
200 mg une fois par jour pendant 6 jours
25 mg une fois par jour pendant 35 jours
300 mg une fois par jour pendant 7 jours
500 mg une fois par jour pendant 3 jours
300 mg une fois par jour pendant 17 jours
1 Dose unique, sauf indication contraire.
2 AUCinf pour les médicaments administrés en dose unique et AUC24h pour les médicaments administrés en plusieurs doses.
Effets de la canagliflozine sur d'autres médicaments
Dans les études d'interactions chez des sujets sains, la canagliflozine n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs à l'état d'équilibre sur la pharmacocinétique de la metformine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), du glibenclamide, de la simvastatine, du paracétamol ou de l'hydrochlorothiazide.
Digoxine: L'association de 300 mg de canagliflozine une fois par jour pendant 7 jours à une dose unique de 0,5 mg de digoxine, suivie de 0,25 mg par jour pendant 6 jours, a entraîné une augmentation de 20% de l'AUC de la digoxine et de 36% de la Cmax de la digoxine, éventuellement en raison d'une interaction au niveau de la P-gp. Les patients prenant de la digoxine ou d'autres glucosides cardiotoniques (p.ex. digitoxine) doivent être surveillés de manière appropriée.
Tableau 2: Effet de la canagliflozine sur la disponibilité systémique de médicaments concomitants
Concernant la pertinence clinique, voir indications dans le texte:
0,5 mg une fois par jour le premier jour, suivi de 0,25 mg une fois par jour pendant 6 jours
Aucun ajustement de la dose du médicament concomitant nécessaire pour:
3-cis-hydroxy-glibenclamide
4-trans-hydroxy-glibenclamide
300 mg deux fois par jour pendant 25 jours
300 mg une fois par jour pendant 12 jours
Interférences du médicament avec des examens de laboratoire
L'augmentation de l'excrétion urinaire de glucose provoquée par la canagliflozine peut diminuer la réabsorption rénale du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) et rendre les mesures du 1,5-AG non fiables pour l'évaluation du contrôle glycémique. Par conséquent, le test 1,5-AG ne doit pas être utilisé pour l'évaluation du contrôle glycémique chez les patients sous Vokanamet. Pour des informations plus précises, il est conseillé de contacter le fabricant du test 1,5-AG.
Recherche de glycosurie
Du fait du mécanisme d'action du médicament, la recherche de glycosurie est positive chez les patients prenant Vokanamet.
Une surveillance étroite de la glycémie s'impose lors de l'administration concomitante des médicaments mentionnés ci-dessous et de la metformine, ainsi que lors de l'arrêt de ces médicaments au cours d'un traitement par la metformine. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée du traitement associé.
Les glucocorticoïdes (systémiques et locaux), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, les préparations de substitution hormonale, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, AUC de 9–20%) par augmentation de l'absorption de metformine.
La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'AUC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres principes actifs (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminés par sécrétion tubulaire rénale active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients recevant de tels médicaments doivent donc être étroitement surveillés lors d'un traitement par la metformine.
Les inhibiteurs de l'ECA peuvent abaisser la glycémie.
La glycémie peut également être diminuée par les bêtabloquants, de telles interactions étant cependant nettement moins marquées avec les bêtabloquants cardiosélectifs (β1-sélectifs) qu'avec les bêtabloquants non cardiosélectifs.
La consommation concomitante d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.
Des troubles du contrôle glycémique (y compris une hyperglycémie ou une hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration concomitante de quinolones et de metformine.
Interactions augmentant les effets indésirables de la metformine
Diurétiques: une acidose lactique peut survenir suite à une altération de la fonction rénale liée à une prise de diurétiques (notamment de diurétiques de l'anse). Par ailleurs, les diurétiques ont un effet hyperglycémiant.
Produits de contraste iodés: en ce qui concerne les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'acidose lactique associé à celles-ci, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Alcool: le risque d'acidose lactique est augmenté en cas d'intoxication éthylique aiguë au cours d'un traitement par la metformine, notamment en cas de jeune préalable ou en présence d'une dénutrition ou d'une insuffisance hépatique. La consommation d'alcool et de médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.
La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33%, AUC de 12%) dont la demi-vie terminale est diminuée de 32%, sans modification de sa clairance rénale.
Les études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont mis en évidence aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
Les substances à effet sympatholytique (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine) peuvent diminuer la perception des signes d'alerte d'une hypoglycémie.
Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou préexistant) est associé à un risque accru de malformations congénitales et de mortalité périnatale.
Il n'existe que des données limitées concernant l'emploi de Vokanamet chez la femme enceinte. Des études expérimentales sur des animaux menées avec la canagliflozine administrée seule ainsi qu'avec la metformine ont montré des signes en faveur d'un effet toxique sur la reproduction à des doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»).
Vokanamet ne doit pas être administré pendant la grossesse. La glycémie doit être amenée à des valeurs aussi normales que possible avec de l'insuline afin de réduire le risque de malformations fœtales. En cas de survenue d'une grossesse, Vokanamet doit être arrêté.
On ignore si la canagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel, mais la metformine est toutefois excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Des études expérimentales menées chez l'animal ont montré que la canagliflozine/ses métabolites passent dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Les données limitées dont on dispose n'excluent pas le risque théorique d'hypoglycémies chez l'enfant allaité. La décision d'arrêter Vokanamet ou d'arrêter l'allaitement doit être prise en tenant compte de l'utilité du médicament pour la mère et du risque potentiel pour l'enfant.
Aucune étude n'a été effectuée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients doivent cependant être informés du risque d'hypoglycémie lorsque Vokanamet est ajouté à l'insuline ou à un sécrétagogue de l'insuline. En outre, il convient d'attirer leur attention sur le risque accru d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire, tels que vertiges positionnels (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Aucune étude clinique n'a été réalisée avec les comprimés pelliculés de Vokanamet. La bioéquivalence de Vokanamet avec la canagliflozine et la metformine administrées simultanément a par contre été démontrée (voir «Pharmacocinétique»).
Les effets indésirables observés au cours du traitement par les principes actifs isolés (canagliflozine et metformine) peuvent également survenir au cours du traitement par Vokanamet, même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques sur l'administration combinée de canagliflozine et de metformine. Les effets indésirables observés chez des patients ayant reçu la canagliflozine en monothérapie sont également énumérés pour Vokanamet et sont décrits plus précisément ci-dessous.
La sécurité de la canagliflozine a été évaluée à l'aide des données de 18 248 patients atteints de diabète de type 2, dont 13 791 patients traités par une association de canagliflozine et de metformine. En outre, une étude de phase 2, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 18 semaines, a été menée avec une administration deux fois par jour (50 mg ou 150 mg de canagliflozine en ajout à 500 mg de metformine) chez 279 patients, dont 186 patients ont été traités par la canagliflozine en ajout à la metformine.
Les effets indésirables énumérés ci-dessous reposent sur l'analyse regroupée des données d'études contrôlées de placebo contre traitement actif. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement ont été une hypoglycémie lors de l'association avec l'insuline ou des sulfonylurées, une candidose vulvovaginale, des infections des voies urinaires ainsi qu'une polyurie ou une pollakiurie. Les effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement chez ≥0,5% des patients traités par la canagliflozine dans ces études ont été une candidose vulvovaginale (0,7% de toutes les femmes) et une balanite ou une balanoposthite (0,5% de tous les hommes). Les effets indésirables énumérés ci-dessous, issus des quatre études mentionnées, sont classés par fréquence et classe de systèmes d'organes (SOC). Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Fréquence des effets indésirables (MedDRA) dans les études contrôlées de placebo contre traitement actifa et après la commercialisation
Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).
Fréquents: élévation du taux dhématocrite.
Très rares: réaction anaphylactique.
Très fréquents: hypoglycémie en association avec l'insuline ou une sulfonylurée.
Fréquents: dyslipidémie.
Occasionnels: déshydratation*, élévation des taux sanguins de potassium, élévation des taux sanguins de phosphate.
Rares: acidocétose diabétique.
Occasionnels: vertiges positionnels*, syncope*.
Occasionnels: hypotension artérielle*, hypotension orthostatique*.
Fréquents: constipation, soifb, nausées.
Occasionnels: éruption cutanéec, photosensibilité, urticaire.
Occasionnels: fractures osseuses
Fréquents: polyurie ou pollakiuried, infection des voies urinairese (pyélonéphrite et sepsis urinaire ont été rapportés après la mise sur le marché).
Occasionnels: élévation des taux sanguins de créatinine, élévation des taux sanguins d'urée, insuffisance rénale (principalement dans le contexte de déplétion volémique).
Très fréquents: candidose vulvovaginale**,f.
Fréquents: balanite ou balanoposthite**,g.
Occasionnels: amputations des membres inférieurs (principalement des orteils et du métatarse), en particulier chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.
* Liés à une diminution du volume intravasculaire; voir «Mises en garde et précautions».
** Voir «Mises en garde et précautions».
a Les profils des données de sécurité issues des différentes études pivot (y compris les études menées chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée, des patients âgés, des patients ayant un risque CV accru) ont généralement correspondu aux effets indésirables indiqués dans cette liste.
b Soif comprend les termes soif, sécheresse buccale et polydipsie.
c Éruption cutanée comprend les termes éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption pustuleuse et éruption vésiculaire.
d Polyurie ou pollakiurie comprend les termes polyurie, pollakiurie, urgence mictionnelle, nycturie et augmentation de la quantité d'urine.
e Infection des voies urinaires comprend les termes infection des voies urinaires, cystite, infection rénale et septicémie à point de départ urinaire. Il n'y pas eu de déséquilibre entre 100 mg de canagliflozine, 300 mg de canagliflozine et le placebo en ce qui concerne les infections rénales ou les septicémies à point de départ urinaire.
f Candidose vulvovaginale comprend les termes candidose vulvovaginale, mycose vulvovaginale, vulvovaginite, infection vaginale, vulvite et infection mycosique génitale.
g Balanite ou balanoposthite comprend les termes balanite, balanoposthite, balanite à Candida et infection mycosique génitale.
Description d'effets indésirables sélectionnés de la canagliflozine
Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d'acidocétose diabétique ont été observés chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT-2 tels que la canagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»).
Comme cela a été observé dans le programme CANVAS intégré, composé des deux études à long terme randomisées et contrôlées contre placebo CANVAS et CANVAS-R, incluant au total 10 134 patients, l'administration de canagliflozine à des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire était associée à un risque environ 2 fois plus élevé d'amputation d'un membre inférieur. Sous canagliflozine, cela concernait 2,4% des patients contre 1,1% des patients sous placebo; les taux d'incidence correspondants pour 100 années-patients étaient de 0,63 et de 0,34 (hazard ratio HR=1,97 (IC à 95%: 1,41–2,75). Le déséquilibre est survenu dès les 26 premières semaines de traitement. Les patients des études CANVAS et CANVAS-R ont été suivis pendant une période moyenne de respectivement 5,7 et de 2,1 ans. Indépendamment du traitement par la canagliflozine ou le placebo, le risque d'amputation était le plus élevé en début d'étude chez les patients qui avaient déjà des antécédents d'amputation, de maladie vasculaire périphérique et de neuropathie. Le risque d'amputation d'un membre inférieur n'était pas dose-dépendant. Dans d'autres études portant sur la canagliflozine en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale totale de 8114 patients diabétiques, aucune différence n'a été observée concernant le risque d'amputation d'un membre inférieur par rapport aux groupes témoins (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire
Dans l'analyse des données regroupées de quatre études contrôlées contre placebo, dans lesquelles la canagliflozine a été utilisée pendant 26 semaines 1× par jour, seule ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux, dont la metformine, l'incidence de tous les effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique, déshydratation et syncope) a été de 1,2% pour la canagliflozine 100 mg, de 1,3% pour la canagliflozine 300 mg et de 1,1% pour le placebo. Dans les deux études contrôlées contre traitement actif, les incidences observées avec la canagliflozine ont été similaires à celles observées avec les substances comparatives.
Dans une des études cardiovasculaires ciblées de longue durée (CANVAS), dans lesquelles les patients étaient généralement plus âgés, avec une prévalence accrue de comorbidités, le taux d'incidence des effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire a été de 23,4 sous canagliflozine 100 mg, de 28,7 sous canagliflozine 300 mg et de 18,5 sous placebo, exprimés en événements pour 1000 patients-années d'exposition.
Pour évaluer les facteurs de risque relatifs à ces effets indésirables, une analyse des données regroupées de n=12 441 patients issus de 13 études contrôlées de phase 3 et de phase 4 a été réalisée en incluant les deux doses de canagliflozine. Dans cette analyse, l'incidence de ces effets indésirables a été généralement plus élevée chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les patients présentant un TFGe initial compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2 et les patients ≥75 ans. Chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les taux d'incidence ont été de 49,8 sous canagliflozine 100 mg et de 56,7 sous canagliflozine 300 mg, contre 41,5 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin. Chez les patients présentant un TFGe initial <60 ml/min/1,73 m2, les taux d'incidence ont été de 52,4 sous canagliflozine 100 mg et de 53,5 sous canagliflozine 300 mg, contre 31,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin. Chez les patients ≥75 ans, les taux d'incidence ont été de 52,7 sous canagliflozine 100 mg et de 60,8 sous canagliflozine 300 mg, contre 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Lors de l'utilisation de la canagliflozine en monothérapie ou en ajout à la metformine, la fréquence des hypoglycémies a été plutôt faible dans les groupes traités, d'environ 4% versus env. 2% sous placebo. Lors de l'administration de la canagliflozine en ajout à l'insuline, des hypoglycémies ont été rapportées chez respectivement 49,3%, 48,2% et 36,8% des patients sous canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo. Des hypoglycémies sévères sont survenues chez respectivement 1,8%, 2,7% et 2,5% des patients sous canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo. Lors de l'administration de la canagliflozine en ajout à des sulfonylurées, des épisodes d'hypoglycémie ont été observés chez respectivement 4,1%, 12,5% et 5,8% des patients sous canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Une infection mycosique vulvovaginale (p.ex. vulvovaginite, candidose vulvovaginale) a été rapportée chez respectivement 10,4% et 11,4% des patientes traitées par la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg, contre 3,2% lors de l'administration du placebo. La plupart des cas de candidose vulvovaginale ont été rapportés durant les quatre premiers mois du traitement par la canagliflozine. 2,3% des patientes traitées par la canagliflozine ont présenté plus d'une infection. Au total, 0,7% des patientes ont arrêté le traitement par la canagliflozine en raison d'une candidose vulvovaginale (voir «Mises en garde et précautions»).
Une balanite ou une balanoposthite à Candida a été rapportée chez respectivement 4,2% et 3,7% des hommes traités par la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg, contre 0,6% lors de l'administration du placebo. 0,9% des hommes traités par la canagliflozine ont présenté plus d'une infection. Au total, 0,5% des hommes ont arrêté le traitement par la canagliflozine en raison d'une balanite ou d'une balanoposthite à Candida. Dans une analyse regroupée de 10 études contrôlées, le taux d'incidence de phimosis a été de 5,6 événements pour 1000 années-patients d'exposition chez les hommes non circoncis. Dans cette analyse regroupée, le taux d'incidence de circoncisions a été de 3,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition chez les hommes traités par la canagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»).
Les infections des voies urinaires ont été plus fréquentes lors de l'administration de la canagliflozine 100 mg ou 300 mg que sous placebo (5,9% et 4,3%, contre 4,0%). La plupart des infections ont été légères à modérées; la fréquence des effets indésirables sévères n'a pas été plus élevée. Les patients ont répondu au traitement habituel tout en poursuivant le traitement par la canagliflozine. Le traitement par la canagliflozine n'a été que rarement arrêté. L'incidence des infections récidivantes n'a pas été augmentée sous canagliflozine.
Dans une étude cardiovasculaire (CANVAS) menée chez 4327 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 15,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, de 17,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 300 mg et de 10,9 pour 1000 années-patients d'exposition au placebo. Le hazard ratiocanagliflozine 100 mg/placebo correspondant a été de 1,45 [1,10; 1,92] IC à 95% et le HRcanagliflozine 300 mg/placebo de 1,64 [1,25; 2,15] IC à 95%. Le déséquilibre de ce taux de fractures est déjà survenu dans les 26 premières semaines de traitement. Le lien avec une augmentation de la fréquence des chutes n'a pas pu être confirmé avec certitude. Dans une deuxième étude cardiovasculaire (CANVAS-R) menée chez 5807 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,4 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 13,2 événements pour 1000 années-patients d'exposition au placebo. Dans d'autres études ayant inclus une population diabétique générale de 7729 patients et dans lesquelles l'incidence des fractures osseuses a été relevée, aucune différence du risque de fractures n'a été observée sous canagliflozine par rapport au groupe témoin. Les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 10,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe placebo. Après 104 semaines de traitement, la canagliflozine n'a pas présenté d'effet indésirable sur la densité minérale osseuse.
Des effets indésirables liés à une photosensibilité (incluant réactions de photosensibilité, photodermatose polymorphe et coup de soleil) sont survenus chez respectivement 0,1%, 0,2% et 0,2% des patients traités par les produits de comparaison, la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg.
La canagliflozine est associée à une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique et à une baisse concomitante du TFG estimé (tableau 3). Les modifications moyennes ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude (valeurs initiales).
Tableau 3: Modifications de la créatinine sérique et du TFGe en rapport avec la canagliflozine au cours d'au total quatre études contrôlées contre placebo et d'une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée
Analyse regroupée de quatre études contrôlées contre placebo
Modification à la semaine 6
Modification à la fin du traitement*
Étude dans l'insuffisance rénale modérée
Modification à la semaine 3
* Semaine 26 dans la population mITT LOCF.
Dans l'analyse regroupée des quatre études contrôlées contre placebo et menées chez des patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère au début de l'étude (valeurs initiales), la proportion de patients présentant au moins un événement d'une diminution significative de la fonction rénale (défini par un TFGe inférieur à 80 ml/min/1,73 m2 et une diminution du TFGe de 30% par rapport à la valeur initiale) a été de 2,1% dans le groupe placebo, de 2,0% sous canagliflozine 100 mg et de 4,1% sous canagliflozine 300 mg. À la fin du traitement, 0,5% des patients du groupe placebo, 0,7% des patients traités par la canagliflozine 100 mg et 1,4% des patients traités par la canagliflozine 300 mg présentaient une diminution significative de la fonction rénale.
Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée, avec un TFGe initial compris entre 30 et <50 ml/min/1,73 m2 (TFGe initial moyen de 39 ml/min/1,73 m2) (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), la proportion de patients présentant au moins un événement d'une diminution significative de la fonction rénale (défini par une diminution du TFGe de 30% par rapport à la valeur initiale) a été de 6,9% dans le groupe placebo, de 18% sous canagliflozine 100 mg et de 22,5% sous canagliflozine 300 mg. À la fin du traitement, 4,6% des patients du groupe placebo et 3,4% des patients traités par la canagliflozine 100 mg ou 300 mg présentaient une diminution significative de la fonction rénale.
Dans une population regroupée de patients présentant une insuffisance rénale modérée (N=1085), avec un TFGe initial compris entre 30 et 60 ml/min/1,73 m2 (TFGe initial moyen de 48 ml/min/1,73 m2), l'incidence globale de ces événements a été plus faible que dans l'étude dédiée. Toutefois, une augmentation dose-dépendante des épisodes de diminution significative de la fonction rénale a été constatée par rapport au placebo.
L'utilisation de la canagliflozine a été associée à une fréquence accrue d'événements indésirables d'origine rénale (p.ex. augmentation de la créatinine sérique, diminution du taux de filtration glomérulaire, insuffisance rénale et défaillance rénale aiguë), notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
Dans l'analyse des données regroupées de patients présentant une insuffisance rénale modérée, la fréquence des événements indésirables rénaux a été de 3,7% dans le groupe placebo, de 8,9% sous canagliflozine 100 mg et de 9,3% sous canagliflozine 300 mg. Un arrêt du traitement en raison d'événements indésirables rénaux a eu lieu chez 1,0% des patients du groupe placebo, chez 1,2% des patients traités par la canagliflozine 100 mg et chez 1,6% des patients traités par la canagliflozine 300 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
Les résultats des examens de laboratoire mentionnés ci-dessous proviennent de l'analyse des données regroupées des études cliniques d'une durée de 26 semaines, contrôlées contre placebo (sauf indication contraire).
Augmentation des taux sériques de potassium
Le pourcentage moyen d'augmentation des taux sériques de potassium par rapport aux valeurs initiales a été de 0,5% sous canagliflozine 100 mg et de 1,0% sous canagliflozine 300 mg, contre 0,6% sous placebo. Des épisodes d'augmentation des taux sériques de potassium (>5,4 mmol/l et augmentation de 15% par rapport au taux initial) ont été observés chez 4,4% des patients sous canagliflozine 100 mg, 7,0% des patients sous canagliflozine 300 mg et 4,8% des patients sous placebo. De manière générale, ces augmentations ont été légères (<6,5 mmol/l) et transitoires et n'ont pas nécessité de traitement spécifique.
Dans une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (TFGe de 30 à <50 ml/min/1,73 m2) (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), des augmentations dose-dépendantes et transitoires du potassium sérique ont déjà été observées précocement après l'instauration du traitement (c.-à-d. en l'espace de 3 semaines). Dans cette étude, des augmentations du potassium sérique supérieures à 5,4 mEq/l et de 15% par rapport à la valeur initiale sont survenues chez 16,1% des patients du groupe placebo, chez 12,4% des patients traités par 100 mg de canagliflozine et chez 27,0% des patients traités par 300 mg de canagliflozine. Des augmentations plus importantes (c.-à-d. d'au moins 6,5 mEq/l) ont été observées chez 1,1% des patients du groupe placebo et chez respectivement 2,2% des patients traités par 100 mg et 300 mg de canagliflozine. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, les augmentations du potassium sérique ont été plus fréquentes lorsque le taux initial de potassium était déjà augmenté, ainsi qu'en cas d'utilisation de médicaments réduisant l'excrétion potassique, p.ex. diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (voir «Mises en garde et précautions»).
Les modifications moyennes (modifications en pourcentage) du LDL-C par rapport aux taux initiaux ont été de +0,11 mmol/l (4,5%) sous canagliflozine 100 mg et de +0,21 mmol/l (8,0%) sous canagliflozine 300 mg comparativement au placebo. En ce qui concerne le cholestérol total, de plus faibles augmentations ont été observées par rapport au placebo, de 2,5% sous canagliflozine 100 mg et de 4,3% sous canagliflozine 300 mg. Comme le HDL-cholestérol (HDL-C) a augmenté de 5,4% sous canagliflozine 100 mg et de 6,3% sous canagliflozine 300 mg par rapport au placebo, les rapports de LDL-C/HDL-C n'ont présenté que des modifications minimes sous les deux doses de canagliflozine par rapport au placebo. Les concentrations de particules de non-HDL-C, d'apoB et de LDL-C (mesuré dans deux études) ont plus faiblement augmenté par rapport aux variations du LDL-C (p. ex.: non HDL-C: +1).
Augmentation des taux d'hémoglobine
Des augmentations minimes des concentrations d'hémoglobine ont été observées sous canagliflozine 100 mg et 300 mg par rapport aux valeurs initiales (+3,5% ou +4,7 g/l et +3,8% ou 5,1 g/l), tandis qu'une légère diminution a été observée sous placebo (-1,1% ou -1,8 g/l). Conformément à cela, s'agissant du nombre d'érythrocytes et de l'hématocrite, des augmentations minimes des pourcentages moyens de variations par rapport aux valeurs initiales ont été observées.
À la fin du traitement, 4,0% des patients sous canagliflozine 100 mg, 2,7% des patients sous canagliflozine 300 mg et 0,8% des patients sous placebo présentaient des taux d'hémoglobine supérieurs à la limite de la normale.
Augmentations du magnésium sérique
Des augmentations dose-dépendantes du magnésium sérique ont été observées peu de temps (en l'espace de 6 semaines) après l'instauration d'un traitement par la canagliflozine et ont persisté au cours du traitement. Dans l'analyse regroupée des quatre études contrôlées contre placebo, la modification moyenne du taux sérique de magnésium a été de 8,1% sous canagliflozine 100 mg et de 9,3% sous canagliflozine 300 mg, contre -0,6% dans le groupe placebo. Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), les concentrations sériques de magnésium ont augmenté de 0,2% dans le groupe placebo, de 9,2% sous canagliflozine 100 mg et de 14,8% sous canagliflozine 300 mg.
Augmentations du phosphate sérique
Des augmentations dose-dépendantes du taux sérique de phosphate ont été observées au cours du traitement par la canagliflozine. Dans l'analyse regroupée des quatre études contrôlées contre placebo, l'augmentation moyenne du taux sérique de phosphate a été de 3,6% sous canagliflozine 100 mg et de 5,1% sous canagliflozine 300 mg, contre 1,5% dans le groupe placebo. Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), les concentrations sériques de phosphate ont augmenté de 1,2% dans le groupe placebo, de 5,0% sous canagliflozine 100 mg et de 9,3% sous canagliflozine 300 mg.
Diminution du taux de filtration glomérulaire
Au cours d'études de longue durée sur l'issue cardiovasculaire, une diminution du TFGe est survenue au début du traitement par la canagliflozine. Celle-ci était réversible à l'arrêt du traitement par la canagliflozine. Lors de la poursuite du traitement par la canagliflozine, le DFGe a de nouveau augmenté progressivement au cours des études (jusqu'à 6,5 ans) et a atteint un DFGe moyen >70 ml/min/1,73 m2 à la fin de l'étude. En revanche, une diminution progressive du DFGe a été observée chez les patients du groupe contrôle sous placebo.
Par ailleurs, en cas de prise de canagliflozine, une progression sous forme d'albuminurie (hazard ratio pour la progression vers l'albuminurie 0,73 [IC à 95%: 0,67, 0,79]), un marqueur de l'atteinte rénale, a été observée moins souvent.
Effets indésirables dans des populations spécifiques
Le profil de sécurité observé chez les patients âgés a correspondu de manière générale à celui observé chez les patients plus jeunes. Les patients ≥75 ans ont cependant présenté une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension artérielle, hypotension orthostatique). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 52,7, de 60,8 et de 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Une diminution du TFGe de -3,41 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 100 mg, de -4,67 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 300 mg et de -4,15 ml/min/1,73 m2 sous placebo a été observée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Les patients présentant un TFGe initial <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min ont eu une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique, hypotension). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 53, 51 et 31 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Les taux d'incidence globale des augmentations des taux sériques de potassium ont été plus élevés chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 49, de 61 et de 54 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Ces augmentations ont été le plus souvent transitoires et n'ont pas nécessité de traitement spécifique.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, des augmentations des taux sériques de créatinine de 9,2 µmol/l et des taux sanguins d'azote uréique d'environ 1,0 mmol/l ont été observées avec les deux doses de canagliflozine. Les taux d'incidence d'une plus forte diminution du TFGe (>30%) à un moment quelconque du traitement ont été de 73 sous canagliflozine 100 mg et de 81 sous canagliflozine 300 mg, contre 65 événements pour 1000 années-patients d'exposition sous placebo. Lors de la dernière mesure réalisée après le début de l'étude, les taux d'incidence de telles diminutions ont été de 33 événements sous canagliflozine 100 mg, de 27 événements sous canagliflozine 300 mg et de 37 événements pour 1000 années-patients d'exposition sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
Les données suivantes proviennent de l'information professionnelle suisse de Glucophage (Mise à jour octobre 2013).
Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquents: ≥10%; fréquents: ≥1%, <10%; occasionnels: ≥0,1%, <1%; rares: ≥0,01%, <0,1%; très rares et cas isolés: <0,01%.
Très rares: acidose lactique (incidence 3 cas/100'000 années-patients, cf. «Mises en garde et précautions»).
Fréquents: sensation de goût métallique (3%).
Fréquents à très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5-15%) p.ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit.
Ces symptômes surviennent le plus souvent en début de traitement et disparaissent généralement spontanément.
Cas isolés: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt de la metformine).
Très rares: réactions de la peau comme érythème, prurit, urticaire.
L'administration à des sujets sains de doses uniques de canagliflozine allant jusqu'à 1600 mg et l'administration à des patients atteints de diabète de type 2 de 300 mg de canagliflozine deux fois par jour pendant 12 semaines ont été généralement bien tolérées.
Aucune hypoglycémie n'a été observée à des doses de chlorhydrate de metformine allant jusqu'à 85 grammes; une acidose lactique a cependant été constatée dans ces conditions. De forts surdosages de metformine ou des risques associés peuvent provoquer une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et la metformine est l'hémodialyse.
En cas de surdosage de Vokanamet, il convient de recourir aux mesures de soutien habituelles, p.ex. élimination de la substance non absorbée du tractus gastro-intestinal, surveillance clinique et instauration de mesures cliniques en fonction de l'état clinique du patient. La méthode la plus efficace pour éliminer le lactate et la metformine est l'hémodialyse. La canagliflozine a été très faiblement éliminée de l'organisme pendant une hémodialyse de quatre heures. Il est improbable que la canagliflozine soit dialysable par dialyse péritonéale.
Code ATC: A10BD16
Classe pharmacothérapeutique: antidiabétiques. Associations d'antidiabétiques oraux sans insuline.
Vokanamet est une association de deux principes actifs antihyperglycémiants ayant des mécanismes d'action différents pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints d'un diabète de type 2: la canagliflozine, un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), et le chlorhydrate de metformine, un principe actif de la classe des biguanides.
Le co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), exprimé dans les tubules rénaux proximaux, est responsable de la majorité de la réabsorption du glucose filtré depuis la lumière tubulaire. La canagliflozine est un inhibiteur du SGLT2, actif par voie orale. En inhibant le SGLT2, la canagliflozine réduit la réabsorption du glucose filtré et diminue le seuil rénal du glucose (RTG). Elle augmente ainsi l'excrétion urinaire du glucose (UGE, urinary glucose excretion), ce qui diminue les concentrations plasmatiques du glucose chez les patients atteints de diabète de type 2. Ce mécanisme n'est pas dépendant de l'insuline. L'augmentation de l'excrétion urinaire du glucose (UGE) résultant de l'inhibition du SGLT2 conduit par ailleurs à une diurèse osmotique ainsi qu'à une diminution de la pression artérielle systolique par un effet diurétique. L'augmentation de l'excrétion urinaire du glucose (UGE) entraîne une perte de calories. L'UGE augmente cependant le risque d'infections des voies urinaires et d'infections mycosiques génitales.
Les études n'ont pas mis en évidence de malabsorption du glucose sous canagliflozine.
La metformine est un biguanide ayant des effets antihyperglycémiants. Elle abaisse le taux plasmatique de glucose aussi bien basal que postprandial. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne donc pas d'hypoglycémie.
L'effet de la metformine repose vraisemblablement sur trois mécanismes:
·sur une diminution de la production hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse,
·sur une augmentation modérée de la sensibilité musculaire à l'insuline, ce qui améliore la captation et l'utilisation périphériques du glucose,
·sur un retard de l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de transporteurs membranaires spécifiques du glucose (GLUT-1 et GLUT-4). Dans les études cliniques, la metformine a été associée à une stabilisation du poids corporel ou à une légère perte de poids.
Chez l'être humain, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Cela a été démontré dans des études cliniques contrôlées à moyen et à long terme, à doses thérapeutiques. La metformine diminue le taux de cholestérol total, de LDL-C et de triglycérides.
Effets pharmacodynamiques de la canagliflozine
Après l'administration orale de doses uniques et multiples de canagliflozine à des patients atteints de diabète de type 2, des diminutions dose-dépendantes du RTG et des augmentations de l'excrétion urinaire du glucose ont été observées. Lors d'une valeur initiale de RTG d'environ 13 mmol/l, un abaissement maximal du RTG moyen sur 24 heures à environ 4 à 5 mmol/l a été observé à la dose journalière de 300 mg chez les patients atteints de diabète de type 2 dans les études de phase 1, ce qui suggère que le risque d'hypoglycémie induite par le traitement est faible. Chez les sujets atteints de diabète de type 2 traités par 100 mg ou 300 mg de canagliflozine, la diminution du RTG a entraîné une augmentation de l'excrétion urinaire du glucose comprise entre 77 g/jour et 119 g/jour dans toutes les études de phase 1. L'excrétion urinaire du glucose observée correspond à une perte comprise entre 308 et 476 kcal/jour. Les diminutions du RTG et les augmentations de l'excrétion urinaire du glucose ont persisté pendant la période de traitement de 26 semaines chez des patients atteints de diabète de type 2. Après une légère augmentation (le plus souvent <400-500 ml) du volume urinaire quotidien, celui-ci a diminué à nouveau au cours des premiers jours du traitement. La canagliflozine a augmenté de façon transitoire l'excrétion urinaire d'acide urique (augmentation de 19% par rapport à la valeur initiale le premier jour et diminution à 6% le jour 2 et à 1% le jour 13).
Cela s'est accompagné d'une réduction persistante du taux sérique d'acide urique d'environ 20%.
Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et contre traitement actif et croisée à quatre bras, 60 sujets sains ont reçu une dose orale unique de 300 mg de canagliflozine, de 1200 mg de canagliflozine (quatre fois la dose maximale recommandée), de moxifloxacine ou de placebo. Aucune modification importante de l'intervalle QTc n'a été observée à la dose recommandée de 300 mg ni à la dose de 1200 mg. À la dose de 1200 mg, les concentrations plasmatiques maximales de canagliflozine ont été environ 1,4 fois supérieures aux concentrations maximales atteintes à l'état d'équilibre avec une dose de 300 mg une fois par jour.
Aucune étude d'efficacité et de sécurité cliniques n'a été réalisée avec Vokanamet; la bioéquivalence de Vokanamet avec la canagliflozine et la metformine co-administrées sous forme de comprimés séparés a cependant été démontrée chez des sujets sains.
L'administration concomitante de canagliflozine et de metformine a été étudiée chez des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine seule ou en association avec d'autres médicaments antihyperglycémiants.
5151 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par une association de canagliflozine et de metformine au cours d'études cliniques contrôlées, en double aveugle.
Études contrôlées contre placebo
Tableau 4: Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées contre placeboa
Bithérapie avec la metformine (26 semaines)
Canagliflozine + metformine
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés)
Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%)
Patients (%) ayant atteint un HbA1c <7%
Glycémie postprandiale à 2 heures (mmol/l)
Valeur initiale (moyenne) en kg
% de variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés)
Trithérapie avec la metformine et une sulfonylurée (26 semaines)
et sulfonylurée
metformine et
En ajout à l'insulined (18 semaines)
Canagliflozine + insuline
Patients (%) ayant atteint un taux d'HbA1c <7%
Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 97,5%)
a Population en intention de traiter en utilisant la dernière observation rapportée dans l'étude avant l'emploi d'un traitement glycémique de secours.
b p<0,001 par rapport au placebo.
c Non applicable.
d Canagliflozine en ajout à l'insuline (avec ou sans autres médicaments antihyperglycémiants).
Traitement adjuvant: canagliflozine associée à la metformine et à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4
La canagliflozine a été étudiée en traitement adjuvant chez des patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique approprié sous traitement antérieur par la metformine et la sitagliptine et a été dosée conformément au schéma de titration (dose initiale de 100 mg; augmentation à 300 mg après 6 semaines chez les patients ayant un contrôle glycémique insuffisant, un TFGe approprié et ayant bien toléré la canagliflozine dosée à 100 mg).
Chez ces patients, par rapport au placebo, le contrôle glycémique s'est amélioré (voir tableau 5) après administration de canagliflozine. De plus, par rapport au placebo, la canagliflozine a entraîné une diminution du poids corporel et de la tension artérielle systolique.
Tableau 5: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo portant sur la canagliflozine en association avec la metformine et la sitagliptine*
Canagliflozine +
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée)
Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC à 95%)†
% de variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée)
* Population en intention de traiter (Intent-to-treat-Population)
† La moyenne ajustée et l'IC ont été calculés avec un modèle mixte pour mesures répétées
Études contrôlées contre traitement actif
La canagliflozine en bithérapie (avec la metformine) a été comparée au glimépiride et la canagliflozine en trithérapie (avec la metformine et une sulfonylurée) a été comparée à la sitagliptine (tableau 6).
Tableau 6: Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées contre traitement actifa
Comparaison au glimépiride, en bithérapie avec la metformine (52 semaines)
Glimépiride (titré) +
Différence par rapport au glimépiride (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%)
Comparaison à la sitagliptine, en trithérapie avec la metformine et une sulfonylurée (52 semaines)
Canagliflozine 300 mg +
metformine et sulfonylurée
Sitagliptine 100 mg +
Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%)
b Canagliflozine+metformine est considéré comme non inférieur à glimépiride+metformine, car la limite supérieure de l'intervalle de confiance est inférieure au seuil de non infériorité prédéfini (<0,3%).
e Canagliflozine+metformine+sulfonylurée est considéré comme non inférieur à glimépiride+metformine+sulfonylurée, car la limite supérieure de l'intervalle de confiance est inférieure au seuil de non infériorité prédéfini (<0,3%).
Canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial
La canagliflozine a été étudiée en association avec la metformine XR chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 non préalablement traités chez qui des mesures alimentaires et l'exercice physique n'ont, à eux seuls, pas permis d'obtenir un contrôle glycémique approprié. L'association thérapeutique initiale (canagliflozine à 100 mg/metformine XR ou canagliflozine à 300 mg/metformine XR) était supérieure en termes d'amélioration du taux d'HbA1c par rapport à la canagliflozine en monothérapie (à 100 mg ou 300 mg) et à la metformine en monothérapie (voir tableau 7).
Tableau 7: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre principe actif portant sur la canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial*
Canagliflozine à 100 mg
Canagliflozine à 300 mg
Canagliflozine à 100 mg +
Canagliflozine à 300 mg +
Différence par rapport à 100 mg de canagliflozine (moyenne ajustée) (IC à 95%)†
Différence par rapport à 300 mg de canagliflozine (moyenne ajustée) (IC à 95%)†
Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée) (IC à 95%)†
† Moyenne ajustée des moindres carrés (moyenne LS) pour les covariables incluant la valeur initiale et le facteur de stratification
‡ p=0,001 ajusté
§ p<0,01 ajusté
§§ p<0,05 ajusté
Dans deux études menées dans des groupes de patients particuliers (patients âgés et patients présentant une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé de maladies cardiovasculaires), la canagliflozine a été ajoutée au traitement antidiabétique actuel des patients (mesures diététiques, monothérapie ou association thérapeutique).
Au total, 714 patients âgés de ≥55 à ≤80 ans (dont 227 patients âgés de 65 à <75 ans et 46 patients âgés de 75 à <85 ans) et présentant un contrôle glycémique insuffisant avec le traitement antidiabétique actuel (régime et activité physique seuls ou associés à des principes actifs antihyperglycémiants oraux ou parentéraux) ont participé à une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 26 semaines. Des modifications statistiquement significatives (p<0,001) du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale, de -0,57% sous canagliflozine 100 mg et de -0,70% sous canagliflozine 300 mg, ont été observées comparativement au placebo. Par ailleurs, une diminution statistiquement significative de la GAJ a été observée et un pourcentage plus élevé de patients a atteint un taux d'HbA1c <7,0%, comparativement au placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Dans des études contrôlées contre placebo (N=2313 patients), une diminution moyenne de la pression artérielle systolique de 3,9 mmHg (100 mg de canagliflozine une fois par jour) et de 5,3 mmHg (300 mg de canagliflozine une fois par jour) a été observée après 26 semaines de traitement par la canagliflozine, versus une diminution moyenne de 0,1 mmHg sous placebo. L'effet sur la pression artérielle diastolique a été moins important, avec une diminution moyenne de 2,1 mmHg sous 100 mg de canagliflozine une fois par jour et de 2,5 mmHg sous 300 mg de canagliflozine une fois par jour, versus une diminution moyenne de 0,3 mmHg sous placebo. Aucune modification notable de la fréquence cardiaque n'a été observée.
L'effet de la canagliflozine sur le risque cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète de type 2 et présentant une maladie cardiovasculaire (CV) manifeste ou un risque CV (deux risques CV ou plus) a été évalué au cours du programme CANVAS (étude CANVAS et étude CANVAS-R). Il s'agissait d'études multicentriques, multinationales, randomisées en double aveugle avec des groupes parallèles et avec des critères d'inclusion et d'exclusion ainsi que des collectifs de patients similaires. Ces études ont comparé le risque de survenue d'un événement indésirable cardiovasculaire majeur (ECM, défini comme un décès consécutif à un événement cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal ou un accident vasculaire cérébral non fatal) entre la canagliflozine et un placebo dans le contexte d'un traitement standard du diabète et d'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique.
Dans l'étude CANVAS les patients ont été randomisés par un procédé aléatoire selon un ratio 1:1:1 et assignés à un traitement par canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg ou placebo pertinent. Dans l'étude CANVAS-R les patients ont été randomisés par un procédé aléatoire selon un ratio 1:1 et assignés à un traitement par canagliflozine 100 mg ou placebo pertinent. À la discrétion du médecin investigateur, une augmentation de la dose à 300 mg a été autorisée après la semaine 13, en fonction de la tolérance et des besoins glycémiques. Pour garantir aux sujets de recevoir un traitement contre le diabète et l'athérosclérose conforme au standard de prise en charge, un ajustement des traitements concomitants correspondants a été autorisé selon l'appréciation de l'investigateur.
Au total 10 134 patients (4327 dans l'étude CANVAS et 5807 dans l'étude CANVAS-R; au total 4344 sujets ont été attribués aléatoirement au groupe placebo et 5790 au traitement par canagliflozine) ont été traités sur une période de 149 semaines (valeur moyenne; la durée du traitement a été de 223 semaines dans l'étude CANVAS et de 94 semaines dans l'étude CANVAS-R). Le statut vital a été saisi chez 99,6% des participants dans les deux études. Environ 78% des sujets étaient caucasiens, 13% étaient asiatiques et 3% étaient noirs. L'âge moyen était de 63 ans et environ 64% étaient de sexe masculin.
Au moment de la sélection, tous les patients de l'étude présentaient un diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7,0% à ≤10,5%). La valeur moyenne de l'HbA1c au début de l'étude était de 8,2% et la durée moyenne du diabète était de 13,5 ans. Environ 31%, 21% et respectivement 18% des sujets présentaient des antécédents de neuropathie, de rétinopathie et de néphropathie. 80% des patients présentaient une fonction rénale normale ou légèrement insuffisante au début de l'étude et 20% présentaient une insuffisance rénale modérée (TFGe moyen: 77 ml/min/1,73 m2). Au début de l'étude les patients suivaient un traitement par un antidiabétique au moins, incluant la metformine (77%), l'insuline (50%) et une sulfonylurée (43%).
66 pour-cent des sujets présentaient des antécédents de maladie cardiovasculaire manifeste, dont 56% une maladie coronarienne, 19% une affection cérébrovasculaire et 21% une maladie vasculaire périphérique; 14% présentaient des antécédents d'insuffisance cardiaque. Au début de l'étude la pression artérielle systolique moyenne était de 137 mmHg et la pression artérielle diastolique moyenne de 78 mmHg, le taux moyen de LDL s'élevait à 89 mg/dl, le taux moyen de HDL à 46 mg/dl et le rapport albuminurie/créatininurie (ACR) à 115 mg/g. Au début de l'étude près de 80% des patients étaient sous traitement par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, 54% sous traitement par des bêtabloquants, 13% sous traitement par des diurétiques de l'anse, 36% sous traitement par d'autres diurétiques, 75% sous traitement par des statines et 74% sous traitement par des antiagrégants plaquettaires (principalement de l'acide acétylsalicylique).
Le critère d'évaluation principal du programme CANVAS a été la durée de la période écoulée jusqu'à la première apparition d'un ECM. Les HR pour l'EMC et l'IC à 95% chez les patients traités par la canagliflozine, comparés aux patients du groupe placebo, ont été évalués à l'aide d'un modèle de régression de Cox constant, avec une stratification selon l'étude et une maladie cardiovasculaire manifeste.
La canagliflozine a entraîné une réduction significative du risque de première survenue du critère d'évaluation principal combiné ECM (HR: 0,86; IC à 95% 0,75, 0,97), auquel chaque composante ECM a contribué. Les résultats pour les dosages de canagliflozine 100 mg et 300 mg ont été en corrélation avec les résultats obtenus dans les groupes à dosages combinés. L'efficacité de la canagliflozine concernant les ECM était différente selon que les patients présentaient déjà au début de l'étude une maladie cardiovasculaire manifeste (HR: 0,82; IC à 95% 0,72, 0,95) ou seulement des facteurs de risque cardiovasculaire (HR: 0,98; IC à 95% 0,74, 1,30).
2011 patients présentaient un TFGe situé entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2. Les résultats portant sur l'ECM dans ce sous-groupe ont été en corrélation avec les résultats globaux.
Tableau 8: Effet du traitement pour le critère d'évaluation principal et ses composantes
Taux d'événements pour
1000 années-patients
Combinaison de décès consécutif à un événement cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal, ou d'accident vasculaire cérébral non fatal (durée de l'intervalle jusqu'à la première apparition; groupe d'analyse en intention de traiter)1
Décès consécutif à un événement cardiovasculaire
1 Valeur de p pour la supériorité (bilatérale) = 0,0158
Résultats selon les sous-groupes présence ou absence d'une maladie cardiovasculaire manifeste:
Chez les patients présentant des antécédents de maladies cardiovasculaires, la canagliflozine a réduit le risque d'ECM (HR: 0,82; IC à 95% 0,72, 0,95) de manière plus importante que chez les patients sans antécédent de maladies cardiovasculaires (HR: 0,98; IC à 95%: 0,74, 1,30). L'analyse d'efficacité prédéfinie s'est basée sur la population globale et n'a révélé aucun indice d'hétérogénéité entre les groupes de sujets, avec ou sans antécédents de maladies cardiovasculaires (valeur de p d'interaction = 0,1803). Basé sur l'estimateur de Kaplan-Meier de la première apparition d'un ECM, une diminution de l'ECM dans le groupe traité par la canagliflozine a déjà été observée à la semaine 26 et s'est poursuivie pendant toute l'étude restante.
Mortalité globale:
Dans le groupe combiné de canagliflozine, le HR pour la mortalité globale a été de 0,87 (0,74; 1,01), comparé au placebo.
Insuffisance cardiaque traitée à l'hôpital
En comparaison avec le placebo, la canagliflozine a diminué le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (HR: 0,67; IC à 95% [0,52; 0,87]).
L'étude prospective randomisée UKPDS a démontré le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats de patients en surpoids traités par le chlorhydrate de metformine après l'échec des mesures diététiques seules a montré:
·une diminution significative du risque absolu de toutes les complications liées au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements/1000 années-patients) par rapport aux mesures diététiques seules (43,3 événements/1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport aux groupes traités par une sulfonylurée seule ou de l'insuline (40,1 événements/1000 années-patients), p=0,0034,
·une diminution significative du risque absolu de toute mortalité liée au diabète: metformine 7,5 événements/1000 années-patients, mesures diététiques seules 12,7 événements/1000 années-patients, p=0,017,
·une diminution significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements/1000 années-patients par rapport aux mesures diététiques seules 20,6 événements/1000 années-patients (p=0,011) et par rapport aux groupes traités par une sulfonylurée seule ou de l'insuline 18,9 événements/1000 années-patients (p=0,021),
·une diminution significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: metformine 11 événements/1000 années-patients, mesures diététiques seules 18 événements/1000 années-patients (p=0,01).
Des études de bioéquivalence chez des volontaires sains ont démontré que les comprimés combinés de Vokanamet à 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg et 150 mg/1000 mg sont bioéquivalents aux doses correspondantes de canagliflozine et de metformine coadministrées sous forme de comprimés séparés.
L'administration de Vokanamet 150 mg/1000 mg avec un repas a entraîné une augmentation de 10% de l'exposition à la canagliflozine. L'AUC de la metformine n'a pas subi de modification; la concentration plasmatique maximale moyenne de la metformine a cependant diminué de 16% lors de l'administration avec un repas. Dans des conditions postprandiales, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale des deux composants (canagliflozine: 2 heures; metformine: 1 heure) a été retardé. Ces modifications n'ont vraisemblablement pas de signification clinique. La metformine est prise au cours des repas pour diminuer l'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux. Il est recommandé de prendre également Vokanamet au cours des repas pour diminuer l'intolérance gastro-intestinale associée à la metformine.
La pharmacocinétique de la canagliflozine est globalement comparable chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
La biodisponibilité absolue moyenne de la canagliflozine administrée par voie orale est d'environ 65%. L'administration concomitante de canagliflozine et d'un repas riche en graisses n'a pas eu d'effets sur la pharmacocinétique de la canagliflozine.
Après administration d'une dose orale unique de 100 mg ou de 300 mg à des sujets sains, la canagliflozine a été rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales (Tmax médian) ont été mesurées 1 à 2 heures après la prise. L'AUC moyenne a été respectivement de 6,8 µg.h/ml et de 22,9 µg.h/ml et la concentration maximale (Cmax) de 1,1 µg.h/ml et 2,8 µg.h/ml après des doses de 100 mg et 300 mg. L'augmentation de la Cmax plasmatique et de l'AUC de la canagliflozine a été proportionnelle à la dose entre 50 mg et 300 mg. L'état d'équilibre a été atteint après 4 à 5 jours après administration d'une dose de 100 mg et 300 mg de canagliflozine une fois par jour. La canagliflozine ne présente pas un profil de pharmacocinétique temps-dépendant et s'est accumulée dans le plasma, atteignant des concentrations jusqu'à 36% plus élevées après des doses multiples de 100 mg et 300 mg.
Après une perfusion intraveineuse unique chez des sujets sains, le volume moyen de distribution de la canagliflozine à l'état d'équilibre a été de 83,5 l, ce qui indique que la distribution tissulaire est importante. La canagliflozine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99%), principalement à l'albumine. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations plasmatiques de canagliflozine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée de façon significative chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Le cycle entéro-hépatique de la canagliflozine a été peu important.
La Oglucuronoconjugaison est la principale voie d'élimination métabolique de la canagliflozine, laquelle est transformée essentiellement par l'UGT1A9 et l'UGT2B4 en deux métabolites Oglucuronides inactifs. Des augmentations de l'AUC de la canagliflozine de 26% ont été observées chez des sujets porteurs de l'allèle UGT1A9*3 et de 18% chez des sujets porteurs de l'allèle UGT2B4*2. Ces augmentations de l'exposition à la canagliflozine ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Le métabolisme (oxydatif) de la canagliflozine, médié par le CYP3A4, est minime (environ 7%) chez l'être humain.
Après administration orale d'une dose unique de [C14] canagliflozine à des sujets sains, au total environ 61% de la dose radioactive ont été éliminés dans les fèces, respectivement 41,5%, 7,0% et 3,2% sous forme de canagliflozine, de métabolite hydroxylé et de métabolite Oglucuronide.
Environ 33% de la dose radioactive administrée ont été éliminés dans l'urine, essentiellement sous forme de métabolites Oglucuronides (30,5%). Moins de 1% de la dose a été éliminé dans l'urine sous forme de canagliflozine inchangée. La clairance rénale pour les doses de 100 mg et 300 mg a varié entre 1,30 et 1,55 ml/min.
La canagliflozine est un médicament à faible clairance, c.-à-d. avec une clairance systémique moyenne d'environ 192 ml/min après administration intraveineuse à des sujets sains.
La demi-vie terminale apparente (t½) a été de 10,6 heures pour la dose de 100 mg et de 13,1 heures pour la dose de 300 mg.
La pharmacocinétique de la canagliflozine à la dose de 200 mg a été évaluée dans une étude à dose unique ouverte, menée chez des sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale [classifiée selon le TFGe à l'aide de la formule Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)] par rapport à des sujets sains. L'étude a inclus 3 sujets présentant une fonction rénale normale (TFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 sujets présentant une insuffisance rénale légère (TFGe compris entre 60 et <90 ml/min/1,73 m2), 9 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (TFGe compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2) et 10 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (TFGe compris entre 15 et <30 ml/min/1,73 m2) ainsi que 8 sujets en insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) sous hémodialyse.
La Cmax de la canagliflozine était augmentée de 13% chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, de 29% chez les sujets atteints d'insuffisance rénale modérée et de 29% chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère, mais n'était pas augmentée chez les patients hémodialysés. Par rapport aux sujet sains, l'AUC plasmatique de la canagliflozine a augmenté respectivement de 17%, 63% et 50% chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, mais a été semblable chez les sujets atteints d'ESRD et chez les sujets sains (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
La canagliflozine a été éliminée de façon négligeable par hémodialyse.
Après administration d'une dose unique de 300 mg de canagliflozine, les rapports des moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC∞ de la canagliflozine ont été respectivement de 107% et 110% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et respectivement de 96% et 111% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale.
D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Patients pédiatriques de moins de 18 ans
Une étude de phase 1 a analysé la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la canagliflozine chez les enfants et les adolescents âgés de ≥10 à <18 ans présentant un diabète sucré de type 2. La réponse pharmacocinétique et pharmacodynamique observée coïncidait avec celle des adultes.
Aucun ajustement de la dose en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle n'est nécessaire. D'après une analyse pharmacocinétique de population, ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine.
Après administration orale sous forme de comprimé de chlorhydrate de metformine, la concentration plasmatique maximale (Cmax) a été atteinte après environ 2,5 heures (Tmax). La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine à 500 mg ou 850 mg est d'environ 50 à 60% chez le sujet sain. La fraction non absorbée et retrouvée dans les fèces d'une dose orale est de 20 à 30%.
Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, une augmentation de la Cmax moins que proportionnelle a été observée, en relation probablement avec un mécanisme saturable.
Aux doses et intervalles d'administration recommandés, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de metformine est atteint en 24 à 48 heures et ces concentrations sont généralement inférieures à 1 μg/ml. Dans les études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de metformine n'ont pas excédé 5 μg/ml, même à la posologie maximale.
La nourriture diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration orale d'un comprimé à 850 mg, une diminution de 40% de la concentration plasmatique maximale, une diminution de 25% de l'AUC et un allongement de 35 minutes du temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) ont été observés.
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. La concentration maximale dans le sang complet est plus faible que celle dans le plasma et se produit à peu près au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume moyen de distribution (Vd) a été compris entre 63 et 276 l.
On ignore si la metformine traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait maternel.
La metformine est éliminée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'être humain.
La clairance rénale de la metformine est >400 ml/min, ce qui indique que le chlorhydrate de metformine est éliminé par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.
En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale diminue proportionnellement à la clairance de la créatinine, ce qui entraîne un allongement de la demi-vie d'élimination et une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.
Administration concomitante de canagliflozine et de metformine
Dans le cadre d'une étude d'une durée de 1 et 3 mois menée chez le rat, lors de l'administration concomitante de metformine, la canagliflozine à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour a été bien tolérée. Aucune différence significative n'a été observée entre la canagliflozine administrée seule ou en association avec la metformine. Ces valeurs correspondaient jusqu'à 17 fois aux valeurs de l'AUC de la canagliflozine et jusqu'à 8,6 fois aux valeurs de l'AUC de la metformine des valeurs de l'AUC de 300 mg de canagliflozine avec 2000 mg de metformine chez des sujets sains.
Chez les rats, l'administration concomitante de canagliflozine et de metformine n'était ni tératogène ni embryotoxique lorsqu'ils étaient exposés à des doses systémiques (AUC) qui correspondaient à des expositions jusqu'à 11 fois l'exposition humaine d'une dose clinique de 300 mg de canagliflozine et jusqu'à 13 fois l'exposition humaine de 2000 mg de metformine.
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de toxicité de reproduction n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain. Dans les études de toxicité sur le développement, des troubles minimes du développement des reins et de la maturation fœtale (formation osseuse) n'ont pas pu être exclus. Une étude réalisée chez des rats juvéniles ayant reçu de la canagliflozine du jour 21 postnatal au jour 90 n'a pas montré d'augmentation de la sensibilité par rapport aux effets observés chez les rats adultes.
La canagliflozine n'a entraîné aucune augmentation de l'incidence des tumeurs chez des souris CDI mâles et femelles, dans une étude de deux ans réalisée avec des doses de 10, 30 et 100 mg/kg. La dose la plus élevée de 100 mg/kg correspondait à jusqu'à 14 fois l'exposition (sur la base de l'AUC) à la dose clinique de 300 mg. Une incidence accrue de tumeurs testiculaires à cellules de Leydig a été observée chez des rats Sprague-Dawley mâles à toutes les doses testées de canagliflozine de 10, 30 et 100 mg/kg; la dose la plus faible, de 10 mg/kg, correspondait à environ 1,5 fois l'exposition (sur la base de l'AUC) à la dose clinique de 300 mg. Chez des rats Sprague-Dawley mâles et femelles, les doses plus élevées de canagliflozine (100 mg/kg) ont entraîné une augmentation de l'incidence des phéochromocytomes et des tumeurs tubulaires rénales; sur la base de l'exposition (selon l'AUC), la No-Observable-Effect-Level (NOEL) de 30 mg/kg/jour pour les phéochromocytomes et les tumeurs tubulaires rénales correspond à environ 4,5 fois l'exposition à la dose clinique journalière de 300 mg. D'après des études mécanistiques précliniques et cliniques, les tumeurs à cellules de Leydig, les tumeurs tubulaires rénales et les phéochromocytomes sont spécifiques au rat. La cause des tumeurs tubulaires rénales et des phéochromocytomes induits par la canagliflozine chez le rat semble être une malabsorption des glucides secondaire à l'effet inhibiteur de la canagliflozine sur le SGLT1 intestinal dans l'intestin du rat; les études mécanistiques cliniques n'ont pas mis en évidence de malabsorption des glucides chez l'être humain à des doses de canagliflozine jusqu'à deux fois supérieures à la dose maximale recommandée en clinique. Les tumeurs à cellules de Leydig sont associées à une augmentation de l'hormone lutéinisante (LH), ce qui est un mécanisme connu de formation des tumeurs à cellules de Leydig chez le rat. Dans une étude clinique de 12 semaines, aucune augmentation du taux basal de LH n'a été observée chez les hommes traités par la canagliflozine.
La canagliflozine n'a pas été mutagène dans le test d'Ames avec ou sans activation métabolique. La canagliflozine a été mutagène dans un test du lymphome de souris in vitro, mais seulement après activation métabolique. La canagliflozine n'a été ni mutagène ni clastogène chez le rat dans un test du micronoyau in vivo après administration orale ainsi que dans un test des comètes in vivo après administration orale.
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, la canagliflozine, administrée à des rats femelles du jour 6 de la gestation au jour 20 de la lactation, à des doses toxiques pour les mères >30 mg/kg/jour (correspondant à ≥5,9 fois l'exposition humaine à la canagliflozine à la dose maximale recommandée chez l'être humain [DMRH]), a entraîné une diminution du poids corporel chez la progéniture mâle et femelle. La toxicité maternelle s'est limitée à une diminution de la prise de poids corporel.
Dans les études chez le rat, la canagliflozine n'a eu aucun effet négatif sur le développement embryonnaire précoce, le comportement d'accouplement et la fertilité jusqu'aux doses les plus élevées de 100 mg/kg (jusqu'à 19 fois l'exposition (sur la base de l'AUC) à la dose clinique de 300 mg).
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques issues d'études expérimentales menées chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la canagliflozine/de ses métabolites dans le lait maternel ainsi que des effets pharmacologiques chez la progéniture allaitée des rates et chez les rats juvéniles ayant reçu de la canagliflozine.
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité de reproduction et de potentiel carcinogène n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain.
Délai d'utilisation après ouverture du flacon en plastique: 3 mois.
Vokanamet comprimés pelliculés dans des récipients en PEHD avec bouchon de sécurité enfant, bague d'inviolabilité et dessicant: flacons de 60 et 180 (3× 60) comprimés pelliculés. (B)