Source: https://www.anwalt24.de/urteile/bsg/2013-09-17/b-1-kr-54_12-r
Timestamp: 2017-10-18 09:55:52
Document Index: 379886947

Matched Legal Cases: ['§ 4', '§ 91', '§ 31', '§ 35', '§ 4', '§ 54', '§ 31', '§ 35', 'Art 12', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 75', '§ 51', '§ 92', '§ 92', '§ 94', '§ 75', '§ 35', 'Art 1', 'Art 1', '§ 92', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 125', '§ 91', 'Art 1', '§ 91', 'Art 2', 'Art 1', '§ 125', '§ 139', '§ 92', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 94', 'Art 1', '§ 35', '§ 35', '§ 94', '§ 35', '§ 7', '§ 35', '§ 27', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 11', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 21', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 2', '§ 35', '§ 35', '§ 35', '§ 35']

BSG, 17.09.2013 - B 1 KR 54/12 R - Zulässigkeit von Festbetragsfestsetzungen für den Wirkstoff Paliperidon | anwalt24.de
Urt. v. 17.09.2013, Az.: B 1 KR 54/12 R
Zulässigkeit von Festbetragsfestsetzungen für den Wirkstoff Paliperidon
Referenz: JurionRS 2013, 53979
Aktenzeichen: B 1 KR 54/12 R
LSG Berlin-Brandenburg - 22.06.2012 - AZ: L 1 KR 296/09 KL
§ 4 Abs. 18 AMG a.F.
§ 91 Abs. 4 S. 1 Nr. 1 SGB V
§ 31 S. 2 SGB X
§ 35 Abs. 1 SGB X
SGb 2013, 633
Az: B 1 KR 54/12 R
L 1 KR 296/09 KL (LSG Berlin-Brandenburg)
Mittelstraße 51, 10117 Berlin,
Gemeinsamer Bundesausschuss,
Der 1. Senat des Bundessozialgerichts hat auf die mündliche Verhandlung vom 17. September 2013 durch den Präsidenten M a s u c h , die Richterin Dr. R o o s und den Richter Dr. E s t e l m a n n sowie den ehrenamtlichen Richter B u n g a r t und die ehrenamtliche Richterin K a n d r a s c h o w
Die Klägerin vertreibt das patentgeschützte Arzneimittel Invega, ein Antipsychotikum. Dessen Wirkstoff Paliperidon unterscheidet sich in seiner chemischen Struktur von dem Antipsychotikum Risperidon nur durch eine Hydroxygruppe. Der Patentschutz für Risperidon (als Risperdal von der Klägerin vertrieben) endete in Deutschland mit Ablauf des Jahres 2007. Invega erhielt am 25.6.2007 eine europaweite Zulassung für die Behandlung der Schizophrenie. Der beigeladene Gemeinsame Bundesausschuss (GBA) fasste Arzneimittel mit den Wirkstoffen Risperidon (Vergleichsgröße 1,4) und Paliperidon (Vergleichsgröße 5,5) in der Festbetragsgruppe "Antipsychotika, andere, Gruppe 1" der Stufe 2 zusammen (Beschluss vom 18.6.2009). Der beklagte GKV-Spitzenverband setzte auf dieser Grundlage mit Wirkung vom 1.11.2009 den Festbetrag auf 50,43 Euro je Standardpackung (100 Stück; Wirkstärkenvergleichsgröße [wvg] 1,4) fest (Festbetragsbeschluss vom 26.8.2009). Die Klägerin hat wegen der Einbeziehung von Paliperidon in die Festbetragsgruppe und der Festlegung der Vergleichsgröße Klage erhoben. Während des Klageverfahrens hat die europäische Zulassungsbehörde die europaweite Zulassung von Invega um die Behandlung schizoaffektiver Störungen erweitert (EMA, 8.4.2011). Der Beigeladene hat die Vergleichsgrößen mit Wirkung vom 4.2.2012 geändert (Risperidon: 1,3; Paliperidon 5,6; Beschluss vom 15.12.2011). Der Beklagte hat mit Wirkung vom 1.7.2012 den Festbetrag (Herstellerabgabepreis) auf 11,74 Euro je Standardpackung (100 Stück oder ml; wvg 0,8) abgesenkt (Festbetragsbeschluss vom 9.5.2012). Das LSG hat die Festbetragsfestsetzungen für den Wirkstoff Paliperidon aufgehoben: Der Beigeladene habe nicht ausreichend begründet, dass die Gruppenbildung keine Therapiemöglichkeiten einschränke, insbesondere mit Blick auf die Zulassungserweiterung von Invega und die geringeren Nebenwirkungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Schließlich habe der Beigeladene mit der Einbeziehung von Paliperidon in die Festbetragsgruppe verkannt, dass Paliperidon eine therapeutische Verbesserung bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedeute. Auf naheliegende Mängel der Vergleichsgruppenbildung komme es deshalb nicht an (Urteil vom 22.6.2012).
b) Die Klägerin ist als alleinige Inhaberin der Vertriebsrechte für Invega in Deutschland als pharmazeutische Unternehmerin (zum Begriff des pharmazeutischen Unternehmers vgl § 4 Abs 18 Arzneimittelgesetz [AMG]) von der Festbetragsfestsetzung für den Wirkstoff Paliperidon betroffen und insoweit klagebefugt (§ 54 Abs 1 S 2 SGG), obwohl sie nicht Adressatin der Regelung ist. Festbetragsfestsetzungen sind Verwaltungsakte in Form der Allgemeinverfügung, die sich nach der Gesetzeskonzeption an Versicherte und Vertragsärzte, nicht jedoch an pharmazeutische Unternehmer richten (§ 31 S 2 SGB X). Festgesetzte Festbeträge legen insbesondere als solche keine Arzneimittelpreise fest. Betroffene pharmazeutische Unternehmer können jedoch die Aufhebung einer Festbetragsfestsetzung verlangen, soweit sie in ihren Anhörungsrechten verletzt oder wegen einer willkürlichen Handhabung des § 35 SGB V benachteiligt sind. Eine Verletzung der Berufsfreiheit (Art 12 Abs 1 GG) kommt nicht in Betracht (vgl zum Ganzen BSGE 107, 261 [BSG 01.03.2011 - B 1 KR 7/10 R] = SozR 4-2500 § 35 Nr 5, RdNr 14 ff mwN zur Rspr des BVerfG). Die Rechtsprechung des erkennenden Senats (vgl BSGE 111, 146 = SozR 4-2500 § 35 Nr 6), wonach Versicherte Vollversorgung mit Arzneimitteln ohne Begrenzung auf den hierfür festgesetzten Festbetrag beanspruchen können, wenn aufgrund ungewöhnlicher Individualverhältnisse keine ausreichende Versorgung zum Festbetrag möglich ist, lässt die aufgezeigten Grundsätze zur Klagebefugnis unberührt. Die Klägerin macht geltend, Beklagter und Beigeladener hätten § 35 SGB V willkürlich angewendet.
c) Entgegen der Auffassung des Beklagten hat das LSG hier zu Recht die Bundesrepublik Deutschland nicht beigeladen. Zwar hat der 6. Senat des BSG seine frühere Rechtsprechung, dass bei Klagen unmittelbar gegen Normsetzungsakte des GBA die Bundesrepublik Deutschland nach § 75 Abs 2 Alt 1 SGG notwendig beizuladen ist (BSGE 64, 78, 85 [BSG 20.09.1988 - 6 RKa 3/88] = SozR 1500 § 51 Nr 50 S 101; einschränkend BSGE 67, 251, 253 [BSG 01.10.1990 - 6 RKa 22/88] = SozR 3-2500 § 92 Nr 2 S 16 f), nicht ausdrücklich aufgegeben. Er sieht aber mittlerweile in ständiger Rechtsprechung von einer notwendigen Beiladung der Bundesrepublik Deutschland ab (vgl zuletzt nur BSGE 110, 20 = SozR 4-2500 § 92 Nr 13). In Fällen, in denen mit der Klage - wie hier - nur mittelbar eine vom beigeladenen GBA erlassene Rechtsnorm angegriffen wird, ist die Aufsichtsbehörde des Normgebers ohnehin nicht beizuladen. Im Übrigen geht der Senat davon aus, dass auch bei Klagen gegen Normsetzungsakte des GBA die Bundesrepublik Deutschland nicht notwendig beizuladen ist. Denn das eventuelle Beanstandungsrecht der Bundesrepublik Deutschland nach § 94 SGB V betrifft einen eigenständigen Streitgegenstand (vgl Zeihe, SGG, Stand November 2012, § 75 RdNr 15c, dort unter cc).
a) Zu messen ist die Rechtmäßigkeit der Beschlüsse des Beklagten vom 26.8.2009 und vom 9.5.2012 an der Festbetragsregelung des § 35 SGB V (hinsichtlich des Beschlusses vom 26.8.2009 idF durch Art 1 Nr 1c Gesetz zur Weiterentwicklung der Organisationsstrukturen in der gesetzlichen Krankenversicherung [GKV-OrgWG] vom 15.12.2008, BGBl I 2426, mWv 1.1.2009, und hinsichtlich des Beschlusses vom 9.5.2012 idF durch Art 1 Nr 6b Gesetz zur Verbesserung der Versorgungsstrukturen in der gesetzlichen Krankenversicherung [GKV-Versorgungsstrukturgesetz - GKV-VStG] vom 22.12.2011, BGBl I 2983, mWv 1.1.2012). Diese Norm gibt für die Festsetzung von Festbeträgen ein zweistufiges Verfahren vor: Zunächst bestimmt der Beigeladene in seiner Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie [AM-RL], idF vom 18.12.2008/22.1.2009, BAnz Nr 49a [Beilage] vom 31.3.2009 mWv 1.4.2009, zuletzt geändert am 20.6.2013, BAnz AT 11.07.2013 B2) nach § 92 Abs 1 S 2 Nr 6 SGB V, für welche Gruppen von Arzneimitteln Festbeträge festgesetzt werden können und welche Vergleichsgrößen dabei zugrunde zu legen sind (§ 35 Abs 1 und 2 SGB V). Auf der Grundlage dieses Beschlusses erfolgt sodann die Festsetzung der jeweiligen Festbeträge durch den Beklagten im Wege einer Allgemeinverfügung (vgl § 35 Abs 3 bis 6 und Abs 7 S 1 SGB V). Die Entscheidung des Beigeladenen ist nicht isoliert anfechtbar (§ 35 Abs 7 S 4 SGB V), ihre Überprüfung indessen Bestandteil der Überprüfung der Rechtmäßigkeit der auf ihrer Grundlage ergangenen Allgemeinverfügung (BSGE 94, 1 [BSG 24.11.2004 - B 3 KR 23/04 R] = SozR 4-2500 § 35 Nr 3, RdNr 11, unter Hinweis auf BT-Drucks 11/3480 S 54).
Die Richtlinien des Beigeladenen sind in der Rechtsprechung seit Langem als untergesetzliche Rechtsnormen anerkannt (stRspr; vgl nur BSGE 105, 1 [BSG 27.10.2009 - B 1 KR 4/09 R] = SozR 4-2500 § 125 Nr 5, RdNr 26). Ihre Bindungswirkung gegenüber allen Systembeteiligten steht außer Frage (vgl § 91 Abs 9 SGB V idF durch Art 1 Nr 70 Gesetz zur Modernisierung der gesetzlichen Krankenversicherung [GKV-Modernisierungsgesetz - GMG] vom 14.11.2003, BGBl I 2190; jetzt § 91 Abs 6 SGB V idF durch Art 2 Nr 14 Gesetz zur Stärkung des Wettbewerbs in der gesetzlichen Krankenversicherung [GKV-Wettbewerbsstärkungsgesetz - GKV-WSG] vom 26.3.2007, BGBl I 378, geändert durch Art 1 Nr 29 Buchst e GKV-VStG vom 22.12.2011, BGBl I 2983; BSGE 105, 1 = SozR 4-2500 § 125 Nr 5, RdNr 33; BSGE 104, 95 = SozR 4-2500 § 139 Nr 4, RdNr 22; vgl auch BSGE 96, 261 [BSG 31.05.2006 - B 6 KA 13/05 R] = SozR 4-2500 § 92 Nr 5, RdNr 57 ff). Dies gilt in besonderer Weise für die Beschlüsse des Beigeladenen zur Bildung von Festbetragsgruppen (vgl BSGE 107, 261 [BSG 01.03.2011 - B 1 KR 7/10 R] = SozR 4-2500 § 35 Nr 5, RdNr 22 unter Hinweis auf BVerfGE 106, 275 = SozR 3-2500 § 35 Nr 2).
(1) Beschlüsse über die Bildung von Festbetragsgruppen unterliegen mehreren differenzierten Begründungsanforderungen. Als Bestandteil der AM-RL (§ 35 Abs 1 S 1 SGB V) sind Beschlüsse über Festbetragsgruppenbildungen im Bundesanzeiger und ihre tragenden Gründe im Internet bekanntzumachen. Die Bekanntmachung der Richtlinien muss auch einen Hinweis auf die Fundstelle der Veröffentlichung der tragenden Gründe im Internet enthalten (§ 94 Abs 2 SGB V idF durch Art 1 Nr 63 Buchst b Doppelbuchst bb GKV-WSG). Darüber hinaus verlangt § 35 Abs 1b S 6 SGB V, dass im Rahmen der Entscheidung, ob eine therapeutische Verbesserung nach § 35 Abs 1 S 3 Halbs 2 und Abs 1a S 2 SGB V vorliegt, die Ergebnisse der Bewertung in der Begründung zu dem Festbetragsgruppenbildungsbeschluss fachlich und methodisch aufzubereiten sind, sodass die tragenden Gründe des Beschlusses nachvollziehbar sind. Vorbehaltlich einer abweichenden Entscheidung des Beigeladenen aus wichtigem Grund ist die Begründung des Beschlusses bekanntzumachen, sobald die Vorlage nach § 94 Abs 1 SGB V erfolgt, spätestens jedoch mit Bekanntgabe des Beschlusses im Bundesanzeiger (§ 35 Abs 1b S 8 SGB V). Darüber hinaus sieht Kap 1 § 7 Abs 3 S 2 Verfahrensordnung (VerfO idF vom 18.12.2008, BAnz Nr 84a vom 10.6.2009 [Beilage], in Kraft getreten am 1.4.2009, geändert am 17.12.2009, BAnz Nr 38 vom 10.3.2010 S 968, in Kraft getreten am 12.2.2010) vor, dass der Beigeladene eine zusammenfassende Dokumentation nach Nichtbeanstandung des Beschlusses - insbesondere zur Information der Stellungnahmeberechtigten - als Abschlussbericht in das Internet stellt.
c) Die gebildete Gruppeneinteilung entspricht nach der gebotenen gerichtlichen Prüfung (dazu aa) materiellem Recht. Der Beigeladene hat mit seinem Beschluss vom 18.6.2009 ausgehend von rechtmäßigen Kriterien (dazu bb) - hier: dem Inhalt der Arzneimittelzulassungen (dazu cc) - in der Gruppe "Antipsychotika, andere, Gruppe 1" Arzneimittel mit pharmakologischtherapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen, insbesondere mit chemisch verwandten Stoffen, zusammengefasst (dazu dd), ohne unterschiedliche Bioverfügbarkeiten der Arzneimittel aufgrund differierender pharmakokinetischer Eigenschaften berücksichtigen zu müssen (§ 35 Abs 1 S 2 SGB V; dazu ee).
aa) Die im Rang unterhalb des einfachen Gesetzesrechts stehenden Richtlinien des Beigeladenen sind gerichtlich in der Weise zu prüfen, wie wenn der Bundesgesetzgeber derartige Regelungen in Form einer untergesetzlichen Norm - etwa einer Rechtsverordnung - selbst erlassen hätte (BSGE 97, 190 [BSG 07.11.2006 - B 1 KR 24/06 R] = SozR 4-2500 § 27 Nr 12, RdNr 14 - LITT; Schlegel, MedR 2008, 30, 32; Hauck, NZS 2010, 600, 611 f). § 35 SGB V gibt dem Beigeladenen ein engmaschiges, rechtlich voll überprüfbares Programm vor: Die Verwendung ihrer Art nach rechtmäßiger Prüfkriterien, die Ermittlung des Inhalts der Arzneimittelzulassungen, die Qualifizierung von Arzneimitteln als solche mit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen, insbesondere mit chemisch verwandten Stoffen, die Gewährleistung sowohl fehlender Einschränkungen von Therapiemöglichkeiten als auch der Verfügbarkeit medizinisch notwendiger Verordnungsalternativen sowie die zutreffende rechtliche Erfassung der Ausnahme von der Gruppenbildung für Arzneimittel mit patentgeschützten Wirkstoffen ist vom Gericht uneingeschränkt zu überprüfen. Der Gesetzgeber belässt dem Beigeladenen bei der Umsetzung dieser Regelungselemente des § 35 SGB V keinen Gestaltungsspielraum. Das gilt auch für die Vollständigkeit der vom Beigeladenen zu berücksichtigenden Studienlage (vgl BSGE 107, 261 [BSG 01.03.2011 - B 1 KR 7/10 R] = SozR 4-2500 § 35 Nr 5, RdNr 26).
Anders liegt es dagegen bei der Entscheidung über Zeitpunkt, Zuschnitt und Auswahl der Gruppe sowie bei der Bewertung des zutreffend ermittelten Standes der Studienlage im Hinblick auf ihre Eignung, für die Gruppenbildung relevante Therapiehinweise, Verordnungseinschränkungen oder -ausschlüsse zu erlassen; ebenso bei der Wahl einer anderen geeigneten Vergleichsgröße (§ 35 Abs 1 S 5 SGB V). Hier entscheidet der Beigeladene als Normgeber. Insoweit darf die sozialgerichtliche Kontrolle ihre eigenen Wertungen nicht an die Stelle der vom Beigeladenen getroffenen Wertungen setzen. Vielmehr beschränkt sich die gerichtliche Prüfung in diesen Segmenten darauf, ob die Zuständigkeits- und Verfahrensbestimmungen sowie die gesetzlichen Vorgaben nachvollziehbar und widerspruchsfrei Beachtung gefunden haben, um den Gestaltungsspielraum auszufüllen (vgl BSGE 107, 261 [BSG 01.03.2011 - B 1 KR 7/10 R] = SozR 4-2500 § 35 Nr 5, RdNr 27).
bb) Grundlage und Ausgangspunkt für die Beurteilung der Rechtmäßigkeit einer Festbetragsgruppenbildung ist grundsätzlich der Inhalt der arzneimittelrechtlichen Zulassung nach dem AMG. Der Inhalt ergibt sich zusammengefasst insbesondere aus der Fachinformation gemäß § 11a AMG. Eine Berücksichtigung darüber hinausgehender Unterlagen ist für die Prüfung des Vorliegens vergleichbarer Wirkstoffe nach Maßgabe des § 35 Abs 1 S 2 Halbs 1 und S 3 Halbs 1 SGB V grundsätzlich nicht vorgesehen. Hiervon abweichend ist dagegen nicht allein die arzneimittelrechtliche Zulassung, sondern eine neuere Studienlage maßgeblich, wenn eine solche für die Gruppenbildung bedeutsame Therapiehinweise, Verordnungseinschränkungen oder Verordnungsausschlüsse durch den Beigeladenen rechtfertigt, weil sie Indikationsbereiche eines Arzneimittels oder von Arzneimitteln im Vergleich zu anderen als unwirtschaftlich erscheinen lässt und nicht lediglich insgesamt das Therapiegebiet der Gesamtgruppe einschränkt. Ebenfalls abweichend von dem Grundsatz, dass für die Festbetragsgruppen auf die arzneimittelrechtliche Zulassung abzustellen ist, erfolgt zum Ausschluss von Scheininnovationen der Nachweis einer therapeutischen Verbesserung iS des § 35 Abs 1 S 3 Halbs 2 SGB V nicht allein aufgrund der Fachinformationen, sondern auch durch Bewertung von klinischen Studien nach methodischen Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin, soweit diese Studien allgemein verfügbar sind oder gemacht werden und ihre Methodik internationalen Standards entspricht. Vorrangig sind klinische Studien, insbesondere direkte Vergleichsstudien mit anderen Arzneimitteln dieser Wirkstoffgruppe mit patientenrelevanten Endpunkten, insbesondere Mortalität, Morbidität und Lebensqualität, zu berücksichtigen (vgl zum Ganzen mit ausführlicher Begründung BSGE 107, 261 [BSG 01.03.2011 - B 1 KR 7/10 R] = SozR 4-2500 § 35 Nr 5, RdNr 29 ff).
Zu Recht bejaht der Beigeladene die chemische Verwandtschaft der betroffenen Wirkstoffe. Wirkstoffe sind chemisch verwandt, wenn sie eine vergleichbare chemische Grundstruktur aufweisen und sich durch eine räumliche Struktur auszeichnen, die eine spezifische PharmakonRezeptor-W echselwirkung ermöglicht (Kap 4 § 21 S 1 VerfO). Die chemische Verwandtschaft der in Rede stehenden Wirkstoffe ergibt sich aus der gemeinsamen Zuordnung zu den Benzisoxazol-Derivaten. Paliperidon ist chemisch 9-Hydroxy-Risperidon, das heißt, es ist Risperidon (Summenformel: C23H27FN4O2) mit einer Hydroxygruppe (-OH) an einem Kohlenstoffatom (Summenformel: C23H27FN4O3).
Die Regelung des § 35 Abs 1a SGB V ist hier von vornherein nicht anwendbar. Sie ermöglicht die Bildung von Festbetragsgruppen für Arzneimittel, die allesamt noch unter Patentschutz stehen. Für den Fall, dass dies nicht mehr auf alle Arzneimittel einer Festbetragsgruppe zutrifft, ist § 35 Abs 1 S 3 Halbs 2 SGB V die maßgebliche Regelung für die Möglichkeit der Einbeziehung patentgeschützter Arzneimittel (vgl BSGE 107, 261 [BSG 01.03.2011 - B 1 KR 7/10 R] = SozR 4-2500 § 35 Nr 5, RdNr 46 mwN). Hiernach müssen ua die nach § 35 Abs 1 S 2 Nr 2 SGB V gebildeten Gruppen gewährleisten, dass Therapiemöglichkeiten nicht eingeschränkt werden und medizinisch notwendige Verordnungsalternativen zur Verfügung stehen; ausgenommen von diesen Gruppen sind Arzneimittel mit patentgeschützten Wirkstoffen, deren Wirkungsweise neuartig ist oder die eine therapeutische Verbesserung, auch wegen geringerer Nebenwirkungen, bedeuten.
aa) Eine therapeutische Verbesserung besteht, wenn ein patentgeschützter Wirkstoff für die betroffenen Patienten einen therapierelevanten höheren Nutzen als andere Arzneimittel dieser Wirkstoffgruppe hat und deshalb als zweckmäßige Therapie regelmäßig oder auch für relevante Patientengruppen oder Indikationsbereiche den anderen Arzneimitteln dieser Wirkstoffgruppe vorzuziehen ist (§ 35 Abs 1b S 1 SGB V). Der geforderte "höhere Nutzen" entspricht dem "Zusatznutzen" gegenüber anderen Wirkstoffen iS von § 35b Abs 1 S 3 SGB V und dem "medizinischen Zusatznutzen" iS von § 35a Abs 1 S 4 SGB V (vgl BSGE 107, 261 [BSG 01.03.2011 - B 1 KR 7/10 R] = SozR 4-2500 § 35 Nr 5, RdNr 63). Inhaltlich gibt der Gesetzgeber als Maßstab einer therapeutischen Verbesserung eine Verbesserung hinsichtlich der Lebensqualität, zB durch Verringerung von Nebenwirkungen bezüglich Häufigkeit und Schweregrad, sowie Morbidität und Mortalität vor (§ 35 Abs 1b S 3 und 5 SGB V, sog patientenrelevante Endpunkte). Nur im Zusammenhang mit einer an der positiven Beeinflussung patientenrelevanter Endpunkte ausgerichteten Therapie kann sich ein höherer Nutzen auch daraus ergeben, dass das Arzneimittel eine überlegene Wirksamkeit gegenüber anderen Arzneimitteln der Wirkstoffgruppe zeigt oder über besondere therapierelevante Leistungsmerkmale verfügt, zB Wechsel des Applikationsortes oder -weges, oder eine andere für die Therapie relevante Galenik aufweist (vgl Entwurf eines Gesetzes zur Verbesserung der Wirtschaftlichkeit in der Arzneimittelversorgung, BT-Drucks 16/194 S 8). Anders als bei der Gruppenbildung anhand von Wirkstoffen nach § 35 Abs 1 S 2 Nr 2 SGB V kommen im Rahmen dieses Tatbestandsmerkmals daher auch die ganz spezifischen Besonderheiten eines Wirkstoffs in Betracht, soweit diese therapeutisch relevant sind (vgl BSGE 107, 261 [BSG 01.03.2011 - B 1 KR 7/10 R] = SozR 4-2500 § 35 Nr 5, RdNr 64).
Methodisch erfolgt der Nachweis einer therapeutischen Verbesserung aufgrund der Fachinformationen und durch Bewertung von klinischen Studien nach methodischen Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin, soweit diese Studien allgemein verfügbar sind oder gemacht werden und ihre Methodik internationalen Standards entspricht. Vorrangig sind klinische Studien, insbesondere direkte Vergleichsstudien mit anderen Arzneimitteln dieser Wirkstoffgruppe mit patientenrelevanten Endpunkten, insbesondere Mortalität, Morbidität und Lebensqualität, zu berücksichtigen (§ 35 Abs 1b S 4 und 5 SGB V). Maßgeblich ist hierbei der allgemein anerkannte Stand der medizinischen Erkenntnisse (§ 2 Abs 1 S 3 SGB V, vgl BT-Drucks 16/194 S 8). Erforderlich ist dabei der Nachweis der erfolgreichen therapeutischen Verbesserung in einer für die sichere Beurteilung ausreichenden Zahl von Behandlungsfällen auf der Grundlage wissenschaftlich einwandfrei geführter Statistiken über die Zahl der behandelten Fälle und die Therapierelevanz. Die höchste Beweiskraft haben danach direkte Vergleichsstudien mit anderen Wirkstoffen. Nur soweit derartige Studien nicht existieren, kann im Einzelfall auf andere, hinreichend aussage- und beweiskräftige Studien ausgewichen werden (vgl auch Flint in Hauck/Noftz, SGB V, Stand August 2013, § 35 RdNr 64). Sie müssen in jedem Fall das Kriterium erfüllen, mit dem Primärziel des Erreichens patientenrelevanter Endpunkte durchgeführt worden zu sein. Studien, die als Primärziel bloße Surrogatparameter formuliert haben, kommen dagegen zum Nachweis einer therapeutischen Verbesserung nicht in Betracht (vgl zum Ganzen BSGE 107, 261 [BSG 01.03.2011 - B 1 KR 7/10 R] = SozR 4-2500 § 35 Nr 5, RdNr 65; siehe auch Schickert, PharmR 2010, 452, 456).
bb) Der Beigeladene hat das ermächtigungskonforme Prüfprogramm über den Nachweis einer therapeutischen Verbesserung ausweislich der Beschlussbegründung auch rechtmäßig angewendet. Der Beschluss des Beigeladenen vom 18.6.2009 beruht auf einer umfassenden Sichtung der aktuellen relevanten Studienlage zu dem Wirkstoff Paliperidon. Der Beigeladene überprüfte nach diesen Maßstäben, dass für Paliperidon eine therapeutische Verbesserung im aufgezeigten Sinne nicht nachgewiesen ist. Bei dem Nachweis einer therapeutischen Verbesserung hat der Beigeladene rechtsfehlerfrei auf den allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse im Sinne der Rechtsprechung des BSG abgestellt, als Unterlagen in erster Linie - hier fehlende - direkte Vergleichsstudien zwischen Risperidon und Paliperidon gefordert (Zusammenfassende Dokumentation S 61 f, 64), die vorliegenden drei placebokontrollierten Akutstudien über jeweils sechs Wochen (Davidson et al, 2007; Marder et al, 2007; Kane et al, 2007) ausgewertet und in besonderer Weise das von der Klägerin in den Vordergrund gestellte Nebenwirkungsprofil von Paliperidon geprüft. Der Beigeladene ist insgesamt nachvollziehbar zu dem Ergebnis gelangt, dass für keinen relevanten Parameter eine therapeutische Verbesserung durch Paliperidon bewiesen ist. Seine Folgerungen sind schlüssig und lassen keine Widersprüche erkennen. Sein Beschluss vom 18.6.2009 begründet zu allen von der Klägerin in ihrer Stellungnahme vom 8.9.2008 hervorgehobenen Aspekten, namentlich der mit Risperidon "vergleichbaren" antipsychotischen Wirkung bei besserem Nebenwirkungsprofil (extrapyramidalmotorisch, gastrointestinal, schlaf- bzw müdigkeitsbezogen, orthostatisch, gewichtsbezogen) und geringerem Arzneimittelinteraktionsrisiko (Polypharmazie/Drogenmissbrauch) nachvollziehbar, dass eine therapeutische Verbesserung nach den gesetzlichen Kriterien nicht festzustellen ist. Keinen tatsächlichen und rechtlichen Bedenken begegnet der Verweis des Beigeladenen auf die Fachinformation zu Invega (Nr 4.8 Nebenwirkungen), wonach für Paliperidon als aktiver Metabolit des Risperidon gilt: "Das Sicherheitsprofil von Risperidon kann relevant sein." Auch legt der Beigeladene im Einzelnen schlüssig dar, warum Paliperidon keine nachweislichen Vorteile bei orthostatischer Hypotension, Somnolenz, extrapyramidal-motorischer Symptomatik, gastrointestinaler Obstruktion, Therapieabbruchraten und Langzeiteffekten bietet (Zusammenfassende Dokumentation S 62 ff).
Weder hat die Klägerin während des Verfahrens beim Beigeladenen noch in der Folgezeit aussagekräftige, wissenschaftlichen Ansprüchen im Sinne der evidenzbasierten Medizin genügende Daten vorgelegt, die eine andere Bewertung rechtfertigen könnten. Die von der Klägerin in der mündlichen Anhörung im Unterausschuss Arzneimittel des Beigeladenen am 14.4.2009 angekündigte Vergleichsstudie zwischen Risperidon und Paliperidon liegt ohne Angabe von Gründen bislang nicht vor. Die von der Klägerin dort ebenfalls in Bezug genommene Studie (klägerische Kennzeichnung: PAL-SCH-4013), die eine höhere Patientenzufriedenheit belegen soll, ist schon, wie der Beigeladene schlüssig dargelegt hat, aus methodischen Gründen insuffizient. Denn der allein von der Studie mit einer einzigen Frage - verbal - ermittelte primäre Endpunkt Patientenzufriedenheit, differenziert nach sieben Stufen (von 1. "extremely dissatisfied" bis 7. "extremely satisfied"), ist ansonsten nur ein Unterpunkt des "Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication". Für einzelne Fragen ist dieser Test aber nicht validiert. Im Übrigen bleibt das maßgebliche Einschlusskriterium "suboptimales Ansprechen", worauf der Beigeladene hinweist, mangels zureichender Konkretisierung unklar. Nachvollziehbar hat der Beigeladene auch eine weitere, nicht publizierte Interimsstudie der Klägerin (PAL-SCH-4015 - Pharmacoepidemiologic International Longitudinal Antipsychotic Registry [PILAR]) als eine nicht geeignete Vergleichsstudie angesehen, eine therapeutische Verbesserung zu belegen (nicht repräsentative Patientenpopulation - 619 Personen - mit zudem disproportionaler Aufteilung: Paliperidon: 481 Patienten; Risperidon: 19 Patienten; Olanzapin 21 Patienten; sonstige Antipsychotika: 98 Patienten).
dd) Die Erweiterung der Zulassung von Invega zur Behandlung der wahnhaften und manischen Symptomatik der schizoaffektiven Störung begründet keine therapeutische Verbesserung iS des § 35 Abs 1 S 3 Halbs 2 SGB V. Eine solche Störung liegt nach F25.- ICD-10-GM vor (Version 2013; innerhalb der Gruppe: "Schizophrenie, schizotype und wahnhafte Störungen [F20-F29]), wenn episodische Störungen auftreten, bei denen sowohl affektive als auch schizophrene Symptome auftreten, die aber weder die Kriterien für Schizophrenie noch für eine depressive oder manische Episode erfüllen. Risperdal mit seinen Generika (mit dem mittlerweile patentfreien Wirkstoff Risperidon) ist nicht nur zur Behandlung schizophrener Symptome, sondern auch zur Behandlung manischer Symptome bei der Behandlung bipolarer affektiver Störungen (F31.- ICD-10-GM [Version 2013]) zugelassen. Nach der Fachinformation ist aber die gleichzeitige Behandlung schizophrener und manischer Symptome nicht ausgeschlossen. Hinzu kommt, dass die vorgeschlagene Dosierung von Risperidal zur Behandlung beider Symptomatiken wesentlich ähnlich ist. Dem entsprechen auch die wissenschaftlichen Erkenntnisse der Pharmakotherapie psychischer Erkrankungen vor der Erweiterung der Zulassung von Invega (vgl nur Benkert/Hippius, Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie, 7. Aufl 2009, S 202, wonach ua Risperidon bei akuten schizoaffektiven Psychosen wirksam ist).
Der erkennende Senat hat es in seiner Rechtsprechung gebilligt, dass der Beigeladene für die Bildung von Vergleichsgrößen jedem Wirkstoff einen bestimmten Zahlenwert zuweist, der ihn innerhalb der Gruppe vergleichbar macht. Er hat die bei der Festbetragsgruppe der Statine gewählte Methode der verordnungsgewichteten durchschnittlichen Wirkstärke als geeignet angesehen, eine sachgerechte mengenbezogene Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Wirkstoffen herzustellen. Sie errechnet für jeden der dort erfassten fünf Wirkstoffe einen Einzelwert als Vergleichsgröße, der sich am Verordnungsverhalten der Ärzte orientiert, also daran, welcher Wirkstoff wie häufig in welcher Wirkstärke verordnet wurde (vgl zum Ganzen BSGE 107, 261 [BSG 01.03.2011 - B 1 KR 7/10 R] = SozR 4-2500 § 35 Nr 5, RdNr 49). Diese Vergleichsgrößen bilden ab, was bezogen auf den Wirkstoff über alle seine Anwendungsgebiete und erfassten Versicherten hinweg als errechnete Durchschnittsdosis je Verordnung erforderlich ist, um das erfasste Patientenkollektiv therapeutisch wirksam zu behandeln. Hierbei werden die jeweiligen Packungsgröße-Wirkstärke-Kombinationen einer Grundeinheit (Standardpackung) gegenübergestellt, der ein Festbetrag zugewiesen ist. Da die Verordnung keine Indikation enthält, kann es immer nur eine Vergleichsgröße je Wirkstoff geben. Die unterschiedlichen Packungsgrößen mit unterschiedlichen Wirkstärken werden auf diesem Weg grundsätzlich sachgerecht miteinander vergleichbar. Sind hingegen die Anwendungsgebiete der in der Festbetragsgruppe erfassten Arzneimittel nicht deckungsgleich, kann trotzdem die Methode der verordnungsgewichteten durchschnittlichen Wirkstärke sachgerecht sein, wenn etwa die nicht deckungsgleichen Anwendungsgebiete keine wesentlichen Verzerrungen hervorrufen oder solche zB durch einen Ausgleichsfaktor vermieden werden.