Source: https://pharmacafennica.fi/spc/2259430
Timestamp: 2019-09-22 06:26:26+00:00
Document Index: 8306484

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

EXVIERA tabletti, kalvopäällysteinen 250 mg - Pharmaca Fennica
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 250 mg dasabuviiria (natriummonohydraattina).
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 44,94 mg laktoosia (monohydraattina).
Exviera on tarkoitettu kroonisen hepatiitti C:n hoitoon aikuisille yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).
Hepatiitti C ‑viruksen (HCV) genotyyppispesifinen aktiivisuus, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka.
Exviera-hoidon aloittavan ja seurannasta vastaavan lääkärin on oltava perehtynyt kroonisen hepatiitti C:n hoitoon.
Suositeltu dasabuviiriannos on 250 mg (yksi tabletti) kahdesti vuorokaudessa (aamulla ja illalla).
Exvieraa ei saa antaa monoterapiana. Exvieraa on käytettävä yhdessä muiden HCV:n hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tutustu Exvieran kanssa käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin.
Samanaikaisesti annettavia lääkevalmisteita ja Exviera-yhdistelmähoidon kestoa koskevat suositukset ilmoitetaan taulukossa 1.
Taulukko 1. Samanaikaisesti annettavia lääkevalmisteita ja Exviera-hoidon kestoa koskevat suositukset potilaspopulaatioittain
Potilaspopulaatio
Genotyyppi 1b (ei kirroosia tai kompensoitunut kirroosi)
Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri
8 viikkoa kestävää hoitoa voidaan harkita aiemmin hoitamattomilla genotyypin 1b infektiopotilailla, joilla on minimaalinen – keskivaikea fibroosi** (ks. kohta Farmakodynamiikka, GARNET-tutkimus)
Genotyyppi 1a (ei kirroosia)
Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri + ribaviriini*
Genotyyppi 1a(kompensoitunut kirroosi)
24 viikkoa (ks. kohta Farmakodynamiikka.)
* Huom. Jos potilaalla on tuntematon genotyyppi 1:n alatyyppi tai sekamuotoinen genotyyppi 1 -infektio, noudatetaan genotyyppiä 1a koskevia suosituksia.
** Kun maksataudin vaikeusastetta arvioidaan kajoamattomilla menetelmillä, tarkkuus paranee käyttämällä veren biomarkkeritutkimusten yhdistelmää tai maksan jäykkyyden mittauksen ja verikokeen yhdistelmää. Tutkimukset on tehtävä ennen 8 viikon hoitoa kaikille potilaille, joilla on keskivaikea fibroosi.
Jos Exviera-annos jää väliin, määrätty annos voidaan ottaa 6 tunnin kuluessa. Jos Exviera-annoksen tavanomaisesta ottoajasta on kulunut yli 6 tuntia, väliin jäänyttä annosta EI saa ottaa ja potilaan on otettava seuraava annos tavanomaisen ottoaikataulun mukaisesti. Potilasta on neuvottava olemaan ottamatta kaksinkertaista annosta.
Samanaikainen HIV-1-infektio
Noudatetaan taulukon 1 annostelusuosituksia. HIV-viruslääkkeiden samanaikaista annostelua koskevat suositukset, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset. Lisätietoa, ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka.
Maksasiirteen saaneet potilaat
Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria yhdessä ribaviriinin kanssa suositellaan 24 viikoksi maksasiirteen saaneille potilaille. Pienempi ribaviriiniannos saattaa olla asianmukainen hoidon alkuvaiheessa. Maksansiirron jälkeisessä tutkimuksessa ribaviriinin annostelu oli yksilöllistä. Useimmat tutkittavista saivat 600–800 mg vuorokaudessa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kalsineuriinin estäjien samanaikaista annostelua koskevat suositukset, ks. kohta Yhteisvaikutukset.
Exviera-annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäillä potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Exviera-annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, tai jos loppuvaiheen munuaissairautta sairastava potilas on dialyysihoidolla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Jos potilas tarvitsee ribaviriinia, katso ribaviriinin valmisteyhteenvedosta lisätietoa lääkkeen käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
Exviera-annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka A). Exvieraa ei saa antaa potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B tai C) (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Dasabuviirin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Kalvopäällysteiset tabletit otetaan suun kautta. Potilasta on neuvottava nielemään tabletit kokonaisena (potilas ei saa pureskella, murtaa eikä liuottaa tablettia). Imeytymisen maksimoimiseksi Exviera-tabletit on otettava ruokailun yhteydessä rasva- ja kaloripitoisuudesta riippumatta (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Etinyyliestradiolia sisältävien valmisteiden käyttö, esim. useimmat yhdistelmäehkäisytabletit tai ehkäisyrenkaat (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
Jos Exvieraa käytetään samanaikaisesti voimakkaasti tai kohtalaisen voimakkaasti entsyymien indusoivien lääkevalmisteiden kanssa, on todennäköistä, että plasman dasabuviiripitoisuus pienenee ja sen terapeuttinen vaikutus heikentyy (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jäljempänä on esimerkkejä vasta-aiheisista induktoreista.
Entsyymiä indusoivia lääkevalmisteita:
efavirentsi, nevirapiini, etraviriini
Exvieran kanssa ei saa käyttää samanaikaisesti lääkevalmisteita, jotka ovat voimakkaita CYP2C8:n estäjiä, sillä nämä saattavat suurentaa dasabuviirin pitoisuutta plasmassa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jäljempänä on esimerkkejä vasta-aiheisista CYP2C8:n estäjistä.
CYP2C8 estäjä:
Exviera annetaan ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa. Vasta-aiheista ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa katso valmisteyhteenveto.
Exvieran käyttö monoterapiana ei ole suositeltavaa, vaan sitä on käytettävä yhdessä muiden hepatiitti C ‑infektion hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).
Maksan dekompensaation ja maksan vajaatoiminnan riski kirroosipotilailla
Maksan dekompensaatiota ja maksan vajaatoimintaa, mukaanlukien maksansiirtoja tai kuolemantapauksia, on ilmoitettu markkinoilletulon jälkeen potilailla, jotka ovat käyttäneet Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria yhdessä ribaviriinin kanssa tai ilman. Valtaosalla potilaista, joilla esiintyi kyseisiä vaikeita seurauksia, oli näyttöä pitkälle edenneestä tai dekompensoituneesta kirroosista ennen hoidon aloittamista. Syy-yhteyden osoittaminen on vaikeaa pitkälle edenneen maksaan liittyvän perussairauden takia, mutta mahdollista riskiä ei voida sulkea pois.
Exvieraa ei saa antaa potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka B tai C) (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).
Kirroosipotilaat:
Potilaita on seurattava maksan dekompensaation kliinisten oireiden ja löydösten (kuten askiteksen, hepaattisen enkefalopatian ja suonikohjujen verenvuodon) varalta.
Maksa-arvot, myös suoraan mitattava bilirubiiniarvo, on tutkittava lähtötilanteessa, ensimmäisten 4 hoitoviikon aikana ja tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan.
Hoito on lopetettava, jos potilaalla havaitaan näyttöä maksan dekompensaatiosta.
Kun dasabuviiria ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria käytettiin kliinisissä tutkimuksissa yhdessä ribaviriinin kanssa tai ilman, ALAT-arvo suureni ohimenevästi tasolle > 5 x viitealueen yläraja noin 1 %:lla tutkittavista (35/3 039). ALAT-arvon kohoaminen oli oireetonta ja ilmaantui yleensä ensimmäisten 4 hoitoviikon aikana. Bilirubiiniarvo ei kohonnut samanaikaisesti. Arvot pienenivät noin kahden viikon kuluessa ilmaantumisesta, kun dasabuviirin ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin antoa jatkettiin yhdessä ribaviriinin kanssa tai ilman.
ALAT-arvon kohoaminen oli merkitsevästi yleisempää alaryhmässä, jossa tutkittavat käyttivät etinyyliestradiolia sisältäviä valmisteita, kuten yhdistelmäehkäisytabletteja tai ehkäisyrengasta (6 tutkittavaa 25:stä) (ks. kohta Vasta-aiheet). ALAT-arvon kohoaminen oli sitä vastoin samaa luokkaa tutkittavilla, jotka käyttivät muuntyyppisiä, yleensä hormonikorvaushoidossa käytettäviä estrogeenivalmisteita (suun kautta ja paikallisesti annettavaa estradiolia ja konjugoitua estrogeeniä), ja tutkittavilla, jotka eivät käyttäneet estrogeenia sisältäviä valmisteita (noin 1 % kummassakin ryhmässä).
Jos potilas käyttää etinyyliestradiolia sisältävää valmistetta (useimmat yhdistelmäehkäisytabletit tai ehkäisyrenkaat), hänen on siirryttävä muuhun ehkäisymenetelmävaihtoehtoon (esim. pelkkää progestiinia sisältävät ehkäisyvalmisteet tai ei-hormonaaliset menetelmät) ennen Exviera- ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviirihoidon aloittamista (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).
Vaikka dasabuviiri- ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviirihoitoon liittyvä ALAT-arvon kohoaminen on ollut oireetonta, potilasta on kehotettava tarkkailemaan varhaisia maksatulehduksen varoitusmerkkejä, joita ovat mm. väsymys, heikotus, ruokahaluttomuus, pahoinvointi ja oksentelu, sekä myöhempiä merkkejä, joita ovat mm. keltaisuus ja ulosteiden värimuutokset. Potilasta on kehotettava kysymään viipymättä neuvoa lääkäriltä, jos tällaisia oireita esiintyy. Maksaentsyymiarvojen rutiininomainen seuranta ei ole tarpeen potilailla joilla ei ole kirroosia (kirrootikot ks. yllä). Ennenaikainen lopettaminen saattaa aiheuttaa lääkeresistenssin, mutta tulevaan hoitoon vaikuttavia seuraamuksia ei tunneta.
Raskaus ja ribaviriinin samanaikainen käyttö
Ks. myös kohta Raskaus ja imetys.
Raskauden välttämiseksi naispotilailla ja miespotilaiden naispuolisilla kumppaneilla on noudatettava erityistä varovaisuutta, kun Exvieraa käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa. Ks. kohta Raskaus ja imetys ja lisätiedot ribaviriinin valmisteyhteenvedosta.
Käyttö yhdessä takrolimuusin, sirolimuusin ja everolimuusin kanssa
Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin käyttö samanaikaisesti systeemisen takrolimuusin, sirolimuusin tai everolimuusin kanssa suurentaa immunosuppressanttilääkkeen pitoisuuksia ritonaviirin aikaansaaman CYP3A:n eston vuoksi (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Vakavia ja/tai henkeä uhkaavia tapahtumia on havaittu, kun Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria on annettu samanaikaisesti systeemisen takrolimuusin kanssa, ja vastaava riski on odotettavissa myös sirolimuusia ja everolimuusia käytettäessä.
Takrolimuusin tai sirolimuusin käyttöä samanaikaisesti Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa on vältettävä, elleivät hyödyt ylitä riskejä. Jos takrolimuusia tai sirolimuusia käytetään yhdessä Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa, varovaisuus on tarpeen; suositusannokset ja seurantastrategiasuositukset esitetään kohdassa Yhteisvaikutukset. Everolimuusia ei saa käyttää, sillä annosmuutoksiin soveltuvia annosvahvuuksia ei ole saatavilla.
Kokoveren takrolimuusi- tai sirolimuusipitoisuuksia on seurattava hoidon alussa ja koko Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin samanaikaisen käytön ajan, ja annosta ja/tai antotiheyttä on muutettava tarvittaessa. Potilaiden vointia on seurattava tiheästi mahdollisten munuaistoiminnan muutosten tai takrolimuusiin tai sirolimuusiin liittyvien haittatapahtumien varalta. Tarkemmat annostelu- ja seurantaohjeet, ks. takrolimuusin tai sirolimuusin valmisteyhteenveto.
Masennus tai muu psykiatrinen sairaus
Exvieran käytön yhteydessä on ilmoitettu masennustapauksia ja harvemmin itsemurha-ajatuksia ja ­yrityksiä. Valmistetta on tällöin käytetty joko ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviirihoidon kanssa tai ilman sitä, ja valtaosassa tapauksista yhdessä ribaviriinin kanssa. Vaikka joihinkin tapauksiin liittyi aiempaa masennusta, psykiatrisia sairauksia ja/tai päihteiden väärinkäyttöä, syy-seuraussuhdetta Exviera-hoidon kanssa (käytettynä yhdessä ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviirihoidon kanssa tai ilman) ei voida sulkea pois. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on anamneesissa masennusta tai muita psykiatrisia sairauksia. Potilaita ja heistä huolehtivia henkilöitä on neuvottava ilmoittamaan mahdollisista käyttäytymisen tai mielialan muutoksista sekä mahdollisista itsemurha-ajatuksista lääkkeen määränneelle lääkärille.
Genotyyppispesifinen aktiivisuus
Eri HCV-genotyyppien suositellut hoidot, ks. kohta Annostus ja antotapa. Genotyyppispesifinen virologinen ja kliininen aktiivisuus, ks. kohta Farmakodynamiikka.
Dasabuviirin tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on jokin muu HCV-genotyyppi kuin 1. Exviera-hoitoa ei pidä käyttää potilailla, joilla on jokin muu genotyyppi kuin 1.
Muiden virukseen vaikuttavien HCV-lääkkeiden samanaikainen käyttö
Exvieran turvallisuus ja teho on varmistettu yhdistelmänä ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa yhdessä ribaviriinin kanssa ja ilman. Exvieran käyttöä yhdessä muiden viruslääkkeiden kanssa ei ole tutkittu, eikä käyttöä voida näin ollen suositella.
Dasabuviirin tehoa ei ole osoitettu potilailla, jotka ovat altistuneet aiemmin dasabuviirille tai todennäköisesti ristiresistenteille lääkevalmisteille.
Käyttö statiinien kanssa
Rosuvastatiini Dasabuviiri yhdessä ombitasviirin/paritapreviiri/ritonaviirin kanssa suurentaa rosuvastatiinialtistuksen todennäköisesti yli 3-kertaiseksi. Jos rosuvastatiinihoito on tarpeen hoitojakson aikana, rosuvastatiinin vuorokausiannos saa olla enintään 5 mg (ks. kohta Yhteisvaikutukset, taulukko 2).
Pitavastatiini ja fluvastatiini
Yhteisvaikutuksia pitavastatiinin ja fluvastatiinin kanssa ei ole tutkittu. Teoriassa dasabuviiri yhdessä ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa suurentaa todennäköisesti pitavastatiini- ja fluvastatiinialtistusta. Pitavastatiini/fluvastatiinihoito on suositeltavaa keskeyttää ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviirihoidon ajaksi. Jos statiinihoito on tarpeen hoitojakson aikana, vaihto pienempään pravastatiini/rosuvastatiiniannokseen on mahdollista (ks. kohta Yhteisvaikutukset, taulukko 2).
Hoito potilailla, joilla on samanaikainen HIV-infektio
Exvieran käyttöä suositellaan yhdessä paritapreviirin/ombitasviirin/ritonaviirin kanssa, ja ritonaviiri saattaa selekoida proteaasinestäjäresistenssiä potilailla, joilla on samanaikainen HIV-infektio eikä meneillään olevaa retroviruslääkitystä. Dasabuviiri-hoitoa ei pidä käyttää potilailla, joilla on samanaikainen HIV-infektio eikä suppressiivista retroviruslääkitystä.
Yhteisvaikutukset on otettava tarkasti huomioon, jos potilaalla on samanaikainen HIV-infektio (tarkemmat tiedot, ks. kohta Yhteisvaikutukset, taulukko 2).
Atatsanaviiria voidaan käyttää yhdessä dasabuviirin ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa jos ne annostellaan samanaikaisesti. On huomioitava, että atatsanaviiri on otettava ilman ritonaviiria, sillä ritonaviiri (100 mg kerran vuorokaudessa) sisältyy kiinteäannoksiseen ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri-yhdistelmävalmisteeseen. Yhdistelmään liittyy suurentunut hyperbilirubinemian (mukaan lukien silmien keltaisuuden) riski, etenkin, jos ribaviriinia käytetään osana hepatiitti C:n hoitoa.
Darunaviiria (annostus 800 mg kerran vuorokaudessa), jos annostellaan samanaikaisesti ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa, voidaan käyttää jos voimakasta proteaasinestäjäresistenssiä ei ilmene (pienentynyt darunaviirialtistus). On huomioitava, että darunaviiri on otettava ilman ritonaviiria, sillä ritonaviiri (100 mg kerran vuorokaudessa) sisältyy kiinteäannoksiseen ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri-yhdistelmävalmisteeseen.
Muiden HIV-proteaasinestäjien kuin atatsanaviiria ja darunaviiria katso ombitasiviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin valmisteyhteenveto.
Raltegraviirialtistus suurenee huomattavasti (2-kertaiseksi). Yhdistelmään ei liittynyt erityisiä turvallisuusongelmia 12–24 viikon ajan hoitoa saaneessa suppeassa potilasjoukossa.
Rilpiviriinialtistus suurenee huomattavasti (3-kertaiseksi), kun rilpiviriiniä annetaan yhdessä dasabuviirin ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa. Tämä saattaa pidentää QT-aikaa. Jos hoitoon lisätään HIV-proteaasinestäjä (atatsanaviiri, darunaviiri), rilpiviriinialtistus saattaa suurentua entisestään, eikä sitä näin ollen suositella. Rilpiviriiniä on käytettävä varoen, ja EKG:tä on seurattava toistuvasti.
Muut ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät kuin rilpiviriini (efavirentsi, etraviriini ja nevirapiini) ovat vasta-aiheisia (ks. kohta Vasta-aiheet)
Diabetespotilaiden glukoositasapaino saattaa parantua sen jälkeen, kun hepatiitti C:tä on alettu hoitaa suoravaikutteisella viruslääkkeellä. Tämä voi aiheuttaa symptomaattista hypoglykemiaa. Niiden diabetespotilaiden, joille aloitetaan hoito suoravaikutteisella viruslääkkeellä, glukoosipitoisuutta on seurattava varsinkin kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, ja heidän diabeteslääkitystään on tarvittaessa muutettava. Potilaan diabeteksen hoidosta vastaavalle lääkärille on ilmoitettava suoravaikutteisen viruslääke-hoidon aloittamisesta.
Dasabuviriinin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Exviera sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.
Dasabuviiri on annettava aina yhdessä ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa. Valmisteet vaikuttavat toisiinsa, kun niitä annetaan yhdessä (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tästä syystä yhdisteiden yhteisvaikutusprofiilia on ajateltava yhdistelmänä.
Samanaikainen käyttö entsyymi-induktorien kanssa saattaa suurentaa haittavaikutusten ja ALAT-arvon kohoamisen riskiä (ks. taulukko 2).
Etinyyliestradiolin samanaikainen käyttö saattaa suurentaa ALAT-arvon kohoamisen riskiä (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vasta-aiheiset entsyymi-induktorit on ilmoitettu kohdassa Vasta-aiheet.
Exvieran mahdolliset vaikutukset muiden lääkevalmisteiden farmakokinetiikkaan
In vivo -yhteisvaikutustutkimuksissa arvioitiin ritonaviiria sisältävän yhdistelmähoidon nettovaikutusta. Seuraavassa kappaleessa kuvataan spesifiset kuljettajat ja metaboloivat entsyymit, joihin dasabuviiri vaikuttaa, kun sitä käytetään yhdessä ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa. Taulukossa 2 on ohjeet koskien mahdollisia yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ja Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin yhdistelmän annostelusuositukset.
CYP3A4-välitteisesti metaboloituvat lääkeaineet
Tarkemmat tiedot, ks. ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin valmisteyhteenveto (ks. myös taulukko 2).
OATP-perheen kuljettamat lääkeaineet
Tarkemmat tiedot OTAP1B1:n, OATP1B3:n ja OATP2B1:n substraateista, ks. ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin valmisteyhteenveto (ks. myös taulukko 2).
BCRP:n kuljettamat lääkeaineet
Dasabuviiri on BCRP:n estäjä in vivo. Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö BCRP:n substraatteina toimivien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa näiden kuljettajasubstraattien pitoisuutta plasmassa, mikä saattaa vaatia annoksen muuttamista/kliinistä seurantaa. Tällaisia lääkkeitä ovat mm. sulfasalatsiini, imatinibi ja jotkin statiinit (statiinit, ks. taulukko 2). Yhteisvaikutustutkimuksessa arvioitua rosuvastatiinia koskevat spesifiset neuvot, ks. myös taulukko 2.
Dasabuviiri on P-gp:n estäjä in vitro, mutta altistuksessa digoksiinille (P-gp:n substraatti) ei havaittu merkitsevää muutosta, kun sitä annettiin Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa. Dasabuviiri saattaa suurentaa dabigatraanieteksilaatin systeemistä altistusta, mikä johtuu P-gp:n estosta suolistossa.
Glukuronidaation välityksellä metaboloituvat lääkeaineet
Dasabuviiri on UGT1A1:n estäjä in vivo. Jos dasabuviiria käytetään samanaikaisesti pääasiallisesti UGT1A1-välitteisesti metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa, tällaisten lääkevalmisteiden pitoisuus plasmassa suurenee. Rutiininomaista kliinistä seurantaa suositellaan käytettäessä lääkevalmisteita, joilla on kapea terapeuttinen leveys (levotyroksiini). Yhteisvaikutustutkimuksissa arvioituja raltegraviiria ja buprenorfiinia koskevat spesifiset neuvot, ks. myös taulukko 2. Dasabuviirin on havaittu olevan myös UGT1A4:n, 1A6:n ja suoliston UGT2B7:n estäjä in vitro ja in vivo merkityksellisinä pitoisuuksina.
CYP2C19-välitteisesti metaboloituvat lääkeaineet
Dasabuviirin anto ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa tai ilman saattaa pienentää altistusta CYP2C19-välitteisesti metaboloituville lääkevalmisteille (esim. lansopratsoli, esomepratsoli, S-mefenytoiini). Annoksen muuttaminen/kliininen seuranta voi olla tarpeen. Yhteisvaikutustutkimuksissa arvioituja CYP2C19:n substraatteja olivat omepratsoli ja essitalopraami (taulukko 2).
CYP2C9-välitteisesti metaboloituvat lääkeaineet
Dasabuviiri ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa ei vaikuttanut CYP2C9:n substraatti varfariinin altistukseen. Muiden CYP2C9:n substraattien (NSAID-lääkkeet [esim. ibuprofeeni], diabeteslääkkeet [esim. glimepiridi, glipitsidi]) annosta ei todennäköisesti tarvitse muuttaa.
CYP2D6- tai CYP1A2-välitteisesti metaboloituvat lääkeaineet
Dasabuviiri ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa ei vaikuttanut CYP2D6/CYP1A2:n substraatti duloksetiinin altistukseen. Altistukset CYP1A2:n substraatti syklobentsapriinille pienenivät. Kliininen seuranta ja annoksen muuttaminen saattavat olla tarpeen muiden CYP1A2:n substraattien (esim. siprofloksasiini, syklobentsapriini, teofylliini ja kofeiini) osalta. CYP2D6:n substraattien (esim. desipramiini, metoprololi ja dekstrometorfaani) annosta ei todennäköisesti tarvitse muuttaa.
Kuljettajaproteiinien välityksellä munuaisteitse erittyvät lääkeaineet
Dasabuviiri ei estä orgaanisten anionien kuljettajaa (OAT1) in vivo, minkä osoittaa yhteisvaikutuksen puuttuminen tenofoviirin kanssa (OAT1:n substraatti). In vitro ‑tutkimukset osoittavat, että dasabuviiri ei estä orgaanisten kationien kuljettajia (OCT2), orgaanisten anionien kuljettajia (OAT3) eikä monilääke- ja toksiinipoistajaproteiineja (MATE1 ja MATE2K) kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina.
Täten dasabuviiri ei todennäköisesti vaikuta lääkevalmisteisiin, jotka eliminoituvat pääasiassa munuaisteitse näiden kuljettajien kautta (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Muiden lääkevalmisteiden mahdolliset vaikutukset dasabuviirin farmakokinetiikkaan
CYP2C8-entsyymiä estävät lääkeaineet
Jos dasabuviiria annetaan yhdessä CYP2C8:aa estävien lääkevalmisteiden (esim. teriflunomidi, deferasiroksi) kanssa, dasabuviirin pitoisuus plasmassa saattaa suurentua. Voimakkaat CYP2C8:n estäjät ovat vasta-aiheisia dasabuviirin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet ja taulukko 2).
Jos dasabuviiria käytetään samanaikaisesti kohtalaisen voimakkaasti tai voimakkaasti entsyymi- indusoivien lääkevalmisteiden kanssa, on todennäköistä, että plasman dasabuviiripitoisuus pienenee ja sen terapeuttinen vaikutus heikentyy. Vasta-aiheiset entsyymi-induktorit on ilmoitettu kohdassa Vasta-aiheet ja taulukossa 2.
Dasabuviiri on P-gp:n ja BCRP:n substraatti ja sen päämetaboliitti M1 on OCT1:n substraatti in vitro. P-gp:n ja BCRP:n esto ei todennäköisesti suurenna dasabuviirialtistusta kliinisesti merkittävästi (taulukko 2).
Dasabuviirin M1-metaboliitti kvantifioitiin kaikissa yhteisvaikutustutkimuksissa. Metaboliitin altistusmuutokset olivat yleisesti ottaen yhdenmukaisia dasabuviirialtistusten kanssa. Tämä ei kuitenkaan koske CYP2C8:n estäjä gemfibrotsiilia koskevia tutkimuksia, joissa metaboliitin altistus pieneni enintään 95 %, eikä CYP3A-indusori karbamatsepiinia koskevia tutkimuksia, joissa metaboliitin altistus pieneni enintään vain 39 %.
Potilaat, joita hoidetaan K-vitamiiniantagonistilla
Koska maksan toiminta voi muuttua Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin yhteiskäytön aikana, potilaan INR-arvoja suositellaan seurattavan huolellisesti.
Suosituksia Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin yhteisannostelusta muiden lääkevalmisteiden kanssa on listattu taulukossa 2.
Jos potilas käyttää entuudestaan lääkevalmistetta (lääkevalmisteita) tai alkaa Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin käytön aikana käyttää lääkevalmistetta, johon liittyy todennäköisesti yhteisvaikutuksen mahdollisuus, samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden annoksen muuttamista tai asianmukaista kliinistä seurantaa on harkittava (taulukko 2).
Jos samanaikaisten lääkitysten annosta muutetaan Exviera- ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviirihoidon takia, annoksia on muutettava uudestaan Exviera- ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviirihoidon päätyttyä.
Taulukossa 2 ilmoitetaan vaikutus (pienimmän neliösumman keskiarvojen suhde, 90 % luottamusväli) dasabuviirin ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin pitoisuuteen ja samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden pitoisuuteen.
Nuolen suunta ilmaisee paritapreviirin, ombitasviirin, dasabuviirin ja samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen altistuksen (Cmax ja AUC) muutoksen suunnan (↑ = suurenema [yli 20 %], ↓ = pienenemä [yli 20 %], ↔ = ei muutosta tai alle 20 % muutos).
Luettelo ei ole täysin kattava. Exviera otetaan yhdessä ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa. Katso yhteisvaikutukset ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin valmisteyhteenvedosta.
Taulukko 2. Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ‑yhdistelmän ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset
Lääkevalmiste/ Mahdollinen vaikutusmekanismi
Kliiniset kommentit
Mekanismi: paritapreviirin, ritonaviirin ja dasabuviirin aiheuttama BCRP: esto
Ei tutkittu. Oletettavasti:
↑ sulfasalatsiini
Varovaisuutta on noudatettava kun sulfasalatsiini annetaan samanaikaisesti Exvieran + ombitasviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin kanssa
Mekanismi: dasabuviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin aiheuttama P-gp:n esto.
↔ digoksiini
(1,04–1,27)
(1,09–1,23)
Digoksiiniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen, mutta seerumin digoksiinipitoisuuden asianmukainen seuranta on suositeltavaa.
Exvieran + ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin annosta ei tarvitse muuttaa.
↔ dasabuviiri
(0,92–1,07)
(0,91–1,02)
↔ ombitasviiri
(0,97–1,10)
(0,98–1,03)
(0,96–1,02)
↔ paritapreviiri
(0,80–1,06)
(0,81–1,08)
(0,82–1,02)
ANTIBIOOTIT (SYSTEEMINEN ANTO)
Sulfametoksatsoli, trimetopriimi
800/160 mg kahdesti vuoro-kaudessa
Mekanismi: trimetopriimin aiheuttamasta CYP2C8:n estosta mahdollisesti johtuva dasabuviirialtistuksen suureneminen Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ↑ Sulfametoksatsoli 1,21
(1,15–1,28) 1,17
(1,14–1,20) 1,15
(1,10–1,20) Exvieran + ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin annosta ei tarvitse muuttaa.
↑ trimetopriimi 1,17
(1,12–1,22) 1,22
(1,18–1,26) 1,25
(1,19–1,31)
↑ dasabuviiri 1,15
(1,02–1,31) 1,33
(1,23–1,44) Ei oleellinen
↔ ombitasviiri 0,88
(0,83–0,94) 0,85
(0,80–0,90) Ei oleellinen
↓ paritapreviiri 0,78
(0,61–1,01) 0,87
(0,72–1,06) Ei oleellinen
Apalutamidi
Apalutamidin, entsalutamidin tai mitotaanin aiheuttama CYP3A4-induktio.
↓ dasabuviiri
↓ ombitasviiri
↓ paritapreviiri
paritapreviirin, ritonaviirin ja dasa-buviirin aiheuttama BCRP:n esto.
↑ imatinibi
Kliininen seuranta ja imatinibi-annoksen pieneneminen on suositeltua
5 mg kerta-annos ja muut K-vitamiini-antagonistit
↔ R-varfariini
(0,95–1,17)
(0,81–0,95)
Vaikka varfariinin farmakokinetiikan ei odoteta muuttuvan, huolellinen INR-arvon seuranta on suositeltavaa kaikkien K-vitamiiniantagonistien käytön yhteydessä. Syynä tähän on maksan toiminnan muutos Exviera + ombitasviiri/ paritapreviiri/ritonaviiri –hoidon aikana.
↔ S-varfariini
(0,85–1,08)
(0,81–0,96)
(0,88–1,02)
(0,91–1,06)
(0,94–1,13)
(0,89–1,00)
(0,93–1,00)
(0,95–1,02)
(0,82–1,18)
(0,85–1,09)
Dabigatraani-eteksilaatti
paritapreviirin ja ritonaviirin aiheuttama P-gp:n esto suolistossa.
Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri voi nostaa dabigatraanieteksilaatti-pitoisuuksia.
200 mg kerran vuorokaudessa ja sen jälkeen 200 mg kahdesti vuorokaudessa
Mekanismi: karbamatsepiinin aiheuttama CYP3A4-induktio.
↔ karbamatsepiini
(1,13–1,22)
(1,27–1,45)
↓ karbamatsepiini-10,11-epoksidi
(0,82–0,87)
(0,73–0,77)
(0,54–0,61)
(0,41–0,50)
(0,27–0,33)
(0,61–0,78)
(0,64–0,74)
(0,25–0,48)
(0,23–0,38)
fenobarbitaalin aiheuttama CYP3A4-induktio.
fenytoiinin aiheuttama CYP3A4-induktio.
Mekanismi: ritonaviirin aiheuttama CYP2C19 induktio.
Seuranta ja S-mefenytoiinin annoksen muutos voi olla tarpeen.
↓ S-mefenytoiini
↔ essitalopraami
(0,96–1,05)
(0,80–0,95)
Essitalopraamin tai annosta ei tarvitse muuttaa.
↑ S-desmetyylisitalopraami
(1,10–1,21)
(1,03–1,80)
(0,95–1,27)
(0,93–1,10)
(0,79–1,00)
(1,01–1,18)
(1,00–1,05)
(0,92–1,02)
(0,88–1,43)
(0,85–1,14)
(0,56–0,89)
60 mg kerta-annos
↓ duloksetiini
(0,67–0,94)
(0,67–0,83)
Duloksetiinin annosta ei tarvitse muuttaa.
Exvieran + ombitasviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin annosta ei tarvitse muuttaa.
(0,81–1,09)
(0,81–1,04)
(0,76–1,01)
(0,88–1,08)
(0,95–1,06)
(0,96–1,06)
(0,53–1,16)
(0,62–1,10)
(0,65–0,91)
Mekanismi: ketokonatsolin ja paritapreviirin/ ritonaviirin/ ombitasviirin aiheuttama CYP3A4:n / P-gp:n esto.
↑ ketokonatsoli
(1,09–1,21)
2,17 (2,05–2,29)
Samanaikainen käyttö on vasta-aiheinen (ks. ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin valmisteyhteenveto).
↑ dasabuviiri
(1,03–1,32)
(1,26–1,59)
(0,90–1,06)
(1,11–1,24)
↑ paritapreviiri
(1,11–1,69)
(1,63–2,42)
Mekanismi: dasabuviirialtistuksen suureneminen johtuu gemfibrotsiilin aiheuttamasta CYP2C8:n estosta ja paritapreviirialtistuksen suureneminen mahdollisesti gemfibrotsiilin aiheuttamasta OATP1B1:n estosta.
Exviera + paritapreviiri/ritonaviiri
(1,71–2,38)
(9,05–13,99)
(0,94–1,57)
(1,18–1,61)
Mekanismi: rifampisiinin aiheuttama CYP3A4/CYP2C8:n induktio.
Ei tutkittu: Oletettavasti:
BIGUANIDIRYHMÄN TABLETTIMUOTOISET DIABETESLÄÄKKEET
500 mg kerta-annos
Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ↓ metformiini 0,77
(0,71–0,83) 0,90
(0,84–0,97) Ei oleellinen Metformiinin annosta ei tarvitse muuttaa, kun Exvieraa + ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria käytetään samanaikaisesti.
↔ dasabuviiri 0,83
(0,74–0,93) 0,86
(0,78–0,94) 0,95
(0,84–1,07)
↔ ombitasviiri 0,92
(0,87–0,98) 1,01
(0,97–1,05) 1,01
(0,98–1,04)
↓ paritapreviiri 0,63
(0,44–0,91) 0,80
(0,61–1,03) 1,22
(1,13–1,31)
5 mg kerta-annos
Mekanismi: ritonaviirin aiheuttama CYP3A4:n esto.
↑ amlodipiini
(1,11–1,44)
(2,31–2,86)
Amlodipiiniannos on puolitettava ja potilasta on seurattava kliinisten vaikutusten varalta.
(0,97–1,14)
(0,89–1,01)
(0,97–1,04)
(0,64–0,94)
(0,68–0,88)
Etinyyliestradioli/ norgestimaatti
0,035/0,25 mg kerran vuorokaudessa
Mekanismi: mahdollisesti paritapreviirin, ombitasviirin ja dasabuviirin aiheuttama UGT:n esto.
(0,90–1,50)
(0,96–1,17)
(0,94–1,33)
Etinyyliestradiolia sisältävät ehkäisytabletit ovat vasta-aiheisia (ks. kohta Vasta-aiheet).
Norgestimaattimetaboliitit:
(1,91–2,67)
(2,09–3,09)
(2,39–3,57)
(1,77–2,29)
(2,30–2,95)
(2,51–3,85)
(0,22–1,18)
(0,23–1,02)
(0,30–0,95)
(0,81–1,35)
(0,81–1,15)
(0,88–1,12)
(0,40–1,21)
(0,42–1,04)
(0,67–1,14)
Noretisteroni (pelkkää progestiinia sisältävä tabletti)
0,35 mg kerran vuorokaudessa
↔ noretisteroni
(0,69–1,01)
(0,76–1,09)
(0,64–1,13)
Noretisteronin tai Exvieran + ombitasviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin annosta ei tarvitse muuttaa.
(0,80–1,13)
(0,94–1,04)
(0,90–1,03)
(0,95–1,62)
(0,96–1,57)
(1,13–1,80)
Mekanismi: mahdollisesti paritapreviirin, ombitasviirin ja dasabuviirin aiheuttama UGT1A1:n esto.
↑ furosemidi
(1,17–1,72)
(1,00–1,17)
Potilaita on seurattava kliinisten vaikutusten varalta. Furosemidiannoksen pienentäminen jopa 50 %:lla saattaa olla tarpeen.
(0,96–1,31)
(0,96–1,23)
(0,98–1,14)
(1,03–1,26)
(1,01–1,12)
(0,63–1,36)
(0,70–1,21)
(1,16–1,38)
Mekanismi: paritapreviirin, ritonaviirin ja dasabuviirin aiheuttama BCRP:n ja P-gp:n esto Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ↑ sofosbuviiri
(1,38–1,88)
(1,91–2,37) Ei oleellinen Sofosbuviirin annosta ei tarvitse muuttaa, kun Exvieraa + ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria käytetään samanaikaisesti.
(0,90–1,16)
(1,14–1,42) Ei oleellinen
(0,98–1,22)
(0,95–1,10)
(0,84–1,03)
(0,87–0,99)
(0,88–0,96)
(0,65–1,01)
(0,71–1,01)
(0,67–1,01)
mäkikuisman aiheuttama CYP3A4:n induktio.
HIV-LÄÄKKEET: PROTEAASINESTÄJÄT
Yleistietoa hoidosta potilailla, joilla on samanaikainen HIV-infektio, sekä tietoa eri viruslääkitysten käytön mahdollisuuksista, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet (Hoito potilailla, joilla on samanaikainen HIV-infektio) ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin valmisteyhteenveto.
300 mg kerran vuorokaudessa (otettuna kerralla)
Mekanismi: paritapreviirialtistuksen suureneminen saattaa johtua atatsanaviirin aiheuttamasta OATP:n estosta.
Suositeltu atatsanaviiriannos on 300 mg, ilman ritonaviiria, yhdessä Exvieran + ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa.
Atatsanaviiriannos on otettava samanaikaisesti Exvieran + ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa.
Ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin sisältämä ritonaviiriannos tehostaa atatsanaviirin farmakokinetiikkaa
(0,71–0,96)
(0,71–0,94)
(0,66–0,94)
(0,70–0,85)
(0,74–0,94)
(0,78–1,02)
(1,06–1,99)
(1,34–2,81)
(2,06–5,16)
Atatsanaviiri/ ritonaviiri:
300/100 mg kerran vuorokaudessa.
(anto illalla)
Mekanismi: paritapreviirialtistuksen suureneminen saattaa johtua atatsanaviirin aiheuttamasta OATP1B1/B3:n ja CYP3A:n estosta ja ritonaviirilisäannoksen aiheuttamasta CYP3A:n estosta.
(1,11–1,28)
(1,44–1,95)
Atatsanaviirin ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin + dasabuviirin yhdistelmä suurentaa bilirubiinipitoisuuksia, etenkin, jos ribaviriinia käytetään osana hepatiitti C:n hoitoa, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset.
(0,73–0,91)
(0,71–0,92)
(0,65–0,98)
(0,72–0,96)
(1,61–2,98)
(2,40–4,17)
(8,94–15,98)
800 mg kerran vuorokaudessa (annettuna samanaikaisesti)
Mekanismi: tuntematon
↓ darunaviiri
(0,87–0,98)
(0,71–0,82)
(0,47–0,58)
Suositeltu dasabuviiriannos on 800 mg kerran vuorokaudessa, ilman ritonaviiria, annosteltuna samanaikaisesti ombitasviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin + dasabuviirin kanssa (ombitasviiri/ paritapreviiri /ritonaviirivalmisteen ritonaviiriannos tehostaa darunaviirin farmakokinetiikkaa). Tätä hoitoa voidaan käyttää, jos voimakasta proteaasinestäjäresistenssiä ei ilmene (darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita ei ilmene), ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Darunaviiria yhdessä ombitasviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin + dasabuviirin kanssa ei suositella potilaille, joilla on voimakas proteaasinestäjäresistenssi.
(0,88–1,37)
(0,78–1,14)
(0,76–1,06)
(0,77–0,95)
(0,79–0,94)
(0,82–0,92)
(1,14–2,09)
(1,04–1,61)
(1,09–1,54)
600/100 mg kahdesti vuorokaudessa
(0,74–0,86)
(0,48–0,67)
(0,67–1,05)
(0,62–0,86)
(0,49–0,61)
(0,65–0,88)
(0,66–0,80)
(0,64–0,83)
(0,43–1,12)
(0,44–0,79)
800/100 mg kerran vuorokaudessa
↑ darunaviiri
(0,70–0,90)
(1,25–1,43)
(0,48–0,62)
(0,64–0,82)
(0,58–0,72)
(0,82–0,93)
(0,50–0,99)
(0,60–1,09)
400/100 mg kahdesti vuoro­kaudessa1
Mekanismi: Parita­previiri­altistuksen suurene­minen saattaa johtua lopinaviirin ja suuremman ritonaviiri­annoksen aiheutta­masta CYP3A:n/ effluksi­kuljettajien estosta. Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ↔ lopinaviiri
(0,76–0,99)
(0,81–1,10)
(0,93–1,42)
Lopinaviiria/ritonaviiria 400/100 mg kahdesti vuorokaudessa tai 800/200 mg kerran vuorokaudessa on vasta-aiheinen yhdessä dasabuviirin ja ombitasviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin kanssa paritapreviiri­altistusten suurenemisen takia
(ks. ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin valmisteyhteenveto).
(0,75–1,31)
(0,75–1,15)
(0,57–0,80)
(1,01–1,28)
(1,07–1,28)
(1,14–1,34)
(1,30–3,20)
(1,63–2,89)
(1,00–5,55)
HIV-LÄÄKKEET: EI-NUKLEOSIDIRAKENTEISET KÄÄNTEISKOPIOIJAENTSYYMIN ESTÄJÄT
Rilpiviriini2
25 mg kerran vuorokaudessa aamulla, ruokailun yhteydessä
Mekanismi: ritonaviirin aiheuttama CYP3A:n esto.
↑ rilpiviriini
(2,08–3,12)
(2,80–3,77)
(3,12–4,21)
Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin samanaikaista käyttöä rilpiviriinin (kerran vuorokaudessa) kanssa voidaan harkita vain potilaille, joilla ei tiedetä olevan QT-ajan pidentymistä ja jotka eivät saa samanaikaisesti muuta QT-aikaa pidentävää lääkevalmistetta. Yhdistelmän käyttö edellyttää toistuvaa EKG-seurantaa, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
(1,02–1,37)
(0,99–1,38)
(0,89–1,37)
(1,02–1,20)
(1,04–1,14)
(1,01–1,08)
(0,94–1,81)
(0,93–1,64)
Efavirentsi/ emtrisitabiini/ tenofoviiridisoproksiilifumaraatti 600/300/200 mg kerran vuorokaudessa
Mekanismi: efavirentsin mahdollisesti aiheuttama entsyymi-induktio.
Efavirentsipohjaisten (entsyymi-induktori) hoitojen samanaikainen anto paritapreviiri/ritonaviiri + dasabuviiri -hoidon kanssa suurensi ALAT-arvoja, ja tutkimus oli täten keskeytettävä ennenaikaisesti.
Efavirentsiä sisältävien hoitojen samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
HIV-LÄÄKKEET: INTEGRAASISÄIKEEN SIIRRON ESTÄJÄ
Mekanismi: mahdollisesti paritapreviirin, dasabuviirin ja ombitasviirin aiheuttama UGT1A1:n esto ja ritonaviirin aiheuttama CYP3A4:n esto Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ↑ dolutegraviiri
(1,15–1,29)
(1,30–1,47)
(1,19–1,55)
Dolutegraviirin annosta ei tarvitse muuttaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti Exvieran + ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa.
Mekanismi: paritapreviirin, ombitasviirin ja dasabuviirin aiheuttama UGT1A1:n esto.
(1,66–3,27)
(1,70–3,24)
(1,17–3,42)
Raltegraviirin tai Exvieran + ombitasviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin annosta ei tarvitse muuttaa.
Dasabuviiri-, paritapreviiri- ja ombitasviirialtistuksissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia samanaikaisen käytön aikana (verrattuna historiallisiin tietoihin).
HIV-LÄÄKKEET: NUKLEOSIDIRAKENTEISET ESTÄJÄT
600/300 mg kerran vuoro-kaudessa
Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ↔ abakaviiri
(0,78–0,98)
(0,90–0,99)
Ei oleellinen Abakaviirin tai lamivudiinin annosta ei tarvitse muuttaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti Exvieran + ombitasviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin kanssa.
↓ lamivudiini
(0,72–0,84)
(1,05–1,58)
(0,86–1,03)
(0,86–0,96)
(0,76–0,89)
(0,87–0,95)
(0,69–1,02)
(0,70–0,97)
(0,63–0,85)
Emtrisitabiini/ tenofoviiri
200 mg kerran vuorokaudessa/ 300 mg kerran vuorokaudessa
(1,00–1,12)
(1,00–1,14)
(1,01–1,17)
Emtrisitabiinin/ tenofoviirin ja Exvieran + ombitasviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin annosta ei tarvitse muuttaa.
(0,93–1,24)
(1,07–1,20)
(0,74–0,98)
(0,75–0,96)
(0,73–0,98)
(0,81–0,97)
(0,93–1,05)
(0,90–1,04)
(0,42–1,11)
(0,59–1,17)
(0,83–1,35)
Mekanismi: paritapreviirin aiheuttama OATP1B:n esto ja dasabuviirin, paritapreviirin ja ritonaviirin aiheuttama BCRP:n esto.
(5,11–9,96)
(2,09–3,21)
(0,51–0,69)
Rosuvastatiinin enimmäisvuorokausiannos on 5 mg (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
(0,92–1,24)
(0,92–1,26)
(1,05–1,25)
(0,82–1,04)
(0,83–0,95)
(0,83–0,94)
(1,13–2,23)
(1,23–1,90)
(1,22–1,68)
Mekanismi: paritapreviirin aiheuttama OATP1B1:n esto.
(1,60–2,08)
Pravastatiiniannos puolitetaan.
(0,87–1,14)
(0,91–1,15)
(0,89–1,02)
(0,89–0,99)
(0,69–1,32)
(0,92–1,38)
(1,21–1,59)
Mekanismi: paritapreviirin aiheuttama OATP1B:n/BCRP:n esto.
Mekanismi: paritapreviirin aiheuttama OATP1B:n esto.
Samanaikaista käyttöä fluvastatiinin ja pitavastatiinin kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Fluvastatiini- ja pitavastatiinihoito on suositeltavaa keskeyttää hoidon ajaksi. Jos statiinihoito on tarpeen hoitojakson aikana, pravastatiini- tai rosuvastatiiniannos voidaan vaihtaa pienempään.
↑ fluvastatiini
↑ pitavastatiini
30 mg kerran vuorokaudessa kerta-annos3
Mekanismi: siklosporiiniin kohdistuva vaikutus johtuu ritonaviirin aiheuttamasta CYP3A4:n estosta ja paritapreviirialtistuksen suureneminen saattaa johtua siklosporiinin aiheuttamasta OATP:n/BCRP:n/P-gp:n estosta.
↑ siklosporiini
(0,85–1,20)
(4,73–7,14)
(13,8–18,09)
Kun samanaikainen anto Exvieran ja ombitasviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin kanssa aloitetaan, siklosporiinin kokonaisvuorokausiannoksesta annetaan yksi viidesosa kerran vuorokaudessa ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri-hoidon kanssa. Siklosporiinipitoisuutta on seurattava ja annosta ja/tai antotiheyttä on muutettava tarvittaessa.
(0,58–0,75)
(0,65–0,76)
(1,05–1,11)
(1,08–1,23)
(1,16–1,78)
(1,49–1,99)
(1,58–2,18)
Everoli­muusi
0,75 mg kerta-annos
Mekanismi: everolimuusiin kohdistuva vaikutus johtuu ritonaviirin aiheutta­masta CYP3A4:n estosta.
Exviera + ombitasviiri/paritapre­viiri/ritona­viiri
↑ everoli­muusi
(14,5–17,9)4 Exvieran + ombi­tasviirin/paritaprevii­rin/ritonaviirin käyttö samanaikaisesti everolimuusin kanssa ei ole suositeltavaa, sillä everolimuusialtistus suurenee merkitsevästi eivätkä saatavilla olevat annosvahvuudet mahdollista everoli­muusiannoksen muuttamista asian­mukaisesti.
dasabuviiri 1,03
(0,90–1,18) 1,08
(0,98–1,20) 1,14
ombitasviiri 0,99
(0,95–1,03) 1,02
(0,99–1,05) 1,02
paritapre­viiri 1,22
(1,03–1,43) 1,26
(1,07–1,49) 1,06
0,5 mg kerta-annos5
sirolimuusiin kohdistuva vaikutus johtuu ritonaviirin aiheutta­masta CYP3A4:n estosta.
↑ sirolimuusi
Sirolimuusin käyttöä samanaikaisesti Exvieran + ombitasviirin/pari­tapreviirin/ritonaviirin kanssa ei suositella, elleivät hyödyt ylitä riskejä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos sirolimuusia käytetään yhdessä Exvieran + ombi­tasviirin/paritaprevii­rin/ritonaviirin kanssa, annetaan 0,2 mg sirolimuusia kahdesti viikossa (3 tai 4 päivän välein samoina kahtena viikonpäivänä joka viikko). Veren sirolimuusipitoisuuksia on seurattava 4–7 päivän välein, kunnes 3 perättäisessä jäännös­pitoisuusmittauksessa on todettu, että sirolimuusi­pitoisuudet ovat vakaat. Sirolimuusiannosta ja/tai sirolimuusin antotiheyttä muutetaan tarpeen mukaan.
5 päivän kuluttua Exviera- + ombi­tasviiri/paritapreviiri/ri­tonaviirihoidon päättymisestä otetaan jälleen käyttöön sama sirolimuusiannos ja sirolimuusin antotiheys kuin ennen Exviera- + ombitasviiri/paritapre­viiri/ritonaviirihoidon aloittamista. Samalla veren sirolimuusi­pitoisuuksia seurataan rutiininomaisesti.
dasabuviiri 1,04
(0,89‑1,22) 1,07
(0,95‑1,22) 1,13
(1,01‑1,25)
ombitasviiri 1,03
(0,93‑1,15) 1,02
(0,96‑1,09) 1,05
(0,98‑1,12)
paritapreviiri 1,18
(0,91‑1,54) 1,19
(0,97‑1,46) 1,16
(1,00‑1,34)
2 mg kerta-annos7
Mekanismi: takrolimuusiin kohdistuva vaikutus johtuu ritonaviirin aiheuttamasta CYP3A4:n estosta.
(3,21–4,97)
(45,5–71,7)
(13,0–21,2)
Takrolimuusin käyttöä samanaikaisesti Exvieran ja ombitasvii­rin/paritapreviirin/ritona­viirin kanssa ei suositella, elleivät hyödyt ylitä riskejä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Jos takrolimuusia käytetään saman­aikaisesti Exvieran ja ombitasviirin/paritapre­viirin/ritonaviirin kanssa, takrolimuusia ei saa antaa Exviera- ja ombitasviiri/paritapre­viiri/ritonaviirihoidon aloituspäivänä. Exviera- ja ombitasviiri/pari­tapreviiri/ritonaviiri­hoidon aloituspäivän jälkeisenä päivänä takrolimuusin käyttö aloitetaan uudelleen pienemmillä annoksilla veren takrolimuusi­pitoisuuksien mukaisesti. Suositeltu takrolimuusin annostelu on 0,5 mg aina 7 päivän välein.
Kokoveren takrolimuusipitoisuuksia on seurattava hoidon alussa ja koko Exvieran ja ombitasviirin/pari­tapreviirin/ritonaviirin samanaikaisen käytön ajan, ja annosta ja/tai antotiheyttä on muutettava tarvittaessa. Kun Exviera- ja ombi­tasviiri/paritapreviiri/ri­tonaviirihoito päättyy, takrolimuusin asianmukainen annos ja antotiheys määritetään veren takrolimuusi­pitoisuuksien perusteella.
(0,80–1,02)
(0,88–0,99)
(0,89–0,98)
(0,91–0,96)
(0,42–0,78)
(0,54–0,81)
Deferasiroksi saattaa suurentaa dasabuviirialtistuksia, joten sitä on käytettävä varoen.
Teriflunomidi saattaa suurentaa dasabuviirialtistuksia, joten sitä on käytettävä varoen.
20–120 mg kerran vuorokaudessa8
(0,87–1,01)
Metadonin ja Exvieran + ombitasviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin annosta ei tarvitse muuttaa.
(0,89–1,09)
(0,76–0,96)
↔ ombitasviiri/paritapreviiri ja dasabuviiri (perustuu tutkimusten ristikkäisvertailuun)
Buprenorfiini/ naloksoni
4–24 mg/1–6 mg kerran vuorokaudessa8
Mekanismi: ritonaviirin aiheuttama CYP3A4:n esto ja paritapreviirin, ombitasviirin ja dasabuviirin aiheuttama UGT:n esto.
(1,78–2,68)
(1,78–2,40)
(2,29–4,27)
Buprenorfiinin/ naloksonin ja Exvieran + ombitasviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin annosta ei tarvitse muuttaa.
(1,42–3,01)
(1,30–2,60)
(1,49–2,97)
↑ naloksoni
(0,81–1,73)
(0,92–1,79)
250 mg kerta-annos
Mekanismi: ritonaviirin aiheuttama CYP2C19-induktio. Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ↓ karisoprodoli
(0,47–0,63) 0,62
(0,55–0,70) Ei oleellinen Karisoprodolin annosta ei tarvitse muuttaa; annosta suurennetaan, jos kliinisesti aiheellista.
↔ dasabuviiri 0,96
(0,91–1,01) 1,02
(0,97–1,07) 1,00
(0,92–1,10)
↔ ombitasviiri 0,98
(0,92–1,04) 0,95
(0,92–0,97) 0,96
(0,92–0,99)
↔ paritapreviiri 0,88
(0,75–1,03) 0,96
(0,85–1,08) 1,14
(1,02–1,27)
Mekanismi: mahdollisesti ritonaviirin aiheuttamasta CYP1A2:n induktiosta johtuva pieneneminen Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ↓ syklobentsapriini
(0,61–0,75) 0,60
(0,53–0,68) Ei oleellinen Syklobentsapriinin annosta ei tarvitse muuttaa; annosta suurennetaan, jos kliinisesti aiheellista.
↔ dasabuviiri 0,98
(0,90–1,07) 1,01
(0,96–1,06) 1,13
(1,07–1,18)
(0,92–1,04) 1,00
(0,97–1,03) 1,01
↔ paritapreviiri 1,14
(0,99–1,32) 1,13
(1,00–1,28) 1,13
EUFORISOIVAT KIPULÄÄKKEET
Parasetamoli (kiinteäannoksinen hydrokodoni/parasetamoli)
300 mg kerta-annos
Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ↔ parasetamoli
(0,89–1,18)
(1,09–1,26) Ei oleellinen Parasetamolin annosta ei tarvitse muuttaa, kun Exvieraa + ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria käytetään samanaikaisesti.
↔ dasabuviiri 1,13
(1,01–1,26) 1,12
(1,05–1,19) 1,16
(1,08–1,25)
↔ ombitasviiri 1,01
(0,93–1,10) 0,97
(0,93–1,02) 0,93
(0,90–0,97)
↔ paritapreviiri 1,01
(0,80–1,27) 1,03
(0,89–1,18) 1,10
Hydrokodoni (kiinteäannoksinen hydrokodoni/parasetamoli)
Mekanismi: ritonaviirin aiheuttama CYP3A4:n esto. Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ↑ hydrokodoni
(1,14–1,40)
(1,72–2,10) Ei oleellinen Hydrokodoniannoksen puolittamista ja/tai kliinistä seurantaa on harkittava, kun Exvieraa + ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria käytetään samanaikaisesti.
Dasabuviiria, ombitasviiria ja paritapreviiria koskevat muutokset ovat samat kuin edellä parasetamolin yhteydessä kuvatut.
Mekanismi: ritonaviirin aiheuttama CYP2C19-induktio.
↓ omepratsoli
(0,48–0,80)
(0,51–0,75)
Suurempia omepratsoliannoksia on käytettävä, jos kliinisesti aiheellista.
(1,03–1,25)
(0,93–1,19)
(0,95–1,09)
(1,04–1,36)
(1,03–1,37)
(0,76–1,12)
Mekanismi: ritonaviirin aiheuttama CYP2C19:n induktio.
Suurempia esomepratsoli-/lansopratsoliannoksia on käytettävä, jos kliinisesti aiheellista.
↓ esomepratsoli, lansopratsoli
SEDATIIVIT / UNILÄÄKKEET
↔ tsolpideemi
(0,76–1,16)
(0,74–1,23)
Tsolpideemin ja Exvieran + ombitasviirin/ paritapreviirin/ ritonaviirin annosta ei tarvitse muuttaa.
(0,84–1,08)
(0,83–1,01)
(1,00–1,15)
(1,00–1,08)
(0,46–0,86)
(0,55–0,85)
(1,10–1,38)
2 mg kerta-annos
Mekanismi: ritonaviirin aiheuttama CYP2C19:n induktio. Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ↓ diatsepaami
(1,07–1,30)
(0,73–0,82) Ei oleellinen Diatsepaamin annosta ei tarvitse muuttaa; annosta suurennetaan, jos kliinisesti aiheellista.
↓ nordiatsepaami
(1,03–1,19)
(0,45–0,70) Ei oleellinen
↔ dasabuviiri 1,05
(0,98–1,13) 1,01
(0,94–1,08) 1,05
↔ ombitasviiri 1,00
(0,93–1,08) 0,98
(0,93–1,03) 0,93
(0,88–0,98)
↔ paritapreviiri 0,95
(0,77–1,18) 0,91
(0,78–1,07) 0,92
(0,82–1,03)
↑ alpratsolaami
(1,15–1,55)
Potilaiden kliininen seuranta on suositeltavaa. Alpratsolaamiannoksen pienentämistä voidaan harkita kliinisen vasteen perusteella.
(0,83–1,04)
(0,87–1,11)
(0,87–1,15)
(0,93–1,04)
(0,96–1,04)
(0,64–1,31)
(0,73–1,27)
(1,02–1,23)
Mekanismi: Paritapreviirin, ombitasviirin ja dasabuviirinaiheuttama UGT1A1:n esto.
↑ levotyroksiini
Seuranta ja levotyroksiinin annoksen muuttaminen voi olla tarpeen
Myös lopinaviiria/ritonaviiria annettiin 800/200 mg kerran vuorokaudessa (illalla) dasabuviirin ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa. Vaikutus virukseen vaikuttavien lääkeaineiden ja lopinaviirin Cmax- ja AUC-arvoihin oli samaa luokkaa kuin lopinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg kahdesti vuorokaudessa + dasabuviiri + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri -hoidossa.
Tutkimuksessa myös rilpiviriiniä annettiin illalla ruokailun yhteydessä ja 4 tunnin kuluttua päivällisestä yhdessä Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri -hoidon kanssa. Vaikutus rilpiviriinialtistuksiin oli samaa luokkaa kuin hoidossa, jossa rilpiviriiniä annettiin aamulla ruokailun yhteydessä yhdessä Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri -yhdistelmän kanssa.
100 mg pelkkää siklosporiinia, 30 mg siklosporiinia yhdessä Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa. Siklosporiinin annosnormalisoitu suhde on ilmoitettu yhdessä Exvieran + ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa esiintyvien yhteisvaikutusten osalta.
C12:= pitoisuus 12 tunnin kuluttua everolimuusikerta-annoksesta.
Sirolimuusin annos oli 2 mg pelkkää sirolimuusia käytettäessä ja 0,5 mg, jos samanaikaisesti annettiin Exvieraa + ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria. Ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin ja Exvieran kanssa esiintyvän yhteisvaikutuksen kohdalla on ilmoitettu sirolimuusin annosnormalisoitu suhde.
C24:= pitoisuus 24 tunnin kuluttua siklosporiini-, takrolimuusi- tai sirolimuusikerta-annoksesta
Pelkkää takrolimuusia annosteltiin 2 mg ja 2 mg takrolimuusia annettiin yhdessä Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa. Takrolimuusin annosnormalisoitu suhde on ilmoitettu yhdessä Exvieran + ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa esiintyvien yhteisvaikutusten osalta.
Metadonille, buprenorfiinille ja naloksonille ilmoitetut annosnormalisoidut parametrit.
Huom. Exviera- ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiriannokset olivat: ombitasviiri 25 mg, paritapreviiri 150 mg, ritonaviiri 100 mg, kerran vuorokaudessa ja dasabuviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa tai 250 mg kahdesti vuorokaudessa. Dasabuviirialtistukset 400 mg:n lääkemuodon ja 250 mg tabletin yhteydessä ovat samanlaiset.
Exvieraa + ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria annettiin toistuvina annoksina kaikissa yhteisvaikutustutkimuksissa lukuun ottamatta niitä, joissa käytettiin karbamatsepiinia, gemfibrotsiilia, ketokonatsolia ja sulfametoksatsolia/trimetopriimia.
Erityistä varovaisuutta on noudatettava raskauden välttämiseksi naispotilailla ja miespotilaiden naispuolisilla kumppaneilla, kun Exvieraa käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa. Kaikilla ribaviriinille altistuneilla eläinlajeilla on todettu merkitseviä teratogeenisia ja/tai alkioita tuhoavia vaikutuksia, minkä vuoksi ribaviriini on vasta-aiheinen raskaana olevilla naisilla ja miehillä, joiden naispuolinen kumppani on raskaana. Lisätiedot, ks. ribaviriinin valmisteyhteenveto.
Naispotilaat: Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, ei saa antaa ribaviriinia, elleivät he käytä tehokasta ehkäisymenetelmää ribaviriinihoidon aikana ja 4 kuukauden ajan hoidon päätyttyä.
Miespotilaat ja heidän naispuoliset kumppaninsa: Miespotilaiden tai heidän naispuolisten kumppaniensa, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää ribaviriinihoidon ajan ja 7 kuukauden ajan hoidon päätyttyä.
Etinyyliestradioli on vasta-aiheinen yhdessä Exvieran kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet). Lisätietoa tietyistä hormonaalisista ehkäisyvalmisteista, ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Exvieran käytöstä raskaana oleville naisille on vain hyvin vähän tietoja. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Exvieran käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.
Jos ribaviriinia käytetään yhdessä Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa, ribaviriinin raskaudenaikaisen käytön vasta-aiheet ovat voimassa (ks. myös ribaviriinin valmisteyhteenveto).
Ei tiedetä, erittyvätkö dasabuviiri ja metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet dasabuviirin ja metaboliittien erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Koska lääkevalmiste voi aiheuttaa imetettäville vauvoille haittavaikutuksia, on päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Exviera-hoito ottaen huomioon hoidon tärkeys äidille. Ribaviriinia saavat potilaat, ks. myös ribaviriinin valmisteyhteenveto.
Dasabuviirin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia haittavaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Potilaille on kerrottava, että Exvieran, ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin ja ribaviriinin yhdistelmän käytön aikana on ilmoitettu väsymystä (ks. kohta Haittavaikutukset).
Turvallisuusyhteenveto perustuu yhdistettyihin vaiheen 2 ja 3 kliinisiin tutkimuksiin yli 2 600 tutkittavalla, jotka saivat Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria yhdessä ribaviriinin kanssa tai ilman.
Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria yhdessä ribaviriinin kanssa saaneilla tutkittavilla yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset (yli 20 %:lla tutkittavista) olivat väsymys ja pahoinvointi. Haittavaikutusten takia hoidon lopetti pysyvästi 0,2 % tutkittavista (5/2 044), ja ribaviriiniannosta pienennettiin haittavaikutusten takia 4,8 %:lla (99/2 044) tutkittavista.
Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria ilman ribaviriinia saaneilla tutkittavilla ribaviriiniin tyypillisesti liittyviä haittatapahtumia (esim. pahoinvointia, unettomuutta, anemiaa) esiintyi vähemmän, eikä kukaan tutkittavista (0/588) lopettanut hoitoa pysyvästi haittavaikutusten takia.
Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri -hoidon turvallisuusprofiili oli samaa luokkaa potilailla, joilla ei ollut kirroosia, ja potilailla, joilla oli kompensoitunut kirroosi, lukuun ottamatta ohimenevän hyperbilirubinemian lisääntymistä, kun hoitoon kuului ribaviriini.
Taulukossa 3 luetellaan haittavaikutukset, joiden kohdalla ribaviriinia sisältävän tai sisältämättömän dasabuviiri + paritapreviiri/ombitasviiri/ritonaviiri -hoidon ja haittatapahtuman välisen syy-yhteyden mahdollisuus on vähintään kohtalainen. Useimpien taulukossa 3 mainittujen haittavaikutusten vaikeusaste oli 1 Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria sisältävissä hoidoissa.
Haittavaikutukset on luokiteltu alla elinjärjestelmäluokan ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000).
Taulukko 3. Haittavaikutukset, jotka liittyivät Exviera +ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ‑hoitoon tai Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri + ribaviriini ‑hoitoon
Yleiset Oksentelu
Melko harvinaiset Nestehukka
*Tiedot sisältävät kaikki vaiheen 2 ja 3 tutkimusten tutkittavat, joilla oli genotyypin 1 infektio (myös tutkittavat, joilla oli kirroosi). Huom. Laboratorioarvojen poikkeavuudet, ks. taulukko 4.
Valittujen laboratorioparametrien muutokset on kuvattu taulukossa 4. Rinnakkaistaulukoinnin tarkoituksena on yksinkertaistaa tietojen esittämistä. Tutkimuksia ei pidä vertailla suoraan, jos tutkimusasetelmat ovat erilaiset.
Taulukko 4. Valitut hoidon aikana ilmenneet laboratorioarvojen poikkeavuudet
SAPPHIRE I ja II
PEARL II, III ja IV
(tutkittavat, joilla oli kirroosi)
Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri + ribaviriini
Exviera ja Ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri
12 tai 24 viikkoa
> 5–20 × ULN* (aste 3)
> 20 × ULN (aste 4)
< 100–80 g/l (aste 2)
< 80–65 g/l (aste 3)
< 65 g/l (aste 4)
> 3–10 × ULN (aste 3)
> 10 × ULN (aste 4)
*ULN: Viitealueen yläraja.
Seerumin ALAT-arvon kohoaminen
Ribaviriinin kanssa tai ilman annettavaa Exviera- ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviirihoitoa koskevien kliinisten tutkimusten poolatussa analyysissä seerumin ALAT-arvo oli tasolla > 5 x viitealueen yläraja (ULN) 1 %:lla tutkittavista hoidon aloittamisen jälkeen. Samanaikaisesti etinyyliestradiolia sisältäviä valmisteita käyttävillä naisilla kohonneiden arvojen ilmaantuvuus oli 26 %, joten tällaiset lääkevalmisteet ovat vasta-aiheisia, kun Exvieraa käytetään ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa tai ilman. Kohonneen ALAT-arvon ilmaantuvuuden ei havaittu lisääntyneen muuntyyppisten, hormonikorvaushoidossa yleisesti käytettävien systeemisten estrogeenien (esim. estradiolin ja konjugoidun estrogeenin) käytön yhteydessä. ALAT-arvon kohoaminen oli yleensä oireetonta, ilmeni yleensä ensimmäisten 4 hoitoviikon aikana (keskiarvo 20 päivää, vaihteluväli 8–57 päivää) ja korjautui yleensä hoidon jatkuessa. Kaksi potilasta lopetti Exviera- ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviirihoidon ALAT-arvon kohoamisen takia. Toinen käytti etinyyliestradiolia. Kolme keskeytti Exviera- ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviirihoidon 1–7 päiväksi. Yksi käytti etinyyliestradiolia. ALAT-arvon kohoaminen oli useimmiten ohimenevää, ja valtaosan tapauksista arvioitiin liittyvän Exvieraan ja ombitasviiriin/paritapreviiriin/ritonaviiriin. ALAT-arvon kohoamiseen ei yleensä liittynyt bilirubiiniarvon kohoamista. Kirroosi ei ollut ALAT-arvon kohoamisen riskitekijä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Seerumin bilirubiiniarvon kohoaminen
Ohimenevää seerumin (pääasiassa epäsuoran) bilirubiiniarvon kohoamista havaittiin tutkittavilla, jotka saivat Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria yhdessä ribaviriinin kanssa. Ilmiö liittyi paritapreviirin ja ribaviriinin indusoiman hemolyysin aiheuttamaan bilirubiinin kuljettajien OATP1B1:n/1B3:n estoon. Bilirubiiniarvo kohosi hoidon aloittamisen jälkeen, oli huipussaan tutkimusviikolla 1 ja korjautui yleensä hoidon jatkuessa. Bilirubiiniarvon kohoamiseen ei liittynyt aminotransferaasiarvojen kohoamista. Epäsuoran bilirubiiniarvon kohoaminen oli harvinaisempaa tutkittavilla, jotka eivät saaneet ribaviriinia.
Kokonaisturvallisuusprofiili siirteen saaneilla, (immunosuppressanttilääkevalmisteiden lisäksi) Exvieraa, ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria ja ribaviriinia käyttäneillä HCV-potilailla oli samankaltainen kuin vaiheen 3 tutkimuksissa Exvieraa, ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria ja ribaviriinia käyttäneillä tutkittavilla. Joitain haittavaikutuksia esiintyi tosin useammin. 10 tutkittavalla (29,4 %) vähintään yksi hemoglobiiniarvo oli lähtötilanteen jälkeen alle 100 g/l (10 g/dl). Ribaviriiniannosta muutettiin hemoglobiiniarvon pienenemisen takia 10 tutkittavalla 34:stä (29,4 %) ja 2,9 %:lla (1/34) ribaviriinihoito keskeytettiin. Ribaviriiniannoksen muuttaminen ei vaikuttanut pitkäkestoisen virologisen vasteen prosenttimääriin. Erytropoietiinia tarvitsi 5 tutkittavaa, joista kaikilla ribaviriinihoidon aloitusannos oli 1 000–1 200 mg/vrk. Kenellekään tutkittavista ei tehty verensiirtoa.
Potilaat, joilla on samanaikainen HIV/HCV-infektio
Kokonaisturvallisuusprofiili oli samaa luokkaa tutkittavilla, joilla oli samanaikainen HCV/HIV-infektio, ja tutkittavilla, joilla oli pelkkä HCV-infektio. Kokonaisbilirubiiniarvon ohimenevää kohoamista (> 3 x ULN, yleensä epäsuora) esiintyi 17 tutkittavalla (27,0 %), joista 15 sai atatsanaviiria. Aminotransferaasiarvot eivät kohonneet samanaikaisesti yhdelläkään tutkittavista, joille kehittyi hyperbilirubinemia.
Tutkittavat, joilla on genotyypin 1 infektio, vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta, ja osalla kirroosi
Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria ribaviriinin kanssa tai ilman arvioitiin 68 tutkittavalla, joilla oli genotyypin 1 infektio, kirroosi tai ei kirroosia sekä vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kokonaisturvallisuusprofiili oli vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla samankaltainen kuin aiemmissa vaiheen 3 tutkimuksissa havaittu profiili potilailla, joilla ei ollut vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa. Poikkeuksena vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista tutkittavista suurempi osuus tarvitsi intervention ribaviriiniin liittyvän seerumin hemoglobiinipitoisuuden pienenemisen vuoksi. Lähtötilanteen hemoglobiinin keskiarvo oli 121 g/l (12,1 g/dl), ja ribaviriinia käyttäneillä potilailla hemoglobiinipitoisuuden pienenemisen keskiarvo oli 12 g/l (1,2 g/dl) tutkimuksen päättyessä. Niistä 50 tutkittavasta, jotka saivat ribaviriinia, 39 tutkittavan ribaviriinihoito jouduttiin keskeyttämään, ja näistä 11 sai myös erytropoietiinihoitoa. Neljällä tutkittavalla hemoglobiinipitoisuus pieneni tasolle < 80 g/l (8 g/dl). Kahdelle tutkittavalle tehtiin verensiirto. Anemiahaittatapahtumia ei havaittu niillä 18 tutkittavalla, joilla oli genotyypin 1b infektio ja jotka eivät käyttäneet ribaviriinia. Ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviirihoitoa Exvieran kanssa tai ilman arvioitiin myös ilman ribaviriinihoitoa 18 potilaalla, joilla oli genotyypin 1a tai 4 infektio. Näillä tutkittavilla ei esiintynyt anemiahaittatapahtumia.
Markkinoilletulon jälkeen havaitut haittavaikutukset
Seuraavia markkinoilletulon jälkeisiä haittavaikutuksia on havaittu Exviera-hoidon aikana, kun sitä on käytetty yhdessä ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin kanssa ja yhdessä ribaviriinin kanssa tai ilman. Näiden haittavaikutusten yleisyyttä ei tunneta, ja ne on jaoteltu elinryhmittäin.
Maksa ja sappi: Maksan dekompensaatio ja maksan vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Exvieran turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Suurin dokumentoitu terveille koehenkilöille annettu dasabuviirikerta-annos oli 2 g. Tutkimuslääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia tai kliinisesti merkitseviä laboratorioarvojen poikkeavuuksia ei havaittu. Yliannostustapauksissa suositellaan, että potilasta seurataan haittavaikutusten merkkien ja oireiden varalta ja asianmukainen oireenmukainen hoito aloitetaan viipymättä.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, virukseen vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: J05AP09
Dasabuviiri on virusgenomin replikaation kannalta olennaisen NS5B:n geenin koodaaman HCV-RNA-riippuvaisen RNA-polymeraasin ei-nukleosidirakenteinen estäjä.
Yhdessä dasabuviirin kanssa annettu ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri sisältää kolmea virukseen vaikuttavaa lääkeainetta, joilla on erilaiset vaikutusmekanismit ja ei-päällekkäiset resistenssiprofiilit HCV:n täsmähoitoon viruksen elinkaaren eri vaiheissa. Ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin farmakologiset ominaisuudet, ks. valmisteyhteenveto.
Aktiivisuus soluviljelmissä ja biokemiallisissa tutkimuksissa
HCV-replikonin soluviljelmämäärityksissä dasabuviirin EC50-arvoksi saatiin genotyyppi 1a-H77 -kannalla 7,7 nM ja genotyyppi 1b-Con1 -kannalla 1,8 nM. Dasabuviirin aktiivisuus replikonissa heikentyi 12–13-kertaisesti 40-prosenttisessa ihmisen plasmassa. HCV-replikonin soluviljelmämäärityksissä dasabuviirin EC50-keskiarvoksi saatiin NS5B:n sisältävillä replikoneilla aiemmin hoitamattomien genotyyppi 1a ‑isolaateissa 0,77 nM (vaihteluväli 0,4–2,1 nM; n = 11) ja aiemmin hoitamattomien genotyyppi 1b ‑isolaateissa 0,46 nM (vaihteluväli 0,2–2 nM; n = 10). Biokemiallisessa määrityksessä dasabuviiri esti genotyyppien 1a ja 1b polymeraaseja. IC50-keskiarvo oli 4,2 nM (vaihteluväli 2,2–10,7 nM; n = 7).
HCV-replikonin soluviljelmämäärityksissä dasabuviirin M1-metaboliitin EC50-arvoksi saatiin genotyyppi 1a-H77 -kannalla 39 nM ja genotyyppi 1b-Con1 -kannalla 8 nM. M1-metaboliitin aktiivisuus heikentyi 3–4-kertaisesti 40-prosenttisessa ihmisen plasmassa. Biokemiallisissa määrityksissä dasabuviirin aktiivisuus HCV-genotyyppien 2a, 2b, 3a ja 4a NS5B-polymeraaseja vastaan oli heikentynyt (IC50-arvojen vaihteluväli: 900 nM – > 20 μM).
Soluviljelmäselektion avulla tai vaiheen 2b ja 3 kliinisissä tutkimuksissa tunnistetun, NS3-variantista johtuvan dasabuviiriresistenssin fenotyypit karakterisoitiin asianmukaisten genotyyppien 1a tai 1b replikonien avulla.
Genotyypissä 1a C316Y-, M414T-, Y448H-, A553T-, G554S-, S556G/R- ja Y561H-substituutiot HCV:n NS5B-proteiinissa vähensivät herkkyyttä dasabuviirille. Genotyypin 1a replikonissa M414T-, S556G- tai Y561H-substituutiot heikensivät dasabuviirin aktiivisuutta 21–32-kertaisesti, A553T-, G554S- tai S556R-substituutiot 152–261-kertaisesti ja C316Y- ja Y448H-substituutiot 1 472- ja 975-kertaisesti. G558R- ja D559G/N-substituutioita tarkasteltiin hoidon aikana syntyneinä substituutioina, mutta dasabuviirin aktiivisuutta näitä variantteja vastaan ei voitu arvioida heikon replikaatiokyvyn takia. Genotyypissä 1b C316N-, C316Y-, M414T-, Y448H- ja S556G-substituutiot HCV:n NS5B-proteiinissa vähensivät herkkyyttä dasabuviirille. C316N-substituutio heikensi dasabuviirin aktiivisuutta 5-kertaisesti, S556G 11-kertaisesti, M414T tai Y448H 46-kertaisesti ja C316Y 1 569-kertaisesti genotyypin 1b replikonissa. Dasabuviirin täysi aktiivisuus säilyi nukleosidin sitoutumiskohdassa S282T-substituution sisältäviä replikoneja vastaan, alemmassa thumb-kohdassa M423T-substituution sisältäviä replikoneja vastaan ja ylemmässä thumb-kohdassa P495A/S-, P496S- tai V499A-substituution sisältäviä replikoneja vastaan.
Lähtötilanteen HCV-substituutioiden/polymorfismien vaikutus hoitovasteeseen
Lähtötilanteen NS3/4A-, NS5A- tai NS5B-substituutioiden/polymorfismien ja hoitotulosten välisen suhteen arvioimiseksi suositushoidoissa tehtiin yhdistetty analyysi tutkittavilla, jotka saivat dasabuviiria, ombitasviiria ja paritapreviiria ribaviriinin kanssa tai ilman vaiheen 2b ja 3 kliinisissä tutkimuksissa.
Tässä analyysissä yli 500:ssa lähtötilanteen genotyyppi 1a ‑näytteessä yleisimmin havaitut resistenssiin liittyvät variantit olivat M28V (7,4 %) NS5A:ssa ja S556G (2,9 %) NS5B:ssä. Vaikka Q80K-polymorfismia esiintyi runsaasti NS3:ssa (41,2 % näytteistä), sen tuottama paritapreviiriresistenssi on minimaalinen. NS3:n aminohappokohdissa R155 ja D168 resistenssiin liittyviä variantteja havaittiin lähtötilanteessa harvoin (alle 1 %). Tässä analyysissä yli 200:ssa lähtötilanteen genotyyppi 1b ‑näytteessä yleisimmin havaitut resistenssiin liittyvät variantit olivat Y93H (7,5 %) NS5A:ssa ja C316N (17,0 %) ja S556G (15 %) NS5B:ssä. Ottaen huomioon suositeltujen hoitojen virologisen epäonnistumisen pienen määrän HCV-genotyypin 1a ja 1b infektiopotilailla, lähtötilanteen variantit näyttävät vaikuttavan vain vähän pitkäkestoisen virologisen vasteen saavuttamisen todennäköisyyteen.
Vaiheen 2b ja 3 kliinisissä tutkimuksissa dasabuviiria, ombitasviiria ja paritapreviiria yhdessä ribaviriinin kanssa tai ilman (8, 12 tai 24 viikon ajan) saaneesta 2 510:stä HCV-genotyypin 1 infektiopotilaasta yhteensä 74 tutkittavaa (3 %) koki virologisen epäonnistumisen (etupäässä hoidonjälkeinen relapsi). Hoidon aikana syntyneet variantit ja niiden esiintyvyys virologisen epäonnistumisen populaatioissa on ilmoitettu taulukossa 5. 67:llä HCV-genotyypin 1a infektiopotilaista NS3-variantteja havaittiin 50 tutkittavalla, NS5A-variantteja 46 tutkittavalla ja NS5B-variantteja 37 tutkittavalla, ja hoidon aikana syntyneitä variantteja kaikissa 3 lääkeryhmässä 30 tutkittavalla. 7:llä HCV-genotyypin 1b infektiopotilaalla hoidon aikana syntynyttä variaatiota havaittiin NS3:ssa 4 tutkittavalla, NS5A:ssa 2 tutkittavalla ja sekä NS3:ssa että NS5A:ssa 1 tutkittavalla. Kellään HCV-genotyypin 1b infektiopotilaalla ei ollut hoidon aikana syntyneitä variantteja kaikissa 3 lääkeryhmässä.
Taulukko 5. Hoidon aikana syntyneet aminohapposubstituutiot Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria yhdessä ribaviriinin kanssa ja ilman saaneiden tutkittavien poolatussa analyysissä vaiheen 2b ja vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa (N = 2 510)
Syntyneet aminohapposubstituutiota
Havaittu vähintään 2 tutkittavalla, joilla on sama genotyypin alatyyppi.
N = 66 NS5B-kohdeproteiinilla.
Substituutioita havaittiin yhdessä muiden NS3:n kohdassa R155 tai D168 syntyneiden substituutioiden kanssa.
Havaittu yhdistelmänä HCV-genotyypin 1b infektiopotilailla.
Havaittu yhdistelmänä 6 %:lla (4/67) tutkittavista.
Huom: Seuraavat variantit selektoitiin soluviljelmissä mutta eivät syntyneet hoidon aikana: NS3-variantit A156T genotyypissä 1a ja R155Q ja D168H genotyypissä 1b; NS5A-variantit Y93C/H genotyypissä 1a ja L31F/V tai Y93H yhdessä L28M:n, L31F/V:n tai P58S:n kanssa genotyypissä 1b; ja NS5B-variantit Y448H genotyypissä 1a ja M414T ja Y448H genotyypissä 1b.
Resistenssiin liittyvien substituutioiden pysyvyys
Dasabuviirin (NS5B:ssä), ombitasviirin (NS5A:ssa) ja paritapreviirin (NS3:ssa) resistenssiin liittyvien aminohapposubstituutioiden pysyvyyttä arvioitiin HCV-genotyypin 1a infektiopotilailla vaiheen 2b tutkimuksissa. Dasabuviirihoidon aikana syntyneitä variantteja M414T, G554S, S556G, G558R tai D559G/N havaittiin NS5B:ssä 34 tutkittavalla. Ombitasviiri-hoidon aikana syntyneitä variantteja M28T, M28V tai Q30R havaittiin NS5A:ssa 32 tutkittavalla. Paritapreviirihoidon aikana syntyneitä variantteja V36A/M, R155K tai D168V havaittiin NS3:ssa 47 tutkittavalla.
NS3-variantit V36A/M ja R155K ja NS5B-variantit M414T ja S556G olivat edelleen havaittavissa hoidon jälkeen viikolla 48, kun taas NS3-varianttia D168V ja kaikkia muita NS5B-variantteja ei havaittu hoidon jälkeen viikolla 48. Kaikki hoidon aikana syntyneet NS5A-variantit olivat edelleen havaittavissa hoidon jälkeen viikolla 48. Genotyypin 1b suurien pitkäkestoisten virologisten vastemäärien takia hoidon aikana syntyneiden varianttien pysyvyyden suuntauksia ei voitu varmistaa tässä genotyypissä.
Vaikka resistenssiin liittyvän substituution sisältävää virusta ei havaita, tämä ei viittaa siihen, että resistenttiä virusta ei enää ole kliinisesti merkitsevässä määrin. Exviera- ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiriresistenssiin liittyvän substituution sisältävän viruksen ilmaantumisen tai pysyvyyden pitkäaikaista kliinistä vaikutusta tulevaan hoitoon ei tunneta.
NS5A:n estäjien, NS3/4A-proteaasinestäjien ja ei-nukleosidirakenteisten NS5B:n estäjien ristiresistenssi on todennäköinen luokkavaikutuksena. Aiemman dasabuviiri-, ombitasviiri- tai paritapreviirihoidon vaikutusta muiden NS5A:n estäjien, NS3/4A-proteaasinestäjien tai NS5B:n estäjien tehoon ei ole tutkittu.
Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta yhdessä ribaviriinin kanssa ja ilman arvioitiin kahdeksassa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa (mukaan lukien kaksi tutkimusta, joihin osallistui vain kirroosipotilaita [Child–Pugh-luokka A]) yli 2 360 tutkittavalla, joilla oli genotyypin 1 krooninen hepatiitti C ‑infektio (yhteenveto taulukossa 6).
Taulukko 6. Vaiheen 3 maailmanlaajuiset monikeskustutkimukset, joissa arvioitiin Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria yhdessä ribaviriinin kanssa tai ilman.
Hoidettujen tutkittavien määrä
HCV-genotyyppi
Tutkimusasetelman yhteenveto
Aiemmin hoitamattomat (ei kirroosia)
Ryhmä A: Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri + ribaviriini
Ryhmä B: Lume
Ryhmä B: Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri
Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri (8 viikkoa)
Aiemmin peginterferonia + ribaviriinia saaneet (ei kirroosia)
Aiemmin hoitamattomat ja aiemmin peginterferonia + ribaviriinia saaneet (kompensoitunut kirroosi)
TURQUOISE II (avoin)
Ryhmä A: Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri + ribaviriini (12 viikkoa)
Ryhmä B: Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri + ribaviriini (24 viikkoa)
TURQUOISE III (avoin)
Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri (12 viikkoa)
Kaikissa kahdeksassa tutkimuksessa Exviera-annos oli 250 mg kahdesti vuorokaudessa ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiriannos 25/150/100 mg kerran vuorokaudessa. Ribaviriinia saaneilla tutkittavilla ribaviriiniannos oli 1 000 mg/vrk alle 75 kg painaville tai 1 200 mg/vrk vähintään 75 kg painaville.
Pitkäkestoinen virologinen vaste oli ensisijainen päätetapahtuma, jolla määritettiin HCV:n paranemisprosentti vaiheen 3 tutkimuksissa, ja sen määritelmä oli ei-laskettavissa tai ei-havaittavissa oleva HCV-RNA 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä (SVR12). Hoidon kesto oli kiinteä jokaisessa tutkimuksessa, eikä siihen vaikuttanut tutkittavan HCV-RNA-arvo (ei vasteeseen perustuvaa algoritmia). Plasman HCV-RNA-arvot mitattiin kliinisten tutkimusten aikana COBAS TaqMan HCV test (version 2.0), for use with the High Pure System ‑menetelmällä (lukuun ottamatta GARNET-tutkimusta, jossa käytettiin COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV Test v2.0 ‑menetelmää). High Pure System ‑määrityksen kvantifikaatioalaraja oli 25 IU/ml ja AmpliPrep-määrityksen 15 IU/ml.
Kliiniset tutkimukset aiemmin hoitamattomilla aikuisilla
SAPPHIRE-I – genotyyppi 1, aiemmin hoitamattomat, ei kirroosia
Asetelma: satunnaistettu, maailmanlaajuinen, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus
Hoito: Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja painon mukaan annosteltu ribaviriini 12 viikon ajan
Hoidettujen tutkittavien (N = 631) mediaani-ikä oli 52 vuotta (vaihteluväli: 18–70), 54,5 % oli miehiä, 5,4 % oli mustaihoisia, 15,2 %:lla oli anamneesissa masennus tai kaksisuuntainen mielialahäiriö, 79,1 %:lla HCV-RNA-lähtöarvo oli vähintään 800 000 IU/ml, 15,4 %:lla oli portaalinen fibroosi (F2) ja 8,7 %:lla bridging-tyyppinen fibroosi (F3), 67,7 %:lla oli HCV-genotyypin 1a infektio, 32,3 %:lla oli HCV-genotyypin 1b infektio.
Taulukko 7. SVR12 aiemmin hoitamattomilla HCV-genotyypin 1 infektiopotilailla SAPPHIRE-I-tutkimuksessa
Exviera + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri + ribaviriini 12 viikon ajan
HCV-genotyyppi 1a
HCV-genotyyppi 1b
Tulos potilailla, jotka eivät saaneet SVR12-vastetta
Hoidonaikainen virologinen epäonnistuminena
a. Vahvistettu ≥ 25 IU/ml HCV sen jälkeen kun HCV-RNA oli ollut < 25 IU/ml hoidon aikana, vahvistettu HCV-RNA-arvon 1 log10 IU/ml suurenema nadiirista tai HCV-RNA pitkäkestoisesti ≥ 25 IU/ml vähintään 6 viikon hoidossa.
b. Muu käsittää lääkityksen ennenaikaisen, virologisesta epäonnistumisesta johtumattoman lopettamisen ja puuttuvat HCV-RNA-arvot SVR12-aikaikkunassa.
Kenelläkään HCV-genotyypin 1b infektiopotilaista ei ollut hoidonaikaista virologista epäonnistumista. Yhdellä HCV-genotyypin 1b infektiopotilaalla oli relapsi.
PEARL-III – genotyyppi 1b, aiemmin hoitamattomat, ei kirroosia
Asetelma: satunnaistettu, maailmanlaajuinen, kaksoissokkoutettu, annoskontrolloitu monikeskustutkimus
Hoito: Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ilman ribaviriinia tai yhdessä painon mukaan annostellun ribaviriinin kanssa 12 viikon ajan
Hoidettujen tutkittavien (N = 419) mediaani-ikä oli 50 vuotta (vaihteluväli: 19–70), 45,8 % oli miehiä, 4,8 % oli mustaihoisia, 9,3 %:lla oli anamneesissa masennus tai kaksisuuntainen mielialahäiriö, 73,3 %:lla HCV-RNA-lähtöarvo oli vähintään 800 000 IU/ml, 20,3 %:lla oli portaalinen fibroosi (F2) ja 10,0 %:lla bridging-tyyppinen fibroosi (F3).
Taulukko 8. SVR12 aiemmin hoitamattomilla HCV-genotyypin 1b infektiopotilailla PEARL III ‑tutkimuksessa
Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri 12 viikon ajan
Ribaviriinin kanssa
Ilman ribaviriinia
8,2; 100,0
PEARL-IV – genotyyppi 1a, aiemmin hoitamattomat, ei kirroosia
Hoidettujen tutkittavien (N = 305) mediaani-ikä oli 54 vuotta (vaihteluväli: 19–70), 65,2 % oli miehiä, 11,8 % oli mustaihoisia, 20,7 %:lla oli anamneesissa masennus tai kaksisuuntainen mielialahäiriö, 86,6 %:lla HCV-RNA-lähtöarvo oli vähintään 800 000 IU/ml, 18,4 %:lla oli portaalinen fibroosi (F2) ja 17,7 %:lla bridging-tyyppinen fibroosi (F3).
Taulukko 9. SVR12 aiemmin hoitamattomilla HCV-genotyypin 1a infektiopotilailla PEARL IV ‑tutkimuksessa
GARNET – genotyyppi 1b, aiemmin hoitamattomat, ei kirroosia
Tutkimusasetelma: avoin, yksiryhmäinen, maailmanlaajuinen monikeskustutkimus
Hoito: Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri 8 viikon ajan
Hoidettujen tutkittavien (N = 166) mediaani-ikä oli 53 vuotta (vaihteluväli: 22–82), 56,6 % oli naisia, 3,0 % oli aasialaisia, 0,6 % oli mustaihoisia, 7,2 %:lla HCV-RNA -lähtöarvo oli vähintään 6 000 000 IU/ml, 9 %:lla oli pitkälle edennyt fibroosi (F3) ja 98,2 %:lla oli HCV-genotyypin 1b infektio (genotyypin 1a, 1d ja 6 infektioita oli kutakin yhdellä tutkittavalla).
Taulukko 10. SVR12 aiemmin hoitamattomilla HCV-genotyypin 1b infektiopotilailla, joilla ei ole kirroosia
Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri 8 viikon ajan
95 % lva
a. Laskemisessa käytetty binomijakauman normaaliapproksimaatiota.
b. Yksi potilas lopetti hoidon hoitomyöntyvyysongelman takia.
c. Relapsi 2 potilaalla 15:stä (HCV-RNA vahvistetusti ≥ 15 IU/ml hoidon jälkeen ennen SVR12-aikaikkunaa tai sen aikana tutkittavilla, joiden HCV-RNA-arvo oli < 15 IU/ml viimeisellä havainnointikerralla vähintään 51 päivän hoidon yhteydessä).
Kliiniset tutkimukset aiemmin peginterferonia + ribaviriinia saaneilla aikuisilla
SAPPHIRE-II – genotyyppi 1, aiemmin peginterferonia + ribaviriinia saaneet, ei kirroosia
Hoidettujen tutkittavien (N = 394) mediaani-ikä oli 54 vuotta (vaihteluväli: 19–71), 49,0 % ei ollut saanut vastetta aiempaan peginterferoni/ribaviriinihoitoon, 21,8 % oli saanut osittaisen vasteen aiempaan peginterferoni/ribaviriinihoitoon ja 29,2 % oli saanut relapsin aiemmassa peginterferoni/ribaviriinihoidossa, 57,6 % oli miehiä, 8,1 % oli mustaihoisia, 20,6 %:lla oli anamneesissa masennus tai kaksisuuntainen mielialahäiriö, 87,1 %:lla HCV-RNA-lähtöarvo oli vähintään 800 000 IU/ml, 17,8 %:lla oli portaalinen fibroosi (F2) ja 14,5 %:lla bridging-tyyppinen fibroosi (F3), 58,4 %:lla oli HCV-genotyypin 1a infektio, 41,4 %:lla oli HCV-genotyypin 1b infektio.
Taulukko 11. SVR12 aiemmin peginterferonia + ribaviriinia saaneilla HCV-genotyypin 1 infektiopotilailla SAPPHIRE-II-tutkimuksessa
Ei vastetta aiempaan peginterferoni/ribaviriinihoitoon
Osittainen vaste aiempaan peginterferoni/ribaviriinihoitoon
Relapsi aiemmassa peginterferoni/ribaviriinihoidossa
Kenelläkään HCV-genotyypin 1b infektiopotilaista ei ollut hoidonaikaista virologista epäonnistumista. Kahdella HCV-genotyypin 1b infektiopotilaalla oli relapsi.
PEARL-II – genotyyppi 1b, aiemmin peginterferonia + ribaviriinia saaneet, ei kirroosia
Asetelma: satunnaistettu, maailmanlaajuinen, avoin, annoskontrolloitu monikeskustutkimus
Hoidettujen tutkittavien (N = 179) mediaani-ikä oli 57 vuotta (vaihteluväli: 26–70), 35,2 % ei ollut saanut vastetta aiempaan peginterferoni/ribaviriinihoitoon, 28,5 % oli saanut osittaisen vasteen aiempaan peginterferoni/ribaviriinihoitoon ja 36,3 % oli saanut relapsin aiemmassa peginterferoni/ribaviriinihoidossa, 54,2 % oli miehiä, 3,9 % oli mustaihoisia, 12,8 %:lla oli anamneesissa masennus tai kaksisuuntainen mielialahäiriö, 87,7 %:lla HCV-RNA-lähtöarvo oli vähintään 800 000 IU/ml, 17,9 %:lla oli portaalinen fibroosi (F2) ja 14,0 %:lla bridging-tyyppinen fibroosi (F3).
Taulukko 12. SVR12 aiemmin peginterferonia + ribaviriinia saaneilla HCV-genotyypin 1b infektiopotilailla PEARL II ‑tutkimuksessa
Exvierajaombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri 12 viikon ajan
Kliiniset tutkimukset tutkittavilla, joilla oli kompensoitunut kirroosi
TURQUOISE-II – aiemmin hoitamattomat tai aiemmin peginterferonia + ribaviriinia saaneet tutkittavat, joilla oli kompensoitunut kirroosi
Asetelma: satunnaistettu, maailmanlaajuinen, avoin monikeskustutkimus
Hoito: Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri yhdessä painon mukaan annostellun ribaviriinin kanssa 12 tai 24 viikon ajan
Hoidettujen tutkittavien (N = 380) mediaani-ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli: 21–71), 42,1 % ei ollut saanut aiempaa hoitoa, 36,1 % ei ollut saanut vastetta aiempaan peginterferoni/ribaviriinihoitoon, 8,2 % oli saanut osittaisen vasteen aiempaan peginterferoni/ribaviriinihoitoon, 13,7 % oli saanut relapsin aiemmassa peginterferoni/ribaviriinihoidossa, 70,3 % oli miehiä, 3,2 % oli mustaihoisia, 14,7 %:lla trombosyyttiarvo oli alle 90 x 109/l, 49,7 %:lla albumiiniarvo oli alle 40 g/l, 86,1 %:lla HCV-RNA-lähtöarvo oli vähintään 800 000 IU/ml, 24,7 %:lla oli anamneesissa masennus tai kaksisuuntainen mielialahäiriö, 68,7 %:lla oli HCV-genotyypin 1a infektio ja 31,3 %:lla oli HCV-genotyypin 1b infektio.
Taulukko 13. SVR12 aiemmin hoitamattomilla tai aiemmin peginterferoni/ribaviriinihoitoa saaneilla tutkittavilla, joilla oli HCV-genotyypin 1 infektio ja kompensoitunut kirroosi
Tulos tutkittavilla, jotka eivät saaneet SVR12-vastetta
a. 97,5 % luottamusvälejä käytetään ensisijaisiin tehon päätetapahtumiin (kokonais-SVR12-prosentti); 95 % luottamusvälejä käytetään muihin tehon päätetapahtumiin (SVR12-prosentit tutkittavilla, joilla oli HCV-genotyypin 1a tai 1b infektio).
GT1a-genotyypin kirroosipotilaiden relapsimäärät esitetään lähtötilanteen laboratorioarvojen mukaan taulukossa 14.
Taulukko 14. TURQUOISE-II: Relapsimäärät lähtötilanteen laboratorioarvojen mukaan 12 ja 24 hoitoviikon jälkeen tutkittavilla, joilla on genotyypin 1a HCV-infektio ja kompensoitunut kirroosi
12 viikon ryhmä
24 viikon ryhmä
Vasteen saaneiden määrä hoidon lopussa
AFP* < 20 ng, trombosyytit ≥ 90 x 109/l, JA albumiini ≥ 35 g/l ennen hoitoa
Kyllä (kaikki kolme edellä lueteltua parametriä)
Ei (mikä tahansa edellä luetelluista parametreistä)
*AFP= seerumin alfafetoproteiini
Relapsimäärät olivat samaa luokkaa 12 ja 24 viikon ajan hoitoa saaneilla tutkittavilla, joilla kaikki kolme lähtötilanteen laboratorioarvoa olivat suotuisia (AFP < 20 ng, trombosyytit ≥ 90 x 109/l ja albumiini ≥ 35 g/l).
TURQUOISE-III: aiemmin hoitamattomat tai aiemmin peginterferonia + ribaviriinia saaneet tutkittavat, joilla oli kompensoitunut kirroosi
Asetelma: maailmanlaajuinen, avoin monikeskustutkimus
Hoito: Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ilman ribaviriinia 12 viikon ajan
Satunnaistettuja ja hoitoa saaneita potilaita oli 60. SVR12-vasteen saavutti 60/60 (100 %). Tärkeimmät ominaisuudet on esitetty alla.
Taulukko 15. TURQUOISE-III-tutkimuksen tärkeimmät demografiset tiedot
Ikä, mediaani (vaihteluväli), vuotta
60,5 (26–78)
Miessukupuoli, n (%)
Aiempi HCV-hoito:
Ei aiempaa hoitoa, n (%)
Peginterferoni + ribaviriini, n (%)
Albumiiniarvo lähtötilanteessa, mediaani, g/l
Trombosyyttiarvo lähtötilanteessa, mediaani (x 109/l)
Kliinisten tutkimusten yhdistetty analyysi
Kaiken kaikkiaan 660 tutkittavalta saatiin HCV-RNA-tulokset sekä SVR12- että SVR24-ajankohtina vaiheen 2 ja 3 kliinisissä tutkimuksissa. Näillä tutkittavilla SVR12:n tai SVR24:n positiivinen ennustearvo oli 99,8 %.
Vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa 1 075 tutkittavaa (mukaan lukien 181 potilasta, joilla oli kompensoitunut kirroosi) sai suositeltua hoitoa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Taulukossa 16 on ilmoitettu näiden tutkittavien pitkäkestoisen virologisen vasteen prosentit.
Suositeltua hoitoa saaneista tutkittavista 97 % sai pitkäkestoisen virologisen kokonaisvasteen (joista 97-prosenttisen pitkäkestoisen virologisen vasteen sai 181 potilasta, joilla oli kompensoitunut kirroosi), 0,5 %:lla hoidonaikainen virologinen vaste epäonnistui ja 1,2 % sai hoidonjälkeisen relapsin.
Taulukko 16. Suositeltujen hoitojen SVR12-prosentit potilaspopulaatioittain
Exviera ja ombitasviiri/ paritapreviiri/ritonaviiri
Exviera ja ombitasviiri/ paritapreviiri/ritonaviiri + ribaviriini
Aiemmin peginterferonia + ribaviriinia saaneet
Aiempi relapsi
Aiempi osittainen vaste
Ei aiempaa vastetta
Muut peginterferoni-/ribaviriinihoidon epäonnistumiset
100 % (18/18)+
+Muuntyyppisiä peginterferoni/ribaviriinihoidon epäonnistumisia olivat epätarkemmin dokumentoitu vasteettomuus, relapsi/virologisen vasteen epäonnistuminen tai muu peginterferoni/ribaviriinihoidon epäonnistuminen.
Ribaviriiniannoksen muuttamisen vaikutus pitkäkestoisen virologisen vasteen todennäköisyyteen
Vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa ribaviriiniannosta ei tarvinnut muuttaa hoidon aikana 91,5 %:lla tutkittavista. 8,5 %:lla tutkittavista, joiden ribaviriiniannosta muutettiin hoidon aikana, pitkäkestoinen virologinen vasteprosentti (98,5 %) oli verrattavissa tutkittaviin, joilla ribaviriinin aloitusannos pysyi samana koko hoidon ajan.
TURQUOISE-I: aiemmin hoitamattomat tai aiemmin peginterferonia + ribaviriinia saaneet tutkittavat, joilla HCV-genotyypin 1 infektio tai yhtä aikaa HCV-genotyypin 4 infektio ja HIV-1-infektio, ei kirroosia tai kompensoitunut kirroosi
Hoito: ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ilman Exvieraa tai yhdessä Exvieran kanssa ja mahdollisesti myös painon mukaan annosteltu ribaviriini 12 tai 24 viikon ajan
Annostelusuositukset potilaille, joilla on samanaikainen HCV/HIV-1-infektio, ks. kohta Annostus ja antotapa. Tutkittavat saivat vakaata HIV-1-retroviruslääkehoitoa, johon kuului ritonaviirilla tehostettu atatsanaviiri tai raltegraviiri, dolutegraviiri (vain osa 2) tai darunaviiri (osa 1b ja osa 2, vain genotyyppi 4) yhdessä tenofoviiriperusosan ja emtrisitabiinin tai lamivudiinin kanssa. Tutkimuksen osa 1 oli vaiheen 2 pilottikohorttitutkimus, johon kuului kaksi osaa, osa 1a (63 tutkittavaa) ja osa 1b (22 tutkittavaa). Osa 2 oli vaiheen 3 kohorttitutkimus, johon osallistui 233 tutkittavaa.
Osassa 1a kaikki tutkittavat saivat Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria sekä ribaviriinia 12 tai 24 viikon ajan. Hoidettujen tutkittavien (N = 63) mediaani-ikä oli 51 vuotta (vaihteluväli: 31–69), 24 % oli mustaihoisia, 19 %:lla oli kompensoitunut kirroosi, 67 % ei ollut saanut aiemmin hoitoa, 33 %:lla aiempi peginterferoni/ribaviriinihoito oli epäonnistunut ja 89 %:lla oli HCV-genotyypin 1a infektio.
Osassa 1b kaikki tutkittavat saivat Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria sekä ribaviriinia 12 viikon ajan. Hoidettujen tutkittavien (N = 22) mediaani-ikä oli 54 vuotta (vaihteluväli: 34–68), 41 % oli mustaihoisia, 14 %:lla oli kompensoitunut kirroosi, 86 % ei ollut saanut aiemmin HCV-hoitoa, 14 %:lla aiempi peginterferoni/ribaviriinihoito oli epäonnistunut ja 68 %:lla oli HCV-genotyypin 1a infektio.
Osassa 2 tutkittavat, joiden HCV-genotyyppi oli 1, saivat Exvieraa ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria ja mahdollisesti myös ribaviriinia 12 tai 24 viikon ajan. Tutkittavat, joiden HCV-genotyyppi oli 4, saivat ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria ja ribaviriinia 12 tai 24 viikon ajan. Hoidettujen tutkittavien (N = 233) mediaani-ikä oli 49 vuotta (vaihteluväli: 26–69), 10 % oli mustaihoisia, 12 %:lla oli kompensoitunut kirroosi, 66 % oli aiemmin hoitamattomia, 32 %:lla aiempi peginterferoni/ribaviriinihoito oli epäonnistunut ja 2 %:lla aiempi sofosbuviirihoito oli epäonnistunut.
Taulukossa 17 esitetään SVR12-vasteen ensisijainen tehoanalyysi tutkittavilla, joilla oli HCV-genotyypin 1 infektio ja samanaikainen HIV-1-infektio ja jotka saivat TURQUOISE-I-tutkimuksen osassa 2 suositusprotokollan mukaista hoitoa.
Taulukko 17. SVR12-vasteen ensisijainen arviointi TURQUOISE-I-tutkimuksen osassa 2 tutkittavilla, joilla oli HCV-genotyypin 1 infektio ja samanaikainen HIV-1-infektio
Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja mahdollisesti myös ribaviriini
12 tai 24 viikon ajan
SVR12, n/N (%) [95 % lv]
194/200 (97,0) [93,6; 98,6]
Tulos tutkittavilla, jotka eivät saavuttaneet SVR12-vastetta
Hoidonjälkeinen relapsi
a. Mukana ovat kaikki HCV-genotyypin 1 tutkittavat, jotka osallistuivat osaan 2, paitsi ryhmän G tutkittavat, jotka eivät saaneet suositusprotokollan mukaista hoitoa.
b. Luvussa ovat mukana tutkittavat, jotka lopettivat hoidon haittatapahtuman vuoksi, joiden seuranta epäonnistui, jotka vetäytyivät tutkimuksesta tai joille kehittyi uusintainfektio.
Tutkimuksen muiden osien tehoanalyyseissä todettiin suunnilleen yhtä suuret SVR12-vasteprosentit. Osassa 1a SVR12-vasteen saavutti 29/31 (93,5 %) 12 viikon ajan hoidetun ryhmän tutkittavista (95 % lv 79,3 %; 98,2 %) ja 29/32 (90,6 %) 24 viikon ajan hoidetun ryhmän tutkittavista (95 % lv 75,8 %; 96,8 %). 12 viikon ajan hoidetussa ryhmässä tapahtui 1 relapsi, ja 24 viikon ajan hoidetussa ryhmässä 1 potilaan hoito epäonnistui virologisesti hoidon aikana. Osassa 1b SVR12-vasteen saavutti 22/22 (100 %) tutkittavista (95 % lv 85,1 %; 100 %). Osassa 2 SVR12-vasteen saavutti 27/28 (96,4 %) tutkittavista, joilla oli HCV-genotyypin 4 infektio ja samanaikainen HIV-1-infektio (95 % lv 82,3 %; 99,4 %), eikä yhdenkään potilaan hoito epäonnistunut virologisesti.
SVR12-prosentit olivat siis yhdenmukaisia tutkittavilla, joilla oli samanaikainen HCV/HIV-1-infektio, ja vaiheen 3 tutkimuksissa tutkittavilla, joilla oli pelkkä HCV-infektio.
CORAL-I: aiemmin hoitamattomat tai aiemmin peginterferonia + ribaviriinia saaneet tutkittavat, genotyypin 1 tai 4 infektio, maksansiirrosta kulunut vähintään 3 kk tai munuaissiirrosta kulunut vähintään 12 kk
Hoito: Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri 12 tai 24 viikon ajan ja mahdollisesti myös ribaviriini (tutkijan valitsema annos) genotyypin 1 ja genotyypin 4 infektioiden hoidossa
Potilaille, joilla oli maksansiirtoanamneesi, ei kirroosia ja genotyypin 1 infektio, annettiin Exviera-valmistetta ja ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria 12–24 viikon ajan ja mahdollisesti myös ribaviriinia. Maksansiirtopotilaille, joilla oli kirroosi, annettiin Exviera-valmistetta, ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria ja ribaviriinia (genotyyppi 1a: hoidon kesto 24 viikkoa [n = 4], genotyyppi 1b: hoidon kesto 12 viikkoa [n = 2]). Munuaissiirtopotilaille, joilla ei ollut kirroosia, annettiin hoitoa 12 viikon ajan (yhdessä ribaviriinin kanssa genotyypin 1a potilaille [n = 9], ilman ribaviriinia genotyypin 1b potilaille [n = 3]). Potilaille, joilla oli maksansiirtoanamneesi ja genotyypin 4 infektio, annettiin ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria ja ribaviriinia (ei kirroosia: hoidon kesto 12 viikkoa [n = 2]; kirroosipotilas: hoidon kesto 24 viikkoa [n = 1]). Ribaviriiniannos valittiin yksilöllisesti tutkijan harkinnan mukaan. Useimmilla tutkittavilla aloitusannos oli 600–800 mg, ja useimmilla tutkittavilla annos oli 600–800 mg/vrk myös hoidon lopussa.
Tutkimuksessa hoidettiin yhteensä 129 tutkittavaa. Heistä 84:llä infektio oli HCV-genotyyppiä 1a, 41:llä genotyyppiä 1b, 1:llä oli muu genotyyppi 1 ja 3:lla oli genotyypin 4 infektio. Yhteensä 61 %:lla fibroosin aste oli F0–F1, 26 %:lla F2, 9 %:lla F3 ja 4 %:lla F4. 61 % oli saanut aiemmin hoitoa HCV-infektion hoitoon ennen elinsiirtoa. Immunosuppressanttihoitona oli useimmilla tutkittavilla takrolimuusi (81 %), ja muut tutkittavat käyttivät siklosporiinia.
Genotyypin 1 infektiota sairastavista maksansiirtopotilaista 111/114 (97,4 %) saavutti SVR12-vasteen; 2 tutkittavalla infektio uusiutui hoidon jälkeen ja 1 tutkittavalla virusmäärä suureni hoidon aikana. Genotyypin 1 infektiota sairastavista munuaissiirtopotilaista 9/12 (75 %) saavutti SVR12-vasteen; yhdenkään potilaan hoito ei kuitenkaan epäonnistunut virologisesti. Kaikki 3 tutkittavaa, joilla oli maksansiirtoanamneesi ja genotyypin 4 infektio, saavuttivat SVR12-vasteen (100 %).
Kliiniset tutkimukset pitkäaikaista opioidikorvaushoitoa saavilla potilailla
Vaiheen 2 avoimessa, yksiryhmäisessä monikeskustutkimuksessa Exvieraa, ombitasviiria/paritapreviiria/ritonaviiria yhdessä ribaviriinin kanssa annettiin 12 viikon ajan 38 tutkittavalle, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa tai olivat saaneet peginterferoni/ribaviriinihoitoa. Tutkittavilla ei ollut kirroosia, ja heillä oli genotyyppi 1 -infektio. Tutkittavat saivat vakaina annoksina metadonia (N = 19) tai buprenorfiinia naloksonin kanssa tai ilman (N = 19). Hoidettujen tutkittavien (N = 63) mediaani-ikä oli 51 vuotta (vaihteluväli: 26–64), 65,8 % oli miehiä ja 5,3 % mustaihoisia. Valtaosalla (86,8 %) HCV-RNA-arvo oli lähtötilanteessa vähintään 800,000 IU/ml. Valtaosalla (84,2 %) oli genotyyppi 1a -infektio, 15,8 %:lla oli portaalinen fibroosi (F2) ja 5,3 %:lla bridging-tyyppinen fibroosi (F3). 94,7 % ei ollut saanut aiemmin HCV-hoitoa.
Kaiken kaikkiaan 37 tutkittavaa (97,4 %) 38:sta sai SVR12-vasteen. Hoidonaikaista virologista epäonnistumista tai relapsia ei havaittu kenelläkään tutkittavista.
RUBY-I: aiemmin hoitamattomat tai peginterferonia + ribaviriinia saaneet tutkittavat, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta ja osalla kirroosi
Tutkimusasetelma: monikeskus, avoin
Hoito: Exviera ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ribaviriinin kanssa tai ilman, 12 tai 24 viikon ajan
Vaikeaan munuaisten vajaatoimintaan tai loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan sisällytettiin asteen 4 krooninen munuaistauti, määritelmänä eGFR < 30–15 ml/min/1,73 m2, tai asteen 5 krooninen munuaistauti, määritelmänä < 15 ml/min/1,73 m2 tai hemodialyysin tarve. Hoidettujen tutkittavien (N = 68) iän mediaani oli 58 vuotta (vaihteluväli: 32–77 vuotta); 83,8 % oli miespuolisia; 58,8 % oli mustaihoisia; 73,5 %:lla oli HCV-genotyypin 1a infektio; 75,0 %:lla oli asteen 5 krooninen munuaistauti, ja 69,1 % sai hemodialyysihoitoa.
68 tutkittavasta 64 (94,1 %) saavutti SVR12-vasteen. Yhdellä tutkittavalla oli relapsi neljännellä hoidon jälkeisellä viikolla. Kaksi tutkittavaa lopetti tutkimuslääkkeen käytön ennenaikaisesti, ja yhden tutkittavan SVR12-tiedot puuttuivat.
Ks. myös kohta Haittavaikutukset RUBY-I-tutkimuksen turvallisuustietojen arvioimiseksi.
Toisessa avoimessa vaiheen 3b tutkimuksessa arvioitiin 12 viikon ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviirihoitoa ilman Exviera-hoitoa tai sen kanssa, ilman ribaviriinia, aiemmin hoitamattomilla ei-kirroosipotilailla, joiden genotyyppi oli 1a tai 4 ja kroonisen munuaistaudin aste 4 tai 5 (Ruby II). SVR12-vasteprosentti oli 94,4 % (17/18), eikä yhdelläkään tutkittavalla ollut hoidon aikana virologista epäonnistumista eikä relapsia.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa kroonisen hepatiitti C:n hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin yhdistelmän farmakokineettiset ominaisuudet on arvioitu terveillä aikuisilla ja tutkittavilla, joilla on krooninen hepatiitti C. Taulukossa 18 on ilmoitettu Exviera (250 mg kahdesti vuorokaudessa) + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri (25 mg/150 mg/100 mg kerran vuorokaudessa) ‑hoidon Cmax- ja AUC-keskiarvot terveillä koehenkilöillä ruokailun yhteydessä otettujen toistuvien annosten jälkeen.
Taulukko 18. Exviera (250 mg kahdesti vuorokaudessa) + ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri (25 mg/150 mg/100 mg kerran vuorokaudessa) ‑hoidon toistuvien, ruokailun yhteydessä annettavien annosten geometrinen Cmax- ja AUC-keskiarvo terveillä koehenkilöillä
AUC (ng*h/ml) (lv, %)
Suun kautta annettu dasabuviiri imeytyi noin 4–5 tunnissa (Tmax-keskiarvo). Dasabuviirialtistukset suurenivat suhteessa annokseen. Dasabuviirin kumulaatio on minimaalista. Dasabuviirin ja ombitasviirin/previtaviirin/ritonaviirin yhdistelmän farmakokineettinen vakaa tila saavutetaan noin 12 päivän kuluttua annostelusta.
Dasabuviiri on otettava ruokailun yhteydessä. Kaikki dasabuviirin kliiniset tutkimukset on tehty ruokailun yhteydessä tapahtuneen annon jälkeen.
Ruoka suurensi dasabuviirin altistusta (AUC) enintään 30 % suhteessa tyhjään mahaan otettuun annokseen. Altistuksen suurenema oli samaa luokkaa riippumatta ateriatyypistä (esim. runsaasti tai kohtalaisesti rasvaa sisältävä) tai kalorimäärästä (noin 600 kcal tai noin 1 000 kcal). Imeytymisen maksimoimiseksi Exviera ja on otettava ruokailun yhteydessä rasva- ja kaloripitoisuudesta riippumatta.
Dasabuviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin. Plasman proteiineihin sitoutuminen ei muuttunut merkittävästi potilailla, joilla oli munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Veren ja plasman pitoisuuden suhde ihmisellä oli 0,5–0,7. Tämä osoittaa, että dasabuviiri jakautuu ensisijaisesti kokoveren plasma-aitioon. Yli 99,5 % dasabuviirista ja 94,5 % dasabuviirin M1-päämetaboliitista sitoutui ihmisellä plasman proteiineihin (pitoisuusalue 0,05–5 mikrog/ml). M1:n ja dasabuviirin vakaan tilan altistussuhde on noin 0,6. Kun otetaan huomioon sitoutuminen proteiineihin ja M1:n vaikutus HCV-genotyyppiä 1 vastaan in vitro, M1:n vaikutus tehoon on todennäköisesti samaa luokkaa kuin dasabuviirin. M1 on myös maksan sisäänkuljettajien OATP-perheen ja OCT1:n substraatti, joten pitoisuus hepatosyyteissä ja siten vaikutus tehoon saattavat olla suurempia kuin dasabuviirilla.
Dasabuviiri metaboloituu pääasiassa CYP2C8-entsyymin ja vähemmässä määrin myös CYP3A-entsyymin välityksellä. Ihmiselle annetun 400 mg 14C-dasabuviiriannoksen jälkeen muuttumaton dasabuviiri oli lääkkeeseen liittyvän radioaktiivisuuden tärkein komponentti (noin 60 %) plasmassa. Plasmasta tunnistettiin seitsemän metaboliittia. Runsain metaboliitti plasmassa oli M1, jonka osuus oli 21 % lääkkeeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta verenkierrossa (AUC) kerta-annoksen jälkeen. Se muodostuu pääasiassa CYP2C8-välitteisen oksidatiivisen metabolian kautta.
Dasabuviirin ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin annon jälkeen dasabuviirin keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa oli noin 6 tuntia. 400 mg 14C-dasabuviiriannoksen jälkeen noin 94,4 % radioaktiivisuudesta erittyi ulosteisiin ja pieni osuus (noin 2 %) virtsaan. Ulosteeseen erittyvästä kokonaisannoksesta 26,2 % on oli muuttumatonta dasabuviiria ja 31,5 % M1:tä. M1 poistuu pääasiassa eliminoitumalla suoraan sappeen, ja siihen vaikuttavat myös UGT-välitteinen glukuronidaatio ja vähäisessä määrin oksidatiivinen metabolia.
Dasabuviiri ei estä orgaanisten anionien kuljettajaa (OAT1) in vivo, eivätkä ne todennäköisesti estä orgaanisten kationien kuljettajia (OCT2), orgaanisten anionien kuljettajia (OAT3) eivätkä monilääke- ja toksiinipoistajaproteiineja (MATE1 ja MATE2K) kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina. Näin ollen Exviera ei vaikuta näiden proteiinien lääkeainekuljetukseen.
Vaiheen 3 kliinisten tutkimusten tietojen populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella 54 ikävuoden (iän mediaani vaiheen 3 tutkimuksissa) lisääntyminen tai vähentyminen 10 vuodella muuttaisi dasabuviirialtistuksia < 10 %. Yli 75-vuotiaista potilaista ei ole farmakokinetiikan tietoja.
Sukupuoli ja paino
Vaiheen 3 kliinisten tutkimusten tietojen populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella dasabuviirialtistukset ovat naispuolisilla tutkittavilla noin 14–30 % suuremmat kuin miespuolisilla tutkittavilla. 10 kg:n muutos 76 kg:n painossa (painon mediaani vaiheen 3 tutkimuksissa) muuttaisi dasabuviirialtistuksia < 10 %.
Vaiheen 3 kliinisten tutkimusten tietojen populaatiofarmakokinetiikan analyysin perusteella dasabuviirialtistukset olivat aasialaisilla tutkittavilla noin 29–39 % suuremmat kuin ei-aasialaisilla tutkittavilla.
Ombitasviirin (25 mg), paritapreviirin (150 mg) ja ritonaviirin (100 mg) yhdistelmän farmakokinetiikkaa yhdessä dasabuviirin (400 mg) kanssa arvioitiin tutkittavilla, joilla oli lievä (kreatiniinipuhdistuma: 60–89 ml/min), keskivaikea (kreatiniinipuhdistuma: 30–59 ml/min) ja vaikea (kreatiniinipuhdistuma: 15–29 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Tietoja verrattiin tutkittaviin, joiden munuaistoiminta oli normaali.
Lievää, keskivaikeaa ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla AUC-arvot olivat vastaavasti 21 % suuremmat, 37 % suuremmat ja 50 % suuremmat. Dasabuviirin M1-metaboliitin AUC-arvot olivat vastaavasti 6 % pienemmät, 10 % pienemmät ja 13 % pienemmät.
Dasabuviirialtistusten muutosten ei katsota olevan kliinisesti merkitseviä tutkittavilla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Saatavilla oleva rajallinen tieto loppuvaiheen munuaissairautta sairastavista potilaista ei myöskään anna merkkejä kliinisesti merkitsevistä altistusmuutoksista. Exviera-annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, jos potilaalla on lievä, keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, tai jos loppuvaiheen munuaissairautta sairastava potilas on dialyysihoidolla (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Dasabuviirin (400 mg), ombitasviirin (25 mg), paritapreviirin (200 mg) ja ritonaviirin (100 mg) yhdistelmän farmakokinetiikkaa arvioitiin tutkittavilla, joilla oli lievä (Child–Pugh-luokka A), keskivaikea (Child–Pugh-luokka B) ja vaikea (Child–Pugh-luokka C) maksan vajaatoiminta. Tietoja verrattiin tutkittaviin, joiden maksatoiminta oli normaali.
Dasabuviirin AUC-arvot olivat 17 % suuremmat lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla, 16 % pienemmät keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla ja 325 % suuremmat vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla. Dasabuviirin M1-metaboliitin AUC-arvot olivat muuttumattomat lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla, 57 % pienemmät keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla ja 77 % suuremmat vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla. Dasabuviirin ja sen M1-metaboliitin sitoutuminen plasman proteiineihin ei ollut merkittävästi erilaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla verrattuna normaaleihin verrokkeihin (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).
Exvieran ja ombitasviirin/paritapreviirin/ritonaviirin farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla ei ole tutkittu (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Dasabuviiri ei ollut geenitoksinen in vitro- ja in vivo ‑kokeissa, mukaan lukien bakteereilla tehty mutageenisuustutkimus, ihmisen ääreisveren lymfosyyteillä tehty kromosomipoikkeavuuskoe ja rotan in vivo ‑mikrotumatesti.
Dasabuviiri ei ollut karsinogeeninen 6 kk:n tutkimuksessa siirtogeenisellä hiirellä suurimmallakaan tutkitulla annoksella (2 g/kg/vrk), jonka aiheuttamat dasabuviirin AUC-altistukset olivat noin 19-kertaiset verrattuna altistuksiin ihmisellä, kun käytössä on suositeltu 500 mg annos (250 mg kahdesti vuorokaudessa).
Dasabuviiri ei myöskään ollut karsinogeeninen 2 vuoden tutkimuksessa rotalla suurimmallakaan tutkitulla annoksella (800 mg/kg/vrk), jonka aiheuttamat dasabuviirin altistukset olivat noin 19-kertaiset verrattuna altistuksiin ihmisellä, kun käytössä on 500 mg annos.
Dasabuviiri ei vaikuttanut alkioiden/sikiöiden elinkelpoisuuteen eikä hedelmällisyyteen jyrsijöillä eikä ollut teratogeeninen kahdella lajilla. Jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen ja kehitykseen kohdistuneita haittavaikutuksia ei ilmoitettu. Suurimman tutkitun dasabuviiriannoksen tuottamat altistukset olivat 16–24-kertaiset (rotta) tai 6-kertaiset (kani) verrattuna altistuksiin ihmisellä suositeltua kliinistä enimmäisannosta käytettäessä.
Dasabuviiri oli vallitseva komponentti imettävien rottien maidossa, eikä sillä ollut vaikutusta imetettäviin poikasiin. Eliminaation puoliintumisaika oli rotan maidossa hieman lyhyempi kuin plasmassa, ja AUC oli noin 2-kertainen verrattuna plasmaan. Dasabuviiri on BCRP:n substraatti, joten jakautuminen maitoon saattaa muuttua, jos muiden lääkevalmisteiden samanaikainen anto estää tai indusoi tätä kuljettajaa. Minimaalinen osa dasabuviirista peräisin olevasta materiaalista läpäisi istukan tiineillä rotilla.
Mikrokiteinen selluloosa (E460(i)), laktoosimonohydraatti, kopovidoni, kroskarmelloosinatrium, kolloidinen vedetön piidioksidi (E551) ja magnesiumstearaatti (E470b).
Polyvinyylialkoholi (E1203), titaanidioksidi (E171), polyetyleeniglykoli 3350, talkki (E553b), keltainen rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172), musta rautaoksidi (E172).
EXVIERA tabletti, kalvopäällysteinen
250 mg 56 fol (1495,55 €)
Exviera kalvopäällysteiset tabletit on pakattu PVC/PE/PCTFE-alumiinifolioläpipainopakkauksiin.
56 tablettia (monipakkaus, joka sisältää neljä 14 tabletin sisäpakkausta).
Beige, soikeahko, kalvopäällysteinen tabletti, joka on kooltaan 14,0 mm x 8,0 mm ja jossa on toisella puolella kaiverrus ”AV2”.
250 mg 56 fol