Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/duova-1mg-5mg-cpr-28-218997
Timestamp: 2018-11-21 02:38:14+00:00
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DUOVA 1MG/5MG CPR 28 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
DUOVA 1MG/5MG CPR 28
Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes non hystérectomisées ménopausées depuis plus de trois ans. Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
DUOVA est un traitement hormonal substitutif (THS) combiné continu au cours duquel sont administrés quotidiennement sans interruption un estrogène et un progestatif. Posologie Un comprimé par jour, par voie orale, sans intervalle libre. Le comprimé doit être pris à peu près au même moment de la journée. Il est recommandé de débuter le traitement par un comprimé de DUOVA 1 mg/2,5 mg. La posologie peut ensuite être ajustée individuellement en fonction de la réponse clinique. La dose de 2,5 mg d'acétate de médroxyprogestérone est habituellement suffisante pour prévenir les saignements intercurrents. En cas de survenue et de persistance de ces saignements et après élimination d'une anomalie de l'endomètre, la dose peut être augmentée à 5 mg (DUOVA 1 mg/5 mg). Si la dose de 1 mg de valérate d'estradiol n'est pas suffisante pour corriger les symptômes de carence estrogénique, la dose peut être augmentée à 2 mg (DUOVA 2 mg/5 mg). Chez les femmes ménopausées en aménorrhée qui ne prennent pas de THS ainsi qu'en relais d'un THS combiné continu, le traitement par DUOVA peut être débuté n'importe quel jour. En relais d'un THS cyclique, le traitement par DUOVA doit être débuté une semaine après la fin du cycle. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. Par conséquent, l'effet de 1 mg de valérate d'estradiol peut être moins important que celui de 2 mg (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, le comprimé oublié doit être jeté. L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de saignements intercurrents et de « spottings ». Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Durée de conservation : 3 ans.Précautions particulières de conservation : A conserver à une température ne dépassant pas +25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.
Les études chez l'animal menées avec l'estradiol et l'acétate de médroxyprogestérone ont montré des effets attendus de type estrogénique et progestatif. Les deux composés ont induit des effets indésirables au cours des études de toxicité des fonctions de reproduction. L'estradiol a notamment montré des effets embryotoxiques et induit une féminisation des foetus mâles. La médroxyprogestérone a montré des effets embryotoxiques et a induit des effets anti-androgéniques sur les foetus mâles et une masculinisation des foetus femelles. La pertinence de ces données au cours d'une exposition humaine est inconnue (voir rubrique Grossesse et allaitement). Concernant les autres effets précliniques, les profils de toxicité du valérate d'estradiol et de l'acétate de médroxyprogestérone sont bien connus. Ils ne révèlent pas d'autres risques particuliers que ceux décrits dans les autres rubriques du RCP et qui s'appliquent généralement au traitement hormonal substitutif.
· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ; · Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre) ; · Hémorragie génitale non diagnostiquée ; · Hyperplasie endométriale non traitée ; · Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ; · Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; · Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ; · Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ; · Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ; · Porphyrie.
Grossesse DUOVA n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par DUOVA impose l'arrêt immédiat du traitement. Les données sur un nombre limité de grossesses exposées à l'acétate de médroxyprogestérone ont montré des effets indésirables pour le foetus. Des études conduites chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les risques potentiels chez la femme ne sont pas connus. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs. Allaitement DUOVA n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru. Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées. Examen clinique et surveillance Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente. Conditions nécessitant une surveillance Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par DUOVA, en particulier : · léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ; · présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ; · facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ; · hypertension artérielle ; · troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ; · diabète avec ou sans atteinte vasculaire ; · lithiase biliaire ; · migraines ou céphalées sévères ; · lupus érythémateux disséminé ; · antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ; · épilepsie ; · asthme ; · otospongiose ; · angioedème héréditaire. Arrêt immédiat du traitement Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants : · ictère ou altération de la fonction hépatique ; · augmentation significative de la pression artérielle ; · céphalée de type migraine inhabituelle ; · grossesse. Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre est de 2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon la durée du traitement et de la dose d'estrogènes utilisée (voir rubrique Effets indésirables). Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement estroprogestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS. Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne. Cancer du sein L'ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estroprogestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée du THS. Traitement par une association estroprogestative Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient évidente après environ 3 ans (voir rubrique Effets indésirables). Traitement par des estrogènes seuls L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont surtout mis en évidence une légère augmentation des diagnostics de cancer du sein qui est sensiblement plus faible que chez les femmes utilisant un traitement par une association estroprogestative (voir rubrique Effets indésirables). L'augmentation du risque devient évidente après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans). Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein. Cancer de l'ovaire Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement. D'autres études y compris l'étude WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique Effets indésirables). Accidents thrombo-emboliques veineux Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique Effets indésirables). Les patientes présentant des antécédents de thromboembolie veineuse ou une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d'estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse/postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-emboliques veineux. Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale. Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficit en antithrombine III, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué. Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution. La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée. Maladie coronarienne Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d'estroprogestatifs ou par des estrogènes seuls. Traitement par une association estroprogestative Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estroprogestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge. Traitement par des estrogènes seuls Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant les estrogènes seuls. Accidents vasculaires cérébraux Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montré chez les femmes traitées par une association d'estroprogestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables). Autres précautions d'emploi · Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. · Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux de triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie. · Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding glogulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding glogulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. · D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine). · Un chloasma peut apparaître occasionnellement, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une tendance au chloasma et prenant un THS doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets. · L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz). Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient induire le métabolisme des estrogènes et des progestatifs. Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
L'effet indésirable le plus souvent rapporté au cours des essais cliniques avec DUOVA a été une tension mammaire, survenant chez 10,6 % des femmes traitées. Les effets indésirables rapportés lors d'un traitement hormono-substitutif sont présentés par systèmes organes dans le tableau ci-dessous : Classe de systèmes d'organes Effets indésirables fréquents (³1/100, <1/10) Effets indésirables peu fréquents (³ 1/1 000, <1/100) Effets indésirables rares (³1/10 000, < 1/1 000) Effets indésirables rapportés après commercialisation avec une fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles) Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (incluant kystes et polypes) Néoplasmes bénins du sein et de l'endomètre Fibrome utérin Affections du système immunitaire Réaction d'hypersensibilité Exacerbation de l'angioedème héréditaire Affections du métabolisme et de la nutrition Œdèmes, prise/perte de poids Augmentation de la sensation de faim, hypercholestérolémie1 Affections psychiatriques Dépression, nervosité, léthargie Anxiété, insomnie, apathie, labilité émotionnelle, difficultés de concentration, modification de l'humeur et de la libido, euphorie1, agitation1 Affections du système nerveux Céphalées, vertiges Migraines, paresthésie, tremblements1 Affections oculaires Vision anormale, sécheresse oculaire1 Intolérance aux lentilles de contact Affections cardiaques Palpitations Affections vasculaires Bouffées de chaleur Hypertension1, phlébite superficielle1, purpura1 Accidents thrombo-emboliques veineux (exemple : thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)² Accidents vasculaires cérébraux ischémiques Affections respiratoires thoraciques et médiastinales Dyspnée1, rhinite1 Affections gastro-intestinales Nausées, vomissements, crampes d'estomac, flatulence Constipation, dyspepsie1, diarrhées1, troubles au niveau du rectum1 Douleurs abdominales, ballonnements (distension abdominale) Affections hépatobiliaires Altération de la fonction hépatique et des sécrétions biliaires Ictère cholestatique Affections de la peau et du tissu sous-cutané Acné, alopécie, sécheresse de la peau, troubles au niveau des ongles1, nodule cutané1, hirsutisme1, érythème noueux, urticaire Rash Eczéma Affections des tissus musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Troubles au niveau des articulations, crampes musculaires Affections des reins et du système urinaire Troubles de la miction (fréquence ou urgence accrue), incontinence urinaire1, cystite1, décoloration de l'urine1, hématurie1 Affections des organes de reproduction et des seins Tensions/douleur mammaire, saignements irréguliers ou spotting, pertes vaginales, troubles au niveau de la vulve ou du vagin, troubles menstruels Gonflement des seins, sensibilité au niveau des seins, hyperplasie endométriale, troubles au niveau de l'utérus Dysménorrhée, syndrome prémenstruel Affections générales et anomalies au site d'administration Transpiration excessive Fatigue, tests de laboratoire anormaux1, asthénie1, fièvre1, syndrome grippal1, malaise1 1 Il s'agit de cas uniques rapportés dans les études cliniques. Etant donné que ces études ont été réalisées sur une faible population (n=611), il n'est pas possible de déterminer si ces effets sont peu fréquents ou rares. 2 voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif : · infarctus du myocarde, · affections biliaires, · affections cutanées et sous-cutanées : chloasma, érythème multiforme, · démence probable au-delà de l'âge de 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), · pancréatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Risque de cancer du sein · Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapporté chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans. · L'augmentation du risque chez les utilisatrices d'estrogènes seuls est nettement plus faible comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives. · Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). · Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-après. Etude Million Women Study - Estimation du risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement Age (ans) Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes non utilisatrices de THS sur 5 ans* Risque relatif # Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) Estrogènes seuls 50-65 9-12 1.2 1-2 (0-3) Association estroprogestative 50-65 9-12 1.7 6 (5-7) Risque relatif global. Le risque relatif n'est pas constant mais augmente avec la durée du traitement. Note : puisque l'incidence de base du cancer du sein varie d'un pays à l'autre dans l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement. *Issu des taux d'incidence de base dans les pays développés. Etude WHI aux Etats-Unis - Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement Age (ans) Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans Risque Relatif (IC 95 %) Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %) Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins) 50-79 21 0.8 (0.7-1.0) -4 ( -6 -0)* Association estroprogestative (CEE + MPA)# 50-79 14 1.2 (1.0-1.5) +4 (0-9) Lorsque l'analyse était limitée aux femmes n'ayant pas utilisé de THS avant l'étude, il n'était pas observé d'augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices. *Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n'ayant pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein. Risque de cancer de l'endomètre Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS. Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seuls et de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans. L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation du risque. Dans l'étude MWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1 ,0 (0,8 - 1,2)). Risque de cancer ovarien L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95% 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans. Risque d'accident thromboembolique veineux Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les résultats des études WHI sont présentés : Etudes WHI - Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement Age (ans) Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans Risque relatif (IC 95%) Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS Estrogènes seuls par voie orale* 50-59 7 1.2 (0.6-2.4) 1 (-3-10) Association estroprogestative orale 50-59 4 2.3 (1.2 - 4.3) 5 (1-13) *Etude chez des femmes hystérectomisées Risque de maladie coronarienne Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Risque d'accident vasculaire cérébral ischémique L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque relatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation d'un THS. Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Etudes WHI combinées - Risque additionnel d'AVC* sur 5 ans de traitement Age (ans) Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans Risque relatif (IC 95%) Nombre de cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans 50-59 8 1.3 (1.1 - 1.6) 3 (1-5) *Il n'a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.santé.fr