Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/nplate-250mcg-pdr-sc-1-210646
Timestamp: 2019-03-21 00:35:48+00:00
Document Index: 226812541

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NPLATE 250MCG PDR SC 1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Nplate est indiqué chez l'adulte splénectomisé présentant un purpura thrombopénique auto-immun (PTI) (idiopathique) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines).
Nplate peut être envisagé comme traitement de seconde intention chez l'adulte non splénectomisé quand la chirurgie est contre-indiquée.
La posologie initiale de romiplostim est de 1 µg/kg de poids corporel.
Posologie initiale ou posologie hebdomadaire suivante :
Poids* en kg x Dose en µg/kg = Posologie individuelle en µg
Posologie en µg x 1 ml = Volume à injecter en ml
Un patient de 75 kg à la posologie initiale de 1 µg/kg de romiplostim
La posologie individuelle = 75 kg x 1 µg/kg = 75 µg
*Le poids corporel au moment de l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la posologie de romiplostim. Les ajustements de posologie sont basés uniquement sur l'évolution des taux de plaquettes et sont effectués par palier de 1 µg/kg (voir tableau ci-après).
Le poids corporel du patient mesuré à l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la dose. La dose hebdomadaire de romiplostim doit être augmentée par palier de 1 µg/kg jusqu'à ce que le patient atteigne un taux de plaquettes ≥ 50 x 109/l. Le taux de plaquettes doit être évalué toutes les semaines jusqu'à atteindre un taux stable (≥ 50 x 109/l pendant au moins 4 semaines à la même posologie). Ensuite le taux de plaquettes doit être évalué mensuellement. Ne pas dépasser la posologie maximale hebdomadaire de 10 µg/kg.
L'ajustement de posologie se fait de la façon suivante :
Augmenter la dose hebdomadaire de 1 µg/kg
> 200 pendant 2 semaines consécutives
Diminuer la dose hebdomadaire de 1 µg/kg.
Interrompre le traitement, continuer à évaluer le taux de plaquettes de façon hebdomadaire.
Quand le taux de plaquettes redevient < 200 x 109/l, reprendre le traitement hebdomadaire avec la dernière posologie en la diminuant de 1 µg/kg.
Une perte de réponse ou l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec le romiplostim aux posologies recommandées doit en faire rechercher rapidement l'origine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, perte de réponse au romiplostim).
Les patients doivent être suivis régulièrement et la poursuite du traitement doit être envisagée par le médecin pour chaque patient. La réapparition d'une thrombopénie est possible à l'interruption du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Après reconstitution, Nplate solution injectable s'administre par voie sous-cutanée. Le volume à injecter peut être très faible. Une seringue avec des graduations de 0,01 ml doit être utilisée.
Pour les instructions de reconstitution de Nplate avant administration, voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.
Aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients < 65 ans et les patients ≥ 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ainsi, aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez le patient âgé. Il est toutefois recommandé une surveillance particulière de ces patients en raison du faible nombre d'inclusions dans les essais cliniques effectués jusqu'à présent.
En l'absence de données suffisantes sur l'efficacité et la tolérance, l'utilisation de Nplate n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune recommandation sur la posologie dans cette population ne peut être donnée.
Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée dans ces populations. Nplate doit être utilisé avec précaution chez ces patients.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution.S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 25°C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), à l'abri de la lumière.
Dans une étude toxicologique d'un mois chez le rat et le singe, une diminution modérée du taux de globules rouges, de l'hématocrite et de l'hémoglobine a été observée. Une stimulation de la production de leucocytes, a également été constatée car les taux de neutrophiles, lymphocytes, monocytes et éosinophiles ont modérément augmenté. Dans l'étude la plus longue menée chez le singe, à doses répétées, il n'y a pas eu d'effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire lors de l'administration du romiplostim pendant 6 mois au cours desquels le schéma d'administration est passé de trois fois par semaine à une fois pas semaine. De plus, dans les études pivotales de phase III, le romiplostim n'a pas eu d'effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire par rapport aux patients ayant reçu le placebo.
Du fait de la formation d'anticorps neutralisants chez le rat, une diminution des effets pharmacodynamiques du romiplostim étaient souvent observée après administration prolongée. Les études de toxicocinétique n'ont pas montré de relation entre les anticorps et les concentrations mesurées. Bien que de fortes doses aient été testées chez l'animal, les marges de sécurité ne peuvent être estimées de façon fiable chez l'homme du fait de différences de sensibilité vis-à-vis de la pharmacodynamie du romiplostim et des effets des anticorps neutralisants.
Carcinogénicité : aucune étude spécifique n'a été menée pour étudier le potentiel carcinogène. Le risque carcinogène du romiplostim chez l'homme n'est pas connu.
Toxicité de la reproduction : au cours de toutes les études, la formation d'anticorps neutralisants a été observée ; ceux-ci ont pu inhiber les effets du romiplostim. Les études de développement embryo-foetal chez la souris et le rat montrent une réduction du poids maternel chez la souris uniquement. Chez la souris, une augmentation des avortements précoces a été mise en évidence. Une augmentation de la durée de la gestation et une légère augmentation de l'incidence de la mortalité péri-natale ont été observées au cours d'une étude de développement pré et post-natal chez le rat. Le romiplostim passe la barrière placentaire chez le rat, et pourrait être transmis de la mère au foetus et stimuler la production de plaquettes chez le foetus. Le romiplostim n'a montré aucun effet sur la fertilité chez le rat.
En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation : eau pour préparation injectable.
Hypersensibilité connue à la substance active, à l'un des excipients ou aux protéines dérivées d'E. coli.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, telle que le passage transplacentaire et l'augmentation du taux de plaquettes foetal chez le rat (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
Le passage du romiplostim dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant le risque de passage dans le lait maternel est possible et le risque d'un effet chez l'enfant allaité n'est pas exclu.
La poursuite ou l'arrêt de l'allaitement ou du traitement par romiplostim doivent être décidés en fonction du bénéfice attendu de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement par romiplostim chez la mère.
Les mise en gardes spéciales et précautions particulières d'emploi suivantes découlent des observations ou sont de potentiels effets de classe liés au mécanisme d'action pharmacologique des activateurs du récepteur à la thrombopoïétine (TPO).
Réapparition de la thrombopénie et saignements après l'interruption du traitement
La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par romiplostim. Le risque de saignement augmente si le traitement par romiplostim est interrompu alors qu'un traitement par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est en cours. Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler toute diminution du taux de plaquettes et pris en charge médicalement pour éviter tout saignement à l'arrêt du traitement par romiplostim. En cas d'interruption du traitement par romiplostim, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes.
L'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse est probablement le résultat de la stimulation du récepteur à la TPO entrainant une augmentation du nombre de mégacaryocytes qui pourraient induire une production de cytokines. L'augmentation de la réticuline peut être évoquée lors de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies cytologiques sur frottis sanguin et d'effectuer des numérations de la formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement par romiplostim. Voir rubrique Effets indésirables pour les informations sur l'augmentation de réticuline dans les essais cliniques avec romiplostim.
Si une perte d'efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur les frottis sanguins, l'administration du romiplostim doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec une coloration de la réticuline appropriée doit être envisagée. La comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si l'efficacité se maintient et que le frottis de sang périphérique est anormal, le médecin devra évaluer toutes les options cliniques, notamment la réalisation d'une biopsie de moelle osseuse, la réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par romiplostim ou l'instauration d'un autre traitement du PTI.
Un taux de plaquettes supérieur aux valeurs normales expose à un risque de complications thromboemboliques. L'incidence des évènements thromboemboliques observés dans les études cliniques était similaire entre romiplostim et le placebo. Aucun lien entre ces évènements et un taux élevé de plaquettes n'a été mis en évidence. Les recommandations d'ajustements de posologie doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Progression d'hémopathies malignes existantes ou syndromes myélodysplasiques (SMD)
Les activateurs du récepteur à la TPO sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différentiation et la production de plaquettes. Le récepteur à la TPO est principalement exprimé sur la surface des cellules de la lignée myéloïde. En ce qui concerne les activateurs du récepteur à la TPO, il existe un risque théorique de progression d'hémopathies malignes dont les syndromes myélodysplasiques (SMD).
En dehors des essais cliniques, le romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement de la thrombopénie liée aux SMD ou à toute autre cause autre que le PTI. Le rapport bénéfice-risque du romiplostim n'a pas été établi dans les SMD ni dans d'autres pathologies que le PTI. Dans une étude clinique simple-bras, évaluant en ouvert le romiplostim chez des patients présentant un SMD, des cas de progression vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été observés. Cependant, ceci est une évolution clinique attendue du SMD et la relation avec le romiplostim n'est pas claire. De plus, des cas d'augmentation transitoire de cellules blastiques ont été observés dans cette étude. L'augmentation transitoire des cellules blastiques a été réversible à l'arrêt du traitement. Aussi, cette observation n'est pas corrélée avec une progression vers une LAM. Il n'est pas possible de distinguer les blastes leucémiques des blastes normaux.
En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec romiplostim dans l'intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher l'origine, notamment l'immunogénicité (voir rubrique Effets indésirables) et l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse (voir ci-dessus).
Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées dans les études pré-cliniques de toxicologie (chez le rat et le singe), mais pas chez les patients présentant un PTI. La surveillance de ces taux doit être envisagée chez les patients traités par romiplostim.
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les interactions potentielles entre le romiplostim et d’autres médicaments co-administrés résultant de la liaison aux protéines plasmatiques restent inconnues.
Dans les études cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec romiplostim étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV), et les immunoglobulines anti-D. Le taux de plaquettes doit être suivi en cas d’association du romiplostim avec un autre médicament du traitement du PTI afin de s’assurer du maintien des taux de plaquettes dans l’intervalle recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Les corticoïdes, le danazol et l’azathioprine peuvent être arrêtés ou leur posologie diminuée quand ils sont utilisés en association avec romiplostim (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le taux de plaquettes doit être suivi en cas de diminution ou d’interruption des autres traitements du PTI, afin d’éviter que les taux de plaquettes ne descendent en dessous des taux recommandés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI et ayant reçu du romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables chez les patients traités par romiplostim était de 91,5 % (248/271). La durée moyenne de traitement de cette population de patients était de 50 semaines.
Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous sont ceux qui ont été considérés comme reliés au traitement par les investigateurs et survenant avec une incidence > 1 % (n = 271).
Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) et Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10). Dans chaque classe de systèmes d'organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d'incidence décroissant.
Classification MedDRA par classe de systèmes d'organes
Anomalies de la moelle osseuse* Thrombopénie*
Les évènements listés ci-dessous ont été considérés comme reliés au traitement par romiplostim.
Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 3 cas de thrombocytose ont été rapportés, n = 271. Aucune conséquence clinique associée à cette élévation du taux de plaquettes n'a été rapportée chez aucun des 3 patients.
Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 4 cas de thrombopénie après arrêt du traitement ont été rapportés, n = 271 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Dans les études cliniques, le romiplostim a été interrompu chez 4 patients sur 271 en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. La réticuline a été observée sur biopsie de moelle osseuse chez six autres patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Dans les études cliniques, les anticorps anti-romiplostim ont été étudiés. Parmi les 271 patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans le programme de développement dans le PTI, un patient a développé des anticorps neutralisants l'activité du romiplostim mais ces anticorps n'ont pas eu de réaction croisée avec la TPO endogène. Environ quatre mois plus tard, la recherche des anticorps neutralisants romiplostim était négative chez ce patient.
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. Si vous soupçonnez la formation d'anticorps neutralisants, contactez Amgen pour que les tests immunologiques puissent être réalisés (voir rubrique 6 de la notice).
Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat après une dose unique de 1000 µg/kg ou chez le singe après des doses répétées de romiplostim de 500 µg/kg (respectivement 100 ou 50 fois la dose clinique maximale de 10 µg/kg).
En cas de surdosage, les taux de plaquettes peuvent augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si les taux de plaquettes augmentent de façon excessive, arrêter Nplate et surveiller les taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en suivant les recommandations de posologie et d’administration (voir rubrique Posologie et mode d'administration).