Source: http://docplayer.fi/5859845-Liite-i-valmisteyhteenveto.html
Timestamp: 2018-03-18 08:18:20+00:00
Document Index: 6989225

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI CYMBALTA 30 mg kova enterokapseli 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT CYMBALTAn vaikuttava aine on duloksetiini. Yksi kapseli sisältää 30 mg duloksetiinia duloksetiinihydrokloridina. Apuaineet, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kova enterokapseli. CYMBALTA 30 mg kapselilla on läpinäkymätön valkoinen runko-osa, jossa merkintä 30 mg, ja läpinäkymätön sininen yläosa, jossa merkintä KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Masennustilojen hoito. 4.2 Annostus ja antotapa Suun kautta. Aloitusannos ja suositeltu ylläpitoannos on 60 mg kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman. Kliinisissä tutkimuksissa on arvioitu turvallisuusnäkökulmasta annostasoja alkaen 60 mg kerran vuorokaudessa ja aina maksimiannokseen 120 mg vuorokaudessa yhtä suuriin annoksiin jaettuna. Ei kuitenkaan ole kliinistä näyttöä siitä, että potilaat hyötyisivät annoksen suurentamisesta, jos vastetta ei saavuteta suositellulla aloitusannoksella. Hoitovaste saadaan yleensä 2 4 viikon hoidon jälkeen. Kun antidepressiivinen vaste on saavutettu, suositellaan hoidon jatkamista usean kuukauden ajan relapsin välttämiseksi. Maksan vajaatoiminta CYMBALTAa ei tule käyttää potilailla, joilla on maksan vajaatoimintaan johtava maksasairaus (ks. kohdat 4.3 ja 5.2). Munuaisten vajaatoiminta Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma ml/min). Vaikea munuaisten vajaatoiminta, ks. kohta 4.3. Iäkkäät henkilöt Iäkkäillä henkilöillä depression tunnusmerkit voivat olla erilaisia kuin nuoremmilla henkilöillä, mikä vaikeuttaa nuoremmilta henkilöiltä kerätyn teho- ja turvallisuustiedon yleistämistä iäkkäisiin. CYMBALTAn käytöstä iäkkäillä potilailla, joilla on masennustila, on vain rajallisesti tietoa. Siksi varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa iäkkäitä henkilöitä. Käytettäessä CYMBALTAa iäkkäillä 2
3 henkilöillä (> 75 v.) tulee noudattaa varovaisuutta, kunnes sen tehosta tässä potilasryhmässä saadaan enemmän tietoa (katso kohta 4.4 ja 5.2). Lapset ja nuoret Duloksetiinin turvallisuutta ja tehokkuutta näissä ikäryhmissä ei ole tutkittu. Siksi CYMBALTAn antamista lapsille ja nuorille ei suositella (ks. kohta 4.4). Hoidon lopettaminen Kun CYMBALTA-hoito lopetetaan yli 1 viikon hoidon jälkeen, suositellaan annoksen asteittaista pienentämistä vähintään 2 viikon aikana ennen hoidon lopettamista vieroitusoireiden riskin pienentämiseksi. Yleinen suositus on, että tämän jakson aikana annos pienennetään puoleen tai annetaan joka toinen vuorokausi. Käytetyssä hoito-ohjelmassa tulee kuitenkin ottaa huomioon potilaan yksilöllinen tilanne, kuten hoidon kesto, annoksen suuruus lopetusvaiheessa jne. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. CYMBALTAn ja ei-selektiivisten irreversiibelien monoamiinioksidaasin estäjien (MAO-estäjät) samanaikainen käyttö on kontraindikoitu (ks. kohta 4.5). Maksan vajaatoimintaan johtava maksasairaus (ks. kohta 5.2). CYMBALTAa ei tule käyttää samanaikaisesti fluvoksamiinin, siprofloksasiinin eikä enoksasiinin (voimakkaita CYP1A2-estäjiä) kanssa, sillä tällainen yhdistelmä suurentaa plasman duloksetiinipitoisuutta (ks. kohta 4.5). Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Mania ja kouristukset CYMBALTAa tulee käyttää varoen potilailla, joilla on esiintynyt maniaa tai diagnosoitu kaksisuuntainen mielialahäiriö ja/tai kouristuksia. Mydriaasi Duloksetiinin käytön yhteydessä on ilmoitettu mydriaasia, joten CYMBALTAa tulee määrätä varoen potilaille, joilla on kohonnut silmänpaine tai akuutin ahdaskulmaglaukooman riski. Verenpaine Verenpaineen seurantaa suositellaan potilaille, joilla tiedetään olevan hypertensio ja/tai jokin sydänsairaus. Munuaisten vajaatoiminta Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ja jotka saavat hemodialyysihoitoa, esiintyy plasman duloksetiinipitoisuuksien nousua. Potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, ks. kohta 4.3. Potilaat, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, ks. kohta 4.2. Samanaikainen masennuslääkkeiden käyttö Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä CYMBALTAa yhdessä masennuslääkkeiden kanssa. Etenkään selektiivisten reversiibelien MAO-estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella. Mäkikuisma 3
4 Haittavaikutuksia saattaa esiintyä useammin, jos CYMBALTAa käytetään samanaikaisesti mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden kanssa. Itsemurha Depressioon liittyy itsemurha-ajatusten, itsensä vahingoittamisen ja itsemurhan lisääntynyt vaara. Tämä vaara säilyy niin kauan, kunnes saavutetaan merkittävä remissio. Koska paranemista ei ehkä tapahdu ensimmäisten hoitoviikkojen aikana, potilaan tilaa on seurattava huolellisesti, kunnes paranemista tapahtuu. Yleisen kliinisen kokemuksen perusteella kaikissa masennuslääkehoidoissa itsemurhan vaara voi lisääntyä paranemisen alkuvaiheessa. Itsemurha-ajatuksia ja itsetuhoista käytöstä on ilmoitettu duloksetiinihoidon aikana tai pian hoidon lopettamisen jälkeen. Potilaita, joilla on lisääntynyt itsemurhan vaara, tulee seurata tarkasti lääkehoidon aikana. Potilaille (ja heistä huolehtiville) tulee korostaa, että on tärkeää seurata itsemurha-ajatusten / -käyttäytymisen tai itsetuhoisuuden ilmaantumista. Jos näitä oireita ilmaantuu, on otettava yhteys lääkäriin. Masennuksesta kärsivillä lapsipotilailla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Koska kliinistä kokemusta ei ole, duloksetiinia ei tule käyttää masennustilojen hoitoon alle 18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla. Masentuneista aikuisista saatuja turvallisuus- ja tehokkuustietoja ei voida soveltaa lapsiin. Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) ja selektiivisten noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI) yhteydessä on ilmoitettu itsetuhokäyttäytymistä. Sakkaroosi CYMBALTA kovat enterokapselit sisältävät sakkaroosia. Potilaiden ei tule käyttää tätä lääkettä, jos heillä on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasi-entsyymien puutos. Verenvuoto Epänormaalia ihoverenvuotoa, kuten mustelmamuodostusta ja purppuraa, on ilmoitettu selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien yhteydessä. Varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, jotka käyttävät verenhyytymistä ehkäiseviä ja/tai muita trombosyyttien toimintaan vaikuttavia lääkevalmisteita, sekä potilailla, joilla tiedetään olevan verenvuototaipumus. Hyponatremia Annettaessa CYMBALTAa muiden saman farmakodynaamisen ryhmän lääkeaineiden kanssa hyponatremiaa on raportoitu harvoin ja etupäässä iäkkäillä. Hoidon lopettaminen Joillakin potilailla voi esiintyä oireita CYMBALTA-hoidon lopettamisen yhteydessä, etenkin jos hoito lopetetaan äkillisesti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Iäkkäät henkilöt CYMBALTAn käytöstä iäkkäillä henkilöillä, joilla on masennustila, on vain rajallisesti tietoa. Siksi varovaisuutta tulee noudattaa tässä potilasryhmässä (katso kohta 4.4 ja 5.2). Lääkkeet, jotka sisältävät duloksetiinia Duloksetiinia käytetään eri kauppanimellä monissa indikaatioissa (masennustilat sekä ponnistusinkontinenssi). Useamman kuin yhden duloksetiinivalmisteen samanaikaista käyttöä on vältettävä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Keskushermostoon vaikuttavat lääkeaineet: Duloksetiinin ja muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkeaineiden yhteiskäytön riskiä ei ole arvioitu systemaattisesti lukuunottamatta tässä kohdassa mainittuja tapauksia. Siksi varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä CYMBALTAa samanaikaisesti muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden ja aineiden kanssa, mukaan lukien alkoholi ja 4
5 rauhoittavat lääkkeet (esim. bentsodiatsepiinit, opiaatit, psykoosilääkkeet, fenobarbitaali, sedatiiviset antihistamiinit). Monoamiinioksidaasin estäjät (MAO-estäjät): Serotoniinioireyhtymäriskin vuoksi CYMBALTAa ei tule käyttää samanaikaisesti epäselektiivisten irreversiibelien monoamiinioksidaasin estäjien (MAOestäjät) kanssa, eikä ennen kuin on kulunut vähintään 14 vuorokautta MAO-estäjähoidon lopettamisesta. Duloksetiinin puoliintumisajan perusteella tulee CYMBALTAn käytön lopettamisen ja MAOestäjähoidon aloittamisen välillä pitää vähintään 5 vuorokauden tauko (ks. kohta 4.3). Selektiivisten reversiibelien MAO-estäjien kuten moklobemidin kohdalla serotoniinioireyhtymän vaara on pienempi. CYMBALTAn ja selektiivisten reversiibelien MAO-estäjien samanaikaista käyttöä ei kuitenkaan suositella (ks. kohta 4.4). Serotoniinioireyhtymä: Selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (esim. paroksetiini, fluoksetiini) ja serotoninergisia lääkeaineita samanaikaisesti käyttäneillä potilailla on ilmoitettu harvoin serotoniinioireyhtymää. Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä CYMBALTAa samanaikaisesti serotoninergisten masennuslääkkeiden kuten SSRI-lääkkeiden, trisyklisten masennuslääkkeiden kuten klomipramiinin tai amitriptyliinin, mäkikuisman (Hypericum perforatum), venlafaksiinin tai triptaanien, tramadolin, petidiinin tai tryptofaanin kanssa. Duloksetiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin CYP1A2:n vaikutuksesta metaboloituvat lääkeaineet: Kliinisessä tutkimuksessa teofylliinin (CYP1A2:n substraatti) farmakokinetiikassa ei tapahtunut merkitseviä muutoksia samanaikaisen duloksetiinin käytön (60 mg kahdesti vuorokaudessa) yhteydessä. Tutkimus tehtiin miehillä, joten ei voida poissulkea mahdollisuutta, että naisilla alempi CYP1A2-toiminta ja duloksetiinin korkeammat plasmapitoisuudet, saattavat johtaa yhteisvaikutukseen CYP1A2:n substraatin kanssa. CYP2D6:n vaikutuksesta metaboloituvat lääkeaineet: Duloksetiinin (40 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikainen käyttö suurentaa tolterodiinin (2 mg kahdesti vuorokaudessa) vakaan tilan AUC-arvoa 71 % mutta ei vaikuta sen 5-hydroksyylimetaboliitin farmakokinetiikkaan, eikä duloksetiiniannoksen säätöä suositella. Varovaisuutta tulee noudattaa, jos CYMBALTAn kanssa annetaan samanaikaisesti pääasiassa CYP2D6:n vaikutuksesta metaboloituvia lääkkeitä, joiden terapeuttinen leveys on kapea. Ehkäisytabletit ja muut steroidit: In vitro -tutkimusten tulokset osoittavat, ettei duloksetiini indusoi CYP3A:n katalyyttistä vaikutusta. Erityisiä in vivo -yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Muiden lääkeaineiden vaikutukset duloksetiiniin Antasidit ja H2-salpaajat: 40 mg duloksetiinia oraalisesti samanaikaisesti alumiinia ja magnesiumia sisältävien antasidien tai famotidiinin kanssa ei vaikuttanut merkitsevästi duloksetiinin imeytymisnopeuteen eikä imeytymisen määrään. CYP1A2:n estäjät: CYP1A2 osallistuu duloksetiinin metaboliaan, joten voimakkaan CYP1A2:n estäjän samanaikainen käyttö todennäköisesti suurentaa duloksetiinipitoisuuksia. Fluvoksamiini (100 mg kerran vuorokaudessa), joka on voimakas CYP1A2:n estäjä, pienensi duloksetiinin näennäistä plasmapuhdistumaa noin 77 % ja nosti altistusta (AUC o-t ) 6-kertaiseksi. Siksi CYMBALTAa ei tule antaa samanaikaisesti voimakkaiden CYP1A2:n estäjien kuten fluvoksamiinin kanssa (ks. kohta 4.3). CYP1A2:n indusorit: Populaatiofarmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tupakoivilla henkilöillä plasman duloksetiinipitoisuudet ovat lähes 50 % pienemmät verrattuna tupakoimattomiin henkilöihin. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus 5
6 Duloksetiinin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tutkimustietoa. Eläinkokeissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta, kun duloksetiinin systeemisen altistuksen taso (AUC) oli alhaisempi kuin maksimaalinen kliininen altistus (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmiselle ei tiedetä. Kuten muidenkin serotoninergisten lääkeaineiden kohdalla, vastasyntyneellä voi esiintyä vieroitusoireita jos äiti on käyttänyt duloksetiinia raskauden loppuvaiheessa. CYMBALTAa ei tule käyttää raskauden aikana, ellei hoidon mahdollinen hyöty ole suurempi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuva vaara. Potilasta tulee neuvoa kertomaan lääkärille, jos hän tulee raskaaksi tai suunnittelee raskautta hoidon aikana. Imettäminen Duloksetiini ja/tai sen metaboliitit erittyvät maitoon imettävillä rotilla. (ks. kohta 5.3). Rotilla tehdyissä peri-ja postnataalitutkimuksissa poikasilla havaittiin epäsuotuisia vaikutuksia käyttäytymiseen. Duloksetiinin ja/tai sen metaboliittien erittymistä äidinmaitoon ihmisellä ei ole tutkittu. CYMBALTAn käyttöä imetyksen aikana ei suositella. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kontrolloiduissa tutkimuksissa duloksetiinin ei ole osoitettu heikentävän psykomotorista suorituskykyä, kognitiivisia toimintoja tai muistia, mutta sen käyttöön voi liittyä sedaatiota. Potilaita tulee kehottaa varovaisuuteen ja tarkkailemaan kykyään ajaa autoa ja käyttää vaarallisia koneita. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavat haittavaikutustaulukot (taulukot 1 ja 2) perustuvat haittavaikutusilmoituksiin ja laboratoriotutkimuksiin plasebokontrolloiduissa kliinisissä masennustutkimuksissa, joihin osallistui 1139 duloksetiinia saanutta potilasta ja 777 plaseboa saanutta potilasta. Näissä taulukoissa ilmoitettujen haittavaikutusten esiintymisfrekvenssi oli 2 %, ja niitä ilmoitettiin merkitsevästi useammin duloksetiinia kuin plaseboa saaneilla potilailla tai kun haittatapahtumalla oli kliinistä merkitystä. Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia CYMBALTAa saaneilla potilailla olivat pahoinvointi, suun kuivuminen ja ummetus. Suurin osa yleisistä haittavaikutuksista oli kuitenkin lieviä tai kohtalaisia, ne ilmenivät yleensä hoidon alkuvaiheessa, ja useimmat vähenivät hoidon jatkuessa. Taulukko 1 Erittäin yleiset haittavaikutukset ( 10 %) Elinjärjestelmä Haittatapahtuma CYMBALTA N=1139 (%) Ruoansulatuskanavan häiriöt Pahoinvointi Suun kuivuminen Ummetus 19,9 14,6 11,4 Taulukko 2 Yleiset haittavaikutukset ( 1 %, < 10 %) Elinjärjestelmä Haittatapahtuma CYMBALTA N=1139 (%) Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Psyykkiset häiriöt Ruokahalun heikentyminen Laihtuminen Unettomuus Sukupuolisen halukkuuden heikkeneminen Orgasmivaikeudet 5,9 2,4 9,9 2,5 2,2 Plasebo N=777 (%) 6,9 6,3 4,0 Plasebo N=777 (%) 1,9 0,5 6,0 0,5 0,0 6
7 Hermoston häiriöt Silmäsairaudet Huimaus Uneliaisuus Vapina Näön hämärtyminen 8,9 7,1 2,7 4,8 2,7 0,8 3,6 1,3 Verisuonistohäiriöt Kuumat aallot 2,1 0,8 Ruoansulatuskanavan häiriöt Ripuli Oksentelu 7,7 4,6 5,5 2,6 Ihon ja ihonalaiskerrosten Lisääntynyt hikoilu 6,1 1,5 häiriöt Sukuelinten ja rintojen häiriöt 4,2 0,8 Yleisluontoiset ja annostuspaikan häiriöt Erektiohäiriöt* Siemensyöksyn viivästyminen* Ejakulaatiohäiriöt* 2,6 0,8 2,1 0,4 Väsymys 8,3 3,7 *Mukautettu sukupuolen mukaan Potilailla, jotka saivat mg vuorokaudessa, pelkästään naisilla tai miehillä esiintyvien sukupuoleen liittyvien haittavaikutusten frekvenssi oli 17,7 % duloksetiinia saaneilla miehillä (4,0 % plaseboa saaneilla miehillä) ja 2,9 % duloksetiinia saaneilla naisilla (0,4 % plaseboa saaneilla naisilla). CYMBALTA-hoidon lopettamiseen liittyviä oireita on raportoitu. Erityisesti hoidon äkillisen lopettamisen yhteydessä yleisinä oireina ilmeni huimausta, pahoinvointia, unettomuutta, päänsärkyä ja tuskaisuutta (ks. kohta 4.2 ja 4.4). Kliinisissä tutkimuksissa duloksetiinihoitoon liittyi numeerisesti merkitsevää mutta kliinisesti merkityksetöntä ALAT-arvon, ASAT-arvon ja kreatiinifosfokinaasin (CPK) nousua. Näiden entsyymiarvojen poikkeamia havaittiin satunnaisesti duloksetiinia saaneilla potilailla verrattuna plaseboa saaneisiin potilaisiin. Duloksetiinin tiedetään vaikuttavan virtsaputken resistenssiin. Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa miehillä ilmoitettiin harvoin (< 1 %) virtsaamisen käynnistysvaikeuksia. Jos potilaalle kehittyy duloksetiinihoidon aikana virtsaamisen käynnistysvaikeuksia, on huomioitava niiden mahdollinen liittyminen lääkehoitoon. EKG otettiin 8 viikkoa kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa 1139:ltä duloksetiinihoitoa saaneelta potilaalta ja 777:ltä plaseboa saaneelta potilaalta. Duloksetiinihoitoa saaneiden potilaiden QTc-aika ei eronnut plaseboa saaneiden potilaiden QTc-ajasta. Itsemurha-ajatuksia ja itsetuhoista käytöstä on ilmoitettu duloksetiinihoidon aikana tai pian hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.4). 4.9 Yliannostus Duloksetiinin yliannostuksesta ihmisellä on vain vähän kliinistä kokemusta. Myyntiluvan myöntämistä edeltäneissä kliinisissä tutkimuksissa duloksetiinilla ei ilmoitettu yhtään kuolemaan johtanutta yliannostustapausta. Jopa 1400 mg:n akuutteja yliannostustapauksia, yksin tai yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, on ilmoitettu. Duloksetiinille ei tiedetä spesifistä antidoottia. Hengitystiet tulee varmistaa. Sydämen toiminnan ja muiden vitaalitoimintojen seurantaa sekä oireenmukaista elintoimintoja tukevaa hoitoa suositellaan. Mahahuuhtelusta voi olla hyötyä, jos se tehdään pian lääkkeen ottamisen jälkeen tai oireisille potilaille. 7
8 Lääkehiilen antamisesta voi olla hyötyä imeytymisen rajoittamisessa. Duloksetiinin jakautumistilavuus on suuri, eikä diureesista, hemoperfuusiosta tai verenvaihdosta todennäköisesti ole hyötyä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Masennuksen hoitoon tarkoitettu lääkeaine. ATC-koodi: Hakemus vireillä. Duloksetiini on sekä serotoniinin (5-HT) että noradrenaliinin (NA) takaisinoton estäjä. Se on myös heikko dopamiinin takaisinoton estäjä, jolla ei ole merkitsevää affiniteettia histaminergisiin, dopaminergisiin, kolinergisiin eikä adrenergisiin reseptoreihin. Eläimillä duloksetiini suurentaa annoksesta riippuvalla tavalla serotoniinin ja noradrenaliinin solunulkoisia pitoisuuksia eri aivoalueilla. CYMBALTAa tutkittiin kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 2951 potilasta (altistus 1,259 potilasvuotta), jotka täyttivät masennuksen DSM-IV-kriteerit. CYMBALTAn tehokkuus suositusannoksella 60 mg kerran vuorokaudessa osoitettiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloiduisa, kiinteää annosta käyttäen tehdyssä akuuttitutkimuksessa aikuisilla avohoitopotilailla, joilla oli masennustila. Kaiken kaikkiaan CYMBALTAn tehokkuus on osoitettu vuorokausiannoksilla mg neljässä kuudesta satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, plasebokontrolloidusta, kiinteää annosta käyttäen tehdystä akuuttitutkimuksesta aikuisilla avohoitopotilailla, joilla oli masennustila. CYMBALTA oli tilastollisesti plaseboa parempi 17-kohtaisen masennusasteikon Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) kokonaispisteissä (sekä masennuksen emotionaaliset että somaattiset oireet) tapahtuneen paranemisen perusteella. Myös vaste- ja remissioprosentit olivat CYMBALTAa saaneilla tilastollisesti merkitsevästi suuremmat kuin plaseboa saaneilla. Vain pienellä osalla kliinisiin avaintutkimuksiin osallistuneista potilaista oli vaikea masennus (lähtötaso HAM-D > 25). Relapsien ehkäisytutkimuksessa potilaat, joilla saavutettiin hoitovaste 12 viikon avoimella, akuutilla CYMBALTA-hoidolla annostasolla 60 mg kerran vuorokaudessa, satunnaistettiin saamaan joko CYMBALTAa 60 mg kerran vuorokaudessa tai plaseboa vielä 6 kuukauden ajan. CYMBALTA 60 mg kerran vuorokaudessa oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin plasebo (p=0,004) ensisijaisen päätetapahtuman (masennuksen relapsin ehkäisy) suhteen mitattuna relapsiin kuluneena aikana. Relapsiinsidenssi 6 kuukautta kestäneen kaksoissokkoutetun seurantajakson aikana oli 17 % duloksetiinin kohdalla ja 29 % plasebon kohdalla. 5.2 Farmakokinetiikka Duloksetiinilla on yksi enantiomeeri. Duloksetiini metaboloituu kokonaan hapettavien entsyymien vaikutuksesta (CYP1A2 ja polymorfinen CYP2D6) sekä myöhemmin konjugoitumalla. Duloksetiinin farmakokinetiikassa on suuria yksilöllisiä eroja (yleensä %), johtuen osaksi sukupuolesta, iästä, tupakoinnista ja CYP2D6-metaboloijaominaisuuksista. Duloksetiini imeytyy hyvin oraalisen annon jälkeen, ja C max saavutetaan 6 tunnissa annoksen ottamisesta. Suun kautta annetun duloksetiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on % (keskiarvo 50 %). Ruoan nauttiminen viivästyttää huippupitoisuuden saavuttamista 6 tunnista 10 tuntiin ja vähentää imeytymistä marginaalisesti (noin 11 %). Näillä muutoksilla ei ole kliinistä merkitystä. Duloksetiini sitoutuu noin 96 %:sti ihmisen plasmaproteiineihin. Duloksetiini sitoutuu sekä albumiiniin että happamaan alfa-1-glykoproteiiniin. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta ei vaikuta proteiiniin sitoutumiseen. Duloksetiini metaboloituu kokonaan, ja metaboliitit erittyvät pääasiassa virtsaan. Sekä sytokromi P450-2D6 että 1A2 katalysoivat kahden päämetaboliitin (4-hydroksiduloksetiinin glukuronidikonjugaatti ja 5-8
9 hydroksi-6-metoksiduloksetiinin sulfaattikonjugaatti) muodostumista. In vitro -tutkimusten perusteella duloksetiinin verenkierrossa olevia metaboliitteja pidetään farmakologisesti vaikuttamattomina. Duloksetiinin farmakokinetiikkaa ei ole erityisesti tutkittu potilailla, jotka ovat hitaita CYP2D6- metaboloijia. Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että plasman duloksetiinipitoisuudet ovat suurempia näillä potilailla. Duloksetiinin eliminaation puoliintumisaika on vaihdellen 8 tunnista 17 tuntia (keskiarvo 12 tuntia). Laskimoon annetun duloksetiinin plasmapuhdistuma on l/h (keskiarvo 36 l/h). Oraalisen annon jälkeen duloksetiinin näennäinen plasmapuhdistuma on l/h (keskiarvo 101 l/h). Erityisryhmät: Sukupuoli: Miesten ja naisten välillä on havaittu farmakokineettisiä eroja (näennäinen plasmapuhdistuma on naisilla noin 50 % pienempi). Puhdistuma-asteen päällekkäisyyksien perusteella naisilla ei tarvitse käyttää pienempää annosta sukupuolesta johtuvien farmakokineettisten erojen takia. Ikä: Nuorten ja iäkkäiden ( 65 vuotta) naisten välillä on havaittu farmakokineettisiä eroja (iäkkäillä AUC-arvo on noin 25 % suurempi ja puoliintumisaika noin 25 % pidempi), mutta nämä erot eivät ole niin suuria, että annosta tulisi niiden perusteella muuttaa. Yleisesti suositellaan noudattamaan varovaisuutta iäkkäitä henkilöitä hoidettaessa (ks. kohta 4.2 ja 4.4). Munuaisten vajaatoiminta: Potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (End Stage Renal Disease, ESRD) ja jotka saivat dialyysihoitoa, duloksetiinin C max ja AUC-arvot olivat kaksinkertaiset terveisiin tutkimushenkilöihin verrattuna. Tiedot duloksetiinin farmakokinetiikasta ovat vähäisiä potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminta: Kohtalaisen vaikea maksasairaus (Child Pugh luokka B) vaikutti duloksetiinin farmakokinetiikkaan. Terveisiin tutkimushenkilöihin verrattuna potilailla, joilla oli kohtalaisen vaikea maksasairaus, duloksetiinin näennäinen plasmapuhdistuma oli 79 % pienempi, näennäinen terminaalinen puoliintumisaika 2,3 kertaa pidempi ja AUC-arvo 3,7 kertaa suurempi. Duloksetiinin ja sen metaboliittien farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Duloksetiini ei ollut tavanomaisissa kokeissa genotoksinen, eikä se ollut karsinogeeninen rotilla. Karsinogeenisyystutkimuksissa havaittiin rotalla monitumaisia soluja maksassa ilman muita histopatologisia muutoksia. Taustalla olevaa mekanismia ja kliinistä merkitystä ei tiedetä. Naarasrotilla, jotka saivat duloksetiinia 2 vuoden ajan, havaittiin hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien esiintyvyyden lisääntyneen niillä, joilla annos oli suuri (144 mg/kg/vrk). Näiden oletettiin kuitenkin johtuneen maksan mikrosomaalisten entsyymien induktiosta. Ei tiedetä, onko näillä hiiriä koskevilla tutkimustuloksilla merkitystä ihmisen kannalta. Naarasrotilla, jotka saivat duloksetiinia ennen ja jälkeen parittelun sekä varhaistiineyden aikana, havaittiin emolla ruuankulutuksen ja painon vähentyneen, estrussyklin häiriintyneen, elävänä syntyneiden poikasten lukumäärän ja eloonjäämisen vähentyneen ja kasvun heikentyneen, kun systeemisen altistustason arvioitiin olevan enintään maksimaalinen kliininen altistus (AUC). Kaniinilla tehdyssä sikiötoksisuustutkimuksessa havaittiin korkeampi esiintyvyys sydämeen ja verisuoniin sekä luustoon liittyvissä epämuodostumissa, kun systeemisen altistuksen taso oli alle maksimaalisen kliinisen altistuksen (AUC). Epämuodostumia ei havaittu toisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin duloksetiinin eri suolaa isompana annoksena. Pre- ja postnataalitoksisuustutkimuksessa rotalla duloksetiini aiheutti haitallisia vaikutuksia käyttäytymiseen poikasilla, systeemisen altistustasojen ollessa alle suurimman kliinisen altistuksen (AUC). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 9
10 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö: Hypromelloosi Hydroksipropyylimetyyliselluloosa-asetaattisukkinaatti Sakkaroosi Sokerirakeet Talkki Titaanidioksidi (E171) Trietyylisitraatti Kapselin kuori: 30 mg: gelatiini, natriumlauryylisulfaatti, titaanidioksidi (E 171), indigokarmiini (E 132), vihreä elintarvikkeissa käytetty painoväri. Vihreä elintarvikkeissa käytetty painoväri sisältää: synteettinen musta rautaoksidi (E 172), synteettinen keltainen rautaoksidi (E 172), propyleeniglykoli, shellakka. Kapselin kuori, yläosan väri: 30 mg: läpinäkymätön sininen Kapselin kuori, runko-osan väri: 30 mg: läpinäkymätön valkoinen 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alkuperäispakkauksessa. Säilytä alle 30 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Läpipainoliuskat polyvinyylikloridia(pvc), polyeteeniä (PE) ja polyklooritrifluorieteeniä (PCTFE), suljettu alumiinifoliopäällyksellä. CYMBALTA 30 mg on saatavana 28 kapselin pakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisiä ohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Alankomaat. 10
11 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11
12 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI CYMBALTA 60 mg kova enterokapseli 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT CYMBALTAn vaikuttava aine on duloksetiini. Yksi kapseli sisältää 60 mg duloksetiinia duloksetiinihydrokloridina. Apuaineet, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kova enterokapseli. CYMBALTA 60 mg kapselilla on läpinäkymätön vihreä runko-osa, jossa merkintä 60 mg, ja läpinäkymätön sininen yläosa, jossa merkintä KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Masennustilojen hoito. 4.2 Annostus ja antotapa Suun kautta. Aloitusannos ja suositeltu ylläpitoannos on 60 mg kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman. Kliinisissä tutkimuksissa on arvioitu turvallisuusnäkökulmasta annostasoja alkaen 60 mg kerran vuorokaudessa ja aina maksimiannokseen 120 mg vuorokaudessa yhtä suuriin annoksiin jaettuna. Ei kuitenkaan ole kliinistä näyttöä siitä, että potilaat hyötyisivät annoksen suurentamisesta, jos vastetta ei saavuteta suositellulla aloitusannoksella. Hoitovaste saadaan yleensä 2 4 viikon hoidon jälkeen. Kun antidepressiivinen vaste on saavutettu, suositellaan hoidon jatkamista usean kuukauden ajan relapsin välttämiseksi. Maksan vajaatoiminta CYMBALTAa ei tule käyttää potilailla, joilla on maksan vajaatoimintaan johtava maksasairaus (ks. kohdat 4.3 ja 5.2). Munuaisten vajaatoiminta Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma ml/min). Vaikea munuaisten vajaatoiminta, ks. kohta 4.3. Iäkkäät henkilöt Iäkkäillä henkilöillä depression tunnusmerkit voivat olla erilaisia kuin nuoremmilla henkilöillä, mikä vaikeuttaa nuoremmilta henkilöiltä kerätyn teho- ja turvallisuustiedon yleistämistä iäkkäisiin. CYMBALTAn käytöstä iäkkäillä potilailla, joilla on masennustila, on vain rajallisesti tietoa. Siksi varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa iäkkäitä henkilöitä. Käytettäessä CYMBALTAa iäkkäillä 12
13 henkilöillä (> 75 v.) tulee noudattaa varovaisuutta, kunnes sen tehosta tässä potilasryhmässä saadaan enemmän tietoa (katso kohta 4.4 ja 5.2). Lapset ja nuoret Duloksetiinin turvallisuutta ja tehokkuutta näissä ikäryhmissä ei ole tutkittu. Siksi CYMBALTAn antamista lapsille ja nuorille ei suositella (ks. kohta 4.4). Hoidon lopettaminen Kun CYMBALTA-hoito lopetetaan yli 1 viikon hoidon jälkeen, suositellaan annoksen asteittaista pienentämistä vähintään 2 viikon aikana ennen hoidon lopettamista vieroitusoireiden riskin pienentämiseksi. Yleinen suositus on, että tämän jakson aikana annos pienennetään puoleen tai annetaan joka toinen vuorokausi. Käytetyssä hoito-ohjelmassa tulee kuitenkin ottaa huomioon potilaan yksilöllinen tilanne, kuten hoidon kesto, annoksen suuruus lopetusvaiheessa jne. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle. CYMBALTAn ja ei-selektiivisten irreversiibelien monoamiinioksidaasin estäjien (MAO-estäjät) samanaikainen käyttö on kontraindikoitu (ks. kohta 4.5). Maksan vajaatoimintaan johtava maksasairaus (ks. kohta 5.2). CYMBALTAa ei tule käyttää samanaikaisesti fluvoksamiinin, siprofloksasiinin eikä enoksasiinin (voimakkaita CYP1A2-estäjiä) kanssa, sillä tällainen yhdistelmä suurentaa plasman duloksetiinipitoisuutta (ks. kohta 4.5). Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Mania ja kouristukset CYMBALTAa tulee käyttää varoen potilailla, joilla on esiintynyt maniaa tai diagnosoitu kaksisuuntainen mielialahäiriö ja/tai kouristuksia. Mydriaasi Duloksetiinin käytön yhteydessä on ilmoitettu mydriaasia, joten CYMBALTAa tulee määrätä varoen potilaille, joilla on kohonnut silmänpaine tai akuutin ahdaskulmaglaukooman riski. Verenpaine Verenpaineen seurantaa suositellaan potilaille, joilla tiedetään olevan hypertensio ja/tai jokin sydänsairaus. Munuaisten vajaatoiminta Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ja jotka saavat hemodialyysihoitoa, esiintyy plasman duloksetiinipitoisuuksien nousua. Potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, ks. kohta 4.3. Potilaat, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, ks. kohta 4.2. Samanaikainen masennuslääkkeiden käyttö Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä CYMBALTAa yhdessä masennuslääkkeiden kanssa. Etenkään selektiivisten reversiibelien MAO-estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella. Mäkikuisma 13
14 Haittavaikutuksia saattaa esiintyä useammin, jos CYMBALTAa käytetään samanaikaisesti mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden kanssa. Itsemurha Depressioon liittyy itsemurha-ajatusten, itsensä vahingoittamisen ja itsemurhan lisääntynyt vaara. Tämä vaara säilyy niin kauan, kunnes saavutetaan merkittävä remissio. Koska paranemista ei ehkä tapahdu ensimmäisten hoitoviikkojen aikana, potilaan tilaa on seurattava huolellisesti, kunnes paranemista tapahtuu. Yleisen kliinisen kokemuksen perusteella kaikissa masennuslääkehoidoissa itsemurhan vaara voi lisääntyä paranemisen alkuvaiheessa. Itsemurha-ajatuksia ja itsetuhoista käytöstä on ilmoitettu duloksetiinihoidon aikana tai pian hoidon lopettamisen jälkeen. Potilaita, joilla on lisääntynyt itsemurhan vaara, tulee seurata tarkasti lääkehoidon aikana. Potilaille (ja heistä huolehtiville) tulee korostaa, että on tärkeää seurata itsemurha-ajatusten / -käyttäytymisen tai itsetuhoisuuden ilmaantumista. Jos näitä oireita ilmaantuu, on otettava yhteys lääkäriin. Masennuksesta kärsivillä lapsipotilailla ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Koska kliinistä kokemusta ei ole, duloksetiinia ei tule käyttää masennustilojen hoitoon alle 18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla. Masentuneista aikuisista saatuja turvallisuus- ja tehokkuustietoja ei voida soveltaa lapsiin. Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) ja selektiivisten noradrenaliinin takaisinoton estäjien (SNRI) yhteydessä on ilmoitettu itsetuhokäyttäytymistä. Sakkaroosi CYMBALTA kovat enterokapselit sisältävät sakkaroosia. Potilaiden ei tule käyttää tätä lääkettä, jos heillä on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö tai sakkaroosi-isomaltaasi-entsyymien puutos. Verenvuoto Epänormaalia ihoverenvuotoa, kuten mustelmamuodostusta ja purppuraa, on ilmoitettu selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien yhteydessä. Varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, jotka käyttävät verenhyytymistä ehkäiseviä ja/tai muita trombosyyttien toimintaan vaikuttavia lääkevalmisteita, sekä potilailla, joilla tiedetään olevan verenvuototaipumus. Hyponatremia Annettaessa CYMBALTAa muiden saman farmakodynaamisen ryhmän lääkeaineiden kanssa hyponatremiaa on raportoitu harvoin ja etupäässä iäkkäillä. Hoidon lopettaminen Joillakin potilailla voi esiintyä oireita CYMBALTA-hoidon lopettamisen yhteydessä, etenkin jos hoito lopetetaan äkillisesti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Iäkkäät henkilöt CYMBALTAn käytöstä iäkkäillä henkilöillä, joilla on masennustila, on vain rajallisesti tietoa. Siksi varovaisuutta tulee noudattaa tässä potilasryhmässä (katso kohta 4.4 ja 5.2). Lääkkeet, jotka sisältävät duloksetiinia Duloksetiinia käytetään eri kauppanimellä monissa indikaatioissa (masennustilat sekä ponnistusinkontinenssi). Useamman kuin yhden duloksetiinivalmisteen samanaikaista käyttöä on vältettävä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Keskushermostoon vaikuttavat lääkeaineet: Duloksetiinin ja muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkeaineiden yhteiskäytön riskiä ei ole arvioitu systemaattisesti lukuunottamatta tässä kohdassa mainittuja tapauksia. Siksi varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä CYMBALTAa samanaikaisesti muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden ja aineiden kanssa, mukaan lukien alkoholi ja 14
15 rauhoittavat lääkkeet (esim. bentsodiatsepiinit, opiaatit, psykoosilääkkeet, fenobarbitaali, sedatiiviset antihistamiinit). Monoamiinioksidaasin estäjät (MAO-estäjät): Serotoniinioireyhtymäriskin vuoksi CYMBALTAa ei tule käyttää samanaikaisesti epäselektiivisten irreversiibelien monoamiinioksidaasin estäjien (MAOestäjät) kanssa, eikä ennen kuin on kulunut vähintään 14 vuorokautta MAO-estäjähoidon lopettamisesta. Duloksetiinin puoliintumisajan perusteella tulee CYMBALTAn käytön lopettamisen ja MAOestäjähoidon aloittamisen välillä pitää vähintään 5 vuorokauden tauko (ks. kohta 4.3). Selektiivisten reversiibelien MAO-estäjien kuten moklobemidin kohdalla serotoniinioireyhtymän vaara on pienempi. CYMBALTAn ja selektiivisten reversiibelien MAO-estäjien samanaikaista käyttöä ei kuitenkaan suositella (ks. kohta 4.4). Serotoniinioireyhtymä: Selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (esim. paroksetiini, fluoksetiini) ja serotoninergisia lääkeaineita samanaikaisesti käyttäneillä potilailla on ilmoitettu harvoin serotoniinioireyhtymää. Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä CYMBALTAa samanaikaisesti serotoninergisten masennuslääkkeiden kuten SSRI-lääkkeiden, trisyklisten masennuslääkkeiden kuten klomipramiinin tai amitriptyliinin, mäkikuisman (Hypericum perforatum), venlafaksiinin tai triptaanien, tramadolin, petidiinin tai tryptofaanin kanssa. Duloksetiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin CYP1A2:n vaikutuksesta metaboloituvat lääkeaineet: Kliinisessä tutkimuksessa teofylliinin (CYP1A2:n substraatti) farmakokinetiikassa ei tapahtunut merkitseviä muutoksia samanaikaisen duloksetiinin käytön (60 mg kahdesti vuorokaudessa) yhteydessä. Tutkimus tehtiin miehillä, joten ei voida poissulkea mahdollisuutta, että naisilla alempi CYP1A2-toiminta ja duloksetiinin korkeammat plasmapitoisuudet, saattavat johtaa yhteisvaikutukseen CYP1A2:n substraatin kanssa. CYP2D6:n vaikutuksesta metaboloituvat lääkeaineet: Duloksetiinin (40 mg kahdesti vuorokaudessa) samanaikainen käyttö suurentaa tolterodiinin (2 mg kahdesti vuorokaudessa) vakaan tilan AUC-arvoa 71 % mutta ei vaikuta sen 5-hydroksyylimetaboliitin farmakokinetiikkaan, eikä duloksetiiniannoksen säätöä suositella. Varovaisuutta tulee noudattaa, jos CYMBALTAn kanssa annetaan samanaikaisesti pääasiassa CYP2D6:n vaikutuksesta metaboloituvia lääkkeitä, joiden terapeuttinen leveys on kapea. Ehkäisytabletit ja muut steroidit: In vitro -tutkimusten tulokset osoittavat, ettei duloksetiini indusoi CYP3A:n katalyyttistä vaikutusta. Erityisiä in vivo -yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Muiden lääkeaineiden vaikutukset duloksetiiniin Antasidit ja H2-salpaajat: 40 mg duloksetiinia oraalisesti samanaikaisesti alumiinia ja magnesiumia sisältävien antasidien tai famotidiinin kanssa ei vaikuttanut merkitsevästi duloksetiinin imeytymisnopeuteen eikä imeytymisen määrään. CYP1A2:n estäjät: CYP1A2 osallistuu duloksetiinin metaboliaan, joten voimakkaan CYP1A2:n estäjän samanaikainen käyttö todennäköisesti suurentaa duloksetiinipitoisuuksia. Fluvoksamiini (100 mg kerran vuorokaudessa), joka on voimakas CYP1A2:n estäjä, pienensi duloksetiinin näennäistä plasmapuhdistumaa noin 77 % ja nosti altistusta (AUC o-t ) 6-kertaiseksi. Siksi CYMBALTAa ei tule antaa samanaikaisesti voimakkaiden CYP1A2:n estäjien kuten fluvoksamiinin kanssa (ks. kohta 4.3). CYP1A2:n indusorit: Populaatiofarmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tupakoivilla henkilöillä plasman duloksetiinipitoisuudet ovat lähes 50 % pienemmät verrattuna tupakoimattomiin henkilöihin. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus 15
16 Duloksetiinin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tutkimustietoa. Eläinkokeissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta, kun duloksetiinin systeemisen altistuksen taso (AUC) oli alhaisempi kuin maksimaalinen kliininen altistus (ks. kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmiselle ei tiedetä. Kuten muidenkin serotoninergisten lääkeaineiden kohdalla, vastasyntyneellä voi esiintyä vieroitusoireita jos äiti on käyttänyt duloksetiinia raskauden loppuvaiheessa. CYMBALTAa ei tule käyttää raskauden aikana, ellei hoidon mahdollinen hyöty ole suurempi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuva vaara. Potilasta tulee neuvoa kertomaan lääkärille, jos hän tulee raskaaksi tai suunnittelee raskautta hoidon aikana. Imettäminen Duloksetiini ja/tai sen metaboliitit erittyvät maitoon imettävillä rotilla. (ks. kohta 5.3). Rotilla tehdyissä peri-ja postnataalitutkimuksissa poikasilla havaittiin epäsuotuisia vaikutuksia käyttäytymiseen. Duloksetiinin ja/tai sen metaboliittien erittymistä äidinmaitoon ihmisellä ei ole tutkittu. CYMBALTAn käyttöä imetyksen aikana ei suositella. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kontrolloiduissa tutkimuksissa duloksetiinin ei ole osoitettu heikentävän psykomotorista suorituskykyä, kognitiivisia toimintoja tai muistia, mutta sen käyttöön voi liittyä sedaatiota. Potilaita tulee kehottaa varovaisuuteen ja tarkkailemaan kykyään ajaa autoa ja käyttää vaarallisia koneita. 4.8 Haittavaikutukset Seuraavat haittavaikutustaulukot (taulukot 1 ja 2) perustuvat haittavaikutusilmoituksiin ja laboratoriotutkimuksiin plasebokontrolloiduissa kliinisissä masennustutkimuksissa, joihin osallistui 1139 duloksetiinia saanutta potilasta ja 777 plaseboa saanutta potilasta. Näissä taulukoissa ilmoitettujen haittavaikutusten esiintymisfrekvenssi oli 2 %, ja niitä ilmoitettiin merkitsevästi useammin duloksetiinia kuin plaseboa saaneilla potilailla tai kun haittatapahtumalla oli kliinistä merkitystä. Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia CYMBALTAa saaneilla potilailla olivat pahoinvointi, suun kuivuminen ja ummetus. Suurin osa yleisistä haittavaikutuksista oli kuitenkin lieviä tai kohtalaisia, ne ilmenivät yleensä hoidon alkuvaiheessa, ja useimmat vähenivät hoidon jatkuessa. Taulukko 1 Erittäin yleiset haittavaikutukset ( 10 %) Elinjärjestelmä Haittatapahtuma CYMBALTA N=1139 (%) Ruoansulatuskanavan häiriöt Pahoinvointi Suun kuivuminen Ummetus 19,9 14,6 11,4 Taulukko 2 Yleiset haittavaikutukset ( 1 %, < 10 %) Elinjärjestelmä Haittatapahtuma CYMBALTA N=1139 (%) Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Psyykkiset häiriöt Ruokahalun heikentyminen Laihtuminen Unettomuus Sukupuolisen halukkuuden heikkeneminen Orgasmivaikeudet 5,9 2,4 9,9 2,5 2,2 Plasebo N=777 (%) 6,9 6,3 4,0 Plasebo N=777 (%) 1,9 0,5 6,0 0,5 0,0 16
17 Hermoston häiriöt Silmäsairaudet Huimaus Uneliaisuus Vapina Näön hämärtyminen 8,9 7,1 2,7 4,8 2,7 0,8 3,6 1,3 Verisuonistohäiriöt Kuumat aallot 2,1 0,8 Ruoansulatuskanavan häiriöt Ripuli Oksentelu 7,7 4,6 5,5 2,6 Ihon ja ihonalaiskerrosten Lisääntynyt hikoilu 6,1 1,5 häiriöt Sukuelinten ja rintojen häiriöt 4,2 0,8 Yleisluontoiset ja annostuspaikan häiriöt Erektiohäiriöt* Siemensyöksyn viivästyminen* Ejakulaatiohäiriöt* 2,6 0,8 2,1 0,4 Väsymys 8,3 3,7 *Mukautettu sukupuolen mukaan Potilailla, jotka saivat mg vuorokaudessa, pelkästään naisilla tai miehillä esiintyvien sukupuoleen liittyvien haittavaikutusten frekvenssi oli 17,7 % duloksetiinia saaneilla miehillä (4,0 % plaseboa saaneilla miehillä) ja 2,9 % duloksetiinia saaneilla naisilla (0,4 % plaseboa saaneilla naisilla). CYMBALTA-hoidon lopettamiseen liittyviä oireita on raportoitu. Erityisesti hoidon äkillisen lopettamisen yhteydessä yleisinä oireina ilmeni huimausta, pahoinvointia, unettomuutta, päänsärkyä ja tuskaisuutta (ks. kohta 4.2 ja 4.4). Kliinisissä tutkimuksissa duloksetiinihoitoon liittyi numeerisesti merkitsevää mutta kliinisesti merkityksetöntä ALAT-arvon, ASAT-arvon ja kreatiinifosfokinaasin (CPK) nousua. Näiden entsyymiarvojen poikkeamia havaittiin satunnaisesti duloksetiinia saaneilla potilailla verrattuna plaseboa saaneisiin potilaisiin. Duloksetiinin tiedetään vaikuttavan virtsaputken resistenssiin. Plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa miehillä ilmoitettiin harvoin (< 1 %) virtsaamisen käynnistysvaikeuksia. Jos potilaalle kehittyy duloksetiinihoidon aikana virtsaamisen käynnistysvaikeuksia, on huomioitava niiden mahdollinen liittyminen lääkehoitoon. EKG otettiin 8 viikkoa kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa 1139:ltä duloksetiinihoitoa saaneelta potilaalta ja 777:ltä plaseboa saaneelta potilaalta. Duloksetiinihoitoa saaneiden potilaiden QTc-aika ei eronnut plaseboa saaneiden potilaiden QTc-ajasta. Itsemurha-ajatuksia ja itsetuhoista käytöstä on ilmoitettu duloksetiinihoidon aikana tai pian hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.4). 4.9 Yliannostus Duloksetiinin yliannostuksesta ihmisellä on vain vähän kliinistä kokemusta. Myyntiluvan myöntämistä edeltäneissä kliinisissä tutkimuksissa duloksetiinilla ei ilmoitettu yhtään kuolemaan johtanutta yliannostustapausta. Jopa 1400 mg:n akuutteja yliannostustapauksia, yksin tai yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, on ilmoitettu. Duloksetiinille ei tiedetä spesifistä antidoottia. Hengitystiet tulee varmistaa. Sydämen toiminnan ja muiden vitaalitoimintojen seurantaa sekä oireenmukaista elintoimintoja tukevaa hoitoa suositellaan. Mahahuuhtelusta voi olla hyötyä, jos se tehdään pian lääkkeen ottamisen jälkeen tai oireisille potilaille. 17
18 Lääkehiilen antamisesta voi olla hyötyä imeytymisen rajoittamisessa. Duloksetiinin jakautumistilavuus on suuri, eikä diureesista, hemoperfuusiosta tai verenvaihdosta todennäköisesti ole hyötyä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Masennuksen hoitoon tarkoitettu lääkeaine. ATC-koodi: Hakemus vireillä. Duloksetiini on sekä serotoniinin (5-HT) että noradrenaliinin (NA) takaisinoton estäjä. Se on myös heikko dopamiinin takaisinoton estäjä, jolla ei ole merkitsevää affiniteettia histaminergisiin, dopaminergisiin, kolinergisiin eikä adrenergisiin reseptoreihin. Eläimillä duloksetiini suurentaa annoksesta riippuvalla tavalla serotoniinin ja noradrenaliinin solunulkoisia pitoisuuksia eri aivoalueilla. CYMBALTAa tutkittiin kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 2951 potilasta (altistus 1,259 potilasvuotta), jotka täyttivät masennuksen DSM-IV-kriteerit. CYMBALTAn tehokkuus suositusannoksella 60 mg kerran vuorokaudessa osoitettiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloiduisa, kiinteää annosta käyttäen tehdyssä akuuttitutkimuksessa aikuisilla avohoitopotilailla, joilla oli masennustila. Kaiken kaikkiaan CYMBALTAn tehokkuus on osoitettu vuorokausiannoksilla mg neljässä kuudesta satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, plasebokontrolloidusta, kiinteää annosta käyttäen tehdystä akuuttitutkimuksesta aikuisilla avohoitopotilailla, joilla oli masennustila. CYMBALTA oli tilastollisesti plaseboa parempi 17-kohtaisen masennusasteikon Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) kokonaispisteissä (sekä masennuksen emotionaaliset että somaattiset oireet) tapahtuneen paranemisen perusteella. Myös vaste- ja remissioprosentit olivat CYMBALTAa saaneilla tilastollisesti merkitsevästi suuremmat kuin plaseboa saaneilla. Vain pienellä osalla kliinisiin avaintutkimuksiin osallistuneista potilaista oli vaikea masennus (lähtötaso HAM-D > 25). Relapsien ehkäisytutkimuksessa potilaat, joilla saavutettiin hoitovaste 12 viikon avoimella, akuutilla CYMBALTA-hoidolla annostasolla 60 mg kerran vuorokaudessa, satunnaistettiin saamaan joko CYMBALTAa 60 mg kerran vuorokaudessa tai plaseboa vielä 6 kuukauden ajan. CYMBALTA 60 mg kerran vuorokaudessa oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin plasebo (p=0,004) ensisijaisen päätetapahtuman (masennuksen relapsin ehkäisy) suhteen mitattuna relapsiin kuluneena aikana. Relapsiinsidenssi 6 kuukautta kestäneen kaksoissokkoutetun seurantajakson aikana oli 17 % duloksetiinin kohdalla ja 29 % plasebon kohdalla. 5.2 Farmakokinetiikka Duloksetiinilla on yksi enantiomeeri. Duloksetiini metaboloituu kokonaan hapettavien entsyymien vaikutuksesta (CYP1A2 ja polymorfinen CYP2D6) sekä myöhemmin konjugoitumalla. Duloksetiinin farmakokinetiikassa on suuria yksilöllisiä eroja (yleensä %), johtuen osaksi sukupuolesta, iästä, tupakoinnista ja CYP2D6-metaboloijaominaisuuksista. Duloksetiini imeytyy hyvin oraalisen annon jälkeen, ja C max saavutetaan 6 tunnissa annoksen ottamisesta. Suun kautta annetun duloksetiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on % (keskiarvo 50 %). Ruoan nauttiminen viivästyttää huippupitoisuuden saavuttamista 6 tunnista 10 tuntiin ja vähentää imeytymistä marginaalisesti (noin 11 %). Näillä muutoksilla ei ole kliinistä merkitystä. Duloksetiini sitoutuu noin 96 %:sti ihmisen plasmaproteiineihin. Duloksetiini sitoutuu sekä albumiiniin että happamaan alfa-1-glykoproteiiniin. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta ei vaikuta proteiiniin sitoutumiseen. Duloksetiini metaboloituu kokonaan, ja metaboliitit erittyvät pääasiassa virtsaan. Sekä sytokromi P450-2D6 että 1A2 katalysoivat kahden päämetaboliitin (4-hydroksiduloksetiinin glukuronidikonjugaatti ja 5-18
19 hydroksi-6-metoksiduloksetiinin sulfaattikonjugaatti) muodostumista. In vitro -tutkimusten perusteella duloksetiinin verenkierrossa olevia metaboliitteja pidetään farmakologisesti vaikuttamattomina. Duloksetiinin farmakokinetiikkaa ei ole erityisesti tutkittu potilailla, jotka ovat hitaita CYP2D6- metaboloijia. Rajalliset tiedot viittaavat siihen, että plasman duloksetiinipitoisuudet ovat suurempia näillä potilailla. Duloksetiinin eliminaation puoliintumisaika on vaihdellen 8 tunnista 17 tuntia (keskiarvo 12 tuntia). Laskimoon annetun duloksetiinin plasmapuhdistuma on l/h (keskiarvo 36 l/h). Oraalisen annon jälkeen duloksetiinin näennäinen plasmapuhdistuma on l/h (keskiarvo 101 l/h). Erityisryhmät: Sukupuoli: Miesten ja naisten välillä on havaittu farmakokineettisiä eroja (näennäinen plasmapuhdistuma on naisilla noin 50 % pienempi). Puhdistuma-asteen päällekkäisyyksien perusteella naisilla ei tarvitse käyttää pienempää annosta sukupuolesta johtuvien farmakokineettisten erojen takia. Ikä: Nuorten ja iäkkäiden ( 65 vuotta) naisten välillä on havaittu farmakokineettisiä eroja (iäkkäillä AUC-arvo on noin 25 % suurempi ja puoliintumisaika noin 25 % pidempi), mutta nämä erot eivät ole niin suuria, että annosta tulisi niiden perusteella muuttaa. Yleisesti suositellaan noudattamaan varovaisuutta iäkkäitä henkilöitä hoidettaessa (ks. kohta 4.2 ja 4.4). Munuaisten vajaatoiminta: Potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (End Stage Renal Disease, ESRD) ja jotka saivat dialyysihoitoa, duloksetiinin C max ja AUC-arvot olivat kaksinkertaiset terveisiin tutkimushenkilöihin verrattuna. Tiedot duloksetiinin farmakokinetiikasta ovat vähäisiä potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminta: Kohtalaisen vaikea maksasairaus (Child Pugh luokka B) vaikutti duloksetiinin farmakokinetiikkaan. Terveisiin tutkimushenkilöihin verrattuna potilailla, joilla oli kohtalaisen vaikea maksasairaus, duloksetiinin näennäinen plasmapuhdistuma oli 79 % pienempi, näennäinen terminaalinen puoliintumisaika 2,3 kertaa pidempi ja AUC-arvo 3,7 kertaa suurempi. Duloksetiinin ja sen metaboliittien farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Duloksetiini ei ollut tavanomaisissa kokeissa genotoksinen, eikä se ollut karsinogeeninen rotilla. Karsinogeenisyystutkimuksissa havaittiin rotalla monitumaisia soluja maksassa ilman muita histopatologisia muutoksia. Taustalla olevaa mekanismia ja kliinistä merkitystä ei tiedetä. Naarasrotilla, jotka saivat duloksetiinia 2 vuoden ajan, havaittiin hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien esiintyvyyden lisääntyneen niillä, joilla annos oli suuri (144 mg/kg/vrk). Näiden oletettiin kuitenkin johtuneen maksan mikrosomaalisten entsyymien induktiosta. Ei tiedetä, onko näillä hiiriä koskevilla tutkimustuloksilla merkitystä ihmisen kannalta. Naarasrotilla, jotka saivat duloksetiinia ennen ja jälkeen parittelun sekä varhaistiineyden aikana, havaittiin emolla ruuankulutuksen ja painon vähentyneen, estrussyklin häiriintyneen, elävänä syntyneiden poikasten lukumäärän ja eloonjäämisen vähentyneen ja kasvun heikentyneen, kun systeemisen altistustason arvioitiin olevan enintään maksimaalinen kliininen altistus (AUC). Kaniinilla tehdyssä sikiötoksisuustutkimuksessa havaittiin korkeampi esiintyvyys sydämeen ja verisuoniin sekä luustoon liittyvissä epämuodostumissa, kun systeemisen altistuksen taso oli alle maksimaalisen kliinisen altistuksen (AUC). Epämuodostumia ei havaittu toisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin duloksetiinin eri suolaa isompana annoksena. Pre- ja postnataalitoksisuustutkimuksessa rotalla duloksetiini aiheutti haitallisia vaikutuksia käyttäytymiseen poikasilla, systeemisen altistustasojen ollessa alle suurimman kliinisen altistuksen (AUC). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 19
20 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö: Hypromelloosi Hydroksipropyylimetyyliselluloosa-asetaattisukkinaatti Sakkaroosi Sokerirakeet Talkki Titaanidioksidi (E171) Trietyylisitraatti Kapselin kuori: 60 mg: gelatiini, natriumlauryylisulfaatti, titaanidioksidi (E 171), indigokarmiini (E 132), keltainen rautaoksidi (E 172), valkoinen elintarvikkeissa käytetty painoväri Valkoinen elintarvikkeissa käytetty painoväri sisältää: titaanidioksidi (E 171), propyleeniglykoli, shellakka, povidoni. Kapselin kuori, yläosan väri: 60 mg: läpinäkymätön sininen Kapselin kuori, runko-osan väri: 60 mg: läpinäkymätön vihreä 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alkuperäispakkauksessa. Säilytä alle 30 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Läpipainoliuskat polyvinyylikloridia(pvc), polyeteeniä (PE) ja polyklooritrifluorieteeniä (PCTFE), suljettu alumiinifoliopäällyksellä. CYMBALTA 60 mg on saatavana 28, 84 ja 98 kapselin pakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisiä ohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Alankomaat. 20
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI YENTREVE 40 mg enterokapseli, kova. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT YENTREVEn vaikuttava aine on duloksetiini. Yksi kapseli sisältää duloksetiinihydrokloridia