Source: https://rxed.eu/fr/a/Adcetris/2/
Timestamp: 2018-06-17 22:09:38+00:00
Document Index: 304378435

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Adcetris (brentuximab vedotin) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XC12 – RXed.eu | FR
Adcetris (brentuximab vedotin) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XC12
ADCETRIS 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Chaque flacon contient 50 mg de brentuximab vedotin.
Après reconstitution (voir rubrique 6.6), chaque ml contient 5 mg de brentuximab vedotin.
ADCETRIS est un médicament à base d’anticorps conjugué composé d’un anticorps monoclonal anti- CD30 (immunoglobuline G1 [IgG1] chimérique recombinante produite par la technique de l’ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois) lié de façon covalente à la monométhylauristatine E (MMAE), agent antimicrotubules.
Chaque flacon contient environ 13,2 mg de sodium.
Poudre ou agglomérat, blanc à blanc cassé.
ADCETRIS est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif récidivant ou réfractaire chez l’adulte:
1.après greffe autologue de cellules souches (ASCT) ou
2.après au moins deux traitements antérieurs quand l’ASCT ou une polychimiothérapie n’est pas une option de traitement.
ADCETRIS est indiqué dans le traitement du LH CD30 positif chez les patients adultes ayant un risque accru de récidive ou de progression après une ASCT (voir rubrique 5.1).
ADCETRIS est indiqué dans le traitement du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) récidivant ou réfractaire chez l’adulte.
Le brentuximab vedotin doit être administré uniquement sous le contrôle d’un médecin ayant l’expérience des chimiothérapies anticancéreuses.
La dose recommandée est de 1,8 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.
La dose initiale recommandée lors de la reprise du traitement, chez les patients atteints de LH ou LAGCs récidivant ou réfractaire précédemment répondeurs à un traitement par ADCETRIS est de 1,8 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Dans certains cas, le traitement peut être initié à la dernière dose tolérée (voir rubrique 5.1).
La dose initiale recommandée chez les patients insuffisants rénaux sévères est de 1,2 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés vis-à-vis de l’apparition d’effets indésirables (voir rubrique 5.2).
La dose initiale recommandée chez les patients insuffisants hépatiques est de 1,2 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients insuffisants hépatiques doivent être étroitement surveillés vis-à-vis de l’apparition d’effets indésirables (voir rubrique 5.2).
Si le poids du patient est supérieur à 100 kg, utiliser 100 kg pour le calcul de la dose (voir rubrique 6.6).
Une numération formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusion du traitement (voir rubrique 4.4).
Les patients doivent être surveillés pendant et après la perfusion (voir rubrique 4.4).
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable (voir rubrique 4.4).
Les patients atteints de LH ou LAGCs récidivant ou réfractaire qui obtiennent au moins une stabilisation de la maladie doivent recevoir un minimum de 8 cycles et un maximum de 16 cycles (soit approximativement 1 an) (voir rubrique 5.1).
Pour les patients atteints d’un LH ayant un risque accru de récidive ou de progression après une ASCT, le traitement par ADCETRIS doit être instauré après rétablissement de l’ASCT sur la base d’une évaluation clinique. Ces patients doivent recevoir un maximum de 16 cycles (voir rubrique 5.1).
Si une neutropénie se développe au cours du traitement, reporter le traitement. Les adaptations posologiques recommandées sont indiquées dans le Tableau 1 ci-dessous (voir également rubrique 4.4).
Tableau 1 : Adaptations posologiques recommandées en cas de neutropénie
(signes et symptômes [description abrégée des CTCAEa])
Grade 1 (<LIN-1 500/mm3
Poursuivre le traitement à la
<LIN- 1,5 x 109/l) ou
Grade 2 (<1 500-1 000/mm3
Grade 3 (<1 000-500/mm3
<1,0-0,5 x 109/l) ou
jusqu'à ce que la toxicité
Grade 4 (<500/mm3
soit de Grade ≤ 2 ou
revenue à la situation
initiale, puis reprendre le
traitement à la même
posologie b. Envisager un
support par facteur de
croissance (G-CSF ou GM-
CSF) lors des cycles
ultérieurs pour les patients
qui développent une
neutropénie de Grade 3 ou
a.Grades basés sur les critères communs de terminologie du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) v3.0 ; voir neutrophiles/granulocytes ; LIN = limite inférieure de la normale.
b.Les patients qui développent une lymphopénie de Grade 3 ou 4 peuvent poursuivre le traitement sans interruption.
Les adaptations posologiques recommandées en cas d’apparition sous traitement ou d’aggravation d’une neuropathie périphérique sensitive ou motrice sont indiquées dans le Tableau 2 ci-dessous (voir rubrique 4.4).
Tableau 2 : Adaptations posologiques recommandées en cas
d’apparition sous traitement ou
d’aggravation d’une neuropathie périphérique sensitive ou motrice
Grade de sévérité de la neuropathie périphérique sensitive ou
Grade 1 (paresthésie et/ou perte des réflexes, sans perte de la
Grade 2 (interférant avec la fonction mais pas sur les activités de la vie
quotidienne) ou
jusqu’à ce que la toxicité
retourne au Grade ≤1 ou
initiale puis reprendre le
traitement à la posologie
réduite de 1,2 mg/kg toutes
Grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice
menaçant le pronostic vital ou entraînant une paralysie)
a.Grades basés sur les critères communs de terminologie du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) v3.0 ; voir neuropathie : motrice ; neuropathie : sensitive ; et douleur neuropathique.
La tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Aucune donnée n’est disponible chez ces patients.
La sécurité et l’efficacité chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Dans les études pré-cliniques conduites chez l’animal, une déplétion du thymus a été observée (voir rubrique 5.3).
La dose recommandée d’ADCETRIS doit être perfusée en 30 minutes.
Le brentuximab vedotin ne doit pas être administré sous forme d’injection intraveineuse directe ou de bolus intraveineux. Le brentuximab vedotin doit être administré par une tubulure intraveineuse séparée et ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments (voir rubrique 6.2).
Utilisation concomitante de Bléomycine et de brentuximab vedotin en raison du risque de toxicité pulmonaire.
Une réactivation du virus JC (virus John Cunningham) provoquant une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et le décès peut se produire chez les patients traités par le brentuximab-vedotin. Une LEMP a été rapportée chez des patients traités par brentuximab vedotin après avoir été exposés à de multiples polychimiothérapies. La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central, souvent fatale, qui résulte de la réactivation du virus JC (JCV) latent.
Une surveillance étroite des patients s’impose afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de tout signe ou symptôme neurologique, cognitif ou comportemental pouvant évoquer une LEMP. Le traitement devra être suspendu en cas de suspicion de LEMP. Le diagnostic d’une LEMP repose sur un examen par un neurologue, une imagerie par résonance magnétique du cerveau avec utilisation de gadolinium et un dosage de l’ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaine par polymérisation ou une biopsie cérébrale si une atteinte par le JCV a été confirmée. Une analyse négative par PCR ne permet pas d’écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi.
Un arrêt définitif du traitement par brentuximab vedotin s’impose si le diagnostic de LEMP est confirmé.
Le médecin devra être particulièrement attentif à l’apparition de symptômes évocateurs d’une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).
Des cas de pancréatites aiguës ont été observés chez des patients traités par brentuximab vedotin, dont certains d’évolution fatale.
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter l’apparition ou l’accentuation de toute douleur abdominale pouvant évoquer une pancréatite aiguë. Le diagnostic repose sur un examen clinique du patient, un dosage de l’amylase et de la lipase sériques et une imagerie abdominale telle que l’échographie et autres techniques diagnostiques appropriées. Le traitement par brentuximab vedotin doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite aiguë. Le traitement par brentuximab vedotin doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé.
Des cas de toxicité pulmonaire, notamment de pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par brentuximab vedotin. Bien qu’une relation de causalité avec le brentuximab vedotin n’ait pas été établie, le risque de toxicité pulmonaire ne peut être écarté. En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires (tels qu’une toux, une dyspnée), un diagnostic précoce doit être établi et les patients traités en conséquence. La suspension du traitement par brentuximab vedotin doit être envisagée pendant les investigations et jusqu’à l’amélioration des symptômes.
Des infections graves à type de pneumonie, bactériémie à Staphylococcus, sepsis/choc septique (parfois d’évolution fatale) et zona, cytomégalovirus (CMV) (réactivation) et des infections opportunistes à type de pneumonie à Pneumocystis jiroveci et candidose buccale ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab vedotin. Les patients traités par brentuximab vedotin doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute infection grave et opportuniste.
Des réactions immédiates et retardées liées à la perfusion (RLP) à type de réactions anaphylactiques ont été rapportées.
Une surveillance étroite des patients s’impose pendant et après la perfusion. La survenue d’une réaction anaphylactique doit motiver un arrêt immédiat et définitif du traitement par brentuximab vedotin et l’administration d’un traitement médical approprié.
La survenue d’une RLP doit motiver une interruption de la perfusion et la mise en place d’un traitement médical approprié. Une reprise de la perfusion à un débit plus faible est possible après résolution des symptômes. Les patients qui ont présenté une RLP lors d’une perfusion antérieure doivent recevoir une prémédication appropriée lors des perfusions suivantes. La prémédication pourra inclure du paracétamol, un antihistaminique et un corticoïde.
Les RLP sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients présentant des anticorps dirigés contre le brentuximab vedotin (voir rubrique 4.8).
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté avec le brentuximab vedotin. Les patients présentant une tumeur en prolifération rapide et une masse tumorale élevée présentent un risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent être étroitement surveillés et pris en charge conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales. La prise en charge du SLT peut inclure une réhydratation intensive, une surveillance de la fonction rénale, une correction des déséquilibres électrolytiques, un traitement anti-hyperuricémique et un traitement symptomatique.
Le traitement par brentuximab vedotin peut provoquer une neuropathie périphérique à la fois sensitive et motrice. La neuropathie périphérique induite par brentuximab vedotin est un effet de l’exposition cumulée à ce médicament et elle est dans la plupart des cas réversible.
Dans les études cliniques pivots de phase 2 (SG035-0003 et SG035-0004), l’incidence d’une neuropathie périphérique préexistante était de 24 %. Une neuropathie est apparue au cours du traitement chez 56 % des patients. Au moment de la dernière évaluation, la majorité des patients
(83 %) ont présenté une amélioration ou une résolution des symptômes de la neuropathie périphérique. Pour les patients ayant rapporté des cas de neuropathies périphériques, le traitement par brentuximab vedotin a été arrêté dans 17 % des cas, la posologie a été réduite dans 13 % des cas, et un report des doses a été réalisé dans 21 % des cas.
L’incidence d’une neuropathie périphérique préexistante chez les patients atteints de LH ou LAGCs récidivant ou réfractaire ayant repris le traitement par brentuximab vedotin était de 48 %. Une neuropathie est apparue au cours du traitement chez 69 % des patients. Lors de la dernière évaluation, la majorité des patients ayant repris le traitement par brentuximab vedotin et rapporté une neuropathie périphérique apparue au cours du traitement (80 %), ont présenté une amélioration ou une résolution des symptômes. Chez ces patients, la neuropathie périphérique a conduit à l’arrêt du traitement dans 21 % des cas et à une modification de la posologie dans 34 % des cas.
Dans la population de l’étude de phase 3, au moment de la dernière évaluation, la majorité des patients inclus dans le bras brentuximab vedotin (85 %) ont présenté une amélioration ou une résolution des symptômes de la neuropathie périphérique. Pour les patients ayant rapporté des cas de neuropathies périphériques, le traitement par brentuximab vedotin a été arrêté dans 23 % des cas, la posologie a été réduite dans 29 % des cas, et un report des doses a été réalisé dans 22% des cas.
Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme de neuropathie à type d’hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, gêne, sensation de brûlure, douleur neuropathique ou faiblesse. L’apparition ou l’aggravation d’une neuropathie périphérique peut justifier un report et une réduction de la dose de brentuximab vedotin ou un arrêt du traitement (voir rubrique 4.2).
Le brentuximab vedotin peut être associé à une anémie de Grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (≥1 semaine) de Grade 3 ou Grade 4. Une numération de formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusion. En cas de neutropénie de Grade 3 ou de Grade 4, se reporter à la rubrique 4.2.
Une neutropénie fébrile (fièvre d’origine indéterminée sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre absolu des polynucléaires neutrophiles <1,0 x 109/l et une fièvre ≥38,5°C ; réf. : CTCAE v3) a été signalée chez des patients traités par le brentuximab vedotin. Une numération de formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusion du traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre et doivent être pris en charge conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales en cas de neutropénie fébrile.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell, parfois d’évolution fatale, ont été rapportés avec le brentuximab vedotin. Si un SSJ ou un syndrome de Lyell se développent, arrêtez le traitement par brentuximab vedotin et instaurez un traitement médical approprié.
Des complications gastro-intestinales (GI), notamment occlusion intestinale, iléus, entérocolite, colite neutropénique, érosion, ulcère, perforation et hémorragie, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab vedotin. En cas d’aggravation ou de nouveaux symptômes GI, un diagnostic précoce doit être réalisé et un traitement approprié doit être mis en place.
Une hépatotoxicité se traduisant par une élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) a été rapportée avec le brentuximab vedotin. Des cas graves d’hépatotoxicité, dont certains d’évolution fatale, ont également été rapportés. Une affection hépatique pré-existante, des comorbidités et des traitements concomitants peuvent également majorer le risque. La fonction hépatique doit être évaluée avant l’instauration du traitement et surveillée régulièrement chez les patients recevant du brentuximab vedotin. Chez les patients développant une hépatotoxicité, une modification de la posologie, un report ou une interruption du traitement par brentuximab vedotin peuvent s’avérer nécessaires.
Une hyperglycémie a été rapportée au cours des essais cliniques chez des patients avec un indice de masse corporelle (IMC) élevé, avec ou sans antécédent de diabète sucré. Chez ces patients, il convient de contrôler la glycémie et, le cas échéant, d’administrer un traitement antidiabétique approprié.
Peu de données sont disponibles chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques. Les données disponibles indiquent que la clairance de la MMAE pourrait être affectée en cas d’insuffisance rénale sévère, d’insuffisance hépatique, et en cas de concentrations sériques en albumine faibles (voir rubrique 5.2).
L’administration concomitante de brentuximab vedotin et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine, a augmenté d’environ 73 % les taux circulants de la MMAE, l’agent antimicrotubules lié au brentuximab vedotin, sans modifier les taux circulants de brentuximab vedotin.
Toutefois, l’administration concomitante de brentuximab vedotin avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine peut augmenter l’incidence de neutropénie. En cas de neutropénie, se reporter au Tableau 1 : Adaptations posologiques recommandées en cas de neutropénie (voir rubrique 4.2).
L'administration concomitante de brentuximab vedotin et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, n’a pas modifié les taux circulants de brentuximab vedotin. Bien que les données PK soient limitées, l’administration concomitante de rifampicine a montré une diminution des concentrations plasmatiques des métabolites de la MMAE pouvant être dosés.
L'administration concomitante de midazolam, un substrat du CYP3A4, et de brentuximab vedotin n’a pas modifié le métabolisme du midazolam ; le brentuximab vedotin ne devrait donc pas affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont métabolisés par les enzymes du CYP3A4.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par le brentuximab vedotin et pendant 6 mois après l’arrêt du traitement.
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du brentuximab vedotin chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le brentuximab vedotin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que les bénéfices pour la mère ne l’emportent nettement sur les risques potentiels pour le fœtus. Si une femme enceinte doit être traitée, elle devra être clairement informée du risque potentiel pour le fœtus.
Voir la rubrique sur la fertilité ci-dessous concernant les recommandations aux femmes dont les partenaires de sexe masculin sont traités par le brentuximab vedotin.
Il n’existe pas de données disponibles sur le passage du brentuximab vedotin ou ses métabolites dans le lait maternel.
Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre / de s’abstenir de donner le traitement, en prenant en compte le risque potentiel de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Dans les études pré-cliniques, brentuximab vedotin a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait altérer la fertilité masculine. Il est établi que la MMAE a des propriétés aneugènes (voir rubrique 5.3). Il doit donc être conseillé aux hommes qui doivent être traités de demander la congélation et la conservation d'échantillons de sperme avant que le traitement ne soit instauré. Il leur est également recommandé de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l'administration de la dernière dose.
Le brentuximab vedotin peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Le profil de sécurité d’ADCETRIS est basé sur les données des essais cliniques disponibles, le programme compassionnel (ATU), et l'expérience après commercialisation acquise jusqu’à ce jour. Les fréquences des effets indésirables décrits ci-dessous et dans le tableau 3 ont été déterminées sur la base des données obtenues à partir d’études cliniques.
ADCETRIS a été administré en monothérapie à 160 patients dans deux études de phase 2 réalisées chez des patients atteints de LH ou de LAGCs récidivant ou réfractaire. Le nombre médian de cycles était de 9 chez les patients atteints d’un LH récidivant ou réfractaire et de 7 chez les patients atteints d’un LAGCs récidivant ou réfractaire. ADCETRIS a également été administré en monothérapie à
167 patients sur 329 dans le cadre d’une étude de phase 3 randomisée, contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints d’un LH et présentant un risque accru de récidive ou de progression après une ASCT. Le nombre médian de cycles reçus dans les 2 bras était de 15.
Les infections graves et les infections opportunistes ont été très fréquentes chez les patients traités par ce médicament (voir rubrique 4.4). Dans la population des études de phase 2 et de phase 3, les infections opportunistes les plus fréquentes étaient le zona et l’herpès simplex.
Les effets indésirables graves dans la population des études pivots de phase 2 et de l’étude de phase 3 ont été les suivants : pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, céphalée, neutropénie, thrombopénie, constipation, diarrhée, vomissements, nausées, fièvre, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitive, hyperglycémie, polyneuropathie démyélinisante, syndrome de lyse tumorale et syndrome de Stevens-Johnson.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 20 %) dans la population des études pivots de phase 2 et l’étude de phase 3 ont été les suivants : neuropathie périphérique sensitive, fatigue, nausées, diarrhée, infection des voies respiratoires supérieures, neutropénie et toux. Par ailleurs, les effets indésirables également observés à une fréquence ≥20 % ont été les vomissements et la fièvre dans les études de phase 2, et également la neuropathie périphérique motrice dans la population de l’étude de phase 3.
Les effets indésirables ont motivé un arrêt du traitement par le brentuximab vedotin chez respectivement 23 % et 32 % des patients dans les études de phase 2 et 3. Les effets indésirables graves ayant conduit à un arrêt du traitement chez au moins deux patients de la population des études de phase 2 ou de phase 3 ont été la neuropathie périphérique sensitive, la neuropathie périphérique motrice, la polyneuropathie démyélinisante, le lymphome hodgkinien récurrent, les vomissements et le syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les paresthésies ont également conduit à un arrêt du traitement chez au moins deux patients de la population des études de phase 2 ou de phase 3.
Les données de tolérance chez des patients avec un LH récidivant ou réfractaire qui n'avaient pas reçu de greffe autologue de cellules souches et qui étaient traités avec la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les trois semaines dans une étude de phase 4 simple bras (n = 60) , les études de phase 1 avec escalade de dose et des études de pharmacologie clinique (n=15 patients) et dans les ATU (n =
26 patients), (voir rubrique 5.1) étaient similaires au profil de tolérance des études cliniques pivots.
Les effets indésirables rapportés avec ADCETRIS sont répertoriés selon la classification MedDRA par classe d’organe et de fréquence absolue (voir Tableau 3). Dans chaque classe d’organes, les effets indésirables sont regroupés selon les fréquences définies comme suit : très fréquent (>1/10) ; fréquent (>1/100, <1/10) ; peu fréquent (>1/1 000, <1/100) ; rare (>1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3 : Effets indésirables rapportés avec ADCETRIS
Infectiona, infection des voies respiratoires supérieures
Sepsis, choc septique, zona, pneumonie, herpès simplex
Candidose buccale, pneumonie à Pneumocystis jiroveci,
bactériémie à Staphylococcus, infection à
cytomégalovirus ou réactivation d'une infection à
Neuropathie périphérique sensitive, neuropathie
périphérique motrice
Étourdissements, polyneuropathie démyélinisante
Diarrhée, nausées, vomissements, constipation, douleurs
Elévation des alanine aminotransférase/aspartate
aminotransférase (ALAT/ASAT)
Syndrome de Stevens-Johnson/ Syndrome de Lyell
(nécrolyse épidermique toxique)
Fatigue, frissons, fièvre, réactions liées à la perfusionb
a.Les termes préférés qui ont été rapportés dans la classe de système d'organes Infections et Infestations sont les suivants : sepsis, choc septique, infection des voies respiratoires supérieures, zona, pneumonie.
b.Les termes préférés associés aux RLP ont été les suivants : céphalée, rash, dorsalgie, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit et toux.
La neutropénie a motivé un report de traitement chez respectivement 14 % et 22 % des patients de la population des études de phase 2 et de phase 3.
Une neutropénie sévère et prolongée (≥1 semaine) pouvant survenir avec ce traitement est susceptible d’augmenter le risque de voir les patients développer des infections graves. Dans la population des études de phase 2, la durée médiane des neutropénies de Grade 3 ou de Grade 4 était limitée
(1 semaine) ; 2 % des patients ont présenté une neutropénie de Grade 4 qui a duré 7 jours ou plus. Moins de la moitié des patients admis dans les études pivots de phase 2 ayant une neutropénie de Grade 3 ou de Grade 4 ont présenté également des infections concomitantes, et la majorité des infections de ce type étaient de Grade 1 ou de Grade 2.
Dans la population de l’étude de phase 3, une neutropénie de Grade 3 a été rapportée chez 22 % des patients du bras brentuximab vedotin et une neutropénie de Grade 4 chez 7 % des patients du bras brentuximab vedotin. Aucun patient n’a nécessité de réduction de dose ou d’arrêt du traitement du fait d’une neutropénie.
Dans la population de l’étude de phase 3, des infections graves ont été rapportées chez 9 % des patients du bras brentuximab vedotin. Aucun cas de bactériémie, de septicémie ou de choc septique n’a été rapporté dans le bras brentuximab vedotin.
La neuropathie périphérique sensorielle a motivé un report de la dose chez respectivement 13 % et 16 % des patients de la population des études de phase 2 et de phase 3. En outre, la neuropathie périphérique motrice et l’infection des voies respiratoires supérieures ont toutes deux conduit à un report de la dose chez 6 % des patients de la population de phase 3.
La neuropathie périphérique sensorielle a motivé une réduction de la dose chez respectivement 9 % et 22 % des patients de la population des études de phase 2 et de phase 3. En outre, la neuropathie périphérique motrice a également conduit à des réductions de la dose chez 6 % des patients de la population de phase 3. Respectivement quatre-vingt-dix pour cent (90 %) et soixante-huit pour cent (68 %) des patients de la population des études de phase 2 et de phase 3 sont restés à la dose recommandée de 1,8 mg/kg pendant le traitement.
Chez les patients de la population des études de phase 2 ayant présenté une neuropathie périphérique, la durée médiane du suivi de la fin du traitement à la dernière évaluation a été d’environ
48,9 semaines. Au moment de la dernière évaluation, une résolution ou une amélioration des symptômes de leur neuropathie périphérique a été mise en évidence chez 83 % des 89 patients affectés. La durée médiane entre l’apparition et la résolution ou l’amélioration pour toute manifestation a été de 16 semaines (Intervalle de 0,3 semaine à 106,6 semaines).
Chez les patients de la population de l’étude de phase 3 ayant présenté une neuropathie périphérique, la durée médiane du suivi de la fin du traitement à la dernière évaluation a été d’environ 98 semaines. Au moment de la dernière évaluation, une résolution ou une amélioration des symptômes de leur neuropathie périphérique a été mise en évidence chez 85 % des patients atteints. Globalement, la durée médiane entre l’apparition et la résolution ou l’amélioration des manifestations de neuropathie périphérique dans le bras brentuximab vedotin a été de 23,4 semaines (intervalle de 0,1 semaine à 138,3 semaines).
Des cas de RLP ont été signalés chez respectivement 11 % et 15 % des patients de la population des études de phase 2 et de phase 3. Dans les deux populations, les événements indésirables les plus fréquemment associés aux RLP étaient d’intensité légère à modérée (Grade 1 ou Grade 2) et incluaient : céphalées, rash, dorsalgie, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit et toux.
Des cas de réactions anaphylactiques ont été signalés (voir rubrique 4.4). Les symptômes d’une réaction anaphylactique peuvent comprendre, entre autres, une urticaire, un œdème de Quincke, une hypotension et un bronchospasme.
Des cas de neutropénie fébrile ont été signalés (voir rubrique 4.2). Un patient recruté dans un essai de phase 1 avec escalade de dose a présenté une neutropénie fébrile de Grade 5 après avoir reçu une dose unique de 3,6 mg/kg de brentuximab vedotin.
Les anticorps dirigés contre le brentuximab vedotin ont été recherchés par immunodosage électrochimiluminescent sensible toutes les 3 semaines chez des patients présentant un LH ou un LAGCs récidivant ou réfractaire admis aux études pivots de phase 2. Les patients atteints d’un LH ayant un risque accru de récidive ou de progression après une ASCT inclus dans l’étude de phase 3 ont également été évalués. Environ 7 % des participants aux études de phase 2 et 6 % des patients du bras brentuximab vedotin dans l’étude de phase 3 ont développé une positivité persistante pour les anticorps antimédicament (ADA). Deux patients des études de phase 2 et deux patients de l’étude de phase 3 ont développé des effets indésirables à type de RLP et motivant un arrêt du traitement.
La présence d’anticorps dirigés contre brentuximab vedotin n’est pas corrélée à une réduction cliniquement significative des taux sériques de brentuximab vedotin et ne se traduit pas par une diminution de l’efficacité du traitement. La détection d’anticorps dirigés contre le brentuximab vedotin n’est pas nécessairement prédictive du développement d'une réaction liée à la perfusion (RLP). Toutefois, l’incidence de RLP a été plus élevée chez les patients chez qui une positivité persistante pour les ADA a été signalée que chez ceux chez qui des ADA ont été mis en évidence de façon temporaire ou n'ont jamais été détectés.
Reprise du traitement par brentuximab vedotin
ADCETRIS a été ré-administré chez 21 patients atteints de LH récidivant ou réfractaire, et chez
8 patients atteints de LAGCs récidivant. Le nombre médian de cycles reçus était de 7 (de 2-37) (voir rubrique 5.1). La nature et les taux des effets indésirables rapportés chez les patients ayant repris le traitement par ADCETRIS étaient comparables à ceux observés dans les études pivots combinées de phase 2, à l’exception des neuropathies périphériques motrices, essentiellement de Grade 1 ou 2, et pour lesquelles une incidence plus élevée a été observée (28 % versus 9 % dans les études pivots de phase 2). L’incidence des arthralgies, de l’anémie de Grade 3, et des douleurs du dos était plus élevée comparativement aux patients inclus dans les études pivots de phase 2.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillancecontinue du rapport bénéfice/risque du médicamentLes. professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
Il n’existe pas d’antidote connu à un surdosage par le brentuximab vedotin. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite des effets indésirables, notamment la neutropénie, et un traitement symptomatique doit être administré (voir rubrique 4.4).
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques ; autres agents antinéoplasiques ; anticorps monoclonaux, Code ATC : L01XC12
Le brentuximab vedotin est un conjugué anticorps-médicament (ADC, pour antibody drug conjugate) qui libère un agent antinéoplasique ce qui se traduit par une mort apoptotique sélective des cellules tumorales exprimant l’antigène CD30. Les données précliniques suggèrent que l’activité biologique du brentuximab vedotin résulte d’un processus en plusieurs étapes. La liaison de l’ADC à l’antigène
CD30 à la surface de la cellule déclenche l’internalisation du complexe ADC-CD30 qui est ensuite transféré au compartiment lysosomial. Au sein de la cellule, le principe actif la MMAE, est libérée de l’anticorps par clivage protéolytique. La liaison de la MMAE à la tubuline perturbe le réseau de microtubules dans la cellule, induit l’arrêt du cycle cellulaire et se traduit par la mort apoptotique des cellules tumorales exprimant l’antigène CD30.
Le LH classique et le LAGCs exprime le CD30 en tant qu’antigène sur la surface des cellules tumorales. Cette expression est indépendante du stade de la maladie, des traitements utilisés ou de la réalisation antérieure ou non d’une greffe de cellules souches. Ces observations font du CD30 une cible pour le traitement thérapeutique. En raison de son mécanisme d’action ciblant le CD30, brentuximab vedotin peut surmonter la chimio-résistance puisque le CD30 est uniformément exprimé chez les patients réfractaires à la polychimiothérapie, quelque soit le statut antérieur de greffe. Le mécanisme d’action du brentuximab vedotin ciblant l’antigène CD30, l’expression uniforme du CD30 tout au long des stades des pathologies LH et LAGCs, le spectre d’activité et les preuves cliniques dans ces deux pathologies après de multiples lignes de traitement, fournissent une justification biologique pour son utilisation chez les patients ayant un LH ou un LAGCs réfractaire ou récidivant avec ou sans ASCT antérieure.
Les contributions au mécanisme d’action d’autres fonctions associées de l’anticorps n’ont pas été exclues.
Quarante-six (46) patients atteints d’affections hématologiques exprimant l’antigène CD30 ont été évaluables sur les 52 patients traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines dans le cadre d’une étude multicentrique de phase 1 à bras unique, ouverte, pour examiner l’innocuité cardiaque. Le principal objectif était d’évaluer l’effet du brentuximab vedotin sur la repolarisation ventriculaire cardiaque et l'analyse principale prédéfinie portait sur les changements de l’espace QTc par rapport à la valeur initiale en de multiples points du Cycle 1.
La borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 90 % de l’effet moyen sur l’espace QTc a été <10 msec à chacun des points post valeur initiale du Cycle 1 et du Cycle 3 de traitement. Ces données indiquent que le brentuximab vedotin administré à la dose de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines n'induit pas de prolongation de l’espace QT cliniquement pertinente chez des patients atteints d’affections malignes exprimant le CD30.
Etude SG035-0003
L’efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées dans une étude pivot, ouverte, multicentrique à bras unique menée chez 102 patients atteints d’un LH récidivant ou réfractaire.
Le Tableau 4 ci-dessous récapitule les caractéristiques à l’inclusion des patients et de la maladie.
Tableau 4 : Récapitulatif des valeurs à l’inclusion des patients et des caractéristiques de l’affection lors de l’étude de phase 2 de LH en rechute ou réfractaires
Age médian, ans (intervalle)
31 ans (15-77)
48H (47 %)/54F (53 %)
ASCT antérieure
Schémas chimiothérapeutiques antérieurs
Délai entre l’ASCT et la première rechute post-greffe
6,7 mois (0-131)
Affection exprimant le CD30 confirmée par l’histologie
Primitive, réfractaire au traitement de première lignea
Réfractaire au traitement le plus récent
Symptômes initiaux de type B
Stade III au diagnostic initial
Stade IV au diagnostic initial
a.Le LH primitif réfractaire est défini par l’absence de rémission complète ou une progression dans les 3 mois qui suivent la fin du traitement de première ligne.
Dix-huit (18) patients (18 %) ont reçu 16 cycles de traitement par le brentuximab vedotin, et le nombre médian de cycles reçus a été de 9 (de 1-16).
La réponse au traitement par le brentuximab vedotin a été évaluée par un Centre d’Analyse Indépendant (IRF) en utilisant les Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). L’évaluation de la réponse au traitement a reposé sur des examens d’imagerie par CT scan spiralé du thorax, du cou, de l’abdomen et du pelvis, des examens d’imagerie par PET scan et les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été effectuées aux cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16, un examen d’imagerie par PET scan étant réalisé aux cycles 4 et 7.
Le taux de réponse objective (ORR) par l’évaluation IRF a été de 75 % (76 des 102 patients de la population en intention de traiter [ITT]), et une réduction de la tumeur a été rapportée chez 94 % des patients. Le taux de rémission complète (CR) a atteint 33 % (34 des 102 patients de la population en ITT). La survie globale médiane (OS) a été de 40,5 mois (la durée médiane de l’observation (temps jusqu’au décès ou dernier contact) après l’administration de la première dose a été de 35,1 mois (de 1,8-72,9+ mois). Le taux de survie globale à 5 ans a été estimé à 41 % (IC à 95 % [31 % ; 51 %]). En règle générale, les conclusions des investigateurs sont concordantes avec l’analyse indépendante des scans. Parmi ceux traités, 8 patients répondeurs ont par la suite reçu une greffe de cellules souches allogénique. Des résultats complémentaires sur l’efficacité sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Résultats relatifs à l’efficacité chez des patients atteints d’un lymphome hodgkinien récidivant ou réfractaire traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les
Meilleure réponse clinique (N = 102)
A l’analyse indépendante
(IRF) N (%)
Taux de réponse objective (CR +
64,9 ; 82,6
24,3 ; 43,4
Taux de contrôle de la maladie (CR
90,3 ; 98,9
+ PR + stabilisation de la maladie)
Médiane à l’IRF
3,6 ; 14,8
10,8 ; NEb
27,9 mois
28,7 ; 61,9
Taux de survie globale (OS) estimé à
31 % ; 51 %
a.La durée de la réponse a été comprise entre 1,2+ mois et 43+ mois, et la durée médiane du suivi après l'administration de la première dose a été de 9,0 mois chez les patients chez qui une réponse objective (OR) a été identifiée.
b.Non estimable.
Une analyse exploratoire intra-patient a montré qu’environ 64 % des patients ayant un LH traités par le brentuximab vedotin dans l’étude clinique SG035-0003 ont tiré un bénéfice clinique accru objectivé par une prolongation de la survie sans progression (SSP) par comparaison à la dernière intervention thérapeutique à laquelle ils avaient été exposés.
Sur les 35 patients (33 %) qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes après un délai médian de 0,7 mois après l’instauration du traitement par le brentuximab vedotin a été rapportée chez 27 d’entre eux (77 %).
Données des patients atteints de LH non éligibles à une greffe de cellules souches (SCT)
Étude C25007
Une étude de phase 4 simple bras a été menée chez des patients atteints d’un LH récidivant ou réfractaire (n = 60) qui avaient reçu au moins une chimiothérapie antérieure et qui, à l’initiation du traitement par brentuximab vedotin, n’étaient pas considérés éligibles à une SCT ou à une polychimiothérapie. Le nombre médian de cycles était de 7 (de 1- 16 ). Les patients étaient traités avec 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines. Selon l’IRF, le taux de réponse objective (ORR) dans la population ITT était de 50 % (IC à 95 %, 37-63 %). Une meilleure réponse globale de RC a été rapportée pour 7 patients (12 %) ; une RP a été rapportée pour 23 patients (38 %). Parmi ces 30 patients, le délai médian de réponse, défini comme le délai entre la première dose et la première RP ou RC, était de 6 semaines (de 5 - 39). Le délai médian de meilleure réponse globale, définie comme le délai entre la première dose et la meilleure réponse clinique de RP ou RC, était de 11 semaines (de 5 - 60 ). Vingt-huit patients (47 %) ont reçu une SCT après une médiane de 7 cycles (de 4 - 16) de traitement par brentuximab vedotin. Les 32 patients (53 %) n’ayant pas reçu de SCT par la suite ont également pris du brentuximab vedotin pendant une durée médiane de 7 cycles (de 1 - 16).
Sur les 60 patients inclus dans l’étude, 49 patients (82 %) avaient reçu plusieurs traitements anticancéreux antérieurs et 11 patients (18 %) avaient reçu un seul traitement anticancéreux antérieur. D’après l’IRF, l’ORR était de 51 % (IC à 95 % [36-66 %]) pour les patients ayant reçu plusieurs traitements anticancéreux et de 45 % (IC à 95 % [17-77 %]) pour les patients ayant reçu un seul traitement anticancéreux antérieur. Parmi les patients ayant reçu plusieurs traitements anticancéreux antérieurs, une meilleure réponse globale de RC a été rapportée chez 6 patients (12 %) et une RP a été
rapportée chez 19 patients (39 %). Parmi les patients ayant reçu un seul traitement anticancéreux antérieur, une RC a été rapportée chez un patient (9 %) et une RP a été rapportée chez 4 patients (36 %). Sur les 49 patients qui avaient reçu plusieurs lignes de traitement antérieures, 22 patients (45 %) ont ensuite reçu une SCT ; sur les 11 patients qui avaient reçu un seul traitement antérieur, 6 patients (55 %) ont ensuite reçu une SCT.
Les données ont également été collectées chez des patients inclus dans une étude de phase 1 avec escalade de dose (n=15) et dans des études de pharmacologie clinique, et chez des patients inclus dans le programme compassionnel, présentant un LH récidivant ou réfractaire qui n’avaient pas bénéficié d’ASCT, et qui étaient traités avec 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines.
Les caractéristiques à l’inclusion des patients ont montré l'échec des polychimiothérapies antérieures (médiane de 3 avec un intervalle de 1 à 7) avant la première administration de brentuximab vedotin. Cinquante-neuf pour cent (59 %) de patients étaient à un stade avancé de la maladie (stade III ou IV) au diagnostic initial.
Les résultats des études de phase 1 et le suivi des patients en programme compassionnel ont montré, que pour les patients avec un LH réfractaire ou récidivant sans ASCT antérieure, des réponses cliniquement significatives ont pu être observées avec un taux de réponse objective, évalué par l’investigateur, de 54 % et un taux de rémission complète de 22 % après un traitement médian de
5 cycles de brentuximab vedotin.
Etude SGN35-005
L’efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à 2 bras incluant 329 patients atteints d’un LH et ayant un risque de récidive ou de progression après une ASCT. Les patients atteints d’une maladie cérébro-méningée confirmée, notamment des antécédents de LEMP, étaient exclus de l’étude. Les caractéristiques des patients sont précisées dans le tableau 6. Sur les 329 patients, 165 ont été randomisés dans le bras de traitement et 164 ont été randomisés dans le bras placebo. Dans l’étude, les patients devaient recevoir leur première dose après rétablissement de l’ASCT (de 30 à 45 jours après l’ASCT). Les patients étaient traités avec 1,8 mg/kg d’ADCETRIS ou un placebo correspondant, par voie intraveineuse sur 30 minutes, toutes les 3 semaines pendant un maximum de 16 cycles.
Les patients admissibles devaient présenter au moins l’un des facteurs de risque suivants :
•LH réfractaire au traitement de première ligne
•LH récidivant ou progressif survenu < 12 mois après la fin du traitement de première ligne
•Atteinte extra-ganglionnaire au moment de la récidive pré-ASCT, notamment extension extra-ganglionnaire des ganglions dans les organes vitaux adjacents
Tableau 6 : Résumé des caractéristiques initiales des patients et de la maladie dans l’étude de phase 3 sur le LH post-ASCT
Âge médian, ans (tranche)
33 ans (18-71)
32 ans (18-76)
76H (46 %)/89F
97H (59 %)/67F (41 %)
Nombre médian de chimiothérapies
antérieures (intervalle)
Délai médian entre le diagnostic de LH et la
18,7 mo (6,1-204,0)
18,8 mo (7,4-180,8)
première dose (intervalle)
Stade au diagnostic initial du LH
Statut du PET scan avant l’ASCT
Atteinte extra-ganglionnaire au moment de
la récidive pré-ASCT
Symptômes de type Ba
Meilleure réponse au traitement de
rattrapage pré-ASCTb
Réponse stable
Statut du LH à l’issue de la chimiothérapie
standard de première ligneb
Réfractaire dans les < 12 mois
Récidivant dans les >=12 mois
a.Pour la maladie réfractaire ou dès progression ou récidive après le traitement de première ligne.
b.Facteurs de stratification à la randomisation.
Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 7. Le critère d’évaluation primaire de la SSP a été atteint et affichait une différence de SSP médiane de 18,8 mois en faveur du bras de traitement.
Tableau 7 : résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un LH à risque accru de récidive ou de progression après une ASCT et traités avec 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines
Risque relatif stratifié
Médiane par IRF
42,9 mois
24,1 mois
(IC à 95 % [0,40, 0,81])
(IC à 95 % [30,4, 42,9])
(IC à 95 % [11,5, -])
Médiane selon l’Investigateur
15,8 mois
(IC à 95% [26,4, -])
(IC à 95% [8,5, -])
(IC à 95% [0,36, 0,70])b
(IC à 95 % [0,67, 1,97]
a.Au moment de la première analyse, le temps de suivi médian dans les deux bras était de 30 mois [intervalle de 0 à 50].
b.Le test log-rank stratifié n’a pas été réalisé pour la SSP selon l’Investigateur.
Les analyses de sous-groupe pré-spécifiées de la SSP selon l’IRF ont été réalisées en fonction de la meilleure réponse des patients au traitement de rattrapage pré-ASCT, le statut du LH après le traitement de première ligne, l’âge, le sexe, le poids initial, le statut de performance ECOG initial, le nombre de traitements avant l’ASCT, la région géographique, le statut PET pré-ASCT, les symptômes de type B après échec du traitement de première ligne et le statut d’atteinte extra-ganglionnaire pré-ASCT. Les analyses ont montré une tendance constante à un bénéfice pour les patients sous brentuximab vedotin par rapport aux patients sous placebo, à l’exception des patients âgés de ≥ 65 ans (n = 8).
Aucune différence n’a été observée en termes de qualité de vie entre les bras de traitement et placebo. L’analyse de l’utilisation des ressources médicale (URM) a montré que les hospitalisations et les consultations externes, ainsi que les journées travaillées/autres activités manquées par les patients et les aidants, étaient moins élevées avec le brentuximab vedotin qu’avec le placebo chez les patients atteints de LH avec un risque accru de récidive.
Une analyse actualisée réalisée après 3 ans de suivi a montré une amélioration prolongée de la SSP selon l’IRF (RR = 0,58 [IC à 95 % (0,41, 0,81)]).
Analyses post hoc des facteurs de risque
Des analyses post hoc ont été réalisées pour évaluer l’impact du risque élevé (nombre de facteurs de risque) sur le bénéfice clinique (Tableau 8). Les facteurs de risque représentatifs pour ces analyses étaient :
•LH survenu < 12 mois ou LH réfractaire au traitement de première ligne
•Meilleure réponse de RP ou de MS au dernier traitement de rattrapage, déterminée par TDM et/ou PET scan
•Atteinte extra-ganglionnaire à la récidive pré-ASCT
•Symptômes de type B à la récidive pré-ASCT
•Au moins deux traitements de rattrapage antérieurs.
Les résultats de ces analyses post hoc suggèrent un bénéfice clinique accru chez les patients avec au moins deux facteurs de risque mais aucune différence en fonction des facteurs de risque individuels. Aucun bénéfice n’a été observé en termes de SSP ou de SG chez les patients avec un facteur de risque de récidive ou de progression.
Tableau 8 : Résumé de la SSP selon l’IRF et de la SG selon le nombre de facteurs de risque dans l’étude de phase 3 sur le LH post-ASCT
Survie sans progression selon l’IRF
Nombre de facteurs de
risque = 1
risque ≥ 2
risque ≥ 3
progressé ou
décédésa (%)
(IC à 95 % [0,60, 4,55])b
(IC à 95 % [0,34, 0,71])
(IC à 95 % [0,27, 0,68])
décèsc (%)
(IC à 95 % [0,93, 68,06])b
(IC à 95 % [0,53, 1,67])
(IC à 95 % [0,45, 1,88])
a.Décès sans progression antérieure ou plusieurs visites d’évaluation manquées.
b.Indique les résultats de l’analyse non stratifiée.
c.Les événements sont les décès de toutes causes.
Au moment de l’analyse actualisée (3 ans de suivi) chez les patients avec au moins 2 facteurs de risque, le risque relatif pour la SSP selon l’IRF était de 0,49 (IC à 95 % [0,34, 0,71]) et le risque relatif pour la SSP selon l’investigateur était de 0,41 (IC à 95 % [0,29, 0,58]) (voir Figures 1 et 2).
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP selon l’IRF chez les patients avec ≥ 2 facteurs de risque
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP selon l’investigateur chez les patients avec ≥ 2 facteurs de risque
Etude SGN35-006 (étude de retraitement)
L’efficacité du retraitement par brentuximab vedotin chez les patients précédemment répondeurs (CR ou PR) au traitement par brentuximab vedotin a été évaluée dans une étude de phase 2, en ouvert, multicentrique. Vingt patients atteints d’un LH récidivant ou réfractaire ont reçu une dose initiale de 1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale de 1,2 mg/kg d’ADCETRIS administré par perfusion
intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles reçus a été de 7 (de 2-37 cycles). Sur les 20 patients évaluables atteints d’un LH et retraités par brentuximab vedotin, une CR a été rapportée pour 6 d’entre eux (30 %) et une PR pour 6 d’entre eux (30 %) avec un ORR de 60 %. La durée médiane de la réponse a été respectivement de 9,2 et 9,4 mois chez les patients ayant atteint une OR (CR+PR) et une CR.
Etude SG035-0004
L’efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique à bras unique (étude SG035-0004) menée chez 58 patients atteints d’un LAGCs récidivant ou réfractaire. Se reporter au Tableau 9 ci-dessous qui récapitule les caractéristiques à l’inclusion des patients et de la maladie.
Tableau 9 : Résumé des caractéristiques des patients et de la pathologie dans l’étude de phase 2 sur le LAGC systémique récidivant ou réfractaire
52 ans (14-76)
33H (57 %)/25F (43 %)
Statut ECOGa
schémas chimiothérapeutiques antérieurs (intervalle)
LAGCs ALK négatif
Primitive réfractaire au traitement de première ligneb
En rechute avec le traitement le plus récent
Symptômes de type B à l’inclusion
a.L’indice des performances ECOG en conditions initiales était de 2 chez un patient, ce qui n’était pas autorisé par le protocole et a été saisi en tant que « critère d’inclusion non respecté ».
b.Le LAGCs primitif réfractaire est défini comme une absence de rémission complète ou une progression dans les 3 mois qui suivent la fin du traitement de première ligne.
Le délai médian entre le diagnostic initial de LAGCs et l’administration de la première dose de brentuximab vedotin a été de 16,8 mois.
Dix (10) patients (17 %) ont reçu 16 cycles de traitement par le brentuximab vedotin, et le nombre médian de cycles reçus a été de 7 (de 1-16).
La réponse au traitement par le brentuximab vedotin a été évaluée par un Centre d’Analyse Indépendant (IRF) en utilisant les Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). L’évaluation de la réponse au traitement a reposé sur des examens d’imagerie par CT scan spiralé du thorax, du cou, de l'abdomen et du pelvis, des examens d’imagerie par PET scan et les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été effectuées aux cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16, un examen d’imagerie par PET scan étant réalisé aux cycles 4 et 7.
Le Taux de réponse objective (ORR) selon l’évaluation de l’IRF a atteint 86 % (50 des 58 patients de la population en ITT). Le taux de CR a été de 59 % (34 des 58 patients de la population en ITT), et une réduction de la tumeur (de tout grade) a été rapportée chez 97 % des patients. La survie globale à 5 ans a été estimée à 60 % (IC à 95 % [47 %; 73 %]). La durée médiane de l’observation (temps
jusqu’au décès ou dernier contact) après l’administration de la première dose a été de 71,4 mois. En règle générale, les conclusions des investigateurs sont concordantes avec l’analyse indépendante des scans. Parmi ceux traités, 9 patients répondeurs ont par la suite reçu une greffe de cellules souches allogénique et 9 autres patients répondeurs une greffe autologue de cellules souches. Des résultats complémentaires sur l’efficacité sont présentés dans le Tableau 10 et la Figure 3.
Tableau 10 : Résultats relatifs à l’efficacité chez des patients atteints d’un LAGCs
récidivant ou réfractaire traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines
Meilleure réponse clinique (N = 58)
(IRF), N (%)
74,6 ; 93,9
44,9 ; 71,4
78,8 ; 96,1
5,7 ; 26,3
13,2 ; NEb
6,9 ; 20,6
21,3 ; NEb
a.La durée de la réponse a été comprise entre 0,1 mois et 39,1+ mois, et la durée médiane du suivi après l'administration de la première dose a été de 15,5 mois chez les patients chez qui une réponse objective (OR) a été identifiée.
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la OS
Les paramètres nécessaires sont manquants ou erronés.
Une analyse exploratoire intra-patient a montré qu’environ 69 % des patients ayant un LAGCs traités par le brentuximab vedotin dans l’étude clinique SG035-004 ont tiré un bénéfice clinique accru objectivé par une prolongation de la survie sans progression (SSP) par comparaison à la dernière intervention thérapeutique à laquelle ils avaient été exposés.
Sur les 17 patients (29 %) qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes après un délai médian de 0,7 mois après l’instauration du traitement par le brentuximab vedotin a été rapportée chez 14 d’entre eux (82 %).
L’efficacité du retraitement par brentuximab vedotin chez les patients précédemment répondeurs (CR ou PR) au traitement par brentuximab vedotin a été évaluée dans une étude de phase 2, en ouvert, multicentrique. Sept patients atteints d’un LAGCs récidivant ont reçu une dose initiale de 1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale de 1,2 mg/kg d’ADCETRIS administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles reçus a été de 8,5 (de 2-30 cycles). Sur les 8 patients atteints de LAGCs, 3 ont été retraités deux fois, soit un total de 11 retraitements. Suite au retraitement par brentuximab vedotin, une CR a été rapportée pour 6 patients (55 %) et une PR pour 4 patients (36 %), avec un ORR de 91 %. La durée médiane de la réponse a été respectivement de 8,8 et 12,3 mois chez les patients ayant atteint une OR (CR+PR) et une CR.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Adcetris dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du Lymphome d’Hodgkin et dans le traitement du lymphome anaplasique à grandes cellules (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des données supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
La pharmacocinétique du brentuximab vedotin a été évaluée dans le cadre des études de phase 1 et au cours d’une analyse pharmacocinétique (PK) de population portant sur des données générées chez 314 patients. Dans tous les essais cliniques, le brentuximab vedotin a été administré en perfusion intraveineuse.
En règle générale, les concentrations maximales en brentuximab vedotin ont été mesurées à la fin de la perfusion ou lors d’un point de prélèvement le plus proche de la fin de la perfusion. Une diminution multiexponentielle des concentrations sériques en ADC a été observée, la demi-vie terminale étant de 4 à 6 jours environ. Les expositions ont été approximativement proportionnelles à la dose. Une accumulation minimale à nulle de l’ADC a été observée en cas d’administration de doses multiples lors de chaque cycle de 3 semaines, une observation qui concorde avec l’estimation de la demi-vie. Dans une étude de phase 1, la Cmax et l’ASC de l’ADC ont atteint environ 31,98 μg/ml et
79,41 μg/ml x jour, respectivement, après l’administration d’une dose unique de 1,8 mg/kg.
La MMAE est le principal métabolite du brentuximab vedotin. Dans une étude de phase 1, les valeurs
médianes de la Cmax, de l’ASC et du Tmax de la MMAE ont été d’environ 4,97 ng/ml,
37,03 ng/ml x jour et 2,09 jours, respectivement, après l’administration de l’ADC à une dose unique de 1,8 mg/kg. L’exposition à la MMAE a diminué après administrations multiples de brentuximab vedotin, 50 % à 80 % environ des niveaux d’exposition atteints après la première dose étant observés avec les doses ultérieures. La MMAE est ensuite métabolisée essentiellement en un métabolite de puissance équivalente ; toutefois, son exposition est inférieure à celle de la MMAE. Ainsi, il est peu probable qu’il contribue de manière importante aux effets systémiques de la MMAE.
Au cours du premier cycle, un niveau d’exposition élevé à la MMAE a été associé à une diminution du nombre absolu de neutrophiles.
In vitro, la liaison de la MMAE aux protéines plasmatiques humaines est comprise entre 68 % et 82 %. Il est peu probable que la MMAE déplace les médicaments fortement fixés aux protéines ou soit déplacée par ceux-ci. Des études in vitro ont indiqué que la MMAE est un substrat de la P- glycoprotéine et qu’elle n’est pas un inhibiteur de cette protéine aux concentrations cliniques.
Chez l’Homme, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre des concentrations a été de 6-10 l pour l’ADC. Sur la base de l’évaluation de la PK de population, le volume apparent de distribution de la MMAE a été estimé à 7,37 l et 36,4 l (VM et VMP, respectivement).
L’ADC est théoriquement catabolisé comme une protéine, avec recyclage ou élimination des acides aminés constitutifs.
Les études in vivo chez l’animal et l’Homme suggèrent que seule une faible fraction de la MMAE libérée à partir du brentuximab vedotin est métabolisée. Les taux plasmatiques de métabolites de la MMAE n’ont pas été mesurés. Au moins un des métabolites de la MMAE s’est révélé actif in vitro.
La MMAE est un substrat du CYP3A4 et peut également être un substrat du CYP2D6. Les données in vitro indiquent que le métabolisme de la MMAE consiste principalement en une oxydation par le CYP3A4/5. D’après les études effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains, la MMAE inhibe le CYP3A4/5 à des concentrations nettement plus élevées que celles utilisées dans un cadre clinique. La MMAE n’inhibe pas les autres isoformes.
La MMAE n’induit aucune des enzymes majeures du CYP450 dans les cultures primaires d’hépatocytes humains.
L’ADC est éliminé par catabolisme. La clairance et la demi-vie ont été respectivement estimées à 1,457 l/jour et 4-6 jours.
L’élimination de la MMAE est conditionnée par son taux de libération à partir de l’ADC. La clairance et la demi-vie apparentes de la MMAE ont été respectivement de 19,99 l/jour et 3-4 jours.
Une étude de l’excrétion a été effectuée chez des patients ayant reçu une dose de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin. Environ 24 % de la dose totale de la MMAE du brentuximab vedotin administrée en perfusion a été retrouvée dans les urines et les selles sur une période de 1 semaine. La proportion de la MMAE détectée dans les selles a été de l'ordre de 72 %. La quantité excrétée dans les urines a été plus basse (28 %).
Une analyse PK de population a montré que la concentration sérique en albumine en conditions initiales représente une covariable significative de la clairance de la MMAE. Cette analyse a indiqué que la clairance de la MMAE est 2 fois plus faible quand les concentrations sériques en albumine sont basses <3,0 g/dl que lorsqu’elles se situent dans un intervalle de valeur normal.
Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab vedotin et de la MMAE après l’administration de 1,2 mg/kg d’ADCETRIS à des patients insuffisants hépatiques légers (Child-Pugh A ; n=1), modérés (Child-Pugh B ; n=5) et sévères (Child-Pugh C ; n=1). Comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale, l’exposition à la MMAE a été augmentée d’environ 2,3 fois (IC 90 % ; 1,27-4,12) chez les patients insuffisants hépatiques.
Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab vedotin et de la MMAE après l’administration de 1,2 mg/kg d’ADCETRIS à des patients insuffisants rénaux légers (n=4), modérés (n=3) et sévères (n=3). Comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, l’exposition à la MMAE a été augmentée d’environ 1,9 fois (IC 90 % ; 0,85-4,21) chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Aucun effet n’a été observé chez les insuffisants rénaux légers ou modérés.
Les études cliniques sur le brentuximab vedotin n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour qu'il soit possible de déterminer si leur réponse diffère de celle décrite chez des patients plus jeunes.
Les études cliniques sur le brentuximab vedotin n’ont pas inclusun nombre suffisant de patients âgés de moins de 18 ans pour qu’il soit possible de déterminer si leur profil PK diffère de celui décrit chez des patients adultes.
L’étude in vivo du micronucléus de moelle osseuse chez le rat a indiqué que la MMAE a des propriétés aneugènes. Ces résultats sont cohérents avec l’effet pharmacologique de la MMAE sur l’appareil mitotique (perturbation du réseau de microtubules) des cellules.
Les effets du brentuximab vedotin sur la fertilité chez l’homme et la femme n’ont pas été étudiés. Toutefois, les résultats des études de toxicité à doses répétées menées chez le rat indiquent que le brentuximab vedotin est susceptible d’affecter la fonction reproductrice et la fertilité chez les mâles. Une atrophie et une dégénérescence testiculaires ont été observées. Ces modifications ont été partiellement réversibles après une période sans traitement de 16 semaines.
Des effets du brentuximab vedotin sur le développement embryo-fœtal ont été observés sur des rats femelles gravides.
Une déplétion lymphoïde et du thymus ont été décrites dans des études précliniques. Ces résultats sont cohérents avec l’effet de désorganisation du réseau des microtubules des cellules causé par la MMAE.
Acide citrique monohydraté Citrate de sodium dihydraté α,α-Tréhalose dihydraté Polysorbate 80
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, excepté ceux mentionnés en rubrique 6.6.
Après reconstitution/dilution, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2°C-8°C.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.
Flacon de type I muni d’un bouchon en caoutchouc butylé et d’une capsule amovible en aluminium/plastique, contenant 50 mg de poudre.
Les procédures relatives à une manipulation et une élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être respectées.
Des techniques aseptiques appropriées doivent être utilisées durant la manipulation de ce médicament.
Chaque flacon à usage unique doit être reconstitué avec 10,5 ml d’eau pour préparations injectables, à une concentration finale de 5 mg/ml. Chaque flacon contient un surplus de 10 % ce qui fait 55 mg d’ADCETRIS par flacon et un volume total reconstitué de 11 ml.
2.Tourner doucement par rotation le flacon pour aider à la dissolution. NE PAS SECOUER.
La quantité appropriée d’ADCETRIS reconstituée doit être prélevée à partir du (ou des) flacon(s) et ajoutée à une poche de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) de façon à obtenir une concentration finale en ADCETRIS de 0,4-1,2 mg/ml. Le volume de diluant recommandé est de 150 ml. La solution d’ADCETRIS reconstituée peut également être diluée avec une solution injectable de dextrose à 5 % ou de Ringer lactate.
Ne pas ajouter d’autres médicaments à la solution pour perfusion d’ADCETRIS ainsi préparée ou à la tubulure de perfusion intraveineuse. Après l’administration, la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), de dextrose à 5 % ou de Ringer lactate.
Après la dilution, perfuser immédiatement la solution d’ADCETRIS au débit recommandé.
La durée totale de conservation de la solution depuis la reconstitution jusqu’à la perfusion ne doit pas dépasser 24 heures.
Calcul effectué pour déterminer le volume total de solution reconstituée d’ADCETRIS (ml) à diluer (voir rubrique 4.2) :
Remarque : Si le poids du patient dépasse 100 kg, utiliser 100 kg pour le calcul de la dose. La dose maximale recommandée est de 180 mg.
Calcul effectué pour déterminer le nombre total de flacons d’ADCETRIS nécessaires :
Tableau 11 : Exemples de calcul pour des patients recevant la dose recommandée d’ADCETRIS (1,8 mg/kg) dont le poids est compris entre 60 kg et 120 kg
Volume total à diluerb = dose
totale divisée par la
requis =
multiplié par la dose
volume total à diluer
reconstituée [5 mg/ml])
divisé par le volume total
par flacon [10 ml/flacon])
2,16 flacons
2,88 flacons
3,6 flacons
a.En cas de réduction de la dose, utiliser 1,2 mg/kg pour effectuer le calcul.
b.A diluer avec 150 ml de solvant et à administrer en perfusion intraveineuse sur 30 minutes toutes les 3 semaines.
c.Si le poids du patient dépasse 100 kg, la dose doit être calculée en utilisant 100 kg.
d.La dose maximale recommandée est de 180 mg.
Les flacons d’ADCETRIS sont à usage unique.
Date de renouvellement de l’autorisation : 21 octobre 2016