Source: http://www.iasf.info/jinarc-15-mg-comprimes/
Timestamp: 2019-08-17 22:35:54+00:00
Document Index: 162473561

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

Jinarc 30 mg comprimés
Jinarc 15 mg comprimés + Jinarc 45 mg comprimés
Jinarc 30 mg comprimés + Jinarc 60 mg comprimés
Jinarc 30 mg comprimés + Jinarc 90 mg comprimés
Chaque comprimé de 15 mg contient environ 35 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Chaque comprimé de 30 mg contient environ 70 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Chaque comprimé de 15 mg contient 15 mg de tolvaptan.
Chaque comprimé de 45 mg contient 45 mg de tolvaptan.
Chaque comprimé de 45 mg contient environ 12 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Chaque comprimé de 30 mg contient 30 mg de tolvaptan.
Chaque comprimé de 60 mg contient 60 mg de tolvaptan.
Chaque comprimé de 60 mg contient environ 16 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Chaque comprimé de 90 mg contient 90 mg de tolvaptan.
Chaque comprimé de 90 mg contient environ 24 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Bleu, triangulaire (grand axe: 6,58 mm, petit axe: 6,20 mm), peu profond convexe, gravé “OTSUKA” et “15” d’un côté.
Bleu, rond (diamètre: 8 mm), légèrement convexe, gravé “OTSUKA” et “30” d’un côté.
Comprimé de 15 mg: bleu, triangulaire (grand axe: 6,58 mm, petit axe: 6,20 mm), convexe peu profond, gravé «OTSUKA» et «15» d’un côté.
Comprimé de 45 mg: bleu, carré (6,8 mm sur un côté, grand axe de 8,2 mm), convexe peu profond, gravé «OTSUKA» et «45» d’un côté
Comprimé de 30 mg: bleu, rond (diamètre: 8 mm), légèrement convexe, portant l’inscription «OTSUKA» et «30» d’un côté.
Comprimé de 60 mg: bleu, rectangulaire modifié (axe principal 9,9 mm, petit axe 5,6 mm), peu profond convexe, gravé «OTSUKA» et «60» d’un côté
Comprimé de 90 mg: bleu, pentagonal (grand axe 9,7 mm, petit axe de 9,5 mm), peu profond convexe, gravé “OTSUKA” et “90” d’un côté
Jinarc est indiqué pour ralentir la progression du développement du kyste et l’insuffisance rénale de la maladie rénale polykystique autosomique dominante (PKRAD) chez les adultes atteints de CKD stade 1 à 3 au début du traitement avec des signes de progression rapide de la maladie (voir rubrique 5.1).
Le traitement par tolvaptan doit être instauré et surveillé sous la supervision de médecins spécialisés dans la prise en charge de la PKRAD et d’une compréhension complète des risques du traitement par tolvaptan, y compris la toxicité hépatique et les exigences de surveillance (voir rubrique 4.4).
Jinarc doit être administré deux fois par jour en doses divisées de 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg ou 90 mg + 30 mg. La dose du matin doit être prise au moins 30 minutes avant le repas du matin. La deuxième dose quotidienne peut être prise avec ou sans nourriture. Selon ces schémas de doses divisées, les doses quotidiennes totales sont de 60, 90 ou 120 mg.
La dose initiale est de 60 mg de tolvaptan par jour sous forme de dose fractionnée de 45 mg + 15 mg (45 mg pris au réveil et avant le repas du matin et 15 mg pris 8 heures plus tard). La dose initiale doit être augmentée à un régime de dose de 90 mg de tolvaptan (60 mg + 30 mg) par jour, puis à un régime cible de 120 mg de tolvaptan (90 mg + 30 mg) par jour, si toléré, avec au moins des intervalles hebdomadaires entre les titrages. La titration de la dose doit être effectuée avec précaution pour s’assurer que les doses élevées ne sont pas mal tolérées par un titrage ascendant trop rapide. Les patients peuvent diminuer la dose à des doses plus faibles en fonction de la tolérabilité. Les patients doivent être maintenus avec la dose de tolvaptan la plus élevée tolérable.
Le but de la titration de la dose est de bloquer l’activité de la vasopressine au niveau du récepteur rénal V 2 aussi complètement et constamment que possible, tout en maintenant un équilibre hydrique acceptable (voir rubrique 4.4). Des mesures de l’osmolalité urinaire sont recommandées pour surveiller l’adéquation de l’inhibition de la vasopressine. Une surveillance périodique de l’osmolalité plasmatique ou du sodium sérique (pour calculer l’osmolarité plasmatique) et / ou du poids corporel doit être envisagée pour surveiller le risque de déshydratation secondaire aux effets aquarétiques du tolvaptan en cas d’apport hydrique insuffisant du patient.
L’innocuité et l’efficacité de Jinarc dans le stade 5 de l’IRC n’ont pas été suffisamment explorées et, par conséquent, le traitement par le tolvaptan doit être interrompu si l’insuffisance rénale évolue au stade 5 de l’IRC.
La dose matinale de Jinarc doit être prise au moins 30 minutes avant le repas du matin. La deuxième dose quotidienne peut être prise avec ou sans nourriture.
Le traitement doit être interrompu si la capacité de boire ou l’accessibilité à l’eau sont limitées (voir rubrique 4.4). Le tolvaptan ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés qu’ils doivent boire suffisamment d’eau ou d’autres liquides aqueux (voir rubrique 4.4).
Chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5), les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit:
Tolvaptan dose quotidienne divisée
Dose réduite (une fois par jour)
30 mg (réduction supplémentaire à 15 mg si 30 mg ne sont pas bien tolérés)
Chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A, les doses de tolvaptan doivent être réduites comme suit:
Réduction de la dose fractionnée
D’autres réductions doivent être envisagées si les patients ne peuvent pas tolérer les doses réduites de tolvaptan.
L’augmentation de l’âge n’a aucun effet sur les concentrations plasmatiques de tolvaptan. Cependant, l’innocuité et l’efficacité du tolvaptan chez les patients ADPKD âgés de plus de 50 ans n’ont pas encore été établies.
Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients anouriques (voir rubrique 4.3).
Ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Aucun essai clinique n’a été réalisé chez des sujets ayant une clairance de la créatinine <10 mL / min ou chez des patients dialysés. Le risque de lésions hépatiques chez les patients ayant une fonction rénale sévèrement réduite (c.-à-d. DFGe <20) peut être augmenté; ces patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité hépatique. Les données pour les patients atteints d’IRC stade 3 sont plus limitées que pour les patients au stade 1 ou 2 (voir rubrique 5.1).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les avantages et les risques du traitement par Jinarc doivent être évalués avec soin. Les patients doivent être pris en charge avec soin et les enzymes hépatiques doivent être surveillés régulièrement (voir rubrique 4.4).
Jinarc est contre-indiqué chez les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques et / ou des signes ou symptômes d’atteinte hépatique avant l’instauration du traitement qui répondent aux critères d’arrêt définitif du tolvaptan (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh).
L’innocuité et l’efficacité du tolvaptan chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible Tolvaptan n’est pas recommandé dans le groupe d’âge pédiatrique.
Les comprimés doivent être avalés sans mâcher et avec un verre d’eau.
• Enzymes hépatiques élevées et / ou signes ou symptômes d’atteinte hépatique avant l’instauration du traitement satisfaisant aux critères d’arrêt définitif du tolvaptan (voir rubrique 4.4)
• L’épuisement du volume
• Les patients qui ne peuvent pas percevoir ou répondre à la soif
Toxicité hépatique idiosyncrasique
Le tolvaptan a été associé à des élévations idiosyncrasiques de l’alanine sanguine et des aspartate aminotransférases (ALT et AST) avec des cas rares d’élévations concomitantes de la bilirubine totale (BT).
Dans une étude en double aveugle contre placebo chez des patients atteints de PKT, une élévation (> 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) d’ALAT a été observée chez 4,4% (42/958) des patients sous tolvaptan et 1,0% (5 / 484) des patients sous placebo, tandis que 3,1% (30/958) des patients sous tolvaptan et 0,8% (4/484) sous placebo ont présenté une élévation (> 3 × LSN) de l’AST. Deux (2/957, 0,2%) de ces patients traités au tolvaptan, ainsi qu’un troisième patient d’un essai ouvert d’extension, ont présenté une augmentation des enzymes hépatiques (> 3 × LSN) avec des élévations concomitantes de BT (> 2 × LSN ). La période d’apparition de la lésion hépatocellulaire (élévations d’ALT> 3 × LSN) était de 3 à 14 mois après le début du traitement et ces augmentations étaient réversibles, l’ALT revenant à <3 × LSN en 1 à 4 mois. Bien que ces élévations concomitantes soient réversibles avec l’arrêt rapide du tolvaptan, elles représentent un potentiel de lésion hépatique importante. Des changements similaires avec d’autres médicaments ont été associés à la possibilité de provoquer des lésions hépatiques irréversibles et potentiellement mortelles.
Les médecins prescripteurs doivent se conformer pleinement aux mesures de sécurité exigées ci-dessous.
Pour atténuer le risque de lésion hépatique significative et / ou irréversible, des tests sanguins pour les transaminases hépatiques et la bilirubine sont nécessaires avant l’instauration du traitement par Jinarc, en continuant tous les mois pendant 18 mois et tous les 3 mois par la suite. Une surveillance concomitante des symptômes pouvant indiquer une atteinte hépatique (fatigue, anorexie, nausées, gêne abdominale supérieure droite, vomissements, fièvre, éruption cutanée, prurit, urine foncée ou jaunisse) est recommandée.
Si un patient présente des taux anormaux d’ALT, d’AST ou de BT avant l’instauration du traitement qui remplissent les critères de cessation permanente du traitement (voir ci-dessous), l’utilisation du tolvaptan est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). En cas de taux de base anormaux inférieurs aux limites d’arrêt définitif, le traitement ne peut être initié que si les bénéfices potentiels du traitement l’emportent sur les risques potentiels et si les tests de la fonction hépatique doivent se poursuivre à une fréquence plus élevée. Le conseil d’un hépatologue est recommandé.
Au cours des 18 premiers mois de traitement, Jinarc ne peut être administré qu’aux patients dont le médecin a déterminé que la fonction hépatique favorise la poursuite du traitement.
Au début des symptômes ou des signes compatibles avec une lésion hépatique ou si des augmentations anormales d’ALT ou d’AST sont détectées pendant le traitement, l’administration de Jinarc doit être interrompue et des tests répétés comprenant ALT, AST, BT et phosphatase alcaline doivent être obtenus dès que possible. (idéalement dans les 48-72 heures). Les tests doivent se poursuivre à une fréquence accrue jusqu’à ce que les symptômes / signes / anomalies de laboratoire se stabilisent ou se résolvent, auquel cas Jinarc peut être réinitialisé.
Si les taux d’ALAT et d’AST restent inférieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par Jinarc peut être poursuivi avec prudence, à des doses égales ou inférieures, car les taux de transaminases semblent se stabiliser pendant la poursuite du traitement chez certains patients.
La pratique clinique actuelle suggère que le traitement par Jinarc doit être interrompu lors de la confirmation d’une augmentation ou d’une augmentation des taux de transaminases et définitivement interrompu si des augmentations significatives et / ou des symptômes cliniques de lésion hépatique persistent.
Les directives recommandées pour l’arrêt définitif incluent:
• ALT ou AST> ULN 8 fois
• ALT ou AST> ULN 5 fois pendant plus de 2 semaines
• ALT ou AST> ULN 3 fois et (BT> 2 fois ULN ou rapport normalisé international [INR]> 1,5)
• ALAT ou AST> 3 fois la LSN avec des symptômes persistants de lésion hépatique notés ci-dessus.
Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perte d’eau tels que la soif, la polyurie, la nycturie et la pollakiurie (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients doivent avoir accès à l’eau (ou à d’autres liquides aqueux) et être en mesure de boire une quantité suffisante de ces liquides (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être avisés de boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux dès les premiers signes de soif afin d’éviter une soif excessive ou une déshydratation.
De plus, les patients doivent boire 1 à 2 verres de liquide avant le coucher, quelle que soit la soif perçue, et reconstituer les liquides pendant la nuit à chaque épisode de nycturie.
Le statut volémique doit être surveillé chez les patients prenant du tolvaptan car un traitement par le tolvaptan peut entraîner une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque de dysfonction rénale. Si la déshydratation devient évidente, prendre les mesures appropriées, y compris la nécessité d’interrompre ou de réduire la dose de tolvaptan et d’augmenter l’apport liquidien. Des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant des maladies qui nuisent à un apport hydrique approprié ou qui présentent un risque accru de perte d’eau, par exemple en cas de vomissements ou de diarrhée.
La sortie urinaire doit être sécurisée. Les patients présentant une obstruction partielle de l’écoulement urinaire, par exemple des patients présentant une hypertrophie de la prostate ou une déficience de la miction, ont un risque accru de développer une rétention aiguë.
L’état du liquide et de l’électrolyte doit être surveillé chez tous les patients. L’administration de tolvaptan induit une aquariose abondante et peut provoquer une déshydratation et une augmentation du sodium sérique (voir rubrique 4.8) et est contre-indiquée chez les patients hypernatrémiques (voir rubrique 4.3). Par conséquent, la créatinine sérique, les électrolytes et les symptômes de déséquilibre électrolytique (par exemple étourdissements, évanouissements, palpitations, confusion, faiblesse, instabilité de la démarche, hyperréflexie, convulsions) doivent être évalués avant et après le début du tolvaptan pour surveiller la déshydratation.
Pendant le traitement à long terme, les électrolytes doivent être surveillés au moins tous les trois mois.
Anomalies du sodium sérique
Les anomalies du sodium avant le traitement (hyponatrémie ou hypernatrémie) doivent être corrigées avant l’instauration du traitement par le tolvaptan.
Au cours de la commercialisation, l’anaphylaxie (y compris le choc anaphylactique et les éruptions cutanées généralisées) a été signalée très rarement après l’administration de tolvaptan. Ce type de réaction s’est produit après la première administration de tolvaptan. En cas de réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves, l’administration de tolvaptan doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié doit être instauré. L’hypersensibilité étant une contre-indication (voir rubrique 4.3), le traitement ne doit jamais être repris après une réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves.
Jinarc contient du lactose en tant qu’excipient. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Les patients diabétiques avec une concentration de glucose élevée (par exemple supérieure à 300 mg / dl) peuvent présenter une pseudohyponatrémie. Cette condition doit être exclue avant et pendant le traitement avec le tolvaptan.
Le tolvaptan peut provoquer une hyperglycémie (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients diabétiques traités au tolvaptan doivent être pris en charge avec prudence. En particulier, cela s’applique aux patients atteints de diabète de type II insuffisamment contrôlé.
L’acide urique augmente
Diminution de la clairance de l’acide urique par le rein est un effet connu du tolvaptan. Dans un essai à double insu et contrôlé par placebo de patients atteints de PKRAD, une augmentation potentielle cliniquement significative d’acide urique (supérieure à 10 mg / dL) a été rapportée à un taux plus élevé chez les patients tolvaptan (6,2%) que chez les patients 1,7%). Les effets indésirables de la goutte ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tolvaptan (28/961, 2,9%) que chez les patients recevant le placebo (7/483, 1,4%). En outre, une augmentation de l’utilisation de l’allopurinol et d’autres médicaments utilisés pour traiter la goutte a été observée dans l’étude en double aveugle contre placebo. Les effets sur l’acide urique sérique sont attribuables aux changements hémodynamiques rénaux réversibles qui se produisent en réponse aux effets du tolvaptan sur l’osmolalité urinaire et peuvent être cliniquement pertinents. Cependant, les cas d’augmentation de l’acide urique et / ou de la goutte n’étaient pas graves et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement dans le cadre de l’étude en double aveugle contre placebo. Les concentrations d’acide urique doivent être évaluées avant le début du traitement par Jinarc, et comme indiqué pendant le traitement en fonction des symptômes.
Effet du tolvaptan sur le débit de filtration glomérulaire (DFG)
Une réduction réversible du DFG a été observée dans les essais ADPKD au début du traitement au tolvaptan.
Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du tolvaptan
Utilisation concomitante de médicaments modérés (par exemple, amprénavir, aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, darunavir / ritonavir, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, imatinib, vérapamil) ou forts (par exemple, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine) CYP3A les inhibiteurs augmentent l’exposition au tolvaptan. L’administration concomitante de tolvaptan et de kétoconazole a entraîné une augmentation de 440% de l’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une augmentation de 248% de la concentration plasmatique maximale observée (C max ) pour le tolvaptan.
L’administration concomitante de tolvaptan et de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a entraîné une augmentation de 200% et de 80% de l’ASC et du C max du tolvaptan, respectivement.
L’administration concomitante de tolvaptan et de jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à fort du CYP3A, a produit un doublement des concentrations maximales de tolvaptan (C max ).
Une réduction de la dose de tolvaptan est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir rubrique 4.2). Les patients prenant des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A doivent être pris avec précaution, en particulier si les inhibiteurs sont pris plus d’une fois par jour.
L’utilisation concomitante de médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (p. Ex. La rifampicine) diminuera l’exposition et l’efficacité du tolvaptan. L’administration concomitante de tolvaptan et de rifampicine réduit la C max et l’ASC du tolvaptan d’environ 85%. Par conséquent, l’administration concomitante de tolvaptan et d’inducteurs puissants du CYP3A (p. Ex., Rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénytoïne, carbamazépine et millepertuis) doit être évitée.
Co-administration avec des médicaments augmentant la concentration sérique de sodium
Il n’y a pas d’expérience d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation concomitante de tolvaptan et de solution de chlorure de sodium hypertonique, de formulations de sodium par voie orale et de médicaments augmentant la concentration sérique de sodium. Les médicaments à haute teneur en sodium tels que les préparations analgésiques effervescentes et certains traitements contenant du sodium pour la dyspepsie peuvent également augmenter la concentration sérique de sodium. L’utilisation concomitante de tolvaptan avec des médicaments augmentant la concentration sérique en sodium peut entraîner un risque plus élevé d’hypernatrémie (voir rubrique 4.4) et n’est donc pas recommandée.
Le tolvaptan n’a pas fait l’objet d’études approfondies sur l’ADPKD en association avec des diurétiques. Bien qu’il ne semble pas y avoir d’effet synergique ou additif de l’utilisation concomitante du tolvaptan avec les diurétiques thiazidiques et en boucle, chaque classe d’agent peut entraîner une déshydratation grave, ce qui constitue un facteur de risque de dysfonction rénale. Si la déshydratation ou le dysfonctionnement rénal devient évident, des mesures appropriées doivent être prises, y compris la nécessité d’interrompre ou de réduire les doses de tolvaptan et / ou de diurétiques et l’augmentation de l’apport hydrique. Les autres causes potentielles de dysfonctionnement rénal ou de déshydratation doivent être évaluées et traitées.
Effet du tolvaptan sur la pharmacocinétique d’autres produits
Chez les sujets sains, le tolvaptan, un substrat du CYP3A, n’a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de certains autres substrats du CYP3A (p. Ex. Warfarine ou amiodarone). Le tolvaptan a augmenté les taux plasmatiques de lovastatine de 1,3 à 1,5 fois. Même si cette augmentation n’a aucune pertinence clinique, elle indique que le tolvaptan peut potentiellement augmenter l’exposition aux substrats du CYP3A4.
Des études in vitro indiquent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la P-glycoprotéine (P-gp). Des études in vitro indiquent que le tolvaptan ou son métabolite oxobutyrique pourrait inhiber les transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP et OCT1.
Les concentrations de digoxine à l’état d’équilibre ont augmenté (1,3 fois la concentration plasmatique maximale observée [ Cmax ] et 1,2 fois la surface sous la courbe concentration plasmatique-temps au cours de l’intervalle de dosage [AUC ]) quand administré co avec plusieurs doses de 60 mg de tolvaptan une fois par jour. Les patients recevant de la digoxine ou d’autres substrats thérapeutiques étroits de la P-gp (par exemple, le dabigatran) doivent donc être manipulés avec prudence et évalués pour leurs effets excessifs lorsqu’ils sont traités avec du tolvaptan.
Les statines couramment utilisées dans l’essai pivot de la phase 3 du tolvaptan (p. Ex., Rosuvastatine et pitavastatine) sont des substrats OATP1B1 ou OATP1B3, mais aucune différence dans le profil AE n’a été observée lors de l’essai pivot de phase 3 du tolvaptan dans la PKRAD.
Si les substrats OATP1B1 et OATP1B3 (par exemple, la rosuvastatine et la pitavastatine), les substrats OAT3 (par exemple, méthotrexate, ciprofloxacine), les substrats BCRP (sulfasalazine) ou les substrats OCT1 (par exemple la metformine) sont co-administrés avec le tolvaptan, prudemment et évalué pour les effets excessifs de ces médicaments.
Diurétiques ou anti-hypertenseurs non-diurétiques
La pression artérielle permanente n’était pas systématiquement mesurée dans les essais de la PKRAD, par conséquent, un risque d’hypotension orthostatique / posturale dû à une interaction pharmacodynamique avec le tolvaptan ne peut être exclu.
Co-administration avec des analogues de la vasopressine
En plus de son effet aquarétique rénal, le tolvaptan est capable de bloquer les récepteurs vasculaires de la vasopressine V2 impliqués dans la libération des facteurs de coagulation (par exemple, le facteur von Willebrand) des cellules endothéliales. Par conséquent, l’effet d’analogues de la vasopressine tels que la desmopressine peut être atténué chez les patients utilisant de tels analogues pour prévenir ou contrôler le saignement lorsqu’ils sont co-administrés avec le tolvaptan. Il n’est pas recommandé d’administrer Jinarc avec des analogues de la vasopressine.
Les données relatives au tabagisme ou aux antécédents d’alcool dans les essais ADPKD sont trop limitées pour déterminer les interactions possibles du tabagisme ou de l’alcool avec l’efficacité et l’innocuité du traitement ADPKD avec le tolvaptan.
Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du tolvaptan chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant l’utilisation de Jinarc. Jinarc ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
On ne sait pas si le tolvaptan est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez le rat ont montré l’excrétion du tolvaptan dans le lait.
Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Jinarc est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Des études chez l’animal ont montré des effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.
Jinarc a une influence mineure sur la capacité de conduire ou d’utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des vertiges, de l’asthénie ou de la fatigue peuvent parfois se produire.
Les effets indésirables pharmacodynamiquement prévisibles et les plus fréquemment rapportés sont la soif, la polyurie, la nycturie et la pollakiurie survenant chez environ 55%, 38%, 29% et 23% des patients, respectivement. De plus, le tolvaptan a été associé à des élévations idiosyncratiques de l’alanine sanguine et des aspartate aminotransférases (ALT et AST) avec des cas rares d’élévations concomitantes de la bilirubine totale (BT).
Le profil d’effets indésirables du tolvaptan dans l’indication ADPKD est basé sur une base de données d’essais cliniques de 1 444 patients traités (961 patients traités par tolvaptan, 483 traités par placebo) et conforme à la pharmacologie de la substance active. Les effets indésirables associés au tolvaptan obtenus à partir des études cliniques de la PKRAD sont présentés ci-dessous.
Les fréquences des effets indésirables correspondent à des valeurs très communes (≥1 / 10), communes (≥1 / 100 à <1/10), peu communes (≥1 / 1000 à <1/100) et non connues (ne peuvent être estimées à partir de les données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Très commun: polydipsie
Fréquent: Déshydratation, Hypernatrémie, Diminution de l’appétit, Hyperuricémie, Hyperglycémie
Très commun: Maux de tête, Vertiges
Commun: Palpitations
Très fréquent: Diarrhée, bouche sèche
Fréquent: distension abdominale, constipation, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien
Fréquent: Fonction hépatique anormale
Très commun: Nocturie, Pollakiurie, Polyurie
Très commun: Fatigue, Soif
Fréquent: Asthenia
Fréquent: augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, diminution du poids
Peu fréquent: augmentation de la bilirubine
Pour réduire le risque de lésion hépatique significative ou irréversible, un test sanguin pour les transaminases hépatiques est nécessaire avant le début du traitement par Jinarc, en continuant tous les mois pendant 18 mois et à intervalles réguliers tous les 3 mois (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables les plus fréquents sont liés à la perte d’eau. Il est donc de la plus haute importance que les patients aient accès à l’eau et soient capables de boire des quantités suffisantes de liquides. L’état volémique des patients prenant du tolvaptan doit être surveillé pour prévenir la déshydratation (voir rubrique 4.4).
Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées pendant la surveillance post-marketing de tolvaptan approuvé pour d’autres indications.
Fréquence indéterminée: choc anaphylactique, éruption cutanée généralisée
Des doses orales uniques allant jusqu’à 480 mg (4 fois la dose quotidienne maximale recommandée) et des doses multiples allant jusqu’à 300 mg une fois par jour pendant 5 jours ont été bien tolérées lors d’essais chez des sujets sains. Il n’y a pas d’antidote spécifique pour l’intoxication au tolvaptan. On peut s’attendre à ce que les signes et les symptômes d’un surdosage aigu soient ceux d’un effet pharmacologique excessif: une augmentation de la concentration sérique de sodium, de la polyurie, de la soif et de la déshydratation / hypovolémie.
Aucune mortalité n’a été observée chez les rats ou les chiens après des doses orales uniques de 2 000 mg / kg (dose maximale réalisable). Une dose orale unique de 2 000 mg / kg était létale chez les souris et les symptômes de toxicité chez les souris affectées comprenaient une diminution de l’activité locomotrice, une démarche chancelante, des tremblements et une hypothermie.
Chez les patients soupçonnés de surdosage de tolvaptan, l’évaluation des signes vitaux, des concentrations d’électrolytes, de l’ECG et de l’état liquidien est recommandée. Le remplacement approprié de l’eau et / ou des électrolytes doit continuer jusqu’à ce que l’aquaresis diminue. La dialyse peut ne pas être efficace pour éliminer le tolvaptan en raison de son affinité de liaison élevée pour les protéines plasmatiques humaines (> 98%).
Classe pharmacothérapeutique: Diurétiques, antagonistes de la vasopressine, code ATC: C03XA01.
Le tolvaptan est un antagoniste de la vasopressine qui bloque spécifiquement la liaison de l’arginine vasopressine (AVP) aux récepteurs V2 des parties distales du néphron. L’affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois celle de l’AVP native.
Les effets pharmacodynamiques du tolvaptan ont été déterminés chez des sujets sains et des sujets atteints de PKRAD aux stades 1 à 4. Les effets sur la clairance de l’eau libre et le volume urinaire sont évidents à tous les stades CKD, avec des effets absolus plus faibles observés aux stades plus avancés. de néphrons pleinement fonctionnels. Des réductions aiguës du volume rénal total moyen ont également été observées après 3 semaines de traitement dans tous les stades de l’IRC, allant de -4,6% pour le stade 1 de l’IRC à -1,9% pour le stade 4 de l’IRC.
Le principal objectif du programme clinique de développement de comprimés de tolvaptan pour le traitement de la PKRAD est un essai pivot unique, multinational, de phase 3, randomisé, contrôlé par placebo dans lequel l’innocuité et l’efficacité à long terme des régimes de tolvaptan administrés par voie orale (titrés entre 60 mg / jour et 120 mg / jour) ont été comparés à un placebo chez 1 445 sujets adultes atteints de PKRAD. Au total, 14 essais cliniques impliquant le tolvaptan ont été complétés à l’échelle mondiale à l’appui de l’indication ADPKD, dont 8 essais aux États-Unis, 1 aux Pays-Bas, 3 au Japon, 1 en Corée et l’essai pivot international de phase 3.
L’essai pivot de phase 3 (TEMPO 3: 4, 156-04-251) comprenait des sujets provenant de 129 centres des Amériques, du Japon, d’Europe et d’autres pays. L’objectif principal de cet essai était d’évaluer l’efficacité à long terme du tolvaptan dans l’ADPKD par le taux de variation du volume rénal total (TKV) (%) chez les sujets traités par le tolvaptan par rapport aux patients traités par placebo. Dans cette étude, un total de 1445 patients adultes (18-50 ans) présentant des signes de progression rapide de la PKRAD (critères de Ravine modifiés, volume total des reins (TKV) ≥ 750 mL, clairance de la créatinine estimée ≥ 60 mL / min) ont été randomisés 2: 1 pour le traitement avec tolvaptan ou un placebo. Les patients ont été traités jusqu’à 3 ans.
Les groupes Tolvaptan (N = 961) et placebo (N = 484) étaient bien appariés en termes de sexe avec un âge moyen de 39 ans. Les critères d’inclusion ont identifié les patients qui présentaient des signes de progression précoce de la maladie. Au départ, les patients avaient un taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 82 mL / min / 1,73 m 2 (CKD-EPI) avec 79% d’hypertension et un TKV moyen de 1692 mL (972 mL / m ajusté en hauteur). Environ 35% des sujets présentaient une insuffisance rénale chronique (IRC) de stade 1, 48% de l’IRC stade 2 et 17% de l’IRC stade 3 (DFGe – EGP -EPI ). Alors que ces critères étaient utiles pour enrichir la population étudiée avec des patients qui progressaient rapidement, des analyses de sous-groupes basées sur des critères de stratification (âge, TKV, GFR, Albuminurie, Hypertension) ont montré que la présence de ces facteurs de risque augmente plus rapidement.
Les résultats du critère principal, le taux de variation de la TKV chez les sujets randomisés en tolvaptan (normalisé en pourcentage) par rapport au taux de changement pour les sujets sous placebo, étaient hautement significatifs sur le plan statistique. Le taux d’augmentation du TKV sur 3 ans était significativement plus faible chez les sujets traités par tolvaptan que chez les sujets recevant le placebo: 2,80% par an contre 5,51% par an (ratio de la moyenne géométrique 0,974; IC 95% 0,969 à 0,980; p <0,0001 ).
Les paramètres secondaires prédéterminés ont été testés séquentiellement. Le paramètre composite secondaire clé (progression ADPKD) était le temps de plusieurs événements de progression clinique:
1) détérioration de la fonction rénale (définie comme une persistance [reproduite sur au moins 2 semaines] réduction de 25% de la créatininémie réciproque pendant le traitement [de la fin de la titration à la dernière visite sur-médicament)]
2) douleur rénale d’importance médicale (définie comme nécessitant un congé prescrit, des analgésiques de dernier recours, des interventions narcotiques et anti-nociceptives, radiologiques ou chirurgicales)
3) aggravation de l’hypertension
4) aggravation de l’albuminurie
Le taux relatif d’événements liés à l’ADPKD a diminué de 13,5% chez les patients traités par tolvaptan (rapport de risque: 0,87, IC à 95%, 0,78 à 0,97, p = 0,0095).
Le résultat du paramètre composite secondaire clé est principalement attribué aux effets sur l’aggravation de la fonction rénale et la douleur rénale médicalement significative. Les événements de la fonction rénale étaient 61,4% moins probables pour le tolvaptan que pour le placebo (risque relatif: 0,39; IC à 95%, 0,26 à 0,57, p <0,0001), tandis que les événements de douleur rénale étaient 35,8% moins probables chez les patients tolvaptan (risque rapport: 0,64, IC à 95%, 0,47 à 0,89, valeur nominale p = 0,007). En revanche, il n’y avait aucun effet du tolvaptan sur la progression de l’hypertension ou l’albuminurie.
TEMPO 4: 4 est une étude d’extension en ouvert qui a inclus 871 sujets ayant terminé TEMPO 3: 4 dans 106 centres répartis dans 13 pays. Cet essai évaluait les effets du tolvaptan sur l’innocuité, le TKV et le DFGe chez les sujets recevant un traitement actif pendant 5 ans (traités précocement), comparativement aux sujets traités au placebo pendant 3 ans, puis passait au traitement actif pendant 2 ans (traitement différé) .
Le critère d’évaluation principal pour le TKV n’a pas permis de distinguer une différence de variation (-1,7%) au cours du traitement de 5 ans entre les sujets précocement et différés au seuil de signification statistique prédéfini (p = 0,3580). La trajectoire de croissance du TKV des deux groupes a été ralentie par rapport au placebo au cours des 3 premières années, ce qui suggère que les sujets traités au tolvaptan à la fois précocement et différemment ont bénéficié d’un degré similaire.
Un paramètre secondaire testant la persistance des effets positifs sur la fonction rénale a indiqué que la conservation du DFGe observé à la fin de l’essai pivot TEMPO 3: 4 (3,01 à 3,34 mL / min / 1,73 m 2 lors des visites de suivi 1 et 2) pourrait être conservé pendant le traitement en ouvert. Cette différence a été maintenue dans l’analyse MMRM prédéfinie (3,15 mL / min / 1,73 m 2 , IC à 95% de 1,462 à 4,836, p = 0,0003) et avec des analyses de sensibilité où les données de référence du DFGe ont été reportées (2,64 mL / min / 1,73 m 2 , IC 95% 0,672 à 4,603, p = 0,0086). Ces données suggèrent que Jinarc peut ralentir le taux de déclin de la fonction rénale, et que ces bénéfices persistent pendant toute la durée du traitement.
Les données à plus long terme ne sont pas disponibles pour montrer si le traitement à long terme par Jinarc continue à ralentir le déclin de la fonction rénale et affecter les résultats cliniques de PKRAD, y compris le retard dans l’apparition de la maladie rénale en phase terminale.
Le génotypage des gènes PKD1 et PKD2 a été réalisé chez la majorité des patients entrant dans l’étude d’extension en ouvert (TEMPO 4: 4) mais les résultats ne sont pas encore connus.
Après deux années supplémentaires de traitement au tolvaptan, le tolvaptan a été administré pendant cinq ans au total. Aucun nouveau signal d’innocuité n’a été identifié.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur le tolvaptan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de polykystose rénale (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).
Après l’administration orale, le tolvaptan est rapidement absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales survenant environ 2 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est d’environ 56%.
L’administration concomitante de tolvaptan et d’un repas riche en graisses a augmenté les concentrations maximales de tolvaptan jusqu’à 2 fois, mais n’a pas modifié l’ASC. Même si la pertinence clinique de cette découverte n’est pas connue, pour minimiser le risque inutile d’augmenter l’exposition maximale, la dose du matin doit être prise à jeun (voir rubrique 4.2).
Après des doses orales uniques de ≥ 300 mg, les concentrations plasmatiques maximales semblent plafonner, probablement en raison de la saturation de l’absorption. Le tolvaptan se lie de façon réversible (98%) aux protéines plasmatiques.
Le tolvaptan est largement métabolisé dans le foie presque exclusivement par le CYP3A. Le tolvaptan est un substrat faible du CYP3A4 et ne semble pas avoir d’activité inhibitrice.
Des études in vitro ont indiqué que le tolvaptan n’a pas d’activité inhibitrice sur le CYP3A. Quatorze métabolites ont été identifiés dans le plasma, l’urine et les fèces; tous sauf un étaient également métabolisés par le CYP3A. Seul le métabolite de l’acide oxobutyrique est présent à plus de 10% de la radioactivité plasmatique totale; tous les autres sont présents à des concentrations plus faibles que le tolvaptan.
Les métabolites du tolvaptan ont peu ou pas de contribution à l’effet pharmacologique du tolvaptan; tous les métabolites ont une activité antagoniste faible ou nulle pour les récepteurs V2 humains par rapport au tolvaptan. La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 8 heures et les concentrations de tolvaptan à l’état d’équilibre sont obtenues après la première dose.
Moins de 1% de la substance active intacte est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Les expériences radio-tolvaptan ont montré que 40% de la radioactivité était récupérée dans l’urine et que 59% étaient récupérés dans les fèces, où le tolvaptan inchangé représentait 32% de la radioactivité. Le tolvaptan est seulement un composant mineur dans le plasma (3%).
Après des doses orales uniques, les valeurs de Cmax montrent moins que des augmentations proportionnelles à la dose de 30 à 240 mg puis un plateau à des doses de 240 à 480 mg, l’ASC augmente linéairement.
Après l’administration de doses multiples de 300 mg une fois par jour, l’exposition au tolvaptan n’a été augmentée que de 6,4 fois comparativement à une dose de 30 mg. Pour les régimes à doses divisées de 30, 60 et 120 mg / jour chez les patients ADPKD, l’exposition au tolvaptan (AUC) augmente linéairement.
La clairance du tolvaptan n’est pas significativement affectée par l’âge.
L’effet d’une fonction hépatique modérément ou modérément altérée (classes A et B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été étudié chez 87 patients atteints d’une maladie hépatique de diverses origines. Aucun changement cliniquement significatif n’a été observé dans la clairance pour des doses comprises entre 5 et 60 mg. Des informations très limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez des patients atteints d’œdème hépatique, l’ASC du tolvaptan chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) et modérément (Child-Pugh classes A et B) était 3,1 et 2,3 fois plus élevée que chez les sujets sains .
Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez des patients atteints de PKRAD, les concentrations de tolvaptan ont été augmentées, comparativement aux sujets sains, car la fonction rénale a diminué en deçà du DFGe de 60 mL / min / 1,73 m 2 . Une diminution de 72,2 à 9,79 (mL / min / 1,73 m 2 ) du eGFR CKD-EPI a été associée à une réduction de 32% de la clairance corporelle totale.
Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité ou de potentiel carcinogène.
Une tératogénicité a été observée chez des lapins recevant 1 000 mg / kg / jour (7,5 fois l’exposition à la dose de 120 mg / jour chez l’humain selon l’ASC). Aucun effet tératogène n’a été observé chez les lapins à raison de 300 mg / kg / jour (environ 1,25 à 2,65 fois l’exposition chez les humains à la dose de 120 mg / jour, d’après l’ASC).
Dans une étude péri- et post-natale chez le rat, une ossification retardée et une diminution du poids corporel des petits ont été observées à la dose élevée de 1 000 mg / kg / jour.
Deux études de fertilité chez le rat ont montré des effets sur la génération parentale (diminution de la consommation alimentaire et du gain de poids corporel, salivation), mais le tolvaptan n’a pas affecté les performances reproductrices chez les mâles et aucun effet sur les fœtus. Chez les femelles, des cycles d’œstrus anormaux ont été observés dans les deux études.
La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour les effets sur la reproduction chez les femelles (100 mg / kg / jour) était d’environ 8 fois la dose maximale recommandée chez l’humain de 120 mg / jour en mg / m 2 .
Lac d’indigo carmin aluminium
7 ou 28 comprimés en PVC / feuille d’aluminium blister
14 comprimés dans 1 plaquette thermoformée en PVC / aluminium dans une carte de portefeuille avec des comprimés de 7 × 15 mg et de 7 × 45 mg
28 comprimés dans 2 plaquettes thermoformées en PVC / aluminium dans une carte portefeuille avec des comprimés de 7 × 15 mg et de 7 × 45 mg
56 comprimés dans 4 plaquettes thermoformées en PVC / aluminium dans un porte-feuille avec des comprimés de 7 × 15 mg et de 7 × 45 mg
14 comprimés dans 1 plaquette thermoformée en PVC / aluminium dans une carte portefeuille avec des comprimés de 7 × 30 mg et de 7 × 60 mg
28 comprimés dans 2 plaquettes thermoformées en PVC / aluminium dans une carte portefeuille avec des comprimés de 7 × 30 mg et de 7 × 60 mg
56 comprimés dans 4 plaquettes thermoformées en PVC / aluminium dans une carte portefeuille avec des comprimés de 7 × 30 mg et de 7 × 60 mg
14 comprimés dans une plaquette thermoformée en PVC / aluminium dans une plaquette porte-monnaie avec comprimés de 7 × 30 mg et de 7 × 90 mg
28 comprimés dans 2 plaquettes thermoformées en PVC / aluminium dans une plaquette avec des comprimés de 7 × 30 mg et de 7 × 90 mg
56 comprimés dans 4 plaquettes thermoformées en PVC / aluminium dans une plaquette porte-monnaie avec comprimés de 7 × 30 mg et 7 × 90 mg
EU / 1/15/1000 / 001-002
EU / 1/15/1000 / 003-004
EU / 1/15/1000 / 005-007
EU / 1/15/1000 / 008-010
EU / 1/15/1000 / 011-013
Date de première autorisation: 27/05/2015
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