Source: http://tech.money.pl/przemysl/patenty/ep-2121139-764863.html
Timestamp: 2014-10-25 12:36:18+00:00
Document Index: 11411539

Matched Legal Cases: ['K 9/48 ', 'K 47/10 ', 'K 47/12 ', 'K 47/18 ', 'K 47/26 ', 'K 47/48 ', 'K 9/00 ', 'K 9/16 ']

EP 2121139 T3 - Patenty w Tech.Money.pl
Money.plTechnologie dla biznesuPrzemys�PatentyEP 2121139 T3	Wyszukiwarka patent�w
Patent EP 2121139 T3
EP 2121139 T3
(13) (51) (96) Data i numer zg�oszenia patentu europejskiego: 16.01.2008 08727771.1 (97) O udzieleniu patentu europejskiego og�oszono: 10.10.2012 Europejski Biuletyn Patentowy 2012/41 EP 2121139 B1
A61K 9/48 (2006.01) A61K 31/166 (2006.01) A61K 47/10 (2006.01) A61K 47/12 (2006.01) A61K 47/18 (2006.01) A61K 47/26 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) A61K 9/107 (2006.01) A61K 9/00 (2006.01) A61K 9/16 (2006.01) B82Y 5/00 (2011.01)
Tytu� wynalazku: Formulacje do leczenia raka
Pierwsze�stwo: 16.01.2007 US 880755 P Zg�oszenie og�oszono: 25.11.2009 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/48
Uprawniony z patentu: BiPar Sciences, Inc., Bridgewater, US
Tw�rca(y) wynalazku: VALERIA OSSOVSKAYA, San Francisco, US LINGYUN LI, Foster City, US BARRY SHERMAN, Hillsborough, US
PL/EP 2121139 T3
Pe�nomocnik: rzecz. pat. Danuta Wydrzy�ska PATPOL KANCELARIA PATENTOWA SP. Z O.O. ul. Nowoursynowska 162 J 02-776 Warszawa
EP 2 121 139 B1
Opis DZIEDZINA WYNALAZKU [0001] Obecny wynalazek dotyczy formulacji u�ytecznych w leczeniu raka, chor�b wirusowych oraz innych stan�w chorobowych. Szczeg�owo, wynalazek dotyczy formulacji, kt�re u�atwiaj� zastosowanie oraz biodost�pno�� aromatycznych zwi�zk�w nitrobenzamidu. T�O WYNALAZKU [0002] Rak jest powa�nym zagro�eniem dla wsp�czesnego spo�ecze�stwa. Z�o�liwe guzy
nowotworowe ze wzgl�du na ich wyj�tkowe cechy charakterystyczne, stanowi� powa�ne wyzwania dla wsp�czesnej medycyny. Ich cechy charakterystyczne obejmuj� niekontrolowan� proliferacj� kom�rek, powoduj�c� nieregulowany wzrost tkanki z�o�liwej, naciekanie tkanek otaczaj�cych a nawet tkanek oddalonych, brak r�nicowania, brak wyczuwalnych objaw�w i co najbardziej istotne, brak skutecznej terapii i zapobiegania. [0003] Rak mo�e si� rozwija� w ka�dej tkance ka�dego organu w ka�dym wieku. Etiologia raka nie jest jasno okre�lona, ale wszystkie spo�r�d mechanizm�w takich jak podatno�� genetyczna, zaburzenia zwi�zane z p�kni�ciem chromosomu, wirusy, czynniki �rodowiskowe oraz zaburzenia immunologiczne by�y wi�zane ze wzrostem oraz transformacj� kom�rek z�o�liwych. Rak obejmuje szerok� kategori� stan�w medycznych dotykaj�cych miliony os�b na ca�ym �wiecie. Kom�rki rakowe mog� powstawa� w prawie ka�dym organie i/lub tkance organizmu. Rak rozwija si�, gdy kom�rki organizmu zaczynaj� wzrasta� lub r�nicowa� si� w spos�b niekontrolowany. Wszystkie typy raka rozpoczynaj� si� niekontrolowanym wzrostem nieprawid�owych kom�rek. [0004] Istnieje wiele rodzaj�w raka, obejmuj�cych raka piersi, raka p�uc, raka jajnika, raka p�cherza, raka prostaty, raka trzustki, raka szyjki macicy oraz bia�aczk�. Obecnie, pewnymi z podstawowych dost�pnych terapii jest leczenie operacyjne, terapia radiologiczna oraz chemioterapia. Leczenie operacyjne jest cz�sto radykalnym �rodkiem i mo�e mie� powa�ne konsekwencje. Na przyk�ad, wszystkie terapie raka jajnika mog� powodowa� bezp�odno��. Niekt�re terapie raka szyjki macicy oraz raka p�cherza mog� powodowa� bezp�odno�� i/lub dysfunkcj� seksualn�. Procedury chirurgiczne w leczenia raka trzustki mog� powodowa� cz�ciowe lub ca�kowite usuni�cie trzustki i mog� nie�� ze sob� powa�ne ryzyko dla pacjenta. Leczenie operacyjne raka piersi zawsze polega na usuni�ciu cz�ci lub ca�o�ci piersi. Niekt�re procedury chirurgiczne do leczenia raka prostaty nios� ryzyko nietrzymania moczu oraz impotencji. Procedury leczenia pacjent�w z rakiem p�uc cz�sto powoduj� znaczny b�l pooperacyjny, poniewa� trzeba rozci�� �ebra aby uzyska� dost�p i usun�� nowotworow� tkank� p�uc. Ponadto pacjenci, kt�rzy maj� zar�wno raka jak i inn� chorob� p�uc, tak� jak rozedma p�uc lub przewlek�e zapalenie oskrzeli, zazwyczaj do�wiadczaj� nasilenia kr�tkiego oddechu po leczeniu operacyjnym. [0005] Terapia radiologiczna ma zalet� zabijania kom�rek rakowych, ale jednocze�nie niszczy tak�e tkank� nienowotworow�. Chemioterapia polega na podawaniu pacjentowi r�nych lek�w przeciwnowotworowych, ale cz�sto wi��e si� ze szkodliwymi dzia�aniami ubocznymi.
[0006] Na ca�ym �wiecie, co roku diagnozuje si� ponad 10 milion�w os�b z rakiem i szacuje si�, �e ta liczba wzro�nie do 15 milion�w nowych przypadk�w ka�dego roku do 2020 roku. Rak powoduje �mier� sze�ciu milion�w os�b ka�dego roku lub 12% przypadk�w �miertelnych na ca�ym �wiecie. Pozostaje zapotrzebowanie na sposoby, kt�re mog� leczy� raka. Te sposoby mog� zapewni� baz� dla kompozycji farmaceutycznych u�ytecznych w leczeniu i zapobieganiu rakowi u ludzi i innych ssak�w. [0007] Infekcje wirusowe r�wnie� stanowi� powa�ne zagro�enie dla zdrowia ludzkiego na ca�ym �wiecie. Infekcje ludzkim wirusem niedoboru odporno�ci (HIV) znane jako nabyty zesp� upo�ledzenia odporno�ci (AIDS), stanowi� og�lno�wiatowe ryzyko zdrowotne. Infekcje HIV s� prawie zawsze �miertelne ze wzgl�du na os�abion� odporno�� immunologiczn�, prowadz�c� do infekcji oportunistycznych, nowotwor�w z�o�liwych oraz zmian neurologicznych. [0008] Nie ma skutecznej terapii AIDS innej ni� leczenie infekcji oportunistycznych, nowotwor�w i innych powik�a�. Dost�pne leki cytostatyczne (AZT) i przeciwwirusowe (acyklowir) s� szczeg�lnie toksyczne i powoduj� powa�ne dzia�ania niepo��dane. [0009] Zatem by�oby wysoce po��dane posiadanie dost�pu do skutecznej a jednocze�nie nietoksycznej terapii chor�b wirusowych, w szczeg�lno�ci, AIDS. [0010] Zaka�enia wirusem Wirus Herpes simplex typ-1 i 2 s� r�wnie� szeroko rozpowszechnione. Mog� one wyst�powa� u pacjent�w z AIDS jako jedna z infekcji oportunistycznych. Typ-1 HSV odmiana (HSV-1) powszechnie powoduje opryszczk� wargow� umiejscowion� na ustach oraz zapalenie rog�wki, chorob� zapaln� dotykaj�c� rog�wk�. Typ-2 HSV jest zazwyczaj umiejscowiony na lub w okolicach narz�d�w p�ciowych i jest og�lnie przenoszony przede wszystkim przez bezpo�redni kontakt z opryszczk� lub ranami. HSV-2 by� ��czony z rozwojem raka macicy. [0011] Wirus Herpes simplex jest bardzo zaka�ny oraz �atwo i szybko przenoszony poprzez kontakt. Nie ma specyficznej terapii tej szczeg�lnie bolesnej infekcji wirusowej. Obecne leczenie zaka�e� HSV jest ograniczone przede wszystkim do systematycznego podawania wy�ej wspomnianych lek�w przeciwwirusowych z odpowiadaj�cymi szkodliwymi dzia�aniami ubocznymi. [0012] �rodki przeciwwirusowe stosowane do leczenia HSV stanowi� nieselektywne inhibitory replikacji HSV wp�ywaj�ce r�wnie� na replikacj� kom�rek normalnych. Zatem, gdy s� stosowane w odpowiednio wysokich dawkach do inaktywacji wszystkich aktywnych wirus�w Herpes w stanie utajonym w zwojach czuciowych, zwi�zki te mog� r�wnie� w wysokim stopniu zak��ca� replikacj� DNA kom�rek gospodarza. [0013] Zatem by�oby korzystne zapewnienie dost�pnego nietoksycznego leczenia infekcji HSV. [0014] Wirus cytomegalii (CMV), niebezpieczne zaka�enie r�wnoczesne przy HIV, stanowi podgrup� wysoce zaka�nych wirus�w maj�cych tendencj� do pozostawania u cz�owieka w stanie utajonym. CMV s� bardzo powszechne w�r�d doros�ej populacji i a� tak wielu jak 90% doros�ych mia�o styczno�� i do�wiadczy�o infekcji CMV. CMV wyst�puj� naturalnie w p�ynach cia�a takich jak krew, limfa, �lina, mocz, ka�, mleko, itd.. Infekcje CMV mog� powodowa� poronienia, urodzenie martwego dziecka, �mier� poporodow� z powodu krwawienia, anemi�, powa�ne uszkodzenia w�troby lub centralnego uk�adu nerwowego. Szczeg�lnie niebezpieczne s� infekcje CMV dotykaj�ce pacjent�w z
AIDS, u kt�rych CMV mog� powodowa� powik�ania p�ucne, �o��dkowo-jelitowe lub nerkowe. Nie ma specyficznej terapii CMV. W przeciwie�stwie do HSV, CMV jest oporny na acyklowir i na inne znane leki przeciwwirusowe. [0015] Zatem, by�oby wyj�tkowo korzystne posiadanie dost�pnego leku kt�ry skutecznie hamowa�by infekcje CMV. [0016] Zidentyfikowano szereg lek�w przeciwnowotworowych i przeciwwirusowych. Te leki obejmuj� zwi�zki nitrowe i nitrozowe oraz ich metabolity, kt�re s� przedmiotem patentu Stan�w Zjednoczonych Ameryki nr. 5,464,871, wydanego 7 listopada 1995, zatytu�owanego ""Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viral and Anti-tumor Agents,", patentu nr. 5,670,518, wydanego 23 wrze�nia 1997 zatytu�owanego " Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolites Useful as Anti-viral and Anti-tumor Agents," patentu nr. 6,004,978 wydanego 21 grudnia 1999 zatytu�owanego "Methods of Treating Cancer with Aromatic Nitro and Nitroso Compounds and their Metabolitem?. Zastosowanie zwi�zk�w zosta�o opisane w tej dziedzinie jako u�yteczne w leczeniu gruczolaka brodawki sutkowej, rak�w rozwijaj�cych si� w przewodach mlecznych brodawki sutkowej, bia�aczki limfocytowej, mi�saka Karposiego u pacjent�w o obni�onej odporno�ci z AIDS, nowotwor�w takich jak ch�oniak nie Hodgkina i ch�oniaki pierwotne. [0017] Chocia� zwi�zki nitrobenzamidu zosta�y wskazane jako u�yteczne �rodki przeciwnowotworowe i przeciwwirusowe, zwi�zki te maj� tendencj� do s�abej rozpuszczalno�ci w wodzie. W celu maksymalnego zwi�kszenia biodost�pno�ci zwi�zku, cz�sto jest po��dana dobra rozpuszczalno�� zwi�zku w roztworze wodnym. Polepszona rozpuszczalno�� w roztworze wodnym mo�e zwi�kszy� biodost�pno�� w wielu sposobach dostarczania zwi�zku obejmuj�cych iniekcje, przyjmowanie doustne, dostarczanie transdermalne, ze wzgl�du na wodn� natur� krwi i innych wodnych p�yn�w cia�a. STRESZCZENIE WYNALAZKU [0018] Obecny wynalazek og�lnie dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawieraj�cych zwi�zek nitrowy 4-jodo-3-nitrobenzamid ("Zwi�zek (Ia)" / "BA") lub jego farmaceutycznie dopuszczaln� s�l, jak okre�lono w zastrze�eniach 1 i 8. Bardziej szczeg�owo, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawieraj�cych zwi�zek nitrowy 4-jodo-3-nitrobenzamid ("zwi�zek (Ia)" / "BA") lub jego s�l oraz cyklodekstryn�. Najbardziej korzystna jest formulacja z 25% beta-cyklodekstryny oraz 10 mM fosforanu o pH 7,4. [0019] Kompozycje farmaceutyczne z tego wynalazku mog� by� stosowane do leczenia r�nych rak�w, obejmuj�c bia�aczk�, raka piersi, raka jajnika, raka p�uc, raka p�cherza , raka prostaty, raka trzustki oraz raka szyjki macicy, a tak�e innych opisanych tu typ�w raka. [0020] Kompozycje farmaceutyczne z tego wynalazku mog� by� r�wnie� stosowane jako �rodki przeciwwirusowe przeciw r�nym wirusom, obejmuj�c ludzki wirus niedoboru odporno�ci (HIV), wirus Herpes simplex (HSV), oraz wirus cytomegalii (CMV). [0021] Kompozycja z wynalazku mo�e stanowi� po��czenie dw�ch lub wi�cej opisanych tu zwi�zk�w i/lub po��czenie dw�ch lub wi�cej opisanych tu postaci zwi�zku. Kompozycja farmaceutyczna z wynalazku mo�e by� kompozycj� odpowiedni� do podawania pacjentowi.
SKR�CONY OPIS RYSUNK�W [0022] Nowe cechy wynalazku zosta�y dok�adnie przedstawione w za��czonych zastrze�eniach. Lepsze zrozumienie cech oraz korzy�ci obecnego wynalazku zostanie osi�gni�te poprzez odwo�anie si� do nast�puj�cego szczeg�owego opisu przedstawiaj�cego ilustracyjne warianty, w kt�rych wykorzystano zasady wynalazku oraz do towarzysz�cych rysunk�w, na kt�rych: [0023] Figura 1 przedstawia w formie wykresu rozpuszczalno�� 4-jodo-3-nitrobenzamidu w wodzie w zale�no�ci od st�enia hydroksypropylo-?-cyklodekstryny (HPBCD; okre�lanej tu r�wnie� jako "HP?CD"). SZCZEGӣOWY OPIS WYNALAZKU [0024] Kompozycja farmaceutyczna zawiera BA, lub jej farmaceutycznie dopuszczaln� s�l oraz
cyklodekstryn�, kt�ra obejmuje jedn� lub wi�cej spo�r�d: hydroksypropylo-?-cyklodekstryny oraz eteru sulfobutylowyego ?-cyklodekstryny. [0025] Kompozycja jest przeznaczona do leczenia stanu wybranego spo�r�d raka i choroby wirusowej. [0026] W niekt�rych wariantach, rak jest cz�onkiem grupy sk�adaj�cej si� lub w kt�rej rak jest wybrany spo�r�d raka kory nadnerczy, raka odbytu, anemii aplastycznej, raka przewod�w ��ciowych, raka p�cherza, raka ko�ci, przerzut�w do ko�ci, nowotwor�w centralnego uk�adu nerwowego, raka obwodowego uk�adu nerwowego, raka piersi, choroby Castlemana, raka szyjki macicy, dzieci�cego ch�oniaka nie-Hodgkina, raka jelita grubego i odbytu, raka endometrium, raka prze�yku, rodziny nowotwor�w Ewinga, raka oka, raka p�cherzyka ��ciowego, guz�w rakowiakowych �o��dka i jelit, guz�w zr�bowych �o��dka i jelit, ci��owej choroby trofoblastycznej, bia�aczki w�ochatokom�rkowej, choroby Hodgkina, mi�saka Kaposiego, raka nerki, raka krtani i hipogard�a, ostrej bia�aczki limfocytowej, ostrej bia�aczki szpikowej, bia�aczki dzieci�cej, przewlek�ej bia�aczki limfocytowej, przewlek�ej bia�aczki szpikowej, raka w�troby, raka p�uc, rakowiakowych guz�w p�uc, ch�oniaka nieHodgkina, raka piersi u m�czyzn, mi�dzyb�oniaka z�o�liwego, szpiczaka mnogiego, zespo�u mielodysplastycznego, zaburze� mieloproliferacyjnych, raka jamy nosowej i zatok przynosowych rak, raka nosogardzieli, nerwiaka niedojrza�ego, raka jamy ustnej i ustnej cz�ci gard�a, mi�saka ko�ci, raka jajnika, raka trzustki, raka pr�cia, guza przysadki m�zgowej, raka prostaty, glejaka siatk�wki, mi�niakomi�saka pr��kowanego, raka gruczo��w �linowych, mi�saka (raka tkanek mi�kkich u doros�ych), czerniaka sk�ry, raka sk�ry nie b�d�cego czerniakiem, raka �o��dka, raka j�dra, raka grasicy, raka tarczycy, mi�saka macicy, raka pochwy, raka sromu, makroglobulinemii Waldenstroma oraz rak�w pochodzenia wirusowego. W niekt�rych realizacjiach, formulacja jest formulacj� doustn� tak� jak tabletka lub kapsu�ka. W niekt�rych realizacjiach, formulacja jest formulacj� pozajelitow�, tak� jak w iniekcjach do�ylnych lub �r�dotrzewnowych. [0027] W niekt�rych realizacjach, rozpuszczalno�� BA stanowi co najmniej oko�o 1,5 krotno�� rozpuszczalno�ci tego zwi�zku w czystej wodzie. W niekt�rych realizacjach, rozpuszczalno�� zwi�zku wynosi co najmniej oko�o 2 krotno�� rozpuszczalno�ci tego zwi�zku w czystej wodzie. W niekt�rych realizacjach, rozpuszczalno�� zwi�zku wynosi co najmniej oko�o 5 krotno�� rozpuszczalno�ci tego
zwi�zku w czystej wodzie. W niekt�rych realizacjach, rozpuszczalno�� zwi�zku stanowi co najmniej oko�o 10 krotno�� rozpuszczalno�ci tego zwi�zku w czystej wodzie. W niekt�rych realizacjach, rozpuszczalno�� zwi�zku stanowi co najmniej 50 krotno�� rozpuszczalno�ci tego zwi�zku w czystej wodzie. Definicje [0028] "Zwi�zek(ki) nitrobenzamidu" oznacza(j�) 4-jodo-3-nitrobenzamid ("Zwi�zek (Ia)" / "BA"). [0029] "Rozpuszczalno��" og�lnie oznacza ilo�� zwi�zku rozpuszczonego w rozpuszczalniku. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmuj� rozpuszczalniki wodne i niewodne. [0030] Zwi�zek jest "rozpuszczony " kiedy jest "w roztworze" i nie wytr�ca si� spontanicznie z roztworu z wytworzeniem oddzielnej fazy. Aby by� rozpuszczony, zwi�zek musi by� ca�kowicie zdysocjowa� na poziomie molekularnym, ale musi pozostawa� w roztworze, aby by� skutecznym w leczeniu choroby lub stanu. Rozpuszczony zwi�zek mo�e wyst�powa� w formie micelarnej, zemulgowanej lub liposomalnej. Roztw�r z rozpuszczonym zwi�zkiem b�dzie og�lnie klarowny. [0031] "S�aba rozpuszczalno��" oznacza ma�� ilo�� zwi�zku rozpuszczonego w rozpuszczalniku. S�aba rozpuszczalno�� nie jest terminem bezwzgl�dnym, ale zale�y od ilo�ci zwi�zku, kt�ra jest niezb�dna do skutecznego leczenia choroby lub stanu. Zwi�zek b�dzie s�abo rozpuszczalny, gdy jego rozpuszczalno�� jest ni�sza ni� ��dana w celu skutecznego leczenia choroby lub stanu. [0032] "Zwi�kszona rozpuszczalno��" oznacza wy�sz� rozpuszczalno�� ni� dla samego zwi�zku nitrobenzamidu . [0033] Okre�lenie "leczenie" oraz jego gramatyczne ekwiwalenty kt�re s� tu stosowane, obejmuj� pr�b� uzyskania korzy�ci terapeutycznej i/lub korzy�ci profilaktycznej. Przez korzy�� terapeutyczn� rozumie si� usuni�cie lub z�agodzenie podstawowego zaburzenia, kt�re ma by� leczone. Na przyk�ad, u pacjenta z rakiem, korzy�� terapeutyczna obejmuje usuni�cie lub z�agodzenie podstawowego raka. Ponadto, korzy�� terapeutyczn� uzyskuje si� przy usuni�ciu lub z�agodzeniu jednego lub wi�cej objaw�w fizjologicznych zwi�zanych z podstawowym zaburzeniem, tak �e jest widoczna poprawa u pacjenta, bez wzgl�du na fakt �e pacjent mo�e by� nadal dotkni�ty podstawowym zaburzeniem. W celu uzyskania korzy�ci profilaktycznej, kompozycja wed�ug wynalazku mo�e by� podawana pacjentowi u kt�rego istnieje ryzyko rozwoju raka lub pacjentowi zg�aszaj�cemu jeden lub wi�cej objaw�w fizjologicznych takich stan�w, nawet je�eli diagnoza takich stan�w mog�a nie zosta� dokonana. [0034] Zwi�kszona rozpuszczalno�� w wodzie mo�e by� u�yteczna ze wzgl�du na to, �e wiele p�yn�w cia�a, takich jak krew, jest na bazie wody (wodnych), a zatem lek bardziej rozpuszczalny w wodzie mo�e mie� wi�ksz� biodost�pno��. Chocia� dok�adna rozpuszczalno�� zwi�zku w czystej wodzie nie jest taka sama jak w roztworze wodnym takim jak krew, rozpuszczalno�� kompozycji w czystej wodzie jest cz�sto dobrym wska�nikiem rozpuszczalno�ci w innych roztworach wodnych. [0035] Obecny wynalazek zapewnia kompozycje farmaceutyczne zawieraj�ce zwi�zki nitrobenzamidu, kt�re maj� zwi�kszon� rozpuszczalno�� w wodzie. [0036] W korzystnej realizacji wynalazku, kompozycja farmaceutyczna z wynalazku b�dzie mia�a rozpuszczalno�� aromatycznego benzamidu w roztworze wodnym wi�ksz� ni� 1,5 krotno��
rozpuszczalno�ci aromatycznego zwi�zku benzamidu w czystej wodzie; korzystnie rozpuszczalno�� jest wi�ksza ni� 2 dwukrotnie wy�sza, bardziej korzystnie rozpuszczalno�� jest wi�ksz� ni� 5 krotnie wy�sza, jeszcze bardziej korzystnie rozpuszczalno�� jest wi�ksza ni� 10 krotnie wy�sza, a najbardziej korzystnie rozpuszczalno�� jest wi�ksza ni� 50 krotnie wy�sza. [0037] Chocia� og�lnie po��dana jest wysoka rozpuszczalno�� leku, zostanie docenione przez specjalist�w w tej dziedzinie, �e istniej� inne wzgl�dy podczas tworzenia kompozycji farmaceutycznej takie jak lepko��, stabilno��, potencjalna toksyczno��, itd., kt�re mog� powodowa� �e bardziej po��dana w okre�lonym leczeniu lub sposobie dostarczania b�dzie kompozycja o ni�szej rozpuszczalno�ci, o ile ilo�� dost�pnego leku jest wystarczaj�ca do tego zastosowania. Obecny wynalazek daje formu�uj�cemu farmaceucie mo�liwo�� optymalizacji czynnik�w. [0038] Obecny wynalazek zapewnia zastosowanie kompozycji farmaceutycznych zawieraj�cych zwi�zki nitrobenzamidu do leczenia r�nych rak�w, obejmuj�c bia�aczk�, raka piersi, raka jajnika, raka p�uc, raka p�cherza, raka prostaty, raka trzustki oraz raka szyjki macicy, jak r�wnie� inne typy raka takie jak inne raki piersi obejmuj�ce raka przewodowego w gruczole sutkowym, inne postacie bia�aczki obejmuj�ce ostr� bia�aczk� promielocytow� krwi obwodowej, raka jajnika, raka p�uc, raka p�cherza , raka prostaty, raka trzustki oraz raka szyjki macicy, a tak�e inne opisane tu typy raka. [0039] Ujawniono, �e zwi�zki nitrobenzamidu maj� selektywn� cytotoksyczno�� w stosunku do z�o�liwych kom�rek rakowych, ale nie w stosunku do niez�o�liwych kom�rek rakowych. Patrz Rice i inni., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7703-7707 (1992). W jednej z realizacji, kompozycje farmaceutyczne wed�ug obecnego wynalazku mog� wykazywa� bardziej selektywn� toksyczno�� w stosunku do kom�rek nowotworowych ni� do kom�rek nienowotworowych. [0040] Ujawniono, �e tumorogenno�� zwi�zk�w nitrobenzamidu i nitrozobenzamidu jest zwi�kszona, gdy jednocze�nie do kom�rek rakowych jest podawana sulfoksyimina butioniny BSO. Patrz Mendeleyev i inni., Biochemical Pharmacol. 50(5):705-714 (1995). Sulfoksyimina butioniny (BSO) hamuje syntetaz� gamma-glutamylocysteiny, kluczowego enzymu w biosyntezie glutationu, kt�ry jest cz�ciowo odpowiedzialny za odporno�� kom�rkow� na chemioterapi�. Patrz Chen i inni., Chem Biol Interact. Apr 24;111-112:263-75 (1998). Wynalazek zapewnia r�wnie� zwi�zki farmaceutyczne u�yteczne w leczenia raka poprzez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu w po��czeniu z BSO. [0041] Cyklodekstryny s� cyklicznymi w�glowodanami pochodz�cymi ze skrobi. Niemodyfikowane cyklodekstryny r�ni� si� ilo�ci� jednostek glukopiranozowych po��czonych w cylindryczn� struktur�. Macierzyste cyklodekstryny zawieraj� 6, 7, lub 8 jednostek glukopiranozowych i s� okre�lane jako alfa.-, .beta.-, i gamma.-cyklodekstryna, odpowiednio. Ka�da podjednostka cyklodekstryny ma drugorz�dowe grupy hydroksylowe w pozycjach 2 i 3 oraz pierwszorz�dow� grup� hydroksylow� w pozycji 6. Cyklodekstryny mo�na zobrazowa� jako puste �ci�te sto�ki z hydrofilowymi powierzchniami zewn�trznymi oraz hydrofobowymi wg��bieniami wewn�trznymi. W roztworach wodnych, te hydrofobowe wg��bienia zapewniaj� ochron� dla hydrofobowych zwi�zk�w organicznych, kt�re mog� mie�ci� si� w tych wg��bieniach w ca�o�ci lub w cz�ci swej struktury. Ten proces, znany jako kompleksacja inkluzyjna, mo�e powodowa� zwi�kszon� rozpuszczalno�� pozorn� w wodzie oraz stabilno�� kompleksowanego leku.
[0042] Chemiczna modyfikacja cyklodekstryn macierzystych (zazwyczaj na ugrupowaniach cyklodekstryny do kompleksacji. Niekt�rymi korzystnymi
hydroksylowych) da�a w wyniku pochodne z czasem polepszonym bezpiecze�stwem, jednocze�nie zachowuj�c lub polepszaj�c zdolno�� pochodnymi cyklodekstryn s�; pochodne 2-hydroksypropylowe, na przyk�ad hydroksypropylo-?cyklodekstryna (Kleptose? od Roquette) (HPBCD) oraz pochodne sulfoalkiloeterowe (SAE-CDs), na przyk�ad eter sulfobutylowy- ?-cyklodekstryny (Captisol? odCydex) (SBEBCD). [0043] SAE-CD stanowi� klas� ujemnie na�adowanych cyklodekstryn, kt�re r�ni� si� natur� elementu alkilowego, form� soli, stopniem podstawienia oraz wyj�ciow� cyklodekstryn� macierzyst� (podstawow�). [0044] Anionowy podstawnik sulfobutyloeterowy w spos�b radykalny polepsza rozpuszczalno�� macierzystej cyklodekstryny w wodzie. Odwracalna, nie-kowalencyjna, kompleksacja lek�w cyklodekstryn� Captisol? og�lnie umo�liwia zwi�kszenie rozpuszczalno�ci oraz stabilno�ci lek�w w roztworach wodnych. [0045] Korzystny stosunek wagowy cyklodekstryny do zwi�zku (Ia) wynosi od 1:100 do 5.000:1. Korzystn� formulacj� stanowi 1 g BA na 25 g cyklodekstryny. Najbardziej korzystne jest oko�o 25% cyklodekstryny. Ponadto, odpowiednie jest 40% cyklodekstryny. [0046] �rodki powierzchniowo czynne s� zwi�zkami, kt�re maj� w�a�ciwo�ci powierzchniowo czynne. �rodki powierzchniowo czynne s� cz�stkami amfifilowymi, kt�re s� wytwarzane w procesie chemicznym lub oczyszczane z naturalnych �r�de� lub proces�w. Mog� by� anionowe, kationowe, niejonowe i zwitterjonowe. Typowe �rodki powierzchniowo czynne s� opisane w Emulsions: Theory and Practice, Paul Becher, Robert E. Krieger Publishing, Malabar, Fla., 1965; Pharmaceutical Dosage Forms: Dispersed Systems Vol. I, Martin M. Rigear, Surfactants oraz w patencie Stan�w Zjednoczonych nr. 5,595,723. [0047] Kompozycje farmaceutyczne wed�ug obecnego wynalazku zawieraj�ce �rodki powierzchniowo mog� dawa� emulsje, zawiesiny lub inne preparaty, na przyk�ad mog� by� stosowane preparaty liposomowe. W odniesieniu do preparat�w liposomowych, mo�na stosowa� jakiekolwiek znane sposoby wytwarzania liposom�w do leczenia chor�b. Patrz, na przyk�ad, Bangham i inni., J. Mol. Biol, 23: 238-252 (1965) and Szoka i inni., Proc. Natl Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978). Ponadto, do liposom�w mog� by� przy��czone ligandy, aby kierowa� kompozycje do poszczeg�lnych miejsc dzia�ania. �rodki powierzchniowo czynne z obecnego wynalazku mog� r�wnie� stanowi� �rodek zwil�aj�cy (na przyk�ad lecytyna, lizolecytyna i/lub d�ugo�a�cuchowy alkohol t�uszczowy). [0048] Jedn� z grup korzystnych �rodk�w powierzchniowo czynnych dla obecnego wynalazku s� niejonowe �rodki powierzchniowo czynne. Przyk�ady u�ytecznych niejonowych �rodk�w powierzchniowo czynnych stanowi� poloksamery lub pluroniki, kt�re s� syntetycznymi kopolimerami blokowymi tlenku etylenu i tlenku propylenu o wzorze og�lnym:
H(OCH2CH2)a(OCH2CH2CH2)b(OCH2CH2)aOH.
[0049] Nast�puj�ce warianty na bazie warto�ci a i b s� dost�pne na rynku od BASF Performance Chemicals (Parsippany, N.J.) pod nazw� handlow� Pluronic i sk�adaj� si� z grupy �rodk�w powierzchniowo czynnych oznaczonych przez CTFA (Cosmetic, toiletry, and fragrance association) nazw� poloksamer 108, 188, 217, 237, 238, 288, 338, 407, 101, 105, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 212, 231, 282, 331, 401, 402, 185, 215, 234, 235, 284, 333, 334, 335 i 403. Dla najbardziej powszechnie stosowanych poloksamer�w 124, 188, 237, 338 i 407 warto�ci a i b wynosz� 12/20, 79/28, 64/37, 141/44 i 101/56, odpowiednio. [0050] Kompozycje farmaceutyczne z obecnego wynalazku mog� ponadto zawiera� �rodek powierzchniowo czynny Solutol HS-15, kt�ry jest hydroksystearynianem 660 glikolu polietylenowego wytwarzanym przez BASF. [0051] Kompozycje farmaceutyczne z obecnego wynalazku zawieraj� r�wnie� �rodki powierzchniowo czynne wybrane z grupy niejonowych �rodk�w powierzchniowo czynnych obejmuj�cej bez ograniczenia, polioksyetylenowane estry sorbitanu i kwas�w t�uszczowych takie jak polisorbaty 20, 60 i 80; polioksyetylenowane etery alkilowe takie jak Brije (na przyk�ad BRIJ 97 lub BRIJ 98 od ICI Surfactants, Kremofory (takie jak Kremofor RH lub Kremofor EL), Volpo (na przyk�ad VOLPO 10 i VOLPO 20 od Croda, Inc.) oraz ich ekwiwalenty. [0052] R�wnowaga hydrofilowo-hydrofobowa: Wz�r empiryczny stosowany do indeksowania �rodk�w powierzchniowo czynnych. Jej warto�� r�ni si� od 1-45, a w przypadku niejonowych �rodk�w powierzchniowo czynnych od oko�o 1-20. Og�lnie, dla lipofilowych �rodk�w powierzchniowo czynnych HLB wynosi poni�ej 10, a dla �rodk�w hydrofilowych HLB wynosi powy�ej 10. Odpowiednie formulacje zawieraj� roztwory 100% polisorbatu 80 i 20 oraz 10% roztwory kremoforu w 10%, oraz solutol w 25% oraz 30%. [0053] Korzystnymi �rodkami powierzchniowo czynnymi dla obecnego wynalazku s� plioksyetylenowany monooleinian sorbitanu (Polisorbat 80), polioksyetylenowany [20] monolaurynian sorbitanu (Polisorbat 20), Kremofor EL (BASF), Kremofor RH40 (BASF), Poloksamer 118 oraz Solutol HS-15 (BASF). [0054] Kompozycje farmaceutyczne z obecnego wynalazku mog� ponadto zawiera� wsp�rozpuszczalniki. Wsp�rozpuszczalniki s� co najmniej cz�ciowo mieszalne z wod� i mog� powodowa� zwi�kszon� rozpuszczalno�� zwi�zku nitrobenzamidu. [0055] W korzystnym wariancie, wsp�rozpuszczalnik obejmuje etanol, glikofurol, 1,3-dioksolano-4methanol, alkohol benzylowy, PEG 400, glikol propylenowy lub N, N-dimetyloacetamid (DMA). [0056] Korzystny stosunek wagowy wsp�rozpuszczalnika do zwi�zku (Ia) w kompozycji farmaceutycznej wynosi od 1:100 do 10.000:1. Najbardziej korzystny zakres wynosi oko�o 1:50 do oko�o 1:250. [0057] Po��dane jest, aby kompozycje farmaceutyczne z wynalazku by�y biokompatybilne, co oznacza �e s� zdolne do pe�nienia funkcji wewn�trz lub na �ywych organizmach w akceptowalny spos�b, bez niepo��danej toksyczno�ci lub dzia�a� fizjologicznych lub farmakologicznych. [0058] Kompozycje farmaceutyczne z obecnego wynalazku mog� zawiera� mieszaniny �rodk�w solubilizuj�cych obejmuj�ce kombinacje cyklodekstryn, �rodk�w powierzchniowo czynnych i/lub wsp�rozpuszczalnik�w. Te mieszaniny mog� zawiera� cyklodekstryny i �rodki powierzchniowo
czynne, cyklodekstryny i wsp�rozpuszczalniki oraz mieszaniny cyklodekstryn, �rodk�w
powierzchniowo czynnych oraz
wsp�rozpuszczalnik�w. Ponadto kompozycje mog� zawiera�
mieszaniny �rodk�w solubilizuj�cych ka�dego typu, tak jak wi�cej ni� jeden typ cyklodekstryny, wi�cej ni� jeden typ �rodka powierzchniowo czynnego i/lub wi�cej ni� jeden typ wsp�rozpuszczalnika. Formulacje, drogi podawania oraz dawki skuteczne [0059] Inny aspekt wynalazku stanowi zastosowanie kompozycji farmaceutycznych jako leczenia przeciwwirusowego lub nitrozobenzamidu przeciwnowotworowego. Kompozycje farmaceutyczne z obecnego wynalazku mog� by� zapewnione jako prolek i/lub mog� mie� mo�liwo�� konwersji do formy in vivo po podaniu. To jest albo do formy nitrobenzamidu i/lub formy farmaceutycznie dopuszczalne sole do rozwini�cia nitrozobenzamidu, albo mo�na stosowa�
formulacji do zastosowania w obecnym wynalazku. Ponadto, w niekt�rych wariantach, zwi�zek mo�e by� stosowany w po��czeniu z jednym lub wi�cej innymi zwi�zkami lub w jednej lub wi�cej innych postaci. Na przyk�ad formulacja mo�e zawiera� zar�wno zwi�zek nitrobenzamidu jak i formy kwasowe w okre�lonych proporcjach, w zale�no�ci od ich stosunkowych skuteczno�ci oraz zamierzonego wskazania. Kompozycje farmaceutyczne z obecnego wynalazku mog� by� ��czone z innymi sk�adnikami aktywnymi. [0060] Okre�lenie "farmaceutycznie dopuszczalna s�l" oznacza te sole, kt�re zachowuj� skuteczno�� biologiczn� oraz w�a�ciwo�ci zwi�zk�w stosowanych w obecnym wynalazku oraz kt�re nie s� niepo��dane pod wzgl�dem biologicznym lub innym. Na przyk�ad, farmaceutycznie dopuszczalna s�l nie zak��ca korzystnego dzia�ania zwi�zku z wynalazku w leczeniu raka lub wirusa. [0061] Typowymi solami s� sole z jonami nieorganicznym, takimi jak na przyk�ad jony: sodowy, potasowy, wapniowy i magnezowy. Takie sole obejmuj� sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas octowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas migda�owy, kwas jab�kowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas maleinowy. Ponadto, je�eli wi�zki stosowane w obecnym wynalazku zawieraj� grup� karboksylow� lub inn� grup� kwasow�, mo�e by� ona przekszta�cana w farmaceutycznie dopuszczaln� s�l addycyjn� z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. Przyk�ady odpowiednich zasad obejmuj� wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, amoniak, cykloheksyloamin�, dicykloheksyloamin�, etanoloamin�, dietanoloamin� i trietanolamin�. [0062] Do iniekcji, inhibitory z obecnego wynalazku s� formu�owane w roztworach wodnych z Ringera lub bufor soli fizjologicznie kompatybilnymi buforami, takimi jak roztw�r Hanka, roztw�r
fizjologicznej. Takie kompozycje mog� ponadto obejmowa� jeden lub wi�cej rozczynnik�w na przyk�ad, konserwant�w, �rodk�w solubilizuj�cych, wype�niaczy, �rodk�w smarnych, �rodk�w stabilizuj�cych, albumin, i tym podobnych. Sposoby formu�owania Co., Easton, PA. [0063] Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do zastosowania w obecnym wynalazku obejmuj� kompozycje, w kt�rych sk�adniki aktywne wyst�puj� w skutecznej ilo�ci, to jest w ilo�ci skutecznej do s� znane w tej dziedzinie, na przyk�ad, jak ujawnione w Remington's Pharmaceutical Sciences, najnowsza edycja, Mack Publishing
uzyskania korzy�ci terapeutycznej i/lub profilaktycznej w co najmniej jednym z opisanych tu rak�w. Faktyczna ilo�� skuteczna do okre�lonego zastosowania b�dzie zale�e� od leczonego stanu lub stan�w, stanu pacjenta, formulacji, oraz drogi podania, jak r�wnie� od innych czynnik�w znanych specjali�cie w tej dziedzinie. Okre�lenie skutecznej ilo�ci zwi�zku nitrobenzamidu w �wietle obecnego ujawnienia mie�ci si� w umiej�tno�ciach specjalisty w tej dziedzinie i b�dzie ona okre�lana przy u�yciu rutynowych technik optymalizacji. ZASTOSOWANIE TERAPEUTYCZNE INHIBITOR�W PARP Typy raka [0064] Wynalazek jest u�yteczny do leczenia kilku okre�lonych rak�w lub nowotwor�w/guz�w. Na przyk�ad, typy raka obejmuj� raka kory nadnerczy, raka odbytu, anemi� aplastyczn�, raka przewod�w ��ciowych, raka p�cherza , raka ko�ci, przerzuty do ko�ci, nowotwory m�zgu u doros�ych, nowotwory m�zgu u dzieci, raka piersi, chorob� Castlemana, raka szyjki macicy, dzieci�cego ch�oniaka nieHodgkina, raka jelita grubego i odbytu, raka endometrium, raka prze�yku, rodzin� guz�w Ewinga, raka oka, raka p�cherzyka ��ciowego, guzy rakowiakowe �o��dka i jelit, guzy zr�bowe �o��dka i jelit, ci��ow� chorob� trofoblastyczn�, chorob� Hodgkina, mi�saka Kaposiego, raka nerki, raka krtani i raka hipogard�a, ostr� bia�aczk� limfocytow�, ostr� bia�aczk� szpikow�, bia�aczk� dzieci�c� , przewlek�� bia�aczk� limfocytow�, przewlek�� bia�aczk� szpikow�, raka w�troby, raka p�uc, rakowiakowe guzy p�uc, ch�oniaka nie-Hodgkina, raka piersi m�czyzn, mi�dzyb�oniaka z�o�liwego, szpiczaka mnogiego, zesp� mielodysplastyczny, raka jamy nosowej i zatok przynosowych, raka nosogardzieli, nerwiaka niedojrza�ego, raka jamy ustnej i raka ustnej cz�ci gard�a, mi�saka ko�ci, raka jajnika, raka trzustki, raka pr�cia, guza przysadki m�zgowej, raka prostaty, glejaka siatk�wki, mi�niakomi�saka pr��kowanego, raka gruczo��w �linowych, mi�saka (raka tkanek mi�kkich u doros�ych), czerniaka sk�ry, raka sk�ry nie b�d�cego czerniakiem, raka �o��dka, raka j�dra, raka grasicy, raka tarczycy, mi�saka macicy, raka pochwy, raka sromu, makroglobulinemi� Waldenstroma, raki pochodzenia wirusowego oraz raki zwi�zane z wirusami. [0065] Rak gruczo�u tarczycy jest najbardziej powszechnym chorob� nowotworow� uk�adu Rak gruczo�u tarczycy obejmuje zr�nicowane guzy (brodawkowate lub endokrynnego.
p�cherzykowe) oraz s�abo zr�nicowane guzy (rdzeniowe lub anaplastyczne). Raki pochwy obejmuj� raka kolczystokom�rkowego, raka gruczo�owego, czerniaka oraz mi�saka. Rak j�dra jest szeroko podzielony na typy nasieniakowe i nienasieniakowe. [0066] Grasiczaki s� nab�onkowymi guzami grasicy, kt�re mog� by� lub nie by� rozlegle naciekane przez limfocyty nienowotworowe. Okre�lenie grasiczak jest zwyczajowo stosowane do opisywania nowotwor�w, kt�re nie wykazuj� jawnej atypii komponentu nab�onkowego. Guz nab�onkowy grasicy, kt�ry wykazuje wyra�n� atypi� cytologiczn� oraz cechy histologiczne, kt�re nie s� specyficzne dla grasicy jest znany jako rak grasicy (znany r�wnie� jako grasiczak typu C). [0067] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� by� podawane w po��czeniu z innymi terapiami. Dob�r terapii, kt�ra mo�e by� podawana jednocze�nie z kompozycjami z wynalazku, b�dzie w cz�ci zale�e� od leczonego stanu. Na przyk�ad, do leczenia ostrej bia�aczki szpikowej,
zwi�zek benzamidu mo�e by� stosowany w po��czeniu z terapi� radiologiczn�, terapi� przeciwcia�ami monoklonalnymi, chemioterapi�, przeszczepem szpiku kostnego, terapi� genow�, immunoterapi� lub ich kombinacj�. Rak piersi [0068] W jednym z aspekt�w, wynalazek jest stosowany do leczenie raka piersi, korzystnie raka przewodowego w tkance przewod�w gruczo�u mlecznego. [0069] Istnieje kilka typ�w raka piersi, kt�re mog� by� leczone kompozycjami zapewnionymi przez wynalazek. Rak zrazikowy in situ oraz rak przewodowy in situ s� rakami piersi, kt�re rozwin�y si� w zrazikach i przewodach, odpowiednio, ale nie rozprzestrzeni�y si� do tkanki t�uszczowej otaczaj�cej piersi lub do innych obszar�w organizmu . Naciekaj�ce (lub inwazyjne) raki zrazikowe oraz przewodowe s� rakami, kt�re rozwin�y si� w zrazikach i przewodach, odpowiednio i rozprzestrzeni�y si� do tkanki t�uszczowej piersi i/lub innych cz�ci organizmu. Innymi rakami piersi, w kt�rych mo�na by by�o osi�gn�� korzy�ci z terapii kompozycjami zapewnionymi przez wynalazek, s� raki rdzeniowe, gruczolakoraki �luzowate, raki kanalikowe, oraz zapalny rak piersi. [0070] Dost�pnymi terapiami dla pacjent�w z rakiem piersi s� leczenia operacyjne, immunoterapia, terapia radiologiczna, chemioterapia, leczenia hormonalne lub ich kombinacja. Lumpektomia oraz mastektomia stanowi� dwie mo�liwe procedury chirurgicznej dost�pnej dla pacjent�w z rakiem piersi. [0071] Chemioterapia wykorzystuje �rodki przeciwnowotworowe do zapobiegania namna�aniu si� kom�rek rakowych, inwazji, tworzeniu si� przerzut�w i zabiciu pacjenta. Dost�pnych jest kilka lek�w do leczenia raka piersi, w��czaj�c leki cytotoksyczne, takie jak doksorubicyna, cyklofosfamid, metotreksat, paklitaksel, tiotepa, mitoksantron, winkrystyna lub ich kombinacje. Leczenie hormonalne mo�e by� skuteczn� terapi�, gdy pozosta�a tkanka piersi zachowuje wra�liwo�� na hormony. �rodki podawane w tej terapii obejmuj� tamoksyfen, octan megestrolu, aminoglutetymid, fluoksymesteron, leuprolid, goserelin� i prednizon. [0072] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z rakiem piersi, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, lub leczenia hormonalnego. Rak jajnika [0073] W innym aspekcie, wynalazek jest stosowany do leczenia raka jajnika, w��czaj�c guzy nab�onkowe jajnika. Korzystnie, wynalazek zapewnia kompozycj� do leczenie raka jajnika, wybranego spo�r�d nast�puj�cych: raka gruczo�owego w jajniku oraz raka gruczo�owego, kt�ry migrowa� z jajnika do jamy brzusznej. Leczenie operacyjne, immunoterapia, chemioterapia, terapia hormonami, terapia radiologiczna lub ich kombinacja s� niekt�rymi z mo�liwych dost�pnych terapii raka jajnika. Niekt�re mo�liwe procedury chirurgiczne obejmuj� usuni�cie cz�ci masy guza oraz jednostronne lub dwustronne usuni�cie jajnika i/lub jednostronne lub dwustronne wyci�cie jajowodu.
[0074] Leki przeciwnowotworowe kt�re mog� by� stosowane obejmuj� cyklofosfamid, etopozyd, altretamin� oraz ifosfamid. Terapia hormonami z lekiem o nazwie tamoksyfen mo�e by� stosowana do zmniejszania guz�w jajnika. Terapi� radiologiczn� mo�e stanowi� leczenie napromienianiem wi�zkami zewn�trznymi i/lub brachyterapia. [0075] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjentek z rakiem jajnika, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, leczenia hormonalnego lub ich kombinacji. Rak szyjki macicy [0076] W innej realizacji, wynalazek jest stosowany do leczenia raka szyjki macicy, korzystnie raka gruczo�owego nab�onka szyjki. Istniej� dwa g��wne typy tego raka: rak kom�rek nab�onka p�askiego oraz raki gruczo�owe. Pierwszy z nich stanowi oko�o 80-90% wszystkich rak�w szyjki macicy oraz rozwija si� tam, gdzie ��cz� si� ectocervix (cz�� bli�ej pochwy) oraz endocervix (cz�� bli�ej macicy). Drugi z nich rozwija si� w wytwarzaj�cych �luz kom�rkach gruczo�owych w endocervix. Niekt�re raki szyjki macicy maj� cechy charakterystyczne obydwu z nich i s� nazywane rakami gruczo�owop�askonab�onkowymi lub rakami mieszanymi. [0077] G��wnymi dost�pnymi terapiami raka szyjki macicy s� leczenia operacyjne, immunoterapia, terapia radiologiczna oraz chemioterapia. Niekt�re mo�liwe opcje operacyjne stanowi� kriochirurgi�, wyci�cie macicy oraz radykalne wyci�cie macicy. Terapia radiologiczna pacjentek z rakiem szyjki macicy obejmuje leczenie napromienianiem wi�zkami zewn�trznymi oraz brachyterapi�. Leki przeciwnowotworowe, kt�re mog� by� podawane jak cz�� chemioterapii w leczeniu raka szyjki macicy obejmuj� cisplatyn�, karboplatyn�, hydroksymocznik, irynotekan, bleomycyn�, winkrynstyn�, mitomycyn�, ifosfamid, fluorouracyl, etopozyd, metotreksat oraz ich kombinacje. [0078] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjentek z rakiem szyjki macicy, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. Rak prostaty [0079] W jeszcze innym aspekcie, wynalazek jest stosowany do leczenia raka prostaty, korzystnie raka prostaty wybranego spo�r�d nast�puj�cych: raka gruczo�owego lub raka gruczo�owego, kt�ry migrowa� do ko�ci. Rak prostaty rozwija si� u m�czyzn w organie nazywanym prostat�, kt�ry otacza pierwsz� cz�� cewki moczowej. Prostata ma kilka typ�w kom�rek, ale 99% guz�w stanowi� raki gruczo�owe kt�re rozwijaj� si� w kom�rkach gruczo�owych odpowiedzialnych za wytwarzanie p�ynu nasiennego. [0080] Leczenie operacyjne, immunoterapia, terapia radiologiczna, kriochirurgia terapia hormonami oraz chemioterapia stanowi� niekt�re z dost�pnych terapii dla pacjent�w z rakiem prostaty. Mo�liwe procedury chirurgiczne do leczenia raka prostaty obejmuj� radykalne za�onowe usuni�cie prostaty,
radykalne kroczowe usuni�cie prostaty oraz laparoskopowe radykalne usuni�cie prostaty. Niekt�re opcje terapii radiologicznej obejmuj� napromienianie wi�zkami zewn�trznymi, w��czaj�c tr�jwymiarow� radioterapi� konformaln�, radioterapi� z modulacj� nat�enia oraz konformaln� radioterapi� wi�zk� proton�w. Ponadto, dost�pnym sposobem leczenia raka prostaty jest brachyterapia (patrz implantacja lub radioterapia interstycjalna). Kriochirurgia jest kolejnym mo�liwym sposobem stosowanym do leczenia zlokalizowanych kom�rek raka prostaty. [0081] Do leczenia raka prostaty mo�e by� stosowana terapia hormonami, nazywana r�wnie� leczeniem deprywacj� androgen�w lub leczeniem supresj� androgen�w. Dost�pnych jest kilka sposob�w tego leczenia, obejmuj�cych orichiektomi�, w kt�rej usuwa si� j�dra produkuj�ce 90% androgen�w. Innym sposobem jest podawanie analog�w hormonu uwalniaj�cego hormon luteinizuj�cy (LHRH) w celu obni�enia poziomu androgen�w. Dost�pne analogi LHRH obejmuj� leuprolid, goserelin�, triptorelin� oraz histrelin�. Mo�na r�wnie� podawa� antagonist�w LHRH, takich jak abareliks. [0082] Terapia �rodkiem antyandrogenowym, kt�ra blokuje aktywno�� androgen�w w organizmie, stanowi kolejn� dost�pn� terapi�. Takie �rodki obejmuj� flutamid, bikalutamid i nilutamid. Takie leczenie jest zazwyczaj po��czone z podawaniem analogu LHRH lub orchiektomi�, co jest okre�lane jako ��czona blokada androgenowa (CAB). [0083] Chemioterapia mo�e by� odpowiednia, kiedy guz prostaty rozszerzy� si� poza gruczo� prostaty i terapia hormonami jest nieskuteczna. Leki przeciwnowotworowe takie jak doksorubicyna, estramustyna, etopozyd, mitoksantron, winblastyna, paklitaksel, docetaksel, karboplatyna oraz prednizon mog� by� podawane w celu spowolnienia wzrostu raka prostaty, zmniejszenia objaw�w oraz poprawienia jako�ci �ycia. [0084] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z rakiem prostaty przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, terapii hormonami lub ich kombinacji. Rak trzustki [0085] Niekt�re warianty s� stosowane do leczenia raka trzustki, korzystnie raka trzustki wybranego spo�r�d nast�puj�cych: raka nab�onkowego w tkance przewod�w trzustkowych oraz raka gruczo�owego w nab�onku przewod�w. [0086] Najbardziej powszechnym typem raka trzustki jest rak gruczo�owy, kt�ry wyst�puje w chemioterapia. Mo�liwe opcje pankreatektomi� oraz wy�ci�ce nab�onkowej przewod�w trzustkowych. Mo�liwymi dost�pnymi terapiami raka trzustki s� leczenie operacyjne, immunoterapia, terapia radiologiczna oraz leczenia operacyjnego obejmuj� ca�kowit� lub pankreatykoduodenektomi� (procedura Whippla). [0087] Terapia radiologiczna mo�e stanowi� opcj� dla pacjent�w z rakiem trzustki, szczeg�lnie napromienianie wi�zkami zewn�trznymi, gdzie napromienianie jest skoncentrowane na guzie przez urz�dzenie na zewn�trz organizmu. Inn� opcj� jest �r�doperacyjne napromienianie wi�zk� elektron�w stosowane podczas operacji. dystaln�
[0088] Do leczenia pacjent�w z rakiem trzustki mo�e by� stosowana chemioterapia. Odpowiednie leki przeciwrakowe obejmuj� 5-fluorouracyl (5-FU), mitomycyn�, ifosfamid, doksorubicyn�, streptozocyn�, chlorozotocyn� oraz ich kombinacje. [0089] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z rakiem trzustki, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej lub chemioterapii. Rak p�cherza [0090] Niekt�re warianty s� stosowane do leczenia raka p�cherza, korzystnie raka kom�rek przej�ciowych p�cherza moczowego. Rakami p�cherza s� raki urotelialne (raki kom�rek przej�ciowych) lub guzy kom�rek nab�onkowych p�cherza moczowego, kt�re stanowi� wy�ci�k� p�cherza. Pozosta�e przypadki raka p�cherza stanowi� raki kolczystokom�rkowe, raki gruczo�owe oraz raki z kom�rek ma�ych. Istnieje kilka podtyp�w rak�w urotelialnych w zale�no�ci od tego, czy s� nieinwazyjne czy inwazyjne oraz czy s� brodawkowate czy p�askie. Nieinwazyjne guzy wyst�puj� w nab�onku dr�g moczowych, w najbardziej wewn�trznej warstwie p�cherza, natomiast guzy inwazyjne rozprzestrzeniaj� si� z nab�onka dr�g moczowych do g��bszych warstw g��wnej mi�niowej �ciany p�cherza. Inwazyjne brodawkowate raki urotelialne stanowi� cienkie palczaste wypustki, kt�re rozga��ziaj� si� do pustego �rodka p�cherza, a ponadto rosn� zewn�trznie do �ciany p�cherza. Nieinwazyjne brodawkowate guzy urotelialne rosn� w kierunku do �rodka p�cherza. Podczas gdy nieinwazyjne, p�askie guzy urotelialne (nazywane r�wnie� rakami p�askimi in situ) s� ograniczone do warstwy kom�rek najbli�szej wn�trza pustej cz�ci p�cherza, inwazyjne p�askie raki urotelialne atakuj� g��bsz� warstw� p�cherza, szczeg�lnie warstw� mi�niow�. [0091] Do leczenia raka p�cherza mo�na stosowa� leczenie operacyjne, terapi� radiologiczn�, immunoterapi�, chemioterapi� lub ich kombinacj�. Niekt�re mo�liwe opcje leczenia operacyjnego stanowi� resekcja przez cewk� moczow�, cystektomia lub radykalna cystektomia. Terapia radiologiczna raka p�cherza mo�e obejmowa� napromienianie wi�zkami zewn�trznymi oraz brachyterapi�. [0092] Immunoterapia jest kolejnym sposobem, kt�ry mo�e by� stosowany do leczenia pacjent�w z rakiem p�cherza. Zazwyczaj jest przeprowadzana wewn�trzp�cherzowo, co stanowi podawanie �rodka leczniczego bezpo�rednio do p�cherza za pomoc� cewnika. Jednym ze sposob�w jest Bacillus Calmete-Guerin (BCG) w kt�rym bakteria, czasem stosowana w szczepionkach przeciw gru�licy, jest podawana przez cewnik bezpo�rednio do p�cherza. Organizm wytwarza odpowied� immunologiczn� na bakteri�, przez co atakuje i zabija kom�rki rakowe. [0093] Innym sposobem immunoterapii jest podawanie interferon�w, glikoprotein kt�re moduluj� odpowied� immunologiczn�. Do leczenia raka p�cherza cz�sto stosowany jest interferon alfa. [0094] Leki przeciwnowotworowe, kt�re mog� by� stosowane w chemioterapii do leczenia raka p�cherza obejmuj� titep�, metotreksat, winblastyn�, doksorubicyn�, cyklofosfamid, paklitaksel, karboplatyn�, cisplatyn�, ifosfamid, gemcytabin� lub ich kombinacje. [0095] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z rakiem p�cherza, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku
nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, immunoterapii, chemioterapii lub ich kombinacji. Ostra bia�aczka szpikowa [0096] Niekt�re realizacje wykorzystane s� do leczenie ostrej bia�aczki szpikowej (AML), korzystnie ostrej bia�aczki promielocytowej we krwi obwodowej. AML rozpoczyna si� w szpiku kostnym, ale mo�e rozprzestrzenia� si� do innych cz�ci organizmu, obejmuj�c w�z�y ch�onne, w�trob�, �ledzion�, centralny uk�ad nerwowy oraz j�dra. Jest ostra, co oznacza �e rozwija si� szybko i mo�e by� �miertelna je�eli nie jest leczona przez kilka miesi�cy. AML charakteryzuje si� niedojrza�ymi kom�rkami szpiku kostnego, zazwyczaj granulocytami lub monocytami, kt�re kontynuuj� reprodukcj� i kumuluj� si�. [0097] AML mo�e by� leczona poprzez immunoterapi�, terapi� radiologiczn�, chemioterapi�, transplantacj� szpiku kostnego lub hemocytoblast�w krwi obwodowej lub ich kombinacj�. Terapia radiologiczna obejmuje napromienianie wi�zkami zewn�trznymi i mo�e powodowa� skutki uboczne. Leki przeciwnowotworowe, kt�re mog� by� stosowane w chemioterapii do leczenia AML, obejmuj� cytarabin�, antracyklin�, antracenodion, idarubicyn�, daunorubicyn�, idarubicyn�, mitoksantron, tioguanin�, winkrystyn�, prednizon, etopozyd lub ich kombinacj�. [0098] Do leczenia pacjent�w z AML mo�e by� stosowana terapia przeciwcia�ami monoklonalnymi. Do tych przeciwcia� mog� by� przy��czane ma�e cz�steczki lub radioaktywne zwi�zki chemiczne przed podawaniem pacjentowi, w celu zapewnienia �rodk�w do zabijania kom�rek bia�aczki w organizmie. Przeciwcia�o monoklonalne, gemtuzumab-ozomazycyna, kt�re wi��e CD33 na kom�rkach AML, mo�e by� stosowane do leczenia pacjent�w z AML niezdolnych do tolerancji poprzednich re�im�w chemioterapii. [0099] Do leczenia pacjent�w z AML mo�na stosowa� przeszczep szpiku kostnego lub hemocytoblast�w krwi obwodowej. Niekt�rymi mo�liwymi procedurami transplantacyjnymi s� przeszczep allogeniczny lub przeszczep autogeniczny. [0100] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z bia�aczk�, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii lub leczenia transplantacyjnego. [0101] Istniej� inne typy bia�aczek, kt�re r�wnie� mog� by� leczone kompozycjami zapewnionymi przez wynalazek, obejmuj� ale nie ograniczaj� sie do ostrej bia�aczki limfocytowej, ostrej bia�aczki szpikowej, przewlek�ej bia�aczki limfocytowej, przewlek�ej bia�aczki szpikowej, bia�aczki w�ochatokom�rkowej, mielodysplazji oraz zaburze� mieloproliferacyjnych. Rak p�uc [0102] Niekt�re realizacje wykorzystane s� do leczenia raka p�uc. Najbardziej powszechnym rodzajem raka p�uc jest rak niedrobnokom�rkowy (NSCLC), kt�ry stanowi w przybli�eniu 80-85% rak�w p�uc
oraz dzieli si� na raki kolczystokom�rkowe, raki gruczo�owe oraz raki niezr�nicowane z kom�rek du�ych. Drobnokom�rkowy rak p�uc stanowi 15-20% rak�w p�uc. [0103] Opcje leczenia raka p�uc obejmuj� leczenie operacyjne, immunoterapi�, terapi� radiologiczn�, chemioterapi�, terapi� fotodynamiczn� lub ich kombinacj�. Niekt�re mo�liwe opcje leczenia operacyjnego w terapii raka p�uc stanowi� resekcj� segmentow� lub resekcj� klinow�, lobektomie lub pneumonektomi�. Terapi� radiologiczn� mo�e stanowi� leczenie napromienianiem wi�zkami zewn�trznymi lub brachyterapia. [0104] Niekt�re leki przeciwnowotworowe, kt�re mog� by� stosowane w chemioterapii do leczenia raka p�uc obejmuj� cisplatyn�, karboplatyn�, paklitaksel, docetaksel, gemcytabin�, winorelbin�, irynotekan, etopozyd, winblastyn�, gefitynib, ifosfamid, metotreksat lub ich kombinacj�. Do leczenia pacjent�w z rakiem p�uc mo�e by� stosowana terapia fotodynamiczna (PDT). [0105] Opisane tu kompozycje mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z rakiem p�uc, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, terapii fotodynamicznej lub ich kombinacji. Rak sk�ry [0106] Niekt�re realizacje wykorzystane s� do leczenia raka sk�ry. Istnieje kilka rodzaj�w raka, kt�re rozpoczynaj� si� od sk�ry. Najbardziej powszechne rodzaje stanowi� rak podstawnokom�rkowy i rak kolczystokom�rkowy, kt�re s� nieczerniakowymi rakami sk�ry. Keratoza aktyniczna jest stanem sk�ry, z kt�rego czasem rozwija si� rak kolczystokom�rkowy. Nieczerniakowe raki sk�ry rzadko rozprzestrzeniaj� si� do innych cz�ci organizmu. Czerniak, najrzadziej spotykana posta� raka sk�ry, ma wi�ksz� tendencj� do atakowania s�siaduj�cych tkanek oraz rozprzestrzeniania si� do innych cz�ci organizmu. R�ne rodzaje leczenia s� dost�pne dla pacjent�w z nieczerniakowymi rakami i czerniakiem sk�ry oraz keratoz� aktyniczn�, obejmuj�c leczenie operacyjne, terapi� radiologiczn�, chemioterapi� i terapi� fotodynamiczn�. Niekt�re mo�liwe opcje leczenia operacyjnego w terapii raka sk�ry stanowi chirurgia mikrograficzna metod� Mohsa, wyci�cie proste, wypalanie ma�ych zmian sk�rnych jednobiegunowym pr�dem elektrycznym oraz �y�eczkowanie, kriochirurgia, chirurgia laserowa. Terapi� radiologiczn� mo�e stanowi� leczenie napromienianiem wi�zkami zewn�trznymi lub brachyterapia. Innymi rodzajami leczenia, kt�re testowano podczas bada� klinicznych, s� terapia biologiczna lub immunoterapia, chemoimmunoterapia, chemioterapia miejscowa fluorouracylem oraz terapia fotodynamiczna. [0107] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z rakiem sk�ry, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, terapii fotodynamicznej lub ich kombinacji. Rak oka, glejak siatk�wki [0108] Niekt�re warianty s� stosowane do leczenia glejaka siatk�wki oka. Glejak siatk�wki jest z�o�liwym guzem siatk�wki oka. Chocia� glejak siatk�wki mo�e wyst�powa� w ka�dym wieku,
najcz�ciej wyst�puje u m�odszych dzieci, zazwyczaj przed 5 rokiem �ycia. Guz mo�e wyst�powa� tylko w jednym oku lub w obydwu oczach. Glejak siatk�wki jest zazwyczaj ograniczony do oka i nie rozprzestrzenia si� do s�siednich tkanek lub innych cz�ci organizmu. Opcje terapii, stanowi�ce pr�by wyleczenia pacjenta i zachowania wzroku, obejmuj� wy�uszczenie (leczenie operacyjne z usuni�ciem oka), terapi� radiologiczn�, Terapi� krioterapi�, fotokoagulacj�, stanowi� immunoterapi�, leczenie termoterapi� oraz chemioterapi�. radiologiczn� mo�e napromienianiem wi�zkami
zewn�trznymi lub brachyterapia. [0109] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z glejakiem siatk�wki oka, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, krioterapii, fotokoagulacji, termoterapii oraz chemioterapii lub ich kombinacji. Rak oka, czerniak wewn�trzga�kowy [0110] Niekt�re realizacje wykorzystane s� do leczenia czerniaka wewn�trzga�kowego (oka). Czerniak wewn�trzga�kowy, rzadki rak, jest chorob�, w kt�rej kom�rki rakowe znajduj� si� w cz�ci oka nazywanej jagod�wk�. Jagod�wka obejmuje t�cz�wk� oka, cia�ko rz�skowe oraz naczyni�wk� oka. Czerniak wewn�trzga�kowy wyst�puje najcz�ciej u os�b w �rednim wieku. Leczenie czerniaka wewn�trzga�kowego obejmuje leczenie operacyjne, immunoterapi�, terapi� radiologiczn� oraz laseroterapi�. Leczenie operacyjne stanowi najbardziej powszechn� terapi� czerniaka wewn�trzga�kowego. Niekt�re mo�liwe opcje leczenia operacyjnego stanowi� wyci�cie t�cz�wki, usuni�cie cz�ci t�cz�wki i towarzysz�cych tkanek wok� rog�wki, usuni�cie cz�ci t�cz�wki i cia�a rz�skowego, usuni�cie cz�ci naczyni�wki, wy�uszczenie oraz wytrzewienie oczodo�u. Terapi� radiologiczn� mo�e stanowi� leczenie napromienianiem wi�zkami zewn�trznymi lub brachyterapia. Laseroterapi� mo�e stanowi� bardzo silna wi�zka �wiat�a, kt�ra niszczy guza, termoterapia lub fotokoagulacja. [0111] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z czerniakiem wewn�trzga�kowym, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej oraz laseroterapii lub ich kombinacji. Rak endometrium [0112] Niekt�re realizacje wykorzystane s� do leczenie raka endometrium. Rak endometrium jest rakiem, kt�ry rozpoczyna si� w endometrium, wewn�trznej wy�ci�ce macicy. Niekt�re z przyk�ad�w raka macicy i endometrium obejmuj�, ale nie s� ograniczone do rak�w gruczo�owych, gruczolakokolcowiak�w, gruczolakorakowc�w, gruczolak�w brodawkowatych surowiczych, rak�w gruczo�owych z kom�rek jasnych, mi�sak�w macicy, mi�sak�w pod�cieliskowych, z�o�liwych mieszanych guz�w mezodermalnych oraz mi�niakomi�sak�w g�adkokom�rkowych. [0113] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z rakiem endometrium, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku
nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, terapii genowej, terapii fotodynamicznej, terapii antyangiogennej i immunoterapii lub ich kombinacji. Rak w�troby [0114] Niekt�re realizacje wykorzystane s� do leczenia pierwotnego raka w�troby (rak kt�ry rozpoczyna si� w w�trobie). Pierwotny rak w�troby mo�e wyst�powa� zar�wno u doros�ych jak i dzieci. R�ne rodzaje leczenia s� dost�pne dla pacjent�w z pierwotnym rakiem w�troby. Obejmuj� one leczenie operacyjne, immunoterapi�, terapi� radiologiczn�, chemioterapi� oraz przezsk�rne iniekcje etanolu. Rodzajami leczenia operacyjnego, kt�re mog� by� stosowane, s� kriochirurgia, cz�ciowe wyci�cie w�troby, ca�kowite wyci�cie w�troby oraz ablacja pr�dem o cz�stotliwo�ci radiowej. Terapi� radiologiczn� mo�e stanowi� leczenie napromienianiem wi�zkami zewn�trznymi, brachyterapia, �rodki radiouczulaj�ce oraz radioznakowane przeciwcia�a. Inne typy terapii obejmuj� leczenie hipertermi� oraz immunoterapi�. [0115] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z rakiem w�troby, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, przezsk�rnych iniekcji etanolu, leczenia hipertermi� oraz immunoterapii lub ich kombinacji. Rak nerki [0116] Niekt�re realizacje wykorzystane s� do leczenia raka nerki. Rak nerki (nazywany r�wnie� rakiem kom�rek nerkowych lub rakiem gruczo�owym nerki) jest chorob�, w kt�rej kom�rki z�o�liwe wyst�puj� w wy�ci�ce kanalik�w nerkowych. Rak nerki mo�e by� leczony poprzez chirurgi�, terapi� radiologiczn�, chemioterapi� oraz immunoterapi�. Niekt�rymi mo�liwymi opcjami leczenia operacyjnego w terapii raka nerki jest cz�ciowe wyci�cie nerki, proste wyci�cie nerki oraz radykalne wyci�cie nerki. Terapi� radiologiczn� mo�e stanowi� leczenie napromienianiem wi�zkami zewn�trznymi lub brachyterapia. W leczeniu raka nerki mo�na stosowa� przeszczep hemocytoblast�w. [0117] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z rakiem nerki przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii oraz immunoterapii lub ich kombinacji. Rak tarczycy [0118] Niekt�re realizacje wykorzystane s� do leczenia raka tarczycy. Rak tarczycy jest chorob�, w kt�rej (z�o�liwe) kom�rki raka znajduj� si� w tkankach gruczo�u tarczycy. Czterema g��wnymi typami raka tarczycy s� brodawkowaty, p�cherzykowy, rdzeniowy oraz anaplastyczny. Rak tarczycy mo�e by� leczony poprzez leczenie operacyjne, immunoterapi�, terapi� radiologiczn�, terapi� hormonami i chemioterapi�. Leczenie operacyjne stanowi najbardziej powszechn� terapi� raka tarczycy. Niekt�rymi mo�liwymi opcjami leczenia operacyjnego w terapii raka tarczycy jest lobektomia, prawie
ca�kowite wyci�cie tarczycy, ca�kowite wyci�cie tarczycy oraz dyssekcja w�z��w ch�onnych. Terapi� radiologiczn� mo�e stanowi� zewn�trzna terapia radiologiczna lub mo�e ona wymaga� przyj�cia p�ynu zawieraj�cego jod radioaktywny. Terapia hormonami wykorzystuje hormony do hamowania wzrostu kom�rek rakowych. W leczeniu raka tarczycy, mo�na stosowa� hormony w celu hamowania wytwarzania w organizmie innych hormon�w, kt�re mog� powodowa� wzrost kom�rek rakowych. [0119] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z rakiem tarczycy, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, terapii hormonami oraz chemioterapii lub ich kombinacji. Raki zwi�zane z AIDS Ch�oniak zwi�zany z AIDS [0120] Niekt�re realizacje wykorzystane s� do leczenie ch�oniaka zwi�zanego z AIDS. Ch�oniak zwi�zany z AIDS jest chorob�, w kt�rej kom�rki z�o�liwe tworz� si� w uk�adzie limfatycznym u pacjent�w z nabytym zespo�em upo�ledzenia odporno�ci (AIDS). AIDS jest powodowany przez ludzkiego wirusa niedoboru odporno�ci (HIV), kt�ry atakuje i os�abia uk�ad immunologiczny organizmu. Uk�ad immunologiczny jest w�wczas niezdolny do zwalczania infekcji oraz chor�b, kt�re atakuj� organizm. Osoby z HIV maj� podwy�szone ryzyko rozwoju infekcji, ch�oniaka i innych typ�w raka. Ch�oniaki s� rakami atakuj�cymi bia�e cia�ka krwi uk�adu limfatycznego. Ch�oniaki dzieli si� na 2 og�lne typy: ch�oniaki Hodgkina oraz ch�oniaki nie-Hodgkina.U pacjent�w z AIDS mo�e wyst�powa� zar�wno ch�oniak Hodgkina jak i ch�oniak nie-Hodgkina, ale bardziej powszechny jest ch�oniak nieHodgkina. Gdy osoba z AIDS ma ch�oniaka nie-Hodgkina, jest on nazywany ch�oniakiem zwi�zanym z AIDS. Ch�oniakI nie-Hodgkina mog� rozwija� si� powoli (wolno rosn�ce) lub by� agresywne (szybko rosn�ce). Ch�oniak zwi�zany z AIDS jest zazwyczaj agresywny. Trzy g��wne typy ch�oniaka zwi�zanego z AIDS stanowi� ch�oniak nieziarniczny z du�ych kom�rek typu B, ch�oniak immunoblastyczny z du�ych kom�rek typu B oraz ch�oniak z ma�ych kom�rek bez wpuklonego j�dra kom�rkowego. [0121] Leczenie ch�oniaka zwi�zanego z AIDS ��czy leczenie ch�oniaka z leczeniem AIDS. Pacjenci z AIDS maj� os�abiony uk�ad immunologiczny i leczenie mo�e powodowa� Dalsze wyniszczenie. Z tego powodu, pacjenci z ch�oniakiem zwi�zanym z AIDS s� zazwyczaj leczeni ni�szymi dawkami lek�w ni� pacjenci z ch�oniakiem kt�rzy nie maj� AIDS. Wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa (HAART) jest stosowana do spowolnienia progresji HIV. Ponadto stosuje si� �rodek leczniczy do zapobiegania i leczenia infekcji, kt�re mog� by� powa�ne. Ch�oniaki zwi�zane z AIDS mog� by� leczone chemioterapi�, immunoterapi�, terapi� radiologiczn� oraz chemioterapi� w wysokich dawkach z przeszczepem hemocytoblast�w. Terapi� radiologiczn� mo�e by� leczenie napromienianiem wi�zkami zewn�trznymi lub brachyterapia. Ch�oniaki zwi�zane z AIDS mog� by� leczone poprzez terapi� przeciwcia�ami monoklonalnymi. [0122] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z ch�oniakiem zwi�zanym z AIDS, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz chemioterapii, terapii radiologicznej oraz chemioterapii w wysokich dawkach lub ich kombinacji.
Mi�sak Kaposiego [0123] Niekt�re realizacje wykorzystane s� do leczenie mi�saka Kaposiego. Mi�sak Kaposiego jest chorob�, w kt�rej kom�rki rakowe znajduj� si� w tkankach pod sk�r� lub b�onach �luzowych wy�cie�aj�cych jam� ustn�, nos i odbyt. Klasyczny mi�sak Kaposiego zazwyczaj wyst�puje u starszych m�czyzn o �ydowskich, w�oskich lub �r�dziemnomorskich cechach dziedzicznych . Ten typ mi�saka Kaposiego post�puje powoli, czasem powy�ej 10 do 15 lat. Mi�sak Kaposiego mo�e wyst�powa� u os�b kt�re przyjmuj� immunosupresanty. Mi�sak Kaposiego u pacjent�w z nabytym zespo�em upo�ledzenia odporno�ci (AIDS) jest nazywany epidemicznym mi�sakiem Kaposiego. Mi�sak Kaposiego u os�b z AIDS zazwyczaj rozprzestrzenia si� szybciej ni� inne rodzaje mi�saka Kaposiego i cz�sto znajduje si� w wielu cz�ciach organizmu. Mi�sak Kaposiego mo�e by� leczony poprzez chirurgi�, chemioterapi�, terapi� radiologiczn� oraz immunoterapi�. Zewn�trzna terapia radiologiczna jest powszechn� terapi� mi�saka Kaposiego. Niekt�re mo�liwe opcje leczenia chirurgicznego Mi�saka Kaposiego stanowi� wyci�cie miejscowe, elektrokoagulacja oraz �y�eczkowanie i krioterapia. [0124] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw na mi�saka Kaposiego, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, chemioterapii, terapii radiologicznej oraz immunoterapii lub ich kombinacji. Raki indukowane wirusami [0125] Niekt�re realizacje wykorzystane s� do leczenie rak�w indukowanych wirusami. Kilka powszechnych wirus�w w spos�b wyra�ny lub prawdopodobnie stanowi czynniki przyczynowe w etiologii okre�lonych nowotwor�w z�o�liwych. Te wirusy albo naturalnie wyst�puj� w stanie utajonym albo kilka mo�e si� przerodzi� w infekcje przewlek�e. Onkogeneza jest prawdopodobnie zwi�zana ze zwi�kszonym poziomem aktywacji wirusowej u zaka�onego gospodarza, b�d�cej wynikiem du�ej ilo�ci wirusa lub upo�ledzonej kontroli immunologicznej. G��wne uk�ady wirusowo-nowotworowe obejmuj� wirus zapalenia w�troby typu B (HBV), wirus zapalenia w�troby typu C (HCV) oraz raka w�trobowokom�rkowego; ludzkiego wirusa T-limfotropowego typu 1 oraz wirusa ludzkiej bia�aczki z kom�rek T u doros�ych; wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) oraz raka szyjki macicy. Og�lnie, te nowotwory z�o�liwe wyst�puj� w stosunkowo wczesnym okresie �ycia, zazwyczaj osi�gaj�c maksimum w wieku �rednim lub wcze�niej. Indukowany wirusem rak w�trobowokom�rkowy [0126] Powi�zanie przyczynowe zar�wno pomi�dzy HBV jak i HCV oraz rakiem w�trobowo kom�rkowym i rakiem w�troby jest ustalone poprzez istotne dowody epidemiologiczne. Obydwa wydaj� si� dzia�a� przez przewlek�� replikacj� w w�trobie poprzez powodowanie �mierci kom�rek, a nast�pnie ich regeneracji. Dla pacjent�w z rakiem w�troby s� dost�pne r�ne rodzaje leczenia.
Obejmuj� one leczenie operacyjne, immunoterapi�, terapi� radiologiczn�, chemioterapi� oraz przezsk�rne iniekcje etanolu. Rodzajami leczenia operacyjnego, kt�re mog� by� stosowane, s� kriochirurgia, cz�ciowe wyci�cie w�troby, ca�kowite wyci�cie w�troby oraz ablacja pr�dem o cz�stotliwo�ci radiowej. Terapi� radiologiczn� mo�e stanowi� leczenie napromienianiem wi�zkami zewn�trznymi, brachyterapia, �rodki radiouczulaj�ce lub radioznakowane przeciwcia�a. Inne rodzaje terapii obejmuj� leczenie hipertermi� oraz immunoterapi�. [0127] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw u pacjent�w z indukowanym wirusem rakiem w�trobowokom�rkowym, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz leczenia operacyjnego, terapii radiologicznej, chemioterapii, przezsk�rnych iniekcji etanolu, leczenia hipertermi� oraz immunoterapii lub ich kombinacji. Indukowana wirusem bia�aczka z kom�rek T u doros�ych [0128] Zwi�zek pomi�dzy HTLV-1 oraz bia�aczk� z kom�rek T u doros�ych (ATL) jest zdecydowanie potwierdzony. W przeciwie�stwie do innych wyst�puj�cych na �wiecie wirus�w onkogennych, HTLV-1 jest �ci�le ograniczony geograficznie, wyst�puj�c przede wszystkim w po�udniowej Japoni, na Karaibach, w zachodniej i centralnej Afryce oraz na po�udniowych wyspach Pacyfiku. Dowody zwi�zku przyczynowego obejmuj� integracj� monoklonaln� genomu wirusowego w prawie wszystkich przypadkach ATL u nosicieli. Czynnikami ryzyka choroby nowotworowej zwi�zanej z HTLV- 1 wydaj� si� by� zaka�enie oko�opordowe, wysokie obci��enie wirusem oraz p�e� m�ska. [0129] Bia�aczka z kom�rek T u doros�ych jest rakiem krwi i szpiku kostnego. Standardowym leczeniem bia�aczki z kom�rek T u doros�ych jest terapia radiologiczna, immunoterapia oraz chemioterapia. Terapi� radiologiczn� mo�e stanowi� leczenie napromienianiem wi�zkami zewn�trznymi lub brachyterapia. Inne sposoby leczenia bia�aczki z kom�rek T u doros�ych obejmuj� immunoterapi� oraz chemioterapi� w wysokich dawkach z przeszczepem hemocytoblast�w. [0130] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewni� korzystne dzia�anie u pacjent�w z bia�aczk� z kom�rek T u doros�ych, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii oraz immunoterapii lub ich kombinacji. Indukowany wirusem rak szyjki macicy [0131] Zaka�enie szyjki macicy ludzkim wirusem brodawczaka (HPV) jest najbardziej powszechn� przyczyn� raka szyjki macicy. Jednak nie u wszystkich kobiet z zaka�eniem HPV b�dzie rozwija� si� rak szyjki macicy. Rak szyjki macicy zazwyczaj rozwija si� powoli. Zanim w szyjce macicy pojawi si� rak, kom�rki szyjki macicy przechodz� zmiany znane jako dysplazja, w kt�rych w tkance szyjki macicy zaczynaj� si� pojawia� kom�rki, kt�re nie s� normalne. Nast�pnie zaczynaj� wzrasta� kom�rki rakowe i rozprzestrzeniaj� si� g��biej do macicy i otaczaj�cych obszar�w. Standardowymi terapiami raka szyjki macicy s� leczenie operacyjne, immunoterapia, terapia radiologiczna oraz chemioterapia. Rodzaje leczenia operacyjnego, kt�re mo�e by� stosowane, stanowi�: wyci�cie sto�ka tkanki z szyjki
macicy, ca�kowite wyci�cie macicy, obustronne usuni�cie przydatk�w, radykalne wyci�cie macicy, wytrzewienie miednicy, kriochirurgia, chirurgia laserowa oraz wyci�cie fragmentu szyjki macicy. Terapi� radiologiczn� mo�e stanowi� leczenie napromienianiem wi�zkami zewn�trznymi lub brachyterapia. [0132] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw na raka szyjki macicy u doros�ych, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. Raki o�rodkowego uk�adu nerwowego CNS [0133] Guzy m�zgu i rdzenia kr�gowego stanowi� nieprawid�owe wzrosty tkanek wyst�puj�cych wewn�trz czaszki lub kr�gos�upa, kt�re stanowi� g��wne elementy centralnego uk�adu nerwowego (CNS). �agodne guzy s� nierakowe, a z�o�liwe guzy s� rakowe. Centralny uk�ad nerwowy mie�ci si� w sztywnych przegrodach kostnych (to jest czaszka i kr�gos�up), a wi�c wszystkie nieprawid�owe wzrosty, bez wzgl�du na to czy s� �agodne czy z�o�liwe, mog� wywiera� ci�nienie na tkanki wra�liwe i upo�ledza� ich funkcje. Guzy, kt�re powstaj� w m�zgu lub w rdzeniu kr�gowym s� nazywane guzami pierwotnymi. Najwi�cej guz�w pierwotnych jest powodowanych przez niekontrolowany wzrost w�r�d kom�rek, kt�re otaczaj� i podpieraj� neurony. U niewielkiej liczby os�b, pierwotne guzy mog� by� powodowane specyficznymi chorobami genetycznymi (na przyk�ad nerwiakow��kniakowato��, stwardnienie guzowate) lub ekspozycj� na promieniowanie lub rakotw�rcze �rodki chemiczne. Przyczyna wi�kszo�ci guz�w pierwotnych pozostaje zagadk�. [0134] Pierwszym testem w celu diagnozy guz�w m�zgu i rdzenia kr�gowego jest badanie neurologiczne. Ponadto, stosuje si� specjalistyczne techniki obrazowania (tomografia komputerowa i obrazowanie rezonansem magnetycznym, tomografia emisyjna pozytronowa). Badania laboratoryjne obejmuj� EEG oraz punkcj� l�d�wiow�. Biopsja, procedura chirurgiczna w kt�rej pobiera si� pr�bk� tkanki z podejrzanego guza, pomaga lekarzom zdiagnozowa� typ guza. [0135] Guzy s� klasyfikowane wed�ug typu kom�rek z kt�rych wydaj� si� pochodzi�. Najbardziej powszechny pierwotny guz m�zgu u doros�ych pochodzi od znajduj�cych si� w m�zgu kom�rek zwanych astrocytami, kt�re tworz� barier� krew-m�zg oraz bior� udzia� w od�ywianiu centralnego uk�adu nerwowego. Te guzy s� nazywane glejakami (gwia�dziak, gwia�dziak anaplastyczny, lub glejak wielopostaciowy) oraz stanowi� 65% wszystkich guz�w pierwotnych centralnego uk�adu nerwowego. Niekt�rymi z guz�w s�, bez ograniczenia, ch�oniak, nerwiak os�onowy oraz rdzeniak. Neuronab�onkowe guzy centralnego uk�adu nerwowego [0136] Guzy wywodz�ce si� z kom�rek gwia�dzistych (astrocyt�w), takie jak gwia�dziak; gwia�dziak anaplastyczny (z�o�liwy), taki jak p�kuli m�zgu, mi�dzym�zgowia, nerwu wzrokowego, pnia m�zgu, m�d�kowy; glejak wielopostaciowy; gwia�dziak w�oskowatokom�rkowy, taki jak p�kuli m�zgu, mi�dzym�zgowia, nerwu wzrokowego, pnia m�zgu, m�d�kowy; gwia�dziak podwy�ci�kowy olbrzymiokom�rkowy oraz ��takogwia�dziak wielopostaciowy; Guzy wywodz�ce si� z kom�rek sk�podrzewiak, wy�ci�czak, oponiak,
glejowych sk�powypustkowych, takie jak sk�podrzewiak oraz sk�podrzewiak anaplastyczny (z�o�liwy). Guzy wywodz�ce si� z kom�rek wy�ci�kowych, takie jak wy�ci�czak; wy�ci�czak anaplastyczny; wy�ci�czak �luzakowobrodawczakowaty; oraz podwy�ci�czak. Glejaki mieszane, takie jak oligogwia�dziak mieszany; oligogwia�dziak anaplastyczny (z�o�liwy); i inne (na przyk�ad wy�ci�czakogwia�dziaki). Guzy neuronab�onkowe nieokre�lonego pochodzenia, takie jak g�bczak biegunowy; gwia�dziak zarodkowy; oraz glejakowato�� m�zgu. Guzy splotu naczyni�wkowego, takie jak brodawczak splotu naczyni�wkowego; oraz rak splotu naczyni�wkowego (anaplastyczny brodawczak splotu naczyni�wkowego). Guzy neuronalne oraz mieszane neuronalno-glejowe, takie jak zwojak; zwojak m�d�ku dysplastyczny (Lhermitte-Duclos); zwojakoglejak; zwojakoglejak anaplastyczny (z�o�liwy); zwojakoglejaki desmoplastyczne wieku dzieci�cego, takie jak gwia�dziak desmoplastyczny wieku dzieci�cego; kom�rkowy nerwiak o�rodkowy; dysembrioplastyczny guz neuroepiletialny; nerwiak w�chowy zarodkowy (esthesionuroblastoma). Guzy szyszynkowo mi��szowe, takie jak szyszyniak; szyszyniak zarodkowy oraz mieszany szyszyniak/szyszyniak zarodkowy. Guzy z elementami neuroblastycznymi lub glioblastycznymi (guzy embrionalne), takie jak nab�oniak rdzeniakowy; pierwotne guzy neuroektodermalne o multipotencjalnym r�nicowaniu, takie jak rdzeniak; pierwotny neuroektodermalny guz m�zgu; nerwiak niedojrza�y; glejak siatk�wki; oraz wy�ci�czak zarodkowy. Inne nowotwory centralnego uk�adu nerwowego CNS [0137] Guzy okolicy nasiod�owej, takie jak gruczolak przysadki; rak przysadki; oraz czaszkogardlak. Nowotwory hematopoetyczne, takie jak pierwotne ch�oniaki z�o�liwe; pozaszpikowa posta� szpiczaka i mi�sak granulocytowy. Nowotwory zarodkowe, takie jak zarodczak; rak zarodkowy; guz p�cherzyka ��tkowego (guz zatoki endodermalnej); nab�oniak kosm�wkowy z�o�liwy; potworniak oraz mieszane nowotwory zarodkowe. Guzy opon m�zgowych, takie jak oponiak; oponiak atypowy; i oponiak anaplastyczny (z�o�liwy). Nie-meningotelialne guzy opon m�zgowych, takie jak �agodny guz mezenchymatyczny; z�o�liwy guz mezenchymatyczny; pierwotne zmiany barwnikowe; nowotwory hemopoetyczne oraz nowotwory o nieznanej histogenezie, takie jak hemangioblastoma (hemangioblastoma naczy� w�osowatych). Guzy nerw�w czaszkowych i rdzeniowych, takie jak nerwiak os�onkowy (neurinoma, neurilemoma); w��kniakonerwiak; guz z�o�liwy z os�onki nerw�w obwodowych (z�o�liwy nerwiak os�onkowy), taki jak nab�onkowy, o r�nicowaniu dwukierunkowym mezenchymalnym lub nab�onkowym i barwnikowy. Lokalne rozszerzania nowotwor�w miejscowych; takie jak guz przyzwojowy (przyzwojak); struniak; struniakomi�sak oraz rak. Nowotwory tworz�ce przerzuty, niesklasyfikowane guzy i torbiele oraz zmiany guzopodobne, takie jak torbiel kieszonki Rathkego; torbiel nask�rkowa; torbiel sk�rzasta; torbiel koloidowa komory trzeciej; torbiel jelitopochodna; torbiel neuroglejowa; guz z kom�rek ziarnistych (odpryskowiak, pituicytoma); odpryskowiak [0138] z neuron�w podwzg�rza; herterotopia nosowo glejowa; oraz ziarniniak plazmatycznokom�rkowy. Dost�pne chemioterapeutyki stanowi� bez ograniczenia, �rodki alkiluj�ce takie jak Cyklofosfamid, Ifosfamid, Melfalan, Chlorambucyl, BCNU, CCNU, Dekarbazyna, Prokarbazyna, Busulfan oraz Tiotepa; antymetabolity takie jak Metotraksat, 5-Fluorouracyl, Cytarabina, Gemcytabina
(Gemzar?), 6-merkaptopuryna, 6-tioguanina, Fludarabina i Kladrybina; antracykliny takie jak Daunorubicyna. Doksorubicyna, Idarubicyna, Epirubicyna i Mitoksantron; antybiotyki takie jak Bleomycyna; kamptotecyny takie jak irynotekan i topotekan; taksany takie jak paklitaksel i docetaksel; oraz platyny takie jak Cisplatyna, karboplatyna i Oksaliplatyna. [0139] Terapie stanowi� leczenie operacyjne, terapia radiologiczna, immunoterapia, hipertermia, terapia genowa, chemioterapia, oraz po��czenie napromieniania i chemioterapii. Ponadto, lekarze mog� przepisywa� steroidy w celu zmniejszenia puchni�cia (p�cznienia) w centralnym uk�adzie nerwowym CNS. [0140] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw w raku szyjki macicy u doros�ych, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. Raki obwodowego uk�adu nerwowego [0141] Obwodowy uk�ady nerwowy sk�ada si� z nerw�w, kt�re rozga��ziaj� si� od m�zgu i rdzenia kr�gowego. Te nerwy tworz� sie� ��cz�c� centralny uk�ad nerwowy z cz�ciami cia�a. Obwodowy uk�ady nerwowy jest ponadto podzielony na somatyczny uk�ad nerwowy i autonomiczny uk�ad nerwowy. Somatyczny uk�ad nerwowy sk�ada si� z nerw�w, kt�re biegn� do sk�ry i mi�ni oraz jest zaanga�owany w czynno�ci �wiadome. Autonomiczny uk�ad nerwowy sk�ada si� z nerw�w, kt�re ��cz� centralny uk�ad nerwowy z narz�dami trzewnymi, takimi jak serce, �o��dek, i jelita. Po�redniczy on w czynno�ciach nie�wiadomych. [0142] Nerwiaki nerwu s�uchowego s� �agodnymi w��knistymi nowotworami, wywodz�cymi si� z nerwu r�wnowagi nazywanego nerwem przedsionkowo �limakowym lub nerwem s�uchowym. Te guzy s� niez�o�liwe co oznacza, �e nie rozprzestrzeniaj� si� i nie tworz� przerzut�w do innych cz�ci organizmu. Umiejscowienie tych guz�w jest g��boko wewn�trz czaszki, w s�siedztwie podstawowych o�rodk�w w pniu m�zgu. Gdy guzy si� powi�kszaj�, zaczynaj� obejmowa� otaczaj�ce struktury, co musi mie� zwi�zek z podstawowymi funkcjami. W wi�kszo�ci przypadk�w, guzy te rosn� powoli przez okres lat. [0143] Guz z�o�liwy z os�onki nerw�w obwodowych (MPNST) stanowi z�o�liwy odpowiednik �agodnych guz�w tkanek mi�kkich, takich jak w��kniakonerwiaki i nerwiaki os�onkowe. Najbardziej powszechnie wyst�puje w tkance mi�kkiej g��bokiej, zazwyczaj w pobli�u pnia nerwowego. Najbardziej powszechne miejsca obejmuj� nerw kulszowy, splot ramienny oraz splot krzy�owy. Najbardziej powszechnym objawem jest b�l, kt�ry zazwyczaj sk�ania do wykonania biopsji. Jest to rzadki, agresywny i �miertelny nowotw�r obwodowy, kt�ry zwykle wywodzi si� z ga��zi czuciowych zwoju tr�jdzielnego u doros�ych. Z�o�liwy guz obwodowego uk�adu nerwowego rozprzestrzenia si� wzd�u� nerw�w z obj�ciem m�zgu, i wi�kszo�� pacjent�w umiera w ci�gu 5 lat od diagnozy klinicznej. MPNST mo�e by� klasyfikowany na trzy g��wne kategorie o cechach epiletoildalnych, mezenchymatycznych lub gruczo�owych. Niekt�re z MPNST obejmuj�, ale nie s� ograniczone do z�o�liwego podsk�rnego epiletoildalnego nerwiaka os�onkowego z r�nicowaniem chrz�stkowym, gruczo�owego z�o�liwego nerwiaka os�onkowego, guza z�o�liwego z os�onki nerw�w obwodowych z r�nicowaniem przewodowym, sk�rnego z�o�liwego epiletoildalnego guza os�onek nerwowych o
cechach mi�saka pr��kowanokom�rkowego, powierzchownego epitelioildalnego MPNST, guza
Trytona (MPNST z r�nicowaniem rabdomioblastycznym), nerwiaka os�onkowego z r�nicowaniem rabdomioblastycznym. Rzadkie przypadki MPNST obejmuj� r�norodne mi�sakowate typy tkanek, w szczeg�lno�ci mi�saka ko�ci, chrz�stniakomi�saka oraz mi�sakonaczyniaka krwiono�niego. Czasem s� one trudne do odr�nienia od z�o�liwego guza mezenchymomalnego tkanek mi�kkich. [0144] Inne rodzaje raka obwodowego uk�adu nerwowego obejmuj�, ale nie s� ograniczone do, z�o�liwego w��knistego guza cytarnego, z�o�liwego w��knistego guza histiocytarnego, oponiaka z�o�liwego, mi�dzyb�oniaka z�o�liwego oraz z�o�liwego mieszanego guza Mullera. [0145] Leczenie stanowi leczenie chirurgiczne, terapi� radiologiczn�, immunoterapi�, chemioterapi�, oraz po��czenie napromieniania i chemioterapii. [0146] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw w rakach obwodowego uk�adu nerwowego, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. Rak jamy ustnej i rak ustnej cz�ci gard�a [0147] Prowadzenie pacjent�w z rakami centralnego uk�adu nerwowego (CNS) pozostaje powa�nym przedsi�wzi�ciem. Raki takie jak rak gard�owo-prze�ykowy, rak krtani, rak nosogardzieli, rak ustnej cz�ci gard�a i tym podobne by�y dotychczas leczone poprzez leczenie operacyjne, immunoterapi�, chemioterapi�, po��czenie chemioterapii i terapii radiologicznej. Etopozyd i aktynomycyna D, dwa powszechnie stosowane �rodki onkologiczne, kt�re hamuj� topoizomeraz� II, nie przekraczaj� bariery krew-m�zg w u�ytecznych ilo�ciach. [0148] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw w raku jamy ustnej oraz raku ustnej cz�ci gard�a, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. Rak �o��dka [0149] Rak �o��dka jest wynikiem zmian kom�rkowych w wy�ci�ce �o��dka. Istniej� trzy g��wne typy rak�w �o��dka: ch�oniaki, guzy zr�bowe �o��dka oraz guzy rakowate. Ch�oniaki s� rakami tkanki uk�adu immunologicznego, kt�re czasem wyst�puj� w �cianie �o��dka. Guzy zr�bowe �o��dka rozwijaj� si� w tkance �ciany �o��dka. Guzy rakowate s� guzami kom�rek produkuj�cych hormony �o��dka. [0150] Przyczyny raka �o��dka s� nadal poddawane dyskusji. Po��czenia dziedziczno�ci i warunk�w �rodowiskowych (dieta, palenie, itd.) s� uwa�ane za odgrywaj�ce rol�. Powszechne podej�cia do terapii obejmuj�: leczenie operacyjne, immunoterapi�, chemioterapi�, terapi� radiologiczn�, po��czenie chemioterapii i terapii radiologicznej lub terapii biologicznej. [0151] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw w raku �o��dka, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji.
Rak j�dra [0152] Rak j�dra jest rakiem, kt�ry typowo rozwija si� w jednym lub obydwu j�drach u m�odych m�czyzn. Raki j�dra rozwijaj� si� w okre�lonych kom�rkach znanych jako kom�rki generatywne. Dwoma g��wnymi typami nowotwor�w zarodkowych (GCTs), kt�re wyst�puj� u m�czyzn s� nasieniaki (60%) i nienasieniaki (40%). Guzy mog� si� r�wnie� wywodzi� z tkanek podtrzymuj�cych i wytwarzaj�cych hormony lub z pod�cieliska j�der. Takie guzy s� r�wnie� znane jako gonadowe guzy zr�bowe. Dwoma g��wnymi typami s� guzy z kom�rek Leydiga oraz guzy z kom�rek Sertoliego. Wt�rnymi guzami j�dra s� te, kt�re wywodz� si� z innego narz�du, a nast�pnie rozprzestrzeniaj� do j�der. Najbardziej powszechnym wt�rnym rakiem j�dra jest ch�oniak. [0153] Powszechne podej�cia do terapii obejmuj� leczenie operacyjne, immunoterapi�, chemioterapi�, terapi� radiologiczn�, po��czenie chemioterapii i terapii radiologicznej lub terapii biologicznej. Do leczenia raka j�dra jest zazwyczaj stosowanych kilka lek�w : Platinol (cisplatyna), Vepesid lub VP-16 (etopozyd) oraz Blenoxane (siarczan bleomycyny).Ponadto mo�na stosowa�, Ifex (ifosfamid), Velban (siarczan winblastyny) i inne. [0154] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw w raku �o��dka, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. Rak grasicy [0155] Grasica jest ma�ym organem, umiejscowionym w wy�szej przedniej cz�ci klatki piersiowej, rozci�gaj�cym si� od podstawy gard�a do przedniej cz�ci serca. Grasica zawiera 2 g��wne typy kom�rek, Kom�rki nab�onkowe grasicy oraz limfocyty. Kom�rki nab�onkowe grasicy mog� da� pocz�tek grasiczakom oraz rakom grasicy. Limfocyty, zar�wno w grasicy jak i w w�z�ach ch�onnych, mog� sta� si� z�o�liwe oraz rozwin�� si� w raki, nazywane chorob� Hodgkina oraz ch�oniakami nieHodgkina. Grasica zawiera r�wnie� inny, znacznie mniej powszechny typ kom�rek, nazywany kom�rkami Kulchitskiego lub kom�rkami neuroendokrynnymi, kt�re normalnie wydzielaj� okre�lone hormony. Te kom�rki mog� dawa� wzrost rakom nazywanym rakowiakami lub guzami rakowatymi, kt�re cz�sto wydzielaj� taki sam typ hormon�w oraz s� podobne do innych guz�w wywodz�cych si� z kom�rek neuroendokrynnych w innym miejscu organizmu. [0156] Powszechne podej�cia do terapii obejmuj� leczenie operacyjne, immunoterapi�, chemioterapi�, terapi� radiologiczn�, po��czenie chemioterapii i terapii radiologicznej lub terapii biologicznej. Lekami przeciwrakowymi, kt�re stosowano w terapii grasiczak�w oraz rak�w grasicy s� doksorubicyna (adriamycyna), cisplatyna, ifosfamid oraz kortykosteroidy (prednizon). Cz�sto, te leki s� podawane w kombinacji w celu zwi�kszenia ich skuteczno�ci . Kombinacje stosowane do leczenia raka grasicy zawieraj� cisplatyn�, doksorubicyn�, etopozyd oraz cyklofosfamid, oraz cisplatyny, doksorubicyny, cyklofosfamidu i winkrystyny. [0157] Kompozycje zapewnione przez wynalazek mog� zapewnia� korzystny wp�yw w raku �o��dka, przez podawanie zwi�zku nitrobenzamidu lub po��czenie podawania zwi�zku nitrobenzamidu oraz terapii radiologicznej, chemioterapii lub ich kombinacji. po��czenie
PRZYK�ADY Przyk�ad 1 Wyj�ciowa rozpuszczalno�� 4-jodo-3-nitrobenzamidu w wodzie, kwasie, zasadzie, oraz chlorku sodu [0158] Nadmiar 4-jodo-3-nitrobenzamidu ("BA") doprowadzano do stanu r�wnowagi przez noc (>16 godzin) w 25� C, w oczyszczonej wodzie, 0,0 1 M HCl (pH 2), 0,01M NaOH (pH 13) oraz 0,9% NaCl. Po rozcie�czeniu, mierzono rozpuszczalno�� leku metod� HPLC. Wyniki dotycz�ce rozpuszczalno�ci leku przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1 O�rodek Oczyszczona woda 0,01 M HCl (pH 2) 0,01M NaOH (pH 13) 0,9% NaCl 5% Glukoza (5GW) Rozpuszczalno�� (mg/ml) 0,182 0,179 0,181 0,164 0,173
[0159] Jak mo�na zauwa�y� w Tabeli 1, rozpuszczalno�� BA w wodzie bez �adnego solubilizatora wynosi ? 0,2 mg/ml. W celu obliczenia wzrostu rozpuszczalno�ci BA w wodzie, przyj�to 0,2 mg/ml jako rozpuszczalno�� wyj�ciow� BA, w stosunku do kt�rej testowano r�ne �rodki solubilizuj�ce. Przyk�ad 2 Rozpuszczalno�� 4-jodo-3-nitrobenzamidu w wodzie z cyklodekstryn� [0160] Nadmiar 4-jodo-3-nitrobenzamidu doprowadzano do stanu r�wnowagi przez noc (>16 godzin) w 25� C w roztworach wody oczyszczonej zawieraj�cej r�ne st�enia cyklodekstryn, obejmuj�cych hydroksypropylo-?-cyklodekstryn� (Kleptose? od Roquette) (HPBCD), ? eter sulfobutylowy ?cyklodekstryny (Captisol? od Cydex) (SBEBCD) oraz hyroksypropylo-?-cyklodekstryn� (Cavamax W8? od Wacker) (HPGCD). Po rozcie�czeniu, mierzono rozpuszczalno�� leku metod� HPLC. Wyniki dotycz�ce rozpuszczalno�ci leku przedstawiono w tabeli 2. Wykres rozpuszczalno�ci leku wzgl�dem st�enia HPBCD przedstawiono na figurze 1.
Tabela 2 �rodek solubilizuj�cy brak HPBCD HPBCD HPBCD HPBCD HPGCD SBEBCD Poziom Rozpuszczalno�� (mg/ml) 0% 10% 20% 25% 40% 25% 25% 0,182 4,860 9,965 11,465 12,769 0,272 11,036 Wzrost 1,0 26,7 54,8 63,0 70,2 1,5 60,6
Przyk�ad 3 BADANIA FORMULACJI [0161] Dodatek �rodk�w reguluj�cych toniczno��: W badaniach pocz�tkowych na 10 ml obj�to�ciach roztworu badano zastosowanie chlorku sodu jako �rodka reguluj�cego toniczno��, poniewa� przypuszczano, �e dodanie go mo�e zmniejszy� poziom hemolizy zwi�zanej z zastosowaniem hydroksypropylo-?-cyklodekstryny (HP?CD). [0162] Pomiary osmolowo�ci: Okre�lanie osmolowo�ci przeprowadzono przy u�yciu osmometru do pomiaru obni�enia temperatury krzepni�cia Roebling. [0163] Poniewa� osmolowo�� 25% roztworu HP?CD ju� wynosi�a 249 mOsmol/kg, dodatek �rodk�w reguluj�cych toniczno�� spowodowa� wytworzenie roztwor�w hipertonicznych (patrz Tabela 6). Jednak mo�na stosowa� dodatek niewielkich ilo�ci �rodka reguluj�cego toniczno�� w celu zmniejszenia poziomu rozk�adu chemicznego, zwi�zanego z niekt�rymi rozczynnikami formulacji. Roztwory kt�re s� nieznacznie hipertoniczne s� zazwyczaj w zadowalaj�cym stopniu tolerowane przy podawaniu do�ylnym. [0164] Okre�lanie pH: Mierzono warto�ci pH formulacji, aby okre�li� czy by�yby odpowiednie do zapewnienia dobrze tolerowanej formulacji. [0165] Badania dotycz�ce mieszania sk�adnik�w (partie 30 ml lub 50 ml) podsumowano w Tabeli 6:
Tabela 6: Formu�a Substancja BA Kleptose HPB Chlorek sodu Oczyszczona woda Zawarto�� procentowa 1,0% wag./obj. 25% wag./obj. 0,6% wag./obj. do 100% obj./obj.
[0166] Przeprowadzono dwie pr�by: 1. 300 mg BA dodano do 30 ml 25% HPBCD (zawieraj�cego 0,6% roztworu soli) i mieszano przy u�yciu mieszad�a magnetycznego. Substancja leku rozpu�ci�a si� w ci�gu 4 godzin. Uznano to za nieakceptowalnie d�ugi okres czasu dla realnego procesu wytwarzania i zadecydowano si� przeprowadzi� ocen� procedury obejmuj�cej rozpuszczanie substancji leku bezpo�rednio w HPBCD. 2. W drugim badaniu 500 mg BA rozpu�ci�o si� w 50 ml no�nika 25% HPBCD (bez roztworu soli) w przybli�eniu w ci�gu 90 minut. Szybko�� rozpuszczania BA uznano za czas bardziej akceptowalny i zapewniaj�cy pewn� szans� dla realnego procesu na szerok� skal�. Dalsze rozczynniki mog�yby by� dodawane po rozpuszczeniu substancji leku. [0167] Te obserwacje razem wzi�te sugeruj�, �e roztw�r soli mo�e obni�a� (kinetyczn�)
rozpuszczalno�� leku, prawdopodobnie w wyniku si�y jonowej. Dalsze potwierdzenie obni�enia rozpuszczalno�ci w obecno�ci roztworu soli uzyskano z badania filtracji (poni�ej). [0168] Filtracja: wy�ej opisane roztwory mog�yby by� w zadowalaj�cym stopniu filtrowane przez 0,2 ?m filtr strzykawkowy. [0169] Niespodziewanie, kiedy opisany powy�ej roztw�r #2 rozpuszczalno�ci BA. [0170] Zatem zbadano alternatywne �rodki reguluj�ce toniczno�� (na przyk�ad glukoz� i bufory). [0171] Regulacja toniczno�ci glukoz� (10 ml - 25 ml obj�to�ci): przygotowano roztwory BA 25% HPBCD zawieraj�ce r�ne poziomy glukozy oraz 10 mM bufora (dodekahydrat wodorofosforanu disodowego, dihydrat diwodorofosforanu sodowego). pH oraz osmolowo�� okre�lano jak opisano wy�ej. Wyniki przedstawiono w Tabeli 7. [0172] Roztwory (w przybli�eniu 25 ml obj�to�ci) glukozy oraz roztwor�w buforowanych fosforanami mog�y by by� filtrowane w satysfakcjonuj�cym stopniu przez 0.2 ?m PVDF filtr strzykawkowy. [0173] Zastosowanie uk�adu bufor�w fosforanowych mo�e zapewni� korzy�� w por�wnaniu do uk�adu nie buforowanego, poniewa� uzyskuje si� bardziej stabilne pH. Kolejna zalet� jest to, �e 10 mM poziom buforu fosforanowego zapewnia formulacj�, kt�ra jest faktycznie izotoniczna z krwi�. filtrowano przez 0,2 ?m PVDF filtr tarczowy, nast�pi�o wytr�canie. Sugeruje to, �e zawarto�� roztworu soli spowodowa�a obni�enie
Badanie hemolizy [0174] Streszczenie procedury: Procedura obejmuje dodawanie 1 ml krwi owczej do pr�bki (0,1 ml oraz 0,25 ml) formulacji. Pr�bki mieszano na mieszadle typu vortex oraz rozcie�czano 0,9% roztworu soli, mieszano przez kolejny okres czasu i nastepnie odwirowano (1500 obrot�w na minut�) oraz obserwowano pod k�tem potwierdzenia w postaci czerwonego koloru, wskazuj�cego wyst�powanie hemoglobiny spowodowane liz�. 0,1 ml supernatantu rozcie�czano 2 ml 0,9% roztworu soli oraz wirowano przez kolejne 5 minut. Nast�pnie por�wnywano roztw�r z pozytywn� pr�bk� kontroln� ( 0.9% roztworu soli zapewniaj�cego brak hemolizy) oraz z negatywn� pr�bk� kontroln� (woda aby zapewni� ca�kowit� hemoliz�). [0175] Wyniki: �aden z roztwor�w buforowanych fosforanami lub regulowanych glukoz� nie wykaza� potwierdzenia hemolizy. Pomimo �e w pr�bkach obserwowano bardzo s�abe r�owe zabarwienie, intensywno�� by�a podobna do pozytywnej pr�bki kontrolnej roztworu soli. Podczas stosowania tej procedury zauwa�ono, �e na stopie� koloru w pozytywnej pr�bce kontrolnej mo�e wp�ywa� partia stosowanej krwi owczej Tabela 7: Podsumowanie wynik�w dla uk�ad�w buforowanych fosforanami i glukoz� No�nik Osmolowo�� (mOsmol/kg) 25% HP?CD (bez �rodk�w reguluj�cych toniczno�� lub bufor�w) 25% HP?CD + 2,5% glukozy+ bez buforu 25% HP?CD + 5% glukozy + bez buforu 25% HP?CD + bez glukozy+ 10 mM buforu fosforanowego 25% HP?CD + 2,5% glukozy + 10 mM buforu fosforanowego 25% HP?CD + 5% glukozy + 10 mM buforu fosforanowego 746 25% HP?CD + 0,45% roztworu soli 25% HP?CD + 0,6% roztworu soli 25% HP?CD + 0,9% roztworu soli Zacieniony obszar stanowi obecnie preferowana formulacja. ND = Nie oznaczono (wytr�canie przy filtracji roztwor�w soli). 617 494 430 7,40 N ND ND ND ND ND ND 503 7,44 N 466 703 296 8,03 N 8,18 N 7,45 N 249 8,54 N pH Hemoliza
[0176] Wniosek: Szczeg�lnie interesuj�cy jest roztw�r buforowany 10 mM fosforan�w, poniewa�: (a) pH jest podobne do pH krwi; (b) pH roztwor�w powinno pozostawa� bardziej stabilne podczas
przechowywania ; (c) ci�nienie osmotyczne formulacji buforowanej fosforanami (296 mOsmol/kg) jest podobne do krwi ; (d) Nie ma potrzeby w��czania oddzielnego �rodka reguluj�cego toniczno�� w celu uzyskania izotoniczno�ci; (e) Formulacje buforowane fosforanami, bez �rodk�w reguluj�cych toniczno�� wydaj� si� by� mo�liwe do filtracji bez ryzyka wytr�cania; (t) Mo�na unikn�� stosowania roztworu soli (powoduj�cego wytr�canie) oraz glukozy (potencjalnie rozk�adaj�cej si� z wytworzeniem 5-HMF podczas obr�bki w autoklawie); Ujawniono, �e fosforan nie jest przypuszczalnie kompleksowany przez CD, a zatem nie powinien mie� negatywnego wp�ywu na rozpuszczalno��.
Zastrze�enia 1. Kompozycja w postaci roztworu wodnego zawieraj�ca 4-jodo-3-nitrobenzamid lub jego
farmaceutycznie dopuszczaln� s�l, cyklodekstryn� kt�r� jest hydroksypropylo-?-cyklodekstryna lub eter sulfobutylowy ?-cyklodekstryny, oraz fizjologicznie kompatybilny bufor do iniekcji, do zastosowania w terapii raka lub choroby wirusowej. 2. Kompozycja jak zastrze�ono w zastrze�eniu 1, gdzie rak jest cz�onkiem grupy sk�adaj�cej si�
z bia�aczki, raka piersi, raka jajnika, raka p�uc, raka p�cherza, raka prostaty, raka trzustki oraz raka szyjki macicy. 3. Kompozycja jak zastrze�ono w kt�rymkolwiek z poprzednich zastrze�e�, gdzie rak jest
cz�onkiem grupy sk�adaj�cej si� z raka piersi, raka jajnika, raka p�uc oraz raka trzustki. 4. piersi. 5. Kompozycja jak zastrze�ono w kt�rymkolwiek z zastrze�e� 1 do 3, gdzie rakiem jest rak jajnika. 6. 7. Kompozycja jak zastrze�ono w kt�rymkolwiek z zastrze�e� 1 do 3, gdzie rakiem jest rak p�uc. Kompozycja jak zastrze�ono w kt�rymkolwiek z zastrze�e� 1 do 3, gdzie rakiem jest rak trzustki. 8. Kompozycja w postaci roztworu wodnego do iniekcji, zawieraj�ca 4-jodo-3-nitro-benzamid lub jego farmaceutycznie dopuszczaln� s�l, fizjologicznie kompatybilny bufor oraz cyklodekstryn�, kt�r� jest hydroksypropylo-?-cyklodekstryna lub eter sulfobutylowy-?-cyklodekstryny. 9. Kompozycja do zastosowania wed�ug zastrze�enia 1 lub kompozycja jak zastrze�ono w zastrze�eniu 8, w kt�rej cyklodekstryna jest obecna we wspomnianym wodnym roztworze w st�eniu od 25% do 40% (wag./obj.) kompozycji. Kompozycja jak zastrze�ono w kt�rymkolwiek z poprzednich zastrze�e�, gdzie rakiem jest rak
do zastosowania wed�ug zastrze�enia 1 lub kompozycja jak zastrze�ono w
zastrze�eniu 8, w kt�rej cyklodekstryna jest obecna we wspomnianym wodnym roztworze w st�eniu 25% lub 40% (wag./obj.) kompozycji. 11. Kompozycja do zastosowania wed�ug zastrze�enia 1 lub kompozycja jak zastrze�ono w
zastrze�eniu 8, w kt�rej cyklodekstryn� jest hydroksypropylo-?-cyklodekstryna. 12. Kompozycja do zastosowania wed�ug zastrze�enia 1 lub kompozycja wed�ug zastrze�enia 8,
przy czym cyklodekstryn� jest 2-hydroksypropylo-?-cyklodekstryna. 13. Kompozycja do zastosowania wed�ug zastrze�enia 1 lub kompozycja
jak zastrze�ono w
zastrze�eniu 8, w kt�rej cyklodekstryn� jest Kleptose . 14. Kompozycja do zastosowania wed�ug zastrze�enia 1 lub kompozycja jak zastrze�ono w
zastrze�eniu 8, w kt�rej cyklodekstryna jest obecna w st�eniu 25% (wag./obj.). 15. Kompozycja pH 7,4. 16. Kompozycja do zastosowania wed�ug zastrze�enia 1 lub kompozycja jak zastrze�ono w do zastosowania wed�ug zastrze�enia 1 lub kompozycja jak zastrze�ono w
zastrze�eniu 8, w kt�rej cyklodekstryna jest obecna w st�eniu 25%, a buforem jest 10 mM fosforan o
zastrze�eniu 8, w kt�rej stosunek wagowy cyklodekstryny do 4-jodo-3-nitro-benzamidu wynosi od 1:100 do 5000: 1. 17. 7,4. 18. 7,4. Kompozycja jak zastrze�ono w zastrze�eniu 8, w kt�rej cyklodekstryn� jest 2Kompozycja do zastosowania wed�ug zastrze�enia 1, w kt�rej cyklodekstryn� jest 2-
hydroksypropylo-?-cyklodekstryna i jest obecna w st�eniu 25%, a buforem jest 10 mM fosforan o pH
Wykres rozpuszczalno�ci faza HPBCD
Rozpuszczalno�� (mg/ml)
St�enie (HPBCD)
ODNO�NIKI CYTOWANE W OPISIE Cytowan� przez zg�aszaj�cego list� odno�nik�w zamieszczono jedynie dla wygody czytaj�cego. Nie stanowi ona cz�ci dokumentu Patentu Europejskiego. Nawet przy du�ej staranno�ci w zestawieniu listy odno�nik�w, nie mo�na wykluczy� b��d�w i pomini�� i EPO zrzeka si� odpowiedzialno�ci w tym wzgl�dzie. Cytowane w opisie dokumenty patentowe
US 5464871 A [0016] US 5670518 A [0016] US 6004978 A [0016] US 5595723 A [0046]
Cytowane w opisie dokumenty patentowe
Ro�nie poziom PKB