Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/certican-05mg-cpr-60-217048
Timestamp: 2019-01-20 05:28:15+00:00
Document Index: 261717355

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CERTICAN 0,5MG CPR 60 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
CERTICAN 0,5MG CPR 60
3641082
Prix de vente : 203,13 € Taux de remboursement : {100} %
Certican est indiqué pour la prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque. En transplantation rénale et cardiaque, Certican doit être utilisé en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes.
Certican est indiqué pour la prévention du rejet d'organe chez les patients recevant une transplantation hépatique. En transplantation hépatique, Certican doit être utilisé en association avec du tacrolimus et des corticoïdes.
Le traitement par Certican doit être initié et suivi exclusivement par des médecins ayant l'expérience des traitements immunosuppresseurs dans le cadre des transplantations d'organes et ayant accès au suivi thérapeutique des concentrations sanguines de l'évérolimus.
Les patients recevant Certican peuvent nécessiter des adaptations posologiques en fonction des concentrations sanguines atteintes, de la tolérance, de la réponse individuelle, d'une modification des médicaments associés et de la situation clinique.
Les ajustements de posologie peuvent être réalisés à 4-5 jours d'intervalle (voir Suivi des concentrations thérapeutiques).
L'incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a été plus élevée chez les patients transplantés rénaux de race noire que chez les autres patients. Les données disponibles indiquent que les patients de race noire peuvent nécessiter une dose plus élevée de Certican pour obtenir une efficacité similaire à celle des autres patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données d'efficacité et de tolérance sont encore trop limitées à ce jour pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation de l'évérolimus chez les patients de race noire.
Les données chez les enfants et les adolescents sont insuffisantes pour pouvoir recommander l'utilisation de Certican en transplantation rénale (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques) et aucune recommandation de posologie ne peut être faite. Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques, Certican ne doit pas être utilisé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
L'expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Bien que les données soient limitées, il n'existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique de l'évérolimus chez les patients âgés de plus de 65-70 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Une surveillance étroite des concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total est recommandée chez les patients insuffisants hépatiques. La dose doit être réduite à environ deux tiers de la dose normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), à environ la moitié de la dose normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de la classification de Child-Pugh) et à environ un tiers de la dose normale chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh). Tout ajustement ultérieur de la posologie doit être basé sur les résultats du suivi des concentrations du médicament (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La dose de Certican une fois réduite doit être arrondie au dosage du comprimé disponible le plus proche comme présenté dans le tableau ci-dessous :
L'utilisation de techniques de dosage ayant des caractéristiques de performance adéquates pour de faibles concentrations de ciclosporine ou de tacrolimus est recommandée. Une surveillance régulière des concentrations de l'évérolimus dans le sang total est recommandée. L'analyse de la relation efficacité-exposition et tolérance-exposition a montré, en transplantation rénale, cardiaque et hépatique, une incidence plus faible des rejets aigus confirmés par biopsie chez les patients atteignant des concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total ³ 3 ng/ml, comparativement aux patients dont les concentrations résiduelles sont inférieures à 3 ng/ml. La limite supérieure recommandée de la fourchette thérapeutique est de 8 ng/ml. Des expositions supérieures à 12 ng/ml n'ont pas été étudiées. Ces fourchettes recommandées pour l'évérolimus ont été déterminées par méthodes chromatographiques.
Il est particulièrement important de surveiller les concentrations sanguines de l'évérolimus chez les patients présentant une insuffisance hépatique, lors de l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, lors d'un changement de forme pharmaceutique de ciclosporine et/ou lorsque les doses de ciclosporine sont fortement réduites (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les concentrations de l'évérolimus peuvent être légèrement inférieures après administration du comprimé dispersible.
Idéalement, les ajustements posologiques de Certican doivent reposer sur des valeurs de concentrations résiduelles obtenues plus de 4-5 jours après une précédente modification de dose. Il existe une interaction entre la ciclosporine et l'évérolimus, et par conséquent, les concentrations de l'évérolimus peuvent diminuer en cas d'exposition fortement réduite à la ciclosporine (concentration résiduelle < 50 ng/ml).
Il est préférable que les concentrations résiduelles de l'évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques soient dans la limite supérieure de l'intervalle des taux d'exposition de 3-8 ng/ml.
Après initiation du traitement ou après ajustement de la dose, une surveillance doit être effectuée tous les 4 à 5 jours jusqu'à ce que 2 mesures consécutives des concentrations sanguines résiduelles de l'évérolimus montrent leur stabilisation. En effet, la demi-vie prolongée de l'évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques retarde le délai d'atteinte de l'état d'équilibre (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les ajustements posologiques doivent reposer sur des concentrations résiduelles sanguines de l'évérolimus stables.
Certican ne doit pas être utilisé au long cours avec des doses standard de ciclosporine. Chez les patients transplantés rénaux traités par Certican, une exposition réduite à la ciclosporine améliore la fonction rénale. Sur la base des données de l'étude A2309, la réduction de l'exposition à la ciclosporine doit être débutée immédiatement après la transplantation avec des concentrations résiduelles dans le sang total comprises dans les fourchettes recommandées suivantes :
(Les valeurs de C0 et C2 mesurées sont présentées en rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Avant toute réduction de dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total à l'état d'équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml .
Les données relatives à l'administration de Certican en traitement d'entretien avec des concentrations résiduelles de ciclosporine inférieures à 50 ng/ml ou des valeurs de C2 inférieures à 350 ng/ml sont limitées. Au cas où une réduction de l'exposition à la ciclosporine ne peut être envisagée, la poursuite de l'utilisation de Certican doit être reconsidérée.
Chez les patients transplantés cardiaques en traitement d'entretien, la dose de ciclosporine doit être réduite autant que cela est cliniquement possible, afin d'améliorer la fonction rénale. En cas de détérioration progressive de la fonction rénale ou de valeur calculée de la clairance de la créatinine < 60 ml/min, le traitement devra être ajusté. Chez les patients transplantés cardiaques, la dose de ciclosporine peut être établie sur la base des valeurs des concentrations résiduelles de ciclosporine dans le sang. Pour l'expérience clinique avec des concentrations sanguines réduites de ciclosporine, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.
Les données relatives à l'administration de Certican avec des concentrations résiduelles de ciclosporine de 50 à 100 ng/ml après 12 mois sont limitées en transplantation cardiaque.
Avant toute réduction de la dose de ciclosporine, il convient de s'assurer que les concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total à l'état d'équilibre sont supérieures ou égales à 3 ng/ml .
Chez les patients transplantés hépatiques, l'exposition au tacrolimus doit être réduite afin de minimiser la toxicité rénale liée à l'inhibiteur de la calcineurine. La réduction de la dose de tacrolimus doit être initiée environ 3 semaines après le début de l'association avec Certican et doit être établie sur la base de concentrations sanguines résiduelles cibles de tacrolimus (C0) comprises dans l'intervalle 3-5 ng/ml. Dans un essai clinique contrôlé, l'arrêt total du tacrolimus a été associé à un risque accru de rejets aigus.
Dans les essais cliniques contrôlés, Certican n'a pas été évalué avec des doses standard (non réduites) de tacrolimus.
La dose journalière de Certican doit toujours être administrée par voie orale, en deux prises distinctes, en même temps que la ciclosporine sous forme de microémulsion ou que le tacrolimus, et soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques et Suivi des concentrations thérapeutiques).
Les comprimés de Certican doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être écrasés avant utilisation. Pour les patients qui ne peuvent avaler les comprimés entiers, des comprimés dispersibles de Certican sont également disponibles (Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des comprimés dispersibles de Certican).
Le profil de sécurité préclinique de l'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le porc miniature, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, et uniquement chez le rat, les poumons (prolifération de macrophages alvéolaires) et les yeux (opacités au niveau des fibres antérieures du cristallin). Des modifications mineures ont été observées au niveau du rein chez le rat (exacerbation liée à l'âge de lipofuscine au niveau de l'épithélium tubulaire) et chez la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucune indication de néphrotoxicité n'a été mise en évidence chez le singe ou le porc miniature.
Des maladies spontanées concomitantes (myocardite chronique chez le rat, infection par le virus Coxsackie dans le plasma et le coeur chez le singe, infestation par les coccidies du tractus gastro-intestinal chez le porc miniature, lésions cutanées chez la souris et le singe) ont semblé être exacerbées par le traitement par l'évérolimus. Ces effets ont été généralement observés pour des concentrations systémiques équivalentes ou supérieures aux niveaux d'exposition thérapeutique, à l'exception des effets observés chez le rat qui se sont produits à des niveaux plus faibles en raison d'une distribution tissulaire importante.
L'association de la ciclosporine à l'évérolimus a entraîné une exposition systémique à l'évérolimus plus élevée et une toxicité accrue. Il n'est pas apparu de nouvel organe cible chez le rat. Chez le singe, des hémorragies et une artérite touchant plusieurs organes ont été observés.
Au cours d'une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologie testiculaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/kg et plus. En outre, la motilité et le nombre de spermatozoïdes ainsi que les taux de testostérone plasmatiques ont été diminués à des doses de 5 mg/kg qui correspondent aux niveaux d'exposition thérapeutique et qui ont entraîné une baisse de la fertilité des mâles. Ces altérations ont été réversibles. La fertilité des femelles n'a pas été affectée, mais l'évérolimus a franchi la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le foetus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/foetotoxicité qui s'est manifestée sous la forme d'une mortalité et d'une réduction du poids du foetus, pour des niveaux d'exposition systémique inférieurs aux niveaux d'exposition thérapeutiques. L'incidence des modifications et des malformations du squelette à des doses de 0,3 et 0,9 mg/kg (par exemple, fissure sternale) a été augmentée. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une augmentation des résorptions tardives.
Les études de génotoxicité comprenant les critères de jugement pertinents n'ont révélé aucune évidence d'activité clastogène ou mutagène. L'administration de l'évérolimus jusqu'à 2 ans n'a révélé aucun potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu'aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 8,6 et 0,3 fois l'exposition clinique estimée chez l'homme.
Hypersensibilité à l'évérolimus, au sirolimus, ou à l'un des excipients.
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Certican chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une embryo/foetotoxicité (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Certican ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel pour le foetus. Chez les femmes en âge de procréer une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Certican, ainsi qu'au cours des 8 semaines suivant l'arrêt du traitement.
L'excrétion de l'évérolimus dans le lait maternel n'est pas connue. Les études chez l'animal, ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient dans le lait des rates allaitantes. Par conséquent, les femmes traitées par Certican ne doivent pas allaiter.
Des cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Données de sécurité précliniques).
Conduite de l'immunosuppression :
Lors des essais cliniques, Certican a été administré en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion, du basiliximab, ou avec du tacrolimus et des corticoïdes. L'association de Certican avec d'autres médicaments immunosuppresseurs n'a pas été suffisamment étudiée.
Certican n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique.
Association avec une induction par thymoglobuline:
Des précautions strictes doivent être prises en cas d'utilisation d'une induction par thymoglobuline (globuline de lapin anti-thymocytes) associée à un protocole immunosuppresseur comprenant du Certican, de la ciclosporine et des corticoïdes. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés cardiaques (étude A2310, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), une augmentation de l'incidence des infections graves, dont des infections à issue fatale, a été observée au cours des trois premiers mois suivant la transplantation dans le sous-groupe de patients ayant reçu une induction par thymoglobuline.
Les patients traités par des immunosuppresseurs y compris Certican, présentent un risque accru de développer des infections opportunistes (infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires), dont la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à un degré d'immunosuppression élevé et peuvent être à l'origine de complications graves ou fatales qui doivent être envisagées dans le diagnostic différentiel chez des patients traités par immunosuppresseurs présentant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des infections à issue fatale et des septicémies ont été rapportées chez des patients traités par Certican (voir rubrique Effets indésirables).
Au cours des essais cliniques réalisés avec Certican, un traitement prophylactique antibiotique de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (carinii) et du Cytomégalovirus (CMV) était recommandé à la suite de la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'infections opportunistes.
Une surveillance étroite des concentrations sanguines résiduelles de l'évérolimus (C0) et un ajustement de la dose de l'évérolimus sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
En raison de la demi-vie prolongée de l'évérolimus chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), un suivi des concentrations thérapeutiques de l'évérolimus doit être effectué après initiation du traitement ou ajustement de la dose et ce jusqu'à obtention de concentrations stables.
Une attention particulière doit être portée lorsque Certican est pris en association avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Certican est pris avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit (par exemple pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle), le patient doit être surveillé afin de détecter la survenue d'effets indésirables décrits dans le résumé des caractéristiques du produit du substrat du CYP3A4 administré par voie orale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'association de Certican et d'inhibiteurs (par exemple kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) ou d'inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne) puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque lié à une interaction potentielle. Une surveillance des concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total est recommandée en cas d'administration concomitante de Certican avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4, ainsi qu'après l'arrêt de leur administration (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris Certican, présentent un risque accru de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique Effets indésirables). Le risque semble être davantage lié à la durée et à l'intensité de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un médicament donné. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de déceler d'éventuels cancers cutanés. Il doit en outre leur être conseillé de limiter leur exposition au soleil et aux rayons UV et d'utiliser une crème solaire à indice de protection élevé.
Chez les patients transplantés, l'utilisation de Certican avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion ou du tacrolimus a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Les patients traités par Certican doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une éventuelle hyperlipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu'un régime alimentaire et un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Avant toute instauration d'un traitement immunosuppresseur incluant Certican, le rapport bénéfice-risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, le rapport bénéfice-risque d'un maintien du traitement par Certican doit être réévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère.
Les patients traités par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Certican a été associé au développement d'angio-oedèmes. Dans la majorité des cas rapportés, les patients recevaient un traitement concomitant par un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC).
Chez les patients transplantés rénaux et cardiaques, l'administration de Certican en association avec des doses standard de ciclosporine augmente le risque d'altération de la fonction rénale. La diminution des doses de ciclosporine est requise lors de l'association avec Certican afin de prévenir l'altération de la fonction rénale.
Dans une étude chez des patients transplantés hépatiques, l'utilisation concomitante de Certican et du tacrolimus à dose réduite n'a pas été associée à une dégradation de la fonction rénale comparativement au tacrolimus à dose standard sans Certican associé.
Une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'association de Certican avec des médicaments connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.
L'administration de Certican en association avec un inhibiteur de la calcineurine chez des patients transplantés a été associée à une augmentation de la protéinurie. Le risque est majoré lorsque les concentrations résiduelles de l'évérolimus sont élevées.
Chez les patients transplantés rénaux recevant un traitement immunosuppresseur d'entretien comportant un inhibiteur de la calcineurine (ICN) et présentant une protéinurie légère, des cas d'aggravation de la protéinurie ont été rapportés lorsque l'ICN est remplacé par Certican. Une réversibilité a été observée lors de l'arrêt de Certican et de la réintroduction de l'ICN. La sécurité et l'efficacité de la conversion d'un ICN à Certican n'ont pas été établies chez ces patients.
Les patients recevant Certican doivent être surveillés afin de détecter l'apparition d'une protéinurie.
L'administration concomitante de Certican et d'un inhibiteur de la calcineurine (ICN) peut augmenter le risque de microangiopathie thrombotique, de purpura thrombopénique thrombotique ou de syndrome hémolytique et urémique induit par l'ICN.
Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale; la vaccination au cours des traitements immunosuppresseurs, incluant l'évérolimus, peut s'avérer moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.
Un diagnostic de pneumopathie interstitielle doit être envisagé chez les patients présentant des symptômes évocateurs de pneumonie infectieuse mais non répondeurs au traitement antibiotique et chez lesquels les causes d'origine infectieuse, néoplasique et autres causes non médicamenteuses ont pu être écartées sur la base d'investigations appropriées.
Des cas de pneumopathie interstitielle, généralement d'évolution favorable après l'arrêt du traitement, avec ou sans administration de glucocorticoïdes, ont été rapportés avec Certican. Cependant, des cas à issue fatale ont également été rapportés (voir rubrique Effets indésirables).
Certican augmente le risque de développement d'un diabète après une transplantation. La glycémie doit être étroitement surveillée chez les patients traités par Certican.
Des cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR. Les études de toxicologie préclinique ayant montré que l'évérolimus peut diminuer la spermatogenèse, l'infertilité masculine doit être prise en compte comme un risque potentiel lors d'un traitement au long cours par Certican.
Risque d'intolérance aux excipients :
L'évérolimus est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 dans le foie et, également en partie, au niveau de la paroi intestinale. L'évérolimus est également un substrat de la glycoprotéine-P (PgP), pompe servant à l'excrétion de nombreux médicaments. Par conséquent, l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus absorbé par voie systémique peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la glycoprotéine-P. Un traitement concomitant par des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandé. Les inhibiteurs de la glycoprotéine-P peuvent diminuer l'élimination de l'évérolimus au niveau des cellules intestinales et en augmenter les concentrations sanguines. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6. Toutes les études d'interaction in vivo ont été réalisées sans administration concomitante de ciclosporine.
Tableau 3 Effets des autres substances actives sur l'évérolimus
Interaction - Modifications de AUC/Cmax de l'évérolimus
L'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/PgP n'est pas recommandée à moins que le bénéfice l'emporte sur le risque.
Non étudiée. Une augmentation importante des concentrations de l'évérolimus est attendue.
Les concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total doivent être surveillées en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4/PgP et après leur arrêt.
La prudence s'impose lorsque l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP ne peut être évitée.
L'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée à moins que le bénéfice l'emporte sur le risque.
Les concentrations résiduelles de l'évérolimus dans le sang total doivent être surveillées en cas d'administration concomitante d‘inducteurs du CYP3A4 et après leur arrêt.
Les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées pendant un traitement par everolimus.
Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l'évérolimus :
L'administration concomitante de l'évérolimus (10 mg/jour) avec l'octréotide L.P a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un ratio des moyennes géométriques (évérolimus/placebo) de 1,47 fois.
L'administration d'une dose unique de Certican avec de l'atorvastatine ou de la pravastatine chez des volontaires sains n'a pas montré d'influence sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la pravastatine ou de l'évérolimus, ni d'influence cliniquement pertinente sur l'activité biologique de l'HMG-CoA réductase. Cependant, ces résultats ne sont pas extrapolables aux autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Les patients doivent être suivis quant à l'apparition d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
En fonction des résultats des études in vitro, au vu des concentrations systémiques obtenues avec des doses journalières de 10 mg par voie orale, l'inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable. Toutefois, l'inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut être exclue. Une étude d'interactions chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, avec de l'évérolimus entraîne une augmentation de 25% de la Cmax et de 30% de l'AUC du midazolam. Cet effet est probablement dû à l'inhibition du CYP3A4 intestinal par l'évérolimus. Ainsi l'évérolimus peut moduler la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale de façon concomitante. Cependant, un effet clinique significatif sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu. Si l'évérolimus est pris avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et ayant un index thérapeutique étroit (par exemple pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle), le patient doit être surveillé afin de détecter la survenue d'effets indésirables décrits dans le résumé des caractéristiques du produit du substrat du CYP3A4 administré par voie orale.
Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale; la vaccination au cours d'un traitement par Certican peut s'avérer moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.
Les études d'interactions n'ont été conduites que chez des adultes.
La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est issue d'analyses à 12 mois de l'incidence des évènements rapportés au cours d'études cliniques multicentriques, randomisées, contrôlées, étudiant Certican en association avec des inhibiteurs de la calcineurine (ICN) et des corticoïdes chez des patients adultes transplantés. Tous les essais sauf deux (chez des patients transplantés rénaux) comportaient un bras de traitement standard à base d'ICN, sans Certican. Certican en association avec la ciclosporine a été étudié au cours de 5 essais en transplantation rénale menés chez 2 497 patients (dont 2 essais avec des groupes contrôles sans Certican) et 3 essais en transplantation cardiaque menés chez 1531 patients (population en intention de traiter, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Certican en association avec du tacrolimus a été étudié au cours d'un essai qui incluait 719 patients transplantés hépatiques (population en intention de traiter, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Les événements indésirables les plus fréquents sont : infections, anémie, hyperlipidémie, diabète sucré de novo, insomnie, céphalées, hypertension, toux, constipation, nausées, oedème périphérique, retard de cicatrisation (incluant épanchement pleural et péricardique).
La survenue des événements indésirables est dépendante du protocole d'immunosuppression (degré et durée). Dans les études associant Certican à la ciclosporine, des élévations de la créatinine sérique ont été observées plus fréquemment chez les patients recevant Certican en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients des groupes contrôles. L'incidence globale des événements indésirables a été moins élevée avec une dose réduite de ciclosporine sous forme de microémulsion (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Le profil de tolérance de Certican administré en association avec une dose réduite de ciclosporine a été similaire à celui décrit pour les 3 études pivots au cours desquelles une dose standard de ciclosporine était utilisée, à l'exception des élévations de la créatinine sérique, qui étaient moins fréquentes, et des valeurs moyennes et médianes de la créatinine sérique, qui étaient plus basses que dans les études de phase III.
Le Tableau 4 présente les effets indésirables observés au cours des essais cliniques de phase III dont la relation de causalité avec Certican est possible ou probable. Sauf mention contraire, ces affections ont été identifiées suite à une incidence accrue dans les essais de phase III comparant les patients traités par Certican à ceux recevant un protocole standard ne comportant pas Certican, ou suite à une incidence identique dans le cas où l'événement est un effet indésirable connu du MPA, le comparateur, en transplantation rénale et cardiaque (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Sauf mention contraire, le profil de tolérance est relativement cohérent quel que soit l'organe transplanté. La compilation est conforme aux classes de système d'organes du dictionnaire MedDRA.
Œdème périphérique, douleur, retard de cicatrisation, pyrexie
5 Une recherche SMQ (Standardised MedDRA Queries) des pneumopathies interstitielles dans les essais cliniques a permis d'évaluer leur fréquence. Cette recherche élargie incluait également les cas causés par des évènements liés comme par exemple les infections. La catégorie de fréquence présentée dans ce tableau est basée sur une revue médicale des cas connus.
c) Description d'effets indésirables sélectionnés
Les études de toxicologie préclinique ayant montré que l'évérolimus peut diminuer la spermatogenèse, les troubles de la fertilité chez l'homme doivent être considérés comme un risque potentiel du traitement au long cours par Certican. Des cas d'azoospermie et d'oligospermie réversibles ont été décrits dans la littérature chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR.
Dans les essais cliniques contrôlés au cours desquels 3256 patients, recevant Certican en association avec d'autres immunosuppresseurs, ont été suivis pendant au moins un an, 3,1 % des patients ont développé des cancers, dont 1,0 % des cancers cutanés et 0,60 % un lymphome ou un syndrome lymphoprolifératif.
Des cas de pneumopathie interstitielle, incluant une inflammation du parenchyme pulmonaire (pneumonie atypique) et/ou une fibrose d'origine non infectieuse, parfois fatale, sont survenus chez des patients recevant de la rapamycine et ses dérivés, y compris Certican. Le plus souvent, l'évolution a été favorable après l'arrêt du Certican et /ou l'administration de glucocorticoïdes. Cependant, des cas à issue fatale ont également été rapportés.
Les effets indésirables ci-dessous sont issus de données recueillies depuis la commercialisation de Certican par les notifications spontanées et les revues de la littérature. Ces effets ayant été rapportés de façon spontanée et étant issus d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence de manière fiable ; par conséquent la fréquence est considérée comme « indéterminée ». Les effets indésirables sont listés conformément aux classes de systèmes d'organes du dictionnaire MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Au cours des études réalisées chez l'animal, l'évérolimus a fait preuve d'un faible potentiel de toxicité aiguë. Aucun décès ou toxicité sévère n'a été observé après l'administration de doses orales uniques de 2000 mg/kg (essai limite) tant chez la souris que chez le rat.
Les cas signalés de surdosage chez l'homme sont extrêmement limités, puisqu'il n'y a eu qu'un seul cas d'ingestion accidentelle de 1,5 mg de l'évérolimus chez un enfant âgé de 2 ans chez lequel aucun événement indésirable n'a été observé. Des doses uniques allant jusqu'à 25 mg ont été administrées chez des patients transplantés avec une tolérance aiguë acceptable.
BARICITINIB 2MG LLF CPR BTE1
MEPOLIZUMAB 100MG PDR INJ FL 1
SB240563 250MG PDR INJ FL 1
THALIDOMIDE 50MG PHARMION GELULE28
ORTHOCLONE OKT3 1MG/ML AMP 5ML 1
GRAFALON 20MG/ML SOL PERF 5ML 10
CERTICAN 0,1MG CPR DISPERSIBLE 60
VOTUBIA 10MG CPR 30