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Timestamp: 2018-10-22 00:09:14
Document Index: 345493228

Matched Legal Cases: ['§ 1', '§ 2', '§ 1', '§ 5', '§ 1', '§ 5', '§ 4', '§ 4', '§ 33', '§ 4', 'Art. 7', 'Art. 16', 'Art. 18', '§ 4', '§ 33']

AUS DER HERSTELLUNG VON
ARZNEIMITTELN UND KOSMETIKA UND DEREN VORPRODUKTEN
(AEV PHARMAZEUTIKA BGBl. II Nr. 212/2000)
Als Arzneimittel oder Medikamente bezeichnet man Stoffe, die zur Erkundung, Verhütungund Behandlung von Krankheiten oder als Ersatz für Körperflüssigkeiten oderkörpereigene Stoffe dienen. Ursprünglich wurden als Arzneimittel Naturstoffe pflanzlicher,tierischer oder mineralischer Herkunft verwendet. Seit dem 19. Jahrhundert kamen inzunehmendem Maße synthetische Arzneimittel zur Anwendung; gegenwärtig machenletztere den größten Teil aller bekannten Arzneimittel aus.
Ein Arzneimittel besteht aus einem oder mehreren Wirkstoff(en) (z.B. Antibiotika,Antirheumatika, Zytostatika, Chemotherapeutika, Antiseptika, Analgetika, Antidepressiva)und aus Hilfsstoffen (z.B. Tablettensprengmittel, Salbengrundlagen, Ionentauscher undandere Polymere für Depotpräparate, Aerosoltreibgase, Aromatisierungsmittel). DieWirkstoffe werden von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit Kurzbezeichnungenbenannt (Generic Names oder International Non-propriety Names INN).
Wirkstoffe und Hilfsstoffe werden zu Arzneizubereitungen (Arzneiformen) verarbeitet(formuliert). Die Präparate werden heute überwiegend von der pharmazeutischen Industriein abgabefertigen Packungen als Fertigarzneimittel in den Handel gebracht. Die Handels-präparate werden entweder mit dem wissenschaftlichen Freinamen des Wirkstoffes odermit einem warenzeichenrechtlich geschützten Namen gekennzeichnet.
Die Lehre von den Wirkungen, Anwendungen und Verordnungen der Arzneimittel ist diePharmakologie. Mit der chemischen Zusammensetzung und Herstellung der Arzneimittelbefasst sich die Pharmazie.
Je nach beabsichtigter Wirkung können Arzneimittel innerlich (Tabletten, Pillen, Dragees,Pulver, Zäpfchen, Lösungen) oder äußerlich angewendet werden. Zur äußerlichenAnwendung auf Haut oder Schleimhäuten werden Arzneimittel in die Form wässriger oder alkoholischer Lösungen gebracht, aber auch als Salben, Puder, Mixturen und Pflasterverarbeitet. Bei der oralen Anwendung gelangt das Arzneimittel durch den Mund inMagen oder Darm und wird dort in das Blut aufgenommen (Resorption). Bei der rektalenAnwendung wird das Arzneimittel über den Mastdarm zugeführt. Die parenterale An-wendung schließt unter anderem die Einspritzung (Injektion) in das Unterhautbinde-gewebe (subkutan), in die Muskulatur (intramuskulär) oder in die Blutbahn (intravenös,intraarteriell), ins Herz (intrakardial), in den Gehirn - Rückenmarkskanal (interlumbal), indie Bauchhöhle (intraperitonal), in die Gelenke (intraartikulär) sowie die Inhalation ein.
Eine besondere Darreichungsform stellen die therapeutischen Systeme dar (Depotpräpa-rate u.ä.).
Arzneimittel verteilen sich im Körper und wirken auf viele Organe ein (bei Schwangerenauch auf das ungeborene Kind). Sie werden zum Teil im Stoffwechsel chemisch verändert,wobei meist weniger wirksame, unter Umständen aber auch stärker toxisch wirksameProdukte (Metaboliten) entstehen können. Ausgeschieden werden Arzneimittel überwie-gend mit dem Urin, zum Teil auch mit der Galle und dem Stuhl sowie über Drüsen (z.B.
Muttermilch, flüchtige Stoffe zum Teil auch über die Lungen).
Die Wirkungsstärke der Arzneimittel ist u.a. abhängig von der verabreichten Dosis, vonAlter, Geschlecht und Disposition der Behandelten (Überempfindlichkeiten, Allergien). Manunterscheidet zwischen der therapeutischen Dosis (Dosis effectiva, DE), die zumgewünschten Erfolg führen soll, der therapeutischen Höchstmenge (Maximaldosis), derunterschwelligen Dosis (ohne Wirkung), der toxischen Dosis (Überdosierung) und dertödlichen Dosis (Letaldosis). Werden verschiedene Arzneimittel gleichzeitig genommen, sokönnen sie sich gegenseitig beeinflussen. Bei Überdosierung sind fast alle Arzneimitteltoxisch.
Herstellung, Zulassung und Vertrieb von Arzneimitteln sind gesetzlich geregelt. Das maß-gebliche Gesetzeswerk ist das Arzneimittelgesetz (AMG; BGBl. Nr. 185/1983 in derFassung des BGBl. I Nr. 78/1998). § 1 AMG definiert Arzneimittel u.a. als Stoffe oderZubereitungen von Stoffen, die dazu bestimmt sind, bei Anwendung am oder im mensch-lichen oder tierischen Körper Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder Beschwerden zu heilen, zu lindern, zuverhüten und zu erkennen die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktion des Körpers oder seelischerZustände zu erkennen vom Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren.
Keine Arzneimittel sind Lebensmittel, Kosmetika, Tabakerzeugnisse, Futtermittel etc.
Der Begriff der Arzneimittelherstellung wird in § 2 Abs. 10 AMG definiert. Danach ist Her-stellen das Gewinnen, Anfertigen, Zubereiten, Be- und Verarbeiten, Umfüllen einschließ-lich des Abfüllens und das Abpacken von Arzneimitteln sowie das Kennzeichnen vonArzneispezialitäten. Die Definition des AMG ist wesentlich umfassender als jene der AEVPharmazeutika (§ 1 Abs. 2). Letztere ist lediglich auf die abwasserrelevanten Teilbereicheder Arzneimittelherstellung beschränkt und unterscheidet entsprechend den Tätigkeitender chemischen (pharmazeutischen) Industrie die Bereiche Vorbehandlung, Synthese undZubereitung (Formulierung).
Als Kosmetika bezeichnet man Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen, die dazu bestimmtsind, äußerlich am Menschen oder in seiner Mundhöhle zur Reinigung und Pflege, zurBeeinflussung seines Aussehens und Körpergeruches oder zur Vermittlung vonGeruchseindrücken angewendet werden. Nach ihrem Anwendungszweck werden dieKosmetika in folgende Gruppen unterteilt: Spezielle Anwendungen wie Lichtschutz, Hautbräunung, Depigmentierung,Insektenabwehr (Repellents), Behandlung von Insektenstichen, Desodorants,Schweißverhütung, Behandlung von Hautunreinheiten, Enthaarung, Rasur,Duftmittel.
Stoffe oder Zubereitungen, die zur Reinigung, Pflege oder Verbesserung des Gebrauchesvon Prothesen bestimmt sind, gelten auch als Kosmetika.
Wie bei den Arzneimitteln ist Herstellung, Zulassung und Vertrieb von Kosmetika gesetz-lich geregelt. Das dafür maßgebliche Gesetzeswerk ist das Lebensmittelgesetz (§§ 5, 26und 27 LMG BGBl. Nr. 86/1975) sowie diverse darauf beruhende Verordnungen(Kosmetikverordnung BGBl. Nr. 166/1996, Verordnung betreffend das Verbot und dieBeschränkung von Stoffen für kosmetische Mittel BGBl. Nr. 167/1996, Kosmetik-kennzeichnungsverordnung BGBl. Nr. 891/1993 etc.). Im LMG ist auch die legistischeAbgrenzung der Kosmetika zu den Lebensmitteln vorgenommen. Wie die Arzneimittelunterliegen auch die Kosmetika einer Deklarationspflicht (EU-Code-System).
Herstellung von Arzneimitteln und Kosmetika Die Herstellung von Arzneimitteln und Kosmetika ist Aufgabe der pharmazeutischenIndustrie. Wichtigste Tätigkeitsfelder dieser Industrie sind die Reindarstellung vonWirkstoffen und die Herstellung gebrauchsfertiger Anwendungsformen sowie dieEntwicklung neuer Wirkstoffe. Neben der Produktion der klassischen Medikamente fällt auch die Herstellung von Diagnostika (z.B. Röntgenkontrastmittel), Desinfektionsmitteln,Mikrobiziden, Blutersatzmitteln etc. in das Aufgabengebiet der pharmazeutischenIndustrie. Die Produktionsanlagen sind häufig integriert in sonstige Produktionsanlagender chemischen Industrie.
Die Produktionsverfahren der pharmazeutischen Industrie sind äußerst vielfältig. Sieumfassen vor allem weite Bereiche der organisch - chemischen Synthese sowie derbiochemischen Prozesse, die Extraktion von Naturstoffen, Reinigungsschritte für Rohstoffeund Produkte sowie bei– oder nachgeordnete Folgeprozesse wie Lösungsmittelrückge-winnung, Produktformulierung, -abfüllung und –verpackung, Anlagenreinigung, Betrieb vonLaboratorien für Forschung und Produktionsüberwachung, gegebenenfalls Versuchstier-haltung etc.
Gegenstand der Produktionen sind auch die Hilfsstoffe für Arzneimittel und Kosmetika.
Diese sind Vorprodukte und müssen von der Herstellung bis zum galenischen Einsatzhohen und spezifischen Anforderungen genügen. Die Grenzen zwischen Wirkstoffen undHilfsstoffen sind fließend. Häufig kommt es vor, dass Stoffe, die in einem ArzneimittelWirkstoffe sind, in einem anderen bei entsprechend reduzierter Konzentration alsHilfsstoffe eingesetzt werden (z.B. α-Tocopherol, Ascorbinsäure, ätherische Öle). Wirk-und Hilfsstoffe für Arzneimittel werden von der pharmazeutischen Industrie entwederselbst synthetisiert oder aber als handelsübliche Ware am freien Markt zugekauft. Sowohlselbst synthetisierte wie auch zugekaufte Wirk- und Hilfsstoffe müssen aufwendigenTrenn- und Reinigungsoperationen unterworfen werden, um die geforderte Reinheit undBeschaffenheit für die Formulierung von Zubereitungen zu erhalten.
Angesichts der kaum überschaubaren Vielfalt an Arzneimitteln und Kosmetika, die sich aufdem Markt befinden (in Österreich sind weit über 10 000 Präparate als Arzneimittelzugelassen), ist es nicht möglich, eine geschlossene Darstellung aller Produktions-verfahren bzw. darstellbaren Wirk- und Hilfsstoffe zu geben. Daher wird beispielhaftabgestellt auf die in Österreich betriebenen Produktionen von Wirkstoffen im industriellenMaßstab die Herstellung von Antibiotika geschildert. Die bei der Antibiotikaherstellungpraktizierten Methoden sind in gleicher Weise auch bei der Herstellung anderer Wirkstoffeund/oder Hilfsstoffe für Arzneimittel und Kosmetika einsetzbar.
Antibiotika sind eine wichtige Gruppe von Arzneimitteln zur Bekämpfung von infektiösenErkrankungen. Mit rund 13 % des gesamten Arzneimittelverbrauches haben sie denhöchsten Marktanteil an den Arzneiwaren.
Antibiotika sind niedermolekulare Sekundärmetabolite von Mikroorganismen, die bereits ingeringen Konzentrationen das Wachstum anderer Mikroorganismen hemmen bzw. dieseabtöten. Der Begriff schließt heute chemisch oder biosynthetisch hergestellte Derivatesowie antibiotisch wirksame Substanzen aus Pflanzen und Tieren mit ein.
Von den bekannten rund 10 000 Antibiotika werden etwa 130 Substanzen mikrobio-logischen Urspungs kommerziell hergestellt. Zusätzlich sind mehr als 50 semisynthetischeVerbindungen im klinischen Einsatz. Eine kleinere Gruppe von Antibiotika wird rein chemisch synthetisiert (z.B. Chloramphenicol, Formomycin, Pyrrolnitrin). Der überwie-gende Teil der Antibiotika (mehr als 65%) wird von Actinomyceten (vorwiegendStreptomyceten) gewonnen. Bei Eubacterien werden Antibiotika (meist Peptidver-bindungen) vorwiegend aus Bazillusarten produziert.
Die Klassifizierung der Antibiotika erfolgt üblicherweise nach ihrer chemischen Struktur.
Man unterscheidet unter anderem: Kohlenhydratantibiotika (z.B. Aminoglykoside wie Streptomycine) Makrocyclische Lactone (z.B. Makrolidantibiotika wie Leucomycin) Chinone und verwandte Verbindungen wie Tetracycline, Aminosäuren- und Pep-tidantibiotika (z.B. β-Lactamantibiotika wie Penicilline, Cephalosporine) N- und O-haltige Heterocyclen (z.B. Nucleosid- oder Polyetherantibiotika wieFormycine) Aromatische Antibiotika (z.B. Chloramphenicol, Griseofulvin) Aliphatische Antibiotika (z.B. Fosformycin).
Nach ihrer Wirkung unterscheidet man Breitband-Antibiotika mit einem weiten Wirkspek-trum gegen verschiedenste Arten von Krankheitserregern im Gegensatz zu Engspektrum-Antibiotika, die selektiv gegen bestimmte Erregergruppen eingesetzt werden. Die meistenAntibiotika werden als antimikrobielle Wirkstoffe für die Chemotherapie produziert;daneben gibt es aber weitere Anwendungsbereiche. Antitumor-Antibiotika werden klinischals Cytostatika oder Immunorepressiva eingesetzt.
Die Produktion der Antibiotika kann auf fermentativem, chemisch-synthetischem odersemifermentativem Weg erfolgen.
Das Verfahren gleicht den bekannten biotechnologischen Methoden zur Herstellung vonHefe oder Zitronensäure. Sehr reines Impfgut wird in mehreren Stufen vermehrt und ingroßen Bioreaktoren (Inhalt bis 300 m3) unter Belüftung und Zusatz von Nährstoffenzwischen 30 bis 160 Stunden fermentiert. Die Zusammensetzung der Nährlösung ist vomBedarf der eingesetzten Mikroorganismen bestimmt. Rohstoffe für die Nährlösung könnenMelasse, Stärke, Soja, u.ä. als Kohlenstoff- und Stickstoffquelle sein. Weitere Zusätze wieSpurenstoffe, Phosphor, pH-Regulatoren etc. sind erforderlich. Zwecks Unterbindung desWachstums unerwünschter Mikroorganismen müssen die Nährlösungen vor ihrem Einsatzsterilisiert werden.
Gegenüber der Hefetechnologie sind zwei Unterschiede (auch abwassertechnisch) bemer-kenswert: die Nährlösungen sind wesentlich höher konzentriert und viskos (Feststoffgehaltbis zu 12 Masse% bestehend aus Dextrin, Soja, Glucose und Calziumcarbonat).
Zur Aufrechterhaltung der Belüftungskapazität müssen grenzflächenaktive Sub-stanzen zugesetzt werden (Öle, Fette, höhere Fettsäuren etc.) das Zielprodukt ist nicht der anwachsende Mikroorganismus sondern das Anti-biotikum, welches sich entweder in der Kulturlösung oder in den Zellen befindet.
Im letzteren Fall muss der Wirkstoff aus den Zellen extrahiert werden (z.B. durchorganische Lösungsmittel wie Butyl- oder Amylacetat.) Vor der Extraktion wird dasZellmaterial - gegebenenfalls nach mechanischem Aufschluß – durch Separatorenoder Drehfilter von der Kulturlösung getrennt. Danach folgen – je nach Produkt-eignung – Reinigungsschritte wie Ultrafiltration, Dialyse, Kristallisation, Chromato-graphie, Adsorption etc.
Als Abwässer fallen vor allem die verbrauchten Kulturlösungen nach der Extraktion sowiedie Wässer aus den nachfolgenden Trenn- und Reinigungsschritten an.
Bei manchen Produktionen (z.B. Flavomycin-Herstellung für die Tierzucht) entfallen dieaufwendigen Trennoperationen, weil die Kulturen als Ganzes verfüttert werden. NachAbtötung des Mycels wird die antibiotikahältige Kulturlösung sprühgetrocknet,erforderlichenfalls durch Extraktion von anhaftendem Öl befreit und durch Zumischung vonTrägerstoffen (z.B. Sojaschrot) auf den gewünschten Antibiotikumgehalt eingestellt. DerAbwasseranfall ist in diesem Fall geringer als bei der Reindarstellung des Antibiotikums.
1.3.1.2 Herstellung durch organisch-chemische Synthese Eine kleine Gruppe von Antibiotika kann auch auf rein synthetischem Weg hergestelltwerden. Ausgehend von einfach aufgebauten Grundstoffen werden in mehrstufigenSynthesen die Wirkstoffe gewonnen. Nach jeder Synthesestufe sind aufwendige Reini-gungs- und Trennoperationen erforderlich, die zum Teil sehr abwasserintensiv sein kön-nen.
Bei der Synthese von Chloramphenicol (Levomycetin) beispielsweise wird ausgehend vonNitroethanol in einer siebenstufigen Synthese gearbeitet. Aufeinanderfolgend werdenOxidations-, Reduktions-, Kupplungs- und Nitrierreaktionen durchgeführt. Eine große Zahlvon Hilfsstoffen wie Salpeter- und Schwefelsäure, Nitrite, Basen, Benzaldehyd undLösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol kommen zum Einsatz. Bei deneinzelnen Synthesestufen ist die Ausbeute des gewünschten Zwischenproduktes kleinerals 100%, so daß die unerwünschten Reaktionsprodukte ebenso wie die nichtumgesetzten Roh- und Hilfsstoffe ins Abwasser gelangen. Bei manchen dieser Stoffe isteine teilweise Rückgewinnung bzw. Abtrennung möglich (z.B. Lösungsmittel). Ein wich-tiger abwassertechnischer Aspekt ergibt sich auch aus der Tatsache, dass die anfallendenReaktionsnebenprodukte (z.B. racemische Molekülformen) toxische Wirkungen aufBakterien (Abwasserreinigung!) oder sonstige Wasserorganismen entfalten können.
Als semifermentative Verfahren bezeichnet man jene, bei denen durch chemischenEingriff in einen Fermentationsprozess die Mikroorganismen veranlasst werden, einechemische Verbindung zu bilden, die nach Abtrennung und weiterer chemischerBehandlung zum gewünschten Wirkstoff führt. Die chemische Verfahrenstechnik bestehtaus einer Kombination der in Kap. 1.3.1.1 und 1.3.1.2 beschriebenen Methoden.
Die meisten Wirk- und Hilfsstoffe für Arzneimittel und Kosmetika werden in semikon-tinuierlichen Prozessen hergestellt. Häufiger Chargen- und Produktwechsel (oft nicht mehrals 100 kg Wirkstoff pro Charge oder Produkt), Saisonbetriebe etc. sind charakteristisch.
Kleinere Herstellungsbetriebe, die zumeist auf wenige Produkte spezialisiert sein, arbeitenauch mit kontinuierlicher Fahrweise.
In Abhängigkeit von der Produktionspalette der einzelnen Betriebe unterscheiden sichAbwasserbeschaffenheit und –menge erheblich voneinander und schwanken ständig. DieReaktionen in den organisch-chemischen Synthesen verlaufen vielstufig, wobei dieMethoden und Zwischenprodukte sowie die anfallenden unerwünschten Reststoffe denenanderer Zweige der chemischen Industrie (z.B. Herstellung von Pflanzenschutz- undSchädlingsbekämpfungsmittel) stark ähneln. Die Konzentrationen der Inhaltsstoffe desungereinigten Abwassers können sehr hoch liegen. Mit folgenden Schwankungsbreitender Konzentrationen (in mg/l) kann im Einzelfall gerechnet werden: Gesamtabwasser
Teilstrom (z.B. aus der Fermentation)
Zusätzlich kann auch der Gehalt an anorganischen Stoffen wie z.B. Sulfat, Nitrat,Ammonium oder Chlorid sehr hoch sein (einige tausend mg/l).
Werden halogenierte organische Lösungsmittel eingesetzt (z.B. Chloroform, Tetrachlor-kohlenstoff oder Methylenchlorid), so weist das Abwasser auch eine entsprechendeBelastung mit diesen Inhaltsstoffen auf ( bestimmt als AOX oder POX). Durch den in denletzten Jahren konsequent verfolgten Ausstieg aus dem Einsatz derartiger Stoffe konntendie abgeleiteten Frachten bedeutend gesenkt werden, eine vollständige Substitution(insbesonders von Methylenchlorid) ist aber nicht erreichbar.
Ein großer Teil der oxidierbaren Inhaltsstoffe des Abwasser wird von halogenfreienLösungsmitteln verursacht (insbesonders Methanol, Ethanol oder Isopropanol), welche invielen Fällen nicht mehr mit wirtschaftlich vertretbarem Aufwand aus dem Abwasserzurückgewonnen werden können.
Weitere organische Stoffe, die im Rohabwasser des Herkunftsbereiches in Abhängigkeitvon den hergestellten Produkten gefunden werden, sind Kohlenwasserstoffe, Tenside, Phenole und Aromaten. Im Einzelfall können auch große Mengen an Fetten (schwer-flüchtige lipophile Stoffe) im Abwasser nachgewiesen werden.
Schwermetalle spielen im Abwasser aus der pharmazeutischen Industrie keineherausragende Rolle, obwohl im Einzelfall (z.B. Zink, Quecksilber) erhöhte Gehalte festge-stellt werden können.
Der spezifische und der gesamte Abwasseranfall aus der pharmazeutischen Industrie istabhängig von der Produktpalette und dem Produktionsumfang der einzelnen Werke.
Allgemeingültige Angaben sind daher nicht möglich. Das Abwasser stammt hauptsächlichaus verbrauchten Mutterlaugen bei Synthesen oder aus Fermentationsbrühen, Destilla-tionsrückständen, Reaktionsprozessen mit Wasserbildung, wässrigen Kondensaten ausder Eindampfung, Überlauf- und Spritzverlusten, aus der Produkt- und Anlagenreinigung,Sperrwasser von Pumpen etc.
In manchen Produktionsstätten des Herkunftsbereiches werden keine Synthesen oderFermentationen durchgeführt, sondern lediglich gebrauchsfertige Pharmazeutika zuberei-tet (formuliert). Die erforderlichen Rohstoffe werden am Markt angekauft. Abwasser ausderartigen Produktionen unterscheidet sich sowohl mengenmäßig wie auch belastungs-mäßig deutlich von jenem aus dem der Wirk- und Hilfsstoffproduktion. In vielen vor allemKleinbetrieben fällt kein oder nur sehr wenig Abwasser an. Derartige Kleinmengen könnenauch als flüssiger Abfall entsorgt werden und gelangen nach der Produktion nicht zurAbleitung.
Entsprechend dem in Kap. 1 geschilderten Tätigkeitsbereich der pharmazeutischenIndustrie wird der Geltungsbereich der AEV eingegrenzt wie folgt: Vorbehandeln von Wirk- oder Hilfsstoffen für Arzneimittel oder Kosmetika unterEinsatz von physikalischen oder chemischen Verfahren Herstellen von Wirk- oder Hilfsstoffen für Arzneimittel oder Kosmetika unterEinsatz von chemischen oder biochemischen Synthesen Herstellen (Formulieren) von Arzneimitteln oder Kosmetika unter Einsatz vongemäß Z 1 vorbehandelten oder gemäß Z 2 hergestellten oder sonstigen Wirk-oder Hilfsstoffen.
Als Wirk- und Hilfsstoffe für Pharmazeutika gelten alle chemischen Substanzen, die unterdie Legaldefinitionen des § 1 AMG und des § 5 LMG fallen. Die Herstellung vonOrganismen, die dieser Legaldefinition entsprechen, fällt nicht in den Geltungsbereich derAEV.
Bei der Herstellung von Pharmazeutika fällt in Abhängigkeit von den angewandten Pro-duktionsverfahren häufig belastete Abluft an, die mit wässrigen Systemen gereinigt werden muss. Die Nasswäscher sind meist in die Produktionsanlagen integriert und gebenAbwasser ab, welches die gleichen Inhaltsstoffe aufweist wie das Prozessabwasser. Daeine Teilstrombehandlung dieses Abwassers weder technisch sinnvoll noch überwach-ungsmäßig gerechtfertigt ist, wird das Teilstrombehandlungserfordernis des § 4 Abs. 7AAEV für dieses Abwasser nicht gefordert.
Abzugrenzen vom Geltungsbereich der AEV Pharmazeutische Industrie sind folgendeAbwässer: Abwasser aus Kühlsystemen und Dampferzeugern Abwasser aus der Herstellung folgender Substanzen, die als Vorprodukte fürArzneimittel und Kosmetika Verwendung finden: Pflanzliche oder tierische Öle und Fette Kohlenwasserstoffe und organische Grundchemikalien Wirk- und Hilfsstoffe, die aus Arbeiten mit gentechnisch verändertenOrganismen stammen (GVO) Abwasser aus der Herstellung von Implantaten Auf die Mischung obiger Abwässer mit Abwasser aus der Herstellung von Pharmazeutikasind die Mischungsregeln bzw. die Teilstrombehandlungsregel des § 4 Abs. 5 bis 7 AAEVanzuwenden.
In Österreich werden derzeit an 3 Produktionsstätten Wirk- und Hilfsstoffe für Pharma-zeutika in großindustriellem Maßstab hergestellt. Das Abwasser aus diesen Produktionenwird in einem Fall nach biologischer Vorbehandlung in das öffentliche Kanalsystem einerGroßstadt abgegeben, in den anderen beiden Fällen nach biologischer Behandlung in einFließgewässer abgeleitet.
Im gewerblichen Maßstab werden an zahlreichen Standorten Arzneimittel und Kosmetikaformuliert. Das Abwasser aus diesen Anlagen wird in der überwiegenden Zahl der Fälle anöffentliche Kanalisationen abgegeben (Indirekteinleiter).
Die AEV Pharmazeutika wird für alle betroffenen Emittenten zu einer Vereinheitlichung derAnforderungen im Bundesgebiet und im Einzelfall zu signifikanten Verbesserungen derBeschaffenheit des von der Einleitung betroffenen Vorfluters bzw. der Zustände in den vonder Einleitung betroffenen öffentlichen Kanalisation führen.
Bei der Herstellung von Wirk- und Hilfsstoffen für Pharmazeutika sowie bei der For-mulierung der Abgabeformen kommen praktisch alle technischen Verfahren und Verfah-renskombinationen der chemischen und biotechnologischen Industrie zur Anwendung.
Daher können alle Maßnahmen aus dem Bereich dieser Industrien, die zur Minimierungder abgegebenen Stoff- und Energieströme sowie zur Reduktion der Schädlichkeit oderGefährlichkeit der Abwasserinhaltsstoffe beitragen, eingesetzt werden. Es sind diesinsbesonders: Verminderung des Frischwasserverbrauches und des Abwasseranfalles durch weitestgehenden Ersatz nasser Kühlverfahren durch Trockenkühlver-fahren Anwendung des Kreislaufkühlverfahrens bei unerläßlichem Einsatz nasserKühlverfahren Einsatz gereinigter Prozesswässer in den Kreislaufkühlsystemen Einsatz wassersparender Reinigungsverfahren (z.B. Gegenstromwäschebei der Produktreinigung); Kreislaufführung oder Mehrfachverwendungschwachbelasteter wässriger Kondensate oder Wasch- und Spülwässer,erforderlichenfalls unter Einsatz von Zwischenreinigungsmaßnahmen Einsatz wasserfreier Verfahren zur Vakuumerzeugung sowie zurReinigung von Abluft; weitestgehender Verzicht auf den Einsatz vonMischkondensatoren; Erfassung und Ableitung von Niederschlagswasser, Kühlwasser und Abwasser ingetrennten Kanalsystemen (Trennsystem); vom Abwassersystem weitestgehendgesonderte Erfassung und Entsorgung des Niederschlagswassers jener Ober-flächen einer Produktionsanlage für Pharmazeutika, auf denen keine oder nurgeringe Rohstoff- oder Produktverunreinigungen anfallen; Bevorzugter Einsatz solcher Roh-, Arbeits- und Hilfsstoffe sowie Herstel-lungsverfahren, die eine stoffliche Verwertung der im Abwasser enthaltenen Roh-, Arbeits- und Hilfsstoffe oder der Herstellungsrückstände erlauben (z.B. Kataly-satoren, Extraktionsmittel, Säuren und Laugen, Waschflüssigkeiten); Einsatz von Herste llungsverfahren und Katalysatoren mit optimierter Prozeßaus-beute, welche das Entstehen von Isomerengemischen verhindern, die nachfolgen-de abwasserintensive Trennoperationen erfordern; Gesonderte Erfassung und bevorzugt thermische Verwertung hochkonze ntrierterAbwässer oder wässriger Rückstände, die nicht gemäß Z 3 stofflich verwertetwerden können; Beachtung der ökotoxikologischen Angaben in den Sicherheitsdatenblättern dereingesetzten Roh-, Arbeits- und Hilfsstoffe; Auswahl und bevorzugter Einsatzsolcher Stoffe, die selbst keine gefährlichen Eigenschaften gemäß § 33a WRG1959 aufweisen, bei denen möglichst keine gefährlichen Reaktionsprodukte ausden Herstellungsprozessen zu erwarten sind und welche durch bevorzugtbiologische Abwasserreinigungsverfahren eliminiert werden können; Einsatz von automatengestützten Maßnahmen zur reaktionstechnischen Über-wachung der ablaufenden Herstellungsprozesse zwecks Optimierung derStoffausbeuten, Minimierung des Anfalles an unerwünschten Nebenproduktenoder Reststoffen sowie zur frühzeitigen Erkennung und Behebung vonBetriebsstörungen; Abpuffern von hydraulischen Belastungsstößen und Schmutzfrachtspitzen durchMengenausgleich; Einsatz physikalischer, chemischer oder physikalisch - chemischer Abwasserreini-gungsverfahren oder deren Kombinationen (z.B. Sedimentation, Neutralisation,Flotation, Fällung/Flockung, Strippung, Adsorption/Absorption, Extraktion, Oxida-tion/Reduktion, Membrantechnik) für Abwasserteilströme oder für das Gesamtab-wasser bei Direkt- und Indirekteinleitern; Einsatz biologischer Abwasserreini-gungsverfahren bei Direkteinleitern; Vom Abwasser gesonderte Erfassung und Verwertung von Rückständen aus derProduktion oder Verarbeitung sowie aus der Abwasserreinigung oder deren Ent-sorgung als Abfall (AWG, BGBl. Nr. 324/1990).
Abwasser aus der Herstellung von Wirk- und Hilfsstoffen für Pharmazeutika sowie ausderen Formulierung enthält eine unüberblickbare Fülle von Einzelstoffen, die ausRohstoffen, Arbeits- und Hilfsstoffen, Zielprodukten sowie Neben- und Koppelproduktender Synthesereaktionen stammen. Die Überwachung der Abwasserbeschaffenheit wirddaher zweckmäßigerweise nicht mit Einzelstoffanalytik sondern mit chemischen undbiologischen Summenparametern durchgeführt.
Die allgemeinen Parameter Temperatur, Abfiltrierbare Stoffe und pH-Wert beschreibenden Inhalt des Abwassers an thermischer Energie und Feststoffen sowie den Säure -Basengehalt.
Die Toxizität erfasst unter Einsatz von Organismen der verschiedenen trophischenNiveaus akut schädliche Auswirkungen auf die aquatischen Biozönosen. Bei einerEinleitung in eine öffentliche Kanalisation wird über Hemmtests geprüft, ob das Abwassernachteilige Auswirkungen auf die Abbauvorgänge in der Biomasse der öffentlichen Abwas-serreinigungsanlage hat. Das dazugehörige Prüfinstrumentarium ist in Anlage C der AAEVfestgelegt.
Aluminiumverbindungen sind ein häufig verwendeter Hilfsstoff bei der Herstellung pharma-zeutischer Produkte, sie werden aber auch bei organischen Synthesen (z. B. als Kata-lysatoren) sowie in der Abwasserreinigung eingesetzt. Die Schwermetalle Chrom, Kupfer,Nickel, Quecksilber, Zink oder Zinn werden einerseits als Katalysatoren bei Syntheseneingesetzt, kommen aber auch in Form ihrer chemischen Verbindungen in denPharmazeutika vor. Freies Chlor und Gesamtchlor resultieren aus Chlorierungsschritten imZuge von Synthesen, Chlorid aus dem Einsatz von Chlorwasserstoffsäure oder ausSynthesereaktionen mit Chloreinsatz. Ammonium stammt aus N-haltigen Rohstoffen, aberauch aus dem Einsatz von Ammoniumverbindungen als Arbeits- oder Hilfsstoffe.
Gesamter gebundener Stickstoff (TNb) ist ein Maß für alle im Abwasser enthaltenenanorganischen und organischen Stickstoffverbindungen. Phosphor stammt aus Rohstoffenund Syntheseprodukten, kommt aber auch als Arbeits- und Hilfsstoff zum Einsatz(Phosphorverbindungen). Nitrit stammt primär aus dem Einsatz von salpetriger Säure oderSalpetersäure im Zuge von Nitrierungen und sonstigen Syntheseprozessen aber auch ausdem Abbau stickstoffhaltiger Roh-, Arbeits- und Hilfsstoffe. Sulfat stammt primär aus demEinsatz von Schwefelsäure (z.B. bei Synthesen als Katalysator).
TOC und BSB5 erfassen die organischen Inhaltsstoffe des Abwassers, der CSB zusätzlichauch die oxidierbaren anorganischen Stoffe. Der nach wie vor nicht gänzlich vermeidbareEinsatz von halogenorganischen Verbindungen als Roh-, Arbeits- und Hilfsstoffe sowie ihrAnfall aufgrund von Reaktionen bei Synthesen wird durch die Summenparameter AOXsummarisch überwacht. Der POX wird eingesetzt, um die Anwendung leichtflüchtigerhalogenierter Verbindungen (insbesonders Methylenchlorid in der Wirk- und Hilfsstoff-reinigung) zu kontrollieren. Fette im Abwasser (bestimmt als schwerflüchtige lipophileStoffe) treten insbesonders bei der Herstellung von Arzneimitteln oder Kosmetika in Formvon Pasten, Salben, Tinkturen, Lotionen etc. auf. Kohlenwasserstoffe werden als Rohstof-fe und Lösungsmittel verwendet. Tenside stammen primär aus der Formulierung vonKosmetika. Der Phenolindex erfasst wasserdampfflüchtige Phenole im Abwasser, resul-tierend aus dem Einsatz phenolischer Grundstoffe bei Synthesen oder in der For-mulierung. Aromaten werden in der Wirk- und Hilfsstoffherstellung in großem Umfang alsRohstoffe, Lösungsmittel, Reinigungsmittel und Katalysatoren eingesetzt; die Abwasser-belastung wird mittels des Parameters BTXE überwacht.
Die Emissionsbegrenzungen der Anlage A der AEV Pharmazeutika beziehen sich auf dieBeschaffenheit des Gesamtabwassers einer Produktion an der Einleitungsstelle in einFließgewässer oder in eine öffentliche Kanalisation.
Eine Teilstromanforderung für POX wird gestellt bei Abwasser aus dem Einsatz leichtflüchtiger halogenierter organischer Verbindungen in der Vorbehandlung oder Herstellungvon Wirk- oder Hilfsstoffen. Die Teilstromanforderung kann durch Einsatz von Rückgewin-nungsmaßnahmen sowie Einsatz physikalisch - chemischer Abwasserreinigungsmaß-nahmen erreicht werden.
Aufgrund der teilweise starken Unterschiede in der Abwasserbeschaffenheit zwischenWirk- und Hilfsstoffherstellung einerseits und der Formulierung andererseits sowie derdaraus resultierenden unterschiedlichen Wirksamkeit von Abwasserreinigungsmaß-nahmen muss für eine Reihe von Abwasserparametern bei der Grenzwertfestlegungdifferenziert werden zwischen Synthese und Formulierung. Es handelt sich dabei ins-besonders um die Parameter Abfiltrierbare Stoffe, NH4-N, NO2-N, Phosphor-Gesamt,BSB5, AOX, POX und BTXE. Zu begründen ist dies vor allem mit den unterschiedlichenWirksamkeiten, die sich beim Betrieb von biologischem Abwasser(vor)reinigungsanlagenmit Pharmaabwasser ergeben. So ist es bei der biologischen Reinigung von Abwasser ausder Synthese nicht immer gesichert möglich, einen Grenzwert von 30 mg/l für AbfiltrierbareStoffe (wie er bei anderen Herkunftsbereichen gefordert wird) zu gewährleisten.
Gelegentlich erhöhter, nicht vermeidbarer Feststoffabtrieb bedingt zwangsläufig aucherhöhte BSB5- und Phosphorkonzentrationen.
Bei Einsatz biotechnologischer Produktionsverfahren kann es zur Bekämpfung vonProdukt- oder Anlageninfektionen erforderlich sein, dass mit erhöhten Mengen anDesinfektionsmitteln gearbeitet werden muss. Dieser Notwendigkeit trägt die Grenzwert-festlegung für Freies Chlor und Gesamtchlor Rechnung.
Die Grenzwerte der Anlage A können bei kombiniertem Einsatz physikalisch - chemischerund biologischer Reinigungsverfahren erreicht und eingehalten werden. Besondere Festle-gungen sind für die organischen Parameter TOC, CSB und BSB5 erforderlich. Abwasseraus der Hilfs- und Wirkstoffproduktion kann extrem hohe Belastungen aufweisen (sh. Kap.
1). In derartigen Fällen darf anstelle des starren Konzentrationsgrenzwertes für TOC oderCSB bei Nachweis einer Mindesteliminationsleistung von 85% eine Gleitregelung inAnspruch genommen werden. Dieser Wirkungsgrad bezieht sich auf die Reinigungs-leistung der gesamten Abwasserreinigungsanlage (also einschließlich einer allenfallsvorgelagerten physikalisch – chemischen Stufe). Im Gegensatz dazu bezieht sich dergeforderte Wirkungsgrad für TNb nur auf die Wirksamkeit der biologischen Stufe derAbwasserreinigungsanlage. Bei BSB5 darf für Abwasser aus der Sythese ein sonstunüblich hoher Grenzwert beansprucht werden.
Die Grenzwertfestlegung für AOX trägt dem Umstand Rechnung, daß aus Synthesen mitEinsatz von halogenierten organischen Grundstoffen oder mit halogenierenden Reaktions-schritten Abwasser anfällt, welches Gehalte an halogenierten organischen Verbindungenvon weit über 10000 mg/l enthalten kann. Der Grenzwert von 10 mg/l entspricht in solchenFällen einer AOX-Entfernungsrate von mehr als 99,9%, was bezogen auf die verfügbaren Reinigungstechnologien einen außerordentlichen Aufwand bedeutet. Die Entfernungsratevon 100% könnte in solchen Fällen nur durch stoffliche Verwertung (sofern in derProduktionsstätte die Möglichkeiten vorhanden sind) oder thermische Verwertung erreichtwerden. Die thermische Verwertung derartiger Abwässer setzt die Verfügbarkeitgeeigneter Verbrennungsanlagen voraus; eine solche ist nur in den seltensten Fällenvorhanden (extrem hohe Salzbelastung der zu verbrennenden Abwässer !). Abgesichertwird der im Vergleich zu den Festlegungen für sonstige Abwasserherkunftsbereiche hoheAOX-Grenzwert durch die Festlegungen zur Überwachung der Abwassertoxizität. Nichterfaßt wird durch diese Kontrolle der Toxizität allerdings die Anreicherungsproblematik.
Die gemeinsame Reinigung von Abwasser aus der Wirk- und Hilfsstoffherstellung fürPharmazeutika mit kommunalem Abwasser kann in Einzelfällen zweckmäßig sein, wenndie von der Einleitung betroffene öffentliche Abwasserreinigungsanlage über ausreichendeKapazität verfügt und toxische Einwirkungen auf die Biozönose der öffentlichen Kläranlageausgeschlossen werden können. In einem derartigen Fall kann auf die Vorschreibung derParameter AOX und BTXE für die Einleiterüberwachung verzichtet werden, wenn alsKompensation dafür die erforderlichen Toxizitätstests laufend durchgeführt werden undgesonderte Emissionsbegrenzungen für AOX und BTXE im Ablauf der öffentlichenAbwasserreinigungsanlage eingehalten werden.
Für Kleinbetriebe der Branche, deren Tätigkeit sich im wesentlichen auf die Formulierungvon Zubereitungen erstreckt und die ihr Abwasser in eine öffentliche Kanalisation einleiten,wurden erleichternde Überwachungsbestimmungen in die Verordnung eingebaut (§ 4 Abs.
4). Demnach gelten die Emissionsbegrenzungen der Anlage A Spalte II der Verordnungauch als eingehalten, wenn der wasserrechtlichen Bewilligung für die Einleitung ein Wasserverbrauch vonnicht größer als 10 m3/d zu Grunde liegt und das arithmetische Mittel des Tageswasserverbrauches jedes Monates des Be-richtszeitraumes (Z 6) nachweislich nicht größer ist als 10 m3/d und die gemäß Kapitel 4 in Betracht kommenden Maßnahmen des Standes derTechnik zur Vermeidung der Ableitung gefährlicher Abwasserinhaltsstoffe nach-weislich ständig beachtet werden und dies durch laufende und regelmäßigeAufzeichnungen dokumentiert wird und Massenbilanzen der monatlich verwendeten Roh-, Arbeits- und Hilfsstoffe (Stoff-einsatzbilanzen) sowie der hergestellten Produkte vollständig und zeitlich durch-gehend geführt werden und Aufzeichnungen betreffend die monatlich extern entsorgten Abfälle vollständig undzeitlich durchgehend geführt werden und die Aufzeichnungen gemäß Z 2 bis 5 zur jederzeitigen Einsichtnahme durch dieWasserrechtsbehörde bereitgehalten werden und diesbezüglich in zweijährlichenIntervallen der Wasserrechtsbehörde ein Bericht vorgelegt wird.
Gemäß Richtlinie 76/464 EWG legt die EU Programme zur Vermeidung undVerminderung der Gewässerbelastung durch Stoffe der Liste I (Schwarze Liste) fest. FürStoffe der Liste II (Graue Liste) legen die Mitgliedstaaten autonome Programme zurVerminderung der Gewässerbelastung fest. Weiters legen die Mitgliedstaaten für jeneStoffe der Liste I, für welche die EU noch keine Regelungen erlassen hat, autonomeRegelungen fest; diese werden damit interimistisch zu Stoffen der Liste II.
Für folgende Stoffe der Liste I wurden bisher durch Einzelrichtlinien Emissionsbegren-zungen seitens der EU festgelegt: Einsatz von Chloroform als Lösungsmittel Einsatz von 1,2-Dichlorethan, Trichlorethen oder Tetrachlorethenals Lösungs- oder Extraktionsmittel Die AEV Pharmazeutika stellt die Umsetzung dieser EU-Vorgaben in nationales Recht dar.
Als Stoffe der Liste II kommen in Betracht: Chrom, Kupfer, Nickel, Quecksilber, Zink, Zinn, Freies Chlor und Gesamtchlor (Biozide),Ammonium, Nitrit, sonstige halogenorganische Verbindungen (als AOX und POX),Kohlenwasserstoffe, Phenole und Aromaten.
Die AEV Pharmazeutika stellt das nationale Programm (Art. 7 der RL) zur Verminderungder Gewässerbelastung durch diese Stoffe der Liste II aus dem Bereich der Herstellungvon Arzneimitteln, Kosmetika und deren Vorprodukten dar.
Am 24. September 1996 veröffentlichte der Rat eine Richtlinie, wonach für bestimmteTypen und Größen von Industrieanlagen ein integriertes Bewilligungsverfahren durchzu-führen ist, bei welchem Maßnahmen zum Schutz aller Umweltkompartimente auf der Basisdes Standes der Technik (BAT) vorzunehmen sind.
In Anhang I der Richtlinie sind unter Z 4.5 Anlagen zur Herstellung von Grundarzneimittelnunter Verwendung eines chemischen oder biochemischen Verfahrens genannt, beiwelchen ein derartiges konzentriertes Genehmigungsverfahren durchgeführt werdenmuss.
Gemäß Art. 16 der Richtlinie organisiert die EU einen Informationsaustausch unter denMitgliedstaaten betreffend die in den Genehmigungsverfahren vorgeschriebenen Maßnah-men nach dem Stand der Technik zum Schutz der Umwelt (hier der Gewässer). Bei Bedarf können gemäß Art. 18 der Richtlinie auf der Basis der Ergebnisse desInformationsaustausches gemeinschaftseinheitliche Emissionsgrenzwerte erlassen wer-den. Derartige Grenzwerte können im Rahmen der AEV Pharmazeutika in nationalesRecht umgesetzt werden.
Die AEV Pharmazeutika wurde am 18. Juli 2000 kundgemacht. Sie tritt ein Jahr nach derKundmachung in Kraft. Am Tag des Inkrafttretens der AEV rechtmäßig bestehendeAbwassereinleitungen der Branche haben innerhalb von 5 Jahren den Anforderungen derAEV zu entsprechen. Bei einer Kleineinleitung nach § 4 Abs. 4 der Verordnung gilt dererstmalige Bericht gemäß Kap. 5.2 Z 6 als Anpassung im Sinne des § 33 Abs. 1 WRG1959.
Source: http://wko.at/up/enet/wasser/aevpharmazeutika.pdf