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Timestamp: 2017-07-21 06:46:54+00:00
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Brèves en pharmacovigilance n°27 | Centre Régional de Pharmacovigilance du Nord-Pas-de-Calais
Brèves en pharmacovigilance n°27 - Dernière modification : 2015-02-01T01:23:04+00:00
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Numéro 27, Mai – juillet 2009
A propos de tétanie, de spasmophilie et de magnésium
Biphosphonates/antiangiogéniques et ostéonécrose de la mâchoire
Effet paradoxal du traitement de fond de la migraine
Paresthésies après injection d’HUMIRA
Valproate de sodium et fonction intellectuelle
Tinzapine et hyperkaliémie
EDITORIAL : A propos de tétanie, de spasmophilie et de magnésium !
La spasmophilie concerne surtout des adolescents et des femmes jeunes,
survient le plus souvent dans un contexte d’anxiété et prédispose le patient aux crises
de tétanie (on ne doit pas parler de crises de spasmophilie). Ces crises de tétanie, qui
surviennent chez des patients souvent très agités, sont en fait les signes d’une
hyperexcitabilité neuro-musculaire dont les causes, probablement multifactorielles,
sont entre autres attribuées à une déplétion en magnésium et/ou en calcium, sans
toutefois réelle validation de cette hypothèse.
La prescription d’injections de chlorure ou de sulfate de magnésium au
moment de la crise est pratiquée par certains médecins (on trouve même quelques
mentions de ce type de traitement sur les sites internet de patients spasmophiles) alors
que nous ne retrouvons aucune validation officielle de cette pratique. Alors, que
penser de cette prescription ?
La littérature médicale ne rapporte aucune étude validée concernant
l’utilisation du magnésium en intraveineux (IV) dans la spasmophilie. Cette pratique
n’est cependant pas dénuée de risque dans la mesure où le magnésium, comme le
calcium, est un ion essentiel à l’homéostasie cellulaire, en particulier au niveau
cardiaque. Le magnésium IV est d’ailleurs utilisé pour ses propriétés
électrophysiologiques dans la prise en charge thérapeutique des torsades de pointes. Il
est par ailleurs utilisé dans le traitement des hypokaliémies aiguës associées à une
hypomagnésémie sévère, en traitement préventif de la crise d’éclampsie et en
nutrition parentérale ou lors de la rééquilibration électrolytique.
L’administration de magnésium en IV doit être réalisée en milieu hospitalier
(ou tout du moins les premières injections s’il s’agit d’un traitement chronique). Une
mise au point réalisée dans le cadre de la SFAR (Société Française d’Anesthésie et de
Réanimation) en 1998 précise que : « en cas d’hypomagnésémie sévère (<0.5
mmol/L) ou associée à des signes cliniques (hyperexcitabilité neuromusculaire ou
troubles du rythme cardiaque), les quantités de magnésium à apporter sont difficiles à
estimer ». Plusieurs protocoles en injection IV lente ou en perfusion sur plusieurs
heures sont proposés et sont à réaliser impérativement sous surveillance clinique,
électrocardiographique et biologique avec notamment un dosage régulier de la
magnésémie afin d’éviter l’hypermagnésémie, évènement indésirable rare mais grave
pouvant être responsable de troubles du rythme cardiaque allant jusqu’à l’arrêt
cardiaque, ou le coma avec dépression et paralysie respiratoires.
Au vu de ces données, il apparaît que la prescription médicale en ville de
magnésium IV n’est pas réalisée dans les conditions de l’AMM et peut
potentiellement être dangereuse. L’hypomagnésémie est éventuellement un des
facteurs favorisant la crise de tétanie mais la correction du taux de magnésium sérique
ne constitue en aucun cas une urgence. Une supplémentation orale sur plusieurs jours
voire semaines, peut par contre être utile.
Ainsi, les traitements immédiats de la crise sont 1 :
– d’isoler le patient dans un endroit calme et de le rassurer ;
– de le faire respirer dans un sac en papier pendant 60 à 90 secondes car
l’hyperventilation de début de crise provoque une baisse du CO2 dissous
dans le sang. En circuit fermé, le patient respire un mélange enrichi du
CO2 qu’il a expiré.
– de donner éventuellement un anxiolytique de type benzodiazépines.
1- Godeau, Herson, Piette. Traité de Médecine, 4eme édition,
Brev Pharmacovig 2009 ; mai-juillet ; 27 2
Augmentation du risque d’ostéonécrose de la
mâchoire en cas d’association des biphosphonates
aux agents antiangiogéniques ?
On connaît, avec l’utilisation des
biphosphonates (médicaments analogues du
pyrophosphate, utilisés dans l’ostéoporose,
l’hypercalcémie maligne, les métastases osseuses et
qui agissent en inhibant la résorption osseuse), leur
risque de provoquer une ostéonécrose de la
mâchoire, principalement lors de l’utilisation de ce
produit dans le myélome ou le cancer du sein
métastasé. Cet effet, rare, est favorisé par la
chimiothérapie par anticancéreux et
immunosuppresseurs, les radiothérapies et
corticothérapies concomitantes, les infections et
Deux études récentes évoquent une majoration du
risque de survenue d’ostéonécrose de la mâchoire
en cas d’association des biphosphonates à des
médicaments antiangiogéniques, anti-VGEF
(Vascular Endothelial Growth Factor), facteur de
croissance intervenant de façon essentielle dans la
croissance tumorale. La première étude (1) porte
sur 116 patients recrutés de manière rétrospective
qui recevaient tous, dans le cadre d’une pathologie
tumorale, un traitement par biphosphonates. 25
d’entre eux recevaient en plus un médicament
antiangiogénique : bévacizumab (AVASTIN®)
pour 22 d’entre eux, sunitinib (SUTENT®) pour 2
d’entre eux et enfin sorafénib (NEXEVAR®) pour
les 2 derniers. La survenue d’une ostéonécrose de
la mâchoire a eu lieu chez 4 patients (sur 25) dans
le groupe recevant un biphosphonate et un
antiangiogénique contre 1 patient (sur 91) dans le
groupe ne recevant que le biphosphonate. La
seconde étude (2) porte sur la revue des données
d’un essai clinique de phase II incluant 60 patients
suivis pour un cancer de la prostate métastatique et
traités par une association de biphosphonates, de
corticoïdes et de médicament antiangiogéniques.
Onze patients sur 60 ont présenté une ostéonécrose
de la mâchoire au cours de cet essai.
Malgré les limites méthodologiques de ces études,
leurs résultats sont néanmoins intéressants car :
– les biphosphonates ont eux-mêmes une activité
antiangiogénique qui pourrait expliquer le risque
d’ostéonécrose de la mâchoire.
– l’utilisation des médicaments antiangiogéniques
avec les biphosphonates est de plus en plus
Des informations complémentaires sont
bien évidemment nécessaires pour confirmer
l’existence de ce risque mais dans ce contexte, il
nous semble que la prudence s’impose lors de
l’association de ces deux thérapeutiques.
P.S : pour mémoire, les biphosponates
commercialisés en France sont :
– acide clodronique : CLASTOBAN®, LYTOS®
– acide étidronique : DIDRONEL®
– acide ibandronique : BONDRONAT®
– acide pamidronique : OSTEPAM®
– acide zoledronique : ZOMETA®
(1) Oncology 2009 ;76 :209-211
(2) Cancer Invest 2009 ;27 :221-226
Effet paradoxal du traitement de fond de la
Les « céphalées par abus d’antalgiques »
s’avèrent être un phénomène bien connu, dont
nous avons parlé en avril 2002 dans les Brèves en
Pharmacovigilance. Pour rappel, la
surconsommation d’antalgiques lors des crises de
migraines expose à un risque d’accoutumance
conduisant à l’installation de céphalées
chroniques [1]. La transformation en migraine
chronique pourrait être, pour certains auteurs, liée
dans 80% des cas à un abus médicamenteux [2].
Le recours à un traitement de fond est alors
recommandé dès que le patient présente depuis 3
mois, 6 à 8 crises migraineuses par mois
nécessitant un traitement, et cela même en cas
d’efficacité afin d’éviter l’abus médicamenteux
La mise en place du traitement de fond a
pour objectif de diminuer la fréquence et
l’intensité des crises. Plusieurs classes
thérapeutiques sont utilisées à cet effet,
notamment les antagonistes sérotoninergiques
(oxétorone, pizotifène, méthysergide), les bêtabloquants
(propranolol, métoprolol, aténolol), les
antidépresseurs (amitriptyline, clomipramine), les
antiépileptiques (topiramate, lévétiracetam,
gabapentine), les inhibiteurs calciques
(flunarizine, vérapamil), ainsi que l’indoramine et
la dihydroergotamine. Le traitement chronique
est considéré comme efficace lorsque la
fréquence des crises est réduite d’au moins 50%
après 3 mois [3].
De façon paradoxale, une étude
bicentrique (Marseille et Nice) menée entre
Janvier 2005 et Février 2006 évoque la
possibilité, rare, d’un risque d’exacerbation des
attaques migraineuses lors du traitement
prophylactique, quelque soit le type de migraines
initiales et quelque soit le traitement
prophylactique instauré [4]. Dans cette étude, 618
patients souffrant de migraines avec ou sans aura
ont été suivis alors qu’ils venaient de recevoir la
prescription d’un traitement de fond; 14 d’entre
eux (soit 2.2%) ont vu leur nombre de crises
augmenter dans le premier mois de traitement.
Brev Pharmacovig 2009 ; mai-juillet ; 27 3
Pour 2 de ces 14 patients, le traitement
prophylactique (topiramate) a été réintroduit et
dans les 2 cas, une recrudescence des crises
équivalente à celle observée lors du traitement
initial a été mise en évidence, entraînant l’arrêt
définitif du médicament. Cet article est le premier à
relater ce type d’effet du traitement de fond de la
migraine, sans qu’on puisse toutefois éliminer
l’hypothèse d’une augmentation des crises en
raison de l’évolution naturelle de la pathologie, que
seule une étude versus placebo pourra préciser.
(1) Headache 2008; 48:1157-1168
(2) Headache 2009;49:498-508.
(3) ANAES, Service des recommandations et références
professionnelles et service évaluation économique, Octobre 2002.
(4) Eur neurol 2009; 61: 23-26.
Que penser de l’apparition de paresthésies
quelques jours après l’injection d’adalimumab
(HUMIRA®)?
L’adalimumab fait partie des antiTNF alpha, classe
thérapeutique dont les effets indésirables connus
(infections sévères notamment) incluent la
survenue d’anomalies neurologiques affectant le
système nerveux central. Ces atteintes centrales,
bien décrites dans la littérature depuis maintenant
quelques années, se manifestent par la survenue de
névrite optique rétrobulbaire ou l’apparition ou
l’aggravation d’une sclérose en plaques.
Plus récemment, des atteintes du système nerveux
périphérique, dont les paresthésies sont parfois le
seul symptôme initial, ont fait l’objet de
publications dans la littérature médicale. Ces
atteintes périphériques sont observées avec les
antiTNF alpha en général et présentent une
symptomatologie variée. Ainsi, ont été observés :
– des syndromes de Guillain Barré chez une
quinzaine de patients (1) traités pour la plupart par
infliximab ou étanercept mais il existe un cas sous
adalimumab. Les délais d’apparition observés sont
de 1 mois et demi à 2 ans après le début du
traitement et les atteintes se révèlent en général
progressivement, avec aggravation à chaque
injection. Dans tous les cas, l’arrêt de l’antiTNF
alpha conduit à une résolution partielle ou totale
des troubles. Dans 5 cas, la réintroduction du
traitement initial a eu lieu et a provoqué une
réapparition des troubles chez 2 patients. Un 3ème
patient n’a plus présenté de troubles après réduction
de la posologie initiale.
– des neuropathies motrices multifocales
avec bloc de conduction après mise en route de
traitement par infliximab. Dans tous les cas, la
symptomatologie initiale était une faiblesse
musculaire progressivement croissante avec
résolution après l’arrêt du traitement.
– des mononeuropathies sensitives
simplex ou multiplex.
– 3 cas de polyneuropathies axonales
sensitives ou sensitivomotrices (dans un des cas,
l’étude électrophysiologique n’a pas révélé
d’anomalies).
– des polyradiculonévrites chroniques
idiopathiques inflammatoires dont un cas bien
décrit sous adalimumab (2). Il s’agit d’une
patiente qui a présenté 8 mois après l’instauration
d’un traitement par adalimumab des paresthésies
et des sensations d’engourdissement des 2 pieds
associés à une instabilité croissante de la marche.
La symptomatologie s’est aggravée
progressivement pendant 4 mois puis le
traitement par adalimumab a été arrêté et les
examens réalisés 3 mois plus tard montraient une
stabilisation de la neuropathie. Une amélioration
clinique progressive est ensuite apparue.
La base nationale de pharmacovigilance
comporte plusieurs cas de neuropathies
périphériques dans lesquelles la responsabilité
des anti-TNF alpha est suspectée (une dizaine
avec l’infliximab et 2 avec l’adalimumab). Dans
certains de ces cas, les paresthésies étaient le seul
symptôme présent initialement avec parfois un
examen neurologique normal puis une
aggravation progressive jusqu’à ce que le
traitement soit interrompu.
Bien que les causes de survenue de troubles
neurologiques périphériques soient probablement
multifactorielles, la survenue ou l’aggravation
des troubles neurologiques après injections
d’anti-TNF alpha et leur amélioration à l’arrêt du
traitement suggère l’existence d’une association
entre la prise d’anti TNF alpha et la survenue de
d’atteintes neurologiques périphériques et justifie,
à notre avis, une surveillance particulière des
Lorsque des paresthésies surviennent chez un
patient, il faut déterminer s’il s’agit d’une atteinte
isolée ou si elle entre dans le cadre d’une atteinte
neurologique plus complexe et le recours au
neurologue s’impose. Dans un premier temps,
une concertation avec le gastroentérologue est
indispensable pour réévaluer le bénéfice à la
prescription d’adalimumab. Si ce traitement
s’avère indispensable et si les paresthésies
apparaissent isolées, une nouvelle cure peut
éventuellement être proposée avec une
surveillance clinique et neurologique très étroite.
Si les troubles régressent entre les cures, le
traitement peut être poursuivi. En revanche, s’ils
persistent, s’aggravent ou que d’autres signes
apparaissent, il faudra alors discuter avec le
gastroentérologue de la diminution de la
posologie ou de l’arrêt définitif de l’adalimumab.
Brev Pharmacovig 2009 ; mai-juillet ; 27 4
Tinzaparine (INNOHEP®) et hyperkaliémie
Un patient âgé de 56 ans est hospitalisé
pour la prise en charge d’une insuffisance rénale
d’étiologie inconnue. Son traitement à domicile
comprenait chlorure de potassium (KALEORID®),
lisinopril (ZESTRIL®), spironolactone
(ALDACTONE®) et fluindione (PREVISCAN®).
Le traitement anticoagulant par PREVISCAN® est
alors remplacé par INNOHEP® (tinzaparine) le
25/11/2008. Le 29/11/2008, le patient présente une
hyperkaliémie à 6.5 mmol/L (4.9 mmol/L le
25/11/2008 ; 5.5 mmol/L le 27/11/2008).
Le 02/12/2008, le traitement par INNOHEP® est
interrompu et remplacé par le fondaparinux
(ARIXTRA®).
La kaliémie dès lors se normalise (4.2 mmol/L le
03/12/2008 ; 3.8 mmol/L le 04/12/2008).
L’hyperkaliémie est un effet indésirable bien
documenté de toutes les héparines (héparines non
fractionnées et héparines de bas poids
moléculaires) dont le mécanisme résiderait dans
une inhibition réversible de la sécrétion
d’aldostérone par l’héparine. Cet effet,
normalement compensé par le système rénineangiotensine,
peut néanmoins conduire à une
hyperkaliémie en présence de certains facteurs de
– sujet diabétique et/ou insuffisant rénal
– patient ayant une kaliémie initialement élevée
– durée de traitement supérieure à 7 jours
– association aux médicaments majorant la
kaliémie : anti-inflammatoires non stéroïdiens
ciclosporine, diurétiques hyperkaliémiants,
inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC),
sels de potassium, tacrolimus et triméthoprime).
Chez ce patient insuffisant rénal, l’administration
de tinzaparine était associée à une valeur de
kaliémie initialement haute (4.9 mmol/L) et à un
traitement à domicile comprenant un IEC
(lisinopril), des sels de potassium (KALEORID®)
et un diurétique hyperkaliémiant (spironolactone)
qui ont donc tous pu favoriser la survenue de
Cette observation est l’occasion de souligner
l’intérêt de mesurer avant et pendant
l’héparinothérapie, la kaliémie chez les patients
présentant des facteurs de risque,
particulièrement pour les traitements de durée
supérieure à 7 jours, comme cela est
recommandé au Royaume Uni par le CSM
(Committee on Safety of Medicines) et la MCA
(Medicines Control Agency) (1).
(1) Current Problems in Pharmacovigilance 1999;25 :6
L’exposition in utero au valproate de sodium augmenterait le risque d’altération des fonctions
cognitives des enfants exposés….
C’est la conclusion tirée des résultats intermédiaires d’une étude prospective conduite sur des femmes enceintes
épileptiques traitées par monothérapie entre 1999 et 2004 dans 25 centres spécialisés aux Etats-Unis et au Royaume Uni.
L’analyse a porté sur les fonctions cognitives d’enfants âgés de 3 ans : 60 exposés in utero au valproate, 92 à la
carbamazépine, 99 à la lamotrigine et 52 à la phénytoïne. Après ajustement au QI et à l’âge maternel, à l’âge gestationnel
à la naissance, à la dose de l’antiépileptique et à la prise de folates en période périconceptionnelle, il apparaît que le QI
des enfants exposés au valproate est significativement plus faible de 9 points par rapport à celui de la lamotrigine (IC
95% : 3,1-14,9), de 7 points par rapport à la phénytoïne (IC 95% : 0,2-14,0), et de 6 points par rapport à la carbamazépine
(IC 95% : 0,6-12,0). Même si les résultats définitifs de cette étude ne seront connus que dans 3 ans (l’objectif principal de
cette étude étant d’évaluer les fonctions cognitives chez l’enfant de 6 ans), cette étude va dans le sens des quelques études
déjà présentes dans la littérature qui suggèrent un effet délétère du valproate sur les fonctions intellectuelles.
Ces résultats confirment s’il le fallait et quand on connaît par ailleurs le risque malformatif de cette molécule, que le
valproate de sodium ne doit être utilisé qu’en cas de nécessité absolue (absence d’alternative thérapeutique) au cours de
Rappelons qu’en dehors du traitement anti-épileptique par le valproate de sodium (DEPAKINE®) , le traitement des
troubles bipolaires repose entre autres sur deux molécules, le valpromide (DEPAMIDE®) et le divalproate de sodium
(DEPAKOTE®), qui sont métabolisés dans l’organisme principalement sous forme d’acide valproïque.
N Engl J Med 2009;360:1597-605
http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/antiepileptics.htm
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