Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/linezolide-600mg-arw-cpr-10-229283
Timestamp: 2018-11-19 22:44:44+00:00
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LINEZOLIDE 600MG ARW CPR 10 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Pneumonies nosocomiales. Pneumonies communautaires. LINEZOLIDE ARROW est indiqué dans le traitement des pneumonies nosocomiales et communautaires lorsqu'elles sont documentées ou suspectées à bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer si LINEZOLIDE ARROW est un traitement approprié, il convient de tenir compte des résultats de l'antibiogramme ou des données de prévalence de la résistance aux antibiotiques des bactéries à Gram positif (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le linézolide n'est pas actif dans le traitement des infections dues à des germes à Gram négatif. Un traitement spécifique des germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante si un germe à Gram négatif est documenté ou suspecté. Infections compliquées de la peau et des tissus mous (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). LINEZOLIDE ARROW est indiqué dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous uniquement lorsque l'infection a été microbiologiquement documentée à bactérie à Gram positif sensible. Le linézolide n'est pas actif dans le traitement des infections dues à des germes à Gram négatif. En cas d'infection bactérienne à Gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à Gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante. Un traitement par le linézolide devra être débuté uniquement en milieu hospitalier et après avis d'un spécialiste tel qu'un microbiologiste ou un infectiologue. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.
LINEZOLIDE ARROW, solution pour perfusion, comprimés pelliculés peuvent être utilisés en traitement initial. Le traitement, après avoir été débuté par voie I.V., peut être relayé par voie orale, lorsque cette dernière est cliniquement indiquée. Dans ce cas, aucun ajustement de dose n'est nécessaire, la biodisponibilité orale du linézolide étant voisine de 100 %. Posologie et durée de traitement recommandées chez l'adulte : La durée du traitement dépend de l'agent pathogène, du site et de la sévérité de l'infection ainsi que de la réponse clinique du patient. Les recommandations de durée du traitement données ci-dessous sont celles utilisées lors des essais cliniques. Des traitements plus courts pourraient convenir pour certains types d'infections, mais ils n'ont pas encore été évalués dans le cadre d'essais cliniques. La durée maximale du traitement est de 28 jours. La tolérance et l'efficacité du linézolide n'ont pas été établies pour une durée d'utilisation supérieure à 28 jours (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'est pas nécessaire d'augmenter la posologie recommandée ou la durée de traitement pour les infections avec bactériémie. Les doses recommandées, identiques pour la solution pour perfusion et les comprimés/granulés pour suspension buvable, sont les suivantes : Infections Posologie Durée du traitement Pneumonie nosocomiale 600 mg par voie orale deux fois par jour 10-14 jours consécutifs Pneumonie communautaire Infections compliquées de la peau et des tissus mous 600 mg par voie orale deux fois par jour Enfant Les données de tolérance et d'efficacité sont insuffisantes chez l'enfant et l'adolescent (< 18 ans) pour pouvoir établir des recommandations posologiques (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, dans l'attente de données complémentaires, l'utilisation du linézolide dans cette population n'est pas recommandée. Sujet âgé Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Insuffisant rénal Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Patients ayant une insuffisance rénale sévère (CLCR < 30 ml/min) : aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Les conséquences cliniques d'une exposition plus élevée (jusqu'à 10 fois) aux deux principaux métabolites du linézolide chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère étant inconnues, le linézolide devra être utilisé avec précaution chez ces patients et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels. L'élimination du linézolide après 3 heures d'hémodialyse étant d'environ 30 %, il devra être administré après dialyse chez les patients soumis à ce type de traitement. Les principaux métabolites de linézolide sont en partie éliminés lors de l'hémodialyse, mais leur concentration après dialyse reste néanmoins bien plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée. En conséquence, le linézolide devra être utilisé avec prudence chez les patients hémodialysés, et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels. On ne dispose pas à ce jour de données concernant l'administration du linézolide chez les patients ayant une dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou sous traitements alternatifs pour traiter l'insuffisance rénale (autre que l'hémodialyse). Insuffisant hépatique Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, les données cliniques sont limitées et il est recommandé d'utiliser le linézolide chez ces patients uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Mode d'administration : La dose recommandée de linézolide devra être administrée par voie orale deux fois par jour. Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Durée de conservation : 3 ans. Flacon : Utilisez dans les 100 jours après la première ouverture.Précautions particulières de conservation : Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.
Le linézolide diminue la fertilité et les paramètres de la fonction de reproduction chez le rat mâle à des expositions approximativement équivalentes à celles attendues chez l'homme. Chez les animaux ayant atteint leur maturité sexuelle, ces effets étaient réversibles. Cependant, ces effets n'étaient pas réversibles chez les animaux jeunes traités par du linézolide durant presque toute la période de leur maturation sexuelle. Chez le rat adulte mâle, il a été noté une morphologie anormale du sperme au niveau des testicules ainsi qu'une hypertrophie et une hyperplasie des cellules épithéliales dans les épididymes. Le linézolide semble affecter la maturation des spermatozoïdes chez le rat. Une supplémentation en testostérone n'a pas eu d'impact sur les effets du linézolide sur la fertilité. Il n'a pas été observé d'hypertrophie de l'épididyme chez le chien traité pendant 1 mois, bien qu'une modification du poids de la prostate, des testicules et des épididymes était apparente. Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez la souris et le rat à des expositions respectivement 4 fois supérieures ou équivalentes à celles attendues chez l'homme. Les mêmes concentrations de linézolide ont provoqué une toxicité maternelle chez la souris entraînant une augmentation de l'embryolétalité, avec perte de la portée complète, une diminution du poids corporel foetal et une exacerbation de la prédisposition génétique naturelle aux variations sternales dans la souche de souris sélectionnée. Chez le rat une faible toxicité maternelle a été constatée à des concentrations inférieures aux concentrations attendues en clinique. Une toxicité foetale modérée, se manifestant par une diminution du poids corporel foetal, une diminution de l'ossification des sternèbres, une réduction de la survie des jeunes rats et des retards modérés de maturation, ont été constatés. Après accouplement, ces mêmes jeunes rats femelles ont présenté une augmentation réversible des pertes avant implantation proportionnelle à la dose administrée et corroborée à une diminution de fertilité. Chez le lapin, une diminution du poids corporel foetal s'est produite uniquement en présence d'une toxicité maternelle (signes cliniques, diminution de la prise de poids corporel et consommation de nourriture) à des niveaux d'exposition faibles de 0,06 fois celle attendue chez l'homme sur la base des ASC. Cette espèce est connue pour sa sensibilité aux effets des antibiotiques. Le linézolide et ses métabolites sont éliminés dans le lait des rates allaitantes à des concentrations supérieures à celles mesurées dans le plasma maternel. Le linézolide a entraîné une myélosuppression réversible chez le rat et chez le chien. Lors de l'administration orale du linézolide pendant 6 mois chez le rat, une dégénérescence axonale minimale à modérée, non réversible du nerf sciatique a été observée à la dose de 80 mg/kg/jour ; une dégénérescence minimale du nerf sciatique a également été observée à cette dose chez 1 mâle, lors d'une autopsie intermédiaire à 3 mois. Une évaluation morphologique de la voie sensitive a été conduite par perfusion en continu des tissus afin de rechercher une preuve de dégénérescence du nerf optique. Une dégénérescence minimale à modérée du nerf optique a été observée chez 2 rats mâles sur 3 après 6 mois de traitement, mais la relation directe avec le médicament était équivoque en raison de la nature extrême des résultats et de leur distribution asymétrique. La dégénérescence observée du nerf optique était comparable au niveau microscopique avec la dégénérescence unilatérale spontanée du nerf optique rapportée chez les rats vieillissants et pourrait être une exacerbation des modifications habituellement observées. Les données précliniques basées sur des études conventionnelles de toxicité après administration répétée et de génotoxicité n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme, autres que ceux déjà signalés dans les autres paragraphes de ce Résumé des Caractéristiques du Produit. Le traitement étant de courte durée et aucune génotoxicité n'ayant été constatée dans la batterie standard des tests, aucune étude de carcinogenèse ou d'oncogenèse n'a été conduite.
Patients présentant une hypersensibilité au linézolide ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition). Le linézolide ne devra pas être utilisé chez les patients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase A ou B (par exemple : phénelzine, isocarboxacide, sélégiline, moclobémide) ou ayant reçu l'un de ces produits dans les deux semaines précédentes. A moins que les conditions ne permettent d'assurer une surveillance étroite et un suivi de la pression artérielle, le linézolide ne devra pas être administré aux patients souffrant des pathologies citées ci-dessous ou chez lesquels les médicaments mentionnés ci-dessous ont été prescrits de manière concomitante : · patients ayant une hypertension non contrôlée, un phéochromocytome, un syndrome carcinoïde, une hyperthyroïdie, une dépression bipolaire, une schizophrénie dysthymique, un état confusionnel aigu ; · patients traités par l'un des médicaments suivants : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs 5HT1 sérotoninergiques (triptans), sympathomimétiques directs ou indirects (y compris les bronchodilatateurs adrénergiques, la pseudoéphédrine et la phénylpropanolamine), les vasopresseurs (par exemple : l'adrénaline, la noradrénaline), les médicaments dopaminergiques (par exemple : la dopamine, la dobutamine), la péthidine ou la buspirone. Les données obtenues chez l'animal indiquent que le linézolide et ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence l'allaitement devra donc être interrompu avant et au cours du traitement par linézolide (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Les données sur l'utilisation du linézolide chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études réalisées chez l'animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il existe un risque potentiel chez l'homme. Le linézolide ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf si cela est absolument nécessaire, et seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels. Les données obtenues chez l'animal indiquent que le linézolide et ses métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel, en conséquence, l'allaitement devra être interrompu avant et au cours du traitement par linézolide.
Myélosuppression Des cas de myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombocytopénie) ont été rapportés chez des patients recevant du linézolide. Pour les cas dont l'issue est connue, les paramètres hématologiques affectés sont revenus à leur niveau initial après arrêt du linézolide. Le risque de survenue de ces effets apparaît lié à la durée de traitement. Les patients âgés traités par le linézolide présentent un risque plus important de développer des dyscrasies que les patients plus jeunes. La thrombocytopénie peut être plus fréquemment observée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, que ceux-ci soient dialysés ou non. Aussi, une surveillance étroite de la numération sanguine et des plaquettes est recommandée : · chez les patients ayant des antécédents d'anémie, de granulocytopénie ou de thrombocytopénie ; · chez ceux traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles de diminuer le taux d'hémoglobine, de perturber la numération sanguine ou d'affecter les lignées sanguines ou la fonction plaquettaire ; · chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère ; · chez ceux dont le traitement se prolonge au-delà de 10 à 14 jours. Le linézolide devra être administré chez ces patients uniquement lorsqu'une surveillance étroite du taux d'hémoglobine, de la numération sanguine, et du nombre de plaquettes est possible. En cas de survenue d'une myélosuppression lors du traitement par le linézolide, le traitement devra être arrêté sauf si sa poursuite est considérée comme absolument nécessaire ; auquel cas une surveillance intensive de la numération sanguine et une prise en charge appropriée devront être mises en place. De plus, il est recommandé de surveiller une fois par semaine la numération sanguine complète (comprenant l'hémoglobinémie, le nombre de plaquettes et le nombre de leucocytes totaux et différenciés) chez les patients traités par linézolide, quelle que soit la numération initiale. Au cours d'études compassionnelles, l'incidence des anémies graves a été plus élevée chez les patients ayant reçu du linézolide au-delà de la durée maximale recommandée de 28 jours. Une transfusion sanguine a été plus souvent nécessaire chez ces patients. Depuis la commercialisation, des cas d'anémie ayant nécessité une transfusion sanguine ont également été rapportés, en plus grand nombre chez les patients traités par du linézolide au-delà de 28 jours. Des cas d'anémie sidéroblastique ont été rapportés après commercialisation. Au moment de l'apparition, la plupart des patients avaient reçu un traitement par linézolide de plus de 28 jours. Dans la majorité des cas, une guérison totale ou partielle est survenue à l'arrêt du traitement, avec ou sans traitement de leur anémie. Déséquilibre de la mortalité dans une étude clinique avec des patients présentant une septicémie sur cathéter à Gram positif Un excès de mortalité a été observé dans le bras linézolide, par rapport au bras vancomycine/dicloxacilline/oxacilline, au cours d'une étude en ouvert chez des patients atteints de pathologies graves et présentant une septicémie sur cathéter [78/363 (21,5 %) vs 58/363 (16,0 %)]. Le facteur principal pouvant expliquer le déséquilibre des taux de mortalité entre les deux bras était le statut de l'infection à Gram positif à l'état initial. En effet, les taux de mortalité étaient similaires chez les patients présentant une infection exclusivement à Gram positif (odds ratio 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,58-1,59) mais ils étaient significativement plus élevés (p=0,0162) dans le bras linézolide chez les patients porteurs soit d'un autre pathogène soit sans aucun pathogène identifié à l'état initial (odds ratio 2,48 ; intervalle de confiance à 95 % : 1,38-4,46). Ce déséquilibre était plus important pendant le traitement et dans les 7 jours suivant l'arrêt. Dans le bras linézolide, un nombre plus élevé de patients a développé des infections à Gram négatif en cours d'étude et est décédé d'infections à germes Gram négatif et polymicrobiennes. C'est pourquoi, en cas d'infection bactérienne à Gram positif compliquée de la peau et des tissus mous associée à une infection à Gram négatif documentée ou suspectée, le linézolide ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique (voir rubrique Indications thérapeutiques). Dans de telles circonstances, un traitement couvrant les germes à Gram négatif doit être initié de façon concomitante. Colites et diarrhées associées à la prise d'antibiotiques Des cas de colites pseudo-membraneuses ont été rapportés avec pratiquement tous les antibiotiques y compris le linézolide. Il est donc important d'envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée après administration d'antibiotiques. Dans les cas suspectés ou vérifiés de colites associées à l'antibiotique, l'arrêt du linézolide sera recommandé. Une prise en charge appropriée devra être instituée. Des cas de diarrhée secondaire à la prise d'antibiotique ainsi que des colites post antibiotique, y compris des cas de colite pseudo-membraneuse et de diarrhée associée à Clostridium difficile, ont été rapportés en association avec l'utilisation de pratiquement tous les antibiotiques, y compris le linézolide; la gravité de ces affections pouvant aller d'une légère diarrhée à une colite d'évolution fatale. Il est donc important d'envisager ce diagnostic pour les patients présentant une diarrhée importante survenant pendant ou après l'utilisation du linézolide. Si une diarrhée ou une colite associée à l'antibiotique est suspectée ou confirmée, le traitement en cours par des agents antibactériens, linézolide inclus, doit être arrêté et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être prises immédiatement. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation. Acidose lactique Des cas d'acidose lactique ont été rapportés chez des patients recevant du linézolide. Une prise en charge médicale immédiate devra être mise en place pour les patients traités par linézolide présentant des signes et symptômes d'acidose lactique, incluant des nausées ou des vomissements récurrents, des douleurs abdominales, un faible taux de bicarbonate ou une hyperventilation. En cas de survenue d'acidose lactique, les risques encourus en poursuivant le traitement par le linézolide doivent être évalués au regard du bénéfice attendu. Dysfonctionnement mitochondrial Le linézolide inhibe la synthèse protéinique mitochondriale. Des événements indésirables tels qu'une acidose lactique, une anémie et une neuropathie (optique et périphérique), peuvent apparaître à la suite de cette inhibition. Ces événements sont plus fréquents lorsque le médicament est utilisé plus de 28 jours. Syndrome sérotoninergique Des notifications spontanées de syndrome sérotoninergique associé à la co-administration de linézolide et d'agents sérotoninergiques, incluant les antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ont été rapportées. La co-administration de linézolide et d'agents sérotoninergiques est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications), sauf lorsque l'administration simultanée de linézolide et d'agents sérotoninergiques est indispensable. Dans ce cas, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de syndrome sérotoninergique : trouble cognitif, hyperthermie, hyperréflexie et incoordination. En cas d'apparition de ces signes ou symptômes, le médecin doit envisager d'arrêter l'un des deux agents ou les deux; en cas d'arrêt de l'agent sérotoninergique, des symptômes de sevrage peuvent apparaître. Neuropathies optique et périphérique Des cas de neuropathies périphériques, de neuropathies optiques et de névrites optiques, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportés avec le linézolide; ces cas ont essentiellement été observés chez des patients traités au-delà de la durée maximale de traitement recommandée de 28 jours. Tous les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout trouble visuel, tels qu'une modification de l'acuité visuelle, une modification de la vision des couleurs, une vision trouble ou une anomalie du champ visuel. En cas d'apparition de tels symptômes, il est recommandé de procéder rapidement à un examen et de diriger, si nécessaire, le patient vers un ophtalmologiste. Si un patient est traité par LINEZOLIDE ARROW au-delà de la durée de traitement recommandée de 28 jours, sa fonction visuelle doit être régulièrement surveillée. En cas d'apparition de neuropathie périphérique ou neuropathie optique, les risques encourus en poursuivant le traitement par LINEZOLIDE ARROW doivent être évalués au regard du bénéfice attendu. Le risque de développer des neuropathies pourrait être plus élevé chez les patients prenant ou ayant récemment pris des médicaments antituberculeux. Convulsions Des cas de convulsion ont été rapportés chez des patients traités par LINEZOLIDE ARROW. Dans la plupart de ces cas, un antécédent de crise d'épilepsie ou des facteurs de risque de crise d'épilepsie ont été rapportés. Les patients doivent être avertis de la nécessité d'informer leur médecin en cas d'antécédent de crise d'épilepsie. Inhibiteurs de la monoamine oxydase Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamine oxydase (IMAO), mais il n'a aucun effet antidépresseur aux doses auxquelles il est utilisé comme antibiotique. Les données d'interactions médicamenteuses et de tolérance sur le linézolide, lorsqu'il est administré à des patients souffrant de pathologies sous-jacentes et/ou prenant de façon concomitante des médicaments qui peuvent présenter un risque en cas d'inhibition de la monoamine oxydase, sont très limitées. Ainsi, le linézolide n'est pas recommandé dans ces conditions, sauf si une surveillance étroite et un monitoring de ces patients peuvent être assurés (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Prise d'aliments riches en tyramine Les patients devront être informés de ne pas consommer de grandes quantités d'aliments riches en tyramine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Surinfections Les effets du linézolide sur la flore normale n'ont pas été évalués dans le cadre d'essais cliniques. L'utilisation d'antibiotiques peut parfois entraîner la prolifération de micro-organismes non sensibles. A titre d'exemple, environ 3 % des patients traités par le linézolide à la posologie recommandée ont présenté une candidose liée au traitement durant les essais cliniques. Les mesures nécessaires devront donc être prises si une surinfection devait apparaître. Populations particulières Le linézolide devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, et uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). En cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d'utiliser le linézolide uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Effet sur la fertilité Le linézolide réduit de façon réversible la fertilité et induit une morphologie anormale du sperme des rats mâles à des niveaux d'expositions similaires à ceux attendus chez l'homme ; les effets possibles du linézolide sur le système de reproduction mâle humain ne sont pas connus (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Essais cliniques La tolérance et l'efficacité du linézolide n'ont pas été établies pour une durée d'utilisation supérieure à 28 jours. Lors des essais cliniques contrôlés, les patients présentant un pied diabétique, des lésions de decubitus ou ischémiques, des brûlures sévères ou une gangrène n'ont pas été inclus. En conséquence, l'expérience de l'utilisation du linézolide dans le traitement de ces pathologies est limitée. Excipient à effet notoire : Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Inhibiteurs de la monoamine oxydase Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamine oxydase (IMAO). Les données d'interactions médicamenteuses et de tolérance sur le linézolide sont très limitées lorsqu'il est administré à des patients traités de façon concomitante par des médicaments pouvant présenter un risque en cas d'inhibition de la monoamine oxydase. L'utilisation du linézolide n'est donc pas recommandée dans ce cas, sauf si une surveillance étroite et un monitoring des patients sont possibles (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Interactions potentielles conduisant à l'augmentation de la pression artérielle Chez les volontaires sains normotendus, le linézolide majore l'augmentation de la pression artérielle provoquée par l'administration de chlorhydrate de pseudoéphédrine et de chlorhydrate de phénylpropanolamine. L'administration de linézolide en association avec la pseudoéphédrine ou la phénylpropanolamine provoque une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique de 30-40 mm Hg comparée à 11-15 mm Hg avec le linézolide seul, à 14-18 mm Hg avec la pseudoéphédrine seule ou la phénylpropanolamine seule et à 8-11 mm Hg avec un placebo. Aucune étude similaire n'a été conduite chez des sujets hypertendus. Il est recommandé d'adapter la dose des médicaments ayant une action vasopressive, y compris les agents dopaminergiques, afin d'obtenir l'effet souhaité, lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante avec le linézolide. Interactions sérotoninergiques potentielles L'interaction potentielle entre le linézolide et le dextrométhorphane a été étudiée chez des volontaires sains. Les sujets ont reçu du dextrométhorphane (deux doses de 20 mg administrées à 4 heures d'intervalle) avec ou sans linézolide. Aucune manifestation de syndrome sérotoninergique (confusion mentale, delirium, agitation, tremblements, rougissement, diaphorèse et hyperthermie) n'a été constatée chez les sujets sains recevant du linézolide et du dextrométhorphane. Expérience post-marketing : un cas de syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de l'association concomitante du linézolide avec le dextrométhorphane disparaissant après arrêt des 2 médicaments. Lors de l'utilisation en clinique du linézolide en association avec des agents sérotoninergiques, incluant les antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés. C'est pourquoi la co-administration de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications) ; la prise en charge des patients pour lesquels un traitement associant le linézolide et des agents sérotoninergiques est indispensable et décrite à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Prise d'aliments riches en tyramine Aucune augmentation significative de la pression artérielle n'a été observée chez les sujets recevant à la fois du linézolide et moins de 100 mg de tyramine. Cela indique que seule l'ingestion d'une trop grande quantité d'aliments et de boisson dont la teneur en tyramine est élevée doit être évitée (fromages affinés, extraits de levures, boissons alcoolisées non distillées et soja fermenté telle que la sauce de soja). Médicaments métabolisés par le cytochrome P450 Aucune métabolisation du linézolide par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) n'a été mise en évidence, et les isoformes CYP humains (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) ne sont pas inhibés par le linézolide. De même, le linézolide n'entraîne pas d'induction des isoenzymes P450 chez le rat. Aucune interaction induite par le cytochrome CYP450 n'est donc attendue avec le linézolide. Rifampicine L'effet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a été étudié chez seize volontaires sains de sexe masculin auxquels on a administré 600 mg de linézolide deux fois par jour pendant 2,5 jours avec et sans 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours. La rifampicine a diminué la Cmax et l'ASC du linézolide en moyenne de 21 % [IC 90 % : 15 ; 27] et de 32 % [IC 90 % : 27; 37] respectivement. Le mécanisme et la traduction clinique de cette interaction sont inconnus. Warfarine Lors d'une administration concomitante de warfarine à l'état d'équilibre, on a constaté une réduction de 10 % de la valeur moyenne maximale de l'INR ainsi qu'une réduction de 5 % de l'aire sous la courbe de l'INR. Les données obtenues chez les patients qui ont été traités par la warfarine et le linézolide sont insuffisantes pour évaluer, si elle existe, la signification clinique.
Le tableau ci-dessous présente la liste des effets indésirables survenus à une fréquence ³ 0,1 % ou considérés comme graves au cours des études cliniques ayant inclus plus de 2000 patients adultes qui ont reçu un traitement par du linézolide selon la posologie recommandée pendant une durée maximale de 28 jours. Environ 22 % de ces patients ont présenté des effets indésirables ; les plus fréquemment rapportés étaient des céphalées (2,1 %), des diarrhées (4,2 %), des nausées (3,3 %) et des candidoses (particulièrement candidoses orales (0,8 %) et vaginales (1,1 %) - voir tableau ci-dessous). Les effets indésirables imputables au médicament les plus fréquemment rapportés, et qui ont conduit à l'arrêt du traitement étaient : céphalées, diarrhées, nausées et vomissements. Environ 3 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d'un effet indésirable imputable au traitement. Les effets indésirables supplémentaires rapportés depuis la mise sur le marché sont inclus dans le tableau avec la fréquence "indéterminé", puisque la fréquence réelle ne peut être estimée sur la base des données disponibles. Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés lors du traitement par le linézolide avec les fréquences suivantes : Très fréquent (³ 1/10); fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1000 à < 1/100) ; rare (³ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminé (ne peut être estimé sur la base des données disponibles). Classe de système d'organe Fréquent (³ 1/100 à < 1/10) peu fréquent (³ 1/1000 à < 1/100) rare (³ 1/10 000 à < 1/1000) très rare (< 1/10 000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Candidose, candidose orale, candidose vaginale, infections fongiques Vaginite colite post antibiotiques incluant la colite pseudomembraneuse* Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie*, neutropénie, thrombocytopénie*, éosinophilie Myelosuppression*, pancytopénie*, anémie*†, anémie sidéroblastique* Affections du système immunitaire Anaphylaxie Troubles du métabolisme et de la nutrition Acidose lactique*, hyponatrémie Affections psychiatriques Insomnie Affections du système nerveux Céphalée, altération du goût (goût métallique) Vertige, hypoesthésie, paresthésie Syndrome sérotoninergique**convulsions*, neuropathie périphérique* Affections oculaires Vision trouble*. Neuropathie optique*, névrite optique*, perte de la vision*, modification de l'acuité visuelle*, modification de la vision des couleurs*, anomalies du champ visuel* Affections de l'oreille et du labyrinthe Acouphènes Affections cardiaques Arythmie (tachycardie) Affections vasculaires Hypertension, phlébite/thrombophlébite Accidents Ischémiques transitoires Affections gastro-intestinales Diarrhées, nausées, vomissements Pancréatite, gastrite, douleur abdominale localisée ou généralisée, constipation, sécheresse buccale, dyspepsie, glossite, selles molles, stomatite, coloration anormale de la langue Décoloration superficielle des dents Affections hépatobiliaires Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, augmentation des ASAT, ALAT ou phosphatase alcaline Augmentation de la bilirubine totale. Affections de la peau et du tissus sous-cutané Urticaire, dermatite, diaphorèse, prurit, rash Lésions cutanées bulleuses telles que celles décrites comme étant un syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, angio-oedème, alopécie. Affections du rein et des voies urinaires Augmentation de l'urée Polyurie, augmentation de la créatinine Insuffisance rénale Affections des organes de reproduction et du sein Troubles vulvo-vaginaux Troubles généraux et anomalies au site d'administration Frissons, fatigue, fièvre, douleur au point d'injection, soif accrue, douleur locale Investigations Constantes chimiques Augmentation de : LDH, créatine-kinase, lipase, amylase ou glycémie à jeun. Diminution de la protéinémie (protéines totales), de l'albuminémie, du sodium ou du calcium total. Augmentation ou diminution du potassium ou des bicarbonates. Constantes hématologiques : Augmentation des neutrophiles ou des éosinophiles Réduction de l'hémoglobine, hématocrite ou du nombre d'hématies. Augmentation ou diminution du nombre des plaquettes ou des leucocytes Constantes chimiques Augmentation du sodium ou du calcium. Diminution de la glycémie à jeun. Augmentation ou diminution des chlorures Constantes hématologiques Augmentation du nombre des réticulocytes Diminution des neutrophiles * voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ** voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions † Voir ci-dessous Les effets indésirables suivants ont été considérés comme graves dans des cas rares : douleur abdominale localisée, accidents ischémiques transitoires et hypertension. Au cours des essais cliniques contrôlés où le linézolide a été administré jusqu'à 28 jours, moins de 0,1 % de cas d'anémie ont été rapportés. Au cours d'un programme d'usage compassionnel ayant inclus des patients souffrant d'infections menaçant le pronostic vital et présentant des co-morbidités sous-jacentes, le pourcentage de patients ayant développé une anémie a été de 2,5 % (33/1326) chez ceux ayant reçu du linézolide sur une période ne dépassant pas 28 jours et de 12,3 % (53/430) chez ceux traités au-delà. Parmi ces anémies, le pourcentage de cas d'anémie grave liée au traitement et ayant nécessité une transfusion sanguine a été de 9 % (3/33) chez les patients traités jusqu'à 28 jours et de 15 % (8/53) chez ceux traités au-delà de 28 jours. Les données de sécurité issues des essais cliniques portant sur plus de 500 enfants (jusqu'à l'âge de 17 ans) n'indiquent pas que le profil de sécurité du linézolide soit différent entre les enfants et les patients adultes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.