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BuPSe 2007, 20, (1)
BULLETIN DE LA PHARMACOVIGILANCE
2007, 20, Numéro 1
ISSN 1777-6597 (dépôt légal du 10 Mars 2006) CENTRE DE
SUR LE MEDICAMENT
Desmopressine et énurésie nocturne chez l’enfant 42055 SAINT-ETIENNE CEDEX 2
Les leçons du Chikungunya Vaccin contre la rubéole et grossesse LITTERATURE
Ménopause et médicaments indiqués dans les troubles climatériques Véralipride (AGREAL®) et effets indésirables neurologiques EQUIPE DE REDACTION
Atorvastatine / Clopidogrel : interaction et augmentation du risque Rédacteur en chef
Méthadone et augmentation de l’espace QTc M. OLLAGNIER
Acidose lactique et metformine / Attention danger M.N. BEYENS
M. RATREMA
A. MASSOL-GUILLERMET (Interne)
C. GUIGNANT (Interne)
J. PAUZON
La mise en évidence d’un risque de comportement suicidaire (idées suicidaires, tentatives de
suicide) et/ou hostile (agressivité, comportement d’opposition, colère) associé à l’utilisation
chez l’enfant et l’adolescent des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
(IRSS), a conduit l’Agence Européenne du médicament (EMEA) à réévaluer le risque de ces
médicaments, et en avril 2005 à les déconseiller dans le traitement de la dépression chez
l’enfant et l’adolescent. Il en est de même pour les antidépresseurs tricycliques.
Il existe cependant des situations particulières où, après une évaluation clinique du rapport
bénéfice/risque, le recours à ces médicaments peut être justifié. L’AFSSAPS rappelle que le
traitement de première intention de la dépression chez l’enfant et l’adolescent est la
psychothérapie. Dans les situations où celle-ci s’avère insuffisante, un traitement
médicamenteux par fluoxétine peut être entrepris en association avec elle. Ce traitement doit
de plus être accompagné d’une surveillance étroite du patient et de la recherche de tout signe
d’apparition d’un comportement suicidaire.
L’arrêt du traitement ne doit pas se faire à l’initiative du patient ou de sa famille sans
accompagnement du médecin. Il sera toujours progressif pour prévenir le risque de rechute et
sera programmé avec le patient et son entourage.
(Communiqué de presse AFSSAPS 10.03.2006 et 6.06.2006 - Mise au point février 2006)
Desmopressine et énurésie nocturne chez l’enfant
L'énurésie nocturne est l'émission involontaire d'urines pendant le sommeil à un âge où
l'enfant n'est habituellement plus exposé à cette situation (au-delà de 5 ans).
Ce symptôme fréquent concerne environ 6 à 10 % des enfants de 7 ans.
L'énurésie nocturne s'améliore avec le temps et, en l'absence de tout traitement, le taux de
guérison annuelle est de 15 % chez les enfants âgés de 5 à 10 ans. La prise en charge de ce
symptôme repose avant tout sur des mesures éducatives et hygiéniques. En cas d'échec,
un traitement médicamenteux par la desmopressine peut être envisagé. Ce médicament existe
sous deux formes pour cette indication: orale (comprimé) et nasale (pulvérisateur). Des effets
indésirables graves, principalement liés à une rétention excessive d’eau, ont été rapportés
(fréquence de notification 0.23/10000), essentiellement avec la forme nasale. Par conséquent,
l’Afssaps a décidé de retirer l’indication « énurésie nocturne isolée » de MINIRIN® spray 10
µg/dose, solution pour administration endonasale en flacon pulvérisateur, et MINIRIN® 0,1
mg/ml, solution pour administration endonasale. Les formes comprimé conservent
(Communiqué de presse AFSSAPS 10.04.2006 - Lettre aux prescripteurs Ferring 30.03.2006)
BCG SSI et mésusage
Depuis le 1er janvier 2006, suite à l’arrêt de commercialisation du MONOVAX®,
le vaccin BCG SSI® est désormais le seul vaccin contre la tuberculose disponible en France.
L’apparition d’un nodule post-vaccinal ainsi que d’une cicatrice vaccinale de taille inférieure
à 1cm de diamètre est normale. Cependant, l’apparition de nombreux effets indésirables à
type d’abcès au site d’injection, d’ulcérations ou de lymphadénophathies suppuratives ont été
observés. De nombreux cas de mésusage ont également été notifiés.
Nous vous rappelons que l’administration de ce vaccin doit se faire par voie intra-dermique
stricte et que seulement 0,05ml (soit 1/20ème de la dose) doivent être administrés à un enfant
de moins de 12 mois et 0,1 ml doivent être administrés à l’adulte et à l’enfant de plus de
(RCP – version Vidal 2006)
Les leçons du Chikungunya
A l’occasion de l’épidémie du Chikungunya, nos collègues du Centre de Pharmacovigilance
de Bordeaux ont eu l’occasion de faire le bilan de la tolérance du paracétamol, largement
utilisé à la Réunion lors de cette épidémie. Ils ont relevé 19 cas d’hépatite fulminante sous
paracétamol chez des patients atteints de Chikungunya. Sur les 11 cas ayant évolué vers un
décès, 10 patients présentaient des antécédents d’alcoolisme chronique et 1 présentait un
antécédent de cirrhose hépatocellulaire. Lorsque la posologie de paracétamol était renseignée,
elle était le plus souvent inférieure à la posologie maximale recommandée. Dans ce contexte,
il paraît raisonnable de se poser la question de la toxicité du paracétamol à posologies
thérapeutiques, en cas d’infection par le virus Chikungunya, notamment chez le sujet
Nous rappelons les précautions d’emploi du paracétamol injectable : alcoolisme chronique,
malnutrition chronique et déshydratation. Peut-être faudrait-il tenir compte de ces
recommandations pour les formes orales ?
(Rapport de mission, Centre de Pharmacovigilance de Bordeaux, 18 mai 2006)
Nous vous rappelons que ce vaccin, comme tous les vaccins vivants atténués, fait l’objet
d’une contre-indication absolue pendant la grossesse. En pratique, il faut éviter toute
grossesse et donc employer un moyen de contraception chez la femme en âge de procréer
3 mois avant et jusqu’à 3 mois après le vaccin. Toutefois, aucun syndrome de rubéole
congénitale n'a été mis en évidence chez les nouveau-nés issus de mères vaccinées
accidentellement pendant la grossesse. Une vaccination rubéoleuse faite au cours d'une
grossesse méconnue ne justifie donc pas de conseiller une interruption de grossesse.
Rosiglitazone et œdème maculaire
La rosiglitazone (AVANDIA , AVANDAMET ) est un antidiabétique oral de la famille des thiazolidinediones (agoniste des récepteurs nucléaires PPAR) indiqué dans le diabète de type 2. Il agit comme hypoglycémiant en diminuant l’insulino-résistance. Depuis 2002, date de la mise sur le marché, 28 cas de troubles visuels liés à la survenue ou à l’aggravation d’œdème maculaire chez des patients traités par rosiglitazone ont été notifiés par la firme. L’œdème maculaire est une complication fréquente chez le patient diabétique, favorisée par l’existence d’une rétinopathie, l’ancienneté du diabète, une HTA et enfin l’utilisation d’insuline. Des facteurs de risque ont été mis en évidence dans la majorité des cas. Cependant, des arguments sont en faveur du rôle étiologique du dérivé thiazolidinedione : - disparition ou amélioration de l’œdème, dans certains cas, après arrêt du traitement ou - rétention hydrique, œdèmes ou prise de poids rapportés pour la majorité des patients. En pratique, chez le patient traité, la survenue de troubles visuels tels qu’une vision floue ou déformée, une diminution de la perception des couleurs ou encore une diminution de l’adaptation à l’obscurité, nécessite un avis ophtalmologique spécialisé pour rechercher un œdème maculaire. Le rapport bénéfice/risque du traitement doit également être discuté. (Lettre aux prescripteurs GSK 09.01.2006) Complications graves de varicelle
- Sous AINS En France, 5 anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont indiqués chez l'enfant (âge ≤ 15 ans) dans le traitement de la fièvre et/ou de la douleur. Il s'agit de l'ibuprofène, du kétoprofène, de l'acide méfénamique, de l'acide niflumique et de l'acide tiaprofénique. A la suite de la notification de trois cas de choc septique chez des enfants traités par AINS (une évolution fatale, une insuffisance rénale séquellaire et une guérison), une enquête de pharmacovigilance a été déclenchée en 2004, pour tous les AINS indiqués chez l'enfant, en vue d'évaluer le risque de complications infectieuses graves. Cette enquête a permis de retrouver, chez des enfants atteints de varicelle et traités par AINS, des cas parfois graves de complications infectieuses des lésions cutanées (abcès cutané, cellulite, fasciite, fasciite nécrosante, infection cutanée, nécrose cutanée, pyodermite, pyodermite gangreneuse). Le taux de notification de ces complications infectieuses montre qu'elles restent exceptionnelles. Mais, les AINS, y compris l’aspirine, sont à éviter chez l’enfant, en particulier en cas d’épisodes infectieux. L’antalgique et antipyrétique de choix est le paracétamol. (Communiqué de presse AFSSAPS 15.07.2004) - Sous NISAPULVOL (parahydroxybenzoate de benzyle)
Des cas graves de surinfection cutanée ont été signalés récemment chez des enfants atteints de
la varicelle et traités par NISAPULVOL®. Ce médicament est contre-indiqué depuis
septembre 2003 dans le traitement des lésions cutanées provoquées par la varicelle. En dépit
de cette contre-indication, l'analyse des ventes et de prescriptions montre que ce produit
continue à être prescrit ou délivré dans ce cadre. Il est à noter qu’une conférence de consensus
sur la prise en charge des infections à virus varicelle zona a été publiée en 1998 par la Société
de Pathologie Infectieuse de Langue Française (http://www.infectiologie.com).
(Communiqué de presse AFSSAPS 28.06.2006)
Ménopause et médicaments indiqués dans les troubles climatériques
- Véralipride (AGREAL ) et effets indésirables neurologiques Le Véralipride fait partie de la classe des neuroleptiques. Une enquête nationale de
Pharmacovigilance menée en 2005 a confirmé la survenue d’EI neurologiques attendus avec
les médicaments de cette classe thérapeutique. Le Résumé des Caractéristiques du Produit a
été modifié en conséquence. Ainsi, la survenue de dyskinésies ou de syndromes
extrapyramidaux, particulièrement observés en cas de traitement prolongé, impose
désormais l’arrêt du traitement. En cas de syndrome anxio-dépressif ou de syndrome de
sevrage secondaire à l’arrêt du traitement, celui-ci doit être repris puis arrêté
progressivement. Enfin, l’association aux neuroleptiques antipsychotiques et aux
neuroleptiques antiémétiques est contre-indiquée. Nous rappelons que la durée du traitement
est limitée à 3 mois, sous forme de cures de 20 jours par mois et la posologie est d’une gélule
(Comité Technique de Pharmacovigilance 5 avril 2005)
- Tibolone (LIVIAL®) et AVC
LIVIAL® 2,5mg est une hormone synthétique ayant des propriétés estrogéniques,
progestatives et androgéniques. En France, ce médicament a obtenu une autorisation de mise
sur le marché (AMM) en mai 2000, exclusivement pour le traitement des troubles
climatériques (bouffées de chaleur …) chez les femmes ménopausées depuis plus d'un an.
A ce titre, elle n'a d'indication ni dans la prévention ni dans le traitement de l'ostéoporose.
Toutefois, dans d'autres Etats de l'Union Européenne, ce médicament dispose d'une indication
L'étude LIFT, engagée en 2001, avait pour objet d'évaluer l'efficacité de la tibolone 1,25mg
dans la réduction de nouvelles fractures vertébrales chez des femmes atteintes d'ostéoporose,
âgées de plus de 60 ans. Les données intermédiaires de l'étude montrent une diminution du
nombre de fractures mais une augmentation des accidents vasculaires cérébraux (AVC)
dans le groupe traité (RR=2.59). Ces résultats ont été publiés en octobre 2005 et une analyse
récente des données confirme l'augmentation significative du risque d'AVC.
(Communiqué de presse AFSSAPS 16.02.2006)
Atorvastatine / Clopidogrel
: interaction et augmentation du risque
Etude rétrospective québécoise portant sur 2979 patients recevant du clopidogrel dans les
suites immédiates de la pose d’un stent par voie percutanée. Parmi eux 727 recevaient aussi
de l’atorvastatine connue pour être un inhibiteur du CYP 3A4. Le nombre d’accidents
cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde, angor instable, choc, accident ischémique
transitoire) apparaissant dans les 30 jours étaient supérieurs par rapport aux patients ne
recevant que du clopidogrel [OR : 1,65 (95 % CI 1,07 - 2,54).
Cette étude, dont la méthodologie est quand même critiquable, laisse néanmoins planer un
doute sur l’intérêt d’associer le clopidogrel avec une statine ou tout autre inhibiteur du CYP
(BROPHY JM et al., A pharmacoepidemiology study of the interaction between atorvastatin
and clopidogrel after percutaneous coronary intervention, Am Heart J 2006 ; 152 : 263-269)
Méthadone et augmentation de l’espace QTc
Une étude européenne récente révèle que 16 % des patients pris en charge par la méthadone
ont une augmentation du QTc alors qu’aucune manifestation de ce type n’est retrouvée chez
les consommateurs d’héroïne. Cet effet serait dose-dépendant. Ces résultats confirment des
résultats antérieurs qui montraient une augmentation du risque de décès brutal chez les
Les auteurs attirent l’attention sur cette dose-dépendance car on sait bien qu’environ 7 % de
patients substitués à la méthadone nécessitent des doses notoirement supérieures aux
posologies recommandées avec le risque de troubles du rythme à type de torsade de pointes.
(KRANTZ MJ, QTc prolongation : methadone’s efficacy-safety paradox, Lancet 2006 ; 368 :
556-557)
IEC et risque malformatif
L’exposition fœtale à un IEC pendant le premier trimestre de la grossesse semble être
associée à une augmentation du risque de malformations majeures (système cardiovasculaire
ou système nerveux central).
Il s’agit d’une étude rétrospective étasunienne portant sur 29 507 enfants nés entre 1985 et
2000 de mères indemnes de diabète. Deux cent neuf avaient été exposés à un IEC pendant le
premier trimestre et 202 à un autre antihypertenseur. Vingt neuf mille quatre vingt seize n’ont
pas été exposés à un anti-HTA.
Le risque malformatif général est presque doublé [OR : 2,71 (95 % CI 1,72 – 4,27)]
essentiellement par augmentation du risque cardiovasculaire [OR : 3,72 (95 % CI 1,89 –
7,30)], du système nerveux central [OR : 4,39 (95 % CI 1,37 – 14,02)] et du système rénal
[OR : 9,32 (95 % CI 1,79 – 48,5)]. On ne trouve aucune augmentation du risque malformatif
chez les enfants exposés à un autre antihypertenseur comparés à ceux qui n’y était pas
Les auteurs contre-indiquent formellement les IEC au premier trimestre de la grossesse.
(COOPER WO et al., Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE
inhibitors, N Engl J Med 2006 ; 354 : 2443-2451)
Acidose lactique et metformine / Attention danger
Un réanimateur nous notifie un cas d’acidose lactique sous AVANDAMET® (metformine +
rosiglitazone). Nous consultons le dossier quelques heures plus tard pour apprendre hélas que
le patient vient de décéder. Le médecin est par ailleurs alerté par la fréquence inhabituelle de
cet effet puisque 4 autres cas (dont 2 autres décès) sont survenus dans les huit derniers mois.
Dans 3 dossiers, il existait une contre-indication à la prise de metformine : alcoolisme (2),
insuffisance rénale et respiratoire (1).
Dans tous les cas, des signes prémonitoires étaient présents dans les jours ou semaines
précédentes : signes digestifs (nausées, vomissements, diarrhée), altération de l’état général.
Enfin, pour les 5 cas, un dosage de metformine a été réalisé, celui-ci met en évidence un
surdosage par accumulation du produit ; dans les cas de décès les taux plasmatiques sont
particulièrement élevés : 11.27 à 26.5mg/l au lieu de 2.31 à 3.1 pour les 2 autres cas (normal
< 1µg/ml) .
Le pronostic de l’acidose lactique causée par les biguanides est particulièrement défavorable,
30 % de décès, d’où l’importance de la prévention , basée sur :
- la reconnaissance précoce des signes prémonitoires :
¾ digestifs : nausées, vomissements, diarrhée
¾ altération de l’état général
¾ signes respiratoires
¾ signes neuro-musculaires : paresthésie, crampes, neuropathie
- l’arrêt des biguanides au moindre doute :
en effet, l’évolution vers l’acidose lactique décompensée grave est le plus souvent brutale ; certains de ces signes font partie des effets indésirables classiques des biguanides, c’est leur apparition brutale et/ou leur aggravation qui doit alerter. - le respect des contre-indications, principalement :
¾ insuffisance hépatique et/ou situations à risque dont alcoolisme ¾ insuffisance rénale et/ou situations à risque (personnes âgées +++) ¾ situations à risque d’hypoxie tissulaire Une référence récente : FRIESECKE S. et al., Combined renal replacement therapy for severe metformin-induced lactic acidosis, Nephrol Dial Transplant 2006 ; 21 : 2038-39
Source: http://www.urps-med-ra.fr/upload/urmlra/urm_bulletin/pj/bulletinjanvier2007_20_20saint-etienne1191846606214.pdf
Testimony of William Vaughan Senior Health Policy Analyst Consumers Union before the Subcommittee on Health Committee on Energy and Commerce U.S. House of Representatives June 24, 2009 The Tri-Committee Draft Proposal for Health Care Reform: Pharmaceutical Provisions Mr. Chairman, Members of the Committee: Thank you for inviting Consumers Union to testify o
Health Care Reform - Cost Containment and Recovery by Sten from Maine As with Vic Berecz, I have been following the debate on the overhaul of the nation’s health care system (thank you, C-Span). What follows are comments concerning the current system and some thoughts gleaned from my travels that relate to our current practices and future cost-containment, as thoughts for your considera