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Timestamp: 2020-05-25 17:59:19
Document Index: 70092465

Matched Legal Cases: ['Art. 55', 'BGH', 'Art. 54', 'Art. 55', 'Art. 55', 'BGH', 'Art. 55', '§ 3', 'Art. 55', 'Art. 54', 'Art. 54', 'Art. 55', 'Art. 54', 'Art. 55', '§ 3', '§ 3', 'BGH', 'Art. 55', 'Art. 55', 'Art. 54', 'BGH', '§ 3', 'Art. 55', '§ 16', 'Art. 55', 'Art. 55', 'Art. 55', 'Art. 54', 'Art. 54', 'Art. 55', 'Art. 54', 'Art. 89', 'Art. 55', 'BGH', '§ 121', '§ 92', 'BGH']

Patentfähigkeit eines Verfahrens zur Trennung der Proteine Faktor VIII, Fibrinogen, Fibronectin und von-Willebrand-Faktor aus menschlichem oder tierischem Plasma und zur Herstellung von Konzentraten dieser Proteine zum therapeutischen Gebrauch; Bestimmung des maßgeblichen Datums für die Offenbarung im Sinne von Art. 55 Abs. 1 Europäische Patentübereinkommen (EPÜ) - Rechtsportal
BGH - Entscheidung vom 13.07.2010
Xa ZR 10/07
EPÜ Art. 54 Abs. 3
EPÜ Art. 55 Abs. 1 Buchst. a
Patentfähigkeit eines Verfahrens zur Trennung der Proteine Faktor VIII, Fibrinogen, Fibronectin und von-Willebrand-Faktor aus menschlichem oder tierischem Plasma und zur Herstellung von Konzentraten dieser Proteine zum therapeutischen Gebrauch; Bestimmung des maßgeblichen Datums für die Offenbarung im Sinne von Art. 55 Abs. 1 Europäische Patentübereinkommen (EPÜ)
BGH, Urteil vom 13.07.2010 - Aktenzeichen Xa ZR 10/07
DRsp Nr. 2010/13403
1. Anknüpfungspunkt für die Sechsmonatsfrist des Art. 55 Abs. 1 EPÜ und des § 3 Abs. 5 PatG ist nicht das Prioritätsdatum, sondern der Anmeldetag der jüngeren Patentanmeldung. 2. Maßgebliches Datum für die Offenbarung im Sinne von Art. 55 Abs. 1 EPÜ ist bei Anmeldungen im Sinne von Art. 54 Abs. 3 EPÜ nicht der Tag der Veröffentlichung, sondern der Tag der Einreichung oder der Prioritätstag der nachveröffentlichten Anmeldung.
EPÜ Art. 54 Abs. 3; EPÜ Art. 55 Abs. 1 Buchst. a;
Procédé de séparation des protéines F VIII, fibrinogène, fibronectine et Facteur von Willebrand du plasma humain ou animal et de préparation de concentrés desdites protéines à usage thérapeutique, caractérisé en ce que il comporte les étapes suivantes: - on utilise comme matériau de départ la fraction du plasma cryoprécipitée, - constituée essentiellement de fibrinogène, de fibronectine, de Facteur von Willebrand et de Facteur VIII;
- on soumet ledit cryoprécipité remis en solution aqueuse à une séparation unique par chromatographie sur une résine échangeuse d'anions dont la matrice est un gel de type polymère vinylique macroréticulé, capable de par ses propriétés de porosité et d'hydrophobicité de retenir le complexe Facteur VIII - Facteur von Willebrand; - et on récupère sélectivement les différentes protéines par des augmentations successives de la force ionique du tampon d'élution.
Concentré de Facteur VIII susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il présente une activité spécifique au moins égale à 100 Ul/mg de protéines et qu'il est de qualité assimilable à celle d'un concentré isogroupe."
In Patentanspruch 1 werden folgende Änderungen vorgenommen: - Am Ende des bisher vorletzten Spiegelstrichs wird angefügt:
"et dont le caractère èchangeur d'anion de la résine est apporté par des groupements de type DEAE greffés sur la matrice" - Am Ende des Anspruchs wird ein zusätzlicher Spiegelstrich mit folgendem Text angefügt: "et on lyophilise une solution de Facteur VIII obtenue".
Patentanspruch 3 entfällt.
Die Patentansprüche 2 und 4 bis 12 beziehen sich - teilweise mit neuer Nummerierung - auf Patentanspruch 1 in der geänderten Fassung.
Im bisherigen Patentanspruch 13 - nunmehr Patentanspruch 12 - wird nach "Concentré de Facteur VIII" eingefügt: "sous forme lyophilisée".
Das Streitpatent betrifft die chromatographische Trennung von vier Proteinen, nämlich Faktor VIII, von-Willebrand-Faktor (vWF), Fibronectin und Fibrinogen, aus menschlichem oder tierischem Blutplasma.
Die genannten Proteine sind von Bedeutung für die Blutgerinnung. Bei Hämophilie A steht der Faktor VIII nicht in ausreichendem Maß zur Verfügung. Zur Behandlung der Krankheit muss dieses Protein verabreicht werden. Hierzu muss es in hoch gereinigter Form vorliegen, d.h. frei von vielen anderen Blutbestandteilen sein, die unerwünschte Nebenwirkungen auslösen würden. Die Anwesenheit des von-Willebrand-Faktors ist demgegenüber vorteilhaft. Er bildet mit dem Faktor VIII ein schützendes Aggregat (Assoziat), das verhindert, dass der Faktor VIII im Organismus schnell abgebaut und damit unwirksam wird.
Im Stand der Technik waren verschiedene Verfahren zur Herstellung von Faktor-VIII-Konzentraten bekannt. Als am weitesten verbreitet wird in der Streitpatentschrift die Ausfällung bei niedriger Temperatur genannt, die mit der Zugabe von Fällungsmitteln kombiniert werden kann. Die Reinheit solcher Konzentrate liegt nach den Ausführungen in der Streitpatentschrift oft in der Größenordnung von 1 IE/mg und überschreitet im Allgemeinen nicht die Grenze von 10 bis 20 IE/mg. Als weitere Möglichkeiten werden sterische Ausschlusschromatographie und molekulare Filtration genannt, die mit niedriger Ausbeute ein Produkt lieferten, dessen spezifische Aktivität 30 IE/mg nicht überschreite und das einen Zusatz von Albumin als Stabilisator erfordere, wodurch die spezifische Aktivität auf ungefähr 3 bis 5 IE/mg abgesenkt werde. Bei einem neueren Verfahren werde der Faktor VIII mit Hilfe von auf einem chromatographischen Träger immobilisierten Antikörpern gereinigt. Diese Technik sei leistungsfähig, erfordere aber den Gebrauch von drastischen Lösungen. Deshalb sei eine Ultrafiltration erforderlich, die der biologischen Aktivität des Faktors VIII schade. Außerdem sei die Zugabe eines Stabilisators erforderlich, wodurch die spezifische Aktivität des Faktors VIII von 1000 bis 3000 IE/mg auf 3 bis 5 IE/mg verringert werde. Ferner werde auch die Ionenaustauschchromatographie eingesetzt. Diese Techniken eigneten sich wegen der Kompliziertheit der Arbeitsvorgänge und den niedrigen Ausbeuten jedoch nur für die Anwendung im Labormaßstab.
Zur Lösung dieses Problems wird in Patentanspruch 1 des Streitpatents in der mit dem Hauptantrag verteidigten Fassung ein Verfahren vorgeschlagen, das folgende Merkmale aufweist (die abweichende Nummerierung durch das Patentgericht ist in eckigen Klammern wiedergegeben):
der Trennung der Proteine Faktor VIII, Fibrinogen, Fibronectin und von-Willebrand-Faktor [M1] aus menschlichem oder tierischem Plasma [M2] und
zur Herstellung von Konzentraten dieser Proteine zum therapeutischen Gebrauch [M3].
bei niedriger Temperatur gefällt worden ist (Kryopräzipitat) [M4],
im Wesentlichen aus Fibrinogen, Fibronectin, von-Willebrand-Faktor und Faktor VIII besteht [M5]
und wieder in wässrige Lösung gebracht worden ist [M6].
Das Ausgangsmaterial wird einer einzigen (unique) Trennung durch Chromatographie auf einem Anionenaustauscherharz von vergleichsweise gemäßigtem ionischen Charakter unterzogen [M6],
Die verschiedenen Proteine werden selektiv gewonnen, indem die Ionenstärke des Elutionspuffers sukzessiv erhöht wird [M7].
Die Merkmale 3 und 4 bedürfen besonderer Betrachtung.
Die Ionenaustauschchromatographie ist eine besondere Form der Flüssigchromatographie. Die Lösung mit den zu trennenden Substanzen wird durch eine Säule (französisch "colonne", in der deutschen Übersetzung des Streitpatents als "Kolonne" bezeichnet) geleitet, die mit einem Material gefüllt ist, dessen Oberfläche ionisch geladene Teilchen aufweist und deshalb ionische Substanzen mit umgekehrter Ladung binden kann. Dieses Material liegt in Form von kleinen Kügelchen vor und wird auch als Gel bezeichnet. Die zu trennenden ionischen Substanzen werden in der Säule zunächst aus der Lösung entfernt und an das Gel angelagert. Anschließend wird eine Flüssigkeit durch die Säule geleitet, die andere Ionen enthält. Dadurch werden die ursprünglich an das Gel angelagerten ionischen Substanzen wieder abgelöst und ausgewaschen (eluiert). Ob es zu einem solchen Ionenaustausch kommt, hängt davon ab, wie stark die zuerst angelagerten Substanzen an das Gel gebunden sind und wie hoch die Ionenkonzentration in der für den Austausch eingesetzten Flüssigkeit ist. Durch schrittweise Erhöhung der Konzentration können die zu trennenden Substanzen einzeln herausgelöst werden, indem zunächst nur die am schwächsten an das Gel gebundenen Ionen und danach schrittweise die jeweils stärker gebundenen Ionen ausgetauscht werden.
Gemäß Merkmal 3a muss das für die Chromatographie verwendete Gel aus einem makroretikulären Vinylpolymer bestehen. Dies sind synthetisch hergestellte Stoffe, die durch Polymerisation von Vinylverbindungen entstehen. Makroretikulär ist ein solcher Stoff, wenn seine Netzstruktur relativ große Poren aufweist. Nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen liegt die Porengröße von makroretikulären oder makroporösen Harzen im Bereich von etwa 20 bis 200 Nanometern. Die Auswahl einer Porengröße in dieser Größenordnung ermöglicht es, größere Proteinkomplexe wie beispielsweise das Assoziat aus Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor von anderen Stoffen abzutrennen.
Entgegen dem erstinstanzlichen Vorbringen der Klägerin besteht zwischen den Begriffen "makroretikulär" und "makroporös" im vorliegenden Zusammenhang kein Unterschied. Nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen werden die beiden Begriffe üblicherweise als Synonyme verwendet. Entsprechende Ausführungen finden sich in dem von der Klägerin vorgelegten Parteigutachten. Auch die Technische Beschwerdekammer des Europäischen Patentamts hat im Einspruchsverfahren keinen Unterschied zwischen "macroporosité" und "macroréticulation" gesehen (Beschluss vom 16.7.2003 - T 292/01 - 3.3.4, K4 Tz. 8-11).
Gemäß Merkmal 3b muss das eingesetzte Gel auch aufgrund seiner Hydrophobieeigenschaften in der Lage sein, den Komplex aus Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor zurückzuhalten. Hierzu ist erforderlich, dass das Gel - zusätzlich zu den ionischen Eigenschaften - Bereiche aufweist, die hydrophob, also weniger gut zur Bindung von Wassermolekülen geeignet sind. Dies ist vorteilhaft, weil auch Proteine hydrophobe Bereiche aufweisen, die mit dem Gel in Wechselwirkung treten können, wodurch die Anbindung der Proteine an das Gel unterstützt wird.
Nach der im Berufungsverfahren verteidigten Fassung umfasst Patentanspruch 1 nur noch Verfahren, bei denen ein Anionenaustauscherharz von vergleichsweise gemäßigtem ionischem Charakter eingesetzt wird. Als schwache Austauschergruppen werden üblicherweise Diethylaminoethyl-Gruppen (DEAE-Gruppen) verwendet. Diese werden in der Beschreibung des Streitpatents als besonders geeignet hervorgehoben. Gruppen dieser Art sind nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen erst im sauren Bereich unterhalb eines pH-Werts von etwa 9 bis 10 ausreichend positiv geladen, um negativ geladene Ionen zu binden. Wird der pH-Wert über 9 erhöht, verliert das Austauscherharz schrittweise seine positive Ladung.
Aus Merkmal 3b ergibt sich, dass Faktor VIII bei der Anwendung des Verfahrens gemäß Patentanspruch 1 nicht vollständig von den anderen Proteinen isoliert wird. Die Verwendung eines Gels, das durch seine Porositäts- und Hydrophobieeigenschaften geeignet ist, den Komplex aus Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor zurückzuhalten, führt vielmehr dazu, dass Faktor VIII als Aggregat mit von-Willebrand-Faktor gewonnen wird. Im Laufe des Verfahrens wird zwar ein Großteil des von-Willebrand-Faktors ausgewaschen (Abs. 24; Abs. 43 Z. 15 f.), weil dieser in weitaus größeren Mengen im Ausgangsprodukt enthalten ist. Diejenigen Anteile an von-Willebrand-Faktor, die ein Aggregat mit Faktor VIII bilden, werden jedoch erst zusammen mit diesem eluiert (Abs. 25). Eine solche Ausgestaltung ist vorteilhaft, weil die Anwesenheit des von-Willebrand-Faktors den Abbau von Faktor VIII auch im Endprodukt und im Organismus des Patienten verhindert.
Auch die übrigen in Merkmal 1 aufgeführten Proteine brauchen bei dem Verfahren gemäß Patentanspruch 1 nicht zwingend vollständig von den jeweils anderen getrennt zu werden. Aus Merkmal 4, wonach die Ionenstärke des Elutionspuffers sukzessiv erhöht wird, ergibt sich allerdings, dass nach der Äquilibrierung des Puffers mindestens zwei Erhöhungsstufen durchlaufen werden, bei denen bestimmte Proteine eluiert werden. Dies kann entsprechend dem in der Streitpatentschrift geschilderten Ausführungsbeispiel in der Weise geschehen, dass in der ersten Erhöhungsstufe ein Gemisch aus von-Willebrand-Faktor und Fibronectin und in der zweiten Erhöhungsstufe das bereits erwähnte Aggregat aus Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor eluiert wird. Zum Gegenstand von Patentanspruch 1 gehören aber auch Verfahren mit drei oder mehr Erhöhungsstufen, bei denen jedes der vier Proteine isoliert gewonnen wird. Alle von Patentanspruch 1 erfassten Verfahren bieten aufgrund der unterschiedlichen Erhöhungsstufen den Vorteil, dass neben dem Aggregat aus Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor mindestens ein anderer Bestandteil des Ausgangsmaterials innerhalb eines Durchlaufs durch die Chromatographiesäule gewonnen werden kann.
Gegenstand von Patentanspruch 13 ist ein durch ein Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9 in der Fassung aus dem Einspruchsverfahren erhältliches Konzentrat von Faktor VIII, das folgende Merkmale aufweist:
13.1 Das Faktor-VIII-Konzentrat besitzt eine spezifische Aktivität von mindestens 100 IE/mg
13.2 und ist in seiner Qualität vergleichbar mit einem Konzentrat, das aus nur einer Blutgruppe gewonnen worden ist.
Aus der Bezugnahme auf Patentanspruch 1 ergibt sich, dass das Konzentrat den Faktor VIII nicht vollständig isoliert, sondern als Aggregat mit dem von-Willebrand-Faktor enthält. Die in Merkmal 13.1 definierte spezifische Aktivität gibt den Anteil an wirksamem Faktor VIII bezogen auf die Gesamtmenge der in dem Konzentrat enthaltenen Proteine an. Aus Merkmal 13.2 ergibt sich, dass das Konzentrat frei von Isoagglutininen, d.h. Antikörpern gegen fremde Blutgruppenantigene, sein muss. Dies ermöglicht es, das Konzentrat unabhängig von der Blutgruppe des Patienten zu verabreichen.
Aus der Bezugnahme auf Patentanspruch 1 ergibt sich ferner, dass ein Faktor-VIII-Konzentrat im Sinne von Patentanspruch 13 ohne Zusatz von stabilisierenden Mitteln verwendbar sein muss. In der Beschreibung des Streitpatents wird als wesentlicher Vorteil des patentgemäßen Herstellungsverfahrens hervorgehoben, dass das auf diesem Weg gewonnene Faktor-VIII-Konzentrat gefriergetrocknet werden kann, ohne dass ein Stabilisator hinzugefügt werden muss (Abs. 25 und 46), durch den die spezifische Aktivität wieder reduziert würde.
Das Patentgericht hat den geltend gemachten Nichtigkeitsgrund der unzulässigen Erweiterung teilweise bejaht und teilweise verneint und den Gegenstand des Patentanspruchs 1 in dem von ihm als ursprungsoffenbart angesehenen Umfang des erstinstanzlichen Hilfsantrags I der Beklagten für patentfähig erachtet. Zur Begründung hat es im Wesentlichen ausgeführt:
Der Gegenstand des Streitpatents in der im Einspruchsverfahren aufrechterhaltenen Fassung der Patentansprüche gehe zwar nicht wegen der Charakterisierung der Polymermatrix als "makroretikulär" (macroréticulé, Merkmal 3a) über den Inhalt der ursprünglich eingereichten Anmeldung hinaus. Hierbei handle es sich um eine Eigenschaft, die dem in der Anmeldung erwähnten Anionenaustauscherharz Fractogel® TSK-DEAE 650 inhärent sei und dem Fachmann bereits mit der genannten Produktangabe offenbart werde. Unzulässig sei aber die Einbeziehung von Anionenaustauschern, bei denen auf das Trägermaterial keine DEAE-Gruppen aufgepfropft seien. In der Anmeldung würden lediglich Ionenaustauscher auf der Basis von Vinylpolymeren mit DEAE-Gruppen offenbart.
Dies hält den Angriffen der Berufungen überwiegend stand.
Entgegen der Auffassung des Patentgerichts geht der Gegenstand von Patentanspruch 1 in der mit dem Hauptantrag verteidigten Fassung allerdings nicht deshalb über den Inhalt der Anmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung hinaus, weil er neben der Verwendung von DEAE-Gruppen auch die Verwendung anderer Austauschergruppen von gemäßigtem ionischem Charakter umfasst.
In den ursprünglich eingereichten Unterlagen, deren Inhalt insoweit mit dem Inhalt der Veröffentlichung der Anmeldung (K15) übereinstimmt, wird ausgeführt, die Erfindung betreffe ein Verfahren, bei dem ein Anionenaustauscherharz mit relativ mäßigem ionischem Charakter eingesetzt werde, das auch den Einsatz von hydrophoben Wechselwirkungen ermögliche und bestimmte Proteine nicht absorbiere, andere hingegen fixiere (K15 Sp. 3 Z. 26-31). Die besten Resultate seien beim Einsatz von DEAE-Gruppen erzielt worden, die auf ein Vinylpolymer-Gel wie beispielsweise Fractogel TSK aufgepfropft seien. Ein solches Harz sei unter der Bezeichnung Fractogel TSK-DEAE 650 (M) im Handel erhältlich (K15 Sp. 3 Z. 45-51). Die Verwendung eines vergleichbaren Gels sei in einem Aufsatz von Kato et. al. (hier K7) beschrieben worden. Die Retentions- und Elutionsfähigkeit eines solchen Gels beruhe auf einer geringen Fähigkeit zum Ionenaustausch und auf der großen Dimension der Poren (K15 Sp. 3 Z. 57-64).
Die damit offenbarte Erfindung ist entgegen der Auffassung des Patentgerichts nicht auf die Verwendung eines Vinylpolymer-Gels mit aufgepfropften DEAE-Gruppen beschränkt. Zwar wird dieser Geltyp in der Beschreibung als besonders geeignet bezeichnet. Sowohl aus den einleitenden Formulierungen in der Beschreibung als auch aus Patentanspruch 1 in der Fassung der Anmeldung geht aber hervor, dass zur Erfindung auch Verfahren gehören sollen, bei denen andere Geltypen verwendet werden, sofern diese vergleichbare Eigenschaften aufweisen. Die hierfür wesentlichen Eigenschaften werden in der Beschreibung und in Patentanspruch 1 ausdrücklich angeführt: - ein relativ mäßiger ionischer Charakter, - die Fähigkeit, hydrophobe Wechselwirkungen zu begünstigen, und - eine hinreichende Porengröße.
Der Gegenstand des Streitpatents ist auch nicht durch die Einfügung des Begriffs "makroretikulär" erweitert worden. Dieser Begriff deckt sich mit der bereits in der Anmeldung offenbarten Anforderung, dass die Poren des Gels eine ausreichende Größe aufweisen müssen.
Der Gegenstand von Patentanspruch 1 des Streitpatents in der Fassung des Hauptantrags ist durch den Inhalt der älteren europäischen Patentanmeldung 343 275 (K6) vorweggenommen.
In K6 wird ein Verfahren zur Herstellung eines hochreinen, virusfreien Antihämophiliefaktors (AHF = Faktor VIII) durch Reinigung eines Kryopräzipitats mittels Chromatographie offenbart. Die im Stand der Technik bekannten Verfahren werden als wenig effektiv kritisiert. Eine Trennung mittels Affinitätschromatographie mit tierischen Antikörpern sei aufwendig und kostenintensiv und zudem nicht unbedenklich, weil stets eine gewisse Menge tierischen Eiweißes aus der Säule gewaschen werde. Als Alternative wird vorgeschlagen, das aufgetaute Kryopräzipitat vor der Entfernung der Viren mit heparinhaltigem Wasser bei pH 6,5 bis 7,5 zu extrahieren, mit einer Aluminiumhydroxid-Suspension zu versetzen und nach Abkühlung auf 10 bis 18°C und Einstellen des pH-Wertes auf 6 bis 7 zu zentrifugieren oder zu filtern. Danach könne in bekannter Weise weitergearbeitet werden. Besonders vorteilhaft sei es, die Probe nach Entfernung der Viren einer Gelpermeationschromatographie an Ionenaustauschermaterialien zu unterwerfen. Als geeignetes Material wird Fractogel-DEAE genannt. Die Säule wird mit der Probe beschickt und mit verschiedenen Pufferlösungen gewaschen, die sich vor allem durch einen steigenden Gehalt von Natriumchlorid unterscheiden. Das gewünschte Produkt wird mit der dritten Lösung (Puffer C) eluiert, verdünnt und einer Sterifiltration unterzogen.
Die Entgegenhaltung K6 ist gemäß Art. 54 Abs. 3 EPÜ bei der Neuheitsprüfung heranzuziehen. Sie ist zwar nach dem Prioritätstag des Streitpatents veröffentlicht worden. Ihr Anmeldetag liegt aber vor diesem Tag.
Nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs und der Entscheidungspraxis der Beschwerdekammern des Europäischen Patentamts ist Anknüpfungspunkt für die Sechsmonatsfrist des Art. 55 Abs. 1 EPÜ und der inhaltsgleichen Vorschrift in § 3 Abs. 5 PatG nicht das Prioritätsdatum, sondern der Anmeldetag der jüngeren Patentanmeldung (zur inhaltsgleichen Regelung in Art. XI § 3 Abs. 6 Satz 2 IntPatÜbkG: BGH, Beschl. v. 5.12.1995 - X ZB 1/94, GRUR 1996, 349 , 350 - Corioliskraft II; zu Art. 55 EPÜ: EPA, Beschl. v. 12.7.2000 - G 3/98, ABl. 2001, 62, 71 ff. - Sechsmonatsfrist/University Patents). Die hiergegen von der Beklagten angeführten Gesichtspunkte stellen diese Rechtsprechung nicht in Frage. Die von der Beklagten aufgezeigte Konsequenz, dass ein europäisches Patent, das unter Inanspruchnahme der Priorität einer deutschen Anmeldung angemeldet worden ist, unter Umständen nicht erteilt werden kann, obwohl die missbräuchliche Veröffentlichung bei der Prüfung der prioritätsbegründenden Anmeldung außer Betracht zu bleiben hat, führt nicht zu einer Benachteiligung europäischer Patente. Dieselbe Rechtsfolge tritt auch dann ein, wenn die Priorität der ersten Anmeldung für eine nachfolgende deutsche Patentanmeldung in Anspruch genommen wird.
Als maßgebliches Datum für die Offenbarung im Sinne von Art. 55 Abs. 1 EPÜ ist bei Anmeldungen im Sinne von Art. 54 Abs. 3 EPÜ nicht der Tag der Veröffentlichung anzusehen, sondern der Tag der Einreichung oder der Prioritätstag der nachveröffentlichten Anmeldung (BGH, Beschl. v. 5.12.1995 - X ZB 1/94, GRUR 1996, 349 , 350 - Corioliskraft II; Busse/Keukenschrijver, Patentgesetz , 6. Aufl., § 3 Rdn. 214; Benkard/Melullis, EPÜ, Art. 55 Rdn. 12; Kraßer, Patentrecht, 6. Aufl., § 16 a VI 1; MGK/Loth, Art. 55 Rdn. 56; Singer/ Stauder, EPÜ, 5. Aufl., Art. 55 Rdn. 17; a.A. Straus GRUR Int. 1994, 89, 91 ff.). Die Ausnahmeregelung in Art. 55 EPÜ nimmt auf die Bestimmung in Art. 54 EPÜ insgesamt Bezug und ordnet an, dass bestimmte Entgegenhaltungen nicht berücksichtigt werden dürfen, wenn das nach Art. 54 EPÜ maßgebliche Datum innerhalb der in Art. 55 EPÜ festgelegten Sechsmonatsfrist liegt. Für ältere Anmeldungen, die gemäß Art. 54 Abs. 3 EPÜ als Stand der Technik zu berücksichtigen sind, ist das maßgebliche Datum aber nicht der Veröffentlichungstag, sondern der Tag der Einreichung oder - gemäß Art. 89 EPÜ - der Prioritätstag dieser Anmeldung. Dieses Datum muss folgerichtig auch bei der Anwendung von Art. 55 Abs. 1 EPÜ herangezogen werden.
Der Gegenstand von Patentanspruch 1 des Streitpatents in der mit dem Hauptantrag verteidigten Fassung ist in K6 vollständig offenbart.
Offenbart sind zum einen die Merkmalsgruppen 1 und 2 sowie das Merkmal 4. Die einzelnen Verfahrensschritte nach K6 sind weitgehend identisch mit den im Streitpatent beschriebenen. Auch die Zusammensetzung der bei der Chromatographie verwendeten Pufferlösungen ist bei den in K6 und in der Streitpatentschrift beschriebenen Ausführungsbeispielen, wie der Privatgutachter der Klägerin zutreffend ausführt, im Wesentlichen gleich. Soweit im Detail geringfügige Unterschiede bestehen, ändern diese nichts daran, dass alle in Patentanspruch 1 des Streitpatents aufgeführten Merkmale in K6 vorweggenommen sind.
Eindeutig und vollständig offenbart ist auch die Merkmalsgruppe 3.
Der Gegenstand von Patentanspruch 1 in der Fassung der Hilfsanträge I bis III ist ebenfalls in K6 offenbart.
Nach Hilfsantrag I soll in Patentanspruch 1 der bisher in Patentanspruch 9 vorgesehene Verfahrensschritt einer Virusinaktivierung in Gegenwart von chemischen Inaktivierungsagentien aufgenommen werden. Dieser Schritt ist auch in dem in K6 geschilderten Ausführungsbeispiel vorgesehen. Als besonders geeignet wird dort unter anderem Tween/TNBP (Trin-Butylphosphat) genannt, das auch in der Streitpatentschrift hervorgehoben wird.
Nach Hilfsantrag II soll Patentanspruch 1 hinsichtlich des Merkmals 4 dahin konkretisiert werden, dass die Ionenstärke ein erstes Mal erhöht wird, wodurch der größte Teil des von-Willebrand-Faktors desorbiert wird, und dann ein zweites Mal erhöht wird. Dies entspricht der Vorgehensweise aus dem in K6 geschilderten Ausführungsbeispiel. Dass in K6 die Isolierung anderer Proteine als Faktor VIII nicht ausdrücklich erwähnt wird, führt zu keiner anderen Beurteilung. Das dort geschilderte Ausführungsbeispiel sieht ebenso wie das Ausführungsbeispiel in der Streitpatentschrift eine zweimalige Erhöhung der Ionenstärke bei im Wesentlichen gleichen Verfahrensparametern vor. Die Anwendung dieses Verfahrens führt deshalb ebenso wie bei dem Ausführungsbeispiel in der Streitpatentschrift zur Abtrennung eines großen Teils des von-Willebrand-Faktors in der ersten Erhöhungsstufe.
Nach Hilfsantrag III soll Patentanspruch 1 dahin ergänzt werden, dass durch die Wahl des Äquilibrierungs- und Elutionspuffers die schwach hydrophoben Bindungen, die sich auf dem Polyvinylkörper bilden, ausgenützt werden.
Der Gegenstand von Patentanspruch 1 in der Fassung von Hilfsantrag IV ist demgegenüber patentfähig.
Nach Hilfsantrag IV soll das Verfahren gemäß Patentanspruch 1 um den abschließenden Schritt der Gefriertrocknung (Lyophilisation) ergänzt werden. Dieser Verfahrensschritt ist in den ursprünglich eingereichten Unterlagen als zur Erfindung gehörend offenbart.
Ein Verfahren mit diesem Merkmal ist, wie das Patentgericht zutreffend angenommen hat, in K6 nicht offenbart.
Der Gegenstand von Patentanspruch 1 des Streitpatents in der Fassung von Hilfsantrag IV ist dem Fachmann durch den Stand der Technik auch nicht nahegelegt.
In der deutschen Offenlegungsschrift 34 32 083 (K8) und der inhaltsgleichen Veröffentlichung der europäischen Patentanmeldung 173 242 (K8a) werden eine pasteurisierte isoagglutininfreie Faktor-VIII-Präparation und ein Verfahren zu ihrer Herstellung offenbart. In der Beschreibung wird ausgeführt, die Verwendung von Anionenaustauschern mit Ecteola-Cellulose und QAE-Gruppen (Quarternary Amino Ethyl) zur Reinigung von Faktor VIII sei bislang im Technikums- oder Produktionsmaßstab nicht gelungen. Überraschenderweise sei gefunden worden, dass eine Chromatographie an basischen Ionentauschern durchaus für die Produktion von Faktor-VIII-Präparaten geeignet sei, sofern geeignete Adsorptionsbedingungen gewählt würden. Als Ausgangsprodukt wird unter anderem Kryopräzipitat genannt, das in Lösung gebracht und mit einem Anionenaustauscher auf Kohlenhydratbasis behandelt werden soll. Als geeignete Anionenaustauscher kämen beispielsweise DEAE-, QAE- oder Ecteola-Gruppen in Betracht, und zwar besonders solche auf Basis von Cellulose, Sephadex oder Sepharose, vorzugsweise DEAE-Sepharose. Die Chromatographie soll bevorzugt bei pH 5,5 erfolgen. Zur Waschung sei ein Puffer, der 0,1 mol/l Natriumacetat, 0,1mol/l Lysin und 1 g/l Natriumchlorid enthält, besonders geeignet. Für die Desorption des Faktors VIII kämen konzentrierte Salzlösungen in Betracht, beispielsweise mit Natriumchlorid, vorteilhafter jedoch mit Kaliumbromid, Natriumbromid oder Calciumchlorid. Das Faktor-VIII-haltige Eluat lasse sich mit den üblichen Methoden konzentrieren, durch Verdünnung mit einem Dialysepuffer auf die gewünschte Aktivität einstellen und nach Sterilfiltration abfüllen und gegebenenfalls gefriertrocknen.
Die Ausführungen in K8 gaben dem Fachmann Veranlassung, anstelle der dort vorgeschlagenen Austauscherharze auf der Basis von Kohlehydraten die aus verschiedenen Veröffentlichungen bekannten Harze auf Basis von Vinylpolymeren einzusetzen.
Der Fachmann hatte darüber hinaus Anlass, das Aggregat aus Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor bestehen zu lassen und nur die überschüssigen Anteile an von-Willebrand-Faktor aus dem Ausgangsgemisch zu entfernen.
Weder aus K8 noch aus dem sonstigen Stand der Technik ergab sich hingegen eine Anregung, die beiden genannten Änderungen mit dem weiteren Schritt zu kombinieren, in einer einzigen Trennung durch mehrfache Erhöhung der Ionenstärke nicht nur ein einzelnes Protein bzw. einen bestimmten Proteinkomplex, sondern mehrere Proteine oder Proteinkomplexe zu gewinnen.
Die Patentansprüche 2 bis 12 sind auf Patentanspruch 1 in der geänderten Fassung zurückbezogen und haben zusammen mit diesem Bestand.
Der Gegenstand von Patentanspruch 13 des Streitpatents ist hingegen nicht patentfähig - unabhängig davon, auf welche Fassung der Patentansprüche 1 bis 9 er zurückbezogen ist.
Aus der Rückbeziehung auf die Patentansprüche 1 bis 9 ergibt sich, wie bereits oben dargelegt wurde, dass das Faktor-VIII-Konzentrat zum therapeutischen Gebrauch geeignet sein muss. In Patentanspruch 13 ist hingegen nicht zwingend festgelegt, dass das Konzentrat in einem Verfahren gemäß Patentanspruch 1 bis 9 hergestellt worden ist. Es genügt, wenn es auf diesem Wege erhältlich ist. Für weitere Sachmerkmale, die sich aus der Bezugnahme auf das erfindungsgemäße Verfahren ergäben (vgl. BGH, Urt. v. 19.6.2001 - X ZR 159/98, GRUR 2001, 1129 - zipfelfreies Stahlband), bietet die Beschreibung des Streitpatents keine Anhaltspunkte. Der Gegenstand von Patentanspruch 13 wird deshalb durch die Aufnahme weiterer Verfahrensschritte in Patentanspruch 1 nicht beschränkt.
Es kann dahingestellt bleiben, ob der Fachmann bei Anwendung des in K6 beschriebenen Verfahrens ohne weiteres ein therapeutisch einsetzbares Faktor-VIII-Konzentrat mit den Merkmalen 13.1 und 13.2 erhält, wie dies die Klägerin unter Berufung auf den in erster Instanz vorgelegten Untersuchungsbericht (K37) geltend macht. Ein Faktor-VIII-Konzentrat mit diesen Eigenschaften ist jedenfalls durch K8 nahegelegt.
In K8 wird in Patentanspruch 9 sowie in der Beschreibung (S. 10 Z. 23-29) eine pasteurisierte, hochgereinigte Faktor-VIII-Präparation offenbart, die praktisch frei von Immunglobulinen, Isoagglutininen, Fibronectin und gerinnbarem Fibrinogen ist und durch eine spezifische Clotting (C)-Aktivität (F VIII:C) von etwa 100 E/mg Protein und ein Verhältnis von F VIII:C zu F VIII R:Ag (Related Antigen) > 1 charakterisiert ist.
Abweichend von Merkmal 13.1 bezieht sich die in K8 angegebene Reinheit auf ein Präparat, in dem Faktor VIII weitgehend isoliert ist, d.h. das Aggregat aus Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor aufgelöst worden ist. Die Reinheitsangabe in Merkmal 13.1 bezieht sich hingegen auf ein Konzentrat, in dem Faktor VIII zumindest zu einem wesentlichen Teil in Form dieses Aggregats vorliegt. Ein solches Konzentrat war durch K8 jedoch nahegelegt.
Merkmal 13.2, wonach das Konzentrat in seiner Qualität vergleichbar ist mit der eines Konzentrats gleicher Blutgruppe, führt zu keiner abweichenden Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit. Dieses Merkmal ist nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen eine zwangsläufige Folge der in Merkmal 13.1 festgelegten Reinheit. Es stellt sich ohne weiteres ein, wenn die im Stand der Technik vorhandenen Anregungen zur Herstellung eines Konzentrats mit dieser Reinheit aufgegriffen werden.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG und § 92 Abs. 1 ZPO .
Vorinstanz: BPatG, vom 09.11.2006 - Vorinstanzaktenzeichen 3 Ni 5/04 (EU)
Zitieren: BGH - Urteil vom 13.07.2010 (Xa ZR 10/07) - DRsp Nr. 2010/13403