Source: http://curia.europa.eu/juris/document/document.jsf?text=&docid=184683&pageIndex=0&doclang=DE&mode=req&dir=&occ=first&part=1
Timestamp: 2020-08-06 19:14:58
Document Index: 261378784

Matched Legal Cases: ['Art. 31', 'Art. 116', 'Art. 263', 'Art. 31', 'Art. 32', 'Art. 31', 'Art. 116', 'Art. 126', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 32', 'Art. 32', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 168', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 12', 'Art. 13', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 29', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 4', 'Art. 3', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 107', 'Art. 31', 'Art. 32', 'Art. 32', 'Art. 31', 'Art. 41', 'Art. 32', 'Art. 61', 'Art. 41', 'Art. 41', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 32', 'Art. 32', 'Art. 32', 'Art. 32', 'Art. 32', 'Art. 31', 'Art. 32', 'Art. 32', 'Art. 32', 'Art. 116', 'Art. 126', 'Art. 116', 'Art. 126', 'Art. 116', 'Art. 126', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 34', 'Art. 31', 'Art. 1', 'Art. 31', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 1', 'Art. 1', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 116', 'Art. 107', 'Art. 31', 'Art. 116', 'Art. 31', 'Art. 107', 'Art. 134']

Language of document : German French ECLI:EU:T:2016:623
20. Oktober 2016(*)
„Humanarzneimittel – Art. 31 der Richtlinie 2001/83/EG – Art. 116 der Richtlinie 2001/83 – Wirkstoff Estradiol – Beschluss der Kommission, mit dem gegenüber den Mitgliedstaaten der Widerruf bzw. die Änderung der nationalen Genehmigungen für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln zur topischen Anwendung mit einem Massenanteil von 0,01 % Estradiol angeordnet wird – Beweislast – Verhältnismäßigkeit – Gleichbehandlung“
In der Rechtssache T‑672/14
Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel mit Sitz in Bielefeld (Deutschland),
Remedia d.o.o. mit Sitz in Zagreb (Kroatien),
Prozessbevollmächtigte: Rechtsanwalt P. Klappich, Rechtsanwältin C. Schmidt und Rechtsanwalt P. Arbeiter,
Europäische Kommission, vertreten durch B.-R. Killmann, M. Šimerdová und A. Sipos als Bevollmächtigte,
betreffend eine Klage gemäß Art. 263 AEUV auf Nichtigerklärung des Durchführungsbeschlusses C(2014) 6030 final der Kommission vom 19. August 2014 über die Zulassungen für Humanarzneimittel zur topischen Anwendung mit hohen Estradiol-Konzentrationen gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates, soweit den Mitgliedstaaten durch diesen Beschluss aufgegeben wird, für die in dessen Anhang I aufgeführten und nicht aufgeführten Arzneimittel zur topischen Anwendung mit einem Massenanteil von 0,01 % Estradiol die in dem Beschluss auferlegten Verpflichtungen zu beachten, mit Ausnahme der Einschränkung, dass die in diesem Anhang genannten Arzneimittel zur topischen Anwendung mit einem Massenanteil von 0,01 % Estradiol nur noch intravaginal appliziert werden dürfen,
unter Mitwirkung des Präsidenten A. Dittrich, des Richters J. Schwarcz und der Richterin V. Tomljenović (Berichterstatterin),
Kanzler: G. Predonzani, Verwaltungsrätin,
aufgrund des schriftlichen Verfahrens und auf die mündliche Verhandlung vom 13. April 2016
1 Die Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel (im Folgenden: erste Klägerin) ist Inhaberin der von den zuständigen nationalen Behörden in den Mitgliedstaaten Bundesrepublik Deutschland, Republik Bulgarien, Ungarn, Tschechische Republik, Slowakische Republik, Republik Litauen, Republik Lettland und Republik Estland erteilten Genehmigungen für das Inverkehrbringen (im Folgenden auch: Zulassungen) des Arzneimittels Linoladiol N bzw. Linoladiol N 0,1 mg/g gél oder Linoladiol N 0,1 mg/g vaginal cream (im Folgenden: Linoladiol N). Linoladiol N wird von der Remedia d.o.o. (im Folgenden: zweite Klägerin) in Deutschland hergestellt, die Inhaberin der Genehmigung für das Inverkehrbringen von Linoladiol N in Kroatien ist, wo das Arzneimittel unter der Bezeichnung „Linoladiol N 0,01 % krema za rodnicu“ in den Verkehr gebracht wurde. Linoladiol N wird auch in Österreich vermarktet.
2 Linoladiol N ist eine Creme, die zur Behandlung atrophischer Beschwerden an Vagina und Vulva bei Frauen in den Wechseljahren dient. Linoladiol N enthält als Wirkstoff das Hormon Estradiol mit einem Anteil von 100 Mikrogramm pro Gramm.
3 Linoladiol N wurde 1978 erstmals in Deutschland zugelassen. Mit Bescheid vom 26. September 2005 versagten die deutschen Behörden die Nachzulassung für Linoladiol N. Gegen diesen Bescheid erhob die erste Klägerin zunächst Klage vor dem Verwaltungsgericht Köln, das die Klage mit Urteil vom 27. Oktober 2009 abwies. Daraufhin legte die erste Klägerin beim Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen Berufung ein.
4 Das Oberverwaltungsgericht hob mit Urteil vom 13. März 2013 (Az. 13 A 2671/09) den ablehnenden Bescheid vom 26. September 2005 auf und verpflichtete das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (im Folgenden: BfArM), den Antrag der ersten Klägerin auf Nachzulassung für Linoladiol N unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden.
5 Mit Bescheid vom 11. Juli 2013 erteilte das BfArM die Nachzulassung für Linoladiol N für die Packungsgrößen 35 g mit Applikator, 50 g mit Applikator, 100 g mit Applikator und 250 g mit Applikator.
6 Noch während das Verfahren vor dem Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen anhängig war, befassten die deutschen Behörden am 24. Mai 2012 gemäß Art. 31 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (ABl. 2001, L 311, S. 67, im Folgenden: Humanarzneimittelkodex) den Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, im Folgenden: CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) mit Linoladiol N.
7 Am 19. Dezember 2013 erstattete der CHMP ein vorläufiges Gutachten (im Folgenden: vorläufiges Gutachten vom 19. Dezember 2013).
8 Mit Schreiben vom 3. Januar 2014 ersuchte die erste Klägerin die EMA um Überprüfung des vorläufigen Gutachtens vom 19. Dezember 2013, soweit es Linoladiol N betraf.
9 Am 25. April 2014 erstattete der CHMP ein endgültiges Gutachten (im Folgenden: endgültiges Gutachten vom 25. April 2014).
10 Der CHMP übermittelte am 2. Mai 2014 einen Bewertungsbericht (im Folgenden: Bewertungsbericht vom 2. Mai 2014) gemäß Art. 32 Abs. 5 des Humanarzneimittelkodexes, der die Grundlage für das endgültige Gutachten vom 25. April 2014 bildet.
11 Am 19. August 2014 erließ die Europäische Kommission den Durchführungsbeschluss C(2014) 6030 final (im Folgenden: angefochtener Beschluss). Aus ihm ergibt sich, dass die nationalen Zulassungen für die in seinem Anhang I aufgeführten Arzneimittel von den betroffenen Mitgliedstaaten gemäß seinem Anhang III geändert werden müssen.
12 Dem angefochtenen Beschluss sind als Anhang I ein „Verzeichnis der Bezeichnungen, Darreichungsformen, Stärken, Arten der Anwendung der Arzneimittel, der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen in den Mitgliedstaaten“, als Anhang II ein Dokument mit dem Titel „Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen“ (im Folgenden: wissenschaftliche Schlussfolgerungen), als Anhang III ein Dokument mit dem Titel „Änderungen der entsprechenden Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage“ sowie als Anhang IV die „Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen“ beigefügt.
Verfahren vor dem Gericht und Anträge der Parteien
13 Mit Klageschrift, die am 19. September 2014 bei der Kanzlei des Gerichts eingegangen ist, haben die Klägerinnen die vorliegende Klage erhoben.
14 Mit besonderem Schriftsatz, der am 30. September 2014 bei der Kanzlei des Gerichts eingegangen ist, haben die Klägerinnen einen Antrag auf vorläufigen Rechtsschutz gestellt, der darauf gerichtet war, dass der Präsident des Gerichts den Vollzug des angefochtenen Beschlusses aussetzen möge.
15 Mit Beschluss vom 15. Dezember 2014 hat der Präsident des Gerichts den Antrag auf vorläufigen Rechtsschutz zurückgewiesen; die Kostenentscheidung blieb vorbehalten.
16 Die Klägerinnen beantragen,
– den angefochtenen Beschluss insoweit für nichtig zu erklären, als durch ihn die Mitgliedstaaten verpflichtet werden, für die in seinem Anhang I aufgeführten und nicht aufgeführten Arzneimittel mit 0,01 Gewichtsprozent Estradiol zur topischen Anwendung die in dem Beschluss auferlegten Verpflichtungen zu beachten mit Ausnahme der Einschränkung, dass die in diesem Anhang genannten Arzneimittel mit 0,01 Gewichtsprozent Estradiol zur topischen Anwendung nur noch intravaginal appliziert werden dürfen;
18 Nach ständiger Rechtsprechung braucht bei der Zulässigkeitsprüfung gemeinsamer Klagen, die von mehreren Klägerinnen erhoben werden und im Hinblick auf eine Klägerin zulässig sind, die Klagebefugnis der anderen Klägerinnen nicht geprüft zu werden (vgl. Urteil vom 9. September 2008, Bayer CropScience u. a./Kommission, T‑75/06, EU:T:2008:317, Rn. 68 und die dort angeführte Rechtsprechung).
19 Da die erste Klägerin – wie auch die Kommission selbst anerkennt –, weil sie im Anhang I des angefochtenen Beschlusses aufgeführt wird, unmittelbar und individuell von diesem Beschluss betroffen ist, kann die Zulässigkeit der Klage bejaht werden, ohne die Klagebefugnis der zweiten Klägerin zu prüfen.
20 Somit ist die Klage zulässig.
2. Zur Begründetheit
21 Die Klägerinnen machen drei Klagegründe geltend. Mit dem ersten Klagegrund wird ein Verstoß gegen die Art. 31 und 32 des Humanarzneimittelkodexes, mit dem zweiten ein Verstoß gegen Art. 116 in Verbindung mit Art. 126 des Humanarzneimittelkodexes und mit dem dritten ein Verstoß gegen allgemeine Grundsätze des Unionsrechts wie den Grundsatz der Verhältnismäßigkeit und den Grundsatz der Gleichbehandlung gerügt.
Zum ersten Klagegrund: Verstoß gegen die Art. 31 und 32 des Humanarzneimittelkodexes
22 Der erste Klagegrund gliedert sich im Wesentlichen in vier Teile. Mit dem ersten Teil wird ein Verstoß gegen die in Art. 31 Abs. 1 Satz 1 des Humanarzneimittelkodexes geregelten Voraussetzungen gerügt. Der zweite Teil betrifft einen Verstoß gegen Art. 31 Abs. 1 Satz 2 des Humanarzneimittelkodexes. Nach Auffassung der Klägerinnen hätte der Antrag der deutschen Behörden, den CHMP zu befassen, an den Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (im Folgenden: PRAC) gerichtet werden müssen. Der dritte Teil bezieht sich auf einen Verstoß gegen Art. 32 Abs. 2 des Humanarzneimittelkodexes und den Grundsatz der sorgfältigen und unparteiischen Prüfung. Mit dem vierten Teil wird ein Verstoß gegen Art. 32 Abs. 2 des Humanarzneimittelkodexes gerügt, da die Klägerinnen vom CHMP nicht ordnungsgemäß angehört worden seien.
Zum ersten Teil des ersten Klagegrundes: Verstoß gegen Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes
23 Der erste Teil des ersten Klagegrundes besteht aus vier Rügen.
– Zur ersten Rüge des ersten Teils des ersten Klagegrundes, mit der ein Verstoß gegen Art. 31 Abs. 1 Satz 1 des Humanarzneimittelkodexes geltend gemacht wird
24 Die Klägerinnen rügen einen Verstoß gegen die formellen Voraussetzungen der Einleitung eines Verfahrens im Sinne des Art. 31 Abs. 1 Satz 1 des Humanarzneimittelkodexes. Diese Vorschrift bestimme ausdrücklich, dass die Befassung erfolgen müsse, bevor eine Entscheidung über die Zulassung eines Arzneimittels ergehe. Das BfArM habe aber bereits mit – von der ersten Klägerin vor den deutschen Verwaltungsgerichten angefochtenem – Bescheid vom 26. September 2005 den Antrag auf Nachzulassung von Linoladiol N zurückgewiesen. Da die Bundesrepublik Deutschland das Verfahren nach Art. 31 Abs. 1 Satz 1 des Kodexes erst am 24. Mai 2012 eingeleitet habe, habe sie somit den CHMP nicht befasst, bevor über den Antrag auf Nachzulassung des Arzneimittels Linoladiol N entschieden worden sei, sondern erst danach.
25 Durch den Bescheid vom 26. September 2005, mit dem die deutschen Behörden den Antrag auf Nachzulassung für Linoladiol N abgelehnt hätten, habe die Bundesrepublik Deutschland die Entscheidung, d. h. die Versagung der Nachzulassung, bereits „getroffen“ und folglich die Prüfung des Antrags im Sinne von Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes abgeschlossen. Dabei stelle das anschließende Verfahren vor den deutschen Verwaltungsgerichten keine Verlängerung des behördlichen Entscheidungsprozesses dar.
26 Die Kommission tritt diesem Vorbringen im Wesentlichen mit dem Argument entgegen, dass selbst dann, wenn man annähme, dass die Bundesrepublik Deutschland das Verfahren gemäß Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes eingeleitet hätte, nachdem über die Verlängerung der Zulassung im Sinne des nationalen Rechts entschieden worden sei – was die Kommission bestreite –, darin kein Verstoß gegen Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes läge. Die Wendung in Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes, wonach das Verfahren einzuleiten sei, bevor ein Mitgliedstaat „über jede andere Änderung der Bedingungen einer Genehmigung für das Inverkehrbringen entscheide“, sei nämlich keine Voraussetzung, die sich auf die Rechtmäßigkeit des fraglichen Verfahrens auswirke. Diese Bestimmung entfalte Rechtswirkungen nur gegenüber dem Mitgliedstaat, denn sie diene lediglich dazu, zu vermeiden, dass der einleitende Mitgliedstaat selbst dem Ergebnis des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes vorgreife.
27 Insoweit ist vorab daran zu erinnern, dass Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes, der sich in Titel III Kapitel 4 des Kodexes befindet, ein Verfahren vorsieht, wonach „[d]ie Mitgliedstaaten, die Kommission, der Antragsteller oder der Inhaber einer Genehmigung für das Inverkehrbringen … in besonderen Fällen von Unionsinteresse den Ausschuss mit der Anwendung des Verfahrens nach Artikel 32, 33 und 34 [befassen], bevor sie über einen Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen, über die Aussetzung oder den Widerruf einer Genehmigung für das Inverkehrbringen bzw. über jede andere Änderung der Genehmigung für das Inverkehrbringen, die für erforderlich gehalten wird, entscheiden“.
28 Im vorliegenden Fall haben die deutschen Behörden den Antrag auf Nachzulassung für Linoladiol N mit Entscheidung vom 26. September 2005 abgelehnt. Am Ende des gegen die Entscheidung vom 26. September 2005 eingeleiteten nationalen gerichtlichen Verfahrens gewährte das BfArM mit Entscheidung vom 11. Juli 2013 die Nachzulassung für Linoladiol N gemäß den Kriterien des nationalen Rechts. In der Zwischenzeit, nämlich am 24. Mai 2012, hatte das BfArM den CHMP angerufen.
29 In Anbetracht des Wortlauts des Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes steht nicht eindeutig fest, dass der Erlass jeder Entscheidung einer nationalen Stelle, mit der die Bedingungen der Zulassung eines Arzneimittels geändert werden, der Einleitung des in diesem Artikel vorgesehenen Verfahrens entgegensteht. Mit anderen Worten stellt sich die Frage, ob der Erlass eines Rechtsakts auf nationaler Ebene, der die Zulassung eines Arzneimittels zum Gegenstand hat, einschließlich eines Rechtsakts, der vor den nationalen Gerichten angefochten worden ist, den nationalen Stellen die Möglichkeit nimmt, den CHMP zu konsultieren.
30 Insoweit ist darauf hinzuweisen, dass nach ständiger Rechtsprechung bei der Auslegung einer Vorschrift des Unionsrechts nicht nur ihr Wortlaut und die mit ihr verfolgten Ziele zu berücksichtigen sind, sondern auch ihr Zusammenhang und das gesamte Unionsrecht, wobei die Entstehungsgeschichte dieser Vorschrift ebenfalls relevante Anhaltspunkte für ihre Auslegung liefern kann (Urteil vom 3. Oktober 2013, Inuit Tapiriit Kanatami u. a./Parlament und Rat, C‑583/11 P, EU:C:2013:625, Rn. 50).
31 Ferner ist nach ständiger Rechtsprechung den Begriffen einer Vorschrift des Unionsrechts, die für die Erläuterung ihres Sinnes und ihrer Tragweite nicht ausdrücklich auf das Recht der Mitgliedstaaten verweist, in der Regel in der gesamten Union eine autonome und einheitliche Auslegung zu geben, die unter Berücksichtigung des Regelungszusammenhangs und des mit der betreffenden Regelung verfolgten Ziels zu ermitteln ist (Urteile vom 18. Dezember 1992, Díaz García/Parlament, T‑43/90, EU:T:1992:120, Rn. 36, und vom 18. Dezember 1992, Khouri/Kommission, T‑85/91, EU:T:1992:121, Rn. 32). Nur wenn der Unionsrichter dem Unionsrecht oder den allgemeinen Grundsätzen des Unionsrechts keine Anhaltspunkte entnehmen kann, die es ihm erlauben, Inhalt und Tragweite einer Bestimmung durch autonome Auslegung zu ermitteln, kann er Veranlassung haben, auch ohne ausdrückliche Verweisung für die Anwendung des Unionsrechts das Recht der Mitgliedstaaten heranzuziehen (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 18. Dezember 1992, Díaz García/Parlament, T‑43/90, EU:T:1992:120, Rn. 36).
32 Daher sind die Voraussetzungen für die Befassung des CHMP gemäß Art. 31 Abs. 1 des Humanarzneimittelkodexes im Hinblick auf die vorgenannte Rechtsprechung auszulegen.
33 Hierfür ist erstens an den Zweck des Verfahrens gemäß Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes unter Berücksichtigung der Ziele des Humanarzneimittelkodexes zu erinnern.
34 Die Ziele des Humanarzneimittelkodexes, wie sie seine Erwägungsgründe 2 und 3 formulieren, sind im Wesentlichen zweierlei Art. Auf der einen Seite sind die Vorschriften über Herstellung, Vertrieb oder Verwendung von Arzneimitteln zuerst und vor allem darauf ausgerichtet, den Schutz der öffentlichen Gesundheit in der Europäischen Union zu gewährleisten. Auf der anderen Seite muss sichergestellt werden, dass die Erreichung des Ziels der öffentlichen Gesundheit die Entwicklung der pharmazeutischen Industrie oder den Handel mit Arzneimitteln nicht übermäßig behindert (Schlussanträge des Generalanwalts Wahl in der Rechtssache Olainfarm, C‑104/13, EU:C:2014:342, Nr. 20).
35 Der Humanarzneimittelkodex soll insbesondere nicht den Handel mit Arzneimitteln zwischen Mitgliedstaaten behindern. Er musste daher mit einem Mechanismus ausgestattet werden, der es den Mitgliedstaaten erlaubte, weiterhin Genehmigungen für das Inverkehrbringen gemäß ihrem nationalen Recht zu erteilen, jedoch auf der Grundlage gemeinsamer Beurteilungen der Qualität, der Sicherheit und der Wirksamkeit des fraglichen Wirkstoffs, wenn das Inverkehrbringen mehrere Mitgliedstaaten betrifft. Mit anderen Worten ist es das Ziel der geltenden Rechtsvorschriften, Abweichungen in den wissenschaftlichen Beurteilungen vergleichbarer Arzneimittel sowohl für die Erteilung der Zulassung als auch für die Neubeurteilung bereits zugelassener Arzneimittel zu vermeiden. Ein solcher Mechanismus soll auch zum Gesundheitsschutz beitragen, da er es erlaubt, hohe Qualitäts- und Sicherheitsstandards im Sinne von Art. 168 Abs. 4 Buchst. c AEUV zu gewährleisten.
36 Zu diesem Zweck sieht der Humanarzneimittelkodex ein in seinem Art. 31 festgelegtes Verfahren vor, um das Tätigwerden der zuständigen Behörden zu koordinieren. In Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes ist vorgesehen, dass dieses Verfahren zum einen bei Vorliegen eines Unionsinteresses und zum anderen zu einem Zeitpunkt einzuleiten ist, bevor der Mitgliedstaat über den Inhalt der Genehmigung für das Inverkehrbringen entscheidet.
37 Am Ende des in Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes vorgesehenen Verfahrens kann die Kommission einen Beschluss wie den angefochtenen Beschluss erlassen, der die nationalen Behörden der Mitgliedstaaten dazu verpflichtet, die Zulassungen für die betreffenden Arzneimittel zu ändern. Das Ergebnis dieses Verfahrens ist es, die Ausübung der nationalen Zuständigkeiten zu koordinieren und in eine gemeinsame Richtung zu lenken (Urteil vom 31. Januar 2006, Merck Sharp & Dohme u. a./Kommission, T‑273/03, EU:T:2006:36, Rn. 89 und 90).
38 Der Normzweck des Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes spricht daher, wenn dieser Artikel im Licht der Ziele des Kodexes ausgelegt wird, für eine weite Auslegung der Voraussetzungen für die in dieser Bestimmung vorgesehene Befassung des Ausschusses.
39 Zweitens ist darauf hinzuweisen, dass das in Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes vorgesehene Verfahren eine Besonderheit hinsichtlich der Zuständigkeitsverteilung zwischen den Mitgliedstaaten und der Kommission aufweist, die Gegenstand einer besonders komplexen Rechtsprechung ist.
40 Wie sich aus den Urteilen vom 26. November 2002, Artegodan u. a./Kommission (T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 bis T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 und T‑141/00, EU:T:2002:283, Rn. 140 ff.), und vom 31. Januar 2006, Merck Sharp & Dohme u. a./Kommission (T‑273/03, EU:T:2006:36, Rn. 47 bis 100), ergibt, hat es das Gericht abgelehnt, der Kommission im Fall einer nationalen Genehmigung für das Inverkehrbringen eine bindende Befugnis zuzuerkennen. In seinem Urteil vom 31. Januar 2006, Merck Sharp & Dohme u. a./Kommission (T‑273/03, EU:T:2006:36, Rn. 85 bis 87), hat das Gericht ausgeführt, dass Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes nicht zu den Bestimmungen gehört, die das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung betreffen, und zwar trotz des Wortlauts des Kapitels 4, der die Wendung „gegenseitige Anerkennung“ enthält (Urteil vom 31. Januar 2006, Merck Sharp & Dohme u. a./Kommission, T‑273/03, EU:T:2006:36, Rn. 85 bis 87). Dieser Ansatz erlaubte es, das Ziel des Humanarzneimittelkodexes – den Schutz der Gesundheit durch Mittel, die die Entwicklung der Industrie und den Austausch von Arzneimitteln innerhalb der Union nicht behindern – und die Erhaltung der ausschließlichen Restzuständigkeit der Mitgliedstaaten für rein nationale Zulassungen miteinander in Einklang zu bringen (Urteil vom 31. Januar 2006, Merck Sharp & Dohme u. a./Kommission, T‑273/03, EU:T:2006:36, Rn. 98).
41 Art. 12 der Zweiten Richtlinie 75/319/EWG des Rates vom 20. Mai 1975 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften über Arzneispezialitäten (ABl. 1975, L 147, S. 13) in der durch die Richtlinie 93/39/EWG des Rates vom 14. Juni 1993 zur Änderung der Richtlinien 65/65/EWG, 75/318/EWG und 75/319 betreffend Arzneimittel (ABl. 1993, L 214, S. 22) geänderten Fassung verwies nämlich ausschließlich auf die Anwendung des Verfahrens nach Art. 13 der Richtlinie 75/319, der keine Übertragung von Befugnissen zugunsten der Kommission vorsah.
42 Seit der Änderung des Humanarzneimittelkodexes durch die Richtlinie 2004/27/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Änderung der Richtlinie 2001/83 (ABl. 2004, L 136, S. 34) hat der Unionsgesetzgeber jedoch der Kommission eindeutig die Befugnis zugewiesen, im Verfahren gemäß Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes Rechtsakte mit bindender Wirkung gegenüber den Mitgliedstaaten zu erlassen.
43 Somit spricht, auch wenn in dem Verfahren nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes unstreitig die Mitgliedstaaten eine wichtige Rolle behalten, da sie es sind, die gemäß dieser Bestimmung die „Aussetzung oder den Widerruf einer Genehmigung für das Inverkehrbringen bzw. … jede andere Änderung der Genehmigung für das Inverkehrbringen, die für erforderlich gehalten wird“, vornehmen, beim derzeitigen Stand des Unionsrechts die Normierung der Befugnis der Kommission durch den Erlass der Richtlinie 2004/27 für eine weite Auslegung der Voraussetzungen für die Befassung des Ausschusses gemäß Art. 31 Abs. 1 des Humanarzneimittelkodexes.
44 Die Bindungswirkung des Beschlusses, den die Kommission nach Abschluss des Verfahrens gemäß Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes erlässt, bestätigt nämlich, dass dieses Verfahren zu den Bestimmungen gehört, die den Rahmen für das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung im Sinne von Kapitel 4 des Humanarzneimittelkodexes festlegen.
45 Drittens ist auf Kapitel 1 des Bandes 2A des von der Kommission erstellten Leitfadens für die Antragsteller betreffend das Verfahren für die Genehmigung für das Inverkehrbringen (zuletzt aktualisiert im Juli 2015) zu verweisen. Dieser Leitfaden ist zwar nicht rechtsverbindlich, aber er kann als Bezugspunkt für die vom Unionsrichter vorgenommene Beurteilung dienen (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 16. Oktober 2003, AstraZeneca, C‑223/01, EU:C:2003:546, Rn. 28; Schlussanträge des Generalanwalts Jacobs in der Rechtssache SmithKline Beecham, C‑74/03, EU:C:2004:541, Nr. 92, und des Generalanwalts Mazák in der Rechtssache Generics [UK], C‑527/07, EU:C:2009:197, Nr. 37).
46 Aus ihm geht klar hervor, dass das Verfahren nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes, da es eine Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses eines Arzneimittels bezweckt, parallel zu den nationalen Verfahren besteht. Das Verfahren soll im Wesentlichen die Mitgliedstaaten dazu anregen, die Unionsstellen anzurufen. Daraus ergibt sich auch, dass jeder Mitgliedstaat ein Interesse an der Eröffnung des Verfahrens gemäß Art. 31 Abs. 1 des Humanarzneimittelkodexes hat, solange er im Fall einer Genehmigung für das Inverkehrbringen noch tätig werden kann.
47 Schließlich ist im vorliegenden Fall unstreitig, dass das BfArM mit Bescheid vom 11. Juli 2013 die Nachzulassung für Linoladiol N für die Packungsgrößen 35 g mit Applikator, 50 g mit Applikator, 100 g mit Applikator und 250 g mit Applikator erteilt hat.
48 Daher ließe sich nicht mit Erfolg geltend machen, dass die deutschen Behörden die Prüfung von Linoladiol N abgeschlossen haben.
49 Nach den vorstehenden Ausführungen insbesondere zum Zweck des Verfahrens gemäß Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes im Licht der Ziele des Kodexes ist festzustellen, dass die Kommission damit, dass sie am Ende des sich mit der Anrufung des CHMP durch eine nationale Behörde eingeleiteten Verfahrens, das parallel zu dem gegen die ursprüngliche Entscheidung dieser Behörde über eine nationale Genehmigung für das Inverkehrbringen angestrengten nationalen Gerichtsverfahren durchgeführt wurde, den angefochtenen Beschluss erließ, nicht gegen Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes verstoßen hat.
50 Unter diesen Umständen ist die erste Rüge des ersten Teils des ersten Klagegrundes zurückzuweisen.
– Zur zweiten Rüge des ersten Teils des ersten Klagegrundes, mit der ein Rechtsmissbrauch geltend gemacht wird
51 Nach Auffassung der Klägerinnen stellte die Einleitung des fraglichen Verfahrens einen Rechtsmissbrauch dar. Sie tragen vor, die deutschen Behörden hätten das Verfahren nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes nur zu dem Zweck eingeleitet, ein Unterliegen im laufenden Verfahren vor den deutschen Gerichten zu vermeiden.
52 Die Kommission hält dieses Vorbringen für unbegründet. Sie meint, die in Deutschland anhängigen Gerichtsverfahren hätten die Nachzulassung betroffen, die von dem Verfahren nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes völlig verschieden sei.
53 Insoweit ist daran zu erinnern, dass der Gerichtshof einen allgemeinen Rechtsgrundsatz anerkannt hat, nach dem die Anwendung des Unionsrechts nicht so weit gehen kann, dass die missbräuchlichen Praktiken von Wirtschaftsteilnehmern gedeckt werden, d. h. diejenigen Umsätze, die nicht im Rahmen normaler Handelsgeschäfte, sondern nur zu dem Zweck getätigt werden, missbräuchlich in den Genuss von im Unionsrecht vorgesehenen Vorteilen zu kommen (vgl. in diesem Sinne Urteile vom 21. Februar 2006, Halifax u. a., C‑255/02, EU:C:2006:121, Rn. 69, und vom 5. Juli 2007, Kofoed, C‑321/05, EU:C:2007:408, Rn. 38).
54 Im vorliegenden Fall betonen die Klägerinnen, dass angesichts der Entscheidungen der innerstaatlichen Gerichte, die ihrer Argumentation letztlich Recht gegeben hätten, das BfArM damit hätte rechnen müssen, dass ihrer Klage stattgegeben werden würde. Der rechtsmissbräuchliche Charakter der Einleitung des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes werde zusätzlich dadurch belegt, dass das BfArM versucht habe, vor dem Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen die Aussetzung des vor diesem Gericht anhängigen Verfahrens zu erreichen. Eine solche Aussetzung wäre nach Auffassung der Klägerinnen für die Bundesrepublik Deutschland von Vorteil gewesen.
55 Hierzu ist festzustellen, dass die Klägerinnen nichts vortragen, was es erlaubte, einen rechtsmissbräuchlichen Rückgriff auf Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes durch die deutschen Behörden zu erkennen und festzustellen, und sie sich darauf beschränken, Vorwürfe und Annahmen zu äußern. Folglich haben die Klägerinnen die Rechtsmissbräuchlichkeit der von den deutschen Behörden unternommenen Schritte jedenfalls nicht rechtlich hinreichend dargetan.
56 Folglich ist diese Rüge als unbegründet zurückzuweisen.
– Zur dritten Rüge des ersten Teils des ersten Klagegrundes, mit der ein Verstoß gegen die Voraussetzung des „Unionsinteresses“ im Sinne von Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes geltend gemacht wird
57 Die Klägerinnen sind der Auffassung, es liege ein Verstoß gegen die Voraussetzung eines „Unionsinteresses“ im Sinne von Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes vor. Das BfArM habe bei der Anrufung des CHMP keinen gut begründeten Verdacht auf ein „schwerwiegendes neues Risiko“ dargelegt, obwohl dieses Kriterium im Rahmen dieses Verfahrens hätte angewandt werden müssen.
58 Nach Auffassung der Kommission ergibt sich das Unionsinteresse aus dem Zweck des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes, der darin bestehe, die Ausübung der nationalen Zuständigkeiten zu koordinieren und in eine gemeinsame Richtung zu lenken, wenn Zulassungen in mehreren Mitgliedstaaten betroffen seien. Unter Hinweis auf die analog anzuwendende Rechtsprechung des Gerichtshofs (Urteil vom 16. Oktober 2008, Synthon, C‑452/06, EU:C:2008:565, Rn. 25) macht die Kommission geltend, dass das Verfahren gemäß Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes den Zweck verfolge, Abweichungen bei der wissenschaftlichen Beurteilung von Arzneimitteln auf nationaler Ebene und auf Unionsebene zu vermeiden, um nicht das mit dem Humanarzneimittelkodex verfolgte Ziel, Hemmnisse für den freien Verkehr mit Arzneimitteln in der Union zu beseitigen, zu gefährden.
59 Was erstens den Begriff des Unionsinteresses angeht, ist festzustellen, dass dieser im Humanarzneimittelkodex nicht definiert wird. Der Begriff ist laut dem 57. Erwägungsgrund des Humanarzneimittelkodexes darauf gerichtet, dass Systeme zur Überwachung von Arzneimitteln, die gemäß dem zentralen Verfahren, und solche, die gemäß anderen Verfahren zugelassen werden, miteinander vereinbar sind.
60 Wie bereits ausgeführt worden ist, besteht der wesentliche Zweck des Humanarzneimittelkodexes im Schutz der öffentlichen Gesundheit in der Union, der mit dem Grundsatz des freien Verkehrs mit Arzneimitteln in Ausgleich zu bringen ist. Er zielt darauf ab, die öffentliche Gesundheit zu schützen und zu erreichen, dass der Handel auf dem Arzneimittelmarkt nicht gehemmt wird (Erwägungsgründe 2 und 4 des Humanarzneimittelkodexes).
61 Der Begriff des Unionsinteresses im Sinne des Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes ist folglich dahin auszulegen, dass er auf eine Koordinierung zwischen den Mitgliedstaaten, die Zulassungen für Arzneimittel mit demselben Wirkstoff erteilt haben, zum Zweck des Schutzes der öffentlichen Gesundheit in der Union abzielt.
62 Zwar betrifft das nationale Verfahren Arzneimittel von örtlicher Bedeutung, deren Vermarktung zunächst nur in einem einzigen Mitgliedstaat vorgesehen ist. Der Antragsteller, der keine Genehmigung für das Inverkehrbringen in der Union hat, beantragt bei einem Staat seiner Wahl die Beurteilung seines Falles. Im Fall eines positiven Gutachtens erteilt der Mitgliedstaat eine nationale Zulassung, die nur in seinem Hoheitsgebiet gültig ist.
63 Sobald jedoch Zulassungen für dasselbe Arzneimittel in mehreren Mitgliedstaaten erteilt worden sind und Unsicherheit hinsichtlich des Wirkstoffs entsteht, gewinnt der Begriff des Unionsinteresses seine volle Bedeutung. Im vorliegenden Fall sind, wie sich aus Anhang I des angefochtenen Beschlusses ergibt, die von den Änderungen der Zulassungen für Linoladiol N betroffenen Länder Deutschland, Österreich, Bulgarien, die Tschechische Republik, Estland, Lettland, Ungarn, Litauen und die Slowakei. Außerdem wird das in Rede stehende Arzneimittel auch in Kroatien vermarktet.
64 Darüber hinaus kann im Licht der Ziele des Humanarzneimittelkodexes das Unionsinteresse gegeben sein, sobald der Inhaber einer Zulassung beabsichtigt, den Vertrieb eines Arzneimittels über einen einzigen Mitgliedstaat hinaus auszuweiten.
65 Folglich ist im vorliegenden Fall in Anbetracht zum einen der Begründung des Antrags des BfArM, das die Unzulänglichkeit der wissenschaftlichen Untersuchungen über Linoladiol N hervorgehoben hat, und zum anderen der geografischen Ausdehnung der Vermarktung von Linoladiol N die Voraussetzung des Unionsinteresses erfüllt.
66 Was zweitens die Wendung „schwerwiegende neue Gefahr“ betrifft, genügt es, darauf hinzuweisen, dass zwar Art. 29 des Humanarzneimittelkodexes auf eine „potenzielle schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit“ Bezug nimmt, aber dieser Begriff im Rahmen des Verfahrens gemäß Art. 31 des Kodexes nicht anwendbar ist.
67 Folglich ist die dritte Rüge des ersten Teils des ersten Klagegrundes zurückzuweisen.
– Zur vierten Rüge des ersten Teils des ersten Klagegrundes, mit der eine Umgehung der Zuständigkeitsverteilung geltend gemacht wird
68 Die Klägerinnen machen geltend, die Einleitung des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes durch das BfArM beinhalte eine „Umgehung“ der Zuständigkeitsverteilung und der Voraussetzungen für die Erteilung der Nachzulassung nach deutschem Recht.
69 Die Kommission betont, dass zwischen dem Inhalt und Zweck des fraglichen nationalen Nachzulassungsverfahrens und dem des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes unterschieden werden müsse. Am Ende des letztgenannten Verfahrens erlasse sie einen Beschluss, der von den Behörden der betreffenden Mitgliedstaaten umzusetzen sei. Das Verfahren nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes habe somit keinerlei Auswirkungen auf die Zuständigkeitsverteilung, da es letztlich wieder den nationalen Behörden zustehe, in einem nationalen Verfahren über die jeweiligen Genehmigungen für das Inverkehrbringen zu entscheiden.
70 Insoweit genügt es, festzustellen, dass der Zweck des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes in der Beurteilung eines Arzneimittels besteht, wobei dieses Verfahren parallel zu den nationalen Verfahren und unabhängig von diesen stattfindet.
71 Das Gericht hat bereits festgestellt, dass die Bewertung des Arzneimittels in den beiden Verfahren auf verschiedenen Ebenen erfolgt. Denn der CHMP muss im Rahmen des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes auf europäischer Ebene seine eigene Bewertung des betreffenden Arzneimittels vornehmen. Diese Bewertung durch den CHMP ist unabhängig von der Bewertung durch die nationalen Behörden (Urteil vom 11. Dezember 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, T‑189/13, nicht veröffentlicht, EU:T:2014:1056, Rn. 89).
72 Folglich ist die vierte Rüge des ersten Teils des ersten Klagegrundes zurückzuweisen.
Zum zweiten Teil des ersten Klagegrundes: Unzuständigkeit des CHMP
73 Mit dem zweiten Teil des ersten Klagegrundes stellen die Klägerinnen die Zuständigkeit des CHMP im Rahmen des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes in Frage. Ihrer Ansicht nach hätten die deutschen Behörden den PRAC anrufen müssen.
74 Die Kommission hält dieses Vorbringen für unbegründet, da zum Zeitpunkt der Einleitung des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes der PRAC noch nicht bestanden habe. Als die Bundesrepublik Deutschland das Verfahren am 24. Mai 2012 eingeleitet habe, sei nämlich Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes noch in der Fassung vor der Änderung durch die Richtlinie 2010/84/EU des Europäischen Parlaments und des Rates vom 15. Dezember 2010 zur Änderung der Richtlinie 2001/83 hinsichtlich der Pharmakovigilanz (ABl. 2010, L 348, S. 74) in Kraft gewesen.
75 Zwar heißt es im 27. Erwägungsgrund der Richtlinie 2010/84, dass „[u]nabhängig davon, ob das Dringlichkeitsverfahren oder das Standardverfahren zur Anwendung kommt und ob das Arzneimittel gemäß dem zentralisierten oder dem nicht-zentralisierten Verfahren genehmigt wurde, … der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz immer dann eine Empfehlung abgeben [sollte], wenn der Grund für die Maßnahmen auf Pharmakovigilanzdaten beruht“.
76 Jedoch ist das Pharmakovigilanz-Verfahren, das die Befassung des PRAC im Rahmen von Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes vorsieht, durch die Richtlinie 2010/84 eingeführt worden. Diese Richtlinie ist gemäß ihrem Art. 4 am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung in Kraft getreten, d. h. am 20. Januar 2011. Nach ihrem Art. 3 mussten die Mitgliedstaaten diese Richtlinie bis zum 21. Juli 2012 umsetzen. Sie mussten ihre Vorschriften ab diesem Datum anwenden, wobei daran zu erinnern ist, dass das in Rede stehende Verfahren von der Bundesrepublik Deutschland am 24. Mai 2012 eingeleitet wurde.
77 Die Richtlinie 2010/84 hat die Tragweite der Regelung der Pharmakovigilanz, die bereits im Jahr 2004 durch die Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (ABl. 2004, L 136, S. 1) eingeführt worden war, im Unionsrecht neu definiert. Sie hat den Mitgliedstaaten sehr weitgehende Rechtspflichten im Bereich der Pharmakovigilanz auferlegt.
78 Gemäß dem zweiten Erwägungsgrund der Richtlinie 2010/84 sind „[z]um Schutz der öffentlichen Gesundheit … Pharmakovigilanz-Vorschriften erforderlich, damit Nebenwirkungen der in der Union in Verkehr gebrachten Arzneimittel vermieden, entdeckt und beurteilt werden können, da das vollständige Unbedenklichkeitsprofil eines Arzneimittels erst nach seinem Inverkehrbringen erkannt werden kann“. Nach dem achten Erwägungsgrund der Richtlinie sollten „Inhaber von [Zulassungen] Pharmakovigilanz-Maßnahmen für jedes einzelne Arzneimittel im Rahmen eines Risikomanagement-Systems planen“. Außerdem sollten laut dem 17. Erwägungsgrund „[d]ie Mitgliedstaaten … ein Pharmakovigilanz-System betreiben, um für die Überwachung von Arzneimitteln nützliche Informationen zu sammeln, einschließlich Informationen über vermutete Nebenwirkungen bei der Anwendung eines Arzneimittels gemäß den Bestimmungen der [Zulassungen] sowie bei jeder sonstigen Anwendung, die über die Bestimmungen der [Zulassungen] hinausgeht, einschließlich Überdosierung, Fehlgebrauch, Missbrauch und Medikationsfehlern, sowie über solche vermuteten Nebenwirkungen, die mit beruflicher Exposition verbunden sind“.
79 Infolge der Änderungen des Humanarzneimittelkodexes durch die Richtlinie 2010/84 enthält sein Art. 31 somit zwei Verfahren, nämlich das „Pharmakovigilanz-Verfahren“ einerseits und das „Nicht-Pharmakovigilanz-Verfahren“ andererseits.
80 Was die Anwendung der fraglichen Regeln in zeitlicher Hinsicht betrifft, so waren die Mitgliedstaaten erst ab dem 21. Juli 2012 verpflichtet, die Vorschriften über die Pharmakovigilanz gemäß der Richtlinie 2010/84 anzuwenden.
81 Im Einklang mit den Bestimmungen der Richtlinie 2010/84 hat die Kommission in einem erläuternden Dokument, das als Ausgangspunkt für die Auslegung von Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes dienen kann, ausgeführt, dass für die Verfahren nach Art. 31 und Art. 107 des Humanarzneimittelkodexes, für die die Meldungen vor dem 21. Juli 2012 eingegangen seien, ausschließlich der CHMP zuständig sei.
82 Folglich waren die deutschen Behörden zum Zeitpunkt der Befassung des CHMP am 24. Mai 2012 eindeutig nicht verpflichtet, den PRAC anzurufen. Aus demselben Gedanken heraus könnte so eine Analogie hergestellt werden zu den Verpflichtungen, die sich aus der Richtlinie 2010/84 für die Kommission ergeben, die am 24. Mai 2012 nicht verpflichtet war, diese neuen Vorschriften anwenden zu lassen.
83 Schließlich ist unstreitig, dass die Befassung des CHMP durch die deutschen Behörden keinerlei ausdrückliche Angabe enthält, die die Annahme zuließe, dass sie der Pharmakovigilanz-Regelung unterfiele.
84 Folglich hat die Kommission dadurch, dass sie den angefochtenen Beschluss im vorliegenden Fall auf die wissenschaftliche Stellungnahme des CHMP, d. h. auf das vorläufige Gutachten vom 19. Dezember 2013 und das endgültige Gutachten vom 25. April 2014, gestützt hat, nicht gegen Art. 31 Abs. 1 Unterabs. 2 des Humanarzneimittelkodexes verstoßen.
85 Der zweite Teil des ersten Klagegrundes ist daher zurückzuweisen.
Zum dritten Teil des ersten Klagegrundes: Verletzung des Gebots der neutralen Beurteilung im Sinne des Art. 32 Abs. 2 des Humanarzneimittelkodexes und des Grundsatzes der sorgfältigen und unparteiischen Prüfung
86 Der dritte Teil des ersten Klagegrundes ist auf eine Verletzung des Gebots der neutralen Beurteilung im Sinne des Art. 32 Abs. 2 der Richtlinie 2001/83 und des Grundsatzes der sorgfältigen und unparteiischen Prüfung gestützt. Das Verfahren, das zur Annahme des endgültigen Gutachtens vom 25. April 2014 geführt habe, sei rechtswidrig, weil der CHMP ein deutsches Mitglied des BfArM, Frau W., zur Berichterstatterin bestimmt habe. Der Umstand, dass der Berichterstatter aus dem Mitgliedstaat stamme, der das Verfahren nach Art. 31 eingeleitet habe, widerspreche auch Art. 41 Abs. 1 der Charta der Grundrechte der Europäischen Union.
87 Die Kommission weist dieses Vorbringen zurück und führt aus, dass die Unparteilichkeit im vorliegenden Fall nicht nur deshalb sichergestellt gewesen sei, weil der erste Berichterstatter durch einen Mitberichterstatter unterstützt worden sei, sondern auch deshalb, weil ein Überprüfungsverfahren mit Beteiligung zweier weiterer Berichterstatter durchgeführt worden sei.
88 Nach Art. 32 Abs. 2 des Humanarzneimittelkodexes „bestellt der Ausschuss [zur Prüfung der Angelegenheit] eines seiner Mitglieder als Berichterstatter“. Nichts in dieser Vorschrift hindert den CHMP daran, ein Mitglied mit der Staatsangehörigkeit des Mitgliedstaats zu bestimmen, der ihn befasst hat.
89 Wie die Kommission hervorgehoben hat, verbietet Art. 61 Abs. 6 der Verordnung Nr. 726/2004 es den Mitgliedstaaten zwar ausdrücklich, „den Ausschussmitgliedern und Sachverständigen Anweisungen zu geben, die mit ihren eigentlichen Aufgaben oder den Aufgaben und Pflichten der Agentur nicht vereinbar sind“. Jedoch machen die Klägerinnen keinen Verstoß gegen die Verordnung Nr. 726/2004 geltend.
90 Was dagegen Art. 41 der Charta der Grundrechte der Europäischen Union betrifft, ist darauf hinzuweisen, dass sich aus dem Grundsatz der ordnungsgemäßen Verwaltung für die Kommission die Verpflichtung ergibt, die Daten zu überprüfen, auf deren Grundlage sie beabsichtigt, einen Beschluss zu erlassen, und die Folgen zu berücksichtigen, die dieser für den Adressaten haben kann (Urteil vom 9. Juli 1999, New Europe Consulting und Brown/Kommission, T‑231/97, EU:T:1999:146).
91 Nach Art. 41 der Charta der Grundrechte hat jede Person insbesondere ein Recht darauf, dass ihre Angelegenheiten von den Organen der Union unparteiisch behandelt werden. Dieses Unparteilichkeitsgebot umfasst zum einen die subjektive Unparteilichkeit in dem Sinne, dass kein Mitglied des betroffenen Organs, das mit der Sache befasst ist, Voreingenommenheit oder persönliche Vorurteile an den Tag legen darf, und zum anderen die objektive Unparteilichkeit in dem Sinne, dass das Organ hinreichende Garantien bieten muss, um jeden berechtigten Zweifel in dieser Hinsicht auszuschließen (Urteil vom 11. Juli 2013, Ziegler/Kommission, C‑439/11 P, EU:C:2013:513, Rn. 154 bis 159).
92 Was die subjektive Unparteilichkeit betrifft, stellt der dritte Teil des ersten Klagegrundes auf zwei verschiedene Gesichtspunkte ab, nämlich zum einen darauf, dass Frau W. deutsche Staatsangehörige ist, und zum anderen darauf, dass sie eine Sachverständige beim BfArM ist.
93 Demnach ist davon auszugehen, dass sich die Behauptungen der Klägerinnen auf die Ernennung eines Mitglieds des CHMP beziehen, das dem Mitgliedstaat angehört und Mitglied einer Einrichtung ist, von denen der Antrag nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodex stammt.
94 Insoweit ist festzustellen, dass bei Fehlen anderer relevanter Gesichtspunkte die Staatsangehörigkeit eines Berichterstatters allein noch nicht zur Feststellung seiner Parteilichkeit führen kann, und zwar selbst dann nicht, wenn der Berichterstatter die Staatsangehörigkeit des Mitgliedstaats besitzt, der Partei des streitigen Verfahrens ist.
95 Hinsichtlich der Problematik der Stellung von Frau W. innerhalb des BfArM beschränken sich die Klägerinnen darauf, zu behaupten, dass die Hauptberichterstatterin, da sie persönlich am Verlauf des gerichtlichen Rechtsstreits auf nationaler Ebene beteiligt gewesen sei, ein offenkundiges Interesse daran gehabt habe, den Ausgang des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes zu beeinflussen.
96 Den ersten Beweis, den die Klägerinnen zum Beleg der These anbieten, dass Frau W. das Ergebnis des Verfahrens beeinflusst habe, bildet der von ihr erstellte Bericht mit dem Titel „Rapporteur’s and Co-rapporteur’s Assessment report on Responses to the CHMP List of Open Issues“. Auf der letzten Seite dieses Berichts hat die Berichterstatterin, also Frau W., vorgeschlagen, festzustellen, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Linoladiol N sowohl in Bezug auf die intravaginale Anwendung als auch bei Anwendung auf der Vulva negativ sei. Der zweite Berichterstatter, Herr L., schloss sich dieser Auffassung an.
97 Dieser Vorschlag stellt jedoch keinen Beleg für parteiliches Handeln und für einen Verstoß der Kommission gegen Art. 32 Abs. 2 des Humanarzneimittelkodexes dar. Diese Stellungnahme entspricht nämlich der Wahrnehmung der Aufgaben, mit denen ein Berichterstatter betraut ist. Außerdem hat der CHMP in seinem abschließenden Gutachten, das in den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen in Anhang II des angefochtenen Beschlusses aufgegriffen wurde, eine nuanciertere Position eingenommen, indem er die Auffassung vertrat, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis der fraglichen Arzneimittel unter dem Vorbehalt von Änderungen und Einschränkungen günstig sei. Diese Schlussfolgerungen des CHMP wurden im Überprüfungsverfahren bestätigt.
98 Im Rahmen eines zweiten Beweises legen die Klägerinnen nahe, ohne dies jedoch zu belegen, dass die Abwesenheit von Frau W. in der zweiten Anhörung vor dem CHMP zu dem Ergebnis geführt habe, dass die Zulassung für Linoladiol N habe erhalten bleiben sollen.
99 Im Übrigen sind im Rahmen des vorliegenden gerichtlichen Verfahrens keinerlei Informationen zur Rolle von Frau W. in den nationalen gerichtlichen Verfahren vorgetragen worden.
100 Die Klägerinnen haben folglich nicht dargetan, dass sich Frau W. im Rahmen der Wahrnehmung der Aufgaben, die ihr in ihrer Funktion als Berichterstatterin übertragen worden waren, von anderen als wissenschaftlichen Erwägungen leiten ließ.
101 Was die objektive Unparteilichkeit angeht, die auf die Schaffung von Mechanismen abzielt, welche die Garantie dafür bieten sollen, dass jeder berechtigte Zweifel ausgeschlossen werden kann, ist unstreitig, dass dem endgültigen Gutachten vom 25. April 2014 mehrere Phasen vorausgegangen sind und es das Ergebnis einer Prüfung durch mehrere Experten auf diesem Gebiet bildet.
102 So stand zum einen Frau W. in ihrer Eigenschaft als Berichterstatterin ein Mitberichterstatter zur Seite, nämlich Herr L., der niederländischer Staatsangehöriger ist. Sodann hat der CHMP auf Antrag der ersten Klägerin eine Überprüfung des vorläufigen Gutachtens vom 19. Dezember 2013 durchgeführt, wofür zwei neue Experten bestellt wurden. Für das Überprüfungsverfahren hat der CHMP ein spanisches Mitglied, Frau A. S. L., als Hauptberichterstatterin und ein österreichisches Mitglied, Frau M. S., als Mitberichterstatterin benannt.
103 Zudem hat der CHMP, wie die Kommission in der mündlichen Verhandlung hervorgehoben hat, die entsprechenden Berichte einstimmig angenommen, was vergleichsweise selten der Fall sei.
104 Damit hat der CHMP sichergestellt, dass hinreichende Garantien bestehen, um im Sinne der oben angeführten Rechtsprechung jeden berechtigten Zweifel ausschließen zu können, den die Klägerinnen im Übrigen keineswegs belegt haben.
105 Nach alledem ist der dritte Teil des ersten Klagegrundes zurückzuweisen.
Zum vierten Teil des ersten Klagegrundes: Verstoß gegen Art. 32 Abs. 3 des Humanarzneimittelkodexes
106 Der vierte Teil des ersten Klagegrundes betrifft einen Verstoß gegen Art. 32 Abs. 3 des Humanarzneimittelkodexes. Insoweit werfen die Klägerinnen dem CHMP vor, ihren Anspruch auf rechtliches Gehör verletzt zu haben.
107 Die Kommission tritt diesem Vorbringen entgegen und betont, die Klägerinnen missverstünden den Sinn einer Anhörung durch den CHMP nach Art. 32 des Humanarzneimittelkodexes. Sie räumt zwar ein, dass manche Abschnitte des Verfahrens unter Zeitdruck abgelaufen seien, erinnert aber daran, dass die erste Klägerin vom CHMP mehrfach angehört worden sei.
108 Nach Art. 32 Abs. 3 des Humanarzneimittelkodexes „räumt der Ausschuss dem Antragsteller oder dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen [vor Abgabe seines Gutachtens] die Möglichkeit ein, sich innerhalb einer vom Ausschuss festzusetzenden Frist, schriftlich oder mündlich zu äußern“.
109 Im vorliegenden Fall ist unstreitig, dass die erste Klägerin vom CHMP am 19. März 2013, am 18. November 2013 und am 16. Dezember 2013 im Rahmen des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes angehört wurde. Sie erhielt darüber hinaus fünf Fragelisten, nämlich am 20. November 2012, am 22. Februar 2013, am 25. März 2013, am 20. September 2013 und am 18. November 2013. Die erste Klägerin hatte also mehrmals die Möglichkeit, dem CHMP gegenüber Stellung zu nehmen, und hat davon auch Gebrauch gemacht.
110 Was die behaupteten Unregelmäßigkeiten im Zusammenhang mit der Anhörung vom 18. November 2013 und den Eindruck angeht, der bei den Klägerinnen entstehen konnte und dahin ging, dass der CHMP lediglich den Informationstext für Linoladiol N an den Informationstext habe anpassen wollen, der der kroatischen Genehmigung zugrunde lag, so ist anerkannt, dass der Anspruch auf rechtliches Gehör im Sinne von Art. 32 Abs. 3 des Humanarzneimittelkodexes den CHMP nur dazu verpflichtet, den Beteiligten Gelegenheit zur Stellungnahme innerhalb einer von ihm bestimmten Frist zu geben. Der CHMP war somit keinesfalls dazu verpflichtet, eine Garantie dafür zu geben, dass er sich nur an einen bestimmten Informationstext halten würde und dass dieser nicht geändert werden könnte. Jedenfalls wurden die fraglichen Textänderungen im Rahmen des Überprüfungsverfahrens gemäß Art. 32 Abs. 4 des Humanarzneimittelkodexes ordnungsgemäß erörtert.
111 Zwar werden einige der von den Klägerinnen beanstandeten Verhaltensweisen, wie u. a. die verkürzte Frist zur Beantwortung der Fragenliste und die Situation des Drucks vor der Anhörung vom 16. Dezember 2013, der Verpflichtung der Union zu guter Verwaltungspraxis, insbesondere im Hinblick auf Anhang I („Kodex für gute Verwaltungspraxis in den Beziehungen der Bediensteten der Europäischen Kommission zur Öffentlichkeit“) des Beschlusses 2000/633/EG, EGKS, Euratom der Kommission vom 17. Oktober 2000 zur Änderung ihrer Geschäftsordnung (ABl. 2000, L 267, S. 63), nicht in vollem Umfang gerecht.
112 Jedoch sind diese tatsächlichen, einzelne Punkte betreffenden Unregelmäßigkeiten, deren Tragweite im Hinblick auf den Anspruch auf rechtliches Gehör in der mündlichen Verhandlung auch nicht erläutert worden ist, nicht geeignet, einen Verstoß gegen Art. 32 Abs. 2 des Humanarzneimittelkodexes zu belegen.
113 Deshalb ist der vierte Teil des ersten Klagegrundes zurückzuweisen.
114 Nach alledem ist der erste Klagegrund insgesamt zurückzuweisen.
Zum zweiten Klagegrund: Verstoß gegen Art. 116 Satz 1 und Art. 126 Satz 1 des Humanarzneimittelkodexes
115 Mit ihrem zweiten Klagegrund behaupten die Klägerinnen einen Verstoß gegen Art. 116 Satz 1 und Art. 126 Satz 1 des Humanarzneimittelkodexes. Sie machen geltend, der angefochtene Beschluss sei rechtswidrig, weil die im materiellen Recht, nämlich in Art. 116 in Verbindung mit Art. 126 des Humanarzneimittelkodexes, vorgesehenen Voraussetzungen, um die bereits erteilten Genehmigungen für das Inverkehrbringen für Linoladiol N zu ändern, nicht vorgelegen hätten.
116 Im Rahmen dieses Klagegrundes rügen die Klägerinnen die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des CHMP und machen im Wesentlichen geltend, dass der angefochtene Beschluss wegen der Rechtswidrigkeit des Verfahrens, das zur Annahme des Gutachtens des CHMP geführt habe, ebenfalls rechtswidrig sei. So genüge die den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des CHMP zugrunde liegende Argumentation nicht den Voraussetzungen des Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes. Im Fall von Linoladiol N sei keine der Voraussetzungen des Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes erfüllt. Die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen beruhten auf der unzutreffenden Annahme, dass nicht die zuständige Behörde ein nachteiliges, sondern der Inhaber der Zulassung ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis nachzuweisen habe. Zudem habe der CHMP das Bestehen von Risiken bei der Verwendung von Linoladiol N weder durch neue Daten noch durch wissenschaftliche oder medizinische Informationen untermauert.
117 Insoweit ist darauf hinzuweisen, dass nach der Rechtsprechung das Gericht über die Beschlüsse der Kommission und die Gutachten des CHMP nicht die gleiche gerichtliche Kontrolle ausübt (Urteile vom 26. November 2002, Artegodan u. a./Kommission, T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 bis T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 und T‑141/00, EU:T:2002:283, Rn. 199, und vom 11. Dezember 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, T‑189/13, nicht veröffentlicht, EU:T:2014:1056, Rn. 33).
118 Was das Gutachten des CHMP anbelangt, erstreckt sich die Prüfung des Gerichts nur darauf, ob der Ausschuss ordnungsgemäß vorgegangen ist, sowie auf die Schlüssigkeit und die Begründung seines Gutachtens. Unter dem letztgenannten Aspekt kann das Gericht nur prüfen, ob das Gutachten eine Begründung enthält, anhand deren die Erwägungen beurteilt werden können, auf die es sich stützt, und ob ein verständlicher Zusammenhang zwischen den medizinischen oder wissenschaftlichen Feststellungen und den Schlussfolgerungen im Gutachten hergestellt wird. Insoweit muss der CHMP in seinem Gutachten die wichtigsten wissenschaftlichen Berichte und Expertisen angeben, auf die er sich stützt, und im Fall einer erheblichen Divergenz die Gründe erläutern, aus denen er von den Schlussfolgerungen in den von den betroffenen Unternehmen vorgelegten Berichten oder Expertisen abweicht. Diese Verpflichtung besteht insbesondere im Fall wissenschaftlicher Ungewissheit. Indem sie den kontradiktorischen und transparenten Charakter der Konsultation des CHMP gewährleistet, ermöglicht sie es, sich zu vergewissern, dass der betreffende Stoff Gegenstand einer eingehenden und objektiven wissenschaftlichen Beurteilung war, die auf einer Gegenüberstellung der repräsentativsten wissenschaftlichen Auffassungen und der von den betroffenen Arzneimittelbetrieben vertretenen wissenschaftlichen Standpunkte beruhte (vgl. Urteil vom 11. Dezember 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, T‑189/13, nicht veröffentlicht, EU:T:2014:1056, Rn. 52 und die dort angeführte Rechtsprechung).
119 Was die Ausübung des Ermessens durch die Kommission betrifft, ist daran zu erinnern, dass einer gefestigten Rechtsprechung zufolge ein Unionsorgan, das komplexe Bewertungen vorzunehmen hat, dabei über ein weites Ermessen verfügt, dessen Ausübung einer beschränkten gerichtlichen Nachprüfung unterliegt, die sich nur darauf erstreckt, ob die fragliche Maßnahme mit einem offensichtlichen Irrtum oder Ermessensmissbrauch behaftet ist oder ob die zuständige Behörde die Grenzen ihres Ermessensspielraums offensichtlich überschritten hat (Urteile vom 21. Januar 1999, Upjohn, C‑120/97, EU:C:1999:14, Rn. 34, vom 26. November 2002, Artegodan u. a./Kommission, T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 bis T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 und T‑141/00, EU:T:2002:283, Rn. 201, und vom 11. Dezember 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, T‑189/13, nicht veröffentlicht, EU:T:2014:1056, Rn. 34).
120 Im Hinblick auf diese Grundsätze sind die im Rahmen des zweiten Klagegrundes vorgebrachten Argumente zu prüfen.
Zum ersten Teil des zweiten Klagegrundes: Verstoß gegen Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes
121 Mit dem ersten Teil des zweiten Klagegrundes machen die Klägerinnen geltend, dass die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des CHMP nicht den Voraussetzungen des Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes genügten. Der CHMP habe die vermeintliche Bedenklichkeit der Anwendung von Linoladiol N ausschließlich mit einer auf theoretischen Überlegungen beruhenden Begründung vermeintlicher Risiken unter Verweis auf die wohlbekannten Risiken der systemischen Hormonersatztherapie (Hormone replacement therapy, im Folgenden: HRT) begründet. Diese wissenschaftliche Argumentation, auf der die Begründung des angefochtenen Beschlusses beruhe, genüge nicht den sich aus der Rechtsprechung ergebenden Kriterien für die Erfüllung der Voraussetzungen von Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes.
122 Unter Hinweis auf die beschränkte gerichtliche Nachprüfung, der ihre auf komplexen Beurteilungen beruhenden Beschlüsse unterlägen, betont die Kommission, dass die in Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes genannten Gründe ihrer Art nach alternativ seien. Sie weist darauf hin, dass die wissenschaftliche Untersuchung die Grundlage für die Schlussfolgerung des CHMP gewesen sei, dass sich durch das Ansteigen der Schädlichkeit die Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für Linoladiol N relativ verschlechtert habe.
123 Unstreitig hat die Kommission den angefochtenen Beschluss auf der Grundlage von Art. 34 Abs. 1 des Humanarzneimittelkodexes nach Befassung des Ausschusses durch die Bundesrepublik Deutschland gemäß Art. 31 des Kodexes erlassen. Die Bundesrepublik Deutschland hat in ihrer Meldung an den Ausschuss mitgeteilt, dass Linoladiol N nicht hinreichend wissenschaftlich untersucht und seine Wirksamkeit nicht hinreichend nachgewiesen worden sei. Insbesondere befürchtete das BfArM, dass „diese Estradiol enthaltenden Präparate, die nur für die lokale Anwendung indiziert sind, nach der Applikation eine hohe Konzentration im Blut ergeben, was nur bei Präparaten vorkommt, die für die systemische Anwendung zugelassen sind“ (wissenschaftliche Schlussfolgerungen, S. 6).
124 Die Kommission begründete die Änderungen der Zulassungen der Linoladiol N enthaltenden Arzneimittel auf der Grundlage des endgültigen Gutachtens vom 25. April 2014, auf das sie im zweiten Erwägungsgrund des angefochtenen Beschlusses Bezug nahm. Sie verwies auf die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen, die in Anhang II des angefochtenen Beschlusses dargelegt sind und in dessen drittem Erwägungsgrund und seinem Art. 1 ausdrücklich erwähnt werden. Für den Erlass des angefochtenen Beschlusses stützte sich die Kommission darauf, dass weiterhin ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis vorbehaltlich der Änderungen der Bedingungen für die Zulassungen bestehe, wie sie sich aus dem Gutachten des CHMP ergaben (wissenschaftliche Schlussfolgerungen, S. 13).
125 Da die Kommission die Wirksamkeit oder Schädlichkeit eines Arzneimittels nicht selbst wissenschaftlich beurteilen kann, ist es nämlich im Rahmen des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes die Aufgabe des CHMP, ihr die unerlässlichen wissenschaftlichen Gesichtspunkte zu liefern, damit sie in voller Sachkenntnis die zur Gewährleistung eines hohen Schutzniveaus der öffentlichen Gesundheit geeigneten Maßnahmen ergreifen kann (vgl. Urteil vom 11. Dezember 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, T‑189/13, nicht veröffentlicht, EU:T:2014:1056, Rn. 47 und die dort angeführte Rechtsprechung).
126 In den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen gelangte der CHMP zu dem Ergebnis, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis u. a. der Arzneimittel mit 0,01 Gewichtsprozent Estradiol „weiterhin positiv ist, vorbehaltlich der Änderungen der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen in der Form von Einschränkungen, Warnhinweisen und sonstigen Änderungen an der Produktinformation sowie der vereinbarten Risikominimierungsmaßnahmen, soweit zutreffend“.
127 Was die Art der sich in Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes festgelegten Voraussetzungen betrifft, so bestimmt diese Vorschrift, dass „[d]ie zuständigen Behörden der Mitgliedstaaten … die Genehmigung für das Inverkehrbringen [aussetzen, zurücknehmen oder ändern], wenn sie der Ansicht sind, dass das Arzneimittel schädlich ist oder dass seine therapeutische Wirksamkeit fehlt oder dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig ist oder dass das Arzneimittel nicht die angegebene quantitative und qualitative Zusammensetzung aufweist“.
128 Diese materiell-rechtlichen Voraussetzungen müssen gemäß dem in der Rechtsprechung aufgestellten allgemeinen Grundsatz ausgelegt werden, wonach dem Schutz der öffentlichen Gesundheit gegenüber wirtschaftlichen Erwägungen unbestreitbar vorrangige Bedeutung beizumessen ist (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 26. November 2002, Artegodan u. a./Kommission, T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 bis T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 und T‑141/00, EU:T:2002:283, Rn. 99).
129 Insoweit ist darauf hinzuweisen, dass es sich bei den Voraussetzungen für die Rücknahme, die Aussetzung oder die Änderung einer Zulassung, wie sie in Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes vorgesehen sind, um alternative und nicht um kumulative Voraussetzungen handelt (vgl. Urteil vom 11. Dezember 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, T‑189/13, nicht veröffentlicht, EU:T:2014:1056, Rn. 41 und die dort angeführte Rechtsprechung). Jede der in Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes genannten Voraussetzungen kann unabhängig von den anderen zur Änderung, zur Aussetzung oder zur Rücknahme einer Zulassung führen. Sobald eine einzige dieser Voraussetzungen erfüllt ist, muss die zuständige Behörde eine für ein Arzneimittel erteilte Zulassung aussetzen, ändern oder zurücknehmen.
130 Überdies müssen, auch wenn im Einklang mit dem Vorsorgegrundsatz alle in Art. 116 Abs. 1 des Humanarzneimittelkodexes genannten Gründe das Ziel haben, bestimmten Gefahren für die öffentliche Gesundheit vorzubeugen, diese Gefahren nicht konkret sein, sondern es genügt, dass sie potenziell bestehen. Vorbehaltlich der Beweisanforderungen und innerhalb der Grenzen des der Kommission zukommenden Ermessens kann diese sich darauf beschränken, ernsthafte und stichhaltige Anhaltspunkte zu liefern, die vernünftige Zweifel an der Unbedenklichkeit des fraglichen Arzneimittels, an seiner therapeutischen Wirksamkeit, an dem Bestehen eines günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses oder an der angegebenen quantitativen und qualitativen Zusammensetzung erlauben (vgl. in diesem Sinne Urteile vom 10. April 2014, Acino/Kommission, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, Rn. 59 und 60, und vom 11. Dezember 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, T‑189/13, nicht veröffentlicht, EU:T:2014:1056, Rn. 37).
131 Im vorliegenden Fall hat sich die Kommission aber auf die günstige Nutzen-Risiko-Bewertung vorbehaltlich der vom CHMP festgelegten Änderungen gestützt, d. h. auf eine der alternativen Voraussetzungen des Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes.
132 Der erste Teil des zweiten Klagegrundes greift somit nicht durch.
Zum zweiten Teil des zweiten Klagegrundes: Verstoß gegen die Regeln der Beweislastverteilung
133 Mit dem zweiten Teil des zweiten Klagegrundes rügen die Klägerinnen die Verkennung der Grundsätze der Beweislastverteilung im Rahmen der teilweisen Rücknahme und Änderung der Zulassung für Linoladiol N. Ihrer Auffassung nach hätte die Kommission beweisen müssen, dass die in Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes genannten Voraussetzungen vorgelegen hätten, da sie beabsichtigt habe, im Rahmen einer nachträglichen Überprüfung eine Änderung der erteilten Zulassungen vorzuschreiben. Sie sind außerdem der Auffassung, dass der Beweispflicht nicht genügt worden sei, da die Maßnahmen in dem angefochtenen Beschluss auch die Rücknahme für Packungsgrößen von mehr als 25 g umfasst hätten.
134 Die Kommission räumt ein, dass sie die Beweislast trage, weist aber darauf hin, dass bei der Verteilung der Beweislast der Vorsorgegrundsatz zu berücksichtigen sei. Sie tritt der Behauptung der Klägerinnen entgegen, wonach der CHMP unterstellt habe, dass sie hätten nachweisen müssen, dass keine schädlichen Wirkungen vorlägen. Vielmehr habe der CHMP zutreffend eine wissenschaftliche Ungewissheit in Bezug auf die Wirkungen von Linoladiol N festgestellt. So habe der CHMP ihr ernsthafte Anhaltspunkte geliefert, die, ohne die wissenschaftliche Ungewissheit zu beseitigen, Zweifel an der Sicherheit der Anwendung von Linoladiol N erlaubten. Diese Anhaltspunkte seien zur Erfüllung der Beweislast durch die Kommission bereits ausreichend.
135 Zu der Frage, welcher Beteiligte die Beweislast trägt, hat das Gericht bereits festgestellt, dass nach dem im Humanarzneimittelkodex vorgesehenen System die Beweislast für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels bei dem Unternehmen liegt, das eine Zulassung beantragt, und dass es, was die Rücknahme, die Aussetzung oder die Änderung einer Zulassung angeht, Sache der zuständigen Behörde ist, das Vorliegen der in Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes genannten Voraussetzungen darzutun. Was die im System des Humanarzneimittelkodexes geltende Beweislastregelung betrifft, ist es nämlich Sache des Unternehmens, das die Zulassung für ein Arzneimittel beantragt, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels nachzuweisen. Der Inhaber einer Zulassung für ein Arzneimittel ist dagegen nicht verpflichtet, während der Laufzeit dieser Zulassung die Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit des Arzneimittels zu beweisen. Es ist Sache der zuständigen Behörde, hier der Kommission, das Vorliegen der in Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes genannten Voraussetzungen für die Rücknahme, die Aussetzung oder die Änderung einer Zulassung darzutun (Urteil vom 11. Dezember 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, T‑189/13, nicht veröffentlicht, EU:T:2014:1056, Rn. 35).
136 Für die Frage, welche Anforderungen an den Beweis zu stellen sind, den die Kommission nach Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes zu erbringen hat, ist nach der Rechtsprechung jedoch der Vorsorgegrundsatz zu berücksichtigen.
137 Nach dem Vorsorgegrundsatz, der ein allgemeiner Rechtsgrundsatz für den pharmazeutischen Bereich ist (Urteile vom 26. November 2002, Artegodan u. a./Kommission, T‑74/00, T‑76/00, T‑83/00 bis T‑85/00, T‑132/00, T‑137/00 und T‑141/00, EU:T:2002:283, Rn. 184, und vom 28. Januar 2003, Laboratoires Servier/Kommission, T‑147/00, EU:T:2003:17, Rn. 52), ist der öffentlichen Gesundheit Vorrang vor wirtschaftlichen Interessen einzuräumen.
138 Insbesondere müssen die zuständigen Behörden geeignete Maßnahmen treffen, um bestimmte potenzielle Risiken für die öffentliche Gesundheit, die Sicherheit und die Umwelt auszuschließen, und dabei den mit dem Schutz dieser Interessen verbundenen Erfordernissen Vorrang vor wirtschaftlichen Interessen einräumen (vgl. Urteil vom 11. Dezember 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, T‑189/13, nicht veröffentlicht, EU:T:2014:1056, Rn. 36 und die dort angeführte Rechtsprechung).
139 So können bei Unsicherheiten hinsichtlich des Vorliegens oder des Umfangs von Risiken für die menschliche Gesundheit Schutzmaßnahmen getroffen werden, ohne dass abgewartet werden müsste, dass das Bestehen und die Schwere dieser Risiken vollständig dargelegt werden (Urteil vom 9. September 2003, Monsanto Agricoltura Italia u. a., C‑236/01, EU:C:2003:431, Rn. 111; vgl. auch in diesem Sinne Urteile vom 26. Mai 2005, Codacons und Federconsumatori, C‑132/03, EU:C:2005:310, Rn. 61, vom 12. Januar 2006, Agrarproduktion Staebelow, C‑504/04, EU:C:2006:30, Rn. 39, und vom 3. Dezember 2015, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, C‑82/15 P, nicht veröffentlicht, EU:C:2015:796, Rn. 21).
140 Der Vorsorgegrundsatz gebietet folglich, eine Zulassung gemäß Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes zurückzunehmen, auszusetzen oder zu ändern, wenn neue Daten vorliegen, die ernste Zweifel an der Sicherheit des betreffenden Arzneimittels oder an seiner Wirksamkeit wecken, und wenn diese Zweifel zu einer ungünstigen Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses dieses Arzneimittels führen. In diesem Zusammenhang kann sich die Kommission darauf beschränken, ernsthafte und stichhaltige Anhaltspunkte zu liefern, die, ohne die wissenschaftliche Ungewissheit zu beseitigen, vernünftige Zweifel an der Unbedenklichkeit oder der Wirksamkeit des Arzneimittels erlauben (Urteil vom 11. Dezember 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, T‑189/13, nicht veröffentlicht, EU:T:2014:1056, Rn. 37).
141 In diesem Zusammenhang ist es zweckmäßig, daran zu erinnern, dass sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis im Licht von Art. 1 Nr. 28a des Humanarzneimittelkodexes auf eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko gemäß der Definition in Art. 1 Nr. 28 des Humanarzneimittelkodexes bezieht. Nach diesen Bestimmungen ist das mit der Verwendung des Arzneimittels verbundene Risiko jedes Risiko im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit. Ferner können nach dem siebten Erwägungsgrund des Humanarzneimittelkodexes „[d]ie Begriffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit … nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden und haben nur eine relative Bedeutung, die nach Maßgabe des Standes der Wissenschaft beurteilt wird“.
142 Im vorliegenden Fall hat der CHMP, wie sich aus den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen ergibt, befunden, dass die verfügbaren Daten zur Sicherheit von Linoladiol N begrenzt seien und dass insbesondere keine prospektive Beurteilung der Sicherheit und namentlich der endometrialen Sicherheit vorliege. Nach Auffassung des CHMP erlaubten die Pharmakovigilanzdaten keine Rückschlüsse auf die Sicherheit von Linoladiol N.
143 Infolgedessen hat der CHMP festgestellt, es sei von dem Grundsatz auszugehen, dass die bekannten Risiken aus der Verwendung systemischer, Östrogen enthaltender Präparate für die HRT, wie z. B. endometriale Hyperplasie und Endometrialkarzinom, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, venöse Thromboembolie und ischämischer Schlaganfall, auch im Fall einer Verwendung von Linoladiol N vorliegen könnten (wissenschaftliche Schlussfolgerungen, S. 8, erster Absatz). Nach Auffassung des CHMP waren „[w]egen der unspezifischen bislang erfolgten Sicherheitsmeldungen und der bekanntermaßen mangelnden Sensitivität von Spontanmeldungen … nur die gut bekannten Risiken einer systemischen HRT zu erwarten“ (wissenschaftliche Schlussfolgerungen, S. 8, zweiter Absatz).
144 Angesichts dieser Analyse, die ernsthafte und schlüssige Anhaltspunkte liefert, die vernünftige Zweifel an der Sicherheit der Anwendung von Linoladiol N erlauben, und wegen der Grenzen des Ermessensspielraums der Kommission im Rahmen komplexer Bewertungen ist festzustellen, dass die Kommission im vorliegenden Fall der Beweislast genügt hat, indem sie im Einklang mit der oben angeführten Rechtsprechung auf den Vorsorgegrundsatz abgestellt hat.
145 Folglich ist das Vorbringen, mit dem ein Verstoß gegen Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes im Hinblick auf die Beweislastregeln geltend gemacht wird, zurückzuweisen.
Zum dritten Teil des zweiten Rechtsmittelgrundes: unzutreffende wissenschaftliche Beurteilung
146 Mit dem dritten Teil des zweiten Rechtsmittelgrundes werfen die Klägerinnen dem CHMP eine unzutreffende wissenschaftliche Begründung vor, da der CHMP nicht den Unterschied zwischen einer lokalen und einer systemischen Behandlung berücksichtigt habe. Anders gesagt, der CHMP habe eine unzutreffende Bewertung der Faktoren vorgenommen, die für die Beurteilung der Frage relevant seien, ob die bei einer systemischen HRT bestehenden potenziellen Risiken sich auch bei der Verwendung von Linoladiol N verwirklichen könnten.
147 Erstens seien Risikoabschätzungen auf der Basis systemischer Exposition nicht ohne Weiteres auf eine lokale Behandlung übertragbar. Zweitens sei die Anwendungshäufigkeit von Linoladiol N im Vergleich zur systemischen HRT geringer. Drittens sei die Darstellung der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des CHMP unvollständig, da sie die in der Literatur vertretenen Auffassungen zu den „postmenopausalen Basiswerten“ nicht getreu wiedergebe. Viertens werfen die Klägerinnen dem CHMP vor, nicht hinreichend berücksichtigt zu haben, dass der in den Studien SCO 5109 und SCO 5174 festgestellte Anstieg des Estradiol-Blutspiegels nur vorübergehend sei und dass die Frequenz der Erhöhung im Verhältnis zu einer systemischen HRT geringer sei. Auch sei der normale Estradiol-Blutspiegel bei der postmenopausalen Frau zu berücksichtigen. Fünftens machen die Klägerinnen geltend, dass die Tatsache, dass die „Erhaltungsdosis“ bei Linoladiol N vergleichsweise höher sei als bei anderen Estradiol-Präparaten, kein höheres Risiko bedinge. Sechstens weisen die Klägerinnen darauf hin, dass bei vaginaler Anwendung im Gegensatz zu einer systemischen HRT das Risiko von Thromboembolien geringer sei.
148 Die Kommission widerspricht diesem Vorbringen in seiner Gesamtheit. Sie betont, der CHMP behaupte keineswegs, dass die Estradiol-Konzentration bei Anwendung von Linoladiol N der Konzentration im Fall einer systemischen HRT entspreche. Hingegen stelle der CHMP klar und nachvollziehbar fest, dass Linoladiol N zeitweise zu einer Estradiol-Konzentration führe, die an die einer HRT heranreiche, was bei anderen vergleichbaren Arzneimitteln, die nur lokal angewandt würden, nicht der Fall sei.
149 Wie aus der oben in Rn. 118 angeführten Rechtsprechung hervorgeht, erstreckt sich die Prüfung des Gerichts in dieser Hinsicht nur darauf, ob der CHMP ordnungsgemäß vorgegangen ist, sowie auf die Schlüssigkeit und die Begründung seines Gutachtens.
150 Was die Unterscheidung zwischen topischer Behandlung und HRT betrifft, ist festzustellen, dass der wissenschaftliche Standpunkt des CHMP, wie er in den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen zusammengefasst ist, im Bewertungsbericht vom 2. Mai 2014 und in dem endgültigen Gutachten vom 25. April 2014 dargelegt wird.
151 In der Untersuchung von Linoladiol N nahm der CHMP die Tatsache zum Ausgangspunkt, dass den pharmakokinetischen Daten zufolge „Estradiol nach vaginaler Applikation von Linoladiol N resorbiert wird“. Unter Verweis auf wissenschaftliche Literatur hat der CHMP ausgeführt, dass, „[d]a die Estradiol-Konzentrationen die … postmenopausalen Konzentrationen überschreiten, … systemische Auswirkungen zu erwarten“ seien (wissenschaftliche Schlussfolgerungen, S. 7). Ferner hat der CHMP auf die Unterschiede zwischen Linoladiol N und anderen lokal applizierten Arzneimitteln hingewiesen und festgestellt, dass die Estradiol-Konzentration im Fall einer lokalen Anwendung genauso hoch sei wie bei einer Hormonersatzbehandlung, allerdings nur vorübergehend und nicht während eines längeren Zeitraums.
152 Diese Position des CHMP stützt sich auf die Auswertung mehrerer Beweismittel, hauptsächlich auf zwei Studien, nämlich die Studie SCO 5109, eine monozentrische explorative Studie, und die Studie SCO 5174, eine randomisierte Studie nach der Zulassung.
153 Primäre Zielsetzung der Studie SCO 5109 war die Abschätzung des Grads der Estradiol-Exposition nach Applikation von Linoladiol N. Danach weist „[d]er mittlere Wert von AUC0-36 (1 285,2 pg/ml·h) und Cmax (103,5 pg/ml) … auf eine systemische Exposition gegenüber dem Estradiol aus der intravaginalen Creme hin“. Die Studie SCO 5174 untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Linoladiol N und zeigte eine gegenüber dem Placebo statistisch signifikante Überlegenheit von Linoladiol N.
154 Der CHMP gelangte zu der Schlussfolgerung, dass „[d]ie systemischen Estradiolkonzentrationen in diesen beiden Studien … Bedenken auf[warfen]“, dass „[a]uf der Grundlage der Studie SCO 5109 … der Schluss gezogen [wurde], dass zweimal wöchentlich ähnliche Estradiol-Serumkonzentrationen wie bei einer systemischen [HRT] gemessen werden“ und dass „[i]n der Studie SCO 5174 … darüber hinaus festgestellt [wurde], dass die Estradiol-Serumkonzentrationen etwa 36 Std. nach Applikation von Linoladiol N nicht auf den Ausgangswert zurückgegangen waren“ (wissenschaftliche Schlussfolgerungen, S. 7).
155 Darüber hinaus führte der CHMP auch einen Vergleich der pharmakokinetischen Daten mit denen anderer lokal applizierter Arzneimittel an. In diesem Zusammenhang wurde die Analyse des CHMP auf historische pharmakokinetische Daten aus den Studien Notelovitz (2002), Nilsson und Heimer (1992), Lauritzen (1992), Göres (1995) und Mazur (2003) gestützt. Der CHMP führte aus, dass, „[o]bwohl historische Vergleiche mit anderen lokal applizierten Arzneimitteln Beschränkungen unterliegen, … der Schluss gezogen werden [kann], dass die Estradiol-Exposition nach Applikation von Linoladiol N erheblich höher ist als nach Applikation von anderen, schwächer dosierten Estradiol-Präparaten für die topische intravaginale Therapie“. Er führte weiter aus, dass „[d]ie wöchentliche Exposition … bei Linoladiol N höher [ist] als bei anderen Präparaten, was Sicherheitsbedenken aufwirft, insbesondere in Bezug auf die Möglichkeit einer systemischen Langzeitexposition in der täglichen klinischen Praxis“.
156 Der CHMP nahm ferner Bezug auf die wissenschaftliche Literatur sowie auf klinische Leitlinien (EMAS clinical guide, Rees et al.; Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement). Darüber hinaus stützte sich der CHMP in Beantwortung von Argumenten, mit denen die erste Klägerin im Rahmen des Überprüfungsverfahrens den Vergleich zwischen der systemischen HRT und der topischen Anwendung von Linoladiol N kritisiert hatte, auch auf zum einen die klinischen Leitlinien und zum anderen den Vergleich der für Linoladiol N verfügbaren pharmakokinetischen Daten mit denen anderer lokal applizierter Arzneimittel (wissenschaftliche Schlussfolgerungen, S. 10).
157 So gelangt der CHMP in seiner Bewertung zu folgender Schlussfolgerung: „Da die bei Anwendung von Linoladiol N beobachtete systemische Exposition viel höher ist als bei anderen, für die intravaginale Anwendung erhältlichen, Estradiol enthaltenden Präparaten, wird die Beschränkung der Behandlungsdauer auf vier Wochen angesichts der bestehenden Sicherheitsbedenken und der diesbezüglichen Unsicherheiten hinsichtlich der systemischen Estradiol-Exposition bei diesem Präparat in der Zielgruppe der postmenopausalen Frauen als eine angemessene Maßnahme zur Risikominimierung erachtet“. Weiter führte er zum einen aus, dass „[e]ine systemische Exposition … bei einer topischen Therapie weder notwendig noch ratsam [ist] und … Anlass zu bei einer systemischen HRT bekannten Sicherheitsbedenken [gibt]“, und zum anderen, dass „[m]it Blick auf die Sicherheit … dieses Präparat daher aufgrund der höheren Dosis und der erheblichen systemischen Estradiol-Exposition eher mit systemischen HRT‑Präparaten vergleichbar [ist]“ (wissenschaftliche Schlussfolgerungen, S. 11).
158 Aus alledem ergibt sich, dass der CHMP, während er die Unterscheidung zwischen topischer Behandlung und HRT durchaus beachtet hat, einen verständlichen Zusammenhang zwischen den medizinischen und wissenschaftlichen Feststellungen über die Merkmale von Linoladiol N und den Schlussfolgerungen des endgültigen Gutachtens vom 25. April 2014 hergestellt hat. Insbesondere hat der CHMP die Gründe für seine Auffassung angegeben, dass Linoladiol N vorübergehend zu einer Estradiol-Konzentration führt, die der infolge einer HRT entspricht, was bei anderen vergleichbaren Arzneimitteln mit nur lokaler Anwendung nicht der Fall ist.
159 Die übrigen zur Begründung des dritten Teils des zweiten Klagegrundes vorgebrachten Argumente vermögen diese Schlussfolgerung nicht in Frage zu stellen.
160 Zwar trifft es hinsichtlich der „postmenopausalen Basiswerte“ zu, dass die Klägerinnen Beweise vorgelegt haben, aus denen hervorgeht, dass die medizinische Literatur von höheren Werten ausgeht als den vom CHMP angegebenen (wissenschaftliche Schlussfolgerungen, Fn. 1). Jedoch tun die Klägerinnen nicht rechtlich hinreichend dar, dass dieser einzelne Gesichtspunkt in der Argumentation des CHMP zu einer diametral entgegengesetzten Schlussfolgerung führen müsste und die Kohärenz und Logik des wissenschaftlichen Gutachtens in Frage stellte.
161 Was die Estradiol-Blutkonzentration angeht, hat der CHMP entgegen den Behauptungen der Klägerinnen die Tatsache berücksichtigt, dass die bei einer lokalen Applikation gemessenen Estradiol-Konzentrationen ebenso hoch waren wie bei einer temporären HRT. So führt er an, es könne auf der Grundlage der Studie SCO 5109 der Schluss gezogen werden, dass die Estradiol-Konzentrationen bei zweimal wöchentlich appliziertem Linoladiol N ähnlich seien wie bei einer HRT. Ferner gehe aus der Studie SCO 5174 hervor, dass die erhöhte Estradiol-Konzentration nach 36 Stunden nicht auf den Ausgangswert zurückgegangen sei (wissenschaftliche Schlussfolgerungen, S. 7).
162 Soweit das durch Linoladiol N hervorgerufene Risiko bestritten wird, ist zu konstatieren, dass der CHMP in seinem Gutachten auf der Grundlage wissenschaftlicher Quellen festgestellt hat, dass die erhöhte Estradiol-Konzentration zu Sicherheitsbedenken Anlass gebe. Er war daher der Auffassung, dass Linoladiol N aufgrund der höheren Estradiol-Konzentration „eher mit systemischen HRT‑Präparaten vergleichbar [ist]“. Folglich werfen die Klägerinnen dem CHMP zu Unrecht vor, er habe behauptet, dass Linoladiol N die gleichen Gefahren mit sich bringe wie eine HRT. Vielmehr hat der CHMP offenbar, indem er in kohärenter Weise seinen Standpunkt im Licht der zitierten wissenschaftlichen Quellen und Studien erläuterte, einen verständlichen Zusammenhang zwischen den ihm zur Verfügung stehenden Daten und den erhöhten Sicherheitsbedenken im Fall von Linoladiol N hergestellt.
163 Was schließlich das vom CHMP angeblich überschätzte Thromboembolie-Risiko betrifft, genügt es, festzustellen, dass der CHMP ausgeführt hat, dass „[ü]ber die Bedenken hinsichtlich der endometrialen Sicherheit hinaus … systemische, Östrogen enthaltende Präparate für die HRT mit bekannten Risiken für Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, venöse Thromboembolie und ischämischen Schlaganfall verbunden [sind]“ und dass „daher in Anbetracht der potenziellen Risiken in Verbindung mit jeder HRT‑Behandlung in den jeweiligen Abschnitten der Produktinformation entsprechende Angaben zur Überwachung und angemessene Warnhinweise, z. B. zu endometrialer Hyperplasie und Endometrialkarzinom, Mammakarzinom und Ovarialkarzinom, enthalten sein [müssen]“ (wissenschaftliche Schlussfolgerungen, S. 8).
164 In Anbetracht der vorstehenden Erwägungen ist der dritte Teil des zweiten Klagegrundes zurückzuweisen.
Zum vierten Teil des zweiten Klagegrundes: unzutreffende Risikobewertung
165 Mit verschiedenen Argumenten, die zusammen zu prüfen sind, erheben die Klägerinnen eine Reihe von Rügen, die im Wesentlichen auf die Bewertung der mit der Anwendung von Linoladiol N verbundenen Risiken sowie auf die Begriffe „neues Risiko“ und „neue Daten“ im Sinne von Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes abzielen.
166 Erstens belegt nach Auffassung der Klägerinnen die Abwesenheit einer Risikoverwirklichung, dass kein Risiko bestehe. So führen die Klägerinnen aus, dass sich die vom CHMP unterstellten Risiken bei der Anwendung von Linoladiol N bis heute nicht konkretisiert hätten, und halten den Ansatz des CHMP für verfehlt, wonach das Ausbleiben einer Verwirklichung der potenziellen HRT‑Risiken ausschließlich mit einer „bekanntermaßen mangelnden Sensitivität von Spontanmeldungen“ zu erklären sei. Vielmehr müsse das Fehlen von Spontanmeldungen zu der Annahme führen, dass sich die Risiken nicht konkretisiert hätten.
167 Zweitens berufen sich die Klägerinnen auf das Fehlen neuer wissenschaftlicher Daten im vorliegenden Fall. Die Änderung bzw. der teilweise Widerruf der Zulassung von Linoladiol N sei rechtswidrig, weil sowohl die zur Begründung des ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Linoladiol N angeführten vermeintlichen Risiken als auch die sie „vermeintlich“ stützenden Daten nicht neu seien. Der Begriff der „Neuheit“ sei dabei unter Berücksichtigung des Zeitpunkts der letzten behördlichen Entscheidung zu bestimmen.
168 Die Kommission weist dieses Vorbringen zurück.
169 Sie erinnert daran, dass es nach der Rechtsprechung für den Zweck der Anwendung von Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes genüge, dass die mit einem Arzneimittel verbundenen Gefahren für die öffentliche Gesundheit potenziell bestünden (Urteil vom 10. April 2014, Acino/Kommission, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, Rn. 59). Zum angeblichen Fehlen neuer wissenschaftlicher Daten weist die Kommission darauf hin, dass im Sinne der Rechtsprechung als „neu“ auch Kriterien heranzuziehen seien, über die in medizinischen Fachkreisen ein Konsens über deren Weiterentwicklung bestehe und die in diesen Fachkreisen infolge dieser Weiterentwicklung als neu zu beurteilen seien (Urteil vom 19. April 2012, Artegodan/Kommission, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, Rn. 103 und 104).
170 Was erstens die Risikobewertung betrifft, ist festzustellen, dass die Rügen der Klägerinnen auf einem unzutreffenden Verständnis des Gutachtens des CHMP beruhen.
171 Auf S. 8 der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen wird ausgeführt:
„Nach Ansicht des CHMP sind die verfügbaren Daten zur Sicherheit von Linoladiol begrenzt und liegt keine prospektive Beurteilung der Sicherheit und insbesondere der endometrialen Sicherheit vor. Was die Pharmakovigilanzdaten anbelangt, so wurden insgesamt 11 Fälle gemeldet, darunter Spontanmeldungen und Literaturfälle. Aufgrund der geringen Zahl an gemeldeten Fällen zu Linoladiol N und der Beeinflussung durch gemeldete Fälle mit endometrialen Ereignissen können jedoch auf der Grundlage der Daten nach der Markteinführung keine Schlussfolgerungen bezüglich der endometrialen Sicherheit gezogen werden. Über die Bedenken hinsichtlich der endometrialen Sicherheit hinaus sind systemische, Östrogen enthaltende Präparate für die HRT mit bekannten Risiken für Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, venöse Thromboembolie und ischämischen Schlaganfall verbunden. Nach Ansicht des CHMP müssen daher in Anbetracht der potenziellen Risiken in Verbindung mit jeder HRT‑Behandlung in den jeweiligen Abschnitten der Produktinformation entsprechende Angaben zur Überwachung und angemessene Warnhinweise, z. B. zu endometrialer Hyperplasie und Endometrialkarzinom, Mammakarzinom und Ovarialkarzinom, enthalten sein.“
172 Außerdem hat der CHMP im Bewertungsbericht vom 2. Mai 2014 auch ausgeführt, dass es bei seit langer Zeit verwendeten Arzneimitteln ein fehlendes Interesse an Spontanmeldungen gebe, so dass deren geringe Zahl keinen Rückschluss auf die Sicherheit des Präparats zulasse. In dem Bewertungsbericht vom 2. Mai 2014 heißt es: „Jedoch ist insbesondere bei älteren Arzneimittelpräparaten von einer erheblichen Zahl unterbliebener Meldungen von Nebenwirkungen auszugehen“. Weiter wird im Bewertungsbericht vom 2. Mai 2014 festgestellt, dass „aufgrund der Möglichkeit unterbliebener Meldungen unerwünschter Reaktionen keine Rückschlüsse hinsichtlich der Sicherheit des Arzneimittels aus Daten seit dem Inverkehrbringen gezogen werden [können], und zwar insbesondere bei Präparaten, die – wie Linadiol N – schon während eines erheblichen Zeitraums im Verkehr sind“.
173 Darüber hinaus geht aus den Akten hervor, dass die Berichte, auf die die Klägerinnen Bezug nehmen und die eine Analyse der Sicherheit von Linoladiol N auf der Grundlage von im Rahmen der Pharmakovigilanz gemeldeten Fällen enthalten, eine im Vergleich zu dem Zeitraum der Vermarktung von Linoladiol, das seit 1967 in Deutschland auf dem Markt ist, sehr viel kürzere Zeitspanne erfassen. Die fraglichen Berichte decken zusammen den Zeitraum vom 17. Januar 2003 bis 17. Januar 2011 ab.
174 Auch wenn der Gerichtshof u. a. im Urteil vom 23. September 2003, Kommission/Dänemark (C‑192/01, EU:C:2003:492, Rn. 49), bereits entschieden hat, dass die Risikobewertung nicht auf rein hypothetische Erwägungen gestützt werden darf, hat er doch hinzugefügt, dass das Vorsorgeprinzip den Erlass beschränkender Maßnahmen rechtfertigt, wenn es sich als unmöglich erweist, das Bestehen oder den Umfang des behaupteten Risikos mit Sicherheit festzustellen, weil die Ergebnisse der durchgeführten Studien unzureichend, unschlüssig oder ungenau sind, jedoch die Wahrscheinlichkeit eines tatsächlichen Schadens für die öffentliche Gesundheit fortbesteht, falls das Risiko eintritt (Urteile vom 23. September 2003, Kommission/Dänemark, C‑192/01, EU:C:2003:492, Rn. 52, und vom 28. Januar 2010, Kommission/Frankreich, C‑333/08, EU:C:2010:44, Rn. 93).
175 Der Vorsorgegrundsatz gebietet, eine Zulassung gemäß Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes zurückzunehmen, auszusetzen oder zu ändern, wenn Zweifel zu einer ungünstigen Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses dieses Arzneimittels führen. In diesem Zusammenhang kann sich die Kommission darauf beschränken, ernsthafte und stichhaltige Anhaltspunkte zu liefern, die, ohne die wissenschaftliche Ungewissheit zu beseitigen, vernünftige Zweifel an der Unbedenklichkeit oder der Wirksamkeit des Arzneimittels erlauben (vgl. Urteil vom 11. Dezember 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, T‑189/13, nicht veröffentlicht, EU:T:2014:1056, Rn. 37 und die dort angeführte Rechtsprechung).
176 Angesichts der wissenschaftlichen Ungewissheit, die der CHMP in den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen schlüssig festgestellt hat, und im Licht der Erläuterungen in den diesen Schlussfolgerungen zugrunde liegenden Dokumenten hat der CHMP folglich im Einklang mit dem Vorsorgeprinzip gehandelt, soweit er festgestellt hat, dass die fehlende Verwirklichung der Risiken nicht genügen könne, um die Sicherheit von Linoladiol N im Rahmen der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses zu bestätigen (vgl. in diesem Sinne Urteil vom 10. April 2014, Acino/Kommission, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, Rn. 57). Die Kommission hat sich somit angesichts der dargelegten vernünftigen Zweifel an der Unschädlichkeit und Wirksamkeit von Linoladiol N im angefochtenen Beschluss rechtsfehlerfrei auf diese Schlussfolgerungen gestützt.
177 Was zweitens die Begriffe „neues Risiko“ und „neue Daten“ betrifft, so gebietet zwar nach der Rechtsprechung der Vorsorgegrundsatz, eine Zulassung gemäß Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes zurückzunehmen, auszusetzen oder zu ändern, wenn neue Daten vorliegen, die ernste Zweifel an der Sicherheit des betreffenden Arzneimittels oder an seiner Wirksamkeit wecken, und wenn diese Zweifel zu einer ungünstigen Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses dieses Arzneimittels führen (Urteil vom 11. Dezember 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, T‑189/13, nicht veröffentlicht, EU:T:2014:1056, Rn. 37).
178 Wie bereits dargelegt, kann sich die Kommission jedoch in diesem Zusammenhang darauf beschränken, ernsthafte und stichhaltige Anhaltspunkte zu liefern, die, ohne die wissenschaftliche Ungewissheit zu beseitigen, vernünftige Zweifel an der Unbedenklichkeit oder der Wirksamkeit des Arzneimittels erlauben (Urteil vom 11. Dezember 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Kommission, T‑189/13, nicht veröffentlicht, EU:T:2014:1056, Rn. 37).
179 Dies ist im vorliegenden Fall geschehen, wie sich aus der vorstehenden Prüfung des Inhalts des wissenschaftlichen Gutachtens ergibt.
180 Zudem wird eine Zulassung nach Maßgabe des im Zeitpunkt der Antragstellung gegebenen Standes der Wissenschaft erteilt. Diese Daten unterliegen naturgemäß Veränderungen. Wie dem siebten Erwägungsgrund des Humanarzneimittelkodexes zu entnehmen ist, können „[d]ie Begriffe Schädlichkeit und therapeutische Wirksamkeit … nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprüft werden und haben nur eine relative Bedeutung, die nach Maßgabe des Standes der Wissenschaft beurteilt wird“.
181 Im vorliegenden Fall wurde Linoladiol N in Deutschland im Jahr 1967 und in anderen Ländern in den 90er Jahren in den Verkehr gebracht. Folglich stellen nach der Analyse des CHMP, deren Richtigkeit von den Klägerinnen nicht in Frage gestellt worden ist, die Studien, auf die sich der CHMP stützte, insbesondere die Studien SCO 5174 und SCO 5109, die neuesten verfügbaren Daten dar.
182 Jedenfalls haben die Klägerinnen keinen Beweis beigebracht, der es ermöglicht hätte, früher durchgeführte Studien und Analysen ausfindig zu machen, d. h. solche, die zu der Zeit existiert hätten und den zuständigen Behörden vorgelegt worden wären, als Linoladiol N in Deutschland im Jahr 1967 sowie in anderen Ländern in den 90er Jahren in den Verkehr gebracht wurde, und die es erlaubt hätten, die mit der erhöhten Estradiol-Konzentration verbundenen Risiken für die öffentliche Gesundheit festzustellen.
183 Daher ist der vierte Teil des zweiten Klagegrundes zurückzuweisen.
Zum fünften Teil des zweiten Klagegrundes: unzutreffende Darstellung der Daten in den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen
184 Mit dem fünften Teil des zweiten Klagegrundes erheben die Klägerinnen im Wesentlichen eine Reihe von Rügen, mit denen sie eine unzutreffende Darstellung von Daten über Linoladiol N sowie Fehler bei der Interpretation und Zitierung der Quellen, auf die der CHMP Bezug genommen habe, geltend machen.
185 Erstens werfen die Klägerinnen dem CHMP eine unzutreffende Darstellung der wissenschaftlichen Studien zu Linoladiol N und eine fehlerhafte Darstellung der Pharmakovigilanzdaten vor. Insbesondere seien mit der Studie SCO 5174 entgegen der Darstellung des CHMP tatsächlich prospektive Daten vorgelegt worden. Außerdem stehe von elf Fällen von Spontanmeldungen der Pharmakovigilanz überhaupt nur ein Fall in direktem Zusammenhang mit Linoladiol N und sei als schwerwiegend einzustufen. Die Klägerinnen schlussfolgern daher, dass Meldungen über schwerwiegende Nebenwirkungen unter der Anwendung von Linoladiol N gerade nicht vorlägen.
186 Zweitens bemängeln die Klägerinnen an den Ausführungen in den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen, dass der CHMP durch die Begrenzung der Anwendungsdauer von Linoladiol N auf vier Wochen bei gleichzeitigem Ausschluss einer wiederholten Anwendung indirekt ein Ranking mit anderen, unterschiedlich dosierten östrogenhaltigen Präparaten erstellt habe. Die Darstellung auf S. 11, letzter Absatz, der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen sei auch insoweit unzutreffend, als sie den irreführenden Eindruck erwecke, dass in den Leitlinien zur Behandlung der vaginalen Atrophie Linoladiol N nicht empfohlen werde. Im Übrigen habe der CHMP die in den Fn. 2 und 3 der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen angeführten internationalen Leitlinien fehlerhaft ausgelegt.
187 Die Kommission macht geltend, es gehe aus dem Bewertungsbericht vom 2. Mai 2014 klar hervor, dass die Studie SCO 5174 es lediglich erlaube, auf die Wirkungen von Linoladiol N aufgrund einer Behandlung von vier Wochen zu schließen. Darüber hinausgehende Daten zur prospektiven Sicherheit von Linoladiol N fehlten dagegen. Die Einführung des im Überprüfungsverfahren hinzugefügten Verbots der Anwendungswiederholung von Linoladiol N sei selbständig durch einen Grund gerechtfertigt gewesen, der mit Ungewissheiten bezüglich der Sicherheit der wiederholten Anwendung zusammenhänge. Zu der Zitierung eines Dokuments in Fn. 3 der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen weist die Kommission darauf hin, dass der CHMP lediglich dessen Aussagen zusammengefasst habe und dass sich seine Schlussfolgerungen daraus auf der Grundlage der verfügbaren wissenschaftlichen Auffassungen nachvollziehen ließen.
188 Erstens wurde die Studie SCO 5174 in den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen beschrieben als eine „randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie nach der Zulassung, [die] die Wirksamkeit und Sicherheit von Linoladiol N bei der Behandlung von 48 postmenopausalen Frauen mit Scheidenatrophie [untersuchte, wobei der] primäre Prüfparameter … der ‚Vaginal Maturation Index‘ (VMI) [war]“. Außerdem hat der CHMP in seinem Bewertungsbericht vom 2. Mai 2014 erläutert, dass die Studie SCO 5174 es lediglich erlaubt habe, auf die Wirkungen von Linoladiol N aufgrund einer Behandlung von vier Wochen zu schließen. Der CHMP hat im Bewertungsbericht vom 2. Mai 2014 ferner darauf hingewiesen, dass in dieser Studie nach einer Anwendung von dieser Dauer systemische Wirkungen hätten festgestellt werden können. Darüber hinaus stellte der CHMP in dem Bewertungsbericht vom 2. Mai 2014 eindeutig fest, dass „keine prospektive Bewertung der Sicherheit, insbesondere der endometrischen Sicherheit, verfügbar war“.
189 Da die Klägerinnen keinen Beweis vorbringen, der diese Beurteilung der Verfügbarkeit von Daten zur prospektiven Bewertung der Sicherheit von Linoladiol N in Frage stellen würde, ist diese Rüge, wonach die Studie SCO 5174 tatsächlich prospektive Daten bereitgestellt habe, zurückzuweisen.
190 Was die Darstellung der Pharmakovigilanzdaten betrifft, d. h. die streitigen elf gemeldeten Fälle, die der CHMP im Bewertungsbericht vom 2. Mai 2014 und in den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen angeführt hat, haben die Klägerinnen in der mündlichen Verhandlung erneut vorgebracht, dass von den elf im Gutachten des CHMP berichteten Fällen nur ein Fall in direktem Zusammenhang mit Linoladiol N stehe.
191 Insoweit ist zutreffend, dass die beiden Berichte, auf die die Klägerinnen in der Klageschrift Bezug nehmen, die im Rahmen der Pharmakovigilanz für Linoladiol N berichteten Fälle detaillierter beschreiben.
192 Der erste Fall, der im ersten Bericht erwähnt wird, betrifft eine besonders schwerwiegende Reaktion, die sich nach der Applikation von Linoladiol N bei einem kleinen Mädchen entwickelt hat. Bei vier anderen in diesem Bericht angeführten Fällen handelt es sich jedoch um Fälle von Patientinnen in der Menopause, bei denen im Zuge einer Behandlung mit Estradiol Nebenwirkungen aufgetreten sind. Darüber hinaus enthält der erste Bericht auch zwei Fälle, die einen Zusammenhang mit der Anwendung von Linoladiol N aufweisen. Zum zweiten Bericht genügt der Hinweis, dass dieser Bericht mehrere Fälle von Reaktionen nach der Behandlung mit Estradiol bei topischer Anwendung beschreibt.
193 Zudem ist festzustellen, dass die Tatsache, dass der CHMP zehn andere im Rahmen der Pharmakovigilanz berichtete Fälle anführt, die Stimmigkeit der Begründung und das Ergebnis der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen nicht in Frage zu stellen vermag, da es sich um Fälle handelt, die sich auf Reaktionen nach der Anwendung von Estradiol beziehen.
194 Dieses Vorbringen der Klägerinnen ist daher zurückzuweisen.
195 Zweitens ist zu dem angeblich fehlerhaften Ranking aufgrund der Erfahrungen mit anderen Estradiol enthaltenden Arzneimitteln nicht nur festzustellen, dass diese Rüge in besonderem Maße unverständlich ist, sondern auch, dass sie in Anbetracht des Umfangs der vom Gericht vorgenommenen Nachprüfung ins Leere geht. Denn die Prüfung des Gerichts beschränkt sich, wie bereits ausgeführt, auf die Frage, ob der CHMP ordnungsgemäß vorgegangen ist, sowie auf die Schlüssigkeit und die Begründung seines Gutachtens. Mit ihrem Begehren, das Gericht möge das Vorliegen eines angeblichen Rankings überprüfen, ersuchen es die Klägerinnen hingegen um eine neue Würdigung wissenschaftlicher Beweismittel.
196 Was schließlich die Unrichtigkeit der Darstellung der internationalen Leitlinien sowie die fehlerhafte Zitierung der in den Fußnoten auf S. 10 der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen angeführten Leitlinien betrifft, genügt es, festzustellen, dass es sich um Zitate wissenschaftlicher Quellen handelt, die die Analyse zur Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses im Sinne von Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes stützen.
197 Das Vorbringen der Klägerinnen belegt aber nicht, inwieweit die Beschreibung und Darstellung der Leitlinien durch den CHMP dessen Gesamtergebnis in seiner Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Linoladiol N hätten beeinflussen können. Die Klägerinnen haben nämlich weder das Vorhandensein von Widersprüchen und nicht erläuterten Abweichungen noch eine unstimmige Begründung des Gutachtens des CHMP dargetan, wobei die Gesamtheit dieser Gesichtspunkte den Gegenstand der Nachprüfung durch das Gericht bildet.
198 Der fünfte Teil des zweiten Klagegrundes ist daher zurückzuweisen.
199 Aufgrund der vorstehenden Ausführungen ist der zweite Klagegrund insgesamt zurückzuweisen.
Zum dritten Klagegrund: Verstoß gegen die Grundsätze der Verhältnismäßigkeit und der Gleichbehandlung
Zum ersten Teil des dritten Klagegrundes: Verstoß gegen den Grundsatz der Verhältnismäßigkeit
200 Mit dem ersten Teil des dritten Klagegrundes machen die Klägerinnen einen Verstoß gegen den Grundsatz der Verhältnismäßigkeit geltend.
201 Insoweit tragen sie vor, dass die auf der Annahme einer nur einmal im Leben einer Patientin zulässigen Behandlung mit Linoladiol N beruhende Beschränkung der Anwendung auf vier Wochen sowie die darauf beruhenden Bedingungen für das Inverkehrbringen, die in Anhang IV des angefochtenen Beschlusses beschrieben sind, unverhältnismäßig seien. Ihrer Auffassung nach wäre eine Aktualisierung der Warnhinweise und Gegenanzeigen in den Informationstexten ausreichend. Ferner wäre den Klägerinnen zufolge die Anordnung der Durchführung einer Studie über die mutmaßlichen Gesundheitsrisiken ein milderes, aber dennoch gleich geeignetes Mittel gewesen.
202 Die Kommission hält diesem Vorbringen entgegen, dass nach Art. 107b des Humanarzneimittelkodexes gemäß einem in der Genehmigung bestimmten Rhythmus für alle zugelassenen Arzneimittel regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte vorzulegen seien. Für Arzneimittel, die Estradiol enthielten, sei ein Rhythmus von fünf Jahren vorgesehen. Aus dem Rhythmus von fünf Jahren für die Unbedenklichkeitsberichte könne aber nicht geschlossen werden, dass Linoladiol N ungefährlich sei. Der festgesetzte Rhythmus betreffe alle Arzneimittel, die Estradiol enthielten, darunter auch solche, die eine wesentlich geringere Dosis davon enthielten als Linoladiol N.
203 Nach ständiger Rechtsprechung verlangt der Grundsatz der Verhältnismäßigkeit, dass die Rechtsakte der Unionsorgane nicht die Grenzen dessen überschreiten, was für die Erreichung des verfolgten Ziels angemessen und erforderlich ist (Urteil vom 17. Mai 1984, Denkavit Nederland, 15/83, EU:C:1984:183), wobei dann, wenn mehrere geeignete Maßnahmen zur Auswahl stehen, die am wenigsten belastende zu wählen ist (Urteil vom 11. Juli 1989, Schräder HS Kraftfutter, 265/87, EU:C:1989:303). Der Grundsatz der Verhältnismäßigkeit verlangt mit anderen Worten, dass die von einer Unionsbestimmung eingesetzten Mittel zur Erreichung der mit der betreffenden Regelung verfolgten Ziele geeignet sind und nicht über das dazu Erforderliche hinausgehen (Urteil vom 8. Juni 2010, Vodafone u. a., C‑58/08, EU:C:2010:321).
204 Wie aus den obigen Ausführungen zu der Frage hervorgeht, ob das Verfahren zum Erlass des wissenschaftlichen Gutachtens des CHMP rechtmäßig war, hat sich der CHMP im vorliegenden Fall nicht allein auf die verfügbaren Studien und Analysen gestützt, sondern in Anbetracht der festgestellten Ungewissheiten, was die Folgen der Anwendung von Linoladiol N angeht, zu Recht auch den Vorsorgegrundsatz angewandt.
205 Darüber hinaus hat der CHMP im Rahmen des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes vorgeschlagen, die Verwendung von Linoladiol N „nach Scheitern mindestens einer niedriger dosierten topischen Östrogenbehandlung“ auf die intravaginale Applikation sowie auf eine Dauer von vier Wochen zu beschränken. Im Rahmen des Überprüfungsverfahrens hat der CHMP dagegen die vorgeschlagenen Maßnahmen geändert und die Beschränkung der intravaginalen Applikation auf vier Wochen mit einem Wiederholungsverbot verbunden. Um sicherzustellen, dass die Anwendung auf höchstens vier Wochen begrenzt bleibt, wurde es als erforderlich angesehen, die Packungsgrößen über 25 g vom Markt zurückzunehmen (vgl. wissenschaftlichen Schlussfolgerungen, S. 12).
206 Es ist jedoch unstreitig, dass eine Änderung erteilter Zulassungen im Hinblick auf die Einstufung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses im vorliegenden Fall der schwächste der nach Art. 116 des Humanarzneimittelkodexes zulässigen Eingriffe ist. Eine Aussetzung oder ein Widerruf der Zulassung für alle bis dahin genehmigten Indikationen hätte die Rechtsstellung der Klägerinnen in sehr viel schwerwiegenderer Weise beeinträchtigt und die Grenzen dessen überschritten, was im Licht des abschließenden Gutachtens des CHMP als erforderliche Maßnahme anzusehen gewesen wäre.
207 Jedenfalls gehört die Anordnung der Durchführung zusätzlicher Studien nicht zu den Maßnahmen, die speziell im Rahmen des Verfahrens nach Art. 31 des Humanarzneimittelkodexes getroffen werden können. Vielmehr ist gemäß Titel IX Kapitel 2 des Humanarzneimittelkodexes und insbesondere Art. 107b des Kodexes im Rahmen der Verpflichtungen der Mitgliedstaaten, wie sie sich aus der Pharmakovigilanz-Regelung ergeben, ein Überwachungssystem eingerichtet worden. Schließlich erlaubt es, wie die Kommission zu Recht vorgebracht hat, der Rhythmus von fünf Jahren für die Unbedenklichkeitsberichte für Arzneimittel mit Estradiol jedenfalls nicht, die vom CHMP festgestellten Risiken, die sich aus der Applikation von Linoladiol N ergeben, auszuschließen.
208 Der erste Teil des dritten Klagegrundes ist daher zurückzuweisen.
Zum zweiten Teil des dritten Klagegrundes: Verstoß gegen den Grundsatz der Gleichbehandlung
209 Mit dem zweiten Teil des dritten Klagegrundes rügen die Klägerinnen einen Verstoß gegen den Grundsatz der Gleichbehandlung von Linoladiol N gegenüber anderen Arzneimitteln, die Estradiol enthalten und ebenfalls vaginal angewandt werden. Der CHMP habe nämlich noch nie vergleichbare Beschränkungen wie bei Linoladiol N vorgesehen. Außerdem machen die Klägerinnen die Nachteile geltend, die die Beschränkung der Anwendung von Linoladiol N für die Patienten nach sich ziehe.
210 Die Kommission wendet hiergegen ein, es gehe eindeutig aus dem Gutachten des CHMP hervor, dass die anderen Arzneimittel, die Estradiol enthielten, im Hinblick auf das Merkmal, das zur Maßnahme der Anwendungsbeschränkung geführt habe, nicht mit Linoladiol N vergleichbar seien.
211 Insoweit genügt es, darauf hinzuweisen, dass der Gleichbehandlungsgrundsatz nach ständiger Rechtsprechung verlangt, dass gleiche Sachverhalte nicht unterschiedlich und unterschiedliche Sachverhalte nicht gleich behandelt werden dürfen, es sei denn, dass dies objektiv gerechtfertigt ist (Urteile vom 9. September 2004, Spanien und Finnland/Parlament und Rat, C‑184/02 und C‑223/02, EU:C:2004:497, Rn. 64, und vom 12. Juli 2005, Alliance for Natural Health u. a., C‑154/04 und C‑155/04, EU:C:2005:449, Rn. 115).
212 Die anderen Arzneimittel, die Estradiol enthalten und die in den wissenschaftlichen Studien als Vergleichsobjekte gedient haben, befinden sich aber gemäß dem Verfahren, das zum Erlass des Gutachtens des CHMP geführt hat und dessen Rechtmäßigkeit im Rahmen der vorliegenden Klage nicht in Frage gestellt worden ist, in einer anderen Situation als Linoladiol N. Denn Linoladiol N führt zu einer Konzentration von Estradiol im Körper, die verglichen mit anderen vom CHMP hypothetisch berücksichtigten Arzneimitteln höher ist. Diese unterschiedliche Situation ließ deshalb eine unterschiedliche Behandlung zu, ohne dass mit Erfolg eine Verletzung des Grundsatzes der Gleichbehandlung gerügt werden könnte.
213 Jedenfalls weisen die Klägerinnen den Verstoß gegen den Grundsatz der Gleichbehandlung nicht nach, da sie nicht dartun, dass die Arzneimittel, die Estradiol enthalten, im Hinblick auf das Merkmal, das zur Maßnahme der Anwendungsbeschränkung bei Linoladiol N führte, die gleiche Position einnehmen wie Linoladiol N.
214 Folglich ist der zweite Teil des dritten Rechtsmittelgrundes zurückzuweisen.
215 Nach alledem ist der dritte Klagegrund zurückzuweisen und die Klage insgesamt abzuweisen.
216 Nach Art. 134 Abs. 1 der Verfahrensordnung des Gerichts ist die unterliegende Partei auf Antrag zur Tragung der Kosten zu verurteilen. Da die Klägerinnen unterlegen sind, sind ihnen gemäß dem Antrag der Kommission die Kosten aufzuerlegen.
2. Die Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel und die Remedia d.o.o. tragen die Kosten des vorliegenden Verfahrens sowie die des Verfahrens des vorläufigen Rechtsschutzes.
Verkündet in öffentlicher Sitzung in Luxemburg am 20. Oktober 2016.