Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/eviplera-200mg-25mg-245mg-cpr-30-231994
Timestamp: 2020-03-28 14:45:47+00:00
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EVIPLERA 200MG/25MG/245MG CPR 30 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Prix de vente : 626,28 €Taux de remboursement : {100} %
Comme pour les autres médicaments antirétroviraux, un test génotypique de résistance et/ou des données de résistance antérieures doivent guider l'utilisation d'Eviplera (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Adultes : La dose recommandée d'Eviplera est d'un comprimé à prendre une fois par jour par voie orale. Eviplera doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Si l'arrêt de l'administration de l'un des composants d'Eviplera est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations distinctes d'emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Adaptation de la dose : Si Eviplera est co-administré avec la rifabutine, il est recommandé de prendre un comprimé supplémentaire de rilpivirine à 25 mg par jour conjointement à Eviplera, pendant toute la durée de la co-administration de la rifabutine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Personnes âgées : Eviplera n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Eviplera doit être administré avec précaution aux patients âgés (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance rénale : Le traitement par Eviplera a entraîné une augmentation légère et précoce des taux de créatinine sérique moyens, qui sont restés stables dans le temps. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative (voir rubrique Effets indésirables).
Des données limitées issues d'études cliniques soutiennent l'administration quotidienne d'Eviplera chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 mL/min). Cependant, les données de sécurité à long terme pour l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil qui entrent dans la composition d'Eviplera n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, Eviplera devra être utilisé uniquement si les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l'intervalle entre les administrations d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec l'association fixe (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique : Les données concernant l'utilisation d'Eviplera chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) : classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation de la dose d'Eviplera n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Eviplera doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Eviplera n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT : classe C). Par conséquent, Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Population pédiatrique : La sécurité et l'efficacité d'Eviplera chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Eviplera doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il est recommandé d'avaler Eviplera entier, avec de l'eau. Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé, car cela pourrait avoir des répercussions sur l'absorption d'Eviplera.
Pour le chlorhydrate de rilpivirine, les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de devenir du médicament, de génotoxicité, de cancérogenèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Chez le rongeur, une toxicité hépatique associée à une induction des enzymes hépatiques a été observée. Chez le chien, des effets cholestatiques ont été notés.
Chez la souris et le rat, des études de cancérogenèse ont révélé un potentiel oncogène spécifique à ces espèces, mais ces études ne semblent pas être pertinentes chez l'homme.
Pour le fumarate de ténofovir disoproxil, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicitié, de cancérogenèse et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l'homme et susceptibles d'avoir une signification clinique ont montré des modifications rénales et osseuses et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens).
Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d'un mois ou moins avec l'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas montré d'exacerbation des effets toxiques par rapport aux études sur les composants administrés séparément.
Eviplera ne doit pas être administré en association avec les médicaments suivants car cela peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine (due à l'induction de l'enzyme CYP3A ou à l'augmentation du pH gastrique), ce qui pourrait entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera :
• les anticonvulsivants suivants : la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ;
• les antimycobactériens suivants : la rifampicine, la rifapentine ;
• les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole, l'ésoméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, le rabéprazole ;
• le glucocorticoïde systémique suivant : la dexaméthasone, sauf sous la forme d'un traitement en dose unique ;
L'utilisation d'Eviplera doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (voir
Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation d'Eviplera chez la femme enceinte. Cependant, un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le foetus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l'animal n'ont mis en évidence aucune toxicité des composants d'Eviplera sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les études chez l'animal ont montré que le passage transplacentaire de la rilpivirine est limité. On ne sait pas si la rilpivirine traverse la barrière placentaire chez la femme enceinte. Chez le rat et le lapin, aucune tératogénicité n'a été rapportée avec la rilpivirine.
Eviplera ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de stricte nécessité.
Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. On ne sait pas si la rilpivirine passe dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de tous les composants de Eviplera chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, Eviplera ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Aucune donnée relative à l'effet d'Eviplera sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine ou du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité.
Les patients doivent être avertis que le traitement antirétroviral actuel ne guérit pas le VIH, et qu'il existe toujours un risque de transmission du VIH à d'autres personnes par contacts sexuels ou par contamination par le sang pendant le traitement par Eviplera. Les précautions appropriées pour prévenir la transmission du VIH doivent continuer à être prises.
Dans l'analyse d'efficacité groupée des deux études cliniques de phase III (C209 [ECHO]et C215 [THRIVE]) jusqu'à 96 semaines, les patients traités par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine avec une charge virale initiale (à l'entrée de l'étude) > 100 000 copies d'ARN VIH-1/mL présentaient un risque plus élevé d'échec virologique (17,6 % avec la rilpivirine contre 7,6 % avec l'éfavirenz) par rapport aux patients avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies d'ARN VIH-1/mL (5,9 % avec la rilpivirine contre 2,4 % avec l'éfavirenz). Les taux d'échec virologique chez les patients traités par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + rilpivirine aux semaines 48 et 96 étaient respectivement de 9,5 % et de 11,5 %, et de 4,2 % et 5,1 % dans le bras emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + éfavirenz. La différence des taux de nouveaux échecs virologiques, dans les analyses de la semaine 48 à la semaine 96, entre les bras rilpivirine et éfavirenz n'était pas statistiquement significative. Les patients avec une charge virale initiale > 100 000 copies d'ARN-VIH-1/mL qui ont présenté un échec virologique ont eu un risque plus élevé d'émergence de résistance associée à la classe des INNTI. Les patients en échec virologique ont été plus nombreux sous rilpivirine que sous éfavirenz, à développer une résistance associée à la lamivudine/l'emtricitabine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
À des doses suprathérapeutiques (75 mg et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques). La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré en association avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.
Eviplera ne doit pas être administré conjointement à d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil ou d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Eviplera ne doit pas être administré conjointement au chlorhydrate de rilpivirine à moins que cela ne soit nécessaire pour l'adaptation de la dose avec la rifabutine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Eviplera ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.
Co-administration d'Eviplera et de didanosine : Cette co-administration n'est pas recommandée car l'exposition systémique à la didanosine est significativement augmentée en cas de co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Cela peut augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées.
Eviplera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l'intervalle entre les administrations d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut pas être réalisée avec l'association fixe (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Eviplera doit être évité en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). S'il est impossible d'éviter l'utilisation concomitante d'Eviplera et d'agents néphrotoxiques, la fonction rénale doit alors être surveillée chaque semaine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Des cas d'atteinte rénale, d'insuffisance rénale, d'augmentation du taux de créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique Effets indésirables).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Eviplera et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois. Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, et notamment les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l'administration d'adéfovir dipivoxil, il faudra envisager une surveillance plus fréquente de la fonction rénale.
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ou si la clairance de la créatinine devient < 50 mL/min chez tout patient recevant Eviplera, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la mesure de la glycémie, de la kaliémie, et de la glycosurie (voir rubrique Effets indésirables, tubulopathie proximale). Comme Eviplera est une association fixe et qu'il est impossible de modifier l'intervalle posologique de chacun des composants, le traitement par Eviplera doit donc être interrompu chez les patients avec une clairance de la créatinine confirmée < 50 mL/min ou un taux de phosphate sérique < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Pour le cas où l'arrêt du traitement avec l'un des composants d'Eviplera est indiqué ou si une modification de la posologie est nécessaire, des formulations distinctes d'emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles.
Une sous-étude d'absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) pour les deux études de phase III (C209 et C215) a évalué l'effet de la rilpivirine comparée au traitement contrôle sur les modifications de la densité minérale osseuse (DMO) et du contenu minéral osseux (CMO) du corps entier à la semaine 48 et à la semaine 96, sur la population totale et en fonction du traitement de fond. Les sous-études DEXA ont montré des réductions peu importantes mais statistiquement significatives de la DMO et du CMO du corps entier, par rapport aux valeurs à l'entrée dans l'étude. Ces réductions étaient similaires pour la rilpivirine et le traitement contrôle aux semaines 48 et 96. Il n'y avait aucune différence en termes d'évolution de la DMO et du CMO du corps entier par rapport à l'entrée dans l'étude, entre la rilpivirine et le traitement contrôle dans la population totale ou chez les patients recevant un traitement de fond comprenant du fumarate de ténofovir disoproxil.
Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l'initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines.
L'arrêt du traitement par Eviplera chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Eviplera doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales en vigueur quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.
Eviplera contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Eviplera contient un colorant, appelé laque aluminique de jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques chez certaines personnes.
Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec Eviplera. Étant donné qu'Eviplera contient de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec Eviplera. Les études d'interaction avec ces agents n'ont été réalisées que chez l'adulte.
La rilpivirine est essentiellement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP3A). Les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent donc affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Eviplera étant une association fixe, il ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant l'un de ses composants à savoir l'emtricitabine, le chlorhydrate de rilpivirine ou le fumarate de ténofovir disoproxil.
En raison de similarités avec l'emtricitabine, Eviplera ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Eviplera ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil.
Didanosine : La co-administration d'Eviplera avec la didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale : L'emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration d'Eviplera avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique de l'emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
Autres INNTI : Il n'est pas recommandé d'administrer Eviplera en association avec d'autres INNTI.
Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 : Une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine a été observée lors de l'administration d'Eviplera en association avec des médicaments inhibant l'activité enzymatique du CYP3A.
Médicaments allongeant l'intervalle QT : Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré en association avec des médicaments ayant un risque connu de torsades de pointes. Il existe des données limitées sur l'éventualité d'une interaction pharmacodynamique entre la rilpivirine et les médicaments qui allongent l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme. Une étude sur des sujets sains a montré que des doses suprathérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) allongent l'intervalle QTc sur l'ECG (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Substrats de la glycoprotéine P : La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI50 : 9,2 µM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l'exposition à d'autres médicaments transportés par la glycoprotéine P qui sont plus sensibles à l'inhibition de la glycoprotéine P intestinale, tels que le dabigatran étexilate.
La rilpivirine inhibe la sécrétion tubulaire rénale active de la créatinine. Par le même mécanisme, l'exposition à la metformine peut se trouver augmentée. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lorsque l'administration concomitante de metformine et de rilpivirine est initiée ou arrêtée.
Les interactions entre les composants d'Eviplera et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution et « ↔ » l'absence de changement).
Tableau 1 : Interactions entre les composants individuels d'Eviplera et d'autres médicaments
Recommandation concernant la co-
administration avec Eviplera
La co-administration d'Eviplera avec la didanosine n'est pas recommandée
Didanosine (400 mg une fois par jour)/Rilpivirine1
Didanosine/Fumarate de
La co-administration du fumarate
de ténofovir disoproxil avec la didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60 % de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine (250 mg) avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique.
La co-administration d'Eviplera avec
des inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir provoque une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine (inhibition
des enzymes CYP3A).
jour)/Ritonavir (100 mg une fois
par jour)/Fumarate de ténofovir
disoproxil (300 mg une fois par
Darunavir (800 mg une fois par
Cmin : ↓ 11 %
ASC : ↑ 130 %
Cmin : ↑ 178 %
Darunavir (300 mg une fois par jour)/Ritonavir (100 mg une fois par jour)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg une fois par jour)
Lopinavir (400 mg deux fois par
jour)/Ritonavir (100 mg deux fois par jour)/Rilpivirine1 (capsule molle)
ASC : ↑ 52 %
Cmin : ↑ 74 %
jour)/Ritonavir (100 mg deux fois par jour)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg une fois par jour)
Maraviroc (300 mg deux fois par jour)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg une fois par jour)
Concentrations de ténofovir non mesurées, aucun effet n'est attendu
Raltégravir/ Emtricitabine
Raltégravir/ Rilpivirine
Cmin : ↑ 27 %
Raltégravir (400 mg deux fois par jour)/Fumarate de ténofovir disoproxil
Cmax : ↑ 64 % (mécanisme d'interaction inconnu)
d'Eviplera non étudiée
Télaprévir (750 mg toutes les 8 heure s)/Rilpivirine
ASC : ↑ 78 %
Cmax : ↑ 49 %
L'administration concomitante d'Eviplera et d'azolés antifongiques peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine (inhibition des enzymes CYP3A).
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour une dose de 25 mg de rilpivirine.
Kétoconazole/Fumarate de
Rifabutine/Emtricitabine Rifabutine (300 mg une fois par j our)/Rilpivirine
25-O- désacétyl-rifabutine :
ASC : ↑ 16 %*
Cmax : ↑ 43 %*
*par rapport à la prise de 25 mg
de rilpivirine seule une fois par
La co-administration est susceptible d'entrainer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes
CYP3A). Lorsqu'Eviplera est co-administré avec la rifabutine, il est
recommandé de prendre un comprimé
supplémentaire de rilpivirine à 25 mg
par jour conjointement à Eviplera
pendant toute la durée de la co-administration de la rifabutine.
jour)/Rilpivirine (25 mg une fois
jour)/Rilpivirine (50 mg une fois
Eviplera ne doit pas être utilisé en association avec la rifampicine car cette association est susceptible d'entrainer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (induction des enzymes CYP3A). Cela pourrait entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera.
Rifampicine (600 mg une fois par jour)/Rilpivirine1
Rifampicine (600 mg une fois par jour)/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg une fois par jour)
Eviplera ne doit pas être utilisé en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons car cette association est susceptible d'entrainer une baisse significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine (absorption moindre, augmentation du pH gastrique). Cela pourrait entraîner une perte d'efficacité d'Eviplera.
Famotidine (dose unique de 40 mg prise 12 heures avant la rilpivirine)/Rilpivirine1
Famotidine (dose unique de 40 mg prise 2 heures avant la
rilpivirine)/Rilpivirine
Famotidine/Fumarate de
Antiacides (par exemple hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium)
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire au début de l'administration concomitante de méthadone avec Eviplera. Cependant, une surveillance clinique est recommandée car il peut être nécessaire d'adapter le traitement d'entretien à la méthadone chez certains patients.
Méthadone (60-100 mg une fois
par jour, posologie
Méthadone/Fumarate de
Aucune adaptation de la posologie nécessaire
Paracétamol (dose unique de
Ethinylestradiol (0,035 mg une
fois par jour)/Rilpivirine
Noréthindrone (1 mg une fois par jour)/Rilpivirine
On ne peut exclure un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran étexilate (inhibition de la glycoprotéine P intestinale).
L'association d'Eviplera avec la
metformine peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine (inhibition de la sécrétion rénale active de la metformine).
Une surveillance étroite des patients est recommandée lorsqu'un traitement concomitant par metformine est initié ou arrêté.
Interaction avec les composants d'Eviplera non étudiée
Sildénafil (dose unique de
1 Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée pour évaluer l'effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose de rilpivirine recommandée de 25 mg une fois par jour.
2 Il s'agit de médicaments appartenant à la même classe pour lesquels des interactions similaires pourraient être attendues/prédites.
3 Cette étude d'interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée pour évaluer l'effet maximal sur le médicament co-administré.
Emtricitabine : Lors des études in vitro, l'emtricitabine n'a pas inhibé le métabolisme médié par les isoenzymes du CYP450 humain suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. L'emtricitabine n'a pas inhibé l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Il n'y a pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives en cas de co-administration d'emtricitabine et d'indinavir, de zidovudine, de stavudine ou de famciclovir.
Fumarate de ténofovir disoproxil : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec la lamivudine, l'indinavir, l'éfavirenz, le nelfinavir ou le saquinavir (boosté par le ritonavir), la ribavirine ou l'adéfovir dipivoxil.
Association fixe d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de tacrolimus avec l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
L'association de la rilpivirine avec la combinaison fixe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil a été étudiée chez des patients naïfs de tout traitement (études de phase III C209 et C215). Le traitement en comprimé unique (single-tablet regimen - STR), Eviplera, a été étudié chez des patients en succès virologique ayant changé pour ce traitement après un traitement contenant un inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (étude de phase III GS-US-264-0106) ou un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (étude de phase IIb GS-US-264-0111). Chez les patients naïfs de tout traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par le chlorhydrate de rilpivirine et l'emtricitabine/le fumarate de ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (9 %), des vertiges (8 %), des rêves anormaux (8 %), des céphalées (6 %), des diarrhées (5 %) et des insomnies (5 %) (données groupées recueillies lors les études cliniques de phase III C209 et C215, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Il n'a pas été identifié d'autres termes d'effets indésirables entre les semaines 48 et 96. Chez les patients en succès virologique ayant changé leur traitement pour Eviplera, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par Eviplera a été considérée comme possible ou probable étaient une fatigue (3 %), des diarrhées (3 %), des nausées (2 %) et des insomnies (2 %) (données sur 48 semaines issues de l'étude de phase III GS-US-264-0106). Il n'a pas été identifié de nouveaux effets indésirables liés à Eviplera chez les patients en succès virologique ayant changé leur traitement pour Eviplera dans les études cliniques GS-US-264-0106 et GS-US-264-0111. Dans ces études, le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque produit était administré avec d'autres agents antirétroviraux.
De rares cas d'effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Eviplera (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des cas d'acidose lactique, d'hépatomégalie sévère avec stéatose et de lipodystrophie ont été associés au fumarate de ténofovir disoproxil et à l'emtricitabine (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables Description de certains effets indésirables particuliers).
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés aux composants individuels d'Eviplera sur la base de l'expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
diminution du nombre de globules blancs, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du nombre de plaquettes
augmentation du taux de cholestérol total (à jeun), augmentation du taux de cholestérol LDL (à jeun)
augmentation du taux de triglycérides (à jeun)
acidose lactique2
dépression, rêves
anormaux, troubles du sommeil, humeur dépressive
nausées, augmentation
douleurs abdominales, vomissements, augmentation des lipases, gêne abdominale, sécheresse buccale
augmentation des transaminases (ASAT et/ou ALAT)
stéatose hépatique2, hépatite
ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)1,4, myopathie1
insuffisance rénale (aiguë et chronique), nécrose tubulaire aiguë, tubulopathie rénale proximale, y compris syndrome de Fanconi, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)4, diabète insipide néphrogénique
2 Voir rubrique Effets indésirables Description de certains effets indésirables particuliers pour plus de précisions.
4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des études cliniques chez des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur l'emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le fumarate de ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'utilisation compassionnelle (n = 7 319).
Lipides : À la semaine 96 des études cliniques groupées de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de tout traitement, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale, dans le bras rilpivirine, était de 5 mg/dL pour le cholestérol total (à jeun), de 4 mg/dL pour le cholestérol HDL (à jeun), de 1 mg/dL pour le cholestérol LDL (à jeun), et de -7 mg/dL pour les triglycérides (à jeun). À la semaine 48 de l'étude de phase III GS-US-264-0106 chez des patients en succès virologique ayant changé leur traitement à base d'inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir pour Eviplera, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale était de -24 mg/dL pour le cholestérol total (à jeun), de -2 mg/dL pour le cholestérol HDL (à jeun), de -16 mg/dL pour le cholestérol LDL (à jeun) et de -64 mg/dL pour les triglycérides (à jeun).
Créatinine : Les données groupées des études de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de tout traitement démontrent également que la créatinine sérique a augmenté et que le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a diminué au cours des 96 semaines de traitement par la rilpivirine. La plupart des cas d'augmentation de la créatinine et de baisse du DFGe sont survenues au cours des quatre premières semaines de traitement. Au cours des 96 semaines de traitement par la rilpivirine, des variations moyennes de 0,1 mg/dL (intervalle : -0,3 mg/dL à 0,6 mg/dL) pour la créatinine et
-13,3 mL/min/L,73 m2 (intervalle : -63,7 mL/min/L,73 m2 à 40,1 mL/min/L,73 m2) pour le DFGe ont été observées. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée lors de leur entrée dans l'étude, l'augmentation de la créatinine sérique observée était similaire à celle des patients dont la fonction rénale était normale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives parce qu'elles ne reflètent pas un changement concret du débit de filtration glomérulaire. Les variations de la créatinine et du DFGe observées à 48 semaines dans l'étude de phase III GS-US-264-0106 chez des patients en succès virologique ayant changé leur traitement à base d'inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir pour Eviplera ont été comparables à celles observées dans les études C209 et C215.
Cortisol : Dans les études groupées de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de tout traitement, à la semaine 96, il a été observé une variation moyenne globale par rapport aux valeurs initiales du taux basal de cortisol de -19,1 (-30,85 ; -7,37) nmol/L dans le bras rilpivirine et de -0,6 (-13,29 ; 12,17) nmol/L dans le bras éfavirenz. À la semaine 96, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales des taux de cortisol stimulés par l'ACTH était plus faible dans le bras rilpivirine (+18,4 ± 8,36 nmol/L) que dans le bras éfavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/L). Dans le bras rilpivirine, les valeurs moyennes, du cortisol basal et du cortisol stimulé par l'ACTH à la semaine 96 se situaient dans les normes. Ces variations des paramètres de tolérance surrénaliens n'étaient pas cliniquement significatives. Il n'a pas été noté de signes ou symptômes cliniques évocateurs d'un dysfonctionnement surrénalien ou gonadique chez l'adulte.
Insuffisance rénale : Eviplera pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables Résumé du profil de sécurité d'emploi).
Interactions avec la didanosine : La co-administration d'Eviplera avec la didanosine n'est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60 % de l'exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées.
Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques : Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose : Une acidose lactique, associée habituellement à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d'analogues nucléosidiques. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive ou d'élévation rapide des transaminases (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Personnes âgées : Eviplera n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration d'Eviplera à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Patients présentant une insuffisance rénale : Le fumarate de ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale traités par Eviplera (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC : Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VIH/VHC était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux d'ASAT et d'ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement : Chez les patients infectés par le VIH et co-infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l'hépatite ont été observées après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir rubrique Effets indésirables) et un traitement symptomatique adapté, incluant l'observation de l'état clinique du patient et la surveillance de ses signes vitaux et de son ECG (intervalle QT), devra au besoin être mis en oeuvre.
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'Eviplera. On peut éliminer jusqu'à 30 % de la dose d'emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale. Étant donné que la rilpivirine est fortement liée aux protéines, il est peu probable que la dialyse entraîne une élimination significative du principe actif.