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Timestamp: 2020-05-31 09:12:05+00:00
Document Index: 177413431

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Information professionnelle sur Clopin® eco: Sandoz Pharmaceuticals AG
Clozapinum.
Monohydrate de lactose*, amidon de maïs, silice colloïdale, sodium laurilsulfate, povidone, cellulose microcristalline, glycolate d'amidon de sodium, magnésium stéarate.
*Monohydrate de lactose: 37,1 mg (25 mg), 148,2 mg (100 mg).
Chaque comprimé contient 0,69 mg de sodium (25 mg), 2,89 mg (100 mg).
Clopin eco est indiqué uniquement chez les schizophrènes qui soit ne répondent pas soit présentent une intolérance aux neuroleptiques conventionnels, conformément aux définitions ci-après:
Clopin eco est indiqué pour diminuer à long terme le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui un tel risque, sur la base de l'anamnèse et le tableau clinique du moment, est présent.
Clopin eco est indiqué lors de psychose liée à la maladie de Parkinson en cas d'échec de la thérapie conventionnelle.
Le premier jour, 1 ou 2x 12,5 mg (un demi comprimé à 25 mg), puis 1 ou 2 comprimés à 25 mg le deuxième jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être augmentée graduellement de 25–50 mg/j, en 2 à 3 semaines, jusqu'à 300 mg/j. Après quoi, si nécessaire, la posologie peut de nouveau être augmentée à intervalles bihebdomadaires ou de préférence hebdomadaires par paliers de 50 à 100 mg.
Chez la plupart des patients, l'effet antipsychotique se manifeste à une dose journalière de 300–450 mg fractionnée en 2–4 prises. Certains sujets nécessitent des doses quotidiennes moins élevées, d'autres au contraire des doses atteignant 600 mg.
En cas d'arrêt planifié de la thérapie, il est recommandé de réduire la dose progressivement sur une période de 1–2 semaines. Si le médicament doit être arrêté brusquement, par exemple en raison d'une leucopénie, le patient doit être surveillé attentivement concernant la réapparition de la psychose ainsi que les symptômes d'un rebond cholinergique (par ex. augmentation de la sudation, céphalées, nausées, vomissements et diarrhée).
Si la dernière prise de Clopin eco remonte à plus de 2 jours, le traitement sera rétabli à raison de 12,5 mg (un demi comprimé à 25 mg), 1 à 2x le premier jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être portée plus rapidement au niveau thérapeutique que lors de l'instauration initiale du traitement. Toutefois, chez les patients ayant subi un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de la première utilisation du médicament (cf. «Autres précautions»), même si une dose thérapeutique avait pu être définie alors avec succès, la réinstauration du traitement exige une extrême prudence.
Passage d'un autre neuroleptique à Clopin eco
Il est généralement déconseillé d'associer Clopin eco à d'autres neuroleptiques. Si un patient utilisant un neuroleptique oral doit être placé sous Clopin eco, on recommande de supprimer préalablement l'autre neuroleptique, le cas échéant, par doses dégressives en l'espace d'une semaine environ. Dès que le neuroleptique a été supprimé depuis 24 h au minimum, le traitement avec Clopin eco peut être instauré comme décrit plus haut.
Une adaptation posologique est recommandée chez les patients recevant des médicaments qui interagissent avec Clopin eco comme par ex.: benzodiazépines, carbamazépine, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (cf. «Interactions»).
Les recommandations de posologie et d'utilisation décrites ci-dessus concernant les patients schizophréniques réfractaires à la thérapie conventionnelle sont également valables lorsque Clopin eco est administré à des patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif, chez qui un risque de comportement suicidaire récurrent est présent à long terme.
La dose initiale ne doit pas excéder 12,5 mg par jour (un demi comprimé à 25 mg), administrés en une dose unique le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par palier de 12,5 mg avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg, dose qui ne doit pas être atteinte avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit de préférence être administrée en une fois, le soir.
La dose efficace moyenne usuelle est de 25–37,5 mg/j. Si le traitement par une dose de 50 mg/j pendant une semaine au moins ne procure pas d'efficacité suffisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12,5 mg/semaine.
Après rémission complète des symptômes psychotiques après un traitement d'au moins 2 semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée, si l'état moteur du patient le nécessite. Si une réapparition des symptômes psychotiques s'ensuit, la posologie de Clopin eco peut être augmentée par paliers de 12,5 mg/semaine jusqu'à la dose maximale de 100 mg/j, administrés en une ou deux prises (cf. ci-dessus).
Une réduction progressive de la dose par paliers de 12,5 mg sur une semaine (ou mieux, sur 2 semaines) est recommandée.
Pour les patients atteints de cardiopathies, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1x 12,5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude. Le traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de cardiopathies sévères (cf. «Contre-indications»).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1x 12,5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, Clopin eco ne doit être utilisé qu'avec prudence et sous surveillance régulière de la fonction hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»).
Aucune étude n'a été conduite concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Clopin eco chez l'enfant et l'adolescent.
Chez les patients âgés (≥60 ans) il est recommandé d'initier le traitement avec une posologie particulièrement faible (1x 12,5 mg le premier jour) et de limiter ensuite l'augmentation de la dose à 25 mg/j.
·Hypersensibilité connue ou soupçonnée à la clozapine ou à d'autres composants de Clopin eco;
·Un traitement par la clozapine ne doit pas être entrepris lorsque d'autres médicaments susceptibles de causer une agranulocytose sont administrés en même temps; l'administration concomitante de neuroleptiques à action prolongée (Dépôt) n'est pas recommandée.
Les effets indésirables potentiellement graves dus à la thérapie avec clozapine sont la granulocytopénie et l'agranulocytose dont l'incidence est estimée à 3%, resp. 0,7%. Dans le cas de l'agranulocytose, l'évolution peut mettre la vie du patient en danger.
L'utilisation de Clopin eco est par conséquent uniquement indiquée pour les patients schizophréniques ou les patients qui présentent une psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, qui ne répondent manifestement pas aux autres neuroleptiques, ou du moins pas de manière satisfaisante, ou qui réagissent aux autres neuroleptiques par de graves troubles extrapyramidaux, en particulier des dyskinésies tardives.
En outre, Clopin eco peut être utilisé chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui, sur la base de l'anamnèse ou du tableau clinique du moment, un risque récurrent de comportement suicidaire est présent à long terme.
Pour tous les groupes de patients mentionnés, les conditions d'utilisation de Clopin eco sont:
·un hémogramme normal et une formule leucocytaire normale [nombre de leucocytes ≥3,5x 109/l (3'500/mm³)] en début du traitement et
·un contrôle régulier du nombre total de leucocytes, et si possible du nombre absolu de granulocytes neutrophiles, pendant toute la durée du traitement et encore un mois après l'arrêt complet de Clopin eco (hebdomadairement pendant les 18 premières semaines et au moins mensuellement par la suite).
Les patients ayant des antécédents de troubles iatrogéniques de l'hématopoïèse ne doivent en aucun cas être traités avec Clopin eco (cf. «Contre-indications»).
Les médecins qui prescrivent Clopin eco sont tenus d'appliquer à la lettre les directives de sécurité.
Des médicaments potentiellement fortement myélosuppresseurs ne doivent pas être administrés en association avec Clopin eco. De plus, il faut éviter d'administrer des neuroleptiques à action prolongée (sous forme dépôt) en combinaison avec Clopin eco car dans les situations d'urgence, comme p. ex. une granulocytopénie, ces produits potentiellement myélotoxiques ne sont éliminés que lentement de l'organisme.
Les patients dont l'anamnèse a mis en évidence des troubles primaires de la moelle osseuse ne doivent être traités avec Clopin eco que si le bénéfice attendu est plus grand que le risque encouru. Ils devraient être examinés par un hématologue avant le traitement.
Afin de s'assurer que seuls des patients présentant des valeurs leucocytaires normales [nombre de leucocytes ≥3,5x 109/l (3'500/mm³) et nombre absolu des granulocytes neutrophiles ≥2,0x 109/l (2'000/mm³)] reçoivent un traitement par Clopin eco, il faut déterminer le nombre de leucocytes et établir une formule sanguine dans les 10 jours précédant le début du traitement. Pendant les 18 premières semaines de traitement, il faut effectuer une numération hebdomadaire des leucocytes et si possible compter le nombre absolu des granulocytes neutrophiles. Par la suite, et cela pendant toute la durée du traitement, un contrôle doit être effectué au moins une fois par mois, et encore pendant un mois après l'arrêt complet de Clopin eco. A chaque consultation, on rappellera au patient qu'il doit contacter sans attendre son médecin traitant au moindre signe de fièvre, de mal de gorge, de symptômes d'allure grippale et surtout d'une infection susceptible de suggérer une neutropénie. Un contrôle de la formule sanguine différentielle sera effectué immédiatement.
Chez les patients traités avec Clopin eco depuis plus de 18 semaines dont le traitement a été interrompu plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, le contrôle des leucocytes doit être effectué hebdomadairement pendant les 6 semaines suivantes. Si aucune anomalie de la formule sanguine n'apparaît, les contrôles peuvent être espacés de 4 semaines au maximum. Dans le cas où le traitement aurait été interrompu plus de 4 semaines, il est nécessaire d'effectuer des contrôles hebdomadaires pendant les 18 semaines suivantes.
Si au cours des 18 premières semaines d'un traitement avec Clopin eco le nombre des leucocytes chute à 3,5–3,0x 109/l (3'500–3'000/mm³) et/ou le nombre absolu des granulocytes neutrophiles à 2,0–1,5x 109/l (2'000–1'500/mm³), des contrôles hématologiques doivent être effectués au moins 2 fois par semaine. C'est aussi le cas lorsque, après les 18 semaines, les valeurs chutent à 3,0–2,5x 109/l (3'000–2'500/mm³) resp. 1,5–1,0x 109/l (1'500–1'000/mm³).
De plus, une nouvelle numération leucocytaire et un contrôle de la formule sanguine différentielle doivent également être effectués lorsque le nombre des leucocytes chute sensiblement au-dessous de la valeur de départ. Par chute sensible on entend une baisse unique de 3,0x 109/l (3'000/mm³) ou plus de la numération leucocytaire ou une baisse cumulative de 3,0x 109/l (3'000/mm³) ou plus en l'espace de 3 semaines.
Arrêt immédiat du traitement avec Clopin eco:
Une interruption est impérative si, dans les 18 premières semaines, le nombre des leucocytes chute au-dessous de 3,0x 109/l (3'000/mm³) et les granulocytes neutrophiles au-dessous de 1,5x 109/l (1'500/mm³). C'est aussi le cas après 18 semaines lorsque les valeurs sont inférieures à 2,5x 109/l (2'500/mm³) resp. 1,0x 109/l (1'000/mm³). Il convient alors de contrôler quotidiennement la numération leucocytaire et la formule sanguine et de veiller aux moindres symptômes de type grippal ou à tout autre signe d'infection apparaissant chez le patient. Les contrôles hématologiques sont à poursuivre après l'arrêt du traitement avec Clopin eco jusqu'à ce que les valeurs de départ soient de nouveau atteintes.
Si, malgré l'arrêt de Clopin eco, le nombre de leucocytes tombe au-dessous de 2,0x 109/l (2'000/mm³) et/ou le nombre de granulocytes neutrophiles au-dessous de 1,0x 109/l (1'000/mm³), la suite du traitement doit être confiée à un hématologue expérimenté.
Si possible, le patient doit être transféré dans une clinique d'hématologie, où son isolement à titre préventif et l'administration de GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes/macrophages) ou de G-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes) peuvent être indiqués. Il est recommandé d'interrompre le traitement par les facteurs de stimulation lorsque la numération des neutrophiles est remontée au-dessus de 1,0x 109/l (1'000/mm³).
Clopin eco ne doit plus être administré à des patients qui ont dû interrompre leur traitement à la suite de mauvaises valeurs leucocytaires (cf. ci-dessus). Une confirmation des résultats hématologiques en procédant à une détermination sur 2 jours consécutifs est recommandée. Clopin eco devra toutefois être arrêté après le premier test.
Lorsque le médecin rédige une ordonnance pour Clopin eco, il doit y apposer la mention «CFS» (CFS= contrôle de la formule sanguine).
Lorsque le nombre des granulocytes éosinophiles s'élève à plus de 3,0x 109/l (3'000/mm³) (cf. «Effets indésirables»), le traitement avec Clopin eco doit être interrompu. Ce traitement ne peut être repris que lorsque les valeurs mesurées sont inférieures à 1,0x 109/l (1'000/mm³).
Au cas où une thrombocytopénie apparaît (cf. «Effets indésirables»), le traitement avec Clopin eco doit être interrompu lorsque les valeurs sont inférieures à 50x 109/l (50'000/mm³).
Chez les patients atteints de cardiopathies, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1x 12,5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude. Le traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de cardiopathies sévères (cf. «Contre-indications»).
Le traitement avec clozapine peut induire une hypotension orthostatique avec ou sans syncope. Un collapsus, parfois marqué, avec arrêt cardiaque et/ou respiratoire, et issue fatale, a été rapporté dans de rares cas (environ 1 cas sur 3'000 sujets traités avec clozapine). Ces réactions risquent d'apparaître surtout pendant la phase d'ajustement initial de la posologie lorsque l'augmentation des doses est rapide. Dans des cas isolés, elles ont été observées dès la première prise. Ces complications semblent plutôt apparaître lors d'utilisation concomitante de benzodiazépines ou d'autres psychotropes (cf. «Interactions»). Une surveillance médicale rigoureuse du patient est donc impérative lors de l'instauration d'un traitement avec Clopin eco.
Les patients chez qui on a diagnostiqué une cardiomyopathie durant le traitement par Clopin eco, sont à risque de développer une insuffisance mitrale. Il a été rapporté une insuffisance mitrale dans des cas de cardiomyopathie en relation avec un traitement par clozapine. Dans ces cas-là, il s'agissait d'une insuffisance de grade léger à modéré, qui avait été détectée par échocardiographie à 2 dimensions (Echo 2D).
Une tachycardie de repos accompagnée d'arythmie, de dyspnée ou de symptômes d'insuffisance cardiaque peut apparaître rarement pendant les deux premiers mois de traitement et apparaître très rarement ensuite (cf. «Effets indésirables»). En cas d'apparition de ces symptômes, des mesures diagnostiques doivent être entreprises au plus vite afin d'exclure une myocardite. En particulier lorsque ces symptômes apparaissent pendant la phase d'augmentation de la dose de Clopin eco. Les symptômes de la myocardite induite par clozapine peuvent aussi ressembler aux troubles apparaissant lors d'un infarctus du myocarde ou à la grippe. Des cas de myocardite ont été signalés durant la période suivant la commercialisation, y compris certains ayant eu une issue fatale. Des cas fatals d'infarctus du myocarde ont également été observés. En raison des cardiopathies sévères préexistantes, l'évaluation de la relation de causalité était toutefois très difficile.
En cas de soupçon de myocardite ou de cardiomyopathie, le traitement par Clopin eco doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé au plus vite à un cardiologue.
Ces mêmes signes et symptômes peuvent aussi apparaître dans les phases tardives du traitement et peuvent alors être en relation avec une cardiomyopathie. Une clarification de la situation doit alors être entreprise et au cas où le diagnostic d'une cardiomyopathie était confirmé, le traitement doit être interrompu. Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être re-traités par la clozapine.
Comme avec d'autres neuroleptiques, Clopin eco doit être prescrit avec prudence en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc.
Dans la population atteinte de démence, un risque d'événements cérébrovasculaires env. trois fois plus élevé a été observé avec certains neuroleptiques atypiques. La cause de ce risque accru est inconnue. Une augmentation de ce risque ne peut être exclue avec d'autres neuroleptiques ou chez d'autres groupes de patients. Clopin eco doit donc être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.
Clopin eco peut abaisser le seuil pour les convulsions. Les patients présentant une épilepsie dans l'anamnèse doivent être surveillés étroitement lors d'un traitement par clozapine car des convulsions en rapport avec la dose ont été rapportées (cf. «Interactions»). Dans de tels cas, la dose doit être réduite et un traitement anticonvulsivant doit être institué si nécessaire.
Chez les patients présentant des antécédents de convulsions, le traitement doit être instauré à raison de 1x 12,5 mg le premier jour et la posologie doit ensuite être augmentée lentement par petits paliers (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Des poussées fébriles transitoires supérieures à 38°C peuvent s'observer sous clozapine, notamment lors des 3 premières semaines de traitement. Ces réactions sont généralement bénignes. Occasionnellement, elles peuvent être associées à une augmentation ou à une diminution du nombre des leucocytes. L'origine de tout état fébrile doit être identifiée soigneusement afin d'exclure une infection sous-jacente ou une agranulocytose. En cas de fièvre élevée, envisager l'éventualité d'un syndrome neuroleptique malin (SNM). Lorsque le diagnostic de SNM est posé, le traitement par Clopin eco doit être immédiatement interrompu et les mesures thérapeutiques nécessaires doivent être mises en œuvre.
Clopin eco pouvant provoquer une sédation et une prise de poids qui augmentent le risque thromboembolique, une immobilisation du patient est à éviter.
Clopin eco peut provoquer des convulsions, une somnolence, une hypotonie posturale, une instabilité motrice et sensorielle, qui peuvent conduire à des chutes et, de fait, à des fractures osseuses, ou à d'autres blessures. Chez les patients exposés en raison de maladies, d'états ou de médicaments pouvant aggraver ces effets, il convient d'effectuer une évaluation globale du risque de chutes lors de l'instauration d'une thérapie antipsychotique. Une telle évaluation doit être répétée régulièrement chez les patients suivant une thérapie antipsychotique de longue durée.
Clopin eco possède des propriétés anticholinergiques ce qui peut conduire à l'apparition d'effets indésirables sur le corps entier. C'est pourquoi, en présence d'une hypertrophie de la prostate ou d'un glaucome à angle fermé, une surveillance étroite du patient s'impose. En raison probablement de ses propriétés anticholinergiques, la clozapine peut, dans des mesures variables, diminuer le péristaltisme intestinal et provoquer des symptômes tels que constipation, coprostase et occlusion intestinale jusqu'à l'iléus paralytique, au mégacôlon, à l'infarctus intestinal/ischémie intestinale. Dans de rares cas, ces évènements ont eu une issue fatale (cf. «Effets indésirables»).
Pour éviter les complications, une surveillance attentive est recommandée pendant le traitement par Clopin eco afin de pouvoir détecter une constipation au stade précoce et la traiter alors de façon efficace.
Les médicaments de la classe des antipsychotiques atypiques, y compris Clopin eco, ont été associés à des modifications métaboliques pouvant augmenter le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Ces modifications métaboliques peuvent inclure l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise pondérale. Alors que les antipsychotiques atypiques peuvent provoquer certaines modifications métaboliques, chaque médicament possède au sein de sa classe son propre profil de risque spécifique.
Des cas de diabète sucré et d'hyperglycémies sévères pouvant aller jusqu'à l'acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ont été rapportés, même chez des patients sans anamnèse d'hyperglycémie ou de diabète. La relation causale avec Clopin eco n'est pas certaine mais néanmoins la plupart des patients ont présenté une normalisation de la glycémie après l'arrêt de Clopin eco. Dans quelques cas, la réexposition s'est avérée positive. Il n'existe aucune étude concernant les effets de la clozapine sur le métabolisme glucidique chez les patients présentant un diabète sucré préexistant. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients atteints de diabète sucré chez lesquels un traitement par des antipsychotiques atypiques est commencé. Chez les patients présentant un facteur de risque de diabète sucré (par ex. surcharge pondérale, anamnèse familiale de diabète) et chez lesquels un traitement par un antipsychotique atypique est instauré, les glycémies à jeun doivent être régulièrement mesurées avant et pendant le traitement. Chez les patients traités par Clopin eco et chez lesquels une hyperglycémie survient, accompagnée de symptômes tels que polydipsie, polyurie, polyphagie ou état de faiblesse, la possibilité d'une détérioration de la tolérance au glucose doit être envisagée. La glycémie à jeun doit être mesurée chez les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par un antipsychotique atypique. Dans certains cas, la glycémie a pu être normalisée après l'arrêt du traitement par un antipsychotique atypique, mais dans d'autres cas il a été nécessaire de poursuivre le traitement de l'hyperglycémie malgré l'arrêt de l'antipsychotique atypique. L'arrêt de Clopin eco doit être envisagé chez les patients présentant une hyperglycémie significative liée au traitement.
Des modifications indésirables des lipides ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par Clopin eco. Une surveillance clinique, y compris au début du traitement, incluant des examens de suivi réguliers est recommandée.
Une prise de poids a été observée chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par Clopin eco. Une surveillance clinique du poids est recommandée.
Les patients présentant une hépatopathie préexistante stable peuvent recevoir Clopin eco mais la fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée. Chez les patients qui développent, pendant le traitement par Clopin eco, des symptômes d'une possible perturbation de la fonction hépatique tels que nausées, vomissements ou anorexie, des tests de la fonction hépatique doivent immédiatement être effectués. Si l'augmentation des paramètres hépatiques est cliniquement pertinente ou si des signes d'ictère apparaissent, Clopin eco doit être arrêté. Le traitement par Clopin eco ne peut être repris qu'après la normalisation des paramètres hépatiques. Une surveillance étroite est indiquée dans de tels cas.
Le traitement doit être commencé avec une dose plus basse (1x 12,5 mg le premier jour) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Un traitement par la clozapine peut provoquer une hypotonie orthostatique. De rares cas de tachycardie pouvant persister ont été rapportés. Les patients âgés (≥60 ans), en particulier ceux qui présentent une insuffisance cardio-vasculaire, peuvent réagir à ces effets de façon plus sensible.
Les patients âgés peuvent aussi en partie se montrer plus sensibles aux effets anticholinergiques de Clopin eco (p. ex. rétention urinaire et constipation).
Des patients âgés (≥60 ans) atteints de psychose/trouble du comportement associés à une démence ont présenté un risque de mortalité accru lors de la prise de neuroleptiques atypiques par rapport au placebo. Des analyses de 17 études contrôlées contre placebo ont montré une augmentation d'un facteur 1,6 à 1,7 du risque de mortalité dans ce groupe de patients par rapport au placebo. Les facteurs de risque d'une mortalité accrue sous neuroleptiques sont: sédation, maladies cardiovasculaires (p. ex. arythmies, mort subite d'origine cardiaque) ou maladies pulmonaires (p. ex. pneumonie avec ou sans aspiration). Clopin eco n'est pas autorisé pour le traitement de psychoses/troubles du comportement chez les patients âgés (≥60 ans) atteints de démence.
Lorsqu'un arrêt brusque du traitement par Clopin eco est nécessaire (par ex. en cas de leucopénie), les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de la réapparition de symptômes psychotiques et de symptômes associés à un rebond cholinergique tels que des accès de sudation, des céphalées, des nausées, des vomissements et des diarrhées.
Les comprimés de Clopin eco contiennent du lactose. Ce médicament ne doit pas être utilisé par des personnes présentant une maladie métabolique rare comme une intolérance au galactose, un déficit en Lapp-lactose ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.
Les comprimés de Clopin eco contiennent moins d'1mmol (23 mg) de sodium par comprimé. Cela doit être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
Les médicaments connus pour leur potentiel myélosuppresseur élevé ne doivent pas être associés à clozapine. Les neuroleptiques (potentiellement myélosuppresseurs) à durée d'action prolongée (Dépôt), ne devraient pas être administrés en même temps que clozapine car ces substances ne peuvent pas être éliminées rapidement de l'organisme en cas de nécessité, par ex. en cas de neutropénie (cf. «Mises en garde et précautions, Précautions particulières»).
La clozapine peut renforcer les effets centraux de l'alcool et des IMAO sur le SNC ainsi que l'effet dépresseur des narcotiques, des antihistaminiques et des benzodiazépines. Des cas de décès lors de combinaison de clozapine avec ces substances y compris la méthadone ont été observés.
En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, la clozapine peut diminuer l'effet hémopresseur de la noradrénaline ou d'autres produits à effet alpha-adrénergique prépondérant et peut également inverser l'effet presseur de l'adrénaline.
Comme la clozapine peut abaisser le seuil convulsif, l'adaptation de la médication anti-épileptique est nécessaire. De rares cas de crises épileptiques graves, y compris l'apparition de novo de convulsions, ainsi que des cas isolés de delirium ont été décrits lorsque la clozapine est administré en même temps que l'acide valproïque. Cet effet repose probablement sur une interaction pharmacodynamique dont le mécanisme n'est pas connu.
La clozapine peut augmenter la concentration plasmatique de substances se liant fortement aux protéines (par ex. la warfarine et la digoxine) en raison de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques. Si nécessaire, la posologie de la substance liée aux protéines devra être corrigée.
Comme avec d'autres neuroleptiques, Clopin eco doit être prescrit avec prudence en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ou pour entraîner un déséquilibre électrolytique.
La combinaison de clozapine avec des substances connues pour influencer l'activité des isoenzymes CYP450 peut conduire à une augmentation ou une diminution des taux plasmatiques de clozapine:
·L'administration concomitante d'inhibiteurs enzymatiques comme la cimétidine (inhibiteur du CYP1A2, 3A4 et 2D6), d'érythromycine (inhibiteur du CYP3A4), de clarithromycine, d'azithromycine, de fluvoxamine (1A2), de pérazine (1A2), de ciprofloxacine (1A2) ou d'un contraceptif oral (1A2, 3A4, 2C19) lors d'une thérapie par clozapine à fortes doses a été corrélée avec une élévation du taux sanguin de clozapine et l'apparition d'effets indésirables.
·La caféine (substrat du CYP1A2) peut augmenter les taux plasmatiques de la clozapine. Après 5 jours sans absorption de caféine, les taux plasmatiques de clozapine diminue d'env. 50%. Ceci devrait être pris en considération lors de modifications de la consommation de café/thé. Lors d'administration concomitante de 2x 250 mg de ciprofloxacine, une augmentation significative de clozapine et de N-déméthyl-clozapine a été observée. De même, des cas d'interaction avec la norfloxacine et l'enoxacine ont été rapportés.
·Les médicaments qui induisent le P450 CYP3A (p. ex. la carbamazépine et la rifampicine), peuvent diminuer les taux plasmatiques de clozapine. L'interruption d'un traitement par la carbamazépine a conduit à une augmentation des taux plasmatiques de clozapine.
·Lors d'administration concomitante de phénytoïne une diminution des taux plasmatiques de clozapine ayant conduit à une diminution de l'efficacité de la dose de clozapine auparavant efficace a été constatée.
Étant donné que l'on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez l'être humain, l'innocuité de la clozapine n'est pas démontrée pendant la grossesse. Il est donc indiqué de bien peser les avantages et les risques du traitement avant de prescrire de la clozapine à une femme enceinte.
Le fait de remplacer un autre neuroleptique par la clozapine peut entraîner une normalisation du cycle menstruel. C'est pourquoi les femmes en âge de procréer doivent adopter des mesures contraceptives adéquates.
Les médicaments antipsychotiques, dont Clopin eco, ne devraient pas être administrés pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un arrêt du traitement s'avère nécessaire pendant la grossesse, il ne doit pas être brutal.
L'expérimentation animale a montré que ce médicament passe dans le lait maternel. Comme Clopin eco exerce des effets sur le nourrisson, les femmes traitées avec Clopin eco ne doivent pas allaiter.
Clopin eco entrave la capacité de réaction, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à l'utilisation de véhicules et de machines.
Étant donné que Clopin eco a un effet sédatif et qu'il peut abaisser le seuil convulsif, le patient devrait renoncer à des activités telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines, surtout pendant les premières semaines de traitement.
Les effets indésirables sont classés selon la définition de fréquence suivante:
«très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), y compris les cas isolés.
Les données provenant des études cliniques montrent qu'une proportion variable des patients traités par la clozapine (de 7,1─15,6%) ont arrêté le traitement en raison de ses effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont provoqué un arrêt du traitement étaient la leucopénie, la somnolence, les vertiges légers (mais pas les vertiges intenses) et les maladies psychotiques.
Un risque inhérent au traitement avec la clozapine est le développement d'une granulocytopénie ou d'une agranulocytose. Bien que généralement réversible après l'arrêt de la clozapine, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie qui peut s'avérer fatale.
La plupart des cas d'agranulocytose (env. 70%) dus à la clozapine, survient au cours des 18 premières semaines de traitement.
Une éosinophilie et/ou une leucocytose inexplicables peuvent survenir sous clozapine, en particulier au cours des premières semaines de traitement.
Fréquent à très fréquent: prise de poids (4–31%), importante dans certains cas.
Très fréquent: somnolence et sédation (39−46%), vertiges (19−27% avec ou sans obnubilation).
La clozapine peut modifier l'EEG, en particulier l'apparition de complexes pointes-ondes (Spike-and-wave). Il abaisse le seuil convulsif proportionnellement à la posologie et peut provoquer des convulsions myocloniques ou généralisées. L'éventualité de l'apparition de tels symptômes est plus élevée lorsque l'augmentation de la dose est rapide et chez les patients épileptiques. Dans ces cas, la dose doit être réduite et, si nécessaire, un traitement anticonvulsivant doit être instauré. La carbamazépine est déconseillée en raison de son potentiel myélodépresseur. Avec les autres médicaments anticonvulsivants, une éventuelle interaction pharmacocinétique doit être prise en compte. Des cas mortels de convulsions ont été rapportés.
Les symptômes extrapyramidaux sont moins prononcés et moins fréquents que ceux observés lors de traitements avec des neuroleptiques conventionnels. La dystonie aiguë n'est pas un effet indésirable avéré de la clozapine.
De très rares cas de dyskinésies tardives ont été signalés chez des patients sous clozapine qui avaient reçus d'autres neuroleptiques auparavant, ce qui ne permet pas d'établir une relation de causalité. Chez les patients qui avaient développé une dyskinésie tardive avec d'autres neuroleptiques une amélioration sous clozapine a été observée.
Occasionnellement, des cas de syndrome neuroleptique malin ont été rapportés chez des patients traités avec de la clozapine administré seule ou associé au lithium ou à d'autres médicaments à action centrale. Cette manifestation nécessite l'arrêt immédiat du médicament et l'instauration de soins intensifs. Le syndrome neuroleptique malin se manifeste par les principaux symptômes suivants: rigidité, hyperthermie, modifications psychiques, labilité végétative.
Très fréquent: tachycardie (25%) (en particulier durant les premières semaines de traitement par clozapine).
Des modifications de l'ECG (abaissement du segment ST, aplatissement et inversion de l'onde T, troubles de la conduction) peuvent fréquemment se produire et des troubles du rythme, une péricardite avec ou sans épanchement péricardique, des cardiomyopathies et des myocardites (avec ou sans éosinophilie) ont été rapportées dans des cas isolés, parfois avec issue fatale. Les symptômes cliniques peuvent ressembler à ceux d'un infarctus du myocarde ou à une grippe. C'est pourquoi lorsqu'une tachycardie de repos, accompagnée d'arythmies, de dyspnée ou de symptômes d'une insuffisance cardiaque, apparaît chez des patients sous Clopin eco, le diagnostic d'une myocardite doit être envisagé. Lorsque le diagnostic est confirmé, le traitement avec Clopin eco doit être interrompu.
De très rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Lorsqu'une cardiomyopathie est diagnostiquée, le traitement par Clopin eco doit être interrompu.
Très rare: dépression respiratoire, arrêt respiratoire. Des pneumonies et des infections des voies respiratoires inférieures pouvant avoir une issue fatale ont été rapportées pendant le traitement par clozapine.
Très fréquent: constipation (14–25%), hypersécrétion salivaire (31–48%).
En cas d'ictère, l'arrêt immédiat de Clopin eco s'impose (cf. «Mises en garde et précautions/Autres précautions»).
Très rare: néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale, défaillance rénale.
Des cas de mort subite, également chez de jeunes patients, ont été observés sous clozapine; ils pourraient être en relation avec les effets indésirables cardiovasculaires (modifications de l'ECG, arythmies, cardiomyopathies et myocardites).
Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), angio-œdème, vascularite leucocytoclastique.
Infarctus du myocarde (parfois d'issue fatale), myocardite (parfois d'issue fatale), douleurs thoraciques/angine de poitrine, palpitations, fibrillation auriculaire, insuffisance mitrale en rapport avec une cardiomyopathie associée au Clopin eco.
Mégacôlon et infarctus intestinal/ischémie intestinale (parfois d'issue fatale), nécrose intestinale, ulcération et perforation de l'intestin pouvant avoir une issue fatale, diarrhées, douleurs abdominales, brûlures d'estomac, troubles digestifs, colite.
Un surdosage massif – que ce soit par inadvertance ou dans une intention suicidaire – met le malade dans une situation extrêmement critique!
Dans les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel par clozapine, sur l'issue desquels l'information est disponible, la mortalité se situe actuellement à environ 12%. La plupart des décès étaient associés à une insuffisance cardiaque ou une pneumonie causée par aspiration et ont été provoqués par des doses supérieures à 2'000 mg. On a signalé des patients ayant récupéré après un surdosage supérieur à 10'000 mg. Toutefois, chez quelques adultes, en particulier lorsqu'ils n'étaient pas antérieurement exposés à la clozapine, l'ingestion de doses de seulement 400 mg a provoqué des états comateux graves et même le décès dans un cas. Chez le jeune enfant, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une forte sédation ou un coma mais n'a pas été fatale.
Somnolence, léthargie, coma, aréflexie; confusion, hallucinations, agitation, délire; symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions; ptyalisme, mydriase, thermolabilité (une hypothermie profonde peut se produire); hypotension, collapsus, tachycardie, troubles du rythme cardiaque (notamment bloc AV, extrasystoles), troubles de la conduction; pneumonie par aspiration, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire.
·contre les troubles du rythme cardiaque – selon le tableau clinique: potassium, bicarbonate de sodium ou digitaliques; sont contre-indiqués: quinidine et procaïnamide;
Clopin eco, un dérivé tricyclique de la dibenzodiazépine, est un antipsychotique qui sous les aspects pharmacologiques, thérapeutiques et cliniques se différencie des neuroleptiques conventionnels.
En clinique, la clozapine exerce une action sédative rapide et intense et des effets antipsychotiques puissants, notamment chez les patients qui ne répondent pas aux autres traitements médicamenteux. Dans de pareils cas, la clozapine a permis de lever à la fois les symptômes schizophréniques positifs (productifs) et déficitaires. Une amélioration cliniquement significative a été observée chez près d'un tiers des patients au cours des 6 premières semaines de traitement, et chez environ 60% des patients qui ont continué le traitement jusqu'à 12 mois. En outre, une amélioration a été décrite dans quelques types de troubles de la perception.
Une étude d'une durée de 2 ans comparant l'utilisation chronique de clozapine directement à un d'autres neuroleptiques atypiques a montré que la clozapine réduisait de manière significative le risque de comportement suicidaire chez les patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif. Un effet aigu sur le comportement suicidaire dans l'utilisation à court terme ou un effet anti-suicidaire dans d'autres affections psychiatriques n'a pas été étudié et c'est pourquoi la clozapine ne doit pas être utilisé dans ces dernières indications. Clopin eco ne doit pas être utilisé lors de dépressions avec symptômes psychotiques.
Dans cette étude, 980 patients ont reçu de manière randomisée soit le traitement avec la clozapine soit celui avec la substance active de contrôle. 62% des patients présentaient une schizophrénie, 38% un trouble schizoaffectif. Pour des raisons statistiques, le risque de comportement suicidaire a été mesuré au moyen de deux types d'évènements (Type 1 et type 2). Après deux ans de traitement, la probabilité cumulative d'apparition d'un événement de type 1 (i.e. tentative évidente de suicide, suicide avéré ou hospitalisations afin d'éviter un suicide) était plus faible chez les patients traités par clozapine (24%) que chez ceux traités par un autre neuroleptique atypique (32%):
Des études épidémiologiques chez des patients traités avec la clozapine ont de plus montré une diminution du taux de suicide et des tentatives de suicide d'environ 7 fois en comparaison avec des schizophrènes qui ne recevaient pas de clozapine.
La clozapine ne provoque pratiquement pas de troubles extrapyramidaux majeurs tels que dystonies aiguës ou syndrome parkinsonien patent. Les effets secondaires de type parkinsonien et l'acathésie sont rares. Contrairement aux neuroleptiques conventionnels, la clozapine n'augmente pas, ou à peine, le taux de prolactine de sorte que les effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée ou impuissance ne sont à prévoir que dans une moindre mesure.
L'absorption de clozapine administrée par voie orale est de 90–95%. Les aliments n'influencent ni la vitesse ni l'ampleur de l'absorption. La substance active de Clopin eco, la clozapine, subit un important métabolisme de premier passage; la biodisponibilité absolue est de 50–60%. Suite à l'administration 2x/j les pics plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints en moyenne après 2,1 h (extrêmes 0,4–4,2 h). Des augmentations de doses de 37,5 à 75 et 150 mg 2x/j en conditions d'équilibre ont produit une augmentation linéaire, proportionnelle à la dose, de l'AUC ainsi que les concentrations plasmatiques maximales et minimales.
Le volume de distribution est de 1,6 l/kg.
La clozapine est éliminée en deux phases; la demi-vie de la phase d'élimination terminale est de 12 h (entre 6 h et 26 h).
Après administration de 75 mg, la demi-vie terminale moyenne était de 7,9 h; suite à l'administration de doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins 7 jours en la demi-vie terminale moyenne était de 14,2 h en moyenne.
Malgré l'absence d'études pharmacocinétiques et à en juger d'après le métabolisme et l'élimination de la clozapine, il convient d'être particulièrement prudent en présence d'une affection hépatique, biliaire ou rénale. Clopin eco est contre-indiqué dans les formes graves de ces affections en raison du risque d'accumulation.
55696 (Swissmedic)
Comprimés (sécables, avec rainure de fragmentation) à 25 mg: 50. [A]
Comprimés (sécables, avec rainure de fragmentation) à 100 mg: 50. [A]