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Timestamp: 2020-02-21 13:15:06+00:00
Document Index: 292242791

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Home - Ipro sur Itrazol
Information professionnelle sur Itrazol: Bailleul (Suisse) SA
Principe actif: ItraconazolumExcipiens: Excipiens pro capsula
1 capsule d’Itrazol contient: 100 mg d’Itraconazolum.
Indications / Possibilités d’emploi
Itrazol capsules
Pour le traitement des infections fongiques suivantes:
Dermatomycoses (Tinea corporis, T. cruris, T. pedis, T. manus);
Candidoses oro-pharyngées;
Candidoses vulvo-vaginales.
Les capsules peuvent également être utilisées contre les maladies suivantes:
Aspergillose, lorsque le traitement standard est inefficace ou mal toléré;
Histoplasmose (extra-méningée);
Sporotrichose (cutanée et lymphatique);
Paracoccidioïdomycose;
Chromomycose;
Blastomycose.
Posologie / Mode d’emploi
Pour obtenir une résorption maximale du principe actif, les capsules Itrazol doivent être prises immédiatement après un repas complet.
Les capsules doivent être avalées entières.
Tinea corporis, Tinea cruris: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 2 semaines.
Tinea pedis, Tinea manus: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 4 semaines.
Pityriasis versicolor: 2 capsules 1× par jour. Durée du traitement: 1 semaine.
Candidoses oro-pharyngées: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 2 semaines.
Onychomycose: traitement intermittent ou traitement continu.
Traitement intermittent: 2 capsules 2× par jour pendant 1 semaine, suivies par 3 semaines sans traitement. Pour les infections mycosiques des ongles de la main, il est recommandé de prescrire 2 traitements intermittents et pour les infections mycosiques des ongles des orteils, 3 traitements intermittents.
Traitement continu: Mycose des ongles des orteils avec ou sans atteinte des ongles de la main: 2 capsules 1× par jour. Durée du traitement: 3 mois.
L’élimination de l’itraconazole à partir de la peau et de l’ongle est plus lente que celle du plasma. C’est pourquoi le résultat clinique et mycologique peut encore s’améliorer après la fin du traitement, jusqu’à 2-4 semaines dans les dermatomycoses et jusqu’à 6-9 mois dans les onychomycoses.
Candidose vulvo-vaginale: Le jour de la consultation: 2 capsules à la fin du prochain repas. Le jour suivant: 2 capsules après le premier repas de la journée.
Aspergillose: 2 capsules 1× par jour. En cas de maladie invasive ou disséminée, augmenter à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 2-5 mois.
Histoplasmose (extra-méningée): 2 capsules 1× par jour à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 8 mois.
Sporotrichose (cutanée et lymphatique, non systémique): 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 3 mois.
Paracoccidioïdomycose: 1 capsule 1× par jour. Durée du traitement: 6 mois. Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité de cette posologie dans la paracoccidioïdomycose chez les patients atteints du SIDA.
Chromomycose: 1-2 capsules 1× par jour. Durée du traitement: 6 mois.
Blastomycose: 1 capsule 1× par jour à 2 capsules 2× par jour (matin et soir). Durée du traitement: 6 mois.
Emploi pédiatrique
Les données cliniques sur l’emploi d’itraconazole chez l’enfant et l’adolescent sont limitées. Les capsules d’Itrazol ne conviennent pas à une utilisation chez l’enfant. Chez les adolescents, elles ne peuvent être utilisées que si le bénéfice escompté du traitement dépasse les risques possibles.
Etant donné que l’on ne dispose que de peu de données cliniques portant sur l’utilisation d’Itrazol chez le patient âgé, il est recommandé de n’utiliser Itrazol chez ces patients que lorsque le bénéfice escompté du traitement dépasse les risques possibles (voir «Mises en garde et précautions»).
On ne dispose que de peu de données concernant l’administration par voie orale d’itraconazole chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. L’exposition à l’itraconazole peut être réduite chez certains patients insuffisants rénaux. Pour ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence (voir chapitre «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).
On ne dispose que de peu de données concernant la prise d’itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Pour ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence (voir chapitre «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Utilisation concomitante d’anti-acides
En cas de production réduite d’acide gastrique, la résorption de l’itraconazole contenu dans Itrazol est entravée (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Pharmacocinétique» rubrique «Absorption»). Lors de l’administration concomitante de médicaments diminuant l’acidité gastrique, tels que les antiacides, les antagonistes H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons, il est conseillé d’administrer l’itraconazole avec une boisson ayant un pH <3,0 (p.ex. une boisson à base de cola non light). Il faut tenir compte du fait que le pH des produits light à base de cola est plus élevé (c.-à-d. comparable à celui d’autres limonades) et que ces produits conviennent par conséquent moins bien. Toute administration de médicaments neutralisant l’acidité gastrique (p.ex. hydroxyde d’aluminium) doit se faire au moins une heure avant ou au plus tôt 2 heures après la prise d’Itrazol.
Les capsules d’Itrazol ne doivent pas être utilisées chez les patients présentant des signes de trouble fonctionnel ventriculaire comme l’insuffisance cardiaque décompensée ou chez ceux ayant eu une insuffisance cardiaque décompensée, sauf lorsqu’on doit traiter des infections très graves ou mettant la vie en danger et qu’en même temps on ne peut pas utiliser d’alternatives (voir «Mises en garde et précautions»).
La co-médication d’Itrazol est contre-indiquée avec de nombreux substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’itraconazole peut provoquer une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut entraîner un risque accru d’effets indésirables potentiellement graves (y compris létaux) tels qu’allongement de l’intervalle QT, tachyarythmies ventriculaires et torsades de pointe (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). La co-administration des médicaments suivants est par conséquent contre-indiquée:
×certains anti-arythmiques comme la dronédarone, la quinidine, l’ivabradine, la ranolazine,
×certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase comme la lovastatine, la simvastatine,
×des alcaloïdes de l’ergot de seigle comme la dihydroergotamine, l’ergométrine, l’ergotamine et la méthylergométrine,
×certains psychotropes comme quétiapine, le sertindole, le triazolam ou le midazolam oral,
×certains inhibiteurs des canaux calciques comme lercanidipine, nisoldipine
×la colchicine chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale,
×autres médicaments comme la mizolastine ou l’éplérénone.
×Les capsules d’Itrazol ne doivent pas être utilisées pendant la grossesse (sauf dans des situations mettant la vie de la patiente en danger - voir «Grossesse / Allaitement»). Les femmes en âge de procréer devront se soumettre à une contraception efficace pendant toute la durée du traitement par les capsules d’Itrazol, de même que pendant un cycle menstruel complet suivant l’arrêt du traitement (soit de 5 à 7 semaines).
×Les capsules d’Itrazol sont contre-indiquées chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’itraconazole ou à l’un des excipients.
Dans des études menées chez des volontaires sains, une réduction temporaire sans symptômes de la fraction d’éjection ventriculaire gauche a été observée, se normalisant avant la prochaine perfusion. La pertinence clinique de ce phénomène pour les formules orales est inconnue.
On a constaté que l’itraconazole déployait un effet inotrope négatif et que la substance a été associée à des cas d’insuffisance cardiaque.
Selon des rapports spontanés, l’insuffisance cardiaque s’est manifestée plus souvent à une posologie de 400 mg d’itraconazole par jour qu’à une posologie plus basse. Ceci laisse supposer que le risque d’insuffisance cardiaque pourrait augmenter avec l’augmentation de la dose journalière d’itraconazole.
Itrazol ne doit pas être administré à des patients souffrant ou ayant souffert d’insuffisance cardiaque, sauf si les avantages dépassant largement le risque.
Afin de soupeser les avantages et les risques dans chaque cas individuel, il faudra tenir compte de facteurs tels que le degré de la maladie nécessitant l’utilisation d’Itrazol, la posologie prévue (p. ex. dose journalière) et les facteurs de risque individuels d’une insuffisance cardiaque. Ces facteurs de risque incluent les pathologies cardiaques (telles que les maladies coronariennes et valvulaires), les pathologies pulmonaires significatives (telles que la maladie pulmonaire obstructive chronique), les insuffisances rénales et autres pathologies pouvant entraîner la formation d’œdèmes. Les patients présentant de tels facteurs de risque doivent être informés des signes et symptômes d’une insuffisance cardiaque et ne seront traités qu’avec prudence. Ils seront surveillés durant le traitement afin de déceler les signes et symptômes d’une insuffisance cardiaque. Si de tels signes ou symptômes devaient apparaître pendant le traitement, l’administration d’Itrazol sera interrompue.
Les antagonistes calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif susceptible de renforcer celui de l’itraconazole. De plus, l’itraconazole peut gêner le métabolisme des antagonistes calciques. C’est pourquoi la prudence est de mise lors de l’administration concomitante d’itraconazole et d’antagonistes calciques du fait du risque accru d’insuffisance cardiaque.
Durée de QT
L’administration concomitante d’itraconazole et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 connus pour allonger l’intervalle QT, peut entraîner des tachyarythmies ventriculaires potentiellement fatales, y compris des torsades de pointe, une arythmie potentiellement mortelle. Une telle co-médication est par conséquent contre-indiquée.
De très rares cas de toxicité hépatique grave liés à l’utilisation d’itraconazole ont été notifiés, y compris des cas isolés de défaillance hépatique aiguë mortelle. La plupart concernaient des patients porteurs d’une affection hépatique préexistante, traités parce qu’un traitement systémique était indiqué, souffrant d’autres affections graves, et/ou recevant d’autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients ne présentaient pas de facteurs de risque manifestes d’affection hépatique. Quelques-uns de ces cas ont été observés au cours du premier mois de traitement et quelques autres au cours de la première semaine. Une surveillance de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients recevant Itrazol. Les patients doivent être instruits d’informer immédiatement leur médecin de tous les signes et symptômes qui indiquent une hépatite comme par exemple une perte de l’appétit, des nausées, des vomissements, une fatigue, des douleurs abdominales ou des urines foncées. Chez ces patients, le traitement sera immédiatement interrompu et un bilan des fonctions hépatiques sera réalisé.
On ne dispose que de peu de données relatives à l’utilisation d’itraconazole oral chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique (voir chapitre «Pharmacocinétique», rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»). Chez les patients qui présentent des valeurs élevées des enzymes hépatiques, sont atteints d’une affection hépatique active ou ont subi par le passé une réaction hépatotoxique consécutive à la prise d’autres médicaments, le traitement par Itrazol est fortement déconseillé, sauf en cas de situation grave ou mettant en danger la vie du patient, dans laquelle le bénéfice attendu est nettement supérieur au risque. Dans de tels cas, une surveillance particulièrement étroite de la fonction hépatique s’impose.
Chez les patients avec des antécédents d’autres troubles de la fonction hépatique, le médicament ne doit être administré que sous étroite surveillance.
On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d’itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Chez certains patients souffrant d’insuffisance rénale, l’exposition à l’itraconazole peut être réduite. Pour ce groupe de patients, le médicament doit être administré avec prudence.
Chez certains patients immunodéprimés (p. ex. patients neutropéniques, sidaïques ou transplantés), la biodisponibilité orale des capsules d’itraconazole peut être diminuée.
Patients atteints du SIDA
Chez les patients sidaïques qui ont été traités pour une mycose systémique comme sporotrichose, blastomycose, histoplasmose ou cryptococcose et présentent un risque de récidive, le médecin traitant envisagera la nécessité d’un traitement d’entretien.
Patients atteints d’infections fongiques systémiques menaçant directement le pronostic vital
En raison des propriétés pharmacocinétiques de l’itraconazole orale, Itrazol n’est pas recommandé pour instaurer un traitement chez les patients atteints d’infections fongiques systémiques représentant un danger imminent pour le pronostic vital.
Le traitement sera interrompu si l’apparition d’une neuropathie est imputable à Itrazol.
Des cas de perte auditive passagère ou permanente ont été rapportés sous itraconazole. Un grand nombre de ces patients ont reçu un traitement concomitant de quinidine, dont l’association à l’itraconazole est contre-indiquée. La perte auditive disparaît en général à l’arrêt du traitement, mais peut toutefois persister chez certains patients.
Chez les patients atteints de mucoviscidose, la variabilité est augmentée après administration orale et les taux thérapeutiques de principe actif ne sont pas atteints dans tous les cas. Cela est surtout vrai pour les enfants et les adolescents. Les capsules d’Itrazol ne sont donc pas appropriées pour le traitement des adolescents atteints de mucoviscidose âgés de moins de 16 ans. Chez l’adulte, le passage à un autre traitement antimycosique doit être envisagé si le patient ne répond pas aux capsules d’Itrazol.
Interactions potentielles (voir «Interactions»)
L’administration simultanée d’itraconazole et de certains médicaments peut modifier l’efficacité de l’itraconazole et/ou du médicament co-administré et/ou entraîner des effets indésirables potentiellement mortels voire des décès soudains. Les médicaments qui sont contre-indiqués en association avec l’itraconazole ou dont l’utilisation n’est pas recommandée ou doit être prudente, sont énumérés dans les rubriques «Contre-indications» et «Interactions».
Diminution de la production d’acide gastrique
Une acidité gastrique insuffisante rend difficile l’absorption d’itraconazole à partir des capsules d’Itrazol.
L’absorption de l’itraconazole est également diminuée par des médicaments qui réduisent la production d’acide gastrique, tels qu’antiacides, antagonistes H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons (voir «Interactions»). La prudence est par conséquent de rigueur lors de la prise concomitante de tels médicaments et de capsules d’itraconazole. De plus, dans ce cas, les capsules Itrazol doivent être prises avec une boisson acide (si possible ayant un pH <3,0).
Pendant la co-médication, de même que chez les patients présentant une achlorhydrie d’origine différente, l’évolution doit faire l’objet d’une surveillance étroite. Si des signes indiquent un manque d’efficacité, il faut choisir un autre traitement antifongique.
Association avec des corticoïdes à inhaler
L’association d’itraconazole et de stéroïdes à inhaler comme p. ex. la fluticasone ou le budésonide, peut conduire à une suppression de la corticosurrénale ou à l’apparition d’un syndrome de Cushing, principalement lorsque des stéroïdes oraux comme p. ex. la prednisone sont administrés concomitamment. Une surveillance clinique des patients s’impose en conséquence et un ajustement posologique des stéroïdes peut s’avérer nécessaire.
Les informations disponibles sur les réactions croisées entre l’itraconazole et d’autres antifongiques azolés sont limitées. En conséquence, Itrazol sera prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité à d’autres agents azolés.
Résistances croisées
En cas de candidose systémique, si l’on suspecte la présence de souches de Candida résistantes au fluconazole, il ne peut être présumé que celles-ci sont sensibles à l’itraconazole, d’où la nécessité de tester leur sensibilité avant le début du traitement par l’itraconazole.
Etant donné qu’on ne dispose que de peu de données cliniques relatives à l’emploi d’Itrazol chez les enfants et les adolescents, l’emploi d’Itrazol n’est pas recommandé chez ces patients, sauf si le bénéfice escompté du traitement dépasse les risques possibles.
Étant donné qu’on ne dispose que de peu de données cliniques relatives à l’emploi d’Itrazol chez les personnes âgées, l’emploi des capsules Itrazol chez ces patients n’est recommandé que si le bénéfice attendu du traitement dépasse les risques possibles. Lors de la décision thérapeutique et du choix de la posologie, il faut tenir compte de l’éventualité d’une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque augmentant avec l’âge ainsi que des co-médications éventuelles.
Il est déconseillé d'interchanger Itrazol et un Itraconazle solution buvable, car pour la même dose, l'exposition au médicament est plus importante après administration de la solution buvable qu'après administration des capsules.
L’itraconazole est métabolisé principalement par le CYP3A4. D’autres substances également métabolisées par le CYP3A4 ou modifiant l’activité de celui-ci (inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques) peuvent influencer la pharmacocinétique de l’itraconazole. De la même manière, l’itraconazole peut modifier la pharmacocinétique d’autres substances métabolisées par le CYP3A4. L’itraconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur de la glycoprotéine P. Lors de la co-administration de médicaments, il est recommandé de s’informer des voies métaboliques et des éventuels ajustements posologiques nécessaires dans les informations professionnelles correspondantes. Ceci s'applique en particulier aux patients utilisant de multiples comédications ainsi qu'à ceux présentant simultanément une altération de la fonction hépatique ou rénale.
Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de l’itraconazole
Il faut tenir compte du fait que dans le cas de certains médicaments susceptibles de compromettre la pharmacocinétique de l’itraconazole, leur pharmacocinétique peut elle aussi être influencée par l’administration concomitante d’itraconazole. Par conséquent, voir aussi «Médicaments dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’être augmentées par l’itraconazole».
Dans des études cliniques d’interaction, l’administration concomitante d’itraconazole et de puissants inducteurs du CYP3A4 a entraîné une réduction de 60-90% de la biodisponibilité de l’itraconazole et de l’hydroxyitraconazole, de sorte que l’efficacité peut être fortement réduite. C’est pourquoi l’administration concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 et de l’itraconazole n’est pas conseillée. Si une administration concomitante est inévitable, l’évolution clinique doit faire l’objet d’une surveillance particulièrement étroite pendant la co-médication et il convient de choisir un autre traitement antifongique en cas de signes suggérant un manque d’efficacité. Si un inducteur potentiel du CYP3A4 a été administré au cours des 2 dernières semaines, il est recommandé d’utiliser un autre antifongique qui n’est pas métabolisé par le CYP3A4.
Exemples de telles substances:
×Substances antibactériennes: isoniazide, rifabutine, rifampicine.
×Anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne.
×Substances antivirales: éfavirenz, névirapine.
×Autres: préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum).
Une réduction de la concentration plasmatique de l’itraconazole est également possible par influence de l’absorption, c.-à-d. par des médicaments qui diminuent l’acidité gastrique, tels que des médicaments neutralisant l’acidité (p.ex. hydroxyde d’aluminium) ou des inhibiteurs de la sécrétion d’acide (comme les antagonistes H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons). La prudence est par conséquent de rigueur lors de l’administration concomitante de tels médicaments et de capsules d’itraconazole (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans le cadre d’une étude clinique, la pharmacocinétique d’une dose unique de 200 mg d’itraconazole sous forme de capsules Itrazol, administrée à jeun a été comparée chez des patients non traités et des patients ayant été préalablement traités par la ranitidine, un antagoniste H2. Quand les patients traités par la ranitidine ont pris Itrazol avec une boisson à base de cola, l’absorption était comparable à celle observée chez les patients n’ayant pas pris de médicaments réduisant l’acidité (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Médicaments susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de l’itraconazole
Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent augmenter la biodisponibilité de l’itraconazole. La prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et des capsules Itrazol. Les patients qui prennent de l’itraconazole en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être étroitement surveillés à la recherche de symptômes en faveur d’effets pharmacologiques renforcés ou prolongés de l’itraconazole; le cas échéant, il convient de réduire la dose d’itraconazole. Il faut éventuellement aussi déterminer les concentrations plasmatiques d’itraconazole.
×Substances antibactériennes: clarithromycine, érythromycine, ciprofloxacine.
×Substances antivirales: indinavir, ritonavir, telaprevir.
Médicaments dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’être augmentées par l’itraconazole
L’itraconazole et l’hydroxyitraconazole, son principal métabolite, peuvent inhiber le métabolisme de médicaments co-administrés métabolisés par le CYP3A4, ainsi que le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments concernés et/ou de leurs métabolites actifs. Ces concentrations plasmatiques accrues peuvent renforcer ou prolonger les effets thérapeutiques de ces médicaments ainsi que leurs effets indésirables. Pour plus de détails concernant les différents principes actifs, consulter le tableau ci-dessous. L’administration concomitante d’itraconazole et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 connus pour allonger l’intervalle QT peut être contre-indiquée, car de telles associations peuvent entraîner des tachyarythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointe.
Après la fin du traitement, en fonction de la dose et de la durée du traitement, les concentrations plasmatiques d’itraconazole baissent en 7 à 14 jours à un niveau proche de la limite décelable. Par conséquent, les taux plasmatiques des substrats de CYP3A4 administrés concomitamment diminuent également progressivement. Lors de l’administration concomitante de substances présentant une fenêtre thérapeutique étroite (comme p. ex. la ciclosporine), les taux plasmatiques de ces substances doivent être par conséquent surveillés après l’arrêt de l’itraconazole; le cas échéant, la dose doit être adaptée.
Chez des patients atteints de cirrhose hépatique ou chez des patients recevant en plus d’autres inhibiteurs du CYP3A4, la baisse des concentrations plasmatiques peut être encore plus lente. C’est un point dont il faut tenir compte lors de l’instauration d’un traitement par des médicaments dont le métabolisme est influencé par l’itraconazole.
Dans le tableau ci-dessous, les médicaments dont la co-administration avec l’itraconazole est susceptible d’entraîner une augmentation de leurs concentrations plasmatiques sont classés comme «contre-indiqués», «non recommandés» (c.-à-d. que la co-administration est généralement déconseillée, sauf dans des cas engageant le pronostic vital du patient où le bénéfice est nettement supérieur aux risques potentiels) et «à utiliser avec prudence». Cette dernière catégorie comprend des substances dont l’administration concomitante nécessite une surveillance particulièrement étroite du patient concernant les effets souhaités et indésirables, ainsi que, le cas échéant, la détermination des concentrations plasmatiques. Dans certains cas, un ajustement posologique du partenaire d’interaction peut être nécessaire (à cet effet, consulter l’information professionnelle du médicament concerné). Pour les médicaments des catégories «contre-indiqués» et «non recommandés», il convient de signaler que non seulement la co-administration avec l’itraconazole n’est pas autorisée, mais que le cas échéant, la substance concernée ne doit pas non plus être administrée jusqu’à deux semaines après l’arrêt d’un traitement par l’itraconazole.
Exemples de médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées par l’itraconazole, répertoriés par classes de médicaments et avec des recommandations relatives à l’administration concomitante avec l’itraconazole:
Contre-indiqués
buprénorphine i.v. et oxycodone sublinguale,
Dronédarone,
Anti-infectieux (antibactérien et antiviral)
Rifabutinea,
Anticoagulants et inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire
Carbamazépinea
répaglinide,
Anti-migraineux
Alcaloïdes de l’ergot de seigle, p.ex dihydroergotamine,
ergométrine
élétriptan
sunitinib,
trabectédine, irinotécan,
bortézomib,
docétaxel,
gefitinib, imatinib,
ixabépilone, ponatinib,
vinca-alcaloïdes
midazolam oral,
halopéridol,
midazolam i.v.,
Autres dérivés de la dihydropyridine, vérapamil
Médicaments cardiovasculaires,
ranolazine, sildénafil, pour le traitement de l'hypertension pulmonaire
aliskirène, tadalafil, pour le traitement de l'hypertension pulmonaire
bosentan, riociguat,
aprépitant,
èvérolimus
sirolimus, temsirolimus
dexaméthasone,
méthylprednisolone,
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
lovastatine,
Médicaments pour les voies respiratoires
budésonide,
ciclésonide,
darifenacin, vardénafil
fésotérodine, oxybutynin,
sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile,,
solifénacine,
éplérénone,
alitrétinoïne (formule orale),
bilastine,
a voir aussi «Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de l’itraconazole»
b voir aussi «Médicaments susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de l’itraconazole»
Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être diminuées par l’itraconazole
Dans une étude publiée, l’administration concomitante d’itraconazole et de l’AINS méloxicam a entraîné une réduction de l’exposition au méloxicam (ASC) et de la concentration plasmatique maximale d’env. 37% et 64%. Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu.
Effet sur la liaison aux protéines plasmatiques
In vitro, l’itraconazole n’a pas influencé la liaison aux protéines plasmatiques des principes actifs suivants: imipramine, propranolol, diazépam, cimétidine, indométacine, tolbutamide, sulfaméthazine.
La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante d’itraconazole et de bloqueurs des canaux calciques à cause du risque accru d’insuffisance cardiaque. En plus des interactions pharmacodynamiques possibles dans lesquelles l’enzyme métabolisante CYP3A4 est impliquée, les antagonistes calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif pouvant renforcer celui de l’itraconazole.
Il n’existe pas d’indice suggérant une influence primaire de la prise d’itraconazole sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives fiables pendant le traitement par Itrazol, de même que pendant un cycle menstruel complet après l’arrêt du traitement (soit de 5 à 7 semaines).
Itrazol ne doit pas être pris pendant la grossesse sauf en cas de menace vitale et de nécessité absolue. Lors des études sur les animaux, l’itraconazole a traversé le placenta et a été tératogène et embryotoxique (voir «Données précliniques»). Les données recueillies chez l’humain concernant la prise de Itrazol pendant la grossesse sont limitées. Des cas d’anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Ces cas incluaient des malformations squelettiques, uro-génitales, cardiovasculaires et ophtalmologiques, tout comme des anomalies chromosomiques et des malformations multiples. Un lien de cause à effet avec la prise de Itrazol n’a pas pu être établi.
L’itraconazole passe en petites quantités dans le lait maternel. Le bénéfice attendu d’un traitement par Itrazol doit par conséquent être évalué par rapport aux risques éventuels de l’allaitement. Dans le doute, il ne faut pas allaiter lors de la prise d’Itrazol.
Aucune étude relative à l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’a été effectuée. Des effets indésirables tels que des vertiges et des troubles visuels et auditifs ont été rapportés pendant le traitement par l’itraconazole. Ces effets indésirables peuvent altérer l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous Itrazol dans le cadre d’études cliniques et de la surveillance post-commercialisation étaient les suivants: céphalées, douleurs abdominales et nausées. Les effets indésirables les plus graves étaient: réactions allergiques graves, défaillance cardiaque/insuffisance cardiaque/œdème pulmonaire, pancréatite, toxicité hépatique grave (y compris des cas isolés de défaillance hépatique aiguë mortelle) et réactions cutanées graves.
Ci-dessous sont mentionnés les effets indésirables qui ont été observés dans les études cliniques et au cours de la surveillance post-marketing lors du traitement par Itrazol; ils sont classés par systèmes d’organes et par ordre de fréquence. Le profil de sécurité, et en particulier la fréquence des différents effets indésirables, ont en partie varié en fonction de la forme galénique (c.-à-d. également en fonction de l’indication). C’est pourquoi après les effets indésirables observés lors de la prise des capsules figurent également les effets rapportés (seulement) avec d’autres formes galéniques.
Définition des catégories de fréquences: très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100, <1/10; occasionnel: ≥1/1000, <1/100; rare: ≥1/10’000; très rare: <1/10’000.
Occasionnel: infections de voies respiratoires supérieures.
Rare: leucopénie.
Occasionnel: réactions d’hypersensibilité.
Rare: réactions anaphylactique, œdème angioneurotique, maladie sérique.
Rare: hypertriglycéridémie.
Occasionnel: vertiges.
Rare: paresthésies, dysgueusie, hypoesthésies, tremblements.
Rare: troubles visuels (y compris diplopie et vue trouble).
Rare: acouphènes, perte auditive passagère ou permanente.
Rare: insuffisance cardiaque, allant jusqu’à la défaillance cardiaque dans des cas isolés.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Rare: dyspnée.
Fréquent: nausées, douleurs abdominales.
Occasionnel: dyspepsie, diarrhée, constipation, flatulences, vomissements.
Rare: pancréatite.
Occasionnel: anomalies des paramètres fonctionnels hépatiques.
Rare: hyperbilirubinémie, toxicité hépatique grave (y compris des cas isolés de défaillance hépatique aiguë mortelle).
Occasionnel: prurit, exanthème, urticaire.
Rare: alopécie, photosensibilité, dermatite exfoliative, érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthémateuse généralisée, vasculite induite par un complexe immunitaire.
Rare: augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
Rare: pollakiuire.
Affections des organes de reproduction et des seins
Occasionnel: troubles menstruels.
Rare: dysfonction érectile.
Rare: œdèmes.
Les effets indésirables supplémentaires rapportés dans les études cliniques menées avec d’autres formes galéniques de l’itraconazole sont présentés ci-dessous.
Affections hématologiques et du système lymphatique: granulocytopénie, thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire: réactions anaphylactoïdes.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie, hyperglycémie.
Affections psychiatriques: états confusionnels.
Affections du système nerveux: somnolence, neuropathie périphérique.
Affections cardiaques/vasculaires: tachycardie, hypertension, hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: dysphonie, toux, œdème pulmonaire.
Affections hépatobiliaires: ictère, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: hyperhidrose.
Affections musculo-squelettiques: myalgie, arthralgie.
Affections du rein et des voies urinaires: altération de la fonction rénale, incontinence urinaire.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration: épuisement, douleurs (p.ex. dans la région thoracique), pyrexie, frissons.
Les données relatives à la sécurité de l’itraconazole chez l’enfant sont limitées. En principe, le profil de sécurité correspond à celui de l’adulte, l’incidence des effets indésirables (en particulier les céphalées, les douleurs abdominales, les nausées, les vomissements et la diarrhée) ayant eu tendance à être un peu plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes.
En règle générale, les événements indésirables rapportés en cas de surdosage correspondaient aux événements décrits dans la rubrique des «Effets indésirables» (s’y rapporter).
Il n’existe pas d’antidote spécifique et l’itraconazole n’est pas dialysable. En cas de surdosage, des mesures de soutien doivent être prises. Si nécessaire, du charbon activé peut être administré.
Code ATC: J02AC02
L’itraconazole est un antifongique de synthèse du groupe des triazoles qui exerce son activité sur les dermatophytes, les levures, Aspergillus spp. et différentes autres espèces de champignons pathogènes.
L’itraconazole n’agit pas sur les zygomycètes (p.ex. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidia spp.), ni sur Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.
L’effet antifongique d’Itrazol repose sur l’inhibition sélective de la biosynthèse de l’ergostérol dans la membrane cellulaire du champignon, modifiant ainsi la perméabilité membranaire et entraînant la mort de la cellule fongique.
Activité in vitro de l’itraconazole contre des champignons pathogènes
La détermination de la CMI a été réalisée au moyen de la méthode de dilution. Un substrat nutritif Dixon a été utilisé comme milieu de culture pour Pityrosporum ovale et un bouillon d’infusion cœur/cerveau pour les autres champignons. Les cultures ont été incubées à 25° C (champignons), resp. à 37° C (levures) pendant 2 semaines. La concentration minimale d’inhibition (CMI90) correspond à la concentration à laquelle la croissance de ≥90% des souches testées a été inhibée de façon significative.
(L’impact de l’activité in vitro quant au succès thérapeutique escompté est très limité.)
Très sensible: CMI 90 ≤1 µg/ml: ++Modérément sensible: CMI 90 >1 µg/ml ≤10 µg/ml: +Non sensible: CMI 90 >10 µg/ml: o
de souches
CMI90
floccosum
Autres Candida
spp.(17 espèces)
pachydermatis
Champignons dimorphes
Chromoblastomycoses (1)
Moisissures/Eumycètes
toruloidea
corymbifera
Pseudo allescheria
beigelii
israelii
(1) Cladosporium carrionii, Fonsecaea spp., Phialophora verrucosa
(2) Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Aureobasidium pullulans, Alternaria alternata, Helminthosporium solani, Curvularia spp., Piedraia hortae, Bipolaris hawaiiensis.
Développement d’une résistance
On a observé des souches d’aspergillus fumigatus résistantes à l’itraconazole. La connaissance des mécanismes et de la formation de résistances aux azolés ainsi que de la multiplication des micro-organismes résistants comporte encore de nombreuses lacunes.
Une résistance aux agents azolés semble se développer lentement et résulte souvent de plusieurs mutations génétiques. Des mécanismes tels qu’une surexpression du gène ERG11 responsable de la synthèse de l’enzyme cible 14αdéméthylase ont été décrits. Des mutations ponctuelles du gène ERG11 induisant une diminution de l’affinité de l’enzyme cible et/ou une surexpression du gène transporteur, entraînent un efflux élevé. Une résistance croisée entre les azolés a été observée pour l’espèce candida. Une résistance à un fongicide de la classe des azolés n’implique cependant pas obligatoirement une résistance aux autres fongicides azolés. On a observé des souches d’Aspergillus fumigatus résistantes à l’itraconazole.
L’itraconazole est rapidement résorbé après administration des capsules Itrazol. La concentration plasmatique maximale est atteinte 2 à 5 heures après la prise. La pharmacocinétique de l’itraconazole n’est pas linéaire.
La biodisponibilité absolue de l’itraconazole s’élève à environ 55%. La biodisponibilité est la plus grande lorsque les capsules sont prises immédiatement après un repas complet. La biodisponibilité absolue diminue de moitié en cas de prise à jeun.
Une accumulation a lieu dans le plasma après une prise multiple. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 15 jours, avec une Cmax (concentration plasmatique maximale) s’élevant à 0,5 µg/ml, 1,1 μg/ml resp. 2,0 μg après la prise orale de 100 mg 1× par jour, 200 mg 1× par jour, resp. 200 mg 2× par jour.
L’absorption des capsules d’itraconazole est diminuée chez les patients dont l’acidité gastrique est réduite, p.ex. les patients traités par des médicaments qui inhibent la sécrétion d’acide gastrique (p.ex. antagonistes H2, inhibiteurs de la pompe à protons) ou les patients souffrant d’achlorhydrie suite à certaines maladies. Chez ces patients, l’absorption de l’itraconazole est améliorée à jeun, quand les capsules Itrazol sont prises avec une boisson au pH <3,0 (p.ex. une boisson à base de cola non light).
Iracim et un itraconazole solution buvable ne sont pas bioéquivalents.
L'exposition à l'itraconazole est plus faible après administration des capsules qu'après administration de la même dose sous forme de solution buvable.
Dans le plasma, l’itraconazole n’est présent sous forme libre qu’à 0,2 %, le reste étant lié aux protéines (essentiellement à l’albumine). L’hydroxyitraconazole, son métabolite principal, est lui aussi lié à 99,6 % aux protéines.
Le volume de distribution moyen de l’itraconazole est de >700 l), ce qui indique une large distribution dans les tissus.
L’itraconazole a également une affinité marquée pour les lipides. Les concentrations dans les poumons, les reins, le foie, les os, l’estomac, la rate et les muscles étaient deux à trois fois plus élevées que dans le plasma, et la concentration dans les tissus cornés, en particulier la peau, était jusqu’à quatre fois plus élevée que dans le plasma.
Les concentrations dans le LCR sont nettement plus faibles (≤2 ng/ml) que dans le plasma. L’itraconazole passe en petites quantités dans le lait maternel.
L’itraconazole est soumis à une métabolisation hépatique intensive conduisant la formation d’un grand nombre de métabolites. Des études in vitro ont montré que CYP3A4 est impliqué dans le métabolisme en tant qu’enzyme principal.
Le métabolite principal est l’hydroxyitraconazole dont l’activité antifongique in vitro est comparable à celle de l’itraconazole. Les taux plasmatiques de l’hydroxy-métabolite sont environ deux fois supérieurs à ceux de l’itraconazole.
L’itraconazole est éliminé en une semaine sous forme de métabolites inactifs à raison d’environ 35% dans l’urine et à peu près 54% dans les selles. L’élimination rénale de l’itraconazole et de son métabolite actif hydroxyitraconazole représente moins de 1 % d’une dose intraveineuse. 3 à 18 % de la substance mère sont éliminés dans les fèces sous forme inchangée.
La clairance totale après l’administration i.v. est de 278 ml/min. La clairance diminue en cas de posologie plus élevée, étant donné que la métabolisation de l’itraconazole dans le foie est limitée par saturation.
La demi-vie terminale de l’itraconazole est d’environ 16-28 heures après une dose unique et passe à 34-42 heures après une administration répétée.
Après la fin du traitement, en fonction de la dose et de la durée du traitement, le taux plasmatique d’itraconazole baisse en 7 à 14 jours à un niveau proche de la limite décelable.
Une redistribution de l’itraconazole à partir des tissus cornés est manifestement négligeable, son élimination hors de ces tissus se fait dans le cadre de la régénération épidermique. La concentration dans la peau subsiste pendant 2 à 4 semaines après l’arrêt d’un traitement de quatre semaines. Dans la kératine des ongles de la main et des orteils, dans laquelle l’itraconazole peut être décelé déjà 1 semaine après le début du traitement, la concentration subsiste au moins six mois après la fin d’un traitement de trois mois.
On peut encore déceler des concentrations ayant une efficacité thérapeutique dans le tissu vaginal pendant 3 jours après l’arrêt d’un traitement de 24 heures par 2× 200 mg d’Itrazol.
On ne dispose d’aucune donnée concernant l’administration multiple d’itraconazole ni concernant l’administration au long cours chez les patients souffrant de cirrhose.
Une dose unique orale (capsule de 100 mg) a été administrée à 12 patients atteints de cirrhose hépatique et 6 patients sains. La Cmax moyenne de l’itraconazole était significativement diminuée (de 47%) chez les patients atteints de cirrhose hépatique. Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été plus longue que chez les patients sains (37 heures contre 16). De façon générale, l’exposition à l’itraconazole (ASC) était comparable chez les patients atteints de cirrhose hépatique et chez les sujets sains.
On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d’itraconazole par voie orale chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.
Après une dose unique administrée par voie intraveineuse, les demi-vies terminales chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CrCl 50-79 ml/min.), moyenne (CrCl 20-49 ml/min.) et sévère (CrCl <20 ml/min.) étaient avec 48 heures semblables aux valeurs de patients en bonne santé (domaine moyen de 42-49 heures). L’exposition totale à l’itraconazole (ASC) était diminuée de 30%, resp. de 40% chez les patients présentant une insuffisance rénale moyenne à sévère par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale.
On ne dispose pas de données concernant une utilisation à long terme de l’itraconazole chez des patients souffrant d’une insuffisance rénale.
L’itraconazole n’est pas dialysable.
Une étude menée chez au total n = 19 patients souffrant d’insuffisance rénale grave n’a montré aucune influence significative de l’hémodialyse ou de la dialyse péritonéale continue ambulatoire sur la Cmax et l’ASC de l’itraconazole. Globalement, la pharmacocinétique de l’itraconazole présente une grande variabilité interindividuelle chez ces patients.
La pharmacocinétique de l’itraconazole après administration d’une dose intraveineuse unique de 2,5 mg/kg a été examinée dans le cadre d’une étude pharmacocinétique menée chez n = 33 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 16 ans. Aucun rapport de dépendance entre l’âge et l’ASC ou la clairance totale de l’itraconazole n’a été observé, mais un faible lien entre l’âge et le volume de distribution, la Cmax et la demi-vie terminale a été mis en évidence. La clairance apparente et le volume de distribution apparent semblaient être en rapport avec le poids corporel.
Les données relatives à l’utilisation d’itraconazole par voie orale chez l’enfant et l’adolescent sont limitées.
Aucun indice ne parle pour un potentiel mutagène de l’itraconazole.
Bien que l’itraconazole ne soit pas un cancérigène primaire chez le rat et la souris, l’administration au long cours de 25 mg/kg/jour (le triple de la dose maximale recommandée chez l’humain, DMRH) chez des rats mâles a été associée à une incidence accrue de sarcomes des parties molles. Cette observation s’explique par l’augmentation des réactions inflammatoires chroniques non néoplasiques au niveau du tissu conjonctif, résultant d’un taux augmenté de cholestérol et de son dépôt dans le tissu conjonctif.
Il n’existe pas d’indice suggérant une influence primaire de la prise d’itraconazole sur la fertilité de rats mâles ou femelles à une dose allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (5 fois la DMRH). Des doses plus élevées (5 à 20 fois la DMRH) d’itraconazole ont entraîné des effets embryotoxiques et tératogènes tant chez la souris que chez le rat. Chez les rats, la tératogénicité a consisté en d’importantes malformations du squelette et chez les souris en des encéphalocèles et des macroglossies.
Chez des souris, l’administration orale répétée de doses (embryotoxiques) d’itraconazole ≥40 mg/kg/jour a entraîné une suppression prononcée de la réponse immunitaire humorale ainsi que de la réponse immunitaire à médiation cellulaire.
Chez le jeune chien après une administration prolongée d’itraconazole, une diminution de la minéralisation des os sur l’ensemble du squelette a été observée. Lors de 3 études de toxicité menées chez le rat, l’itraconazole (2,5 fois la DMRH) a induit des défauts osseux avec une réduction d’activité des os plats, une raréfaction de la substance compacte des os longs et une augmentation de leur fragilité.
Ne pas conserver les capsules au-delà de 25 °C dans l’emballage d’origine, protégées de l’humidité et hors de portée des enfants.
59‘210 (Swissmedic)
Capsules de 100 mg: 4, 15 et 30 (B).