Source: http://docplayer.fi/1151411-B-11-45-patentti-myonnetty-10-05-1979-patent-m-2ddelat-51-kvik-int-c1-1-a-61-k-37-24-21-patenttlhakemus-patentansokning-751746.html
Timestamp: 2017-12-16 19:12:06+00:00
Document Index: 6311271

Matched Legal Cases: ['kko ', 'KKO ', 'KKO ', 'KKO ', 'KKO ', 'KKO ', 'kko ']

[B] (11) (45)Patentti myönnetty Patent m-2ddelat (51) Kvik.'/Int.C1. 1 A 61 K 37/24. (21) Patenttlhakemus PatentansöknIng - PDF
[B] (11) (45)Patentti myönnetty Patent m-2ddelat (51) Kvik.'/Int.C1. 1 A 61 K 37/24. (21) Patenttlhakemus PatentansöknIng
Download "[B] (11) (45)Patentti myönnetty 10 05 1979 Patent m-2ddelat (51) Kvik.'/Int.C1. 1 A 61 K 37/24. (21) Patenttlhakemus PatentansöknIng 751746"
1 [B] (11) KUULUTUSJULKAISU c)1997 UTLÄGGNINGSSKRIFT,J" SUOMI FINLAND (F I) Patentti- ja rekisterihallitus Patent- och registerstyrelsen (45)Patentti myönnetty Patent m-2ddelat (51) Kvik.'/Int.C1. 1 A 61 K 37/24 C 7 C 13/52 C 7 G 7/ (21) Patenttlhakemus PatentansöknIng (22) Hakemispålvä Ansökningsdag (23) Alkupalvi GlItighetsdag (41) Tullut julkiseksi Blivit offentlig (44) Nit~lksipancm ja ktml.lulltmsun pvm. Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus Begard prioritet USA(US) Toteennäytetty-Styrkt (71)All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, 1116, Intia-Indien(IN) (72)Gursaran Parshad Talwar, New Delhi, Intia-Indien(IN) (74) Antti Impola. (54) Menetelmä rokotteen valmistamiseksi raskauden estämistä varten - Förfarande för framställning av ett vaccin för förhindrande av graviditet Esillä oleva keksintö koskee menetelmää rokotteen valmistamiseksi raskauden estämistä varten. Tunnetaan erilaisia menetelmiä hedelmöittymisen kontrolloimiseksi ja raskauden estämiseksi ja lopettamiseksi. Lukuisia keinoja, kuten kondomeja, mekaanisia välineitä, spermisidaalisia voiteita ja hyytelöitä, vaahtotabletteja, suun kautta annettavia pillereitä jne, ovat saatavissa ehkäisynä raskautta vastaan. Näillä menetelmillä, vaikkakin ne ovat tehokkaita vaihtelevassa määrässä, on myös rajoituksensa. Useimmat niistä vaativat jatkuvaa perustelua käyttäjän o- salta. Toiset vaativat spesialisoitua lääkärintutkimusta. Immunologisten menetelmien kehittäminen hedelmöittymisen säätämiseksi on ollut tutkimuksen kohteena tämän vuosisadan alusta alkaen. Albert Tyler on kuvannut useita tapoja julkaisussa "Approaches to the Control of Fertility Based on Immunological Phenomena", Journal of Reproduction and Fertility, (1961)2, sivut " Tavoista, joita tutkijat ovat viimevuosina seuranneet, mainittakoon immunoiminen istukka-, sikiö- tai hormooniaineksilla. Tähän saakka ei ole kuitenkaan voitu kehittää mitään tehokasta rokotetta hedelmöittymistä vastaan. Esillä oleva keksintö perustuu vasta-aineeseen, joka aktiivisesti immunoi hormoonin, joka on kriitillinen raskauden alkuunsaattamiseksi ja ylläpitämiseksi.
2 Keksinnön kohteena on aikaansaada menetelmä rokotteen valmistamiseksi raskauden estämiseksi, joka rokote aikaansaa vasta-aineita, jotka mandollisimman vähän reagoivat muiden sisäsyntyisten hormoonien kanssa fysiologisissa pitoisuuksissa. Nyt on todettu, että aikaansaadaan rokote raskauden estämiseksi muodostamalle yhteensopivan immunogeenisen kantajan ja HCG:n (ihmissikiönsuonikalvo-gonadotropiini) /g-alayksikön reaktiotuotteesta valmista, joka on vapaa tekijöistä, jotka voivat reagoida voi- makkaasti anti-lh-seerumien kanssa (LH lutenisoiva hormooni). Keksinnön mukaisesti valmistetaan rokotteita raskauden estämiseksi siten, että (a) HCG:n -alayksikkö puhdistetaan kemiallisesti, (b) mainittu kemiallisesti puhdas /g-alayksikkö puhdistetaan immunokemiallisesti valmisteen vapauttamiseksi tekijöistä, jotka voivat reagoida voimakkaasti anti-lutenisoivahormooni(lh)-seerumin kanssa, (c) kemiallisesti ja immunokemiallisesti puhdistettu -alayksikkö kondensoidaan jäykkäkouristustoksoidi-kantajan kanssa, (d) saadusta konjugaatista valmistetaan rokote käyttäen sinänsä tunnettuja lisäaineita. Sanonta immunokemiallisesti puhdistettu tarkoittaa käsittelyä, joka poistaa /3 -alayksikkö-valmisteesta komponentit, jotka ollessaan läsnä voisivat aiheuttaa vasta-aineiden muodostumista, jotka voisivat reagoida sisäsyntyisen LH:n kanssa. Keksinnön mukainen rokote on olennaisesti vapaa reaktiosta muiden sisäsyntyisten hormoonien kanssa, kuten aivolisäkesyntyisten hormoonien kanssa, jotka ovat tarpeellisia lisääntymistä välittävien elimien normaalia toimintaa varten. Keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaan 73 -alayksikkö eroitetaan ihmis-sikiönsuonikalvo-gonadotropiinin (,-alayksiköstä tunnettujen menetelmien mukaan ja sen jälkeen kemiallisesti puhdistetaan tunnetulla tavalla ja sitten puhdistetaan immunokemiallisesti käyttämällä vieraslajista anti-lh-immunosorbenttia. Rokote on edullisessa muodossaan ihmis-sikiönsuonikalvo-gonadotropiinin /3 -alayksikön kemiallisesti ja immunokemiallisesti puhdistetun muodon ja jäykkäkouristus-toksoidin reaktiotuote moolisuhteen ollessa alueella noin 1:5...1:2. Reaktio tapahtuu kondensoimisaineen kuten glutaraldehydin tai etyyliaminopropyylikarbodi-imidin läsnäollessa, jolloin saadaan kovalenttisesti sitoutunut konjugaatti. Reaktiotuote saatetaan senjälkeen tavanomaiseen dialysoimiseen, steriliteetti-kontrolliin ja saostukseen rokotteen muodostamiseksi.
3 Kuten tunnettua on istukka kudos, joka kehittyy ainoastaan raskauden yhteydessä; se ei ole ei-raskaan naisen normaaliosa. Keksinnön mukaisesti valmistettu rokote voi vaikuttaa raskauden syntymistä ja ylläpysymistä vastaan. Esine. ihmisissä kriitillistä hormoonia, ihmissikiönsuonikalvo-gonadotropiinia muodostuu istukan suonikalvoissa noin 8. päivänä hedelmöittymisen jälkeen. Tämä hormooni ylläpitää tässä vaiheessa keltarauhasen toimintaa ja varmistaa kohdun vastaanottavuuden. Hormooni voi myös suojella rakkula-alkiota muulla tavoin. Sen neutraloituminen johtaa kuukautisten alkamiseen siten estäen raskauden pysymisen. Ihmis-sikiönsuonikalvo-gonadotropiini (nimitetään myöhemmin lyhennyksellä HCG) on glyko-proteiini.hormooni, koostuen' kandesta alayksiköstä: alfasta ja beetasta. Alfa-alayksikkö on melkein identtinen sellaisten hormoonien kuin kilpirauhesta stimuloivan hormoonin (TSH), munarakkulaa stimuloivan hormoonin (FSH) ja lutenisoivan hormoonin (LH) vastaavien alfa-alayksiköiden kanssa. Hormoonin beta-alayksikkö kussakin tapauksessa määrää hormoonin spesifisyyden. Ihmis-sikiönsuonikalvo-gonadotropiinin /3 -alayksikkö on aminohappojen polypeptidi, jossa kolme viidestä hiilihydraattitähteestä on C-ketjun päässä. Osassa /3-alayksikköä on LH:n /3 -alayksikön aminohappo-homologeja. Dissosioimalla erittäin puhdasta HCG: tä saadaan /5-HCG, joka osoittaa melkoista mikroheterogenisyyttä jakautumalla elektroforeesissa 8 nauhaan käytettäessä analyyttisiä polyakryyliamidi-geelejä. Tämä mikroheterogeenisuus todetaan kaupallisesti saatavissa HCG:ssä, joka valmistetaan raskausajan virtsasta. Mikroheterogenisuus voi johtua molekyylin lohkeamisen ja/tai modifioitumisen vaihtelevasta asteesta molekyylin kulkiessa erilaisten kudoksien lävitse. HCG kokonaismolekyylinä tai HCG:n (3-alayksikkö injektoituna naiseen ei aiheuta vasta-aineiden muodostumista, jotka voivat neutraloida HCG:n aktiivisuuden. Se voidaan kuitenkin tehdä antigeeniseksi yhdistämällä se voimakkaasti antigeenisten hapteenien kanssa. Diatsotoituja sulfaniliinihappo-johdannaisia on tutkittu tässä tarkoituksessa ja tällöin on todettu, että anti-hcg-vasta-aineita muodostuu vaihdevuodet sivuuttaneissa naisissa. Tämä on kuvattu Stevens'in suomalaisessa hakemuksessa no 1383/74 ja hänen tieteellisessä kirjoituksessaan: " Effects of Immunization with Hapten-Coupled HCG on the Human Menstrual Cycle", Obstetrics and Gynecology, Vol. 42, No. 4, lokakuu Kuitenkin tutkituissa tapauksissa esiintyi keskijakso- LH-huippujen alenemista tai häviämistä, minkä mukaan tutkijat katso-
4 vat, että vasta-aineet ovat reagoineet ristiin in vivo sisäsyntyisen LH:n kanssa. Sellainen reaktio aivolisäkesyntyisen hormoonin kanssa, jota vaaditaan lisääntymistä välittävien elimien normaalia toimintaa varten, ei ole haluttu ja on mandollisesti vaarallinen. Verrattuna edellä mainittuun Stevens'in suomalaiseen hakemukseen koskee esillä oleva keksintö erilaista menetelmää, valmistettu tuote on erilainen ja sillä on erilaiset biologiset ominaisuudet. Keksinnön mukaisesti annetaan HCG:n kemiallisesti ja immunokemiallisesti puhdistetun, -alayksikön reagoida immunogeenisen kantajan jäykkäkouristustoksoidin kanssa. Sensijaan Stevens'in mukaan HCG tai sen /5-alayksikkö modifioidaan hapteenilla kuten sulfaniilihapolla. Saadun tuotteen kokonaisrakenne on tärkeä ja niinpä modifiointi Stevens'in mukaan aikaansaa molekyyliin täysin erilaisia ominaisuuksia. Toisaalta esillä olevan keksinnön mukaisesti immunogeeniset ominaisuudet ovat johdettavissa kokonaisrakenteesta eikä yksistään HCG:n /3-alayksiköstä. Keksinnön mukaisesti HCG:n -alayksikkö puhdistetaan ei vain kemiallisesti vaan myös immunokemiallisesti. Tällä tekniikalla poistetaan jäljet HCG-kokonaismolekyylistä ja sen oe-alayksiköstä, jotka rokotteessa voivat johtaa vasta-aineen muodostukseen muita hormooneja kuten LH:ta vastaan. Lisäpuhdistuksella poistetaan rokotteen synnyttämien vasta-aineiden ristiinreaktio muiden hormoonien kuin HCG:n kanssa. Eroavaisuudet oheisen keksinnön mukaisen tuotteen ja Stevens'in valmistavan tuotteen ominaisuuksissa ja biologisessa käytössä ovat o- lennaisia. Stevens'in mukaan valmistetun tuotteen annosmäärät vastaaineiden synnyttämiseksi ovat paljon suurempia kuin keksinnön mukaisesti valmistetulla tuotteella. Viimeksimainitun yhteydessä tyypilliset annosyksiköt anti-hcg-vasta-aineiden synnyttämiseksi ihmisessa ovat alle 1 /ug (Contraception, 13(2), 237, 1976), kun taas Stevens'in mukaan annostellaan rokotettaessa neljä injektiota 1 mg annosyksiköitä. Keksinnön mukaisesti valmistettu rokote eroaa selvästi (mikä myös on tärkeintä) biologisilta ominaisuuksiltaan Stevens'in rokotteesta. Ensiksi mainittu on hyvin immunogeenisen ja reaktiota ristiin ei tapandu LH:n ja muiden hormoonien kanssa, kun taas Stevens'in rokote on vain vähän immunogeeninen ja voidaan todeta reaktiota ristiin LH:n ja muiden hormoonien kanssa. Muista eroavaisuuksista voidaan mainita, että Stevens'in rokote aiheuttaa paikallista reaktiota injektiokohdassa tai muuta sivu-
5 54997 _ vaikutusta (kuumetta), kun taas keksinnön mukaisesti valmistetulla rokotteella ei ole mitään sivuvaikutuksia. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistettu rokote aikaansaa pienemmillä annoksina lyhyemmässä ajassa vasta-aineen muodostusta kuin Stevensin rokote. Keksinnön mukaisesti on tärkeätä, että reaktioseoksessa käytetty HCG:n /3-alayksikkö on hyvin puhdistettu sekä kemiallisesti että immunokemiallisesti. /T-alayksikön kemiallinen puhdistaminen voidaan suorittaa millä sinänsä tunnetulla tavalla tahansa, kuten menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Morgan, F.J. ja R.E. Canfield: Endocrinology 88, 145, 1974 ja F.J. Morgan, R.E. Canfield, J.K. Vaitukaitis ja G.T. Ross: Endocrinology 24 1 sivut , Toisen sopivan menetelmän HCG:n kemiallisesti puhtaan /5 -alayksikön saamiseksi ovat kuvanneet Swaminathan, N. ja Bahi,.P.: "Dissosiation and Recombination of Subunits of Human Chorionic Gonadotropin", Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 4, sivu 422, (197). Kuitenkaan nämä kemialliset puhdistusmenetelmät eivät ole riittäviä tekijöiden poistamiseksi, jotka voivat reagoida suurella tehokkuudella anti-lh-seerumin kanssa. Immunokemiallisen puhdistusvaiheen mukaisesti HCG:n kemiallisesti puhdistettu /5-alayksikkö liuotetaan fysiologiseen liuottimeen, kuten fosfaatilla puskuroituun suolaliuokseen ja liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa valvotun ajan immunologisen sorbentin, kuten kaniinin anti-lammas-lh:n kanssa. Käsittely vieraslajisella anti-lhimmuno-sorbentilla huolellisesti valvotuissa olosuhteissa poistaa sellaiset osat valmisteesta, joissa on tekijöitä, jotka voivat reagoida voimakkaasti anti-lh-seerumin kanssa. Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty immunosorbentti voi olla mikä tahansa vieraslajinen LH-antiseerumi, kuten kaniinin anti-lammas-lh, apinan anti-lammastai anti-nauta-lh. Sekoittaminen suoritetaan lämpötilassa esim. 25 C:ssa minuuttia tai kauemmin riippuen lämpötilasta, HCG:n alayksikön panoksen luonteesta ja käytetyn immunosorbentin voimakkuudesta. Optimiolosuhteet voidaan määrätä kunkin 73 -alayksikkövalmisteen näytteen mukaan ja kunkin immunosorbentin mukaan.sen jälkeen valmiste saatetaan sentrifugoimisvaiheeseen; sakka hylätään. Suodos sisältää kemiallisesti ja immunokemiallisesti puhdistettua HCG:ng - alayksikköä. Edellä käytetty sanonta "voimakkaasti anti-lh-seerumin kanssa reagoiva" tarkoittaa sellaisten yksiköiden reaktiokykyä, jotka yhdistyvät anti-lh-seerumin kanssa hyvin nopeasti käytetyssä lämpötilassa. Anti-LH-seerumi tätä tarkoitusta varten on edullisesti vieraslajinen LH.
6 HCG:n /3-alayksikön valmiste, joka on vapaa tekijöistä, jotka voivat reagoida voimakkaasti anti-lh-seerumin kanssa, saatetaan sen jälkeen reagoimaan yhteensopivan, immunogeenisen kantajan, nimittäin jäykkäkouristus-toksoidin kanssa halutuissa suhteissa käyttämällä kondensoimisainetta, joka konjugoi /g-alayksikön kantajan kanssa. Keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaisesti reaktiotuote on jäykkäkouristus-toksoidin ja HCG:n kemiallisesti ja immunokemiallisesti puhdistetun /3-alayksikön kompleksi-polymeeri, joka on konjugoitu kovalenttisesti moolisuhteessa noin 1:5...1:2 kondensoimistai kytkemisaineen, kuten glutaraldehydin tai 1-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidin läsnäollessa. Kun kondensoimisaineena on 1-etyyli-3-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-karbodi-imidi sekoitetaan puhdistettu jäykkäkouristus-toksoidi ja HCG:n 4 -alayksikkö edellä esitetyssä moolisuhteessa yhdessä kondensoimisaineen kanssa ja seosta pidetään sen jälkeen lämpötilassa korkeintaan 25 C korkeintaan 6 tunnin ajan lämpötilasta riippuen. On edullista, että reaktio suoritetaan lämpötilassa korkeintaan 1 C ja aikana tuntia. Kun kondensoimisaineena on glutaraldehydi, puhdistettu jäykkäkouristus-toksoidi ja HCG:n -alayksikkö sekoitetaan halutussa moolisuhteessa kondensoimisaineen kanssa ja sen jälkeen seosta pidetään lämpötilassa korkeintaan 37 C korkeintaan 6 tuntia. Edullisesti tämä vaihe suoritetaan lämpötilassa noin C ja aikana tuntia. Sen jälkeen saatu yhdiste dialysoidaan hyvin fosfaatilla puskuroitua suolaliuosta, ph 7,2,,5 N vastaan kylmässä, esim. 5 C:ssa ja otetaan talteen steriiliin putkeen käyttämällä membraanisuodatinta ja ruiskulaitteeseen käyttämällä suolaliuosta siirtoa varten. Sen jälkeen valmiste saatetaan steriliteettitutkimukseen sinänsä tunnetulla tavalla mikro-organismien poissaolon varmistamiseksi. Steriloimisvaiheen jälkeen valmiste saostetaan alunalle käyttäen steriilejä kalialuna-zå1k (SO4 ) 2. 12H27 ja steriilejä natriumkarbonaattiliuoksia. Alunan asemesta voidaan käyttää mitä tahansa muuta sopivaa lisäainetta. Kuitenkin on todettu, että saostaminen alunalle suojaa aktiivista ainetta adsorboitumasta lasisäiliöihin ja myös aikaansaa pidemmän kestoajan. Rokotetta käytetään edullisesti emulsiona kasviöljyjen kanssa injektiota varten ja tämä edelleen parantaa antigeenisuutta. Keksinnön muut kohteet ja edut ilmenevät seuraavista esimerkeistä, joissa on kuvattu rokotteen valmistus ja käyttö.
7 ESIMERKKI 1 Rokote raskauden estämiseksi valmistettiin seuraavalla menetelmällä: A. HCG:n -alayksikön kemiallinen puhdistaminen Puhdistettu HCG valmistettiin raa'asta HCG:stä menetelmällä, jonka on kuvannut Canfield et al: Recent Progr. Horm. Res. El; 124, Sitä viljeltiin 4 C:ssa 1 tunti juuri valmistetun 81"1 virtsaaineliuoksen kanssa, joka oli puhdistettu käyttäen seka-ioninvaihtohartsipylvästä, erikoisesti kerrosta, jolla oli yhtäsuuret määrät Dowex-1 X-8 ja Dowex-5 X-4 meshin ollessa 2. Pylvään koko oli 2 x 4 cm. Virtsa-aineen läsnäollessa /5-alayksiköt dissosioituivat ja senjälkeen ne erotettiin menetelmällä, jonka on kuvanneet Morgan ja Canfield: Endocrinology 88, 145, Tämän menetelmän mukaisesti seos johdettiin toistuvasti ioninvaihtokolonnin lävitse ja Sephadexkolonnien lävitse dissosioituneen (5-alayksikön saamiseksi, jossa oli mandollisimman vähän HCG:n kokonaismolekyyliä tai sen oc-alayksikköä. B. HCG:n rs -alayksikön immunokemiallinen puhdistaminen Vaiheessa A valmistetusta HCG:n /3-alayksiköstä otettiin 1 ug:n näytteitä määrältään 5 kappaletta ja kukin liuotettiin,1 ml:aan 1 mm natriumfosfaatilla (NaH 2PO4 ja Na 2HPO4 ) puskuroitua suolaliuosta (,85 % NaC1) (ph 7,2), mistä liuoksesta käytetään myöhemmin lyhennystä PBS-liuos. Jokaista näytettä sekoitettiin huoneenlämpötilassa (25 C) kaniinin anti-lammas-lh:n immunosorbentin kanssa, joka oli valmistettu kohdassa C kuvatulla tavalla. Sekoitusajat olivat 1, 5, 1, 2 ja 3 minuuttia. Sekoittamisen jälkeen putkia sentrifugoitiin 1 minuuttia...4 C:ssa. Jokaisen putken pinnalla olevaa nestettä tutkittiin sen reaktiokyvyn määräämiseksi anti-hcg:ta ja anti-lh:ta vastaan. Tämän kokeen avulla todettiin, että tarkoituksenmukaiset olosuhteet kohdassa A valmistetun HCG:n, -alayksikön koko panoksen puhdistamiseksi vastasivat sekoitusaikaa 3 minuuttia 25 C:ssa. Sekoitusaika 3 minuuttia perustui siihen havaintoon, että tällöin näytteen pinnalla olevalla nesteellä oli mandollisimman pieni reaktiokyky LH:n kanssa. Kohdassa A valmistetun HCG:n puhdistetun /3 -alayksikön - HCG:n ominaisuuksia verrattiin immunokemiallisesti puhdistetun alayksikkö-valmisteen kanssa, joka oli valmistettu kohdan B mukaisesti. Piirustusten kuviot 1 ja 2 osoittavat vastaavien valmisteiden
8 reaktiokyvyn anti-hcg:n ja anti-lh-seerumin kanssa ennen (kuvio 1) ja immunosorbtio-puhdistusvaiheen jälkeen (kuvio 2). Absorptiovaihe parantaa myös valmisteen mikro-heterogeenisuutta. Viitaten kuvioihin 1 ja 2 /3 -HCG-valmisteet saatettiin elektroforeesiin 7,5 %:ssa analyyttisissä polyakryyli-amidi-geeleissä ph-arvossa 9,. Sarjasta geelejä suoritettiin densitometriset mittaukset ja toinen identtinen sarja leikattiin pituussuuntaa vastaan kohtisuoraan noin 2,5 mm paksuiksi segmenteiksi. Proteiinit kustakin segmentistä eluoitiin,9 %:seen natriumkloridiliuokseen. Sekä kuviossa 1 että kuviossa 2 käyrä ) kuvaa proteiineja mitattuna densitometrisesti; käyrä ( ) kuvaa proteiineja, jotka kilpailevat /3-HCG 1251 kanssa anti- /3-HCG-seerumin sitomiseksi; ja käyrä kuvaa proteiineja, jotka kilpailevat HLH 1251 kanssa anti-hlh-seerumin sitomiseksi. Todetaan, että immunokemiallisesti puhdistetulla valmisteella on olennaisesti pienempi reaktiokyky anti-hlh-seerumin kanssa. Voidaan todeta, että sekoittamisen ja lämpötilan optimiolosuhteet määräytyvät -alayksikön käytetyn panoksen luonteesta ja käytetyn immunosorbentin voimakkuudesta. Voitiin todeta, että viimeksimainittu vaihtelee käytetyn antiseerumin tiitterien mukaan ja immunosorbentin varastointiajan mukaan. C. Iamunosorbentin valmistus 1 ml antiseerumia (kaniinin anti-lammas-lh), joka oli saatu käsittelemällä kaniinia lammas-lh:11a, dialysoitiin PBS:ää vastaan...4 C:ssa ja ph säädettiin arvoon 5 1M natriumasetaatti-puskurilla. Lisättiin varovaisesti samalla sekoittaen 3 ml glutaraldehydin 2,5 %:sta vesiliuosta. Reaktioseoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa (25 C) 3 tuntia. Polymeroitu aine homogenoitiin Potter ElveJhem-homogenisoimislaitteessa, jossa oli Teflon-sekoitin. Se pestiin toistuvasti PBS-liuoksella siihen saakka kunnes se oli vapaa 28 m/u absorboivasta aineesta (ei-polymeroitunut vapaa proteiini). Senjälkeen se pestiin 2 mm glysiini-hc1-puskurilla ph 2,2 ja neutraloitiin 2M K 2 HPO 4 -liuoksella ja lopuksi tasapainoitettiin PBS:llä. Immunosorbenttia varastoitiin 4 C:ssa käyttäen,1 %:sta Na-atsidia säilöntäaineena glysiini-hc1-puskurissa. D 1 Rokotteen valmistus käyttämällä 1-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidiä kondensoimisaineena Valmistus (4 annosta varten) 3,2 mg kohdan B mukaan valmistettua HCG:n /3 -alayksikköä sekoitettiin 4 Lf:n kanssa jäykkäkouristus-toksoidia (15 Lf/mg pro-
9 54997 teiinia N) ja 16 mg:n kanssa l-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)- karboni-imidiä 6,5 mi:ssa PBS-liuosta ja liuosta pidettiin 1 C:ssa 5 tuntia välillä ravistellen. Jäykkäkouristus-toksoidin moolisuhde HCG:n -alayksikköön oli noin 1:1. Reaktiotuote dialysoitiin fosfaattipuskurisuolaliuosta vastaan ph-arvossa 7,2,,5 M kylmässä. Tuote otettiin talteen steriiliin putkeen käyttäen membraanisuodatinta ja ruiskulaitetta ja käyttäen suolaliuosta siirtoa varten. Tuotteen steriilisyyttä tutkittiin tioglykolaatti-väliaineessa 7 päivää. Sen jälkeen se adsorboitiin aluminiumhydroksidille käyttäen steriiliä 1 %:sta kalialuna-ja 1 %:sta natriumkarbonaatti-liuosta. Sen jälkeen rokote jaettiin ampulleihin ja otettiin näytteitä pyrolyysi- ja steriliteetti-tutkimuksia varten. D 2 Rokotteen valmistaminen käyttäen glutaraldehydiä kondensoimisaineena - Yhden annoksen valmistus 8 /ug kohdan B mukaan valmistettua HCG:n -alayksikköä sekoitettiin 1 annoksen kanssa jäykkäkouristus-toksoidia (1 Lf-yksikköä) ja 5 /u1:n kanssa 1 %:sta glutaraldehydivesiliuosta. Seosta pidettiin 3 C:ssa välillä sekoittaen 3 tuntia ja senjälkeen dialysoitiin PBS:ää, ph 7,2,5 Ni vastaan. Sen jälkeen meneteltiin e- delleen samalla tavalla kuin mitä on kuvattu valmistuksessa D 1. Ominaisuudet: Kohdan D 1 mukaan valmistettu rokote, jota seuraavassa nimitetään /3-HCG-TT:ksi, aiheutti immuniteettia hiiressä, kaniinissa, vuohessa, apinoissa samoin kuin naispuolisissa ihmisissä. Kohdassa D 2 kuvatulla rokotteella todettiin olevan samankaltaiset immunogeeniset ominaisuudet apinoissa. Molemmilla vasta-ainereaktio kesti erittäin kauan. Yksinkertainen ruiske rokotetta D 1 annettuna Freund'in lisäaineen kanssa useihin kohtiin vuohta aikaansai vasta-aineen suurenevat pitoisuudet noin 9 kuukauden aikana, minkä jälkeen saavutettiin ylätaso. Sen jälkeen seurasi aleneva suuntaus. Toinen lisäruiske a- lenevassa faasissa johti vasta-aineen pitoisuuksien jyrkkään nousuun. Tämä on esitetty kuviossa 3. Reaktiotulokset 1 kokeessa käyttäen reesusapinaa koe-eläimenä todettiin olevan samankaltaisia, vaikkakin esiintyi yksilöllisiä vaihteluita. Tämä on myös esitetty kuviossa 3.
10 Tutkittaessa anti-seerumin (beta-hcg-tt) immunologisia ominaisuuksia todettiin, että vuohessa tai apinassa kehitetty seerumi reagoi immunologisesti kokonaisten HCG-molekyylien kanssa. Anti-seerumi ei reagoinut ihmisen kasvuhormoonin (HCG), ihmisen prolaktiinin ja ihmisen istukka-laktogeenin (HPL), FSH, TSH tai LH kanssa kun niitä tutkittiin fysiologisina pitoisuuksina. Taulukko I kuvaa tuloksia.
11 TAULUKKO I Anti /3-HCG-T.T.-seerumin spesifisyys apinassa ja vuohessa Hormooni Väkevyys % sidottu vasta-aineeseen Apina (1:5) Vuohi (1:4) Täydellisyys-% Apina Vuohi Suurin väkevyys kilpailun esiintyessä /5-HCG HCG HLH EFSH ETSII HPL HGH 1 ng ng ng ng ng xx ng.4 ngx ngxx ng.3 ngx ngxx 1 1»1 ng 12.5 ngxx 1 1 >>1 ug.25 ngxx 1 1 >>1 ug _. x xx Perus- tai lisäväkevyys Suurin fysiologinen väkevyys
12 Anti-seerumin (beta-hcg-tt) biologisia ominaisuuksia vuohessa ja apinoissa ja seerumin kykyä neutraloida HCG:tä tutkittiin useilla järjestelmillä. Sen todettiin estävän tehokkaasti HCG:llä aikaansaatua vatsanpuoleisten eturauhasten painon kasvua rotissa, jotka eivät olleet sukukypsiä. Tästä työstä saadut koetulokset on esitetty yhteenvetona kuviossa 4. Se esti myös in vitro HCG:llä aikaansaatua progesteronin muodostumisen kasvua keltarauhasessa. Tulokset on esitetty taulukossa II. TAULUKKO II Anti /5 -HCG-TT vaikutus keltarauhasen progesteronisynteesiin Lisäykset 1. Ei 2. + HCG (.1 ug/ml) 3. + HCG + anti -TT 4. + anti -TT P4ug/g kudostax ± X Keskiarvo + S.E. 6 kokeesta Anti-seerumi esti myös HCG:n sitoutumisen reseptoreihin membraanivalmisteissa, jotka on tehty kiveksistä ja munasarjoista. Tätä osoittavat koetulokset on esitetty yhteenvetona kuvioss 5. Kaikki nämä kokeet osoittavat, että yhdiste beta-hcg-tt:tä vastaan muodostuneilla vasta-aineilla ei ole ainoastaan kyky reagoida immunologisesti kokonaisten HCG-molekyylien kanssa, vaan ne myös neutraloivat niiden biologisen aktiviteetin. (beta-hcg-tt)-rokotevalmistetta D 1 tutkittiin brittiläisen farmakopean vaatimusten mukaisesti ja todettiin, ettei se aiheuttanut yhtään kuolemaa mersuissa 4 viikon tutkimusaikana. Siltä puuttui myöskin akuuttinen ja subakuuttinen myrkyllisyys tutkittuna kandella lajilla, nimittäin jyrsijöillä ja apinalla. Sen siedettävyyttä tutkittiin myös 65 hiirellä, 7 kaniinilla ja 13 apinalla aikana, joka ulottui yhteen vuoteen ja vielä pidemmäksi ajaksi. Immunoitujen eläinten eloonjääminen oli 1 %. Muut parametrit kuten hematologia Lfiemoglobiini, leukosyyttien kokonaislaskenta ja leukosyyttien erottelulaskenta (TLC/DLC), sullottu solutilavuus (PCV), verihiutaleiden ja retikulosyyttien pintasivelytutkimus7, maksatoiminnat (seerumi-bilirubiini, alkaalinen fosfataasi, transaminaasit GOT ja GPT, LDH-isoent- '.r
13 syymit, koliiniesteraasi), munuaistoimintakokeet, veren glukoosi, seerumin lipidit, kolesteroli, triglyseridit, vapaat rasvahapot ja kilpirauhasen toiminta olivat normaaleja immunoiduissa apinoissa. Immunoidut apinat eivät kehittäneet välitöntä (Arthus) tai myöhäisempää yliherkkyyttä HCG:hen nähden. Kliiniset tutkimukset: 6 naispuolista vapaehtoista, jotka olivat 2-32 vuotta vanhoja, injektoitiin joko rokotevalmisteella, joka oli tehty kohdan D l mukaan, tai he saivat tehottomia ruiskeita sokeakokeina. Koska näiden kokeiden tarkoituksena oli määritellä keksinnön mukaisesti valmistetun rokotteen immunogeenisyys,oli kokeeseen valituille naisille aikaisemmin suoritettu munajohtimen sidonta. Tehottomat ruiskeet eivät antaneet missään kokeessa reagointia. Kolmessa koehenkilössä, jotka saivat rokotetta, muodostui vasta-ainetta, joka reagoi sekä jäykkäkouristus-toksoidia että HCG:tä vastaan. Hitaan alkuvaiheen jälkeen, jota kesti 4-6 viikkoa vaihdellen koehenkilöstä koehenkilöön, seurasi vasta-aineen tiitterien progressiivinen kasvu. Vasta-aineita muodostui samanaikaisesti myös jäykkäkouristusta vastaan. Kuviot 6, 7 ja 8 kuvaavat kolmen vapaehtoisen naisen, jotka saivat rokotetta, reagointia. Rouva K. V., kuvio 8, oli 3 vuotta vanha 5 raskautta takanapäin ja hänellä oli 4 elävää lasta. HCG:tä vastaan reagoivien vasta-aineiden kasvua esittää käyrä (o o) ja anti-jäykkäkouristus-vasta-ainetta käyrä Anti- HOG-tiitterit saavuttivat ylätason ja pysyivät tässä tasossa noin 9 kuukautta injektion jälkeen. Kokeita jatkettiin. Kuukautispäivä merkittiin X merkillä kuvion yläosaan. Koehenkilöllä oli ollut säännölliset kuukautiset. Kohdun limakalvon koepalan tarkastus, joka otettiin 15 päivänä, osoitti munasolun irtoamisen, mikä vahvistettiin emättimen soluopin ja progesteroni-pitoisuuksien avulla jakson eritysfaasissa. Toinen koehenkilö rouva A. M., kuvio 7, oli 32 vuotta vanha, 3 raskautta ja 2 elävää lasta. Kuvio 7 osoittaa samankaltaista immunoreaktiota kuin rouva A. M. yhteydessä. Kohdun limakalvon koepalan tarkastus samoin kuin emättimen soluoppi ja progesteroni-pitoisuudet osoittivat hänenkin tapauksessaan munasolun irtoamista. Kolmas koehenkilö rouva N. D. (kuvio 6) oli 3 vuotta vanha, 5 raskautta ja 3 elävää lasta. Rouva N. D. oli syöttänyt lasta noin 5 ensimmäisen päivän aikana tutkimuksessa, mikä osoittaa kuukautisten puuttuminen tänä aikana. Immunoiminen rokotevalmisteella ei ai
14 kaansaanut mitään häiriötä maidon erityksessä huolimatta erittäin hyvästä immuno-reagoimisesta. Siten hänellä olivat alkaneet kuukautiset ja hänellä oli ollut normaalit kuukautisvälit. Libido ja muu suvunjatkamiseen liittyvä, toiminta oli kaikilla kolmella koehenkilöllä täydellisen normaaleja. Kliininen tutkimus ei osoittanut mitään epänormaalisuutta missään suhteessa. Muut parametrit kuten hematologia (hemoglobiini, TLC/DLC, PCV, verihiutaleiden ja retikulosyyttien pintasivelytutkimus), maksatoiminnat (seerumibilirubiini, alkaalinen fosfataasi, transaminaasit GOT ja GPT, LDHisoentsyymit, koliiniesteraasi), munuaistoimintakokeet, veren glukoosi, seerumin lipoidit, kolesteroli, triglyseridit, vapaat rasvahapot ja kilpirauhasen toiminta olivat normaaleja ja immunoiminen ei ollut aikaansaanut mitään muutosta elinten toiminnoissa ja aineenvaihdunnassa. Koehenkilöt osoittivat myös normaalia reagointia insuliiniverensokeriniukkuuskokeessa, jossa muodostui kortisolia ja kasvuhormonia. Näiden immunoitujen naisten seerumi samoin kuin apinoiden ja vuohien, jotka oli immunoitu beta-hcg-tt-valmisteella, seerumit tutkittiin erilaisilla kokeilla mandollisten autoimmunoreaktioiden poissulkemiseksi ruumiin elimiä vastaan. Ne todettiin negatiivisiksi antituma-vasta-aineiden ja antimikrosomi-vasta-aineiden suhteen ja niiltä puuttui reumafaktorireaktiokyky. Tämä on esitetty yhteenvetona taulukossa II.
15 TAULUKKO II Immunopatologiatutkimukset immunoiduilla koehenkilöillä Koehenkilön verihaara Tutkimukset Havainnot N.D. 3 kuv N.D N.D A.M. 32 kuv K.W. 3 kuv K.W Ei-immunoitu kontrolli 1. Antituma-vastaaineet 2. Antimikrosomi-vastaaineet 3. Lateksi-agglutanaatio reumafaktorille Mitään reaktiota ei todettu millään tutkituista veriheroista
16 Ne todettiin myös negatiivisiksi reaktiokyvyltään ihmisen kilpirauhasta, lisäkilpirauhasta, lisämunuaisia, munuaisia, kiveksiä ja munasarjoja vastaan. Nämä tiedot on esitetty yhteenvetona taulukossa
17 TAULUKKO III Anti- / 5 -TT-seerumin reaktiokyky ihmisen elimiä vastaan Verihera Tutkitut elimet Havainnot Normaali naispuolinen ihminen Kiplirauhanen Mitään immunofluoresenssilla havaittavaa Immunoitu ihminen Lisäkilpirauhanen reaktiota ei todettu (N.D.) Kuv. 6 Lisämunuaisen millään seerumeista Normaali apina Munuainen Immunoitu apina Kivekset Munaserja
18 Ne olivat myöskin negatiivisia reaktiokyvyltään hiirestä, kaniinista ja paviaaniapinasta otettuja kudossubstraatteja vastaan, kuten on esitetty yhteenvetona taulukossa IV.
19 TAULUKKO IV Anti- /5 -HCG-TT-seerumin reaktiokyky eri lajeista otettujen kudossubstraattien kanssa Tutkittu verhera Kudossubstraatit Suoritetut kokeet Havainnot Normaali ihminen Hiiri a) Epäsuora immuno- 1) Ei todettu kufluoresenssi dosten kanssa reagoivia vast-aineita Immunoitu nainen Kaniini b) Anti-IINA-vasta- 2) Ei todettu Pavianiapina aineet anti-dna-vastaaineita Normaali apina Immunoitu apina
20 Vapaaehtoisissa koeihmisissä muodostuneiden vasta-aineiden todettiin olevan tehokkaita kokonaisen HCG-molekyylin biologisen aktiviteetin neutraloimiseksi. Kuvio 9 osoittaa näiden vasta-aineiden kyvyn koehenkilössä rouva N. D. estää HCG:n sitoutuminen keltarauhasvalmis teisiin radioreseptori-kokeessa. Näiden vasta-aineiden kyky sitoutua HCG:n kanssa in vivo osoittaa määräykset, jotka on kuvattu kuviossa 1. HCG:hen kohdistuvan immunoreaktion kokonaisaika ihmisissä, joille on annettu primäärisenä immunoimisena neljä ruisketta rokotetta 14 päivän välein, oletetaan olevan yli 1 vuosi, vaikkakin yksilöllisiä vaihteluita voi esiintyä. Aktiivinen immunointi ei ole aiheuttanut haitallisia sivureaktioita. Koehenkilöillä on ollut normaalit kuukautiskierrot. Heillä on todettu munasolun irtoaminen. Munuaiaen, maksan, aivolisäkkeen, sydänverisuonten, kilpirauhasen ja muiden e- linten toiminnat ovat normaaleja ja häiriintymättömiä.
(B) (11) KUULUTUSJULKAISU UTLAGGNINGSSKRIFT. - (51) Kv.lk.4 "-' A 61K 39/12. (24) Alkupäivä Löpdag 01.06.84
(B) (11) KUULUTUSJULKAISU UTLAGGNINGSSKRIFT C (45) PAÖntti Myörinetty Paten't - beviljats - (51) Kv.lk.4 "-' A 61K 39/12 (21) Patenttihakemus Patentansökning 842215 SUOMI-FINLAND (FI) Patentti- ja rekisterihallitus
[B] 111 KUULUTUSJULKAISU UTLÄGGNINGSSKRIFT 55 1 9 0. C (45) Patentti cl» -_,'nnetty li 06 1979 Patent medde1.t (51) K~.C1.
[B] 111 KUULUTUSJULKAISU UTLÄGGNINGSSKRIFT 55 1 9 0 (45) Patentti cl» -_,'nnetty li 06 1979 Patent medde1.t (51) K~.1. 1 07 D 213/79 SUOMI FINLAND (F I) Patentti- ja rekisterlhallitus Patent- och registerstyrelsen
S UOM 1 FI N LAN D 0 KUULUTUSJULKAISU UTLÄGGNINGSSKRIFT 4 5 7 6 6
S UOM 1 FI N LAN D 0 KUULUTUSJULKAISU UTLÄGGNINGSSKRIFT 4 5 7 6 6 Kv. lk./int. Cl. C 12 k 5/00 (5:» Uc./KI. 30 h 6 Patentti myönnetty Patent meddelat 11 IX 1972 Patenttihakemus Patentansökning 547 /6 9
Patentti myönnetty' Patent medelat 10 V 191
3 UO M I-FI N LAN D 11 KUULUTUSJULKAISU UTLÄGGNINGSSKRIFT 4 3 6 2 5 Kv.11(11M.C1 C 12 k 5/00 UJXL 30 h 6 Patentti myönnetty' Patent medelat 10 V 191 Patenttihakemus Patentansökning 2788/67 Hakemispäivä
GLUTEENIANALYTIIKKA KELIAKIAN KANNALTA. Viljateknologien Helmikollokvio Hartwall, Lahti 8.2.2008 Päivi Kanerva
GLUTEENIANALYTIIKKA KELIAKIAN KANNALTA Viljateknologien Helmikollokvio Hartwall, Lahti 8.2.2008 Päivi Kanerva Gluteenittomuus Gluteenittomia tuotteita koskevan standardin on asettanut Codex Alimentarius
Adrenaliini. -lisämunuainen -stressitilanteet. -käytetään lääkkeenä mm. sydänkohtaukset, äkilliset allergiset reaktiot.
Hormonitaulukko Adrenaliini -lisämunuainen -stressitilanteet -Kohottaa verenpainetta, supistaa pintaverisuonia ja laajentaa lihasten verisuonia. -lisää keuhkojen toimintakapasiteettia. -vaikuttaa sitoutumalla
I1111111 111111111IlIl 11111111111111111111181111111111i
I1111111 111111111IlIl 11111111111111111111181111111111i F I00008 111111 il I I Ill (B) (11) KUULUTUSJULKAISU UTLAGGNINGSSKRIFT 91688. L.-*, 1.-Lu-..IC " _ b./ n * I. - A I... I. 1. n!. : :,.:. (17) :-
11 11111111 111 11111 11 1110111! 11 11191911 1 11111111 111 111111
11 11111111 111 11111 11 1110111! 11 11191911 1 11111111 111 111111 (12) PATENTTIJULKAISU PATENTSKRIFT (10) FI 107515B (45) Patentti myönnetty - Patent beviljats 31.08.2001 SUOMI - FINLAND (FI) PATENTTI-
SUOMI-FINLAND 0 KUULUTUSJULKAISU UTLÄGGNINGSSKRIFt43094
SUOMI-FINLAND 0 KUULUTUSJULKAISU UTLÄGGNINGSSKRIFt Kv. lk./int. Cl. C 1 2 k 7/00 Lk./KI. 30 h 6 CO Patentti myönnetty 11 11971 Patent meddetat Patenttihakemus Patentansökning 2099/66 Hakemispkiivä Ansökningsdag
Varhainen Raskaustesti Tikku
FI Varhainen Raskaustesti Tikku Käyttöopas Kotikäyttöön. Version 1.0 FI 17012017 Cat.No. W1-S 10mIU Babyplan varhainen raskaustestin voit helposti suorittaa itse. Se havaitsee virtsasta ihmisen koriongonadotropiinin
KUULUTUSjULKAISU UTLÄGGNINGSSKRIFT 409_22 30. 1;), 10 VII 1969 : Pat,3:it IrL3ddelat. Patenffihakemus Patentansökning 2303/63
SUOMI FINLAND Patentti- ja rekisterihallitus Patent- och registerstyrelsen KUULUTUSjULKAISU UTLÄGGNINGSSKRIFT 409_22 Kv. IkJlnt. Cl. A 61 k 3/60 Uc/KI. 30. 1;), 10 VII 1969 : Pat,3:it IrL3ddelat Patenffihakemus
KUULUTUSJULKAISU r 7. Patentti MY'jnr1.2'_ ty 10 Cl 193 (45) 1i. (go) KvA?mit.a3. (21) Patenttlhakemus Patemensökning (n) HaltemispIllvi AmoöknIquelag
SUOMI FINLAND (F I) Patentti- ja rekisterihallitus Patent- och registerstyreisen (B]. KUULUTUSJULKAISU r 7 C UTLAGGNINGSSKRIFT 0 Patentti MY'jnr1.2'_ ty 10 Cl 193 (45) 1i (go) KvA?mit.a3 (21) Patenttlhakemus
SUO M 1-FI N LAN D 0 KUULUTUSJULKAISU UTLAGGNINGSSKRIFT 43624
SUO M 1-FI N LAN D 0 KUULUTUSJULKAISU UTLAGGNINGSSKRIFT 43624 Kv. lk./int. Cl. A 61 k 23/02 C 12 k 5/00 30 h 6 Pat.hak. peruutettu Pat.ans. återtagen 3 V 1971 Patenttihakemus Patentansökning 1977/67 Hakemispäivä
Geeliputkien lähetys ja säilyttäminen Laboratoriolääketiede 2014 Riitta Tähtelä, FT, sairaalakemisti Mehiläinen Oy Laboratoriopalvelut 1 Verinäytteiden käsittely Suositusten mukaan Näytteet otetaan lisäaineelliseen
niin monta nisäkäs-siirtoktilkua, ettei niiden hengitystien epiteelissä
SUOMI-FINLAND (I» KUULUTUSJOLKAISU UTLÄGGNINGSSKRIFT 41428 Kv. lk./int. Cl. A 61 k 23/00 30 h 6 ;inn3tt:r 10 ZI 1?(.) Patenttihakemus Patentansökning 983/65 Qit Hakemispäivä Ansökningsdag 22 IV 1965 Alkupäivä
ja piirrä sitä vastaavat kaksi käyrää ja tarkista ratkaisusi kuvastasi.
Harjoituksia yhtälöryhmistä ja matriiseista 1. Ratkaise yhtälöpari (F 1 ja F 2 ovat tuntemattomia) cos( ) F 1 + cos( ) F 2 = 0 sin( ) F 1 + sin( ) F 2 = -1730, kun = -50 ja = -145. 2. Ratkaise yhtälöpari
( B ) (11) KUULUTUSJ'ULKÅISU UTLAGGNINGSSKRIFT 89172. .. - (51) Kv.lk.5 - Int.c1.5 C 07H 15/04, C 07K 3/08, A 61K 39/385 // C 07H 11/04
( B ) (11) KUULUTUSJ'ULKÅISU UTLAGGNINGSSKRIFT 89172 C /1:3) P3,',y.. - (51) Kv.lk.5 - Int.c1.5 C 7H 15/4, C 7K 3/8, A 61K 39/385 // C 7H 11/4 -- SUOMI-FINLAND (FI) Patentti- ja rekisterihallitus Patent-
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ganireliksi SUN 0,25 mg/0,5 ml injektioneste, liuos esitäytetty ruisku. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen esitäytetty ruisku sisältää
(12) PATENTTIJULKAISU PATENTSKRIFT. (10) Fl 110234 B. (45) Patentti myönnetty - Patent beviljats 31.12.2002. (51) Kv.lk.7 - Int.kl.
1111111111 1111111111 1111 11111111 11111 1111 11111111 F1000B (12) PATENTTIJULKAISU PATENTSKRIFT (10) Fl B (45) Patentti myönnetty - Patent beviljats 31.12.2002 SUOMI - FINLAND (FI) PATENTTI- JA REKISTERIHALLITUS
BI4 IHMISEN BIOLOGIA Ryhmätyö kappaleesta 14 Jakaudutaan 6 ryhmään ja tehdään esitelmä seuraavista aiheista: 1. Sukupuolielimet ja miehen kivekset (s. 152-153) 2. Naisen munasarjat ja kuukautiskierto
KEMIALLISET ANALYYSIT TURUN YLIOPISTOSSA
Biokemian ja elintarvikekemian laitos RAPORTTI 1 (8) Projekti: Siian laatu kalan tarjontaketjussa Dnro: 4682/3516/05 Hankenro: 534589 Raportin laatija: Jukka Pekka Suomela KEMIALLISET ANALYYSIT TURUN YLIOPISTOSSA
SUOMI-FINLAND 1t KUULUTUSJULKAISU UTLAGGNINGSSKRIFT 43766
SUOMI-FINLAND 1t KUULUTUSJULKAISU UTLAGGNINGSSKRIFT C 12 k 5/00 Lk./KL 30 h 6 Patenttihakemus Patentansökning 3119/67 Hakemispäivä Ansökningsdag 20 XI 1967 Alkupäivä Giltighetsdag Tullut julkiseksi Blivit
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskuksen määräys
Määräys pp.kk.vvvv Dnro 002646/00.01.00/2014 /2014 Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskuksen määräys PITKÄLLE KEHITETYSSÄ TERAPIASSA KÄY- TETTÄVIEN LÄÄKKEIDEN (ATMP) VALMISTA- MINEN YKSITTÄISEN POTILAAN
JÄTEHUOLLON ERIKOISTYÖ
Jari-Jussi Syrjä 1200715 JÄTEHUOLLON ERIKOISTYÖ Typpioksiduulin mittaus GASMET-monikaasuanalysaattorilla Tekniikka ja Liikenne 2013 1. Johdanto Erikoistyön tavoitteena selvittää Vaasan ammattikorkeakoulun
Luento 8 6.3.2015. Entrooppiset voimat Vapaan energian muunoksen hyötysuhde Kahden tilan systeemit
Luento 8 6.3.2015 1 Entrooppiset voimat Vapaan energian muunoksen hyötysuhde Kahden tilan systeemit Entrooppiset voimat 3 2 0 0 S k N ln VE S, S f ( N, m) 2 Makroskooppisia voimia, jotka syntyvät pyrkimyksestä
Tausta. Materiaalit ja menetelmät
1 Liisa Manner 12.12.2007 Valio Oy T&K, PL 30, 00039 Valio Tuula Sontag Strohm Kari Thessler Elintarviketeknologian laitos, Agnes Sjöbergin katu 2, 00014 Helsingin yliopisto Tausta Työn tavoitteena oli
(FI) (41) Tullut julkiseksi - Blivit offentlig 05.12.85
(B) (11)KUULUTUSJULKAISU UTLAGGNINGSSKRIFT 81452 C ( ) (51) Kv.lk.5 - Int.c1.5 _ G O1N 33/571, C 07K 7/04, A 61K 39/00 (21) Patenttihakemus - Patentansökning 854839 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 05.12.85
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 5 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Luveris 75 IU, injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 75 IU lutropiini alfaa
PAKKAUSSELOSTE. Nobilis CAV P4 vet Injektiokuiva-aine ja liuotin, suspensiota varten kanoille
PAKKAUSSELOSTE Nobilis CAV P4 vet Injektiokuiva-aine ja liuotin, suspensiota varten kanoille 1. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE SEKÄ ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAN VALMISTAJAN NIMI JA OSOITE EUROOPAN