Source: https://pharmacafennica.fi/compare/18096532/0
Timestamp: 2020-02-23 00:28:35+00:00
Document Index: 869331

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Yksi injektiopullo sisältää 50 mikrogrammaa tilmanoseptia. Kussakin injektiopullossa on ylitäyttöä, jotta voidaan taata, että 50 mikrogrammaa tilmanoseptia pystytään annostelemaan.
Radionuklidi ei kuulu valmisteyhdistelmään.
Valmisteyhdistelmä radioaktiivista lääkettä varten.
Radioleimattu Lymphoseek on tarkoitettu vartijaimusolmukkeiden, joihin imuneste primaaristen kasvainten alueelta kulkeutuu, kuvantamiseen ja leikkauksenaikaiseen tunnistamiseen aikuispotilailla, joilla on rintasyöpä, melanooma tai suuontelon paikallinen levyepiteelisyöpä.
Ulkoinen kuvantaminen ja leikkauksenaikainen arviointi voidaan tehdä gammailmaisimella.
Valmistetta saavat antaa vain koulutetut terveydenhuollon ammattilaiset, joilla on teknistä asiantuntemusta vartijaimusolmukkeiden kartoituksen tekemisessä ja tulkitsemisessa.
Käyttörajoitus: tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain sairaalakäyttöön.
Tätä lääkevalmistetta saavat antaa vain koulutetut terveydenhuollon ammattilaiset, joilla on teknistä asiantuntemusta vartijaimusolmukkeiden kartoituksen tekemisessä ja tulkitsemisessa.
Suositeltu annos on 50 mikrogrammaa tilmanoseptia, joka on leimattu 18,5 MBq:lla teknetiumia Tc 99m, jos leikkaus on samana päivänä, ja 74 MBq:lla teknetiumia Tc 99m, jos leikkaus on seuraavana päivänä. 50 mikrogramman annosta ei muuteta painon mukaan. Injektoitava kokonaismäärä on enintään 50 mikrogrammaa tilmanoseptia ja annoksen radioaktiivisuus on yhteensä enintään 74 MBq (2,0 mCi).
Injektion jälkeen on suositeltavaa odottaa vähintään 15 minuuttia ennen kuvantamista. Leikkauksenaikainen imusolmukkeen kartoitus voidaan aloittaa jo 15 minuuttia injektion jälkeen.
Samana päivänä leikkaukseen menevät potilaat saavat valmistetta, joka on leimattu 18,5 MBq:lla teknetiumia Tc 99m. Injektio on annettava 15 tunnin sisällä leikkauksen ja leikkauksenaikaisen havainnoinnin suunnitellusta ajankohdasta.
Injektiota seuraavana päivänä leikkaukseen menevät potilaat saavat valmistetta, joka on leimattu 74 MBq:lla teknetiumia Tc 99m. Injektio on annettava 30 tunnin sisällä leikkauksen ja leikkauksenaikaisen tunnistamisen suunnitellusta ajankohdasta.
Näille potilaille annettavaa aktiivisuutta on harkittava tarkasti, sillä lisääntynyt säteilyaltistus on mahdollista. Potilaan saama säteilyannos ei ylitä 0,69 mSv:tä, vaikka 74 MBq:n annos ei eliminoituisi ollenkaan.
Lääkevalmisteen annosalueesta tai annoksen muuttamisesta ei ole tehty kattavia tutkimuksia tavanomaisilla potilasryhmillä tai erityispotilasryhmillä. Teknetium Tc 99m -tilmanoseptin farmakokinetiikkaa ei ole luonnehdittu potilailla, jotka sairastavat maksan tai munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Iäkkäitä, vähintään 65-vuotiaita potilaita (32 %) arvioitiin kliinisissä tutkimuksissa, eikä turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita havaittu. Annoksen muuttamista iän perusteella ei suositella.
Lymphoseek-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Tämä lääkevalmiste on radioleimattava ennen sen antamista potilaalle. Radioleimattu valmiste on kirkas, väritön liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia.
Radioleimauksen jälkeen valmiste voidaan injektoida ihonsisäisesti, ihonalaisesti, kasvaimensisäisesti tai peritumoraalisesti.
Melanoomapotilaille valmiste annetaan ihonsisäisesti yhtenä injektiona tai jaettuna useaan injektioon.
Rintasyöpäpotilaille valmiste annetaan ihonsisäisesti, nännipihan alle (yhtenä injektiona tai jaettuna useaan injektioon) tai peritumoraalisesti (jaettuna useaan injektioon).
Suuontelon levyepiteelisyöpää sairastaville potilaille valmiste annetaan peritumoraalisesti (jaettuna useaan injektioon).
Yksi 50 mikrogramman injektiopullo sisältää tarvittavaa lisäksi ylitäyttöä, jotta voidaan taata, että 50 mikrogrammaa tilmanoseptia pystytään annostelemaan. On kuitenkin tarpeen valmistella injektiopullo ohjeiden mukaisesti. Kerta-annosta varten on käytettävä 50 mikrogramman määräosaa.
Yksittäinen injektiotilavuus ei saa olla yli 0,5 ml tai alle 0,1 ml. Kokonaisinjektiotilavuus ei saa olla yli 1,0 ml tai alle 0,1 ml. Valmisteen laimentaminen yli 1,0 ml:n tilavuuksiin voi vaikuttaa Lymphoseekin dispositioon in vivo.
Radioaktiivisen lääkkeen valmistusta ja radiokemiallisen puhtauden valvontaa koskevat ohjeet ovat kohdassa RADIOFARMASEUTTISTEN VALMISTEIDEN VALMISTUSOHJEET
Tietoa potilaan valmistelusta on kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai radioleimatun lääkevalmisteen ainesosille.
Mahdollinen yliherkkyys tai anafylaktiset reaktiot
Yliherkkyyden ja vakavien hengenvaarallisten tai kuolemaan johtavien anafylaktisten tai anafylaktoidisten reaktioiden mahdollisuus on aina otettava huomioon.
Jos yliherkkyyttä tai anafylaktisia reaktioita ilmenee, lääkevalmisteen antaminen on lopetettava heti ja suonensisäinen hoito on aloitettava tarvittaessa. Jotta hoitotoimet voitaisiin aloittaa hätätilanteissa heti, tarvittavien lääkevalmisteiden ja välineistön, kuten intubaatioputken ja ventilaattorin, on oltava välittömästi saatavilla.
Riskien ja hyötyjen arviointi
Säteilyaltistuksen on oltava perusteltavissa todennäköisellä hyödyllä jokaisen potilaan osalta. Annetun aktiivisuuden on joka tapauksessa oltava niin matala kuin tarvittavien diagnostisten tietojen saaminen käytännössä edellyttää.
Näiden potilaiden osalta hyöty-riskisuhdetta on harkittava tarkasti, sillä lisääntynyt säteilyaltistus on mahdollista. Potilaan säteilyannos ei ylitä 0,69 mSv:tä, vaikka 74 MBq:n annos (2,0 mCi) ei eliminoituisi ollenkaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Potilaan on oltava hyvin nesteytetty ennen tutkimuksen aloittamista, ja tiheä virtsaaminen ensimmäisinä tunteina tutkimuksen jälkeen vähentää potilaan säteilyaltistusta.
Tässä lääkevalmisteessa on alle 1 mmol natriumia (23 mg) annosta kohden, joten se on periaatteessa natriumiton.
Tietoa ympäristövaaroihin liittyvistä varotoimista on kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.
Merkkiaineiden tai muiden injektoitavien aineiden hyvin suurten määrien lisääminen ajallisesti tai anatomisesti lähelle Lymphoseekia voi vaikuttaa Lymphoseekin dispositioon in vivo. Muita merkkiaineita ei saa injektoida 30 minuutin kuluessa Lymphoseekin antamisesta.
Muita yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.
Jos hedelmällisessä iässä olevalle naiselle on tarkoitus antaa radioaktiivisia lääkkeitä, on tärkeää varmistaa, ettei nainen ole raskaana. Sen vuoksi kaikkien naisten, joiden kuukautiset ovat jääneet tulematta, on oletettava olevan raskaana, kunnes toisin osoitetaan. Jos on epäselvää, onko potilas raskaana vai ei (jos kuukautiset ovat jääneet tulematta, jos kuukautiskierto on hyvin epäsäännöllinen jne.), potilaalle on tarjottava vaihtoehtoisia tekniikoita, joissa ei käytetä ionisoivaa säteilyä (jos sellaisia on).
Ei ole olemassa tietoja Lymphoseekin käytöstä raskaana olevilla naisilla. Eläimillä ei ole tehty lisääntymistoksisuustutkimuksia, eikä tiedetä, voiko Lymphoseek vahingoittaa sikiötä, jos sitä annetaan raskaana oleville naisille.
Jos raskaana olevalle tehdään toimenpiteitä, joihin käytetään radionuklideja, myös sikiö saa säteilyä. Siksi raskauden aikana saa tehdä vain ehdottoman tärkeitä tutkimuksia, joiden hyöty on todennäköisesti paljon suurempi kuin äidille ja sikiölle koituvat riskit.
Ei tiedetä, erittyykö teknetium Tc 99m -tilmanosepti ihmisen rintamaitoon.
Ennen kuin imettävälle äidille annetaan radioaktiivisia lääkkeitä, on harkittava mahdollisuutta lykätä radionuklidin antamista siihen saakka, kunnes äiti on lopettanut imetyksen. Koska radioaktiivisuus erittyy rintamaitoon, on pyrittävä valitsemaan tarkoituksenmukaisimmat radioaktiiviset lääkkeet. Jos lääkkeen antamista pidetään tarpeellisena, imetys on keskeytettävä 24 tunnin ajaksi injektion jälkeen ja lypsetty maito on hävitettävä.
Lymphoseekia koskevia hedelmällisyystutkimuksia ei ole tehty eläimillä.
Lymphoseekilla ei ole haitallista vaikutusta tai sillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 553 potilasta, yleisimmät haittavaikutukset olivat seuraavat:
ärsytys injektiokohdassa (0,7 %; neljällä potilaalla 553 potilaasta)
kipu injektiokohdassa (0,2 %; yhdellä potilaalla 553 potilaasta).
Muut haittavaikutukset olivat harvinaisia, lieviä ja lyhytkestoisia.
Seuraavassa taulukossa on esitetty tässä kohdassa käytetyt yleisyysmerkinnät:
Melko harvinainen (> 1/1 000, < 1/100)
Harvinainen (> 1/10 000, < 1/1 000)
Kliinisissä tutkimuksissa on arvioitu seuraavassa taulukossa lueteltujen haittavaikutusten yleisyyttä 553:lla Lymphoseekia saaneella potilaalla, joiden ikä oli vähintään 18 vuotta. Nämä haittavaikutukset liittyivät ajallisesti Lymphoseekin antamiseen, ja ne saattavat johtua potilaalle annetuista muista lääkevalmisteista tai kirurgisista toimenpiteistä.
Melko harvinainen: Hyperkalsemia
Melko harvinainen: Afasia, heitehuimaus, päänsärky, parestesia
Melko harvinainen: Sumentunut näkö
Melko harvinainen: Sinustakykardia
Melko harvinainen: Ihoärsytys
Melko harvinainen: Raajakipu, luusto- ja lihaskipu, niskakipu, leukakipu
Melko harvinainen: Virtsaamispakko, tiheävirtsaisuus
Melko harvinainen: Rintarauhaskipu
Melko harvinainen: Ärsytys injektiokohdassa, kipu injektiokohdassa, kuumotus
Melko harvinainen: Kipu leikkaushaavassa, serooma, haavan aukeaminen
Ionisoivalle säteilylle altistuminen on yhteydessä syövän ja mahdollisten perimävaurioiden kehittymiseen. Koska aikuisen (70 kg) efektiivinen annos on 0,69 mSv, kun annetaan suurin suositeltu aktiivisuus eli 74 MBq, haittavaikutusten todennäköisyyden odotetaan olevan pieni.
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Siten lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainoa voidaan arvioida jatkuvasti. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista
Injektoitava kokonaismäärä saa olla enintään 50 mikrogrammaa tilmanoseptia ja annoksen radioaktiivisuus yhteensä enintään 74 MBq. Krooninen tai akuutti yliannostus on epätodennäköistä, kun otetaan huomioon injektoitava kokonaismäärä.
Kliinisiä vaikutuksia ei havaittu, kun Lymphoseek-annos oli 3,7 kertaa suurempi kuin suositeltu annos ihmisillä tai kun eläinten saama annos oli 390 kertaa suurempi kuin ihmisen odotettu altistus tilmanoseptille.
Jos potilas saa tilmanoseptin annon yhteydessä säteily-yliannostuksen, potilaaseen imeytynyttä annosta on pienennettävä mahdollisuuksien mukaan lisäämällä radionuklidin poistumista elimistöstä siten, että potilas virtsaa tiheään tai että virtsaneritystä edistetään ja rakko tyhjennetään tiheään.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: diagnostinen radiofarmaseuttinen lääke, kasvainten havaitseminen, ATC-koodi: V09IA09.
Lymphoseek on reseptoreihin kohdistuva radioaktiivinen lääke, joka kulkeutuu nopeasti imusuonissa. Se kohdentuu biologisesti, kerääntyy ja jää prediktiivisesti tärkeisiin ensimmäisiin imusolmukkeisiin, joihin imuneste virtaa (vartijaimusolmukkeisiin). Lääkeaine tilmanosepti sitoutuu spesifisesti mannoosia sitoviin reseptoriproteiineihin (CD206), joita on makrofagien ja dendriittisolujen pinnalla. Imusolmukkeissa on runsaasti makrofageja.
Tilmanosepti on makromolekyyli, joka koostuu useista dietyleenitriamiinipentaetikkahapon (DTPA) ja mannoosin yksiköistä, joista jokainen on kiinnittynyt synteettisesti 10 kDa:n dekstraanirankaan. Mannoosi toimii reseptorin substraattina, ja teknetium Tc 99m kelatoidaan DTPA:n avulla. Tilmanoseptin keskihalkaisija on 7 nm, ja pieni molekyylikoko parantaa kulkeutumista imuteihin, joten poistuma injektiokohdasta on nopeaa ja johdonmukaista.
Lymphoseek injektoidaan käyttövalmiiksi saattamisen ja radioleimauksen jälkeen lähelle kasvainta. Sitä käytetään leikkausta edeltävässä gammakuvantamisessa yhdessä kiinteän gammakameran (skintigrafia), yksifotoniemissiotomografian (SPECT) tai SPECT:n ja tietokonetomografian (SPECT/TT) kanssa ja/tai leikkauksen aikana yhdessä gammailmaisimen kanssa paikannettaessa vartijaimusolmukkeita, joihin kasvaimesta lähtevä imutiereitti johtaa.
In vitro -tutkimuksissa teknetium Tc 99m -tilmanosepti sitoutui spesifisesti ja tiukasti ihmisen CD206-reseptoreihin. Primaarisen sitoutumiskohdan sitoutumisaffiniteetti oli Kd = 2,76 x x 10-11 M. Vaiheen 1 kliinisissä tutkimuksissa noin 0,5–1,8 prosenttia annoksesta kerääntyi 30 minuutin kuluttua spesifisen sitoutumisen kautta imusolmukkeisiin, joihin imusuoni johtaa. Kasvaimen tyyppi tai vaikeusaste eivät vaikuta teknetium Tc 99m -tilmanoseptin sitoutumiseen.
Vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa teknetium Tc 99m -tilmanosepti oli havaittavissa vartijaimusolmukkeissa 10 minuutin kuluessa. Ulkoisen gammakuvantamisen analyysissä sitoutuneen teknetium Tc 99m -tilmanoseptin on osoitettu pysyvän samoissa imusolmukkeissa jopa 30 tuntia. Preoperatiivinen imusolmukkeiden skintigrafia tehtiin 100 prosentille melanoomapotilaista, 100 prosentille pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää sairastavista potilaista sekä 82 prosentille rintasyöpäpotilaista. Yhdistetyssä potilasaineistossa imusolmukkeiden paikannuksen (määritetty radioaktiivisuuden havaitsemisella) yleinen yhtäpitävyysaste preoperatiivisen imusolmukkeiden skintigrafian ja leikkauksenaikaisen imusolmuketutkimuksen välillä oli 97,8 prosenttia.
Vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksessa rintasyöpäpotilailla, joiden kartoituksessa käytettiin sekä teknetium Tc 99m -tilmanoseptia että sinistä natiivivärjäystä, teknetium Tc 99m -tilmanosepti paikantui 99,91 prosentilla potilaista ja potilaskohtainen paikannettujen vartijaimusolmukkeiden määrä oli keskimäärin 2,08 kiinteiden vaikutusten (fixed effects) mallia käyttäneissä meta-analyyseissä. Nämä luvut olivat merkittävästi suurempia (p < 0,0001) kuin mitä todettiin meta-analyysissä, jossa arvioitiin eurooppalaisessa kliinisessä käytännössä käytettävien kolloidisten imusolmukemerkkiaineiden kirjallisuudessa julkaistut paikannusasteet käyttäen satunnaisvaikutusten (random effects) mallia. Kahdessa vaiheen 3 tutkimuksessa kiinteiden vaikutusten mallin meta-analyyseissä teknetium Tc 99m -tilmanosepti paikantui 99,99 prosenttiin poistetuista imusolmukkeista, jotka oli värjätty sinisiksi natiivivärjäyksellä (yhtäpitävyys). Siniväri paikantui puolestaan 66,96 prosenttiin poistetuista imusolmukkeista, jotka oli tunnistettu teknetium Tc 99m -tilmanoseptilla (käänteinen yhtäpitävyys).
Vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa melanoomapotilailla, joiden kartoituksessa käytettiin sekä teknetium Tc 99m -tilmanoseptia että sinistä natiivivärjäystä, teknetium Tc 99m -tilmanosepti paikantui 99,89 prosentilla potilaista ja potilaskohtainen paikannettujen vartijaimusolmukkeiden määrä oli keskimäärin 2,30 kiinteiden vaikutusten mallin meta-analyyseissä. Nämä luvut olivat merkittävästi suurempia (p < 0,0001) kuin mitä todettiin meta-analyysissä, jossa arvioitiin eurooppalaisessa kliinisessä käytännössä käytettävien kolloidisten imusolmukemerkkiaineiden kirjallisuudessa julkaistut paikannusasteet käyttäen satunnaisvaikutusten (random effects) mallia. Kahdessa vaiheen 3 tutkimuksessa kiinteän vaikutuksen meta-analyyseissä teknetium Tc 99m -tilmanosepti paikantui 99,99 prosenttiin poistetuista imusolmukkeista, jotka oli värjätty sinisiksi natiivivärjäyksellä (yhtäpitävyys). Sininen natiivivärjäys paikantui puolestaan 63,50 prosenttiin poistetuista imusolmukkeista, jotka oli tunnistettu teknetium Tc 99m -tilmanoseptilla (käänteinen yhtäpitävyys).
Yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa, joka koski suunsisäistä tai ihon levyepiteelisyöpää sairastavia potilaita, teknetium Tc 99m -tilmanosepti paikantui vartijaimusolmukkeisiin 97,59 prosentilla potilaista, joille tehtiin imusolmuketutkimus. Suhteessa imusolmukkeen täydellisestä poistosta saatujen imusolmukkeiden patologiseen tilaan, teknetium Tc 99m -tilmanosepti paikantui 38 potilaalla 39 potilaasta oikein vartijaimusolmukkeisiin, jotka ennakoivat metastoitunutta kasvainta. Väärien negatiivisten tulosten määrä oli 2,56 prosenttia. Teknetium Tc 99m -tilmanoseptin kokonaistarkkuus oikeiden positiivisten ja oikeiden negatiivisten tulosten määrittämisessä suhteessa paikannettujen imusolmukkeiden patologiaan oli 98,80 prosenttia.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Lymphoseek-valmisteen käytöstä yhdessä tai useammassa pediatristen potilaiden alaryhmässä käyttöaiheessa kiinteiden pahanlaatuisten kasvainten imunesteen virtauksen visualisointi diagnostisessa tarkoituksessa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Kaksi vaiheen 1 kliinistä tutkimusta rintasyöpäpotilailla ja yksi vaiheen 1 tutkimus melanoomapotilailla on saatettu loppuun. Yksi tutkimusten tarkoituksista oli Lymphoseekin radiofarmakokineettinen arviointi.
Yhdessä vaiheen 1 tutkimuksessa, johon osallistui rintasyöpäpotilaita, poistuma injektiokohdasta oli nopeaa kaikilla kolmella testatulla Lymphoseek-annoksella (4, 20 ja 100 mikrogrammaa) (eliminaation nopeusvakiot 0,222–0,278/h). Teknetium Tc 99m -tilmanoseptin kertyminen primaariseen vartijaimusolmukkeeseen kasvoi annossidonnaisesti (p = 0,009): kun Lymphoseek-valmistetta injektoitiin 4 mikrogrammaa, teknetium Tc 99m -tilmanoseptin pitoisuus primaarisessa vartijaimusolmukkeessa (LSN) oli 0,09 ± 0,20 pmol, 20 mikrogramman injektion jälkeen pitoisuus oli 6,53 ± 2,52 pmol ja 100 mikrogramman injektion jälkeen 10,58 ± 8,43 pmol. Primaariseen vartijaimusolmukkeeseen päätynyt prosenttiosuus injektoidusta annoksesta (%IDSN) oli 0,05 ± 0,10 prosenttia 4 mikrogramman Lymphoseek-annoksen saaneiden potilaiden ryhmässä, 0,52 ± 0,38 prosenttia 20 mikrogrammaa saaneiden potilaiden ryhmässä ja 0,21 ± 0,17 prosenttia 100 mikrogrammaa saaneiden potilaiden ryhmässä. Kahden annoksen huippupitoisuus plasmassa (plasma-%ID grammaa kohden) saavutettiin neljässä tunnissa. Keskiarvot olivat seuraavat: 4 mikrogramman annos 0,0090 ± 0,0048 %/g ja 100 mikrogramman annos 0,0039 ± 0,0046 %/g. 20 mikrogramman annoksen jälkeen huippupitoisuus saavutettiin 2,5 tunnissa, ja %ID/g oli keskimäärin 0,0023 ± 0,0005 %/g.
Toisessa vaiheen 1 tutkimuksessa rintasyöpäpotilaille injektoitiin 20 mikrogrammaa Lymphoseek-valmistetta. Teknetium Tc 99m -tilmanoseptin eliminaation nopeusvakio oli keskimäärin 0,299/h ja lääkkeen puoliintumisaika injektiokohdassa oli 2,6 h. %IDSN-arvo oli 1,68 ± 1,22 prosenttia ryhmässä, joka sai injektion 3 tuntia ennen leikkausta, ja 1,81 ± 2,19 prosenttia ryhmässä, joka sai Lymphoseek-injektion 16 tuntia ennen leikkausta.
Melanoomapotilaita koskevassa vaiheen 1 tutkimuksessa kaikki kolme testattua Lymphoseek-annosta (20, 100 ja 200 mikrogrammaa) poistuivat injektiokohdasta siten, että eliminaation nopeusvakio oli 0,227–0,396/h, jolloin lääkkeen puoliintumisaika injektiokohdassa oli 1,75–3,05 tuntia. Teknetium Tc 99m -tilmanoseptin kertyminen primaariseen vartijaimusolmukkeeseen kasvoi annossidonnaisesti: kun Lymphoseek-valmistetta injektoitiin 20 mikrogrammaa, teknetium Tc 99m -tilmanoseptin pitoisuus primaarisessa vartijaimusolmukkeessa (LSN) oli 5,01 ± 8,02 pmol, 100 mikrogramman injektion jälkeen pitoisuus oli 17,5 ± 13,7 pmol ja 200 mikrogramman injektion jälkeen 58,2 ± 41,2 pmol. Primaariseen imusolmukkeeseen kertynyt prosenttiosuus injektoidusta annoksesta (%IDSN) oli 0,50 prosenttia, kun annos oli 20 mikrogrammaa, 0,35 prosenttia, kun annos oli 100 mikrogrammaa, ja 0,58 prosenttia, kun annos oli 200 mikrogrammaa. Kahden annoksen huippupitoisuus plasmassa (plasma-%ID grammaa kohden) saavutettiin 15 minuutissa. Keskiarvot olivat seuraavat: 20 mikrogramman annos 0,0104 ± 0,0135 %/g ja 200 mikrogramman annos 0,0065 ± 0,0082 %/g. 100 mikrogramman annoksen jälkeen huippupitoisuus saavutettiin yhdessä ja kahdessa tunnissa, ja %ID/g oli keskimäärin 0,0018 ± 0,001 %/g molemmissa aikapisteissä.
Teknetium Tc 99m -tilmanosepti poistuu elimistöstä pääasiassa munuaisten kautta. Teknetium Tc 99m -tilmanoseptin aineenvaihduntaa ei ole tutkittu kokeellisesti. Tilmanosepti saattaa metabolisoitua maksassa osamolekyyleiksi eli dekstraaniksi (joka erittyy munuaisten kautta ja/tai metabolisoituu glukoosiksi), mannoosiksi (endogeeninen sokeri) ja dietyleenitriamiinipentaetikkahapoksi (joka erittyy munuaisten kautta). Jonkinasteinen sappipoistuma on todennäköistä kaikkien yleisten metaboliittien yhteydessä, ja varsinkin niiden metaboliittien yhteydessä, joiden poistumiseen maksa vaikuttaa mitattavasti. Sama koskee teknetium Tc 99m -tilmanoseptia.
Maksan, munuaisten ja virtsarakon %ID-arvot, jotka laskettiin rintasyöpäpotilaiden kokovartalokuvauksista 1, 2,5 ja 12 tuntia annoksen antamisen jälkeen, olivat alle 2,6 prosenttia jokaisena ajankohtana (kaikki annokset yhdistettynä). Maksan, munuaisten ja virtsarakon %ID-arvot, jotka laskettiin melanoomapotilaiden kokovartalokuvauksista 1 ja 12 tuntia annoksen antamisen jälkeen, olivat 1,1–3,1 prosenttia yhden tunnin ajankohtana, ja kaikki arvot laskivat alle yhteen prosenttiin 12 tunnin kuluessa.
Farmakologista turvallisuutta, akuutin ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten ei-kliiniset tiedot eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.
Trehaloosi, dihydraatti, Glysiini (E640), Natriumaskorbaatti (E301), Tinakloridi, dihydraatti (E512), Natriumhydroksidi (E524), Kloorivetyhappo, laimea (E507)
Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdissa Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet sekä Radiofarmaseuttisten valmisteiden valmistusohjeet, ks kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet ja kohta RADIOFARMASEUTTISTEN VALMISTEIDEN VALMISTUSOHJEET
Radioleimauksen jälkeen
6 tuntia. Säilytä alle 25 °C:n lämpötilassa. Säilytä asianmukaisessa säteilysuojuksessa.
Mikrobiologiselta kannalta lääkevalmiste tulisi käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla.
Säilytä alle 25 °C:n lämpötilassa.
Radioleimatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.
Radioaktiiviset lääkkeet on säilytettävä radioaktiivisia materiaaleja koskevien kansallisten määräysten mukaisesti.
LYMPHOSEEK valmisteyhdistelmä radioaktiivista lääkettä varten
50 mikrog 5 kpl (-)
8 ml:n tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on butyylikumitulppa ja repäisysinetti. Yksi injektiopullo sisältää 50 mikrogrammaa tilmanoseptia.
Pakkauskoko: 1 ja 5 injektiopulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
Radioaktiivisia lääkkeitä saavat vastaanottaa, käyttää ja annostella vain valtuutetut henkilöt niiden käyttöön tarkoitetuissa kliinisissä tiloissa. Radioaktiivisten lääkkeiden vastaanottoa, säilytystä, käyttöä, kuljetusta ja hävitystä säädellään asetuksilla ja/tai asianmukaisilla luvilla, jotka myöntää toimivaltainen viranomainen.
Radioaktiiviset lääkkeet on valmistettava säteilyturvallisuutta ja farmaseuttista laatua koskevia vaatimuksia noudattaen. Myös asiaankuuluvia aseptisia varotoimenpiteitä on noudatettava.
Injektiopullon sisältö on tarkoitettu ainoastaan Lymphoseek-valmisteen valmistelua ja radioleimausta varten eikä sitä saa antaa suoraan potilaalle ilman valmistelutoimia. Yksi 50 mikrogramman injektiopullo sisältää tarvittua lisäksi ylitäyttöä, jotta voidaan taata, että 50 mikrogrammaa tilmanoseptia pystytään annostelemaan. On kuitenkin tarpeen valmistella injektiopullo ohjeiden mukaisesti. Kerta-annosta varten on käytettävä 50 mikrogramman määräosaa. Jäljelle jäänyt materiaali hävitetään käyttövalmiiksi saattamisen ja käytön jälkeen, katso kohta RADIOFARMASEUTTISTEN VALMISTEIDEN VALMISTUSOHJEET
Lääkevalmisteen käyttövalmiiksi saattamista ja radioleimausta koskevat ohjeet ovat kohdassa RADIOFARMASEUTTISTEN VALMISTEIDEN VALMISTUSOHJEET Radioleimattu valmiste on kirkas, väritön liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia.
Jos injektiopullo on vahingoittunut missä tahansa vaiheessa valmisteen käyttökuntoon saattamista, sitä ei saa käyttää.
Valmisteen antamiseen liittyvät toimet on toteutettava siten, että lääkevalmisteen kontaminoitumisen ja käyttäjiin kohdistuva säteilyaltistuksen riski on mahdollisimman pieni. Asianmukainen suojautuminen on pakollista.
Valmisteyhdistelmän sisältö ei ole radioaktiivinen ennen valmistelutoimia. Natriumperteknetaatin lisäämisen (99mTc) (Ph.Eur) jälkeen valmiste on kuitenkin pidettävä asianmukaisesti suojattuna.
Radioaktiivisten lääkkeiden annostelu voi altistaa muut ihmiset ulkoiselle säteilylle tai virtsa- tai oksennusroiskeiden aiheuttamalle kontaminaatiolle. Sen vuoksi on noudatettava säteilyltä suojautumista koskevia varotoimia kansallisten määräysten mukaisesti.
50 mikrog 5 kpl
Teknetium (99mTc) tuotetaan generaattorilla (99Mo/99mTc), ja se hajoaa lähettämällä gammasäteilyä, jonka keskimääräinen energia on 140 keV ja puoliintumisaika 6,02 tuntia, teknetiumiksi (99mTc), jota pitkän 2,13 x 105 vuoden puoliintumisaikansa vuoksi voidaan pitää käytännöllisesti katsoen pysyvänä.
Säteilyannosta koskevat arviot joidenkin elinten osalta perustuvat MIRD-potilasmalliin ja MIRD S -arvoihin, ja niiden laskemisessa on käytetty biologisia tietoja, jotka koskevat kertymistä elimiin ja puhdistumaa verestä.
Keskikokoisen potilaan (70 kg) elimiin ja kudoksiin kohdistuvat säteilyannokset MBq:ta kohden radioleimattua Lymphoseek-valmistetta on esitetty taulukoissa 1 ja 2.
Taulukko 1. Arvioidut absorboidut annokset, kun Lymphoseek-valmistetta annetaan rintasyöpäpotilaillea
Rintasyöpäpotilaiden arvioitu absorboitunut annos, mGy/MBq
Rinta (injektiokohta)
Paksusuolen alaosan seinämä
Paksusuolen yläosan seinämä
Koko keho (veri)b
Efektiivinen annos (E)
(miehet, mSv/MBq)
(naiset, mSv/MBq)
a Laskelmat perustuvat 18 rintasyöpäpotilaaseen, jotka saivat neljä peritumoraalista injektiota, joiden Lymphoseek-annos oli 4, 20 ja 100 mikrogrammaa.
b Veri edustaa koko kehon altistusta erotettuna muista elin- ja kudoskohtaisista mittauksista.
Taulukko 2. Arvioidut absorboidut annokset, kun Lymphoseek-valmistetta annetaan melanoomapotilaillea
Melanoomapotilaiden arvioitu absorboitunut annos, mGy/MBq
Melanoomaa sairastavat aikuiset
a Laskelmat perustuvat 18 melanoomapotilaaseen, jotka saivat neljä ihonsisäistä injektiota, joiden Lymphoseek-annos oli 20, 100 ja 200 mikrogrammaa.
Säteilyturvallisuus – Valmisteen käsittely
Käytä vesitiiviitä käsineitä ja tehokasta säteilysuojausta ja noudata asianmukaisia turvatoimia Lymphoseek-valmistetta käsiteltäessä, jotta potilaan, työntekijöiden, kliinisen henkilökunnan ja muiden henkilöiden tarpeeton säteilyaltistus voitaisiin välttää.
Radioaktiivisia lääkkeitä saavat käyttää vain erityiskoulutetut terveydenhuollon ammattilaiset, joilla on kokemusta radionuklidien turvallisesti käytöstä ja käsittelystä sekä asianmukaisen viranomaisen lupa käyttää ja käsitellä radionuklideja, tai niitä on käytettävä tällaisten terveydenhuollon ammattilaisten valvonnassa.
Injektiopullon, joka sisältää 50 mikrogrammaa tilmanoseptijauhetta, radioleimaus teknetium Tc 99m:llä
Valmisteyhdistelmän injektiopullon osat ovat steriilejä ja pyrogeenittomia, ja ne on tarkoitettu ainoastaan Lymphoseek-valmisteen valmistamiseen. Valmistelemattoman injektiopullon sisältöä ei saa antaa suoraan potilaalle.
Valmisteen valmistelussa ja annossa on noudatettava aseptisia menetelmiä.
Valmisteen valmistelussa ja annossa on noudatettava asianmukaisia säteilyturvallisuuteen liittyviä varotoimia. Radioleimattu Lymphoseek-valmiste edellyttää säteilysuojausta säteilyaltistuksen estämiseksi.
Käytä ainoastaan eluaattia teknetium Tc 99m -generaattorista, joka on eluoitu 8 tunnin sisällä. Radiokemiallinen puhtaus on paras, kun valmisteen käyttövalmiiksi saattamisessa käytetään vasta eluoidusta teknetium Tc 99m -generaattorista saatua eluaattia.
Teknetium Tc 99m -leimausreaktiot riippuvat tinaionin pysymisestä pelkistetyssä muodossa. Natriumperteknetaatti (Tc 99m) -injektiota, joka sisältää oksidantteja, ei saa käyttää tämän valmisteyhdistelmän saattamisessa käyttövalmiiksi. Injektiopullot on suljettu typellä. Ilma ja happi vahingoittavat injektiopullon sisältöä, joten injektiopulloon ei saa päästää ilmaa.
Radioleimattu Lymphoseek-injektioliuos on käytettävä 6 tunnin kuluessa käyttövalmiiksi saattamisesta.Annoksen Tc 99m:n radioaktiivisuuden on oltava vähintään tavoitetasolla 18,5 MBq, jos leikkaus on samana päivänä, ja 74 MBq, jos leikkaus on valmisteen antoa seuraavana päivänä.
Injektiomäärän määrittäminen
Lymphoseek voidaan antaa potilaalle yhtenä tai useana injektiona. Varmista suunniteltu injektiotekniikka ja potilaalle annettavien injektioiden määrä ennen valmistelua. Valmistele erillinen ruisku jokaista injektiota varten. Määritä radioleimatun, käyttövalmiin Lymphoseek-valmisteen määrä suunnitellun injektioruiskujen määrän ja kokonaisinjektiomäärän perusteella (taulukko 3).
Yksi Lymphoseek-injektiopullo sisältää käyttövalmiiksi saattamisen ja radioleimauksen jälkeen 50 mikrogrammaa valmistetta lisäylitäytön kera, kun se valmistetaan ohjeiden mukaisesti ja annetaan taulukon 3 mukaisesti. Ylitäytön määrä on 12,5 mikrogrammaa, joka mahdollistaa radiokemiallisen puhtauden tarkistamisen ja jotta voidaan taata, että 50 mikrogrammaa tilmanoseptia pystytään annostelemaan. Injektiopullon kokonaismäärää ei saa antaa yhdelle potilaalle. Radioleimattu valmiste on käytettävä kuuden tunnin kuluessa valmistamisesta. Hävitä käyttämätön valmiste.
Taulukko 3: Lymphoseek-injektiot injektiomäärän mukaan
Haluttu injektioiden
Annettava kokonaismäärä
Käyttövalmiin Lymphoseek-valmisteen kokonaismäärä
1 x 0,1 ml:n injektio
5 x 0,1 ml:n injektio tai
2 x 0,25 ml:n injektio tai
1 x 0,5 ml:n injektio
5 x 0,2 ml:n injektio tai
4 x 0,25 ml:n injektio tai
2 x 0,5 ml:n injektio
Lymphoseek-valmisteyhdistelmä radioleimataan ja valmistellaan injektiota varten seuraavalla aseptisella menetelmällä:
Tarkasta ennen radioleimausta, että tilmanoseptijauhetta sisältävä injektiopullo ei ole vahingoittunut. Älä käytä injektiopulloa, jos se on vahingoittunut.
Radioleimaukseen käytetään natriumperteknetaatti (Tc 99m) -liuosta, joka on saatu teknetium Tc 99m –generaattorista, kahdeksan tunnin kuluessa eluoimisesta.
Älä päästä tilmanoseptijauhetta sisältävään injektiopulloon ilmaa ennen radioleimausta tai sen aikana.
Vedä steriilillä ruiskulla aseptisesti noin 23,1 MBq:n tai 92,5 MBq:n natriumperteknetaatti (Tc 99m) -liuosta noin 0,125 ml (käyttövalmiin injektion määrä 0,125 ml) tai noin 0,5 ml (käyttövalmiin injektion määrä 0,625 ml tai 1,25 ml). Määritä ruiskun Tc 99m -aktiivisuus annoskalibraattorilla.
Kirjoita ennen radioleimausta radioaktiivisuus, käyttövalmiin injektion määrä, viimeinen käyttöpäivämäärä ja kellonaika sekä eränumero radioaktiivisen valmisteen etikettiin ja kiinnitä etiketti tilmanoseptijauhetta sisältävään injektiopulloon. Aseta injektiopullo säteilysuojukseen ja puhdista väliseinä alkoholitaitoksella.
Lisää natriumperteknetaatti (Tc 99m) -liuos (kohdasta d) tilmanoseptijauhetta sisältävään injektiopulloon. Poista neulaa irrottamatta yhtä suuri määrä kaasutilan kaasua. Älä päästä ilmaa sisään.
Irrota neula, sekoita injektiopullon sisältö pyörittämällä sitä varovasti ja anna pullon olla sen jälkeen huoneenlämmössä vähintään 15 minuuttia.
Lisää tarvittaessa aseptisesti steriiliä natriumkloridi-injektioliuosta, jonka vahvuus on 9 mg/ml (0,9 %), radioleimattuun valmisteeseen tilmanoseptijauhetta sisältävään injektiopulloon, kunnes saavutetaan käyttövalmiin injektion määrä 0,125 ml, 0,625 ml tai 1,25 ml, ennen kuin potilasannos täytetään ruiskuun tai ruiskuihin. Normalisoi paine vetämällä pois yhtä suuri määrä kaasutilan kaasua.
Määritä radioleimatun injektiopullon kokonaisradioaktiivisuus annoskalibraattorilla. Kirjoita teknetium Tc 99m:n aktiivisuuspitoisuus, kokonaismäärä, määrityksen kellonaika ja päivämäärä, viimeinen käyttöajankohta ja eränumero valmisteyhdistelmän mukana toimitettuun suojuksen etikettiin. Kiinnitä etiketti suojukseen.
Määritä radioleimatun valmisteen radiokemiallinen puhtaus seuraavien ohjeiden mukaisesti.
Ota tarvittava määrä radioleimattua valmistetta tarvittavaan määrään ruiskuja. Määritä ruisku(t) annoskalibraattorissa. Kirjoita radioaktiivisuuden määrä, määrityksen päivämäärä ja kellonaika, määrä ja viimeinen käyttöajankohta (enintään 6 tuntia valmistelun jälkeen) ruiskun etikettiin ja kiinnitä etiketti ruiskuun tai ruiskuihin.
Säilytä radioleimattua valmistetta suojuksessa. Säilytä alle 25 °C:n lämpötilassa. Käytä etikettiin merkittyyn viimeiseen käyttöajankohtaan mennessä.
Radioleimatun Lymphoseek-valmisteen radiokemiallisen puhtauden määrittäminen
Määritä radioleimatun Lymphoseek-valmisteen radiokemiallinen puhtaus ITLC-kromotografialla (Instant Thin Layer Chromatography) käyttämällä Whatman-selluloosakromatografiapaperia (Grade 1, 3MM, 31ET Chr ) tai punaisia Biodex 150-001 -liuskoja seuraavalla tavalla:
Merkitse kromatografialiuskaan lyijykynällä lähtöviiva, keskiviiva ja liuotinrintaman nousukorkeus seuraavan kuvan mukaisesti:
Liuotinrintaman nousukorkeus
1 cm alhaalta
Whatman-kromatografialiuska
(Grade 1, 3MM, 31ET Chr )
Punaiset Biodex 150-001 -liuskat
Lisää pieni tippa (3–10 mikrolitraa) radioleimattua valmistetta kromatografialiuskan lähtöviivan keskelle.
Aseta liuska kromatografiakammioon, jossa on 1 ml asetonia kehitysliuoksena. Anna liuoksen nousta liuotinrintaman nousukorkeuteen saakka (5 cm Whatman-liuskan alareunasta ja 3,5 cm Biodex-liuskan alareunasta). Poista liuska kammiosta, anna sen kuivua ja leikkaa se puoliksi. Mittaa liuskan kumpikin puolisko soveltuvalla radioaktiivisuuden laskurilla (annoskalibraattorilla tai monikanava-analysaattorilla).
Laske radiokemiallinen puhtausprosentti (% RCP) seuraavasti:
Alaosan aktiivisuus
Alaosan aktiivisuus + yläosan aktiivisuus
Älä käytä radioleimattua Lymphoseek-valmistetta, jos radiokemiallinen puhtaus on alle 90 prosenttia.
Kuvannus / vartijaimusolmukkeiden kartoitus
Rintasyöpää, melanoomaa ja suuontelon levyepiteelisyöpää sairastaville aikuisille tarkoitetut sovellukset:
Kliinisissä tutkimuksissa potilaille annettiin Lymphoseek-valmistetta enintään 30 tuntia ennen leikkausta. Vartijaimusolmukkeet, joissa on teknetium Tc 99m:ää, havaittiin leikkauksen aikana kädessä pidettävällä gammalaskurilla (millä tahansa kädessä pidettävällä gammailmaisinanturilla). Tutkijat käyttivät Lymphoseek-valmistetta koskevissa kliinisissä tutkimuksissa kynnysarvosääntöä teknetium Tc 99m:n positiivista paikannusta varten. Kynnysarvo arvioitiin lisäämällä mitattuun taustaradioaktiivisuuteen kolme keskihajonta-arvoa (kolmen sigman sääntö, joka edustaa > 99,7 prosentin todennäköistä eroa lähtötasosta) [katso taulukko 4]. Taustaradioaktiivisuus määritettiin yleensä kudoksesta, jonka distaalinen etäisyys injektiokohtaan oli vähintään 20 cm.
Taulukko 4: Esimerkki kolmen sigman säännön kynnysarvoista
Taustaradioaktiivisuusa
a Kolmen kahden sekunnin mittaisen ja yhden kymmenen sekunnin mittaisen määrityksen keskiarvo.
Kaikki imusolmukkeiden kartoitukseen käytettävät aineet kulkeutuvat imuteitse. Lymphoseek mahdollistaa vartijaimusolmukkeiden kuvantamisen, koska se kohdentuu spesifisesti molekyyleihin ja sitoutuu imusolmukkeiden retikuloendoteliaalisoluihin. Jos aiempi suuri leikkaus, säteily tai metastaattinen sairaus on vaikuttanut imuteiden rakenteeseen ja toimintaan, Lymphoseekin paikantuminen imusolmukkeisiin saattaa heikentyä. Kliinisten tutkimusten perusteella radioaktiivisen lääkkeen injektiotekniikka ei vaikuta Lymphoseekin paikantumisasteeseen (niiden potilaiden prosenttiosuuteen, joilta löytyi vähintään yksi imusolmuke) ja paikannusasteeseen (löydettyjen imusolmukkeiden keskimääräinen lukumäärää potilasta kohden). Lymphoseek on tarkoitettu palpaation, silmämääräisen tutkimuksen ja muiden tärkeiden imusolmukkeiden paikannusmenetelmien tueksi. Leikkauksenaikainen imusolmukkeen kartoitus gammailmaisun avulla voidaan aloittaa jo 15 minuuttia injektion jälkeen ja 30 tunnin kuluessa Lymphoseekin antamisesta (kun leikkaus on seuraavana päivänä).
Lymphoseek-injektion jälkeen voidaan tehdä ulkoinen kuvantaminen. Leikkausta edeltävän (preoperatiivisen) kuvantamisen suositeltu ajankohta on 15 minuuttia injektion jälkeen, mutta se voidaan aloittaa jo 10 minuutin kuluttua. Tehokkaita preoperatiivisia kuvantamismenetelmiä ovat planaarinen gammakamera (skintigrafia), SPECT ja SPECT/TT. Vaikka nämä menetelmät täydentävät leikkauksenaikaista gammatutkimusta, niiden avulla saadut kuvat eivät korvaa ammattitaitoista ja perusteellista leikkauksenaikaista tutkimusta kädessä pidettävällä gammailmaisimella.
Lisätietoa tästä valmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.