Source: https://rxed.eu/sv/z/Zalmoxis/2/
Timestamp: 2019-07-17 00:52:51+00:00
Document Index: 10818691

Matched Legal Cases: ['HD ', 'HD ', 'HD ', 'HD ', 'HD ', 'HD ', 'HD ', 'HD ', 'HD ', 'HD ', 'HD ', 'HD ', 'HD ']

Zalmoxis (Allogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)) – Produktresumé - L01 – RXed.eu | SV
Allogena T-celler genetiskt modifierade med en retroviral vektor som kodar för en trunkerad form av human nervtillväxtfaktorreceptor med låg affinitet (ΔLNGFR) och herpes simplex I-virus tymidinkinas (HSV-TK Mut2).
En påse Zalmoxis innehåller en volym av 10–100 mL fryst dispersion med en koncentration av 5-20 x 106 celler/mL. Cellerna är av humant ursprung och genetiskt modifierade med en replikationsdefekt γ-retroviral vektor som kodar för HSV-TK- och ΔLNGFR-gener så att dessa sekvenser integreras genomet hos värdcellerna.
Den cellulära sammansättningen och det slutliga cellantalet kommer att variera beroende på patientens vikt. Förutom T-celler kan det förekomma NK-celler och kvarvarande halter av monocyter samt B-celler.
En påse innehåller ca 13,3 mmol (305,63 mg) natrium per dos.
Infusionsvätska, dispersion.
Ogenomskinlig, benvit fryst dispersion.
Zalmoxis är indicerat som adjuvant behandling av vuxna patienter som genomgått haploidentisk hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) för hög riskhematologiska maligniteter (se avsnitt 5.1).
Zalmoxis måste administreras under överinseende av en läkare med erfarenhet av HSCT för hematologiska maligniteter.
Den rekommenderade dosen och schemat är 1 ± 0,2 x 107 celler/kg och ges som en intravenös infusion med ett tidsintervall på 21–49 dagar efter transplantationen, i avsaknad av spontan immunrekonstituering och/eller utveckling av transplantat-mot-värdsjukdom (GvHD). Ytterligare infusioner administreras vid ungefär en månads intervall högst fyra gånger, tills antal cirkulerande T- lymfocyter är lika med eller mer än 100 per µL.
Zalmoxis bör inte administreras om de cirkulerande T-lymfocyterna är ≥100 per μL på dagen för den planerade infusionen efter haploidentisk HSCT.
Säkerhet och effekt för barn och ungdomar (under 18 år) har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Zalmoxis rekommenderas därför inte till barn.
Zalmoxis är endast för användning som patientspecifikt läkemedel och ska administreras efter HSCT genom intravenös infusion.
Zalmoxis ska infunderas intravenöst under en period av 20–60 minuter. Hela påsens innehåll ska infunderas.
Om infusionen måste avbrytas bör den inte återupptas om infusionspåsen har varit i rumstemperatur (15–30 °C) under mer än 2 timmar.
Före infusionen måste det bekräftas att patientens identitet överensstämmer med den väsentliga unika informationen som anges på etiketten på Zalmoxis-påsen och på analyscertifikatet (CoA, Certificate of Analysis).
Påsen ska tas ut ur det flytande kvävet, läggas i en behållare med dubbelpåse och upptinas i ett förvärmt vattenbad vid 37 °C. Vid full upptining av celldispersion ska påsen torkas, desinficeras och göras redo att infunderas i en takt som förskrivs av läkaren. När påsen är infunderad, ska den sköljas 2 till 3 gånger med natriumkloridlösning för att fullständigt administrera Zalmoxis. Hela påsens innehåll ska infunderas.
Immunrekonstitution definieras som cirkulerande T-lymfocyter ≥100 per μL på dagen för planerad infusion efter haploidentisk HSCT.
Zalmoxis är ett patientspecifikt läkemedel som under inga omständigheter får administreras till andra patienter. Det får inte administreras om följande tillstånd inträffar:
a)infektioner som kräver administrering av ganciklovir (GCV) eller valganciklovir (VCV) i samband med infusion
b)GvHD som kräver systemisk immunsuppressiv behandling
c)pågående systemisk immunsuppresiv behandling eller administration av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) efter haploidentisk HSCT.
Patienter som har tillstånd a) kan administreras Zalmoxis 24 timmar efter avslutad antiviral behandling, patienter som har tillstånd b) och c) kan administreras Zalmoxis efter en adekvat wash- out-period.
När infusionen av Zalmoxis är klar rekommenderas starkt att produktetiketten tas bort från påsen och förs in i en patientjournal.
Behandlingen bör avbrytas vid en biverkning av grad 3–4 i samband med administration av Zalmoxis eller en biverkning av grad 2 som inte återgår till grad 1 eller lägre under de närmaste 30 dagar.
Zalmoxis framställs av blodkroppar från donator. Även om donatorn har testats preliminärt och resultaten befunnits vara negativa avseende överförbar infektionssjukdom ska försiktighetsåtgärder vidtas vid hantering av Zalmoxis.
Hälso- och sjukvårdspersonal som hanterar Zalmoxis bör därför vidta lämpliga försiktighetsåtgärder (använda handskar och glasögon)för att undvika överföring av smittsamma sjukdomar.
Fall då där Zalmoxis inte kan tillhandahållas/infunderas
I vissa fall kanske patienten inte kan få Zalmoxis på grund av tillverkningsproblem.
Det kan finnas fall där den behandlande läkaren fortfarande kan anse det fördelaktigt att ge behandlingen eller väljer en alternativ behandling.
Risken för att viruset utsöndrar vertikal virusöverföring är teoretiskt försumbar men kan inte uteslutas. Fertila kvinnor måste lämna ett negativt graviditetstest (serum eller urin) inom 14 dagar före behandlingsstart. Både kvinnliga och manliga patienter (som ska) behandlas med Zalmoxis och deras partner måste använda en effektiv preventivmetod under och upp till 6 månader efter behandling med Zalmoxis.
Det finns inga data från användning av Zalmoxis i gravida kvinnor.
Djurstudier har inte utförts. Med tanke på den avsedda kliniska användningen inom ramen för en haploidentisk benmärgstransplantation bedöms det inte finnas behov för behandling under graviditet. Som en försiktighetsåtgärd får Zalmoxis inte administreras under graviditet och i fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.
Det har visat sig att Zalmoxis-celler har cirkulerat i flera år efter den sista administreringen. I händelse av graviditet efter Zalmoxis-behandling förväntas inga negativa effekter på graviditet och fostret eftersom lymfocyter inte passerar moderkakan.
Det finns inga data från användning av Zalmoxis i under amning. Immunceller utsöndras i bröstmjölk i små mängder.
Amning rekommenderas inte under och efter behandling med Zalmoxis.
Det finns inga data om effekten av Zalmoxis-behandling på fertiliteten. Däremot finns det samband mellan myeloablativ konditioneringsregim som utförs inom ramen för en haploidentisk benmärgstransplantation och sterilitet.
Zalmoxis har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Inga skadliga effekter på sådana aktiviteter förutses från farmakologin av läkemedlet. Den kliniska statusen hos patienter och biverkningsprofilen för Zalmoxis bör beaktas vid bedömning av patientens förmåga att utföra uppgifter som kräver omdöme, motorisk färdighet eller kognitiv förmåga.
I den kliniska studien TK007 fick 30 patienter med hög risk för hematologiska maligniteter som genomgick HSCT Zalmoxis månadsvis upp till maximalt fyra infusioner.
Den vanligaste biverkningen som rapporterades av patienter behandlade med Zalmoxis i den kliniska prövningen TK007 var akut GvHD.
Biverkningar som registrerats i den kliniska studien TK007 är listade i tabell 1 efter organsystem och förekomstfrekvens.
Tabell 1. Biverkningar från Zalmoxis rapporterade under TK007-studien
Frekvens och biverkningar
Akut GvHD (33 % av
patienterna)
Globalt förekom akuta episoder av GvHD hos 10 patienter (33 %) med en mediantid för utveckling på 90 dagar efter stamcellstransplantation och 42 dagar efter den sista infusionen av Zalmoxis-celler. Akut GvHD hade en svårighetsgrad på 1 i ett fall (3 %), grad 2 i sju (23 %), grad 3 i ett (3 %) och grad 4 i ett (3 %). Alla händelser av akut GvHD gick tillbaka efter en medianduration på 12 dagar. Endast en patient (3 %) utvecklade omfattande kronisk GvHD som inträffade 159 dagar och 129 dagar efter stamcellstransplantationen respektive sista infusionen, men som försvann helt efter 107 dagar. Det
fanns inga dödsfall eller långsiktiga komplikationer relaterade till GvHD. Både akuta och kroniska GvHD-händelser utvecklades endast hos patienter som hade uppnått immunrekonstituering.
För att behandla Zalmoxis-relaterad GvHD genom aktivering av självmordsgenen fick patienterna GCV intravenöst eller VCV oralt, för att underlätta för patienten. Alla tecken och symtom på akut och omfattande kronisk GvHD grad 2 till 4 försvann helt efter en medianbehandlingstid med GCV eller VCV på 15 dagar. En patient med akut GvHD grad 1 fick ingen behandling. Sju patienter behövde ytterligare en immunosuppressiv behandling bestående av steroider, mykofenolat och/eller cyklosporin.
Ingen specifik pediatrisk grupp har studerats i dagsläget. Under TK007-studien behandlades endast en 17-årig man, som drabbats av T-lymfoblastlymfom, med två infusioner av Zalmoxis. Inga biverkningar har rapporterats för denna patient.
I den kliniska studien TK007 behandlades endast en 66-årig kvinna med en infusion av Zalmoxis. Patienten upplevde inga biverkningar. Inga konsekvenser har fastställts vid användning av Zalmoxis för patienter 65 år eller äldre.
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet i bilaga V.
Symtom på överdos är okända. I händelse av överdosering bör patienter övervakas noggrant avseende tecken eller symtom på biverkningar, och lämplig symtomatisk behandling ska sättas in omedelbart.
Farmakoterapeutisk grupp: Andra antineoplastiska medel, ATC-kod: ännu ej tilldelad
Den primära verkningsmekanismen för Zalmoxis är dess förmåga att implantera och stimulera immunrekonstitution.
Zalmoxis består av donatorns T-lymfocyter som är genetiskt modifierade att uttrycka HSV-TK Mut2, som självmordsgen. Detta möjliggör selektivt dödande av celler som delar sig vid administrering av proläkemedlet GCV, som är enzymatiskt fosforylerat till en aktiv trifosfat analog av HSV-TK. Trifosfat GCV hämmar kompetitivt inkorporering av deoxiguanosintrifosfat (dGTP) till förlängning av DNA, vilket dödar de proliferande cellerna.
Om GvHD inträffar kommer GCV/VCV att administreras. De aktiverade, transducerade T- lymfocyterna som orsakar GvHD bör konvertera GCV till dess toxiska form och därigenom genomgå apoptos. Denna strategi tillåter direkt inriktning på de T-lymfocyter som initierar GvHD-svar.
Sammantaget fick de 30 behandlade patienterna i den kliniska studien TK007 sin första infusion av Zalmoxis-celler vid en mediantid av 43 dagar från dagen för HSCT. Median tidsintervall mellan den första och efterföljande infusioner av Zalmoxis-celler var 30 dagar.
Immunrekonstituerade patienter nådde ett CD3+ celltal ≥ 100/μL vid en median på 77 dagar efter HSCT.
I synnerhet representerar immunrekonstituering Zalmoxis en hög andel av de cirkulerade lymfocyterna, medan andelen Zalmoxis vid senare tidpunkter minskar progressivt och ej transducerade lymfocyter expanderar från donator-härledda prekursorer. Ett år efter administrering av Zalmoxis domineras den nyrekonstituerade T-cellrepertoaren av ej transducerade celler av donatorursprung som uppvisar ett polyklonalt mönster jämförbart med friska individer.
Zalmoxis utvärderades i fas I/II i klinisk studie (TK007) av vuxna patienter med hematologiska maligniteter med hög risk för återfall som har fått en stamcellstransplantation från en human leukocyt antigen (HLA) inkompatibel (haploidentisk) donator. Hematologiska högriskmaligniteter som behandlats med Zalmoxis inkluderade akut myeloisk leukemi (AML), sekundär AML, akut lymfoblastisk leukemi, myelodysplastiskt syndrom och non-Hodgkins lymfom.
Behandlingsplanen bestod av administration av den genetiskt modifierade donatorns T-lymfocyter (som sträcker sig från 1 x 106 till 1 x 107 celler/kg kroppsvikt). Det primära målet med TK007-studien var att utvärdera förekomsten och tiden till immunrekonstituering, vilket definieras av antalet cirkulerande CD3+ ≥ 100/μL i två på varandra följande observationer, samt förekomsten av GvHD och svar på GCV. Kriterierna för att få Zalmoxis-infusioner inkluderade avsaknaden av både immunrekonstituering och GvHD.
Av 30 patienter som fick Zalmoxis, erhöll 23 patients (77 %) immunrekonstituering, med en mediantid på 31 dagar efter den första infusionen. För patienter som uppnådde immunrekonstituering rapporterades icke-återfallsmortalitet (NRM) på 17 %, med 35 % av dessa patienter sjukdomsfria efter 5 år och 34 % vid liv efter 10 år.
Resultat från analys av matchande par som omfattade 36 patienter på Zalmoxis (22 från studien TK007 och 14 från den pågående fas III-studien TK008) och 127 kontrollpatienter, visade att patienter behandlade med Zalmoxis som överlevde de första 3 veckorna efter transplantationen utan återfall gynnades genom att de hade en total överlevnad (OS) på 1 år (40 % mot 51 % (p=0,03)) och icke- återfalls mortalitet på 1 år (42 % mot 23 % (p=0,04)). Det fanns inga signifikanta skillnader när det gäller leukemifri överlevnad och risken för återfall.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Zalmoxis för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för tillståndet: adjuvant behandling i hematopoetisk celltransplantation (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2.).
Läkemedlets art och avsedda användning är sådana att gängse studier avseende farmakokinetik inklusive absorption, distribution, metabolism och utsöndring inte är tillämpliga.
Gängse studier avseende toxikologi, karcinogenicitet, mutagenicitet och reproduktionseffekter har inte utförts.
Icke-kliniska säkerhetsdata som erhållits i två olika immunbristdjurmodeller för GvHD indikerade inga särskilda risker för människa, men tillät endast en mycket begränsad säkerhetsanalys. In vitro- utvärdering av onkologisk potential indikerar att risken för malign transformation är låg.
18 månader vid förvaring i flytande kväveånga.
Läkemedlet bör administreras omedelbart efter upptining. Förvaringstid och förhållanden vid användning bör inte överskrida 2 timmar i rumstemperatur (15–30 °C).
En individuell behandlingsdos i en fryspåse av etenvinylacetat om 50-500 mL, i en plastpåse och sedan en metallåda.
Zalmoxis är ett patientspecifikt läkemedel. Patientens identitet måste matchas med den väsentliga unika donatorinformationen före infusion.
Zalmoxis framställs av blodkroppar från donator. Även om donatorn har testats preliminärt och resultaten befunnits vara negativa avseende överförbar infektionssjukdom ska försiktighetsåtgärder vidtas vid hantering av Zalmoxis. (se avsnitt 4.4.).
Detta läkemedel innehåller genetiskt modifierade celler. Lokala riktlinjer för biologisk säkerhet som gäller sådana produkter ska följas för oanvänt läkemedel eller avfall.
Arbetsytor och material som potentiellt kan ha varit i kontakt med Zalmoxis måste dekontamineras med ett lämpligt desinficeringsmedel.
MolMed S.p.A. Via Olgettina 58 20132 Milano Italien +39-02-212771