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Timestamp: 2018-02-18 09:33:20+00:00
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QF numero 16 - novembre 2011 by Gruppo Poliartes - issuu
FARMACO ECONOMIA Q U A D R I M E S T R A L E D I I N F O R M A Z I O N E FA R M A C O E C O N O M I C A
In questo numero POLITICA SANITARIA Biosimilari in rapida evoluzione? OPINIONI A CONFRONTO I contratti dâ&#x20AC;&#x2122;esito: il punto di vista dei compilatori
FARMACO ECONOMIA quadrimestrale di informazione farmacoeconomica
numero 16 novembre 2011
Iscrizione al Tribunale di Milano
Antonella Barale, Corrado Barbui,
n. 587 del 22/9/2006
Ettore Beghi, Maurizio Bonati,
Gianluigi Casadei, Erica Daina, Roberto Dall'Aglio, Giovanni Fattore,
Ida Fortino, Loredano Giorni,
Roberto Grilli, Luigi Mezzalira, Direttore Responsabile
Fulvio Moirano, Alessandro Nobili,
Alberto Salmona
Luigi Patregnani, Rosa Prato, Riccardo Roni, Giovanna Scroccaro, Progetto grafico e impaginazione Marzia Manasse, Laura Arcari
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2 Quaderni di Farmacoeconomia 16 - novembre 2011
Una questione di sostenibilitĂ
Gianluigi Casadei
Revisione delle valutazioni economiche pag.
sul Bevacizumab applicato al ccr
Alessandro Curto, Roberta Lomuto, Livio Garattini
Biosimilari in rapida evoluzione?
I contratti dâ&#x20AC;&#x2122;esito: il punto di vista dei compilatori Intervista a Ignazia Poidomani, Alessandro Rambaldi, Alberto Zaniboni
3 Quaderni di Farmacoeconomia 16 - novembre 2011
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editoriale di Gianluigi Casadei
al 1990 al 2009 l’incidenza della spesa sanitaria, pubblica e privata, sul Prodotto interno lordo (Pil) dei paesi a economia e welfare sviluppati, - i cosiddetti EU big 5 (Germania, Francia, UK, Spagna e Italia), - è aumentata del 42%, arrivando a pesare in media per il 10,4% del Pil, pari a $3.580 pro capite. Negli USA il rapporto è salito dal 12,4% al 17,4%, con una spesa pro capite, $7.960, più che doppia rispetto ai cinque europei.1 I maggiori enti economici di riferimento mondiali, Ecofin, OCSE e Fmi, sono concordi nel ritenere che la spesa sanitaria potrebbe almeno raddoppiare fra 40-50 anni, a causa soprattutto del continuo aumento della domanda di salute e, al contempo, dell’offerta di maggiori prestazioni, ai costi del progresso scientifico tecnologico e ad altri fattori vari, fra cui il cosiddetto “effetto Baumol” per cui l’aumento del costo del lavoro in sanità non è correlato ad un aumento della produttività. All’inizio dello scorso giugno, A. Lansley, attuale ministro della salute britannico (autore di un progetto di riforma del National Health Service così osteggiata da costringere il primo ministro a fare una mezza marcia indietro), ha denunciato che nel 2030 il conto sanitario inglese potrebbe essere di 230 miliardi di sterline, aggiungendo nello sconforto generale: “This is something we simply cannot afford.”2
Purtroppo l’attuale andamento dell’economia mondiale e il continuo ribasso delle previsioni di crescita contribuiscono ad aumentare l’ansia di dare una risposta alla domanda vitale sulla sostenibilità della spesa sanitaria. Quanto sia appropriato l’aggettivo “vitale” lo dimostra la situazione negli USA, dove la maggioranza vuole che la sanità rimanga una questione di libero mercato, nonostante i tentativi di riforma del presidente Obama. Abbiamo già citato (cfr. QF n. 13) l’articolo pubblicato sul NEJM nell’agosto 20103 ma è opportuno ripetersi per ribadire la perplessità (e anche la diffidenza) nei confronti del “libero mercato” in sanità: tre pazienti tenevano da anni sotto controllo il proprio tumore metastatizzato del tratto gastroenterico grazie alla terapia con imatinib, che avevano iniziato ad assumere gratuitamente partecipando agli studi di sviluppo del farmaco. Purtroppo, a causa della crisi economica nessuno dei tre può più permettersi di spendere $4.500 al mese e devono sospendere il farmaco. Dopo qualche mese il primo paziente va in progressione e le metastasi invadono il peritoneo del secondo; l’ultimo viene ricoverato per ematemesi nel giro di un anno. Storie come queste sembrano casi che possono succedere in Paesi ben lontani dai nostri standard occidentali, e invece accadono anche nel Paese più potente del mondo. La rapida e drammatica progressione della crisi economica (ricordo che a maggio si guar5
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editoriale dava alla Grecia con un certo distacco …) deve però far riflettere sulle conseguenze anche a medio-lungo termine dell’attuale congiuntura. Aumento della spesa e diminuzione delle risorse: per quanto tempo ancora i servizi sanitari pubblici saranno in grado di fungere da “camera di compensazione”? Qual è il rischio di avere nei Paesi del benessere una sanità “ricca” e una “meno abbiente” (“a due velocità”), cosicché la quantità e la qualità delle cure per il cancro dipenderanno dal luogo di residenza? Fioriscono fra gli economisti coloro che spostano il problema sulle spalle dei cittadini, plaudendo alla manovra dello scorso Luglio che ha indirizzato la sanità italiana verso la maggiore compartecipazione. Qualcuno propone un ticket alla svedese su farmaci, visite (c’è anche in Italia) e ricoveri ospedalieri (ci manca, almeno per il momento).4 Altri invocano per risolvere la questione, una “pozione” di ticket più significativi, fondi integrativi e assicurazioni private.5 È ormai venuto il momento di prendere atto che l’universalismo sanitario basato sulla quasi totale gratuità delle prestazioni non è più sostenibile ed è necessario intervenire sulla domanda anche attraverso la compartecipazione dei cittadini. Ma non solo: occorre intervenire anche sui costi dell’offerta. Partiamo da alcuni dati di provenienza francese: il costo medio di trattamento è aumentato da €7.068 nel 2004 a €9.405 nel 2007, con aumenti percentuali variabili dal 20,4% per il diabete al 56,4% per l’Alzheimer.6 Il costo medio di un paziente oncologico nel 2007 era di €10.557, in crescita del 23% rispetto a tre anni prima. Gli autori di questo lavoro, sponsorizzato da Roche Francia, concludono che l’aumento dei costi in oncologia sono nella media e quindi va bene così per la nota regola aumenta tutto, non aumenta niente. E poi, come negare risorse per farmaci come trastuzumab nel carcinoma della mammella, rituximab nel linfoma non Hodgkin, imatinib nei tumori gastrointestinali e sunitinib nel carcinoma renale avanzato? Esempi illustri per i quali l’added value è evidente, dato che hanno cambiato la storia di queste malattie. Ma è così per tutti i 45 monoclonali in commercio nel mondo al costo (fatturato, a seconda dei punti di vista) di 40 miliardi di dollari all’anno?
Secondo il comitato di 37 esperti del King’s College di Londra la risposta non è affatto semplice e scontata.7 La spesa a livello mondiale di 286 miliardi di dollari per trattare 12 milioni di nuovi casi di cancro nel 2009 non è solo dovuta a un aumento delle diagnosi, ma è riferibile anche a un aumento dei costi di screening, tecniche di diagnosi (soprattutto la diagnostica per immagini) e trattamento. Ecco l’esempio menzionato dal comitato: sipuleucel-T, il primo vaccino per carcinoma metastatico della prostata, migliora la sopravvivenza di alcuni mesi in un sottogruppo selezionato di pazienti. Il suo costo è di $100.000 per un ciclo di tre dosi. Efficace ma quale è il valore aggiunto? E cosa succederà quando il suo impiego si estenderà nella “vasta pianura” dell’off label? Come evolveranno i costi quando altri vaccini contro il cancro arriveranno sul mercato (attualmente ce ne sono in sviluppo 887 solo negli USA)? Il comitato ha puntato il dito contro l’erogazione di terapie ai malati terminali, individuando nell’impiego in pazienti comunque destinati a morire di indagini diagnostiche ad alto costo e di (costose) terapie un consumo ingiustificato di risorse che mette a rischio la già precaria sostenibilità di tutta la spesa sanitaria in un contesto di economia stagnante. C’è ampio spazio per la discussione, includendo gli aspetti etici, clinici ed economici (HTA!); rimane comunque il fatto che si è ritenuto necessario aprire un dibattito sulla limitazione alla domanda di salute da parte di una sottopopolazione, i malati terminali, in nome della sostenibilità della spesa. C’è da domandarsi se, nella prospettiva della società, non sia anche una questione di scelta, di quale priorità assegnare alla sanità rispetto ad altri capitoli di spesa come l’educazione, i trasporti, gli incentivi e gli ammortizzatori sociali. Come la pensano i cittadini? Diversi sondaggi negli Stati Uniti hanno evidenziato che il deficit è un problema serio per due americani su tre, ma la metà di loro ritiene che bisogna affrontarlo senza toccare il programma pubblico Medicare. Come? Aumentando le tasse per i ricchi (72%), riducendo i benefici fiscali per le aziende (62%), tagliando le spese militari (49%) e, se è proprio necessario toccare la sanità, riducendo l’assistenza per i non residenti (72%).8 Un bel 6
editoriale problema per gli amministratori in vista delle elezioni. L’offerta dovrebbe tenere conto della sostenibilità della spesa? Così vorrebbe l’economia classica, quella ideale che si insegna nei banchi delle università. Come noto, la realtà è diversa, soprattutto in un ambito economico anomalo come la sanità, dove i produttori, operando in un mercato protetto, sono affezionati al dogma “tanto più elevato è il prezzo , tanto prima è possibile raggiungere l’obiettivo di profitto”. Oltre a sipuleucel-T, negli USA sono disponibili altri due farmaci per il carcinoma prostatico: cabazitaxel, al costo di $8.000 per tre settimane, e abiterone acetato ($5.000 al mese). Gli analisti prevedono che questi prodotti arriveranno rapidamente a superare 1 miliardo di dollari di fatturato, soglia oltre la quale il prodotto diviene un blockbuster. Ma la notizia è un’altra: il capo di Algeta, una società che sta sviluppando un nuovo farmaco per il carcinoma prostatico avanzato, ha dichiarato che stavano ipotizzando un costo di trattamento di $25.000 per paziente ma, visto che il prezzo di cabazitaxel è il doppio, chiederanno un prezzo più alto.9 Questo esempio farebbe pensare che i prezzi sono elevati non solo perché è complesso sviluppare e produrre i biologici, ma anche perché il esiste una “bolla speculativa”. E se
alla fine i prezzi risultassero non sostenibili non solo per i già citati 3 pazienti americani in trattamento con imatinib, ma anche per i servizi sanitari pubblici? Recentemente Roche ha sospeso le forniture agli ospedali greci insolventi per mettere sotto pressione gli amministratori locali.10 È difficile ipotizzare che un intero sistema sanitario diventi insolvente. Tuttavia in una situazione di crisi, si potrebbe ripetere quanto accaduto una decina di anni fa con gli antivirali per l’AIDS, con l’unica differenza che in questo caso sarebbero in prima fila i Paesi sviluppati, i quali, anche a costo di cambiare le “regole del gioco”, potrebbero rivolgersi a produttori terzi in grado fin da oggi di offrire prezzi più sostenibili per gli anticorpi monoclonali di maggior consumo.11 Uno scenario forse improbabile, ma non impossibile, che dovrebbe spingere i produttori a riflettere se non sia preferibile prevenirlo considerando anche la sostenibilità della spesa al momento della definizione dei prezzi dei nuovi farmaci. In attesa che la situazione evolva, i servizi sanitari non dovrebbero rinunciare al compito di negoziare prezzi che realmente riflettano il valore aggiunto delle novità farmaceutiche sotto il profilo terapeutico, anche per rispetto dei pazienti chiamati a compartecipare.
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conti l. quale sanità/3. spandonaro (ceis): “la sanità per tutti non regge più. ora ticket, fondi integrativi e assicurazioni”. http://www.quotidianosanita.it/studi-e-analisi/articolo.php?articolo_id=5313 (accesso 3/10/2011)
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7 Quaderni di Farmacoeconomia 16 - novembre 2011
Valutazione economica A cura di Alessandro Curto,1 Roberta Lomuto,1 Livio Garattini 1
Revisione delle valutazioni economiche sul Bevacizumab applicato al CCR
PA R O L E C H I AV E :
Abstract Il carcinoma colorettale (CCR) è una delle forme più comuni di
BEvACIzUMAB (Bv)
neoplasia. In caso di malattia avanzata la prognosi è tutt’ora infausta e la possibilità di cura si limita in molti casi all’esclusiva chemioterapia palliativa. Con l’introduzione dei farmaci biologici e, in particolare, di Bevacizumab (Bv), lo scenario clinico sembra essere migliorato. Il nostro intento è stato quello di fornire al lettore lo “stato dell’arte” delle valutazioni Economiche Complete (vEC) riguardanti l’innovativa terapia con Bv per il trattamento del CCR, con particolare riguardo alla loro metodologia per valutare la credibilità dell’evidenza economica a supporto delle decisioni di rimborsabilità del farmaco. È stata effettuata, a tale proposito, una ricerca della letteratura internazionale recensita da Pubmed riferita al periodo 2004-2011, sulla base della quale sono stati selezionati sei articoli rispetto ai 56 lavori rinvenuti. Tale revisione ha incluso anche una valutazione dei Trial Clinici (CT) fonti di evidenza clinica delle vEC stesse. Esaminando le conclusioni degli Autori, emerge in modo abbastanza evidente che il Bv, pur apportando un moderato beneficio clinico, non appare sostenibile dal punto di vista economico, a causa dei suoi alti costi.
CARCINOMA COLORETTALE (CCR) vALUTAzIONI ECONOMICHE COMPLETE (vEC)
1 CESAV, Centro di Economia Sanitaria “Angelo e Angela Valenti”, Ranica (BG)
8 Quaderni di Farmacoeconomia 16 - novembre 2011
Valutazione economica INTRODUZIONE Il cancro colorettale (CCR) è una delle cause principali di morte per patologie tumorali che colpisce indistintamente uomini e donne. In Italia, secondo le stime del Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) dell’Istituto Superiore di Sanità, la sua incidenza presenta una tendenza all’aumento: il numero stimato di nuovi casi per anno è passato da 38.000 nel 1990 a 47.000 nel 2008.1 Al contrario, la mortalità avrebbe registrato una costante riduzione a partire dai primi anni ’90 (nel 2008 il numero di decessi annui è stato stimato a 15.600 unità). Una maggiore tempestività nella diagnosi anche mediante programmi di screening e i miglioramenti terapeutici hanno contribuito a determinare un aumento della sopravvivenza a cinque anni dalla diagnosi, passata da 42% nei primi anni ’80 a 58% alla fine degli anni ’90. Invece, in base alle stime effettuate dall’Associazione Italiana dei Registri Tumori (AIRTUM), l’aumento di lungo periodo dell’incidenza e la mortalità sono pressoché stabili.2 L’analisi territoriale evidenzia un tasso d’incidenza superiore alla media in regioni settentrionali come Trentino-Alto Adige, Lombardia, veneto ed Emilia Romagna, mentre tassi elevati di mortalità si registrano ancora in Abruzzo, Molise, Basilicata e Sardegna.3 Nonostante i progressi scientifici finora compiuti, la prognosi rimane infausta in caso di malattia avanzata e la possibilità di cura si limita spesso all’esclusiva chemioterapia palliativa, mirata principalmente ad alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita, oltre che prolungarla di qualche mese. L’agente chemioterapico più utilizzato è tuttora il 5-FluoroUracile (5-FU) in associazione con Acido Folinico (AF secondo l’International Nonproprietary Name, Leucovorin in base allo United States Adopted Names), a cui negli ultimi decenni si sono affiancati Oxaliplatino e Irinotecan. La commercializzazione di queste molecole ha permesso l’impiego combinato di più farmaci, con
regimi quali il Folfox (5-FU + AF + Oxaliplatino) e il Folfiri (5-FU + AF + Irinotecan), che costituiscono l’attuale terapia citostatica di riferimento.* Più recentemente è stata lanciata Capecitabina, forma orale del 5-FU, più agevole da somministrare al paziente, ma anche molto più costosa. Inoltre, sono stati introdotti nella pratica clinica Bevacizumab (Bv)4 e Cetuximab,5 farmaci biologici molto costosi che promettono di apportare notevoli benefici (Figura 1). In particolare, il Bv è un anticorpo monoclonale che blocca il recettore del Fattore di Crescita vascolare Endoteliale (VEGF), specificamente indicato per il trattamento di pazienti che manifestano CCR metastatico. La molecola è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento in prima linea nel 2004;6 successivamente, sulla base del Trial E3200,7 l’indicazione è stata estesa anche in seconda linea. Anche l’EMA ha successivamente approvato l’uso del farmaco per il CCR metastatico nel gennaio 2005,8 ammesso poi alla rimborsabilità dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) a Ottobre dello stesso anno.9 Risulta opportuno precisare che Bevacizumab è ampiamente impiegato in oncologia anche grazie alla successiva estensione delle sue indicazioni terapeutiche ad altre neoplasie. L’obiettivo del nostro lavoro di revisione è stato quello di analizzare criticamente la metodologia delle valutazioni Economiche Complete (vEC) relative a Bv nel CCR, al fine di valutare l’attendibilità dell’evidenza economica a supporto della sua rimborsabilità nell’ambito del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tale revisione ha incluso anche una valutazione complessiva delle fonti di evidenza clinica utilizzate nelle vEC.
MATERIALI E METODI È stata effettuata una ricerca su Pubmed utilizzando le seguenti parole chiave: “Colorectal Cancer”, “Cost”, “Monoclonal Antibody OR Antibody Monoclonal”, limitando l’analisi agli anni 2004-2011 al-
* Per semplicità espositiva, con i termini folfiri e folfox verranno d’ora in poi indicati tutti i trattamenti che comprendono rispettivamente 5-fu, af, irinotecan e 5-fu, af, oxaliplatino. 9 Quaderni di Farmacoeconomia 16 - novembre 2011
Valutazione economica Figura 1.
Evoluzione temporale dei trattamenti oncologici dal secondo dopoguerra a oggi 10
af= acido folinico; 5 fu= 5 fluorouracile; folfox= 5-fluorouracile + acido folinico + oxaliplatino); folfiri= 5-fluorouracile + acido folinico + irinotecan).
dimensione dei campioni, non giustificata da particolari valutazioni statistiche, oscilla da un numero minimo di 10416 a un massimo di 1.401 pazienti14; la durata degli studi varia da un minimo di sei17 a un massimo di ventiquattro mesi.15 Gli autori hanno fissato criteri specificamente volti a includere i pazienti selezionati in gruppi omogenei tra loro, rendendo così i lavori clinicamente confrontabili anche per modalità di somministrazione.
la luce della recente introduzione della molecola biologica oggetto di studio (Figura 2). Delle 56 pubblicazioni internazionali ottenute, dopo un’attenta analisi degli abstract sono state selezionate esclusivamente le vEC includenti il Bv (n=6). Tali studi sono stati analizzati successivamente in relazione a una griglia di variabili giudicate rilevanti nella conduzione di una vEC (Figura 3), sostanzialmente derivata da quella utilizzata nel database europeo EURONHEED,11 di cui il CESAv è stato il centro italiano di riferimento. Preventivamente, anche i Clinical Trial (CT) utilizzati come fonte di efficacia sono stati oggetto di specifico esame, utilizzando una griglia di analisi clinica assai semplificata (Figura 4), al fine di valutare nel modo più esauriente possibile l’attendibilità delle vEC alla luce della metodologia e delle assunzioni sottostanti. La Tabella 1 elenca le sei vEC incluse in questa revisione e i sei CT ricavati dalle bibliografie degli stessi. I valori delle valute straniere sono stati debitamente convertiti in euro, con riferimento al periodo in cui è stato condotto lo studio, sulla base dei dati dell’Ufficio Italiano Cambi di Banca d’Italia.12
ANALISI CT I sei CT, citati più volte nelle vEC e pubblicati nel periodo 2003-2008, sono risultati tutti randomizzati; tra questi, due erano in doppio cieco,13,14 tre in aperto,15,16,17 mentre nel restante lavoro non viene specificato se i pazienti erano al corrente della terapia a cui sono stati sottoposti.18 La
Strategia di ricerca in letteratura
Vec= Valutazione economica completa; ct= clinical trial
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Valutazione economica Nella maggioranza dei CT non risulta chiaramente esplicitata la distinzione tra end point di efficacia clinica principali e secondari. In generale, tutti gli studi analizzati hanno considerato la sopravvivenza (Overall Survival – OS) e la progressione libera da malattia (Progression Free Survival – PFS), eccetto un lavoro che ha dichiarato di valutare solo l’OS. 16 Inoltre, sono stati presentati altri indicatori di efficacia vari e plurimi anche all’interno dello stesso CT (vedi glossario endpoint); in tutti i casi è stato calcolato il Response Rate, in cinque studi la Duration of Response,13,14,16,17,18 in due il Time To Progression,16,17 e la sopravvivenza a un anno.15,18 È stato esaminato, inoltre, il livello di tossicità di grado 3/4 imputabile ai farmaci utilizzati. Solo uno studio13 ha evidenziato che il Bv comporterebbe effetti tossici inferiori rispetto all’alternativa terapeutica, mentre i restanti documentano una maggiore percentuale di eventi avversi a carico del farmaco biologico.
Analizzando le conclusioni dei CT, è stata riscontrata una generale influenza positiva del Bv come terapia aggiuntiva in termini di OS o PFS, ma solo in due casi in modo statisticamente significativo.13,15 In particolare, l’aspettativa di vita ha raggiunto un valore medio di 18,5 mesi (intervallo di variazione 12,9- 21,5) per il gruppo trattato con il farmaco biologico e di 14,6 mesi (10,8 - 19,9) per il gruppo di controllo, registrando un allungamento in termini di sopravvivenza media fra tutti i CT di circa quattro mesi a favore della terapia sperimentale, mentre la mediana si attesta a un valore di circa tre mesi e mezzo. Dal punto di vista finanziario, nessuno dei lavori considerati è stato effettuato in modo indipendente dai ricercatori coinvolti e la metà di questi14,17,18 è stata condotta dall’azienda farmaceutica a fini registrativi.19
ANALISI VEC La prima evidenza della revisione consiste nell’utilizzo ripetuto degli stessi CT nelle sei vEC analizzate, quasi tutti impiegati a più riprese come fonti di efficacia. Sono state adottate principalmente due tecniche: l’Analisi Costo Efficacia (ACE) e l’Analisi Costo Utilità (ACU). Tre lavori hanno incluso solo un’ACE,20,21,22 due hanno usato le due tecniche contemporaneamente,23,24 lo studio rimanente ha applicato la Budget Impact Analysis (BIA).25
Parametri di valutazione delle VEC
Tipologia di VEC
Applicazione di modelli
Punto di vista analisi
Fonte consumo risorse
Ipotesi studio
Fonte costi unitari
Dimensione campione
Analisi statistica dei costi
Conclusioni autori
Risultati di costo
Analisi sensibilità dei risultati
Sponsorizzazione studio
Vec= Valutazione economica completa;
Parametri di valutazione dei CT
ct= clinical trial
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Valutazione economica Quattro vEC 20,21,22,23 hanno fatto ricorso a modelli analitico-decisionali: il più utilizzato è stato il modello di proiezione statistica di sopravvivenza di Weibull,20,22,23 in un solo caso è stato utilizzato quello di Markov.21 La metà dei lavori20,22,25 ha considerato ampi orizzonti temporali, che oscillano tra sette e dieci anni; è stato applicato un tasso di sconto, variabile a seconda degli studi dal 3% al 5%, nei casi di orizzonte temporale di lungo periodo. I restanti tre21,23,24 si sono avvalsi di periodi di osservazione di breve termine, compresi tra due e otto mesi, rispecchiando la durata dei CT a cui hanno fatto riferimento. Nella maggioranza delle vEC il punto di vista dell’analisi espresso dagli autori è stato quello del terzo pagante; in un caso,24 invece, si è trattato insolitamente di uno studio condotto nella prospettiva del paziente, limitandosi a considerare i costi sostenuti direttamente dal paziente stesso (“out of pocket”).
Nella quasi totalità dei casi il campione utilizzato per la rilevazione delle risorse consumate è numericamente coinciso con quello dei CT di riferimento; solo in un caso, trattandosi di una metanalisi, i dati sono stati estrapolati dalla letteratura.22 Tutti i lavori si sono avvalsi in modo complementare di registri sanitari e amministrativi (nazionali e internazionali) quali fonti per ricavare le informazioni richieste dai modelli. L’analisi dei costi ha sempre incluso la spesa per la terapia farmacologica; solo nella metà degli studi sono state inserite anche le spese ambulatoriali, ospedaliere e quelle generate dalla cura degli effetti collaterali.22,23,25 Con la sola esclusione di uno studio,25 è stata adottata un’analisi di sensibilità a più scenari; inoltre, nella metà dei casi l’analisi di sensibilità è stata condotta con una simulazione Monte Carlo per misurare l’impatto di variabili incerte sul rapporto costo-efficacia.21,22,23
TABELLA 1 Quadro sinottico delle VEC inserite nella revisione e rispettivi CTs di riferimento
ct di riferimento
Giantonio BJ et al, 2007; Kabbinavar f et al, 2003; Kabbinavar ff et al, 2005; Hurwitz H et al, 2004 Hurwitz H et al, 2005
BV e folfox BV e 5fu/ af BV e 5fu/ af BV e folfiri o 5fu/ af BV e 5fu/ af
folfox 5fu/ af 5fu/ af e placebo folfiri e placebo folfiri e placebo
BV e folfiri BV e 5fu-af BV e folfox BV e Bfol BV e capox
5fu- af / placebo
tappenden P et al, 2007
BV e folfiri/5fu- af
folfiri /5fu-af
Kabbinavar ff et al, 2005; Hurwitz H et al, 2004
BV e 5fu/ af BV e folfiri o 5fu/ af
5fu/af e placebo folfiri e placebo
drucker a et al, 2008
BV e folfiri
folfiri e placebo
Hurwitz H et al, 2004
BV e folfiri o 5fu/ af
Wong Yn et al, 2009
shiroiwa t et al, 2010
BV e capox
saltz B et al, 2008
BV e capox o folfox
capox o folfox
asseburg c et al, 2011
cetuximab e folfiri
BV e folfox4
shiroiwa t et al, 2007
af= acido folinico; Bfol= 5-fluorouracile + acido folinico + oxaliplatino bolus; BV= Bevacizumab; capox= 5fluorouracile + oxaliplatino; ct= clinical trial; 5fu= 5fluorouracile; folfiri= 5-fluorouracile + acido folinico + irinotecan; folfox= 5-fluorouracile + acido folinico + oxaliplatino; Vec= Valutazione economica completa.
12 Quaderni di Farmacoeconomia 16 - novembre 2011
Valutazione economica un’azienda farmaceutica,22 quella che commercializza il concorrente del Bv. Dei restanti, uno è stato finanziato da enti pubblici,23 due dichiarano di non aver ricevuto alcun finanziamento per lo studio,21,24 mentre i rimanenti non riportano purtroppo alcuna informazione in merito.20,25 La Tabella 2 riporta i risultati principali in termini di costi complessivi, conseguenze nella salute e rapporto costo-efficacia.
Esaminando le conclusioni degli Autori, emerge sostanzialmente che il Bv, pur apportando un moderato beneficio clinico, appare difficilmente sostenibile dal punto di vista economico, a causa dei suoi alti costi complessivi. Tuttavia, nell’unico studio condotto dal punto di vista del paziente,24 il pagamento di “tasca propria” della terapia in soggetti affetti da CCR metastatico è stato comunque valutato come costo-efficace sulla base di un non ben precisato valore soglia della Willingness to Pay della popolazione giapponese. Infine, solo uno studio ha esplicitamente dichiarato di essere stato sponsorizzato da
DISCUSSIONE In ordine cronologico di pubblicazione si riportano qui di seguito un’accurata analisi critica condotta per singolo stu-
TABELLA 2 Risultati in termini di Costi, Conseguenze e Costo-Efficacia
costi (€) per paziente
ace + acu
Bevacizumab+ folfiri Bevacizumab+ 5fu-af folfiri 5fu-af
63.089 54.218 34.775 31.382
os= os= os= os=
20,30 19,05 15,60 13,35
Pfs= 10,60 Pfs= 9,20 Pfs= 6,20 Pfs= 5,50
Bevacizumab+ folfiri Bevacizumab+ 5fu-af Bevacizumab+ folfox Bevacizumab+ bfol Bevacizumab+ capox folfiri 5fu-af folfox bfol capox
40.140 41.096 62.122 52.565 55.432 16.247 16.247 36.317 27.716 26.760
os= os= os= os= os= os= os= os= os= os=
23,88 19,08 24,48 23,64 32,40 19,08 17,52 21,24 20,40 22,08
Pfs= Pfs= Pfs= Pfs= Pfs= Pfs= Pfs= Pfs= Pfs= Pfs=
Bevacizumab+ folfiri (folfiri + placebo)
overall lifetime cost = 21%
Bevacizumab+folfiri folfiri
71.889 35.496
median Pfs/ ttP= 12,9 median Pfs/ ttP= 8,5
<70 anni Bevacizumab+ capox 2.459 <70 anni capox 2.819 >70 anni Bevacizumab+ capox 457 >70 anni capox 540
cetuximab+ folfiri Bevacizumab+ folfox
os= 37,7 os= 30,4
99.134 91.563
21,3 19,9 21,3 19,9
Pfs= Pfs= Pfs= Pfs=
11,28 12,60 10,92 7,32 12,24 7,92 6,84 8,52 8,52 8,04
91.924 per qalY 129.331 per qalY
78.847 per lYG 115.483 per lYG 89.997 per lYG 112.297 per lYG 56.547 per lYG
128.908 per lYG
9,4 8,0 9,4 8,0
5.399 (<70 anni) per qalY 1.275 (>70 anni) per qalY
15.020 per lYG
acc= analisi costo conseguenze; ace= analisi costo efficacia; acu analisi costo utilità; af= acido folinico; Bfol= 5-fluorouracile + acido folinico + oxaliplatino bolus; Bia= Budget impact analysis; BV= Bevacizumab; capox= 5fluorouracile + oxaliplatino; ct= clinical trial; 5fu= 5fluorouracile; folfiri= 5-fluorouracile + acido folinico + irinotecan; folfox= 5-fluorouracile + acido folinico + oxaliplatino; icer= incremental cost effectiveness ratio; lYG= life Years Gained; os= overall survival; Pfs= Progression free survival; ttP= time to Progression; Vec= Valutazione economica completa.
13 Quaderni di Farmacoeconomia 16 - novembre 2011
Valutazione economica dio della metodologia applicata per la realizzazione delle vEC e dei relativi CT di riferimento.
5FU/AF, pervenendo alla conclusione che le terapie includenti il Bv non sono costo-efficaci dal punto di vista del NHS inglese.
Tappenden 200723
Gli Autori del primo studio sono gli stessi che hanno redatto il rapporto HTA del NICE.26 Questa vEC utilizza, quindi, gli stessi due CT impiegati nel succitato rapporto17,18 e, ovviamente, conduce ai medesimi risultati. I due CT considerati risultano particolarmente attendibili, alla luce della numerosità dei sottogruppi dei pazienti e della loro omogeneità in termini di caratteristiche cliniche. È stato indagato l’effetto del Bv in aggiunta al Folfiri o al 5FU/AF rispetto ai soli Folfiri o 5FU/AF; la vEC è stata applicata separatamente ai due CT, considerati i due diversi comparator. I regimi di trattamento inclusi nel modello economico mostrano una descrizione dettagliata dello schema di somministrazione e dei costi unitari. Il costo globale del trattamento per paziente con Bv e Folfiri è stato stimato in €63.089 rispetto a €34.775 del solo Folfiri; la seconda combinazione terapeutica ha fatto registrare un differenziale di costo lievemente più basso (€22.836). L’efficacia clinica è stata anch’essa analizzata singolarmente ed espressa in termini di OS e PFS, stimati pari a 9,9 e 19,7 mesi per il trattamento con Bv rispetto a 5,9 e 14,5 mesi dei rispettivi gruppi di controllo. È stato utilizzato il modello di estrapolazione di Weibull per completare i dati mancanti dei CT; inoltre, si sono avvalsi di ulteriori modelli per ottenere prospettive di lungo periodo circa l’aspettativa, la qualità della vita e i costi relativi al singolo trattamento. vista l’assenza di una diretta evidenza per la valutazione dei QALY (Quality Adjusted Life Years) nella terapia con Bv, gli Autori hanno fatto ricorso a una revisione sistematica delle letteratura per stimare l’utilità associata ai vari stati di salute. È stata inclusa anche un’accurata analisi di sensibilità e un esame statistico dei costi mediante simulazione Monte Carlo. L’Incremental Cost Effectiveness Ratio (ICER) è risultato pari a €91.924 per QALY per il Bv+ Folfiri e €129.331 per QALY per il Bv+
Shiroiwa 200720
Nel secondo studio sono state condotte varie ACE mirate ad analizzare cinque combinazioni terapeutiche separatamente somministrate: Bv + Folfiri (Irinotecan + 5-FU + AF), Bv + 5FU-AF, Bv + Folfox (5-FU + AF + Oxaliplatino per infusione), Bv + BFol (5-FU + AF + Oxaliplatino bolus), Bv + Capox (Capecitabina + Oxaliplatino). Ogni trattamento è stato confrontato con il rispettivo regime chemioterapico privo di Bv. Ne deriva un lavoro molto esteso, in cui vengono confrontati indirettamente cinque CT,13,15,16,17,18 i cui campioni sono abbastanza numerosi e risultano omogenei e confrontabili, con una sola eccezione,16 in cui il campione di pazienti è sembrato esiguo e poco bilanciato. Per valutare gli effetti del farmaco, sono stati utilizzati i parametri PFS, OS, TTF. Inoltre, è stato impiegato il modello di estrapolazione di Weibull e condotta un’esauriente analisi di sensibilità dei risultati. Dato che in ciascun caso è stato somministrato un differente “cocktail” di farmaci, i CT sono stati analizzati e valutati singolarmente, anche per quanto concerne le stime di efficacia. Per lo stesso motivo, d’altro canto, risulta evidente la mancanza di un dato univoco in grado di sintetizzarne i risultati. Il gruppo trattato con Bv ha registrato un valore medio di PFS e OS pari, rispettivamente, a 10,9 e 24,7 mesi (8 e 20 mesi nel gruppo di controllo), generando costi complessivi per paziente pari a €50.271 rispetto a €24.658 della terapia di controllo (costi diretti) e un ICER di €90.634 per LYG (Life Years Gained). Nonostante la trasparenza dell’approccio economico, le conclusioni rimangono ambigue, in quanto, pur facendo riferimento in più occasioni al rapporto HTA del NICE, gli Autori non giungono ad affermazioni chiare e definite. Infine, va sottolineata la mancanza di informazioni riguardanti i possibili conflitti di interesse degli Autori. 14
Valutazione economica unico e significativo CT.18 Il punto di vista applicato è stato quello del “terzo pagante” che, inserito nel quadro prevalentemente privatistico del sistema sanitario americano, non si presta facilmente a confronti internazionali. Le assunzioni di fondo appaiono così arbitrarie e numerose da mettere a dura prova la credibilità dell’intero lavoro. In dettaglio, sono stati presi in considerazione esclusivamente i soggetti ultrasettantenni presenti nel CT come target di riferimento; gli autori hanno assunto che tutti i pazienti pesassero mediamente 75 Kg, fossero alti 175 cm e con condizioni di qualità di vita equivalenti in tutti gli stati di salute. Inoltre, sono stati aggiunti 4,4 mesi al TTP del regime considerato per stimare il beneficio fornito dalla terapia con Bv, sulla base dei dati estrapolati dal CT di riferimento. Bisogna sottolineare che il dato in questione potrebbe risultare sovrastimato rispetto alla pratica clinica, come ammettono gli Autori stessi. Infine, è stato assunto che la tossicità e la progressione siano eventi indipendenti e mutualmente esclusivi per ogni ciclo settimanale di terapia. I tassi di progressione sono stati estratti dal CT e convertiti in probabilità settimanali, utilizzando l’approssimazione della speranza di vita fornita dal DEALE30,31 per uomini ultrasettantenni, sulla base del presupposto che l’età media di diagnosi di CCR è di circa 70 anni. Nello studio, basato su un modello tempo-vita di Markov, è stato applicato uno sconto del 3% sia sull’efficacia che sui costi totali; è stata inoltre condotta un’ampia analisi di sensibilità di tipo probabilistico attraverso la simulazione Monte Carlo. Dal punto di vista delle conseguenze, è stato indicato un valore di PFS mediano per la terapia con Bv pari a 12,9 mesi versus 8,5 per quello con il solo Folfiri. Il costo del trattamento complessivo stimato per il “cocktail sperimentale” è stato di €71.889, quello di riferimento €35.496. L’ICER ha assunto un valore di €128.908 per LYG, tale per cui gli Autori affermano che il costo incrementale da corrispondere per il suo utilizzo è talmente elevato da non poter essere considerato costo-efficace.
Drucker 200825
Il terzo studio include una Budget Impact Analysis (BIA) non riconducibile a una vEC in senso stretto, non essendo stata combinata l’efficacia con i costi. È stato analizzato il trattamento con Bv e Folfiri in confronto al solo Folfiri sulla valutazione di un unico CT18 i cui dati di efficacia non sembrano statisticamente significativi. Sono stati descritti esaurientemente i costi unitari del trattamento farmacologico, mentre non sono stati chiaramente esplicitati quelli relativi alle spese mediche e ospedaliere. Sono stati quindi valutati complessivamente i costi diretti, non conformandosi pienamente alle linee guida canadesi27 relative alla BIA che raccomandano di limitarsi ai farmaci. Le risorse consumate sono state stimate calcolando i tassi di incidenza della malattia e lo stadio della patologia, aggiustando successivamente i costi totali in base al Consumer Price Index28 (2005 come anno di riferimento). Anche la valutazione pluriennale dei costi non è risultata coerente con le principali indicazioni internazionali relative alla metodologia BIA, le quali tendono a fissare un orizzonte temporale non superiore ai tre anni.29 Infine, risultano assenti analisi di sensibilità e statistica dei costi, sebbene le già citate Guidelines canadesi ne raccomandino la conduzione. Sulla base di questo lavoro, il nuovo farmaco comporterebbe un costo incrementale per paziente pari a €26.257 e l’aumento del 21% dei costi globali di sopravvivenza, stime che si rifletterebbero in un notevole aggravio per il sistema sanitario canadese e per la finanza pubblica in generale. Gli Autori si sono limitati a valutare l’impatto economico sul budget sanitario canadese in caso di adozione su larga scala del Bv, senza fornire indici di efficacia chiarificatori; per tale ragione, questo lavoro è di limitata utilità alla nostra revisione critica della letteratura esistente. Wong 200921
Nella quarta vEC sono stati confrontati, fra le varie alternative di trattamenti chemioterapici, il Bv in combinazione al Folfiri versus il solo Folfiri, attraverso un 15
Valutazione economica golo contribuente; inoltre, i dati di efficacia su cui si basa la vEC per il CT di Saltz14 non è statisticamente significativo.
Shiroiwa 201024
Il penultimo lavoro registra l’effetto del Bv+ Capox (Capecitabina + Oxaliplatino) nei confronti del solo Capox. L’analisi è stata effettuata secondo l’ottica del paziente e prende in considerazione esclusivamente i costi diretti sostenuti dallo stesso contribuente, includendo farmaci e visite ambulatoriali; l’ospedalizzazione è stata invece esclusa perché pienamente rimborsata nel sistema sanitario nipponico. I soggetti affetti da CCR metastatico sono stati suddivisi in base all’età (>70 anni e <70 anni), in quanto in Giappone i costi dei farmaci e dei servizi sanitari cambiano alla soglia dei 70 anni. È stato stimato il costo globale della terapia, comprendente Bv+ Capox, in €2.819 per i <70anni e €540 per gli ultrasettantenni, mentre l’importo “out of pocket” per il solo Capox si aggirava intorno ai €2.460 e €457 per le predette categorie di età. Sono stati utilizzati, inoltre, ulteriori parametri per valutare l’impatto clinico del farmaco, stimando un valore lievemente positivo di PFS (9,4 versus 8,0 mesi) e OS (21,3 versus 19,9 mesi). Inoltre, è stata applicata un’esauriente analisi di sensibilità e statistica dei costi. L’ICER per QALY, pari a €5.399 per i <70 anni e a €1.275 per gli ultrasettantenni, è stato confrontato con presunti valori di Willingness To Pay giapponese. Un limite intrinseco di questa vEC sembra essere rappresentato dal suo stesso obiettivo, per definizione assai limitato, proponendosi di stimare i pagamenti “out of pocket” nel quadro del sistema sanitario giapponese, caratterizzato da differenti regimi di rimborso in base all’età (<70anni e >70anni) e al reddito (classificato in basso, medio o alto) del singolo contribuente. L’incremento di costo nel trattamento con il Bv è piuttosto contenuto, soprattutto per gli ultrasettantenni che godono di particolari agevolazioni economiche; ciò potrebbe incoraggiare i pazienti e i medici a un uso estensivo e fuori controllo del nuovo e costoso farmaco, ampliando notevolmente i costi complessivi del sistema sanitario giapponese. Infine, l’analisi risulta condizionata da vari limiti derivati dal fatto che il punto di vista considerato è sensibile a variazioni economiche e sociali riferite al sin-
Asseburg 201022
L’ultima vEC in ordine temporale è anche l’unica che confronta i due farmaci più recenti: il Bv in associazione al Folfox e il Cetuximab con il Folfiri. I dati di efficacia sono stati stimati mediante l’utilizzo di una metanalisi, basata essenzialmente sul confronto indiretto di due CT,14,32 e un panel di esperti condotti con metodo Delphi, quest’ultimo adoperato anche come fonte delle risorse consumate. É stata condotta un’accurata analisi di sensibilità di tipo probabilistico mediante la simulazione Monte Carlo. L’ottica dell’analisi è stata quella del sistema sanitario mutualistico tedesco. Tra gli outcome calcolati, la OS ha mostrato un valore di 30,4 mesi per il trattamento con Bv e 37,7 per quello con il Cetuximab, anche se il dato sul Bv14 non risulta statisticamente significativo. È stata inoltre considerata la probabilità di Resezione zero (dove “0” indica l’assenza di tessuti tumorali ai margini della resezione), che corrisponde al successo degli interventi di resezioni metastatiche successivi al trattamento farmacologico, pari a 11,6% per il Bv versus 27,3% per il Cetuximab. L’estrapolazione dei dati di costo e di efficacia si basa su un modello previsionale a 10 anni (applicato un tasso di sconto del 5% annuo) non dettagliatamente presentato, la cui attendibilità potrebbe suscitare dubbi, peraltro inevitabili trattandosi di stime. Il panel di esperti di cui si è avvalso lo studio era formato da soli cinque oncologi che, a parere degli Autori, rappresenterebbe l’intera area geografica tedesca, la diversa esperienza clinica e scientifica nonché la dimensione delle varie strutture sanitarie presenti su tutto il territorio. Tale assunzione nella rappresentatività della realtà sanitaria teutonica appare eccessivamente ambiziosa e poco realistica. Il trattamento con Cetuximab è stato valutato costo-efficace rispetto a quello con Bv, registrando un ICER per LYG di €15.020. Ai fini della nostra revisione, che intende valutare il rapporto costo-efficacia del Bv, il confronto con il se16
Valutazione economica condo trattamento sperimentale non consente di ottenere evidenze assolute, dato che entrambe le terapie sono estremamente costose e forniscono limitati effetti benefici in termini di sopravvivenza. va sottolineato, inoltre, che lo studio è stato sponsorizzato dall’azienda che commercializza Cetuximab.
mioterapia, ma in misura limitata in valori assoluti. Di conseguenza, dal punto di vista della sostenibilità economica, il nuovo farmaco non presenta un profilo apprezzabile in termini di costo-efficacia e costo-utilità. Generalizzando e radicalizzando il dibattito, si delineano in modo sempre più evidente due posizioni contrastanti circa l’introduzione delle nuove costosissime terapie oncologiche: da un lato, chi ritiene non esistano le condizioni economiche per garantirne il libero accesso al mercato, dall’altro chi afferma che qualsiasi vantaggio incrementale debba essere assicurato al paziente oncologico, senza porre aprioristicamente alcun limite di cura. In Italia, nel tentativo di trovare un compromesso a tale situazione, si è deciso di introdurre gli oramai noti “contratti d’esito”,33 fondati sul presupposto che un nuovo farmaco oncologico (o una sua estensione di indicazione) vada rimborsato solo qualora si riveli efficace sul singolo paziente, partendo dal concetto che i sistemi sanitari (e più in generale di welfare) non possano farsi carico anche dei fallimenti terapeutici a fronte di costi aggiuntivi così elevati. Di conseguenza, AIFA ha stabilito criteri generali, validi per tutti i farmaci oncologici, mirati a individuare i pazienti responders al follow-up, in modo tale da poter valutare l’efficacia di una terapia a livello individuale. È prevista la valutazione di alcuni parametri quali progressione della patologia, tossicità inaccettabile e decesso; i tempi, invero piuttosto ridotti, per verificare tali criteri variano in generale dalle 4 alle 8 settimane. Come delineato nella Determina AIC,9 Bv è stato inserito nell’elenco dei farmaci sottoposti a monitoraggio telematico. L’indicazione specifica per il CCR prevede uno schema di indennizzo34 basato su: 1) una fase iniziale di compartecipazione alla spesa da parte dell’azienda produttrice (cost sharing), pari al 50% del costo del farmaco per le prime sei settimane di trattamento; 2) una fase successiva di ripiano (payback) del 100% su base annua per tutte le dosi somministrate eccedenti la quota di undici grammi per ciascun paziente nell’arco del trattamento. La procedura relativa al solo payback si applica anche a
CONSIDERAZIONI FINALI Al fine di fornire un giudizio conclusivo sulla qualità delle vEC analizzate e i loro limiti, esaminiamo qui di seguito le nostre principali considerazioni critiche, cercando anche di trarre alcune considerazioni finali per il Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Il nostro intento è stato quello di fornire al lettore una valutazione critica delle vEC riguardanti l’innovativa terapia con Bv per il trattamento del CCR. In generale, la revisione condotta ha permesso di evidenziare come i principali limiti riguardino la metodologia utilizzata per condurre le analisi economiche. È sempre utile ricordare che l’adozione arbitraria di numerose stime e assunzioni necessarie a una vEC può portare a conclusioni fuorvianti, indotte dalle aspettative (a volte interessate) degli autori stessi. Nonostante le differenze metodologiche rilevate e le scarse e ambigue evidenze fin qui riscontrate, il risultato più condiviso fra le vEC è comunque che il beneficio clinico della terapia basata sul Bv difficilmente può giustificare l’alto costo incrementale indotto nei sistemi sanitari considerati, vista anche l’assenza di possibili miglioramenti nella qualità della vita e/o di risparmi in altri servizi. In sintonia con queste conclusioni appare anche il rapporto di Health Technology Assessment (HTA) recentemente pubblicato dal National Institute for health and Clinical Excellence (NICE)26 inglese sul Bv per il trattamento del CCR. Del resto, si tratta di uno studio redatto dagli stessi Autori della seconda vEC qui analizzata,23 in cui si riportano di fatto gli stessi dati. Tale lavoro ha evidenziato che la molecola biologica aggiunta alla terapia standard è più efficace per il trattamento di prima linea del CCR rispetto alla sola che17
Valutazione economica logici inseriti nel RFOM36 (i cui ultimi dati pubblicati sono aggiornati al 2007) non pare aver contribuito in modo rilevante al controllo della spesa farmaceutica, non garantendo l’obiettivo di sostenibilità dei costi di cui il SSN necessita. Negli ultimi anni, infatti, l’inserimento dei farmaci biologici in fascia H ha determinato un costante aumento della spesa farmaceutica ospedaliera e l’oramai “cronico” sforamento del tetto del 2,4% (soglia prevista dalla L. 222/2007), mettendo così a dura prova i bilanci di tutte le Regioni. Concludendo, data la ormai cronica situazione di crisi dei conti pubblici nazionali e regionali nel nostro Paese, si impone una volta di più una profonda riflessione sulle modalità d’acquisto dei farmaci, oltre a una maggiore chiarezza riguardo a ruoli, responsabilità e spazi di autonomia degli attori protagonisti, al fine di garantire un “giusto prezzo” per i farmaci innovativi e assicurare il conseguimento per il nostro SSN degli importanti obiettivi primari di efficienza, efficacia, appropriatezza ed equità di accesso. L’esempio del Bv fa supporre che il tanto pubblicizzato e dibattuto approccio multidisciplinare di Health Technology Assessment (HTA) non abbia fornito al-
tutti gli eventuali anni seguenti di trattamento,34 sebbene Bv sia generalmente utilizzato in prima linea e comporti un vantaggio in termini di aspettativa di vita media inferiore ai due anni. Tenendo anche conto dei numerosi effetti collaterali che la chemioterapia in associazione con Bv comporta, appare comunque assai improbabile che un paziente medio affetto da CCR metastatico superi la soglia di dosaggio prevista su base annuale. Da notare, inoltre, che la procedura di payback è stata inserita solo successivamente al sistema di cost sharing, probabilmente allo scopo di allineare il costo/anno per terapia e paziente alle altre indicazioni per cui Bv è rimborsato (carcinoma mammario, polmonare e renale),35 piuttosto che come “tetto di spesa” annuo ispirato all’appropriatezza prescrittiva. In sostanza, pur trattandosi di un “contratto d’esito”, dalla procedura di indennizzo non traspare alcun riferimento alla risposta del singolo paziente ai fini della valutazione di efficacia del farmaco, tradendo di fatto lo spirito che dovrebbe essere alla base di questo nuovo strumento. Più in generale, sebbene AIFA non abbia tuttora fornito alcuna informazione consuntiva a tale riguardo, il monitoraggio su scala nazionale dei farmaci onco-
Glossario endpoint Duration of Response durata della risposta al trattamento, misurata in mesi dalla risposta completa o parziale al farmaco fino alla prima data in cui la malattia è oggettivamente documentata. Tale parametro offre una stima dei benefici per un gruppo specifico di pazienti. Progression Free Survival (PFS) tempo di sopravvivenza libera da malattia, definito sulla base dell’intervallo temporale intercorso fra l’inizio del trattamento e la progressione della malattia o il decesso del paziente. Generalmente è considerato un surrogato della sopravvivenza globale. Response Rate (RR) percentuale di pazienti in cui il tumore si riduce o scompare dopo il trattamento. Overall Survival (OS) sopravvivenza globale. Indica la probabilità di rimanere in vita dopo un definito lasso di tempo per un gruppo di individui affetti da cancro; in generale, la sopravvivenza globale è rappresentativa dei tassi di guarigione. Time To Progression (TTP) tempo alla progressione della patologia. Come endpoint è considerato un surrogato della sopravvivenza globale. Fonte: Organization of European Cancer Institute (OECI). 18 Quaderni di Farmacoeconomia 16 - novembre 2011
Valutazione economica cun contributo pratico nel caso specifico, almeno a giudicare dalle informazioni fino a oggi pubblicamente disponibili, lasciando irrisolto il dubbio se il SSN stia spendendo oculatamente o meno le proprie (scarse) risorse finanziarie. Dubbio denso di implicazioni soprattutto etiche
nel caso del Bv, come di altri prodotti similari in patologie tumorali, trattandosi di fasi avanzate di pazienti relativamente anziani che, purtroppo, vanno comunque incontro nella stragrande maggioranza dei casi a un esito infausto nel volgere di pochi mesi.
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Valutazione economica 22
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20 Quaderni di Farmacoeconomia 16 - novembre 2011
Politica sanitaria A cura di Gianluigi Casadei 1
Abstract Lo scenario di sviluppo nazionale e internazionale dei biosimila-
ri rimane ancora oggi incerto, nonostante il dibattito sul grado di applicabilità dei criteri di intercambiabilità stia progredendo ovunque speditamente. In attesa che entro fine anno la FDA definisca come annunciato la sua posizione in materia, l’EMA ha continuato nell’elaborazione, farmaco per farmaco, di proprie linee guida per la dimostrazione della similarità di diversi prodotti, inclusi gli anticorpi monoclonali, vero “nocciolo economico” della questione. L’obiettivo del presente articolo è quello di offrire al lettore un quadro aggiornato sulle ultime novità riguardanti l’acceso dibattito sui biosimilari in Italia, con uno sguardo rivolto anche ai progressi legislativi in ambito europeo e statunitense. Sul piano nazionale emerge una situazione assai contraddittoria. Da un lato, le Regioni hanno già da tempo, per necessità di bilancio, “aperto le porte” ai biosimilari, introducendo gare a lotto unico. Dall’altro, il legislatore sembra dirigersi in senso opposto, con una proposta di legge bipartisan che vieterebbe in modo esplicito il principio di similarità terapeutica. In questo schema si inseriscono una recente sentenza del Consiglio di Stato, che ribadisce la comparabilità terapeutica dei farmaci biologici, e un autorevole parere dell’AGCM, fortemente critico nei confronti del disegno di legge in discussione.
BIOSIMILARI ITALIA NORMATIvA
21 Quaderni di Farmacoeconomia 16 - novembre 2011
Politica sanitaria INTRODUZIONE Abbiamo ampiamente trattato nei numeri precedenti1,2 la questione dei biosimilari secondo differenti punti di vista, regolatorio e legislativo, nazionale e internazionale, cercando di offrire al lettore una visione aggiornata e ragionata del dibattito in corso, evidenziandone i punti salienti che possono condizionare lo sviluppo dei biosimilari. In primo luogo, così come sottolineato dalla Federal Trade Commission, lo sviluppo dei biosimilari è condizionato dalla sostituibilità automatica dell’originatore sulla base di criteri affidabili di sicurezza ed efficacia. L’EMA ha proseguito nello sviluppo di linee guida per la dimostrazione della similarità di diversi farmaci, inclusi gli anticorpi monoclonali che rappresentano il “nocciolo economico” del dibattito in corso fra i payer che, in nome della sostenibilità della spesa, vorrebbero “replicare” anche per i biologici i risparmi ottenuti con i generici e dall’altro lato i produttori, ben decisi a sostenere l’unicità dei biologici per prolungare di fatto il monopolio di mercato e ottenere i propri profitti. Ad oggi, i biosimilari hanno una diffusione molto limitata, con l’unica eccezione della Germania dove nel 2010 i biosimilari di epoetina, somatotropina e filgrastim hanno fatto registrare una quota media a valori del 70%, (51%-77%). Questo successo è direttamente riconducibile al più ampio sviluppo dei generici branded, tale per cui i biosimilari vengono percepiti dai pazienti, e in parte dai medici, come uguali agli originatori.4 Con questa premessa, non è quindi motivo di sorpresa apprendere che in Italia il mercato dei biosimilari è attualmente di fatto inesistente. I dati sul consumo territoriale nel 2010 indicano una quota a unità del 23% per la somatotropina e di appena il 5-7% per epoetina alfa e filgastrim.5 A dispetto della “quasi inesistenza” di mercato, il tema dei biosimilari è da tempo all’attenzione della Commissione Sanità del Senato che sta discutendo una proposta di legge bipartisan, molto vicina alla posizione delle aziende originatori: infatti, se approvata, vieterebbe in modo esplicito il principio di similarità terapeu-
tica e, di conseguenza, impedirebbe di predisporre bandi di gara che pongano in concorrenza originatori e biosimilari in un lotto unico.6,7 Nonostante lo scenario sui biosimilari sia quanto meno incerto, negli ultimi mesi si sono verificati dei progressi significativi e interessanti, forniti anche dalla crescita della spesa per i farmaci biologici che, in un contesto di incertezza economica, mettono sotto pressione la sostenibilità della spesa farmaceutica.
I PROGRESSI ITALIANI Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato
A Marzo 2011 l’Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (AGCM)8 ha pubblicato un parere fortemente critico nei confronti della citata proposta di legge Cursi-Tomassini, in quanto l’esclusione del principio di similarità terapeutica avrebbe un effetto distorsivo nell’ambito dei processi di acquisto di farmaci nelle strutture sanitarie. Secondo l’AGCM, “l’introduzione per legge del divieto di porre in competizione il farmaco biologico e quello biosimilare in un lotto unico … appare sproporzionato rispetto all’obiettivo di garantire la tutela della salute pubblica” perché il processo di autorizzazione del biosimilare da parte della European Medicine Agency (EMA) permette di garantire “la sostanziale equivalenza in termini di qualità, sicurezza ed efficacia di un farmaco biosimilare con il prodotto di riferimento”. La restrizione imposta dal disegno di legge è quindi ingiustificata sia dal punto di vista della tutela della salute pubblica che sotto il profilo del SSN, in quanto impedirebbe di ottenere apprezzabili risparmi di spesa pubblica attraverso le gare a lotto unico. L’AGCM ha quindi auspicato che il disegno di legge venga modificato, “in modo da favorire, laddove possibile e nei limiti imposti dalla tutela della salute pubblica, la concorrenza tra farmaci biologici e biosimilari attraverso gare a lotto unico basate sul criterio della sovrapponibilità terapeutica al fine di aumentare la diffusione dei farmaci biosimilari” per la copertura del fabbisogno dei pazienti naï22
Politica sanitaria Figura 1.
Possibili criteri per la valutazione di biosimilarità in discussione presso la Food and Drug Administration.
ve. La richiesta di prodotti specifici dovrebbe quindi essere limitata al rispetto della continuità terapeutica per i pazienti già in trattamento. Questo parere dell’AGCM ha probabilmente avuto il merito di imporre al legislatore una pausa di riflessione, certamente necessaria dopo che a Novembre 2010 l’iter parlamentare aveva ricevuto una importante accelerazione dalle opinioni favorevoli non solo di alcune associazioni scientifiche, fra cui l’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM),9 ma anche, per motivi che sfuggono alla comprensione di chi scrive, della stessa Assogenerici. 10 La Società Italiana di Farmacologia Ospedaliera l’unica voce di dissenso, aveva invece sostenuto che non sussistessero ragioni scientifiche o di natura regolatoria tali da impedire l’intercambiabilità per legge, fatta salva la garanzia di continuità nei pazienti già in terapia.11
Il Consiglio di Stato si è pronunciato dopo che il Tribunale Amministrativo Regionale (TAR) della Toscana aveva rigettato ben due ricorsi del produttore, evidentemente conscio che il successo di questa gara a lotto unico bandita in Toscana avrebbe aperto le porte ai biosimilari in altre regioni. Particolare importante ai fini commerciali, la direttiva della Regione Toscana vincolava i medici a prescrivere il prodotto vincitore della gara ai pazienti naïve; la prescrizione di altri prodotti era ammessa solo a seguito di una motivata relazione alla direzione sanitaria, richiesta che come noto è mal vissuta dal medico perché lo può esporre a richieste di chiarimenti. Era comunque garantita la continuità per i pazienti in trattamento. Janssen-Cilag ha sostenuto che, benché legalmente approvati e autorizzati, i biosimilari non possono ritenersi pienamente equivalenti all’originatore EprexTM sotto il profilo scientifico e terapeutico. Pertanto, la Regione Toscana avrebbe dovuto bandire una gara basata sul confronto di prezzo solo per i biosimilari, riservando invece all’originatore un acquisto in trattativa diretta. La Corte ha invece affermato che, sulla base delle opinioni espresse dalle autorità sanitarie, biosimilari e originatore “possono essere usati come se fossero equivalenti”, con la “cautela, una volta iniziato il trattamento con un prodotto (non importa quale), di proseguirlo sempre con lo stesso prodotto”. La pretesa di Janssen Cilag
La seconda novità è rappresentata dalla sentenza del Consiglio di Stato12 in merito al ricorso dell’azienda Janssen Cilag che contestava all’area vasta ESTAv Centro della Toscana una gara bandita, in base alle direttive regionali del giugno 2010,13 per l’approvvigionamento di epoetina alfa, prendendo come riferimento il principio attivo e così mettendo i biosimilari in diretta concorrenza con l’originatore Eprex™. 23
Politica sanitaria “appare insostenibile”, essendo al contrario legittimo per il SSN cercare di fornire il farmaco meno costoso a parità di efficacia. Questa sentenza è sostanzialmente allineata alla precedente del 200914 e riafferma che l’attuale legislazione definisce una regola che ammette la comparabilità terapeutica dei farmaci biologici. Una sentenza chiara che consolida la giurisprudenza a favore dell’indicazione del principio attivo come riferimento anche per le gare sui farmaci biologici.
Come emerge dalla Tabella 1, i criteri scientifici e normativi adottati sono stati i seguenti: 1. non è ammessa la sostituzione automatica fra biosimilari e originatore; 2. è garantita la continuità terapeutica per i pazienti già in trattamento; 3. è riconosciuto il principio di equivalenza terapeutica e pertanto le gare sono bandite a lotto unico, mettendo in concorrenza originatori e biosimilari; 4. i medici sono tenuti a prescrivere il prodotto vincitore nei pazienti naïve, dovendo essere motivata per iscritto qualsiasi eccezione. L’affermazione del principio di equivalenza è senza dubbio “l’asse portante” delle direttive regionali, con l’obiettivo di ridurre la spesa farmaceutica attuale del 1520%. In termini assoluti si tratta di pochi milioni di euro, nulla a fronte del deficit stimato di €2,6 miliardi nel 2011,15ma l’obiettivo generale economicamente più
Grazie al contesto giuridico favorevole e alla necessità di porre freno alla spesa farmaceutica ospedaliera, in assenza di interventi concreti da parte dell’autorità nazionale, è positivo notare come negli ultimi mesi sia aumentato il numero delle regioni che hanno emanato direttive a favore delle gare a lotto unico. TABELLA 1 Provvedimenti regionali sui biosimilari
sostituibilità automatica
equivalenza terapeutica del principio attivo (gara a lotto unico)
decreto 15/2009;a circolare n. 350 marzo 2010b
decreti 5/2010c e 81/2010d
delibera 592/2010e
decreto 34258/2011f
decreti 49-1620/2011; 51-1622/2011; 61/2011; e 62/2011g
delibera 20-5/2011h
✗ non ammesso. ✓ Previsto. (a) regione campania. Piano di contenimento della spesa farmaceutica ospedaliera. decreto n. 15, 30 novembre 2009. Bur n. 75, 14 dicembre 2009. (b) regione campania. circolare n. 350, 31 marzo 2010. (c) regione molise. Piano di contenimento spesa farmaceutica ospedaliera. anno 2008. decreto n. 5, 10 febbraio 2010. (d) regione molise. decreto n. 81 del 23/11/2010, Bur n. 38, 31 dicembre 2010.
24 Quaderni di Farmacoeconomia 16 - novembre 2011
Politica sanitaria interessante è quello di creare le condizioni di mercato favorevoli all’arrivo dei biosimilari di bevacizumab, cetuximab, etanercept, natalizumab, ranibizumab, trastuzumab, tutti agenti biologici per i quali sta scadendo la copertura brevettuale,16 che potrà portare a risparmi strutturali della spesa pubblica. Un effetto secondario benefico atteso dalle gare è la riduzione del prezzo degli originatori, con possibili risparmi anche per la continuità terapeutica. Infine, la direttiva ai medici di prescrivere il prodotto vincitore costituisce un elemento culturale di grande importanza, in quanto educa il prescrittore alle ragioni di efficienza per il servizio sanitario, nel rispetto della libertà (motivata) per il medico di prescrivere anche altri farmaci. Un simile approccio trasferito alla prescrizione dei generici in ambito territoriale potrebbe rappresentare un passo avanti per il necessario sviluppo dei generici.
SOSTITUIBILITÀ AUTOMATICA: UNO SGUARDO ALLA FOOD AND DRUG ADMINISTRATION Negli Stati Uniti il mercato dei generici è molto sviluppato: circa il 75% delle prescrizioni di farmaci di sintesi dispensate nel 2009 erano generici. L’introduzione di un farmaco generico permette di ridurre il costo terapia del 77% già a partire dal primo anno. È stato stimato che, grazie ai generici, il Medicare e i pazienti hanno potuto risparmiare 931 miliardi di dollari negli ultimi dieci anni.17 Questi dati ben spiegano l’interesse di promuovere lo sviluppo del mercato dei generici, estendendolo ai biosimilari. Secondo la Federal Trade Commission (FTC) il mercato dei biosimilari è caratterizzato da uno scarso livello di competitività, più simile a una concorrenza brand vs. brand che generico vs. originatore, a causa di diversi fattori limitanti: minor numero potenziale di produttori in grado di sostenere costi e tempi di sviluppo
Prescrizione nei pazienti naïve il prodotto vincitore della gara
Possibilità di prescrivere un altro prodotto nei naïve con relazione motivata
✓ file f
obiettivo Generali per i direttori
(e) regione toscana. deliberazione n. 592, 7/6/2010. farmaci Biosimili: direttive alle aziende sanitarie ed agli estav della regione toscana. Bollettino ufficiale della regione toscana, 16 Giugno 2010; 24: 57-78. (f) regione Veneto. linee guida per l’impiego e l’acquisto dei farmaci biosimilari. Parere espresso dalla commissione terapeutica del PtorV in data 11/11/2010. 25 Gennaio 2011 (g) regione Piemonte. Bollettino ufficiale no. 9 (suppl. 1) 4 marzo 2011 (h) regione sardegna. deliberazione n. 20/5, 26 aprile 2011
25 Quaderni di Farmacoeconomia 16 - novembre 2011
Politica sanitaria ($100-200 milioni in 8-10 anni rispetto ai $1-5 milioni e 3-5 anni necessari per un generico) e quindi un ridotto numero di biosimilari (2-3) per originatore, dimensione del mercato dei biologici (seppure in rapida espansione). I biosimilari non permetteranno di poter ottenere sconti così elevati come per le molecole di sintesi; è prevedibile che la riduzione di prezzo sarà del 10-30% per compensare i costi di produzione e permettere un veloce ritorno degli investimenti. Ciononostante, la FTC ha stimato che l’introduzione dei biosimilari possa permettere un risparmio annuale di circa 10 miliardi di dollari, considerando che nei prossimi sette anni il mercato dei biologici offpatent sarà di 31 miliardi. La condizione prima per raggiungere questo obiettivo è la sostituibilità automatica (intercambiabilità) fra biosimilare e prodotto di riferimento, il fattore chiave secondo la FTC per lo sviluppo e il successo del mercato dei biosimilari.3 Il Biologics Price Competition and Innovation Act,18 legge emanata nel 2009 per migliorare l’accesso ai farmaci innovativi, impegna la Food and Drug Administration (FDA), l’ente regolatorio americano, a emanare i criteri per l’intercambiabilità e le linee guida per una registrazione abbreviata dei biosimilari. A novembre 2010 si è tenuta un’audizione pubblica, in cui si sono delineate le posizioni dei diversi attori. Come atteso, la Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), l’associazione dei produttori farmaceutici (i cosiddetti big pharma), ha sostenuto che le conoscenze scientifiche non sono sufficienti per sostenere una prima interscambiabilità e, di conseguenza, lo sviluppo dei biosimilari deve essere “simile” a quello degli originatori. Al contrario, i genericisti della Generic Pharmaceutical Association (GPhA) hanno ribattuto che la duplicazione degli studi non necessari aumenta solo i costi e rappresenta un ostacolo competitivo. L’intercambiabilità dovrebbe basarsi sulla dimostrazione che la sicurezza d’impiego, la purezza del principio attivo e la potenza farmacologica non hanno effetti sul paziente anche in caso di sostituzioni multiple fra biosimilare e originatore. Sostanzialmente allineata, Sandoz (azienda di generici appartenente al gruppo Novartis), ha affer-
mato che non è necessario duplicare gli sviluppi, ma è sufficiente dimostrare un’elevata similarità, facendo sorgere il sospetto che alcuni big pharma vedano nel biosimilare un mercato importante.19,20 Nel frattempo, la FDA sta lavorando. Un articolo apparso ad Agosto 2011, a firma di funzionari della agenzia americana, descrive quali linee di indirizzo si stanno seguendo per arrivare alla stesura del documento finale.21 Secondo gli autori, i progressi compiuti nella caratterizzazione e nella comprensione dei meccanismi d’azione dei biologici permettono già oggi di dimostrare la loro elevata similarità, sulla base di evidenze sufficienti per confidare che il loro profilo di sicurezza ed efficacia non sia inferiore all’originatore. Infatti le tecniche di laboratorio consentono di identificare e confrontare le “impronte digitali” dei farmaci biologici. La selezione dei materiali e la produzione sono fattori critici per la similarità, ricadendo sotto la piena responsabilità dei produttori che devono dedicare cura e risorse allo sviluppo di nuove metodiche analitiche e al miglioramento continuo dei processi produttivi. In altre parole, i produttori di biosimilari non possono permettersi di dimenticare le norme di buona fabbricazione, come a volte accaduto per le molecole di sintesi; di conseguenza solo pochi e qualificati produttori di generici potranno entrare nel mercato dei biosimilari. Lo sviluppo di biosimilari richiede una stretta interazione fra produttore ed ente regolatorio per valutare e stabilire, caso per caso, i dati necessari per ogni specifico biosimilare in termini di: popolazioni, marker farmacodinamici e end point specifici per evidenziare eventuali differenze fra biosimilare e originatore, così come richiesto dalle linee guida dell’EMA. La valutazione di biosimilarità potrà basarsi su tre aspetti fondamentali: complessità della struttura molecolare, formulazione farmaceutica e stabilità, caratterizzazione biochimica e funzionale (Figura 1). I parametri necessari per la valutazione del rapporto rischio–beneficio potranno essere: immunogenicità ed efficacia, impurità e varianti biologiche, risultati dei test pre-clinici e degli studi clinici. 26
Politica sanitaria Infine, l’immissione in commercio di un biosimilare dovrà essere associata a uno specifico programma di monitoraggio sulla sicurezza. Quanto alla sostituibilità, un biosimilare potrà essere considerato «intercambiabile» rispetto al prodotto di riferimento se il produttore avrà dimostrato che: a. il biosimilare permette di ottenere la stessa efficacia clinica in ogni paziente; b. il rischio associato alla sostituzione alternata dei due prodotti non è maggiore rispetto al proseguimento della terapia con il farmaco di riferimento. L’articolo evidenzia i progressi del gruppo di lavoro costituito nell’Aprile 2010. Rimane da chiarire quali dati saranno richiesti e quali precauzioni dovranno essere adottate, soprattutto per evitare la sostituzione fra biologici fra i quali non è stata dimostrata l’intercambiabilità.
indicazioni dell’originatore, avendo molti anticorpi monoclonali indicazioni terapeutiche anche molto diverse fra loro. 4. Possibilità di accettare studi di non-inferiorità per ridurre il numero di pazienti in studio. 5. valutazione degli eventuali vantaggi dei biosimilari rispetto agli originatori, potendo le moderne tecnologie di produzione ridurre l’immunogenicità dei biosimilari rispetto agli originatori, ponendo la questione se tali prodotti debbano essere considerati simili o migliori.
DISCUSSIONE E CONCLUSIONI La crisi economica mondiale accresce le preoccupazioni sulla sostenibilità della spesa sanitaria, in continua crescita anche (e soprattutto) grazie ai farmaci biologici ad alto costo. Dal 1976, anno di fondazione della prima azienda biotecnologica, la Genentech, ne sono stati commercializzati oltre 150 e si stima che negli anni futuri più della metà dei nuovi farmaci saranno biologici. Nel 2010 sei dei dieci prodotti leader di mercato in Europa erano anticorpi monoclonali; in tutto il mondo ce ne sono in commercio circa 45, per un fatturato complessivo superiore a 40 miliardi di dollari e una crescita del 20% all’anno.23 In Italia lo sforamento del tetto di spesa della farmaceutica ospedaliera è divenuta una consuetudine anche a causa dei monoclonali ad alto prezzo, la cui spesa sembra sfuggire ai vari contratti d’esito; si stima possa crescere nel 2011 del 48% rispetto al 2009. Il dibattito sui biosimilari sta progredendo speditamente, e questa è una buona notizia. La FDA dovrebbe emanare le linee guida entro quest’anno. L’attesa è grande, in quanto è ragionevole ritenere che il grado di applicabilità dei criteri di intercambiabilità sarà determinante per il futuro dei biosimilari a livello mondiale. Sulla base di notizie di stampa, la FDA avrebbe già tenuto numerosi incontri con i produttori per discutere lo sviluppo dei biosimilari di una decina di biologici.24 In sinergia, l’EMA continua ad operare attivamente sulla linea guida per migliorare e
LINEE GUIDA DELLA EUROPEAN MEDICINE AGENCY All’inizio di Ottobre, l’EMA ha pubblicato in bozza la revisione dell’attuale linea guida, in vigore da Giugno 2006, sullo sviluppo pre-clinico e clinico dei biosimilari. La versione rivista sarà finalizzata in base ai commenti ricevuti entro la fine di quest’anno e verrà emanata nei primi mesi del 2012.22 Le modifiche proposte sono necessarie per dare risposta alle diverse problematiche poste dall’aumentato numero di biosimilari in sviluppo, in particolare anticorpi monoclonali. 1. Riduzione del numero degli studi di tossicità e selezione delle specie animali più appropriate per ciascun tipo di biosimilare in base ai potenziali rischi di sicurezza. 2. Identificazione di marker biologici specifici per ciascun biosimilare da valutare negli studi clinici di fase I; in mancanza potrebbe essere ragionevole limitare lo sviluppo clinico alla sola fase III qualora gli studi di farmacocinetica abbiano evidenziato una similarità con l’originatore. 3. Necessità di identificare quali specifici pazienti debbano essere arruolati negli studi di fase III e stabilire i criteri di estrapolabilità della similarità alle altre 27
Politica sanitaria semplificare lo sviluppo dei farmaci biosimilari, approfondendo i criteri per la dimostrazione della comparabilità del rischio-benefico rispetto agli originatori. L’impatto positivo in termini di risparmio, o meglio di costo-efficacia, per i servizi sanitari e i pazienti potrà realizzarsi nel prossimo decennio, se la velocità di penetrazione dei biosimilari sarà proporzionale allo sviluppo del mercato dei generici, come dimostra il caso Germania. Il quadro italiano è contraddittorio. Da un lato abbiamo le Regioni che, spinte dalla necessità di far tornare i conti e garantire i servizi sanitari (farmaci inclusi) hanno aperto la strada ai biosimilari attualmente in commercio, introducendo “a forza” le gare a lotto unico. Il mercato,
per quanto modesto in termini assoluti, sembra comunque muoversi: nel primo trimestre 2011 le prescrizioni di biosimilari di epoetina alfa e filgrastim sono salite all’11-19% di confezioni distribuite. Il legislatore si sta invece dirigendo in senso opposto, per ragioni non giustificabili dalla preoccupazione di salvaguardia della salute pubblica. Come dimostrato dalle direttive regionali, la sicurezza d’impiego può essere garantita dal divieto di sostituzione automatica e dalla garanzia di continuità terapeutica, mentre non sembra esserci alcuna ragione d’interesse pubblico per vietare le gare a lotto unico; anzi, un simile divieto sarebbe contrario all’interesse della comunità, come hanno già fatto osservare il Consiglio di Stato e l’AGCM.
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oPinioni a confronto Ignazia Poidomani,1 Alessandro Rambaldi,2 Alberto Zaniboni 3
I contratti d’esito:
il punto di vista dei compilatori
Abstract Quando la spesa farmaceutica registra, nell’anno 2009, un forte
CONTRATTI D’ESITO
disavanzo economico, l’AIFA stipula i “contratti d’esito” per cercare di contenere tale deficit e ottenere una maggiore trasparenza e un più capillare controllo della spesa. Sono stati creati, a tal fine, tre tipi differenti di contratti (cost sharing, risk sharing, payment by results) e il registro dei farmaci oncologici, nel quale catalogare le informazioni sui pazienti e le terapie fornite dalle singole strutture sanitarie. Le interviste qui riportate testimoniano le prime reazioni a questa manovra e le varie difficoltà che gli operatori delle regioni sono costrette ad affrontare. Oltre a numerose riserve e critiche nella gestione di tali contratti da parte di AIFA ad oggi, emergono anche alcune proposte volte a ottimizzare le gravose procedure amministrative ad esse connesse.
COST SHARING RISK SHARING PAYMENT BY RESULT
1 Direttore Dipartimento del Farmaco A.S.P., Ragusa 2 Direttore Unità di Ematologia Ospedali Riuniti, Bergamo 3 Primario Oncologico Medico Fondazione Poliambulanza, Brescia
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oPinioni a confronto no si rivolge a un’azienda sanitaria di Milano per la terapia, i costi di quest’ultima vengono caricati sull’azienda di residenza del paziente stesso, a prescindere dal funzionamento della terapia. Questo si viene a verificare perché il File F deve essere compilato entro 10-15 giorni del mese successivo al trattamento, portando l’azienda di residenza a pagare anche un trattamento che non ha dato risultati. La regione Sicilia ha pubblicato un decreto sulla Gazzetta Ufficiale del 15 aprile 2011, nel quale chiede ai Direttori Generali la nomina di un referente che si occupi delle procedure relative ai meccanismi di ripartizione del rischio, nonché del rimborso dei costi sostenuti in caso di fallimento terapeutico.
QUALI SONO LE PROBLEMATICHE INDOTTE DALLA GESTIONE DEI CONTRATTI D’ESITO NELLE VOSTRE ORGANIZZAZIONI?
Ignazia Poidomani Le problematiche sono numerose, dovute soprattutto alle lungaggini burocratiche. Le schede da compilare sono sei: la scheda di registrazione del paziente e del medico, di diagnosi, prescrizione e erogazione del farmaco, di rivalutazione e fine trattamento. Questo implica tempi differenti rispetto a quelli pubblicati dall’AIFA. Nel sito dell’agenzia risultano solo i tempi medi che intercorrono tra l’apertura di una scheda e la fine del lavoro di compilazione. Bisogna tener conto, però, anche della registrazione in AIFA, del tipo di supporto informatico che abbiamo, spesso basato su sistemi intranet troppo lenti a livello aziendale. Il tutto porta a tempi aggiuntivi che non sono stati valutati né monetizzati. In alcuni casi le schede non vengono compilate affatto, sfuggendo totalmente al monitoraggio. Una collega veneta mi ha segnalato che nella sua regione è stato posto l’obiettivo dell’80% del monitoraggio ai Direttori Generali; io ritengo che questo obiettivo debba valere per tutti. Inoltre, non è possibile un “colloquio informatico” attraverso le schede; ad esempio, nel momento in cui il farmacista riscontra degli errori riguardanti l’erogazione o il dosaggio di un farmaco, deve contattare personalmente il medico. Un ulteriore problema riguarda la mancata chiusura delle schede di fine trattamento. Alcune volte viene segnalata dalle stesse aziende farmaceutiche, sottolineando che, in assenza di chiusura, non può essere erogato il rimborso. Questo però non succede sempre, in quanto una scheda non chiusa rappresenta un successo, anche se in realtà non lo è. Infine, bisogna sottolineare che, una volta chiusa la scheda e ottenuto il rimborso, questo dovrebbe essere dedotto dalla spesa farmaceutica. Nella mia regione, purtroppo, manca anche questo passaggio, motivo per cui i rimborsi non hanno impattato sul risultato di spesa. Un ulteriore problema è la mobilità sanitaria. Se, ad esempio, un paziente sicilia-
Alessandro Rambaldi vorrei premettere che il nostro reparto è costituito da un gruppo molto disciplinato, sia per vocazione sia per formazione. L’appropriatezza e il rigore nella gestione delle risorse sono sempre stati per noi aspetti importanti. Questo ci ha permesso di essere particolarmente recettivi rispetto ai farmaci ad alto costo e alle drammatiche conseguenze che il loro utilizzo ha rovesciato sulla sanità pubblica. Ciò che qui vorrei sottolineare è la mancanza di professionalità e il disinteresse per le conseguenze delle scelte che vengono fatte. Poniamo il caso di una collega che assiste in un giorno 25 pazienti con leucemia mieloide cronica. Oltre alla cura del paziente, dovrà dedicare parte della sua giornata lavorativa a registrare i relativi dati sul pc, togliendo tempo ai suoi assistiti. Bisogna valutare qual è il costo reale in termini di tempo e prestazione e qual è il livello di soddisfazione del paziente. Non c’è dubbio che la spesa vada controllata e che il nostro ospedale e, di conseguenza, anche la Regione abbiano diritto di ricevere tutta l’informazione relativa alla patologia in oggetto. Il punto è che bisogna farlo in maniera professionale. Nel nostro caso questo si è tradotto nell’assunzione di personale che affianca il medico nello smaltire l’onere amministrativo, il tutto realizzato con fondi ottenuti grazie alle organizzazioni dei pazienti. Questo vale non solo per i 31
oPinioni a confronto farmaci, ma anche per le rendicontazioni e la gestione delle cartelle. In secondo luogo, vorrei capire qual è l’informazione di ritorno che viene data agli operatori a fronte di tale sforzo. L’AIFA ha il dovere di informarci per dimostrare che effetto ha avuto l’attività richiesta sulla pratica e sulla gestione della sanità. Per quanto concerne la valutazione e la tempistica, ho già detto che abbiamo dovuto assumere varie persone per adempiere alla richiesta della Regione e dell’ospedale. Il personale, seppur selezionato e qualificato, è stato però impiegato solamente per alleggerire la macchina amministrativa.
DAL VOSTRO PUNTO DI VISTA HA SENSO LA DEFINIZIONE DI 3 TIPI DI CONTRATTI DIVERSI (COST SHARING/RISK SHARING/PAYMENT BY RESULTS)?
Ignazia Poidomani Sicuramente queste diverse classificazioni aggiungono ulteriore confusione. Il cost sharing è il rimborso dei primi mesi di terapia, che era già stato introdotto nei farmaci per la cura dell’Alzheimer. Per il risk sharing il periodo di rivalutazione varia da quattro, a otto, fino a dodici settimane, portando così a differenze fra i vari farmaci e alla difficoltà di ricordare le varie finestre temporali. Purtroppo mancano i dati e manca un rapporto aggiornato dell’AIFA; l’ultimo infatti risale al 2007. Se i dati che ci sono non vengono studiati e non sono messi a disposizione di tutti, non servono a nulla. Così facendo, quello che doveva essere uno strumento di “dialogo” tra AIFA, ditte farmaceutiche e farmacista clinico si è tradotto in “monologhi”. Questo è un grosso limite per l’andamento dei contratti. Ma qual è l’entità dei rimborsi? Da fonti ufficiose mi risulta che il risk sharing varia tra il 15% ed il 25%, in base ai differenti farmaci. Nel payment by result il range è compreso tra il 2%, per farmaci che prevedono una terapia molto lunga e il 22%. Da questi dati per il SSN risulta più conveniente il risk sharing. Bisogna però considerare che sono le ditte a chiedere il passaggio da cost sharing a risk sharing e poi al payment by result, sulla base esclusivamente della propria convenienza. Ritengo, inoltre, sia necessario rivedere i criteri di eleggibilità del paziente, elemento molto importante.
Alberto Zaniboni Sono un medico oncologo e lavoro nel privato-convenzionato (n.d.r. Case di Cura Poliambulanza a Brescia). Io ritengo che il problema grave sia quello del tempo, in quanto ne viene dedicato sempre meno al paziente. Sono arrivate a Dicembre 2010 le prime note di credito per il sunitinib; purtroppo abbiamo già rilevato un problema di congruenza tra i rimborsi e le aspettative di rimborso, senza che apparentemente vi fosse possibilità di contraddittorio. Non viene valutato l’enorme carico di lavoro necessario alla gestione burocratica del sistema e dei relativi costi indotti a livello sanitario e amministrativo; non viene dato alcun riconoscimento istituzionale locale o generale. Anche noi abbiamo dovuto munirci di un’unità amministrativa esclusivamente deputata a questo tipo di lavoro e, per far ciò, abbiamo utilizzato fondi di reparto. Il nostro controllo di gestione ha stimato l’impatto economico riguardante il personale aggiunto e le ore di lavoro da investire, la conclusione è quella di una spesa aggiuntiva di migliaia di euro l’anno. vi sono poi situazioni particolari come la migrazione dei pazienti, che avviene non solo da regione a regione, ma anche da centro a centro e all’interno della stessa città. È possibile che un paziente inizi una terapia in una struttura per poi finirla in un’altra, complicando in questi casi la pratica di gestione dei rimborsi.
Alessandro Rambaldi Risponderò con un esempio: che cosa conta realmente per un paziente che non risponde ai nuovi farmaci (inibitori della Tirosin chinasi) per la terapia della Leucemia Mieloide Cronica? Parliamo di farmaci che hanno rivoluzionato la terapia di questa malattia e le prospettive di sopravvivenza e qualità di vita di questi pazienti. vorrei porre l’accento su quei (pochi) casi che non rispondono efficacemente alla terapia. Il caso, per esempio, di un paziente 32
oPinioni a confronto con diagnosi di LMC che dopo nove mesi di normale trattamento con imatinib mostra una chiara progressione di malattia, a sia citogenetica che molecolare. Si passa allora a una terapia con inibitore di seconda generazione, ma dopo la quarta settimana di trattamento si hanno ulteriori indicazioni di non risposta e di necessità di ulteriore cambiamento ( altro inibitore di seconda generazione). Nel frattempo, si ha conferma che le cellule della malattia di questo paziente sono positive per una mutazione T315I, che notoriamente conferisce resistenza farmacologica a tutti gli inibitori oggi disponibili sul mercato. Il futuro di questo paziente, che ha valori di emocromo eccellenti,dipende dalla possibilità di giungere rapidamente a un trapianto di midollo osseo per cercare di evitare l’evoluzione della malattia in crisi blastica e, conseguentemente, l’inevitabile morte. La strategia terapeutica vincente risiede quindi nella possibilità di avere un’organizzazione che consenta in tempo reale di gestire il monitoraggio molecolare, Identificare la mutazione che conferisce resistenza, nonchè la possibilità di trovare un donatore di midollo osseo compatibile nei registri internazionali. In assenza di donatore poco importa. Di nuovo, tutta questa organizzazione è oggi possibile solo grazie a fondi ottenuti con finanziamenti per la ricerca e alle associazioni di volontariato dei pazienti.
I CRITERI PER DISTINGUERE FRA PAZIENTI RESPONDERS E NON RESPONDERS SONO A VOSTRO AVVISO OGGETTIVABILI E CONSISTENTI CON LE ATTUALI PROCEDURE DIAGNOSTICO-TERAPEUTICHE?
Ignazia Poidomani vorrei riflettere sulla qualità e sull’affidabilità del monitoraggio: dato che sono delegati a una sola persona (n.d.r. il medico curante), mi chiedo se sono sempre condotti nella maniera migliore. Bisognerebbe adoperarsi affinchè le schede siano trasparenti e aperte ai vari operatori, per evitare spiacevoli inconvenienti. Come mai nella rivalutazione non viene previsto il punto di vista del paziente e della qualità della vita? Sarebbe meglio passare a un sistema opposto rispetto a quello in uso, nel quale il pagamento delle terapie avvenisse dopo un periodo più lungo di osservazione, e non con il rimborso a fronte di un pagamento immediato. Questo semplificherebbe tutte le procedure. Ma tutta questa burocrazia giova al paziente? Onestamente credo di no, ritengo infatti che converrebbe snellire tutta la procedura, far parlare un pò di più il paziente e correggere i criteri di efficacia del farmaco, ad esempio utilizzando il famoso “QALY”. Alessandro Rambaldi Prima ho parlato della LMC e delle terapie innovative che hanno impattato in modo straordinario sul decorso della patologia stessa. Ora vorrei soffermarmi sul mieloma multiplo (MM), patologia per la quale sono stati introdotti nuovi e costosi farmaci che hanno ormai sostituito quelli precedenti. Questi farmaci nuovi sono molto costosi e stanno gravando sui nostri bilanci e sul problema della rendicontazione AIFA. Il punto focale da cui voglio partire è la definizione di responders e non-responders. I trial clinici sono gestiti interamente dall’industria; c’è un’azienda che commercializza il farmaco protagonista, il Bortezomib, e l’altra che produce la Talidomide e la Lenalinomide. Lo scambio di informazioni fra le due aziende è pari a zero. I clinical trial delle aziende non sono di outcome, i criteri di
Alberto Zaniboni I diversi sistemi di risk sharing (n.d.r. contratti d’esito), proliferati rapidamente, sono differenti fra loro, eterogenei. Spesso lo stesso farmaco ha meccanismi di rimborso diversi in differenti indicazioni patologiche. Pensate a Trastuzumab e Bevacizumab, hanno indicazioni complesse che portano a un aumento del rischio del contenzioso con le ASL, a cui vanno girati i rimborsi. Consideriamo il primo paziente incluso nel trattamento con Cetuximab nel 2006, ad oggi ancora non inserito nel sistema informatico di rimborso dell’AIFA. Cosa accadrà? Tutto ciò porta a un accumulo di storie cliniche, cartacee ed elettroniche che prima o poi dovranno essere analizzate, con conseguente e ulteriore dispendio di risorse. 33
oPinioni a confronto selezione spesso non includono tutti i vari tipi di paziente. Come comunità scientifica noi dobbiamo prendere atto di ciò, portando comunque avanti gli studi di confronto tra le molecole innovative. Anche i pazienti si sono oramai resi conto di ciò che si sta verificando, cioè che gli studi clinici che offriamo loro non sono generati da una logica mirata a definire una migliore strategia terapeutica. Questo è un problema enorme, che ha pure una forte rilevanza economica. Ai malati terminali di MM offriamo un farmaco costosissimo che può garantire un guadagno di vita purtroppo molto ridotto, al massimo di qualche settimana, e il paziente ne è cosciente. Se la LMC è stata un esempio di successo straordinario, è invece molto triste dover spendere migliaia di euro per avere un prodotto che offre un "guadagno di vita" di poche settimane nel MM. Il problema consiste nel fatto che il farmaco in oggetto è prescrivibile e solo questo lo porta alla prescrizione. A mio avviso, è necessario da parte dell’autorità sanitaria e della comunità scientifica un “governo strategico” che porti avanti gli studi di maggior interesse per i malati.
non può essere valutata solo in funzione della riduzione dimensionale della massa in analisi. Nella pratica clinica non esiste solo risposta o stabilizzazione, possono esserci anche delle progressioni che vengono ritenute adeguate per il paziente in trattamento. Esistono, inoltre, differenti tipi di progressione. Come questo si concili con la valutazione di efficacia al termine dei due mesi è ancora tutto da chiarire. Inoltre, è sempre più utilizzato il rechallenge di questi farmaci; ad esempio, se un tumore al polmone inizialmente risponde a Erlotinib, nel momento in cui non risponde più si passa alla chemioterapia consolidata. Quando quest’ultima non da più risultati, è possibile reintrodurre l’Erlotinib, tecnica che ha dato buoni risultati documentati anche in letteratura. Anche in questo caso risulta molto difficile conciliare la pratica clinica con le schede, le quali dovrebbero essere chiuse alla progressione e non essere più riaperte per lo stesso farmaco. Esistono altri casi per i quali il trattamento farmacologico è molto lungo, come ad esempio Cetuximab. Ci sono pazienti che beneficiano del trattamento per un periodo superiore ai due mesi di valutazione; ad un certo punto, però, si manifestano effetti collaterali tali per cui la pratica clinica e il buon senso consigliano delle pause terapeutiche. Bisogna quindi uscire dal protocollo schedulato del farmaco e, nel caso fosse necessario, reintrodurlo più avanti, ma anche questo passaggio comporta problematiche, in quanto risulta difficile conciliarlo con la rendicontazione burocratica. Tutto questo per sottolineare l’ampia “forbice” tra la pratica clinica, le evidenze e la rigida attuazione delle norme che portano alla compilazione delle schede di rimborso.
Alberto Zaniboni Qui si apre una vera e propria “forbice” tra la pratica clinica e la necessità di “porre dei paletti” per la valutazione dell’efficacia di un farmaco. Io ritengo che debba essere ridimensionato il concetto di risposta, cioè un farmaco è efficace se riduce i parametri di una malattia o la stabilizza. In quest’ottica, anche la stabilizzazione di una malattia è un risultato. Nella pratica clinica per la cura dei tumori solidi, soprattutto utilizzando farmaci biologici, la risposta al trattamento
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CESAV Istituto Mario Negri Il CESAV, Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti, è attivo dal 1992 con sede a Ranica (BG) presso Villa Camozzi. Svolge attività di ricerca nel settore sanitario, al cui sviluppo offre il proprio contributo in materia di economia e di management. In particolare, la ricerca verte sulla valutazione economica, consistente nell'analisi dei costi e dei benefici di possibili alternative in sanità, e sull'analisi comparativa, basata principalmente sullo studio di sistemi sanitari esteri, al fine di individuare eventuali innovazioni da proporre al SSN e da estendere, più in generale, ai Paesi dell'Unione Europea.
Il CESAV offre contributi formativi originali prevalentemente cor-
L'obiettivo di questa linea di ricerca è studiare l'organizzazione
relati ai propri progetti di ricerca, attività primaria del centro.
dei sistemi sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte dei legislatori nazionali, a fronte di problemi comuni in ogni Paese, variano molto da una
nazione all'altra.
L'obiettivo di questa linea di ricerca è valutare i costi delle pa-
L'intervento pubblico è presente in ogni nazione, poiché il ser-
tologie e i rapporti costo-efficacia delle alternative diagnostico-
vizio sanitario non possiede meccanismi regolatori di mercato
terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a
collegati alle leggi economiche della domanda e dell'offerta;
seconda che si tratti di studi osservazionali di costi della pato-
pertanto, l'analisi comparativa a livello internazionale di tali
logia, oppure di studi di valutazione economica in senso com-
scelte è utile per verificare il livello di razionalità perseguito da
pleto (tipicamente analisi costo-efficacia).
ogni politica sanitaria nazionale.
Guidelines INVIO E PREPARAZIONE DEI MANOSCRITTI i manoscritti devono essere impostati come segue: a. Prima pagina con il titolo del manoscritto, nome degli autori e loro affiliazione, seguito da un abstract in lingua italiana (massimo 200 parole) e da tre parole chiave. b. testo dell’articolo indicativamente suddiviso in: -introduzione -materiali e metodi -risultati -discussione -conclusioni -eventuali ringraziamenti -Bibliografia c. tabelle (ognuna numerata e compresa di didascalia stampata su una pagina distinta) d. figure (ognuna numerata e stampata su una pagina distinta) le pagine dei manoscritti devono essere numerate. nel testo devono comparire i riferimenti a tutte le tabelle e figure con numerazione progressiva (in numeri arabi) secondo l’ordine di comparsa nel testo stesso. i termini in lingua straniera (eccettuati quelli di uso comune) devono essere scritti in corsivo. non devono comparire note a pie’ di pagina.
BIBLIOGRAFIA Citazioni nel testo: identificare i riferimenti nel testo, nelle tabelle e nelle legende con un numero arabo progressivo in apice, scritto dopo l’eventuale punteggiatura. le eventuali citazioni bibliografiche presenti soltanto in tabelle, grafici, ecc. devono seguire la numerazione progressiva secondo l’ordine di comparsa delle tabelle nel testo. Voci bibliografiche: devono essere elencate nell’ordine numerico di comparsa nel testo, possibilmente inserite in automatico come “note di chiusura”. inoltre, se gli autori sono tre o meno, devono essere indicati tutti; se sono più di tre, se ne devono indicare due, aggiungendo et al. dopo il secondo autore. le iniziali dei nomi non devono essere puntate. Alcuni esempi
Articoli da riviste: Garattini l, tediosi f. l’ossigenoterapia domiciliare in cinque Paesi europei: un’analisi comparativa. mecosan 2000; 35:137-148. Libri o monografie: libro standard: drummond mf, o’Brien B et al. methods for the economic evaluation of Health care Programme. oxford: oxford university Press, 1997. Capitoli di libri: arcangeli l, france G. la logica del nuovo sistema di remunerazione dell’assistenza ospedaliera. in: falcitelli n, langiano t, editors. “Politiche innovative nel ssn: i primi dieci anni dei drg in italia”. Bologna: il mulino, 2004. 36 Quaderni di Farmacoeconomia 16 - novembre 2011
quadernidifarmacoeconomia
Quaderni di Farmacoeconomia. Quadrimestrale di informazione farmacoeconomica