Source: https://www.jusmeum.de/urteil/vg_koeln/042774c9a5cfb02ee365a865836dcb75059fa132abf6e71e19295afd23ddb5b2
Timestamp: 2018-08-17 11:06:31
Document Index: 305687967

Matched Legal Cases: ['Art. 3', '§ 7', 'Art. 3', '§ 7', '§ 25', '§ 113', '§ 105', '§ 105', '§ 25', '§ 105', '§ 105', '§ 25', '§ 25', '§ 4', '§ 4', '§ 4', '§ 25', '§ 25', 'Art. 1', '§ 25', '§ 25', '§ 5', '§ 25', '§ 25', '§ 167', '§ 709', '§ 124']

VG Köln, 13 K 5437/05: VG Köln: angemessene frist, arzneimittel, verdacht, öffentliche gesundheit, daten, therapie, gefahr, wissenschaft, behandlung, kausalzusammenhang
Urteil des VG Köln vom 03.04.2008, 13 K 5437/05
13 K 5437/05
VG Köln: angemessene frist, arzneimittel, verdacht, öffentliche gesundheit, daten, therapie, gefahr, wissenschaft, behandlung, kausalzusammenhang
Angemessene frist, Arzneimittel, Verdacht, öffentliche gesundheit, Daten, Therapie, Gefahr, Wissenschaft, Behandlung, Kausalzusammenhang
Verwaltungsgericht Köln, 13 K 5437/05
Aktenzeichen: 13 K 5437/05
Tenor: Die Klage wird abgewiesen. Die Kosten des Verfahrens trägt die Klägerin. Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.
1T a t b e s t a n d Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung für das als Lösung zur Instillations- und Spülbehandlung der Harnblase vertriebene Fertigarzneimittel „V. - O. N".
2Am 15. Juni 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin das Arzneimittel „V. - O. „ bei dem Bundesgesundheitsamt nach Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an.
3Unter dem 13. Dezember 1989 beantragte die Rechtsvorgängerin der Klägerin die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG. Die Zusammensetzung des Arzneimittels war dabei, bezogen auf den Inhalt einer Flasche zu 30 ml, wie folgt angegeben. wirksame Bestandteile Neomycinsulfat (entspr. 378,97 mg) 278.200 I.E. DB 1.1 Sulfamethizol 2,400 g DB 1.1
4Andere Bestandteile Natriumhydroxid 0,387 g DB 1.1 Wasser für Injektionszwecke 28,084 g DB 1.1
5Als Anwendungsgebiete für das Fertigarzneimittel waren angegeben: Zystitiden und Harnwegsinfektionen nach operativen oder instrumentellen Eingriffen. Chronische Zystitiden und/oder Harnwegsinfektionen infolge Abflussbehinderungen, neurovegetativen Blasenentleerungsstörungen, Prostataadenom oder -karzinom, Blasendivertikel etc.. Chronisch-fibrinöse nekrotisierende Zystitiden. Infektionsverhütung vor, während oder nach zystoskopischen Untersuchungen, operativen und weiteren urologischen Maßnahmen. Bei Dauerkatheterträger und nach Katheterwechsel zur Infektionsverhütung.
6Unter dem 16. Juli 1993 wurde der sogenannte Langantrag auf Verlängerung der Zulassung gestellt. Zu Zusammensetzung und Anwendungsgebiet wurden die gleichen Angaben gemacht wie im vorangegangenen (Kurz-) Antrag vom 13. Dezember 1989.
7Mit Änderungsanzeige vom 10. Juni 1994 wurde unter anderem der arzneilich wirksame Bestandteil „Sulfamethizol" eliminiert und die Bezeichnung des Arzneimittels in „V. - O. N" geändert. Mit Nachlieferung vom 21. Dezember 1994 wurden die insoweit angepassten Antragsunterlagen vorgelegt.
8Mit Änderungsanzeige vom 18. November 1997 wurden zusätzliche Angaben hinsichtlich der Nebenwirkungen, Wechselwirkungen sowie zu den Warnhinweisen, der Dosierung und der Anwendungsart und -dauer angefügt.
9Am 30. Januar 2001 legte die Rechtsvorgängerin der Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen nach dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor.
10In einer internen pharmakologisch-toxikologische Stellungnahme vom 11. März 2002 führte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) unter anderem aus, dass Neomycin ein Aminoglykosidantibiotikum sei, das dosisabhängig bakteriostatische oder bakterizide Wirkung auf gramnegative Bakterien und Kokken habe. Wegen der gravierenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen werde heute auf die systemische Anwendung völlig verzichtet.
11In einer von der Beklagten eingeholten medizinischen Stellungnahme vom 29. September 2003 kam der Gutachter zu dem Ergebnis, dass der Antrag Mängel aufweise. Neomycin sei ein seit Jahrzehnten bekanntes, auf Grund seiner erheblichen toxischen Effekte aktuell nicht systemisch eingesetztes Aminoglykosid. In der Literatur werde Neomycin als „nur noch zur Lokaltherapie brauchbares toxisches Aminoglykosid" bewertet. Die Instillation werde nicht mehr empfohlen, seit hochwirksame Antibiotika zur systemischen Anwendung zur Verfügung stünden. Auch bei oraler bzw. topischer Applikation werde genügend Neomycin absorbiert, um die bekannten Nebenwirkungen - Oto- und Nephrotoxizität - aber auch allergische Reaktionen - hervorrufen zu können. Auf Grund der langjährigen Erfahrungen seien die genannten Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen, Vorsichtsmaßnahmen usw. bei der Applikation dieses Wirkstoffes hinreichend bekannt. Im klinischen Gutachten werde erwähnt, dass Neomycin-Plasmaspiegel von unter 50 µg/ml für sicher gehalten werden. Daten, die die nach den beanspruchten Anwendungsgebieten erreichten Plasma-Neomycinspiegel für das Arzneimittel belegten, würden nicht vorgelegt. Es fehlten valide Daten, insbesondere aussagekräftige Studien speziell zu „V. -O. N", die eventuelle Vorteile gerade dieses Präparates im Vergleich zu anderen Arzneimitteln im Hinblick auf Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit belegten. Vom pharmazeutischen Unternehmer sei anhand exakter Daten zu belegen, welche Plasma-Neomycinspiegel erreicht würden, wenn eine der beanspruchten Indikationen zum Tragen komme. Dabei seien die Art der Anwendung, die Verweildauer im Organismus und die Gesamtdauer der Therapie zu berücksichtigen. Außerdem sei darzulegen, in welchem Ausmaß sich die systemische Resorption von Neomycin bei entzündlicher Schleimhaut erhöhe. Die Formulierung der Indikationen könne erst nach der Nutzen-Risiko-Abwägung auf der Basis der vorzulegenden konkreten Daten erfolgen.
12Mit Mängelschreiben vom 16. März 2004 übersandte das BfArM der Klägerin unter Hinweis auf weitere nicht mitgeteilte, aber im Wege der Auflagen zu beseitigende Mängel die klinische Stellungnahme. Zugleich wurde eine Frist von 12 Monaten zur Beseitigung der in dieser Stellungnahme festgestellten Mängel gesetzt.
Am 16. März 2005 führte die Klägerin unter Vorlage eines überarbeiteten Gutachtens zur 13
Klinik von Prof. Dr. Dr. Rychlik aus, dass die positive Risiko-Nutzen- Bewertung in der Literatur umfassend belegt werde. Das BfArM habe die bibliographischen Daten nur unzureichend gewürdigt, indem es Bewertungskriterien angelegt habe, wie sie für Arzneimittel mit neuen arzneilich wirksamen Bestandteilen üblich seien. Für die Bewertung sei auch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial anzuerkennen. Es sei ferner der Nachweis erbracht, dass „V. - O. N" in der EU als „allgemein medizinisch verwendet" zu bewerten sei. Überdies sei eine pharmakokinetische Studie durchgeführt worden, in welcher die Resorption von Neomycin über die Blasenschleimhaut an 33 Patienten bestimmt worden sei. Die Studie belege ein positives Risiko-Nutzen-Profil. Bei sachgemäßem Gebrauch sei „V. -O. N" nicht systemisch verfügbar. Es seien auch keine daraus resultierenden unerwünschten Wirkungen zu erwarten. Dennoch sei eine systemische Resorption unterhalb der Nachweisgrenze und eine daraus resultierende Gefahr der Oto- und Nephrotoxizität nicht völlig auszuschließen, woraus sich eine Neuformulierung des Abschnitts „Nebenwirkungen" ergebe. Aktuelle Daten zur Resistenzlage würden im Clinical Expert Report beschrieben. Es sei zu sehen, dass Neomycin gegen die meisten Keime eine sehr hohe bakterizide Wirksamkeit aufweise.
14Mit Bescheid vom 9. September 2005 lehnte das BfArM die begehrte Nachzulassung ab und begründete dies unter Bezugnahme auf eine weitere medizinische Stellungnahme vom 13. April 2005. Danach sei die Zulassung nach § 25 Abs.2 Satz 1 AMG zu versagen, da das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft sei und der begründete Verdacht bestehe, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen. Eine erhöhte systemische Resorption von Neomycin bei Harnblasenschleimhautläsionen im Rahmen von interventionellen/operativen Eingriffen sowie auf Grund einer entzündlichen Genese könne nach wie vor nicht ausgeschlossen werden. Aussagekräftige Ergebnisse zur Resorption von Neomycin bei Patienten mit den im Indikationsgebiet genannten Erkrankungen seien nicht vorgelegt worden. Angesichts der bekannten Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen nach Resorption sei eine Blaseninstillation mit Neomycin bei der beanspruchten Indikationen abzulehnen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis bezüglich der beanspruchten Anwendungsgebiete werde nach dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand als negativ bewertet. Für die beanspruchten Indikationen stelle „V. -O. N" heute keine klinisch vertretbare Therapie mehr dar, da sowohl gut wirksame systemisch verfügbare Antibiotika sowie gegebenenfalls Harnblasen-Spülungen mit Kochsalz- oder einer antiseptischen Lösung eine bewährte, weniger toxische Alternative darstellten. In den offiziellen nationalen und europäischen Guidelines werde heutzutage eine Neomycin- Harnblaseninstillation zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen im Harnblasenbereich nicht mehr empfohlen. Ergänzend wies das BfArM darauf hin, dass Beanstandungen zur Formalpharmazie, pharmazeutischen Qualität und Toxikologie nicht mitgeteilt würden.
15Die Klägerin hat am 14. September 2005 Klage erhoben und zur Begründung im Wesentlichen vorgetragen, dass Versagungsgründe nicht gegeben seien. Sie sei der Auflage zur Bestimmung der Plasma-Neomycinspiegel mit der Studie „Bestimmung des Neomycin-Serumspiegels nach der Anwendung von V. -O. N bei Patienten mit Harnwegsinfektionen" nachgekommen, ohne dass die Beklagte die Studienergebnisse zur Kenntnis genommen habe. Selbst bei entzündlicher Schleimhaut habe eine erhöhte systemische Resorption von Neomycin ausgeschlossen werden können. Es seien keine Plasma-Neomycinspiegel nachgewiesen worden. Bei den 33 eingeschlossenen
Patienten seien vier unerwünschte Ereignisse aufgetreten, von denen zwei schwerwiegend gewesen seien. Es habe in beiden Fällen eine über Jahre bekannte Grunderkrankung vorgelegen. Alle vier Ereignisse seien von den Prüfern als nicht kausal mit der Verabreichung der Prüfmedikation zusammenhängend eingestuft worden. Die Behauptung, die Anwendung von „V. -O. N" sei angesichts von Therapiealternativen nicht vertretbar, finde in der klinischen Studie keine Stütze. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis falle nicht ungünstig aus. Das Arzneimittel sei von Januar 1994 bis Dezember 2004 bei rund 9 Millionen Patienten angewendet worden. Dieser Zahl stünden lediglich 9 gemeldete Fälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen gegenüber. Bei drei von sechs als schwerwiegend eingestuften Fällen habe ein nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch/Anwendungsdauer vorgelegen. Bei drei Fällen sei ein Kausalzusammenhang nicht festzustellen. Drei weitere Fälle seien als nicht schwerwiegend und der Kausalzusammenhang als möglich, wahrscheinlich bzw. nicht gegeben eingestuft worden. Es könne selbst unter Berücksichtigung des bekannten „under reporting" von einem geringen Nebenwirkungspotenzial bei sachgemäßem Gebrauch ausgegangen werden. Mit den Ergebnissen sei aktuelles Erkenntnismaterial vorgelegt worden, das eine sehr gute Verträglichkeit für die topische Anwendung von Neomycin zeige. Meldungen hinsichtlich weiterer Risiken, der für alle Aminoglykoside bekannten Nephrotoxizität, der potenziellen Entwicklung von (Kreuz-)Resistenzen sowie des Auftretens neuromuskulärer Blockaden, lägen nicht vor. Da es sich bei den Patienten im beanspruchten Therapiegebiet häufig um ältere, multimorbide Patienten handele, die mit einer Vielzahl systemisch wirkender Arzneimittel behandelt würden, stelle die topische Applikation eine vorteilhafte Alternative zur oralen Therapie dar, um eine weitere systemische Belastung der Patienten zu vermeiden.
17die Beklagte unter Aufhebung des Ablehnungsbescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 9. September 2005 zu verpflichten, über die Nachzulassung des Fertigarzneimittels „V. -O. N" unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden.
Sie trägt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren vor, dass die Nachzulassung zu versagen sei, da das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden sei und der begründete Verdacht schädlicher Wirkungen bestehe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen.
Die Studie sei sowohl hinsichtlich der Planung und Durchführung mit offensichtlichen und eklatanten Mängeln behaftet, die einer wissenschaftlichen Aussagekraft entgegenstünden, und könne daher keine Schlüsse über die Unbedenklichkeit zulassen. Es seien nur 33 von ursprünglich 68 geplanten Patienten eingeschlossen worden. Von den verbliebenen 33 seien 15 Patienten wegen Verletzung des Prüfplanes aus der Per-Protokoll-Analyse ausgeschlossen worden, so dass der Auswertung lediglich noch 18 Patienten zugrunde gelegen hätten und schon deshalb die Aussagekraft erheblich eingeschränkt sei. Neben den schwerwiegenden methodologischen Mängeln seien auch die Einschlusskriterien nicht geeignet gewesen. 20
Die Ergebnisse der Serum-Neomycinspiegel-Bestimmung seien somit für die Bewertung der systemischen Aufnahme des Wirkstoffes in den beantragten Indikationsgebieten nicht aussagekräftig. Die Studie sei nicht geeignet, eine klinisch relevante Resorption von Neomycin auszuschließen. Die Nutzen-Risiko-Bewertung sei negativ, da die Daten nicht ausreichten, die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen zu benennen. Die Meldung von lediglich neun Fällen von unerwünschten Ereignissen könne nicht als Beleg für die Unbedenklichkeit gewertet werden. Die in der Studie genannten und als nicht ursächlich durch „V. -O. N" bedingt bewerteten zwei unerwünschten Wirkungen fänden sich im Line Listing 2005 wieder, was bedeute, dass von den neun gemeldeten Fällen allein zwei aus einer Studie mit 33 Patienten herrührten. Dies sei ein deutlicher Hinweis, dass die Anzahl der Meldungen außerhalb der Studie mit einer hohen Dunkelziffer belastet sei. Nach den aktuellen Guidelines entspreche eine Neomycin-Harnblaseninstallation zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen im Harnblasenbereich überdies nicht mehr dem Stand der Wissenschaft. Auch in der aktuellen Literatur werde diese Therapieform nicht mehr empfohlen.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Verfahrensakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten ergänzend Bezug genommen.
23E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e Die zulässige Verpflichtungsklage ist unbegründet. Der versagende Bescheid des BfArM vom 9. September 2005 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Antrags auf Verlängerung der Zulassung des von ihr vertriebenen Fertigarzneimittels „V. -O. N".
24Nach § 105 Abs. 4 f Satz 1 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl. I S. 3394), zuletzt geändert durch Gesetz vom 23. November 2007 (BGBl. I S. 2631, 2670) ist im so genannten Nachzulassungsverfahren auf Antrag die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 AMG um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht des BfArM ein solcher Versagungsgrund, so hat die Behörde in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstrichen ist, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Zulassung zu versagen.
25Vorliegend hat das BfArM mit dem Mängelschreiben vom 16. März 2004 beanstandet, dass der Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels die Versagungsgründe nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 5 AMG entgegenstehen, und zur Beseitigung der Mängel eine angemessene Frist gesetzt. Den aufgezeigten Mängeln wurde innerhalb dieser Mängelbeseitigungsfrist nicht in vollem Umfang abgeholfen.
26Dem geltend gemachten Anspruch der Klägerin steht hier jedenfalls der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG entgegen. Danach darf die Verlängerung einer fiktiven Nachzulassung versagt werden, wenn das Nutzen- Risiko- Verhältnis ungünstig ist. Dies ist hier der Fall. Bei dem streitgegenständlichen Arzneimittel ist ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht belegt.
"Risiko" ist nach § 4 Abs. 27 Buchstabe a) AMG unter anderem jedes mit der Anwendung des Arzneimittels verbundene Risiko im Zusammenhang mit der Sicherheit 22
oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit. Das "Nutzen-Risiko-Verhältnis" verlangt gemäß § 4 Abs. 28 AMG eine Bewertung der positiven therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels im Verhältnis zu dem Risiko nach § 4 Abs. 27 Buchstabe a) AMG.
28Zur weiteren Konkretisierung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG ist die vorhergehende Gesetzesfassung heranzuziehen. Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG in der bis zur Änderung durch Art. 1 Nr. 22 lit. a) aa) der 14. AMG Novelle vom 29. August 2005 (BGBl. I 2570) geltenden Fassung konnte das BfArM die (Verlängerung der Nach-)Zulassung - wie hier auch geschehen - nur versagen, wenn bei dem Arzneimittel der begründete Verdacht bestand, dass es bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. Die Änderung in Nummer 5 in die hier maßgebliche Fassung erfolgte in Umsetzung von Artikel 26 Abs. 1 Buchstabe a der geänderten Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 30 Buchstabe a der geänderten Richtlinie 2001/82/EG. Es handelte sich nach dem Willen des Gesetzgebers bei dem infolgedessen aufgenommenen Kriterium des "Nutzen- Risiko-Verhältnisses" um keine inhaltliche Abweichung gegenüber der bislang geltenden Bestimmung,
Bundestagsdrucksache 15/5316, S. 38, 29
so dass auf die Kriterien der alten Fassung zurückzugreifen ist. 30
31Ein begründeter Verdacht ist danach schon dann gegeben, wenn ernstzunehmende Erkenntnisse den Schluss nahe legen, dass das fragliche Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat. Ein positiver Nachweis der kausalen Beziehung zwischen der Einnahme des Fertigarzneimittels und aufgetretener Nebenwirkungen ist nicht erforderlich. Seine Notwendigkeit würde dem Gebot der Arzneimittelsicherheit zuwiderlaufen.
32So ausdrücklich Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 26. April 2007 - 3 C 36.06 -, Neue Zeitschrift für Verwaltungsrecht - Rechtsprechungsreport (NVwZ-RR) 2007, 774 (775 f.) für § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG a. F.
33Es reichen ernstzunehmende Erkenntnisse irgendwelcher Art aus, die den Schluss nahe legen, dass das fragliche Arzneimittel unvertretbare Nebenwirkungen hat. Es ist nicht erforderlich, dass der Verdacht wissenschaftlich erhärtet ist. Insbesondere bei der Gefahr sehr schwerer Schäden sind an die Wahrscheinlichkeit keine allzu hohen Anforderungen zu stellen, hier genügt auch eine entfernte Möglichkeit des Schadenseintritts, um einen begründeten Verdacht anzunehmen. Dies gilt umso mehr, wenn neben dem in Frage stehenden Arzneimittel noch andere Therapiemöglichkeiten bestehen.
34Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht- Kommentar, AMG § 25 Rn. 59 im Anschluss an VG Berlin, Beschluss vom 15. Januar 1979 - VG 14 A 13.79 -, Kloesel/Cyran, AMG E 6.; Rehmann, AMG, 2. Aufl. 2003, § 5 Rn. 2, die vom BVerwG, a.a.O., ausdrücklich in Bezug genommen werden.
35Nach diesen Maßstäben besteht der begründete Verdacht, dass Neomycin auch bei der von der Klägerin beabsichtigten Anwendung bei bestimmungsgemäßem Gebrauch
unvertretbare Nebenwirkungen haben kann. Unstreitig ist, dass Neomycin bei systemischer Therapie in das Blut übergehen kann. Das gleiche gilt für die dabei beschriebenen Gefahren schwerwiegender Nebenwirkungen in Form von irreversiblen ototoxischen oder nephrotoxischen Schäden in Einzelfällen.
36Aber auch für die hier in Rede stehende topische Anwendung ist der Verdacht begründet, dass bei der Instillation von „V. -O. N" im Einzelfall ein erhöhtes Risiko für den Patienten mit nicht auszuschließenden schwerwiegenden Folgen besteht. Hierbei kann nicht unberücksichtigt bleiben, dass die Klägerin selbst die systemische Resorption von Neomycin unterhalb der Nachweisgrenze und eine hieraus resultierende Gefahr der Oto- und Nephrotoxizität auch bei sachgemäßem Gebrauch innerhalb der beantragten Indikationen nicht völlig ausschließt, hierzu jedoch ausführt, dass eine systemische Verfügbarkeit als extrem unwahrscheinlich anzusehen sei und sich der Neomycin-Plasmaspiegel unterhalb eines kritischen Wertes bewege. Letztere Aussagen hat die Klägerin aber, obwohl ihr dies mit dem Mängelschreiben aufgegeben wurde, nicht ausreichend belegt.
37Die im Auftrag der Klägerin durchgeführte Studie zur Frage der Resorption von Neomycin bei der Instillationsbehandlung mit „V. -O. N" ist nicht geeignet, die im Mängelschreiben aufgeworfene Frage nach einer klinisch relevanten Resorption von Neomycin und damit der Gefahr des Auftretens der beschriebenen schwerwiegenden Nebenwirkungen zu beantworten.
38Die Ergebnisse der von der Klägerin zur Frage der Resorption von Neomycin über die Blasenschleimhaut angefertigten Studie überzeugen auf Grund der erheblichen Mängel in der Planung und Durchführung nicht. Bereits die deutlich unter den im Prüfplan angestrebten Zahlen liegende Patientenzahl und die hohe Anzahl von nachträglichen Ausschlüssen von Patienten, die die Einschlusskriterien letztendlich nicht erfüllten, stehen der Verwertbarkeit der Studie entgegen.
39Wie die Klägerin selbst einräumt, sollte die Anzahl der in eine Studie einbezogenen und bis zu deren Abschluss bewerteten Patienten schon zur Gewährleistung einer gewissen Aussagekraft nicht unter zwölf Personen pro Bewertungseinheit liegen. Diese Anzahl hat die Klägerin nicht erreicht.
40Ursprünglich waren nach den Angaben der Klägerin vier Gruppen mit jeweils 17 Patienten geplant, die sich in Patientenpopulationen mit und ohne Mikrohämaturie sowie einmal bzw. zweimal täglicher Instillation von „V. -O. N" aufteilen sollten. Tatsächlich lagen der Studie bei deren Abschluss 33 Patienten zugrunde, von denen nur vier einen Harnwegsinfekt ohne Hämaturie aufwiesen und lediglich noch zwei in die Auswertung gelangten. Von den übrigen 29 Patienten, die einen Harnwegsinfekt mit Mikrohämaturie aufwiesen, gelangten lediglich 7 bzw. 9 zur Auswertung. Die Anzahl von insgesamt noch 18 Patienten (davon 16 Patienten mit Mikrohämaturie), die der Schlussauswertung der Studie zugrunde lag, ist nicht ausreichend, um der Studie die von der Klägerin erwartete Aussagekraft zu verschaffen, denn keine der gebildeten Untergruppen erreichte annähernd die von der Klägerin selbst in der mündlichen Verhandlung für notwendig erachtete Anzahl von mindestens 12 Patienten. Damit ist die Aussagekraft der Studie als nicht ausreichend zu bewerten und das Ergebnis des Gutachters, dass das Risiko für eine Toxizität durch systemische Verfügbarkeit von Neomycin bei bestimmungsgemäßem Gebrauch als äußerst gering einzuschätzen ist und damit eine Nutzen-Risiko- Abschätzung im Vergleich zu anderen
Therapiemöglichkeiten nicht notwendig ist, nicht nachvollziehbar.
41Angesichts der geringen Patientenzahl ist der Verdacht einer systemischen Resorption von Neomycin mit der Gefahr schädlicher Nebenwirkungen nicht widerlegt, auch wenn lediglich in einer Probe Neomycin oberhalb der Nachweisgrenze von 0,2 - 0,3 ng/ml im Plasma nachgewiesen wurde. Zwar ist danach die Möglichkeit des Schadenseintritts nur sehr entfernt, jedoch wird auch von der Klägerin die Möglichkeit einer Resorption von Neomycin nicht in den Bereich des völlig Unmöglichen verwiesen. Angesichts der drohenden Gefahr in Form einer irreversiblen Hörschädigung und damit eines schwerwiegenden Risikos ist in Anwendung des oben aufgezeigten Maßstabs schon deswegen ein begründeter Verdacht im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG a. F. zu bejahen. Dies gilt umso mehr, als "V. -O. N" nicht das einzige Mittel ist, um die als Indikationen genannten Formen der Harnwegserkrankung zu bekämpfen wie etwa systematisch wirkende Antibiotika oder antiseptische Lösungen. Dass sich unter den Alternativarzneimitteln auch Antibiotika mit einem teilweise erheblichen Nebenwirkungspotenzial befinden, vermag eine andere Beurteilung nicht zu rechtfertigen, da davon auszugehen ist, dass für deren Zulassung eine durch Studien belegte positive Nutzen-Risiko-Abwägung vorliegt.
42Dem steht der therapeutische Nutzen von „V. -O. N" gegenüber, denn nach den vom BfArM im Mängelverfahren nicht beanstandeten Aussagen der Klägerin stellt die Behandlung mit „V. -O. N" eine wirksame Therapie bei Harnwegserkrankungen dar.
43Die danach vorzunehmende Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen der von der Klägerin angegebenen therapeutischen Wirksamkeit von „V. -O. N" und dem beschriebenen erheblichen Risiko geht dennoch zu Lasten der Klägerin aus. Angesichts der in Betracht kommenden schwerwiegenden und zum Teil irreversiblen Folgen im Verhältnis gerade auch zu der Art der zu behandelnden Erkrankungen ist das Verhältnis ungünstig im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG. Dies gilt umso mehr im Hinblick auf die auch beantragte Anwendung im Bereich der Infektionsverhütung.
44Auch die langjährige Verwendung eines Arzneimittels vermag die Annahme seiner Unbedenklichkeit für ein bestimmtes Anwendungsgebiet nicht zu rechtfertigen, weil Risiken vorliegen, die zu dem zu erzielenden therapeutischen Erfolg außer Verhältnis stehen.
45Dieser Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses steht nicht entgegen, dass Neomycin- bzw. Neomycinsulfat-haltige Arzneimittel etwa zur Behandlung von Augenund Hauterkrankungen zugelassen sind, denn es ist davon auszugehen, dass das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis insoweit durch kontrollierte medizinische Studien belegt ist.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. § 709 ZPO. 47
Anlass, die Berufung gemäß § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen, bestand nicht. 48