Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/ribavirine-200mg-sandoz-gel-168-209532
Timestamp: 2019-09-22 19:03:49+00:00
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RIBAVIRINE 200MG SANDOZ GEL 168 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
RIBAVIRINE 200MG SANDOZ GEL 168
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Prix de vente : 311,03 € Taux de remboursement : {65} %
RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les adultes, les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents et doit être utilisé uniquement en association avec l'interféron alfa-2b. La ribavirine ne doit pas être utilisée en monothérapie.
Il n'y a pas de données de sécurité ou d'efficacité sur l'utilisation de la ribavirine avec d'autres formes d'interféron (c'est-à-dire autre que alfa-2b).
Patients adultes : RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique (à l'exception du génotype 1), non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, avec des alanine aminotransférases (ALAT) élevées, et un ARN-VHC positif (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents : RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus, atteints d'hépatite C chronique (à l'exception du génotype 1), non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif.
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des retards de croissance, dont la réversibilité n'est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Patients préalablement traités
Patients adultes : RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est indiqué, en association avec l'interféron alfa-2b, dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique ayant préalablement répondu (avec une normalisation des ALAT à la fin du traitement) à un traitement avec l'interféron alpha en monothérapie mais ayant ensuite rechuté. (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Le traitement devra être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.
RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule doit être utilisé en association avec l'interféron alfa-2b.
Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'interféron alfa-2b pour les informations relatives à la prescription de ce produit.
Posologie à administrer
La posologie de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule dépend du poids du patient (Tableau 1). Les gélules de ribavirine sont administrées quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
Patients adultes :
La posologie de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule dépend du poids du patient (Tableau 1).
RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule doit être utilisé en association avec l'interféron alfa-2b (3 millions d'unités internationales (MUI) trois fois par semaine). La posologie administrée doit être choisie en fonction de la sécurité et de l'efficacité attendues du traitement combiné pour ce patient (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Tableau 1 Posologie de ribavirine en fonction du poids
Posologie quotidienne de ribavirine
Nombre de gélules de 200 mg
a: 2 le matin, 2 le soir.
b: 2 le matin, 3 le soir.
c: 3 le matin, 3 le soir.
d: 3 le matin, 4 le soir.
RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec l'interféron alfa-2b:
En fonction des résultats des études cliniques, il est recommandé que les patients soient traités pendant au moins six mois. Au cours des études cliniques où les patients étaient traités pendant un an, les patients qui n'ont pas eu une réponse virologique après six mois de traitement (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection) n'ont pas maintenu une réponse virologique (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection six mois après l'arrêt du traitement).
Durée du traitement - Patients naïfs
- Génotypes Non-1: La décision de poursuivre le traitement jusqu'à un an chez les patients avec un ARN-VHC négatif après six mois de traitement est fonction d'autres facteurs de pronostic (par exemple, âge > 40 ans, sexe mâle, fibrose septale).
Durée du traitement - Patients ayant été précédemment traités
- Génotype 1 : le traitement doit être poursuivi pour une autre période de six mois (soit un total de un an) chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif après six mois de traitement.
Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents:
Remarque: Pour les patients de moins de 47 kg, ou qui ne peuvent pas avaler les gélules, la ribavirine est disponible en solution buvable et doit être utilisée quand appropriée.
Chez l'enfant et l'adolescent, la dose est déterminée en fonction du poids pour la ribavirine et en fonction de la surface corporelle pour l'interféron alfa-2b.
Lors des études cliniques réalisées dans cette population, les posologies de ribavirine et d'interféron alfa-2b utilisées étaient respectivement de 15 mg/kg/jour et de 3 millions d'unités internationales (MUI)/m2 trois fois par semaine (Tableau 2).
Tableau 2 Posologie de ribavirine chez l'enfant et l'adolescent en fonction du poids en cas d'association avec l'interféron alfa-2b
3 gélulesa
4 gélulesb
Se reporter au tableau de dose pour les adultes (Tableau 1)
a: 1 le matin, 2 le soir.
b: 2 le matin, 2 le soir.
Durée du traitement chez les enfants et adolescents
Génotype 2 ou 3: La durée recommandée de traitement est 24 semaines.
Modification des posologies chez tous les patients
Si des effets indésirables ou des anomalies sévères des analyses de laboratoire apparaissent pendant le traitement par RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec interféron alfa-2b, si nécessaire, les posologies de chaque produit peuvent être modifiées jusqu'à ce que les effets indésirables cessent. Des recommandations en matière de modification de la posologie ont été développées durant les études cliniques (voir Tableau 3). L'observance au traitement pouvant être un facteur important de réponse, les posologies doivent être maintenues aussi proches que possible des posologies recommandées. La conséquence négative éventuelle d'une réduction de dose de la ribavirine sur les résultats d'efficacité ne peut être exclue.
Tableau 3 Recommandations en matière de modification de la posologie, basées sur les paramètres biologiques
Diminuer uniquement la posologie de ribavirine (voir note 1) si:
Diminuer uniquement la posologie d'interféron alfa-2b (voir note 2) si
Interrompre le traitement combiné quand la valeur ci-dessous est obtenue:**
Hémoglobine chez: patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable
Enfants et adolescents: non applicable (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Diminution ≥ 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)
< 1,5 x 109/l
< 0,75 x 109/l
< 25 x 109/l (adultes)
< 50 x 109/l (enfants et adolescents)
> 4 mg/dl (adultes)
> 5 mg/dl (pendant > 4 semaines) (enfants et adolescents)
Arrêter Ribavirine si CLCr < 50 ml/minute
Alanine aminotransférase (ALAT) ou Aspartate aminotransférase (ASAT)
*Limite Normale Supérieure.
**Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2b pour la modification de dose et l'arrêt de traitement.
Note 1: Chez les adultes, la première réduction de la dose de ribavirine est de 200 mg/jour (sauf pour les patients recevant une dose de 1400 mg, dans ce cas la réduction doit être de 400 mg/jour). Si besoin, la deuxième réduction de dose de ribavirine est de 200 mg supplémentaires par jour. Les patients dont la posologie de ribavirine est abaissée à 600 mg/jour doivent recevoir une gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir.
Chez les enfants et les adolescents traités par ribavirine et interféron alfa-2b, abaisser la posologie de ribavirine à 7,5 mg/kg/jour.
Note 2: Chez les adultes, les enfants et les adolescents traités par ribavirine et interféron alfa-2b, diminuer la posologie d'interféron alfa-2b de moitié.
Utilisation en cas d'insuffisance rénale: Les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine sont altérés chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal à cause d'une diminution de la clairance apparente de la créatinine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation de Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule. Les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule (voir rubrique Contre-indications). Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d'une anémie doit être plus attentivement surveillée. Si la créatinine sérique devient > 2 mg/dl (Tableau 3), Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule et interféron alfa-2b doivent être interrompus.
Utilisation en cas d'insuffisance hépatique: Aucune interaction pharmacocinétique n'existe entre la ribavirine et la fonction hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Utilisation chez la personne âgée (≥ 65 ans): L'âge ne semble pas exercer un effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la ribavirine. Cependant, de même que chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant l'administration de Ribavirine Sandoz 200 mg, gélule (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Utilisation chez les patients de moins de 18 ans: RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule peut être utilisé en association avec l'interféron alfa-2b chez les enfants de 3 ans et plus et les adolescents. Le choix de la forme dépend des caractéristiques individuelles du patient. La sécurité et l'efficacité de la ribavirine avec les autres formes d'interféron (autre que alfa-2b) n'ont pas été évaluées chez ces patients.
Patients co-infectés par le VIH/VHC: Les patients traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) en association avec la ribavirine et l'interféron alfa-2b peuvent présenter un risque augmenté de toxicité mitochondriale, d'acidose lactique et de décompensation hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral.
Prescription initiale semestrielle réservée à certains spécialistes.
Prescription réservée aux spécialistes et services HEPATO/GASTRO-ENTEROLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services INFECTIOLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services MEDECINE INTERNE.
Ribavirine : La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à celles recommandées chez l'homme dans toutes les espèces animales étudiées. Des fentes palatines, des malformations du crâne, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité de ces effets tératogènes ont augmenté avec la dose. Une diminution de la survie des foetus et des nouveau-nés a été observée.
Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats recevant de la ribavirine à 10, 25 et 50 mg/kg du 7ème au 63ème jours suivants leur naissance, il a été démontré un retard de la croissance globale dose-dépendant se traduisant par de faibles diminutions du poids corporel et des longueurs cranio-caudale et osseuse. A la fin de la période de suivi, les changements au niveau du tibia et du fémur ont été minimes bien qu'une différence statistiquement significative, par comparaison aux groupes contrôles, a été généralement observée chez les mâles quelque soient les niveaux de doses et chez les femelles ayant reçu les deux plus fortes doses. Aucun effet histopathogique sur l'os n'a été observé. Aucun effet de la ribavirine sur le développement neurocomportemental ou sur la maturation de l'appareil reproducteur n'a été observé. Les concentrations plasmatiques chez les jeunes rats étaient en dessous des concentrations plasmatiques chez l'homme à la dose thérapeutique.
Lors des études chez l'animal, les érythrocytes ont constitué la cible toxicologique principale. Une anémie survient rapidement après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt du traitement.
Lors des études à 3 et 6 mois chez la souris destinées à évaluer les effets induits par la ribavirine sur les testicules et le sperme, des anomalies du sperme sont apparues pour des doses de 15 mg/kg et plus. Ces doses, chez l'animal, représentent des expositions systémiques bien inférieures à celles atteintes chez l'homme aux doses thérapeutiques. Ces effets sont réversibles en un à deux cycles de spermatogenèse à l'arrêt de la ribavirine (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La ribavirine était active sur l'Essai de Transformation in vitro sur cellules Balb/3T3. L'activité génotoxique a été observée lors d'une étude sur cellules de lymphome de souris et pour des doses de 20-200 mg/kg chez la souris lors du test du micronoyau.
Une étude de dominant léthal chez le rat s'est avérée négative, ce qui indique que si des mutations apparaissent chez le rat, elles ne se transmettent pas par le biais des gamètes mâles. Des études conventionnelles de carcinogénicité conduites chez des rongeurs avec des taux d'exposition faibles comparés aux valeurs d'exposition à dose thérapeutique chez l'homme (facteur 0,1 chez le rat, facteur 1 chez la souris) n'ont pas révélé de potentiel tumoral à la ribavirine. De plus, dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote (+/-) gène p53, la ribavirine n'a pas induit le développement de tumeurs à la dose maximale tolérée de 300 mg/kg (taux d'exposition plasmatique d'environ 2,5 comparé aux valeurs d'exposition chez l'homme). Ces études suggèrent que le potentiel carcinogène de la ribavirine chez l'homme est peu probable.
Ribavirine plus interféron alfa-2b : Lorsque la ribavirine était utilisée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b, elle n'engendrait pas de toxicité inattendue par rapport à la substance active seule. Le principal changement lié au traitement était une anémie faible à modérée, dont la sévérité était plus importante que celle produite par chacune des substances actives seules.
Femmes enceintes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ne sera initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est négatif.
Antécédents d'affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Patients présentant un état clinique sévère.
Patients avec insuffisance rénale chronique, patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute et/ou sous hémodialyse.
Insuffisance hépatique sévère (classification Child-Pugh B ou C) ou cirrhose du foie décompensée.
Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).
Instauration du traitement par peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH porteurs d'une cirrhose et d'un score de Child-Pugh ≥ 6.
Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.
En raison de la co-administration avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b :
Hépatite auto-immune; ou antécédents de maladie auto-immune.
RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est contre-indiqué pendant la grossesse.
Fertilité : Chez l'animal, la ribavirine a des effets réversibles sur la spermatogenèse (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Effet tératogène : Un effet tératogène et/ou embryotoxique marqué de la ribavirine a été mis en évidence dans toutes les espèces animales étudiées, et ce à des doses aussi faibles que le vingtième de la dose recommandée chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Effet génotoxique : La ribavirine est génotoxique (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Patientes : RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule est contre-indiqué chez les patientes enceintes (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le traitement par ribavirine ne doit être débuté qu'après obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant quatre mois après son arrêt ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une grossesse survient au cours du traitement ou dans les quatre mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie qu'il existe un risque tératogène significatif.
Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines : Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires des patients traités par RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques). La ribavirine s'accumule dans l'espace intracellulaire et est éliminée très lentement de l'organisme. On ne sait pas si la ribavirine présente dans le sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques chez l'embryon/foetus humain.
Bien que le suivi prospectif d'environ 300 grossesses, issues de père traité, n'ait pas mis en évidence de risque plus élevé de malformation comparé à la population générale, ni de profil malformatif particulier, les hommes et leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser chacun une contraception efficace pendant toute la durée du traitement par RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule et jusqu'à sept mois après son arrêt. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l'exposition à la ribavirine de leur partenaire.
Système Nerveux Central (SNC) et troubles psychiatriques:
Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont été observés chez certains patients traités par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, pendant le traitement mais également après l'arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l'arrêt. Des idées suicidaires ou tentatives de suicide survenant au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents, traités par ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b, que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique (tels que la dépression, l'instabilité émotionnelle et la somnolence).
D'autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d'homicide), trouble bipolaire, manie, confusion et autres altérations de l'état mental ont été observés avec les interférons alpha.
L'apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables et doit évaluer la nécessité d'une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires sont identifiées, il est recommandé d'interrompre le traitement par RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule et peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b et de suivre le patient avec une prise en charge psychiatrique appropriée.
Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères: Si un traitement par RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu'après s'être assuré d'un diagnostic individuel approprié spécialisé et de l'existence d'un suivi thérapeutique de l'état psychiatrique. L'utilisation de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule et de l'interféron alfa-2b ou du peginterféron alfa-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Croissance et développement (enfants et adolescents):
Chez des patients âgés de 3 à 17 ans ayant reçu jusqu'à 48 semaines de traitement combiné par interféron (pégylé ou non)/ribavirine, la perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient fréquents (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). De plus, les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron non pégylé/ribavirine montrent un retard substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur de base) chez 21 % des enfants bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans.
Evaluation au cas par cas du rapport bénéfices/risques chez l'enfant:
· Il est important de garder à l'esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance dont la réversibilité n'est pas certaine.
· Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l'enfant, tels que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale).
D'après les résultats d'études cliniques, la ribavirine administrée en monothérapie est inefficace et RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule ne doit pas être utilisé seul. La sécurité et l'efficacité en association ont été établies uniquement après utilisation conjointe de gélules de ribavirine et du peginterféron alfa-2b ou de l'interféron alfa-2b solution injectable.
Dans les études cliniques sur l'hépatite C chronique sélectionnées, une biopsie hépatique a été pratiquée chez tous les patients avant inclusion, mais dans certains cas (i.e. patients de génotype 2 et 3), le traitement est envisageable sans confirmation histologique. Les recommandations thérapeutiques en vigueur doivent être consultées pour évaluer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de débuter le traitement.
Hémolyse: Une chute de l'hémoglobinémie à < 10 g/dl a été observée chez 14 % des adultes et 7 % des enfants et adolescents traités avec de la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b dans les études cliniques. Bien que la ribavirine n'exerce pas d'effets cardio-vasculaires directs, l'anémie associée à la ribavirine peut se traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule doit être administré avec précautions chez les patients atteints de maladie cardiaque pré-existante (voir rubrique Contre-indications). L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le traitement; si une altération survient, le traitement doit être interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Fonction cardio-vasculaire: Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement.
Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement. Il n'y a pas de données chez les enfants et adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Réaction d'hypersensibilité: Si une réaction aiguë d'hypersensibilité (telle qu'urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) se développe, RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule doit être immédiatement interrompu et une prise en charge médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pas un arrêt du traitement.
Modifications oculaires: La ribavirine est utilisée en traitement combiné avec les interférons alpha. Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des exsudats rétiniens, des oedèmes de la papille, des neuropathies optiques et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne pouvant être à l'origine d'une perte de la vue ont été rapportées dans de rares cas lors d'un traitement combiné avec les interférons alpha. Tous les patients doivent avoir un examen ophtalmologique avant traitement. Tout patient se plaignant d'une diminution ou de la perte de la vue doit faire rapidement l'objet d'un examen ophtalmologique complet. Les patients avec des troubles oculaires préexistants (e.g, rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent subir des examens ophtalmologiques périodiques durant le traitement combiné avec les interférons alpha. Le traitement combiné avec les interférons alpha doit être arrêté chez les patients développant de nouveaux troubles ophtalmologiques ou une aggravation de troubles ophtalmologiques préexistants.
Risque d'exacerbation de l'immunosuppression : Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de peginterféron et de ribavirine en association avec l'azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite C chronique et de l'azathioprine et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et l'adolescent : Approximativement 12 à 21 % des enfants traités par ribavirine et interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé) ont présenté un taux de TSH (thyroïd stimulating hormone - thyréostimuline) élevé. Une diminution transitoire en dessous de la limite normale inférieure a été observée chez environ 4 % des autres enfants. Avant l'initiation du traitement par interféron alfa-2b, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé) ne peut être instauré que si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par ribavirine et interféron alfa-2b et en cours de traitement par ribavirine et peginterféron alfa-2b. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (e.g. TSH).
Toxicité mitochondriale et acidose lactique:
Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC et traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par l'association interféron alfa-2b/ribavirine. Dans cette population de patients VIH positifs recevant un schéma thérapeutique associant au moins un INTI et la ribavirine, les médecins doivent surveiller attentivement les marqueurs de toxicité mitochondriale et d'acidose lactique. En particulier:
la co-administration de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule et de didanosine n'est pas recommandée en raison d'un risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
la co-administration de RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de la toxicité mitochondriale.
Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement anti-rétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par un interféron alpha seul ou une bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients. Les autres paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un taux élevé de bilirubine sérique.
Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement anti-rétroviral (ARV) et un traitement pour l'hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement.
Chez les patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l'hépatite doit être immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.
Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bien que la majorité d'entre eux puisse être contrôlée par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans cette population de patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration sous « Test de laboratoire » et Effets indésirables).
Les patients traités par ribavirine et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une anémie; par conséquent, l'administration concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec le peginterféron alfa-2b.
Affections dentaires et parodontales: Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b. De plus, lors d'un traitement à long terme par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être ensuite conseillé de se rincer soigneusement la bouche.
Tests de laboratoire: Les tests hématologiques et de biochimie sanguine classiques (numération formule sanguine [NFS], plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, enzymes hépatiques, acide urique) doivent être réalisés chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les valeurs de base acceptables pour ces analyses avant l'initiation du traitement avec la ribavirine sont:
· Hémoglobine Adultes :
≥ 12 g/dl (femmes); ≥ 13 g/dl (hommes)
· Enfants et adolescents :
≥ 11 g/dl (filles); ≥ 12 g/dl (garçons)
· Plaquettes :
· Neutrophiles :
Chez les patientes en âge de procréer: Les patientes doivent effectuer chaque mois un test de grossesse pendant le traitement et pendant les quatre mois qui suivent son arrêt. Les partenaires des patients traités doivent effectuer chaque mois un test de grossesse pendant la durée du traitement et pendant les sept mois qui suivent son arrêt (voir rubrique Grossesse et allaitement).
L'acide urique peut augmenter avec RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en raison de l'hémolyse; par conséquent, l'apparition d'une crise de goutte doit être étroitement surveillée chez les patients prédisposés.
Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré qu'aucune enzyme de type cytochrome P450 n'intervenait dans le métabolisme de la ribavirine. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions sur l'enzyme P450 est faible.
La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation d'interférons alpha pégylés et de ribavirine en association avec l'azathioprine doit être évitée.
Dans les cas où le bénéfice de l'association de la ribavirine avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Aucune étude d'interaction n'a été conduite entre ribavirine et d'autres médicaments, à l'exception de peginterféron alfa-2b, interféron alfa-2b et des antiacides.
Interféron alfa-2b:
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été notée entre ribavirine et peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b lors d'une étude pharmacocinétique en dose multiple.
Antiacide:
La biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuée lors d'une co-administration d'antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la siméticone; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à un pH modifié. Cette interaction n'a pas été considérée comme significative en clinique.
Analogues nucléosidiques:
Quelques cas d'acidose lactique sont survenus lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d'autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque d'acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (e.g. didanosine ou abacavir). La co-administration de Ribavirine SANDOZ 200 mg, gélule et de didanosine n'est pas recommandée. Il a été rapporté des cas de toxicité mitochondriale, notamment d'acidose lactique et de pancréatite, pouvant être fatales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'exacerbation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lors de l'administration de zidovudine comme traitement anti-rétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L'utilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n'est pas recommandée du fait du risque augmenté d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dans le cas d'un traitement anti-rétroviral (HAART) déjà mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d'anémie induits par la zidovudine.
Le risque d'interaction peut persister jusqu'à deux mois (cinq demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par ribavirine en raison de la longue demi-vie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Des résultats contradictoires sont rapportés dans la littérature au sujet de la co-administration d'abacavir et de ribavirine. Certaines données suggèrent que les patients co-infectés par les virus du VIH et du VHC recevant un traitement HAART comprenant de l'abacavir peuvent être à risque de présenter un taux de réponse plus faible au traitement par interféron pégylé/ribavirine. Des précautions doivent être prises quand ces deux médicaments sont co-administrés.
Patients adultes:
La sécurité de la ribavirine en gélules a été évaluée à partir des données issues de quatre études cliniques chez des patients sans exposition préalable à l'interféron (patients naïfs à l'interféron): deux études sur la ribavirine en association avec interféron alfa-2b, deux études sur la ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b.
Les patients qui sont traités avec interféron alfa-2b et la ribavirine après une rechute à un traitement à base d'interféron ou qui sont traités pour une période plus courte sont susceptibles d'avoir un meilleur profil de sécurité que celui décrit ci-dessous.
Les effets indésirables listés dans le Tableau 4 sont issus des études cliniques chez des patients adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l'expérience acquise depuis la commercialisation.
Un certain nombre d'effets indésirables, généralement attribués à une thérapie par interféron mais ayant été rapportés dans le cadre d'un traitement de l'hépatite C (en association avec la ribavirine) sont aussi listés pour information dans le Tableau 4. Aussi, se référer aux RCPs de peginterféron alfa-2b et de l'interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par interférons.
Au sein des classes-organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 4 Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de la ribavirine avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b
Classe-organe
Infection virale, pharyngite
Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, otite moyenne, sinusite, rhinite, Herpes simplex, infection du tractus urinaire
Peu frequent :
Pneumonie*
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Néoplasme non spécifié
Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie
Anémie aplasique*
Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique
Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)
Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux systémique, vascularite, réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie
Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation, augmentation de l'appétit
Diabète, hypertriglycéridémie*
Dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle,
Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion, agitation, colère, altération de l'humeur, comportement anormal, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, pleurs, apathie, baisse de la libido
Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
Trouble bipolaire*
Idées d'homicide*, manie*, altération de l'état mental
Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée
Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, ataxie, tremblements, paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, somnolence, migraine, hypertonie, dysgueusie, troubles de l'attention
Crises d'épilepsie (convulsions)*
Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébrovasculaire*, encéphalopathie*, polyneuropathie*
Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, sécheresse oculaire
Hémorragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant oedème maculaire)*, occlusion de l'artère rétinienne*, occlusion de la veine rétinienne*, névrite optique*, oedème de la papille*, perte de l'acuité visuelle ou du champ visuel*, exudats rétiniens
Vertiges, perte/altération de l'audition, acouphènes, otalgie
Palpitation, tachycardie
Cardiomyopathie*, arythmie*
Ischémie cardiaque*
Epanchement péricardique*, péricardite*
Ischémie périphérique*
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée, toux non productive
Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie interstitielle*
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Stomatite ulcéreuse, ulcération de la bouche, stomatite, colite, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien*, glossite, chéilite, distension abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles, troubles dentaires, constipation, flatulence
Rectocolite hémorragique*
Trouble parodontique, trouble dentaire
Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*
Hépatotoxicité (y compris fatale)*
Alopécie, prurit, peau sèche, rash
Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes, hyperhydrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire, affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture anormale des cheveux, troubles de l'ongle*
Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*, érythème multiforme*
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Rhabdomyolyse*, myosite*
Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale*
Syndrome néphrotique*
Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles vaginaux. Homme : impuissance, prostatite, dysfonctionnement érectile.
Trouble sexuel (non spécifié)*
Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudogrippaux, asthénie, irritabilité
Douleur thoracique, inconfort thoracique, oedème périphérique, malaise, douleur au point d'injection, sentiment d'état anormal, soif
Œdème du visage
Très fréquen t:
*Etant donné que la ribavirine est toujours prescrite avec un médicament à base d'interféron alpha, et que les effets indésirables listés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des essais cliniques utilisant la ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé).
Une diminution de l'hémoglobinémie de > 4 g/dl a été observée chez 30 % des patients traités par la ribavirine et le peginterféron alfa-2b et 37 % des patients traités par la ribavirine et l'interféron alfa-2b. L'hémoglobinémie a chuté en dessous de 10 g/dl chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des enfants et adolescents traités par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b.
La plupart des cas d'anémies, de neutropénies, et de thrombopénies ont été peu sévères (critères OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b (critère OMS 3: 39 parmi 186 [21 %]; et critère OMS 4: 13 parmi 186 [7 %]); des leucopénies de grade 3 selon les critères OMS ont également été rapportées chez 7 % des patients de ce groupe de traitement.
Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l'acide urique et de la bilirubine indirecte associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur niveau de base quatre semaines après la fin du traitement. Parmi ces patients présentant des concentrations élevées en acide urique, très peu de patients traités avec l'association ont développé une crise de goutte, aucun n'a nécessité une modification de la posologie ou une sortie d'étude.
Patients co-infectés VHC-VIH :
Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant RIBAVIRINE SANDOZ 200 mg, gélule en association avec peginterféron alfa-2b, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études avec une fréquence > 5 % ont été: candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5 %), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).
Toxicité mitochondriale :
Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH :
Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b que chez les patients recevant ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b. Dans l'Etude 1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b. Une anémie (hémoglobine < 9,4 g/dl) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b.
Baisse des lymphocytes CD4:
Le traitement par ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b a été associé avec des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l'arrêt du traitement. L'utilisation de ribavirine en association avec peginterféron alfa-2b n'a pas eu d'impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules CD4+ < 200/µl sont limitées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
En association avec le peginterféron alfa-2b
Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b en association avec la ribavirine des modifications de dose ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et ribavirine administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne un retard de croissance, dont la réversibilité est incertaine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La perte de poids et le retard de croissance étaient très fréquents au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était ralentie (était < 3ème percentile chez 70 % des patients).
Entre le début du traitement et la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3ème percentile). Selon les données intermédiaires issues du suivi à long terme de cette étude, 22 % (16/74) des enfants avaient une diminution > 15 percentiles du percentile de la taille, parmi lesquels 3 (4 %) enfants avaient une diminution > 30 percentiles bien que le traitement ait été arrêté depuis plus d'un an. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), le mal de tête (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient: douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), mal de tête (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population: la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %); 5 sujets ont reçu un traitement par levothyroxine pour hypothyroïdie/TSH élevée.
En association avec l'interféron alfa-2b
Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l'association interféron alfa-2b et ribavirine, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). Le traitement combiné par interféron alfa-2b et ribavirine administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne un ralentissement de la croissance dont la réversibilité est incertaine. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.
Les effets indésirables rapportés listés dans le Tableau 5 sont issus des deux études cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent utilisant ribavirine associé à l'interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au sein des classes-organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 5 Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques de ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne, sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, herpes simplex, infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite
Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite
Hyperthyroïdie, virilisme
Anorexie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit
Hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle
Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, altération de l'humeur, impatience, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence, troubles de l'attention, sommeil de mauvaise qualité
Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales
Pâleur, bouffées vasomotrices, maladie de Raynaud
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée
Respiration sifflante, inconfort nasal
Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, diarrhée, nausée
Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite aphteuse, dyspepsie, perlèche, glossite, reflux gastro-oesophagien, trouble rectal, trouble gastrointestinal, constipation, selles moles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique, douleur buccale
Alopécie, rash
Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, eczéma, hyperhydrose, acné, affections cutanées, troubles de l'ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion
Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation cutanée
Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire, protéinurie
Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles vaginaux. Homme : douleur testiculaire
Femme: dysménorrhée
Inflammation au point d'injection, réaction au point d'injection, érythème au point d'injection, douleur au point d'injection, fatigue, frissons, fièvre, syndrome pseudo-grippal, asthénie, malaise, irritabilité
Douleur thoracique, oedème, douleur, prurit au point d'injection, rash au point d'injection, sécheresse au point d'injection, sensation de froid
Inconfort dans la poitrine, douleur du visage, induration au point d'injection
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par rapport à l'âge)
Lacération cutanée
La plupart des modifications des paramètres biologiques survenus au cours de l'étude clinique associant la ribavirine et peginterféron alfa-2b étaient d'intensité légère ou modérée. La diminution de l'hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l'augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir section Posologie et mode d'administration). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2b pendant l'essai clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.
Lors des études cliniques avec la ribavirine utilisée en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, le surdosage maximum rapporté a été une dose totale de 10 g de ribavirine (50 gélules à 200 mg) et 39 MUI d'interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) en une journée chez un patient dans le cadre d'une tentative de suicide. Le patient a été placé en observation pendant deux jours en service de réanimation, sans qu'aucune réaction indésirable associée au surdosage n'ait été notée.
SOFOSB/VELPATA 400/100MG CP BTE 1
RIBAVIRINE 400MG TEVA CPR 56
RIBAVIRINE 200MG SANDOZ GEL 112
RIBAVIRINE 200MG TEVA CPR 84
COPEGUS 400MG CPR 14
BARACLUDE 0,05MG/ML FL 210ML
COPEGUS 200MG CPR 28
Autres médicaments à base de Ribavirine