Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/54168
Timestamp: 2020-07-15 08:16:08+00:00
Document Index: 110391224

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Information professionnelle sur Efexor® ER: Pfizer PFE Switzerland GmbH
Venlafaxinum ut Venlafaxini hydrochloridum.
Gélule à libération prolongée à 37.5 mg: Cellulosum microcristallinum, hypromellosum, ethylcellulosum, talcum, gelatina, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, ferrum oxydatum nigrum, lacca, ammonii hydroxidum, simeticonum, propylenglycolum.
Gélule à libération prolongée à 75 mg: Cellulosum microcristallinum, hypromellosum, ethylcellulosum, talcum, gelatina, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammonii hydroxidum, simeticonum, propylenglycolum.
Gélule à libération prolongée à 150 mg: Cellulosum microcristallinum, hypromellosum, ethylcellulosum, talcum, gelatina, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, propylenglycolum, natrium hydroxidum, povidonum.
La posologie et la durée du traitement doivent être adaptées individuellement en fonction du type de l'affection et de son degré de gravité ainsi que de l'état de santé et de l'âge du patient.
La posologie initiale recommandée est de 1 gélule à libération prolongée d'Efexor ER à 75 mg une fois par jour et ne doit pas être dépassée. En cas de besoin, la posologie quotidienne peut être augmentée à 150 mg une fois par jour au maximum après au moins 2 semaines. Les augmentations posologiques peuvent être effectuées à des intervalles d'env. 2 semaines ou plus, mais pas moins de 4 jours.
En raison du risque d'effets indésirables dose-dépendants, la posologie ne doit être augmentée qu'après une évaluation clinique (voir «Mises en garde et précautions»). La posologie minimale efficace doit être maintenue.
Dans certains cas justifiés, on peut augmenter la posologie jusqu'à une dose maximale de 375 mg par jour.
Dans les études cliniques, seul un nombre réduit de patients a été traité par une dose de 375 mg de venlafaxine et un nombre accru d'effets indésirables a été observé. Le rapport bénéfice/risque de cette dose de 375 mg doit être évalué de façon individuelle pour chaque patient. La dose doit ensuite être réduite progressivement selon la réaction et la tolérance du patient jusqu'à la posologie usuelle.
La dose initiale recommandée est de 1 gélule à libération prolongée d'Efexor ER à 75 mg une fois par jour. Les patients qui ne répondent pas à la dose initiale de 75 mg/jour peuvent bénéficier d'augmentations de la posologie jusqu'à une dose maximale de 225 mg/jour. La dose peut être augmentée à intervalles de 2 semaines ou plus.
La dose initiale recommandée est de 1 gélule à libération prolongée d'Efexor ER à 75 mg une fois par jour. Il n'est pas prouvé que de plus fortes doses apportent un bénéfice supplémentaire.
Néanmoins, chez les patients qui ne répondent pas à la dose initiale de 75 mg/jour, des augmentations de la dose jusqu'à une dose maximale de 225 mg/jour peuvent être envisagées.La dose peut être augmentée à intervalles de 2 semaines ou plus.
Le traitement doit débuter par une dose initiale de 1 gélule à libération prolongée d'Efexor ER à 37.5 mg par jour les 7 premiers jours, puis la dose doit être augmentée à 75 mg une fois par jour.
Les patients qui ne répondent pas à la dose de 75 mg/jour peuvent bénéficier d'augmentations de la posologie jusqu'à la dose maximale de 225 mg/jour. La dose peut être augmentée à intervalles de 2 semaines ou plus.
Passage de comprimés de venlafaxine (à libération immédiate) à Efexor ER gélules à libération prolongée
Les patients traités par des comprimés de venlafaxine (à libération immédiate) peuvent passer aux gélules à libération prolongée d'Efexor ER, à la posologie quotidienne équivalente. Par exemple, des comprimés de 37.5 mg de venlafaxine deux fois par jour peuvent être remplacés par des gélules à libération prolongée de 75 mg de venlafaxine en une prise quotidienne. Des adaptations posologiques individuelles peuvent s'avérer nécessaires.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Bien qu'aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les patients présentant un débit de filtration glomérulaire (DFG) entre 30 et 70 ml/min, la prudence est conseillée. Chez les patients hémodialysés et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min), la posologie doit être réduite de 50%.
Un ajustement individuel de la dose peut être indiqué chez ces patients en raison de la variabilité interindividuelle de la clairance.
Comme avec les autres antidépresseurs, la prudence est de rigueur lors du traitement des patients âgés (p.ex. en raison de l'insuffisance rénale et de l'éventualité de modifications de la sensibilité ou de l'affinité des neurotransmetteurs liées à l'âge). La dose minimale efficace doit toujours être utilisée et les patients doivent être étroitement surveillés lorsqu'une augmentation de la dose s'avère nécessaire.
Arrêt du traitement par Efexor ER
Il est recommandé de réduire progressivement les doses afin d'éviter les symptômes de sevrage (voir «Effets indésirables»).
Si un arrêt du traitement est indiqué chez des patients, la dose doit être progressivement réduite sur une durée d'au moins une à deux semaines en surveillant le patient. La durée nécessaire et le niveau des paliers de réduction progressive de la dose peuvent toutefois dépendre de la dose, de la durée du traitement et de chaque patient. Chez certains patients, la dose doit être réduite très lentement sur quelques mois ou plus.
En cas de symptômes de sevrage fortement invalidants après une diminution de dose ou lors de l'arrêt du traitement, le retour à la dose prise précédemment peut être envisagé afin de la réduire à un rythme plus progressif ensuite.
Efexor ER doit être pris de préférence avec un repas.
Efexor ER gélules à libération prolongée est à prendre 1 fois par jour, à peu près à la même heure de la journée, soit le matin soit le soir.
Les gélules à libération prolongée doivent être avalées entières avec du liquide et ne doivent pas être divisées, écrasées, mâchées ou dissoutes.
Hypersensibilité à la venlafaxine ou à l'un des composants d'Efexor ER gélules à libération prolongée.
Efexor ER ne doit pas être prescrit à l'enfant ni à l'adolescent de moins de 18 ans. Au cours d'essais cliniques incluant des enfants et des adolescents de moins de 18 ans, l'efficacité n'a pas été prouvée; en outre, une incidence plus élevée d'hostilité et, en particulier en cas de dépression, d'effets indésirables liés au suicide, comme des idées suicidaires ou des automutilations, a été observée (voir «Effets indésirables»).
Association avec des inhibiteurs de la MAO (voir «Interactions»).
Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital ou des réactions ressemblant à un syndrome malin des neuroleptiques peuvent survenir sous traitement par venlafaxine, en particulier en cas d'utilisation concomitante d'autres substances susceptibles d'affecter le système des neurotransmetteurs sérotoninergiques (triptans, lithium, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), amphétamines, méthylphénidate, fentanyl, dextrométhorphane, tramadol, tapentadol, mépéridine, méthadone, pentazocine, millepertuis [Hypericum perforatum]), les médicaments altérant le métabolisme sérotoninergique tels que l'antibiotique linézolide et le bleu de méthylène entraînant une inhibition non sélective et réversible de la MAO ou des précurseurs de la sérotonine (tels que les suppléments contenant du tryptophane); voir «Contre-indications».
Si l'association de la venlafaxine avec un ISRS, un IRSN ou un agoniste des récepteurs de la 5hydroxytryptamine (triptan) est cliniquement justifiée, le patient doit être rigoureusement surveillé, particulièrement lors de l'instauration du traitement et des augmentations posologiques. L'utilisation concomitante de venlafaxine et de précurseurs de la sérotonine (tels que les suppléments contenant du tryptophane) n'est pas recommandée. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des altérations de l'état mental (p.ex. agitation, anxiété, hallucinations, irritabilité jusqu'au délire, coma), une instabilité du système nerveux autonome (p.ex. tachycardie, labilité de la pression artérielle, hyperthermie), des troubles neuromusculaires (p.ex. tremblements, myoclonies, hyperréflexie, troubles de la coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée). Le syndrome sérotoninergique dans sa forme la plus sévère peut ressembler à un syndrome malin des neuroleptiques qui comprend des symptômes tels qu'hyperthermie, rigidité musculaire, instabilité du système nerveux autonome avec éventuelle fluctuation rapide des signes vitaux et modifications de l'état mental.
Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, la venlafaxine et les agents sérotoninergiques doivent être immédiatement arrêtés et un traitement symptomatique doit être instauré.
Chez le patient dépressif, une manie ou une hypomanie peut se développer lors d'un traitement par antidépresseurs, y compris par la venlafaxine. Comme pour les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être administrée avec prudence chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d'épisodes de manie.
Des crises convulsives peuvent apparaître sous traitement par venlafaxine. Le traitement par la venlafaxine doit être instauré avec prudence puis étroitement surveillé chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Arrêter l'administration de venlafaxine si un patient développe une crise convulsive durant le traitement.
La dépression est associée à un risque accru de déclenchement d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportements de type suicidaire). Ce risque accru persiste jusqu'à une atténuation significative des symptômes ou l'obtention d'une rémission. L'amélioration clinique ne survenant généralement pas avant plusieurs semaines de traitement, les patients doivent être surveillés étroitement pendant une période prolongée ou jusqu'à l'obtention d'une amélioration. L'expérience clinique actuelle montre que le risque suicidaire peut augmenter au début du traitement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la venlafaxine est prescrite peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à une dépression (épisode dépressif majeur). Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant de dépressions devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire ou ceux exprimant des intentions suicidaires marquées avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide. Ils doivent donc faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque de suicide, doit accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) doivent être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition de comportements ou d'idées suicidaires et tout changement inhabituel du comportement. Ils doivent demander immédiatement un avis médical si ces symptômes surviennent.
Au cours des études épidémiologiques, principalement des études conduites avec des patients de 50 ans ou plus, un risque accru de fractures osseuses a été observé chez ceux ayant reçu des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS), y compris la venlafaxine ou des antidépresseurs tricycliques (ATC). Le mécanisme à l'origine de ce risque n'est pas encore connu à l'heure actuelle.
Les patients souffrant d'insuffisance rénale (DFG = 10-70 ml/min) ou de troubles de la fonction hépatique présentent une diminution de la clairance de la venlafaxine et de son métabolite actif, et par conséquent une prolongation de la demi-vie d'élimination de ces substances. Une dose plus faible est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Efexor ER doit être administré avec précaution chez ces patients.
Des élévations dose-dépendantes de la pression artérielle ont été fréquemment rapportées avec la venlafaxine. Depuis la commercialisation, quelques cas d'élévation sévère de la pression artérielle nécessitant un traitement immédiat ont été rapportés. La pression artérielle de tous les patients doit être vérifiée attentivement et toute hypertension artérielle préexistante doit être contrôlée avant de débuter le traitement. La pression artérielle doit être contrôlée périodiquement, après instauration du traitement et après les augmentations de posologie. La prudence est de mise chez les patients qui présentent un état de santé pouvant être détérioré par des élévations de la pression artérielle, comme une insuffisance cardiaque.
Des augmentations de la fréquence cardiaque peuvent survenir, en particulier à des posologies élevées. La prudence est de mise chez les patients qui présentent un état de santé pouvant être détérioré par des augmentations de la fréquence cardiaque.
Depuis la commercialisation, des cas d'allongement de l'intervalle QT, des torsades de pointes (tdp), des tachycardies ventriculaires, des morts subites et des cas d'arythmie cardiaque fatale ont été rapportés avec la venlafaxine. La plupart des cas sont apparus dans un contexte de surdosage ou chez des patients présentant d'autres facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT/de tdp. Pour cette raison, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant d'autres facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions» et «Surdosage»). Le rapport bénéfices/risques doit être soupesé avant de prescrire la venlafaxine chez des patients présentant un risque élevé d'arythmie cardiaque sévère.
Chez certains patients ayant reçu des antidépresseurs, un comportement d'agression a pu se produire. Cela vaut aussi pour le traitement par la venlafaxine ainsi qu'en cas de réduction posologique ou d'arrêt du traitement.
Le risque de réactions de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie et la vitesse de la réduction de la dose. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes: sensation vertigineuse, troubles de la sensibilité (y compris paresthésies), troubles du sommeil (y compris insomnie et rêves intenses), excitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, céphalées, détérioration de la vue et hypertension. Ces symptômes sont en général d'intensité légère à modérée, mais leur intensité peut être sévère chez certains patients. Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivant l'arrêt du traitement, mais, dans de très rares cas, de tels symptômes ont aussi été rapportés chez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. Ces symptômes sont en général spontanément résolutifs et disparaissent en 2 semaines. Ils peuvent durer plus longtemps (2 à 3 mois ou plus) chez certaines personnes. Des suicides/idées suicidaires et comportements d'agression ont été observés chez des patients lors de modifications des schémas posologiques de la venlafaxine et pendant l'arrêt de la venlafaxine (voir ci-dessus «Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique»). Lors de l'arrêt du traitement par la venlafaxine, il peut donc être nécessaire de diminuer progressivement la dose sur une période de plusieurs semaines ou mois, en fonction des besoins du patient (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez certains patients, l'arrêt peut durer plusieurs mois ou plus.
Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peuvent provoquer les symptômes d'une dysfonction sexuelle (voir «Effets indésirables»). Des dysfonctions sexuelles durables, dont les symptômes ont perduré malgré l'arrêt de l'IRSN, ont été rapportées.
L'utilisation de la venlafaxine a été associée au développement d'akathisies, caractérisées par une agitation ressentie subjectivement comme désagréable ou pénible et par la nécessité de bouger, souvent accompagnée d'une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Ces troubles surviennent le plus souvent au cours des premières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peut être néfaste chez les patients ayant développé ces symptômes.
La bouche sèche est rapportée chez plus de 10% des patients traités par la venlafaxine. Celle-ci peut augmenter le risque de caries et les patients doivent être informés de l'importance d'une bonne hygiène dentaire.
Sous traitement par la venlafaxine, une hyponatrémie et/ou un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) peuvent apparaître. Ces affections touchent généralement les patients présentant une déplétion volumique ou déshydratés, y compris les patients âgés et ceux sous traitement par diurétiques.
Les médicaments inhibant la recapture de la sérotonine peuvent entraîner une inhibition de l'agrégation plaquettaire. Des cas de troubles hémorragiques associés à la prise de venlafaxine ont été rapportés. Ils peuvent se traduire par des saignements cutanés et muqueux, des hémorragies gastro-intestinales, voire des hémorragies pouvant provoquer le décès. Les patients prédisposés aux saignements ainsi que les patients sous anticoagulants ou sous inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire doivent par conséquent être étroitement surveillés.
Une mydriase peut survenir sous traitement par la venlafaxine. De ce fait, les patients dont la pression intraoculaire est augmentée ou qui présentent un risque de glaucome aigu à angle fermé (par fermeture de l'angle) doivent être étroitement surveillés.
La sécurité d'emploi et l'effet de la venlafaxine en association avec des anorexigènes, y compris la phentermine, n'ont pas fait l'objet d'études. De ce fait, une telle association n'est pas recommandée. La venlafaxine n'est pas indiquée en tant qu'agent de perte pondérale, que ce soit seule ou associée à d'autres médicaments.
Le bénéfice de l'utilisation concomitante d'un traitement par électrochocs et d'Efexor ER n'a fait l'objet d'aucune étude.
Lors d'une étude contrôlée par placebo d'une durée de 3 mois, une augmentation cliniquement significative du cholestérol sérique (principalement le cholestérol LDL) a été observée chez 5.3% des patients traités par venlafaxine et chez 0.0% de ceux sous placebo. De ce fait, un contrôle régulier des taux sériques de cholestérol est recommandé durant un traitement de longue durée, en particulier chez les patients présentant une augmentation préexistante de la cholestérolémie ou des antécédents de maladies cardio-vasculaires.
Aucun indice en faveur d'une conduite addictive, du développement d'une tolérance ou d'une escalade des doses chez les patients traités par Efexor ER n'a été observé jusqu'ici.
Seules les gélules de 150 mg contiennent du sodium, toutefois moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement «sans sodium».
La venlafaxine ne doit pas être administrée en association avec des IMAO non sélectifs irréversibles. Un traitement par la venlafaxine ne doit pas être débuté avant au moins 14 jours après l'arrêt d'un traitement par un IMAO non sélectif irréversible. L'administration de venlafaxine doit être terminée au moins 7 jours avant l'instauration d'un traitement par un IMAO non sélectif irréversible (voir «Contre-indications»).
La venlafaxine ne doit pas être utilisée en association avec des IMAO sélectifs irréversibles tels que la sélégiline. Un traitement par la venlafaxine ne doit pas être débuté moins de 14 jours après l'arrêt d'un traitement par un IMAO sélectif irréversible. L'administration de venlafaxine doit être terminée au moins 7 jours avant l'instauration d'un traitement par un IMAO sélectif irréversible (voir «Contre-indications»).
En raison du risque de syndrome sérotoninergique, l'association de venlafaxine et d'un IMAO sélectif réversible, comme le moclobémide, n'est pas recommandée. Après un traitement par un IMAO réversible, un délai d'attente de moins de 14 jours peut être envisagé avant l'instauration d'un traitement par la venlafaxine. Il est recommandé d'arrêter la venlafaxine au moins 7 jours avant l'instauration d'un traitement par un IMAO réversible (voir «Contre-indications»).
Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez des patients ayant arrêté un IMAO peu avant le début d'un traitement par la venlafaxine ou ayant arrêté la venlafaxine peu avant le début d'un traitement par un IMAO. Ces effets indésirables ont englobé tremblements, myoclonies, sécrétion de sueur, nausées, vomissements, bouffées de chaleur, sensation vertigineuse et fièvre avec des caractéristiques semblables à celles d'un syndrome malin des neuroleptiques, crises convulsives et décès.
Comme avec les autres principes actifs sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique peut survenir sous traitement par venlafaxine, en particulier en cas d'utilisation concomitante d'autres substances susceptibles d'affecter le système des neurotransmetteurs sérotoninergiques (y compris les triptans, les ISRS, les IRSN, les amphétamines, le méthylphénidate, le lithium, le fentanyl et ses analogues, le tramadol, le dextrométhorphane, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pentazocine ou le millepertuis [Hypericum perforatum]), de médicaments inhibant le métabolisme de la sérotonine (y compris les IMAO comme le bleu de méthylène) ou de précurseurs de la sérotonine (p.ex. suppléments contenant du tryptophane).
Si pour des raisons cliniques, un traitement simultané par la venlafaxine et un ISRS, un IRSN ou un agoniste des récepteurs de la sérotonine (triptan) s'avère nécessaire, le patient doit être étroitement surveillé, en particulier au début du traitement et en cas d'augmentation de la dose. L'utilisation simultanée de la venlafaxine et de précurseurs de la sérotonine (p.ex. suppléments contenant du tryptophane) n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Le risque lié à l'utilisation de la venlafaxine en association à d'autres substances agissant sur le SNC n'a pas été systématiquement évalué. La prudence est donc de rigueur lorsque la venlafaxine est co-administrée avec d'autres substances agissant sur le SNC.
Il a été démontré que la venlafaxine ne majorait pas l'altération des facultés intellectuelles et motrices induite par l'éthanol. Cependant, comme pour toutes les substances agissant sur le SNC, il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter la consommation d'alcool.
L'utilisation simultanée d'inhibiteurs du CYP2D6 et de la venlafaxine peut diminuer le métabolisme de la venlafaxine en O-déméthylvenlafaxine, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de venlafaxine et une diminution des concentrations plasmatiques de l'O-déméthylvenlafaxine. La venlafaxine et l'O-déméthylvenlafaxine étant pharmacologiquement actives, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lors de l'utilisation simultanée de la venlafaxine et d'un inhibiteur du CYP2D6.
L'utilisation simultanée de venlafaxine et de médicaments inhibiteurs à la fois du CYP3A4 et du CYP2D6 (les deux principales enzymes du métabolisme de la venlafaxine) n'a pas été évaluée. Mais une augmentation de la concentration plasmatique de la venlafaxine est attendue en cas d'utilisation simultanée. L'administration de venlafaxine en association avec des médicaments inhibant simultanément ces deux systèmes enzymatiques n'est donc pas recommandée. La prudence est particulièrement de rigueur lors de l'association de l'amiodarone avec la venlafaxine et il faut en outre tenir compte de la longue demi-vie de l'amiodarone. L'administration de la venlafaxine ne peut être envisagée qu'après une longue pause après l'arrêt de l'amiodarone et impose une grande prudence.
La cimétidine inhibe le métabolisme de la venlafaxine lors du premier passage hépatique. Toutefois, elle n'exerce pas d'action significative sur la formation et l'élimination de l'O-déméthylvenlafaxine (ODV), qui apparaît dans la circulation en quantités beaucoup plus importantes. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire lors d'une association de la venlafaxine à la cimétidine. L'interaction pourrait éventuellement être plus marquée chez les patients âgés et chez ceux présentant des troubles de la fonction hépatique. De ce fait, une dose initiale éventuellement plus faible et une surveillance appropriée visant à détecter la survenue éventuelle d'effets indésirables sont indiquées chez ces patients en cas d'association de la venlafaxine à la cimétidine.
La venlafaxine n'a pas influencé la pharmacocinétique de l'imipramine ni de la 2-hydroxy-imipramine. Lors de l'administration de 75 mg à 150 mg par jour de venlafaxine, l'AUC de la 2-hydroxy-désipramine a été augmentée de manière dose-dépendante d'un facteur situé entre 2.5 et 4.5. L'imipramine n'influence pas la pharmacocinétique de la venlafaxine ni de l'O-déméthylvenlafaxine. La signification clinique de cette interaction n'est pas connue. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de venlafaxine et d'imipramine.
Interactions avec des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P 450
La venlafaxine n'inhibe que faiblement le CYP2D6; aucune inhibition des isoenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 et CYP2C19 n'a été observée. En conséquence, aucune interaction avec des médicaments métabolisés par ce système n'est attendue. Aucune autre interaction avec d'autres inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. lévomépromazine et paroxétine) n'ayant été étudiée, la possibilité d'une interaction ne peut être exclue.
Les études d'interactions avec la carbamazépine, le diazépam, l'alprazolam, la terfénadine, le tolbutamide et la caféine n'ont pas montré d'interactions pharmacocinétiques significatives sur le plan clinique.
La venlafaxine a entraîné une augmentation de 50% de l'AUC de la rispéridone, mais n'a pas modifié significativement le profil pharmacocinétique général de la fraction active totale (rispéridone et 9-hydroxyrispéridone). La signification clinique de cette interaction est inconnue.
L'utilisation simultanée de venlafaxine et de métoprolol chez des volontaires sains dans une étude d'interactions pharmacocinétiques avec ces deux médicaments a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique du métoprolol d'env. 30-40%, tandis que la concentration plasmatique de son métabolite actif, l'α-hydroxymétoprolol, est restée inchangée. La signification clinique de ces résultats chez les patients hypertendus n'est pas connue. Le métoprolol n'a pas modifié le profil pharmacocinétique de la venlafaxine et de son métabolite actif, l'O-déméthylvenlafaxine. La prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de venlafaxine et de métoprolol.
L'administration concomitante de venlafaxine et d'halopéridol a induit une diminution de la clairance totale de l'halopéridol de 42%, une augmentation de l'AUC de 70%, une élévation de la Cmax de 88%, mais une t½ inchangée. Ces observations doivent être prises en considération chez les patients traités simultanément par l'halopéridol et la venlafaxine. La signification clinique de cette interaction n'est pas connue.
La venlafaxine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du diazépam et de son métabolite actif, le déméthyldiazépam. Le diazépam ne semble pas avoir d'influence sur les paramètres pharmacocinétiques de la venlafaxine ni de l'O-déméthylvenlafaxine. On ignore s'il existe une interaction pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique avec d'autres benzodiazépines.
Une étude de pharmacocinétique avec l'indinavir a montré une diminution de 28% de l'AUC de l'indinavir et une diminution de 36% de sa Cmax. L'indinavir n'a pas influencé la pharmacocinétique de la venlafaxine ni de l'O-déméthylvenlafaxine. La signification clinique de cette interaction n'est pas connue.
Chez les patients sous warfarine, une potentialisation de l'effet anticoagulant, y compris un allongement du temps de prothrombine ou une augmentation de l'INR (international normalized ratio), a été rapportée après l'administration de venlafaxine.
Il n'existe aucun signe en faveur d'une interaction avec des produits hypotenseurs ou hypoglycémiants; les études cliniques font cependant défaut.
Pour les interactions avec les valeurs de laboratoire, voir sous «Remarques particulières, Influence sur les méthodes de diagnostic».
Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (données plus précises sous la rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
Aucun indice d'effets tératogènes n'a été mis en évidence dans les expérimentations animales. Il n'existe aucune étude contrôlée chez l'être humain.
Pour cette raison, Efexor ER ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
Comme avec d'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS/IRSN), des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né lorsque la venlafaxine est administrée jusqu'à l'accouchement ou arrêtée peu avant. Certains nouveau-nés exposés à la venlafaxine tardivement au cours du troisième trimestre de la grossesse ont développé des complications ayant nécessité une alimentation par sonde, une assistance respiratoire ou une hospitalisation prolongée. De telles complications peuvent survenir immédiatement après l'accouchement. Les données épidémiologiques montrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, et notamment en fin de grossesse, peut augmenter le risque d'hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bien que le lien entre l'HPPN et un traitement par des ISRS n'ait été évalué dans aucune étude, ce risque ne peut pas être exclu pour la venlafaxine, étant donné son mécanisme d'action (inhibition de la recapture de la sérotonine).
Si la mère a utilisé des ISRS/IRSN en fin de grossesse, les symptômes suivants peuvent être observés chez les nouveau-nés: irritabilité, tremblements, hypotonie musculaire, difficultés respiratoires, convulsions, fluctuations de la température, hypoglycémie, hyperréflexie, vomissements, pleurs persistants, troubles de la succion et du sommeil. Ces symptômes peuvent être soit des signes d'effets sérotoninergiques soit des symptômes d'exposition. Dans la majorité des cas, ces complications sont observées immédiatement ou dans les 24 heures après l'accouchement.
Une exposition aux IRSN au cours du deuxième ou du troisième trimestre de grossesse peut augmenter le risque de pré-éclampsie, et une exposition aux IRSN peu avant l'accouchement peut augmenter le risque d'hémorragie du post-partum.
La venlafaxine et son métabolite actif, l'O-déméthylvenlafaxine, sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Il ne faut donc pas allaiter pendant le traitement par Efexor ER. La décision de poursuivre/d'arrêter l'allaitement ou de poursuivre/d'arrêter le traitement par Efexor ER doit être prise en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par Efexor ER pour la mère.
Tous les médicaments psychoactifs peuvent altérer la faculté de raisonnement, la capacité de réflexion et les capacités motrices. De ce fait, les patients sous venlafaxine devront être mis en garde contre les risques de l'utilisation de machines dangereuses ou de la conduite de véhicules.
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (>10%) dans les études cliniques étaient: nausées, bouche sèche, céphalées, sensation vertigineuse, sédation, insomnie, constipation et hyperhidrose.
Les effets indésirables sont répertoriés en fonction des classes d'organes et de la fréquence, dans les catégories suivantes:
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très rares: thrombopénie, hémorragies de muqueuses.
Très rares: taux de prolactine sanguin augmenté.
Fréquents: nervosité, rêves inhabituels, baisse de la libido, anxiété, agitation, anorgasmie.
Occasionnels: confusion mentale, manie, hypomanie, dépersonnalisation, apathie, hallucination, trouble de l'orgasme, bruxisme (grincement des dents nocturne), idées suicidaires, comportement suicidaire, agression.
Très fréquents: céphalées (33%), sensation vertigineuse (22.5%), sédation (16%).
Fréquents: paresthésies, tremblements, incapacité à rester assis ou à s'asseoir (akathisie), dysgueusies.
Rares: tachycardie à torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, cardiomyopathie provoquée par le stress (cardiomyopathie Tako-Tsubo).
Rares: pneumopathie interstitielle diffuse, éosinophilie pulmonaire.
Très fréquents: nausée (34.2%), bouche sèche (19.1%), constipation (12.9%).
Rares: hépatite, hépatite cholestatique, ictère, insuffisance hépatique ou nécrose hépatique.
Fréquents: rash, démangeaison, sueurs nocturnes.
Occasionnels: urticaire, perte des cheveux ou de poils, saignements cutanés en petites plaques (ecchymoses), réactions de photosensibilité.
Fréquents: tonus musculaire augmenté.
Occasionnels: métrorragie, ménorragie.
Occasionnels: cholestérolémie augmentée.
Très rares: temps de saignement allongé.
L'arrêt de la venlafaxine (surtout lorsqu'il est brutal) entraîne souvent des réactions de sevrage. La fréquence des symptômes dépend de la dose, de la durée du traitement et de chaque patient. Les réactions les plus fréquemment rapportées étaient:
anxiété, agitation, céphalées, syndrome grippal, troubles du sommeil (y compris insomnie et rêves intenses), troubles de la sensibilité (y compris paresthésies), sensation vertigineuse, nausées, vomissements, tremblements, détérioration de la vue et hypertension. De manière générale, ces symptômes sont d'intensité légère à modérée et disparaissent spontanément, mais chez certains patients, ils peuvent être sévères et/ou durer plus longtemps. Il est donc recommandé de réduire progressivement la dose lorsque le traitement par la venlafaxine n'est plus nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Globalement, le profil d'effets indésirables de la venlafaxine chez les enfants et les adolescents (âgés de 6 à 17 ans) était comparable à celui observé chez les adultes. Comme chez les adultes, une diminution de l'appétit, une perte pondérale, une augmentation de la pression artérielle et une augmentation de la cholestérolémie ont été observées (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables suivants ont été observés en particulier auprès de la population prédiatrique: douleurs abdominales, agitation, dyspepsie, petites lésions hémorragiques cutanées, saignement de nez et myalgies.
Depuis la commercialisation, le surdosage de venlafaxine a surtout été rapporté en association avec la prise d'alcool et/ou d'autres médicaments.
Les événements les plus fréquemment rapportés au cours d'un surdosage comportent la tachycardie, des modifications du niveau de conscience (allant de la somnolence au coma), la mydriase, des crises convulsives et des vomissements. Les autres événements rapportés incluent des modifications électrocardiographiques (ex.: allongement de l'intervalle QT et du QRS, bloc de branche), la tachycardie ventriculaire, la bradycardie, l'hypotension, des vertiges et des décès.
Des études rétrospectives publiées rapportent qu'un surdosage de venlafaxine peut être associé à un risque accru de décès par rapport à celui observé avec les antidépresseurs de type ISRS, mais inférieur à celui observé avec les antidépresseurs tricycliques. Des études épidémiologiques ont montré que chez les patients traités par venlafaxine, le poids des facteurs de risque de suicide était supérieur à celui des patients traités par ISRS. Concernant le risque accru de décès observé, la part de responsabilité de la toxicité de la venlafaxine en cas de surdosage, par rapport à certaines caractéristiques des patients traités par venlafaxine, n'est pas clairement établie. Afin de réduire le risque de surdosage, les prescriptions de venlafaxine doivent se limiter à la plus petite quantité de médicament compatible avec une bonne prise en charge du patient.
Les mesures générales habituelles de soutien et un traitement symptomatique sont recommandés; la fréquence cardiaque et les constantes vitales doivent être surveillées.
En cas de risque d'inhalation du contenu gastrique, la provocation de vomissements est déconseillée. Un lavage d'estomac peut être indiqué s'il est effectué précocement ou chez les patients présentant des manifestations d'intoxication. L'utilisation de charbon activé peut également limiter la résorption.Une diurèse forcée, une dialyse, une hémoperfusion et une exsanguino-transfusion sont vraisemblablement sans utilité.
Par sa structure chimique, la venlafaxine n'est pas apparentée aux ISRS, aux antidépresseurs tricycliques et tétracycliques ou à d'autres substances antidépressives disponibles.
La venlafaxine n'exerce aucune inhibition sur la MAO et présente in vitro peu ou pas d'affinité pour les récepteurs muscariniques, histaminiques ou adrénergiques. Contrairement aux autres antidépresseurs, des effets indésirables sur l'activité de ces récepteurs, tels que des effets anticholinergiques, sédatifs et cardiovasculaires sont par conséquent rarement observés avec la venlafaxine. Les études in vitro ont montré que la venlafaxine ne se lie pas aux récepteurs des opiacés, de la benzodiazépine, de la phencyclidine (PCP) et de l'acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA).
L'expérimentation animale indique que la venlafaxine et l'O-déméthylvenlafaxine réduisent la capacité de réaction β-adrénergique après une administration aiguë et chronique.
Au cours d'une étude approfondie sur le QTc menée chez des volontaires sains, la venlafaxine n'a montré aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT à des doses de 450 mg/jour (administrées à raison de 225 mg 2x par jour).
La venlafaxine est presque totalement absorbée (92% au moins) et subit un effet de premier passage hépatique important.
Après la prise d'Efexor ER, des concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 6 h pour la venlafaxine et environ 8.8 h pour l'O-déméthylvenlafaxine. L'absorption des gélules à libération prolongée d'Efexor ER est plus lente que celle des comprimés de venlafaxine à libération immédiate. Toutefois, le degré d'absorption est le même, ce qui permet l'administration une fois par jour des gélules à libération prolongée d'Efexor ER.
La prise d'Efexor ER en même temps qu'un repas n'influence pas l'absorption de la venlafaxine.
La venlafaxine est principalement métabolisée dans le foie en un métabolite presque aussi actif, l'O-déméthylvenlafaxine, par l'intermédiaire du CYP2D6; elle est dans une moindre mesure métabolisée en N-déméthylvenlafaxine par le CYP3A3/4.
Après la prise d'Efexor ER, la demi-vie d'élimination apparente atteint 15±6 h, et correspond à la demi-vie d'absorption, car l'absorption est alors plus lente que l'élimination.
Aucune accumulation de venlafaxine ou de son métabolite n'a été constatée lors d'une administration sur une période prolongée à des patients dont les fonctions rénales et hépatiques étaient normales.
Chez les patients dont la fonction hépatique est réduite, le métabolisme de la venlafaxine et l'élimination de son métabolite principal sont ralentis. Par conséquent, une réduction de la posologie journalière correspondante s'impose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Suite à l'administration orale de venlafaxine à des patients présentant une cirrhose hépatique, la pharmacocinétique de la venlafaxine et de son métabolite l'O-déméthylvenlafaxine a été modifiée de manière significative. En comparaison avec des personnes saines, la demi-vie d'élimination chez les patients présentant une cirrhose hépatique était prolongée jusqu'à environ 30% pour la venlafaxine et 60% pour l'O-déméthylvenlafaxine, alors que la clairance était diminuée respectivement d'environ 50% et 30%. Une grande variabilité a été observée entre les sujets. Les patients présentant une cirrhose plus sévère montraient une nette diminution (environ 90%) de la clairance de la venlafaxine. Une adaptation posologique est nécessaire chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les études menées avec la venlafaxine chez le rat et la souris n'ont mis en évidence aucun effet cancérogène. Lors d'études exhaustives in vitro et in vivo, la venlafaxine et son métabolite principal se sont avérés non mutagènes chez l'être humain.
Au cours des études sur la tératogénicité, des doses allant jusqu'à 90 mg/kg/jour ont été administrées chez le lapin et jusqu'à 80 mg/kg/jour chez le rat (correspondant à environ 12 et 11 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base du calcul en mg/kg de poids corporel ou correspondant à environ 4 et 2.5 fois cette dose sur la base du calcul en mg/m2). Aux posologies maximales, on a observé chez le lapin des effets toxiques sur le fœtus, en fonction de la résorption, ainsi que la perte du fœtus; on a observé chez le rat des retards de croissance du fœtus. Ces effets pourraient être en corrélation avec un effet toxique chez la mère.
Une diminution de la fertilité a été observée dans une étude dans laquelle des rats mâles et femelles ont été exposés au métabolite principal de la venlafaxine (ODV). Cette exposition correspondait à environ 1 à 2 fois l'exposition chez l'être humain à une dose de 375 mg de venlafaxine. La signification de ce résultat pour l'être humain n'est pas connue.
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et à température ambiante (15-25 °C).
Efexor ER gélules à libération prolongée à 37.5 mg: Emballages de 7 et 28 gélules. [B]
Efexor ER gélules à libération prolongée à 75 ou 150 mg: Emballages de 14, 28 et 98 gélules. [B]