Source: https://rxed.eu/fr/r/Rivastigmine+Teva/2/
Timestamp: 2019-04-23 02:41:52+00:00
Document Index: 213646323

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Rivastigmine Teva (rivastigmine) – Résumé des caractéristiques du produit - N06DA03 – RXed.eu | FR
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Rivastigmine Teva (rivastigmine) – Résumé des caractéristiques du produit - N06DA03
Nom du médicament Rivastigmine Teva
Fabricant Teva Pharma B.V.
4.4 Mises en gar e spéciales et précautions d’emploi
5. PROPRIETESmédicament PHARMACOLOGIQUES
6.6 Précautions particulières d’élimination
4.6 Fertilité ; grossesse et allaitement
Gélule avec une tête blanche imprimée « R » et
Rivastigmine Teva, 1,5 mg gélule
Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 1,5 mg de rivastigmine.
un corps blanc imprimé « 1,5 ».
Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévèresplusde la maladie d'Alzheimer. Traitement symptomatique des formes légères à modérément évères d'une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.
Le traitementmédicamentdoit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du
traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche p ut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.
La rivastigmine sera administrée deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. Les gélules doivent être v lées entières.
La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous
Ceréserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie, après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.
En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit), d'une perte de poids ou d'une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements) chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée, ou le traitement pourra être arrêté.
La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.
Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si après
3 mois de traitement à la dose d'entretien les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L'arrêt du traitement doit aussi être envi agé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique.
La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supé ieur du traitement a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patien avec hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1)
L’effet du traitement n’a pas été étudié au-delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.
Reprise du traitement :
Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être repris à 1,5 mg deux fois par jour.
L'ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dess .
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les pa ien s
résentant une insuffisance rénale ou
ces patients, les recommandations d'ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les pati nts pré ntant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d'une augmen ation de l'exposition au produit chez
Les patients présentant une insuffisance hépa ique sévère n’ont pas été étudiés (voir rubrique 4.4).
L'usage de la rivastigmine n'est pas r comma dé chez l’enfant.
L'utilisation de ce médic ent est contre-indiquée chez les malades présentant :
une hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des
excipients ut l sés dans la formulation ;
L'incidence et la s v rité des effets indésirables augmentent généralement avec l'augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être réinitié à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (ex. vomissements).
nt posologique : des effets indésirables (tels que : hypertension et hallucinations chez les
pati nts atteints de la maladie d'Alzheimer et, aggravation des symptômes extrapyramidaux, en
particulier tremblements, chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d'une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d’autres cas, le traitement par Rivastigmine Teva a été arrêté (voir rubrique 4.8).
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors de l'instauration du traitement et/ou de l'augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.
Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.
En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses d ivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de v missements sévères ont été associés à une rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.8). De tels évènements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivastigmine.
La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une m l die du nœud sinusal
ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir
La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Une surveillance s'impose
chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en oussée, ou chez les patients
prédisposés aux ulcères.
Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d'antécédents d'asthme
ou de bronchopneumopathie obstructive.
Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver u
rétention urinaire ou des convulsions. La
prudence est recommandée lors du traiteme t de patie
ts prédisposés à de telles maladies.
L’utilisation de la rivastigmine chez des pa ien s au stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou d’une
démence associée à la maladie de Parki
son ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres
formes de troubles de la mémoire (par
x mple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée, par
conséquent l’utilisation chez ces pati nts n' st pas recommandée.
Comme les autres cholino i étiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une ggr v tion (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou de l’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d’une démen e asso iée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces évènements ont conduit à l’arrêt de la r vastigmine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements 1,7 % avec rivastigmine vs 0 % avec placebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommand .
Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les patients présentant une Ceinsuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, Rivastigmine Teva peut être utilisé
ch z c s patients et une surveillance étroite est nécessaire.
Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.
En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du
choix de l’anesthésique. Un ajustement de la posologie ou un arrêt temporaire du traitement pourra être envisagé si nécessaire.
En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres substances cholinomimétiques, et elle pourrait interférer avec l'activité des médicaments anticholinergiques.
pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfar ne. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indési able sur la conduction cardiaque.
Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.
Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interactionautorisé
Pour la rivastigmine, il n’existe pas de données sur l’utilisation deplusce médicament chez la femme enceinte. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofœtal n’a été observé chez le rat et le lapin, sauf à des doses entraînant une toxicité maternelle. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être
utilisée à moins d’une nécessité absolue.
n'existe pas de
nécessairesmédicamentà la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolenc , pri cipalement à l’instauration du traitement ou lors de
l’augmentation posologique. La rivastigmine a donc une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou
d’utiliser des machines de
nie ent complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin
4.8 Effets indés rables
Les effets ind sirables les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), en particulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les études cliniques, il té observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.
CeL s ff ts indésirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ont été rapportés chez les patients att ints de la maladie d’Alzheimer et traités par Rivastigmine Teva.
Les effets indésirables dans le Tableau 1 listé selon la classification des systèmes d’organe et des catégories de fréquences MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies avec la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, <1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, <1/100) ; rare ( 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).
Agressivité, agitation
Somnol nce
Trembleme ts
Très fréquentmédicamentNausées
Co vulsions
Symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’une
maladie de Parkinson)
Arythmie (par exemple : bradycardie, bloc auriculo-
ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)
Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une
rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.4).
Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés ch z d patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par la rivastigmine.
Indétermin
Fréqu nt
Douleur abdominale et dyspep ie
parkinsoniensmédicamentchez les patients atteints d'une
Rigidi é musculaire
Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients de l'étude clinique spécifique, conduite pendant 24 semaines hez des p tients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par la rivast gm ne Teva, avec des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d'une aggravation es symptômes parkinsoniens.
Effets indésirables prédéfinis qui pourraient
être le reflet d'une aggravation des symptômes
dém nce associée à la maladie de Parkinson
Nombre total de patients avec des effets
autorisé0
Syndrome parkinsonien Hypokinésie Mouvement anormal Bradykinésie
Troubles de la marche Rigidité musculaire Trouble postural
Raideurs musculosqueletiques Rigidité
La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine. Lorsque des symptômes ont été observés il s'agissait de nausées, vomissements et diarrhées, hyp rt nsion ou hallucinations. En raison de l'effet
vagotonique connu des inhibiteurs de la cholinestérase sur le rythme cardiaque, une bradycardie et/ou une syncope peuvent également survenir. Un cas d'i gestion de 46 mg a été rapporté : ce malade a récupéré totalement au bout de 24 heures avec un traitement symptomatique.
La demi-vie plasmatique de la rivastigmi est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 h ur s : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésir bles feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.
ss f, l’ tropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement
0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction
de la réponse clin que. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.
5. PROPRIETESmédicamentPHARMACOLOGIQUES
CeLa rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie de Parkinson.
Classe pharmacothérapeutique : Anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03
La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40 % de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une
posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de
la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par
rivastigmine, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.
Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer
L’efficacité de rivastigmine a été établie à l’aide de trois outils d’évaluation indépendants et
spécifiques chacun d’un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers c
périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog (une mesure de la perf
cognitive), la CIBIC-Plus (une évaluation globale du patient par le médecin incl ant des données
recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (une évaluation réalisée p r la personne aidante,
des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, not mment pour se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le m intien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).
Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regrouplusant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée, ont ra emblés dans le Tableau 4 ci-dessous.
Une amélioration cliniquement significative dans c s étud
a été définie a priori par une amélioration
d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au
moins 10 % de la PDS.
De plus, une définition a posteriori du carac ère répo deur
également fournie dans ce tableau. La
définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de
l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour
les répondeurs dans le groupe d s posologi s comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est
important de noter que les échell s utilisé s dans cette indication varient et que les comparaisons
directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.
Analyse intention de traiter
Analyse Last Observation
Mesure de la r ponse
Amélioration à ADAS-Cog
d'au moins 4 points
Amélioration de la PDS d'au
Au moins 4 points
d’amélioration à l'ADAS-Cog
sans aggravation des CIBIC-
Plus et PDS
L'efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers cours d’une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
Démence associée à la
Moyenne à l'état initial ±
23,8±10.2
24,3±10.5
Moyenne de l’écart à 24
2,1±8.2
-0,7±7.5
3,8±1.4
4,3±1.5
semaines ± ET
Valeur p versus placebo
24,0±10,3
24,5±10,6
2,5±8,4
-0,8±7,5
3,7±1,4
1 Analysemédicamentde covariance avec trait m nt t pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme
covariable. Une différence positive indique une amélioration.
2 Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF : L st Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)
Bien que l’effet du tra tement ait été démontré dans la totalité de la population de l’étude, les données suggèrent qu’un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d’une émence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important té observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).
Dém nce associée à la
Patients sans hallucinations
25,4±9,9
27,4±10,4
1,0±9,2
-2,1±8,3
2,6±7,6
0,1±6,9
Patients avec une démence
Patients avec une démence légère
modérée (MMSE 10-17)
32,6±10,4
33,7±10,3
20,6±7,9
20,7±7,9
2,6±9,4
-1,8±7,2
1,9±7,7
-0,2±7,5
reconvoqués)
1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initi le comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.
ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (p tients sortis d’essais et
Absorptionplus
L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’1 heure environ. En raison de l’interaction de la rivas igmine avec l’enzyme cible, l’augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois upérieure à celle attendue lors de l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 % ± 13 %. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentie la vitesse d’absorption (tmax) d’environ 90 minutes, dimi ue la Cmax et augmente l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 30 %.
Eli inationmédicament
La liaison de la rivastigmine aux protéi es est approximativement de 40 %. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.
La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique
d’1 heure environ), essentielle
par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la
cholinestérase. In vitro, ce mét bolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase
(<10 %). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l’animal indiquent que les
principaux iso-enzymes du ytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.
La rivastig ine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie Ceprincipale d’élimination des métabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l’élimination
rénale st rapide et pratiquement complète (>90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.
La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans, n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’âge.
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’environ 60 % et l’ASC est plus que doublée.
Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l’ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ASC n’a été retrouvée.
Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien nt
uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas
é identifié
d’organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l’homme n’a pu être obten
e au cours
des études chez l’animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.
La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans
un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois
supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du te t in vivo du micronoyau a été
Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la
dose maximale tolérée mais l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle
observée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, l’expositionplusà la rivastigmine et à ses
métabolites fut approximativement équivalente à la do e maximale recommandée chez l’homme
(12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale ch z l’homme, la dose chez l’animal était six
fois supérieure.
Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études
menées par voie orale chez les rates et les lapin gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel
tératogène de la rivastigmine
La gélule contient
Cellulose microcr stall ne
Silice colloïdale anhy re
Stéarate de magn sium
Enveloppe de la g lule
Encre utilisée pour l'impression - Noir S-1-17822/S-1-17823 :
Gomme laque vernie - 45%
Flacons en polyéthylène haute densité [PEHD] avec bouchon en polypropylène scellable par induction : 250 gélules.
28, 56 ou 112 gélules en plaquettes thermoformées transparentes en PVC/aluminium. 50 x 1 gélules en plaquettes thermoformées en PVC/aluminium prédécoupées.
EU/1/09/513/001
EU/1/09/513/002
EU/1/09/513/003
EU/1/09/513/004
EU/1/09/513/005
Des infor ations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du
Gélule avec une tête de couleur chair imprimée
Rivastigmine Teva, 3 mg gélule
Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 3 mg de rivastigmine.
« R » et un corps blanc imprimé « 3 ».
Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si après 3 mois de traitement à la dose d'entretien les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L'arrêt du traitement doit aussi être envi agé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique.
Si le traitement est interrompu pendant plusieurs jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour.
ces patients les recommandations d'ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les pati nts pré ntant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors de l'instauration du traitement et/ou de l'augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les
femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.
En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vom ssements sévères ont été associés à une rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.8). De tels évènements nt apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivas igmine.
La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du nœud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventric l ire) (voir rubrique 4.8).
La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Une urveillance s'impose
chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en po ssée, ou chez les patients
Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec récaution en cas d'antécédents d'asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.
L’utilisation de la rivastigmine chez des patie tsn'estau stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou d’une
Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire ou des convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de pati nts prédi posés à de telles maladies.
démence associée à la maladie de Parkinson ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres formes médicamentde troubles de la mémoire (par exemple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée, par conséquent l’utilisation chez ces patien s n'est pas recommandée.
Comme les autres cholinomimétiqu s, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou de l’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d’une démence associée à la aladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces évènements ont conduit à l’arrêt de la riv stig ine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements 1,7 % avec rivastigmine vs 0 % vec pl cebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.
Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance h patique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, Rivastigmine Teva peut être utilisé chez ces patients et une surveillance étroite est nécessaire.
CeL s pati nts pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.
En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix de l’anesthésique. Un ajustement de la posologie ou un arrêt temporaire du traitement pourra être envisagé si nécessaire.
Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La
L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interacti ns médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.
rivastigmine n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observéautorisésous warfarine.
Pour la rivastigmine, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médic ment chez la femme enceinte. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofœtal n’a été observé chez le rat et le lapin, sauf à des doses entraînant une toxicité maternelle. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La riva tigmine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.
Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’es èce humaine il n'existe pas de
données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait ma ernel. En conséquence, les femmes
traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicul
t à utili er des machines
La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machi . De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissementsmédicamentet une somnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors de
l’augmentation posologique. La rivastigmine a donc une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à
conduire des véhicules et à utiliser des machi es. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmi e, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de mani m nt complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), en particulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les études
cliniques, il été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.
Les effets ind sirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ont été rapportés chez les patients atteints de la aladie d’Alzheimer et traités par Rivastigmine Teva.
CeL s ff ts indésirables dans le Tableau 1 listé selon la classification des systèmes d’organe et des catégori s de fréquences MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies avec la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, <1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, <1/100) ; rare ( 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).
Trembl m nts
Co vulsio
Symp ômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’une
Affections vascula res
Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés chez des pa ients atteints d'une démence associée
à la maladie de Parkinson et traités par la rivastigmine.
A orexie
Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients de l'étude clinique spécifique, conduite pendant 24 semaines chez des p tients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par la rivastigmine Tev , vec des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.
Effets ind sirables prédéfinis qui pourraient
parkinsoniens chez les patients atteints d'une
dé ence associée à la maladie de Parkinson
autorisé3 (1,7)
Symptomatologieplus
La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine. Lorsque des symptômes ont été observés il s'agissait de nausées, vomissements et diarrhées, hyperten ion ou hallucinations. En raison de l'effet
vagotonique connu des inhibiteurs de la cholinestéra
ur le rythme cardiaque, une bradycardie et/ou
une syncope peuvent également survenir. Un cas d'ing stion de 46 mg a été rapporté : ce malade a
récupéré totalement au bout de 24 heures avec un traitement symptomatique.
La demi-vie plasmatique de la rivastigmi e est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de
l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc
recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de
surdosage s’accompagnant de nausé s t de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être
utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.
ssif, l’ tropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement
0,03 mg/kg de sulfate d’ tropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction
Classe phar acothérapeutique : Anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03
La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on
estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de
l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie de Parkinson.
des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, not mment pour se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses,plusle m intien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).
Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, ob enus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée, ont ra semblés dans le Tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans c étud a été définie a priori par une amélioration d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au moins 10 % de la PDS.
De plus, une définition a posteriori du caractère répo
définition secondaire du caractère répondeur écessite une amélioration de 4 points ou plus de
les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est
s cette indication varient et que les comparaisons
important de noter que les échell s utilisé s da
directes de résultats entre différ
nts ag nts thérapeutiques sont sans valeur.
d'au oins 4 points
L'efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d’une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).
2 Valeurs moyennes présentées par conv nance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF : L st Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)
Bien que l’effet du traitement it été démontré dans la totalité de la population de l’étude, les données suggèrent qu’un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d’une émence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).
<0,001n'est
1 Analyse de covariance avec trait m t t pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme
Dé ence associée à la
ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (p tients sortis d’essais et reconvoqués)
Distributionmédicament n'est
L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’1 heure environ. En raison de l’interaction de la rivas igmine avec l’enzyme cible,
l’augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois upérieure à celle attendue lors de
l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 % ± 13 %. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentie la vitesse d’absorption (tmax) d’environ 90 minutes, diminue la Cmax augmente l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 30 %.
d’1 heure environ), essentielle par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la
cholinestérase. In vitro, ce mét bolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (<10 %). Les résultats des études in vitro et des études effectuées chez l’animal indiquent que les
principaux iso-enzymes du ytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La cla rance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.
Eli ination
rénale st rapide et pratiquement complète (>90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée st éliminée dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.
Encre utilisée pour l'impression - Noir S-1-17822/S-1-17823
28, 56 ou 112 gélules en plaquettes thermoformées transparentes en PVC/aluminium. 50 x 1 gélules en plaquettes thermoformées en PVC/aluminium prédéco pées.
8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE n'estMISE SUR LE MARCHETeva Pharma B.V.Computerweg 10, 3542 DR UtrechtPays-Bas
EU/1/09/513/006
EU/1/09/513/007
EU/1/09/513/008
EU/1/09/513/009
EU/1/09/513/010
9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
D s informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Fabricant: "Teva Pharma B.V."
Rivastigmine Teva, 4,5 mg gélule
Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 4,5 mg de rivastigmine.
Gélule avec une tête de couleur orange imprimée « R » et corps de couleur or nge imprimé « 4.5 ».
ces patients les recommandations d'ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies puisque les patients pré ntant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors de l'instauration du traitement et/ou de l'augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les
4.6Fertilité ; grossesse et allaitement
Pour la rivastigmine, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médic ment chez la femme enceinte. Aucun effet sur la fertilité ou le développement embryofœtal n’a été observé chez le rat et le lapin, sauf à des doses entraînant une toxicité maternelle. Au cours d’études péri/postnatales menées
chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La riva tigmine ne doit pas être
La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes
nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machi
. De plus, la rivastigmine peut induire des
étourdissementsmédicamentet une somnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors de
- Flacons en polyéthylène haute densité [PEHD] avec bouchon en polypropylène scellable par
induction : 250 gélules.
28, 56 ou 112 gélules en plaquettes thermoformées transparentes en PVC/aluminium.
50 x 1 gélules en plaquettes thermoformées en PVC/aluminium prédéco pées.
EU/1/09/513/011
EU/1/09/513/012
EU/1/09/513/013
EU/1/09/513/014
EU/1/09/513/015
D s informations détaillées sur ce
sont disponibles sur le site internet de l’Agence
uropé nne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
Rivastigmine Teva, 6 mg gélule
Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 6 mg de rivastigmine.
Gélule avec une tête de couleur orange imprimée « R » et corps de couleur ch ir imprimé « 6 ».
excipients ut l sés dans la formulation.
Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors de l'instauration du traitement et/ou de l'augmentation posologique (voir rubrique 4.8).. Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les
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