Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/topiramate-100mg-zydus-cpr-28-210849
Timestamp: 2018-11-20 22:41:14+00:00
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TOPIRAMATE 100MG ZYDUS CPR 28 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
En monothérapie chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de plus de 6 ans dans l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées. En association aux autres antiépileptiques chez l'enfant à partir de 2 ans, l'adolescent et l'adulte dans l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire ou dans les crises tonico-cloniques généralisées, ainsi que dans le traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut. Le topiramate est indiqué chez l'adulte dans le traitement prophylactique de la migraine après une évaluation minutieuse des alternatives thérapeutiques possibles. Le topiramate n'est pas indiqué dans le traitement de la crise.
Posologie Il est recommandé de débuter le traitement à faible dose puis d'augmenter les doses jusqu'à la posologie efficace. La posologie et l'augmentation de la posologie doivent être guidées par la réponse clinique. Une surveillance des concentrations plasmatiques pour optimiser le traitement par TOPIRAMATE ZYDUS n'est pas nécessaire. Dans de rares cas, l'ajout de topiramate à la phénytoïne peut nécessiter une adaptation de la posologie de la phénytoïne pour obtenir une réponse clinique optimale. L'ajout ou le retrait de la phénytoïne et de la carbamazépine à un traitement en association avec TOPIRAMATE ZYDUS peut nécessiter l'adaptation posologique de TOPIRAMATE ZYDUS. Chez les patients avec ou sans antécédent de convulsion ou d'épilepsie, les médicaments antiépileptiques (MAE) dont le topiramate doivent être arrêtés progressivement afin de minimiser le risque potentiel de crise convulsive ou d'augmentation de la fréquence des crises. Au cours des essais cliniques, les doses journalières ont été diminuées par paliers hebdomadaires de 50-100 mg chez l'adulte présentant une épilepsie et de 25-50 mg chez l'adulte recevant du topiramate à des doses allant jusqu'à 100 mg/jour dans le traitement prophylactique de la migraine. Au cours des essais cliniques chez l'enfant, le topiramate a été progressivement arrêté sur une période de 2 à 8 semaines. Epilepsie - Traitement en monothérapie Généralités Lors de l'arrêt des MAE concomitants en vue d'une monothérapie par topiramate, l'effet de cet arrêt sur le contrôle des crises doit être pris en compte. A l'exception de problèmes de tolérance nécessitant un arrêt brusque des MAE associés, une diminution progressive des anti-épileptiques associés au rythme d'environ un tiers de la dose toutes les deux semaines est recommandée. Lors de l'arrêt de médicaments inducteurs enzymatiques, les concentrations de topiramate vont augmenter. Une diminution de la posologie de TOPIRAMATE ZYDUS (topiramate) peut s'avérer nécessaire si elle est cliniquement justifiée. Adultes La dose et l'adaptation posologique doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement doit débuter par 25 mg le soir pendant 1 semaine. La posologie doit être ensuite augmentée de 25 ou 50 mg/jour par paliers d'1 ou 2 semaines, administrée en 2 prises. Lorsque le patient ne tolère pas l'augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés. La posologie cible initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie est de 100 mg/jour à 200 mg/jour en 2 prises. La dose journalière maximale recommandée est de 500 mg/jour en 2 prises. Certains patients présentant des formes réfractaires d'épilepsie ont toléré des doses de 1000 mg/jour de topiramate en monothérapie. Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés compris, en l'absence d'insuffisance rénale sous-jacente. Population pédiatrique (enfants de plus de 6 ans) La dose et l'adaptation posologique chez l'enfant doivent être guidées par la réponse clinique. Le traitement des enfants de plus de 6 ans doit débuter par 0,5 à 1 mg/kg le soir pendant la première semaine. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 0,5 à 1 mg/kg/jour, administrés en deux prises, par paliers d'1 à 2 semaines. Si l'enfant ne tolère pas l'augmentation posologique, des augmentations plus faibles ou des paliers plus longs peuvent être utilisés. La posologie initiale recommandée pour le traitement par topiramate en monothérapie chez l'enfant de plus de 6 ans est de 100 mg/jour en fonction de la réponse clinique (correspondant à environ 2,0 mg/kg/jour chez l'enfant de 6 à 16 ans). Traitement de l'épilepsie en association à d'autres anti-épileptiques (épilepsie partielle avec ou sans généralisation, crises tonico-cloniques généralisées, ou crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut) Adultes Le traitement doit débuter par 25-50 mg le soir pendant 1 semaine. L'utilisation de doses plus faibles a été rapportée, mais n'a pas été étudiée de façon systématique. En conséquence, par paliers d'une ou deux semaines, la posologie sera augmentée par paliers de 25-50 mg/jour et administrée en 2 prises. La posologie efficace peut être atteinte chez certains patients en une prise par jour. Dans les essais cliniques en association avec d'autres anti-épileptiques, la dose de 200 mg a été la dose minimale efficace. La posologie journalière usuelle est de 200-400 mg/jour en deux prises. Ces recommandations posologiques concernent tous les adultes, sujets âgés inclus, en l'absence d'insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Population pédiatrique (enfants âgés de 2 ans et plus) La posologie journalière totale recommandée de TOPIRAMATE ZYDUS (topiramate) en association avec d'autres anti-épileptiques est d'environ 5 à 9 mg/kg/jour en deux prises. Le traitement doit débuter à 25 mg (ou moins, dans l'intervalle 1 à 3 mg/kg/jour) le soir pendant la première semaine. La posologie doit ensuite être augmentée par paliers de 1 à 2 semaines, par paliers de 1 à 3 mg/kg/jour (administrés en 2 prises), pour atteindre la posologie cliniquement optimale. Des posologies journalières allant jusqu'à 30 mg/kg/jour ont été étudiées et ont été généralement bien tolérées. Migraine Adultes La dose journalière totale recommandée de topiramate dans le traitement prophylactique de la migraine est de 100 mg/jour administrés en deux prises. L'adaptation posologique doit débuter à 25 mg le soir pendant 1 semaine. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 25 mg/jour administrés par paliers d'1 semaine. Si le patient ne tolère pas l'augmentation posologique, des paliers plus longs peuvent être utilisés. Certains patients peuvent présenter une amélioration clinique à la dose journalière totale de 50 mg/jour. Des patients ont reçu des doses journalières totales allant jusqu'à 200 mg/jour. Cette dose peut être adaptée chez certains patients, néanmoins, la prudence est recommandée du fait d'une augmentation de l'incidence des effets secondaires. Population pédiatrique TOPIRAMATE ZYDUS (topiramate) n'est pas recommandé pour le traitement ou la prévention de la migraine chez l'enfant en absence de données de sécurité d'emploi et d'efficacité suffisantes. Recommandations posologiques générales chez les populations particulières de patients recevant TOPIRAMATE ZYDUS. Insuffisance rénale Chez les patients insuffisants rénaux (ClCr ≤ 70 ml/min) le topiramate doit être administré avec précautions puisque les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées. Les patients présentant une insuffisance rénale connue peuvent nécessiter un délai plus long pour atteindre l'état d'équilibre après chaque dose. La moitié de la dose normale d'initiation et d'entretien est recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, le topiramate étant éliminé du plasma par hémodialyse, une dose supplémentaire de TOPIRAMATE ZYDUS équivalente à environ la moitié de la dose quotidienne doit être administrée les jours d'hémodialyse. La dose supplémentaire doit être administrée en 2 fois, au début et à la fin de la séance d'hémodialyse. La dose supplémentaire peut être différente en fonction des caractéristiques du matériel d'hémodialyse utilisé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance hépatique Chez les patients insuffisants hépatiques modérés à sévères le topiramate doit être administré avec précautions puisque la clairance du topiramate est diminuée. Sujets âgés Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale. Mode d'administration TOPIRAMATE ZYDUS est disponible sous forme de comprimés pelliculés et de gélules, pour administration orale. Il est recommandé de ne pas couper les comprimés pelliculés. La forme gélule est disponible pour les patients ayant des difficultés à avaler des comprimés, par exemple les enfants et les sujets âgés. TOPIRAMATE ZYDUS peut être administré sans tenir compte des repas.
Dans les études de fertilité chez l'animal, malgré une toxicité maternelle et paternelle à la dose de 8 mg/kg/jour, aucun effet n'a été observé chez les rats mâles ou femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/dose. Dans les études précliniques, le topiramate a montré un effet tératogène chez les espèces étudiées (souris, rat et lapin). Chez la souris, le poids foetal et l'ossification squelettique ont diminué à la dose de 500 mg/kg/jour en lien avec une toxicité maternelle. Globalement, le nombre de malformations foetales chez la souris a augmenté pour tous les groupes de traitement (20, 100 et 500 mg/kg/jour). Chez le rat, une toxicité embryo-foetale et maternelle liées à la dose (diminution du poids foetal et/ou de l'ossification squelettique) ont été observées à partir de la dose de 20 mg/kg/jour avec des effets tératogènes (défauts des doigts et des membres) à la dose de 400 mg/kg/jour et au-delà. Chez le lapin, une toxicité maternelle liée à la dose a été observée à partir de la dose de 10 mg/kg/jour avec une toxicité embryo-foetale (mortalité augmentée) à partir de la dose de 35 mg/kg/jour et des effets tératogènes (malformations des vertèbres et des côtes) à la dose de 120 mg/kg/jour. Les effets tératogènes observés chez le rat et le lapin ont été similaires à ceux observés avec les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, laquelle n'a pas été associée à des malformations chez l'homme. Les effets sur la croissance se sont aussi traduits par une diminution du poids à la naissance et au cours de l'allaitement des nouveau-nés de rats femelles traitées par 20 ou 100 mg/kg/j pendant la gestation et l'allaitement. Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire. Chez le jeune rat, l'administration de doses journalières orales de topiramate allant jusqu'à des doses de 300 mg/kg/jour pendant la période du développement correspondant à la petite enfance, l'enfance et l'adolescence ont entraîné une toxicité similaire à celle observée chez l'animal adulte (diminution de la consommation de nourriture avec diminution de la prise de poids, hypertrophie hépatocellulaire centrolobulaire). Il n'y a pas eu d'effet significatif sur la croissance des os longs (tibia) ni sur la densité minérale des os (fémur), le développement pré-sevrage et reproductif, le développement neurologique (incluant des évaluations de la mémoire et de l'apprentissage), l'accouplement et la fertilité ou les paramètres de l'hystérotomie. Le topiramate n'a pas montré de potentiel génotoxique au cours d'une batterie d'essais de mutagénicité in vitro et in vivo.
· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. · traitement prophylactique de la migraine chez la femme enceinte ou chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive hautement efficace.
Grossesse Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques (MAE) en général Un avis spécialisé doit être donné aux femmes en âge de procréer. La nécessité du traitement par MAE doit être réévaluée lorsqu'une femme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement par MAE doit être évité car il peut conduire à la recrudescence des crises, ce qui pourrait avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître. La monothérapie doit être préférée lorsqu'elle est possible car selon les antiépileptiques associés, le traitement par plusieurs MAE peut être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie. Risque lié au topiramate Le topiramate est tératogène chez la souris, le rat et le lapin (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire. Les données cliniques issues de registres de grossesse indiquent que les nourrissons exposés au topiramate en monothérapie ont : · Un risque accru de malformations congénitales (en particulier, fente labiale/fente palatine, hypospadias et anomalies impliquant différents systèmes) après exposition au cours du premier trimestre de grossesse. Les données issues du registre de grossesse des Médicaments Antiépileptiques d'Amérique du Nord pour le topiramate utilisé en monothérapie ont montré que l'incidence de malformations congénitales majeures était environ 3 fois supérieure à celle du groupe de référence ne prenant pas de MAE. De plus, les données issues d'autres études indiquent que, comparativement à la monothérapie, il y a une augmentation du risque d'effets tératogènes lors de l'utilisation des MAE en association. · Une prévalence plus élevée de faible poids de naissance (< 2500 g) par rapport au groupe de référence. · Une prévalence accrue d'être de petit Poids pour l'Age Gestationnel (PAG: défini par un poids de naissance inférieur au 10ème percentile après correction en fonction de l'âge gestationnel et stratification en fonction du sexe). Les conséquences à long terme de ces observations de PAG n'ont pas pu être déterminées. Il est recommandé que les femmes en âge de procréer utilisent une contraception hautement efficace (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et envisagent d'autres alternatives thérapeutiques. Dans l'indication épilepsie Chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé de considérer les alternatives thérapeutiques. Si le topiramate est utilisé chez les femmes en âge de procréer, il est recommandé d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et que la femme soit pleinement informée des risques connus d'une épilepsie incontrôlée pendant la grossesse et des risques potentiels du médicament pour le foetus. Si une femme planifie une grossesse, une visite préconceptionnelle est recommandée dans le but de réévaluer le traitement et considérer les autres options thérapeutiques. Dans le cas d'une administration au cours du premier trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale attentive doit être réalisée. Dans l'indication prophylaxie de la migraine Le topiramate est contre-indiqué pendant la grossesse ainsi que chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive hautement efficace (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Allaitement Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du topiramate dans le lait. L'excrétion du topiramate dans le lait maternel n'a pas été évaluée dans des études contrôlées chez l'Homme. Des observations limitées chez les patients suggèrent une excrétion importante du topiramate dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par le topiramate en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Fertilité Les études effectuées chez l'animal n'ont pas révélé d'altération de la fertilité par le topiramate (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Chez l'Homme, l'effet du topiramate sur la fertilité n'a pas été établi.
Dans les situations où un arrêt rapide du topiramate est médicalement nécessaire, un suivi approprié est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Comme avec les autres MAE, une augmentation de la fréquence des crises ou l'apparition de nouveaux types de crises peuvent survenir chez certains patients avec le topiramate. Ces phénomènes peuvent être dus à un surdosage, à une diminution des concentrations plasmatiques des MAE associés, à la progression de la maladie ou à un effet paradoxal. Une hydratation adéquate au cours du traitement par topiramate est très importante. L'hydratation peut diminuer le risque de néphrolithiase (voir ci-dessous). Une hydratation adéquate avant et pendant des activités telles que l'exercice physique ou l'exposition à des températures élevées peut diminuer le risque d'effets indésirables liés à la chaleur (voir rubrique Effets indésirables). Oligohidrose Une oligohidrose (diminution de la transpiration) a été rapportée avec l'utilisation du topiramate. Une diminution de la transpiration et une hyperthermie (élévation de la température corporelle) peuvent apparaître particulièrement chez les jeunes enfants exposés à une température ambiante élevée. Troubles de l'humeur/dépression Une augmentation de l'incidence des troubles de l'humeur et de la dépression a été observée au cours du traitement par topiramate. Suicide/idées suicidaires Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse des données d'essais randomisés contrôlés versus placebo réalisés avec des MAE a montré une légère augmentation des idées et des comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation du risque avec le topiramate. Lors des essais cliniques en double-aveugle, la fréquence des évènements indésirables liés au suicide (idées suicidaires, tentative de suicide et suicide) a été de 0,5% chez les patients traités par topiramate (46 sur 8 652 patients traités) et l'incidence a été presque 3 fois plus importante que celle relevée chez les patients traités par le placebo (0,2%; 8 sur 4 045 patients traités). Les patients doivent donc faire l'objet d'un suivi pour rechercher les signes d'idées et de comportement suicidaires et un traitement adéquat doit être envisagé. Les patients (et les personnels soignants) doivent être informés de la nécessité de demander une aide médicale en cas d'apparition d'idées ou de comportement suicidaires. Néphrolithiase Certains patients, en particulier ceux ayant une prédisposition à la néphrolithiase, peuvent présenter un risque accru de formation de calculs rénaux et de signes et symptômes associés tels que des coliques néphrétiques, des douleurs rénales ou du flanc. Les facteurs de risque de néphrolithiase incluent des antécédents de formation de calculs rénaux, des antécédents familiaux de néphrolithiase et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne peut faire prédire avec certitude la formation de calculs rénaux pendant le traitement par topiramate. De plus, les patients prenant d'autres traitements associés à la survenue de néphrolithiase peuvent avoir un risque accru. Diminution de la fonction rénale Chez les patients insuffisants rénaux (Clcr ≤ 70 ml/min) le topiramate doit être administré avec prudence car les clairances plasmatique et rénale du topiramate sont diminuées. Pour les recommandations spécifiques de posologies chez les patients ayant une fonction rénale diminuée, voir la rubrique Posologie et mode d'administration. Diminution de la fonction hépatique Chez les patients insuffisants hépatiques, le topiramate doit être administré avec prudence car la clairance du topiramate peut être diminuée. Myopie aiguë et glaucome par fermeture de l'angle Un syndrome incluant une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire à angle fermé a été rapporté chez des patients traités par le topiramate. Les symptômes incluent la survenue brutale d'une diminution de l'acuité visuelle et/ou d'une douleur oculaire. L'examen ophtalmologique peut mettre en évidence une myopie, un rétrécissement de la chambre antérieure, une hyperémie (rougeur) oculaire et une augmentation de la pression intraoculaire. Une mydriase peut être ou non présente. Ce syndrome peut être associé à une effusion supraciliaire entraînant un déplacement antérieur du cristallin et de l'iris, avec glaucome secondaire à angle fermé. Les symptômes surviennent généralement au cours du premier mois suivant l'instauration du traitement par le topiramate. Contrairement au glaucome primitif à angle étroit, rare avant 40 ans, le glaucome secondaire à angle fermé associé au topiramate a été rapporté chez des patients pédiatriques ainsi que chez des adultes. Le traitement inclut l'arrêt du topiramate, dans les meilleurs délais selon le jugement du médecin traitant, et des mesures appropriées visant à réduire la pression intraoculaire. Ces mesures résultent généralement en une diminution de la pression intraoculaire. Une pression intraoculaire élevée non traitée, quelle qu'en soit l'étiologie, peut entraîner des séquelles graves incluant une perte permanente de la vision. La décision d'un traitement par topiramate chez les patients présentant des antécédents de troubles oculaires doit être évaluée. Altération du champ visuel Des altérations du champ visuel ont été rapportées chez des patients traités par topiramate indépendamment d'une pression intraoculaire élevée. Dans les essais cliniques, la plupart de ces événements ont été réversibles après l'arrêt du topiramate. Si des altérations du champ visuel apparaissent pendant le traitement par topiramate et quel que soit le délai d'apparition, un arrêt du médicament devra être envisagé. Acidose métabolique Une acidose métabolique, hyperchlorémique, sans trou anionique (c'est-à-dire diminution des bicarbonates sériques en dessous des limites de la normale en absence d'alcalose respiratoire) est associée au traitement par topiramate. Cette diminution des bicarbonates sériques est due à l'effet inhibiteur de topiramate sur l'anhydrase carbonique rénale. Généralement, la diminution des bicarbonates survient en début de traitement bien qu'elle puisse survenir à tout moment au cours du traitement. Ces diminutions sont généralement légères à modérées (diminution moyenne de 4 mmol/L aux doses de 100 mg/jour ou plus chez l'adulte et d'environ 6 mg/kg/jour chez l'enfant. Dans de rares cas, les patients ont présenté des diminutions jusqu'à des valeurs inférieures à 10 mmol/L. Les comorbidités ou les traitements qui prédisposent à l'acidose (par exemple maladie rénale, troubles respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhée, chirurgie, régime cétogène ou certains médicaments) peuvent accentuer la diminution des bicarbonates due au topiramate. Une acidose métabolique chronique augmente le risque de formation de calcul rénal et peut potentiellement entraîner une ostéopénie. Chez l'enfant, une acidose métabolique chronique peut diminuer la croissance. L'effet du topiramate sur la croissance et l'ossification n'a pas été étudié de façon systématique chez l'enfant ou l'adulte. En tenant compte des antécédents médicaux, une évaluation adéquate des taux de bicarbonates sériques est recommandée au cours du traitement par le topiramate. Si des signes ou des symptômes sont présents (par exemple, respiration profonde de Kussmaul, dyspnée, anorexie, nausées, vomissements, fatigue excessive, tachycardie ou arythmie), indicatifs de l'acidose métabolique, la mesure du taux de bicarbonate sérique est recommandée. Si une acidose métabolique se développe et persiste, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement doit être envisagé (avec diminution progressive des doses). Le topiramate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une pathologie ou utilisant un traitement constituant un facteur de risque d'apparition d'acidose métabolique. Trouble de la fonction cognitive Dans l'épilepsie, les troubles cognitifs sont multifactoriels et peuvent être dus à une étiologie sous-jacente, à la maladie épileptique elle-même ou au traitement antiépileptique. Il a été rapporté dans la littérature des cas de troubles de la fonction cognitive chez l'adulte traité par le topiramate, nécessitant une réduction du dosage ou l'arrêt du traitement. Cependant, les études chez les enfants traités par le topiramate sont insuffisantes en regard des troubles cognitifs, et ils nécessitent encore d'être élucidés. Complément alimentaire Certains patients peuvent perdre du poids lorsqu'ils sont traités par topiramate. Il est recommandé de surveiller la perte de poids des patients traités par topiramate. Un complément alimentaire ou une augmentation de l'apport alimentaire doit être envisagé chez le patient présentant une perte de poids au cours du traitement par le topiramate. Intolérance au lactose Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Effets de TOPIRAMATE ZYDUS sur d'autres médicaments antiépileptiques L'adjonction de TOPIRAMATE ZYDUS à d'autres MAE (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidone) n'a pas d'effet sur leurs concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre; exceptionnellement, chez certains patients l'adjonction de TOPIRAMATE ZYDUS à la phénytoïne peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Cela est probablement dû à l'inhibition d'une isoforme enzymatique polymorphique spécifique (CYP2C19). Par conséquent, chez tout patient présentant des signes ou des symptômes cliniques de toxicité, il convient de contrôler les concentrations de phénytoïne. Une étude d'interaction pharmacocinétique chez des patients épileptiques montre que l'adjonction de topiramate à la lamotrigine n'a pas d'effet sur les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la lamotrigine pour des doses de topiramate comprises entre 100 et 400 mg/j. De plus, il n'a pas été observé de modification des concentrations plasmatiques de topiramate pendant ou après l'arrêt de la lamotrigine (dose moyenne 327 mg/jour). Le topiramate inhibe l'enzyme CYP2C19 et peut interférer avec d'autres substances métabolisées par cet enzyme (par exemple diazépam, imipramine, moclobemide, proguanil, oméprazole). Effets d'autres médicaments antiépileptiques sur TOPIRAMATE ZYDUS La phénytoïne et la carbamazépine diminuent les concentrations plasmatiques de TOPIRAMATE ZYDUS. L'adjonction ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine à un traitement par TOPIRAMATE ZYDUS peut nécessiter une adaptation des doses de ce dernier. La réponse clinique doit guider l'adaptation posologique. L'adjonction ou le retrait de l'acide valproïque n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de TOPIRAMATE ZYDUS et, par conséquent, ne requiert pas d'adaptation posologique de la dose de topiramate. Les résultats de ces interactions sont résumés ci-dessous : MAE coadministrés Concentration de MAE Concentration de TOPIRAMATE ZYDUS Phénytoïne **
↔ ↓ Carbamazépine (CBZ) ↔ ↓ Acide valproïque ↔ ↔ Lamotrigine ↔ ↔ Phénobarbital ↔ NE Primidone ↔ NE ↔ = Pas d'effet sur la concentration plasmatique (modification ≤ 15%) ** = Concentrations plasmatiques augmentées chez des patients individuels ↓ = Diminution des concentrations plasmatiques NE = Non étudié MAE = Médicament antiépileptique Autres interactions médicamenteuses + Digoxine Dans une étude clinique à dose unique, l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de digoxine a diminué de 12 % lors de l'administration concomitante de TOPIRAMATE ZYDUS. La signification clinique de cette observation n'a pas été établie. Lorsque TOPIRAMATE ZYDUS est introduit ou arrêté chez des patients traités par la digoxine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance des concentrations sériques de digoxine. + Dépresseurs du Système Nerveux Central L'administration concomitante de TOPIRAMATE ZYDUS et d'alcool ou d'autres agents dépresseurs du système nerveux central (SNC) n'a pas été étudiée au cours d'essais cliniques. Il est recommandé de ne pas administrer TOPIRAMATE ZYDUS concomitamment à de l'alcool ou à d'autres agents dépresseurs du SNC. + Millepertuis (Hypericum perforatum) Un risque de diminution des concentrations plasmatiques aboutissant à une perte d'efficacité peut être observé lors de la co-administration de millepertuis et de topiramate. Il n'y a pas eu d'étude clinique évaluant cette interaction potentielle. + Contraceptifs oraux Dans une étude d'interaction pharmacocinétique chez des volontaires saines traitées de façon concomitante par une association contraceptive orale contenant 1 mg de noréthisterone (NET) et 35 µg d'éthinylestradiol (EE), TOPIRAMATE ZYDUS administré en absence d'autres médicaments à des doses comprises entre 50 à 200 mg/jour n'a pas été associé à des modifications statistiquement significatives de l'exposition moyenne (ASC) de l'un ou l'autre composant du contraceptif oral. Dans une autre étude, l'exposition à l'EE était statistiquement diminuée aux doses de 200, 400, et 800 mg/jour (18 %, 21 %, et 30 %, respectivement) lors d'administration en association chez des patientes présentant une épilepsie traitées par l'acide valproïque. Dans les deux études, TOPIRAMATE ZYDUS (50-200 mg/jour chez les volontaires saines et 200-800 mg/jour chez les patientes présentant une épilepsie) n'a pas modifié l'exposition à la NET. Bien qu'il ait été observé une diminution dose-dépendante de l'exposition à l'EE à des doses comprises entre 200-800 mg/jour (chez les patientes présentant une épilepsie), il n'a pas été observé de diminution cliniquement significative de l'exposition à l'EE pour des doses comprises entre 50-200 mg/jour (chez les volontaires saines). La signification clinique de ces modifications n'est pas connue. La possibilité d'une diminution de l'efficacité contraceptive et d'une augmentation des saignements intercurrents doit être prise en compte chez les patientes recevant des associations contraceptives orales et TOPIRAMATE ZYDUS. Il doit être demandé aux patientes prenant des contraceptifs contenant des oestroprogestatifs de rapporter toute modification de leurs saignements au cours de leurs cycles menstruels. L'efficacité contraceptive peut être diminuée même en l'absence de saignements intercurrents. + Lithium Chez des volontaires sains, une diminution (18 % de l'ASC) de l'exposition systémique au lithium a été observée au cours de l'administration concomitante de topiramate 200 mg/jour. Chez des patients présentant un trouble bipolaire, les paramètres pharmacocinétiques du lithium n'ont pas été modifiés au cours du traitement par topiramate aux doses de 200 mg/jour; cependant, une augmentation de l'exposition systémique (26% de l'ASC) a été observée après administration de topiramate à des doses allant jusqu'à 600 mg/jour. Un suivi des concentrations de lithium est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le topiramate. + Rispéridone Des études d'interaction croisée réalisées à dose unique chez des volontaires sains et à doses répétées chez des patients présentant un trouble bipolaire ont donné des résultats similaires. Lors de l'administration concomitante de topiramate à doses croissantes de 100, 250 et 400 mg/jour, il a été observé une diminution de l'exposition systémique (de 16 % et 33 % de l'ASC à l'état d'équilibre aux doses de 250 et 400 mg/jour, respectivement) de la rispéridone (administrée à des doses allant de 1 à 6 mg/jour). Cependant, les différences dans l'ASC de la fraction active totale entre le traitement avec la rispéridone seule et en association avec le topiramate n'ont pas été statistiquement significatives. Des modifications minimes de la pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone plus 9-hydroxyrispéridone) et une absence de modifications de la 9-hydroxyrispéridone ont été observées. Il n'a pas été observé de modifications significatives de l'exposition systémique à la fraction active totale ou du topiramate. Lorsque le topiramate a été ajouté à un traitement par rispéridone (1 à 6 mg/jour), des évènements indésirables ont été rapportés plus fréquemment qu'avant l'introduction du topiramate (250 à 400 mg/jour) (90 % et 54 % respectivement). Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés après ajout de topiramate à un traitement par rispéridone ont été: somnolence (27 % versus 12 %), paresthésies (22 % versus 0 %) et nausées (18 % versus 9 % respectivement). + Hydrochlorothiazide (HCTZ) Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'HCTZ (25 mg par 24 h) et du topiramate (96 mg par 12 h) administrés seuls et en association. Les résultats de cette étude indiquent que la Cmax du topiramate était augmentée de 27% et l'ASC de 29% lorsque l'HCTZ était administré avec le topiramate. La signification clinique de cette modification est inconnue. L'adjonction d'HCTZ à un traitement par le topiramate peut nécessiter une adaptation posologique de topiramate. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'HCTZ n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante de topiramate. Les résultats des tests de laboratoire montraient une diminution du potassium sérique après administration de topiramate ou d'HCTZ, qui était plus marquée lorsque l'HTCZ et le topiramate étaient administrés ensemble. + Metformine Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la metformine et du topiramate lorsque la metformine était administrée seule et lorsque la metformine et le topiramate étaient administrés concomitamment. Les résultats de cette étude ont montré que la Cmax moyenne de la metformine et l'ASC0-12h moyenne augmentaient de 18 % et 25 %, respectivement, alors que le CL/F moyen diminuait de 20 % lorsque la metformine était co-administrée avec le topiramate. Le topiramate ne modifie pas le tmax de la metformine. La signification clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas explicitée. La clairance plasmatique orale du topiramate semble être diminuée après administration de metformine. L'importance de la modification de la clairance n'est pas connue. La signification clinique de l'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas déterminée. Lors de l'introduction ou du retrait de TOPIRAMATE ZYDUS chez des patients traités par la metformine, une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète. + Pioglitazone Une étude d'interaction croisée réalisée chez des volontaires sains a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du topiramate et de la pioglitazone administrés seuls et en association. Une diminution de 15% de l'ASCτ,ss de la pioglitazone sans modification de la Cmax,ss a été observée. Cette modification n'était pas statistiquement significative. De plus, une diminution de 13% et 16% de la Cmax,ss et de l'ASCτ,ss respectivement, du métabolite actif hydroxylé a été observée ainsi qu'une diminution de 60% de la Cmax,ss et de l'ASCτ,ss du métabolite kéto-actif. La signification clinique de cette observation est inconnue. Lorsque TOPIRAMATE ZYDUS est ajouté à un traitement par la pioglitazone ou lorsque la pioglitazone est ajoutée à un traitement par TOPIRAMATE ZYDUS une attention particulière doit être apportée à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète. + Glibenclamide Une étude d'interaction croisée réalisée chez des patients présentant un diabète de type 2 a évalué les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du glibenclamide (5 mg/j) seul et associé au topiramate (150 mg/j). Une diminution de 25% de l'ASC24 du glibenclamide a été observée lors de l'administration de topiramate. L'exposition systémique aux métabolites actifs, 4-trans-hydroxy- glibenclamide (M1) et 3-cis-hydroxyglibenclamide (M2), a également été diminuée de 13% et 15%, respectivement. La pharmacocinétique à l'état d'équilibre du topiramate n'est pas modifiée par l'administration concomitante de glibenclamide. Lorsque le topiramate est ajouté à un traitement par le glibenclamide ou lorsque le glibencamide est ajouté à un traitement par du topiramate, une attention particulière doit être à la surveillance afin d'assurer un contrôle adéquat du diabète. Autres formes d'interactions + Agents prédisposants à la néphrolithiase TOPIRAMATE ZYDUS, lorsqu'il est utilisé de façon concomitante avec d'autres agents prédisposants à la néphrolithiase, peut augmenter le risque de survenue de néphrolithiase. Au cours du traitement par TOPIRAMATE ZYDUS, les agents de ce type doivent être évités car ils sont susceptibles de créer des conditions physiologiques qui augmentent le risque de formation de calculs rénaux. + Acide valproïque L'administration concomitante de topiramate et d'acide valproïque a été associée à une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie chez des patients ayant une bonne tolérance à l'un ou l'autre traitement administré seul. Dans la plupart des cas, les symptômes et signes ont régressé après arrêt de l'un des deux traitements. Cet effet indésirable n'est pas dû à une interaction pharmacocinétique. Une association d'une hyperammoniémie avec topiramate en monothérapie ou associé à d'autres MAE n'a pas été établie. Une hypothermie, définie comme une baisse involontaire de la température corporelle <35°C, a été rapportée lors de l'utilisation concomitante de topiramate et d'acide valproïque (VPA), associée ou non à une hyperammoniémie. Cet événement indésirable chez les patients utilisant le topiramate en association avec l'acide valproïque peut survenir après le début du traitement par topiramate ou après l'augmentation de la dose quotidienne de topiramate. Etudes complémentaires d'interactions pharmacocinétiques Des études cliniques ont été réalisées pour évaluer le potentiel d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre le topiramate et d'autres molécules. Les modifications de la Cmax ou de l'ASC dues à des interactions sont résumées ci-dessous. La seconde colonne (concentration du médicament co-administré) décrit l'effet sur la concentration du médicament associé listé dans la première colonne lorsque le topiramate est co-administré. La troisième colonne (concentration de topiramate) décrit comment la co-administration de la molécule figurant dans la première colonne modifie la concentration du topiramate. Résumé des Résultats des Etudes Pharmacocinétiques Complémentaires d'Interactions médicamenteuses Médicament co-administré Concentrationa du médicament co-administré Concentrationa en topiramate Amitriptyline ↔ augmentation de 20% de la Cmax et de l'ASC du métabolite de la nortriptyline NE Dihydroergotamine
(Orale et Sous-cutanée) ↔ ↔ Halopéridol ↔ augmentation de 31% de l'ASC du métabolite réduit NE Propranolol ↔ augmentation de 17% de la Cmax du 4-OH propranolol
(TPM 50 mg toutes les 12h) augmentation de 9% et 16% de la Cmax,
augmentation de 9% et 17% de l'ASC (40 et 80 mg de propranolol toutes les 12h respectivement) Sumatriptan (Oral et Sous-cutané) ↔ NE Pizotifène ↔ ↔ Diltiazem diminution de 25% de l'ASC du diltiazem et diminution de 18 l'ASC % pour la DEA, et ↔ pour le DEM* augmentation de 20% de l'ASC Venlafaxine ↔ ↔ Flunarizine Augmentation de 16% de l'ASC
(TPM 50 mg toutes les 12h)b ↔ a Les valeurs en % correspondent aux variations des concentrations pendant le traitement en monothérapie de la Cmax ou de l'ASC moyenne ↔ = Pas d'effet sur Cmax et ASC (modification ≤ 15%) de la molécule inchangée NE = Non étudié *DEA = désacétyl diltiazem, DEM = N-déméthyl diltiazem b ASC de la flunarizine augmentée de 14% chez les sujets prenant la flunarizine seule. Augmentation de l'exposition est peut être due à l'accumulation lors de l'atteinte de l'état d'équilibre.
La sécurité d'emploi de topiramate a été évaluée à partir de la base de données cliniques portant sur 4111 patients (3 182 sous topiramate et 929 sous placebo) ayant participé à 20 essais cliniques en double-aveugle et 2 847 patients qui ont participé à 34 essais en ouvert, respectivement, avec topiramate en association à d'autres antiépileptiques dans les crises tonico-cloniques généralisées, les épilepsies partielles, les crises convulsives associées à un syndrome de Lennox-Gastaut, en monothérapie dans l'épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée ou dans le traitement prophylactique de la migraine. La majorité des effets indésirables (EIs) étaient légers à modérés en sévérité. Les EIs identifiés dans les essais cliniques, et au cours de l'expérience post-commercialisation (indiqué par « * ») sont listés par incidence de survenue dans les essais cliniques dans le Tableau 1. Les fréquences attribuées sont les suivantes: Très fréquent ≥ 1/10 Fréquent ≥ 1/100 à <1/10 Peu fréquent ≥ 1/1 000 à <1/100 Rare ≥ 1/10 000 à <1/1 000 Fréquence indéterminée Ne peut être estimée sur la base des données disponibles Les EIs les plus fréquents (ceux avec une incidence > 5% ou plus de celle observée avec le placebo dans au moins 1 indication au cours d'essais contrôlés en double-aveugle réalisés avec topiramate) incluent: anorexie, diminution de l'appétit, bradyphrénie, dépression, trouble de l'élocution, insomnie, coordination anormale, trouble de l'attention, sensation de vertige, dysarthrie, dysgeusie, hypoesthésie, léthargie, trouble de la mémoire, nystagmus, paresthésie, somnolence, tremblement, diplopie, vision trouble, diarrhée, nausée, fatigue, irritabilité, et perte de poids. Tableau 1: Effets indésirables du topiramate Classe de système organe Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée Infections et infestations Rhinopharyngite*. Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie. Leucopénie, thrombopénie, lymphadénopathie, éosinophilie. Neutropénie*. Affection du système immunitaire Hypersensibilité. Œdème allergique*, Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie, appétit diminué. Acidose métabolique, hypokaliémie, appétit augmenté, polydipsie. Acidose hyperchlorémique. Affections psychiatriques Dépression. Bradyphrénie, insomnie, trouble du langage expressif, anxiété, état confusionnel, désorientation, agressivité, altération de l'humeur, agitation, variations d'humeur, humeur dépressive, colère, troubles du comportement. Idées suicidaires, tentative de suicide, hallucination, trouble psychotique, hallucination auditive, hallucination visuelle, apathie, absence de discours spontané, trouble du sommeil, labilité émotionnelle, libido diminuée, impatience, pleurs, dysphémie, humeur euphorique, paranoïa, persévération, attaque de panique, crise de larmes, trouble de la lecture, difficulté d'endormissement, émoussement émotionnel, pensée anormale, perte de la libido, indifférence, insomnie de milieu de nuit, distractibilité, éveil matinal précoce, réaction de panique, élévation de l'humeur. Manie, trouble panique, sensation de désespoir*, hypomanie Affections du système nerveux Paresthésie, somnolence, sensation vertigineuse Trouble de l'attention, trouble de la mémoire, amnésie, trouble cognitif, trouble mental, altération des capacités psychomotrices, convulsion, troubles de la coordination, tremblement, léthargie, hypoesthésie, nystagmus, dysgueusie, trouble de l'équilibre, dysarthrie, tremblement d'intention, sédation. Diminution du niveau de conscience, état de grand mal épileptique, trouble du champ visuel, crises convulsives partielles complexes, trouble du langage, hyperactivité psychomotrice, syncope, trouble de la sensibilité, salivation, hypersomnie, aphasie, discours répétitif, hypokinésie, dyskinésie, sensation vertigineuse posturale, mauvaise qualité du sommeil, sensation de brûlure, perte de la sensibilité, parosmie, syndrome cérébelleux, dysesthésie, hypogueusie, stupeur, maladresse, aura, agueusie, dysgraphie, dysphasie, neuropathie périphérique, présyncope, dystonie, fourmillement. Apraxie, trouble du rythme circadien du sommeil, hyperesthésie, hyposmie, anosmie, tremblement essentiel, akinésie, absence de réponse aux stimuli. Affections oculaires Vision trouble, diplopie, trouble de la vision. Diminution de l'acuité visuelle, scotome, myopie*, sensation anormale au niveau de l'oeil*, sécheresse oculaire, photophobie, blépharospasme, larmoiement augmenté, photopsie, mydriase, presbytie. Cécité unilatérale, cécité transitoire, glaucome, trouble de l'accommodation, altération de la vision binoculaire, scotome scintillant, oedème palpébral*, cécité nocturne, amblyopie. Glaucome à angle fermé*, maculopathie*, trouble des mouvements oculaires*, oedème conjonctival* Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertige, acouphènes, douleur auriculaire. Surdité, surdité unilatérale, surdité neurosensorielle, gêne auriculaire, altération de l'audition. Affections cardiaques Bradycardie, bradycardie sinusale, palpitations. Affections vasculaires Hypotension orthostatique, hypotension, flush, bouffée vaso-motrice. Syndrome de Raynaud. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée, épistaxis, congestion nasale, rhinorrhée, toux*. Dyspnée d'effort, hypersécrétion sinusienne para-nasale, dysphonie. Affections gastro-intestinales Nausée, diarrhée. Vomissement, constipation, douleur abdominale haute, dyspepsie, douleur abdominale, sécheresse buccale, gêne gastrique, paresthésie orale, gastrite, gêne abdominale. Pancréatite, flatulence, reflux gastro-oesophagien, douleur abdominale basse, hypoesthésie orale, saignement gingival, distension abdominale, gêne épigastrique, adomen sensible, hypersécrétion salivaire, douleur buccale, haleine odorante, glossodynie. Affections hépatobiliaires Hépatite, Insuffisance hépatique. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie, rash, prurit. Anhidrose, hypoesthésie faciale, urticaire, érythème, prurit généralisé, éruption maculaire, dyschromie cutanée, dermite allergique, gonflement du visage. Syndrome de Stevens-Johnson*, érythème polymorphe*, odeur cutanée anormale, oedème périorbitaire*, urticaire localisé. Nécrolyse épidermique toxique*. Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie, spasmes musculaires, myalgie, contraction musculaire, faiblesse musculaire, douleur musculo-squelettique du thorax. Gonflement articulaire*, Raideur musculo-squelettique, douleur du flanc, fatigue musculaire. Sensation d'inconfort au niveau des membres*. Affections du rein et des voies urinaires Néphrolithiase, pollakiurie, dysurie. Calcul urinaire, incontinence urinaire, hématurie, incontinence, miction impérieuse, coliques néphrétiques, douleur rénale. Calcul urétéral, acidose tubulaire rénale*. Affections des organes de reproduction et du sein Trouble de l'érection, dysfonctionnement sexuel. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue. Fièvre, asthénie, irritabilité, trouble de l'équilibre, sensation d'état anormal, malaise. Hyperthermie, soif, syndrome de type grippal*, asthénie, froideur périphérique, sensation d'ébriété, sensation de nervosité. Œdème du visage, calcinose. Investigations Diminution du poids. Prise de poids*. Présence de cristaux dans l'urine, test talon-orteil anormal, diminution du nombre de globules blancs, augmentation des enzymes hépatiques. Bicarbonates sériques diminués. Caractéristiques socio-environnementales Difficulté d'apprentissage. * identifié comme un effet indésirable dans les cas spontanés rapportés après commercialisation. Sa fréquence était calculée à partir des données des essais cliniques. Population pédiatrique Les effets indésirables plus fréquemment rapportés (≥ 2 fois) chez l'enfant que chez l'adulte dans les études contrôlées en double aveugle incluent : · diminution de l'appétit, · augmentation de l'appétit, · acidose hyperchlorémique, · hypokaliémie, · comportement anormal, · agression, · apathie, · insomnie initiale, · idées suicidaires, · trouble de l'attention, · léthargie, · trouble du rythme circadien du sommeil, · mauvaise qualité de sommeil, · larmoiement augmenté, · bradycardie sinusale, · sensation anormale, · trouble de la marche. Les effets indésirables qui ont été rapportés chez l'enfant mais pas chez l'adulte dans les études contrôlées en double-aveugle incluent : · éosinophilie, · hyperactivité psychomotrice, · vertige, · vomissement, · hyperthermie, · pyrexie, · difficulté d'apprentissage. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Signes et symptômes Des surdosages ont été rapportés avec le topiramate. Les signes et symptômes incluent: convulsions, somnolence, troubles de l'élocution, vision trouble, diplopie, trouble de l'idéation, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotension, douleur abdominale, agitation, sensation de vertige et dépression. Dans la majorité des cas, les conséquences cliniques n'ont pas été graves, toutefois des décès ont été rapportés au cours de surdosages impliquant plusieurs médicaments dont le topiramate. Un surdosage en topiramate peut entraîner une acidose métabolique grave (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Traitement En cas de surdosage aigu, si l'ingestion est récente, l'estomac peut être immédiatement vidé par lavage gastrique ou par induction des vomissements. Il a été montré que le charbon activé absorbait le topiramate in vitro. Le traitement doit comporter des mesures symptomatiques appropriées et le patient doit être adéquatement hydraté. L'hémodialyse s'est montrée efficace pour éliminer le topiramate de l'organisme.