Source: http://www.iasf.info/tenofovir-disoproxil-zentiva-245-mg-comprimes-pellicules/
Timestamp: 2020-02-26 19:08:03+00:00
Document Index: 30135909

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

Chaque comprimé pelliculé contient du phosphate de ténofovir disoproxil (équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil).
Excipient (s) à effet notoire: Chaque comprimé contient 214,5 mg de lactose monohydraté.
Comprimés pelliculés oblongs, de couleur bleu clair, de dimensions env. 17,2 x 8,2 mm.
Le ténofovir disoproxil Zentiva est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1.
Le ténofovir disoproxil Zentiva est également indiqué pour le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, avec une résistance aux INTI ou des toxicités interdisant l’utilisation d’agents de première ligne âgés de 12 à <18 ans.
Le choix du Ténofovir disoproxil Zentiva pour traiter les patients ayant une antirétrovirale et ayant une infection par le VIH-1 doit être basé sur les tests individuels de résistance virale et / ou les antécédents de traitement des patients.
Le ténofovir disoproxil Zentiva est indiqué pour le traitement de l’hépatite B chronique chez les adultes avec:
– une hépatopathie compensée, avec des signes de réplication virale active, des taux sériques d’alanine aminotransférase (ALAT) toujours élevés et des signes histologiques d’inflammation et / ou de fibrose actives (voir rubrique 5.1).
– présence d’un virus de l’hépatite B résistant à la lamivudine (voir rubriques 4.8 et 5.1).
– maladie hépatique décompensée (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
Le ténofovir disoproxil Zentiva est indiqué pour le traitement de l’hépatite B chronique chez les adolescents de 12 à 18 ans avec:
– une hépatopathie compensée et des signes de maladie immunitaire active, c’est-à-dire une réplication virale active, des taux d’ALT sérique constamment élevés et des signes histologiques d’inflammation et / ou de fibrose actives (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
La dose recommandée de Tenofovir disoproxil Zentiva pour le traitement du VIH ou pour le traitement de l’hépatite B chronique est de 245 mg (un comprimé) une fois par jour par voie orale avec de la nourriture.
– Chez les patients HBeAg positifs sans cirrhose, le traitement doit être administré au moins 6-12 mois après la confirmation de la séroconversion HBe (perte d’HBeAg et perte d’ADN HBV avec détection anti-HBe) ou jusqu’à la séroconversion HBs ou une perte d’efficacité (cf. section 4.4). Les taux sériques d’ALT et d’ADN du VHB doivent être suivis régulièrement après l’arrêt du traitement pour détecter toute rechute virologique tardive.
Chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans et pesant ≥ 35 kg, la dose recommandée de Tenofovir disoproxil Zentiva est de 245 mg (un comprimé) une fois par jour par voie orale avec de la nourriture (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Des doses réduites de ténofovir (l’ingrédient actif de Tenofovir disoproxil Zentiva) sont également utilisées pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à <12 ans. Étant donné que Tenofovir disoproxil Zentiva est uniquement disponible sous forme de comprimés pelliculés à 245 mg, il n’est pas adapté à l’utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 2 à 12 ans. D’autres formulations appropriées devraient être vérifiées pour leur disponibilité.
Chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans et pesant ≥ 35 kg, la dose recommandée de Tenofovir disoproxil Zentiva est de 245 mg (un comprimé) une fois par jour, par voie orale avec de la nourriture (voir rubriques 4.8 et 5.1). La durée optimale du traitement est actuellement inconnue.
Si un patient manque une dose de Tenofovir disoproxil Zentiva dans les 12 heures suivant la prise habituelle, le patient doit prendre Tenofovir disoproxil Zentiva avec de la nourriture le plus tôt possible et reprendre son schéma posologique normal. Si un patient manque une dose de Tenofovir disoproxil Zentiva de plus de 12 heures et qu’il est presque temps pour la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et reprendre simplement le schéma posologique habituel.
Si le patient vomit dans l’heure qui suit la prise de Tenofovir disoproxil Zentiva, un autre comprimé doit être pris. Si le patient vomit plus d’une heure après avoir pris Tenofovir disoproxil Zentiva, il n’est pas nécessaire de prendre une autre dose.
Des données limitées sur l’innocuité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine <50 ml / min) et des données de sécurité à long terme n’ont pas été évaluées pour l’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 – 80 ml / min). Par conséquent, chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale, le ténofovir disoproxil ne doit être utilisé que si les avantages potentiels du traitement l’emportent sur les risques potentiels.
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 – 80 ml / min)
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 – 49 ml / min)
Si l’administration d’une dose plus faible n’est pas possible, des intervalles de dose prolongés en utilisant les comprimés enrobés de 245 mg peuvent être utilisés.
L’administration de 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures est recommandée sur la base de données pharmacocinétiques à dose unique chez des sujets infectés par le VIH et non infectés par le VHB présentant divers degrés d’insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse. confirmé dans des études cliniques. Par conséquent, la réponse clinique au traitement et à la fonction rénale doit être étroitement surveillée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) et patients hémodialysés:
Des ajustements adéquats de dose ne peuvent pas être appliqués avec ce produit en raison du manque de forces alternatives de comprimé, par conséquent, l’utilisation dans ce groupe de patients n’est pas recommandée. Si aucun autre traitement n’est disponible, des intervalles de dose prolongés peuvent être utilisés comme suit:
Insuffisance rénale sévère: 245 mg de ténofovir disoproxil peuvent être administrés toutes les 72 à 96 heures (dose deux fois par semaine).
Ces ajustements d’intervalle de dose n’ont pas été confirmés dans les études cliniques. Les simulations suggèrent que l’intervalle de dose prolongé n’est pas optimal et pourrait entraîner une toxicité accrue et éventuellement une réponse inadéquate. Par conséquent, la réponse clinique au traitement et à la fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si Tenofovir disoproxil Zentiva est arrêté chez les patients atteints d’hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Les comprimés de Tenofovir disoproxil Zentiva doivent être pris une fois par jour, par voie orale avec de la nourriture.
Dans des circonstances exceptionnelles, chez les patients ayant des difficultés particulières à avaler, le Ténofovir disoproxil Zentiva peut être administré après désintégration du comprimé dans au moins 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin.
– Le ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
– Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.
On a signalé un taux élevé d’échec virologique et d’émergence d’une résistance à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine en une prise par jour.
Si le phosphate sérique est <1,5 mg / dl (0,48 mmol / l) ou si la clairance de la créatinine est <50 ml / min chez tout adulte recevant du ténofovir disoproxil, la fonction rénale doit être réévaluée en une semaine, y compris les mesures de la glycémie. , les concentrations de glucose sanguin et urinaire dans le glucose (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Il faudrait également envisager d’interrompre le traitement par le ténofovir disoproxil chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min ou une diminution du phosphate sérique à moins de 1,0 mg / dl (0,32 mmol / l). L’interruption du traitement par le ténofovir disoproxil doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée.
Le ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie rénale, notamment les protéines de transport humaines hOAT 1 et 3 ou MRP 4 (par exemple le cidofovir, un médicament néphrotoxique connu). Ces protéines de transport rénal peuvent être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, la pharmacocinétique de ces médicaments qui sont sécrétés par la même voie rénale, y compris les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou MRP 4, pourrait être modifiée s’ils sont co-administrés. Sauf si cela est clairement nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la même voie rénale n’est pas recommandée, mais si une telle utilisation est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine (voir rubrique 4.5).
Patients adultes ayant une clairance de la créatinine <50 ml / min, y compris les patients hémodialysés
Chez les patients infectés par le VIH, dans une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine en association avec la lamivudine et l’éfavirenz chez des patients adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, une légère diminution de la densité minérale osseuse (DMO) a été observée. groupes de traitement. Les diminutions de la DMO de la colonne vertébrale et des changements dans les biomarqueurs osseux par rapport au départ étaient significativement plus élevées dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil à 144 semaines. Les diminutions de la DMO de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant, il n’y avait pas de risque accru de fractures ou de preuve d’anomalies osseuses cliniquement pertinentes sur 144 semaines.
Si le phosphate sérique est confirmé <3,0 mg / dl (0,96 mmol / l) chez tout patient pédiatrique recevant du ténofovir disoproxil, la fonction rénale doit être réévaluée en une semaine, y compris les mesures de glycémie, de potassium sanguin et de glucose urinaire (voir section 4.8, tubulopathie proximale). Si des anomalies rénales sont suspectées ou détectées, il faut consulter un néphrologue pour envisager l’interruption du traitement par le ténofovir disoproxil.
Le ténofovir disoproxil Zentiva peut entraîner une réduction de la DMO. Les effets des modifications de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur la santé osseuse à long terme et le risque futur de fracture sont actuellement inconnus (voir rubrique 5.1).
Les données sur l’innocuité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VHB présentant une hépatopathie décompensée sont limitées et celles-ci ont un score Child – Pugh – Turcotte (CPT) supérieur à 9. Ces patients peuvent présenter un risque hépatique ou rénal plus élevé. réactions Par conséquent, les paramètres hépatobiliaires et rénaux doivent être étroitement surveillés dans cette population de patients.
Co – infection par l’hépatite C ou D: Il n’existe aucune donnée sur l’efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.
Co – infection par le VIH – 1 et l’hépatite B: En raison du risque de développement d’une résistance au VIH, le ténofovir disoproxil ne doit être utilisé que dans le cadre d’un traitement antirétroviral approprié chez les patients co-infectés par le VIH / VHB. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique lors de l’association d’un traitement antirétroviral (CART) et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé. Cependant, il convient de noter que les augmentations d’ALT peuvent faire partie de la clairance du VHB pendant le traitement par le ténofovir, voir ci-dessus Exacerbations de l’hépatite .
Il a été démontré que l’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de lédipasvir / sofosbuvir ou de sofosbuvir / velpatasvir augmente les concentrations plasmatiques du ténofovir, en particulier lorsqu’il est associé à un traitement anti-VIH contenant du ténofovir disoproxil et un activateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat).
L’innocuité du ténofovir disoproxil dans le contexte du traitement par le lédipasvir / sofosbuvir ou le sofosbuvir / velpatasvir et d’un activateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et avantages potentiels associés à l’administration concomitante de lédipasvir / sofosbuvir ou de sofosbuvir / velpatasvir avec le ténofovir disoproxil associé à un inhibiteur de la protéase du VIH renforcé (par exemple atazanavir ou darunavir) doivent être envisagés, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonction rénale. Les patients recevant du lédipasvir / sofosbuvir ou du sofosbuvir / velpatasvir en même temps que du ténofovir disoproxil et un inhibiteur de la protéase du VIH renforcé doivent être surveillés en cas d’effets indésirables liés au ténofovir disoproxil.
Les analogues de nucleos (t) ide peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques de survenue tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques, qui présentent des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.
Le ténofovir disoproxil Zentiva contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Le ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
Le ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.
Co-administration avec 245 mg de ténofovir disoproxil
(300/100 bid / 245q.d.)
Aucun effet significatif sur le darunavir / ritonavir
Paramètres PK.
Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré en même temps que l’adéfovir dipivoxil
(voir section 4.4).
Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg par jour) + Atazanavir / Ritonavir (300 mg par jour / 100 mg par jour) + Emtricitabine / Tenofovir disoproxil (200 mg / 245 mg par jour) 1
Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg par jour) + Darunavir / Ritonavir (800 mg par jour / 100 mg par jour) + Emtricitabine / Tenofovir disoproxil (200 mg / 245 mg par jour) 1
Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg par jour) + Efavirenz / Emtricitabine / Tenofovir disoproxil (600 mg / 200 mg / 245 mg par jour)
Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg par jour) + Emtricitabine / Rilpivirine / Tenofovir disoproxil (200 mg / 25 mg / 245 mg par jour)
(90 mg / 400 mg / jour) + Dolutégravir (50 mg / jour) + Emtricitabine / Tenofovir disoproxil (200 mg / 245 mg / jour)
Efavirenz / Emtricitabine /
Emtricitabine / Rilpivirine /
Sofosbuvir (400 mg qd) + éfavirenz / emtricitabine / ténofovir disoproxil (600 mg / 200 mg / 245 mg qd)
Le ténofovir a été excrété dans le lait maternel. Les informations sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Par conséquent, Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
VIH – 1 et hépatite B: Chez les patients recevant du ténofovir disoproxil, des cas rares d’insuffisance rénale, d’insuffisance rénale et d’événements inhabituels de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) entraînant parfois des anomalies osseuses (contribuant rarement aux fractures) ont été rapportés. La surveillance de la fonction rénale est recommandée chez les patients recevant Tenofovir disoproxil Zentiva (voir rubrique 4.4).
VIH – 1: Environ un tiers des patients peuvent présenter des effets indésirables après un traitement par le ténofovir disoproxil en association avec d’autres agents antirétroviraux. Ces réactions sont généralement d’intensité légère à modérée. Environ 1% des patients adultes traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison des événements gastro-intestinaux.
L’administration concomitante de Tenofovir disoproxil Zentiva et de didanosine n’est pas recommandée car elle peut entraîner un risque accru de réactions indésirables (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées (voir rubrique 4.4).
Etudes cliniques VIH – 1: L’ évaluation des effets indésirables des études cliniques sur le VIH-1 est basée sur deux études menées chez 653 patients traités par ténofovir disoproxil (n = 443) ou par placebo (n = 210) en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pendant 24 semaines et également dans une étude comparative comparative en double aveugle dans laquelle 600 patients naïfs de traitement ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l’éfavirenz 144 semaines.
VIH – 1 et hépatite B:
Étant donné que Tenofovir disoproxil Zentiva peut entraîner une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité ). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résorbée ou améliorée après l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine n’a pas complètement disparu malgré l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (tels que les patients présentant des facteurs de risque rénaux initiaux, une infection à VIH avancée ou des patients recevant des médicaments néphrotoxiques concomitants) courent un risque accru de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
VIH – 1:
Dans des études avec des patients n’ayant jamais reçu de nucléoside, des élévations d’ALT en cours de traitement> 10 fois la limite supérieure de la normale et> 2 fois la valeur initiale ont été observées chez 2,6% des patients traités par le ténofovir disoproxil. Les élévations d’ALT ont eu un délai médian de 8 semaines, ont été résolues avec un traitement continu et, dans la majorité des cas, ont été associées à une réduction de ≥ 2 log10 copies / ml de la charge virale précédant ou coïncidant avec l’élévation de l’ALT. Une surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
Dans l’étude GS-US-104-0352, 4 des 89 patients pédiatriques exposés au ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil) ont interrompu leur traitement pendant 312 semaines en raison d’effets indésirables associés à une tubulopathie rénale proximale. 70 et 90 mL / min / 1,73 m2 Parmi eux, deux patients ont présenté une baisse cliniquement significative du DFG estimé qui s’est amélioré après l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil.
Le ténofovir disoproxil pouvant entraîner une toxicité rénale, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale traités par Tenofovir disoproxil Zentiva (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Groupe pharmacothérapeutique: Antiviral à usage systémique; les inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse,
Code ATC: J05AF07.
Activité antivirale du VIH in vitro: La concentration de ténofovir requise pour 50% d’inhibition (CE50) de la souche de laboratoire sauvage HIV-1IIIB est de 1 à 6 μmol / l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et de 1,1 μmol / l pour le sous-type primaire du VIH-1 B isolats dans les PBMC. Le ténofovir est également actif contre les sous-types A, C, D, E, F, G et O du VIH-1 et contre le VIHBaL dans les cellules monocytes / macrophages primaires. Le ténofovir montre une activité in vitro contre le VIH-2, avec une CE50 de 4,9 μmol / l dans les cellules MT-4.
Résistance: Des souches de VIH-1 présentant une sensibilité réduite au ténofovir et une mutation K65R de la transcriptase inverse ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir Efficacité clinique et innocuité ). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients antirétroviraux ayant des souches porteuses de la mutation K65R (voir rubrique 4.4). En outre, une substitution K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir et entraîne une sensibilité réduite au ténofovir.
Dans l’étude GS-99-907, 550 patients adultes traités ont été traités par placebo ou par le ténofovir disoproxil 245 mg pendant 24 semaines. Le nombre moyen de CD4 était de 427 cellules / mm 3 , l’ARN du VIH-1 plasmatique initial était de 3,4 log10 copies / ml (78% des patients avaient une charge virale <5000 copies / ml) et la durée moyenne des antécédents de VIH. le traitement était de 5,4 ans. Une analyse génotypique de base de 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance au VIH-1 associées à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% à des mutations associées à des inhibiteurs de protéase et 48% à des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
À la semaine 24, la variation moyenne pondérée par le temps des niveaux d’ARN du VIH-1 plasmatique log10 (DAVG24) était de -0,03 log10 copies / ml et de -0,61 log10 copies / ml chez les patients recevant le placebo et le ténofovir disoproxil 245 mg (p <0,0001) . Une différence statistiquement significative en faveur du ténofovir disoproxil 245 mg a été observée dans le changement moyen pondéré dans le temps par rapport à la semaine 24 (DAVG24) pour la numération des CD4 (+13 cellules / mm 3 pour le ténofovir disoproxil 245 mg contre -11 cellules / mm3 pour placebo, p-value = 0,0008). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil était durable jusqu’à 48 semaines (DAVG48 était de -0,57 log10 copies / ml, la proportion de patients ayant un ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies / ml était respectivement de 41% et 18%). Huit (2%) ténofovir disoproxil 245 mg (les patients traités ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
La phase contrôlée de l’étude GS-99-903 de 144 semaines à double insu et active a évalué l’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg versus stavudine en association avec la lamivudine et l’éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral . Le nombre moyen de cellules CD4 initiales était de 279 cellules / mm 3 , l’ARN du VIH-1 plasmatique initial était de 4,91 log10 copies / ml, 19% des patients avaient une infection VIH-1 symptomatique et 18% avaient le SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction de l’ARN du VIH-1 et de la numération des CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient des charges virales initiales> 100 000 copies / ml et 39% avaient un nombre de cellules CD4 <200 cellules / ml.
La variation moyenne du taux d’ARN du VIH-1 et de CD4 après 48 semaines de traitement était similaire dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log10 copies / ml; +169 et 167 cellules / mm3 dans le ténofovir disoproxil 245 mg et groupes de stavudine, respectivement). À 144 semaines de traitement, le changement moyen par rapport au départ est resté similaire dans les deux groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log10 copies / ml; +263 et +283 cellules / mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine, respectivement). Une réponse constante au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a été observée indépendamment de l’ARN du VIH-1 et de la numération des CD4.
Activité antivirale du VHB in vitro: L’activité antivirale in vitro du ténofovir contre le VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de CE50 pour le ténofovir étaient comprises entre 0,14 et 1,5 μmol / l, avec des valeurs de CC50 (concentration de cytotoxicité de 50%)> 100 μmol / l.
Résistance: Aucune mutation du VHB associée à la résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée (voir la section Efficacité et sécurité cliniques ). Dans les essais cellulaires, les souches du VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I / V associées à la résistance à la lamivudine et à la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir allant de 0,7 à 3,4 fois celle du virus sauvage. Les souches HBV exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM204V et rtM250V associées à la résistance à l’entecavir ont montré une sensibilité au ténofovir allant de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage. Les souches de VHB exprimant les mutations de résistance associées à l’adéfovir rtA181V et rtN236T ont montré une sensibilité au ténofovir allant de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus contenant la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de CE50 de 1,5 fois celles du virus de type sauvage.
* valeur p versus adéfovir dipivoxil <0,05,
Une réponse complète définie comme des niveaux d’ADN du VHB <400 copies / ml et une amélioration du score nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans aggravation de la fibrose de Knodell,
b Amélioration du score nécro-inflammatoire de Knodell d’au moins 2 points sans aggravation de la fibrose de Knodell,
c Le changement médian par rapport à l’ADN du VHB au départ reflète simplement la différence entre l’ADN du VHB de base et la limite de détection (LOD) du test,
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48 semaines de ténofovir disoproxil à double insu suivies de 192 semaines en ouvert,
Dans une étude randomisée en double aveugle de 48 semaines sur le ténofovir disoproxil 245 mg chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l’hépatite B chronique avec une lamivudine antérieure (étude ACTG 5127), les taux sériques d’ADN du VHB au départ chez les patients randomisés dans le bras ténofovir étaient de 9,45 log10 copies / ml (n = 27). Le traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg était associé à une variation moyenne de l’ADN sérique du VHB par rapport aux valeurs initiales chez les patients pour lesquels il existait des données sur 48 semaines, soit -5,74 log10 copies / ml (n = 18). De plus, 61% des patients avaient une ALAT normale à la semaine 48.
L’étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée, contrôlée en double aveugle et contrôlée active évaluant l’innocuité et l’efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de l’emtricitabine plus ténofovir disoproxil (n = 45) et de l’entécavir (n = 22) , chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée. Dans le bras de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients avaient un score CPT moyen de 7,2, un ADN moyen du VHB de 5,8 log10 copies / ml et un ALT sérique moyen de 61 U / l au départ. Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient au moins 6 mois d’expérience antérieure avec la lamivudine, 20% (9/45) des patients avaient une expérience antérieure avec l’adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%) avaient la lamivudine et / ou l’adéfovir mutations de résistance au dipivoxil au départ. Les critères d’évaluation de l’innocuité avec codétection primaire étaient l’arrêt du traitement en raison d’un effet indésirable et l’augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg / dl ou du taux sérique confirmé de phosphate <2 mg / dl.
Tenofovir disoproxil 245 mg (n = 45)
L’efficacité et la tolérance de 245 mg de ténofovir disoproxil (as) ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) chez des patients HBeAg positifs et HBeAg négatifs (n = 280) avec hépatopathie compensée, virémie ( ADN du VHB ≥ 1 000 UI / ml), et preuve génotypique de résistance à la lamivudine (rtM204I / V +/- rtL180M). Seulement cinq avaient des mutations de résistance associées à l’adéfovir au départ. Cent quarante et un et 139 sujets adultes ont été randomisés dans un groupe de traitement par ténofovir disoproxil et emtricitabine plus ténofovir disoproxil, respectivement. Les données démographiques initiales étaient similaires entre les deux groupes de traitement: à l’inclusion, 52,5% des sujets étaient négatifs pour l’AgHBe, 47,5% étaient positifs pour l’AgHBe, l’ADN moyen du VHB était de 6,5 log10 copies / ml et l’ALT moyenne était de 79 U / l, respectivement.
Dans l’étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations de résistance à la lamivudine et / ou à l’adéfovir dipivoxil au départ) ont reçu du ténofovir disoproxil pendant 168 semaines.
Les données génotypiques des isolats HBV de référence et de traitement étaient disponibles pour 6/8 patients avec un ADN du VHB> 400 copies / ml à la semaine 48. Aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats. Une analyse génotypique a été réalisée chez 5 sujets du bras ténofovir disoproxil après 48 semaines. Aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance au ténofovir disoproxil n’a été détectée chez aucun sujet.
Dans l’étude GS-US-174-0121, 141 patients avec des substitutions de résistance à la lamivudine au départ ont reçu du ténofovir disoproxil pendant 240 semaines. Cumulativement, 4 patients ont présenté un épisode virémique (ADN du VHB> 400 copies / ml) à leur dernier moment sur le ténofovir disoproxil. Parmi ceux-ci, les données de séquençage d’isolats de VHB appariés de référence et de traitement étaient disponibles pour 2 des 4 patients. Aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des mutations de résistance à la lamivudine au départ) ont initialement reçu du ténofovir disoproxil en aveugle pendant 72 semaines, puis 51/52 sont passés au ténofovir disoproxil en ouvert. (Groupe TDF-TDF). Des évaluations génotypiques ont été effectuées sur tous les patients de ce groupe avec l’ADN du VHB> 400 copies / ml à la semaine 48 (n = 6) et la semaine 72 (n = 5) semaine 96 (n = 4), semaine 144 (n = 2), et la semaine 192 (n = 3). Cinquante-quatre patients (dont 2 patients avec des mutations de résistance à la lamivudine au départ) ont d’abord reçu un traitement placebo à l’insu pendant 72 semaines, et 52/54 patients ont été suivis avec le ténofovir disoproxil (groupe PLB-TDF). Des évaluations génotypiques ont été effectuées sur tous les patients de ce groupe avec un ADN du VHB> 400 copies / ml à la semaine 96 (n = 17), à la semaine 144 (n = 7) et à la semaine 192 (n = 8). Aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Hépatite B chronique: Dans l’étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 12 à <18 ans avec une infection chronique par le VHB [ADN VHB ≥ 105 copies / ml, ALAT sérique élevée (≥ 2 x LSN) ou des antécédents de taux sériques d’ALT élevés au cours des 24 derniers mois] ont été traités avec du ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) ou un placebo (n = 54) pendant 72 semaines. Les sujets doivent avoir été naïfs au ténofovir disoproxil, mais ils pourraient avoir reçu un traitement à base d’interféron (> 6 mois avant le dépistage) ou tout autre traitement anti-nucléoside / nucléotide anti-VHB non ténofovir (> 16 semaines avant le dépistage). À la semaine 72, dans l’ensemble, 88% (46/52) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0% (0/54) des patients du groupe placebo avaient un ADN du VHB <400 copies / ml. Soixante-quatorze pour cent (26/35) des patients du groupe ténofovir disoproxil avaient une ALT normalisée à la semaine 72, comparativement à 31% (13/42) dans le groupe placebo. La réponse au traitement par le ténofovir disoproxil était comparable chez les patients nucléos (t) naïfs (n = 20) et nucléos (t) ide (n = 32), y compris les patients résistants à la lamivudine (n = 6). Quatre-vingt-quinze pour cent des patients naïfs de nucléos (t), 84% des patients nucléos (t) ide expérimentés et 83% des patients résistants à la lamivudine ont atteint l’ADN du VHB <400 copies / ml à la semaine 72. Trente et un les 32 patients ayant une expérience de nucléos (t) ont déjà eu une expérience avec la lamivudine. À la semaine 72, 96% (27/28) des patients immuno-actifs (ADN VHB ≥ 105 copies / ml, ALAT sérique> 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0% (0/32) des patients groupe placebo avait l’ADN du VHB <400 copies / ml. Soixante-quinze pour cent (21/28) des patients immuno-actifs du groupe ténofovir disoproxil avaient une ALAT normale à la semaine 72 contre 34% (11/32) dans le groupe placebo.
Après 72 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque sujet pouvait passer au traitement ouvert au ténofovir disoproxil jusqu’à la semaine 192. Après la 72e semaine, la suppression virologique était maintenue chez les patients recevant du ténofovir disoproxil à double insu suivi de ténofovir disoproxil ouvert (TDF- Groupe TDF): 86,5% (45/52) des sujets du groupe TDF-TDF avaient un ADN du VHB <400 copies / ml à la semaine 192. Parmi les sujets ayant reçu un placebo pendant la période en double aveugle, la proportion de sujets infectés par le VHB L’ADN <400 copies / mL a augmenté brusquement après le début du traitement par TDF en ouvert (groupe PLB-TDF): 74,1% (40/54) des sujets du groupe PLB-TDF avaient un ADN du VHB <400 copies / ml à la 192e semaine La proportion de sujets avec une normalisation des ALAT à la semaine 192 dans le groupe TDF-TDF était de 75,8% (25/33) parmi ceux qui étaient positifs pour l’AgHBe au début et 100,0% (2 des 2 sujets) parmi ceux qui étaient AgHBe négatif au départ. . Des pourcentages similaires de sujets dans les groupes TDF-TDF et PLB-TDF (37,5% et 41,7%, respectivement) ont présenté une séroconversion contre l’HBe jusqu’à la semaine 192.
Après l’administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. L’administration de doses multiples de ténofovir disoproxil avec un repas à des patients infectés par le VIH a entraîné des valeurs moyennes (% CV) de Tmax, d’ASC et de Cmin du ténofovir de 326 (36,6%) ng / ml, 3 324 (41,2%) ng h / ml et 64,4 (39,4%) ng / ml, respectivement. Les concentrations maximales de ténofovir sont observées dans le sérum dans l’heure suivant l’administration à jeun et dans les deux heures lorsqu’elles sont prises avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du ténofovir associé au ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était d’environ 25%. L’administration de ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisses a amélioré la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l’ASC du ténofovir d’environ 40% et de la C max d’environ 14%. Après la première dose de ténofovir disoproxil chez les patients nourris, la C max médiane dans le sérum variait de 213 à 375 ng / ml. Cependant, l’administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.
Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après l’administration d’une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil à 40 patients non infectés par le VIH et non infectés par le VHB, présentant des degrés différents d’insuffisance rénale définie par la clairance de la créatinine initiale (CrCl). > 80 ml / min, doux avec CrCl = 50-79 ml / min, modéré avec CrCl = 30-49 ml / min et sévère avec CrCl = 10-29 ml / min). Comparé aux patients ayant une fonction rénale normale, l’exposition moyenne (% CV) au ténofovir est passée de 2.185 (12%) ng.h / ml chez les sujets avec CrCl> 80 ml / min à respectivement 3.064 (30%) ng h / ml, 6.009 (42%) ng.h / ml et 15 985 (45%) ng h / ml chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Les recommandations posologiques chez les patients atteints d’insuffisance rénale, avec un intervalle de dosage accru, devraient entraîner des concentrations plasmatiques maximales plus élevées et des taux de C min plus bas chez les patients insuffisants rénaux par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de ceci sont inconnues.
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRC) (ClCr <10 ml / min) nécessitant une hémodialyse, entre les dialyses, les concentrations de ténofovir ont augmenté de manière significative en 48 heures atteignant une C max moyenne de 1032 ng / ml et une ASC moyenne de 48 857 ng / ml ng h / ml.
La substance active ténofovir disoproxil phosphate et ses principaux produits de transformation sont persistants dans l’environnement.
Lac d’indigo carmin en aluminium
La durée de conservation après la première ouverture est de 60 jours.
Bouteille en polyéthylène haute densité (HDPE) avec bouchon en polypropylène à l’épreuve des enfants et thermosoudage par induction (avec feuille d’aluminium).
La bouteille contient 30 comprimés pelliculés et un déshydratant de gel de silice (dans un récipient).
Les cartons extérieurs contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et des cartons extérieurs contenant 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30).
Ouvrez les bouteilles en appuyant sur le capuchon d’épreuve pour enfants et en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.
EU / 1/16/1127/001
EU / 1/16/1127/002
Date de première autorisation: 15 septembre 2016
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