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Timestamp: 2020-02-21 22:29:25+00:00
Document Index: 267251337

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Information professionnelle sur Simvasine Spirig HC®: Spirig HealthCare AG
Principe actif: Simvastatinum.
Excipients: Antioxydant: E 320; excipiens pro compresso obducto.
Diminution des taux trop élevés du cholestérol total et du cholestérol LDL, de l'apolipoprotéine B et des triglycérides chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire, des hyperlipidémies mixtes et chez les patients avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote en accompagnement d'un régime lorsque ce dernier et d'autres mesures non pharmacologiques (telles que l'activité physique et la réduction du poids) sont insuffisantes.
Simvasine Spirig HC est également indiqué à titre de médication adjuvante à un régime et à des mesures autres que diététiques (par exemple aphérèse des LDL) pour la réduction des taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apolipoprotéine B chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie familiale homozygote lorsque les effets de ces mesures sont insuffisants.
Simvasine Spirig HC est indiqué chez les patients présentant un risque élevé de cardiopathie coronarienne (avec ou sans hyperlipidémie), comme par exemple les patients diabétiques, les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, les patients présentant d'autres maladies vasculaires cérébrales ou périphériques ainsi que chez les patients souffrant d'une cardiopathie coronarienne. Simvasine Spirig HC entraîne une réduction de la mortalité totale grâce à une réduction du risque de mortalité cardiovasculaire, une réduction des événements cardiovasculaires, une réduction de la nécessité de revascularisations coronariennes, non coronariennes et périphériques et une réduction du risque d'hospitalisation pour angine de poitrine. Les causes connues de mortalité ou de morbidité cardiovasculaire, comme l'hypertension et diabète, doivent être traitées et le tabagisme doit être abandonné.
Simvasine Spirig HC est indiqué pour augmenter le cholestérol HDL chez les patients présentant un cholestérol total modérément élevé (5,5 à 8,0 mmol/l).
Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant de prendre Simvasine Spirig HC et devrait poursuivre ce régime pendant le traitement par Simvasine Spirig HC. Les adaptations posologiques nécessaires doivent être effectuées à des intervalles d'au moins 4 semaines et ne devraient pas dépasser la dose de 40 mg par jour lors de l'instauration d'un nouveau traitement. Les comprimés sont avalés sans être mâchés, en général au cours du repas du soir. En raison du risque accru de myopathies, y compris de rhabdomyolyse, la dose de 80 mg doit rester réservée aux patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire.
À cause de ce risque, les patients chez lesquels une réduction suffisante du taux de cholestérol LDL n'est pas atteinte avec 40 mg ne doivent pas passer à 80 mg de simvastatine, mais à un traitement pour baisser le taux de cholestérol LDL alternatif permettant une réduction plus prononcée du taux de cholestérol LDL. Le risque de myopathie est en principe un effet de classe dépendant de la dose pour toutes les statines (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Patients présentant à un risque élevé de cardiopathie coronarienne ou souffrant d'une cardiopathie coronarienne
Chez les patients présentant à un risque élevé de maladie coronarienne (avec ou sans hyperlipidémie), y compris les patients atteints d'un diabète sucré, d'une maladie vasculaire cérébrale ou périphérique ou d'une coronaropathie, la dose de Simvasine Spirig HC est de 40 mg par jour, administrée en une seule fois le soir.
Patients atteints d'hyperlipidémie, qui n'appartiennent pas aux groupes de risque décrits plus haut
La dose initiale est de 10 à 20 mg par jour et devrait être prise en une seule fois, sans mâcher, au repas du soir. Les patients nécessitant une réduction plus puissante du taux de LDL (de plus de 45%), peuvent commencer par une dose quotidienne de 40 mg en une prise le soir. Les ajustements posologiques doivent être faits comme décrit ci-dessus.
Si le cholestérol total descend au-dessous de 160 mg/dl (4,1 mmol/l) ou si le cholestérol LDL tombe au-dessous de 100 mg/dl (2,6 mmol/l), on procédera à une réduction de la dose. On arrêtera la thérapie par Simvasine Spirig HC si aucun effet satisfaisant n'apparaît après une durée de traitement de 3 mois.
La dose recommandée pour les patients souffrant d'hypercholestérolémie familiale homozygote est de 40 mg de Simvasine Spirig HC par jour. Chez ces patients, Simvasine Spirig HC devrait être utilisé chez ces patients à titre de médication adjuvante, en complément à d'autres traitements hypolipidémiants (p.ex. aphérèse LDL) ou lorsque d'autres traitements ne sont pas disponibles.
Lors de l'administration concomitante de Simvasine Spirig HC et de lomitapid la dose de Simvasine Spirig HC ne devrait pas dépasser 40 mg par jour (voir «Mises en garde et précautions, myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
Simvasine Spirig HC est efficace seul ou en association avec des échangeurs d'anions.
Lors de l'administration simultanée de Simvasine Spirig HC et de fibrates (à l'exception du gemfibrozil - voir «Contre-indications» - ou du fénofibrate), la dose de Simvasine Spirig HC ne devrait pas dépasser 10 mg par jour.
Lors de l'administration simultanée de Simvasine Spirig HC en association avec le vérapamil ou le diltiazem, la dose de Simvasine Spirig HC ne devrait pas dépasser 10 mg par jour.
Lors de l'administration simultanée de Simvasine Spirig HC en association avec l'amiodarone, l'amlodipine ou la ranolazine, la dose de Simvasine Spirig HC ne devrait pas dépasser 20 mg par jour (voir sous«Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
La tolérance et l'efficacité de Simvasine Spirig HC en association avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'ont pas été étudiées; l'administration concomitante peut cependant entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées de simvastatine. Par conséquent, l'administration concomitante de simvastatine et de médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/rhabdomyolyse et «Interactions»).
Etant donné que la simvastatine n'est quasiment pas excrétée par voie rénale, une modification de la posologie n'est pas nécessaire pour les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min.), des doses quotidiennes supérieures à 10 mg ne devraient être utilisées qu'avec prudence (voir sous «Pharmacocinétique»).
Des patients âgés de plus de 65 ans ont pris de la simvastatine lors d'études cliniques contrôlées. L'efficacité évaluée en termes de réduction des taux de cholestérol total et de cholestérol LDL paraît similaire à celle rencontrée dans la population générale, et l'on n'a pas constaté d'augmentation de la fréquence des effets indésirables mis en évidence par les examens cliniques ou de laboratoire. En revanche, lors d'une étude clinique dans laquelle des patients ont été traités par la simvastatine à la dose de 80 mg par jour, les patients âgés de ≥65 ans ont présenté un risque accru de myopathie par comparaison avec les patients âgés de <65 ans.
Enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans, lors d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote
La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour, le soir. La fourchette des doses recommandées se situe entre 10 et 40 mg par jour. La dose recommandée maximale est de 40 mg par jour. La dose devrait être adaptée aux valeurs cibles individuelles du traitement (voir sous «Propriétés/Effets»). Les garçons devraient avoir atteint au moins le stade Tanner II. Les jeunes filles devraient avoir eu leurs premières règles depuis au moins un an (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants de moins de 10 ans
Vu l'absence d'expériences cliniques, l'emploi de Simvasine Spirig HC chez les enfants de moins de 10 ans n'est pas recommandé.
Hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou à l'un des excipients.
Affection hépatique active ou élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques.
Grossesse et allaitement (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).
Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
Utilisation concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
Comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine peut parfois provoquer une myopathie se traduisant par des myalgies, une faiblesse musculaire ou une sensibilité musculaire, accompagnées d'un taux de créatine kinase fortement augmenté (CK, jusqu'à dix fois la limite supérieure de la norme). La myopathie peut parfois se manifester sous la forme d'une rhabdomyolyse, accompagnée ou non d'une défaillance rénale aiguë suite à une myoglobinurie et des patients sont décédés dans de rares cas. Le risque de myopathie augmente en cas d'activité inhibitrice plasmatique élevée de la HMG-CoA-réductase (c'est-à-dire en cas de concentrations plasmatiques accrues de simvastatine et de simvastatine acide), qui peut être provoquée en partie par des interactions avec des médicaments qui interfèrent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les voies de signalisation de transporteurs (voir «Interactions»).
La prescription de statines à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement par statines dans les situations suivantes:
·antécédents personnels ou familiaux d'affections musculaires héréditaires;
·dépendance à l'alcool;
·chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en fonction de la présence ou non d'autres facteurs prédisposants de rhabdomyolyse;
·sexe féminin.
Dans ces situations, le risque d'un traitement devrait être considéré dans l'optique du bénéfice escompté, et une surveillance clinique est recommandée.
Le traitement ne doit pas être instauré en présence de valeurs initiales de CK significativement élevées (>5 fois la limite supérieure de la norme).
Tous les patients qui commencent un traitement par la simvastatine ou chez lesquels on prévoit une augmentation de la dose de simvastatine doivent être instruits du risque de myopathie et de la nécessité de signaler immédiatement les signes éventuels non expliqués tels que myalgie, faiblesse musculaire ou sensibilité musculaire. Le traitement par la simvastatine doit être arrêté immédiatement si une myopathie est constatée ou suspectée. Ces symptômes et un taux de CK >10 LSN sont évocateurs d'une myopathie. Un arrêt immédiat du traitement entraîne dans la plupart des cas une régression de tous les symptômes musculaires et des taux de CK (voir sous «Effets indésirables»).
On prévoira des contrôles périodiques du taux de CK chez les patients qui doivent commencer un traitement par la simvastatine ou augmenter leur dose de simvastatine, mais il n'existe pas de garantie que cela empêchera le développement d'une myopathie. Des contrôles périodiques de la CK sont recommandés chez les patients dont la dose est augmentée à 80 mg. Il n'existe cependant aucune garantie que cela permette d'empêcher la survenue d'une myopathie.
La créatine kinase (CK) ne doit pas être dosée à la suite d'un effort physique ou en présence d'une autre cause possible d'élévation du taux de CK, étant donné que cela compliquerait l'interprétation des résultats obtenus. Si les valeurs initiales de CK sont significativement augmentées (>5 fois la limite supérieure de la norme), le test doit être répété en l'espace de 5 à 7 jours par la suite pour confirmer les résultats.
Le taux de CK doit être mesuré chez les patients présentant des symptômes de myalgie, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires au cours d'un traitement par une statine. Si le taux de CK est significativement augmenté (>5 fois la limite supérieure de la norme), le traitement doit être arrêté.
Si les symptômes musculaires sont sévères et causent des problèmes quotidiens, on considérera un arrêt du traitement même si le taux de CK reste ≤5 fois la limite supérieure de la norme.
Si les symptômes régressent et si les taux de CK se normalisent, on peut envisager une reprise du traitement par la même statine ou par une autre statine en utilisant la plus faible dose et en assurant une surveillance étroite du patient.
Une forte proportion des patients ayant développé une rhabdomyolyse sous simvastatine avaient des antécédents susceptibles d'aggraver la situation, comme par exemple une insuffisance rénale généralement due à la présence d'un diabète sucré à long terme. Ce type de patients nécessite une surveillance plus étroite. Le traitement par la simvastatine doit être suspendu temporairement pour quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure planifiée, de même que lors de la survenue d'une pathologie aiguë médicale ou chirurgicale.
Comme pour d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse varie en fonction de la dose. Dans une base de données d'études cliniques incluant 41'413 patients traités par simvastatine, dont 24'747 (environ 60%) dans le cadre d'études avec un suivi médian d'au moins 4 ans, l'incidence de myopathies a été d'environ 0,03% pour la dose de 20 mg, de 0,08% pour celle de 40 mg et de 0,61% pour celle de 80 mg par jour. Dans ces études, les patients ont été suivis attentivement et certains médicaments susceptibles de causer des interactions ont été exclus.
Dans une étude clinique, des patients avec antécédent d'infarctus du myocarde ont été traités par la simvastatine 80 mg par jour (suivi moyen de 6,7 ans). L'incidence de myopathie était d'environ 1,0% par rapport à 0,02% chez les patients recevant 20 mg par jour. Environ la moitié des cas de myopathie sont survenus au cours de la première année de traitement. Dans les années suivantes, l'incidence annuelle de myopathie était d'environ 0,1%.
Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de cholestérol LDL. La dose de 80 mg ne doit être utilisée que chez les patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous simvastatine 80 mg chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir «Posologie/Mode d'emploi – Traitement concomitant» et «Contre-indications»).
Dans une étude clinique avec traitement de patients à risque cardio-vasculaire élevé par 40 mg de simvastatine par jour (durée moyenne de suivi: 3,9 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 0,05% chez les patients d'origine non chinoise (n = 7367), par rapport à 0,24% chez les patients d'origine chinoise (n = 5468). Les Chinois étant la seule population asiatique incluse dans cette étude clinique, la simvastatine doit être prescrite avec prudence et à la plus faible dose nécessaire chez les patients asiatiques.
Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM)
De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont un déficit musculaire proximal persistant et des taux sériques élevés de créatine-kinase qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statines.
En cas de fonction réduite de la protéine de transport hépatique OATP, l'exposition systémique à la simvastatine acide ainsi que le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peuvent être augmentés. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C.
Les patients porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir «Pharmacocinétique»). S'il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n'exclut pas la survenue d'une myopathie
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est utilisée en même temps que les médicaments suivants:
Inhibiteurs puissants du CYP3A4: L'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée. Si le traitement à court terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement par la simvastatine doit être suspendu pendant la durée de ces traitements (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: l'utilisation concomitante de la simvastatine et de ces médicaments est contre-indiquée (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statine), y compris Simvasine Spirig HC, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Simvasine Spirig Hc doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante de Simvasine Spirig HC et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
Autres fibrates: Chez les patients recevant des fibrates, à l'exception du gemfibrozil (voir «Contre-indications») ou du fénofibrate, la dose quotidienne de 10 mg de simvastatine ne doit pas être dépassée. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L'emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d'obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L'association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d'études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées (voir «Interactions»).
Amiodarone (voir «Interactions»). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone. Chez les patients prenant en même temps de l'amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
Vérapamil ou diltiazem: Dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients traités en même temps par vérapamil ou par diltiazem, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
Amlodipine. Dans une étude clinique, les patients traités en même temps par l'amlodipine et par la simvastatine 80 mg présentaient un risque légèrement accru de myopathie (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
Lomitapide: chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote prenant en même temps du lomitapide, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 40 mg par jour (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4: Les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée. Un ajustement de la dose de simvastatine pourrait être nécessaire si la simvastatine est utilisée en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.
Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein): l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; par conséquent, l'administration simultanée de simvastatine et d'elbasvir ou de grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
Niacine (≥1 g par jour) (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe
L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse.
De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée.
Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques (voir sous «Interactions – Autres interactions médicamenteuses»).
Daptomycine: des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administrés seul peuvent provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement Simvasine Spirig HC chez les patients traités par la daptomycine (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
Vu les interactions possibles (inhibition du CYP3A4), les patients doivent être instruits de ne pas boire de jus de pamplemousse (voir sous «Interactions - Autres interactions médicamenteuses»).
Au cours d'études cliniques, des élévations considérables (à plus de 3 fois la valeur limite supérieure de la norme, LSN) des transaminases sériques sont apparues chez quelques patients adultes, à qui l'on avait administré de la simvastatine. Après interruption ou arrêt du médicament chez ces patients, les valeurs des transaminases sont, en général, lentement retombées aux niveaux d'avant le traitement. Ces élévations n'étaient pas accompagnées de jaunisse ou d'autres signes et symptômes cliniques. Aucune hypersensibilité ne s'est manifestée. Certains de ces patients présentaient des tests de la fonction hépatique augmentés avant le traitement par la simvastatine et/ou consommaient des quantités considérables d'alcool.
Au cours de l'étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (voir «Propriétés/Effets»), les valeurs des 'élévations persistantes du taux d'une transaminase (ALAT 3× LSN) du groupe simvastatine et du groupe placebo étaient comparables (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]). Toutefois, la fréquence d'une augmentation unique de ALAT jusqu'au triple de la valeur limite supérieure de la norme était plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p= 0,023). L'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n= 2'221) et chez 5 patients du groupe placebo (n= 2'223).
Au cours de deux autres études cliniques contrôlées incluant 1'105 patients, la fréquence d'augmentations persistantes des transaminases hépatiques imputables au médicament était de 0,7% pour la dose de 40 mg et de 1,8% pour la dose de 80 mg au cours de 6 mois de traitement.
Lors de la «Heart Protection Study (HPS)», au cours de laquelle 20'536 patients ont été attribués par randomisation soit à un groupe traité par simvastatine 40 mg par jour, soit à un groupe placebo, la fréquence des élévations des transaminases (à des valeurs dépassant le triple de la limite supérieure de la norme) était de 0,21% (n= 21) chez les patients traités par simvastatine et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique (ALT, AST) avant le début du traitement et ensuite, en présence d'une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l'augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et ensuite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Chez les patients qui développent des taux augmentés de transaminases, les mesures devraient être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés par la suite. Si les taux des transaminases progressent, particulièrement s'ils dépassent trois fois la valeur limite supérieure de la normale de manière persistante, le médicament devra être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des taux d'ALAT et de CK accrus simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir «Mises en garde et précautions – Myopathie/rhabdomyolyse»).
Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance du foie mortelle ou non mortelle chez des patients traités par statines, y compris la simvastatine. Le traitement par Simvasine Spirig HC doit immédiatement être suspendu lors de la survenue de lésions hépatiques sévères avec symptômes cliniques et/ou d'hyperbilirubinémie ou d'ictère. Le traitement par Simvasine Spirig HC ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie ne peut être identifiée.
Le médicament est à utiliser avec précaution chez des patients qui consomment des quantités considérables d'alcool et/ou dont les antécédents font état d'affections hépatiques. Des affections hépatiques actives ou des élévations inexpliquées des transaminases sont des contre-indications à l'utilisation de la simvastatine (voir «Contre-indications»).
Comme pour d'autres agents hypolipidémiants, des élévations modérées (moins de trois fois la valeur limite supérieure de la norme, LSN) des transaminases sériques ont été rapportées suite à un traitement par la simvastatine. Ces modifications apparues rapidement après le début du traitement par la simvastatine étaient souvent transitoires, n'étaient accompagnées d'aucun symptôme et l'interruption du traitement ne fut pas nécessaire.
Des cas inhabituels de maladies pulmonaires interstitielles ont été rapportés sous certaines statines, en particulier dans le cadre de traitements au long cours (voir «Effets indésirables»). Les symptômes peuvent englober une dyspnée, une toux sèche et une détérioration de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une maladie pulmonaire interstitielle est suspectée chez un patient, le traitement par statines doit être interrompu.
Avec le temps, en l'absence de tout traitement médicamenteux, il faut s'attendre à une augmentation de la prévalence des opacités du cristallin en relation avec le vieillissement, Les données actuelles, provenant d'études cliniques de longue durée contrôlées, ne fournissent aucun indice d'un effet défavorable de la simvastatine sur le cristallin humain.
Simvasine Spirig HC n'a qu'un effet modéré sur l'abaissement des triglycérides et il n'est pas indiqué lorsqu'une hypertriglycéridémie constitue l'anomalie majeure (p.ex. hyperlipidémies de types I, IV et V).
La sécurité et l'efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été examinées au cours d'une étude clinique contrôlée chez des garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et chez des filles qui avaient eu leurs premières règles depuis au moins un an. Les patients traités par la simvastatine avaient généralement des effets secondaires similaires à ceux observés sous placebo. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été examinées au sein de cette population. Au cours de cette étude contrôlée limitée, aucun effet détectable sur la croissance et la maturation sexuelle de jeunes filles et garçons n'a été noté ni aucun effet sur la durée des cycles menstruels des filles (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets»). Les jeunes filles devraient recevoir des conseils quant aux méthodes contraceptives adéquates durant leur traitement par la simvastatine (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Grossesse/Allaitement»). L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées pour une durée de plus de 48 semaines chez les patients de moins de 18 ans. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sexuel ne sont pas connus à ce jour. La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 10 ans, les enfants prépubères et les filles avant la ménarche.
Certains indices suggèrent que les statines provoquent une augmentation de la glycémie (effet de classe). Chez certains patients présentant un risque accru de développer un diabète, cet effet peut conduire à un degré d'hyperglycémie exigeant un traitement antidiabétique approprié. Ce phénomène n'est toutefois pas une raison d'arrêter le traitement par statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire obtenue sous statines l'emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accrus de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés aussi bien cliniquement que biochimiquement (voir «Effets indésirables»).
Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase. Les médicaments ou les produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou des voies de signalisation de transporteurs (par ex. OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide, et entraîner de ce fait une élévation du risque de myopathie/rhabdomyolyse.
Veuillez tenir compte des informations professionnelles de tous les médicaments associés, afin d'obtenir davantage d'informations sur leurs interactions potentielles avec la simvastatine et/ou sur d'éventuelles modifications des enzymes ou des transporteurs, ainsi que sur d'éventuels ajustements de la dose et du régime.
L'administration concomitante des médicaments suivants est contre-indiquée:
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4, mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l'élimination de la simvastatine. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir ,néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions – Myopathie/rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique»).
Les études sur les interactions n'ont été réalisées qu'auprès d'adultes.
Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions – Myopathie/rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique»).
Le tableau ci-dessous donne un aperçu des recommandations concernant la prescription des médicaments présentant un risque d'interaction (pour plus de détails dans le texte, voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse
Agents capables d'interagir
Recommandations concernant la prescription
Inhibiteurs puissants du CYP-3A4, p.ex:
Association avec la simvastatine contre-indiquée
Ne pas dépasser une dose de 10 mg de simvastatine par jour
Non recommandé en association avec la simvastatine
Non recommandés en association avec la simvastatine
Niacine (≥1 g/jour)
Non recommandée en association avec la simvastatine chez les patients asiatiques
Ne pas dépasser une dose de 20 mg de simvastatine par jour
Ne pas dépasser la dose de 40 mg de simvastatine par jour chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote
Non recommandée en association avec la simvastatine
Éviter le jus de pamplemousse pendant le traitement à la simvastatine.
Autres fibrates: Le risque de myopathie est accru avec le gemfibrozil (voir «Contre-indications») et avec d'autres fibrates. Ces médicaments hypolipémiants sont associés à un risque de myopathie également lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie.
Dans le cas d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, il n'y a pas d'indices suggérant que le risque de myopathie soit supérieur à la somme des risques des deux monosubstances (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions – Myopathie/rhabdomyolyse»).
Préparations systémiques à base d'acide fusidique: des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris Simvasin Spirig HC (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par Simvasin Spirig HC doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Simvasin Spirig HC peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque l'amiodarone est administrée en même temps que la simvastatine (voir «Mises en garde et précautions»). Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients traités par 80 mg de simvastatine en association avec l'amiodarone. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d'une association avec l'amiodarone.
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de vérapamil et de doses de simvastatine de 40 ou de 80 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec le vérapamil a conduit à une multiplication par 2,3 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le vérapamil.
Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de diltiazem et de simvastatine dosée à 80 mg (voir «Mises en garde et précautions»). Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec du diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le diltiazem.
Les patients traités en même temps par l'amlodipine et la simvastatine 80 mg présentent un risque accru de myopathie. Avec des doses de simvastatine de 40 mg, le risque de myopathie n'était pas accru lors d'une administration concomitante d'amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l'association avec l'amlodipine a provoqué une multiplication par 1,6 environ de l'exposition à la simvastatine acide. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 20 mg par jour lors d'une association avec l'amlodipine.
Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation de simvastatine en association avec le lomitapide (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4: Les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée (voir sous «Mises en garde et précautions», «Myopathie/rhabdomyolyse»).
Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1: La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (par exemple la ciclosporine) pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions Myopathie/Rhabdomyolyse»,).
Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
La simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'administration concomitante de simvastatine avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
L'association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à des doses modifiant les lipides (≥1 g par jour) a été mise en rapport avec de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'une dose unique de 2 g d'acide nicotinique en formule à libération prolongée et de 20 mg de simvastatine a entraîné une augmentation modérée de l'AUC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi qu'une augmentation de la Cmax plasmatique de la simvastatine acide (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients atteints d'insuffisance rénale et traités simultanément par la colchicine et à la simvastatine. Une surveillance étroite de ces patients est recommandée lorsqu'ils reçoivent un tel traitement associé.
Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté par l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La consommation de grandes quantités de jus de pamplemousse (>1 litre par jour) pendant un traitement par la simvastatine a multiplié l'exposition à la simvastatine acide par 7. La consommation de 240 ml de jus de pamplemousse le matin en association avec une prise de simvastatine le soir a entraîné une multiplication par 1,9. La consommation de jus de pamplemousse doit donc être évitée pendant le traitement par la simvastatine.
Dans deux études cliniques dont la première a été réalisée avec des volontaires sains et l'autre avec des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20 à 40 mg par jour a modérément augmenté l'effet anticoagulant des dérivés coumariniques. Le temps de prothrombine (indiqué sous forme d'INR, International Normalized Ratio) a été allongé à 1,8 au lieu de 1,7 chez les sujets sains et à 3,4 au lieu de 2,6 chez les patients. De très rares cas d'augmentation de l'INR ont été rapportés. Chez les patients sous dérivés coumariniques, le temps de prothrombine doit donc être déterminé à l'instauration d'un traitement par la simvastatine et fréquemment par la suite pour détecter toute modification significative du temps de prothrombine.
Après stabilisation des valeurs du temps de prothrombine, les contrôles du temps de prothrombine chez les patients sous dérivés coumariniques peuvent être à nouveau pratiqués aux intervalles habituels dans le cadre du traitement anticoagulant. On procédera de la même façon si la dose de simvastatine est modifiée ou si le traitement par la simvastatine est arrêté. Le traitement par la simvastatine n'a pas été mis en rapport avec des hémorragies ou des allongements du temps de prothrombine chez les patients non soumis à un traitement anticoagulant.
L'administration concomitante de simvastatine et de digoxine chez des volontaires sains a entraîné une légère augmentation de la concentration de digoxine (moins de 0,3 ng/ml au dosage radio-immunologique), tandis qu'aucun effet de ce type n'a été mesuré sous placebo et digoxine.
Autres traitements concomitants
Au cours des études cliniques, la simvastatine a été utilisée en même temps que des inhibiteurs de l'ECA, des bêta-bloquants, des diurétiques et des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sans indice pour des interactions défavorables, cliniquement significatives.
Chez des volontaires sains, on n'a pas observé d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative lors de l'administration concomitante de doses uniques de simvastatine et de propranolol.
Simvasine Spirig HC est contre-indiqué au cours de la grossesse.
La sécurité chez les femmes enceintes n'a pas été étudiée. Il existe de rares rapports mentionnant des malformations congénitales chez les nouveau-nés dont la mère avait reçu des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase au cours de la grossesse. Lors de l'examen d'environ 200 grossesses au cours desquelles les femmes ont pris, durant le premier trimestre, la simvastatine ou un autre inhibiteur de la HMG-CoA-réductase, l'incidence des malformations congénitales était toutefois comparable à celle chez les femmes non traitées.
Simvasine Spirig HC ne devrait pas être utilisé chez des femmes enceintes, qui souhaitent le devenir ou qui suspectent une grossesse. Le traitement par Simvasine Spirig HC devrait être interrompu durant la grossesse ou jusqu'à ce que l'éventualité d'une grossesse ait été exclue avec certitude (voir «Contre-indications»).
On ignore si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Au vu du risque possible pour le nourrisson, les mères traitées par Simvasine Spirig HC ne devraient pas allaiter (voir «Contre-indications»).
En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à conduire et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.
Les fréquences des effets indésirables ci-après, observés au cours des études cliniques et/ou après la mise sur le marché, ont été classifiées sur la base de leurs taux d'incidence au cours de vastes études cliniques au long cours contrôlées contre placebo, y compris l'étude HPS (Heart Protection Study) qui incluait 20'536 patients, et l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) qui incluait 4'444 patients. Au cours de l'étude HPS, seuls les effets indésirables sévères ont été enregistrés, comme la myalgie, les hausses des transaminases sériques et de la créatine kinase. Au cours de l'étude 4S, tous les effets indésirables mentionnés ci-après ont été enregistrés. Lorsque les taux d'incidence pour la simvastatine au cours de ces études étaient plus faibles ou similaires à ceux sous placebo et que les rapports spontanés présentaient un lien causal similaire, ces effets indésirables étaient considérés comme «rares».
Dans le cadre de l'étude HPS, au cours de laquelle 20'536 patients ont été traités par la simvastatine à raison de 40 mg par jour (n= 10'269) ou par placebo (n= 10'267), les profils de sécurité pendant la durée moyenne de l'étude de 5 ans étaient comparables entre les patients traités par simvastatine et les patients sous placebo. Les taux d'interruption suite à des effets indésirables étaient comparables dans les deux groupes de traitement (4,8% chez les patients traités par simvastatine à 40 mg et 5,1% chez les patients sous placebo). La fréquence des myopathies était inférieure à 0,1% chez les patients traités par simvastatine à 40 mg. Les élévations des transaminases (plus du triple de la limite supérieure de la norme, confirmées par une répétition du test) sont apparues avec une fréquence de 0,21% (n= 21) chez les patients traités par simvastatine et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
Les fréquences des effets indésirables ont été classifiées de la façon suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (incidence non évaluable à partir des données disponibles).
Rares: élévations des transaminases sériques (alanine-amino-transférase, aspartate-amino-transférase, γ-glutamyl-transpeptidase [voir «Mises en garde et précautions, Effets sur le foie»]), élévation de la phosphatase alcaline, élévation du taux sérique de créatine kinase (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
Diabète: la fréquence du diabète dépend de la présence ou non de facteurs de risque préexistants (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accrus de triglycérides, antécédent d'hypertension) (voir «Mises en garde et précautions»).
Rares: anémie.
On a observé dans de rares cas un syndrome manifestement dû à une hypersensibilité, incluant les symptômes suivants: anaphylaxie, angio-œdème, syndrome pseudo-lupus, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, angéite, thrombocytopénie, éosinophilie, VS accrue, arthrite, douleurs articulaires, urticaire, photosensibilité, fièvre, rougeur du visage, dyspnée et malaise.
Rares: céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique.
Très rares: atteinte de la mémoire.
Affections de l'appareil gastro-intestinal
Rares: constipation, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.
Rares: éruptions cutanées, prurit, alopécie.
Affections musculo-squelettiques et systémiques du tissu conjonctif et des os
Rares: myopathie: dans une étude clinique, une myopathie a été observée fréquemment chez les patients recevant 80 mg de simvastatine par jour (1,0%) par comparaison avec les patients recevant 20 mg de simvastatine par jour (0,02%). Rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»), myalgie, crampes musculaires.
La rhabdomyolyse est un effet indésirable pouvant engager le pronostic vital.
Cas isolés de troubles du tendon d'Achille, rarement avec rupture du tendon d'Achille.
Inconnu: myopathie nécrosante immuno-médiée (voir «Mises en garde et précautions»)**.
Affections généraux
Rares: asthénie.
Rares: hépatite/ictère.
Très rares: défaillance hépatique létale ou non létale.
Très rares: insomnies.
Fréquence inconnue: dépressions.
Fréquence inconnue: dysfonction érectile.
Fréquence inconnue: maladie pulmonaire interstitielle.
** De très rares cas de myopathie nécrosante immune (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l'arrêt d'administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir sous «Mises en garde et précautions», «Myopathie/rhabdomyolyse»).
Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas des altérations cognitives (par exemple perte de mémoire, oubli de mémoire, amnésie, atteinte de la mémoire, confusion) dans le cadre de traitements par statines. De telles altérations cognitives ont été rapportées en rapport avec toutes les statines. Les rapports décrivent généralement des symptômes sans grande sévérité qui sont réversibles après l'arrêt de prise de la statine, avec des délais variables jusqu'à la survenue des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années) et jusqu'à leur disparition (temps médian de 3 semaines).
·Troubles du sommeil, dont cauchemars.
·Dysfonction sexuelle.
Enfants et adolescents entre 10 et 17 ans
Dans une étude de 48 semaines auprès d'enfants et d'adolescents de 10 à 17 ans (garçons: au moins au stade Tanner II, filles: au moins 1 an après la ménarche) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n= 175), le profil de sécurité et de tolérance a été généralement similaire entre le groupe sous la simvastatine et le groupe sous placebo. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sexuel ne sont pas connus. Au bout d'une durée de traitement d'un an, les données disponibles sont encore insuffisantes.
Seuls quelques cas de surdosage ont été rapportés. La dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients se sont rétablis sans séquelles. Il n'existe pas de données spécifiques concernant le traitement d'un surdosage de simvastatine.
En cas de surdosage, un traitement des symptômes et une surveillance de la fonction hépatique sont recommandés.
Code ATC: C10AA01
Les comprimés de Simvasine Spirig HC contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit – à toutes les doses testées - les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l'hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l'hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n'était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d'action a été atteint après 4 à 6 semaines. L'effet s'est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement par Simvasine Spirig HC est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.
La forme active de la simvastatine est un inhibiteur spécifique de la HMG-CoA réductase, enzyme catalysant la conversion du HMG-CoA en mévalonate. Étant donné que la conversion de HMG-CoA en mévalonate est une des premières étapes du processus de biosynthèse du cholestérol, un traitement avec Simvasine Spirig HC ne risque pas de provoquer d'accumulation de stéroïdes potentiellement toxiques. De plus, le HMG-CoA est rapidement reconverti en acétyl-CoA, qui intervient dans de nombreux processus biosynthétiques de l'organisme.
La simvastatine ne provoque pas d'augmentation de la lithogénicité de la bile, raison pour laquelle une augmentation des lithiases vésiculaires n'est pas à craindre.
Les résultats issus d'essais sur les animaux, au cours desquels la simvastatine a été administrée par voie orale, ont démontré une haute affinité de la substance pour le foie, où des concentrations bien supérieures à celles décelées dans d'autres organes ont été retrouvées. La simvastatine est soumise à un effet de premier passage considérable dans le foie, son principal site d'action, et est ensuite excrétée par la bile. On a pu établir que la quantité efficace sur le plan systémique de la forme active de la simvastatine était inférieure à 5% de la dose orale. De ceux-ci, 95% sont liés aux protéines plasmatiques.
Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]), 4444 patients (82% d'hommes) ayant une anamnèse d'infarctus du myocarde (79%) ou d'angor ou encore d'hypercholestérolémie (5,5-8,0 mmol/l) ont été traités durant une période moyenne de 5,4 ans, soit par un régime et 20 à 40 mg/jour de simvastatine (n= 2221), soit par un placebo (n= 2223). Durant l'étude, le traitement par simvastatine a conduit à une diminution moyenne du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides de respectivement 25%, 35% et 10% et a provoqué une augmentation moyenne du cholestérol HDL de 8%. La simvastatine a diminué le risque de mortalité, qui a passé de 11,5% (placebo) à 8,2% (p= 0,0003). Le risque de décès d'origine coronarienne a été réduit de 8,5% (placebo) à 5% (p= 0,00001). La simvastatine a aussi limité le risque de survenue d'événements coronariens majeurs (décès d'origine coronarienne et infarctus du myocarde silencieux, non mortel vérifié en milieu hospitalier) de 28% (placebo) à 19% (p<0,00001). En outre, la simvastatine a réduit la probabilité de devoir subir une intervention de revascularisation coronarienne (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée), qui a passé de 17,2% (placebo) à 11,3% (p<0,00001).
En outre, la simvastatine a diminué de manière significative les événements cérébro-vasculaires létaux et non létaux (apoplexie, attaques ischémiques transitoires) de 28% (p= 0,033; simvastatine 75 patients, placebo 102 patients).
En ce qui concerne la mortalité liée à des facteurs autres que cardio-vasculaires, on n'a pas constaté de différence statistiquement significative entre les 2 groupes de traitement. La simvastatine a abaissé dans la même mesure le risque d'accidents coronariens majeurs quelles que soient les concentrations de cholestérol total et de cholestérol LDL au départ. Le risque létal chez les patients de plus de 60 ans a été réduit de 27% et chez ceux de moins de 60 ans de 37% (p<0,01 dans les deux tranches d'âge). Du fait que seules 53 femmes se trouvaient parmi les patients décédés, l'effet de la simvastatine sur la mortalité n'a pas pu être apprécié dans une mesure suffisante chez les femmes. Cependant, la simvastatine a restreint le risque de survenue d'événements coronariens graves de 34% (p= 0,012; 60 femmes vs. 91 femmes présentant une ou plusieurs complications). Chez les patients atteints de diabète sucré, le risque d'événements coronaires graves a été réduit de 55% (p= 0,002).
Dans le cadre de la «Heart Protection Study (HPS)», les effets du traitement par la simvastatine ont été évalués chez 20'536 patients – avec ou sans hyperlipidémie – exposés à un risque élevé d'être atteints d'une cardiopathie coronarienne en raison de diabète, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'autres maladies cérébrovasculaires, d'une maladie vasculaire périphérique ou d'une cardiopathie coronarienne préexistante. Au cours de cette étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, 10'269 patients ont été traités par la simvastatine à 40 mg par jour et 10'267 patients ont reçu le placebo pendant une durée moyenne d'étude de 5 ans. Un total de 6'793 patients (33%) présentaient des taux initiaux de cholestérol LDL inférieurs à 116 mg/dl, 5'063 patients (25%) présentaient des valeurs initiales situées entre 116 mg/dl et 135 mg/dl et 8'680 patients (42%) présentaient des valeurs initiales supérieures à 135 mg/dl.
Le traitement par la simvastatine à 40 mg par jour entraîne une réduction de 13% (p= 0,0003) du risque de mortalité totale par rapport au placebo, obtenue grâce à une réduction de 18% des décès dus à une cardiopathie coronarienne (p= 0,0005); la réduction des décès sans cause coronarienne n'était pas statistiquement significative. La simvastatine entraîne également une réduction de 27% (p<0,0001) du risque d'événements coronaires majeurs (critère d'évaluation associant les infarctus du myocarde non mortels ou les décès dus à la maladie coronarienne). La simvastatine a diminué de 30% (p<0,0001) les cas nécessitant une revascularisation coronaire (y compris un pontage coronarien ou une angioplastie transluminale coronaire par voie transcutanée [PTCA]). La simvastatine a diminué de 30% (p<0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique. En outre, la simvastatine a diminué de 17% (p<0,00001) le risque d'hospitalisation en raison d'une angine de poitrine. Les risques d'événements coronaires majeurs et d'événements vasculaires majeurs (critère d'évaluation associant les événements coronaires majeurs, les accidents vasculaires cérébraux et les interventions de revascularisation) ont diminué de près de 25% chez les patients avec ou sans cardiopathie coronarienne, y compris les diabétiques et les patients atteints d'une maladie vasculaire périphérique. En outre, la simvastatine a diminué, chez les patients diabétiques, le risque d'intervention sur les artères pour des causes non associées aux coronaires. Les réductions des risques concernant le premier événement vasculaire majeur obtenues grâce à la simvastatine étaient toutes nettement indépendantes de l'âge et du sexe des patients, des valeurs initiales de LDL-C, HDL-C, des triglycérides, des apolipoprotéines A-1 ou B, de l'hypertension artérielle, des valeurs de la créatinine, du traitement de base par des médicaments agissant sur le système cardiovasculaire (c'est-à-dire l'aspirine, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA ou les antagonistes du calcium), du tabagisme, de la consommation d'alcool ou d'une obésité. Au total, 32% des patients du groupe placebo avaient pris une statine en l'espace de 5 ans (en dehors du protocole), de sorte que les réductions observées des risques correspondent en fait à une sousévaluation de l'effet réel de la simvastatine.
Au cours de l'étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]), 404 patients présentant une cardiopathie coronaire démontrée par angiographie et une hypercholestérolémie (5,5-8,0 mmol/l) ont été traités durant 4 ans soit par un régime associé à la simvastatine (20 mg/jour; n= 204; 89% hommes) soit par placebo. Des angiographies coronariennes ont été réalisées au début, puis après 2 et 4 ans. La simvastatine a ralenti la progression des lésions de manière significative selon le critère de l'augmentation (déterminée par angiographie) moyenne du diamètre minimal (p= 0,005) et moyen (p= 0,026) de la lumière vasculaire pour chaque patient (les deux critères co-primaires comme indication de modifications focales ou diffuses respectivement); ceci est aussi vrai pour le pourcentage de rétrécissement du diamètre vasculaire (p= 0,003). Sous simvastatine, le nombre de patients ayant présenté de nouvelles lésions (simvastatine 13%, placebo 24%, p= 0,009) et de nouvelles obstructions complètes (5% vs. 11%, p= 0,04) a été inférieur, et ceci de manière significative.
L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a comparé chez 12'064 patients avec antécédent d'infarctus du myocarde les effets de la simvastatine 80 mg et de la simvastatine 20 mg (suivi médian de 6,7 ans) sur les complications vasculaires majeures (MVE, major vascular events), c'est-à-dire les cardiopathies coronariennes à issue fatale, les infarctus non mortels du myocarde, les interventions de revascularisation coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux mortels ou non et les interventions de revascularisation périphérique. Aucune différence significative n'a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne ces complications: simvastatine 20 mg (n= 1'553; 25,7%) versus simvastatine 80 mg (n= 1'477; 24,5%); RR 0,94, IC à 95%: 0,88 à 1,01. La différence absolue des taux de LDL-cholestérol entre les deux groupes a été de 0,35 ± 0,01 mmol/l au cours de l'étude. Le profil de sécurité a également été similaire dans les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies. Celle-ci était d'environ 1,0% chez les patients traités par 80 mg de simvastatine, par rapport à 0,02% chez les patients traités par 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas de myopathie se sont produits au cours de la première année du traitement. L'incidence de la myopathie dans les années suivantes était d'environ 0,1%.
Les résultats des études destinées à déterminer l'effet en fonction de la dose de simvastatine chez des patients souffrant d'hypercholestérolémie primaire sont présentés ci-après.
Chez un tiers des patients, une réduction du cholestérol LDL de 53% et plus a été obtenue avec une dose de 80 mg contre 46% avec la dose de 40 mg. La réduction du cholestérol était pour l'essentiel indépendante de la valeur initiale. En revanche, la réduction des triglycérides était dépendante de la valeur initiale des triglycérides. Parmi les 664 patients recevant des doses de 80 mg, 475 patients présentant des valeurs pour les triglycérides plasmatiques inférieures ou égales à 2,25 mmol/l ont connu une réduction moyenne des triglycérides de 21%, alors que chez 189 patients avec une hypertriglycéridémie (>2,25 mmol/l), la diminution moyenne des triglycérides était de 36%. Au cours de ces études, les patients présentant des taux de triglycérides supérieurs à 4,0 mmol/l ont été exclus.
Au cours d'une étude clinique contrôlée, 12 patients âgés de 15 à 39 ans souffrant d'hypercholestérolémie homozygote familiale ont reçu 40 mg de simvastatine par jour sous forme d'une dose unique ou répartis en 3 doses, ou 80 mg par jour en 3 doses. La diminution moyenne du taux de cholestérol LDL était de 14% pour la dose de 40 mg et de 25% pour la dose de 80 mg. Un patient dépourvu de fonction du récepteur du LDL a connu une diminution de 41% du taux de cholestérol LDL avec la dose de 80 mg.
Études cliniques chez des adolescents âgés de 10 à 17 ans
Au cours d'une étude contrôlée contre placebo, menée en double aveugle, 175 patients (99 garçons ayant atteint au moins le stade Tanner II et 76 filles ayant déjà eu leurs premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen: 14,1 ans) et atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été attribués par randomisation à un groupe sous simvastatine et à un groupe sous placebo, pour 24 semaines (étude de base). Pour être admis à l'étude, les patients devaient présenter un taux de cholestérol LDL situé entre 160 mg/dl et 400 mg/dl (entre 4,1 mmol/litre et 10,4 mmol/litre) et devaient avoir au moins un parent dont le taux de cholestérol était supérieur à 189 mg/dl (>4,9 mmol/l). La dose de simvastatine était de 10 mg une fois par jour le soir durant les premières 8 semaines, 20 mg durant la deuxième période de 8 semaines, puis 40 mg. Un total de 144 patients ont participé à une extension de 24 semaines et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo.
La simvastatine a diminué de manière significative les taux plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL, des triglycérides et de l'apolipoprotéine B. Les résultats de l'étude d'extension après 48 semaines étaient comparables à ceux de l'étude de base.
Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de cholestérol LDL était de 124,9 mg/dl (3,2 mmol/litre) (fourchette 64,0–289,0 mg/dl; 1,7 mmol/litre – 7,5 mmol/litre) dans le groupe traité par 40 mg de simvastatine, pour 207,8 mg/dl (5,4 mmol/litre) (fourchette 128,0–334,0 mg/dl; 3,3 mmol/litre – 8,7 mmol/litre) dans le groupe ayant reçu le placebo.
La simvastatine a diminué les taux initiaux moyens du cholestérol total de 26,5% (placebo: 1,6% d'augmentation), du cholestérol LDL de 36,8% (placebo: 1,1% d'augmentation), des triglycérides de 7,9% (placebo: 3,2% d'augmentation), de l'apolipoprotéine B de 32,4% (placebo: 0,5%), et a augmenté les taux moyens de cholestérol HDL de 8,3% (placebo: 3,6%).
L'innocuité et l'efficacité de posologies supérieures à 40 mg par jour chez des enfants et des adolescents atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote n'ont pas été examinées. L'effet à long terme d'un traitement par la simvastatine durant l'enfance pour ce qui concerne la réduction de la morbidité et de mortalité à l'âge adulte n'a pas été examiné.
Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien résorbée.
La biodisponibilité du métabolite L-654.969 dans la circulation après une administration orale de simvastatine a été estimée à l'aide d'une dose de référence de L-654.969 administrée par voie IV (voir «Métabolisme»). En raison de l'effet prononcé de premier passage, la valeur obtenue était inférieure à 5% de la dose administrée.
Dans des études de relation dose-effet utilisant des doses de simvastatine de 5, 10, 20, 60, 90 et 120 mg, il n'y avait pas de déviation substantielle de la linéarité de l'AUC des inhibiteurs, dans la circulation générale, avec l'augmentation de la dose. Quant à l'état à jeun, le profil plasmatique des inhibiteurs n'était pas affecté lorsque la simvastatine était administrée immédiatement avant un repas. La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de simvastatine a montré qu'il n'y avait pas d'accumulation de la substance active après des doses multiples. Dans toutes les études pharmacocinétiques, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs survenait 1,3 à 2,4 heures après administration.
La simvastatine est extraite par effet de premier passage dans le foie, son site d'action primaire, avec excrétion subséquente des équivalents du médicament dans la bile (voir «Élimination»). La simvastatine et son métabolite L-654.969 sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (95%). C'est pourquoi la disponibilité systémique du principe actif est faible.
La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4, mais n'exerce pas d'activité inhibitrice sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en diminuant l'élimination de la simvastatine.
La simvastatine est une lactone inactive qui est aussitôt hydrolysée in vivo en β-hydroxyacide correspondant, le L-654.969, puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L'inhibition de la HMG-CoA réductase est à la base pour des études pharmacocinétiques des métabolites du β-hydroxyacide (inhibiteurs actifs) et, suite à une hydrolyse basique, des inhibiteurs actifs et latents (inhibiteurs totaux). Tous deux sont mesurés dans le plasma après administration de simvastatine. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le L-654.969 et quatre autres métabolites actifs.
Au cours d'une étude de distribution avec de la simvastatine marquée au 14C, 100 mg (20 µCi) du médicament ont été administrés sous forme de capsules (5× 20 mg), et l'on a ensuite effectué des prélèvements de sang, d'urine et de selles. 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine et 60% dans les selles. Cette dernière valeur représente l'équivalent de la quantité de médicament qui passe dans la bile ainsi que la part non absorbée du médicament. Moins de 0,5% de la dose a été retrouvé dans l'urine sous forme d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Dans le plasma, les inhibiteurs représentaient 14% et 28% (respectivement inhibiteurs actifs et totaux) de la radioactivité totale, indiquant que la majorité des espèces chimiques présentes étaient inactives ou faiblement inhibitrices. La demi-vie du métabolite β-hydroxyacide après injection intraveineuse est de 1,9 heure.
Lors d'une étude portant sur des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min.), les concentrations plasmatiques de tous les inhibiteurs après une dose unique d'un inhibiteur apparenté de la HMG-CoA réductase étaient égales au double environ à celles mesurées chez les volontaires sains.
Une étude pharmacocinétique a constaté chez des patients de 70 à 78 ans une augmentation d'environ 45% des concentrations plasmatiques moyennes de la simvastatine, en comparaison avec des patients de 18 à 30 ans.
On ne dispose pas de données sur l'utilisation chez l'enfant de moins de 10 ans.
Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors d'administration de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n'a été observé, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe «Grossesse/Allaitement» doivent toutefois être prises en compte.
Conserver à température ambiante (15-25 °C), dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
57452 (Swissmedic).
Simvasine Spirig HC 20 mg: emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés (avec rainure de fragmentation, sécables). (B)
Simvasine Spirig HC 40 mg: emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés (avec rainure de fragmentation, sécables). (B)
Simvasine Spirig HC 80 mg: emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés (avec rainure de fragmentation, sécables). (B)