Source: https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/sante-environnement-milieu-travail/rapports-publications/contaminants-environnementaux/determination-terme-toxique-besoins-dispositions-relatives-substances-nouvelles-produits-chimiques-polymeres-loi-canadienne-protection.html
Timestamp: 2020-07-10 10:30:19+00:00
Document Index: 177915891

Matched Legal Cases: ["l'article 64", "l'article 64", "l'article 91", "l'article 84", "l'article 91", "l'article 84", "l'article 11", "l'article 64", "l'article 70", "l'article 17", "l'article 64", "l'article 5"]

ARCHIVÉE - Détermination du terme « toxique » pour les besoins des dispositions relatives aux substances nouvelles (produits chimiques et polymères) de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement - Considérations relatives à la santé humaine - Canada.ca
ARCHIVÉE - Détermination du terme « toxique » pour les besoins des dispositions relatives aux substances nouvelles (produits chimiques et polymères) de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement - Considérations relatives à la santé humaine
ISBN : 0-662-49462-8
No cat. : H128-1/06-477
SC Pub : 4419
(ARCHIVÉE - Version PDF - 245 Ko)
Définition du terme « toxique »
Évaluation de l'exposition humaine
Exposition ambiante (indirecte)
Effets sans seuil
Application de données provenant d'études toxicologiques et d'information toxicologique provenant relations entre de ucture la l'activité et str visant à déterminer la « toxicité » ou la « toxicité soupçonnée »
Études de toxicité aiguë
Études à doses répétées (14 ou 28 jours)
Études subchroniques (90 jours)
Cette approche de l'évaluation du risque pour la santé humaine des produits chimiques et des polymères nouveaux de l'article 64(c) de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement (LCPE) et l'interprétation du concept de « substance soupçonnée d'être toxique » a été rédigée par Jacqueline Sitwell, Shaunalea Savard et Ranjan Bose, qui font tous partie du Bureau de l'évaluation et du contrôle des substances nouvelles, Santé Canada.
La Loi canadienne sur la protection de l'environnement (LCPE) a été sanctionnée le 28 juin 1988 (LCPE, 1988) et la loi révisée a été sanctionnée le 14 septembre 1999 (LCPE 1999). La LCPE révisée donne au gouvernement fédéral le pouvoir en matière de prévention de la pollution et de protection de l'environnement et de la santé humaine afin de contribuer au développement durable. La Loi comporte des prévisions relatives aux problèmes de pollution de la terre, de l'eau et de toutes les couches de l'atmosphère. L'approche de la LCPE adoptée envers les substances nouvelles est de nature préventive. Les dispositions visant les Substances nouvelles au Canada, dans la Partie 5 de la Loi (Partie 2 de la LCPE, 1988), visent à assurer qu'aucune substance nouvelle ne soit introduite sur le marché canadien avant qu'une évaluation de sa « toxicité » ou de sa « capacité à devenir toxique » n'ait été faite.
Pour les besoins de la Partie 5 de la LCPE, 1999, l'attribut « toxique » est défini à l'article 64 de la Loi comme suit :
« ... est toxique toute substance qui pénètre ou peut pénétrer dans l'environnement en une quantité ou une concentration ou dans des conditions de nature à :
mettre en danger ou pouvant mettre en danger l'environnement essentiel pour la vie;
constituer ou pouvant constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines. »
La définition de « toxique » englobe tant les dangers que pose la substance (la toxicité intrinsèque d'une substance) que l'exposition à cette substance; par conséquent, on peut l'assimiler à celle du concept du risque. La définition est compatible avec la Politique de gestion des risques qui a été mise en application dans l'ancienne Direction générale de la protection de la santé de Santé Canada et elle continue d'être en harmonie avec le cadre décisionnel présentement utilisé à Santé Canada.
Une substance dont la toxicité a été déterminée peut être ajoutée à la Liste des substances toxiques de l'annexe I de la Loi et elle peut être régie en vertu de l'article 91 de la LCPE.
Les mesures suivantes prévues à l'article 84 de la LCPE, 1999 peuvent être prises lorsque le gouvernement soupçonne qu'une substance est toxique ou capable de devenir toxique :
autoriser la fabrication ou l'importation de la substance par toute personne aux conditions que les ministres précisent;
interdire la fabrication ou l'importation de la substance pour une période d'au plus deux ans (cette interdiction devient caduque à l'échéance de cette période de deux ans à moins qu'avant la fin de cette période, un avis des projets de règlement d'application de l'article 91 de la LCPE ne soit publié dans la Gazette du Canada); ou
interdire la fabrication ou l'importation de la substance jusqu'à ce que des renseignements supplémentaires ou des résultats d'essai soient fournis au gouvernement et évalués.
Les mesures prévues à l'article 84 de la LCPE doivent être prises par le gouvernement avant l'expiration de la période d'évaluation. La période d'évaluation d'un produit chimique ou d'un polymère nouveau précisée aux Parties I et II (1994) du Règlement sur les renseignements concernant les substances nouvelles variait de 5 à 90 jours civils, selon la catégorie de la substance. La réglementation révisée qui est entrée en vigueur en 2005 prévoit des périodes d'évaluation de 5 à 75 jours civils. Cette période peut être prolongée une fois, pour une durée ne pouvant pas dépasser le nombre original de jours d'évaluation.
Il est nécessaire d'effectuer tant l'évaluation du risque que de prendre les mesures de gestion de tous risques prévus durant la période d'évaluation des substances nouvelles; en conséquence, il convient d'identifier l'action appropriée avant l'expiration de la période d'évaluation. Ce document comporte quelques considérations générales utilisées pour soutenir les décisions relatives à la gestion du risque conçues pour protéger les membres du public (c.-à-d. exposition non professionnelle). Ces évaluations et décisions relatives à la gestion ne sont pas destinées à traiter les risques pour la santé qui découlent de l'utilisation possible de ces substances dans des cadres qui seraient réglementés par d'autres lois fédérales ou provinciales.
Le présent document décrit comment le Programme des substances nouvelles de Santé Canada a interprété et mis en application la définition du terme « toxique » à l'article 11 de la LCPE, 1988 durant les premières années de l'application des dispositions et du Règlement sur les renseignements concernant les substances nouvelles (RCSN), ainsi que dans l'application actuelle de l'article 64 de la LCPE, 1999. La toxicité définie dans la LCPE est essentiellement la même que celle du « risque », terme utilisé dans le présent document et dans l'évaluation des substances nouvelles par le Programme des RCSN. Les dispositions relatives aux substances nouvelles de la LCPE s'appliquent aussi aux produits biotechnologiques et un ensemble séparé de règlements relatifs à la déclaration s'applique aux organismes vivants, y compris aux microorganismes, aux produits biochimiques et aux biopolymères. Les critères servant à déterminer la toxicité ou la toxicité soupçonnée d'un organisme vivant ne sont pas décrits dans ce document.
La définition du terme « toxique » dans la LCPE (1988 et 1999) pour les besoins de l'évaluation des risques posés à la vie ou à la santé humaines tient compte de ce qui suit :
les effets nocifs et le niveau d'exposition sont tous deux pris en compte;
les effets nocifs peuvent être liés à la santé humaine ou l'environnement;
le terme « constituer ou pouvant constituer un danger » indique qu'un signe de nocivité pourrait être fondé sur les effets observés directement chez les humains ou dans des études expérimentales pertinentes menées sur l'animal;
la définition précise un danger au Canada, donc, une substance existant ailleurs qui n'est pas transportée dans l'environnement au Canada ne peut pas être désignée toxique; et
le terme « ... qui pénétre ou peut pénétrer ... » indique que la substance existe actuellement dans l'environnement ou qu'elle pourrait exister dans l'environnement si un ensemble de circonstances étaient présentes.
Le Règlement sur les renseignements concernant les substances nouvelles prévoit que les renseignements tant de nature technique qu'administrative doivent être fournis au gouvernement avant qu'une substance nouvelle ne puisse être fabriquée ou importée au Canada. En plus des données présentées, des renseignements pourraient être disponibles auprès d'autres sources, telles que la documentation scientifique, les déclarations faites en vertu de l'article 70 de la LCPE, 1999 (précédemment l'article 17 de la LCPE, 1988) et de substances ayant une structure apparentée. Les renseignements qui doivent être mis à la disposition sur la substance nouvelle seront en général plus limités que ceux qui sont exigés pour mener une évaluation détaillée des effets potentiels sur la santé et de l'exposition. Par conséquent, les dispositions de la LCPE relatives aux substances nouvelles permettent de prendre des mesures de contrôle advenant qu'une substance soit soupçonnée d'être toxique aussi bien que si elle est toxique.
Les quantités, les types et la qualité des données probantes généralement requises pour déterminer qu'une substance est toxique, tel que défini dans la LCPE, sont souvent différents de ce qui est requis pour classifier une substance sous le terme « soupçonné d'être toxique ». Un certain degré d'incertitude peut graviter autour d'une substance soupçonnée d'être toxique quant à la nature précise des effets nocifs sur la santé ou sur l'exposition parce que l'évaluation est effectuée durant des phases préalables à la mise en marché ou des phases précoces de commerce (dans le cas des substances nouvelles). Les exemples d'incertitude comprennent la difficulté à déterminer les conséquences dangereuses réelles pour la santé humaine des effets nocifs sur la santé qui sont observés lors des épreuves toxicologiques menées chez des animaux, l'emploi de données provenant d'études à court terme pour prévoir des effets chroniques, l'extrapolation de résultats d'épreuves effectuées à des niveaux d'exposition élevés à de faibles niveaux d'exposition dans l'environnement ou l'utilisation de modèles d'évolution dans l'environnement pour prévoir les concentrations d'une substance dans l'environnement. Un autre exemple d'incertitude est celui qui est introduit par l'emploi des relations entre la structure et l'activité (RSA) pour prévoir les propriétés toxicologiques ou d'autres propriétés d'une substance. Les niveaux d'incertitude liés aux différents types de données toxicologiques relevés pour une substance sont illustrés à la Figure 1; ce schéma est employé à titre de guide pour déterminer si une substance est toxique, tel que défini au sens de la LCPE ou si elle est soupçonnée d'être toxique.
Figure 1. Niveaux d'incertitude liés à l'information toxicologique
Référence données obtenues sur les humains
Un niveau de moins que le niveau de référence RSA basée sur des données obtenues sur données sur les humains données provenant d'études menées sur des animaux avec des voies d'exposition et des durées comparables à l'exposition humaine prévue
Deux niveaux de moins que le niveau de référence RSA basée sur des données obtenues sur données sur des animaux études à court terme utilisées dans des situations d'exposition à long terme épreuves in vitro sur des cellules de mammifère
L'information toxicologique provenant d'études de haute qualité menées chez l'homme ou dérivée de sources ayant un niveau de moins que ce niveau de référence peut être utilisée pour soutenir une détermination de la toxicité, telle qu'elle est définie dans la LCPE. La conclusion portant sur la toxicité dépendra du fait que le niveau potentiel d'exposition est inférieur ou non au niveau auquel le risque pour la santé est considéré comme étant important ou auquel le risque pour la santé est considéré comme étant négligeable. L'information toxicologique qui a deux niveau de moins que le niveau de référence peut être utilisée pour étayer une détermination qu'une substance est soupçonnée d'être toxique. Encore une fois, la conclusion dépendra également de l'évaluation de l'exposition.
Deux autres situations surviennent pour lesquelles une substance peut être soupçonnée d'être toxique même si un seul des deux composants définissant le risque est utilisé ou est disponible : (1) lorsque l'information disponible est insuffisante pour déterminer s'il y a ou non un risque pour la santé, mais lorsque le potentiel d'exposition à une substance est exceptionnellement élevé et qu'il est très inquiétant et (2) lorsque l'information sur les risques pour la santé que pose une substance est de nature grave, mais qu'il n'est pas possible d'estimer les facteurs nécessaires pour effectuer une évaluation de l'exposition. L'identification du potentiel de niveaux élevés d'exposition peut être fondée, par exemple, sur le rejet continu de quantités élevées, la persistance dans l'environnement ou la présence dans des produits de consommation très utilisés. Les risques graves pour la santé comprennent les effets sur la reproduction, les effets sur le développement et la cancérogénicité.
Afin de déterminer si une substance est toxique aux termes de la LCPE, il est nécessaire d'évaluer l'exposition de la population générale à cette substance. On ne disposera de façon typique d'aucune information issue de la surveillance des concentrations d'une substance nouvelle dans l'air, l'eau de boisson, les aliments, la poussière, le sol ou les sédiments au Canada; ces niveaux devront donc être estimés. La confiance envers l'évaluation de l'exposition fondée sur des concentrations environnementales prédites sera normalement moindre qu'une évaluation fondée sur des données de surveillance; les données prédites peuvent néanmoins servir à appuyer la conclusion qu'une substance est toxique si un ensemble raisonnable de suppositions et de méthodes est employé.
L'exposition du grand public à des produits chimiques et à des polymères peut se produire par des moyens directs ou indirects. L'exposition directe a été définie comme découlant du contact direct avec, ou à proximité immédiate, avec le produit chimique durant toute partie de son cycle de vie, sciemment ou non (OCDE, 1982). De plus, l'exposition humaine directe se distingue de l'exposition humaine indirecte en ce qu'aucune voie importante dans l'environnement n'intervient entre le point de rejet et le point d'exposition humaine. Il n'est toutefois pas toujours possible de faire la distinction entre les deux cas.
Au cours des premières années du Programme des substances nouvelles, des évaluations de l'exposition ont été effectuées chez des hommes et des femmes moyens d'âge adulte de la population canadienne, ainsi que chez des membres de sous-populations s'il a été déterminé qu'elles couraient un risque plus grand (par ex. enfants, femmes enceintes, personnes consommant de grandes quantités de certains types d'aliments qui pourraient concentrer la substance). Les expositions sont maintenant estimées de façon courante pour tous les groupes d'âge. L'absorption est estimée à partir de toutes les sources possibles, y compris les aliments, l'air, l'eau, la poussière/le sol et les produits, par ingestion, inhalation et absorption cutanée. Les valeurs standards d'absorption pour l'eau de boisson, les aliments, l'air, la poussière et le sol, ainsi que les poids corporels et les surfaces corporelles standards de la population canadienne sont utilisées pour estimer l'absorption totale d'une substance (Santé Canada, 1993; communication personnelle : note de service adressée à Ron Newhook par Mike Walker, 18 déc. 1998).
L'exposition humaine directe à des produits chimiques de consommation et commerciaux se produit principalement par inhalation ou par contact cutané. Plusieurs facteurs sont pris en compte dans l'évaluation de l'exposition directe à une substance. Ils comprennent l'utilisation prévue, l'état physique et la matrice (solide, liquide, gaz) de la substance, la forme physique (poussière, fumée, brouillard, etc), la disponibilité du produit chimique s'il est présent en association avec d'autres substances, la tension de vapeur du produit chimique, la stabilité estimée, la distribution en fonction de la taille des particules, la durée et la fréquence de l'exposition et le taux de rejet du produit chimique (par ex. taux d'évaporation) (OCDE, 1982).
Divers scénarios d'utilisation sont pris en considération pour estimer l'exposition directe à une substance nouvelle. La nouvelle substance peut être comparée à des produits chimiques ou à des produits qui sont déjà sur le marché et pour lesquels de l'information sur l'exposition est disponible. Les scénarios d'utilisation aux fins de l'évaluation des substances nouvelles tiennent compte des utilisations prévues et dans certaines circonstances, d'autres utilisations raisonnablement envisagées. Les mauvais usages et les rejets accidentels ne sont pas pris en compte.
Des scénarios standards ont été compilés en utilisant de l'information tirée d'enquêtes portant sur l'utilisation de produits de consommation, de données expérimentales et d'autres données publiées (Versar, 1986). Des modèles d'exposition informatisés qui intègrent des scénarios ont été mis au point. Un tel modèle permet d'estimer l'exposition par inhalation pour l'utilisateur d'un produit et pour une personne se trouvant dans une autre pièce de la maison (Consumer Exposure Model, Versar, 1991). Les types de pièce, les tendances d'occupation et d'autres paramètres sont choisis judicieusement. Des exemples de scénarios d'exposition des consommateurs visent les produits de nettoyage tout usage, les peintures au latex, les protecteurs de tissus, les peintures en aérosol, les détergents à lessive, les purificateurs d'air solides, les savons en pain et l'huile moteur usagée.
Les substances peuvent entrer dans l'environnement général par des flux de déchets industriels, par des rejets découlant d'utilisations industrielles prévues, par des émissions dans l'atmosphère, par les eaux usées domestiques et les sites d'enfouissement. Les substances utilisées dans le milieu de vie pourraient passer des fosses septiques à l'eau souterraine ou dans des installations de traitement des eaux, puis à l'eau de surface et finalement à l'eau souterraine. Les rivières, les lacs et l'eau souterraine sont tous des sources d'eau de boisson.
L'exposition ambiante se produit par des contaminants présents dans les aliments, l'eau de boisson, l'eau domestique et l'eau à usage récréatif, l'air, la poussière et le sol. Une estimation de l'exposition ambiante devrait tenir compte du rejet, de la dispersion et de la transformation dans l'environnement. Des modèles informatisés peuvent aider à estimer les propriétés physico-chimiques et la distribution ou les concentrations d'une substance dans l'environnement (qui dépend des propriétés). Plusieurs modèles informatisés1 disponibles sur le marché, sont capables d'estimer l'évolution dans l'environnement et la distribution dans divers milieux.
Un modèle informatisé utile, élaboré pour la United States Environmental Protection Agency(U.S. EPA) par Versar (1989), peut estimer l'absorption d'un produit chimique par l'eau de boisson et l'ingestion de poisson pour un produit de consommation qui a été jeté dans les eaux usées domestiques.
1 Une référence utile contenant des revues de nombreux modèles d'estimation physico-chimique se trouve dans le Handbook of Property Estimation Method for Chemicals de Boethling et Mackay. (2000).
L'évaluation des données sur les épreuves toxicologiques portant sur une substance nouvelle vise à permettre de faire une évaluation des dangers potentiels qu'une substance peut poser pour les humains exposés à la substance. L'exposition à la substance peut être directe, c'est-à-dire due à la présence de la substance dans un article ou un produit avec lequel les humains entrent en contact ou bien elle peut être indirecte, c'est-à-dire due à la présence de la substance dans l'environnement. L'un ou plusieurs des types suivants d'effets toxicologiques peuvent découler de l'exposition à une substance : propre à un organe ou à un système (tel que cardio-vasculaire ou neurologique/comportemental), sur la reproduction/développement, immunologique, cancérogène ou mutagène. Les effets sont considérés comme étant nocifs s'ils entraînent, directement ou indirectement, une dégradation fonctionnelle ou des lésions pathologiques qui peuvent affecter la performance de l'organisme entier ou qui peuvent réduire la capacité de l'organisme à réagir face à une épreuve additionnelle.
En général, la nature, le nombre, la gravité, l'incidence ou la prévalence des effets toxicologiques spécifiques augmentent en fonction de l'exposition, tel que déterminé par la dose, la durée et la fréquence. On appelle couramment cela la relation dose-réponse. Mis à part la dose, des facteurs pouvant influencer les effets toxicologiques comprennent la voie d'exposition à la substance, les espèces testées (et dans le cas des animaux, la souche), la susceptibilité génétique, l'état physiologique, le sexe et l'âge de la population exposée.
Les effets toxicologiques peuvent être brefs ou prolongés, immédiats ou différés, réversibles ou irréversibles, simples ou multiples, une nuisance ou incapacitants ou même constituant un danger de mort et chacun d'eux doit être pris en compte lors de l'évaluation de la portée d'un effet, à savoir si la substance est toxique ou soupçonnée de l'être. Par exemple, la nécrose centrilobulaire est un effet toxicologique plus important qu'un accroissement de l'activité enzymatique microsomale dans le foie. Une substance reconnue d'induire une nécrose centrilobulaire pourrait, selon l'exposition humaine potentielle, être reconnue toxique tandis qu'une substance reconnue de n'induire qu'une augmentation de l'activité des enzymes microsomales pourrait être soupçonnée d'être toxique.
Les effets toxicologiques peuvent être classifiés en deux types, soit les effets de seuil et les effets sans seuil, et chacun d'eux nécessite le recours à une approche différente afin de déduire les risques potentiels lors de l'évaluation.
Les effets de seuil sont les effets qui ne se produisent qu'au-dessus d'un certain niveau d'exposition. Un seuil toxicologique peut être défini comme une dose au-dessous de laquelle aucun effet nocif ne se produira dans l'organisme exposé. Il est postulé que de petites doses d'une substance nocive peuvent être tolérées en raison de la présence de systèmes de détoxification métabolique, d'homéostase physiologique et d'adaptation et de réparation cellulaires. Au-dessous d'une certaine dose minimale, ces mécanismes compensatoires peuvent atténuer les effets nocifs d'une substance, même de façon suivie. Toutefois, à des doses plus élevées, la capacité de l'organisme à compenser ou à s'adapter est dépassée, ce qui entraîne une insuffisance de la fonction de l'organe ou l'évolution en un état morbide. Cela peut aussi se produire à la suite d'expositions répétées, fréquentes ou continues à de faibles concentrations d'une substance qui peut s'accumuler dans l'organisme.
L'évaluation des substances pour lesquelles la réaction toxique présente un seuil nécessite la détermination de la relation dose-réponse dans le but d'identifier la dose la plus forte de la substance qui ne révèle aucun effet nocif. Cette dose est définie comme la dose sans effet nocif observé (de l'anglais NOAEL, No-Observed-Adverse-Effect-Level). Ce terme comprend deux qualificatifs spécifiques : « observé », qui indique qu'il pourrait y avoir d'autres effets qui n'ont pas été détectés (par ex. des effets biochimiques subtils ou des effets hormonaux spécifiques) et « nocif », qui indique que les effets observés ne sont pas tous nocifs (par ex. un changement conséquent mais mineur des poids corporels ou des changements statistiquement significatifs de paramètres sériques qui ne sont pas jugés d'avoir une pertinence toxicologique). Si les données expérimentales ne permettent pas de faire l'identification d'une NOAEL, il convient d'identifier la plus faible dose expérimentale à laquelle un effet nocif a été observé (de l'anglais, LOAEL, Lowest-Observed-Adverse-Effect-Level).
La valeur de la NOAEL ou de la LOAEL dépendra du paramètre toxicologique ultime qui est mesuré. Les critères utilisés pour choisir le paramètre ultime qui convient le mieux à l'évaluation du risque (c.-à-d. le paramètre critique) comprennent la sensibilité à la dose, la gravité de la réaction, la pente de la courbe dose-réponse et si l'effet est réversible ou irréversible. En général, le paramètre ultime qui entraînerait la NOAEL la plus faible ou la LOAEL serait choisi si plusieurs étaient disponibles.
En raison des incertitudes que comporte l'extrapolation de la NOAEL ou de la LOAEL issue d'études expérimentales menées chez des animaux, à des humains (variabilité interespèce) et en raison de la variabilité individuelle de la sensibilité humaine (variabilité intraespèce), il convient d'introduire des facteurs d'incertitude pour obtenir un niveau d'exposition au-dessous duquel il n'y aurait aucun risque ou qu'un risque négligeable pour la plupart des individus des populations du Canada. Dans le cas des expositions humaines à long terme, on appelle souvent ce niveau d'exposition la Dose quotidienne admissible ou DQA (en anglais, Tolerable Daily Intake ou TDI) et il représente la quantité de substance à laquelle une personne peut être exposée quotidiennement, même tout au long d'une vie, sans subir d'effet nocif. Pour que les DQA se fassent accepter de façon officielle et généralisée, elles seraient normalement élaborées, par exemple, par une organisation internationale et auraient été soumises à un examen approfondi par des pairs. Il n'est pas possible d'effectuer un examen approfondi par des pairs externes dans les courts délais qui sont précisés pour l'évaluation des substances nouvelles déclarées en vertu du Règlement sur les RCSN, alors, le niveau d'exposition calculé est considéré comme étant une dose quotidienne admissible provisoire (DQAP) (en anglais, provisional tolerable daily intake ou PTDI), qui représente une dose au-dessous de laquelle il n'est pas attendu que des effets nocifs sur la santé se produisent chez les humains.
Idéalement, la DQA (ou la DQAP) est dérivée de la NOAEL provenant d'une étude sur l'exposition chronique employant l'espèce animale la plus pertinente et la même voie d'exposition que celle qui est prévue pour les humains ou provenant de données humaines si elles sont disponibles. De façon traditionnelle, un facteur d'incertitude de 1 à 10 est utilisé pour représenter l'extrapolation interespèce et un autre facteur d'incertitude de 1 à 10 est utilisé pour représenter les variations au niveau de la sensibilité humaine. Des facteurs d'incertitude supplémentaires sont utilisés pour dériver une DQA (ou une DQAP) lorsque l'on emploie des données provenant d'études à court terme pour estimer les effets résultant d'expositions humaines à long terme, lorsqu'une LOAEL est utilisée au lieu d'une NOAEL et pour composer avec d'autres défauts au niveau de la qualité des données expérimentales. Dans le cas des expositions humaines à court terme, une absorption aiguë admissible peut être dérivée à partir d'études à court terme menées chez l'animal en employant des facteurs d'incertitude appropriés. Une discussion plus approfondie sur l'utilisation et la validation de facteurs de sécurité (incertitude) se trouve dans le rapport intitulé Biological Safety Factors in Toxicological Risk Assessment (Health Canada, 1990) et dans d'autres documents (Kodell et Gaylor, 1999; IGHRC, 2003).
Afin d'évaluer le risque potentiel, la DQAP ou l'absorption aiguë admissible est comparée à l'exposition estimée à la substance de la population générale, et lorsque cela convient, de certains sous-groupes sensibles ou soumis à une exposition élevée. La décision de qualifier de toxique ou de soupçonnée de l'être une substance pour laquelle l'effet critique présente un seuil dépendra du fait que l'exposition estimée dépasse la DQAP ou l'absorption aiguë admissible tout en tenant compte des facteurs faisant l'objet d'une discussion dans les Principes directeurs servant à déterminer les risques pour la santé (toxicité intrinsèque) et du degré d'incertitude inhérent au type d'information (voir la Figure 1).
Par définition, on suppose que les effets sans seuil se produisent pour tout niveau d'exposition à la substance; cependant, il pourrait bien exister un seuil « pratique », comme dans le cas des effets génotoxiques, qui sont un reflet de l'action réciproque entre la génotoxicité et les mécanismes cellulaires de réparation de l'ADN. La concrétisation de l'effet est une affaire de probabilité et bien que la probabilité diminue avec des diminutions du niveau d'exposition, on suppose qu'il n'existe pas de niveau d'exposition pour lequel la probabilité est nulle. En l'absence d'alternative de mécanisme plausible étayée par des données expérimentales, la mutagénicité et la cancérogénicité génotoxique sont présentement considérées comme étant des effets sans seuil. L'évaluation des substances nouvelles dont l'action toxique est présumée se faire sans seuil nécessite de faire une évaluation minutieuse de l'information disponible, y compris des résultats des épreuves biologiques in vitro et in vivo et des estimations prédictives valides de RSA (relation entre la structure et l'activité), pour déterminer le poids de la preuve de cancérogénicité ou de mutagénicité des cellules germinales humaines. Les substances nouvelles seront classifiées en fonction de leur potentiel de cancérogénicité et de mutagénicité des cellules germinales conformément aux critères élaborés pour l'évaluation des substances d'intérêt prioritaire (Santé Canada, 1994).
L'approche adoptée dans l'évaluation des substances d'intérêt prioritaire en vertu de la LCPE était de désigner « toxique » toutes les substances pour lesquelles l'effet critique était jugé ne pas comporter de seuil, en vertu de l'article 64(c) de la Loi (Hickman, 1991; Santé Canada, 1994). L'estimation de l'exposition n'a pas été prise en compte pour établir si une substance était toxique; l'exposition a toutefois été prise en compte lors de l'examen subséquent des besoins pour ajouter la substance à l'Annexe 1 de la Loi et élaborer des options de contrôle. Étant donné que des mesures de contrôle pour les substances nouvelles doivent être prises avant l'expiration de la période d'évaluation, il est essentie de tenir compte de l'exposition au même moment que l'évaluation du danger. En conséquence, un niveau de risque de minimus ou « essentiellement négligeable » est établi pour les effets sans seuil.
Une substance nouvelle qui peut être classifiée comme étant « cancérogène pour les humains » (Groupe I) ou « probablement cancérogène pour les humains » (Groupe II) sera considérée comme étant toxique au sens de la LCPE si le risque qui lui est associé n'est pas négligeable. Dans le même ordre d'idées, une substance nouvelle classifiée comme étant « mutagène pour les cellules germinales humaines » (Groupe I) ou « probablement mutagène pour les cellules germinales humaines » (Groupe II) sera considérée comme étant toxique si le risque estimé qu'elle présente n'est pas négligeable.
Une substance classifiée comme étant « susceptible d'être cancérogène pour l'être humain » (Groupe III) ou « susceptible d'être mutagène pour les cellules germinales humaines » (Groupe III) ou pour laquelle le poids de la preuve indique une génotoxicité des cellules somatiques (in vitro ou in vivo) sera suspectée d'être toxique si le risque estimé qui lui est associé n'est pas négligeable.
Afin de déterminer si le risque associé à la substance nouvelle n'est pas négligeable et par conséquent s'il conviendrait de prendre des mesures de contrôle, il est nécessaire d'obtenir dans la mesure du possible une estimation quantitative du risque de cancérogénicité ou du risque de mutagénicité. Bien que la minimisation la plus grande possible de l'exposition à des substances cancérogènes ou mutagènes soit recommandable, il est possible que des mesures de contrôle visant à réduire l'exposition ne soient pas nécessaires si le risque à croissance graduelle est suffisamment faible pour qu'il puisse être considéré comme étant essentiellement négligeable.
Le risque pour les humains est habituellement estimé de façon quantitative à l'aide de modèles mathématiques employant des données provenant d'études expérimentales menées sur des animaux ou provenant d'études épidémiologiques pour déterminer les concentrations de la substance auxquelles les humains peuvent être exposés. Par conséquent, il pourrait être nécessaire de déterminer un niveau d'exposition associé à un niveau de risque négligeable (par ex. un risque à vie de 1 sur 106). L'intervalle du risque estimé de cancer aux faibles doses généralement considéré par les divers organismes comme étant « essentiellement négligeable » se situe entre 1 sur 105 et 1 sur 106 (Santé Canada, 1996). Dans l'évaluation des substances nouvelles, il n'est pas considéré qu'une valeur du risque estimé de cancer inférieure ou égale à cet intervalle représente un risque important de cancérogénicité pour le grand public.
Application de données provenant d'études toxicologiques visant à déterminer la « toxicité » et la « toxicité soupçonnée »
L'application de données toxicologiques provenant d'épreuves de toxicité spécifiques ainsi que d'estimations prédites de RSA pour appuyer une conclusion selon laquelle une substance est toxique ou qu'elle est soupçonnée de l'être sera décrite dans la présente section.
En plus des données provenant d'études toxicologiques menées sur la substance déclarée ou sur des substances similaires de substitution, il faut tenir compte durant l'évaluation des estimations de la toxicité produites en employant les RSA. Ces estimations appartiennent à deux catégories principales : celles fondées sur des relations qualitatives entre la structure et l'activité (comprendre; l'information de substitution fournie avec des déclarations ou obtenue en faisant des recherches dans des bases de données internes) et celles fondées sur des relations quantitatives entre la structure et l'activité (RQSA). Les données sur les RSA doivent être accompagnées par de l'information à l'appui ou par une validation appropriée de l'estimation (voir les lignes directrices de l'article 5.4.2, EC/SBSC, 1993) avant de pouvoir être utilisées dans la détermination de la toxicité ou de la toxicité soupçonnée d'une substance.
Dans la plupart des cas, les estimations des paramètres toxicologiques ultimes employant les RSA vont introduire deux niveaux d'incertitude : premièrement, l'incertitude découlant de l'utilisation d'une estimation plutôt que d'un résultat mesuré, même si l'estimation comporte un degré élevé de confiance et deuxièmement, l'incertitude découlant de l'utilisation de données qui ne sont pas dérivées d'études toxicologiques menées sur des animaux. L'application de données valides de RSA se limitera donc habituellement à n'être que de l'information additionnelle servant à appuyer une conclusion qu'une substance est soupçonnée d'être toxique. En revanche, les estimations de RSA fondés sur des données toxicologiques sur des humains peuvent être utilisées à titre de preuves plus convaincantes pour étayer une conclusion qu'une substance est toxique. Les données sur les humains se limitent principalement à des études sur l'irritation cutanée et la sensibilisation cutanée, mais elles peuvent aussi être appliquées si la substance nouvelle ressemble beaucoup à un agent pharmaceutique ou à un autre agent chimique commercial existant dont le profil des effets sur la santé humaine est connu.
Dans une étude de toxicité aiguë, une dose unique ou des doses multiples de la substance testée sont administrées à des animaux de laboratoire (habituellement des rongeurs) en 24 heures, ceux-ci sont observés pendant une période d'au-moins 14 jours, après laquelle les animaux sont sacrifiés. Ce type d'étude se concentre habituellement sur la létalité potentielle de la substance au moyen de la détermination de la DL50 ou de la CL50, mais une observation minutieuse des animaux vivants et une autopsie pourraient permettre d'observer des effets toxicologiques plus subtils. L'utilisation d'animaux des deux sexes permet de déceler des différences de réaction entre les sexes.
Étant donné que souvent les études de toxicité aiguë ne dégageront pas de relation dose-réponse avec une NOAEL bien définie ou fournissent de l'information sur des effets nocifs autres que la létalité, il pourrait s'avérer nécessaire d'appliquer des facteurs d'incertitude additionnels à la valeur de DL50 afin de dériver une absorption aiguë admissible pour les expositions humaines à court terme.
Les données produites par une épreuve de toxicité aiguë peuvent appuyer les conclusions suivantes :
La substance est considérée comme étant toxique s'il est prévu que l'exposition humaine à court terme à la substance, par exemple, par exposition directe, dépasse l'absorption aiguë admissible.
La substance est soupçonnée d'être toxique si :
a) l'on peut raisonnablement s'attendre à ce que les effets nocifs observés dans l'étude de toxicité aiguë se produisent à des niveaux plus faibles d'expositions prolongées ou répétées et si de telles expositions à la substance sont plausibles. Par exemple, il pourrait y avoir des indications de toxicité propre à un organe, d'atteinte neurologique ou d'accumulation potentielle de la substance dans l'organisme;
b) correspondait à la classification de « matières très toxiques » figurant dans le Règlement sur les produits contrôlés de la Loi sur les produits dangereux. Une substance est incluse dans cette classification si l'un des résultats suivants est obtenu lors d'une épreuve aiguë menée chez un mammifère :
DL50 orale < 50 mg/kg
50dermique < 200 mg/kg
exposition de 4 heures, inhalation :
CL50 gaz < 2500 ppm
CL50 vapeur < 1500 ppm
CL50 poussière, brouillard, fumée
< 500 mg/m3 et
c) la structure de la substance est similaire à celle d'une substance ou de substances qui rencontrent les critères de classification précitée d'une matière très toxique et qu'il n'y a pas de données expérimentales contraires convaincantes sur la substance.
Dans une étude de toxicité à doses répétées, des animaux de laboratoire (habituellement des rongeurs) sont exposés quotidiennement à la substance testée pendant au moins 14 ou 28 jours, puis ils sont observés pendant une période d'au-moins 14 jours après laquelle les animaux sont sacrifiés. Une étude à doses répétées peut fournir de l'information sur les effets cliniques, biochimiques, hématologiques et histopathologiques de la substance testée. Des effets retardés de la substance qui peuvent se produire en raison de l'accumulation de la substance chez l'animal ou d'un autre mécanisme peuvent être détectés dans une étude à doses répétées. L'utilisation d'animaux des deux sexe permet de déceler des différences de réaction entre les sexes.
Une étude à doses répétées menée chez des animaux peut fournir de l'information sur les effets nocifs potentiels chez les humains qui peuvent être exposés à la substance pendant une courte période, mais également sur les effets nocifs que l'on peut raisonnablement s'attendre de se produire à des niveaux plus faibles durant des expositions prolongées ou répétées. Cela serait renforcé s'il y avait des éléments probants suggérant que la substance peut s'accumuler dans l'organisme. Les effets observés peuvent aussi indiquer des effets nocifs qui peuvent se produire suivant une exposition de plus longue durée à la substance, même si les effets observés en soi ne sont pas considérés comme étant nocifs.
Bien que l'étude à doses répétées de 14 ou de 28 jours soit de plus longue durée que l'étude de toxicité aiguë, sa durée n'est pas suffisante pour faire de façon sûre des extrapolations pour des expositions chroniques. Par conséquent, si les données d'une étude à doses répétées d'une durée de 14 ou de 28 jours doivent être utilisées pour dériver une DQAP pour des expositions à plus long terme, il faut utiliser un facteur d'incertitude additionnel. Un facteur d'incertitude jusqu'à 100, en plus des facteurs d'incertitude liés aux variations intraespèce et interespèce, a été recommandé pour les extrapolations faites pour les expositions chroniques (IRIS, 1993; I. Chu, 1994). Le calcul d'une DQAP pour les expositions subchroniques ou chroniques à partir d'une étude à doses répétées ne conviendrait que s'il est raisonnablement attendu que les effets nocifs sur lesquels la DQAP est basée se produisent après des expositions prolongées.
Les données produites par une épreuve de toxicité à doses répétées peuvent appuyer les conclusions suivantes :
La substance peut être considérée comme étant toxique si l'exposition humaine directe à court terme à la substance peut dépasser l'absorption acceptable à court terme.
La substance peut être soupçonnée d'être toxique si :
a) l'exposition humaine à long terme à la substance peut dépasser la DQAP et
b) sa structure est similaire à celle d'une substance ou de substances pour laquelle ou pour lesquelles les critères susmentionnés seraient rencontrés et s'il n'y a pas de données expérimentales contraires convaincantes sur la substance.
Dans une étude de toxicité subchronique, des animaux de laboratoire (habituellement des rongeurs) sont exposés quotidiennement à la substance testée pendant au moins 90 jours, avec une option de groupes satellites, puis ils sont observés pendant une période d'au-moins 14 jours après laquelle les animaux sont sacrifiés. Une étude subchronique peut fournir de l'information sur les effets cliniques, biochimiques, hématologiques et histopathologiques de la substance testée qui peuvent se produire après des expositions prolongées et répétées. Des effets retardés de la substance qui peuvent se produire en raison de l'accumulation de la substance chez l'animal ou d'un autre mécanisme peuvent être détectés dans une étude subchronique. L'utilisation d'animaux des deux sexes permet de déceler des différences de réaction entre les sexes.
Les données produites par une épreuve de toxicité subchronique peuvent appuyer les conclusions suivantes :
La substance peut être considérée comme étant toxique si l'exposition humaine potentielle à la substance dépasse la DQAP.
a) l'on croit que les effets observés indiquent que des effets nocifs pourraient se produire suivant une exposition de plus longue durée à la substance même si les effets observés en soi ne sont pas considérés comme étant nocifs et que l'exposition potentielle dépasse la DQAP. Cette conclusion serait renforcée si des éléments probants suggéraient que la substance peut s'accumuler dans l'organisme; ou
b) la structure de la substance est similaire à celle d'une substance ou de substances pour laquelle ou pour lesquelles l'un ou l'autre des critères susmentionnés seraient rencontrés et s'il n'y a pas de données expérimentales contraires convaincantes sur la substance.
En l'absence d'étude de toxicité chronique (non requise en vertu du Règlement sur les RCSN et habituellement non disponible pour la plupart des substances nouvelles), la méthodologie des RQSA est utilisée pour estimer la LOAEL chronique (TOPKAT; HDI, Accelrys software ). Dans la mesure du possible, les données disponibles sur des substances étroitement similaires sont prises en considération lors de l'évaluation.
la substance peut être soupçonnée d'être toxique si une estimation de RQSA positive très fiable peut être faite et que l'exposition potentielle dépasse la DQAP. Aucune donnée expérimentale contraire convaincante sur la substance, telle que provenant d'une étude de toxicité subchronique, ne doit être disponible sur la substance ou sur un analogue lui ressemblant beaucoup.
En l'absence d'étude de toxicité sur le développement (non requise en vertu du Règlement sur les RCSN et habituellement non disponible pour la plupart des substances nouvelles), la méthodologie des RQSA est utilisée pour estimer ce paramètre ultime (TOPKAT; HDI, Accelrys software ). Dans la mesure du possible, les données disponibles sur des substances étroitement similaires sont prises en considération lors de l'évaluation.
la substance peut être soupçonnée d'être toxique si une estimation de RQSA positive très fiable peut être faite et que l'exposition potentielle dépasse la DQAP. Il ne doit exister aucune donnée expérimentale contraire convaincante sur la substance.
En l'absence d'alternative de mécanisme plausible étayée par des données expérimentales, la mutagénicité est considérée comme étant un effet sans seuil. En conséquence, on suppose qu'aucun niveau d'exposition à une substance mutagène ne vient sans une certaine probabilité qu'une mutation se produise. Pour le moment, il n'est pas possible de quantifier les niveaux de risque des réponses mutagènes. Dans le Programme des substances nouvelles, les substances sont traitées comme si elles étaient cancérogènes. Il est considéré que cette approche procure une estimation conservatrice du risque; cependant, jusqu'à ce que des méthodes soient disponibles pour calculer les risques génotoxiques, cela ne peut être confirmé. Cette pratique a été adoptée à la suite de discussions avec le personnel du programme des produits chimiques nouveaux de la U.S. EPA en 1995.
On emploie les activités cancérogènes de produits chimiques comparables pour estimer le risque cancérogène postulé qui est associé à un niveau d'exposition donné. Une base de donnée intégrant de l'information tirée de la base de données de Gold dans laquelle on peut faire des recherches par structure ou substructure chimique a été élaborée à l'interne à cet effet. Si aucune information n'est disponible sur des produits chimiques ayant une structure similaire, une valeur d'activité est choisie parmi la distribution des activités de tous les produits chimiques publiés dans la base de données de Gold (Gold et al., 1995). La valeur d'activité est choisie cas par cas (par ex. la valeur médiane pourrait être employée ou bien une valeur d'activité moindre est choisie si la substance est un mutagène faible).
La détermination de la toxicité ou de la toxicité soupçonnée d'une substance mutagène dépendra du poids de la preuve à l'appui de la conclusion que la substance est mutagène et du fait que la mutation se produit dans les cellules germinales ou dans les tissus somatiques. La distinction entre les mutations qui se produisent dans les cellules germinales et les cellules somatiques est faite pour refléter la « proximité » relative de la mutation à l'état morbide ultime. Une mutation dans une cellule germinale est suffisante pour induire un effet nocif (c.-à-d. une mutation héréditaire), tandis qu'une mutation dans une cellule somatique n'indique que le potentiel de cancérogénicité ou de mutagénicité des cellules germinales.
Les facteurs contribuant au poids de la preuve de mutagénicité comprennent le nombre et le type d'épreuves de mutagénicité effectuées (par ex. in vitro ou in vivo), le fait que le paramètre génétique ultime faisant l'objet de l'investigation présente une conséquence génétique véritable (par ex. mutation génétique, aberrations chromosomiques y compris des micronoyaux) ou est indicateur d'effets génétiques possibles (par ex. échange de chromatides soeurs, adduits d'ADN) et la similitude structurelle de la substance à des substances mutagènes connues.
Les données produites par des épreuves de génotoxicité peuvent appuyer les conclusions suivantes :
La substance peut être considérée comme étant toxique si elle rencontre les critères du Groupe I ou II des « Critères de classification des substances mutagènes pour les cellules germinales » et si le risque associé n'est pas négligeable.
a) elle rencontre les critères du Groupe III des « Critères de classification des substances mutagènes pour les cellules germinales » et si le risque associé n'est pas négligeable. Pour les substances nouvelles, il est attendu que le critère le plus pertinent du Groupe III soit des résultats positifs dans des études in vivo menées sur des mammifères quant à la mutation génétique ou aux aberrations chromosomiques (y compris les micronoyaux), lorsqu'il n'y a pas de données convaincantes de nature pharmacocinétique, métabolique ou autre pour suggérer que les humains ne seraient pas sujets aux effets génotoxiques;
b) elle a présenté des résultats positifs lors d'une épreuve indicatrice effectuée in vivo sur des mammifères quant à la mutagénicité et si le risque associé n'est pas négligeable. Il ne doit pas y avoir de données contradictoires convaincantes dans les épreuves in vivo sur des mammifères quant à la mutation génétique ou aux aberrations chromosomiques (y compris les micronoyaux). Les indicateurs comprennent les épreuves d'échange de chromatides soeurs, la recombinaison génétique, les adduits d'ADN et l'induction de la réparation de l'ADN;
c) elle s'est avérée positive dans une épreuve effectuée in vitro sur la mutation génétique ou les aberrations chromosomiques (y compris les micronoyaux) et si le risque associé n'est pas négligeable. Il ne doit pas y avoir de données contradictoires convaincantes dans les épreuves in vivo effectuées sur des mammifères quant au même paramètre génétique ultime qui avait donné une réponse positive lors de l'épreuve in vitro;
d) elle s'est avérée positive dans une épreuve indicatrice in vitro de mutagénicité et si le risque associé n'est pas négligeable. Il ne doit pas y avoir de données contradictoires convaincantes dans les épreuves in vitro ou in vivo effectuées sur des mammifères quant à la mutation génétique, les aberrations chromosomiques ou les micronoyaux; ou
e) elle a une structure similaire à celle d'une substance ou de substances pour laquelle ou pour lesquelles l'un ou l'autre des critères susmentionnés serait rencontré et s'il n'y a pas de données expérimentales contradictoires convaincantes sur la substance.
Il convient de considérer cas par cas les incompatibilités entre les résultats provenant d'épreuves effectuées in vivo et in vitro ou entre des épreuves vérifiant différents paramètres génétiques ultimes.
Il existe des méthodes qualitatives et quantitatives servant à estimer la cancérogénicité en utilisant les RSA. Dans la RSA qualitative on retrouve une considération des indicateurs structuraux par reconnaissance de la forme visuelle assistée par des recherches substructurales effectuées dans des bases de données sur la cancérogénicité, telles que la base de données Gold architecturée en ISIS qui a été élaborée à partir de la sixième représentation graphique de la base de données sur l'activité cancérogène Gold (Gold Carcinogenic Potency Database). Cette base de données consiste en de l'information glanée dans des études de cancérogénicité du NTP/NCI, de même que de la documentation publiée sur plus de 1 200 composés (Gold et al., 1995). La base de données Gold architecturée en ISIS, permet d'effectuer des recherches substructurales sur des fragments chimiques d'intérêt qui sont présents dans une substance déclarée. La disponibilité du logiciel prédictif en conjonction avec cette forme de la base de données Gold permettant de faire des recherches fournissent une procédure d'évaluation qui offre une portée beaucoup plus vaste que l'utilisation seule du logiciel prédictif.
TOPKAT (présentement distribué par Accelrys software) est utilisé pour faire des estimations prédictives de RSA. Ce logiciel emploie une approche différente de la procédure d'appariement des modèles du groupe fonctionnel qui est adoptée par la première génération plus simple de logiciels de prévision de la toxicité (tel que Hazardexpert; Compudrug USA). TOPKAT se sert d'une base d'apprentissage de haute qualité sur des composés pour dériver un concept mathématique qui incorpore des valeurs de l'état éctrotopologique (quantificateurs numériques de structure moléculaire décrivant le contenu en éctrons, l'environnement d'un atome et d'un groupe d'atomes dans une molécule, de même que desdescripteurs numériques de la forme de la molécule [jusqu'à 7 ordres], la symétrie et le volume). Une considération de ces paramètres tient compte de l'environnement dans lequel un groupe fonctionnel et des éléments structuraux plus petits d'une molécule existent et réagissent avec d'autres molécules. Il faut noter que lorsque ces outils sont employés, chaque produit chimique déclaré est examiné et jugé cas par cas et qu'une validation adéquate est effectuée avant d'accepter un résultat estimé ou prédit. Voici quelques possibilités pouvant survenir lors de la tenue de telles estimations prédictives :
La substance peut être soupçonnée d'être toxique si une estimation positive de RQSA ou de RSA ayant un degré de confiance élevé ou moyennement élevé peut être faite et si le risque associé n'est pas négligeable. Il ne doit pas y avoir de données expérimentales contraires convaincantes sur la substance.
La substance peut être soupçonnée d'être toxique si l'information disponible sur les analogues structuraux convenablement justifiés indique qu'ils sont cancérogènes.
La base de données Gold architecturée en ISIS constitue un outil important de l'élaboration de stratégies de gestion du risque en aidant à identifier des composés qui correspondent étroitement à la substance déclarée. Les valeurs de DT50 pour ces substances similaires peuvent être utilisées en conjonction avec les valeurs d'exposition calculées pour dériver le risque estimé pour la santé basé sur des scénarios d'exposition tout au long de la vie.
Dans une épreuve d'irritation cutanée, la substance est appliquée sur la peau de l'animal de laboratoire, habituellement pendant une période de 4 heures et la présence d'érythème et d'oedème sur la peau est examinée 60 minutes, 24 heures, 48 heures et 72 heures suivant l'exposition. La graduation des réactions est subjective et va d'aucune réaction à une réaction intense.
Les données produites par une étude d'irritation cutanée peuvent appuyer les conclusions suivantes :
La substance peut être considérée comme étant toxique s'il a été montré qu'elle est corrosive ou un irritant intense ou s'il est attendu qu'elle soit corrosive ou un irritant intense en se basant sur des considérations de pH et de réactivité chimique (y compris les exigences en matière d'étiquetage imposées par d'autres Lois et Règlements, tels que la Loi sur les produits dangereux et le Règlement sur les produits chimiques et contenants de consommation) et que des humains peuvent être exposés directement à des concentrations comparables de la substance; et
La substance ne serait pas soupçonnée d'être toxique si selon les résultats des épreuves sur la substance ou sur des analogues structuraux bien justifiés ou des considérations de pH et de réactivité chimique, l'irritation observée ou estimée est modérément intense et si elle est réversible.
Dans une étude de sensibilisation cutanée, la substance est appliquée aux animaux de laboratoire par injection intradermique ou par application épidermique et suivant une période de repos (sans exposition) d'une durée habituelle de 10 à 14 jours, les animaux de laboratoire sont de nouveau exposés à la substance. La peau du site de provocation est examinée 3 heures, 24 heures et 72 heures suivant cette exposition de provocation. La graduation des réactions est subjective, allant d'aucune réaction à une forte réaction et elle est également basée sur la proportion d'animaux affectés.
Les données produites par étude de sensibilisation cutanée peuvent appuyer les conclusions suivantes :
La substance peut être considérées comme étant toxique ou capable de devenir toxique s'il a été montré qu'elle est un puissant agent sensibilisant lors d'études menées chez les animaux ou les humains et que des humains peuvent être exposés directement à la substance;
a) l'information de l'épreuve tenue sur des analogues structuraux ou d'estimations de la RSA/RQSA indique qu'elle pourrait être un puissant agent sensibilisant; et
b) les données d'épreuves tenues chez des animaux ou des humaines volontaires sur la substance ou sur une substance ayant une structure similaire ou ayant des estimations convenablement validées de la RSA/RQSA indiquent que la substance pourrait être un agent sensibilisant modéré.
Le présent document décrit les approches adoptées par le Programme des substances nouvelles de Santé Canada, durant les dix premières années d'application des dispositions et du Règlement sur la Déclaration des substances nouvelles (depuis le 1er juillet 1994). Après le renouvellement de la LCPE (1999), plusieurs modifications ont été apportées aux dispositions sur les substances nouvelles, notamment l'Avis de nouvelle activité. Ces modifications et d'autres qui ont été apportées à la LCPE de 1999, ainsi que celles qui découlent du Règlement modifié sur les RCSN (mis en application en 2005) n'altèrent pas de façon appréciable la base de la détermination de la toxicité soupçonnée des substances nouvelles.
Chu, I. Direction de l'hygiène du milieu, communication personnelle, 1994.
Consultations au sujet du Règlement sur les renseignements concernant les substances nouvelles de la LCPE et du Programme des substances nouvelles. Rapport final, Décembre 2001, Services de protection de l'environnement - 464.
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Gold, L.S., Manley, N.B., Slone, T.H., Garfinkel, G.B., Ames, B.N., Rohrback, L., Stern, B.R., & Chow, K. (1995). Sixth plot of the carcinogenicity potency database: Results of animal bioassays published in the general literature 1989-1990 and by the National Toxicology Program 1990-1993. Environmental Health Perspectives, 103, supp. 8.
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Les auteurs désirent exprimer leurs remerciements à V.C. Armstrong pour ses commentaires utiles et la discussion approfondie sur le présent document à plusieurs étapes de sa rédaction. La première version de ce document a été expédiée à I. Chu, G. Douglas, J.D. Smith, F. Wandelmaier et G. Wood du Bureau des dangers des produits chimiques (BDPC), de la Direction de l'hygiène du milieu (DHM) et à A. Atkinson d'Environnement Canada (EC); toutes ces personnes ont fait des commentaires utiles qui ont été incorporés. Des commentaires écrits sur la deuxième version ont été reçus de la part de I. Chu et de Douglas (BDPC, DHM), D. Grant (Direction des aliments, Direction générale de la protection de la santé), D. Krewski (Chef, Division des statistiques biologiques, DHM), J.D. Smith (Chef, Section de biotechnologie, BDPC, DHM), D. Somers (Direction des produits thérapeutiques, Direction générale de la protection de la santé), C. Lesage (Services juridiques, Santé Canada), S. Matheson et A. Atkinson (EC) et des commentaires téléphoniques ont été faits par M.E. Meek (Chef, Section des substances d'intérêt prioritaire, BDPC, DHM). Des commentaires sur la version finale ont été reçus de la part de G. Hammond (EC). Les auteurs sont reconnaissants des commentaires utiles qu'ils ont reçus de ces réviseurs; les commentaires ont été incorporés.