Source: http://docplayer.fi/64969132-Munuaisten-toiminnan-mittaaminen-laaketutkimuksissa-ja-laakehoidon-seurannassa-mirja-liisa-aitio.html
Timestamp: 2018-09-26 07:41:41+00:00
Document Index: 2146482

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Munuaisten toiminnan mittaaminen lääketutkimuksissa ja lääkehoidon seurannassa. Mirja-Liisa Aitio - PDF
Download "Munuaisten toiminnan mittaaminen lääketutkimuksissa ja lääkehoidon seurannassa. Mirja-Liisa Aitio"
1 Katsaus Munuaisten toiminnan mittaaminen lääketutkimuksissa ja lääkehoidon seurannassa Mirja-Liisa Aitio Jotkut lääketutkimuksissa käytetyistä munuaisten toiminnan mittareista soveltuisivat myös lääkehoidon seurantaan. Glomerulusten suodatusnopeutta voidaan mitata lukuisten merkkiaineiden avulla munuais- tai plasmapuhdistumana. Käytännössä tyydytään usein seerumin kreatiniinipitoisuuden määrittämiseen. Endogeenisen kystatiini C:n määritys kuvastaisi paremmin glomerulusten suodatusnopeutta kuin kreatiniinipitoisuus. Lääketutkimuksissa käytetään paljon kreatiniinipitoisuudesta Cockcroft Gaultin kaavan mukaan laskettua kreatiniinipuhdistumaa. Plasman kertanäytteestä määritettyä joheksolipuhdistumaa voitaisiin käyttää myös pitkäaikaisen munuaistoksisen lääkehoidon seurannassa. Munuaisten plasmavirtausta mitataan erilaisten hippuraattien puhdistumana. Lääketutkimuksissa munuaisten plasmavirtaus ja glomerulusten suodatusnopeus mitataan usein samanaikaisesti ja niistä lasketaan yksinkertaisten kaavojen avulla munuaisten verenvirtaus, filtraatiofraktio ja verisuonivastus. Stimuloidun ja levossa määritetyn glomerulusten suodatusnopeuden ero kuvastaa munuaisten toiminnallista reserviä. Litiumin puhdistumaa pidetään parhaana kajoamattomana proksimaalisen tubuluksen toiminnan tutkimusmenetelmänä. Lääkkeiden tubuluksiin kohdistuvia vaikutuksia voidaan seurata virtsaan erittyvien tubulusperäisten merkkiaineiden (mikroproteiinit, entsyymit) avulla. Niistä saattaa kehkeytyä apuväline pyrittäessä säätämään paremmin esimerkiksi munuaistoksisten solunsalpaajien annoksia. Munuaisten toiminnan tutkiminen on tarpeen mitä moninaisimmissa tilanteissa, joista munuaisiin kohdistuvien vaikutusten mittaaminen kliinisissä lääketutkimuksissa ja haittavaikutusten seuraaminen lääkehoidossa edustavat vain osaa. Tavanomaiseen kliiniseen käyttöön on vakiintunut joukko glomerulusten ja tubulusten toimintaa mittaavia kokeita (Jalanko 1998, Jalanko ja Holmberg 1998), joita voidaan käyttää lääkehoidon seurantaan. Lääketutkimuksissa koearsenaali on yleensä laajempi. Joitakin näistä kokeista voitaisiin ehkä ottaa myös kliiniseen käyttöön, jotta lääkehoidon seuranta tulisi tarkemmaksi ja vakavan munuaisvaurion syntyä pystyttäisiin ennakoimaan paremmin. Lääkehoidossa ongelmia syntyy nimenomaan silloin, kun joudutaan käyttämään munuaistoksisia lääkkeitä pitkiä aikoja. Munuaisten yksinkertaistetutkin hemodynaamiset tutkimukset ovat niin työläitä, etteivät ne sovellu sellaiseen lääkehoidon seurantaan, joka edellyttää tiheästi toistuvia mittauksia. Virtsaan erittyvien tubulaaristen merkkiaineiden mittaaminen on yksinkertaistunut, ja kun näiden mittausten käytöstä kertyy lisää tietoa, ne voisivat olla hyödyksi myös arkipäivän rutiinityössä joidenkin lääkkeiden osalta. Kliinikko voi törmätä näihin munuaistutkimuksiin esimerkiksi lukiessaan kliinisten lääketutkimusten selostuksia. Hemodynamiikan ja glomerulusten toiminnan tutkiminen Veri tulee glomerulukseen eli munuaiskeräseen afferenttia ja poistuu efferenttiä arteriolia pitkin. Kummankin toimintaa säätelevät monet 2358 Duodecim 1999; 115: M-L. Aitio
2 vasoaktiiviset välittäjäaineet (Jalanko 1998). Lääkkeet voivat vaikuttaa eri tavalla afferentin ja efferentin arteriolin toimintaan. Eri kalsiuminestäjät poikkeavat toisistaan vaikutuksiltaan jopa niin, että niiden dihydropyridiiniryhmässäkin esiintyy keskinäisiä eroja etenkin efferenttiin arterioliin kohdistuvissa vaikutuksissa (Aitio 1993, Hayashi ym. 1996). ACE:n estäjien hyviin ominaisuuksiin luetaan nimenomaan niiden efferentin arteriolin supistumista estävä vaikutus (Aitio 1993), kun taas hemodynaamisesti aktiivinen syklosporiini kohdistaa haittavaikutuksensa afferenttiin arterioliin (Ader ja Rostaing 1998). Ihmisillä afferentin ja efferentin arteriolin toimintaa ei kuitenkaan pystytä mittaamaan erikseen eikä munuaisensisäisen hemodynamiikan mittaamiseen yleensäkään ole olemassa suoria kliinisiä menetelmiä. Tavallisesti käytetäänkin vain kahta hemodynaamista perusmittausta, glomerulusten suodatusnopeuden ja munuaisten efektiivisen plasmavirtauksen määritystä, joiden tuloksista voidaan yksinkertaisten kaavojen avulla laskea monia muita hemodynaamisia suureita. Glomerulusten suodatusnopeutta (GFR) käytetään paitsi glomerulusten toiminnan myös munuaisten verenkierron mittarina. Se voidaan määrittää lukuisin eri menetelmin (taulukko 1). Kliinisessä työssä sitä mitataan yleensä endogeenisen kreatiniinin puhdistumalla tai vain pelkällä kreatiniinipitoisuudella, joilla molemmilla on omat rajoituksensa (Cockcroft ja Gault 1976, Gault ym. 1992, Jalanko 1998). Kreatiniinipuhdistumassa voi esiintyä samallakin henkilöllä lähes 20 %:n päivittäisiä eroja, mikä johtunee munuaisten fysiologisen toiminnan vaihtelusta (Gault ym. 1992). Suurin virhelähde puhdistumatutkimuksessa ovat kuitenkin vuorokausivirtsan keräämiseen liittyvät ongelmat. Tämän takia on kehitetty kaavoja, joissa kreatiniinipuhdistuma»ennustetaan» seerumin kreatiniinin perusteella. Tunnetuin näistä lienee 249 eri-ikäisen potilaan tulosten perusteella johdettu Cockcroft Gaultin kaava, joka ottaa huomioon iän ja painon (oikeammin lihasmassan) aiheuttamat muutokset kreatiniinin määrässä. Kaavan mukaan kreatiniinipuhdistuma (ml/min) aikuisilla miehillä on Taulukko 1. Glomerulusten suodatusnopeuden mittaamismahdollisuuksia. Merkkiaine ja mittaustapa Kreatiniini seerumin kreatiniinipitoisuus endogeenisen kreatiniinin munuaispuhdistuma puhdistuman ennustaminen Cockcroft Gaultin kaavalla Inuliini munuais- ja plasmapuhdistuma 51 Cr-EDTA plasma- ja munuaispuhdistuma plasmapuhdistuma karsituista näytteistä»munuaispuhdistuma» jatkuvan infuusion tekniikalla ilman virtsan keräystä 99m Tc-DPTA plasma- ja munuaispuhdistuma 125 I-jotalamaatti munuaispuhdistuma Joheksoli plasmapuhdistuma plasmapuhdistuma kertanäytteestä Jopromidi plasmapuhdistuma Kystatiini C seerumin kystatiini C -pitoisuus (140 ikä vuosissa) x paino kg / 72 x S-krea (mg / 100 ml). Kun kreatiniinipitoisuus korjataan molaarisiksi yksiköiksi, kaava muuttuu muotoon 1.2 x (140 ikä) x paino kg/s-krea µmol/l. Naisilla puhdistuma on noin 15 % pienempi (Cockcroft ja Gault 1976, Gault ym. 1992). Kaavan osuvuutta on testattu monissa tutkimuksissa, ja keskimääräiseksi korrelaatiokertoimeksi eri tavoin mitattuun GFR:ään verrattuna on saatu Kaavan käyttöön liittyy rajoituksia. Se mm. yliarvioi kreatiniinipuhdistumaa nuorilla ja edellyttää munuaisten vakaata toimintaa (Gault ym. 1992). Kaava on kuitenkin varsin yksinkertainen ja tavallista kreatiniinipitoisuuden määritystä luotettavampi GFR:n mittaaja. Viime aikoina on ehdotettu, että kreatiniinimääritys korvattaisiin kystatiini C:llä, jota elimistön useimmat solutyypit tuottavat vakionopeudella. Se näyttää poistuvan verenkierrosta Munuaisten toiminnan mittaaminen lääketutkimuksissa ja lääkehoidon seurannassa 2359
3 lähes yksinomaan glomerulussuodatuksen avulla, joten sen pitoisuus kuvastaa paremmin GFR:ää kuin kreatiniinipitoisuus. Sille on nyt kehitetty automatisoituja mittausmenetelmiä, jotka mahdollistavat rutiinikäytön (Nilsson-Ehle ja Grubb 1994). Suurempaan tarkkuuteen GFR:n mittaamisessa päästään käyttämällä suodattuvana aineena inuliinia, joka on tärkkelyksen kaltainen fruktoosipolymeeri. Sen munuaispuhdistumaa, joka mitataan vakioidun suonensisäisen infuusion aikana, pidetään GFR:n mittauksen referenssimenetelmänä. Se on kuitenkin hankala sekä rutiinimaisessa kliinisessä käytössä että usein tutkimuksessakin (Rehling ym. 1984, Gaspari ym. 1995). Radioaktiiviset merkkiaineet helpottavat mittausongelmia, ja hankalasta virtsan keräämisestä päästään eroon, kun mitataan kertaruiskeena annetun aineen häviämistä plasmasta eli plasmapuhdistumaa. Merkkiaineina voidaan käyttää 99m Tc-DTPA:ta tai 51 Cr-EDTA:ta, mutta inuliinillekin voidaan määrittää plasmapuhdistuma. Plasmapuhdistumat antavat jonkin verran liian suuren GFR:n verrattuna virtsankeräyksen avulla mitattuun munuaispuhdistumaan. 99m Tc- DTPA- ja 51 Cr-EDTA-puhdistumien välillä ei ole kliinisesti merkittävää eroa, ja 99m Tc-DTPA:n plasmapuhdistuman ja inuliinin munuaispuhdistuman välinen korrelaatiokerroin on 0.97 (Rehling ym. 1984). Röntgenvarjoaineista GFR:n määritykseen voidaan käyttää esimerkiksi 125 I- jotalamaattia. Uudemmat ionisoitumattomat pieniosmolaaliset röntgenvarjoaineet poistuvat elimistöstä vain glomerulussuodatuksen avulla. Näistä joheksolin ja jopromidin plasmapuhdistuma voidaan määrittää kertaruiskeen jälkeen herkällä HPLC-menetelmällä ja välttää näin radioaktiivisten aineiden käyttö. Joheksolin plasmapuhdistuman ja inuliinin munuaispuhdistuman välinen korrelaatio on myös hyvä (r = ) (Nilsson-Ehle ja Grubb 1994, Gaspari ym. 1995). Useimmiten joheksolin eliminaatio voidaan määrittää riittävän tarkasti tavanomaisen neljän näytteen sijasta kertanäytteestä, joka otetaan 3 4 tuntia ruiskeen jälkeen. Tällöin jakaantumistilavuus määritetään ensin pituuden, painon, iän ja sukupuolen perusteella ja sitten teoreettinen lähtöpitoisuus jakaantumistilavuuden ja annoksen perusteella (Nilsson- Ehle ja Grubb 1994). Muitakin plasmapuhdistumamäärityksiä on yksinkertaistettu saman periaatteen mukaisesti. Munuaisten efektiivistä plasmavirtausta (ERPF) eli munuaisten kautta kulkevaa plasmamäärää mitataan para-aminohippuurihappo- (PAH) tai 131 I- ja 125 I-hippuurihappopuhdistuman avulla. Nämä aineet erittyvät muuttumattomina sekä glomerulussuodatuksen että tubulussolukon kautta ja poistuvat tällöin plasmasta lähes kokonaan. Lääketutkimuksissa, joissa seurataan kerta-annoksen aiheuttamia välittömiä hemodynaamisia vaikutuksia, GFR ja ERPF määritetään usein samanaikaisesti infusoimalla merkkiaineita jatkuvasti. Merkkiaineen pitoisuus voidaan mitata klassiseen tapaan sekä plasmasta että virtsasta edellä mainittuja merkkiaineita yhdistäen. Jatkuvan infuusion menetelmää voidaan käyttää myös ilman virtsan keräystä. Kun plasmassa vallitsevissa pitoisuuksissa on saavutettu tasapainotila, puhdistuma voidaan laskea osamääränä I/P, jossa I = merkkiaineen minuutissa infusoitu määrä, joka tasapainotilassa on sama kuin virtsaan erittynyt määrä, ja P = merkkiaineen pitoisuus plasmassa (Sennesael ym. 1996). Kaavojen avulla lasketut suureet. Munuaisten verenvirtauksen (RBF) todellinen määrä voidaan mitata suoraan jatkuvalla termodiluutiotekniikalla munuaislaskimoon ohjatun katetrin avulla (Weisberg ym. 1994), mutta invasiivisen mittauksen hankaluuden takia verenvirtaus lasketaan lääketutkimuksissa yleensä ERPF:n avulla kaavasta RBF = ERPF/(1-hematokriitti). 131 I- hippuraattipuhdistuman avulla laskettu virtaus antaa ilmeisesti noin 37 % liian suuren arvion todellisesta verenvirtauksesta korjauksista huolimatta (Visscher ym. 1996), joten kaava ei kelpaa verenvirtauksen todellisen määrän laskemiseen, vaikka sen avulla laskettua RBF:ää voidaankin käyttää muutosten arviointiin. Filtraatiofraktiolla tarkoitetaan suodattunutta osaa munuaisten plasmavirtauksesta. Se voidaan laskea kaavasta FF = GFR/ ERPF. Kertomalla tulos 100:lla saadaan määrä prosentteina (Sennesael ym. 1996). FF:n pienenemistä voidaan käyttää epäsuorana mittarina intraglome M-L. Aitio
4 rulaarisen paineen laskusta ja efferentin arteriolin vastuksesta (Aitio 1993). Munuaisten verisuonivastus (RVR) lasketaan jakamalla keskiverenpaine (diastolinen paine + 1/3 pulssipaineesta) RBF:llä (Sennesael ym. 1996). Terve munuainen pystyy suurentamaan GFR:ää erilaisten ärsykkeiden kuten proteiinikuormituksen vaikutuksesta. Munuaisten toiminnallisella reservillä (RFR) tarkoitetaan levossa ja stimulaation jälkeen mitatun maksimaalisen GFR:n eroa. Se heijastaa toimivien nefronien kykyä saavuttaa maksimaalinen toimintateho glomerulusten arteriolien laajenemisen avulla. RFR:n määrityksessä munuaisia stimuloidaan aminohappoliuoksen ja dopamiinin samanaikaisella infuusiolla. GFR (ja ERPF) voidaan mitata tavanomaisin menetelmin kahteen kertaan (Memoli ym. 1991), mutta GFR:n muutos voidaan mitata myös yhden riittävästi näytteitä sisältävän joheksolipuhdistumamittauksen avulla (Nilsson-Ehle ja Grubb 1994). Apua lääkehoidon seurantaan? Lääkehoidon seurannassa munuaisten toiminnan yleismittarina on totunnaisesti käytetty yksinkertaista paljon parjattua kreatiniinipitoisuuden määritystä. Suhteellisen lyhyenä aikana toistetut mittaukset kuvastavat muutosta melko hyvin, mutta kystatiini C:n pitoisuusmääritys olisi etenkin munuaisten normaalissa tai jonkin verran heikentyneessä toiminnassa kreatiniinia parempi (Nilsson-Ehle ja Grubb 1994). Cockcroft Gaultin kaava on ollut varsin suosittu kliinisissä lääketutkimuksissa. Lyhyin aikavälein toistuvissa mittauksissa siitä ei ole etua pelkkään kreatiniiniin verrattuna, mutta harvahkossa seurannassa se voi olla kreatiniinia ja kreatiniinipuhdistumaakin luotettavampi, koska jotkut lääkkeet voivat muuntaa kreatiniinin erittymistä virtsaan. Yksinkertainen joheksolipuhdistuman määritys olisi kreatiniinipitoisuuden mittausta tarkempi silloin, kun lääkehoito edellyttää munuaisten toiminnan perusteellista arviointia esimerkiksi toistuvien munuaisia vaurioittavien solunsalpaajahoitojen yhteydessä tai vaikkapa syklosporiinia käyttävän potilaan munuaisten vuosittaisissa seurantatutkimuksissa (Nilsson-Ehle ja Grubb 1994). Munuaisten toiminnallisen reservin määrittäminen yhden pitkältäkin ajalta mitatun joheksolipuhdistuman avulla on yksinkertaisempaa kuin munuaisbiopsianäytteen otto. Pitkän syklosporiinihoidon aikana toiminnallisen reservin huomattava heikkeneminen voisi ennakoida kroonista korjaantumatonta vauriota (Ader ja Rostaing 1998). Tällaisesta seurannasta ei ole kuitenkaan kliinistä kokemusta. Glomeruluksiin kohdistuvat muut vaikutukset Glomeruluksista on löydetty monia proteiineja, jotka voisivat toimia varhaisen glomerulusvaurion merkkeinä. Varsinaisissa vaurioissa glomerulusten läpäisykyky kasvaa ja virtsaan alkaa erittyä suurimolekyylisiä valkuaisaineita. Virtsaan saattaa erittyä tai plasmassa voi esiintyä myös glomerulusten rakenteen osia (taulukko 2). Näiden merkkiaineiden soveltuvuutta teollisuus- ja ympäristötoksikologisiin tutkimuksiin on pohdittu (Mueller ym. 1997), mutta niitä voitaisiin yhtä hyvin käyttää lääketutkimuksiin. Glomerulusten epiteelisolujen pinnalla on podokalyksiiniantigeenia. Virtsaan erittyvät epiteelisolut voidaan tunnistaa podokalyksiinin kanssa reagoivalla vasta-aineella. Glomerulusperäisten epiteelisolujen erittymistä virtsaan voidaan ehkä tulevaisuudessa käyttää solunsalpaajahoidon aiheuttaman varhaisen glomerulusvaurion merkkinä (Kakihara ym. 1998). Tubulusvaurion mittarit Toksiset ja iskeemiset vauriot kohdistuvat usein proksimaaliseen tubulukseen, minkä takia toksikologisissa tutkimuksissa onkin keskitytty nimenomaan tälle alueelle (taulukko 2). Proksimaalinen tubulus jaetaan kolmeen segmenttiin S 1, S 2 ja S 3, joista suoran loppuosan muodostava S 3 on erityisen herkkä vaurioille (kuva 1) (Nouwen ja De Broe 1994). Proksimaalisen tubuluksen epiteelisolujen apikaalisella pinnalla on pitkistä mikrovilluksista muodostunut harjareuna, jossa on useita entsyymejä. Epiteelisoluissa on myös lysosomeja, jotka keräävät lääkkeitä ja muita vieraita aineita, ja lysosomeissakin on entsyymejä (Tisher ja Madsen 1986). Munuaisten toiminnan mittaaminen lääketutkimuksissa ja lääkehoidon seurannassa 2361
5 Taulukko 2. Vieraiden aineiden munuaisvaikutusten biokemiallisia merkkiaineita (Mueller ym. 1997, Nortier ym. 1997, Price ym. 1997). Merkkiaine ja sen paikka nefronissa Glomeruluksen merkkiaineet virtsan suurimolekyylipainoiset plasmaproteiinit albumiini, transferriini, IgG virtsan/plasman glomerulusperäiset rakenneosat solunulkoisen matriksin proteiinit: fibronektiini, laminiinifragmentit, kollageenit kuorikerroksesta peräisin olevat virtsan prostanoidit: tromboksaani B 2, 6-keto-PGF 1α Proksimaalisen tubuluksen merkkiaineet virtsan mikroproteiinit β 2 -mikroglobuliini, retinolia sitova proteiini (RBG), α 1 -mikroglobuliini, Claran solujen proteiini, metallotioniini (?) 1 virtsan entsyymit harjareunasta: alaniiniaminopeptidaasi (AAP) suoliperäinen alkalinen fosfataasi (IAP) epäspesifinen alkalinen fosfataasi (TNAP) gammaglutamyylitransferaasi neutraali endopeptidaasi lysosomeista: N-asetyyli-β-glukosaminodaasi (NAG) β-galaktosidaasi virtsan tubulusperäiset antigeenit harjareunasta: (BB-50, BBA, HF5) Distaalisen tubuluksen merkkiaineet virtsan glutationi-s-transferaasin isoentsyymit (?) virtsan epidermaalinen kasvutekijä (EGF) (?) Henlen lingon merkkiaine virtsan Tamm Horsfallin glykoproteiini Kokoojaputken ja interstitiumin merkkiaineet virtsan prostaglandiinit PGF 2α, PGE 2 (interstitiumin tulehdus) Paikasta riippumattomat merkkiaineet virtsan glykosaminoglykaanit Kuva 1. Kaavio pinnallisesta ja syvästä nefronista eri osineen (mukailtu Nouwenin ja De Broen (1994) artikkelin kuvasta). DTK = distaalisen tubuluksen kiemurainen osa, G = glomerulus, HLO = Henlen lingon ohut osa, HLP = Henlen lingon nouseva paksu osa, KP = kokoojaputki, S 1 +S 2 = proksimaalisen tubuluksen kiemurainen osa; S 3 = proksimaalisen tubuluksen suora osa. 1 (?) = uudet ehdokkaat Litiumpuhdistuma. Proksimaalisen tubuluksen natriumin ja veden reabsorption merkkiaineena voidaan käyttää litiumia, joka suodattuu vapaasti glomeruluksissa, reabsorboituu rinnan natriumin ja veden kanssa proksimaalisessa tubuluksessa, ei reabsorboidu merkittävästi distaalisissa osissa eikä erity tubulaarisesti. Määrittämällä samanaikaisesti sekä GFR että litiumin ja natriumin puhdistuma voidaan kaavojen avulla laskea natriumin absoluuttinen ja fraktionaalinen reabsorptio sekä proksimaalisessa tubuluksessa että suorasta osasta distaalisuuntaan sijaitsevissa segmenteissä. Merkkiaine litiumkarbonaatti annetaan suun kautta. Litiumpuhdistuman määritystä pidetään parhaana saatavilla olevana kajoamattomana proksimaalisen tubuluksen toiminnan tutkimusmenetelmänä (Bruun 1993). Virtsan tubulaariset merkkiaineet. Tubulusperäisten merkkiaineiden (taulukko 2) avulla toivotaan havaittavan varhaiset pienet tubulusvauriot jo ennen kuin tavanomaisissa kliinisissä kokeissa esiintyy muutoksia. Tällöin ehkäisevistä toimista voisi olla hyötyä (Jung 1994). Glo M-L. Aitio
6 meruluksissa suodattuvien pienimolekyylisten ns. mikroproteiinien reabsorptio häiriintyy proksimaalisen tubuluksen vauriossa, ja niitä alkaa erittyä virtsaan. Mikroproteiinien herkkyys tubuluksen toimintahäiriön osoittamisessa vaihtelee, ja hengitysteistä peräisin olevaa Claran solujen proteiinia on väitetty retinolia sitovaa proteiinia sekä β 2 - ja α 1 -mikroglobuliineja herkemmäksi (Bernard ym. 1994). Tamm Horsfallin glykoproteiinia esiintyy virtsassa normaalisti (Porter 1994). Virtsaan erittyy myös suuri joukko entsyymejä eri lähteistä. Nefroni on jaettu entsymaattisten aktiivisuuksiensa mukaan noin 12 segmenttiin, mutta sen eri osissa voi esiintyä samoja entsyymejä. Nefronin epiteelistä hilseilee jatkuvasti soluja virtsaan, joten monien entsyymien erittyminen on normaali fysiologinen ilmiö (Dubach ym. 1988). Tubulaaristen merkkiaineiden avulla on jo pitkään yritetty selvittää teollisuuden ja ympäristön kemikaalien haittavaikutuksia munuaisiin (Taylor ym. 1997). Niitä on ehdotettu käytettäväksi myös uusien lääkkeiden turvallisuuden testaamiseen. Merkkiaineiden asema ei ole vakiintunut teollisuustoksikologiassakaan, ja vain kadmiumin osalta niiden erityksen on osoitettu korreloivan myös munuaisvaurion kehittymiseen (Bernard ym. 1997). Nykyisistä ongelmista suurin onkin se, ettei tiedetä, millainen ennustearvo suurella merkkiaineiden kokoelmalla on varsinaisen munuaissairauden kehittymisen kannalta. Erilaisia virtsaan erittyviä entsyymejä on tutkittu diagnostisessa tarkoituksessa satamäärin (Dubach ym. 1988), mutta laajimpaan käyttöön ovat tulleet lysosomaalinen hydrolaasi N-asetyyli-β-glukosaminodaasi (NAG), jota esiintyy S 3 - segmentissä ja distaalisessa nefronissa, sekä alaniiniaminopeptidaasi (AAP), jota esiintyy primaaristi proksimaalisen tubuluksen harjareunapinnassa (Porter 1994). NAG:llä on isoentsyymit A ja B. Koska NAG:tä esiintyy myös seerumissa, tubulusvaurion osuutta on vaikea arvioida sen avulla samanaikaisen glomerulusvaurion yhteydessä. NAG-A 2 -isoentsyymiä esiintynee kuitenkin vain tubuluksissa (Rustom ym. 1998). NAG-B:tä on myös siemennesteessä ja alemmisssa virtsateissä, joten sen pitoisuudet virtsassa vaihtelevat enemmän miehillä (Itoh ym. 1994). Harjareunan suoliperäistä alkalista fosfataasia (IAP) esiintyy vain S 3 -segmentissä, kun taas kudosepäspesifistä (TNAP) on kaikissa proksimaalisen tubuluksen soluissa, runsaimmin S 1 - ja S 2 -segmenteissä (Nouwen ja De Broe 1994). Neutraalinen endopeptidaasi on proksimaalisen tubuluksen harjareunan ektoentsyymi, jota normaalisti vapautuu virtsaan apikaalisten kalvofragmenttien kera. Proksimaalisen tubuluksen atrofioituessa sen erittyminen vähenee (Nortier ym. 1997). Virtsan entsyymien ja mikroproteiinien mittaamiseen liittyy monenlaisia teknisiä ongelmia kuten virtsasta tehtäviin kvantitatiivisiin määrityksiin yleensä, ja esimerkiksi β 2 -mikroglobuliinin määritys on virtsan ph:sta riippuvainen (Jung 1994). Jung ehdottaa, että mittaus tehtäisiin satunnaistetusta virtsanäytteestä, joka on otettu aamulla sen jälkeen, kun yöllä erittynyt virtsa on poistunut. Eritysnopeus tulisi suhteuttaa virtsan kreatiniinipitoisuuteen. Tubulaaristen merkkiaineiden merkitystä lääkehoidon kliinisessä seurannassa on vielä vaikea arvioida, vaikka niitä on käytetty runsaasti munuaisia vaurioittavien lääkkeiden kokeellisessa tutkimuksessa ja myös kliinisissä, erityisesti solunsalpaajilla tehdyissä lääketutkimuksissa. NAG:tä ja sen B-isoentsyymiä voidaan ehkä käyttää sisplatiinin ja myös gentamysiinin munuaistoksisuuden kliiniseen seuraamiseen (Marchewka ja Dlugosz 1998). Sisplatiini-, ifosfamidi- ja suuriannoksinen metotreksaattihoito sekä röntgenvarjoaineet suurentavat virtsan IAP-pitoisuuksia (Nouwen ja De Broe 1994). Retinolia sitovan proteiinin ja β 2 -mikroglobuliinin eritys saattaa ennustaa ifosfamidin munuaistoksisuutta, vaikka tavanomaisten tubulustestien tulokset olisivat normaalit (Tokuc ym. 1997), ja vaikea β 2 -mikroglobulinuria kroonisen nefrotoksisuuden kehittymistä (Ho ym. 1995). Myös Tamm Horsfallin proteiinin erityksen väheneminen saattaa ennakoida ifosfamidin aiheuttaman kroonisen munuaisvaurion kehittymistä (Mac- Lean ym. 1998). Tulevaisuudessa ehkä juuri solunsalpaajahoitoa voidaan ohjata paremmin merkkiaineiden avulla. Laihdutuslääkkeinä käytetyt kiinalaiset yrtit ovat aiheuttaneet munuaisten interstitiaalisen fibroosin, jonka histologinen tunnusmerkki on Munuaisten toiminnan mittaaminen lääketutkimuksissa ja lääkehoidon seurannassa 2363
7 proksimaalisen tubuluksen atrofia. Neutraalista endopeptidaasia voitaneen käyttää tämän taudin etenemisen seurantaan (Nortier ym. 1997). Toisaalta vaikka karbamatsepiini- ja fenytoiinihoito lisäävät α 1 -mikroglobuliinin eritystä sekä valproaatti-, etosuksimidi- ja fenytoiinihoito NAG:n eritystä, tällä ei ole kliinistä merkitystä (Korinthenberg ym. 1994). Röntgenvarjoaineet lisäävät IAP:n ohella myös AAP:n, NAG:n ja α 1 -mikroglobuliinin eritystä, mutta ei ole osoitettu, että merkkiaineiden lisääntynyt eritys ennakoisi varjoaineen aiheuttamaa munuaisvauriota (Solomon 1998). Merkkiaineiden käytöstä lääkehoidon seurannassa tarvitaankin lisäselvityksiä. Kirjallisuutta Ader J-L, Rostaing L. Cyclosporin nephrotoxicity: pathophysiology and comparison with FK-506. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998; 7: Aitio M L. Diabeettisen nefropatian farmakologinen ehkäisy ja hoito. Duodecim 1993; 109: Bernard A, Stolte H, De Broe M E, ym. Urinary biomarkers to detect significant effects of environmental and occupational exposure to nephrotoxins. IV. Current information on interpreting the health implications of tests. Ren Fail 1997; 19: Bernard A M, Thielemans N O, Lauwerys R R. Urinary protein 1 or Clara cell protein: a new sensitive marker of proximal tubular dysfunction. Kidney Int 1994; 46 Suppl 47: S34 7. Bruun N E. On the role of atrial natriuretic factor in normotensive and hypertensive man. With special emphasis on lithium clearance in the assessment of renal tubular sodium handling. Dan Med Bull 1993; 40: Cockcroft D W, Gault M H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: Dubach U C, Le Hir M, Gandhi R. Use of urinary enzymes as markers of nephrotoxicity. Toxicol Lett 1988; 46: Gaspari F, Perico N, Ruggenenti P, ym. Plasma clearance of nonradioactive iohexol as a measure of glomerular filtration rate. J Am Soc Nephrol 1995; 6: Gault M H, Longerich L L, Harnett J D, Wesolowski C. Predicting glomerular function from adjusted serum creatinine. Nephron 1992; 62: Hayashi K, Nagahama T, Oka K, Epstein M, Saruta T. Disparate effects of calcium antagonists on renal microcirculation. Hypertens Res 1996; 19: Ho P T C, Zimmerman K, Wexler L H, ym. A prospective evaluation of ifosfamide-related nephrotoxicity in children and young adults. Cancer 1995; 76: Itoh Y, Numata Y, Morita A, Asano Y, Kawai T. Varied value of urinary N-acetyl-β-D-glucosaminidase isoenzyme B in males of reproductive age. Kidney Int 1994; 46: Suppl 47: S Jalanko H: Munuaisen toiminta I. Glomerulus. Duodecim 1998; 114: Jalanko H, Holmberg C. Munuaisten toiminta II: Tubulus ja kokoojaputki. Duodecim 1998; 114: Jung K. Urinary enzymes and low molecular weight proteins as markers of tubular dysfunction. Kidney Int 1994; 46: Suppl 47: S Kakihara T, Onozuka J, Hayakawa H, ym. Glomerular injuries excretion of glomerular epithelial cells induced by chemotherapy (antineoplastic drugs) independent of tubular damage. Am J Nephrol 1998; 18: Korinthenberg R, Wehrle L, Zimmerhackl L B. Renal tubular dysfunction following treatment with antiepileptic drugs. Eur J Pediatr 1994; 153: MacLean F R, Skinner R, Hall A G, English M, Pearson A D. Acute changes in urine protein excretion may predict chronic ifosfamide nephrotoxicity: a preliminary observation. Cancer Chemother Pharmacol 1998; 41: Marchewka Z, Dlugosz A. Enzymes in urine as markers of nephrotoxicity of cytostatic agents and aminoglycoside antibiotics. Int Urol Nephrol 1998; 30: Memoli B, Libetta C, Sabbatini M, ym. Renal functional reserve: its significance in normal and salt depletion conditions. Kidney Int 1991; 40: Mueller P W, Lash L H, Price R G, ym. Urinary biomarkers to detect significant effects of environmental and occupational exposure to nephrotoxins. I. categories of tests for detecting effects of nephrotoxins. Ren Fail 1997; 19: Nilsson-Ehle P, Grubb A. New markers for the determination of GFR: iohexol clearance and cystatin C serum concentration. Kidney Int 1994; 46: Suppl 47: S17 9. Nortier J L, Deschodt-Lanckman M M, Simon S, ym. Proximal tubular injury in Chinese herbs nephropathy: monitoring by neutral endopeptidase enzymuria. Kidney Int 1997; 51: Nouwen E J, De Broe M E. Human intestinal versus tissue-nonspecific alkaline phosphatase as complementary urinary markers for the proximal tubule. Kidney Int 1994; 46 Suppl 47: S Porter G A. Urinary biomarkers and nephrotoxicity. Miner Electrolyte Metab 1994; 20: Price R G, Berndt W O, Finn W F, ym. Urinary biomarkers to detect significant effects of environmental and occupational exposure to nephrotoxins. III. Minimal battery of tests to assess subclinical nephrotoxicity for epidemiological studies based on current knowledge. Ren Fail 1997; 19: Rehling M, Møller M L Thamdrup B, Lund J O, Trap-Jensen J. Simultaneous measurement of renal clearance and plasma clearance of 99m Tc-labelled diethylenetriaminepenta-acetate, 51 Cr-labelled ethylenediaminetetra-acetate and inulin in man. Clin Sci 1984; 66: Rustom R, Costigan M, Shenkin A, Bone J M. Proteinuria and renal tubular damage: urinary N-acetyl-β-D-glucosaminidase and isoenzymes in dissimilar renal disease. Am J Nephrol 1998; 18: Sennesael J J, Lamote J G, Violet I, Tasse S, Verbeelen D L. Divergent effects of calcium channel and angiotensin converting enzyme blockade on glomerulotubular function in cyclosporine-treated renal allograft recipients. Am J Kidney Dis 1996; 27: Solomon R. Radiocontrast-induced nephropathy. Semin Nephrol 1998; 18: Taylor S A, Chivers I D, Price R G, ym. The assessment of biomarkers to detect nephrotoxicity using an integrated database. Environ Res 1997; 75: Tisher C C, Madsen K M. Anatomy of the kidney. Kirjassa: Brenner B M ja Rector F C, toim. The Kidney, 3. painos, volume I. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1986, s Tokuc G, Yalciner A, Kebudi R, Dogan S, Gorgun O, Ayan I. Renal dysfunctions secondary to ifosfamide treatment in children. J Exp Clin Cancer Res 1997; 16: Visscher C A, De Zeeuw D, Navis G, van Zanten A K, De Jong P E, Huisman R M. Renal 131 I-hippurate clearance overestimates true renal blood flow in the instrumented conscious dog. Am J Physiol 1996; 271: F Weisberg L S, Kurnik P B, Kurnik B R. Risk of radiocontrast nephropathy in patients with and without diabetes mellitus. Kidney Int 1994; 45: MIRJA-LIISA AITIO, LKT, erikoislääkäri 230 chemin Valmont 1260 Nyon, Suisse Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi
Ovatko immunosuppression aiheuttamat munuaisongelmat torjuttavissa? Mirja-Liisa Aitio
Katsaus Ovatko immunosuppression aiheuttamat munuaisongelmat torjuttavissa? Mirja-Liisa Aitio Syklosporiini ja takrolimuusi aiheuttavat samanlaisen munuaisvaurion. Sydämensiirron jälkeen munuaisten terminaalinen
Vesitasapainon säätely. Kappaleet 26 ja 27 Tortora 12ed
Vesitasapainon säätely Kappaleet 26 ja 27 Tortora 12ed Yleistä Noin 60% ruumiinpainosta on vettä Yli puolet solujen sisällä Loput solunulkoisessa nesteessä Kudosneste Plasma Lymfa Homeostaasi Solunulkoisen
Munuaisten fysiologiaa
Munuaisten fysiologiaa Ilkka Tikkanen, dos. sisät. ja nefrol. erik.lääk. Osastonylilääkäri, HYKS Medisiininen tulosyksikkö, nefrologian klinikka ja Helsinki Hypertension Centre of Excellence Biomedicum
Munuaisvaurion uusia merkkiaineita Munuaisvauriota on laboratoriodiagnostisesti tutkittu läpi vuosikymmenten määrittämällä seerumin tai plasman kreatiniinipitoisuutta. Sen rinnalla on saatettu määrittää
KATSAUS. Kipulääkkeet ja munuainen. Mirja-Liisa Aitio
KATSAUS Kipulääkkeet ja munuainen Mirja-Liisa Aitio Kipulääkkeet voivat vaurioittaa munuaisia monella eri mekanismilla. Prostaglandiinien synteesiä estävät tulehduskipulääkkeet saattavat aiheuttaa akuutteina
Nefroottisen oireyhtymän hoito aikuisilla. Eero Honkanen
Näin hoidan Nefroottisen oireyhtymän hoito aikuisilla Eero Honkanen Nefroottinen oireyhtymä tarkoittaa tilaa, jossa virtsaan erittyy proteiinia yli 3 3.5 g vuorokaudessa ja seerumin albumiinipitoisuus
Munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa lääkeannosteluun
Katsaus Heikki Saha dosentti, osastonylilääkäri TAYS, sisätautien vastuualue heikki.saha@pshp.fi Satu Mäkelä dosentti, erikoislääkäri TAYS, sisätautien vastuualue Munuaisten vajaatoiminta vaikuttaa lääkeannosteluun
Sjögrenin oireyhtymä on toiseksi yleisin reumaattinen
Katsaus Sjögrenin syndrooma ja munuainen Marja Pertovaara ja Amos Pasternack Sjögrenin oireyhtymä on krooninen autoimmuunieksokrinopatia, joka paikantuu ensisijaisesti kyynel- ja sylkirauhasiin. Sen tyypillisimpiä