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Timestamp: 2020-08-04 01:44:29
Document Index: 334014602

Matched Legal Cases: ['BGH', 'Art. 56', 'Art. 84', 'BGH', '§ 121', '§ 91', 'BGH']

Patentfähigkeit des angemeldeten Streitpatents mit der Bezeichnung 'Inhalationskapseln und deren Verwendung' als Erfindung - Rechtsportal
Patentfähigkeit des angemeldeten Streitpatents mit der Bezeichnung 'Inhalationskapseln und deren Verwendung' als Erfindung
BGH, Urteil vom 12.01.2016 - Aktenzeichen X ZR 38/14
DRsp Nr. 2016/6530
Patentfähigkeit des angemeldeten Streitpatents mit der Bezeichnung "Inhalationskapseln und deren Verwendung" als Erfindung
Der Gegenstand eines Patentanspruchs ist nicht patentfähig, wenn er nicht auf erfinderischer Tätigkeit beruht, weil er dem Fachmann durch den Stand der Technik bereits nahegelegt war.
EPÜ Art. 56; EPÜ Art. 84;
Inhalationskapseln, die als Inhalationspulver Tiotropium im Gemisch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass das Kapselmaterial einen reduzierten Feuchtegehalt als TEWS- oder HalogentrocknerFeuchte von weniger als 15% aufweist, und dadurch, dass das Kapselmaterial ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, wobei die Gelatine im Gemisch mit anderen Zusätzen aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglycol ( PEG ), bevorzugt PEG 3350, Glycerol, Sorbitol, Propylenglycol, PEO-PPO-Blockcopolymeren und anderen Polyalkoholen und Polyethern vorliegt.
1. Nach den Ausführungen in der Patentbeschreibung bietet sich bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere von chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease COPD) und Asthma, die inhalative Anwendung des Wirkstoffs Tiotropiumbromid an. Dabei handle es sich um einen Wirkstoff mit besonders hoher Wirksamkeit, der zur Erzielung des therapeutisch erwünschten Effekts nur in geringer Menge pro Einzeldosis benötigt werde. Zur Herstellung des Inhalationspulvers sei es deshalb erforderlich, den Wirkstoff mit geeigneten Hilfsstoffen zu verdünnen. Um eine gleichbleibende Dosierung des Wirkstoffs zu gewährleisten, müsse das Arzneimittel in einer besonders stabilen Form bereitgestellt werden.
Inhalationskapseln, die als Inhalationspulver enthalten
im Gemisch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff.
im Gemisch mit Laktose, insbesondere, aber nichtausschließlich in Form ihrer Hydrate.
Das Kapselmaterial weist einen reduzierten Feuchtegehalt als Tews- oder Halogentrocknerfeuchte von weniger als 15% auf.
Es ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Gelatine, wobei die Gelatine im Gemisch mit 1 bis10 Gewichtsprozent anderen Zusätzen aus der Gruppebestehend aus Polyethylenglycol ( PEG ), bevorzugt PEG 3350, Glycerol, Sorbitol, Propylenglycol, PEO-PPO-Block-copolymeren und anderen Polyalkoholen und Polyethern vorliegt,
Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose.
Die Laktose besteht aus einem Gemisch von gröberer Laktosemit einer mittleren Teilchengröße von 15 bis 80 µm undfeinerer Laktose mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9µm.
Der Anteil von feinerer Laktose an der Gesamtlaktosemengebeträgt 5 bis 10%.
In der vom Patentgericht zuerkannten Anspruchsfassung ist als Hilfsstoff Laktose gewählt, die aus einem Gemisch von gröberer und feinerer Laktose in angegebener Teilchengröße besteht, wobei der Anteil der feineren Laktose 5 bis 10% der Gesamtlaktosemenge ausmacht (Merkmale 4 und 5). Als Kapselmaterial ist hier Gelatine im Gemisch mit 1 bis 10 Gewichtsprozent Polyethylenglycol ( PEG ), bevorzugt PEG 3350, oder Hydroxypropylmethylcellulose vorgesehen (geänderte Merkmale 3.1 und 3.2).
Zur Lösung der patentgemäßen Aufgabe habe der Fachmann - ein im Bereich der pharmazeutischen Technologie tätiger promovierter Apotheker oder Chemiker (Galeniker) mit mehrjähriger Erfahrung in der Entwicklung von pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere von geeigneten Darreichungsformen von Arzneimitteln für die Inhalationstherapie, der sich für eventuell auftretende medizinische Fragestellungen bei einem Mediziner informiere - von der Studie von Maesen et al., "Tiotropium bromide, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator: a pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD)", European Respiratory Journal 1995, 8, 1506 - 1513 (HBP4) ausgehen können. Die Doppelblindstudie beschreibe die dosisabhängige bronchienerweiternde Effektivität und Wirkdauer von Tiotropiumbromid, das aus Kapseln mit Laktosepulver mittels eines Inhalators von Patienten inhaliert worden sei. Die Studie offenbare zwar keine Nachteile der eingesetzten Inhalationskapseln mit Tiotropium. Der Fachmann habe aber aufgrund seines allgemeinen Fachwissens die Schwierigkeiten gekannt, die mit Inhalationskapseln verbunden seien. Um lungengängige Partikelgrößen zu erzeugen, müsse das Pulver mikronisiert (vermahlen) werden. Zum allgemeinen Fachwissen gehöre auch, eine Verbesserung der Dosierung durch interaktive Pulvermischungen anzustreben, die einen wesentlich gröberen Trägerstoff - wie Laktose - enthielten, der pharmakologisch inaktiv sei und an den sich der mikronisierte Wirkstoff anlagere. Derartig gestaltete Inhalationskapseln, die im Bedarfsfall angestochen (gelocht) würden, seien dem Fachmann ebenso wie der Umstand bekannt gewesen, dass durch Feuchtigkeit das in Pulverinhalatoren verwendete mikronisierte lungengängige Wirkstoffpulver seine feine Verteilung verliere und der inhalierbare Anteil der abgegebenen Dosis abfalle, weshalb eine aufwendige Verpackung erforderlich sei (Voigt/Fahr, Pharmazeutische Technologie, 9. Aufl. 2000, S. 432 - 434, HBP22). Für den Einsatz in einem Multidosis-Trockenpulverinhalator seien solche Pulver ungeeignet, da dieser in der Regel keine dichte Verpackung gegenüber Wasserdampf darstelle (internationale Patentanmeldung WO 00/28979, S. 7 Z. 15 - S. 8 Z. 2, HBP9). Der Fachmann werde auch bei Tiotropium-Pulvermischungen einen Stabilitätsverlust durch Feuchtigkeit in Betracht ziehen (HBP 9, S. 28 Abs. 1) und daher seine Aufmerksamkeit auf die Feuchtigkeit der Umgebung der Pulvermischung richten und versuchen, den Feuchtegehalt der Inhalationskapsel niedrig zu halten. Um eine Verbesserung gegenüber üblichen Kapselmaterialien wie Gelatine oder Cellulose zu erreichen, sei der Fachmann durch sein Fachwissen veranlasst gewesen, im Stand der Technik nach Kapseln mit niedrigem Feuchtegehalt zu suchen.
Aus der japanischen Offenlegungsschrift 2000-143502 (HBP5a) seien Kapseln für inhalierbare Pulverformulierungen bekannt. Die Kapseln müssten einen niedrigen Feuchtegehalt aufweisen, um eine Zusammenballung und ein Anhaften des Pulvers an der Innenwand der Kapsel zu vermeiden; ein zu niedriger Feuchtegehalt wiederum könne zur Brüchigkeit der Kapseln führen. Die Entgegenhaltung löse diese Probleme durch Gelatinekapseln, die Polyethylenglycol ( PEG ) enthielten. Die Kapseln seien ausreichend fest, ohne brüchig zu sein, und wiesen einen erniedrigten Feuchtegehalt auf, der bevorzugt weniger als 14 Gewichtsprozent betrage. In die Hartgelatinekapseln könnten jegliche Wirkstoffpulver für die Inhalation eingefüllt werden, insbesondere auch Ipratropiumbromid, das ebenso wie Tiotropiumbromid ein Anticholinergikum sei und zum Teil ähnliche Strukturmerkmale aufweise. Daraus habe sich für den Fachmann eine hinreichende Erfolgserwartung ergeben, durch Verwendung der aus HBP5b bekannten Kapseln für tiotropiumhaltige Inhalationspulver das Problem einer bruchfesten Kapsel mit geringer Feuchtigkeit lösen zu können.
Die Entgegenhaltung befasst sich allgemein mit inhalierbaren Zubereitungen, bei denen ein pulverförmiger Arzneistoff in Hartgelatinekapseln verpackt ist und der Arzneistoff nach Anstechen der Kapsel durch Sprühen oder Inhalieren in den Atmungstrakt eingeführt wird. Es wird darauf hingewiesen, dass die in der Gelatinehülle enthaltene Feuchtigkeit leicht an den in der Kapsel verpackten pulverförmigen Arzneistoff binden könne (HBP5b, Abs. 5). Zur Lösung des Problems schlägt HBP5b Gelatinekapseln vor, die 3 bis 10 Gewichtsprozent Polyethylenglykol ( PEG ) enthalten (HBP5b, Abs. 12). Bevorzugt wird dabei PEG 4000, das, wie das Patentgericht unangefochten festgestellt hat, dem in Anspruch 1 des Streitpatents ebenfalls als bevorzugt genannten PEG 3350 nach europäischer Nomenklatur entspricht. Die Kapseln seien ausreichend fest, ohne brüchig zu sein, und wiesen einen Feuchtegehalt von vorzugsweise weniger als 14 Gewichtsprozent, insbesondere 12 bis 8 Gewichtsprozent, auf.
d) Vor diesem Hintergrund erhielt der Fachmann aus HBP5b die Anregung, die dort beschriebene Inhalationskapsel auch für Tiotropiumbromid in Betracht zu ziehen. Selbst wenn der Fachmann - wofür konkrete Anhaltspunkte nicht aufgezeigt sind - es für unsicher gehalten hätte, ob sich die beschriebenen Gelatinekapseln mit PEG -Zusatz auch für diesen Wirkstoff eigneten, bestand jedenfalls Anlass zu entsprechenden Versuchen, zumal keine Anhaltspunkte dafür bestanden, dass diese mit technischen Schwierigkeiten oder unangemessenem Aufwand verbunden sein könnten. Vor diesem Hintergrund kann dahinstehen, ob, was die Beklagte mit ihrem Versuchsbericht vom 30. September 2013 (HE1) bestreitet, der Fachmann erwarten konnte, dass eine Wirkstoffmischung mit Tiotropiumbromid in der Hartgelatinekapsel der HBP5b das Feuchtigkeitsproblem lösen würde (vgl. BGH, Urteil vom 15. Mai 2012 - X ZR 98/09, GRUR 2012, 803 Rn. 46 - Calcipotriol-Monohydrat mwN).
(1) Nach den Ausführungen in HBP12 wird als Material zur Herstellung von Hartkapseln in der Regel Gelatine verwendet. Diese Kapseln enthielten im Allgemeinen 13 bis 15% Wasser und seien deshalb unter Umständen nicht zur Verwendung für leicht wasserlösliche Wirkstoffe geeignet (HBP12, S. 32 li. Sp.). Als Alternative schlagen die Autoren deswegen u.a. die Herstellung von Cellulose-, insbesondere HPMC-Kapseln vor. HPMC sei nicht nur chemisch inert, sondern habe auch einen geringeren Feuchtegehalt (2 bis 5%), was die Aufrechterhaltung einer Umgebung mit niedrigerer Feuchtigkeit innerhalb der HPMC-Kapselhülle ermögliche (HBP12, S. 36 li. Sp.).
2. Die Gegenstände der Hilfsanträge I, II und III beruhen ebenfalls nicht auf erfinderischer Tätigkeit. Patentanspruch 1 der Hilfsanträge ist dadurch eingeschränkt, dass die Gelatine im Gemisch mit 1 bis 10 Gewichtsprozent PEG , bevorzugt PEG 3350 (Hilfsantrag I), Laktose als Hilfsstoff (Hilfsantrag II) und Hydroxypropylmethylcellulose als Kapselmaterial (Hilfsantrag III) ausgewählt ist. Das Patentgericht hat zutreffend angenommen, dass auch diese Gegenstände durch die Entgegenhaltungen HBP4, HBP5b und HBP12, die die einschränkenden Merkmale enthalten und auf deren obige Erörterung Bezug genommen wird, nahegelegt waren.
b) Aus den Entgegenhaltungen HBP31 und HBP39 war dem Fachmann geläufig, dass dem üblichen Hilfsstoff (gröberer) Laktose ein Anteil an feinerer Laktose zugesetzt werden kann. So behandelt der Aufsatz HBP31 die Rolle von feinteiligen Hilfsstoffen in pharmazeutisch trockenen Pulveraerosolen und kommt zu dem Ergebnis, dass die Teilcheneigenschaften und die Wechselwirkungen innerhalb der Systeme das Verhalten von trägerbasierten und agglomerierten Trockenpulver-Aerosolzubereitungen beeinflussen. Beispielsweise sei das Inhalationsvermögen bei Zusatz von feiner zu grober Laktose als Träger für Inhalationspulver deutlich verbessert worden, wenn Albumin als Modellprotein oder Salbutamol als Modell für einen niedermolekularen Wirkstoff verabreicht werden sollten. In der Entgegenhaltung HBP39 wird die Wirkung von zugefügten Laktosefeinpartikeln auf die elektrostatische Ladung der Laktoseträgerpartikel untersucht, da die elektrostatische Ladungsansammlung auf Pulvern die Leistung von Trockenpulverinhalatoren beeinflussen könne. Der Zusatz einer kleinen Menge (< 10 Gewichtsprozent) feiner Laktosepartikel (10 µm) fördere die Wirkstoffablösung vom gröberen Träger in der turbulenten Luftströmung durch den Inhalierungsvorgang, was durch die elektrostatische Ladung an der Oberfläche der mikronisierten Pulverpartikel bedingt sei (HBP39, S. 99 re. Sp. unten bis S. 100 li. Sp. Abs. 1). Wie auch das Patentgericht angenommen hat, erhielt der Fachmann damit - sowie auch aus der internationalen Patentanmeldung 93/11746 (HBP10) - die Anregung, den für das Tiotropiumpulver verwendeten Hilfsstoff Laktose nach den Merkmalen 4 und 5 auszugestalten.
IV. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG und § 91 Abs. 1 Satz 1 ZPO .
Zitieren: BGH - Urteil vom 12.01.2016 (X ZR 38/14) - DRsp Nr. 2016/6530