Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/gazyvaro-1-000mg-sol-perf-fl40ml-1-203696
Timestamp: 2019-03-24 06:01:49+00:00
Document Index: 20406946

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GAZYVARO 1 000MG SOL PERF FL40ML 1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
GAZYVARO 1 000MG SOL PERF FL40ML 1
Gazyvaro est indiqué en association au chlorambucil pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, et présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Gazyvaro associé à la bendamustine en induction, suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro, est indiqué chez des patients atteints de lymphome folliculaire (LF) en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab.
Gazyvaro doit être administré sous étroit contrôle d'un médecin expérimenté et dans un environnement où l'ensemble des moyens de réanimation est immédiatement disponible.
Les patients ayant une masse tumorale importante et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (> 25 x 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr < 70 ml/min) sont considérés à risque de syndrome de lyse tumorale et doivent recevoir un traitement prophylactique. Le traitement prophylactique doit consister en une hydratation appropriée et en l'administration d'uricostatiques (par exemple, allopurinol), ou d'une alternative thérapeutique appropriée telle qu'une urate oxydase (par exemple, rasburicase), démarrant 12 à 24 heures avant le début de la perfusion de Gazyvaro conformément à la pratique courante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les patients doivent continuer à recevoir un traitement prophylactique de façon répétée avant chaque perfusion ultérieure, si cela est jugé approprié.
La prémédication à administrer afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion est mentionnée dans les tableaux 1 et 2 (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une prémédication par corticoïdes est recommandée pour les patients atteints de LF et elle est obligatoire pour les patients atteints de LLC au cours du premier cycle (voir tableau 1). La prémédication pour les perfusions suivantes et les autres prémédications doivent être administrées comme décrit ci-dessous.
Une hypotension, l'un des symptômes de réactions liées à la perfusion, peut se produire au cours des perfusions intraveineuses de Gazyvaro. La suspension des traitements antihypertenseurs doit donc être envisagée 12 heures avant chaque perfusion de Gazyvaro, ainsi que pendant toute la durée de la perfusion et pendant la première heure suivant la fin de l'administration (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Tableau 1 Prémédication à administrer avant la perfusion de Gazyvaro afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion chez les patients atteints de LLC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Toutes les perfusions suivantes
perfusion (grade 1 ou
2) lors de la perfusion
1 100 mg de prednisone/prednisolone ou 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone. L'hydrocortisone ne doit pas être utilisée car elle n'est pas efficace pour réduire les taux de réactions liées à la perfusion.
Tableau 2 Prémédication à administrer avant la perfusion de Gazyvaro afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion chez les patients atteints de LF (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Cycle 1 : J1
Leucémie lymphoïde chronique (LLC, en association au chlorambucil1)
La dose recommandée de Gazyvaro en association au chlorambucil est de 1 000 mg administrés sur J1 et J2 (ou J1 suite), et à J8 et J15 du premier cycle de traitement de 28 jours.
Deux poches de perfusion doivent être préparées pour la perfusion à J1 et J2 (100 mg à J1 et 900 mg à J2). Si la première poche a été entièrement perfusée sans modification de la vitesse de perfusion ni interruption de la perfusion, la seconde poche peut être administrée le même jour (report de dose inutile, et pas de nécessité de répéter la prémédication) à condition de disposer de suffisamment de temps, de réunir les conditions nécessaires et de pouvoir assurer une surveillance médicale pendant toute la durée de la perfusion. En cas de modification de la vitesse de perfusion ou d'interruption de la perfusion au cours de l'administration des 100 premiers mg, la seconde poche doit être administrée le lendemain.
1Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour des informations sur la dose de chlorambucil
Report ou omission d'une dose
Si une dose prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée dès que possible, sans attendre la dose suivante prévue. L'intervalle prévu entre les administrations de Gazyvaro doit être maintenu.
Pour les patients atteints de LF, la dose recommandée de Gazyvaro est présentée dans le tableau 4.
Les patients qui répondent au traitement d'induction (c'est-à-dire 6 cycles de traitement initiaux) par Gazyvaro en association à la bendamustine ou qui présentent une stabilisation de la maladie doivent continuer à recevoir Gazyvaro seul en traitement d'entretien, 1 000 mg tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.
Tableau 4 Dose de Gazyvaro à administrer pendant 6 cycles de traitement de 28 jours chacun, suivis de Gazyvaro en traitement d'entretien pour les patients atteints de LF
Tous les 2 mois jusqu'à
2 Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour des informations sur la dose de bendamustine
Six cycles de traitement d'induction de 28 jours chacun, suivis d'un traitement d'entretien une fois tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.
Si une injection prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée dès que possible, sans attendre l'injection suivante prévue. Pendant le traitement d'induction, il est recommandé de maintenir l'intervalle prévu entre 2 administrations de Gazyvaro. Pendant le traitement d'entretien, il est recommandé de maintenir le calendrier initial des injections.
Adaptations posologiques au cours du traitement (toutes indications)
Aucune réduction de dose de Gazyvaro n'est recommandée.
Pour la prise en charge des événements indésirables symptomatiques (y compris les réactions liées à la perfusion), voir paragraphe ci-dessous (Prise en charge des réactions liées à la perfusion, ou la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [ClCr] 30 à 89 ml/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min).
La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucune recommandation posologique spécifique ne peut être faite.
La sécurité et l'efficacité de Gazyvaro chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Gazyvaro est à utiliser par voie intraveineuse. Après dilution (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination), la solution de Gazyvaro doit être administrée en perfusion intraveineuse réservée à ce seul produit. Elle ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus.
Pour les instructions relatives à la dilution de Gazyvaro avant l'administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
(ou J1 suite) (900 mg)
La prise en charge des réactions liées à la perfusion peut nécessiter l'interruption temporaire, la
réduction de la vitesse de perfusion ou l'arrêt du traitement par Gazyvaro, comme mentionné ci-
dessous (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
• Grade 4 (menaçant le pronostic vital) : la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté.
• Grade 3 (sévère) : la perfusion doit être arrêtée temporairement et les symptômes traités. Après la résolution complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale (vitesse au moment où la réaction liée à la perfusion s'est produite) et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir les tableaux 5 et 6). Pour les patients atteints de LLC, recevant la dose de J1 (cycle 1) répartie sur deux jours, la vitesse de perfusion de J1 pourra être de nouveau augmentée à 25 mg/h après 1 heure, mais elle ne pourra pas être augmentée au-delà de 25 mg/h. La perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté si le patient présente une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3.
• Grade 1-2 (légère à modérée) : la vitesse de perfusion doit être réduite et les symptômes traités. La perfusion peut être poursuivie jusqu'à la disparition complète des symptômes et, si le patient ne présente plus aucun symptôme de réaction liée à la perfusion, l'augmentation de la vitesse de perfusion pourra être reprise selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement (voir les tableaux 5 et 6). Pour les patients atteints de LLC recevant la dose de J1 (cycle 1) répartie sur deux jours, la vitesse de perfusion de J1 pourra être de nouveau augmentée à 25 mg/h après 1 heure, mais elle ne pourra pas être augmentée au-delà de 25 mg/h.
Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, ou aux médecins compétents en maladies du sang.
Aucune étude n'a été réalisée pour établir le potentiel carcinogène de l'obinutuzumab.
Aucune étude spécifique n'a été conduite chez l'animal pour évaluer l'effet de l'obinutuzumab sur la fertilité. Dans les études de toxicité à doses répétées chez le singe Cynomolgus, l'obinutuzumab n'a eu aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs chez les mâles ou chez les femelles.
Une étude de toxicité sur le développement pré et postnatal de type ePPND (enhancedpre and postnatal development) chez des singes Cynomolgus femelles gravides n'a pas mis en évidence d'effet tératogène. Cependant, l'administration hebdomadaire d'obinutuzumab à compter du jour 20 post coïtum jusqu'à la mise bas a entraîné la déplétion complète en lymphocytes B dans la descendance des singes pour des doses hebdomadaires d'obinutuzumab administrées par voie intraveineuse de 25 et 50 mg/kg (exposition 2 à 5 fois supérieure à celle expérimentée chez l'Homme d'après la Cmax et l'ASC). Cette exposition de la descendance à J28 postpartum suggère que l'obinutuzumab peut traverser la barrière hémato-placentaire. Les concentrations dans le sérum des nourrissons à J28 postpartum ont été comprises dans l'intervalle des concentrations dans le sérum maternel, tandis que les concentrations dans le lait le même jour étaient très faibles (< 0,5 % des concentrations sériques maternelles correspondantes), suggérant que l'exposition des nourrissons a dû se produire in utero. La numération lymphocytaire B s'est normalisée et la fonction immunitaire rétablie dans les 6 mois postpartum.
Dans une étude de 26 semaines chez le singe Cynomolgus, des réactions d'hypersensibilité ont été observées et attribuées à la reconnaissance de l'anticorps humanisé comme étranger chez les singes Cynomolgus (exposition 0,7 à 6 fois supérieure à celle expérimentée chez l'Homme d'après la Cmax et l'ASC à l'état d'équilibre après l'administration hebdomadaire de 5, 25 et 50 mg/kg). Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes aiguës et une prévalence accrue d'inflammation systémique et d'infiltrats compatibles avec des réactions d'hypersensibilité à complexes immuns, telles que, artérite/péri-artérite, glomérulonéphrite et inflammation séreuse/adventitielle ont été observées. Ces réactions ont entraîné l'arrêt prématuré de l'étude chez 6/36 animaux traités par l'obinutuzumab pendant les phases de traitement et de récupération ; ces modifications ont été partiellement réversibles. Aucune toxicité rénale ayant une relation de causalité avec l'obinutuzumab n'a été observée chez l'Homme.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments que ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : Prélever 40 ml de solution à diluer dans le flacon et diluer dans les poches de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfine non-PVC contenant une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).
Prélever 40 ml de solution à diluer dans le flacon et diluer dans les poches de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfine non-PVC contenant une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %)
LLC uniquement - cycle 1
Pour préparer les 2 poches de perfusion, prélever 40 ml de solution à diluer dans le flacon et diluer 4 ml dans une poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC de 100 ml et les 36 ml restants dans une poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC de 250 ml contenant une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %). Etiqueter clairement chaque poche de perfusion. Ne pas utiliser d'autres diluants tels qu'une solution glucosée (5 %) (voir rubrique Incompatibilités).
Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de manière à éviter la formation excessive de mousse. La solution diluée ne doit pas être agitée ni congelée. Avant toute administration, les médicaments destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de particules ou d'un changement de couleur.
- les poches en PVC ou polyéthylène (PE) ou polypropylène ou polyoléfine
- les tubulures de perfusion en PVC ou polyuréthane (PUR) ou PE
- les filtres intégrés optionnels ayant des surfaces en contact avec le produit en polyéthersulfone (PES), des robinets de perfusion 3 voies en polycarbonate (PC) et des cathéters en polyétheruréthane (PEU).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après son arrêt.
Une étude sur la reproduction conduite chez le singe Cynomolgus n'a pas révélé d'effet embryofoetotoxique ni tératogène, mais a entraîné une déplétion complète en lymphocytes B dans la descendance ; chez celle-ci, les numérations des lymphocytes B se sont normalisées et la fonction immunitaire a été rétablie dans les 6 mois suivant la naissance. Les concentrations sériques de l'obinutuzumab dans la descendance étaient similaires à celles observées chez les femelles au 28ème jour post partum. Les concentrations dans le lait ce même jour étaient très faibles, suggérant que l'obinutuzumab traverse le placenta (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'obinutuzumab chez la femme enceinte. Gazyvaro ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel d'une telle utilisation.
En cas d'exposition pendant la grossesse, une déplétion en lymphocytes B peut être attendue chez les nourrissons en raison des propriétés pharmacologiques du produit. Le report de la vaccination par vaccins vivants atténués doit être envisagé chez les nourrissons de mères, ayant été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, jusqu'à normalisation du taux de lymphocytes B (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les études chez l'animal ont montré que l'obinutuzumab passe dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Dans la mesure où les immunoglobulines G (IgG) humaines passent dans le lait maternel et où le potentiel d'absorption et d'effets délétères pour le nourrisson n'est pas connu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après l'administration de la dernière dose.
Aucune étude spécifique n'a été conduite chez l'animal pour évaluer l'effet de l'obinutuzumab sur la fertilité. Aucun effet indésirable n'a été observé sur les organes reproducteurs chez les mâles ou les femelles dans les études de toxicité à doses répétées chez le singe Cynomolgus (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant Gazyvaro ont été des réactions liées à la perfusion, qui sont survenues principalement au cours de la perfusion des 1 000 premiers mg. Les réactions liées à la perfusion peuvent être liées à un syndrome de relargage cytokinique qui a également été rapporté chez les patients traités par Gazyvaro. Chez les patients atteints de LLC ayant bénéficié des mesures combinées pour la prévention des réactions liées à la perfusion (corticoïde approprié, analgésique/antihistaminique oral, suspension du traitement antihypertenseur le matin de la première perfusion et administration sur 2 jours de la dose de J1 du cycle 1) décrites à la rubrique Posologie et mode d'administration, une diminution de l'incidence des réactions liées à la perfusion tous grades confondus a été observée. Les taux de réactions liées à la perfusion de grade 3-4 (basés sur un nombre relativement faible de patients) ont été similaires avant et après la mise en oeuvre des mesures de minimisation du risque. Les mesures de minimisation du risque visant à réduire les réactions liées à la perfusion doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'incidence et la sévérité des symptômes liés à la perfusion diminuent considérablement après la perfusion des 1 000 premiers mg, la plupart des patients ne présentant aucune réaction liée à la perfusion lors des administrations suivantes de Gazyvaro (voir rubrique Effets indésirables).
Chez la plupart des patients, quelle que soit l'indication, les réactions liées à la perfusion ont été d'intensité légère à modérée et elles ont pu être prises en charge par le ralentissement ou l'interruption temporaire de la première perfusion, mais des réactions liées à la perfusion sévères ou menaçant le pronostic vital nécessitant un traitement symptomatique ont également été rapportées. Les réactions liées à la perfusion peuvent se présenter cliniquement comme des réactions allergiques médiées par les immunoglobulines E (IgE) (par exemple, anaphylaxie). Les patients ayant une masse tumorale importante et/ou présentant un nombre élevé de lymphocytes circulants dans la LLC [> 25 x 109/l], peuvent être davantage exposés au risque de réactions sévères liées à la perfusion. Les patients atteints d'insuffisance rénale (ClCr < 50 ml/min) et les patients présentant à la fois un indice cumulatif de comorbidités (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) > 6 et ClCr < 70 ml/min sont plus à risque de présenter des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions sévères liées à la perfusion (voir rubrique Effets indésirables).
Si le patient présente une réaction liée à la perfusion, la perfusion doit être gérée en fonction du grade de la réaction. Pour les réactions liées à la perfusion de grade 4, la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté. Pour les réactions liées à la perfusion de grade 3, la perfusion doit être arrêtée temporairement et un traitement symptomatique approprié doit être débuté. Pour les réactions liées à la perfusion de grade 1-2, la vitesse de perfusion doit être réduite et les symptômes traités de manière appropriée. Après résolution complète des symptômes, la perfusion peut être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale, sauf après des réactions liées à la perfusion de grade 4. Si le patient ne développe pas le même événement indésirable avec la même sévérité, la vitesse de perfusion pourra être augmentée selon les paliers et les intervalles appropriés pour la dose du traitement. Chez les patients atteints de LLC, si la vitesse de perfusion initiale n'est pas bien tolérée, les instructions relatives à la vitesse de perfusion à J1 et J2 du cycle 1 doivent être suivies pour les cycles suivants (voir le tableau 5 à la rubrique Posologie et mode d'administration).
Les patients ne doivent pas recevoir d'autres perfusions de Gazyvaro s'ils présentent :
• des symptômes respiratoires aigus menaçant le pronostic vital,
• une réaction liée à la perfusion de grade 4 (c'est-à-dire, menaçant le pronostic vital) ou,
• une seconde réaction liée à la perfusion de grade 3 (réaction prolongée/récidivante) (après la reprise de la première perfusion ou lors d'une perfusion ultérieure).
Les patients atteints de pathologie cardiaque ou pulmonaire préexistante doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion et après celle-ci. Une hypotension peut se produire au cours des perfusions intraveineuses de Gazyvaro. La suspension des traitements antihypertenseurs doit donc être envisagée 12 heures avant chaque perfusion de Gazyvaro, pendant toute la durée de la perfusion et pendant la première heure suivant la fin de l'administration. Les patients à risque aigu de crise hypertensive doivent être évalués afin de déterminer les bénéfices et les risques associés à la suspension de leur traitement antihypertenseur.
Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie
Des cas d'anaphylaxie ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro. L'hypersensibilité peut être difficile à distinguer d'une réaction liée à la perfusion. En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité au cours de la perfusion (par exemple, symptômes se produisant généralement après une nouvelle exposition au produit mais très rarement pendant la première perfusion), la perfusion doit être arrêtée et le traitement définitivement arrêté. Les patients avec une hypersensibilité connue à l'obinutuzumab médiée par les IgE ne doivent plus recevoir ce traitement (voir rubrique Contre-indications).
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec Gazyvaro. Les patients considérés à risque de syndrome de lyse tumorale (par exemple, les patients ayant une masse tumorale importante et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants [> 25 x 109/l] et/ou une insuffisance rénale [ClCr < 70 ml/min]) doivent recevoir un traitement prophylactique. Le traitement prophylactique doit consister en une hydratation appropriée et en l'administration d'uricostatiques (par exemple, allopurinol) ou d'un traitement alternatif approprié tel qu'une urate oxydase (par exemple, rasburicase) 12 à 24 heures avant de débuter la perfusion de Gazyvaro conformément à la pratique courante (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Tous les patients considérés à risque doivent être attentivement surveillés pendant les premiers jours du traitement avec une attention particulière sur la fonction rénale, les taux de potassium et d'acide urique. Toute recommandation supplémentaire doit être suivie conformément à la pratique courante. Le traitement du syndrome de lyse tumorale repose sur la correction des anomalies électrolytiques, la surveillance de la fonction rénale et de la balance hydrique et l'administration de soins de support, y compris une dialyse si nécessaire.
Des cas de neutropénie sévère ou menaçant le pronostic vital, y compris de neutropénie fébrile, ont été rapportés au cours du traitement par Gazyvaro. Les patients qui développent une neutropénie doivent être étroitement surveillés par des examens biologiques réguliers jusqu'à la résolution de la neutropénie. Si un traitement est nécessaire, il doit être administré conformément aux recommandations locales et l'administration de facteurs de croissance granulocytaire (G-CSF) doit être envisagée. Les signes éventuels d'infection concomitante doivent être traités de manière appropriée. Des reports de doses doivent être envisagés dans le cas de neutropénie sévère ou menaçant le pronostic vital. Il est vivement recommandé que les patients présentant une neutropénie sévère durant plus d'une semaine reçoivent une prophylaxie antibiotique pendant toute la période de traitement jusqu'à une diminution de la sévérité de la neutropénie à un grade 1 ou 2. Une prophylaxie antivirale et antifongique doit également être envisagée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des cas de neutropénie tardive (survenant plus de 28 jours après la fin du traitement) ou de neutropénie prolongée (durant plus de 28 jours après la fin/l'arrêt du traitement) ont également été rapportés. Les patients atteints d'insuffisance rénale (ClCr < 50 ml/min) sont plus à risque de présenter une neutropénie (voir rubrique Effets indésirables).
Des cas de thrombopénie sévère ou menaçant le pronostic vital, y compris de thrombopénie aiguë (survenant au cours des 24 heures suivant la perfusion), ont été observés au cours du traitement par Gazyvaro. Les patients atteints d'insuffisance rénale (ClCr < 50 ml/min) sont plus à risque de présenter une thrombopénie (voir rubrique Effets indésirables). Des événements hémorragiques fatals ont également été rapportés au cours du cycle 1 chez des patients traités par Gazyvaro. Il n'a pas été établi de relation claire entre la thrombopénie et les événements hémorragiques.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de rechercher une éventuelle thrombopénie, notamment au cours du premier cycle ; des examens biologiques réguliers doivent être effectués jusqu'à la disparition de la thrombopénie et des reports de dose doivent être envisagés en cas de thrombopénie sévère ou menaçant le pronostic vital. La transfusion de produits sanguins (transfusion de plaquettes) selon les pratiques des établissements de soins est laissée à la discrétion du médecin. L'utilisation de traitements concomitants susceptibles d'aggraver les événements liés à une thrombopénie, tels que les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants, doit également être prise en compte, notamment au cours du premier cycle.
Aggravation de pathologies cardiaques préexistantes
Chez les patients présentant une pathologie cardiaque sous-jacente, des arythmies (telles que fibrillation auriculaire et tachyarythmie), un angor, un syndrome coronarien aigu, un infarctus du myocarde et une insuffisance cardiaque ont été observés sous traitement par Gazyvaro (voir rubrique Effets indésirables). Ces événements peuvent se produire dans le contexte d'une réaction liée à la perfusion et peuvent être fatals. Les patients avec un antécédent de pathologie cardiaque doivent donc être étroitement surveillés. De plus, ces patients doivent être hydratés avec prudence afin d'éviter une surcharge volémique potentielle.
Gazyvaro ne doit pas être administré en cas d'infection active et la prudence est recommandée lors de l'utilisation de Gazyvaro chez des patients présentant des antécédents d'infections chroniques ou récurrentes. Des infections graves bactériennes, fongiques et virales, nouvelles ou réactivées, peuvent se produire pendant et après la fin du traitement par Gazyvaro. Des infections fatales ont été rapportées. Les patients présentant à la fois un indice CIRS > 6 et ClCr < 70 ml/min sont plus à risque de développer des infections, y compris des infections sévères (voir rubrique Effets indésirables).
Des cas de réactivation d'hépatite B, entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et un décès, peuvent se produire chez les patients traités par anticorps anti- CD20 dont Gazyvaro (voir rubrique Effets indésirables). Un dépistage du virus de l'hépatite B doit être réalisé chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Gazyvaro. Ce dépistage devra au moins porter sur la recherche de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (Ag HBs) et de l'anticorps dirigé contre la capside du virus de l'hépatite B (Ac anti-HBc). Ces tests sérologiques peuvent être complétés par la recherche d'autres marqueurs appropriés conformément aux recommandations locales. Les patients avec une hépatite B active ne doivent pas être traités par Gazyvaro. Les patients avec une sérologie positive de l'hépatite B doivent consulter un médecin spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement et doivent être surveillés et pris en charge conformément aux pratiques médicales habituelles afin de prévenir une réactivation du virus de l'hépatite B.
La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapportée parmi les patients traités par Gazyvaro (voir rubrique Effets indésirables). Le diagnostic de LEMP doit être envisagé chez tout patient présentant pour la première fois des manifestations neurologiques ou une modification de manifestations neurologiques préexistantes. Les symptômes de la LEMP ne sont pas spécifiques et peuvent varier selon la région du cerveau atteinte. Les symptômes moteurs (par exemple, faiblesse musculaire, paralysie) et sensitifs avec une atteinte des faisceaux cortico-spinaux, les anomalies sensorielles, les symptômes cérébelleux et les anomalies du champ visuel sont fréquents. Certains signes/symptômes considérés comme “corticaux” (par exemple, aphasie ou désorientation visio-spatiale) peuvent se produire. L'évaluation de la LEMP inclut entre autres, une consultation chez un neurologue, une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et une ponction lombaire (recherche de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien). Le traitement par Gazyvaro doit être suspendu pendant la recherche d'une éventuelle LEMP et définitivement arrêté en cas de LEMP confirmée. L'arrêt ou la réduction d'une chimiothérapie ou d'un traitement immunosuppresseur concomitant éventuel doit également être envisagé. Le patient doit être adressé à un neurologue pour l'évaluation et le traitement de la LEMP.
La sécurité d'emploi d'une immunisation par des vaccins vivants atténués, après un traitement par Gazyvaro, n'a pas été étudiée et la vaccination par des vaccins vivants n'est pas recommandée au cours du traitement et tant que la déplétion lymphocytaire B persiste.
Exposition in utero à l'obinutuzumab et vaccination des nourrissons par des vaccins vivants atténués
En raison d'une éventuelle déplétion en lymphocytes B chez les nourrissons de mères ayant été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, le taux de lymphocytes B des nourrissons doit être surveillé et leur vaccination par vaccins vivants atténués doit être reportée jusqu'à ce que leur taux de lymphocytes B soit normalisé. La sécurité d'emploi et le calendrier vaccinal doivent être discutés avec le médecin du nourrisson (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée, même si des sous-études limitées portant sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées pour Gazyvaro avec bendamustine, CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone), FC (fludarabine, cyclophosphamide) et chlorambucil. Un risque d'interactions avec d'autres médicaments utilisés simultanément ne peut être exclu.
L'obinutuzumab n'est pas un substrat, ni un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450), de l'uridine diphosphate glucuronyltransférase (UGT), des transporteurs tels que la glycoprotéine-P. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue avec des médicaments connus pour être métabolisés par ces systèmes enzymatiques.
L'administration concomitante de Gazyvaro n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la bendamustine, du FC, du chlorambucil ou des composantes individuelles de CHOP. De plus, il n'y a pas eu d'effets apparents de la bendamustine, du FC, du chlorambucil ou du CHOP sur la pharmacocinétique de Gazyvaro.
La vaccination par des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée au cours du traitement et tant que la déplétion lymphocytaire B persiste, en raison de l'effet immunosuppresseur de l'obinutuzumab (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'association de l'obinutuzumab au chlorambucil ou à la bendamustine peut augmenter la neutropénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés au cours du traitement et du suivi des patients dans les deux études cliniques pivots, BO21004/CLL11, N = 781, et GAO4753g, N = 396 patients, chez des patients atteints de LLC non préalablement traités et chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent (LNHi, 81,1% des patients avaient un LF) en cas de non-réponse ou de progression, pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement incluant du rituximab. Ces études ont évalué Gazyvaro administré en association à différentes chimiothérapies (chlorambucil pour la LLC, bendamustine pour le LNHi) et en monothérapie pour le traitement d'entretien (dans le LNHi uniquement). Le protocole de l'étude GAO4753g a défini la population de patients inclus comme étant des patients atteints d'un LNHi, étudiant notamment les patients atteints de LF. Par conséquent, afin de fournir des informations exhaustives sur la sécurité du médicament, l'analyse des effets indésirables présentée ci-après, a été réalisée sur la population totale de l'étude (c'est-à-dire LNHi).
Le tableau 7 résume les effets indésirables survenus avec une incidence plus élevée (différence ≥ 2 %) chez les patients atteints de LLC recevant Gazyvaro plus chlorambucil versus chlorambucil seul ou rituximab plus chlorambucil (étude BO21004/CLL11) et chez les patients atteints d'un LNHi recevant Gazyvaro plus bendamustine, suivi de Gazyvaro en traitement d'entretien chez certains patients versus bendamustine seule (étude GAO4753g).
Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Tableau 7 Résumé des effets indésirables rapportés avec une incidence plus élevée (différence ≥ 2 %) chez les patients# recevant Gazyvaro + chimiothérapie ou seul
Gazyvaro+ chlorambucil ou
Gazyvaro + bendamustine
(induction) suivi de Gazyvaro en
Grade 3 à 5†
supérieures, sinusite
Infection urinaire, rhinopharyngite,
herpès buccal, rhinite, pharyngite,
infection pulmonaire, grippe
Leucopénie, douleurs
Congestion nasale, rhinorrhée
Dyspepsie, colite, hémorroïdes
Alopécie, prurit, sueurs nocturnes,
Douleurs dorsales, douleurs
thoraciques musculo-squelettiques,
Arthralgie, douleurs dorsales,
douleurs thoraciques musculo-
Diminution du nombre de globules
blancs, diminution du nombre de
polynucléaires neutrophiles, prise
# avec une incidence plus élevée (différence ≥ 2 % entre les bras de traitement). Seule la fréquence la plus élevée observée dans les études est rapportée (sur la base des études BO21004 / patients atteints de LLC non préalablement traités et GAO4753g / patients atteints de LNHi réfractaires au rituximab)
† Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été observé avec une différence ≥ 2 % entre les bras de traitement
Dans l'étude GAO4753g, les patients du groupe bendamustine (B) ont reçu pendant 6 mois un traitement d'induction uniquement, tandis que les patients du groupe Gazyvaro plus bendamustine (G+B) ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d'entretien.
Pendant la période d'entretien de l'étude GAO4753g, les effets indésirables les plus fréquents ont été les suivants : toux (15 %), infections des voies respiratoires supérieures (12 %), neutropénie (11 %), sinusite (10 %), diarrhée (8 %), réactions liées à la perfusion (8 %), nausées (8 %), fatigue (8 %), bronchite (7 %), arthralgie (7 %), fièvre (6 %), rhinopharyngite (6 %) et infections urinaires (6 %). Les effets indésirables de grade 3 à 5 les plus fréquents ont été les suivants : neutropénie (10 %), anémie (1 %), neutropénie fébrile (1 %), thrombopénie (1 %), sepsis (1 %), infections des voies respiratoires supérieures (1 %) et infections urinaires (1 %).
Le profil d'effets indésirables dans le sous-groupe des patients atteints de LF a été cohérent avec celui de la population générale atteinte de LNHi.
Les symptômes les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) associés aux réactions liées à la perfusion ont été les suivants : nausées, fatigue, frissons, hypotension, fièvre, vomissements, dyspnée, bouffées vasomotrices, hypertension, céphalées, tachycardie, étourdissements et diarrhée. Des symptômes respiratoires et cardiaques, tels que bronchospasme, irritation du larynx et de la gorge, sifflement respiratoire, oedème laryngé et fibrillation auriculaire, ont également été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'incidence des réactions liées à la perfusion était plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil par rapport à celle observée dans le groupe rituximab plus chlorambucil. L'incidence des réactions liées à la perfusion a été de 65 % lors de la perfusion des 1 000 premiers mg de Gazyvaro (20 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3 à 5, aucun événement fatal n'a été rapporté). Dans l'ensemble, 7 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion conduisant à l'arrêt de Gazyvaro. L'incidence des réactions liées à la perfusion lors des perfusions ultérieures a été de 3 % lors de la deuxième dose de 1 000 mg et de 1 % par la suite. Aucune réaction liée à la perfusion de grade 3 à 5 n'a été rapportée après la perfusion des 1 000 premiers mg du cycle 1.
Chez les patients ayant bénéficié des mesures combinées pour la prévention des réactions liées à la perfusion (corticoïde approprié, analgésique/antihistaminique oral, suspension du traitement antihypertenseur le matin de la première perfusion et administration sur 2 jours de la dose de J1 du cycle 1) décrites à la rubrique Posologie et mode d'administration, une diminution de l'incidence des réactions liées à la perfusion tous grades confondus a été observée. Les taux de réactions liées à la perfusion de grade 3-4 (survenant chez un nombre relativement faible de patients) ont été similaires avant et après la mise en oeuvre des mesures de minimisation du risque.
Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire
Au cours du cycle 1, l'incidence globale des réactions liées à la perfusion a été plus élevée chez les patients traités par Gazyvaro et bendamustine (G+B) (55 %) par rapport aux patients recevant bendamustine (B) seule (42 %) (des réactions liées à la perfusion de grade 3 à 5 étant rapportées chez respectivement 9 % et 2 % des patients et aucun événement fatal n'étant rapporté). Chez les patients recevant G+B, l'incidence des réactions liées à la perfusion a été la plus élevée à J1 (38 %) et elle a diminué progressivement à J2, J8 et J15 (respectivement 25 %, 7 % et 4 %). Au cours du cycle 2, l'incidence des réactions liées à la perfusion a été plus faible chez les patients recevant G+B (24 %) par rapport aux patients recevant bendamustine (B) seule (32 %). L'incidence des réactions liées à la perfusion lors des perfusions suivantes a été comparable dans les deux groupes et elle a diminué lors de chaque cycle. Des réactions liées à la perfusion ont également été observées chez 8 % des patients au cours de la période du traitement d'entretien par Gazyvaro. Dans l'ensemble, 3 % des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion entraînant l'arrêt de Gazyvaro.
Neutropénie et infections
L'incidence des neutropénies a été plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil (41 %) par rapport au groupe rituximab plus chlorambucil, la neutropénie se résolvant spontanément ou avec l'utilisation de facteurs de croissance granulocytaire. L'incidence des infections a été de 38 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et de 37 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil (des événements de grade 3 à 5 étant rapportés chez respectivement 12 % et 14 % des patients et des événements fatals chez < 1 % des patients dans les deux groupes de traitement). Des cas de neutropénie prolongée (2 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et 4 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil) et de neutropénie tardive (16 % dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil et 12 % dans le groupe rituximab plus chlorambucil) ont également été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'incidence des neutropénies a été plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus bendamustine (G+B) par rapport au groupe bendamustine (B) seule (respectivement 38 % et 32 %). L'incidence des infections a été de 65 % dans le groupe G+B et de 56 % dans le groupe B (des événements de grade 3 à 5 étant rapportés chez respectivement 18 % et 17 % des patients et des événements fatals étant rapportés chez 5 patients (3 %) dans le groupe G+B et chez 7 patients (4 %) dans le groupe B).
Des cas de neutropénie prolongée (3 % dans le groupe G+B) et de neutropénie tardive (7 % dans le groupe G+B) ont également été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'incidence des thrombopénies a été plus élevée dans le groupe Gazyvaro plus chlorambucil (15%) que dans le groupe rituximab plus chlorambucil, notamment au cours du premier cycle. Quatre pour cent des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont présenté une thrombopénie aiguë (survenant au cours des 24 heures suivant la perfusion de Gazyvaro) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'incidence globale des événements hémorragiques a été similaire dans le groupe traité par Gazyvaro et dans le groupe traité par le rituximab. Les nombres d'événements hémorragiques fatals ont été équilibrés entre les groupes de traitement ; en revanche, tous les événements chez les patients traités par Gazyvaro ont été rapportés au cours du cycle 1. Il n'a pas été établi de relation claire entre la thrombopénie et les événements hémorragiques.
L'incidence des thrombopénies a été plus faible dans le groupe Gazyvaro plus bendamustine (G+B) (15 %) par rapport au groupe bendamustine (B) seule (24 %). L'incidence des événements hémorragiques (11 % G+B, 10 % B) et des événements hémorragiques de grade 3 à 5 (5 % G+B, 3 % B) a été similaire dans les deux groupes de traitement et aucun événement fatal n'a été rapporté.
Dans l'étude pivot dans la LLC, 46 % (156 sur 336) des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil étaient âgés de 75 ans ou plus (l'âge médian était de 74 ans). Ces patients ont présenté plus d'événements indésirables graves et d'événements indésirables d'issue fatale que les patients âgés < 75 ans.
Lymphome non hodgkinien indolent incluant le lymphome folliculaire Dans l'étude pivot dans le LNHi, 44 % (85 sur 194) des patients traités par Gazyvaro plus bendamustine étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence cliniquement pertinente des données de sécurité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.
Dans l'étude pivot dans la LLC, 27 % (90 sur 336) des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil présentaient une insuffisance rénale modérée (ClCr < 50 ml/min). Ces patients ont présenté plus d'événements indésirables graves et d'événements indésirables d'issue fatale que les patients avec une ClCr ≥ 50 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les patients avec une ClCr < 30 ml/min ont été exclus de l'étude (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Dans l'étude pivot dans le LNHi, un petit sous-groupe de 8 % (15 sur 194) de patients traités par Gazyvaro plus bendamustine présentait une insuffisance rénale modérée (ClCr < 50 ml/min). Ces patients ont présenté plus d'événements indésirables graves et d'événements indésirables d'issue fatale que les patients avec une ClCr ≥ 50 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Les patients avec une ClCr < 40 ml/min ont été exclus de l'étude (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Informations de sécurité supplémentaires issues des études cliniques
Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez les patients recevant Gazyvaro, principalement dans le LNH. Dans l'étude pivot GAO4753g, 1% des patients ont présenté une perforation gastro-intestinale.
Des cas d'arythmie (telles que fibrillation auriculaire et tachyarythmie), un angor, un syndrome coronarien aigu, un infarctus du myocarde et une insuffisance cardiaque ont été observés sous traitement par Gazyvaro (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ces événements peuvent se produire dans le contexte d'une réaction liée à la perfusion et peuvent être fatals.
Une élévation transitoire des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase [ASAT], alanine aminotransférase [ALAT], phosphatases alcalines) a été observée peu de temps après la première perfusion de Gazyvaro.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir AnnexeV*
On ne dispose d'aucune expérience de surdosage dans les études cliniques chez l'Homme. Dans les études cliniques de Gazyvaro, des doses comprises entre 50 mg et 2 000 mg par perfusion ont été administrées. L'incidence et l'intensité des effets indésirables rapportés au cours de ces études n'ont pas été dose-dépendantes.
La perfusion doit être interrompue immédiatement ou la dose réduite chez les patients présentant un surdosage et ceux-ci doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Une surveillance régulière de la numération formule sanguine et du risque accru d'infections devra être envisagée pendant la période de déplétion en lymphocytes B.
Autres médicaments à base de Obinutuzumab