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Timestamp: 2018-12-16 09:07:39+00:00
Document Index: 322151749

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Valuant l’efficacité et la s é curit é du gdc-0449 chez des patients atteints de carcinome basocellulaire avanc é
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Titre de l’étude :
ÉTUDE PIVOT DE PHASE II, MULTICENTRIQUE, À UN SEUL BRAS, SUR DEUX COHORTES, ÉVALUANT L’EFFICACITÉ ET LA SÉCURITÉ DU GDC-0449 CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CARCINOME BASOCELLULAIRE AVANCÉ
INDICATION : Carcinome basocellulaire avancé
1. JUSTIFICATION du produit à l’étude
Le GDC-0449 est une petite molécule (poids moléculaire : 421,30) antagoniste de la voie du signalisation de Hh. Le nom chimique du GDC-0449, selon la nomenclature IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), est : 2 chloro N (4 chloro 3 pyridin 2 yl phényl) 4 méthanesulfonyl benzamide.
Le GDC 0449, la molécule à évaluer dans cette étude pivot de Phase II, a une biodisponibilité orale et une puissante activité antitumorale contre diverses xénogreffes de tumeurs primitives humaines et divers modèles de xénogreffes de lignées cellulaires tumorales (voir la Brochure pour l'Investigateur « GDC-0449 »).
L’objectif principal de cette étude est d’estimer le bénéfice clinique du GDC-0449 dans le traitement du CBC localement avancé ou métastasé, bénéfice mesuré par le taux de réponse globale (TRG).
Les objectifs secondaires de cette étude sont les suivants :
Estimer la durée de réponse, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG)
Évaluer la sécurité et la tolérance du GDC-0449 dans cette population
Évaluer la pharmacocinétique du GDC-0449 dans cette population (uniquement dans les centres participants)
Évaluer les résultats rapportés par les patients
Évaluer l’effet histopathologique du GDC-0449 sur les biopsies tumorales pratiquées à l’inclusion et après traitement par le GDC-0449 chez les patients atteints de CBC localement avancé
Déterminer le statut de la voie de signalisation Hh, par PCR quantitative avec la transcriptase inverse (RT-PCR), dans des tissus conservés.
3. matÉriEL ET mÉthodEs
3.1 Patients
3.1.1 Sélection des patients
Peuvent entrer dans cette étude les patients atteints de CBC localement avancé ou métastasé qui répondent aux critères d’inclusion et d’exclusion suivants.
3.1.2 Critères d’inclusion
Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour pouvoir entrer dans l’étude :
le recueil d’un consentement éclairé signé
Homme ou Femmes âgé au minimum 18 ans
Statut de performance ECOG = 0, 1 ou 2 (voir Annexe I au protocole)
Pour les patients atteints de CBCm, confirmation histologique de métastases à distance du CBC (p. ex. pulmonaires, hépatiques, osseuses dans les ganglions lymphatiques), avec une maladie métastasée mesurable selon les critères RECIST, par TDM ou IRM
Si un patient atteint de CBC localement avancé a également une tumeur qui n’est pas contiguë au CBC cutané, p. ex. touchant les ganglions lymphatiques régionaux (confirmée par biopsie comme étant un CBC et mesurable selon les critères RECIST), le patient sera considéré comme atteint de CBCm et il doit être inclus dans la cohorte CBCm.
Pour les patients atteints de CBC localement avancé, tumeur histologiquement confirmée qui est considérée comme inopérable ou contre-indication médicale à la chirurgie (voir ci-dessous), selon un chirurgien spécialisé en dermatologie, en chirurgie de la tête et du cou ou en chirurgie plastique.
Nota : Pour ce protocole, la présence d’un CBC de sous-type multifocal superficiel n’est pas considérée en elle-même comme un critère d’inopérabilité.
Une copie de la note de consultation du chirurgien sera incluse dans le dossier du patient.
Les contre-indications médicales acceptables à la chirurgie sont les suivantes :
Un CBC qui a récidivé au même endroit après deux ou plusieurs interventions, les chances résection curative étant jugées très faibles
Prévision d’une morbidité et/ou d’une difformité importante après l’intervention (p. ex. résection de tout ou partie d’une structure faciale telle que le nez, les oreilles, les paupières, les yeux ; ou nécessité d’amputer un membre)
Les autres affections considérées comme contre-indication médicale à la chirurgie doivent être discutées avec le Moniteur médical avant d’inclure le patient.
Pour les patients atteints de CBC localement avancé, une radiothérapie doit avoir été précédemment pratiquée pour le CBC localement avancé, sauf si la radiothérapie est contre-indiquée ou inadaptée (p. ex. hypersensibilité aux rayonnements en raison d’un syndrome génétique tel que le syndrome de Gorlin, limitations en raison de l’emplacement de la tumeur, ou dose cumulée de radiation). Pour les patients dont le CBC localement avancé a été irradié, la maladie doit avoir progressé après l’irradiation.
Les patients atteints de naevomatose basocellulaire (syndrome de Gorlin) peuvent entrer dans cette étude, mais ils doivent répondre aux critères de CBC localement avancé ou métastasé répertoriés ci-dessus.
Pour les patients atteints de CBC localement avancé, consentement en vue d’une biopsie de la (des) tumeur(s) à la visite initiale et pendant l’étude, comme exigé par le protocole
Pour tous les patients, des échantillons tumoraux représentatifs inclus dans la paraffine (de préférence) ou au moins 15 lames non colorées, avec un compte-rendu anatomo-pathologique associé, obtenus à tout moment avant l’entrée dans l’étude
Pour les patients atteints de CBCm, le tissu conservé doit provenir d’un site de métastase.
Si moins de 15 lames non colorées sont disponibles, l’investigateur doit consulter le Moniteur médical avant d’inclure le patient dans l’étude.
Capacité hématopoïétique suffisante, définie par les paramètres suivants :
Hémoglobine  8.5 g/dL sans requérir de transfusion
- Granulocytes  1000/L
- Plaquettes  75 000/L
Fonction hépatique suffisante, définie par les paramètres suivants :
- AST et ALT  3  la limite supérieure de la normale (LSN)
Bilirubine totale  1,5  LSN (ou 3  LSN pour les patients atteints de maladie de Gilbert
Fonction rénale suffisante, définie par les paramètres suivants :
- Créatinine sérique  20 mg/L ou clairance de la créatinine (calculée  50 mL/min
Les femmes en mesure de procréer doivent accepter d’utiliser deux méthodes de contraception fiables, dont une méthode dite de barrière, pendant l’étude et les 12 mois qui suivent l’arrêt du GDC-0449 (voir Annexe D au protocole pour la définition des femmes en mesure de procréer et des méthodes contraceptives fiables ou non fiables)
Les hommes ayant des partenaires femmes en mesure de procréer doivent accepter d’utiliser un préservatif en latex, et suggérer à leur partenaire femmes d’utiliser une méthode contraceptive supplémentaire pendant l’étude et les 3 mois qui suivent l’arrêt du GDC 0449.
S’abstenir de don de sang ou de produits sanguins pendant l’étude et au moins 12 mois après l’arrêt du GDC-0449 ; pour les patients hommes, s’abstenir de don de sperme pendant l’étude et au moins 3 mois après l’arrêt du GDC-0449.
3.1.3 Critères d’exclusion
Les patients qui répondent à un seul des critères suivants ne seront pas admis dans l’étude :
Traitement antérieur par le GDC-0449 ou d’autres antagonistes de la voie Hh
Voir les critères d’inclusion pour les femmes en mesure de procréer et les hommes ayant des partenaires femmes en mesure de procréer. Les patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas utiliser les méthodes contraceptives requises ne sont pas admis dans l’étude.
Espérance de vie  12 semaines
Patients présentant un CBC multifocal superficiel qui peut être considéré comme inopérable en raison de son étendue.
Traitement antitumoral concomitant non spécifié par le protocole (p. ex. chimiothérapie, autre traitement ciblé, radiothérapie ou la thérapie photodynamique)
Pour les patients présentant à la visite initiale des CBC cutanés multiples non désignés par l’investigateur comme lésions cibles, le traitement de ces CBC non-cibles par la chirurgie peut être autorisé, mais doit être discuté avec le Moniteur médical avant toute intervention chirurgicale.
Pour les patients atteints de CBC localement avancé dont la (les) lésion(s) cible(s) est (sont) inopérable(s) à la visite initiale mais est (sont) jugée(s) potentiellement opérable(s) plus tard en raison d’une réponse tumorale au GDC-0449, une chirurgie à visée curative peut être autorisée, mais doit être préalablement discutée avec le Moniteur médical.
Participation récente (dans les 4 semaines avant J1), actuelle ou prévue à une étude avec un médicament expérimental
Antécédents d’autres tumeurs malignes dans les 3 ans avant J1, à l’exception de tumeurs avec un risque négligeable de métastases ou de décès, par exemple les carcinomes suivants convenablement traités : carcinome epidermoide cutané, carcinome ductal ou carcinome in situ du col utérin.
Problème médical non contrôlé, tel qu’une infection nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse
Antécédents d’autres maladies, dysfonction métabolique, anomalie à l’examen physique ou anomalie des constantes biologiques permettant une suspicion de l’existence d’une maladie ou d’un état contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental, ou pouvant fausser l’interprétation des résultats de l’étude, ou exposant le patient à un haut risque de complications du fait du traitement.
4. Traitement À L’ÉTUDE
Le produit à l’étude est formulé en gélules dosées à 150 mg.
Les patients recevront 150 mg de GDC-0449 tous les jours, par voie orale, à partir de J1 et sans discontinuer, jusqu’à la survenue de l’un des événements suivants :
Si l’appréciation de la progression par l’investigateur est équivoque, et si l'investigateur estime que le patient tire encore bénéfice du traitement, l’administration du GDC-0449 sera poursuivie et la tumeur sera réévaluée à l’échéance suivante prévue.
Toxicité intolérable, très probablement imputable au GDC-0449
Sortie du patient de l’étude
Le GDC-0449 doit être pris à peu près à la même heure chaque jour, avec ou sans nourriture.
ANNEXE A : Organigramme de l’étude
Évaluation ou procédure
Jour 1 (J1)
Sortie prém./ Fin de l’étude
J–14
J1
Les 4 semaines
(  3 jours)
Semaine 12 (  3 jours)
Réponse clinique si avant S 24
Semaine 24 (  3 jours)
Consentements éclairés a
Attribution d’un numéro d’identification au patient par l’IWRS b
Antécédents médico, chirurgicaux, histoire de la maladie et profil démographique des patients
Examen clinique complet c
Examen clinique abrégé
Taille (à la visite de sélection uniquement) et poids
Signes vitaux d
Statut de performance ECOG
Électrocardiogramme à 12 dérivations
Évaluation tumorale e
Photographies numériques standardisées f
Biopsie tumorale g
Questionnaire SF-36
Hématologie h
Biochimie sérique i
Bilan urinaire j
Échantillon PK pour dosages du GDC-0449 (dans les centres sélectionnés)
Tissus conservés k
Test sérique ou urinaire de grossesse l
Comptabilité du GDC-0449 m
dispensation du GDC-0449 m
Traitements concomitants n
Interventions médicales ou chirurgicales liées au cancer p
Survie q
b L'IWRS sera contacté dans les 5 jours précédant J1 pour l'attribution d'un numéro d'identification au patient.
c L'examen clinique complet comprend une évaluation de la tête, des yeux, de la sphère oto-rhino-laryngologique, du système cardiovasculaire et respiratoire, de la peau, de l'appareil locomoteur, de l'appareil digestif et du système neurologique.
d signes vitaux = Fréquence cardiaque et pression artérielle systolique et diastolique en position assise, fréquence respiratoire et température.
e Les évaluations tumorales seront effectuées à la visite de sélection et toutes les 8 semaines par la suite. Les évaluations concerneront tous les sites de la maladie. Dans la cohorte CBC métastasé, les évaluations tumorales seront faites selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; voir Annexe au protocole B). Dans la cohorte CBC localement avancé, les évaluations tumorales seront faites selon un critère composite (voir Annexe C au protocole).
f Les instructions pour la prise des photographies numériques se trouvent dans l’Annexe H au protocole.
g Pour les patients atteints de CBC localement avancé, une biopsie tumorale basale sera pratiquée conformément aux directives (voir Annexe G au protocole). La biopsie sera répétée à la Semaine 24 ou au moment de la meilleure réponse clinique, si celle-ci est obtenue avant la Semaine 24. Il est fortement conseillé de pratiquer une biopsie au moment de la progression de la maladie.
h Hématologie = Hémoglobine, hématocrite, plaquettes, globules rouges (GR), globules blancs (GB) avec formule leucocytaire différentielle (neutrophiles, éosinophiles, basophiles, lymphocytes, monocytes et autres cellules).
i Biochimie= Glucose, sang, urée, Nitrogène, sodium, potassium, magnésium, bicarbonates, calcium, protéines totales, albumine, bilirubine totale, phosphatases alcalines, AST et ALT et créatinine.
j Analyse d’urine= pH urinaire, densité, glucose, protéines, les cétones et sang.
k Des échantillons conservés de tissus métastatiques (spécimens représentatifs de la tumeur inclus dans la paraffine [de préférence] ou au moins 15 lames non colorées, avec un compte-rendu anatomo-pathologique) doivent être disponibles et demandés à tout moment avant l'entrée dans l'étude. Pour les patients du groupe CBC métastasé, les tissus conservés doivent provenir d'une métastase.
l Pour les femmes en mesure de procréer, y compris celles qui ont subi une ligature des trompes. Un test sérique de grossesse est requis à la visite de sélection et un test urinaire de grossesse sera pratiqué aux visites suivantes spécifiées. Si un test urinaire de grossesse est positif, il doit être confirmé par un test sérique de grossesse. Pendant la période de suivi, un test de grossesse sera pratiqué mensuellement pendant 12 mois après l'arrêt du GDC-0449.
m Distribuer, administrer et tenir la comptabilité des gélules de GDC-0449. Pour les femmes en mesure de procréer, l’investigateur doit s'assurer que la patiente présente un test sérique de grossesse négatif, qu'elle a compris le potentiel tératogène du GDC-0449 et qu'elle utilise deux méthodes contraceptives fiables avant de lui remettre le GDC-0449.
n L'enregistrement des traitements concomitants commencera à la date de remise du consentement éclairé et se poursuivra jusqu'à la fin de la période d'étude. Enregistrer tous les traitements concomitants administrés aux patients dans les 14 jours précédant J1.
o La période de notification des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) commencera dès le recrutement par l'IWRS et se poursuivra jusqu'à 45 jours après la dernière dose de GDC 0449. Pendant la sélection, seuls les EIG relatifs aux procédures obligatoires du protocole seront rapportés. À la fin de la période d’étude, tous les patients présentant un EI en cours ou un EIG ayant entraîné l'arrêt du GDC 0449 seront suivis jusqu'à ce que l'événement soit résolu ou stabilisé (selon l'investigateur) ou que le patient soit perdu de vue.
p L'enregistrement des interventions médicales ou chirurgicales liées au cancer commence à J1 et se poursuit jusqu'à la fin de la période d’étude.
q Tous les patients présentant une progression confirmée de la maladie seront suivis pour déterminer leur survie, sauf s'ils refusent ce suivi ; ce refus doit être noté dans les documents sources et contresigné par l’investigateur. Les informations sur la survie seront recueillies par téléphone et/ou par les visites à l’hôpital, tous les 3 mois (  1 mois) jusqu'à ce que le patient décède ou soit perdu de vue ou jusqu'à la fermeture de l’étude par Genentech.
GDC-0449—Genentech, Inc. /P SHH4476g-A1- Résumé du Protocole-France version 1.0 du 18 février 2009
Traduit de : Protocol Summary-France version1.0 dated 13 january 2009
Approuvé par le CPP IDF IV le XXX
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