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Timestamp: 2018-11-16 14:17:46+00:00
Document Index: 89889075

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Information professionnelle sur Lamotrin-Mepha, Comprimés: Mepha Pharma AG
Excipients: Saccharinum natricum, Vanillinum, Excipiens pro compresso.
Comprimés à, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg de lamotrigine.
Les comprimés peuvent être soit croqué, soit mis en suspension dans un liquide ou soit être avalé entières.
Les comprimés à 5 mg ont une rainure et sont sécables.
Lamotrin-Mepha n'est pas recommandé en monothérapie initiale pour le traitement des enfants dont l'épilepsie vient d'être diagnostiquée pour la première fois.
Lorsque l'adjonction de Lamotrin-Mepha permet de maîtriser l'épilepsie, on peut supprimer les autres antiépileptiques et poursuivre le traitement en utilisant Lamotrin-Mepha en monothérapie.
Le comprimé peut être soit croqué, soit mis en suspension dans un peu d'eau (l'eau doit au moins recouvrir le comprimé), soit être avalé entier avec un peu de liquide. Le comprimé peut être pris au moment ou en dehors des repas. Les comprimés à 5 mg sont sécables.
Pour garantir le maintien de la dose thérapeutique chez l'enfant, le poids doit être contrôlé régulièrement. En cas de modification du poids, la dose doit être ajustée en conséquence.
Si la dose calculée en fonction du poids (par exemple, chez l'enfant ou l'insuffisant hépatique) ne correspond pas à un nombre de comprimés entiers, la dose à administrer doit être arrondie au nombre immédiatement inférieur de comprimés entiers.
Lors de la reprise du traitement chez un patient ayant interrompu la prise de Lamotrin-Mepha pour une raison quelconque, le médecin traitant doit évaluer s'il est nécessaire d'augmenter la dose progressivement jusqu'à la dose d'entretien car il existe un rapport entre le risque d'éruption cutanée sévère et des doses initiales élevées de lamotrigine et un dépassement des augmentations recommandées des doses de lamotrigine (cf. «Mises en garde et précautions»). Plus l'administration de la dernière dose est éloignée dans le temps, plus on envisagera une augmentation progressive jusqu'à la dose d'entretien. Si l'écart temporel entre l'arrêt d'administration de Lamotrin-Mepha et la reprise du traitement dépasse cinq demi-vies (cf. «Pharmacocinétique»), la dose de Lamotrin-Mepha doit être augmentée progressivement jusqu'à la dose d'entretien conformément au schéma posologique correspondant.
Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrin-Mepha chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques.
Quand on supprime d'autres antiépileptiques pour les remplacer par Lamotrin-Mepha en monothérapie ou quand on ajoute d'autres antiépileptiques à un traitement par Lamotrin-Mepha, il faut tenir compte des répercussions possibles sur la pharmacocinétique de la lamotrigine et adapter la posologie en conséquence (cf. schémas posologiques ci-dessous et «Interactions»).
Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour
3e et 4e semaines: 50 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour
A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50–100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. Dans les cas non réfractaires, la dose d'entretien usuelle est comprise entre 100 et 200 mg par jour, administrés en une ou deux prises.
Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg 1 fois par jour
3e et 4e semaines: 25 mg 2 fois par jour
A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est comprise entre 200 et 400 mg par jour, répartis en 2 prises.
3e et 4e semaines: 50 mg 1 fois par jour
A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50–100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien nécessaire pour obtenir l'effet optimal est habituellement de 100 à 200 mg par jour, sous la forme d'une prise quotidienne unique ou fractionnée en deux doses quotidiennes.
Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg un jour sur deux
3e et 4e semaines: 25 mg 1 fois par jour
A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 25–50 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est de 100–200 mg par jour, administrés en 1 ou 2 prises.
Dose initiale 1re et 2e semaines: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises.
3e et 4e semaines: 1,2 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises.
A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 1,2 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 2–15 mg/kg de poids corporel par jour en 2 prises, jusqu'à un maximum de 400 mg/jour.
Dose initiale 1re et 2e semaines: 0,3 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en une ou deux prises
3e et 4e semaines: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en une ou deux prises
A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les une à deux semaines, par paliers de 0,6 mg/kg de poids corporel par jour au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituellement nécessaire pour obtenir un effet optimal est de 1 à 10 mg/kg de poids corporel par jour, en une ou deux prises. La dose maximale est de 200 mg/jour.
Dose initiale 1re et 2e semaines: 0,15 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour*
3e et 4e semaines: 0,3 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour
A partir de la 5e semaine, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 0,3 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 1–5 mg/kg de poids corporel en une ou deux prises par jour, jusqu'à un maximum de 200 mg/jour.
* Si la dose journalière calculée chez les patients recevant du valproate est supérieure ou égale à 2,5 mg mais inférieure à 5 mg, Lamotrin-Mepha peut être pris à raison de 5 mg un jour sur deux pendant les 2 premières semaines de traitement.
Si la dose journalière calculée chez les patients recevant du valproate est inférieure à 2,5 mg, Lamotrin-Mepha ne doit pas être administré.
Les données concernant l'utilisation de lamotrigine chez les enfants de moins de 2 ans sont insuffisantes. Lamotrin-Mepha ne doit donc pas être administré à ce groupe d'âge.
La lamotrigine est recommandée pour la prévention des épisodes dépressifs chez les patients souffrant de troubles bipolaires. Si la situation clinique l'exige, un traitement associé peut être envisagé pour la prévention des phases maniaques. L'efficacité de la lamotrigine sur la manie n'a pas été formellement démontrée.
Les directives posologiques ci-après doivent être respectées afin d'éviter la survenue de phases dépressives. La dose de Lamotrin-Mepha est augmentée en l'espace de 6 semaines jusqu'à la dose d'entretien, laquelle dépend de la réponse clinique. Après quoi, les autres psychotropes et/ou antiépileptiques sont supprimés, si la situation clinique le permet.
3e et 4e semaines: 50 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour
5e semaine: 100 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour ou 50 mg 2 fois par jour
A partir de la 6e semaine: Dose d'entretien de 200 mg par jour en 1 à 2 prises
La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 200 mg/jour en une ou deux prises. Des doses de 100–400 mg ont été administrées dans les études cliniques.
b) Traitement en association avec des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine, p.ex. le valproate:
Dose initiale 1re et 2e semaines: 25 mg de Lamotrin-Mepha un jour sur 2
3e et 4e semaines: 25 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour
5e semaine: 50 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour
A partir de la 6e semaine: Dose d'entretien de 100 mg par jour en 1 à 2 prises
La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 100 mg/jour en une ou deux prises. Selon la réponse clinique, la dose peut cependant être augmentée à la dose quotidienne maximale de 200 mg.
Dose initiale 1re et 2e semaines: 50 mg de Lamotrin-Mepha 1 fois par jour
3e et 4e semaines: 50 mg de Lamotrin-Mepha 2 fois par jour
5e semaine: 100 mg de Lamotrin-Mepha 2 fois par jour
6e semaine: 150 mg de Lamotrin-Mepha 2 fois par jour
A partir de la 7e semaine: Si nécessaire, augmenter à une dose d'entretien de 200 mg 2 fois par jour
Une fois que la dose d'entretien de la lamotrigine est atteinte, les autres psychotropes peuvent, si indiqué cliniquement, être diminués lentement. Le schéma posologique suivant peut être utilisé pour arrêter d'autres psychotropes:
La dose d'entretien doit être maintenue lors de la suppression des autres médicaments.
b) Après suppression d'inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine, p.ex. valproate:
1re semaine: Doubler la dose d'entretien, en augmentant la dose d'au maximum 100 mg/semaine (c.-à-d. augmenter la dose d'entretien de 100 mg/jour à 200 mg/jour et la répartir en 2 prises)
A partir de la 2e semaine: Maintenir la dose (200 mg/jour) en deux prises quotidiennes
La dose de lamotrigine doit être réduite progressivement pendant 3 semaines, parallèlement à la suppression du médicament inducteur de la glucuronidation.
1re semaine: 400 mg/jour
2e semaine: 300 mg/jour
A partir de la 3e semaine: Dose d'entretien de 200 mg/jour en deux prises
1re semaine: 300 mg/jour
2e semaine: 225 mg/jour
A partir de la 3e semaine: 150 mg/jour en 1 à 2 prises
1re semaine: 200 mg/jour
2e semaine: 150 mg/jour
A partir de la 3e semaine: 100 mg/jour en 1 à 2 prises
Des recommandations posologiques spécifiques ne peuvent être faites tant que des données adéquates ne sont pas disponibles. Le patient doit faire l'objet dans les deux premières semaines suivant l'arrêt de l'association d'une surveillance particulièrement étroite. Il est recommandé de tout d'abord garder la dose actuelle de lamotrigine et de l'adapter en cas de besoin en fonction de l'effet clinique. Aussi bien une réduction qu'une augmentation de la dose peut être nécessaire.
b) Nouveau traitement par des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine, p.ex. valproate:
1re semaine: 100 mg/jour
A partir de la 2e semaine: Dose d'entretien de 100 mg/jour en 1 à 2 prises
A partir de la 3e semaine: 400 mg/jour en deux prises
Comme les autres médicaments antiépileptiques, Lamotrin-Mepha ne doit pas être arrêté brutalement. Dans les études cliniques contrôlées, la suppression brutale de la lamotrigine n'a pas eu d'influence sur la fréquence, la nature ou le degré de sévérité des événements indésirables. Dans les études cliniques menées chez des patients souffrant de troubles bipolaires, 2 patients ont présenté des crises convulsives peu après l'arrêt brutal de la lamotrigine. Toutefois, il existait d'autres facteurs ayant peut-être contribué à la survenue des crises chez ces patients bipolaires. Le traitement par la lamotrigine doit être arrêté progressivement, en réduisant la dose par paliers sur une période d'au moins 2 semaines (réduction de la dose d'environ 50% par semaine), sauf si un arrêt plus rapide est jugé nécessaire dans l'intérêt de la sécurité du patient (p.ex. réactions cutanées).
La lamotrigine n'est pas indiquée pour le traitement des troubles bipolaires chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (cf. «Mises en garde et précautions»).
Jusqu'à présent, ni la sécurité ni l'efficacité n'ont été évaluées dans ce groupe d'âge. C'est pourquoi aucune recommandation posologique ne peut être faite.
Instructions spéciales pour le dosage en cas d'EPILEPSIE et de TROUBLE BIPOLAIRE
a) Femmes prenant des contraceptifs hormonaux (cf. aussi «Mises en garde et précautions» et «Interactions»)
Les contraceptifs oraux augmentent la clairance de la lamotrigine. Il faut cependant suivre les recommandations ci-dessus lors de l'augmentation graduelle de la lamotrigine. Une dose d'entretien plus élevée est toutefois le plus souvent nécessaire à la fin de l'augmentation graduelle.
La dose d'entretien de la lamotrigine doit être multipliée jusqu'à deux fois dans la plupart des cas. Il est recommandé d'augmenter la dose de lamotrigine toutes les semaines, par paliers de 50 à 100 mg/jour, à partir du début de la prise du contraceptif hormonal et en fonction de la réponse individuelle. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser ces paliers, sauf dans les cas où la réponse individuelle semble indiquer qu'une plus forte augmentation de la dose est nécessaire.
La dose d'entretien de la lamotrigine doit dans la plupart des cas être réduite jusqu'à 50%. Il est recommandé de réduire progressivement la dose quotidienne de lamotrigine sur une période de 3 semaines, par paliers de 50 à 100 mg par semaine (avec un taux qui ne dépasse pas 25% de la dose quotidienne totale par semaine), dans la mesure où la réponse clinique ne motive pas une autre conduite.
En cas de monothérapie avec l'atazanavir, une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
En cas de traitement en association avec l'atazanavir et le ritonavir, une adaptation posologique n'est également pas nécessaire pendant la phase de titration de la lamotrigine, car cette association antivirale n'est qu'un inducteur modéré de la glucuronidation. Une dose de maintien de lamotrigine un peu plus élevée sera toutefois probablement nécessaire.
Il faut s'attendre à ce que la dose de maintien de lamotrigine doive être réduite chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est arrêté pendant un traitement par la lamotrigine. Inversement, chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est nouvellement introduit pendant un traitement par la lamotrigine, une augmentation de la dose de maintien peut être nécessaire.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La pharmacocinétique de la lamotrigine dans ce groupe d'âge ne se différencie pas significativement de celle observée chez les adultes de moins de 65 ans.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh degré A). La dose initiale, les doses pendant la phase d'augmentation graduelle et la dose d'entretien doivent en général être réduites de 50% chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh degré B) et de 75% chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh degré C). La dose doit être adaptée individuellement en fonction de la réponse clinique du patient (cf. «Pharmacocinétique»).
Une accumulation des métabolites glucurono-conjugués étant vraisemblable, la prudence est de rigueur lors du traitement de patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée. La lamotrigine est contre-indiquée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (cf. «Contre-indications»).
Dans les études en double aveugle réalisées avec la lamotrigine dans les différentes indications, des manifestations cutanées sont survenues chez un pourcentage de patients allant jusqu'à 10%, alors que ce pourcentage était de 5–6% sous placebo. Des réactions cutanées sévères, potentiellement mortelles, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), ont été décrites dans de rares cas. L'incidence des réactions cutanées sévères (SJS) est chez l'adulte d'environ 1/1000. Le risque est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte. Les données disponibles de diverses études indiquent que chez l'enfant, l'incidence des manifestations cutanées imposant une hospitalisation est comprise entre 1/300 et 1/100.
Tous les patients (adultes et enfants) chez lesquels une éruption cutanée apparaît, doivent faire l'objet d'un examen immédiat. Lamotrin-Mepha doit être immédiatement interrompu si l'on ne peut exclure avec certitude un lien de causalité avec le médicament.
Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrin-Mepha chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques. Après la survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou d'une nécrolyse épidermique toxique (NET) en rapport avec l'utilisation de lamotrigine, le patient/la patiente ne doit jamais plus recevoir de lamotrigine.
Dans la majorité des cas, il s'agit d'éruptions cutanées bénignes, autolimitantes. Ces manifestations cutanées, le plus souvent maculopapuleuses, surviennent généralement dans les 8 premières semaines du traitement et disparaissent à l'arrêt du médicament. Bien que les symptômes aient disparu à l'arrêt du médicament chez la majorité des patients, des cicatrices irréversibles ont néanmoins persisté dans quelques cas. Les décès ont été rares (cf. «Effets indésirables»). Le traitement a dû être interrompu à cause de réactions cutanées chez 2% des patients.
En particulier chez l'enfant, la survenue d'un exanthème peut être prise à tort pour une infection. Par conséquent, si des symptômes tels qu'exanthème et fièvre apparaissent au cours des 8 premières semaines de traitement chez un patient, il faut impérativement envisager l'hypothèse d'un effet indésirable du médicament.
Il semble en outre exister une étroite relation entre le risque global de réactions cutanées et les facteurs suivants (cf. «Posologie/Mode d'emploi»):
·des doses initiales élevées et le non-respect des recommandations concernant l'augmentation lente de la dose;
·la prise simultanée de valproate.
Des exanthèmes ont aussi été décrits dans le contexte d'un syndrome d'hypersensibilité, en association avec les symptômes systémiques les plus divers tels que fièvre, lymphadénopathie, oedème facial, anomalies des paramètres hématologiques et hépatiques et méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»).
Le degré de sévérité clinique de ce syndrome est très variable et peut conduire, dans de rares cas, à une coagulopathie de consommation aiguë (coagulation intravasculaire disséminée, CIVD) et à une défaillance multiviscérale. Il faut souligner que les signes systémiques d'une hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent se manifester avant même l'apparition des anomalies cutanées.
En présence de tels symptômes, il faut immédiatement examiner le patient et arrêter Lamotrin-Mepha après avoir exclu les autres causes possibles.
Le traitement par la lamotrigine augmente le risque de méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Des cas de méningite aseptique ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients pédiatriques et adultes ayant pris de la lamotrigine pour différentes indications. Certains patients ont en outre présenté des signes et des symptômes d'une atteinte d'autres systèmes d'organes (atteinte essentiellement hépatique et rénale), ce qui indique que la méningite aseptique faisait partie d'une réaction d'hypersensibilité dans ces cas.
Les méningites aseptiques ont été réversibles chez la majorité des patients après l'arrêt d'administration du médicament, mais ont récidivé dans une série de cas après la reprise du traitement par la lamotrigine. La reprise du traitement a entraîné une réapparition rapide des symptômes, souvent avec une intensité accrue. Le traitement par la lamotrigine ne doit pas être repris par les patients ayant dû arrêter l'administration de ce médicament en raison d'une méningite aseptique liée à une utilisation antérieure de la lamotrigine.
Arrêt de la lamotrigine chez les patients épileptiques
Comme avec les autres antiépileptiques, une suppression brutale de Lamotrin-Mepha peut provoquer un rebond des crises épileptiques. C'est pourquoi, sauf dans les cas où un arrêt brutal est nécessaire pour des raisons de sécurité (par exemple à cause de réactions cutanées), il faut arrêter progressivement le traitement par Lamotrin-Mepha, en diminuant les doses par paliers en l'espace de 2 semaines.
Il existe des indices que les patients épileptiques présentent aussi un risque accru de suicidalité. Une analyse de la FDA (USA), publiée en janvier 2008, sur les données de 199 études cliniques contrôlées par placebo, réalisées avec au total 11 antiépileptiques dont la lamotrigine, a révélé un risque 3,6 fois plus élevé de suicidalité chez les patients épileptiques traités par ces produits que chez ceux sous placebo. Il n'y a pas eu de différences importantes entre les diverses substances étudiées quant à leur risque de suicidalité. Dans cette analyse, l'augmentation du risque était même plus prononcée chez les patients épileptiques que chez ceux atteints d'affections psychiatriques (telles que troubles bipolaires), où une augmentation du risque d'un facteur 1,6 a été retrouvée. Au total, des idées ou un comportement suicidaires ont été observés, toutes indications confondues, chez 0,43% des patients traités par les antiépileptiques et chez seulement 0,22% de ceux sous placebo.
L'association éthinylestradiol/lévonorgestrel multiplie environ par deux la clairance de la lamotrigine, entraînant ainsi une diminution de la concentration de lamotrigine (cf. «Interactions»). Après la titration de la dose, de plus fortes doses d'entretien de lamotrigine sont donc nécessaires dans la majorité des cas pour obtenir un effet thérapeutique optimal (cf. «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour le dosage»). Chez les femmes ne recevant pas déjà un inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine mais prenant un contraceptif hormonal prévoyant un intervalle sans principe actif (par ex. «semaine sans prise»), une augmentation progressive temporaire des taux de lamotrigine pendant l'intervalle sans principe actif est observée, laquelle est susceptible de provoquer des effets indésirables. Ces augmentations sont plus importantes lorsque les élévations de la dose de lamotrigine sont effectuées durant la semaine sans principe actif ou les jours précédents. Il faut attirer l'attention des patientes sur des fluctuations correspondantes.
La lamotrigine est un inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire dépendant des protéines OCT-2 (cf. «Interactions»). Cela peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de certains médicaments dont l'élimination s'effectue essentiellement par cette voie. La co-administration de lamotrigine et de substrats de l'OCT-2 à marge thérapeutique étroite n'est pas recommandée.
La lamotrigine est un inhibiteur faible de la dihydrofolate réductase; c'est pourquoi une interférence avec le métabolisme des folates est possible en cas de traitement prolongé.
Cependant, pendant des traitements durant jusqu'à un an, aucune modification significative du taux d'hémoglobine, du volume érythrocytaire moyen ou des concentrations sériques ou érythrocytaires de folates n'a pas pu être constatée. Dans le petit collectif étudié (n= 14), la concentration érythrocytaire de folates ne s'est pas modifiée pendant un suivi de 5 ans.
Des troubles de la fonction hépatique et une insuffisance hépatique ont été observés non seulement dans le contexte de syndromes d'hypersensibilité mais aussi en dehors de tels syndromes. Une augmentation des enzymes hépatiques, de rares cas de troubles de la fonction hépatique, incluant une hépatite et une insuffisance hépatique aiguë (dans de très rares cas d'issue mortelle), et une pancréatite ont été décrits. Des contrôles des paramètres hépatiques sont donc également recommandés chez les patients présentant d'autres symptômes d'une réaction d'hypersensibilité.
Des comptes-rendus de la littérature indiquent que des crises épileptiques sévères, y compris un état de mal épileptique, peuvent entraîner une rhabdomyolyse, une défaillance multiviscérale et une coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD) d'issue parfois fatale. Des cas semblables sont survenus lors du traitement d'une épilepsie par lamotrigine.
Précautions spéciales lors du traitement des troubles bipolaires par lamotrigine
Le traitement médicamenteux d'enfants et adolescents souffrant d'affections dépressives sévères et d'autres troubles psychiatriques est associé à un risque accru d'idées et de comportements suicidaires.
Pour les patients bipolaires présentant un risque imminent d'épisode maniaque, il faut envisager un traitement en association, si la situation clinique l'exige. Actuellement, il n'existe pas de données contrôlées sur l'utilisation de la lamotrigine en association avec des traitements visant à prévenir les épisodes maniaques chez les patients bipolaires. Les quelques données disponibles sur la sécurité d'emploi et les interactions (cf. «Interactions») d'un traitement associant le lithium et la lamotrigine indiquent que les interactions entre le lithium et la lamotrigine ne sont au moins pas très fréquentes.
Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronidation peuvent par conséquent modifier la clairance apparente de la lamotrigine. En outre, les inducteurs puissants ou modérés de l'iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent potentialiser le métabolisme de la lamotrigine.
Rien n’indique que la lamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450. La lamotrigine peut induire son propre métabolisme, mais cet effet est modeste et il est peu probable que cela soit pertinent sur le plan clinique.
éthinylestradiol/lévonogestrel
Le valproate, qui inhibe la glucuronidation de la lamotrigine, diminue le métabolisme de la lamotrigine. La demi-vie d'élimination s'allonge et passe en moyenne de 29 heures à 70 heures (±14 heures). La dose de lamotrigine doit être adaptée en cas d'utilisation simultanée de lamotrigine et de valproate (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Certains antiépileptiques (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone) qui induisent les isoenzymes du cytochrome P450 induisent également les UGT et intensifient, par conséquent, le métabolisme de la lamotrigine. Dans ce cas, la demi-vie d’élimination de la lamotrigine peut diminuer à environ 15 heures. La dose de lamotrigine doit être adaptée en cas d’utilisation simultanée de lamotrigine et des médicaments susmentionnés (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
Une étude menée chez des volontaires sains n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la lamotrigine, lors d'une administration simultanée de felbamate (1200 mg, 2 fois par jour) et de lamotrigine (100 mg, 2 fois par jour pendant 10 jours).
Dans une étude clinique, l'administration simultanée de prégabaline (200 mg, 3 fois par jour) n'a pas eu d'effets sur le taux résiduel de lamotrigine à l'état d'équilibre.
Dans une étude chez des patients épileptiques, l’administration simultanée de zonisamide (200 à 400 mg/jour) et de lamotrigine (150 à 500 mg/jour) pendant 35 jours n’a pas eu d’effets significatifs sur la pharmacocinétique de la lamotrigine.
Des doses orales multiples de 400 mg de lamotrigine par jour n'ont pas entraîné d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique lors d'une prise unique de 2 mg de rispéridone chez 14 adultes sains. Après la prise simultanée de 2 mg de rispéridone et de lamotrigine, 12 des 14 volontaires ont signalé une somnolence, contre 1 des 20 sujets traités par la rispéridone seule et aucun de ceux traités par la lamotrigine seule. L'influence de la rispéridone sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évaluée dans cette étude.
Dans une étude pharmacocinétique auprès de 18 patients adultes souffrant d'un trouble bipolaire I et bénéficiant d'un régime établi de lamotrigine (≥100 mg par jour), la dose d'aripiprazole a été augmentée en l'espace de 7 jours de sorte à passer de 10 mg par jour à une dose cible de 30 mg par jour. Cette dose a été administrée une fois par jour pendant encore 7 jours. On a observé une réduction moyenne de 10% de la Cmax et de l'AUC de la lamotrigine. Un effet de cet ordre de grandeur ne devrait pas avoir de conséquences cliniquement significatives.
Dans les essais d'inhibition in vitro, l'incubation simultanée avec de l'amitriptyline, du bupropion, du clonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépam n'a eu qu'une faible influence sur la formation du glucuronide 2-N, le principal métabolite de la lamotrigine. La pertinence clinique de ces observations est inconnue, vu l'absence d'études in vivo. Il faut donc être prudent lorsque l'on associe la lamotrigine à l'une de ces substances. Les données concernant le métabolisme du bufuralol dans les microsomes du foie humain indiquent que la lamotrigine ne diminue pas la clairance des médicaments métabolisés essentiellement par le CYP2D6. Les résultats d'essais in vitro prouvent en outre qu'il est peu probable que la clozapine, la fluoxétine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone influent sur la clairance de la lamotrigine.
Chez 20 volontaires sains ayant reçu pendant 6 jours 2 g de gluconate de lithium anhydre deux fois par jour ainsi que 100 mg de lamotrigine une fois par jour, la pharmacocinétique du lithium n'était pas largement modifiée (<10% de réduction de l'AUC). L'influence de cette association sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évaluée dans cette étude. Une dose de 100 mg de lamotrigine représente la moitié de la dose d'entretien recommandée pour l'indication «trouble bipolaire», si bien que les résultats de cette étude ne permettent pas d'exclure des effets éventuellement plus marqués sur la pharmacocinétique du lithium lors de l'administration de la lamotrigine à doses thérapeutiques.
Interactions avec les contraceptifs hormonaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour le dosage» et «Mises en garde et précautions»)
Dans une étude menée chez 16 volontaires de sexe féminin, l'administration d'un contraceptif oral combiné composé de 30 µg d'éthinylestradiol et de 150 µg de lévonorgestrel a provoqué une augmentation de près du double de la clairance de la lamotrigine, ce qui a entraîné une diminution moyenne de l'AUC de la lamotrigine de 52% et de la Cmax de 39%. Les concentrations sériques de lamotrigine ont augmenté progressivement au cours de la période sans principe actif (semaine «sans pilule»), les concentrations mesurées avant la prise à la fin de la semaine sans principe actif étant en moyenne près de deux fois plus élevées que celles mesurées sous la comédication.
Aucun autre contraceptif oral ou traitement hormonal substitutif (THS) n'a été évalué, bien que ceux-ci puissent avoir un effet similaire sur les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.
Dans une étude menée chez 16 sujets, une dose à l'état d'équilibre de 300 mg de lamotrigine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du composant éthinylestradiol d'un contraceptif oral combiné. Une augmentation modérée de la clairance du composant lévonorgestrel a été observée, cette augmentation ayant entraîné une réduction moyenne de l'AUC du lévonorgestrel de 19% et de la Cmax de 12%. La mesure des concentrations sériques de FSH, de LH et d'estradiol au cours de l'étude a indiqué chez quelques femmes une certaine perte d'efficacité en ce qui concerne la suppression de l'activité hormonale ovarienne, bien que la détermination des taux sériques de progestérone n'ait montré de signes hormonaux d'ovulation chez aucune des 16 volontaires. L'effet de l'augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel et des modifications des taux sériques de FSH et LH sur l'activité ovarienne est inconnu. Une diminution de l'efficacité contraceptive ne peut être exclue de façon certaine. Aucune étude n'a été réalisée jusqu'à présent avec une posologie autre que 300 mg/jour de lamotrigine ou avec d'autres produits contenant des hormones féminines.
Dans une étude chez 10 sujets masculins, la rifampicine, un inducteur de la glucuronidation, a augmenté la clairance de la lamotrigine et a diminué la demi-vie de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement associé par la rifampicine, le schéma thérapeutique recommandé dans le cas d'une comédication de la lamotrigine avec des inducteurs de la glucuronidation devra être utilisé (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans une étude chez 18 volontaires sains, un traitement combiné de lopinavir/ritonavir et de lamotrigine a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de lamotrigine d'environ 50%. Cet effet a été imputé à une induction de la glucuronidation. Chez les patients traités simultanément par le lopinavir/ritonavir et la lamotrigine, le schéma thérapeutique recommandé dans le cas d'une comédication de la lamotrigine avec des inducteurs de la glucuronidation devra être utilisé (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Les concentrations de lopinavir et de ritonavir n'ont pas été modifiées par l'association avec la lamotrigine.
Dans une étude chez 17 volontaires sains, un traitement combiné d'atazanavir et de ritonavir a entraîné une diminution de l'AUC plasmatique de la lamotrigine d'en moyenne 32% et de la Cmax de 6% (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour le dosage»).
Dans la même étude, une monothérapie d'atazanavir n'a pas conduit à des modifications significatives ou pertinentes sur le plan clinique de l'exposition à la lamotrigine.
Les données d'essais in vitro sur les effets de la lamotrigine sur l'OCT-2 montrent que la lamotrigine – mais non son métabolite glucuronoconjugué N(2) – inhibe l'OCT-2 à des concentrations pouvant être cliniquement significatives. Ces données démontrent que la lamotrigine est un inhibiteur de l'OCT-2 avec une valeur CI50 de 53,8 µM (cf. «Mises en garde et précautions»).
Lamotrin-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un traitement par la lamotrigine est jugé nécessaire pendant la grossesse, la dose thérapeutique la plus faible possible doit être utilisée.
Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec la lamotrigine, dans lesquelles des doses supérieures à la dose thérapeutique pour l'être humain ont été utilisées, n'ont montré aucun indice d'effets tératogènes.
La lamotrigine inhibe légèrement la dihydrofolate réductase et pourrait donc, comme d'autres inhibiteurs de l'acide folique, être associée à un risque accru d'atteinte embryo-foetale suite à la diminution de la concentration de folates.
Au total, les données sur la lamotrigine n'indiquent pas d'augmentation nette du risque de malformations congénitales. Par contre, le traitement combiné par différents antiépileptiques est associé à un risque accru de malformations congénitales par rapport à la monothérapie. Les données sur l'utilisation de la lamotrigine en association sont insuffisantes pour permettre d'évaluer si l'administration concomitante de lamotrigine peut influencer le risque de malformations associé à d'autres agents. Il faut, dans la mesure du possible, administrer une monothérapie pendant la grossesse.
Le bénéfice potentiel de l'allaitement doit être mis en balance avec le risque éventuel de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson.
Deux études menées chez des volontaires ont montré que les effets sur l'oculomotricité, la coordination oculaire, les oscillations du tronc et l'effet sédatif subjectif étaient comparables sous lamotrigine et sous placebo. Dans des études cliniques avec la lamotrigine, des effets secondaires nerveux centraux tels que vertiges et diplopie ont été observés. D'une manière générale, les patients doivent attendre de connaître leur réaction à la lamotrigine avant de conduire une voiture ou d'utiliser une machine.
Très rares: autres anomalies hématologiques (notamment neutropénie, anémie, pancytopénie, anémie aplastique, agranulocytose, d'issue fatale dans des cas isolés), lymphadénopathie.
Très rares: syndrome d'hypersensibilité (incluant exanthèmes, fièvre, lymphadénopathie, oedème facial, modifications de paramètres hématologiques et/ou hépatiques, coagulation intravasculaire disséminée [CIVD], défaillance multiviscérale) (cf. «Mises en garde et précautions»).
Rares: syndrome de Stevens-Johnson, angio-oedème, alopécie.
Des idées suicidaires et un comportement suicidaire peuvent survenir lors du traitement, quelle que soit l'indication dans laquelle la lamotrigine est administrée. Les observations correspondantes pour les deux indications figurent dans les tableaux suivants:
Des rapports font état d'une prise de doses uniques s'élevant à plus de 10 à 20 fois la dose thérapeutique maximale. Certains de ces cas ont eu une issue fatale. Des symptômes tels que nystagmus, ataxie, obnubilation, crises de grand mal et coma sont survenus. Un élargissement du complexe QRS (retard de conduction intraventriculaire) a également été observé après un surdosage.
Il n'existe pas d'antidote spécifique à la lamotrigine.
En cas de surdosage, le patient doit être hospitalisé et traité par des mesures de soutien, le cas échéant en faisant appel au centre national d'information toxicologique. Un traitement visant à diminuer la résorption (charbon activé) doit être administré si cela est indiqué. Le traitement devra ensuite être adapté aux besoins cliniques. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de l'hémodialyse comme traitement d'un surdosage. Chez 6 volontaires présentant une insuffisance rénale, 20% de la lamotrigine ont été éliminés de l'organisme pendant une séance d'hémodialyse de 4 heures.
Les résultats d'études pharmacologiques permettent de supposer que la lamotrigine bloque les canaux de sodium voltage-dépendants. Dans des expériences électrophysiologiques sur des neurones animaux en culture, la lamotrigine provoque un blocage dépendant du voltage des décharges qui se répètent en permanence et inhibe aussi bien la libération pathologique de glutamate, l'acide aminé qui joue un rôle majeur dans la genèse des crises d'épilepsie, que les salves de potentiels d'action suscitées par le glutamate.
Des tests spéciaux qui permettent d'évaluer l'effet des substances sur le système nerveux central ont été effectués chez des volontaires sains. Ils ont montré qu'à la dose de 240 mg, la lamotrigine avait le même effet qu'un placebo. Il n'y avait ni perturbation significative de l'oculomotricité et de la coordination oculaire, ni accentuation des oscillations du tronc, ni effet sédatif subjectif.
L'efficacité de la lamotrigine pour la prévention des phases dépressives chez les patients souffrant de trouble bipolaire de type I a été démontrée dans deux études pivotales.
Ces deux études indépendantes, multicentriques et randomisées, ont été menées en double aveugle comparativement à un placebo et au lithium pour évaluer l'efficacité d'une dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003) ou d'une dose variable de lamotrigine (étude SCAB2006) pour la prévention à long terme des rechutes et récidives de dépression et/ou de manie chez des patients souffrant de trouble bipolaire de type I. Il s'agissait de patients qui avaient présenté juste auparavant ou présentaient encore un épisode dépressif (étude SCAB2003) ou une phase maniaque ou hypomaniaque (étude SCAB2006). Après l'obtention d'une stabilisation grâce à la lamotrigine en monothérapie ou à un traitement associant lamotrigine et psychotropes, les patients ont été répartis par randomisation en différents groupes de traitement: dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003: 50, 200, 400 mg/jour), dose variable de lamotrigine (100 à 400 mg/jour) et lithium (taux sérique compris entre 0,8 et 1,1 mEq/L) ou placebo pour une durée maximale de 18 mois.
Les patients ont été affectés par randomisation à une monothérapie donnée qui a été poursuivie sous surveillance jusqu'à ce que l'investigateur juge cliniquement nécessaire d'intervenir en prescrivant un autre médicament psychotrope (ou un traitement par des électrochocs) de façon à traiter une récidive/rechute – déjà présente ou imminente – d'épisode affectif de trouble bipolaire. Ce critère d'évaluation (délai écoulé entre la première dose pendant la phase randomisée et la première prescription d'une intervention thérapeutique) était appelé TIME. Les autres critères d'évaluation étaient le délai écoulé jusqu'à une intervention motivée par un épisode maniaque (TIMan) et le délai écoulé jusqu'à une intervention motivée par un épisode dépressif (TIDep).
Dans les deux études, l'analyse principale du délai écoulé jusqu'à la survenue d'un événement bipolaire quelconque (TIME to AnyBipolar Event, ABE) (tableau 1), du TIDep (tableau 2) et du TIMan (tableau 3) a montré qu'au bout de 12 et 18 mois, la proportion estimée de patients «sans intervention/sans événement» était toujours plus élevée dans le groupe lamotrigine que dans le groupe placebo. Une comparaison des courbes de Kaplan-Meier a montré, pour TIME (ABE) et TIDep, une différence statistiquement significative entre placebo et lamotrigine, en faveur de cette dernière (p <0,05).
Tableau 1. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement par le TIME (ABE)*
* Dans cette analyse, tous les participants qui ont interrompu l'étude avant d'avoir atteint le TIME ont été considérés comme ayant atteint le TIME, à l'exception des participants chez lesquels l'événement indésirable motivant l'arrêt du traitement n'était pas imputable à la symptomatologie d'un trouble bipolaire.
Tableau 2. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement par le TIDep
Tableau 3. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement par le TIMan
Pendant la période d'étude, le risque d'intervention motivée par une dépression a été réduit de 33% (SCAB2003) et de 61% (SCAB2006) sous lamotrigine comparativement au groupe placebo (modèle à risques proportionnels de Cox: p <0,05).
Chez les volontaires sains, la lamotrigine est rapidement et totalement absorbée à partir du tractus gastro-intestinal, sans effet de «premier passage» notable et avec une biodisponibilité complète (Fabs = 0,98 ± 0,05). La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en environ 2,5 heures (Tmax).
La prise d'aliments allonge le Tmax à 3,4 heures. Cela n'a toutefois probablement pas de conséquence clinique puisque la quantité absorbée reste inchangée.
Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu'un déplacement de la lamotrigine de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques, provoqué par d'autres médicaments, induise des phénomènes toxiques.
Il n'existe pas de données à propos du franchissement de la barrière placentaire. Des données préliminaires indiquent que la lamotrigine passe dans le lait maternel, à une concentration représentant environ 50% de la concentration sérique (cf. «Grossesse/Allaitement»).
L'élimination est essentiellement urinaire. Environ 94% de la dose administrée sont décelés dans l'urine, dont en moyenne 10% sous forme de lamotrigine inchangée, 76% sous forme de 2-N-glucuronide, 10% sous forme de 5-N-glucuronide, 0,14% sous forme de métabolite 2-N-méthyl et 4% sous forme de métabolites non identifiés précisément. Environ 2% de la dose sont éliminés dans les selles. La clairance moyenne à l'état d'équilibre chez l'adulte sain est de 39 ± 14 ml/min. La demi-vie d'élimination moyenne chez l'adulte sain est comprise entre 24 et 35 heures. Elle baisse à environ 15 heures lorsque la lamotrigine est administrée simultanément à un inducteur de la glucuronidation tel que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas de comédication avec le valproate seul, la demi-vie d'élimination peut augmenter en moyenne à 70 heures (±14 heures). La clairance et la demi-vie sont indépendantes de la dose.
La clairance corporelle totale présente de grandes fluctuations interindividuelles dues à une vitesse du métabolisme variable. Les différences intra-individuelles sont moins marquées.
La pharmacocinétique de la lamotrigine a en outre été étudiée chez 12 volontaires âgés en bonne santé. Après une prise unique de 150 mg, la clairance a été en moyenne de 0,39 ml/min/kg, ce qui se situe dans la fourchette de la clairance moyenne (de 0,31 à 0,65 ml/min/kg), établie dans 9 études menées chez des adultes de moins de 65 ans après administration de doses uniques allant de 30 à 450 mg.
Dans une étude, la pharmacocinétique de doses uniques de lamotrigine chez 24 volontaires atteints d'une insuffisance hépatique de différents degrés de sévérité a été comparée à celle observée chez 12 sujets sains. Chez les insuffisants hépatiques (classification de Child-Pugh), la valeur moyenne de la clairance a été de 0,31 ml/min/kg (degré A), 0,24 ml/min/kg (degré B) et 0,10 ml/min/kg (degré C), par rapport à 0,34 ml/min/kg chez les sujets sains.
Lors des études de toxicité sur la reproduction, la lamotrigine n'a pas perturbé la fertilité des animaux. Par contre, on ne dispose d'aucune donnée chez l'être humain.
L'inhibition in vitro des canaux hERG provoquée par la lamotrigine n'a été observée qu'à 323 µM, ce qui est cependant 9 fois plus élevé que la concentration de substance non liée de 9 µg/ml (35 µM) chez l'être humain.
Lamotrin-Mepha ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Conserver le médicament dans l'emballage original, au sec, à l'abri de la lumière et ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Tenir hors de la portée des enfants.
Lamotrin-Mepha 5 comprimés (avec rainure): 60 (B)
Lamotrin-Mepha 25 comprimés: 60 (B)
Lamotrin-Mepha 50 comprimés: 60 (B)
Lamotrin-Mepha 100 comprimés: 60 (B)
Lamotrin-Mepha 200 comprimés: 60 (B)