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Timestamp: 2019-07-20 04:15:00+00:00
Document Index: 224722417

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Résumé des caractéristiques du produit - ENANTONE L.P. 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (S.C. ou I.M.) à libération prolongée - Base de données publique des médicaments
ENANTONE L.P. 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (S.C. ou I.M.) à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit
Leuproréline........................................................................................................................ 3,75 mg
Chez les patients traités par analogues de la GnRH pour un cancer de la prostate métastatique, le traitement est généralement maintenu en cas de développement d’un cancer de la prostate résistant à la castration. Il convient de tenir compte des recommandations en vigueur.
Le traitement des enfants par la leuproréline doit se faire sous la surveillance générale d'un endocrino-pédiatre, d'un pédiatre ou d’un endocrinologue ayant une expertise dans le traitement de la puberté précoce centrale.
La dose administrée sera de 2 ml (3,75 mg d’acétate de leuproréline) de suspension reconstituée à partir des 44,1 mg de microcapsules dans 2 ml de solvant, une fois par mois, en une seule injection sous-cutanée.
Dans ces rares cas, la dose suivante sera administrée en fonction de l’activité clinique de la puberté précoce centrale :
1 ml (1,88 mg d’acétate de leuproréline) soit la moitié du volume de la suspension reconstituée à partir des 44,1 mg de microcapsules dans 2 ml de solvant, une fois par mois, en une seule injection sous-cutanée.
Le reste de la suspension doit être éliminé. La prise de poids de l’enfant doit être surveillée.
Selon l’activité de la puberté précoce centrale, il peut être nécessaire d’augmenter la dose en présence d’une suppression insuffisante (détection clinique par exemple spotting ou suppression gonadotrope insuffisante confirmée par le test LHRH). La dose efficace minimale mensuelle à administrer doit être déterminée par un test LHRH.
Des abcès stériles au site d’injection apparaissent souvent quand la leuproréline est administrée en intramusculaire à des doses supérieures aux doses recommandées. C’est pourquoi, dans ce cas, le médicament doit être administré en sous-cutané (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé d’utiliser les volumes les plus faibles possible pour l’injection chez l’enfant pour diminuer les désagréments associés à l’injection intramusculaire/sous-cutanée.
La durée du traitement dépend des paramètres cliniques au début du traitement ou pendant le traitement (prévision de la taille finale, vitesse de la croissance, âge osseux et/ou accélération de l’âge osseux) et est décidée en accord avec le pédiatre et le représentant légal et le cas échéant, l’enfant traité. L’âge osseux doit être surveillé pendant le traitement à 6-12 mois d’intervalle.
Chez les filles ayant un âge osseux supérieur à 12 ans et chez les garçons ayant un âge osseux supérieur à 13 ans, l’arrêt du traitement doit être envisagé en prenant en compte les paramètres cliniques.
Chez les filles, une grossesse doit être exclue avant le début du traitement. La survenue d’une grossesse pendant le traitement ne peut pas être exclue. Dans ce cas, un avis médical doit être demandé.
L’administration doit se faire à intervalle de 30 ± 2 jours pour prévenir la réapparition des symptômes de la puberté précoce.
Le schéma thérapeutique validé est : ENANTONE en association avec du valérate d'œstradiol micronisé 2 mg par jour administré par voie orale et de la promégestone 0,5 mg par jour administrée par voie orale.
· Hypersensibilité à la substance active, à la GnRH, aux analogues de la GnRH ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
· Dans le cas d'un traitement de l'endométriose associant ENANTONE et une hormonothérapie de substitution, les contre-indications d'utilisation d'estroprogestatifs doivent être respectées
Les traitements par privation androgénique peuvent allonger l’intervalle QT.
Chez les patients ayant un antécédent ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients recevant un traitement concomitant qui risque d’allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), le rapport bénéfice risque incluant le risque potentiel de torsade de pointe devra être évalué avant l’instauration du traitement par ENANTONE.
Une privation androgénique à long terme, consécutive à une orchidectomie bilatérale ou à l’administration d’analogues de la GnRH, est associée à une augmentation du risque de perte osseuse qui, chez les patients présentant des facteurs de risques supplémentaires, peut conduire à l’ostéoporose et à une augmentation du risque de fracture osseuse (voir rubrique 4.8).
Des données épidémiologiques ont montré que des modifications métaboliques (par exemple réduction de la tolérance au glucose ou aggravation d’un diabète préexistant) ainsi qu’une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire peuvent survenir pendant un traitement par privation androgénique. Toutefois, les données prospectives n’ont pas confirmé le lien entre le traitement par analogues de la GnRH et une augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Les patients à haut risque de maladies cardiovasculaires ou métaboliques doivent être surveillés de façon appropriée.
En dehors du premier mois, la survenue de métrorragies au cours du traitement est anormale et doit conduire à la réalisation d'un dosage du taux d'œstradiol plasmatique. Si celui-ci est inférieur à 50 pg/ml, la recherche d'éventuelles lésions organiques associées doit être effectuée.
ENANTONE LP 3,75 mg doit être administré dans la mesure du possible de manière régulière chaque mois. Un retard exceptionnel de quelques jours dans la date de l’injection (30 ± 2 jours) n’influence pas les résultats du traitement.
Dans le cas d’un abcès stérile au site d’injection (principalement rapporté en cas d’administration IM de doses supérieures aux doses recommandées), l’absorption de leuproréline peut être diminuée. Dans ce cas les paramètres hormonaux (testostérone, estradiol) doivent être surveillés à intervalle de 2 semaines (voir rubrique 4.2).
Après la première injection chez les filles, des saignements vaginaux, des spotting et des sécrétions peuvent apparaître en signe de privation hormonale. L’apparition de saignements vaginaux au-delà des deux premiers mois de traitement doit être explorée.
Une épiphysiolyse fémorale peut se produire après l’arrêt du traitement. Il se pourrait que ce soit consécutif à l’affaiblissement du cartilage de conjugaison en raison des faibles concentrations en œstrogène pendant le traitement par les agonistes de la GnRH et à l’augmentation de la vitesse de croissance qui se produit après l’arrêt du traitement et qui faciliterait le déplacement des épiphyses.
Les traitements par privation androgénique pouvant allonger l’intervalle QT, l’utilisation concomitante d’ENANTONE avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou avec des médicaments induisant des torsades de pointe tels que les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc… devra être évaluée avec prudence (voir rubrique 4.4).
Les effets d’ENANTONE L.P. 3,75 mg sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les vertiges, les troubles de la vue, la faiblesse des membres inférieurs, la fatigue et la somnolence étant des effets indésirables possibles du traitement ou la conséquence de la maladie sous-jacente, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.
Une intolérance locale à type de réaction inflammatoire ou de nodule sous-cutané au point d’injection a été rapportée, en particulier chez l’enfant où elle peut être importante. Elle survient chez 4 % des enfants (3-13% selon les études cliniques). Si celle-ci persiste, le traitement par ENANTONE L.P 3,75 mg devra être interrompu.
Comme avec d’autres agonistes de la GnRH, de très rares cas d’apoplexie hypophysaire ont été rapportés au cours de la première administration chez des patients porteurs d’un adénome hypophysaire.
De très rares cas de développement d’adénomes hypophysaires ont été décrits lors des traitements par agonistes de la LH-RH.
De très rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportées (urticaire, angiœdème et exceptionnellement choc anaphylactique) aussi bien chez les adultes que chez les enfants traités par la leuproréline.
Fréquent : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la gamma glutamyl transférase, augmentation de la lactico déshydrogénase.
Fréquent : anorexie, diminution de l’appétit.
Fréquence indéterminée : allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Fréquent : lymphœdème.
Fréquent : réaction au point d’injection, douleur, œdème périphérique, douleur au point d’injection.
Peu fréquent : douleur thoracique, asthénie, œdème au point d’injection.
Fréquent : altération d’humeur, dépression, lors des traitements à long terme, trouble du sommeil.
Variations de la densité osseuse : Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant bénéficié d’une orchidectomie ou ceux traités par un agoniste de la GnRH. Il est probable qu’un traitement à long terme par la leuproréline révèle des signes d’aggravation d’ostéoporose, en ce qui concerne l’augmentation du risque de fracture d’origine ostéoporotique.
Peu fréquent : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la lactico déshydrogénase, augmentation du phosphore sanguin, augmentation des triglycérides.
Fréquent : asthénie, douleur, œdème périphérique, douleur au point d’injection, induration au point d’injection, douleur thoracique.
Peu fréquent : frissons, fatigue, rougeur au point d’injection.
Affections psychiatrique :
Fréquent : altération d’humeur, dépression, lors des traitements à long terme, instabilité émotionnelle, diminution de la libido, nervosité.
Les effets indésirables liés au mode d'action du produit et à l'hypoestrogénie induite sont : bouffées de chaleur, céphalées, modification de la libido, sécheresse vaginale, dyspareunie, troubles de l’humeur, asthénie (ces manifestations sont généralement bien tolérées et ne conduisent que rarement à l’arrêt du traitement), myalgies, diminution du volume mammaire, modification de la densité osseuse (l’utilisation prolongée entraîne une diminution de la densité osseuse, facteur de risque d'une éventuelle ostéoporose).
Dans le cadre d’un traitement de l’endométriose associant ENANTONE à une hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), on note également des métrorragies.
Fréquent : douleur, réaction au point d’injection.
Fréquent : altération d’humeur, dépression, lors des traitements à long terme, insomnie.
A l’initiation du traitement, une augmentation importante de courte durée du taux d’hormones sexuelles apparaît, suivie d’une diminution jusqu’aux valeurs observées lors de la pré-puberté. En raison de ces effets pharmacologiques, des effets indésirables peuvent survenir, particulièrement au début du traitement.
Très rare : réactions allergiques générales (fièvre, rash, démangeaisons, réactions anaphylactiques).
Comme pour les autres produits de cette classe, de très rares cas d’apoplexie hypophysaire ont été rapportés après une administration chez les patients présentant un adénome hypophysaire.
Fréquent : douleur abdominale/crampes abdominales, nausées/vomissements.
Fréquent : réaction au point d’injection, inflammation au point d’injection, douleur au point d’injection.
Peu fréquent : induration au point d’injection.
Fréquent : vaginite, métrorragies, sécrétions vaginales.
Note : en général, l’apparition de saignements vaginaux avec un traitement continu (consécutifs à une possible hémorragie de privation dans le premier mois de traitement) doit être évaluée comme un signe de potentiel sous-dosage. La suppression hypophysaire doit ensuite être confirmée par un test LHRH.
Fréquent : instabilité émotionnelle, altération d’humeur, dépression lors des traitements à long terme.
La survenue éventuelle de petites hémorragies génitales après la première injection chez les filles ne justifie l’adjonction d’un traitement freinateur que si celles-ci se poursuivent au-delà du premier mois de traitement.
Classe pharmacothérapeutique : ANALOGUE DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINES, code ATC : L02AE02
La leuproréline est un nonapeptide de synthèse analogue de la GnRH naturelle. Les études conduites chez l'homme comme chez l'animal ont montré qu'après une stimulation initiale, l'administration prolongée de leuproréline entraîne une diminution de la sécrétion gonadotrope, supprimant par conséquent les fonctions testiculaires chez l'homme, et la sécrétion d'œstradiol gonadique chez la femme.
· telle une atrophie endométriale lors d'endométrioses et d'hémorragies endométriales sévères dues à la présence de fibrome utérin,
· ainsi que les tissus tumoraux du cancer de la prostate et du cancer du sein.
Chez l'homme, après administration de la première dose, il se produit une élévation des taux sanguins de LH et FSH ce qui a pour corollaire une augmentation initiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone et dihydrotestostérone chez l'homme et œstradiol chez la femme).
La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et FSH conduisant, dans un délai de 3 à 4 semaines à des taux d'androgènes ou d'œstrogènes équivalents à ceux observés après castration ou après ménopause, aussi longtemps que le produit est administré.
Chez l’enfant, l’inhibition réversible de la libération gonadotrope hypophysaire se manifeste par la diminution consécutive des taux d’estradiol (E2) ou de testostérone proches des valeurs observées à la pré-puberté.
La stimulation gonadique initiale peut être responsable de petites hémorragies génitales chez les filles qui ont déjà leurs règles au début du traitement. Une hémorragie de privation peut apparaître en début de traitement. Les saignements s’arrêtent normalement à la poursuite du traitement.
· suppression des taux de l’hormone sexuelle prématurément augmentée aux taux observés à la pré-puberté et arrêt des menstruations prématurées
· amélioration/normalisation du ratio de l’âge statural/l’âge osseux
· prévention de l’accélération de l’âge osseux
Les résultats du traitement sont la suppression de l’activation pathologique et prématurée de l’axe gonadique hypothalamo hypophysaire avec retour à l’âge pré-pubertaire.
Dans une étude clinique au long cours chez des enfants traités par leuproréline à des doses supérieures à 15 mg par mois pendant plus de 4 ans la reprise de la progression de la puberté a été observée à l’arrêt du traitement. Le suivi de 20 femmes jusqu’à l’âge adulte a montré un cycle menstruel normal chez 80% d’entre elles et 12 grossesses chez 7 des 20 femmes y compris des grossesses multiples pour 4 sujets.
La Figure 1 présente les concentrations sériques de leuproréline après une administration SC d’acétate de leuproréline à une dose de 30 µg/kg de poids corporel. Les pics sériques sont atteints 60 minutes après administration (7,81 ± 3,59 ng/ml). L’ ASC0-672 est de 105,78 ± 52,40 ng x hr/ml.
Figure 1 : concentrations sériques de leuproréline après administration SC de 30 µg/kg de poids corporel d’acétate de leuproréline (n=6) (moyenne +/- écart-type)
Flacon de poudre : gélatine, copolymère d'acide DL lactique et d'acide glycolique (75/25 mol pour cent), D-mannitol.
Ampoule de solvant : carmellose sodique, D-mannitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
44,15 mg de poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) avec un dispositif d’administration contenant une seringue de 2,5 ml accompagnée de 3 aiguilles (de tailles différentes : 23G (bleue), 21G (verte) et 18G (rose)) ; avec système de sécurité (safe system) ; boîte de 1.
· Soutirer le contenu de l’ampoule de solvant à l’aide d’une seringue et l’introduire dans le flacon de poudre pour reconstituer la suspension. Ce solvant est spécifique d’ENANTONE LP 3,75 mg : il ne devra jamais être remplacé par un autre solvant.
· Injecter la suspension immédiatement après la reconstitution à l’aide d’une aiguille S.C. ou I.M.
· A l’aide de la seringue et de l’aiguille ROSE, soutirer le contenu de l'ampoule de solvant et l'introduire dans le flacon de poudre pour reconstituer la suspension. Ce solvant est spécifique d'ENANTONE LP 3,75 mg : il ne devra jamais être remplacé par un autre solvant.
· Changer l’aiguille afin de procéder à l’injection : il conviendra d’utiliser l’aiguille BLEUE pour une injection sous-cutanée et l’aiguille VERTE pour une injection intramusculaire.
· La présence du système de sécurité de l’aiguille est destinée à protéger le personnel soignant contre le risque de piqûre accidentelle.
· 34009 331 291 2 5 : 44,15 mg de poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) ; boîte de 1.
· 34009 375 752 5 6 : 44,15 mg de poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) avec un dispositif d’administration ; avec système de sécurité (safe system) ; boîte de 1.