Source: https://pharmacafennica.fi/spc/4603266
Timestamp: 2018-12-11 16:36:20+00:00
Document Index: 607702

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

CABOMETYX tabletti, kalvopäällysteinen 20 mg, 40 mg, 60 mg - Pharmaca Fennica
CABOMETYX tabletti, kalvopäällysteinen 20 mg, 40 mg, 60 mg
Munuaissyöpä (RCC)
Cabometyx on tarkoitettu edenneen munuaissyövän (RCC:n) hoitoon
- aiemmin hoitamattomille aikuispotilaille, joiden ennuste on kohtalainen tai huono (ks. kohta Farmakodynamiikka)
- aikuispotilaille aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen.
Maksasyöpä (HCC)
Cabometyx on tarkoitettu monoterapiana maksasyövän (HCC:n) hoitoon aikuisille, jotka ovat aiemmin saaneet sorafenibihoitoa.
Hoito tulee aloittaa syövän hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden antamiseen perehtyneen lääkärin valvonnassa.
Cabometyx (kabotsantinibi) -tabletit ja Cometriq (kabotsantinibi) -kapselit eivät ole keskenään biologisesti samanarvoisia eivätkä siten keskenään vaihtokelpoisia (ks. kohta Farmakokinetiikka). Jos potilaan kabotsantinibikapselit on vaihdettava kabotsantinibitabletteihin, potilaan Cabometyx-annos ei saa olla yli 60 mg tai suurempi kuin hänen nykyinen Cometriq-annoksensa (näistä pienempi määrä).
Munuaissyövän ja maksasyövän hoidossa suositeltu Cabometyx-annos on 60 mg kerran vuorokaudessa. Hoitoa on jatkettava, kunnes potilas ei enää kliinisesti hyödy hoidosta tai kunnes potilaalla ilmenee liiallista toksisuutta.
1. ja 2. asteiden haittavaikutukset, jotka ovat siedettäviä ja helposti hallittavissa
2. asteen haittavaikutukset, jotka ovat sietämättömiä ja joita ei voida hallita pienentämällä annosta tai tukihoidoilla
Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievenee asteeseen ≤ 1.
Harkitse hoidon aloittamista uudelleen pienemmällä annoksella.
3. asteen haittavaikutukset (paitsi poikkeavat laboratoriolöydökset, jotka eivät ole kliinisesti oleellisia)
4. asteen haittavaikutukset (paitsi poikkeavat laboratoriolöydökset, jotka eivät ole kliinisesti oleellisia)
Jos haittavaikutus lievenee asteeseen ≤ 1, aloita hoito uudelleen pienemmällä annoksella.
Jos haittavaikutus ei häviä, Cabometyx-hoito on lopetettava pysyvästi.
Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas saa samanaikaisesti lääkevalmisteita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Lisäksi on vältettävä sellaisten lääkevalmisteiden pitkään jatkuvaa samanaikaista käyttöä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n induktoreja (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
Erityistä annoksen muuttamista ei suositella, kun kabotsantinibia annetaan iäkkäille henkilöille (≥ 65-vuotiaille).
Annoksen muuttaminen etnisen taustan perusteella ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka B) sairastavista on vain vähän tietoa, joten annostussuosituksia ei voida antaa. Näiden potilaiden hoidossa suositellaan kokonaisturvallisuuden tarkkaa seurantaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Käyttökokemusta lääkkeestä vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka C) sairastaville ei ole, joten kabotsantinibin käyttö näille potilaille ei ole suositeltavaa (ks. kohta Farmakokinetiikka),
Koska useimmat haittavaikutukset ilmenevät hoidon alkuvaiheessa, lääkärin on seurattava potilaan tilaa huolellisesti kahdeksan ensimmäisen hoitoviikon aikana mahdollisten annosmuutosten tarpeen arvioimiseksi. Seuraavia haittavaikutuksia esiintyy yleensä hoidon alkuvaiheessa: hypokalsemia, hypokalemia, trombosytopenia, hypertensio, palmoplantaarinen erytrodysestesia (PPES) ‑oireyhtymä, proteinuria ja ruoansulatuselimistön haittavaikutukset (vatsakipu, limakalvojen tulehdus, ummetus, ripuli, oksentelu).
Keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa (METEOR), jossa potilaiden munuaissyöpää hoidettiin aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen, annosta pienennettiin 59,8 %:lla ja hoito keskeytettiin 70 %:lla kabotsantinibihoitoa saaneista potilaista haittavaikutuksen vuoksi. Annosta jouduttiin pienentämään kahdesti 19,3 %:lla potilaista. Aika (mediaani) ensimmäiseen annoksen pienentämiseen oli 55 päivää ja ensimmäiseen hoidon keskeytykseen 38 päivää.
Kliinisessä tutkimuksessa (CABOSUN), jossa oli mukana aiemmin hoitamattomia munuaissyöpäpotilaita, annosta pienennettiin 46 %:lla ja hoito keskeytettiin 73 %:lla kabotsantinibihoitoa saaneista potilaista.
Kliinisessä tutkimuksessa (CELESTIAL), johon osallistui aiemmin systeemistä hoitoa maksasyöpään saaneita potilaita, annosta pienennettiin 62 %:lla ja hoito keskeytettiin 84 %:lla kabotsantinibihoitoa saaneista potilaista. Annosta jouduttiin pienentämään kahdesti 33 %:lla potilaista. Aika (mediaani) ensimmäiseen annoksen pienentämiseen oli 38 päivää ja ensimmäiseen hoidon keskeytykseen 28 päivää. Potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, suositellaan seuraamaan tavallista tarkemmin.
Kabotsantinibihoitoa saaneilla potilailla on usein havaittu poikkeamia maksan toimintakokeissa (kohonnut alaniiniaminotransferaasi [ALAT], aspartaattiaminotransferaasi [ASAT] ja bilirubiini). On suositeltavaa ottaa maksan toimintakokeet (ALAT, ASAT ja bilirubiini) ennen kabotsantinibihoidon aloittamista ja seurata maksan toimintaa tarkkaan hoidon aikana. Jos maksan toimintakoetulokset huononevat ja sen katsotaan johtuvan kabotsantinibihoidosta (ts. jos muuta ilmeistä syytä ei ole), annosta on muutettava taulukossa 1 esitettyjen suositusten mukaisesti (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Kabotsantinibi poistuu pääasiassa maksan kautta. Kokonaisturvallisuuden tarkkaa seurantaa suositellaan hoidettaessa potilaita, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (ks. myös kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Kabotsantinibihoidon yhteydessä maksaenkefalopatiaa ilmeni suhteellisesti enemmän kohtalaista (Child–Pugh-luokka B) maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Cabometyx-valmisteen käyttö ei ole suositeltavaa, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child–Pugh-luokka C), koska kabotsantinibia ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä ja kabotsantinibialtistus voi suurentua näillä potilailla.
Maksaenkefalopatia
Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) maksaenkefalopatiaa ilmoitettiin kabotsantinibiryhmässä yleisemmin kuin lumeryhmässä. Kabotsantinibin käytön yhteydessä on ilmennyt ripulia, oksentelua, heikentynyttä ruokahalua ja elektrolyyttiarvojen poikkeavuuksia. Maksasyöpää sairastavilla potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt, nämä muut kuin maksaan kohdistuvat vaikutukset saattavat olla maksaenkefalopatian laukaisevia tekijöitä. Potilaita on seurattava maksaenkefalopatian oireiden ja löydösten varalta.
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu vakavia ruoansulatuskanavan perforaatioita ja fisteleitä, jotka ovat joskus johtaneet kuolemaan. Ennen kabotsantinibihoidon aloittamista on arvioitava huolellisesti potilaat, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, ulseratiivinen koliitti, peritoniitti, divertikuliitti tai appendisiitti), kasvaimen infiltraatio ruoansulatuskanavaan tai komplikaatioita aiemmista vatsaelinkirurgisista toimenpiteistä (varsinkin, jos näihin liittyy viivästynyt tai epätäydellinen paraneminen). Hoidon aloittamisen jälkeen näitä potilaita on seurattava huolellisesti perforaation, fistelin sekä absessin ja sepsiksen oireiden varalta. Pitkään jatkuva tai toistuva ripuli hoidon aikana voi olla riskitekijä anaalifistelin kehittymiselle. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaalla ilmenee ruoansulatuskanavan perforaatio tai fisteli, jota ei voida hoitaa riittävän tehokkaasti.
Yleisimpiä ruoansulatuskanavan häiriöitä olivat ripuli, pahoinvointi/oksentelu, ruokahalun heikkeneminen ja suutulehdus/suukipu (ks. kohta Haittavaikutukset). Kuivumisen, elektrolyyttihäiriöiden ja painon laskun välttämiseksi on välittömästi aloitettava lääkinnällinen hoito, mukaan lukien tukihoito pahoinvointilääkkeillä, ripulilääkkeillä tai antasideilla. Kabotsantinibihoidon keskeyttämistä, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista pysyvästi on harkittava, jos merkittävät ruoansulatuskanavan häiriöt jatkuvat tai toistuvat (ks. taulukko 1).
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu laskimoiden tromboembolisia tapahtumia, mukaan lukien keuhkoemboliaa, sekä valtimotromboemboliaa, joka on joskus johtanut kuolemaan. Kabotsantinibia on annettava varoen potilaille, joilla on ollut tällaisia tapahtumia aiemmin tai joilla on niiden riski. Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) kabotsantinibia saaneilla potilailla ilmoitettiin porttilaskimotromboosia, joka johti yhdessä tapauksessa kuolemaan. Porttilaskimon tromboosin vaara näyttäisi olevan tavanomaista suurempi, jos kasvain on aiemmin levinnyt porttilaskimoon. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaalle kehittyy akuutti sydäninfarkti tai jokin muu kliinisesti merkittävä tromboembolinen komplikaatio.
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu vaikeaa verenvuotoa, joka on joskus johtanut kuolemaan. Potilaat, joilla on ennen hoidon aloittamista esiintynyt vaikeaa verenvuotoa, on arvioitava huolellisesti ennen kabotsantinibihoidon aloittamista. Kabotsantinibia ei saa antaa potilaille, joilla on vaikeaa verenvuotoa tai joilla on vaikean verenvuodon riski.
Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) kuolemaan johtaneita verenvuototapahtumia ilmoitettiin kabotsantinibiryhmässä yleisemmin kuin lumeryhmässä. Edennyttä maksasyöpää sairastavassa potilasjoukossa vaikealle verenvuodolle altistavia tekijöitä saattavat olla kasvaimen tunkeutuminen suuriin verisuoniin ja taustalla oleva maksakirroosi, joka on aiheuttanut ruokatorven suonikohjuja, porttilaskimon hypertensiota sekä trombosytopeniaa. CELESTIAL-tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, jotka saivat samanaikaisesti hyytymisenestohoitoa tai verihiutaleiden estäjiä. Tutkimuksesta suljettiin pois myös potilaat, joilla oli hoitamattomia tai puutteellisesti hoidettuja suonikohjuja tai suonikohjuja, joihin liittyi verenvuotoa tai suuri verenvuodon riski.
Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) ilmoitettiin trombosytopeniaa ja verihiutaleiden määrän pienenemistä. Kabotsantinibihoidon aikana on seurattava verihiutaleiden määrää, ja annosta on muutettava trombosytopenian vaikeusasteen mukaan (ks. taulukko 1).
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu verenpaineen kohoamista. Verenpaine on saatava hyvään hoitotasapainoon ennen kabotsantinibihoidon aloittamista. Kabotsantinibihoidon aikana kaikkia potilaita on seurattava hypertension varalta ja hoidettava tarpeen mukaan tavanomaisilla verenpainelääkkeillä. Jos verenpaine on jatkuvasti koholla verenpainelääkityksestä huolimatta, on kabotsantinibin annosta pienennettävä. Kabotsantinibi on lopetettava, jos hypertensio on vaikea ja jatkuu verenpainelääkityksestä ja kabotsantinibiannoksen pienentämisestä huolimatta. Hypertensiivisen kriisin ilmetessä kabotsantinibihoito on lopetettava.
Kabotsantinibia käytettäessä joillakin potilailla on havaittu palmoplantaarinen erytrodysestesia ‑oireyhtymää (kämmeniin ja jalkapohjiin liittyvä oireyhtymä, PPES). Jos PPES on vaikea, kabotsantinibihoidon keskeyttämistä on harkittava. Kun PPES lievenee 1. asteeseen, kabotsantinibi on aloitettava uudelleen pienemmällä annoksella.
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu reversiibeliä posteriorista leukoenkefalopatia ‑oireyhtymää (RPLS), joka tunnetaan myös nimellä posteriorinen reversiibeli enkefalopatia ‑oireyhtymä (PRES). Oireyhtymän mahdollisuus on otettava huomioon, jos potilaalla on useita oireita, kuten kouristuskohtauksia, päänsärkyä, näköhäiriöitä, sekavuutta tai henkisen vireystilan muutoksia. Kabotsantinibihoito on lopetettava, jos potilaalla on RPLS/PRES.
Biokemiallisten laboratoriokokeiden tulosten poikkeavuudet
Kabotsantinibin käyttöön on liittynyt elektrolyyttiarvojen poikkeavuuksien (mukaan lukien hypo- ja hyperkalemian, hypomagnesemian, hypokalsemian, hyponatremian) tavanomaista suurempi ilmaantuvuus. Kabotsantinibihoidon aikana on suositeltavaa seurata biokemiallisia parametreja ja tarvittaessa aloittaa asianmukainen korvaushoito tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti. Maksasyöpää sairastavilla potilailla on ilmennyt maksaenkefalopatiatapauksia, joiden voidaan katsoa johtuneen elektrolyyttitasapainon häiriöistä. Kabotsantinibihoidon keskeyttämistä, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista pysyvästi on harkittava, jos merkittävät poikkeavuudet jatkuvat tai toistuvat (ks. taulukko 1).
Kabotsantinibi on CYP3A4:n substraatti. Ketokonatsoli on voimakas CYP3A4:n estäjä, ja kabotsantinibin samanaikainen anto ketokonatsolin kanssa suurensi kabotsantinibin plasma-altistusta. Varovaisuutta on noudatettava, kun kabotsantinibia annetaan sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Rifampisiini on voimakas CYP3A4:n induktori, ja kabotsantinibin anto samanaikaisesti rifampisiinin kanssa pienensi kabotsantinibin plasma-altistusta. Siksi kabotsantinibia käytettäessä on vältettävä sellaisten lääkeaineiden pitkään jatkuvaa käyttöä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n induktoreja (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).
Kabotsantinibi oli P-glykoproteiinin (P‑gp:n) kuljetustoiminnan estäjä (IC50 = 7,0 μM), mutta ei substraatti, kaksisuuntaisessa analyysijärjestelmässä, jossa käytettiin MDCK-MDR1-soluja. Siksi kabotsantinibi saattaa mahdollisesti suurentaa samanaikaisesti annettujen P‑gp:n substraattien pitoisuuksia plasmassa. Potilaita on varoitettava P‑gp:n substraattien (esim. feksofenadiinin, aliskireenin, ambrisentaanin, dabigatraanieteksilaatin, digoksiinin, kolkisiinin, maravirokin, posakonatsolin, ranolatsiinin, saksagliptiinin, sitagliptiinin, talinololin, tolvaptaanin) käytöstä kabotsantinibihoidon aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
MRP2-estäjien käyttö saattaa suurentaa kabotsantinibin pitoisuuksia plasmassa. Siksi MRP2-estäjien (esim. siklosporiinin, efavirentsin, emtrisitabiinin) samanaikaiseen käyttöön on suhtauduttava varoen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Kun terveille vapaaehtoisille annettiin ketokonatsolia, joka on voimakas CYP3A4:n estäjä (400 mg vuorokaudessa 27 päivän ajan), kabotsantinibin puhdistuma väheni (29 %) ja kabotsantinibin kerta-annoksen plasma-altistus (AUC) suureni 38 %. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ritonaviirin, itrakonatsolin, erytromysiinin, klaritromysiinin, greippimehun) samanaikaiseen käyttöön kabotsantinibin kanssa on suhtauduttava varoen.
In vitro ‑tiedot osoittavat, että kabotsantinibi on MRP2:n substraatti. Siksi MRP2-estäjien antaminen saattaa suurentaa kabotsantinibin pitoisuutta plasmassa.
Sappisuoloja sitovilla aineilla, kuten kolestyramiinilla ja kolesevelaamilla (Cholestagel), voi olla yhteisvaikutuksia kabotsantinibin kanssa, ja ne voivat vaikuttaa sen imeytymiseen (tai takaisinimeytymiseen), mikä voi johtaa vähäisempään altistukseen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Näiden mahdollisten yhteisvaikutusten kliininen merkitys ei ole tiedossa.
Koska kabotsantinibi sitoutuu plasman proteiineihin suuressa määrin (kohta Farmakokinetiikka), plasman proteiinisidoksesta syrjäytymiseen perustuva yhteisvaikutus varfariinin kanssa voi olla mahdollinen. Tällaista yhdistelmää käytettäessä on seurattava INR-arvoja.
Kabotsantinibi oli P‑gp:n kuljetustoiminnan estäjä (IC50 = 7,0 μM) mutta ei substraatti kaksisuuntaisessa analyysijärjestelmässä, jossa käytettiin MDCK-MDR1-soluja. Siksi kabotsantinibi saattaa mahdollisesti suurentaa samanaikaisesti annettujen P‑gp:n substraattien pitoisuuksia plasmassa. Potilaita on varoitettava P‑gp:n substraattien (esim. feksofenadiinin, aliskireenin, ambrisentaanin, dabigatraanieteksilaatin, digoksiinin, kolkisiinin, maravirokin, posakonatsolin, ranolatsiinin, saksagliptiinin, sitagliptiinin, talinololin, tolvaptaanin) käytöstä kabotsantinibihoidon aikana.
Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa kabotsantinibihoidon aikana. Kabotsantinibihoitoa saavien miespotilaiden naispuolisia kumppaneita on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa. Mies- ja naispotilaiden sekä heidän kumppaneidensa on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään neljä kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Koska ehkäisypillereitä ei ehkä voida pitää ”tehokkaana ehkäisymenetelmänä”, niitä on käytettävä jonkun toisen menetelmän, kuten estemenetelmän, kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Kabotsantinibia käyttävistä raskaana olevista naisista ei ole tutkimuksia. Eläinkokeissa on havaittu alkio- ja sikiövaikutuksia sekä teratogeenisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Kabotsantinibia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä kabotsantinibihoitoa.
Kabotsantinibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole olemassa tietoja. Ei-kliinisten turvallisuutta koskevien löydösten perusteella kabotsantinibihoito saattaa vaarantaa miesten ja naisten hedelmällisyyden (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Sekä miehiä että naisia on kehotettava hakeutumaan hedelmällisyysneuvontaan ja harkitsemaan mahdollisuuksia hedelmällisyyden säilyttämiseen ennen hoidon aloittamista.
Munuaissyöpää sairastavilla yleisimmät vakavat haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 1 %) ovat ripuli, hypertensio, kuivuminen, hyponatremia, pahoinvointi, ruokahalun heikkeneminen, embolia, väsymys, hypomagnesemia ja palmoplantaarinen erytrodysestesia ˗oireyhtymä (PPES).
Munuaissyöpää sairastavilla yleisimmin esiintyneitä kaikenasteisia (esiintyivät vähintään 25 prosentilla potilaista) haittavaikutuksia olivat ripuli, hypertensio, väsymys, ASAT-arvon nousu, ALAT-arvon nousu, pahoinvointi, ruokahalun heikkeneminen, palmoplantaarinen erytrodysestesia ˗oireyhtymä (PPES), makuhäiriö, trombosyyttimäärän lasku, suutulehdus, anemia, oksentelu, painon lasku, dyspepsia ja ummetus. Hypertensiota havaittiin yleisemmin aiemmin hoitamatonta munuaissyöpää sairastavassa potilasjoukossa (67 %) verrattuna potilaisiin, joiden munuaissyöpää hoidettiin aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen (37 %).
Maksasyöpää sairastavilla yleisimmät vakavat haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 1 %) ovat maksaenkefalopatia, palmoplantaarinen erytrodysestesia ‑oireyhtymä, heikkous ja ripuli.
Maksasyöpää sairastavilla yleisimmin esiintyneitä kaikenasteisia (esiintyivät vähintään 25 prosentilla potilaista) haittavaikutuksia olivat ripuli, palmoplantaarinen erytrodysestesia ‑oireyhtymä, väsymys, ruokahalun heikkeneminen, hypertensio ja pahoinvointi.
Haittavaikutukset on esitetty taulukossa 2 MedDRA-elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan. Esiintymistiheydet perustuvat kaikkiin asteisiin ja ne on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 2: Kliinisissä tutkimuksissa kabotsantinibia saaneilla potilailla raportoidut haittavaikutukset
trombosytopenia, neutropenia
ruokahalun heikkeneminen, hypomagnesemia, hypokalemia
kuivuminen, hypoalbuminemia, hypofosfatemia, hyponatremia, hypokalsemia, hyperkalemia, hyperbilirubinemia, hyperglykemia, hypoglykemia
makuhäiriö, päänsärky, huimaus
hypertensio, verenvuoto
laskimotukos, valtimotukos
äänen käheys, hengenahdistus, yskä
ripuli, pahoinvointi, oksentelu, suutulehdus, ummetus, vatsakipu, dyspepsia, ylävatsakipu
ruoansulatuskanavan perforaatio, fisteli, gastroesofageaalinen refluksitauti, peräpukamat, suukipu, suun kuivuminen
haimatulehdus, kielikipu
kolestaattinen maksatulehdus
palmoplantaarinen erytrodysestesia ˗oireyhtymä, ihottuma
kutina, hiustenlähtö, kuiva iho, aknen kaltainen dermatiitti, hiusten värimuutos
lihaskouristukset, nivelkipu
uupumus, limakalvojen tulehdus, voimattomuus, perifeerinen edeema
painon lasku, seerumin ALAT- ja ASAT- arvojen nousu
veren AFOS-arvojen nousu, GGT-arvojen nousu, veren kreatiniiniarvon nousu, amylaasiarvojen nousu, lipaasiarvojen nousu, veren kolesteroliarvojen nousu, veren valkosolumäärän lasku
veren triglyseridiarvojen nousu
Seuraavia haittavaikutuksia koskevat tiedot perustuvat potilaisiin, jotka saivat pivotaalitutkimuksissa Cabometyx-lääkevalmistetta 60 mg kerran vuorokaudessa suun kautta joko munuaissyöpään aiemmin annetun endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen tai aiemmin hoitamattoman munuaissyövän hoitoon sekä maksasyövän hoitoon aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen (kohta Farmakodynamiikka).
Tutkimuksessa, jossa munuaissyöpää hoidettiin aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen (METEOR), ruoansulatuskanavan perforaatioita raportoitiin 0,9 prosentilla (3/331) kabotsantinibia saaneista munuaissyöpää sairastavista potilaista. Näiden tapahtumien vaikeusaste oli 2. tai 3. aste ja aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen 10,0 viikkoa.
Aiemmin hoitamatonta munuaissyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CABOSUN) ruoansulatuskanavan perforaatioita raportoitiin 2,6 prosentilla (2/78) kabotsantinibia saaneista potilaista. Tapahtumien vaikeusaste oli 4. tai 5. aste.
Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) ruoansulatuskanavan perforaatioita raportoitiin 0,9 prosentilla (4/467) kabotsantinibia saaneista potilaista. Kaikkien tapahtumien vaikeusaste oli 3. tai 4. aste, ja aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 5,9 viikkoa.
Kabotsantinibin kliinisessä ohjelmassa on esiintynyt kuolemaan johtaneita perforaatioita.
Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) maksaenkefalopatiaa (maksaenkefalopatia, enkefalopatia, hyperammoneeminen enkefalopatia) raportoitiin 5,6 prosentilla (26/467) kabotsantinibia saaneista potilaista. Tapahtumista 2,8 prosentissa vaikeusaste oli 3. tai 4. aste, ja yhden tapahtuman (0,2 %) vaikeusaste oli 5. Aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 5,9 viikkoa. Munuaissyöpää sairastaville tehdyissä tutkimuksissa (METEOR ja CABOSUN) maksaenkefalopatiaa ei ilmoitettu.
Tutkimuksessa, jossa munuaissyöpää hoidettiin aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen (METEOR), ripulia ilmoitettiin esiintyneen 74 prosentilla (245/331) kabotsantinibia saaneista munuaissyöpäpotilaista. Tapahtumista 11 prosentissa vaikeusaste oli 3. Aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 4,9 viikkoa.
Kliinisessä tutkimuksessa (CABOSUN), jossa oli mukana aiemmin hoitamattomia munuaissyöpäpotilaita, ripulia ilmoitettiin esiintyneen 73 prosentilla (57/78) kabotsantinibia saaneista munuaissyöpäpotilaista. Tapahtumista 10 prosentissa vaikeusaste oli 3.
Maksasyöpää sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa (CELESTIAL) ripulia ilmoitettiin esiintyneen 54 prosentilla (251/467) kabotsantinibia saaneista potilaista. Tapahtumista 9,9 prosentissa vaikeusaste oli 3. tai 4. aste. Kaikkien tapahtumien alkamiseen kulunut aika (mediaani) oli 4,1 viikkoa. Tutkittavia, joiden annosta muutettiin ripulin vuoksi, oli 84/467 (18 %); tutkittavia, joiden hoito keskeytettiin ripulin vuoksi, oli 69/467 (15 %) ja tutkittavia, joiden hoito lopetettiin ripulin vuoksi, oli 5/467 (1 %).
Tutkimuksessa, jossa munuaissyöpää hoidettiin aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen (METEOR), fisteleitä ilmoitettiin esiintyneen 1,2 prosentilla (4/331) kabotsantinibia saaneista potilaista. Tämä luku sisältää anaalifistelit, joita esiintyi 0,6 prosentilla (2/331) kabotsantinibia saaneista potilaista. Yhden tapahtuman vaikeusaste oli 3. aste ja muiden 2. aste. Aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 30,3 viikkoa.
Aiemmin hoitamatonta munuaissyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CABOSUN) ei raportoitu fisteleitä.
Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) fisteleitä ilmoitettiin esiintyneen 1,5 prosentilla (7/467) maksasyöpää sairastaneista potilaista. Aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 14 viikkoa.
Kabotsantinibin kliinisessä ohjelmassa on esiintynyt kuolemaan johtaneita fisteleitä.
Tutkimuksessa, jossa munuaissyöpää hoidettiin aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen (METEOR), vakavien verenvuototapahtumien ilmaantuvuus (aste ≥ 3) oli 2,1 % (7/331) kabotsantinibia saaneiden munuaissyöpää sairastavien potilaiden ryhmässä. Aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 20,9 viikkoa.
Aiemmin hoitamatonta munuaissyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CABOSUN) vaikea-asteisten verenvuototapahtumien (aste ≥ 3) ilmaantuvuus oli 5,1 % (4/78) kabotsantinibia saaneiden munuaissyöpää sairastavien potilaiden ryhmässä.
Maksasyöpää koskeneessa tutkimuksessa (CELESTIAL) vaikea-asteisten verenvuototapahtumien (aste ≥ 3) ilmaantuvuus oli 7,3 % (34/467) kabotsantinibia saaneiden potilaiden ryhmässä. Aika (mediaani) tapahtuman alkamiseen oli 9,1 viikkoa.
Kabotsantinibin kliinisessä ohjelmassa on esiintynyt kuolemaan johtaneita verenvuotoja.
METEOR-, CABOSUN- ja CELESTIAL-tutkimuksissa ei raportoitu yhtään RPLS-tapausta, mutta muissa kliinisissä kabotsantinibitutkimuksissa on raportoitu RPLS-tapauksia harvoin (2/4872 potilasta; 0,04 %).
Medullaarista kilpirauhassyöpää sairastaville potilaille tehdyssä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin Friderician menetelmällä korjatun QT-ajan (QTcF) 10–15 ms:n piteneminen lähtötasosta 29. päivänä (mutta ei 1. päivänä) kabotsantinibihoidon (140 mg kerran vuorokaudessa) aloittamisen jälkeen. Tähän vaikutukseen ei liittynyt sydämen aaltomuodon morfologian muutoksia tai uusia rytmejä. Tässä tutkimuksessa tai munuaissyöpää tai maksasyöpää sairastaville tehdyissä tutkimuksissa (annos 60 mg) ei yhdenkään kabotsantinibihoitoa saaneen potilaan vahvistettu QTcF-aika ollut >500 ms.
Endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetulla hoidolla aiemmin hoidettuun munuaissyöpään liittyvät kliiniset tiedot
Cabometyx-valmisteen turvallisuutta ja tehoa munuaissyövän hoitoon aiemmin annetun endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen arvioitiin satunnaistetussa avoimessa 3. vaiheen monikeskustutkimuksessa (METEOR). Edennyttä munuaissyöpää (jossa oli kirkassolukomponentti) sairastavat potilaat (N = 658), jotka olivat aiemmin saaneet vähintään yhtä VEGF-reseptorin tyrosiinikinaasiestäjää (VEGFR TKI), satunnaistettiin (1:1) Cabometyx-ryhmään (N = 330) ja everolimuusiryhmään (N = 328). Potilaat olivat saattaneet saada aiempaa hoitoa sytokiineilla tai vasta-aineilla, joiden kohteena on VEGF, ohjelmoituun solukuolemaan vaikuttava PD-1-reseptori tai sen ligandit. Tutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat saaneet hoitoa aivometastaaseihin. Sokkoutettu riippumaton radiologinen arviointiryhmä arvioi etenemisvapaan elinajan (PFS), ja ensisijaisessa analyysissa oli mukana 375 ensimmäistä satunnaistettua tutkittavaa. Tehon toissijaisia päätetapahtumia olivat objektiivinen vasteosuus (ORR) ja kokonaiselossaoloaika (OS). Tuumorit arvioitiin 8 viikon välein ensimmäisen 12 kuukauden ajan ja sen jälkeen 12 viikon välein.
Lähtötason demografiset ja tautitiedot olivat samankaltaiset Cabometyx- ja everolimuusihaaroissa. Suurin osa potilaista oli miehiä (75 %), ja iän mediaani oli 62 vuotta. Potilaista 71 % sai aiemmin vain yhtä VEGFR TKI ‑hoitoa ja 41 % sai sunitinibia ainoana aiempana VEGFR TKI ‑hoitona. Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) ‑keskuksen ennustepisteiden mukaan 46 % potilaista kuului hyvän ennusteen ryhmään (0 riskitekijää), 42 % kohtalaisen ennusteen ryhmään (1 riskitekijä) ja 13 % huonon ennusteen ryhmään (2 tai 3 riskitekijää). Potilaista 54 prosentilla tauti oli metastasoinut kolmeen tai useampaan elimeen, kuten keuhkoihin (63 %), imusolmukkeisiin (62 %), maksaan (29 %) ja luustoon (22 %). Hoidon mediaanikesto oli 7,6 kuukautta (0,3–20,5) Cabometyx-ryhmän potilailla ja 4,4 kuukautta (0,21–18,9) everolimuusiryhmässä.
Cabometyx-ryhmässä osoitettiin tilastollisesti merkitsevä etenemisvapaan elinajan paraneminen verrattuna everolimuusiryhmään (kuva 1, taulukko 3). Etenemisvapaan elinajan (PFS) analyysin kanssa samanaikaisesti toteutetussa suunnitellussa kokonaiselossaoloajan (OS) välianalyysissa ei saavutettu tilastollisen merkitsevyyden väliraja-arvoa (202 tapahtumaa, riskisuhde= 0,68 [0,51; 0,90], p = 0,006). Tämän jälkeisissä suunnittelemattomissa OS-välianalyyseissa osoitettiin tilastollisesti merkitsevä paraneminen Cabometyx-ryhmään satunnaistetuilla potilailla verrattuna everolimuusiryhmän potilaisiin (320 tapahtumaa, mediaani 21,4 kk vs. 16,5 kk; riskisuhde = 0,66 [0,53; 0,83], p = 0,0003; kuva 2). Seuranta-analyysin (deskriptiivinen) OS-tulokset 430 tapahtumasta olivat vertailukelpoiset.
Kuva 1. Riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvioimaa etenemisvapaata elinaikaa munuaissyöpää sairastavilla tutkittavilla aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen kuvaava Kaplan-Meier-käyrä (ensimmäiset 375 satunnaistettua tutkittavaa) (METEOR)
Taulukko 3. Yhteenveto riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvioimista etenemisvapaista elinajoista munuaissyöpää sairastavilla tutkittavilla aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen (METEOR)
Ensisijaisen PFS-analyysin populaatio
Lähtöryhmien muk. populaatio (ITT)
Mediaani PFS (95 %:n luottamusväli), kk
Riskisuhde (95 %:n luottamusväli), p‑arvo1
Kuva 2. Kokonaiselossaoloaikaa munuaissyöpää sairastavien tutkittavien aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen kuvaava Kaplan-Meier-käyrä (METEOR)
Taulukko 4. Yhteenveto ORR-löydöksistä munuaissyöpää sairastavilla tutkittavilla aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen, riippumattoman radiologisen arviointiryhmän (IRC) ja tutkijan arviot
Ensisijaisen analyysin ORR, ITT-populaatio, IRC
ORR, tutkijan analyysi, ITT-populaatio
ORR (vain osittaiset vasteet) (95 %:n luottamusväli)
p‑arvo1
Aika (mediaani), kk (95 %:n luottamusväli)
Stabiili tauti (SD) parhaana vasteena
Progressiivinen tauti (PD) parhaana vasteena
Aiemmin hoitamattomaan munuaissyöpään liittyvät kliiniset tiedot
Cabometyx-valmisteen turvallisuutta ja tehoa aiemmin hoitamattoman munuaissyövän hoitoon arvioitiin satunnaistetussa avoimessa monikeskustutkimuksessa (CABOSUN). Aiemmin hoitamatonta, paikallisesti edennyttä tai metastasoitunutta munuaissyöpää (jossa oli kirkassolukomponentti) sairastavat potilaat (N = 157) satunnaistettiin (1:1) Cabometyx-ryhmään (N = 79) ja sunitinibiryhmään (N = 78). Potilailla piti olla kohtalaisen tai huonon ennusteen tauti, joka oli määritelty International Metastatic RCC Database Consortiumin (IMDC) riskiryhmäluokituksen mukaan. Potilaat ositettiin IMDC-riskiryhmän ja luustometastaasien (kyllä/ei) mukaan. Noin 75 %:lle potilaista oli tehty munuaisenpoisto ennen hoidon aloittamista.
Kohtalaisen ennusteen taudissa oli yksi tai kaksi seuraavista riskitekijöistä, kun taas huonon ennusteen taudissa oli kolme tai useampia riskitekijöitä: aika diagnoosista munuaissyövän systeemiseen hoitoon < 1 vuosi, hemoglobiinipitoisuus < normaaliarvon alarajan (lower limit of normal, LLN), korjattu kalsiumpitoisuus > normaaliarvon ylärajan (upper limit of normal, ULN), Karnofskyn suorituspisteet < 80 %, neutrofiilimäärä > normaaliarvon ylärajan ja trombosyyttimäärä > normaaliarvon ylärajan.
Ensisijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elinaika (PFS). Toissijaisia päätetapahtumia olivat objektiivinen vasteosuus (ORR) ja kokonaiselossaoloaika (OS). Tuumorit arvioitiin 12 viikon välein.
Lähtötason demografiset ja tautitiedot olivat samankaltaiset Cabometyx- ja sunitinibihaaroissa. Suurin osa potilaista oli miehiä (78 %), ja iän mediaani oli 62 vuotta. Potilaat jakautuivat IMDC-riskiryhmiin siten, että 81 prosentilla oli kohtalainen ennuste (1–2 riskitekijää) ja 19 prosentilla oli huono ennuste (≥ 3 riskitekijää). Suurimmalla osalla potilaista (87 %) ECOG-luokitus oli 0 tai 1; 13 prosentilla ECOG-luokitus oli 2. Kolmellakymmenelläkuudella prosentilla (36 %) potilaista oli luustometastaaseja.
Cabometyx-ryhmässä osoitettiin sokkoutetun riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvion perusteella tilastollisesti merkitsevä etenemisvapaan elinajan paraneminen verrattuna sunitinibiryhmään (kuva 3 ja taulukko 5). Tutkijoiden arvioista tehdyn analyysin ja riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvioiden analyysin etenemisvapaata elinaikaa koskevat tulokset olivat yhdenmukaiset.
Cabometyx-hoidon vaikutus potilaiden sekä MET-positiivisiin että MET-negatiivisiin tuumoreihin oli suotuisa verrattuna sunitinibiin, ja hoidon aktiivisuus oli MET-positiivisiin tuumoreihin suurempi kuin MET-negatiivisiin tuumoreihin (riskisuhde = 0,32 [0,16; 0,63] [MET-positiiviset] vs. 0,67 [0,37; 1,23] [MET-negatiiviset]).
Cabometyx-hoidossa potilaiden elinaika oli yleensä pidempi verrattuna sunitinibihoitoon (taulukko 5). Tutkimuksella ei ollut osoitusvoimaa OS-analyysin suhteen, ja tiedot ovat keskeneräisiä.
Yhteenveto objektiivista vasteosuutta (ORR) koskevista löydöksistä on taulukossa 5.
Kuva 3. Kaplan-Meierin käyrä etenemisvapaista elinajoista aiemmin hoitamatonta munuaissyöpää sairastavilla tutkittavilla, riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvio
Taulukko 5. Tehoa koskevat tulokset aiemmin hoitamatonta munuaissyöpää sairastavilla tutkittavilla (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko [ITT], CABOSUN)
Etenemisvapaa elinaika (PFS), riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvio a
8,6 (6,2; 14,0)
5,3 (3,0; 8,2)
virheellisesti kohonnut
Kaksitahoisen log-rank-testin p-arvo: ositettub
Etenemisvapaa elinaika (PFS), tutkijan arvio
8,3 (6,5; 12,4)
5,4 (3,4; 8,2)
Riskisuhde (95 %:n luottamusväli); ositettub,c
0,56 (0,37; 0,83)
p = 0,0042
Kokonaiselossaoloaika (OS)
Mediaani OS (95 %:n luottamusväli), kk
30,3 (14,6; ei arvioitavissa)
21,0 (16,3; 27,0)
Riskisuhde (95 %:n luottamusväli); ositettu b,c
Objektiivinen vasteosuus (ORR), riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvion (%)
ORR (vain osittainen vaste)
Objektiivinen vasteosuus (ORR), tutkijan arvion (%)
a EU:n sensoroinnin mukaan
b IxRS:n mukaisia ositustekijöitä ovat IMDC-riskiluokat (kohtalainen ennuste, huono ennuste ja luustometastaasit [kyllä, ei])
c Arvioitu IxRS:n mukaisilla ositustekijöillä korjatulla Coxin suhteellisen vaaran regressiomallilla. Riskin suhde < 1 osoittaa etenemisvapaan elinajan olevan kabotsantinibin eduksi.
Maksasyöpään liittyvät kliiniset tiedot
Cabometyx-valmisteen turvallisuutta ja tehoa arvioitiin satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa 3. vaiheen tutkimuksessa (CELESTIAL). Potilaat (N = 707), joiden maksasyöpä ei ollut hoidettavissa kuratiivisella hoidolla ja jotka olivat aiemmin saaneet sorafenibia edenneen taudin hoitoon, satunnaistettiin (2:1) Cabometyx-ryhmään (N = 470) tai lumeryhmään (N = 237). Potilaat olivat saattaneet saada sorafenibin lisäksi yhtä muuta aiempaa systeemistä hoitoa edenneeseen tautiin. Satunnaistaminen ositettiin sairauden etiologian (hepatiitti B ‑virus [HBV], johon saattoi liittyä hepatiitti C ‑virus [HBC], hepatiitti C ‑virus [ilman HBV:tä] tai muu) ja maantieteellisen alueen (Aasia, muut alueet) perusteella sekä sen mukaan, oliko sairaus levinnyt maksan ulkopuolelle ja/tai suuriin verisuoniin (kyllä, ei) perusteella.
Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika (OS). Toissijaisia päätetapahtumia olivat tutkijan RECIST 1.1 ‑ kriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1) perusteella arvioima etenemisvapaa elinaika (PFS) ja objektiivinen vasteosuus (ORR). Kasvaimet arvioitiin 8 viikon välein. Sairauden radiologisen etenemisen jälkeen tutkittavat jatkoivat sokkoutettua tutkimushoitoa niin kauan kuin hoidosta oli kliinistä hyötyä tai kunnes he tarvitsivat myöhempää systeemistä tai maksaan kohdistuvaa paikallista syöpähoitoa. Vaihtaminen lumelääkkeestä kabotsantinibiin ei ollut sallittua sokkoutetun tutkimusvaiheen aikana.
Lähtötason demografiset ja tautitiedot olivat samankaltaiset Cabometyx- ja lumehaaroissa. Seuraavassa esitetään kaikkia 707 satunnaistettua potilasta koskevat tiedot:
Miehiä: 82 %
Iän mediaani: 64 vuotta.
Valkoihoisia: 56 %, aasialaisia: 34 %
ECOG-luokitus (PS) 0: 53 % tai ECOG PS 1: 47 %.
Child–Pugh A: 99 %, Child–Pugh B: 1 %
Maksasyövän syynä oli 38 %:lla tutkittavista hepatiitti B ‑virus, 21 %:lla tutkittavista hepatiitti C ‑virus, 40 %:lla tutkittavista jokin muu (ei hepatiitti B- eikä hepatiitti C-virus).
Makroskooppinen verisuoni-invaasio ja/tai taudin leviäminen maksan ulkopuolelle: 78 %
Alfafetoproteiinin (AFP) pitoisuus ≥ 400 mikrog/l: 41 %.
Lokoregionaalinen transarteriaalinen embolisaatio tai kemoinfuusiotoimenpide: 44 %
Sädehoitoa ennen kabotsantinibihoitoa: 37 %
Sorafenibihoidon kesto (mediaani): 5,32 kuukautta
Seitsemänkymmentäkaksi prosenttia (72 %) potilaista oli saanut yhtä ja 28 % potilaista oli saanut kahta aiempaa systeemistä hoitoa edenneeseen tautiin.
Cabometyx-ryhmässä osoitettiin tilastollisesti merkitsevä etenemisvapaan elinajan paraneminen verrattuna lumeryhmään (taulukko 6 ja kuva 4).
Etenemisvapaan elinajan ja objektiivisten vasteosuuksien yhteenveto on taulukossa 6.
Taulukko 6: Tehoa koskevat tulokset maksasyöpää sairastavilla tutkittavilla (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko [ITT], CELESTIAL)
10,2 (9,1, 12,0)
8,0 (6,8, 9,4)
Riskisuhde (95 %:n luottamusväli) 1,2
0,76 (0,63, 0,92)
p = 0,0049
Etenemisvapaa elinaika (PFS) 3
5,2 (4,0, 5,5)
1,9 (1,9, 1,9)
Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)1
0,44 (0,36, 0,52)
Kaplan–Meierin estimaatit (landmark estimates)
niiden tutkittavien osuuksista (%),
joilla ei ollut tapahtumia 3 kuukauden kohdalla
67,0 % (62,2 %, 71,3 %)
33,3 % (27,1 %, 39,7 %)
Objektiivinen vasteosuus (ORR), n (%)3
ORR (täydellinen ja osittainen vaste)
p-arvo1,4
p = 0,0086
1 Kaksitahoinen log-rank-testi, ositustekijät sairauden etiologia (HBV [johon saattoi liittyä HCV], HCV [ilman HBV:tä] tai muu), maantieteellinen alue (Aasia, muut alueet), sairauden leviäminen maksan ulkopuolelle ja/tai suuriin verisuoniin (kyllä, ei) (IVRS-tietojen mukaisesti)
2 Arvioitu Coxin suhteellisen vaaran regressiomallilla
3 Tutkijan RECIST 1.1‑kriteerien perusteella tekemän arvion mukaan
4 Ositettu Cochran–Mantel–Haenszelin (CMH) testi
Kuva 4: Kokonaiselossaoloaikaa kuvaava Kaplan–Meier-käyrä (CELESTIAL)
Kuva 5: Etenemisvapaata elinaikaa kuvaava Kaplan–Meier-käyrä (CELESTIAL)
Systeemistä muuta kuin sädehoitoa ja paikallista maksaan kohdistuvaa systeemistä, tutkimussuunnitelmasta poikkeavaa syöpähoitoa (NPACT) sai kabotsantinibihaarassa 26 % ja lumehaarassa 33 % potilaista. Näitä hoitoja saavien tutkittavien täytyi lopettaa tutkimushoito. Myös NPACT-hoidon suhteen sensuroitu eksploratiivinen kokonaiselossaoloajan analyysi tuki ensisijaista analyysiä: ositustekijöillä (IxRS:n mukaisilla) korjattu riskisuhde oli 0,66 (95 %:n luottamusväli 0,52, 0,84; ositettu log-rank p-arvo = 0,0005). Kaplan–Meierin estimaatit kokonaiselossaoloajan mediaanista olivat kabotsantinibihaarassa 11,1 kuukautta ja lumehaarassa 6,9 kuukautta. Arvioitu mediaanien välinen ero oli 4,2 kuukautta.
Yleistä elämänlaatua (QoL) arvioitiin EuroQoL EQ-5D-5L ‑mittarilla. Ensimmäisten hoitoviikkojen aikana Cabometyx-hoidolla oli lumeeseen verrattuna negatiivinen vaikutus EQ-5D-utiliteetti-indeksiluvun pistemäärään. Tämän jakson jälkeiseltä ajalta on vain vähän yleistä elämänlaatua koskevia tietoja.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Cabometyx-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien maksasyövän ja munuais- ja munuaisallaskarsinoomien hoidossa (lukuun ottamatta nefroblastoomaa, nefroblastomatoosia, kirkassolusarkoomaa, mesoblastista nefroomaa, medullaarista munuaiskarsinoomaa ja munuaisten rabdotuumoria) (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Suun kautta otetun kabotsantinibin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 3–4 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Pitoisuus-aikaprofiilit plasmassa osoittavat toisen imeytymishuipun noin 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että kabotsantinibi saattaa läpikäydä enterohepaattisen uudelleenkierron.
Kabotsantinibi sitoutuu voimakkaasti ihmisen plasman proteiineihin in vitro (≥ 99,7 %). Populaatiofarmakokineettisen mallin (PK-mallin) perusteella keskustilan jakautumistilavuuden (Vc/F) on arvioitu olevan 212 l. Proteiineihin sitoutuminen ei muuttunut potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten tai maksan vajaatoiminta.
Kabotsantinibi metaboloituu in vivo. Plasmassa todettiin neljä metaboliittia altistuksella (AUC), joka oli suurempi kuin 10 % emoyhdisteestä: XL184‑N‑oksidi, XL184-amidin jakautumistuote, XL184-monohydroksisulfaatti ja 6‑desmetyyliamidin jakautumistuote sulfaatti. Kumpikin kahdesta konjugoimattomasta metaboliitista (XL184-N‑oksidi ja XL184-amidin hajoamistuote), joilla on < 1 % emoyhdiste kabotsantinibin kohteena olevan kinaasin estopotentiaalista, vastaa < 10 %:a lääkkeeseen liittyvästä plasman kokonaisaltistuksesta.
Kabotsantinibi on CYP3A4:n substraatti in vitro, koska CYP3A4:ää neutraloiva vasta-aine estää metaboliitin XL184 N‑oksidin muodostumista > 80-prosenttisesti NADPH:n katalysoimassa ihmisen maksan mikrosomaalien inkubaatiossa (HLM), kun taas CYP1A2:ta, CYP2A6:ta, CYP2B6:ta, CYP2C8:aa, CYP2C19:ää, CYP2D6:ta ja CYP2E1:tä neutraloivilla vasta-aineilla ei ollut vaikutusta kabotsantinibin metaboliittien muodostumiseen. CYP2C9:n neutraloivalla vasta-aineella oli vähäinen vaikutus kabotsantinibin metaboliittien muodostumiseen (muodostuminen väheni < 20 %).
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa, jossa käytetyt tiedot kerättiin 1883 potilaalta ja 140 terveeltä vapaaehtoiselta, jotka saivat kabotsantinibia suun kautta 20–140 mg:n annoksina, kabotsantinibin terminaalinen puoliintumisaika oli noin 110 tuntia. Vakaan tilan keskimääräisen puhdistuman (CL/F) arvioitiin olevan 2,48 l/h. Terveille vapaaehtoisille annetun 14C-merkityn kabotsantinibin kerta-annoksen jälkeen noin 81 % annetusta radioaktiivisesta kokonaisannoksesta erittyi 48 päivän keräysjakson aikana ulosteeseen (54 %) ja virtsaan (27 %).
Tutkimuksessa, jossa tutkittavat saivat kerta-annoksena kabotsantinibia 60 mg, verrattuna normaaliin munuaisten toimintaan plasman kabotsantinibin Cmax- ja AUC0-inf-arvojen pienimmän neliösumman geometristen keskiarvojen suhteet olivat 19 % ja 30 % suuremmat, kun munuaisten vajaatoiminta oli lievä (luottamusväli 90 %; Cmax 91,60–155,51 %; AUC0-inf 98,79–171,26 %), ja vastaavasti 2 % ja 6–7 % suuremmat (luottamusväli 90 %; Cmax 78,64–133,52 %; AUC0-inf 79,61–140,11 %), kun munuaisten vajaatoiminta oli kohtalainen. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville.
Kabotsantinibin käytöstä terveille tutkittaville ja syöpää sairastaville potilaille (mukaan lukien maksasyöpää sairastavat potilaat) tehdyn integroidun populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella plasman keskimääräisessä kabotsantinibialtistuksessa ei ollut kliinisesti merkityksellisiä eroja niiden potilaiden välillä, joiden maksan toiminta oli normaali (n = 1425) tai joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (n = 558). Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista (n = 15) on vain vähän NCI-ODWG ((National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group) -kriteerien mukaisia tietoja. Kabotsantinibin farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
Seuraavia haittavaikutuksia ei ole todettu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä on havaittu koe-eläimillä, jotka olivat saaneet lääkevalmistetta hoitoannoksia vastaavina annoksina, ja siksi haitoilla voi olla kliinistä merkitystä:
Rotille ja koirille tehdyissä enintään 6 kuukautta kestävissä toistuvan annoksen toksisuutta koskevissa tutkimuksissa toksisuuden kohde-elimet olivat ruoansulatuskanava, luuydin, imukudokset, munuaiset, lisämunuaiset ja sukupuolielimet. Altistustaso, jolla ei havaittu haittavaikutuksia (NOAEL), oli näiden löydösten osalta aiotulla terapeuttisella annostuksella ihmisen kliinistä altistusta pienempi.
Kabotsantinibi ei ollut mutageeninen tai karsinogeeninen tavanomaisissa geenitoksisuutta koskevissa tutkimussarjoissa. Kabotsantinibin karsinogeenisuutta on arvioitu kahdella eläinlajilla: rasH2-siirtogeenisillä hiirillä ja Sprague-Dawley-rotilla. Rotilla tehdyssä 2‑vuotisessa karsinogeenisuustutkimuksessa kabotsantinibiin liittyviin kasvainlöydöksiin kuului hyvänlaatuisen feokromosytooman ilmaantuvuuden lisääntyminen: sitä ilmeni rotilla sukupuolesta riippumatta joko sellaisenaan tai yhdessä lisämunuaisytimen pahanlaatuisen feokromosytoooman / monimuotoisen pahanlaatuisen feokromosytoooman kanssa altistuksilla, jotka olivat huomattavasti ihmiselle tarkoitetun kliinisen altistuksen alapuolella. Rotilla havaittujen kasvainleesioiden kliininen merkitys on epäselvä, mutta todennäköisesti se on vähäinen.
Kabotsantinibi ei ollut karsinogeeninen rasH2-hiirimallissa altistuksella, joka oli hieman suurempi kuin aiotun hoitoannoksen ihmiselle aiheuttama altistus.
CABOMETYX tabletti, kalvopäällysteinen
20 mg 30 kpl (6453,32 €)
40 mg 30 kpl (6453,32 €)
60 mg 30 kpl (6453,32 €)
20 mg 30 kpl
40 mg 30 kpl
60 mg 30 kpl
Ylempi erityiskorvaus (100 %). Everolimuusi ja kabotsantinibi: Munuaissyövän hoito erityisin edellytyksin / Everolimuusi: Haiman neuroendokriinisten kasvainten ja rintasyövän hoito erityisin edellytyksin (158).
Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Everolimuusi ja kabotsantinibi: Edenneen munuaissyövän hoito erityisin edellytyksin / Everolimuusi: Haiman neuroendokriinisten kasvainten ja pitkälle edenneen rintasyövän sekä tuberoosiskleroosiin liittyvän subependymaalisen jättisoluisen astrosytooman ja munuaisten angiomyolipooman hoito erityisin edellytyksin (340).