Source: https://www.jusmeum.de/urteil/vg_koeln/77df2a86c11a0bf0872bd990ab6511a65a8f42648fce1113a811774ef59c14aa
Timestamp: 2019-08-19 06:40:59
Document Index: 147642687

Matched Legal Cases: ['Art. 3', '§ 7', 'Art. 3', '§ 7', '§ 105', '§ 105', 'Art. 4', '§ 22', '§ 25', '§ 113', '§ 105', '§ 25', '§ 105', '§ 105', '§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 22', '§ 23', '§ 24', '§ 24', '§ 24', '§ 22', '§ 24', '§ 25', '§ 105', '§ 154', '§ 167', '§ 709', '§ 124']

VG Köln, 13 K 37/05: VG Köln: arzneimittel, angemessene frist, bestandteil, zusammensetzung, auszug, klinik, gutachter, verzicht, kontrolle, sicherstellung
Urteil des VG Köln vom 18.10.2007, 13 K 37/05
13 K 37/05
VG Köln: arzneimittel, angemessene frist, bestandteil, zusammensetzung, auszug, klinik, gutachter, verzicht, kontrolle, sicherstellung
Arzneimittel, Angemessene frist, Bestandteil, Zusammensetzung, Auszug, Klinik, Gutachter, Verzicht, Kontrolle, Sicherstellung
Verwaltungsgericht Köln, 13 K 37/05
Aktenzeichen: 13 K 37/05
2Die Beteiligten streiten über die Nachzulassung für das als Sirup hergestellte und zur oralen Einnahme bestimmte Fertigarzneimittel „T. „ Schleimsaft.
3Am 1. Juni 1978 zeigte die Klägerin das bereits 1962 in das Spezialitätenregister eingetragene streitgegenständliche Arzneimittel noch unter der Bezeichnung „T. „ T1. beim Bundesgesundheitsamt (BGA) nach Art. 3 § 7 Abs. 2 S. 1 des Ge- setzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) an. Unter der Rubrik „wirk- same Bestandteile nach Art und Menge" war, bezogen auf 100g, Sirupus Althaeae mit 100g angegeben.
4Zu den Anwendungsgebieten, mit denen das Arzneimittel in den Verkehr ge- bracht werde, hieß es: „Stick- und Reizhustenanfälle, Keuchhusten, Bronchitis."
5Am 23. April 1990 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG. Zur Zusammensetzung enthielt der Antrag nunmehr folgende An- gaben:
„Wirksame Bestandteile: 6
Groß geschnittene Eibischwurzel 2 g 7
Sonstige Bestandteile 8
Ethanol 90 % (ml/ml) 1 g Gereinigtes Wasser 45 g Saccharose 63 g" 9
Durch das Herstellungsverfahren werde das Endprodukt auf 100 g gebracht. Die 10
Anwendungsgebiete waren wie in der Anzeige vom 1. Juni 1978 angegeben.
Am 29. November 1991 wurde der sogenannte Langantrag gestellt. Zur Zusammensetzung hieß es nunmehr lediglich noch: 11
„10 g Sirup enthalten: Eibischsirup 10 g" 12
Als Anwendungsgebiet war jetzt angegeben: 13
14„Schleimhautreizungen im Mund- und Rachenraum und damit verbundener trockener Reizhusten."
15Weiter wurde in dem Antrag darauf hingewiesen, dass der Wortlaut nunmehr bis auf die Dosierung mit der Monographie Eibischwurzel, veröffentlicht im Bundesan- zeiger vom 2. März 1989, identisch sei.
16Auf entsprechenden Hinweis des BGA zeigte die Klägerin die bereits im Langan- trag aufgeführten Änderungen mit Änderungsanzeigen vom 28. Dezember 1992 förmlich an.
17In einer formalen pharmazeutischen Stellungnahme vom 9. März 1993 wurde u.a. der Name „T1. „ als irreführend bemängelt sowie darüber hinaus die un- zureichende Angabe des arzneilich wirksamen Bestandteils beanstandet. Unter dem 10. März 1993 gab der vom BGA beauftragte externe Gutachter Kulicke eine Stel- lungnahme zur pharmazeutischen Qualität des Fertigarzneimittels ab: Darin wurden unter Ziffer 8.8 Angaben zur Bestimmung des Gehalts in der Zubereitung und unter Ziffer 8.11 auch im Fertigarzneimittel unter Berücksichtigung spezifizierter Referenz- substanzen angefordert. Zudem monierte der Gutachter, dass aus den vorgelegten Urkunden die in Anspruch genommene Haltbarkeit von drei Jahren nicht abzuleiten sei.
18Mit Schreiben vom 5. Mai 1993 teilte das BGA der Klägerin die festgestellten Mängel mit, fügte dem Schreiben Stellungnahmen zur formalen Pharmazie, zur Qua- lität sowie zur Toxikologie/Klinik und Pharmakologie bei und forderte die Klägerin auf, den hierin bezeichneten Mängeln innerhalb von drei Jahren abzuhelfen.
19Am 9. Mai 1996 nahm die Klägerin unter Einreichung von Unterlagen zu den ihr vorgehaltenen Mängeln Stellung. Hinsichtlich der Beanstandungen zur formellen Pharmazie teilte sie mit, dass die Bezeichnung des Fertigarzneimittels nunmehr in „T. „ Schleimsaft geändert würde. Zu den im Zusammenhang mit der pharmazeuti- schen Qualität des Arzneimittels genannten Mängeln teilte sie mit, dass die Verwen- dung firmeneigener Referenzsubstanzen entfallen könne, da sie die Gehaltsbestim- mung als chargenspezifische Bestimmung durchführe. Hierbei komme entweder eine Überprüfung mittels HPLC oder aber auf kolorimetrischer Grundlage durch Einfär- bung des wässrigen Auszugs und spektralphotometrische Messung der hierdurch verursachten Einfärbung in Betracht. Hinsichtlich der Dauer der Haltbarkeit werde der Anspruch nunmehr von drei Jahren auf 18 Monaten zurückgenommen. Für die- sen Zeitraum lägen Untersuchungen für zwei Chargen vor.
20In einer nachfolgenden fachlichen Stellungnahme zur formalen Pharmazie (2. Phase) wurde nunmehr am 20. Mai 1998 zunächst eine Verlängerung unter Auflagen vorgeschlagen. Eine unter dem 24. Juni 1998 eingeholte Stellungnahme der Kommission E befürwortete ebenfalls die Verlängerung der Zulassung des
Fertigarzneimittels.
21Am 29. Dezember 2000 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen nach dem 10. Änderungsgesetz zum AMG vor. Als angestrebtes Verlängerungsverfahren gab sie das nach § 105 unter Vorlage von Unterlagen nach § 105 Abs. 4 a AMG an. Unter der Rubrik „Umfang der Dokumentation" war das Feld vor „bezugnehmender Antrag (bibliographical application 65/65/EWG Art. 4, 8a) ii) - § 22 Abs. 3 AMG)" angekreuzt.
22Mit Mängelschreiben vom 6. Juni 2003, zugestellt am 7. Juni 2003, übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin Stellungnahmen zur formalen Pharmazie, zur pharmazeutischen Qualität sowie zur Klinik/Pharmakologie. Zugleich wurde eine Frist von 12 Monaten zur Beseitigung der hierin aufgeführten Mängel gesetzt.
23Den beigefügten fachlichen Stellungnahmen vom 5. August 2002 (formelle Pharmazie), vom 9. Januar 2003 (Qualität) und vom 18. Mai 2003 (Klinik) waren u.a. folgende Beanstandungen zu entnehmen:
24Das Fertigarzneimittel erfülle nicht die Voraussetzungen, die im Rahmen der Zulassung an die hinreichende Qualität des Arzneimittels zu stellen seien. Es weise in diesem Bereich Mängel auf, die sich zum einen auf die fehlende Gehaltsbestimmung über eine Leitsubstanz sowie zum anderen auf den nicht eindeutig definierten Herstellungsprozess bezögen. Daher lägen die Versagungsgründe gem. § 25 Abs. 2 Nr. 1, 2 und 3 AMG vor. Es fehle bereits an einer eindeutigen Beschreibung des Herstellungsverfahrens, aus der die Schwankungsbreite des Drogen-Extrakt- Verhältnisses (DEV) des arzneilich wirksamen Bestandteils nachvollziehbar und berechenbar hervorgehe. Angaben zur Perkolationsausbeute in ihrer Schwankungsbreite enthielten die vorgelegten Unterlagen nicht. Weiter müsse für den arzneilich wirksamen Bestandteil „Auszug aus Eibischwurzeln" eine Leitsubstanz gewählt und mit einem angemessenen und begründeten Toleranzbereich sowie einer matrixspezifisch validierten Methode quantitativ ermittelt werden. Bisher sei dieser Forderung nicht Rechnung getragen worden. Auch für das Fertigprodukt seien in den Spezifikationen für die Bestimmung der mikrobiologischen Reinheit und des Gehaltes Bezüge zu validierten Prüfmethoden nicht angegeben worden. Auch hier müsse die Gehaltsbestimmung aufgrund einer von der Klägerin zu wählenden Leitsubstanz durchgeführt werden, wobei das Gehaltsintervall mit einer Toleranzgrenze von +/- 5% zu spezifizieren sei. Die Ergebnisse der Gehaltsbestimmung seien auch für die Haltbarkeitsuntersuchungen zu verwenden. Schließlich fehle es bisher auch an hinreichenden Belegen für die ausreichende Stabilität des Fertigarzneimittels.
25Am 7. Juni 2004 reichte die Klägerin Unterlagen zur Mängelbeseitigung ein, mit der sie zunächst die Zusammensetzung des Arzneimittels wie folgt neu deklarierte:
„10 g (1 Meßbecher) enthalten 26
arzneilich wirksamer Bestandteil Auszug aus Eibischwurzel (1:23) 3,7 g Auszugsmittel: Wasser: Ethanol 90%(V/V) (97,8: 2,2) 27
Sonstiger Bestandteil: Saccharose 6,3 g" 28
29Dem beigefügten analytischen Gutachten von Frau Dr. Monika Bastian vom 6. Juni 2004 war weiter zu entnehmen, dass eine Gehaltsbestimmung in dem Auszug über eine Leitsubstanz nach wie vor nicht erfolgen solle. Statt dessen sah das Gutachten in diesem Zusammenhang die Durchführung einer semiquantitativen Dünnschichtchromatografie vor. Bezüglich des Fertigprodukts sollte dieses Verfahren ebenfalls Anwendung finden. Eine Prüfung des arzneilich wirksamen Bestandteils auf Stabilität erübrige sich, da er innerhalb von 48 Stunden zu dem Fertigarzneimittel aufbereitet werde. Für das Fertigprodukt würden derzeit 3 Chargen bei „long term" und „accelerated" Bedingungen eingelagert. Bisher lägen jedoch nur Ergebnisse der Startprüfung vor. Nach dem Vorliegen weiterer Untersuchungsergebnisse würden diese unverzüglich übermittelt.
30Mit Bescheid vom 8. Dezember 2004 lehnte das BfArM die begehrte Nachzulassung ab und begründete dies unter Bezugnahme auf eine erneute Stellungnahme zur Qualität vom 17. Juni 2004, die weiterhin das Fehlen einer quantitativen Gehaltsbestimmung bei der Freigabe - und Haltbarkeitsprüfung des arzneilich wirksamen Bestandteils und des Fertigarzneimittels beanstandete. Von der Klägerin sei insofern die Festlegung einer Leitsubstanz mit einem angemessenen und begründeten Toleranzbereich zu verlangen, deren Gehalt dann mittels einer matrixspezifisch validierten Methode festzustellen sei. Die vorgesehene semiquantitative Dünnschichtchromatographische Bestimmung der Aminosäuren sei nicht hinreichend spezifisch, weil nicht validiert.
Die Klägerin hat am 4. Januar 2005 Klage erhoben und begründet diese wie folgt: 31
32Die von der Beklagten angeführten Versagungsgründe hielten einer rechtlichen Prüfung nicht stand. Sie, die Klägerin, sei für das hier in Rede stehende Fertigarzneimittel nicht zur Durchführung einer quantitativen Gehaltsbestimmung bei der Freigabeprüfung des arzneilich wirksamen Bestandteils und des Fertigarzneimittels sowie bei der Stabilitätsprüfung verpflichtet. Diese Forderung finde sich nur in den unverbindlichen „Erläuterungen zum Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte" (Stand 31. Oktober 1996). Sonst könne sie sich weder auf Vorgaben in den Arzneimittelprüfrichtlinien noch dem Europäischen Arzneimittelbuch stützen. Aus pharmazeutisch-wissenschaftlicher Sicht sei die Forderung sogar unsinnig. Zu berücksichtigen sei schließlich auch, dass nach dem Anhang zur Richtlinie 2001/83 EG und den Arzneimittelprüfrichtlinien bei der Prüfung von Zulassungsanträgen der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zum Zeitpunkt der Antragstellung zu Grunde zu legen sei. Dies sei hier jedoch bereits das Jahr 1990 gewesen. Die von der Beklagten für ihre Auffassung genannten jüngeren Quellen fänden daher auf das vorliegende Fertigarzneimittel keine Anwendung. Unabhängig davon seien hierin auch keine zwingenden Vorgaben für eine quantitative Gehaltsbestimmung über eine Leitsubstanz enthalten.
34die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 8. Dezember 2004 zu verpflichten, über den Antrag der Klägerin auf Verlängerung der Zulassung für das Fertigarzneimittel „T. „ Schleimsaft unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu entscheiden. Die Beklagte beantragt,
36Sie trägt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren vor, dass die von der Klägerin vorgesehene semiquantitative Gehaltsbestimmung der Aminosäuren nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln nicht ausreichend sei. Vielmehr ergebe sich sowohl aus den Arzneimittelprüfrichtlinien in Verbindung mit Anhang 1 der Richtlinie 2001/83 EG sowie den Notes vor guidance CPMP/QWP2819/00 und 2820/00, dass eine quantitative Gehaltsbestimmung über eine Leitsubstanz für den arzneilich wirksamen Bestandteil und das Fertigarzneimittel sowohl für die Freigabe als auch für den Nachweis der Stabilität durchgeführt werden müsse. Hiervon könne nur in begründeten Ausnahmefällen abgewichen werden, wobei zusätzlich die dann angewandete (Ersatz-) Methode validiert werden müsse. Beides habe die Klägerin vorliegend nicht belegt. Soweit sich die Klägerin auf das Europäische Arzneibuch beziehe, sei dies jedenfalls für die Zubereitung und das Fertigarzneimittel nicht gerechtfertigt, da beide dort nicht monographiert seien. Die Durchführung einer quantitativen Gehaltsbestimmung sei auch nicht unmöglich, da sie von Herstellern anderer Eibischwurzelpräparate vorgenommen würde. Der von der Klägerin zitierte Hinweis auf den maßgeblichen Erkenntnisstand beziehe sich nur auf Erstanträge, nicht aber auf Anträge im Rahmen des vorliegenden Nachzulassungsverfahrens. Unabhängig davon ergebe sich die Forderung nach einer quantitativen Inhaltsbestimmung aber auch schon aus den Arzneimittelprüfrichtlinien von 1989 sowie den seinerzeit gültigen europäischen Guidelines.
37Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Verfahrensakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten ergänzend Bezug genommen.
Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet. 39
40Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 8. Dezember 2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags.
41Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz - AMG -) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBl I S. 3394), zuletzt geändert durch Gesetz vom 26. März 2007 (BGBl I S. 378), ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Verlängerung der Zulassung zu versagen.
42Die Beklagte hat mit Mängelschreiben vom 6. Juni 2003 das Fehlen erforderlicher Unterlagen, eine unzureichende Prüfung und die mangelhafte Qualität des streitgegenständlichen Arzneimittels beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine angemessene, nämlich die gesetzlich maximal zulässige Frist von 12 Monaten gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen abgeholfen hat. Die Klägerin hat weder für die in dem Fertigarzneimittel enthaltene Zubereitung noch
insbesondere für dieses selbst eine quantitative Gehaltsbestimmung des arzneilich wirksamen Bestandteils über eine geeignete Leitsubstanz vorgenommen, noch hat sie die Zulässigkeit einer anderen zulässigen Validierungsmethode den gesetzlichen Anforderungen gemäß begründet. Für das hier in Rede stehende Arzneimittel liegen daher die Versagungsgründe gemäß § 25 Abs. 2 Nr. 1 AMG (unvollständige Unterlagen), § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG (unzureichende Prüfung) sowie § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG (keine nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität) vor.
Die Beklagte hat die Festlegung einer Methode zur quantitativen Ge- haltsbestimmung des arzneilich wirksamen Bestandteils in Zubereitung und Enderzeugnis durch den pharmazeutischen Unternehmer zu Recht als regelmäßig zwingendes Gebot der anerkannten pharmazeutischen Regeln zur Sicherstellung der angemessenen Qualität eines Fertigarzneimittels bei Freigabe und Stabilität eingestuft. Dabei kann letztlich offen bleiben, ob die auf Anhang 1 der Richtlinie 2001/83 EG sowie Teil III Ziffer 4 der aktuellen Arzneimittelprüfrichtlinien gestützte Auffassung der Klägerin, wonach es für die Beantwortung dieser Frage allein auf den Stand der anerkannten pharmazeutischen Regeln zum Zeitpunkt der Antragstellung ankomme, zutrifft. Denn selbst wenn man insofern auf den Zeitpunkt der Einreichung des nur eingeschränkt prüffähigen (Kurz- )antrags vom 23. April 1990 abstellte, wäre sie schon damals verpflichtet gewesen, zur Sicherstellung der Qualitätsanforderungen an das Fertigarzneimittel vorrangig eine quantitative Ge- haltsbestimmung in der beschriebenen Art und Weise durchzuführen bzw. eventuell entgegenstehende Gründe im einzelnen darzulegen und die Qualität des Arzneimittels ersatzweise durch eine validierte andere Form der Kontrolle zu belegen.
44Dies ergibt sich bereits aus den zum 1. Januar 1990 gemeinsam mit der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien in Kraft getretenen Arzneimittelprüfrichtlinien vom 14. Dezember 1989 (BAnz. Nr. 243 vom 29. Dezember 1989) in ihrer damaligen Fassung. Für die Halbfertigware verlangte deren 2. Abschnitt, Buchstabe D, spezifische Kontrollen an dem Zwischenerzeugnis jedenfalls dann, wenn in begründeten Fällen eine Prüfung der Zusammensetzung des Fertigerzeugnisses nicht möglich war. Beim Fertigerzeugnis war gemäß Buchstabe E, Nr. 2 neben einem Identitätsnachweis eine quantitative Gehaltsbestimmung des oder der wirksamen Bestandteile dagegen immer schon deshalb erforderlich, weil ohne die Festlegung eines in dieser Weise ermittelten Wertes eine Überprüfung der zulässigen Fehlerbreiten der wirksamen Bestandteile von +/- 5% bei der Herstellung des Fertigarzneimittels nicht möglich gewesen wäre. Zutreffend verweist die Beklagte in diesem Zusammenhang schließlich auch auf die ebenfalls bereits aus dem Jahr 1989 stammende Guideline „Quality of herbal remedies", (Legislative basis: Directive 75/318/EEC as amended. Date of first adop- tion: November 1988, Date of entry into force: May 1989), die für pflanzliche Arz- neimittel bei der Gehaltsbestimmung auch bereits die Verwendung von Leitsubstanzen („markers") vorsah, wenn die für die therapeutische Wirkung maßgeblichen Bestandteile unbekannt sein sollten.
Von dieser grundsätzlichen Pflicht zur quantitativen Gehaltsbestimmung war die Klägerin nach den seinerzeit geltenden anerkannten pharmazeutischen Regeln auch nicht ausnahmsweise freigestellt. Zwar kam für Mischungen, die komplex zusammengesetzte arzneiliche Bestandteile natürlicher Herkunft enthielten, nach den Prüfrichtlinien eine Freistellung von der Pflicht zur quantitativen Bestimmung der wirksamen Bestandteile im Fertigerzeugnis in Betracht, wenn diese in begründeten Ausnahmefällen nicht möglich war. Diese Ausnahmeregelung kommt der Klägerin hier 43
jedoch nicht zugute. Hiergegen spricht zunächst, dass sie selbst - worauf die Beklagte zutreffend hinweist - bereits mit ihrer Stellungnahme vom 6. Mai 1996 zum Mängelschreiben der Beklagten vom 5. Mai 1993 verschiedene - allerdings für diesen Zweck nicht validierte - Methoden vorgeschlagen hatte, die eine chargenspezifische Gehaltsbestimmung des arzneilich wirksamen Bestandteils „Auszug aus Eibischwurzel" im Fertigarzneimittel ermöglichen sollten. Allein vor diesem Hintergrund hatte die Klägerin seinerzeit den Verzicht auf eine Gehaltsbestimmung unter Verwendung von Referenzsubstanzen begründet, ohne diese damit jedoch als „unmöglich" oder unter pharmazeutischem bzw. chemischem Blickwinkel „unsinnig" einzustufen. Entscheidend ist jedoch, dass die Klägerin für die Begründung eines solchen Ausnahmefalls jedenfalls keine ausreichenden Unterla- gen vorgelegt hat (§ 25 Abs. 2 Nr. 1 AMG).
46Den nach § 22 Abs. 1 Nr. 15, Abs. 2 und 3 und § 23 AMG erforderlichen Unter- lagen müssen nach § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG Gutachten von Sachverständigen beigefügt sein, in denen die Kontrollmethoden, Prüfungsergebnisse und Rückstandsnachweisverfahren zusammengefasst werden. Gemäß § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 1 AMG muss aus dem vorgelegten analytischen Gutachten danach insbe- sondere hervorgehen, ob das Arzneimittel die nach den anerkannten pharma- zeutischen Regeln angemessene Qualität aufweist, ob die vorgeschlagenen Kontrollmethoden dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen und zur Beurteilung der Qualität geeignet sind. Bereits aus dem Wortlaut der Vorschrift ergibt sich, dass ein Sachverständigengutachten eine Zusammenfassung der angewandten Kontrollmethoden, der Prüfungsergebnisse und der angewandten Verfahren sowie eine eigenständige Bewertung des Sach- verständigen enthalten muss. Dem entspricht seine Funktion, der Zulassungsbe- hörde anhand der in dieser Weise aufbereiteten Untersuchungsergebnisse eine eigenständige Beurteilung des Arzneimittels zu ermöglichen. Hierzu ist nicht nur eine präzise Beschreibung der erforderlichen und durchgeführten Prüfungen, sondern auch eine wertende Betrachtung der ermittelten und aus dem Gutachten ersichtlichen Ergebnisse durch den Gutachter unabdingbar. Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 24 AMG Erl. 12; Sander, Arzneimittel- recht, § 22 AMG Erl. 17. Das Gutachten muss hierzu eine kritische Bewertung der Qualität des Erzeugnisses und der durchgeführten Untersuchungen enthalten. Es ist so abzufassen, dass sich für die Zulassungsbehörde ein klares Bild von den Eigenschaften, der Qualität, den vorgeschlagenen Spezifikationen und Kontrollverfahren und den weiteren zulassungsrelevanten Umständen ergibt und sie auf dieser Grundlage eine Entscheidung über das Ergebnis der analytischen Prüfung treffen kann.
47Das von der Klägerin in diesem Rahmen vorgelegte analytische Gutachten von Frau Dr. Monika Bastian vom 6. Juni 2004 wird diesen Anforderungen hinsichtlich der Darlegung eines Ausnahmefalls von der grundsätzlichen Pflicht zur Vornahme einer quantitativen Gehaltsbestimmung für den arzneilich wirksamen Bestandteil im Fertigarzneimittel nicht gerecht.
48Der Verzicht auf eine Gehaltsbestimmung in der Zubereitung wie auch in dem Fertigarzneimittel wird von ihr letztlich allein damit begründet, dass aufgrund der Schwierigkeiten bei der Isolierung und analytischen Bestimmung der als wertbestimmender Bestandteil angesehenen Schleimstoffe in der Eibischwurzel das Europäische Arzneibuch auf eine Gehaltbestimmung für diese Stoffe in der Droge verzichte. Diese Begründung wird ohne weitere ergänzende Erwägungen auch zur Untermauerung des Verzichts auf eine quantitative Gehaltsbestimmung bei der Zubereitung und bei dem Fertigarzneimittel herangezogen, ohne hierbei zu
berücksichtigen, dass es jedenfalls in letzterem nur um den Nachweis des Gehalts des ausgewiesenen wirksamen Bestandteils, also des wässrigen Auszugs aus der Eibischwurzel, geht. Dass es hierfür jenseits von analytischen Methoden zum Nachweis der eibischwurzeltypischen Schleimstoffe andere Möglichkeiten gibt, hat die Klägerin selbst durch den im analytischen Gutachten in Bezug genommenen Beitrag „Eibischwurzel. Identifizierung von Eibischwurzelextrakt und Gehaltsbestimmung in einem Instant-Tee" von Frau Elke Hahn-Deistrup in der Deutschen Apothekerzeitung 135, 13, vom 30. März 1995 belegt. Warum eine vergleichbare Gehaltsbestimmung - ggfs auch unter Verwendung der Aminosäure Alanin als Leitsubstanz und nach entsprechender Modifizierung und Validierung - nicht auch für den Sirup der Klägerin möglich sein sollte, wird in dem Gutachten nicht einmal im Ansatz erörtert. Auch der Umstand, dass Konkurrenten der Klägerin für ähnliche, auf Eibischwurzelzubereitungen beruhende Präparate offensichtlich den Anforderungen der Beklagten entsprechende quantitative Gehaltsbestimmungen durchführen, hätte in diesem Zusammenhang im Rahmen des analytischen Gutachtens diskutiert werden müssen, da auch hierdurch die von der Klägerin behauptete Unmöglichkeit einer solche Analyse in Frage gestellt wird. Schon die fehlende Aufbereitung dieser Fragen führt dazu, dass das vorgelegte analytische Gutachten den genannten Anforderungen des § 24 Abs. 1 Satz 1 Nr. 1 AMG nicht entspricht und es damit zugleich an der Vorlage vollständiger Unterlagen im Sinne von § 25 Abs. 2 Nr. 1 AMG fehlt.
49Die Beklagte war vorliegend auch nicht gehalten, statt einer Versagung eine Verlängerung der Zulassung unter Auflagen zu erteilen (§ 105 Abs. 5 Satz 4 i.V.m. Abs. 5a S. 1 und 2 AMG). Das völlige Absehen von einer quantitativen Gehaltsbestimmung des arzneilich wirksamen Bestandteils in einem Fertigarzneimittel ohne hinreichende Begründung stellt im Hinblick auf die Bedeutung einer zuverlässigen Kontrolle der Zusammensetzung im Rahmen der Freigabe- und Haltbarkeitsprüfung einen so gravierenden Mangel dar, dass nur die Versagung der Nachzulassung als gerechtfertigt erscheint.
50Die Kostenentscheidung folgt aus § 154 Abs. 1 VwGO; die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO i.V.m. § 709 Satz 1 ZPO.
Anlass, die Berufung gem. § 124 a Abs. 1 VwGO zuzulassen, bestand nicht. 51