Source: http://oncologikv3.a2zi.com/referentiels/interregion/tumeurs-exocrines-du-pancreas
Timestamp: 2019-08-20 16:06:06+00:00
Document Index: 149756482

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt\n']

Référentiel «Tumeurs exocrines du pancréas»
2. Tumeurs endocanalaires du pancréas (ou ectasies mucineuses)
3. Informations minimales pour présenter un dossier de tumeur exocrine du pancréas en RCP
4. Conduite à tenir diagnostique devant une suspicion de tumeur exocrine
4.1. Particularités du bilan diagnostique
5. Bilan préopératoire d'une tumeur exocrine
6. Anatomo-pathologie
6.1. Sous-localisations anatomiques
6.1.1. Tête du pancréas (C25.0)
6.1.2. Corps du pancréas (C25.1)
6.1.3. Queue du pancréas (C25.2)
6.2. Radicalité de la résection
6.3. Recommandations pour la rédaction d'un compte-rendu anatomo-pathologique standardisé pour les adénocarcinomes du pancréas exocrine réséqués
7. Classification clinique TNM (8ème édition 2017)
7.1. T- Tumeur primitive
7.2. N- Adénopathies régionales
7.3. M- Métastases
7.4. Groupement par stades
7.5. Classification histopathologique pTNM
8. Prise en charge d'une tumeur opérable à visée curative
8.1. Recommandations concernant la chirurgie d'exérèse des adénocarcinomes du pancréas
8.1.1. Cancers de la tête du pancréas
8.1.2. Cancers du corps et de la queue du pancréas
9. Chimiothérapie adjuvante
10. Tumeur "borderline"
11. Prise en charge d'une tumeur localement avancée non résécable et non métastatique
11.1. Commentaires
12. Prise en charge d'une tumeur métastatique
14. Formes familiales de cancers du pancréas
15. Thésaurus de chimiothérapie
15.1. Traitements adjuvants
15.1.1. mFolfirinox
15.1.2. Gemcitabine
15.1.3. 5-Fluorouracile et acide folinique
15.2. Maladie localement avancée ou maladie métastatique : première ligne
15.2.1. Folfirinox
15.2.1.1. Critères de sélection des patients
15.2.1.2. Propositions d'adaptation de doses
15.2.2. Gemcitabine
15.2.2.1. Proposition d'adaptation de doses
15.2.3. Gemcitabine-Nab-paclitaxel
15.3. Maladie localement avancée ou maladie métastatique : deuxième ligne
15.3.1. FOLFOX
15.3.2. Association irinotécan nanoliposomal + 5-FU + acide folinique
16. Essais cliniques
17. Bibliographie
Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels des réseaux régionaux de cancérologie de Lorraine (ONCOLOR), d'Alsace (CAROL) et de Franche-Comté (ONCOLIE), en tenant compte des recommandations nationales, et conformément aux données acquises de la science au 22 janvier 2018.
Les tumeurs endocrines malignes, les tumeurs kystiques du pancréas et les cholangiocarcinomes de la voie biliaire principale du pancréas font l'objet de référentiels distincts.
Ce chapitre est traité dans le référentiel sur les tumeurs kystiques du pancréas.
Données démographiques (âge, lieu d'habitation)
Médecin correspondant, date et lieu du diagnostic
Index OMS, taille, poids et perte de poids, état nutritionnel
Antécédents familiaux de pancréatite chronique ou de cancer (en particulier du pancréas, du côlon, de l'ovaire, du sein ou de mélanome)
Comptes-rendus opératoire et anatomo-pathologique (si malade déjà opéré)
Comorbidités du patient (cardiaque, rénal, neurologique en particulier)
Nombre de cycles et type de chimiothérapie en cas de chimiothérapie néo-adjuvante (dans le cadre d'un essai thérapeutique)
Bilan d'extension tel qu'il est prévu dans le référentiel (dont scanner thoraco-abdomino-pelvien).
Evaluation onco-gériatrique si score G8 ≤ 14 et patient >75 ans.
Avant tout geste endoscopique :
IRM pancréatique
contributifs ?
(Raman, 2015 ; Al-Hawary, 2014 ; SFRO, 2009)
Le scanner thoraco-abdomino-pelvien, accompagné d'une demande motivée et explicite, doit dater de moins de 3 semaines avant la chirurgie lorsque le patient est opérable et la tumeur résécable.
Il est effectué conformément aux recommandations de la Société Française de Radiologie :
donner à boire 500 mL d'eau avant d'installer le patient
injection de produit de contraste : 1,5 mL/kg à 2 mL/kg à un débit de 3 mL/seconde, 4 phases d'acquisition :
phase parenchymateuse du pancréas, des coupoles diaphragmatiques à la pointe hépatique, 40 secondes après le début de l'injection en inspiration bloquée
abdomen pelvis, des coupoles diaphragmatiques à la symphyse pubienne, 80 secondes après le début de l'injection en inspiration bloquée
Paramètres d’acquisition :
coupes fines submillimétriques
reconstructions coronales et sagittales notamment en projection d'intensité maximale avec reconstruction vasculaire.
L'IRM pancréatique est indiquée :
pour le diagnostic positif si le scanner n'est pas contributif (lésion <2 cm, isodense) ou en cas de contre-indication au scanner injecté
pour le diagnostic différentiel de lésions pancréatiques auto-immunes.
L'IRM hépatique avec séquences de diffusion est indiquée :
pour le bilan d'extension chez les malades opérables
pour la recherche et la caractérisation de lésions hépatiques indeterminées au scanner (Cf. : "Tumeur résécable").
L'échoendoscopie avec biopsie (à l'aiguille tranchante), pratiquée par un opérateur entraîné est fortement recommandée pour :
éliminer les diagnostics différentiels de l'adénocarcinome du pancréas
obtenir une histologie si nécessaire (maladie inopérable ou traitement néo-adjuvant proposé en RCP)
optionnelle : pour préciser la résécabilité.
Le Morpho-TEP est très discuté (Cf. "Tumeur résécable") :
il ne différencie pas pancréatite chronique et cancer
il a un intérêt pour éliminer une carcinose péritonéale si tumeur résécable sur la tomodensitométrie (mais sera moins fiable qu'une cœlioscopie)
il a un intérêt si doute sur une atteinte ganglionnaire rétropéritonéale
il peut être utile dans les cas de doute diagnostique mais doit être réservé aux patients sans hyperglycémie (<1,25 g/L).
Le drainage biliaire endoscopique ou radiologique ne se conçoit qu'après le bilan d'extension terminé et relève impérativement d'une discussion en RCP et/ou une discussion avec les résultats du bilan d'extension, avec l'équipe chirurgicale. Un drain biliaire surtout lorsqu'il est métallique, rend l’interprétation des images, la décision d'opérabilité, l'opérabilité elle-même, très difficile.
Une biopsie négative n'élimine pas le diagnostic de tumeur du pancréas.
- Refaire analyse vasculaire sur angio-scanner
optimisé si le bilan initial n'est pas complet
- PET-Scan si doute sur une atteinte
ganglionnaire rétropéritonéale
du pancréas exocrines
Tumeur métastatique ?
IRM hépatique avec
séquences de diffusion
Résécabilité de la tumeur ? **
Le scanner doit être effectué moins de 3 semaines avant la chirurgie (Raman,2015).
**Résécabilité de la tumeur :
Le dossier doit être discuté en RCP hautement spécialisée, avec au moins un chirurgien expert et un radiologue expert dans la prise en charge du cancer du pancréas.
Critères NCCN 2015 : 3 situations (résécable, borderline, non résécable)
Critères de résécabilité d'un cancer du pancréas :
absence de métastase à distance
présence d'un liseré graisseux entre la tumeur, l'axe cœliaque, l'artère hépatique et l'artère mésentérique supérieure : pas de contact artériel
pas de contact de la tumeur avec la veine mésentérique supérieure ou la veine porte, ou contact veineux (VMS ou veine porte) ≤ 180°, mais sans irrégularité du contour de la veine.
Définition des tumeurs borderlines :
pour toute tumeur pancréatique, quelle que soit sa localisation dans le pancréas :
contact avec l'artère mésentérique supérieure sur moins de la moitié de sa circonférence (≤ 180°)
contact avec la veine mésentérique supérieure (VMS) ou la veine porte >180°
contact veineux (VMS ou veine porte) ≤ 180°, mais avec irrégularités du contour de la veine (altérations pariétales) ou une occlusion veineuse segmentaire courte avec présence de vaisseaux distaux et proximaux compatibles avec un geste de résection/reconstruction veineuse
contact avec la veine cave inférieure ou envahissement de celle-ci.
pour les tumeurs de la tête (dont uncus et isthme) :
contact avec l'artère hépatique commune, sans extension au tronc cœliaque ou à la bifurcation de l'artère hépatique, compatible avec un geste de résection, suivie d'une reconstruction
les variations anatomiques, notamment des artères hépatiques, doivent être prises en compte pour définir la résécabilité (exemple : une lésion tumorale au contact de l'artère hépatique droite foie total naissant de l'artère mésentérique supérieure, est considérée comme une tumeur localement avancée).
pour les tumeurs du corps et de la queue du pancréas : contact avec le tronc cœliaque ≤ 180°.
Cancers du pancréas non résécables :
les tumeurs de la tête du pancréas en cas de contact avec le tronc cœliaque
les tumeurs du corps et de la queue du pancréas en cas d'engainement du tronc cœliaque de plus de la moitié de sa circonférence (>180°)
les tumeurs au contact de l'artère mésentérique supérieure sur plus de la moitié de sa circonférence (>180°)
les tumeurs avec occlusion veineuse (VMS ou veine porte) non accessible à une reconstruction
les tumeurs avec des adénopathies inter-aortico-caves ou para-aortiques avec envahissement tumoral histologiquement prouvé.
Les tumeurs de la tête du pancréas sont celles qui se situent à la droite du bord gauche de la veine mésentérique supérieure. L'uncus est considéré comme faisant partie de la tête.
Les tumeurs du corps sont celles qui se situent entre le bord gauche de la veine mésentérique supérieure et le bord gauche de l'aorte.
Les tumeurs de la queue sont celles qui se situent entre le bord gauche de l'aorte et le hile de la rate.
En cas de chirurgie de la tumeur primitive, il faut apprécier la qualité de la résection :
R0 : résection complète macroscopiquement et microscopiquement (marges négatives)
R1 : marges positives (<1mm) en microscopie (D’après le Royal College of Pathology)
R2 : résidu macroscopique
Ces données ne font pas partie de la classification TNM mais ont une importance pronostique (AJCC Cancer Staging Manual, 8th ed).
(Royal College of Pathologists, 2017)
Le type de pièce opératoire doit être précisé :
duodénopancréatectomie standard
duodénopancréatectomie totale
pancréatectomie gauche avec ou sans splénectomie.
Les aspects macroscopiques incluent :
des mesures sur la pièce opératoire : longueur du duodénum, de l'estomac, de la voie biliaire et du pancréas
la situation de la tumeur dans le pancréas
la distance entre la tumeur et la marge la plus proche : uncus, voie biliaire, isthme pancréatique, marge rétropéritonéale, capsule antérieure, duodénum.
Les aspects microscopiques incluent :
l'envahissement local
l'envahissement éventuel des marges chirurgicales (résection R1)
l'envahissement lymphatique
l'envahissement vasculaire en cas de résection vasculaire associée
l'envahissement périnerveux.
La classification s’applique aux carcinomes du pancréas exocrine et aux carcinomes neuroendocrines de haut grade. La maladie doit être confirmée histologiquement ou par cytologie.
T1 Tumeur ≤ 2 cm
T1a Tumeur ≤ 0,5 cm
T1b Tumeur >0,5 cm et <1 cm
T1c Tumeur >1 cm et ≤ 2 cm
T2 Tumeur >2 cm et ≤ 4 cm
T3 Tumeur >4 cm
T4 Tumeur étendue à l’axe cœliaque, à l’artère mésentérique supérieure et/ou à l’artère hépatique commune
N1 Envahissement de 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux
N2 Envahissement ≥ 4 ganglions lymphatiques régionaux
Les ganglions lymphatiques régionaux pour les tumeurs de la tête et de l’isthme sont ceux du canal biliaire commun, de l’artère hépatique commune, de la veine porte, pyloriques, infra-pyloriques, sous-pyloriques, mésentériques proximaux, cœliaques, antérieurs ou postérieurs aux vaisseaux pancréatico-duodénaux, et le long de la veine mésentérique supérieure et du bord latéral droit de l’artère mésentérique supérieure.
Les ganglions lymphatiques régionaux pour les tumeurs du corps et de la queue sont ceux le long de l’artère hépatique commune, de l’axe cœliaque, de l’artère splénique, du hile splénique, et ceux rétro-péritonéaux et latéro-aortiques.
M1 Présence de métastase(s) à distance.
La présence d'une carcinose péritonéale classe la maladie en M1, de même que la présence de cellules tumorales dans l'ascite. En l'absence d'ascite, un lavage péritonéal positif est également considéré comme M1 (AJCC Cancer Staging Manual, 8th ed).
Une adénopathie inter-aortico-cave histologiquement prouvée pour une tumeur de la tête du pancréas est une métastase, et non une adénopathie régionale.
Stade IB T2 N0 M0
Stade IIB T1, T2, T3 N1 M0
Stade III T4 Tous N M0
pN0 : l'examen histologique de la pièce de lymphadénectomie régionale doit inclure au moins 12 ganglions. Classer pN0 si les ganglions ne sont pas envahis, même si le nombre de 12 ganglions n'est pas atteint.
Inclusion dans
(Goonetilleke, 2006 ; SFCD, 2009)
La nutrition périopératoire est adaptée à la gravité de la dénutrition :
une prise en charge nutritionnelle peri-opératoire est impérative, ce d’autant que bon nombre de patients accusent une perte pondérale conséquente lors de la première consultation.
discuter l’intérêt d’une nutrition entérale préopératoire surtout si les patients ont bénéficié d’un drainage biliaire et que l’on a le temps.
elle améliore l'évolution des patients.
une immunonutrition est recommandée 5 à 7 jours avant la chirurgie et 7 jours après la chirurgie (si le patient est dénutri) type IMPACT©.
La duodénopancréatectomie céphalique est l'intervention standard pour les cancers de la tête du pancréas : l'exérèse s'étend jusqu'au bord droit de l'artère mésentérique supérieure et elle emporte la lame rétroportale.
Certains points techniques sont discutés :
un "picking" ganglionnaire inter-aortico-cave systématique est recommandé
la place du drainage biliaire est à discuter avec un chirurgien spécialisé
la conservation pylorique :
elle aurait comme intérêt de diminuer les séquelles fonctionnelles de l'intervention avec notamment amélioration du statut nutritionnel
elle ne doit pas être envisagée chez les patients qui présentent un envahissement du premier duodénum ou une tumeur proche du pylore.
le mode de rétablissement de la continuité digestive notamment le drainage du pancréas restant :
l'occlusion du canal de Wirsung n'est pas recommandée
différents anastomoses pancréato-digestives peuvent être réalisées. Aucune de ces techniques n'a fait la preuve scientifique de sa supériorité et le choix sera fonction des habitudes de l'équipe chirurgicale.
l'extension de principe de l'exérèse au pancréas distal :
il n'y a aucun avantage carcinologique à étendre de principe l'exérèse au pancréas distal
cette extension induit des troubles métaboliques et nutritionnels parfois graves
elle ne peut être envisagée qu'en cas d'extension du néoplasme à l'ensemble du pancréas sans extension extra-pancréatique.
l'extension de principe ou de nécessité de l'exérèse à la veine porte :
il n'y a pas de preuve scientifique de l'amélioration des résultats carcinologiques quand une exérèse de la veine porte est réalisée de principe. Ce geste ne peut pas être recommandé
l'existence en préopératoire d'un envahissement de la veine porte ou de la veine mésentérique supérieure doit faire discuter l'indication opératoire première (discussion d'une chimiothérapie néo-adjuvante)
inversement, une exérèse veineuse de nécessité lors d'une découverte peropératoire d'un envahissement veineux n'accroit pas la mortalité et la morbidité postopératoire et peut être envisagée par des équipes entraînées
une extension de l'exérèse à l'artère mésentérique supérieure ne peut être recommandée car elle accroît la mortalité postopératoire sans bénéfice carcinologique.
l'étendue des curages lymphatiques :
l'exérèse standard est recommandée et elle emporte les premiers relais ganglionnaires qui sont les ganglions péri-pancréatiques et bord droit de l’artère mésentrique supérieure jusqu’au niveau du tronc cœliaque. Ils n'améliorent pas le pronostic carcinologique et ne peuvent donc pas être proposés en routine.
(Pancreatic section of the British Society of Gastroenterology, 2005 ; Stojadinovic, 2003 ; Sastre, 2005 ; Alexakis, 2004 ; Van der Gaag, 2010)
La splénopancréatectomie est le traitement d'exérèse standard des adénocarcinomes du corps et de la queue du pancréas.
Il s'y associe une lymphadénectomie régionale emportant les premiers relais ganglionnaires qui sont les ganglions péri-pancréatiques et bord gauche de l’artère mésentérique supérieure jusqu’au versant gauche du tronc cœliaque.
Les vaccinations habituelles en cas de splénectomie sont effectuées (de préférence au moins 15 jours avant la chirurgie et idéalement entre 2 à 6 semaines avant la chirurgie. Si les vaccinations n'ont pu être réalisées avant la splénectomie, les faire dans les 10 à 30 jours qui suivent) :
Vaccin anti-méningococcique (A+C+Y+W-135)
Vaccin anti-méningococcique B
2 doses à 1 mois d'intervalle (REMBOURSÉ)
Vaccins anti-pneumococciques
1 dose de PREVENAR 13® puis 2 mois après, 1 dose de PNEUMO 23®.
Vaccin anti-Haemophilus influenzae de type b
1 dose (ou vaccin pentavalent combinant anti-diphtérie, tétanos, poliomyélite, coqueluche et Haemophilus type b, si non à jour)
Vaccin antigrippal saisonnier
1 dose tous les ans.
(Neptolémos, 2004; 2009; 2010)(Oettle, 2007)(Regine, 2011)(Valle,2014)(Conroy, 2018)
Avant de commencer la chimiothérapie adjuvante, un scanner postopératoire est souhaitable ainsi qu'un dosage du CA 19.9.
La chimiothérapie a démontré sa supériorité sur la radiochimiothérapie adjuvante.
Un traitement adjuvant par mFolfirinox est recommandé pendant 6 mois (12 cycles de chimiothérapie) en tant que standard thérapeutique (que la résection soit R0 ou R1 et quel que soit le stade) pour les patients OMS 0-1 et en l'absence de contre-indication (en particulier problème cardiaque ou diarrhée sévère).
La gemcitabine en monothérapie est le standard en cas de contre-indication au mFolfirinox.
Le début de la chimiothérapie adjuvante peut commencer entre 6 à 12 semaines après la chirurgie.
L'inclusion dans un essai thérapeutique est hautement recommandée.
Tumeur "borderline"
Chmiothérapie
Réévaluation :
Inclusion possible dans essai
PANDAS PRODIGE 44
Inclusion dans un essai clinique
Le traitement d'induction est à présent recommandé. Il repose sur plusieurs options : bi ou tri-chimiothérapie néo-adjuvante, radiochimiothérapie ou essai thérapeutique (base de 5FU oxaliplatine ± irinotécan).
En cas de tumeur borderline associée à une thrombose veineuse, la prescription d'une HBPM de type tinzaparine ou enoxaparine est recommandée pour éviter qu'en cas d'extension de la thrombose, la tumeur devienne non résécable.
Les dossiers de tumeurs « Borderline » doivent être impérativement discutés en RCP spécialisée.
Une réévaluation par scanner s'impose si l'on constate l'absence de progression, pour pouvoir rediscuter la chirurgie en RCP.
si réponse après
chimiothérapie et
atteinte vasculaire limitée :
discussion RCP
pour chirurgie
Dérivation(s)
et non métastatique
Inclusion dans un essai possible ?
Chimiothérapie suivie de
radiochimiothérapie en
cas de stabilité après
3-4 mois de traitement
Obtention d'une preuve histologique
endoscopie, chirurgie, radiologie
Mono ou polychimiothérapie
(Wyse, 2011; Hammel, 2016; Zhong, 2017)(Loehrer, 2011; Johung, 2012; Herreros-Villanueva, 2012)
La réponse au traitement initial doit faire reconsidérer la possibilité d'autres options thérapeutiques : exérèse chirurgicale ou radiochimiothérapie.
L’essai LAP07 évaluant l’intérêt d’une radiochimiothérapie (RCT) après stabilité tumorale obtenue par une première ligne de chimiothérapie n’a pas montré de bénéfice en terme de survie globale par rapport à la poursuite de la chimiothérapie seule. En revanche, il existe un intérêt en terme de contrôle local de 46 % contre 32 % (p=0,03). La RCT doit être discutée au cas par cas. Une étude rétrospective a évalué l’intérêt de la radiothérapie stéréotaxique par rapport à la RCT et a montré une supériorité en terme de survie globale (13,9 vs 11,6 mois) et un bénéfice sur le taux de survie à 2 ans (21,7 versus 16,5 mois p= 0,0014). Cette stratégie peut être discutée en clôture pour les tumeurs localement avancées ou les patients présentant une contre-indication chirurgicale.
L'alcoolisation cœliaque précoce, faisable en échoendoscopie peut réduire significativement les douleurs.
En cas d'atteinte vasculaire limitée associée à un bon état général du patient et à une bonne réponse aux traitements, il est justifié de rediscuter le dossier en RCP régulièrement, avec relecture radiologique par un expert.
- gemcitabine en monothérapie
(OMS 0-2)
(OMS 0-1, pas d'ischémie cardiaque,
bilirubine <1,5 à la normale)
- gemcitabine + Nab-paclitaxel
une chimiothérapie ?
La chimiothérapie du cancer du pancréas est une chimiothérapie ambulatoire. L'état général du patient doit cependant permettre d'entreprendre un tel traitement.
L'ensemble des mesures symptomatiques n'est pas détaillé dans ce référentiel (Cf. référentiels soins de support). Une attention particulière doit être portée à la prise en charge de la douleur dans le cancer du pancréas, et à la douleur induite par les actes douloureux (biopsies).
L'association FOLFIRINOX améliore la survie par rapport à la gemcitabine chez les patients en bon état général (OMS 0-1), en maladie métastatique et ayant une bilirubine normale ou subnormale (Conroy, 2011). Ce protocole est détaillé dans le chapitre "Thésaurus".
Pour les patients traités par gemcitabine en première ligne, la deuxième ligne par FOLFOX est validée (Oettle, 2014). C'est également applicable aux patients traités en première ligne par nab-paclitaxel + gemcitabine (en s'assurant de l'absence de neuropathie périphérique induite par le nab-paclitaxel).
Surveillance : aucune modalité particulière de surveillance n'est recommandée. La surveillance clinique peut être confiée au médecin traitant et d'éventuels examens complémentaires seront réalisés en fonction des symptômes présentés, en particulier perte de poids ou apparition de douleurs.
(Slater, 2010; Harinck, 2012; Liu, 2012; Vaquero, 2012; Chen, 2009)
Les patients atteints de cancers du pancréas doivent être interrogés sur leurs antécédents familiaux : pancréatite, cancers du sein ou de l'ovaire, cancers du pancréas, cancers colorectaux ou de l'endomètre, et mélanomes en particulier.
En présence d'antécédents familiaux de cancers du pancréas ou d'autres types de cancers, ils doivent faire l'objet d'une consultation d'oncogénétique visant à déterminer s'il s'agit de cancers du pancréas familiaux ou bien si ces cancers s'intègrent dans des syndromes génétiques connus.
Les recommandations de sevrage tabagique doivent également être délivrées.
Le syndrome du cancer pancréatique familial (CaPaFa) est une entité récemment définie par l'existence d'au moins deux apparentés au premier degré (parents, enfants, frères, sœurs) ou au moins 3 apparentés quel que soit le degré ayant un adénocarcinome pancréatique, en l'absence d'un autre syndrome de cancer familial. Le risque de cancer pancréatique est multiplié par 1,9 à 13 en cas d'antécédent familial par rapport à la population générale. Son incidence annuelle est comprise entre 1 et 10/1 000 000. Il représente 5-10 % de l'ensemble des CPFs.
De nombreux gènes suspectés être des gènes prédisposant au développement de CPF (comme les gènes BRCA2, PALB2, ATM, CDKN2A) sont en cours d'étude.
La pancréatite héréditaire est liée dans 80 % des cas à une mutation ponctuelle du gène PRSS1/2. Elle est alors de transmission autosomique dominante, à pénétrance élevée.
Les cancers du pancréas peuvent être observés dans des familles avec des syndromes héréditaires de cancers pour lesquels un ou plusieurs gènes prédisposant ont déjà été identifiés.
du syndrome Mélanome-Pancréas (FAMMM-PC) associant des cancers du pancréas et des mélanomes, prédisposition associée à une mutation de CDKN2A
de certaines familles de syndrome de cancers du sein et de l'ovaire associant aux cancers du pancréas des cancers du sein et/ou des cancers de l'ovaire, prédisposition associée à une mutation de BRCA1 ou BRCA2
du syndrome de Peutz-Jeghers associant lentiginose périorificielle, polypes hamartomateux (avec par ordre de prévalence le jéjunum, l'iléon, et le duodénum mais aussi estomac et côlon), des cancers de l'estomac, du pancréas, du sein, des tumeurs des cordons sexuels de l'ovaire, des tumeurs des cellules de Sertoli chez les hommes, prédisposition associée à une mutation de LKB1/STK11
du syndrome de Lynch associant des cancers du côlon, de l'estomac, de l'intestin grêle, des voies excrétrices mais aussi chez la femme des cancers de l'endomètre ou plus rarement de l'ovaire, prédisposition associée à une mutation des gènes de la famille MMR
de la polypose adénomateuse familiale, prédisposition associée à une mutation des gènes de la famille APC
du syndrome de Li-Fraumeni (voir référentiel Sein), observé dans certaines familles (prédisposition associée à une mutation de TP53).
Toutes ces situations doivent faire l'objet d'une consultation d'oncogénétique.
La connaissance de formes familiales de cancer du pancréas ou en présence de cancer du pancréas dans les syndrômes génétiques identifiés amène à discuter des stratégies de dépistage chez les sujets à haut risque.
Plusieurs équipes ont proposé de réaliser, à partir de 40/50 ans tous les 1 à 2 ans, une échoendoscopie, +/- avec ponction en cas d'image anormale et/ou IRM pancréatique.
A ce jour, aucune stratégie de dépistage ne fait l'objet d'un consensus, mais la proposition en alternance d'une IRM pancréatique et d'une échoendoscopie tous les 2 ans à partir de 45 ans, en se calquant sur ce qui est offert actuellement aux porteurs d'une mutation de LKB1 (appelée aussi STK11) dans le contexte du syndrome de Peutz-Jeghers représente une alternative à discuter.
D'autres situations prédisposent aux cancers du pancréas exocrine.
Préambule : le thésaurus de chimiothérapie ci-dessous décrit les protocoles utilisés en situation adjuvante et, en cas de maladie métastatique ou de maladie localement avancée. Il se limite aux protocoles utilisés en première intention (première ligne).
Oxaliplatine 85 mg/m² IV en perfusion de 2 heures, puis
Irinotécan 150 mg/m² IV en perfusion de 90 min
Acide folinique 400 mg/m² IV en perfusion de 2 heures (pendant la perfusion d'irinotécan)
5-Fluorouracile continu 2,4 g/m² IV en perfusion continue sur 46 heures (1200 mg/m²/jour à J1 et J2).
Reprise de cycle à J15
Conroy T, Hammel P, Hebbar M et al.
J.Clin Oncol 2018 ;36 (suppl) : abstract LBA4001
Gemcitabine (1000 mg/m² en 30 min ; un cycle = J1, J8, J15 ; reprise à J29), 6 cycles, à débuter si possible dans les 6 semaines suivant l'intervention.
Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al.
Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoig curative-intent resection of pancreatic cancer : a randomized controlled tial.
JAMA. 2007 ;297:267-77.
Neuhaus P, Riess H, Post S, et al.
CONKO-001 : Final results of randomized, prospective, multicenter phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer (PC).
J Clin Oncol 2008 : 26:(18S, Part II); abstract LBA4504.
Regine WF, Winter KA, Abrams R et al.
Ann Surg Oncol. 2011 ;18:1319-26..
FUFOL Mayo Clinic
Acide folinique 20 mg/m² en bolus de J1 à J5
5-Fluorouracile 425 mg/m² en bolus de J1 à J5
Reprise à J29
à débuter dans les deux mois et si possible dès la récupération postopératoire obtenue.
Compte-tenu de la toxicité de ce protocole, il peut être avantageusement remplacé par un protocole LV5FU2, modifié ou non (cf. thésaurus de chimiothérapie du référentiel Côlon).
Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, et al.
N Engl J Med. 2004 ;350:1200-10.
Le thésaurus national de cancérologie digestive est disponible sur le site de la SNFGE en cliquant ici.
Irinotécan 180 mg/m² IV en perfusion de 90 min
5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² IV en 15 minutes.
Les indications sont restreintes aux situations où tous les cas ci-dessous sont réunis :
Maladie métastatique
Age <75 ans
OMS 0-1
Fonction hépatique satisfaisante (bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; voir plus loin si maladie de Gilbert)
Absence d’insuffisance cardiaque ou d'angine de poitrine non médicalement contrôlée ou d'infarctus dans les 12 mois précédents
Pas de diarrhée chronique ou de maladie inflammatoire du côlon ou du rectum, ou d'occlusion ou de sub-occlusion non résolues sous traitement symptomatique.
L'équipe doit être expérimentée dans la gestion des neutropénies fébriles, et des diarrhées après irinotécan.
En cas de nécessité de réduction de doses, les posologies réduites seront maintenues ultérieurement.
A. Toxicité hématologique
1. Selon le bilan biologique à J15
NFS à J15 RETARD DE CYCLE REDUCTION DE DOSE
Irinotécan Oxaliplatine LV5FU
PNN ³ 1.5x109/L
Plaq ³ 75x109/L Pas de retard de cycle Pas de réduction de dose
PNN <1.5x109/L Retarder le traitement jusqu'à PNN ≥ 1500 (jusqu'à J22 ou J29 si nécessaire). En cas de non récupération à J29, arrêt du traitement 1er épisode : réduction de dose à 150 mg/m²
2ème épisode : maintien de la dose à 150 mg/m²
3ème épisode : arrêt du traitement 1er épisode : pas de réduction de dose
2ème épisode : réduire la dose à 60 mg/m²
3ème épisode : arrêt du traitement 1er épisode : supprimer le bolus de J1
Plaq <75x109/L Retarder le traitement jusqu'à récupération (plaq ≥ 75x109/L). En cas de non récupération à J29, arrêt du traitement 1er épisode : pas de réduction de dose
2ème épisode : diminuer la dose à 150 mg/m²
3ème épisode : arrêt du traitement 1er épisode : diminuer la dose à 60 mg/m²
2ème épisode : maintien de la dose réduite
3ème épisode : arrêt du traitement 1er épisode : diminuer la dose du bolus et de la perfusion continue de 25 %
2. Selon la toxicité hématologique pendant l'intercure (nadir)
Evénements Réduction de dose au cycle suivant
- Neutropénie fébrile isolée
- Neutropénie G4 de plus de 7 jours
- Infection avec neutropénie de grade 3-4 concomitante 1er épisode : réduire la dose d'irinotécan à 150 mg/m² et supprimer le bolus de 5-Fluorouracile à J1
2ème épisode : malgré la réduction de dose d'irinotécan et la suppression du bolus de 5-Fluorouracile, réduire la dose d' oxaliplatine à 60 mg/m²
3ème épisode : arrêt du traitement
Thrombopénie grade 3-4 1er épisode : réduire la dose d'oxaliplatine à 60 mg/m² et la dose de 5-Fluorouracile continu de 25 %
2ème épisode : malgré la réduction de dose à 60 mg/m², réduire la dose d'irinotécan à 150 mg/m² et la dose de 5-Fluorouracile continu de 25 % supplémentaires
B. Toxicités digestives
- Diarrhée grade 3-4 isolée ou
- Diarrhée + fièvre et/ou neutropénie de grade 3-4 1er épisode : réduire la dose d'irinotécan à 150 mg/m² et supprimer le bolus de 5-Fluorouracile à J1
2ème épisode : malgré la diminution de dose d'irinotécan à 150 mg/m², réduire la dose d'oxaliplatine à 60 mg/m² et réduire la dose de 5-Fluorouracile continu de 25 %
Diarrhée résistante (>48 h) en dépit des hautes doses de lopéramide Pas de réduction de dose d'irinotécan ni d' oxaliplatine ni de 5-Fluorouracile après récupération sauf si diarrhée grade 3-4, ou diarrhée + fièvre et/ou neutropénie grade 3-4
C. Mucites ou syndrome « main-pied »
En cas de toxicité grade 3-4, une réduction de posologie de 25 % à la fois du 5-Fluorouracile bolus et du 5-Fluorouracile continu sera réalisée pour les cures suivantes.
D. Toxicité cardiaque
En cas d'angine de poitrine ou d'infarctus du myocarde, le traitement par 5-Fluorouracile sera arrêté.
E. Neuropathie périphérique
La dose d'oxaliplatine peut être adaptée selon le tableau ci-dessous :
Durée de la toxicité
Toxicité ≤ 7 jours >7 jours et
<14 jours Persistant entre les cycles
Paresthésies/dysesthésies sans altération fonctionnelle (grade 1 NCI) Aucune modification Aucune modification Aucune modification
Paresthésies/dysesthésies avec altération fonctionnelle mais ne gênant pas les activités de la vie quotidienne (grade 2 NCI) Aucune modification Aucune modification 65 mg/m²
Paresthésies/dysesthésies avec douleurs ou altération fonctionnelle gênant les activités de la vie quotidienne (grade 3 NCI) 65 mg/m² 65 mg/m² Arrêt
Paresthésies/dysesthésies persistantes, invalidantes / / Arrêt
AIGUE : dysesthésies laryngopharyngées Allonger la durée de la perfusion suivante à 6 heures. Ajouter éventuellement 1 g de gluconate de calcium et 1 g de sulfate de magnésium 15 min avant la perfusion d'oxaliplatine et à la fin de la perfusion d'oxaliplatine.
Si l'oxaliplatine est arrêté pour neurotoxicité, l'irinotécan et le 5-Fluorouracile seront poursuivis.
F. Elévation de la bilirubine
Au diagnostic, une élévation de la bilirubine incite à une extrême prudence sur les doses d'irinotécan. La présence d'une maladie de Gilbert (génotype UGT1A1 28/28) doit faire réduire les doses d'irinotécan (au plus 150 mg/m²).
En cours de traitement, une élévation de la bilirubine doit faire rechercher une progression tumorale et/ou une obstruction de prothèse biliaire. Il est prudent de surseoir à la chimiothérapie et en particulier ne pas administrer d'irinotécan, éliminé par voie biliaire.
G. Autres toxicités
Toute autre toxicité ≥ grade 2, exceptées l'anémie et l'alopécie, pourra justifier une réduction de dose si indiquée médicalement, par exemple réduction d'irinotécan à 150 mg/m² et/ou oxaliplatine à 60 mg/m² et/ou le 5-Fluorouracile de 25 % en fonction du type de toxicité.
Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al.
N Engl J Med.2011;364:1817-25.
Conroy T, Paillot B, François E et al.
Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer – A groupe Tumeurs digestives of the Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer Study.
J Clin Oncol 2005;23;1228-1236.
Singhal MK, Kapoor A, Bagri PK et al.
A phase III trial comparing folfirinox versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer.
Ann Oncol 2014;25 (suppl 4): iv210-iv211.
Gemcitabine 1000 mg/m² en perfusion de 30 min à J1, J8, J15, J22, J29, J36, J43
Reprise à J57
Evaluation des résultats par clinique et imagerie à l'issue des deux premiers mois
Si résultats satisfaisants (stabilité ou réponse), poursuivre le traitement trois semaines sur 4 (J1, J8, J15 ; reprise à J29).
100 % de dose si PNN >1 000 et plaquettes ≥ 100 000/mm³
50 % de dose si 750 < PNN <1 000/mm³
ou 75 000 ≤ plaquettes <100 000/mm³
0 % (chimiothérapie reportée) si ≤ 750 PNN ou <75 000 plaquettes/mm³
Toxicités non hématologiques
Grade CTC Dose
0-2 100 %
4 arrêt
Gemcitabine 1000 mg/m² en perfusion de 30 min puis
Nab-paclitaxel 125mg/m² à J1, J8, J15
Critères de sélection des patients :
évaluation gériatrique des patients >75 ans
OMS 0-2
Karnofsky ≥ 80 %.
Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al.
N Engl J Med. 2013 ;369:1691-703.
Oxaliplatine 85 mg/m² en 2 h à J1
acide folinique 200 mg/m² (ou l-folinique 100 mg/m²) en 2 h en perfusion en Y
puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m²
puis 5-Fluorouracile 600 mg/m² en perfusion continue de 22 h à J1 et J2
Pelzer U, Schwaner I, Stieler J, Adler M, et al.
Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer : a phase III-study from the German CONKO-study group.
Eur J Cancer 2011 ; 47:1676-81.
L'irinotécan nanoliposomal a fait l'objet d'une étude randomisée de phase III comparant cette molécule en monothérapie, la combinaison 5-FU et acide folinique et l'association des 3 molécules chez des patients réfractaires à la gemcitabine.
L'association irinotécan nanoliposomal (nal-IRI), 5-FU et acide folinique s'est avérée supérieure en taux de réponse, survie sans progression et survie globale au 5-FU et acide folinique seuls.
La molécule n'est toutefois pas disponible en France.
Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G et al.
Lancet. 2016 ;387:545-57.
PRODIGE 44-PANDAS : étude de phase II randomisée multicentrique, de chimiothérapie néoadjuvante par mFolfirinox, suivie ou non d’une radiochimiothérapie concomitante avant chirurgie d’un adénocarcinome du pancréas à la limite de la résécabilité.
Etablissement ouvert en Alsace : Centre Paul Strauss (Strasbourg).
Etablissements ouverts en Lorraine : Institut de Cancérologie de Lorraine (Vandoeuvre-lès-Nancy), CHRU de Nancy, CHR de Metz-Thionville.
Pancreas-CGE : cohorte sur les cancers du pancréas résécables ou potentiellement résécables.
Etablissement ouvert en Franche-Comté : CHRU de Besançon.
NEOPAN/PRODIGE 29 : essai de phase III, randomisé, comparant une chimiothérapie par folfirinox à la gemcitabine dans le traitement du cancer pancréatique localement avancé.
Étude D081FC00001-POLO : étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, comparant l’efficacité et la tolérance d’un traitement d'entretien par olaparib administré seul par rapport à un placebo, chez des patients ayant un cancer pancréas métastatique avec mutation gBRCA n'ayant pas progressé sous chimiothérapie de première ligne à base de sel de platine.
APACap : essai évaluant l’impact d’un programme d’activité physique adaptée sur la qualité de vie, chez des patients ayant un cancer du pancréas localement avancé ou métastatique.
Etablissement ouvert en Lorraine : Institut de Cancérologie de Lorraine (Vandoeuvre-lès-Nancy).
EPIC : impact sur la survie d’une prise en charge palliative précoce dans les cancers du haut appareil digestif (pancréas, voies biliaires et gastriques) métastatiques traités par chimiothérapie: Etude randomisée de phase III.
Etablissement ouvert en Lorraine : Institut de Cancérologie de Lorraine (Vandoeuvre-lès-Nancy)
Etablissement ouvert en Alsace : CHU de Strasbourg, Centre Paul Strauss (Strasbourg).
Alexakis N.
Currents standards of surgery for pancreatic cancer.
Br J Surg, 2004; 91: 1410-27.
Gastroenterology. 2014 ;146:291-304.
Chen JM, Férec C.
Annu Rev Genomics Hum Genet. 2009;10:63-87.
N Engl J Med. 2011 ;364:1817-25.
Goonetilleke KS, Siriwardena AK.
JOP 2006; 7: 5-13.
Guide pratique d'imagerie diagnostique à l'usage des médecins radiologues.
Société Française de Radiologie, juin 2009, page 145.
Hammel P, Huguet F, van Laethem JL et al.
Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib: The LAP07 Randomized Clinical Trial.
JAMA. 2016 ;315:1844-53.
Harinck F, Kluijt I, van Mil SE et al.
Eur J Hum Genet. 2012 ;20:577-9.
Harinck F, Kluijt I, van der Stoep N et al.
J Med Genet. 2012 ;49:362-5.
Herreros-Villanueva M, Hijona E, Cosme A et al.
Adjuvant and neoadjuvant treatment in pancreatic cancer.
World J Gastroenterol. 2012 ;18:1565-72.
Treatment of locally advanced pancreatic cancer: the role of radiation therapy.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;82:508-18.
Liu Q, Chen J, Mai B et al.
A single-nucleotide polymorphism in tumor suppressor gene SEL1L as a predictive and prognostic marker for pancreatic ductal adenocarcinoma in Caucasians.
Mol Carcinog. 2012 ;51:433-8.
Loehrer PJ Sr, Feng Y, Cardenes H et al.
J Clin Oncol. 2011;29:4105-12.
NCCN Clinical pratice guidelines in oncology.
Pancreatic adenocarcinoma. Version 3.2017 : http://www.nccn.org/
Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al.
N Engl J Med 2004;350:1200-10.
Neoptolemos JP, Stocken DD, Tudur Smith C et al.
Adjuvant 5-fluorouracil and folinic acid vs observation for pancreatic cancer: composite data from the ESPAC-1 and -3(v1) trials.
Br J Cancer. 2009;100:246-50.
Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C et al.
JAMA. 2010 8;304:1073-81.
Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoig curative-intent resection of pancreatic cancer : a randomized controlled trial.
JAMA. 2007; 297:267-77.
Oettle H, Riess H, Stieler JM, et al.
J Clin Oncol. 2014 ;32:2423-9.
Pancreatic section of the British Society of Gastroenterology et al.
Guidelines for the management of patients with pancreatic cancer periampullary and ampullary carcinomas.
Gut 2005; 54: v1-v16.
Raman SP, Reddy S, Weiss MJ et al.
AJR Am J Roentgenol. 2015 ;204:W37-42.
Ann Surg Oncol. 2011;18:1319-26..
Royal College of Pathologists.Website : www.rcpath.org
CELLULAR PATHOLOGY, GUIDELINES, DATASETS
Minimum dataset for the histopathological reporting of pancreatic, ampulla of Vater and bile duct carcinoma, mars 2017
SFCD 2009.
Sastre B, Ouassi M, Pirro N et al.
La duodénopancréatectomie céphalique à l'ère de la médecine factuelle.
Ann Chir 2005 ; 130 : 295-302.
Slater EP, Langer P, Niemczyk E et al.
Clin Genet. 2010 Nov;78:490-4.
Stojadinovic A, Brooks A, Hoos A et al.
An evidence-based approach to the surgical management of resectable pancreatic adenocarcinoma.
J Am Coll Surg 2003; 196: 954-64.
Van der Gaag NA, Rauws EA, van Eijck CH, et al.
N Engl J Med. 2010; 362 :129-37.
Valle JW, Palmer D, Jackson R.
Optimal duration and timing of adjuvant chemotherapy after definitive surgery for ductal adenocarcinoma of the pancreas: ongoing lessons from the ESPAC-3 study.
J Clin Oncol. 2014 ;32:504-12.
Vaquero Raya EC.
Chronic pancreatitis: beyond alcohol.
Gastroenterol Hepatol. 2012 17.
Wyse JM, Carone M, Paquin SC et al.
Randomized, double-blind, controlled trial of early endoscopic ultrasound-guided celiac plexus neurolysis to prevent pain progression in patients with newly diagnosed, painful, inoperable pancreatic cancer.
J Clin Oncol. 2011;29:3541-6.
Zhong J, Patel K, Switchenko J et al.
Cancer. 2017 ;123:3486-3493.
cystadénocarcinome
BACHELLIER Philippe HU de Strasbourg (67)
CONROY Thierry Institut de Cancérologie de Lorraine (54)
ADDEO Pietro HU de Strasbourg (67)
GREGET Michel HU de Strasbourg (67)
GUENAT David CHRU de Besançon (25)
MERLIN Patrick CHI de Verdun - Saint Mihiel (55)
MOLIERE Sébastien HU de Strasbourg (67)
SERRADORI Thomas CHR de Metz-Thionville (57)