Source: https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2015/daz-11-2015/besondere-arzneimittelgruppen
Timestamp: 2019-01-20 03:14:22
Document Index: 51453155

Matched Legal Cases: ['§ 25', '§ 4', '§ 22', '§ 109', '§ 39', '§ 109', '§ 39', '§ 4', '§ 38', '§ 4', 'Art. 13', '§ 39', '§ 25', '§ 39', '§ 25']

Auf manche Arzneimittelgruppen sind nicht alle nationalen und europäischen arzneimittelrechtlichen Bestimmungen voll anwendbar, oder es gelten Sonderregelungen im Sinne von zusätzlichen An­forderungen oder Erleichterungen. In dieser Folge der DAZ-Serie geht es um die Arzneimittel der besonderen Therapierichtungen, Kinderarzneimittel und Arzneimittel für seltene Krankheiten.
Zu den besonderen Therapierichtungen gehören die Phytotherapie, die Homöopathie und die Anthroposophie (§ 25 Abs. 6 Satz 1 AMG). Um dem Wissenschaftspluralismus auf dem Gebiet der Arzneimitteltherapie Rechnung zu tragen, werden sie im AMG bei verschiedenen Regelungen ausdrücklich berücksichtigt.
So sind beim BfArM spezielle Sachverständigenkommissionen angesiedelt, die die Behörde mit ihrer Expertise unterstützen und zwar die
Kommission C für anthroposophische Arzneimittel,
Kommission D für homöopathische Arzneimittel und die
Kommission E für pflanzliche Arzneimittel.
Die Kommissionen müssen zum Beispiel bei Entscheidungen über die Zulassung gehört werden, wenn entsprechende Präparate wegen neuer Wirkstoffe oder neuer Indikationen für bekannte Stoffe der Verschreibungspflicht unterliegen.
Die Kommissionen sollten nicht mit den früheren Aufbereitungskommissionen verwechselt werden. Diese hatten im Rahmen der Nachzulassung die Aufgabe, das wissenschaftliche Erkenntnismaterial zu den Wirkstoffen des „Altarzneimittelmarktes“ zu bewerten und das Ergebnis in Mono­grafien niederzulegen. Auf deren Basis sollte dann die ­Nachzulassung abgewickelt werden. Die Aufbereitungs­kommissionen C, D, und E haben seinerzeit insgesamt rund 2350 Monografien endgültig publiziert. Mit dem fünften Änderungsgesetz zum AMG wurde die Aufbereitung eingestellt. Trotzdem ist ihr Wert auch im internationalen Kontext als sehr hoch einzuschätzen. So haben die Monografien der Aufbereitungskommission E in der EU einen wesentlichen Beitrag zur Erstellung der harmonisierten Pflanzenmonografien geleistet (s. u.).
Die meisten Zulassungen pflanzlicher Arzneimittel (Definition in § 4 Abs. 29 AMG) beruhen nicht auf eigenen produkt­spezifischen Studien, sondern überwiegend auf dem „well-established use“, der sich aus bibliografischen Daten (Literaturdaten) ergibt (§ 22 Abs. 3 AMG). Der oder die Wirkstoff/e des Arzneimittels müssen innerhalb der Europäischen ­Gemeinschaft seit mindestens zehn Jahren „allgemein medizinisch verwendet“ worden sein und eine anerkannte Wirksamkeit sowie eine annehmbare Unbedenklichkeit aufweisen. Daneben gibt es gemischte Anträge („mixed applications“) mit eigenen Studien und Literaturdaten.
Im Zuge der Nachzulassung zeichnete sich ab, dass eine nicht unerhebliche Zahl von Präparaten diese Hürde wohl nicht nehmen würde. Für diese wurde ein vereinfachtes Nachzulassungsverfahren geschaffen. Danach galten die Anforderungen an die Wirksamkeit als erfüllt, wenn der ­jeweilige Stoff oder die Stoffkombination auf einer eigens hierzu erstellten Traditionsliste mit anerkannten Anwendungsgebieten gelistet war. Auf dieser Basis erhielten einige Hundert pflanzliche Präparate die Nachzulassung als „Traditionelles Arzneimittel“ (§ 109a AMG).
Registrierung traditioneller pflanzlicher ­Arzneimittel
Später wurde auch auf europäischer Ebene ein entsprechendes erleichtertes Verfahren eingeführt, allerdings nicht als Zulassungs-, sondern als Registrierungsverfahren (Kapitel 2a der Richtlinie 2001/83/EG). Die Regelungen wurden im Jahr 2005 mit der 14. AMG-Novelle national umgesetzt (§§ 39 a – d AMG). Für die sogenannten § 109a-Präparate bedeutete die Einführung des Registrierungsverfahrens, dass sie erneut auf den Prüfstand mussten, um ihre Verkehrsfähigkeit zu behalten.
Die Registrierung traditioneller pflanzlicher Arzneimittel ist mit einer Reihe von Bedingungen verknüpft. Die wichtigste ist die medizinische Verwendung über mindestens 30 Jahre, davon 15 Jahre in der EU (§ 39b AMG). Außerdem muss ­dargestellt werden, dass das Arzneimittel unter den Anwendungsbedingungen unschädlich ist und dass die pharmakologischen Wirkungen oder die Wirksamkeit aufgrund langjähriger Anwendung und Erfahrung plausibel sind. Die ­Anwendung muss auch ohne ärztliche Aufsicht (Diagnose, Verschreibung, Überwachung) möglich sein. Die beantragten Stärken und Dosierungen müssen unbedenklich sein, und es sind nur Zubereitungen zur oralen Einnahme, zur äußer­lichen Anwendung oder zur Inhalation möglich.
Zusammen mit der Einführung der Regelungen für traditionelle pflanzliche Arzneimittel auf EU-Ebene wurde in der EMA der Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel (Committee on Herbal Medicinal Products, HMPC) gegründet. Er löste die in diesem Bereich vorher schon einige Jahre tätige Herbal Medicinal Products Working Party (HMPWP) ab.
Gemeinschaftliche Monografien und „Tradi-Liste“
Zur Harmonisierung der Anforderungen an pflanzliche Arzneimittel in der EU erstellt das HMPC gemeinschaftliche ­Monografien (Community Herbal Monographs). Sie werden auf der Webseite der EMA veröffentlicht und dienen den Antragstellern und den Behörden als wesentliche Grundlage für Zulassungs- und Registrierungsverfahren. Die Mono­grafien decken die Bereiche Pharmakologie, Toxikologie und Klinik bzw. therapeutische Anwendung ab. Sie erfassen sowohl den well-established use als auch die dokumentierte traditionelle Anwendung der jeweiligen Arzneidroge. Je nach Datenlage weisen sie WEU- und/oder „traditionelle“ Indikationen aus (siehe Beispiel in Tab. 1). Dies hängt in vielen Fällen auch von der Zubereitung ab. Zu jeder Monografie werden ein Bewertungsbericht und eine Literaturliste veröffentlicht, die den Stand des Wissens übersichtlich darstellen.
Tab. 1: Baldrianwurzel – Auszug aus dem Community ­herbal monograph
Valeriana officinalis L., radix (valerian root) Herbal substance not ­covered Herbal preparations
– extracts prepared with ethanol/water (ethanol 40–70% (V/V))
Valeriana officinalis L., radix (valerian root) Herbal substance – dried valerian root Herbal preparations – dry extracts prepared with water – valerian tincture – expressed juice from fresh root – valerian root oil
Herbal medicinal product for the relief of mild ­nervous tension and sleep disorders. Traditional herbal medicinal product for relief of mild symptoms of mental stress and to aid sleep. The product is a traditional herbal medicinal product for use in specified indications exclusively based on long-standing use.
Doc. Ref. EMEA/HMPC/340719/2005
Außerdem hat das HMPC den Auftrag, eine europäische „Traditionsliste“ zu erstellen. Hiermit wurde das deutsche „Modell“ auch für die EU übernommen. Die Listenpositionen umfassen die Indikation, Stärke, Dosierung, Art der Anwendung und andere für die sichere Anwendung notwendige Informationen. Stoffe und Zubereitungen, auch Kombinationen, die in die Liste aufgenommen werden, haben damit gleichzeitig den „Fahrschein“ für die ganze EU, denn auf der Basis der Liste können die Behörden der Mitgliedstaaten auf Antrag direkt eine Registrierung vornehmen, vorausgesetzt, dass die Qualität in Ordnung ist. Bislang enthält die Liste allerdings nicht einmal zehn Einträge.
Homöopathische Arzneimittel (Definition in § 4 Abs. 26 AMG) müssen, sofern sie in Mengen von mehr als 1000 Packungen in einem Jahr in den Verkehr gebracht werden sollen (Ausnahmen) und keine Zulassung angestrebt wird, in ein beim BfArM geführtes Register eingetragen sein (§§ 38 und 39 AMG). Die Registrierungsfähigkeit ist an bestimmte Voraussetzungen gebunden: Das Arzneimittel muss nach einer Verfahrenstechnik des Homöopathischen Arzneibuchs (HAB) hergestellt und seine Anwendung als ­homöopathisches Arzneimittel allgemein bekannt sein. Es darf nicht mehr als 1 : 10.000 der Ursubstanz (entsprechend einer Potenz von D4/C2) enthalten, und bei rezeptpflichtigen Wirkstoffen darf eine bestimmte Konzentration nicht überschritten werden. Außerdem sind nur peroral oder äußerlich anzuwendende Arzneimittel registrierfähig. Die Registrierung gilt für das im Bescheid aufgeführte Arzneimittel und für seine Verdünnungsgrade. Indikationen dürfen nicht ­ausgewiesen sein, sonst muss eine Zulassung beantragt werden.
Anthroposophische Arzneimittel werden nach der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis entwickelt. Sie müssen nach einem im EuAB oder einer offiziellen Phar­makopöe der Mitgliedstaaten der EU beschriebenen homöopathischen oder einem besonderen anthroposophischen Zubereitungsverfahren hergestellt sein. Außerdem müssen sie entsprechend den Grundsätzen der anthroposophischen Menschen- und Naturerkenntnis angewendet werden (§ 4 Abs. 33 AMG). Arzneimittel, die diese Anforderungen erfüllen, sind hinsichtlich der Registrierung und der Genehmigung für das Inverkehrbringen homöopathischen Arzneimitteln gleichgestellt. Wie Homöopathika enthalten Anthropo­sophika Mineralien, Pflanzen und tierische Bestandteile einzeln oder in Kombination.
Homöopathie und Anthroposophie in der EU
Seit zehn Jahren sind die Homöopathie und die Anthroposophie auch auf europäischer Ebene regulatorisch anerkannt (Art. 13 bis 16 der Richtlinie 2001/83/EG). Obwohl homöopathische Arzneimittel in vielen anderen EU-Mitgliedstaaten nicht zum üblichen Arzneimittelrepertoire gehören, wird auch hier, wie bei der Zulassung, die gegenseitige Anerkennung von Registrierungen angestrebt (§ 39 Abs. 2a AMG).
Wichtige Merkmale der Arzneimittel der besonderen Therapierichtungen sind in dem Kasten „Merke“ zusammengefasst.
Für pflanzliche, homöopathische und anthropo­sophische Arzneimittel gibt es zwei Möglichkeiten des Marktzugangs: die Zulassung und die Registrierung.
Im Falle einer Zulassung gelten prinzipiell dieselben Regelungen wie für allopathische Arzneimittel in­klusive etwaiger Erleichterungen (z. B. bibliografische Zulassung).
Bei der Beurteilung der Wirksamkeit im Rahmen der Zulassungsentscheidung sind die medizinischen ­Er­fahrungen der jeweiligen Therapierichtung zu ­berücksichtigen (§ 25 Abs. 2 Satz 4 AMG).
Hinsichtlich des Nachweises der Qualität gibt es für Arzneimittel der besonderen Therapierichtungen bis auf wenige Ausnahmen keine Sonderregelungen im Sinne von Erleichterungen. Bei Phytopharmaka ist der Aufwand wegen der komplexen Zusammensetzung/Vielstoffgemische meist sogar erheblich höher als bei chemisch definierten Arzneimitteln.
Registrierungen für traditionelle pflanzliche Arzneimittel und Homöopathika müssen nach fünf Jahren einmalig verlängert werden. Danach gelten sie in der Regel unbegrenzt.
Die Packungen traditioneller Phytopharmaka und ­registrierter Homöopathika tragen entsprechende Angaben zu ihrem Status. Daran sind sie bei der Abgabe leicht erkennbar.
Nach Angaben auf der Webseite des BfArM befinden sich in Deutschland aktuell 7710 Arzneimittel der besonderen Therapierichtungen im Verkehr (vgl. Tab. 2, Stand Dez. 2014).
Der letzte Bericht der EMA zur Umsetzung der Verfahren für die Verkehrsgenehmigung pflanzlicher Arzneimittel von Juni 2014 (EMA/322570/2011 Rev. 4) beleuchtet die zehn Jahre seit dem Inkrafttreten der Regelung im Jahr 2004. Hiernach wurden in der EU bzw. im EWR 622 Phytophar­maka auf Basis des well-established use zugelassen und 1319 traditionelle Registrierungen erteilt, eine stattliche ­Bilanz, die den Fortbestand der pflanzlichen Arzneimittel in Europa bis auf Weiteres sichert.
Tab. 2: BfArM-Statistik „Besondere Therapierichtungen und Traditionelle Arzneimittel“ (verkehrsfähige Arzneimittel)
Phytopharmaka 1189 229 1418
Homöopathika 156 1086 1242
Anthroposophika 420 608 1028
Traditionelle pflanzliche AM (§ 39a – d AMG) 110 111 221
Homöopathika 1973 1696 3669
Auf die wesentlichen Inhalte der europäischen Verordnung über Kinderarzneimittel (Verordnung (EG) Nr. 1901/2006) bezüglich der klinischen Forschung wurde bereits in einer früheren Folge dieser Serie näher eingegangen (DAZ 2014, Nr. 26, S. 64 – 72). Sie macht die Erforschung neuer Arzneimittel an Kindern mit wenigen Ausnahmen verbindlich. Freistellungen (Waiver) sind nur möglich, wenn das Produkt oder die Arzneimittelgruppe bei Kindern unwirksam oder bedenklich ist, die Indikation lediglich bei Erwachsenen auftritt oder es gegenüber bestehenden pädiatrischen Behandlungen keinen signifikanten therapeutischen Nutzen bietet.
Über die Regulierung der Zulassungsverfahren hinaus soll mit der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 auch die Trans­parenz bezüglich der pädiatrischen Therapie innerhalb der EU insgesamt erhöht werden, und zwar über folgende Maßnahmen:
teilweise Öffnung der Europäischen Datenbank zu klinischen Studien (EudraCT) im Hinblick auf Informationen zu Studien an Kindern,
Erstellung und Pflege eines Inventars für den Therapiebedarf der pädiatrischen Bevölkerung (Inventory of ­paediatric therapeutic needs),
Einrichtung eines europäischen pädiatrischen Forschungs-Netzwerks (European Network of Paediatric ­Research at the European Medicines Agency, Enpr-EMA),
umfassende Verpflichtung der Pharmaunternehmen zur Vorlage von Studien an Kindern bei den Behörden und Einrichtung einer Datenbank dazu (Article 45 paediatric studies database),
ergänzende Angaben zur Anwendung bei Kindern in der Fachinformation und in der Packungsbeilage,
ein Symbol auf der Arzneimittelpackung, anhand dessen jedes „Kinderarzneimittel“ sofort als solches erkennbar ist (liegt noch nicht vor).
Das maßgebliche Gremium auf europäischer Ebene ist der Pädiatrieausschuss (Pediatric Committee, PDCO) bei der EMA. In Deutschland wurde mit der 12. AMG-Novelle die Grundlage für die Einrichtung einer Kommission für Arzneimittel für Kinder und Jugendliche (KAKJ) gelegt (§ 25 Abs. 7a AMG). Sie wurde Ende 2006 errichtet und muss bei der Entscheidung über jeden Zulassungsantrag beteiligt werden, der die Anwendung des Arzneimittels auch bei Kindern oder Jugendlichen vorsieht.
Pflanzliche Arzneimittel in der EU, Monografien: www.ema.europa.eu/ema/ → human regulatory → herbal products
Europäische Traditionsliste: ec.europa.eu/health/human-use/herbal-medicines/index_en.htm
Kinderarzneimittel: www.ema.europa.eu/ema/ → human regulatory → pediatric medicine
Arzneimittel für seltene Krankheiten: www.ema.europa.eu/ema/ → human regulatory → orphan designation
Gemeinschaftsregister für Arzneimittel für seltene ­Krankheiten: ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/index_en.htm
Die Vorgaben für die Zulassung von Arzneimitteln für seltene Krankheiten (orphan medicines) sind in einer europäischen Verordnung niedergelegt, die im Jahr 2000 in Kraft getreten ist (Verordnung (EG) Nr. 141/2000). Mit ihr wurde ein Gemeinschaftsverfahren für die Ausweisung entsprechender Arzneimittel (orphan designation) festgelegt. Außerdem wurden Anreize für Verbesserungen in diesem in Europa lange vernachlässigten Bereich geschaffen. Eine orphan designation ist unter folgenden Bedingungen möglich:
Das Arzneimittel soll angewendet werden zur Diagnose, Verhütung oder Behandlung einer Krankheit mit folgenden Merkmalen:
lebensbedrohend oder eine chronische Invalidität nach sich ziehend, nicht mehr als fünf von 10.000 Personen ­betroffen, oder
lebensbedrohend oder zu schwerer Invalidität führend oder schwer und chronisch (in der EU), Inverkehrbringen in der EU ohne Anreize würde vermutlich nicht genügend Gewinn bringen, um die notwendigen Investitionen zu rechtfertigen.
Außerdem darf in der EU noch keine zufriedenstellende ­Methode für die Diagnose, Verhütung oder Behandlung des betreffenden Leidens zugelassen sein, oder – sofern das der Fall ist – das betreffende Arzneimittel wird für die Betroffenen von erheblichem Nutzen sein.
Ein Antrag auf Ausweisung kann in jedem beliebigen Stadium der Entwicklung eines Arzneimittels gestellt werden, aber es muss vor dem Stellen des Zulassungsantrags sein. Er wird inklusive des vorgeschlagenen therapeutischen Anwendungsgebietes vom Ausschuss für Arzneimittel für seltene Krankheiten (Committee for Orphan medicinal Products, COMP) bei der EMA begutachtet. Ein positives Votum wird danach von der EU-Kommission in eine Entscheidung umgewandelt. Arzneimittel mit einer orphan designation werden in das Gemeinschaftsregister für Arzneimittel für seltene Krankheiten eingetragen (Community Register of ­orphan medicinal products for human use).
Zulassung und Vergünstigungen
Die Ausweisung ist aber nur der erste Schritt. Wenn das Arzneimittel den hierfür nötigen Entwicklungsstand erreicht hat, wird die Zulassung beantragt. Dies geschieht meistens im Wege eines zentralen europäischen Verfahrens, mit dem das Arzneimittel direkt EU/EWR-weit verkehrsfähig wird. Als Anreiz für Orphan-medicine-Entwicklungen erhalten die Unternehmen Ermäßigungen bei den Gebühren, und ­außerdem dürfen sie das Präparat nach der Zulassung zehn Jahre lang exklusiv vermarkten. In dieser Zeit dürfen die Behörden nicht einmal Zulassungsanträge für ein ähnliches Arzneimittel für dasselbe therapeutische Anwendungsgebiet annehmen.
Der Zeitraum kann jedoch auf sechs Jahre verkürzt werden, wenn am Ende des fünften Jahres feststeht, dass die Kriterien für ein Orphan-Medikament nicht mehr erfüllt sind, zum Beispiel weil das Arzneimittel einen ausreichenden Umsatz abwirft. Von der Zehnjahresfrist kann auch abgewichen werden, wenn
der Zulassungsinhaber dem zweiten Antragsteller seine Zustimmung gegeben hat,
er das Arzneimittel nicht in ausreichender Menge liefern kann,
der zweite Antragsteller nachweisen kann, dass sein „ähnliches“ Arzneimittel im Vergleich mit dem bereits ­zugelassenen sicherer, wirksamer oder unter anderen Aspekten klinisch überlegen ist. Näheres hierzu hat die EU-Kommission in einer Durchführungsverordnung festgelegt (Verordnung (EG) Nr. 847/2000 der Kommission).
Die Zulassungsbilanz auf dem Sektor der orphan medicines ist bislang noch recht verhalten. Nach neuen Angaben des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller (vfa) stehen in der EU derzeit 117 Medikamente mit einem aktuellen oder vormaligen Orphan-Status zur Verfügung. Darüber hinaus werden gegenwärtig weitere rund 1300 Arzneimitteltherapien mit einer orphan designation erprobt, die aber noch keine Zulassung erhalten haben. Und auch nach der Marktgenehmigung ist die Behandlung der Patienten mit den neuen Mitteln kein Automatismus. Die Präparate sind in der Regel sehr teuer, und in vielen Ländern der EU wird die Versorgung durch knappe Kassen verzögert oder behindert. |
DAZ 2015, Nr. 11, S. 42, 12.03.2015