Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/incivo-375mg-fl-cpr-4x42-232274
Timestamp: 2019-02-19 03:18:56+00:00
Document Index: 133650423

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INCIVO 375MG FL CPR 4X42 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Le traitement par INCIVO doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine pendant une durée de 12 semaines.
Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12 afin de déterminer la durée du traitement. Dans les études de phase 3, une technique sensible par PCR en temps réel avec une limite de quantification de 25 UI/ml et une limite de détection de 10-15 UI/ml a été utilisée pour déterminer si les taux d'ARN du VHC étaient indétectables (cible non détectée) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Un ARN du VHC détectable mais en dessous du seuil inférieur de quantification ne doit pas être considéré comme « indétectable » (cible non détectée) pour décider de la durée du traitement car ceci pourrait conduire à une durée de traitement insuffisante et à des taux de rechute plus élevés. Voir le tableau 1 pour les recommandations concernant l'arrêt du traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine.
Conserver dans le flacon d'origine. Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité. Ne pas enlever le dessicant.
Chez le rat et le chien, le télaprévir a été associé à une diminution réversible des paramètres érythrocytaires, accompagnée d'une réponse régénérative. Dans la plupart des études réalisées à la fois chez le rat et le chien, des augmentations des ASAT/ALAT ont été observées, sans normalisation de l'augmentation des ALAT chez le rat après récupération. Les observations histopathologiques du foie étaient identiques dans les études réalisées chez le rat et le chien, et toutes n'étaient pas complètement redevenues normales après récupération. Chez le rat (mais pas chez le chien), le télaprévir a entraîné des altérations dégénératives des testicules, lesquelles ont été réversibles et sans effet sur la fertilité. En général, dans les études de pharmacologie et de toxicologie animales, les taux d'exposition étaient faibles, en comparaison avec les valeurs obtenues chez l'homme.
Le risque carcinogène du télaprévir n'a pas été évalué. Ni le télaprévir ni son métabolite principal n'ont induit de lésions de l'ADN dans une série standard de tests de mutagénèse, en présence ou en l'absence d'activation métabolique.
Le télaprévir n'a pas eu d'effet sur la fertilité ni sur la fécondité chez le rat.
Le télaprévir traverse facilement le placenta chez le rat et la souris en donnant une exposition foeto-maternelle de 19-50%. Le télaprévir n'a pas eu d'effet tératogène chez le rat ni chez la souris. Au cours d'une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, une augmentation des progénitures non viables a été observée. Toutefois, les dosages chez l'animal n'ont pas permis d'établir une limite d'exposition lors de la comparaison avec l'exposition chez l'Homme.
Les concentrations du télaprévir et de son métabolite principal obtenues après administration à des rates allaitantes, étaient plus élevées dans le lait que dans le plasma. Chez le rat, la descendance exposée in utero au télaprévir avait un poids normal à la naissance. Cependant, chez les petits des rats nourris au lait de mères traitées par le télaprévir, la prise de poids était plus faible que la normale (probablement en raison d'une aversion gustative). Après sevrage, la prise de poids des jeunes rats est redevenue normale.
Administration concomitante avec des substances actives dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital. Ces substances actives incluent l'alfuzosine, l'amiodarone, le bépridil, la quinidine, l'astémizole, la terfénadine, le cisapride, le pimozide, les dérivés de l'ergot de seigle (la dihydroergotamine, l'ergonovine, l'ergotamine, la méthylergonovine), la lovastatine, la simvastatine, l'atorvastatine, le sildénafil ou le tadalafil (uniquement lorsqu'ils sont utilisés dans le traitement d'une hypertension artérielle pulmonaire) la quétiapine et le midazolam ou le triazolam administrés par voie orale ( voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Administration concomitante d'INCIVO avec des substances actives qui induisent fortement le CYP3A, par exemple la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital et pouvant entraîner ainsi une diminution de l'exposition et une perte d'efficacité d'INCIVO.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'INCIVO chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques). INCIVO n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
INCIVO devant être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, les contre-indications et mises en garde applicables à ces médicaments s'appliquent à l'association thérapeutique.
En raison du traitement associant le peginterféron alfa et la ribavirine, les patientes en âge de procréer et leurs partenaires de sexe masculin ainsi que les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent utiliser 2 méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par INCIVO. Après la fin du traitement par INCIVO, les recommandations sur la contraception, telles que décrites dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et ci-dessous, doivent être suivies.
Les contraceptifs hormonaux peuvent continuer à être utilisés mais ils peuvent ne pas être fiables durant la prise d'INCIVO et jusqu'à 2 mois suivant l'arrêt du traitement par INCIVO (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Pendant cette période, les patientes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception non hormonales. Deux mois après la fin du traitement par INCIVO, les contraceptifs hormonaux peuvent être à nouveau utilisés comme l'une des deux méthodes efficaces de contraception requises.
Pour plus d'informations, se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et du peginterféron alfa.
Chez le rat, le télaprévir et son principal métabolite sont excrétés dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). On ne sait pas si INCIVO est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, risque dû au traitement associant INCIVO au peginterféron alfa et à la ribavirine, l'allaitement doit être arrêté avant l'initiation du traitement. Voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.
INCIVO n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la fécondité, lors des études chez le rat.
Des réactions cutanées sévères, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être fatales, ont été rapportées lors du traitement par INCIVO en association. Des cas de nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell), dont un cas fatal, ont été identifiés après la mise sur le marché (voir rubrique Effets indésirables). Des cas fatals ont été décrits chez des patients ayant une éruption cutanée évolutive et des symptômes systémiques et qui ont continué à recevoir le traitement par INCIVO en association après qu'une réaction cutanée grave ait été identifiée.
Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, une éruption cutanée sévère (principalement de type eczémateux, prurigineux et recouvrant plus de 50% de la surface corporelle) a été rapportée chez 4,8% des patients ayant reçu un traitement par INCIVO en association au peginterféron alfa et de la ribavirine versus 0,4% des patients ayant reçu uniquement du peginterféron alfa et de la ribavirine. Les données disponibles suggèrent que le peginterféron alfa et éventuellement la ribavirine, pourraient contribuer à la fréquence et à la sévérité des éruptions cutanées associées au traitement par INCIVO pris en association.
5,8% des patients ont arrêté INCIVO seul et 2,6% des patients ont arrêté l'association INCIVO, peginterferon alfa et ribavirine du fait de la survenue d'éruptions cutanées versus aucun des patients ayant reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine.
Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, 0,4% des patients ont présenté une suspicion de cas de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Dans les essais cliniques avec INCIVO, moins de 0,1% des patients ont présenté un syndrome de Stevens-Johnson. Toutes ces réactions ont disparu à l'arrêt du traitement.
Le DRESS se présente sous la forme d'une éruption cutanée associée à une éosinophilie avec un ou plusieurs des signes suivants : fièvre, lymphadénopathie, oedème du visage, et atteinte des organes internes (hépatique, rénale, pulmonaire). Il peut apparaître à tout moment après l'initiation du traitement, bien que la majorité des cas soit apparue entre la sixième et la dixième semaine après le début du traitement par INCIVO.
Les prescripteurs doivent s'assurer que leurs patients sont pleinement informés du risque d'éruptions cutanées sévères et de la nécessité de consulter leur médecin immédiatement en cas d'apparition d'une nouvelle éruption cutanée ou d'aggravation d'une éruption cutanée existante. Toute éruption cutanée doit faire l'objet d'une surveillance à la recherche d'une aggravation et ceci jusqu'à sa disparition. La disparition de l'éruption cutanée peut prendre plusieurs semaines. Les autres médicaments associés à des réactions cutanées sévères doivent être utilisés avec précaution lors du traitement par INCIVO en association afin d'éviter un risque de confusion quant au médicament qui pourrait être à l'origine d'une réaction cutanée sévère. En cas de réaction cutanée grave, l'arrêt des autres médicaments connus pour être associés à des réactions cutanées graves doit être envisagé.
Pour plus d'informations concernant les éruptions cutanées légères à modérées, voir rubrique Effets indésirables.
Les recommandations concernant le suivi des réactions cutanées et l'arrêt d'INCIVO, de la ribavirine et du peginterféron alfa sont résumées dans le tableau ci-dessous :
Grade et caractéristiques des réactions cutanées
Recommandations sur le suivi des réactions cutanées et sur l'arrêt d'INCIVO, de la ribavirine et du peginterféron alfa en cas d'éruption cutanée sévère
Eruption cutanée légère : éruption cutanée localisée et/ou éruption cutanée de distribution limitée (jusqu'à plusieurs endroits isolés du corps)
Suivi de l'évolution ou de l'apparition de symptômes systémiques jusqu'à disparition de l'éruption cutanée.
Eruption cutanée modérée : éruption cutanée diffuse recouvrant ≤ 50% de la surface corporelle
Suivi de l'évolution ou de l'apparition de symptômes systémiques jusqu'à disparition de l'éruption cutanée. Une consultation chez un dermatologue doit être envisagée.
En cas d'aggravation d'une éruption cutanée
modérée, l'arrêt définitif d'INCIVO doit être envisagé. Si aucune amélioration n'est observée dans les 7 jours suivant l'arrêt d'INCIVO, la ribavirine doit être interrompue. Une interruption plus rapide de la ribavirine peut être nécessaire si l'éruption cutanée s'aggrave malgré l'arrêt du télaprévir. Le peginterféron alfa peut être poursuivi à moins que l'interruption soit médicalement indiquée.
Si l'éruption cutanée modérée devient sévère (≥ 50% de la surface corporelle), arrêter INCIVO définitivement (voir ci-dessous).
Eruption cutanée sévère : éruption cutanée recouvrant > 50% de la surface corporelle ou associée à des vésicules, des bulles, des ulcérations autres qu'un syndrome de Stevens-Johnson.
Arrêt immédiat et définitif d'INCIVO. Une consultation chez un dermatologue est recommandée.
Le peginterféron alfa et la ribavirine peuvent être poursuivis. Si aucune amélioration n'est observée dans les 7 jours suivant l'arrêt d'INCIVO, une interruption ou un arrêt successif ou simultané de la ribavirine et/ou du peginterféron alfa doit être envisagé. En fonction de l'état clinique, une interruption ou un arrêt plus rapide du peginterféron alfa et de la ribavirine peut être nécessaire.
Réactions cutanées graves incluant une éruption cutanée associée à des symptômes systémiques, une éruption cutanée évolutive sévère, une suspicion ou un diagnostic d'une éruption bulleuse généralisée, d'un DRESS, d'un syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique, d'une pustulose exanthématique aigue généralisée, d'un érythème polymorphe
Arrêt immédiat et définitif d'INCIVO, du peginterferon alfa et de la ribavirine. Consulter un dermatologue.
Si INCIVO est arrêté à cause d'une réaction cutanée, il ne doit pas être réintroduit. Se reporter également aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine en ce qui concerne les réactions cutanées sévères associées à ces produits.
Dans les essais cliniques de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, l'incidence globale et la sévérité de l'anémie ont augmenté chez les patients traités par INCIVO en association, par rapport aux patients traités par peginterféron alfa et ribavirine seuls. Des taux d'hémoglobine < 10 g/dl ont été observés chez 34% des patients ayant reçu un traitement par INCIVO en association et chez 14% des patients ayant reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine. Des taux d'hémoglobine < 8,5 g/dl ont été observés chez 8% des patients ayant reçu un traitement par INCIVO en association comparés à 2% des patients ayant reçu le peginterféron alfa et la ribavirine. Une diminution des taux d'hémoglobine survient durant les 4 premières semaines de traitement et les taux les plus bas ont été atteints à la fin du traitement par INCIVO. Les taux d'hémoglobine s'améliorent progressivement après la fin du traitement par INCIVO.
Le taux d'hémoglobine doit être contrôlé à intervalles réguliers avant et pendant le traitement par INCIVO en association (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Examens de laboratoire).
La réduction de la dose de ribavirine est la stratégie privilégiée pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine concernant les informations en matière de réduction de la posologie et/ou d'arrêt de la ribavirine. En cas d'arrêt définitif de la ribavirine dans le cadre de la prise en charge d'une anémie, INCIVO doit également être arrêté définitivement. En cas d'arrêt d'INCIVO en raison d'une anémie, les patients peuvent poursuivre le traitement par le peginterféron alfa et la ribavirine. La ribavirine peut être réintroduite conformément aux recommandations en matière de modification de la posologie de la ribavirine. La dose d'INCIVO ne doit pas être réduite et si INCIVO a été arrêté, il ne doit pas être réintroduit.
Grossesse et exigences en matière de contraception
INCIVO devant être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, les contre-indications et mises en garde concernant ces médicaments s'appliquent à l'association thérapeutique.
Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Par conséquent, toutes les précautions doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients de sexe masculin.
Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires de sexe masculin ainsi que les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent utiliser 2 méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par INCIVO et après celui-ci, comme recommandé dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et comme décrit ci-dessous.
Les contraceptifs hormonaux peuvent continuer à être utilisés mais ils peuvent ne pas être fiables durant la prise d'INCIVO et jusqu'à deux mois suivant l'arrêt du traitement par INCIVO (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Pendant cette période, les patientes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception non hormonales. Deux mois après la fin du traitement par INCIVO, les contraceptifs hormonaux peuvent être à nouveau utilisés comme l'une des deux méthodes efficaces de contraception requises.
Pour plus d'informations, voir les rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Grossesse et allaitement.
Les résultats d'une étude menée chez des volontaires sains ont montré un effet modeste du télaprévir à la dose de 1 875 mg toutes les 8 heures sur l'intervalle QTcF avec une augmentation maximale de la moyenne ajustée au placebo de 8,0 msec (IC à 90% : 5,1-10,9) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'exposition à cette dose était comparable à celle des patients infectés par le VHC recevant une dose de 750 mg d'INCIVO toutes les 8 heures en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. La pertinence clinique potentielle de ces résultats est incertaine.
La prudence est recommandée lors de la prescription d'INCIVO en association avec des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT et qui sont des substrats du CYP3A tels que l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole, le voriconazole, le kétoconazole, le tacrolimus, et le salmétérol (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La co-administration d'INCIVO et de la dompéridone doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). INCIVO est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut entraîner une augmentation du risque des effets indésirables cardiaques associés. Dans le cas où la co-administration de ces médicaments avec INCIVO est jugée strictement nécessaire, une surveillance clinique, incluant des évaluations de l'ECG, est recommandée. Se reporter également à la rubrique Contre-indications pour les médicaments qui sont contre-indiqués avec INCIVO.
L'utilisation d'INCIVO doit être évitée chez les patients présentant un allongement congénital de l'intervalle QT, ou des antécédents familiaux d'allongement congénital de l'intervalle QT ou de mort subite. Dans le cas où le traitement par INCIVO chez ces patients est jugé strictement nécessaire, les patients doivent être étroitement surveillés, notamment par des évaluations de l'ECG.
INCIVO doit être utilisé avec précaution chez les patients :
- ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT acquis;
- présentant une bradycardie cliniquement significative (fréquence cardiaque systématiquement < 50 bpm);
- ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite;
- traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT mais dont le métabolisme ne dépend pas majoritairement du CYP3A4 (par exemple la méthadone, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Ces patients doivent être étroitement surveillés, notamment par des évaluations de l'ECG.
Les troubles électrolytiques (tels que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie) doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par INCIVO.
Utilisation chez les patients atteints d'une maladie hépatique à un stade avancé
Une hypoalbuminémie et un faible taux de plaquettes ont été identifiés comme des facteurs prédictifs de complications sévères de la maladie hépatique et des traitements à base d'interferon (telles que décompensation hépatique, infections bactériennes sévères). Par ailleurs, des taux élevés d'anémie ont été observés lorsqu'INCIVO est utilisé avec le peginterféron et la ribavirine chez les patients ayant ces caractéristiques. L'utilisation d'INCIVO en association avec le peginterféron et la ribavirine n'est pas recommandée chez les patients ayant un taux de plaquettes < 90 000/mm3 et/ou un taux d'albumine < 3,3 g/dl. Lorsqu'INCIVO est utilisé chez les patients ayant une maladie hépatique à un stade avancé, une surveillance très étroite et une prise en charge précoce des effets indésirables sont recommandées.
Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12, et en fonction de l'état clinique (voir aussi les recommandations concernant l'arrêt du traitement par INCIVO, rubrique Posologie et mode d'administration).
Avant l'initiation du traitement par INCIVO en association, les examens de laboratoire suivants doivent être réalisés chez tous les patients : numération formule sanguine incluant formule leucocytaire, électrolytes, créatininémie, bilan hépatique, TSH, acide urique.
Les valeurs de base recommandées avant l'initiation du traitement par INCIVO en association sont :
- Hémoglobine ≥ 12 g/dl (femmes); ≥ 13 g/dl (hommes)
- Taux de plaquettes ≥ 90 000/mm3
- Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3
- Fonction thyroïdienne suffisamment contrôlée (TSH)
- Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min
- Potassium ≥ 3,5 mmol/l
- Albumine > 3,3 g/dl
Des examens hématologiques (incluant la formule leucocytaire) sont recommandés aux semaines 2, 4, 8 et 12 et, dès que médicalement approprié.
Il est recommandé d'effectuer des examens biochimiques (électrolytes, créatininémie, acide urique, enzymes hépatiques, bilirubine, TSH) aussi souvent que les examens hématologiques ou dès que médicalement indiqué (voir rubrique Effets indésirables).
Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine, notamment pour les exigences en matière de tests de grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Utilisation d'INCIVO en association avec le peginterféron alfa-2b
Les études de phase 3 ont toutes été menées avec le peginterféron alfa-2a en association avec INCIVO et la ribavirine. Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation d'INCIVO en association avec le peginterféron alfa-2b chez les patients en échec à un précédent traitement et les données chez les patients naïfs de traitement sont limitées. Dans une étude en ouvert, les sujets naïfs traités soit par peginterféron alfa-2a/ribavirine (n = 80), soit par peginterféron alfa-2b/ribavirine (n = 81) en association avec INCIVO avaient des taux de RVS comparables. Cependant, les patients traités par peginterféron alfa-2b ont présenté plus fréquemment un échappement virologique et étaient moins susceptibles d'atteindre le critère retenu pour être éligible à une réduction de la durée totale de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
INCIVO ne doit pas être administré en monothérapie et doit être prescrit uniquement en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Les Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine doivent donc être consultés avant de débuter un traitement par INCIVO.
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant le re-traitement des patients ayant échoué à un traitement comportant un inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Chez les patients ayant obtenu une réponse virale insuffisante, le traitement doit être arrêté (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi, Examens de laboratoire).
Les données cliniques concernant le traitement des patients infectés par des génotypes du VHC autres que le génotype 1 sont insuffisantes. Par conséquent, l'utilisation d'INCIVO chez des patients infectés par un génotype du VHC autre que le génotype 1 n'est pas recommandée.
La sécurité et l'efficacité chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr < 50 ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse n'ont pas été établis. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Examens de laboratoire. Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour les patients ayant une clairance ClCr < 50 ml/min (voir aussi rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques)
INCIVO n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, score ≥ 10) ou une maladie hépatique décompensée (ascite, saignement lié à une hypertension portale, encéphalopathie, et/ou ictère autre que le syndrome de Gilbert) et n'est pas recommandé dans ces populations.
INCIVO n'a pas été étudié chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, score 7 -9). Chez les patients non-infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée, une réduction de l'exposition au télaprévir a été observée. La dose d'INCIVO à utiliser chez les patients infectés par le VHC ayant une insuffisance hépatique modérée n'a pas été déterminée. Par conséquent, INCIVO n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant le traitement par INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine des patients en pré-, péri- ou post-transplantation du foie ou d'autres organes (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Immunosuppresseurs).
INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine a été étudié chez 60 patients infectés par le VIH et naïfs de traitement du VHC qui, soit n'étaient pas sous traitement antirétroviral du VIH, soit étaient traités par l'éfavirenz ou l'atazanavir/ritonavir en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil et l'emtricitabine ou la lamivudine (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Veuillez vous reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les interactions significatives avec les antirétroviraux du VIH.
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB.
Une augmentation du taux d'hormone thyréostimuline (TSH) peut survenir au cours du traitement par INCIVO en association, ce qui peut indiquer une aggravation ou une récidive d'une hypothyroïdie pré-existante ou antérieure ou un nouveau cas d'hypothyroïdie (voir rubrique Effets indésirables). Les taux de TSH doivent être mesurés avant et pendant le traitement par INCIVO en association et contrôlés de façon cliniquement appropriée, notamment par une adaptation du traitement de substitution des hormones thyroïdiennes chez les patients ayant une hypothyroïdie pré-existante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Examens de laboratoire).
Le télaprévir est un puissant inhibiteur du CYP3A4, enzyme importante pour le métabolisme de médicaments. Des augmentations des expositions systémiques sont attendues lorsque le télaprévir est associé à des médicaments fortement métabolisés par cette enzyme. Se reporter à la rubrique Contre-indications pour la liste des médicaments contre-indiqués en association avec INCIVO en raison d'événements indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou en raison d'un risque de perte d'efficacité d'INCIVO. Se reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les interactions médicamenteuses établies et celles potentiellement significatives.
Information importante concernant certains composants d'INCIVO
Le télaprévir est en partie métabolisé dans le foie par le CYP3A et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). D'autres enzymes sont aussi impliqués dans le métabolisme (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La co-administration d'INCIVO avec des médicaments induisant le CYP3A et/ou la P-gp peut entraîner une nette diminution des concentrations plasmatiques du télaprévir. La co-administration d'INCIVO avec des médicaments inhibant le CYP3A et/ou la P-gp peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du télaprévir.
INCIVO est un puissant inhibiteur temps-dépendant du CYP3A4, il inhibe aussi fortement la P-gp. Cette inhibition temps-dépendante du CYP3A4 indique que l'inhibition peut être plus intense durant les 2 premières semaines de traitement. Après la fin du traitement, il faut environ une semaine pour que l'effet inhibiteur disparaisse complètement. L'administration d'INCIVO peut augmenter l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats du CYP3A ou de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Sur la base des résultats des études cliniques d'interactions médicamenteuses (ex. escitalopram, zolpidem, éthinylestradiol), une induction des enzymes métaboliques par le télaprévir ne peut être exclue.
Le télaprevir inhibe les polypeptides transporteurs des anions organiques (OATP) OATP1B1 et OATP2B1. Des précautions doivent être prises lorsqu'INCIVO est co-administré avec des médicaments transportés par ces transporteurs tels que fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine, pitavastatine, bosentan et répaglinide (voir tableau 2). La simvastatine est contre-indiquée en raison de l'augmentation prévisible et marquée de son exposition causée par de multiples mécanismes. Les études d'interaction ont été menées uniquement chez l'adulte.
Co-administrations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)
INCIVO ne doit pas être co-administré avec des substances actives dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital tels que : une arythmie cardiaque (avec l'amiodarone, l'astémizole, le bépridil, le cisapride, le pimozide, la quinidine, la terfénadine), ou un vasospasme ou une ischémie périphériques (avec la dihydroergotamine, l'ergonovine, l'ergotamine, la méthylergonovine), ou une myopathie, notamment une rhabdomyolyse (avec la lovastatine, la simvastatine, l'atorvastatine), ou une sédation prolongée ou accrue, ou une dépression respiratoire (avec la quétiapine, le midazolam ou le triazolam administrés par voie orale), ou une hypotension ou une arythmie cardiaque (avec l'alfuzosine et le sildénafil utilisé dans l' hypertension artérielle pulmonaire).
INCIVO ne doit pas être co-administré avec des antiarythmiques de classe Ia ou III, à l'exception de la lidocaïne par voie intraveineuse.
INCIVO doit être utilisé avec précaution avec la propafénone et le flécaïnide, antiarythmiques de classe Ic, incluant une surveillance clinique et ECG adaptée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
La rifampicine réduit l'ASC plasmatique du télaprévir d'environ 92%. Par conséquent, INCIVO ne doit pas être co-administré avec la rifampicine.
Les concentrations plasmatiques du télaprévir peuvent être réduites par la prise concomitante d'une préparation à base de plantes de millepertuis (Hypericum perforatum). Par conséquent, les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à INCIVO.
Une co-administration avec des inducteurs peut entraîner une diminution de l'exposition au télaprévir avec un risque de perte d'efficacité. Les inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications).
Les inducteurs légers et modérés du CYP3A doivent être évités, particulièrement chez les patients non répondeurs à un précédent traitement (répondeurs partiels ou répondeurs nuls au peginterféron alfa/ribavirine), à moins que des recommandations de posologie spécifique ne soient données (se reporter au tableau 2).
Le tableau 2 fournit des recommandations posologiques tenant compte des interactions médicamenteuses avec INCIVO. Ces recommandations sont basées soit sur des études d'interaction (indiquées par un *) soit sur des interactions prévisibles en raison de l'ampleur attendue de l'interaction et du risque potentiel d'effets indésirables graves ou de perte d'efficacité. La plupart des études d'interactions médicamenteuses ont été menées avec une posologie de télaprévir de 750 mg toutes les 8 heures. Etant donné que la posologie de 1 125 mg deux fois par jour revient à la même posologie journalière avec les mêmes niveaux d'exposition au télaprévir, il est attendu que les interactions médicamenteuses correspondantes soient similaires.
Le sens de la flèche (⁭ = augmentation, ↓= diminution, ↔ = pas de changement) pour chaque paramètre pharmacocinétique est basé sur l'intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques, qui est, soit compris dans (↔), soit en-dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la fourchette de 80-125%.
Tableau 2 : INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MEDICAMENTS
Effet sur la concentration d'INCIVO ou du médicament co-administré et mécanisme possible
Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et des effets indésirables (incluant la dépression respiratoire) est recommandée lorsque le télaprévir est co-
administré avec l'alfentanil ou le fentanyl, y compris les formes orales, buccales et à libération prolongée transdermique ou transmuqueuse de fentanyl, particulièrement à l'initiation du traitement. Une adaptation posologique de l'alfentanil ou du fentanyl peut être nécessaire. Les effets les plus marqués sont attendus avec les formulations orales, nasales et buccales/sublinguales du fentanyl.
Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée lorsque la lidocaïne est administrée par voie intraveineuse dans le traitement de l'arythmie ventriculaire aigue.
effet sur le transport par la P-gp,dans l'intestin
dose de digoxine la plus faible. Les concentrations sériques de digoxine doivent être suivies et utilisées pour l'adaptation de la dose de digoxine jusqu'à l'obtention de l'effet
Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée en cas de co-
Des cas d'allongement de
l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été rapportés avec la clarithromycine et l'érythromycine. Des cas d'allongement de
l'intervalle QT ont été signalés avec la télithromycine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
modulation des enzymes métaboliques
Une surveillance de l'INR («international normalised ratio ») est recommandée en cas de co-administration de la warfarine et du télaprévir.
effet sur le transport par la P-gp au niveau de l'intestin
Des précautions sont nécessaires, des examens de laboratoire et une surveillance clinique sont recommandés.
Cmin1,10 (0,97-1,24)
La co-administration avec la carbamazépine est contre-indiquée.
Cmax1,27 (1,09-1,47)
Cmin1,36 (1,21-1,53)
induction du CYP3A par la phénytoïne et inhibition du CYP3A par le télaprévir
La co-administration avec la phénytoïne est contre-indiquée.
induction du CYP3A par le phénobarbital et inhibition du CYP3A par le télaprévir
La co-administration avec le phénobarbital est contre-indiquée.
Cmax0,70 (0,65-0,76)
Pertinence clinique inconnue. Il peut être nécessaire d'augmenter les doses en cas d'association au télaprévir.
L'utilisation concomitante peut entraîner des effets indésirables tels que nausées, vertiges, hypotension et syncope. En cas d'utilisation de la trazodone avec le télaprévir, l'association doit être utilisée avec précaution et une diminution de la dose de trazodone doit être envisagée.
La co-administration de la dompéridone et d'INCIVO doit être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Cmax1,75 (1,51-2,03)
Cmax1,23 (1,14-1,33)
(avec le kétoconazole400 mg)
Cmax1,24 (1,10-1,41)
En raison des multiples enzymes impliqués dans le métabolisme du voriconazole, l'interaction avec le télaprévir est difficilement prévisible.
Lorsqu'une co-administration est nécessaire, il est recommandé d'éviter des doses élevées d'itraconazole (> 200 mg/jour) ou
de kétoconazole (> 200 mg /jour). La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée pour l'itraconazole, le posaconazole et le voriconazole. Des cas d'allongement de
l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été rapportés avec le voriconazole et le posaconazole. Des cas d'allongement de
l'intervalle QT ont été rapportés avec le kétoconazole (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Le voriconazole ne doit pas être administré à des patients prenant le télaprévir, à moins qu'une évaluation du rapport bénéfice/risque ne le justifie.
La colchicine ne doit pas être co-administrée avec INCIVO chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, en raison du risque de toxicité de la colchicine. Chez les patients à fonction rénale et hépatique normale, il est recommandé d'interrompre le traitement par la colchicine ou de de l'utiliser uniquement sur une durée limitée et à une dose réduite.
induction du CYP3A par la rifabutine, inhibition du CYP3A par le télaprévir
Le télaprévir peut s'avérer moins efficace en raison de la diminution des concentrations. L'utilisation concomitante de la rifabutine et du télaprévir n'est pas recommandée.
Cmax0,14 (0,11-0,18)
induction du CYP3A par la rifampicine, inhibition du CYP3A par le télaprévir
La co-administration de la rifampicine et du télaprévir est contre-indiquée.
En raison de l'inhibition du CYP3A par le télaprévir, une augmentation des concentrations
L'administration concomitante d'INCIVO et de la quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Des concentrations plasmatiques élevées de quétiapine peuvent entraîner un coma.
Cmax0,97 (0,92-1,03)
midazolam administré par voie parentérale*
↑ midazolam (par voie intraveineuse)
La co-administration doit être réalisée dans une structure assurant un suivi clinique et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée.
Une réduction de la posologie du midazolam administré par voie parentérale doit être envisagée, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.
La prise concomitante du midazolam ou du triazolam administrés par voie orale avec le télaprévir est contre-indiquée.
Cmax 0,58 (0,52-0,66) mécanisme inconnu
Pertinence clinique inconnue. Une augmentation de la dose de zolpidem peut être nécessaire afin de maintenir son efficacité.
Cmax1,27 (1,21-1,33)
Des précautions sont nécessaires, et une réduction de la dose d'amlodipine doit être envisagée. Une surveillance clinique est recommandée.
inhibition du CYP3A et/ou effet sur le transport par la P-gp au niveau intestinal
Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique des patients est recommandée.
dexaméthasone par voie systémique
Une administration concomitante peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique du télaprévir. Par conséquent, cette association doit être utilisée avec précaution, ou des alternatives doivent être envisagées.
Une co-administration de la fluticasone ou du budésonide avec le télaprévir n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice potentiel pour le patient dépasse le risque d'effets indésirables des corticoïdes systémiques.
ANTAGONISTE DES RECEPTEURS DE L'ENDOTHELINE
induction du CYP3A par le bosentan, inhibition du CYP3A et des polypeptides transporteurs des anions organiques (OATP) par le télaprévir
Cmax0,79 (0,74-0,84)
Cmin0,85 (0,75-0,98)
Cmax0,85 (0,73-0,98)
Cmin1,85 (1,40-2,44)
inhibition du CYP3A par le télaprévir
Une surveillance de l'hyperbilirubinémie par des examens cliniques et biologiques est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Cmax0,64 (0,61-0,67)
Cmin0,68 (0,63-0,74)
Cmax0,60 (0,56-0,64)
La co-administration de darunavir/ritonavir et du télaprévir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Cmax0,67 (0,63-0,71)
Cmax0,65 (0,59-0,70)
La co-administration de fosamprénavir/ritonavir et du télaprévir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Cmax0,47 (0,41-0,52)
Cmax0,96 (0,87-1,05)
Cmin1,14 (0,96-1,36)
La co-administration de lopinavir/ritonavir et du télaprévir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
↓ télaprévir 1 125 mg toutes les 8 heures
(en comparaison à 750 mg toutes les 8 heures)
Cmax0,86 (0,76-0,97)
Cmax0,76 (0,68-0,85)
Cmin0,90 (0,81-1,01)
induction du CYP3A par l'éfavirenz
En cas de co-administration, le télaprévir doit être utilisé à la posologie 1 125 mg toutes les 8 heures (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Cmax1,01 (0,96-1,05)
Cmin1,03 (0,93-1,14)
Cmax1,30 (1,16-1,45)
Cmin1,41 (1,29-1,54)
effet sur le transport par la P-gp au niveau intestinal
Une surveillance clinique et biologique accrue est préconisée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Un effet du télaprévir sur les UDP-glucuronyltransférases ne peut être exclu et pourrait affecter les concentrations plasmatiques d'abacavir ou de zidovudine.
Cmax0,90 (0,79-1,02)
Cmin0,75 (0,61-0,92)
Cmax0,93 (0,84-1,03)
Cmin0,97 (0,86-1,10)
En cas de co-administration, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Cmin0,89 (0,67-1,18)
Cmax1,49 (1,20-1,84)
Cmin1,93 (1,55-2,41)
Cmax1,07 (0,98-1,16)
Cmin1,14 (1,04-1,26)
Cmax1,26 (0,97-1,62)
Cmin1,78 (1,26-2,53)
INHIBITEURS DE L'HMG CoA REDUCTASE
inhibition du CYP3A et des OATP par le télaprévir
La co-administration de l'atorvastatine et du télaprévir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications)
Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée.
Voir rubrique Contre-indications pour les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase qui sont contre-indiqués
éthinyloestradiol* noréthindrone*
Cmax0,74 (0,68-0,80)
Cmin0,67 (0,63-0,71)
Cmax0,85 (0,81-0,89)
Cmin0,94 (0,87-1,00)
Des méthodes supplémentaires de contraception non hormonale doivent être utilisées en cas de co-administration des contraceptifs hormonaux avec le télaprévir.
Les patientes prenant des œstrogènes dans le cadre d'un traitement hormonal de substitution doivent être suivies sur le plan clinique afin de déceler tout signe de déficit œstrogénique.
Se reporter aux rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement
**calculé sur la base des données obtenues avec une dose réduite
inhibition du CYP3A inhibition des protéines de transport
Des réductions de dose significatives et un espacement plus important des doses de l'immunosuppresseur seront nécessaires. Une surveillance étroite des taux sanguins d'immunosuppresseurs, de la fonction rénale et des effets indésirables liés aux immunosuppresseurs sont recommandés en cas de co-administration avec le télaprévir. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT (voir rubrique
Une administration concomitante du salmétérol et du télaprévir n'est pas recommandée. Cette association peut entraîner un risque accru d'événements indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, notamment un allongement de l'intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
SECRETAGOGUES D'INSULINE
inhibition des OATP par le télaprévir
Cmax0,71 (0,66-0,76)
Pas d'effet sur les concentrations de R-méthadone non liée.
Déplacement de la méthadone des protéines plasmatiques
Aucune adaptation de la dose de méthadone n'est requise lorsqu'on initie une co-administration avec le télaprévir. Toutefois, une surveillance clinique est recommandée, car la dose de méthadone au cours du traitement d'entretien peut devoir être adaptée chez certains patients.
l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été rapportés avec la méthadone (voir rubrique Mises
en garde et précautions d'emploi).Des ECG doivent être réalisés avant et régulièrement pendant le traitement par télaprévir.
↔ buprénorphine
Aucune adaptation de la dose de buprénorphine n'est nécessaire lors d'une co-administration avec le télaprévir.
La co-administration du sildénafil ou du vardénafil avec le télaprévir
n'est pas recommandée. Le tadalafil utilisé dans le traitement des troubles de l'érection peut être utilisé avec précaution à une dose unique ne dépassant pas 10 mg en 72 heures et en réalisant une surveillance accrue des événements indésirables associés au tadalafil. La co-administration du télaprévir avec le sildénafil ou le tadalafil utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications)
Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent être utilisés sans adaptation de dose.
L'incidence des effets indésirables (EI) d'intensité modérée ou plus (≥ Grade 2) était plus élevée dans le groupe INCIVO que dans le groupe placebo.
Les EI sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les EI sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Tableau 3 : Effets indésirables d'INCIVO (associé au peginterféron alfa et à la ribavirine) chez des patients infectés par le VHC, lors des essais cliniquesa et après commercialisation
augmentation de la créatinine plasmatiqueb, azotémie pré-rénale avec ou sans insuffisance rénale aigüe
b les taux d'incidence sont basés sur le nombre d'événements indésirables rapportés (pour plus d'informations, voir «Anomalies de laboratoire» ci-dessous)
Une sélection des anomalies de laboratoire d'intensité modérée ou plus (≥ grade 2), issues des données compilées des essais de phase 2 et de phase 3 contrôlés versus placebo, représentant une aggravation par rapport à l'état initial et considérées comme des EI observés chez des patients infectés par le VHC traités par INCIVO en association, est présentée dans le tableau ci-dessous :
La dose la plus élevée d'INCIVO administrée était de 1 875 mg toutes les 8 heures pendant 4 jours chez des volontaires sains. Dans cette étude, les événements indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment avec le schéma de 1 875 mg toutes les 8 heures qu'avec le schéma de 750 mg toutes les 8 heures : nausées, céphalée, diarrhée, perte d'appétit, dysgueusie et vomissements.
Aucun antidote spécifique n'est disponible en cas de surdosage avec INCIVO. Le traitement d'un surdosage avec INCIVO consiste en des mesures générales de prise en charge, incluant une surveillance des signes vitaux et une observation de l'état clinique du patient. Le cas échéant, une élimination de la substance active non absorbée sera obtenue par vomissement ou par lavage gastrique. Un lavage gastrique ne doit être réalisé que s'il peut être réalisé dans l'heure qui suit l'ingestion. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider à l'élimination de la substance active non absorbée.