Source: https://patents.google.com/patent/FI113152B/en
Timestamp: 2019-05-19 19:36:05+00:00
Document Index: 19578179

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

FI113152B - Process for the preparation of a controlled release oxycodone formulation - Google Patents
Process for the preparation of a controlled release oxycodone formulation Download PDF
FI113152B
FI113152B FI933330A FI933330A FI113152B FI 113152 B FI113152 B FI 113152B FI 933330 A FI933330 A FI 933330A FI 933330 A FI933330 A FI 933330A FI 113152 B FI113152 B FI 113152B
FI933330A0 (en
2000-10-20 First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25178688&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI113152(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
113152 113152
Menetelmä hallitusti vapautuvan okslkodonlformulaatlon valmistamiseksi Process for the preparation of a controlled release okslkodonlformulaatlon
Tutkimukset, jotka on suoritettu opioidikipulääk-5 keiden päivittäisistä annoksista, joita vaaditaan kivun torjuntaan, antavat tulokseksi, että vaaditaan suunnilleen kahdeksankertainen päivittäisannosten vaihtelu kivun torjumiseksi suunnilleen 90 %:lla potilaista. The studies that have been carried out daily dosages of opioid analgesics-5 projects required to control pain suggest that an approximately eight-fold range in daily dosages required to control pain in approximately 90% of patients. Tämä epätavallisen suuri vaihtelu sopivassa annoksessa tekee titraus-10 prosessin erityisen aikaavieväksi ja resursseja kuluttavaksi, sekä jättää potilaan ilman hyväksyttävää kivun torjuntaa liian pitkäksi ajaksi ollakseen hyväksyttävä. This extraordinary wide range in the appropriate dosage makes the titration process particularly time consuming 10 and resource-consuming, as well as leaving the patient without acceptable pain prevention too long to be acceptable.
Kivun käsittelyssä opioidikipulääkkeillä on yleisesti havaittu ja raportoitu, että yksilöiden välillä 15 esiintyy huomattavaa vaihtelua reaktiossa annetulle lääkeannokselle ja tämän vuoksi huomattavaa vaihtelevuutta potilaiden kesken opioidikipulääkkeen annoksessa, joka vaaditaan kivun torjuntaan ilman ei-hyväksyttäviä sivuvaikutuksia. treatment of pain with opioid analgesics is commonly observed and reported that the 15 individuals there is a considerable variation in the reaction for a given dose of drug and, therefore, considerable variability among patients with a dose of opioid analgesic required without unacceptable side effects to control pain. Tämä vaatii huomattavia ponnisteluja kliinisen 20 henkilöstön puolelta sopivan annoksen määrittämiseen yk-sittäisellä potilaalla aikaa vievän titrausprosessin avul-la, mikä vaatii huolellista sekä terapeuttisten että sivu-vaikutusten määräämistä ja annosten säätämistä vuorokausi- ! This requires considerable effort to determine the appropriate clinical dose of 20 personnel side of the un-yearly patient time-consuming titration Avul-la, which requires careful prescribing, as well as therapeutic and side-effects and adjust the dose by day! en ajan ja joskus pitempään, ennen kuin sopiva annos on • · ; I did not time and sometimes longer before the appropriate dosage is • ·; 25 määritetty. 25 determined. Yhdistyksen the American Pain Society julkai- * * * sun Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute • · · '·* ' Pain and Cancer Pain kolmannessa painoksessa selostetaan, että pitäisi "olla selvillä, että optimi kipua lievittävä annos vaihtelee suuresti potilaiden kesken. Tutkimukset »Il 30 ovat osoittaneet, että kaikissa ikäryhmissä esiintyy val-tavaa vaihtelevuutta opioidiannoksissa, joita vaaditaan • · ... aikaansaamaan helpotusta jopa yksinkertaisten opioidipoti- *; laiden kesken, joilla on identtiset kirurgiset vammat. Tä- ',V mä suuri vaihtelevuus korostaa tarvetta kirjoittaa kipu- 35 lääkemääräyksiä, joihin sisältyy täydentävien annosten aikaansaaminen, ja käyttää suonensisäisiä pillereitä ja 2 113152 ruiskeita ankaran kivun nopean helpotuksen aikaansaamiseksi .... Antaa jokaista kipulääkettä riittävä koe annos-titrauksella ..... ennen kuin siirrytään toiseen lääkkee seen" . Association of the American Pain Society published * * * Sun Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute • · · '· *' in the third edition of Pain and Cancer Pain explains that one should "be aware that the optimal analgesic dose varies widely among patients, . Studies »Il 30 have shown that in all age groups, there val-variability in doses of opioids required • · ... to provide relief, even simple opioid. *; between naive patients with identical surgical lesions TA ', I V high variability stresses the need to write a prescription for pain 35, which include provision for supplementary doses, and the use of pills and intravenous injections of 2 113 152 to provide rapid relief of severe pain .... Give each analgesic an adequate trial by dose titration ..... before moving on to the second lääkkee ".
5 Opioidikipulääkehoito, jolla torjutaan kipua huo mattavasti kapeammalla päivittäisannoksen vaihtelulla, parantaisi tämän vuoksi huomattavasti kivun käsittelyn tehoa ja laatua. 5 An opioid analgesic treatment which acceptably controls pain into considerably narrower daily dosage range would, therefore, substantially improve the efficiency and quality of pain management.
Alalla on aikaisemmin ollut tunnettua, että opioi-10 dikipulääkkeiden, kuten morfiinin, hydromorfiinin tai niiden suolojen hallitusti vapautuvia koostumuksia voitaisiin valmistaa sopivaan matriisiin. It has previously been known that, as morphine, hydromorphone or salts thereof controlled release compositions opy-10 dikipulääkkeiden be prepared in a suitable matrix. Esimerkiksi US-patentissa nro 4 990 341 (Goldie) , jonka oikeudet on myönnetty tämän keksinnön oikeuksien omistajalle, kuvataan hydromor-15 fonikoostumuksia, joilla annostusmuodon liukenemisnopeus in vitro mitattuna menetelmällä USP Paddle Method nopeudella 100 rpm 900 ml:ssa vesipitoista puskuria (pH välillä 1,6 - 7,2) 37 °C:ssa, on välillä 12,5 - 42,5 % (painosta) vapautunutta hydromorfiinia 1 tunnin kuluttua, välillä 20 25 - 55 % (painosta) vapautunut 2 tunnin kuluttua, välillä 45 - 75 % (painosta) vapautunut 4 tunnin kuluttua ja vä-Iillä 55 - 85 % (painosta) vapautunut 6 tunnin kuluttua. For example, U.S. Patent No. 4 990 341 (Goldie), also assigned to the assignee of the present invention are described hydromor-15 compositions wherein the dosage form, the dissolution rate in vitro when measured by the USP Paddle Method at 100 rpm in 900 ml aqueous buffer (pH between 1 6 - 7.2) at 37 ° C, is between 12.5 - 42.5% (by weight) hydromorphone released after 1 hour, between 20 and 25 - 55% (by wt) released after 2 hours, between 45-75 % (by wt) released after 4 hours and VA iillä 55-85% (wt) released after 6 hours.
' · · '· ·
Keksinnön yhteenveto * ·.·. Summary of the Invention * ·. ·. Tämä keksintö liittyy menetelmään, joka oleellli- ·.·, 25 sesti parantaa kivun käsittelyn tehoa ja laatua. The present invention relates to a method which oleellli- ·. ·, 25 a to improve the efficiency and quality of pain management.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä opioidikipu-lääkekokoonpanon valmistamiseksi, joka parantaa oleelli- * sesti kivun käsittelyn tehoa ja laatua. This invention relates to a process for the preparation of opioidikipu drug composition that improves * a substantially pain management efficiency and quality.
Tavoitteena on saada aikaan menetelmä ja kokoon-30 panoja, jotka pienentävät oleellisesti suunnilleen kahdek- I ii sankertaista vaihtelua päivittäisissä annoksissa, joita * vaaditaan kivun torjuntaan suunnilleen 90 %:lla potilais-.···, ta. The objective is to provide a method and the 30-assemblies which substantially reduce the approximately eight I II sankertaista variability in daily dosages required to control pain * of approximately 90%. Of patients to ···, Ta.
Muuna tavoitteena on saada aikaan menetelmä ja ko-·..· 35 koonpanoja, jotka pienentävät oleellisesti vaihtelevuutta päivittäisannosten ja kokoonpanon vaatimuksissa, joita 3 113152 tarvitaan kivun torjuntaan oleellisesti kaikilla potilailla . Another object is to provide a method and hard .. · · assemblies 35, which substantially reduce the variability in daily dosages and formulation requirements 3 113 152 is required to control pain in substantially all patients.
Vielä muuna tavoitteena on saada aikaan menetelmä ajan ja resurssien oleelliseksi pienentämiseksi, joita 5 tarvitaan potilaiden titraamiseen, jotka vaativat kivun helpotusta opioidikipulääkkeillä. Still another object is to provide a method for substantially reducing the time and resources which 5 need to titrate patients requiring pain relief on opioid analgesics.
Vielä muuna tavoitteena on saada aikaan hallitusti vapautuvia opioidikokoonpanoja, joilla on oleellisesti vähemmän yksilöiden välistä vaihtelua opioidikipulääkkeen 10 annoksen suhteen, jota vaaditaan kivun torjuntaan ilman ei-hyväksyttäviä sivuvaikutuksia. Still another object is to provide a controlled release opioidikokoonpanoja, which is substantially less inter-individual variation with regard to the opioid analgesic dose of 10, which is required to control pain without unacceptable side effects.
Edellä mainitut tavoitteet ja muut saavutetaan tämän keksinnön avulla, joka koskee menetelmää hallitusti vapautuvan oksikodoniformulaation valmistamiseksi, joka on 15 tarkoitettu annettavaksi oraalisesti ihmispotilaille, joka formulaatio aikaansaa oksikodonin keskimääräisen maksimi-plasmapitoisuuden 6 - 240 ng/ml noin 2 - 4,5 tuntia formu-laation antamisen jälkeen ja keskimääräisen minimiplasma-pitoisuuden 3-120 ng/ml noin 10 - 14 tuntia formulaation 20 antamisen jälkeen, muuttumattomissa olosuhteissa joka 12 tunnin välein toistetun antamisen jälkeen. The above objects and others are achieved by the present invention which relates to a process for the preparation of a controlled release oxycodone, 15 intended for oral administration to human patients, the formulation provides an oxycodone mean maximum plasma concentration of 6 - 240 ng / ml for approximately 2 - 4.5 hours The mold-formulation after administration and a mean minimum plasma concentration of 3-120 ng / mL at about 10 to 14 hours after administration of the formulation 20, after steady-state conditions the repeated every 12 hours of administration. Keksinnön mu-kaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että siinä sekoitetaan oksikodonisuolaa määränä, joka vastaa 10 -160 mg:aa oksikodonihydrokloridisuolaa, tehokkaan määrän 25 hallitusti vapautuvaa ainetta kanssa, joka on valittu hyd-rofiilisista polymeereistä, hydrofobisista polymeereistä, ,! mu kaiselle process of the invention is characterized in that it consists in mixing oxycodone salt in an amount equivalent to 10 -160 mg oksikodonihydrokloridisuolaa, hydrophobic polymers an effective amount of a controlled-release agent 25 with the selected hydroxypropylmethyl the hydrophilic polymers,,,! elimistössä hajoavista substituoiduista tai substituoimat- tomista C8-C5o-hiilivedyistä, polyalkyleeniglykoleista, ak-ryylihartseista ja niiden seoksista riippumattomalla ta-30 valla. degradable in the body un- substituted or unsubstituted C8-C5o-hydrocarbons, polyalkylene-k resins and mixtures thereof independent of 30-a.
Keksinnön eräässä suoritusmuodossa valmistetaan formulaatio, jossa oksikodonisuolan määrä on 10 - 40 mg ja että formulaatio aikaansaa oksikodonin keskimääräisen mak-·' simiplasmapitoisuuden 6-60 ng/ml noin 2 - 4,5 tuntia 35 formulaation antamisen jälkeen ja keskimääräisen minimi-,,,* plasmapitoisuuden 3-30 ng/ml noin 10 - 14 tuntia formu- 4 113152 laation antamisen jälkeen, muuttumattomissa olosuhteissa joka 12 tunnin välein toistetun antamisen jälkeen. In one embodiment of the invention is prepared by a formulation wherein the amount of oxycodone is 10-40 mg, and that the formulation provides a mean maximum oxycodone · 'simiplasmapitoisuuden 6-60 ng / ml for approximately 2 - 4.5 hours after administration of the formulation to 35 and a mean minimum - ,,, * the plasma concentration of 3-30 ng / ml for approximately 10-14 hours in the formulation after administration of formulation 4 113 152, which steady-state conditions after repeated administration every 12 hours.
Keksinnön erässä toisessa suoritusmuodossa valmistetaan formulaatio, joka saa aikaan in vitro -liukene-5 misen, joka mitattuna USP Paddle -menetelmällä nopeudella 100 rpm käyttäen 900 ml vesipitoista puskuria (pH välillä 1,6 - 7,2) 37 °C:ssa, on välillä 12,5 - 42,5 paino-% yhden tunnin kuluessa vapautunutta oksikodonia, välillä 25 - 55 paino-% kahden tunnin kuluessa vapautunutta oksikodonia, 10 välillä 45 - 75 paino-% neljän tunnin kuluessa vapautunutta oksikodonia ja välillä 55 - 85 paino-% kuuden tunnin kuluessa vapautunutta oksikodonia, jolloin in vitro vapautumisnopeus on riippumaton pH:sta ja jolloin saavutetaan oksikodonin keskimääräinen maksimiplasmakonsentraatio 15 6 - 240 ng/ml in vivo noin 2-4,5 tunnin kuluttua formu- laation annon jälkeen ja oksikodonin minimiplasmakonsent-raatio 3 - 120 ng/ml in vivo 10 - 14 tunnin kuluttua for-mulaation annon jälkeen, muuttumattomissa olosuhteissa 12 tunnin välein toistetun annon jälkeen. portions of the invention in the second embodiment, a formulation is prepared which provides an in-vitro -liukene-5 misen, measured by the USP Paddle Method at 100 rpm at 900 ml aqueous buffer (pH between 1.6 - 7.2) at 37 ° C, is between 12.5 - 42.5% by weight within one hour of oxycodone released, the range of 25 - 55 wt% released within two hours of oxycodone, between 45 and 10 - 75 wt% within four hours of oxycodone released and between 55 - 85 weight % within six hours of oxycodone released, wherein the in vitro release rate is independent of pH and wherein a mean maximum plasma concentration of oxycodone June 15 - 240 ng / ml in vivo at approximately 2-4.5 hours after administration of the formulation and oxycodone concentration in the 3-minimiplasmakonsent - 120 ng / ml in vivo 10-14 hours post-formulation for administration through steady-state conditions after repeated administration every 12 hours.
20 Menetelmä USP Paddle Method on siipimenetelmä, jo ta on kuvattu esim. teoksessa US Pharmacopoeia XXII (1990) . 20 USP Paddle Method is the Paddle Method described already used, for example., In U.S. Pharmacopoeia XXII (1990).
Tässä patenttimäärityksessä "oleellisesti riippu maton pH-arvosta" tarkoittaa, että missä tahansa ajassa 25 ero vapautuneen oksikodonin määrän esim. pH-arvolla 1,6 ja vapautuneen määrän välillä millä tahansa muulla pH- ,) arvolla, esim. pH-arvolla 7,2 (mitattuna in vitro käyttäen * » menetelmää USA Paddle Method nopeudella 100 rpm 900 ml:ssa vesipitoista puskuria) on 10 % (painosta) tai vähemmän. In this specification, "substantially independent non-pH" means that at any time the difference between the amount of oxycodone 25 released e.g. at a pH of between 1.6 and the amount released at any other pH,) value, e.g., pH 7.2 (when measured in vitro using the * »the USP Paddle method at 100 rpm in 900 ml aqueous buffer), is 10% (by weight) or less.
. . 30 Vapautuneet määrät ovat kaikissa tapauksissa vähintään kolmen kokeen keskiarvo. 30 The amounts released being, in all cases the mean of at least three experiments.
Seuraavat piirrokset kuvaavat tämän keksinnön to- 1 i '·” teutusmuotoj a eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa pa- '. The following drawings are illustrative of this invention to-one i "·" a teutusmuotoj and are not intended to limit the improved '. '' 35 tenttivaatimusten kattamaa keksinnön suojapiiriä. '' 35 covered by the claims scope of the invention.
» i 5 113152 "I 5 113152
Kuviot 1-4 ovat graafisia esityksiä, jotka kuvaavat aika-vaikutuskäyriä kivun voimakkuuseroille ja kivun helpotukselle esimerkin 17 osalta; Figures 1-4 are graphs showing the time-effect curves for pain intensity differences and pain relief for Example 17;
Kuvio 5 on graafinen esitys, joka kuvaa keskimää-5 räistä oksikodonin pitoisuutta plasmassa 10 mg:11a hallitusti vapautuvaa oksikodonikokoonpanoa, joka on valmistettu tämän keksinnön mukaisesti, ja tutkimusvertailustandar-dia. Figure 5 is a graph illustrating a center land 5 or accumulations plasma oxycodone concentration for a 10 mg controlled release oxycodone formulation 11a, which is made in accordance with the present invention, and tutkimusvertailustandar slide.
Yksityiskohtainen kuvaus 10 Nyt on yllättäen keksitty, että vaatimuksissa esi tetyllä menetelmällä valmistetut, hallitusti vapautuvat oksikodoniformulaatiot torjuvat hyväksyttävästi kipua oleellisesti kapeammalla, suunnilleen nelinkertaisella vaihtelulla (10 - 40 mg joka 12. tunti kellon ympäri ta-15 pahtuvalla annostuksella) suunnilleen 90 %:lla potilaista. Detailed Description of the 10 has now been surprisingly discovered that the presently claimed pre tetyllä method, the controlled release oxycodone formulations acceptably control pain over a substantially narrower, approximately four-fold (from 10 to 40 mg every 12 hours around the clock to-15 dosing) in approximately 90% of patients . Tämä on jyrkkä vastakohta sille suunnilleen kahdeksanker-taiselle vaihtelulle, jota suunnilleen 90 % potilaista vaatii yleensä opioidikipulääkkeillä. This is in sharp contrast to the approximately kahdeksanker-fold range required for approximately 90% of patients for opioid analgesics in general.
Hallitusti vapautuvan oksikodonin noin 10 - 40 2 0 mg: n annosten käyttö 12 tunnin välein kivun torjuntaan suunnilleen 90 %:lla potilaista verrattuna laajempaan annostuksen vaihteluun muilla Γημ-vasta-vaikuttajalääkkeillä, jotka on osoitettu kohtalaisella ja ankaralla kivulla, on esimerkki tämän keksinnön ainutlaatuisista ominaisuuksis-*, 25 ta. The use of 12-hourly doses to control pain in approximately 90% wider dosage range of patients relative to other Γημ antibody agonist drugs that have been shown to moderate and severely with pain, is an example unique to the present invention ominaisuuksis 40 2 0 mg - The controlled-release oxycodone to about 10 - *, 25 s. Olisi myös arvioitavissa, että jäljelle jäävät 10 % ( potilaista olisivat myös menestyksellä hoidettavissa 12 tunnissa hallitusti vapautuvalla oksikodonilla suhteelli- * * sesti kapeammalla annosvaihtelulla kuin käyttäen muita vastaavia kipulääkkeitä. Oleellisesti kaikki niistä jäl- 30 jelle jäävistä 10 %:sta potilaista, joita ei pystytä hoi- It should also be appreciated that the remaining 10% (of patients would also be successfully managed with 12-hourly controlled-release oxycodone over a relatively * * narrower dosage range than with the use of other similar analgesics after substantially all of the remaining 30 jelle. 10% of the patients, which can not be treatment
'...· tamaan 10 - 40 mg:lla hallitusti vapautuvaa oksikodonia ....: joka 12. tunti, hoidettaisiin käyttäen yli 40 mg:n annok- ,·*, sista joka 12. tunti 160 mg:n annoksiin joka 12. tunti käyttäen mitä tahansa kokoonpanovahvuuksien, kuten 10, 20, . '... · badger 10-40 mg controlled release oxycodone ....: every 12 hours, would be managed using more than the 40 mg dose, · * Sista every 12 hours through 160 mg portions every 12 ., using any hour of formulation strengths such as 10, 20,. 35 40, 80 ja 160 mg:n annostusyksiköiden tai niiden yhdistel- mien monikertoja. 35 to 40, 80 and 160 mg unit dosages or combinations thereof systems multiple times. Sitä vastoin muiden vastaavien kipulääk- 6 113152 keiden, kuten morfiinin käyttö vaatisi laajempaa annosten vaihtelua jäljelle jäävien 10 %:n potilaista hoitamiseksi. In contrast, other similar analgesics 6 113152 projects, such as morphine would require a wider range of dosages to manage the remaining 10% of patients. On havaittu esimerkiksi oraalisten morfiiniekvivalenttien päivittäisiä annoksia välillä 1 - ja yli 20 g. It has been found, for example, oral morphine equivalents in the range of daily doses of 1 - 20 g and over. Samoin vaa-5 dittaisiin myös oraalisen hydromorfonin laajempia annos-alueita . Similarly, VAA-5 oral hydromorphone would also broader dose ranges.
Morfiinia, jota pidetään opioidikipulääkkeen prototyyppinä, on seostettu 12 tunnin hallitusti vapautuviksi kokoonpanoiksi (ts. MS ContinR-tabletit, kaupallisesti 10 saatavana yhtiöltä Purdue Pharma. LP). Morphine, which is considered the prototypic opioid analgesic, has been formulated into a 12 hour controlled-release formulations (ie. MS Contin® tablets, commercially 10 available from Purdue Pharma. LP). Huolimatta siitä, että sekä hallitusti vapautuvalla oksikodonilla että hallitusti vapautuvalla morfiinilla annettuna joka 12. tunti kellon ympäri, on kvalitatiivisesti vertailukelpoiset kliiniset farmakokineettiset ominaisuudet, tämän keksinnön 15 mukaisesti valmistettuja oksikodoniformulaatioita voidaan käyttää suunnilleen puolella siitä annosalueesta kuin kaupallisesti saatavia, hallitusti vapautuvia morfiinikokoon-panoja (kuten MS ContinR-valmistetta) hoitamaan 90 % potilaista, joilla on merkittävää kipua. Despite the fact that both controlled-release oxycodone and controlled release morphine administered every 12 hours around-the-clock possess qualitatively comparable clinical pharmacokinetic characteristics, the oxycodone 15 made in accordance with the present invention can be used over approximately half the dosage range as compared to commercially available controlled release morfiinikokoon-assemblies (such as MS Contin®) to control 90% of patients with significant pain.
20 Toistetun annoksen tutkimukset hallitusti vapautu villa oksikodonikokoonpanoilla annettuna joka 12. tunti : verrattuna välittömästi vapautuvaan oraaliseen oksikodo- niin annettuna joka 6. tunti sama päivittäinen kokonaisan-nos, johtavat vertailukelpoiseen absorboitumismäärään sekä .·. 20 Repeated dose studies with the controlled on the vacancy oxycodone formulations administered every 12 hours in comparison with immediate release oral Oxycodone then administered every 6 hours at the same total daily nos result of absorption and comparable ·.. 25 vertailukelpoisiin maksimi- ja minimipitoisuuksiin. 25 comparable maximum and minimum concentrations. Maksi- ,·. Maximum, ·. mipitoisuuden aika esiintyy suunnilleen 2 - 4,5 tuntia .! lumpy time occurs at approximately 2 - 4.5 hours.! oraalisen antamisen jälkeen hallitusti vapautuvalla tuot- * · teella verrattuna suunnilleen 1 tuntiin välittömästi vapautuvalla tuotteella. after oral administration with the controlled-release product * · basis compared to approximately 1 hour with the immediate release product. Samanlaiset toistetun annoksen tut-• 30 kimukset MS ContinR-tableteilla verrattuna välittömästi vapautuvaan morfiiniin saavat aikaan vertailukelpoisia -·.· suhteellisia tuloksia tämän keksinnön hallitusti vapautu- .vien oksikodonikoostumusten kanssa. Similar repeated dose studies, researchers studied • 30 MS Contin® tablets as compared to immediate release morphine provide for comparable - · · relative results of this invention with a controlled release oxycodone formulations of .vien..
Mitään oleellista poikkeamaa annos-reaktiokäyrien 35 yhdensuuntaisuudesta ei esiinny oksikodonilla olipa se tä-män keksinnön hallitusti vapautuvien oksikodonikokoon- 7 113152 panojen, välittömästi vapautuvan oraalisen oksikodonin tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisen oksikodonin muodoissa verrattaessa niitä oraalisiin ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisiin opioideihin, joiden kanssa oksikodonia on ver-5 rattu annos-reaktiotutkimusten ja suhteellisen kipulääke-voimakkuuden määritysten suhteen. Any substantial deviation from parallelism with dose-response 35 curves for oxycodone either in the s-system of the invention the controlled release oksikodonikokoon- 7 113 152 bin assemblies, immediate release oral oxycodone or parenteral oxycodone in comparison with oral and for parenteral opioids with which oxycodone has been ver-5 castor in terms of dose-response studies and relative analgesic potency assays,. Beaver et ai., "Analgesic Studies of Codeine and Oxycodone in Patients with Cancer. II. Comparisons of Intramuscular Oxycodone with Intramuscular Morphine and Codeine", J. Pharmacol, and Exp. Beaver, et al., "Analgesic Studies of Codeine and Oxycodone in Patients with Cancer. II. Comparisons of intramuscular Oxycodone with intramuscular Morphine and Codeine", J. Pharmacol, and Exp. 10 Ther., Vol. 207, nro 1, sivut 101 - 108, raportoivat vertailukelpoisista annos-reaktiokäyrien kaltevuuksista ruoansulatuskanavan ulkopuolisella oksikodonilla verrattuna ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen morfiiniin ja vertailukelpoisista annos-reaktiokäyrien kaltevuuksista oraalisel-15 la oksikodonilla verrattuna ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen oksikodoniin. 10 Ther, Vol 207, No. 1, pages 101 -.. 108, reported comparable dose-response slopes for parenteral oxycodone as compared to parenteral morphine and comparable dose-response slopes compared with an oral-15 la oxycodone to oxycodone digestive tract.
Katsaus annos-reaktiotutkimuksiin ja suhteellisiin kivuntunnottomuusmäärityksiin τημ-vaikuttajaopiodikipulääk-keillä, joita ovat oksikodoni, morfiini, hydromorfoni, le-20 vorfanoli, metadoni, meperidiini, heroiini ei osoita minkään niistä poikkeavan merkittävästi yhdensuuntaisuudesta : niiden annos-reaktiosuhteissa. A review of dose-response studies and relative analgesic τημ-vaikuttajaopiodikipulääk-analgesics, which include oxycodone, morphine, hydromorphone, le-20 vorfanoli, methadone, meperidine, heroin, all indicate no significant deviation from parallelism: their dose response relationships. Tämä on niin hyvin vakiin- i 1': tunut, että siitä on tullut korostettu periaate, jolla • saadaan aikaan suhteellisten kipulääkevoimakkuustekijoiden : 25 ja annossuhteiden vakiinnuttaminen, joita käytetään ylei- sesti siirrettäessä potilaita yhdestä πιμ-vaikutta- 'jakipulääkkeestä toiseen riippumatta ensin mainitun annok- * * ♦ sesta. This is so well established i 1 'lished, and it has become an underlining principal • providing a relative analgesic potency scoring with 25 and the consolidation dose ratios which are commonly utilized when converting patients from one πιμ-acting "analgesic to another regardless of the annok - * * ♦ from. Elleivät annos-reaktiokäyrät ole yhdensuuntaisia, konversiokertoimet eivät olisi voimassa asiaan liittyvällä ··· 3 0 laajalla annosten alueella korvattaessa yksi lääke toisel- ia. Unless the dose-response curves are parallel, conversion factors would not be valid for the related ··· 3 0 over a wide range of doses when substituting one drug for another tax.
• ;..j Kliininen merkitys, jonka tämän keksinnön mukai- . •; .. j clinical significance, which according to the present invention. *·. * ·. sesti valmistetut hallitusti vapautuvat oksikodoniformu- laatiot saavat aikaan noin 10 - 40 mg:n annosalueella joka '>>* 35 12. tunti hyväksyttäväksi kivun hoitamiseksi suunnilleen ·...* 90 %:lla potilaita, joilla on kohtuullista tai ankaraa ki- 8 113152 pua, verrattuna muihin opioidikipulääkkeisiin, jotka vaativat suunnilleen kaksinkertaisen annosalueen, on tarjota käytettäväksi mitä tehokkain ja inhimillisin menetelmä kivun hoitamiseksi, joka vaatii toistuvaa annostelua. made of a controlled release oxycodone formulations provided by about 10-40 mg of the dosage range is' >> 12 * 35 hours for acceptable pain management in approximately · ... * 90% of patients with moderate to severe crystallization 8 113 152 Pua, compared to other opioid analgesics requiring approximately twice the dosage range provides for the most efficient and humane method of managing pain requiring repeated dosing. Lääkä-5 reiden ja hoitajien asiantuntemus- ja aikavaatimukset samoin kuin sen ei-hyväksyttävän kivun kestoaika, joka potilaiden on kestettävä opioidikipulääkkeen titrausprosessin aikana, vähenevät oleellisesti tämän keksinnön hallitusti vapautuvien oksikodonikokoonpanojen tehokkuuden ansiosta. Flush-5 and nurses, expertise and time requirements, as well as the duration of unacceptable pain patients must endure during the opioid analgesic titration process is substantially reduced through the efficiency of the controlled release oxycodone formulations of the present invention.
10 Kliinisesti on edelleen merkittävää, että noin 80 mg:n annos hallitusti vapautuvaa oksikodonia annettuna joka 12. tunti saa aikaan hyväksyttävän kipua helpottavan hoidon esim. suunnilleen 95 %:lla potilaista, joilla on kohtalaista tai ankaraa kipua ja että noin 160 mg halli-15 tusti vapautuvaa oksikodonia annettuna joka 12. tunti saa aikaan hyväksyttävän kipua helpottavan hoidon esim. suunnilleen kaikilla potilailla, joilla on kohtalaista tai ankaraa kipua. 10 is further clinically significant that a 80 mg dose controlled release oxycodone administered every 12 hours will provide acceptable pain relief management in, e.g., approximately 95%. Of patients with moderate to severe pain, and that about 160 mg controlled-15 tusti release oxycodone administered every 12 hours will provide acceptable pain relief management in, e.g., approximately all patients with moderate to severe pain.
Jotta saataisiin hallitusti vapautuva lääkeannos-20 tusmuoto, jolla on vähintään 12 tunnin terapeuttinen vaikutus, farmaseuttisella alalla on tavallista valmistaa ko-> koonpano, joka antaa lääkkeen huippupitoisuuden plasmassa ; In order to obtain a controlled release drug dosage-20 dosage form having at least a 12 hour therapeutic effect, in the pharmaceutical field it is usual to prepare KO> assembly that gives a peak plasma concentration of the drug; noin 4-8 tunnissa lääkkeen antamisen jälkeen (yhden an- noksen tutkimus). about 4-8 hours after administration of the drug (for single dose study). Tämän keksinnön tekijät ovat yllättäen 25 havainneet, että oksikodonin kyseessä ollen huippupitoi-suus plasmassa 2 - 4,5 tunnissa lääkkeen antamisen jälkeen antaa vähintään 12 tunnin kivun helpotuksen ja mikä yllät- > · tävintä, että kivun helpotus, joka saadaan tällaisella kokoonpanolla, on suurempi kuin se, joka saavutetaan kokoon- 1 > 30 panoilla, jotka antavat (oksikodonin) huippupitoisuudet * ' plasmassa normaalissa korkeintaan 2 tunnin ajassa lääkkeen • antamisen jälkeen. The present inventors have surprisingly discovered 25 that the oxycodone-huippupitoi case, the plasma content of 2 - 4.5 hours after administration gives at least 12 hours pain relief and surprising> · causes most harm during, that the pain relief obtained with such a formulation is greater than that achieved with one> roller assemblies 30, which provide (oxycodone), peak levels * 'normal plasma for up to two hours after the drug • after administration.
Lisäetuna esillä olevalla koostumuksella, joka vapauttaa oksikodonia nopeudella, joka on oleellisesti riip- ' ·* 35 pumaton pH-arvosta, on että sillä vältetään annoksen pu- 9 113152 toaminen oraalisen antamisen jälkeen. A further advantage of the present composition, which releases oxycodone at a rate that is substantially dependent '· * 35 An independent of pH, is that it avoids dose dumping upon 113 152 9 after oral administration. Toisin sanoen oksi-kodoni vapautuu tasaisesti koko maha/suolistoseudulle. In other words, the oxy-codon is released evenly throughout the gastrointestinal / tract.
Esillä oleva oraalinen annostusmuoto voi esiintyä esimerkiksi rakeina, pallosina tai kuulina kapselissa tai 5 missä tahansa muussa sopivassa kiinteässä muodossa. The present oral dosage form may occur, for example, granules, spheroids or pellets in a capsule or 5 in any other suitable solid form. Edullisesti kuitenkin oraalinen annostusmuoto on tabletti. Preferably however, the oral dosage form is a tablet.
Esillä oleva oraalinen annostusmuoto sisältää edullisesti 10 - 160 mg oksikodonihydrokloridia. The present oral dosage form contains 10 - 160 mg of oxycodone hydrochloride. Vaihtoehtoisesti annostusmuoto voi sisältää molaarisesti ekviva-10 lentteja määriä muita oksikodonisuoloja tai oksiko-doniemästä. Alternatively, the dosage form may contain molar of other oxycodone or oxycodone-doniemästä amounts ekviva-10 lentteja.
Esillä oleva matriisi voi olla mikä tahansa matriisi, joka aikaansaa oksikodonin in vitro liukenemisno-peudet, jotka ovat kapeilla alueilla, joita vaaditaan, ja 15 joka vapauttaa oksikodonia pH-arvosta riippumattomalla tavalla. The present matrix may be any matrix that affords in-vitro oxycodone liukenemisno-velocities within the narrow ranges required and that releases the oxycodone 15 in a pH independent manner. Matriisi on edullisesti hallitusti vapautuva matriisi, vaikka normaalisti vapautuvia matriiseja, joilla on pinnoite, joka säätää lääkkeen vapautumista, voidaan käyttää. Preferably the matrix is ​​a controlled release matrix, although normal release matrices having a coating that controls the release of the drug can be used. Sopivia materiaaleja sisällytettäväksi hallitusti va-20 pautuvaan aineeseen (matriisiin) ovat (a) Hydrofiiliset polymeerit, kuten kumihartsit, : selluloosaeetterit, akryylihartsit ja proteiiniperäiset materiaalit. Suitable materials for inclusion in a controlled released to VA-20 material (matrix) are (a) Hydrophilic polymers, such as gums,: cellulose ethers, acrylic resins and protein derived materials. Näistä polymeereistä selluloosaeetterit, eri-tyisesti hydroksialkyyliselluloosat ja karboksialkyylisel-:v, 25 luloosat ovat edullisia. Of these polymers, cellulose ethers of various particular hydroxyalkylcelluloses and carboxyalkyl: v, 25 cellulose are preferred. Oraalinen annostusmuoto voi si- sältää 1 - 80 % (painosta) vähintään yhtä hydrofiilistä ! The oral dosage form bed may contain 1 - 80% (by weight) of at least one hydrophilic! tai hydrofobista polymeeriä. or a hydrophobic polymer.
(b) Elimistössä sulavat, pitkäket juiset (C8-5o, erityisesti C12-40) # substituoidut tai substituoimattomat * 30 hiilivedyt, kuten rasvahapot, rasva-alkoholit, rasvahappo- jen glyseryyliesterit, mineraali- ja kasviöljyt ja -vahat, j Hiilivedyt, joiden sulamispiste on välillä 25 - 90 °C, ovat edullisia. (B) Digestible, long chain (C8-5o, especially C12-40) substituted or unsubstituted # 30 * hydrocarbons, such as fatty acids, fatty alcohols, glyceryl esters of fatty acids, mineral and vegetable oils and waxes, j Hydrocarbons having a melting point in the range of 25-90 ° C are preferred. Näistä pitkäketjuiset hiilivetymateriaa-lit, rasva(alifaattiset)alkoholit ovat edullisia. Of these long chain hydrocarbon material, materials, fatty (aliphatic) alcohols are preferred. Oraali-35 nen annostusmuoto voi sisältää jopa 60 % (painosta) vähin-tään yhtä elimistössä sulavaa, pitkäketjuista hiilivetyä. Oral-35 of the dosage form may contain up to 60% (by weight) to at least one digestible, long chain hydrocarbon.
113152 (c) Polyalkyleeniglykolit. 113 152 (c) Polyalkylene glycols. Oraalinen annostusmuoto voi sisältää jopa 60 % (painosta) vähintään yhtä polyalky-leeniglykolia. The oral dosage form may contain up to 60% (by weight) of at least one polyalkylene glycol.
Eräs erityisen sopiva matriisi sisältää vähintään 5 yhtä vesiliukoista hydroksialkyyliselluloosaa, vähintään yhtä alifaattista C12-36-, edullisesti Ci4-22-alkoholia ja valinnaisesti vähintään yhtä polyalkyleeniglykolia. One particular suitable matrix comprises at least one water soluble hydroxyalkyl cellulose 5, at least one aliphatic C12-36-, preferably Ci4-22 alcohol and, optionally, at least one polyalkylene glycol.
Kyseinen vähintään yksi hydroksialkyyliselluloosa on edullisesti hydroksi (Ci-6) alkyyliselluloosa, kuten hyd-10 roksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja erityisesti hydroksietyyliselluloosa. The at least one hydroxyalkyl cellulose is preferably a hydroxy (Ci-6) alkyl cellulose, such as hydroxypropylmethyl 10 hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and, especially, hydroxyethyl cellulose. Kyseisen vähintään yhden hydroksialkyyliselluloosan määrän esillä olevassa oraalisessa annostusmuodossa määrää mm. The at least one hydroxyalkyl cellulose in the present oral dosage form will be determined mm. vaadittu tarkka oksikodonin vapautumisnopeus. The exact rate of oxycodone release. Edullisesti kuitenkin 15 oraalinen annostusmuoto sisältää 5 - 25 % ja erityisesti 6,25 - 15 % (painosta) vähintään yhtä hydroksialkyyliselluloosaa . Preferably, however, 15 of the oral dosage form contains 5 to 25%, and especially 6.25 - 15% (by weight) of at least one hydroxyalkyl cellulose.
Kyseinen vähintään yksi alifaattinen alkoholi voi olla esimerkiksi lauryylialkoholi, myristyylialkoholi tai 20 stearyylialkoholi. The at least one aliphatic alcohol may be, for example, lauryl alcohol, myristyl alcohol or stearyl alcohol 20. Kuitenkin esillä olevan oraalisen an-nostusmuodon erityisen edullisissa toteutusmuodoissa ky-seinen vähintään yksi alifaattinen alkoholi on setyylial-,* koholi tai setostearyylialkoholi. However, particularly preferred in the present oral dosage form employed, an IU embodiments, the at least one aliphatic alcohol is setyylial -, * alcohol or cetostearyl alcohol. Kyseisen vähintään yhden *'"·*: alifaattisen alkoholin määrän esillä olevassa oraalisessa 25 annostusmuodossa määrää kuten edellä vaadittu tarkka oksi- t · ;v, kodonin vapautumisnopeus. Se riippuu myös siitä, onko ky- seistä vähintään yhtä polyalkyleeniglykolia läsnä oraalisessa annostusmuodossa vai ei. Ilman kyseistä vähintään yhtä polyalkyleeniglykolia oraalinen annostusmuoto sisäl-30 tää edullisesti 20 - 50 % (painosta) kyseistä vähintään yhtä alifaattista alkoholia. Kun vähintään yhtä polyalky-: leeniglykolia on läsnä oraalisessa annostusmuodossa, ky- seisen vähintään yhden alifaattisen alkoholin ja kyseisen vähintään yhden polyalkyleeniglykolin yhteispaino muodos-35 taa edullisesti 20 - 50 % (painosta) koko annoksesta. The at least one of * ' "·. *: The amount of the aliphatic alcohol in the present oral number 25 in the dosage form as above, by the precise oxy T · v, the codon release rate, it will also depend whether or not it to stand for at least one polyalkylene glycol is present in the oral dosage form or not. Without the at least one polyalkylene glycol, the oral dosage form is included to 30, preferably to 20-50% (wt) of the at least one aliphatic alcohol When at least one polyalkylene: glycol is present in the oral dosage form of the at least one aliphatic alcohol and the at least one polyalkylene glycol. formed-35, preferably to 20-50% (by weight) of the total administered dose.
* * 11 113152 * * 11 113152
Eräässä edullisessa toteutusmuodossa hallitusti vapautuva koostumus sisältää noin 5 - 25 % akryylihartsia ja noin 8-40 paino-% alifaattista alkoholia koko annos-tusmuodon painosta. In a preferred embodiment, the controlled release composition contains from about 5 to 25% acrylic resin and from about 8-40% by weight aliphatic alcohol by weight of the total dose dosage form. Erityisen edullisen akryylihartsin 5 muodostaa EudragitR RS PM, jota on kaupallisesti saatavissa yhtiöltä Rohm Pharma. A particularly preferred acrylic resin comprises Eudragit® 5 RS PM, commercially available from Rohm Pharma.
Esillä olevassa edullisessa annostusmuodossa esim. kyseisen vähintään yhden hydroksialkyyliselluloosan tai akryylihartsin kyseisen vähintään yhden alifaattisen alko-10 holin/polyalkyleeniglykolin välisen suhteen määrää huomattavassa määrin oksikodonin vapautumasnopeus kokoonpanosta. In the present preferred dosage form, to a considerable extent, the relationship between the amount of e.g. the at least one hydroxyalkyl cellulose or acrylic resin to the at least one aliphatic alcohol-10 alcohol / polyalkylene glycol of oxycodone vapautumasnopeus assembly. Kyseisen vähintään yhden hydroksialkyyliselluloosan ja kyseisen vähintään yhden alifaattisen alkoholin/poly-alkyleeniglykolin välinen suhde, joka on välillä 1:2 -15 1:4, on edullinen, suhteen välillä 1:3 - 1:4 ollessa eri tyisen edullinen. The relationship between the at least one hydroxyalkyl cellulose to the at least one aliphatic alcohol / poly-alkylene glycol of between 1: 2 -15 1: 4 is preferred, with ratio of between 1: 3 to 1: 4 is a particularly preferred.
Kyseinen vähintään yksi polyalkyleeniglykoli voi olla esimerkiksi polypropyleeniglykoli tai, mikä edullista polyetyleeniglykoli. The at least one polyalkylene glycol may be, for example, polypropylene glycol or, which is preferred, polyethylene glycol. Kyseisen vähintään yhden polyalky-20 leeniglykolin lukukeskimääräinen moolimassa on edullisesti välillä 1 000 - 15 000, erityisesti välillä 1 500 -12 000. The at least one polyalkylene glycol 20 a number average molecular weight is preferably in the range of 1 000 - 15 000, especially between 1 500 -12 000.
Toinen sopiva hallitusti vapautuva matriisi sisäl-i'.'. Another suitable controlled release matrix included i '.'. täisi alkyyliselluloosaa (erityisesti etyyliselluloosaa) , :v. would alkylcellulose (especially ethyl cellulose),: v. 25 alifaattista Ci2-36-alkoholia ja valinnaisesti polyalky- j*,*, leeniglykolia. 25 Ci2-36-aliphatic alcohol and, optionally, a polyalkylene j *, *, glycol.
*,,! * ,,! Edellä mainittujen aineosien lisäksi hallitusti In addition to the above ingredients, a controlled
• * * ' vapautuva matriisi voi sisältää myös sopivia määriä muita materiaaleja, esim. laimentimia, voiteluaineita, sideai- • » • - 30 neita, rakeistusapuaineita, väriaineita, mausteaineita ja ' liukuaineita, jotka ovat tavanomaisia farmaseuttisella ·, · alalla. • * * 'release matrix may also contain suitable quantities of other materials, e.g., diluents, lubricants, binders • »• -. 30 agents, granulating aids, colorants, flavorants and" glidants that are conventional in the pharmaceutical · · in the art.
Vaihtoehtona hallitusti vapautuvalle matriisille esillä oleva matriisi voi olla normaalisti vapautuva mat- * » i 35 riisi, jolla on pinnoite, joka säätää lääkkeen vapautumis-ta. As an alternative to a controlled release matrix, the present matrix may be a normal release matrix * »i 35 rice having a coating that controls the release of the drug-O. Esillä oleva annostusmuoto voi sisältää kalvopinnoi- 12 113152 tettuja sferoideja, jotka sisältävät aktiivista aineosaa ja muuhun kuin veteen liukenevaa pallotusainetta. The present dosage form may contain kalvopinnoi- 12 113152 tettuja spheroids containing active ingredient and non-water soluble spheronising agent. Termi steroidi on tunnettu farmaseuttisella alalla ja se tarkoittaa pallomaista raetta, jonka halkaisija on välillä 5 0,5 - 2,5 mm ja erityisesti välillä 0,5-2 mm. The term steroid is well known in the pharmaceutical art and means a spherical granule having a diameter in the range of 5 to 0.5 - 2.5 mm and in particular between 0.5-2 mm.
Pallotusaine voi olla mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää materiaalia, joka yhdessä aktiivisen aineosan kanssa voidaan pallottaa steroidien muodostamiseksi. The spheronising agent may be any pharmaceutically acceptable material that, together with the active ingredient, can be spheronised to form steroids. Mikrokiteinen selluloosa on edullinen. Microcrystalline cellulose is preferred.
10 Sopiva mikrokiteinen selluloosa on esimerkiksi ma teriaali, jota myydään nimellä Avicel PH 101 (tavaramerkki, FMC Corporation). 10 A suitable microcrystalline cellulose is, for example, ma terial which is sold as Avicel PH 101 (Trade Mark, FMC Corporation). Tämän keksinnön edullisen kohdan mukaisesti kalvopinnoitetut sferoidit sisältävät 70 - 99 % (painosta), erityisesti 80 - 95 % (painosta) pallo- 15 tusainetta, erityisesti mikrokiteistä selluloosaa. membrane coated in accordance with a preferred aspect of the present invention is spheroids containing 70-99% (wt), specifically 80-95% (wt) of a ball 15 agent, especially microcrystalline cellulose.
Aktiivisen aineosan ja pallotusaineen lisäksi sferoidit voivat sisältää myös sideainetta. In addition to the active ingredient and spheronising the spheroids may also contain a binder. Sopivat sideaineet, kuten pienen viskositeetin vesiliukoiset polymeerit ovat farmaseuttiseen alaan perehtyneiden hyvin tuntemia. Suitable binders, such as low viscosity, water soluble polymers are those skilled in the pharmaceutical well known.
20 Kuitenkin vesiliukoinen hydroksi-alempi alkyyliselluloosa, kuten hydroksipropyyliselluloosa on edullinen. 20 However, water soluble hydroxy lower alkyl cellulose, such as hydroxypropyl cellulose is preferable. Lisäksi ^ (tai vaihtoehtoisesti) sferoidit voivat sisältää veteen : liukenematonta polymeeriä, erityisesti akryylipolymeeria, akryylikopolymeeria, kuten metakryylihappo-etyyliakrylaat- * * j\*. ^ In addition (or alternatively) the spheroids may contain a water: insoluble polymer, especially an acrylic polymer, an acrylic copolymer, such as a methacrylic acid-ethyl * j * \ *. 25 tikopolymeeria tai etyyliselluloosaa. 25 acrylate copolymer, or ethyl cellulose.
Sferoidit on edullisesti kalvopinnoitettu materi-aalilla, joka sallii oksikodonin (tai suolan) vapautumisen hallitulla nopeudella vesipitoiseen väliaineeseen. The spheroids are preferably film coated with a materi-aalilla, which allows the oxycodone (or salt) at a controlled rate in an aqueous medium. Kalvo-pinnoite valitaan niin, että saavutetaan yhdessä muiden • · : 30 aineosien kanssa edellä hahmoteltu in vitro -vapautumis- • i ' .·* nopeus (12,5 - 42,5 %:n (painosta) vapautuminen 1 tunnin • kuluttua jne). The film coating is selected so as to achieve, in combination with other • ·: 30 with the ingredients outlined above in vitro Release • i '· * speed (12.5 - 42.5%. (Wt) release after 1 hour, etc. • ).
. . Kalvopinnoite sisältää yleensä veteen liukenema tonta materiaalia, kuten • i * 35 (a) vahaa, joko yksin tai seoksena rasva-alkoholin kanssa, i » 13 113152 (b) sellakkaa tai tseiiniä, (c) veteen liukenematonta selluloosaa, erityisesti etyyliselluloosaa, (d) polymetakrylaattia, erityisesti EudragitR-5 tuotetta. The film coat will generally include a water dissolution of the digestible material, such as • I * 35 (a) a wax, either alone or in admixture with a fatty alcohol, i »13 113 152 (b) shellac or zein, (c) a water insoluble cellulose, especially ethyl cellulose, (d ) a polymethacrylate, especially Eudragit®-5 product.
Kalvopinnoite koostuu edullisesti veteen liukenemattoman materiaalin ja vesiliukoisen materiaalin seoksesta. The film coating preferably comprises a water insoluble material and a water soluble material. Veteen liukenemattoman ja vesiliukoisen materiaalin välisen suhteen määrää muun muassa vaadittu vapautumisno-10 peus ja valittujen materiaalien liukoisuusominaisuudet. The ratio of water insoluble to water soluble material is determined by, among other things, the required vapautumisno-10 rate and the solubility characteristics of the materials selected.
Vesiliukoinen materiaali voi olla esimerkiksi po-lyvinyylipyrrolidonia tai, mikä edullista, vesiliukoista selluloosaa, erityisesti hydroksipropyylimetyyliselluloo-saa. The water soluble material may be, for example, acid, polyvinylpyrrolidone or, which is preferred, a water soluble cellulose, especially of hydroxypropyl-receiver.
15 Sopivia veteen liukenemattomien ja vesiliukoisten materiaalien yhdistelmiä kalvopinnoitteeseen ovat sellakka ja polyvinyylipyrrolidoni tai, mikä edullista, etyylisel-luloosa ja hydroksipropyylimetyyliselluloosa. 15 Suitable combinations of water insoluble and water soluble materials for the film coat include shellac and polyvinylpyrrolidone or, which is preferred, etyylisel-cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose.
Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadaan menetelmä 20 kiinteän, hallitusti vapautuvan oraalisen annostusmuodon valmistamiseksi, jossa hydromorfonia tai sen suolaa liite-tään hallitusti vapautuvaan matriisiin. According to the present invention, there is provided a method 20 fixed, controlled-release oral dosage form of the preparation, wherein the hydromorphone or a salt thereof annexe to a controlled release matrix. Liittäminen mat-; Connecting to a mobile; ·': riisiin voidaan suorittaa esimerkiksi (a) muodostamalla rakeita, jotka sisältävät vähin- < * 25 tään yhtä vesiliukoista hydroksialkyyliselluloosaa ja ok- » » sikodonia tai oksikodonisuolaa, » · (b) sekoitetaan hydroksialkyyliselluloosaa sisäl- t * t täviin rakeisiin vähintään yhtä alifaattista C12-36· alkoholia, ja - t ' ; · 'Of rice can be carried out, for example, (a) forming granules containing at <25 * least one water soluble hydroxyalkyl cellulose and octyl "" sikodonia or a oxycodone salt, "· (b) mixing the hydroxyalkyl cellulose containing T * T täviin granules with at least one C · C 12-36 alcohol, and - t '; 30 (c) valinnaisesti puristetaan ja muotoillaan ra- * » keitä. 30 (c) optionally, compressing and shaping the structural * "cook. Edullisesti rakeet muodostetaan märkärakeistamalla * ; Preferably, the granules are formed by wet granulation, *; hydroksialkyyliselluloosa/oksikodoniseosta vedellä. hydroxyalkyl cellulose / oxycodone with water. Tämän . This. menetelmän erityisen edullisessa toteutusmuodossa märkära- keistusvaiheen aikana lisätty veden määrä on edullisesti In a particularly preferred embodiment of the method, during the wet granulation step the amount of water added is preferably
35 1,5-5 kertaa ja erityisesti 1,75 - 3,5 kertaa oksikodo- » » nin kuivapaino. 35 1.5-5 times, and particularly 1.75 - 3.5 times Oxycodone "" Nin dry weight.
14 113152 14 14 113152 14
Esillä oleva kiinteä, hallitusti vapautuva oraalinen annostusmuoto voidaan myös valmistaa kalvopinnoitettu-jen steroidien muotoon (a) sekoittamalla yhteen seos, joka sisältää oksi-5 kodonia tai oksikodonisuolaa ja muuhun kuin veteen liukenevaa pallotusainetta, (b) suulakepuristetaan yhteensekoitettu seos, jolloin saadaan puriste, (c) pallotetaan puristetta, kunnes muodostuu sfe-10 roideja, ja (d) pinnoitetaan steroidit kalvopinnoitteella. The present solid, oral dosage form may also be prepared in the form of film coated-of steroids (a) blending a mixture of oxy-5 codons or a oxycodone salt and a non-water soluble spheronising agent, (b) extruding the blended mixture to give an extrudate, ( c) spheronising the extrudate until an SF E-10 steroids, and (d) coating the steroids film coating.
Esillä olevaa kiinteää, hallitusti vapautuvaa oraalista annostusmuotoa ja menetelmiä sen valmistamiseksi kuvataan nyt ainoastaan esimerkin avulla. The present solid, controlled release, oral dosage form and processes for its preparation will now be described by way of example only.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön eri näkökohtia. The following examples illustrate various aspects of this invention. Näitä ei ole tarkoitettu pidettäväksi millään lailla patenttivaatimuksia rajoittavina. These are not intended to be worn in any way to limit the claims.
Esimerkki 1 20 30 mg oksikodoni-HC1ja sisältävät, hallitusti va pautuvat tabletit - vesipitoinen valmistus EXAMPLE 1 20 to 30 mg oxycodone HC1ja Controlled va liberated Tablets - Aqueous Manufacture
Vaaditut määrät oksikodonihydrokloridia, spray-: kuivattua laktoosia ja EudragitR RS PM-valmistetta siirre tään sopivan kokoiseen sekoittimeen ja sekoitetaan suun-·. The required quantities of oxycodone hydrochloride, spray the dried lactose, and Eudragit® RS PM are transferred into an appropriate-size mixer, and mixed directions ·. 25 nilleen 5 minuuttia. 25 approximately the five minutes. Samalla kun pulvereita sekoitetaan, seos rakeistetaan riittävällä vesimäärällä kostean rakei- ' sen massan muodostamiseksi. While the powders are mixing, the mixture is granulated with enough water to produce a moist granular 'form a mass. Rakeet kuivataan sitten leiju- » kerroskuivaajassa 60 °C:ssa ja johdetaan sitten 8 meshin seulan läpi. The granules were then dried in a fluidized "bed dryer at 60 ° C, and then passed through an 8-mesh screen. Tämän jälkeen rakeet kuivataan uudelleen ja 30 pakotetaan 12 meshin seulan läpi. The granules are dried at 30 and again forced through a 12 mesh screen. Vaadittu määrä stearyy-lialkoholia sulatetaan suunnilleen 60 - 80 °C:ssa ja sa-* maila kun rakeita sekoitetaan, lisätään sulatettu stearyy- *. The required amount of stearyy-alcohol is melted at approximately 60-80 ° C, and the same club * the granules are mixing, the melted stearyl * is added. lialkoholi. alcohol. Lämpimät rakeet palautetaan sekoittimeen. The warm granules are returned to the mixer.
Pinnoitetut rakeet poistetaan sekoittimesta ja 35 niiden annetaan jäähtyä. The coated granules are removed from the mixer and allowed to cool to 35. Rakeet johdetaan sitten 12 meshin seulan läpi. The granules are then passed through a 12 mesh screen. Rakeet voidellaan sitten sekoittamalla vaa- 1S 113152 dittu määrä talkkia ja magnesiumstearaattia sopivaan se-koittimeen. The granules are then lubricated by mixing the required 1S 113 152 required quantity of talc and magnesium stearate in a suitable, it is a mixer. Tabletit puristetaan 375 mg:n painoisiksi sopivalla tabletointikoneella. Tablets are compressed to 375 mg in weight on a suitable tableting machine. Esimerkin 1 tablettien kokoonpano esitetään seuraavassa taulukossa 1: 5 Taulukko 1 30 mg oksikodoni-HCl:a sisältävien tablettien kokoonpano Composition of tablets of Example 1 are shown in the following Table 1: Composition of tablets containing a 5 1 Table 30 mg of oxycodone HCl
Komponentti_ mg/tabletti_paino-% Komponentti_ mg / tabletti_paino-%
Oksikodonihydrokloridi 30,0 8 Oxycodone hydrochloride 30.0 8
Laktoosi (spray-kuivattu) 213,75 57 Lactose (spray-dried) 213.75 57
EudragitR RS PM 45,0 12 Eudragit® RS PM 45.0 12
Puhdistettu vesi riittävästi50 Purified water riittävästi50
Stearyylialkoholi 75,0 20 75.0 Stearyl alcohol 20
Talkki 7,5 2 Talc 7.5 2
Magnesiumstearaatti_3,75_1_ Magnesiumstearaatti_3,75_1_
Yhteensä 375,0 100 x) Käytetään valmistuksessa ja jää lopulliseen tuotteeseen 10 ainoastaan jäännösmääränä. Total 375.0 x 100) is used in the manufacture and remains in final product 10 only trace amounts.
Esimerkin 1 tablettien liukenevuus testataan sit-; Example 1 The tablets of citric tested; ten USP Basket -menetelmällä 37 °C:ssa, nopeudella 100 * 1'; of the USP Basket Method at 37 ° C at a rate of 100 * 1 '; rpm, ensimmäinen tunti 700 ml mahanestettä, jonka pH 1,2, 15 vaihdetaan sitten 900 ml:ksi, pH 7,5. RPM, first hour 700 ml gastric fluid at pH 1.2, 15 then changed to 900 ml at pH 7.5. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 2: * ' · tt The results are shown in Table 2 below: * '· tt
Taulukko 2 30 mg okslkodonla sisältävien, hallitusti vapautuvien tab lettien liukeneminen 16 113152 Table containing from 2 to 30 mg okslkodonla, controlled release in tablet dissolution 113 152 16
Aika % oksikodonia liuen- _nut_ 1 33,1 2 43,5 4 58,2 8 73,2 12 81,8 18 85,8 24 89,2 5 Esimerkki 2 10 mg oksikodoni-HCl:a sisältävät, hallitusti vapautuvat tabletit - orgaaninen valmistus Time% oxycodone dissolved _nut_ 33.1 2 43.5 1 4 58.2 8 73.2 12 81.8 18 85.8 24 89.2 5 Example 2 10 mg of Oxycodone HCl Controlled Release Tablets - organic manufacture
Vaaditut määrät oksikodonihydrokloridia ja spraykuivattua laktoosia siirretään sopivan kokoiseen se-10 koittimeen ja sekoitetaan suunnilleen 6 minuuttia. The required quantities of oxycodone hydrochloride and spray dried lactose are transferred into an appropriate-size SE-10 to the mixer and mix for approximately 6 minutes. Suun nilleen 40 % vaaditusta EudragitR RS PM-pulverista disper-goidaan etanoliin. Oral approximately the 40% of the required Eudragit® RS PM powder dispersing goidaan ethanol. Samalla, kun pulvereita sekoitetaan, ne : rakeistetaan dispersiolla ja sekoitusta jatketaan, kunnes muodostuu kostea raemainen massa. At the same time, the powders are mixed, they: are granulated with the dispersion and the mixing continued until a moist granular mass. Lisää etanolia lisätään 15 tarvittaessa rakeistuksen päätepisteen saavuttamiseksi. Additional ethanol is added to the 15 needed to reach granulation end point.
Rakeet siirretään leijukerroskuivaajaan ja niitä kuivataan 30 °C: ssa; The granulation is transferred to a fluid bed dryer and dried at 30 ° C; ja johdetaan sitten 12 meshin seulan läpi. and then passed through a 12 mesh screen. Jäl-jelle jäänyt EudragitR RS PM dispergoidaan liuottimeen, * jossa on 90 osaa etanolia ja 10 osaa puhdistettua vettä; Rem-jelle remaining Eudragit® RS PM is dispersed in a solvent * of 90 parts ethanol and 10 parts purified water; 20 ja ruiskutetaan leijukerrosrakeistin/kuivurissa oleville ·; 20 and is injected into the fluid bed granulator / dryer for ·; rakeille 3 0 °C:ssa. granules 3 0 ° C. Seuraavaksi rakeet johdetaan 12 meshin seulan läpi. Next, the granulate is passed through a 12 mesh screen. Vaadittu stearyylialkoholin määrä sulatetaan :..j suunnilleen 60 - 70 °C:ssa. The required quantity of stearyl alcohol is melted .. j about 60-70 ° C. Lämpimät rakeet palautetaan ··, sekoittimeen. The warm granules are returned to the ··, to the mixer. Sekoituksen aikana lisätään sulatettu stea- • 25 ryylialkoholi. melted stearic added during mixing • 25 alcohol were. Pinnoitetut rakeet poistetaan sekoittimesta ja niiden annetaan jäähtyä. The coated granules are removed from the mixer and allowed to cool. Tämän jälkeen ne johdetaan 12 '...· meshin seulan läpi. They are then passed through a 12 '... · mesh sieve.
17 113152 17 113152
Seuraavaksi rakeet voidellaan sekoittamalla vaaditut määrät talkkia ja magnesiumsteraattia sopivassa se-koittimessa. Next, the granulate is lubricated by mixing the required quantities of talc and magnesium stearate in a suitable mixer-it. Rakeet puristetaan sitten 125 mg:n tableteiksi sopivalla tabletointikoneella. The granules were then compressed to 125 mg tablets on a suitable tableting machine.
5 Esimerkin 2 tablettien kokoonpano (10 mg hallitus ti vapautuvaa oksikodonia) esitetään seuraavassa taulukossa 3 : Composition of the tablets (10 mg Government t-release oxycodone) 5 of Example 2 are shown in the following Table 3:
Taulukko 3 10 mg oksikodoni-HCl:a sisältävien, hallitusti vapautuvien 10 tablettien kokoonpano Table 3 10 mg of oxycodone HCl in the composition containing a controlled-release tablets 10
Komponentti_mg/tabletti paino-%_ Komponentti_mg / tablet weight -% _
Etanoli riittävästi30 ethanol riittävästi30
Puhdistettu vesi riittävästi30 Purified water riittävästi30
Talkki 2,50 2 Talc 2.50 2
Magnesiumstearaatti_1,25_1_ Magnesiumstearaatti_1,25_1_
Yhteensä 125,00 mg 100 * x) Käytetään vain valmistuksessa ja jää lopulliseen tuot-; Total 125.00 mg 100 * x) Used only in the manufacture and remains in final product; teeseen vain jäännösmääränä. INTO only a residual amount.
*. *. 15 15
Esimerkin 2 tablettien liukenevuus testataan sit-ten USP Basket -menetelmällä 37 °C:ssa, nopeudella 100 2 tablets of an example of a sit-tested using the USP Basket Method at 37 ° C at a rate of 100
rpm, ensimmäinen tunti 700 ml simuloitua mahanestettä (pH RPM, first hour 700 ml simulated gastric (pH
1,2), vaihdetaan sitten 900 ml:ksi, pH 7,5. 1.2) then changed to 900 ml at pH 7.5.
; ; 20 Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 4: 20 The results are shown in the following Table 4:
Taulukko 4 10 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tab lettien liukeneminen 18 113152 Table 4 containing 10 mg of oxycodone controlled-release in tablet dissolution 113 152 18
Esimerkit 3-4 10 ja 20 mg oksikodonia sisältävät, hallitusti vapautuvat tabletit (vesipitoinen valmistus) Examples 3-4 The 10 and 20 mg of oxycodone contain a controlled-release tablets (Aqueous Manufacture)
EudragitR RS 30D- ja TriacetinR-valmisteita yhdis-10 tetään samalla, kun ne johdetaan 60 meshin seulan läpi ja sekoitetaan pienellä leikkausrasituksella suunnilleen 5 minuuttia tai kunnes havaitaan tasainen dispersio. Eudragit® RS 30D and Triacetin® preparations yhdis VED-10, while they are passed through a 60 mesh screen, and mixed under low shear for approximately 5 minutes or until a uniform dispersion is observed.
Seuraavaksi sopivat määrät oksikodoni-HCl:a, lak-• toosia ja povidonia asetetaan leijukerrosrakeistin/- : 15 kuivurin (FBD) kulhoon ja suspensio ruiskutetaan leijuker- roksessa olevan pulverin pinnalle. Next, suitable quantities of Oxycodone HCI, lactose, and povidone • toosia set to a fluid bed granulator / - 15 of the dryer (FBD) bowl, and the suspension is injected into the fluidized bed of the powder roksessa surface. Ruiskutuksen jälkeen '. After spraying '. rakeet johdetaan seulan nro 12 läpi mikäli on tarpeen pie nentää kokkareita. granules were passed through a # 12 screen if necessary to reduce lumps pie. Kuivat rakeet asetetaan sekoittimeen. The dry granulation is placed in a mixer.
, Sillä välin vaadittu määrä stearyylialkoholia su- 20 latetaan suunnilleen 70 °C:n lämpötilassa. , In the meantime, the required amount of stearyl alcohol is spray 20 latetaan approximately 70 ° C. Sulatettu stea-ryylialkoholi liitetään rakeisiin samalla, kun niitä se- < > · • : koitetaan. Rendered stea-alcohol were incorporated into the granulation while mixing them <> · •: Let 's try. Vahatut rakeet siirretään leijukerrosrakeis- tin/kuivuriin tai kaukaloihin ja niiden annetaan jäähtyä ·;·*· huoneenlämpötilaan tai alle sen. The waxed granulation is transferred to fluidized-bed mixer / dryer or trays and allowed to cool, ·, · · * at room temperature or below. Jäähdytetyt rakeet johde- 25 taan sitten seulan nro 12 läpi. The cooled granulation is then passed 25 through No. 12 therethrough. Tämän jälkeen vahatut rakeet asetetaan sekoittimeen ja voidellaan vaadituilla mää- ''** rillä talkkia ja magnesiumstearaattia suunnilleen 3 minuu- » · 19 113152 tin ajan ja sen jälkeen rakeet puristetaan 125 mg:n tableteiksi sopivalla tabletointikoneella. Thereafter, the waxed granulation is placed in a blender and lubricated with the required amounts '' ** of talc and magnesium stearate for approximately 3 minutes, "19 · 113 152 tin-time, and then the granulate is compressed into 125 mg tablets on a suitable tableting machine.
Esimerkin 3 tablettien kokoonpano esitetään seu-raavassa taulukossa 5: 5 Taulukko 5 10 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien kokoonpano Composition of tablets of Example 3 are shown in following Table-fol 5 5 5 Table 10 Composition containing mg of oxycodone controlled-release tablets
Komponentti_mg/tabletti paino-% Komponentti_mg / tablet% by weight
EudragitR RS 3 0D (kuiva- 10,0x) 8,0 aine) Eudragit® RS 3 0D (dry 10,0x) 8.0 substance)
Magnesiumstearaatti_1,25_1,0_ Magnesiumstearaatti_1,25_1,0_
Yhteensä 125,0 100,0 10 x) Suunnilleen 33,33 mg EudragitR RS 30D-vesidispersiota t' vastaa 10 mg EudragitR RS 30D-kuiva-ainetta. Total 125.0 100.0 10 *) Approximately 33.33 mg Eudragit® RS 30D aqueous dispersion T 'corresponds to 10 mg of Eudragit® RS 30D dry substance.
Esimerkin 3 tablettien liukenevuutta testataan USP 3 tablets to USP dissolution test of Example
Basket -menetelmällä 37 °C:ssa nopeudella 100 rpm, ensim- 15 mäinen tunti 700 ml simuloitua mahanestettä pH-arvossa ,';'t 1,2, vaihdetaan sitten 900 ml:ksi, jonka pH 7,5. Basket Method at 37 ° C at 100 rpm for 15 ensim- -like hour 700 ml simulated gastric fluid pH value, ';' s 1.2, then changed to 900 ml at pH 7.5. Tulokset * · · esitetään seuraavassa taulukossa 6: Results * · · shown in the following Table 6:
Taulukko 6 ;·* 10 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tab- * · 2 0 lettien liukeneminen i Table 6; · * containing 10 mg of oxycodone controlled release tablets * 2 · 0 i dissolution of tablets
Aika, h % oksikodonia liuen- , _nut_ 1 38,o 2 47,5 20 113152 4 62,0 8 79,8 12 91,1 18 94,9 24 98,7 Time h% oxycodone dissolved, _nut_ January 38, No 2 20 113 152 47.5 4 62.0 8 79.8 12 91.1 18 94.9 24 98.7
Esimerkin 4 tablettien kokoonpano esitetään seu-raavassa taulukossa 7: Composition of the tablets of Example 4 are shown in following Table fol-7:
Taulukko 7 5 20 mg oksikodonia sisältävien, hallitusti vapautuvien tab lettien kokoonpano Table May 7 20 mg Composition of oxycodone controlled release in tablet
Komponentti_ __mg/tabletti_ Komponentti_ __mg / tabletti_
Laktoosi (spray-kuivattu) 59,25 Povidoni 5,0 Lactose (spray dried) 59.25 Povidone 5.0
EudragitR RS 3 0D (kuiva- 10,0X) ainetta) Eudragit® RS 3 0D (dry 10,0X) ingredient)
Talkki 2,5 ·' Magnesiumstearaatti_1,25_ : 1 : Yhtensä 125,0 Talc 2.5 · 'Magnesiumstearaatti_1,25_: 1: altogether 125.0
Esimerkin 4 tablettien liukenevuus testataan sit-10 ten USP Basket -menetelmällä 37 °C:ssa nopeudella 100 rpm, < · .•;1f ensimmäinen tunti 700 ml simuloitua mahanestettä pH- * 1 arvossa 1,2, vaihdetaan sitten 900 ml:ksi, jonka pH 7,5. 4 The tablets of Example 10 is tested SIT of the USP Basket Method at 37 ° C at a rate of 100 rpm, <• ·; 1f first hour 700 ml simulated gastric fluid pH value of 1 * 1.2, then changed to 900 ml. KSI, having a pH of 7.5.
, Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 8: * t · * » * » » * > · Results are shown in Table 8 below: * · s * »*" "*> ·
Taulukko 8 20 mg okslkodonla sisältävien, hallitusti vapautuvien tab lettien liukeneminen 21 113152 Table 8 okslkodonla containing 20 mg of controlled release in tablet dissolution 113 152 21
Aika, h % oksikodonia _liuennut_ 1 31 2 44 4 57 8 71 12 79 18 86 24 89 5 Esimerkit 5-6 Time h% oxycodone _liuennut_ 1 31 2 44 4 57 8 71 12 79 18 86 24 89 5 Examples 5-6
Esimerkissä 5 valmistetaan 30 mg oksikodonihydro-kloridia sisältäviä, hallitusti vapautuvia tabletteja esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti. Prepared in Example 5, 30 mg oksikodonihydro chloride-containing controlled-release tablets in accordance with the method described in Example 1.
Esimerkissä 6 valmistetaan 10 mg oksikodonihydro-10 kloridia sisältäviä, hallitusti vapautuvia tabletteja esimerkissä 2 esitetyn menetelmän mukaisesti. In Example 6, 10 mg oksikodonihydro-10 chloride-containing controlled-release tablets in accordance with the method described in Example 2.
Tämän jälkeen suoritetaan esimerkkien 5 ja 6 tab-i lettien liukenemistutkimuksia eri pH-tasoilla, nimittäin . This is followed by examples 5 and 6, a tab-i, dissolution of tablets at different pH levels, viz. pH-arvoilla 1,3, 4,56, 6,88 ja 7,5. pH values ​​of 1.3, 4.56, 6.88, and 7.5.
: 15 Tulokset esitetään seuraavissa taulukoissa 9 ja 10. : 15 The results are shown in Tables 9 and 10.
Taulukko 9 - Esimerkki 5 30 mg oksikodoni-HCl:a sisältävien tablettien liukenemis-% ajan kuluessa 20 ________ _pH__1__2__4__8__12__18 24 : 1,3 29,5 43,7 61,8 78,9 91,0 97,0 97,1 '. Table 9 - Example 5 30 mg of oxycodone HCl tablets within a containing% dissolution at 20 ________ _pH__1__2__4__8__12__18 24 1.3 29.5 43.7 61.8 78.9 91.0 97.0 97.1 '. 4,56 34,4 49,1 66,4 82,0 95,6 99,4 101,1 6,88 33,8 47,1 64,4 81,9 92,8 100,5 105,0 ; 4.56 34.4 49.1 66.4 82.0 95.6 99.4 101.1 6.88 33.8 47.1 64.4 81.9 92.8 100.5 105.0; [7,5 [27,0 I 3 8,6 [53,5 [70,0 [81,8 [89,7 |96,6 22 113152 [7,5 [I-3 27.0 8.6 [53.5 [70.0 [81.8 [89.7 | 113 152 96.6 22
Taulukko 10 - Esimerkki 6 10 mg oksikodoni-HCl:a sisältävien tablettien liukenemis-% ajan kuluessa pH__1__2__4 8__12__18__24 1,3 25,9 41,5 58,5 73,5 85,3 90,7 94,2 4,56 37,8 44,2 59,4 78,6 88,2 91,2 93,7 6,88 34,7 45,2 60,0 75,5 81,4 90,3 93,9 7,5 |33,2 |40,1 [51,5 \66,3 |75,2 I 81,7 86,8 5 Table 10 - Example 6 10 mg oxycodone HCl tablets containing a% dissolution over time pH__1__2__4 8__12__18__24 1.3 25.9 41.5 58.5 73.5 85.3 90.7 94.2 4.56 37 44.2 59.4 78.6 8 88.2 91.2 93.7 6.88 34.7 45.2 60.0 75.5 81.4 90.3 93.9 7.5 | 33.2 | 40.1 [51.5 \ 66.3 | 75.2 I 81.7 86.8 5
Esimerkit 7-12 eXAMPLES 7-12
Esimerkeissä 7-12 valmistettiin 4 mg ja 10 mg oksikodoni-HCl:a sisältäviä tabletteja niiden kokoonpanojen ja menetelmien mukaisesti, jotka on esitetty tämän 10 keksinnön oikeuksien omistajan US-patentissa nro 4 990 341. In Examples 7-12, 4 mg and 10 mg oxycodone HCl tablets containing a according to the formulations and methods disclosed in assignee's 10 described in US Patent No. 4 990 341.
Esimerkissä 7 oksikodonihydrokloridia (10,00 g) märkärakeistettiin laktoosimonohydraatin (417,5 g) ja hyd-roksietyyliselluloosan (100,00 g) kanssa ja rakeet seulot-15 tiin 12 meshin seulan läpi. In Example 7, oxycodone hydrochloride (10.00 gm) was wet granulated with lactose monohydrate (417.5 gm) and a hydroxyl ethyl cellulose (100.00 gm), and the granules were sieved to 15 12 mesh sieve. Rakeet kuivattiin sitten lei-jukerroskuivurissa 50 °C:ssa ja seulottiin 16 meshin seulan läpi . The granules were then dried in a fluid bed lei-50 ° C and sieved through a 16 mesh screen.
; ; V Sulaa setostearyylialkoholia (300,0 g) lisättiin : ' : lämmitettyihin, oksikodonia sisältäviin rakeisiin ja koko ; A molten cetostearyl alcohol (300.0 g) was added to 'the warmed oxycodone containing granules, and the whole; 20 seosta sekoitettiin perusteellisesti. 20 the mixture was stirred thoroughly. Seoksen annettiin jäähtyä ilmassa, se rakeistettiin uudelleen ja seulottiin > 16 meshin seulan läpi. The mixture was allowed to cool in the air, regranulated and sieved to> 16 mesh sieve.
Puhdistettua talkkia (15,0 g) ja magnesiumstea-raattia (7,5 g) lisättiin sitten ja sekoitettiin rakei-25 siin. Purified Talc (15.0 g) and magnesiumstea-hydrate (7.5 g) was then added and stirred rakei-25 THIRD. Rakeista puristettiin sitten tabletteja. The granules were then compressed into tablets.
Esimerkki 8 valmistetaan samalla tavoin kuin esi-' merkki 7; Example 8 is prepared in the same manner as in Example 'mark 7; kokoonpano sisältää kuitenkin 10 mg oksikodoni- ; however, the formulation includes 10 mg oxycodone; *: HC1:a/tabletti. * HC1 / tablet. Esimerkkien 7 ja 8 kokoonpanot esitetään t-'.t samassa järjestyksessä taulukoissa 11 ja 12. Examples assemblies 7 and 8 are t -. 'S in the same order in Tables 11 and 12.
30 * » 30 * »
Esimerkin 7 kokoonpano 23 113152 Example assembly 23 7 113 152
Aineosa_mg/tabletti g/annos_ Aineosa_mg / tablet g / annos_
Laktoosimonohydraatti 167,0 417,5 Lactose monohydrate 167.0 417.5
Hydroksietyyliselluloosa 40,0 100,0 Hydroxyethyl cellulose 40.0 100.0
Setostearyylialkoholi 120,0 300,0 Cetostearyl 120.0 300.0
Puhdistettu talkki 6,0 15,0 Purified talc 6.0 15.0
Magnesiumstearaatti 3,0 7,5 5 Taulukko 12 5 Magnesium stearate 3.0 7.5 Table 12
Esimerkin 8 kokoonpano Example 8 Composition of
Aineosa_mg/tabletti_g/ annos_ Aineosa_mg / tabletti_g / annos_
Esimerkissä 9 valmistetaan 4 mg oksikodoni-HCl:a 10 sisältäviä, hallitusti vapautuvia tabletteja sen täy-\ teainekokoonpanon mukaisesti, joka on esitetty US-patentin nro 4 990 341 esimerkissä 2. Valmistusmenetelmä on sama kuin edellä esimerkeissä 7 ja 8 esitettiin. Example 9 is prepared from 4 mg oxycodone HCl controlled release tablets containing 10 according to the full \ teainekokoonpanon, which is shown in U.S. Patent No. 4 990 341 in Example 2. The manufacturing process is the same as in Examples 7 and 8 above was made. Esimerkki 10 valmistetaan esimerkin 9 mukaisesti, paitsi että 10 mg ok-15 sikodoni-HCl:a sisällytetään tablettiin. Example 10 is prepared according to Example 9, except that 10 mg oxycodone and 15 ok HCl is included per tablet. Esimerkkien 9 ja 10 kokoonopanot esitetään samassa järjestyksessä taulukoissa 13 ja 14. Kokoonopanot of Examples 9 and 10 are shown respectively in Tables 13 and 14.
* ; *; i i
Esimerkin 9 kokonpano 24 113152 In the assembly of Example 9 24 113 152
Aineosa_mg/tabletti g/panos_ Aineosa_mg / tablet g / panos_
Magnesiumstearaatti 3,0 7,5 5 Taulukko 14 5 Magnesium stearate 3.0 7.5 Table 14
Esimerkin 10 kokoonpano Example 10 Composition
Aineosa_ mg/tabletti g/panos_ Aineosa_ mg / tablet g / panos_
Magensiumstearaatti 3,0 7,5 * ' : Esimerkissä 11 valmistetaan 4 mg oksikodonia si- 10 sältäviä, hallitusti vapautuvia tabletteja käyttäen samaa täyteainekokoonpanoa kuin US-patentin nro 4 990 341 esimerkissä 3 on esitetty. Magensiumstearaatti 3.0 7.5 * "prepared in Example 11, from 4 to 10 mg of oxycodone binding solution containing the controlled release tablets using the same excipient formula U.S. Patent No. 4 990 341 in Example 3 is shown.
;·, Oksikodonihydrokloridia (32,0 g) märkärakeistet - * tiin laktoosimonohydraatin (240,0 g), hydroksietyylisellu-15 loosan (80,0 g) ja metakryylihappokopolymeerin (240 g, EudragitR L-100-55) kanssa ja rakeet seulottiin 12 meshin seulan läpi. , ·, Oxycodone hydrochloride (32.0 gm) was wet granulated - * added lactose monohydrate (240.0 g), hydroksietyylisellu-15 cellulose (80.0 gm) and methacrylic acid (240 gm, Eudragit® L-100-55), and the granules were screened 12 mesh screen. Rakeet kuivattiin sitten leijukerroskuivuris-• sa 50 °C:ssa ja johdettiin 16 meshin seulan läpi. The granules were then dried in a Fluid Bed Dryer • SA 50 ° C and passed through a 16 mesh screen.
Lämmitettyihin oksikodonia sisältäviin rakeisiin 20 lisättiin sulaa setostearyylialkoholia (240,0 g) ja koko seosta sekoitettiin perusteellisesti. The warmed oxycodone containing granules 20 was added molten cetostearyl alcohol (240.0 g) and the whole was mixed thoroughly. Seoksen annettiin -·* jäähtyä ilmassa, se rakeistettiin uudelleen ja seulottiin 25 113152 16 meshin seulan läpi. The mixture was allowed to - * · cool in the air, regranulated and sieved 25 113152 16 mesh sieve. Rakeista puristettiin sitten tabletteja. The granules were then compressed into tablets.
Esimerkki 12 valmistetaan identtisellä tavalla esimerkin 11 kanssa paitsi, että 10 mg oksikodoni-HCl:a 5 sisällytetään tablettiin. Example 12 is prepared in identical fashion to Example 11, except that 10 mg oxycodone HCl 5 is included per tablet. Esimerkkien 11 ja 12 kokoonpanot esitetään samassa järjestyksessä taulukoissa 15 ja 16. Examples assemblies 11 and 12 are shown respectively in Tables 15 and 16.
Esimerkin 11 kokoonpano 10 Example 11 Composition 10
Taulukko 16 table 16
Esimerkin 12 kokoonpano Example 12 Composition
Oksikodonihydrokloridi 10,0 80,0 ·'; Oxycodone hydrochloride 10.0 80.0 · '; Laktoosimonohydraatti 30,0 240,5 Lactose monohydrate 30.0 240.5
Hydroksietyyliselluloosa 10,0 80,0 ·, Metakryylihappokopolymeeri 30,0 240,0 Hydroxyethylcellulose 10.0 80.0 ·, methacrylic acid copolymer 30.0 240.0
Setostearyylialkoholi 30,0 240,0 is Cetostearyl alcohol 30.0 240.0 is
Seuraavaksi suoritettiin liukenevuustutkimuksia esimerkkien 7-12 tableteilla käyttäen USP Basket . Next, dissolution studies were conducted on tablets of Examples 7-12 using the USP Basket. . . I menetelmää, jota on kuvattu teoksessa US Pharmacopoeia ' XXII (1990) . I procedure to that described in the US Pharmacopoeia 'XXII (1990). Nopeus oli 100 rpm, väliaine oli simuloitu | The speed was 100 rpm, the medium was simulated | 20 mahaneste ensimmäisen tunnin ajan, mitä seurasi simuloitu . 20 gastric fluid for the first hour followed by simulated. ·, suolistoneste, 37 °C:n lämpötilassa. ·, Intestinal fluid at 37 ° C. Tulokset esitetään • taulukossa 17. • The results are shown in Table 17.
Esimerkkien 7-12 liukenevuustutkimukset 26 113152 _% oksikodonia liuennut ___ Examples 7-12 113 152, dissolution of 26% of oxycodone dissolved _ ___
Aika, Esim.7 Esim.8 Esim.9 Esim. Esim.11 Esim.12 _h______10___ _1__23,3 25,5 28,1 29,3 31,3 40,9 _2__35,6 37,5 41,5 43,2 44,9 55,6 _4__52,9 56,4 61,2 63,6 62,1 74,2 _8__75,3 79,2 83,7 88,0__82,0 93,9 12_ 90,7 |94,5 195,2 100,0 j 91,4 100,0 5 Esimerkit 13 - 16 Time, Esim.7 Esim.8 Esim.9 example. Example 1. When Esim.12 _h______10___ _1__23,3 28.1 29.3 31.3 25.5 40.9 37.5 41.5 43.2 _2__35,6 _4__52,9 44.9 55.6 61.2 63.6 62.1 56.4 74.2 79.2 83.7 _8__75,3 88,0__82,0 12_ 93.9 90.7 | 94.5 195 , j 2 100.0 91.4 5 100.0 EXAMPLES 13-16
Kliiniset tutkimukset clinical trials
Esimerkeissä 13 - 16 suoritettiin satunnaisotannalla ristikkäisiä biologisen soveltuvuuden tutkimuksia käyttäen esimerkkien 2 (orgaaninen valmistus) ja 3 (vesi-10 pitoinen valmistus) kokoonpanoja. In Examples 13-16, randomized crossover studies on the biological compatibility of (organic manufacture) of Examples 2 and 3 (water-10 aqueous manufacture).
Esimerkissä 13 suoritettiin yksittäisannoksen kiinnitys/syöttötutkimus 24 yksilöllä käyttäen esimerkin 3 mukaisesti valmistettuja oksikodonitabletteja. In Example 13, a single dose fast / feeding study on 24 subjects using oxycodone tablets prepared according to Example 3.
Esimerkissä 14 suoritettiin muuttumattoman tilan 15 tutkimus 23 yksilöllä 12 tunnin kuluttua käyttäen esimerkin 2 mukaisesti valmistettuja oksikodonitablettaja ja ·'; In Example 14, a steady-state study in 23 of 15 subjects after 12 hours with oksikodonitablettaja prepared according to Example 2 and · '; verrattiin niitä 5 mg oksikodonia sisältävään, välittömäs- ti vapautuvaan liuokseen. compared to a 5 mg oxycodone immediate-release solution Instantly.
:·. ·. Esimerkissä 15 suoritettiin yksittäisannoksen tut- 20 kimus 22 yksiköllä käyttäen esimerkin 3 mukaisesti valmis- . In Example 15, a single dose of 20 research kimus unit 22 using the preparation according to Example 3. tettuja oksikodonitabletteja ja verrattiin sitä 20 mg ok- 'i); tettuja oxycodone and compared to a 20 mg of oxalic 'i); sikodonia sisältävään, välittömästi vapautuvaan liuokseen. sikodonia immediate-release solution.
» » ·;' »» ·; ' Esimerkissä 16 suoritettiin 12 yksilön yksit- täisannostutkimus käyttäen 3 x 10 mg:n oksikodonitablette- 25 ja, jotka oli valmistettu esimerkin 3 mukaisesti, ja ver- rattiin sitä 30 mg oksikodonia sisältävään, välittömästi !.! In Example 16, a 12 individual individual täisannostutkimus using 3 x 10 mg oksikodonitablette- and 25, which were prepared according to Example 3, and compared to 30 mg oxycodone immediate!.! vapautuvaan liuokseen. release solution.
• « 27 113152 • «27 113152
Esim. Annos AUC Cmax Tmax ___ng/ml/h__ng/ml__h_ 13 10 mg CR kiinni- 63 6,1 3,8 __tetty____ 10 mg CR syötet- 68 7,1 3,6 __ty____ 14 5 mg IR q6h__121__17__1^2_ __10 mg CR q!2h__130__17__3^2_ 15 20 mg IR__188__40__1^4_ __2 X 10 mg CR__197__18__2^6_ 16 30 mg IR__306 ___53__1^2_ __3 x 10 mg CR__350 ___35__2^_6_ _ 30 mg Cr_ 352 _|_36_[2,9_ IR tarkoittaa välittömästi vapautuvaa oksiko-5 doniliuosta. E.g. Dose AUC Cmax Tmax ___ ng / ml / h__ng / ml__h_ October 13 mg of CR attached __tetty____ 63 6.1 3.8 10 mg CR fed 68 7.1 3.6 __ty____ May 14 mg IR q6h__121__17__1 ^ 2_ __10 mg CR q! 2h__130__17__3 ^ 2_ 15 to 20 mg IR__188__40__1 ^ 4 -C __2 x 10 mg CR__197__18__2 ^ 6_ 16 to 30 mg IR__306 ___ 53__1 ^ 2_ __3 x 10 mg CR__350 ___ 35__2 ^ _6_ _ 30 mg Cr_ 352 _ | _36_ [2,9_ IR refers to immediate release oxycodone -5 doniliuosta.
CR tarkoittaa hallitusti vapautuvia tabletteja. CR is the controlled release tablets. Esimerkki 17 Kliiniset tutkimukset ·;' Example 17 Clinical studies ·; ' Esimerkissä 17 määritettiin yksittäisen annoksen, 10 kaksoissokean kokeen satunnaisotostutkimuksella tämän kek-sinnön mukaisesti valmistettujen, 10, 20 ja 30 mg oksiko- » In Example 17, a single dose, randomized study of 10 double blind produced according to the KEK-sinnön, 10, 20 and 30 mg oxycodone "
donia sisältävien, hallitusti vapautuvien tablettien (CR pyrrolidone-containing controlled-release tablets (CR
* : OXY) suhteellinen kivuntunnottomuutta aikaansaava teho, , hyväksyttävyys ja vaikutuksen suhteellinen kestoaika ver- *: OXY) relative analgesia-inducing capacity, the acceptability, and relative duration of the effect of comparative
15 rattuna 15 mg välittömästi vapautuvaa oksikodonia (IR 15 pared to immediate release oxycodone 15 mg (IR
OXY) , 10 mg välittömästi vapautuvaa oksikodonia ja 650 mg *·, asetaminof eenia (IR OXY/APAP) ja tehotonta lääkeainetta » · sisältäviin tabletteihin 180 potilaalla, joilla oli kohta-' * laista tai ankaraa kipua vatsa- tai gynekologisen leikka- :20 uksen jälkeen. OXY), immediate release oxycodone 10 mg and 650 mg * ·, acetaminophen ene (IR OXY / APAP) and placebo »· tablets containing 180 patients with destiny '*-severe pain following abdominal or gynecological cutting: 20 after being. Potilaat arvioivat kipunsa voimakkuuden ja .·,*. Patients rated their pain intensity and. · *. kivun helpottamisen tunneittain aina 12 tuntiin saakka an- ,···, nostuksen jälkeen. pain relief hourly up to 12 hours administration, ···, after dosing,. Hoitoja verrattiin käyttäen standar- • i 28 113152 diasteikkoja kivun voimakkuudelle ja helpotukselle ja kivun helpotuksen alkamista ja kestoaikaa. Treatments were compared using standard • i 28 113152 scales for pain intensity and relief, and onset of pain relief and shelf life.
Kaikki aktiiviset hoidot olivat merkittävästi parempia kuin tehoton lääke monilla tunneittain suoritetuis-5 ta mittauksista ja kivunvoimakkuuden summien erojen (SPID) ja kokonaiskivunhelpotuksen (TOTPAR) osalta. All active treatments were significantly superior to placebo for many of the hourly suoritetuis-five measures, and for sum pain intensity differences (SPID) and total pain relief (TOTPAR). Annoksesta riippuva reaktio havaittiin CR OXY -lääkinnän kolmen an-nostason suhteen mitä tulee kivun helpotuksen ja huippuki-vun voimakkuuksien eroihin (PID) , 20 mg:n ja 30 mg:n CR A dose response was observed in the three CR OXY relative to an-dose levels for pain relief and huippuki-Vu intensity difference (PID), 20 mg and 30 mg CR
10 OXY -lääkityksen ollessa merkittävästi parempi kuin 10 mg:n annos. 10 OXY being significantly better than the 10 mg dose. IR OXY oli merkittävästi parempi kuin CR OXY 10 mg:n annoksella 1 ja 2 tunnin kuluttua. IR OXY was significantly superior to CR OXY 10 mg dose after 1 and 2 hours. IR OXY/APAP oli merkittävästi parempi kuin CR OXY:n kolme annosta 1 tunnin kuluttua ja kuin 10 mg:n CR OXY 2-5 tunnin kuluttua. IR OXY / APAP was significantly superior to CR OXY of three doses of 1 hour to 10 mg CR OXY 2-5 hours. Al-15 kamisaika oli merkittävästi lyhyempi IR OXY- ja IR OXY/ APAP-hoitoryhmillä kuin kolmella CR OXY -hoidolla. 15 Al-time was significantly shorter for the IR OXY and IR OXY / APAP treatment groups in comparison to the three CR OXY treatments. Jakau-tumafunktiot kivun helpotuksen kestoajan osalta paljastavat merkittävästi pitempiä helpotuksen kestoaikoja kolmella CR OXY -annoksella kuin IR OXY- ja IR OXY/APAP-20 lääkityksellä. Divided between-tumafunktiot of pain relief duration of the revealed significantly longer duration of relief for the three CR OXY doses than for IR OXY and IR OXY / APAP-20 therapy. Mistään vakavista haitallisista kokemuksista ei raportoitu. None of the serious adverse experiences were reported. Tulokset esitetään tarkemmin seuraavassa taulukossa 19. The results are shown in greater detail in the following Table 19.
Taulukko 19 25 Potilasjärjestely ! Table 19 25 Patient Organizer! Hoitoryhmä » 1 1 " Treatment group »1 1"
IR Teho- CR OXY The power IR OXY CR
OXY ton 15 mg lääke 10 20 30 2Percx) _mg mg_mg_ · Yhteensä 31 31 30 30 30 30 182 OXY 15 mg of the drug ton 10 20 30 2Percx) _mg mg_mg_ · Total 31 31 30 30 30 30 182
Kirjattu ja valittu satunnaisesti tut- ,· kimishoitoon_ 29 113152 Recognized and selected randomly research, kimishoitoon_ · 29 113152
Aloitti tutki- 31 31 30 30 30 30 182 mushoitovai- vaiheen__ Päätti tutki- 31 30 30 30 30 30 181 muksen__ Started research 31 31 30 30 30 30 182 mushoitovai- vaiheen__ Agreed research 31 30 30 30 30 30 181 muksen__
Keskeytti tut- 0 10000 1 kimuksen__ Discontinued research 0 10000 1 kimuksen__
Poistettiin tehoanalyysis- tä - Oksensi alle 0 10000 1 1 tunnissa an- noksen jälkeen__ -Sai huomaa- 1 00000 1 matta apua tutkimuksen aikana__ Removed tehoanalyysis- s - threw up below 0 10000 1 1 hour dosage will jälkeen__ -Sai considerate 1 00000 1 without the help of research aikana__
Analyysipopu- 30 30 30 30 30 30 180 laatio: -arvioitavissa turvallisuuden ja tehon suh- ί teen_ - arvioitavis- 31 31 30 30 30 30 182 : sa turvalli- suuden suhteen________ , , x) 2 tablettia PercoceR-valmistetta. Analyysipopu- 30 30 30 30 30 30 180 formulations: -arvioitavissa safety and efficacy relative to ί teen_ - assessable 31 31 30 30 30 30 182 SA suhteen________ safety, x) two tablets PercoceR preparation.
Aika-vaikutuskäyrät kivun voimakkuuden, kivun voi- The time-effect curves for pain intensity, pain force
> ' I > 'I
' makkuuserojen ja kivun helpotuksen suhteen esitetään kuvi- » ;·' 5 oissa 1-4. 'Of the makkuuserojen and pain relief are shown in patterned ", ·" five States 1-4. 10 mg:n CR OXY -annoksella oli merkittävästi (p < 0,05) pienemmät kivun voimakkuuslukemat kuin tehotto-maila lääkkeellä hoidetuilla potilailla 3-11 tunnin kuluttua ja pienemmät kipulukemat kuin 15 mg:n IR OXY- ja PercocetR-tabletilla 10 tunnin kuluttua. 10 mg CR OXY had significantly (p <.05) lower pain intensity scores than placebo-treated patients racket drug after 3-11 hours and lower pain scores than 15 mg, IR OXY and Percocet® at 10 hours . 20 mg:n CR OXY -10 annoksella oli merkittävästi (p < 0,05) pienemmät kivun 30 113152 voimakkuuslukemat kuin tehottomalla lääkkeellä 2-11 tunnin kuluttua ja merkittävästi (p < 0,05) pienemmät kipulu-kemat kuin 10 mg:n CR OXY-, 15 mg:n IR OXY- ja PercocetR-tableteilla 9-11 tunnin kuluttua. 20 mg CR OXY -10 dose was significantly (p <.05) lower pain intensity scores 30 113 152 than after placebo at hours 2-11 and significantly (p <.05) lower kipulu-kemat than 10 mg CR OXY 15 mg, IR OXY and PercocetR tablets after 9-11 hours. 30 mg:n CR OXY 5 annoksella oli merkittävästi (p < 0,05) pienemmät kipulu-kemat kuin tehottomalla lääkkeellä 2-11 tunnin kuluttua ja pienemmät kipulukemat kuin 10 mg:n CR OXY -annoksella 2, 3 ja 5 tunnin kuluttua ja pienemmät lukemat kuin Perco-cetR-tabletilla 10 tunnin kuluttua. 30 mg CR OXY was 5 doses significantly (p <.05) lower pain scores than placebo at hours after the 2-11 and lower pain scores than 10 mg CR OXY 2, 3, and 5 hours later and smaller scores than Perco-cetR-tablet after 10 hours.
10 Tunneittain otettujen kivun helpotuslukemien luo kittelu- ja visuaalisilla analogia-asteikoilla (CAT ja VAS) 10 mg: n CR OXY -annoksella oli merkittävästi (p < 0,05) suuremmat kivun helpotuslukemat kuin tehottomalla lääkkeellä 3-11 tunnin kuluttua ja suuremmat helpotuslu-15 kemat kuin IR OXY- ja PercocetR-tableteilla 10 tunnin kuluttua (ja PercocetR-tabletilla 11 tunnin kuluttua). Hourly received 10 had pain relief scores categorical and visual analog scales (CAT and VAS), 10 mg CR OXY had significantly (p <.05) higher pain relief scores than placebo at hours 3-11 after and higher helpotuslu- 15 kemat than IR OXY and PercocetR pellets after 10 hours (and Percocet® at hour 11). 20 mg:n CR OXY -annoksella oli merkittävästi (p < 0,05) suuremmat helpotuslukemat kuin tehottomalla lääkkeellä 2-12 tunnin kuluttua ja suuremmat helpotuslukemat kuin Perco-20 cetR-tabletilla 9-12 tunnin kuluttua. 20 mg CR OXY had significantly (p <.05) higher relief scores than placebo at hours after the 2-12 and higher relief scores than Perco cetR-20-tablet after 9-12 hours. Lisäksi CR OXY - lääkityksellä oli merkittävästi (p < 0,05) suurempi kivun helpotus kuin IR OXY -lääkityksellä 10 - 12 tunnin kulut-tua. In addition, CR OXY - had significantly (p <.05) higher pain relief than IR OXY 10 to 12 hours, Tua costs. 3 0 mg: n CR OXY -annoksella oli merkittävästi (p • <0,05) suuremmat kivun helpotuslukemat kuin tehottomalla 25 lääkkeellä 2-12 tunnin kuluttua ja suuremmat lukemat 3 0 mg CR OXY had significantly (p • <.05) higher pain relief scores than placebo drug after 25 hours 2-12 and higher scores
·,·. ·, ·. kuin PercocetR-tabletilla 9-12 tunnin ja 15 mg:n IR OXY than Percocet® at hours 9-12 and 15 mg, IR OXY
-annoksella 10 tunnin kuluttua. current dose after 10 hours.
' Jokainen hoitoryhmä oli merkittävästi (p < 0,05) parempi kuin tehoton lääke kivun voimakkuuden summien ero-·· 30 jen (SPID) ja kokonaiskivunhelpotuksen (TOTPAR) suhteen. "Each treatment group was significantly (p <.05) better than placebo with respect to the intensity sum of the pain of the separation ·· 30 (SPID) and total pain relief (TOTPAR) relationship.
...* Kivun helpotuksen kestoaika mitattuna potilaan se- ... * Duration of pain relief as measured by the patient mixed
;..j kuntikellomenetelmällä osoitti, että 10, 20 ja 30 mg:n CR ; .. j kuntikellomenetelmällä showed that 10, 20 and 30 mg CR
*, OXY annoksilla oli merkittävästi (p < 0,05) pitempi vai kutuksen kestoaika kuin 15 mg:n IR OXY -annoksella ja 2 35 tabletilla PercocetR-lääkettä. * Dose OXY had significantly (p <.05) longer duration than by the effect of 15 mg, IR OXY and 2 of 35 tablets Percocet®. Lisäksi näillä kolmella hallitusti vapautuvalla kokoonpanolla oli merkittävästi (p 31 113152 < 0,05) pitemmät uudelleenlääkitysajat kuin PercocetR- lääkkeellä. In addition, the three controlled-release formulations had significantly (p 31 113 152 <.05) longer times than PercocetR- medication drug.
Ennen uudelleenlääkitystä yhteensä 104 potilasta (57 %) ilmoitti 120:sta haitallisesta kokemuksesta. Before remedication, a total of 104 patients (57%) reported 120 adverse experiences. Ylei-5 simpiä olivat uneliaisuus, kuume, pyörrytys ja päänsärky. General-5 most common were somnolence, fever, dizziness and headache.
Tämän tutkimuksen perusteella päätellään, että tämän keksinnön hallitusti vapautuvat oksikodonikokoonpanot helpottavat kohtalaista ja ankaraa leikkauksen jälkeistä kipua, joka johtuu esim. vatsa- tai gynekologisesta leik-10 kauksesta naisilla. Based on this study it is concluded that the controlled release oxycodone formulations of the present invention relieve moderate to severe post-operative pain, caused by e.g. abdominal or gynecological clips black 10-kauksesta women. Todetaan annosreaktio, jossa tehoton lääke < 10 mg < 2 0 mg < 3 0 mg CR OXY yhden annoksen jälkeen. It is stated dose of the reaction with the drug ineffective <10 mg <2 mg 0 <3 0 mg CR OXY following a single dose. Vaikutuksen alkaminen tapahtui yhdessä tunnissa ja huippuvaikutukset todettiin 2-5 tunnissa ja vaikutuksen kestoaika oli 10 - 12 tuntia. Onset of action occurred in one hour with peak effects noted from 2 to 5 hours and a duration of effect from 10 to 12 hours. Kroonisen kivun tilanteessa 15 jatkuva annostus voi pidentää tätä vaikutusta. Chronic pain situation 15 continuous dosing may prolong this effect. Sivuvaikutuksia on odotettavissa ja ne ovat helposti hallittavissa. Side effects are expected and they are easily manageable. Päänsärky saattaa olla verrannollinen annokseen. Headache may be related to dose. Pyörrytyksestä ja uneliaisuudesta ilmoitettiin. Dizziness and somnolence were reported.
15 mg:n IR OXY -annoksella on keskivoimakas huip-20 puvaikutus verrattuna hallitusti vapautuvaan oksikodoniin. 15 mg, IR OXY has an intermediate 20-huip effect compared to controlled release oxycodone. Sen vaikutusaika on lyhyempi (6 - 8 tuntia) . Its duration of action is shorter (6 to 8 hours). PercocetR- : lääke on melko tehokas mitä tulee alkamisaikaan, huippu- vaikutukseen ja turvallisuuteen. PercocetR-: the drug is quite effective in terms of onset, peak effect and safety. Vaikutuksen kestoaika on 5-8 tuntia. Duration of action is 5-8 hours.
25 Yhteenvetona CR OXY oli selvästi tehokas oraalinen kipulääke, jolla oli hitaampi alku, mutta pitempi vaiku-! 25 In summary, CR OXY was clearly an effective oral analgesic, with a slower onset but longer effect! tuksen kesto kuin sekä IR OXY- että IR OXY/APAP- lääkityksellä. Regulation duration than either IR OXY or IR OXY / APAP.
Esimerkki 18 > 30 Kliiniset tutkimukset Example 18> 30 Clinical Studies
Esimerkissä 18 suoritettiin muuttumattoman tilan ...* ristikkäiskoe 21 normaalilla miespuolisella henkilöllä verraten a. 10 mg:n CR OXY -annosta annettuna joka 12. tun-35 ti (ql2h); In Example 18, a steady state crossover ... * 21 normal male subjects comparing a 10 mg. CR OXY administered every 12 TU-35 Ti (ql2h); ja t 32 113152 b. 5 mg:n annosta oraalista RoxicodoneR-liuosta (ROX) annettuna joka 6. tunti (q6h). and R 32 113152 B 5 mg. Roxicodone® oral solution (ROX) administered every 6 hours (q6h).
Hoito (b) oli tutkimuksen vertailustandardi. Treatment (b) was the study reference standard. Kes-ki-ikä oli 34 vuotta, pituus 176 cm ja paino 75 kg. Jun-age was 34 years, height 176 cm and weight 75 kg. Ryh-5 mässä ei havaittu mitään epätavallisia piirteitä. GRP-5 system did not detect any unusual features.
Kuvio 5 esittää oksikodonin keskipitoisuuksia plasmassa näillä kahdella kokoonpanolla 12 tunnin annos-tusajan kuluessa. Figure 5 shows the plasma oxycodone concentrations for the two formulations over the 12 hour dose tusajan. Tulokset on koottu taulukkoon 18 keskiarvoina, keskiarvojen suhteina ja 90 %:n luotettavuusvä-10 leinä. The results are summarized in Table 18 mean values, ratios of mean values ​​and 90% luotettavuusvä-10 Leina.
Kuten taulukon 18 tarkastelu paljastaa, yhtä poikkeusta lukuun ottamatta mitään merkittäviä eroja ei todettu näiden kahden kokoonpanon välillä. As inspection of Table 18 reveals, with one exception, no significant differences were observed between the two formulations. Ainoa poikkeus on CR OXY -lääkinnän 3,18 tunnin keskimääräinen tmax-aika, joka 15 kuten hallitusti vapautuvalta kokoonpanolta on odotettavissa, ylitti merkittävästi, 1,38 tunnin keskimääräisen ajan ROX-lääkinnällä. The only exception is the mean tmax for CR OXY--lääkinnän time of 3.18 hours to 15 as a controlled release formulation is to be expected, significantly exceeded the mean of 1.38 hours the ROX.
Keskimääräinen AUC-pohjainen biologinen käyttökelpoisuus (ROX = 100 %) oli 104,4 %, 90 %:n luotettavuusra-20 jojen ollessa 90,9 - 117,9 %. Mean AUC-based bioavailability, (ROX = 100%) was 104.4% with 90% of the luotettavuusra-20 lines of 90.9 - 117.9%. Näin ollen FDA- spesifikaation + 20 % täytetään, joten tutkimustulokset : tukevat otsikodonin yhtäläisen käyttökelpoisuuden puolusti tamista. Thus, the FDA specification of ± 20% is met so that the study: supporting the equal usefulness otsikodonin defended tamista.
.'. . '. Taulukko 2 0 25 Yhteenveto oksikodonin farmakokineettisistä parametereista ·, yhden annoksen jälkeen CR OXY -lääkettä (10 mg ql2H) ja oraalista RoxicodoneR-liuosta (5 mg, q6H) Table 2 0 25 Summary of Pharmacokinetic Parameter · oxycodone after single dose CR OXY matory (10 mg ql2H) and RoxicodoneR oral solution (5mg q6h)
Parametri CR OXY ROXI- OXY/ROXI 90 % CI* ·'* CODONE- (%) ___liuos___ :s'; Parameter CR OXY ROXI- OXY / Roxi 90% CI * · '* CODONE- (%) ___liuos___: p'; Cmax (ng/ml) ;*·. Cmax (ng / mL); · *. Ari tm. Ari tm. keskiarvo 15,11 15,57 97,08 85,59- (SD) (4,69) (4,41) 108,50 mean 15.11 15.57 97.08 85,59- (SD) (4.69) (4.41) 108.50
Geom. Geom. keskiarvo 14,43 15,01 95,14 33 113152 average 14.43 15.01 95.14 33 113152
Cmin (ng/ml) C min (ng / mL)
Aritm.keskiarvo 6,24 6,47 96,41 80,15- (SD) (2,64) (3,07) 112,74 Aritm.keskiarvo 6.24 6.47 96.41 80,15- (SD) (2.64) (3.07) 112.74
Geom. Geom. keskiarvo 5,62__5,83__96,48__ tmax (h) 5,62__5,83__96,48__ average Tmax (h)
Aritm.keskiarvo 3,18 1,38 230,17 160,71- (SD)__(2,21) (0,71)1___298,71 AUC (0 - 12 h) Aritm.keskiarvo 3.18 1.38 230.17 160,71- (SD) __ (2.21) (0.71) 1 ___ 298.71 AUC (0 - 12 h)
Aritm.keskiarvo 103,50 99,10 104,44 90,92- (SD) (40,03) (35,04) 117,94 Aritm.keskiarvo 103,50 99,10 104,44 90,92- (SD) (40.03) (35.04) 117.94
Geom.keskiarvo 97,06__93,97__103,29__ Geom.keskiarvo 97,06__93,97__103,29__
Heilahtelu, % Volatility,%
Aritm.keskiarvo 176,36 179,0 98,53 62,06- (SD)__(139,0) (124,25)___134,92 Aritm.keskiarvo 176.36 179.0 98.53 62,06- (SD) __ (139.0) (124.25) 134.92 ___
Aritm.keskiarvo 108,69 117,75 92,22 76,81- (SD)__(38,77) (52,47)___107,57 Päätepiste, % Aritm.keskiarvo 108.69 117.75 92.22 76,81- (SD) __ (38.77) (52.47) 107.57 End Point ___%
Aritm.keskiarvo -1,86 -1,86 99,97 117,77- (SD)_ (2,78) (2,19) _ 22,23 190 %:n luotettavuusväli : : --- Merkittävä ero p < 0,05 5 Esimerkki 19 Aritm.keskiarvo -1.86 -1.86 99.97 117,77- (SD) _ (2.78) (2.19) _ 22.23 190% confidence interval: --- The significant difference of p < 5 0.05 Example 19
Esimerkissä 19 kaksikymmentäneljä normaalia, tervettä miespuolista henkilöä kirjattiin satunnaisotannalla suoritettuun yhden annoksen kaksisuuntaiseen ristikkäis-; In Example 19, twenty-four normal, healthy male subjects were enrolled in a randomized two-way crossover single dose; 10 tutkimukseen plasmassa olevien oksikodonipitoisuuksien vertaamiseksi, jotka on saatu annostuksen jälkeen käyttäen ' i kahta 10 mg:n hallitusti vapautuvaa oksikodonitablettia tai 20 mg (20 ml liuosta, jossa 5 mg/ml) välittömästi vapautuvaa (IR) oksikodonihydrokloridin liuosta. 10 of the study to compare the plasma oksikodonipitoisuuksien obtained after dosing with 'i two 10 mg controlled release oxycodone and 20 mg (20 ml of a solution of 5 mg / ml) of immediate release (IR) oxycodone hydrochloride solution. Kaksikym-15 mentäkolme henkilöä läpikävi tutkimuksen ja olivat ana-·' lyysikelpoisia. Kaksikym-thee-15 subjects completed the study and were of analytical · 'lyysikelpoisia.
34 113152 34 113152
Plasman oksikodonipitoisuudet määritettiin korkean suorituskyvyn nestekromatografiamenettelyllä. Plasma oxycodone concentrations were determined by high-performance liquid chromatographic procedure. Yksittäisistä plasman oksikodonipitoisuus/aikatuloksista lasketut Cmax-, tmax-, AUC- ja puoliintumisaikaparametrien aritmeet-5 tiset keskiarvot esitetään taulukossa 21: calculated from individual plasma oksikodonipitoisuus / time the results of the C max, t max, AUC and puoliintumisaikaparametrien 5-matic arithmetic means are given in Table 21:
Farmako- Vertailu- Koetuote F. % 90 %:n luotetta- kineetti- tuote IR- CR- vuus-aste nen para- oksikodoni oksikodoni metri__20 mg__2 x 10 mg___ The reference of the test product F. pharmacological% to 90% of the reliability of the kinetic product IR CR TY-rate of the oxycodone oxycodone para metri__20 mg__2 x 10 mg___
Cmax 41,60 18,62 44,75 32,5-57,0 (ng/ml)_____ tmax (h) 1,30 2,62 200,8 169,8-232,6 ____3__ AUC (0- 194,35 199,62 102,7 89,5-115,9 36) 1 (mg xh/ml)_________ AUC (0-co) 194,38 208,93 107,4 92,9-121,9 9 ,· (ng x ': h/ml)______ ti/2 (eiim.) 3,21 7,98x) 249,1 219,0-278,8 j'. Cmax 41.60 18.62 44.75 32.5 to 57.0 (ng / ml) _____ t max (h) 1.30 2.62 200.8 169.8 to 232.6 ____3__ the AUC (0 to 194, 35 199.62 102.7 89,5-115,9 36) 1 (mg x hr / ml) _________ AUC (0-co) 194.38 208.93 9 107.4 92.9 to 121.9, · ( ng x '. h / mL) ______ ti / 2 (eiim) 3.21 7,98x) 249.1 219.0 to 278.8 J'. ': Jh)_____5___ t1/2 (abs.) 0,35 0,92x) 264,1 216,0-310,7 Λ (h) 7 F. % = Biologinen käyttökelpoisuus oraalisesti (CR- oksikodoni 2 x 10 mg/lR-oksikodoni 20 mg) · x) Tilastollisesti merkittävä (p = 0,0001) 10 "· Parametreillä Cmax, tmax, tl/2(elim.) ja tl/2(abs) 'JH) _____ 5___ t1 / 2 (abs) 0.35 0,92x) 264.1 216.0 to 310.7 Λ (h) 7% F = Bioavailability orally (CR oxycodone 2 x 10 mg /. R-oxycodone 20 mg) · x) Statistically significant (p = 0.0001), 10 "· The parameters Cmax, tmax, tl / 2 (elim.) and tl / 2 (abs)
, esiintyy tilastollisesti merkittäviä eroja CR OXY- ja IR , There were statistically significant differences between the CR OXY and IR
OXY lääkitysten välillä. OXY between medications. Mitään tilastollisesti merkittä-; No statistically significant; viä eroja ei esiintynyt näiden kahden hoidon välillä ab- '“** 15 sorboitumisen määrässä [AUC (0,36), AUC (0,00)]. VIA showed no differences between the two treatments absorption "" ** sorboitumisen in an amount of 15 [AUC (0,36), AUC (0.00)]. 90 %:n 35 113152 luotettavuusväli suhteelle CR OXY/IR OXY oli 89,5 -115,9 % parametrilla AUC (0,36) ja 92,9 - 121,9 % parametrilla AUC (0,00). 90% 35 113 152 confidence interval for CR OXY relative / IR OXY relative was 89.5 -115.9% for AUC (0,36) and 92.9 - 121.9% for AUC (0,00). 90 %:n luotettavuusvälianalyysin pe rusteella hallitusti vapautuvilla oksikodonitableteilla 5 oli yhtä suuri absorboitumismäärä (AUC 0,36) kuin välittömästi vapautuvalla oksikodoniliuoksella. 90% confidence interval analysis, Friday basis a controlled-release oxycodone tablets were equivalent 5 in extent of absorption (AUC 0,36) to the immediate-release oxycodone solution. Hallitusti vapautuvan oksikodonin absorboituminen oli noin 1,3 tuntia hitaampaa. The controlled-release oxycodone absorption was slower by approximately 1.3 hours. Mitään tilastollisesti merkittäviä eroja ei havaittu näiden kahden hoidon välillä mitä tulee haitalli-10 siin kokemuksiin, joista mitään ei pidetty kliinisesti epätavallisena opiaateille tämän tyyppisessä tutkimuksessa . No statistically significant differences were observed between the two treatments in terms of adversely-10 Sources experiences, none of which were considered clinically unusual for opiates for this type of study.
Edellä esitetyt tutkimukset osoittavat merkittävää annos-reaktioriippuvuutta käytettäessä tämän keksinnön 15 hallitusti vapautuvia oksikodonikokoonpanoja 10, 20 ja 30 mg:n annoksilla, mikä ei poikkea yhdensuuntaisuudesta MS Contin-valmisteen annos-reaktiokäyrien kaltevuuksista samalla tavoin suunnitelluissa MS Contin-valmisteen hyvin hallituissa kivuntunnottomuustehotutkimuksissa, joista 2 0 ovat raportoineet Kaiko, RS, Van Wagoner D., Brown J. , et ai., "Controlled-Release Oral Morphine (MS ContinR Tab-: lets, MSC) in Postoperative Pain", Pain Suppl., 5:S149 ; The above studies demonstrate a significant dose-response relationship utilizing 15 controlled-release oxycodone 10, 20 and 30 mg of this invention, portions of which does not deviate from parallelism with MS Contin with dose-response slopes in the same manner designed for MS Contin well-controlled analgesic efficacy studies of 2 0 are reported by Kaiko RS, Van Wagoner D., Brown J., et al, "Controlled-Release Oral Morphine (MS Contin® Tablets: lets MSC) in Postoperative Pain", Pain Suppl., 5:. S149; 1990, jossa verrattiin 30, 60, 90 ja 120 mg:n MS Contin- :annoksia 10 mg: n lihaksensisäiseen morf iiniannokseen ja 25 tehottomaan lääkkeeseen, ja Bloomfield et ai., "Analgesic >· Efficacy and Potency of Two Oral Controlled-Release I Morphine Preparations", Clinical Pharmacology & Thera peutics (painossa), jossa verrattiin 30 ja 90 mg:n MS Con-tin-annoksia 30 ja 90 mg:n annoksiin toista hallitusti va- - · 30 pautuvaa oraalista morfiinivalmistetta, Oramorph SR 30 ,· mg:n tabletteina. 1990, who compared 30, 60, 90, and 120 mg of MS Contin as: doses of 10 mg. Of intramuscular morpholino iiniannokseen and 25 placebo and Bloomfield, et al, "Analgesic> · Efficacy and Potency of Two Oral Controlled-Release I Morphine Preparations ", Clinical Pharmacology & Therapeutics Thera (in press), who compared 30 and 90 mg of MS Con-tin doses of 30 and 90 mg of another controlled doses VA - 30 · released to oral morphine preparation, Oramorph SR 30, · mg tablets.
. . . . ,j Edellä esitettyjen esimerkkien ei ole tarkoitettu ,··, olevan poissulkevia. J examples given above are not intended to, ··, the exclusive. Monet muut tämän keksinnön muunnelmat olisivat alaan perehtyneille ilmeisiä ja niiden on ajatel-·'>* 35 tu kuuluvan oheisten patenttivaatimusten suojapiiriin. Many other variations of this invention would be apparent to those skilled in the art and are contemplated · '> 35 * tu of the appended claims be embraced therein.
36 113152 36 113152
1. Menetelmä hallitusti vapautuvan oksikodonifor-mulaation valmistamiseksi, joka on tarkoitettu annettavak-5 si oraalisesti ihmispotilaille, joka formulaatio aikaansaa oksikodonin keskimääräisen maksimiplasmapitoisuuden 6 -240 ng/ml noin 2 - 4,5 tuntia formulaation antamisen jälkeen ja keskimääräisen minimiplasmapitoisuuden 3 - 120 ng/ml noin 10 - 14 tuntia formulaation antamisen jälkeen, 10 muuttumattomissa olosuhteissa joka 12 tunnin välein toistetun antamisen jälkeen, tunnettu siitä, että sekoitetaan oksikodonisuolaa määränä, joka vastaa 10 - 160 mg:aa oksikodonihydrokloridisuolaa, tehokkaan määrän hallitusti vapautuvaa ainetta kanssa, joka on valittu hydrofiilisista 15 polymeereistä, hydrofobisista polymeereistä, elimistössä hajoavista substituoiduista tai substituoimattomista C8-C5o-hiilivedyistä, polyalkyleeniglykoleista, akryyli-hartseista ja niiden seoksista ja joka vapauttaa oksikodo-nia pH-arvosta riippumattomalla tavalla. 1. A method for preparing a controlled-release oksikodonifor-formulation, which is intended to annettavak-5 Si orally to human patients, the formulation provides an oxycodone mean maximum plasma concentration of 6 -240 ng / mL at about 2 - 4.5 hours after administration of the formulation, and a mean minimum plasma concentration of 3 - 120 ng / ml for approximately 10 - 14 hours after administration of the formulation, of 10 under steady-state conditions after repeated every 12 hours of administration, characterized by mixing a oxycodone salt in an amount equivalent to 10 - 160 mg oksikodonihydrokloridisuolaa, an effective amount of a controlled release material selected from hydrophilic 15 polymers, hydrophobic polymers, degradable in the body substituted or unsubstituted C8-C5o-hydrocarbons, polyalkylene glycols, acrylic resins and mixtures thereof, and that releases the oxycodone albumin in a pH independent manner.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, .· tunnettu siitä, että hallitusti vapautuva aine on va- .*' littu elimistössä hajoavista substituoiduista tai substi tuoimattomista C8-C50-hiilivedyistä, polyalkyleeniglyko- s » · ; 2. The method according to claim 1, characterized · in that the controlled-release material is provided * 'degradable in the body littu substituted or substi tuoimattomista C8-C50 hydrocarbons, polyalkylene p "·..; .* leista, akryylihartseista ja niiden seoksista. . * Radicals, acrylic resins and mixtures thereof. '25 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että oksikodonisuolan määrä on 10 - 40 • mg ja että formulaatio aikaansaa oksikodonin keskimääräi sen maksimiplasmapitoisuuden 6-60 ng/ml noin 2-4,5 » tuntia formulaation antamisen jälkeen ja keskimääräisen ',,,· 30 minimiplasmapitoisuuden 3-30 ng/ml noin 10 - 14 tuntia formulaation antamisen jälkeen, muuttumattomissa olosuh-teissä joka 12 tunnin välein toistetun antamisen jälkeen 37 113152 '25 3. A method as claimed in claim 1 or 2, characterized in that the amount of oxycodone is from 10 to 40 mg, and • that the formulation provides oxycodone keskimääräi the maximum plasma concentration of 6-60 ng / ml at about 2-4.5 »hours after administration of the formulation and the average ',,, · 30 minimum plasma concentration of 3 to 30 ng / ml from about 10 to 14 hours after administration of the formulation, steady circum-tract which, after repeated administration every 12 hours 113 152 37
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää lisäksi farmaseuttisen laimentimen sekoittamisen formulaatioon. 4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that the method further comprises mixing the formulation of a pharmaceutical diluent.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene-5 telmä, tunnettu siitä, että formulaatiota jatkokäsitel- lään tabletin muotoon, joka tabletti sisältää oksikodoni-suolaa dispergoituna hallitusti vapautuvaan aineeseen. 5. any one of claims 1-4 in a go-system 5, characterized in that the formulation is worked up to L into tablet form, the tablet contains oxycodone salt dispersed in a controlled-release agent.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan formulaatio, 10 joka saa aikaan in vitro -liukenemisen, joka mitattuna USP Paddle -menetelmällä nopeudella 100 rpm käyttäen 900 ml vesipitoista puskuria (pH välillä 1,6 - 7,2) 37 °C:ssa, on välillä 12,5 - 42,5 paino-% yhden tunnin kuluessa vapautunutta oksikodonia, välillä 25 - 55 paino-% kahden tunnin 15 kuluessa vapautunutta oksikodonia, välillä 45 - 75 paino-% neljän tunnin kuluessa vapautunutta oksikodonia ja välillä 55 - 85 paino-% kuuden tunnin kuluessa vapautunutta oksikodonia, jolloin in vitro -vapautumisnopeus on riippumaton pH:sta ja jolloin saavutetaan oksikodonin keskimääräinen .* 20 maksimiplasmakonsentraatio 6 - 240 ng/ml in vivo noin 2 - 4,5 tunnin kuluttua formulaation annon jälkeen ja oksiko- > ' donin minimiplasmakonsentraatio 3 - 120 ng/ml in vivo 10 - i * » : 14 tunnin kuluttua formulaation annon jälkeen, muuttumat- * ♦ i *' tornissa olosuhteissa 12 tun 6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the formulation is prepared, 10 which provides an in-vitro dissolution, measured by the USP Paddle Method at 100 rpm at 900 ml aqueous buffer (pH between 1.6 - 7.2 ) at 37 ° C, is between 12.5 - 42.5% by weight within one hour released oxycodone, between 25 - 55% by weight of two hours within a 15-released oxycodone, between 45 - 75% within four hours released oxycodone and between 55 - 85% within six hours of oxycodone released, wherein the in vitro release rate is independent of pH and wherein a mean maximum plasma concentration of oxycodone of 6 * 20 - after 4.5 hours - 240 ng / ml in vivo at approximately 2. after administration of the formulation and oxycodone> 'codon minimiplasmakonsentraatio 3 - 120 ng / ml in vivo 10 - i * »14 hours after administration of the formulation, unchanged ♦ * i *' in the tower for 12 tun nin välein toistetun annon jäi- i » '· 2 5 keen. Nin repeated administration at intervals of glacial i " '· May 2 tube.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen mene-telmä, tunnettu siitä, että oksikodonisuola on oksiko-donihydrokloridi . 7. in any one of claims 1-6 go-system, wherein the oxycodone salt is oxycodone-donihydrokloridi. tfi · I > 38 113152 TFI · I> 38 113152
FI933330A0 FI933330A0 (en) 1993-07-23
FI113152B true FI113152B (en) 2004-03-15