Source: https://www.sante-sur-le-net.com/medicaments/?bdd=product&id=412054
Timestamp: 2020-07-14 21:43:38+00:00
Document Index: 7633856

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NORDIMET 20 mg, solution injectable en stylo prérempli
Nordimet ne doit être prescrit que par un médecin bien informé des diverses propriétés de ce médicament ainsi que de son mode d'action.
Mise en garde importante relative à l'administration du méthotrexate : le méthotrexate pour le traitement des maladies rhumatismales ou des maladies de la peau ne doit être administré qu'une fois par semaine. Une administration incorrecte du méthotrexate peut engendrer des effets indésirables graves, pouvant avoir une issue fatale. Il convient de lire très attentivement ce paragraphe du RCP.
Lors du passage d'une formulation orale à une formulation sous-cutanée, une réduction de dose peut s'avérer nécessaire en raison de la variabilité de la biodisponibilité du méthotrexate après administration orale.
Une supplémentation en acide folique ou en acide folinique peut être envisagée conformément aux recommandations thérapeutiques actuelles.
La durée totale du traitement est déterminée par le médecin.
La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrés par voie sous-cutanée. En fonction de l'activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose initiale peut être augmentée. Une dose hebdomadaire de 25 mg ne doit habituellement pas être dépassée. Néanmoins, des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la dose doit être progressivement réduite à la plus faible dose d'entretien efficace. Les symptômes peuvent réapparaître après l'arrêt du traitement.
Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par le méthotrexate représente un traitement à long terme.
Posologie chez les patients atteints de psoriasis et de rhumatisme psoriasique
Il est recommandé d'administrer une dose de test de 5 à 10 mg par voie sous-cutanée une semaine avant le début du traitement afin de détecter d'éventuels effets indésirables idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine. La posologie doit être augmentée progressivement mais on ne doit généralement pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 2 à 6 semaines environ. En fonction du tableau clinique et des modifications des paramètres biologiques, la décision d'arrêter ou de poursuivre le traitement sera prise.
Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la dose doit être progressivement réduite à la plus faible dose d'entretien efficace. Dans quelques cas exceptionnels, une dose supérieure à 25 mg peut être cliniquement justifiée mais sans jamais dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate, faute de quoi la toxicité augmentera considérablement.
Le traitement par le méthotrexate du psoriasis et du rhumatisme psoriasique par le méthotrexate représente un traitement à long terme.
Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale, ainsi que de la diminution des réserves de folates liée au vieillissement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables ou 5.2).
30-59 50%
< 30 Ne pas utiliser Nordimet
Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de précautions, voire évité, chez les patients présentant ou ayant présenté une maladie hépatique, en particulier si elle est liée à l'alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les taux de bilirubine sont supérieurs à 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (voir rubrique Contre-indications).
Utilisation chez les patients présentant un troisième secteur (épanchements pleuraux, ascite)
Etant donné que la demi-vie du méthotrexate peut se trouver prolongée jusqu'à 4 fois la durée normale chez les patients qui présentent un troisième secteur, une réduction de dose ou, dans certains cas, l'arrêt de l'administration de méthotrexate peuvent s'avérer nécessaires (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Mises en garde et précautions d'emploi).
Posologie chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans atteints de formes polyarticulairesd'arthrite juvénile idiopathique
La dose recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle par semaine. Dans les cas d'efficacité insuffisante, la dose hebdomadaire peut être augmentée jusqu'à 20 mg/m² de surface corporelle par semaine. Néanmoins, une augmentation de la fréquence de suivi est indiquée en cas d'augmentation de la dose. L'administration parentérale est limitée à l'injection par voie sous-cutanée. Les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique doivent toujours être référés à un service de rhumatologie spécialisé dans le traitement des enfants et adolescents.
L'innocuité et l'efficacité de Nordimet chez les enfants de moins de 3 ans n'ont pas été établies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'y a pas de données disponibles.
Les patients doivent être clairement informés que Nordimet ne doit être administré qu'une fois par semaine. Il est conseillé de définir un jour de la semaine comme « jour de l'injection ».
Nordimet s'administre par voie sous-cutanée (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Ce médicament est exclusivement à usage unique. Inspecter visuellement la solution avant usage. Utiliser uniquement si la solution est limpide et exempte de particules.
Eviter tout contact du méthotrexate avec la peau et les muqueuses. En cas de contamination, les zones touchées doivent être rincées immédiatement avec une grande quantité d'eau (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Se reporter à la notice pour des instructions sur la manière d'utiliser le stylo prérempli.
- Respiration sifflante, difficulté à respirer, gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, éruption cutanée ou démangeaisons.
- Inflammation des poumons (dont les symptômes peuvent être une maladie généralisée ; une toux sèche irritative ; un essoufflement, des difficultés respiratoires au repos, des douleurs dans la poitrine ou de la fièvre).
- Desquamation sévère de la peau ou formation de vésicules sur la peau.
- Saignement (y compris vomissement de sang) ou ecchymoses inhabituels.
- Diarrhée sévère.
- Ulcères dans la bouche.
- Selles noires ou goudronneuses.
- Sang dans les urines ou les selles.
- Petites taches rouges sur la peau.
- Coloration jaune de la peau (jaunisse).
- Douleur ou difficultés à uriner.
- Soif et/ou mictions fréquentes.
- Perte de conscience.
- Vision floue ou diminution de la vision.
- Infection avec des symptômes tels que fièvre et détérioration importante de l'état général ou fièvre s'accompagnant de symptômes d'une infection locale tels que maux de gorge, douleur au niveau du pharynx, douleur buccale ou problèmes urinaires.
CONTRACEPTION : utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant au moins 6 mois suivant son arrêt (pour les hommes et les femmes). Les hommes ne doivent pas donner leur sperme pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant l'arrêt du traitement.
EVITER la consommation d'alcool et la consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons non alcoolisées renfermant de la caféine, thé noir).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, étourdissements).
Les réactions indésirables les plus graves du méthotrexate sont une dépression médullaire, une toxicité pulmonaire, une hépatotoxicité, une toxicité rénale, une neurotoxicité, des événements thrombo- emboliques, un choc anaphylactique et un syndrome de Stevens-Johnson.
Les réactions indésirables liées au méthotrexate les plus fréquemment observées (très fréquentes) sont des troubles gastro-intestinaux (par ex. stomatite, dyspepsie, douleur abdominale, nausées, perte d'appétit) et des anomalies des tests fonctionnels hépatiques (par ex. élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT), de la bilirubine, de la phosphatase alcaline). Les autres réactions indésirables survenant fréquemment (fréquentes) sont leucopénie, anémie, thrombopénie, maux de tête, fatigue, somnolence, pneumonie, alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie, ulcères buccaux, diarrhée, exanthème, érythème et prurit.
Les réactions indésirables les plus importantes sont une aplasie médullaire et des troubles gastro- intestinaux.
Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de sévérité.
Rare : Infection (y compris réactivation d'une infection chronique inactive), septicémie, conjonctivite.
Très rare : Lymphome (voir « description » ci-dessous).
Fréquent : Leucopénie, anémie, thrombopénie. Peu fréquent : Pancytopénie.
Très rare : Agranulocytose, accès sévères de dépression médullaire, syndromes lymphoprolifératifs (voir « Description de certaines réactions indésirables » ci-dessous). Fréquence indéterminée : Hyperéosinophilie.
Peu fréquent : Apparition de diabète.
Fréquent : Maux de tête, fatigue, somnolence. Peu fréquent : Etourdissements.
Très rare : Douleur, asthénie musculaire ou paresthésies des extrémités, altérations du goût (goût métallique), convulsions, méningisme, méningite aseptique aiguë, paralysie.
Fréquence indéterminée : Encéphalopathie / Leucoencéphalopathie.
Très rare : Altération de la vision, rétinopathie.
Rare : Hypotension, événements thromboemboliques.
Fréquent : Pneumonie, alvéolite / pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie. Les symptômes indiquant la possibilité de graves lésions pulmonaires (pneumonie interstitielle) sont : toux sèche non productive, essoufflement et fièvre.
Rare : Fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis jiroveci, essoufflement et asthme bronchique, épanchement pleural.
Fréquence indéterminée : Epistaxis, hémorragie alvéolaire pulmonaire.
Très fréquent : Stomatite, dyspepsie, nausées, perte d'appétit, douleur abdominale. Fréquent : Ulcères buccaux, diarrhée.
Très rare : Hématémèse, hématorrhée, mégacôlon toxique.
Très fréquent : Anomalies des tests fonctionnels hépatiques (élévation d'ALAT, d'ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine).
Peu fréquent : Cirrhose, fibrose et dégénérescence graisseuse du foie, diminution de la sérumalbumine. Rare : Hépatite aiguë.
Peu fréquent : Photosensibilisation, chute des cheveux, augmentation des nodules rhumatismaux, ulcères cutanés, zona, vasculite, éruptions cutanées herpétiformes, urticaire.
Rare : Augmentation de la pigmentation, acné, pétéchies, ecchymoses, vasculite allergique.
Très rare : Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), modifications pigmentaires accrues au niveau des ongles, paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie.
Affections musculo-squelettiques et systémiquesPeu fréquent : Arthralgies, myalgies, ostéoporose. Rare : Fractures de stress.
Fréquence indéterminée : Ostéonécrose de la mâchoire (secondaire à des syndromes lymphoprolifératifs)
Peu fréquent : Inflammation et ulcérations de la vessie, insuffisance rénale, troubles de la miction. Rare : Insuffisance rénale, oligurie, anurie, troubles de l'équilibre électrolytique.
Peu fréquent : Inflammation et ulcérations du vagin.
Très rare : Perte de libido, impuissance, gynécomastie, oligospermie, troubles des menstruations, écoulement vaginal.
Rare : Fièvre, troubles de la cicatrisation des plaies. Fréquence indéterminée : Asthénie.
La survenue et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose utilisée et de la fréquence d'administration. Néanmoins, comme des effets indésirables graves sont susceptibles de survenir même à faible dose, un suivi médical régulier et fréquent des patients est indispensable.
Seules de légères réactions cutanées locales (telles que sensation de brûlure, érythème, gonflement, coloration anormale, prurit, démangeaisons importantes, douleur) ont été observées après administration sous-cutanée et ces réactions diminuaient au cours du traitement.
Diminution du taux sanguin d'albumine
Insuffisance hépatique sévère, si la bilirubine sérique est supérieure à 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Anomalies préexistantes de la crase sanguine telles qu'hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombopénie ou anémie importante.
Infections aiguës ou chroniques graves telles que tuberculose et infection par le VIH.
Stomatite, ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale active avérée.
Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine et non chaque jour. Une administration incorrecte du méthotrexate peut engendrer des effets indésirables graves, y compris des réactions indésirables potentiellement fatales. Le personnel de santé et les patients doivent recevoir des instructions claires.
Les patients qui reçoivent ce traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée afin d'identifier et d'évaluer sans retard les signes d'éventuels effets toxiques ou réactions indésirables. Par conséquent, le méthotrexate doit être administré exclusivement par un médecin ou sous la supervision d'un médecin ayant une connaissance et une expérience suffisante de l'utilisation d'un traitement par des antimétabolites.
En raison du risque de réactions toxiques sévères ou même fatales, le patient doit être clairement informé par le médecin des risques (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité) et des mesures de sécurité recommandées. Il doit être informé de la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de symptômes d'intoxication, ainsi que du suivi ultérieur nécessaire des symptômes d'intoxication (notamment analyses de laboratoire régulières).
Des doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire.
Il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée chez l'Homme, pendant le traitement et durant une brève période après l'arrêt de celui- ci. Il provoque une diminution de la fertilité en affectant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant sa période d'administration ; ces effets semblent être réversibles après l'arrêt du traitement.
Le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements et des anomalies fœtales chez l'Homme. Par conséquent, les risques potentiels d'effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin en âge de procréer (voir rubrique Grossesse et allaitement). L'absence de grossesse doit être confirmée avant d'utiliser Nordimet. Si l'on traite une femme en âge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant les six mois suivant l'arrêt.
Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voir rubrique Grossesse et allaitement.
Avant l'instauration du traitement ou lors de la reprise du traitement après une période de repos
Un examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et la numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, de la bilirubine, de l'albumine sérique, une radiographie du thorax et des tests de la fonction rénale sont indispensables. Si cela est cliniquement justifié, il faut exclure une tuberculose et une hépatite.
Les examens suivants doivent être réalisés une fois par semaine au cours des deux premières semaines puis toutes les deux semaines pendant le mois suivant ; ensuite, en fonction de la numération leucocytaire et de la stabilité du patient, au moins une fois par mois durant les six mois qui suivent et au moins tous les trois mois par la suite.
Une augmentation de la fréquence de suivi doit également être envisagée lors d'une augmentation de dose. Les patients âgés, en particulier, doivent être examinés fréquemment pour détecter les signes précoces de toxicité.
Examen de la cavité buccale et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.
Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et la numération plaquettaire. La suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir soudainement et lors de l'utilisation des doses habituellement sûres. En cas de chute importante du nombre de leucocytes ou de plaquettes, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement symptomatique doit être instauré. Il faut conseiller aux patients de signaler tout signe ou symptôme évoquant une infection. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par exemple du léflunomide), la numération sanguine et plaquettaire doivent être étroitement surveillées.
Tests de la fonction hépatique.
Une attention toute particulière doit être accordée à l'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être arrêté en présence d'une quelconque anomalie des tests de la fonction hépatique ou des biopsies hépatiques ou si une telle anomalie apparaît au cours du traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en deux semaines, avant que le médecin puisse décider de reprendre ou non le traitement.
Une élévation transitoire des transaminases jusqu'à deux à trois fois la limite supérieure de la normale a été décrite chez des patients à une fréquence de 13 à 20%. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère.
Les diagnostics enzymatiques ne permettent pas une prédiction fiable du développement d'une hépatotoxicité morphologiquement détectable, c'est-à-dire que même en présence d'un taux de transaminases normal, une fibrose hépatique uniquement identifiable par histologie ou, plus rarement, une cirrhose hépatique peuvent être présentes.
Aucun argument ne plaide en faveur de la réalisation d'une biopsie hépatique pour suivre la toxicité hépatique dans les indications rhumatologiques. Chez les patients atteints de psoriasis, la nécessité d'une biopsie hépatique avant et pendant le traitement est controversée. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si des tests biochimiques hépatiques séquentiels ou le propeptide du collagène de type III peuvent suffire à détecter une hépatotoxicité. Cette évaluation doit faire la distinction entre les patients sans facteurs de risque et ceux qui en présentent, par exemple une consommation antérieure excessive d'alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, un diabète, une obésité et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques ainsi qu'un traitement prolongé par le méthotrexate ou des doses cumulées de 1,5 g ou plus.
En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement.
Etant donné les effets potentiellement hépatotoxiques du méthotrexate, d'autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être administrés durant le traitement par méthotrexate qu'en cas de nécessité absolue et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques est nécessaire chez les patients recevant de façon concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques (par exemple du léflunomide).
Une prudence toute particulière est de mise chez les patients atteints de diabète insulinodépendant parce que, dans des cas isolés, une cirrhose hépatique peut se développer sans augmentation intermittente des transaminases au cours du traitement par méthotrexate.
La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications). En cas d'élévation de la créatinine sérique, la dose doit être réduite. Comme le méthotrexate est principalement excrété par voie rénale, une élévation des concentrations sériques pouvant entraîner des effets indésirables sévères peut être attendue en cas d'insuffisance rénale. Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (par exemple chez les patients âgés), un suivi plus étroit est nécessaire. Ceci s'applique en particulier en cas d'administration concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, qui entraînent des altérations rénales (par exemple AINS) ou sont susceptibles de provoquer des troubles hématopoïétiques. Chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale, l'administration concomitante d'AINS est déconseillée. Une déshydratation peut également potentialiser la toxicité du méthotrexate.
Evaluation du système respiratoire
Il convient d'interroger le patient sur un éventuel dysfonctionnement pulmonaire et procéder si nécessaire à un test de la fonction pulmonaire. Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une hyperéosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés. Les symptômes comprennent classiquement de la dyspnée, de la toux (en particulier une toux sèche non productive), une douleur thoracique et de la fièvre, pour lesquels les patients doivent être contrôlés lors de chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumonie et il faut leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de toux ou de dyspnée persistantes.
Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l'arrêt du traitement par méthotrexate. Des maladies pulmonaires induites par le méthotrexate, telles qu'une pneumonie, peuvent survenir de manière aiguë à tout moment du traitement, ne sont pas toujours totalement réversibles et ont déjà été rapportées avec toutes les doses (y compris une dose aussi faible que 7,5 mg/semaine).
Au cours d'un traitement par méthotrexate, des infections opportunistes sont susceptibles de se développer, notamment une pneumonie à Pneumocystis jiroveci, dont l'évolution peut être fatale. Si un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d'une pneumonie à Pneumocystis jiroveci doit être envisagée.
En raison de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. La vaccination concomitante par des vaccins vivants doit être évitée.
Une prudence toute particulière est de mise en présence d'une infection chronique inactive (par exemple herpes zoster, tuberculose, hépatite B ou C) en raison de la possibilité d'activation.
Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant du méthotrexate à faible dose ; dans ce cas, le traitement par méthotrexate doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome exige l'instauration d'une thérapie cytotoxique.
La demi-vie d'élimination plasmatique du méthotrexate est prolongée chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide dans des cavités de l'organisme (« troisième secteur»), par exemple ascite ou épanchements pleuraux. Les épanchements pleuraux et ascites doivent être drainés avant l'instauration du traitement par méthotrexate.
Des situations susceptibles d'entraîner une déshydratation, telles que des vomissements, de la diarrhée ou une stomatite, peuvent accroître la toxicité du méthotrexate suite à une élévation de la concentration de la substance active. Dans ce cas, l'administration de méthotrexate doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes.
Il a été décrit que l'administration concomitante d'antagonistes des folates tels que l'association triméthoprime/sulfaméthoxazole provoque dans de rares cas une pancytopénie mégaloblastique aiguë.
Des cas d'encéphalopathie et/ou de leucoencéphalopathie ont été signalés chez des patients traités par méthotrexate pour des indications oncologiques et on ne peut pas exclure la survenue de cette pathologie suite à un traitement par méthotrexate pour des indications non oncologiques.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est « sans sodium ».
Lors des expériences réalisées chez l'animal, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide salicylique, induisaient une réduction de la sécrétion tubulaire du méthotrexate et, par conséquent, une augmentation de ses effets toxiques. Néanmoins, lors des études cliniques, lorsque des AINS et de l'acide salicylique étaient administrés de manière concomitante à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucune augmentation des réactions indésirables n'a été observée. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par ces médicaments peut se poursuivre lors d'un traitement par méthotrexate à faible dose mais uniquement sous surveillance médicale attentive.
La consommation régulière d'alcool et l'administration d'autres médicaments hépatotoxiques augmentent la probabilité d'effets hépatotoxiques du méthotrexate.
Les patients qui prennent des médicaments potentiellement hépatotoxiques et hématotoxiques (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine et rétinoïdes) au cours d'un traitement au méthotrexate doivent faire l'objet d'un suivi attentif pour détecter une éventuelle augmentation de la toxicité hépatique. La consommation d'alcool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate.
Il faudra surveiller les interactions pharmacocinétiques entre méthotrexate, médicaments anticonvulsivants (réduction des concentrations sanguines de méthotrexate) et 5-fluoro-uracile (augmentation du t½ du 5-fluoro-uracile).
Les salicylés, la phénylbutazone, la phénytoïne, les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les tétracyclines, les dérivés de l'amidopyrine, les sulfamides et l'acide para-aminobenzoïque déplacent le méthotrexate de sa liaison avec la sérumalbumine et augmentent dès lors sa biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).
Le probénécide et les acides organiques faibles sont également susceptibles de diminuer la sécrétion tubulaire du méthotrexate et donc d'induire une augmentation indirecte de la dose.
Les antibiotiques tels que la pénicilline, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, dans certains cas, diminuer la clairance rénale du méthotrexate, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate associée à une toxicité hématologique et gastro-intestinale.
Des antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non résorbables à large spectre peuvent diminuer l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entérohépatique par inhibition de la flore intestinale ou suppression du métabolisme bactérien.
En cas de (pré)traitement par des substances susceptibles d'avoir des effets indésirables au niveau de la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), il faut envisager la possibilité de troubles hématopoïétiques importants.
L'administration concomitante de médicaments qui induisent un déficit en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut accroître la toxicité du méthotrexate. Une prudence toute particulière est également de mise en cas de déficit en acide folique préexistant.
D'autre part, l'administration concomitante de médicaments contenant de l'acide folinique ou de préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peut diminuer l'efficacité du méthotrexate.
Il n'est pas attendu de toxicité accrue du méthotrexate lors de son utilisation en association avec d'autres médicaments antirhumatismaux (par exemple sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, cyclosporine).
L'association du méthotrexate et de la sulfasalazine peut cependant accroître l'efficacité du méthotrexate suite à l'inhibition par la sulfasalazine de la synthèse d'acide folique et peut dès lors engendrer un risque accru de réactions indésirables ; ces réactions indésirables n'ont été observées que chez quelques patients isolés au cours de plusieurs études.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions : l'administration concomitante de méthotrexate et d'oméprazole retarde l'élimination rénale du méthotrexate. En association avec le pantoprazole, une inhibition de l'élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate s'accompagnant de myalgies et de frissons a été observée chez un patient.
Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline. Par conséquent, les concentrations sanguines de théophylline doivent être surveillées en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.
La consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par méthotrexate car l'efficacité du méthotrexate peut se trouver diminuée suite à une interaction potentielle entre méthotrexate et méthylxanthines au niveau des récepteurs de l'adénosine.
L'administration concomitante de méthotrexate et de léflunomide est susceptible d'accroître le risque de pancytopénie. Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurines. Par conséquent, l'association de ces substances peut nécessiter un ajustement de la dose.
En particulier lors d'interventions de chirurgie orthopédique associées à un risque élevé d'infection, une association de méthotrexate et de médicaments immunomodulateurs doit être utilisée avec prudence.
La coléstyramine est susceptible d'augmenter l'élimination non rénale du méthotrexate par interruption de la circulation entérohépatique. Un ralentissement de la clairance du méthotrexate doit être envisagé en cas d'association avec d'autres médicaments cytostatiques. La radiothérapie au cours d'un traitement par le méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os.
En raison de ses effets potentiels sur le système immunitaire, le méthotrexate est susceptible de fausser les résultats de la vaccination et les résultats d'analyses (procédures immunologiques visant à mesurer la réaction immunitaire). La vaccination concomitante par des vaccins vivants est contre-indiquée lors d'un traitement au méthotrexate (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
La toxicité du méthotrexate affecte essentiellement les systèmes hématopoïétique et gastro-intestinal. Les symptômes sont notamment leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, dépression médullaire, mucosite, stomatite, ulcérations buccales, nausées, vomissements, ulcérations gastro-intestinales et hémorragies gastro-intestinales. Certains patients ne présentaient aucun signe de surdosage. Des décès par septicémie, choc septique, insuffisance rénale et anémie aplasique ont été rapportés.
Le folinate de calcium est l'antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate. En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose toxique de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10-7 mol/l.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour accélérer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée lors d'hémodialyse aiguë intermittente à l'aide d'un dialyseur à haut débit.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite juvénile idiopathique, de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis, l'administration d'acide folique ou d'acide folinique permet de réduire la toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation de la muqueuse buccale, chute des cheveux et élévation des enzymes hépatiques) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Avant l'administration de produits à base d'acide folique, un contrôle du taux de vitamine B12 est recommandé car l'acide folique peut masquer une carence existante en vitamine B12, plus particulièrement chez les adultes de plus de 50 ans.
Nordimet a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des symptômes nerveux centraux tels que fatigue et confusion peuvent survenir pendant le traitement.
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir rubrique Contre-indications). Si une grossesse survient au cours du traitement par méthotrexate et jusqu'à six mois après l'arrêt de celui-ci, il convient d'obtenir un avis médical sur le risque d'effets néfastes pour l'enfant associés au traitement et de réaliser des examens échographiques pour confirmer le développement normal du fœtus.
Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, tout particulièrement au cours du premier trimestre (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le méthotrexate a un effet tératogène démontré chez l'Homme ; des cas de mort fœtale et/ou d'anomalies congénitales ont été rapportés (crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).
Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à 22,5% chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.
Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% des naissances viables chez des femmes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à environ 4% des naissances viables chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.
Comme le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut s'avérer toxique pour le nourrisson, le traitement est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). Si son administration pendant l'allaitement est indispensable, l'allaitement doit être arrêté avant le traitement.
Conserver le stylo prérempli et la seringue préremplie dans l'emballage extérieur en carton afin de le protéger de la lumière.
Contenance : 80 mg ou 4 stylos ou 3,20 ml ou 0,08 g
Laboratoire Titulaire : NORDIC PHARMA
Laboratoire Exploitant : NORDIC PHARMA
Méthotrexate (20 mg)
Commentaire : Chaque stylo prérempli contient 20 mg de méthotrexate dans 0,8 ml. 1 ml de solution contient 25 mg de méthotrexate. pH compris entre 8,0 et 9,0 et une osmolalité d'environ 300 mOsm/kg.