Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/60011
Timestamp: 2018-11-19 20:02:13+00:00
Document Index: 85545737

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Information professionnelle sur Atripla®: Gilead Sciences Switzerland Sàrl
Principes actifs: Éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil).
Comprimés pelliculés à 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil).
Atripla est indiqué seul ou en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine) chez l'adulte.
La dose recommandée d'Atripla est d'un comprimé pelliculé une fois par jour.
Les comprimés d'Atripla doivent être avalés en entier, avec de l'eau.
Atripla doit être pris à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut ainsi entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Afin d'améliorer la tolérance de l'éfavirenz en termes d'effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir «Effets indésirables»).
L'utilisation d'Atripla n'est pas recommandée chez les patients en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.
Un nombre insuffisant de patients âgés a été évalué au cours des études cliniques avec les principes actifs d'Atripla pour pouvoir déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription d'Atripla à des patients âgés en raison de l'incidence plus importante de diminution de la fonction hépatique ou rénale chez ces patients.
Une administration supplémentaire d'éfavirenz de 200 mg/jour (800 mg au total) est recommandée lorsque la rifampicine est associée à Atripla chez les patients pesant 50 kg ou plus (voir «Interactions»).
Atripla n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'une adaptation de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
La pharmacocinétique d'Atripla n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte (CPT), classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement recommandée d'Atripla (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l'éfavirenz affectant le système nerveux, devront être suivis avec attention chez ces patients (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Si le traitement avec Atripla est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Il est important de prendre Atripla régulièrement afin de ne pas oublier une prise. Les patients doivent être informés qu'en cas d'oubli d'une prise d'Atripla, la dose manquée doit être prise immédiatement, mais dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle. Si l'oubli a été remarqué plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, les patients doivent être informés de ne pas prendre la dose manquée et de prendre leur dose suivante à l'heure habituelle.
Si le traitement avec un des principes actifs d'Atripla doit être arrêté ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d'éfavirenz, d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
En cas d'arrêt du traitement par Atripla, il faut tenir compte de la longue demi-vie de l'éfavirenz (voir «Pharmacocinétique») ainsi que des longues demi-vies intracellulaires du ténofovir et de l'emtricitabine. En raison de la variabilité interindividuelle de ces paramètres et de la possibilité de développement de résistances, les recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique du VIH ainsi que le motif de l'arrêt du traitement doivent être pris en considération.
Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou des excipients.
Atripla ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe C) (voir «Pharmacocinétique»).
Atripla ne doit pas être administré simultanément avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex., l'ergotamine, la dihydroergotamine et le méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur CYP3A4 qui est susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets indésirables potentiellement graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (par ex., troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir «Interactions»).
Les phytomédicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en association avec Atripla en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir «Interactions»).
L'éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole augmente significativement les concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. Atripla étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Atripla ne doivent pas être associés (voir «Interactions»).
Administration aux patients ayant:
·des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur les électrocardiogrammes, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle QTc.
·des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques, une bradycardie cliniquement pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive s'accompagnant d'une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.
·des troubles sévères de l'équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
Les patients prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (proarythmiques). Ces médicaments incluent:
·les antiarythmiques des classes IA et III,
·les neuroleptiques, les antidépresseurs,
·certains antibiotiques y compris certains agents appartenant aux classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole,
·certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),
·le flécaïnide,
·certains antipaludiques,
·la méthadone (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
Coadministration d'autres médicaments
·Atripla ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant les mêmes principes actifs, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Atripla ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
·Atripla ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
·En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Atripla ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
·L'association d'Atripla et de didanosine n'est pas recommandée étant donné que l'exposition à la didanosine est significativement augmentée en cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil (voir «Interactions»).
·La co-administration d'Atripla et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée étant donné que l'on peut s'attendre à une baisse de la concentration plasmatique du velpatasvir et du voxiprévir après la co-administration avec l'éfavirenz, pouvant aboutir à une diminution de l'effet thérapeutique du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir «Interactions»).
·Autres agents antirétroviraux: Il n'y a pas de données disponibles concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Atripla administré en association avec d'autres agents antirétroviraux.
·La coadministration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Atripla n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'une adaptation posologique pour l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Atripla et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
Chez tous les patients traités par Atripla présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale avec le fumarate de ténofovir disoproxil» sous «Effets indésirables»). Atripla étant une association de médicaments et l'intervalle posologique des principes actifs individuels de l'association ne pouvant être modifié, le traitement par Atripla doit être arrêté chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Atripla doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration de l'un des principes actifs d'Atripla est indiqué ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d'éfavirenz, d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles.
L'utilisation d'Atripla doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir «Interactions»). Si l'association d'Atripla et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Atripla est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont coadministrés. La coadministration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Atripla n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique significatifs (voir «Pharmacocinétique»). Atripla est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications») et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que l'éfavirenz est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP450), Atripla doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés à la prise d'éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt de maintenir un traitement par Atripla doit être réévalué en prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
Réactions hépatiques: Des cas de défaillance hépatique rapportés post-commercialisation ont également été observés chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable (voir «Effets indésirables»). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez tous les patients indépendamment de troubles préexistants de la fonction hépatique ou d'autres facteurs de risque.
Patients coinfectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par un ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Atripla n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'un ART pour contrôler l'infection par le VIH. L'arrêt du traitement par Atripla chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Atripla doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Atripla. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»). Pour les patients à risque accru de torsades de pointes ou qui sont traités par des médicaments présentant un risque connu de torsade de pointes, il convient d'envisager d'autres médicaments qu'Atripla.
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques semblent présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez les patients présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, de décès par suicide, de délires, de comportements pseudo-psychotiques et de catatonie ont également été rapportés post-commercialisation. Les patients doivent être informés que s'ils ressentent des symptômes tels qu'une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent contacter immédiatement leur médecin, qui évaluera si ces symptômes peuvent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, si le risque de poursuivre le traitement l'emporte sur les bénéfices (voir «Effets indésirables»).
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et rêves anormaux sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques. Des sensations vertigineuses ont aussi été observées dans des études cliniques sur l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil. Des céphalées ont été rapportées dans des études cliniques avec l'emtricitabine (voir «Effets indésirables»). Les symptômes affectant le système nerveux associés à l'éfavirenz apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci s'améliorent dans la plupart des cas avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de symptômes psychiatriques plus rares.
Des convulsions ont été observées chez des patients recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents connus d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier des concentrations plasmatiques. Dans une étude d'interaction de médicaments, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir «Interactions»). Atripla doit être utilisé avec prudence chez tout patient ayant des antécédents d'épilepsie.
Des exanthèmes légers à modérés ont été rapportés avec les principes actifs individuels d'Atripla. Les exanthèmes associés à l'éfavirenz régressent généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la résolution des exanthèmes. Des exanthèmes sévères accompagnés de phlyctènes, de desquamation ou d'ulcérations ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz (voir «Effets indésirables»). L'incidence de l'érythème multiforme ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par Atripla doit être arrêté chez les patients présentant un exanthème sévère accompagné de phlyctènes, de desquamation, de lésions des muqueuses ou de fièvre. Le nombre de patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) est limité. Atripla n'est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction cutanée menaçant le pronostic vital (par ex. syndrome de Stevens-Johnson) alors qu'ils prenaient un INNTI.
L'administration d'Atripla avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir «Pharmacocinétique») et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, de préférence au coucher.
Patients à VIH-1 mutant
Atripla ne doit pas être utilisé chez les patients infectés par des souches du VIH-1 présentant les mutations K65R, M184V/I ou K103N (voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Atripla ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration de l'ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques à la semaine 144.
Étant donné qu'Atripla contient de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces principes actifs de façon individuelle peuvent se produire avec Atripla. Les études d'interaction avec ces principes actifs n'ont été réalisées que chez l'adulte.
L'éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du CYP2C9; toutefois, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet réel lors de co-administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clairement défini (voir «Pharmacocinétique»).
L'exposition à l'éfavirenz peut être augmentée lorsqu'il est administré en association à d'autres médicaments (par ex., le ritonavir) ou des aliments (par ex., le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou du CYP2B6. Les composés ou les phytomédicaments (par ex., les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. La coadministration avec le millepertuis est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La coadministration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil associés à d'autres médicaments est faible (voir aussi «Pharmacocinétique»).
(voir aussi «Contre-indications»)
Atripla ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex., ergotamine, dihydroergotamine et méthylergonovine) car l'inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Voriconazole: L'association de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre-indiquée. Atripla étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Atripla ne doivent pas être associés (voir tableau 1).
Millepertuis (Hypericum perforatum): La co-administration d'Atripla et de millepertuis ou d'un phytomédicament contenant du millepertuis est contre-indiquée.
Médicaments allongeant l'intervalle QTc: L'utilisation concomitante d'Atripla avec les médicaments suivants (susceptibles d'allonger l'intervalle QTc et de conduire à des torsades de pointes) est contre-indiquée: les antiarythmiques de classes IA et III, les neuroleptiques et les antidépresseurs, certains antibiotiques, y compris certains agents appartenant aux classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, le flécaïnide, certains antipaludiques et la méthadone (voir «Contre-indications»).
Atripla ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil.
Atripla ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Atripla ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Atripla ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine.
Atazanavir/ritonavir: Les données disponibles sont insuffisantes pour permettre de faire une recommandation posologique pour atazanavir/ritonavir en association avec Atripla. Par conséquent, l'association d'atazanavir/ritonavir et d'Atripla n'est pas recommandée (voir tableau 1).
Didanosine: La coadministration d'Atripla et de didanosine n'est pas recommandée (voir tableau 1).
Sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir: La co-administration d'Atripla et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et le tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale: L'utilisation d'Atripla doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2).
Si l'association d'Atripla et de substances néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine (voir «Mises en garde et précautions»).
La coadministration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Les interactions entre Atripla ou les principes actifs individuels d'Atripla et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les autres médicaments nonantirétroviraux sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour, «q.d.» une fois par jour et «q8h» toutes les 8 heures). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 1: Interactions entre Atripla ou les principes actifs individuels d'Atripla et d'autres médicaments
Recommandation concernant l'association avec Atripla
L'association d'atazanavir/ritonavir et de ténofovir a donné lieu à une exposition accrue au ténofovir. Des concentrations plus importantes de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil y compris les troubles rénaux.
L'association d'atazanavir/ritonavir et d'Atripla n'est pas recommandée.
Si Atripla est quand même utilisé avec l'atazanavir/ritonavir, la fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
Atazanavir (pris le soir):
ASC: ↔* (↓ 9% à ↑ 10%)
Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 à ↑ 27)
Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 à ↓ 51)
ASC: ↔*/** (↓ 10% à ↑ 26%)
Cmax: ↔*/** (↓ 5% à ↑ 26%)
Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 à ↑ 49)
L'administration d'Atripla en association avec le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin suboptimale du darunavir. Si Atripla doit être utilisé en association avec le darunavir/ritonavir, il convient d'utiliser le traitement darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour. Le darunavir/ritonavir doit être utilisé avec prudence en association avec Atripla. Voir la ligne «Ritonavir» ci-dessous. Une surveillance de la fonction rénale est indiquée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez ceux prenant des médicaments néphrotoxiques.
Atripla et le fosamprénavir/
ritonavir peuvent être co-administrés sans adaptation posologique. Voir la ligne «Ritonavir» ci-dessous.
Fosamprénavir/Ritonavir/Emtricitabine
Une baisse similaire de l'exposition à l'indinavir a été observée lorsque 1'000 mg d'indinavir ont été administrés q8h avec 600 mg d'éfavirenz q.d.
Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase: voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.
Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration d'indinavir avec Atripla. Bien que la signification clinique de la diminution des concentrations d'indinavir ne soit pas établie, l'ampleur de l'interaction pharmacocinétique observée doit être prise en considération lorsque le traitement associe l'éfavirenz, un principe actif d'Atripla, et l'indinavir.
Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux.
Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration de lopinavir/ritonavir avec Atripla. L'association de lopinavir/ritonavir et d'Atripla n'est pas recommandée. Si Atripla est quand même utilisé avec le lopinavir/ritonavir, la fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
Lopinavir/Ritonavir en capsules molles/Éfavirenz
Diminution substantielle de l'exposition au lopinavir, nécessitant une adaptation posologique du lopinavir/ritonavir. Lors de l'association avec de l'éfavirenz et deux INTIs, l'association lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 533/133 mg deux fois par jour a conduit à des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues avec le lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz (données historiques).
Lopinavir/Ritonavir en comprimés/Éfavirenz
Concentrations du lopinavir: similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. Une adaptation posologique du lopinavir/ritonavir est nécessaire en cas de co-administration avec l'éfavirenz. Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.
Ritonavir/Éfavirenz
Matin ASC: ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33)
Soir ASC: ↔
Matin Cmax: ↑ 24% (↑ 12 à ↑ 38)
Soir Cmax: ↔
Soir Cmin: ↑ 24% (↑ 3 à ↑ 50)
L'association de ritonavir à une dose de 600 mg et d'Atripla n'est pas recommandée. Lors de l'utilisation d'Atripla dans un traitement comportant de faibles doses de ritonavir, la possibilité d'une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à l'éfavirenz doit être prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques.
Interaction non étudiée. Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase: voir ci-dessus la rubrique concernant le ritonavir.
Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration de saquinavir/ritonavir avec Atripla. L'association de saquinavir/ritonavir et d'Atripla n'est pas recommandée. L'utilisation d'Atripla associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase n'est pas recommandée.
Il n'y a eu aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative lors de la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec le saquinavir potentialisé par ritonavir.
Bien que l'éfavirenz interagisse avec le système d'enzymes CYP450, aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'est survenue. Lors de l'association d'éfavirenz et de tipranavir/ritonavir 750 mg/200 mg, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Lors de l'association de tipranavir et d'Atripla, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Tipranavir/Emtricitabine
Puisque les analogues nucléosidiques n'ont aucun effet significatif sur le système d'enzymes P450, une adaptation posologique en cas de co-administration de tipranavir avec emtricitabine n'est pas recommandée.
Tipranavir/Fumarate de ténofovir disoproxil
Aucune interaction n'a été observée lors de l'association du fumarate de ténofovir disoproxil et du tipranavir.
Lors de co-administration avec Atripla et sans fort inhibiteur du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour.
Atripla et le raltégravir peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
En raison de la similitude entre la lamivudine et l'emtricitabine, un principe actif d'Atripla, Atripla ne doit pas être co-administré avec la lamivudine (voir «Mises en garde et précautions»).
Étant donné que l'utilisation de deux INNTIs n'a pas montré de bénéfice en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi, l'association d'Atripla et d'un autre INNTI n'est pas recommandée.
La coadministration d'Atripla et de didanosine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Didanosine/Éfavirenz
Antiviraux contre le VHC
Les concentrations plasmatiques minimales de bocéprévir ont été diminuées en cas de co-administration avec l'éfavirenz, un principe actif d'Atripla. Le résultat clinique de cette diminution n'a pas été étudié directement.
Bocéprévir/
ASC: ↑ 8%*
ASC: ↑ 5%
Il convient de prendre en compte le fait que les concentrations plasmatiques de velpatasvir et de voxilaprévir diminuent par la coadministration d'Atripla et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La coadministration d'Atripla et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprévir
Interaction uniquement étudiée avec le sofosbuvir/velpatasvir.
Voxilaprévir: ↓
L'Atripla et le sofosbuvir peuvent être combinés sans adaptation de la dose.
Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d'atazanavir/ ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes.
Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes.
L'absence d'effet (↔) correspond à une diminution de l'estimation du rapport moyen ≤20% ou à une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤25%.
L'administration concomitante de siméprévir avec l'éfavirenz, un principe actif d'Atripla, a entraîné une diminution significative des concentrations plasmatiques du siméprévir en raison de l'induction du CYP3A par l'éfavirenz, pouvant aboutir à une perte de l'effet thérapeutique du siméprévir. La co-administration du siméprévir avec Atripla n'est pas recommandée.
Métabolite 14hydroxy-clarithromycine:
Un exanthème s'est développé chez 46% des volontaires non infectés lors d'un traitement associant l'éfavirenz à la clarithromycine.
Un traitement alternatif à la clarithromycine (par ex. azithromycine) peut être envisagé. D'autres antibiotiques macrolides, comme l'érythromycine, n'ont pas été étudiés en association avec Atripla.
Antibiotiques antimycobactériens
La dose journalière de rifabutine doit être augmentée de 50% si elle est administrée en association avec Atripla. Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqu'elle est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec Atripla. L'effet clinique de cette adaptation posologique n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors d'une coadministration d'Atripla et de rifabutine il faut surveiller la tolérance et la réponse virologique individuelles.
En cas de prise concomitante d'Atripla avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus, une administration supplémentaire de 200 mg/jour (soit 800 mg au total) d'éfavirenz pourrait entraîner une exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg d'éfavirenz prise sans rifampicine. L'effet clinique de cette adaptation posologique n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors de l'adaptation posologique il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles. Aucune adaptation posologique de rifampicine n'est recommandée lors de l'association avec Atripla.
(diminution des concentrations d'itraconazole: induction du CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole:
Aucune recommandation posologique ne pouvant être faite pour l'itraconazole utilisé en association avec Atripla, un autre traitement antifongique devra être envisagé.
L'utilisation concomitante de posaconazole et d'Atripla doit être évitée, à moins que les bénéfices ne l'emportent sur le risque.
L'association de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Atripla étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Atripla ne doivent pas être associés.
Dihydroartémisinine (métabolite actif):
Luméfantrine:
Étant donné que la diminution des concentrations d'artéméther, de dihydroartémisinine ou de luméfantrine peut entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique, la prudence est recommandée lorsqu'Atripla et les comprimés d'artéméther/de luméfantrine sont coadministrés.
Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/Éfavirenz
L'utilisation concomitante d'atovaquone/
proguanil avec Atripla doit être évitée.
Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/Fumarate de ténofovir disoproxil
(diminution des concentrations de carbamazépine: induction du CYP3A4; diminution des concentrations d'éfavirenz: induction du CYP3A4 et du CYP2B6)
L'association de posologies plus élevées d'éfavirenz ou de carbamazépine n'a pas été étudiée.
Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l'utilisation d'Atripla avec la carbamazépine. Un autre traitement anticonvulsivant devra être envisagé. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine devront être surveillées régulièrement.
Phénytoïne, Phénobarbital, et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes CYP450
Interaction non étudiée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil. Il peut y avoir une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital ou d'autres médicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes CYP450, s'ils sont associés à l'éfavirenz.
Lorsque Atripla est associé à un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes CYP450, des contrôles réguliers des concentrations d'anticonvulsivants devront être effectués.
Atripla et la vigabatrine ou la gabapentine peuvent être associés sans adaptation posologique.
Vigabatrine/Fumarate de ténofovir disoproxil
Gabapentine/Fumarate de ténofovir disoproxil
Acénocoumarol/Éfavirenz
Une adaptation posologique de la warfarine ou de l'acénocoumarol peut être nécessaire en cas de co-administration avec Atripla.
En cas de co-administration avec Atripla, l'augmentation de la dose de sertraline doit être guidée par la réponse clinique.
Atripla et la paroxétine peuvent être associés sans adaptation posologique.
Atripla et la fluoxétine peuvent être associés sans adaptation posologique.
Bupropion/Éfavirenz
Une augmentation de la posologie du bupropion doit être guidées par la réponse clinique, mais la dose maximale recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz.
Nmonodesmethyl diltiazem:
Une adaptation posologique du diltiazem en cas d'association avec Atripla doit être guidée par la réponse clinique (se référer à l'information professionnelle du diltiazem).
Interaction non étudiée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil. Quand l'éfavirenz est associé à un inhibiteur des canaux calciques qui est un substrat de l'enzyme CYP3A4, il existe un risque potentiel de réduction de la concentration plasmatique de l'inhibiteur des canaux calciques.
Une adaptation posologique des inhibiteurs des canaux calciques en cas d'association avec Atripla doit être guidée par la réponse clinique (se référer à l'information professionnelle de l'inhibiteur des canaux calciques).
2hydroxy atorvastatine:
ASC: ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40)
4hydroxy atorvastatine:
Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des adaptations posologiques de l'atorvastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Atripla (voir l'information professionnelle de l'atorvastatine).
(40 q.d./600 q.d.)
Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des adaptations posologiques de la pravastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Atripla (voir l'information professionnelle de la pravastatine).
Pravastatine/Fumarate de ténofovir disoproxil
Simvastatine sous forme acide:
ASC: ↓ 58% (↓ 39 à ↓ 68)
L'association de l'éfavirenz et de l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n'a pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz.
Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des adaptations posologiques de la simvastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Atripla (voir l'information professionnelle de la simvastatine).
Atripla et la rosuvastatine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
En prise orale:
Ethinyloestradiol+Norgestimate/
ASC: ↓ 64% (↓ 62 à ↓ 67)
Lévonorgestrel (métabolite actif):
ASC: ↓ 83% (↓ 79 à ↓ 87)
Éfavirenz: aucune interaction cliniquement significative.
Il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse/Allaitement»).
Ethinyloestradiol/Fumarate de ténofovir disoproxil
Acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA)/Éfavirenz
Étant donné le peu d'informations disponibles, il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse/Allaitement»).
Étonogestrel/Éfavirenz
Interaction non étudiée. Une exposition réduite à l'étonogestrel peut être attendue (induction du CYP3A4). Quelques échecs de la contraception par l'étonogestrel chez les patientes exposées à l'éfavirenz ont été rapportés post-commercialisation.
Étonogestrel/Fumarate de ténofovir disoproxil
Étonogestrel/Emtricitabine
Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par ex. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)/Éfavirenz
Une adaptation posologique de l'immunosuppresseur peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de l'immunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement avec Atripla.
Tacrolimus/Emtricitabine/
Fumarate de ténofovir disoproxil:
Dans une étude chez des toxicomanes infectés par le VIH, l'association d'éfavirenz et de méthadone a conduit à une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22% en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage.
L'administration concomitante avec Atripla doit étre évitée en raison du risque d'allongement de l'intervalle QTc (voir «Contre-indications»).
Millepertuis (Hypericum perforatum)/Éfavirenz
Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis d'enzymes métabolisant les médicaments et/ou de protéines de transport.
L'association d'Atripla et de millepertuis est contre-indiquée. Si le traitement d'un patient comporte du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations plasmatiques d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement.
Millepertuis (Hypericum perforatum)/Emtricitabine
Millepertuis (Hypericum perforatum)/Fumarate de ténofovir disoproxil
1 Métabolite circulant principal du sofosbuvir.
2 Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration d'éfavirenz et des substances suivantes: azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir, lorazépam, nelfinavir, zidovudine, anti-acides à base d'hydroxide d'aluminium/magnésium, famotidine ou fluconazole. Le potentiel d'interaction de l'éfavirenz avec d'autres antifongiques azolés, comme le kétoconazole, n'a pas été étudié.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration d'emtricitabine et de stavudine, zidovudine ou famciclovir.
Ténofovir disoproxil:
De même, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, de nelfinavir ou de ribavirine.
Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association d'Atripla et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex., le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. De même, la coadministration avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS aura lieu avec prudence.
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de coadministration avec Atripla.
Atripla ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue (c'est-à-dire s'il n'existe pas d'autres options thérapeutiques appropriées).
Les femmes traitées par Atripla doivent éviter toute grossesse. Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal) pendant le traitement par Atripla. En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par Atripla. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation du traitement par Atripla.
Éfavirenz: Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des comprimés de l'association fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry) a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant. La fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins VIH négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1'000 naissances.
Des malformations ont été observées chez des fœtus de singes traités par éfavirenz (voir «Données précliniques»).
Emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil: Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associés à l'emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Il a été montré que l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'éfavirenz, l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.
En raison à la fois du risque de transmission du VIH et de la possibilité d'apparition d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, l'allaitement maternel doit être déconseillé aux femmes qui reçoivent Atripla.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par l'éfavirenz, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil. L'éfavirenz peut également provoquer des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces symptômes ils doivent renoncer à entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines.
L'évaluation des effets indésirables de l'association fixe Atripla est basée sur l'expérience suivante:
·une étude clinique sur 48 semaines avec Atripla
·une étude clinique au cours de laquelle l'éfavirenz, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont été associés
·les études cliniques et l'expérience post-commercialisation des principes actifs individuels d'Atripla.
Les effets indésirables sont classés par classe d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), indéterminés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables observés lors des études cliniques avec Atripla
Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée sur 48 semaines chez des patients infectés par le VIH, les patients ont soit changé leur traitement pour Atripla (n = 203), soit continué leur traitement antirétroviral original (n = 97). Atripla a été pris à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés, et rapportés chez des patients sous Atripla dans l'étude AI266073, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2: Tous les effets indésirables possiblement ou probablement liés à Atripla et rapportés dans l'étude AI266073 (sur 48 semaines)
Confusion mentale, désorientation, changements de la personnalité, fluctuations de l'humeur, diminution de la libido
Sensations vertigineuses (10,8%)
Discours incoherent
Vision trouble, altération de la profondeur du champ de vision
Pancréatite aiguë, vomissements, paresthésie buccale, hypoesthésie buccale, flatulence, sécheresse buccale
Exanthème, sueurs nocturnes
Effets indésirables observés lors des études cliniques avec éfavirenz + emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil
Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934; voir «Expérience clinique»), des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz durant 144 semaines (à partir de la semaine 96, utilisation de l'association fixe Truvada plus éfavirenz).
Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil correspond à l'expérience antérieure avec ces deux principes actifs lorsque ceux-ci sont administrés avec d'autres antirétroviraux.
Une sélection d'effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés, rapportés lors de cette étude chez les patients après 144 semaines de traitement, est présentée dans le tableau 3 par classe d'organes et par fréquence.
Tableau 3: Sélection d'effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés (éfavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil), rapportés dans l'étude clinique GS-01-934 réalisée sur 144 semaines
Éfavirenz+Emtricitabine+Fumarate de ténofovir disoproxil
Rêves anormaux (17%)
Sensations vertigineuses (25%)
Somnolence, stupeur, léthargie, céphalées, troubles de la concentration
Amnésie, ataxie, troubles de l'équilibre, dysgueusie
Nausées (18%)
Diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, flatulence, distension abdominale, sécheresse buccale
Exanthème (11%)
Urticaire, sécheresse de la peau, eczéma
Enzymes hépatiques: Dans l'étude clinique GS-01-934, des élévations d'aspartate aminotransférase (ASAT >5 fois la limite supérieure de la normale) et d'alanine aminotransférase (ALAT >5 fois la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez, respectivement, 3% et 2% des patients traités par l'éfavirenz, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 257) et chez 3% et 3% des patients traités par l'éfavirenz et l'association fixe zidovudine/lamivudine (n = 254).
Effets indésirables associés aux principes actifs individuels d'Atripla
Les effets indésirables les plus significatifs rapportés dans les études cliniques avec l'éfavirenz sont les exanthèmes et les symptômes affectant le système nerveux. L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»).
Des troubles urinaires et rénaux ont été rapportés post-commercialisation avec le fumarate de ténofovir disoproxil, incluant défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), nécrose tubulaire aiguë et diabète insipide néphrogénique.
Défaillance hépatique avec l'éfavirenz: Des cas de défaillance hépatique, rapportés post-commercialisation, y compris des cas chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable, ont parfois présenté une évolution fulminante, avec dans quelques cas une progression vers une transplantation ou le décès.
Les effets indésirables provenant des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation avec chacun des principes actifs individuels d'Atripla dans des associations d'antirétroviraux figurent dans le tableau 4 ci-dessous.
Tableau 4: Effets indésirables associés aux principes actifs individuels d'Atripla basés sur les données des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation
Hypophosphatémie (12%)
Dépression (sévère dans 1,6% des cas), anxiété, rêves anormaux, insomnie
Tentative de suicide, idée suicidaire, réaction maniaque, réaction paranoïaque, hallucination, euphorie, labilité émotionnelle, confusion, comportement agressif, catatonie
Somnolence, céphalées, troubles de la concentration, sensations vertigineuses
Convulsions, amnésie, troubles de la pensée, ataxie, troubles de la coordination, agitation
Troubles cérébelleux de la coordination et de l'équilibre, tremblements
Diarrhée (14,0%), nausées (10,0%)
Élévation de l'amylase y compris de l'amylase pancréatique, élévation de la lipase sérique, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie
Pancréatite, élévation de l'amylase sérique, douleurs abdominales
Élevation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT), élévation des taux de gamma-glutamyltransférase (GGT)
Élévation des taux sériques d'ASAT et/ou élévation des taux sériques d'ALAT, hyperbilirubinémie
Hépatite, élévation des taux de transaminases, stéatose hépatique
Exanthème (11,6%, tous les grades 18%)
Réactions allergiques, exanthème vésiculo-bulleux, exanthème pustuleux, exanthème maculo-papuleux, exanthèmes, prurit, urticaire, hyperpigmentation de la peau
Syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, exanthème sévère (<1%)
Défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, nécrose tubulaire aiguë, tubulopathie rénale proximale, y compris le syndrome de Fanconi, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine, protéinurie, polyurie
* Ces effets indésirables ont été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation et leur fréquence est indéterminée.
Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Symptômes psychiatriques avec l'éfavirenz: Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques semblent présenter un risque accru d'effets indésirables psychiatriques graves avec une fréquence des effets comprise entre 0,3% pour les réactions maniaques et 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires.
Symptômes affectant le système nerveux avec l'éfavirenz: Dans les études cliniques contrôlées, des symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19,4% des patients du bras éfavirenz contre 9,0% des patients du bras contrôle. Ces symptômes étaient sévères chez 2,0% des patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz et chez 1,3% des patients recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2,1% des patients traités par 600 mg d'éfavirenz ont interrompu leur traitement en raison de symptômes affectant le système nerveux.
Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Ces symptômes affectant le système nerveux peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris concomitamment avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir «Pharmacocinétique»). La prise au coucher semble améliorer la tolérance à ces symptômes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'analyse des données d'une étude clinique sur le long terme (médiane de suivi: 180 semaines, 102 semaines, et 76 semaines pour les patients traités par éfavirenz + zidovudine + lamivudine, par éfavirenz + indinavir, et par indinavir + zidovudine + lamivudine, respectivement) a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par éfavirenz étaient généralement semblables à celles du bras contrôle.
Patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VHC: Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans l'étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez ces patients co-infectés était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT a été plus fréquente que chez les patients infectés par le VIH seul.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Exanthèmes avec l'éfavirenz: Les exanthèmes sont généralement de type maculo-papuleux d'intensité légère à modérée, apparaissant lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces exanthèmes disparaissent au bout d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Au cours des études cliniques, 1,7% des patients traités par éfavirenz ont interrompu le traitement en raison de la survenue d'exanthèmes. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d'exanthème. Il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés lors de la reprise de l'éfavirenz.
Le nombre de patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des INNTIs est limité. Dix-neuf patients ayant interrompu leur traitement par la névirapine en raison d'exanthème ont été traités par l'éfavirenz. Neuf de ces patients ont développé un exanthème léger à modéré pendant leur traitement par l'éfavirenz et deux patients ont interrompu le traitement par l'éfavirenz pour cause d'exanthème.
Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Anomalies des valeurs de laboratoire:
Amylase avec l'éfavirenz: Lors d'études cliniques, des élévations asymptomatiques des taux d'amylase sérique >1,5 la limite supérieure de la normale ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe contrôle. La signification clinique des élévations asymptomatiques des taux d'amylase sérique est inconnue.
Interaction dans les tests pour cannabinoïdes: L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont été rapportés avec certains tests de dépistage chez des volontaires non infectés et des patients infectés par le VIH recevant de l'éfavirenz. Un test de confirmation à l'aide d'une méthode plus spécifique, telle que la chromatographie en phase gazeuse/la spectrométrie de masse, est recommandé dans ce cas.
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
Code ATC: J05AR06
L'éfavirenz est un inhibiteur spécifique non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. L'éfavirenz inhibe de manière non compétitive la transcriptase inverse du VIH-1 et il n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymérases α, β, γ et δ cellulaires. L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures de cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'effet de l'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude QTc en ouvert, contre contrôle positif et contre placebo. Dans cette étude croisée à 3 traitements, sur 3 périodes, à séquence unique fixe, 58 sujets sains présentant un polymorphisme CYP2B6 important ont été étudiés. Après l'administration d'une dose journalière de 600 mg d'Éfavirenz pendant 14 jours, la Cmax moyenne de l'éfavirenz chez les sujets de génotype CYP2B6 *6/*6 était 2,25 fois supérieure à la Cmax moyenne observée chez les sujets de génotype CYP2B6 *1/*1. Une corrélation positive entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement de l'intervalle QTc a été observée. En raison de cette corrélation, l'allongement moyen de l'intervalle QTc et la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% sont respectivement de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets de génotype CYP2B6* 6/*6 après l'administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours (voir «Interactions»).
Activité antivirale in vitro: L'éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats de sous-type non B (sous-types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du groupe O. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1. Le ténofovir a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1. L'emtricitabine et le ténofovir ont tous deux montré une activité souche-spécifique contre le VIH-2 et une activité antivirale contre le VHB.
Dans les études d'association évaluant l'activité antivirale in vitro des associations éfavirenz plus emtricitabine, éfavirenz plus ténofovir, et emtricitabine plus ténofovir, des effets antiviraux additifs, voire synergiques, ont été observés.
Résistance: La résistance à l'éfavirenz peut être sélectionnée in vitro et a entraîné des substitutions simples ou multiples d'acides aminés de la transcriptase inverse du VIH-1, y compris L100I, V108I, V179D et Y181C. K103N était la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée de leur charge virale pendant les études cliniques de l'éfavirenz. Des mutations de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et le plus souvent uniquement associées à la mutation K103N. Les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine in vitro ont montré que la mutation K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTIs.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTIs est faible en raison des sites de liaison différents utilisés sur l'enzyme cible et des mécanismes d'action différents. La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IPs est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes.
Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine et d'une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration d'Atripla doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Les souches virales présentant les mutations K65R ou M184V/I restent pleinement sensibles à l'éfavirenz. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral): Cependant, au cours d'une étude clinique ouverte randomisée de 144 semaines (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, dans laquelle l'éfavirenz, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil étaient utilisés en monopréparations (ou, de la semaine 96 à la semaine 144, sous forme d'éfavirenz et d'une association fixe d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil (Truvada)), un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH confirmé >400 copies/ml à la semaine 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement (voir «Expérience clinique»). Résultats à 144 semaines:
·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil à ceux du groupe lamivudine/zidovudine).
·Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
·Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe éfavirenz+emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison. Le tableau 5 résume le développement de mutations de résistance.
Tableau 5: Développement de résistances dans l'étude GS-01-934 sur les 144 semaines
Éfavirenz +
Analyse des résistances jusqu'à la semaine 144
Génotypages sous traitement
* p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil à ceux du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine.
Veuillez consulter l'information professionnelle des principes actifs individuels pour des informations supplémentaires concernant la résistance in vivo à ces médicaments.
Dans une étude clinique ouverte randomisée de 144 semaines (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit éfavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour. Les patients ayant terminé les 144 semaines de traitement dans l'étude clinique GS-01-934, quel que soit leur groupe de traitement, se sont vus proposer l'option de continuer leur traitement avec Atripla pris à jeun, dans une phase ouverte d'extension de l'étude. Les données préliminaires à 24 semaines sont disponibles pour un total de 286 patients ayant changé pour un traitement par Atripla: 160 d'entre eux avaient reçu préalablement éfavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, et 126 avaient reçu préalablement Combivir et éfavirenz. Après passage sous Atripla le contrôle virologique a été maintenu chez la majorité des patients quelque soit le groupe de traitement initial. Chez 91% des patients les concentrations plasmatiques d'ARN-VIH-1 sont restées <50 copies/ml et chez 97% elles sont restées <400 copies/ml, après 24 semaines de traitement par Atripla (analyse en intention de traiter (ITT, intention to treat), donnée manquante = échec).
L'étude AI266073 était une étude ouverte randomisée de 48 semaines menée sur des patients infectés par le VIH, comparant l'efficacité d'Atripla à celle d'un traitement antirétroviral associant deux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs) à un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Atripla a été administré à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients n'avaient jamais présenté d'échec virologique lors d'un traitement antirétroviral antérieur, n'avaient pas de mutations du VIH-1 connues conférant une résistance à l'un des trois principes actifs d'Atripla, et étaient virologiquement contrôlés depuis au moins trois mois à l'initiation du traitement par Atripla. Les patients devaient soit changer pour un traitement par Atripla (N = 203), soit poursuivre leur traitement antirétroviral en cours (N = 97). Les données recueillies à 48 semaines ont montré que les niveaux élevés de contrôle virologique, comparables à ceux observés avec le traitement original, étaient maintenus chez les patients ayant changé leur traitement pour Atripla (voir tableau 6).
Tableau 6: Données d'efficacité à 48 semaines de l'étude AI266073 dans laquelle Atripla était administré à des patients virologiquement contrôlés sous ART
Conservation du traitement original (N = 97)
Patients ayant un ARN-VIH-1<50 copies/ml
Répondeurs (TLOVR)
2,6% (-5,9% à 11,1%)
M=Echec
Patients ayant un ARN-VIH-1<200 copies/ml
1,1% (-6,7% à 8,8%)
Répondeurs (TLOVR): Analyse de répondeur d'après l'algorithme de Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique (TLOVR, Time to Loss Of Virologic Response)
Patients co-infectés par le VIH et le VHB: L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un ART ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4 à 5 log10) (voir «Mises en garde et précautions»).
La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH a été déterminée avec les monopréparations. La bioéquivalence de 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été étudiée chez des volontaires sains à jeun au cours de l'étude GS-US-177-0105 (voir tableau 7), comparant la prise unique d'un comprimé pelliculé d'Atripla et la prise concomitante des monopréparations.
Tableau 7: Résumé des données pharmacocinétiques de l'étude GS-US-177-0105
ASC0-last (ng∙h/ml)
ASCinf (ng∙h/ml)
Test: comprimé unique de l'association fixe, pris à jeun.
Référence: dose unique d'un comprimé de 600 mg d'éfavirenz, d'une gélule de 200 mg d'emtricitabine et d'un comprimé de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil pris à jeun.
Les valeurs indiquées pour Test et Référence sont des valeurs moyennes (% coefficient de variation).
GMR=geometric least-squares mean ratio (rapport moyen des moindres carrés géométriques); IC=intervalle de confiance
Chez des patients infectés par le VIH, les Cmax d'éfavirenz ont été atteintes au bout de cinq heures et les concentrations à l'état d'équilibre au bout de six à sept jours. Chez 35 patients recevant une fois par jour 600 mg d'éfavirenz, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne ± écart type (ET) (coefficient de variation (% CV))], la moyenne de Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57%), et l'ASC de 184 ± 73 µM•h (40%).
L'emtricitabine est rapidement absorbée avec des Cmax atteintes 1 à 2 heures après l'administration de la dose. Après administration réitérée par voie orale d'emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/ml (moyenne ± ET) (39% CV), la Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) et l'ASC était de 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) pour un intervalle de dose de 24 heures.
Après administration orale d'une dose unique de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil à jeun, à des patients infectés par le VIH-1, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et l'ASC (moyenne ± ET) (% CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2'287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%.
Effet de la nourriture: Atripla n'a pas été évalué lors de prise simultanée de nourriture. L'administration de gélules d'éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'éfavirenz respectivement de 28% et 79%, en comparaison avec l'administration à jeun. Comparé à l'administration à jeun, l'administration de fumarate de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax du ténofovir respectivement de 35% et de 15%, sans modifier les expositions à l'emtricitabine.
Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et, par conséquent, la fréquence des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (>99%), principalement à l'albumine.
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 4% et est indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l'emtricitabine est approximativement de 1,4 l/kg. Après administration orale, l'emtricitabine est largement distribuée dans tout l'organisme. Le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine était approximativement de 1,0 et le rapport moyen de la concentration dans le sperme à la concentration plasmatique, approximativement de 4,0.
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines est inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir est approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale, le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme.
Des études réalisées chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronidation ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que l'éfavirenz inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé le CYP2E1 et a inhibé les CYP2D6 et CYP1A2 uniquement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
La concentration plasmatique de l'éfavirenz peut être augmentée chez des patients présentant la variante génétique homozygote G516T de l'isoenzyme CYP2B6. Les implications cliniques de cet effet sont inconnues; néanmoins, la possibilité d'une augmentation de la fréquence et de la sévérité des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et le CYP2B6, résultant dans l'induction de son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement pertinent chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une accumulation inférieure (de 22 à 42%) à celle prévue et des demi-vies d'élimination terminale plus courtes de 40 à 55 heures (la demi-vie d'élimination après une dose unique est de 52 à 76 heures). Il a également été montré que l'éfavirenz induit l'UGT1A1. L'exposition au raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) est réduite en présence de l'éfavirenz (voir «Interactions», Tableau 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et le CYP2C19, il existe des rapports contradictoires indiquant aussi bien une augmentation qu'une réduction de l'exposition aux substrats de ces enzymes lors d'une co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet réel lors de la co-administration n'est pas clairement défini.
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxydediastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la metabolisation des médicaments mediée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
L'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination terminale relativement longue, d'au moins 52 heures après administration de doses uniques, (voir aussi les données de l'étude de bioéquivalence décrite ci-dessus), et de 40 à 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34% d'une dose radiomarquée d'éfavirenz sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures. L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine est en moyenne de 307 ml/min.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
Age, sexe et origine ethnique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec Atripla chez les nourrissons et les enfants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgées (de plus de 65 ans) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe. Bien que des données limitées suggèrent que les femmes ainsi que les patients d'origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d'avoir une exposition à l'éfavirenz supérieure, ces groupes de patients ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz.
La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil après coadministration des monopréparations ou après administration d'Atripla n'a pas été étudiée chez des patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois, moins de 1% d'une dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines donc l'impact de l'insuffisance rénale sur l'exposition à l'éfavirenz devrait être minime.
Atripla n'est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Ces patients nécessitent une adaptation de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
La pharmacocinétique d'Atripla n'a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. Atripla doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Atripla ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»). Atripla n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
Dans une étude avec une dose unique d'éfavirenz, la demi-vie de l'éfavirenz était deux fois plus importante chez le seul patient étudié qui présentait une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe C), ce qui indique la possibilité d'une accumulation bien supérieure. Une étude avec prises répétées d'éfavirenz n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte, classe A) par rapport au groupe témoin. Les données n'étaient pas suffisantes pour déterminer si l'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe B ou C) a un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique; une adaptation posologique du fumarate de ténofovir disoproxil n'est donc pas nécessaire chez ces patients.
Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets toxiques sur les organes cibles, à savoir le tractus gastro-intestinal, les reins, les os et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes ≥ à un an, une dose d'éfavirenz conduisant à des valeurs moyennes d'ASC environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez certains singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes ≥ à un an, à des doses conduisant à des valeurs plasmatiques d'ASC 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.
L'éfavirenz et l'emtricitabine ont donné des résultats négatifs lors des études conventionnelles de génotoxicité. Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau. L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été positive dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul. L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames).
Les études de carcinogénicité menées sur l'éfavirenz ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. Les études de carcinogénicité menées sur l'éfavirenz chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu de l'éfavirenz est supérieur au risque carcinogène chez l'homme.
Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
L'emtricitabine n'a montré aucun potentiel carcinogène lors des études de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat et la souris.
Des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de singes cynomolgus traités par éfavirenz à des doses entraînant des concentrations plasmatiques d'éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophthalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue (macroglossie) ont été observées chez un fœtus et une microphthalmie a été décelée chez un deuxième fœtus, tandis qu'un troisième a présenté une fente palatine. Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Aucune malformation n'a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement menées avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Conserver dans l'emballage original, à l'abri de l'humidité.
60011 (Swissmedic)
Atripla, comprimés pelliculés: 30 [A]