Source: https://rxed.eu/fi/f/Firdapse+%28Zenas%29/2/
Timestamp: 2019-07-16 20:22:35+00:00
Document Index: 6606605

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Firdapse (Zenas) (amifampridine) – Valmisteyhteenveto - N07XX05 – RXed.eu | FI
Etusivu / F / Firdapse (Zenas)
Firdapse (Zenas) (amifampridine) – Valmisteyhteenveto - N07XX05
Lääkkeen nimi Firdapse (Zenas)
ATC-koodi N07XX05
Lääkeaine amifampridine
Valmistaja BioMarin Europe Ltd
FIRDAPSE 10 mg tabletti
Jokainen tabletti sisältää amifampridiinifosfaattia määrän, joka vastaa 10 mg:aa amifampridiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
Valkoinen, pyöreä tabletti, toiselta puolelta litteä ja toiselta puolelta uurrettu.
Aikuisten Lambert-Eatonin myasteenisen oireyhtymän (LEMS) oireiden hoitoon.
Hoito tulee aloittaa sairauden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.
FIRDAPSE tulee antaa jaettuina annoksina kolme tai neljä kertaa vuorokaudessa. Suositeltava aloitusannos on 15 mg amifampridiinia vuorokaudessa, ja annosta voidaan suurentaa 5 mg kerrallaan joka neljäs tai viides vuorokausi enintään 60 mg:ksi vuorokaudessa. Yksittäinen annos ei saa olla suurempi kuin 20 mg.
Tabletit otetaan ruuan yhteydessä. Kohdassa 5.2 on lisätietoa amifampridiinin hyötyosuudesta, kun se otetaan ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan.
Vaihteleva systeeminen altistus amifampridiinille saattaa johtua N-asetyylitransferaasientsyymien (NAT-entsyymien) geneettisistä eroista (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).
Jos hoito keskeytetään, potilaat saattavat saada joitakin LEMS-oireita.
FIRDAPSEn käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on munuaisten tai maksan toimintahäiriö. Jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea munuaisten tai maksan toimintahäiriö, amifampridiinihoidon suositeltu aloitusannos on 5 mg (puolikas tabletti) kerran vuorokaudessa. Jos potilaalla on lievä munuaisten tai maksan toimintahäiriö, amifampridiinihoidon suositeltu aloitusannos on 10 mg/vrk (5 mg kahdesti vuorokaudessa). Näille potilaille annosta suurennetaan hitaammin kuin potilaille, joilla ei ole munuaisten tai maksan toimintahäiriötä, eli 5 mg kerrallaan joka seitsemäs
vuorokausi. Jos esiintyy haittavaikutuksia, annoksen suurentaminen on keskeytettävä (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).
FIRDAPSEn turvallisuutta ja tehoa 0–17 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
•Astma, joka ei ole hoitotasapainossa
•Sultopridin (ks. kohdat 4.5 ja 5.1) samanaikainen käyttö
•Sellaisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna (ks. kohta 4.5)
•Sellaisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö, joiden tiedetään mahdollisesti aiheuttavan QTc-ajan pidentymistä
•Potilaat, joilla on synnynnäinen QT-oireyhtymä (ks. kohta 4.4)
Amifampridiinin farmakokineettisiä vaikutuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on arvioitu vaiheen I yhden annoksen tutkimuksessa (ks. kohta 5.2).
Tutkimuksia ei ole suoritettu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Merkittävästi lisääntyneen lääkevalmisteelle altistumisen riskin vuoksi potilaita, joilla on munuaisten tai maksan toimintahäiriö, on seurattava huolellisesti. Amifampridiinin annosta suurennetaan hitaammin hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten tai maksan toimintahäiriö, kuin hoidettaessa potilaita, joilla munuaisten ja maksan toiminta on normaali. Annoksen suurentaminen on keskeytettävä, jos esiintyy haittavaikutuksia (ks. kohta 4.2).
Amifampridiinille altistumiseen liittyy epileptisten kohtausten riskin lisääntyminen. Kohtausten riski riippuu lääkeannoksesta, ja se kasvaa, jos potilaalla on kouristuskynnystä alentavia riskitekijöitä, mukaan lukien yhteiskäyttö kouristuskynnystä alentavien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.5). Kouristuskohtauksen ilmaantuessa hoito on keskeytettävä.
Karsinogeenisuusriski
Kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa amifampridiinia saaneilla rotilla havaittiin hyvän- ja pahanlaatuisia schwannoomia eli neurinoomia (ks. kohta 5.3). Amifampridiini ei ollut genotoksinen tavanomaisessa in vitro- ja in vivo -testien sarjassa. Amifampridiinin käytön ja ihmisille kehittyvien kasvaimien välistä yhteyttä ei vielä tunneta.
Useimmat neurinoomat ovat hyvänlaatuisia ja oireettomia. Niitä voi olla useissa kohdissa kehossa, mistä syystä niiden kliininen esiintyminen voi vaihdella. Neurinoomadiagnoosia on harkittava potilaille, joilla on oireina esimerkiksi ”patti”, joka on kivulias tunnusteltaessa tai joiden oireet ovat samankaltaisia kuin kompressiivisessa neuropatiassa. Neurinoomat kasvavat yleensä hitaasti, ja ne
voivat olla potilaan kehossa vuosia aiheuttamatta oireita. Amifampridiinihoidon jatkamisen hyöty pitää arvioida kaikkien sellaisten potilaiden osalta, joille kehittyy neurinooma.
Amifampridiinia on käytettävä varoen potilailla, joille on kasvanut neurinooman riski, kuten potilailla, joilla on ollut aiemmin tällaisia kasvaimia, tyypin 2 neurofibromatoosi tai schwannomatoosi.
Kliininen seuranta ja EKG-seuranta ovat tarpeen hoidon alussa ja sen jälkeen vuosittain. Jos ilmenee sydämen rytmihäiriöön viittaavia merkkejä ja oireita, EKG on tehtävä välittömästi. Terveillä vapaaehtoisilla suoritetussa tutkimuksessa amifampridiinifosfaatin ei havaittu aiheuttavan kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia (ks. kohta 5.1).
Potilaille tulee kertoa, että heidän on ilmoitettava jokaiselle heitä hoitavalle lääkärille, että he käyttävät tätä lääkevalmistetta, koska samanaikaisen sairauden, erityisesti astman, tarkka seuranta saattaa olla välttämätöntä.
Asetylaatiostatus
Polymorfisten NAT-entsyymien (asetylaation fenotyypin) yleinen metabolinen asetylaatiovaikutus ja NAT2-genotyyppi, jossa esiintyy terveitä vapaaehtoisia koskevan tutkimuksen perusteella geneettistä vaihtelua (ks. kohta 5.2), vaikuttavat huomattavasti amifampridiinin farmakokinetiikkaan ja systeemiseen altistukseen amifampridiinille. Tutkimuksessa hitailla asetyloijilla ilmeni enemmän haittavaikutuksia kuin nopeilla asetyloijilla. Tutkimuksessa saatu turvallisuusprofiili vastaa FIRDAPSE-hoitoa saavilla potilailla havaittuja haittavaikutuksia.
Lääkevalmisteet, joiden eliminaatiotie on metabolia tai aktiivinen erittyminen
Ei ole tietoja siitä, mitkä ovat amifampridiinin vaikutukset muiden lääkevalmisteiden metaboliaan tai aktiiviseen erittymiseen. Siksi on noudatettava erityistä varovaisuutta hoidettaessa potilaita, jotka saavat samanaikaista hoitoa lääkevalmisteilla, joiden eliminaatiotie on metabolia tai aktiivinen erittyminen. Seurantaa suositellaan, kun se on mahdollista. Tarvittaessa tulee tarkistaa samanaikaisesti annettavan lääkevalmisteen annos. Sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, samanaikainen käyttö on vasta-aihe (ks. kohta 4.3).
Aineet, jotka ovat lääkevalmisteita metaboloivien entsyymien tehokkaita estäjiä (ks. kohta 5.2)
Tehokkaat sytokromi P450 (CYP450) -entsyymin estäjät, esimerkiksi simetidiini ja ketokonatsoli, eivät todennäköisesti estä ihmisen NAT-entsyymien katalysoimaa amifampridiinin metaboliaa niin että amifampridiinialtistus lisääntyisi. CYP450-entsyymien estoa koskevan in vitro -tutkimuksen perusteella amifampridiinilla on tuskin merkitystä sellaisten metaboliaan perustuvien kliinisten lääkeaineinteraktioiden kannalta, jotka liittyvät muiden samaan aikaan käytettävien lääkevalmisteiden CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- tai CYP3A4- entsyymin metabolian estoon. Potilaita tulisi silti seurata tarkasti haittavaikutusten varalta aloitettaessa hoitoa tehokkaalla entsyymin tai munuaisten kuljettajaproteiinin estäjällä. Jos hoito tehokkaalla estäjällä keskeytetään, potilaita on seurattava lääkehoidon tehon suhteen, koska voi olla tarpeen suurentaa amifampridiinin annosta.
Aineet, jotka ovat lääkevalmisteita metaboloivien entsyymien tehokkaita induktoreita (ks. kohta 5.2) In vitro -tutkimusten perusteella amifampridiinin aiheuttama CYP1A2-, CYP2B6- ja CYP3A4- entsyymien induktio tuskin aiheuttaa lääkeaineinteraktioita.
Amifampridiinin farmakodynaamisten ominaisuuksien perusteella sultopridin tai muiden tunnetusti QT-ajan pitenemistä aiheuttavien lääkevalmisteiden (kuten disopyramidi, sisapridi, domperidoni, rifampisiini ja ketokonatsoli) samanaikainen käyttö on vasta-aihe, koska tämä yhdistelmä saattaa johtaa kammiotiheälyöntisyyden, erityisesti kääntyvien kärkien takykardian lisääntyneeseen riskiin (ks. kohdat 4.3 ja 5.1).
Yhdistelmät, jotka vaativat käyttöön liittyviä varotoimia
Lääkevalmisteet, joiden tiedetään alentavan kouristuskynnystä
Amifampridiinin ja sellaisten valmisteiden, joiden tiedetään alentavan kouristuskynnystä, samanaikainen käyttö saattaa johtaa kohtausriskin lisääntymiseen. Kohtauksille altistavien, kouristuskynnystä alentavien lääkeaineiden samanaikaista antamista on harkittava tarkoin ottaen huomioon siihen liittyvien riskien vakavuus. Tällaisia aineita ovat useimmat masennuslääkkeet (trisykliset masennuslääkkeet, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät), psykoosilääkkeet (fentiatsiinit ja butyrofenonit), meflokiini, bupropioni ja tramadoli (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).
Yhdistelmät, jotka tulee ottaa huomioon
Lääkevalmisteet, joilla on atropiinin kaltaisia vaikutuksia
FIRDAPSEn ja sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on atropiinin kaltaisia vaikutuksia, samanaikainen käyttö saattaa vähentää molempien vaikuttavien aineiden vaikutusta, ja tämä on otettava huomioon. Lääkevalmisteita, joilla on atropiinin kaltaisia vaikutuksia, ovat trisykliset masennuslääkkeet, useimmat atropiiniset H1-antihistamiinit, antikolinergit, Parkinson-lääkkeet, atropiiniset spasmolyytit, disopyramidi, fentiatsiinipsykoosilääkkeet ja klotsapiini.
Lääkevalmisteet, joilla on kolinergisiä vaikutuksia
FIRDAPSEn ja sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on kolinergisia vaikutuksia (esimerkiksi suoraan tai välillisesti vaikuttavien koliiniesteraasin estäjien), samanaikainen käyttö saattaa johtaa molempien valmisteiden vaikutuksen kasvamiseen, ja tämä on otettava huomioon.
Lääkevalmisteet, jotka ovat ei-depolarisoivia lihasrelaksantteja
FIRDAPSEn ja sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on ei-depolarisoivia lihasrelaksanttivaikutuksia (esimerkiksi mivakuuri ja piperkuuri), samanaikainen käyttö saattaa johtaa molempien valmisteiden vaikutuksen heikkenemiseen, ja tämä on otettava huomioon.
Lääkevalmisteet, jotka ovat depolarisoivia lihasrelaksantteja
FIRDAPSEn ja sellaisten lääkevalmisteiden, joilla on depolarisoivia lihasrelaksanttivaikutuksia (esimerkiksi suksametoni), samanaikainen käyttö saattaa johtaa molempien valmisteiden vaikutuksen heikkenemiseen, ja tämä on otettava huomioon.
FIRDAPSEa ei pidä käyttää raskauden aikana. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä FIRDAPSE-hoidon aikana. Amifampridiinin käytöstä raskaana olevien naisten hoitoon ei ole riittävästi kliinistä tietoa. Amifampridiinin ei ole havaittu vaikuttavan kanin alkion tai sikiön elinkelpoisuuteen tai kehitykseen; rotilla kuitenkin on kuolleita poikasia synnyttävien emojen määrän todettu kasvaneen (ks. kohta 5.3).
Ei tiedetä, erittyykö amifampridiini ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevien koe-eläimistä saatujen lisääntymistietojen mukaan amifampridiini erittyy imettävän äidin maitoon. Tutkimuksen mukaan rintamaidon kautta tapahtuva altistuminen amifampridiinille ei aiheuttanut haittavaikutuksia
imeväisille eläimille. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko FIRDAPSE-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.
Amifampridiinin vaikutuksista lisääntymiseen on olemassa ei-kliinisiä turvallisuustietoja. Hedelmällisyyden heikkenemistä ei ole havaittu amifampridiinia käyttävissä tutkimuksissa (ks. kohta 5.3).
Sellaisten haittavaikutusten kuin uneliaisuuden, huimauksen, kohtausten ja näön sumentumisen vuoksi amifampridiinilla saattaa olla vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn (ks. kohta 4.8).
Lambert-Eatonin myasteeninen oireyhtymä on hyvin harvinainen häiriö. Siksi amifampridiinihoidon haittavaikutuksista on kyseisen potilasmäärän pienuuden vuoksi vähän tietoa.
Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat tuntohäiriöt (kuten perifeerinen ja bukkaalinen tuntohäiriö) ja ruoansulatuselimistön häiriöt (kuten epigastralgia, ripuli, pahoinvointi ja vatsakipu). Useimpien haittavaikutusten voimakkuus ja esiintyminen riippuvat annoksesta.
Lista reseptilääkkeistä. Valmistaja: "BioMarin Europe Ltd"
Taulukko 1 alla luettelee FIRDAPSE-valmisteen ilmoitetut haittavaikutukset.
Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10),
melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Jokaisessa esiintymistiheysryhmässä haittavaikutukset esitetään alenevan vakavuuden järjestyksessä.
Haittavaikutukset arvioitiin 30 mg:n tai 60 mg:n yksittäisen amifampridiiniannoksen vaikutusta sydämen repolarisaatioon selvitelleessä kliinisessä tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla.
Taulukko 1: FIRDAPSEn raportoidut haittavaikutukset
elinjärjestelmäluokka Termi
Unihäiriöt, ahdistuneisuus
Kouristukset, korea, myoklonia, uneliaisuus, heikkous,
uupumus, päänsärky
Heitehuimaus1, hypestesia1, parestesia1
Sydämen rytmihäiriöt, sydämentykytys
Kylmät raajat1
Bronkiaalinen hypersekreetio, astmakohtaus
rintakehä ja välikarsina astmapotilailla tai potilailla, joilla on aikaisemmin ollut
astmaa, yskä
Suun hypestesia1, suun parestesia1, parestesiat suun ja
posken ympärillä, pahoinvointi1
Ripuli, epigastralgia
Kohonneet maksan entsyymitasot (transaminaasit)
Liikahikoilu1, kylmä hiki1
1 Haittavaikutus, joka raportoitiin 30 mg tai 60 mg yksittäisen amifampridiiniannoksen vaikutusta sydämen repolarisaatioon selvitelleessä kliinisessä tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla.
Yksittäisten haittareaktioiden yleisyyttä ei ole mahdollista arvioida, koska käytettävissä olevat tiedot ovat hyvin vähäiset.
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä
Yliannostuksesta on vain vähän kokemuksia. Akuutteihin yliannoksen oireisiin kuuluvat oksentelu ja vatsakivut. Yliannostustapauksessa potilaan tulee keskeyttää hoito. Erityistä vastalääkettä ei tunneta. Tukihoitoa tulisi antaa siten kuin kliinisesti näyttää olevan tarvetta, mukaan lukien potilaan elintoimintojen seuranta.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: N07XX05.
Amifampridiini aiheuttaa jännitteen säätelemien kaliumkanavien sulkeutumisen ja pidentää näin solukalvon presynaptista depolarisaatiota. Toimintapotentiaalin pidentäminen lisää kalsiumin kuljetusta hermopäätteeseen. Seurauksena on solunsisäisen kalsiumpitoisuuden nousu, joka helpottaa asetyylikoliinia sisältävien rakkuloiden eksosytoosia, mikä puolestaan tehostaa hermoimpulssien siirtymistä lihaksiin.
Se parantaa lihasvoimaa ja levossa mitatun yhdistetyn lihastoimintapotentiaalin (compound muscle action potential, CMAP) amplitudia painotetulla keskiarvoerolla 1,69 mV (95 % CI 0,60–2,77).
Amifampridiinin farmakodynaamista profiilia on tutkittu eri annoksilla. Prospektiivisessa lumekontrolloidussa satunnaistetussa tutkimuksessa, joka tehtiin 26:lle Lambert-Eatonin myasteenista oireyhtymää (LEMS) sairastavalle potilaalle, raportoitiin amifampridiinilla olevan kliinistä tehoa tavanomaisella suositellulla enimmäisannoksella 60 mg vuorokaudessa (Sanders et al 2000). Kahdessa lisätutkimuksessa, joissa oli yhteensä 57 LEMS-potilasta, on ilmoitettu tietoja suuremmista amifampridiiniannoksista. McEvoy et al 1989 raportoivat 12 LEMS-potilaan lyhytaikaisesta tutkimuksesta, jonka tiedot osoittivat, että amifampridiinin annostus aina 100 mg:aan saakka vuorokaudessa kolmen vuorokauden ajan oli tehokas LEMSin autonomisten ja motoristen oireiden hoidossa. Sanders et al 1998 esittivät tietoja amifampridiinihoidon tehosta ja turvallisuudesta annoksilla 100 mg:aan saakka vuorokaudessa 45 LEMS-potilaalla, joita hoidettiin keskimäärin 31 kuukautta. Tästä syystä poikkeuksellisissa olosuhteissa suuremmat annokset, enintään 80 mg vuorokaudessa, voivat olla hyödyksi, kunhan niitä annettaessa turvallisuutta seurataan asianmukaisesti. On suositeltavaa suurentaa annosta 60 mg:sta vuorokaudessa 80 mg:aan vuorokaudessa 5 mg kerrallaan joka seitsemäs vuorokausi. Annoksen suurentaminen tulee lopettaa, jos havaitaan haittavaikutuksia tai EKG:n epänormaaliutta.
Yksittäistä 30 mg:n tai 60 mg:n amifampridiinifosfaattiannosta käytettiin arvioitaessa farmakokineettisesti lääkeainepitoisuutta ja sen vaikutusta sydämen repolarisaatiovaiheeseen (QTc- aikaan) terveillä vapaaehtoisilla. Arviointi suoritettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, vaiheen I vaihtovuoroisessa tutkimuksessa. Arvioinnin tarkoituksena oli määrittää amifampridiinifosfaatin vaikutus EKG:hen verrattuna lumelääkkeeseen ja moksifloksasiiniin (positiivinen kontrolli) terveillä miehillä ja naisilla, jotka ovat hitaita asetyloijia (n = 52). Amifampridiinifosfaatilla ei ollut vaikutusta sydämen lyöntitiheyteen, eteis-kammiojohtumiseen eikä sydämen depolarisaatioon pulssin ja PR- ja QRS-aikojen perusteella arvioituna. Amifampridiinifosfaatin annostelu ei aiheuttanut uusia, kliinisesti merkittäviä EKG-muutoksia yhdelläkään tutkittavista. Amifampridiinifosfaatin annostelun jälkeistä vaikutusta sydämen repolarisaatioon (QTc-aikaan) ei myöskään havaittu.
Nielty amifampridiini imeytyy nopeasti, ja ihmisessä suurin plasman amifampridiinipitoisuus saavutetaan 0,6–1,3 tunnissa (keskiarvoja).
Ihmisessä ruoka vaikuttaa amifampridiinin imeytymisnopeuteen ja imeytyvään määrään (ks. taulukko 2). Cmax ja AUC pienenivät ja plasman maksimipitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika piteni, kun amifampridiinifosfaatti annettiin ruokailun yhteydessä eikä tyhjään mahaan. Ruuan kanssa annetun lääkkeen Cmax (Tmax) -arvon saavuttamiseen kulunut aika kaksinkertaistui verrattuna ravinnotta olleisiin. Vastaavasti Cmax ja AUC0-∞ olivat suurempia ravinnotta olleilla verrattuna ruokailleisiin. Yleisesti ottaen ruoka hidasti ja vähensi amifampiridiinin imeytymistä ja vähensi altistusta (Cmax keskimäärin 44 % ja AUC noin 20 %) keskimääräisten geometristen suhteiden perusteella (ravinnon kanssa/ravinnotta).
Ruokailun vaikutusta koskevassa tutkimuksessa näennäinen lopullinen puoliintumisaika plasmassa vaihteli niin, että potilaiden välillä oli 3–4-kertaisia eroja. Hyötyosuus on virtsaan erittyneen
metaboloitumattoman amifampridiinin ja 3-N-asetyloituneen amifampridiinin (päämetaboliitti) määrän perusteella noin 93–100 %.
Taulukko 2: Amifampridiinin farmakokineettiset parametrit ruokailleilla ja paastonneilla tutkittavilla heidän saatuaan oraalisen kerta-annoksen amifampridiinifosfaattia
keskiarvo (SD),
Ilman ruokaa (N
(34,4), 16–137
117 (76,6), 22,1–271
0,637 (0,247), 0,25–
2,5 (0,73), 1,23–4,31
Ruokailun yht.*
(31,3), 2,81–132
109 (76,4), 9,66–292
1,31 (0,88), 0,5–4,0
2,28 (0,704), 0,822–
* Runsaasti rasvaa sisältävän vakioaterian syönti
Terveitä vapaaehtoisia koskevassa tutkimuksessa NAT-entsyymien yleinen metabolinen asetylaatiovaikutus ja NAT2-genotyyppi vaikuttivat huomattavasti systeemiseen altistukseen amifampridiinille. NAT-geenit ovat hyvin polymorfisia ja johtavat fenotyyppeihin, joiden asetylointinopeus vaihtelee hitaasta nopeaan. Tutkittaessa terveitä vapaaehtoisia nopeiksi asetyloijiksi määriteltiin ne, joiden kofeiini-metaboliittisuhde oli > 0,3, ja hitaiksi asetyloijiksi ne, joiden kofeiini- metaboliittisuhde oli < 0,2. Amifampridiinialtistus oli merkitsevästi suurempi hitailla kuin nopeilla asetyloijilla. Nopeiden ja hitaiden asetyloijien välillä havaittiin kaikensuuruisia annoksia käytettäessä tilastollisesti merkitseviä eroja amifampridiinin farmakokineettisissä parametreissa, joita olivat Cmax, AUC0-∞, t1/2 ja näennäinen puhdistuma.
Taulukko 3: Amifampridiinin farmakokineettisten parametrien keskiarvot terveiden tutkittavien (hitaiden ja nopeiden asetyloijien) saatua oraalisena kerta-annoksena 5–30 mg
Amifampridiini-
Tutkittavat (N)
Asetyloijan
Amifampridiinin farmakokineettisten parametrien keskiarvot
Kun näille 12 tutkittavalle annettiin neljä suurenevaa annosta, nopeiden asetyloijien kofeiinin asetylaatiosuhde oli keskimäärin 0,408, hitaiden 0,172.
Amifampridiinin jakautumista tutkittiin rotalla. Radioaktiivisesti merkityn [14C] amifampridiinin oraalisen annon jälkeen radioaktiivinen aine imeytyy nopeasti maha-suolikanavasta ja jakautuu laajalti joka puolelle elimistöä. Pitoisuus kudoksissa on yleensä samaa luokkaa tai suurempi kuin plasmassa ja suurin eritykseen osallistuvissa elimissä (maksa, munuainen ja maha-suolikanava) ja joissain kudoksissa, joissa on rauhastoimintaa (kyynel-, sylki-, lima-, ja kilpirauhanen sekä aivolisäke).
Ihmisille tehtyjen in vitro- ja in vivo -tutkimusten perusteella amifampridiinin metaboloituessa syntyy vain yhtä 3-N-asetyloitunutta päämetaboliittia.
Ihmisessä 93,2–100 % amifampridiinistä erittyy 24 tunnin kuluessa annosta virtsaan joko amifampridiinina (19 %) tai sen 3-N-asetyloituneena metaboliittina (74,0–81,7 %). Amifampridiinineliminoitumisen puoliintumisaika plasmassa on noin 2,5 tuntia ja 3-N-asetyloituneen metaboliitin 4 tuntia.
Amifampridiinin kokonaispuhdistuma johtuu etupäässä N-asetylaation metaboliasta, ja asetyloijan fenotyypillä on munuaistoimintaa suurempi vaikutus amifampridiinin metaboloitumiseen ja eliminaatioon (ks. taulukko 4).
Amifampridiinialtistus oli yleisesti suurempi munuaisten toimintahäiriöistä kärsivillä potilailla kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali. NAT2-fenotyypillä oli kuitenkin munuaistoimintaa suurempi vaikutus amifampridiinialtistukseen (ks. taulukko 4). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla amifampridiinialtistuksen AUC0–∞ oli enintään kaksinkertainen hitailla asetyloijilla ja enintään kolminkertainen nopeilla asetyloijilla verrattuna normaaliin munuaistoimintaan. Munuaistoiminnan vaikutus Cmax-altistukseen oli marginaalinen asetylaation tilasta riippumatta.
Sen sijaan munuaisten toimintahäiriöllä oli suurempi vaikutus 3-N-asetyylimetaboliitin altistustasoihin verrattuna amifampridiinin vastaaviin arvoihin. Munuaisten toimintahäiriöistä kärsivillä potilailla 3-N- asetyylimetaboliitialtistuksen AUC0–∞ oli enintään 6,8-kertainen hitailla asetyloijilla ja enintään nelinkertainen nopeilla asetyloijilla verrattuna potilaisiin, joilla on normaali munuaistoiminta. Munuaistoiminnan vaikutus Cmax-altistukseen oli marginaalinen asetylaation tilasta riippumatta. Vaikka tämä metaboliitti on inaktiivinen kaliumkanavissa, kertymisen aiheuttamia ”off-target”- vaikutuksia ei tunneta.
Taulukko 4: Amifampridiinin farmakokineettisten parametrien keskiarvot normaalien ja munuaisten vajaatoiminnasta kärsivien tutkittavien (hitaiden ja nopeiden asetyloijien) saatua oraalisena kerta-annoksena 10 mg
Lievä vajaatoiminta
NAT2 -
Amifampridiinin 3-N-asetyylin farmakokineettisten parametrien
Amifampridiinin farmakokineettisistä vaikutuksista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole saatavana tietoja (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).
Tietoja amifampridiinin farmakokinetiikasta lapsipotilaissa ei ole saatavilla (ks. kohta 4.2).
Iän vaikutusta amifampridiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.
Rotilla tehdyissä farmakologisissa turvallisuustutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia hengityselimiin (suurin tutkittu annos 10 mg/kg) eikä keskushermostoon (suurin tutkittu annos 40 mg/kg).
Toistetun altistuksen toksisuustutkimuksissa rotilla ja koirilla havaittiin vaikutuksia keskus- ja autonomiseen hermostoon, maksan ja munuaisten painon lisääntymistä sekä vaikutuksia sydämeen (toisen asteen atrioventrikulaarinen katkos). Eläinkokeissa ei saavutettu ihmisen altistuksen turvallisuusmarginaaleja, mikä johtui käytettyjen eläinmallien herkkyydestä.
Kaksi vuotta kestäneessä rottien karsinogeenisuustutkimuksessa amifampridiini aiheutti rotilla vähäisen mutta tilastollisesti merkitsevän annokseen liittyvän kasvun neurinoomien esiintymistiheydessä kummallakin sukupuolella sekä kohdun limakalvon karsinoomien esiintymistiheydessä naarailla. Näiden tulosten kliinistä merkitystä ei tiedetä.
Amifampridiini ei ollut genotoksinen tavanomaisissa in vitro- ja in vivo -testeissä, mutta täydellisten karsinogeenisuustutkimusten tuloksia ei ole saatavilla.
Amifampridiinin lisääntymis- ja kehitystoksisuutta arvioivia eläinkokeita suoritettiin rotilla ja kaneilla annoksilla, jotka olivat suurimmillaan 75 mg/kg/vrk. Amifampridiinilla ei ollut haitallista vaikutusta uros- tai naaraspuolisten rottien hedelmällisyyteen annettuna annoksina, jotka olivat suurimmillaan 75 mg/kg/vrk. Altistettujen eläinten poikueiden kehitykseen tai hedelmällisyyteen ei myöskään havaittu kohdistuvan haitallisia vaikutuksia. Rotilla suoritetussa peri- / postnataalisessa lisääntymistutkimuksessa havaittiin annosriippuvaisesti suureneva kantavien kuolleita poikasia synnyttävien naaraiden osuus (16,7 %–20 %), kun annosten suuruus oli 22,5 mg/kg/vrk ja
75 mg/kg/vrk (1,1 ja 2,7 kertaa 80 mg suuruinen ihmisen vuorokausiannos Cmax-arvoon perustuen). Vastaavassa kaneilla suoritetussa tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu alkion tai sikiön elinkelpoisuuteen kohdistuvia vaikutuksia, kun arvioinnit tehtiin juuri ennen syntymää annoksilla, jotka olivat suurimmillaan 57 mg/kg/vrk.
Kalsiumstearaattti
Perforoitu yksittäispakattu lämpömuovattu läpipainopakkaus (lämpömuovattu alumiini-PVC/PVDC - laminaattilevy), jossa on 10 tablettia.
Yhdessä laatikossa on 100 tablettia: 10 levyä, joista jokaisessa on 10 tablettia.
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 23. joulukuuta 2009
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 1. joulukuuta 2014