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Timestamp: 2020-08-14 13:16:56
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Matched Legal Cases: ['§43', '§44', '§48', '§49', '§3', '§34', '§31', '§35', '§35', '§35', '§35', '§2', '§5']

Grundlagen der klinischen Pharmakologie - DGIM Innere Medizin - eMedpedia
Walter Häuser und Markus Schwaninger
Das Kapitel „Grundlagen der Klinischen Pharmakologie“ beschreibt zunächst wichtige pharmakokinetische Parameter, die bei der Anwendung eines jeden Pharmakons zu beachten sind. Es erklärt im Weiteren, warum bestimmte Kollektive, wie z. B. Schwangere, pädiatrische, geriatrische, nieren- und leberinsuffiziente Patientinnen und Patienten) einer besonderen pharmakotherapeutischen Sorgfalt bedürfen. Dass in der ärztlichen Praxis pharmakogenetische Aspekte eine immer größer werdende Rolle spielen, findet sich ebenso erläutert wie die möglichen unerwünschten Arzneimitteilwirkungen und –interaktionen, die insbesondere beim gleichzeitigen Einsatz mehrere Arzneimittel Patientinnen und Patienten gefährden und den Therapieerfolg beeinträchtigen können. Zum Schluss werden rechtliche und inhaltliche Aspekte der Arzneimittelverordnung benannt und wichtige Informationsquellen zur Pharmakotherapie vorgestellt.
Pharmakogenetik und Polymorphismen
Inhalte einer Verschreibung
Verschreibung von Betäubungsmitteln
Inhalte der Verschreibung eines Betäubungsmittels
Besonderheiten bei der Verschreibung von Betäubungsmitteln
Informationsquellen zur Pharmakotherapie
Pharmakokinetische Aspekte sind für eine erfolgreiche Arzneitherapie wichtig. Ca. 70–80 % aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen treten dosisabhängig auf (s. u.) und können in vielen Fällen vermieden werden, wenn die Dosierung an den individuellen Patienten angepasst wird. Dabei helfen pharmakokinetische Kenntnisse. Für die Zulassung neuer Pharmaka müssen heute pharmakokinetische Daten vorgelegt werden. Insofern liegen in den meisten Fällen hilfreiche pharmakokinetische Eckpunkte vor, die in der Praxis genutzt werden können. Im Folgenden sollen die Grundbegriffe der Pharmakokinetik – von der Resorption bis zur Elimination – veranschaulicht werden.
Der pH-Wert im Magen kann die Stabilität von Pharmaka beeinflussen. Bekannte Beispiele finden sich unter den Penicillinen, aber auch die antiretrovirale Substanz Didanosin kann im sauren Milieu des Magens zerfallen.
Der wichtigste Ort für die Resorption von Pharmaka im Gastrointestinaltrakt ist der Dünndarm. Eine schnelle Magenentleerung, z. B. im nüchternen Zustand oder nach Einnahme des Prokinetikums Metoclopramid, kann daher die Resorption beschleunigen. Bei einigen lipophilen Substanzen, wie z. B. dem Protease-Inhibitor Saquinavir oder dem atypischen Antipsychotikum Ziprasidon, ist eine Verlängerung der Aufenthaltszeit im Magen durch Mahlzeiten günstig, um die Substanzen vollständig in Lösung zu bringen, da der gelöste Anteil resorbiert wird.
Das Ausmaß der Resorption wird nicht nur von den Eigenschaften des Arzneistoffs, sondern auch von seiner galenischen Zubereitung bestimmt. So verzögert die Gabe von retardierten Präparaten die Resorption. Eine verzögerte Resorption verlängert nicht nur die Zeit, bis die maximale Plasmakonzentration erreicht wird (Tmax), sondern erniedrigt auch deren Höhe (Cmax). So kann die Wirkdauer eines Pharmakons durch Retardpräparate verlängert werden. Dabei ändert sich die Halbwertszeit, die durch die Elimination bestimmt wird, nicht.
Bioverfügbarkeit und First-pass-Effekt
Die Bioverfügbarkeit gibt an, welcher Anteil einer oral eingenommenen Dosis die systemische Zirkulation erreicht. Der maximale Wert ist 1 (oder 100 %). Im klinischen Alltag ist die Bioverfügbarkeit wichtig, um orale in intravenöse Dosen umzurechnen. Der bioverfügbare Teil einer oralen Dosis wird intravenös verabreicht. Bei der Umstellung von oraler auf intravenöse Gabe muss auch berücksichtigt werden, dass die intravenöse Injektion zu einem schnelleren Anstieg der Plasmakonzentration führt als die orale Gabe.
Eine niedrige Resorption oder ein hoher First-pass-Effekt können die Bioverfügbarkeit reduzieren. Der First-pass-Effekt wird durch die Elimination in der Leber (Metabolismus und Exkretion in die Galle) bestimmt. Bei Pharmaka mit einer hohen hepatischen Extraktionsrate und einer niedrigen Bioverfügbarkeit (z. B. Propranolol, Verapamil oder Glyceroltrinitrat) können geringe Veränderungen der hepatischen Extraktionsrate (z. B. von 90 % auf 95 %) zu einem deutlichen Abfall der Bioverfügbarkeit (von 10 % auf 5 % in diesem Beispiel) und stark erniedrigten Plasmaspiegeln nach oraler Einnahme unveränderter Dosen führen. Eine Veränderung der hepatischen Extraktionsrate durch andere Pharmaka wird in solchen Fällen Wechselwirkungen hervorrufen. Wenn die Verabreichung nicht oral erfolgt, hat eine geringe Veränderung der hepatischen Extraktion keinen wesentlichen Einfluss auf die Gesamtelimination.
Bioäquivalent sind zwei Präparate mit dem gleichen Inhaltsstoff in gleicher Dosierung und Darreichungsform, wenn die Bioverfügbarkeit der Präparate vergleichbar ist. Die Bioäquivalenz interessiert z. B. bei der Zulassung von Generika. In solchen Fällen reicht der Nachweis der Bioäquivalenz für die Zulassung aus. Um die Bioäquivalenz zu beurteilen, wird der Verlauf der Plasmakonzentration über die Zeit des neuen Präparats im Vergleich zum Referenzpräparat bestimmt. Die kritischen Parameter, die in gewissen Grenzen übereinstimmen müssen, sind die sog. „area under the curve“ (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax).
Wenn Pharmaka nach ihrer Resorption im Blut gelöst sind, haben sie in vielen Fällen noch nicht ihren Wirkort erreicht. Die Verteilung in die Gewebe bestimmt u. a. den Wirkungseintritt, das Ausmaß der Wirkung und Pharmakokinetik. Einen ersten Anhalt über die Verteilung im Gewebe gibt das Verteilungsvolumen (VD). VD ist definiert als Quotient aus Dosis (D) und Plasmakonzentration (c):
$$ {V}_D = D/c $$
Zur Bestimmung des VD werden nach intravenöser Injektion einer bekannten Dosis die Plasmakonzentrationen zu verschiedenen Zeitpunkten gemessen.
Große hydrophile Substanzen, wie z. B. Heparin, penetrieren nach der intravenösen Gabe nicht ins Gewebe. VD entspricht dem Plasmavolumen (VD ca. 0,06 l/kg). Kleinere hydrophile Substanzen, z. B. periphere Muskelrelaxanzien, verlassen die Blutbahn, können aber nicht durch lipophile Zellmembranen dringen. Ihr VD entspricht dem extrazellulären Volumen (VD ca. 0,16 l/kg). Andere Substanzen, wie z. B. Ethylalkohol und Koffein, verteilen sich im gesamten Wasserkompartiment des Körpers (VD ca. 0,6 l/kg). Eine Anreicherung in Geweben kann z. B. bei lipophilen Substanzen auftreten. In solchen Fällen übersteigt VD das Gesamtkörpervolumen (VD >1 l/kg).
Bis sich die Verteilung von Pharmaka in die Gewebe in einem Gleichgewicht befindet, kann einige Zeit vergehen. Die verzögerte Verteilung hat häufig wichtige klinische Konsequenzen:
Digoxin wirkt nach intravenöser Gabe verzögert, weil die Verteilung in das Wirkkompartiment langsam erfolgt.
Thiopental wirkt nach intravenöser Gabe zunächst im gut durchbluteten Gehirn. Die Umverteilung vom Gehirn in das Fettgewebe dauert länger, weil das Fettgewebe schlechter durchblutet ist als das Gehirn und beendet dann die Narkose.
Im Falle von Theophyllin kann die initiale Verteilung in Gehirn und Herz zu unerwünschten Wirkungen bei einer schnellen Injektion führen. Durch eine langsame Injektion werden diese Probleme minimiert.
Auch wenn die Clearance hier am Ende des kurzen Überblicks über die Pharmakokinetik steht, handelt es sich dabei doch um den wahrscheinlich wichtigsten Parameter der Pharmakokinetik. Die Clearance als Maß für die Elimination eines Pharmakons gibt das Blutvolumen an, das pro Zeiteinheit von einem Pharmakon befreit wird. Aus dieser Definition wird klar, dass die Clearance nicht beliebig groß sein kann. Die Obergrenze der Clearance in einem Organ entspricht dem Blutvolumen, das pro Zeiteinheit durch dieses Organ fließt (ca. 90 l/h in der Leber). Allerdings kann die Elimination parallel in mehreren Organen erfolgen, in der Regel sind das Leber und Niere. Dann ist die Gesamtkörper-Clearance die Summe aus der Clearance der Leber und Niere.
Unabhängig von der Plasmakonzentration ist die Clearance für ein Pharmakon (mit Eliminationskinetik 1. Ordnung) und für einen Patienten konstant. Die durchschnittliche Clearance kann für verschiedene Pharmaka in Lehrbüchern oder der Fachinformation nachgeschaut werden. Zweifach höhere Plasmaspiegel führen zu einer 2-fach höheren Eliminationsrate. Die Clearance CL ist die Konstante, die die Elimination/Zeit und die Plasmakonzentration (c) verbindet:
$$ Elimination/ Zeit = CL \times c $$
Wenn Zufuhr und Elimination gleich sind, spricht man von Steady State. Dann ist
$$ Dosis/ Zeit = Elimination/ Zeit = CL \times c $$
Aus diesem einfachen Zusammenhang ergibt sich, dass man die Tagesdosis, die für eine erwünschte therapeutische Plasmakonzentration im Steady State verordnet werden muss, aus der Clearance berechnen kann. Eine weitere praktisch wichtige Schlussfolgerung ist, dass die Plasmakonzentration linear zur Dosis ansteigt. Eine doppelte Dosis führt also zu einer doppelten Plasmakonzentration. Dieser Zusammenhang ist aber nur richtig, wenn das Pharmakon einer Kinetik 1. Ordnung folgt (Ausnahmen s. nachfolgende Auflistung) und ein Steady State erreicht wurde.
Bei folgenden Pharmaka folgt deren Elimination nicht immer einer Kinetik 1. Ordnung:
5-Fluoruracil bei oraler Gabe
Als Eliminationshalbwertszeit bezeichnet man die Zeit, die vergeht, bis die Plasmaspiegel eines Pharmakons auf die Hälfte gefallen sind. Folgt die Elimination einer Kinetik 1. Ordnung, ist die Halbwertszeit unabhängig von den Plasmaspiegeln oder der verabreichten Dosis. Die Eliminationshalbwertszeit ist auch unabhängig von der galenischen Zubereitung (Retard-Präparat) einer Substanz. Die Halbwertszeit wird beeinflusst von der Clearance CL und dem Verteilungsvolumen VD. Es gilt nämlich:
$$ {T}_{1/2} = 0,69 \times {V}_D/CL $$
Die Abhängigkeit vom Verteilungsvolumen VD und der Clearance CL erklärt, warum die Halbwertszeit unverändert sein kann, auch wenn die Clearance CL eines Pharmakons eingeschränkt ist. Die Halbwertszeit erlaubt Antworten auf folgende Fragen in der Arzneitherapie:
Wie lange wirkt ein Pharmakon? Allerdings kann die Wirkdauer länger sein, als anhand der Halbwertszeit zu vermuten wäre, wenn das Pharmakon irreversibel an seinen Rezeptor bindet oder supramaximale Konzentrationen am Wirkort erreicht werden. Auch eine kürzere Wirkdauer ist möglich, wenn es z. B. zu einer Tachyphylaxie kommt.
Wann wird das Steady State erreicht? Die Eliminationshalbwertszeit bestimmt, wann sich nach Beginn der Therapie ein Steady State einstellt. Bei konstanter Zufuhr entspricht die Plasmakonzentration nach einer Halbwertszeit 50 % der Konzentration im Steady State, nach 2 Halbwertszeiten 75 %. Nach 4–5 Halbwertszeiten kann man davon ausgehen, dass sich die Plasmakonzentrationen annähernd im Steady State befinden. Diese Überlegungen sind wichtig für die Frage, wann die Bestimmung von Plasmaspiegeln Sinn macht.
Wie viele Tagesdosen sind erforderlich? Wenn das Dosierungsintervall einer Halbwertszeit entspricht, schwanken die Plasmaspiegel um den Faktor 2 unter der Voraussetzung, dass die Substanz schnell resorbiert wird. Ist bei einer geringen therapeutischen Breite eine solche Schwankung nicht akzeptabel, kann man entweder das Dosierungsintervall bei gleicher Gesamtdosis pro Tag verringern oder retardierte Präparate einsetzen.
Pharmakotherapie während der Schwangerschaft
In der Regel werden Arzneimittel aus Sorge um das Kind nicht in klinischen Studien an Schwangeren getestet. Deshalb liegen aus der klinischen Prüfung keine Daten zur Sicherheit und dem teratogenen Potenzial bei Schwangeren vor. In der Praxis nehmen Schwangere trotzdem Arzneimittel ein, auch solche, deren teratogenes Potenzial noch nicht ausreichend bekannt ist. Die Dokumentation solcher Fälle verbessert die Arzneimittelsicherheit in der Zukunft. Ärzte können Fälle von Schwangeren, die Arzneimittel mit noch unklarem teratogenem Potenzial eingenommen haben, unkompliziert einem Register (z. B. www.embryotox.de) melden.
Wenn eine Schwangerschaft vorliegt oder geplant ist, sollte eine Pharmakotherapie nur in begründeten Indikationen erfolgen und, wenn möglich, eine Positivliste von wenigen, gut bekannten Pharmaka verwendet werden. In Tab. 1 sind Beispiele für Pharmaka genannt, die in der Schwangerschaft angewandt werden können.
Ausgewählte Pharmaka, die in der Schwangerschaft eingesetzt werden können
Dimenhydrinat (außer bei drohender Frühgeburt)
Diclofenac oder Ibuprofen (bis zur 28. SSW)
Inhalative Glukokortikoide, inhalative β-Agonisten
Antazida, Ranitidin, Omeprazol
Neben einer Minimierung der Risiken für das Kind muss selbstverständlich auch eine optimale Therapie der Mutter angestrebt werden. Daraus ergeben sich in der Praxis schwierige therapeutische Überlegungen, die nicht immer zum Vermeiden oder Absetzen potenziell teratogener Arzneistoffe führen. Ein Beispiel für dieses therapeutische Dilemma ist die Behandlung einer Epilepsie bei Schwangeren. Wenn Valproinsäure trotz seines teratogenen Potenzials (unvollständiger Neuralrohrschluss u. a.) in einer Schwangerschaft verordnet wird, dann sollte die Dosierung möglichst gering gehalten werden und eine konsequente Folsäureprophylaxe erfolgen.
Im ersten Trimenon ist das Risiko, Anlagestörungen durch Pharmaka auszulösen, besonders hoch. Gerade in dieser Zeit ist aber eine Schwangerschaft häufig noch nicht bekannt. Wenn Pharmaka mit hohem teratogenem Potenzial (Tab. 2) bei Frauen im reproduktionsfähigen Alter verordnet werden, muss daher zunächst eine Schwangerschaft anamnestisch oder durch einen Test ausgeschlossen werden.
Teratogener Effekte und praktische Konsequenzen für die Anwendung ausgewählter Pharmaka in der Schwangerschaft
Teratogener Effekt
Oligohydramnion, postnatale Niereninsuffizienz, Lungenhypoplasie
Fehlbildungen im Gesicht, Wachstumsverzögerung, geistige Behinderung
Maskulinisierung weiblicher Genitalien
Neuralrohrdefekt, faziale Fehlbildung
Strenge Indikation, Monotherapie
ZNS-Anomalien (Fehlbildung des N. opticus), Fehlbildung von Gesicht und Schädel, Herz-Kreislauf-System und Thymus
Kontraindiziert; Beratung zur Empfängnisverhütung durch Gynäkologen, mindestens eine Methode bis ein Monat nach Ende der Therapie
Ebstein Anomalie der Trikuspidalklappe (selten)
Strenge Indikation, möglichst niedrige Dosierung mit mehreren Tagesdosen
Abort, Wachstumsverzögerung, kraniofaziale Fehlbildung
Herzfehlbildungen, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten, urogenitale Fehlbildungen (fetales Hydantoinsyndrom)
Gelbverfärbung der Zähne, Schmelzhypoplasie, Wachstumshemmung der langen Röhrenknochen
Vermeiden nach 16. SSW
Kontraindiziert; Schwangerschaftpräventionsprogramm mit Kontrazeptiva und regelmäßigen Schwangerschaftstests
Umsetzen, wenn aus mütterlicher Indikation möglich; ansonsten niedrige Dosen und konsequente Folsäureprophylaxe
Nasale Hypoplasie, Extremitätenhypoplasie, punktförmige Kalzifizierung der Epiphysen, Opticusatrophie
Niedermolekulares Heparin, wenn aus mütterlicher Indikation möglich; Ultraschallkontrolle
Pharmakotherapie älterer Menschen
Die Probleme einer Pharmakotherapie älterer Menschen wurden deutlich in der Berliner Altersstudie BASE, einer multidisziplinären Untersuchung von Menschen im Alter von 70 bis über 100 Jahren, bei der die teilnehmenden Personen auch zu ihrer geistigen und körperlichen Gesundheit befragt wurden (Lindenberger et al. 2010 ). Bei fast allen Untersuchten fand man mindestens eine Krankheit, bei 30 % sogar fünf und mehr mittel- bis schwergradige chronische Erkrankungen. Diese Multimorbidität führte in aller Regel zu einer gleichzeitigen Behandlung mit mehreren Arzneimitteln und damit zur Zunahme sowohl von unerwünschten Arzneimittelwirkungen als auch von -interaktionen. Die Auswirkung dieser Polypharmazie wurde häufig verstärkt durch die Selbstmedikation mit freiverkäuflichen Arzneimitteln (Laxanzien, nichtsteroidale Antiphlogistika, Johanniskraut- und Ginkgopräparate). Auch außerhalb von Studien ist die Polymedikation die Regel. Daher ist fast jeder Patient, der älter als 70 Jahre ist, im Hinblick auf die Pharmakotherapie ein Risikopatient.
Nicht alle im Alter auftretenden Beschwerden müssen medikamentös behandelt werden. Zu den Zielen der geriatrischen Pharmakotherapie gehört die gerichtete Behandlung von Beschwerden mit einer möglichst geringen Anzahl von Pharmaka, um die unerwünschten Auswirkungen einer Polypragmasie so gering wie möglich und das Nutzen-Risiko-Verhältnis so optimal wie möglich zu halten. Allen medikamentösen Therapien vorangestellt sind Allgemeinmaßnahmen, die die geistige und körperliche Aktivität des geriatrischen Patienten fördern. Die Vermeidung des übermäßigen Genusses von Alkohol, Tabak und anderen „Genussgiften“ sollte ebenso wie die richtige Ernährung in Verbindung mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr im Vordergrund stehen.
Pharmakodynamische Besonderheiten
Die Ursachen der veränderten Pharmakodynamik ausgewählter Arzneimittel liegen in der Regel in den Alters- und Alterungsprozessen begründet (Tab. 3). Die Menge von zytosolischen oder membranständigen Rezeptoren wird hoch oder herunter reguliert, wodurch sich eine verstärkte oder verminderte Ansprechbarkeit auf das an den Rezeptor bindende Pharmakon erklären lässt. Bei der Herz-Kreislauf-Regulation ist mit einem verminderten Ansprechen des Baroreflexes zu rechnen. Hinzu kommt, dass im vaskulären System die Intima verdickt. Im ZNS degenerieren bestimmte Neurone, während andere wiederum erhalten bleiben.
Änderungen der Pharmakodynamik bei älteren Menschen
Zu erwartender Effekt
Verstärkung der Oto- und Neurotoxizität
Antipsychotika, Antidepressiva
Erwünschte und unerwünschte Wirkungen beider Arzneimittelgruppen sind verstärkt, verstärkte vagale und kardiotoxische Wirkungen, EPS-Störungen
Arzneimittel mit zentralen muskarinrezeptor-antagonistischen Wirkungen (u. a. Spasmolytika, Antiparkinsonmittel, Antipsychotika, Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva)
Verstärktes Ansprechen, gehäuftes Auftreten von anticholinergen Wirkungen
Verstärkung der erwünschten und unerwünschten Herzglykosidwirkungen
Dehydratation, Thrombosegefahr, Hypokaliämie, verminderte Glucosetoleranz, Hypotension
Stärkere Antikoagulation
Hypotension, Orthostase, geringe Reflextachykardie (verstärkt durch reduziertes Plasmavolumen und eine im Alter geringere Reninaktivität)
Verstärktes Ansprechen, gelegentlich auch paradoxe Wirkungen (z. B. Erregungszustände nach Gabe von Hypnotika; schlafanregende Wirkung nach Koffeingenuss)
Pharmakokinetische Besonderheiten bei älteren Menschen sind nur teilweise durch die veränderte Physiologie des älteren Menschen bedingt. Daneben werden Resorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination bei älteren Menschen auch durch Begleiterkrankungen und Genussmittel bestimmt. Klinische relevante Änderungen in der Pharmakokinetik finden sich vornehmlich aufgrund der verminderten renalen Clearance vieler Arzneistoffe. Abschn. 2.4 gibt hierzu detailliert Auskunft. Tab. 4 fasst die pharmakokinetischen altersbedingten physiologischen Veränderungen und ihre klinischen Konsequenzen zusammen.
Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik bei älteren Menschen. (Nach Lemmer und Brune 2010 ; Jaehde et al. 2008 )
Altersbedingte physiologische Veränderungen
↓ Magensäuresekretion
↓ Gastrointestinale Durchblutung
↓ Gastrointestinale Motilität
↓ Magenentleerungsgeschwindigkeit
↓ Gewebedurchblutung
Resorptionsstörungen sind eher selten zu erwarten:
↑ Konzentration säurelabiler Arzneistoffe
↓ Resorption schwacher Säuren
↓ Resorptionsgeschwindigkeit aus dem GIT
↓ Resorptionsgeschwindigkeit und damit verbunden verzögerter Wirkeintritt bei Arzneimittel, die s.c. oder i.m. verabreicht wurden
↓ Herzleistung
↓ Organdurchblutung
↓ Körperwasser
↑ Körperfett
↓ Verteilungsvolumen von Arzneistoffen, die sich überwiegend im Extrazellulärraum verteilen
↑ Verteilungsvolumen von lipophilen Arzneistoffen
↑ α1-saures Glykoprotein
↑ Freier Anteil stark an Albumin gebundener Arzneistoffe
↓ Freier Anteil stark α1-saures Glykoprotein gebundener Arzneistoffe
↓ Lebermasse
↓ Leberdurchblutung gelegentlich (bei multimorbiden Patienten häufiger)
↓ Enzymaktivität der CYP450-abhängigen Phase-I-Reaktionen
↓ Hepatische Clearance
↑ Halbwertszeit
↓ Nierenmasse
↓ Renaler Blutfluss
↓ Glomeruläre Filtrationsrate
↓ Tubuläre Sekretion
↓ Renale Clearance
Potenziell inadäquate Medikationen
Einige Pharmaka gelten bei betagten und hochbetagten Patienten als potenziell inadäquate Medikation (PIM), da deren Anwendung ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit sich bringt. Besonders Arzneimittel, die im Alter zu akuter Verwirrtheit, Hypotension in unterschiedlicher Ausprägung (u. a. orthostatische Dysregulation, Synkopen, Schwindel) führen oder das Sturzrisiko erhöhen können, sollten nur mit besonderer Vorsicht oder am besten gar nicht eingesetzt werden. Der Forscherverbund Priscus „prerequisites for a new health care model for elderly people with multi-morbidity“ veröffentlichte eine Liste von 83 Arzneistoffe aus 18 Arzneistoffklassen, die sich für ältere Patienten nicht oder nur bedingt eignen (http://priscus.net/download/PRISCUS-Liste_PRISCUS-TP3_2011.pdf). Diese Liste gibt Gründe an, warum Pharmaka als PIM eingestuft wurden, und nennt Therapiealternativen oder Maßnahmen, falls Arzneimittel trotzdem verwendet werden sollen (zu vermeidende Komorbiditäten, Monitoring-Parameter oder Dosisanpassungen). Eine Kurzform der Liste wurde 2010 im Deutschen Ärzteblatt veröffentlicht (Holt et al. 2010 )
Kinder gelten noch immer als „therapeutic orphans“, da die wenigsten Arzneimittel an Kindern geprüft und zugelassen sind. In Deutschland und Europa gab es bis 2007 keine gesetzliche Verpflichtung, Arzneimittel für die Marktzulassung an Kindern zu testen. Die pharmazeutische Industrie verzichtete aus unterschiedlichen Gründen auf pädiatrische Prüfstudien. Diese sind mit einem hohen Aufwand verbunden, in aller Regel kostenintensiv und im Hinblick auf das zu behandelnde eher kleine pädiatrische Patientenkollektiv (im Vergleich zu den wesentlich größeren Erwachsenenkollektiven) weniger lukrativ. Darüber hinaus galten pädiatrische Studien auch lange Zeit als „unethisch“. Entsprechend besitzt die Mehrzahl aller Arzneimittel, die in der Pädiatrie verwendet werden, keine Zulassung bei Kindern und werden „off label“, d. h. außerhalb der genehmigten Indikationen, eingesetzt. Nur 20 % der zugelassenen Arzneimittel sind an Kindern untersucht und mit einer pädiatrischen Indikation versehen. Dementsprechend liegen nur hier verlässliche Daten zu Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Pharmakokinetik im Kindesalter vor.
Die Verordnung Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel besagt, dass bei Antrag auf Zulassung für neue Arzneimittel für Krankheiten, die auch bei Kindern und Jugendlichen vorkommen, der Antragsteller in Zukunft ein pädiatrisches Prüfkonzept („Paediatric Investigation Plans“, PIP) genehmigen lassen muss. Das Ziel ist es, die Versorgung von Kindern mit adäquat geprüften Arzneimitteln zu verbessern, den pädiatrischen off-label-Gebrauch zu minimieren und damit die Sicherheit für die behandelten Kinder deutlich zu verbessern. Dadurch werden Kinder aber auch zunehmend in klinische Prüfungen eingebunden. Durch die genaue Erfassung der Studien können zusätzlich unnötige und wiederholende Studien vermieden werden.
Die Kinetik und Dynamik von Arzneistoffen verändern sich während der kindlichen Entwicklung. Deshalb müssten entsprechende Untersuchungen für alle Altersstufen, d. h. für Frühgeborene, Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder, Kinder und Jugendliche, gefordert werden. Die Realität sieht aber anders aus. Arzneimittel, die bei Kindern in den entsprechenden Altersstufen nicht hinreichend in Studien geprüft worden sind, werden oftmals ohne vorherige exakte Dosisfindung empirisch eingesetzt.
Auf wichtige Aspekte der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik wird hier eingegangen.
Wie beim Kollektiv der älteren Patienten liegen die Ursachen der veränderten Pharmakodynamik ausgewählter Arzneimittel, sofern überhaupt bekannt, häufig in Entwicklungs- oder Reifungsprozessen begründet. Während die Datenlage zur Pharmakokinetik bei Kindern sich weitaus besser darstellt, ist die spezielle Pharmakodynamik deutlich schlechter erforscht.
Einige Fälle seien hier exemplarisch dargestellt.
Die relaxierende Wirkung von β2-Sympathomimetika auf die Bronchialmuskulatur ist nur schwach ausgeprägt oder fehlt vollständig. Möglicherweise sind β2-Adrenozeptoren oder die Proteine der intrazellulären Signalkaskade nur in geringem Maße exprimiert.
Das Immunsystem des Säuglings ist noch nicht vollständig entwickelt. Im Falle von bakteriellen Infekten müssen Antibiotika früh und hochdosiert verabreicht werden.
Die Hemmwirkung von Warfarin auf die Blutgerinnung ist bei Kindern stärker ausgeprägt, als es bei Erwachsenen der Fall ist.
Steroide beeinträchtigen bereits in niedriger Dosierung das Längenwachstum. Sogar Kinder, die mit inhalativen Glukokortikoiden behandelt wurden, zeigen später ein vermindertes Längenwachstum.
Aufgrund einer noch nicht vollständig ausgeprägten Säuresekretion, die erst im Alter von 3 Jahren Erwachsenenwerte erreicht, wird der gastrointestinale pH-Wert und somit der Ionisationsgrad und/oder die Säurestabilität von Pharmaka beeinflusst. Das kann die Resorption und in Folge die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Säureinstabile Substanzen wie Benzylpenicillin werden besser resorbiert, schwache Säuren wie das Antiepileptikum Phenytoin hingegen schlechter. Von klinischer Relevanz ist dieser Effekt nur in den ersten Lebenswochen.
Das sich bei Neugeborenen entwickelnde Mikrobiom kann ebenfalls Einfluss auf das Ausmaß der Resorption nehmen. Im beispielhaften Falle von Digitoxin und Digoxin werden hydrophile Glucuronide über die Galle in das Darmlumen ausgeschieden. Die Darmflora kann diese Glucuronide hydrolysieren, und die freien Glykoside können erneut resorbiert werden. Bei fehlender metabolischer Leistung des Mikrobioms ist die Rückresorption der Herzglykoside und damit deren Bioverfügbarkeit vermindert. Dieser Vorgang gilt natürlich auch für andere Pharmaka, deren glucuronidierte Phase-II-Metabolite in das Darmlumen ausgeschieden, hydrolysiert und wieder rückresorbiert werden.
Beim Einsatz von topisch zu applizierenden Arzneiformen, z. B. in Form von Salben, muss beachtet werden, dass das Ausmaß der Resorption über die Haut prinzipiell höher ist als bei Erwachsenen, da die Dermis der kindlichen Haut dünner und wasserhaltiger ist. Beispielsweise kann nach topischer Applikation von Glukokortikoiden ein Cushing-Syndrom ausgelöst werden.
Die rektale Wirkstoffapplikation über Suppositorien (z. B. Paracetamol) führt u. a. auch wegen Applikationsfehler bisweilen zu geringen und zu deutlich schwankenden Resorptionsquoten. Auf eine intramuskuläre Applikation sollte zugunsten einer intravenösen Applikation verzichtet werden.
Das relative Gesamtkörperwasser und das Extrazellulärvolumen sind im Vergleich mit Erwachsenen erhöht, Fett- und Muskelmasse hingegen geringer. Bei Dosierungsberechnungen von hydrophilen Arzneimitteln, die auf dem Körpergewicht basieren, führt dies zu erniedrigten Plasmaspiegeln. Um diese Art der Unterdosierung bei hydrophilen Arzneistoffen zu minimieren, wurde auch versucht, über die Körperoberfläche zu dosieren, was sich aber letztendlich nur bewährt hat, wenn andere Möglichkeiten zur Dosisbestimmung ausgeschöpft sind.
Plasmaspiegel von Pharmaka mit hoher Plasmaeiweißbindung müssen bei Kindern anders interpretiert werden, da der Albumingehalt bei Neugeborenen und jungen Säuglingen geringer ausfällt als bei Erwachsenen. Somit ist der freie Anteil des Pharmakons im Plasma erhöht. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Bilirubin und freien Fettsäuen können zudem Arzneimittel aus ihrer Proteinbindung verdrängen.
Die Leberfunktion nimmt einen wesentlichen Einfluss auf Pharmaka, die vornehmlich über die Leber ausgeschieden werden. Mit der postnatalen Entwicklung und Reifung der Leber verändert sich die Aktivität vieler hepatischer Enzymsysteme. Diese komplexen Vorgänge sind von hoher klinischer Relevanz besonders bei den Cytochrom-P450-Isoenzymen. Folgende Beispiele seien hier genannt:
CYP3A7 wird vornehmlich in der fetalen Leber gebildet. Postnatal ist die Aktivität für einen Zeitraum von ungefähr einer Woche maximal, 1–4 Wochen nur noch halbmaximal. Nach 1–2 Monaten ist nur noch ein Viertel der ursprünglichen Aktivität vorhanden.
CYP2E1, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 werden erst Stunden bis Tage nach der Geburt aktiviert.
Bis zur vollen Aktivierung von CYP1A2 dauert es bis zu 3 Monaten nach der Geburt.
CYP3A4 in der Leber entwickelt innerhalb weniger Wochen postnatal seine volle Aktivität.
Die Aktivierung dieser CYP-Isoenzyme nimmt unmittelbaren Einfluss auf die hepatische Clearance von Arzneistoffen und beeinflusst so deren Bioverfügbarkeit und Plasmahalbwertszeit. Die Plasmahalbwertszeit von Phenytoin, das über CYP2C9 und CYP2C19 verstoffwechselt wird, beträgt beim Frühgeborenen ungefähr 75 h, beim reifen Neugeborenen ca. 20 h und nach einer Woche postnatal liegt sie bei 8 h. Dementsprechend muss die Dosis angepasst werden. Dosisanpassungen sind auch bei anderen vornehmlich hepatisch eliminierten Arzneimitteln (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Diazepam, Valproinsäure, Paracetamol) erforderlich.
Parallel zur Leberfunktion nimmt die Nierenfunktion einen wesentlichen Einfluss auf die Elimination von Pharmaka. Nach der Geburt erhöht sich die renale Durchblutung, und die glomeruläre Filtrationsrate steigt bis zum Lebensalter von 8–12 Monaten stetig an. Ist die tubuläre Sekretionsrate nach der Geburt ebenfalls noch sehr gering, entwickelt sich auch diese innerhalb der ersten 12 Monate.
Die klinische Bedeutung dieses Phänomens zeigt sich am Beispiel des Antibiotikums Tobramycin, das wie andere Aminoglykoside unverändert in aktiver Form überwiegend renal durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird. Tobramycin wird bei Neugeborenen im Vergleich zu Frühgeborenen hochfrequenter appliziert. So nennt z. B. die Fachinformation für Tobramycin Injektionslösung (40 mg/ml) für Säuglinge nach dem ersten Lebensmonat eine Dosierung von 1,5–2,5 mg Tobramycin/kg alle 8 h, während bei Neugeborenen aufgrund der längeren Halbwertszeit das Dosisintervall bei einer Einzeldosis von 2,5 mg Tobramycin/kg auf 12 h verlängert werden soll.
Niereninsuffizienz ist eine der häufigsten Ursachen für die Fehldosierung von Arzneimitteln. Um die Fähigkeit der Niere, Pharmaka zu eliminieren, abzuschätzen, wird die Kreatinin-Clearance herangezogen (Norm 100 ml/min). Wenn man nur die Kreatininkonzentration im Blut berücksichtigt, besteht die Gefahr, eine partielle Niereninsuffizienz zu übersehen. Bei geringer Muskelmasse älterer Menschen kann die Kreatininkonzentration noch im Normbereich liegen, auch wenn die Kreatinin-Clearance schon pathologisch ist. Diesen Faktoren kann Rechnung getragen werden durch verschiedene Schätzformeln, z. B. die Formel nach Cockcroft und Gault oder der MDRD-Studie. Die geschätzte Kreatinin-Clearance wird in der Regel bereits auf dem Laborbefund angegeben. Besonders wichtig ist eine Dosisanpassung, wenn die Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min liegt.
Mit der Kreatinin-Clearance kann leicht die erforderliche Dosisanpassung berechnet werden. Dazu muss man für das Pharmakon wissen, welcher Anteil extrarenal eliminiert wird. Dieser Wert Q0 kann verschiedenen Tabellen entnommen werden (z. B. Tabelle AII-1 in Goodman & Gilman’s, The pharmacological basis of therapeutics, 12. Auflage, 2011; www.dosing.de) (die Bestimmung des renal eliminierten Anteils 1-Q0 geschieht dadurch, dass die im Urin ausgeschiedene Menge durch die verabreichte Dosis dividiert wird). Die Anpassung der Dosierung an die Nierenfunktion ist besonders wichtig, wenn der extrarenal eliminierte Anteil Q0 unter 0,5 liegt. Wie oben schon erwähnt, ist die Gesamtkörper-Clearance die Summe aus extrarenaler und renaler Clearance. Der extrarenal eliminierte Anteil Q0 bleibt bei Niereninsuffizienz unverändert, der renal eliminierte Anteil (1-Q0) wird im gleichen Ausmaß wie die Kreatinin-Clearance vermindert. Die normale Kreatinin-Clearance beträgt 100 ml/min. Eine Kreatinin-Clearance von 50 ml/min bedeutet daher, dass die renale Elimination eines Pharmakons auf die Hälfte abfällt. Damit kann man die erforderliche Dosisanpassung leicht berechnen. Die normale Dosis pro Zeit muss mit folgendem Faktor (Q) multipliziert werden (Dettli-Formel), der einen renalen und extrarenalen Anteil berücksichtigt
$$ {Q}_0=\left(1-{Q}_0\right) \times Kreatinin- Clearance\ \left[ ml/ min\right]/100\ \left[ ml/ min\right] + {Q}_0 $$
Beispiel: Amoxicillin hat einen Q0-Wert von 0,1 und wird damit zu 90 % renal eliminiert. Bei einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min muss eine übliche Dosis von 2.000 mg/d mit dem folgenden Faktor multipliziert werden
$$ \left(1\hbox{--} 0,1\right) \times 50\ ml/ min/100\ ml/ min + 0,1 = 0,55 $$
d. h. es werden nur 1.100 mg/d verabreicht.
Als nächstes stellt sich die Frage, ob das Dosierungsintervall oder die Einzeldosis verändert werden soll. Das Dosierungsintervall kann flexibler angepasst werden als die Einzeldosis. Verlängert man das Dosierungsintervall, werden die Plasmaspiegel stärker schwanken als bei einer Erniedrigung der Einzeldosis. Variable Plasmaspiegel beeinträchtigen die konzentrationsabhängige Wirksamkeit der Aminoglykosidantibiotika weniger als die zeitabhängige Wirksamkeit der β-Lactamantibiotika. Andererseits ist die therapeutische Breite der β-Lactamantibiotika größer als die der Aminoglykoside.
Eine andere Auswirkung einer erniedrigten Gesamt-Clearance bei Niereninsuffizienz muss in Notfallsituationen berücksichtigt werden, wenn Pharmaka schnell wirken müssen. Es kommt nämlich durch die geringere Clearance zu einer verlängerten Halbwertszeit T1/2. Dadurch verzögert sich nicht nur die Elimination, sondern es dauert bei konstanter Dosierung auch länger, bis sich ein Steady State eingestellt hat (s. Abschn. 1 – Halbwertszeit) und therapeutische Plasmaspiegel erreicht werden. Dieses Problem kann durch eine schnellere Aufdosierung umgangen werden. Nach der Halbierungsregel von Kunin wäre zunächst die normale Startdosis von Nierengesunden zu verwenden. Danach wird nach jeder Halbwertszeit die Hälfte der Startdosis verabreicht. Für die Anwendung dieser Regel muss die Halbwertszeit für die vorliegende Kreatinin-Clearance berechnet werden, indem man die Halbwertszeit eines Nierengesunden durch den obigen Faktor Q dividiert. Im Fall von Amoxicillin verlängert sich die Halbwertszeit bei einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min (s. o.) von 1,2 h auf 1,2/0,55 h = 2,2 h.
Wenn möglich, wird man bei Niereninsuffizienz Pharmaka anwenden, die nicht wesentlich durch die Niere eliminiert werden. Tab. 5 gibt einen Überblick über Pharmaka, die überwiegend renal oder extrarenal eliminiert werden.
Pharmaka, die renal oder extrarenal eliminiert werden. (Nach Hartmann et al. 2010 )
Nierenabhängig
Nierenunabhängige Alternative
Morphin, Pethidin
Fentanyl, Levomethadon
Glibenclamid, Glimepirid, Nateglinid, Sitagliptin
Gliquidon, Gliclacid, Pioglitazon
Antihypertensiva, Antiarrhythmika
Atenolol, Sotalol, Digoxin
Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol, Propranolol, Digitoxin, Amiodaron
Gabapentin, Pregabalin, Lamotrigin, Levetiracetam
Carbamazepin, Phenytoin, Valproat
Gicht- und Rheumamittel
Colchicin, Hydroxychloroquin, Leflunomid
Bezafibrat, Fenofibrat
Simvastatin, Niacin
Lithium, Mirtazapin
Amitriptylin, Citalopram, Haloperidol, Risperidon
Pharmakotherapie bei Leberinsuffizienz
Die Pharmakotherapie bei Leberinsuffizienz ist dadurch erschwert, dass es keinen der Kreatinin-Clearance vergleichbaren Parameter gibt, der eine Voraussage der hepatischen Elimination erlaubt. Eine Leberzirrhose kann durch folgende Faktoren die Elimination von Pharmaka verändern:
verminderte Fähigkeit zum Arzneimittelmetabolismus durch Abnahme z. B. von CYP1A1, CYP2E1 und CYP3A4
Abnahme der Proteinbindung infolge einer Hypalbuminämie
verminderte renale Elimination durch ein hepatorenales Syndrom
Die hepatische Extraktionrate ist die Differenz der Arzneistoffkonzentration im Zu- und Abfluss der Leber relativ zur Ausgangskonzentration. Durch einen portokavalen Shunt verändert sich besonders die Kinetik von Pharmaka, die eine hohe hepatische Extraktionrate aufweisen. Diese Substanzen unterliegen in der Regel einem hohen First-pass-Effekt. Eine geringe Abnahme der hepatischen Extraktion (z. B. von 95 % auf 90 %) kann zu großen Veränderungen in der Bioverfügbarkeit führen (von 5 % auf 10 % bei vollständiger Resorption). Beispiele für Pharmaka mit hoher hepatischer Extraktionsrate sind Propranolol, Glyceroltrinitrat, Morphin, Pethidin, Pentazocin, Nifedipin, Nitrendipin, Verapamil, Losartan, Omeprazol oder Tacrolimus (s. Abschn. 1.2).
Vorsicht ist auch geboten, weil bei Patienten mit Leberzirrhose UAWs vermehrt auftreten können:
Niereninsuffizienz unter ACE-Inhibitoren oder NSAIDs
Blutungen unter Antikoagulantien
hepatische Enzephalopathie unter Narkotika, Schlafmittel oder Psychopharmaka
Wenn möglich, werden Pharmaka eingesetzt, deren Kinetik bei Leberzirrhose nicht verändert ist oder deren Spiegel gemessen werden können. Beim therapeutischen Drug-Monitoring muss man die möglicherweise reduzierte Proteinbindung berücksichtigen.
Bei gleichzeitiger Einnahme von zwei oder mehreren Pharmaka in therapeutischer Dosierung kann der zu erwartende Effekt durch sog. Arzneimittelinteraktionen zwischen den einzelnen Substanzen abgeschwächt oder verstärkt werden. Arzneimittelinteraktionen können erwünscht sein, wie es das Beispiel der Ritonavir-geboosterten Protease-Inhibitoren im Rahmen einer antiretroviralen Therapie oder das der antihypertensiven Kombinationstherapie mit zwei oder mehreren blutdrucksenkenden Pharmaka zeigt. Zu den erwünschten Interaktionen zählen ebenfalls die Behandlungen von Intoxikationen mit spezifischen Antidota wie z. B. die Behandlungen einer Vergiftung durch Tollkirschen mit Physostigmin, durch Opioide mit Naloxon oder die durch Digitalispräparate mit digitalisspezifischen Fab-Antikörpern.
Unerwünschte Interaktionen sind jedoch weitaus häufiger und sind umso wahrscheinlicher, je mehr Arzneimittel ein Patient einnimmt. Von Wichtigkeit ist das Wissen, dass auch nichtrezeptpflichtige Arzneimittel (z. B. COX-Hemmer, Johanniskrautpräparate), Nahrungsergänzungsmittel (z. B. mineralstoffhaltige Nahrungsergänzungsmittel) und Genussmittel (Alkohol) einen Großteil der Arzneimittelwechselwirkungen verursachen.
Sie entstehen, wenn der Konzentrationszeitverlauf eines Pharmakons im Blutplasma und die daraus resultierende AUC („area under the curve“) durch ein anderes Pharmakon verändert wird. Dadurch kann die Konzentration des ersten Pharmakons am Wirkort erhöht oder erniedrigt sein mit der Folge, dass seine Wirkung verstärkt oder abgeschwächt ist. Pharmakokinetische Interaktionen können sich sowohl auf Ebene der Resorption eines Arzneimittels aus dem Gastrointestinaltrakt, bei seiner Verteilung im gesamten Organismus, bei der Metabolisierung als auch bei der Elimination ereignen. Pharmakokinetische Interaktionen auf der Ebene des Metabolismus werden therapeutisch beispielsweise bei der Gabe der Ritonavir-geboosterten Proteasehemmer im Rahmen einer antiretroviralen Therapie ausgenutzt. Dabei wird Ritonavir in niedrigen Dosen verabreicht, die alleine nicht wirksam wären, jedoch den Metabolismus des zweiten Protease-Inhibitors hemmen und damit dessen Bioverfügbarkeit erhöhen.
Pharmakokinetische Interaktionen auf Ebene der Arzneistoffresorption können sehr unterschiedliche Ursachen haben.
Interaktionen mit mehrwertigen Kationen und basischen Anionenaustauschern
Arzneistoffe können schwer lösliche und daher schwer resorbierbare Komplexe mit mehrwertigen Kationen (Ca2+, Mg2+, Al3+, Zn2+, Fe2+, Fe3+) bilden. Eine solche Interaktion führt zu einer deutlichen Verringerung der Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs und damit zu einem erheblichen Wirkverlust. Mehrwertige Kationen können hochdosiert in bestimmten Antazida, Nahrungsmitteln (z. B. Milch und -zubereitungen), mineralstoffhaltigen Arznei- und Nahrungsergänzungsmitteln und Getränken (sog. „Sportgetränke“, Mineralwässern, Fruchtsäfte mit Mineralstoffzusätzen) enthalten sein. Antibiotika aus der Gruppe der Tetrazykline (z. B. Doxycyclin) und der Gyrasehemmer (z. B. Ciprofloxacin) als auch Bisphosphonate (z. B. Risedronat), Schilddrüsenhormone (z. B. Levothyroxin) und Substanzen mit einer Katecholstruktur wie die Antiparkinsonmittel Levodopa, Carbidopa und die COMT-Inhibitoren (z. B. Entacapon) bilden Komplexe mit mehrwertigen Kationen. Damit ist der Therapieerfolg bei gleichzeitiger Einnahme mit mehrwertigen Kationen möglicherweise eingeschränkt. Solche Arzneimittel müssen mindestens 2 h vor dem Essen oder vor kationhaltiger Begleitmedikation gegeben werden.
Mit basischen Anionenaustauscherharzen (z. B. Colesevelam und Colestyramin), die aufgrund ihrer molekularen Struktur nicht resorbiert werden können und daher im Magen-Darm-Lumen verweilen, bilden sehr viele Arzneistoffe ebenfalls schwer lösliche Komplexe. Auch hier gilt die Empfehlung, die Anionenaustauscher prinzipiell erst 2 h nach dem Arzneimittel einzunehmen, das resorbiert werden muss.
Veränderungen der gastrointestinalen Passagezeit
Viele Anticholinergika wie Atropin und Analoga, trizyklische Antidepressiva, Opioide und Alkohol vermindern die gastrointestinale Motilität und Passagezeit, während Laxanzien und Metoclopramid in der Lage sind, diese zu beschleunigen. Dies kann wiederum das Ausmaß der Resorption und somit die Bioverfügbarkeit eines zweiten Pharmakons beeinflussen. In der Regel beschleunigt eine kurze gastrointestinale Passagezeit die Resorption von Pharmaka. So steigert das Prokinetikum Metoclopramid die Resorption von Paracetamol. Es gibt aber Pharmaka, bei denen eine Verkürzung der gastrointestinalen Passagezeit die Resorption verschlechtert. Beispiele sind Substanzen, die schlecht in Lösung gehen (s. Abschn. 1 – Resorption), oder solche, die eine lange gastrointestinale Strecke für eine vollständige Resorption brauchen, wie z. B. Digoxin. So kann Metoclopramid die Resorption von Digoxin vermindern.
Veränderungen des gastralen pH-Wertes
Protonenpumpen-Inhibitoren, die vornehmlich zur Therapie des Ulcus duodeni und ventriculi eingesetzt werden, erhöhen ebenso wie die therapeutisch unbedeutsam gewordenen H2-Rezeptorantagonisten und Antazida den gastralen pH-Wert. Die pH-Wert-Erhöhung im Magen kann wiederum das Ausmaß der Resorption und somit die Bioverfügbarkeit eines zweiten Pharmakons in beide Richtungen beeinflussen. So ist für Omeprazol bekannt, dass bei gleichzeitiger Gabe die Resorption von Atazanavir, Ketoconazol und Itraconazol deutlich vermindert ist und daher nur subtherapeutische Konzentrationen erreicht werden, weil die Substanzen im sauren Milieu besser in Lösung gehen (s. Abschn. 1 – Resorption), während die Bioverfügbarkeit von Digoxin dagegen geringfügig erhöht wird. Antacida stellen als basische Aluminium-, Magnesium- oder Kalziumsalze, die die Magensäure neutralisieren, ein besonderes Problem dar. Zum einen unterliegen sie nicht der Rezeptpflicht, sind in Apotheken frei verkäuflich und spielen eine bedeutsame Rolle bei der Selbstmedikation. Zum anderen können sie durch ihren Gehalt an mehrwertigen Kationen weitere Interaktionen verursachen, da sie zeitgleich gegeben mit einigen Pharmaka schwer lösliche und daher schwer resorbierbare Komplexe bilden können.
Plasmaproteinbindungen
Die reversible Bindung von Pharmaka an Plasmaproteine, aber auch an Gewebe- und Erythrozytenproteine stellt einen wesentlichen Faktor für die Verteilung im Organismus dar. Die Bindung ist für körperfremde Substanzen relativ unspezifisch. An Albumin sind zwei Bindungsstellen (I und II) beschrieben worden, an die Pharmaka in unterschiedlichem Ausmaß binden können. Für basische Substanzen ist daneben die Bindung an das saure α1-Glykoprotein von Bedeutung. Nur der freie und nichtgebundene Anteil eines Pharmakons kann den Intravasalraum verlassen und zum Wirkort vordringen oder metabolisiert und ausgeschieden werden.
Die Konzentration von Albumin und dem sauren α1-Glykoprotein ist bei verschiedenen Erkrankungen und hohem oder niedrigem Lebensalter verändert. Über diesen Weg kann eine (patho)physiologische Veränderung Einfluss auf die Wirkstärke, -dauer und Elimination eines Pharmakons nehmen.
Bei Polypharmakotherapie zirkulieren mehrere Pharmaka im Blut, die erwartungsgemäß um die Bindung an Plasma- und Gewebeproteine konkurrieren. Unter bestimmten Umständen können sich daraus Interaktionen ergeben. Betroffen sind besonders Arzneimittel mit einem geringen therapeutischen Bereich, deren Plasmaeiweißbindung größer als ungefähr 95 % ist und deren Plasmabindungsstellen bei therapeutischer Dosierung gesättigt sind. Allerdings führen die erhöhten Plasmakonzentrationen der ungebundenen Pharmaka auch zu einer vermehrten Elimination, so dass insgesamt Interaktionen auf der Basis der Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung selten und damit von untergeordneter klinischer Bedeutung sind.
Die Verteilung von Arzneistoffen zwischen unterschiedlichen Kompartimenten erfolgt nicht nur durch passive Diffusion entlang einem Konzentrationsgradienten durch einen Lipidbilayer, sondern sie wird auch durch die Aktivität von Transportproteinen bestimmt, die unter ATP-Verbrauch entgegen eines Konzentrationsgradienten arbeiten. Im Besonderen wird die Pharmakokinetik vieler Arzneistoffe durch die Aktivität der Transporter vom SLC- („solute carrier“-Familie) und der ABC-Typ („ATP binding cassette“) beeinflusst, die sich an der Blut-Hirn- und Plazentarschranke, am Darmepithel, in den Testes, der Leber und Niere und auch in Tumorzellen finden. Bei diesen Transportproteinen handelt es sich um komplexe membranintegrierte Proteine mit Bindungsstellen, an denen es in Abhängigkeit von Konzentration und Affinität der Substrate zu Kompetitionsreaktionen kommen kann. Bestimmte Pharmaka hemmen die Aktivität dieser Transporter oder induzieren deren Expression.
ABC-Transporter, die auf der apikalen Seite der Enterozyten von Dünn- und Dickdarm exprimiert sind, üben eine aktive Barrierefunktion aus, da sie Arzneistoffe nach deren Resorption wieder in das Darmlumen sezernieren. Werden resorbierte Arzneistoffe bereits in den Zellen der Darmmukosa metabolisiert, so können auch deren Metabolite auf diesem Wege in das Darmlumen gelangen. Für den Transporter ABCB1, ebenfalls früher bekannt unter den Bezeichnungen P-Glykoprotein oder „multi drug resistance protein“ MDR1, sind mittlerweile ein Reihe von Substraten beschrieben (Tab. 6). Seine Aktivität wird durch verschiedene Substanzen gehemmt (Tab. 7), aber auch seine Genexpression wird durch etliche Pharmaka beeinflusst (Tab. 8). Eine Hemmung des Auswärtstransports einer Substanz führt in Folge zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit. Als Beispiel sei hier die erhöhte Bioverfügbarkeit von Digoxin und damit verbunden die Zunahme des Ausmaßes unerwünschter Wirkungen bei gleichzeitiger Gabe von ABCB1-Inhibitoren wie z. B. Verapamil genannt. Werden ABCB1-Substrate mit ABCB1-Induktoren kombiniert, so sinkt erwartungsgemäß die Bioverfügbarkeit des ABCB1-Substrats.
Ausgewählte Substrate von ABCB1. (Nach Cascorbi 2012 )
Domperidon, Ondansetron
Aliskiren, Carvedilol, Verapamil, Diltiazem
Loperamid, Morphin
Indinavir, Saquinavir
Paclitaxel, Anthracycline, Vinca-Alkaloide, Etoposid, Imatinib
Ausgewählte Inhibitoren von ABCB1. (Nach Cascorbi 2012 )
Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil
Erythromycin, Clarithromycin, nicht Azithromycin
Amiodaron, Chinidin, Propafenon
Ausgewählte Induktoren von ABCB1. (Nach Cascorbi 2012 )
Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon
Weitere auswärts gerichtete Transporter, die ebenfalls durch verschiedene Pharmaka gehemmt werden können, sind der ABCC2 (MRP2 „multidrug resistance-associated protein 2“), ABCG2 (BCRP „breast cancer resistance protein“) und OATP1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1/SLCO1B1). Über Letzteren werden ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten, aber auch „Statine“ (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer) hepatisch aufgenommen.
Bei vielen Substanzen bestimmen fremdstoffmetabolisierende Enzyme Art und Umfang der Metabolisierung und damit ihre Pharmakokinetik, Wirkungen und unerwünschte Wirkungen. Der Metabolismus wird in Phase I und Phase II unterschieden. Tab. 9 gibt Auskunft über die daran beteiligten Enzyme bzw. Enzymsysteme.
Enzyme bzw. Enzymsysteme, die am Phase-I und Phase-II-Metabolismus beteiligt sind
Phase-1-Enzyme
Flavin-abhängige Monooxygenasen (FMO)
Alkohol- und Aldehyddehydrogenasen (ADH, ALDH)
Epoxidhydrolasen
Phase-2-Enzyme
UDP-Glukuronosyltransferasen
Acetyltransferasen
Den an den Phase-I-Reaktionen beteiligten Cytochrom-P450-abhängigen Monooxygenasen kommt die größte Bedeutung beim Fremdstoffmetabolismus zu. Sie werden einheitlich mit CYP abgekürzt, gefolgt von einer arabischen Zahl, die die Genfamilie bezeichnet. Der folgende Großbuchstabe gibt die Subfamilie und die letzte arabische Ziffer die Isoform an.
CYP-Isoenzyme kommen ubiquitär vor, jedoch in sehr hoher Menge in der Leber. Kleinere Mengen finden sich im Darm, der Niere und auch im Gehirn. Ca. 80 % aller Arzneistoffe werden über CYP-Isoformen und nur 20 % über andere Phase-I-Reaktionen verstoffwechselt. CYP3A4/5 ist das Enzym, das die meisten Pharmaka metabolisiert (s. Tab. 10).
Prozentuale Beteiligung unterschiedlicher Phase-I-Enzyme am Metabolismus von ca. 1000 Medikamenten. (Nach Böhm et al. 2012 )
Aktivität und Kapazität der Cytochrom-P450-abhängigen Monooxygenasen können durch Arzneimittel gehemmt und induziert werden. Während die Hemmung von Isoenzymen sehr schnell erfolgen kann und in aller Regel auf einer direkten Hemmung des CYPs durch einen Arzneistoff beruht, stellt die Induktion ein Prozess dar, der sich über mehrere Tage erstreckt. Maximale Effekte sind in aller Regel erst nach 1–2 Wochen zu erwarten. Durch Bindung von Pharmaka an nukleäre Rezeptoren (Transkriptionsfaktoren) kommt es zu einer verstärkten Transkription, gefolgt von einer vermehrten CYP-Neusynthese. Typische CYP3A4/5-Induktoren sind die Antituberkulotika Rifampicin und im geringeren Ausmaß Rifabutin, Antiepileptika wie Carbamazepin und Phenytoin, der nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor Efavirenz als auch der im Johanniskraut enthaltene Wirkstoff Hyperforin (s. Tab. 10). Rifampicin induziert aber nicht nur CYP3A4/5 sondern auch CYP2C9. Der Protonenpumpenhemmer Omeprazol und Rauchen führen zur CYP1A2-Induktion.
Als Folge der Enzyminduktion kommt es zu einer verstärkten metabolischen Clearance, die sich pharmakokinetisch in einer erniedrigten Plasmakonzentration, Bioverfügbarkeit und verminderten Halbwertszeit des Arzneistoffs widerspiegeln kann. CYP-Induktoren können ebenfalls Phase-II-Enzyme (z. B. Glutathion-S-Transferasen und UDP-Glucuronosyltransferasen) induzieren. Die Induktion metabolisierender Enzyme erfolgt nicht ausschließlich in der Leber. Auch die in der Darmmukosa vorkommenden Enzymsysteme können davon betroffen sein, die folglich im besonderen Maße die Bioverfügbarkeit peroral verabreichter Pharmaka beeinflussen, die über die induzierten CYPs verstoffwechselt werden.
Häufig auftretende Arzneimittelinteraktionen von klinischer Relevanz lassen sich oftmals auf eine Hemmung von metabolisierenden CYP-Enzymen zurückführen. Eine Hemmung und erhöhte Plasmakonzentrationen führen im Falle von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (Digoxin, Phenytoin, Theophyllin, Ciclosporin u. a.) häufig zu unerwünschten Arzneimittelreaktionen. Ob ein Pharmakon den Metabolismus eines zweiten Pharmakons beeinflusst, hängt im Wesentlichen von zwei kinetischen Aspekten ab. Sowohl die Affinität der konkurrierenden Pharmaka am Enzym, die sich z. B. über deren Hemmkonstante Ki abschätzen lässt, als auch die in vivo vorliegenden Konzentrationen bestimmen, ob ein Pharmakon den Metabolismus einer anderen Substanz hemmt. Tab. 11 gibt Beispiele für ausgewählte CYP-Substrate, bei denen bei Kombinationen mit Inhibitoren oder Induktoren desselben Enzyms mit Wirkungsverstärkung und gehäuften Auftreten von unerwünschten Wirkungen oder Wirkungsabschwächung bis hin zum Wirkverlust gerechnet werden muss.
Klinisch relevante Cytochrom-Inhibitoren. (Nach Cascorbi 2012 )
Ofloxacin3
Levofloxacin3
Amiodaron3
Fluvoxamin1
Ticlopidin3
Gemfibrozil3
Montelukast3
Amiodaron2
Isoniazid3
Fluoxetin3
Fluvoxamin3
Ketoconazol3
Duloxetin2
Fluoxetin1
Paroxetin1
Buproprion3
Cimetidin3
Chinidin1
Chlorpheniramin3
Clomipramin3
Ritonavir3
Nelfinavir1
Erythromycin2
Ketoconazol1
Aprepitant2
Diltiazem3
Naringin2
1ausgeprägte Hemmung
2mittlere Hemmung
3schwache oder nicht definierte Hemmung
Ist die Anzahl der Arzneistoffe, die über eine CYP-Induktion Interaktionen auf Ebene des Metabolismus verursachen können, überschaubar, so ist Menge der Substrate, die CYPs inhibieren können, um ein Vielfaches größer (Tab. 12). Man unterscheidet drei Arten der Hemmung des Fremdstoffmetabolismus:
Klinisch relevante Cytochrominduktoren. (Nach Cascorbi 2012 )
(weniger Oxcarbazepin)
Hyperforin (in Johanniskraut)
kompetitive Hemmung (reversibel)
nichtkompetitive Hemmung (reversibel) und
irreversible Hemmung durch irreversible Bindung des Pharmakons oder eines entstandenen Metaboliten.
Bei der kompetitiven Hemmung handelt es sich in aller Regel um einen schnell einsetzenden Effekt: Das abzubauende Pharmakon wird durch eine andere Substanz von der Bindungsstelle des Enzyms verdrängt. Es handelt sich hierbei um einen reversiblen Vorgang. Als Beispiel seien die β-Blocker Propranolol und Metoprolol genannt, die beide über CYP2D6 verstoffwechselt werden. Bei der nichtkompetitive Hemmung bindet der Inhibitor an das Enzym, ist aber selbst nicht Substrat. So bindet das Azol-Antimykotikum Ketoconazol sowie andere Azol-Antimykotika über ihren Imidazolring an den Hämanteil der CYP-Enzyme und hemmt sie nichtkompetitiv. Zur 3. Hemmart gehören beispielsweise Erythromycin und Chloramphenicol, deren Metabolite äußerst stabile Komplexe mit Cytochromen bilden und sie dadurch quasi irreversibel hemmen. Auch Grapefruitsaft hemmt sehr stark CYP-Enzyme. Neben CYP1A2 und den Isoenzymen der Unterfamilie CYP2C wird vornehmlich CYP3A4 gehemmt. Die im Grapefruitsaft enthaltenen Naringin, Bergamottin und ihre Derivate bewirken eine mechanismusbasierte Hemmung. Diese Moleküle werden am Enzym in reaktive Metabolite umgewandelt und binden danach irreversibel (wahrscheinlich kovalent) an das Enzym („Suizid-Substrate“).
Einige Pharmaka werden in Form von inaktiven Vorstufen („Prodrugs“) verabreicht. Diese Prodrugs entfalten erst nach Metabolisierung häufig auch durch CYPs ihre eigentlichen Wirkqualitäten. Beispielsweise wird Clopidogrel zunächst durch CYP2C19 und anschließend durch andere Enzyme zum aktiven Metaboliten verstoffwechselt. Das in neuerer Zeit beobachtete Therapieversagen von Clopidogrel bei gleichzeitiger Therapie mit Protonenpumpen-Inhibitoren (besonders ausgeprägt bei Omeprazol und Lansoprazol), die CYP2C19 hemmen, ist möglicherweise auf eine Hemmung der Clopidogrelaktivierung zurückzuführen (Tab. 13).
Ausgewählte CYP-Substrate, bei denen bei Kombinationen mit Inhibitoren bzw. Induktoren desselben Enzyms mit Wirkungsverstärkung und gehäuften Auftreten von unerwünschten Wirkungen bzw. Wirkungsabschwächung oder -verlust gerechnet werden muss. (Nach Cascorbi 2012 )
Cyclophosphamid1
Für hydrophile Arzneistoffe oder hydrophile Metabolite mit einem Molekulargewicht von <400–500 stellt die Niere das wichtigste Ausscheidungsorgan dar. In allen Abschnitten der renale Exkretion (glomeruläre Filtration, tubuläre aktive Sekretion und tubuläre passive Rückresorption) treten eine Vielfalt von Interaktionen auf. Veränderungen der renalen Clearance eines Arzneistoffs beeinflussen dessen Bioverfügbarkeit und damit das Ausmaß von erwünschter und unerwünschter Wirkung. In diesem Kontext muss auch die alters- und/oder krankheitsbedingte Einschränkung der Nierenfunktion bedacht werden.
Die glomeruläre Filtration eines Arzneistoffs oder seiner Metabolite hängt wesentlich von der Plasmaproteinbindung ab, da nur der freie und nicht gebundene Anteil der Substanz filtriert werden kann. Im Abschn. 3.2.4 – Plasmaproteinbindungen wurden bereits die möglichen Wechselwirkungen dargelegt.
Tubuläre aktive Sekretion
Im proximalen und distalen Abschnitt der Tubuli existieren mehrere Transporter für organische Kationen („organic cation transporters“; OCTs) und für organische Anionen („organic anion transporters“; OATs), die sich durch eine breite Substratspezifität auszeichnen. Saure Pharmaka können über OATs, basische Pharmaka über OCTs in das Tubuluslumen sezerniert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Pharmaka, die über die gleichen Transporter aktiv renal sezerniert werden, kann es durch Kompetition zu Wechselwirkungen kommen. Tab. 14 zeigt Beispiele von sauren und basischen endogene Substanzen und Pharmaka, die aktiv tubulär sezerniert werden.
Saure und basische endogene Substanzen und Pharmaka, die aktiv tubulär sezerniert werden. (Nach Lemmer und Brune 2010 )
H1-Antagonisten (Cimetidin, Famotidin, Ranitidin)
Schleifendiuretika (z. B. Furosemid)
Thiaziddiuretika (z. B. Hydrochlorothiazid)
Beispielhaft sei hier erwähnt, dass die urikosurische Wirkung von Probenecid durch die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten abgeschwächt wird. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Probenecid können wegen derer verlangsamter Ausscheidung die Plasmaspiegel u. a. folgender Wirkstoffe erhöht und die erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt sein: Indometacin und andere nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Ketoprofen, Naproxen), Antibiotika (z. B. Penicilline und Cephalosporine, Chinolone) Virustatika (z. B. Cidofovir, Aciclovir, Zidovudin, Ganciclovir). Demzufolge können Dosisanpassungen nötig werden.
Tubuläre passive Reabsorption
Im proximalen Tubulus können lipophile Substanzen aus dem Primärharn resorbiert werden. Arzneistoffe sind häufig schwache Basen oder schwache Säuren, so dass der pH-Wert des Primärharns den Grad der Ionisierung beeinflusst. Bei Alkalisierung des Harns liegen schwache Säuren (z. B. Barbiturate, Salizylate) dissoziiert vor. Wird der Harn hingegen angesäuert, liegen schwache Basen (z. B. Amphetamine) protoniert vor. In beiden Fällen führt dies zu einer beschleunigten Ausscheidung, da die ionisierten Pharmaka nicht mehr rückresorbiert werden können.
Sie sind zu erwarten, wenn Pharmaka gegeben werden, die am selben Wirkort angreifen. Die Gabe zweier oder mehrerer Pharmaka mit gleichsinniger Wirkung an einem Rezeptor führt zu einer Verstärkung erwünschter als auch unerwünschter Wirkungen, während die Kombination eines Agonisten mit einem Antagonisten die Wirkung abschwächt. Letzteres wird häufig therapeutisch bei der Behandlung von Intoxikationen ausgenutzt (z. B. Therapie einer Opioidintoxikation mit einem Opioidrezeptorantagonisten wie Naloxon). Pharmakodynamische Interaktionen sind ebenfalls zu erwarten, wenn Pharmaka an denselben Zielstrukturen oder Regelkreisen angreifen. Beispielhaft sei hier die nicht sinnvolle Kombination eines selektiven β1-Blockers mit einem nichtgefäßselektiven Kalziumkanalblocker (Verapamil, Gallopamil oder Diltiazem) genannt, die zwar den Blutdruck stärker senkt als die Monotherapie, jedoch auch gleichzeitig stärker negativ inotrop, chronotrop und dromotrop wirkt und damit das kardiale Risiko deutlich erhöht. Auch die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Renin-Inhibitor zeichnet sich durch eine deutlichere Blutdrucksenkung aus. Jedoch steigt in dieser Kombination auch das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen, z. B. das der Hyperkaliämie.
Tabelle 15 und 16 geben klinische relevante Beispiele für additive, synergistische Interaktionen und antagonistische Interaktionen.
Additive, synergistische Interaktionen. (Nach Hafner et al. 2010 )
Folge der Kombination
Immunsuppressiva, z. B. Ciclosporin
Aldosteronantagonisten, kaliumsparende Diuretika, Renin-Inhibitoren
Serumkalium ↑
Zentral dämpfende Wirkung ↑
Euphorisierende Wirkung ↑
Antipsychotika z. B. Clozapin
Anticholinerge Wirkung ↑
Nichtgefäßselektive Kalziumantagonisten, z. B. Verapamil
Bradykarde Wirkung ↑
Antagonistische Interaktionen. (Nach Hafner et al. 2010 )
Antikoagulatorische Wirkung ↓
Heparinwirkung ↓
Blutzuckersenkende Wirkung ↓
Antipsychotika, z. B. Haloperidol
Levodopawirkung ↓
Antihypertensive Wirkung ↓
Opioidwirkung ↓
Benzodiazepinwirkung ↓
Die Pharmakogenetik befasst sich mit den Konsequenzen von Mutationen eines Gens. Als Polymorphismus bezeichnet man die unterschiedlichen Varianten (Allele) eines Gens, die in einer Population vorkommen. Folgende Arten von Polymorphismen können unterschieden werden:
Einzelnukleotidpolymorphismen („single nucleotide polymorphisms“ SNPs), z. B. N-Acetyltransferase 2; NAT2)
Insertions- und Deletionspolymorphismen (z. B. Glutathion-S-Transferase T1; GSTT1) und
Multiplikationen (z. B. CYP2D6)
Die häufigsten Sequenzvariationen sind die SNPs, bei denen ein Nukleotid in der DNA-Sequenz gegen ein anderes ausgetauscht ist. Im menschlichen Genom rechnet man mit einem SNP bezogen auf 200–1.000 Basenpaare. Art und Position des Nukleotidaustausches bestimmen die funktionelle Auswirkung, die ggf. zu einer Aktivitätsverminderungen oder -erhöhungen eines Enzyms führen kann. Nicht jeder SNP muss jedoch zu einer funktionellen Veränderung des kodierten Proteins führen.
Der Insertionspolymorphismus ist durch den Einbau eines zusätzlichen Nukleotids oder mehrerer, ein Deletionspolymorphismus durch einen Nukleotidverlust gekennzeichnet. Beide Varianten können zu einem erheblichen oder völligen Verlust der enzymatischen Aktivität führen, vor allem wenn beide Allele betroffen sind.
Genmultiplikationen führen zu einer beträchtlichen Zunahme der enzymatischen Aktivität.
Diese pharmakogenetischen Besonderheiten haben in unterschiedlicher Art und Weise Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Arzneistoffen.
Als obligat gilt eine pharmakogenetische Testung heute vor der Anwendung folgender Arzneistoffe:
Der Inhibitor der Reversen Transkriptase Abacavir darf nur angewandt werden, wenn HLA-B*5701 nicht vorliegt, weil sonst das Risiko für eine Hypersensitivität deutlich erhöht ist.
Ivacaftor, ein „orphan drug“, ist ein Arzneimittel zur Behandlung der zystischen Fibrose und erfordert den molekulargenetischen Nachweis der Erkrankung.
Arzneistoffe können nur ihre volle Wirkung entfalten, wenn ihre Zielstrukturen (Rezeptoren, Enzyme, Ionenkanäle) tatsächlich exprimiert werden und keine funktionell relevanten Mutationen aufweisen. So erfahren Patientinnen mit Mammakarzinom nur dann eine adjuvante endokrine Therapie mit Tamoxifen, wenn der immunhistochemische Nachweis von östrogenrezeptorpositiven Tumorzellen erfolgt ist. Im gleichen Patientinnenkollektiv ist eine adjuvante anti-HER2-Therapie mit Trastuzumab indiziert, wenn der Nachweis von HER2 („human epidermal growth factor receptor 2“) erfolgen konnte. Auch bei verschiedenen anderen Tumoren ist der molekulargenetische Nachweis von Mutationen im Tumor obligat für die Auswahl geeigneter Pharmaka.
Für das ABCB1-Gen wurde in den vergangenen Jahren etliche SNPs identifiziert. Dieses Protein, das ATP-abhängig Substrate aus dem Zytosol in den Extrazellularraum transportiert, ist nicht nur in malignen Tumoren exprimiert, sondern auch in Geweben mit Ausscheidungsfunktion (Leber, Niere, Dünn- und Dickdarm), in der Plazenta, in den Blut-Hirn- und in der Blut-Testis-Schranke. Ein C/T-Polymorphismus an cDNA-Position 3435 in Exon 26 ist mit einer verminderten intestinalen Expression beim Menschen assoziiert. Bei Merkmalsträgern ist z. B. die maximale Plasmakonzentration von Digoxin nach oraler Gabe signifikant höher als bei den Nichtmerkmalsträgern. Es ist davon auszugehen, dass auch nach Gabe anderer ABCB1-Substrate (s. Tab. 6) höhere Plasmaspiegel resultieren und die Substanzen ggf. auch ein abweichendes Verteilungsmuster aufweisen.
Die häufigsten pharmakogenetischen Besonderheiten spiegeln sich im Arzneistoffmetabolismus wider. Sequenzvariationen in den Genen metabolisierender Enzyme können einen unterschiedlichen Einfluss auf die Kinetik von Enzymen nehmen. Individuen, die homozygot für zwei nichtfunktionierende Allele sind, weisen in aller Regel einen fehlenden oder extrem langsamen Metabolismus auf. Neben der Möglichkeit, dass eine Sequenzvariation zu nichtfunktionierenden Allelen führt, können manche Allele mit herabgesetzter Enzymaktivität einhergehen. Dabei kann die Enzymaktivität mit dem Substrat variieren. Beide geschilderten Fälle führen oftmals zur Akkumulation der Substanz im Organismus, sofern keine Dosisanpassung vorgenommen wurde. Handelt es sich bei der verabreichten Substanz um ein Prodrug, so wird diese überhaupt nicht bzw. nur in untergeordnetem Ausmaß bioaktiviert. Einen extrem schnellen Metabolismus hingegen besitzen Individuen, bei denen eine Verdopplung der intakten Allele zu finden ist. Tab. 17 zeigt eine Zusammenfassung wichtige Enzympolymorphismen mit der Angabe der Häufigkeit defizienter Metabolisierer. Konsequenzen pharmakogenetischer Polymorphismen für die praktische Arzneitherapie werden in letzter Zeit erst definiert. In Tab. 18 sind Pharmaka aufgeführt, für die bereits Leitlinien zur Optimierung der Pharmakotherapie anhand pharmakogenetischer Daten existieren.
Wichtige Enzympolymorphismen und deren Häufigkeiten. (Nach Eichelbaum und Schwab 2013 )
≈2 %
ADH 2 (Alkoholdehydrogenase 2)
ALDH 2 (Aldehydderogenase 2)
Bis zu 50 % bei Asiaten, bei Kaukasiern sehr selten
DPD (Dihydropyrimidindehydrogenase)
≈1:100.000
Pseudo- oder Butyrylcholinesterase
≈0,05 %
UGT 1A1 (Uridindiphosphatglucuonoysltrasferase)
≈38 %
NAT II (N-Acetyltransferase II)
TPMT (Thiopurin-S-Methyltransferase)
Pharmaka, bei denen Empfehlungen zur Optimierung für die Pharmakotherapie anhand genetischer Daten existieren. (Nach Stingl und Brockmoller 2013 )
Dosisanpassung/Alternativtherapie
VKORC1 Vitamin K-Epoxidreduktase Complex 1
UAWs sind häufig und können schwere medizinische Folgen haben. Erhebungen haben gezeigt, dass 2,4–12,0 % der stationären Aufnahmen durch UAWs bedingt sind. Auch unter den Todesursachen spielen UAWs eine wichtige Rolle: 3,0–4,6 % der Todesfälle sind durch UAWs bedingt. Damit rangieren UAWs unter den häufigsten 6 Todesursachen (Wester et al. 2008 ).
UAWs können dosisabhängig oder -unabhängig auftreten. Bei den dosisabhängigen UAWs handelt es sich meist um die pharmakologisch erwarteten Wirkungen, die verstärkt auftreten (z. B. Blutungen bei Antikoagulanzien). Diese Gruppe macht in der klinischen Praxis 70–80 % aller UAWs aus (Atkinson et al. 2012 ).
Die dosisunabhängig auftretenden UAWs entstehen durch immunologische oder durch heute noch unbekannte Mechanismen. Gemeinsam ist diesen beiden Gruppen das sehr seltene Auftreten unabhängig von einer kritischen Schwellendosis. Typischerweise dosisunabhängig sind immunologisch bedingte UAWs, die für 6–10 % aller UAWs verantwortlich sind. Typisch für diese Form der UAWs ist, dass eine Exposition mit dem betreffenden Pharmaka vorausgegangen ist oder dass die Symptome mit einer Latenz auftreten. Die Diagnose ist durch die typische Kombination aus Exposition und Krankheitserscheinungen möglich. Tab. 19 listet wichtige immunologisch bedingte UAWs.
Immunologisch bedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Beispiele für medikamentöse Auslöser
Unfraktioniertes Heparin, niedermolekulare Heparine
Flucloxacillin, Amoxicillin + Clavulansäure
Hypersensitivität mit gastrointestinalen, respiratorische Symptomen, Fieber, Hautausschlag
Protonenpumpenhemmer, Allopurinol, Bisphosphonate
Lamotrigin, Carbamazepin, Phenytoin, Cotrixmoxazol, Allopurinol
Jeder Arzneistoff kann möglicherweise UAWs auslösen. Die Vermeidung von UAWs beginnt deshalb mit einer bedachtsamen Verordnung von Arzneimittel. Besondere Vorsicht ist bei neu zugelassenen Stoffen geboten, bei denen bislang nur begrenzte Erfahrungen aus der klinischen Prüfung vorliegen. Anamnestische Hinweise auf Unverträglichkeit oder Hypersensibilität sind wichtige Entscheidungshilfen. Allerdings schließt eine negative Anamnese das Vorliegen einer Arzneimittelallergie nicht aus. Bislang gibt es nur für Penicillinallergien eine aussagekräftige Labordiagnose.
Viele UAWs entstehen durch erhöhte Spiegel oftmals infolge einer Interaktion mit anderen Substanzen (s. Abschn. 3) oder einer pharmakogenetischen Besonderheit (s. Abschn. 4). Die bislang noch wenig verbreitete Bestimmung von pharmakogenetischen Polymorphismen könnte wahrscheinlich die Arzneimittelsicherheit erhöhen.
Einige UAWs müssen nach Abwägen von Nutzen und Risiko in Kauf genommen werden, um wichtige therapeutische Ziele zu erreichen. Zur Vermeidung von dosisabhängigen UAWs reicht häufig eine Dosisreduktion (z. B. Müdigkeit und Ataxie bei Antiepileptika). Bei immunologisch bedingten UAWs muss das Pharmakon abgesetzt werden, häufig können auch chemisch verwandte Substanzen nicht verwendet werden. In einigen speziellen Fällen können UAWs, z. B. in Folge einer Überdosierung, gezielt therapiert werden.
Tabelle 20 und 21 zeigen eine Zusammenfassung wichtiger Arzneimittel und deren UAWs und geben Auskunft über die Maßnahmen, die zu ergreifen sind, um den jeweiligen UAWs vorzubeugen oder sie zu therapieren.
Prophylaxe unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Prophylaxemittel
NSAIDs, Glukokortikoide
Gastrointestinale Ulcera
Unvollständiger Neuralrohrschluss
Behandlung unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Intoxikation mit Vigilanzstörung
Fab-Fragmente von Anti-Digoxin/Digitoxin Antikörper
Lactulose oder andere Abführmittel
Vitamin K, PPSB
Vincristin, Vinblastin, Carbamazepin
Bei Marktzulassung liegen nur die Erfahrungen aus der klinischen Prüfung an einer beschränkten Anzahl von Patienten vor. Vor der Zulassung werden meist sehr strenge Kriterien für die Auswahl der behandelten Patienten angewendet, die häufig in der klinischen Praxis nicht mehr beibehalten werden können. Aus diesem Grund können nach der Zulassung neue UAWs auftreten, die zum Teil so selten sind, dass sie während der klinischen Prüfung nicht beobachtet wurden oder durch die Ausweitung der Indikation entstehen. Diese neuen UAWs können die Nutzen-Risiko-Bilanz eines Arzneimittels oder mögliche Kontraindikationen wesentlich bestimmen. Die Erfassung der UAWs nach Marktzulassung beruht ganz wesentlich auf Spontanmeldungen von Ärzten. Die Ärzteschaft ist also aufgerufen, durch die Meldung von UAWs einen wichtigen Beitrag für die Arzneimittelsicherheit zu leisten. Diese Aufgabe ist auch in der Berufsordnung für Ärzte festgehalten, ohne dass es in Deutschland eine gesetzliche Meldepflicht gibt.
Bei der Meldung von UAWs reicht der Verdacht auf einen Zusammenhang aus; eine umfassende Abklärung ist nicht nötig. Der Verdacht gründet sich in der Regel auf den zeitlichen Zusammenhang zwischen Einnahme eines Arzneimittels und UAWs und dem Fehlen einer offensichtlichen anderen Ursache für die beobachtete Reaktion. Besonders interessant sind die potenziellen UAWs, die schwerwiegend sind oder selten auftreten. Die Meldung kann einfach durch einen im Internet verfügbaren Berichtsbogen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft erfolgen. Diese wertet die Meldungen aus und leitet die Daten an die Bundesoberbehörden weiter.
Nebenwirkungsmeldung durch Angehörige der Heilberufe auf der Homepage des BfArMs:
http://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/RisikenMelden/uaw/_node.html
Nebenwirkungsmeldung auf der Homepage der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft:
https://dcgma.org/index.php/uaw-meldung
Derzeit regeln folgende Gesetze und Verordnungen maßgeblich die Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln:
5. Sozialgesetzbuch (SGB 5)
Nach §43 des Arzneimittelgesetzes (AMG) besteht in Deutschland eine grundsätzliche Apothekenpflicht für Arzneimittel. Das bedeutet, dass apothekenpflichtige Arzneimittel nur in Apotheken abgegeben werden dürfen, während sog. freiverkäufliche Arzneimittel außerhalb von Apotheken z. B. in Drogerien und Reformhäusern verkauft werden können. Die §§44–46 AMG enthalten Bestimmungen zur Ausnahme und zur Ausweitung der Apothekenpflicht. Darüber hinaus definiert die Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel durch ihre Anlagen, welche Arzneimittel bzw. Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen und Pflanzen, Pflanzenteile und deren Zubereitungen, Inhaltsstoffe und sonstige Weiterverarbeitungsprodukte (z. B. Destillate) aus der Apothekenpflicht entlassen oder eingeschlossen sind. Alle verschreibungspflichtigen Arzneimittel unterliegen der Apothekenpflicht und dürfen vom Apotheker nicht ohne Vorliegen eines Rezepts abgegeben werden.
Die Verordnung über die Verschreibungspflicht von Arzneimittel (AMVV) gründet sich auf den §48 AMG. Zu dieser Verordnung gehört eine Anlage, in der alle verschreibungspflichtigen Stoffe aufgeführt sind. Damit steht eine umfassende behördliche Liste aller verschreibungspflichtigen Stoffe zur Verfügung, die bis 2013 in einer großen Anzahl kleinerer Verordnungen aufgeführt waren. Dazu zählen auch die nach dem bisherigen §49 AMG (automatische Verschreibungspflicht) verschreibungspflichtigen Stoffe.
Eine Untergruppe der verschreibungspflichtigen Arzneimittel bilden lenalidomid-, pomalidomid- oder thalidomidhaltige Arzneiformen, die wegen ihres teratogenen Potenzials nur über ein T-Rezept verschrieben werden können. §3a AMVV macht zur Verschreibung dieser Arzneimittel weitere Angaben. Als weitere Untergruppe der verschreibungspflichtigen Arzneimittel stellen sich die sog. Betäubungsmittel dar, für die ein gesondertes Gesetz (Betäubungsmittelgesetz) und eine eigene Verschreibungsverordnung (Betäubungsmittelverschreibungsverordnung) gilt.
Das 5. Sozialgesetzbuch nimmt in erheblichem Maße Einfluss auf die Verschreibung von Arzneimitteln. §34 benennt, welche Arznei-, Heil- und Hilfsmittel von der Erstattung durch die gesetzlichen Krankenversicherungen (Versorgung nach §31) ausgeschlossen sind. Dazu gehören u. a.
die nichtverschreibungspflichtigen Arzneimittel (bis auf wenige Ausnahmen)
Arzneimittel zur Anwendung bei Erkältungskrankheiten und grippalen Infekten einschließlich der bei diesen Krankheiten anzuwendenden Schnupfenmittel, Schmerzmittel, hustendämpfenden und hustenlösenden Mittel
Mund- und Rachentherapeutika, ausgenommen bei Pilzinfektionen
Arzneimittel, bei deren Anwendung eine Erhöhung der Lebensqualität im Vordergrund steht (z. B. Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion)
Darüber hinaus finden sich hier auch die Angaben zu den Festbeträgen für Arznei- und Verbandmittel (§35), der Bewertung des Nutzens von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen (§35a), der Kosten-Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln (§35b) und zur zulassungsüberschreitende Anwendung von Arzneimitteln („off label use“; §35c).
Die Verschreibung von Arzneimitteln erfolgt üblicherweise auf einem Vordruck oder Verordnungsblatt („Rezeptvordruck der gesetzlichen Krankenversicherungen“ (Formblatt 16), „Betäubungsmittelrezept“ und „T-Rezept“). Privatärztliche Verschreibungen können formlos erfolgen. Jedoch wird von Seiten der privaten Krankenversicherungen empfohlen, einen blauen Vordruck zu verwenden, der sich am Rezeptvordruck der gesetzlichen Krankenversicherungen orientiert.
Die Verordnung von Arzneimitteln, die die Wirkstoffe Lenalidomid, Pomalidomid oder Thalidomid enthalten, muss auf dem nummerierten 2-teiligen amtlichen Vordruck („T-Rezept“) des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vorgenommen werden. Teile I der Verschreibung dienen der Apotheke zur Verrechnung, die Teile II werden von den Apotheken dem BfArM vierteljährlich übermittelt.
Verschreibungen von Betäubungsmitteln müssen immer auf dem 3-teiligen amtlichen Formblatt („Betäubungsmittelrezept“) des BfArM erfolgen. Die Teile I und II der Verschreibung sind zur Vorlage in einer Apotheke, Teil III verbleibt bei dem Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt, an den das Betäubungsmittelrezept ausgegeben wurde.
Ausgefüllte und unterschriebene Rezeptformulare haben den Charakter einer Urkunde und stellen die verbindliche Anweisungen des behandelnden Arztes an den beliefernden Apotheker dar, ein Arzneimittel an den Patienten abzugeben. Sie dienen damit auch als Bestätigung gegenüber den gesetzlichen und privaten Krankenversicherern.
Die Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) listet in ihren Anlagen 1 und 2 die Arzneimittel auf, die nur bei Vorliegen einer ärztlichen (zahnärztlichen oder tierärztlichen) Verschreibung abgegeben werden dürfen (verschreibungspflichtige Arzneimittel), soweit in ihren Vorschriften nichts anderes bestimmt ist. Der §2 AMVV bestimmt, welche inhaltlichen Anforderungen ein ärztliche Verschreibung zu erfüllen hat.
Name, Berufsbezeichnung und Anschrift der verschreibenden Arztes
Bezeichnung des Fertigarzneimittels oder des Wirkstoffes einschließlich der Stärke (bei einem Arzneimittel, das in der Apotheke hergestellt werden soll, die Zusammensetzung nach Art und Menge oder die Bezeichnung des Fertigarzneimittels, von dem Teilmengen abgegeben werden sollen)
Darreichungsform, sofern dazu die Bezeichnung unter 4. nicht eindeutig ist
Gebrauchsanweisung bei Arzneimitteln, die in der Apotheke hergestellt werden sollen
die eigenhändige Unterschrift der verschreibenden Person oder, bei Verschreibungen in elektronischer Form, deren qualifizierte elektronische Signatur nach dem Signaturgesetz
Für die Verschreibung von Betäubungsmitteln gelten nach Betäubungsmittelgesetz (BtMG) und Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV) gesonderte Vorschriften.
Der gesetzlich verwendete Begriff „Betäubungsmittel“ ist zum einen eher historisch zu verstehen und zum anderen ungenau, da es sich hierbei nicht ausschließlich um „betäubende“ Substanzen handelt. Vielmehr handelt es sich um eine sehr heterogene Gruppe von Pharmaka (u. a. Opioide, Benzodiazepine, Barbiturate, Amphetamine) mit bisweilen sehr unterschiedlicher pharmakologischer Wirksamkeit, deren Gemeinsamkeit jedoch das hohe Abhängigkeits- und Suchtpotenzial darstellt.
Im Betäubungsmittelgesetz (BtMG) wird der Begriff des Betäubungsmittels nicht definiert. Jedoch werden in den Anlagen I–III des BtMG alle Verbindungen aufgelistet, die im Sinne des Gesetzes Betäubungsmittel sind. Anlage I enthält die „nicht verkehrsfähigen“ Stoffe wie z. B. Lysergid, Mescalin, Methylendioxymetamfetamin, Phencyclidin und Psilocybin, die nicht zu therapeutischen Zwecken verwendet werden. Die Anlage II listet die „verkehrsfähigen, aber nicht verschreibungsfähigen“ Stoffe auf, die nur als Rohstoffe, Grundstoffe oder Halbsynthetika verwendet werden. Eine Verschreibung als Arzneimittel ist bis auf definierte Ausnahmen nicht möglich. Die Anlage III führt die „verkehrsfähigen und verschreibungsfähigen“ Substanzen auf. Arzneimittel, die diese Stoffe enthalten, können nach der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BtMVV) als Betäubungsmittel verschrieben werden.
Bei einigen Stoffen der Anlagen II und III hängt ihre Verschreibungsfähigkeit als Betäubungsmittel von der Konzentration in der Arzneiform und der Menge pro abgeteilter Arzneiform ab. Werden die Grenzwerte nicht überschritten, gelten die entsprechenden Arzneimittel nicht als Betäubungsmittel und können nach der AMVV verordnet werden.
Grundsätzlich gelten für Verordnungen nach der BtMVV Verordnungsregeln, die mit denen der AMVV vergleichbar sind. Die Erfüllung der Vorgaben ist zwingend erforderlich.
Arzneimittelbezeichnung, soweit dadurch eine der nachstehenden Angaben nicht eindeutig bestimmt ist, jeweils zusätzlich Bezeichnung und Gewichtsmenge des enthaltenen Betäubungsmittels je Packungseinheit, bei abgeteilten Zubereitungen je abgeteilter Form, Darreichungsform
Gebrauchsanweisung mit Einzel- und Tagesgabe oder im Falle, dass dem Patienten eine schriftliche Gebrauchsanweisung übergeben wurde, der Vermerk „Gemäß schriftlicher Anweisung“; im Falle des §5 Abs. 8 AMG zusätzlich die Reichdauer des Substitutionsmittels in Tagen
ggf. folgende Buchstaben
A (bei Überschreitung der Höchstmenge eines Betäubungsmittels);
S (bei Verschreibung eines Betäubungsmittels zur Substitution);
Z (bei Verschreibung von Substitutionsmitteln für einen Zweitagesbedarf);
N (bei der Notfallverschreibung eines Betäubungsmittels);
K (bei Verschreibung eines Betäubungsmittels auf Kauffahrteischiffen)
ggf. Vermerk „Praxisbedarf“ anstelle der Angaben in den Nummern 1 und 5
Unterschrift des verschreibenden Arztes, im Vertretungsfall darüber hinaus der Vermerk „i.V.“
Bezüglich des Verschreibungsumfangs müssen bestimmte Vorgaben berücksichtigt werden. So gelten für derzeit 27 ausgewählte Betäubungsmittel Obergrenzen hinsichtlich der Anzahl der verordneten Betäubungsmittel (maximal 2) als auch hinsichtlich der verordneten Betäubungsmittelhöchstmenge, die für einen 30-Tagebedarf nicht überschritten werden dürfen. Müssen mehr als 2 Betäubungsmittel verschrieben werden oder ist es erforderlich, die Höchstmengen in begründeten Fällen zu überschritten, oder müssen Betäubungsmittel für mehr als 30 Tage verschrieben werden, so ist eine solche Verschreibung mit dem Buchstaben „A“ zu kennzeichnen.
Verschreibung zur Substitution
Werden Levomethadon, Methadon, Buprenorphin, in begründeten Ausnahmefällen Codein oder Dihydrocodein, Diamorphin oder ein anderes zur Substitution zugelassenes Arzneimittel auf einem Betäubungsmittelrezept verschrieben, ist eine solche Verschreibung mit dem Buchstaben „S“ zu kennzeichnen. Bei Verschreibung von Substitutionsmitteln für einen Zweitagesbedarf, ist eine solche Verschreibung mit „Z“ zu kennzeichnen.
Ist bei einem medizinischen Notfall kein BtM-Rezept zur Hand, kann der behandelnde Arzt nach Rücksprache mit dem beliefernden Apotheker und unter Einhaltung der Mindestanforderungen an eine Verschreibung rezeptpflichtiger Arzneimittel ein geeignetes Betäubungsmittel auf einem Rezept der gesetzlichen Krankenversicherungen oder auf einer privatärztlichen Verschreibung verordnen. Der Arzt muss jedoch nachträglich ein Betäubungsmittelrezept ausstellen. Es ist mit dem Buchstaben „N“ zu kennzeichnen und dem Apotheker umgehend zuzustellen.
Gültigkeit eines Betäubungsmittelrezepts
Die Rezepte dürfen nur bis zum 7. Tag nach der Ausstellung von einer Apotheke beliefert werden.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (GBA; http://www.g-ba.de/), der das wichtigste Gremium in der Selbstverwaltung von Ärzten, Zahnärzten, Psychotherapeuten, Krankenhäuser und Krankenkassen in Deutschland darstellt, bestimmt in Form von Richtlinien den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherungen. Er bestimmt die Leistungen in der medizinischen Versorgung, die von der gesetzlichen Krankenversicherung erstattet werden. Die derzeit gültige Richtlinie des Gemeinsamen Bundesauschusses über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie/AM-RL) wurde zuletzt am 22. Januar 2015 geändert. Diese Richtlinie ist in Verbindung mit den jeweiligen Anlagen zu lesen, und gibt unter anderem detailliert Auskunft über die Verordnungsausschlüsse und Verordnungseinschränkungen in der Arzneimittelversorgung, die Verordnungsfähigkeit von Medizinprodukten, die Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (sog. Off-Label-Use), über die Regelungen zur wirtschaftlichen Arzneimittelversorgung und die Bewertung des Nutzens von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen.
Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft: www.akdae.de
U.S. Food and Drug Administration: www.fda.gov/
Embryotox-Arzneimittelsicherheit in Schwangerschaft und Stillzeit: www.embryotox.de
The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database: www.cypalleles.ki.se
ZAK – Zugelassene Arzneimittel für Kinder: www.zak-kinderarzneimittel.de
Ausgewählte Interaktionsdatenbanken
reference.medscape.com/drug-interactionchecker
www.hiv-druginteractions.org/Interactions.aspx
www.drugbank.ca/interax/drug_lookup
www.kardiolab.ch/CYP450_2JSI.html
bioinformatics.charite.de/supercyp
Tabellen für Substrate, Induktoren und Inhibitoren von Cytochromen und Transportern
www.genemedrx.com/SLCtransporters.pdf
www.genemedrx.com/ABCtransporterchart.pdf
www.medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table
Atkinson AJ Jr, Huang SM, Letora JJL, Markey SP (Hrsg) (2012) Principles of clinical pharmacology, 3. Aufl. Elsevier, San Diego, USA
Böhm R, Reinecke K, Haen E, Cascorbi I, Herdegen T (2012) Arzneimittelinteraktionen - Verstehen, vermitteln, vermeiden. Dtsch Apoth Ztg 152:64–74
Cascorbi I (2012) Arzneimittelinteraktionen: Prinzipien, Beispiele und klinische Folgen. Dtsch Ärztebl Int 109(33–34):546–556PubMedCentralPubMed
Eichelbaum M, Schwab M (2013) Wirkungen des Organismus auf Pharmaka: Allgemeine Pharmakokinetik. Urban & Fischer, München
Hafner V, Grün G, Markert C, Czock D, Mikus G, Haefeli WE (2010) Arzneimittelinteraktionen. Internist 51:359–369CrossRefPubMed
Hartmann B, Czock D, Keller F (2010) Arzneitherapie bei Patienten mit chronischem Nierenversage. Dt Ärzteblatt 107:647
Holt S, Schmiedl S, Thürmann PA (2010) Potentially inappropriate medications in the elderly: the PRISCUS list. Dtsch Arztebl Int 107(31–32):543–551PubMedCentralPubMed
http://​priscus.​net/​download/​PRISCUS-Liste_​PRISCUS-TP3_​2011.​pdf Zugegriffen am 18.03.2015
Jaehde U, Hanke F, Demgenski M (2008) Arzneimitteltherapie im Alter: Mehr Überblick trotz Polymedikation. Pharm Ztg 153:2110–2120
Lemmer B, Brune K (2010) Pharmakotherapie, klinische Pharmakologie. Springer, Heidelberg
Lindenberger U, Smith J, Mayer KU, Baltes PB (2010) Die Berliner Altersstudie, 3. erweiterte Auflage edn. Akademie Verlag, Berlin
Stingl JC, Brockmöller J (2013) Personalised pharmacogenetics. Evidence-based guidelines and clinical application of pharmacogenetic diagnostics. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 56(11):1509–1521CrossRefPubMed
Wester K, Jonsson AK, Spigset O, Druid H, Hagg S (2008) Incidence of fatal adverse drug reactions: A population based study. Br J Clin Pharmacol 65(4):573–579CrossRefPubMedCentralPubMed