Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/65660
Timestamp: 2020-02-26 22:52:55+00:00
Document Index: 115001093

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

Home - Ipro sur OPDIVO®
Information professionnelle sur OPDIVO®: Bristol-Myers Squibb SA
Citrate de sodium dihydraté, chlorure de sodium, mannitol (E421), acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique), polysorbate 80, eau pour injection.
1 ml de solution à diluer contient 0,1 mmol de sodium (soit 2,5 mg).
OPDIVO est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie.
OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez l'adulte.
OPDIVO est indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome avec atteinte ganglionnaire ou maladie métastatique après résection complète chez l'adulte (voir «Propriétés/effets»).
OPDIVO est indiqué en association avec l'ipilimumab dans le traitement du carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) chez des patients adultes précédemment non traités présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable.
OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé après une thérapie antiangiogénique antérieure.
OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et traitement par brentuximab védotine.
Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC)
OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant ou métastatique après une chimiothérapie préalable à base de platine.
OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine (voir «Propriétés/effets» et «Effets indésirables»).
Carcinome urothélial (CU)
OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après une chimiothérapie antérieure à base de platine.
Adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (CG/JOG)
OPDIVO est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique avancé ou récidivant après deux traitements systémiques antérieurs ou plus.
Le traitement doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer.
La déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou une haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) doit être confirmée par une méthode validée.
Posologie usuelle - OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, traitement adjuvant du mélanome, CCR, LHc, CETC, CRC, CU, CG/JOG)
La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrée par voie intraveineuse durant 30 minutes toutes les 2 semaines (voir «Propriétés/Effets»).
Posologie usuelle - OPDIVO en association avec l'ipilimumab (Mélanome, CCR, CRC)
Lors de l'administration en association avec l'ipilimumab, il convient d'administrer d'abord OPDIVO et ensuite, le même jour, l'ipilimumab. Utilisez des poches de perfusion et filtres différents pour chaque perfusion.
Phase de traitement combiné: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase d'association est de 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse durant 30 minutes en association avec l'ipilimumab intraveineux à 3 mg/kg durant 90 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivie d'une phase en monothérapie. Ipilimumab doit être administré selon l'information professionnelle de YERVOY.
Phase en monothérapie: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase en monothérapie est de 240 mg administrée toutes les 2 semaines par voie intraveineuse durant 30 minutes. La première dose d'OPDIVO en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose d'OPDIVO en association avec l'ipilimumab.
CCR, CRC
Phase de traitement combiné: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase d'association est de 3 mg/kg, administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes en association avec l'ipilimumab intraveineux à 1 mg/kg pendant 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivie d'une phase en monothérapie.
Phase en monothérapie: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase en monothérapie est de 240 mg administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines. La première dose d'OPDIVO en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose d'OPDIVO en association avec l'ipilimumab.
La durée de traitement maximale avec OPDIVO comme monothérapie adjuvante pour le mélanome après résection complète, est de 12 mois.
Pour toutes les autres indications approuvées, le traitement avec OPDIVO en monothérapie ou en association avec l'ipilimumab doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose. Il peut être nécessaire de différer ou d'arrêter l'administration en fonction de critères individuels de sécurité et de tolérance. Les recommandations concernant l'arrêt définitif ou la suspension de l'administration sont présentées dans le tableau 1. La rubrique « Mises en garde et précautions » fournit des instructions détaillées pour le traitement des événements indésirables d'origine immunologique.
Lorsque OPDIVO est administré en association avec l'ipilimumab et qu'un des médicaments est reporté, l'autre médicament doit également être reporté. L'information professionnelle de YERVOY doit être consultée pour les recommandations de report de dose ou d'arrêt définitif du traitement par ipilimumab.
Tableau 1: Recommandations de modifications du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association avec l'ipilimumab
Pneumonie d'origine immunologique
Pneumonie de grade 2
Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes, l'amélioration des anomalies radiographiques et la fin du traitement par corticoïdes
Pneumonie de grade 3 ou 4
Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire
Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticostéroïdes.
Élévation au grade 2 des ASAT (aspartate aminotransférase), des ALAT (alanine aminotransférase) ou de la bilirubine totale
Suspendre l'administration jusqu'au retour des valeurs biologiques aux valeurs initiales et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire
Élévation au grade 3 ou 4 des ASAT (aspartate aminotransférase), des ALAT (alanine aminotransférase) ou de la bilirubine totale
Néphrite et insuffisance rénale d'origine immunologique
Élévation de la créatinine au grade 2 ou 3
Suspendre l'administration jusqu'au retour de la créatininémie à la valeur initiale et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes
Élévation de la créatinine au grade 4
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite symptomatiques de grade 2 ou 3
Insuffisance surrénale de grade 2
Diabète sucré de type 1 avec hyperglycémie de grade 3
Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour le traitement de symptômes d'une inflammation aiguë). Le traitement doit être poursuivi pendant un traitement hormonal substitutifb, en l'absence de symptômes.
Hypophysite de grade 4, insuffisance surrénale de grade 3 ou 4
Diabète sucré de type 1 avec hyperglycémie de grade 4
Réactions cutanées d'origine immunologique
Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes
Suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET)
Suspendre l'administration
SSJ/NET confirmé(e)
Encéphalite d'origine immunologique
Première survenance de signes ou symptômes neurologiques modérés à sévères
Grade 4 ou grade 3 récidivant; grades 2 ou 3 persistants malgré des modifications de traitement; lorsque la dose de corticoïde ne peut pas être réduite à 10 mg de prednisone par jour ou à une dose équivalente d'un autre corticoïde
Remarque: Les grades de toxicité correspondent à la classification des critères terminologiques communs pour les événements indésirables de l'institut national contre le cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a L'administration de Nivolumab en monothérapie à la suite d'un traitement d'association doit être définitivement arrêtée en cas de diarrhée ou colite de grade 3.
b Des recommandations pour l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont fournies à la rubrique « Mises en garde et précautions ».
Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu définitivement en cas:
·d'effets indésirables de grade 4 ou de grade 3 récidivants;
·d'effets indésirables de grade 2 ou 3 persistants malgré l'ajustement du traitement.
La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population. OPDIVO doit être administré avec précaution aux patients présentant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale >3 × LSN, quels que soient les taux d'ASAT).
La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO n'ont pas été étudiées chez les patients dont la fonction rénale est limitée. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population.
Dans l'ensemble, aucune différence en termes de sécurité et d'efficacité n'a été signalée entre les sujets âgés (≥65 ans) et les sujets plus jeunes (<65 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).
Les données afférentes aux patients âgés de 65 ans et plus atteints d'un lymphome de Hodgkin classique sont limitées.
Les données chez les patients âgés de 75 ans et plus sous traitement adjuvant du mélanome sont limitées.
La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
OPDIVO est destiné uniquement à une administration en intraveineuse. Il est administré en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes. La perfusion doit être administrée à l'aide d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines et présentant un diamètre de pores de 0,2-1,2 µm.
OPDIVO ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ni en bolus.
La dose totale nécessaire d'OPDIVO peut être administrée directement sans dilution à la concentration de 10 mg/ml ou peut être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).
Des instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant utilisation sont fournies à la rubrique « Remarques particulières ».
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Lorsque le nivolumab est administré en association avec l'ipilimumab, veuillez lire l'information professionnelle de l'ipilimumab avant le début du traitement. Les deux médicaments sont associés à des effets indésirables d'origine immunologique. Dans le cadre d'études cliniques, les effets indésirables d'origine immunologique sont apparus plus fréquemment lorsque le nivolumab est administré en association avec l'ipilimumab que lors du nivolumab en monothérapie. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique ont pu voir leur gravité réduite ou ont pu être éliminés par un traitement approprié, notamment l'administration de corticostéroïdes et l'ajustement des doses.
Les patients doivent être constamment surveillés car un effet indésirable du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab peut apparaître à tout moment pendant le traitement et après son arrêt.
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient d'effectuer une évaluation appropriée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, il convient de suspendre le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec l'ipilimumab et d'administrer des corticostéroïdes. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, les doses doivent être progressivement diminuées sur une période d'au moins 1 mois, à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être administrés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.
Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec l'ipilimumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir des infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.
Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable grave d'origine immunologique et en cas d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.
Utilisation du nivolumab en monothérapie chez les patients atteints de mélanome avec une maladie à progression rapide
Le médecin doit tenir compte de l'effet retardé du nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie à progression rapide.
Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles graves, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales semblables à du verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
En cas de pneumonie inflammatoire de grade 3 ou 4, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas de pneumonie (symptomatique) de grade 2, l'administration du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendue et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïdes doit être portée à 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
Des diarrhées ou des colites graves ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues. Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes.
En cas de diarrhée ou de colite de grade 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, qui se présente sous traitement par le nivolumab en association avec l'ipilimumab, le traitement doit également être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, le traitement par nivolumab en monothérapie doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab en monothérapie pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, le nivolumab en monothérapie doit être définitivement arrêté.
En cas de diarrhée ou de colite de grade 2, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
L'ajout d'une substance immunosuppressive alternative à la corticothérapie, ou le remplacement de la corticothérapie, devrait être envisagé pour la colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes lorsque d'autres causes sont exclues (y compris le CMV évalué par PCR virale dans un échantillon de tissu et d'autres étiologies virales, bactériennes et parasitaires).
Des hépatites graves ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab. Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.
En cas d'élévation au grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation au grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être traitée par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
Néphrite ou insuffisance rénale d'origine immunologique
Des néphrites ou des insuffisances rénales graves ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.
En cas d'élévation au grade 4 de la créatinine sérique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation au grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu. Une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
Des endocrinopathies graves, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (y compris hypopituitarisme), diabète sucré et acidocétose diabétique, ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab (voir «Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et de modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers durant le traitement, et lorsque cela est approprié en fonction de l'évaluation clinique). Les patients peuvent présenter fatigue, céphalées, altérations de l'état psychique, douleurs abdominales, modifications du transit intestinal et hypotension, ou bien des symptômes non spécifiques ressemblant à des symptômes liés à d'autres causes, comme des métastases cérébrales, ou liés à la pathologie sous-jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.
En cas d'hypothyroïdie symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes doit être débuté si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et un traitement par thyréostatiques doit être introduit si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la thyroïde, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. En cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
En cas d'insuffisance surrénale symptomatique de grade 2, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie physiologique substitutive doit être débutée, si nécessaire. En cas d'insuffisance surrénale grave (grade 3) ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction surrénale et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.
En cas d'hypophysite symptomatique de grade 2 ou 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement hormonal substitutif doit être débuté. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de l'hypophyse, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'hypophysite mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction hypophysaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.
Le nivolumab et le nivolumab en association avec l'ipilimumab peuvent causer le diabète sucré de type 1. La glycémie doit être surveillée. En cas d'hyperglycémie grave (grade 3) le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
Des rashs graves ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et, moins souvent, sous Nivolumab utilisé en monothérapie (voir «Effets indésirables»). En cas de rash de grade 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs graves doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrose épidermique toxique (NET; y compris d'issue fatale) ont été observés. En cas de symptômes ou de signes de SSJ ou de NET, il convient de suspendre le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et le patient doit être renvoyé vers un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si un SSJ ou une NET est confirmé(e) chez le patient, il est conseillé d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab.
L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant souffert d'une réaction cutanée grave ou mettant en jeu le pronostic vital à l'occasion d'un traitement précédent par un autre anticancéreux stimulant l'immunité.
Une encéphalite d'origine immunologique peut survenir sous traitement par le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab. Chez les patients chez qui surviennent pour la première fois des signes ou symptômes neurologiques modérés à sévères, il convient de suspendre le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab. Il convient qu'un bilan soit établi par un spécialiste pour exclure un motif infectieux ou autre de détérioration neurologique modérée à sévère. S'il est possible d'exclure d'autres causes, il convient de traiter les patients atteints d'une encéphalite d'origine immunologique par des corticoïdes à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, suivi d'une diminution progressive du corticoïde. En cas d'encéphalite d'origine immunologique, il convient d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab.
D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après autorisation (voir «Effets indésirables»).
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation adéquate doit avoir lieu afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité des effets indésirables, on suspendra le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et on administrera des corticoïdes. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'effets indésirables d'origine immunologique graves récidivants et d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.
De rares cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse; y compris d'issue fatale) ont été rapportés avec nivolumab ou avec nivolumab en association avec l'ipilimumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab devrait être suspendu ou arrêté définitivement (voir Tableau 1 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et un traitement approprié devrait être initié.
Effets indésirables chez les patients transplantés
Durant la période post-commercialisation, un rejet de greffe d'organe solide a été observé chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Chez ces patients, le rapport entre le bénéfice du traitement par nivolumab et le risque d'un rejet d'organe doit être évalué.
Greffes de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques avant le traitement par le nivolumab
Des cas d'apparitions rapides et grave de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), y compris d'issue fatale, ont été signalés dans l'environnement post-commercialisation chez des patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques et ayant reçu par la suite des inhibiteurs PD-1/PD-L1 (voir «Effets indésirables»).
Complications de la GCSH après un traitement par des inhibiteurs PD-1/PD-L1
Les inhibiteurs PD-1/PD-L1, y compris le nivolumab, administrés avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques, peuvent être associés à un risque accru de complications liées au greffon, y compris la GVHD. Des issues fatales ont été rapportées dans des études cliniques. Les patients doivent être étroitement surveillés afin d'identifier les signes précoces de complications liées à la greffe.
Augmentation de la mortalité dans les essais cliniques chez les patients atteints de myélome multiple lorsqu'un anticorps bloquant PD-1 est ajouté à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone.
Les anticorps bloquants PD-1 ne sont pas autorisés pour le myélome multiple. Lors d'essais cliniques randomisés chez des patients atteints de myélome multiple, l'ajout d'un anticorps bloquant le PD-1 à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone a entraîné une augmentation de la mortalité.
Dans les études cliniques sur le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab, des réactions graves à la perfusion ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction à la perfusion grave ou mettant en jeu le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou, lors d'un traitement combiné, la perfusion de nivolumab ou d'ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction légère ou modérée à la perfusion peuvent recevoir le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab à condition qu'ils soient étroitement surveillés et qu'ils reçoivent une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.
Une LHH est survenue chez des patients traités par Opdivo (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement fatal d'activation pathologique du système immunitaire. La LHH est souvent fatale si elle n'est pas détectée et traitée rapidement. La maladie est caractérisée par les signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruptions cutanées, hépatosplenomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients qui présentent de tels signes et symptômes doivent être examinés immédiatement et leur état évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration d'Opdivo doit être suspendue jusqu'à la confirmation d'une autre étiologie.
Les patients atteints de maladies auto-immunes, de métastases cérébrales actives (ou métastases leptoméningées), présentant un score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 ou un score de performance Karnofsky (Karnofsky Performance Score; KPS) <70% et les patients sous immunosuppresseurs systémiques avant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de la participation à toutes les études d'enregistrement du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab. Ci-dessous sont décrites pour chaque type de tumeur les populations spécifiques qui ont été exclues des études (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR, le LHc, le CETC, le CRC, le CU et le CG/JOG, le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab devrait être instauré avec prudence chez ces populations de patients, c'est-à-dire après évaluation minutieuse du rapport individuel entre les bénéfices et les risques.
Les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques du cancer bronchique non à petites cellules.
Les patients atteints d'un mélanome oculaire/uvéal ont également été exclus des études cliniques sur le mélanome.
Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales ont été exclus des études cliniques sur le carcinome à cellules rénales (CCR).
Les patients atteints d'une pneumopathie interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques sur le LHc.
Les patients atteints de carcinomes du nasopharynx ou de la glande salivaire comme site tumoral primaire ont été exclus de l'essai clinique sur le CETC.
Adénocarcinome gastrique et de la jonction œsogastrique (CG/JOG)
Les patients présentant les problèmes de santé ou les antécédents médicaux suivants: pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, diverticulite, ulcérations gastro-intestinales symptomatiques, maladie cardiovasculaire non maîtrisable ou significative, présence de liquide péricardique, épanchement pleural ou ascites nécessitant un traitement, ainsi que les patients sous traitement anti-coagulant ou ayant besoin d'un traitement anti-coagulant (sauf traitement inhibiteur de l'agrégation plaquettaire incluant l'aspirine à faibles doses) ont été exclus de l'étude pivot du CG/JOG .
Chaque ml de ce médicament contient 0,1 mmol (soit 2,5 mg) de sodium. Ceci doit être pris en compte en cas de traitement de patients suivant un régime hyposodé contrôlé.
Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain; aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'a donc été menée. Les anticorps monoclonaux n'étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ni par d'autres enzymes métabolisant des médicaments, l'inhibition ou l'induction de ces enzymes par des médicaments administrés simultanément ne devraient pas affecter la pharmacocinétique du nivolumab.
L'utilisation de corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs doit être évitée avant le début du traitement (baseline) par nivolumab en raison de leur interférence possible avec l'activité pharmacodynamique. Les corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs peuvent toutefois être utilisés après le début du traitement par nivolumab pour traiter des effets indésirables d'origine immunologique. Les résultats préliminaires montrent qu'une immunosuppression systémique après le début du traitement par nivolumab ne semble pas affecter la réponse au nivolumab.
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du nivolumab chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ont montré une toxicité embryofœtale (voir «Données précliniques»). On sait que les IgG4 humaines traversent la barrière placentaire; et le nivolumab est une IgG4. Il existe donc un risque potentiel de transmission du nivolumab de la mère au fœtus. Pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, OPDIVO ne doit pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue. Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant au moins 5 mois après la dernière dose d'OPDIVO.
On ne sait pas si le nivolumab est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du fait que de nombreux médicaments, dont les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait maternel, on ne peut exclure un risque pour le nouveau-né/nourrisson. Il conviendra de mesurer les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la mère afin de décider s'il convient d'arrêter l'allaitement ou le traitement par nivolumab.
Aucune étude permettant d'évaluer l'effet du nivolumab sur la fertilité n'a été effectuée. En conséquence, l'effet du nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.
En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le nivolumab ait un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En raison d'effets indésirables possibles tels qu'une fatigue (voir «Effets indésirables»), il convient de conseiller aux patients d'être prudents lors de la conduite ou lors de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains que le nivolumab n'altère pas leurs capacités.
Les effets indésirables associés au nivolumab ou au nivolumab en association avec l'ipilimumab sont des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart, dont des effets graves, ont été résolus après l'instauration d'un traitement approprié ou l'arrêt du nivolumab (voir «Description des certains effets indésirables» ci-dessous).
Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeurs (n=2950) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (28%), rash (16%), prurit (13%), diarrhées (12%) et nausées (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). Les données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie ne contiennent pas les données sur le traitement adjuvant du mélanome recueillies lors de l'étude CA209238.
Dans l'ensemble des données concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement adjuvant contre le mélanome après résection complète (n=452), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (46%), rash (29%), diarrhée (24%), prurit (23%), nausées (15%), arthralgie (13%), douleurs de l'appareil locomoteur (11%) et hypothyroïdie (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie pour les tumeurs métastasées (n=2950), sont présentés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
Tableau 2: Effets indésirables avec nivolumab en monothérapie
Lymphadénite histiocytaire nécrosante (lymphadénite de Kikuchi)
Diminution de l'hémoglobinef, diminution du nombre de thrombocytesf
Éosinophilie, diminution du nombre de lymphocytesf, diminution du nombre de leucocytesf, diminution du nombre de neutrophilesf
Réaction liée à la perfusionb,h, hypersensibilitéb
Réaction anaphylactiqueb
Rejet de greffe d'organe solidei, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)i, lymphohistiocytose hémophagocytaire
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hyperglycémief
Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, diabète sucré, acidocétose diabétique, thyroïdite, hypoglycémief
diminution de l'appétit, hyponatrémief, hyperkaliémief, hypokaliémief, hypercalcémief, perte de poids
Déshydratation, acidose métabolique, hypermagnésémief, hypocalcémief, hypomagnésémief, hypernatrémief
Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens)
Syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique, encéphalitea,b
uvéite, vision trouble, sécheresse des yeux
Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradai
Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)g, myocarditea,c, fibrillation auriculaire
Pneumoniea,b, dyspnéea, toux
Diarrhées (12%), nausées (11%)
Colitea, stomatite, vomissements, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale, élévation des lipasesf, élévation de l'amylasef
pancréatite, gastrite,
Élévation des ASATf, élévation de la phosphatase alcalinef, élévation des ALATf, élévation de la bilirubine totalef
Rash (16%)d, prurit (13%)
Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie
Érythème multiforme, psoriasis, acné rosacée, urticaire
Nécrolyse épidermique toxiquea,c, syndrome de Stevens-Johnsona,c
Douleurs de l'appareil locomoteure, arthralgie
Myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,c, rhabdomyolysea,d, syndrome de Sjögren
Élévation de la créatininef
Néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale (incl. insuffisance rénale aiguë)a,b
Pyrexie, œdèmes (incluant œdème périphérique)
Douleurs, douleurs thoraciques
a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.
b Des cas impliquant la mise en danger du pronostic vital ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.
c Comprend les cas rapportés dans des études en dehors de l'ensemble des données regroupées.
d «Rash» est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme et exanthème médicamenteux.
e Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale.
f Les fréquences sont basées sur le nombre de patients avec un changement dans les valeurs biologiques de grade 3 à 4 par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des changements dans les valeurs biologiques ont été rapportés.
g Dans la population avec un mélanome métastatique prétraitée par CTLA4/BRAF inhibiteur, la fréquence des effets indésirables dans la classe de systèmes d'organes des affections cardiaques, indépendamment de la causalité, était plus élevée dans le groupe sous nivolumab que dans le groupe sous chimiothérapie. Les taux d'incidence pour 100 patients-années d'exposition étaient de 9,3 vs 0; des événements cardiaques graves ont été rapportés chez 4,9% des patients dans le groupe sous nivolumab vs 0 dans le groupe témoin sous chimiothérapie laissée au choix de l'investigateur. Dans la population avec un mélanome métastatique non prétraitée, la fréquence des effets cardiaques indésirables était plus basse dans le groupe sous nivolumab que dans le groupe sous dacarbazine. Tous ces effets indésirables ont été considérés par les investigateurs comme non liés au traitement par nivolumab, à l'exception des arythmies (fibrillation atriale, tachycardie et arythmie ventriculaire).
h Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'en cas de tumeurs solides. Nous attirons l'attention à ce sujet sur la sous-rubrique «Réactions à la perfusion» dans la rubrique «Description des effets indésirables sélectionnés - nivolumab en monothérapie».
i Cas après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»)
Nivolumab en association avec l'ipilimumab
Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le cas du mélanome (n=448), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: rash (52%), fatigue (46%), diarrhée (43%), prurit (36%), nausées (26%), pyrexie (19%), perte d'appétit (16%), hypothyroïdie (16%), colite (15%), vomissements (14%), douleurs abdominales (13%), arthralgie (13%), céphalées (11%) et dyspnée (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Parmi les 313 patients qui ont été traités avec le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 154 (49%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 47 (32%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.
Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le cas du CCR et du CRC (n=666), les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient: fatigue (43%), rash (31%), prurit (26%), diarrhée (26%), nausées (19%), hypothyroïdie (15%), pyrexie (15%), douleurs de l'appareil locomoteur (14%), perte d'appétit (13%), arthralgie (12%), hyperthyroïdie (11%), vomissements (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
Parmi les patients qui ont été traités avec le nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans l'étude CA209214 et CA209142, 195/666 (29%) ont connu la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale de traitement combiné. Parmi les 474 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 167 (35%) ont connu au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg pour le mélanome (n=448), et ceux traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg pour le carcinome à cellules rénales et le cancer colorectal (n=666), sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
Tableau 3: Effets indésirables avec nivolumab en association avec l'ipilimumab
Nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg pour le mélanome*
Nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg pour le CCR et le CRC*
Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures
Bronchite, méningite aseptique, infection virale des voies respiratoires supérieures
Éosinophilie, diminution du nombre de lymphocytesf
Diminution du nombre de lymphocytesf diminution de l'hémoglobinef, anémie, thrombocytopénie, lymphopénie, neutropénie
Diminution du nombre de leucocytesf, diminution de l'hémoglobinef, diminution du nombre de thrombocytesf diminution du nombre de neutrophilesf
Éosinophilie, diminution du nombre de thrombocytesf, diminution du nombre de leucocytesf, diminution du nombre de neutrophilesf
Réaction anaphylactique, réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
Rejet de greffe d'organe solideh, maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)h, lymphohistiocytose hémophagocytaire
Rejet de greffe d'organe solide, lymphohistiocytose hémophagocytaire
Hypothyroïdie (16%)
Hypothyroïdie (15%), Hyperthyroïdie (11%)
Insuffisance surrénale, hypopituitarisme, hypophysite, hyperthyroïdie, thyroïdite, hyperglycémief
Insuffisance surrénaleb, hypophysiteb, thyroïdite, diabète sucréb, hyperglycémief, i, hypoglycémief, i
Acidocétose diabétiqueb, diabète sucréb
Acidocétose diabétiqueb, hypopituitarisme, dysfonction thyroïdienne auto-immune, insuffisance surrénale secondaire
Diminution de l'appétit (16%)
Diminution de l'appétit (13%)
Déshydratation, hyponatrémief, hypokaliémief, hypocalcémief, perte de poids
Déshydratation, hyponatrémief, hyperkaliémief, hypokaliémief, hypercalcémief, perte de poids
hyperkaliémief, hypermagnésémief, hypernatrémief, hypercalcémief
Acidose métabolique, hypermagnésémief,
hypomagnésémief
Céphalées (11%)
Neuropathie périphérique, vertiges
Céphalées, neuropathie périphérique, vertiges, paresthésie
Syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, neuropathie péronière, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), encéphaliteb
Polyneuropathie, neuropathie auto-immune (y compris parésie des nerfs faciaux et abducens), myasthénie graveb, encéphalite
Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, myocarditea,c, fibrillation auriculaire
Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, myocarditeb
Dyspnée (10%)
Pneumoniea,b, toux
Pneumonie, dyspnée, épanchement pleural, toux
Colite (15%)a, diarrhées (43%), vomissements (14%), nausées (26%), douleurs abdominales (13%), élévation des lipases (41%)f, élévation de l'amylase (26%)f
Diarrhées (26%), vomissements (10%), nausées (19%), élévation des lipases (19%)f, élévation de l'amylase (11%)f
Colite, stomatite, pancréatite, douleurs abdominales, constipation, sécheresse buccale, dyspepsie
Élévation des ALAT (15%)f, élévation des ASAT (12%)f
Hépatiteb, élévation de la phosphatase alcalinef, élévation de la bilirubine totalef
Hépatiteb, élévation des ALATf, élévation des ASATf, élévation de la phosphatase alcalinef, élévation de la bilirubine totalef
Rash (52%)d, prurit (36%)
Rash (31%)d, prurit (26%)
Vitiligo, sécheresse cutanée, érythème, alopécie, urticaire
Sécheresse cutanée, érythème, urticaire
Syndrome de Stevens-Johnson, vitiligo, érythème multiforme alopécie, psoriasis
Douleurs de l'appareil locomoteur (14%)e, arthralgie (12%)
Douleurs de l'appareil locomoteure
Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, arthrite, myopathie, myosite (incluant polymyosite)a,c, rhabdomyolysea,d
Pseudo-polyarthrite rhizomélique, myosite (incluant polymyosite), rhabdomyolyse, raideur articulaire, myosite nécrosante
Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)a,b, élévation de la créatininef
Insuffisance rénale (y compris lésion rénale aiguë)b, élévation de la créatininef
Fatigue (46%), pyrexie (19%)
Fatigue (43%), pyrexie (15%)
Œdèmes (incluant œdème périphérique), douleurs
Œdèmes (incluant œdème périphérique), douleurs, douleurs thoraciques, syndrome grippal, frissons
* Nivolumab en association avec l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab.
c Comprend les cas rapportés dans des études en dehors de l'ensemble des données regroupées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.
h Cas après la commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»)
i Les fréquences de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie sont fondées sur l'étude CA209-214.
Description de certains effets indésirables - nivolumab en monothérapie
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle et d'infiltration pulmonaire, a été de 3,3% (96/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 0,9% (26/2950) et 1,6% (46/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7% (21/2950) et <0,1% (1/2950) des patients. Des cas de grade 5 ont été rapportés chez <0,1% (2/2950) des patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 3,6 mois (entre 0,2 et 19,6). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 35 patients (1,2%), dont 18 avec une sévérité de grade 3, 2 avec une sévérité de grade 4 et 1 avec une sévérité de grade 5. 64 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 17,6) pour une durée totale médiane de 3,4 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 67 patients (70%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1+ et 96,7+); + correspond à une observation censurée.
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de diarrhées, de colites ou de selles fréquentes a été de 12,5% (369/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 8,0% (236/2950) et 3,0% (88/2950) des patients. Des cas de grade 3 ont été rapportés chez 1,5% (45/2950) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,6 mois (entre 1 jour et 26,6 mois). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 21 patients (0,7%). 52 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,1 et 30,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 319 patients (87%) après un délai médian de 2,3 semaines (entre 0,1 et 124,4+).
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 6,5% (193/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,4% (101/2950) et 1,2% (35/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6% (48/2950) et 0,3% (9/2950) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,9 mois (entre 1 jour et 27,6 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 28 patients (0,9%). 38 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,1 et 22,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 146 patients (76%) après un délai médian de 16,1 semaines (entre 0,1 et 82,6+).
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 2,4% (72/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 1,4% (41/2950) et 0,6% (19/2950) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4% (11/2950) et <0,1% (1/2950) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 1 jour et 18,2 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 7 patients (0,2%). 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 3,6) pour une durée totale médiane de 2,9 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 42 patients (61%) après un délai médian de 12,1 semaines (entre 0,3 et 79,1+).
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 9,0% (265/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 4,0% (117/2950) et 4,9% (145/2950) des patients. Des troubles fonctionnels de la thyroïde de grade 3 ont été rapportés chez ≤0,1% (3/2950) des patients. Hypophysite (1 cas de grade 1, 2 cas de grade 2, 5 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4), hypopituitarisme (4 de grade 2 et 2 de grade 3), insuffisance surrénale incluant l'insuffisance corticosurrénale secondaire (1 cas de grade 1, 9 cas de grade 2 et 5 cas de grade 3), diabète sucré (6 cas, incluant diabète sucré de type 1) et acidocétose diabétique (3 cas de grade 3 et 1 cas de grade 4) ont également été rapportés. Chez 12 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,3 et 29,1). Chez 3 patients (0,1%) le nivolumab a dû être définitivement arrêté. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,4 et 2,2) pendant 2,7 semaines (entre 0,1 et 51,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 123 patients (42%) en 0,4-144,1 semaines+.
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de rash a été de 25,1% (741/2950). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 chez 19,2% (567/2950) des patients. Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 4,7% (140/2950) et 1,2% (34/2950) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 1 jour et 27,9 mois). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 11 patients (0,4%). 29 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 363,6) pour une durée totale médiane de 2,0 semaines (entre 0,1 et 122,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 465 patients (64%) après un délai médian de 17,0 semaines (entre 0,1 et 150,0+).
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des réactions d'hypersensibilité/à la perfusion a été de 4,2% (125/2950) incluant 6 cas de grade 3 (0,2%) et 2 cas de grade 4 (<0,1%). Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'avec les tumeurs solides. L'incidence des réactions à la perfusion dans l'étude CA209205 s'élevait à 12,9% (31/240) dans la population totale et 20,0% (16/80) dans la cohorte traitée par nivolumab à la suite d'une GCSA et de brentuximab védotine. Un cas (0,4%) avec un degré de gravité 3-4 a été rapporté.
Description de certains effets indésirables – nivolumab en association avec ipilimumab
Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 7,8% (35/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) et 0,2% (1/448) des patients. 1 pneumonie de grade 3 s'est aggravée pendant 11 jours et s'est soldée par un décès. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,7 et 12,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 9 patients (2,0%). 22 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 5,0) sur une durée totale médiane de 4,2 semaines (entre 0,7 et 106,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 33 patients (94%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,3 et 35,1).
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 6,0% (40/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 2,1% (14/666), 2,9% (19/666) et 1,1% (7/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,25 et 20,6). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 13 patients (2,0%). 23 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,5 et 23,9) sur une durée totale médiane de 2,4 semaines (entre 0,6 et 14,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 36 patients (90,0%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,7 et 85,9+).
Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 46,7% (209/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) et 0,4% (2/448) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,2 mois (entre 1 jour et 22,6 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 73 patients (16,3%). 96 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,3 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,4 semaines (entre 0,1 et 130,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 186 patients (89%) après un délai médian de 3,0 semaines (entre 0,1 et 159,4+).
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de diarrhées et de colites a été de 27,2% (181/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 13,2% (88/666), 9,3% (62/666) et 4,7% (31/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,3 mois (entre 0,0 et 24,7). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 24 patients (3,6%). 44 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,3 et 10,1) sur une durée totale médiane de 3,1 semaines (entre 0,1 et 99,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 165 patients (92,2%) après un délai médian de 2,3 semaines (entre 0,1 et 103,1+).
Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 29,5% (132/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) et 1,8% (8/448) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,5 mois (entre 1 jour et 30,1 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 41 patients (9,2%). 60 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 5,2) sur une durée totale médiane de 3,8 semaines (entre 0,1 et 138,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 124 patients (94%) après un délai médian de 5,1 semaines (entre 0,1 et 106,9).
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 18,6% (124/666). Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 5,4% (36/666), 4,5% (30/666), 7,4% (49/666) et 1,4% (9/666) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,0 mois (entre 0,3 et 26,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 29 patients (4,4%). 45 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 12,5) sur une durée totale médiane de 4,0 semaines (entre 0,1 et 32,4). Les symptômes ont complètement disparu chez 103 patients (83,1%) après un délai médian de 6,1 semaines (entre 0,1+ et 82,9+).
Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 5,1% (23/448). Des cas de grade 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) et 0,7% (3/448) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,6 mois (entre 0,5 et 21,8). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 5 patients (1,1%). 4 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 2,1 mg/kg (entre 1,2 et 6,6) sur une durée totale médiane de 2,5 semaines (entre 0,1 et 6,9). Les symptômes ont complètement disparu chez 21 patients (91%) après un délai médian de 2,1 semaines (entre 0,1 et 125,1+).
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 8,1% (54/666). Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 3,2% (21/666), 3,6% (24/666) 0,6% (4/666) et 0,8% (5/666) des patients. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,1 mois (entre 0,0 et 16,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab dû être arrêté définitivement chez 9 patients (1,4%). 15 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,7 mg/kg (entre 0,3 et 1,9) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,6 et 25,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 42 patients (77,8%) après un délai médian de 11,5 semaines (entre 0,1+ et 106,0+).
Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 25,2% (113/448). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients. Des cas d'hypophysite de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 et de grade 3 ont été rapportés chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale de grade 2, de grade 3 et de grade 4 sont survenus chez 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré et d'acidocétose diabétique de grade 4 ont été rapportés chez 0,7% (3/448) et chez 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Chez 4 patients, il y a eu une détérioration par rapport aux valeurs initiales jusqu'à une hyperglycémie de grade 3 ou 4. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (entre 1 jour et 28,1). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 12 patients (2,7%). 38 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 9,3) sur une durée totale médiane de 2,8 semaines (entre 0,1 et 12,7). Les symptômes ont complètement disparu chez 64 patients (45%) en 0,4-155,4+ semaines.
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de troubles thyroïdiens a été de 26,0% (173/666). Des cas de troubles thyroïdiens de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 9,6% (64/666), 14,9% (99/666) et 1,5% (10/666) des patients. Une hypophysite est survenue chez 3,8% (25/666) des patients. Des cas de grade 1, 2, 3 et 4 ont été rapportés chez 0,6% (4/666), 0,6% (4/666), 2,3% (15/666) et 0,3% (2/666) des patients. Des cas d'hypopituitarisme de grade 2 ont été rapportés chez 0,5% (3/666) des patients. Des cas d'insuffisance surrénale, y compris l'insuffisance corticosurrénale secondaire, de grade 1, 2, 3 et 4 sont survenus chez 0,2% (1/666), 3,2% (21/666), 1,8% (12/666) et 0,3% (2/666) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré (1 de grade 1, 3 de grade 2, 2 de grade 3 et 3 de grade 4), y compris le diabète sucré de type 1, et d'acidocétose diabétique (1 de grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,0 mois (entre 0,0 et 22,3). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté chez 19 patients (2,9%). 51 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,3) sur une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 24,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 88 patients (42,3%) en 0,4-130,3+ semaines.
Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence de rash a été de 65% (291/448). Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 20,3% (91/448) et 7,6% (34/448) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 0,5 mois (entre: 1 jour et 19,4 mois). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 4 patients (0,9%). 21 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (plage: 0,3 à 1,8) sur une durée totale médiane de 1,6 semaine (entre: 0,3 et 17,0). Les symptômes ont complètement disparu chez 191 patients (66%) après un délai médian de 11,4 semaines (entre: 0,1 et 150,1+).
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence de rash a été de 45,2% (301/666). Des cas de grade 1, 2 et 3 ont été rapportés chez 28,5% (190/666), 12,9% (86/666) et 3,8% (25/666) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,0 mois (entre: 0,0 et 17,9). Le nivolumab en association avec l'ipilimumab a dû être arrêté définitivement chez 8 patients (1,2%). 23 patients ont reçu des doses élevées de corticostéroïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (plage: 0,3 à 2,5) sur une durée totale médiane de 2,1 semaine (entre: 0,1 et 100,3). Les symptômes ont complètement disparu chez 216 patients (72,0%) après un délai médian de 11,1 semaines (entre: 0,1 et 126,7+).
Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2%) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose. Parmi les patients ayant reçu nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, un cas d'encéphalite (grade 3) est survenu chez un patient atteint de CRC (0,2%) après 15 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose et d'infliximab.
Chez les patients atteints de mélanome traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion a été de 3,8% (17/448); il s'agissait dans tous les cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 2,2% (10/448) des patients. Aucun cas de grade 3-5 n'a été rapporté.
Chez les patients atteints du CCR ou CRC traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence d'hypersensibilité/de réactions à la perfusion a été de 3,9% (26/666); il s'agissait dans tous les cas de grade 1 ou 2. Des cas de grade 2 ont été rapportés chez 2,6% (17/666) des patients. Aucun cas de grade 3-5 n'a été rapporté.
Dans les études cliniques, aucun cas de surdosage n'a été rapporté. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler les signes ou symptômes d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.
Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, anticorps monoclonaux.
Le nivolumab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type IgG4, qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et inhibe son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des lymphocytes T, et il a été démontré qu'il est impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des lymphocytes T. Les ligands PD-L1 et PD-L2 sont exprimés sur les cellules présentatrices de l'antigène, les cellules tumorales et d'autres cellules du micro-environnement tumoral. La liaison de PD-1 à PD-L1 et à PD-L2 inhibe la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion de cytokines. Le nivolumab inhibe la liaison de PD-1 à PD-L1 et à PD-L2 et potentialise ainsi l'activité des lymphocytes T, y compris la réponse antitumorale. Dans des modèles syngéniques chez la souris, l'inhibition de l'activité du PD-1 a entraîné une diminution de la croissance de la tumeur.
L'inhibition (de la régulation des cellules T) obtenue par l'association de nivolumab (anti-PD-1) et d'ipilimumab (anti-CTLA-4) renforce la fonction des cellules T qui est plus important que celui de chaque anticorps isolément. Ceci conduit à une réponse antitumorale améliorée. Dans des modèles syngéniques chez la souris, la double inhibition de PD-1 et de CTLA-4 a conduit à une activité antitumorale synergique.
Réponse atypique
Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de petites nouvelles lésions au cours des premiers mois, suivi d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le nivolumab en monothérapie dans les études cliniques portant sur le CETC, le CBNPC, le mélanome et le CCR. Il est recommandé de poursuivre le traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association avec l'ipilimumab chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie, et ce jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 2232 patients traités par nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 287 patients (12,9%). 16 patients (0,7%) ont présenté des anticorps neutralisants contre le nivolumab.
Chez les patients traités par nivolumab en association avec ipilimumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 37,8% lorsque 1 mg/kg de nivolumab suivi par 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9% lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivi par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines et de 4,6% lorsque 1 mg/kg de nivolumab suivi par 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-8,4% et l'incidence des anticorps neutralisants contre le ipilimumab était de 0-0,3%.
Les analyses pharmacocinétiques de population et de la relation exposition/réponse n'ont pas montré de perte d'efficacité ou de modifications du profil de toxicité en présence d'anticorps anti-nivolumab, tant en monothérapie qu'en combinaison.
Sur la base d'un modèle de relation entre l'exposition et l'efficacité/la sécurité, supporté par des données cliniques limitées, il n'y a pas de différences cliniquement significatives entre le dosage du nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines.
Étude de phase 3 randomisée vs. docétaxel (CA209057) – cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde avancé ou métastatique (CBNPC non épidermoïde)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde (CBNPC non épidermoïde) avancé ou métastatique ont été étudiées dans un essai randomisé ouvert de phase 3 (CA209057). L'étude incluait des patients (18 ans ou plus) présentant une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie antérieure associée à base de platine, y compris en traitement d'entretien. Un traitement supplémentaire par TKI était autorisé chez les patients avec mutation connue de l'EGFR ou translocation ALK. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut PD-L1. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une hépatite B ou C aiguë ou chronique, une infection connue par le VIH ou le SIDA, une pneumopathie interstitielle symptomatique ou des métastases cérébrales non traitées ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées ont été inclus si leur état neurologique s'était normalisé (retour aux valeurs initiales) au moins 2 semaines avant l'inclusion et si la corticothérapie avait été arrêtée ou s'ils recevaient une dose quotidienne stable ou en cours de diminution <10 mg de prednisone ou équivalent.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab à la dose de 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement. Les évaluations des tumeurs ont été menées conformément aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), Version 1.1, tout d'abord 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS, overall survival). Des critères d'évaluation secondaires de l'efficacité importants étaient le taux de réponse objective (ORR, objective response rate) évalué par le médecin investigateur et la survie sans progression (PFS, progression-free survival). L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 était un biomarqueur prédictif de l'efficacité.
Au total, 582 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab (n=292) ou le docétaxel (n=290). Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables entre les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 21 et 85) avec 34% de patients âgés de ≥65 ans et 7% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient blancs (92%) et de sexe masculin (55%). Chez 39% des patients, la meilleure réponse au traitement antérieur rapportée était une progression de la maladie, et 62,5% ont reçu le nivolumab dans les 3 mois suivant leur traitement précédent. L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) était de 0 (31%) ou 1 (69%). Au total, 79% des patients étaient anciens fumeurs ou fumeurs.
Le nivolumab a entraîné une augmentation statistiquement significative de la survie globale (OS) comparativement au docétaxel au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie, lors de laquelle 413 événements avaient été rapportés (93% du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le hazard ratio (HR) était de 0,73 (IC 95,92%: 0,59; 0,89; valeur de p du test log-rank stratifié = 0,0015). L'OS médiane était de 12,2 mois (IC 95%: 9,7; 15,0) pour le nivolumab et de 9,4 mois (IC 95%: 8,1; 10,7) pour le docétaxel. Le taux de survie après 12 mois était de 50,5% (IC 95%: 44,6; 56,1) pour le nivolumab et de 39,0% (IC 95%: 33,3; 44,6) pour le docétaxel. Le taux de survie après 24 mois était de 28,7% (IC 95%: 23,6; 34,0) pour le nivolumab et de 15,8% (IC 95%: 11,9; 20,3) pour le docétaxel.
L'ORR (objective response rate) confirmé évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères RECIST 1.1 était de 19,2% (56/292, IC 95%: 14,8; 24,2) dans le groupe nivolumab et de 12,4% (36/290, IC 95%: 8,8; 16,8) dans le groupe docétaxel (valeur de p du test Cochran-Mantel-Haenzel stratifié: 0,0246). Il y a eu quatre cas de réponse complète dans le groupe nivolumab et un cas dans le groupe docétaxel. Au moment de cette analyse, 29/56 patients du groupe nivolumab (52%) et 5/36 patients du groupe docétaxel (14%) répondaient au traitement avec une réponse confirmée (d'après la dernière évaluation tumorale avant censure). Avec un suivi minimal de 24 mois, l'ORR est resté à 19,2% dans le groupe nivolumab et à 12,4% dans le groupe docétaxel, avec une durée de réponse médiane de 17,2 mois (entre 1,8 et 33,7+) ou de 5,6 mois (entre 1,2+ et 16,8).
La PFS médiane était de 2,33 mois (IC 95%: 2,17; 3,32) pour le nivolumab et de 4,21 mois (IC 95%: 3,45; 4,86) pour le docétaxel. Les taux de PFS après 24 mois étaient de 11,9% (IC 95%: 8,3; 16,2) pour le nivolumab et de 1,0% (IC 95%: 0,2; 3,3) pour le docétaxel.
Chez les patients avec une expression tumorale du PD-L1, dans le groupe sous OPDIVO la probabilité d'une survie plus longue était plus élevée que dans le groupe docétaxel, tandis que chez les patients avec une expression tumorale du PD-L1 limitée voire nulle, la survie était comparable au traitement par docétaxel.
Étude de phase 3 randomisée vs. docétaxel (CA209017) - cancer bronchique non à petites cellules épidermoïde avancé ou métastatique (CBNPC épidermoïde)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules épidermoïde (CBNPC épidermoïde) avancé ou métastatique ont été étudiées dans un essai randomisé ouvert de phase 3 (CA209017). L'étude incluait des patients (18 ans ou plus) présentant une progression pendant ou après une chimiothérapie antérieure associée à base de platine. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut PD-L1. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une hépatite B ou C aiguë ou chronique, une infection connue par le VIH ou le SIDA, une pneumopathie interstitielle symptomatique ou des métastases cérébrales non traitées ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées ont été inclus si leur état neurologique s'était normalisé (retour aux valeurs initiales) au moins 2 semaines avant l'inclusion et si la corticothérapie avait été arrêtée ou s'ils recevaient une dose quotidienne stable ou en cours de diminution <10 mg de prednisone ou équivalent.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1/1 pour recevoir soit le nivolumab à la dose de 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement. Les évaluations des tumeurs ont été menées conformément aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), Version 1.1, tout d'abord 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS, overall survival). Des critères d'évaluation secondaires de l'efficacité importants étaient le taux de réponse objective (ORR, objective response rate) évalué par le médecin investigateur et la survie sans progression (PFS, progression-free survival).
Au total, 272 patients ont été randomisés pour recevoir le nivolumab (n=135) ou le docétaxel (n=137). Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables entre les deux groupes. L'âge médian était de 63 ans (entre 39 et 85) avec 44% de patients âgés de ≥65 ans et 11% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient blancs (93%) et de sexe masculin (76%). Chez 31% des patients, la meilleure réponse au traitement antérieur rapportée était une progression de la maladie et 45% ont reçu le nivolumab dans les 3 mois suivant leur traitement précédent. L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) était de 0 (24%) ou 1 (76%).
Le nivolumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) comparativement au docétaxel avec un hazard ratio (HR) de 0,59 (IC 96,85%: 0,43; 0,81; p = 0,0002). L'OS médiane était de 9,2 mois (IC 95%: 7,3; 13,3) pour le nivolumab et de 6,0 mois (IC 95%: 5,1; 7,3) pour le docétaxel. Le taux de survie à 1 an était de 42,2% (IC 95%: 33,8; 50,4) pour le nivolumab et de 24,1% (IC 95%: 17,3; 31,5) pour le docétaxel. Le taux de survie après 24 mois était de 22,9% (IC 95%: 16,2; 30,3) pour le nivolumab et de 8,0% (IC 95%: 4,3; 13,3) pour le docétaxel. Pour les valeurs-limites prédéfinies de 1%, 5% et 10% pour l'expression de PD-L1 sur la membrane des cellules tumorales, des taux de survie similaires ont été observés indépendamment du statut d'expression de PD-L1. Les bénéfices en termes d'OS observés ont été constants dans tous les sous-ensembles de patients.
L'ORR évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères RECIST 1.1 était significativement plus élevé dans le groupe nivolumab que dans le groupe docétaxel (odds ratio: 2,64 [IC 95%: 1,27; 5,49], p = 0,0083). L'ORR confirmé a été de 27/135 (20%) dans le groupe nivolumab, contre 12/137 (8,8%) dans le groupe docétaxel. Avec un suivi minimal de 24 mois, l'ORR est resté à 20% dans le groupe nivolumab et à 8,8% dans le groupe docétaxel, avec une durée de réponse médiane de 25,2 mois (entre 2,9 et 30,4) ou de 8,4 mois (entre 1,4+ et 18,0+).
Le traitement par le nivolumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS comparativement au docétaxel avec un hazard ratio (HR) de 0,62 (IC 95%: 0,47; 0,81; p = 0,0004). La PFS médiane était de 3,5 mois (IC 95%: 2,1; 4,9) pour le nivolumab et de 2,8 mois (IC 95%: 2,1; 3,5) pour le docétaxel. Les taux de PFS pour le nivolumab et le docétaxel après 12 mois étaient de 21,0% (IC 95%: 14,3; 28,6) et 7,2% (IC 95%: 3,4; 12,8). Les taux de PFS après 24 mois étaient de 15,6% (IC 95%: 9,7; 22,7) pour le nivolumab; pour le docétaxel, aucun patient «à risque» n'a été observé après 24 mois, car tous les patients ont soit présenté une progression de la maladie soit été censurés ou «perdus de vue au suivi».
Étude randomisée de phase 3: comparaison avec la dacarbazine (CA209066)
Une étude randomisée de phase 3 (CA209066) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du nivolumab administré à raison de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique). L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) présentant un mélanome de stade III ou IV avéré, portant le gène BRAF de type sauvage, naïf de tout traitement. Les patients souffrant d'une forme aiguë de maladie auto-immune, de mélanome oculaire, de métastases cérébrales actives, de métastases leptoméningées, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C, d'une infection connue au VIH ou du SIDA étaient exclus de l'étude.
Au total, 418 patients ont été randomisés dans deux groupes de traitement: traitement par nivolumab (n=210) à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les deux semaines par administration intraveineuse de 60 minutes ou traitement par dacarbazine (n=208) à raison de 1000 mg/m² de surface corporelle toutes les trois semaines. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut PD-L1. Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. En cas de progression de la maladie, les patients tirant un bénéfice du traitement et ne présentant pas d'effets secondaires importants pouvaient poursuivre le traitement, à la discrétion du médecin investigateur. Les tumeurs ont été évaluées conformément aux critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), version 1.1, d'abord 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (overall survival, OS). Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS) évaluée par les médecins investigateurs et le taux de réponse objective (objective response rate, ORR).
Les deux groupes de patients présentaient des caractéristiques comparables à l'inclusion. L'âge moyen était de 65 ans (de 18 à 87 ans) et la population de patients étudiée était composée à 59% d'hommes et à 99,5% d'individus de type caucasien. La plupart des patients présentaient un indice de performance du groupe coopératif d'experts en oncologie de la côte est des Etats-Unis (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 (64%) ou 1 (34%). Au début de l'étude, 61% des patients présentaient une maladie de stade M1c. 74% des patients souffraient d'un mélanome cutané et 11% d'un mélanome muqueux; 35% des patients présentaient un mélanome PD-L1 positif (>5% d'expression au niveau de la membrane cellulaire tumorale). 16% des patients avaient bénéficié d'un traitement adjuvant antérieur, le plus fréquemment à base d'interféron (9%). 4% des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales et 37% présentaient à l'inclusion un taux de LDH supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN).
Le nivolumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) par comparaison avec la dacarbazine, avec un risque relatif (hazard ratio, HR) de 0,42 (IC à 99,79%: 0,25; 0,73; p <0,0001). L'OS médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab et elle était de 10,8 mois (IC à 95%: 9,3; 12,1) pour la dacarbazine. Le taux de survie à 1 an estimé était de 73% (IC à 95%: 66; 79) pour le nivolumab et de 42% (IC à 95%: 33; 51) pour la dacarbazine.
Le bénéfice observé en termes de survie globale était cohérent sur l'ensemble des sous-groupes de patients. Le bénéfice en termes de survie était en outre indépendant d'une expression PD-L1 supérieure ou inférieure à un seuil d'expression membranaire tumorale de PD-L1 de 5 ou 10%.
Le nivolumab a par ailleurs entraîné une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par comparaison avec la dacarbazine, avec un risque relatif exprimé en hazard ratio de 0,43 (IC à 95%: 0,34; 0,56; p <0,0001). La PFS médiane était de 5,1 mois (IC à 95%: 3,5; 10,8) pour le nivolumab et de 2,2 mois (IC à 95%: 2,1; 2,4) pour la dacarbazine. Les taux de PFS estimés pour le nivolumab étaient de 48% à 6 mois (IC à 95%: 41; 55) et de 42% à 12 mois (IC à 95%: 34; 49).
L'ORR évalué par le médecin investigateur à l'aide des critères RECIST 1.1 était significativement plus élevé dans le groupe nivolumab que dans le groupe dacarbazine (rapport des cotes [odds ratio] de 4,06 [IC à 95%: 2,52; 6,54]; p <0,0001). L'ORR était de 40% (84/210; IC à 95%, 33,3; 47,0) sous nivolumab et 13,9% (29/208; IC à 95% 9,5; 19,4) sous dacarbazine. On observait une réponse complète (RC) chez 16 patients (7,6%) traités par nivolumab. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte pour le nivolumab (entre 0+ et 12,5+ mois).
Étude randomisée de phase 3: comparaison avec la chimiothérapie (CA209037)
Une étude randomisée de phase 3 (CA209037) a été menée en ouvert pour évaluer la tolérance et l'efficacité du nivolumab administré à raison de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique). L'étude incluait des patients adultes ayant présenté une progression de la maladie pendant ou après un traitement par ipilimumab et, en cas de mutation BRAF-V600 positive, pendant ou après un traitement antérieur par inhibiteur de la protéine kinase BRAF. Les patients souffrant d'une forme aiguë de maladie auto-immune, d'un mélanome oculaire, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C, d'une infection connue au VIH ou du SIDA, ou ceux ayant présenté des effets indésirables sévères lors d'un traitement antérieur par ipilimumab (de grade 4 selon la classification CTCAE v4.0) (à l'exception des cas résolus de nausées, fatigue, réactions liées à la perfusion ou endocrinopathies) étaient exclus de l'étude.
En tout, 405 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et traités par nivolumab (n=272), à raison de 3 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines par administration intraveineuse de 60 minutes, ou traités par chimiothérapie (n=133). La chimiothérapie était basée selon l'appréciation du médecin investigateur sur dacarbazine (1000 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 semaines) ou sur carboplatine (AUC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m² toutes les 3 semaines). La randomisation des patients était stratifiée selon les statuts BRAF et PD-L1 et la meilleure réponse à un traitement antérieur par ipilimumab. Les tumeurs ont été évaluées 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères principaux d'efficacité étaient l'ORR confirmé, établi selon les critères RECIST 1.1 par un comité d'évaluation radiologique indépendant (Independent Radiology Review Committee, IRRC) et la comparaison de l'OS sous nivolumab et sous chimiothérapie. Les autres critères d'efficacité incluaient le délai de réponse ainsi que la durée de la réponse.
Au moment de l'analyse initiale, on a évalué les résultats de 120 patients traités par nivolumab et de 47 patients traités par chimiothérapie, tous ayant bénéficié d'un suivi minimum de 6 mois. L'ORR basé sur une réponse objective confirmée conforme aux critères de l'IRRC était de 31,7% (38/120; IC à 95%: 23,5; 40,8) dans le groupe traité par nivolumab et de 10,6% (5/47; IC à 95%: 3,5; 23,1) dans le groupe traité par chimiothérapie. Sur les 38 patients traités par nivolumab qui avaient présenté une réponse avérée, 36 répondaient encore au traitement au moment de l'analyse. On dénombrait quatre cas de réponse complète dans le groupe nivolumab. Les données relatives à la survie globale n'étaient pas matures au moment de l'analyse. Au suivi minimal de 24 mois, l'ORR parmi tous les patients randomisés était de 27,2% (IC à 95%: 22,0; 32,9) dans le groupe traité par nivolumab et de 9,8% (IC à 95%: 5,3; 16,1) dans le groupe traité par chimiothérapie. La durée médiane de réponse était de 31,9 mois (intervalle: 1,4+-31,9) et de 12,8 mois (intervalle: 1,3+-13,6+), respectivement.
Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre nivolumab et la chimiothérapie lors de l'analyse préliminaire de survie globale et le suivi à 24 mois. L'analyse de survie globale n'a pas été ajustée pour tenir compte des effets des thérapies ultérieures, dont 54 (41%) patients du groupe de chimiothérapie ayant reçu ensuite un traitement par anti-PD1. Dans le groupe nivolumab, le nombre de patients avec augmentation du LDH (51,5%) et métastases cérébrales (20,2%) a été plus élevé que dans le groupe chimiothérapie (augmentation du LDH, 38,3%, métastases cérébrales, 13,5%).
Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le nivolumab en monothérapie par rapport à l'ipilimumab (CA209067)
Une étude randomisée de phase 3 (CA209067) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) par l'association nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg ou par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie vs. ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie. L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) souffrant d'un mélanome de stade III ou IV avéré, non résécable, indépendamment de l'expression de PD-L1. Les patients devaient présenter un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Des patients qui n'avaient reçu aucun traitement anticancéreux systémique antérieur contre leur mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus dans l'étude. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était permis dans la mesure où il était terminé depuis au moins 6 semaines au moment de la randomisation. Les patients souffrant d'une maladie autoimmune active, d'un mélanome oculaire ou uvéal, de métastases cérébrales actives, de métastases leptoméningées, d'une forme aiguë ou chronique de l'hépatite B ou C ou d'une infection connue au VIH ou du SIDA étaient exclus de l'étude.
Au total, 945 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'association par nivolumab et ipilimumab (n=314), le nivolumab en monothérapie (n=316) ou l'ipilimumab en monothérapie (n=315). Les patients de la branche du traitement d'association ont reçu du nivolumab à raison de 1 mg/kg pendant 60 minutes et de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg pendant 90 minutes, par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis du nivolumab à raison de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients de la branche nivolumab en monothérapie ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients de la branche comparative ont reçu de l'ipilimumab à raison de 3 mg/kg, ainsi qu'un placebo en lieu et place du nivolumab par administration intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, puis le placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon les statuts d'expression de PD-L1 et de BRAF et selon la stadification M de la classification proposée par l'American Joint Committee of Cancer (AJCC). Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé et arrêté dès lors que le patient ne le tolérait plus. Les tumeurs ont été évaluées 12 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année, puis toutes les 12 semaines. Les co-critères d'évaluation principaux étaient la survie sans progression (PFS) et l'OS. L'ORR et le délai de réponse étaient également analysés. L'étude visait à déterminer si l'expression de PD-L1 constituait un biomarqueur prédictif des co-critères d'évaluation principaux.
Les caractéristiques initiales étaient globalement comparables entre les trois groupes. L'âge moyen était de 61 ans (de 18 à 90 ans) et la population de patients étudiée était composée à 65% d'hommes et à 97% d'individus de type caucasien. Les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (73%) ou 1 (27%). La majorité des patients présentaient une maladie de stade IV (93%) selon la classification AJCC et 58% relevaient du stade M1c au début de l'étude. 22% des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur. 32% des patients présentaient un mélanome à mutation BRAF positive; 26,5% un mélanome PD-L1 positif (≥5% d'expression au niveau de la membrane cellulaire tumorale). 4% des patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales et 36% des taux de LDH supérieurs à la normale à l'inclusion.
Au suivi minimal de 9 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'ipilimumab. Le hazard ratio (HR) était de 0,42 (IC à 99,5%: 0,31; 0,57; p <0,0001) et 0,57 (IC à 99,5%: 0,43; 0,76; p <0,0001) respectivement. La PFS médiane était de 11,5 mois (IC à 95%: 8,9; 16,7) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab, 6,9 mois (IC à 95%: 4,3; 9,5) pour le nivolumab en monothérapie et 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,4) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 62% (IC à 95%: 56; 67), 52% (IC à 95%: 46; 57) et 29% (IC à 95%: 24; 34). Les taux de PFS à 9 mois étaient respectivement de 56% (IC à 95%: 50; 61), 45% (IC à 95%: 40; 51) et 21% (IC à 95%: 17; 26). Au suivi minimal de 28 mois, le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à l'ipilimumab. Le HR était 0,55 (IC à 98%: 0,42; 0,72; p<0,0001) et 0,63 (IC à 98%: 0,48; 0,81; p<0,0001), respectivement. La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et pour le nivolumab en monothérapie (IC à 95%: 29,1; NE). La survie globale médiane avec l'ipilimumab était de 20,0 mois (IC à 95%: 17,1; 24,6). Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 73% (IC à 95%: 68; 78), 74% (IC à 95%: 69; 79) et 67% (IC à 95%: 61; 72). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 64% (IC à 95%: 59; 69), 59% (IC à 95%: 53; 64) et 45% (IC à 95%: 39; 50). Le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et le traitement par nivolumab en monothérapie ont par ailleurs démontré une amélioration de l'ORR évalué par le médecin investigateur par rapport à l'ipilimumab. Le rapport des cotes (odds ratio) était de 6,5 (IC à 95%: 3,8; 11,1) et 3,5 (IC à 95%: 2,1; 6,0). L'ORR était de 59% (185/314; IC à 95%: 53,3; 64,4) pour le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab, 45% (141/316; IC à 95%: 39,1; 50,3) pour le nivolumab en monothérapie et 19% (60/315; IC à 95%: 14,9; 23,8) pour l'ipilimumab. On observait une réponse complète chez 54patients (17%), 47 patients (15%) et 14 patients (4%) respectivement.
La durée médiane de réponse n'était pas encore atteinte au moment de l'analyse, avec un suivi minimal de 28 mois, dans le groupe nivolumab-ipilimumab (NE); elle était de 31 mois (IC à 95% 31; NE) dans le groupe nivolumab et de 18 mois (IC à 95% 8,3; NE) dans le groupe Ipilimumab. Il y a eu une réponse continue dans les branches de l'étude comme suit: 67% (124/185) des patients ayant répondu au nivolumab en association avec l'ipilimumab, 67% (94/141) des patients ayant répondu au nivolumab en monothérapie et 50% (30/60) des patients ayant répondu à l'ipilimumab en monothérapie. Les résultats constatés concernant la survie globale, la PFS et l'ORR dans la branche du traitement par l'association nivolumab/ipilimumab et dans la branche nivolumab en monothérapie étaient constants dans tous les sous-groupes de patients. Un avantage pouvait être démontré indépendamment du statut BRAF ou du niveau d'expression de PD-L1. Comparativement à l'ensemble de la population de l'étude, aucune différence n'a été observée en termes de profil de tolérance en fonction du statut BRAF et du niveau d'expression de PD-L1.
Étude randomisée de phase 2 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab au traitement par ipilimumab (CA209069)
Une étude randomisée de phase 2 (CA209069) a été menée en double aveugle pour évaluer la tolérance et l'efficacité du traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) par l'association nivolumab et ipilimumab en comparaison avec l'ipilimumab en monothérapie. Les principaux critères d'inclusion et le plan d'étude étaient similaires à ceux de l'étude CA209067. Les patients ont été inclus indépendamment de l'expression de PD-L1. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était l'ORR estimé par le médecin investigateur selon la classification RECIST 1.1 chez les patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique porteurs du gène BRAFsauvage. La survie sans progression (PFS) constituait un critère d'évaluation secondaire chez ces mêmes patients.
Au total, 142 patients ont été randomisés, 95 dans la branche de l'association nivolumab/ipilimumab et 47 dans la branche ipilimumab. Les caractéristiques de la population d'étude à l'inclusion étaient généralement équilibrées d'un groupe de traitement à l'autre, à l'exception des antécédents de métastases cérébrales (4% dans la branche nivolumab en association avec ipilimumab et aucun cas dans la branche ipilimumab), des cas de mélanome acral ou muqueux (respectivement 8% et 21% des cas) et des cas de mélanome cutané (respectivement 84% et 62% des cas). 77% des patients présentaient un mélanome à gène BRAF de type sauvage et 23% un mélanome à gène BRAF muté (positif).
Sur les 72 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage traités par nivolumab en association avec ipilimumab, 44 (61%) ont démontré une amélioration statistiquement significative de l'ORR, contre 4 patients traités par ipilimumab sur 37 (11%). Le rapport des cotes (odds ratio) était de 13 (IC à 95%: 4; 54; p <0,0001). On a observé une réponse complète chez 16 patients (22%) traités par nivolumab en association avec ipilimumab et aucune chez les patients du groupe ipilimumab. Au suivi minimal de 11 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab a entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS par comparaison avec l'ipilimumab, avec un hazard ratio de 0,40 (IC à 95%: 0,23; 0,68; p = 0,0006). La PFS médiane des patients présentant le gène BRAF de type sauvage n'était pas atteinte dans le groupe nivolumab/ipilimumab et s'élevait à 4,4 mois (IC à 95%: 2,8; 5,8) pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 55; 77) et 31% (IC à 95%: 16; 47). À 12 mois, les taux de PFS estimés s'élevaient respectivement à 55% (IC à 95%: 42; 66) et 22% (IC à 95%: 9; 39). Au suivi minimal de 36 mois, le nivolumab en association avec l'ipilimumab avait entraîné une amélioration de la survie globale par comparaison avec l'ipilimumab. Le HR était 0,62 (IC à 95%: 0,35; 1,10). La survie globale médiane n'avait pas été atteinte (IC à 95%: 29,3; NE) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et était de 32,9 mois (IC à 95%: 10,3; NE) pour l'ipilimumab. Les taux de survie globale à 12 mois étaient respectivement de 78% (IC à 95%: 66; 86) et 62% (IC à 95%: 44; 75). Les taux de survie globale à 24 mois étaient respectivement de 68% (IC à 95%: 56; 78) et 53% (IC à 95%: 36; 68). Les taux de survie globale à 36 mois étaient respectivement de 61% (IC à 95%: 49; 71) et 44% (IC à 95%: 28; 60).
Sur les 44 patients présentant le gène BRAF de type sauvage randomisés dans la branche de traitement par l'association nivolumab et ipilimumab et ayant démontré une réponse objective, 36 (82%) répondaient encore au traitement au moment de la mise à jour de l'analyse, avec un suivi minimal de 11 mois.
Chez les 38 patients présentant un mélanome à gène BRAF de type sauvage ayant arrêté le traitement par l'association nivolumab et ipilimumab en raison d'effets secondaires indésirables, l'ORR confirmé s'élevait à 71% (27/38), parmi lesquels 26% (10/38) présentaient une réponse complète (RC).
Traitement adjuvant du mélanome après résection complète
Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par nivolumab 3 mg/kg vs. ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
La sécurité et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement de patients avec mélanome entièrement réséqué ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle (CA209238). Les patients adultes (18 ans ou plus) ayant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, atteints d'un mélanome de stade IIIB/C ou stade IV selon les critères de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7e édition, histologiquement confirmé et complètement réséqué chirurgicalement, ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients atteints de mélanome oculaire/uvéal, souffrant d'une maladie autoimmune antérieure ou présentant une pathologie nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (≥10 mg/j de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur, ainsi que les patients ayant subi un traitement du mélanome antérieur (à l'exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant par interféron ≥6 mois avant la randomisation), ont été exclus de l'étude.
Au total, 906 patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab 3 mg/kg (n=453), administré toutes les 2 semaines, soit l'ipilimumab 10 mg/kg (n=453), administré toutes les 3 semaines (4 doses), puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 et jusqu'à 1 an. La randomisation des patients était stratifiée selon l'expression tumorale PD-L1 (≥5% et <5%/indéterminée) et le stade de la maladie selon le système de classement de l'AJCC. Les tumeurs ont été évaluées toutes les 12 semaines pendant les 2 premières années, puis tous les 6 mois. Le critère d'efficacité primaire était la survie sans récidive (recurrence-free survival, RFS). La RFS, évaluée par le médecin de l'étude, était définie comme la période de temps entre la randomisation et la première récurrence de la tumeur (métastases locales, régionales ou distantes), la survenue d'un nouveau mélanome primaire ou le décès quel que soit sa cause.
Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes. L'âge médian était de 55 ans (entre 18 et 86 ans) et la population de patients étudiée était composée à 58% d'hommes et à 95% d'individus de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (valeur initiale) était de 0 (90%) ou 1 (10%). La majorité des patients étaient au stade III (81%, stade IIIB 34%, stade IIIC 47%) et 19% étaient au stade IV. 42% des patients étaient porteurs de la mutation V600 du gène BRAF et 45% présentaient un mélanome à gène BRAF de type sauvage. Le statut BRAF de 13% des patients était indéterminé. 48% des patients avaient des ganglions lymphatiques macroscopiques et 32% présentaient une ulcération de la tumeur. 34% des patients avaient une expression tumorale PD-L1≥5% selon les tests cliniques de l'étude. La répartition des patients dont l'expression tumorale PD-L1 était quantifiable était équilibrée entre les groupes. Le niveau d'expression tumorale de PD-L1 a été mesuré à l'aide du test PD-L1 PharmDx IHC 28-8.
Après un suivi minimal d'environ 24 mois, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la RFS pour les patients du bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab 10 mg/kg, dans l'ensemble de la population randomisée. Le hazard ratio était de 0,66 (IC à 95%: 0,54; 0,81; test log-rank stratifié valeur p <0,0001). La RFS médiane estimée (IC à 95%) était de 30,8 mois (30,75; NE) dans le bras nivolumab et de 24,1 mois (16,56; NE) dans le bras ipilimumab. Les taux de RFS (IC à 95%) après 12, 18 et 24 mois étaient de 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) et 62,2% (57,9; 67,0) pour nivolumab et de 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) et 50,2% (45,3; 54,8) pour ipilimumab. Le bénéfice en termes de RFS était cohérent dans tous les sous-groupes, y compris l'expression tumorale PD-L1, le statut BRAF et le stade de la maladie.
L'analyse de survie globale est toujours en cours.
Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par nivolumab vs. évérolimus (CA209025)
La sécurité et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement du carcinome à cellules rénales (CCR) avancé a été étudié dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209025). Des patients adultes (18 ans ou plus) ont été inclus dans l'étude, chez lesquels une progression de la maladie a été constatée pendant ou à la suite de une ou deux thérapies anti-angiogéniques, mais pas plus de 3 thérapies systémiques précédentes. Une autre exigence était un score de performance de Karnofsky (Karnofsky Performance Score, KPS) ≥70%. Les patients ont été inclus dans cette étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales, un pré-traitement avec un inhibiteur de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine), une maladie auto-immune active ou un état de santé exigeant une immunosuppression systémique, ont été exclus de l'étude.
Les patients ont été randomisés dans le bras nivolumab, qui est administré par voie intraveineuse à une dose de 3 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines pendant 60 minutes, ou le bras évérolimus, qui est administré par voie orale à une dose de 10 mg/jour. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était présent ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Des évaluations tumorales ont été faites 8 semaines après la randomisation, puis durant la première année, toutes les 8 semaines, et ensuite toutes les 12 semaines jusqu'à ce qu'il y ait une progression ou un arrêt du traitement, en fonction de ce qui se produisait plus tard. Les évaluations de la tumeur ont été poursuivies chez les patients ayant terminé le traitement pour des raisons autres qu'une progression de la maladie. Un traitement après progression définie par un médecin d'étude selon les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), version 1.1, a été autorisé si le bénéfice clinique était évident et que la substance d'essai était tolérée, selon le médecin de l'étude. Le critère principal d'efficacité était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objectif (TRO) évalué par l'investigateur et la survie sans progression (SSP).
En tout, 821 patients ont été randomisés pour recevoir du nivolumab (n=410) ou de l'évérolimus (n=411). Les caractéristiques à l'entrée dans l'étude étaient généralement équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 62 ans (entre 18 et 88) avec 40% ≥65 ans et 9% ≥75 ans. La majorité des patients étaient des hommes (75%) et d'origine caucasienne (88%), de même tous les groupes à risque selon le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) étaient représentés et 34% et 66% des patients avaient un KPS de respectivement 70 à 80% et 90 à 100%. La majorité des patients (72%) avait suivi préalablement un traitement antiangiogénique. Le temps médian entre le diagnostic initial et la randomisation était de 2,6 ans à la fois dans le groupe nivolumab et dans le groupe évérolimus. La durée médiane de traitement a été de 5,5 mois (intervalle de 0 à 29,6+ mois) dans le groupe de patients sous nivolumab et 3,7 mois (intervalle de 6 jours à 25,7+ mois) dans le groupe de patients sous évérolimus.
Le nivolumab a montré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) en comparaison à évérolimus au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec la présence de 398 événements (70% du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le hazard ratio était de 0,73 (IC de 98,52%: 0,57; 0,93; Test log rang stratifé p = 0,0018). La médiane de OS était de 25 mois (95% IC: 21,7; NE) pour le nivolumab et de 19,6 mois (IC de 95%: 17,6; 23,1) pour l'évérolimus. Le taux de OS (IC de 95%) après 6 mois et 12 mois était de 89,2% (85,7; 91,8) respectivement 76,0% (71,5; 79,9) pour le nivolumab; et 81,2% (77,0; 84,7) respectivement 66,7% (61,8; 71,0) pour l'évérolimus. Le bénéfice en OS était indépendant du statut d'expression de la PD-L1.
Le TRO évalué par le médecin de l'étude en utilisant les critères RECIST 1.1, s'élevait à 25,1% (103/410, IC de 95%: 21,0; 29,6) dans le groupe nivolumab et à 5,4% (22/411, IC de 95%: 3,4; 8,0) dans le groupe évérolimus (Test de Cochran-Mantel Haenszel p <0,0001). Quatre patients ont présenté une réponse complète dans le groupe nivolumab et deux patients dans le groupe évérolimus. La SSP médiane était de 4,6 mois (IC de 95% I: 3,71; 5,39) pour le nivolumab et de 4,4 mois (IC de 95%: 3,71; 5,52) pour l'évérolimus.
Étude randomisée de phase 3 comparant le traitement par l'association nivolumab/ipilimumab vs. sunitinib (CA209214)
La sécurité et l'efficacité de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab pour le traitement du carcinome à cellules rénales avancé ont fait l'objet d'une étude randomisée en ouvert de phase 3 (CA209214). Celle-ci a inclus des patients adultes (18 ans ou plus) atteints d'un carcinome à cellules rénales non traité, avancé ou métastatique, un statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70% et du tissu tumoral à disposition pour le test PD-L1. La population d'efficacité primaire comprend des patients au profil de risque intermédiaire/défavorable, présentant 1 facteur de risque prédictif ou plus sur 6 selon les critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (moins d'un an écoulé entre le moment du diagnostic initial du carcinome à cellules rénales et la randomisation; KPS <80%; hémoglobine inférieure au taux normal; calcium sérique corrigé supérieur à 10 mg/dL; thrombocytes supérieurs au taux normal; nombre total de neutrophiles supérieur au taux normal). Les patients étaient inclus dans l'étude indépendamment de leur statut PD-L1. Les patients ayant eu ou présentant actuellement des métastases cérébrales, une pathologie autoimmune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été stratifiés selon le nombre de points prédictifs (risque favorable vs. intermédiaire vs. défavorable selon les critères IMDC) et par région (US vs. Canada/Europe vs. reste du monde).
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab, suivi de nivolumab en monothérapie, soit le sunitinib. Dans le bras nivolumab/ipilimumab, ils recevaient, pendant la phase en association, 3 mg/kg de nivolumab pendant 60 min et 1 mg/kg d'ipilimumab pendant 30 min toutes les 3 semaines pour 4 doses, par voie intraveineuse; pendant la phase en monothérapie subséquente, ils recevaient 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines par voie intraveineuse. Dans le bras sunitinib, ils recevaient chaque jour 50 mg de sunitinib pendant 4 semaines par voie orale, suivis de 2 semaines de pause par cycle. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était présent ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Les évaluations tumorales ont été faites pour la première fois 12 semaines après la randomisation et toutes les 6 semaines la première année, toutes les 12 semaines par la suite, jusqu'à ce qu'il y ait une progression ou un arrêt du traitement, en fonction de ce qui se produisait plus tard. La poursuite du traitement après une progression évaluée par l'investigateur selon les critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 était autorisée lorsqu'une utilité clinique était manifeste et lorsque, selon l'avis de l'investigateur, la préparation à l'essai était bien tolérée. Les critères d'évaluation primaires étaient la survie globale (OS), le taux de réponse objective (ORR) et la survie sans progression (PFS), avec un alpha attribué de 0,04, 0,001 et 0,009, respectivement, chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable. L'ORR et la PFS ont été déterminés par une commission d'examen radiologique indépendante (Independent Radiological Review Committee; IRRC).
Au total, 847 patients atteints d'un carcinome à cellules rénales au profil de risque intermédiaire/défavorable ont reçu soit le nivolumab en association avec l'ipilimumab (n=425), soit le sunitinib (n=422). Les caractéristiques initiales générales étaient équilibrées dans les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (entre: 21–85), 38% ayant ≥65 ans et 8% ayant ≥75 ans. La majorité était des hommes (73%) et d'origine européenne (87%); 31% et 69% des patients avaient un KPS de 70 à 80% et 90 à 100% respectivement. La période médiane écoulée entre le premier diagnostic et la randomisation, pour le groupe nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg comme pour le groupe sunitinib, était de 0,4 ans. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (entre: 1 jour–21,4+ mois) pour les patients recevant nivolumab + ipilimumab et de 7,8 mois (entre: 1 jour–20,2+ mois) chez ceux recevant le sunitinib. 29% des patients ont pu poursuivre le traitement par nivolumab + ipilimumab après une progression de la maladie.
Avec un suivi minimal de 17,5 mois, l'étude a montré chez les patients au profil de risque intermédiaire/défavorable (n=847) randomisés pour recevoir nivolumab + ipilimumab une OS et un ORR supérieurs et une amélioration du PFS par rapport au sunitinib. Le Hazard Ratio (HR) pour l'OS était de 0,63 (IC à 99,8%: 0,44; 0,89; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral <0,0001) au moment de l'analyse intérimaire planifiée pour l'OS. L'OS médiane n'a pas été atteinte dans le groupe nivolumab + ipilimumab (IC à 95%: 28,2; NA) et était de 25,9 mois (IC à 95%: 22,1; NA) dans le groupe sunitinib. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 et 12 mois était de 89,5% (86,1; 92,1) et 80,1% (75,9; 83,6), respectivement, pour nivolumab + ipilimumab; et de 86,2% (82,4; 89,1) et 72,1% (67,4; 76,2), respectivement, pour sunitinib. Le bénéfice de survie a été observé indépendamment du statut d'expression du PD-L1.
L'ORR confirmée, évaluée par l'IRRC au moyen des critères RECIST v1.1, était de 41,6% (IC à 95%: 36,9; 46,5) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 26,5% (IC à 95%: 22,4; 31,0) pour le groupe sunitinib, avec une différence stratifiée en termes d'ORR de 16,0% (IC à 95%: 9,8; 22,2; Le test DerSimonian-Laird p <0,0001). Une réponse complète (complete response, CR) a été atteinte chez 40 (9,4%) patients dans le groupe nivolumab + ipilimumab et 5 (1,2%) patients dans le groupe sunitinib. Le HR pour la PFS selon l'IRRC était de 0,82 (IC à 99,1%: 0,64; 1,05; valeur p stratifiée du test log-rank bilatéral = 0,0331) et favorisait nivolumab + ipilimumab par rapport au sunitinib. La différence n'a pas atteint la significativité statistique. La PFS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,71; 15,51) dans le groupe nivolumab + ipilimumab et de 8,4 mois (IC à 95%: 7,03; 10,81) pour le groupe sunitinib, ce qui représente une différence de 3,2 mois pour la PFS moyenne.
La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du LHc récidivant ou réfractaire suite à une ASCT et traitement par brentuximab védotine ont été évaluées dans une étude en cohortes multiples de phase II, à un seul bras, menée en ouvert, multicentrique et mondiale (CA209205).
80 patients ont été inclus dans la cohorte B et recevaient, après une ASCT et un traitement par brentuximab védotine, du nivolumab en monothérapie toutes les 2 semaines à une dose de 3 mg/kg par intraveineuse pendant 60 minutes. Les premières évaluations tumorales ont été menées 9 semaines après le début du traitement et ont été poursuivies ensuite jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'interruption du traitement.
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR), déterminé par un comité d'examen radiologique indépendant (Independent Radiological Review Committee, IRRC). La durée de la réponse constituait un autre critère d'évaluation de l'efficacité. Au moment de la soumission des données, le suivi n'était pas encore clôturé.
L'âge médian était de 37 ans (entre 18 et 72 ans). La majorité des patients étaient des hommes (64%). L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion était de 0 (52,5%) ou 1 (47,5%). 49% des patients avaient reçu ≥5 cycles thérapeutiques systémiques préalables. 92,5% des patients avaient une ASCT antérieure et 7,5% avaient ≥2 ASCT antérieures. La durée médiane de la greffe la plus récente jusqu'à la première dose du traitement à l'étude était de 3,4 ans (dispersion: 0,2-19,0).
Dans la cohorte B de cette étude, 68% (IC à 95%: 56; 78) des patients ont atteint une réponse objective, dont 8% (IC à 95%: 3; 16) une rémission complète et 60% (IC à 95%: 48; 71) une rémission partielle. La durée de réponse médiane était de 13,1 mois (IC à 95%: 8,7; NE; dispersion: 0,0+; 14,2+). Le temps médian jusqu'à la réponse a été signalé comme étant de 2,1 mois (dispersion: 1,6; 11,1) avec une durée de suivi médiane de 15,4 mois (dispersion: 1,9; 18,5).
CA209039 était une étude de soutien de phase Ib, multidose et avec augmentation de la dose, menée en ouvert et multicentrique portant sur le nivolumab en cas de malignités hématologiques récidivantes/réfractaires chez 23 patients LHc qui étaient traités par le nivolumab en monothérapie à une dose de 3 mg/kg, dont 15 patients avaient reçu précédemment un traitement par brentuximab védotine comme traitement de secours suite à une ASCT, ce qui était comparable à la cohorte B de l'étude CA209205. Les premières évaluations tumorales ont été menées 4 semaines après le début du traitement et ont été poursuivies ensuite jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'interruption du traitement. Le critère d'évaluation principal était l'ORR jugé par le médecin investigateur, qui était évalué rétrospectivement par l'IRRC.
Dans cette étude, 9 des 15 patients (60%) avec un traitement préalable par brentuximab védotine comme traitement de secours après une ASCT avaient atteint une réponse objective, qui a été classée comme rémission partielle dans tous les cas.
La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) métastatique ou récidivant ont été étudiés dans une étude de phase 3 randomisée en ouvert (CA209141). L'étude incluait des patients (âgés de 18 ans et plus), chez lesquels avaient eu lieu une progression de la maladie pendant ou après un traitement préalable à base de platine et présentant un score de performance de 0 ou 1. Le traitement préalable à base de platine était administré en tant que traitement adjuvant, néo-adjuvant, primaire, récidive ou métastase. Les patients étaient inclus indépendamment de leur statut vis-à-vis du PD-L1 et du virus du papillome humain (VPH). Les patients atteints de maladie auto-immune active, de maladies nécessitant une immunosuppression, de carcinome du nasopharynx récurrent ou métastatique, de carcinome épidermoïde d'histologie primaire inconnue ou d'histologie salivaire, avec tumeurs d'histologie non squameuse (par ex. mélanome de la muqueuse), ou avec des métastases cérébrales non traitées étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient inclus s'ils avaient retrouvé l'état neurologique initial (référence) au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude, et que les corticoïdes avaient été soit arrêtés, soit à une dose stable ou décroissante <10 mg équivalent de prednisone par jour.
Un total de 361 patients ont été randomisés pour recevoir soit nivolumab (n=240), 3 mg/kg administré par voie intraveineuse en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit sous un autre traitement au choix du médecin de l'étude (Investigator's Choice), consistant en soit cétuximab (n=15), 400 mg/m2 en dose de charge suivi de 250 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou méthotrexate (n=52), 40 à 60 mg/m2 de façon hebdomadaire, ou docétaxel (n=54), 30 à 40 mg/m2 de façon hebdomadaire. La randomisation était stratifiée en fonction d'un traitement préalable par cétuximab. Le traitement était poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient. Une évaluation de la tumeur était effectuée à 9 semaines après la randomisation selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, puis toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une progression initiale déterminée par l'investigateur selon RECIST version 1.1 était également autorisée pour les patients recevant du nivolumab, si le bénéfice clinique paraissait évident et si le médicament était toléré selon l'investigateur. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, et le taux de réponse objective (ORR).
Les caractéristiques à l'inclusion dans l'étude étaient similaires dans les deux groupes. L'âge médian était de 60 ans (plage: 28–83) dont 31% des patients étaient agés de ≥65 ans et 5% étaient agés de ≥75 ans. La plupart des patients étaient des hommes (83%) et d'origine caucasienne (83%). Le statut de performance ECOG à l'inclusion dans l'étude (référence) était 0 (20%) ou 1 (78%). 77% étaient des fumeurs actifs ou anciens fumeurs, 90% étaient au stade IV de la maladie, et 66% présentaient deux lésions ou plus. La proportion de patients ayant reçu 1, 2 ou 3 et plus traitements préalables était de 45%, 34% et 20%. 25% étaient VPH-16 positifs.
Après un suivi d'au moins 11,4 mois, l'étude montrait une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par comparaison à l'Investigator's Choice. Le rapport de risque était de 0,71 (IC à 95%: 0,55; 0,90; test de log-rank stratifié valeur p = 0,0048). L' OS médiane était de 7,72 mois (IC à 95%: 5,68; 8,77) pour le nivolumab et de 5,06 mois (IC à 95%: 4,04; 6,24) pour l'Investigator's Choice. Le taux d'OS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois, 12 mois et 18 mois était de 71,3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) et 21,5% (16,2; 27,4) pour le nivolumab; et de 74,2% (65,4, 81,1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) et 8,3% (3,6; 15,7) pour l'Investigator's Choice. Dans le groupe nivolumab, les patients qui présentaient une expression tumorale de PD-L1 selon tous les niveaux d'expression prédéfinis, bénéficiaient d'une probabilité plus importante de survie plus longue par comparaison avec le groupe du Investigator's Choice. L'amplitude de l'avantage de survie était homogène pour le niveau d'expression PD-L1≥1%, ≥5% et ≥10%.
La PFS médiane était de 2,04 mois (IC à 95%: 1,91; 2,14) pour le nivolumab et de 2,33 mois (IC à 95%: 1,97; 3,12) pour l'Investigator's Choice. Le taux de PFS (IC à 95%) après 3 mois, 6 mois et 12 mois était de 37,0% (30,7, 43,3), 21,0% (15,9; 26,6) et 9,5% (6,0; 13,9) pour le nivolumab et de 42,4% (33,2, 51,3), 11,1% (5,9; 18,3) et 2,5% (0,5; 7,8) pour l'Investigator's Choice. Le ORR déterminé par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1 était de 13,3% (32/240, IC à 95%: 9,3; 18,3) dans le groupe nivolumab et de 5,8% (7/121, IC à 95%: 2,4; 11,6) dans le groupe Investigator's Choice. Six patients ont présenté une réponse complète dans le groupe nivolumab et un patient dans le groupe Investigator's Choice. La durée de réponse médiane était de 9,7 mois (2,8; 20,3+) pour le nivolumab et de 4,0 mois (1,5+; 8,5+) pour l'Investigator's Choice.
Les appréciations des patients (patient-reported outcomes, PROs) étaient recueillies au moyen de trois questionnaires: le QLQ-C30 de l'EORTC, le QLQ-H&N35 de l'EORTC et le EQ-5D, version à 3 niveaux. Sur 15 semaines de suivi, les patients traités par nivolumab rapportaient des résultats généralement stables, alors que les patients du groupe Investigator's Choice rapportaient des aggravations cliniquement significatives au niveau fonctionnel (par ex. fonction corporelle, fonction de rôle, fonction sociale) et état de santé ainsi qu'une augmentation de la symptomatologie (par ex. fatigue, dyspnée, perte d'appétit, douleurs, problèmes sensoriels, problèmes de relations sociales). Les résultats de questionnaires patients dans le cadre d'un schéma en ouvert doivent être interprétés avec prudence.
La sécurité et l'efficacité du nivolumab, à la dose de 3 mg/kg en monothérapie et à la dose de 3 mg/kg en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique avec dMMR ou MSI-H, ont été étudiées dans une étude de phase 2, non comparative, multi cohorte, en ouvert, (CA209142). Dans l'étude, ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H déterminé localement, ayant présenté une progression pendant ou à la suite de ou après une intolérance à un traitement précédant par fluoropyrimidine et oxaliplatine ou irinotécan. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
Nivolumab en monothérapie (cohortes m1 et m2)
Au total, 74 patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse pendant 60 min toutes les 2 semaines. Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. L'évaluation tumorale selon RECIST, version 1.1, a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines. L'évaluation de l'efficacité comprenait le taux de réponse objective (ORR) établi par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), la durée et le délai de réponse, la PFS et l'OS.
L'âge médian était de 53 ans (intervalle: 26-79) avec 23% à un âge ≥65 ans et 5% à un âge ≥75 ans, 59% des patients étaient de sexe masculin et 88% étaient d'origine caucasienne. L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (43%) ou 1 (55%), 16% des patients étaient positifs pour la mutation BRAF, 35% positifs pour la mutation KRAS et 31% présentaient le syndrome de Lynch. 15%, 30%, 30% et 24% des patients avaient reçu précédemment 1, 2, 3 ou 4 (ou plus) lignes de traitement. 42% des patients avaient déjà reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR.
Dans cette étude incluant un suivi minimal de 15,7 mois environ, 33,8% (IC à 95%: 23,2; 45,7) des patients ont montré une réponse objective. Parmi eux, 9,5% ont atteint une réponse complète (RC) et 24,3% une réponse partielle (RP). Le délai médian avant réponse était de 2,76 mois (répartition: 1,2; 19,8). La PFS médiane était de 6,6 mois (IC à 95%: 3,0; NE). Les taux de survie après 6 et 12 mois étaient de 83,3% (IC à 95%: 72,4; 90,1) et 72,0% (IC à 95%: 60,0; 80,9). Parmi les 25 patients ayant présenté des réponses confirmées selon l'évaluation IRRC, 20 (80%) ont montré une réponse durable au moment de l'analyse. Les réponses confirmées ont été observées indépendamment des statuts de mutation BRAF et KRAS et du niveau d'expression tumorale PD-L1.
Nivolumab en association avec ipilimumab (cohortes c1 et c2)
Au total, 119 patients ont reçu le traitement combiné (nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg le même jour toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses suivi de nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. L'évaluation tumorale a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24, puis toutes les 12 semaines. L'évaluation de l'efficacité comprenait le taux de réponse objective (ORR) établi par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), la durée de réponse et le délai jusqu'à la réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).
L'âge médian des 119 patients était de 58 ans (intervalle: 21-88) avec 32% de ≥65 ans et 9% de ≥75 ans, 59% des patients étaient de sexe masculin et 92% étaient d'origine caucasienne. L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (45%) ou 1 (55%) et 29% présentaient le syndrome de Lynch. De ces 119 patients, 69% avaient précédemment reçu un traitement par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan; 23%, 36%, 24% et 16% des patients avaient reçu 1, 2, 3 ou 4 (ou plus) lignes de traitement antérieures. 29% des patients avaient déjà reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR.
Dans cette étude incluant un suivi médian de 25,4 mois environ (suivi minimal de 21,4 mois), l'ORR, établi par l'IRRC, a été observé chez 65 (54,6%) patients (IC à 95%: 45,2; 63,8). Une réponse complète (CR) a été observée chez 13 patients (10,9%) et une réponse partielle (PR) chez 52 patients (43,7%). La durée de la réponse n'a pas encore été atteinte (plage: 1,9; 33,4+ mois). Le délai médian jusqu'à la réponse était de 2,9 mois (plage: 1,1; 33,4). La PFS et l'OS médiane n'ont pas été atteints. Les taux de PFS après 12 et 24 mois étaient de 68,4% (IC à 95%: 59,1; 76,0) respectivement 60,0% (IC à 95%: 50,1; 68,6). Les taux de survie après 12 et 24 mois étaient de 84,9% (IC à 95%: 77,1; 90,2) respectivement 74,4% (IC à 95%: 65,4; 81,4). Parmi les 65 patients ayant présenté une réponse confirmée selon l'évaluation IRRC, 53 (81,5%) ont montré une réponse durable au moment de l'analyse. Les réponses confirmées ont été observées indépendamment des statuts de mutation BRAF et KRAS.
Étude de phase 2 à un seul bras CA209275
La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ont été étudiées dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, à un seul bras (CA209275). Dans l'étude ont été inclus des patients adultes (18 ans ou plus) ayant présenté une progression pendant ou à la suite d'une chimiothérapie à base de platine pour une maladie avancée ou métastatique ou dans un délai de 12 mois suivant ou pendant un traitement néo-adjuvant ou adjuvant par une chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été inclus dans l'étude indépendamment de leur statut tumoral PD-L1. Les patients présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un tableau clinique nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
Au total, 270 patients ont reçu 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse pendant 60 min toutes les 2 semaines. L'efficacité a été évaluée chez ces patients dans le cadre d'un suivi médian de 24,5 mois (suivi minimal de 21,3 mois). Le traitement a été poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Des évaluations tumorales ont été effectuées pour la première fois 8 semaines après le début du traitement, puis toutes les 8 semaines pendant 48 semaines, et ensuite toutes les 12 semaines jusqu'à la progression ou l'arrêt du traitement, selon ce qui survenait le plus tardivement. Les évaluations tumorales ont été poursuivies chez les patients ayant arrêté le traitement pour d'autres raisons qu'une progression de la maladie. La poursuite du traitement, après une progression initiale évaluée par l'investigateur selon RECIST version 1.1, était autorisée tant que, selon le jugement de l'investigateur, le patient avait un bénéfice clinique, ne présentait pas de progression rapide de la maladie et tolérait le traitement à l'étude. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objectif (ORR) selon RECIST 1.1, jugé par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRRC), avec un IC bilatéral à 95% selon la méthode de Clopper-Pearson. En outre, la durée de réponse (DOR), déterminée par un IRRC, a été analysée de manière exploratoire. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (PFS) évaluée par un IRRC selon RECIST 1.1, et la survie globale (OS). L'âge médian était de 66 ans (intervalle: 38-90) avec 55% de patients âgés de ≥65 ans et 14% âgés de ≥75 ans. La majorité des patients étaient d'origine caucasienne (86%) et de sexe masculin (78%). L'indice de performance ECOG à l'inclusion de l'étude était de 0 (54%) ou de 1 (46%); 96,7% des patients présentaient une maladie métastatique et 3,3% une maladie non résécable localement avancée. 84,1% des patients présentaient des métastases viscérales, dont 27,8% des métastases hépatiques. 76% avaient une tumeur primitive du tractus urinaire inférieur et 24% une tumeur primitive du tractus urinaire supérieur. 34,2% des patients avaient reçu un traitement à base de platine (27,5% ayant reçu du cisplatine et 6,7% du carboplatine) dans un contexte néo-/adjuvant et 65,8% dans un contexte métastatique en dernier traitement antérieur, qui avait été associé à des récidives ou des progressions. Parmi tous les patients traités, 29,3% avaient reçu au moins deux chimiothérapies systémiques antérieures pour une maladie métastatique. Parmi les patients présentant une maladie métastatique, 43,7% avaient reçu précédemment du cisplatine et 30% du carboplatine (7,4% avaient reçu les deux).
L'ORR a été de 20% (IC à 95%: 15,7; 25,7); 17 (6,3%) patients ont atteint une réponse complète (CR). Une réponse objective a été observée indépendamment du niveau d'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion et mesurée à l'aide du kit de test validé PD-L1 PharmDx IHC de Dako (ORR de 16% pour PD-L1<1%, 26% pour PD-L1≥1% et 31% pour PD-L1≥5%). La durée de réponse médiane a été de 17,7 mois (intervalle: 1,8+-26,2+ mois), 17 patients montrant une réponse constante à la date de l'analyse des données. La PFS médiane a été de 1,94 mois (IC à 95%: 1,87; 2,33). Le taux de PFS a été de 17,5% (IC à 95%: 13,2; 22,4) à 12 mois et de 7,9% (IC à 95%: 4,4; 12,8) à 24 mois. L'OS médiane a été de 8,6 mois. Le taux d'OS a été de 40,3% (IC à 95%: 34,4; 46,2) à 12 mois et de 29,4% (IC à 95%: 23,9; 35,1) à 24 mois. Le symbole «+» indique une observation censurée.
Utilisation d'Opdivo chez les patients atteints d'un carcinome urothélial avec facteurs de pronostic défavorables, prétraités par une chimiothérapie à base de platine
Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par des inhibiteurs du checkpoint immunitaire avant de commencer un traitement par Opdivo chez les patients présentant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive. Au vu des données issues d'autres études avec les inhibiteurs du checkpoint immunitaire et en raison du schéma non contrôlé de l'étude CA209275, on ne peut exclure une mortalité plus élevée chez les patients ayant des facteurs de pronostic défavorables ou une maladie agressive au cours des premiers mois de traitement par Opdivo par rapport à la période sous chimiothérapie. Les facteurs pouvant être associés à une mortalité précoce sont une maladie progressant rapidement sous ou après la chimiothérapie antérieure (c.-à-d. une progression <3 mois après la fin du traitement) et des métastases hépatiques.
Étude de phase 1/2 CA209032
CA209032 était une étude en cohortes multiples de phase 1/2 en ouvert, comprenant une cohorte de 78 patients avec des critères d'inclusion comparables à ceux de l'étude CA209275 et traités par 3 mg/ml de nivolumab en monothérapie pour un carcinome urothélial. Au cours d'un suivi minimal de 24 mois, l'ORR évalué par l'investigateur a été de 25,6% (IC à 95%: 16,4; 36,8). La durée de réponse médiane n'a pas été atteinte (intervalle: 4,41-30,4+). L'OS médiane a été de 10,04 mois (IC à 95%: 7,26; 18,56) et les taux d'OS de 46,2% (IC à 95%: 34,8; 56,7) à 12 mois et de 37,0% (IC à 95%: 26,4; 47,6) à 24 mois.
Adénocarcinome gastrique et de la jonction œsogastrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de la monothérapie par nivolumab pour le traitement d'un carcinome gastrique avancé ou récidivant (incluant le carcinome de la jonction œsogastrique) ont été étudiées dans une étude de phase 3 randomisée, menée en double aveugle (ONO-4538-12/CA209316). L'étude a inclus des patients adultes ayant reçu deux traitements antérieurs ou plus et dont le cancer s'était avéré réfractaire au traitement standard, ou ayant présenté une intolérance au traitement standard. Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 ou 1 et ont été inclus quel que soit leur niveau d'expression de PD-L1. Les patients avec antécédent de maladie auto-immune chronique ou récidivante, pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, métastases cérébrales symptomatiques, diverticulite ou ulcérations gastro-intestinales symptomatiques ont été exclus de l'étude. (Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour les autres critères d'exclusion).
Au total, 493 patients ont été randomisés pour recevoir soit le nivolumab par voie intraveineuse (n=330), 3 mg/kg en 60 minutes toutes les 2 semaines, soit un placebo.
La randomisation était stratifiée en fonction de la localisation géographique (Japon vs Corée vs Taïwan), l'indice fonctionnel ECOG (0 vs 1) et le nombre d'organes avec métastases (≤1 vs ≥2). Les patients traités par nivolumab présentant une progression du cancer selon les critères RECIST version 1.1 ont été autorisés à poursuivre le traitement jusqu'à une deuxième évaluation de la progression selon les critères RECIST, à condition qu'ils obtiennent un bénéfice clinique, qu'ils supportent le nivolumab et qu'ils présentent un indice fonctionnel ECOG stable. Les évaluations de la tumeur ont eu lieu toutes les 6 semaines pendant la première année, toutes les 12 semaines ensuite. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (OS, overall survival). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS, progression-free survival) évaluée par le médecin investigateur et le taux de réponse objective (ORR, objective response rate).
Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes. L'âge médian était de 62 ans (plage: 20–83 ans) dans le groupe nivolumab, avec 141 patients sur 330 (42,7%) ayant ≥65 ans et 30 patients sur 330 (9,1%) ayant ≥75 ans. La majorité des patients étaient des hommes et 99,7% étaient asiatiques. Les caractéristiques de la maladie étaient équilibrées entre les groupes. Dans le groupe nivolumab, 41% des patients avaient un cancer en récidive, 82,4% un carcinome gastrique et 9,1% un carcinome de la jonction œsogastrique comme localisation primitive du cancer et 71% présentaient un score ECOG de 1. Tous les patients avaient reçu au moins deux traitements antérieurs et la plupart des patients traités par le nivolumab avaient reçu auparavant un traitement par fluoropyrimidine (99,7%), platine (94,2%) ou taxane (86,1%).
Après un suivi minimal d'environ 6 mois, le nivolumab avait entraîné une survie globale supérieure dans l'ensemble de la population randomisée, avec une diminution significative du risque de décès (37%) comparativement au placebo (risque relatif RR 0,63 [IC à 95%: 0,51; 0,78], test log-rank stratifié, unilatéral, p <0,0001). L'évaluation de Kaplan-Meier de l'OS médiane était de 5,26 mois (IC à 95%: 4,60; 6,37) dans le groupe nivolumab et de 4,14 mois (IC à 95%: 3,42; 4,86) dans le groupe placebo. Le taux d'OS (IC à 95%) après 6 mois était de 46,1% (40,5; 51,4) pour le nivolumab et de 34,7% (27,4; 42,1) pour le placebo. La survie sans progression médiane était de 1,61 mois (IC 95%: 1,54; 2,30) pour le nivolumab et de 1,45 mois (IC 95%: 1,45; 1,54) pour le placebo. Le taux de PFS après 6 mois était de 20,2% (IC à 95%: 15,7; 25,1) pour le nivolumab et de 6,8% (IC 95%: 3,3; 11,8) pour le placebo. Le taux de réponse, évalué par le médecin investigateur selon les critères RECIST v.1.1, dans le groupe nivolumab, était de 11,2%. La durée médiane de réponse a été de 9,53 mois (IC à 95%: 6,14; 9,82).
L'efficacité a aussi été étudiée dans une étude de phase 1/2 ouverte distincte (CA209032), réalisée en Europe et aux États-Unis, incluant 42 patients traités par le nivolumab à 3 mg/kg en raison d'un carcinome gastrique (16/42; 38%) ou de la jonction œsogastrique (26/42; 62%) et ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs. Une activité clinique a été observée après un suivi minimal de 8 mois.
Dans l'ensemble, aucune différence en termes de tolérance et d'efficacité n'a été signalée entre les sujets âgés (≥65 ans) et jeunes (<65 ans).
Les données afférentes aux patients à partir de 65 ans atteints d'un lymphome de Hodgkin classique sont trop limitées pour pouvoir tirer une conclusion pour la population de patients.
La pharmacocinétique du Nivolumab a été étudiée pour Opdivo seul et en association avec l'ipilimumab par le biais de méthodes de pharmacocinétique de population.
La voie métabolique du nivolumab n'a pas été caractérisée. Le nivolumab étant un anticorps monoclonal entièrement humain de la classe des IgG4, on s'attend à ce qu'il soit dégradé en petits peptides et acides aminés via des voies cataboliques au même titre que les IgG endogènes.
OPDIVO en monothérapie: La pharmacocinétique (PK) du nivolumab en monothérapie a été étudiée chez des patients ayant reçu une ou plusieurs doses d'OPDIVO en perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 ou 3 semaines dans une plage posologique allant de 0,1 à 20 mg/kg. La clairance du nivolumab (CL) diminue avec le temps, avec une réduction maximale moyenne (% coefficient de variation[CV%]) de 26 (32,6%) par rapport aux valeurs initiales, ce qui résulte en une moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (CLss) (CV%) de 7,91 mL/h (46%) chez les patients atteints de tumeurs métastatiques; la diminution du CLss n'est pas considérée comme cliniquement significative. La clairance géométrique moyenne chez les patients atteints de mélanome entièrement réséqué est de 24% inférieure à celle des patients atteints de mélanome métastatique à l'état d'équilibre. Chez les patients atteints d'un mélanome entièrement réséqué, la clairance du nivolumab ne diminue pas avec le temps. La moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) (CV%) est de 6,6 L (24,4%) et la moyenne géométrique de la demi-vie d'élimination (t1/2) est de 25 jours (55,4%). Les concentrations de nivolumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 12 semaines d'administration à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, et l'accumulation systémique était 3,7 fois plus élevée. L'exposition au nivolumab augmente proportionnellement à la dose de nivolumab dans la plage posologique de 0,1 à 10 mg/kg administrée toutes les deux semaines. L'exposition prévue au nivolumab après une perfusion intraveineuse de 30 minutes est comparable à celle observée après une perfusion intraveineuse de 60 minutes.
OPDIVO en association avec ipilimumab: Lors de l'administration de nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, la CL a augmenté de 29%, alors que la clairance de l'ipilimumab a augmenté de 9%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement pertinent. Lorsque le nivolumab à 3 mg/kg a été administré en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, la clairance du nivolumab a augmenté de 17% et celle de l'ipilimumab a augmenté de 18%, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.
Lorsqu'il est administré en association avec l'ipilimumab, la CL du nivolumab a augmenté de 20% en présence d'anticorps anti-nivolumab, et la clairance de l'ipilimumab a augmenté de 5,7% en présence d'anticorps anti-ipilimumab. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.
Une analyse PK de population n'a pas permis d'indiquer une clairance différente (CL) du nivolumab en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du type de tumeur solide, de la taille de la tumeur et de l'insuffisance hépatique. Bien que l'indice ECOG, le débit de filtration glomérulaire (DFG) à la référence, l'albumine et le poids corporel avaient des effets sur la clairance du nivolumab, ces effets ont été considérés comme cliniquement non pertinents. La clairance du nivolumab chez les patients LHc était quelque 32% inférieure par rapport à ceux atteints de CBNPC. La clairance de référence du nivolumab chez les patients atteints de mélanome sous traitement adjuvant après résection complète était environ 40% plus faible et la clairance à l'état d'équilibre était environ 20% plus faible que chez les patients atteints de mélanome avancé. Ces baisses de la clairance sont considérées comme cliniquement non pertinentes.
L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients avec différents types de tumeurs présentant une insuffisance hépatique légère* (n=351) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée* (n=10) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale* (n=3096) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de CHC (légère altération de la fonction hépatique: n=152; altération modérée de la fonction hépatique: n=13). Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère* (voir «Posologie /Mode d'emploi»).
* selon la définition des critères de l'insuffisance hépatique du National Cancer Institute:
·normale: bilirubine totale et ASAT ≤ LSN
·légère: bilirubine totale 1,0x à 1,5x LSN ou ASAT > LSN
·modérée: bilirubine totale >1,5x à 3x LSN et quel que soit le taux d'ASAT
·sévère: bilirubine totale >3x LSN et quel que soit le taux d'ASAT
L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère* (n=1399), modérée* (n=651), ou sévère* (n=6) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale* (n=1354) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir «Posologie /Mode d'emploi»).
·normale: DFG ≥90 ml/min/1,73 m2
·légère: DFG <90 et ≥60 ml/min/1,73 m2
·modérée: DFG <60 et ≥ 30 ml/min/1,73 m2
·sévère: DFG <30 et ≥15 ml/min/1,73 m2
Une fonction centrale de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est de protéger la grossesse par le maintien de la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fœtus. L'inhibition de la voie de signalisation de PD-L1 a montré chez des modèles murins de gestation une perturbation de la tolérance au fœtus et une augmentation de la perte fœtale. Les effets du nivolumab sur le développement pré- et post-natal ont été évalués chez des singes recevant le nivolumab deux fois par semaine, du début de l'organogenèse, durant le premier trimestre, jusqu'à la mise à bas, à des niveaux d'exposition de 8 ou 35 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de nivolumab de 3 mg/kg (basés sur l'ASC). Il y a eu une augmentation dose-dépendante du nombre de fausses couches et une hausse de la mortalité néonatale à partir du troisième trimestre.
La progéniture restante des femelles traitées par nivolumab a survécu jusqu'au terme prévu, sans signes cliniques, anomalies de développement, altération du poids des organes ou modifications pathologiques macro- ou microscopiques considérées comme liées au traitement. Les résultats des courbes de croissance, ainsi que les données de tératogénicité, neurologiques, immunologiques et les paramètres de pathologie clinique analysés pendant une période post-natale de 6 mois ont été comparables avec ceux du groupe témoin. Cependant, au vu de son mécanisme d'action, l'exposition fœtale au nivolumab peut augmenter le risque de développer des troubles d'origine immunologique ou d'altérer la réponse immunitaire normale. Des troubles d'origine immunologique ont été rapportés chez des souris déficientes en PD-1.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. OPDIVO ne doit pas être perfusé en concomitance avec d'autres médicaments, dans la même ligne de perfusion.
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25 °C et à la lumière ambiante jusqu'à 48 heures.
D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être perfusé, ou dilué et perfusé immédiatement.
Après la préparation de la perfusion: L'administration d'OPDIVO doit être terminée dans les 24 heures suivant la préparation. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée dans le réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et à l'abri de la lumière, pendant maximum 24 heures (dont maximum 8 heures à température ambiante, entre 15 °C et 25 °C et à la lumière ambiante - cette durée maximale de 8 heures à température et à la lumière ambiantes doit inclure le temps d'administration du produit).
Conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C).
Plus d'un flacon de solution à diluer d'OPDIVO peut être nécessaire pour administrer la dose totale au patient.
Nivolumab en monothérapie:
La dose d'OPDIVO prescrite pour le patient est de 240 mg indépendamment du poids corporel du patient.
Nivolumab en association avec l'ipilimumab:
La dose prescrite au patient est exprimée en mg/kg. Calculer la dose totale à administrer en fonction de la dose prescrite.
Dose totale de nivolumab en mg = poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.
Volume de solution à diluer d'OPDIVO pour préparer la dose (ml) = dose totale en mg divisée par 10 (la concentration de solution à diluer d'OPDIVO est de 10 mg/ml).
OPDIVO peut être utilisé en administration intraveineuse:
·soit sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile appropriée;
·soit après dilution selon les instructions suivantes:
·Dose de 240mg: La solution concentrée peut être diluée mais le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser les 160 ml. Pour les patients pesant moins de 40 kg le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser les 4 ml par kilogramme de poids du patient.
·La concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/ml.
·La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec:
·une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou
·une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).
·Inspecter la solution à diluer d'OPDIVO à la recherche de particules étrangères ou d'une coloration anormale. Ne pas secouer le flacon. La solution concentrée d'OPDIVO est un liquide clair à opalescent, incolore à jaune pâle. Le flacon doit être éliminé en cas de turbidité, coloration ou particules en suspension dans la solution, à l'exception de quelques particules translucides à blanchâtres.
·Prélever le volume nécessaire de solution à diluer d'OPDIVO en utilisant une seringue appropriée stérile.
·Transférer la solution à diluer dans un flacon en verre stérile et évacuée, ou dans un récipient pour perfusion stérile (PVC ou polyoléfine).
·Le cas échéant, diluer la solution à diluer avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%). Afin de faciliter la préparation de la perfusion, la solution à diluer peut être transvasée directement dans une poche pré-remplie contenant le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).
·Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle. Ne pas agiter.
La solution pour perfusion d'OPDIVO ne doit pas être administrée en IV rapide ni en bolus IV.
Administrer la solution pour perfusion d'OPDIVO par voie intraveineuse sur une période de 30 minutes.
La solution pour perfusion d'OPDIVO ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.
Lors de l'administration en association avec l'ipilimumab, il conviendrait d'administrer d'abord OPDIVO et ensuite, le même jour, l'ipilimumab. Utiliser des poches de perfusion et filtres différents pour chaque perfusion.
Utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible absorption protéique (diamètre des pores de 0,2 μm à 1,2 μm).
La solution pour perfusion d'OPDIVO est compatible avec:
·les poches en PVC,
·les poches en polyoléfine,
·les flacons en verre,
·les sets de perfusion en PVC,
·les filtres en ligne avec membrane en polyéthersulfone et une taille de pores de 0,2 µm à 1,2 µm.
Après administration de la dose de nivolumab, rincer la ligne de perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5%).
Ne pas conserver les restes de solution pour perfusion en vue d'une réutilisation. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.
Flacon à 40 mg/4 ml: 1 [A]
Flacon à 100 mg/10 ml: 1 [A]
Flacon à 240 mg/24 ml: 1 [A]