Source: https://rxed.eu/fi/t/Telzir/2/
Timestamp: 2018-06-22 20:57:27+00:00
Document Index: 16049453

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko\n', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Telzir (fosamprenavir calcium) – Valmisteyhteenveto - J05AE07 – RXed.eu | FI
Etusivu / T / Telzir
Telzir (fosamprenavir calcium) – Valmisteyhteenveto - J05AE07
Lääkkeen nimi Telzir
ATC-koodi J05AE07
Lääkeaine fosamprenavir calcium
Telzir 700 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 700 mg fosamprenaviiria fosamprenaviirikalsiumina (vastaten noin 600 mg amprenaviiria)
Telzir, yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa on indikoitu HIV 1 -infektoituneiden aikuisten, nuorten ja yli 6-vuotiaiden lasten hoitoon yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.
Aikuispotilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet jonkin verran antiretroviraalista lääkitystä, Telzirin yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa ei ole osoitettu olevan yhtä tehokas kuin yhdistelmä lopinaviiri / ritonaviiri. Vertailevia tutkimuksia ei ole tehty lapsilla ja nuorilla.
Telziriä yhdistelmänä pienen ritonaviiriannoksen kanssa ei ole tutkittu riittävästi potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin paljon lääkehoitoa.
Potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita (PI), Telzirin valinnan tulee perustua yksilöllisiin virusresistenssitestauksen tuloksiin sekä potilaan aikaisemmin saamaan antiretroviruslääkitykseen (ks. kohta 5.1).
Telziriä tulee antaa vain yhdessä pienen ritonaviiriannoksen kanssa, joka toimii amprenaviirin farmakokineettisenä tehosteena, sekä yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Sen vuoksi on tutustuttava ritonaviirin valmisteyhteenvetoon ennen kuin Telzir-hoito aloitetaan.
Fosamprenaviiri on amprenaviirin pro-drug eikä sitä pidä antaa samanaikaisesti muiden amprenaviiria sisältävien valmisteiden kanssa.
Kaikille potilaille on korostettava, että on tärkeää noudattaa kaikkia annosteluohjeita.
On noudatettava varovaisuutta, jos alla mainittuja Telzirin ja ritonaviirin annoksia ylitetään (ks. kohta 4.4).
Telzir-tabletit annostellaan suun kautta.
Telzir-tabletit voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman ruokaa.
Telziriä on saatavana myös oraalisuspensiona potilaille, jotka eivät pysty nielemään tabletteja ja lapsipotilaille, jotka painavat alle 39 kg (ks. Telzir oraalisuspension valmisteyhteenveto).
Suositeltu annos on 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa samanaikaisesti otettuna.
Aikuisten Telzir-tablettiannosta 700 mg kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa voidaan antaa vähintään 39 kg painaville lapsille, jotka pystyvät nielemään tabletteja. Alle 39 kg painaville lapsille suositellaan Telzir-oraalisupensiota mahdollisimman tarkan painoon perustuvan annostelun mahdollistamiseksi (ks. Telzir oraalisuspension valmisteyhteenveto).
Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa ei suositella alle 6-vuotiaille lapsille, koska farmakokinetiikasta, turvallisuudesta ja antiviraalisesta vaikutuksesta ei ole riittävästi tietoa (ks. kohta 5.2).
Fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä (ks. kohta 5.2). Sen vuoksi tälle potilasryhmälle ei voida antaa annossuosituksia.
Annosta ei katsota tarpeelliseksi muuttaa potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriö (ks. kohta 5.2).
Aikuisille, joilla on lievä maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 5–6), suositeltu annos on 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa.
Aikuisille, joilla on keskivaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 7–9), suositeltu annos on 450 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa. Muutettu annos on johdettu ekstrapoloimalla eikä sitä ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta 5.2). Koska tätä fosamprenaviiriannosta ei saada tableteilla, näille potilaille tulee käyttää fosamprenaviirioraalisuspensiota.
Aikuisille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 10−15) tulee antaa fosamprenaviiria varoen ja käyttäen alennettua fosamprenaviiriannosta 300 mg kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa. Koska tällaista fosamprenaviiriannosta ei saada tablettimuodolla, näille potilaille tulee määrätä fosamprenaviiri oraalisuspensiona.
Kaiken kaikkiaan, huolimatta näistä aikuisten annosten muutoksista maksan toimintahäiriöiden yhteydessä, joillakin potilailla voi potilaiden yksilöllisistä eroista johtuen olla odotettua korkeampia tai matalampia amprenaviiri- ja/tai ritonaviiripitoisuuksia plasmassa verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta on normaali (ks. kohta 5.2). Sen vuoksi lääkkeen turvallisuutta ja virologista vastetta on syytä seurata huolella.
Lapsille ja nuorille, joilla on maksan toimintahäiriöitä, ei voida antaa annossuosituksia, koska näillä ikäryhmillä ei ole tehty tutkimuksia.
Yliherkkyys fosamprenaviirille, amprenaviirille, ritonaviirille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
Telziriä ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden terapeuttinen ikkuna on kapea ja jotka ovat sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) substraatteja, esim. alfutsosiini, amiodaroni, astemitsoli, bepridiili, sisapridi, dihydroergotamiini, ergotamiini, pimotsidi, ketiapiini, kinidiini, terfenadiini, suun kautta annettava midatsolaami (parenteraalisen midatsolaamin käyttöön liittyvä varoitus, ks. kohta 4.5) suun kautta annettava triatsolaami, sildenafiili pulmonaalihypertension hoidossa (sildenafiilin käytöstä erektiohäiriöihin, ks. kohdat 4.4 ja 4.5).
Paritapreviirin samanaikainen anto fosamprenaviirin/ritonaviirin kanssa on vasta-aiheista, koska paritapreviirin pitoisuuden oletetaan suurenevan eikä ole kliinisiä tietoja siitä, miten paljon pitoisuus suurenee (ks. kohta 4.5).
Telzirin käyttö samanaikaisesti simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa on vasta-aiheista, koska tällöin simvastatiinin ja lovastatiinin pitoisuudet plasmassa nousevat, mikä voi lisätä myopatian, myös rabdomyolyysin vaaraa (ks. kohta 4.5).
Telziriä ja ritonaviiria ei saa antaa samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka riippuvat voimakkaasti CYP2D6-metaboliasta, esim. flekainidi ja propafenoni (ks. kohta 4.5).
Rifampisiinin käyttö yhdessä Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5).
Mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita ei saa käyttää Telzir-hoidon aikana, koska amprenaviirin pitoisuudet plasmassa voivat laskea ja kliininen teho voi heikentyä (ks. kohta 4.5).
Potilaille on syytä kertoa, että Telzir tai mikään muukaan nykyinen antiretroviraalinen lääkitys ei paranna HIV-infektiota ja että he voivat edelleen saada opportunistisia infektioita ja muita HIV:n komplikaatioita.
Fosamprenaviirissä on sulfonamidiosa. Ei tiedetä, onko sulfonamideja sisältävien lääkkeiden ja fosamprenaviirin välillä ristiallergian mahdollisuus. Keskeisissä Telzir-tutkimuksissa fosamprenaviiria ja ritonaviiria saavilla sulfonamideille allergisilla potilailla ei osoitettu olevan suurempi vaara saada ihottumia kuin potilailla, joilla ei ole sulfonamidiyliherkkyyttä. Tästä huolimatta Telziriä tulee käyttää varoen potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä sulfonamideille.
Telzir 700 mg:n kahdesti vuorokaudessa antamista yhdessä 100 mg:aa suurempien ritonaviiriannosten kanssa ei ole tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Suurempien ritonaviiriannosten käyttäminen voi muuttaa yhdistelmän turvallisuusprofiilia ja sen vuoksi sitä ei suositella.
Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa tulee käyttää varoen ja alennetuin annoksin aikuisilla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö (ks. kohta 4.2).
Potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B tai C -infektio ja jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, on lisääntynyt vaikeiden ja henkeä uhkaavien maksahaittavaikutusten riski. Jos
potilaalle annetaan samanaikaisesti antiviraalista hoitoa hepatiitti B tai C -infektion hoitoon, ks. myös näiden tuotteiden valmisteyhteenvetoja.
Potilailla, joilla on entuudestaan maksan toimintahäiriö, mukaan lukien krooninen aktiivinen hepatiitti, on enemmän poikkeamia maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ja heitä tulee seurata normaalin hoitokäytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla havaitaan maksan häiriöiden pahenemista, on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista.
Lääkevalmisteet – yhteisvaikutukset
Telzirin käyttöä samanaikaisesti halofantriinin tai lidokaiinin (systeemisen) kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5).
PDE5-inhibiittorit erektiohäiriöiden hoidossa: Telzirin käyttöä samanaikaisesti PDE5-inhibiittorien (esim. sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili) kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5). Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen antamisen samanaikaisesti näiden lääkevalmisteiden kanssa oletetaan nostavan niiden pitoisuuksia merkitsevästi, mikä voi johtaa PDE5-inhibiittoreihin liittyviin haittavaikutuksiin, kuten hypotensioon, näköhäiriöihin ja priapismiin (ks. kohta 4.5). Huomaa, että Telzirin ja pienen ritonaviiriannoksen antaminen samanaikaisesti pulmonaalihypertension hoitoon käytettävän sildenafiilin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).
Suositellaan, että rifabutiinin annosta pienennetään vähintään 75 %, kun sitä annetaan yhdessä yhdistelmän Telzir + ritonaviiri kanssa. Annosta voi olla tarpeen pienentää tästäkin (ks. kohta 4.5).
Koska fosamprenaviirin ja ritonaviirin käyttö samanaikaisesti ehkäisytablettien kanssa voi lisätä maksan transaminaasitasojen nousun riskiä ja muuttaa hormonitasoja, vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä suositellaan hedelmällisessä iässä oleville naisille (ks. kohta 4.5).
Fosamprenaviirin ja ritonaviirin käytöstä yhdessä hormonikorvaushoitona käytettyjen estrogeenien ja/tai progestogeenien kanssa ei ole tietoja. Näiden hoitojen tehoa ja turvallisuutta fosamprenaviirin ja ritonaviirin kanssa ei ole varmistettu.
Epilepsialääkkeitä (karbamatsepiini, fenobarbitaali) tulee käyttää varoen. Plasman alentuneiden amprenaviiripitoisuuksien vuoksi Telzirin teho voi olla pienempi potilailla, jotka saavat näitä lääkkeitä samanaikaisesti (ks. kohta 4.5).
Jos immunosuppressoivia lääkkeitä (siklosporiini, takrolimuusi, rapamysiini) annetaan samanaikaisesti Telzirin kanssa, suositellaan, että pitoisuuksien pysymistä hoidollisella tasolla seurataan (ks.
Suositellaan, että trisyklisten antidepressiivien (esim. desipramiini ja nortiptyliini) pitoisuuksien pysymistä hoidollisella tasolla seurataan (ks. kohta 4.5).
Kun varfariinia tai muita hyytymistä estäviä aineita annetaan samanaikaisesti Telzirin kanssa INR:ää (International Normalized Ratio) suositellaan tarkkailtavaksi tehostetusti (ks. kohta 4.5).
Telzirin ja ritonaviirin yhdistelmän ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n metaboloimien glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) vaara (ks. kohta 4.5).
Suoravaikutteiset hepatiitti C -viruslääkkeet: Kun hepatiitti C -virusta vastaan kohdistuvia suoravaikutteisia viruslääkkeitä, jotka metaboloituvat CYP3A4:n välityksellä tai ovat CYP3A4:n indusoijia/estäjiä, annetaan samanaikaisesti fosamprenaviirin/ritonaviirin kanssa, lääkevalmisteiden pitoisuuksien oletetaan muuttuvan plasmassa CYP3A4-entsyymiaktiivisuuden eston tai induktion vuoksi (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).
Ihottuma/ihoreaktiot
Useimmat potilaat, jotka saavat lievää tai keskivaikeaa ihottumaa, voivat jatkaa Telzir-hoitoa. Sopivat antihistamiinit (esim. setiritsiinidihydrokloridi) voivat vähentää kutinaa ja nopeuttaa ihottuman paranemista. Vaikeita ja henkeä uhkaavia ihoreaktioita, mukaan lukien Stevens-Johnsonin syndrooma, raportoitiin alle 1 %:lla potilaista, jotka osallistuivat kliinisiin lääketutkimuksiin. Telzirin ottaminen on lopetettava pysyvästi, jos esiintyy vaikeaa ihottumaa tai jos kohtalaiseen ihottumaan liittyy systeemisiä tai limakalvo-oireita (ks. kohta 4.8).
Tyypin A ja B hemofiliapotilailla on raportoitu lisääntynyttä verenvuotoa, myös spontaaneja mustelmia ja verenkertymiä nivelissä, kun he ovat saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa. Joillekin potilaille piti antaa faktori VIII:aa. Yli puolella raportoiduista tapauksista proteaasi-inhibiittorihoitoa jatkettiin tai se aloitettiin uudestaan, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteyden oletetaan olevan olemassa, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille on sen vuoksi syytä kertoa lisääntyneestä verenvuotomahdollisuudesta.
Jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen patogeenien aiheuttama tulehdusreaktio, joka voi aiheuttaa vakavia kliinisiä tiloja tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu yleensä ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana yhdistelmähoidon aloittamisen jälkeen. Esimerkkejä tällaisista tiloista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai pesäkkeiset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on tutkittava ja aloitettava hoito tarvittaessa. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia) on myös raportoitu immuniteetin elpymisen yhteydessä. Niiden raportoitu alkamisaika vaihtelee kuitenkin enemmän, ja niitä voi ilmaantua useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen.
Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja - kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.
Kun fosamprenaviiria ja ritonaviiria annetaan samanaikaisesti, ritonaviirin metabolinen yhteisvaikutusprofiili voi vallita, koska ritonaviiri on potentimpi CYP3A4-inhibiittori. Sen vuoksi on perehdyttävä ritonaviirivalmisteen koko valmisteyhteenvetoon ennen kuin aloitetaan Telzir + ritonaviirihoito. Ritonaviiri estää myös CYP2D6:tta, mutta vähemmän kuin CYP3A4:ää. Ritonaviiri indusoi CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 entsyymejä ja glukuronosyylitransferaasia.
Lisäksi, sekä amprenaviiri, fosamprenaviirin aktiivinen metaboliitti, että ritonaviiri metaboloituvat
pääosin maksassa CYP3A4:n vaikutuksesta. Sen vuoksi kaikki lääkkeet, jotka myös metaboloituvat tätä kautta tai jotka muuttavat CYP3A4:n aktiivisuutta, voivat muuttaa amprenaviirin ja ritonaviirin farmakokinetiikkaa. Samoin amprenaviiri ja ritonaviiri saattavat muuttaa muiden sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaa, jotka metaboloituvat tätä kautta.
Ellei muuta sanota, alla kuvatut tutkimukset on tehty käyttäen suositeltua fosamprenaviiri/ritonaviiriannosta (ts. 700/100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja yhteisvaikutusta arvioitiin vakaan tilan (steady state) tilanteessa, kun lääkkeitä oli käytetty 10−21 vuorokautta.
yhteiskäyttöä koskeva
geometrisen keskiarvon
ei-nukleosidiset
käänteiskopioijaentsyymin
Kliinisesti merkitseviä
Annosten muuttaminen ei
yhteisvaikutuksia ei havaittu.
Kliinisesti merkitsevää
yhteisvaikutusta ei havaittu.
amprenaviiri: AUC↑69 %
Telzir-annosta voi olla
amprenaviiri: Cmin↑ 77 %
tarpeen pienentää (käyttäen
(tutkimus tehty 8 potilaalla)
amprenaviiri: Cmax↑ 62 %
oraaliliuosta)
etraviriini: AUC ↔a
etraviriini: Cmin↔a
etraviriini: Cmax↔a
a vertailu historialliseen
verrokkiin
nukleosidiset/nukleotidiset
yhteisvaikutuksia ei odoteta
Tutkimus tehty
amprenaviirilla
ei FPV/RTV yhteisvaikutus-
didanosiini purutabletti
Annosten erottaminen
toisistaan tai annosten
ei yhteisvaikutustutkimuksia
muuttaminen ei tarpeen (ks.
antasidit)
didanosiini mahahapoille
resistentti kapseli
Nykyisten hoitosuositusten mukaan proteaasi-inhibiittorikaksoishoitoa ei yleensä suositella.
lopinaviiri / ritonaviiri
lopinaviiri: Cmax↑ 30 %
lopinaviiri: AUC ↑ 37 %
lopinaviiri: Cmin ↑ 52 %
amprenaviiri: Cmax ↓ 58 %
amprenaviiri: AUC ↓ 63 %
amprenaviiri: Cmin ↓ 65 %
lopinaviiri: Cmax ↔*
lopinaviiri: AUC ↔*
lopinaviiri: Cmin ↔*
* verrattuna lopinaviiriin /
ritonaviiriin 400 mg/100 mg
533 mg/133 mg kahdesti
amprenaviiri: Cmax ↓ 13 %*
amprenaviiri: AUC ↓ 26 %*
amprenaviiri: Cmin ↓ 42 %*
* verrattuna
fosamprenaviiriin /
(Telzir 1 400 mg kahdesti
ritonaviiriin 700 mg/100 mg
(CYP3A4 induktio/inhibitio,
Pgp induktio)
annossuosituksia ei voida
atatsanaviiri: Cmax ↓ 24 %*
atatsanaviiri: AUC ↓ 22 %*
atatsanaviiri: Cmin↔*
*verrattuna atatsanaviiriin/
ritonaviiriin 300 mg/ 100 mg
amprenaviiri: Cmax ↔
amprenaviiri: AUC ↔
amprenaviiri: Cmin ↔
integraasi-inhibiittorit
paastotila
suositella. Sekä
amprenaviiri:
amprenaviirin että
Cmax ↓ 14 % (-36 %;+15 %)
raltegraviirin altistuksissa ja
Cmin-arvoissa havaitut
merkittävät pienenemiset
(erityisesti ruuan jälkeen
otettuna) voivat johtaa
potilailla hoidon virologiseen
epäonnistumiseen.
Fosamprenaviirin tai
dolutegraviirin annoksen
muuttamista ei suositella
havainnoitujen altistus-vaste-
suhteiden perusteella.
Varovaisuus on aiheellista ja
perusteellista valvontaa
suositellaan, kun tätä
yhdistelmää annetaan
potilaille, jotka ovat
resistenttejä integraasi-
inhibiittoreille.
CCR5-reseptoriantagonistit
maraviroki: AUC12 ↑ 2,49
Samaikaista käyttöä ei
maraviroki: Cmax ↑ 1,52
suositella. Havaittu
maraviroki: C12 ↑ 4,74
merkittävä pieneneminen
amprenaviirin Cmin:ssa voi
amprenaviiri: AUC12 ↓ 0,65
johtaa virologiseen
amprenaviiri: Cmax ↓ 0,66
epäonnistumiseen potilailla.
amprenaviiri: C12 ↓ 0,64
ritonaviiri: AUC12 ↓ 0,66
ritonaviiri: Cmax ↓ 0,61
ritonaviiri: C12 ↔ 0,86
amprenaviiri: ↓
(farmakokineettiset tiedot
telapreviirin
valmisteyhteenvedosta)
telapreviiri: ↓
Mekanismi tuntematon.
Muilla HIV-
proteaasinestäjillä ja
bosepreviirilla tehtyjen
viittaavat siihen, että
fosamprenaviirin/ritonaviirin
samanaikainen anto
bosepreviirin kanssa johtaa
bosepreviirin pitoisuuksien
laskuun alle hoidollisen
simpreviirilla tai
daklatasviirilla tehtyjen
todennäköisesti suurentaa
simepreviirin tai
daklatasviirin pitoisuuksia
plasmassa CYP3A4-
entsyymin eston vuoksi.
(yhdistelmävalmisteessa
ritonaviirin ja ombitasviirin
kanssa ja annetaan
paritapreviirilla/ritonaviirilla/
samanaikaisesti dasabuviirin
ombitasviirilla
+/- dasabuviirilla tehtyjen
paritapreviirin/ritonaviirin/
ombitasviirin
+/- dasabuviirin kanssa
paritapreviirin pitoisuuksia
entsyymin eston ja
ritonaviiriannoksen vuoksi.
amiodaroni: ↑ odotettavissa
vasta-aiheisia (ks. kohta 4.3).
bepridiili: ↑ odotettavissa
Vakavat ja/tai henkeä
kinidiini: ↑ odotettavissa
uhkaavat reaktiot
mahdollisia, esim. sydämen
(FPV/RTV inhiboi
CYP3A4:ää)
flekainidi: ↑ odotettavissa
propafenoni: ↑ odotettavissa
(RTV inhiboi CYP2D6:ta)
ERGOTJOHDANNAISET
dihydroergotamiini: ↑
ergonoviini: ↑ odotettavissa
metyyliergonoviini
ergotamiini: ↑ odotettavissa
mahdollisia, esim. akuutti
metyyliergonoviini: ↑
ergottoksisuus, johon kuuluu
periferinen vasospasmi ja
raajojen ja muiden kudosten
SUOLEN LIIKKUVUUTTA LISÄÄVÄT LÄÄKEAINEET
sisapridi: ↑ odotettavissa
vasta-aiheinen (ks.
kohta 4.3). Vakavat ja/tai
henkeä uhkaavat reaktiot
ANTIHISTAMIINIT (HISTAMIINI H1 RESEPTORIEN ANTAGONISTIT)
astemitsoli: ↑ odotettavissa
terfenadiini: ↑ odotettavissa
pimotsidi: ↑ odotettavissa
ketiapiinin pitoisuuksien
Telzirin ja ketiapiinin
odotetaan nousevan Telzirin
samanaikainen annostelu on
aiheuttaman CYP3A-
vasta-aiheista, sillä se voi
inhibition seurauksena
lisätä ketiapiiniin liittyvää
toksisuutta. Kohonneet
ketiapiinin pitoisuudet
plasmassa voivat johtaa
bakteerilääkkeet:
klaritromysiini: lievää ↑
(CYP3A4 inhibitio)
Ei FPV/RTV
erytromysiini: ↑
mykobakteerilääkkeet:
rifabutiini: Cmax ↓ 14 %*
25-O-desasetyylirifabutiinin
150 mg joka toinen päivä
rifabutiini: AUC (0-48) ↔*
(aktiivinen metaboliitti)
pitoisuuden lisääntyminen voi
25-O-desasetyylirifabutiini:
johtaa rifabutiiniin liittyvien
Cmax ↑ 6-kertainen*
haittavaikutusten, erityisesti
25-O- desasetyylirifabutiini:
uveiitin, lisääntymiseen.
AUC (0-48) ↑ 11-kertainen*
Tavanomaista rifabutiiniannosta
*verrattuna rifabutiiniin
suositellaan pienennettäväksi
75 % (ts. annokseen 150 mg
joka toinen päivä). Annosta voi
Amprenaviirialtistus
olla tarpeen pienentää tästäkin
muuttumaton verrattuna
kokemusperäiseen tietoon.
(CYP3A4 induktio/inhibitio)
amprenaviiri: AUC ↓ 82 %
vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3)
600 mg kerran
Amrenaviirin AUC:n
(amprenaviiri ilman
huomattavaa ↓ APV
pienentyminen voi johtaa
hoidon virologiseen
ritonaviiria)
epäonnistumiseen ja
resistenssin kehittymiseen. Kun
(rifampisiini indusoi
pienentynyttä altistusta pyrittiin
korjaamaan lisäämällä muiden
proteaasi-inhibiitorien annoksia
ritonaviirin avulla,
maksareaktioiden esiintyvyys
ketokonatsoli: Cmax ↑ 25 %
Suuria ketokonatsoli- tai
200 mg kerran
ketokonatsoli: AUC ↑
itrakonatsoliannoksia
vuorokaudessa 4 vrk:n ajan
2.69-kertainen.
(> 200 mg/vrk) ei suositella
amprenaviiri AUC ↔
itrakonatsoli: ↑ odotettavissa
ANTASIDIT, HISTAMIINI H2 RESEPTORISALPAAJAT JA PROTONIPUMPUN
Yksi 30 ml annos
amprenaviiri: Cmax ↓ 35 %
Antasidien, protonipumpun
antasidisuspensiota
amprenaviiri: AUC ↓ 18 %
estäjien ja histamiini h2-
(vastaten 3,6 g
amprenaviiri: Cmin (C12h) ↔
reseptiorinsalpaajien kanssa ei
aluminiumhydroksidia ja
tarvita annosmuutoksia.
1,9 g magnesium-
hydroksidia)
(Telzir yksi 1 400 mg annos)
amprenaviiri: Cmax ↓ 51 %
yksi 300 mg annos
amprenaviiri: AUC ↓ 30 %
(yksi Telzir 1 400 mg annos)
(mahan pH:n nousu)
fenytoiini: Cmax ↓ 20 %
Suositellaan, että fenytoiinin
fenytoiini: AUC ↓ 22 %
pitoisuuksia plasmassa
fenytoiini: Cmin ↓ 29 %
seurataan ja fenytoiiniannosta
nostetaan tarvittaessa.
(FPV/RTV indusoi
CYP3A4:ää jonkin verran)
amprenaviiri: AUC ↑ 20 %
amprenaviiri: Cmin ↑ 19 %
amprenaviiri: ↓ odotettavissa
Käytä varoen (ks. kohta 4.4)
(lievä CYP3A4 induktio)
lidokaiini: ↑ odotettavissa
Yhteiskäyttöä ei suositella. Se
(systeeminen)
voi aiheuttaa vakavia
haittavaikutuksia (ks. kohta 4.4)
halofantriini: ↑ odotettavissa
haittavaikutuksia (ks.
PDE5- ESTÄJÄT
PDE5-estäjät: ↑ odotettavissa
voi johtaa PDE5-estäjiin
liittyvien haittojen
lisääntymiseen, mm.
hypotensioon, näköhäiriöihin ja
priapismiin (ks. PDE5-
inhibiittorien
valmiseyhteenvetoja). Potilaita
tulee varoittaa näistä
haittavaikutuksista, kun PDE5-
inhibiittoreita käytetään
Telzirin/ritonaviirin kanssa (ks.
kohta 4.4.) Huom: Telzirin ja
pienen ritonaviiriannoksen
käyttö pulmonaalihypertension
hoitoon käytetyn sildenafiilin
kanssa on kontraindisoitua (ks.
HENGITETTÄVÄT/ NENÄN KAUTTA ANNOSTELTAVAT STEROIDIT
flutikasonipropionaatti: ↑
50 µg intranasaalisesti
elleivät hoidon mahdolliset
4 kertaa vuorokaudessa)
luonnolliset kortisolitasot: ↓
hyödyt ole suurempia kuin
(ritonaviiri 100 mg kapselit
Suurten systeemisten
vaara (ks. kohta 4.4). On
flutikasonialtistusten
harkittava glukokortikoidi-
7 vrk ajan)
vaikutuksia ritonaviirin
annoksen pienentämistä ja
pitoisuuksiin plasmassa ei
paikallisten ja systeemisten
vaikutusten tarkkaa seurantaa
tai lääkkeen vaihtamista
Vaikutukset voivat olla
sellaiseen glukokortikoidiin,
suurempia silloin, kun
joka ei ole CYP3A4:n
flutikasoni annostellaan
substraatti (esim.
hengittämällä.
beklometasoni). Jos
glukokortikoidihoito
lopetetaan, annosta on ehkä
pienennettävä vähitellen
pitemmän ajan kuluessa (ks.
ADRENERGISET ALFA 1-RESEPTORIANTAGONISTIT
Alfutsosiinipitoisuudet voivat
Telzirin/ritonaviirin käyttö
nousta, mikä voi aiheuttaa
samanaikaisesti alfutsosiinin
Yhteisvaikutuksen mekanismi
on fosamprenaviirin/
ritonaviirin aiheuttama
CYP3A4:n esto.
Mäkikuismaa sisältäviä
rohdosvalmisteita ei pidä
käyttää Telzirin kanssa (ks.
(Mäkikuisma indusoi
kohta 4.3). Jos potilas käyttää
jo mäkikuismaa, tarkista
amprenaviiri-, ritonaviiri- ja
HIV RNA-tasot ja lopeta
mäkikuisma. Amprenaviiri- ja
ritonaviiripitoisuudet voivat
nousta, kun mäkikuisma
lopetetaan. Pitoisuuksien nousu
voi jatkua vähintään 2 viikkoa
mäkikuisman lopettamisesta.
HMG-CoA-REDUKTAASIN
lovastatiini: ↑ odotettavissa
Vasta-aiheista (ks. kohta 4.3)
simvastatiini: ↑
estäjien pitoisuuksien nousu
voi aiheuttaa myopatiaa, myös
rabdomyolyysiä. Pravastatiinia
tai fluvastatiinia suositellaan,
koska niiden metabolia ei ole
riippuvaista CYP 3A4:stä ja
niillä ei oleteta olevan
yhteisvaikutuksia proteaasi-
inhibiittoreiden kanssa.
atorvastatiini: Cmax ↑ 184 %
On käytettävä korkeintaan
atorvastatiini: AUC ↑ 153 %
atorvastatiini: Cmin ↑ 73 %
atorvastatiiniannoksia ja
atorvastatiinitoksisuutta
IMMUNOSUPPRESSIIVIT
siklosporiini: ↑
rapamysiini
immunosupressiivien
rapamysiini: ↑ odotettavissa
pitoisuuksia seurataan usein,
takrolimuusi: ↑
kunnes tasot ovat vakiintuneet
midatsolaami: ↑
Telziriä/ritonaviiriä ei pidä
antaa samanaikaisesti suun
(parenteraalisella
kautta annosteltavan
midatsolaamilla
midatsolaamin kanssa (ks.
3-4-kertainen)
kohta 4.3). On noudatettava
varovaisuutta, kun annetaan
Muista proteaasi-
parenteraalista
inhibiittoreista olevan tiedon
midatsolaamia
perusteella midatsolaamin
pitoisuuksien plasmassa
Telzirin/ritonaviirin kanssa.
odotetaan olevan
merkittävästi korkeampia,
Jos Telziriä/ritonaviiriä
kun midatsolaami
annetaan samanaikaisesti
annostellaan suun kautta.
parenteraalisen
midatsolaamin kanssa, tämä
tulisi tehdä tehostetun
valvonnan yksikössä tai
vastaavissa olosuhteissa,
jotka varmistavat tarkan
kliinisen seurannan ja
lääketieteellisen hoidon
hengityssalpauksen ja/tai
pidentyneen sedaation
Midtsolaamiannoksen
tarkistamista on harkittava,
varsinkin, jos annetaan
useampia kuin yksi annos.
TRISYKLISET
trisykliset antidepressiivit: ↑
Trisyklisten
antidepressiivien
terapeuttisten ja haitallisten
(RTV inhiboi CYP2D6:ta
vaikutusten tarkkaa
jossain määrin)
seurantaa suositellaan (ks.
(R-) metadoni: Cmax ↓
(R-)metadonin (aktiivinen
≤ 200 mg kerran
enantiomeeri) pitoisuuden
(R-) metadoni: AUC ↓ 18 %
laskulla ei oleteta olevan
kliinistä merkitystä.
Varotoimenpiteenä potilaita
(FPV/RTV indusoi CYP:tä)
on seurattava mahdollisten
vieroitusoireiden varalta.
antitromboottinen vaikutus
muut oraaliset
mahdollisesti ↓ tai ↑
tehostettua seurantaa
(RTV indusoi ja/tai inhiboi
suositellaan (ks. kohta 4.4).
CYP2C9:ää)
etinyyliestradioli 0,035 mg/
etinyyliestradioli: Cmax ↓
Vaihtoehtoisia ei-
noretisteroni 0,5 mg kerran
hormonaalisia
etinyyliestradioli: AUC ↓
ehkäisykeinoja suositellaan
oleville naisille (ks.
noretisteroni: Cmax ↓ 38 %
noretisteroni: AUC ↓ 34 %
noretisteroni: Cmin ↓ 26 %
amprenaviiri: Cmax ↔*
amprenaviiri: AUC ↔*
amprenaviiri: Cmin ↔*
aiempaantietoon
ritonaviiri: Cmax ↑ 63 %*
ritonaviiri: AUC ↑ 45 %*
Joillakin potilailla maksan
transaminaasiarvot nousivat
kliinisesti merkitsevästi.
SELEKTIIVISET SEROTONIININ TAKAISNOTON ESTÄJÄT (SSRI:t)
paroksetiini: Cmax ↓ 51 %
Paroksetiiniannoksen
paroksetiini: AUC ↓ 55 %
titraamista
antidepressiivivaikutuksen
suositellaan. Potilaita, joilla
on vakaa hoitoannos
paroksetiinia ja jotka
aloittavat Telzirin ja
ritonaviirin, on seurattava
Mekanismia ei tunneta.
antidepressiivivasteen
Fosamprenaviirin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä kokemusta. Eläinkokeissa, joissa systeeminen plasma-altistus (AUC) amprenaviirille oli alempi kuin terapeuttinen altistus potilailla, jotka saavat Telziriä, havaittiin kehitystoksisuutta (ks. kohta 5.3). Ottaen huomioon lisääntymistoksisuuskokeiden alhainen altistus, Telzirin kehitystoksisuutta ei ole täysin selvitetty.
Telziriä tulee käyttää raskauden aikana vain jos mahdollinen hyöty oikeuttaa sikiölle mahdollisesti koituvan riskin.
Amprenaviiriin liittyviä aineosia havaittiin rotan maidossa, mutta ei tiedetä erittyykö amprenaviiri äidinmaitoon. Rotanpoikasissa, jotka altistuivat ennen ja jälkeen syntymän amprenaviirille ja fosamprenaviirille, havaittiin kehitystoksisuutta (ks. kohta 5.3).
Tutkimuksia Telzirin + ritonaviirin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. On huomioitava Telzirin haittavaikutusprofiili, kun arvioidaan potilaan kykyä ajaa autoa tai käyttää koneita (ks. kohta 4.8).
Haittavaikutusprofiili oli samanlainen kaikissa aikuistutkimuksissa: sekä potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä (APV30002, ESS100732) että aikaisemmin proteaasi- inhibiittorihoitoa saaneilla potilailla (kahdesti vuorokaudessa annostelu, APV30003).
Turvallisuustietoa on yhteensä 864:stä näissä kolmessa tutkimuksessa fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmälle altistuneesta potilaasta.
Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (> 5 %:lla hoidetuista aikuispotilaista) fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmällä olivat ruoansulatuselimistön reaktiot (pahoinvointi, ripuli, mahakivut ja oksentelu) ja päänsärky. Useimmat fosamprenaviiri/ritonaviiriyhdistelmään liittyvät haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia, ne alkoivat hoidon aikaisessa vaiheessa ja rajoittivat hoitoa vain harvoin. Vakavampia haittavaikutuksia, kuten vakavia ihottumia ja maksan aminotransferaasiarvojen kohoamista on myös raportoitu (vrt. kohtaa Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus).
Haittavaikutukset luetellaan MeDRA-järjestelmän mukaisesti kohde-elimittäin ja ilmaantuvuuden
mukaan. Ilmaantuvuudet määritetään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai ei tiedossa.
Alla esitettyjen haittojen esiintyvyydet perustuvat sekä kliinisistä tutkimuksista että kliinisestä käytöstä saatuihin tietoihin.
Suurin osa alla luetelluista haitoista on kolmesta suuresta aikuisilla tehdystä kliinisestä tutkimuksesta. Mukaan otettiin vähintään kohtalaisen voimakkaat haitat (luokka 2 tai enemmän), joita oli vähintään 1 %:lla potilaista ja joiden tutkijat arvioivat liittyvän tutkimuksissa käytettyyn lääkeaineeseen.
päänsärky, huimaus, suun
löysä uloste, pahoinvointi,
oksentelu, mahakivut
Stevens−Johnsonin oireyhtymä
ihottuma (ks. alla kohta
"Ihottuma/ihoreaktiot"
triglyseridiarvot
aminotranseraasiarvot
aspartaattiaminotransferaasi-
kohonneet lipaasiarvot
Ihottuma/ihoreaktiot: eryteemaa tai makulopapulaarista ihottumaa, johon liittyy tai ei liity kutinaa, voi ilmaantua hoidon aikana. Ihottuma menee tavallisesti ohi itsestään ilman että fosamprenaviiri + ritonaviiri -hoito joudutaan lopettamaan.
Vaikeat tai henkeä uhkaavat iho-reaktiot, mukaan lukien Stevens-Johnsonin syndrooma, ovat harvinaisia. Fosamprenaviiri + ritonaviiri -hoito on ehdottomasti lopetettava, jos potilaalle ilmaantuu vaikea ihottuma tai jos lievään tai kohtalaiseen ihottumaan liittyy systeemisiä tai limakalvo-oireita (ks. kohta 4.4).
Poikkeamat laboratoriokokeissa: fosamprenaviiri + ritonaviirihoitoon mahdollisesti liittyviä laboratorioarvojen poikkeamia (luokka 3 tai 4), joita on raportoitu vähintään 1 %:lla aikuispotilaista olivat: kohonneet ALAT (yleinen), ASAT (yleinen), seerumin lipaasiarvot (yleinen) ja triglyseridit (yleinen).
Metaboliset parametrit: paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4).
Rabdomyolyysi: kreatiinikinaasin (CK) nousua, myalgiaa, myosiittia ja joskus harvoin rabdomyolyysiä on raportoitu proteaasi-inhibiittorihoidon yhteydessä, varsinkin, kun niitä on käytetty yhdessä nukleosidianalogien kanssa.
Immuunireaktivaatio-oireyhtymä: jos HIV-potilaalla on vaikea immuunivajaus antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa (CART) aloitettaessa, hänelle voi kehittyä oireettomien tai piilevien opportunististen infektioiden aiheuttama tulehdusreaktio. Autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia) on myös raportoitu. Niiden raportoitu ilmaantumisaika on kuitenkin vaihtelevampi, ja näitä tapahtumia voi esiintyä useita kuukausia hoidon alkamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).
Osteonekroosi: osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV-infektio tai pitkäaikainen CART. Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4).
Lapset / muut erityisryhmät
Lapset ja nuoret: lapsia ja nuoria koskeva haittavaikutusprofiili perustuu kahden kliinisen tutkimuksen (APV29005 viikon 24 tiedot ja APV20003 viikon 168 tiedot [lopulliset tiedot]) yhdistettyihin
tietoihin. Näissä tutkimuksissa 158 HIV-1-infektoitunutta 2−18 -vuotiasta sai fosamprenaviiria ja ritonaviiria taustalla olevan nukleosidisen käänteiskopiojaentsyyminestäjän kanssa (ks. kohdasta 5.1 lisätietoa eri ikäryhmien annoksista). 79 % potilaista sai lääkitystä yli 48 viikon ajan.
Kaiken kaikkiaan turvallisuusprofiili näillä 158 lapsella ja nuorella oli samanlainen kuin aikuisilla. Oksentelua esiintyi useammin pediatristen potilaiden keskuudessa. Lääkkeiden aiheuttamat haittavaikutukset olivat yleisempiä tutkimuksessa APV20003 (57 %), jossa potilaat saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria kerran vuorokaudessa, kuin tutkimuksessa APV29005 (33 %), jossa potilaat saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa.
Uusia turvallisuuteen liittyviä aiheita ei havaittu tutkimusten APV29005 tai APV20002 viikon 48 tietojen analyyseistä, joissa 54 potilasta iältään 4 viikosta alle kahteen vuoteen sai fosamprenaviiria ja ritonaviiria taustalla olevan nukleosidikäänteiskopioijaentsyyminestäjän kanssa kahdesti päivässä ja 5 potilasta sai vain yhden annoksen fosamprenaviiria ritonavirin kanssa tai ilman.
Hemofiliapotilaat: hemofiliaa sairastavilla potilailla, jotka saavat antiretroviraalisia proteaasi- inhibiittoreita, on raportoitu lisääntynyttä spontaania verenvuotoa (ks. kohta 4.4).
Telzirille ei tunneta vasta-ainetta. Ei tiedetä poistuuko amprenaviiri elimistöstä peritoneaalidialyysillä tai hemodialyysillä. Jos potilas saa yliannoksen fosamprenaviiria, häntä on tarkkailtava mahdollisen toksisuuden varalta (ks. kohta 4.8) ja tarvittaessa annettava tavanomaista oireenmukaista hoitoa.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemisesti käytettävät antiviraalit, proteaasi-inhibiittori, ATC-koodi: J05AE07
Fosamprenaviirilla havaittava in vitro antiviraalinen vaikutus johtuu siinä olevista amprenaviirijäämistä. Amprenaviiri on HIV-1:n proteaasin kompetetiivinen inhibiittori. Amprenaviiri sitoutuu HIV-1:n proteaasin aktiiviseen kohtaan ja estää siten viruksen gag ja gag-pol polyproteiinien prekursorien muokkaamisen, minkä johdosta muodostuvat viruspartikkelit ovat kypsymättömiä ja ei- tartuttavia.
Kun 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria annostellaan kahdesti vuorokaudessa, saavutetaan amprenaviiripitoisuuksia plasmassa (tutkimuksen APV30003 tulokset potilaista, jotka olivat saaneet aikaisempaa antiretroviruslääkitystä), jotka vastaavat proteiinien suhteen mukautettuja mediaani suhdelukuja Cmin/IC50 21,7 (vaihteluväli 1,19 – 240) ja Cmin/IC95 3,21 (vaihteluväli 0,26–30,0).
Amprenaviirin antiviraalista vaikutusta in vitro HIV-1 IIIB:tä vastaan arvioitiin käyttämällä sekä akuutisti ja kroonisesti infektoituja lymfoblastisolulinjoja (MT-4, CEM-CCRF, H9) että perifeerisiä veren lymfosyyttejä. Pitoisuus, jolla amprenaviiri esti 50 %:sti viruksen lisääntymistä (IC50) oli välillä 0,012–0,08 µM akuutisti infektoiduissa soluissa ja 0,41µM kroonisesti infektoiduissa soluissa
(1 µM = 0,50 µg/ml). HIV-1 virusta vastaan kohdistuvan in vitro vaikutuksen ja ihmisessä tapahtuvan HIV-1:n replikaation eston välistä yhteyttä ei ole määritetty.
a) Potilaat, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä tai proteaasi-inhibiittoreita
Useita eri lääkeyhdistelmiä on tutkittu amprenaviirin/fosamprenaviirin kehitysohjelmissa sekä annosteltuna yhdessä ritonaviirin kanssa että ilman ritonaviiria. Kun näytteitä virologisista epäonnistumisista kaikista eri lääkeyhdistelmistä analysoitiin, havaittiin neljä pääasiallista resistenssinkehittymisreittiä: V32I+I47V, I50V, I54L/M ja I84V. Myös seuraavat havaitut mutaatiot voivat vaikuttaa resistenssin kehittymiseen: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ja I93L.
Kun aikuispotilaat, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä, saivat nykyisin hyväksyttyjä annoksia fosamprenaviiria/ritonaviiria, kuten muillakin ritonaviirilla tehostetuilla proteaasi-inhibiittorihoidoilla, kuvattuja mutaatioita havaittiin harvoin. Kuudellatoista
434:stä potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, ja jotka saivat 700 mg fosamprenaviiria / 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa tutkimuksessa ESS100732, hoito epäonnistui virologisesti viikkoon 48 mennessä; 14 näytettä genotyypitettiin. Kolmessa 14:stä näytteestä oli proteaasiresistenttejä mutaatioita. Kolmessa näytteessä havaittiin yksi mutaatio kussakin: K20K/R, I54I/L ja I93I/L.
81 pediatrisesta potilaasta, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita ja joille annettiin fosamprenaviiri/ritonaviiria, 15 potilaan hoito epäonnistui virologisesti protokollan määritelmän mukaan 48 viikon aikana tutkimuksessa APV29005 ja 108 viikkon aikana tutkimuksessa APV20003. Hoidon aikana kehittyneitä huomattavia tai APV:iin liittyviä proteaasimutaatioita havaittiin kahden potilaan virusisolaateissa. Resistenssin muodostuminen oli samanlaista kuin aikuispotilailla.
b) Potilaat, jotka ovat aikaisemmin saaneet proteaasi-inhibiittoreita
Tutkimuksessa PRO30017 aikuispotilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 600 mg amprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa; alatutkimuksessa A oli 80 potilasta ja alatutkimuksessa B 37 potilasta. Seuraavia mutaatioita kehittyi potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M ja I93L/M.
Tutkimuksessa APV30003 ja sen jatkotutkimuksessa APV30005 aikuispotilaat, jotka olivat saaneet aikaisempaa proteaasi-inhibiittorihoitoa, saivat 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (n = 107). Seuraavia mutaatioita kehittyi 96 viikon aikana potilailla, joilla hoito epäonnistui virologisesti: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, ja L90M.
Pediatrisissa tutkimuksissa APV20003 ja APV29005, 77 aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saanutta potilasta sai fosamprenaviiri/ritonaviiri – pohjaista hoitoa. 43 potilasta täytti tutkimuksen kriteerit hoidon virologiselle epäonnistumiselle 48 viikon aikana tutkimuksessa APV29005 ja 108 viikon aikana tutkimuksessa APV20003. Hoidon aikana kehittyneitä huomattavia tai APV:iin liittyviä proteaasimutaatioita havaittiin yhden APV29005 tutkimukseen osallistuneen potilaan ja kuuden APV20003 tutkimukseen osallistuneen potilaan virusisolaateissa. Mutaatioiden
kehittymismallit olivat samanlaisia kuin aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saaneilla aikuisilla, jotka saivat fosamprenaviiri/ritonaviiria.
Antiviraalinen aktiivisuus geno/fenotyyppiresistenssin mukaan
Genotyyppiresistenssitutkimukset
Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien aktiivisuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä genotyyppitulkintamenetelmiä. Viimeisin (heinäkuu 2006) ANRS AC-11 algoritmi fosamprenaviirille ja ritonaviirille määrittää kannan olevan resistentti, jos siinä on mutaatiot V32I+I47A/V tai I50V tai ainakin neljä seuraavista mutaatioista: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V ja L90M. Näihin kantoihin liittyy lisääntynyt fenotyyppinen resistenssi fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmälle ja virologisen vasteen todennäköisyyden aleneminen (resistenssi). Johtopäätökset eri yksittäisten mutaatioiden tai niiden yhdistelmien merkityksestä muuttuvat, kun kertyy lisää tietoa ja sen vuoksi suositellaan, että resistenssitutkimusten tuloksia analysoitaessa perehdytään aina sen hetkisiin tulkintamalleihin.
Fenotyyppiresistenssitutkimukset
Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien aktiivisuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä kliinisesti validoituja fenotyyppitulkintamenetelmiä yhdessä genotyyppitietojen kanssa. Resistenssitutkimuksia tekevät diagnostiikkayritykset ovat kehittäneet kliinisiä fenotyyppi raja-arvoja FPV/RTV:lle, joita voidaan käyttää resistenssitutkimusten tulosten tulkintaan.
Kliininen kokemus ritonaviirilla tehostetun fosamprenaviirin käytöstä perustuu pääosin kahteen avoimeen tutkimukseen. Toisessa tutkimuksessa oli potilaita, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretrovirushoitoa. (tutkimus ESS100732) ja toisessa potilaita, jotka olivat aikaisemmin saaneet antiretrovirushoitoa (APV30003). Kummassakin tutkimuksessa verrattiin fosamprenaviiri/ritonaviiri- yhdistelmää lopinaviiri/ritonaviiri-yhdistelmään.
Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (ESS100732 − KLEAN), potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, fosamprenaviiri (700 mg) yhdessä pienen ritonaviiriannoksen (100 mg) kanssa kahdesti vuorokaudessa lääkeyhdistelmässä, jossa oli muuna lääkityksenä abakaviiri / lamivudiini (600 mg / 300 mg) yhdistelmätabletti kerran vuorokaudessa, oli yhtä tehokas 48 viikon hoidon aikana kuin lopinaviiri / ritonaviiri (400 mg / 100 mg) kahdesti vuorokaudessa yhdistelmässä abakaviirin / lamivudiinin (600 mg / 300 mg) kanssa.
Fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän samanvertaisuus lopinaviirin ja ritonaviirin kanssa osoitettiin niiden potilaiden osuutena, joilla plasman HIV-1-RNA laski alle 400 kopion/ml viikkoon 48 mennessä (tutkimuksen ensisijainen päätepiste). ITT (E)-populaatiossa tehdyn TLOVR (time to loss of virological response) -analyysin mukaan niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat tason
< 400 kopiota/ml, oli 73 % (315 / 434) fosamprenaviiri- ja ritonaviiriryhmässä verrattuna 71 %:iin (317 / 444) potilaista, jotka saivat lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää, 95 % luottamusväli [-4,84 %; 7,05 %].
Teho eri alaryhmissä kuvataan alla olevassa taulukossa.
Taulukko 1. Teho viikon 48 kohdalla tutkimuksessa ESS100732 (potilaat eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä)
x 2/vrk (n = 434)
x 2/vrk (n = 444)
ITT-E-ryhmä TLOVR-
niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1-RNA < 400 kopiota/ml
lähtötilanteen HIV-1 RNA
niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1-RNA < 50 kopiota/ml
CD4-solujen määrän mediaani muutos lähtötilanteesta (solua/µl)
ITT-E-havaintoanalyysi
48 viikon hoitojakson jälkeen eurooppalaisten ja kanadalaisten tutkimuskeskusten potilaille annettiin mahdollisuus osallistua jatkotutkimukseen viikkoon 144 saakka jatkaen samaa hoitomallia kuin alkuperäisessä satunnaistamisessa. Vain 22 % alkuperäiseen KLEAN-tutkimukseen osallistuneista osallistui jatkotutkimukseen.
Teho kuvataan alla olevassa taulukossa.
Taulukko 2. Teho viikkojen 96 ja 144 kohdalla tutkimuksen ESS100732 jatkotutkimuksessa (potilaat eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä)
x 2/vrk (n = 105)
x 2/vrk (n = 91)
ITT (Ext) -ryhmä
niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1 RNA < 400 kopiota/ml
TLOVR-analyysi
ITT (Ext) havaintoanalyysi
Aikuispotilaat, jotka ovat saaneet aikaisemmin antiretroviruslääkitystä
Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (APV30003) potilailla, jotka olivat saaneet aikaisemmin proteaasi-inhibiittorihoitoa ja joilla hoito oli virologisesti epäonnistunut (vähemmän tai yhteensä kahdella proteaasi-inhibiittorilla) fosamprenaviiri + ritonaviiriyhdistelmä (700 mg / 100 mg
kahdesti vuorokaudessa tai 1 400 mg/200 mg kerran vuorokaudessa) ei osoittautunut yhdenveroiseksi (non-inferiority) kuin lopinaviiri / ritonaviiri virustuotannon vähentämisessä, kun mittana käytettiin AAUCMB:tä (keskimääräisestä AUC:stä (Area Under the Curve) vähennetään plasman HIV-1 RNA ennen hoitoa) 48 viikon aikana (ensisijainen päätetapahtuma). Tulokset olivat paremmat lopinaviiri / ritonaviiriryhmässä, kuten alla on kuvattu.
Kaikilla tämän tutkimuksen potilailla aikaisempi proteaasi-inhibiittorihoitoyhdistelmä oli epäonnistunut (hoidon epäonnistumiseksi katsottiin se, ettei plasman HIV-1 RNA -arvo missään vaiheessa laskenut alle tason 1 000 kopiota/ml vähintään 12 viikon yhtäjaksoisen hoidon jälkeen tai se,
että hoidon alussa suppressoitu HIV-1 RNA lisääntyi ≥ 1 000 kopioon/ml). Kuitenkin vain 65 % potilaista sai jotain proteaasi-inhibiittoriin pohjautuvaa hoitoa tutkimuksen alussa.
Tutkimukseen otetut potilaat olivat pääosin saaneet jonkin verran, mutta ei paljon, antiretroviruslääkitystä. Mediaani altistuminen nukleosidisille käänteiskopioijaentsyyminestäjille oli kestänyt 257 viikkoa fosamprenaviiria ja ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa saaneilla potilailla
(79 %:lla oli ≥ 3 aikaisempaa nukleosidista käänteiskopioijaentsyyminestäjää = NRTI) ja 210 viikkoa
potilailla, jotka saivat lopinaviiri/ritonaviiria (64 %:lla oli ≥ 3 aikaisempaa nukleosidista käänteiskopioijaentsyyminestäjää =NRTI). Mediaani altistuminen proteaasi-inhibiittoreille oli kestänyt 149 viikkoa potilailla, jotka saivat fosamprenaviiria ja ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (49 % sai aiemmin ≥ 2 proteaasi-inhibiittoria) ja 130 viikkoa potilailla, jotka saivat lopinaviiria/ritonaviiria
(40 % sai aiemmin ≥ 2 proteaasi-inhibiittoria).
Keskimääräiset AAUCMB:t (log10 kopiota/ml) ITT (E) ryhmässä (havaintoanalyysi) viikon 48 kohdalla (ensisijainen päätetapahtuma) ja muu teho alaryhmittäin esitetään alla olevassa taulukossa:
Taulukko 3. Teho viikon 48 kohdalla tutkimuksessa APV30003 ITT(E)-ryhmä (potilaat ovat saaneet aikaisemmin antiretroviruslääkitystä)
FPV/RTV x 2/vrk
LPV/RTV x 2/vrk
AAUCMB -havaintoanalyysi
1 000–10 000 kopiota/ml
> 10 000–100 000 kopiota/ml
FPV/RTV x 2/vrk vs LPV/RTV x 2/vrk
AAUCMB keskim. muutos (97,5 % CI)
AAUCMB-havaintoanalyysi
CD4-solujen määrä
GSS OBT:lle1
kaikki potilaat, RD=F-analyysi2
potilaat (%), joilla plasman HIV-1 RNA
potilaat, joilla plasman HIV-1 RNA
muutos lähtötasosta > 1 log10
CD4 -solujen muutos (solua/ l)
mediaani (n)
Selitys: 1GSS OBT:lle: Genotypic Sensitivity Score optimoidulle muulle HIV-lääkitykselle (OBT, Optimized Background). GSS laskettiin käyttäen ANRS 2007 ohjeistusta. 2RD=F: Rebound or discontinuation equal failure -analyysi (rebound- tai hoidon keskeyttäminen vastaavat hoidon epäonnistumista) vastaa TLOVR-analyysiä (time to loss of virological response) käytetylle hoidolle: FPV/RTV x 2/vrk – fosamprenaviiri ja ritonaviiri kahdesti vuorokaudessa, LPV/RTV x 2/vrk – lopinaviiri / ritonaviiri kahdesti vuorokaudessa.
Taulukko 4. AAUCMB viikon 48 kohdalla genotyypin herkkyysasteikon mukaan (OBT) ja resistenssi FPV/RTV:le lähtötilanteessa
viikko 48 AAUCMB
genotyypin
herkkä FPV/RTV:lle
resistentti FPV/RTV:lle
herkkyys asteikko
< 4 mutaatiota asteikolta
≥ 4 mutaatiota asteikolta
(GSS) optimoidussa
peruslääkehoidossa
Kuten yllä esitetään, vain 16 potilaalla oli lähtötilanteessa virusta, joka oli resistentti FPV/RTV:lle ANRS-pisteytysasteikon mukaan. Tästä pienestä potilasryhmästä GSS-alaryhmittäin tehtyjä analyysejä on tulkittava varoen.
Ei ole olemassa tarpeeksi tietoa, että voitaisiin suositella fosamprenaviirin + ritonaviirin käyttöä potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin paljon antiretroviraalista hoitoa.
Yli 6-vuotiaat lapset ja nuoret
Fosamprenaviiritabletteja ja -oraalisuspensiota yhdessä ritonaviirin kanssa yhdistelmänä NRTI- lääkkeiden kanssa on arvioitu lapsilla ja nuorilla, jotka eivät ole saaneet aikaisemmin proteaasi- inhibiittoreita sekä lapsilla ja nuorilla, jotka ovat saaneet niitä aikaisemmin. Saatu hyöty tässä ikäryhmässä on osoitettu pääasiassa tutkimuksessa APV29005. Tämä on avoin 48 viikon tutkimus,
jossa arvioitiin kahdesti vuorokaudessa annostellun fosamprenaviirin ja ritonaviirin farmakokineettistä profiilia, turvallisuutta ja antiviraalista aktiivisuutta 2–18-vuotiailla potilailla, jotka joko ovat saaneet tai eivät ole saaneet aikaisemmin HIV 1 proteaasi-inhibiittorihoitoa. Alla esitetään viikkoon 48 mennessä saadut tulokset.
APV29005:een osallistuu 30 potilasta, jotka ovat iältään 6–11-vuotiaita (joista suurin osa sai fosamprenaviiria/ritonaviiria 18/3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa tai aikuisten tablettiannostusta) ja 40 potilasta, jotka ovat iältään 12−18-vuotiaita (joista suurin osa sai aikuisten tablettiannostusta).
Taulukko 5. Lähtötilanne ja viikon 48 teho tutkimuksen APV29005 ITT(E) populaatiossa
6–11-vuotiaat potilaat
12–18-vuotiaat potilaat
Antiretroviraalisen
lääkityksen/proteaasi-
inhibiittorien status, n (%)
Ei aiempaa antiretroviraalista
Antiretroviraalista lääkitystä
saanut, mutta ei aiemmin
proteaasi-inhibiittoreita
Proteaasi-inhibiittoireita saanut
Mediaani aiemman
antiretroviraalisen lääkityksen
pituus, viikot
Mediaani plasman HIV-1 RNA
log10 kopiota/ml
>100 000 kopiota/ml, n (%)
Mediaani CD4 solua/mikrol
< 350 CD4 solua/mikrol, n (%)
Potilaat, joilla plasman HIV-1
RNA < 400 kopiota/ml,
Snapshot-analyysi
Mediaani CD4 solumäärän
(soluja/mikrol) muutos
lähtötasosta, havaintoanalyysi
Tutkimuksen APV20003 tulokset tukevat näitä tuloksia, joskin tässä tutkimuksessa käytettiin eri annostusta kuin tutkimuksessa APV29005.
Oraalisesti annosteltuna fosamprenaviiri hydrolysoituu nopeasti ja melkein kokonaan amprenaviiriksi ja epäorgaaniseksi fosfaatiksi ennen kuin se menee systeemiseen verenkiertoon. Fosamprenaviirin muuttuminen amprenaviiriksi näyttää tapahtuvat pääosin suolen epiteelissä.
Telzirin ja ritonaviirin samanaikaisen annon jälkeen amprenaviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu sekä terveillä henkilöillä että HIV-infektoituneilla potilailla. Ryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja.
Kun Telzir tabletteja ja oraalisuspensiota annettiin paastonneille henkilöille, niillä saatiin aikaan
samanlaiset amprenaviirin AUC∞-arvot. Telzir oraalisuspensio sai aikaan 14 % korkeamman amprenaviiripitoisuuden Cmax plasmassa kuin tablettimuoto.
Fosamprenaviirikerta-annoksen jälkeen amprenaviirin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 2 tuntia lääkkeen ottamisesta. Fosamprenaviirin AUC-arvot ovat yleisesti ottaen alle 1 % havaituista amprenaviiriarvoista. Fosamprenaviirin absoluuttista hyötyosuutta ihmisellä ei ole selvitetty.
Kun fosamprenaviiria ja amprenaviiria annettiin useita samansuuruisia annoksia, saatiin suunnilleen samanlaiset AUC-arvot; fosamprenaviirin Cmax-arvot olivat kuitenkin noin 30 % alemmat ja Cmin-arvot 28 % korkeammat.
Ritonaviirin antaminen samanaikaisesti fosamprenaviirin kanssa kasvattaa amprenaviirin AUC:n noin
kaksinkertaiseksi ja nostaa plasman Cτ,ss-arvon 4–6-kertaiseksi verrattuna arvoihin, joita saadaan, kun fosamprenaviiria annetaan yksinään.
Kun 700 mg fosamprenaviiria yhdessä 100 mg ritonaviirin kanssa kahdesti vuorokaudessa annettiin toistuvia oraalisia annoksia, amprenaviiri imeytyi nopeasti, keskimääräinen geometrinen (95 % luottamusväli) vakaan tilan amprenaviirihuippupitoisuus plasmassa (Cmax) oli 6,08 (5,38–6,86) µg/ml ja se saavutettiin noin 1,5 (0,75–5,0) tuntia lääkkeen ottamisesta (tmax). Keskimääräinen vakaan tilan amprenaviiriminimipitoisuus plasmassa (Cmin) oli 2,12 (1,77 – 2,54) µg/ml ja AUC0-tau oli
39,6 (34,5−45,3) h*µg/ml
Fosamprenaviiritablettien antaminen ruoan kanssa (vakioitu korkearasvapitoinen ateria: 967 kcal, 67 g rasvaa, 33 g proteiinia, 58 g hiilihydraatteja), ei muuttanut plasmassa olevan amprenaviirin
farmakokinetiikkaa (Cmax, Tmax tai AUC0-∞) siitä, mitä se oli, kun tabletit annettiin paastonneille henkilöille. Telzir tabletit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.
Amprenaviirin antamiseen yhdessä greippimehun kanssa ei liittynyt kliinisesti merkittäviä muutoksia plasman amprenaviirin farmakokinetiikassa.
Amprenaviirin ilmeinen jakautumistilavuus Telzirin annostelun jälkeen on noin 430 l (6 l/kg olettaen henkilön painoksi 70 kg), mikä antaa ymmärtää, että jakautumistilavuus on suuri ja amprenaviiria imeytyy vapaasti systeemisen verenkierron ulkopuolisiin kudoksiin. Tämä arvo vähenee noin 40 %:lla, kun Telzir annetaan yhdessä ritonaviirin kanssa, todennäköisesti amprenaviirin lisääntyneen hyötyosuuden kautta.
In vitro tutkimuksissa amprenaviirin sitoutuminen proteiineihin on noin 90 %. Se sitoutuu happamaan alfa-1-glykoproteiiniin (AAG) ja albumiiniin, mutta sen affiniteetti on suurempi AAG:tä kohtaan. AAG-pitoisuuksien on osoitettu laskevan antiretroviraalisen hoidon aikana. Tämä muutos vähentää vaikuttavan aineen kokonaispitoisuutta plasmassa, mutta sitoutumattoman amprenaviirin, joka on aktiivinen osa, määrä on todennäköisesti muuttumaton.
Amprenaviiria pääsee selkäydinnesteeseen ihmisillä olemattoman vähän. Amprenaviiri näyttää penetroituvan siemennesteeseen, mutta pitoisuudet siemennesteessä ovat alhaisempia kuin plasmassa.
Oraalisesti annosteltuna fosamprenaviiri hydrolysoituu nopeasti ja melkein täysin amprenaviiriksi ja epäorgaaniseksi fosfaatiksi, kun se imeytyy suolen epiteelin läpi. Amprenaviiri metaboloituu ensisijassa maksassa ja vähemmän kuin 1 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Ensisijainen metabolia tapahtuu sytokromi P450 3A4-entsyymin välityksellä. Ritonaviiri estää amprenaviirin metaboliaa, estämällä CYP3A4:ää, minkä seurauksena amprenaviiripitoisuudet plasmassa kohoavat. Amprenaviiri on myös CYP3A4-entsyymin estäjä, joskin heikompi kuin ritonaviiri. Sen vuoksi lääkkeitä, jotka ovat
CYP3A4:n indusoijia, estäjiä tai substraatteja, on käytettävä varoen, kun niitä annostellaan samanaikaisesti Telzir + ritonaviirin kanssa (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).
Telzirin ottamisen jälkeen amprenaviirin puoliintumisaika on 7,7 tuntia. Kun Telziriä otetaan yhdessä ritonaviirin kanssa, amprenaviirin puoliintumisaika pitenee 15–23 tuntiin. Amprenaviirin ensisijainen eliminaatioreitti on metaboloituminen maksassa, alle 1 % erittyy muuttumattomana virtsaan.
Ulosteeseen ei erity mitattavia määriä amprenaviiria. Noin 14 % amprenaviiriannoksesta on metaboliitteina virtsassa ja noin 75 % metaboliitteina ulosteessa.
Fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa lapsilla selvittäneessä tutkimuksessa kahdeksan 12–18-vuotiasta potilasta sai aikuisten tavanomaista tablettiannosta 700 mg kahdesti vuorokaudessa (yhdessä 100 mg ritonaviirin kanssa). Verrattuna aiempaan aikuisväestöön, joka sai 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa, 12–18-vuotiailla potilailla plasman APV AUC(0-24) oli 20 % pienempi, Cmax oli 23 % alempi ja Cmin 20 % alempi. 6–11-vuotiailla potilailla (n = 9), jotka saivat fosamprenaviiria/ritonaviiria 18/3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, AUC(0-24) oli 26 % suurempi ja Cmax ja Cmin olivat vastaavat kuin aiemmalla aikuispopulaatiolla, jotka saivat fosamprenaviiria/ritonaviiria 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa.
APV20002 on 48 viikkoa kestävä faasin II avoin tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida fosamprenaviirin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista tehoa ritonaviirin kanssa ja ilman lapsipotilailla, jotka ovat 4 viikkoa - < 2 vuotta vanhoja. Verrattuna aiempaan aikuisväestöön, joka saa fosamprenaviiria ja ritonaviiria 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa, viiden lapsipotilaan alaryhmä, iältään 6 viikkoa - < 24 kuukautta, joka sai fosamprenaviiria/ritonaviiria 45/7 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, osoitti, että huolimatta noin 5-kertaisista
fosamprenaviiri/ritonaviiriannoksista mg/kg, plasman amprenaviiri AUC(0-τ) oli noin 48 % pienempi,
Cmax 26 % alempi ja Cτ 29 % alempi lapsipotilailla. Annossuosituksia hyvin nuorille lapsille (alle 2-vuotiaille) ei voida antaa eikä Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa suositella tälle potilasryhmälle (ks. kohta 4.2).
Fosamprenaviiri + ritonaviiri -yhdistelmän farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla.
Potilaita, joilla on munuaisten toimintahäiriö, ei ole tutkittu erikseen. Alle 1 % terapeuttisesta amprenaviiriannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Myös ritonaviirin munuaispuhdistuma on olematonta; sen vuoksi munuaisten toimintahäiriöllä pitäisi olla vähäinen merkitys amprenaviirin + ritonaviirin eliminaatioon.
Fosamprenaviiri muuttuu ihmisessä amprenaviiriksi. Amprenaviirin ja ritonaviirin pääasiallinen eliminaatioreitti on metaboloituminen maksassa.
Amprenaviirin farmakokinetiikkaa plasmassa arvioitiin 14 vuorokautta kestäneessä toistuvien annosten tutkimuksessa, jossa HIV-1-infektoituneita aikuispotilaita, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö ja jotka saivat fosamprenaviiria ritonaviirin kanssa, verrattiin vastaaviin verrokkeihin, joiden maksan toiminta oli normaali.
Potilailla, joilla oli lievä maksan toimintahäiriö (Child-Pugh asteikko 5–6), annostus 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa yhdessä harvemmin annetun ritonaviirin kanssa, 100 mg kerran vuorokaudessa, sai aikaan hieman korkeamman amprenaviiripitoisuuden plasmassa Cmax (17 %), hieman suuremman amprenaviirin AUC(0–12):n plasmassa (22 %), samanlaiset plasman
kokonaisamprenaviiriarvot C12 ja noin 117 % korkeammat sitoutumattoman amprenaviirin C12-arvot kuin potilailla, joilla maksan toiminta on normaali ja jotka saavat tavanomaista fosamprenaviiri- ja ritonaviiriannostusta 700 mg / 100 mg kahdesti vuorokaudessa.
Potilailla, joilla on keskivaikea maksan toimintahäiriö (Child-Pugh asteikko 7–9), pienemmän annoksen 450 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja harvemmin annostellun 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa arvioidaan saavan aikaan samanlaiset plasman amprenaviiri Cmax- ja AUC(0-12) arvot, mutta noin 35 % alemmat amprenaviirin kokonais- C12-arvot plasmassa ja noin 88 % korkeammat sitoutumattoman amprenaviirin C12-arvot kuin vastaavat arvot potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saavat tavanomaista annosta 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Arvioidut altistukset on johdettu ekstrapoloimalla tiedoista, jotka on saatu annettaessa 300 mg fosampenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa potilalle, joilla on kohtalainen maksan toimintahäiriö.
Potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Child-Pugh asteikko 10−13), alennettu annos
300 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja harvemmin annosteltu ritonaviiri, 100 mg kerran vuorokaudessa sai aikaan 19 % alemman plasman Cmax-arvon, 23 % pienemmän AUC:n (0-12) ja
38 % alemmat C12-arvot, mutta sitoutumattoman plasman amprenaviirin C12-arvot olivat samanlaiset kuin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saivat tavanomaisen fosamprenaviiri/ritonaviiri-annoksen 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa. Vaikka ritonaviiri annosteltiin harvemmin, potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö, ritonaviirin Cmax-arvot
olivat 64 % korkeammat, ritonaviirin AUC (0−24) oli 40 % suurempi ja ritonaviirin C12 oli 38 % korkeampi kuin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saivat tavanomaisen fosamprenaviiri- ja ritonaviiriannoksen.
Potilaat, joilla oli lievä, keskivaikea tai vaikea maksan toimintahäiriö, sietivät yleensä fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää hyvin ja näillä annostuksilla haittavaikutusprofiilit ja kliiniset laboratorioarvot olivat samanlaiset kuin aikaisemmissa tutkimuksissa HIV-1-infektoituneilla potilailla, joilla on normaali maksan toiminta.
Toksisuus oli samanlaista kuin amprenaviirilla ja sitä ilmaantui plasman amprenaviirialtistuksilla, jotka olivat alempia kuin ihmisen altistus fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä käytettäessä suositeltuja annoksia.
Toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa täysikasvuisilla rotilla ja koirilla fosamprenaviiri sai aikaan ruoansulatuskanavan häiriöitä (syljeneritystä, oksentelua ja löysiä tai nestemäisiä ulosteita) sekä maksamuutoksia (maksan painon nousua, seerumin maksaentsyymien aktiivisuuden lisääntymistä ja mikroskooppisia muutoksia, myös maksasolujen nekroosia). Toksisuus ei ollut voimakkaampaa hoidettaessa nuoria eläimiä verrattuna aikuisikäisiin, mutta annosvastekäyrä oli jyrkempi.
Fosamprenaviirilla rotilla tehdyissä lisääntymistoksisuuskokeissa ei ollut vaikutusta urosten hedelmällisyyteen, mutta naarasrotilla kantavien eläinten kohdun paino, keltarauhasten määrä ja implantaatioiden määrä kohdussa alenivat. Kantavilla rotilla ja kaneilla ei havaittu merkittäviä vaikutuksia alkion/sikiön kehityksessä. Abortteja oli kuitenkin enemmän. Kaneilla suurilla annoksilla aikaansaatu systeeminen altistus oli vain 0,3-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen korkeimmilla hoidollisilla annoksilla ja siten fosamprenaviirin kehitystoksisuutta ei ole täysin määritetty. Rotilla, jotka altistettiin ennen syntymää ja sen jälkeen fosamprenaviirille, poikasilla havaittiin fyysisen ja toiminnallisen kehityksen huononemista ja kasvun heikentymistä. Poikasten eloonjääminen oli vähäisempää. Lisäksi, kun pennut saavuttivat sukukypsyyden ja ne paritettiin, niillä havaittiin vähemmän implantaatioita kohdussa pentuetta kohden ja ne kantoivat pitempään.
Fosamprenaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen tavanomaisessa in vitro ja in vivo tutkimussarjassa. Hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäkestoisissa fosamprenaviiria koskevissa karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin maksasoluadenoomien ja maksasolukarsinoomien lisääntymistä hiirillä altistuksilla, jotka vastasivat 0,1–0,3-kertaisesti ihmisen altistuksia annoksella 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Rotilla havaittiin maksasoluadenoomien ja kilpirauhasen rakkulasoluadenoomien määrän lisääntymistä altistuksilla, jotka vastasivat 0,3–0,6 -kertaisesti ihmisen altistusta annoksella 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Jyrsijöillä havaittujen maksasolulöydösten merkitys ihmisille on epäselvä; kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ei ole saatu merkkejä siitä, että näillä löydöksillä olisi kliinistä merkitystä. Fosamprenaviirilla tehdyissä toistuvien annosten tutkimuksissa rotilla nähtiin vaikutuksia, jotka osoittivat maksaentsyymien induktiota, joka altistaa rotan kilpirauhasen kasvaimille. Kilpirauhaskasvainpotentiaalia pidetään lajispesifisenä. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Vain rotilla havaittiin välisoluhyperplasiaa uroksilla altistuksilla, jotka vastasivat 0,5-kertaisesti ihmisen altistuksia ja naarailla kohdun limakalvon adenokarsinoomien määrän lisääntymistä altistuksilla, jotka vastasivat 1,1-kertaisesti ihmisen altistuksia. Limakalvolöydösten määrä oli hieman suurempi kuin verrokeilla, mutta normaalin naarasrottien esiintyvyyden puitteissa. Kohdun limakalvojen adenokarsinoomien merkitystä ihmisen kannalta ei tiedetä; kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ei ole saatu merkkejä siitä, että näillä löydöksillä olisi kliinistä merkitystä.
Tabletin ydin: mikrokiteinen selluloosa kroskarmelloosinatrium povidoni K30 magnesiumstearaatti
Tabletin kalvopäällys: hypromelloosi titaanidioksidi (E171) glyserolitriasetaatti punainen rautaoksidi (E172)
HDPE-pullo, jossa on lapsiturvallinen polypropyleenikorkki. Purkissa on 60 tablettia.
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 12.7.2004
Myyntiluvan uudistamisen päivämäärä: 15.5.2009
Telzir 50 mg/ml oraalisuspensio
Yksi ml oraalisuspensiota sisältää 50 mg fosamprenaviiria fosamprenaviirikalsiumina (vastaten noin 43 mg amprenaviiria)
metyyliparahydroksibentsoaatti (E218) 1,5 mg/ml propyyliparahydroksibentsoaatti (E216) 0,2 mg/ml
Suspensio on väriltään valkoista tai lähes valkoista.
On noudatettava varovaisuutta, jos alla mainittuja fosamprenaviirin ja ritonaviirin annoksia ylitetään (ks. kohta 4.4).
Telzir-oraalisuspensio annostellaan suun kautta.
Ravista pulloa voimakkaasti 20 sekuntia ennen ensimmäisen annoksen ottamista ja 5 sekuntia ennen jokaista seuraavaa annosta.
Telziriä on saatavana myös 700 mg kalvopäällysteisinä tabletteina.
Aikuisten tulee ottaa oraalisuspensio ilman ruokaa tyhjään mahaan.
Annossuositukset aikuisille: ks. alla oleva taulukko.
Lapset (vähintään 6-vuotiaat)
Lapsipotilaiden tulee ottaa oraalisuspensio ruuan kanssa maun ja hoitomyöntyvyyden parantamiseksi (ks. kohta 5.2).
Telzir-oraalisuspensio on suositeltu annosmuoto lasten tarkkaan, painoon perustuvaan annosteluun.
Annossuositukset lapsille: ks. alla oleva taulukko.
Annossuosituksia ei voida antaa lapsille, jotka painavat alle 25 kg.
Telziriä yhdessä ritonaviirin kanssa ei suositella alle 6-vuotilaille lapsille, koska farmakokinetiikasta, turvallisuudesta ja antiviraalisesta vasteesta ei ole tietoja (ks. kohta 5.2).
Telzirin + ritonaviiri – hoidon annossuositukset
Telzir-annos
ritonaviiriannos
(KAHDESTI VUOROKAUDESSA)
tabletit tai oraalisuspensio
kapseli tai oraaliliuos
(>18 v)
700 mg (1 tabletti tai 14 ml
suspensiota)
oraalisuspensio tulee ottaa ilman
tabletti tai oraalisuspensio
Oraalisuspensio tulee ottaa ruuan
max 700 mg tai 14 ml
ei annossuosituksia
Aikuisille, joilla on keskivaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 7–9), suositeltu annos on 450 mg fosamprenaviiria (ts. 9 ml Telzir-oraalisuspensiota) kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa. Muutettu annos on johdettu ekstrapoloimalla eikä sitä ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta 5.2).
Aikuisille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pughin asteikko 10−15) tulee antaa fosamprenaviiria varoen ja käyttäen alennettua fosamprenaviiriannosta 300 mg kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa.
Tässä potilasryhmässä oraalisuspensio tulisi ottaa ilman ruokaa ja tyhjään mahaan.
Telzir oraalisuspensio sisältää propyyli- ja metyyliparahydroksibentsoaattia. Nämä aineet voivat aiheuttaa allergisen reaktioin joillekin henkilöille. Reaktio voi ilmaantua viivästyneesti.
Potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B tai C -infektio ja jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, on lisääntynyt vaikeiden ja henkeä uhkaavien maksahaittavaikutusten riski. Jos potilaalle annetaan samanaikaisesti antiviraalista hoitoa hepatiitti B tai C -infektion hoitoon, ks. myös näiden tuotteiden valmisteyhteenvetoja.
Telzirin käyttöä samanaikaisesti halofantriinin tai lidokaiinin (systeemisen) kanssa ei suositella.
Kun varfariinia tai muita hyytymistä estäviä aineita annetaan samanaikaisesti Telzirin kanssa INR:ää (International Normalised Ratio) suositellaan tarkkailtavaksi tehostetusti (ks. kohta 4.5).
Tyypin A ja B hemofiliapotilailla on raportoitu lisääntynyttä verenvuotoa, myös spontaaneja mustelmia ja verenkertymiä nivelissä, kun he ovat saaneet proteaasi-inhibiittorihoitoa. Joillekin
potilaille piti antaa faktori VIII:aa. Yli puolella raportoiduista tapauksista proteaasi-inhibiittorihoitoa jatkettiin tai se aloitettiin uudestaan, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteyden oletetaan olevan olemassa, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille on sen vuoksi syytä kertoa lisääntyneestä verenvuotomahdollisuudesta.
Lisäksi, sekä amprenaviiri, fosamprenaviirin aktiivinen metaboliitti, että ritonaviiri metaboloituvat pääosin maksassa CYP3A4:n vaikutuksesta. Sen vuoksi kaikki lääkkeet, jotka myös metaboloituvat tätä kautta tai jotka muuttavat CYP3A4:n aktiivisuutta, voivat muuttaa amprenaviirin ja ritonaviirin farmakokinetiikkaa. Samoin amprenaviiri ja ritonaviiri saattavat muuttaa muiden sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaa, jotka metaboloituvat tätä kautta.
ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät
amprenaviiri: AUC ↑ 69 %
amprenaviiri: Cmin ↑ 77 %
amprenaviiri: Cmax ↑ 62 %
Nykyisten hoitosuositusten mukaan proteaasi-inhibiittorikaksoishoitoa ei yleensä suositella
lopinaviiri: Cmax ↑ 30 %
(Telzir 1400 mg kahdesti
maraviroki: Cmax↑ 1,52
entsyymin eston vuoksi
SUOLEN LIIKKUVUUTTA
LISÄÄVÄT LÄÄKEAINEET
600mg kerran vuorokaudessa
Mäkikuismaa sisältäviä rohdosvalmisteita ei pidä käyttää Telzirin kanssa (ks. kohta 4.3). Jos potilas käyttää jo mäkikuismaa, tarkista amprenaviiri-, ritonaviiri- ja HIV RNA-tasot ja lopeta mäkikuisma. Amprenaviiri- ja ritonaviiripitoisuudet voivat nousta, kun mäkikuisma lopetetaan. Pitoisuuksien nousu voi jatkua vähintään 2 viikkoa mäkikuisman lopettamisesta.
atorvastatiini: AUC ↑ 153%
3−4-kertainen)
TRISYKLISET ANTIDEPRESSIIVIT
* verrattuna aiempaantietoon
Joillakin potilailla maksan transaminaasiarvot nousivat kliinisesti merkitsevästi.
On syytä huomata, että Telzir oraalisuspensiota ei ole arvioitu kliinisesti aikuisilla ja että tässä kohdassa kuvattu haittavaikutusprofiili perustuu Telzir kalvopäällysteisistä tableteista aikuisilla saatuun kokemukseen.
kohonneet aspartaattiaminotransferaasi- arvot
Kun 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria annostellaan kahdesti vuorokaudessa, saavutetaan amprenaviiripitoisuuksia plasmassa (tutkimuksen APV30003 tulokset potilaista, jotka olivat saaneet aikaisempaa antiretroviruslääkitystä), jotka vastaavat proteiinien suhteen mukautettuja mediaani suhdelukuja Cmin/IC50 21,7 (vaihteluväli 1,19–240) ja Cmin/IC95 3,21 (vaihteluväli 0,26–30,0).
Useita eri lääkeyhdistelmiä on tutkittu amprenaviirin/fosamprenaviirin kehitysohjelmissa sekä annosteltuna yhdessä ritonaviirin kanssa että ilman ritonaviiria. Kun näytteitä virologisista
epäonnistumisista kaikista eri lääkeyhdistelmistä analysoitiin, havaittiin neljä pääasiallista resistenssinkehittymisreittiä: V32I+I47V, I50V, I54L/M ja I84V. Myös seuraavat havaitut mutaatiot voivat vaikuttaa resistenssin kehittymiseen: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ja I93L.
Pediatrisissa tutkimuksissa, APV20003 ja APV29005 77 aikaisemmin proteaasi-inhibiittoreita saanutta potilasta sai fosamprenaviiri/ritonaviiri– pohjaista hoitoa. 43 potilasta täytti tutkimuksen kriteerit hoidon virologiselle epäonnistumiselle 48 viikon aikana tutkimuksessa APV29005 ja 108 viikon aikana tutkimuksessa APV20003. Hoidon aikana kehittyneitä huomattavia tai APV:iin liittyviä proteaasimutaatioita havaittiin yhden APV29005 tutkimukseen osallistuneen potilaan ja kuuden APV20003 tutkimukseen osallistuneen potilaan virusisolaateissa. Mutaatioiden
Amprenaviirin ja ritonaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmien aktiivisuutta potilailla, joilla on proteaasi-inhibiittoreille resistenttejä kantoja voidaan arvioida käyttämällä genotyyppitulkintamenetelmiä. Viimeisin (heinäkuu 2006) ANRS AC-11 algoritmi fosamprenaviirille ja ritonaviirille määrittää kannan olevan resistentti, jos siinä on mutaatiot V32I+I47A/V tai I50V tai ainakin neljä seuraavista mutaatioista: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V ja L90M. Näihin kantoihin liittyy lisääntynyt fenotyyppinen resistenssi fosamprenaviirin ja
ritonaviirin yhdistelmälle ja virologisen vasteen todennäköisyyden aleneminen (resistenssi). Johtopäätökset eri yksittäisten mutaatioiden tai niiden yhdistelmien merkityksestä muuttuvat, kun kertyy lisää tietoa ja sen vuoksi suositellaan, että resistenssitutkimusten tuloksia analysoitaessa perehdytään aina sen hetkisiin tulkintamalleihin.
Kliininen kokemus ritonaviirilla tehostetun fosamprenaviirin käytöstä perustuu pääosin kahteen avoimeen tutkimukseen. Toisessa tutkimuksessa oli potilaita, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretrovirushoitoa (tutkimus ESS100732) ja toisessa potilaita, jotka olivat aikaisemmin saaneet antiretrovirushoitoa (APV30003). Kummassakin tutkimuksessa verrattiin fosamprenaviiri/ritonaviiri- yhdistelmää lopinaviiri/ritonaviiri-yhdistelmään.
Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (ESS100732 − KLEAN), potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, fosamprenaviiri (700 mg) yhdessä pienen ritonaviiriannoksen (100 mg) kanssa kahdesti vuorokaudessa lääkeyhdistelmässä, jossa oli muuna lääkityksenä abakaviiri / lamivudiini (600 mg / 300 mg) yhdistelmätabletti kerran vuorokaudessa, oli yhtä tehokas 48 viikon hoidon aikana kuin lopinaviiri / ritonaviiri (400 mg / 100 mg)
kahdesti vuorokaudessa yhdistelmässä abakaviirin / lamivudiinin (600 mg / 300 mg) kanssa.
kahdesti vuorokaudessa tai 1 400 mg / 200 mg kerran vuorokaudessa) ei osoittautunut yhdenveroiseksi (non-inferiority) kuin lopinaviiri / ritonaviiri virustuotannon vähentämisessä, kun mittana käytettiin AAUCMB:tä (keskimääräisestä AUC:stä [Area Under the Curve]vähennetään plasman HIV-1 RNA ennen hoitoa) 48 viikon aikana (ensisijainen päätetapahtuma). Tulokset olivat paremmat
lopinaviiri / ritonaviiriryhmässä, kuten alla on kuvattu.
Kaikilla tämän tutkimuksen potilailla aikaisempi proteaasi-inhibiittorihoitoyhdistelmä oli epäonnistunut (hoidon epäonnistumiseksi katsottiin se, ettei plasman HIV-1 RNA -arvo missään vaiheessa laskenut alle tason 1 000 kopiota/ml vähintään 12 viikon yhtäjaksoisen hoidon jälkeen, tai
se, että hoidon alussa suppressoitu HIV-1 RNA lisääntyi ≥ 1 000 kopioon/ml). Kuitenkin vain 65 % potilaista sai jotain proteaasi-inhibiittoriin pohjautuvaa hoitoa tutkimuksen alussa.
potilailla, jotka saivat lopinaviiri/ritonaviiria (64 %:lla oli ≥ 3 aikaisempaa nukleosidista käänteiskopioijaentsyyminestäjää = NRTI). Mediaani altistuminen proteaasi-inhibiittoreille oli kestänyt 149 viikkoa potilailla, jotka saivat fosamprenaviiria ja ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (49 % sai aiemmin ≥ 2 proteaasi-inhibiittoria) ja 130 viikkoa potilailla, jotka saivat lopinaviiria/ritonaviiria (40 % sai aiemmin ≥ 2 proteaasi-inhibiittoria).
Fosamprenaviiritabletteja ja -oraalisuspensiota yhdessä ritonaviirin kanssa yhdistelmänä NRTI- lääkkeiden kanssa on arvioitu lapsilla ja nuorilla, jotka eivät ole saaneet aikaisemmin proteaasi- inhibiittoreita sekä lapsilla ja nuorilla, jotka ovat saaneet niitä aikaisemmin. Saatu hyöty tässä ikäryhmässä on osoitettu pääasiassa tutkimuksessa APV29005. Tämä on avoin 48 viikon tutkimus, jossa arvioitiin kahdesti vuorokaudessa annostellun fosamprenaviirin ja ritonaviirin farmakokineettistä profiilia, turvallisuutta ja antiviraalista aktiivisuutta 2–18-vuotiailla potilailla, jotka joko ovat saaneet tai eivät ole saaneet aikaisemmin HIV 1 proteaasi-inhibiittorihoitoa. Alla esitetään viikkoon 48 mennessä saadut tulokset.
APV29005:een osallistuu 30 potilasta, jotka ovat iältään 6–11-vuotiaita (joista suurin osa sai fosamprenaviiria/ritonaviiria 18/3 mg/kg kahdesti vuorokaudessa tai aikuisten tablettiannostusta) ja 40 potilasta, jotka ovat iältään 12 – 18-vuotiaita (joista suurin osa sai aikuisten tablettiannostusta).
6−11-vuotiaat potilaat
12−18-vuotiaat potilaat
> 100 000 kopiota/ml, n (%)
samanlaiset amprenaviirin AUC∞-arvot. Telzir oraalisuspensio sai aikaan 14 % korkeamman amprenaviiripitoisuuden Cmax plasmassa kuin tablettimuoto. Bioekvivalenssia ei pystytty osoittamaan, kun oraalisuspensiota annettiin ruoan kanssa. Sen vuoksi aikuispotilaiden tulee ottaa Telzir oraalisuspensio ilman ruokaa tyhjään mahaan (ks. kohta 4.2).
Kun 700 mg fosamprenaviiria yhdessä 100 mg ritonaviirin kanssa kahdesti vuorokaudessa annettiin toistuvia oraalisia annoksia, amprenaviiri imeytyi nopeasti, keskimääräinen geometrinen (95 % luottamusväli) vakaan tilan amprenaviirihuippupitoisuus plasmassa (Cmax) oli 6,08 (5,38–6,86) µg/ml ja se saavutettiin noin 1, 5 (0,75–5,0) tuntia lääkkeen ottamisesta (tmax). Keskimääräinen vakaan tilan amprenaviiriminimipitoisuus plasmassa (Cmin) oli 2,12 (1,77–2,54) µg/ml ja AUC0-tau oli 39,6 (34,5−45,3) h*µg/ml.
Fosamprenaviirioraalisuspension antaminen yhdessä aterian kanssa, jonka rasvapitoisuus on suuri (967 kcal, 67 g rasvaa, 33 g proteiineja ja 58 g hiilihydraatteja) pienensi plasman amprenaviiriin
AUC(0-∞):tä 28 %:lla ja alensi Cmax-arvoa 46 % sekä pidensi Tmax:ia 0,72 tunnilla. Aikuispotilaiden tulee ottaa oraalisuspensio ilman ruokaa, tyhjään mahaan. Lasten ja nuorten tulee ottaa oraalisuspensio ruuan kanssa. Täten tämän potilasryhmän kohdalla annossuositus ottaa huomioon ruoan vaikutuksen (ks. kohta 4.2).
In vitro tutkimuksissa amprenaviirin sitoutuminen proteiineihin on noin 90 %. Se sitoutuu happamaan alfa-1 glykoproteiiniin (AAG) ja albumiiniin, mutta sen affiniteetti on suurempi AAG:tä kohtaan. AAG-pitoisuuksien on osoitettu laskevan antiretroviraalisen hoidon aikana. Tämä muutos vähentää vaikuttavan aineen kokonaispitoisuutta plasmassa, mutta sitoutumattoman amprenaviirin, joka on aktiivinen osa, määrä on todennäköisesti muuttumaton.
Oraalisesti annosteltuna fosamprenaviiri hydrolysoituu nopeasti ja melkein täysin amprenaviiriksi ja epäorgaaniseksi fosfaatiksi, kun se imeytyy suolen epiteelin läpi. Amprenaviiri metaboloituu ensisijassa maksassa ja vähemmän kuin 1 % erittyy muuttumattomana virtsaan. Ensisijainen metabolia tapahtuu sytokromi P450 3A4-entsyymin välityksellä. Ritonaviiri estää amprenaviirin metaboliaa, estämällä CYP3A4:ää, minkä seurauksena amprenaviiripitoisuudet plasmassa kohoavat. Amprenaviiri on myös CYP3A4-entsyymin estäjä, joskin heikompi kuin ritonaviiri. Sen vuoksi lääkkeitä, jotka ovat CYP3A4:n indusoijia, estäjiä tai substraatteja, on käytettävä varoen, kun niitä annostellaan samanaikaisesti Telzir + ritonaviirin kanssa (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).
Fosamprenaviiri + ritonaviiri –yhdistelmän farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla.
Potilaita, joilla on munuaisten toimintahäiriö, ei ole tutkittu erikseen. Alle 1 % terapeuttisesta amprenaviiriannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Myös ritonaviirin munuaispuhdistuma on olematonta; sen vuoksi munuaisten toimintahäiriöllä pitäisi olla vähäinen merkitys
amprenaviirin + ritonaviirin eliminaatioon.
Potilailla, joilla oli lievä maksan toimintahäiriö (Child−Pugh asteikko 5–6), annostus 700 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa yhdessä harvemmin annetun ritonaviirin kanssa, 100 mg kerran vuorokaudessa, sai aikaan hieman korkeamman amprenaviiripitoisuuden plasmassa Cmax (17 %), hieman suuremman amprenaviirin AUC(0–12):n plasmassa (22 %), samanlaiset plasman
Potilailla, joilla on keskivaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pugh asteikko 7–9), pienemmän annoksen 450 mg fosamprenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja harvemmin annostellun 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa arvioidaan saavan aikaan samanlaiset plasman amprenaviiri Cmax- ja
AUC(0-12) arvot, mutta noin 35 % alemmat amprenaviirin kokonais- C12-arvot plasmassa ja noin 88 % korkeammat sitoutumattoman amprenaviirin C12-arvot kuin vastaavat arvot potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saavat tavanomaista annosta 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Arvioidut altistukset on johdettu ekstrapoloimalla tiedoista, jotka on saatu annettaessa 300 mg fosampenaviiria kahdesti vuorokaudessa ja 100 mg ritonaviiria kerran vuorokaudessa potilalle, joilla on kohtalainen maksan toimintahäiriö.
Potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö (Child−Pugh asteikko 10−13), alennettu annos
38 % alemmat C12-arvot, mutta sitoutumattoman plasman amprenaviirin C12-arvot olivat samanlaiset kuin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saivat tavanomaisen fosamprenaviiri/ritonaviiri-annoksen 700 mg/100 mg kahdesti vuorokaudessa. Vaikka ritonaviiri annosteltiin harvemmin, potilaille, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö, ritonaviirin Cmax-arvot olivat 64 % korkeammat, ritonaviirin AUC (0-24) oli 40 % suurempi ja ritonaviirin C12 oli 38 % korkeampi kuin potilailla, joilla on normaali maksan toiminta ja jotka saivat tavanomaisen fosamprenaviiri- ja ritonaviiriannoksen.
Fosamprenaviiri ei ollut mutageeninen tai genotoksinen tavanomaisessa in vitro ja in vivo tutkimussarjassa. Hiirillä ja rotilla tehdyissä pitkäkestoisissa fosamprenaviiria koskevissa karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin maksasoluadenoomien ja maksasolukarsinoomien lisääntymistä hiirillä altistuksilla, jotka vastasivat 0,1–0,3 -kertaisesti ihmisen altistuksia annoksella 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Rotilla havaittiin maksasoluadenoomien ja kilpirauhasen rakkulasoluadenoomien määrän lisääntymistä altistuksilla, jotka vastasivat 0,3–0,6 -kertaisesti ihmisen altistusta annoksella 700 mg fosamprenaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Jyrsijöillä havaittujen maksasolulöydösten merkitys ihmisille on epäselvä; kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ei ole saatu merkkejä siitä, että näillä löydöksillä olisi kliinistä merkitystä. Fosamprenaviirilla tehdyissä toistuvien annosten tutkimuksissa rotilla nähtiin vaikutuksia, jotka osoittivat maksaentsyymien induktiota, joka altistaa rotan
kilpirauhasen kasvaimille. Kilpirauhaskasvainpotentiaalia pidetään lajispesifisenä. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Vain rotilla havaittiin välisoluhyperplasiaa uroksilla altistuksilla, jotka vastasivat 0,5-kertaisesti ihmisen altistuksia ja naarailla kohdun limakalvon adenokarsinoomien määrän lisääntymistä altistuksilla, jotka vastasivat 1,1-kertaisesti ihmisen altistuksia. Limakalvolöydösten määrä oli hieman suurempi kuin verrokeilla, mutta normaalin naarasrottien esiintyvyyden puitteissa. Kohdun limakalvojen adenokarsinoomien merkitystä ihmisen kannalta ei tiedetä; kliinisissä tutkimuksissa tai kliinisessä käytössä ei ole saatu merkkejä siitä, että näillä löydöksillä olisi kliinistä merkitystä.
hypromelloosi sukraloosi propyleeniglykoli
metyyliparahydroksibetsoaatti (E218) propyyliparahydroksibentsoaatti (E216) polysorbaatti 80 kalsiumklorididihydraatti
keinotekoinen greippipurukumimakuaine luonnollinen piparminttumakuaine puhdistettu vesi
Yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty ja sen vuoksi tuotetta ei pidä sekoittaa yhteen toisten lääkevalmisteiden kanssa.
Hävitettävä 28 päivän kuluttua pullon avaamisesta.
HDPE-pullo, jossa on lapsiturvallinen polypropyleenikorkki. Pullossa on 225 ml oraalisuspensiota. Pakkauksessa on myös polyetyleenivälikappale ja 10 ml:n mittaruisku suun kautta annosteluun (tämä koostuu polypropyleenisäiliöstä, jossa on ml-mitta-asteikko, ja polyetyleenimännästä).
Lisätietoa tästä valmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu