Source: http://docplayer.fi/8100954-Liite-i-valmisteyhteenveto.html
Timestamp: 2018-10-17 14:54:52+00:00
Document Index: 9273934

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

2 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Incresync 12,5 mg/30 mg, kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 12,5 mg:aa alogliptiiniä ja 30 mg:aa pioglitatsonia vastaavan määrän alogliptiinibentsoaattia ja pioglitatsonihydrokloridia. Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 121 mg laktoosia (monohydraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti) Vaalean persikanvärinen, pyöreä (noin 8,7 mm halkaisijaltaan), kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on painettu "A/P" ja "12.5/30" punaisella musteella. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Incresync on tarkoitettu toisen tai kolmannen linjan hoidoksi vähintään 18-vuotiaille tyypin 2 diabetesta sairastaville aikuisille: ruokavalion ja liikunnan lisähoidoksi parantamaan aikuisten (erityisesti ylipainoisten potilaiden) glukoositasapainoa, jos glukoosipitoisuutta ei saada riittävän hyvin hallintaan pelkällä pioglitatsonilla eikä potilaalle sovi metformiini vastaaiheiden tai intoleranssin takia yhdistettäväksi metformiinihoitoon (kolmoisyhdistelmähoito) ruokavalion ja liikunnan lisähoidoksi parantamaan aikuisten (erityisesti ylipainoisten potilaiden) glukoositasapainoa, jos glukoosipitoisuutta ei saada riittävän hyvin hallintaan suurimmilla siedetyillä metformiinija pioglitatsoniannoksilla. Lisäksi Incresync-valmistetta voidaan käyttää korvaamaan tyypin 2 diabetesta sairastavien vähintään 18-vuotiaiden aikuisten erilliset alogliptiini- ja pioglitatsonitabletit, kun potilaita hoidetaan jo tällä yhdistelmällä. Incresync-hoidon aloittamisen jälkeen potilaiden hoitovastetta on arvioitava 3 6 kuukauden jälkeen (esim. HbA1c-arvon pieneneminen). Jos potilas ei saa riittävää vastetta, Incresync-hoito lopetetaan. Koska pitkäkestoiseen pioglitatsonihoitoon liittyy mahdollisia riskejä, lääkettä määräävien lääkäreiden on varmistettava kontrollikäynneillä, että Incresync-valmisteen hyöty on säilynyt (ks. kohta 4.4). 2
3 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Incresync-valmistetta on eri annostusvaihtoehtojen helpottamiseksi saatavana kalvopäällysteisinä tabletteina, joiden vahvuudet ovat 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg ja 12,5 mg/45 mg. Aikuiset ( 18-vuotiaat) Incresync-annos määritetään yksilöllisesti potilaan aiemman hoitosuunnitelman mukaan. Jos potilas ei siedä metformiinia tai sen käyttö on vasta-aiheista eikä potilaan tilaa saada riittävän hyvin hallintaan pelkällä pioglitatsonilla, suositeltu Incresync-annos on yksi 25 mg/30 mg- tai 25 mg/45 mg -tabletti kerran vuorokaudessa, riippuen jo käytössä olevasta pioglitatsoniannoksesta. Jos potilaan tilaa ei saada riittävän hyvin hallintaan pioglitatsonin ja suurimman siedetyn metformiiniannoksen yhdistelmähoidolla, metformiiniannos pidetään muuttumattomana ja Incresyncvalmistetta annetaan samanaikaisesti. Suositeltu annos on yksi 25 mg/30 mg- tai 25 mg/45 mg -tabletti kerran vuorokaudessa riippuen jo käytössä olevasta pioglitatsoniannoksesta. Varovaisuutta on hyvä noudattaa, kun alogliptiiniä käytetään yhdessä metformiinin ja tiatsolidiinidionin kanssa, koska kolmoishoitoon on todettu liittyvän suurentunut hypoglykemian riski (ks. kohta 4.4). Jos hypoglykemiaa esiintyy, voidaan harkita pienempää tiatsolidiinidioni- tai metformiiniannosta. Jos potilas siirtyy erillisistä alogliptiini- ja pioglitatsonitableteista tämän valmisteen käyttöön, sekä alogliptiiniä että pioglitatsonia annetaan jo käytössä oleva vuorokausiannos. Suurinta suositeltua annosta, 25 mg alogliptiiniä ja 45 mg pioglitatsonia, ei saa ylittää. Erityisryhmät Iäkkäät henkilöt ( 65-vuotiaat) Annosta ei tarvitse muuttaa iän perusteella (ks. kohta 4.4). Iäkkäiden potilaiden alogliptiiniannostelussa on kuitenkin hyvä olla konservatiivinen, sillä heidän munuaisten toimintansa saattaa olla heikentynyttä. Munuaisten vajaatoiminta Jos potilaalla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > ml/min), Incresync-annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2). Jos potilaalla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min), hänelle annetaan puolet suositellusta alogliptiiniannoksesta. Näin ollen keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville suositellaan yhtä 12,5 mg/30 mg- tai 12,5 mg/45 mg -tablettia kerran vuorokaudessa, riippuen jo käytössä olevasta pioglitatsoniannoksesta (ks. kohta 5.2). Incresync-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) tai dialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus. Munuaisten toiminnan asianmukainen arviointi on suositeltavaa ennen Incresync-hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen aikana (ks. kohta 4.4). 3
4 Maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat eivät saa käyttää Incresync-valmistetta (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Pediatriset potilaat Incresync-valmisteen turvallisuutta ja tehoa < 18-vuotiaiden lasten ja nuorten lääkityksessä ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavana. Antotapa Suun kautta Incresync otetaan kerran vuorokaudessa aterioista riippumatta. Tabletit niellään kokonaisina veden kera. Jos annos jää ottamatta, se on otettava niin pian kuin potilas muistaa sen. Kaksinkertaista annosta ei pidä ottaa samana päivänä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai aiempi minkä tahansa dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4) estäjän aiheuttama vakava yliherkkyysreaktio, mukaan lukien anafylaktinen reaktio, anafylaktinen sokki ja angioedeema (ks. kohdat 4.4 ja 4.8) Sydämen vajaatoiminta tai aiemmin ollut sydämen vajaatoimintaa (NYHA-luokitukset I IV; ks. kohta 4.4) Maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.4) Diabeettinen ketoasidoosi Virtsarakon syöpä tai aiemmin ollut virtsarakon syöpä (ks. kohta 4.4) Tutkimaton makroskooppinen hematuria (ks. kohta 4.4). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä Incresync-valmistetta ei saa käyttää tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden hoidossa. Incresync ei korvaa insuliinia tarvitsevien potilaiden insuliinia. Nesteretentio ja sydämen vajaatoiminta Pioglitatsoni voi aiheuttaa nesteretentiota, mikä voi pahentaa sydämen vajaatoimintaa tai laukaista sen. Hoidettaessa potilaita, joilla on ainakin yksi kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kehittymisen riskitekijä (esim. aiempi sydäninfarkti tai oireellinen sepelvaltimotauti tai potilas on iäkäs), lääkäreiden on aloitettava pioglitatsonihoito pienimmällä käytettävissä olevalla annoksella ja suurennettava annosta asteittain. Potilaiden tilaa on seurattava sydämen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden sekä painonnousun tai turvotuksen varalta, erityisesti, jos potilaalla on pienentynyt sydämen pumppausreservi. Sydämen vajaatoimintaa on raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeen, kun pioglitatsonia käytettiin yhdessä insuliinin kanssa tai sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on ollut sydämen vajaatoimintaa. Potilaiden tilaa on seurattava sydämen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden sekä painonnousun tai turvotuksen varalta, kun pioglitatsonia käytetään yhdessä insuliinin kanssa. Koska sekä insuliinin että pioglitatsonin käyttöön liittyy nesteretentiota, niiden samanaikainen käyttö voi suurentaa turvotuksen riskiä. Myyntiluvan saamisen jälkeen on myös raportoitu ääreisturvotusta ja sydämen vajaatoimintaa potilailla, jotka ovat samanaikaisesti käyttäneet pioglitatsonia ja ei-steroidaalisia anti-inflammatorisia lääkkeitä, kuten selektiivisiä COX-2:n estäjiä. Incresync-hoito on lopetettava, jos sydämen tila heikkenee. 4
5 Sydän- ja verisuonitapahtumia tarkastelevaan pioglitatsonitutkimukseen osallistui alle 75-vuotiaita tyypin 2 diabetesta sairastavia potilaita, joilla oli aiemmin ollut merkittävä makrovaskulaarinen sairaus. Pioglitatsonia tai lumelääkettä annettiin käytetyn diabetes- ja sydän- ja verisuonitautihoidon lisänä jopa 3,5 vuoden ajan. Tutkimuksessa raportoitiin enemmän sydämen vajaatoimintaa, mutta se ei kuitenkaan johtanut kuolleisuuden lisääntymiseen tässä tutkimuksessa. Iäkkäät potilaat Ikään liittyvien riskien (erityisesti virtsarakkosyöpä, murtumat ja pioglitatsoniin liittyvä sydämen vajaatoiminta) vuoksi hoitoon liittyviä hyötyjä ja riskejä on harkittava huolellisesti sekä ennen Incresync-hoidon aloittamista iäkkäille potilaille että hoidon aikana. Virtsarakkosyöpä Kontrolloitujen kliinisten tutkimusten meta-analyysissä raportoitiin useampia virtsarakkosyöpätapauksia pioglitatsonia saaneessa ryhmässä (19 tapausta potilaasta, 0,15 %) kuin vertailuryhmissä (7 tapausta potilaasta, 0,07 %), HR = 2,64 (95 %:n CI 1,11 6,31, P = 0,029). Kun suljettiin pois potilaat, joilla lääkevalmisteen käyttö oli kestänyt alle vuoden virtsarakkosyövän toteamishetkellä, tapauksia oli 7 (0,06 %) pioglitatsoniryhmässä ja 2 (0,02 %) vertailuryhmissä. Käytettävissä olevat epidemiologiset tiedot viittaavat myös vähän suurentuneeseen virtsarakkosyövän riskiin pioglitatsonilla hoidetuilla diabeetikoilla, erityisesti potilailla, joita hoidettiin pisimpään ja suurimmilla kumulatiivisilla annoksilla. Mahdollista riskiä lyhytkestoisen pioglitatsonihoidon jälkeen ei voida sulkea pois. Virtsarakosyövän riskitekijät on arvioitava ennen Incresync-hoidon aloittamista (riskejä ovat ikä, tupakointihistoria, altistus joillekin työssä käytettäville valmisteille tai solunsalpaajalääkevalmisteille, kuten syklofosfamidille, tai aiempi lantion alueen sädehoito). Makroskooppinen hematuria on tutkittava ennen hoidon aloittamista. Potilaita on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos makroskooppista hematuriaa tai muita oireita, kuten dysuriaa tai virtsaamispakkoa, ilmenee hoidon aikana. Maksan toiminnan seuraaminen Hepatosellulaarisia toimintahäiriöitä on raportoitu harvoin pioglitatsonin myyntiin tulon jälkeen (ks. kohta 4.8). Alogliptiinin on myyntiluvan saamisen jälkeen raportoitu aiheuttaneen maksan toimintahäiriöitä, mukaan lukien maksan vajaatoimintaa. Siksi on suositeltavaa seurata Incresyncvalmisteella hoidettavien potilaiden maksaentsyymiarvoja säännöllisesti. Kaikkien potilaiden maksaentsyymiarvot on tarkistettava ennen hoidon aloittamista. Incresync-hoitoa ei saa aloittaa, jos potilaan maksaentsyymiarvot ovat lähtötilanteessa koholla (ALAT > 2,5 x normaalin yläraja) tai jos potilaalla on jotakin mutta merkkiä maksasairaudesta. Incresync-hoidon aloittamisen jälkeen on suositeltavaa, että maksaentsyymiarvoja seurataan säännöllisesti kliinisen harkinnan mukaan. Jos ALAT-arvot suurenevat kolminkertaisiksi normaalin ylärajaan nähden hoidon aikana, maksaentsyymiarvot on tarkistettava mahdollisimman pian. Jos ALAT-arvot pysyvät yli kolminkertaisina normaalin ylärajaan nähden, hoito on lopetettava. Jos potilaalle kehittyy oireita, jotka viittaavat maksan toimintahäiriöön, on tarkistettava maksaentsyymiarvot. Oireita voivat olla selittämätön pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, väsymys, ruokahaluttomuus ja/tai virtsan tummuminen. Päätös Incresync-hoidon jatkamisesta on tehtävä kliinisen harkinnan ja laboratoriokokeiden tulosten perusteella. Jos keltaisuutta havaitaan, hoito on lopetettava. Munuaisten vajaatoiminta Koska keskivaikeaa tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai dialyysihoitoa vaativaa loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden alogliptiiniannosta on muutettava, on suositeltavaa arvioida 5
6 munuaisten toiminta asianmukaisesti ennen Incresync-hoidon aloittamista ja säännöllisesti hoidon aikana (ks. kohta 4.2). Incresync-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai dialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus. Pioglitatsonin ja alogliptiinin käytöstä dialyysipotilaiden hoidossa ei ole tietoja, ja siksi dialyysipotilaille ei saa antaa samanaikaisesti alogliptiiniä ja pioglitatsonia (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Painonnousu Kliinisissä pioglitatsonitutkimuksissa saatiin näyttöä annoksesta riippuvaisesta painonnoususta, joka voi johtua rasvan kertymisestä ja joissakin tapauksissa liittyä nesteretentioon. Joissakin tapauksissa painonnousu voi olla sydämen vajaatoiminnan oire, joten painoa on seurattava tarkasti. Ruokavalion hallinta on osa diabeteksen hoitoa. Potilaita on neuvottava noudattamaan tarkasti energiamäärältään oikeata ruokavaliota. Hematologia Keskimääräinen hemoglobiiniarvo (4 %:n suhteellinen pienenemä) ja hematokriittiarvo (4,1 %:n suhteellinen pienenemä) pienenivät hieman pioglitatsonihoidon aikana, mikä viittaa hemodiluutioon. Samanlaisia muutoksia havaittiin metformiinilla (hemoglobiiniarvon 3 4 %:n ja hematokriittiarvon 3,6 4,1 %:n suhteelliset pienenemät) ja vähemmässä määrin sulfonyyliurealla ja insuliinilla (hemoglobiiniarvon 1 2 %:n ja hematokriittiarvon 1 3,2 %:n suhteelliset pienenemät) hoidetuilla potilailla pioglitatsoniin vertailluissa tutkimuksissa. Käyttö muiden hyperglykemialääkkeiden kanssa ja hypoglykemia Koska hypoglykemiariski on suurempi yhteiskäytössä metformiinin kanssa, pienempää metformiinitai pioglitatsoniannosta voidaan harkita hypoglykemian riskin pienentämiseksi tämän yhdistelmän käytön yhteydessä (ks. kohta 4.2). Ei-tutkitut yhdistelmähoidot Incresync-valmisteen tehoa ja turvallisuutta kolmoishoidossa sulfonyyliurean kanssa ei ole varmistettu, minkä vuoksi tällaista käyttöä ei suositella. Incresync-valmistetta ei saa käyttää yhdessä insuliinin kanssa, sillä tämän yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu. Silmät Tiatsolidiinidionien, kuten pioglitatsonin, käytön yhteydessä on myyntiin tulon jälkeen raportoitu uusia tai pahenevia diabeettisen makulaturvotuksen tapauksia, joissa näöntarkkuus on heikentynyt. Useat näistä potilaista raportoivat samanaikaista ääreisturvotusta. Ei ole selvää, onko pioglitatsonin ja makulaturvotuksen välillä suora yhteys, mutta valmistetta määräävien lääkärien on otettava huomioon makulaturvotuksen mahdollisuus, jos Incresync-valmistetta käyttävät potilaat ilmoittavat näöntarkkuuden muutoksista. Tällöin on harkittava lähetettä silmälääkärille. Yliherkkyysreaktiot Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaktisia reaktioita, angioedeemaa ja eksfoliatiivisia ihosairauksia, mukaan lukien Stevens Johnsonin oireyhtymää ja erythema multiformea, on havaittu DPP-4-estäjien käytön yhteydessä, ja niitä on raportoitu alogliptiinistä spontaanisti myyntiin tulon jälkeen. Kliinisissä alogliptiinitutkimuksissa anafylaktisia reaktioita raportoitiin vähän. 6
7 Akuutti haimatulehdus DPP-4-estäjien käyttöön on liittynyt akuutin haimatulehduksen kehittymisen vaara. 13 tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä 25 mg:n ja 12,5 mg:n alogliptiiniannoksilla haimatulehdusilmoitusten määrä oli 2 ja 1 tapausta 1000 potilasvuotta kohden. Vaikuttavaa ainetta sisältävää verrokkivalmistetta saaneilla raportoitiin 1 haimatulehdustapaus ja lumelääkettä saaneilla 0 tapausta 1000 potilasvuotta kohden. Sydän- ja verisuonitapahtumia tarkastelevassa tutkimuksessa raportoidun haimatulehduksen ilmaantuvuus oli alogliptiinia saavilla potilailla 3 tapahtumaa ja lumelääkettä saavilla potilailla 2 tapahtumaa 1000 potilasvuotta kohden. Myyntiin tulon jälkeen on raportoitu spontaanisti akuuttia haimatulehdusta. Potilaille on hyvä kertoa akuutin haimatulehduksen tyypillisestä oireesta: jatkuvasta vaikeasta vatsakivusta, joka voi säteillä selkään. Jos haimatulehdusta epäillään, Incresync-hoito on keskeytettävä; jos haimatulehdus vahvistuu, Incresync-hoitoa ei saa aloittaa uudelleen. Varovaisuutta pitää noudattaa, jos potilaalla on aikaisemmin ollut haimatulehdus. Muut Satunnaistettujen, kontrolloitujen, kaksoissokkoutettujen kliinisten tutkimusten yhdistetyssä haittavaikutusanalyysissä havaittiin suurempi luunmurtumien ilmaantuvuus naisilla. Tutkimuksiin osallistui yli 8100 pioglitatsonilla ja 7400 vertailuvalmisteella hoidettua potilasta, jotka saivat hoitoa enintään 3,5 vuotta. Murtumia havaittiin 2,6 %:lla naisista, jotka saivat pioglitatsonia, verrattuna 1,7 %:iin naisista, joita hoidettiin vertailuvalmisteella. Murtumien ilmaantuvuuden lisääntymistä ei havaittu pioglitatsonilla hoidetuilla miehillä (1,3 %) verrattuna vertailuvalmisteella hoidettuihin (1,5 %). Laskettu murtumien ilmaantuvuus oli 1,9 murtumaa / 100 potilasvuotta pioglitatsonilla hoidetuilla naisilla ja 1,1 murtumaa / 100 potilasvuotta vertailuvalmisteella hoidetuilla naisilla. Havaittu pioglitatsonia saaneiden naisten suurempi murtumariski tässä aineistossa on siten 0,8 murtumaa / 100 potilasvuotta. 3,5 vuotta kestäneessä, sydän- ja verisuoniriskiä tarkastelleessa PROactive-tutkimuksessa 44 pioglitatsonilla hoidettua naispotilasta 870 naisesta sai murtumia (5,1 %; 1,0 murtumaa / 100 potilasvuotta) verrattuna 23 vertailuvalmisteella hoidettuun naispotilaaseen 905 naisesta (2,5 %; 0,5 murtumaa / 100 potilasvuotta). Murtumien ilmaantuvuuden lisääntymistä ei havaittu pioglitatsonilla hoidetuilla miehillä (1,7 %) verrattuna vertailuvalmisteella hoidettuihin (2,1 %). Tiettyjen epidemiologisten tutkimusten tulokset ovat viitanneet samankaltaiseen suurentuneeseen murtumariskiin sekä miehillä että naisilla. Murtumariski on otettava huomioon pidempikestoisen Incresync-hoidon aikana. Koska pioglitatsonihoito tehostaa insuliinin vaikutusta, se voi aiheuttaa munasarjojen monirakkulatautia sairastaville potilaille ovulaation palautumisen. Tällaiset potilaat saattavat tulla raskaaksi. Potilaille on siksi kerrottava raskauden riskistä, ja jos potilas haluaa tulla raskaaksi tai tulee raskaaksi, Incresync-hoito on keskeytettävä (ks. kohta 4.6). Incresync-valmistetta on käytettävä varoen, kun samanaikaisesti käytetään sytokromi P450 2C8:n estäjiä (esim. gemfibrotsiiliä) tai induktoreita (esim. rifampisiinia). Glukoositasapainoa on seurattava tarkasti. Pioglitatsoniannoksen muuttamista suositeltujen annosrajojen sisällä tai diabeteshoidon muuttamista on harkittava (ks. kohta 4.5). Incresync-tabletit sisältävät laktoosia, minkä vuoksi potilaat, joilla on jokin seuraavista harvinaisista perinnöllisistä tiloista, eivät saa käyttää niitä: galatoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasin puutos tai glukoosin ja galaktoosin imeytymishäiriö. 7
8 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kun terveille koehenkilöille annettiin kerran vuorokaudessa 25 mg alogliptiiniä ja 45 mg pioglitatsonia 12 päivän ajan, ei havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia alogliptiinin, pioglitatsonin tai niiden aktiivisten metaboliittien farmakokinetiikkaan. Incresync-valmisteella ei ole tehty erityisiä farmakokineettisiä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia. Seuraavassa kohdassa kuvataan yhteisvaikutukset, joita on havaittu Incresync-valmisteen yksittäisten komponenttien (alogliptiini/pioglitatsoni) käytön yhteydessä, kuten niiden omissa valmisteyhteenvedoissa on ilmoitettu. Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset alogliptiiniin Alogliptiini erittyy pääasiassa muuttumattomana virtsaan ja sen metaboloituminen sytokromi (CYP) P450 -entsyymijärjestelmän kautta on erittäin vähäistä (ks. kohta 5.2). Yhteisvaikutuksia CYP-estäjien kanssa ei siis ole odotettavissa eikä niitä ole ilmennyt. Kliinisten yhteisvaikutustutkimusten tulokset osoittavat myös, että gemfibrotsiilillä (CYP2C8/9- estäjä), flukonatsolilla (CYP2C9-estäjä), ketokonatsolilla (CYP3A4-estäjä), syklosporiinilla (pglykoproteiini-estäjä), vogliboosilla (alfaglukosidaasin estäjä), digoksiinilla, metformiinilla, simetidiinillä, pioglitatsonilla tai atorvastatiinilla ei ole kliinisesti merkittäviä vaikutuksia alogliptiinin farmakokinetiikkaan. Alogliptiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että alogliptiini ei estä tai indusoi CYP 450 -isoformeja pitoisuuksilla, jotka saavutetaan suositellulla 25 mg:n alogliptiiniannoksella (ks. kohta 5.2). Yhteisvaikutuksia CYP 450 -isoformien substraattien kanssa ei siis ole odotettavissa eikä niitä ole ilmennyt. In vitro -tutkimuksissa havaittiin, ettei alogliptiini ole tärkeiden lääkkeitä munuaisiin siirtävien kuljettajaproteiinien substraatti tai estäjä. Näitä ovat orgaaninen anionikuljettaja 1, orgaaninen anionikuljettaja 3 tai orgaaninen kationikuljettaja 2 (OCT2). Lisäksi kliiniset tiedot eivät viittaa yhteisvaikutuksiin p-glykoproteiinin estäjien tai substraattien kanssa. Kliinisissä tutkimuksissa alogliptiinillä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta kofeiinin, (R)- varfariinin, pioglitatsonin, glibenklamidin, tolbutamidin, (S)-varfariinin, dekstrometorfaanin, atorvastatiinin, midatsolaamin, oraalisten ehkäisyvalmisteiden (noretindronin ja etinyyliestradiolin), digoksiinin, feksofenadiinin, metformiinin tai simetidiinin farmakokinetiikkaan, mikä on in vivo -todiste vähäisestä taipumuksesta aiheuttaa yhteisvaikutuksia CYP1A2:n, CYP3A4:n, CYP2D6:n, CYP2C9:n, p-glykoproteiinin ja OCT2:n substraattien kanssa. Alogliptiinillä ei ollut vaikutusta terveiden tutkimushenkilöiden protrombiiniaikaan tai INR-arvoon, kun alogliptiiniä annettiin samanaikaisesti varfariinin kanssa. Alogliptiinin yhdistäminen muihin diabeteslääkkeisiin Tulokset alogliptiininyhteiskäyttöä metformiinin, pioglitatsonin (tiatsolidinedioni), vogliboosin (alfaglukosidaasin estäjä) ja glyburidin (sulfonyyliurea) kanssa tarkastelleista tutkimuksista eivät ole osoittaneet kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Pioglitatsoniin liittyvät yhteisvaikutukset Pioglitatsonin ja gemfibrotsiilin (sytokromi P450 2C8:n estäjä) samanaikaisen käytön on raportoitu johtavan pioglitatsonin AUC-arvon 3-kertaiseen suurenemiseen. Koska on olemassa annokseen liittyvien haittavaikutusten lisääntymisen mahdollisuus, pioglitatsonin annosta on ehkä pienennettävä, kun gemfibrotsiilia käytetään samanaikaisesti. Glukoositasapainon tarkkaa seurantaa on harkittava (ks. kohta 4.4). 8
9 Pioglitatsonin ja rifampisiinin (sytokromi P450 2C8:n induktori) samanaikaisen käytön on raportoitu pienentävän pioglitatsonin AUC-arvoa 54 %. Pioglitatsoniannosta on ehkä suurennettava, kun rifampisiinia käytetään samanaikaisesti. Glukoositasapainon tarkkaa seurantaa on harkittava (ks. kohta 4.4). Yhteisvaikutustutkimuksissa on osoitettu, ettei pioglitatsonilla ole merkittävää vaikutusta digoksiinin, varfariinin, fenprokumonin tai metformiinin farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan. Pioglitatsonin käyttö samanaikaisesti sulfonyyliureoiden kanssa ei näytä vaikuttavan sulfonyyliurean farmakokinetiikkaan. Kliiniset tutkimukset eivät viittaa pääasiallisten indusoituvien sytokromi P450- isoentsyymien 1A:n, 2C8/9:n ja 3A4:n induktioon. In vitro -tutkimuksissa ei ole osoitettu sytokromi P450:n minkään alatyypin estoa. Yhteisvaikutuksia näiden entsyymien kautta metaboloituvien aineiden, kuten oraalisten ehkäisyvalmisteiden, siklosporiinin, kalsiumkanavan salpaajien ja HMGCoA-reduktaasin estäjien, kanssa ei ole odotettavissa. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tietoja Incresync-valmisteen käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa. Alogliptiiniä ja pioglitatsonia yhdistelmänä tarkastelleissa eläinkokeissa on esiintynyt hedelmällisyystoksisuutta (vähäinen pioglitatsoniin liittyvä sikiön kasvun viivästyminen ja sikiön sisäelinmuutosten lisääntyminen, ks. kohta 5.3). Incresync-valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana. Alogliptiiniin liittyvä riski Ei ole olemassa tietoja alogliptiinin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kappale 5.3). Pioglitatsoniin liittyvä riski Riittäviä ihmisiä koskevia tietoja ei ole, jotta voitaisiin määrittää pioglitatsonin turvallisuus raskauden aikana. Pioglitatsonia tarkastelleissa eläinkokeissa havaittiin sikiön kasvun heikkenemistä. Tämä johtui siitä, että pioglitatsoni vähentää tiineyden aikana yleensä tapahtuvaa emon hyperinsulinemiaa ja insuliiniresistenssiä, minkä seurauksena sikiön kasvuun tarjolla olevien ravintoaineiden määrä vähenee. Tämän mekanismin merkitys ihmisillä on epäselvä. Imetys Imettävillä eläimillä ei ole tehty kokeita, joissa olisi tarkasteltu Incresync-valmisteen molempia vaikuttavia aineita yhdessä. Yksittäisiä vaikuttavia aineita tarkastelleissa kokeissa sekä alogliptiini että pioglitatsoni erittyivät imettävien rottien maitoon. Ei tiedetä, erittyvätkö alogliptiini ja pioglitatsoni ihmisen rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois. Imettävät naiset eivät saa käyttää Incresync-valmistetta. Hedelmällisyys Incresync-valmisteen vaikutusta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Eläinkokeissa ei havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). Pioglitatsonin hedelmällisyyttä tarkastelleissa eläinkokeissa ei esiintynyt vaikutusta paritteluun, tiineeksi tulemiseen tai hedelmällisyysindeksiin. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Alogliptiinillä ei ole haitallista vaikutusta tai sillä on vain vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Pioglitatsonilla ei ole haitallista vaikutusta tai sillä on vain vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos potilaalle tulee näköhäiriöitä, hänen on kuitenkin oltava 9
10 varovainen ajaessaan tai käyttäessään koneita. Potilaille on kerrottava hypoglykemian vaarasta, kun Incresync-valmistetta käytetään yhdessä muiden sellaisten diabeteslääkkeiden kanssa, jotka aiheuttavat hypoglykemiaa. 4.8 Haittavaikutukset Yhteenveto turvallisuusprofiilista Incresync-valmisteen tehoa ja turvallisuutta tarkastelleissa kliinisissä tutkimuksissa käytettiin alogliptiiniä ja pioglitatsonia samanaikaisesti erillisinä tabletteina. Bioekvivalenssitutkimusten tulokset ovat kuitenkin osoittaneet, että kalvopäällysteiset Incresync-tabletit ovat bioekvivalentteja vastaaviin alogliptiini- ja pioglitatsoniannoksiin nähden, kun nämä annetaan erillisinä tabletteina. Tiedot perustuvat yhteensä 3504 tyypin 2 diabetesta sairastavaan potilaaseen, joista 1908 potilasta hoidettiin alogliptiinillä ja pioglitatsonilla. Potilaat osallistuivat neljään faasin 3 kaksoissokkoutettuun lume- tai aktiivikontrolloituun kliiniseen tutkimukseen. Näissä tutkimuksissa arvioitiin samanaikaisesti käytetyn alogliptiinin ja pioglitatsonin vaikutusta glukoositasapainoon ja niiden turvallisuutta aloitusyhdistelmähoitona, yhdistelmähoitona pelkällä pioglitatsonilla aiemmin hoidetuilla potilailla (ilman metformiinia tai sulfonyyliureaa tai niiden kanssa erikseen) sekä metformiinin lisähoitona. Samanaikaisesti käytetyn alogliptiinin ja pioglitatsonin turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin yksittäisten komponenttien, kuten alogliptiinin kliinisissä tutkimuksissa osoitettiin ja pioglitatsonista olevissa kattavissa tiedoissa on mainittu. Seuraavassa kohdassa kuvataan Incresync-valmisteen yksittäisten komponenttien (alogliptiini/pioglitatsoni) käytöstä raportoidut haittavaikutukset niiden omien valmisteyhteenvetojen tietojen mukaisesti. Alogliptiini Annetut tiedot perustuvat yhteensä potilaaseen, joilla on tyypin 2 diabetes. Näistä potilasta hoidettiin 25 mg:n alogliptiiniannoksella ja potilasta 12,5 mg:n alogliptiiniannoksella, ja he osallistuivat yhteen faasin 2 tai 12:een faasin 3 kaksoissokkoutettuun, lume- tai aktiivikontrolloituun kliiniseen tutkimukseen. Lisäksi tehtiin sydän- ja verisuonitapahtumia tarkasteleva tutkimus potilaalla, joilla oli tyypin 2 diabetes sekä äskettäinen akuuttiin sepelvaltimo-oireyhtymään liittyvä tapahtuma. Potilaista satunnaistettiin saamaan alogliptiinia ja lumelääkettä. Näissä tutkimuksissa arvioitiin alogliptiinin vaikutusta glukoositasapainoon ja sen turvallisuutta monoterapiana, ensimmäisenä hoitona yhdessä metformiinin tai pioglitatsonin kanssa sekä metformiinin, sulfonyyliurean tai pioglitatsonin lisähoitona (ilman metformiinia tai sulfonyyliureaa tai niiden kanssa) tai insuliinin lisähoitoja (ilman metformiinia tai sen kanssa). 13 tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä haittavaikutusten, vakavien haittavaikutusten ja hoidon keskeytykseen johtaneiden haittavaikutusten ilmaantuvuudet olivat samanveroisia potilailla, joita hoidettiin 25 mg:n tai 12,5 mg:n alogliptiiniannoksella, vaikuttavaa ainetta sisältävällä verrokkivalmisteella tai lumelääkkeellä. Yleisin haittavaikutus potilailla, joita hoidettiin 25 mg:n alogliptiiniannoksella, oli päänsärky. Alogliptiinin turvallisuus iäkkäiden ( 65-vuotiaat) ja muiden kuin iäkkäiden (< 65-vuotiaat) hoidossa oli samanlainen. Haittavaikutustaulukko Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokan ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet ovat hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) sekä tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). 10
11 Alogliptiini Yhdistetyissä keskeisissä kontrolloiduissa kliinisissä faasin 3 alogliptiinitutkimuksissa, joissa alogliptiiniä annettiin monoterapiana tai muuhun hoitoon lisättynä ja joihin osallistui potilasta, havaitut haittavaikutukset on lueteltu alla (taulukko 1). Taulukko 1: Yhdistetyissä keskeisissä kontrolloiduissa faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset Elinjärjestelmäluokka Haittavaikutusten esiintymistiheys Haittavaikutus Infektiot Ylähengitystieinfektiot Nenänielutulehdus Hermosto Päänsärky Ruoansulatuselimistö Vatsakipu Ruokatorven refluksitauti Iho ja ihonalainen kudos Kutina Ihottuma Alogliptiini/pioglitatsoni Yhdistetyissä keskeisissä kontrolloiduissa kliinisissä faasin 3 tutkimuksissa, jossa alogliptiiniä annettiin pioglitatsonin lisänä ja joihin osallistui potilasta, havaitut haittavaikutukset on lueteltu alla (taulukko 2). Taulukko 2. Yhdistetyissä keskeisissä kontrolloiduissa faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset Elinjärjestelmäluokka Haittavaikutusten esiintymistiheys Haittavaikutus Infektiot Ylähengitystieinfektiot Sinuiitti Hermosto Päänsärky Ruoansulatuselimistö Pahoinvointi Dyspepsia Vatsakipu Iho ja ihonalainen kudos Kutina Luusto, lihakset ja sidekudos Myalgia Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Ääreisturvotus Painonnousu 11
12 Alogliptiini Myyntiin tulon jälkeinen kokemus Taulukossa 3 esitetään myyntiin tulon jälkeen spontaanisti lisäksi raportoidut haittavaikutukset. Taulukko 3: Myyntiin tulon jälkeen spontaanisti alogliptiinistä raportoidut haittavaikutukset Elinjärjestelmäluokka Haittavaikutusten esiintyvyys Haittavaikutus Immuunijärjestelmä Yliherkkyys Tuntematon Ruoansulatuselimistö Akuutti haimatulehdus Tuntematon Maksa ja sappi Maksan toimintahäiriö, mukaan lukien Tuntematon maksan vajaatoiminta Iho ja ihonalainen kudos Eksfoliatiivinen ihosairaus, mukaan lukien Stevens Johnsonin oireyhtymä Tuntematon Erythema multiforme Tuntematon Angioedeema Tuntematon Urtikaria Tuntematon Pioglitatsoni Kaksoissokkoutetuissa pioglitatsonitutkimuksissa (pioglitatsoni monoterapiana) havaitut haittavaikutukset on lueteltu alla (taulukko 4). Taulukko 4: Pioglitatsonin haittavaikutusten esiintyvyys Elinjärjestelmäluokka Haittavaikutusten esiintymistiheys Haittavaikutus Infektiot Ylähengitystieinfektio Sinuiitti Melko harvinainen Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Melko harvinainen Virtsarakkosyöpä Immuunijärjestelmä Yliherkkyys- ja allergiset reaktiot Tuntematon Hermosto Hypoestesia Unettomuus Melko harvinainen Silmät Näköhäiriö Makulaturvotus Tuntematon Luusto, lihakset ja sidekudos Luunmurtuma Tutkimukset Painonnousu Alaniiniaminotransferaasiarvon suureneminen Tuntematon Eräiden haittavaikutusten kuvaus Myyntiin tulon jälkeen spontaanisti raportoituja yliherkkyysreaktioita pioglitatsonilla hoidetuilla potilailla ovat anafylaksia, angioedeema ja urtikaria. 12
13 Näköhäiriöitä on raportoitu pääasiassa hoidon alussa ja ne liittyvät veren glukoosipitoisuuden vaihteluihin, jotka johtuvat väliaikaisesta linssin paisuneisuuden ja taittoindeksin muutoksesta. Näköhäiriöitä esiintyy myös muiden glukoosipitoisuutta alentavien hoitojen yhteydessä. Turvotusta raportoitiin 6 9 %:lla potilaista, joita hoidettiin pioglitatsonilla yhden vuoden ajan kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Turvotuksen esiintyvyys vertailuryhmissä (sulfonyyliurea, metformiini) oli 2 5 %. Raportoidut turvotustapaukset olivat yleensä lieviä tai keskivaikeita eivätkä yleensä edellyttäneet hoidon keskeyttämistä. Satunnaistetuista, vertailuvalmistekontrolloiduista, kaksoissokkoutetuista kliinisissä tutkimuksista koottiin yhteen luunmurtumia koskevat tiedot. Tutkimuksiin osallistui yli pioglitatsonilla hoidettua potilasta ja vertailuvalmisteella hoidettua potilasta ja hoito jatkui enintään 3,5 vuoden ajan. Pioglitatsonia käyttäneillä naisilla havaittiin enemmän murtumia (2,6 %) verrattuna vertailuvalmisteeseen (1,7 %). Murtumien ilmaantuvuuden lisääntymistä ei havaittu pioglitatsonilla hoidetuilla miehillä (1,3 %) verrattuna vertailuvalmisteella hoidettuihin (1,5 %). 3,5 vuotta kestäneessä PROactive-tutkimuksessa 44 pioglitatsonilla hoidettua naispotilasta 870 naisesta (5,1 %) sai murtumia verrattuna 23 vertailuvalmisteella hoidettuun naispotilaaseen 905 naisesta (2,5 %). Murtumien ilmaantuvuuden lisääntymistä ei havaittu pioglitatsonilla hoidetuilla miehillä (1,7 %) verrattuna vertailuvalmisteilla hoidettuihin (2,1 %). Kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa käytettiin vaikuttavaa ainetta sisältävää vertailuvalmistetta, keskimääräinen monoterapiana annettuun pioglitatsoniin liittyvä painonnousu oli 2 3 kg yhden vuoden aikana. Tämä on vastaavaa kuin vertailuryhmässä, jossa käytettiin sulfonyyliureaa. Yhdistelmätutkimuksissa metformiiniin lisätty pioglitatsoni aiheutti keskimäärin 1,5 kg:n painonnousun yhden vuoden aikana ja sulfonyyliureaan lisättynä 2,8 kg:n painonnousun. Vertailuvalmisteryhmissä sulfonyyliurean lisääminen metformiiniin aiheutti keskimäärin 1,3 kg:n painonnousun ja metformiinin lisääminen sulfonyyliureaan keskimäärin 1,0 kg:n painonlaskun. Kliinisissä pioglitatsonitutkimuksissa ALAT-arvon suurenemista yli kolminkertaiseksi normaaliin ylärajaan nähden esiintyi saman verran kuin lumelääkettä saaneilla, mutta vähemmän kuin metformiinia tai sulfonyyliureaa saaneissa vertailuvalmisteryhmissä. Pioglitatsonihoito pienensi keskimääräisiä maksaentsyymipitoisuuksia. Maksaentsyymiarvojen suurenemista ja hepatosellulaarisia toimintahäiriöitä on esiintynyt myyntiin tulon jälkeen harvoin. Vaikka hyvin harvoissa tapauksissa on raportoitu kuolemaan johtanut lopputulos, syy-seuraussuhdetta ei ole varmistettu. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. 4.9 Yliannostus Incresync-valmisteen yliannostuksesta ei ole saatavana tietoja. Alogliptiini Kliinisissä tutkimuksissa annetut suurimmat alogliptiiniannokset olivat yksittäisiä 800 mg:n annoksia terveille tutkimushenkilöille ja 400 mg:n annos kerran päivässä 14 päivän ajan tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille (vastaa 32 kertaa ja 16 kertaa suositeltua vuorokausiannosta, joka on 25 mg alogliptiiniä). 13
14 Pioglitatsoni Kliinisissä tutkimuksissa potilaat ovat ottaneet pioglitatsonia enemmän kuin suurimman suositellun vuorokausiannoksen 45 mg. Kun potilaat ottivat suurimman raportoidun annoksen, 120 mg vuorokaudessa neljänä päivänä ja sen jälkeen 180 mg/vrk seitsemänä päivänä, siihen ei liittynyt oireita. Hypoglykemiaa voi ilmetä, kun pioglitatsonia käytetään yhdessä sulfonyyliureoiden tai insuliinin kanssa. Hoito Yliannostustapauksessa on ryhdyttävä asianmukaisiin tukitoimenpiteisiin potilaan kliinisen tilan mukaan. Hemodialyysissä poistuu vain minimaalisia määriä alogliptiinia (noin 7 % aineesta poistui 3 tunnin hemodialyysin aikana). Näin ollen hemodialyysistä on vain vähäistä kliinistä hyötyä yliannostustilanteessa. Ei tiedetä, poistuuko alogliptiini peritoneaalidialyysillä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: diabeteslääkkeet; oraalisten veren glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden yhdistelmävalmisteet ATC-koodi: A10BD09. Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset Incresync yhdistää kaksi hyperglykemialääkettä, joilla on toisiaan täydentävät ja erilaiset vaikutusmekanismit, jotka parantavat tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden glukoositasapainoa: alogliptiini, dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4:n) estäjä, ja pioglitatsoni, tiatsolidiinidioniluokkaan kuuluva valmiste. Eläinmallitutkimukset diabeteksesta osoittivat, että samanaikainen alogliptiini- ja pioglitatsonihoito sai aikaan sekä additiivisia että synergistisiä parannuksia glukoositasapainoon, suurensi haiman insuliinimäärää ja normalisoi haiman beetasolujen jakautumisen. Alogliptiini Alogliptiini on voimakas ja erittäin selektiivinen DPP-4:n estäjä., se sitoutuu yli kertaa selektiivisemmin DPP-4:ään kuin muihin sitä muistuttaviin entsyymeihin, kuten DPP-8:aan tai DPP- 9:ään. DPP-4 on pääasiallinen entsyymi, joka osallistuu inkretiinihormonien, glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) ja GIP:n (glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi) nopeaan hajoamiseen. Edellä mainittuja hormoneja vapautuu suolistosta, ja niiden pitoisuudet suurenevat aterioinnin seurauksena. GLP-1 ja GIP lisäävät insuliinin biosynteesiä ja erittymistä haiman beetasoluista, ja lisäksi GLP-1 estää glukagonin eritystä ja glukoosin tuotantoa maksassa. Alogliptiini siis parantaa glukoositasapainoa glukoosiriippuvaisen mekanismin avulla, jolloin insuliinin vapautuminen tehostuu ja glukagonipitoisuudet pysyvät pieninä kun glukoosipitoisuudet ovat suuria. Pioglitatsoni Pioglitatsonin vaikutukset voivat välittyä insuliiniresistenssin vähenemisen kautta. Pioglitatsoni näyttää vaikuttavan aktivoimalla tiettyjä tumareseptoreita (peroksisomiproliferaattorin aktivoima gammareseptori), mikä aiheuttaa eläinten maksa-, rasva- ja luustolihassoluissa suurentuneen insuliiniherkkyyden. Pioglitatsonihoidon on osoitettu vähentävän maksan glukoosintuotantoa ja lisäävän perifeerisen glukoosin käyttöä insuliiniresistenssissä. 14
15 Pioglitatsonihoito parantaa paaston ja aterian jälkeistä glukoositasapainoa tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Parantunut glukoositasapaino liittyy sekä paaston että aterian jälkeisen plasman insuliinipitoisuuden pienenemiseen. HOMA-analyysi osoittaa, että pioglitatsoni parantaa beetasolujen toimintaa sekä lisää insuliiniherkkyyttä. Kahden vuoden kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu, että tämä vaikutus säilyy. Yhden vuoden kliinisissä tutkimuksissa pioglitatsonilla saavutettiin johdonmukaisesti lähtöarvoon verrattuna tilastollisesti merkitsevä aleneminen albumiini/kreatiniini-suhteessa. Pioglitatsonin (45 mg:n monoterapia vs. lumelääke) vaikutusta tutkittiin pienessä 18 viikon tutkimuksessa, johon osallistui tyypin 2 diabetesta sairastavia. Pioglitatsonin käyttöön liittyi merkittävää painonnousua. Sisäelinrasvan määrä väheni merkittävästi, kun taas vatsan ulkopuolinen rasvamassa lisääntyi. Samanlaisiin muutoksiin kehon rasvan jakautumisessa pioglitatsonihoidon aikana on liittynyt insuliiniherkkyyden paraneminen. Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa plasman triglyseridien ja vapaiden rasvahappojen kokonaismäärän pienenemistä ja HDLkolesterolipitoisuuksien suurenemista havaittiin verrattuna lumelääkkeeseen. Lisäksi havaittiin pientä, mutta ei kliinisesti merkittävää LDL-kolesterolipitoisuuden suurenemista. Korkeintaan kaksi vuotta kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa pioglitatsoni pienensi plasman tryglyseridien ja vapaiden rasvahappojen kokonaismäärää ja suurensi HDL-kolesterolipitoisuutta verrattuna lumelääkkeeseen, metformiiniin tai gliklatsidiin. Pioglitatsoni ei suurentanut LDLkolesterolipitoisuuksia tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumelääkkeeseen, kun taas pienenemistä havaittiin metformiinin ja gliklatsidin käyttöjen yhteydessä. 20 viikon tutkimuksessa pioglitatsoni pienensi paastotriglyseridipitoisuutta ja myös vähensi aterian jälkeistä hypertriglyseridemiaa vaikuttamalla sekä imeytyneisiin että maksassa syntetisoituihin triglyserideihin. Nämä vaikutukset eivät liittyneet pioglitatsonin glukoositasapainoon kohdistuviin vaikutuksiin ja olivat tilastollisesti merkitsevästi erilaisia glibenklamidiin nähden. Kliininen teho Incresync-valmisteen tehoa tarkastelleissa tutkimuksissa käytettiin alogliptiiniä ja pioglitatsonia samanaikaisesti erillisinä tabletteina. Bioekvivalenssitutkimusten tulokset ovat kuitenkin osoittaneet, että kalvopäällysteiset Incresync-tabletit ovat bioekvivalentteja vastaaviin alogliptiini- ja pioglitatsoniannoksiin nähden, kun nämä annetaan erillisinä tabletteina. Alogliptiinin ja pioglitatsonin samanaikaista käyttöä on tutkittu aluksi pelkällä pioglitatsonilla hoidetuilla potilailla (ilman metformiinia tai sulfonyyliureaa tai niiden kanssa erikseen) sekä metformiinin lisähoitona. Maksimaalinen DPP-4 esto saavutettiin 1-2 tunnissa, kun alogliptiiniä annettiin tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille 25 mg. Esto oli yli 93 % sekä yksittäisen 25 mg:n annoksen että 14 päivää jatkuneen kerran päivässä annostelun jälkeen. DPP-4:n esto säilyi yli 81 %:ssa 24 tunnin kuluttua 14 päivän hoidon jälkeen. Kun 4 tunnin aterian jälkeisistä glukoosipitoisuuksista laskettiin keskiarvo aamiaisen, lounaan ja illallisen arvoista, 14 vuorokauden hoito 25 mg:n alogliptiiniannoksella sai aikaan keskimäärin 1,94 mmol/l (35,2 mg/dl) suuruisen glukoosialeneman lähtötilanteeseen verrattuna (lumekorjattu). Sekä 25 mg:n alogliptiiniannos yksinään että yhdistettynä 30 mg:n piogliatsoniannokseen sai aikaan merkittäviä pienenemisiä aterian jälkeisissä glukoosi- ja glukagoniarvoissa ja samalla suurensi merkittävästi aterian jälkeistä aktiivisen GLP1:n pitoisuutta verrattuna lumelääkkeeseen (p < 0,05), kun vertailu tehtiin viikolla 16. Lisäksi 25 mg:n alogliptiiniannos yksinään sekä yhdistettynä 30 mg:n piogliatsoniannokseen sai aikaan tilastollisesti merkitseviä (p < 0,001) kokonaistriglyseridiarvon pienenemisiä viikolla 16. Tämä määritettiin aterian jälkeisen AUC (0-8) -arvon inkrementaalisella muutoksella lähtötilanteesta verrattuna lumelääkkeeseen. 15
16 Yhteensä potilasta, joilla on tyypin 2 diabetes, ja joista 1 908:aa potilasta hoidettiin alogliptiinilla ja pioglitatsonilla, osallistui neljään faasin 3 kaksoissokkoutettuun, lume- tai aktiivikontrolloituun kliiniseen tutkimukseen. Tutkimusten tarkoituksena oli arvioida samanaikaisesti käytettyjen alogliptiinin ja pioglitatsonin vaikutuksia glukoositasapainoon sekä niiden turvallisuutta. Näissä tutkimuksissa 312 alogliptiinillä/pioglitatsonilla hoidettua potilasta oli 65-vuotiaita. Tutkimuksissa alogliptiinillä/pioglitatsonilla hoidettiin potilasta, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta ja 161 potilasta, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Yleisesti ottaen hoito suositellulla 25 mg:n alogliptiinin vuorokausiannoksella yhdistettynä pioglitatsoniin paransi glukoositasapainoa. Tämä määritettiin kliinisesti merkittävillä ja tilastollisesti merkitsevillä glykosyloituneen hemoglobiinin (HbA1c) ja plasman paastoglukoosin arvojen pienenemisillä verrattuna verrokkivalmisteeseen lähtötilanteen ja tutkimuksen päätepisteen välisenä aikana. HbA1c-arvon pienenemiset olivat samanlaisia eri alaryhmissä, kuten munuaisten vajaatoiminnan, iän, sukupuolen ja painoindeksin mukaan jaetuissa ryhmissä. Erot rotujen (esim. valkoihoisten ja ei-valkoihoisten) välillä olivat pieniä. Kliinisesti merkittäviä HbA1c-arvon pienenemisiä verrattuna verrokkivalmisteeseen havaittiin myös riippumatta lähtötilanteen taustalääkeannoksesta. Suurempaan lähtötilanteen HbA1c-arvoon liittyi suurempi HbA1c-arvon pieneneminen. Yleensä alogliptiinin vaikutukset painoon ja lipideihin olivat neutraaleja. Alogliptiini pioglitatsonin lisänä 25 mg:n alogliptiiniannoksen lisäys kerran päivässä pioglitatsonihoitoon (keskimääräinen annos = 35,0 mg, ilman metformiinia tai sulfonyyliureaa tai niiden kanssa erikseen) paransi HbA1carvoa ja plasman paastoglukoosiarvoa tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumelääkkeen lisäämiseen, kun vertailu tehtiin viikolla 26 (taulukko 5). Kliinisesti merkittäviä HbA1c-arvon pienenemisiä lumelääkkeeseen verrattuna havaittiin 25 mg:n alogliptiiniannoksella riippumatta myös siitä, saivatko potilaat samanaikaisesti metformiini- tai sulfonyyliureahoitoa. Merkittävästi useampi 25 mg:n alogliptiiniannosta saanut potilas (49,2 %) saavutti HbA1c-tavoitepitoisuuden 7,0 % verrattuna lumelääkettä saaneisiin (34,0 %), kun vertailu tehtiin viikolla 26 (p = 0,004). Alogliptiini pioglitatsonin ja metformiinin lisänä 25 mg:n alogliptiiniannoksen lisääminen kerran päivässä 30 mg:n pioglitatsonihoitoon ja metformiinihydrokloridihoitoon (metformiinin keskimääräinen annos = 1867,9 mg) paransi lähtötilanteen HbA1c-arvoa viikolla 52. Parannukset olivat sekä vertailukelpoisia (non-inferior) että tilastollisesti parempia kuin 45 mg:n pioglitatsoniannoksen ja metformiinihydrokloridihoidon tuottamat (keskimääräinen annos = 1847,6 mg, taulukko 6) parannukset. Merkittävät HbA1c-arvon pienenemiset, joita havaittiin 25 mg:n alogliptiiniannoksella plus 30 mg:n pioglitatsoniannoksella ja metformiinihoidolla, olivat yhdenmukaisia koko 52 viikon hoitojakson ajan verrattuna 45 mg:n pioglitatsoniannokseen ja metformiinihoitoon (p <0,001 kaikkina ajankohtina). Lisäksi plasman paastoglukoosiarvon keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 52, kun potilas sai 25 mg:n alogliptiiniannosta 30 mg:n pioglitatsoniannoksen ja metformiinin lisänä, oli merkittävästi suurempi kuin 45 mg:n pioglitatsoniannoksen ja metformiinihoidon (p <0,001) aikaansaama muutos. Merkittävästi useampi 25 mg:n alogliptiiniannosta plus 30 mg:n pioglitatsoniannosta ja metformiinia saanut potilas (33,2 %) saavutti HbA1c-tavoitepitoisuuden 7,0 % verrattuna potilaisiin, jotka saivat 45 mg:n pioglitatsoniannosta ja metformiinia (21,3 %), kun vertailu tehtiin viikolla 52 (p < 0,001). 16
17 Taulukko 5: Viikon 26 HbA1c-arvon muutos (%) lähtötilanteesta, kun potilas sai 25 mg alogliptiinia lumekontrolloidussa tutkimuksessa (FAS, LOCF) Tutkimus Lähtötilanteen keskimääräinen HbA1c (%) (SD) Lisäyhdistelmähoito lumekontrolloiduissa tutkimuksissa Alogliptiini 25 mg kerran 8,01 päivässä pioglitatsonin ± (0,837) metformiinin tai sulfonyyliurean lisänä (n = 195) FAS = koko populaation analyysi (full analysis set) LOCF = viimeinen havainto vietynä eteenpäin Pienimpien neliösummien keskiarvot vakioitu aikaisemman diabeteslääkityksen ja lähtötilanteen arvojen suhteen * p < 0,001 verrattuna lumelääkkeeseen tai lumelääke- +yhdistelmähoitoon HbA1c-arvon keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (%) (SE) -0,80 (0,056) Lumehoidon suhteen korjattu HbA1c-arvon muutos lähtötilanteesta (%) (2-suuntainen 95 %:n CI) -0,61* (-0,80, -0,41) Taulukko 6: HbA1c-arvon muutos (%) lähtötilanteesta, kun potilas sai 25 mg alogliptiinia aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa (PPS, LOCF) Tutkimus Lähtötilanteen keskimääräinen HbA1c (%) (SD) Lisäyhdistelmähoitotutkimukset Alogliptiini 25 mg kerran päivässä pioglitatsonin ja metformiinin lisänä verrattuna titrattuun pioglitatsoniin ja metformiiniin HbA1c-arvon keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (%) (SE) Hoitokorjattu HbA1c-arvon muutos lähtötilanteesta (%) (1-suuntainen CI) Muutos viikolla 26 (n = 303) 8,25 (0,820) -0,89 (0,042) -0,47* (-ääretön, -0,35) Muutos viikolla 52 (n = 303) 8,25 (0,820) -0,70 (0,048) -0,42* (-ääretön, -0,28) PPS = tutkimussuunnitelmajoukon mukainen analyysi (per protocol set) LOCF = viimeinen havainto vietynä eteenpäin * Non-inferioriteetti ja paremmuus osoitettiin tilastollisesti Pienimpien neliösummien keskiarvot vakioitu aikaisemman diabeteslääkityksen ja lähtötilanteen arvojen suhteen Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Incresync-valmisteen käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta 4.2). 17
18 Iäkkäät henkilöt ( 65-vuotiaat) Alogliptiinin ja pioglitatsonin suositeltujen annosten tehoa ja turvallisuutta tarkasteltiin 65- vuotiaiden tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden alaryhmässä, ja sen havaittiin olevan samanlainen kuin < 65-vuotiaiden potilaiden profiilin. Kliininen turvallisuus Kardiovaskulaarinen turvallisuus 13 tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä sydän- ja verisuonikuoleman, kuolemaan johtamattoman sydäninfarktin ja kuolemaan johtamattoman aivohalvauksen ilmaantuvuudet olivat samanlaisia potilailla, joita hoidettiin 25 mg:n alogliptiiniannoksella, vaikuttavaa ainetta sisältävällä verrokkivalmisteella tai lumelääkkeellä. Lisäksi tehtiin prospektiivinen, satunnaistettu sydän- ja verisuonitapahtumia tarkasteleva turvallisuustutkimus potilaalla, joilla oli suuri sydän- ja verisuonitapahtumien taustariski. Tutkimuksessa arvioitiin alogliptiinin vaikutusta lumelääkkeeseen verrattuna (normaaliin hoitoon lisättynä) vakaviin kardiovaskulaarisiin haittatapahtumiin (MACE) mukaan lukien aika johonkin seuraavista yhdistetyn päätetapahtuman muuttujista potilailla, joilla oli äskettäin (15 90 vuorokauden sisällä) ilmennyt akuutti sepelvaltimotapahtuma: sydän- ja verisuonikuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti ja kuolemaan johtamaton aivohalvaus. Lähtötilanteessa potilaiden keskimääräinen ikä oli 61 vuotta, keskimääräinen diabeteksen kesto 9,2 vuotta ja keskimääräinen HbA1c-arvo 8,0 %. Tutkimus osoitti, ettei alogliptiini lisännyt MACE-tapahtuman riskiä lumelääkkeeseen verrattuna [riskisuhde: 0,96; 1-suuntainen 99 %:n luottamusväli: 0 1,16]. Alogliptiiniryhmässä MACE-tapahtuma ilmeni 11,3 %:lla ja lumelääkeryhmässä 11,8 %:lla potilaista. Taulukko 7. Raportoidut MACE-tapahtumat sydän- ja verisuonitapahtumia tarkastelevassa tutkimuksessa Potilaita (%) Alogliptiini 25 mg Lumelääke N = N = Ensisijainen yhdistelmäpäätetapahtuma [ensimmäinen sydän- ja verisuonikuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti 305 (11,3) 316 (11,8) ja kuolemaan johtamaton aivohalvaus] Sydän- ja verisuonikuolema* 89 (3,3) 111 (4,1) Kuolemaan johtamaton sydäninfarkti 187 (6,9) 173 (6,5) Kuolemaan johtamaton aivohalvaus 29 (1,1) 32 (1,2) *Kokonaiskuolleisuus (kuolleisuus mistä tahansa syystä) oli alogliptiiniryhmässä 153 koehenkilöä (5,7 %) ja lumelääkeryhmässä 173 koehenkilöä (6,5 %). Toissijainen MACE-yhdistelmäpäätetapahtuma (ensimmäinen seuraavista tapahtumista: sydän- ja verisuonikuolema, kuolemaan johtamaton sydäninfarkti, kuolemaan johtamaton aivohalvaus ja kiireellinen revaskularisaatio epästabiilin anginan vuoksi) ilmeni 703 potilaalla. Alogliptiiniryhmässä 12,7 %:lla (344 koehenkilöllä) ilmeni jokin toissijainen MACE-yhdistelmäpäätetapahtuma verrattuna 13,4 %:iin (359 koehenkilöön) lumelääkeryhmässä [riskisuhde = 0,95; 1-suuntainen 99 %:n luottamusväli: 0 1,14]. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin yhtä paljon sydämen vajaatoimintaa pioglitatsonihoidon yhteydessä kuin lumelääke-, metformiini- ja sulfonyyliureahoitoryhmissä, mutta 18
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Galvus 50 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 50 mg vildagliptiinia. Apuaine, joiden vaikutus tunnetaan: yksi