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JP2007514644A - Method for improving the immune response and composition - Google Patents
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JP2007514644A
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localized tissue
JP2006532393A
オーティズ，ロニー
エム． ケドル，ロス
アンジェロ イー． ザーララガ，イシドロ
デー． ストーズ，ジェイムズ
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局在的な組織領域内に、局在的な組織領域内に活性ＩＲＭの延長された滞留時間を提供するＩＲＭ貯留物製剤を配置することにより、ＩＲＭ化合物に対する免疫反応を向上させる方法および組成物。 A localized tissue area, by arranging the IRM depot formulations which provide an extended residence time of the active IRM to localized tissue area, a method to improve the immune response to IRM compounds and compositions .
近年、顕著な成功をもって、免疫系の特定の重要な側面を刺激する、ならびに特定のその他の面を抑制することで作用する新しい薬剤化合物を見いだすための多大な努力が払われている（例えば米国特許第６，０３９，９６９号明細書および米国特許第６，２００，５９２号明細書参照）。 Recently, with remarkable success, stimulating certain key aspects of the immune system, as well as great efforts to find new drug compounds that act by suppressing certain other aspects have been taken (for example, U.S. Patent No. 6,039,969 and U.S. Pat. No. 6,200,592). 免疫反応調節物質（ＩＲＭ）と称されるこれらの化合物は、ｔｏｌｌ様受容体として知られる基本的免疫系機序を通じて作用し、選択されたサイトカイン生合成を誘導するようである。 These compounds referred to as immune response modifier (IRM) acts through basic immune system mechanisms known as toll-like receptor appears to induce selected cytokine biosynthesis. それらを使用して多種多様な疾患および病状を処置できるかもしれない。 They may be able to treat a wide variety of diseases and conditions using. 例えば特定のＩＲＭは、ウィルス性疾患（例えばヒト乳頭腫ウィルス、肝炎、ヘルペス）、新生物形成（例えば基底細胞癌、扁平細胞癌、光線性角化症）、およびＴＨ２−媒介疾患（例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎）を処置するのに有用であっても良く、またワクチンアジュバントとしても有用である。 For example certain IRM is viral diseases (e.g., human papilloma virus, hepatitis, herpes), neoplasias (e.g., basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, actinic keratosis), and TH2- mediated diseases (such as asthma, allergic rhinitis may be useful in treating atopic dermatitis), also useful as vaccine adjuvants. 多くの従来の抗ウィルス性または抗腫瘍化合物とは異なり、ＩＲＭの主要な作用機序は間接的であり、病原体を認識して適切な作用をするように免疫系を刺激することによる。 Unlike many conventional anti-viral or anti-tumor compounds, the primary mechanism of action of IRM is indirect, by stimulating the immune system to the appropriate action to recognize pathogen.
ＩＲＭ化合物の多くは、小型有機分子イミダゾキノリンアミン誘導体（例えば米国特許第４，６８９，３３８号明細書参照）であるが、その他のいくつかの化合物クラスも知られ（例えば米国特許第５，４４６，１５３号明細書参照）、さらにより多くがなおも見いだされている。 Many IRM compounds, is a small organic molecule imidazoquinoline amine derivatives (see, for example U.S. Pat. No. 4,689,338), several other classes of compounds also known (e.g. U.S. Pat. No. 5,446 see 153 Pat), more even more are still found. その他のＩＲＭは、ＣｐＧをはじめとするオリゴヌクレオチドなどのようにより高い分子量を有する（例えば米国特許第６，１９４，３８８号明細書参照）。 Other IRM is (see for example U.S. Pat. No. 6,194,388) having a higher molecular weight, such as oligonucleotides, including CpG. ＩＲＭの卓越した治療的な潜在能力を鑑みて、既に行われた重要な研究にもかかわらず、それらの使用と治療的な利点を拡大するために、ＩＲＭの送達および活性を制御する新しい手段に対するかなりの継続的必要性がある。 In view of the outstanding therapeutic potential of IRM, despite the already performed important studies, in order to expand their use as therapeutic benefit, for new means of controlling the delivery and activity of IRM there is a substantial ongoing need.
多くの免疫反応調節物質（ＩＲＭ）化合物（後述）は、特定の送達位置での滞留時間に関して比較的短い半減期を有することが多く、小分子ＩＲＭでは典型的に約１〜２時間未満であることが分かっている。 Many immune response modifier (IRM) compound (described later), a number, is typically less than about 1-2 hours for a small molecule IRM have a relatively short half-life with respect to residence time in the particular delivery location it has been found that. それらは多くの場合、かなり容易に除去され、代謝され、または単に局所的送達部位から拡散するようである。 For they often are fairly easily removed, metabolized, or simply appears to diffuse from the local delivery site. この短い滞留持続時間は、所望の部位でいくつかの免疫系細胞を活性化するＩＲＭの能力を低下させるかもしれない。 This short residence duration may reduce the ability of the IRM to activate several immune system cells at the desired site. しかし今や、局在的な組織の領域内で長期間にわたり活性ＩＲＭ化合物の貯留物を維持することで、ＩＲＭ化合物の有効性が向上するかもしれないと考えられている。 But now, to maintain the reservoir of localized tissue active IRM compound over a long period of time in the region of the effectiveness of the IRM compounds are believed might be improved. 重要なことに、ＩＲＭは免疫系を局所的に調節する能力を有するだけでなく、例えばＭＩＰ−３α、ＭＩＰ−１α、ＩＰ−１０などの特定のケモカインを誘導することにより、樹状細胞などのさらに別の重要な免疫系細胞を局在的な組織領域に動員できる。 Importantly, IRM not only have the ability to modulate locally the immune system, for example, MIP-3α, MIP-1α, by inducing specific chemokines such as IP-10, such as dendritic cells yet another key immune system cells can be recruited to localized tissue area. 例えばフルモト（Ｆｕｒｕｍｏｔｏ）ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、２００４年３月、ｎｏ． For example Furumoto (Furumoto) et al., J Clin Invest, 3 May 2004, no. １１３（５）：７７４〜８３は、樹状細胞を動員するためのＣＣＬ２０／ＭＩＰ−３αおよびＣｐＧの使用について考察するが、貯留物中ではないようである。 113 (5): 774-83, which consider the use of CCL20 / MIP-3α and CpG for mobilizing dendritic cells, which do not appear in the depot. しかしＩＲＭが局在的な組織領域内に長期間存在するようにすることで、ＩＲＭは局在的な部位に動員された免疫系細胞をさらに活性化できるので、さらに相乗的効果が生じる。 However IRM is that so as to present a long period localized tissue area, IRM is because it further activation recruited immune system cells to localized sites, further synergistic effect.
したがって本発明のＩＲＭ貯留方法および組成物は、特定の局在的組織領域内で反応性免疫系細胞（例えば樹状細胞、単球／マクロファージ、およびＢ細胞）の活性化および／または浸潤のための重要な追加的時間を提供する。 Therefore IRM storage methods and compositions of the present invention, the reactive immune system cells (e.g., dendritic cells, monocytes / macrophages, and B cells) in specific localized tissue region for activation and / or infiltration It provides an important additional time. さらにこれらの方法および調合物はまた、免疫反応が、免疫原を意図される所望の組織位置（例えば新生物細胞、ウィルス感染細胞、またはワクチン抗原の存在がある場所）を正確に標的にするよう確実にすることを助ける。 Furthermore these methods and formulations, such immune response, to the desired tissue location (e.g. neoplastic cells, viral infected cells or location of the presence of vaccine antigen,) correctly targeted the intended immunogen It helps to ensure. ＩＲＭ、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、および抗原を同一場所に配置することによって標的を定めるこの後者の能力は、標的とする疾患抗原の免疫系による認識を向上させるかもしれず、また実際の標的疾患から離れた望まれない免疫系刺激の可能性を低下させるかもしれないので意外にも重要である。 IRM, antigen presenting cells (APC), and the latter's ability to determine the target by placing the antigen in the same location, Shirezu may improve the recognition by the immune system disease antigens that target, and from the actual target disease surprisingly it is important because it may reduce the likelihood of unwanted apart immune system stimulation.
またパルス投与されるＩＲＭ送達を提供するＩＲＭ貯留物製剤（すなわち活性ＩＲＭが時間とともにパルスで断続的に放出される）は、特定の用途で特に望ましいかもしれないと考えられている。 The IRM depot providing IRM delivery is pulsed dosage formulations (i.e. activity IRM is intermittently emitted in pulses over time) is considered may be particularly desirable for certain applications.
したがって本発明は、局在的な組織領域内に、局在的な組織領域内に延長された滞留時間を提供するＩＲＭ貯留物製剤を配置するステップを含んでなる、ＩＲＭ化合物に対する免疫反応を向上させる方法を含む。 The invention thus improves the localized tissue area, comprising the steps of placing the IRM depot preparation which provides a residence time was extended to localized tissue area, the immune response to an IRM compound including how to. これは単純な溶液の注入、またはクリーム、ゲル、またはパッチを通じた局所送達のどちらとも対照的である。 This injection simple solution, or cream, a either both contrast of local delivery through a gel or patch. 本発明はまた、ここで開示されるＩＲＭ貯留物製剤、およびここで開示されるＩＲＭ貯留物製剤を使用した処置の方法を含む。 The present invention also here IRM depot formulations disclosed, and methods of treatment using the IRM depot formulations disclosed herein.
ＩＲＭ局在組織領域は、例えば癌、感染した病変または臓器、またはワクチン接種部位であっても良い。 IRM localized tissue area, such as cancer, it may be infected lesion or organ or vaccination site. 局在的な組織領域は、例えば乳癌腫瘍、胃癌腫瘍、肺癌腫瘍、頭部または頸部癌腫瘍、結腸直腸癌腫瘍、腎細胞癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、基底細胞癌腫瘍、膵臓癌腫瘍、子宮頚部癌腫瘍、メラノーマ癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、卵巣癌腫瘍、または膀胱癌腫瘍であっても良い。 Localized tissue areas, such as breast cancer tumors, gastric tumors, lung tumors, head or neck cancer tumor, colorectal cancer tumor, renal cell carcinoma tumors, pancreatic cancer tumor, basal cell carcinoma tumors, pancreatic tumors, uterine cervical cancer tumor, melanoma cancer tumors, prostate cancer tumors, or may be a ovarian cancer tumor or bladder cancer tumor. 局在的な組織領域はワクチンを含んでも良い。 Localized tissue region may include a vaccine.
ＩＲＭ貯留物製剤は、例えば脂質変性ＩＲＭ、担体材料に付着したＩＲＭ化合物、ＩＲＭ化合物の固形粒子、エマルジョン、ミセル、生分解性ポリマーマトリックス内のＩＲＭ、脂質膜内に組み込まれたＩＲＭ化合物、脂質小胞、またはリポソームを含んでなっても良い。 IRM depot preparations, for example, lipid degeneration IRM, the IRM compound adhering to the carrier material, the solid particles of the IRM compounds, emulsions, micelles, IRM biodegradable within the polymer matrix, IRM compounds incorporated into the lipid membrane, the lipid Small vesicles or liposomes may comprise a,.
ＩＲＭ貯留物製剤は、局在的な組織領域へのパルス投与されるＩＲＭ化合物の送達を提供しても良い。 IRM depot formulation may provide delivery of an IRM compound pulsed administration to localized tissue area. ＩＲＭ貯留物製剤は、浸透圧性に駆動するシリンダーを含んでなっても良い。 IRM depot formulation may comprise a cylinder to drive the osmotic. ＩＲＭ貯留物製剤は、例えば注射、外科的移植、腹腔鏡移植、カテーテル移植、マイクロニードル配列、または高速粒子移植を使用して、局在的な組織領域内に送達されても良い。 IRM depot preparations for injection, surgical implantation, laparoscopic implantation, the catheter implantation, a microneedle array, or by using the fast particles transplant, it may be delivered to localized tissue area.
ＩＲＭは、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、少なくとも１つのＴＬＲの作動薬であっても良い。 The IRM, TLR6, TLR7, TLR8, is selected from the TLR9 and the group consisting of a combination thereof, may be an agonist of at least one TLR. ＩＲＭは、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９の選択的ＴＬＲ作動薬であっても、またはＴＬＲ７および８双方の作動薬であっても良い。 The IRM, TLR7, TLR8, or even a selective TLR agonist TLR9, or may be a TLR7 and 8 both agonists. ここで開示されるＩＲＭ化合物の多くは、ＴＬＲ７および／または８作動薬である。 Many IRM compounds disclosed herein is a TLR7 and / or 8 agonist. 代案としてはＩＲＭは、ＴＬＲ４作動薬であっても良い。 Alternatively IRM may be TLR4 agonist. ＩＲＭは好ましくは、例えば五員環窒素含有複素環に縮合した２−アミノピリジンを含んでなるものなどの小分子免疫反応調節物質であっても良い。 IRM is preferably, for example, it is a small molecule immune response modifier, such as those comprising 2-aminopyridine fused to a five-membered ring nitrogen-containing heterocycle.
説明および請求項にこれらの用語が現れる場合、「含んでなる」という用語およびそのバリエーションは限定的意味を有さない。 If the description and these terms to claim appear, terms and variations thereof as "comprising" does not have a limiting sense.
ここでの用法では、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つ」、および「１つ以上」は、区別なく使用される。 As used herein, "a", "an", "the", "at least one" and "one or more" are used interchangeably.
ここでの用法では、病状または対象を「処置する」とは、治療的、予防的、および診断的処置を含む。 As used herein, "treating" a condition or a subject includes therapeutic, prophylactic, and diagnostic treatments.
またここでは、終点による数値域の列挙は、その範囲内に包含されるあらゆる数を含む（例えば１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。 Also here, the recitations of numerical ranges by endpoints (e.g., 1-5 include any numbers subsumed within that range, 3, 3.80, 4, 5, etc.).
上の本発明の要約は、それぞれの開示される実施形態またはあらゆる本発明の実行について述べることを意図しない。 Summary of the invention The above is not intended to describe the execution of the embodiment or every present invention are respectively disclosed. 続く説明は例証的な実施形態をより詳しく例証する。 The description that follows more particularly exemplifies illustrative embodiments. 本願明細書を通じて何箇所かで、個別にそして様々な組み合わせで使用できる実施例のリストを通じて、ガイダンスが提供される。 Several places in or throughout this specification, through lists of examples, which can be used individually and in various combinations, guidance is provided. 各例で列挙されるリストは、代表グループとしてのみの役目を果たし、排他的リストではないものとする。 List listed in each example, serves only as a representative group and should not be interpreted as an exclusive list.
本発明の様々なその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲、および添付図を参照すれば容易に明らかになるであろう。 Various other features and advantages of the present invention, the following detailed description, examples will be readily apparent upon reference to the appended claims, and accompanying drawings. 本願明細書を通じて何箇所かで、実施例のリストを通じて、ガイダンスが提供される。 In several places throughout this specification, through lists of examples, guidance is provided. 各例で列挙されるリストは、代表グループとしてのみの役目を果たし、排他的リストではないものとする。 List listed in each example, serves only as a representative group and should not be interpreted as an exclusive list.
本発明は、局在的な組織領域内に配置されて局所的に活性なＩＲＭ化合物を長期間提供できる、免疫反応調節物質（ＩＲＭ）の方法および調合物に向けたものである。 The present invention can provide an extended period of time topically active IRM compounds are arranged in localized tissue area are directed to methods and formulations of the immune response modifier (IRM). 一方法として、これは局在的な組織領域内のＩＲＭ半減期に関して説明できる。 One method, which can be explained with respect to IRM half-life of localized tissue area. 例えば腫瘍内に活性ＩＲＭ組織濃度を達成するように、特定のＩＲＭ化合物の従来の溶液調合物を固形腫瘍中に注射すると、濃度はわずか２時間後に約半分になる。 For example to achieve the active IRM tissue concentration in the tumor and injection of conventional solution formulation of the particular IRM compound solid tumors, the concentration is about half only 2 hours. ＩＲＭ排除の速度は常に一定ではないもしれないが、これは約２時間のＩＲＭ滞留半減期と見なされる。 Rate of IRM exclusion is always there may be not constant, which is regarded as IRM residence half-life of about 2 hours. 対照的に、固形腫瘍などの局在的な組織領域に、所望のＩＲＭ濃度を達成するようにここで述べられるようなＩＲＭ貯留物製剤を注射すると、腫瘍組織（局在的な組織領域）中の活性ＩＲＭの濃度は、例えば１０〜１４日後まで半分にはならない。 In contrast, localized tissue areas, such as solid tumors when injected an IRM depot formulation as described herein to achieve the desired IRM concentration, tumor tissue (localized tissue area) in the concentration of the active IRM should not be in half, for example, until after 10 to 14 days. これは約２週間のＩＲＭ滞留半減期と見なされる。 This is considered to be about 2 weeks IRM residence half-life.
したがって本発明は、従来の溶液中の比較できる濃度のＩＲＭよりも長時間、局在的な組織領域内に活性ＩＲＭを提供し、少なくとも約２時間を超えて処置部位に局在し続けるＩＲＭ貯留物製剤を通じて、ＩＲＭ化合物の少なくとも約５０％が送達される。 Accordingly, the present invention is longer than IRM of comparable concentration of conventional solution provides active IRM to localized tissue area, IRM reservoir continues to localize the treatment site beyond at least about 2 hours through things formulation, at least about 50% of the IRM compound is delivered. 例えばＩＲＭ滞留半減期は、少なくとも１２時間、２４時間、７日間、２週間、１ヶ月、またはさらに数ヶ月であっても良い。 For example IRM residence half-life of at least 12 hours, 24 hours, 7 days, 2 weeks, it may be a month or even several months.
下で述べるように、向上した免疫反応および／または意図される抗原への免疫系のより良い標的化に関する本発明の利点は、任意にその他の活性薬剤を含む、多くの異なるＩＲＭ貯留物製剤、ＩＲＭ化合物によって達成でき、広範な処置のために様々な局在的な組織領域に送達できる。 As discussed below, an advantage of the present invention relates to better targeting of the immune system to an antigen that is immunoreactive and / or intended improved can optionally include other active agents, many different IRM depot preparations, can be achieved by the IRM compound can be delivered in a variety of localized tissue area for a wide range of treatment.
ＩＲＭ貯留物製剤 ここでの用法では、ＩＲＭ貯留物製剤とは、局在的な組織領域に長期間にわたり活性ＩＲＭ化合物を提供する組成物を指す（これも全身性の送達のために薬剤貯留物を使用するかもしれないが、延長された全身性の送達を提供するための徐放性ＩＲＭ調合物とは対照的に）。 The IRM depot formulation usage here, the IRM depot preparation, localized in the tissue region refers to active IRM compound to provide the composition over an extended period of time (drug depot for also systemic delivery but it may use, as opposed to the sustained release IRM formulations for providing extended systemic delivery).
局在的なＩＲＭ貯留物効果を維持する少なくとも２つの一般的方法がある。 There are at least two general methods for maintaining the localized IRM depot effect. ＩＲＭをＩＲＭが所望の局在的な組織領域内の定位置に留まるのを助ける別の材料に付着しても良く、またはＩＲＭを活性ＩＲＭが長期間所望の濃度で局所的に存在するように徐放性調合物から時間とともに放出しても良い。 IRM well it is attached to another material to help IRM remain in place of the desired localized tissue area, or IRM of such activity IRM exists locally long-term desired concentration from the sustained-release formulation may be released over time.
ＩＲＭ貯留物製剤で使用できる、ＩＲＭを別の材料に付着させる例としては、例えば同時係属出願、米国特許出願第６０／４６２１４０号、米国特許出願第６０／５１５２５６号、および米国特許出願第２００３／２５５２３号で開示されるＩＲＭ−担体複合体が挙げられる。 Can be used in IRM depot preparations, as an example of attaching an IRM to a different material, for example, copending application, U.S. Patent Application No. 60/462140, U.S. Patent Application No. 60/515256, and U.S. Patent Application No. 2003 / It disclosed in Patent 25,523 IRM-support complex thereof.
ＩＲＭ貯留物製剤で使用できる徐放性調合物および方法の例は、典型的には徐放性の全身性薬剤送達のために使用されるが、例えば米国特許第６，１２６，９１９号明細書（生体適合性化合物）、オヘーガン（Ｏ'Ｈａｇａｎ）およびシン（Ｓｉｎｇｈ）著「ワクチンアジュバントおよび送達システムとしての微粒子（Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｓ ｖａｃｃｉｎｅ ａｄｊｕｖａｎｔｓ ａｎｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）」Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ． Examples of sustained-release formulations and methods that can be used in IRM depot preparations are typically used for systemic drug delivery sustained-release, for example, U.S. Patent No. 6,126,919 (biocompatible compound), Ohegan (O'Hagan) and thin (Singh) Author "vaccine adjuvant and microparticles as a delivery system (microparticles as vaccine adjuvants and delivery systems)" Expert Rev. Ｖａｃｃｉｎｅｓ ２（２）、ｐ． Vaccines 2 (2), p. ２６９〜８３（２００３）、およびフォーゲル（Ｖｏｇｅｌ）ら「ワクチンアジュバントおよび賦形剤概論（Ａ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｖａｃｃｉｎｅ Ａｄｊｕｖａｎｔｓ ａｎｄ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）」第二版、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（国立アレルギー感染症研究所）１９９８（ｗｗｗ．ｎｉａｉｄ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｈｉｖｖａｃｃｉｎｅｓ／ｐｄｆ／ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ．ｐｄｆで閲覧可能）で開示される。 269-83 (2003), and Vogel (Vogel) et al., "Vaccine adjuvants and excipients Introduction (A Compendium of Vaccine Adjuvants and Excipients)," second edition, Bethesda, MD (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) 1998 (www. It is disclosed in the browsable) in niaid.nih.gov/hivvaccines/pdf/compendium.pdf. またそれが局在的な組織領域を離れた後に、全身性のＩＲＭの分布の発生を防止するまたは少なくとも低下させることも通常所望される。 Also it after leaving the localized tissue areas, is also usually desirable to reduce or at least prevent the occurrence of the distribution of systemic IRM. これを容易にする一方法は、ひとたびＩＲＭが局在的な組織領域を離れると、迅速に代謝または除去されるＩＲＭを選択することである。 One way to facilitate this is to once the IRM leaves the localized tissue areas, selects the IRM to be rapidly metabolized or eliminated.
局在的な組織領域内に増大するＩＲＭ滞留時間を提供できる、いくつかのＩＲＭ貯留物製剤の一般例としては、以下が挙げられるがこれに限定されるものではない。 It can provide IRM residence time increases localized tissue area, as a general example of some of the IRM depot formulation, is are exemplified but not limited to, the following.
１． 1. ＩＲＭ化合物は、例えば同時係属出願、米国特許出願第６０／４６２１４０号、米国特許出願第６０／５１５２５６号、および米国特許出願第２００３／２５５２３号で開示されるように、プラスチック、金属、ミネラル（例えばミョウバン）、または粒子、ビーズ、繊維、メッシュ、ポリマーなどの形態のシリコーンなどのその他の担体材料に付着されても良い（例えば共役、被覆、またはイオン対合）。 IRM compounds, for example, copending application, U.S. Patent Application No. 60/462140, U.S. Patent Application No. 60/515256, and as disclosed in U.S. Patent Application No. 2003/25523, plastic, metal, minerals (e.g. alum), or particles, beads, fibers, mesh, may be attached to other support materials such as silicone forms, such as a polymer (e.g. conjugated, coated or ion pairing). これらのＩＲＭ担体複合体は、次に所望の組織部位内に付着でき、定位置に留まり長期間にわたって活性である。 These IRM-support complex, then be deposited in the desired tissue site, an activity over a long period of time remains in place. この高度に多用途のアプローチは、ひとつにはＩＲＭ化合物が多くの異なる担体複合体材料に付着でき、また担体複合体材料に付着を続ける間もＩＲＭが活性を保つことができるためである。 Approach this highly versatile, in part because the IRM compound can be attached to many different carriers composite materials, also can be maintained even IRM activity while continuing adherence to the carrier complex material.
例えばＩＲＭ、そして所望ならば抗原をミョウバン粒子表面に吸着させて、微粒子の抗原提示および飲食作用を向上させても良い。 For example IRM, and if desired the antigen is adsorbed to alum particle surface may be improved antigen presentation and endocytosis of particulate. 別の例では、緩慢な制御された速度で加水分解または酵素的活性を被る結合を通じて、ＩＲＭがポリマー主鎖に共有結合的に連結する。 In another example, through binding to suffer hydrolysis or enzymatic activity in slow controlled rate, IRM is covalently linked to the polymer backbone.
２． 2. ＩＲＭ化合物は、例えば同時係属出願、米国特許出願第６０／５１５６０４号で開示されるようにそれ自体がＩＲＭ貯留物製剤を提供できる脂質基に直接共役しても良い。 IRM compounds, for example, co-pending application, as disclosed in U.S. Patent Application No. 60/515604 itself may be directly conjugated to a lipid group capable of providing an IRM depot preparation. これらの脂質変性または脂質付加ＩＲＭは、例えば懸濁液の形成、エマルジョン、脂質膜、脂質小胞、リポソームなどへの組み込みのために、ここで述べられるその他のＩＲＭ貯留物製剤中でＩＲＭ化合物として使用されても良い。 These lipid degeneration or lipidated IRM, for example a suspension formed, an emulsion, a lipid membrane, the lipid vesicle, for incorporation into such a liposome, as IRM compounds wherein Other IRM depot formulations mentioned it may be used.
例えば配合を下で述べる懸濁液中に脂質付加ＩＲＭがあって、１０ｍｇ／ｋｇで皮下注射されると（正常なＢ６マウスにおいて２００μｇの薬剤）、１０〜１４日後、かなりの量のＩＲＭ貯留物製剤が皮膚の下になおも視認できる。 For example, if there is lipidated IRM in suspension described under formulation, when injected subcutaneously at 10 mg / kg (drug 200μg in normal B6 mice), after 10 to 14 days, a significant amount of IRM depot formulations can still visible under the skin.
３． 3. ＩＲＭ化合物は、ひとたび局在的な組織領域内に移植されると長期間にわたり緩慢に溶解するように、限られた溶解性を有する固形ＩＲＭ粒子の形態で使用されても良い。 IRM compounds, once to slowly dissolve over an extended period when transplanted to localized tissue area may be used in the form of a solid IRM particles having limited solubility. これは固形薬剤粒子の懸濁液が送達されて、送達後比較的迅速に（例えば１時間内に）溶解する状況と対照的である。 This is a suspension of solid drug particles are delivered, a relatively (for example 1 hour) rapidly after delivery is the situation as opposed to dissolve. ＩＲＭ粒子は非晶質または結晶性で、微細粉末、コロイド懸濁液などの液体懸濁液の形態であっても良く、またはゲルまたはクリームなどの中に含まれても良い。 IRM particles are amorphous or crystalline, fine powder may be in the form of a liquid suspension, such as colloidal suspensions, or may be included in such as a gel or a cream. 固形物ＩＲＭ粒子は本質的に純粋なＩＲＭ化合物であっても良く、またはキャリアまたは充填材を含んでも良い。 Solid IRM particles may be essentially pure IRM compounds, or may contain a carrier or filler. 粒子の平均的な大きさは、使用する特定のＩＲＭ、および所望の放出特性次第で、１ミクロン未満、または約１〜１００ミクロン、または１００ミクロンを超えても良い。 Average size of the particles, certain IRM used, and depending on the desired release profile may be greater than less than 1 micron, or from about 1 to 100 microns or 100 microns. １〜２０ミクロンの間の平均粒度が適切なことが多い。 The average particle size of between 1-20 microns is often appropriate. 局在的な組織領域内に導入されると、固形ＩＲＭ粒子は、活性ＩＲＭ化合物を局所的領域に緩慢に放出でき、延長された滞留時間を提供する。 When introduced into localized tissue area, solid IRM particles, the active IRM compound can slowly release the local region, to provide an extended residence time. 放出速度は使用する特定のＩＲＭの溶解度に左右され、それは使用するならばあらゆるキャリアまたは充填材の物理化学的特性に加えて、多形体形態、塩、および立体異性体の選択などによって影響されるかもしれない。 The release rate is dependent on the solubility of the particular IRM used, it is in addition to the physicochemical properties of any carrier or filler if used, polymorphic forms, are affected salts, and the like selected stereoisomers it may be.
例えば水混和性有機注射可能溶剤（例えばＮ−メチルピロリドンまたはＮＭＰ）中に溶解したＩＲＭを使用して、コロイドのＩＲＭ懸濁液を形成しても良い（区画１）。 For example, water-miscible organic injectable solvent (such as N- methylpyrrolidone or NMP) using IRM dissolved in, may be formed IRM suspension of colloidal (compartment 1). 次に所望するならば抗原を界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ８０）と共に水溶液中に溶解しても良い（区画２）。 Then may be dissolved if desired antigen in an aqueous solution with a surfactant (e.g. Tween 80) (partition 2). 皮下注射などの局在的な組織領域への投与に先だって、区画１を区画２中に混合し、ＩＲＭを微細粒子に沈殿させてＩＲＭのコロイド粒子を形成する。 Prior to administration to localized tissue areas, such as subcutaneous injection, mixing compartment 1 to compartment 2, to precipitate the IRM fine particles form colloidal particles of IRM. もちろん適切な場合、あらかじめＩＲＭコロイドの懸濁液を作成し、投与前に振盪／ボルテックスするようにという説明書と共に梱包できる。 If course appropriate to create a suspension of previously IRM colloid include packaged with instructions that as shaken / vortexed prior to administration.
４． 4. ＩＲＭ化合物は、ポリ乳酸（ポリラクチド）、ポリグリコール酸（ポリグリコリド）、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリホスファゼン、およびポリウレタンなどの生分解性ポリマーマトリックス中にカプセル化し、組み込み、または溶解しても良い。 IRM compounds are polylactic acid (polylactide), polyglycolic acid (polyglycolide), poly (d, l-lactide - co - glycolide) (PLGA), polyorthoesters, polyanhydrides, polyphosphazenes, and such as polyurethane encapsulated in a biodegradable polymer matrix, it may be embedded or dissolved. このような生分解性マトリックスは、徐放性の全身性薬剤送達を提供するために使用されることが多いが、局在的な組織領域内、例えば腫瘍塊、感染部位、またはワクチン接種部位内で直接使用して、延長されたＩＲＭ送達を提供するように適応できる。 Such biodegradable matrix, are often used to provide systemic drug delivery sustained-release, localized tissue area, such as tumor masses, infection sites or vaccination the site, in use it can be directly adapted to provide an extended IRM delivery.
例えばＩＲＭ化合物およびワクチン抗原をＮ−メチルピロリドンまたはＮＭＰなどのポリマー溶剤に溶解しても良い（区画１）。 For example IRM compound and a vaccine antigen may be dissolved in the polymer solvent such as N- methylpyrrolidone or NMP (compartment 1). 次に選択されたポリマーを溶剤に溶解しても良い（区画２）。 Even then selected polymer dissolved in a solvent good (compartment 2). 区画１および２は、例えばスタティックミキサー付きダブルカートリッジシリンジを使用して、投与時に混合される。 Compartments 1 and 2, for example using a double cartridge syringe with a static mixer and mixed at the time of administration. 注射されると水と混和性である溶剤（例えばＮＭＰ）は拡散して、ＩＲＭおよび抗原の双方を含有する半固形物移植を残す。 When injected solvent which is miscible with water (e.g., NMP) is diffused, leaving a semi-solid implant containing both IRM and the antigen.
５． 5. ＩＲＭ化合物は、水中油型（ｏ／ｗ）または油中水型（ｗ／ｏ）などの単純エマルジョン、または水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）および油中水中油型（ｏ／ｗ／ｏ）などの多重エマルジョン内に組み込まれても良い。 IRM compounds are oil-in-water (o / w) or water-in-oil (w / o) simple emulsion or water-in-oil-in-water type, such as (w / o / w) and oil-in-water-oil-(o / w / o) may be incorporated into the multiple emulsions, such as. ＩＲＭに加えて抗原をエマルジョン内に組み込むことができる（例えばより特異的な免疫反応を生じるために）。 In addition to the IRM can be incorporated antigen in an emulsion (for example to produce more specific immune responses). ＩＲＭおよび抗原は油および水相の間で分割でき、または離散相（例えば油滴）の表面にのせることができる。 IRM and the antigen may be placed on the surface of the can split between the oil and water phases, or discrete phase (e.g. oil droplets). エマルジョン形態は、改善された免疫反応のためにＩＲＭと相乗的に作用しても良い（例えばＩＲＭは免疫系の細胞による油滴上への抗原の取り込みを向上できるのに対し、油滴表面の抗原はその免疫系細胞への提示を向上させるかもしれない。） Emulsion form, whereas IRM synergistically may also act (e.g. IRM for improved immune response can be enhanced uptake of antigen onto the oil droplets by the immune system cells, the oil droplet surface antigen may improve the presentation to the immune system cells.)
例えばｏ／ｗエマルジョンは、スクアレン（油相）および界面活性剤（例えばＴｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ８５）、および水を含有するＭＦ５９ベースのエマルジョン中のＩＲＭを使用できる。 For example o / w emulsion is squalene (oil phase) and surfactant (e.g. Tween 80, Span 85), and the IRM of MF59-based emulsion containing water can be used. ＩＲＭは、水相または油相中に事前溶解されても良い。 IRM may be pre-dissolved in the aqueous phase or the oil phase. 別の例は、水中のＩＲＭおよび界面活性剤（例えばレシチン）と共に、植物油（ゴマ油、ダイズ油、ミネラル油、例えばフロイント不完全アジュバントをベースとするエマルジョンなど）を使用することである。 Another example is water IRM and surfactants along with (e.g., lecithin), is to use a vegetable oil (sesame oil, soybean oil, mineral oil, for example, Freund's Incomplete Adjuvant base to the emulsion, etc.). ｗ／ｏエマルジョンは、水、界面活性剤（例えばマンニドモノオレアート）およびミネラル油に溶解されたＩＲＭを使用しても良い。 w / o emulsion, water, surface-active agents (e.g., mannide monooleate) may be used and dissolved IRM mineral oil. ｗ／ｏエマルジョンはまた、ＩＲＭが溶解された水、および適切な乳化剤および界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ８０、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬなど）を含む注射可能植物油を使用して製造できる。 w / o emulsions are also water IRM is dissolved, and suitable emulsifiers and surfactants (Tween 80, Cremophor (Cremophor) EL, etc.) can be prepared using injectable vegetable oil containing. また抗原を水または油相にあらかじめ溶解して、エマルジョン中に組み込んでも良い。 The antigen was pre-dissolved in water or oil phase, it may be incorporated in the emulsion.
６． 6. ＩＲＭ化合物は、脂質膜、脂質小胞、およびリポソーム中に組み込まれても良い。 IRM compounds, a lipid film may be incorporated lipid vesicles, and liposomes. リポソーム製剤内では、ＩＲＭは、膜内、膜表面、またはリポソームコアに挿入されても良い。 Within liposomal formulation, IRM is film, it may be inserted into the membrane surface or liposome core. 例えばＩＲＭリポソームは、ＤＯＴＡＰ形質移入剤およびコレステロールを使用して、ＩＲＭおよび所望ならば抗原をリポソーム中に取込んでも良い。 For example IRM liposomes using DOTAP transfection agent and cholesterol, may be a ipecac in liposomes the antigen if IRM and desired.
７． 7. ＩＲＭ化合物は、組織内に移植された浸透圧性に駆動するシリンダーを使用して、局在的な組織領域に送達されても良い。 IRM compounds, using a cylinder for driving the osmotic implanted in tissue, may be delivered to localized tissue area.
８． 8. ＩＲＭ化合物は例えばＨ． IRM compounds are for example H. Ｓ． S. ソーニー（Ｓａｗｈｎｅｙ）、Ｃ． Sawhney (Sawhney), C. Ｐ． P. パタック（Ｐａｔｈａｋ）、およびＪ． Patakku (Pathak), and J. Ａ． A. ヒューベル（Ｈｕｂｅｌｌ）著「巨大分子（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」（１９９３）２６：５８１〜５８７で述べられるもの、ならびにポリヒアルロン酸、カゼイン、多糖類、ケラチン、コラーゲン、ゼラチン、グルチン、ポリエチレングリコール、架橋されたアルブミン、フィブリン、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、アルジネート、キトサン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート） Hubel (Hubell) Author "macromolecule (Macromolecules)" (1993) 26: those described in 581-587, and poly hyaluronic acid, casein, polysaccharides, keratin, collagen, gelatin, glutin, polyethylene glycol, crosslinked albumin , fibrin, polyanhydrides, polyacrylic acid, alginate, chitosan, poly (methyl methacrylate), poly (ethyl methacrylate), poly (butyl methacrylate), poly (isobutyl methacrylate), poly (hexyl methacrylate), poly (isodecyl methacrylate), poly (lauryl methacrylate), poly (phenyl methacrylate), poly (methyl acrylate), poly (isopropyl acrylate), poly (isobutyl acrylate) ポリ（オクタデシルアクリレート）、およびセルロースガムなどをはじめとする、ヒドロゲルなどの生体接着性ポリマー中に組み込まれても良い。 Poly (octadecyl acrylate), and including cellulose gum, may be incorporated into the bioadhesive polymer such as a hydrogel. 代案としては、ポリマーヒドロゲル材料は、米国特許第４，５２８，３２５号明細書および米国特許第４，６１８，６４９号明細書で開示されるようなポリ（ビニルアルコール）前駆物質、またはポリ（メチルメタクリレート）から構築できる。 Alternatively, the polymer hydrogel materials include poly (vinyl alcohol) as disclosed in US Patent No. 4,528,325 Pat and U.S. Pat. No. 4,618,649 precursor or poly (methyl, can be constructed from methacrylate). ポリ（メチルメタクリレート）は市販され、眼内レンズ、コンタクトレンズなどの眼科装置で使用されることが多い。 Poly (methyl methacrylate) is commercially available, intraocular lenses, are often used in ophthalmic devices such as contact lenses.
適切なヒドロゲルは、天然、合成、またはそれらの組み合わせであることができる。 Suitable hydrogels can be of natural, synthetic, or a combination thereof. いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは、例えば２００３年７月２４日に出願された米国特許出願第１０／６２６２６１号で述べられるヒドロゲルのように、計画された温度に熱的に反応性であることができる。 It some embodiments, the hydrogel, for example, as the hydrogels described in US Patent Application No. 10/626261, filed July 24, 2003, which is thermally reactive the planned temperature can. 例えば熱的反応性ヒドロゲルは、身体温度に加温されると硬化でき、ＵＶ照射するとさらに硬化することができる。 For example the thermal reactive hydrogel can cure a warmed by the body temperature, can be further cured when UV radiation.
生体接着性有機ポリマーは、ＩＲＭの特定用途のために好ましい。 Bioadhesive organic polymers are preferred for IRM particular application. 例えばＩＲＭが膀胱癌を処置するために使用される場合、生体接着性ポリマーが所望されるかもしれない。 For example, if the IRM is used to treat bladder cancer might bioadhesive polymer is desired. 有利なことに調合物の接着特性は、ＩＲＭが生物学的組織と接触できるようにし、サイトカイン誘導のためのより長い接触時間を可能にする。 Adhesive properties of the formulation Advantageously, IRM is to be in contact with the biological tissue, allowing a longer contact time for cytokine induction.
また固形物粒子が関与する場合、粒子は、例えば不規則な微粒子、球形、プレート、フレーク、ロッドまたはその他の形状などのあらゆる形態であっても良く、それらは多孔性または非多孔性であっても良いことに留意すべきである。 Further, when the solid particles are involved, the particles, for example, irregular particles, spherical, plate, flake, be of any form, such as rods or other shapes well, they be porous or non-porous it should be noted that is also good. 粒子は凍結乾燥でき、次に投与に先だって例えば希釈液を提供して、マイクロサスペンションを作ることができる。 Particles can freeze drying, and then provide prior to administration e.g. diluent, can make microsuspension. ワクチンのためには、抗原を例えば生分解性ポリマーなどの粒子マトリックス内にカプセル化して、ＩＲＭ化合物を物理的または化学的吸着のいずれかによって粒子表面に組み込み、または吸着しても良い。 For vaccines, it is encapsulated within the particle matrix such as an antigen, for example, biodegradable polymers, either by physical or chemical adsorption of the IRM compound incorporated into the particle surface, or may be adsorbed.
ＩＲＭ貯留物製剤は、概して少なくとも２時間である様々なＩＲＭ滞留半減期で、所望の局在的な組織領域にＩＲＭ化合物を提供しても良い。 IRM depot formulations, generally in various IRM residence half-life of at least 2 hours, may provide an IRM compound to the desired localized tissue area. 例えばＩＲＭ滞留半減期は少なくとも１２時間、２４時間、７日間、２週間、１ヶ月、またはさらに数ヶ月であっても良い。 For example IRM residence half-life of at least 12 hours, 24 hours, 7 days, 2 weeks, it may be a month or even several months.
さらにＩＲＭ貯留物製剤は、局在的な組織領域に定常的なまたはパルス投与送達を達成するようにデザインできる。 Further IRM depot formulation can be designed to achieve a steady or pulsed dose delivery to the localized tissue area. パルス投与送達は、時間とともに局所的組織領域にＩＲＭの断続性投与を提供するために望ましいかもしれない。 Pulse dose delivery may be desirable to provide intermittent administration of an IRM to a local tissue region with time. 例えば異なる分解速度を有し、従って異なるＩＲＭ放出速度を有する生分解性ポリマーの組み合わせが使用できる。 For example, a different degradation rates, thus a combination of biodegradable polymers having different IRM release rates can be used. 貯留物製剤は、様々な生分解性ポリマーの均質な混合物を含有しても良く、またはポリマーをセグメント化された様式で使用して複合分解プロフィールを達成しても良い。 Depot formulation may achieve composite degradation profile using a variety of biodegradable may contain a homogeneous mixture of polymers, or polymers segmented fashion. 貯留物製剤をまた、様々なポリマーで被覆して、ゼロ次、一次、および拍動性ＩＲＭ放出を達成しても良い。 The retentate formulation also be coated with various polymers, zero-order, may be achieved primary, and pulsatile IRM release. 粒子形態である場合、いくつかの粒子はＩＲＭ（およびワクチン抗原などのその他の任意の成分）を２４時間にわたり放出するポリマーマトリックスを使用しても良く、その他の粒子は約２週間後に放出する。 If in particulate form, some of the particles may be used a polymer matrix that releases IRM (and other optional ingredients such as a vaccine antigen) for 24 hours, other particles are released after about 2 weeks. ワクチン目的では、抗原の連続的な放出を提供し、そしてＩＲＭ化合物の拍動性放出を提供するＩＲＭ貯留物製剤を使用することが特に望ましいかもしれない。 The vaccine purposes, to provide for continuous release of an antigen, and may be particularly desirable to use IRM depot formulation that provides a pulsatile release of IRM compound. ＩＲＭ放出のタイミングは例えば初回および数週間にわたり週１回など規則的であっても良く、またはそれは例えば初回および次に３日間、２週間、および２ヶ月の間隔で不規則であっても良い。 Timing of IRM release may be regular such as once a week over e.g. first and weeks, or it is, for example first and the next 3 days, 2 weeks, and may be irregular intervals two months.
ＩＲＭ貯留物製剤は、例えば皮下、皮膚、筋肉内、クモ膜下、臓器内、腫瘍内、病変内、小胞内、および腹腔内送達経路をはじめとするがこれに限定されるものではないあらゆる適切な経路を通じて、所望の局在的な組織領域内に送達されても良い。 IRM depot preparations, for example subcutaneous, dermal, intramuscular, intrathecal, intra-organ, intratumorally, intralesionally, vesicles, and including intraperitoneal delivery routes, but not limited thereto all through appropriate route, it may be delivered to the desired localized tissue area. 「局在的な組織領域」は、概して身体の比較的小さな部分であり、例えば１０容積％未満であり、１容積％未満であることが多い。 "Localized tissue region" is generally a relatively small part of the body, for example less than 10% by volume, is often less than 1% by volume. 例えば固形腫瘍または癌性臓器の大きさ次第で、例えば局在的な組織領域は典型的に約５００ｃｍ 3以下程度であり、約１００ｃｍ 3未満のことが多く、多くの場合１０ｃｍ 3以下である。 For example, depending on the size of a solid tumor or cancerous organs such localized tissue region is typically about 500 cm 3 degrees or less, often less than about 100 cm 3, it is often 10 cm 3 or less. いくつかの用途では、局在的な組織領域は１ｃｍ 3以下である（例えば小型腫瘍小塊、ウィルス性病変、またはワクチン接種部位）。 In some applications, localized tissue area is 1 cm 3 or less (e.g., small tumor nodules, viral lesions or vaccination site). しかし例えば全腹腔内の転移癌を処置するためなど特定の場合、局在的な組織領域は数リットルまでの特に大きな領域であっても良い（例えばＩＲＭ貯留物製剤を使用して、ＩＲＭを腹腔内に長時間留保するため）。 However for example, when a particular such as to treat metastatic cancer in all abdominal cavity, localized tissue area using particularly large area which may be a (e.g. IRM depot formulations of up to several liters, abdominal cavity IRM for a long time reserves within). ＩＲＭ貯留物製剤は、例えば注射、外科的、腹腔鏡、またはカテーテル移植、マイクロニードル配列、高速粒子移植、または局在的な組織領域に製剤を導入するためのあらゆるその他の既知の方法を使用して送達されても良い。 IRM depot preparations, for example using injection, surgical, laparoscopic, or catheter implantation, a microneedle array, any other known method for introducing the formulation to high speed particle implantation, or localized tissue area it may be delivered Te. 局在的な組織領域への送達は、例えば超音波、ＭＲＩ、リアルタイムのＸ線（蛍光透視）などを使用した画像ガイド技術と連動しても良い。 Delivery to localized tissue areas, for example ultrasound, MRI, real-time X-ray may be in conjunction with the image guide techniques using (fluoroscopy) and the like.
追加的薬剤 １つ以上のＩＲＭ化合物に加えて、本発明のＩＲＭ貯留物製剤および方法は追加的薬剤を含むことができる。 In addition to the additional agent one or more IRM compounds, IRM retentate formulations and methods of the present invention may include additional agents. 代案としては、追加的薬剤は、ＩＲＭ貯留物製剤から別に投与できる。 Alternatively, the additional agent may be administered separately from the IRM depot preparation.
このような追加的薬剤は、例えばワクチンまたは腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）作動薬をはじめとする追加的薬剤であっても良い。 Such additional agents, for example, a vaccine or a tumor necrosis factor receptor (TNFR) may be additional agents, including agonist. ワクチンとしては、例えば癌ワクチン、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、肝炎Ａ、Ｂ、およびＣ、インフルエンザＡおよびＢ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌性および肺炎球菌ワクチン、アデノウィルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウィルス、デング、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウィルス、ロタウィルス、乳頭腫ウィルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、炭疽、および黄熱病との関連で使用するための生または弱毒化ウィルスおよび細菌性免疫原および不活性化ウィルス、腫瘍由来、原生動物、生物体由来、真菌、および細菌性免疫原、トキ The vaccine, for example a cancer vaccine, BCG, cholera, plague, typhoid, hepatitis A, B, and C, influenza A and B, parainfluenza, polio, rabies, measles, mumps, rubella, yellow fever, tetanus, diphtheria , Haemophilus influenza b, tuberculosis, meningococcal and pneumococcal vaccine, adenovirus, HIV, varicella, cytomegalovirus, dengue, feline leukemia, fowl plague, HSV-1 and HSV-2, hog cholera, Japanese encephalitis, respiratory Utsuwago reticulum virus, rotavirus, papilloma virus, severe acute respiratory syndrome (SARS), anthrax, and live or attenuated virus for use in connection with yellow fever and bacterial immunogens and inactivated viral, tumor-derived, protozoal, from organisms, fungi, and bacterial immunogens, Toki イド、毒素、多糖類、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、そして樹状細胞、ＤＮＡワクチン、リコンビナントタンパク質、糖タンパク質、およびペプチドなどを使用した細胞性ワクチンなどの体液性および／または細胞媒介免疫反応のいずれかを産生させるあらゆる材料が挙げられる。 Id, toxins, polysaccharides, proteins, glycoproteins, peptides, and dendritic cells, DNA vaccines, recombinant proteins, either humoral and / or cell-mediated immune responses such as cellular vaccine using glycoprotein, and peptides such as or any material to produce the like of. 例えば国際公開第０２／２４２２５号パンフレットで開示されるワクチンも参照されたい。 For example a vaccine disclosed WO 02/24225 pamphlet See also. このような追加的薬剤としては、抗ウィルス薬剤またはサイトカインなどの薬剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。 Such additional agents include, agents such as antiviral agents or cytokines include, but are not limited thereto. ワクチンは分離していても良く、またはユニットとして送達されるように、例えば化学的共役またはその他の手段で物理的または化学的にＩＲＭに結合していても良い。 The vaccine may be separate, or as will be delivered as a unit, for example, by chemical conjugation or other means may be bonded to a physically or chemically IRM. ＩＲＭ貯留物製剤との組み合わせで送達されても良いＴＮＦＲ作動薬としては、同時係属出願、米国特許出願第６０／４３７３９８号で開示されるものなどのＣＤ４０受容体作動薬が挙げられるが、これに限定されるものではない。 A good TNFR agonists be delivered in combination with the IRM depot formulations, co-pending application, although CD40 receptor agonists such as those disclosed in U.S. Patent Application No. 60/437398 and the like, in which the present invention is not limited. 本発明のＩＲＭ貯留物製剤と組み合わせて使用するためのその他の活性成分としては、例えば米国特許出願第２００３／０１３９３６４号で開示されるものが挙げられる。 Other active ingredients for use in combination with the IRM depot formulations of the present invention include those disclosed for example in U.S. Patent Application No. 2003/0139364.
免疫反応調節物質化合物： Immune response modifier compounds:
本発明で有用な免疫反応調節物質（ＩＲＭ）としては、サイトカイン生合成を誘導および／または抑制することにより、免疫系に作用する化合物が挙げられる。 Useful immune response modifier in the present invention (IRM), by inducing and / or suppressing cytokine biosynthesis include compounds that act on the immune system. ＩＲＭ化合物は、抗ウィルスおよび抗腫瘍活性をはじめとするがこれに限定されるものではない、強力な免疫刺激する活性を有し、また免疫反応のその他の側面を下方制御して、例えば免疫反応をＴＨ−２免疫反応から遠ざけるが、これは広範なＴＨ−２媒介疾患を処置するのに有用である。 IRM compounds are including antiviral and antitumor activities but are not limited to, having an activity of potent immune stimulation, also to down-regulate other aspects of the immune response, for example, immune responses the away from TH-2 immunoreactivity, which is useful in treating a wide range of TH-2 mediated diseases. またＩＲＭ化合物を使用して、Ｂ細胞によって生成された抗体を刺激することにより、体液性免疫を調節することもできる。 Also using IRM compounds, by stimulating antibody production by B cells, it is also possible to adjust the humoral immunity. さらに様々なＩＲＭ化合物が、ワクチンアジュバントとして有用なことが示されている（例えば米国特許第６，０８３，５０５号明細書および米国特許第６，４０６，７０５号明細書、および国際特許公報国際公開第０２／２４２２５号パンフレット参照）。 Furthermore various IRM compounds have been shown to be useful as vaccine adjuvants (e.g. U.S. Pat. No. 6,083,505 Pat and U.S. Patent No. 6,406,705, and International Patent Publication WO see No. 02/24225 pamphlet).
特に、特定のＩＲＭは、例えばタイプＩインターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１、ＭＩＰ−３、および／またはＭＣＰ−１などのサイトカインの生成および分泌を誘導することでそれらの免疫賦活性活性を生じ、またＩＬ−４およびＩＬ−５などの特定のＴＨ−２サイトカインの生成および分泌を阻害できる。 In particular, certain IRM, for example, type I interferons, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IP-10, MIP-1, MIP-3, and / or cause their immunostimulatory activity by inducing the production and secretion of cytokines such as MCP-1, also can inhibit production and secretion of certain TH-2 cytokines, such as IL-4 and IL-5. いくつかのＩＲＭは、ＩＬ−１およびＴＮＦを抑制すると言われている（米国特許第６，５１８，２６５号明細書）。 Some IRM is said to suppress IL-1 and TNF (U.S. Patent No. 6,518,265).
いくつかの実施形態では、好ましいＩＲＭ化合物は比較的小型の有機化合物である、いわゆる小分子ＩＲＭである（より大型の生物タンパク質、ペプチドなどとは対照的に、例えば分子量約１０００ダルトン未満、好ましくは約５００ダルトン未満）。 In some embodiments, the preferred IRM compounds are relatively small organic compounds, a so-called small molecule IRM (larger organism proteins, as opposed to such a peptide, for example a molecular weight less than about 1000 daltons, preferably less than about 500 daltons). 活性に関するいかなる単一の理論にも拘束されないが、いくつかのＩＲＭは、少なくとも１つのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の作動薬であることが知られている。 While not being bound to any single theory of activity, some IRM is known to be agonists of at least one Toll-like receptor (TLR). ６、７、８、および／または９から選択されるＴＬＲに対する作動薬であるＩＲＭ化合物は、特定の適用において特に有用かもしれない。 6,7,8, and / or IRM compounds are agonists for TLR selected from 9 may be particularly useful in certain applications. いくつかの用途では、例えば好ましいＩＲＭ化合物はＴＬＲ７作動薬でなくＴＬＲ８またはＴＬＲ９作動薬である。 In some applications, for example, preferred IRM compounds are TLR8 or TLR9 agonists not TLR7 agonist. その他の用途では、例えばＩＲＭはＴＬＲ７作動薬でありＴＬＲ８作動薬ではない。 In other applications, for example, IRM is not a TLR7 agonist TLR8 agonist. いくつかの小分子ＩＲＭ化合物が、６、７、および／または８などのＴＬＲの作動薬であるのに対し、オリゴヌクレオチドＩＲＭ化合物はＴＬＲ９およびおそらくはその他の作動薬である。 Some small molecule IRM compounds, 6,7, and / or while 8 are agonists of TLR, such as, the oligonucleotide IRM compound is a TLR9 and possibly other agonists. したがっていくつかの実施形態では、ＩＲＭ送達装置に含まれるＩＲＭは、１つ以上のＴＬＲの作動薬として同定される化合物であっても良い。 Thus, in some embodiments, IRM contained in IRM delivery device may be a compound identified as one or more TLR agonists.
例えば作用に関するいかなる特定の理論または機序にも拘束されないが、強力な細胞障害性リンパ球（ＣＴＬ）反応を活性化するＩＲＭ化合物は、特にこれらの状況における治療的効果が細胞性免疫の活性化に依存することから、治療的なウィルスおよび／または癌ワクチンのためのワクチンアジュバントとして特に望ましいかもしれない。 For example but not to be bound by any particular theory or mechanism on the effects, IRM compounds that activate a strong cytotoxic lymphocyte (CTL) response, particularly the activation of the therapeutic effects cellular immunity in these situations since that depends on, it may be particularly desirable as a vaccine adjuvant for therapeutic virus and / or cancer vaccines. 例えば研究からは、特定の患者におけるＴ細胞免疫の活性化が患者の予後に対して顕著な好ましい効果を有することが示されている。 For example, from studies, activation of T cell immunity in a particular patient is shown to have a significant positive effect on patient prognosis. したがってＴ細胞免疫を向上させる能力は、これらの疾患状況において治療的な効果を生じる上で重大な意味を持つと考えられる。 Thus ability to enhance T cell immunity is believed to have serious implications on which produces a therapeutic effect in these diseases conditions.
ＴＬＲ８を発現する抗原提示細胞は、ＴＬＲ８を通じた刺激時にＩＬ−１２を生成することが示されているので、ＴＬＲ８作動薬であるＩＲＭ化合物は、治療的な癌ワクチンと共に使用するのに特に望ましいかもしれない。 Antigen presenting cells that express TLR8 since been shown to produce IL-12 upon stimulation through TLR8, IRM compound is a TLR8 agonist, be particularly desirable for use with therapeutic cancer vaccines unknown. ＩＬ−１２は、上述のように治療的有効性を媒介するのに重要であるＣＴＬの活性化において、顕著な役割を果たすと考えられている。 IL-12 is in activating important CTL in mediating the therapeutic efficacy as described above, are believed to play a significant role.
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ９を通じた刺激によって誘導されるタイプＩインターフェロンは、中和Ｔｈ１様体液性および細胞性反応の形成に寄与すると考えられているので、ＴＬＲ７作動薬および／またはＴＬＲ９作動薬であるＩＲＭ化合物は、予防的ワクチンと共に使用するのに特に望ましいかもしれない。 Type I interferon induced by stimulation through TLR7 and / or TLR9, since it is believed to contribute to the formation of neutralizing Th1-like humoral and cellular response, a TLR7 agonist and / or TLR9 agonist IRM compounds may be particularly desirable for use with prophylactic vaccines.
ＴＬＲ７刺激は、タイプＩＩＦＮの生成と、マクロファージおよびＮＫ細胞などの生得細胞の活性化を誘導すると考えられおり、ＴＬＲ８刺激は、上述のように抗原提示細胞を活性化して細胞性適応免疫を開始すると考えられているので、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８双方の作動薬であるＩＲＭ化合物は、治療的なウィルスワクチンおよび／または癌ワクチンと共に使用するのに特に望ましいかもしれない。 TLR7 stimulation generation type IIFN, activation of innate cells such as macrophages and NK cells are believed to induce, TLR8 stimulation when the antigen presenting cells activated to initiate cellular adaptive immunity, as described above since it is believed, IRM compound is a TLR7 and TLR8 both agonists may be particularly desirable for use with therapeutic viral vaccines and / or cancer vaccines. これらの細胞タイプは、ウィルス排除および／または新生物に対する治療的な生育阻害効果を媒介できる。 These cell types can mediate therapeutic growth inhibitory effects on viral elimination and / or neoplastic.
ＴＬＲ７はタイプＩＩＦＮの生成を誘導し、それはマクロファージおよびＤＣからのＩＬ−１２生成を下方制御するので、非ＴＬＲ７作動薬であり、実質的な量のインターフェロンαを誘導しないＩＲＭ化合物は、細菌ワクチンなどの特定のワクチンと共に使用するのに望ましいかもしれない。 TLR7 induces the production of type IIFN, because it downregulates IL-12 production from macrophages and DC, are non TLR7 agonist, IRM compounds which do not induce interferon α substantial amounts, bacterial vaccines such as it may be desirable for use with a particular vaccine. ＩＬ−１２は引き続くマクロファージ、ＮＫ細胞、およびＣＴＬの活性化に貢献し、それは全て抗細菌性免疫に貢献する。 IL-12 is to contribute to the activation of subsequent macrophage, NK cells, and CTL, which contributes all antibacterial immunity. したがっていくつかの種類の細菌に対する抗細菌性免疫の誘導は、ＩＦＮαの不在下で向上するかもしれない。 Thus induction of anti-bacterial immunity against several types of bacteria, may be improved in the absence of IFN [alpha].
本願明細書の目的では、ＩＲＭ化合物が特定のＴＬＲに対する作動薬と見なされるかどうかを判定する一方法は、それがＮＦｋＢ／ルシフェラーゼレポーターコンストラクトを活性化して、それを通じて例えばＨＥＫ２９３またはナマルワ（Ｎａｍａｌｗａ）細胞などのＴＬＲ形質移入された宿主細胞中の標的種からのＴＬＲが、コントロールの形質移入体と比較して約１．５倍を超える、および通常少なくとも約２倍であるかどうかである。 For the purposes of this specification, one method of determining whether the IRM compound is considered an agonist for a particular TLR, it is to activate NFkB / luciferase reporter construct, through which e.g. HEK293 or Namalwa (Namalwa) cells TLR from target species TLR transfected host cell, such as is greater than about 1.5-fold compared to transfectants control, and usually at whether at least about 2-fold. ＴＬＲ活性化の情報については、例えば国際公開第０３／０４３５７３号パンフレット、米国特許出願第６０／４４７１７９号、米国特許出願第６０／４３２６５０号、米国特許出願第６０／４３２６５１号、および米国特許出願第６０／４５０４８４号、国際公開第０３／０４３５８８号パンフレット、およびその他のＩＲＭ特許、およびここで開示される出願を参照されたい。 For information on TLR activation, for example, WO 03/043573 pamphlet, U.S. Patent Application No. 60/447179, U.S. Patent Application No. 60/432650, U.S. Patent Application No. 60/432651, and U.S. Patent Application No. No. 60/450484, WO 03/043588 pamphlet, and other IRM patents, and see application disclosed herein.
好ましいＩＲＭ化合物としては、五員環の窒素含有複素環に縮合した２−アミノピリジンが挙げられる。 Preferred IRM compounds include 2-aminopyridine fused to the nitrogen-containing heterocyclic five-membered ring.
小型分子ＩＲＭ化合物のクラスの例としては、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾキノリンアミンをはじめとするがこれに限定されるものではないイミダゾキノリンアミン誘導体と、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダ Examples of classes of small molecule IRM compounds, amide substituted imidazoquinoline amines, sulfonamide substituted imidazoquinoline amines, urea substituted imidazoquinoline amines, aryl ether substituted imidazoquinoline amines, heterocyclic ether substituted imidazoquinoline amines, amido ether substituted imidazoquinoline quinoline amine, sulfonamide ether substituted imidazoquinoline amines, urea substituted imidazoquinoline ethers, and thioether substituted imidazoquinoline amines including but the imidazoquinoline amine derivatives are not limited to, amide substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, sulfonamide amide-substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, urea substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, aryl ether-substituted tetrahydro Imi da キノリンアミン、複素環式エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンをはじめとするがこれに限定されるものではないテトラヒドロイミダゾキノリンアミンと、アミド置換イミダゾピリジン、スルホンアミド置換イミダゾピリジン、および尿素置換イミダゾピリジンをはじめとするがこれに限定されるものではないイミダゾピリジンアミンと、１，２−架橋イミダゾキノリンアミンと、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンと、イミダゾナフチリジンアミンと、テトラヒ Quinoline amines, heterocyclic ether-substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, amido ether-substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, sulfonamido ether-substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, but including urea substituted tetrahydroimidazoquinoline ethers, and thioether substituted tetrahydroimidazoquinoline amines which a tetrahydroimidazoquinoline amine are not limited to, an amide-substituted imidazopyridine, sulfonamide substituted imidazopyridine, and urea-substituted, including imidazopyridine but not limited to, imidazopyridine amine, 1,2 - a crosslinking imidazoquinoline amine, a 6,7-fused cycloalkyl imidazopyridine amine, and imidazonaphthyridine amines, Tetorahi ロイミダゾナフチリジンアミンと、オキサゾロキノリンアミンと、チアゾロキノリンアミンと、オキサゾロピリジンアミンと、チアゾロピリジンアミンと、オキサゾロナフチリジンアミンと、チアゾロナフチリジンアミンと、例えば米国特許第４，６８９，３３８号明細書、米国特許第４，９２９，６２４号明細書、米国特許第４，９８８，８１５号明細書、米国特許第５，０３７，９８６号明細書、米国特許第５，１７５，２９６号明細書、米国特許第５，２３８，９４４号明細書、米国特許第５，２６６，５７５号明細書、米国特許第５，２６８，３７６号明細書、米国特許第５，３４６，９０５号明細書、米国特許第５，３５２，７８４号明細書、米国特許第５，３６７，０７６号明細書、米国特許第５，３８９，６４０号明細書、米 B and imidazonaphthyridine amines, and oxazolopyridine quinolinamine, a thiazoloquinoline quinolinamine, and oxazolopyridine amine, a thiazolopyridine amine, an oxazolonaphthyridine amine, and thiazolonaphthyridine amines, for example, US Patent No. 4,689, 338 Pat, U.S. Patent No. 4,929,624, U.S. Pat. No. 4,988,815, U.S. Pat. No. 5,037,986, U.S. Pat. No. 5,175,296 specification, U.S. Pat. No. 5,238,944, U.S. Pat. No. 5,266,575, U.S. Patent No. 5,268,376, U.S. Pat. No. 5,346,905 , US Pat. No. 5,352,784, US Pat. No. 5,367,076, US Pat. No. 5,389,640, US 国特許第５，３９５，９３７号明細書、米国特許第５，４４６，１５３号明細書、米国特許第５，４８２，９３６号明細書、米国特許第５，６９３，８１１号明細書、米国特許第５，７４１，９０８号明細書、米国特許第５，７５６，７４７号明細書、米国特許第５，９３９，０９０号明細書、米国特許第６，０３９，９６９号明細書、米国特許第６，０８３，５０５号明細書、米国特許第６，１１０，９２９号明細書、米国特許第６，１９４，４２５号明細書、米国特許第６，２４５，７７６号明細書、米国特許第６，３３１，５３９号明細書、米国特許第６，３７６，６６９号明細書、米国特許第６，４５１，８１０号明細書、米国特許第６，５２５，０６４号明細書、米国特許第６，５４５，０１６号明細書、米国特許第６，５４５， Country Patent No. 5,395,937, U.S. Pat. No. 5,446,153, U.S. Pat. No. 5,482,936, U.S. Patent No. 5,693,811, U.S. Pat. Pat No. 5,741,908, U.S. Pat. No. 5,756,747, U.S. Patent No. 5,939,090, U.S. Pat. No. 6,039,969, U.S. Pat. No. 6 , specification No. 083,505, U.S. Pat. No. 6,110,929, U.S. Patent No. 6,194,425, U.S. Pat. No. 6,245,776, U.S. Patent No. 6,331 , 539 Pat, U.S. Pat. No. 6,376,669, U.S. Patent No. 6,451,810, U.S. Pat. No. 6,525,064, U.S. Patent No. 6,545,016 Pat, U.S. Patent No. 6,545, １７号明細書、米国特許第６，５５８，９５１号明細書、および米国特許第６，５７３，２７３号明細書、欧州特許第０ ３９４ ０２６号明細書、米国特許公報第２００２／００５５５１７号、および国際特許公報国際公開第０１／７４３４３号パンフレット、国際公開第０２／４６１８８号パンフレット、国際公開第０２／４６１８９号パンフレット、国際公開第０２／４６１９０号パンフレット、国際公開第０２／４６１９１号パンフレット、国際公開第０２／４６１９２号パンフレット、国際公開第０２／４６１９３号パンフレット、国際公開第０２／４６７４９号パンフレット、国際公開第０２／１０２３７７号パンフレット、国際公開第０３／０２０８８９号パンフレット、国際公開第０３／０４３５７２号パンフレット、および 17 Pat, U.S. Patent No. 6,558,951, and U.S. Patent No. 6,573,273, European Patent No. 0 394 026 specification, US Patent Publication No. 2002/0055517, and International Patent Publication WO 01/74343 pamphlet, WO 02/46188 pamphlet, WO 02/46189 pamphlet, WO 02/46190 pamphlet, WO 02/46191 pamphlet, International Publication No. 02/46192 pamphlet, WO 02/46193 pamphlet, WO 02/46749 pamphlet, International Publication No. 02/102377 pamphlet, International Publication No. 03/020889 pamphlet, International Publication No. WO 03/043572 brochures, and 国際公開第０３／０４５３９１号パンフレットで開示されるものなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。 Although like those disclosed in WO 03/045391 pamphlet, but it is not limited thereto.
（とりわけ）インターフェロンを誘導すると言われる小分子ＩＲＭの追加例としては、プリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書、および米国特許第６，０２８，０７６号明細書で述べられるものなど）、イミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号明細書で述べられるものなど）、およびベンズイミダゾール誘導体（米国特許第６，３８７，９３８号明細書で述べられるものなど）が挙げられる。 (Among others) Additional examples of small molecule IRM is said to induce interferon, the Purine Derivatives (U.S. Pat. No. 6,376,501, and U.S. Pat like No. 6,028,076 Patent those described in the specification ), and imidazoquinoline amide derivatives (such as those described in U.S. Pat. No. 6,069,149), and benzimidazole derivatives (such as those described in U.S. Pat. No. 6,387,938) is . １Ｈ−イミダゾピリジン誘導体（米国特許第６，５１８，２６５号明細書で述べられるものなど）は、ＴＮＦおよびＩＬ−１サイトカインを阻害すると言われている。 1H- imidazo pyridine derivatives (such as those described in U.S. Pat. No. 6,518,265) are said to inhibit TNF and IL-1 cytokines. ＴＬＲ７作動薬であると言われるその他の小分子ＩＲＭは、米国特許出願第２００３／０１９９４６１ Ａ１号で示されている。 Other small molecule IRM of which are said to be TLR7 agonist is indicated in US Patent Application No. 2003/0199461 A1.
五員環の窒素含有複素環に縮合した４−アミノピリミジンを含んでなる小分子ＩＲＭの例としては、アデニン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書、米国特許第６，０２８，０７６号明細書、および米国特許第６，３２９，３８１号明細書、および国際公開第０２／０８５９５号パンフレットで述べられるものなど）が挙げられる。 Examples of small molecule IRM comprising a 4-aminopyrimidine fused to the nitrogen-containing heterocyclic five-membered ring, adenine derivatives (U.S. Pat. No. 6,376,501, U.S. Patent No. 6,028,076 Pat, and U.S. Patent No. 6,329,381, and such as those described in WO 02/08595 pamphlet) and the like.
例えばいくつかの用途では、好ましいＩＲＭ化合物はイミキモドまたはＳ−２８４６３以外である（すなわちレシキモド：４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール）。 For example, in some applications, the preferred IRM compound is other than imiquimod or S-28463 (i.e. resiquimod: 4-Amino-.alpha., alpha-dimethyl--1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-ethanol).
特定のＩＲＭ化合物の例としては、主にＴＬＲ８作動薬と見なされる（そして実質的にＴＬＲ７作動薬でない）２−プロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、主にＴＬＲ７作動薬と見なされる（そして実質的にＴＬＲ８作動薬でない）４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール、およびＴＬＲ７およびＴＬＲ８作動薬である４−アミノ−２−（エトキシメチル）−α，α−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールが挙げられる。 Examples of particular IRM compound, predominantly are considered TLR8 agonist (and not substantially TLR7 agonist) 2-propyl [1,3] thiazolo [4,5-c] quinolin-4-amine, primary to be considered a TLR7 agonist (and not substantially TLR8 agonist) 4-amino-.alpha., alpha-dimethyl--1H- imidazo [4,5-c] quinoline-1-ethanol, and TLR7 and TLR8 agonist there 4-amino-2- (ethoxymethyl)-.alpha., alpha-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro -1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-ethanol. ４−アミノ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールは、そのＴＬＲ７活性（そしてＴＬＲ６活性、しかし低いＴＬＲ８活性）に加えて、全身性に送達した際に、イミキモドと比較してはるかに低いＣＮＳ効果を有することをはじめとする有益な特性を有する。 4-amino-.alpha., alpha-dimethyl--1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-ethanol, the TLR7 activity (and TLR6 activity, but low TLR8 activity) in addition to, when delivered systemically to have beneficial properties, including having a much lower CNS effect compared to imiquimod. その他の特定ＩＲＭ化合物の例としては、例えばＮ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ'−シクロヘキシル尿素、２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、２−メチル−１−［５−（メチルスルホ Examples of other specific IRM compounds, for example N- [4- (4- Amino-2-butyl -1H- imidazo [4,5-c] [1,5] naphthyridin-1-yl) butyl] -N '- cyclohexyl urea, 2-methyl-1- (2-methylpropyl)-1H-imidazo [4,5-c] [1,5] naphthyridin-4-amine, 1- (2-methylpropyl)-1H- imidazo [4,5-c] [1,5] naphthyridin-4-amine, N- {2- [4- amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-1 yl] -1,1-dimethylethyl} methanesulfonamide, N- [4- (4- amino-2-ethyl--1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl) butyl] methanesulfonamide, 2-methyl-1- [5- (Mechirusuruho ニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、２−ブチル−１−｛２−［（１−メチルエチル）スルホニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−Ｎ'−シクロヘキシル尿素、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチル Yl) pentyl]-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amine, N- [4- (4- Amino-2-propyl-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl ) butyl] methanesulfonamide, 2-butyl-1- [3- (methylsulfonyl) propyl]-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amine, 2-butyl-1- {2 - [( 1-methylethyl) sulfonyl] ethyl}-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amine, N- {2- [4- amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo [4,5 -c] quinolin-1-yl] -1,1-dimethylethyl}-N'-cyclohexyl urea, N- {2- [4- amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo [4,5-c ] quinolin-1-yl] -1,1-dimethyl エチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ'−イソプロピル尿素が挙げられる。 Ethyl} cyclohexanecarboxamide, N- {2- [4- amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo [4,5-c] quinolin-1-yl] ethyl}-N'-isopropyl urea. またＴＬＲ７およびＴＬＲ８作動薬の組み合わせが所望される特定の状況で、レシキモド、４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを使用しても良い。 In certain situations the combination of TLR7 and TLR8 agonist is desired, resiquimod, 4-amino-2-ethoxymethyl-.alpha., the α- dimethyl -1H- imidazo [4,5-c] quinolin-1-ethanol it may be used.
その他のＩＲＭ化合物としては、オリゴヌクレオチド配列などのより大型の生体分子が挙げられる。 Other IRM compounds include larger biological molecules such as oligonucleotide sequences. いくつかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列はシトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含有し、例えば米国特許第６，１９４，３８８号明細書、米国特許第６，２０７，６４６号明細書、米国特許第６，２３９，１１６号明細書、６，３３９，０６８号明細書、および米国特許第６，４０６，７０５号明細書で述べられる。 Some IRM oligonucleotide sequences cytosine - containing guanine dinucleotides (CpG), for example, U.S. Patent 6,194,388, U.S. Patent 6,207,646, U.S. Patent No. 6, 239,116 Pat, specification No. 6,339,068, and U.S. mentioned in Patent No. 6,406,705. いくつかのＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、例えば米国特許第６，４２６，３３４号明細書および米国特許第６，４７６，０００号明細書で述べられるものなどの合成免疫調節構造モチーフを含むことができる。 Some CpG-containing oligonucleotides can include synthetic immunomodulatory structural motifs such as those described in e.g. U.S. Pat. No. 6,426,334 Pat and U.S. Pat. No. 6,476,000. ＣｐＧ７９０９は特定例である。 CpG7909 is a specific example. その他のＩＲＭヌクレオチド配列はＣｐＧを欠いており、例えば国際特許公報国際公開第００／７５３０４号パンフレットで述べられる。 Other IRM nucleotide sequences lack the CpG, for example, described in International Patent Publication No. WO 00/75304. しかしより大型の生体分子ＩＲＭは、局在的な組織領域からの迅速な排除をより受けにくいかもしれないので、ここで述るＩＲＭ貯留物製剤は、上述の小分子ＩＲＭとの関連で特に有用であるかもしれない。 However larger biomolecular IRM, so may be more susceptible to rapid clearance from localized tissue areas, wherein Jutsuru IRM depot formulations are particularly useful in the context of small molecule IRM above It might be.
例示的用途： Exemplary applications:
局在的な組織領域に送達されたＩＲＭ貯留物製剤は、多種多様な病状の処置などの多種多様な用途において使用できる。 Localized IRM depot formulation that is delivered to the tissue region may be used in a wide variety of applications such as treatment of a wide variety of medical conditions. 例えばミネソタ州セントポールの３Ｍファーマシューティカルズ（３Ｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ））からアルダラ（ＡＬＤＡＲＡ）として市販される、小型分子イミダゾキノリンＩＲＭであるイミキモドなどのＩＲＭは、疣贅、ならびに特定の癌または前癌病変の治療的な処置のために有用であることが示されている（例えばガイセ（Ｇｅｉｓｓｅ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、４７（３）：３９０〜３９８（２００２）；シューマック（Ｓｈｕｍａｃｋ）ら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１３８：１１６３〜１１７１（２００２）；米国特許第５，２３８，９４４号明細書および国際特許公報国際公開第０３／０４５３９１号パンフレットを参照されたい。） For example, St. Paul, MN 3M Pharmaceuticals (3M Pharmaceuticals (St.Paul, MN)) is commercially available as Aldara (ALDARA) from, IRM such imiquimod is a small molecule imidazoquinoline IRM is warts, and certain It has been shown to be useful for the therapeutic treatment of cancer or precancerous lesions (e.g. Gaise (Geisse) et al, J.Am.Acad.Dermatol, 47 (3):. 390~398 (2002) ; shoe Mac (Shumack) et al, Arch.Dermatol, 138:. 1163~1171 (2002); see U.S. Pat. No. 5,238,944 Pat and International Patent Publication WO 03/045391 pamphlet. )
ＩＲＭ貯留物製剤をはじめとするここで同定されたＩＲＭを使用して処置しても良いその他の疾患としては以下が挙げられるが、これに限定されるものではない。 As the other diseases may be treated using IRM identified herein, including IRM depot formulations include the following, but is not limited thereto.
生殖器疣、尋常性肬贅、足底疣贅、肝炎Ｂ、肝炎Ｃ、単純ヘルペスウィルスタイプＩおよびタイプＩＩ、伝染性軟属腫、痘瘡、ＨＩＶ、ＣＭＶ、ＶＺＶ、ライノウィルス、アデノウィルス、コロナウィルス、インフルエンザ、パラ−インフルエンザなどのウィルス性疾患、 Genital warts, vulgaris 肬贅, plantar warts, Hepatitis B, Hepatitis C, Herpes Simplex Virus Type I and Type II, molluscum contagiosum, variola, HIV, CMV, VZV, rhinovirus, adenovirus, coronavirus, influenza, para - viral diseases such as influenza,
結核、およびトリ型結核、ハンセン病などの細菌性疾患、 Tuberculosis, and avian tuberculosis, bacterial diseases such as leprosy,
真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎、カリニ肺炎（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｎｉｉ）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染、レーシュマニア症などのその他の感染性疾患、 Fungal diseases, chlamydia, candida, aspergillus, cryptococcal meningitis, pneumocystis carinii (pneumocystis carnii), cryptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, trypanosome infection, other infectious diseases such as leishmaniasis,
上皮内新生物形成、子宮頚部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平細胞癌、毛様細胞白血病、カポジ肉腫、メラノーマ、腎細胞癌、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚のＴ−細胞リンパ腫、およびその他の癌などの新生物疾患、 Intraepithelial neoplasia, cervical dysplasia, actinic keratosis, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, hairy cell leukemia, Kaposi's sarcoma, melanoma, renal cell carcinoma, myelogenous leukemia, multiple myeloma, non-Hodgkin's lymphoma, cutaneous T- cell lymphoma, and neoplastic diseases, such as other cancers,
アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、全身性の紅斑性狼瘡、本態性血小板血症、多発性硬化症、オーメン症候群、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症、ケロイド形成阻害などのＴＨ−２媒介アトピー性、および自己免疫疾患、およびその他のタイプの瘢痕、および慢性創傷をはじめとする創傷治癒の向上、および 例えば癌、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、肝炎Ａ、Ｂ、およびＣ、インフルエンザＡおよびＢ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌性および肺炎球菌ワクチン、アデノウィルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウィルス、デング、ネコ白血病、家禽ペスト、Ｈ Atopic dermatitis or eczema, eosinophilia, asthma, allergy, allergic rhinitis, systemic lupus erythematosus, essential thrombocythemia, multiple sclerosis, Omen's syndrome, discoid lupus, alopecia areata , TH-2 mediated atopic such keloid formation inhibition, and autoimmune diseases, and other types of scarring, and enhancing wound healing, including chronic wounds, and for example, cancer, BCG, cholera, plague, typhoid, hepatitis A, B, and C, influenza A and B, parainfluenza, polio, rabies, measles, mumps, rubella, yellow fever, tetanus, diphtheria, hemophilus influenza b, tuberculosis, meningococcal and pneumococcal vaccines, adenovirus, HIV, varicella, cytomegalovirus, dengue, feline leukemia, fowl plague, H ＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウィルス、ロタウィルス、乳頭腫ウィルス、および黄熱病との関連で使用するための生ウィルス性および細菌性免疫原および不活性化ウィルス性、腫瘍由来、原生動物、生物体由来、真菌、および細菌性免疫原、トキソイド、毒素、多糖類、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、細胞性ワクチン、ＤＮＡワクチン、リコンビナントタンパク質、糖タンパク質、およびペプチドなどの体液性および／または細胞媒介免疫反応のいずれかを産生させるあらゆる材料との組み合わせでのワクチンアジュバントとしての使用。 SV-1 and HSV-2, hog cholera, Japanese encephalitis, respiratory syncytial virus, rotavirus, papilloma virus, and live viral and bacterial immunogens and inactivated for use in connection with yellow fever viral, tumor-derived, protozoal, from organisms, fungi, and bacterial immunogens, toxoids, toxins, polysaccharides, proteins, glycoproteins, peptides, cellular vaccines, DNA vaccines, recombinant proteins, glycoproteins, and peptides the use of any of the humoral and / or cell-mediated immune reactions such as a vaccine adjuvant in combination with any material to produce.
本発明のＩＲＭ貯留物製剤は、固形腫瘍および癌性臓器または組織領域内で使用するのに特に有益かもしれない。 IRM depot formulations of the present invention may be particularly beneficial for use in solid tumors and cancerous organ or tissue area. 癌性組織内でＩＲＭの滞留時間が延長されると、身体の癌に対する免疫反応が向上し、関連する腫瘍抗原を直接に標的にできると考えられている。 The residence time of the IRM in the cancerous tissue is extended, the immune response is improved for cancer of the body, it is believed to be directly targeted to relevant tumor antigens. これはＩＲＭ貯留物製剤送達部位における癌の縮小または除去を助けるだけでなく、免疫系を癌に対して感作することで、身体全体のその他の位置で免疫系が癌を攻撃するのを助けるかもしれない。 This not only helps the reduction or removal of cancer in IRM depot formulation delivery site, by sensitizing the immune system against cancer, help the immune system at other locations throughout the body to attack cancer it may be. この処置アプローチは、単独で、または治療的な癌ワクチン接種（ＩＲＭ貯留物製剤の使用をさらに含んでも良い）、リツキサンおよびハーセプチンなどの抗体ベースの治療法、およびその他の化学療法などのその他の癌のための処置との組み合わせで使用しても良い。 This treatment approach, alone or therapeutic cancer vaccination (may also include the use of IRM depot formulation), and other cancers, such as antibody-based therapies, and other chemotherapy such as Rituxan and Herceptin it may be used in combination with the treatment for. 局在的な組織領域中へのＩＲＭ貯留物製剤の直接注射に特に適した癌の例としては、乳癌、肺癌、胃癌、頭および頸癌、結腸直腸の癌、腎細胞癌、膵臓癌、基底細胞癌、子宮頚部癌、メラノーマ、前立腺癌、卵巣の癌、および膀胱癌が挙げられるが、これに限定されるものではない。 Examples of cancers which are particularly suitable for direct injection of IRM depot formulation to localized tissue region in breast cancer, lung cancer, gastric cancer, head and cancer, colorectal cancer, renal cell carcinoma, pancreatic cancer, basal cell cancer, cervical cancer, melanoma, prostate cancer, cancer of the ovary, and bladder carcinomas, but is not limited thereto.
本発明の方法、材料、および物品は、あらゆる適切な対象に適用できるかもしれない。 The method of the present invention, materials, and articles may be applied to any suitable subject. 適切な対象としては、ヒト、非ヒト霊長類、齧歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、または鳥などに限定されるものではない動物が挙げられるが、これに限定されるものではない。 Suitable subjects include humans, nonhuman primates, rodents, dogs, cats, horses, pigs, sheep, goats, cows, or the like being limiting not animals include birds, limited to not intended to be. ＩＲＭはまた、ＨＩＶ ＡＩＤＳ、移植患者、および癌患者などの免疫機能が損なわれている個人において特に役立つかもしれない。 IRM also may be particularly useful in individuals HIV AIDS, immune functions, such as transplant patients and cancer patients have been compromised.
特定の治療的なまたは予防的な適用で効果的なＩＲＭ貯留物製剤の量は、意図される治療的なまたは予防的な適用を達成するのに十分な量である。 The amount of effective IRM depot formulation in a specific therapeutic or prophylactic application is an amount sufficient to achieve a therapeutic or prophylactic application intended. 使用するＩＲＭ貯留物製剤の正確な量は、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質、組成物の性質、意図される投与計画、対象の免疫系の状態（例えば抑制されている、損なわれている、刺激されている）、ＩＲＭ化合物の投与方法、および調合物が投与される種をはじめとするがこれに限定されるものではない、技術分野で知られている要素に従って変動する。 The precise amount of IRM depot formulation used, the physical and chemical nature of the IRM compound, the nature of the composition, dosage regimen contemplated, is the state of the subject's immune system (e.g. suppression is compromised , stimulated), the method of administration of the IRM compound, and formulations are not intended but including the species to be administered is not limited to this, vary according to factors known in the art. したがって概してあらゆる可能な適用で効果的なＩＲＭおよびＩＲＭ貯留物製剤の量を構成する量について述べることは実用的でない。 Therefore to describe an amount of generally constitutes an amount effective IRM and IRM depot formulation in all possible applications are not practical. しかし当業者はこのような要因をしかるべく考察することで適切な量を容易に判断できる。 However, those skilled in the appropriate amount with due consideration of accordingly such factors can easily determine.
以下の実施例は、本発明の特徴、利点、およびその他の詳細をさらに例証するためにのみ選択された。 The following examples are characteristics of the present invention, the selected advantages, and to further illustrate other details only. しかし実施例はこの目的を果たしながら、使用する特定の材料および量、ならびにその他の条件および詳細は、本発明の範囲を不当に制限するものではないと明示的に理解される。 But examples while fulfilling this purpose, the particular materials and amounts used, as well as other conditions and details, intended to unduly limit the scope of the invention is explicitly understood not.
５００μｇの卵白アルブミンタンパク質を単独で（リン酸塩緩衝食塩水中の水溶液として調合された）、または２００μｇの以下のＩＲＭの１つに混合し、皮下注射を通じてマウスを免疫した。 Mixed ovalbumin protein 500μg alone (formulated as an aqueous solution of phosphate-buffered saline), or one of the following IRM of 200 [mu] g, mice were immunized via subcutaneous injection.
非貯留物製剤として調製され、シクロデキストリンを含有する酢酸緩衝食塩水混合物中の水溶液として２００μｇを送達するように調合された。 It is prepared as a non-depot formulations, formulated to deliver 200μg as an aqueous solution of acetate buffer saline mixture containing cyclodextrin.
ＩＲＭ３は脂質付加ＩＲＭである。 IRM3 is a lipid added IRM. ＩＲＭ３は、微小部分沈殿（ｐｐｔ）コロイド懸濁液として、またはミセル懸濁液として調合された貯留物製剤を使用して２００μｇを送達するように調合された。 IRM3 as minute portion precipitate (ppt) colloidal suspension, or using formulated depot formulations as micellar suspension formulated to deliver 200 [mu] g. 沈殿組成物は、界面活性剤なしに水溶液中に、有機溶剤に溶解したＩＲＭ３を単に注入して形成された微粒子（＞１ミクロン、約１０〜５００ミクロン）組成物であった。 Precipitating composition is in an aqueous solution without surfactant was simply formed by implanting microparticles (> 1 micron, about 10 to 500 microns) composition IRM3 dissolved in an organic solvent. 得られた粒度範囲は、コロイド懸濁液（より単峰性のサブミクロンの大きさを提供する）とは異なり広範であった。 The resulting particle size range was broad Unlike colloidal suspension (to provide more monomodal submicron size). コロイド調合物を形成するために、ＩＲＭ３を最初に有機および水混和性溶剤（例えばＮ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ）ＥＬ）中に溶解し、次に適量のＴｗｅｅｎ８０を含有する水溶液に添加した。 To form the colloidal formulation, addition of IRM3 first organic and a water miscible solvent (such as N- methylpyrrolidone, DMSO, Cremophor (Cremophore) EL) in an aqueous solution dissolved in, then the appropriate amount of Tween80 did. これは親油性のＩＲＭ３をＴｗｅｅｎ８０分子によって被覆されまたは取り囲まれたコロイド粒子に沈殿させ、それはＩＲＭ粒子の凝析または凝集を防止または最小化する役割をする。 This precipitated IRM3 lipophilic colloidal particles are coated or surrounded by Tween80 molecule, which serves to prevent or minimize coagulation or agglomeration of the IRM particles. Ｔｗｅｅｎ８０の濃度が高いほど、ＩＲＭコロイドの粒度は小さくなる。 As Tween80 concentration of high, the particle size of the IRM colloid is reduced. Ｔｗｅｅｎ８０の濃度が２％を超えるとＩＲＭコロイドの懸濁液は半透明からほとんど透明な溶液になり、Ｔｗｅｅｎ８０によるＩＲＭのミセル封入が示唆される。 Suspension of IRM colloidal When Tween80 concentration exceeds 2% becomes almost clear solution from translucent micellar encapsulation of IRM by Tween80 is suggested. このアプローチでは、ＩＲＭはまたミセル内部の間で分割されてもまたはミセルシェルそれ自体の中に包埋されても良く、その安定性に寄与する。 In this approach, IRM is also divided between the internal micelles may be embedded also or in Miserusheru itself, contribute to its stability.
ＩＲＭ４はＣｐＧ１８２６として知られており、リン酸塩緩衝食塩水中の水溶液として２００μｇを送達するように調合された。 IRM4 is known as CpG1826, formulated to deliver 200μg as an aqueous solution of phosphate buffered saline.
上の各例で、マウスに２００μｇのＩＲＭおよび５００μｇの卵白アルブミンを含有する１００μＬの調合物を皮下注射し、次に２週間後同一調合物で追加免疫した。 In each example above, the 100μL of formulations containing ovalbumin IRM and 500μg of 200μg Mice were injected subcutaneously, and then boosted 2 weeks later the same formulation. 追加免疫の５日後、脾臓を除去して細胞をＣＤ８、ＣＤ４４、Ｂ２２０およびＫｂ−ＳＩＩＮＦＥＫＬ四量体で染色した。 After 5 days of booster, the spleen was removed the cells were stained with CD8, CD44, B220 and Kb-SIINFEKL tetramer.
結果を図１に示す。 The results are shown in Figure 1. 示されたデータは、全てのライブ、ＣＤ８＋、Ｂ２２０−イベントについてゲーティングされた。 The data shown, all of the live, CD8 +, has been gated for B220- event. 右上四分円中の数は全ＣＤ８＋Ｔ細胞中の四量体染色細胞（抗原特異的細胞）百分率を示す。 The number in the upper right in quadrant shows the tetramer stained cells (antigen-specific cells) percentage of the total CD8 + T cells. 脂質付加ＩＲＭ分子は明らかに、非脂質付加分子よりも向上した免疫反応を提供する。 Lipidated IRM molecules clearly provides enhanced immune response than non-lipidated molecules. これはＩＲＭが局在的な組織領域内に長期間滞留するようにする、化合物の脂質変性された性質、および沈殿コロイド懸濁液、およびミセル懸濁液組成物双方のためであると考えられる。 Believed that this is the IRM to be retained long term on the localized tissue area, lipid degeneration nature of the compound, and precipitation colloidal suspension, and because of the micellar suspension composition both .
ここで引用した特許、特許文献および公報の完全な開示は、その内容全体を個々に本願明細書に引用したように参照によってここに編入する。 Here cited patent, complete disclosures of Patent Documents and publications are incorporated herein by reference as cited herein in its entirety individually. 不一致がある場合、定義を含めた本願明細書が統制するものとする。 If there is a mismatch, it is assumed that govern the present specification, including definitions. 本発明の範囲を精神を逸脱することなく本発明の様々な修正および変更ができることは当業者には明らかである。 Can be various modifications and alterations of this invention without departing from the spirit of the scope of the present invention will be apparent to those skilled in the art. 例証的な実施形態および実施例は例証としてのみ提供され、本発明の範囲の制限を意図するものではない。 Illustrative embodiments and examples are provided by way of illustration only and are not intended to limit the scope of the present invention. 本発明の範囲は以下で述べる請求項によってのみ制限される。 The scope of the invention is limited only by the claims set forth below.
（記載なし） (not listed)
局在的な組織領域内に、該局在的な組織領域内における延長された滞留時間を提供するＩＲＭ貯留物製剤を配置するステップを含んでなる、ＩＲＭ化合物に対する免疫反応を向上させる方法。 A localized tissue area, comprising the steps of placing the IRM depot preparation which provides a prolonged residence time in 該局 resident tissue region, a method for improving the immune response to an IRM compound.
局在的な組織領域が乳癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a breast tumor, the method according to claim 1.
局在的な組織領域が胃癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a gastric tumor, a method according to claim 1.
局在的な組織領域が肺癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a lung tumor, the method according to claim 1.
局在的な組織領域が頭部または頸部癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a head or neck cancer tumor The method of claim 1.
局在的な組織領域が結腸直腸癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a colorectal cancer tumor The method of claim 1.
局在的な組織領域が腎細胞癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a renal cell carcinoma tumor The method of claim 1.
局在的な組織領域が膵臓癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a pancreatic cancer tumor The method of claim 1.
局在的な組織領域が基底細胞癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a basal cell carcinoma tumors The method of claim 1.
局在的な組織領域が子宮頚部癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a cervical cancer tumor The method of claim 1.
局在的な組織領域がメラノーマ癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a melanoma cancer tumor The method of claim 1.
局在的な組織領域が前立腺癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a prostate cancer tumor The method of claim 1.
局在的な組織領域が卵巣癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue area is ovarian cancer tumor The method of claim 1.
局在的な組織領域が膀胱癌腫瘍である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a bladder carcinoma tumor The method of claim 1.
局在的な組織領域がウィルス感染した病変または臓器である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a virus-infected lesion or organ, the method according to claim 1.
局在的な組織領域がワクチンを含む、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region comprises a vaccine A method according to claim 1.
局在的な組織領域が、前記ＩＲＭ化合物を使用して処置可能な疾患にかかった特定の臓器である、請求項１に記載の方法。 Localized tissue region is a specific organ afflicted with a disease treatable using the IRM compound, The method of claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が脂質変性されたＩＲＭを含んでなる、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation comprises a lipid-modified IRM, The method of claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が担体材料に付着するＩＲＭ化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation comprises an IRM compound that adheres to the support material, The method of claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤がＩＲＭ化合物の固形粒子を含んでなる、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation comprises solid particles of an IRM compound, The method of claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤がエマルジョンを含んでなる、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation comprises an emulsion, the method according to claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤がミセルを含んでなる、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation comprises a micelle method according to claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が生分解性ポリマーマトリックス内のＩＲＭを含んでなる、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation comprises an IRM in a biodegradable polymer matrix, The method according to claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が、脂質膜、脂質小胞、またはリポソーム中に組み込まれたＩＲＭ化合物を含んでなる、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation, comprises a lipid membrane, lipid vesicles or IRM compound incorporated into liposomes, The method of claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が、ＩＲＭ化合物のパルス投与される送達を提供する、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation provides delivery is pulsed administration of IRM compound, The method of claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が、浸透圧性に駆動するシリンダーを含んでなる、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation, comprises a cylinder for driving the osmotic method of claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が、注射を使用して局在的な組織領域内に送達される、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation, using the injection is delivered to localized tissue area, The method of claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が、外科的移植を使用して局在的な組織領域内に送達される、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation is delivered to a localized tissue area using a surgical implantation method of claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が、腹腔鏡移植を使用して局在的な組織領域内に送達される、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation, using the laparoscopic implantation is delivered to localized tissue area, The method of claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が、カテーテル移植を使用して局在的な組織領域内に送達される、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation is delivered to a localized tissue area using a catheter implanted method of claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が、マイクロニードル配列を使用して局在的な組織領域内に送達される、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation is delivered to a localized tissue area using a microneedle array, The method according to claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が、高速粒子移植を使用して局在的な組織領域内に送達される、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation, using the fast particles transplant is delivered to localized tissue area, The method of claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が、超音波、ＭＲＩ、またはリアルタイムのＸ線蛍光透視から選択される画像ガイド技術を使用して、局在的な組織領域内に送達される、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation, ultrasound, using image guide technique selected MRI, or real-time X-ray fluoroscopy, it is delivered to localized tissue area, The method of claim 1.
ＩＲＭが、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される少なくとも１つのＴＬＲの作動薬である、請求項１に記載の方法。 IRM is, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9 and an agonist of at least one TLR selected from the group consisting of combinations thereof The method of claim 1.
ＩＲＭがＴＬＲ７の選択的ＴＬＲ作動薬である、請求項１に記載の方法。 IRM is selective TLR agonist TLR7, the method according to claim 1.
ＩＲＭがＴＬＲ８の選択的ＴＬＲ作動薬である、請求項１に記載の方法。 IRM is selective TLR agonist TLR8, The method of claim 1.
ＩＲＭがＴＬＲ９の選択的ＴＬＲ作動薬である、請求項１に記載の方法。 IRM is selective TLR agonist TLR9, the method according to claim 1.
ＩＲＭがＴＬＲ７および８双方のＴＬＲ作動薬である、請求項１に記載の方法。 IRM is TLR7 and 8 both TLR agonists The method of claim 1.
ＩＲＭが小分子免疫反応調節物質である、請求項１に記載の方法。 IRM is a small molecule immune response modifier A process according to claim 1.
ＩＲＭが、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾキノリンアミンをはじめとするが、これに限定されるものではないイミダゾキノリンアミンと、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置 IRM is an amide substituted imidazoquinoline amines, sulfonamide substituted imidazoquinoline amines, urea substituted imidazoquinoline amines, aryl ether substituted imidazoquinoline amines, heterocyclic ether substituted imidazoquinoline amines, amido ether substituted imidazoquinoline amines, sulfonamido ether substituted imidazoquinoline quinoline amines, urea substituted imidazoquinoline ethers, and including a thioether substituted imidazoquinoline amine, a imidazoquinoline amines are not limited to, amide substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, sulfonamide substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, urea substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, aryl ether substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, heterocyclic ether location テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンをはじめとするが、これに限定されるものではないテトラヒドロイミダゾキノリンアミンと、アミド置換イミダゾピリジン、スルホンアミド置換イミダゾピリジン、および尿素置換イミダゾピリジンをはじめとするが、これに限定されるものではないイミダゾピリジンアミンと、１，２−架橋イミダゾキノリンアミンと、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンと、イミダゾナフチリジンアミンと、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミンと Tetrahydroimidazoquinoline amines, amido ether-substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, sulfonamido ether-substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, but including urea substituted tetrahydroimidazoquinoline ethers, and thioether substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, but is not limited thereto a tetrahydroimidazoquinoline amine, amide substituted imidazopyridine, sulfonamide substituted imidazopyridine, and including urea substituted imidazopyridine, and imidazopyridine amine is not limited thereto, and 1,2-crosslinked imidazoquinolinamines , a 6,7-fused cycloalkyl imidazopyridine amine, and imidazonaphthyridine amine, a tetrahydronaphthyl imidazonaphthyridine amine オキサゾロキノリンアミンと、チアゾロキノリンアミンと、オキサゾロピリジンアミンと、チアゾロピリジンアミンと、オキサゾロナフチリジンアミンと、チアゾロナフチリジンアミンと、それらの薬剤的に許容可能な塩と、それらの組み合わせよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。 And oxazolone quinolinamine, a thiazoloquinoline quinolinamine, and oxazolopyridine amine, a thiazolopyridine amine, an oxazolonaphthyridine amine, and thiazolonaphthyridine amine, and their pharmaceutically acceptable salts, combinations thereof the method of claim 1 selected from the group consisting of.
ＩＲＭが、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾキノリンアミンと、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロ IRM is an amide substituted imidazoquinoline amines, sulfonamide substituted imidazoquinoline amines, urea substituted imidazoquinoline amines, aryl ether substituted imidazoquinoline amines, heterocyclic ether substituted imidazoquinoline amines, amido ether substituted imidazoquinoline amines, sulfonamido ether substituted imidazoquinoline quinoline amines, urea substituted imidazoquinoline ethers, and thioether substituted and imidazoquinoline amine, amide substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, sulfonamide substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, urea substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, aryl ether substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, heterocyclic ether-substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, amido ether-substituted tetrahydro ミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンをはじめとするが、これに限定されるものではないテトラヒドロイミダゾキノリンアミンと、アミド置換イミダゾピリジン、スルホンアミド置換イミダゾピリジン、および尿素置換イミダゾピリジンをはじめとするが、これに限定されるものではないイミダゾピリジンアミンと、１，２−架橋イミダゾキノリンアミンと、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンと、イミダゾナフチリジンアミンと、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミンと、オキサゾロキノリンアミンと、チアゾロキノリンアミンと、オキサゾロピ Mi Dazo quinolinamine, sulfonamido ether-substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, urea substituted tetrahydroimidazoquinoline ethers, and including a thioether-substituted tetrahydroimidazoquinoline amines, and tetrahydroimidazoquinoline amine is not limited thereto, amide-substituted imidazopyridine, sulfonamide substituted imidazopyridine, and including urea substituted imidazopyridine, and imidazopyridine amine is not limited thereto, and 1,2-crosslinked imidazoquinoline amine, 6,7-fused cycloalkyl and imidazopyridine amine, and imidazonaphthyridine amine, a tetrahydronaphthyl imidazonaphthyridine amines, and oxazolopyridine quinolinamine, a thiazoloquinoline quinolinamine, Okisazoropi ジンアミンと、チアゾロピリジンアミンと、オキサゾロナフチリジンアミンと、チアゾロナフチリジンアミンと、それらの薬剤的に許容可能な塩、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。 And Jin'amin, a thiazolopyridine amine, an oxazolonaphthyridine amine, and thiazolonaphthyridine amine, their pharmaceutically acceptable salts, and methods of claim 1 selected from the group consisting of a combination thereof.
ＩＲＭが、五員環窒素含有複素環に縮合した２−アミノピリジンを含んでなる、請求項１に記載の方法。 IRM is comprises a 2-aminopyridine fused to a five-membered ring nitrogen-containing heterocycle, the method according to claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤がＣｐＧ ＩＲＭを含んでなる、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation comprises a CpG IRM, The method of claim 1.
ＩＲＭ貯留物製剤が、１つ以上の追加的活性成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の方法。 IRM depot formulation, further comprises one or more additional active ingredients, the method of claim 1.
活性成分がワクチンを含んでなる、請求項２８に記載の方法。 Active ingredient comprises a vaccine A method according to claim 28.
先行する請求項のいずれか１項に記載のＩＲＭ貯留物製剤。 IRM depot formulation according to any one of the preceding claims.
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