Source: https://www.jusmeum.de/urteil/vg_koeln/0c71edb68a529da8a1f8e856083427c41c9fbe213e213940879178dc8d9835a8
Timestamp: 2018-06-25 04:24:47
Document Index: 249224568

Matched Legal Cases: ['§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 105', '§ 113', '§ 105', '§ 25', '§ 105', '§ 105', '§ 25', '§ 22', '§ 31', '§ 22', '§ 25', '§ 22', '§ 25', '§ 22', '§ 25', '§ 154', '§ 167', '§ 709']

VG Köln, 7 K 7601/04: VG Köln: arzneimittel, angemessene frist, bestandteil, schmerz, gefahr, dosierung, beitrag, mangel, saft, beeinflussung
Urteil des VG Köln vom 19.06.2007, 7 K 7601/04
7 K 7601/04
VG Köln: arzneimittel, angemessene frist, bestandteil, schmerz, gefahr, dosierung, beitrag, mangel, saft, beeinflussung
Arzneimittel, Angemessene frist, Bestandteil, Schmerz, Gefahr, Dosierung, Beitrag, Mangel, Saft, Beeinflussung
Verwaltungsgericht Köln, 7 K 7601/04
Aktenzeichen: 7 K 7601/04
Tenor: Die Klage wird abgewiesen. Die Klägerin hat die Kosten des Verfahrens zu tragen.
Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 Prozent des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.
1Tatbestand: Die Klägerin zeigte 1978 für das Anwendungsgebiet Fieber- und Schmerzzustände unterschiedlicher Ursache bei Kindern ihre streitgegenständlichen Arzneimittel Q. K und Q. S mit den arzneilich wirksamen Bestandteilen Paracetamol 250 mg (Q. K) bzw. 125 mg (Q. S) und Doxylaminsuccinat 10 mg (Q. K) und 5 mg (Q. S) an. Die Arzneimittel waren in dieser Zusammensetzung und für dieses Anwendungsgebiet bereits 1971 in das Spezialitätenregister eingetragen worden.
2Die Klägerin reichte im Dezember 1989 den Kurzantrag ein, wobei sie als Anwendungsgebiet für beide Arzneimittel angab: Fieber und Schmerzzustände unterschiedlicher Ursachen, insbesondere bei gleichzeitig bestehender Unruhe. Laut Langantrag von 1993 ist die Anwendung bei Q. S für Kinder von 6 bis 24 Monaten und bei Q. K für Kinder ab 2 Jahren vorgesehen. Am 22.01.2001 reichte die Klägerin die Unterlagen gem. dem 10. Änderungsgesetz zum AMG ein.
3Mit Schreiben vom 13.12.2002 setzte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) der Klägerin für die in der beigefügten Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie aufgeführten Mängel eine Mängelbeseitigungsfrist von einem Monat. Laut medizinischer Stellungnahme sei die Verlängerung der Zulassung zu versagen, weil das Arzneimittel nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft worden sei und der Beitrag von Doxylaminsuccinat zur positiven Beurteilung des Arzneimittels nicht ausreichend begründet sei. Bioverfügbarkeitsuntersuchungen bei rektaler Applikationsform seien bei Doxylamin sowie bei Paracetamol nicht vorgelegt worden. Es werde daher das Arzneimittel als nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend geprüft beurteilt. Eine Kombinationsbegründung für die beantragten Anwendungsgebiete fehle. Die von der Gutachterin für die Kombinationsbegründung herangezogenen Studien von Schmöger et al. (1981) und Smith et al. (1984) wiesen erhebliche methodische Mängel auf und könnten als Grundlage für die Kombinationsbegründung nicht akzeptiert werden. Die vorgelegten
Studien zusammen mit den Ausführungen der Gutachterin hätten die Vorteile von Doxylamin für die beanspruchte Indikation nach dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand nicht begründen können. Die für die Zielgruppe - Kleinkinder - speziell vorhandenen Risiken durch Doxylamin, wie die paradoxen zentralnervösen Reaktionen und die anticholinergische Wirkung, seien nicht diskutiert worden. Aus dem vorgelegten Gutachten und der Dokumentation ergebe sich eine negative Nutzen/Risikobeurteilung für den Wirkstoff Doxylamin in der beantragten Altersgruppe.
Nach Verlängerung der Mängelbeseitigungsfrist reichte die Klägerin am 16.04.2003 ihr Mängelbeseitigungsschreiben nebst Unterlagen ein.
5Die Beklagte wies mit Bescheid vom 22.09.2004 den Antrag der Klägerin auf Zulassung der streitgegenständlichen Arzneimittel mit der Begründung zurück, den Arzneimitteln fehle die von der Klägerin angegebene therapeutische Wirksamkeit bzw. diese sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet worden, § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG. Zudem fehle eine ausreichende Begründung, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste, § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG. Wegen methodischer Mängel könnten die eingereichten Studien nicht als Beleg zur klinischen Wirksamkeit herangezogen werden. Der vorgelegten Literatur sei nicht zu entnehmen, welche Dosierung für Doxylamin in der vorgesehenen Altersgruppe als klinisch wirksam bei einem angemessenen Risiko bewertet werden könne. Es fehle an der für fixe Kombinationen nach § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG geforderten Kombinationsbegründung. Aus den vorgelegten Unterlagen ergebe sich keine positive Nutzen-Risiko-Relation, vor allem im Hinblick darauf, dass Doxylamin als Antihistaminikum zu Symptomen einer unerwünschten paradoxen Reaktion, wie Irritabilität und Desorientiertheit führen könne.
Die Klägerin hat am 23.10.2004 Klage erhoben. Sie trägt vor, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für die in dem streitgegenständlichen Arzneimittel enthaltenen Einzelsubstanzen Paracetamol und Doxylaminsuccinat seien unstreitig belegt. Es sei auch die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für die streitgegenständliche Kombination belegt. Insbesondere die Studie Schmöger und Fallot-Burghardt belege eindeutig den Vorteil der Wirksamkeit des Kombinationspräparates gegenüber der alleinigen Gabe von Paracetamol. Die Einschlafquote der mit Q. S behandelten Kinder sei signifikant besser gewesen als diejenige, die nur mit Paracetamol behandelt worden seien. Auch wenn die Studie von Schmöger und Fallut-Burghardt nicht den aktuellen Anforderungen an die Durchführung von Studien entspreche, belege sie gleichwohl die Wirksamkeit auch hinsichtlich der Dosierung der beiden Wirkstoffe. In der Studie von Smith und Smith sei gezeigt worden, dass die Kombination aus Paracetamol und Doxylaminsuccinat besser wirke als die Wirkstoffe alleine. Auch wenn die Studie „nur" bei Erwachsenen durchgeführt worden sei, belege sie gleichwohl die grundsätzliche Sinnhaftigkeit der Kombination. Dabei sei die Wahl einer halb so großen Placebogruppe im Gegensatz zu den anderen Gruppen kein Mangel sondern aus ethischen Gründen gängige Praxis. Da die Medikation mindestens 24 Stunden nach Operationsende verabreicht worden sei, seien die von der Beklagten aufgeführten möglichen Überlagerungseffekte durch die Einnahme anderer Medikamente vernachlässigbar. Die angeblich nicht ausreichende Sicherheit der Beantwortung des Fragebogens durch die frisch operierten Patienten sei rein spekulativ. Abgesehen davon sei bei derartigen Studien zur Messung von Schlaf, Schmerz und Befinden die Auswertung von subjektiven Eindrücken in Form von Fragebögen bis heute ein gängiger Wirksamkeitsparameter. Hinsichtlich des weiteren Versagungsgrundes sei auf 4
die Kombinationsbegründung von Frau Dr. Mühlenbeck vom 18.10.2005 zu verweisen. Neben der klinischen Wirksamkeit von Paracetamol in den Anwendungsgebieten Schmerz und Fieber bei Kindern sei unstreitig auch die sedierende Wirkung von Doxylaminsuccinat gegeben. Auch wenn die Anwendung in der Studie von Smith und Smith bei Erwachsenen erfolge, seien keine Gründe bekannt, die grundsätzlich gegen die Übertragbarkeit dieser Wirkung auf die Anwendung bei Kindern sprechen würden, zumal die Übertragbarkeit durch eine jahrzehntelange tatsächliche Anwendung auch in dieser Altersgruppe belegt sei. Dies werde im Übrigen sowohl in der Stellungnahme der Gutachterin wie durch entsprechende Zulassung doxylaminsuccinathaltiger Arzneimitteln auch bei Kindern bestätigt, wie etwa durch die kürzlich erteilte Nachzulassung für das Arzneimittel Sedaplus Saft der Klägerin. Weiteres Erkenntnismaterial liefere die Studie von Scheffner und Seitz.
7Entgegen der Auffassung der Beklagten sei das positive Nutzen-Risiko- Verhältnis der streitgegenständlichen Arzneimittel für die Zielgruppe Kleinkinder/Kinder belegt. Die von der Beklagten gesehene Gefahr, dass von dem betreuenden Erwachsenen ohne medizinische Notwendigkeit ein Sedativum verabreicht werde, nur um das Kind ruhig zu stellen, sei zwar grundsätzlich nicht auszuschließen. Dies gelte aber gleichermaßen auch, wenn im Bedarfsfall ein apothekenpflichtiges Doxylaminmonopräparat zusätzlich gegeben werde. Im Übrigen könne durch entsprechende Formulierung des Anwendungsgebietes wie auch der Dauer der Anwendung dieser Gefahr ausreichend vorgebeugt werden. Ein entsprechender Hinweis sei in den Monopräparaten, z. B. Seda plus Saft, in der Gebrauchsinformation aufgenommen worden, der darauf hinweise, dass die An- wendung bei Säuglingen und Kleinkindern nur nach sorgfältiger ärztlicher Nutzen- Risiko-Abwägung erfolgen solle. Es sei nicht ersichtlich, warum die Verabreichung eines Kombinationspräparates anstelle der Verabreichung eines rezeptfreien Monopräparates die Gefahr der unnötigen Verabreichung eines Sedativums erhöhe.
8Die Voraussetzungen des „well established use" seien erfüllt. Das Arzneimittel sei seit über 30 Jahren im Gebrauch. In dieser Zeit habe es nur 2 UAW Fälle gege- ben.
10den Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 22.09.2004 aufzuheben und das Bundesinstitut zu verpflichten, über den Antrag auf Verlängerung der Zulassung für die Arzneimittel Q. S und Q. K gemäß § 105 AMG unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.
Sie trägt vor, die Wirksamkeit der Einzelsubstanzen der streitgegenständlichen Arzneimittel werde nicht in Frage gestellt. Es sei jedoch die Unbedenklichkeit und vor allem die Sinnhaftigkeit der speziellen Kombination nach wie vor nicht belegt. Die Mängel der einzigen mit Q. S an Kindern durchgeführten Studie (72 Kinder im Alter von 2 bis 12 Monaten) von Schmöger und Fallot-Burghardt seien bereits im Versagungsschreiben ausführlich dargelegt worden. Die Ergebnisse der Studie seien lediglich bezüglich des Merkmals „Einschlafen" von statistischer Signifikanz gewesen. Klinisch relevante Ergebnisse bezüglich der beantragten Indikation, die gegebenenfalls 13
das Risiko vermehrter unerwünschter Wirkungen der fixen Kombination rechtfertigen könnten, seien anhand der Studie nicht gezeigt worden. Allein die Tatsache, dass statistisch signifikant mehr Kinder aus der „Q. S" Behandlungsgruppe eingeschlafen seien, belege nicht eine günstige Beeinflussung der „Unruhezustände".
14Es fehle eine ausreichende Kombinationsbegründung und der Beleg der optimalen Dosierung der Einzelbestandteile in der Kombination. Das mit der Klageschrift vorgelegte Gutachten von Frau Dr. Mühlenbeck räume den Mangel nicht aus. Bei der Studie von Schmöger und Fallot bleibe u. a. ungeklärt, ob nicht bereits allein durch Fiebersenkung die bestehenden Unruhezustände ausreichend therapiert werden könnten. Inwiefern daneben hiervon unabhängige weitere Symptome wie Unruhe bestünden, könne gerade erst nach alleiniger Gabe eines fiebersenkenden Präparates beurteilt werden. Insofern mache die Kombination keinen Sinn. Die Möglichkeit einer additiven Behandlung mit einem Sedativum (z. B. als Monopräparat), falls eine alleinige Fiebersenkung und gegebenenfalls Schmerztherapie nicht ausreichten, bleibe jederzeit erhalten. Eine fixe Kombination von Schmerzmittel und Sedativum berge hingegen die Gefahr, dass das erkrankte Kind ohne Not arzneilich wirksame Bestandteile aufnehme, die sich auf seine körperliche Verfassung auswirkten. Dies sei insbesondere im Hinblick auf die bekannten Nebenwirkungen von Doxylaminsuccinat nicht akzeptabel. Es entspreche dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, dass der kindliche Organismus in seiner jeweiligen Entwicklungsstufe vor allem in der Pharmakokinethik Besonderheiten aufweise, die bei der Anwendung von Arzneimitteln berücksichtigt werden müssten. Dies werde auch im Gutachten von Frau Dr. Mühlenbeck bestätigt. Werde dies bei der Dosierung und Darreichungsform nicht ausreichend berücksichtigt, könne dies zu schweren Nebenwirkungen führen, obgleich sich das Arzneimittel beim Erwachsenen als völlig unbedenklich erwiesen habe. Die Tatsache, dass es sich bei dem streitbefangenen Arzneimittel um lediglich apothekenpflichtige Arzneimittel handele, erhöhe die Gefahr, dass von dem betreuenden Erwachsenen ohne medizinische Notwendigkeit ein Sedativum verabreicht werde, nur um das Kind ruhig zu stellen. Daher sollte immer erst die Ursache und Behandlungsbedürftigkeit der Unruhezustände durch ärztliche Hilfe abgeklärt werden. Durch Vorliegen einer entsprechenden Kombination bestehe aber die Gefahr der unnötigen Verabreichung eines Sedativums.
15Das Nutzen/Risiko-Verhältnis der streitgegenständlichen Arzneimittel (Kombination fiebersenkender und sedierender Wirkstoff) sei - insbesondere für die Zielgruppe Kleinkinder/Kinder - nicht belegt. Die Tatsache, dass die streitgegenständlichen Arzneimittel in der Vergangenheit kaum Nebenwirkungen verursacht hätten, belege nicht den positiven Nutzen dieser Kombination in der hier beantragten Indikation.
16Die im Klageverfahren vorgeschlagene Formulierung der Indikation in „bei gleichzeitig bestehenden, behandlungsbedürftigen Unruhezuständen" sei nicht akzeptabel, da nicht alle Unruhezustände bei Säuglingen und Kleinkindern einer medikamentösen Therapie bedürften.
17Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf die Gerichtsakte und die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge und Dokumentationsunterlagen (Klinik).
19Die Klage ist zulässig, aber nicht begründet. Der Bescheid des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom 22.09.2004 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulassungsverlängerungsantrags.
20Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen. Die Beklagte hat mit den Mängelschreiben vom 13.12.2002 die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit der streitgegenständlichen Arzneimittel sowie die fehlende Kombinationsbegründung beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine entsprechend dem Antrag der Klägerin angemessene Frist gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen innerhalb der Frist abgeholfen hat.
21Die Verlängerung der Zulassung des streitgegenständlichen Arzneimittels war gem. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a AMG zu versagen, da die Klägerin keine den gesetzlichen Anforderungen genügende Kombinationsbegründung vorgelegt hat. Gemäß § 22 Abs. 3a AMG, der nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG auch im Zulassungsverlängerungsverfahren Anwendung findet, ist, sofern das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet. Das Erfordernis einer Kombinationsbegründung nach § 22 Abs. 3a AMG sowie der durch das 4. Änderungsgesetz zum AMG in das Gesetz eingefügte Zulassungsversagungsgrund des § 25 Abs.2 Satz 1 Nr. 5a AMG rechtfertigen sich aus dem Umstand, dass jeder in ein Arzneimittel aufgenommene Wirkstoff tendenziell die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen erhöht und zudem wegen bestimmter therapeutischer Grundsätze fachliche Anforderungen an ein Kombinationsarzneimittel zu stellen sind, die mit den Zulassungsversagungsgründen der Bedenklichkeit oder mangelnder Wirksamkeit schwer erfassbar sind.
22Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, § 22 AMG Anm. 56e, § 25 AMG Erl. 60c unter Hinweis auf die amtliche Begründung des Gesetzes.
23Der Beitrag eines arzneilich wirksamen Bestandteils zur positiven Beurteilung des Arzneimittels kann insbesondere darin bestehen, dass der arzneilich wirksame Bestandteil zur Wirksamkeit des Präparates in der vorgegebenen Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegen wirkt, wobei dies nicht in jedem Fall voraussetzt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil für sich allein genommen hinsichtlich der in Anspruch genommenen Indikation wirksam ist. Hiernach reicht es aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird.
24Vgl. BVerwG, Urteile vom 16.10.2003 - 3 C 28.02 und 3 C 3.03 - sowie Kloesel/Cyran, a.a.O., § 22 Erl. 56e.
25In diesem Zusammenhang wird kein Nachweis verlangt, sondern lediglich eine ausreichende Begründung, die sich aber notwendigerweise auf die mit dem
Zulassungsantrag vorzulegenden Unterlagen zu stützen hat. Die ausreichende Begründung ist dann nicht erbracht, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind.
26Vgl. hierzu BVerwG a.a.O. und Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, NJW 1994, 2433-2435 = Pharma Recht 1994, 77-83 .
27Im Hinblick auf die erhöhten Risiken von Kombinationspräparaten, die auch in der sinnlosen Beigabe arzneilich wirksamer Stoffe bestehen können, erfordert § 25 Abs. 5a AMG, dass die konkrete Kombination in Bezug auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit zu rechtfertigen ist. Das erforderliche Gewicht des positiven Beitrags jedes beteiligten Wirkstoffs hängt mithin vom Maß der vom Präparat insgesamt und seinen Bestandteilen ausgehenden Risiken ab. Aus den Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen beizufügen sind, muss danach hervorgehen, dass die Wirksamkeit höher zu bewerten ist als die potentiellen Risiken.
Vgl. BVerwG. Urteil vom 16.10.2003 - 3 C 3.03 - . 28
Diesen Nachweis hat die Klägerin nicht erbracht. Laut Monografie zu Paracetamol von 1993 hat dieser arzneilich wirksame Bestandteil des Arzneimittels analgetische, antipyretische und sehr schwach antiphlogistische Wirkung. In ihrer Studie weisen Schmöger et al. darauf hin, dass durch eine Vielzahl von Publikationen die beruhigende Wirkung von Paracetamol belegt ist. Diese beruhigende Wirkung wird als Folge der Fiebersenkung angesehen. Die Wirkung von Paracetamol reicht auch nach Schmöger et al. bereits aus, um mit Fieber und Schmerzzuständen verbundene Unruhe zu mindern. Dadurch ist das Anwendungsgebiet bereits erfasst.
Der weitere arzneilich wirksame Bestandteil Doxylamin trägt nicht zur besseren Wirkung im Anwendungsgebiet Fieber und Schmerzzustände, insbesondere bei gleichzeitig bestehender Unruhe bei. Die Klägerin hat nicht belegt, dass durch Doxylaminsuccinat der Wirkungseintritt im Anwendungsgebiet früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird. Zwar kommt Doxylamin als Antihistaminikum sedierende Wirkung zu. Es ist aber nicht nachgewiesen, dass sich Doxylamin neben Paracetamol auf die mit Fieber- und Schmerz verbundene Unruhe noch verstärkend auswirkt. Schmöger und Fallot- Burghardt, auf deren Studie aus dem Jahr 1981 sich das klinische Gutachten von Dr. Mühlenbeck und das Mängelbeseitigungsschreiben von Dr. Seegerer beziehen, weisen in ihrer Studie einleitend selbst auf andere Autoren hin, in deren Studie durch die gleichzeitige Doxylamingabe neben Paracetamol keine Verbesserung der psychomotorischen Unruhe festgestellt wurde. Zur Begründung der Kombination im vorliegenden Anwendungsgebiet ist die Studie von Schmöger und Fallot abgesehen von methodischen Mängeln wie der fehlenden Verblindung, die bei klinischen Prüfungen nach den Arzneimittelprüfrichtlinien (Neubekanntmachung vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) im Vierten Abschnitt unter F 1 S. 2 vorgesehen ist, insbesondere wegen des Parameters „Einschlafen" ungeeignet. Prüfparameter der Studie war, die sedierende Wirkung bei fiebernden Kleinkindern nachzuweisen anhand von Untersuchungen des Schlafes/Wiedereinschlafens. Das Anwendungsgebiet erfasst 29
aber nicht den Schlaf sondern die Unruhezustände bei Fieber oder Schmerz. Die Frage der Wirkung auf die mit Fieber oder Schmerz verbundenen Unruhezustände ist von Schmöger et al. nicht geprüft worden. Es ist daher unerheblich, ob die in der Studie erzielten Ergebnisse bezüglich des Merkmals „Einschlafen" von statistischer Signifikanz waren, da durch die Studie die günstigere Beeinflussung der „Unruhezustände" und damit die Verbesserung der Wirksamkeit im beantragten Anwendungsgebiet nicht belegt ist. Im Hinblick auf die Studie von Schmöger et al. hat die Klägerin im Klageverfahren auch eine Umformulierung des Anwendungsgebietes in „...bei gleichzeitig bestehenden, behandlungsbedürftigen Einschlafstörungen" vor dem Hintergrund der „Notwendigkeit einer zusätzlichen Schlafinduktion" in Erwägung gezogen, womit sie allerdings das vorliegende Anwendungsgebiet verlassen würde.
31Die Studie von Smith und Smith aus dem Jahr 1984, durchgeführt an 2.931 erwachsenen Patienten zwischen 17 und 92 Jahren, rechtfertigt ebenfalls nicht die Kombination des Antihistaminkums Doxylaminsuccinat mit Paracetamol. Die Studie kann nicht zum Beleg einer sinnvollen Kombination von Paracetamol mit Doxylaminsuccinat für die Anwendung bei Kleinkindern von 6 bis 24 Monaten bzw. Kinder ab 2 Jahren herangezogen werden, da die Studie zwar mit den gleichen arzneilich wirksamen Bestandteilen, aber in einer höheren Stärke und in anderer Darreichungsform an Erwachsenen durchgeführt wurde. Eine adäquate Bewertung von Arzneimitteln zur Anwendung bei Kindern kann wegen der physiologischen Unterschiede zwischen Kindern und Erwachsenen nicht durch Studien an Erwachsenen erzielt werden, denn es entspricht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, dass der kindliche Organismus in seiner jeweiligen Entwicklungsstufe vor allem in der Pharmakokinetik Besonderheiten zu dem des erwachsenen Organismus aufweist.
32Vgl. hierzu die Note for Guidance vom 17.03.1997 CPMP/EWP/462/95 - Empfehlungen für die klinische Prüfung von Arzneimitteln an Kindern.
33Eine Studie, mit der zudem nur subjektive Eindrücke von Erwachsenen in der postoperativen Phase nach Augen- bzw. Ohrenoperation abgefragt werden und die außerdem, wie von der Beklagten zutreffend festgestellt, an methodischen Mängeln leidet, erscheint der Kammer zur Bewertung eines Medikamtents für die Anwendung bei Kleinkindern/Kindern ungeeignet.
34Wie von der Beklagten zutreffend ausgeführt und im Bericht von Schmöger et al. bestätigt, lässt sich ein sedierender Effekt bei Fieber- und Schmerzzuständen bereits durch die Gabe von Paracetamol erreichen. Ein Effekt von Doxylamin bei der mit Fieber und Schmerz verbundenen Unruhe ist nicht nachgewiesen worden. Dann aber ist die Beigabe von Doxylamin im Sinne der Rechtsprechung des Bundesverwaltungsgerichts sinnlos und zu vermeiden.
35Dies insbesondere deshalb, weil Doxylamin als Antihistaminikum bei Kindern anders als bei Erwachsenen zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann. So hat Seidenberg in seinem Aufsatz „Antihistaminika in der Pädiatrie" von 1989 ausgeführt, dass generell die zentralen Nebenwirkungen der Antihistaminika im Kindesalter anders zu gewichten seien als im Erwachsenenalter. Während bei Erwachsenen die Sedierung im Vordergrund stehe, werde bei Kindern besonders häufig eine zentrale Stimulation beobachtet. Irritabilität, Desorientiertheit bis zu Halluzinationen kämen bei Antihistaminika schon in therapeutischen Dosen vor. Neben dem Risiko paradoxer zentralnervöser Reaktionen kommt Doxylamin als Antihistaminikum auch eine
anticholinergische Wirkung - Austrocknung der Mund- und Nasenschleimhaut, Eindickung des Bronchialschleims - zu, welche bei fiebernden Kleinkindern unerwünscht sein kann. Hinzukommt die unnötige Gewöhnung des Kleinkindes an ein Sedativum durch Reduzierung der Hemmschwelle. Letztendlich bestehen gegen die Gabe eines zum Einschlafen führenden Sedativums auch insoweit Bedenken, als sich dann nicht zeigt, ob das Kind an weiteren Krankheiten bzw. nicht durch Paracetamol zu behebenden Schmerz- und Fieberzuständen leidet. Dass Doxylaminsuccinat als arzneilich wirksamer Bestandteil für die Anwendung auch bei Kindern zugelassen ist, ist vorliegend insofern ohne Bedeutung, als es sich bei den Präparaten um Monopräparate handelt bzw. das Anwendungsgebiet ausdrücklich eine Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen betrifft. Die mit dem Antihistaminikum verbundenen schädlichen Nebenwirkungen sind von der Klägerin zwar gesehen, aber in den vorgelegten Gutachten von Dr. Mühlenbeck und Dr. Seegerer nicht hinreichend diskutiert worden. Das Argument von nur 2 UAW Meldunden (klinisches Gutachten) trotz langjähriger Marktpräsenz ist nicht geeignet, die überflüssige Beigabe eines Sedativums für Kinder zu begründen.
Die Verlängerung der Zulassung ist daher zu Recht wegen der erhöhten Risiken der Kombination von Paracetamol mit Doxylaminsuccinat bei der Anwendung an Kindern im vorliegenden Anwendungsgebiet versagt worden.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 VwGO, § 709 Satz 1 und 2 ZPO. 36