Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/opdivo-10mg-ml-sol-perf-fl-4ml-1-233205
Timestamp: 2020-04-03 08:55:39+00:00
Document Index: 283740701

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OPDIVO 10MG/ML SOL PERF FL 4ML 1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association à l'ipilimumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique).
Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) a été établie pour l'association de nivolumab à l'ipilimumab seulement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure.
Carcinome à Cellules Rénales (CCR)
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé après un traitement antérieur.
Lymphome de Hodgkin classique (LHc)
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et un traitement par brentuximab vedotin.
Cancer épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN)
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer épidermoïde de la tête et du cou en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après échec d'une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine.
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
OPDIVO en monothérapie
La dose recommandée d'OPDIVO est de 3 mg/kg de nivolumab, administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes, toutes les 2 semaines.
OPDIVO en association à l'ipilimumab
La dose recommandée est de 1 mg/kg de nivolumab, administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses en association avec 3 mg/kg d'ipilimumab administré en perfusion intraveineuse de 90 minutes.
Ceci est ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle 3 mg/kg de nivolumab est administré en perfusion intraveineuse de 60 minutes, toutes les 2 semaines. La première dose de nivolumab en monothérapie doit être administrée 3 semaines après la dernière dose de l’association de nivolumab et d’ipilimumab.
Le traitement par OPDIVO, que ce soit en monothérapie ou en association à l'ipilimumab, doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement.
Des réponses atypiques (c'est à dire une augmentation initiale transitoire de la taille de la tumeur ou l'apparition de nouvelles petites lésions au cours des premiers mois suivi de réduction de la tumeur) ont été observées. Il est recommandé de continuer le traitement par nivolumab chez les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée.
Les augmentations ou diminutions de doses ne sont pas recommandées. Des administrations différées ou des interruptions de traitement peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle et la tolérabilité au traitement. Les recommandations concernant l'arrêt définitif du traitement ou la suspension des doses sont décrites dans le Tableau 1. Des recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Tableau 1 : Recommandations de modification du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association à l'ipilimumab
Effet indésirable d'origine immunologique
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Pneumopathie de Grade 2
Pneumopathie de Grade 3 ou 4
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes, l'amélioration des anomalies radiographiques, et la fin du traitement par corticoïdes
Colite d'origine immunologique
Diarrhée ou colite de Grade 2
Diarrhée ou colite de Grade 3
- OPDIVO en monothérapie
- OPDIVO+ipilimumab
Diarrhée ou colite de Grade 4
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes
Hépatite d'origine immunologique
Elévation de Grade 2 des aspartate aminotransférases (ASAT), des alanine aminotransférases (ALAT), ou de la bilirubine totale.
Elévation de Grade 3 ou 4 des ASAT, ALAT, ou de la bilirubine totale
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour des valeurs biologiques aux valeurs initiales et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire
Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique
Elévation de la créatininémie de Grade 2 ou 3
Elévation de la créatininémie de Grade 4
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour de la créatininémie à la valeur initiale et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite symptomatiques de Grade 2 ou 3,
Insuffisance surrénalienne de Grade 2 Diabète de Grade 3
Hypothyroïdie de Grade 4 Hyperthyroïdie de Grade 4 Hypophysite de Grade 4
Insuffisance surrénalienne de Grade 3 ou 4 Diabète de Grade 4
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour les symptômes d'une inflammation aiguë). Le traitement doit être maintenu en cas de traitement substitutif hormonala tant qu'il n'y a pas de présence de symptômes
Rash de Grade 3
Rash de Grade 4
Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou nécrolyse épidermique toxique (NET)
Arrêt définitif du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Grade 3 (première apparition)
Myocardite de Grade 3
Grade 4 ou Grade 3 récidivant ; Grade 2 ou 3 persistant malgré une modification de traitement ; impossibilité de réduire la dose de corticoïdes à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour
Suspendre la(les) dose(s)
Note : Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a La recommandation pour l'utilisation d'un traitement substitutif hormonal est fournie en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
OPDIVO ou OPDIVO en association à l'ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas de :
- Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants ;
- Effets indésirables de Grade 2 ou 3 persistants malgré leur prise en charge.
Les patients traités par OPDIVO doivent recevoir la Carte d'Alerte Patient et être informés sur les risques liés à l'utilisation d'OPDIVO (voir également la notice).
Lorsqu'OPDIVO est administré en association à l'ipilimumab, si l'un des traitements est suspendu, l'autre traitement devra aussi être suspendu. Si l'administration est reprise après un temps différé, soit le traitement en association ou OPDIVO en monothérapie peut être repris sur la base de l'évaluation individuelle du patient.
La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).
Les données chez les patients atteints d'un CBNPC ou d'un SCCHN âgés de 75 ans et plus sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population.
Sur la base des résultats de pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population.
Sur la base des résultats de PK de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans ces populations. OPDIVO doit être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN], quel que soit le taux des ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3 fois LSN, quel que soit le taux des ASAT).
OPDIVO doit être exclusivement administré par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes. La perfusion doit être administrée à l'aide d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).
OPDIVO ne doit pas être administré en intraveineux direct ni en bolus IV.
La dose totale d'OPDIVO requise peut être perfusée directement sans dilution à la concentration de 10 mg/mL en administration intraveineuse ou peut être diluée jusqu'à une concentration minimale de 1 mg/mL, dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 50 mg/mL (5%).
Lorsqu'il est administré en association à l'ipilimumab, OPDIVO doit être administré en premier suivi par l'ipilimumab le même jour. Utiliser des poches et des filtres de perfusion distincts pour chaque perfusion.
Prise en charge en fonction de l'indication (JO du 27/12/2016, du 04/03/2017, du 29/11/2017 et du 19/12/2017)
Les indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge par l’assurance maladie sont :
- En monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome avancé (non résécable ou métastatique).
- Traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de type épidermoïde localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure.
- Traitement du cancer du rein à cellules claires ou comportant un contingent de cellules claires au stade avancé après échec d’un traitement antérieur par anti-VEGF.
- Traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non-à-petites cellules (CBNPC) de type non épidermoïde localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure uniquement chez les patients en bon état général (ECOG 0 ou 1).
- Traitement des patients adultes atteints d’un lymphome hodgkinien classique (LHc) en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et un traitement par brentuximab vedotin.
- En association à l’ipilimumab, en 1re ligne de traitement du mélanome au stade avancé chez des patients ECOG 0 ou 1, dont la tumeur est B-RAF non muté, ne présentant pas de métastase cérébrale active et avec une administration dans des centres disposant d’une réanimation médicale polyvalente ou équivalent.
D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être perfusé ou dilué et perfusé immédiatement.
Après préparation de la perfusion
S'il n'est pas utilisé immédiatement, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation d'OPDIVO a été démontrée pendant 24 heures à 2°C-8°C à l'abri de la lumière dont un maximum de 8 heures à 20°C-25°C à la lumière (cette période de 8 heures sur un total de 24 heures doit inclure la période d'administration du produit).
Pour les conditions de conservation après préparation de la perfusion, voir rubrique Durée de conservation.
Le bloquage du signal PD-L1 a montré chez des modèles murins de grossesse une perturbation de la tolérance au foetus et une augmentation de la perte foetale. Les effets du nivolumab sur le développement pré et postnatal ont été évalués chez des singes recevant nivolumab 2 fois par semaine, du début de l'organogénèse, durant le premier trimestre, jusqu'à l'accouchement, à des niveaux d'exposition de 8 à 35 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de nivolumab de 3 mg/kg (basés sur l'AUC). Il y a eu une augmentation dose-dépendante du nombre d'avortements et de mortalité néonatale à partir du troisième trimestre.
Le reste de la descendance des femelles traitées par nivolumab a survécu jusqu'au terme prévu, sans signes cliniques liés au traitement, ni anomalies du développement, ni altération du poids des organes ou modifications pathologiques macro ou microscopiques. Les résultats des courbes de croissance, ainsi que les données de tératogénicité, neurocomportementales, immunologiques et les paramètres de pathologie clinique analysés pendant une période post-natale de 6 mois ont été comparables avec ceux du groupe contrôle. Cependant, basé sur son mécanisme d'action, l'exposition foetale à nivolumab peut augmenter le risque de développer des troubles d'origine immunologique ou altérer la réponse immunitaire normale, et des troubles d'origine immunologique ont été rapportés chez des souris déficientes en PD-1.
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le nivolumab.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. OPDIVO ne doit pas être perfusé de manière concomitante avec d'autres médicaments, dans la même ligne de perfusion.
La solution à diluer d'OPDIVO est un liquide clair à opalescent, incolore à jaune pâle, pouvant contenir quelques particules légères.
OPDIVO peut être utilisé en administration intraveineuse, soit :
■ sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile appropriée; ou
■ après dilution, à des concentrations allant jusqu'à 1 mg/mL. La concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/mL. La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec soit :
■ une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ; ou
■ une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%)
La perfusion d'OPDIVO est compatible avec les poches en PVC et en polyoléfine, les flacons en verre, les sets de perfusion en PVC, et les filtres en ligne avec membranes en polyethersulfone et tailles de pores de 0,2 pm à 1,2 pm.
Aucune donnée sur l'utilisation de nivolumab n'est disponible chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofoetale (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'IgG4 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire et nivolumab est une IgG4; par conséquent, il existe un risque potentiel de transmission de nivolumab de la mère vers le fœtus. L'utilisation de nivolumab n'est pas recommandée chez la femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception, à moins que le bénéfice clinique attendu ne dépasse le risque potentiel. Une méthode efficace de contraception doit être utilisée pendant toute la durée du traitement et poursuivie pendant 5 mois après la dernière perfusion de nivolumab.
On ne sait pas si nivolumab est excrété dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait humain, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par nivolumab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Les études permettant d'évaluer l'effet de nivolumab sur la fertilité n'ont pas été effectuées. En conséquence, l'effet de nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.
Lorsque nivolumab est administré en association à l'ipilimumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit d'ipilimumab avant l'initiation du traitement. Les effets indésirables d'origine immunologique sont survenus à des fréquences plus élevées lorsque nivolumab était administré en association à l'ipilimumab comparativement à nivolumab en monothérapie. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique s'est améliorée ou résolue avec une prise en charge appropriée, incluant l'initiation de corticoïdes et des modifications de traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Des événements indésirables cardiaques et des embolies pulmonaires ont aussi été rapportés avec le traitement en association. Les patients doivent être continuellement surveillés pour des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, ainsi que pour des signes cliniques, des symptômes et des anomalies biologiques indiquant des troubles électrolytiques et une déshydratation, avant l'initiation et à intervalles réguliers au cours du traitement. Nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté en cas d'effets indésirables sévères cardiaques et pulmonaires récurrents ou pouvant menacer le pronostic vital.
Les patients doivent être continuellement surveillés (au moins jusqu'à 5 mois après la dernière perfusion), un effet indésirable avec nivolumab ou avec nivolumab en association à l'ipilimumab pouvant survenir à tout moment pendant ou après l'arrêt du traitement.
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Sur la base de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et des corticoïdes administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, une décroissance progressive des doses sur une période d'au moins un mois doit être initiée à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.
Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.
Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.
Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire, tels que des modifications radiologiques (ex : opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.
En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 ou 4, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.
En cas de diarrhée ou de colite de Grade 4, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
Nivolumab en monothérapie doit être suspendu en cas de diarrhée ou de colite de Grade 3, et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab en monothérapie peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation de corticoïdes, nivolumab en monothérapie doit être définitivement arrêté. L'observation de diarrhée ou colite de Grade 3 avec nivolumab en association à l'ipilimumab nécessite aussi un arrêt définitif du traitement et l'initiation de corticoïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
Des hépatites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.
En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être prise en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
Des néphrites et des atteintes rénales sévères ont été observées avec le traitement en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'atteinte rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être écartée.
En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré la corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne (incluant l'insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l'hypopituitarisme), diabète, et acidocétose diabétique ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables).
Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et d'hyperglycémie et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué). Les patients peuvent présenter de la fatigue, des céphalées, des modifications de l'état mental, des douleurs abdominales, un transit intestinal inhabituel, et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques qui peuvent ressembler à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie sous-jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.
En cas d'hypothyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement par antithyroïdiens doit être débuté, si nécessaire. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire.
La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic vital.
En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et une corticothérapie substitutive à une dose physiologique doit être débutée, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'insuffisance surrénalienne sévère (Grade 3) ou pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.
En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypophysite pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.
En cas de diabète symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin d'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas de diabète pouvant menacer le pronostic vital.
Des rashs sévères ont été observés avec nivolumab en association à l'ipilimumab et, moins fréquemment, avec nivolumab en monothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu en cas de rash de Grade 3, et il doit être arrêté définitivement en cas de rash de Grade 4. Les rashs sévères doivent être pris en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.
De rares cas de SJS et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SJS ou de NET, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être interrompu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si le patient a développé un SJS ou une NET lors de l'utilisation de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab, l'arrêt définitif du traitement est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité.
Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association à l'ipilimumab dans les essais cliniques avec différentes doses et dans différents types de tumeurs : pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie autoimmune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite et rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique Effets indésirables).
En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.
De rares cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. Sur la base de la sévérité de la myotoxicité, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu ou arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et un traitement approprié instauré.
Un rejet de greffe d'organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par nivolumab et le risque de rejet d'organe chez ces patients.
Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réaction sévère à la perfusion ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction à la perfusion d'intensité légère à modérée peuvent recevoir nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab sous surveillance étroite et avec l'utilisation d'une prémédication suivant les recommandations locales de traitement pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion.
Précautions spécifiques à la maladie
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou une maladie auto-immune, ainsi que les patients qui avaient reçu un traitement immunosuppresseur par voie systémique avant l'entrée dans l'étude ont été exclus des études cliniques de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab. Les patients ayant un mélanome oculaire/uvéal ont été exclus des études cliniques conduites dans le mélanome. De plus, les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 4 lié à un traitement par anti-CTLA-4 ont été exclus de l'étude CA209037 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la SSP pour l'association de nivolumab à l'ipilimumab a été établie uniquement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1. L'amélioration de la SG était similaire entre nivolumab en association à l'ipilimumab et nivolumab en monothérapie chez les patients avec une expression tumorale élevée de PD-L1 (PD- L1 ≥ 1 %). Avant l'initiation du traitement avec l'association, les médecins sont invités à évaluer avec précaution les caractéristiques individuelles du patient et de la tumeur, en prenant en considération les bénéfices observés et la toxicité de l'association par rapport à nivolumab en monothérapie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).
Utilisation de nivolumab chez les patients atteints de mélanome rapidement progressif
Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie rapidement progressive (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives, une pneumopathie interstitielle symptomatique ou une maladie auto-immune, ainsi que les patients qui avaient reçu au préalable un traitement immunosuppresseur par voie systémique ont été exclus des études cliniques conduites dans le CBNPC (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le CBNPC de type non-épidermoïde, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient des facteurs de moins bon pronostic et/ou des maladies plus agressives associés à une absence ou à une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Les patients présentant des antécédents ou ayant des métastases cérébrales, une maladie autoimmune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude clinique pivotale conduite dans le CCR (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Les patients présentant une maladie auto-immune active et une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ont été exclus des essais cliniques dans le LHc. En l'absence de données, nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Complications d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans le lymphome de Hodgkin classique
Des résultats préliminaires du suivi des patients ayant reçu une GCSH allogénique après une exposition antérieure au nivolumab ont montré un nombre de cas de réaction aiguë du greffon contre l'hôte (aGVHD: acute Graft Versus Host Disease), et de mortalité liée à la transplantation (MLT) plus élevés qu'attendu. Jusqu'à la mise à disposition de nouvelles données, une prise en compte attentive des bénéfices potentiels d'une GCSH et d'une possible augmentation du risque de complications liées à la greffe devra être effectuée au cas par cas (voir rubrique Effets indésirables).
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales ou leptoméningées actives, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ou un carcinome du nasopharynx ou des glandes salivaires comme localisation primitive de la tumeur, ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le SCCHN (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques) . En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le cancer de la tête et du cou, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient le statut de performance ECOG, la progression rapide de la maladie sous une thérapie antérieure à base de sels de platine et une masse tumorale élevée.
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus des essais cliniques conduits dans le carcinome urothélial (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Patients sous régime hyposodé contrôlé
Chaque mL de ce médicament contient 0,1 mmol (ou 2,5 mg) de sodium. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Carte d'Alerte Patient
Tous les prescripteurs d'OPDIVO doivent connaître l'Information destinée aux Médecins et les Recommandations de Prise en Charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques liés au traitement par OPDIVO. Le patient recevra à chaque prescription la Carte d'Alerte Patient.
Nivolumab est un anticorps monoclonal humain, en conséquence aucune étude pharmacocinétique d'interaction n'a été réalisée. Les anticorps monoclonaux humains n'étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ou d'autres enzymes métabolisant les médicaments, l'inhibition ou l'induction de ces enzymes lors de la co-administration de médicaments ne devraient pas entraîner de modification des paramètres pharmacocinétiques de nivolumab.
Immunosuppression systémique
L'utilisation au préalable de corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs doit être évitée avant de commencer nivolumab, du fait de leur interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. Cependant, les corticoïdes systémiques et d'autres agents immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'initiation de nivolumab pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique. Les résultats préliminaires montrent qu'une immunosuppression systémique après le début du traitement par nivolumab ne semble pas empêcher la réponse au nivolumab.
Dans l'ensemble des données poolées de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeur (n = 2578) avec un suivi minimum de 2,3 à 28 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10% des patients) ont été : fatigue (30%), rash (17%), prurit (13%), diarrhées (13%), et nausées (12%). La plupart des effets indésirables était d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). Avec un suivi minimum de 24 mois dans le CBNPC, aucun nouveau signal relatif à la sécurité n'a été identifié.
Dans l'ensemble des données poolées de nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome (n = 448) avec un suivi minimum de 6 à 28 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10% des patients) ont été : rash (52%), fatigue (46%), diarrhées (43%), prurit (36%), nausées (26%), fièvre (19%), diminution de l'appétit (16%), hypothyroïdie (16%), colite (15%),
vomissement (14%), arthralgie (13%), douleur abdominale (13%), céphalées (11%) et dyspnée (10%). La plupart des effets indésirables était d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).
Parmi les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 154/313 (49%) ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou 4 pour la première fois pendant la phase initiale en association. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement dans la phase en monothérapie, 47 (32%) ont présenté au moins un effet indésirable de Grade 3ou 4 pendant la phase en monothérapie.
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données poolées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie (n = 2578) et pour les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab (n = 448) sont présentés dans le Tableau 2. Ces effets sont présentés par système classe- organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post- commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
Tableau 2 : Effets indésirables
Nivolumab en monothérapie
Nivolumab en association à l'ipilimumab
pneumonie, infection des voies aériennes supérieures
pneumoniea, bronchite
lymphadénite histiocytique nécrosante (lymphadénite de Kikuchi)
neutropéniea,b
réaction liée à la perfusionc, hypersensibilitéc
réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
rejet de greffe d'organe solide
insuffisance surrénalienne, hypopituitarisme, hypophysite,
hypopituitarisme, hypophysite, thyroïdite, diabète sucré
acidocétose diabétiquec, diabète sucréc
déshydratation, acidose métabolique
neuropathie périphérique, céphalée, sensation vertigineuse
neuropathie périphérique, sensation vertigineuse
polyneuropathie, neuropathie auto- immune (incluant parésie des nerfs facial et abducens)
syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie, névrite, paralysie du nerf péronier, neuropathie autoimmune (incluant parésie des nerfs facial et
abducens), encéphalitec
syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique, encéphalitea,c
uvéite, vision trouble
uvéite, vision trouble, sécheresse
Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradah
arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a,d, fibrillation auriculaire,
myocarditea, f
arythmie (incluant arythmie ventriculaire)d, fibrillation auriculaire,myocarditea, f
pneumopathie inflammatoirea,c,
dyspnéea, toux
pneumopathie inflammatoirea,c, embolie
pulmonairea, toux
colitea, diarrhée, vomissement, nausée,
colitea, stomatite, vomissement, douleur abdominale, constipation, sécheresse
stomatite, pancréatite, constipation, sécheresse buccale
perforation intestinalea, gastrite,
Rashe, prurit
vitiligo, peau sèche, érythème, alopécie
vitiligo, peau sèche, érythème, alopécie,
érythème polymorphe, psoriasis,
rosacée, urticaire
nécrolyse épidermique toxiquea,f,
syndrome de Stevens-Johnsona, f
douleur musculo-squelettiqueg, arthralgie
douleur musculo-squelettiqueg
pseudopolyarthrite rhizomélique, arthrite
spondyloarthropathie, syndrome de Sjögren, arthrite, myopathie, myosite (notamment polymyosite)a,f,
rhabdomyolysea,f
syndrome de Sjögren, myopathie, myosite (notamment polymyosite)a,f,
insuffisance rénale (incluant atteinte
rénale aiguë)a,c
néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale (incluant atteinte
fièvre, œdème (incluant oedème
œdème (incluant oedème périphérique),
douleur, douleur thoracique
augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux de phosphatases alcalines, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, hypocalcémie, augmentation du taux de créatinine, hyperglycémiec, lymphopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie
augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux de bilirubine totale, augmentation du taux de phosphatases alcalines, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, augmentation du taux de créatinine, hyperglycémiec, hypoglycémie, lymphopénie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, anémie, hypocalcémie, hyperkaliémie,
hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie
totale, hypoglycémie, hypermagnésémie, hypernatrémie, perte de poids
hypercalcémie, hypermagnésémie, hypernatrémie, perte de poids
a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours
b Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion. Voir ci-dessous: « Description des effets indésirables sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ».
c Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours
d Dans la population avec un mélanome métastatique prétraitée par CTLA4/BRAF inhibiteur, la fréquence des événements indésirables dans le système classe-organe des affections cardiaques, indépendamment de la causalité, était plus élevée dans le groupe nivolumab que dans le groupe chimiothérapie. Les taux d'incidence pour 100 patients-années d'exposition étaient de 9,3 vs 0; des événements cardiaques graves ont été rapportés chez 4,9% des patients dans le groupe nivolumab vs 0 dans le groupe de traitement selon le choix de l'investigateur. Dans la population avec un mélanome métastatique non prétraitée, la fréquence des événements indésirables cardiaques était plus basse dans le groupe nivolumab que dans le groupe dacarbazine. Tous ces effets indésirables ont été considérés par les investigateurs comme non liés au traitement par nivolumab, à l'exception des arythmies (fibrillation auriculaire, tachycardie et arythmie ventriculaire).
e Rash est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash généralisé, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde.
f Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.
g Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculosquelettique dans la poitrine, inconfort musculosquelettique, myalgie, douleur du cou, douleur des extrémités et douleur spinale.
h Evènement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique. Avec un traitement médical approprié, les effets indésirables d'origine immunologique ont été résolus dans la plupart des cas. L'arrêt définitif du traitement a été nécessaire chez une plus grande proportion de patients recevant nivolumab en association à l'ipilimumab que chez ceux recevant nivolumab en monothérapie pour les colites d'origine immunologique (16% et 0,8%, respectivement), les hépatites d'origine immunologique (9% et 1%) et les endocrinopathies d'origine immunologique (2,7% et 0,1%). Parmi les patients qui ont présenté un événement, des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) ont été nécessaire chez une plus grande proportion de patients recevant le schéma thérapeutique d'association que chez les patients recevant nivolumab en monothérapie pour la prise en charge des colites d'origine immunologique (46% et 15%, respectivement), les hépatites d'origine immunologique (46% et 21%), les endocrinopathies d'origine immunologique (27% et 7%, respectivement) et les effets indésirables cutanés d'origine immunologique (7% et 4%, respectivement). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle et infiltration pulmonaire, était de 3,4% (87/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 0,8% (21/2578) et 1,7% (44/2578) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7% (19/2578) et <0,1% (1/2578) des patients, respectivement. Des cas de Grade 5 ont été rapportés chez <0,1% (2/2578) des patients dans ces études. Le délai médian de survenue était de 3,6 mois (de 0,2 à 19,6 mois). La résolution est survenue chez 63 patients (72,4%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,1+ à 96,7+ semaines) ; + indique une donnée censurée.
Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles, était de 7,8% (35/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Un des cas de pneumopathies de Grade 3 s'est aggravé durant 11 jours avec une issue fatale. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de 0,7 à 12,6 mois). Une résolution est survenue chez 33 patients (94,3%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,3 à 35,1 semaines).
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des diarrhées, colites ou selles fréquentes était de 13,1% (339/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 8,5% (220/2578) et 3,0% (78/2578) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 ont été rapportés chez 1,6% (41/2578) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 1,8 mois (de 0,0 à 26,6 mois). Une résolution est survenue chez 296 patients (88,1%) avec un délai médian de résolution de 2,1 semaines (de 0,1 à 124,4+ semaines).
Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des diarrhées ou colites était de 46,7% (209/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) et 0,4% (2/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 1,2 mois (de 0,0 à 22,6 mois). Une résolution est survenue chez 186 patients (89,4%) avec un délai médian de résolution de 3,0 semaines (de 0,1 à 159,4+ semaines).
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 6,7% (173/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 3,5% (91/2578) et 1,2% (32/2578) des patients respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6% (41/2578) et 0,3% (9/2578) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 2,1 mois (de 0,0 à 27,6 mois). Une résolution est survenue chez 132 patients (76,7%) avec un délai médian de résolution de 5,9 semaines (de 0,1 à 82,6+ semaines).
Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 29,5% (132/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) et 1,8% (8/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 1,5 mois (de 0,0 à 30,1 mois). Une résolution est survenue chez 124 patients (93,9%) avec un délai médian de résolution de 5,1 semaines (de 0,1 à 106,9 semaines).
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 2,8% (71/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportée chez 1,6% (41/2578) et 0,7% (18/2578) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4% (11/2578) et <0,1% (1/2578) des patients, respectivement. Aucun cas de néphrite ou de dysfonction rénale de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 2,3 mois (de 0,0 à 18,2 mois). Une résolution est survenue chez 42 patients (61,8%) avec un délai médian de résolution de 12,1 semaines (de 0,3 à 79,1+ semaines).
Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 5,1% (23/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) et 0,7% (3/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de 0,5 à 21,8 mois). Une résolution est survenue chez 21 patients (91,3%) avec un délai médian de résolution de 2,1 semaines (de 0,1
à 125,1+ semaines).
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie et hyperthyroïdie, était de 9,6% (248/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 4,2% (107/2578) et 5,4% (139/2578) des patients, respectivement. Des troubles thyroïdiens de Grade 3 ont été rapportés chez <0,1% (2/2578) des patients. Des hypophysites (1 de Grade 1, 2 de Grade 2 , 5 de Grade 3 et 1 de Grade 4), des hypopituitarismes (4 de Grade 2 et 1 de Grade 3), des insuffisances surrénaliennes (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) (1 de Grade 1, 9 de Grade 2, et 5 de Grade 3), un diabète (incluant un diabète de type 1) (3 de Grade 2 et 1 de Grade 3) et des acidocétoses diabétiques (2 de Grade 3) ont été rapportés. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (de 0,3 à 29,1 mois). Une résolution est survenue chez 117 patients (42,9%). Le délai de résolution allait de 0,4 à 144,1+ semaines.
Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 25,2% (113/448). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients, respectivement. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 (incluant une hypophysite lymphocytaire) sont survenues chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients, respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des patients, respectivement. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Des diabètes de Grade 1, de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 et une acidocétose diabétique de Grade 4 ont été chacun rapportés chez 0,2% (1/448) des patients. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (de 0,0 à 28,1 mois). Une résolution est survenue chez 64 patients (45,4%). Le délai de résolution allait de 0,4 à 155,4+ semaines.
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des rashs était de 26,4% (680/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 en sévérité et ont été rapportés chez 20,1% (518/2578) des patients. Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez 5,1% (131/2578) et 1,2% (31/2578) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 1,4 mois (de 0,0 à 27,9 mois). Une résolution est survenue chez 428 patients (63,8%), avec un délai médian de résolution de 17,1 semaines (de 0,1 à 150,0+ semaines).
Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des rashs était de 65,0% (291/448). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 20,3% (91/448) et 7,6% (34/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 0,5 mois (de 0,0 à 19,4 mois). Une résolution est survenue chez
191 patients (65,9%) avec un délai médian de résolution de 11,4 semaines (de 0,1 à 150,1+ semaines).
De rares cas de SJS et de NET dont certains d'issue fatale ont été observés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 4,7% (121/2578), incluant 6 cas de Grade 3 et 2 cas de Grade 4.
Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 3,8% (17/448) ; toutes étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité. Des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 2,2% (10/448) des patients. Aucun cas de Grade 3- 5 n'a été rapporté.
Chez 40 patients évalués dans deux études dans le LHc ayant reçu une GCSH allogénique après arrêt de nivolumab en monothérapie, une GVHD aiguë de grade 3-4 a été observée chez 7/40 (17,5%) des patients. Une GVHD hyperaiguë, définie comme une GVHD aiguë survenant dans les 14 jours après l'injection de cellules souches, a été rapportée chez deux patients (5%). Un syndrome fébrile nécessitant des stéroïdes, sans cause infectieuse identifiée, a été rapporté chez six patients (15%) dans les 6 premières semaines post-transplantation, avec cinq patients répondeurs aux stéroïdes. Une maladie veino-occlusive hépatique est survenue chez un patient, qui est décédé d'une GVHD et d'une défaillance multiviscérale. Six des 40 patients (15%) sont décédés de complications de GCSH allogénique après nivolumab. Les 40 patients ont eu un suivi médian de 2,9 mois (de 0 à 22 mois) à partir de la GCSH.
Anomalies des valeurs biologiques
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, la proportion de patients ayant présenté une modification des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 5,2% pour les anémies (toutes de Grade 3), 1,0% pour les thrombocytopénies, 1,0% pour les leucopénies, 10,0% pour les lymphopénies, 1,1% pour les neutropénies, 2,1% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 2,7% pour les augmentations du taux d'ASAT, 2,2% pour les augmentations du taux d'ALAT, 1,2% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 0,9% pour les augmentations du taux de créatinine, 3,8% pour les hyperglycémies, 1,0% pour les hypoglycémies, 3,5% pour les augmentations de l'amylase, 7,9% pour les augmentations de la lipase, 6,4% pour les hyponatrémies, 1,8% pour les hyperkaliémies, 1,5% pour les hypokaliémies, 1,2% pour les hypercalcémies, 0,7% pour les hypermagnésémies, 0,5% pour les hypomagnésémies, 0,7% pour les hypocalcémies et 0,1% pour les hypernatrémies.
Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab, la proportion des patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 2,8% pour les anémies (toutes de Grade 3), 1,2% pour les thrombocytopénies, 0,5% pour les leucopénies, 6,7% pour les lymphopénies, 0,7% pour les neutropénies, 4,3% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 12,4% pour les augmentations du taux d'ASAT, 15,3% pour les augmentations du taux d'ALAT, 1,2% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 2,4% pour les augmentations du taux de créatinine, 5,3% pour les hyperglycémies, 8,7% pour les augmentations de l'amylase, 19,5% pour l'augmentation de la lipase, 1,2% pour les hypocalcémies, 0,2% chacune pour les hypernatrémies et les hypercalcémies, 0,5% pour les hyperkaliémies, 0,3% pour les hypermagnésémies 4,8% pour les hypokaliémies et 9,5% pour les hyponatrémies.
Parmi les 2022 patients traités par nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg toutes les
semaines, et évaluables pour la présence d'anticorps-anti-médicament, 231 patients (11,4 %) étaient positifs au test de détection d'anticorps anti-médicaments avec quinze patients (0,7 %) testés positifs pour des anticorps neutralisants.
Sur 394 patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab et évaluables pour la présence d'anticorps anti-nivolumab, 149 patients (37,8%) ont été testés positifs pour des anticorps anti- nivolumab apparus au cours du traitement avec 18 patients (4,6%) testés positifs pour des anticorps neutralisants.
Bien que la clairance de nivolumab ait été augmentée de 24% lorsque les anticorps anti-nivolumab étaient présents, il n'a pas été mis en évidence de perte d'efficacité ou d'altération du profil de toxicité avec la présence d'anticorps nivolumab, basé sur les analyses de pharmacocinétique et de dose- réponse pour les deux traitements en monothérapie et en association.
Aucune différence globale de tolérance n'a été rapportée entre les patients âgés (65 ans) et les patients plus jeunes (< 65ans). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le CBNPC et dans le SCCHN sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les données des patients âgés de 65 ans ou plus dans le LHc sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Dans l'étude clinique dans le CBNPC de type non-épidermoïde (CA209057), le profil de tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique à l'inclusion était comparable à celui de la population globale. Ces résultats doivent être interprétés avec précaution en raison de la petite taille de l'échantillon dans les sous-groupes.
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.
Autres médicaments à base de Nivolumab
NIVOLUMAB 10MG/ML BMS FL 4ML 1
NIVOLUMAB 10MG/ML BMS FL 4ML 1.
OPDIVO 10MG/ML SOL PERF FL 10ML 1