Source: https://www.doctissimo.fr/medicament-ORENCIA/2688437.htm
Timestamp: 2020-08-04 05:03:54+00:00
Document Index: 1286978

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ORENCIA - Abatacept - Posologie, Effets secondaires, Grossesse - Doctissimo
ORENCIA 125 mg Injectable boîte de 4 seringues préremplies (+ protection de l'aiguille) de 125 mg
Principe actif Abatacept
Prix de vente 917,99 €
Immunologie / Immunosuppresseurs / Abatacept
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active
modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse
inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs traitements de
fond (DMARDs) incluant le méthotrexate (MTX) ou un inhibiteur du
facteur de nécrose tumorale (TNF).
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde très active et
évolutive chez les patients adultes non traités précédemment par le
Une réduction de la progression des dommages structuraux et une
amélioration des capacités fonctionnelles ont été démontrées lors du
traitement associant l'abatacept au méthotrexate.
Orencia, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué
pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif (RPs) chez l’adulte
lorsque la réponse à un traitement antérieur par DMARD incluant le MTX
a été inadéquate, et pour lequel une thérapie systémique additionnelle
pour les lésions cutanées psoriasiques n'est pas requise.
ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué dans le
traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)
active modérée à sévère chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et
plus ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement antérieur
par DMARD.
ORENCIA peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au
méthotrexate ou si le traitement par méthotrexate est inadapté.
traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes
expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite
par voie sous-cutanée (SC) peut être initié avec ou sans dose de charge
administrée par perfusion intraveineuse (IV). ORENCIA SC doit être
administré toutes les semaines par injection sous-cutanée, à la dose de
125 mg d'abatacept, quel que soit le poids (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Si une perfusion IV unique est administrée pour initier le traitement
(dose de charge IV avant l'administration SC), la première injection de
125 mg d'abatacept SC doit être administrée dans les 24 heures suivant
la perfusion IV, suivie par des injections hebdomadaires d'abatacept SC
(pour la posologie de la dose de charge par voie intraveineuse,
consulter la rubrique Posologie et mode d'administration d'ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion).
patients passant d'un traitement par l'abatacept par voie intraveineuse
à une administration sous- cutanée doivent administrer la première dose
sous-cutanée à la place de la prochaine dose intraveineuse programmée.
ajustement posologique n'est nécessaire quand ORENCIA est utilisé en
association avec d'autres traitements de fond, corticoïdes, salicylés,
autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou antalgiques.
doit être administré toutes les semaines à la dose de 125 mg par
injection sous-cutanée (SC) sans dose de charge administrée par
perfusion intraveineuse (IV).
patients passant d'un traitement par ORENCIA par voie intraveineuse à
une administration sous- cutanée doivent administrer la première dose
dose hebdomadaire recommandée d'ORENCIA solution injectable en seringue
préremplie pour les patients âgés de 2 à 17 ans atteints d'arthrite
juvénile idiopathique polyarticulaire doit être instaurée sans dose de
charge intraveineuse et administrée en suivant une posologie selon le
poids, tel qu'indiqué dans le tableau ci-dessous :
Tableau 1 : Dose hebdomadaire d'ORENCIA
Poids du patient Dose
10 kg à moins de 25 kg 50 mg
25 kg à moins de 50 kg 87,5 mg
50 kg ou plus 125 mg
poudre pour solution à diluer pour perfusion, pour administration
intraveineuse, est disponible pour les patients pédiatriques âgés de 6
ans et plus, pour le traitement de l'AJIp (voir le Résumé des
caractéristiques du produit d'ORENCIA poudre pour solution à diluer
un patient manque une injection d'abataceptsans dépasser trois jours
après la dose programmée, il/elle doit être informé(e) qu'il/elle doit
immédiatement prendre la dose manquée et conserver le schéma
hebdomadaire initial. Si la dose est manquée avec plus de trois jours
de retard, le patient doit recevoir des instructions sur la date de la
prochaine dose, sur avis médical (état du patient, statut de l'activité
de la maladie, etc).
profil de sécurité et l'efficacité d'ORENCIA n'ont pas été établis chez
l'enfant de moins de 2 ans. Aucune donnée n'est disponible.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée d'ORENCIA chez les enfants âgés de moins de deux ans.
doit être utilisé selon les conseils d'un professionnel de santé. Après
une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, le
patient ou un aidant peut injecter ORENCIA si le médecin/professionnel
de santé considère que cela est approprié.
contenu de la seringue préremplie doit être administré en totalité par
injection sous-cutanée seulement. Les sites d'injection doivent être
alternés, et les injections ne doivent jamais être administrées dans
des zones où la peau est sensible, lésée, rougie ou durcie.
instructions détaillées sur la préparation et l'administration
d'ORENCIA en seringue préremplie sont fournies dans la noticeet les
"Instructions d'utilisation importante".
Tumeur maligne du poumon
Réaction systémique liée à l'injection
Anticorps anti-abatacept
Lors d'essais cliniques contrôlés, menés avec l'abatacept versus placebo,
des effets indésirables ont été rapportés chez 49,4% des patients
traités par l'abatacept et chez 45,8% des patients traités par placebo.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) chez les
patients traités par l'abatacept étaient des céphalées, des nausées et
des infections des voies respiratoires supérieures (y compris les
sinusites). La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en
raison d'effets indésirables était de 3,0% pour les patients traités
par l'abatacept et de 2,0% pour les patients traités par placebo.
tableau 2 liste les effets indésirables observés lors des essais
cliniques et au cours de la surveillance post-commercialisation,
présentés par système-organe et par fréquence, selon les catégories
suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu
fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000);
très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les
Tableau 2: Effets indésirables
Infections des voies respiratoires supérieures (dont trachéite et rhinopharyngite et sinusite)
des voies respiratoires inférieures (dont bronchites), infections
urinaires, infections par le virus de l'herpès (incluant herpès
simplex, herpès labial et zona), pneumonie, grippe
Infections dentaires, onychomycose, sepsis, infections musculosquelettiques, abcès cutané, pyélonéphrite, rhinite, otite
Tuberculose, bactériémie, infections gastrointestinales, maladie inflammatoire pelvienne
Carcinome basocellulaire, papillome cutané
Lymphome, tumeur maligne du poumon, carcinome épidermoïde
Dépression, anxiété, trouble du sommeil (incluant insomnie)
Migraine, paresthésies
Conjonctivite, sécheresse oculaire, baisse de l'acuité visuelle
Hypertension, augmentation de la pression artérielle
Hypotension, bouffées de chaleur, flush, vasculite, diminution de la pression artérielle
de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), bronchospasmes,
respiration sifflante, dyspnées, sensation de gorge serrée
Douleur abdominale, diarrhées, nausées,dyspepsie, ulcération buccale, stomatite aphteuse, vomissements
du tissu sous- cutané
Rash (dont dermatite)
Susceptibilité accrue aux ecchymoses, sécheresse cutanée, alopécie, prurit, urticaire, psoriasis, acné, érythème, hyperhidrose
Arthralgie, douleurs des extrémités
Fatigue, asthénie, réactions locales au site d'injection, réactions systémiques liées à l'injection*
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo
avec l'abatacept, des infections possiblement liées au traitement ont
été rapportées chez 22,7% des patients traités par l'abatacept et chez
20,5% des patients traités par placebo.
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo,
des infections sévères possiblement liées au traitement ont été
rapportées chez 1,5% des patients traités par l'abatacept et chez 1,1%
des patients traités par placebo. Le type des effets indésirables
graves a été similaire entre les groupes de traitement abatacept et
placebo (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
taux d'incidence (IC 95%) pour les infections graves étaient de 3,0
(2,3 ; 3,8) pour 100 patients- années pour les patients traités par
l'abatacept et de 2,3 (1,5 ; 3,3) pour 100 patients-années pour les
patients traités par placebo dans les études en double aveugle.
En période cumulée dans les essais
cliniques chez 7 044 patients traités par l'abatacept avec 20 510
patients-années, le taux d'incidence des infections graves était de 2,4
pour 100 patients-années et le taux d'incidence annuel est resté stable.
des tumeurs malignes ont été rapportées chez 1,2% (31/2 653) patients
traités par l'abatacept et chez 0,9% (14/1 485) des patients traités
par placebo. Les taux d'incidence des tumeurs malignes étaient de 1,3
(0,9 ; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par
l'abatacept et 1,1 (0,6 ; 1,9) pour 100 patients-années pour les
patients traités par placebo.
période cumulée dans les essais cliniques chez 7 044 patients traités
par l'abatacept avec 21 011 patients-années (dont 1 000 ont été traités
par l'abatacept pendant plus de 5 ans), le taux d'incidence de tumeur
maligne était de 1,2 (1,1 ; 1,4) pour 100 patients-années et les taux
d'incidences annuels sont restés stables.
tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques
contrôlés par placebo était le cancer de la peau non-mélanomateux; 0,6
(0,3 ; 1,0) pour 100 patients-années pour les patients traités par
abatacept et 0,4 (0,1 ; 0,9) pour 100 patients-années pour les patients
traités par placebo et 0,5 (0,4 ; 0,6) pour 100 patients-années dans la
période cumulée.
tumeur solide la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques
contrôlés par placebo était le cancer du poumon 0,17 (0,05 ; 0,43) pour
100 patients-années pour les patients traités par abatacept et 0 pour
100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,12 (0,08
; 0,17) pour 100 patients- années durant la période cumulée.
L'hémopathie maligne la plus fréquente était le lymphome 0,04 (0 ;
0,24) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept
et 0 pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et
0,06 (0,03 ; 0,1) pour 100 patients-années durant la période cumulée.
l'étude IV, 37 patients atteints de BPCO ont été traités par
l'abatacept par voie intraveineuse et 17 traités par placebo. Les
patients atteints de BPCO traités par l'abatacept ont développé des
effets indésirables plus fréquemment que ceux traités par placebo
(51,4% versus. 47,1%, respectivement). Des troubles
respiratoires, dont des exacerbations de BPCO et une dyspnée, sont
survenus plus fréquemment chez les patients traités par l'abatacept que
chez les patients traités par placebo (respectivement 10,8% versus. 5,9%).
Parmi les patients atteints de BPCO, un pourcentage plus élevé de
patients traités par l'abatacept comparé aux patients traités par
placebo a développé un effet indésirable grave (5,4% contre 0%), dont
une exacerbation de BPCO (1 sur 37 patients [2,7%]) et une bronchite (1
sur 37 patients [2,7%]).
au placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas augmenté le taux
d'auto-anticorps (anticorps antinucléaires et anti-ADNdb).
taux d'incidence des troubles auto-immuns chez les patients traités par
abatacept pendant la période en double aveugle était de 8,8 (7,6 ;
10,1) pour 100 personnes-années d'exposition et pour les patients
traités par placebo était de 9,6 (7,9 ; 11,5) pour 100 personnes-années
d'exposition. Le taux d'incidence chez les patients traités par
abatacept était de 3,8 pour 100 personnes-années pendant la période
cumulée. Les troubles auto-immuns autres que l'indication étudiée les
plus fréquemment rapportés pendant la période cumulée ont été
psoriasis, nodules rhumatoïdes et syndrome de Sjogren.
anticorps dirigés contre la molécule d'abatacept ont été dosés par le
test ELISA chez 3 985 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et
traités jusqu'à 8 ans par l'abatacept. Cent quatre- vingt-sept patients
sur 3 877 (4,8%) ont développé des anticorps anti-abatacept pendant le
les patients ayant eu un dosage d'anticorps anti-abatacept après
l'arrêt d'abatacept (> 42 jours après la dernière dose), 103
patients sur 1 888 (5,5%) étaient séropositifs.
présence d'anticorps neutralisants a été recherchée dans les
échantillons pour lesquels une liaison au CTLA-4 a été confirmée.
Vingt-deux des 48 patients évaluables présentaient une activité
neutralisante significative. La pertinence clinique de la présence
d'anticorps neutralisants n'est pas connue.
manière générale, il n'y avait pas de corrélation entre le
développement d'anticorps et la réponse clinique ou l'apparition
d'événements indésirables. Cependant, le nombre de patients ayant
développé des anticorps était trop limité pour en tirer des
conclusions. Les analyses d'immunogénicité étant spécifiques à chaque
produit, la comparaison des taux d'anticorps avec ceux des autres
produits n'est pas appropriée.
SC-I comparait l'immunogénicité de l'abatacept après administration
sous-cutanée ou intraveineuse, évaluée par le test ELISA. Durant la
période initiale de 6 mois (période à court terme) en double aveugle,
la fréquence globale d'immunogénicité de l'abatacept était de 1,1%
(8/725) et 2,3% (16/710) pour les groupes recevant une administration
sous-cutanée et intraveineuse, respectivement. Le taux est cohérent
avec l'expérience antérieure, et il n'y a pas eu d'effet de
l'immunogénicité sur la pharmacocinétique, la tolérance ou l'efficacité.
L'immunogénicité
de l'abatacept après une administration sous-cutanée à long terme a été
évaluée par un nouveau test d'électrochimiluminescence (ECL). Le test ECL ayant été développé pour
être plus sensible et tolérant au médicament que le test ELISA
préalable, la comparaison des taux d'incidence entre les différents
tests n'est pas appropriée. La fréquence cumulative d'immunogénicité de
l'abatacept par le test ECL avec au moins un échantillon positif au
cours des périodes à court et long terme combinées était de 15,7 %
(215/1369) durant le traitement par l'abatacept, avec une durée moyenne
d'exposition de 48,8 mois, et de 17,3% (194/1121) après l'interruption
du traitement (>21 jours et jusqu'à 168 jours après la dernière
dose). Le taux d'incidence ajusté à l'exposition (exprimé par 100
personnes-années) est resté stable sur la durée du traitement.
titres d'anticorps et la persistance des réponses des anticorps étaient
généralement bas ou n'augmentaient pas avec la poursuite du traitement
(6,8% des sujets étaient séropositifs sur 2 visites consécutives), et
il n'y avait pas de corrélation apparente entre le développement
d'anticorps et la réponse clinique, les effets indésirables ou la
pharmacocinétique, ce qui est comparable avec l'expérience antérieure.
l'étude SC-III, des taux d'immunogénicité similaires ont été observés
chez des patients traités par l'abatacept + MTX, et les groupes
abatacept en monothérapie (2,9% (3/103) et 5,0% (5/101),
respectivement) au cours de la période de 12 mois en double aveugle.
Comme dans l'étude SC-I, il n'y avait pas d'effet de l'immunogénicité
sur la sécurité ou l'efficacité.
étude du programme de développement de par voie sous-cutanée a été
conduite afin d'étudier l'effet sur l'immunogénicité de l'interruption
(trois mois) et de la reprise du traitement par l'abatacept par voie
sous-cutanée. Lors de l'interruption du traitement par l'abatacept par
voie sous-cutanée, l'augmentation du taux d'immunogénicité était
comparable avec celle observée à l'arrêt du traitement par l'abatacept
par voie intraveineuse. Lors de la reprise du traitement chez les
patients dont l'administration par voie sous-cutanée a été interrompue
jusqu'à 3 mois, il n'y a eu aucune réaction liée à l'injection, ni
aucun autre problème de tolérance comparé aux patients restés sous
traitement, que le traitement ait été réintroduit avec ou sans une dose
de charge par voie intraveineuse. La tolérance observée dans le bras de
traitement ayant repris l'administration sans dose de charge par voie
intraveineuse était également comparable avec celle observée dans les
l'étude SC-III, l'augmentation des taux d'immunogénicité a été observée
chez les patients testés pendant les 6 mois d'arrêt complet du
traitement dans les groupes abatacept + MTX et abatacept en
monothérapie (37,7% [29/77] et 44,1% [27-59], respectivement) avec
généralement des titres faibles de réponse des anticorps. Aucun impact
clinique de ces réponses des anticorps n'a été détecté, et aucun
problème de tolérance n'a été observé lors de la ré-initiation du
traitement par l'abatacept.
Réactions à l'injection chez les patients adultes traités par l'abatacept par voie sous-cutanée
SC-I a comparé la tolérance de l'abatacept, y compris les réactions au
site d'injection suivant l'administration sous-cutanée ou
intraveineuse. La fréquence globale des réactions au site d'injection
était de 2,6% (19/736) et de 2,5% (18/721) dans le groupe abatacept
sous-cutané et dans le groupe placebo sous-cutané (abatacept
intraveineux) respectivement. Toutes les réactions au site d'injection ont
été décrites comme légères à modérées (hématome, prurit ou érythème),
et n'ont généralement pas nécessité l'arrêt du traitement. Au cours de
la période cumulée de l'étude, tous les sujets traités par abatacept
dans les 7 études SC ont été inclus, la fréquence des réactions au site
d'injection était de 4,6% (116/2 538) avec un taux d'incidence de 1,32
pour 100 personnes-années. Des observations de réactions systémiques
liées à l'injection (e.g. prurit, sensation de gorge serrée, dyspnée)
ont été rapportées depuis la commercialisation d'ORENCIA par voie
sous-cutanée, suite à son utilisation.
est le premier modulateur sélectif de la co-stimulation des lymphocytes
T. Le profil de sécurité de l'abatacept a été comparé à celui de
l'infliximab dans un essai clinique: ces informations sont résumées
dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.
L'abatacept a été étudié chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique actif lors de deux essais cliniques contrôlés versus placebo (341 patients sous abatacept, 253 sous placebo) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Au cours de la période de 24 semaines contrôlée par placebo dans la
plus grande étude de RPs-II, la proportion de patients présentant des
effets indésirables était similaire dans les groupes de traitement par
abatacept et placebo (15,5% et 11,4%, respectivement). Aucun effet
indésirable n'a été observé à une fréquence ≥ 2% dans l'un ou l'autre
groupe de traitement pendant la période de 24 semaines contrôlée par
placebo. Le profil de sécurité global était comparable entre les études
RPs-I et RPs-II et cohérent avec le profil de sécurité dans la
polyarthrite rhumatoïde (Tableau 2).
L’abatacept a été
étudié chez des patients atteints d’AJIp au cours de 2 essais cliniques
(étude SC en cours sur l’AJIp et étude IV sur l’AJIp). L’étude SC sur
l’AJIp incluait 46 patients au sein de la cohorte 2 à 5 ans et 173
patients au sein de la cohorte 6 à 17 ans. L’étude IV sur l’AJIp
incluait 190 patients au sein de la cohorte 6 à 17 ans. Durant les 4
mois de la première période en ouvert, le profil de sécurité global de
ces 409 patients atteints d’AJIp était similaire à celui observé dans
la population atteinte de PR, avec les exceptions suivantes pour les
patients atteints d’AJIp :
Effets indésirables fréquents : fièvre
Effets indésirables peu fréquents : hématurie, otites (moyennes et externes).
Les infections étaient les événements indésirables les plus fréquemment
rapportés chez les patients atteints d’AJIp. La nature des infections a
été comparable avec celle généralement observée dans les populations
pédiatriques ambulatoires. Durant les 4 mois de la première période de
traitement par administration intraveineuse et sous-cutanée d’abatacept
à 409 patients atteints d’AJIp, les effets indésirables les plus
fréquents étaient la rhinopharyngite (3,7% des patients) et les
infections des voies respiratoires supérieures (2,9% des patients).
Deux infections graves (varicelle et sepsis) ont été rapportées durant
les 4 premiers mois de traitement par abatacept.
Réactions à l’injection
Sur les 219 patients atteints d’AJIp, traités par abatacept sous-cutané
durant les 4 premiers mois de traitement par abatacept, la fréquence
des réactions locales à l’injection était de 4,6% (10/219) ; une
douleur et un érythème au niveau du site d’injection étaient les
réactions locales à l’injection les plus fréquemment rapportées. Aucune
réaction d’hypersensibilité systémique n’a été rapportée.
Immunogénicité chez les patients atteints d’AJIp, traités par abatacept sous-cutané
Les anticorps dirigés contre la molécule entière d’abatacept ou la
portion CTLA-4 de l’abatacept ont été évalués par des tests ECL chez
les patients atteints d’AJIp après un traitement répété par abatacept
sous-cutané. Le taux de séropositivité des patients sous abatacept
était de 1,8% (4/218) durant les 4 mois de la première période de
traitement et de 3,7% (8/218) durant l’ensemble de la période. Chez les
patients ayant eu un dosage d’anticorps anti-abatacept après l’arrêt
d’abatacept (≥ 28 jours après la dernière dose), 8 patients sur 50
(16%) étaient séropositifs. La présence d’anticorps anti-abatacept a
été passagère et leur concentration faible. L’absence d’un traitement
concomitant par méthotrexate n'est pas apparue comme associée à un taux
de séropositivité plus important. La présence d’anticorps n’a pas été
associée à des effets indésirables, ni à des modifications de
l’efficacité ou des concentrations sériques d’abatacept.
Période d’extension à long terme
Durant la période d’extension à long terme des études sur l’AJIp, (20
mois pour l’étude SC en cours sur l’AJIp et 5 ans pour l’étude IV sur
l’AJIp), le profil de sécurité des patients souffrant d’AJIp, âgés de 6
à 17 ans, était comparable à celui observé chez les patients adultes.
Un patient a été diagnostiqué avec une sclérose en plaques pendant la
période d’extension de l’étude IV sur l’AJIp. Les données de sécurité à
long terme concernant les patients âgés de 2 à 5 ans atteints d’AJIp
étaient limitées, mais les données existantes n’ont révélé aucun
nouveau problème de sécurité au sein de cette population pédiatrique
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence
nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et
réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :
Hypersensibilité abatacept
Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Terrain prédisposant aux infections
L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo,
comparés aux patients traités par inhibiteurs du TNF et placebo, les
patients ayant reçu une association d'inhibiteurs du TNF et d'abatacept
ont présenté plus d'infections et d'infections sévères (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée.
d'un traitement par inhibiteur du TNF à un traitement par ORENCIA, le
patient doit faire l'objet d'une surveillance du risque infectieux
(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, étude VII).
allergiques ont été peu fréquentes suite à l'administration d'abatacept
lors des essais cliniques, au cours desquels il n'était pas requis que
les patients soient prétraités afin de prévenir les réactions
allergiques (voir rubrique Effets indésirables). Des réactions
anaphylactiques ou anaphylactoïdes peuvent survenir après la première
perfusion et menacer le pronostic vital. Au cours de la surveillance
post- commercialisation, un cas d'anaphylaxie fatale a été rapporté
après la première perfusion d'ORENCIA. En cas de réaction allergique ou
anaphylactique grave, le traitement par ORENCIA par voie intraveineuse
ou sous-cutanée doit être immédiatement interrompu et un traitement
approprié mis en œuvre. L'utilisation d'ORENCIA doit être
définitivement arrêtée (voir rubrique Effets indésirables).
Les médicaments qui
affectent le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent altérer
les défenses de l'organisme contre les infections et les tumeurs
malignes et influer sur les réponses aux vaccinations.
concomitante d'ORENCIA avec des agents biologiques immunosuppresseurs
ou des agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets de
l'abatacept sur le système immunitaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Des cas d'infections graves, incluant sepsis et pneumonie, ont été rapportés avec l'abatacept (voir rubrique Effets indésirables).
Certaines de ces infections ont été fatales. La plupart des infections
graves sont apparues chez des patients ayant un traitement
immunosuppressif concomitant lequel, en plus de leur pathologie
sous-jacente, pourrait les prédisposer aux infections. Le traitement
par ORENCIA ne doit pas être initié chez des patients atteints
d'infections actives tant que les infections ne sont pas contrôlées.
Les médecins doivent envisager avec prudence l'utilisation d'ORENCIA
chez les patients présentant des antécédents d'infections récurrentes
ou un terrain les prédisposant aux infections. En cas de survenue d'une
infection pendant le traitement par ORENCIA, le patient doit faire
l'objet d'une surveillance étroite. L'administration d'ORENCIA doit
être arrêtée en cas d'une infection sévère.
Aucune augmentation du nombre de cas de tuberculose n'a été observée lors des études pivot contrôlées versus placebo;
cependant, un dépistage de la tuberculose a été effectué chez tous les
patients recevant ORENCIA. Le profil de sécurité d'ORENCIA chez les
patients avec une tuberculose latente n'est pas connu. Des cas de
tuberculose ont été rapportés chez des patients recevant ORENCIA (voir
rubrique Effets indésirables). Un dépistage de la tuberculose
doit être effectué avant toute initiation de traitement par ORENCIA.
Les recommandations médicales disponibles doivent aussi être prises en
Des cas de
réactivation de l'hépatite B ont été associés à l'utilisation de
traitements anti-rhumatismaux. Par conséquent, avant le début du
traitement par ORENCIA, un test de dépistage de l'hépatite virale doit
être effectué conformément aux recommandations publiées.
par thérapie immunosuppressive, tel qu'ORENCIA, peuvent être associés à
une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Si des
symptômes neurologiques évoquant une LEMP se manifestent sous
traitement par ORENCIA, le traitement par ORENCIA doit être arrêté et
des mesures de diagnostique appropriées doivent être entreprises.
la fréquence des tumeurs malignes chez les patients traités par
l'abatacept et par placebo était respectivement de 1,2% et de 0,9%
(voir rubrique Effets indésirables). Les patients connus pour être atteints de tumeurs malignes n'ont pas été inclus dans ces essais cliniques.
Dans des études de
carcinogenèse chez la souris, une augmentation des lymphomes et des
tumeurs mammaires a été notée. La signification clinique de cette
observation n'est pas connue (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Le rôle éventuel joué par l'abatacept dans l'apparition de tumeurs
malignes, y compris de lymphome, n'est pas connu. Des cas de cancers
cutanés non-mélaniques ont été rapportés chez des patients recevant
ORENCIA (voir rubrique Effets indésirables). Un examen
périodique de la peau est recommandé chez tous les patients, en
particulier ceux avec des facteurs de risque de cancer cutané.
par ORENCIA peuvent être vaccinés de manière concomitante, à
l'exception des vaccins vivants. Les vaccins vivants ne doivent pas
être administrés pendant le traitement par l'abatacept ou dans les 3
mois suivant son arrêt. Les médicaments pouvant affecter le système
immunitaire, y compris l'abatacept, peuvent atténuer l'efficacité de
certaines immunisations (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Un total de 404
patients âgés de 65 ans ou plus, dont 67 patients âgés de 75 ans ou
plus, ont reçu de l'abatacept par voie intraveineuse lors d'essais
cliniques contrôlés versus placebo. Un total de 270 patients
âgés de 65 ans ou plus, dont 46 patients âgés de 75 ans ou plus, ont
reçu de l'abatacept par voie sous-cutanée lors d'essais cliniques
contrôlés. En administration intraveineuse, la fréquence d'infections
sévères et de tumeurs malignes était plus élevée chez les patients de
plus de 65 ans traités par l'abatacept que chez ceux ayant moins de 65
ans. De façon similaire, en administration sous- cutanée, la fréquence
des infections sévères et des tumeurs malignes était plus élevée chez
les patients de plus de 65 ans traités par l'abatacept que chez ceux
ayant moins de 65 ans. L'incidence des infections et des tumeurs
malignes étant plus élevée chez les sujets âgés de façon générale,
cette population doit être traitée avec précaution (voir rubrique Effets indésirables).
l'abatacept pourrait augmenter, en théorie, le risque de processus
auto-immuns chez l'adulte, par exemple l'aggravation d'une sclérose en
plaques. Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, le
traitement par l'abatacept n'a pas conduit à une augmentation de la
formation d'auto- anticorps, tels que des anticorps antinucléaires et
des anticorps anti-ADNdb (voir rubriques Effets indésirables et Données de sécurité précliniques).
contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par seringue préremplie,
c'est à dire qu'il est essentiellement ‘sans sodium'.
L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec des inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Bien que les inhibiteurs du TNF n'aient pas affecté la clairance de l'abatacept lors des essais cliniques contrôlés versus
placebo, les patients sous traitement associant l'abatacept à un
inhibiteur du TNF ont eu plus d'infections et plus d'infections sévères
que les patients ayant reçu un inhibiteur du TNF seul. Par conséquent,
l'utilisation d'abatacept en association à un inhibiteur du TNF n'est
Dans les études de pharmacocinétique,
la clairance de l'abatacept n'a pas été modifiée par le méthotrexate,
les AINS et les corticoïdes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Aucun problème majeur de sécurité n'a
été identifié lors de l'utilisation de l'abatacept en association avec
la sulfasalazine, l'hydroxychloroquine ou le léflunomide.
d'abatacept avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des
agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets de l'abatacept
sur le système immunitaire.
Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le profil de sécurité et l'efficacité d'abatacept en association avec l'anakinra ou le rituximab (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Les vaccins vivants ne doivent pas être
administrés pendant le traitement par l'abatacept ou dans les 3 mois
suivant son arrêt. Nous ne disposons pas de données sur la transmission
secondaire d'infection entre les personnes ayant reçu des vaccins
vivants et des patients sousabatacept. Les médicaments pouvant affecter le système immunitaire, y compris l'abatacept, peuvent atténuer l'efficacité de certaines immunisations (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).
Des études exploratoires, en vue
d'évaluer l'effet de l'abatacept sur la réponse immunitaire à une
vaccination chez des sujets sains, ainsi que la réponse immunitaire aux
vaccinations antigrippale et antipneumococcique chez des patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde, suggèrent que l'abatacept peut
atténuer l'efficacité de la réponse immunitaire, mais qu'il n'inhibe
pas significativement la capacité à développer une réponse immunitaire
cliniquement significative ou positive.
L'abatacept a été évalué, dans une
étude en ouvert, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde
recevant le vaccin antipneumococcique 23-valent. Après une vaccination
antipneumococcique, 62 des 112 patients traités par ORENCIA ont
développé une réponse immunitaire suffisante au vaccin
antipneumococcique polysaccharidique, avec une augmentation des titres
d'anticorps à au moins 2 fois la valeur initiale.
L'abatacept a également été évalué,
dans une étude en ouvert, chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde recevant le vaccin trivalent contre le virus de la grippe
saisonnière. Après une vaccination antigrippale chez des patients
traités par ORENCIA sans taux d'anticorps protecteur à l'inclusion, 73
des 119 patients ont développé une réponse immunitaire suffisante au
vaccin antigrippal trivalent, avec une augmentation des titres
d'anticorps à au moins 4 fois la valeur initiale.
n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'abatacept chez
la femme enceinte. Dans les études pré-cliniques de développement
embryo-foetal, aucun effet indésirable n'a été observé à des doses
allant jusqu'à 29 fois celle de 10 mg/kg administrée chez l'homme basée
sur l'aire sous courbe (AUC). Dans une étude de développement pré-et
postnatal chez la rate, des modifications limitées de la fonction
immunitaire ont été observées à une dose 11 fois supérieure à la dose
chez l'homme de 10 mg/kg basée sur l'AUC (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
ORENCIA ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si
l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par abatacept.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de
contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 14 semaines
après la dernière administration d'abatacept.
peut traverser la barrière placentaire et être présent dans le sérum
des nourrissons nés d'une femme traitée par abatacept pendant sa
grossesse. Par conséquent, ces nourrissons peuvent présenter un risque
plus élevé d'infection. La sécurité d'emploi liée à l'administration de
vaccins vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept in utero est inconnue. L'administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept in utero n'est pas recommandée pendant les 14 semaines qui suivent la dernière exposition de la mère à l'abatacept durant la grossesse.
le rat, il a été montré que l'abatacept se retrouvait dans le lait. On
ignore si l'abatacept est excrété dans le lait humain. Un risque pour
les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit
être arrêté pendant le traitement par ORENCIA et jusqu'à 14 semaines
après la dernière administration.
La solution est claire, incolore à jaune pâle, avec un pH de 6,8 à 7,4.
Seringue préremplie de un mL avec un protège aiguille de sécurité et poussoir à ailettes (piston orange).
Boîte de 4 seringues préremplies avec protège aiguille.
seringue en verre de type I est munie d'un bouchon à revêtement en
bromobutyle et d'une aiguille fixe en acier inoxydable recouverte par
un protège aiguille rigide.
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de poudre (+ seringue) de 250 mg
ORENCIA 125 mg Injectable boîte de 4 stylos préremplis de 125 mg
Abatacept 125 mg *
Principes actifs : Abatacept
Excipients : Saccharose , Poloxamer 188 , Phosphate monosodique monohydraté , Phosphate disodique anhydre , Eau pour préparations injectables
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, agents immunosuppresseurs sélectifs, code ATC: L04AA24
est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de
l'antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à
une partie Fc modifiée d'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). L'abatacept
est produit par la technologie de l'ADN recombinant et est exprimé dans
des cellules ovariennes de hamster chinois.
module sélectivement un signal clé de co-stimulation nécessaire à
l'activation complète des lymphocytes T exprimant le CD28. L'activation
complète des lymphocytes T nécessite deux signaux transmis par les
cellules présentatrices de l'antigène: la reconnaissance d'un antigène
spécifique par le récepteur du lymphocyte T, le TCR (1er signal) et un
second signal de co- stimulation. L'une des principales voies de
co-stimulation passe par la liaison des molécules CD80 et CD86 à la
surface des cellules présentatrices de l'antigène, au récepteur CD28
exprimé sur les lymphocytes T (2ème signal). L'abatacept inhibe
sélectivement cette voie de co-stimulation en se liant spécifiquement à
CD80 et CD86. Les études indiquent que les réponses médiées par les
lymphocytes T naïfs sont plus affectées par l'abatacept que celles des
lymphocytes T mémoires.
Des études menées in vitro et
sur des modèles animaux montrent que l'abatacept module la réponse
humorale lymphocyte T dépendante ainsi que l'inflammation. In vitro,
l'abatacept atténue l'activation des lymphocytes T humains mesurée par
la diminution de la prolifération lymphocytaire et de la production de
cytokines. L'abatacept diminue la production antigène spécifique du
TNFα, de l'interféron-γ et de l'interleukine-2 par les lymphocytes T.
réductions dose-dépendantes ont été observées sous abatacept dans les
taux sériques du récepteur soluble de l'interleukine-2 (marqueur de
l'activation des lymphocytes T), de l'interleukine 6 (produit par les
macrophages synoviaux activés et les synoviocytes «fibroblast-like»
dans la polyarthrite rhumatoïde), du facteur rhumatoïde (auto-anticorps
produit par les plasmocytes), de la protéine C-réactive (marqueur de
l'inflammation). Les taux sériques de la métalloprotéinase matricielle
3 (MMP3), à l'origine de la destruction du cartilage et du remodelage
tissulaire, ont également diminué. Des baisses du TNFα sérique ont
également été observées.
Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
et le profil de sécurité de l'abatacept par voie intraveineuse ont été
évalués dans des essais cliniques randomisés, en double aveugle,
contrôlés versus placebo, menés chez des patients adultes présentant
une polyarthrite rhumatoïde active répondant aux critères de l'American
College of Rheumatology (ACR). Dans les études I, II, III, V et VI, les
patients devaient présenter à l'inclusion au moins 12 articulations
douloureuses et 10 articulations gonflées. Il n'était pas exigé de
nombre précis d'articulations douloureuses ou gonflées dans l'étude IV.
L'étude SC-I était une étude de non-infériorité, randomisée, en double
aveugle, avec double placebo, menée chez des patients stratifiés en
fonction du poids corporel (< 60 kg, 60 à 100 kg, > 100 kg), qui
comparait l'efficacité et la tolérance de l'abatacept administré par
voie sous-cutanée et intraveineuse chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde (PR), recevant du méthotrexate (MTX) en
association, et présentant une réponse inadéquate au MTX (MTX-IR).
les études I, II et V, l'efficacité et le profil de sécurité de
l'abatacept ont été évalués versus placebo chez des patients présentant
une réponse inadéquate au méthotrexate, en poursuivant le méthotrexate
à dose stable. De plus, l'étude V a évalué le profil de sécurité et
l'efficacité de l'abatacept et de l'infliximab versus placebo. Dans
l'étude III, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont
été évalués chez des patients présentant une réponse inadéquate à un
inhibiteur du TNF; l'inhibiteur du TNF était arrêté avant la
randomisation et les traitements de fond non biologiques étaient
autorisés.L'étude IV a évalué principalement le profil de sécurité de
l'abatacept chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde
active malgré un traitement de fond biologique ou non; les traitements
de fond en cours à l'inclusion ont été poursuivis. Dans l'étude VI,
l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués
chez des patients naïfs de méthotrexate, positifs au Facteur Rhumatoïde
(FR) et/ou aux anti-peptides cycliques citrullinés (anti-CCP2),
atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce érosive (depuis 2 ans au
plus) et randomisés afin de recevoir de l'abatacept avec du
méthotrexate ou du méthotrexate avec un placebo. Dans l'étude SC-I,
l'objectif était de démontrer la non-infériorité de l'efficacité et la
comparabilité de la tolérance de l'abatacept par voie sous-cutanée, par
rapport à l'administration intraveineuse, chez des patients avec une PR
active modérée à sévère et présentant une réponse inadéquate au MTX.
L'étude SC-II a évalué l'efficacité relative et le profil de sécurité
de l'abatacept et de l'adalimumab, chacun administré par voie
sous-cutanée, sans dose de charge par voie intraveineuse et en
association au MTX, chez des patients présentant une PR active modérée
à sévère, ayant une réponse inadéquate à un traitement antérieur par
MTX. Dans l'étude SC- III, l'abatacept administré par voie sous-cutanée
en association avec le méthotrexate, ou abatacept en monothérapie, a
été évalué par rapport au traitement par MTX en monothérapie dans
l'obtention de la rémission après 12 mois de traitement, et le maintien
possible de la rémission sans traitement après l'arrêt complet du
traitement, chez des patients adultes naïfs de MTX présentant une
polyarthrite rhumatoïde récente très active et d'évolution rapide
(moyenne du DAS28-CRP-CRP 5,4 ; durée moyenne des symptômes inférieure
à 6,7 mois) présentant des facteurs de mauvais pronostic (par exemple
des anticorps anti-protéines citrullinées [ACPA+], mesurés par un test
anti-CCP2 et/ou FR+, érosions articulaires à l'inclusion).
patients de l'étude I ont reçu de façon randomisée de l'abatacept à la
dose de 2 ou 10 mg/kg ou du placebo pendant 12 mois. Les patients des
études II, III, IV et VI ont reçu de façon randomisée une dose fixe
d'environ 10 mg/kg d'abatacept ou du placebo pendant 12 (études II, IV
et VI) ou 6 mois (étude III). La dose d'abatacept était de 500 mg pour
les patients de moins de 60 kg, de 750 mg pour les patients de 60 à 100
kg et de 1000 mg pour les patients de plus de 100 kg. Dans l'étude
SC-I, l'abatacept était administré aux patients par voie sous-cutanée
après une dose de charge unique d'abatacept par voie intraveineuse,
puis toutes les semaines. Les patients continuaient de prendre leur
dose habituelle de MTX à partir de la randomisation. Les patients de
l'étude V ont reçu de façon randomisée cette même dose fixe d'abatacept
ou 3 mg/kg d'infliximab ou du placebo pendant 6 mois. Cette étude a été
poursuivie pendant 6 mois supplémentaires avec les seuls groupes
abatacept et infliximab.
les études I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II et SC-III respectivement
339, 638, 389, 1 441, 431, 509, 1 371, 646 et 351 patients adultes ont
tableau 2 donne le pourcentage de patients traités par abatacept ayant
atteint des réponses ACR 20, 50 et 70 dans l'étude II (patients
présentant une réponse inadéquate au méthotrexate), dans l'étude III
(patients présentant une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF)
dans l'étude VI (patients naïfs de traitement par méthotrexate) et dans
l'étude SC-I (abatacept par voie sous-cutanée).
des patients traités par abatacept dans les études II et III, une
amélioration statistiquement significative de la réponse ACR 20 versus
placebo a été observée après l'administration de la première dose (jour
15) et cette amélioration est restée significative pendant toute la
durée des études. Dans l'étude VI, une amélioration statistiquement
significative de la réponse ACR 20 chez les patients traités par
abatacept plus méthotrexate comparativement aux patients traités par
méthotrexate plus placebo a été observée au 29ème jour et s'est
maintenue pendant toute la durée de l'étude. Dans l'étude II, 43% des
patients qui n'avaient pas atteint une réponse ACR 20 à 6 mois ont
obtenu une réponse ACR 20 à 12 mois.
l'étude SC-I, l'abatacept administré par voie sous-cutanée (SC) était
non-inférieur à des perfusions intraveineuses (IV) d'abatacept, en
termes de réponses ACR 20 jusqu'à 6 mois de traitement. Les patients
traités par l'abatacept par voie sous-cutanées ont également atteint
des réponses ACR 50 et 70 similaires à celles des patients recevant de
l'abatacept par voie intraveineuse à 6 mois.
Dans les 3 groupes de
poids corporel, aucune différence de réponse clinique n'a été observée
entre l'abatacept par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse. Dans
l'étude SC-I, au jour 169 avec abatacept sous-cutané ou intraveineux,
les taux de réponse ACR 20 étaient respectivement de 78,3% (472/603 SC)
et 76,0% (456/600 IV) chez les patients < 65 ans, versus 61,1%
(55/90 SC) et 74,4% (58/78 IV) pour les patients ≥ 65 ans.
Tableau 3: Réponses cliniques lors des essais contrôlés
Administration par voie intraveineuse Administration par voie sous-cutanée
MTX-Naïfs Réponse inadéquate au MTX Réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF Réponse inadéquate au MTX
Etude VI Etude II Etude III Etude SC-I
Taux de réponse Abatacepta + MTX
n = 256 Placebo + MTX
n = 253 Abatacepta + MTX
n = 424 Placebo + MTX
n = 214 Abatacepta +DMARDb
n = 256 Placebo + DMARDb
n = 133 Abataceptf SC + MTX
n=693 Abataceptf IV + MTX
à J15 24% 18% 23%* 14% 18%** 5% 25% 25%
à 3 mois 64% ††
53% 62%*** 37% 46%*** 18% 68% 69%
à 6 mois 75% †
62% 68%*** 40% 50%*** 20% 76% §
à 12 mois 76% ‡
62% 73%*** 40% NAd
à 3 mois 40% ‡
23% 32%*** 8% 18%** 6% 33% 39%
à 6 mois 53% ‡
38% 40%*** 17% 20%*** 4% 52% 50%
à 12 mois 57% ‡
42% 48%*** 18% NAd
à 3 mois 19% †
10% 13%*** 3% 6% ††
1% 13% 16%
à 6 mois 32% †
20% 20%*** 7% 10%** 2% 26% 25%
à 12 mois 43% ‡
27% 29%*** 6% NAd
Réponse clinique majeurec
27% ‡ 12% 14%*** 2% NAd NAd NA NA
Rémission DAS28- CRPe
à 6 mois 28% ‡
15% NA NA NA NA 24% §§
à 12 mois 41% ‡
23% NA NA NA NA NA NA
‡ p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
§ IC à 95% : -4,2, 4,8 (basé sur la marge de non-infériorité préspécifiée de -7,5%)
§§ Données présentées en ITT dans la table
a dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
b Les traitements de fond associés ont
inclus un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate,
chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide,
azathioprine, sels d'or et anakinra.
c Une réponse clinique majeure est définie comme le maintien d'une réponse ACR 70 sur une période continue de 6 mois.
d Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'essai clinique en ouvert.
e La rémission DAS28-CRP est définie par un score DAS28-CRP < 2,6.
f Données per protocol présentées dans
le tableau. Pour l'analyse en ITT; n=736, et 721 pour abatacept par
voie sous-cutanée (SC) et par voie intraveineuse (IV), respectivement
la phase d'extension en ouvert des études I, II, III, VI et SC-I, les
réponses ACR 20, 50 et 70 ont été durables et se sont maintenues sur
des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans, 2 ans et 5 ans, respectivement,
chez les patients traités par abatacept. Dans l'étude I, les réponses
ACR ont été évaluées à 7 ans chez 43 patients avec 72% de réponses ACR
20, 58% de réponses ACR 50 et 44% de réponses ACR 70. Dans l'étude II,
les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 270 patients avec 84% de
réponses ACR 20, 61% de réponses ACR 50 et 40% de réponses ACR 70. Dans
l'étude III, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 91 patients
avec 74% de réponses ACR 20, 51% de réponses ACR 50 et 23% de réponses
ACR 70. Dans l'étude VI, les réponses ACR ont été évaluées à 2 ans chez
232 patients avec 85% de réponses ACR 20, 74% de réponses ACR 50 et 54%
de réponses ACR 70. Dans l'étude SC-I, les réponses ACR étaient
évaluées à 5 ans avec 85% (356/421) de réponses ACR 20, 66% (277/423)
de réponses ACR 50 et 45% (191/425) de réponses ACR 70.
d'autres mesures de l'activité de la polyarthrite rhumatoïde, non
incluses dans la réponse ACR, telle que la raideur matinale,
l'abatacept a permis des améliorations plus importantes que le placebo.
Réponse DAS28
de la maladie a également été évaluée en utilisant le Disease Activity
Score 28. Une amélioration significative du DAS a été observée dans les
études II, III, V et VI comparativement au placebo ou au comparateur.
l'étude VI, qui n'incluait que des adultes, une proportion
significativement plus élevée de patients dans le groupe abatacept plus
méthotrexate (41%) a atteint une rémission DAS28-CRP (score < 2,6)
comparativement au groupe méthotrexate plus placebo (23%) à 1 an. La
réponse à 1 an dans le groupe abatacept s'est maintenue pendant la
Étude V: abatacept ou infliximab versus placebo
essai randomisé, en double aveugle, a été conduit afin d'évaluer le
profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept par voie
intraveineuse ou de l'infliximab versus placebo chez des patients
présentant une réponse inadéquate au méthotrexate (étude V). Le critère
principal était la variation moyenne à 6 mois du DAS28 chez les
patients traités par l'abatacept comparativement aux patients traités
par placebo, complété d'une évaluation en double aveugle à 12 mois du
profil de sécurité et de l'efficacité de l'abatacept et de
l'infliximab. A 6 mois, l'amélioration du DAS28 a été plus importante
sous abatacept et infliximab que sous placebo (p < 0,001) dans la
partie de l'essai contrôlée versus placebo. Les résultats étaient
similaires entre les groupes abatacept et infliximab. Les réponses ACR
observées dans l'étude V sont cohérentes avec celles du DAS28. A 12
mois, sous abatacept, une amélioration supplémentaire a été observée. A
6 mois la fréquence des infections était de 48,1% (75), 52,1% (86) et
51,8% (57) et celle des infections graves était de 1,3% (2), 4,2% (7)
et 2,7% (3) dans les groupes abatacept, infliximab et placebo,
respectivement. A 12 mois, la fréquence des infections était de 59,6%
(93), 68,5% (113) et la fréquence des infections graves était de 1,9%
(3) et 8,5% (14) dans les groupes abatacept et infliximab,
respectivement. La période en ouvert de l'étude a permis d'évaluer la
capacité de l'abatacept à maintenir une efficacité chez les sujets
initialement randomisés sous abatacept et l'efficacité chez les sujets
passés sous abatacept après traitement par infliximab. La réduction à J
365 par rapport à J0 de la moyenne du score DAS28 (- 3,06) s'est
maintenue jusqu'à J 729 (- 3,34) chez les patients qui ont continué
avec l'abatacept. Chez les patients qui avaient initialement reçu de
l'infliximab puis étaient passés sous abatacept, la réduction moyenne
du score DAS28 par rapport à l'inclusion était de 3,29 à jour 729 et de
2,48 à jour 365.
Etude SC-II: abatacept versus adalimumab
essai randomisé de non infériorité, en simple aveugle (pour
l'investigateur), a été conduit afin d'évaluer le profil de sécurité et
l'efficacité de l'abatacept en administration sous-cutanée (SC)
hebdomadaire sans dose de charge par voie intraveineuse (IV), versus
l'adalimumab en administration sous-cutanée toutes les deux semaines,
chacun en association au MTX, chez des patients présentant une réponse
inadéquate au MTX (étude SC-II). Le critère principal montrait une
non-infériorité (marge prédéfinie de 12%) pour la réponse ACR 20 après
12 mois de traitement, 64,8% (206/318) dans le groupe abatacept SC et
63,4% (208/328) dans le groupe adalimumab SC. La différence entre les
traitements était de 1,8% [intervalle de confiance (IC) à 95%: -5,6,
9,2], avec des réponses comparables durant la période de 24 mois. Les
valeurs respectives de l'ACR 20 à 24 mois étaient de 59,7% (190/318)
dans le groupe abatacept SC, et de 60,1% (197/328) dans le groupe
adalimumab SC. Les valeurs respectives pour l'ACR 50 et l'ACR 70 à 12
mois et à 24 mois étaient cohérentes et similaires pour l'abatacept et
l'adalimumab. La variation moyenne ajustée (erreur standard; ES) du
DAS28-CRP par rapport à la valeur initiale était de -2,35 (ES 0,08) [IC
à 95%: 2,51, -2,19], et -2,33 (ES 0,08) [IC à 95%: 2,50, -2,17] à 24
mois dans le groupe abatacept et dans le groupe adalimumab,
respectivement, avec des variations similaires au cours du temps. A 24
mois, 50,6% (127/251) [IC à 95%: 44,4, 56,8] des patients du groupe
abatacept et 53,3% (130/244) [IC à 95%: 47,0, 59,5] des patients du
groupe adalimumab ont atteint un DAS 28 < 2,6. L'amélioration par
rapport à la valeur initiale, mesurée par le HAQ-DI au cours du temps
et à 24 mois, était également similaire entre les groupes abatacept SC
et adalimumab SC.
L'évaluation du profil de sécurité et des atteintes structurales a été menée à un an et à deux ans.
les effets indésirables, le profil de sécurité général était similaire
entre les deux groupes au cours des 24 mois. Après 24 mois, des effets
indésirables ont été rapportés chez 41,5% (132/318) et 50% (164/328)
des patients traités par l'abatacept et par l'adalimumab. Des effets
indésirables graves ont été rapportés chez 3,5% (11/318) et 6,1%
(20/328) des patients de chaque groupe respectif. A 24 mois, 20,8%
(66/318) des patients sous abatacept et 25,3% (83/328) des patients
sous adalimumab avaient arrêté le traitement.Dans l'étude SC-II, des
infections graves ont été rapportées chez 3,8% (12/318) des patients
traités par abatacept SC une fois par semaine, aucune n'ayant mené à
l'arrêt du traitement, et chez 5,8% (19/328) des patients traités par
adalimumab SC toutes les deux semaines, ayant mené à 9 arrêts de
traitement au cours des 24 mois. La fréquence des réactions locales au
site d'injection était de 3,8% (12/318) et 9,1% (30/328) à 12 mois
(p=0,006), et de 4,1% (13/318) et 10,4% (34/328) à 24 mois pour
abatacept SC et adalimumab SC, respectivement. Au cours des 2 années de
l'étude, des troubles auto-immuns de sévérité légère à modérée ont été
rapportés chez 3,8% (12/318) et 1,5% (5/328) des patients traités par
abatacept SC et adalimumab SC, respectivement (par exemple psoriasis,
phénomène de Reynaud, érythème noueux).
Etude SC-III : Induction de la rémission chez les patients atteints de PR naïf de méthotrexate
Un essai randomisée, en double aveugle, a évalué l'abatacept SC administré en association avec le méthotrexate
(abatacept + MTX), l'abatacept SC en monothérapie, ou le méthotrexate
en monothérapie (groupe MTX) dans l'obtention de la rémission après 12
mois de traitement, et le maintien de la rémission
sans traitement après l'arrêt complet du traitement chez les patients
adultes, MTX-naïfs atteints de polyarthrite rhumatoïde récente très
active avec des facteurs de mauvais pronostic. L'arrêt complet du
traitement a conduit à l'arrêt de la rémission (retour de l'activité de
la maladie) dans les trois
bras de traitement (abatacept en association avec le méthotrexate,
abatacept ou méthotrexate seul) chez la majorité des patients (Tableau
Tableau 4: Taux de rémission à la fin des phases de traitement médicamenteux et d'arrêt du traitement dans l'étude SC-III
Nombre de patients Abatacept SC+ MTX
n = 119 MTX
n = 116 Abatacept SC
Proportion de patients randomisés avec induction de la rémission après 12 mois de traitement
DAS28-Rémissiona
60,9% 45,2% 42,5%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX 2,01 (1,18 ; 3.43) N/A 0,92 (0,55 ; 1.57)
Valeur du p 0,010 N/A N/A
Rémission Clinique SDAIb
42,0% 25,0% 29,3%
Différence Estimée (IC 95%) vs. MTX
17,02 (4,30 ; 29.73) N/A 4,31 (- 7,98 ; 16.61)
Rémission Clinique Booléenne 37,0% 22,4% 26,7%
Différence Estimée (IC 95%) vs. MTX 14,56 (2,19 ; 26.94) N/A 4,31 (- 7,62 ; 16.24)
de patients randomisés en rémission à 12 mois et à 18 mois (6 mois
d'arrêt complet du traitement)
14,8% 7,8% 12,4%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX 2,51 (1,02 ; 6.18) N/A 2,04 (0,81 ; 5.14)
Valeur du p 0,045 N/A N/A
a DAS28-rémission définie (DAS28-CRP < 2,6)
b critère SDAI (SDAI ≤ 3,3)
l'étude SC-III, le profil de sécurité des trois groupes de traitement
(les groupes abatacept + MTX, abatacept en monothérapie, MTX) ont été
globalement similaires. Pendant la période de traitement de 12 mois,
des effets indésirables ont été rapportés chez 44,5% (53/119), 41,4%
(48/116), et 44,0% (51/116) et des effets indésirables graves ont été
rapportés chez 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) et 0,9% (1/116) des patients
traités dans les trois groupes, respectivement. Des infections graves
ont été rapportées chez 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) et 0% (0/116) des
dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement sur
une période de 2 ans dans les études II, VI et SC-II. Les résultats ont
été mesurés en utilisant le score total de Sharp modifié par Genant
(STS) et ses composantes, les scores d'érosion et de pincement
Dans l'étude II, la valeur médiane à l'inclusion du STS était de 31,7 chez les patients traités par abatacept
et de 33,4 chez les patients traités par placebo. L'association
d'abatacept et de méthotrexate a réduit le taux de progression des
dommages structuraux comparativement à l'association du placebo et du
méthotrexate après 12 mois de traitement (voir tableau 5). Le taux de
progression des dommages structuraux au cours de la deuxième année
était significativement plus faible qu'au cours de la première
année chez les patients randomisés sous abatacept (p < 0,0001). Les
sujets inclus dans l'extension à long terme après un an de traitement
en double aveugle ont tous reçu un traitement par abatacept et un suivi
de la progression radiographique a été mené jusqu'à la fin de la 5ème
année. Les données ont été analysées par une analyse «tel qu'observé»
utilisant la variation moyenne du score total par rapport à la visite
annuelle précédente. La variation moyenne était de 0,41 et 0,74 entre
la 1ère et la 2ème année (n=290, 130), de 0,37 et 0,68 entre la 2ème et
la 3ème année (n=293, 130), de 0,34 et 0,43 entre la 3ème à la 4ème
année (n=290, 128) et la variation était de 0,26 et 0,29 (n=233, 114)
entre la 4ème et la 5ème année pour les patients initialement
randomisés sous abatacept plus MTX et placebo plus MTX, respectivement.
Tableau 5: Changements radiographiques moyens sur 12 mois au cours de l'étude II
Paramètre Abatacept + MTX
n = 391 Placebo + MTX
n = 195 Valeur du pa
Score de Sharp total 1,21 2,32 0,012
Score d'érosion 0,63 1,14 0,029
Score de pincement 0,58 1,18 0,009
a analyses non paramétriques
l'étude VI, la variation moyenne du STS à 12 mois était
significativement plus faible chez les patients traités par abatacept
plus méthotrexate comparativement à ceux traités par méthotrexate plus
placebo. A 12 mois 61% (148/242) des patients traités par abatacept
plus méthotrexate et 53% (128/242)
des patients traités par méthotrexate plus placebo n'avaient pas de
progression (STS ≤ 0). La progression des dommages structuraux était
plus faible chez les patients ayant reçu un traitement en continu
d'abatacept plus méthotrexate (pendant 24 mois) comparativement aux
patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate plus un placebo
(pendant 12 mois) et qui étaient passés sous abatacept plus
méthotrexate pour les 12 mois suivants. Parmi les patients entrés en
période de 12 mois en ouvert, 59% (125/213) des patients ayant reçu un
traitement continu par abatacept plus méthotrexate et 48% (92/192) des
patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate et qui étaient
passés à l'association avec l'abatacept n'ont pas eu de progression.
l'étude SC-II, les dommages structuraux articulaires ont été évalués
radiologiquement et exprimés sous forme de l'évolution par rapport à la
valeur initiale du score total de Sharp modifié par van der Heijde
(STS) et ses composantes. Une inhibition similaire a été observée dans
les deux groupes de traitement jusqu'à 24 mois (STSm (moyenne ± écart
type [ET] = 0,89 ± 4,13 vs 1,13
± 8,66), score d'érosion (0,41 ± 2,57 vs 0,41 ± 5,04), et score de
pincement articulaire (0,48 ± 2,18 vs 0,72 ± 3,81)) dans les groupes
abatacept (n=257) et adalimumab (N=260), respectivement.
Dans l'étude SC-III, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par IRM. Le groupe abatacept
+ MTX a eu moins de progression des dommages structuraux
comparativement au groupe MTX, comme l'indique la différence moyenne de
traitement du groupe abatacept + MTX par rapport au groupe de MTX de
traitement (tableau 6).
Tableau 6: Evaluation structurale et inflammatoire par IRM dans l'étude
Différence Moyenne de Traitement entre Abatacept SC + MTX vs.
MTX à 12 Mois (IC 95%)*
IRM Score d'Erosion -1,22 (-2,20 ; -0.25)
IRM Score Ostéite/Œdème osseux -1,43 (-2,68 ; -0.18)
IRM Score Synovite -1,60 (-2,42 ; -0,78)
* n = 119 pour Abatacept SC + MTX ; n = 116 pour MTX
les études II, III, IV, V et VI, l'amélioration des capacités
fonctionnelles a été mesurée par le HAQ-DI (Health Assessment
Questionnaire Disability Index, questionnaire d'évaluation de l'état de
santé et indice du handicap) alors que le HAQ-DI modifié a été utilisé
dans l'étude I. Dans l'étude SC- I, l'amélioration par rapport à
l'inclusion mesurée par le HAQ-DI à 6 mois et en fonction du temps
était similaire entre l'administration sous-cutanée et intraveineuse.
Les résultats des études II, III et VI sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 7: Amélioration des capacités fonctionnelles au cours des essais cliniques contrôlés
Naïf de Méthotrexate Réponse inadéquate au Méthotrexate Réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
Etude VI Etude II Etude III
Score HAQ DIP c Abatacepta + MTX Placebo + MTX Abatacepta + MTX Placebo + MTX Abatacepta +traitements de fondb
Placebo + traitements de fondb
Score moyen à J0 1,7 (n=254) 1,7 (n=251) 1,69 (n=422) 1,69 (n=212) 1,83 (n=249) 1,82 (n=130)
Amélioration moyenne par rapport à J0
à 6 mois 0,85 (n=250) 0,68 (n=249) 0,59*** (n=420) 0,40 (n=211) 0,45*** (n=249) 0,11 (n=130)
à 12 mois 0,96 (n=254) 0,76 (n=251) 0,66*** (n=422) 0,37 (n=212) NAe
Pourcentage de patients avec une amélioration cliniquement significatived
à 6 mois 72% †
63% 61%*** 45% 47%*** 23%
à 12 mois 72% †
62% 64%*** 39% NAe
*** p < 0,001, abatacept versus placebo.
† p < 0,05, abatacept plus MTX versus MTX plus placebo
traitements de fond associés ont inclus un ou plusieurs des médicaments
suivants: méthotrexate, chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine,
leflunomide, azathioprine, sels d'or et anakinra.
c Health Assessment Questionnaire (HAQ); meilleur score = 0, plus mauvais score = 3; le HAQ inclut 20 questions réparties en
8 catégories: habillement et toilette/soins corporels, lever, manger,
marche à pied, hygiène, atteindre, faculté d'agripper et activités.
d Réduction du HAQ-DI ≥ 0,3 unités par rapport à J0.
e Après 6 mois, il était proposé aux patients d'entrer en phase d'extension en ouvert.
l'étude II, parmi les patients présentant une amélioration cliniquement
significative à 12 mois, respectivement 88% et 85% des patients ont
conservé cette réponse à 18 et 24 mois. Pendant les périodes
en ouvert des études I, II, III et VI, l'amélioration des capacités
fonctionnelles s'est maintenue sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans
et 2 ans, respectivement.
l'étude SC-III, la proportion de patients avec une réponse HAQ, comme
mesure d'amélioration cliniquement significative de la fonction
physique (réduction par rapport au score HAQ-D1 initial de > 0,3)
était plus importante dans le groupe abatacept + MTX par rapport au
groupe MTX au mois 12 (65,5% vs 44,0%, respectivement ; la différence
de traitement de 21,6% [IC 95% : 8,3 ; 34,9]) par rapport au groupe MTX.
Résultats de qualité de vie
La qualité de vie a été évaluée par le questionnaire SF-36 à 6 et 12 mois dans les études I et II et à 6
mois dans l'étude III. Dans ces études, une amélioration cliniquement
et statistiquement significative a été observée dans le groupe
abatacept comparé au groupe placebo dans tous les 8 sous-domaines du
SF-36 (4 domaines physiques: les capacités fonctionnelles, le rôle
physique, la douleur corporelle, l'état
général; et 4 domaines mentaux: vitalité, fonction sociale, rôle
émotionnel, santé mentale), aussi bien que le Résumé des Composantes
Physiques (RCP) et le Résumé des Composantes Mentales (RCM).
Dans l'étude VI, une amélioration a été observée à 12 mois dans le
groupe abatacept plus méthotrexate comparativement au groupe
méthotrexate plus placebo à la fois pour le RCP et le RCM et s'est
maintenue pendant deux ans.
VII: Profil de sécurité de l''abatacept chez les patients avec ou sans
fenêtre thérapeutique aprèstraitement préalable par un inhibiteur du TNF
étude en ouvert d'abatacept par voie intraveineuse en association à des
DMARDs non-biologiques a été menée chez des patients avec une
polyarthrite rhumatoïde active qui avaient eu une réponse inadéquate
à des traitements antérieurs (fenêtre thérapeutique d'au moins 2 mois;
n=449) ou à des traitements actuels (pas de fenêtre thérapeutique;
n=597) par un inhibiteur du TNF (étude VII). Le critère principal, la
fréquence des effets indésirables, des effets indésirables graves et
les arrêts de traitements
dus à des effets indésirables au cours des 6 mois de traitement étaient
similaires entre ceux ayant reçu un traitement par un inhibiteur du TNF
avant l'inclusion et ceux recevant un tel traitement au moment de
l'inclusion, tout comme la fréquence des infections graves.
Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique
et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués dans des deux
essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus
placebo (Etudes RPs-I et RPs-II) chez l'adulte, âgé de 18 ans et plus.
Les patients avaient une RPs active (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3
articulations douloureuses) malgré un traitement antérieur par DMARD et
avaient une lésion cutanée psoriasique caractéristique d'au moins 2 cm de diamètre.
l'étude RPs-I, 170 patients ont reçu du placebo ou de l'abatacept par
voie intraveineuse le jour 1, 15, 29 et puis tous les 28 jours par la
suite en double aveugle pendant 24 semaines, suivie d'une période en
ouvert abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse tous les 28 jours. Les
patients ont été randomisés pour recevoir du placebo ou l'abatacept 3
mg/kg, 10 mg/kg ou deux doses de 30 mg/kg suivi de 10 mg/kg, sans
modification de doses pendant 24 semaines, suivi d'une période en
ouvert à la dose d'abatacept par voie intraveineuse 10 mg/kg mensuel.
Les patients pouvaient recevoir de façon concomitante des doses stables
de méthotrexate, de corticostéroïdes à faible dose (équivalent à ≤ 10 mg de prednisone) et/ou des AINS pendant l'essai.
l'étude RPs-II, 424 patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir en
double aveugle des doses hebdomadaires par voie sous-cutané (SC) de
placebo ou d'abatacept 125 mg sans dose de charge pendant 24 semaines,
suivi d'une période en ouvert dose d'abatacept 125 mg par voie
sous-cutanée hebdomadaire. Les patients pouvaient recevoir de façon
concomitante des doses stables de méthotrexate, de sulfasalazine, de
leflunomide, d'hydroxychloroquine, de corticostéroïdes à faible dose
(équivalent à ≤ 10 mg de
prednisone) et/ou d'AINS pendant l'essai. Les patients qui n'ont pas
atteint au moins 20% d'amélioration par rapport à l'inclusion du nombre
d'articulation gonflées et douloureuses à la Semaine 16 ont reçu de
l'abatacept par voie sous-cutanée 125 mg par semaine en ouvert.
critère d'évaluation principal à la fois pour l'étude RPs-I et l'étude
RPs-II était la proportion de patients ayant une réponse ACR 20 à la
Semaine 24 (jour 169).
pourcentage de patients ayant réponse ACR 20, 50 ou 70 à la dose
recommandée d'abatacept dans les études RPs-I (10 mg/kg par voie
intraveineuse) et RPs-II (125 mg par voie sous-cutanée) sont présentés dans le Tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8: Proportion de patients ayant une réponse ACR à la semaine 24 dans les étude s RPs-I et RPs-II
RPs-I a
RPs-II b,c
N=40 Placebo
N=42 Différence estimée
(IC 95%) Abatacept
125 mg SC
N=213 Placebo
N=211 Différence estimée
ACR 20 47,5%* 19,0% 28,7 (9,4 ; 48.0) 39,4%* 22,3% 17,2 (8,7 ; 25.6)
ACR 50 25,0% 2,4% 22,7 (8,6 ; 36.9) 19,2% 12,3% 6,9 (0,1 ; 13.7)
ACR 70 12,5% 0% 12,5 (2,3 ; 22.7) 10,3% 6,6% 3,7 (-1,5 ; 8.9)
* p<0,05 vs placebo, p valeurs non évaluées pour ACR 50 et ACR 70.
a 37% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
b 61% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
patients qui avaient moins de 20% d'amélioration du nombre
d'articulation douloureuses ou gonflées à la Semaine 16 ont atteint les
critères d'échappement et ont été considérés comme non-répondeurs
Une proportion significativement plus élevée de patients a obtenu une réponse ACR 20 après un traitement
par abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse dans l'étude RPs-I ou 125
mg par voie sous- cutanée dans l'étude RPsII par rapport au placebo à
la Semaine 24 dans l'ensemble des populations étudiées.
Dans les deux études, des réponses ACR 20 plus élevées ont été
observées avec l'abatacept versus le placebo indépendamment du
traitement antérieur par inhibiteur du TNF. Dans la plus petite étude
RPs-I, les réponses ACR 20 avec abatacept 10 mg/kg par voie
intraveineuse versus placebo chez les patients naifs de traitement par
inhibiteur du TNF étaient de 55,6% vs 20,0%, respectivement, et chez
les patients ayant déjà traités par inhibiteur du TNF étaient de 30,8%
vs 16,7%, respectivement. Dans l'étude RPs-II, les réponses ACR 20 avec
abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo chez les patients
naifs de traitement inhibiteur du TNF étaient de 44,0% vs 22,2%
(différence estimée [IC 95%] 21,9 [8,3 ; 35,6]), et chez les patients
ayant déjà été traités par inhibiteurs du TNF étaient de 36,4% vs 22,3%
respectivement (différence estimée [IC 95%] 14,0 [3,3 ; 24,8]).
réponses ACR 20 plus élevées dans l'étude RPs-II ont été observées avec
l'abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo, quel que soit
le traitement DMARD non biologique concomitant. Les réponses ACR 20
avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo chez les
patients qui n'utilisaient pas de DMARD non biologique étaient de 27,3%
vs 12,1%, respectivement (différence estimée [IC 95%], 15,15 [1,83 ;
28,47]) et chez les patients qui avaient utilisé des DMARD non
biologiques étaient de 44,9% vs 26,9%, respectivement (différence
estimée [IC 95%] 18,00 [7,20 ; 28,81]). Les réponses cliniques ont été
maintenues ou ont continué à s'améliorer jusqu'à un an dans les études
RPs-I et RPs-II.
Evaluation structurale
Dans l'étude RPs-II, la proportion de non progression radiographique (≤
0 par rapport à l'inclusion) évaluée sur radiographies, par le score
total SHS modifié pour le RPs à la Semaine 24, était plus élevée
avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée(42,7%) comparé au placebo
(32,7%) (différence estimée [IC 95%] 10,0 [1,0 ; 19,1]).
Dans l'étude RPs-I, la proportion de patients ayant une diminution ≥
0,30 par rapport l'inclusion du score HAQ-DI était de 45,0% avec
l'abatacept par voie intraveineuse vs 19,0% avec le placebo (différence
estimée [IC 95%] 26,1 [6,8, 45,5]) à la Semaine 24. Dans l'étude
RPs-II, la proportion de patients avec au moins une diminution ≥
0,35 par rapport à l'inclusion du score HAQ-DI était de 31,0% avec
abatacept vs 23,7% avec placebo (différence estimée [IC 95%] 7,2 [-1,1
; 15,6]).
des scores HAQ-DI a été maintenue ou s'est améliorée jusqu'à 1 an avec
un traitement continu par abatacept dans les études RPs-I et RPs-II.
changement significatif dans les scores PASI avec le traitement par
abatacept n'a été observé au cours de la période en double aveugle de
24 semaines. Les patients inclus dans les deux études RPs avaient un
psoriasis léger à modéré avec des scores médians de PASI de 8,6 dans
l'étude RPs-I et de 4,5 dans l'étude RPs-II. Dans l'étude RPs-I, les
proportions de patients ayant la réponse PASI 50 ont été
de 28,6% avec l'abatacept vs 14,3% avec le placebo (différence estimée
[IC 95%] 14,3 [-15,3 ; 43,9]) et la proportion de patients ayant obtenu
une réponse PASI 75 a été de 14,3% avec l'abatacept vs 4,8% avec le
placebo (différence estimée [IC 95%] 9,5 [-13,0 ; 32,0]). Dans l'étude
RPs-II, la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 50
était de 26,7% avec abatacept vs 19,6% avec placebo (différence estimée
[IC 95%] 7,3 [-2,2 ; 16,7]) et la proportion de patients ayant obtenu
une réponse PASI 75 était de 16,4% avec abatacept contre 10,1% avec placebo (différence estimée [IC 95%] 6,4 [-1,3 ; 14,1]).
Population pédiatrique dans l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
L'efficacité de l'abatacept sous-cutané chez l'enfant âgé de 2 à 17 ans est fondée sur l'exposition pharmacocinétique
et sur une extrapolation de l'efficacité établie de l'abatacept par
voie intraveineuse chez les patients atteints d'AJIp ainsi que de
l'abatacept sous-cutané chez les patients adultes atteints de PR et
elle est étayée par les données d'une étude clinique en cours. Dans le
cadre de cette étude, des enfants et des adolescents atteints d'AJIp
active modérée à sévère, âgés de 2 à 17 ans (46 patients au sein de la
cohorte 2-5 ans et 173 patients au sein de la cohorte 6-17 ans),
présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un
DMARD, pouvant inclure des produits biologiques, ont été
traités. La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'abatacept
sous-cutané ont été évaluées lors d'une étude à bras unique en ouvert
avec un critère d'évaluation principal la stabilité de la concentration
minimale (Cmin) à 4 mois (période à court terme) dans la cohorte de
patients âgés de 6 à 17 ans. Les patients ont poursuivi le traitement
par abatacept dans le cadre d'une étude d'extension en cours, en
ouvert, visant à évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité à long
terme pendant 20 mois supplémentaires.
l'inclusion, 79% des 219 patients inclus et traités dans l'étude
prenaient du méthotrexate (dose moyenne à l'entrée dans l'étude, 12,3
mg/m2 /semaine) et 21 % des
patients recevaient de l'abatacept en monothérapie. Sur les 219
patients inclus dans l'étude, 56 (25,6 %) avaient déjà reçu un
traitement par traitement DMARD biologique (notamment par inhibiteurs
du TNF ou tocilizumab).
patients inclus dans l'essai avaient en moyenne 10,6 ans avec une durée
moyenne de la maladie de 2,4 ans. Ils avaient une pathologie active, un
nombre moyen d'articulations actives de 11,8, un nombre moyen
d'articulations avec perte de mobilité de 10,3 ; et un taux moyen de
protéine C-réactive (CRP) élevé, 1,24 mg/dL, à l'inclusion.
les 219 patients traités, 205 ont terminé la période à court terme, et
200 ont intégré la période d'extension à long terme qui est en cours.
Au sein de la cohorte 2-5 ans, 24 patients sont restés 2 ans, et 15
patients sont actuellement dans la période de 2 ans. Au sein de la
cohorte 6-17 ans, 132 patients sont restés 2 ans.
Les taux de réponse au terme de l'exposition à court terme sont résumés dans le Tableau 9 :
Tableau 9 : Proportion (%) de patients atteints d'AJI polyarticulaire avec
réponse ACR Pedi ou maladie inactive à la fin de la période à court
terme (4 mois)
Âge compris entre 2 et 17 ans
ACR Pedi 30 84,5%
ACR Pedi 50 75,3%
ACR Pedi 70 57,1%
ACR Pedi 90 34,7%
ACR Pedi 100 20,1%
Maladie Inactive* 34,2%
* Aucune articulation active, évaluation globale de la sévérité de la maladie par le médecin ≤ 10 mm et CRP ≤ 0,6 mg/dL.
Les résultats de réponses ACR Pedi et de maladie inactive se sont maintenus pendant 2 ans.
enfants et adolescents atteints d'AJIp active modérée à sévère, âgés de
6 à 17 ans ayant présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à
au moins un DMARD, y compris des produits biologiques,
ont été inclus. Le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept
par voie intraveineuse ont été évalués par une étude en trois parties.
La Période A était une période d'induction de 4 mois en ouvert destinée
à induire une réponse ACR Pedi 30. Les patients qui atteignaient au
moins une réponse ACR Pedi 30 à la fin de la Période A étaient
randomisés dans une phase de retrait du traitement en double aveugle
(Période B) et recevaient soit de l'abatacept, soit du placebo pendant
6 mois ou jusqu'à une poussée d'AJIp telle que définie dans l'étude. A
moins qu'ils soient sortis d'essai pour des raisons d'intolérance, tous
les patients qui ont terminé ou qui ont eu une poussée pendant la
Période B ou qui étaient non-répondeurs pendant la Période A avaient la
possibilité d'entrer dans la Période C d'extension en ouvert qui
évaluait le profil de sécurité et l'efficacité à long terme.
la période A, tous les patients recevaient 10 mg/kg d'abatacept aux
jours 1, 15, 29, 57 et 85 et étaient évalués au jour 113. Durant la
Période A, 74% des patients prenaient du méthotrexate (dose moyenne au
début de l'essai: 13,2 mg/m2 /semaine)
tandis que 26% recevaient de l'abatacept en monothérapie. Parmi les 190
patients entrés dans l'essai, 57 (30%) avaient précédemment reçu un
traitement par inhibiteur du TNF.
répondeurs ACR Pedi 30 à la fin de la Période A étaient randomisés dans
la Période B, phase de retrait en double-aveugle, pour recevoir soit de
l'abatacept soit le placebo pendant 6 mois ou jusqu'à une poussée d'AJI.
Une poussée était définie par :
Une aggravation de 30% ou plus d'au moins 3 des 6 composants du score ACR Pedi
Une amélioration de 30% ou plus d'au maximum 1 des 6 composants du score ACR Pedi
aggravation d'au moins 2 cm (sur 10 cm) sur l'échelle visuelle
analogique si l'évaluation globale par les parents ou par le médecin
était utilisée pour définir la poussée
aggravation d'au moins 2 articulations si le nombre des articulations
actives ou les articulations avec limitation de la mobilité étaient
utilisés pour définir la poussée
patients inclus dans l'essai avaient en moyenne 12,4 ans avec une durée
moyenne de la maladie de 4,4 ans. Ils avaient une pathologie active,
avec, à l'inclusion, un nombre moyen d'articulations actives de 16 et
un nombre moyen d'articulations avec perte de mobilité de 16; et des
niveaux élevés de protéine C réactive (CRP) (moyenne: 3,2 mg/dl) et de
VS (moyenne : 32 mm/h). Lorsque la maladie s'est déclarée, ils
présentaient les sous-types d'AJIp suivants : oligoarticula ire (16%),
polyarticulaire (64% ; 20% du nombre total étaient positives au facteur
rhumatoïde) et systémique (20%).
les 190 patients inclus, 170 ont terminé la Période A, 65% (123/190)
ont atteint une réponse ACR Pedi 30 et 122 ont été randomisés en
Période B. Les réponses étaient similaires pour tous les sous-types
d'AJIp étudiés et pour les patients traités avec ou sans méthotrexate.
Parmiles 133 patients (70%) sans traitement inhibiteur du TNF
préalable, 101 (76%) ont au moins atteint une réponse ACR Pedi 30 ;
parmi les les 57 patients qui avaient reçu un traitement inhibiteur du
TNF préalable, 22 (39%) ont au moins atteint une réponse ACR Pedi 30.
la Période B, le délai jusqu'à une poussée de la maladie pour les
patients randomisés dans le bras placebo était significativement plus
court que pour ceux randomisés dans le bras abatacept (critère
principal, p=0,0002, log-rank test). Durant la Période B, un nombre
significativement plus important de patients recevant le placebo ont eu
une poussée (33/62; 53%) versus ceux maintenus sous abatacept (12/60;
20%; test du chi2; p<0,001). Le risque de survenue d'une poussée
pour les patients poursuivant abatacept était inférieur à un tiers de
ce qu'il était pour les patients traités par placebo (estimation du
risque relatif=0,31; IC à 95% 0,16, 0,59).
plupart des patients randomisés dans la Période B sont entrés dans la
Période C (58/60 ayant reçu de l'abatacept dans la Période B; 59/62
ayant reçu le placebo), comme l'ont fait 36 des 47 patients non
répondeurs dans la Période A (n=153 patients au total).
taux de réponse à la fin de la Période A, à la fin de la Période B et
après 5 ans d'exposition en Période C sont résumés dans le Tableau 10 :
Tableau 10 : Proportion (%) de patients atteints d'AJI polyarticulaire avec une réponse ACR ou une maladie inactive
Fin de la Période A (jour 113) Fin de la Période Ba (jour 169) Période Cb (jour 1765)
Abatacept Abatacept Placebo Groupe abatacept en Période B Groupe placebo en Période B Non-répondeurs en Période A
n=190 n=58 n=59 n=33 n=30 n=13
ACR30 65 85 68 97 87 69
ACR50 50 79 53 94 80 69
ACR70 28 55 31 79 63 54
ACR90 13 41 15 67 40 39
Maladie Inactive Non évalué 31 10 52 33 31
a jour 169 Dernière observation rapportée (Last Observation Carried Forward, LOCF) pour les patients traités durant la période C
b Tel qu'observé
participants à la Période C au jour 1765 incluaient 33 des 58 patients
ayant reçu de l'abatacept en Période B, 30 des 59 patients ayant reçu
le placebo en Période B et 13 des 36 patients non-répondeurs en Période
A. La durée moyenne de traitement par abatacept dans la Période C était
de 1815 jours (fourchette de 57-2415 jours; environ 61 mois). Cent deux
patients (67%) avaient reçu au moins 1080
jours (~ 36 mois) de traitement par abatacept en Période C. Tous les
patients avaient reçu au préalable au moins 4 mois de traitement par
abatacept en ouvert lors de la Période A.
Code ATC : L04AA24
Classe pharmacothérapeutique : Abatacept
Conditions de prescription et de délivrance : Liste I Médicament à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription réservée aux spécialistes et services de rhumatologie, de médecine interne ou de pédiatrie. Médicament d'exception. Remboursement en fonction de l'indication(JO du 01/04/2014) : La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est, en association avec le méthotrexate (MTX), le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs traitements de fond (DMARD) incluant le méthotrexate (MTX) ou un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (TNF). Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate (MTX).
Code Identifiant de Spécialité (CIS) : 69256710
Service médical rendu (SMR) : Important , Important , Aucun Service Médical Rendu ne peut être attribué
Laboratoire titulaire AMM : Bristol-myers squibb (04/10/2012)