Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/67167
Timestamp: 2020-04-04 21:11:51+00:00
Document Index: 228912789

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Information professionnelle sur Bortézomib Sandoz®: Sandoz Pharmaceuticals AG
Bortezomibum.
En association avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de myélome multiple non traités jusque-là.
En association avec une chimiothérapie standard et une transplantation de cellules souches chez les patients adultes atteints de myélome multiple.
Traitement des patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire ayant reçu au moins un traitement antérieur.
En association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone, pour le traitement de patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité précédemment, pour lesquels une transplantation de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.
Traitement des patients atteints de lymphome à cellules du manteau récidivant/réfractaire de stade III ou IV ayant reçu au moins un traitement antérieur, et chez lesquels une translocation t (11; 14) (q13; q32) ou une surexpression de la cycline D1 a été mise en évidence avant le début du traitement par bortézomib. Ce médicament est destiné uniquement aux patients chez lesquels une transplantation de cellules souches ne peut pas être réalisée.
Le traitement par Bortézomib Sandoz ne doit être initié et administré que sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des agents chimiothérapeutiques cytostatiques.
Bortézomib Sandoz peut être administré par voie intraveineuse (1 mg/ml) ou sous-cutanée (2,5 mg/ml). Voir «Remarques particulières» pour la préparation de la solution injectable et la manipulation.
Bortézomib Sandoz est administré lors d'un cycle thérapeutique de trois semaines à raison de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine sur une période de deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11; intervalle minimum de 72 heures entre deux doses) suivi d'une pause thérapeutique de 10 jours. La durée du traitement associé est variable (voir ci-dessous).
Myélome multiple - Patients non traités précédemment, en association avec le melphalan et la prednisone
En plus de Bortézomib Sandoz, le melphalan oral (à raison de 9 mg/m2 de surface corporelle) et la prednisone orale (à raison de 60 mg/m² de surface corporelle) sont administrés les jours 1–4 d'un cycle sur deux (cycles 1, 3, 5, 7).
Les 8 premiers cycles de Bortézomib Sandoz selon le schéma ci-dessus sont suivis de 10 autres cycles, au cours desquels Bortézomib Sandoz n'est administré plus qu'une fois par semaine les jours 1 et 8 de chaque cycle. La posologie du melphalan et de la prednisone reste la même qu'au cours des 8 premiers cycles.
Myélome multiple – traitement d'induction avant une transplantation de cellules souches
Bortézomib Sandoz est administré en association à une chimiothérapie standard (voir l'information professionnelle correspondante pour les dosages) au cours de 3–4 cycles thérapeutiques (pause thérapeutique de 10–18 jours).
Myélome multiple et lymphome à cellules du manteau - Patients récidivants/réfractaires
Bortézomib Sandoz est administré selon le schéma ci-dessus. Les patients montrant une réponse complète devraient recevoir deux cycles supplémentaires de Bortézomib Sandoz. Il est recommandé que les patients répondeurs mais n'obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement par Bortézomib Sandoz. Les expériences de répétition du traitement sont limitées.
Lymphome à cellules du manteau – Patients non traités précédemment, en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone
Bortézomib Sandoz est administré selon le schéma posologique pendant 6 cycles. Deux cycles supplémentaires de Bortézomib Sandoz sont recommandés chez les patients présentant pour la première fois une réponse au cycle 6.
En plus de Bortézomib Sandoz, le rituximab (375 mg/m2 de surface corporelle), le cyclophosphamide (750 mg/m2 de surface corporelle) et la doxorubicine (50 mg/m2 de surface corporelle) sont administrés en perfusion intraveineuse le jour 1 de chaque cycle. La prednisone (100 mg/m2 de surface corporelle) est administrée par voie orale les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle.
Ajustement de la posologie en raison d'effets indésirables lors du myélome multiple et du lymphome à cellules du manteau récidivants/réfractaires
Dans les neuropathies périphériques de grade 1 (avec douleurs) ou de grade 2, la posologie doit être réduite à 1,0 mg/m2 ou le schéma de traitement doit être passé à 1,3 mg/m2 une fois par semaine.
En cas de survenue d'une neuropathie périphérique de grade 2 avec douleurs ou de grade 3, le traitement doit être arrêté jusqu'à disparition des symptômes. Ensuite le traitement doit être repris à une dose réduite à 0,7 mg/m2 une fois par semaine.
Lors de neuropathies de grade 4 et/ou de neuropathies autonomes sévères, le traitement par Bortézomib Sandoz doit être interrompu.
Lors de toxicités non hématologiques de grade 3 ou de toxicités hématologiques de grade 4: le traitement doit être interrompu jusqu'à disparition des symptômes. Puis il peut être réinitialisé à une dose réduite (1,3 mg/m2 réduit à 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 réduit à 0,7 mg/m2). Si les symptômes de toxicité ne disparaissent pas, l'arrêt du traitement par Bortézomib Sandoz doit être envisagé.
Ajustements de la posologie en raison d'effets indésirables – en association avec le melphalan et la prednisone lors du myélome multiple non traité précédemment
Avant de débuter un nouveau cycle thérapeutique, le nombre de plaquettes devrait être ≥70x 109/l et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0x 109/l.
En cas d'apparition d'une neutropénie durable de grade 4 ou d'une thrombocytopénie ou thrombocytopénie avec saignements déjà observées au cycle précédent, une réduction de la dose de melphalan de 25% devrait être prise en considération.
En cas de nombre de plaquettes ≤30x 109/l ou d'ANC ≤0,75x 109/l le jour de prise de Bortézomib Sandoz (à l'exception du jour 1), la dose de Bortézomib Sandoz ne devrait pas être donnée. Le traitement par Bortézomib Sandoz peut être repris dès que les valeurs sanguines se sont rétablies.
Si plusieurs doses de Bortézomib Sandoz n'ont pas été données au cours d'un cycle (≥3 doses pendant le traitement deux fois par semaine ou ≥2 doses pendant le traitement hebdomadaire), la dose de Bortézomib Sandoz devrait être réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1,0 mg/m2 ou de 1,0 mg/m2 à 0,7 mg/m2).
Toxicité non hématologique
En cas de toxicité non hématologique de grade ≥3, consulter les instructions sous Ajustements de la posologie lors du myélome multiple réfractaire/récidivant.
Pour plus d'informations sur le melphalan et la prednisone, consulter l'information professionnelle de ces produits.
Ajustements de la posologie lors du myélome multiple en association avec le traitement standard et une transplantation de cellules souches, consulter Ajustements de la posologie lors du myélome multiple réfractaire/récidivant
Ajustements de la posologie au cours du traitement de patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traité précédemment
Avant le premier jour de chaque cycle (sauf du cycle 1):
·le nombre de plaquettes doit être ≥100x 109/l et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être ≥1,5x 109/l.
·le taux d'hémoglobine doit être ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l).
·la toxicité non hématologique doit être à nouveau de grade 1 ou être revenue à l'état initial.
Le traitement par Bortézomib Sandoz doit être arrêté en cas d'apparition d'une toxicité non hématologique de grade 3, à l'exception d'une neuropathie (voir aussi «Mises en garde et précautions»). Le traitement par Bortézomib Sandoz doit être arrêté jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité au grade 2 ou inférieur. Puis le traitement par Bortézomib Sandoz peut être repris avec une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2).
En cas de douleurs neuropathiques et/ou de neuropathie périphérique liées à Bortézomib Sandoz, le traitement doit être arrêté et/ou ajusté tel que décrit sous «Ajustement de la posologie en raison d'effets indésirables».
En cas de survenue d'une neutropénie de grade ≥3 accompagnée d'une fièvre, d'une neutropénie de grade 4 durant plus de 7 jours ou d'un nombre de plaquettes <10x 109/l, le traitement par Bortézomib Sandoz doit être arrêté pendant jusqu'à 2 semaines, jusqu'à ce que le patient présente un ANC ≥0,75x 109/l et un nombre de plaquettes ≥25x 109/l. Puis la dose de Bortézomib Sandoz doit être réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2). Si, après l'arrêt de Bortézomib Sandoz, la toxicité ne disparaît pas comme défini ci-dessus, le traitement par Bortézomib Sandoz doit être arrêté.
Si le nombre de plaquettes est <25x 109/l ou l'ANC est <0,75x 109/l le jour de l'administration de Bortézomib Sandoz (sauf au jour 1), la dose de Bortézomib Sandoz ne doit pas être administrée.
Pour les ajustements de la posologie du rituximab, du cyclophosphamide, de la doxorubicine et de la prednisone, consulter l'information professionnelle correspondante.
Patients présentant un trouble de la fonction hépatique
Pour les patients présentant un trouble hépatique léger, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Ils devraient suivre le dosage recommandé. Pour les patients présentant un trouble hépatique modéré à sévère, le traitement doit être commencé à une dose réduite de 0,7 mg/m2 pendant le premier cycle. Une augmentation de la dose à 1,0 mg/m2 ou une réduction de la dose à 0,5 mg/m2 peut ensuite être envisagée en fonction de la tolérance du patient.
Patients présentant une fonction rénale altérée
On ne dispose que de peu de données chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Aucune corrélation n'a pu être établie entre les taux plasmatiques et la clairance de la créatinine chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale. Aucune corrélation n'a pu être établie non plus entre l'inhibition de l'activité du protéasome et la clairance de la créatinine. L'expérience dont on dispose est très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Les patients présentant une altération de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés, surtout si la clairance de la créatinine est ≤20 ml/min. Une réduction de la dose doit être envisagée.
Comme une dialyse peut diminuer la concentration de Bortézomib Sandoz, le médicament, pour autant qu'il soit nécessaire à des patients dialysés, devrait être administré après la dialyse.
Il n'existe aucun élément suggérant que des ajustements de posologie soient nécessaires chez les patients âgés. Une sensibilité accrue ne peut cependant pas être exclue chez certains patients âgés.
L'efficacité et la sécurité de Bortézomib Sandoz en pédiatrie n'ont pas été étudiées et son emploi n'est donc pas recommandé.
Hypersensibilité connue au bortézomib, au bore ou à l'excipient.
L'administration intrathécale de bortézomib a entraîné des décès. Bortézomib Sandoz est exclusivement réservé à une administration intraveineuse et sous-cutanée et ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Les numérations de formule sanguine (NFS) et plaquettaire, ainsi que les paramètres de laboratoire comme sodium, potassium, calcium, créatinine et enzymes hépatiques, doivent être contrôlés régulièrement pendant le traitement par Bortézomib Sandoz.
Dans le cadre des études cliniques, on a observé à diverses reprises des chutes graves des taux de sodium, potassium et calcium dans le plasma. Les troubles d'électrolytémie doivent être corrigés afin d'être cliniquement convenables.
Le traitement par Bortézomib Sandoz est très fréquemment associé à une neuropathie périphérique, essentiellement sensorielle. Cependant, des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensorielle ont été rapportés.
Les patients présentant une neuropathie grave préexistante ne doivent être traités par Bortézomib Sandoz qu'après une analyse rigoureuse des risques-bénéfices encourus (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Il est recommandé que les patients soient attentivement surveillés pour les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur neuropathique ou faiblesse.
Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée devraient passer un examen neurologique. Pour les modifications de la posologie et du schéma thérapeutique de Bortézomib Sandoz, voir «Posologie/Mode d'emploi». Une amélioration ou une disparition complète de la neuropathie périphérique a été observée chez 51% des patients atteints de myélome multiple présentant une neuropathie périphérique de grade ≥2 dans l'étude de phase III, ainsi que chez 71% des patients présentant une neuropathie de grade 3 ou 4 dans l'étude de phase II.
Chez les patients recevant Bortézomib Sandoz en association avec des médicaments connus pour être associés à des neuropathies (p.ex. thalidomide [non autorisé en Suisse], amiodarone, virostatiques, isoniazide, nitrofurantoïne ou statines), une surveillance précoce et régulière des symptômes d'une neuropathie induite par le traitement, incluant des examens neurologiques, doit être envisagée. Une réduction appropriée de la dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés. En plus de la neuropathie périphérique, une neuropathie autonome peut également contribuer en partie à certains effets indésirables, comme par exemple une hypotension orthostatique et une constipation grave avec iléus. À l'heure actuelle, il n'existe que peu d'indications sur une neuropathie autonome et sa contribution aux effets indésirables.
On a signalé de façon occasionnelle l'apparition de crises convulsives sans qu'il existe une anamnèse de convulsions ou d'épilepsie. Une surveillance particulière est nécessaire si l'on traite des patients présentant des risques de crises convulsives.
La survenue d'un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) est rare. Celui-ci se caractérise par des céphalées, des troubles de la conscience, des troubles visuels pouvant aller jusqu'à la cécité et des convulsions. Ce syndrome s'accompagne souvent d'une hypertension artérielle. Une IRM doit être pratiquée pour élucider le diagnostic. En présence d'un SEPR, le traitement doit être arrêté. Il n'existe aucune donnée sur la reprise de l'administration du bortézomib chez les patients ayant souffert par le passé d'un SEPR.
Le traitement par bortézomib peut être associé à une hypotension orthostatique/posturale. Dans la plupart des cas, cet effet est de sévérité légère à modérée, et est observé pendant tout le traitement. Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté des syncopes. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des étourdissements, des sensations de torpeur ou des épisodes de syncopes. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de médicaments pouvant causer une baisse de la tension artérielle. La prudence est recommandée chez les patients avec syncopes/hypotonie orthostatique dans l'anamnèse, en particulier chez les patients qui sont déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissements récurrents. Une adaptation posologique d'une médication anti-hypertensive et une réhydratation devraient être effectuées et la prise de minéralocorticoïdes et/ou de sympathomimétiques devrait être envisagée.
L'apparition ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque décompensée et/ou une diminution nouvelle de la fraction rejetée par le ventriculaire gauche a été observée chez des patients traités par le bortézomib. Dans une étude de phase III (traitement par bortézomib vs dexaméthasone lors de myélome multiple), une insuffisance cardiaque s'est manifestée chez 7 (2%) des 331 patients atteints de myélome multiple dans le groupe bortézomib et chez 3 (<1%) des 332 patients atteints de myélome multiple dans le groupe dexaméthasone. Une rétention liquidienne pourrait indiquer une insuffisance cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risques ou des maladies cardiaques préexistantes devraient être surveillés soigneusement.
Lors des études cliniques, il y a eu quelques cas d'allongements des intervalles QT, une relation causale n'a pas été établie. Les expériences réalisées sont limitées. La prudence est conseillée conformément aux bonnes pratiques médicales, quand bortézomib est administré avec des médicaments qui peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT.
Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Ces patients doivent être surveillés très étroitement.
L'étude M34103-053 (PINNACLE) non randomisée ayant évalué bortézomib en monothérapie dans le LCM récidivant/réfractaire a montré une augmentation du nombre d'effets indésirables de grade élevé et de la fréquence des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ainsi qu'une augmentation nette (de 10% ou plus) de la fréquence de la thrombocytopénie, de l'anémie, de l'asthénie, des vomissements, de la toux, des neuropathies périphériques, des vertiges, du manque d'appétit et de la déshydratation chez les sujets ayant une clairance de la créatinine ≤60 ml/min par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. De tels patients doivent être étroitement surveillés.
Le bortézomib étant une substance cytotoxique et pouvant tuer très vite les plasmocytes malins, les complications d'un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de lyse tumorale sont ceux qui avaient une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautions appropriées doivent être prises.
Patients présentant un trouble hépatique
Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L'exposition au bortézomib est élevée chez les patients présentant un trouble hépatique modéré à sévère. Ces patients devraient suivre un traitement par doses de bortézomib réduites et faire l'objet d'un suivi strict en matière de toxicité (voir les «Instructions spéciales pour le dosage» sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
De rares cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés chez des patients qui recevaient plusieurs médications concomitantes et souffraient de maladies concomitantes graves. On a également signalé des augmentations asymptomatiques des taux des enzymes hépatiques, des cas d'hyperbilirubinémie et d'hépatite. Ces altérations peuvent être réversibles après l'arrêt de bortézomib. On ne dispose que d'informations limitées sur la reprise de l'administration de bortézomib chez ces patients.
Chez les patients sous traitement par bortézomib, il y a eu de rares cas de maladies pulmonaires infiltrantes diffuses aiguës d'étiologie inconnue, comme par ex. pneumonie, pneumonie interstitielle, infiltration pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire (Adult Respiratory Distress Syndrom ou ARDS). Quelques-uns de ces cas ont eu une issue fatale. Une grande partie de ces rapports venait du Japon. En cas de maladies pulmonaires apparaissant nouvellement ou s'aggravant, un examen diagnostique immédiat doit être effectué et les patients devraient être traités en conséquence.
Avant le début du traitement une radiographie du thorax devrait être effectuée. Celle-ci sert à déterminer si d'autres examens diagnostiques devraient être faits. En outre des modifications pulmonaires potentielles peuvent être constatées après le traitement.
Thrombocytopénie/Neutropénie
Bortézomib est associé à une thrombocytopénie et à une neutropénie (voir «Effets indésirables»). Le nombre de plaquettes a été le plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par bortézomib et est habituellement revenu à sa valeur initiale jusqu'au cycle suivant. Le modèle cyclique de baisse et de remontée du nombre de plaquettes a été semblable dans les études sur le myélome multiple et dans celles sur le lymphome à cellules du manteau et aucun indice de thrombocytopénie ou de neutropénie cumulatives n'a été observé avec les différents schémas thérapeutiques étudiés.
Le nombre de plaquettes doit être contrôlé avant l'administration de chaque dose de Bortézomib Sandoz. Le traitement par Bortézomib Sandoz doit être arrêté si le nombre de plaquettes est <25x 109/l (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Bortézomib a provoqué des thrombocytopénies nettement plus fréquentes et/ou plus importantes, susceptibles d'être associées à des hémorragies, lors du traitement de première ligne du lymphome à cellules du manteau que lors du traitement du myélome multiple.
Dans l'étude réalisée dans le myélome multiple avec bortézomib vs dexaméthasone, le nombre moyen le plus bas de plaquettes s'élevait à environ 40% de la valeur initiale. Le degré de sévérité de la thrombocytopénie montre une certaine dépendance au nombre de plaquettes avant le traitement. L'incidence des événements hémorragiques significatifs (grade ≥3) a été similaire dans les deux bras de l'étude: 4% avec bortézomib et 5% avec la dexaméthasone.
Une neutropénie passagère, réversible entre les cycles thérapeutiques et sans signe de neutropénie cumulative, a été observée chez les patients atteints de MM ainsi que chez ceux atteints de LCM. Chez les patients atteints de LCM non traités précédemment, le nombre de neutrophiles a été le plus bas au jour 11 de chaque cycle thérapeutique de bortézomib et est généralement revenu à sa valeur initiale jusqu'au cycle thérapeutique suivant.
Le nombre de neutrophiles doit être contrôlé avant l'administration de chaque dose de Bortézomib Sandoz. Le traitement par Bortézomib Sandoz doit être arrêté si le nombre de neutrophiles est <0,75x 109/l (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La prudence est recommandée en cas d'administration d'antidiabétiques oraux (voir «Interactions»).
Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP) et un substrat du CYP 1A2, 2C9, 2C19 et 3A4.
Comme le CYP2D6 ne joue qu'un rôle limité (7%) dans le métabolisme du bortézomib, on ne s'attend pas à ce que le phénotype des métaboliseurs lents du CYP2D6 influence la disposition totale du bortézomib.
Influence des inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4
Sur la base des données de 6 patients, une réduction moyenne de l'AUC du bortézomib d'environ 45% a été observée lors de la prise concomitante de rifampicine. L'utilisation concomitante de bortézomib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est donc pas recommandée, puisque son efficacité peut s'en trouver réduite. Exemples d'inducteurs du CYP3A4: rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et millepertuis.
La prise concomitante de dexaméthasone, un inducteur faible du CYP3A4, n'a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique du bortézomib.
Sur la base des données de 12 patients, une augmentation de l'AUC du bortézomib de 35% (CI90% [3,2–77,2]) a été observée lors de la prise concomitante de kétoconazole. Une surveillance très étroite est nécessaire chez les patients qui reçoivent le bortézomib en association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. le kétoconazole, le ritonavir).
Dans une étude sur les interactions médicamenteuses, l'effet de l'oméprazole – puissant inhibiteur du CYP2C19 – sur la pharmacocinétique du bortézomib a été étudié. Sur la base des données de 17 patients, il n'y a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib.
La prudence est également conseillée en cas d'association du bortézomib avec des substrats du CYP3A4 ainsi qu'avec les antidiabétiques oraux.
Au cours des études cliniques, une hypoglycémie et une hyperglycémie ont été rapportées chez les diabétiques recevant des antidiabétiques oraux. Une surveillance étroite de la glycémie et un ajustement de la posologie des antidiabétiques sont éventuellement indiqués chez les patients recevant des antidiabétiques oraux et traités par Bortézomib Sandoz.
Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à bortézomib n'est disponible.
La fertilité chez l'animal est entravée. Des études chez l'animal n'ont pas été effectuées pour déterminer les effets sur la mise bas et le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Le bortézomib est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une patiente devient enceinte au cours d'un traitement par Bortézomib Sandoz, le médecin doit être contacté immédiatement. Il est nécessaire que la patiente soit informée des risques potentiels pour le foetus.
Il n'a pas été établi si bortézomib passe dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter au cours d'un traitement par Bortézomib Sandoz.
Le traitement par Bortézomib Sandoz peut entraîner de la fatigue, des vertiges, des syncopes, une hypotension orthostatique ou une vision trouble. Par conséquent, les patients doivent être prudents lorsqu'ils utilisent des machines ou lorsqu'ils conduisent.
Dans le cadre d'études cliniques, 3625 patients ont été traités par bortézomib. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement étaient les suivants: nausée, diarrhée, constipation, vomissement, fatigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique (y compris sensorielle), céphalée, paresthésie, diminution de l'appétit, dyspnée, rash, zona et myalgie. Les effets indésirables graves occasionnels sont insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR), pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et plus rarement des neuropathies autonomes.
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques ou au cours des expériences post-marketing en rapport avec l'utilisation de bortézomib sont énumérés ci-dessous.
La fréquence est définie comme suit:
très fréquents (≥1/10), fréquents (de ≥1/100 à <1/10), occasionnels (de ≥1/1'000 à <1/100), rares (de ≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), inconnu (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).
Fréquents: zona (y compris diffus et ophtalmique#), pneumonie, infection, herpès, infection fongique.
Occasionnels: infection virale, infection bactérienne, septicémie (y compris choc septique#), bronchopneumopathie, infection à virus de l'herpès, méningoencéphalite herpétique#, bactériémie (incluant staphylocoque), orgelet, grippe, cellulite, infection liée au dispositif, infection cutanée, infection de l'oreille, infection à staphylocoque, infections dentaires et des tissus mous buccaux.
Rares: méningite (y compris bactérienne), infection par le virus d'Epstein-Barr, herpès génital, amygdalite, mastoïdite, syndrome de fatigue post-virale.
Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive#*.
* De très rares cas d'infections à virus John-Cunningham (infections à virus JC) de causalité inconnue, ayant entraîné une LEMP et le décès, ont été rapportés chez des patients traités par bortézomib.
Rares: tumeur maligne, carcinome des cellules rénales, formation d'une masse, mycosis fongoïde, tumeur bénigne.
Très fréquents: thrombopénie (33%), neutropénie (22%), anémie (18%), leucopénie (12%).
Fréquents: lymphopénie, neutropénie fébrile.
Occasionnels: pancytopénie, coagulopathie, leucocytose, lymphadénopathie.
Rares: coagulation intravasculaire disséminée#, thrombocytose, syndrome d'hyperviscosité, purpura thrombocytopénique, diathèse hémorragique, infiltration lymphocytaire.
Très rares: microangiopathie thrombotique#.
Occasionnels: angio-œdème#, réaction d'hypersensibilité.
Rares: choc anaphylactique, réaction médiée par le complexe immun de type III, syndrome d'activation macrophagique.
Occasionnels: hyperthyroïdisme, sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique.
Rares: syndrome de Cushing, hypothyroïdisme.
Très fréquents: baisse de l'appétit (16%).
Fréquents: déséquilibre électrolytique, déshydratation, anomalies enzymatiques, hyperglycémie.
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale, retard staturo-pondéral, hypoglycémie, hyperuricémie, diabète, rétention hydrique, goutte.
Rares: acidose, surcharge hydrique, hypovolémie, trouble métabolique, carence en complexe vitaminique B, carence en vitamine B12, augmentation de l'appétit, intolérance à l'alcool.
Fréquents: fluctuations de l'humeur, troubles anxieux, troubles du sommeil.
Occasionnels: troubles psychiques, hallucinations, confusion, impatience.
Rares: suicidalité, rêves anormaux, troubles de l'adaptation, délire, troubles psychotiques, baisse de la libido.
Très fréquents: neuropathie (y compris périphérique) (22%), neuropathie sensorielle périphérique (16%), dysesthésie (15%), névralgie (12%).
Fréquents: neuropathie motrice périphérique, perte de conscience (y compris syncopes), céphalées, vertiges, troubles du goût, léthargie.
Occasionnels: tremblement, neuropathie périphérique sensori-motrice, dyskinésie, altération de la mémoire, encéphalopathie#, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)#, trouble de la coordination et de l'équilibre d'origine cérébelleuse (incluant ataxie), neurotoxicité, convulsion, névralgie post-herpétique, troubles de l'élocution, syndrome des jambes sans repos, migraine, sciatique, troubles de l'attention, réflexes anormaux, parosmie, neuropathie autonome#.
Rares: hémorragie intracrânienne, œdème cérébral, hémorragie cérébrale, accident ischémique transitoire, coma, paralysie cérébrale, paralysie, syndrome du tronc cérébral, trouble cérébrovasculaire, neuropathie motrice, lésion de la racine des nerfs, compression de la moelle épinière, trouble cognitif, parésie, pré-syncope, hyperactivité psychomotrice, déséquilibre du système nerveux autonome, dysfonctionnement moteur, radiculite, troubles du système nerveux, salivation, hypotonie.
Fréquents: gonflement palpébral, vision anormale (incluant vue floue), conjonctivite.
Occasionnels: hémorragie oculaire, infection de la paupière, inflammation oculaire, hyperémie oculaire, diplopie, sécheresse oculaire, irritation oculaire, douleurs oculaires, écoulement oculaire, trouble oculaire (incluant la paupière).
Rares: baisse visuelle (allant jusqu'à la cécité), lésion cornéenne, exophtalmie, rétinite, scotome, dacryoadénite acquise, photophobie, photopsie, neuropathie optique#, chalazion/blépharite#.
Occasionnels: dysacousie (y compris acouphènes), altération de l'audition (jusqu'à et incluant surdité#), gêne auditive.
Rares: hémorragie de l'oreille, névrite vestibulaire.
Fréquents: tachycardie.
Occasionnels: tamponnade cardiaque#, arrêt cardiorespiratoire, fibrillation cardiaque (y compris auriculaire), insuffisance cardiaque (incluant insuffisance ventriculaire gauche et droite), arythmie, palpitations, angor, péricardite, cardiomyopathie, dysfonction ventriculaire, bradycardie.
Rares: flutter auriculaire, infarctus du myocarde, trouble cardiovasculaire (incluant choc cardiogénique), bloc atrio-ventriculaire#, torsade de pointes, angor instable, insuffisance des artères coronaires, insuffisance mitrale, arrêt sinusal, allongement de l'intervalle QT/anomalie de l'onde T à l'électrocardiogramme.
Fréquents: hypotension, hypotension orthostatique, hypertension.
Occasionnels: thrombose veineuse profonde, thrombophlébite (y compris superficielle), hémorragie, collapsus circulatoire (incluant choc hypovolémique), phlébite, bouffée de chaleur, hématome, insuffisance circulatoire périphérique, vascularite, pâleur.
Rares: embolie périphérique, lymphœdème, érythromélalgie, vasodilatation, dyschromie veineuse, insuffisance veineuse.
Fréquents: dyspnée, épistaxis, infections des voies respiratoires inférieures/supérieures, toux.
Occasionnels: embolie pulmonaire, épanchement pleural, œdème pulmonaire (y compris aigu), bronchopneumopathie chronique obstructive, hypertension pulmonaire#, hypoxémie, congestion du tractus respiratoire, hypoxie, bronchopneumopathie, pleurésie, hoquet, rhinorrhée, dysphonie, respiration sifflante.
Rares: insuffisance respiratoire, pneumothorax, syndrome de détresse respiratoire aiguë, apnée, atélectasie, hémoptysie, hyperventilation, orthopnée, pneumonie, alcalose respiratoire, tachypnée, fibrose pulmonaire, hypocapnie, pneumopathie interstitielle, infiltration pulmonaire, constriction de la gorge, gorge sèche, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, irritation de la gorge.
Très fréquents: vomissement et nausées (36%), diarrhée (30%), constipation (20%).
Fréquents: hémorragie gastro-intestinale (y compris de la muqueuse), dyspepsie, stomatite, distension abdominale, douleur oropharyngée, gêne abdominale, douleurs abdominales (y compris douleurs gastro-intestinales), affection buccale, flatulence.
Occasionnels: pancréatite (y compris chronique), occlusion gastro-intestinale (y compris iléus), hématémèse, gonflement labial, ulcération orale, entérite, gastrite, inflammation gastro-intestinale, saignement gingival, reflux gastro-œsophagien, œsophagite, dysphagie, colite, colite ischémique#, syndrome du côlon irritable, affections gastro-intestinales, trouble de la motilité gastro-intestinale, trouble de la glande salivaire.
Rares: pancréatite aiguë#, péritonite, œdème de la langue, ascites, chéilite, incontinence fécale, perforations et ulcères gastro-intestinaux, atonie du sphincter anal, fécalome, écoulement rectal, vésicules oropharyngées, douleur labiale, fissure anale, modification du transit intestinal, proctalgie, fèces anormales, malformation gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT).
Occasionnels: élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), hépatotoxicité, augmentation des enzymes hépatiques, hépatite, cholestase, augmentation de la phosphatase alcaline, anomalies du bilan fonctionnel hépatique, augmentation des transaminases γ-GT, hyperbilirubinémie.
Rares: défaillance hépatique, hépatomégalie, syndrome de Budd-Chiari, hémorragie hépatique, cholélithiase.
Très fréquents: éruption cutanée (10%).
Fréquents: prurit, érythème, dermatite, sécheresse cutanée.
Occasionnels: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique#, urticaire, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet)#, troubles de la pilosité, pétéchie, ecchymose, lésion cutanée, purpura, nodule cutané, psoriasis, hyperhidrose, sueurs nocturnes, acné, cloque de sang, troubles de la pigmentation, troubles des ongles.
Rares: toxidermie, réaction cutanée, infiltration lymphocytaire de Jessner, syndrome d'érythrodyesthésie palmo-plantaire, hémorragie sous-cutanée, livedo réticulaire, induration cutanée, sueurs froides, syndrome de Sweet, érythrose, nodules, réaction de photosensibilisation, séborrhée, ichtyose.
Fréquents: spasmes musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire, douleurs dans l'appareil moteur, douleurs musculaires, douleurs articulaires, douleurs osseuses, dorsalgies.
Occasionnels: contractions fasciculaires, gonflement articulaire, arthrite, raideur articulaire, myopathie, sensation de lourdeur.
Rares: rhabdomyolyse, syndrome de l'articulation temporo-mandibulaire, fistules, épanchement articulaire, douleurs dans la mâchoire, infection et inflammation de la musculature squelettique et des tissus conjonctifs, troubles osseux, dactylite, kyste synovial.
Fréquents: élévation de la créatinine.
Occasionnels: insuffisance rénale aiguë, troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale chronique, infections urinaires, hématurie, rétention urinaire, dysurie, troubles mictionnels, protéinurie, azotémie, oligurie, pollakiurie.
Rares: irritation vésicale, baisse de la clairance de la créatinine, baisse du taux de filtration glomérulaire, anomalies du bilan fonctionnel rénal.
Occasionnels: hémorragie vaginale, douleur génitale, dysfonctionnement érectile.
Rares: prostatite, trouble testiculaire, affections des seins chez la femme, sensibilité épididymaire, épididymite, douleur pelvienne, ulcération vulvaire.
Très fréquents: fièvre (15%), fatigue (24%), asthénie (11%).
Fréquents: œdème (y compris périphérique), frissons, douleurs, réaction au site d'injection, malaise, perte de poids.
Occasionnels: altération de l'état général, œdème du visage, douleur thoracique, troubles de la démarche, sensation de froid, extravasation, complication liée au cathéter, soif, gêne thoracique, sensation de changement de la température corporelle, douleur au point d'injection, prise de poids, affection des muqueuses.
Rares: décès (y compris soudain), syndrome de défaillance multiviscérale, amylose, hémorragie au point d'injection, hernie, phlébite au point d'injection, retard à la cicatrisation, inflammation, sensibilité au toucher, irritabilité, douleur thoracique non cardiaque, douleur au niveau du cathéter, sensation de corps étranger.
# EI observés après la commercialisation.
Les événements suivants (essentiellement hématologiques) sont survenus significativement plus fréquemment dans l'étude LYM-3002 menée chez des patients atteints de LCM que dans les études antérieures réalisées chez des patients atteints de myélome multiple: neutropénie (79,2% vs 18,0%); thrombocytopénie (67,9% vs 30,5%); leucopénie (41,7% vs 10,0%); anémie (35,8% vs 17,0%); lymphopénie (20,0% vs 5,0%); neutropénie fébrile (15,0% vs 0,8%); pneumonie (10,0% vs 3,2%); neuropathie sensorielle périphérique (22,1% vs 15,4%).
Par ailleurs, les événements suivants sont survenus significativement plus fréquemment dans les études antérieures menées chez des patients atteints de myélome multiple que dans l'étude LYM-3002 réalisée chez des patients atteints de LCM: nausées et vomissements (36,8% vs 22,1%); diarrhée (30,3% vs 23,8%); fatigue (24,2% vs 17,5%); neuropathies (23,1% vs 7,5%); éruption (10,7% vs 3,0%); douleurs abdominales/GI (9,2% vs 3,8%); céphalées (8,9% vs 0,8%).
Réactivation du virus Herpes Zoster
Chez les patients traités avec Bortézomib Sandoz, le médecin devrait envisager une prophylaxie antivirale. Dans l'étude de phase III sur des patients dont le myélome multiple n'avait pas été traité précédemment, l'incidence de la réactivation de l'Herpes Zoster était plus fréquente chez les patients qui avaient été traités par l'association VcMP que chez les patients qui avaient été traités par MP (14% contre 4%). 26% des patients dans le groupe VcMP ont reçu un agent antiviral à titre prophylactique. 17% des patients du groupe VcMP, qui n'avaient pas reçu de prophylaxie antivirale, ont eu une manifestation de l'Herpes Zoster, contre 3% des patients qui avaient reçu une prophylaxie antivirale.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
L'apparition aiguë d'une hypotension symptomatique et d'une thrombocytopénie avec issue fatale a été observée et mise en relation chez des patients ayant reçu plus du double de la dose recommandée.
Il n'y a pas d'antidote spécifique connu à un surdosage de bortézomib. Dans le cas d'un surdosage, les paramètres vitaux du patient devraient être surveillés et les mesures appropriées pour stabiliser la pression sanguine (comme administration de fluide, de médicaments hypertensifs et/ou inotropes) et maintenir la température corporelle devraient être prises.
Le bortézomib est un inhibiteur sélectif réversible du protéasome et inhibe l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. Cette voie de dégradation joue un rôle essentiel dans l'organisation du renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur des cellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.
Expérimentalement on a pu montrer que le bortézomib est cytotoxique in vitro sur une variété de types de cellules cancéreuses. Le bortézomib entraîne in vivo une diminution de la croissance tumorale dans les modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.
Des données recueillies dans des modèles in vitro, ex vivo et animaux indiquent que le bortézomib augmente la différenciation et l'activité des ostéoblastes et inhibe la fonction des ostéoclastes. Des effets correspondants ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple souffrant de maladies ostéolytiques avancées et ayant été traités par le bortézomib.
Etudes cliniques chez des patients atteints de myélome multiple non traité précédemment
Dans une étude comparative ouverte de phase III (3e analyse intermédiaire), 682 patients ont été traités soit par le melphalan (9 mg/m2) + la prednisone (60 mg/m2) (MP, n=338), soit par l'association bortézomib (1,3 mg/m2) + melphalan + prednisone (VcMP, n=344) pendant un maximum de 18 cycles. La dose de bortézomib médiane par cycle était en moyenne de 8,3 mg/m2 au cours des 8 premiers cycles et de 4 mg/m² dans les cycles 9 à 18. Le suivi a duré 16 mois (médiane).
L'âge médian des patients était de 71 ans. Un tiers d'entre eux avaient un index de performance Karnofsky ≤70 et 5% des patients avaient une clairance à la créatinine ≤30 ml/min.
Le résultat primaire (ou critère principal) visé était le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression = TTP), les résultats secondaires étaient entre autres le taux de réponse global (Overall Response Rate: ORR), la survie sans progression (Progression-free Survival: PFS) et le taux de survie global (Overall Survival, OS).
En ce qui concerne le résultat primaire (TTP) le groupe VcMP montrait un avantage significatif par rapport au groupe MP: 631 vs 456 jours, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Il y avait aussi une différence significative dans la survie sans progression (PFS) avec 556 vs 425 jours, HR 0,609 (0,486; 0,763); p=0,0001.
Au moment de l'analyse intermédiaire préalablement définie, le résultat primaire TTP a été atteint et le traitement par VcMP a été proposé aux patients du groupe d'étude MP. Le suivi médian s'élevait à 16,3 mois.
Une analyse finale de la survie a été réalisée en présence d'un suivi médian de 60,1 mois. Dans le groupe VcMP, un avantage de survie statistiquement significatif (HR 0,695; p=0,00043) a continué à être observé. La survie médiane du groupe MP a été estimée à 43,1 mois et celle du groupe VcMP à 56,4 mois. Au moment de l'actualisation, 51,2% des patients du groupe VcMP étaient morts contre 62,4% des patients du groupe MP.
Le taux de réponse complète (Complete Response Rate) de 30% vs 4% (Odds Ratio 11,2) et le taux de réponse global (Overall Response Rate) de 71% vs 35% étaient meilleurs dans le groupe VcMP. La réponse au traitement par VcMP s'est produite après 1,4 mois dans le groupe VcMP et après 4,2 mois dans le groupe MP; elle s'est révélée durable (médiane 19,9 mois dans le groupe VcMP, 13,1 mois dans le groupe MP).
Dans l'analyse de la qualité de vie (Quality of Life), on n'a pas observé de différence entre les deux traitements.
Patients candidats pour une transplantation de cellules souches
Deux études ouvertes comparatives de phase III (MMY-3003, IFM-2005-01) comptant 1'315 patients (femmes et hommes jusqu'à 65 ans atteints de myélome multiple non traité précédemment [stade II ou III selon la classification de Durie-Salmon] et ECOG PS de 0 à 3). Les patients ont reçu soit un traitement d'induction comprenant bortézomib (n=657), soit un traitement d'induction sans bortézomib (n=658).
Le groupe traité avec bortézomib disposait d'une meilleure PFS et avait des meilleurs taux de réponse post-transplantation et postinduction en comparaison au groupe de traitement sans bortézomib.
Le tableau suivant résume les données sur l'efficacité issues des études MMY-3003 et IFM-2005-01:
% Postinduction
% Post-transplantation
(médiane mois)
(à 3 ans)
CR= réponse complète (complete response), nCR= réponse presque complète (near complete response), ORR= taux de réponse global (overall response rate); défini comme ≥ PR, OS= survie globale (overall survival), PFS= survie sans progression (progression free survival), PR= réponse partielle (partial response); VAD=vincristine, doxorubicine (adriamycine), dexaméthasone, VcAD=bortézomib, doxorubicine (adriamycine), dexaméthasone.
* (p <0,05); a défini comme ≥ PR; b (p=0,058)
Études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire
La sécurité d'emploi et l'efficacité de bortézomib ont été évaluées à la posologie recommandée dans une étude internationale ouverte, aléatoire, comparative, de phase III; elle portait sur 669 patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire qui avaient eu 1 à 3 traitements antérieurs. En tout 663 patients ont reçu soit bortézomib (n=331), soit de la dexaméthasone à haute dose (n=332) et 627 au total ont pu être évalués quant à leur réponse au traitement.
Dans cette étude, bortézomib a été administré à raison de 1,3 mg/m2 par injection intraveineuse en bolus pendant 39 semaines au maximum: d'abord pendant 8 cycles de 21 jours (traitement les jours 1, 4, 8, 11, plus pause thérapeutique de 10 jours), puis pendant 3 cycles de 35 jours (traitement les jours 1, 8, 15, 22, plus pause thérapeutique de 13 jours).
La médiane d'âge des patients traités par bortézomib était de 62 ans (fourchette: 33 à 84 ans). Soixante pour cent (60%) des patients avaient reçu deux traitements antérieurs ou plus (médian 2) (y compris corticoïdes, substances alkylantes, anthracycline, thalidomide et transplantations de cellules souches). Le taux de réponse était de 38% pour bortézomib (réponse complète ou RC: 6%, réponse partielle ou RP: 32%) et de 18% pour la dexaméthasone (RC 0,6%, RP 17%). Pour le résultat final primaire «temps jusqu'à la progression», bortézomib avec 189 versus 106 jours montrait un avantage significatif (p <0,001), HR 0,55 (0,44; 0,69). Pour le résultat secondaire «survie», l'avantage présenté par bortézomib était également statistiquement significatif (p=0,001).
Des données supplémentaires sur la tolérance et l'efficacité de bortézomib ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique, de phase II, à un bras; elle portait sur 202 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, qui avaient eu au moins deux traitements antérieurs et chez qui une progression de la maladie avait été observée au cours du dernier traitement. La médiane d'âge des patients était de 59 ans (fourchette: 34 à 84 ans). Le taux de réponse était de 28% (RC 2,7%, RP 25%) et le délai médian de réponse atteignait 38 jours. La survie médiane a été de 17 mois. Le nombre moyen de cycles de traitement administrés était de 6.
Les patients qui n'ont pas obtenu une réponse optimale par bortézomib en monothérapie ont pu recevoir des doses importantes de dexaméthasone en association avec bortézomib (oralement 20 mg le jour de l'administration de bortézomib et 20 mg le lendemain, c'est-à-dire les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12, soit en tout 160 mg sur une période de 2 semaines). En tout, 74 patients évaluables ont été traités par la dexaméthasone associée au bortézomib en suivant ce schéma thérapeutique et leurs résultats ont été pris en compte dans l'analyse de la réponse. 7% des patients ont obtenu sous ce traitement associé une réponse partielle.
Cent cinquante-cinq patients atteints de lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire à un stade avancé ayant reçu au moins un traitement antérieur ont été traités dans une étude ouverte multicentrique, non contrôlée de phase II [M34103-053 (PINNACLE)]. Bortézomib a été administré à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2. Le nombre médian de cycles thérapeutiques au cours de l'étude était de 4 et de 8 pour les patients qui répondaient au traitement. Le taux de réponse était de 33% (RC 6%, RP 27%). Le temps jusqu'à la progression de la maladie était de 6,2 mois.
Lymphome à cellules du manteau non traité précédemment
Une étude de phase III, randomisée et ouverte (LYM-3002) a été réalisée chez 487 patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité précédemment (stade II, III ou IV) pour déterminer si bortézomib en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) entraîne une amélioration de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP). Une confirmation pathologique et une évaluation radiologique de la réponse par un comité indépendant ont été réalisées dans cette étude clinique.
Les patients du bras VcR-CAP ont reçu bortézomib par voie intraveineuse (1,3 mg/m2) les jours 1, 4, 8 et 11 (pause thérapeutique aux jours 12–21), le rituximab (375 mg/m2) le jour 1, le cyclophosphamide (750 mg/m2) le jour 1, la doxorubicine (50 mg/m2) le jour 1 et la prednisone (100 mg/m2) les jours 1–5 du cycle thérapeutique de 21 jours. Deux cycles supplémentaires ont été administrés aux patients ayant présenté pour la première fois une réponse au cycle 6.
L'âge médian des patients était de 66 ans, 74% des patients étaient de sexe masculin, 66% d'origine caucasienne et 32% d'origine asiatique. 69% des patients avaient une ponction-aspiration médullaire et/ou une biopsie médullaire positive pour le LCM, 35% des patients avaient un index pronostique international (IPI) de 3 (élevé-moyen) et 74% des patients présentaient une maladie de stade IV. Le nombre médian de cycles administrés dans les deux bras thérapeutiques a été de 6 et 17% des patients du groupe R-CHOP et 14% des patients du groupe VcR-CAP ont reçu jusqu'à 2 cycles supplémentaires. La majorité des patients des deux groupes ont reçu 6 cycles thérapeutiques ou plus (83% dans le groupe R-CHOP et 84% dans le groupe VcR-CAP).
Dans le groupe VcR-CAP, une amélioration de 59% du critère d'évaluation principal, la PFS, a été observée (Hazard Ratio [HR] = 0,63; p <0,001) par rapport au groupe R-CHOP (médiane = 24,7 mois vs médiane = 14,4 mois).
Un avantage statistiquement significatif (p <0,001) en faveur du groupe thérapeutique VcR-CAP par rapport au groupe R-CHOP a été observé pour le TTP (médiane 30,5 vs 16,1 mois), le TNT (médiane 44,5 vs 24,8 mois) et le TFI (médiane 40,6 vs 20,5 mois). La durée médiane de la réponse complète a été de 42,1 mois dans le groupe VcR-CAP et de 18 mois dans le groupe R-CHOP. La durée de réponse globale a été supérieure de 21,4 mois dans le groupe VcR-CAP (médiane 36,5 mois vs 15,1 mois dans le groupe R-CHOP). Avec un suivi médian de 40 mois, l'OS médiane (56,3 mois dans le groupe R-CHOP et non atteinte dans le groupe VcR-CAP) a été en faveur du groupe VcR-CAP (HR estimé = 0,80; p = 0,173). La survie globale a eu tendance à être prolongée davantage dans le groupe VcR-CAP; le taux de survie estimé à 4 ans a été de 53,9% dans le groupe R-CHOP et de 64,4% dans le groupe VcR-CAP.
L'analyse finale de l'OS a été réalisée avec un suivi médian de 82 mois. L'OS médiane dans le groupe VcR-CAP était de 90,7 mois, soit presque 3 ans de plus que l'OS dans le groupe R-CHOP qui était de 55,7 mois (HR = 0,66; p = 0,001).
L'étude LYM-3002 a montré que le remplacement de la vincristine par bortézomib entraînait une toxicité hématologique supplémentaire (surtout une thrombocytopénie et une neutropénie) et des effets indésirables gastro-intestinaux. Le taux de neuropathie était plus faible que ce que l'expérience acquise précédemment dans le myélome multiple laissait attendre. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec VcR-CAP ont notamment été des toxicités hématologiques et des infections. La thrombocytopénie et la neutropénie ont été cycliques et passagères et ont pu être contrôlées avec un traitement de soutien et des ajustements de la posologie. Le nombre d'effets indésirables de grade 3 ou plus et d'effets indésirables sévères a été plus élevé dans le groupe VcR-CAP que dans le groupe R-CHOP. Les arrêts du traitement et les décès liés au traitement ont été rares et comparables dans les deux groupes thérapeutiques.
Dans l'étude combinée, réalisée chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traités précédemment, l'incidence des événements indésirables thrombocytopéniques (de grade ≥4) a été de 32% avec bortézomib en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) versus 2% dans le bras traité par le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (bras R-CHOP). L'incidence des effets indésirables hémorragiques (de grade ≥3) a été de 1,7% (4 patients) dans le bras VcR-CAP et de 1,2% (3 patients) dans le bras R-CHOP.
Aucun décès secondaire à des événements hémorragiques n'est survenu dans les deux bras. Aucun événement hémorragique au niveau du SNC ne s'est produit dans le bras VcR-CAP; 1 événement hémorragique est survenu dans le bras R-CHOP. Des transfusions de plaquettes ont été réalisées chez 23% des patients du bras VcR-CAP et chez 3% des patients du bras R-CHOP.
L'incidence de la neutropénie (de grade ≥4) a été de 70% dans le bras VcR-CAP et de 52% dans le bras R-CHOP. L'incidence des neutropénies fébriles (de grade ≥4) a été de 5% dans le bras VcR-CAP et de 6% dans le bras R-CHOP. Un traitement de soutien par des facteurs stimulant les colonies a été administré chez 78% des patients dans le bras VcR-CAP et chez 61% des patients dans le bras R-CHOP.
Étude comparative injection i.v vs s.c.
Une étude de non-infériorité, de phase III, ouverte, randomisé a comparé l'efficacité et la tolérance de l'administration sous-cutanée (s.c.) de bortézomib versus l'administration intraveineuse (i.v.) chez 222 patients atteints d'un myélome multiple récidivant. Les patients ont été traités par bortézomib en monothérapie à raison de 1,3 mg/m2 par voie i.v. ou s.c.
L'étude a atteint son critère d'évaluation principal de non-infériorité avec un taux de réponse global de 42% dans les deux bras après 4 cycles et de 52% après 8 cycles de traitement. Le traitement a été arrêté chez les patients qui étaient en rémission complète après 4 cycles thérapeutiques. La survie sans progression était de 8,0 vs 10,2 mois. La survie globale médiane n'a pas pu être évaluée. La durée médiane de suivi était de 11,8 mois.
La biodisponibilité absolue de l'administration sous-cutanée n'a pas été étudiée. Après administration répétée de doses de 1,3 mg/m2, l'AUClast était la même sous administration s.c. et i.v. Après l'administration s.c. (20,4 ng/ml), la Cmax était toutefois plus basse qu'après l'administration i.v. (223 ng/ml).
La liaison aux protéines plasmatiques du bortézomib est de 83%. Le volume de distribution se situe entre 1659 et 3294 l. Dans des études sur les rats et les singes on n'a trouvé aucune pénétration dans le cerveau.
Le bortézomib est principalement métabolisé avec la participation de CYP 3A4, 2C19, 1A2 et 2C9. La séparation du bore entraîne la formation de deux métabolites inactifs qui sont ensuite hydroxylés.
L'élimination des métabolites se fait par les reins et la bile. Ceci n'a pas été étudié proportionnellement chez l'homme. Après une administration intraveineuse unique, les concentrations plasmatiques du bortézomib baissent de façon biphasique.
La demi-vie moyenne d'élimination du bortézomib après l'administration de doses multiples varie entre 40 et 193 heures. Après la première dose, le bortézomib est éliminé plus vite par comparaison aux doses suivantes.
La clairance moyenne après une dose unique est estimée à 102–112 l/h et est ensuite de 15–32 l/h lors de l'administration des doses suivantes de 1,0 mg/m2 et 1,3 mg/m2.
Cinétique de certains groupes de patients
L'impact d'une affection hépatique (augmentation des transaminases et bilirubine) sur les paramètres pharmacocinétiques du bortézomib i.v. a été évalué chez 51 patients traités par des doses de bortézomib comprises entre 0,5 et 1,3 mg/m2. Par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale, un trouble léger de la fonction hépatique ne modifie pas l'AUC normalisé par rapport à la dose du bortézomib (le trouble hépatique est défini comme faible lorsque SGOT > ULN, bilirubine 1,0–1,5x ULN; modéré quels que soient les SGOT, bilirubine 1,5–3,0x ULN; sévère quels que soient les SGOT, bilirubine 3x ULN). Une augmentation de l'AUC normalisé par rapport à la dose du bortézomib d'environ 60% a été observée chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique. Une dose initiale plus faible et une surveillance étroite sont recommandées chez les patients atteints d'un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique.
L'exposition au bortézomib était comparable chez les patients atteints d'insuffisance rénale à divers degrés de sévérité et chez les patients dialysés dans tous les groupes, mais, en raison de la forte variabilité de la clairance du bortézomib et du faible nombre de patients examinés, on ne peut en tirer aucune recommandation quant à la dose.
La pharmacocinétique du bortézomib a été étudiée après administration en bolus intraveineux deux fois par semaine de doses de 1,3 mg/m2 à 104 patients pédiatriques (âgés de 2–16 ans). Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib chez les patients pédiatriques, ajustée en fonction de la surface corporelle, a été similaire à celle chez les adultes.
Il n'existe pas d'étude de pharmacocinétique chez les patients âgés.
L'influence du sexe et de l'ethnicité sur la pharmacocinétique du bortézomib n'a pas été évaluée.
Dans les études de toxicité générales multi-cycliques effectuées sur les rats et les singes, les organes cibles principaux incluaient le tractus gastro-intestinal (entraînant vomissements et/ou diarrhée) ainsi que les tissus hématopoïétique et lymphatique (entraînant des cytopénies dans le sang périphérique, l'atrophie du tissu lymphatique et la réduction du nombre des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse). En outre, des neuropathies périphériques affectant les axones des nerfs sensoriels (chez le singe, la souris et le chien) et des changements légers dans les reins ont été observés. Tous ces organes cibles ont montré une récupération partielle à complète après l'interruption du traitement.
Les études pharmacologiques de tolérance cardio-vasculaire menées sur les singes et les chiens montrent que les doses intraveineuses, qui sont 2 à 3 fois plus élevées que la dose clinique recommandée (sur une base de mg/m2), sont liées à une augmentation de la fréquence cardiaque, à une diminution de la contractilité, à l'hypotension et au décès. La diminution de la contractilité cardiale et l'hypotonie ont répondu à une intervention aiguë avec administration de substances inotropes positives et hypertensives. Dans les études sur les chiens, on a observé une augmentation légère de l'intervalle QT corrigé.
Le bortézomib était positif sur l'activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro utilisant des cellules d'ovaire de hamster chinois à des concentrations de seulement 3,125 µg/ml. Le bortézomib n'était pas génotoxique dans le test de mutagénicité in vitro (test d'Ames) et dans le test du micro-nucleus in vivo chez la souris.
Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-fœtale à des doses toxiques chez la mère, mais aucune toxicité embryo-fœtale directe en dessous des doses toxiques chez la mère. Des études de fertilité n'ont pas été effectuées, mais l'évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale. Dans l'étude de 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs sur les testicules et les ovaires ont été observés. Il est par conséquent vraisemblable que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur la fertilité du mâle ou de la femelle. Des études de développement péri et postnatal n'ont pas été conduites.
Des études de carcinogénicité n'ont pas été menées.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres.
La solution reconstituée (voir «Instructions pour la manipulation») a une stabilité physique et chimique de 8 heures à 25 °C. La solution ne contient pas de conservateur et devrait donc être utilisée, du point de vue microbiologique, immédiatement après sa préparation. Si c'est nécessaire, elle peut être conservée avant l'administration jusqu'à 8 heures maximum à température ambiante (15–25 °C).
Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
Les directives concernant les cytostatiques doivent être respectées lors de la manipulation de Bortézomib Sandoz, de la préparation de la solution injectable et de leur élimination.
Bortézomib Sandoz est uniquement réservé à un usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Une technique aseptique doit être strictement observée pendant toute la durée de la manipulation de Bortézomib Sandoz car aucun conservateur n'est présent.
Bortézomib Sandoz 1,0 mg poudre pour la préparation d'une solution injectable est uniquement réservé à une utilisation intraveineuse.
Bortézomib Sandoz 3,5 mg poudre pour la préparation d'une solution injectable est réservé à une utilisation intraveineuse ou sous-cutanée.
Étant donné que chaque voie d'administration nécessite une autre concentration de la solution reconstituée, la prudence est de rigueur lors du calcul du volume d'injection.
Le contenu des flacons-perforables doit être exclusivement reconstitué avec une solution de chlorure de sodium injectable (0,9% NaCl) conformément aux instructions ci-dessous et en fonction de la voie d'administration.
Lors d'une administration intraveineuse (i.v.), un bolus de Bortézomib Sandoz (1 mg/ml) est administré en 3 à 5 secondes par un cathéter intraveineux périphérique ou central, qui doit ensuite être rincé avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
Lors d'une administration sous-cutanée (s.c.), Bortézomib Sandoz (2,5 mg/ml) est injecté dans la cuisse ou dans la paroi abdominale. Il faut alterner les sites d'injection et ils doivent être séparés d'au moins 2,5 cm d'un précédent site d'injection. Le médicament ne doit pas être injecté dans des zones cutanées inflammatoires ou indurées. En cas de réactions au site d'injection, il convient de passer à des injections par voie i.v.
Préparation pour une administration intraveineuse:
Avec Bortézomib Sandoz 1,0 mg
Chaque flacon-perforable de 1,0 mg de Bortézomib Sandoz doit être reconstitué avec 1 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9%) pour l'injection. La dissolution de la poudre pour solution injectable est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, la solution de 1 ml contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7.
Avec Bortézomib Sandoz 3,5 mg
Chaque flacon-perforable de 3,5 mg de Bortézomib Sandoz doit être reconstitué avec 3,5 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9%) pour l'injection. La dissolution de la poudre pour solution injectable est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7.
Préparation pour une administration sous-cutanée
Chaque flacon-perforable de 3,5 mg de Bortézomib Sandoz doit être reconstitué avec 1,4 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9%) pour l'injection. La dissolution de la poudre pour solution injectable est complète en moins de 2 minutes.
Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7.
Bortézomib Sandoz
Volume de NaCl à 0,9% ajouté
Concentration finale après reconstitution (mg/ml)
La solution reconstituée doit être claire et incolore. Si la solution et le contenant le permettent, tous les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour vérifier l'absence de particules et un changement de couleur avant l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée ne doit pas être utilisée.
67167 (Swissmedic)
Bortézomib Sandoz 1,0 mg: 1 flacon-perforable [A]
Bortézomib Sandoz 3,5 mg: 1 flacon-perforable [A]