Source: https://rxed.eu/fi/h/Harvoni/2/
Timestamp: 2020-01-26 21:48:37+00:00
Document Index: 11034243

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Valmisteyhteenveto - J05AX65 – RXed.eu | FI
Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Valmisteyhteenveto - J05AX65
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 90 mg ledipasviiria ja 400 mg sofosbuviiria.
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 156,8 mg laktoosia (monohydraattina) ja 261 mikrogrammaa paraoranssialumiinilakkaa.
Oranssi, vinoneliönmuotoinen, kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 19 mm x 10 mm, toisella puolella merkintä "GSI" ja toisella puolella merkintä "7985".
Harvoni on tarkoitettu kroonisen hepatiitti C -infektion (CHC) hoitoon aikuisilla (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.1).
Hepatiitti C -viruksen (HCV) genotyyppikohtaisen aktiivisuuden osalta ks. kohdat 4.4 ja 5.1.
Harvoni-hoito on aloitettava ja toteutettava CHC:tä sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.
Suositeltu Harvoni-annos on yksi tabletti kerran päivässä ruuan kanssa tai tyhjään mahaan (ks. kohta 5.2).
Taulukko 1: Harvoni-hoidon suositeltu pituus ja samanaikaisesti annettavan ribaviriinin käyttö tietyissä alaryhmissä
PotilasryhmäHoito ja kesto
(sisältää potilaat, joilla on samanaikainen HIV-infektio)
Potilaat, joilla on genotyypin 1, 4, 5 tai 6 CHC
Harvoni 12 viikon ajan.
8 viikon Harvoni-hoitoa voidaan harkita aiemmin
hoitamattomille potilaille, joilla on genotyypin 1 infektio
(ks. kohta 5.1, ION-3-tutkimus).
Harvoni + ribaviriiniA 12 viikon ajan
Harvoni (ilman ribaviriinia) 24 viikon ajan.
Potilaat, joilla on kompensoitunut kirroosi
12 viikon Harvoni-hoitoa (ilman ribaviriinia) voidaan
harkita potilaille, joilla katsotaan olevan pieni sairauden
kliinisen etenemisen riski ja joilla on jäljellä muita
uusintahoitovaihtoehtoja (ks. kohta 4.4).
Harvoni + ribaviriiniA 12 viikon ajan (ks. kohta 5.1).
Potilaat, jotka ovat saaneet maksansiirron
12 viikon Harvoni-hoitoa (ilman ribaviriinia) (potilailla,
ja joilla ei ole kirroosia tai joilla on
joilla ei ole kirroosia) tai 24 viikon Harvoni-hoitoa
kompensoitunut kirroosi
(kirroosipotilailla) voidaan harkita potilaille, joille
ribaviriini ei sovi tai jotka eivät siedä sitä.
Potilaat, joilla on
Harvoni + ribaviriiniB 12 viikon ajan (ks. kohta 5.1).
24 viikon Harvoni-hoitoa (ilman ribaviriinia) voidaan
dekompensoitunutkirroosi, maksansiirron
harkita potilaille, joille ribaviriini ei sovi tai jotka eivät
tilasta riippumatta
siedä sitä.
Potilaat, joilla on genotyypin 3 CHC
ja/tai joiden hoito on aiemminHarvoni + ribaviriiniA 24 viikon ajan (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). epäonnistunut
ARibaviriinia painon mukaan (< 75 kg = 1 000 mg ja ≥ 75 kg = 1 200 mg) suun kautta annettuna, kahteen annokseen jaettuna ruuan kanssa.
BRibaviriinin annostusohjeet potilaille, joilla on dekompensoitunut kirroosi, ovat alla olevassa taulukossa 2.
Taulukko 2: Ribaviriinin annostusohjeet, kun se annetaan Harvonin kanssa potilaille, joilla on dekompensoitunut kirroosi
Ribaviriiniannos*
1 000 mg vuorokaudessa potilaille, joiden paino on < 75 kg, ja
(CPT) -luokan B kirroosi ennen
1 200 mg potilaille, joiden paino on ≥ 75 kg
maksansiirtoa
CPT-luokan C kirroosi ennen
Aloitusannos on 600 mg. Jos aloitusannos on hyvin siedetty,
annos voidaan suurentaa korkeintaan 1 000 – 1 200 mg:aan
vuorokaudessa (1 000 mg:aan potilailla, joiden paino on
CPT-luokan B tai C kirroosi,
< 75 kg, ja 1 200 mg:aan potilailla, joiden paino on ≥ 75 kg).
maksansiirron saanut
Jos aloitusannos ei ole hyvin siedetty, annosta on pienennettävä
kliinisen tarpeen mukaan hemoglobiiniarvojen perusteella.
* - Jos normaalisoidumpaa ribaviriiniannosta (painon ja munuaisten toiminnan mukaan) ei voida saavuttaa siedettävyyden vuoksi, on harkittava 24 viikon Harvoni-valmisteella ja ribaviriinilla relapsiriskin minimoimiseksi.
Kun ribaviriinia annetaan Harvonin lisäksi, lue myös ribaviriinin valmisteyhteenveto.
Ribaviriiniannoksen muuttaminen potilailla, jotka saavat 1 000-1 200 mg vuorokaudessa
Jos Harvoni-valmistetta käytetään samanaikaisesti ribaviriinin kanssa ja potilaalla ilmenee vakava haittavaikutus, joka mahdollisesti liittyy ribaviriiniin, ribaviriiniannosta on tarvittaessa muutettava tai sen käyttö on lopetettava kunnes haittavaikutus lieventyy tai heikentyy vaikeusasteeltaan.
Taulukossa 3 annetaan annosmuutoksiin ja hoidon lopettamiseen liittyviä ohjeita perustuen potilaan hemoglobiinipitoisuuteen ja sydänstatukseen.
Taulukko 3: Ohjeet ribaviriiniannoksen muuttamiseen kun sitä annetaan yhdessä Harvoni-valmisteen kanssa
Pienennä ribaviriiniannos
Lopeta ribaviriinihoito, jos:
600 mg:aan/vrk, jos
Hemoglobiiniarvo potilailla, joilla ei
ole sydänsairautta
Hemoglobiiniarvo potilailla, joilla
hemoglobiiniarvon lasku ≥ 2 g/dl
< 12 g/dl huolimatta hoidosta
anamneesissa vakaa sydänsairaus
neljän viikon jakson aikana missä
pienennetyllä annoksella
tahansa hoidon vaiheessa
Kun ribaviriinihoito on keskeytetty joko epänormaalien laboratorioarvojen tai kliinisten oireiden vuoksi, ribaviriinihoidon uudelleen aloitusta voidaan yrittää 600 mg:n vuorokausiannoksella ja nostamalla sitten vuorokausiannos 800 mg:aan. Ei kuitenkaan ole suositeltavaa nostaa ribaviriiniannosta alun perin määrättyyn annokseen (1 000-1 200 mg vuorokaudessa).
Potilaita on neuvottava, että jos he oksentavat 5 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta, on otettava ylimääräinen tabletti. Jos he oksentavat yli 5 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta, lisäannos ei ole tarpeen (ks. kohta 5.1).
Jos annos jää ottamatta ja muistetaan 18 tunnin kuluessa normaalista ottamisajankohdasta, potilasta tulee neuvoa ottamaan tabletti mahdollisimman pian ja ottamaan seuraava tabletti normaalina ajankohtana. Jos normaalista ajankohdasta on kulunut yli 18 tuntia, potilasta tulee neuvoa odottamaan ja ottamaan seuraava annos normaalina ajankohtana. Potilasta tulee neuvoa olemaan ottamatta kaksinkertaista annosta.
Annoksen muuttaminen iäkkäillä potilailla ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).
Harvoni-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta. Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen turvallisuutta ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus [eGFR]
< 30 ml/min/1,73 m2) tai hemodialyysihoitoa edellyttävä loppuvaiheen munuaistauti (end stage renal disease, ESRD) (ks. kohta 5.2).
Harvoni-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi, kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child–Pugh–Turcotte (CPT) -luokka A, B tai C) (ks. kohta 5.2). Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen turvallisuus ja teho on vahvistettu potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi (ks. kohta 5.1).
Harvoni-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Potilaita on neuvottava nielemään tabletti kokonaisena ruuan kanssa tai tyhjään mahaan. Kitkerän maun vuoksi suositellaan, että kalvopäällysteistä tablettia ei pureskella tai murskata (ks. kohta 5.2).
Antaminen yhdessä rosuvastatiinin kanssa (ks. kohta 4.5).
Käyttö voimakkaiden P-gp:n indusoijien kanssa
Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita suoliston P-glykoproteiinin (P-gp:n) indusoijia (rifampisiini, rifabutiini, mäkikuisma [Hypericum perforatum], karbamatsepiini, fenobarbitaali ja fenytoiini). Yhteiskäyttö vähentää merkittävästi ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuuksia plasmassa ja voi johtaa Harvoni-valmisteen tehottomuuteen (ks. kohta 4.5).
Harvoni-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden sofosbuviiria sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.
Genotyyppikohtainen aktiivisuus
Eri HCV-genotyypeille suositellut hoito-ohjelmat, ks. kohta 4.2. Genotyyppikohtainen virologinen ja kliininen aktiivisuus, ks. kohta 5.1.
Kliinisiä tietoja Harvoni-valmisteen käytön tueksi potilailla, joilla on genotyypin 3 HCV-infektio, on niukasti (ks. kohta 5.1). 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoidon suhteellista tehoa verrattuna 24 viikon sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoitoon ei ole tutkittu.
Konservatiivista 24 viikon hoitoa suositellaan kaikille aiemmin hoitoa saaneille genotyypin 3 potilaille sekä aiemmin hoitamattomille genotyypin 3 potilaille, joilla on kirroosi (ks. kohta 4.2). Genotyypin 3 infektiossa Harvoni-valmisteen käyttöä (aina samanaikaisesti ribaviriinin kanssa) tulee harkita vain potilaille, joilla katsotaan olevan suuri sairauden kliinisen etenemisen riski ja joilla ei ole jäljellä muita hoitovaihtoehtoja.
Kliinisiä tietoja Harvoni-valmisteen käytön tueksi potilailla, joilla on genotyypin 2 ja 6 HCV-infektio, on niukasti (ks. kohta 5.1).
Vaikea bradykardia ja johtumishäiriö
Vaikeita bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun Harvoni-valmistetta käytetään samanaikaisesti amiodaronin sekä muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä. Vaikutusmekanismi on epäselvä.
Sofosbuviirin ja suoravaikutteisten viruslääkkeiden kliinisen kehityksen aikana amiodaronin samanaikainen käyttö oli vähäistä. Koska tapaukset voivat olla hengenvaarallisia, amiodaronia saa käyttää potilailla, joita hoidetaan Harvoni-valmisteella, vain silloin kun potilaat eivät voi käyttää muita rytmihäiriölääkkeitä tai kun ne ovat vasta-aiheisia.
Jos amiodaronin samanaikaista käyttöä pidetään tarpeellisena, on suositeltavaa, että potilaita seurataan tiiviisti Harvoni-lääkitystä aloitettaessa. Potilaita, joilla on todettu olevan suuri bradyarytmian riski, on seurattava 48 tunnin ajan asianmukaisessa hoitopaikassa.
Amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi asianmukainen seuranta on tarpeen myös niille potilaille, jotka ovat lopettaneet amiodaronihoidon muutaman viime kuukauden aikana ja joille aloitetaan Harvoni-hoito.
Kaikkia potilaita, jotka saavat Harvoni-valmistetta amiodaronin sekä muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä, on myös varoitettava bradykardian ja johtumishäiriöiden oireista, ja heitä on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos näitä oireita ilmenee.
Aikaisemmin hepatiitti C -virukseen vaikuttaville lääkeaineille altistuneiden potilaiden hoito Suurimmassa osassa tapauksista potilailla, joilla ledipasviiri/sofosbuviiri-hoito epäonnistuu, havaitaan ledipasviiriherkkyyttä merkittävästi alentavien NS5A-resistenttien mutaatioiden valikoitumista (ks. kohta 5.1). Rajalliset tiedot osoittavat, että tällaiset NS5A-mutaatiot eivät palaudu pitkäaikaisseurannassa. Tällä hetkellä ei ole tietoja, jotka osoittavat NS5A-estäjän sisältävän uusintahoito-ohjelman tehon sellaisilla potilailla, joilla ledipasviiri/sofosbuviiri-hoito on
epäonnistunut. Vastaavasti tällä hetkellä ei ole tietoja, jotka osoittavat NS3/4A-proteaasinestäjien tehon potilailla, joilla NS3/4A-proteaasinestäjän sisältävä hoito on aiemmin epäonnistunut. Nämä potilaat saattavat siten olla HCV-infektion hoidossa riippuvaisia muista lääkeryhmistä. Näin ollen pitempää hoitoaikaa tulee harkita potilaille, joiden jäljellä olevat uusintahoitovaihtoehdot ovat epävarmat.
Harvoni-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta. Harvoni-valmisteen turvallisuutta ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus [eGFR]
< 30 ml/min/1,73 m2) tai hemodialyysihoitoa edellyttävä loppuvaiheen munuaistauti (ESRD). Kun Harvoni-valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa potilailla, joiden kreatiniinin poistuma (CrCl) on < 50 ml/min (ks. kohta 5.2), on tarpeen tutustua myös ribaviriinin valmisteyhteenvetoon.
Potilaat, jotka sairastavat dekompensoitua kirroosia ja/tai odottavat maksansiirtoa tai ovat saaneet maksansiirron
Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen tehoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on genotyypin 5 ja 6 HCV-infektio ja jotka sairastavat dekompensoitua kirroosia ja/tai odottavat maksansiirtoa tai ovat saaneet maksansiirron. Harvoni-hoitoa on arvioitava sen mukaan, mitkä ovat hoidon mahdolliset hyödyt ja riskit kullekin yksittäiselle potilaalle.
Käyttö kohtalaistenP-gp:n indusoijien kanssa
Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia suoliston P-gp:n indusoijia (esim. okskarbatsepiini) saattavat vähentää ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuuksia plasmassa mikä johtaa Harvoni-valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden yhteiskäyttöä Harvoni-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5).
Käyttö tiettyjen antiretroviraalisten HIV-hoito-ohjelmien kanssa
Harvoni-valmisteen on osoitettu suurentavan tenofoviirialtistusta, etenkin kun sitä käytetään yhdessä sellaisen HIV-hoito-ohjelman kanssa, joka sisältää tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja jotakin farmakokinetiikan tehostajaa (ritonaviiria tai kobisistaattia). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuutta yhteiskäytössä Harvoni-valmisteen ja farmakokineettisen tehostajan kanssa ei ole varmistettu. Mahdolliset hyödyt ja riskit, jotka liittyvät Harvoni-valmisteen samanaikaiseen antoon yhdessä elvitegraviiria/kobisistaattia/emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävien kiinteäannoksisten yhdistelmätablettien tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV-proteaasinestäjän (esim. atatsanaviirin tai darunaviirin) kanssa, on huomioitava etenkin potilailla, joilla on suurentunut munuaisten toimintahäiriön riski. Potilaita, jotka saavat Harvoni-valmistetta samanaikaisesti elvitegraviirin/kobisistaatin/emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV-proteaasinestäjän kanssa, on tarkkailtava tenofoviiriin liittyvien haittavaikutusten varalta. Katso munuaisten toiminnan tarkkailuun liittyviä suosituksia tenofoviiridisoproksiilifumaraatin, emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin tai elvitegraviirin/kobisistaatin/emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin valmisteyhteenvedoista.
Käyttö HMG-CoA-reduktaasin estäjien kanssa
Harvoni-valmisteen antaminen yhdessä HMG-CoA-reduktaasin estäjien (statiinien) kanssa voi suurentaa huomattavasti statiinin pitoisuuksia, mikä lisää myopatian ja rabdomyolyysin riskiä (ks. kohta 4.5).
Samanaikainen HCV/HBV (hepatiitti B -virus) –infektio
Suoravaikutteisten viruslääkkeiden käytön aikana tai sen jälkeen on raportoitu hepatiitti B -viruksen (HBV) uudelleenaktivoitumista joissakin tapauksissa, joista osa on johtanut kuolemaan. Kaikille potilaille on tehtävä HBV-seulonta ennen hoidon aloittamista. HBV/HCV-koinfektiopotilailla on HBV:n uudelleenaktivoitumisen riski, ja heitä on siksi tarkkailtava ja hallittava voimassa olevien kliinisten ohjeiden mukaisesti.
Harvoni-valmisteen käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ja nuorille ei suositella, koska sen turvallisuutta ja tehoa tässä väestöryhmässä ei ole varmistettu.
Harvoni sisältää paraoranssialumiinilakka (E110) -nimistä atsoväriä, joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita. Se sisältää myös laktoosia. Siitä syystä harvinaista perinnöllistä galaktoosi-intoleranssia, saamelaisilla esiintyvää laktaasin puutosta (Lapp lactase deficiency) tai glukoosi-galaktoosi- imeytymishäiriötä sairastavien potilaiden ei tule käyttää tätä lääkevalmistetta.
Koska Harvoni sisältää ledipasviiria ja sofosbuviiria, kaikki näitä yksittäisiä vaikuttavia aineita käytettäessä havaitut yhteisvaikutukset voivat esiintyä myös Harvoni-valmistetta käytettäessä.
Harvoni-hoidon mahdollinen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin
Ledipasviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiini P-gp:n ja rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) estäjä in vitro ja se saattaa lisätä näiden kuljettajaproteiinien samanaikaisesti annettujen substraattien imeytymistä suolistosta. In vitro -tiedot osoittavat, että ledipasviiri saattaa olla metaboloivien entsyymien, kuten CYP3A4:n, CYP2C:n ja UGT1A1:n, heikko indusoija. Niiden yhdisteiden, jotka ovat näiden entsyymien substraatteja, pitoisuus plasmassa saattaa olla alentunut, kun niitä annetaan yhdessä ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen kanssa. In vitro ledipasviiri estää CYP3A4:n ja UGT1A1:n toimintaa suolistossa. Terapeuttiselta alueeltaan kapeiden ja edellä mainittujen isoentsyymien kautta metaboloituvien lääkevalmisteiden käytössä on noudatettava varovaisuutta ja hoitoa on valvottava tarkasti.
Muiden lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus Harvoni-hoitoon
Ledipasviiri ja sofosbuviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiini P-gp:n ja BCRP:n substraatteja, kun taas GS-331007 ei ole.
Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita P-gp:n indusoijia (rifampisiini, rifabutiini, mäkikuisma, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja fenytoiini), saattavat merkittävästi vähentää ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen, ja niiden käyttö on siksi vasta-aiheista Harvoni-valmisteen kanssa (ks. kohta 4.3). Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia suoliston P-gp:n indusoijia (esim.
okskarbatsepiini), saattavat vähentää ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuuksia plasmassa, mikä johtaa Harvoni-valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden yhteiskäyttöä Harvoni-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta 4.4). Harvoni-valmisteen antaminen yhdessä P-gp:ta ja/tai BCRP:tä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa lisätä ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa lisäämättä GS-331007:n pitoisuutta plasmassa. Harvoni-valmistetta voidaan antaa yhdessä P-gp:n ja/tai BCRP:n estäjien kanssa. Kliinisesti merkittäviä ledipasviiri/sofosbuviiri- valmisteen ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia, jotka välittyvät CYP450- tai
UGT1A1 -entsyymien kautta, ei ole odotettavissa.
Koska maksan toiminta voi muuttua Harvoni-hoidon aikana, INR-arvoja on syytä seurata tarkasti.
Harvoni-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa
Taulukossa 4 luetellaan vahvistetut tai mahdollisesti kliinisesti merkittävät lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (jossa 90 % luottamusväli [CI] geometrisen pienimmän neliösumman keskiarvon [geometric least-squares mean, GLSM] suhteelle oli ennalta määriteltyjen vastaavuusrajojen sisällä: "↔", yläpuolella "↑", tai alapuolella "↓"). Kuvatut lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset perustuvat tutkimuksiin, joissa on tutkittu joko ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta, tai ledipasviiria ja sofosbuviiria yksittäisinä vaikuttavina aineina, tai ne ovat ennustettuja lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia, joita saattaa esiintyä ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen käytön yhteydessä. Taulukko ei ole kaikenkattava.
Taulukko 4: Harvoni-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa
Lääkevalmiste terapia-
Harvoni-valmisteen ja lääkevalmisteen
samanaikaista käyttöä koskeva suositus
luokiteltuna
AUC-, Cmax- ja
Cmin-arvojen
keskimääräinen suhde
(90 % luottamusväli)a,b
Ledipasviirin liukoisuus vähenee pH:n noustessa.
Mahalaukun pH:ta nostavien lääkevalmisteiden
odotetaan pienentävän ledipasviirin pitoisuutta.
Esim. alumiini- tai
Yhteisvaikutusta ei ole
On suositeltavaa pitää antasidin ja Harvoni-
valmisteen antamisen välillä 4 tunnin väli.
↓ Ledipasviiri
Ledipasviiri
H2-reseptorin antagonisteja voidaan antaa
(40 mg:n kerta-annos)/
samanaikaisesti tai porrastettuna Harvoni-
ledipasviiri (90 mg:n kerta-
valmisteen kanssa annoksina, jotka eivät ylitä
annos)c/ sofosbuviiri
kahdesti päivässä otettua famotidiini 40 mg -
(400 mg:n kerta-annos)c, d
annostelua vastaavia annoksia.
Famotidiini annosteltuna
samanaikaisesti Harvoni-
valmisteen kanssad
12 tuntia ennen Harvoni-
valmistettad
↔Cmax 1,13 (1,07; 1,20)
Protonipumpun estäjää voidaan ottaa omepratsoli
(20 mg kerran
20 mg:aa vastaavina annoksina samanaikaisesti
vuorokaudessa)/ ledipasviiri
Harvoni-valmisteen kanssa. Protonipumpun estäjiä
(90 mg:n kerta-annos)c/
ei pidä ottaa ennen Harvoni-valmistetta.
kerta-annos)c
Omepratsoli annosteltuna
Käytettävä vain, jos vaihtoehtoja ei ole saatavilla.
Tiivistä seurantaa suositellaan, jos tätä
lääkevalmistetta annetaan Harvoni-valmisteen
kanssa (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).
Harvoni-valmisteen samanaikainen antaminen
digoksiinin kanssa saattaa lisätä digoksiinin
pitoisuutta. Annettaessa digoksiinia yhdessä
Harvoni-valmisteen kanssa on noudatettava
varovaisuutta ja digoksiinin terapeuttisten
pitoisuuksien seuranta on suositeltavaa.
Kliininen tarkkailu, verenvuodon ja anemian
merkkien valvonta, on suositeltavaa, kun
dabigatraanieteksilaattia annetaan yhdessä Harvoni-
valmisteen kanssa. Koagulaatiotestillä voidaan
tunnistaa potilaat, joilla on suurentunut
verenvuotoriski suurentuneen
dabigatraanialtistuksen vuoksi.
Yhteisvaikutustutkimuksia
INR-arvoja on syytä seurata kaikkien K-vitamiinien
antagonistien yhteydessä. Tämä johtuu siitä, että
maksan toiminta muuttuu Harvoni-hoidon aikana.
Harvoni-valmisteen käyttö on vasta-aiheista
voimakkaiden suoliston P-gp:n indusoijien
karbamatsepiinin, fenobarbitaalin ja fenytoiinin
kanssa (ks. kohta 4.3).
(P-gp:n induktio)
Harvoni-valmisteen samanaikaisen annon
okskarbatsepiinin kanssa odotetaan laskevan
ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuutta, mikä
johtaa Harvoni-valmisteen terapeuttisen tehon
heikkenemiseen. Tällaista yhteiskäyttöä ei suositella
rifampisiinin kanssa, joka on voimakas suoliston
(90 mg:n kerta-annos)d
P-gp:n indusoija (ks. kohta 4.3).
kerta-annos)d
voimakkaan suoliston P-gp:n indusoijan rifabutiinin
rifapentiinin kanssa odotetaan laskevan ledipasviirin
ja sofusbuviirin pitoisuutta, mikä johtaa Harvoni-
valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen.
Tällaista yhteiskäyttöä ei suositella.
HCV-LÄÄKKEET
Simepreviïri
Ledipasviirin, sofosbuviirin ja simepreviirin
pitoisuudet nousevat, kun simepreviiriä annetaan
(30 mg kerran
samanaikaisesti Harvoni-valmisteen kanssa.
Simepreviirih
VIRUSLÄÄKKEET HIV-INFEKTION HOITOON: KÄÄNTEISKOPIOIJAENTSYYMIN ESTÄJÄT
Efavirentsi/ emtrisitabiini/
Harvoni- tai efavirentsi-/ emtrisitabiini-/
tenofoviiridisoproksiilifumaraattiannoksen
vuorokaudessa)c/
Emtrisitabiini/ rilpiviriini/
Harvoni- tai emtrisitabiini-/ rilpiviriini-/
Abakaviiri/ lamivudiini
Harvoni- tai abakaviiri-/lamivudiiniannoksen
(600 mg/ 300 mg kerran
(90 mg kerran
VIRUSLÄÄKKEET HIV-INFEKTION HOITOON: HIV-PROTEAASINESTÄJÄT
Atatsanaviiri, jota on
Harvoni- tai (ritonaviirilla tehostetun)
tehostettu ritonaviirilla
atatsanaviiriannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
(300 mg/ 100 mg kerran
Tietoja yhdistelmästä tenofoviiri/emtrisitabiini +
atatsanaviiri/ritonaviiri on annettu seuraavassa.
vuorokaudessa)c,d
Harvoni-valmisteen antaminen yhdessä
atatsanaviirin/ritonaviirin kanssa käytetyn
tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa suurensi
vuorokaudessa) +
tenofoviirin pitoisuutta.
emtrisitabiini/ tenofoviiri-
Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuutta
(200 mg/ 300 mg kerran
käytettäessä Harvoni-valmistetta ja jotakin
farmakokineettistä tehostajaa (esim. ritonaviiri tai
kobisistaatti) ei ole varmistettu.
Yhdistelmän käytössä on noudatettava varovaisuutta
ja munuaisten toimintaa on tarkkailtava tiiviisti, jos
muita hoitovaihtoehtoja ei ole (ks. kohta 4.4).
Annosteltu samanaikaisestif
Myös atatsanaviiripitoisuudet suurentuvat, mikä
aiheuttaa bilirubiinitason nousun/keltaisuuden
riskin. Tämä riski on vielä suurempi, jos ribaviriinia
käytetään osana HCV-hoitoa.
Darunaviiri, jota on
darunaviiriannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
(800 mg/ 100 mg kerran
darunaviiri/ritonaviiri on annettu seuraavassa.
vuorokaudessa)d
tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa käytetyn
darunaviirin/ritonaviirin kanssa suurensi
+ emtrisitabiini/ tenofoviiri-
↔ Cmin 1,03 (0,97;1,10)
Lopinaviiri, jota on
Harvoni-valmisteen antamisen yhdessä
lopinaviirin/ritonaviirin kanssa odotetaan
↑ Lopinaviiri
suurentavan tenofoviirin pitoisuutta.
↑ Ritonaviiri
↔ Emtrisitabiini
↑ Ledipasviiri
Tipranaviiri, jota on
(ritonaviirilla tehostetun) tipranaviirin kanssa
odotetaan laskevan ledipasviirin pitoisuutta, mikä
heikkenemiseen. Tällaista yhteiskäyttöä ei
VIRUSLÄÄKKEET HIV-INFEKTION HOITOON: INTEGRAASINESTÄJÄT
Harvoni- tai raltegraviiriannoksen muuttaminen ei
(400 mg kahdesti
Elvitegraviiri/ kobisistaatti/
Annettaessa yhdessä elvitegraviirin/ kobisistaatin/
emtrisitabiinin/ tenofoviiridisoproksiilifumaraatin
kanssa Harvoni-valmisteen odotetaan suurentavan
vuorokaudessa)c
↔ Dolutegraviiri
voimakkaan suoliston P-gp:n indusoijan
mäkikuisman kanssa (ks. kohta 4.3).
Rosuvastatiinig
rosuvastatiinin kanssa voi suurentaa huomattavasti
(Lääkkeiden
rosuvastatiinin pitoisuuksia (monikertainen AUC:n
kuljettajaproteiinien OATP
nousu), mikä liitetään suurentuneeseen myopatian,
ja BCRP esto)
mukaan lukien rabdomyolyysin, riskiin. Harvoni-
valmisteen antaminen yhdessä rosuvastatiinin
kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).
Pravastatiinig
pravastatiinin kanssa voi suurentaa huomattavasti
pravastatiinin pitoisuuksia, mikä liitetään
suurentuneeseen myopatian riskiin. Näiden
potilaiden kliininen ja biokemiallinen tarkkailu on
suositeltavaa ja annoksen muuttaminen voi olla
tarpeen (ks. kohta 4.4).
Yhteisvaikutuksia muiden HMG-CoA-reduktaasin
estäjien kanssa ei voida sulkea pois. Annettaessa
yhdessä Harvoni-valmisteen kanssa statiinien
annoksen pienentämistä on harkittava ja statiinien
haittavaikutuksia on tarkkailtava huolellisesti (ks.
Harvoni- tai metadoniannoksen muuttaminen ei ole
R-metadoni
(Metadoni-ylläpitohoito
[30-130 mg/vrk])/
S-metadoni
Siklosporiinig
Harvoni- tai siklosporiiniannoksen muuttaminen ei
↔ Siklosporiini
kerta-annos)h
Harvoni- tai takrolimuusiannoksen muuttaminen ei
(5 mg:n kerta-annos)/
Norgestimaaatti/
Suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden
(norgestimaatti 0,180 mg/
etinyyliestradioli 0,025 mg)/
Norgestimaatti/ etinyyli-
estradioli (norgestimaatti
0,180 mg/ 0,215 mg/
0,25 mg/ etinyyliestradioli
0,025 mg)/ sofosbuviiri
(400 mg kerran
a.Farmakokineettisten parametrien keskimääräinen suhde (90 % CI) lääkevalmisteilla, joita annettiin samanaikaisesti pelkästään yhden tutkimuslääkkeen kanssa tai yhdistettynä kummankin tutkimuslääkkeen kanssa. Ei vaikutusta = 1,00
b.Kaikki yhteisvaikutustutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla
c.Annettu Harvoni-valmisteena.
d.Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 70-143 %.
e.Nämä lääkevalmisteet kuuluvat sellaiseen ryhmään, jossa samanlaisia yhteisvaikutuksia voitiin ennustaa.
f.Atatsanaviirin/ritonaviirin + emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin tai darunaviirin/ritonaviirin + emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja Harvoni-valmisteen porrastettu anto (12 tunnin välein) tuotti samanlaisia tuloksia.
g.Tässä tutkimuksessa oli mukana myös kaksi muuta suoraan vaikuttavaa viruslääkettä.
h.Bioekvivalenssi-/vastaavuusraja 80-125 %.
Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/raskauden ehkäisy miehillä ja naisilla
Kun Harvoni-valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa, naispotilaiden samoin kuin miespotilaiden naispartnerien tulee äärimmäisen tarkasti välttää raskaaksi tulemista. Ribaviriinilla on osoitettu olevan merkittävä, epämuodostumia ja/tai sikiökuolleisuutta aiheuttava vaikutus kaikissa eläinlajeissa, joita on altistettu ribaviriinille. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, tai heidän miespartneriensa on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja jonkin aikaa hoidon jälkeen, kuten ribaviriinin valmisteyhteenvedossa suositellaan. Katso lisätietoja ribaviriinin valmisteyhteenvedosta.
Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) ledipasviirin, sofosbuviirin tai Harvoni-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille.
Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria lisääntymistoksisia vaikutuksia. Rotilla ja kaneilla ei havaittu merkittäviä vaikutuksia sikiön kehitykseen ledipasviiria tai sofosbuviiria käytettäessä. Ei ole kuitenkaan ollut mahdollista täysin arvioida sofosbuviirin altistusmarginaalia rotilla verrattuna altistukseen ihmisillä käytettäessä suositeltua kliinistä annosta (ks. kohta 5.3).
Varmuuden vuoksi Harvoni-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.
Ei tiedetä, erittyvätkö ledipasviiri tai sofosbuviiri ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.
Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet ledipasviirin sekä sofosbuviirin metaboliittien erittyvän rintamaitoon (ks. kohta 5.3).
Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Siksi Harvoni-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.
Tietoja Harvoni-valmisteen vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu ledipasviirin tai sofosbuviirin haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.
Jos ribaviriinia käytetään yhdessä Harvoni-valmisteen kanssa, vasta-aiheet koskien ribaviriinin käyttöä raskauden ja imetyksen aikana ovat voimassa (katso myös ribaviriinin valmisteyhteenveto).
Harvoni-valmisteella (käytettynä yksin tai yhdessä ribaviriinin kanssa) ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaille on kuitenkin kerrottava, että väsymys on ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa saavilla potilailla yleisempää kuin lumelääkettä saavilla potilailla.
Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen turvallisuusarvio perustuu kolmesta faasin 3 kliinisestä tutkimuksesta (ION-3, ION-1 ja ION-2) saatuihin yhdistettyihin tietoihin. Näihin tutkimuksiin osallistui 215, 539 ja 326 potilasta, jotka saivat ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta vastaavasti 8, 12 ja 24 viikon ajan ja 216, 328 ja 328 potilasta, jotka saivat ledipasviiri/sofosbuviiri +
ribaviriini -yhdistelmähoitoa vastaavasti 8, 12 ja 24 viikon ajan. Näihin tutkimuksiin ei sisältynyt sellaisia vertailuryhmiä, jotka eivät saaneet ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta. Lisäksi on suoritettu kaksoissokkoutettu ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen (12 viikkoa) ja lumelääkkeen turvallisuuden vertailu 155 kirroottisella potilaalla (ks. kohta 5.1).
Hoidon haittavaikutusten vuoksi pysyvästi keskeyttäneiden potilaiden osuus oli 0 %, < 1 % ja 1 % ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta 8, 12 ja 24 viikon ajan saaneilla potilailla ja < 1 %, 0 % ja 2 % ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoitoa 8, 12 ja 24 viikon ajan saaneilla potilailla.
Kliinisissä tutkimuksissa väsymys ja päänsärky olivat ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa saaneilla potilailla yleisempiä kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Kun ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta tutkittiin ribaviriinin kanssa, ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoidon yleisimmät haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia ribaviriinin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa eikä odotettujen haittavaikutusten esiintymistiheys tai vaikeusaste noussut.
Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu käytettäessä Harvoni-valmistetta (taulukko 5). Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen
(≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000).
Taulukko 5: Haittavaikutukset, jotka on havaittu Harvoni-hoidon yhteydessä
Ribaviriinin kanssa samanaikaisesti 12 tai 24 viikon ajan annetun ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen turvallisuusprofiilia arvioitiin kahdessa avoimessa tutkimuksessa (SOLAR-1 ja SOLAR-2) potilailla, joilla on dekompensoitunut maksasairaus ja/tai jotka ovat saaneet maksansiirron. Uusia haittavaikutuksia ei havaittu potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi ja/tai jotka olivat saaneet maksansiirron ja jotka saivat ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoitoa. Vaikka haittavaikutuksia, mukaan lukien vakavia haittavaikutuksia, ilmeni useammin tässä tutkimuksessa verrattuna tutkimuksiin, joista oli suljettu pois dekompensoituneet potilaat ja/tai potilaat, jotka olivat saaneet maksansiirron, havaitut haittavaikutukset olivat sellaisia, joita odotetaan pitkälle edenneen maksasairauden ja/tai elinsiirron kliinisinä seurauksina tai ne olivat yhdenmukaisia ribaviriinin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa (ks. tämän tutkimuksen yksityiskohdat kohdasta 5.1).
39 %:lla ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmällä hoidetuista potilaista hemoglobiini laski hoidon aikana arvoon < 10 g/dl ja 13 %:lla arvoon < 8,5 g/dl. Ribaviriinihoito lopetettiiin 15 %:lla potilaista.
7 %:lla maksansiirron saaneista immuunisalpaajalääkitystä muutettiin.
Vaikeita bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun Harvoni-valmistetta käytetään samanaikaisesti amiodaronin ja/tai muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).
Suurin dokumentoitu ledipasviiriannos oli 120 mg kahdesti päivässä 10 päivän ajan ja suurin dokumentoitu sofosbuviiriannos oli 1 200 mg:n kerta-annos. Näissä terveille vapaaehtoisille tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu odottamattomia vaikutuksia näillä annostasoilla, ja haittavaikutukset olivat esiintymistiheydeltään ja vaikeusasteeltaan samanlaisia kuin lumelääkeryhmistä ilmoitetut haittavaikutukset. Tätä korkeampien annosten vaikutuksia ei tunneta.
Spesifistä vastalääkettä Harvoni-valmisteen yliannostukseen ei tunneta. Yliannostustapauksessa potilasta on tarkkailtava myrkytysoireiden varalta. Harvoni-valmisteen yliannostusta tulee hoitaa oireenmukaisesti, mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Hemodialyysi ei todennäköisesti saa aikaan ledipasviirin merkittävää poistumista, koska ledipasviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin. Hemodialyysilla voidaan tehokkaasti poistaa sofosbuviirin pääasiallista kiertävää metaboliittia GS-331007:ta; tällöin erittymissuhde on 53 %.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virukseen vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: J05AX65
Ledipasviiri on hepatiitti C -viruksen (HCV) estäjä, jonka vaikutus kohdistuu HCV:n NS5A-proteiiniin. NS5A on oleellinen RNA:n replikaatiossa ja HCV-virionien kokoamisessa. Tällä hetkellä ei voida biokemiallisesti vahvistaa, että ledipasviiri estäisi NS5A:ta, koska NS5A ei toimi entsymaattisesti. Resistenssin selektio- ja ristiresistenssitutkimuksissa in vitro on osoitettu, että ledipasviirin vaikutus kohdistuu NS5A:han.
Sofosbuviiri on HCV:n NS5B RNA -riippuvaisen RNA-polymeraasin pan-genotyyppinen estäjä. Tämä polymeraasi on oleellinen virusreplikaation kannalta. Sofosbuviiri on nukleotidirakenteinen aihiolääke, joka muuttuu solunsisäisessä metaboliassa farmakologisesti aktiiviseksi uridiinianalogitrifosfaatiksi (GS-461203), jonka NS5B-polymeraasi voi yhdistää HCV-RNA:han ja joka toimii ketjun katkaisijana. GS-461203 (sofosbuviirin aktiivinen metaboliitti) ei ole ihmisen DNA- ja RNA-polymeraasien estäjä eikä mitokondrioiden RNA:n polymeraasin estäjä.
Ledipasviirin ja sofosbuviirin EC50-arvot kliinisistä isolaateista saatuja, NS5A- ja NS5B-sekvenssejä koodaavia täysimittaisia tai kimeerisiä replikoneja kohtaan on esitetty taulukossa 6. Ihmisen 40 % seerumilla ei ollut vaikutusta sofosbuviirin aktiivisuuteen HCV-virusta vastaan, mutta se alensi ledipasviirin HCV-virusta vastaan suunnattua aktiivisuutta 12-kertaisesti genotyypin 1a HCV-replikoneja kohtaan.
Taulukko 6: Ledipasviirin ja sofosbuviirin aktiivisuus kimeerisiä replikoneja kohtaan
Replikonien
Ledipasviirin aktiivisuus (EC50, nM)
Sofosbuviirin aktiivisuus (EC50, nM)
Stabiilit replikonit
NS5A-transientit
NS5B-transientit
replikonit
(vaihteluväli)a
Genotyyppi 2a
Genotyyppi 2b
Genotyyppi 4a
Genotyyppi 4d
Genotyyppi 5a
Genotyyppi 6a
Genotyyppi 6e
a.Transientit replikonit, jotka kantavat NS5A- tai NS5B-geenejä potilaan isolaateista.
b.Genotyypin 2b, 5a, 6a ja 6e NS5A-geenejä kantavia kimeerisiä replikoneja käytettiin ledipasviirin testaukseen ja genotyypin 2b, 5a tai 6a NS5B-geenejä kantavia kimeerisiä replikoneja käytettiin sofosbuviirin testaukseen.
Soluviljelyssä valikoituneita HCV-replikoneja, joiden ledipasviiriherkkyys on alentunut, tunnetaan genotyyppien 1a ja1b osalta. Alentunut herkkyys ledipasviirille liitettiin primaariseen NS5A-substituutioon Y93H sekä genotyypissä 1a että 1b. Lisäksi genotyypin 1a replikoneissa kehittyi Q30E-substituutio. NS5A-RAV-varianttien paikkaohjattu mutageneesi osoitti, että substituutioita, joiden aiheuttama muutos herkkyydessä ledipasviirille oli > 100- ja ≤ 1 000-kertainen, olivat Q30H/R, L31I/M/V, P32L ja Y93T genotyypissä 1a sekä P58D ja Y93S genotyypissä 1b. Substituutioita, joiden aiheuttama muutos oli > 1 000-kertainen, olivat M28A/G, Q30E/G/K, H58D ja Y93C/H/N/S genotyypissä 1a sekä A92K ja Y93H genotyypissä 1b.
HCV-replikoneja, joiden sofosbuviiriherkkyys on alentunut, on valikoitunut soluviljelyssä useiden genotyyppien osalta, mukaan lukien 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a. Alentunut herkkyys sofosbuviirille liitettiin primaariseen NS5B-substituutioon S282T kaikissa tutkituissa replikonigenotyypeissä.
S282T-substituution paikkaohjattu mutageneesi 8 genotyypin replikoneissa tuotti 2-18-kertaisesti alentuneen sofosbuviiriherkkyyden ja vähensi virusten replikaatiokapasiteettia 89-99 prosentilla verrattuna vastaavaan villityyppiin.
Kliinisissä tutkimuksissa – genotyyppi 1
Yhdistetyssä analyysissä, jossa potilaat saivat ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta faasin 3 tutkimuksissa (ION-3, ION-1 ja ION-2), 37 potilasta (29 potilasta, joiden genotyyppi oli 1a, ja
8 potilasta, joiden genotyyppi oli 1b) oli otettavissa resistenssianalyysiin seuraavista syistä: hoito oli virologisesti epäonnistunut tai he olivat lopettaneet tutkimuslääkkeen varhain ja HCV-RNA oli
> 1 000 IU/ml. Lähtötilanteen jälkeisiä NS5A- ja NS5B-syväsekvensointitietoja (määrityksen raja- arvo = 1 %) oli käytettävissä 37 potilaalta 37:sta ja 36 potilaalta 37:stä, tässä järjestyksessä.
Resistenssiin liittyviä NS5A-variantteja (resistance-associated variants, RAV) havaittiin lähtötilanteen jälkeisissä isolaateissa 29/37 potilaalla (22/29 potilaalla genotyyppi 1a ja 7/8 potilaalla genotyyppi 1b), jotka eivät saavuttaneet pitkäkestoista virologista hoitovastetta (sustained virologic response, SVR). 29:stä genotyypin 1a potilaasta, jotka otettiin resistenssianalyysiin 22/29 potilaalla (76 %) oli yksi tai useampi NS5A-RAV-variantti kohdissa K24, M28, Q30, L31, S38 ja Y93 virologisen epäonnistumisen yhteydessä, kun jäljelle jääneillä 7/29 potilaalla ei havaittu yhtään NS5A-RAV-varianttia virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Yleisimmät variantit olivat Q30R, Y93H ja L31M. 8:stä genotyypin 1b potilaasta, jotka otettiin resistenssianalyysiin 7/8 potilaalla (88 %) oli yksi tai useampi NS5A-RAV-variantti kohdissa L31 ja Y93 virologisen epäonnistumisen yhteydessä, kun 1/8 potilaalla ei ollut yhtään NS5A-RAV-varianttia hoidon epäonnistumisen yhteydessä. Yleisin variantti oli Y93H. Niistä 8 potilaasta, joilla ei ollut NS5A-RAV-variantteja virologisen epäonnistumisen kohdalla, 7 potilasta sai 8 viikkoa hoitoa (n = 3 sai ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta; n = 4 sai ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoa) ja 1 potilas sai ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta 12 viikon ajan. Potilaiden, joilla oli NS5A-RAV-variantteja virologisen epäonnistumisen yhteydessä, fenotyyppisissä analyyseissa havaittiin lähtötilanteen jälkeisissä isolaateissa 20-kertaisesta ainakin 243-kertaiseen saakka (korkein testattu annos) heikentynyt herkkyys ledipasviirille. Y93H-substituution paikkaohjattu mutageneesi niin genotyypissä 1a kuin 1b samoin kuin Q30R- ja L31M-substituutio genotyypissä 1a tuottivat runsaasti alentuneen ledipasviiriherkkyyden (EC50-arvon muutos vaihteli 544-kertaisesta 1 677-kertaiseen).
Maksansiirron saaneilla tutkittavilla, joilla oli kompensoitunut maksasairaus, tai tutkittavilla, joilla on dekompensoitunut maksasairaus ennen maksansiirtoa tai maksansiirron jälkeen (SOLAR-1- ja SOLAR-2-tutkimukset), todettiin relapsin yhteydessä ainakin yksi seuraavista NS5A-RAV- varianteista: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D ja/tai Y93H/C kahdellatoista tutkittavalla
neljästätoista, joilla oli genotyyppi 1a, ja L31M ja/tai Y93H/N kuudella tutkittavalla kuudesta, joilla oli genotyyppi 1b.
NS5B-substituutio E237G todettiin kolmella tutkittavalla (yhdellä oli genotyyppi 1b ja kahdella oli genotyyppi 1a) faasin 3 tutkimuksissa (ION-3, ION-1 ja ION-2) ja kolmella tutkittavalla, joilla oli genotyypin 1a infektio, SOLAR-1- ja SOLAR-2-tutkimuksissa relapsin aikana. E237G-substituutioon liittyi 1,3-kertainen sofosbuviiriherkkyyden väheneminen genotyyppi 1a replikonimäärityksessä. Tämän substituution kliinistä merkitystä ei tällä hetkellä tunneta.
Sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T-substituutiota NS5B:ssä ei todettu missään faasin 3 tutkimuksista saadussa virologisesti epäonnistuneen hoidon isolaatissa. NS5B:n S282T-substituutio yhdistettynä NS5A-substituutioihin L31M, Y93H ja Q30L havaittiin kuitenkin yhdellä potilaalla virologisen epäonnistumisen yhteydessä 8 viikkoa kestäneen ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon jälkeen faasin 2 tutkimuksessa (LONESTAR). Tämä potilas sai sitten ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini - hoitoa 24 viikon ajan ja saavutti hoidon jälkeen SVR:n.
SIRIUS-tutkimuksessa (ks. ”Kliininen teho ja turvallisuus” jäljempänä) 5 potilaalla, joilla oli genotyypin 1 infektio, ilmeni relapsi sen jälkeen, kun he olivat saaneet ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa ilman ribaviriinia tai sen kanssa. NS5A-RAV-variantteja todettiin relapsin aikana 5 potilaalla viidestä (genotyypin 1a osalta: Q30R/H + L31M/V [n = 1] ja Q30R [n = 1]; genotyypin 1b osalta: Y93H
[n = 3]).
Kliinisissä tutkimuksissa – genotyyppi 2, 3, 4, 5 ja 6
NS5A-RAV-variantit: Kliinisessä tutkimuksessa yhdelläkään potilaalla, jolla oli genotyypin 2 infektio, ei ilmennyt relapsia, minkä vuoksi NS5A-RAV-variantteja koskevaa tietoa epäonnistumisen ajalta ei ole.
Potilailla, joilla oli genotyypin 3 infektio, ja joilla ilmeni virologinen epäonnistuminen, NS5A-RAV-varianttien kehittymistä (mukaan lukien lähtötilanteessa esiintyneiden RAV-varianttien lisääntyminen) ei yleensä havaittu epäonnistumisen aikana (n = 17).
Genotyypin 4, 5 ja 6 infektion osalta on tutkittu vain pieniä potilasmääriä (kaikkiaan 5 potilasta, joilla hoito epäonnistui). NS5A-substituutio Y93C ilmeni yhden (1) potilaan HCV-infektiossa
(genotyyppi 4), kun taas lähtötilanteessa esiintyneitä NS5A-RAV-variantteja havaittiin epäonnistumisen aikana kaikilla potilailla. SOLAR-2-tutkimuksessa yhdellä tutkittavalla, jolla oli genotyyppi 4d, ilmeni NS5B-substituutio E237G relapsin aikana. Tämän substituution kliinistä merkitystä ei tällä hetkellä tunneta.
NS5B-RAV-variantit: NS5B-substituutio S282T ilmeni HCV-infektioissa seuraavasti: 1/17 potilaalla genotyypin 3 epäonnistuneissa hoidoissa ja vastaavasti 1/3 potilaalla genotyypin 4, 1/1 potilaalla genotyypin 5 ja 1/1 potilaalla genotyypin 6 epäonnistuneissa hoidoissa.
Lähtötilanteen HCV-resistenssiin liittyvien varianttien vaikutus hoidon lopputulokseen
Analyyseja suorittamalla tutkittiin yhteyttä lähtötilanteessa olemassa olleiden NS5A-RAV-varianttien ja hoidon lopputuloksen välillä. Faasin 3 tutkimusten yhdistetyssä analyysissa 16 %:lla potilaista tunnistettiin lähtötilanteen NS5A-RAV-variantteja populaatio- tai syväsekvensoinnilla alatyypistä riippumatta. Lähtötilanteen NS5A-RAV-variantit olivat yliedustettuina potilailla, joilla ilmeni relapsi faasin 3 tutkimuksissa (ks. "Kliininen teho ja turvallisuus").
12 viikkoa kestäneen ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon jälkeen (ilman ribaviriinia) aiemmin hoitoa saaneista potilaista (tutkimuksen ION-2 haara 1) 4/4 potilasta, joiden lähtötilanteen NS5A-RAV- varianttien aiheuttama muutos herkkyydessä ledipasviirille oli ≤ 100-kertainen, saavutti SVR:n.
Saman hoitohaaran niistä potilaista, joiden lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien aiheuttama muutos herkkyydessä ledipasviirille oli > 100-kertainen, 4/13:lla (31 %) ilmeni relapsi verrattuna 3/95:een (3 %) niistä potilaista, joilla ei ollut lainkaan lähtötilanteen RAV-variantteja tai joilla oli
≤ 100-kertaisen muutoksen aiheuttavia RAV-variantteja.
Kun aiemmin hoitoa saaneet potilaat, joilla oli kompensoitunut kirroosi, olivat saaneet 12 viikon ajan ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoa (SIRIUS, n = 77), 8 potilasta kahdeksasta, joilla oli
> 100-kertaisesti alentuneen ledipasviiriherkkyyden aiheuttavia lähtötilanteen NS5A-RAV-variantteja, saavutti SVR12:n.
Maksansiirron saaneista tutkittavista, joilla oli kompensoitunut maksasairaus (SOLAR-1- ja SOLAR-2-tutkimukset), relapsia ei ilmennyt 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoidon jälkeen tutkittavilla, joilla oli lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantteja (n = 23). Tutkittavista, joilla oli dekompensoitunut maksasairaus (ennen maksansiirtoa ja maksansiirron jälkeen), relapsi ilmeni
12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoidon jälkeen neljällä tutkittavalla 16:sta (25 %), jotka saivat aikaan > 100-kertaisen resistenssin, ja seitsemällä tutkittavalla 120:sta (6 %), joilla ei ollut lähtötilanteessa lainkaan NS5A-RAV-variantteja tai joilla oli ≤ 100-kertaisen muutoksen aiheuttavia RAV-variantteja.
Se potilailla havaittu NS5A-RAV-varianttien ryhmä, jossa tapahtui > 100-kertainen muutos olivat seuraavat substituutiot genotyypissä 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) tai genotyypissä 1b (Y93H). Tällaisten syväsekvensoinnilla havaittujen lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien osuus vaihteli hyvin alhaisesta (määrityksen raja-arvo = 1 %) korkeaan (pääosa plasmapopulaatiosta).
Sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T-substituutiota ei havaittu minkään potilaan lähtötilanteen NS5B-sekvenssissä faasin 3 tutkimuksissa populaatio- tai syväsekvensoinnilla. SVR saavutettiin kaikilla 24 potilaalla (n = 20, joilla oli L159F+C316N; n = 1, jolla oli L159F ja n = 3, jolla oli N142T), joilla oli resistenssiin nukleosidisille NS5B-estäjille liittyviä lähtötilanteen variantteja.
Genotyyppi 2, 3, 4, 5 ja 6
Tutkimusten pienen koon vuoksi lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien vaikutusta hoidon lopputulokseen niiden potilaiden osalta, joilla oli genotyypin 2, 3, 4, 5 tai 6 CHC, ei ole kokonaan arvioitu. Lopputuloksissa ei havaittu suuria eroja lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien esiintymisen tai esiintymättömyyden mukaan.
Ledipasviiri oli täysin aktiivinen sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T-substituutiota vastaan NS5B:ssä, kun taas kaikki ledipasviiriresistenssiin liittyvät substituutiot NS5A:ssa olivat täysin herkkiä sofosbuviirille. Sekä sofosbuviiri että ledipasviiri olivat täysin aktiivisia sellaisia substituutioita vastaan, jotka on liitetty resistenssiin muille suoravaikutteisille eri vaikutusmekanismein toimiville viruslääkkeille, kuten esimerkiksi ei-nukleosidisille NS5B-estäjille ja NS3-proteaasinestäjille. Resistenssiä ledipasviiria kohtaan tuottavat NS5A-substituutiot voivat vähentää muiden NS5A:n estäjien antiviraalista aktiivisuutta.
Harvoni-valmisteen (ledipasviiri [LDV]/sofosbuviiri [SOF]) tehoa arvioitiin kolmessa avoimessa faasin 3 tutkimuksessa, joista on käytettävissä tiedot kaikkiaan 1 950 potilaasta, joilla oli genotyyppi 1 CHC. Näihin kolmeen faasin 3 tutkimukseen kuului yksi ei-kirroottisilla, aiemmin hoitamattomilla potilailla suoritettu tutkimus (ION-3), yksi kirroottisilla ja ei-kirroottisilla aiemmin hoitamattomilla potilailla suoritettu tutkimus (ION-1) ja yksi tutkimus, johon osallistui kirroottisia ja ei-kirroottisia potilaita, joilla aiempi interferonipohjainen hoito-ohjelma oli epäonnistunut, mukaan lukien hoito- ohjelmat, joihin sisältyi jokin HCV-proteaasinestäjä (ION-2). Näihin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla oli kompensoitunut maksasairaus. Kaikissa kolmessa faasin 3 tutkimuksessa arvioitiin ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen tehoa ilman ribaviriinia tai sen kanssa.
Hoidon kesto oli jokaisessa tutkimuksessa ennalta määrätty. Seerumin HCV-RNA-arvot mitattiin kliinisten tutkimusten aikana käyttäen High Pure System -järjestelmän kanssa käytettävää COBAS TaqMan HCV -testiä (versio 2.0). Määrityksen alempi kvantifiointiraja (lower limit of quantification, LLOQ) oli 25 IU/ml. Ensisijainen päätetapahtuma, jonka avulla pyrittiin määrittämään HCV:n
paranemisprosentti, oli SVR, joka määriteltiin seuraavasti: HCV-RNA alle LLOQ:n 12 viikon kohdalla hoidon lopettamisen jälkeen.
Aiemmin hoitamattomat aikuiset, joilla ei ollut kirroosia – ION-3 (tutkimus 0108) – Genotyyppi 1
ION-3-tutkimuksessa verrattiin 8 viikon hoitoa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia 12 viikon hoitoon ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella aiemmin hoitamattomilla, ei-kirroottisilla potilailla, joilla oli genotyyppi 1 CHC. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 yhteen kolmesta hoitoryhmästä ja stratifioitiin HCV-genotyypin (1a versus 1b) perusteella.
Taulukko 7: Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot ION-3-tutkimuksessa
Potilaan luokitus
Ikä (vuotta): mediaani
Rotu: Musta/ afrikkalais-
IL28CC-genotyyppi
FibroTestillä määritetty Metavir-pistemääräb
Ei tulkittavissa
a.Yhdellä potilaalla 8 viikon LDV/SOF-hoitohaarasta genotyypin 1 alatyyppi ei ollut vahvistettu.
b.Muut kuin puuttuvat FibroTest -tulokset muunnetaan Metavir-pistemääriksi seuraavasti: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
Taulukko 8: Hoitovasteet ION-3-tutkimuksessa
Tulokset potilailla ilman SVR:ää
Hoidonaikainen virologinen
a.Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV-RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
b."Muut" -luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR:ää eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).
8 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri-hoito ilman ribaviriinia oli yhdenvertainen 8 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri- ja ribaviriinihoidon kanssa (hoitojen välinen ero: 0,9 %; 95 % luottamusväli: -3,9 %-5,7 %) ja 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon kanssa (hoitojen välinen ero: -2,3 %; 97,5 % luottamusväli: -7,2 %-3,6 %). Niillä potilailla, joiden lähtötilanteen HCV-RNA oli
< 6 miljoonaa IU/ml, SVR oli 97 % (119/123) kun heitä hoidettiin 8 viikkoa ledipasviiri/sofosbuviiri- valmisteella ja 96 % (126/131) kun heitä hoidettiin12 viikkoa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella.
Taulukko 9: Relapsien lukumäärät lähtötilanteen tietojen mukaan ION-3-tutkimuksessa, virologisen epäonnistumisen populaatio*
IL28-genotyyppi
Muu kuin CC
Lähtötilanteen HCV-RNAa
HCV-RNA < 6 miljoonaa IU/ml
HCV-RNA ≥ 6 miljoonaa IU/ml
* Potilaat, jotka eivät osallistuneet seurantaan tai peruuttivat suostumuksensa, on suljettu pois.
a. HCV-RNA-arvot määritettiin käyttäen Rochen TaqMan -määritystä; potilaan HCV-RNA saattaa vaihdella eri käyntikerroilla.
Aiemmin hoitamattomat, kirroosia sairastavat tai sairastamattomat aikuiset – ION-1 (tutkimus 0102) – Genotyyppi 1
ION-1 oli satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin 12 ja 24 viikon hoitoa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia 865:lla aiemmin hoitamattomalla potilaalla, joilla on genotyypin 1 CHC, mukaan lukien kirroosia sairastavat potilaat (satunnaistettu 1:1:1:1). Satunnaistamisessa ryhmät stratifioitiin kirroosin esiintymisen tai esiintymättömyyden ja HCV-genotyypin (1a versus 1b) mukaan.
Taulukko 10: Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot ION-1-tutkimuksessa
Genotyyppi 1aa
a.Kahdella potilaalla 12 viikon LDV/SOF-hoitohaarasta, yhdellä potilaalla 12 viikon LDV/SOF+RBV-hoitohaarasta, kahdella potilaalla 24 viikon LDV/SOF-hoitohaarasta ja kahdella potilaalla 24 viikon LDV/SOF+RBV-hoitohaarasta genotyypin 1 alatyyppi ei ollut vahvistettu.
Taulukko 11: Hoitovasteet ION-1-tutkimuksessa
Hoidonaikainen
Relapsib
Valikoitujen alaryhmien SVR-vasteet
Kirroosid
a.Yksi potilas suljettiin pois 12 viikon LDV/SOF-hoitohaarasta ja yksi potilas suljettiin pois 24 viikon LDV/SOF+RBV- hoitohaarasta, koska heillä molemmilla oli genotyypin 4 CHC infektio.
b.Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV-RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
c."Muut" -luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR:ää eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).
d.Potilaat, joiden kirroosin tila ei ollut tiedossa, suljettiin pois tästä alaryhmäanalyysistä.
Aiemmin hoitoa saaneet, kirroosia sairastavat tai sairastamattomat aikuiset – ION-2 (tutkimus 0109) – Genotyyppi 1
ION-2 oli satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa verrattiin 12 ja 24 viikon hoitoa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia (satunnaistettu 1:1:1:1) genotyypin 1 HCV-infektiota sairastavilla, kirroottisilla tai ei-kirroottisilla potilailla, joilla aiempi interferonipohjainen hoito-ohjelma oli epäonnistunut, mukaan lukien hoito-ohjelmat, joihin sisältyi jokin HCV-proteaasinestäjä. Satunnaistamisessa ryhmät stratifioitiin kirroosin esiintymisen tai esiintymättömyyden, HCV-genotyypin (1a versus 1b) ja aiemman HCV-hoidon tuottaman vasteen (relapsi/läpimurto versus ei vastetta).
Taulukko 12: Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot ION-2-tutkimuksessa
Aiempi HCV-hoito
proteaasinestäjät +
FibroTestillä määritettyMetavir-pistemääräb
a. Yhdellä potilaalla 24 viikon LDV/SOF-hoitohaaroista ja yhdellä potilaalla 24-viikon LDV/SOF+RBV-hoitohaarasta hoito oli aiemmin epäonnistunut pegyloimattomaan interferoniin pohjautuneessa hoito-ohjelmassa.
b. Muut kuin puuttuvat FibroTest -tulokset muunnetaan Metavir-pistemääriksi seuraavasti: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
Taulukko 13: Hoitovasteet ION-2-tutkimuksessa
Valikoitujen alaryhmien SVR-
Kylläd
HCV-proteaasinestäjä +
c.Potilaat, joiden kirroosin tila ei ollut tiedossa, suljettiin pois tästä alaryhmäanalyysistä.
d.Metavir-pistemäärä = 4 tai Ishak-pistemäärä ≥ 5 maksabiopsialla määritettynä tai FibroTest-pistemäärä, joka oli > 0,75 ja (APRI) > 2.
Taulukossa 14 esitetään valikoitujen alaryhmien relapsien lukumäärät 12 viikon hoito-ohjelmissa (ilman ribaviriinia tai sen kanssa) (ks. myös edellinen kohta "Lähtötilanteen HCV-resistenssin varianttien vaikutus hoidon lopputulokseen"). Ei-kirroottisilla potilailla relapseja ilmeni vain lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien esiintymisen yhteydessä ja ribaviriinia sisältämättömän ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon aikana. Kirroottisilla potilailla relapseja ilmeni molemmissa hoito- ohjelmissa ja lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien puuttuessa ja esiintyessä.
Taulukko 14: Relapsien lukumäärät valikoiduissa alaryhmissä ION-2-tutkimuksessa
Vasteen saaneiden lukumäärä
hoidon päättyessä
Lähtötilanteen NS5A-resistenssiin liittyvien substituutioiden esiintyminenc
a.Näillä neljällä ei-kirroottisella relapsoijalla oli kaikilla lähtötilanteessa NS5A-resistenssiin liittyviä polymorfismeja.
b.Potilaat, joiden kirroosin tila ei ollut tiedossa, suljettiin pois tästä alaryhmäanalyysistä.
c.Analyysiin (syväsekvensointi) sisältyi NS5A-resistenssiin liittyviä polymorfismeja, jotka tuottivat > 2,5-kertaisen
muutoksen EC50-arvossa (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T ja Y93C/F/H/N/S genotyypin 1a ja L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K ja Y93C/H/N/S genotyypin 1b HCV-infektion osalta).
d.3/3 näistä potilaista oli kirroottista.
e.0/4 näistä potilaista oli kirroottista.
f.Yhden potilaan, joka saavutti viruskuorman < LLOQ hoidon päättyessä, lähtötilanteen NS5A-tiedot puuttuivat ja hänet suljettiin pois analyysistä.
Aiemmin hoitoa saaneet, kirroosia sairastavat aikuiset - SIRIUS - Genotyyppi 1
SIRIUS-tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli kompensoitunut kirroosi ja joilla oli epäonnistunut ensin pegyloitu interferoni (PEG-IFN) + ribaviriini -hoito ja sen jälkeen pegyloidusta interferonista + ribaviriinista + NS3/4A-proteaasinestäjästä koostunut hoito-ohjelma. Kirroosi määritettiin biopsialla, Fibroscan-määrityksellä (> 12,5 kPA) tai FibroTest-määrityksellä > 0,75 ja ASAT:verihiutaleet- suhdeindeksillä (APRI) > 2.
Tutkimuksessa (kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu) arvioitiin 24 viikon hoitoa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella (+ ribaviriini-lumelääkkeellä) verrattuna 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoon. Jälkimmäisessä hoitohaarassa olleet potilaat saivat lumelääkettä (ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmän sijasta) 12 ensimmäisen viikon ajan, minkä jälkeen he saivat vaikuttavaa sokkoutettua hoitoa seuraavien 12 viikon ajan. Potilaat stratifioitiin HCV-genotyypin (1a versus 1b) ja aiemman hoitovasteen (oliko HCV RNA < LLOQ saavutettu) mukaan.
Hoitoryhmät olivat demografisesti ja lähtötilanteen suhteen tasapainoiset. Mediaani-ikä oli 56 vuotta (vaihteluväli: 23-77); 74 % potilaista oli miespuolisia; 97 % oli valkoihoisia; 63 %:lla oli genotyypin 1a HVC-infektio; 94 %:lla oli muita kuin CC IL28 B -alleeleita (CT tai TT).
Tutkimukseen otetuista 155 potilaasta 1 potilas lopetti hoidon lumelääkkeen käytön aikana. SVR12:n saavutti jäljelle jääneistä molempien hoitoryhmien 154 potilaasta kaikkiaan 149, 96 % (74/77) ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoa 12 viikon ajan saaneiden potilaiden ryhmästä ja 97 % (75/77) ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 24 viikon ajan saaneiden potilaiden ryhmästä. Kaikki
5 potilasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, relapsoituivat sen jälkeen, kun heillä oli ollut hoidon loppumisen vaste (ks. kohta ”Resistenssi” - ”Kliinisissä tutkimuksissa” edellä).
Aiemmin hoitoa saaneet aikuiset, joilla sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN -hoito on epäonnistunut
Kaksi kliinistä tutkimusta tukee käsitystä ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen tehosta potilailla, joilla sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN -hoito oli aiemmin epäonnistunut. Tutkimukseen 1118 osallistui 44 potilasta, mukaan lukien 12 kirroottista potilasta, joilla oli genotyypin 1 infektio ja joilla sofosbuviiri + ribaviriini + PEG-IFN -hoito tai sofosbuviiri + ribaviriini -hoito oli aiemmin epäonnistunut, ja joita hoidettiin ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmällä 12 viikon ajan; SVR oli 100 % (44/44). Tutkimukseen ION-4 otettiin 13 potilasta, joilla oli samanaikainen genotyypin 1 HCV/HIV-1-infektio, mukaan lukien 1 kirroottinen potilas, ja joilla sofosbuviiri + ribaviriini -hoito oli epäonnistunut; SVR oli 100 % (13/13) kun ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa oli annettu 12 viikkoa.
Samanaikainen HCV/HIV-infektio aikuisilla – ION-4
ION-4 oli avoin kliininen tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon ajan ilman ribaviriinia annetun ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon turvallisuutta ja tehoa aiemmin hoitamattomilla ja aiemmin hoitoa saaneilla HCV-potilailla, joilla oli genotyypin 1 tai 4 CHC ja samanaikainen HIV-1-infektio. Hoitoa aiemmin saaneilla potilailla aiempi hoito PEG-IFN + ribaviriini ± HCV-proteaasinestäjä -yhdistelmällä tai sofosbuviiri + ribaviriini ± PEG-IFN -yhdistelmällä oli epänonnistunut. Potilaat saivat vakaata antiretroviraalista HIV-1-hoitoa, johon sisältyi emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti annettuna efavirentsin, rilpiviriinin tai raltegraviirin kanssa.
Mediaani-ikä oli 52 vuotta (vaihteluväli: 26-72); 82 % potilaista oli miespuolisia; 61 % oli valkoihoisia; 34 % oli mustia; 75 %:lla oli genotyypin 1a HCV-infektio; 2 %:lla oli genotyypin 4 infektio; 76 %:lla oli muita kuin CC-tyypin IL28B-alleeleita (CT tai TT); ja 20 %:lla oli kompensoitunut kirroosi. 55 % potilaista oli saanut aiemmin hoitoa.
Taulukko 15: Hoitovasteet ION-4-tutkimuksessa
Aiemmin hoitoa saaneet kirroosipotilaat
a.8 potilasta, joilla oli genotyypin 4 HCV-infektio, otettiin tutkimukseen; heistä 8/8 saavutti SVR12:n.
c.´”Muut”-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR:ää eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).
Samanaikainen HCV/HIV-infektio aikuisilla – ERADICATE
ERADICATE oli avoin tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa
50 potilaalla, joilla oli genotyypin 1 CHC ja samanaikainen HIV. Kaikki potilaat olivat CHC:n osalta aiemmin hoitamattomia eikä heillä ollut kirroosia, 26 % (13/50) potilasta ei ollut saanut aiemmin antiretroviraalista HIV-hoitoa ja 74 % (37/50) potilaista sai samanaikaista antiretroviraalista HIV-hoitoa. Välianalyysin ajankohtana 40 potilasta oli saavuttanut 12. hoidon jälkeisen viikon ja SVR12 oli 98 % (39/40).
Maksansiirtoa odottavat ja maksansiirron saaneet potilaat – SOLAR-1 ja SOLAR-2
SOLAR-1 ja SOLAR-2 olivat kaksi avointa kliinistä tutkimusta, joissa arvioitiin 12 ja 24 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoitoa tutkittavilla, joilla on genotyypin 1 tai 4 HCV- infektio ja joille on tehty maksansiirto ja/tai joilla on dekompensoitunut maksasairaus. Näiden kahden tutkimuksen tutkimusasetelmat olivat identtiset. Tutkittavat sijoitettiin yhteen seitsemästä ryhmästä maksansiirron tilan ja maksan toiminnan heikentymisen vaikeusasteen perusteella (ks. taulukko 16). Tutkittavat, joiden CPT-pistemäärä oli > 12, suljettiin pois. Tutkittavat satunnaistettiin jokaisessa ryhmässä 1:1-suhteessa saamaan ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoa 12 tai 24 viikon ajan.
Hoitoryhmät olivat demografisesti ja lähtötilanteen suhteen tasapainoiset. Hoitoa saaneita tutkittavia oli 670, mediaani-ikä oli 59 vuotta (vaihteluväli: 21–81 vuotta), 77 % tutkittavista oli miehiä, 91 % oli valkoihoisia, keskimääräinen painoindeksi oli 28 kg/m2 (vaihteluväli: 18–49 kg/m2), 94 %:lla oli genotyypin 1 ja 6 %:lla oli genotyypin 4 HCV-infektio, 78 %:lla tutkittavista aikaisempi HCV-hoito oli epäonnistunut. Tutkittavista, joilla oli dekompensoitunut kirroosi (ennen maksansiirtoa tai maksansiirron jälkeen), 64 % kuului seulonnassa CPT-luokkaan B ja 36 % CPT-luokkaan C, 24 %:lla MELD (Model for End Stage Liver Disease) -pistemäärä oli lähtötilanteessa yli 15.
Taulukko 16: Yhdistetyt hoitovasteet (SVR12) SOLAR-1- ja SOLAR-2-tutkimuksissa
Odottaa maksansiirtoa
Saanut maksansiirron
Metavir-pistemäärä F0-F3
a.Kaksitoista tutkittavaa, jotka saivat maksansiirron ennen hoidonjälkeistä viikkoa 12 ja joiden HCV RNA oli < LLOQ viimeisessä mittauksessa ennen maksansiirtoa, suljettiin pois.
b.Kaksi tutkittavaa, joilla ei ollut dekompensoitunutta kirroosia ja jotka eivät myöskään saaneet maksansiirtoa, suljettiin pois, koska he eivät täyttäneet minkään hoitoryhmän sisäänottokriteerejä.
c.CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrosoiva kolestaattinen hepatiitti. CPT A = CPT-pistemäärä 5-6 (kompensoitu), CPT B = CPT-pistemäärä 7-9 (dekompensoitu), CPT C = CPT-pistemäärä 10-12 (dekompensoitu).
SOLAR-1- ja SOLAR-2-tutkimuksiin osallistui 40 tutkittavaa, joilla oli genotyypin 4 CHC. Maksansiirron saaneilla tutkittavilla, joilla ei ollut dekompensoitunutta kirroosia, SVR12:n saavutti 92 % (11/12) 12 viikon ajan hoitoa saaneista ja 100 % (10/10) 24 viikon ajan hoitoa saaneista, ja tutkittavilla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi (ennen maksansiirtoa ja maksansiirron jälkeen), SVR12:n saavutti 60 % (6/10) 12 viikon ajan hoitoa saaneista ja 75 % (6/8) 24 viikon ajan hoitoa saaneista. Seitsemästä henkilöstä, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, kolme sai relapsin, kaikilla oli dekompensoitunut kirroosi ja he saivat ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoa 12 viikon ajan.
MELD- ja CPT-pistemäärien muutokset lähtötilanteesta hoidonjälkeiseen viikkoon 12 asti analysoitiin kaikilta potilailta, joilla oli dekompensoitunut kirroosi (ennen maksansiirtoa tai maksansiirron jälkeen) ja jotka saavuttivat SVR12:n ja joiden tulokset olivat saatavilla (n = 123), jotta voitiin arvioida SVR12:n vaikutus maksan toimintaan.
MELD-pistemäärään muutos: Tutkittavista, jotka saavuttivat SVR12:n 12 viikon pituisen ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoidon aikana, 57 %:lla (70/123) MELD-pistemäärä parani ja 19 %:lla (23/123) MELD-pistemäärä pysyi samana lähtötilanteesta hoidonjälkeiselle viikolle 12, 32 tutkittavasta, joiden MELD-pistemäärä oli ≥ 15 lähtötilanteessa, 59 %:lla (19/32) MELD- pistemäärä oli < 15 hoidonjälkeisellä viikolla 12. MELD-pistemäärissä havaittu paraneminen johtui pääasiassa kokonaisbilirubiiniarvon paranemisesta.
CPT-pistemäärän ja -luokan muutos: Tutkittavista, jotka saavuttivat SVR12:n 12 viikon pituisen ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoidon aikana, 60 %:lla (74/123) CPT-pistemäärät paranivat ja 34 %:lla (42/123) CPT-pistemäärät eivät muuttuneet lähtötilanteesta hoidonjälkeiselle viikolle 12, 32 tutkittavasta, joilla oli CPT C -kirroosi lähtötilanteessa, 53 %:lla (17/32) oli CPT B -kirroosi hoidonjälkeisellä viikolla 12, 88 tutkittavasta, joilla oli CPT B -kirroosi lähtötilanteessa, 25 %:lla (22/88) oli CPT A -kirroosi hoidonjälkeisellä viikolla 12. CPT-pistemäärissä havaittu paraneminen johtui pääasiassa kokonaisbilirubiini- ja albumiiniarvojen paranemisesta.
Kliininen teho ja turvallisuus genotyypissä 2, 3, 4, 5 ja 6 (ks. myös kohta 4.4)
Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta on arvioitu muun kuin genotyypin 1 infektion hoidon osalta pienissä faasin 2 tutkimuksissa, kuten on esitetty seuraavaksi.
Kliinisiin tutkimuksiin otettiin potilaita, joilla oli kirroosi tai ei ollut kirroosia, jotka olivat aiemmin hoitamattomia tai joilla aiempi hoito oli epäonnistunut sen jälkeen, kun he olivat saaneet PEG-IFN + ribaviriini +/- HCV-proteaasinestäjähoitoa.
Genotyyppien 2, 4, 5 ja 6 infektion hoitoon kuului ledipasviiri/sofosbuviiri ilman ribaviriinia annettuna 12 viikon ajan (taulukko 17). Genotyypin 3 infektiota hoidettiin ledipasviiri/sofosbuviiri- valmisteella ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia samoin 12 viikon ajan (taulukko 18).
Taulukko 17: Hoitovasteet (SVR12) annettaessa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta 12 viikon ajan potilaille, joilla oli genotyypin 2, 4, 5 ja 6 HCV-infektio
Tutkimus 1468 (LEPTON)
Tutkimus 1119
Tutkimus 0122
a.TE: hoitoa aiemmin saaneiden potilaiden lukumäärä
Taulukko 18: Hoitovasteet (SVR12) potilailla, joilla on genotyypin 3 infektio (ELECTRON-2)
Potilaat, joilla ei ole
kirroosia
NS: ei tutkittu.
a. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV-RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien kroonisen hepatiitti C:n hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Sen jälkeen kun ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta oli annettu HCV-infektiota sairastaville potilaille suun kautta, ledipasviirin mediaani plasman huippupitoisuus havaittiin 4,0 tuntia annoksen jälkeen. Sofosbuviiri imeytyi nopeasti, ja sen mediaani plasman huippupitoisuus havaittiin ~ 1 tuntia annoksen jälkeen. GS-331007:n mediaani plasman huippupitoisuus havaittiin 4 tuntia annoksen jälkeen.
HCV-infektiota sairastavilla potilailla tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ledipasviirin (n = 2 113) geometrinen keskimääräinen vakaan tilan AUC0-24 oli 7 290 ng•h/ml, sofosbuviirin (n = 1 542) 1 320 ng•h/ml, ja GS-331007:n (n = 2 113) 12 000 ng•h/ml. Ledipasviirin, sofosbuviirin ja GS-331007:n vakaan tilan Cmax oli 323, 618 ja 707 ng/ml, tässä järjestyksessä. Sofosbuviirin ja GS-331007:n AUC0-24 ja Cmax olivat samanlaiset terveillä aikuisilla ja HCV-infektiopotilailla. Verrattuna terveisiin henkilöihin (n = 191), HCV-infektiopotilailla ledipasviirin AUC0-24 oli 24 % alhaisempi ja Cmax 32 % alhaisempi. Ledipasviirin AUC on suhteessa annoksen suuruuteen annosvälillä 3-100 mg. Sofosbuviirin ja GS-331007:n AUC-arvot ovat lähes suhteessa annokseen annosvälillä 200 mg-400 mg.
Ruokailun vaikutus
Paastotilaan verrattuna yhden ledipasviiri/sofosbuviiri-annoksen antaminen kohtalaisesti rasvaa sisältävän tai runsasrasvaisen aterian kanssa suurensi sofosbuviirin AUC0-inf -arvoa noin 2-kertaiseksi, mutta ei merkittävästi vaikuttanut sofosbuviirin Cmax-arvoon. GS-331007:n tai ledipasviirin altistukset
eivät muuttuneet kummankaan ateriatyypin yhteydessä. Harvoni-valmistetta voidaan antaa ruokailuajoista riippumatta.
Ledipasviiri sitoutuu > 99,8-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin. Kun terveille henkilöille oli annettu yksi 90 mg:n [14C]-ledipasviiriannos, [14C]-radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde vaihteli välillä 0,51-0,66.
Sofosbuviiri sitoutuu noin 61-65-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta vaihteluvälillä 1 μg/ml-20 μg/ml. GS-331007:n sitoutuminen proteiineihin oli hyvin vähäistä ihmisen plasmassa. Kun terveille henkilöille oli annettu yksi 400 mg:n [14C]-sofosbuviiriannos, [14C]-radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde oli noin 0,7.
In vitro ei ole todettu ledipasviirin metaboliaa, joka tapahtuisi ihmisen CYP-entsyymien CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4 kautta. Havaintoja tuntemattoman mekanismin kautta tapahtuvasta hitaasta oksidatiivisesta metaboliasta on tehty. 90 mg:n [14C]-ledipasviirikerta- annoksen jälkeen systeeminen altistus johtui lähes yksinomaan (> 98 %) lähtöyhdisteestä. Muuttumaton ledipasviiri on myös ensisijainen ulosteissa havaittu valmisteen muoto.
Sofosbuviiri metabolisoituu laajalti maksassa, missä se muodostaa farmakologisesti aktiivisen nukleosidianalogitrifosfaatin GS-461203. Sen aktiivista metaboliittia ei havaita. Metabolisen aktivaation reittiin sisältyy karboksyyliesteriosan sekventiaalinen hydrolyysi, jota katalysoi ihmisen katepsiini A tai karboksyyliesteraasi 1, ja histidiinitriadinukleotidiä sitovan proteiinin 1 suorittama fosforamidaatin pilkkominen, mitä seuraa fosforylaatio pyrimidiininukleotidin biosynteesireittiä. Defosforylaation seurauksena muodostuu nukleosidirakenteinen metaboliitti, GS-331007, jota ei voida tehokkaasti refosforyloida ja jolta puuttuu aktiivisuus HCV:ta vastaan in vitro. Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteessa GS-331007:n osuus systeemisestä kokonaisaltistuksesta on noin 85 %.
Yhden suun kautta otetun 90 mg:n [14C]-ledipasviiriannoksen jälkeen [14C]-radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo ulosteessa ja virtsassa oli 87 %, josta suurin osa erittyi ulosteeseen (86 %). Ulosteisiin erittyneen muuttumattoman ledipasviirin osuus oli keskimäärin 70 % annetusta annoksesta ja oksidatiivisen metaboliitin M129:n osuus oli 2,2 % annoksesta. Nämä tiedot viittaavat
siihen, että ledipasviiri eliminoituu pääasiassa muuttumattomana sapen mukana, ja vähäisessä määrin (noin 1 %) munuaisten kautta. Ledipasviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen antamisen jälkeen oli terveillä vapaaehtoisilla paastotilassa
47 tuntia.
Yhden suun kautta otetun 400 mg:n [14C]-sofosbuviiriannoksen jälkeen annoksen kokonaiskertymän keskiarvo oli yli 92 %, josta noin 80 % erittyi virtsaan, 14 % ulosteisiin ja 2,5 % uloshengitysilmaan. Suurin osa virtsaan erittyneestä sofosbuviirista oli GS-331007:ta (78 %), kun 3,5 % erittyi sofosbuviirina. Nämä tiedot osoittavat, että munuaispuhdistuma on GS-331007:n pääasiallinen eliminaatioreitti ja että suuri osa erittyy aktiivisesti. Sofosbuviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen annon jälkeen oli 0,5 tuntia ja GS-331007:n vastaavasti 27 tuntia.
Ledipasviiri tai sofosbuviiri eivät kumpikaan ole maksaan kertymistä välittävien kuljettajaproteiinien, orgaanisten kationien kuljettajien (organic cation transporter, OTC) 1, orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidien (organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1 tai OATP1B3 substraatteja. GS-331007 ei ole munuaisten kuljettajaproteiinien, mukaan lukien orgaanisten anionin kuljettaja (OAT) 1 tai OAT3 tai OCT2, substraatti.
Ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon mahdollinen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin in vitro Klinikalla saavutetuilla pitoisuuksilla ledipasviiri ei estä maksan kuljettimia, mukaan lukien: OATP 1B1 tai 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, monilääke- ja toksisten yhdisteiden
ekstruusion (multidrug and toxic compound extrusion, MATE) 1 kuljettajat, monilääkeresistentti proteiini (multidrug resistance protein, MRP) 2 tai MRP4. Sofosbuviiri ja GS-331007 eivät ole lääkkeiden kuljettajaproteiinien P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1 estäjiä eikä GS-331007 ole OAT1:n, OCT2:n eikä MATE1:n estäjä.
Sofosbuviiri ja GS-331007 eivät ole CYP- tai uridiinidifosfaattiglukuronosyltransferaasi (UGT) 1A1 -entsyymien estäjiä tai indusoijia.
Ledipasviirilla, sofosbuviirilla tai GS-331007:lla ei ole havaittu rodusta johtuvia kliinisesti merkitseviä farmakokineettisia eroja. Sofosbuviirilla tai GS-331007:lla ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä sukupuolesta johtuvia farmakokineettisiä eroja. Ledipasviirin AUC-arvo oli 77 % suurempi ja Cmax- arvo 58 % suurempi naisilla kuin miehillä, mutta sukupuolen ja ledipasviirin altistusten suhdetta ei pidetty kliinisesti merkityksellisenä.
Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että analysoiduilla 18-80-vuotiailla HCV-infektoituneilla potilailla iällä ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta ledipasviirin, sofosbuviirin tai GS-331007:n altistukseen. Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 235 vähintään 65-vuotiasta potilasta (8,6 % potilaiden kokonaismäärästä).
Ledipasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 90 mg:n kerta-annosta HCV-negatiivisilla potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla mediaani [vaihteluväli] CrCl 22 [17-29] ml/min). Ledipasviirin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä eroja terveiden henkilöiden ja vaikeasti heikentynyttä munuaisten toimintaa sairastavien potilaiden välillä.
Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin 400 mg:n sofosbuviiriannoksen jälkeen HCV-negatiivisilla potilailla, joilla oli lievästi (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73 m2), kohtalaisesti (eGFR ≥ 30 ja
< 50 ml/min/1,73 m2), vaikeasti (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) heikentynyt munuaisten toiminta ja potilailla, joilla on hemodialyysihoitoa edellyttävä ESRD. Verrattuna henkilöihin, joilla munuaisten
toiminta oli normaali (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2), sofosbuviirin AUC0-inf oli 61 %, 107 % ja 171 % korkeampi potilailla, joilla oli lievästi, kohtalaisesti ja vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, kun
taas GS-331007:n AUC0-inf oli 55 %, 88 % ja 451 % korkeampi, vastaavasti. Verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaali, ESRD-potilailla sofosbuviirin AUC0-inf oli 28 % korkeampi, kun sofosbuviiri annosteltiin 1 tunti ennen hemodialyysia, ja 60 % korkeampi, kun sofosbuviiri annosteltiin 1 tunti hemodialyysin jälkeen. GS-331007:n AUC0-inf-arvo ESRD-potilailla, joille sofosbuviiri annosteltiin 1 tunti ennen hemodialyysia, oli ainakin 10-kertainen ja niillä, joille se annosteltiin 1 tunti hemodialyysin jälkeen, 20-kertainen. GS-331007 poistuu tehokkaasti hemodialyysilla, jolloin sen erittymiskerroin on noin 53 %. Kun sofosbuviiria oli annettu 400 mg:n kerta-annos, 4 tunnin hemodialyysi poisti 18 % annetusta sofosbuviiriannoksesta. Sofosbuviirin tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta tai ESRD.
Ledipasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 90 mg:n kerta-annosta HCV-negatiivisilla potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT-luokka C). Altistus ledipasviirille plasmassa (AUCinf) oli samanlainen potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt maksan toiminta, ja verrokeilla, joilla oli normaali maksan toiminta. Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV-infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta altistukseen ledipasviirille.
Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin sen jälkeen, kun 400 mg sofosbuviiriannoksia oli annettu 7 vuorokauden ajan HCV-infektiopotilaille, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT-luokka B ja C). Verrattuna henkilöihin, joilla on normaali maksan toiminta,
sofosbuviirin AUC0-24 oli 126 % ja 143 % korkeampi potilailla, joilla oli kohtalaisesti ja vaikeasti heikentynyt maksan toiminta vastaavasti, kun taas GS-331007:n AUC0-24 oli 18 % ja 9 % korkeampi, vastaavasti. Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV-infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta altistukseen sofosbuviirille ja GS-331007:lle.
Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan ruumiinpainolla ei ollut merkittävää vaikutusta sofosbuviirin altistukseen. Altistus ledipasviirille vähenee ruumiinpainon lisääntyessä, mutta vaikutusta ei pidetä kliinisesti merkittävänä.
Ledipasviirin, sofosbuviirin ja GS-331007:n farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla ei ole vahvistettu (ks. kohta 4.2).
Rotilla ja koirilla tehdyissä ledipasviiritutkimuksissa ei tunnistettu toksisuuden kohde-elimiä AUC- altistuksilla, jotka olivat noin 7-kertaisia ihmisen altistukseen käytettäessä suositeltua kliinistä annosta.
Ledipasviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo -testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja rotan mikronukleustesti in vivo.
Ledipasviiri ei ollut karsinogeeninen rasH2-siirtogeenisilla hiirillä tehdyssä 6 kuukauden tutkimuksessa altistuksen ollessa korkeintaan 26 kertaa suurempi kuin ihmisen altistus. Rotilla tehtävä karsinogeenisuustutkimus on käynnissä.
Ledipasviirillä ei ollut haittavaikutuksia paritteluun tai hedelmällisyyteen. Naarasrotilla keltarauhasten ja implantaatiokohtien keskimääräinen lukumäärä väheni hieman emon altistuksen ollessa 6-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen käytettäessä suositeltua kliinistä annosta. Tasolla, jolla vaikutusta ei havaittu, AUC-altistus ledipasviirille oli uroksilla noin 7- ja naarailla noin 3-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen käytettäessä suositeltua kliinistä annosta.
Rotilla ja kaneilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa ledipasviirilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia.
Rotilla tehdyssä pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin emolle toksista annosta, kehittyvillä rottien jälkeläisillä todettiin keskimääräistä ruumiinpainon laskua ja painon nousua kun ne altistuivat in utero (emolle annetun annoksen kautta) ja laktaation aikana (emon maidon kautta), kun emon altistus oli 4-kertainen verrattuna ihmisten altistukseen käytettäessä suositeltua kliinistä annosta. Jälkeläisissä ei havaittu vaikutuksia eloonjäämiseen, fyysiseen tai käyttäytymisen kehitykseen tai lisääntymiskykyyn emon altistuksen ollessa samanlainen kuin ihmisten altistus käytettäessä suositeltua kliinistä annosta.
Kun ledipasviiria annettiin imettäville rotille, sitä löydettiin imevien rottien plasmasta, mikä todennäköisesti johtuu ledipasviirin erittymisestä maidon kautta.
Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan annoksen toksikologisissa tutkimuksissa korkeat annokset 1:1 diastereomeeriseosta aiheuttivat maksaan (koirilla) ja sydämeen (rotilla) kohdistuvia haittavaikutuksia sekä gastrointestinaalisia reaktioita (koirilla). Jyrsijöillä tehdyissä tutkimuksissa sofosbuviirialtistusta ei voitu havaita luultavasti korkeasta esteraasiaktiivisuudesta johtuen. Altistus pääasialliselle metaboliitille, GS-331007:lle, haittavaikutuksia aiheuttavalla annoksella oli kuitenkin 16 kertaa (rotilla) ja 71 kertaa (koirilla) korkeampi kuin kliininen altistus sofosbuviirille annoksen ollessa
400 mg. Maksa- ja sydänlöydöksiä ei havaittu pitkäaikaistoksisuustutkimuksissa altistuksen ollessa
5 kertaa (rotilla) ja 16 kertaa (koirilla) suurempi kuin kliininen altistus. Maksa- ja sydänlöydöksiä ei havaittu 2-vuotisissa karsinogeenisuustutkimuksissa altistuksen ollessa 17 kertaa (hiirillä) ja 9 kertaa (rotilla) suurempi kuin kliininen altistus.
Sofosbuviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo -testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja hiiren mikronukleustesti in vivo.
Hiirillä ja rotilla tehdyt karsinogeenisuustutkimukset eivät osoita karsinogeenista potentiaalia annettaessa sofosbuviiria hiirille korkeintaan 600 mg/kg/vrk ja rotille 750 mg/kg/vrk. Näissä tutkimuksissa GS-331007-altistus oli korkeintaan 17 kertaa (hiirillä) ja 9 kertaa (rotilla) korkeampi kuin 400 mg sofosbuviiria saaneiden potilaiden kliininen altistus.
Sofosbuviirilla ei ollut vaikutusta alkion/sikiön elinkelpoisuuteen tai hedelmällisyyteen rotilla eikä se ollut teratogeeninen rotille ja kaneille tehdyissä kehitystutkimuksissa. Sofosbuviirilla ei todettu olevan haittavaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehittymiseen rotilla. Kaneille tehdyissä tutkimuksissa sofosbuviirialtistus oli 6 kertaa korkeampi kuin odotettu kliininen altistus. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa sofosbuviirialtistusta ei voitu määrittää, mutta ihmisen pääasialliseen metaboliittiin perustuvat altistusmarginaali oli noin 5 kertaa korkeampia kuin 400 mg sofosbuviiria saaneiden potilaiden kliininen altistus.
Sofosbuviirista peräisin oleva aines läpäisi istukan raskaana olevilla rotilla ja erittyi imettävien rottien maitoon.
Paraoranssialumiinilakka (E110)
Harvoni-tabletit toimitetaan suurtiheyksisissä polyetyleeni- (HDPE) pulloissa, joissa on polypropyleenista valmistettu turvasuljin, ja jotka sisältävät 28 kalvopäällysteistä tablettia, piidioksidigeelikuivausaineen ja polyesteripehmusteen.
Seuraavia pakkauskokoja on saatavilla: ulkopakkaukset, joissa on 28 kalvopäällysteistä tablettia (yksi pullo) ja 84 kalvopäällysteistä tablettia (3 pulloa, joissa kussakin 28 tablettia).
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 17. marraskuuta 2014