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Timestamp: 2019-10-21 10:35:14+00:00
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1 MONOGRAPHIE DE PRODUIT Pr ABILIFY MAINTENA MC Aripiprazole à libération prolongée pour suspension injectable Fiole de 300 mg et de 400 mg Seringue à double compartiment de 300 mg et de 400 mg Antipsychotique Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Date de préparation : Tokyo, Japon 15 septembre 2015 Importé par : Numéro de contrôle de la présentation : Otsuka Canada Pharmaceutique Saint-Laurent (Québec) H4S 2C9 Commercialisé par : Otsuka Canada Pharmaceutique Saint-Laurent (Québec) H4S 2C9 Lundbeck Canada Inc. Montréal (Québec) H3B 4W5 Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 1 de 58
2 Table des matières PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ... 3 RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT... 3 INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE... 3 CONTRE-INDICATIONS... 4 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS... 4 EFFETS INDÉSIRABLES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES POSOLOGIE ET ADMINISTRATION SURDOSAGE MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ENTREPOSAGE ET STABILITÉ PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ÉTUDES CLINIQUES PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE TOXICOLOGIE RÉFÉRENCES PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 2 de 58
3 Pr ABILIFY MAINTENA MC Aripiprazole à libération prolongée pour suspension injectable PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT Voie d administration Injection intramusculaire Présentation et teneur Fiole de 300 mg Fiole de 400 mg Seringue à double compartiment de 300 mg Seringue à double compartiment de 400 mg Ingrédients non médicinaux carmellose sodique mannitol dihydrogénophosphate de sodium monohydraté hydroxyde de sodium INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ABILIFY MAINTENA MC (aripiprazole à libération prolongée pour suspension injectable) est indiqué pour le traitement de la schizophrénie chez les patients adultes. Son efficacité a été établie dans le traitement de la phase aiguë de la schizophrénie et le traitement d entretien. Au cours d un essai clinique contrôlé portant sur le traitement de la schizophrénie en phase aiguë, ABILIFY MAINTENA s est révélé supérieur au placebo pour ce qui est d atténuer les symptômes tant positifs que négatifs de la schizophrénie. Lors d essais cliniques contrôlés, on a constaté qu ABILIFY MAINTENA permettait de prévenir les rechutes pendant une période pouvant atteindre 38 semaines après la stabilisation au moyen d aripiprazole à prise orale. Personnes âgées (> 65 ans) : ABILIFY MAINTENA n est pas indiqué chez les patients âgés atteints de démence (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises en garde et précautions importantes et Populations particulières). L innocuité et l efficacité d ABILIFY MAINTENA n ont pas été établies chez les patients de 65 ans et plus. Il faut administrer ABILIFY MAINTENA avec prudence aux patients âgés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières et MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Enfants (< 18 ans) : L innocuité et l efficacité d ABILIFY MAINTENA n ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. Ce médicament n est donc pas recommandé chez ces derniers. Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 3 de 58
4 CONTRE-INDICATIONS ABILIFY MAINTENA (aripiprazole à libération prolongée pour suspension injectable) est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l aripiprazole ou à l un des excipients du produit. Consulter la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients. MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises en garde et précautions importantes Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence Les patients âgés atteints de démence traités par un antipsychotique atypique présentent un risque de décès plus élevé que ceux recevant un placebo. L analyse des résultats de treize essais contrôlés par placebo utilisant divers antipsychotiques atypiques (durée modale de 10 semaines) menés auprès de tels patients a révélé que le taux de mortalité était 1,6 fois plus élevé en moyenne chez les patients ayant reçu le médicament. Les causes de mortalité étaient variées, mais la plupart des décès étaient soit d origine cardiovasculaire (p. ex., insuffisance cardiaque, mort subite), soit d origine infectieuse (p. ex., pneumonie) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Populations particulières, Utilisation chez les patients âgés atteints de démence). ABILIFY MAINTENA n est pas indiqué chez les patients âgés atteints de démence. Généralités Régulation de la température corporelle Les antipsychotiques peuvent perturber la capacité de l organisme à réduire la température centrale du corps. Il est recommandé de faire preuve de prudence lorsqu on prescrit ABILIFY MAINTENA à des patients exposés à des conditions susceptibles de favoriser l élévation de la température centrale (p. ex. activité physique intense, exposition à une chaleur extrême, administration concomitante de médicaments à action anticholinergique ou déshydratation). Carcinogenèse et mutagenèse Pour obtenir des données sur les recherches menées chez l animal, voir la Partie II : TOXICOLOGIE. Cardiovasculaires Hypotension orthostatique L aripiprazole peut être associé à une hypotension orthostatique, qui pourrait être attribuable à son effet antagoniste sur les récepteurs α 1 -adrénergiques. L aripiprazole peut provoquer une hypotension orthostatique, de la tachycardie, des étourdissements et, parfois, une syncope, en particulier dans la période initiale du traitement. Au cours d un essai clinique contrôlé portant sur le traitement de la schizophrénie en phase aiguë, on a rapporté un cas de présyncope chez 1/167 (0,6 %) des patients traités par ABILIFY MAINTENA, et un cas de Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 4 de 58
5 syncope et d hypotension orthostatique chacun chez 1/172 (0,6 %) des patients recevant le placebo. On n a pas observé de fluctuations orthostatiques importantes de la tension artérielle dans les groupes recevant ABILIFY MAINTENA ou le placebo (définies comme des diminutions de 20 mmhg de la tension artérielle systolique accompagnées d augmentations de la fréquence cardiaque de 25 bpm lorsque les valeurs mesurées en position debout sont comparées aux valeurs mesurées en position couchée). Au cours de la phase à double insu d études contrôlées portant sur le traitement d entretien par ABILIFY MAINTENA, des événements liés à l hypotension orthostatique ont été rapportés chez 2/534 (0,4 %) des patients. Un orthostatisme est survenu chez 4/576 (0,7 %) des patients traités par ABILIFY MAINTENA durant la phase de stabilisation, incluant tension orthostatique anormale (1/576; 0,2 %), étourdissements orthostatiques (1/576; 0,2 %), présyncope (1/576; 0,2 %) et hypotension orthostatique (1/576; 0,2 %). Durant la phase de stabilisation, l incidence des changements orthostatiques importants de la tension artérielle était de 0,2 % (1/575). L incidence d événements associés à l hypotension orthostatique au cours d essais à court terme contrôlés par placebo chez des patients adultes recevant l aripiprazole par voie orale (n = 2 096) se décrit comme suit (incidence pour l aripiprazole, incidence pour le placebo) : hypotension orthostatique (1,1 %; 0,4 %), étourdissements orthostatiques (0,5 %; 0,3 %) et syncope (0,4 %; 0,5 %). L aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (p. ex., antécédents d infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou anomalies de la conduction), une maladie cérébrovasculaire ou un état susceptible de les prédisposer à l hypotension (p. ex., déshydratation, hypovolémie et traitement par un antihypertenseur). Les sujets ayant des antécédents de troubles cardiaques importants sur le plan clinique ont été exclus des essais cliniques. Intervalle QT Au cours des essais cliniques avec ABILIFY MAINTENA, l incidence d allongement de l intervalle QT était comparable à celle notée dans le groupe placebo. Selon les données recueillies après la commercialisation, un allongement de l intervalle QT a été signalé très rarement chez les patients traités par l aripiprazole. Comme c est le cas avec d autres antipsychotiques, l aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des affections comme le syndrome du QT long congénital ou le syndrome du QT long acquis (p. ex. attribuable à la prise concomitante d un médicament qui allonge l intervalle QT), des antécédents familiaux d allongement de l intervalle QT ou d autres affections cliniques prédisposant aux arythmies (p. ex., hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie). Endocrinien et métabolisme Hyperglycémie et diabète de type 2 Une acidocétose diabétique s'est manifestée chez des patients, traités avec des antipsychotiques ne présentant pas d'antécédents connus d'hyperglycémie. Comme dans le cas de certains autres antipsychotiques, la prise d aripiprazole par voie orale a été rarement associée à des cas d exacerbation d un diabète préétabli et d hyperglycémie et très rarement associée à des cas (certains mortels) d acidocétose diabétique et de coma diabétique. Pendant les essais cliniques sur ABILIFY MAINTENA, on a rapporté quelques cas d hyperglycémie et de diabète, dont l incidence respective a été de 0,6 % et 1,1 % au cours des essais portant sur le traitement d entretien, et de 0 % et 0,6 % durant les essais portant sur le traitement de la schizophrénie en phase aiguë. La possibilité d un risque sous-jacent plus élevé de diabète de type 2 chez les patients atteints de schizophrénie et l incidence croissante du diabète de type 2 dans la population générale compliquent l évaluation du lien entre la prise d un antipsychotique atypique et les anomalies de la glycémie. Compte tenu de ces facteurs Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 5 de 58
6 confusionnels, le lien entre la prise d un antipsychotique atypique et la survenue d événements indésirables liés à l hyperglycémie n a pas encore été complètement élucidé. Toutefois, des études épidémiologiques n incluant pas l aripiprazole à prise orale semblent indiquer un risque accru d événements indésirables liés à l hyperglycémie apparue en cours de traitement chez les patients recevant des antipsychotiques atypiques. Étant donné que l aripiprazole n avait pas encore été commercialisé au moment de ces études, on ignore si ce risque accru est associé à l aripiprazole. On ne dispose d aucune estimation précise du risque d événements indésirables liés à l hyperglycémie durant l emploi des antipsychotiques atypiques. On doit mesurer la glycémie et le poids corporel des patients avant le début du traitement, puis périodiquement. Les symptômes évocateurs d une hyperglycémie, notamment la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse doivent également faire l objet d une surveillance chez les patients recevant des antipsychotiques atypiques. Il faut soumettre les patients qui présentent des symptômes d hyperglycémie pendant le traitement par un antipsychotique atypique à un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, la glycémie est revenue à la normale après l arrêt du traitement par l antipsychotique atypique en cause; cependant, certains patients ont dû poursuivre un traitement antidiabétique malgré l arrêt du médicament soupçonné. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète de type 2 (p. ex. obésité, antécédents familiaux de diabète) chez qui un traitement par un antipsychotique atypique est mis en route doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et à intervalles réguliers par la suite. Il convient de surveiller régulièrement les patients qui commencent un traitement par un antipsychotique atypique et chez qui un diagnostic de diabète de type 2 a été posé afin de déceler toute détérioration de l équilibre glycémique. Gain de poids Les antipsychotiques ont été associés à des modifications d ordre métabolique, dont le gain de poids. Une surveillance clinique du poids est recommandée (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Poids) 1,2. Génito-urinaire Priapisme Bien qu aucun cas de priapisme ne soit survenu au cours des essais cliniques portant sur ABILIFY MAINTENA, de rares cas de priapisme ont été associés à la prise d'antipsychotiques incluant l aripiprazole à prise orale. Cet effet indésirable, qui est également associé à d autres psychotropes, ne semblait pas être lié à la dose et n était pas corrélé à la durée du traitement. Hématologique Dans les études cliniques et/ou expériences après la commercialisation, on a fait état de cas de leucopénie/neutropénie ayant un lien temporel avec l'utilisation d'agents antipsychotiques, y compris l aripiprazole. Des cas d'agranulocytose ont également été signalés. Les facteurs de risque possibles de leucopénie/neutropénie comprennent la présence préalable d'un faible nombre de globules blancs et des antécédents de leucopénie/neutropénie d'origine médicamenteuse. Durant les premiers mois du traitement, il faut réaliser de fréquents hémogrammes chez les patients ayant des antécédents cliniquement significatifs de diminution du nombre de globules blancs ou de leucopénie/neutropénie d'origine médicamenteuse. Il faut envisager l'arrêt du traitement par ABILIFY MAINTENA au premier signe de diminution cliniquement significative du nombre de globules blancs en l'absence d'autres facteurs étiologiques. On doit surveiller étroitement les patients qui présentent une neutropénie cliniquement significative afin de détecter l'apparition de fièvre ou d'autres symptômes ou signes d'infection et instaurer promptement un traitement le cas échéant. On doit cesser le traitement par ABILIFY MAINTENA chez les patients présentant Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 6 de 58
7 une neutropénie grave (nombre absolu de neutrophiles < 1 x 10 9 /L) et surveiller le nombre de globules blancs jusqu'à leur remontée (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Résultats hématologiques et biologiques anormaux). Thromboembolie veineuse On a signalé des cas de thromboembolie veineuse (TEV), y compris d'embolie pulmonaire mortelle, associés à des antipsychotiques, y compris l aripiprazole à prise orale, dans des rapports de cas et/ou des études d'observation. Au moment de prescrire ABILIFY MAINTENA, le clinicien doit déterminer tous les facteurs de risque potentiels de TEV et prendre des mesures préventives. Neurologiques Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) Le syndrome malin des neuroleptiques est un ensemble potentiellement mortel de symptômes qui a été observé avec l emploi d antipsychotiques, dont l aripiprazole à prise orale. Les manifestations cliniques du SMN sont hyperthermie, raideur musculaire, altération de l état mental et signes d instabilité du système nerveux autonome (irrégularité du pouls ou de la tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). D autres signes cliniques peuvent également se manifester : taux élevé de créatine phosphokinase (CPK), myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Pour poser le diagnostic, il est important de reconnaître les cas où le tableau clinique comprend à la fois une affection grave (p. ex., une pneumonie, une infection généralisée, etc.) et des signes et symptômes extrapyramidaux non traités ou mal traités. Lors du diagnostic différentiel, il faut envisager également la possibilité d un syndrome anticholinergique central, d un coup de chaleur, d une fièvre médicamenteuse et d une atteinte primaire du système nerveux central 1. La prise en charge du SMN doit comprendre : 1) arrêt immédiat de tous les antipsychotiques, dont ABILIFY MAINTENA et de tout autre médicament non essentiel; 2) traitement symptomatique intensif et surveillance médicale; 3) traitement des affections concomitantes graves pour lesquelles il existe un traitement spécifique. Il n y a pas de consensus quant au traitement médicamenteux d un SMN non compliqué. Si le patient a besoin d un traitement antipsychotique après s être rétabli du SMN, la reprise éventuelle d un traitement médicamenteux doit être évaluée soigneusement. Il faut également surveiller le patient de très près, car des récidives de SMN ont été rapportées. Dyskinésie tardive Il arrive qu un syndrome de dyskinésie, caractérisé par des mouvements dyskinétiques involontaires, et parfois irréversible, apparaisse chez les patients traités par des antipsychotiques. Même si la prévalence de ce syndrome est plus forte chez les personnes âgées, plus particulièrement chez les femmes âgées, il est impossible de se fier à ces estimations pour déterminer, à l instauration du traitement antipsychotique, quels patients risquent de présenter ce syndrome. On ignore si les agents antipsychotiques diffèrent sur le plan du risque de dyskinésie tardive. Le risque de dyskinésie tardive et la probabilité que celle-ci devienne irréversible augmentent avec la durée du traitement et la quantité cumulative totale administrée au patient. Le syndrome peut néanmoins apparaître, bien que beaucoup plus rarement, après des périodes de traitement relativement brèves à faible dose. On ne connaît aucun traitement pour les cas de dyskinésie tardive confirmée, bien que l arrêt du traitement antipsychotique puisse donner lieu à une rémission partielle ou complète. Toutefois, le traitement antipsychotique lui-même peut inhiber complètement ou partiellement les signes et symptômes du syndrome et Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 7 de 58
8 ainsi masquer le processus sous-jacent. On ignore les effets de l inhibition des symptômes sur l évolution à long terme du syndrome. Compte tenu de ces observations, ABILIFY MAINTENA doit être prescrit de façon à réduire au minimum le risque de dyskinésie tardive. Les traitements antipsychotiques chroniques doivent généralement être réservés aux patients atteints d une maladie chronique qui (1) répond aux agents antipsychotiques et (2) dans les cas où des traitements de rechange aussi efficaces, mais potentiellement moins néfastes ne puissent être offerts ou ne conviennent pas. Chez les patients qui ont besoin d un traitement de longue durée, il faut administrer la dose la plus faible durant la plus courte période de temps permettant d'obtenir une réponse clinique satisfaisante. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement. Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive se manifestent pendant le traitement par ABILIFY MAINTENA, il faut envisager l arrêt du traitement. Toutefois, certains patients peuvent avoir besoin d un traitement par ABILIFY MAINTENA malgré la présence d une dyskinésie tardive. Symptômes extrapyramidaux Voir EFFETS INDÉSIRABLES, Symptômes extrapyramidaux. Convulsions Comme avec d autres antipsychotiques, il faut être prudent lorsqu on administre ABILIFY MAINTENA à des patients ayant des antécédents de convulsions ou atteints de troubles qui abaissent le seuil convulsif. Ces troubles peuvent être plus fréquents dans la population âgée de 65 ans et plus. Effet possible sur les fonctions cognitive et motrice Comme d autres antipsychotiques, ABILIFY MAINTENA peut altérer le jugement, la pensée ou les habiletés motrices. Il faut recommander aux patients d éviter les activités exigeant de la vigilance (p. ex., faire fonctionner une machine, conduire une voiture) jusqu à ce qu ils aient constaté que la prise d ABILIFY MAINTENA n altère pas leurs facultés. Psychiatriques Suicide La tentative de suicide étant un risque inhérent aux troubles psychotiques, le traitement médicamenteux des patients exposés à un risque suicidaire élevé exige un suivi étroit et une prise en charge clinique appropriée. Comme ABILIFY MAINTENA sera administré par un professionnel de la santé, le suicide par surdosage est jugé improbable (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Jeu pathologique Les données recueillies après la commercialisation font état de cas de jeu pathologique chez des patients traités par l aripiprazole. Le risque de jeu pathologique pourrait être plus élevé chez les patients ayant des antécédents de trouble de jeu. Il convient ainsi de les surveiller étroitement. Populations particulières Femmes enceintes Effets tératogènes Aucune étude adéquate et bien contrôlée n a été menée chez des femmes enceintes. On ignore si l aripiprazole est nocif pour le fœtus lorsqu il est administré aux femmes enceintes ou s il peut altérer la capacité reproductrice. Au cours des études chez l animal, l aripiprazole a eu des effets toxiques sur le développement, y compris d éventuels effets tératogènes chez le rat et le lapin (voir TOXICOLOGIE). Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 8 de 58
9 Effets non tératogènes Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques, y compris l aripiprazole, durant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de symptômes extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage après la naissance. On a signalé des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire et de trouble alimentaire chez ces nouveau-nés. Ces complications ont été de gravité variable; dans certains cas, les symptômes sont disparus spontanément, alors que dans d'autres cas, des soins médicaux intensifs et une hospitalisation prolongée ont été nécessaires. ABILIFY MAINTENA ne devrait être administré à des femmes enceintes que si les avantages attendus pour la mère dépassent nettement les risques pour le fœtus. Travail et accouchement On ne connaît pas les effets de l aripiprazole sur le travail et l accouchement chez les humains. Femmes qui allaitent L aripiprazole est excrété dans le lait maternel. On doit choisir entre l allaitement et le traitement par ABILIFY MAINTENA, en pesant les bienfaits de l allaitement pour l enfant et ceux du traitement pour la mère. Enfants (< 18 ans) L innocuité et l efficacité clinique d ABILIFY MAINTENA n ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans. Ce médicament n est donc pas recommandé chez ces derniers. Personnes âgées (> 65 ans) L innocuité et l efficacité d ABILIFY MAINTENA n ont pas été établies chez les patients de 65 ans et plus. Il faut faire preuve de prudence lorsqu on administre ce médicament à des personnes âgées. Dans le cadre d études officielles sur la pharmacocinétique de l aripiprazole administré par voie orale à une dose unique de 15 mg, la clairance de l aripiprazole était, chez les sujets âgées ( 65 ans), plus faible de 20 % que chez les sujets adultes plus jeunes (entre 18 et 64 ans). Toutefois, aucun effet lié à l âge n a été décelé lors de l analyse pharmacocinétique réalisée chez des patients schizophrènes. En outre, chez les patients âgés, les propriétés pharmacocinétiques de l aripiprazole après plusieurs doses semblaient similaires à celles observées chez les patients plus jeunes en bonne santé. Néanmoins, les patients âgés présentent généralement une diminution des fonctions cardiaque, hépatique et rénale et prennent plus souvent d autres médicaments en concomitance. La présence de multiples facteurs pouvant augmenter la réponse pharmacodynamique à l aripiprazole, diminuer la tolérance ou provoquer une orthostasie doit amener le médecin à envisager une dose de départ plus faible, un ajustement posologique plus lent et une surveillance étroite au cours de la période d ajustement posologique initiale chez les patients âgés. Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 9 de 58
10 Utilisation chez les patients âgés atteints de démence Mortalité globale Le taux de mortalité a été plus élevé chez les patients âgés atteints de démence traités par des antipsychotiques atypiques à prise orale que chez ceux qui recevaient un placebo selon une méta-analyse de treize essais contrôlés par placebo portant sur divers antipsychotiques atypiques. Dans le cadre de trois études contrôlées par placebo durant lesquelles des patients âgés (n = 938; âge moyen : 82,4 ans; valeurs extrêmes : 56 et 99 ans) atteints de la maladie d Alzheimer ont reçu de l aripiprazole, le taux de mortalité dans le groupe aripiprazole a été de 3,5 % comparativement à 1,7 % dans le groupe placebo durant la phase à double insu ou dans les 30 jours suivant la fin de celle-ci. Les causes de mortalité étaient variées, mais elles étaient dans la plupart des cas soit de nature cardiovasculaire (p. ex., insuffisance cardiaque, mort subite), soit de nature infectieuse (p. ex., pneumonie). ABILIFY MAINTENA n est pas indiqué chez les patients âgés atteints de démence (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Mises en garde et précautions importantes) 3. Événements indésirables cérébrovasculaires, y compris l AVC, chez les patients âgés atteints de démence Lors d études cliniques contrôlées par placebo portant sur l administration d aripiprazole par voie orale (deux études avec dose flexible et une étude avec dose fixe) à des patients âgés atteints de démence, on a noté une augmentation de l incidence des événements indésirables cérébrovasculaires (p. ex., AVC, accident ischémique transitoire), y compris des cas mortels, chez les patients traités par l aripiprazole. Dans l étude à dose fixe, une relation dose-réponse statistiquement significative pour les événements indésirables cérébrovasculaires a été notée chez les patients traités par l aripiprazole. L aripiprazole n est pas indiqué chez les patients atteints de démence (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Mises en garde et précautions importantes) 3. Événements indésirables survenus fréquemment en cours traitement chez les patients âgés atteints de démence Dans les études contrôlées par placebo menées auprès de patients âgés atteints de démence (595 patients traités par l aripiprazole oral et 343 patients sous placebo), les événements indésirables suivants, survenus en cours de traitement, ont été signalés à une incidence de 3 % et au moins deux fois plus souvent avec l aripiprazole qu avec le placebo : léthargie [placebo : 2 %, aripiprazole : 5 %], somnolence (y compris la sédation) [placebo : 3 %, aripiprazole : 8 %], incontinence (principalement incontinence urinaire) [placebo : 1 %, aripiprazole : 5 %], salivation excessive (placebo : 0 %, aripiprazole : 4 %) et sensation ébrieuse (placebo : 1 %, aripiprazole : 4 %). Dysphagie La dysmotilité œsophagienne et l aspiration ont été associées à la prise d antipsychotiques, dont l aripiprazole par voie orale. La pneumonie par aspiration est une cause courante de morbidité et de mortalité chez les patients âgés, particulièrement ceux atteints de démence avancée de type Alzheimer. L aripiprazole et les autres antipsychotiques doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un risque de pneumonie par aspiration. La manifestation de problèmes de déglutition et de somnolence excessive peut accroître le risque de lésions ou d aspiration accidentelle chez les patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Mises en garde et précautions importantes). Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 10 de 58
11 EFFETS INDÉSIRABLES Aperçu des effets indésirables du médicament L innocuité d ABILIFY MAINTENA administré une fois par mois a été évaluée chez patients adultes qui ont participé à des études cliniques sur la schizophrénie. Parmi les patients adultes atteints de schizophrénie qui ont été exposés à ABILIFY MAINTENA, ont reçu ABILIFY MAINTENA aux doses disponibles commercialement de 400 mg/300 mg; des patients exposés à ABILIFY MAINTENA à ces doses avaient reçu au moins 9 injections (donc un traitement d au moins 9 mois), 941 patients avaient reçu au moins 13 injections (traitement d au moins 12 mois) et 632 patients avaient reçu au moins 26 injections (traitement d au moins 24 mois). Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un médicament qui sont tirés d essais cliniques s avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l approximation des taux. Événements indésirables associés à l arrêt du traitement Dans l ensemble, les effets indésirables qui ont entraîné l abandon du traitement étaient similaires chez les groupes recevant l aripiprazole et le placebo au cours des essais portant sur le traitement d entretien et de la phase aiguë de la schizophrénie. Pendant la période de traitement à double insu des essais portant sur le traitement d entretien (essais contrôlés), des événements indésirables survenus en cours de traitement et ayant entraîné l abandon du médicament à l étude ont été signalés chez 40/534 (7,5 %) des sujets qui recevaient ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg, 19/266 (7,1 %) des sujets qui recevaient des comprimés d aripiprazole mg à prise orale, 24/131 (18,3 %) des sujets qui recevaient l aripiprazole IM dépôt 50 mg/25 mg et 18/134 (13,4 %) des sujets qui recevaient un placebo. Lors de l essai portant sur le traitement de la schizophrénie en phase aiguë, on a dans l ensemble observé peu de différence entre les groupes recevant ABILIFY MAINTENA et le placebo pour ce qui est de la fréquence d abandons motivés par les effets indésirables (respectivement 4 et 8 %). Événements indésirables signalés fréquemment Les événements indésirables observés le plus souvent, chez 5 % des patients dans les deux essais cliniques pivots à double insu portant sur le traitement d entretien par ABILIFY MAINTENA, étaient l insomnie, le gain de poids, l acathésie, les céphalées, l anxiété, la perte de poids, la rhinopharyngite et la douleur au site d injection. Dans l ensemble, ces événements indésirables étaient légers ou modérés, et comparables à ceux qui ont été constatés chez les patients du groupe placebo. Les événements indésirables survenus à une fréquence d au moins 2 % pendant les études cliniques portant sur le traitement d entretien par ABILIFY MAINTENA sont présentés au Tableau 1. Les événements indésirables observés le plus souvent durant l emploi de l aripiprazole (survenus chez 5 % des sujets recevant ABILIFY MAINTENA et au moins 2 fois plus fréquents que dans le groupe placebo) lors de l essai portant sur la schizophrénie en phase aiguë ont été le gain de poids, l acathésie, la sédation et la douleur au site d injection. Les événements indésirables survenus à une fréquence d au moins 2 % pendant les essais portant sur la schizophrénie en phase aiguë sont présentés au Tableau 2. Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 11 de 58
12 Tableau 1. Événements indésirables survenus chez au moins 2 % des sujets lors des essais cliniques contrôlés par placebo ou agent actif Appareil Organe Classe Placebo Terme recommandé par MedDRA (N = 134) ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg (N = 534) Aripiprazole, mg, voie orale (N = 266) Aripiprazole IM dépôt 50 mg/25 mg (N = 131) n (%) n (%) n (%) n (%) 389 (72,8) 213 (80,1) 106 (80,9) 83 (61,9) Tout événement indésirable survenu en cours de traitement Troubles gastro-intestinaux Diarrhée 15 (2,8) 9 (3,4) 6 (4,6) 3 (2,2) Nausées 10 (1,9) 4 (1,5) 3 (2,3) 2 (1,5) Maux de dents 14 (2,6) 13 (4,9) 3 (2,3) 3 (2,2) Vomissements 12 (2,2) 4 (1,5) 1 (0,8) 3 (2,2) Troubles généraux et réactions au site d administration Fatigue 11 (2,1) 9 (3,4) 2 (1,5) 1 (0,7) Douleur au site d injection 28 (5,2) 6 (2,3) 1 (0,8) 5 (3,7) Infections et infestations Bronchite 7 (1,3) 5 (1,9) 5 (3,8) 2 (1,5) Grippe 16 (3,0) 11 (4,1) 7 (5,3) 2 (1,5) Rhinopharyngite 31 (5,8) 25 (9,4) 9 (6,9) 7 (5,2) Infection des voies respiratoires 25 (4,7) 11 (4,1) 5 (3,8) 3 (2,2) supérieures Évaluations Hausse du taux de créatine kinase 10 (1,9) 6 (2,3) 5 (3,8) 2 (1,5) Augmentation de la tension 6 (1,1) 1 (0,4) 0 (0,0) 3 (2,2) artérielle Perte de poids 35 (6,6) 16 (6,0) 12 (9,2) 4 (3,0) Gain de poids 50 (9,4) 35 (13,2) 7 (5,3) 13 (9,7) Troubles métaboliques et nutritionnels Baisse de l appétit 6 (1,1) 1 (0,4) 3 (2,3) 0 (0,0) Troubles de l appareil locomoteur et du tissu conjonctif Arthralgie 15 (2,8) 4 (1,5) 0 (0,0) 1 (0,7) Dorsalgie 16 (3,0) 14 (5,3) 15 (11,5) 3 (2,2) Douleur aux extrémités 11 (2,1) 7 (2,6) 2 (1,5) 6 (4,5) Troubles du système nerveux Acathésie 43 (8,1) 18 (6,8) 11 (8,4) 8 (6,0) Étourdissements 14 (2,6) 6 (2,3) 2 (1,5) 4 (3,0) Céphalées 42 (7,9) 30 (11,3) 7 (5,3) 7 (5,2) Sédation 13 (2,4) 3 (1,1) 1 (0,8) 1 (0,7) Somnolence 14 (2,6) 12 (4,5) 2 (1,5) 1 (0,7) Tremblements 24 (4,5) 9 (3,4) 6 (4,6) 2 (1,5) Troubles psychiatriques Agitation 9 (1,7) 2 (0,8) 0 (0,0) 3 (2,2) Anxiété 35 (6,6) 13 (4,9) 10 (7,6) 10 (7,5) Dépression 7 (1,3) 3 (1,1) 0 (0,0) 3 (2,2) Insomnie 58 (10,9) 37 (13,9) 18 (13,7) 12 (9,0) Trouble psychotique 16 (3,0) 8 (3,0) 8 (6,1) 9 (6,7) Agitation 16 (3,0) 4 (1,5) 4 (3,1) 3 (2,2) Schizophrénie 10 (1,9) 5 (1,9) 10 (7,6) 5 (3,7) Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Toux 14 (2,6) 7 (2,6) 5 (3,8) 4 (3,0) Troubles vasculaires Hypertension 7 (1,3) 4 (1,5) 4 (3,1) 3 (2,2) Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 12 de 58
13 Tableau 2. Événements indésirables survenus chez au moins 2 % des sujets traités et plus fréquents durant l emploi de l aripiprazole que celui du placebo, lors de l essai clinique portant sur la schizophrénie en phase aiguë Appareil Organe Classe Terme recommandé par MedDRA Troubles gastro-intestinaux Aripiprazole IM dépôt 400 mg/300 mg (N = 167) Placebo (N = 172) n (%) n (%) Malaise abdominal 4 (2,4) 2 (1,2) Constipation 16 (9,6) 12 (7,0) Diarrhée 5 (3,0) 4 (2,3) Sécheresse buccale 6 (3,6) 4 (2,3) Dentalgie 9 (5,4) 8 (4,7) Vomissements 5 (3,0) 2 (1,2) Troubles généraux et réactions au site d administration Fatigue 4 (2,4) 3 (1,7) Douleur au site d injection 9 (5,4) 1 (0,6) Infections et infestations Évaluations Infection des voies respiratoires supérieures 6 (3,6) 3 (1,7) Perte de poids 6 (3,6) 4 (2,3) Gain de poids 28 (16,8) 12 (7,0) Troubles de l appareil locomoteur et du tissu conjonctif Arthralgie 6 (3,6) 2 (1,2) Dorsalgie 7 (4,2) 4 (2,3) Douleurs musculosquelettiques 5 (3,0) 2 (1,2) Myalgie 6 (3,6) 1 (0,6) Troubles du système nerveux Acathésie 19 (11,4) 6 (3,5) Étourdissements 6 (3,6) 3 (1,7) Sédation 9 (5,4) 2 (1,2) Tremblements 5 (3,0) 1 (0,6) Troubles psychiatriques Insomnie 8 (4,8) 8 (4,7) Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux Toux 10 (6,0) 10 (5,8) Congestion nasale 4 (2,4) 2 (1,2) Événements indésirables au site d injection L évaluation des sites d injection a été menée après toutes les injections durant la phase à double insu des deux études pivots contrôlées portant sur ABILIFY MAINTENA. Dans l ensemble, les effets rapportés ont été peu ou modérément intenses. Lors du traitement administré à double insu (études contrôlées), des événements indésirables survenus en cours de traitement relié au site d injection ont été signalés chez 37/534 (6,9 %) des sujets qui recevaient ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg, 7/266 (2,6 %) des sujets qui recevaient des comprimés d aripiprazole Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 13 de 58
14 10-30 mg, 1/131 (0,8 %) des sujets qui recevaient l aripiprazole IM dépôt 50 mg/25 mg et 5/134 (3,7 %) des sujets qui recevaient un placebo. L investigateur a évalué la douleur, la rougeur, l enflure et l induration au site d injection alors que les sujets évaluaient la douleur sur une échelle visuelle analogique (EVA; où 0 mm = absence de douleur et 100 mm = douleur insoutenable). Les résultats des évaluations menées par l investigateur et les sujets ont été analysés afin d évaluer l innocuité et la tolérabilité d ABILIFY MAINTENA. La douleur au site d injection évaluée par le patient avec l EVA tendait à diminuer de fréquence et d intensité au fil du temps. D après les données issues de l essai à double insu contrôlé par placebo portant sur la schizophrénie en phase aiguë, la fréquence rapportée des effets indésirables au site d injection s est établie à 5,4 % chez les patients recevant ABILIFY MAINTENA. L intensité moyenne de la douleur au site d injection évaluée par les sujets sur EVA (où 0 mm = absence de douleur et 100 mm = douleur insoutenable) s est révélée minime chez les sujets recevant ABILIFY MAINTENA (7,1 après la première injection et 7,7 après la dernière). Tableau 3. Évaluation par l investigateur de la douleur, de la rougeur, de l enflure et de l induration au site d injection et scores attribués par le patient sur l EVA Absence de douleur, de rougeur, Score moyen attribué à la d enflure ou d induration au site douleur sur l EVA (de 0 à Groupe de traitement d injection 100 mm) Dose (% de patients)* (n) ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg (n = 265) Aripiprazole à prise orale mg (n = 266) Aripiprazole IM dépôt 50 mg/25 mg (n = 131) ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg (n = 403) Première injection Dernière injection Première injection Essai clinique contrôlé par agent actif à double insu de 38 semaines portant sur ABILIFY MAINTENA Phase contrôlée par agent actif à double insu Dernière injection 81,4-98,1 88,3-98,9 5,6 3,7 83,3-98,5 90,2-99,6 4,9 3,5 90,7-99,2 90,0-99,2 3,3 2,4 Essai clinique contrôlé par placebo à double insu de 52 semaines portant sur ABILIFY MAINTENA Phase de stabilisation de la dose d aripiprazole IM dépôt (en mode ouvert)** 75,3-96,2 77,3-97,0 6,0 4,5 Phase contrôlée par placebo à double insu ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg (n = 269) 80,1-98,1 84,4-98,5 5,1 4,0 Placebo (n = 134) 72,2-97,7 77,3-97,7 5,1 4,9 Essai de 12 semaines contrôlé par placebo à double insu, portant sur la schizophrénie en phase aiguë ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg (n = 167) 95, , ,1 7,7 Placebo (n = 172) 94, , ,7 8,6 *Valeurs extrêmes fondées sur l évaluation des 4 paramètres (douleur, rougeur, enflure et induration) **Analyses de la phase en mode ouvert visant à explorer les paramètres des réactions au site d injection après l instauration du traitement par ABILIFY MAINTENA et par la suite durant la phase de traitement à double insu contrôlée par placebo. Symptômes extrapyramidaux (SEP) Dans le tableau ci-dessous, on peut voir les pourcentages de patients qui ont présenté des SEP et des manifestations liées aux SEP durant les phases à double insu des essais de 38 et de 52 semaines. Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 14 de 58
15 Tableau 4. Patients qui ont présenté des SEP et des manifestations liées aux SEP au cours des essais portant sur le traitement d entretien ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg Aripiprazole à prise orale mg Aripiprazole IM dépôt 50 mg/25 mg Placebo SEP et manifestations liées aux SEP survenus en cours de traitement (n = 131) 18,4 % 11,7 % 12,2 % 9,7 % Acathésie 8,2 % 6,8 % 8,4 % 6,0 % Parkinsonisme 6,9 % 4,1 % 5,3 % 3,0 % Les SEP ont très peu varié durant les phases de traitement à double insu de ces essais, comme en témoignait la variation moyenne des scores de départ attribués sur l échelle d évaluation Simpson-Angus, l échelle d évaluation des mouvements involontaires (AIMS) et l échelle d acathésie de Barnes (BARS). On a noté des différences statistiquement significatives entre le groupe ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg et le groupe aripiprazole en comprimés par voie orale mg (semaines 8 et 38), ainsi qu entre le groupe ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg et le groupe aripiprazole IM dépôt 50 mg/25 mg (semaines 8, 12 et 36), quant à la variation moyenne du score total à l échelle BARS par rapport au score initial, mais les variations moyennes n ont pas été considérées comme ayant une importance clinique 16. On a observé des résultats semblables au cours de l essai contrôlé par placebo de 12 semaines portant sur la schizophrénie en phase aiguë, où la fréquence d acathésie s est chiffrée à 11,4 % et 3,5 %, et celle du parkinsonisme, à 5,4 % et 2,3 %, dans les groupes recevant ABILIFY MAINTENA et le placebo respectivement. Dystonie Effet de classe - Des symptômes de dystonie, un trouble caractérisé par des contractions anormales et prolongées de groupes musculaires, peuvent survenir chez les personnes prédisposées au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes de la dystonie comprennent: spasmes des muscles du cou, qui évoluent parfois vers un serrement de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté à respirer et/ou une protrusion de la langue. Ces symptômes peuvent se manifester avec de faibles doses, mais ils s'observent plus fréquemment et sous une forme plus grave avec des doses plus élevées d'antipsychotiques de première génération très puissants. On observe un risque accru de dystonie aiguë chez les hommes et les jeunes patients. Poids Au cours de l essai contrôlé par placebo mené chez des patients hospitalisés atteints de schizophrénie en phase aiguë, on a observé une augmentation moyenne du poids corporel de 2,8 kg chez 144 sujets recevant ABILIFY MAINTENA et de 0,8 kg chez 141 sujets recevant le placebo. Lors de la dernière visite, la variation du poids corporel a été mesurée chez des patients après une exposition médiane de 85 jours aux médicaments à l étude. Un gain de poids d au moins 7 % entre le début de l essai et la dernière évaluation a été constaté chez 22 % des sujets recevant ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg et 9 % des sujets recevant le placebo. Pendant la période de traitement à double insu des essais portant sur le traitement d entretien (essais contrôlés), des événements indésirables liés au poids survenus en cours de traitement ont été signalés chez 87/534 (16,3 %) des sujets qui recevaient ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg, 52/266 (19,5 %) des sujets qui recevaient des comprimés d aripiprazole mg, 19/131 (14,5 %) des sujets qui recevaient l aripiprazole IM dépôt 50 mg/25 mg et 17/134 (12,7 %) des sujets qui recevaient un placebo. Les événements indésirables liés au poids survenus en cours de traitement qui ont été signalés comprenaient le gain de poids, la perte de poids, l embonpoint et l œdème. Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 15 de 58
16 Durant la phase de traitement à double insu contrôlée par médicament actif de l essai d une durée de 38 semaines portant sur ABILIFY MAINTENA, on a observé une incidence de gain du poids corporel de 7 % entre le début de l étude et la dernière évaluation chez 9,5 % des sujets recevant ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg, 11,7 % des sujets recevant les comprimés d aripiprazole par voie orale mg et 4,6 % des sujets recevant l aripiprazole IM dépôt 50 mg/25 mg. Par ailleurs, une incidence de perte du poids corporel de 7 % a été observée entre le début de l étude et la dernière évaluation chez 10,2 % des sujets recevant ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg, 4,5 % des sujets recevant les comprimés d aripiprazole par voie orale mg et 9,9 % des sujets recevant l aripiprazole IM dépôt 50 mg/25 mg. Durant le traitement à double insu, la variation moyenne du poids corporel entre le début de l étude et la dernière évaluation s est établie à -0,2 kg pour ABILIFY MAINTENA, à + 0,7 kg pour les comprimés d aripiprazole par voie orale et à -1,1 pour l aripiprazole IM dépôt. Dans l ensemble des essais cliniques portant sur le traitement d entretien, il n y avait pas de différence entre les patients traités par ABILIFY MAINTENA et les patients sous placebo quant à l incidence du gain de poids. Durant la phase de traitement à double insu contrôlée par placebo de l essai d une durée de 52 semaines portant sur ABILIFY MAINTENA, l incidence de gain du poids corporel de 7 % entre le début de l étude et la dernière évaluation a été comparable dans les groupes recevant ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg et le placebo; 6,4 % pour ABILIFY MAINTENA et 5,2 % pour le groupe placebo. L incidence de perte du poids corporel de 7 % entre le début de l étude et la dernière évaluation ont été de 6,4 % dans le groupe recevant ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg et de 6,7 % dans le groupe placebo. Durant le traitement à double insu, la variation moyenne du poids corporel entre le début de l étude et la dernière évaluation s est établie à -0,2 kg durant l emploi d ABILIFY MAINTENA et à -0,4 kg durant celui du placebo. Intervalle QT Lors du traitement à double insu, 1/534 (0,2 %) des sujets recevant ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg a éprouvé un événement indésirable apparu en cours de traitement qui était lié à un changement de l intervalle QT (allongement de l intervalle QT visible à l électrocardiographie [ECG]). Au cours des essais cliniques portant sur ABILIFY MAINTENA, l incidence d allongement de l intervalle QT a été comparable au placebo. Comme les autres antipsychotiques, l aripiprazole doit être utilisé avec prudence en présence d antécédents familiaux d allongement de l intervalle QT. Prolactine Durant la phase de traitement à double insu contrôlée par agent actif de l essai de 38 semaines, le taux de prolactine a baissé entre le début de l étude et la dernière évaluation dans le groupe recevant ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg (moyenne de -0,33 ng/ml), tandis qu il a augmenté dans les groupes recevant les comprimés d aripiprazole par voie orale mg (moyenne de 0,79 ng/ml) et les groupes recevant l aripiprazole IM dépôt 50 mg/25 mg (moyenne de 1,11 ng/ml). L incidence chez les sujets recevant ABILIFY MAINTENA avec un taux de prolactine > 1 fois la limite supérieure de la normale (LSN), à n importe laquelle des évaluations menées, était de 5,4 %, comparé à 3,5 % chez les sujets recevant les comprimés d aripiprazole par voie orale et 4,7 % chez ceux qui recevaient l aripiprazole IM dépôt. De plus, l incidence était plus élevée chez les hommes que chez les femmes dans tous les groupes de traitement. Au cours de la phase de traitement à double insu contrôlée par placebo de l essai de 52 semaines, le taux de prolactine a baissé entre le début de l étude et la dernière évaluation dans le groupe recevant ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg (moyenne de 0,38 ng/ml), tandis qu il a augmenté dans le groupe recevant le placebo (moyenne de 1,67 ng/ml). L incidence des patients recevant ABILIFY MAINTENA qui avaient un taux de prolactine > 1 fois la LSN était de 1,9 %, comparativement à 7,1 % dans le groupe placebo. Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 16 de 58
17 La variation moyenne des taux de prolactine entre la visite initiale et la dernière visite de la phase de traitement à double insu ne s est révélée cliniquement importante dans ni l un ni l autre des deux essais. Effets indésirables au médicament déterminés au cours des essais cliniques peu courants (< 2 %) Tous les événements rapportés chez moins de 2 % des sujets recevant ABILIFY MAINTENA et au moins aussi souvent dans le groupe placebo, au cours de la phase de répartition aléatoire des essais cliniques, sont énumérés ci-dessous. Troubles des systèmes sanguin et lymphatique : anémie, bicytopénie, lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie. Troubles cardiaques : infarctus aigu du myocarde, blocs auriculoventriculaires du premier degré, insuffisance cardiaque congestive, extrasystoles ventriculaires. Troubles de l oreille et du labyrinthe : surdité, vertiges. Troubles oculaires : conjonctivite allergique, irritation, douleur, ptosis palpébral, crise oculogyre, vision trouble. Troubles gastro-intestinaux : douleur abdominale, douleur épigastrique, malaise anorectal, stomatite aphteuse, colite, carie dentaire, diverticules, dyspepsie, dysphagie, émissions fécales fréquentes, gastrite, reflux gastro-œsophagien pathologique, œdème gingival, douleur gingivale, gingivite, hémorroïdes, hernie inguinale, dent qui se déchausse, parodontite, mauvais état des dents, sialorrhée, trouble lingual, dent incluse, perte de dents. Troubles généraux et réactions au site d administration : asthénie, malaise thoracique, trouble de la démarche, syndrome pseudo-grippal, hématome au site de perfusion, enflure du site de perfusion, malaise au site d injection, prurit au site d injection, induration au site d injection, réaction au site d injection, enflure du site d injection, douleur, apathie, douleur sus-pubienne, soif, hématome au site de ponction veineuse, douleur au site de ponction veineuse. Troubles hépatobiliaires : cholécystite chronique, cholélithiase, cirrhose hépatique, stéatose hépatique, hépatosplénomégalie. Troubles du système immunitaire : hypersensibilité au médicament. Infections et infestations : acarodermatite, abcès anal, appendicite perforante, cellulite, cystite, otite infectieuse, infection à Escherichia des voies urinaires, folliculite, mycose, mycose cutanée, furoncle, gastroentérite, gastroentérite virale, herpès, zona, orgelet, impétigo, infestation par les poux, infection locale, mastite, candidose buccale, pharyngite, pharyngite streptococcique, kyste pilonidal, pneumonie, infection des voies respiratoires, rhinite virale, abcès sous-cutané, pied d athlète, abcès dentaire, infection dentaire, infections des voies urinaires, infection vaginale, varicelle, infection virale, infection vulvovaginale à levures. Blessure, empoisonnement et complications liés à une intervention : accident, fracture de la cheville, intoxication au monoxyde de carbone, contusion, manifestations de toxicité médicamenteuse, excoriation, lésion faciale, chute, fracture du pied, blessure par balle, blessure, dislocation d une articulation, entorse d une articulation, blessures multiples, lésion musculaire, étirement musculaire, douleur interventionnelle, fracture du radius, lésion osseuse, lacération de la peau, brûlure thermique, fracture d une dent, plaie. Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 17 de 58
18 Évaluations : élévation du taux de phosphatase alcaline, élévation de la bilirubine, élévation du taux sanguin d insuline, diminution du taux de cholestérol, diminution du taux de glucose, élévation du taux de glucose, élévation du lactate déshydrogénase, diminution des triglycérides, élévation des triglycérides, anomalies de l électrocardiogramme, allongement de l intervalle QT à l électrocardiogramme, baisse de l amplitude de l onde T à l électrocardiogramme, inversion de l onde T à l électrocardiogramme, élévation du taux de gamma-glutamyl-transférase (GGT), glycosurie, élévation de l hémoglobine glyquée, baisse de la fréquence cardiaque, élévation du taux d enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique, baisse du nombre de neutrophiles, protéinurie, augmentation du tour de taille, diminution du nombre de globules blancs, leucocyturie. Troubles du métabolisme et de la nutrition : trouble de l appétit, diabète, goutte, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperinsulinémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, hypoglycémie, augmentation de l appétit, surpoids, diabète de type 2. Troubles de l appareil locomoteur et du tissu conjonctif : arthrite, enflure des articulations, raideur musculaire, spasmes musculaires, hypertonie, secousses musculaires, douleur ostéomusculaire, myalgie, raideur de la nuque, syndrome de la coiffe des rotateurs, trismus. Néoplasie bénigne, maligne ou non qualifiée : carcinome basocellulaire, fibrome mammaire, cancer du pancréas. Troubles du système nerveux : bradykinésie, signe de la roue dentée, trouble de l attention, écoulement de bave, dyskinésie, dystonie, trouble extrapyramidal, hypersomnie, hypoesthésie, migraine, trouble de la motricité, parkinsonisme, parosmie, sommeil peu réparateur, hyperactivité psychomotrice, syndrome des jambes sans repos, douleur aux sinus, syncope, céphalée de tension. Troubles psychiatriques : rêves étranges, labilité émotionnelle, apathie, bruxisme, boulimie, idées délirantes, dysphorie, hallucinations auditives, hypersexualité, hyposomnie, diminution de la libido, insomnie postdormitionnelle, altération de l humeur, cauchemars, crise de panique, réaction de panique, trouble du sommeil, idées suicidaires, tentative de suicide, tension. Troubles rénaux et urinaires : glycosurie, mictions impérieuses, néphrolithiase, pollakiurie. Troubles de l appareil reproducteur et troubles mammaires : douleur aux annexes utérines, masses dans le sein, sensibilité douloureuse des seins, dysfonction érectile, galactorrhée, gynécomastie, kyste ovarien, sécheresse vulvovaginale. Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : syndrome de détresse respiratoire aiguë, dysphonie, dyspnée, épistaxis, déviation de la cloison nasale, douleur oropharyngée, hypersécrétion des sinus paranasaux, congestion des voies respiratoires, rhinalgie, rhinite allergique, congestion des sinus, respiration sifflante. Affections des tissus cutanés et sous-cutanés : acné, cloque, sécheresse de la peau, eczéma, érythème, hyperkératose, prurit, psoriasis, éruption cutanée maculeuse, rosacée, induration cutanée, lésion cutanée, vergetures, urticaire. Troubles vasculaires : hypertension orthostatique. Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 18 de 58
19 Événements indésirables signalés lors de la prise d aripiprazole par voie orale Études de courte durée contrôlées par placebo, menées auprès d adultes atteints de schizophrénie Selon un ensemble de cinq études contrôlées par placebo (dont quatre d une durée de 4 semaines et une de 6 semaines) au cours desquelles l aripiprazole a été administré par voie orale à des doses allant de 2 à 30 mg par jour, le seul événement indésirable signalé fréquemment dans le groupe aripiprazole par les patients souffrant de schizophrénie (incidence de 5 % ou plus et incidence dans le groupe aripiprazole d au moins le double de celle du groupe placebo) a été l acathésie (placebo : 4 %; aripiprazole : 8 %). Études de longue durée contrôlées par placebo, menées à double insu auprès d adultes atteints de schizophrénie Dans le cadre d une étude de 26 semaines menée à double insu auprès d adultes atteints de schizophrénie dans le but de comparer l aripiprazole par voie orale à un placebo, les événements indésirables concordaient généralement avec ceux qui ont été constatés lors des études de courte durée contrôlées par placebo, à l exception d une incidence plus élevée de tremblements (aripiprazole par voie orale : 8 % [12/153]; placebo : 2 % [3/153]). La plupart des tremblements signalés pendant cet essai étaient de faible intensité (légers : 8/12; modérés : 4/12), se sont produits dans les premières semaines du traitement ( 49 jours dans 9 cas sur 12) et étaient de durée limitée ( 10 jours dans 7 cas sur 12). Les tremblements n ont pas souvent mené à l abandon de l aripiprazole par voie orale (< 1 %). De plus, lors d une étude de longue durée (52 semaines) contrôlée par un produit actif, l incidence des tremblements chez les sujets prenant l aripiprazole par voie orale a été de 5 % (40/859). Résultats hématologiques et biologiques anormaux Pendant l une ou l autre des études cliniques sur ABILIFY MAINTENA, aucune variation moyenne d importance clinique par rapport aux valeurs initiales n a été constatée pour ce qui est des résultats des analyses chimiques, hématologiques, urinaires, ou d autres épreuves de laboratoire (insulinémie, insulinémie à jeun). Durant les deux essais portant sur le traitement d entretien, les écarts entre les groupes recevant ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg, l aripiprazole à prise orale en comprimés de mg, l aripiprazole IM dépôt 50 mg/25 mg et le placebo ont été négligeables et jugés sans portée clinique, en ce qui a trait à la variation moyenne (± écart-type) des paramètres suivants, entre le début du traitement à double insu et la dernière évaluation menée : nombre de globules blancs, glycémie à jeun, lipidémie et taux de CPK. La variation moyenne du taux de CPK totale a été liée au SMN, et l élévation du taux de CPK a été plus fréquente chez les sujets adultes qui recevaient l aripiprazole par voie orale que chez les patients qui recevaient le placebo durant les essais cliniques de courte et de longue durée. Cependant, on a constaté des baisses moyennes du taux de CPK durant l emploi d ABILIFY MAINTENA 400 mg/300 mg dans le cadre de l essai contrôlé par agent actif, tandis que durant l essai contrôlé par placebo portant sur le traitement d entretien, les écarts entre les groupes recevant ABILIFY MAINTENA et le placebo étaient négligeables. Au cours de l essai contrôlé par placebo portant sur la schizophrénie en phase aiguë, les valeurs initiales des paramètres chimiques sanguins, hématologiques et urinaires ou d autres paramètres biologiques n ont pas varié de manière cliniquement significative pendant le traitement de la schizophrénie en phase aiguë. Dans les études cliniques sur l aripiprazole à prise orale, un des essai contrôlé par placebo de longue durée (26 semaines) mené auprès d adultes atteints de schizophrénie n a pas démontré de différence d importance clinique entre les patients sous aripiprazole et les patients sous placebo quant à la variation moyenne du taux de prolactine, de la glycémie à jeun, de la triglycéridémie et des taux de HDL, de LDL et de cholestérol total par rapport aux valeurs initiales. Les pourcentages de patients ayant présenté des élévations des taux de CPK ont été plus élevés dans les groupes aripiprazole que dans les groupes placebo lors des essais de courte durée et de longue durée. Les événements indésirables les plus fréquents qui ont été associés, sur le plan temporel, aux élévations des taux de CPK étaient la raideur musculosquelettique, la myalgie, la douleur thoracique, les chutes Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 19 de 58
20 et la rigidité musculaire. Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation Les effets indésirables suivants ont été identifiés après l homologation de l aripiprazole à prise orale ou d ABILIFY MAINTENA : rares cas de fluctuation de la glycémie mis à jour par les analyses et réactions allergiques (réaction anaphylactique, œdème de Quincke, spasme laryngé ou oropharyngé). Étant donné que ces effets sont signalés sur une base volontaire et qu on ignore la taille de la population, il n est pas toujours possible d évaluer précisément leur fréquence ou d établir une relation de cause à effet entre les effets et la prise du médicament. Les événements indésirables présentés dans le Tableau 5 ont été signalés après la commercialisation de l aripiprazole. Troubles psychiatriques Tableau 5. Événements survenus après la commercialisation de l aripiprazole Fréquence inconnue : jeu pathologique, sexualité compulsive Affections des tissus cutanés et sous-cutanés Évaluations Troubles hépatobiliaires Troubles oculaires Rares : réaction allergique (p. ex., réaction anaphylactique, œdème de Quincke, spasme laryngé, spasme oropharyngé) Rare : fluctuation de la glycémie Fréquence inconnue : insuffisance hépatique, ictère Très rare : diplopie Troubles gastro-intestinaux Très rare : pancréatite Troubles rénaux et urinaires Troubles du métabolisme et de la nutrition Très rare : rétention urinaire Très rares : hyponatrémie, anorexie Tout comme avec les autres antipsychotiques, des cas de mort subite, de torsades de pointe, de tachycardie ventriculaire, d arythmie, d arrêt cardiorespiratoire et d allongement de l intervalle QT ont été signalés lors du traitement par l aripiprazole à prise orale. Ces cas ont été signalés de façon très rare ou isolée lors du traitement par l aripiprazole. Plusieurs des patients avaient des antécédents de maladie cardiovasculaire, prenaient d autres médicaments dont on sait qu ils allongent l intervalle QT, présentaient des facteurs de risque d allongement de l intervalle QT, avaient pris une surdose d aripiprazole à prise orale ou présentaient une obésité morbide. Un allongement de l intervalle QT a été très rarement signalé en l absence de facteurs confusionnels. Des cas isolés de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors de l administration concomitante d aripiprazole et de médicaments agissant sur la sérotonine tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Dans les études cliniques et/ou expériences après la commercialisation, on a fait état de cas de leucopénie/neutropénie ayant un lien temporel avec l'utilisation d'agents antipsychotiques, y compris l aripiprazole. Des cas d'agranulocytose ont également été signalés. Il est donc recommandé d'effectuer un hémogramme avant le début du traitement par ABILIFY MAINTENA puis périodiquement au cours du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS Hématologie). Monographie d ABILIFY MAINTENA MC Page 20 de 58