Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/tafinlar-50mg-gelule-120-230490
Timestamp: 2018-12-19 02:10:08+00:00
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TAFINLAR 50MG GELULE 120 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Prix de vente : 3 873,78 € Taux de remboursement : {100} %
Le dabrafenib est indiqué en monothérapie ou en association au trametinib dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Le dabrafenib est indiqué en association au trametinib dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d'une mutation BRAF V600.
Le traitement par le dabrafenib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Avant de prendre le dabrafenib, les patients doivent avoir la confirmation par un test validé, qu'ils sont atteints d'une tumeur avec mutation BRAF V600. L'efficacité et la sécurité du dabrafenib n'ont pas été établies chez les patients atteints de mélanome non porteur d'une mutation BRAF ou d'un CBNPC non porteur d'une mutation BRAF, en conséquence, le dabrafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de mélanome non porteur d'une mutation BRAF ou d'un CBNPC non porteur d'une mutation BRAF (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
La dose recommandée de dabrafenib, utilisée en monothérapie ou en association au trametinib, est de 150 mg (soit deux gélules de 75 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg). La dose recommandée de trametinib, quand il est utilisé en association au dabrafenib, est de 2 mg une fois par jour.
Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable (voir Tableau 2).
La dose oubliée de dabrafenib ne doit pas être prise s'il reste moins de 6 heures avant la prise suivante prévue.
Si une dose de trametinib est omise, lorsque dabrafenib est donné en association au trametinib, la dose de trametinib ne doit pas être prise s'il reste moins de 12 heures avant la prise suivante.
Deux dosages de 50 mg et 75 mg sont disponibles pour les gélules de dabrafenib, afin de pouvoir adapter les doses si nécessaire.
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de dose ou un arrêt du traitement (voir Tableaux 1 et 2).
Il n'est pas recommandé d'effectuer des adaptations posologiques ou d'interrompre le traitement en cas de survenue d'un carcinome épidermoïde cutané (CEC) ou d'un nouveau mélanome primitif (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Le traitement doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥ 38,5ºC et les signes ou symptômes d'une infection devront être recherchés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'uvéite tant que les traitements locaux peuvent contrôler l'inflammation oculaire. Si l'uvéite ne répond pas au traitement ophtalmologique local, interrompre le dabrafenib jusqu'à disparition de l'inflammation oculaire, puis reprendre le dabrafenib à une dose réduite d'un palier (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les recommandations concernant les réductions de doses et les adaptations de posologie sont respectivement indiquées dans les Tableaux 1 et 2. Tableau 1 Recommandations relatives à la réduction des doses
Paliers de dose Posologie de dabrafenib Utilisé en monothérapie ou en association au trametinib Posologie de trametinib* Uniquement lorsqu'il est utilisé en association au dabrafenib Dose initiale 150 mg 2 fois par jour 2 mg 1 fois par jour 1ère réduction de dose 100 mg 2 fois par jour 1,5 mg 1 fois par jour 2nde réduction de dose 75 mg 2 fois par jour 1 mg 1 fois par jour 3ème réduction de dose 50 mg 2 fois par jour 1 mg 1 fois par jour L'adaptation de posologie de dabrafenib en dessous de 50 mg 2 fois par jour, qu'il soit utilisé en monothérapie ou en association au trametinib, n'est pas recommandée. L'adaptation de posologie de trametinib en dessous de 1 mg 1 fois par jour, lorsqu'il est utilisé en association au dabrafenib, n'est pas recommandée. *Pour les instructions sur la posologie du traitement par trametinib en monothérapie, veuillez-vous référer au RCP de trametinib, Posologie et méthode d'administration.
Tableau 2 Schéma d'adaptation posologique selon le grade des effets indésirables
Grade (CTC-AE)* Recommandations de modifications de posologie du dabrafenib Utilisé en monothérapie ou en association au trametinib Grade 1 ou Grade 2 (Tolérable) Maintien de la dose et surveillance clinique appropriée. Grade 2 (Intolérable) ou Grade 3 Interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à une toxicité de Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier Grade 4 Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu'au retour à la normale ou à un Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d'un palier *L'intensité des événements indésirables cliniques est cotée selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events ; CTC-AE) v4.0. Lorsque les effets indésirables d'un patient sont bien pris en charge, une ré-augmentation de dose peut être envisagée, en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de dabrafenib ne doit pas excéder 150 mg deux fois par jour.
Si des toxicités liées au traitement surviennent au cours de l'utilisation de dabrafenib en association au trametinib, les doses des deux traitements doivent simultanément être réduites, interrompues ou arrêtées. Les exceptions pour lesquelles des adaptations posologiques sont nécessaires pour un seul des deux traitements sont détaillées ci-dessous pour la pyrexie, l'uvéite, les tumeurs malignes non cutanées ayant une mutation RAS positive (toxicités principalement liées au dabrafenib), la réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), l'occlusion de la veine rétinienne (OVR), le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEP), et maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie (toxicités principalement liées au trametinib).
Exceptions concernant les modifications de posologie (lorsque la réduction de dose s'appliqueuniquement pour un des deux traitements) spécifiques à certains effets indésirables Pyrexie Lorsque dabrafenib est utilisé seul et en association au trametinib, le traitement par dabrafenib doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥ 38,5oC (veuillez-vous référer au Tableau 2 pour les recommandations d'adaptation posologique). Le traitement par trametinib doit être poursuivi à la même posologie. Les traitements antipyrétiques tels que l'ibuprofène ou acétaminophène/paracétamol doivent être initiés. L'utilisation de corticostéroïdes oraux doit être envisagée dans les cas où les antipyrétiques sont insuffisants. Les patients doivent être surveillés par rapport aux signes et symptômes d'infections, et traités si nécessaire en accord avec les pratiques locales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dès la résolution de la pyrexie, le traitement par dabrafenib, associé à un traitement antipyrétique prophylactique, doit être réintroduit soit 1) à la même posologie, ou 2) à une posologie réduite d'un palier si la pyrexie est récurrente et/ou était associée à d'autres symptômes graves tels qu'une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale.
Uvéite Aucune adaptation de la posologie n'est requise en cas d'uvéite tant que des traitements locaux efficaces peuvent contrôler l'inflammation oculaire. Si l'uvéite ne répond pas aux traitements oculaires locaux, dabrafenib doit être interrompu jusqu'à la résolution de l'inflammation oculaire puis dabrafenib doit être réintroduit à une dose réduite d'un palier. Aucune modification de dose de trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Tumeurs malignes non cutanées RAS mutées Les bénéfices et les risques doivent être envisagés avant de continuer le traitement par dabrafenib chez les patients présentant une tumeur maligne non cutanée associée à une mutation RAS. Aucune modification de dose de trametinib n'est requise lorsqu'il est pris en association au dabrafenib.
Diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG)/ Dysfonction ventriculaire gauche Si dabrafenib est utilisé en association au trametinib chez des patients présentant une diminution absolue > 10 % de la fraction d'éjection du ventricule gauche par rapport à la valeur initiale et avec une valeur de la fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement, veuillez-vous référer au RCP de trametinib (rubrique Posologie et mode d'administration) pour les instructions sur l'adaptation posologique de trametinib. Aucune modification de la dose de dabrafenib n'est requise lorsqu'il est pris en association au trametinib.
Occlusion de la veine rétinienne et décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine Si les patients signalent l'apparition d'un trouble de la vision, comme une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l'acuité visuelle durant le traitement par dabrafenib en association au trametinib, veuillez-vous référer au RCP de trametinib (rubrique Posologie et mode d'administration) pour les instructions sur l'adaptation posologique de trametinib. Pour les cas confirmés d'occlusion de la veine rétinienne ou de décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est requise lorsqu'il est pris en association au trametinib.
Atteinte pulmonaire interstitielle/Pneumopathie Chez les patients traités par dabrafenib en association au trametinib pour lesquels une atteinte pulmonaire interstitielle ou une pneumopathie est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux symptômes et signes pulmonaires ou une progression de symptômes et signes préexistants incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou infiltrats pulmonaires, dans l'attente des résultats des investigations cliniques, veuillez-vous référer au RCP de trametinib (rubrique Posologie et mode d'administration) pour les instructions concernant l'adaptation posologique de trametinib. Aucune modification de dose de dabrafenib n'est requise lorsqu'il est pris en association au trametinib en cas d'atteinte pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie. Insuffisants rénaux Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère et l'éventuelle nécessité d'adapter la posologie ne peut être déterminée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le dabrafenib doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré en monothérapie ou en association au trametinib chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisants hépatiques Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère et l'éventuelle nécessité d'adapter la posologie ne peut être déterminée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire constituent les principales voies d'élimination du dabrafenib et de ses métabolites ; l'exposition au dabrafenib est potentiellement supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Le dabrafenib doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est administré en monothérapie ou en association au trametinib en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
Les données collectées sur la sécurité et l'efficacité du dabrafenib chez les patients non-caucasiens sont limitées. La population étudiée dans l'analyse pharmacocinétique n'a montré aucune différence significative dans la pharmacocinétique du dabrafenib entre les patients asiatiques et caucasiens. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients asiatiques.
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
La sécurité et l'efficacité du dabrafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans). Aucune donnée clinique n'est disponible. Des études réalisées chez de jeunes animaux ont mis en évidence des effets indésirables du dabrafenib qui n'ont pas été observés chez les animaux adultes (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Les gélules de dabrafenib doivent être avalées entières avec de l'eau. Les gélules ne doivent être ni croquées, ni ouvertes, ni mélangées avec de la nourriture ou des liquides en raison de l'instabilité chimique du dabrafenib.
Il est recommandé que les prises de dabrafenib se fassent à des horaires similaires chaque jour avec un intervalle d'environ 12 h entre chaque prise. Lorsque dabrafenib et trametinib sont pris en association, la dose quotidienne de trametinib doit être prise tous les jours au même moment que la dose du matin ou du soir de dabrafenib.
Dabrafenib doit être administré au moins une heure avant, ou au moins 2 heures après un repas.
Si le patient vomit après avoir pris son traitement par dabrafenib, le patient ne doit pas reprendre sa dose mais attendre la prochaine prise prévue.
Pour les informations concernant la méthode d'administration de trametinib pris en association au dabrafenib, veuillez-vous référez au RCP de trametinib.
Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Remboursement en fonction de l'indication (JO du 22/07/2014 et 11/07/2017) :
La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est, en monothérapie en association au trametinib, le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le dabrafenib. Le dabrafenib n'était pas mutagène ou clastogène dans les tests in vitro réalisés sur des bactéries et des cellules de mammifères en culture et dans un test in vivo conduit sur des micronoyaux chez des rongeurs.
Dans les études combinées de fertilité, de développement précoce embryonnaire et embryo-foetal chez les rats, de nombreux corps jaunes ovariens étaient réduits chez les femelles gravides à la dose de 300 mg/kg/jour (soit environ 3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC), mais aucun effet n'était observé sur les cycles œstraux, l'accouplement ou les indices de fécondité. Des toxicités sur le développement, dont la létalité embryonnaire et les défauts de communication interventriculaire et les modifications de la forme du thymus, ont été observées à la dose de 300 mg/kg/jour, ainsi qu'un retard de développement du squelette et un poids fœtal réduit à des doses ≥ 20 mg/kg/jour (≥ 0,5 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC).
Aucune étude de fertilité masculine n'a été réalisée avec le dabrafenib. Toutefois, dans les études à doses répétées, une dégénérescence/déplétion testiculaire a été observée chez des rats et des chiens (≥ 0,2 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC). Les modifications testiculaires observées chez le rat et le chien étaient toujours présentes après une période de récupération de 4 semaines (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Des effets cardiovasculaires, tels qu'une dégénérescence/nécrose coronarienne et/ou une hémorragie, une hypertrophie/hémorragie mitrale et une prolifération fibrovasculaire auriculaire ont été observées chez des chiens (≥ 2 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC). Une inflammation focale périvasculaire/artérielle a été observée au niveau de divers tissus chez la souris, et une augmentation de l'incidence de la dégénérescence artérielle hépatique et de la dégénérescence cardiomyocytaire spontanée avec inflammation a été observée chez le rat (cardiomyopathie spontanée) (≥ 0,5 et 0,6 fois l'exposition clinique respectivement, chez le rat et la souris). Des effets hépatiques, incluant nécrose et inflammation hépatocellulaires ont été observés chez la souris (≥ 0,6 fois l'exposition clinique). Une inflammation bronchoalvéolaire a été observée chez plusieurs chiens, à des doses ≥ 20 mg/kg/jour (≥ 9 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) et était associée à une respiration superficielle et/ou difficile.
Des effets hématologiques réversibles ont été observés chez des chiens et des rats recevant du dabrafenib. Dans les études conduites sur 13 semaines au maximum, des diminutions de la numération réticulocytaire et/ou de la masse des globules rouges ont été observées chez des chiens et des rats (≥ 10 et 1,4 fois l'exposition clinique, respectivement).
Dans les études de toxicité juvénile conduites chez des rats, des effets sur la croissance (raccourcissement des os longs), une toxicité rénale (dépôts tubulaires, incidence augmentée des kystes corticaux et de la basophilie tubulaire, augmentations réversibles des taux d'urée et/ou de créatinine), et une toxicité testiculaire (dégénérescence et dilatation tubulaire) ont été observés (≥ 0.2 fois l'exposition clinique chez l'homme adulte, sur la base de l'ASC).
Le dabrafenib était phototoxique dans un test in vitro de fixation du colorant rouge neutre « 3T3 NRU » (neutral red uptake) réalisé sur des fibroblastes de souris et lors d'une étude in vivo de phototoxicité chez des souris glabres à des doses orales ≥ 100 mg/kg (> 44 fois l'exposition clinique, sur la base de Cmax).
Association au trametinib
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 semaines après l'arrêt du traitement par dabrafenib et 4 mois suivant la dernière prise de trametinib lorsqu'il est administré en association au dabrafenib. Le dabrafenib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux et une méthode alternative de contraception, telle qu'une méthode de type barrière doit être utilisée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du dabrafenib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction ainsi que des toxicités sur le développement embryo-foetal, incluant des effets tératogènes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le dabrafenib ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne l'emporte sur le risque possible pour le fœtus. Dans le cas où une grossesse surviendrait pendant le traitement par le dabrafenib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus. Veuillez vous référer au RCP de trametinib (voir rubrique Grossesse et allaitement) lorsqu'il est utilisé en association au trametinib.
Le passage du dabrafenib dans le lait maternel n'est pas connu. Dans la mesure où de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par le dabrafenib devra prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain pour dabrafenib en monothérapie ou en association au trametinib. Le dabrafenib peut avoir un effet délétère sur la fertilité masculine et féminine, des effets indésirables sur les organes reproducteurs masculins et féminins ayant été observés chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les patients de sexe masculin prenant dabrafenib en monothérapie ou en association au trametinib doivent être informés du risque potentiel d'une atteinte de la spermatogénèse, qui peut être irréversible.
Lorsque dabrafenib est administré en association au trametinib, le RCP de dabrafenib doit être consulté avant l'initiation du traitement. Veuillez-vous référer au RCP de trametinib pour plus d'informations sur les mises en gardes et précautions d'emploi du trametinib.
Test BRAF V600
L'efficacité et la sécurité du dabrafenib n'ont pas été établies chez les patients atteints d'un mélanome non porteur d'une mutation BRAF ou d'un CBNPC non porteur d'une mutation BRAF ; par conséquent, il ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).
Dabrafenib en association au trametinib chez les patients atteints d'un mélanome ayant progressés sous un inhibiteur de BRAF
Les données chez les patients traités par l'association du dabrafenib au trametinib ayant progressé sous un premier traitement par inhibiteur de BRAF sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de l'association est moindre chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). D'autres options doivent donc être envisagées avant d'initier le traitement par l'association chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF. La séquence des traitements après progression sous un inhibiteur de BRAF n'a pas été établie.
Trametinib en association au dabrafenib chez les patients présentant des métastases cérébrales
La tolérance et l'efficacité de l'association de dabrafenib et de trametinib n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'un mélanome BRAF V600 muté avec métastases cérébrales.
De nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir lorsque dabrafenib est utilisé en monothérapie ou en association au trametinib.
Des cas de CEC (incluant des cas de kératoacanthome) ont été rapportés chez des patients traités par dabrafenib seul et en association au trametinib (voir rubrique Effets indésirables). Au cours des études de phase III MEK115306 et MEK116513 chez des patients atteints d'un mélanome métastatique, des CEC sont survenus respectivement chez 10 % (22/211) des patients recevant dabrafenib seul et chez 18 % (63/349) des patients recevant vemurafenib seul. Dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité incluant des patients atteints d'un mélanome métastatique ou d'un CBNPC avancé, des CEC sont survenus chez 2 % (13/641) des patients recevant dabrafenib en association au trametinib. Le délai médian de diagnostic de la première survenue d'un CEC au cours de l'étude MEK115306 était de 223 jours (les valeurs allant de 53 à 510 jours) dans le bras de l'association et de 60 jours (valeurs allant de 9 à 653 jours) dans le bras dabrafenib en monothérapie.
Un examen dermatologique est recommandé avant l'instauration du traitement par le dabrafenib, puis chaque mois durant toute la durée du traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement du CEC. La surveillance devra être poursuivie pendant 6 mois après l'arrêt du traitement par le dabrafenib, ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique.
Les CEC doivent être retirés par exérèse chirurgicale et le traitement par le dabrafenib, ou s'il est pris en association, dabrafenib et trametinib doivent être poursuivis sans aucune adaptation posologique. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement à leur médecin la survenue de toute nouvelle lésion cutanée. Nouveau mélanome primitif
Des nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les essais cliniques chez les patients traités avec dabrafenib. Au cours des essais cliniques dans le mélanome métastatique, ces mélanomes sont survenus dans les 5 premiers mois de traitement par dabrafenib en monothérapie. Les cas de nouveaux mélanomes primitifs peuvent être pris en charge par exérèse chirurgicale, sans qu'il ne soit nécessaire de modifier le traitement par le dabrafenib. La détection de nouvelles lésions cutanées doit être effectuée comme indiqué ci-dessus pour les CEC.
Des expérimentations in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation de la protéine kinase activée par les facteurs mitogènes (mitogen-activated protein kinase, MAP-kinase) dans des cellules ne présentant pas de mutation BRAF mais des mutations RAS, après exposition à des inhibiteurs de BRAF. Cette activation peut conduire à un risque accru de cancers non cutanés par exposition au dabrafenib chez les patients porteurs de mutations RAS (voir rubrique Effets indésirables). Des cancers associés à la mutation RAS ont été rapportés dans les essais cliniques, y compris avec un autre inhibiteur de BRAF (leucémie myélomonocytaire chronique et carcinome épidermoïde non cutané de la tête et du cou), ainsi qu'avec le dabrafenib administré en monothérapie (adénocarcinome pancréatique, adénocarcinome du canal cholédoque) ou en association avec un inhibiteur de MEK, le trametinib (cancer colorectal, cancer pancréatique).
Avant l'instauration du traitement, un examen de la tête et du cou comprenant au moins une inspection visuelle de la muqueuse buccale et une palpation des ganglions lymphatiques, ainsi qu'une tomodensitométrie (TDM) thoracique et abdominale, doivent être réalisés chez chaque patient. Pendant le traitement, les patients doivent bénéficier d'une surveillance clinique appropriée incluant un examen de la tête et du cou tous les 3 mois et une tomodensitométrie thoracique et abdominale tous les 6 mois. Des examens anal et pelvien (pour les femmes) sont recommandés avant et à la fin du traitement, ou si cliniquement indiqué. Des numérations formules sanguines complètes doivent être réalisées selon la situation clinique.
Les bénéfices et les risques doivent être évalués avant l'administration de dabrafenib chez les patients présentant ou ayant présenté un cancer associé à des mutations RAS. Lorsqu'il est pris en association au dabrafenib, aucune adaptation posologique du trametinib n'est nécessaire.
La surveillance visant à détecter l'apparition de tumeurs non cutanées récidivantes/secondaires doit se poursuivre jusqu'à 6 mois après l'arrêt du dabrafenib ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique. Les anomalies observées doivent être prises en charge selon la pratique clinique.
Des évènements hémorragiques, pour certains majeurs et des hémorragies d'issue fatale, sont survenus chez les patients traités avec l'association de dabrafenib avec trametinib (voir rubrique Effets indésirables). Veuillez-vous référer au RCP de trametinib pour plus d'informations (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Troubles visuels Lors des essais cliniques, des réactions ophtalmologiques, incluant des uvéites, des iridocyclites et des iritis ont été rapportées chez des patients traités avec dabrafenib en monothérapie et en association au trametinib. Les patients doivent être surveillés régulièrement afin de détecter des signes et symptômes visuels (tels qu'une modification de la vision, une photophobie et des douleurs oculaires) pendant le traitement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire tant que les traitements locaux peuvent contrôler l'inflammation oculaire. Si l'uvéite ne répond pas au traitement ophtalmologique local, interrompre le dabrafenib jusqu'à disparition de l'inflammation oculaire, puis reprendre le dabrafenib à une dose réduite d'un palier. En cas de survenue d'une uvéite, aucune adaptation posologique de trametinib n'est nécessaire lorsqu'il est administré en association au dabrafenib.
Un décollement de la rétine et une occlusion de la veine rétinienne peuvent survenir avec dabrafenib associé au trametinib. Veuillez-vous référer au RCP de trametinib (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). En cas de survenue d'une occlusion de la veine rétinienne ou d'un décollement de la rétine, aucune adaptation posologique de dabrafenib n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au trametinib.
Des cas de fièvre ont été rapportés dans les essais cliniques avec dabrafenib en monothérapie et en association au trametinib (voir rubrique Effets indésirables). Chez 1 % des patients inclus dans les essais cliniques avec dabrafenib en monothérapie, des évènements fébriles graves non infectieux ont été identifiés, à type de fièvre associée à des frissons sévères, une déshydratation, une hypotension et/ou une insuffisance rénale aiguë d'origine pré-rénale chez des sujets dont la fonction rénale était normale à l'inclusion (voir rubrique Effets indésirables). Ces épisodes fébriles graves non infectieux sont généralement survenus au cours du premier mois de traitement. Les patients ayant présenté des épisodes fébriles graves non infectieux ont bien répondu à une interruption de traitement et/ou réduction de la dose ainsi qu'au traitement symptomatique instauré.
L'incidence et la sévérité de la pyrexie sont augmentées avec le traitement par l'association. Au cours de l'essai MEK115306 chez des patients atteints d'un mélanome métastatique, une pyrexie a été rapportée chez 57 % (119/209) des patients avec 7 % de Grade 3 dans le bras de l'association, comparée à 33 % (69/211) des patients avec 2 % de Grade 3 dans le bras dabrafenib en monothérapie. Au cours de l'étude de phase III BRF113928 chez les patients atteints d'un CBNPC avancé, l'incidence et la sévérité de la pyrexie étaient légèrement augmentées lorsque le dabrafenib était utilisé en association au trametinib (48 %, 3 % de Grade 3) comparé au dabrafenib en monothérapie (39 %, 2 % de Grade 3). Chez les patients atteints d'un mélanome métastatique ayant reçu dabrafenib en association au trametinib et ayant développé une pyrexie, environ la moitié des premiers épisodes de pyrexie sont survenus au cours du premier mois de traitement et environ un tiers des patients ont présenté épisodes ou plus.
Le traitement par le dabrafenib doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥ 38,5ºC (veuillez-vous référer au Tableau 2 pour les instructions sur l'adaptation de la posologie). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une infection. Le traitement par dabrafenib peut être repris dès lors que la fièvre a disparu, avec un traitement prophylactique approprié à base d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de paracétamol. L'utilisation de corticostéroïdes oraux doit être envisagée dans les cas où les antipyrétiques sont insuffisants. Si la fièvre est associée à d'autres signes ou symptômes graves, le traitement par dabrafenib doit être redémarré à une dose réduite une fois l'épisode fébrile résolu et si l'état clinique du patient le permet (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Aucune adaptation de la posologie du trametinib n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au dabrafenib.
Diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche / dysfonction ventriculaire gauche
Une diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche par dabrafenib en association au trametinib a été rapportée (voir rubrique Effets indésirables). Veuillez vous référer au RCP de trametinib pour des informations supplémentaires (rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucune adaptation de la posologie du dabrafenib n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au trametinib. Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale a été identifiée chez < 1 % des patients traités par le dabrafenib seul et chez ≤ 1 % des patients traités par le dabrafenib en association au trametinib. Les cas observés étaient généralement associés à une pyrexie et une déshydratation et ont bien répondu à une interruption du traitement et à une prise en charge symptomatique. Une néphrite granulomateuse a été rapportée (voir rubrique Effets indésirables). La créatininémie des patients doit être régulièrement surveillée durant le traitement. Si la créatinine augmente, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement par le dabrafenib selon le tableau clinique. Dabrafenib n'a pas été étudié chez des patients ayant une insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5 fois la valeur supérieure de la normale) ; en conséquence, la prudence est recommandée dans ce contexte (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Des évènements hépatiques ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec dabrafenib en association au trametinib (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique des patients traités par dabrafenib en association au trametinib, toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement par trametinib. La surveillance hépatique peut être poursuivie par la suite, selon la situation clinique. Veuillez vous référer au RCP de trametinib pour plus d'informations.
Des augmentations de la pression artérielle liées au dabrafenib en association au trametinib, ont été rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d'hypertension artérielle (voir rubrique Effets indésirables). Veuillez vous référer au RCP de trametinib pour plus d'informations.
Des cas de pneumopathie interstitielle ou d'atteinte pulmonaire interstitielle ont été rapportés lors des essais cliniques avec dabrafenib en association au trametinib. Veuillez vous référer au RCP de trametinib rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour plus d'informations. Si dabrafenib est utilisé en association au trametinib, le traitement par dabrafenib peut être poursuivi à la même dose.
Des éruptions cutanées ont été observées chez environ 25 % des patients au cours des études cliniques avec dabrafenib en association au trametinib. Veuillez vous référer au RCP de trametinib, rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, pour plus d'informations.
Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par dabrafenib en association au trametinib (voir rubrique Effets indésirables). Veuillez vous référer au RCP de trametinib, rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, pour plus d'informations.
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par le dabrafenib en monothérapie et en association au trametinib au cours des essais cliniques dans le mélanome métastatique et environ 4 % des patients traités par le dabrafenib en association au trametinib au cours de l'essai clinique dans le CBNPC. Un de ces cas de pancréatite est survenu le premier jour du traitement par dabrafenib chez un patient atteint d'un mélanome et est réapparu lorsque le traitement par le dabrafenib a été réintroduit à une dose réduite. Toute douleur abdominale inexpliquée doit être rapidement investiguée en incluant un dosage de l'amylase et de la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise du dabrafenib après un épisode de pancréatite. Thrombose veineuse profonde (TVP)/Embolie pulmonaire (EP)
Une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde peut survenir lorsque dabrafenib est administré en association au trametinib. Si les patients développent des symptômes d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde tels qu'un essoufflement, une douleur thoracique, ou un gonflement des bras ou des jambes, ils doivent consulter immédiatement un médecin. Les traitements par trametinib et dabrafenib doivent être arrêtés définitivement en cas d'embolie pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital.
Des colites et perforations gastro-intestinales, parfois d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients prenant du dabrafenib en association avec le trametinib (voir rubrique Effets indésirables). Veuillez-vous référer au RCP du trametinib pour plus d'informations (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Effets d'autres médicaments sur le dabrafenib
Le dabrafenib est un substrat des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4. Les inducteurs puissants de ces enzymes doivent dans la mesure du possible être évités car ces agents peuvent diminuer l'efficacité du dabrafenib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les agents augmentant le pH gastrique pourraient diminuer la biodisponibilité du dabrafenib et doivent être dans la mesure du possible évités (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Effet du dabrafenib sur d'autres médicaments
Le dabrafenib est un inducteur des enzymes de métabolisation, ce qui peut entraîner une perte d'efficacité de nombreux médicaments couramment utilisés (voir les exemples détaillés à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une revue de l'utilisation des médicaments est par conséquent indispensable avant toute initiation d'un traitement par le dabrafenib. L'utilisation concomitante de dabrafenib avec des médicaments qui sont des substrats sensibles de certaines enzymes de métabolisation ou de protéines de transport (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) doit généralement être évitée s'il n'est pas possible de suivre l'efficacité ou d'adapter la posologie.
L'administration concomitante du dabrafenib et de la warfarine conduit à une diminution de l'exposition à la warfarine. La prudence est de rigueur et une surveillance renforcée de l'INR (International Normalized Ratio) est recommandée lors de l'utilisation concomitante du dabrafenib et de la warfarine, et lors de l'arrêt du dabrafenib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'administration concomitante du dabrafenib et de la digoxine peut conduire à une diminution de l'exposition à la digoxine. La prudence est de rigueur et une surveillance renforcée de la digoxine est recommandée quand la digoxine (un substrat de transporteurs) est utilisée de façon concomitante avec le dabrafenib, et à l'arrêt du dabrafenib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Le dabrafenib est un substrat des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4, alors que les métabolites actifs l'hydroxy-dabrafenib et le déméthyl-dabrafenib sont des substrats du cytochrome CYP3A4. Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4 sont par conséquent susceptibles de respectivement augmenter ou diminuer les concentrations du dabrafenib. Dans la mesure du possible, d'autres agents doivent être envisagés pendant le traitement par le dabrafenib. Une attention particulière est requise lorsque des inhibiteurs puissants (par exemple : le kétoconazole, le gemfibrozil, la nefazodone, la clarithromycine, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, l'atazanavir) sont co-administrés avec le dabrafenib. La co-administration du dabrafenib avec des inducteurs puissants des cytochromes CYP2C8 ou CYP3A4 (tel que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée.
L'administration de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur du cytochrome CYP3A4) une fois par jour, avec 75 mg de dabrafenib deux fois par jour a entraîné une augmentation de l'ASC du dabrafenib de 71 % et de la Cmax du dabrafenib de 33 % par rapport à l'administration de 75 mg de dabrafenib seul deux fois par jour. La co-administration a conduit à des augmentations de l'ASC des métabolites hydroxy-dabrafenib et déméthyl-dabrafenib (augmentations respectives de 82 % et 68 %). Une diminution de 16 % de l'ASC a été observée pour le carboxy-dabrafenib.
L'administration de 600 mg de gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome CYP2C8) deux fois par jour, avec 75 mg de dabrafenib deux fois par jour a entraîné une augmentation de l'ASC du dabrafenib de 47 % mais n'a pas modifié la Cmax du dabrafenib par rapport à l'administration de 75 mg de dabrafenib seul deux fois par jour. Le gemfibrozil n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique aux métabolites du dabrafenib (≤ 13 %).
La solubilité du dabrafenib est pH dépendante, avec une solubilité réduite à un pH plus élevé. Les médicaments tels que les inhibiteurs de la pompe à protons visant à inhiber la sécrétion d'acide gastrique afin d'augmenter le pH gastrique peuvent diminuer la solubilité du dabrafenib et réduire sa biodisponibilité. Aucune étude clinique n'a été réalisée afin d'évaluer les effets du pH sur la pharmacocinétique du dabrafenib. Du fait du risque théorique de diminution de la biodisponibilité orale et de l'exposition au dabrafenib par les agents qui élèvent le pH, les médicaments destinés à augmenter le pH gastrique doivent, dans la mesure du possible, être évités pendant le traitement par le dabrafenib.
Effets du dabrafenib sur d'autres médicaments
Le dabrafenib est un inducteur enzymatique qui augmente la synthèse des enzymes métabolisant les médicaments, dont les cytochromes CYP3A4, CYP2Cs et CYP2B6, et peut augmenter la synthèse des transporteurs ; en conséquence, les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces enzymes sont diminuées, et peut affecter certains médicaments transportés. La diminution des concentrations plasmatiques peut entraîner une diminution voire une perte de l'effet clinique de ces médicaments. Il existe également un risque d'augmentation de la formation des métabolites actifs de ces médicaments. Les enzymes susceptibles d'être induites incluent le cytochrome CYP3A au niveau du foie et de l'intestin, ainsi que les cytochromes CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et les enzymes UGT (enzymes responsables de la glycuronoconjugaison). La protéine de transport Pgp peut également être induite, tout comme d'autres transporteurs (par exemple : MRP-2, BCRP et OATP1B1/1B3).
In vitro, le dabrafenib a entraîné des augmentations dose-dépendantes des cytochromes CYP2B6 et CYP3A4. Une étude clinique d'interaction a mis en évidence une diminution de la Cmax et de l'ASC du midazolam oral (un substrat du CYP3A4) de respectivement 61 % et 74 % lors de sa co-administration avec des doses répétées de dabrafenib et ce, en utilisant une formulation dont la biodisponibilité était inférieure à celle du dabrafenib. L'administration de 150 mg de dabrafenib deux fois par jour et de warfarine a entraîné une diminution de l'ASC de la S-warfarine et de la R-warfarine respectivement de 37 % et 33 % par rapport à l'administration de warfarine seule. La Cmax de la S-warfarine et de la R-warfarine a augmenté de 18 % et 19 %.
Des interactions avec de nombreux médicaments éliminés par métabolisation ou par un transporteur actif sont prévisibles. Si leur effet thérapeutique revêt une grande importance pour le patient et que les adaptations posologiques ne sont pas facilement réalisables sur la base de la surveillance de l'efficacité ou de la mesure des concentrations plasmatiques, ces médicaments doivent être évités ou utilisés avec prudence. Il semblerait que le risque de lésions hépatiques après administration de paracétamol soit plus important chez les patients recevant un traitement concomitant par inducteurs enzymatiques.
Un grand nombre de médicaments est potentiellement concerné, bien que l'importance des interactions puisse être variable. Les catégories de médicaments pouvant être concernés incluent (liste non exhaustive) : - analgésiques (par exemple : fentanyl, méthadone) - antibiotiques (par exemple : clarithromycine, doxycycline) - agents anti-cancéreux (par exemple : cabazitaxel) - anticoagulants (par exemple : acénocoumarol, warfarine, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) - antiépileptiques (par exemple : carbamazépine, phénytoïne, primidone, acide valproïque) - antispychotiques (par exemple : halopéridol) - inhibiteurs des canaux calciques (par exemple : diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine, vérapamil) - glycosides cardiotoniques (par exemple : digoxine - voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) - corticoïdes (par exemple : dexaméthasone, méthylprednisolone) - médicaments antiviraux pour le traitement du VIH (par exemple : amprénavir, atazanavir, darunavir, délavirdine, éfavirenz, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir) - contraceptifs hormonaux (voir rubrique Grossesse et allaitement) - hypnotiques (par exemple : diazépam, midazolam, zolpidem) - immunosuppresseurs (par exemple : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) - statines métabolisées par le cytochrome CYP3A4 (par exemple : atorvastatine, simvastatine)
L'induction est susceptible de survenir après 3 jours d'administration du dabrafenib à doses répétées. A l'arrêt du dabrafenib, l'induction disparaît graduellement, les concentrations des cytochromes sensibles CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, de l'UDP glycuronosyl transférase (UGT) et des substrats de transporteurs peuvent augmenter ; les patients devront faire l'objet d'une recherche de toxicité et les doses de ces agents sont susceptibles de devoir être ajustées.
In vitro, le dabrafenib est un inhibiteur suicide du cytochrome CYP3A4. Par conséquent, une inhibition transitoire du CYP3A4 peut être observée au cours des premiers jours de traitement.
Effets du dabrafenib sur les systèmes de transport de substances médicamenteuses
In vitro, le dabrafenib est un inhibiteur du polypeptide humain de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 (OATP1B1) et OATP1B3, et un impact clinique ne peut être exclu. La prudence est par conséquent recommandée en cas de co-administration du dabrafenib avec des substrats de l'OATP1B1 ou OATP1B3 tels que les statines. Association au trametinib
La co-administration de doses répétées de trametinib 2 mg une fois par jour et de dabrafenib 150 mg deux fois par jours, n'a donné lieu à aucune modification significative de la Cmax et de l'ASC de trametinib ou de dabrafenib avec des augmentations de la Cmax et de l'ASC de dabrafenib de 16 et 23 % respectivement. Une faible diminution de la biodisponibilité de trametinib, correspondant à une diminution de l'ASC de 12 %, a été estimée lorsque trametinib est administré en association au dabrafenib, un inducteur du CYP3A4, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population.
Lorsque dabrafenib est utilisé en association au trametinib veuillez-vous référer aux instructions sur les interactions avec les médicaments en rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions du RCP de dabrafenib et de trametinib.
Effet de l'alimentation sur le dabrafenib
Les patients doivent prendre le dabrafenib en monothérapie ou en association au trametinib au moins une heure avant ou deux heures après un repas en raison de l'effet de la nourriture sur l'absorption du dabrafenib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
La sécurité de dabrafenib en monothérapie a été établie à partir des données provenant de la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité, qui comprend cinq études cliniques menées chez 578 patients ayant un mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAF V600 et ayant reçu du dabrafenib 150 mg deux fois par jour. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 15 %) rapportés avec le dabrafenib ont été : hyperkératose, céphalées, pyrexie, arthralgies, fatigue, nausées, papillomes, alopécie, éruptions cutanées et vomissements.
Le profil de sécurité du dabrafenib en association au trametinib a été évalué chez 641 patients dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité, ayant une mutation BRAF V600 et présentant un mélanome non résécable ou métastatique ou un CBNPC avancé, ayant reçu du dabrafenib 150 mg deux fois par jour et du trametinib 2 mg une fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités par l'association pour un mélanome avec une mutation BRAF V600 dans deux études randomisées de phase III, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBI-v) et 82 ont été traités par l'association pour un CBNPC avec une mutation BRAF V600 dans une étude de phase II BRF113928 non randomisée, à cohortes multiples (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20 %) avec l'association de dabrafenib avec trametinib ont été : pyrexie, nausées, diarrhée, fatigue, frissons, céphalée, vomissement, arthralgie, hypertension, éruption cutanée et toux.
Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences : Très fréquent ≥ 1/10 Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100 Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000 Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Tableau 3 Effets indésirables rapportés dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité traitée par le dabrafenib en monothérapie (n=578)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes) Très fréquent Papillome
Fréquent Carcinome épidermoïde cutané Kératose séborrhéique Acrochordon (excroissance bénigne cutanée) Carcinome basocellulaire Peu fréquent Nouveau mélanome primitif Affections du système immunitaire Peu fréquent Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Diminution de l'appétit Fréquent Hypophosphatémie Hyperglycémie Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées Affections oculaires Peu fréquent Uvéite Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Toux
Très fréquent Nausées Vomissements Diarrhée Fréquent Constipation Peu fréquent Pancréatite
Très fréquent Hyperkératose Alopécie Eruption cutanée Syndrome d'érythrodysesthésie palmo- plantaire
Fréquent Sécheresse cutanée Prurit Kératose actinique Lésions cutanées Erythème Réaction de photosensibilité Peu fréquent Panniculite
Très fréquent Arthralgie Myalgie Douleur dans les extrémités
Peu fréquent Insuffisance rénale, insuffisance rénale aigue Néphrite
Très fréquent Fièvre Fatigue Frissons Asthénie Fréquent Syndrome pseudo-grippal Tableau 4 Effets indésirables rapportés dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité traitée par le dabrafenib en association au trametinib (n=641)
Peu fréquent Choriorétinopathie Uvéite Décollement de la rétine Œdème periorbitaire
Fréquent Dermatite acnéiforme Kératose actinique Sueur nocturne Hyperkératose Alopécie Syndrome d'érythrodysesthésie palmo- plantaire Lésion cutanée Hyperhidrose Panniculite Gerçures Réaction de photosensibilité
Fréquent Augmentation des phosphatases alcalines sanguines Augmentation des gamma-GT Augmentation de la créatinine phosphokinase sérique (CPK) a Carcinome épidermoïde cutané : CEC, CEC de la peau, CEC in situ (Maladie de Bowen) et kératoacanthome b Papillome, papillome de la peau c Inclut l'hypersensibilité médicamenteuse d Hémorragies de sites divers, incluant une hémorragie intracrânienne et hémorragie d'issue fatale Déclaration des effets indésirables suspectés
Dans le bras évaluant le dabrafenib en monothérapie dans l'étude MEK115306, des cas de carcinome épidermoïde cutané (incluant ceux classés comme appartenant au sous-type kératoacanthome ou kératoacanthome mixte) ont été rapportés chez 10 % des patients et environ 70 % des évènements sont survenus dans les 12 premières semaines de traitement avec un délai médian d'apparition de 8 semaines. Dans la population totale poolée pour l'analyse de sécurité, traitée par le dabrafenib en association au trametinib, 2 % des patients ont développé des CEC et ces évènements sont survenus plus tard comparés aux patients traités par dabrafenib en monothérapie avec un délai médian d'apparition de 31 semaines. Tous les patients ayant reçu le dabrafenib en monothérapie ou en association au trametinib ayant développé des CEC ont poursuivi le traitement sans modification de dose.
Des cas de nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le dabrafenib en monothérapie et en association au trametinib au cours des études dans le mélanome. Ces cas ont été traités par exérèse chirurgicale sans qu'il ait été nécessaire de modifier le traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucun cas de nouveau mélanome primitif n'a été rapporté lors de l'essai de phase II (BRF113928) dans le CBNPC.
L'activation de la voie de signalisation des MAP-kinases dans des cellules ne présentant pas de mutation BRAF exposées à des inhibiteurs de BRAF peut entraîner une augmentation du risque de tumeurs malignes non cutanées, dont certaines avec mutation RAS (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des tumeurs non cutanées avaient été rapportées chez 1 % (6/586) des patients traités par dabrafenib en monothérapie dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité et 1% (7/641) des patients traités avec dabrafenib en association au trametinib dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité. Des cas de tumeurs malignes liées à une mutation RAS ont été observés avec le dabrafenib en monothérapie et en association au trametinib. Les patients doivent bénéficier d'une surveillance clinique appropriée.
Des évènements hémorragiques, pour certains majeurs et des hémorragies d'issue fatale, sont survenus chez les patients traités par dabrafenib en association au trametinib. Veuillez-vous référer au RCP de trametinib.
Des diminutions de la FEVG ont été rapportées chez 8 % (54/641) des patients traités par dabrafenib en association au trametinib dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité. La plupart des cas étaient asymptomatiques et réversibles. Les patients dont la FEVG était inférieure à la limite basse de la normale n'ont pas été inclus dans les essais cliniques réalisés avec le dabrafenib. Dabrafenib en association au trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche. Veuillez-vous référer au RCP du trametinib. Pyrexie
Des cas de fièvre ont été rapportés dans les essais cliniques avec dabrafenib en monothérapie et en association au trametinib, l'incidence et la sévérité de la pyrexie ont été majorées avec l'association (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients recevant dabrafenib en association au trametinib ayant développé une pyrexie, environ la moitié des premières manifestations de pyrexie sont survenues au cours du premier mois de traitement et environ un tiers des patients ont présenté 3 épisodes ou plus. Dans la population totale poolée pour l'analyse de sécurité, des évènements fébriles graves non infectieux ont été identifiés chez 1 % des patients qui ont reçu dabrafenib en monothérapie, sous forme de fièvre associée à des frissons sévères, d'une déshydratation, d'une hypotension et/ou d'une insuffisance rénale aiguë d'origine pré-rénale chez des sujets dont la fonction rénale était normale à l'inclusion. Ces épisodes fébriles graves non infectieux sont généralement survenus au cours du premier mois de traitement. Les patients ayant présenté des épisodes fébriles graves non infectieux ont bien répondu à une interruption de traitement et/ou une réduction de la dose ainsi qu'au traitement symptomatique instauré (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Des évènements hépatiques ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le dabrafenib en association au trametinib. Veuillez vous référer au RCP de trametinib.
Des augmentations de la pression artérielle liées au dabrafenib en association au trametinib, ont été rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d'hypertension artérielle. La pression artérielle doit être mesurée à l'instauration du traitement, surveillée pendant le traitement, et prise en charge par un traitement standard du contrôle de l'hypertension artérielle, si nécessaire.
Des cas d'arthralgies, principalement de sévérité de Grade 1 ou 2, ont été très fréquemment rapportés dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité pour le dabrafenib en monothérapie (25%) et le dabrefenib en association au trametinib (26 %), les arthralgies de sévérité de Grade 3 survenant peu fréquemment (< 1 %) ; aucun cas de Grade 4 n'a été rapporté.
Des cas d'hypophosphatémie ont été fréquemment rapportés chez des patients traités dans la population totale poolées pour l'analyse de sécurité par le dabrafenib en monothérapie (7 %) et par le dabrafenib en association au trametinib. Il est à noter que pour environ la moitié des cas rapportés avec dabrafenib en monothérapie (4 %) et chez 1 % avec dabrafenib en association au trametinib, la sévérité était de Grade 3.
Des cas de pancréatite ont été rapportés avec dabrafenib en monothérapie et en association au trametinib. Toute douleur abdominale inexpliquée doit être investiguée, en incluant un dosage de l'amylase et de la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise du dabrafenib après un épisode de pancréatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Une insuffisance rénale due à une azotémie extra-rénale associée à la pyrexie ou à une néphrite granulomateuse s'est révélée peu fréquente ; toutefois, le dabrafenib n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5 fois la valeur supérieure de la normale). La prudence est recommandée dans cette situation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Populations spéciales
Sur la totalité des patients inclus dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité, traités le dabrafenib en monothérapie (n=578), 22 % des patients avaient 65 ans et plus et, 6 % avaient 75 ans et plus. Par rapport aux patients plus jeunes (< 65 ans), les patients de plus de 65 ans ont présenté plus d'évènements indésirables ayant nécessité une diminution de la dose (22 % versus 12 %) ou une interruption du traitement (39 % versus 27 %). En outre, les patients plus âgés ont présenté des effets indésirables plus graves que les patients plus jeunes (41 % versus 22 %). Globalement, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus jeunes.
Dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité recevant le dabrafenib en association au trametinib (n=641), 180 patients (28 %)étaient âgés de 65 ans ou plus, 50 patients (8 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. La proportion de patients ayant présenté des EI était similaire chez ceux âgés de moins de 65 ans comparée à ceux âgés de 65 ans ou plus dans toutes les études. Les patients âgés de 65 ans ou plus étaient plus susceptibles de présenter des effets indésirables graves et des effets indésirables non graves conduisant à un arrêt définitif du traitement, une diminution et une interruption de la dose que ceux âgés de moins de 65 ans.
Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en dabrafenib. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et une surveillance adéquate si nécessaire.
Autres médicaments à base de Dabrafénib
GSK 2118436 50MG GELULE BTE 1