Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/victrelis-200mg-gelule-336-209087
Timestamp: 2019-06-25 00:10:23+00:00
Document Index: 214312593

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VICTRELIS 200MG GELULE 336 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Victrelis est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique (CHC) due au virus VHC de génotype 1, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, chez les patients adultes atteints de maladie hépatique compensée, non préalablement traités ou en échec à un précédent traitement. Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques.
Le traitement par Victrelis doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.
Victrelis doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Les Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine (PR) doivent être consultés avant l'instauration du traitement par Victrelis.
La posologie recommandée de Victrelis est de 800 mg administrés par voie orale trois fois par jour avec de la nourriture (un repas ou un en-cas léger). La dose journalière maximale de Victrelis est de 2 400 mg. L'administration sans nourriture peut être associée à une perte d'efficacité marquée en raison d'une exposition sous-optimale.
Pour certains sous-groupes, les recommandations posologiques suivantes diffèrent des schémas étudiés dans les essais de phase 3 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Durée du traitement adaptée en fonction de la cinétique virale précoce (Response-Guided Therapy/ RGT) chez les patients non cirrhotiques non préalablement traités ou en échec à un précédent traitement par interféron et ribavirine
EVALUATION* (Taux d'ARN-VHC†)
A la semaine de traitement 8
A la semaine de traitement 24
1. Administrer peginterféron alfa et ribavirine pendant 4 semaines, puis
2. Poursuivre avec les trois médicaments (peginterféron alfa et ribavirine [PR] + Victrelis) et arrêter le traitement à la fin de la semaine 28 (S 28).
2. Poursuivre avec les trois médicaments (PR + Victrelis) jusqu'à la fin de S 36, puis
3. Administrer peginterféron alfa et ribavirine et arrêter le traitement à la fin de S 48.
Patient en échec à un précédent traitement
2. Poursuivre avec les trois médicaments (PR + Victrelis) jusqu'à la fin de la semaine 36, puis
*Règles d'arrêt de traitement :
- Si le patient a un taux d'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) supérieur ou égal à 100 Ul/ml à S 12; arrêter la trithérapie.
- Si le patient a un ARN-VHC détectable confirmé à S 24; arrêter la trithérapie.
†Dans les essais cliniques, l'ARN-VHC plasmatique a été mesuré par méthode Roche COBAS Taqman 2.0, avec une limite de détection à 9,3 Ul/ml et une limite de quantification à 25 Ul/ml.
‡Ce schéma n'a été testé que chez les patients répondeurs lents en échec à un précédent traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Tous les patients cirrhotiques et répondeurs nuls:
- La durée de traitement recommandée est de 48 semaines: 4 semaines de bithérapie avec peginterféron alfa + ribavirine puis 44 semaines de trithérapie avec peginterféron alfa + ribavirine + Victrelis. (Voir la règle d'arrêt de traitement dans le Tableau 1 pour tous les patients.)
o La durée de la trithérapie après les 4 premières semaines de bithérapie ne doit pas être inférieure à 32 semaines. Etant donné l'augmentation du risque d'effets indésirables avec Victrelis (en particulier l'anémie) si le patient ne peut pas tolérer le traitement, on peut envisager d'administrer 12 semaines de bithérapie lors des 12 dernières semaines de traitement au lieu de la trithérapie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).
Si un patient oublie une dose et qu'il reste moins de deux heures avant la prise de la prochaine dose, la dose oubliée ne doit pas être prise.
Si un patient oublie une dose et qu'il reste deux heures ou plus avant la prise de la prochaine dose, le patient doit prendre la dose oubliée avec de la nourriture et reprendre les horaires habituels de prise.
Il n'est pas recommandé de réduire la dose de Victrelis.
Si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié au peginterféron alfa et/ou à la ribavirine, la posologie de peginterféron alfa et/ou de ribavirine doit être réduite. Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour des informations complémentaires sur les modalités de réduction de dose et/ou d'arrêt de la prise du peginterféron alfa et/ou de la ribavirine. Victrelis ne doit pas être administré en l'absence de peginterféron alfa et ribavirine.
Aucun ajustement de la dose de Victrelis n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale, quel qu'en soit le degré (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Aucun ajustement de la dose de Victrelis n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Victrelis n'a pas été étudié chez les patients avec une cirrhose décompensée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
La tolérance et l'efficacité de Victrelis chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Les études cliniques sur Victrelis n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. L'expérience d'autres études cliniques n'a pas permis d'identifier de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Soulever l'opercule pour obtenir les gélules. Victrelis doit être pris par voie orale avec de la nourriture (un repas ou un en-cas léger).
• A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) jusqu'à la date de péremption.
• A conserver en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 30°C pendant une période ne dépassant pas 3 mois, jusqu'à la date de péremption. Après cette période, le produit doit être jeté.
A conserver dans la plaquette thermoformée d'origine à l'abri de l'humidité.
Dans une étude in vitro sur fibres de Purkinje de chien, le bocéprévir a prolongé la durée du potentiel d'action, effet d'autant plus marqué que la fréquence de stimulation était basse ; la pertinence clinique reste incertaine.
Dans les études de toxicité à doses répétées, le bocéprévir induisait une dégénérescence testiculaire chez le rat à des niveaux d'exposition systémique inférieurs à ceux mesurés chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée. Ceci n'était pas observé chez la souris ou le singe.
Les études de cancérogénicité n'ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène. Cependant, une augmentation, non statistiquement significative, de l'incidence des adénomes hépatocellulaires était observée chez la souris à des expositions systémiques 5,7 fois supérieures à celles mesurées chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée. Aucun carcinome ou adénome n'a été observé chez le rat. Il est considéré que les tumeurs hépatocellulaires sont dues à une induction enzymatique, et ne sont donc pas pertinentes pour l'Homme.
Le bocéprévir et/ou les produits dérivés du médicament sont excrétés dans le lait des rats femelles allaitantes. L'exposition du nourrisson allaité au bocéprévir est estimée à moins de 1% de la dose.
Chez le rat femelle, le bocéprévir a induit des effets réversibles sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce à une exposition 1,2 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose thérapeutique recommandée. Une diminution de la fertilité a également été observée chez les rats mâles, cet effet étant très probablement lié à une dégénérescence testiculaire (aucune dégénérescence testiculaire n'a été observée chez la souris ou le singe). Le bocéprévir était dépourvu de potentiel embryotoxique ou tératogène chez le rat et le lapin à doses maternotoxiques.
Les données obtenues chez les jeunes rats suggèrent que le profil pharmacocinétique du bocéprévir peut être différent du rat adulte, probablement en raison de l'immaturité de certaines voies métaboliques. Aucune donnée sur l'exposition clinique en pédiatrie n'est disponible (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Victrelis, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, est contre-indiqué :
• Chez les patients ayant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition.
• Chez les patients atteints d'hépatite auto-immune.
• En cas d'administration conjointe avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital tels que midazolam et triazolam administrés par voie orale, bépridil, pimozide, luméfantrine, halofantrine, inhibiteurs de la tyrosine kinase, simvastatine, lovastatine, quétiapine, alfuzosine, silodosine et dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour plus d'informations.
Victrelis, associé à la ribavirine et au peginterféron alfa, est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubrique Contre-indications).
Aucun effet sur le développement foetal n'a été observé chez le rat et le lapin (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Victrelis chez la femme enceinte.
En raison du traitement combiné avec le peginterféron alpha et la ribavirine, toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires féminines des patients de sexe masculin. Par conséquent, les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace durant toute la durée du traitement et durant les quatre mois suivant son arrêt. Les patients masculins ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et durant les sept mois suivant son arrêt.
Consultez le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et du peginterféron alfa pour plus d'informations.
La décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Victrelis, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Aucune donnée n'est disponible sur l'effet de Victrelis sur la fertilité chez l'homme. Des effets sur la fertilité et les cellules de Sertoli ont été observés chez le rat mais pas chez la souris ni le singe. Les données cliniques (analyses de sperme et taux d'inhibine B - [une glycoprotéine produite par les cellules de Sertoli - utilisée comme marqueur de substitution de la fonction testiculaire]) n'ont pas montré d'altération de la fonction testiculaire. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez le rat ont montré des effets du bocéprévir et/ou ses métabolites sur la fécondité qui, chez la femelle, se sont avérés réversibles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
La survenue d'une anémie a été rapportée avec le traitement par peginterféron alfa et ribavirine à la semaine de traitement 4. L'ajout de Victrelis au peginterféron alfa et à la ribavirine est associé à une baisse supplémentaire des concentrations d'hémoglobine d'approximativement 1 g/dL à la semaine de traitement 8 par comparaison avec le traitement de référence (voir rubrique Effets indésirables). Dans les essais cliniques comparant l'association Victrelis, peginterféron alfa 2-b et ribavirine à peginterféron alfa 2-b et ribavirine seuls, le délai médian entre l'initiation du traitement et l'apparition d'un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dL a été similaire (respectivement 71 jours avec un intervalle de 15­337 jours et 71 jours avec un intervalle de 8-337 jours). Une numération formule sanguine complète (avec une formule leucocytaire) doit être obtenue avant le traitement ainsi qu'aux semaines de traitement 2, 4, 8, 12 et devra être surveillée attentivement à d'autres moments, lorsque le tableau clinique le justifie. Si l'hémoglobine est < 10 g/dL (ou < 6,2 mmol/L), une prise en charge de l'anémie pourra être nécessaire (voir rubrique Effets indésirables).
La réduction de la dose de ribavirine est la stratégie privilégiée pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations concernant la réduction de la dose et/ou l'arrêt de la ribavirine. Si un arrêt définitif de la ribavirine est nécessaire, alors le peginterféron alfa et Victrelis devront également être arrêtés.
Dans une étude comparant la réduction de la dose de ribavirine et l'utilisation d'agents stimulant l'érythropoïèse dans la prise en charge de l'anémie induite par le traitement, l'utilisation d'agents stimulant l'érythropoïèse a été associée à un risque accru d'événements thrombo-emboliques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
L'ajout de Victrelis au peginterféron alfa-2b et à la ribavirine a conduit à une augmentation de l'incidence des neutropénies dont les neutropénies de grade 3-4 par rapport à peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls (voir rubrique Effets indésirables).
La fréquence des infections sévères ou mettant en jeu le pronostic vital tend à être plus élevée dans les bras traités par Victrelis que dans le bras contrôle. Une numération formule sanguine complète (avec une formule leucocytaire) doit être obtenue avant le traitement ainsi qu'aux semaines 2, 4, 8, 12 et devra être surveillée attentivement à d'autres moments, lorsque le tableau clinique le justifie. Des diminutions du nombre de neutrophiles peuvent nécessiter une réduction de la dose de peginterféron alfa ou l'arrêt du traitement. Si l'arrêt définitif du peginterféron alfa est nécessaire, alors la ribavirine et Victrelis devront également être arrêtés. Il est recommandé d'évaluer et de traiter rapidement les infections.
Utilisation en association avec peginterféron alfa-2a par rapport à peginterféron alfa-2b L'association de Victrelis avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine était associée à une augmentation du taux de neutropénie (dont neutropénie de grade 4) et à une augmentation du taux d'infections par rapport à l'association avec le peginterféron alfa-2b et la ribavirine.
Des cas de pancytopénie ont été rapportés chez des patients recevant Victrelis en association au peginterféron alfa et à la ribavirine. Une numération formule sanguine complète (avec une formule leucocytaire) doit être obtenue avant le traitement ainsi qu'aux semaines 2, 4, 8 et 12 et devra être surveillée attentivement à d'autres moments, lorsque le tableau clinique le justifie.
Des réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (par ex. urticaire, angio-oedème) ont été observées lors du traitement par Victrelis, peginterféron alfa et ribavirine. Si une telle réaction se produit, le traitement doit être suspendu et un traitement médical approprié doit être immédiatement instauré (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).
Des précautions doivent être prises avec les patients prenant des médicaments contenant de la drospirénone atteints d'affections qui les prédisposent à l'hyperkaliémie ou prenant des diurétiques épargneurs de potassium. D'autres méthodes contraceptives doivent être envisagées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
D'après les résultats d'études cliniques, Victrelis ne doit pas être utilisé seul en raison d'un risque de résistance fortement accru en l'absence d'association à des traitements anti-VHC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
L'effet d'un traitement par Victrelis sur l'activité des inhibiteurs de la protéase du VHC qui seront administrés ultérieurement, y compris un nouveau traitement par Victrelis, est inconnu.
Victrelis, en association au peginterféron alfa et à la ribavirine, a été étudié chez 98 patients au total (64 dans le bras Victrelis), co-infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) et par le VHC de génotype 1, et préalablement non-traités pour leur infection chronique par le VHC (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).
Pour les données concernant les interactions médicamenteuses avec les agents antirétroviraux, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
La tolérance et l'efficacité de Victrelis, seul ou associé à peginterféron alfa et ribavirine, dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients co-infectés par le Virus de l'Hépatite B (VHB) et le VHC n'ont pas été étudiées.
La tolérance et l'efficacité de Victrelis, seul ou associé à peginterféron alfa et ribavirine, dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients ayant subi une greffe du foie ou de tout autre organe, n'ont pas été étudiées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
La tolérance et l'efficacité de Victrelis, seul ou associé à peginterféron alfa et ribavirine, dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype autre que le génotype 1 n'ont pas été établies.
La tolérance et l'efficacité de Victrelis, seul ou associé à peginterféron alfa et ribavirine, dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 n'ont pas été étudiées chez les patients en échec à un précédent traitement par Victrelis ou d'autres inhibiteurs de protéase du VHC.
L'utilisation concomitante de Victrelis avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénitoïne) n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Victrelis contient du lactose. Les patients ayant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Les données disponibles (voir rubrique Données de sécurité précliniques) incitent à la prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (allongement congénital de l'intervalle QT, hypokaliémie).
Victrelis est un inhibiteur puissant du CYP3A4/5. L'exposition aux médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4/5 peut être augmentée lorsqu'ils sont administrés avec Victrelis, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leurs effets thérapeutiques et indésirables (voir Tableau 2). Victrelis n'inhibe pas et n'induit pas les autres enzymes du CYP450.
In vitro, le bocéprévir s'est révélé être un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (PRCS). Les inhibiteurs de ces transporteurs peuvent potentiellement augmenter les concentrations de bocéprévir ; les conséquences cliniques de ces interactions ne sont pas connues. Une étude clinique d'interactions médicamenteuses avec la digoxine a démontré que, in vivo, le bocéprévir est un faible inhibiteur de la P-gp, augmentant l'exposition à la digoxine de 19 %. Une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats du transporteur d'efflux P-gp, tels que la digoxine ou le dabigatran, doit être anticipée (voir Tableau 2).
Victrelis est en partie métabolisé par le CYP3A4/5. L'administration conjointe de Victrelis et de médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A4/5 pourrait augmenter ou diminuer l'exposition à Victrelis (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Victrelis, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, est contre-indiqué en cas d'administration conjointe de médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital, tels que midazolam et triazolam administrés par voie orale, bépridil, pimozide, luméfantrine, halofantrine, inhibiteurs de la tyrosine kinase, simvastatine, lovastatine, quétiapine, alfuzosine, silodosine et dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine) (voir rubrique Contre-indications).
Le bocéprévir est principalement métabolisé par l'aldo-kéto réductase (AKR). Dans les essais d'interactions médicamenteuses avec le diflunisal et l'ibuprofène, des inhibiteurs de l'AKR, l'exposition au bocéprévir n'a pas augmenté dans des proportions cliniquement significatives. Victrelis peut être administré conjointement à des inhibiteurs de l'AKR.
L'utilisation concomitante de Victrelis avec la rifampicine ou les anticonvulsivants (tels que phénytoïne, phénobarbital ou carbamazépine) peut significativement réduire l'exposition plasmatique de Victrelis. Aucune donnée n'est disponible, par conséquent l'association du bocéprévir avec ces médicaments n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Le Tableau 2 fournit des recommandations posologiques résultant des interactions médicamenteuses avec Victrelis. Ces recommandations sont basées soit sur des études d'interactions médicamenteuses (indiquées avec un *), soit sur des interactions prévisibles, en raison de l'amplitude attendue de l'interaction et du risque potentiel d'effets indésirables graves ou de perte d'efficacité.
La modification quantitative (%) et les flèches (↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de changement) servent à refléter l'amplitude et la direction du changement du rapport des moyennes, estimé pour chaque paramètre pharmacocinétique.
(buprénorphine/naloxone 8/2 -24/6 mg par jour + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
Aucun ajustement posologique de la buprénorphine/naloxone ou de Victrelis n'est recommandé. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signe de toxicité aux opiacés associés à la buprénorphine.
(méthadone 20-150 mg par jour + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
Lors de l'initiation ou de l'arrêt de Victrelis, certains patients peuvent avoir besoin d'un réajustement des doses de méthadone afin d'en garantir l'effet clinique.
(digoxine 0,25 mg dose unique + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
(effet sur le transport par la P-gp au niveau intestinal)
Aucun ajustement posologique de la digoxine ou de Victrelis n'est recommandé. Les patients recevant la digoxine doivent être surveillés de manière appropriée.
(escitalopram 10 mg dose unique + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
L'exposition de l'escitalopram est légèrement diminuée en cas de co-administration avec Victrelis. Aucun ajustement posologique de l'escitalopram n'est à prévoir. Néanmoins, il pourra être nécessaire d'ajuster les doses en fonction de l'effet clinique.
(kétoconazole 400 mg deux fois par jour + Victrelis 400 mg dose unique)
(inhibition du CYP3A et/ou inhibition de la P-gp)
(ténofovir 300 mg par jour + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
Pas d'ajustement nécessaire de la posologie de Victrelis ou du ténofovir.
(éfavirenz 600 mg par jour + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
éfavirenz ASC ↑ 20 %
éfavirenz Cmax ↑ 11 %
(induction du CYP3A par l'éfavirenz - effet sur le bocéprévir)
Les concentrations plasmatiques minimales de Victrelis étaient réduites lors de l'administration avec l'éfavirenz. La conséquence clinique de cette réduction observée des concentrations minimales de Victrelis n'a pas été directement évaluée.
(étravirine 200 mg toutes les 12 heures + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
La pertinence clinique des réductions des paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine et de la Cmin du bocéprévir dans le cadre d'une thérapie combinée avec les médicaments antirétroviraux du VIH, qui influencent également les paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine et/ou du bocéprévir, n'a pas été directement évaluée. Une surveillance clinique et biologique renforcée de la suppression virologique du VIH et du VHC est recommandée.
(rilpivirine 25 mg toutes les 24 heures + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
(inhibition du CYP3A - effet sur la rilpivirine)
Aucun ajustement posologique de Victrelis ou de la rilpivirine n'est recommandé.
(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg par jour + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
La co-administration d'atazanavir/ritonavir avec le bocéprévir a conduit à une réduction de l'exposition à l'atazanavir ce qui peut entraîner une moindre efficacité et une perte de contrôle virologique du VIH. Cette co-administration pourrait être envisagée au cas par cas si elle est jugée nécessaire, chez les patients avec une charge virale VIH indétectable et en l'absence de résistance au traitement antirétroviral. Une surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VIH est recommandée.
(darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
La co-administration de darunavir/ritonavir avec Victrelis n'est pas recommandée.
(lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
La co-administration de lopinavir/ritonavir avec Victrelis n'est pas recommandée.
(ritonavir 100 mg par jour + Victrelis 400 mg trois fois par jour)
Quand le bocéprévir est administré avec le ritonavir seul, les concentrations de bocéprévir sont diminuées.
(raltégravir 400 mg dose unique + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
(raltégravir 400 mg toutes les 12 heures + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
Aucun ajustement posologique de Victrelis ou du raltégravir n'est requis.
Toutefois, étant donné que la pertinence clinique de la diminution de la C8h du bocéprévir n'a pas été établie, une surveillance clinique et biologique renforcée de la suppression virologique du VHC est recommandée.
(Inhibition du CYP3A - effet sur la quétiapine)
L'administration concomitante de Victrelis et de la quétiapine peut augmenter les concentrations plasmatiques de la quétiapine et entraîner une toxicité de cette dernière dont un coma. La co-administration de la quétiapine avec Victrelis est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Inhibiteurs des canaux calciques tels que amlodipine, diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine, nisoldipine, vérapamil
Les concentrations plasmatiques des inhibiteurs des canaux calciques peuvent augmenter en cas d'administration avec Victrelis. Des précautions s'imposent et une surveillance clinique des patients est recommandée.
(prednisone 40 mg dose unique + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en co-administration avec Victrelis. Les patients recevant la prednisone et Victrelis doivent être surveillés de manière appropriée.
(atorvastatine 40 mg dose unique + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
(inhibition du CYP3A et de l'OATPB1)
L'exposition à l'atorvastatine est augmentée en cas de co-administration avec Victrelis. Lorsque la co-administration est nécessaire, il doit être envisagé de commencer avec la dose la plus faible possible d'atorvastatine et d'augmenter progressivement la dose jusqu'à l'effet clinique désiré tout en surveillant la tolérance au traitement, sans dépasser une dose journalière de 20 mg. Pour les patients déjà sous traitement par atorvastatine, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser une dose journalière de 20 mg lors de la co-administration avec Victrelis.
(pravastatine 40 mg dose unique + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
(inhibition de l'OATPB1)
L'exposition à la pravastatine est augmentée en cas de co-administration avec Victrelis. Le traitement avec la pravastatine peut être initié à la dose recommandée lorsqu'elle est co-administrée avec Victrelis mais une surveillance clinique étroite est recommandée.
(ciclosporine 100 mg dose unique + Victrelis 800 mg dose unique)
(ciclosporine 100 mg dose unique + Victrelis 800 mg trois fois par jour doses multiples)
(inhibition du CYP3A - effet sur la ciclosporine)
Un ajustement des doses de la ciclosporine doit être prévu lorsqu'elle est administrée avec Victrelis et doit être accompagné d'une surveillance étroite de la concentration sanguine de ciclosporine, et d'évaluations fréquentes de la fonction rénale et des effets secondaires liés à la ciclosporine.
(tacrolimus 0,5 mg dose unique + Victrelis 800 mg dose unique)
(tacrolimus 0,5 mg dose unique + Victrelis 800 mg trois fois par jour doses multiples)
(inhibition du CYP3A - effet sur le tacrolimus)
L'administration concomitante de Victrelis avec le tacrolimus nécessite une réduction significative de la dose et un allongement des intervalles d'administration de tacrolimus, avec une surveillance étroite des concentrations sanguines de tacrolimus, et des évaluations fréquentes de la fonction rénale et des effets secondaires liés au tacrolimus.
(sirolimus 2 mg dose unique + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
(inhibition du CYP3A - effet sur le sirolimus)
L'administration concomitante de Victrelis avec le sirolimus nécessite une réduction significative de la dose et un allongement des intervalles d'administration de sirolimus, avec une surveillance étroite des concentrations sanguines de sirolimus, et des évaluations fréquentes de la fonction rénale et des effets secondaires liés au sirolimus.
Aucun ajustement posologique de dabigatran n'est recommandé. Les patients recevant dabigatran doivent être suivis de manière appropriée.
Drospirénone/Ethinyloestradiol* :
(drospirénone 3 mg par jour + éthinyloestradiol 0,02 mg par jour + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
(drospirénone - inhibition du CYP3A)
Noréthindrone†/Ethinyloestradiol :
(noréthindrone 1 mg par jour + éthinyloestradiol 0,035 mg par jour + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
éthinyloestradiol ASC ↓ 26 %
éthinyloestradiol Cmax ↓ 21 %
Il est peu probable que la co-administration de Victrelis avec un contraceptif oral contenant de l'éthinyloestradiol et au moins 1 mg de noréthindrone modifie l'efficacité contraceptive. En effet, les taux de progestérone sérique, d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) ont indiqué que l'ovulation était supprimée lors de la co-administration de noréthindrone 1 mg/éthinyloestradiol 0,035 mg et de Victrelis (voir rubrique Grossesse et allaitement).
L'activité inhibitrice de l'ovulation des contraceptifs oraux contenant des doses plus faibles de noréthindrone/éthinyloestradiol et d'autres formes de contraceptifs hormonaux lors de la co-administration avec Victrelis n'a pas été établie.
Les patientes prenant des oestrogènes dans le cadre d'un traitement hormonal de substitution doivent être cliniquement surveillées pour les signes de déficit oestrogénique.
(oméprazole 40 mg par jour + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
Aucun ajustement posologique de l'oméprazole ou de Victrelis n'est recommandé.
Midazolam* (administration orale) (4 mg dose unique orale + Victrelis 800 mg trois fois par jour)
L'administration conjointe de midazolam par voie orale et de triazolam par voie orale avec Victrelis est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Un suivi clinique étroit doit être mis en place pendant l'administration de Victrelis avec des benzodiazépines par voie intraveineuse (alprazolam, midazolam, triazolam) pour identifier une éventuelle dépression respiratoire et/ou sédation prolongée. Un ajustement de la posologie des benzodiazépines doit être envisagé.
Le profil de sécurité d'emploi de l'association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine, a été établi d'après les données de sécurité d'emploi poolées issues de deux essais cliniques réalisés : l'un chez des patients naïfs de traitement et l'autre chez des patients en échec à un précédent traitement et représentant ainsi un total d'environ 1 500 patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Le motif le plus fréquent de réduction de dose était l'anémie, qui est survenue plus fréquemment chez les sujets recevant l'association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine que chez les sujets recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine.
Les effets indésirables sont listés selon les classes de systèmes d'organes (voir Tableau 3). Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par fréquence selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec l'association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine† et ‡
Bronchite*, cellulite*, herpès simplex, grippe, infection fongique orale, sinusite
Gastro-entérite*, pneumonie, infection à staphylocoque*, candidose, otite, infection fongique cutanée, rhinopharyngite, onychomycose, pharyngite, infection du tractus respiratoire, rhinite, infection cutanée, infection urinaire
Leucopénie*, thrombopénie*, pancytopénie, agranulocytose
Hypokaliémie*, troubles de l'appétit, diabète, goutte, hypercalcémie
Agressivité*, idées d'homicide*, attaques de panique*, paranoïa*, toxicomanie*, idées suicidaires*, comportement anormal, colère, apathie, état de confusion, changements de l'état mental, instabilité psychomotrice
Ischémie rétinienne*, rétinopathie*, sensation anormale dans l'oeil, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, douleur oculaire, prurit oculaire, gonflement oculaire, oedème de la paupière, larmoiements accrus, hyperémie oculaire, photophobie
Douleur pleurétique*, embolie pulmonaire*, sécheresse de la gorge, dysphonie, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, vésicules oropharyngées
Réaction de photosensibilité, ulcération cutanée, urticaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Angio-oedème (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), DRESS syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), syndrome de Stevens-Johnson
Sentiment d'état anormal, troubles de la cicatrisation, douleur thoracique non cardiaque
† Victrelis étant prescrit en association à peginterféron alfa et ribavirine, veuillez consulter également les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de peginterféron alfa et ribavirine.
‡ Les réactions au point d'injection n'ont pas été incluses étant donné que Victrelis est administré par voie orale.
Une anémie a été observée chez 49 % des sujets traités par l'association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine, et chez 29 % des sujets traités uniquement par peginterféron alfa-2b et ribavirine. Victrelis a été associé à une diminution supplémentaire d'environ 1 g/dL de la concentration en hémoglobine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les diminutions moyennes des valeurs de l'hémoglobine par rapport aux valeurs de référence étaient plus importantes chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par rapport aux patients naïfs de traitement. Les modifications de dose en raison d'une anémie/anémie hémolytique ont été deux fois plus nombreuses chez les patients traités par l'association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine (26 %) que chez les patients uniquement sous peginterféron alfa-2b et ribavirine (13 %).
Dans les essais cliniques, la proportion de sujets ayant reçu de l'érythropoïétine pour la prise en charge de l'anémie était de 43 % (667/1 548) des sujets dans les bras traités par Victrelis, et de 24 % (131/547) des sujets chez ceux recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine. La majorité des sujets anémiques ont reçu de l'érythropoïétine lorsque les taux d'hémoglobine étaient < 10 g/dL (ou 6,2 mmol/L). La proportion de sujets ayant reçu une transfusion pour la prise en charge de l'anémie était de 3 % chez les sujets dans les bras traités par Victrelis, par rapport à < 1 % chez ceux recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine.
Neutrophiles (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
La proportion de sujets présentant une diminution des neutrophiles était supérieure dans les bras traités par Victrelis par rapport aux sujets recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine. La proportion de patients présentant une neutropénie de grade 3-4 (numération des neutrophiles < 0,75 x 109/L) était plus élevée chez les patients traités par le bocéprévir (29 %) que chez les patients traités par placebo (17 %), en association avec peginterféron alfa-2b et ribavirine. Sept pour cent des sujets recevant l'association de Victrelis avec peginterféron alfa-2b et ribavirine avaient une numération des neutrophiles < 0,5 x 109/L (neutropénie de grade 4) par rapport à 4 % des sujets recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine.
Utilisation en association avec peginterféron alfa-2a : voir la section spécifique dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
L'ajout de Victrelis au peginterféron alfa-2b et à la ribavirine a été associé à une hausse de l'incidence de l'augmentation de l'acide urique, des triglycérides et du cholestérol total par rapport à peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls.
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par Victrelis. Le traitement du surdosage par Victrelis doit consister en des mesures de soutien générales, notamment la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.