Source: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2016-000750-35/IT
Timestamp: 2020-08-11 22:44:45+00:00
Document Index: 69016581

Matched Legal Cases: ['arte 2', 'arte 1', 'arte 2', 'arte 1', 'arte 2', 'arte 1', 'arte 2']

UNO STUDIO IN DUE PARTI IN CONTINUO, IN DOPPIO CIECO, CONTROLLATO CON PLACEBO, RANDOMIZZATO MULTICENTRICO PER VALUTARE LA SICUREZZA, TOLLERABILITÀ, FARMACOCINETICA, FARMACODINAMICA ED EFFICACIA DI RO7034067 IN PAZIENTI CON ATROFIA MUSCOLARE SPINALE DI TIPO 2 E 3
Uno studio per valutare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica ed efficacia di RO7034067 in pazienti con atrofia muscolare spinale di tipo 2 e 3.
Atrofia Muscolare Spinale, una malattia genetica neuromuscolare progressiva caratterizzata da una profonda debolezza ed atrofia muscolare cause genetiche principali di decesso in bambini e adolescenti
•Valutare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di RO7034067 in pazienti affetti da SMA di tipo 2 e di tipo 3 (deambulanti o non deambulanti) e selezionare la dose per la Parte 2 dello studio.
•Valutare l'efficacia di RO7034067 rispetto al placebo in termini di funzione motoria in pazienti affetti da SMA di tipo 2 e non deambulanti affetti dalla malattia di tipo 3, determinandola in base alla variazione rispetto al basale nel punteggio totale della
misura della funzione motoria (MFM) a 12 mesi
•To investigate the PK/PD relationship of RO7034067 by PK/PD modeling
•To investigate the efficacy of 12 month treatment with RO7034067 in terms of motor function as assessed by the Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE), the revised upper limb module (RULM) and responder analyses of the MFM
•To investigate the efficacy of 12 month treatment with RO7034067 in terms of respiratory function as assessed by Sniff nasal inspiratory pressure (SNIP) and, in patients aged 6 years and older,by Forced vital capacity (FVC),Forced expiratory volume (FEV1) and Peak cough flow (PCF)
•To investigate the proportion of patients who experience a pre-specified disease related adverse event by Month 12
•To investigate the effect of RO7034067 on patient-reported quality of life at Month 12,as assessed by the Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) 3.0 Neuromuscular module and the PedsQL 4.0 Generic Core Scale
•To investigate the safety and tolerability of RO7034067 treatment
Esaminare la correlazione PK/PD di RO7034067 mediante un modello di PK/PD
•Esaminare l'efficacia del trattamento di 12 mesi con RO7034067 in termini di funzione motoria valutata utilizzando la scala funzionale HFMSE, il test RULM e le analisi della MFM nei soggetti responsivi.
•Esaminare l'efficacia del trattamento di 12 mesi con RO7034067 in termini di funzione respiratoria valutata utilizzando la pressione inspiratoria nasale tramite test SNIP e, nei pazienti di età pari a superiore a 6 anni, la capacità vitale forzata (FVC), il volume espiratorio forzato FEV1 e il picco di flusso della tosse (PCF).
•Esaminare la percentuale di pazienti che manifestano un evento avverso pre specificato, correlato alla malattia, entro il mese 12.
•Esaminare l'effetto di RO7034067 sulla qualità della vita riferita dai pazienti al mese 12, valutata utilizzando il questionario PedsQL 3.0 e la scala generica PedsQL 4.0.
•Esaminare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con RO7034067
Soggetti di sesso maschile e femminile di età da 2 a 25 anni compresi.
- Per la Parte 1: SMA di tipo 2 o 3, deambulanti o non deambulanti.
- Per la Parte 2: SMA di tipo 2 o 3 non deambulanti. Con non deambulante si intende non in grado di camminare senza assistenza per almeno 10 metri o più.
- Diagnosi confermata di SMA autosomica recessiva 5q.
- Test di gravidanza sul sangue negativo al momento dello screening e accettazione del rispetto delle misure di prevenzione della gravidanza e delle limitazioni della donazione di sperma
- Concomitant or previous participation at any time in a Survival of motor neuron (SMN)-2 targeting antisense oligonucleotide, SMN2 splicing modifier or gene therapy study
- Taking any nutrients known to modulate Cytochrome P450 (CYP) 3A activity (e.g., grapefruit juice; Seville orange) within 2 weeks prior to administration of study drugs
- Any inhibitor of CYP3A4 taken within 2 weeks (or within 5 times the elimination half-life, whichever is longer) prior to dosing, including but not limited to: ketoconazole, miconazole, itraconazole, fluconazole, erythromycin, clarithromycin, ranitidine, cimetidine
- Any inducer of CYP3A4 taken within 4 weeks (or within 5 times the elimination half-life, whichever is longer) prior to dosing, including but not limited to: rifampicin, rifabutin, glucocorticoids, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, St. John's wort
Partecipazione concomitante o precedente a qualsiasi studio su un farmaco o un dispositivo sperimentale nei 90 giorni precedenti allo screening o nelle 5 emivite del farmaco, a seconda di quale dei due sia il periodo più lungo.
- Partecipazione concomitante o precedente in qualsiasi momento a uno studio su un oligonucleotide antisenso mirato a SMN (Survival of Motor Neuron)-2, su un modificatore dello splicing di SMN2 o su una terapia genica.
- Qualsiasi anamnesi di terapia cellulare.
- Ricovero ospedaliero per un evento polmonare negli ultimi 2 mesi o pianificato al momento dello screening.
- Intervento chirurgico per la scoliosi o la riparazione dell'anca nell'anno precedente allo screening o pianificato nei prossimi 18
- Malattie gastrointestinali, renali, epatiche, endocrine o cardiovascolari instabili, considerate clinicamente significative dallo
- Presenza di anomalie clinicamente significative sull'ECG prima della somministrazione del farmaco dello studio da una media di
misurazioni in triplicato o malattia cardiovascolare, a indicare un rischio per la sicurezza dei pazienti come determinato dallo
- Anamnesi di neoplasia se non considerata curata.
- Rischio significativo di comportamento suicida secondo il parere dello sperimentatore, valutato utilizzando il questionario C-SSRS
(>6 anni di età).
- Qualsiasi malattia importante nel mese precedente all'esame di screening o qualsiasi malattia febbrile nella settimana
precedente allo screening e fino alla somministrazione della prima dose.
- Assunzione di nutrienti noti per modulare l'attività del Citocromo P450 (CYP) 3A (per es. succo di pompelmo, arance amare) nelle
2 settimane precedenti alla somministrazione dei farmaci dello studio.
- Qualsiasi inibitore del CYP3A4 assunto nelle 2 settimane (o entro volte 5 l’emivita di eliminazione, a seconda di quale sia il
periodo più lungo) precedenti alla somministrazione, inclusi tra gli altri: ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, fluconazolo, eritromicina, claritromicina, ranitidina, cimetidina.
- Qualsiasi induttore del CYP3A4 assunto nelle 4 settimane (o entro le 5 volte dell’emivita di eliminazione, a seconda di quale sia il
periodo più lungo) precedenti alla somministrazione, inclusi tra gli altri: rifampicina, rifabutina, glucocorticoidi, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, iperico.
- Qualsiasi substrato di OCT-2 e MATE nelle 2 settimane precedenti alla somministrazione
- Uso dei seguenti farmaci nei 90 giorni precedenti alla randomizzazione: riluzolo, acido valproico, idrossiurea, fenilbutirrato di sodio, derivati del butirrato, creatina, carnitina, ormone della crescita, steroidi anabolizzanti, probenecid, agenti che si prevede
aumentino o riducano la forza muscolare, agenti con effetto inibitorio noto o presunto dell'istone deacetilasi (HDAC) e farmaci con effetti noti di fototossicità
- Il trattamento iniziato recentemente (entro <6 mesi prima della randomizzazione) con salbutamolo orale o un altro agonista β2-adrenergico assunto per via orale.
- Non è ammesso qualsiasi uso precedente di clorochina, idrossiclorochina, retigabin, vigabatrin o tioridazina.
- Anomalie clinicamente significative nei risultati delle analisi di laboratorio.
- Donazione o perdita di sangue ≥10% del volume ematico nei tre mesi precedenti allo screening.
- Ipersensibilità accertata o presunta (per es. reazione anafilattica) a RO7034067 o ai componenti della sua formulazione.
- Anamnesi recente (meno di un anno) di malattie oftalmologiche.
1. Incidenza di eventi avversi ed eventi avversi seri.
2. Concentrazione plasmatica massima (Cmax) di RO7034067.
3. Area sotto la curva (AUC) di RO7034067.
4. Concentrazione di RO7034067 alla fine di un intervallo di somministrazione (Ctrough).
5. Variazione del punteggio MFM 32 al mese 12 rispetto al basale.
1. Fino a 24 mesi.
2-4. Giorni 1, 7, 14, 28, 56, 120, 246, 365, 490, 609 e 729.
5. Basale (Giorno -1) e Mese 12.
1. SMN2 mRNA in blood
2. SMN protein levels in blood
3. Change from baseline in total score of HFMSE at Month 12
4. Change from baseline in the total score of the revised upper limb module (RULM) at Month 12
5. Proportion of patients who achieve stabilization or improvement (i.e., a change from baseline >= 0) on the total MFM score at Month 12
6. Change from baseline in the MFM domain scores of D1, D2, D3 and the total combined score of (D1 + D2) at Month 12.
7. Change from baseline in the best SNIP (expressed as a percentage of the predicted value) at Month 12.
8. Change from baseline in FEV1 in patients aged 6 to 25 years at Month 12
9. Change from baseline in FVC in patients aged 6 to 25 years at Month 12.
10. Change from baseline in the peak cough flow (PCF) in patients aged 6 to 25 years at Month 12.
11. Change from baseline in the patient (aged 8-18 years only) self-reported “About my Neuromuscular Disease” domain score of the PedsQL 3.0 Neuromuscular module at Month 12
12. Change from baseline in the patient (aged 8-18 years only) self-reported Total score of the PedsQL 4.0 Generic Core Scale at Month 12
13. Proportion of patients who experience at least one disease related adverse event by Month 12
1. mRNA di SMN2 nel sangue.
2. Livelli della proteina SMN nel sangue.
3. Variazione nel punteggio totale HFMSE al mese 12 rispetto al basale.
4. Variazione nel punteggio totale RULM (Revised Upper Limb Module) al mese 12 rispetto al basale.
5. Quota di pazienti che hanno raggiunto una stabilizzazione od un miglioramento (per es., una variazione >=0 rispetto al basale)
del punteggio totale MFM al mese 12.
6. Variazione nei punteggi totali dei domini di MFM D1, D2, D3 ed il punteggio combinato totale (D1+D2) al mese 12.
7. Variazione dello SNIP migliore (espresso come percentuale del valore predetto) al mese 12 rispetto al basale.
8. Variazione di FEV1 al mese 12 rispetto al basale in pazienti dai 6 ai 25 anni.
9. Variazione di FVC al mese 12 rispetto al basale in pazienti dai 6 ai 25 anni.
10. Variazione di PCF (Peak Cough Flow) al mese 12 rispetto al basale in pazienti dai 6 ai 25 anni.
11. Variazione nel punteggio auto-riferito dal paziente per il dominio “La mia malattia neuromuscolare” del modulo
neuromuscolare del PedsQL 3.0 al mese 12 rispetto al basale (solo in pazienti di 8-18 anni di età).
12. Variazione nel punteggio auto-riferito dal paziente per il dominio “La mia malattia neuromuscolare” della scala generica del
PedsQL 4.0 al mese 12 rispetto al basale (solo in pazienti di 8-18 anni di età).
13. Quota di pazienti che hanno sviluppato almeno un evento avverso correlato alla malattia entro il mese 12.
3-12. Baseline (Day-1) and Month 12
13. Up to Month 12
. Parte 1: Giorni -1, 1, 7, 14, 28, 120, 246, 365, 729; Parte 2: Giorni -1, 1, 7,
28, 120, 246, 365, 729.
2. Parte 1: Giorni -1, 7, 14, 28, 120, 246, 365, 729; Parte 2: Giorni -1, 7, 28, 120, 246, 365, 729.
3-12. Basale (Girno-1) e mese 12.
13. Fino al mese 12.
Disegno in 2 parti
Poichè lo studio comprende una fase in aperto per tutti i pazienti arruolati, proseguirà fino a che RO7034067 non sarà disponibile in commercio o in accordo alla normativa locale, o in seguito a decisione dello Sponsor di terminare lo sviluppo di RO7034067. In ogni caso lo studio non durerà più di 4 anni dopo che l’ultimo paziente è stato arruolato nello studio. La fine dello studio è definita come la data in cui si esegue l’ultima visita dell’ultimo paziente
F.1.1 Number of subjects for this age range: 147
F.1.1.6.1 Number of subjects for this age range: 69
pazienti pediatrici possono esprimere un assenso informato in base a quanto previsto dalla normativa locale. Il consenso informato per la partecipazione allo studio sarà ottenuto dai genitori o tutori legali
Un paziente sarà idoneo a ricevere il farmaco in studio dopo la conclusione dello studio se saranno soddisfatte le seguenti condizioni: si trova in una condizione medica a rischio di vita o grave e richiede un trattamento continuo con il farmaco dello studio per il proprio benessere/non sono disponibili alternative terapeutiche appropriate per il paziente/Il paziente ed il suo medico rispettano e soddisfano i requisiti legali o regolatori che si applicano a loro. Sezione 4.4.4 del protocollo
N. Date of Ethics Committee Opinion 2016-06-23