Source: http://niger-gouv.org/medicaments/0173-0786-rythmol-sr.html
Timestamp: 2020-04-07 07:58:32+00:00
Document Index: 250915843

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Niger | RYTHMOL SR
RYTHMOL SR	-	capsule d'hydrochlorure de propafenone, libération prolongée
Ces points culminants n'incluent pas tous les renseignements avait besoin d'utiliser RYTHMOL SR en toute tranquillité et efficacement. Voir de pleins renseignements prescrivants pour RYTHMOL SR.
RYTHMOL SR (propafenone l'hydrochlorure) les Capsules de Libération Prolongées
AVERTISSEMENT : MORTALITÉ
Un taux augmenté de mort ou un taux d'arrêt cardiaque inversé ont été vus dans les patients a traité avec encainide ou flecainide (La classe IC antiarrhythmics) comparé avec ce vu dans les patients assignés au placebo. À présent il est prudent de considérer que n'importe quel IC antiarrhythmic a un risque significatif de provoquer des événements proarrythmic dans les patients avec la maladie du cœur structurelle.
Étant donné le manque de n'importe quelle évidence que ces médicaments améliorent la survie, antiarrhythmic les agents devrait généralement être évité dans les patients avec ventricular non-très grave arrhythmias, même si les patients connaissent désagréable, mais non très grave, les symptômes ou les signes.
Le dosage et l'administration (2) 10/2010
Les avertissements et les Précautions, les Actions réciproques de Médicament : l'Utilisation Simultanée avec les Inhibiteurs de Cytochrome P450 2D6 et 3A4 (5.2) 10/2010
RYTHMOL SR est un antiarrhythmic indiqué pour prolonger le temps à la récurrence d'atrial symptomatique fibrillation (l'AUDIOFRÉQUENCE) dans les patients avec épisodique (probablement paroxysmal ou persistant) l'AUDIOFRÉQUENCE qui n'ont pas de maladie du cœur structurelle. (1)
Considérations d'usage :
Utilisez dans les patients avec atrial permanent fibrillation ou avec le battement d'atrial ou PSVT n'a pas été évalué. N'utilisez pas pour contrôler le taux ventricular pendant atrial fibrillation. (1)
Dans les patients avec avec atrial fibrillation et battement d'atrial, utilisez RYTHMOL SR avec les médicaments qui augmentent la période réfractaire nodale atrioventricular. (1)
L'effet de propafenone sur la mortalité n'a pas été déterminé. (1)
La thérapie initiée avec 225 mgs donnés toutes les 12 heures. (2)
Le dosage peut être augmenté à un minimum d'intervalles de 5 jours à 325 mgs toutes les 12 heures et, au besoin, à 425 mgs toutes les 12 heures. (2)
La réduction de dose devrait être considérée dans les patients avec l'affaiblissement hépatique, l'élargissement significatif du complexe QRS, l'ou deuxième ou troisième degré le bloc d'AV. (2)
Capsules : 225 mgs, 325 mgs, 425 mgs (3)
Arrêt du coeur (4)
Choc de Cardiogenic (4)
Sinoatrial, atrioventricular et désordres intraventricular de génération d'impulsion et/ou conduction faute du stimulateur cardiaque (4)
Hypotension marqué (4)
Les désordres de Bronchospastic et la maladie pulmonaire obstructionniste sévère (4)
Déséquilibre d'électrolyte marqué (4)
Peut provoquer arrhythmias nouvel ou aggravé. Évaluez des patients via ECG avant et pendant la thérapie. (5.1)
Évitez l'utilisation simultanée de propafenone tant avec un cytochrome P450 2D6 l'inhibiteur qu'avec un 3A4 l'inhibiteur. (5.2)
Évitez l'utilisation avec d'autres agents antiarrhythmic ou médicaments qui prolongent l'intervalle QT. (5.3)
Peut provoquer l'arrêt du coeur manifeste. (5.4)
Peut provoquer le premier degré lié de la dose le bloc d'AV ou d'autres dérangements de conduction. Ne devrait pas être donné aux patients avec les défauts de conduction en absence d'un stimulateur cardiaque. (5.5)
Peut affecter des stimulateurs cardiaques artificiels. Les stimulateurs cardiaques devraient être contrôlés pendant la thérapie. (5.6)
Agranulocytosis : les Patients devraient signaler des signes d'infection. (5.7)
Administrez prudemment aux patients avec la fonction hépatique et rénale diminuée. (5.8, 5.9)
L'exacerbation de myasthenia gravis a été annoncée. (5.10)
Les événements défavorables le plus communément annoncés avec propafenone (> 5 % et plus grand que le placebo) en excluant les pas raisonnablement associés à l'utilisation du médicament ont inclus la chose suivante : le vertige, les palpitations, la douleur de poitrine, la dyspnée, goûte le dérangement, la nausée, la fatigue, l'inquiétude, la constipation, l'infection d'appareil respiratoire supérieure, l'oedème et la grippe. (6.1)
Les inhibiteurs de CYP2D6, 1A2 et 3A4 peuvent augmenter des niveaux propafenone qui peuvent mener à arrhythmias cardiaque. On devrait éviter l'utilisation simultanée tant avec un CYP3A4 qu'avec l'inhibiteur CYP2D6 (ou dans le patient avec le manque CYP2D6). (7.1)
Propafenone peut augmenter warfarin ou niveaux digoxin. (7.2, 7.3)
L'utilisation d'élément de lidocaine peut augmenter des effets secondaires de système nerveux central. (7.3)
Orlistat peut réduire des concentrations propafenone. Le cessation brusque d'orlistat dans les patients fermes sur RHYTMOL SR a eu pour résultat des convulsions, atrioventricular le bloc et l'échec circulatoire. (7.5)
5.1 Effets de Proarrhythmic
5.2 Actions réciproques de médicament : l'Utilisation Simultanée avec les Inhibiteurs de Cytochrome P450 Isoenzymes 2D6 et 3A4
5.3 Utilisez avec les Médicaments qui Prolongent l'Intervalle QT et les Agents Antiarrhythmic
5.4 Utilisez dans les Patients avec une Histoire d'Arrêt du coeur
5.5 Dérangements de conduction
5.6 Effets sur le Seuil de Stimulateur cardiaque
5.8 Utilisez dans les Patients avec le Dysfonctionnement Hépatique
5.9 Utilisez dans les Patients avec le Dysfonctionnement Rénal
5.10 Utilisation dans les Patients avec Myasthenia Gravis
5.11 ANA Titers Élevée
5.12 a Diminué Spermatogenesis
7.1 CYP2D6 et Inhibiteurs CYP3A4
7.5 Antagonistes béta
Dans le Coeur national, le Poumon et le Procès de Suppression Arrhythmia Cardiaque d'Institut de Sang (les ACTEURS), un à long terme, le multicentre, l'étude randomisée, double aveugle dans les patients avec ventricular non-très grave asymptomatic arrhythmias qui avait un infarctus myocardial plus de 6 jours, mais moins de 2 ans auparavant, un taux augmenté de mort ou a inversé le taux d'arrêt cardiaque (7.7 %; 56/730) a été vu dans les patients a traité avec encainide ou flecainide (La classe IC antiarrhythmics) comparé avec ce vu dans les patients assignés au placebo (3.0 %; 22/725). La durée moyenne de traitement avec encainide ou flecainide dans cette étude était 10 mois.
L'applicabilité des résultats d'ACTEURS à d'autres populations (par ex, ceux sans infarctus myocardial récent) ou d'autres médicaments antiarrhythmic est incertaine, mais à présent, il est prudent de considérer que n'importe quel IC antiarrhythmic a un risque de proarrythmic significatif dans les patients avec la maladie du cœur structurelle. Étant donné le manque de n'importe quelle évidence que ces médicaments améliorent la survie, antiarrhythmic les agents devrait généralement être évité dans les patients avec ventricular non-très grave arrhythmias, même si les patients connaissent désagréable, mais non très grave, les symptômes ou les signes.
RYTHMOL SR ® est indiqué pour prolonger le temps à la récurrence d'atrial symptomatique fibrillation (l'AUDIOFRÉQUENCE) dans les patients avec épisodique (probablement paroxysmal ou persistant) l'AUDIOFRÉQUENCE qui n'ont pas de maladie du cœur structurelle.
L'utilisation de RYTHMOL SR dans les patients avec l'AUDIOFRÉQUENCE permanente ou dans les patients exclusivement avec le battement d'atrial ou paroxysmal supraventricular tachycardia (PSVT) n'a pas été évaluée. N'utilisez pas RYTHMOL SR pour contrôler le taux ventricular pendant l'AUDIOFRÉQUENCE.
Certains patients avec le battement d'atrial ont traité avec propafenone se sont développés 1:1 la conduction, en produisant une augmentation dans le taux ventricular. Le traitement d'élément avec les médicaments qui augmentent atrioventricular fonctionnel (AV) la période réfractaire nodale est recommandé.
L'effet de propafenone sur la mortalité n'a pas été déterminé [voir l'Avertissement Boxé].
RYTHMOL SR peut être pris avec ou sans nourriture. N'écrasez pas ou divisez plus loin les contenus de la capsule.
La dose de RYTHMOL SR doit être individuellement titrée sur la base de la réponse et de la tolérance. La thérapie initiée avec RYTHMOL SR 225 mgs donnés toutes les 12 heures. Le dosage peut être augmenté à un minimum d'intervalle de 5 jours à 325 mgs donnés toutes les 12 heures. Si l'effet thérapeutique supplémentaire est nécessaire, la dose de RYTHMOL SR peut être augmentée à 425 mgs donnés toutes les 12 heures.
Dans les patients avec l'affaiblissement hépatique ou ceux avec l'élargissement significatif du complexe QRS l'ou deuxième ou troisième degré le bloc d'AV, considérez la réduction de la dose.
La combinaison d'inhibition CYP3A4 et le manque CYP2D6 ou l'inhibition CYP2D6 avec l'administration simultanée de propafenone peut augmenter de façon significative la concentration de propafenone et augmenter ainsi le risque de proarrhythmia et d'autres événements défavorables. Donc, évitez que l'utilisation simultanée de RYTHMOL SR tant avec un inhibiteur CYP2D6 qu'avec un inhibiteur CYP3A4 [voit des Avertissements et des Précautions (5.2) et des Actions réciproques de Médicament (7.1)].
RYTHMOL SR (propafenone HCl) les capsules sont fournis comme les capsules de gélatine blanches, opaques, dures contenant 225 mgs, 325 mgs, ou 425 mgs de propafenone HCl et imprimés dans rouge avec le logo Dépendant et la force. La force de 325 mgs est aussi imprimée avec une bande rouge simple autour de ¾ de la circonférence du corps; la force de 425 mgs est imprimée avec trois bandes autour de ¾ de la circonférence du corps.
RYTHMOL SR est contre-indiqué dans les circonstances suivantes :
Choc de Cardiogenic
Sinoatrial, atrioventricular et désordres intraventricular de génération d'impulsion ou de conduction (par ex, le syndrome de noeud de sinus malade, le bloc d'AV) faute d'un stimulateur cardiaque artificiel
Hypotension marqué
Désordres de Bronchospastic ou maladie pulmonaire obstructionniste sévère
Déséquilibre d'électrolyte marqué
Propafenone a provoqué arrhythmias nouvel ou aggravé. De tels effets proarrhythmic incluent la mort soudaine et ventricular très grave arrhythmias tel que ventricular fibrillation, ventricular tachycardia, asystole et torsade de pointes. Il peut aggraver aussi des contractions ventricular prématurées ou supraventricular arrhythmias et il peut prolonger l'intervalle QT. Il est essentiel donc que chaque patient donné RYTHMOL SR être évalué electrocardiographically avant et pendant la thérapie, déterminer si la réponse à RYTHMOL SR les soutiens a continué le traitement. Puisque propafenone prolonge l'intervalle QRS dans l'électrocardiogramme, les changements dans l'intervalle QT sont difficiles à faire l'interprète [voir la Pharmacologie Clinique (12.2)].
Dans l'étude de RADEAU [voient des Études Cliniques (14)], il y avait trop peu de morts pour évaluer le risque à long terme aux patients. Il y avait 5 morts, 3 dans RYTHMOL mis en commun SR le groupe (0.8 %) et 2 dans le groupe de placebo (1.6 %). Dans RYTHMOL total SR et base de données de la libération immédiate RYTHMOL de 8 études, le taux de mortalité était 2.5 % par an sur propafenone et 4.0 % par an sur le placebo. L'utilisation simultanée de propafenone avec d'autres agents antiarrhythmic n'a pas été bien étudiée.
Dans un procès de multicentre d'étiquette incontrôlé, ouvert américain en utilisant la formulation de libération immédiate dans les patients avec supraventricular symptomatique tachycardia (SVT), 1.9 % (9/474) de ces patients ont connu ventricular tachycardia (VT) ou ventricular fibrillation (VF) pendant l'étude. Cependant, dans 4 des 9 patients, le ventricular tachycardia avait de l'origine atrial. Six des 9 patients qui ont développé ventricular arrhythmias ont fait ainsi au cours de 14 jours de commencement de thérapie. Environ 2.3 % (11/474) de tous les patients avaient la récurrence de SVT pendant l'étude qui pourrait avoir été un changement dans le comportement arrhythmia des patients ou pourrait représenter un événement proarrhythmic. Les rapports de cas dans les patients ont traité avec propafenone pour atrial fibrillation/flutter ont inclus des contractions ventricular prématurées augmentées (PVCs), VT, VF, torsades de pointes, asystole et une mort.
Dans l'ensemble dans les essais cliniques avec la libération immédiate RYTHMOL (qui a inclus des patients traités pour ventricular arrhythmias, atrial fibrillation/flutter et PSVT), 4.7 % de tous les patients avaient ventricular nouvel ou aggravé arrhythmia représentant peut-être un événement proarrhythmic (0.7 % était une augmentation dans PVCs; 4.0 % le fait de se détériorer, ou la nouvelle apparence, de VT ou de VF). Des patients qui avaient le fait de se détériorer de VT (4 %), 92 % avaient une histoire de VT et/ou VT/VF, 71 % avaient la maladie d'artère coronaire et 68 % avaient un infarctus myocardial préalable. L'incidence de pro-arrhythmia dans les patients avec arrhythmias moins sérieux ou bienveillants, qui incluent des patients avec une augmentation dans la fréquence de PVCs, était 1.6 %. Bien que la plupart des événements proarrhythmic se soient produits pendant la première semaine de thérapie, de derniers événements ont été aussi vus et l'étude d'ACTEURS [voir l'Avertissement Boxé : la Mortalité] suggère qu'un risque accru de proarrythmia est présent partout dans le traitement.
Propafenone est transformé par métabolisme par CYP2D6, CYP3A4 et CYP1A2 isoenzymes. Environ 6 % de Caucasiens dans la population américaine sont déficients naturellement dans l'activité CYP2D6 et à une mesure un peu moindre dans d'autres groupes démographiques. Les médicaments qui inhibent ces sentiers CYP (tels que desipramine, paroxetine, ritonavir, sertraline pour CYP2D6; ketoconazole, erythromycin, saquinavir et pamplemousse pressent pour CYP3A4; et amiodarone et fumée de tabac pour CYP1A2) peut être attendu provoquer des niveaux de plasma augmentés de propafenone.
L'exposition augmentée à propafenone peut mener à arrhythmias cardiaque et a exagéré l'activité bloquante adrénergique du béta. À cause de son métabolisme, la combinaison d'inhibition CYP3A4 et le manque CYP2D6 ou l'inhibition CYP2D6 dans les utilisateurs de propafenone sont potentiellement dangereux. Donc, évitez l'utilisation simultanée de RYTHMOL SR tant avec un inhibiteur CYP2D6 qu'avec un inhibiteur CYP3A4.
L'utilisation de RYTHMOL SR dans la conjonction avec d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT n'a pas été abondamment étudiée. De tels médicaments peuvent inclure beaucoup d'antiarrhythmics, un phenothiazines, tricyclic les antidépresseurs et macrolides oral. Différez la Classe IA et III agents antiarrhythmic pour au moins 5 demi-vies avant de doser avec RYTHMOL SR. Évitez l'utilisation de propafenone avec la Classe IA et III agents antiarrhythmic (en incluant quinidine et amiodarone). Là est seulement limité l'expérience avec l'utilisation d'élément de Classe IB ou IC antiarrhythmics.
Propafenone exerce une activité inotropic négative sur le myocardium aussi bien que les effets de blocus béta et peut provoquer l'arrêt du coeur manifeste. Dans le procès américain (le RADEAU) dans les patients avec l'AUDIOFRÉQUENCE symptomatique, l'arrêt du coeur a été annoncé dans 4 patients (de 1.0 %) recevant RYTHMOL SR (toutes les doses), comparé à 1 placebo de réception patient (de 0.8 %). Les effets de Proarrhythmic se produisent mieux quand propafenone est administré aux patients avec l'arrêt du coeur (NYHA III et IV) ou myocardial sévères ischemia [voient des Contre-indications (4)].
Dans l'expérience d'essai clinique avec la libération immédiate RYTHMOL, l'arrêt du coeur nouvel ou aggravé a été annoncé dans 3.7 % de patients avec ventricular arrhythmia. Ces événements étaient plus probables dans les sujets avec l'arrêt du coeur préexistant et la maladie d'artère coronaire. Le nouveau commencement d'arrêt du coeur attribuable à propafenone développé dans <0.2 % de patients avec ventricular arrhythmia et dans 1.9 % de patients avec l'AUDIOFRÉQUENCE paroxysmal ou PSVT.
Propafenone ralentit la conduction atrioventricular et peut provoquer aussi le premier degré lié de la dose le bloc d'AV. Le prolongement d'intervalle de PR moyen et les augmentations dans la durée QRS sont liés de la dose aussi. Ne donnez pas propafenone aux patients avec atrioventricular et les défauts de conduction intraventricular faute d'un stimulateur cardiaque [voient des Contre-indications (4) et la Pharmacologie Clinique (12.2)].
Dans un procès américain (le RADEAU) dans 523 patients avec une histoire d'AUDIOFRÉQUENCE symptomatique a traité avec RYTHMOL SR, le sinus bradycardia (le taux <50 bat/minute) a été annoncé avec la même fréquence avec RYTHMOL SR et placebo.
Propafenone peut changer des seuils tant marchants à pas lents que détectants de stimulateurs cardiaques implantés et de defibrillators. Pendant et après la thérapie, le moniteur et le reprogramme ces appareils en conséquence.
Agranulocytosis a été annoncé dans les patients recevant propafenone. Généralement, l'agranulocytosis s'est produit au cours des 2 premiers mois de thérapie propafenone et sur la cessation de thérapie, le comte blanc d'habitude normalisé par 14 jours. La fièvre inexpliquée ou la diminution dans le comte de cellule blanc, particulièrement pendant les 3 mois initiaux de thérapie, justifient la considération d'agranulocytosis possible ou de granulocytopenia. Donnez l'ordre aux patients de signaler rapidement n'importe quels signes d'infection tels que la fièvre, le mal de gorge, ou les fraîcheurs.
Propafenone est hautement transformé par métabolisme par le foie. Le dysfonctionnement de foie sévère augmente le bioavailability de propafenone à environ 70 % comparés à 3-40 % dans les patients avec la fonction de foie normale quand donné les comprimés de la libération immédiate de RYTHMOL. Dans 8 patients avec modéré à la maladie de foie sévère a administré des comprimés de la libération immédiate RYTHMOL, la demi-vie moyenne était environ 9 heures. Aucune étude n'a comparé bioavailability de propafenone de RYTHMOL SR dans les patients avec normal et a diminué la fonction hépatique. Bioavailability augmenté de propafenone dans ces patients peut avoir pour résultat l'accumulation excessive. Surveillez soigneusement les patients avec la fonction hépatique diminuée pour les effets pharmacologiques excessifs [voient le Surdosage (10)].
Environ 50 % de métabolites propafenone sont excrétés dans l'urine suite à l'administration de comprimés de la libération immédiats RYTHMOL. Aucune étude n'a été exécutée pour évaluer le pourcentage de métabolites éliminés dans l'urine suite à l'administration de RYTHMOL SR les capsules.
Dans les patients avec le moniteur de fonction rénal diminué pour les signes de surdosage [voir le Surdosage (10)].
ANA positive titers a été annoncée dans les patients recevant propafenone. Ils ont été réversibles après le cessation de traitement et peuvent même disparaître face à la thérapie propafenone continuée. Ces conclusions de laboratoire n'étaient pas d'habitude associées aux symptômes cliniques, mais il y a le cas publié de celui de lupus incité au médicament erythematosis (le redéfi positif); il a résolu complètement sur la cessation de thérapie. Évaluez soigneusement des patients qui développent une épreuve d'ANA anormale et si l'élévation persistante ou se détériorant d'ANA titers est découverte, considérez la thérapie arrêtante.
Les désordres réversibles de spermatogenesis ont été démontrés dans les singes, les chiens et les lapins après la haute dose l'administration intraveineuse de propafenone. L'évaluation des effets d'administration RYTHMOL à court terme sur spermatogenesis dans 11 sujets normaux a suggéré que propafenone a produit une goutte réversible, à court terme (dans la gamme normale) dans le comte de sperme.
Les données décrites reflètent ci-dessous l'exposition à RYTHMOL SR 225 mgs deux fois par jour dans 126 patients, à RYTHMOL SR 325 mgs deux fois par jour dans 135 patients, à RYTHMOL SR 425 mgs deux fois par jour dans 136 patients et au placebo dans 126 patients depuis jusqu'à 39 semaines (voulez dire 20 semaines) dans un procès contrôlé du placebo (le RADEAU) conduit aux Etats-Unis. Les événements défavorables le plus communément annoncés avec propafenone (> 5 % et plus grand que le placebo) en excluant les pas raisonnablement associés à l'utilisation du médicament ou parce qu'ils ont été associés à la condition étant traitée, étaient le vertige, les palpitations, la douleur de poitrine, la dyspnée, le dérangement de goût, la nausée, la fatigue, l'inquiétude, la constipation, l'infection d'appareil respiratoire supérieure, l'oedème et la grippe. La fréquence de cessation en raison des événements défavorables était 17 % et le taux était le plus haut pendant les 14 premiers jours de traitement.
Les événements défavorables cardiaques et liés se produisant dans 2 % ≥ des patients dans n'importe lequel du RADEAU propafenone SR les groupes de traitement et plus commun avec propafenone qu'avec le placebo, en excluant ceux qui sont répandu dans la population et les pas plausiblement rattachés à la thérapie de médicament, ont inclus la chose suivante : l'angine de poitrine, atrial le battement, AV bloquent le premier degré, bradycardia, congestive l'échec cardiaque, le murmure cardiaque, l'oedème, la dyspnée, rales, la respiration asthmatique et le niveau de médicament cardioactive au-dessus thérapeutique.
Propafenone prolonge le PR et les intervalles QRS dans les patients avec atrial et ventricular arrhythmias. Le prolongement de l'intervalle QRS fait il difficile à interpréter l'effet de propafenone sur l'intervalle QT [voit la Pharmacologie Clinique (12.2)].
Les événements défavorables apparentés non-cardiaques se produisant dans 2 % ≥ des patients dans n'importe lequel du RADEAU propafenone SR les groupes de traitement et plus commun avec propafenone qu'avec le placebo, en excluant ceux qui sont répandu dans la population et les pas plausiblement rattachés à la thérapie de médicament, ont inclus la chose suivante : la vision floue, la constipation, la diarrhée, la bouche sèche, la flatulence, la nausée, le vomissement, la fatigue, la faiblesse, l'infection d'appareil respiratoire supérieure, le sang phosphatase alcalin ont augmenté, hematuria, la faiblesse de muscle, le vertige (en excluant le vertige), le mal de tête, le dérangement de goût, le tremblement, la somnolence, l'inquiétude, la dépression, ecchymosis.
Aucune différence cliniquement importante dans l'incidence de réactions défavorables n'a été notée par l'âge ou le sexe. Trop peu de patients non-caucasiens ont été inscrits pour évaluer des événements défavorables selon la course.
Les événements défavorables se produisant à 2 % ou plus de patients dans n'importe lequel des ERAFT [voient que les Études Cliniques (14)] propafenone SR les groupes de traitement et non énuméré incluent au-dessus la chose suivante : le bloc de branche de paquet est parti, le droit de bloc de branche de paquet, les désordres de conduction, le sinus bradycardia et hypotension.
D'autres événements défavorables annoncés avec les essais cliniques propafenone pas déjà énumérés ailleurs dans les renseignements prescrivants incluent les événements défavorables suivants par le corps et le terme préféré.
L'anémie, lymphadenopathy, le désordre de rate, thrombocytopenia.
L'angine instable, atrial l'hypertrophée, l'arrêt cardiaque, la maladie d'artère coronaire, extrasystoles, myocardial l'infarctus, arrhythmia nodal, les palpitations, pericarditis, sinoatrial le bloc, l'arrestation de sinus, le sinus arrhythmia, supraventricular extrasystoles, ventricular extrasystoles, ventricular l'hypertrophée.
L'audition a diminué, tinnitus, le vertige.
L'hémorragie d'oeil, l'inflammation d'oeil, la paupière ptosis, miosis, retinal le désordre, l'acuité visuelle a réduit.
La distension abdominale, la douleur abdominale, duodenitis, la dyspepsie, dysphagia, eructation, la gastrite, gastroesophageal la maladie de reflux, gingival le saignement, glossitis, glossodynia, la douleur de gomme, halitosis, l'obstruction intestinale, melena, l'ulcération de bouche, pancreatitis, l'ulcère digestif, le saignement rectal, le mal de gorge.
La douleur de poitrine, en se sentant chaud, l'hémorragie, la Malaisie, la douleur, pyrexia.
Les sons du cœur anormaux, le pouls anormal, la carotide bruit, le chlorure de sang diminué, ont diminué la tension, le sodium de sang diminué, a diminué l'hémoglobine, a diminué le comte de neutrophil, le comte de plaquette diminué, a diminué le niveau prothrombin, le comte de globule rouge diminué, a diminué le poids, glycosuria le présent, a augmenté alanine aminotransferase, a augmenté aspartate aminotransferase, le sang augmenté bilirubin, le cholestérol de sang augmenté, le sang augmenté creatinine, le glucose de sang augmenté, le lactate de sang augmenté dehydrogenase, la tension augmentée, le sang augmenté prolactin, le sang augmenté triglycerides, l'urée de sang augmentée, le sang augmenté l'acide urique, a augmenté le comte d'eosinophil, le gamma-glutamyltransferase augmenté, a augmenté le comte de monocyte, a augmenté l'antigène spécifique prostatic, a augmenté le niveau prothrombin, le poids augmenté, a augmenté le comte de leucocyte, ketonuria le présent, proteinuria le présent.
L'anorexie, la déshydratation, le diabète mellitus, la goutte, hypercholesterolemia, l'hyperglycémie, hyperlipidemia, hypokalemia.
L'arthrite, bursitis, la maladie collagen-vasculaire, costochondritis, découpe le désordre, les crampes du muscle, les spasmes de muscle, myalgia, la douleur de cou, la douleur dans la mâchoire, la sciatique, tendonitis.
L'amnésie, l'ataxie, la balance a diminué, la lésion cérébrale, cerebrovascular l'accident, la démence, la démarche anormale, hypertonia, hypothesia, l'insomnie, la paralysie, paresthesia, la neuropathie périphérique, le désordre de discours, la syncope, la langue hypoesthesia.
La libido diminuée, le dérangement émotionnel, le trouble mental, la névrose, le cauchemar, le désordre de sommeil.
Dysuria, nocturia, oliguria, pyuria, échec rénal, acteurs urinaires, fréquence urinaire, incontinence urinaire, rétention urinaire, l'urine anormale.
La douleur de poitrine, l'impuissance, prostatism.
Atelectasis, l'haleine sonne la maladie de compagnies aériennes obstructionniste diminuée, chronique, la toux, epistaxis, hemoptysis, le désordre de poumon, pleural l'effusion, la congestion pulmonaire, rales, l'échec respiratoire, rhinitis, la contraction de gorge.
L'alopécie, la dermatite, sèche la peau, erythema, l'anomalie d'ongle, petechiae, pruritus, en suant augmenté, urticaria.
Le membre d'embolie artériel, le membre profond la thrombose veineuse, le fait de faire partir, l'hématome, l'hypertension, hypertensive la crise, hypotension, la tension labile, la pâleur, la froideur périphérique, la maladie vasculaire périphérique, la thrombose.
On peut s'attendre à ce qu'aux médicaments qui inhibent CYP2D6 (tel que desipramine, paroxetine, ritonavir, sertraline) et CYP3A4 (tel que ketoconazole, ritonavir, saquinavir, erythromycin et jus de pamplemousse) provoquent des niveaux de plasma augmentés de propafenone. La combinaison d'inhibition CYP3A4 et le manque CYP2D6 ou l'inhibition CYP2D6 avec l'administration de propafenone peut augmenter le risque de réactions défavorables, en incluant proarrhythmia. Donc, on devrait éviter l'utilisation simultanée de RYTHMOL SR tant avec un inhibiteur CYP2D6 qu'avec un inhibiteur CYP3A4 [voir des Avertissements et des Précautions (5.2) et un Dosage et une administration (2)].
L'administration d'élément de propafenone et de fluoxetine dans metabolizers étendu a augmenté le S propafenone Cmax et AUC de 39 et 50 % et le R propafenone Cmax et AUC de 71 et 50 %.
De petites doses de quinidine inhibent complètement le CYP2D6 hydroxylation le sentier du métabolisme, en faisant tous les patients, dans le fond, ralentissent metabolizers [voient la Pharmacologie Clinique (12)]. L'administration d'élément de quinidine (50 mgs trois fois tous les jours) avec la libération immédiate de 150 mgs propafenone a diminué tous les jours trois fois l'autorisation de propafenone de 60 % dans EM, en les faisant le Premier ministre. Les concentrations de plasma permanentes augmentées par plus que de 2 plis pour propafenone et 50 % diminués pour 5OH-propafenone. Une dose de 100 mgs de quinidine a augmenté des concentrations publiques fermes de propafenone de 3 plis. Évitez l'utilisation d'élément de propafenone et de quinidine.
L'administration d'élément de rifampin et de propafenone dans metabolizers étendu a diminué les concentrations de plasma de propafenone de 67 % avec une diminution correspondante de 5OH-propafenone de 65 %. Les concentrations de norpropafenone ont augmenté de 30 %. Dans pauvre metabolizers, il y avait une diminution de 50 % dans les concentrations de plasma propafenone et a augmenté l'AUC et Cmax de norpropafenone de 74 et 20 %, respectivement. L'excrétion urinaire de propafenone et de ses métabolites a diminué de façon significative. Les résultats semblables ont été notés dans les patients assez âgés : Tant l'AUC que Cmax propafenone diminué de 84 %, avec une diminution correspondante dans AUC et Cmax de 5OH-propafenone par 69 et 57 %.
L'utilisation d'élément de propafenone et de digoxin a augmenté le sérum permanent digoxin l'exposition (AUC) dans les patients de 60 à 270 % et a diminué l'autorisation de digoxin de 31 à 67 %. Contrôlez du plasma digoxin les niveaux de patients recevant propafenone et réglez le dosage digoxin comme nécessaire.
L'administration d'élément de propafenone et de warfarin a augmenté des concentrations de plasma warfarin à l'état ferme de 39 % dans les volontaires en bonne santé et a prolongé le temps prothrombin (PT) dans les patients prenant warfarin. Réglez la dose warfarin comme nécessaire en contrôlant INR (le rapport normalisé international).
L'utilisation d'élément de propafenone et de propranolol dans les sujets en bonne santé a augmenté des concentrations de plasma propranolol à l'état ferme de 113 %. Dans 4 patients, l'administration de metoprolol avec propafenone a augmenté les concentrations de plasma metoprolol à l'état ferme de 100-400 %. Le pharmacokinetics de propafenone n'a pas été affecté par le coadministration de propranolol ou de metoprolol. Dans les essais cliniques en utilisant propafenone les comprimés de libération immédiats, les patients qui recevaient des bêta-bloquants n'ont pas connu concurremment d'incidence augmentée d'effets secondaires.
Catégorie de grossesse C. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. RYTHMOL SR devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.
On a montré que Propafenone est embryotoxic (la survie diminuée) dans les lapins et les rats quand donné dans les doses orales maternellement toxiques de 150 mgs/kg/jours (environ 3 fois la dose humaine recommandée maximum [MRHD] sur une base mg/m2) et de 600 mgs/kg/jours (environ 6 fois le MRHD sur une base mg/m2), respectivement. Bien que les doses maternellement tolérées (jusqu'à 270 mgs/kg/jours , environ trois fois le MRHD sur une base mg/m2) n'aient produit aucune évidence d'embryotoxicity dans les rats, la perte de post-implantation a été élevée dans tous les groupes de traitement de lapin (les doses aussi bas que 15 mgs/kg/jours, de 1/3 le MRHD sur une base mg/m2).
Dans une étude dans laquelle les rats ont reçu des doses tous les jours orales de propafenone du milieu de la gestation par le biais du fait de sevrer de leur progéniture, les doses aussi bas que 90 mgs/kg/jours (équivalent au MRHD sur une base mg/m2) les augmentations produites dans les morts maternelles. Les doses de 360 ou plus mgs/kg/jours (quatre ou plus fois le MRHD sur une base mg/m2) avaient pour résultat des réductions de la survie néo-natale, le gain de poids de corps et le développement physiologique.
Propafenone est excrété dans le lait humain. À cause du potentiel pour les réactions défavorables sérieuses dans les bébés infirmiers de propafenone, décidez s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.
La sécurité et l'efficacité de propafenone dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.
Du nombre total de sujets dans la Phase 3 les études cliniques de RYTHMOL SR (propafenone l'hydrochlorure) 46 % étaient 65 et finis, pendant que 16 % étaient 75 et finis. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre ces sujets et sujets plus jeunes, mais la plus grande sensibilité de certains individus plus vieux à de plus hautes doses ne peut pas être exclue. L'effet d'âge sur le pharmacokinetics et pharmacodynamics de propafenone n'a pas été étudié..
Les symptômes de surdosage peuvent inclure hypotension, somnolence, bradycardia, intra-atrial et dérangements de conduction intraventricular et rarement convulsions et haute teneur ventricular arrhythmias. Defibrillation aussi bien qu'injection de dopamine et d'isoproterenol ont été efficaces dans le contrôle du rythme anormal et de la tension. Les convulsions ont été soulagées avec diazepam intraveineux. Les mesures d'un grand secours générales telles que l'assistance respiratoire mécanique et le massage cardiaque externe peuvent être nécessaires.
On s'attend à ce qu'au hemodialysis de propafenone dans les patients avec une overdose soit de la valeur limitée dans l'enlèvement de propafenone à la suite des deux sa haute protéine se liant (> 95 %) et le grand volume de distribution.
RYTHMOL SR (propafenone l'hydrochlorure) est un médicament antiarrhythmic fourni dans les capsules de la libération prolongée de 225, 325 et 425 mgs pour l'administration orale.
Chimiquement, propafenone l'hydrochlorure est 2 ’-[2-Hydroxy-3-(propylamino)-propoxy] - 3-phenylpropiophenonehydrochloride, avec un poids moléculaire de 377.92. La formule moléculaire est C21H27NO3 • HCl.
Propafenone HCl a quelques similarités structurelles avec les agents bloquant le béta. La formule structurelle de propafenone HCl est donnée ci-dessous :
Propafenone HCl se produit comme les cristaux incolores ou la poudre cristalline blanche avec un goût très amer. C'est légèrement soluble dans l'eau (20°C), le chloroforme et l'éthanol. Rythmol SR les capsules sont remplis de 2 microcomprimés x à la forme cylindrique de 2 millimètres contenant propafenone et des ingrédients inactifs suivants : l'antimousse, la gélatine, hypromellose, l'oxyde en fer rouge, le magnésium stearate, la gomme-laque, le sodium lauryl le sulfate, le sodium dodecyl le sulfate, le soja lecithin et le dioxyde de titane.
Propafenone est la Classe 1C antiarrhythmic le médicament avec les effets anesthésiques locaux et une action se stabilisant directe sur les membranes myocardial. L'effet electrophysiological de propafenone se manifeste dans une réduction de vitesse de délié (la Phase 0) du potentiel d'action monophasic. Dans les fibres Purkinje et à une mesure moindre myocardial les fibres, propafenone réduit le courant intérieur rapide porté par les ions de sodium. Le seuil d'excitabilité de Diastolic est augmenté et la période réfractaire efficace prolongée. Propafenone réduit automaticity spontané et déprime l'activité déclenchée.
Les études dans les chiens anesthésiés et les préparations d'organe isolées montrent que propafenone a l'activité béta-sympatholytic à environ 1/50 la puissance de propranolol. Les études cliniques employant isoproterenol le défi et l'exercice évaluant après les doses simples de propafenone indiquent une puissance bloquante adrénergique du béta (par mg) de 1/40 ce de propranolol dans l'homme. Dans les essais cliniques avec la formulation de libération immédiate, les diminutions de fréquence cardiaque se reposant d'environ 8 % ont été notées à la plus haute fin de la gamme de concentration de plasma thérapeutique. Lors de très hautes concentrations in vitro, propafenone peut inhiber le courant intérieur lent porté par le calcium, mais cet effet d'antagoniste de calcium ne contribue pas probablement à l'efficacité antiarrhythmic. De plus, propafenone inhibe une variété de courants de potassium cardiaques dans les études in vitro (c'est-à-dire la personne de passage extérieure, le redresseur retardé et le courant de redresseur intérieur). Propafenone a l'activité anesthésique locale environ égale à procaine. Comparé à propafenone, le métabolite principal, 5-hydroxypropafenone, a l'activité de canal de calcium et de sodium semblable, mais environ 10 fois moins d'activité bloquant le béta (N-depropylpropafenone a la plus faible activité de canal de sodium, mais l'affinité équivalente pour les récepteurs béta).
Les études d'Electrophysiology dans les patients avec ventricular tachycardia ont montré que propafenone prolonge la conduction atrioventricular ayant l'effet presque pas sur la fonction de noeud de sinus. Tous les deux le temps de conduction nodal atrioventricular (AH l'intervalle) et Son-Purkinje le temps de conduction (l'intervalle de HV) sont prolongés. Propafenone a l'effet presque pas sur la période réfractaire fonctionnelle atrial, mais les périodes réfractaires fonctionnelles et efficaces nodales AV sont prolongées. Dans les patients avec le syndrome de Wolff-Parkinson-White, RYTHMOL les comprimés de libération immédiats réduisent la conduction et augmentent la période réfractaire efficace du sentier auxiliaire dans les deux directions.
Propafenone prolonge le PR et les intervalles QRS. Le prolongement de l'intervalle QRS rend difficile d'interpréter l'effet de propafenone sur l'intervalle QT.
La table 1. Le Changement moyen ± SD dans les Résultats d'Électrocardiogramme de 12 avances (le RADEAU)
RYTHMOL SR Dosant Deux fois par jour Placebo
225 mgs 325 mgs 425 mgs
PR (milliseconde) 9±22 12±23 21±24 1±16
QRS (milliseconde) 4±14 6±15 6±15 -2±12
Fréquence cardiaque 5±24 7±23 2±22 8±27
QTca (milliseconde) 2±30 5±36 6±37 5±35
un facteur de correction de Bazett d'utilisation Calculé
Dans le RADEAU [voient des Études Cliniques (14)], la distribution des changements maximums dans QTc comparé à la ligne de base sur l'étude dans chaque patient était semblable dans le RYTHMOL SR 225 mgs deux fois par jour, 325 mgs deux fois par jour et 425 mgs deux fois par jour et les groupes de dose de placebo. Les résultats semblables ont été vus dans l'étude d'ERAFT.
La table 2. Le nombre de Patients Selon la Gamme de Changement de QTc Maximum Comparé à la Ligne de base Sur l'Étude dans Chaque Groupe de Dose (l'étude de RADEAU).
Maximum de gamme changement de QTc RYTHMOL SR Placebo
> 20 % 1 (1) 6 (5) 3 (2) 5 (4)
10-20 % 19 (16) 28 (22) 32 (26) 24 (20)
0 10 % 99 (83) 95 (74) 88 (72) 91 (76)
Les études dans les humains ont montré que propafenone exerce un effet inotropic négatif sur le myocardium. Les études de catherterization cardiaques dans les patients avec la fonction de ventricular modérément diminuée (signifient C.I. = 2.61 L/min/m2), en utilisant des injections propafenone intraveineuses (chargeant la dose de 2 mgs/kg plus de 10 minutes + suivi de 2 mgs/minutes depuis 30 minutes) qui a donné des concentrations de plasma moyennes de 3.0 µg/mL (une dose qui produit des niveaux de plasma de propafenone plus grand que fait le dosage oral recommandé), a montré des augmentations significatives dans la pression de coin capillaire pulmonaire, les résistances vasculaires systémiques et pulmonaires et la dépression de production cardiaque et d'index cardiaque.
Les niveaux de plasma maximums de propafenone sont atteints entre 3 à 8 heures suite à l'administration de RYTHMOL SR. Il est connu que Propafenone subit biotransformation présystémique étendu et saturable qui a pour résultat une dose et le dosage forment bioavailability absolu dépendant; par ex, un comprimé de libération immédiat de 150 mgs avait bioavailability absolu de 3.4 %, pendant qu'un comprimé de libération immédiat de 300 mgs avait bioavailability absolu de 10.6 %. L'absorption d'une dose de solution de 300 mgs était rapide, avec bioavailability absolu de 21.4 %. À d'encore plus grandes doses, au-dessus des recommandés, bioavailability de propafenone des comprimés de libération immédiats a augmenté encore plus loin.
Les évaluations bioavailability relatives ont été exécutées entre RYTHMOL SR les capsules et comprimés de libération immédiats RYTHMOL. Dans metabolizers étendu, le bioavailability de propafenone de la formulation SR était moins que cette de la formulation de libération immédiate puisque la libération plus graduelle de propafenone des préparations de la libération prolongée avait pour résultat une augmentation de premier métabolisme de laisser-passer total [voir le Métabolisme]. À la suite du premier effet de laisser-passer augmenté, les doses plus haut quotidiennes de propafenone ont été exigées de la formulation SR par rapport à la formulation de libération immédiate, d'obtenir l'exposition semblable à propafenone. Bioavailability relatif de propafenone des 325 deux fois par jour les régimes de RYTHMOL SR se rapproche de cette de libération immédiate RYTHMOL 150 mgs trois fois le régime quotidien. L'exposition moyenne à 5-hydroxypropafenone était d'environ 20-25 % plus haute après l'administration de capsule de SR qu'après l'administration de comprimé de libération immédiate.
La nourriture a augmenté l'exposition à propafenone de 4 plis après l'administration de dose simple de 425 mgs de RYTHMOL SR. Cependant, dans l'étude de dose multiple (la dose de 425 mgs deux fois par jour), la différence entre le nourri et a jeûné l'état n'était pas significatif.
Suite à l'administration intraveineuse de propafenone, les niveaux de plasma déclinent dans une manière bi-phasic en harmonie avec un 2 compartiment pharmacokinetic le modèle. La demi-vie de distribution moyenne conforme à la première phase était environ 5 minutes. Le volume du compartiment central était environ 88 litres (1.1 L/kg) et le volume total de distribution environ 252 litres.
Dans le sérum, propafenone est plus grand que 95 % attachés aux protéines dans la gamme de concentration de 0.5 – 2 µg/mL.
Il y a deux dessins génétiquement déterminés de métabolisme propafenone. Dans plus de 90 % de patients, le médicament est rapidement et abondamment transformé par métabolisme avec une demi-vie d'élimination de 2-10 heures. Ces patients transforment propafenone par métabolisme dans deux métabolites actifs : 5-hydroxypropafenone qui est formé par CYP2D6 et N-depropylpropafenone (norpropafenone) qui est formé tant par CYP3A4 que par CYP1A2. Dans moins de 10 % de patients, le métabolisme de propafenone est plus lent parce que le métabolite 5-hydroxy n'est pas formé ou est minimalement formé. Dans ces patients, la demi-vie d'élimination propafenone estimée varie de 10-32 heures. La capacité diminuée de former le métabolite 5-hydroxy de propafenone est associée à une capacité diminuée de transformer par métabolisme debrisoquine et une variété d'autres médicaments tels qu'encainide, metoprolol et dextromethorphan dont le métabolisme est négocié par le CYP2D6 isozyme. Dans ces patients, le métabolite N-depropylpropafenone se produit dans les quantités comparables avec les niveaux se produisant dans metabolizers étendu.
En conséquence des différences observées dans le métabolisme, l'administration de RYTHMOL SR pour ralentir et metabolizers étendu a pour résultat des différences significatives dans les concentrations de plasma de propafenone, avec metabolizers lent l'accomplissement des concentrations de deux fois ceux de metabolizers étendu aux doses quotidiennes de 850 mgs/jours. Aux doses basses les différences sont plus grandes, avec metabolizers lent la réalisation des concentrations environ 3 à 4 fois plus haut que metabolizers étendu. Dans metabolizers étendu, la saturation du sentier hydroxylation (CYP2D6) a pour résultat de plus-grandes-que-linéaire augmentations dans les niveaux de plasma suite à l'administration de RYTHMOL SR des capsules. Dans metabolizers lent, propafenone pharmacokinetics est linéaire. Puisque la différence diminue à de hautes doses et est atténuée par le manque du 5-hydroxymetabolite actif dans metabolizers lent et parce que les conditions permanentes sont accomplies après 4 à 5 jours de dosage dans tous les patients, le régime de dosage recommandé de RYTHMOL SR est le même pour tous les patients. La plus grande variabilité inter-asservie dans les niveaux de sang exige que la dose du médicament soit titrée soigneusement dans les patients avec l'attention proche faite à l'évidence clinique et ECG de toxicité [voir le Dosage et l'administration (2)].
Les métabolites 5-hydroxypropafenone et norpropafenone ont des propriétés electrophysiologic semblables à propafenone in vitro. Dans l'homme après l'administration de RYTHMOL SR, le métabolite 5-hydroxypropafenone est présent d'habitude dans les concentrations moins de 40 % de propafenone. Le métabolite norpropafenone est présent d'habitude dans les concentrations moins de 10 % de propafenone.
Variabilité inter-asservie
Avec propafenone, il y a un niveau considérable de variabilité inter-asservie dans pharmacokinetics qui est dû dans la grande partie au premier effet d'hépatique de laisser-passer et à pharmacokinetics non linéaire dans metabolizers étendu. Un plus haut niveau de variabilité inter-asservie dans les paramètres pharmacokinetic de propafenone a été observé tant suite à l'administration de dose simple que suite à multiple de RYTHMOL SR les capsules. La variabilité inter-asservie a l'air d'être considérablement moins dans le pauvre groupe metabolizer que dans le groupe metabolizer étendu, en suggérant qu'une grande portion de la variabilité est intrinsèque à CYP2D6 polymorphism, plutôt qu'à la formulation.
RYTHMOL est un mélange racemic. Le R-et S-enantiomers de propafenone affichent des caractéristiques de disposition stereoselective. In vitro et dans les études de vivo ont montré que le R-isomer de propafenone est dégagé plus vite que le S-isomer via le sentier 5-hydroxylation (CYP2D6). Cela a pour résultat un plus haut rapport de S-propafenone à R-propafenone à l'état ferme. Tous les deux enantiomers ont la puissance équivalente pour bloquer des canaux de sodium; cependant, le S-enantiomer est β plus puissant - l'antagoniste que le R-enantiomer. L'administration suivante de comprimés de libération immédiats RYTHMOL ou de RYTHMOL SR les capsules, le rapport S/R pour la région sous le plasma la courbe fois de la concentration était environ 1.7. Les rapports S/R de propafenone obtenu après l'administration de 225, 325 et 425 mgs RYTHMOL SR sont indépendants de la dose. En plus, aucune différence dans les valeurs moyennes des rapports S/R n'est évidente entre les génotypes ou au fil des années.
La fonction de foie diminuée augmente le bioavailability de propafenone. Les évaluations bioavailability absolues n'ont pas été déterminées pour le RYTHMOL SR la formulation de capsule. Bioavailability absolu de comprimés de la libération immédiate RYTHMOL est inversement rattaché à l'autorisation verte indocyanine, en atteignant 60-70 % lors des autorisations de 7 millilitres/minutes et ci-dessous. Le liant de protéine diminue à environ 88 % dans les patients avec le dysfonctionnement hépatique sévère. L'autorisation de propafenone est réduite et la demi-vie d'élimination a augmenté dans les patients avec le dysfonctionnement hépatique significatif [voir des Avertissements et des Précautions (5.8)].
La vie a toléré au maximum des études de dose orales dans les souris (jusqu'à 360 mgs/kg/jours , de deux fois la dose quotidienne orale humaine recommandée maximum [MRHD] sur une base mg/m2) et les rats (jusqu'à 270 mgs/kg/jours , environ 3 fois le MRHD sur une base mg/m2) n'ont fourni aucune évidence d'un potentiel cancérigène pour propafenone HCl.
Propafenone HCl a évalué négatif pour mutagenicity dans Ames (la salmonella) l'épreuve et dans le dans la souris vivo l'épreuve mortelle dominante. Il a évalué négatif pour clastogenicity dans l'essai de l'égarement de chromosome de lymphocyte humain in vitro et dans le rat et les épreuves de micronoyau de hamster chinoises et d'autre dans les épreuves de vivo pour les égarements chromosomal dans la moelle osseuse de rat et la moelle osseuse de hamster chinoise et spermatogonia.
On a montré que Propafenone HCl, administré intraveineusement aux lapins, les chiens et les singes, diminue spermatogenesis. Ces effets étaient réversibles, n'ont pas été trouvés suite au dosage oral de propafenone HCl, ont été vus à mortel ou près des niveaux de dose mortels et n'ont pas été vus dans les rats traités oralement ou intraveineusement [voir des Avertissements et des Précautions (5.11)]. Le traitement de lapins masculins depuis 10 semaines avant d'accoupler à une dose orale de 120 mgs/kg/jours (environ 2.4 fois le MRHD sur une base mg/m2) ou à une dose intraveineuse de 3.5 mgs/kg/jours (une dose spermatogenesis-diminuante) n'avait pas pour résultat l'évidence de fertilité diminuée. Il n'y avait non plus d'évidence de fertilité diminuée quand propafenone HCl a été administré oralement au mâle et aux rats aux niveaux de dose jusqu'à 270 mgs/kg/jours (environ 3 fois le MRHD sur une base mg/m2).
Les changements rénaux ont été observés dans le rat suite à 6 mois d'administration orale de propafenone HCl aux doses de 180 et 360 mgs/kg/jours (environ 2 et 4 fois, respectivement, la dose quotidienne humaine recommandée maximum [MRHD] sur une base mg/m2). Les changements tant inflammatoires que non-inflammatoires dans les tubules rénaux, avec l'accompagnement de nephritis interstitiel, ont été observés. Ces changements étaient réversibles, puisqu'ils n'ont pas été trouvés dans les rats a permis de se rétablir depuis 6 semaines. Les changements dégénératifs gras du foie ont été trouvés dans les rats suite à de plus longues durées d'administration de propafenone HCl à une dose de 270 mgs/kg/jours (environ 3 fois le MRHD sur une base mg/m2). Il n'y avait aucun changement rénal ou hépatique à l'équivalent de 90 mgs/kg/jours au MRHD sur une base mg/m2).
RYTHMOL SR a été évalué dans les patients avec une histoire d'épisodes périodiques documentés d'electrocardiographically d'AUDIOFRÉQUENCE symptomatique dans 2 randomisé, double aveugle, le placebo a contrôlé des procès.
RADEAU : Dans une étude de multicentre américaine (Rythmol SR Atrial Fibrillation Trial, RADEAU), 3 doses de RYTHMOL SR (225 mgs deux fois par jour, 325 mgs deux fois par jour et 425 mgs deux fois par jour) et le placebo ont été comparées dans 523 patients avec l'AUDIOFRÉQUENCE symptomatique, épisodique. La population patiente dans ce procès était le mâle de 59 % avec un âge moyen de 63 ans, le Noir Blanc et de 6 % de 91 %. Les patients avaient une histoire moyenne d'AUDIOFRÉQUENCE de 13 mois et ont documenté l'AUDIOFRÉQUENCE symptomatique au cours de 12 mois d'entrée d'étude. Plus de 90 % étaient la Classe I NYHA et 21 % avaient cardioversion électrique préalable. À la ligne de base, on a traité 24 % avec le canal de calcium blockers, 37 % avec les bêta-bloquants et 38 % avec digoxin. Arrhythmias symptomatiques après randomization ont été documentés par l'électrocardiogramme transtelephonic et lus au centre et jugés par un comité d'événement défavorable aveuglé. On a montré que RYTHMOL SR administré depuis jusqu'à 39 semaines a prolongé de façon significative le temps à la première récurrence d'atrial symptomatique arrhythmia, principalement l'AUDIOFRÉQUENCE, à partir du Jour 1 de randomization (la variable d'efficacité primaire) comparé au placebo, comme montré dans la Table 3.
La table 3 : l'Analyse de Période Tachycardia-libre (les Jours) à partir du Jour 1 de Randomization
225 mgs deux fois par jour
325 mgs deux fois par jour
425 mgs deux fois par jour
Les patients accomplissant avec le fait de se terminer eventa 66 (52) 56 (41) 41 (30) 87 (69)
Comparaison de périodes tachycardia-libres
Kaplan-Meier Media 112 291 ATTRAPER 41
Gamme 0 - 285 0 - 293 0 - 300 0 – 289
la p-valeur (L'épreuve de grade du Rondin) 0.014 <0.0001 <0.0001 --
Le Rapport de hasard comparé au placebo 0.67 0.43 0.35 --
CI de 95 % pour le Rapport de Hasard (0.49, 0.93) (0.31, 0.61) (0.24, 0.51) --
des événements Licenciants ont compris l'AUDIOFRÉQUENCE de 91 %, 5 % atrial le battement et PSVT de 4 %.
b Non Applicable : moins de 50 % des patients avaient des événements. Le temps moyen n'est pas calculable.
Il y avait une réponse de dose pour RYTHMOL SR pour la période libre tachycardia comme montré dans l'analyse de hasard proportionnelle et Kaplan-Meier se courbe présenté dans la figure 1.
La figure 1 : le RADEAU Kaplan-Meier Analysis pour la Période Tachycardia-libre à partir du Jour 1 de Randomization :
Dans les analyses supplémentaires, RYTHMOL SR (225 mgs deux fois par jour, 325 mgs deux fois par jour et 425 mgs deux fois par jour) a été aussi montré prolonger le temps à la première récurrence d'AUDIOFRÉQUENCE symptomatique à partir du Jour 5 (pharmacokinetics permanents ont été atteints). L'effet antiarrhythmic de RYTHMOL SR n'était pas sous l'influence de l'âge, le sexe, l'histoire de cardioversion, la durée d'AUDIOFRÉQUENCE, la fréquence d'AUDIOFRÉQUENCE ou l'utilisation de médication qui baisse la fréquence cardiaque. Pareillement, l'effet antiarrhythmic de RYTHMOL SR n'était pas sous l'influence de l'utilisation individuelle de canal de calcium blockers, bêta-bloquants ou digoxin. Trop peu de patients non-blancs ont été inscrits pour évaluer l'influence de course sur les effets de RYTHMOL SR (propafenone l'hydrochlorure).
Aucune différence dans la fréquence cardiaque moyenne pendant la première récurrence d'arrhythmia symptomatique entre RYTHMOL SR et placebo n'a été observée.
ERAFT : Dans un procès de multicentre européen [(Rythmonorm européens SR Atrial Fibrillation Trial (ERAFT)], 2 doses de RYTHMOL SR (325 mgs deux fois par jour et 425 mgs deux fois par jour) et le placebo ont été comparés dans 293 patients avec l'évidence electrocardiographic documentée d'AUDIOFRÉQUENCE paroxysmal symptomatique. La population patiente dans ce procès était le mâle de 61 %, le Blanc de 100 % avec un âge moyen de 61 ans. Les patients avaient une durée moyenne d'AUDIOFRÉQUENCE de 3.3 ans et 61 % prenaient des médications qui ont baissé la fréquence cardiaque. À la ligne de base, on a traité 15 % des patients avec le canal de calcium blockers (verapamil et diltiazem), 42 % avec les bêta-bloquants et 8 % avec digoxin. Pendant une période ayant les connaissances requises de jusqu'à 28 jours, les patients devaient avoir 1 incident ECG-documenté d'AUDIOFRÉQUENCE symptomatique. La phase de traitement double aveugle s'est composée d'une période de chargement de 4 jours suivie par une période d'efficacité de 91 jours. Arrhythmias symptomatiques ont été documentés par la surveillance d'électrocardiogramme.
Dans ERAFT, RYTHMOL on a montré SR prolonger le temps à la première récurrence d'atrial symptomatique arrhythmia à partir du Jour 5 de randomization (l'analyse d'efficacité primaire). L'analyse de hasard proportionnelle a révélé que tous les deux RYTHMOL SR les doses étaient supérieurs au placebo. L'effet antiarrhythmic de propafenone SR n'était pas sous l'influence de l'âge, le sexe, la durée d'AUDIOFRÉQUENCE, la fréquence d'AUDIOFRÉQUENCE ou l'utilisation de médication qui baisse la fréquence cardiaque. C'était aussi pas sous l'influence de l'utilisation individuelle de canal de calcium blockers, bêta-bloquants ou digoxin. Trop peu de patients non-blancs ont été inscrits pour évaluer l'influence de course sur les effets de RYTHMOL SR. Il y avait une augmentation légère dans l'incidence d'AUDIOFRÉQUENCE asymptomatic au centre diagnostiquée ou de battement d'atrial dans chacun de 2 RYTHMOL SR les groupes de traitement comparés au placebo.
Force de capsule 60 bouteille de comte NDC
225 mgs 0173-0786-01
325 mgs 0173-0788-01
425 mgs 0173-0789-01
Stockage : le Magasin à 25°C (77°F); les excursions permises à 15 ° à 30°C (59 ° à 86°F). Dispensez dans un récipient serré.
Les patients devraient être donnés l'ordre informer leurs pourvoyeurs de soins de santé de n'importe quel changement dans le sur-comptoir, la prescription et l'utilisation de complément. Le pourvoyeur de soins de santé devrait évaluer l'histoire de médication des patients en incluant partout dans le comptoir, la prescription et les préparations faites avec des herbes/naturelles pour ceux qui peuvent affecter le pharmacodynamics ou kinetics de RYTHMOL SR [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)].
Les patients devraient collationner aussi leurs pourvoyeurs de soins de santé avant de prendre une nouvelle médecine sur-contre.
Si les patients connaissent des symptômes qui peuvent être associés à la balance d'électrolyte changée, telle que la diarrhée excessive ou prolongée, le fait de suer, le vomissement, ou la perte d'appétit ou de soif, ces conditions devraient être immédiatement annoncées à leur pourvoyeur de soins de santé.
Les patients devraient être donnés l'ordre NE PAS doubler la dose suivante si une dose est manquée. La dose suivante devrait être prise au temps ordinaire.
RYTHMOL SR est une marque inscrite de G. Petrik utilisé selon la licence par les Laboratoires Abbott.
Rythmol ® SR
Capsules de Libération prolongées
Le magasin à 25oC (77oF); les excursions permises à 15o-30oC (59o-86oF) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée].
par les Laboratoires Abbott
10000000069730 révérend. 6/09
10000000069731 révérend. 6/09
10000000069732 révérend. 6/09
hydrochlorure de propafenone capsule, libération prolongée
Type de produit MÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAIN Code de produit de NDC (Source) 0173-0786
Couleur BLANC (Opaque) Score aucun score
Goût Code d'empreinte DÉPENDANT; 225
1 0173-0786-01 60 CAPSULE	Dans 1	BOUTEILLE Personne
NDA NDA021416 28/03/2008
Type de produit MÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAIN Code de produit de NDC (Source) 0173-0788
L'HYDROCHLORURE DE PROPAFENONE (PROPAFENONE) HYDROCHLORURE DE PROPAFENONE 325 mgs
Couleur BLANC (Opaque), ROUGE (la bande simple) Score aucun score
Goût Code d'empreinte DÉPENDANT; 325
1 0173-0788-01 60 CAPSULE	Dans 1	BOUTEILLE Personne
NDA NDA021416 01/04/2008
Type de produit MÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAIN Code de produit de NDC (Source) 0173-0789
L'HYDROCHLORURE DE PROPAFENONE (PROPAFENONE) HYDROCHLORURE DE PROPAFENONE 425 mgs
Couleur BLANC (Opaque), ROUGE (3 bandes) Score aucun score
Forme CAPSULE Grandeur 23 millimètres
Goût Code d'empreinte DÉPENDANT; 425
1 0173-0789-01 60 CAPSULE	Dans 1	BOUTEILLE Personne