Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/aubagio-14mg-cpr-28-230536
Timestamp: 2020-03-31 08:05:37+00:00
Document Index: 235995182

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AUBAGIO 14MG CPR 28 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Prix de vente : 759,47 €Taux de remboursement : {65} %
Voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques qui contient des informations importantes sur la population pour laquelle l'efficacité a été établie.
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de patients atteints de sclérose en plaques.
La posologie recommandée est de 14 mg une fois par jour.
Chez les patients âgés de 65 ans et plus, AUBAGIO doit être utilisé avec prudence en raison de données insuffisantes de sécurité d'emploi et d'efficacité dans cette population.
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et non dialysés.
Les patients insuffisants rénaux sévères dialysés n'ont pas été évalués. Le tériflunomide est donc contre- indiqué dans cette population (voir rubrique Contre-indications).
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications).
La sécurité d'emploi et l'efficacité du tériflunomide chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Il n'y a pas de pertinence à administrer tériflunomide chez les enfants de moins de 10 ans pour le traitement de la sclérose en plaques.
Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu d'eau. AUBAGIO peut être pris avec ou sans aliments.
L'administration répétée de tériflunomide par voie orale à des souris, des rats et des chiens pendant une durée maximale de 3, 6, et 12 mois, respectivement, a révélé que la toxicité ciblait principalement la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la cavité buccale/ le tractus gastro-intestinal, les organes reproducteurs et le pancréas. Des signes d'un effet oxydant sur les globules rouges ont également été observés. Des cas d'anémie, de diminution de la numération plaquettaire et d'atteintes du système immunitaire, notamment leucopénie, lymphopénie et infections secondaires, étaient liés aux effets du médicament sur la moelle osseuse et/ou les organes lymphoïdes. La plupart des effets sont dus au mode d'action fondamental du composé (inhibition de la division cellulaire). Les animaux sont plus sensibles que les humains aux effets pharmacologiques du tériflunomide, et donc à la toxicité. Une toxicité chez l'animal a donc été observée à des concentrations équivalentes ou inférieures aux concentrations thérapeutiques chez l'homme.
La fécondité n'a pas été affectée chez le rat, en dépit des effets indésirables du tériflunomide sur les organes reproducteurs mâles, notamment la diminution du nombre de spermatozoïdes. Aucune malformation externe n'a été relevée chez la progéniture des rats mâles qui avaient reçu du tériflunomide avant l'accouplement avec des rats femelles non traitées. Le tériflunomide s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses situées proches des doses thérapeutiques pour l'homme. Des effets indésirables sur la progéniture ont également été observés lors de l'administration du tériflunomide à des rats femelles gravides pendant la gestation et l'allaitement. Le risque de toxicité embryo-foetale transmis par l'homme et due au traitement par le tériflunomide est considéré comme faible. Selon les estimations, l'exposition plasmatique de la femme via le sperme d'un patient traité serait 100 fois inférieure à celle résultant de l'administration de 14 mg de tériflunomide par voie orale.
• Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh).
• Grossesse ou femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception fiable pendant le traitement par tériflunomide et tant que la concentration plasmatique de tériflunomide est supérieure à 0,02 mg/l (voir rubrique Grossesse et allaitement). Une grossesse doit être exclue avant de débuter le traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).
• Patients en état d'immunodéficience sévère, par exemple le SIDA.
• Patients atteints d'insuffisance médullaire ou d'anémie, de leucopénie, de neutropénie ou de thrombopénie significative.
• Patients atteints d'une infection active sévère non résolue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
• Patients insuffisants rénaux sévères dialysés, en l'absence d'expérience clinique suffisante dans cette population.
Les femmes traitées par le tériflunomide qui désirent une grossesse doivent arrêter le traitement et entamer une procédure d'élimination accélérée afin de diminuer plus rapidement la concentration en tériflunomide en- dessous du seuil de 0,02 mg/l (voir ci-dessous) :
La sécurité d'emploi d'AUBAGIO chez des personnes porteuses d'une infection latente par la tuberculose est inconnue, le dépistage de la tuberculose n'étant pas systématiquement réalisé dans les études cliniques. Les patients ayant un dépistage de tuberculose positif, doivent recevoir un traitement médical approprié avant l'instauration d'AUBAGIO.
Des cas de réactions cutanées sévères (y compris de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportés avec le tériflunomide depuis la commercialisation.
Chez les patients traités par le léflunomide, la molécule précurseur, de très rares cas de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) ont été également rapportés.
En cas de stomatite ulcéreuse, l'administration du tériflunomide doit être interrompue. En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses faisant soupçonner des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique [syndrome de Lyell]), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement responsable doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir rubrique Contre-indications).
Des cas de neuropathie périphérique ont été observés chez les patients traités par AUBAGIO (voir rubrique Effets indésirables). L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement par AUBAGIO. Cependant, une grande variabilité entre les patients a été observée concernant l'évolution ; pour certains d'entre eux la neuropathie a été résolutive et pour d'autres des symptômes ont persisté. Si un patient sous AUBAGIO développe une neuropathie périphérique confirmée, l'arrêt du traitement par AUBAGIO et l'initiation d'une procédure d'élimination accélérée doivent être envisagés.
Deux études cliniques ont montré la sécurité d'emploi et l'efficacité de la vaccination par néoantigènes inactivés (première vaccination), ou antigène de rappel (réexposition) lors d'un traitement par AUBAGIO. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d'infections et doit par conséquent être évitée.
Compte tenu de la demi-vie du fingolimod, une fenêtre thérapeutique de 6 semaines est nécessaire afin d'assurer l'élimination du produit. Un délai de 1 à 2 mois est requis pour permettre aux lymphocytes de revenir à un taux normal après l'arrêt du fingolimod. L'initiation du traitement par AUBAGIO pendant cet intervalle entraînerait une exposition concomitante au fingolimod. Il convient d'être prudent à l'initiation du traitement par AUBAGIO après arrêt d'un traitement par le fingolimod compte tenu de l'effet cumulatif possible sur le système immunitaire.
La Cmax moyenne et l'ASC du répaglinide ont augmenté (multiplication par 1,7 et 2,4, respectivement) après l'administration répétée de doses de tériflunomide, suggérant que le tériflunomide inhibe le CYP2C8 in vivo.
Les médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone, doivent donc être utilisés avec prudence pendant le traitement par le tériflunomide.
Effet du tériflunomide sur le contraceptif oral : 0,03 mg d'éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel
Une augmentation de la Cmax moyenne et de l'ASC0-24 (multiplication par 1,58 et 1,54, respectivement) de l'éthinylestradiol et de la Cmax moyenne et de l'ASC0-24 (multiplication par 1,33 et 1,41, respectivement) du lévonorgestrel ont été observées après l'administration répétée de doses de tériflunomide. Bien que cette interaction avec le tériflunomide ne soit pas supposée nuire à l'efficacité des contraceptifs oraux, il convient d'en tenir compte lors du choix ou de l'adaptation d'un traitement par contraceptif oral utilisé en association avec le tériflunomide.
L'administration de doses répétées de tériflunomide a diminué la Cmax moyenne et l'ASC de la caféine (substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 %, respectivement. Le tériflunomide pourrait donc être un faible inducteur du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (tels que la duloxétine, l'alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec prudence pendant le traitement par le tériflunomide, car leur efficacité pourrait être diminuée.
La Cmax moyenne et l'ASC du céfaclor ont augmenté (multiplication par 1,43 et 1,54, respectivement) après l'administration de doses répétées de tériflunomide, suggérant que le tériflunomide inhibe l'OAT3 in vivo. Il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante du tériflunomide avec des substrats de l'OAT3, tels que le céfaclor, la benzylpénicilline, la ciprofloxacine, l'indométacine, le kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate, la zidovudine.
Au total, 2267 patients ont été exposés au tériflunomide (1155 à une dose de 7 mg et 1112 à une dose de 14 mg) une fois par jour pendant une durée médiane d'environ de 672 jours dans le cadre de quatre études contrôlées contre placebo (1045 et 1002 patients dans les groupes tériflunomide 7 mg et 14 mg, respectivement) et d'une étude avec comparateur actif (110 patients dans chacun des groupes tériflunomide) portant sur des patients atteints de formes SEP évoluant avec poussées.
Le tériflunomide est le principal métabolite du léflunomide. Le profil de sécurité d'emploi du léflunomide chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'arthrite psoriasique peut être pris en considération en cas de prescription du tériflunomide à des patients atteints de SEP.
L'analyse poolée des études contrôlées contre placebo a été réalisée sur 2047 patients atteints de sclérose en plaques récurrente et traités par du tériflunomide une fois par jour. Dans cette population, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par du tériflunomide étaient : céphalées, diarrhée, augmentation des ALT, nausées et alopécie. En général, les céphalées, la diarrhée, les nausées et l'alopécie étaient d'intensité légère à modérée, transitoires et nécessitant rarement l'interruption du traitement.
Les effets indésirables rapportés avec AUBAGIO dans le cadre d'études contrôlées contre placebo, survenus sous tériflunomide 7 mg ou 14 mg à un taux ≥ 1% supérieur au placebo, sont rapportés ci-dessous. Les fréquences ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupement de fréquences, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant.
voies urinaires,
Herpès buccal, Infection
dentaire, Laryngite,
(pied d'athlète)
Infections sévères y compris les
Affections hématologique s et du
rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), Anémie
Thrombopénie légère (plaquettes <100 G/l)
Réactions d'hyper-
sensibilité (immédiate ou retardée), y compris l'anaphylaxie
l'angioedème
Paresthésies, Sciatique, syndrome du canal carpien,
sévèresa
aminotrans
férase
Augmentation des Gamma- glutamyltransfér ase (gamma- GT) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), Augmentation des Aspartate aminotransféras e (ASAT) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Perte de poids, Diminution des neutrophiles (voir
rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) et des
globules blancs (voir
rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK)
Douleur post-
*Données basées sur le leflunomide uniquement
a : veuillez-vous référer au paragraphe correspondant pour une description détaillée
Une alopécie rapportée sous la forme d'un amincissement des cheveux, d'une diminution de la masse capillaire ou d'une chute de cheveux, associée ou non à un changement de texture des cheveux, a été observée chez 13,9 % des patients traités par 14 mg de tériflunomide, contre 5,1 % des patients sous placebo. La plupart des cas ont été décrits comme une chute de cheveux diffuse ou généralisée sur l'ensemble du cuir chevelu (aucune perte de cheveux complète n'a été signalée), sont généralement survenus au cours des 6 premiers mois, avec une résolution observée chez 121 patients sur 139 (87,1%) traités par le tériflunomide 14 mg. Le traitement a été interrompu en raison d'une alopécie chez 1,3 % des patients du groupe tériflunomide 14 mg, respectivement, contre 0,1 % dans le groupe placebo.
Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo :
ALAT augmentées (sur base des résultats de laboratoire) par rapport aux valeurs initiales - Population de sécurité d'emploi des études contrôlées contre placebo
Tériflunomide 14 mg (N=1002)
66/994
>3 LSN
37/994
>5 LSN
16/994
>10 LSN
>20 LSN
ALAT >3 LSN et Bilirubine totale >2 LSN
De faibles augmentations des transaminases et des ALAT inférieures ou égales à 3 fois la LSN ont été plus fréquemment observées dans les groupes traités par tériflunomide que dans le groupe placebo. La fréquence des élévations supérieures à 3 fois la LSN était comparable entre les groupes de traitement. Ces élévations de transaminases sont généralement survenues au cours des 6 premiers mois de traitement et étaient réversibles après l'arrêt du traitement avec un retour à la normale dans un délai de plusieurs mois à plusieurs années.
- La pression artérielle systolique était >140 mm Hg chez 19,9 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 15,5 % des patients du groupe placebo ;
- la pression artérielle systolique était >160 mm Hg chez 3,8 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide contre 2,0 % des patients du groupe placebo ;
- la pression artérielle diastolique était >90 mm Hg chez 21,4 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 13,6 % des patients du groupe placebo.
Dans les études contrôlées contre placebo, il n'a pas été observé d'augmentation du nombre d'infection grave avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) comparé au groupe placebo (2,2%). Des infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2% des patients dans chaque groupe de traitement. Des infections sévères incluant les sepsis, parfois d'évolution fatale ont été rapportées après la commercialisation.
Une diminution moyenne du nombre des globules blancs (GB) < 15 % par rapport aux valeurs initiales et concernant essentiellement les neutrophiles et les lymphocytes, a été observée dans les essais contrôlés contre placebo, une diminution plus importante a cependant été constatée chez certains patients. En moyenne, la diminution du nombre de globules blancs est apparue pendant les 6 premières semaines et s'est stabilisée au cours du traitement à un taux toutefois inférieur aux valeurs initiales (diminution inférieure à 15 % par rapport aux valeurs initiales). L'effet sur la numération des globules rouges (GR) (<2 %) et plaquettaire (<10 %) était moins prononcé.
Dans les études contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique, y compris de polyneuropathie et de mononeuropathie (par exemple syndrome du canal carpien), ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tériflunomide que chez les patients du groupe placebo. Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9% (17 patients sur 898) des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4% (4 patients sur 898) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement.
Bien que le tériflunomide ne semble pas augmenter le risque d'apparition d'une affection maligne dans les études cliniques, d'autres médicaments qui agissent sur le système immunitaire, augmentent ce risque en particulier le risque de pathologies lymphoprolifératives (effet de classe).
Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés avec le tériflunomide depuis la commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
En cas de surdosage ou d'intoxication, l'administration de colestyramine ou de charbon actif est recommandée pour accélérer l'élimination. La procédure d'élimination accélérée recommandée consiste à administrer 8 g de colestyramine trois fois par jour pendant 11 jours. Si la dose de 8 g de colestyramine trois fois par jour est mal tolérée, il est possible de la réduire à 4 g trois fois par jour pendant 11 jours. En l'absence de colestyramine, il est également possible d'administrer 50 g de charbon actif deux fois par jour pendant 11 jours. En cas de problèmes de tolérance, les jours de prise ne doivent pas nécessairement être des jours consécutifs (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
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