Source: https://www.jusmeum.de/urteil/vg_koeln/38efb3689e5840ad21c426f7bf71c9fef7c816c260932ad9af63b1162f42ea10
Timestamp: 2019-05-21 16:40:49
Document Index: 1507045

Matched Legal Cases: ['Art. 3', '§ 7', '§ 105', '§ 22', '§ 25', '§ 25', '§ 105', '§ 105', '§ 22', '§ 22', 'Art. 10', '§ 113', '§ 105', '§ 105', '§ 25', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 22', '§ 24', '§ 2', '§ 2', '§ 2', '§ 21', '§ 105', '§ 25', '§ 25', '§ 154', '§ 167', '§ 709']

VG Köln, 7 K 8781/04: VG Köln: arzneimittel, leitlinie, messung, vergleich, behandlung, angemessene frist, dosierung, therapie, dokumentation, daten
Urteil des VG Köln vom 31.03.2009, 7 K 8781/04
7 K 8781/04
VG Köln: arzneimittel, leitlinie, messung, vergleich, behandlung, angemessene frist, dosierung, therapie, dokumentation, daten
Arzneimittel, Leitlinie, Messung, Vergleich, Behandlung, Angemessene frist, Dosierung, Therapie, Dokumentation, Daten
Verwaltungsgericht Köln, 7 K 8781/04
Aktenzeichen: 7 K 8781/04
Tenor: Die Beklagte wird unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 16.11.2004 (Geschäftszeichen: 0 000.00- 0000-0000, 0000-0000, 0000) verpflichtet, über die Anträge auf Verlängerung der Zulassung für die Arzneimittel W. 300, W. J. , W. B. , W. Retard und W. Tropfen unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden. Die Kosten des Verfahrens trägt die Beklagte. Die Kostenentscheidung ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110 vom Hundert des Vollstreckungsbetrages vorläufig vollstreckbar.
1Tatbestand: Am 21. Juni 1978 zeigte die A. -GmbH die folgenden Fertigarzneimittel, die als arzneilich wirksamen Bestandteil Oxerutin (O-(beta-Hydroxyaethyl)-rutoside, Kurzbezeichnung „HR") enthalten, gemäß Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 24. August 1976 (BGBl. I S. 2445) - AMNG - beim Bundesgesundheitsamt an. Die Arzneimittel unterschieden sich jeweils in der Stärke und der Darreichungsform:
2W. J. Kapseln (500 mg pro Kapsel) W. p-4 Tropfen (100 mg pro 1 ml), jetzt: W. Tropfen W. retard Filmtablette (300 mg pro Tablette) W. p-4 Kapseln (100 mg pro Kapsel), jetzt: W. active Brausetablette W. 300 Steckkapseln (300 mg pro Kapsel))
Als Anwendungsgebiete waren u. a Beschwerden bei Venenerkrankungen aufgeführt. 3
Am 19. Dezember 1989 wurde die Verlängerung der Zulassung in Übereinstimmung mit der Anzeige beantragt, sog. Kurzantrag. Am 02. August 1993 wurden weitere Unterlagen zum Verlängerungsantrag vorgelegt, sog. Langantrag.
5Mit Änderungsanzeigen vom 10.08.1999, 29.09.1999 und 25.10.2000 teilte die Klägerin, die die fiktive Zulassung in der Zwischenzeit übernommen hatte, eine Änderung der Dosierung für alle fünf Medikamente mit. Danach wurde bei Venenleiden folgende Tagesdosis empfohlen:
W. J. : 2 Tabletten (2 x 500 mg ) täglich, nach 4 Wochen 1 Tablette täglich W. Tropfen: 2 x 5 ml (2 x 500 mg) täglich, nach 4 Wochen 1 x 5 ml W. retard: 1 - 2 x 1 Filmtablette (300 - 600 mg) täglich W. B. : 2 x 5 ml (2 x 500 mg) täglich, nach 4 Wochen 1 x 5 ml W. 300: 2 4
x 1 Kapsel ( 2 x 300 mg) täglich.
7Am 18.12.2000 legte die Klägerin die Erklärung zum Einreichen der Unterlagen nach dem 10. Änderungsgesetz vor und beantragte die Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 4 a AMG iVm § 22 Abs. 2 Nr. 2 und Nr. 3 AMG (full application).
8Mit Mängelschreiben vom 18. Juli 2003, zugestellt am 21. Juli 2003, übersandte das BfArM der Klägerin die Stellungnahme zur Klinik und setzte zur Mängelbeseitigung eine Frist von 12 Monaten. In der Stellungnahme wurden die von der Klägerin vorgelegten Studien in Bezug zu den beantragten Anwendungsgebieten ausgewertet. In der zusammenfassenden Beurteilung heißt es, dass die Untersuchungen die in der „Leitlinie zur Prüfung von Arzneimitteln bei chronischer Veneninsuffizienz" der deutschsprachigen dermatologischen Fachgesellschaften (AWMF-Leitlinien-Register Nr. 013/015, veröffentlicht von Vanscheidt et al., VASA 2000, 29) aufgestellten Kriterien nicht erfüllten und daher eine klinische Wirksamkeit von W. nicht nachgewiesen sei. Insbesondere habe in den vorgelegten Studien die in der Leitlinie geforderte Messung der „Lebensqualität" nicht stattgefunden.
9Mit Schreiben vom 06. Februar 2004 beantragte die Klägerin eine wissenschaftliche Beratung beim BfArM, die durch eine schriftliche Antwort vom 14.07.2004 erfolgte. Am 21.07.2004 reichte die Klägerin eine Stellungnahme zum Mängelschreiben des BfArM (Expert Report vom 16.07.2004) sowie zwei weitere Gutachten ein (Prof. C. V. Ruckley vom 15.05.2004 und Prof. M. Marshall vom 09.07.2004) ein.
10In der Stellungnahme der Klägerin wurden die Anwendungsgebiete wie folgt beschränkt: „Zur Behandlung von Beschwerden bei Erkrankungen der Beinvenen, z. B. Reduktion von Ödemen und Linderung der Symptome der chronischen Veneninsuffizienz (Stadium nach Widmer I und II, CEAP 0 - 5) wie Schmerzen, Müdigkeitsgefühl und Schweregefühl in den Beinen, nächtliche Wadenkrämpfe, Juckreiz und Beinschwellungen." (vgl. e-mail vom 21.09.2004). Zum Beleg der Wirksamkeit in den nun beantragten Indikationen bezogen sich die Gutachter der Klägerin in erster Linie auf die folgenden vier Studien, die bereits mit der klinischen Dokumentation vorgelegt worden waren: Unkauf et al. 1996 (Wirksamkeit gegen Placebo, zusätzlich zur Kompressionstherapie), Rehn et al. 1996 (1) (Wirksamkeit im Vergleich zu Rosskastanientrockenextrakt, RKSE) Rehn et al. 1996 (2) (Wirksamkeit verschiedener Darreichungsformen gegen Placebo), Diebschlag et al. 1994 (Wirksamkeit verschiedener Dosierungen gegen Placebo).
11Durch Bescheid vom 16.11.2004 wurde die Verlängerung der Zulassung mit der Begründung versagt, die beanstandeten gravierenden Mängel hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit seien nicht innerhalb der Frist beseitigt worden. Die Arzneimittel seien nicht ausreichend geprüft worden, § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG. Ferner sei die therapeutische Wirksamkeit nicht ausreichend begründet, § 25 Abs. 2 Nr. 4 AMG.
12Die Klägerin habe kein neues Erkenntnismaterial vorgelegt. Durch die eingereichte Dokumentation könne die klinische Wirksamkeit nicht belegt werden. Die Prüfkriterien der „Guideline for testing drugs for chronic venous insufficiency", VASA 2000; 29: 274- 278 stellten den derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand dar. Keine der eingereichten Studien erfülle die dort niedergelegten Kriterien. Insbesondere untersuche keine den Einfluss auf die Lebensqualität mittels eines für die CVI validierten Fragebogens. Dies sei unverzichtbar, da derzeit keine Untersuchung die klinische
Relevanz einer Volumenreduktion am Fuß oder Unterschenkel belege. Zu den Studien Unkauf et al., 1997, Rehn et al., 1996, Rehn et al., 1996. Diebschlag et al., 1994 wurde erneut zusammenfassend Stellung genommen.
13Am 15.12.2004 hat die Klägerin gegen die Versagung der Nachzulassung Klage erhoben. Sie ist der Auffassung, ein gravierender Mangel hinsichtlich der Wirksamkeit des Arzneimittels im Sinne des § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG liege nicht vor. Erkenntnisse über die Unwirksamkeit von W. seien nicht vorhanden. Daher sei die Durchführung des Beanstandungsverfahrens anstelle der Nachzulassung mit Auflagen rechtswidrig gewesen.
14Die eingereichte umfangreiche Dokumentation belege die Wirksamkeit in ausreichender Weise. Nach § 105 Abs. 4 a Satz 1 iVm § 22 Abs. 3 AMG und den Arzneimittelprüfrichtlinien (Nr. 7 des Ersten Abschnitts der AMPRL vom 11.10.2004) könne bei bekannten Wirkstoffen auch anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden. Die Beklagte akzeptiere jedoch ausschließlich placebokontrollierte Doppelblindstudien, die den Vorgaben der CVI-Leitlinie entsprächen und insbesondere eine Befragung zur Lebensqualität enthielten.
15Die Vorgaben der Leitlinie würden durch die vorgelegten placebokontrollierten Doppelblindstudien weitgehend erfüllt. Einzig die geforderte Lebensqualitätserhebung liege nicht vor, dafür jedoch eine Erhebung der subjektiven Beschwerden. Die Leitlinie sei jedoch nicht vollständig anwendbar, insbesondere hinsichtlich der Bestimmung der Lebensqualität. Sie stelle nicht den derzeitigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse dar. Es handele sich lediglich um eine Leitlinie der Entwicklungsstufe 1, die nie überarbeitet und im Oktober 2005 für ungültig erklärt worden sei. Die Messung der Lebensqualität sei im Rahmen des arzneimittelrechtlichen Zulassungsverfahrens kein wirksamkeitsbestimmender Faktor. Dies werde durch eine Erklärung des CHMP vom 27.07.2005 (EMEA/CHMP/EWP/139391/2004) bestätigt, wonach eine Messung der Lebensqualität (HRQL) nicht erforderlich sei, aber zusätzlich zu den etablierten Wirksamkeitskriterien erfolgen könne („optional"). Die in der Leitlinie geäußerte Auffassung, dass eine statistisch signifikante Volumenänderung um 30 bis 60 ml für die Frage der klinischen Relevanz nicht verbindlich sei und eine Ödemreduktion nur dann klinisch relevant sei, wenn sie mit der Steigerung der Lebensqualität einhergehe, werde nicht belegt. Wenn man die Ödemreduktion in korrekter Weise in Relation zum tatsächlichen mittleren Ödemvolumen (ca. 220 ml) und nicht zum gesamten mittleren Unterschenkelvolumen bei CVI (ca. 2720 ml) betrachte, ergäben sich aus den vorgelegten Studien ausreichend große und signifikante Volumenänderungen, die die Wirksamkeit belegten. Die Reduktion des Ödems sei verbunden mit einer Linderung der klinischen Symptome und damit klinisch relevant.
16Zu den von der Beklagten beanstandeten Mängeln der vorgelegten Studien wird im einzelnen Stellung genommen.
17Ergänzend hat die Klägerin ein Gutachten von Dr. Markus Unkauf vom 30.04.2007 nebst Unterlagen vorgelegt, das sich hauptsächlich mit den von der Beklagten angeführten Publikationen von Nicolaides und Martinez befasst. Zu der Veröffentlichung von Nicolaides wird ausgeführt, diese beschäftige sich in erster Linie mit der Präzision von Untersuchungstechniken bei der CVI, beanspruche aber keine Bewertung der Wirksamkeit von Phlebotonika im Allgemeinen. Der therapeutische Nutzen von Ödemprotektiva werde im Gegenteil für möglich gehalten. Die Untersuchung von
Martinez sei nicht brauchbar, da wichtige Studien in dieser Bewertung aller Venentherapeutika fehlten und andererseits Studien in die Untergruppe „Rutoside" eingeschlossen worden seien, die mit anderen Wirkstoffen durchgeführt worden seien. Im Übrigen würden in beiden Arbeiten der Einsatz von QOL-Kriterien nur bei zukünftigen Studien gefordert. Validierte Fragebögen zur Ermittlung der Lebensqualität lägen aber derzeit nicht vor.
18Auf rechtliche Hinweise der Kammer in der mündlichen Verhandlung vom 12.06.2007 und vom 29.01.2008 hat die Klägerin mit Änderungsanzeige vom 22.08.2008 bei allen Medikamenten das beantragte Anwendungsgebiet wie folgt formuliert: „Zur Anwendung bei Beschwerden in Folge von Erkrankungen der Beinvenen (chronische Veneninsuffizienz): Behandlung von Beinschwellungen (Ödemen) und Linderung bei schweren, müden Beinen, Spannungsgefühlen und Kribbeln."
19Ferner hat sie die Tagesdosis bei allen Darreichungsformen auf 900 bzw. 1000 mg Oxerutin geändert. Die früher angegebene geringere Erhaltungsdosis nach 4 Wochen wurde gestrichen.
21die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 16.11.2004 (Geschäftszeichen: 0 000.00-0000-0000, 0000-0000, 0000) zu verpflichten, über die Anträge auf Verlängerung der Zulassung für die Arzneimittel Venoturon 300, W. J. , W. B. , W. Retard und W. Tropfen unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.
24Sie trägt vor, die Klägerin könne sich nicht gemäß § 22 Abs. 3 AMG auf anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial berufen, da sie bislang die allgemeine medizinische Verwendung des Wirkstoffes in der angegebenen Dosierung und Formulierung im Sinne des Art. 10 Abs. 1 Ziff. a) ii) der Richtlinie 2001/83 EG nicht dargelegt habe.
25Die Erteilung der Nachzulassung mit Auflagen anstelle des Beanstandungsverfahrens sei nicht möglich gewesen, da diese ein hohes Maß an bereits belegter Wirksamkeit voraussetze, die nur noch sicher gestellt werden müsse. Im vorliegenden Verfahren enthielten die vorgelegten Studien jedoch vielfache Hinweise darauf, dass Heilerfolge nicht auf die Behandlung mit W. zurückgeführt werden könnten und damit einen gravierenden Mangel.
26Die Leitlinie für Studien mit Venentherapeutika repräsentiere den derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand, an dem sich die Studien messen lassen müssten. Diese sei auf der Grundlage von „aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen und in der Praxis bewährten Verfahren" von einer repräsentativ zusammengesetzten Expertengruppe verfasst worden. Eine weitere internationale Konsensus-Vereinbarung (Nicolaides AN et al., Investigation of chronic venous insufficiency: A consensus statement. Circulation 2000, 102, 126 - 163) bestätige die Bedeutung der Erfassung der Lebensqualität in klinischen Studien.
27Aber auch, wenn die fehlende Erhebung der Verbesserung der Lebensqualität bei der Beurteilung der Studien außer Acht gelassen würde, werde weder eine klinisch relevante Reduzierung des Ödems noch eine Wirksamkeit zur Linderung der von der Klägerin beantragten Symptome „schwere, müde Beine", „Spannungsgefühl" und „Kribbeln" wegen der widersprüchlichen Ergebnisse der vorgelegten Studien hinreichend begründet. Insbesondere sei es erforderlich, eine klinisch relevante Ödemreduktion und die Verbesserung der subjektiven Beschwerden innerhalb einer Studie zu zeigen. Die Mängel der vorgelegten Studien werden ergänzend zu den bisherigen Ausführungen im Mängelschreiben und Versagungsbescheid eingehend dargelegt.
28Diese Einschätzung werde belegt durch einen aktuellen Review-Artikel (Martinez MJ et al., Phlebotonics for venous Insufficiency (Review). The Cochrane Collaboration, 2006), in dem die wissenschaftlichen Erkenntnisse zu Phlebotonika zusammengefasst und bewertet würden. Danach sei die Wirksamkeit dieser Arzneimittelgruppe bei CVI nicht aus den verfügbaren Studien ableitbar.
29Wegen der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die von der Beklagten vorgelegten Verwaltungsvorgänge sowie auf die klinische Dokumentation, einschließlich der im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegten Unterlagen, Bezug genommen.
31Die Klage ist zulässig und begründet. Die Versagung der Verlängerung der Zulassung für die fünf streitgegenständlichen Medikamente durch den Bescheid des BfArM vom 16.11.2004 ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf eine erneute Bescheidung ihrer Verlängerungsanträge, § 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO.
32Gemäß § 105 Abs. 4 f Satz 1 AMG ist die fiktive Zulassung nach § 105 Abs. 1 zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 vorliegt. Liegt ein Versagungsgrund vor, hat die Behörde den Antragsteller auf die Beanstandungen hinzuweisen und eine angemessene Frist, höchstens jedoch 12 Monate, zur Beseitigung der Mängel zu setzen. Erst wenn den Mängeln nicht innerhalb der Frist abgeholfen wird, ist die Zulassung zu versagen, § 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG.
33Die fiktive Zulassung ist im vorliegenden Fall durch die Anzeige der streitgegenständlichen Arzneimittel nach § 105 Abs. 2 AMG am 21.06.1978 entstanden und besteht auch im Zeitpunkt der Entscheidung des Gerichts noch fort. Der Antrag auf Verlängerung der Zulassung nach § 105 Abs. 3 AMG und die erforderlichen Unterlagen nach § 105 Abs. 4 Satz 2 und Abs. 4 a Satz 1 AMG sind rechtzeitig eingereicht worden. Die mit Schreiben vom 21.07.2004 und mit Änderungsanzeige vom 22.08.2008 vorgenommenen Änderungen der Anwendungsgebiete waren gemäß § 105 Abs. 3a Satz 1, 1. HS AMG zulässig, da sie zur Behebung der im Mängelschreiben des BfArM mitgeteilten Mängel bei der Wirksamkeit erforderlich waren. Die Änderung der Dosierung war nach § 105 Abs. 3a Satz 1, 2. HS AMG zulässig. Gegenstand des Verlängerungsantrags ist daher die fiktive Zulassung der streitgegenständlichen Arzneimittel in der zuletzt zulässig geänderten Form.
34Die Klägerin hat einen Anspruch auf eine erneute Entscheidung über ihren Verlängerungsantrag, da die vom BfArM angeführten Versagungsgründe im Hinblick auf die jetzt noch beantragten Anwendungsgebiete nicht vorliegen.
35Das BfArM hat mit Mängelschreiben vom 18.07.2003 beanstandet, dass die Wirksamkeit der Arzneimittel in den beanspruchten Anwendungsgebieten mit den vorgelegten Studien nicht nachgewiesen worden sei. In Übereinstimmung hiermit wurde der Versagungsbescheid vom 16.11.2004 darauf gestützt, dass die Mängel hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit nicht beseitigt worden seien, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, und die Arzneimittel nicht ausreichend geprüft seien, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG.
36Nach § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG ist die Zulassung zu versagen, wenn dem Arzneimittel die beanspruchte therapeutische Wirksamkeit fehlt (1. Alt.) oder die Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist (2. Alt.).
37Für das Vorliegen dieser Versagungsgründe hat die Beklagte die Darlegungs- und die materielle Beweislast. Im Fall der 1. Alternative des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG hat das BfArM darzulegen, dass das Arzneimittel nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unwirksam ist,
vgl. BVerwG, Urteil vom 14.10.1993, - 3 C 21/91 - , BVerwGE 94, 215. 38
39„Unzureichend begründet" im Sinne der 2. Alternative des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG ist die therapeutische Wirksamkeit, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen den geforderten Schluss auf die Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind. Die Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das BfArM die fehlende oder die fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer wesentlichen Unterlage nachweist,
40BVerwG, Urteil vom 14.10. 1993 - 3 C 21/91 - , a.a.O.. Ein Arzneimittel ist wirksam, wenn es nach dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand den erstrebten therapeutischen Erfolg ursächlich herbeiführen kann. Die Ursächlichkeit ist dann nicht gegeben, wenn nicht ausgeschlossen werden kann, dass der Erfolg auf einer Spontanheilung oder anderen wirkstoffunabhängigen Effekten (z. B. Placebowirkung) beruht und damit nicht auf den Einfluss des Arzneimittels zurückgeführt werden kann,
BVerwG, Urteil vom 14.10.1993, - 3 C 21/91 - , a.a.O.. 41
Zur Begründung der Wirksamkeit hat der Antragsteller in der Regel gemäß § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstigen ärztlichen Erprobung vorzulegen und in einem klinischen Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten. Aus dem Gutachten muss sich ergeben, dass das Arzneimittel bei den beanspruchten Anwendungsgebieten angemessen wirksam ist, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.
Die Klägerin hat durch das im Mängelbeseitigungsverfahren vorgelegte klinische Sachverständigengutachten vom 16.07.2004 (Beiakte 32) sowie das Gutachten von Prof. Dr. Markward Marshall vom 09.07.2004 (Beiakte 1) hinreichend dargelegt, dass die 42
streitgegenständlichen Medikamente in dem nun beantragten Anwendungsgebiet „Zur Anwendung bei Beschwerden in Folge von Erkrankungen der Beinvenen (chronische Veneninsuffizienz): Behandlung von Beinschwellungen (Ödemen) und Linderung bei schweren, müden Beinen, Spannungsgefühlen und Kribbeln." angemessen wirksam sind. Diese Schlussfolgerung stützt sich im Wesentlichen auf vier klinische Studien, die mit den streitgegenständlichen Medikamenten durchgeführt worden sind, und bereits mit der klinischen Dokumentation vorgelegt worden sind. Hierbei handelt es sich um die Studien von Unkauf et al. 1996 (Beiakte 29), Rehn et al. 1996 (1) (Beiakte 27), Rehn et al. 1996 (2) (Beiakte 26) und Diebschlag et al. 1994 (Beiakte 29).
44Durch die Studie von Unkauf konnte nach den Ausführungen der Gutachter eine signifikante und klinisch relevante Verringerung des Ödems durch W. (1000 mg pro Tag) gegenüber Placebo gezeigt werden. In der Studie von Rehn (1) wurde eine Überlegenheit oder Gleichwertigkeit von Oxerutin in der Dosierung 1000 mg pro Tag mit dem in Deutschland zugelassenen Venentherapeutikum Rosskastanientrockenextrakt (Aescin) bei der Ödemreduzierung und bei der Verringerung der subjektiven Beschwerden belegt. Durch die Studie von Rehn (2) wurde dargelegt, dass vier verschiedene Darreichungsformen von W. in der Dosierung 900 oder 1000 mg Oxerutin pro Tag gegenüber Placebo signifikante Verbesserungen bei der Reduzierung des Ödems sowie der Reduzierung der subjektiven Beschwerden erzielten und untereinander gleichwertig waren. In der Studie von Diebschlag wurde gezeigt, dass zwei verschiedene Dosierungen von W. (500 mg und 1000 mg pro Tag) zu einer statistisch signifikanten Reduzierung des Ödems sowie einem Rückgang der Symptome gegenüber Placebo führten.
45Die Kammer folgt der Auffassung der Sachverständigen der Klägerin, dass bei einer Gesamtbetrachtung der vier Studien die Wirksamkeit von W. zur Behandlung der genannten krankheitswertigen Erscheinungen der chronischen Veneninsuffizienz trotz einiger Mängel der einzelnen Studien hinreichend begründet werden konnte. Dies gilt jedenfalls für die jetzt beantragte Dosierung von 900 bzw. 1000 mg Oxerutin pro Tag. Die Beklagte vermochte nicht überzeugend darzulegen, dass die von der Klägerin angestellten Schlussfolgerungen aus den Studien unrichtig sind. Der Nachweis der Unwirksamkeit konnte ebenfalls nicht erbracht werden.
46Das BfArM hat zunächst in erster Linie bemängelt, dass es in allen Studien an validierten Erhebungen zur Steigerung der Lebensqualität (QOL-Studien) fehle, sodass die klinische Relevanz einer Ödemreduzierung nicht beurteilt werden könne. Diese Auffassung wird hauptsächlich auf eine Leitlinie „Prüfung von Arzneimitteln bei chronischer Veneninsuffizienz" aus dem Jahr 2000 von Vanscheidt, Heidrich, Jünger, Rabe, herausgegeben von den deutschen und österreichischen Fachgesellschaften für Phlebologie (Beiakte 1) gestützt. Ferner bezieht sich die Beklagte auf einen Bericht über eine internationale Konsensus-Vereinbarung von Nicolaides („ Investigation of Chronic Venous Insufficiency", Circulation 2000) und einen Review-Artikel von Martinez, The Cochrane Collaboration, 2006. Diese Leitlinien stellen Forderungen aus der Sicht von Therapeuten für die zukünftige Durchführung von Studien mit Venenmitteln auf. Sie geben jedoch nicht den gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse für die Beurteilung von Wirksamkeitsstudien wider, soweit dort die Steigerung der Lebensqualität zur Beurteilung der klinischen Relevanz der Ödemreduzierung gefordert wird. In diesem Punkt stehen sie mit den rechtlichen Voraussetzungen für die Zulassung von Arzneimitteln nicht in Einklang.
abweichend VG Köln, Urteil vom 29.01.2009 - 24 K 6477/05 - . 47
Vielmehr weist die Stellungnahme des Arzneimittelausschusses der EMEA für Humanarzneimittel vom 27.07.2005 zur Bedeutung von Messungen der Lebensqualität bei der Bewertung von Arzneimitteln (EMEA/CHMP/EWP/139391/2004) zu Recht darauf hin, dass die Wirksamkeit mit Hilfe der anerkannten Wirksamkeitskriterien, insbesondere dem Einfluss auf die Symptome und Zeichen der Krankheit zu begründen ist. Die Wirkung auf die Lebensqualität kann zusätzlich (optional) ermittelt werden, ist aber nicht notwendig.
49Dies entspricht auch dem Arzneimittelbegriff in § 2 Abs. 1 AMG, der die Zweckbestimmung von Arzneimitteln und damit die möglichen Anwendungsgebiete bezeichnet. Daraus kann abgeleitet werden, dass die Wirksamkeit hinreichend begründet ist, wenn das Arzneimittel dazu bestimmt und geeignet ist, z. B. krankhafte Beschwerden zu heilen oder zu lindern, § 2 Abs. 1 Nr. 1 AMG, oder die Beschaffenheit oder den Zustand des Körpers zu beeinflussen, § 2 Abs. 1 Nr. 5 AMG. Einer darüber hinausgehenden Feststellung der Verbesserung der Lebensqualität durch Venentherapeutika bedarf es nicht. Demnach genügt es für die Begründung der Wirksamkeit für die beantragten Anwendungsgebiete, wenn das Arzneimittel die genannten subjektiven Beschwerden der chronisch-venösen Insuffizienz, nämlich Schweregefühl, Spannungsgefühl, Kribbeln (I.) und den krankhaften Zustand der Wasseransammlung im Knöchel, also das Ödem (II.) spürbar verringert und damit positiv beeinflusst.
50Soweit die Leitlinien von Vanscheidt, 2000 (im folgenden: Leitlinien) weitere Forderungen an das Studiendesign von Studien zur Ödemreduktion oder Ödemprotektion aufstellen, ist zweifelhaft, ob diese noch den aktuellen Stand der Wissenschaft darstellen. Es handelt sich nämlich um Leitlinien der Entwicklungsstufe 1, die nicht zu dem vorgesehenen Zeitpunkt (Oktober 2005) aktualisiert worden sind, vgl. Mitteilung des AWMF vom 22.05.2007, Beiakte 30. Darauf kommt es aber nicht entscheidend an, da die von der Klägerin genannten 4 Studien im wesentlichen den dort genannten Kriterien entsprechen.
51I. In den Studien von Rehn (1) und (2) und von Diebschlag konnte gezeigt werden, dass die Einnahme des Medikaments zu einer Verringerung der subjektiven Beschwerden (schwere, müde Beine, Spannungsgefühl, Kribbeln) führt und damit in diesem Teilanwendungsgebiet wirksam ist.
Diese Schlussfolgerung wird nicht durch die Studie von Unkauf entkräftet. In dieser Studie konnte zwar kein unterschiedlicher Effekt in der Verum- und der Placebogruppe auf die subjektiven Beschwerden beobachtet werden. Damit ist jedoch nicht bewiesen, dass das W. keinen Einfluss auf die untersuchten Symptome hat. Vielmehr konnte der Effekt auf die subjektiven Symptome infolge des von den anderen Studien abweichenden Studiendesigns (kombinierte Therapie mit Kompression) nicht festgestellt werden. Wie im Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, Ziff. 2.2.2 c), S. 34 (Beiakte 32) nachvollziehbar dargelegt ist, kann die vergleichbare Verbesserung bei den subjekti- ven Symptomen in beiden Behandlungsarmen darauf zurückgeführt werden, dass beide Gruppen während der Studie Kompressionsstrümpfe trugen und eine symptomatische Linderung durch derartige Strümpfe durch wissenschaftliche Studien gesichert ist. Die Arzneimittelwirkung bzw. die Placebowirkung wurde daher durch die Wirkung der Kompressionsstrümpfe überlagert. Da die subjektiven Symptome 48
schon zu Beginn der Studie im unteren Drittel der Skala (2,5 - 4 cm von 10 cm) lagen, war nach den Ausführungen der Klägerin (Bl. 78 d. A.) eine zusätzliche - über die Kompressionswirkung hinausgehende - Arzneimittelwirkung kaum abzubilden. Diese Studie sagt demnach nichts darüber aus, ob W. allein geeignet ist, eine Verbesserung der subjektiven Beschwerden hervorzurufen. Sie kann daher auch nicht als Negativstudie bezeichnet werden.
Die Auffassung der Beklagten, dass Studien der Indikation CVI (chronische Veneninsuffizienz) einen über die Kompressionstherapie hinausgehenden Effekt zeigen müssten, Bl. 156 d. A., ist nicht nachvollziehbar. Welcher Effekt in einer Wirksamkeitsstudie gezeigt werden muss, ist zunächst von dem beanspruchten Anwendungsgebiet abhängig. Mit dem hier beantragten Anwendungsgebiet wird keine Wirksamkeit zusätzlich zur Kompression beansprucht.
54Eine kombinierte Therapie ist auch nicht in allen Fällen der CVI indiziert. Zwar ist die Kompressionstherapie der Standard bei der Behandlung der CVI. Es gibt jedoch Fälle, in denen eine Kompressionstherapie wegen der anderweitigen Vorerkrankungen der Patienten nicht ordnungsgemäß durchgeführt werden kann oder kontraindiziert ist oder es an der Bereitschaft der Patienten fehlt, die mit der Kompressionstherapie verbundenen Belastungen hinzunehmen, vgl. Klinisches Sachverständigengutachten von Dr. D. Rußmann vom 20.11.2000, S. 16 (Beiakte 32).
55Auch in den Leitlinien wird beispielsweise für Ödemreduktionsstudien keine zusätzliche Kompressionstherapie gefordert (vgl. Unkauf, Gutachten vom 30.04.2007, BA 24, S. 11). Vielmehr wird darauf hingewiesen, dass in den hier relevanten Stadien Widmer II (CEAP 0-5) eine Behandlung auch ohne begleitende Kompressionstherapie ethisch möglich ist, wenn sie durch das Ziel der Studie begründet wird. Auch die von der Beklagten gegen die Aussagekraft der Studien von Rehn (1) und (2) und Diebschlag vorgebrachten Einwände halten einer Überprüfung nicht stand. Hinsichtlich der Studie von Rehn (1) hat die Beklagte vor allem beanstandet, dass der Rosskastanientrockenextrakt (RKSE) als Kontrolle bzw. aktiver Komparator nicht geeignet sei, weil dessen Wirksamkeit nicht anerkannt sei und hierbei auf die Anforderungen entsprechend der europäischen Leitlinie CPMP/ICH/363/96 abgestellt. Danach ist als Kontrollsubstanz nur ein Stoff geeignet, der verbreitet therapeutisch genutzt wird und dessen Wirksamkeit auf der Grundlage von gut konzipierten und dokumentierten Studien erwiesen ist. Die Arzneimittelprüfrichtlinien vom 05.05.1995 (BAnz. Nr. 96 a) und vom 11.10.2004 (BAnz. Nr. 22037) fordern, dass klinische Prüfungen als „kontrollierte klinische Prüfungen" und möglichst randomisiert durchzuführen sind, wobei zum Vergleich je nach Einzelfall ein Placebo oder ein bereits bekanntes Arzneimittel mit nachgewiesenem therapeutischem Wert heranzuziehen ist.
Diese Anforderungen sind für den Wirkstoff RKSE erfüllt. In Deutschland sind zwei Medikamente mit dem Wirkstoff RKSE zugelassen, wobei es sich nicht um fiktive Zulassungen handelt, sondern um eine Zulassung nach § 21 AMG sowie um eine Zulassung nach § 105 AMG, vgl. Bl. 153, 154 d. A., die eine Prüfung und Bestätigung der Wirksamkeit nach dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse voraussetzen. Ferner hat die Beklagte selbst auf eine aktuelle Metaanalyse von sechs randomisierten kontrollierten Studien mit RKSE im Vergleich zu Placebo hingewiesen (Pittler, Ernst, 2006), in der die Wirksamkeit in der Kurzzeitbehandlung der CVI trotz einiger Schwächen der Studien bestätigt wurde. Die Wirksamkeit in der Kurzzeitbehandlung dürfte aber für eine Vergleichsstudie mit Oxerutin genügen, da die 53
Therapiedauer in der Rehn (1)-Studie über eine Kurzzeitbehandlung von 12 Wochen nicht hinausging.
57Demnach war RKSE als aktiver Komparator geeignet. Aus den Ergebnissen der Rehn (1)-Studie ergibt sich auch keine Unwirksamkeit von Rosskastanientrockenextrakt bezüglich der Ödemreduktion. Der von der Beklagten für die 18. Woche, also das Ende der Nachbeobachtungszeit angegebene Wert von 4,9 ml (Bl. 154 d. A.) lässt sich aus den Unterlagen (Beiakte 27, Bl. 0710, 0711) nicht entnehmen. Vielmehr sind dort mittlere Werte von 26,0 ml (per protocol-Gruppe) bzw. 18,1 ml (intent-to-treat-Gruppe) angegeben. Diese spiegeln jedoch nicht das Therapieergebnis wieder, da die Therapie nach der 12. Woche beendet wurde. Am Ende der 12. Woche betrugen die mittleren Werte der Ödemreduktion in der RKSE- Gruppe 28,2 ml (per protocol-Gruppe) bzw. 21,3 ml (intent-to-treat-Gruppe). Daraus lässt sich eine Unwirksamkeit von RKSE nicht ableiten.
58Darüber hinaus kann der Rehn (1)-Studie nicht entgegengehalten werden, dass der gemessene Effekt bei den subjektiven Beschwerden den Placebo-Effekt, wie er sich aus der Unkauf-Studie ergebe, nicht überschreite. Ein Vergleich mit den Werten der Placebo-Gruppe der Unkauf-Studie ist nicht möglich, da die dort festgestellte Wirkung kein reiner Placebo-Effekt war, sondern durch die Wirkung der Kompressionsstrümpfe beeinflusst war, die in beiden Gruppen verwendet wurden. (vgl. z. B. die Stellungnahme der Klägerin vom 25.08.2008, S. 8 und 14, BA 34). Die absoluten Werte der Placebo- Gruppe eignen sich daher zwar für einen Vergleich mit den Werten der Verumgruppe innerhalb der Studie, jedoch nicht für den Vergleich mit Werten aus anderen Studien, in denen keine Kompressionsstrümpfe eingesetzt wurden.
59Unzutreffend ist schließlich die Behauptung der Beklagten, die Entwicklung der subjektiven Symptome im Verlauf der Studiendauer sei nicht gleichgerichtet, (Bl. 63 d. A.). Alle Beschwerden - auch das Spannungsgefühl - nahmen während der Studie in beiden Oxerutingruppen mit geringen Unterschieden ab (vgl. Publikation, Bl. 0762, Beiakte 27).
60Die Studie Rehn (2) weist zwar insofern einen methodischen Mangel auf, als die Darreichungsformen Kapsel, wässrige Lösung und Filmtablette 300 mg nicht verblindet waren. Dieser Mangel wird jedoch dadurch relativiert, als eine Doppelverblindung hinsichtlich der Darreichungsform Filmtablette 500 mg sowie Placebo-Filmtablette gegeben war. Die statistisch signifikante Überlegenheit der Verum-Filmtablette gegenüber der Placebo-Filmtablette hinsichtlich der subjektiven Beschwerden kann daher nicht mit einer positiven Voreingenommenheit der Patienten und Prüfer (Placebo- Effekt) erklärt werden. Gegen einen Placebo-Effekt spricht auch, dass sich in allen Verum-Gruppen eine statistisch relevante Überlegenheit gegenüber der Placebotablette hinsichtlich der Ödemreduzierung gezeigt hat. Bei der Abnahme des Ödems handelt es sich aber um ein Kriterium, dass objektiv messbar ist und daher weniger stark von einer Placebo-Wirkung beeinflusst werden kann.
61Die Studie von Diebschlag hat zwar nur einen eingeschränkten Aussagewert, weil in jedem Behandlungsarm nur 20 Patienten eingeschlossen waren (insgesamt 60) und eine Placebo-Run-In-Phase fehlte. Allerdings ist eine Vorbereitungsphase nach der Leitlinie bei Ödemreduktionsstudien auch nicht zwingend erforderlich: Die Notwendigkeit soll begründet werden. Der von der Beklagten angegebene Mangel einer fehlenden phlebologischen Untersuchung zur Absicherung der Diagnose ist ebenfalls
nicht gegeben. Aus dem Studienbericht ergibt sich, dass eine Dopplermessung und/oder Lichtreflexionsrheographie durchgeführt wurden, vgl. Studienbericht S. 3 (Beiakte 18).
62Trotz der geringen Patientenzahl kann die Studie aber zur Stützung der Ergebnisse der übrigen Studien herangezogen werden, da sie ebenfalls eine signifikante Überlegenheit der Verum-Gruppen hinsichtlich der subjektiven Beschwerden und der Ödemreduzierung gegenüber der Placebo-Gruppe gezeigt hat.
63II. Durch die vier vorgelegten Studien kann auch begründet werden, dass durch die streitgegenständlichen Medikamente eine Reduzierung der Wasseransammlung im Unterschenkel (Ödem) herbeigeführt werden kann (1.), die klinisch relevant ist (2). Die hiergegen von der Beklagten vorgebrachten Einwände konnten die Begründung der Klägerin nicht entkräften.
641. Durch die Studie von Unkauf konnte gezeigt werden, dass die kombinierte Therapie mit Oxerutin zu einer statistisch signifikant höheren Ödemreduktion im Vergleich zur reinen Kompressionstherapie mit Placebo führte, und zwar bezogen auf die Gesamtödemreduzierung über 18 Wochen AUB (0-18), die als Hauptzielkriterium definiert war. Die Überlegenheit gegenüber Placebo bestand sowohl in der 8-Minuten- Messung, als auch in der 45-Minuten- Messung (vgl. Studienbericht, Bl. 0803 - 0805, Beiakte 29 und Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 32, Beiakte 32). Der Unterschied im Beinvolumen zwischen den Behandlungsgruppen betrug bei Therapieende in der 12. Woche 31 ml (8-Minuten-Messung) bzw. 19,6 ml (45- Minutenmessung) zugunsten der Oxerutingruppe. Dieser Effekt hielt auch noch nach Therapieende in der 15. und 18. Woche an, während in der Placebogruppe der Zustand des Ödems zur Ausgangslage tendierte.
652. Die Beklagte bemängelt zwar zutreffend, dass die Ergebnisse der Zeitpunktmessungen während der Behandlungsphase (4., 8. und 12. Woche) innerhalb der Behandlungsgruppen schwankend waren (vgl. Bl. 170 d.A.). Dies ändert jedoch nichts daran, dass sich auch bei den Zeitpunktmessungen des Fußvolumens bei beiden Messzeitpunkten (8. und 45. Minute) eine signifikante oder zumindest deutliche Überlegenheit des Verums gegenüber Placebo erwiesen hat. Aus den geringfügig im Rahmen des Messungenauigkeit (ca. 10 ml) schwankenden Messergebnissen lässt sich daher keine Inkonsistenz der Ergebnisse bzw. die Unwirksamkeit der Prüfmedikation herleiten.
66In der Rehn (1) -Studie zeigte sich eine Überlegenheit der Oxerutin 1000 mg-Gruppe und eine Gleichwertigkeit der Oxerutin 1000/500 mg-Gruppe gegenüber der Vergleichsgruppe RKSE hinsichtlich des Hauptzielkriteriums der Ödemreduzierung über die gesamte Beobachtungsdauer von 18 Wochen (AUB 0-18), (vgl. Publikation, Bl. 0761, Beiakte 27; Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 26, Beiakte 32).
67Zu Unrecht bemängelt die Beklagte demgegenüber die Inkonsistenz der Einzelergebnisse der Fußvolumenmessungen zwischen den Oxerutin- Gruppen (Bl. 158 d. A.). Die von der Beklagten angegebenen Werte von 46,4 ml in der Oxerutin-1000 mg - Gruppe und von 21,1 ml in der Oxerutin 1000/500 mg-Gruppe betreffen den Messzeitpunkt 18. Woche und damit das Ende der Nachbeobachtungsphase ohne Behandlung, das allein keinen Aufschluss über den Therapieerfolg gibt und auch nicht als sekundäres Wirksamkeitskriterium definiert war. Die Zeitpunktmessungen am Ende
der Therapiephase (12. Woche) zeigen Werte von 40,2 ml und 57,9 ml Ödemreduzierung, die sich auf die unterschiedliche Dosierung zurückführen lassen (vgl. auch Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 25 ff., Beiakte 32) und daher nicht widersprüchlich sind.
In der Rehn (2)-Studie wurde eine Volumenreduktion in allen Verum- Gruppen von ca. 29 ml nach 12 Wochen belegt, die gegenüber Placebo ab der 4. Woche signifikant war. Das Fehlen einer Follow-up-Periode (Bl. 92 d. A.) beeinträchtigt die Aussagekraft dieses Ergebnisses nicht. Weder wird eine Nachbeobachtungsphase in den Leitlinien gefordert noch ist diese zur Beurteilung der Wirksamkeit unter der Therapie erforderlich. Eine Dauerwirkung nach Beendigung der Arzneimittelgabe (sog. Carry-over-Effekt) wird im hier beantragten Anwendungsgebiet nicht beansprucht.
69In der Studie von Diebschlag konnte in der hier maßgeblichen 1000 mg- Dosierung eine Ödemreduzierung von 18,4 ml in der 12. Woche gezeigt werden, die gegenüber der Placebogruppe signifikant war. Zwar ist dies eine deutlich geringere Veränderung des Ödems im Vergleich zu den übrigen Studien. Dieser abweichende Wert lässt sich jedoch auf die hier verwendete nicht mehr aktuelle Messmethode zurückführen. Während in den anderen Studien stets die Veränderung des Volumens an demselben Bein untersucht wurde, erfolgte die Messung des Ödems in dieser Studie durch die Ermittlung eines Differenzwertes zwischen „krankem" und „gesundem" Bein. Da bei dem Krankheitsbild der CVI auch das „gesunde" Bein bereits eine - wenn auch geringere - Schwellung aufweist, fallen bei dieser Messung die Differenzwerte zwangsläufig kleiner aus als bei der Messung der Volumenänderung an demselben Bein. (vgl. Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 40, Beiakte 32.). Ein Vergleich der Werte ist daher nicht möglich.
703. Die in den genannten Studien festgestellten Veränderungen des Ödems sind auch klinisch relevant, d. h. sie führen zu einer spürbaren Verbesserung des Zustandes des Patienten.
714. Dafür spricht, dass in drei Studien (Rehn (1) und (2), Diebschlag) gleichzeitig eine Reduzierung des Ödems und eine Verringerung der subjektiven Beschwerden gezeigt werden konnte. Ein Zusammenhang zwischen der durch Oxerutin bewirkten Abnahme des Ödems und der Abnahme der Beschwerden ist nach der Argumentation der Klägerin wahrscheinlich, da die Beschwerden (schwere, müde Beine, Spannungsgefühl, Kribbeln) durch die Flüssigkeitsansammlung im Bereich des Unterschenkels hervorgerufen werden (vgl. Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, Beiakte 32, S. 10 und Stellungnahme der Klägerin zum Schriftsatz der Beklagten vom 1.10.2007, Beiakte 33, S. 6) und sich somit bei einem Rückgang des Ödems ebenfalls zurückbilden müssen. Ob eine gute Korrelation zwischen Ödemreduzierung und Rückgang der Beschwerden auch statistisch durch die Studien von Rehn (2) und Diebschlag nachgewiesen ist, was die Beklagte bestreitet, kann daher offen bleiben.
Die Verringerung des Ödems zwischen 30 und 60 ml, wie sie in den vorliegenden Studien erzielt wurde, ist auch bei einer rein größenmäßigen Betrachtung nicht so geringfügig, dass sie als unerheblich eingeordnet werden kann. Prof. Marshall hat in seinem Gutachten vom 09.07.2004 (S. 4 f., Bei- akte 1) dargelegt, dass diese Volumenänderung bei einem mittleren Ödemvolumen von 220 ml einem Anteil von 14 - 27 % entspricht. Diese Argumentation wird gestützt durch die Ergebnisse in der Studie 68
von Diebschlag, in der nicht die Verringerung des Gesamtvolumens eines Beins, sondern die Verringerung des Ödems (= Differenz beider Beine) gemessen wurde. Die Abnahme des Ödems nach 12 Wochen um 18,4 ml in der Oxerutin-1000 mg- Gruppe reduzierte das Ausgangsödem von 36 ml um ca. 50 % (vgl. Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 41, Beiakte 32).
73Auch die Messungenauigkeiten der Methoden zur Ermittlung des Umfangs der Ödemreduzierung können nicht dazu führen, die klinische Bedeutung der Ödemreduktion in Frage zu stellen, da sie mit ca. 10 ml bezogen auf ein Unterschenkelvolumen von 2200 ml bzw. 3 ml bezogen auf ein Unterschenkelvolumen von 3200 ml noch geeignet sind, Änderungen in der Größenordnung von 30 - 60 ml festzustellen (vgl. Sachverständigengutachten vom 16.07.2004, S. 12, Beiakte 32; Marshall, Gutachten vom 09.07.2004, S. 4, Beiakte 1).
74Die klinische Relevanz der gezeigten Ödemveränderung wird durch die Tatsache gestützt, dass zugelassene Venentherapeutika (z. B. Rosskastanienextrakt) und die als Standard anerkannte Kompressionsbehandlung zu vergleichbaren Werten bei der Verringerung des Ödems führen (vgl. Gutachten von Marshall vom 09.07.2004, S. 5, Beiakte 1; Reich, Altmeyer, Stücker: „Evidenzbasierte Daten zur Wirksamkeit der Pharmakotherapie bei chronisch-venöser Insuffizienz", Vasomed 2007, 79, 80).
75Der Versagungsgrund der fehlenden bzw. unzureichend begründeten Wirksamkeit gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG ist mithin durch die Beklagte nicht dargelegt worden.
76Die Versagung kann auch nicht auf den Versagungsgrund der unzureichenden Prüfung gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG gestützt werden. Zum einen ist dieser Versagungsgrund im Mängelschreiben der Beklagten nicht erwähnt oder begründet. Zum anderen kann weder beanstandet werden, dass Daten zur langfristigen Wirksamkeit nicht vorliegen noch dass Daten zur Verträglichkeit fehlen.
77Das beantragte Anwendungsgebiet beschränkt sich auf die Behandlung des Ödems und die Linderung der Beschwerden. Eine langfristige Auswirkung auf das Fortschreiten der Erkrankung wird nicht beansprucht. Im beantragten Anwendungsgebiet wurde eine in etwa gleichbleibende Wirksamkeit über 12 Wochen und im Fall von Nachbeobachtungsphasen auch nach Beendigung der Therapie beobachtet. Anhaltspunkte für ein Nachlassen der Wirkung bestanden nicht. Auch in den Leitlinien wird eine Mindeststudiendauer von 12 Wochen gefordert, eine längere Studiendauer lediglich für wünschenswert gehalten. Es ist daher nicht ersichtlich, worauf die Forderung der Beklagten nach Daten über die langfristige Wirksamkeit beruht.
78Daten zur Verträglichkeit wurden von der Klägerin ausweislich des Sachverständigengutachtens von Dr. Rußmann vom 20.11.2000, S. 24 f. und Anhang (Beiakte 32) vorgelegt. Aus diesen ergibt sich auch bei einer Behandlungsdauer von 6 Monaten oder 2 Jahren eine gute Verträglichkeit.
79Demnach war der Versagungsbescheid der Beklagten vom 16.11.2004 aufzuheben und die Beklagte zur Neubescheidung der Verlängerungsanträge zu verpflichten.
80Die Kostenentscheidung beruht auf § 154 Abs. 1 VwGO, die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 167 Abs. 1 VwGO, § 709 ZPO.