Source: https://rxed.eu/fi/f/Fabrazyme/2/
Timestamp: 2019-05-27 07:10:53+00:00
Document Index: 8901153

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Fabrazyme (agalsidase beta) – Valmisteyhteenveto - A16AB04 – RXed.eu | FI
Fabrazyme (agalsidase beta) – Valmisteyhteenveto - A16AB04
Fabrazyme 35 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos Fabrazyme 5 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Jokainen Fabrazyme-injektiopullo sisältää nimellisarvolta 35 mg agalsidaasibeetaa. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen jokainen Fabrazyme-injektiopullo sisältää 5 mg/ml (35 mg / 7 ml) agalsidaasibeetaa, kun siihen on sekoitettu 7,2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen valmistettu liuos on laimennettava edelleen (katso kohta 6.6).
Jokainen Fabrazyme-injektiopullo sisältää nimellisarvolta 5 mg agalsidaasibeetaa. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen jokainen Fabrazyme-injektiopullo sisältää 5 mg/ml agalsidaasibeetaa, kun siihen on sekoitettu 1,1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen valmistettu liuos on laimennettava edelleen (katso kohta 6.6).
Agalsidaasibeeta on ihmisen α-galaktosidaasi A:n rekombinanttimuoto ja se on valmistettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla nisäkässoluviljelmässä (Chinese hamster ovary, CHO). Yhdistelmäteknisen muodon aminohappojärjestys sekä sitä koodaava nukleotidijärjestys ovat identtisiä α-galaktosidaasi A:n luonnollisen muodon kanssa.
Fabrazyme-valmistetta käytetään pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon potilaille, joilla on diagnosoitu Fabryn tauti (α-galaktosidaasi A:n puutos).
Kliinisissä tutkimuksissa on käytetty pienempiä annostuksia. Yhdessä näistä tutkimuksista, johon osallistui aikuisia miespotilaita, hoito aloitettiin antamalla 1,0 mg/kg 2 viikon välein 6 kuukauden ajan, jonka jälkeen annettiin 0,3 mg/kg joka toinen viikko. Tällä annostuksella saatetaan ylläpitää GL- 3:n puhdistumaa tietyistä solutyypeistä joillekin potilaille; näiden löydösten pitkäaikaista kliinistä
merkitystä ei ole kuitenkaan osoitettu (ks. kohta 5.1).
Fabrazyme-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0–7 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 5.1 ja 5.2, ei voida antaa annossuosituksia 5–7-vuotiaille lapsille. Tietoja ei ole saatavilla 0–4-vuotiaille lapsille. 8–16- vuotiaiden potilaiden annostusta ei tarvitse muuttaa.
Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen käyttöön valmistelemisesta ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.
Hengenvaarallinen yliherkkyys (anafylaktinen reaktio) vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainitulle apuaineille.
Koska agalsidaasibeeta (r-hαGAL) on yhdistelmäteknisesti valmistettu proteiini, IgG-vasta-aineita saattaa kehittyä potilaille, joilla entsyymitoimintaa ei ole lainkaan tai sitä on vain vähän. Valtaosalle potilaista kehittyi IgG-vasta-aineita r-hαGAL:lle tavallisesti kolmen kuukauden kuluessa Fabrazyme- infuusiohoidon aloittamisesta. Kliinisissä lääketutkimuksissa todettiin, että useimpien seropositiivisten potilaiden vasta-ainetitteri joko pieneni ajan myötä (yli nelinkertainen titteriarvon pieneneminen huippuarvosta tuoreimmassa mittauksessa) (40 % potilaista), potilaille kehittyi toleranssi (vasta-aineita ei havaittu kahdessa peräkkäisessä radioimmunopresipitaatiotutkimuksessa (RIP)) (14 % potilaista) tai vasta-ainetitteri pysyi ennallaan (35 % potilaista).
Potilailla, joilla on r-hαGAL-vasta-aineita, on suurempi todennäköisyys saada infuusioon liittyviä reaktioita (IAR), joita määritelmän mukaan ovat kaikki infuusiopäivänä ilmaantuvat, infuusioon liittyvät reaktiot. Hoidettaessa näitä potilaita agalsidaasibeetalla on noudatettava varovaisuutta (ks.
kohta 4.8). Vasta-ainepitoisuus on mitattava säännöllisesti.
Kliinisissä tutkimuksissa 67 %:lla potilaista oli vähintään yksi infuusioon liittyvä reaktio (ks.
kohta 4.8). Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus pienenee ajan myötä. Potilaat, joille ilmeni lieviä tai keskivaikeita yliherkkyysreaktioita kliinisissä lääketutkimuksissa agalsidaasibeetahoidon aikana, ovat jatkaneet hoitoa infuusionopeuden pienentämisen jälkeen (~0,15 mg/min; 10 mg/t) ja/tai kun esilääkityksenä on annettu antihistamiineja, parasetamolia, ibuprofeenia ja/tai kortikosteroideja.
Eläinkokeiden perusteella ei ole näyttöä suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista alkion tai sikiön kehitykseen (ks. kohta 5.3).
Fabrazyme-hoidolla voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn antopäivänä, sillä se voi aiheuttaa heitehuimausta, uneliaisuutta, kiertohuimausta ja pyörrytystä (ks. kohta 4.8).
Koska agalsidaasibeeta (r-hαGAL) on yhdistelmäteknisesti valmistettu proteiini, IgG-vasta-aineita saattaa kehittyä potilaille, joilla entsyymitoimintaa ei ole lainkaan tai sitä on vain vähän. Potilailla, joilla on r-hαGAL-vasta-aineita, on suurempi todennäköisyys saada infuusioon liittyviä reaktioita (IAR). Välittömään yliherkkyyteen (tyyppi I) viittaavia reaktioita on raportoitu esiintyneen muutamalla potilaalla (katso kohta 4.4).
anafylaktoidi
hypoestesia,
polttava tunne,
silmien kutina,
verekkyys
korvalehden
sydämentyky-
tykset,
tuntuva kylmyys
kurkun kireys,
nuha, tihentynyt
hengitys, yskä,
ylävatsassa,
kutina, urtikaria,
leukosytoklasti-
nen vaskuliitti
eryteeman
angioneurootti-
nen edeema,
makulopapulaa-
rinen ihottuma
tunne iholla
lihaksiin ja
luustoon liittyvä
lihaskouristuk-
set, nivelkipu,
kylmyyden ja
kuumuuden
turvotus, kipu,
infuusiopaikas-
infuusiopaikan
Taulukossa ≥ 1 % on määritetty reaktioiksi, jotka esiintyivät kahdella tai sitä useammalla potilaalla. Haittavaikutusten termistö perustuu MedDRA-suosituksiin.
Infuusioon liittyvät reaktiot voitiin hoitaa pienentämällä infuusionopeutta sekä antamalla tulehduskipulääkkeitä, antihistamiineja ja/tai kortikosteroideja. 67 %:lla potilaista oli vähintään yksi infuusioon liittynyt reaktio. Näiden reaktioiden esiintymistiheys pieneni ajan myötä. Suurimman osan näistä reaktioista voidaan katsoa johtuneen IgG-vasta-aineiden muodostumisesta ja/tai komplementin aktivoitumisesta. Pienellä osalla potilaista todettiin IgE-luokan vasta-aineita (ks. kohta 4.4).
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruoansulatuselinten ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, entsyymit. ATC-koodi: A16AB04.
Laskimoon annetun infuusion jälkeen agalsidaasibeeta poistuu nopeasti verenkierrosta ja siirtyy verisuonten endoteelisolujen ja parenkyymisolujen lysosomeihin todennäköisesti mannoosi-6 fosfaatti-, mannoosi- ja asialoglykoproteiinireseptorien kautta.
Toisessa lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa Fabrazyme vähensi tehokkaasti GL-3:n määrää munuaisten verisuonten endoteelista 20 viikon hoidon jälkeen. Vähenemää todettiin 69 %:lla (20/29) potilaista, jotka saivat Fabrazyme-hoitoa, mutta ei yhdelläkään lumelääkettä saaneella potilaalla (p < 0,001). Tätä löydöstä tuki lisäksi GL-3-inkluusioiden tilastollisesti merkitsevä väheneminen niin munuaisissa, sydämessä ja ihossa yhdessä kuin yksittäisissäkin elimissä niiltä potilailta, jotka saivat agalsidaasibeetaa verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin (p < 0,001). Avoin jatkotutkimus osoitti, että GL-3:n puhdistuma jatkui munuaisten vaskulaarisesta endoteelista agalsidaasibeetahoidon aikana. Tämä todettiin 47:llä 49 potilaasta (96 %) 6 kuukauden hoidon jälkeen ja 8 potilaalla 8:sta (100 %) tutkimuksen päättyessä 5 hoitovuoden jälkeen. GL-3 poistui myös muista munuaissolutyypeistä. Plasman GL-3-taso saavutti nopeasti viitearvon hoidon jatkuessa ja pysyi
viitealueella 5 vuoden ajan.
Toisessa lumelääkekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 82 potilasta, arvioitiin, vähentääkö Fabrazyme munuais-, sydän- tai aivoverisuonisairauden tai kuoleman esiintymistiheyttä. Kliinisten tapahtumien esiintyvyys oli merkittävästi pienempi Fabrazyme-hoitoa saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (riskin väheneminen =
53 % intent to treat -potilasryhmässä (p = 0,0577); riskin väheneminen = 61 % tutkimussuunnitelman mukaisessa (per-protocol) tutkimusryhmässä (p = 0,0341)). Tämä tulos oli yhdenmukainen munuais-, sydän- ja aivoverisuonitapahtumien osalta.
Lisäksi tehtiin tutkimus, johon osallistui 21 miespotilasta, joiden GL-3-puhdistumaa munuais- ja ihokudoksista seurattiin, kun Fabrazy-valmisteen annosta muutettiin. Ensin he saivat 1 mg/kg joka toinen viikko 24 viikon ajan, jonka jälkeen annettiin 0,3 mg/kg joka toinen viikko 18 kuukauden ajan. Tällä hoidolla useimpien potilaiden GL-3-puhdistuma munuaisten, munuaisten eri solutyyppien ja ihon (pinnallisten) hiussuonten endoteelista jatkui edelleen. Kun potilas saa pienempää annosta, IgG- vasta-aineet voivat kuitenkin vaikuttaa GL-3-puhdistumaan joillekin potilaille. Tutkimusasetelman asettamien rajoitusten takia (vähän potilaita) ei ole mahdollista tehdä lopullisia päätelmiä sopivasta ylläpitoannoksesta. Nämä havainnot viittaavat kuitenkin siihen, että alkuun annettavan poistoannoksen jälkeen (1,0 mg/kg joka toinen viikko) saattaa annos 0,3 mg/kg joka toinen viikko riittää joillekin potilaille GL-3-puhdistuman turvaamiseen.
Täydentävässä 5 vuotta kestäneessä avoimessa pediatrisessa tutkimuksessa 31 poikaa, jotka olivat iältään 5–18-vuotiaita, satunnaistettiin ennen suurimpiin elimiin kohdistuvien kliinisten oireiden alkamista kahteen eri annosohjelmaan, joissa käytettiin pienennettyä agalsidaasibeeta-annosta
0,5 mg/kg joka 2. viikko tai 1,0 mg/kg joka 4. viikko. Näissä kahdessa ryhmässä saatiin samanlainen tulos. Ihon (pinnallisten) hiussuonten endoteelin GL-3-lukema oli pienentynyt nollaan tai pysynyt nollassa lähtötason jälkeen kaikissa mittauspisteissä 19 potilaalla 27:stä, jotka olivat tutkimuksessa mukana loppuun asti ilman annoksen suurentamista. Munuaisten biopsianäytteet otettiin 6 potilaalta tutkimuksen alussa ja 5 vuoden kuluttua: kaikilla munuaisten hiussuonten GL-3-lukema oli pienentynyt nollaan, mutta vaikutukset podosyyttien GL-3:een olivat hyvin vaihtelevia ja pienenivät
3 potilaalla. Kymmenellä (10) potilaalla täyttyi protokollan mukainen kriteeri annoksen suurentamiseksi, kahdella (2) annos suurennettiin suositusannokseen 1,0 mg/kg joka 2. viikko.
Kun agalsidaasibeetaa annettiin aikuisille laskimoon 0,3 mg, 1 mg ja 3 mg painokiloa kohti olevin kerta-annoksin, suureni pitoisuuspinta-ala (AUC) enemmän suhteessa annokseen, mikä johtui puhdistuman vähenemisestä joka puolestaan ilmeisesti liittyi puhdistuman kyllästymiseen. Eliminaation puoliintumisaika ei riippunut annoksesta, ja se vaihteli 45:n ja 100 minuutin välillä.
Kun agalsidaasibeetaa annettiin aikuisille laskimoon joka toinen viikko n. 300 minuutin kestoisena infuusiona annoksella 1 mg potilaan painokiloa kohti, keskimääräinen lääkepitoisuuden huippu plasmassa (Cmax) vaihteli välillä 2000–3500 ng/ml, ja AUCinf vaihteli välillä 370–780 µg·min/ml. Vss vaihteli välillä 8,3–40,8 l, plasman puhdistuma välillä 119–345 ml/min ja keskiarvoinen eliminaation puoliintumisaika välillä 80–120 minuuttia.
Fabrazyme-valmisteen farmakokinetiikkaa tutkittiin myös kahdessa pediatrisessa tutkimuksessa. Yhdessä näistä tutkimuksista 15 lapsipotilasta, joiden farmakokineettiset tiedot olivat saatavilla, jotka olivat iältään 8,5–16-vuotiaita ja jotka painoivat 27,1–64,9 kg, saivat hoitoa annoksella 1,0 mg/kg joka 2. viikko. Tässä ryhmässä paino ei vaikuttanut agalsidaasibeetan puhdistumaan. Tutkimuksen alussa puhdistuma (CL) oli 77 ml/min ja vakaan vaiheen jakautumistilavuus (Vss) 2,6 litraa. Puhdistuman puoliintumisaika oli 55 minuuttia. IgG-serokonversion jälkeen puhdistuma pieneni tasolle 35 ml/min, Vss suureni 5,4 litraan ja puoliintumisaika piteni 240 minuuttiin. Näiden serokonversion jälkeisten muutosten nettovaikutuksesta potilaan altistuminen kasvoi 2–3-kertaiseksi, kun asiaa arvioitiin AUC- ja Cmax -arvojen perusteella. Odottamattomia lääketurvallisuusongelmia ei ilmaantunut potilaille, joiden altistuma lisääntyi serokonversion jälkeen.
Toisessa tutkimuksessa 30:tä iältään 5–18-vuotiasta lapsipotilasta, joiden farmakokineettiset tiedot olivat saatavilla, hoidettiin kahden pienennetyn annosohjelman mukaan annoksilla 0,5 mg/kg joka
2. viikko ja 1,0 mg/kg joka 4. viikko. Puhdistuman (CL) keskiarvo oli 4,6 ja 2,3 ml/min/kg vastaavasti ja jakautumistilavuuden (Vss) keskiarvo oli 0,27 ja 0,22 l/kg vastaavasti ja eliminaation puoliintumisajan keskiarvo oli 88 ja 107 minuuttia vastaavasti. IgG-serokonversion jälkeen puhdistumassa (CL) ei ollut selvää muutosta (+24 % ja +6 % vastaavasti), kun taas jakautumistilavuus (Vss) oli 1,8 ja 2,2 kertaa suurempi ja hyötytehoksi saatiin pieni vähennys Cmax-arvossa (enimmillään -34 % ja -11 % vastaavasti) ja AUC-arvoon ei tullut muutoksia (-19 % ja -6 % vastaavasti).
Non-kliiniset tutkimustulokset, jotka perustuvat farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin ja kerta- annoksen ja toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksiin sekä alkion/sikiön toksisuustutkimuksiin, eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Muita laboratorioeläinten eri kehitysvaiheiden tutkimuksia ei ole tehty. Oletettavasti valmiste ei ole genotoksinen eikä karsinogeeninen.
Mikrobiologisesta näkökulmasta tuote tulisi käyttää heti. Jos sitä ei käytetä heti, säilytys ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen saatua liuosta ei saa säilyttää ja se tulee heti laimentaa edelleen; ainoastaan laimennosta voidaan säilyttää korkeintaan
Säilytä jääkaapissa 2 °C–8 °C:ssa.
Käyttövalmiiksi saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.
Tarvittavien injektiopullojen määrä lasketaan potilaan painon perusteella ja injektiopullot otetaan jääkaapista, jotta ne lämpiävät huoneenlämpöisiksi (noin 30 minuuttia). Jokainen Fabrazyme- injektiopullo on vain kertakäyttöön.
Jokaiseen 35 mg Fabrazyme-valmistetta sisältävään injektiopulloon lisätään 7,2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. Injektionesteisiin käytettävän veden lisäämistä jauheeseen voimakkaalla paineella on vältettävä. Lisää vesi tipoittain injektiopullon sisäkylkeä pitkin, älä suoraan kylmäkuivattuun
jauhepaakkuun. Kallistele ja pyörittele injektiopulloa kevyesti. Injektiopulloa ei saa käännellä ylösalaisin, heilutella eikä ravistaa.
Ruiskuta hitaasti injektiopulloista vetämäsi liuos suoraan laskimoon annettavaan 0,9 % natriumkloridiliuokseen (älä ruiskuta pussin ilmatilaan) niin, että infuusiopussin lopullinen lääkeainepitoisuus on välillä 0,05 mg/ml - 0,7 mg/ml. Määritä tarvittava 0,9 % natriumkloridiliuoksen tilavuus potilasannoksen mukaan (tilavuus on 50–500 ml). Jos potilasannos on pienempi kuin 35 mg, tilavuus on kuitenkin vähintään 50 ml. Jos annos on 35–70 mg, tilavuus on 100 ml. Jos annos on 70– 100 mg, tilavuus on vähintään 250 ml. Jos annos on yli 100 mg, tilavuus on 500 ml. Kääntele tai puristele infuusiopussia varovasti laimennoksen sekoittamiseksi. Älä ravistele äläkä heiluttele infuusiopussia voimakkaasti.
Ruiskuta hitaasti injektiopulloista vetämäsi liuos suoraan laskimoon annettavaan 0,9 % natriumkloridiliuokseen (älä ruiskuta pussin ilmatilaan) niin, että infuusiopussin lopullinen lääkeainepitoisuus on välillä 0,05 mg/ml - 0,7 mg/ml. Määritä tarvittava 0,9 % natriumkloridiliuoksen tilavuus potilasannoksen mukaan (tilavuus on 50–500 ml). Jos potilasannos on pienempi kuin 35 mg, tilavuus on kuitenkin vähintään 50 ml. Jos annos on 35–70 mg, tilavuus on 100 ml. Jos annos on 70– 100 mg, tilavuus on vähintään 250 ml. Jos annos on yli 100 mg, tilavuus on 500 ml. Kääntele tai
puristele infuusiopussia varovasti laimennoksen sekoittamiseksi. Älä ravistele äläkä heiluttele infuusiopussia voimakkaasti.
EU/1/01/188/001 Fabrazyme 35 mg 1 injektiopullo kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
EU/1/01/188/002 Fabrazyme 35 mg 5 injektiopulloa kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
EU/1/01/188/003 Fabrazyme 35 mg 10 injektiopulloa kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
EU/1/01/188/004 Fabrazyme 5 mg 1 injektiopullo kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
EU/1/01/188/005 Fabrazyme 5 mg 5 injektiopulloa kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
EU/1/01/188/006 Fabrazyme 5 mg 10 injektiopulloa kuiva-ainetta välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 03. elokuuta 2001
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 03. elokuuta 2006
Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivulla http://www.ema.europa.eu.