Source: https://rxed.eu/fi/g/Gazyvaro/2/
Timestamp: 2018-08-19 13:59:09+00:00
Document Index: 11025785

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Gazyvaro (obinutuzumab) – Valmisteyhteenveto - L01XC15 – RXed.eu | FI
Etusivu / G / Gazyvaro
Gazyvaro (obinutuzumab) – Valmisteyhteenveto - L01XC15
Lääkkeen nimi Gazyvaro
ATC-koodi L01XC15
Lääkeaine obinutuzumab
Obinututsumabi on tyypin II humanisoitu monoklonaalinen IgG1-alaryhmän anti-CD20-vasta-aine, joka valmistetaan humanisoimalla parentaalinen hiiren B-Ly1-vasta-aine ja tuotetaan yhdistelmä- DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasolulinjassa.
Gazyvaro on tarkoitettu yhdistelmänä klorambusiilin kanssa aikuisille aiemmin hoitamattoman kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon, kun potilaalla on muita samanaikaisia sairauksia, minkä vuoksi fludarabiinipohjainen hoito täysinä annoksina ei sovi potilaalle (ks. kohta 5.1).
Potilaalla katsotaan olevan tuumorilyysioireyhtymän riski, jos kasvaintaakka on suuri ja/tai verenkierrossa oleva lymfosyyttimäärä on suuri (> 25 x 109/l) ja/tai jos potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa (CrCl < 70 ml/min). Potilaalle pitää tällöin antaa estohoitoa. Hoitokäytännön
mukaisesti 12–24 tuntia ennen Gazyvaro-hoidon alkua annettavaan estohoitoon pitää kuulua riittävä nesteytys sekä virtsahapon muodostusta estävä lääkehoito (esim. allopurinoli) tai muu sopiva hoitovaihtoehto, kuten uraattioksidaasi (esim. rasburikaasi) (ks. kohta 4.4). Potilaalle pitää antaa estohoitoa aina ennen jokaista infuusiota, jos se katsotaan tarkoituksenmukaiseksi.
Infuusioon liittyvien reaktioiden riskin vähentämiseksi annettava esilääkitys on kuvattu taulukoissa 1 ja 2 (ks. myös kohta 4.4). Ensimmäisessä hoitosyklissä follikulaarista lymfoomaa sairastaville potilaille suositellaan esilääkityksenä kortikosteroideja ja kroonista lymfaattista leukemiaa sairastaville potilaille esilääkitys kortikosteroidilla on pakollinen (ks. taulukko 1). Seuraavien infuusioiden yhteydessä annettava esilääkitys sekä muut annettavat esilääkitykset esitetään alla.
Gazyvaro-infuusion laskimoon annon aikana saattaa esiintyä infuusioon liittyvien reaktioiden oireena hypotensiota. Verenpainelääkityksen keskeyttämistä tulisi harkita 12 tunniksi ennen jokaista Gazyvaro-infuusiota sekä infuusion annon ajaksi ja annon jälkeisen tunnin ajaksi (ks. kohta 4.4).
Taulukko 1 Esilääkitys kroonista lymfaattista leukemiaa sairastaville potilaille ennen Gazyvaro-infuusiota vähentämään infuusioon liittyvien reaktioiden riskiä (ks. kohta 4.4)
Hoitosyklin
tarvitsevat potilaat
Kortikosteroidi laskimoon1
Annon päätyttävä
vähintään 1 tunti ennen
Gazyvaro-infuusiota
Vähintään 30 minuuttia
analgeetit/antipyreetit2
ennen Gazyvaro-
esiintynyt infuusioon
liittynyttä reaktiota
aiemman infuusion
Potilaat, joilla on ollut
(gradus 1 tai 2)
infuusioon liittynyt
Kaikki seuraavat
reaktio aiemman
infuusion yhteydessä
gradus 3 infuusioon
liittynyt reaktio
yhteydessä TAI
Potilaat, joiden
lymfosyyttimäärä on
> 25 x 109/l ennen
seuraavaa hoitoa
1100 mg prednisonia/prednisolonia tai 20 mg deksametasonia tai 80 mg metyyliprednisolonia. Hydrokortisonia ei pidä käyttää, koska se ei ole tehonnut infuusioon liittyvien reaktioiden vähentämiseen.
2esim. 1000 mg asetaminofeenia/parasetamolia
3esim. 50 mg difenhydramiinia
Taulukko 2 Esilääkitys follikulaarista lymfoomaa sairastaville potilaille ennen Gazyvaro- infuusiota vähentämään infuusioon liittyvien reaktioiden riskiä (ks. kohta 4.4)
Kroonista lymfaattista leukemiaa sairastaville potilaille suositeltu Gazyvaro-annos yhdistelmänä klorambusiilin kanssa esitetään taulukossa 3.
Taulukko 3 Kroonista lymfaattista leukemiaa sairastaville potilaille kuuden 28 päivän pituisen hoitosyklin aikana annettava Gazyvaro-annos
1Ks. tiedot klorambusiiliannoksesta kohdasta 5.1
Follikulaarista lymfoomaa sairastaville potilaille suositeltu Gazyvaro-annos yhdistelmänä bendamustiinin kanssa esitetään taulukossa 4.
Hoidon aloittaminen (yhdistelmähoito bendamustiinin2 kanssa) Hoitosykli 1
Gazyvaron suositeltu annos yhdistelmähoidossa bendamustiinin kanssa on 1000 mg, joka annetaan ensimmäisen 28 päivän pituisen hoitosyklin päivinä 1, 8 ja 15.
Gazyvaron suositeltu annos yhdistelmähoidossa bendamustiinin kanssa on 1000 mg, joka annetaan jokaisen 28 päivän pituisen hoitosyklin päivänä 1.
Jos potilas vastaa induktiohoitoon (eli kuuden ensimmäisen hoitosyklin aikana) Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmällä tai jos hänen tautinsa on stabiili, ylläpitohoitoa jatketaan antamalla pelkästään Gazyvaroa 1000 mg:n annoksella kerran kahdessa kuukaudessa kahden vuoden ajan tai kunnes tauti etenee (sen mukaan kumpi ehdoista täyttyy ensin).
Taulukko 4 Follikulaarista lymfoomaa sairastaville potilaille kuuden 28 päivän pituisen hoitosyklin sekä ylläpitohoidon aikana annettava Gazyvaro-annos
Kerran kahdessa
kuukaudessa kahden
vuoden ajan tai kunnes
tauti etenee (sen mukaan
kumpi ehdoista täyttyy
ensin)
Ks. tiedot bendamustiiniannoksesta kohdasta 5.1
Kuusi 28 päivän pituista hoitosykliä, joiden jälkeen ylläpitohoito kerran kahdessa kuukaudessa kahden vuoden ajan tai kunnes tauti etenee (sen mukaan kumpi ehdoista täyttyy ensin).
Jos suunniteltu Gazyvaro-annos jää antamatta, se on annettava mahdollisimman pian. Seuraavaa suunniteltua antoajankohtaa ei odoteta. Gazyvaro-hoitoa aloitettaessa annosten välillä on pidettävä suunniteltu hoitotauko. Ylläpitohoidossa seuraavat annokset pitää antaa alkuperäisen hoitoaikataulun mukaisesti.
Oireisten haittavaikutusten (infuusioon liittyvät reaktiot mukaan lukien) hoito, ks. jäljempänä (Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito tai kohta 4.4).
Annostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta 5.2).
Annosta ei ole tarpeen muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma [CrCl] 30–89 ml/min) (ks. kohta 5.2). Gazyvaron turvallisuutta ja tehoa potilaille, joilla on vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min), ei ole varmistettu.
Gazyvaro annetaan laskimoon. Valmiste annetaan laimentamisen jälkeen infuusiona laskimoon tähän tarkoitetun antolaitteen kautta (ks. kohta 6.6). Gazyvaro-infuusiota ei saa antaa laskimoon paineella eikä boluksena.
Ks. kohdasta 6.6 ohjeet Gazyvaron laimentamisesta ennen antoa.
Ohjeet infuusion antonopeudesta ovat taulukoissa 5 ja 6.
Taulukko 5 Infuusion tavanomaiset antonopeudet, kun kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavalla potilaalla ei havaita infuusioon liittyviä reaktioita/yliherkkyyttä (infuusioon liittyvien reaktioiden yhteydessä, ks. Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito)
Anna nopeudella 25 mg/h 4 tunnin kestoisena
infuusiona. Älä lisää infuusionopeutta.
Jos aiemman infuusion yhteydessä ei
esiintynyt infuusioon liittynyttä reaktiota,
(tai jatketaan
anna nopeudella 50 mg/h.
päivänä 1)
Infuusionopeutta voidaan lisätä 50 mg/h
lisäyksin 30 minuutin välein
enimmäisnopeuteen 400 mg/h saakka.
Jos aiemman lopullisella nopeudella vähintään
100 mg/h annetun infuusion yhteydessä ei
infuusiot voidaan aloittaa nopeudella 100 mg/h,
jota voidaan lisätä 100 mg/h lisäyksin 30 minuutin
välein enimmäisnopeuteen 400 mg/h saakka.
Taulukko 6 Infuusion tavanomaiset antonopeudet, kun follikulaarista lymfoomaa sairastavalla potilaalla ei havaita infuusioon liittyviä reaktioita/yliherkkyyttä (infuusioon liittyvien reaktioiden yhteydessä, ks. Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito)
Anna nopeudella 50 mg/h. Infuusionopeutta
voidaan lisätä 50 mg/h lisäyksin 30 minuutin
infuusiot voidaan aloittaa nopeudella
100 mg/h, jota voidaan lisätä 100 mg/h
kuukaudessa kahden vuoden
ajan tai kunnes tauti etenee
(sen mukaan kumpi ehdoista
täyttyy ensin)
Infuusioon liittyvien reaktioiden hoito (kumpikin käyttöaihe)
Infuusioon liittyvien reaktioiden hoitamiseksi infuusio saattaa olla tarpeen keskeyttää tilapäisesti, infuusion antonopeutta hidastaa tai Gazyvaro-hoito lopettaa seuraavassa annettujen ohjeiden mukaisesti (ks. myös kohta 4.4):
•gradus 4 (hengenvaarallinen): Infuusion anto on lopetettava ja hoito on lopetettava pysyvästi.
•gradus 3 (vaikea-asteinen): Infuusion anto on lopetettava tilapäisesti ja oireet hoidettava. Kun oireet ovat hävinneet, infuusion antoa voidaan jatkaa enintään puolella aiemmasta antonopeudesta (eli antonopeudesta, joka oli käytössä infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuessa) ja jos potilaalla ei esiinny infuusioon liittyviä reaktioita, infuusionopeutta voidaan jälleen lisätä hoitoannokseen nähden tarkoituksenmukaisin lisäyksin ja väliajoin (ks. taulukot 5 ja 6). Jos kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavan potilaan päivän 1 (hoitosyklissä 1) annos jaetaan kahdelle päivälle, päivän 1 infuusionopeus voidaan 1 tunnin kuluttua nostaa takaisin nopeuteen 25 mg/h saakka, mutta ei tätä nopeammaksi. Infuusion anto on lopetettava ja hoito lopetettava pysyvästi, jos potilaalle ilmaantuu toisen kerran vaikeusasteen 3 infuusioon liittyvä reaktio.
•gradus 1–2 (lievä tai keskivaikea): Infuusionopeutta pitää hidastaa ja oireet hoitaa. Infuusiota voidaan jatkaa, kun oireet ovat hävinneet, ja jos potilaalle ei enää ilmaannu infuusioon liittyvän reaktion oireita, infuusionopeutta voidaan lisätä hoitoannokseen nähden tarkoituksenmukaisin lisäyksin ja väliajoin (ks. taulukot 5 ja 6). Jos kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavan potilaan päivän 1 (hoitosyklissä 1) annos jaetaan kahdelle päivälle, päivän 1 infuusionopeus voidaan 1 tunnin kuluttua nostaa takaisin nopeuteen 25 mg/h saakka, mutta ei tätä nopeammaksi.
Gazyvaro-hoitoa saavilla potilailla yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia olivat infuusioon liittyvät reaktiot, joita esiintyi pääasiassa ensimmäisen 1000 mg:n infuusion aikana. Infuusioon liittyvät reaktiot saattavat olla yhteydessä sytokiinioireyhtymään, jota on raportoitu myös Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla. Jos kroonista lymfaattista leukemiaa sairastava potilas sai infuusioon liittyvien reaktioiden estoon kohdassa 4.2 kuvattua yhdistelmähoitoa (riittävästi kortikosteroideja, suun kautta otettavia analgeetteja/antihistamiinia, verenpainelääke jätettiin ottamatta ensimmäisen infuusion sekä kahdelle päivälle jaettujen hoitosyklin 1 päivän 1 infuusioiden antopäivän aamuna), infuusioon liittyvien reaktioiden kaikkien vaikeusasteiden ilmaantuvuuden havaittiin vähenevän. Gradus 3-4 infuusioon liittyvät reaktiot (jotka perustuivat suhteelliseen pieneen potilasjoukkoon) olivat samankaltaisia ennen niiden vähentämiseen tähtääviä toimenpiteitä ja tällaisten toimenpiteiden jälkeen. Infuusioon liittyvien reaktioiden vähentämiseen tähtääviä toimenpiteitä pitää noudattaa (ks. kohta 4.2). Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus ja vaikeusaste vähenivät huomattavasti ensimmäisen 1000 mg:n infuusion antamisen jälkeen eikä suurimmalla osalla potilaista esiinny infuusioon liittyviä reaktioita tämän jälkeen annettavien Gazyvaro-antokertojen aikana (ks. kohta 4.8).
Riippumatta siitä, mihin käyttöaiheeseen hoitoa annettiin, infuusioon liittyvät reaktiot olivat useimmilla potilailla lieviä tai keskivaikeita ja ne saatiin hallintaan hidastamalla ensimmäisen infuusion antonopeutta tai keskeyttämällä sen anto tilapäisesti, mutta vaikea-asteisia ja hengenvaarallisia oireenmukaista hoitoa vaatineita infuusioon liittyneitä reaktioita on myös raportoitu. Infuusioon liittyvät reaktiot eivät välttämättä ole kliinisesti erotettavissa immunoglobuliini E (IgE) -välitteisistä allergisista reaktioista (esim. anafylaksiasta). Jos potilaan kasvaintaakka on suuri ja/tai kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavan potilaan verenkierrossa oleva lymfosyyttimäärä on suuri (> 25 x 109/l), vaikea-asteisten infuusioon liittyvien reaktioiden riski saattaa olla suurempi. Jos potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa (CrCl < 50 ml/min) tai potilaan CIRS-indeksi (Cumulative Illness Rating Scale) on > 6 ja CrCl on < 70 ml/min, infuusioon liittyvien reaktioiden, mukaan lukien vaikea-asteisten infuusioon liittyvien reaktioiden, riski saattaa olla suurempi (ks. kohta 4.8).
Jos potilaalle ilmaantuu infuusioon liittyvä reaktio, infuusio pitää antaa reaktion vaikeusasteen mukaisesti. Graduksen 4 infuusioon liittyvän reaktion ilmaantuessa infuusion anto pitää keskeyttää ja hoito pitää lopettaa pysyvästi. Graduksen 3 infuusioon liittyvän reaktion ilmaantuessa infuusion anto pitää keskeyttää tilapäisesti, ja oireiden hoitoon pitää antaa sopiva lääkehoito. Graduksen 1–2 infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuessa infuusion antonopeutta pitää hidastaa ja oireita hoitaa tarkoituksenmukaisesti. Kun oireet häviävät, infuusion antoa voidaan jatkaa (ei kuitenkaan graduksen 4 infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuessa) enintään puolella aiemmasta antonopeudesta, ja jos potilaalle ei ilmaannu samaa haittavaikutusta samana vaikeusasteena, infuusionopeutta voidaan lisätä hoitoannokseen soveltuvin lisäyksin ja väliajoin lisäysten välillä. Jos kroonista lymfaattista leukemiaa sairastava potilas ei siedä kunnolla aiempaa infuusionopeutta, seuraavissa hoitosykleissä on noudatettava ohjeita hoitosyklin 1 päivän 1 ja päivän 2 infuusionopeudesta (ks. kohta 4.2, taulukko 5).
•akuutteja hengenvaarallisia hengitysoireita
•graduksen 4 (eli hengenvaarallinen) infuusioon liittyvä reaktio tai
•graduksen 3 (pitkittyvä/uusiutuva) infuusioon liittyvä reaktio toisen kerran (sen jälkeen, kun ensimmäistä infuusiota jatketaan tai ensimmäisen infuusion jälkeen annettavan infuusion yhteydessä).
Jos potilaalla on ennestään sydän- tai keuhkosairaus, potilasta on seurattava tarkoin infuusion koko antoajan sekä infuusion annon päättymisen jälkeen. Gazyvaro-infuusiota laskimoon annettaessa
saattaa esiintyä hypotensiota. Siksi on harkittava verenpainelääkityksen keskeyttämistä 12 tunniksi ennen kutakin Gazyvaro-infuusiota sekä infuusion annon ajaksi ja annon jälkeisen tunnin ajaksi. Jos potilaalla on hypertensiivisen kriisin akuutti riski, verenpainelääkehoidon keskeyttämisen hyödyt ja riskit on arvioitava.
Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu anafylaksiaa. Yliherkkyysreaktioita saattaa olla vaikea erottaa infuusioon liittyvistä reaktioista. Jos infuusion aikana epäillään yliherkkyysreaktiota (esim. oireet ilmaantuvat tyypillisesti aiemman altistuksen jälkeen ja hyvin harvoin ensimmäisen infuusion yhteydessä), infuusion anto on keskeytettävä ja hoito lopetettava pysyvästi. Potilasta ei saa hoitaa, jos hänellä tiedetään olevan IgE-välitteistä yliherkkyyttä obinututsumabille (ks. kohta 4.3).
Gazyvaro-hoidon yhteydessä on raportoitu tuumorilyysioireyhtymää. Jos potilaalla katsotaan olevan tuumorilyysioireyhtymän riski (esim. potilaan kasvaintaakka on suuri tai verenkierrossa oleva lymfosyyttimäärä on suuri [> 25 x 109/l] ja/tai potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa [CrCl
< 70 ml/min]), potilaalle pitää antaa estohoitoa. Hoitokäytännön mukaisesti estohoito on aloitettava 12–24 tuntia ennen Gazyvaro-infuusiota ja siihen pitää kuulua riittävä nesteytys sekä virtsahapon muodostusta estävä lääkehoito (esim. allopurinoli) tai muu sopiva hoitovaihtoehto, kuten uraattioksidaasi (esim. rasburikaasi) (ks. kohta 4.2). Kaikkia riskiryhmään kuuluviksi katsottuja potilaita pitää seurata tarkoin hoidon alkuvaiheessa, ja tällöin on kiinnitettävä erityistä huomiota munuaisten toimintaan, kaliumpitoisuuteen ja virtsahappopitoisuuteen. Lisäksi on noudatettava mahdollisia muita hoitokäytännön mukaisia ohjeistoja. Tuumorilyysioireyhtymän hoitona on aiheellista korjata elektrolyyttien poikkeavuudet, seurata munuaisten toimintaa ja nestetasapainoa ja antaa elintoimintoja tukevaa hoitoa, kuten dialyysihoitoa.
Gazyvaro-hoidon aikana on raportoitu vaikea-asteista ja hengenvaarallista neutropeniaa, mukaan lukien kuumeista neutropeniaa. Potilaita, joille neutropeniaa kehittyy, pitää seurata tarkoin säännöllisin laboratoriokokein, kunnes tila korjaantuu. Jos hoito on tarpeen, sen pitää olla paikallisten ohjeistojen mukaista, ja granulosyyttiryhmiä stimuloivien kasvutekijöiden (G-CSF) antoa pitää harkita. Samanaikaisen infektion oireet pitää hoitaa tarkoituksenmukaisesti. Vaikea-asteisen tai hengenvaarallisen neutropenian yhteydessä pitää harkita antoajankohdan siirtämistä myöhemmäksi. Jos potilaalla on vaikea-asteinen ja yli 1 viikon kestävä neutropenia, on erittäin suositeltavaa antaa potilaalle estohoitoa mikrobilääkkeillä koko hoitojakson ajan, kunnes oireet lievenevät gradukseen 1 tai 2. Estohoitoa virus- ja sienilääkkeillä pitää myös harkita (ks. kohta 4.2). Viivästyneesti ilmaantuvaa neutropeniaa (ilmaantuu 28 päivää hoidon päättymisen jälkeen) tai pitkittyvää neutropeniaa (kestää pidempään kuin 28 päivää hoidon päättymisen/lopettamisen jälkeen) on myös raportoitu. Munuaisten vajaatoimintaa (CrCl < 50 ml/min) sairastavilla potilailla on tavanomaista suurempi neutropenian riski (ks. kohta 4.8).
Gazyvaro-hoidon aikana on havaittu vaikea-asteista ja hengenvaarallista trombosytopeniaa, mukaan lukien akuuttia trombosytopeniaa (joka ilmaantuu 24 tunnin kuluessa infuusion jälkeen). Munuaisten vajaatoimintaa (CrCl < 50 ml/min) sairastavilla potilailla on tavanomaista suurempi trombosytopenian riski (ks. kohta 4.8). Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu hoitosyklin 1 aikana myös kuolemaan johtanutta verenvuotoa. Trombosytopenian ja verenvuotojen välillä ei ole varmistettu selvää yhteyttä.
Potilaita pitää tarkkailla huolellisesti trombosytopenian havaitsemiseksi, etenkin ensimmäisen hoitosyklin aikana, ja laboratoriokokeita on tehtävä säännöllisesti tilan korjautumiseen saakka. Vaikean tai hengenvaarallisen trombosytopenian yhteydessä on harkittava antoajankohdan siirtämistä myöhäisemmäksi. Hoitopaikan käytännön mukaisia verivalmistesiirtoja (esim. trombosyyttisiirto)
annetaan hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Mahdolliset samanaikaiset hoidot, jotka voivat pahentaa trombosytopeniaan liittyviä tapahtumia, kuten trombosyyttien estäjät ja antikoagulantit, pitää myös ottaa huomioon, etenkin ensimmäisen hoitosyklin aikana.
Potilailla, joilla on perussairautena sydänsairaus, on esiintynyt Gazyvaro-hoidon aikana sydämen rytmihäiriöitä (kuten eteisvärinää ja takyarytmioita), angina pectorista, akuuttia sepelvaltimo- oireyhtymää, sydäninfarkteja ja sydämen vajaatoimintaa (ks. kohta 4.8). Tällaisia tapahtumia voi esiintyä osana infuusioon liittyvää reaktiota ja ne voivat johtaa kuolemaan. Potilaita, joilla on aiemmin ollut sydänsairaus, pitää siksi seurata tarkoin. Näiden potilaiden nesteytyksessä on oltava varovainen, jotta vältetään mahdollinen nesteylikuormitus.
Gazyvaro-hoitoa ei saa antaa aktiivisen infektion aikana, ja Gazyvaro-hoidon harkinnassa on oltava varovainen, jos potilaalla on aiemmin ollut toistuvia tai kroonisia infektioita. Gazyvaro-hoidon aikana ja päättymisen jälkeen voi esiintyä vakavia bakteeri- ja sieni-infektioita tai virusinfektioita voi puhjeta tai aktivoitua uudelleen. Kuolemaan johtaneita infektioita on raportoitu. Jos potilaan CIRS-pisteet ovat > 6 ja CrCl on < 70 ml/min, potilaan infektioriski, vaikea-asteiset infektiot mukaan lukien, on tavanomaista suurempi (ks. kohta 4.8).
Hepatiitti B -viruksen (HBV) aktivoitumista uudelleen, mikä johtaa joissakin tapauksissa voimakasoireisen hepatiitin kehittymiseen, maksan vajaatoimintaan ja kuolemaan, voi esiintyä anti- CD20-vasta-aineilla, Gazyvaro mukaan lukien, hoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8). Kaikilta potilailta pitää seuloa hepatiitti B -virus ennen Gazyvaro-hoidon aloittamista. Tähän pitää sisältyä vähintään hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) ja hepatiitti B:n ydinvasta-aineiden (HBcAb) tilanne. Tätä voidaan täydentää muilla tarkoituksenmukaisilla merkkiaineilla paikallisten ohjeistojen mukaisesti. Jos potilaalla on aktiivinen B-hepatiitti, häntä ei pidä hoitaa Gazyvarolla. Jos potilas on hepatiitti B -serologiapositiivinen, maksatautien erikoislääkäriä pitää konsultoida ennen hoidon aloittamista, ja potilasta pitää seurata ja hoitaa paikallisten hoito-ohjeistojen mukaisesti hepatiitin uudelleenaktivoitumisen estämiseksi.
Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML) (ks. kohta 4.8). PML:n diagnoosia pitää harkita, jos potilaalle ilmaantuu uudentyyppisiä neurologisia oireita tai aiemmat neurologiset oireet muuttuvat. PML:n oireet ovat epäspesifisiä ja voivat vaihdella sen mukaan, mihin aivojen alueeseen sairaus vaikuttaa. Motoriset oireet, joihin liittyy kortikospinaalisen alueen löydöksiä (esim. lihasheikkoutta, halvaantumista ja tuntoaistin häiriötä), tuntoaistin poikkeavuudet, pikkuaivo-oireet ja näkökenttäpuutokset ovat yleisiä. Kortikaalisiksi katsottuja oireita ja löydöksiä (esim. afasiaa tai visuaalis-spatiaalista desorientaatiota) voi esiintyä. PML:n tutkimuksiin kuuluu neurologin konsultointi, aivojen magneettikuvaus ja lannepisto (John Cunninghamin viruksen DNA:n tutkimiseksi aivo-selkäydinnesteestä), näihin kuitenkaan rajoittumatta. Gazyvaro-hoito pitää keskeyttää mahdollisen PML:n tutkimisen ajaksi, ja jos PML varmistuu, hoito pitää lopettaa pysyvästi. Mahdollisen samanaikaisen solunsalpaajahoidon tai immunosuppressiivisen hoidon keskeyttämistä tai annoksen pienentämistä pitää myös harkita. Potilas pitää lähettää neurologin vastaanotolle PML:n tutkimista ja hoitoa varten.
Koska raskauden aikana Gazyvarolle altistuneille äideille syntyneillä imeväisillä saattaa olla B- solupuutos, imeväisikäisiä pitää seurata B-solupuutoksen havaitsemiseksi, ja rokottamista eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla pitää siirtää siihen saakka, kunnes lapsen B-solumäärä on korjautunut. Rokotuksen turvallisuudesta ja ajankohdasta pitää keskustella lasta hoitavan lääkärin kanssa (ks. kohta 4.6).
Varsinaisia lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, mutta Gazyvaro-valmisteella on tehty suppeita osatutkimuksia lääkeyhteisvaikutuksista bendamustiinin, CHOP-hoidon (syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoloni), FC-hoidon (fludarabiini, syklofosfamidi) ja klorambusiilin kanssa. Yhteisvaikutusten riskiä muiden samanaikaisesti käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa ei voida sulkea pois.
Rokottamista eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla ei suositella hoidon aikana eikä niin kauan, kunnes B-soluarvot ovat korjautuneet, koska obinututsumabilla on immunosuppressiivinen vaikutus (ks. kohta 4.4).
Obinututsumabin ja klorambusiilin tai bendamustiinin yhdistelmäkäyttö saattaa lisätä neutropeniaa (ks. kohta 4.4).
Cynomolgus-apinoilla tehty lisääntymistutkimus ei viitannut alkioon ja sikiöön kohdistuvaan toksisuuteen eikä teratogeenisiin vaikutuksiin, mutta aiheutti jälkeläisille täydellisen B- lymfosyyttipuutoksen. Jälkeläisten B-solumäärä palautui normaaliksi ja immunologiset toiminnot korjautuivat 6 kuukauden kuluessa syntymästä. Obinututsumabipitoisuudet jälkeläisten seerumissa olivat samankaltaiset kuin niiden emoilla 28. synnytyksen jälkeisenä päivänä. Pitoisuudet maidossa olivat samana päivänä hyvin pienet, mikä viittaa siihen, että obinututsumabi läpäisee istukan (ks. kohta 5.3). Ei ole olemassa tietoja obinututsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Gazyvaroa ei pidä käyttää raskauden aikana, elleivät hoidon mahdolliset hyödyt ole sen mahdollisia riskejä suuremmat.
Raskauden aikana valmisteelle altistuneella imeväisellä voidaan olettaa olevan B-solupuutos valmisteen farmakologisten vaikutusten seurauksena. Jos äiti on raskauden aikana altistunut
Gazyvarolle, pitää harkita, siirretäänkö syntyneen lapsen rokottamista eläviä taudinaiheuttajia sisältävillä rokotteilla siihen saakka, kunnes lapsen B-solumäärä on korjautunut normaaliksi (ks. kohta 4.4).
Eläinkokeet ovat osoittaneet, että obinututsumabi erittyy maitoon (ks. kohta 5.3).
Obinututsumabin hedelmällisyyteen kohdistuvien vaikutusten tutkimiseksi ei ole tehty spesifisiä eläinkokeita. Cynomolgus-apinoilla tehdyissä toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa ei havaittu haitallisia vaikutuksia uroksen ja naaraan lisääntymiselimiin (ks. kohta 5.3).
Tässä kohdassa kuvatut haittavaikutukset todettiin kahdessa kliinisessä
pivotaalitutkimuksessa BO21004/CLL11 (N = 781) ja GAO4753g (N = 396) aiemmin hoitamatonta kroonista lymfaattista leukemiaa ja hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa (iNHL) sairastavilla potilailla (81,1 % potilaista sairasti follikulaarista lymfoomaa), jotka eivät saaneet vastetta rituksimabihoitoon tai rituksimabia sisältävään yhdistelmähoitoon tai joiden tauti eteni tällaisen hoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa tällaisen hoidon jälkeen. Näissä tutkimuksissa tutkittiin Gazyvaroa yhdistelmänä eri solunsalpaajien (klorambusiili kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon, bendamustiini hidaskasvuisen non-Hodgkin-lymfooman hoitoon) kanssa sekä monoterapiana ylläpitohoitoon (vain hidaskasvuisen non-Hodgkin-lymfooman hoitoon). Tutkimuksen GAO4753g tutkimussuunnitelmassa tutkimuspotilasjoukoksi määriteltiin hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa (iNHL), follikulaarinen lymfooma mukaan lukien, sairastavat potilaat. Seuraavassa esitetty haittavaikutusten analyysi on tehty koko tutkimuspotilasjoukosta (eli hidaskasvuista non-Hodgkin- lymfoomaa sairastavista potilaista), jotta turvallisuutta koskevat tiedot olisivat mahdollisimman kattavat.
Taulukossa 7 esitetään yhteenveto haittavaikutuksista, joiden ilmaantuvuus oli suurempi (ero ≥ 2 %) kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla, jotka saivat Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää, verrattuna pelkkää klorambusiilia tai rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneisiin potilaisiin (tutkimus BO21004/CLL11) sekä hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää (jonka jälkeen osa potilaista sai Gazyvaroa ylläpitohoitoa) verrattuna bendamustiinia yksinään saaneisiin potilaisiin (tutkimus GAO4753g).
Yhteenveto haittavaikutuksista, joita raportoitiin yleisemmin (ero ≥ 2 %)
Gazyvaron ja solunsalpaajahoidon yhdistelmää saaneilla potilailla#
Gazyvaro + klorambusiili tai
Gazyvaro + bendamustiini
(hoidon aloitus), minkä jälkeen
Gazyvaro-ylläpitohoito
Ylähengitysteiden infektio, sinuiitti
Virtsatieinfektio, nasofaryngiitti,
suun herpesinfektio, riniitti,
faryngiitti, keuhkoinfektio,
Neutropenia, trombosytopenia,
Leukopenia, kipu imusolmukkeissa
Tuumorilyysioireyhtymä,
Nenän tukkoisuus, voimakas nuha
Alopesia, kutina, yöhikoilu,
Selkäkipu, rintakehän
muskuloskeletaalinen kipu,
raajakipu, luukipu
Nivelsärky, selkäkipu, rintakehän
muskuloskeletaalinen kipu
Vähentynyt veren valkosolumäärä,
vähentynyt neutrofiilimäärä,
#esiintyvyys suurempi (hoitoryhmien välinen ero ≥ 2 %). Vain tutkimuksissa havaittu suurin esiintyvyys on raportoitu (perustuu tutkimuksiin BO21004/aiemmin hoitamatonta kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavat potilaat ja GAO4753g/rituksimabihoitoon reagoimattomat hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavat potilaat)
Tutkimuksen GAO4753g bendamustiiniryhmän (B) potilaat saivat vain 6 kuukauden aloitushoidon, kun taas Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää (G+B) saaneen ryhmän potilaat jatkoivat aloitushoidon jälkeen Gazyvaron käyttöä ylläpitohoitona.
Tutkimuksen GAO4753g ylläpitohoitojakson aikana yleisimmin esiintyneitä haittavaikutuksia olivat yskä (15 %), ylähengitysteiden infektiot (12 %), neutropenia (11 %), sinuiitti (10 % ), ripuli (8 %), infuusioon liittyneet reaktiot (8 %), pahoinvointi (8 %), uupumus (8 %), keuhkoputkitulehdus (7 %), nivelsärky (7 %), kuume (6 %), nasofaryngiitti (6 %) ja virtsatieinfektiot (6 %). Yleisimpiä graduksen 3–5 haittavaikutuksia olivat neutropenia (10 %) ja anemia, kuumeinen neutropenia, trombosytopenia, sepsis, ylähengitysteiden infektio ja virtsatieinfektio (kaikkien esiintyvyys 1 %).
Follikulaarista lymfoomaa sairastavien potilaiden osajoukon haittavaikutusprofiili oli yhdenmukainen koko hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavan potilasjoukon kanssa.
Yleisimmin raportoituja (≥ 5 %) infuusioon liittyvien reaktioiden yhteydessä esiintyneitä oireita olivat pahoinvointi, uupumus, vilunväristykset, hypotensio, kuume, oksentelu, hengenahdistus, punastelu, hypertensio, päänsärky, takykardia, heitehuimaus ja ripuli. Myös hengityselimiin ja sydämeen liittyviä oireita, kuten bronkospasmia, kurkunpään ja nielun ärsytystä, hengityksen vinkumista, kurkunpään turvotusta ja eteisvärinää, on raportoitu (ks. kohta 4.4).
Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli suurempi Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneeseen ryhmään. Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli ensimmäisen 1000 mg:n Gazyvaro-infuusion yhteydessä 65 % (20 %:lla potilaista esiintyi graduksen 3–5 infuusioon liittynyt reaktio, mutta kuolemaan johtaneita tapahtumia ei raportoitu). Kaikkiaan 7 %:lle potilaista ilmaantui infuusioon liittynyt reaktio, joka johti Gazyvaro-hoidon lopettamiseen. Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli toisen 1000 mg:n annoksen infuusion yhteydessä 3 % ja sen jälkeen 1 %. Graduksen 3–5 infuusioon liittyviä reaktioita ei raportoitu enää hoitosyklissä 1 annetun ensimmäisen 1000 mg:n infuusion jälkeen.
Infuusioon liittyviä reaktioita estäviä toimenpiteitä (riittävä kortikosteroidihoito, suun kautta otettavat kipulääkkeet/antihistamiini, verenpainelääkkeen ottamatta jättäminen ensimmäisen infuusion antopäivänä sekä ensimmäisen hoitosyklin ensimmäisen päivän annos jaettuna kahdelle päivälle) kohdassa 4.2 kuvattuina yhdistelminä käyttäneillä potilailla havaittiin infuusioon liittyvien minkä tahansa graduksen reaktioiden esiintyvyyden vähenemistä. Infuusioon liittyvien gradus 3–4 reaktioiden (joita esiintyi suhteellisen harvalla potilaalla) määrä oli samankaltainen ennen reaktioita lieventävien toimenpiteiden käyttöä ja sen jälkeen.
Hidaskasvuinen non-Hodgkin-lymfooma, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää (G+B) saaneilla potilailla oli infuusioon liittyvien
reaktioiden kokonaisilmaantuvuus hoitosyklissä 1 suurempi (55 %) verrattuna pelkkää bendamustiinia saaneisiin potilaisiin (42 %) (infuusioon liittyviä gradus 3–5 reaktioita raportoitiin 9 %:lla Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneista potilaista ja 2 %:lla pelkkää bendamustiinia saaneista potilaista eikä kuolemaan johtaneita tapahtumia raportoitu). Infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneilla potilailla suurin päivänä 1
(38 %), ja ne vähenivät asteittain päivinä 2, 8 ja 15 (25 % päivänä 2, 7 % päivänä 8 ja 4 %
päivänä 15). Hoitosyklissä 2 infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli pienempi Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneilla potilailla (24 %) verrattuna pelkkää bendamustiinia saaneisiin potilaisiin (32 %). Seuraavien infuusioiden yhteydessä infuusioon liittyvien reaktioiden ilmaantuvuus oli kummassakin ryhmässä verrannollinen ja väheni jokaisessa hoitosyklissä. Infuusioon liittyviä reaktioita havaittiin myös 8 %:lla potilaista Gazyvaro-ylläpitohoitojakson aikana. Kaikkiaan 3 %:lle potilaista ilmaantui Gazyvaro-hoidon lopettamiseen johtanut infuusioon liittynyt reaktio.
Neutropenian ilmaantuvuus oli suurempi Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä (41 %) verrattuna rituksimabia ja klorambusiilia yhdistelmänä saaneeseen ryhmään, ja neutropenia korjaantui itsestään tai granulosyyttiryhmiä stimuloivien tekijöiden käytön avulla. Infektioiden ilmaantuvuus oli Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 38 % ja rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 37 % (graduksen 3–5 tapahtumia ilmoitettiin Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 12 %:lla potilaista ja rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 14 %:lla potilaista; kuolemaan johtaneita tapahtumia raportoitiin kummassakin hoitoryhmässä < 1 %:lla potilaista). Myös pitkittynyttä neutropeniaa (2 %:lla Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 4 %:lla rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä) ja myöhään ilmaantunutta neutropeniaa (16 %:lla Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 12 %:lla rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä) raportoitiin (ks. kohta 4.4).
Neutropenian ilmaantuvuus oli suurempi (38 %) Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna pelkkää bendamustiinia saaneeseen ryhmään (32 %). Infektioiden ilmaantuvuus oli 65 % Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 56 % pelkkää bendamustiinia saaneessa ryhmässä (gradus 3–5 tapahtumia raportoitiin 18 %:lla Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneista potilaista ja 17 %:lla pelkkää bendamustiinia saaneista potilaista). Kuolemaan johtaneita tapahtumia raportoitiin 5 potilaalla (3 %) Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 7 potilaalla (4 %) pelkkää bendamustiinia saaneessa ryhmässä).
Myös pitkittynyttä neutropeniaa (3 %:lla Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä) ja myöhään ilmaantunutta neutropeniaa (7 %:lla Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä) raportoitiin (ks. kohta 4.4).
Trombosytopenian ilmaantuvuus oli ensimmäisen hoitosyklin aikana suurempi Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneessa ryhmässä (15 %) verrattuna rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää saaneeseen ryhmään. Neljällä prosentilla Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneista potilaista esiintyi akuuttia trombosytopeniaa (ilmaantui 24 tunnin kuluessa Gazyvaro- infuusion jälkeen) (ks. kohta 4.4). Verenvuototapahtumien kokonaisilmaantuvuus oli samankaltainen Gazyvaro-hoitoa ja rituksimabihoitoa saaneissa ryhmissä. Kuolemaan johtaneiden verenvuototapahtumien lukumäärä oli tasapainossa hoitoryhmien välillä, mutta kaikki tapahtumat Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin hoitosyklissä 1. Trombosytopenian ja verenvuotojen välillä ei ole varmistettu selvää yhteyttä.
Hidaskasvuinen non-Hodgkin-lymfooma, mukaan lukien follikulaarinen lymfooma Trombosytopenian ilmaantuvuus oli pienempi Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä (15 %) verrattuna pelkkää bendamustiinia saaneeseen ryhmään (24 %). Verenvuototapahtumien (11 % Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä, 10 % pelkkää bendamustiinia saaneessa ryhmässä) ja gradus 3–5 verenvuototapahtumien (5 % Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä, 3 % pelkkää bendamustiinia saaneessa ryhmässä) ilmaantuvuus oli kummassakin hoitoryhmässä samankaltainen eikä kuolemaan johtaneita tapahtumia raportoitu.
Pivotaalitutkimuksessa 46 % (156 potilasta 336 potilaasta) Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää kroonisen lymfaattisen leukemian hoitoon saaneista potilaista oli 75-vuotiaita tai vanhempia (iän mediaani oli 74 vuotta). Tässä potilasryhmässä esiintyi enemmän vakavia haittatapahtumia ja kuolemaan johtaneita haittatapahtumia kuin < 75-vuotiaiden potilaiden ryhmässä.
Hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa koskeneessa pivotaalitutkimuksessa (85 potilasta
194 potilaasta) Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneista potilaista 44 % oli 65-vuotiaita tai vanhempia. Turvallisuudessa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja tämän potilasryhmän ja nuorempien potilaiden välillä.
CLL11-tutkimuksessa 27 %:lla (90 potilasta 336 potilaasta) Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää saaneista potilaista oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 50 ml/min). Tässä potilasryhmässä esiintyi enemmän vakavia haittatapahtumia ja kuolemaan johtaneita haittatapahtumia kuin potilailla, joiden CrCl oli ≥ 50 ml/min (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.2). Potilaita, joiden CrCl oli
< 30 ml/min, ei otettu mukaan tutkimukseen (ks. kohta 5.1).
Hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa koskeneessa pivotaalitutkimuksessa pienellä 8 %:n
(15 potilaalla 194 potilaasta) osajoukolla Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneista potilaista oli keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CrCL < 50 ml/min). Näillä potilailla esiintyi enemmän vakavia haittavaikutuksia ja kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia kuin potilailla, joiden CrCl oli
≥ 50 ml/min (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Potilaita, joiden CrCl oli < 40 ml/min, ei otettu mukaan tutkimukseen (ks. kohta 5.1).
Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (ks. kohta 4.4).
Gazyvaro-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu B-hepatiitin aktivoitumista uudelleen (ks. kohta 4.4).
Maha-suolikanavan perforaatioita on raportoitu Gazyvaro-valmistetta lähinnä non-Hodgkin- lymfooman hoitoon saaneilla potilailla. Maha-suolikanavan perforaatioita esiintyi pivotaalitutkimuksessa GAO4753g 1 %:lla potilaista.
Gazyvaro-hoidon aikana on esiintynyt sydämen rytmihäiriöitä (kuten eteisvärinää ja takyarytmioita), angina pectorista, akuuttia sepelvaltimo-oireyhtymää, sydäninfarkteja ja sydämen vajaatoimintaa (ks. kohta 4.4). Tällaisia tapahtumia voi esiintyä osana infuusioon liittyvää reaktiota ja ne voivat johtaa kuolemaan.
Obinututsumabi on rekombinantti monoklonaalinen humanisoitu ja glykomodifioitu tyypin II IgG1- isotyypin anti-CD20-vasta-aine. Se tunnistaa spesifisesti CD20-transmembraaniproteiinin antigeenin solunulkoisen silmukan, joka esiintyy sekä malignien- ja ei-malignien pre-B ja kypsien B- lymfosyyttien pinnalla. CD20-transmembraaniproteiinin antigeeniä ei ilmennetä hematopoieettisissa kantasoluissa, pro-B-soluissa, normaaleissa plasmasoluissa, eikä muissa normaaleissa kudoksissa. Obinututsumabin FC-osan glykomodifikaatio antaa sille korkeamman affiniteetin immuuniefektorisolujen FcɣRIII- reseptoriin verrattuna glykomodifioimattomaan vasta-aineeseen. Immuuniefektorisoluja ovat mm. luonnolliset tappajasolut, makrofagit ja monosyyttit.
Kansainvälisessä, avoimessa, satunnaistetussa, vaiheen III, kahden hoitovaiheen, kolmen vertailuryhmän kliinisessä monikeskustutkimuksessa (BO21004/CLL11) selvitettiin Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmän (GClb) tehoa ja turvallisuutta verrattuna rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmään (RClb) tai yksinään käytettyyn klorambusiiliin (Clb) aiemmin hoitamattomien kroonista lymfaattista leukemiaa (KLL) sairastavilla potilailla, joilla oli liitännäissairauksia.
Potilailla tuli olla dokumentoitu CD20-positiivinen KLL ja yksi tai kumpikin seuraavista liitännäissairauksien mittareista: liitännäissairauden pisteytys (CIRS) yli 6 tai alentunut munuaisten toiminta, mitattuna CrCl < 70 ml/min. Potilaita, joilla oli riittämätön maksan toiminta (National Cancer Institute – Common Terminology Criteria -kriteerit maksan toimintakokeiden graduksen 3 haittavaikutuksille (ASAT, ALAT > 5 x viitearvojen yläraja [ULN] > 2 viikon ajan; bilirubiini
> 3 x viitearvojen yläraja [ULN]) ja munuaisten toiminta (CrCl < 30 ml/min), ei otettu mukaan tutkimukseen. Potilaita, joilla yhden tai useamman elimen/elinjärjestelmän heikkenemistä osoittavat CIRS-pisteet olivat 4, lukuun ottamatta silmiä, korvia, nenää, nielua ja kurkunpäätä, ei otettu mukaan tutkimukseen.
Yhteensä 781 potilasta satunnaistettiin saamaan Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää, rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmää tai klorambusiilia yksinään suhteessa 2:2:1. Tutkimuksen vaiheessa 1a Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää verrattiin 356 potilaalla klorambusiiliin yksinään käytettynä, ja vaiheessa 2 Gazyvaron ja klorambusiilin yhdistelmää verrattiin 663 potilaalla rituksimabin ja klorambusiilin yhdistelmään. Yhteenveto tehon tuloksista esitetään taulukossa 8 ja kuvioissa 1–3.
Gazyvaro annettiin suurimmalle osalle potilaista 1000 mg:n aloitusannoksena laskimoon ensimmäisen hoitosyklin päivänä 1, päivänä 8 ja päivänä 15. Tätä hoito-ohjelmaa muutettiin potilailla esiintyvien infuusioon liittyvien reaktioiden vähentämiseksi, jolloin 140 potilasta sai ensimmäisen Gazyvaro- annoksen kahdelle päivälle jaettuna (päivänä 1 [100 mg] ja päivänä 2 [900 mg]) (ks. kohta 4.2 ja 4.4). Seuraavissa hoitosykleissä (hoitosyklit 2–6) potilaat saivat aina 1000 mg Gazyvaroa päivänä 1. Klorambusiili annettiin suun kautta painonmukaisena annoksena 0,5 mg/kg jokaisen hoitosyklin (1–6) päivänä 1 ja päivänä 15.
Potilaiden demografiset tiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet olivat hyvin tasapainossa hoitoryhmien välillä. Suurin osa potilaista oli valkoihoisia (95 %) ja miehiä (61 %). Iän mediaani oli 73 vuotta, ja 44 % potilaista oli 75-vuotiaita tai vanhempia. Lähtötilanteessa potilaista 22 %:n Binet'n luokitus oli aste A, 42 %:n Binet'n luokitus oli aste B ja 36 %:n Binet'n luokitus oli aste C.
Yleisimmin raportoituja MedDRA-elinjärjestelmäluokituksen mukaisia samanaikaisia sairauksia (raja- arvo 30 % tai enemmän) ovat: verisuoniston sairaudet (73 %), sydänsairaudet (46 %), ruoansulatuselimistön sairaudet (38 %), aineenvaihdunnan ja ravitsemuksen häiriöt (40 %), munuaisten ja virtsateiden sairaudet (38 %), luuston, lihasten ja sidekudoksen sairaudet (33 %).
Tutkimuksen BO21004/CLL11 tehon yhteenveto
Havainnointiajan mediaani
22,8 kuukautta
18,7 kuukautta
Tutkijan arvioima tautivapaa elinaika
(PFS-INV)a
Potilaiden lukumäärä (%), joilla esiintyi
Tautivapaan elinajan mediaani
Riippumattoman arviointitoimikunnan
arvioima tautivapaa elinaika (PFS-
IRC)a
Potilaiden lukumäärä (%), joilla
esiintyi tapahtuma
Analyysissa mukana olleiden
Vasteluvun ero (95 %:n
Täydellisen vasteen saaneiden
lukumääräc (%)
Molekulaarinen remissio hoidon
päättyessäd
Analyysissa mukana olleiden potilaiden
MRD-luvun ero (95 %:n
Ajan mediaani tapahtumaan
Tapahtuman keston mediaani
0,41 [0,23, 0,74]
0,66 [0,41, 1,06] **
Riippumaton arviointitoimikunta: IRC, Independent Review Committee; Tautivapaa elinaika: PFS, progression- free survival; Riskisuhde: HR, Hazard Ratio; Luottamusväli: CI, Confidence Interval; MRD: vähäinen jäännöstauti (Minimal Residual Disease)
bositettu lähtötilanteen Binet'n luokituksen mukaan
csisältää 11 GClb-ryhmän potilasta, jotka saivat täydellisen vasteen ja joiden luuydin ei ollut korjautunut täysin
dveri ja luuydin yhteensä
eMRD-negatiivisuudeksi on määritelty tulos alle 0,0001
fsisältää MRD-positiiviset potilaat sekä potilaat, joiden tauti eteni tai jotka kuolivat ennen hoidon päättymistä NR = ei saavutettu (Not reached)
** Tiedot eivät ole vielä valmiit
Vaiheen 1a kokonaiselossaolo esitetään kuviossa 2. Vaiheen 2 kokonaiselossaolon seuranta jatkuu eivätkä tiedot ole vielä valmiit. Tautivapaan elinajan osajoukkoanalyysin (esim. sukupuoli, ikä, Binet'n luokitus, CrCl, CIRS-pisteet, beeta2-mikroglobuliini, IGVH-status, kromosomipoikkeavuudet, lähtötilanteen lymfosyyttimäärä) tulokset olivat yhdenmukaiset koko hoitoaikeen mukaisen (Intent-to- Treat) potilasjoukon tulosten kanssa. Taudin etenemisen tai kuoleman riski oli alentunut GClb- hoitohaaran potilailla verrattuna RClb- ja Clb-hoitohaaroihin kaikissa potilaiden alaryhmissä lukuun ottamatta alaryhmää, jossa potilailla on 17p deleetio. Tässä pienessä alaryhmässä, jossa potilailla on 17p deleetio, havaittiin vain positiivinen suuntaus, kun sitä verrattiin Clb-hoitoon (HR=0,42; p=0,0892). R-Clb-hoitoon verrattaessa hyötyä ei havaittu. Taudin etenemisen tai kuoleman riskin
alentuminen vaihteli potilasalaryhmissä 92 %:sta 58 %:iin verrattaessa GClb-hoitoa Clb-hoitoon ja 72 %:sta 29 %:iin verrattaessa GClb-hoitoa RClb-hoitoon.
Kuvio 1 Tutkijan vaiheen 1a arvioiman tautivapaan elinajan Kaplan–Meier-kuvaaja
Ajan mediaani (kk)
95 %:n luottamusväli Log-rank-testin p-arvo
Tautivapa elinaika
Riskipotilaiden n
Kuvio 2 Vaiheen 1a kokonaiselossaolon Kaplan–Meier-kuvaaja
(95 %:n luottamusväli) Log-rank-testin p-arvo
Kuvio 3 Tutkijan vaiheessa 2 arvioiman tautivapaan elinajan Kaplan–Meier-kuvaaja
Avoimessa, satunnaistetussa, vaiheen III kliinisessä monikeskustutkimuksessa (GAO4753g (GADOLIN)) oli mukana 396 hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavaa potilasta, jotka eivät olleet saaneet vastetta rituksimabihoidon tai rituksimabia sisältävän hoidon (mukaan lukien rituksimabimonoterapia osana aloitus- tai ylläpitohoitoa) aikana tai joiden tauti oli edennyt
6 kuukauden kuluessa tällaisen hoidon viimeisestä annoksesta. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko pelkästään bendamustiinia (B) (n = 202) tai Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää (G+B) (n = 194) kuuden 28 vuorokauden pituisen hoitosyklin ajan. Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää (G+B) saaneen ryhmän potilaat, joiden tauti ei edennyt (eli potilas oli saanut täydellisen tai osittaisen vasteen tai potilaan tauti oli stabiili) aloitusvaiheen hoidon päättyessä, jatkoivat Gazyvaro-ylläpitohoitoa kerran kahdessa kuukaudessa kahden vuoden ajan tai kunnes tauti eteni (sen mukaan kumpi ehdoista täyttyi ensin). Potilaat ositettiin alueen, hidaskasvuisen non-Hodgkin- lymfooman alatyypin (follikulaarinen versus ei-follikulaarinen), rituksimabihoitoon reagoimattomuuteen liittyvien ominaisuuksien (reagoimaton aiempaan rituksimabimonoterapiaan tai rituksimabin käyttöön yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa) ja potilaan aiemmin saamien hoitojen lukumäärän (≤ 2 versus > 2) perusteella.
Potilaiden demografiset tiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet olivat hyvin tasapainossa (iän mediaani 63 vuotta, suurin osa valkoihoisia [88 %] ja miehiä [58 %]). Useimmat potilaat sairastivat follikulaarista lymfoomaa (81 %). Mediaaniaika alkuperäisestä diagnoosista oli 3 vuotta ja aiempien
hoitojen lukumäärän mediaani oli 2 (vaihteluväli 1–10); 44 % potilaista oli saanut yhtä aiempaa hoitoa ja 34 % potilaista oli saanut kahta aiempaa hoitoa.
Gazyvaro annettiin infuusiona laskimoon absoluuttisena annoksena 1000 mg hoitosyklin 1 päivinä 1, 8 ja 15 sekä hoitosyklien 2–6 päivänä 1, ja jos potilaan tauti ei edennyt, kerran kahdessa kuukaudessa kahden vuoden ajan tai kunnes tauti eteni (sen mukaan kumpi ehdoista täyttyi ensin). Bendamustiini annettiin laskimoon kaikkien hoitosyklien (hoitosyklit 1–6) päivinä 1 ja 2 annoksena 90 mg/m2/vrk, kun se annettiin yhdistelmänä Gazyvaron kanssa, tai annoksena 120 mg/m2/vrk, kun sitä annettiin yksinään. Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmällä hoitoa saaneista potilaista 79,4 % sai kaikki kuusi hoitosykliä verrattuna 66,7 %:iin bendamustiinia saaneessa potilasryhmässä.
Riippumattoman arviointitoimikunnan arvioon perustunut ensisijainen analyysi osoitti, että taudin etenemisen tai kuoleman riski väheni tilastollisesti merkitsevästi 45 % hidaskasvuista non-Hodgkin- lymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää ja sen jälkeen Gazyvaroa ylläpitohoitona, verrattuna pelkkää bendamustiinia saaneisiin potilaisiin. Hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavien ryhmässä havaittuun taudin etenemisen tai kuoleman alentuneeseen riskiin vaikuttavat follikulaarista lymfoomaa sairastavien potilaiden tulokset.
Suurin osa tutkimuksen GAO4753g potilaista sairasti follikulaarista lymfoomaa (FL) (81,1 %). Follikulaarista lymfoomaa sairastavan potilasjoukon tehon tulokset esitetään Taulukossa 9. Potilaista 11,6 %:lla oli marginaalivyöhykkeen lymfooma ja 7,1 %:lla oli pieni lymfosyyttinen lymfooma.
Taulukko 9 Tutkimuksessa GAO4753g (GADOLIN) follikulaarista lymfoomaa sairastavilla potilailla todetun tehon yhteenveto
bendamustiini,
Gazyvaro-
Havainnointiajan
mediaani:
Follikulaarista lymfoomaa sairastavan
potilasjoukon ensisijainen päätetapahtuma
arvioima tautivapaa elinaika (PFS-IRC)
Tautivapaan elinajan mediaani (kuukautta)
Tutkijan arvioima tautivapaa elinaika (PFS-
Paras kokonaisvaste (BOR) (riippumattoman
arviointitoimikunnan arvio)§
Vasteen saaneet (%) (täydellinen/osittainen
vaste)
Vasteen kestoaika (DOR) (riippumattoman
arviointitoimikunnan arvio)
Vasteen kestoajan mediaani (kuukautta)
*Analyysissa käytetyt ositteet olivat rituksimabihoitoon reagoimattomuuteen liittyvät ominaisuudet (rituksimabi monoterapiana vs. rituksimabi yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa) ja aiemmat hoidot (≤ 2 vs ≥ 2). Tutkimuksen ositteena käytettiin myös sitä, sairastiko potilas follikulaarista vai ei- follikulaarista lymfoomaa, mutta se ei soveltunut ositteeksi follikulaarista lymfoomaa sairastavan potilasjoukon analyysiin.
Riippumattoman arviointitoimikunnan arvioiman tautivapaan elinajan riskisuhde follikulaarista lymfoomaa sairastamattomassa potilasjoukossa oli 0,94 [95 %:n luottamusväli: 0,49, 1,90]. Tehosta marginaalivyöhykkeen lymfoomaa tai pientä lymfosyyttistä lymfoomaa sairastavissa potilasjoukoissa ei voida tehdä varmoja päätelmiä.
Kuvio 4 Follikulaarista lymfoomaa sairastavien potilaiden riippumattoman arviointitoimikunnan arvioiman tautivapaan elinajan Kaplan-Meier-kuvaaja
Kuvio 5 Follikulaarista lymfoomaa sairastavien potilaiden kokonaiselossaolon Kaplan-Meier- kuvaaja
Kahdeksan kuukautta primaarianalyysin tiedonkeruun katkaisuajankohdan jälkeen tehtiin post hoc -analyysi. Kun follikulaarista lymfoomaa sairastavien potilaiden havainnointiajan mediaani oli
24,1 kuukautta, B-hoitohaarasta 48 potilasta (28,1 %) ja G+B-hoitohaarasta 30 potilasta (18,3 %) oli kuollut. Tässä post hoc -analyysissa havaittiin paranemista G+B-hoitohaaran kokonaiselossaolossa,
mitä tuki kokonaiselossaolon ositettu riskisuhde 0,62 (95 %:n luottamusväli: 0,39, 0,98). Kokonaiselossaolon mediaania ei ollut vielä saavutettu kummassakaan hoitohaarassa. Post hoc -analyysin tautivapaan elinajan tulokset olivat yhdenmukaiset primaarianalyysin kanssa ja sen merkitsevyys on ennallaan. Turvallisuusprofiili on yhdenmukainen primaarianalyysin kanssa.
Kuvio 6 Riippumattoman arviointitoimikunnan follikulaarista lymfooma sairastavien potilaiden osajoukoittain arvioima tautivapaa elinaika*
*ITT-potilasjoukolla tehdyt ennalta määritellyt analyysit toistettiin follikulaarista lymfoomaa sairastavalla potilasjoukolla; kaksinkertaisesti hoitoon reagoimattomien (eli ei vastetta tai taudin eteneminen alkyloivaa lääkeainetta sisältävän hoito-ohjelman aikana tai 6 kuukauden kuluessa tällaisen hoidon viimeisestä annoksesta) potilaiden statuksen analyysi oli eksploratiivinen.
Terveyteen liittyvä elämänlaatu oli hoidon ja seurantajaksojen aikana kerättyjen FACT-Lym-kyselyn ja EQ-5D-indeksiasteikon perusteella yleensä säilynyt pivotaalitutkimuksessa ennallaan eikä hoitoryhmien välillä ollut merkittäviä eroja. Gazyvaron lisääminen follikulaarista lymfoomaa sairastavien potilaiden bendamustiinihoitoon hidasti kuitenkin FACT-Lym TOI -pisteillä mitattua terveyteen liittyvän elämänlaadun huononemista 2,2 kuukaudella (mediaani bendamustiinihoidossa 5,6 kuukautta versus Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmähoidossa 7,8 kuukautta,
riskisuhde = 0,83; 95 %:n luottamusväli: 0,60, 1,13).
Immunogeenisyysmääritystulokset riippuvat huomattavassa määrin useista tekijöistä, kuten määrityksen herkkyydestä ja spesifisyydestä, määritysmenetelmästä, määrityksen luotettavuudesta verenkierrossa olevien Gazyvaro/vasta-ainemäärien suhteen, näytteiden käsittelystä, näytteenoton
ajankohdasta, samanaikaisesti käytetyistä lääkkeistä ja perussairaudesta. Vasta-aineiden ilmaantuvuuden vertailu Gazyvaro-valmisteen ja muiden valmisteiden välillä saattaa näistä syistä olla harhaanjohtava.
Potilailta tutkittiin pivotaalitutkimuksessa BO21004/CLL11 useana eri ajankohtana Gazyvaron lääkevasta-aineet (anti-therapeutic antibodies, ATA). Gazyvaro-hoitoa saaneista 140 potilaasta kahdeksan potilaan testitulos oli satunnaistamisvaiheessa positiivinen lääkevasta-aineiden suhteen, ja kuudesta potilaasta kaksi todettiin hoidon aloitusvaiheen 12 kuukauden seurannan jälkeen lääkevasta- ainepositiivisiksi. Yhdelläkään näistä potilaista ei esiintynyt anafylaktisia tai yliherkkyysreaktioita, joiden olisi katsottu liittyneen lääkevasta-aineisiin, eikä niiden katsottu vaikuttaneen kliiniseen vasteeseen.
Hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa koskeneessa pivotaalitutkimuksessa GAO4753g todettiin, että Gazyvaron ja bendamustiinin yhdistelmää saaneen ryhmän potilaista kaksi oli lähtötilanteessa ihmisen antihumaanivasta-ainepositiivisia (HAHA), ja heille ilmaantui infuusioon liittynyt reaktio. Yhdellekään potilaalle ei kehittynyt ihmisen antihumaanivasta-aineita Gazyvaro-valmisteelle Gazyvaro-hoidon aikana tai sen jälkeen.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Gazyvaro- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien kroonisen lymfaattisen leukemian ja follikulaarisen lymfooman hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Obinututsumabi annetaan laskimoon, joten imeytyminen ei ole oleellista. Muita antoreittejä ei ole tutkittu. Populaatiofarmakokineettisen mallin perusteella hoitosyklin 6 päivänä 1 kroonista lymfaattista leukemiaa sairastaville potilaille annetun infuusion jälkeinen Cmax-arvon arvioitu mediaani oli 465,7 μg/ml ja AUC(τ)-arvo oli 8961 μg•vrk/ml, ja hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavien potilaiden Cmax-arvon arvioitu mediaani oli 539,3 μg/ml ja AUC(τ)-arvo oli
10956 μg•vrk/ml.
Obinututsumabin puhdistuma on kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla noin
0,11 l/vrk ja hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavilla potilailla 0,08 l/vrk, ja eliminaation puoliintumisajan (t½) mediaani on kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla
26,4 vuorokautta ja hidaskasvuista non-Hodgkin-lymfoomaa sairastavilla potilailla 36,8 vuorokautta. Obinututsumabin eliminaatio koostuu kahdesta rinnakkaisesta reitistä, jotka kuvaavat puhdistumaa, lineaarista puhdistumareittiä ja epälineaarista puhdistumareittiä, joka muuttuu ajan funktiona. Epälineaarinen ajan suhteen muuttuva puhdistumareitti on vallitseva hoidon alussa ja on siten pääasiallinen puhdistumareitti. Kun hoitoa jatketaan, tämän reitin merkitys vähenee ja lineaarinen puhdistumareitti muuttuu vallitsevaksi. Tämä viittaa lääkkeen kohdevälitteiseen jakautumiseen (target mediated drug disposition, TMDD), kun alkuvaiheen CD20-solurunsaus aiheuttaa nopeasti obinututsumabin poistumisen verenkierrosta. Kun suurin osa CD20-soluista on sitoutunut obinututsumabiin, lääkkeen kohdevälitteisen jakautumisen vaikutus farmakokinetiikkaan minimoituu.
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä havaittiin sukupuolen olevan kovariaatti, mikä selittää osan potilaiden välisestä vaihtelusta, sillä miehillä vakaan tilan puhdistuma (CLss) on 22 % ja jakautumistilavuus (V) on 19 % suurempi. Populaatioanalyysin tulokset ovat kuitenkin osoittaneet, että erot altistuksessa eivät ole merkittäviä (kun kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavien naisten AUC:n arvioitu mediaani on 11282 µg•vrk/ml ja Cmax-arvo on 578,9 µg/ml ja miesten AUC:n arvioitu mediaani on 8451 µg•vrk/ml ja Cmax-arvo on 432,5 µg/ml hoitosyklissä 6, ja hidaskasvuista non- Hodgkin-lymfoomaa sairastavien naisten AUC on 13172 µg•vrk/ml ja Cmax-arvo on 635,7 µg/ml ja miesten AUC on 9769 µg•vrk/ml ja Cmax-arvo on 481,3 µg/ml), mikä viittaa siihen, että annosta ei tarvitse sukupuolen perusteella muuttaa.
Obinututsumabin populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei ikä vaikuta obinututsumabin farmakokinetiikkaan. Obinututsumabin farmakokinetiikassa ei havaittu merkittäviä eroja < 65- vuotiaiden (n = 375), 65–75-vuotiaiden (n = 265) ja > 75-vuotiaiden (n = 171) potilaiden välillä.
Obinututsumabin populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei kreatiniinipuhdistuma vaikuta obinututsumabin farmakokinetiikkaan. Obinututsumabin farmakokinetiikka oli lievää (CrCl 50– 89 ml/min, n = 464) tai keskivaikeaa (CrCl 30–59 ml/min, n = 106) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla samankaltainen kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 383). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CrCl 15–29 ml/min) sairastavista potilaista on vähän (n = 8) farmakokineettisiä tietoja eikä annossuosituksia voida antaa.
Tiineillä cynomolgus-apinoilla tehty tehostettu pre- ja postnataalista kehitystä (enhanced pre and postnatal development, ePPND) koskeva toksisuustutkimus ei viitannut teratogeenisiin vaikutuksiin. 20. parittelun jälkeisestä päivästä synnytykseen saakka viikoittain annetut obinututsumabiannokset aiheuttivat imeväisikäisille apinoille kuitenkin täydellisen B-solupuutoksen, kun laskimoon viikoittain
annetut obinututsumabiannokset olivat 25 mg/kg ja 50 mg/kg (Cmax- ja AUC-arvojen perusteella 2–5- kertainen altistus kliiniseen altistukseen verrattuna). Jälkeläisten altistus 28. syntymän jälkeisenä päivänä viittaa siihen, että obinututsumabi pystyy läpäisemään veri-istukkaesteen. Pitoisuudet jälkeläisen seerumissa 28. syntymän jälkeisenä päivänä olivat samansuuruisia kuin pitoisuudet emon seerumissa, vaikka pitoisuudet maidossa olivat samana päivänä hyvin pieniä (alle 0,5 % vastaavista pitoisuuksista emon seerumissa), mikä viittaa siihen, että jälkeläisen altistuksen on pitänyt tapahtua kohdussa. B-solumäärä palautui normaaliksi ja immunologiset toiminnot korjautuivat 6 kuukauden kuluessa syntymästä.
Cynomolgus-apinoilla tehdyssä 26 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa havaittiin yliherkkyysreaktioita, ja ne liittyivät cynomolgus-apinoiden elimistön tunnistamaan vieraaseen humanisoituun vasta- aineeseen (0,7–6 -kertainen kliininen altistus perustuen ns. steady state Cmax jaAUC –arvoihin viikoittaisten annosten 5, 25 ja 50 mg/kg jälkeen). Löydöksiä olivat akuutit anafylaktiset ja anafylaktoidiset reaktiot sekä immuunikompleksivälitteisiin yliherkkyysreaktioihin sopivat systeemiset tulehdukset ja infiltraatit, kuten arteriitti/periarteriitti, glomerulonefriitti ja herakalvon/ulkokalvon tulehdus. Nämä reaktiot johtivat 6/36 obinututsumabilla hoidetun eläimen ennalta suunnittelemattomaan lopettamiseen valmisteen annon ja toipumisjakson aikana. Tällaiset muutokset olivat osittain korjaantuvia. Ihmisellä ei ole havaittu munuaistoksisuutta, jolla olisi syy- yhteys obinututsumabiin.
Vedä injektiopullosta 40 ml konsentraattia ja laimenna se 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi- injektioliuosta sisältävään polyvinyylikloridi (PVC) -infuusiopussiin tai PVC:tä sisältämättömään polyolefiini-infuusiopussiin.
Jotta hoidon alussa annettavan 1000 mg:n annoksen antamiseen tarvittavat kaksi infuusiopussia voidaan tunnistaa, käyttöön suositellaan ottamaan erikokoiset infuusiopussit, jotta hoitosyklin 1 päivänä 1 annettava 100 mg:n annos voidaan erottaa hoitosyklin 1 päivänä 1 (jatkettu infuusio) tai päivänä 2 annettavasta 900 mg:n annoksesta. Valmista kaksi infuusiopussia vetämällä injektiopullosta 40 ml konsentraattia ja laimentamalla 4 ml 100 ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta PVC-infuusiopussissa tai PVC:tä sisältämättömässä polyolefiinipussissa ja loput 36 ml 250 ml:aan
9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuosta PVC-infuusiopussissa tai PVC:tä sisältämättömässä polyolefiinipussissa. Merkitse infuusiopussit selkeästi. Infuusiopussien säilytys, ks. kohta 6.3.
Tarvittava määrä Gazyvaro-
PVC-infuusiopussin tai
konsentraattia
PVC:tä sisältämättömän
polyolefiini-infuusiopussin
Älä käytä muita laimentimia, kuten glukoosia (5 %) sisältävää liuosta (ks. kohta 6.2).
-PVC-, polyeteeni- (PE), polypropeeni- tai polyolefiini-infuusiopussien välillä
-PVC-, polyuretaani- (PUR) tai PE-infuusionantolaitteiden välillä
-valinnaisen letkunsisäisen suodattimen valmisteen kanssa kosketuksiin joutuvien polyeetterisulfoni (PES) -pintojen, polykarbonaatista (PC) valmistetun 3-tiehanan ja polyeetteriuretaanista (PEU) valmistettujen katetrien välillä.