Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/keytruda-25mg-ml-sol-perf-fl-4ml-1-207310
Timestamp: 2019-07-20 05:28:16+00:00
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KEYTRUDA 25MG/ML SOL PERF FL 4ML 1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ? 50 %, sans mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK.
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un TPS ? 1 %, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Les patients présentant des mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK doivent également avoir reçu une thérapie ciblée avant de recevoir KEYTRUDA.
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
KEYTRUDA est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine.
200 mg dans le CBNPC qui n'a pas été précédemment traité par chimiothérapie, le LHc ou le carcinome urothélial,
Les patients doivent être traités par KEYTRUDA jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Des réponses atypiques
(c'est-à-dire une augmentation initiale et transitoire de la taille de la tumeur ou l'apparition de nouvelles lésions de petite taille durant
les premiers mois, suivies d'une régression de la tumeur) ont été observées. Chez les patients cliniquement stables présentant une
progression initiale de la maladie, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à ce que la progression soit confirmée.
Suspension jusqu'à
amélioration des effets indésirables au Grade 0-1*
Suspension jusqu'à amélioration des effets indésirables au Grade 0-1* Pour les patients présentant une endocrinopathie de Grade 3 ou 4 qui s'est améliorée jusqu'au Grade 2 ou inférieur et est contrôlée par traitement hormonal substitutif, si indiqué, la poursuite de pembrolizumab peut être envisagée si
nécessaire, après diminution progressive de la
corticothérapie. Sinon, le traitement doit être arrêté définitivement.
L'hypothyroïdie peut être prise en charge par traitement hormonal substitutif sans
interruption du traitement.
Suspension jusqu'à amélioration des effets indésirables au Grade 0-1*
Grade ≥ 3 avec ASAT ou ALAT > 5 fois
la LSN ou bilirubine totale > 3 fois la LSN
Suspension jusqu'à amélioration des effets
indésirables au Grade 0-1*
Selon la sévérité et le type de réaction (Grade 2 ou Grade 3)
Myocardite de Grade 3 ou 4
Arrêt définitif Arrêt définitif
* Si une toxicité liée au traitement ne s'améliore pas jusqu'au Grade 0-1 dans les 12 semaines après la dernière
administration de KEYTRUDA, ou si la dose de corticostéroïdes ne peut pas être réduite dans les 12 semaines à une
dose ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour, KEYTRUDA doit être arrêté définitivement.
La sécurité de la ré-administration d'un traitement par pembrolizumab chez les patients ayant précédemment présenté une myocardite d'origine immunologique n'est pas connue.
KEYTRUDA doit être arrêté définitivement en cas d'effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récurrent, sauf indication contraire dans le Tableau 1.
En cas de toxicité hématologique de Grade 4, uniquement chez les patients atteints d'un LHc, KEYTRUDA doit être suspendu jusqu'à amélioration des effets indésirables au Grade 0-1.
Les patients avec un statut de performance ECOG 2 ont été exclus des essais cliniques dans le mélanome, le CBNPC et le LHc (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
liste I médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement prescription hospitalière prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE
Prise en charge en sus des prestations d'hospitalisation en fonction de l'indication (JO du 06/12/2017) :
- Traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure, les patients présentant des mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK ayant préalablement reçu un traitement autorisé pour ces mutations.
- En monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥ 50 %, sans mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK.
D'un point de vue microbiologique, le produit, une fois dilué, doit être utilisé immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique et physique de KEYTRUDA en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. Cette durée de 24 heures peut inclure jusqu'à 6 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous). En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse revenir à température ambiante avant utilisation.
A conserver dans la boîte d'origine, à l'abri de la lumière.
Des cas d'hypophysite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes d'une hypophysite (y compris un hypopituitarisme et une insuffisance surrénalienne secondaire) et les autres causes doivent être éliminées.
Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne secondaire, et d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés selon les indications cliniques. En cas d'hypophysite symptomatique, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'au contrôle de l'évènement par traitement hormonal substitutif. La poursuite de pembrolizumab peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La fonction hypophysaire et les taux hormonaux doivent être surveillés pour s'assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.
Des troubles thyroïdiens, y compris hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab et peuvent survenir à tout moment pendant le traitement ; en conséquence, les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction thyroïdienne (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et des signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en charge avec un traitement hormonal substitutif sans interruption de traitement et sans corticostéroïdes. L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie de Grade ≥ 3, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à amélioration à Grade ≤ 1. Pour les patients atteints d'hyperthyroïdie de Grade 3 ou de Grade 4 qui s'améliore jusqu'au Grade 2 ou inférieur, la poursuite de pembrolizumab peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). La fonction thyroïdienne et les taux hormonaux doivent être surveillés pour s'assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.
Les effets indésirables supplémentaires suivants, d'origine immunologique et cliniquement significatifs, y compris des cas sévères et d'issue fatale, ont été rapportés dans les essais cliniques ou depuis la commercialisation : uvéite, arthrite, myosite, myocardite, pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique, anémie hémolytique et crises d'épilepsie partielles chez un patient ayant des foyers inflammatoires dans le parenchyme cérébral (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
En cas d'effet indésirable d'origine immunologique de Grade 3 récurrent et pour tout effet indésirable d'origine immunologique de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
Un rejet de greffe d'organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1. Le traitement par pembrolizumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par pembrolizumab et le risque de rejet d'organe chez ces patients.
Des cas de réactions sévères liées à la perfusion, incluant des cas d'hypersensibilité et des cas d'anaphylaxie, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réactions sévères à la perfusion, la perfusion doit être arrêtée et pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients ayant présenté des réactions à la perfusion légères à modérées peuvent continuer à recevoir pembrolizumab sous surveillance étroite ; une prémédication par antipyrétique et antihistaminique peut être envisagée.
Utilisation du pembrolizumab dans le carcinome urothélial chez les patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine
Les médecins doivent prendre en considération l'efficacité retardée du pembrolizumab avant d'initier le traitement chez les patients ayant des facteurs pronostiques défavorables et/ou une maladie agressive. Dans le cancer urothélial, un nombre plus élevé de décès dans les 2 premiers mois a été observé avec le pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les facteurs associés à ces décès précoces étaient une progression rapide de la maladie lors d'un traitement antérieur à base de sels de platine et la présence de métastases hépatiques.
Utilisation du pembrolizumab dans le cancer urothélial chez les patients étant considérés comme inéligibles au cisplatine
Les caractéristiques à l'inclusion et les facteurs pronostiques de la pathologie dans la population de l'étude KEYNOTE-052 incluaient une proportion de patients éligibles à une chimiothérapie à base de carboplatine en association ou en monothérapie pour laquelle le bénéfice n'a pas encore été évalué dans une étude comparative. Il n'existe pas de données disponibles sur la sécurité et l'efficacité chez les patients plus fragiles (par exemple, statut de performance ECOG de 3) considérés comme non éligibles à une chimiothérapie. En l'absence de ces données, pembrolizumab doit être utilisé avec prudence dans cette population, après évaluation attentive du rapport bénéfice/risque potentiel au cas par cas.
Les patients présentant les pathologies suivantes ont été exclus des essais cliniques : métastases cérébrales actives ; statut de performance ECOG  2 (à l'exception du carcinome urothélial) ; infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ; maladie auto-immune systémique active ; pneumopathie interstitielle diffuse ; pneumopathie inflammatoire antérieure nécessitant un traitement corticoïde systémique ; antécédent d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal ; patients recevant un traitement immunosuppresseur ; antécédent d'effets indésirables sévères d'origine immunologique avec ipilimumab, définis comme toute toxicité de Grade 4 ou de Grade 3 nécessitant une corticothérapie (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12 semaines. Les patients atteints d'infections actives ont été exclus des essais cliniques et leur infection devait avoir été traitée avant de recevoir pembrolizumab. Les patients pour lesquels des infections actives sont apparues durant le traitement par pembrolizumab ont été pris en charge par un traitement médical approprié. Les patients atteints au début du traitement d'anomalies cliniquement significatives rénale (créatinine > 1,5 fois la LSN) ou hépatique (bilirubine > 1,5 fois la LSN, ALAT/ASAT > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques) ont été exclus des essais cliniques ; l'information est donc limitée aux patients atteints d'insuffisance rénale sévère et d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des essais cliniques chez 3 830 patients atteints d'un mélanome, d'un CBNPC, d'un LHc ou d'un carcinome urothélial avancés avec quatre doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) avec pembrolizumab étaient : fatigue (21 %), prurit (16 %), rash (13 %), diarrhée (12 %) et nausée (10 %). La majorité des effets indésirables rapportés étaient d'une sévérité de Grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions sévères liées à la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés depuis la commercialisation de pembrolizumab sont listés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
uvéitee, sécheresse oculaire
réactions cutanées sévèresm, vitiligon, sécheresse cutanée, érythème
kératose lichénoïdeo, psoriasis, alopécie, dermatite, dermatite acnéiforme, eczéma,
modification de la couleur des cheveux, papule
arthralgie, myositep, douleur musculo-squelettiqueq, arthriter,douleur aux
augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate
aminotransférase, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la créatininémie
augmentation de la bilirubinémie, augmentation de l'amylase, hypercalcémie
réactions cutanées sévères (dermatite exfoliative, érythème polymorphe, rash exfoliatif, pemphigoïde, et évènements suivants de Grade ≥ 3 : prurit, rash, éruption cutanée généralisée et éruption maculo-papuleuse, dermatite psoriasiforme, prurit généralisé)
Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 139 (3,6 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez 56 (1,5 %), 38 (1,0 %), 9 (0,2 %) et 5 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire a été de 3,7 mois (de 2 jours à 21,3 mois) et la durée médiane a été de 2,1 mois (de 1 jour à 17,2+ mois). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 60 (1,6 %) patients. La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez
81 patients, 1 avec des séquelles.
Une colite est survenue chez 71 (1,9 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 15 (0,4 %), 44 (1,1 %) et 3 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de la colite a été de 3,6 mois (de 7 jours à 16,2 mois) et la durée médiane a été de 1,3 mois (de 1 jour à 8,7+ mois). Une colite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 18 (0,5 %) patients. La colite s'est résolue chez 61 patients.
Une hépatite est survenue chez 23 (0,6 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 4 (0,1 %), 16 (0,4 %) et 2 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de l'hépatite a été de 1,3 mois (de 8 jours à 21,4 mois) et la durée médiane a été de 1,5 mois (de 8 jours à 20,9+ mois). Une hépatite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 7 (0,2 %) patients. L'hépatite s'est résolue chez 19 patients.
Une néphrite est survenue chez 15 (0,4 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 3 (0,1 %), 10 (0,3 %) et 1 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de la néphrite a été de 4,9 mois (de 12 jours à 12,8 mois) et la durée médiane a été de 1,8 mois (de 10 jours à 10,5+ mois). Une néphrite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 7 (0,2 %) patients. La néphrite s'est résolue chez 9 patients.
Une hypophysite est survenue chez 21 (0,5 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 6 (0,2 %), 12 (0,3 %) et 1 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de l'hypophysite a été de 3,7 mois (de 1 jour à 17,7 mois) et la durée médiane a été de 3,3 mois (de 4 jours à 12,7+ mois). Une hypophysite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 6 (0,2 %) patients.
L'hypophysite s'est résolue chez 10 patients, 2 avec des séquelles.
Une hyperthyroïdie est survenue chez 135 (3,5 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez 32 (0,8 %) et 4 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de l'hyperthyroïdie a été de 1,4 mois (de 1 jour à 21,9 mois) et la durée médiane a été de 2,1 mois (de 10 jours à 15,5+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (0,1 %).
L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 104 (77 %) patients, 1 avec des séquelles.
Une hypothyroïdie est survenue chez 345 (9,0 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez 251 (6,6 %) et 4 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de l'hypothyroïdie a été de 3,5 mois (de 1 jour à 18,9 mois) et la durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 29,9+ mois). Un (< 0,1 %) patient a arrêté pembrolizumab du fait d'une hypothyroïdie. L'hypothyroïdie s'est résolue chez 81 (23 %) patients, 6 avec des séquelles. Chez les patients atteints d'un LHc (n = 241), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 14,1 % (tous grades) avec 0,4 % de Grade 3.
Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique sont survenues chez 63 (1,6 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez 4 (0,1 %) et 52 (1,4 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian des réactions cutanées sévères a été de 2,5 mois (de 4 jours à 21,5 mois). La durée médiane a été de 2,0 mois (de 3 jours à 17,8+ mois). Des réactions cutanées sévères ont conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 6 (0,2 %) patients. Les réactions cutanées sévères se sont résolues chez 41 patients.
Parmi les 23 patients atteints d'un LHc ayant reçu une GCSH allogénique après un traitement par pembrolizumab, 6 patients (26 %) ont développé une GVH, dont une d'issue fatale, et 2 patients (9 %) ont développé une MVO hépatique sévère après utilisation d'un conditionnement d'intensité réduite, dont une d'issue fatale. Les 23 patients ont eu un suivi médian de 5,1 mois (de 0 à 26,2 mois) après la GCSH allogénique.
Dans les études cliniques menées chez les patients traités par pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg toutes les trois semaines, 200 mg toutes les trois semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 36 (1,8 %) des 2 034 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps anti-pembrolizumab apparus au cours du traitement dont 9 (0,4 %) patients avec des anticorps neutralisants contre pembrolizumab. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil pharmacocinétique ou de tolérance en présence d'anticorps anti- pembrolizumab liants ou neutralisants.