Source: https://pharmacafennica.fi/spc/2854138
Timestamp: 2020-07-13 01:43:05+00:00
Document Index: 21587600

Matched Legal Cases: ['kko\n', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

HERCEPTIN injektioneste, liuos 600 mg - Pharmaca Fennica
Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 600 mg trastutsumabia, joka on humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine. Vasta-ainetta tuotetaan nisäkkäästä (kiinanhamsterin munasarja) peräisin olevassa soluviljelmässä. Vasta-aine puhdistetaan affiniteetti- ja ioninvaihtokromatografialla, sekä erityisillä viruksia inaktivoivilla ja poistavilla prosesseilla.
- yhdistettynä aromataasi-inhibiittoriin postmenopausaalisilla potilailla, joilla on hormonireseptoripositiivinen metastasoitunut rintasyöpä ja joita ei ole aikaisemmin hoidettu trastutsumabilla.
Herceptin on tarkoitettu aikuisille HER2-positiivisen varhaisen vaiheen rintasyövän hoitoon
HER2:n yli-ilmentymä on todettava ennen hoidon aloittamista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka). Herceptin-hoito on aloitettava solunsalpaajahoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja sen saa antaa vain terveydenhuollon ammattilainen.
On tärkeää tarkistaa valmisteen etiketistä, että potilaalle annetaan oikeaa, lääkemääräyksen mukaista (laskimoon annettavaa tai ihon alle annettavaa) lääkemuotoa. Ihon alle annettavaa Herceptin-valmistetta ei ole tarkoitettu annettavaksi laskimoon, joten sitä saa antaa vain injektiona ihon alle.
Ihon alle annettavan Herceptin-valmisteen suositeltu annos on 600 mg potilaan painosta riippumatta. Aloitusannosta ei tarvita. Annos annetaan 2–5 minuutin kestoisena injektiona ihon alle kolmen viikon välein.
Ihon alle annettavaa Herceptin-valmistetta annettiin pivotaalitutkimuksessa (BO22227) neoadjuvantti-/adjuvanttihoitona varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastaville potilaille. Solunsalpaajahoito ennen leikkausta koostui dosetakselista (75 mg/m²), minkä jälkeen annettiin FEC-hoitoa (5FU:ta, epirubisiinia ja syklofosfamidia) tavanomaisina annoksina.
Metastasoitunutta rintasyöpää sairastavia potilaita tulisi hoitaa Herceptinillä taudin etenemiseen saakka. Varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastavia potilaita pitäisi hoitaa joko 1 vuoden ajan, tai kunnes tauti uusiutuu riippuen siitä, kumpi vaihtoehto tulee aikaisemmin. Varhaisen vaiheen rintasyövän hoidon jatkamista yli vuoden ajan ei suositella (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Kliinisissä tutkimuksissa Herceptin-valmisteen annosta ei pienennetty. Hoitoa voidaan jatkaa solunsalpaajahoidon aiheuttaman, korjautuvan myelosuppression ajan, mutta potilaita on tarkkailtava koko tämän ajan huolellisesti neutropenian aiheuttamien komplikaatioiden varalta. Annoksen pienentämistä tai annostelun lykkäämistä koskevat ohjeet löytyvät paklitakselin, dosetakselin tai aromataasi-inhibiittorin valmisteyhteenvedosta.
Jos vasemman sydänkammion ejektiofraktio (LVEF) laskee ≥ 10 prosentti yksikköä lähtötasosta JA alle 50 %:iin, hoitoa tulisi tauottaa ja toistaa ejektiofraktion mittaus noin 3 viikon kuluessa. Jos LVEF ei suurene tai pienenee edelleen tai jos potilaalle on kehittynyt oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, Herceptin-hoidon lopettamista on harkittava vakavasti, ellei hoidosta kyseiselle potilaalle saatavaa hyötyä arvioida riskiä suuremmaksi. Kaikki tällaiset potilaat on lähetettävä kardiologin tutkittavaksi ja seurantaan.
Jos potilaalle suunniteltu ihon alle annettavan Herceptin-annoksen antaminen viivästyy, seuraava 600 mg:n vakioannos (eli unohtunut annos) suositellaan antamaan mahdollisimman pian. Ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon annosväli ei saa olla lyhyempi kuin kolme viikkoa.
Erillisiä farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty iäkkäillä potilailla eikä potilailla, joiden munuaisten tai maksan toiminta on heikentynyt. Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä iän ja munuaisen vajaatoiminnan ei ole havaittu vaikuttavan trastutsumabin poistumiseen elimistöstä.
Herceptin-valmisteella ei ole käyttöä pediatristen potilaiden hoidossa.
600 mg:n annos tulee antaa vain ihon alle 2-5 minuutin kestoisena injektiona kerran kolmessa viikossa. Injektio annetaan vuorotellen eri antokerroilla vasempaan ja oikeaan reiteen. Uusi injektio on annettava vähintään 2,5 cm:n etäisyydelle aiemmasta injektiokohdasta eikä sitä saa koskaan antaa punoittavalle, mustelmaiselle, aristavalle tai kovettuneelle ihoalueelle. Ihon alle annettavan Herceptin-valmisteen kanssa samanaikaisesti käytettävät muut ihon alle annettavat lääkkeet tulisi mieluiten injisoida eri antokohtaan. Potilasta on tarkkailtava kuuden tunnin ajan ensimmäisen injektion annon jälkeen ja seuraavilla antokerroilla kahden tunnin ajan injektion annon jälkeen antoon liittyvien reaktioiden ja oireiden havaitsemiseksi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).
Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon käyttö- ja käsittelyohjeet.
• Yliherkkyys trastutsumabille, hiiren proteiineille, hyaluronidaasille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Herceptin-hoitoa saaneilla potilailla on suurentunut kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan (luokka II-IV New York Heart Associationin, NYHA:n, asteikolla) tai oireettoman sydämen toimintahäiriön kehittymisen riski. Tällaisia tapahtumia on havaittu potilailla, joita on hoidettu pelkällä Herceptinillä tai yhdistelmänä paklitakselin tai dosetakselin kanssa erityisesti antrasykliiniä sisältävän (doksorubisiini tai epirubisiini) solunsalpaajahoidon jälkeen. Yllä mainitut tapahtumat saattavat olla kohtalaisia tai vaikeita, ja joitakin kuolemantapauksia on ilmennyt (ks. kohta Haittavaikutukset). Lisäksi potilaan hoidossa tulee noudattaa varovaisuutta, jos potilaalla on suurentunut sydänsairausriski (esim. korkea verenpaine, todettu sepelvaltimotauti, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, vasemman sydänkammion ejektiofraktio [LVEF] < 55 %, korkea ikä).
Ennen Herceptin-hoidon aloittamista on arvioitava jokaisen potilaan sydämen toiminta lähtötilanteessa, etenkin jos potilasta on hoidettu antrasykliinillä ja syklofosfamidilla. Anamneesin ja kliinisen tutkimuksen lisäksi arvioinnin tulee perustua EKG:hen (elektrokardiogrammiin), kaikukardiografiaan tai isotooppiejektiofraktiotutkimukseen tai magneettikuvaukseen. Seuranta saattaa auttaa niiden potilaiden tunnistamisessa, joille kehittyy sydämen vajaatoimintaa. Hoidon alussa tehtävät sydäntutkimukset on tehtävä hoidon aikana kolmen kuukauden välein ja hoidon päättymisen jälkeen kuuden kuukauden välein, kunnes viimeisestä Herceptin-annoksesta on kulunut 24 kuukautta. Huolellinen hyöty/haitta-arviointi on suoritettava, ennen kuin päätetään aloittaa Herceptin-hoito.
Trastutsumabia saattaa kaikkien käytettävissä olevien tietojen populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella olla verenkierrossa vielä 7 kuukauden kuluttua Herceptin-hoidon lopettamisesta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Potilailla, jotka saavat antrasykliinejä Herceptin-hoidon lopettamisen jälkeen, voi olla lisääntynyt sydämen toimintahäiriön riski. Jos mahdollista, hoitoa antrasykliineillä tulisi välttää 7 kuukautta Herceptin-hoidon lopettamisen jälkeen. Jos antrasykliinejä kuitenkin käytetään, tulee potilaan sydämen toimintaa seurata huolellisesti.
Tavanomaisia sydäntutkimuksia on harkittava potilailla, joilla ilmenee kardiovaskulaarisia ongelmia alustavien tutkimusten jälkeen. Kaikkien potilaiden sydämen toimintaa on seurattava hoidon aikana (esim. 12 viikon välein). Seurannasta saattaa olla apua niiden potilaiden tunnistamiseksi, joille voi kehittyä sydämen vajaatoiminta. Potilaat, joille ilmaantuu oireeton sydämen vajaatoiminta, voivat hyötyä tiheämmästä seurannasta (esim. 6–8 viikon välein). Jos potilaan vasemman kammion toiminta jatkuvasti huononee potilaan kuitenkin edelleen pysyessä oireettomana, lääkärin tulisi harkita Herceptin-hoidon keskeyttämistä, jos kliinisesti merkitsevää hyötyä Herceptin-hoidosta ei ole havaittu.
Herceptin-hoidon jatkamisen tai sen uudelleen aloittamisen turvallisuutta ei ole tutkittu prospektiivisesti potilailla, joilla ilmeni sydämen toimintahäiriöitä. Jos LVEF laskee ≥ 10 prosentti yksikköä lähtötasosta JA alle 50 %:iin, hoitoa tulisi tauottaa ja toistaa ejektiofraktion mittaus noin 3 viikon kuluessa. Jos vasemman kammion ejektiofraktio ei ole noussut tai se on laskenut edelleen tai potilaalle on kehittynyt oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, Herceptin-hoidon keskeyttämistä tulee harkita vakavasti, ellei yksittäisen potilaan kohdalla hoidosta saatavaa hyötyä arvioida suuremmaksi kuin mahdollisia haittoja. Kardiologin tulisi tutkia kaikki tällaiset potilaat, ja heitä tulee seurata.
Jos potilaalle ilmenee Herceptin-hoidon aikana oireista sydämen vajaatoimintaa, sitä on hoidettava kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon tarkoitetuilla tavanomaisilla lääkevalmisteilla. Useimpien niiden potilaiden, jotka osallistuivat keskeisimpiin tutkimuksiin ja joille ilmaantui kongestiivista sydämen vajaatoimintaa tai oireetonta sydämen vajaatoimintaa, tilanne koheni tavanomaisilla kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan hoitoon käytettävällä lääkehoidoilla, joita olivat angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat ja beetasalpaajat. Enemmistö niistä potilaista, joilla sydänoireita esiintyi ja jotka kliinisesti hyötyivät Herceptinistä, jatkoi Herceptin-hoitoaan kokematta lisää kliinisiä sydänperäisiä tapahtumia.
Potilaita, joilla on aiemmin ollut sydäninfarkti, hoitoa vaativa angina pectoris, aiemmin tai parhaillaan kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II–IV), LVEF < 55 %, muu sydänlihassairaus, hoitoa vaativia sydämen rytmihäiriöitä, kliinisesti merkityksellinen sydänläpän sairaus, huonossa hoitotasapainossa oleva hypertensio (tavanomaisella lääkehoidolla hallinnassa pysyvä hypertensio ei ollut poissulkukriteeri) ja hemodynamiikkaan vaikuttava perikardiumeffuusio, ei otettu mukaan varhaisen vaiheen rintasyövän hoitoon käytettävällä adjuvantti- ja neoadjuvanttihoidolla tehtyihin keskeisiin Herceptin-tutkimuksiin eikä valmistetta siten voida suositella näiden potilasryhmien hoitoon.
Herceptiniä ja antrasykliiniä ei pidä käyttää samanaikaisesti adjuvanttihoidossa.
Oireiset ja oireettomat sydäntapahtumat lisääntyivät niillä varhaisen vaiheen rintasyöpäpotilailla, joille annettiin Herceptinin (laskimoon annettavaa lääkemuotoa) antrasykliiniä sisältävän solunsalpaajahoidon jälkeen verrattuna ei-antrasykliiniä sisältävään hoitoon dosetakselilla ja karboplatiinilla. Esiintyvyys lisääntyi enemmän, jos taksaaneja annosteltiin samanaikaisesti Herceptinin kanssa verrattuna peräkkäiseen annosteluun. Käytetystä hoidosta riippumatta suurin osa oireisista sydäntapahtumista ilmeni ensimmäisten 18 kuukauden aikana. Yhdessä kolmesta keskeisestä tutkimuksesta (BCIRG006) saatavilla oleva mediaaniseuranta-aika on 5,5 vuotta. Tässä tutkimuksessa oireisten sydäntapahtumien ja ejektiofraktioon liittyvien tapahtumien kumulatiiviset esiintyvyydet lisääntyivät jatkuvasti potilailla, joille oli annettu samanaikaisesti Herceptiniä ja taksaania antrasykliiniä sisältävän solunsalpaajahoidon jälkeen. Näiden sydäntapahtumien esiintyvyys oli korkeintaan 2,37 % verrattuna kahteen kontrollihaaraan (antrasykliini ja syklofosfamidi, joita seurasi joko taksaani tai taksaani, karboplatiini ja Herceptin), joissa esiintyvyys oli noin 1 %.
Neljässä laajassa adjuvanttitutkimuksessa sydäntapahtumien riskitekijöiksi tunnistettiin korkea ikä (> 50 vuotta), lähtötilanteessa pieni LVEF (< 55 %) ennen paklitakselihoidon aloittamista tai sen jälkeen, LVEF:n lasku 10–15 %-yksikköä ja verenpainelääkkeiden aiempi tai samanaikainen käyttö. Adjuvanttihoitona annetun solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen Herceptin-hoitoa saaneiden potilaiden sydämen toimintahäiriöiden riskiin liittyi suurempi kumulatiivinen antrasykliiniannos ennen Herceptin-hoidon aloittamista ja korkea painoindeksi (BMI) >25 kg/m2.
Varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastaville potilaille, jotka soveltuvat neoadjuvantti-adjuvanttihoitoon, voi antaa Herceptiniä samanaikaisesti antrasykliinin kanssa vain, jos potilas ei ole aiemmin saanut solunsalpaajaa. Antrasykliiniä saa antaa ainoastaan pieninä annoksina (maksimaalinen kumulatiivinen annos: doksorubisiini 180 mg/m2 tai epirubisiini 360 mg/m2).
Jos potilaalle on annettu neoadjuvanttihoitona samanaikaisesti Herceptiniä ja matala-annoksista antrasykliiniä, leikkauksen jälkeen potilaalle ei pidä antaa muita sytotoksisia solunsalpaajahoitoja. Muissa tilanteissa päätös lisäksi annettavasta sytotoksisesta solunsalpaajahoidosta tehdään yksilöllisten tekijöiden perusteella.
Herceptiniä annettiin keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa MO16432 samanaikaisesti kolme doksorubisiinisykliä käsittävän neoadjuvanttisolunsalpaajahoidon kanssa (kumulatiivinen annos 180 mg/m2). Oireisen sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys Herceptin-haarassa oli 1,7 %.
Herceptiniä annettiin keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa BO22227 samanaikaisesti neljä epirubisiinisykliä käsittävän neoadjuvanttisolunsalpaajahoidon kanssa (kumulatiivinen annos 300 mg/m2). Kun seuranta-ajan mediaani oli yli 70 kuukautta, sydämen vajaatoiminnan/kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys laskimoon annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa ryhmässä oli 0,3 % ja ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa ryhmässä 0,7 %. Kun vähemmän painaville potilaille (< 59 kg, pienimmän painon kvartiili) annettiin ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon vakioannos, siihen ei liittynyt lisääntynyttä sydäntapahtumien riskiä eikä vasemman sydänkammion ejektiofraktion (LVEF) merkittävää pienenemistä.
Lääkkeen antoon liittyvät reaktiot
Herceptinin ihon alle annettavan lääkemuodon käytön yhteydessä tiedetään esiintyvän lääkkeen antoon liittyviä reaktioita. Lääkkeen antoon liittyvien reaktioiden esiintymisriskiä voidaan pienentää esilääkityksellä.
Vaikka vakavia lääkkeen antoon liittyviä reaktioita, kuten hengenahdistusta, hypotensiota, hengityksen vinkumista, bronkospasmeja, takykardiaa, happisaturaation huononemista ja hengitysvaikeuksia ei raportoitu ihon alle annettavalla Herceptin-lääkemuodolla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, hoidossa on oltava varovainen, koska näitä on liittynyt laskimoon annettavan lääkemuodon käytön yhteydessä. Potilaita on tarkkailtava lääkkeen antoon liittyvien reaktioiden havaitsemiseksi kuuden tunnin ajan ensimmäisen injektion jälkeen ja kahden tunnin ajan seuraavien injektioiden jälkeen. Nämä reaktiot voidaan hoitaa kipu-/kuumelääkkeillä, kuten meperidiinillä tai parasetamolilla, tai antihistamiinilla, kuten difenhydramiinilla. Laskimoon annetusta Herceptinistä aiheutuneita vakavia reaktioita on hoidettu onnistuneesti tukihoidolla, kuten lisähapella, beeta-agonisteilla ja kortikosteroideilla. Harvoissa tapauksissa näiden reaktioiden kliininen kulku on yhdistetty potilaan kuolemaan. Kuolemaan johtavan lääkkeen antoon liittyvän reaktion vaara saattaa olla keskimääräistä suurempi niillä potilailla, joilla on lepohengenahdistusta, joka johtuu edenneen taudin komplikaatioista tai muusta samanaikaisesta sairaudesta. Siksi näitä potilaita ei pitäisi hoitaa Herceptinillä (ks. kohta Vasta-aiheet).
Ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon käytössä suositellaan varovaisuutta, koska vaikeita, keuhkojen toimintaan liittyviä tapahtumia on raportoitu laskimoon annettavan lääkemuodon käytön yhteydessä myyntiluvan myöntämisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Nämä tapahtumat ovat harvoissa tapauksissa johtaneet kuolemaan ja saattavat esiintyä osana infuusioon liittyvää reaktiota tai ilmaantua viivästyneesti. Lisäksi on esiintynyt interstitiaalista keuhkosairautta mukaan lukien keuhkoinfiltraatteja, akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää, keuhkokuumetta, keuhkotulehdusta, pleuraeffuusiota, hengitysvaikeuksia, akuuttia keuhkopöhöä ja hengityksen vajaatoimintaa. Interstitiaalisen keuhkosairauden riskitekijöitä ovat aiemmat tai samanaikaiset hoidot muilla antineoplastisilla lääkeaineilla, joiden tiedetään liittyvän interstitiaaliseen keuhkosairauteen, kuten taksaaneilla, gemsitabiinilla, vinorelbiinilla, ja sädehoito. Keuhkojen toimintaan liittyvien reaktioiden vaara saattaa olla keskimääräistä suurempi niillä potilailla, joilla on lepohengenahdistusta edenneen taudin komplikaatioiden tai muun samanaikaisen sairauden takia. Siksi näitä potilaita ei pitäisi hoitaa Herceptinillä (ks. kohta Vasta-aiheet). Varovaisuutta on noudatettava erityisesti keuhkotulehduspotilailla, jotka saavat samanaikaisesti taksaaneja.
Trastutsumabin vaikutus muiden antineoplastisten aineiden farmakokinetiikkaan
HER2-positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla naisilla tehtyjen tutkimusten BO15935 ja M77004 farmakokineettiset tiedot viittasivat siihen, että altistus paklitakselille ja doksorubisiinille (ja niiden päämetaboliiteille 6-α-hydroksyylipaklitakselille [POH] ja doksorubisinolille [DOL]) ei muuttunut trastutsumabin läsnä ollessa (8 mg/kg tai 4 mg/kg latausannoksena laskimoon, minkä jälkeen 6 mg/kg kerran kolmessa viikossa tai 2 mg/kg kerran viikossa laskimoon).
Trastutsumabi saattaa kuitenkin suurentaa kokonaisaltistusta doksorubisiinin yhdelle metaboliitille (7-deoksi-13-dihydrodoksorubisinoni, D7D). D7D:n biologista aktiivisuutta ja tämän metaboliitin pitoisuuden suurenemisen kliinistä vaikutusta ei tunneta.
Tiedot HER2-positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla japanilaisilla naisilla tehdystä tutkimuksesta JP16003 (yhden hoitoryhmän tutkimus, jossa annettiin Herceptiniä latausannos 4 mg/kg laskimoon ja 2 mg/kg viikossa laskimoon sekä dosetakselia 60 mg/m2 laskimoon) viittasivat siihen, että Herceptinin samanaikainen antaminen ei vaikuttanut dosetakselikerta-annoksen farmakokinetiikkaan. Tutkimus JP19959 oli tutkimuksen BO18255 (ToGA) osatutkimus, joka tehtiin pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavilla japanilaisilla mies- ja naispotilailla kapesitabiinin ja sisplatiinin farmakokinetiikan tutkimiseksi, kun niitä käytettiin Herceptinin kanssa tai ilman Herceptiniä. Tämän osatutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että sisplatiinin tai sisplatiinin ja Herceptinin yhdistelmän samanaikainen käyttö ei muuttanut altistusta kapesitabiinin biologisesti aktiivisille metaboliiteille (esim. 5-FU:lle). Kapesitabiinin pitoisuudet kuitenkin suurenivat ja puoliintumisaika piteni, kun sitä käytettiin yhdistelmänä Herceptinin kanssa. Tiedot viittaavat myös siihen, että kapesitabiinin tai kapesitabiinin ja Herceptinin yhdistelmän samanaikainen käyttö ei vaikuttanut sisplatiinin farmakokinetiikkaan.
Antineoplastisten aineiden vaikutus trastutsumabin farmakokinetiikkaan
Dosetakselin samanaikaisen käytön ei todettu vaikuttavan HER2-positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavilla japanilaisilla naisilla (tutkimus JP16003) trastutsumabin farmakokinetiikkaan, kun trastutsumabin simuloituja ja havaittuja pitoisuuksia seerumissa vertailtiin Herceptin-monoterapian jälkeen (latausannos 4 mg/kg, minkä jälkeen 2 mg/kg kerran viikossa laskimoon).
Kahdesta vaiheen II tutkimuksesta (BO15935 ja M77004) ja yhdestä vaiheen III tutkimuksesta (H0648g), joissa potilaat saivat samanaikaisesti Herceptiniä ja paklitakselia, sekä kahdesta vaiheen II tutkimuksesta, joissa Herceptin annettiin monoterapiana (W016229 ja MO16982), HER2-positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavista naisista saatujen farmakokineettisten tulosten vertailu osoittaa, että trastutsumabin yksilölliset ja keskimääräiset pienimmät pitoisuudet seerumissa vaihtelivat tutkimusten sisällä ja tutkimusten välillä mutta samanaikaisesti annetulla paklitakselilla ei todettu olevan selkeää vaikutusta trastutsumabin farmakokinetiikkaan. Tutkimuksesta M77004, jossa HER2-positiivista metastasoitunutta rintasyöpää sairastavat naiset saivat samanaikaisesti Herceptiniä, paklitakselia ja doksirubisiinia, sekä tutkimuksista, joissa Herceptiniä annettiin monoterapiana (H0649g) tai yhdistelmänä antrasykliinien sekä syklofosfamidin tai paklitakselin (tutkimus H0648g) kanssa, saatujen trastutsumabin farmakokinetiikkaa koskevien tietojen vertailu viittasi siihen, etteivät doksorubisiini ja paklitakseli vaikuta trastutsumabin farmakokinetiikkaan.
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Herceptin-hoidon aikana ja seitsemän kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Cynomolgus-apinoilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa, joissa käytettiin jopa 25-kertaisia annoksia verrattuna ihmisille annettavaan viikoittaiseen ylläpitoannokseen (2 mg Herceptiniä laskimoon/kg), ei havaittu lääkkeen vaikuttavan haitallisesti apinoiden fertiliteettiin eikä aiheuttavan haittaa niiden sikiöille. Trastutsumabin todettiin siirtyvän istukan läpi tiineydenalku- (päivinä 20–50) ja loppuvaiheessa (päivinä 120–150). Ei tiedetä, onko Herceptinillä haitallisia vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen. Koska eläimillä suoritetuista tutkimuksista saatavat tulokset eivät aina ennusta ihmisissä esille tulevia vaikutuksia, Herceptinin käyttöä pitäisi välttää raskauden aikana, ellei katsota äidin mahdollisesti saamaa hyötyä sikiölle mahdollisesti aiheutuvia haittoja suuremmaksi.
Myyntiluvan myöntämisen jälkeen Herceptiniä saavilla, raskaana olevilla naisilla on raportoitu sikiön munuaisten kasvun ja/tai toiminnan heikkenemistä, johon on liittynyt lapsiveden niukkuutta. Lisäksi muutama tapaus on yhdistetty sikiön kuolemaan johtaneeseen keuhkojen vajaakehitykseen. Raskaaksi tulleille naisille on annettava tietoa mahdollisista sikiövaurioista. Jos Herceptin-hoitoa päätetään antaa raskaana olevalle naiselle tai jos potilas tulee raskaaksi Herceptin-hoidon aikana tai 7 kuukauden kuluessa viimeisen Herceptin-annoksen jälkeen, moniammatillisen hoitoryhmän tulisi seurata häntä tarkoin.
Herceptinillä saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset). Mikäli potilaalle ilmaantuu lääkkeen antoon liittyviä oireita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), häntä on neuvottava välttämään autonajoa tai koneiden käyttöä, kunnes oireet häviävät.
Herceptinin (laskimoon ja ihon alle annettavat lääkemuodot) tähän mennessä vakavimmat ja/tai yleisimmät raportoidut haittavaikutukset ovat sydämen toimintahäiriöt, antoon liittyvät reaktiot, hematologinen toksisuus (erityisesti neutropenia), infektiot ja keuhkoihin liittyvät haittavaikutukset.
Ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon turvallisuusprofiili (tutkittu 298 laskimoon annettavaa lääkemuotoa saaneella ja 297 ihon alle annettavaa lääkemuotoa saaneella potilaalla) varhaisen vaiheen rintasyöpää koskevassa pivotaalitutkimuksessa oli yleisesti samankaltainen kuin laskimoon annettavan lääkemuodon tunnettu turvallisuusprofiili.
Vaikea-asteiset haittavaikutukset (määritelty National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE luokka ≥ 3] ‑luokituksen version 3.0 mukaan) jakautuivat samalla tavoin Herceptinin kummallakin lääkemuodolla (52,3 % laskimoon annettavalla lääkemuodolla ja 53,5 % ihon alle annettavalla lääkemuodolla).
Joitakin haittatapahtumia/haittavaikutuksia raportoitiin yleisemmin ihon alle annettavan lääkemuodon käytössä:
• Vakavia haittavaikutuksia (joista useimmat tunnistettiin siksi, että potilas oli sairaalahoidossa tai sairaalahoito pitkittyi): 14,1 % laskimoon annettavalla lääkemuodolla vs. 21,5 % ihon alle annettavalla lääkemuodolla. Ero vakavien haittavaikutusten esiintyvyydessä lääkemuotojen välillä liittyi lähinnä infektioihin, joihin liittyi tai ei liittynyt neutropeniaa (4,4 % laskimoon annettavalla lääkemuodolla vs. 8,1 % ihon alle annettavalla lääkemuodolla) ja sydämeen kohdistuviin haittoihin (0,7 % laskimoon annettavalla lääkemuodolla vs. 1,7 % ihon alle annettavalla lääkemuodolla).
• Leikkaushaavan infektiot (vaikeat ja/tai vakavat) 1,7 % laskimoon annettavalla lääkemuodolla vs. 3,0 % ihon alle annettavalla lääkemuodolla.
• Antoon liittyvät reaktiot: 37,2 % laskimoon annettavalla lääkemuodolla vs. 47,8 % ihon alle annettavalla lääkemuodolla hoitovaiheen aikana.
• Hypertensio: 4,7 % laskimoon annettavalla lääkemuodolla vs. 9,8 % ihon alle annettavalla lääkemuodolla.
Laskimoon annettavan lääkemuodon haittavaikutustaulukko
Tässä osiossa käytetään seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1,000 < 1/100), harvinainen (≥ 1/10,000 < 1/1,000) ja hyvin harvinainen (< 1/10,000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukossa 1 on lueteltu haittavaikutuksia, joita on raportoitu laskimoon annettavalla Herceptin-lääkemuodolla toteutetussa monoterapiassa tai yhdessä solunsalpaajan kanssa keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen.
Kaikki termit perustuvat korkeimpaan prosenttiosuuteen, joka on esiintynyt keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa.
Taulukko 1: Herceptin-valmistetta laskimoon monoterapiana tai yhdistelmänä solunsalpaajan kanssa keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa (N = 8386) sekä valmisteen markkinoille tulon jälkeen käytettäessä raportoidut haittavaikutukset.
1 tarkoittaa haittavaikutuksia, joita on raportoitu pääasiassa lääkkeen antoon liittyvien reaktioiden yhteydessä. Tarkkoja prosenttiosuuksia ei ole saatavilla.
* esiintynyt taksaanien kanssa antrasykliinihoidon jälkeen
Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II–IV) on Herceptin-hoidon yleinen haittavaikutus. Siihen on liittynyt kuolemantapauksia. Herceptin-hoitoa saaneilla potilailla on havaittu sydämen vajaatoiminnan oireita ja löydöksiä, kuten hengenahdistusta, asentoon liittyvää hengenahdistusta, lisääntynyttä yskää, keuhkoödeemaa, S3-galoppirytmiä tai sydänkammioiden ejektiofraktion alentumista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Kolmessa pivotaalitutkimuksessa, joissa varhaisen vaiheen rintasyöpäpotilaat saivat adjuvanttihoitona Herceptinin laskimoon annettavaa annosmuotoa yhdistettynä solusalpaajahoitoon, luokan 3/4 sydämen vajaatoiminnan (oireinen sydämen vajaatoiminta) esiintyvyys oli yhtä suuri potilailla, jotka saivat pelkkää solusalpaajahoitoa (eivät saaneet Herceptiniä) verrattuna potilaisiin, jotka saivat Herceptinä taksaanien jälkeen (0,3–0,4 %). Esiintyvyys oli korkein potilailla, joita hoidettiin samanaikaisesti Herceptinillä ja taksaaneilla (2,0 %). Herceptinin ja matala-annoksisen antrasykliinin samanaikaisesta neoadjuvanttikäytöstä on vähän käyttökokemusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Levinneen taudin pivotaalitutkimuksissa sydämen toimintahäiriöiden esiintyvyys vaihteli välillä 9 %–12 % kun laskimoon annettava Herceptin oli yhdistetty paklitakseliin verrattuna paklitakseliin yksin (1 %–4 %). Herceptin- monoterapiahoidossa esiintyvyys oli välillä 6 % – 9 %. Sydämen toimintahäiriöitä esiintyi eniten potilailla, jotka saivat Herceptin-hoidon yhteydessä samanaikaisesti antrasykliiniä/syklofosfamdia (27%). Esiintyvyys oli merkittävästi suurempi kuin pelkällä antrasykliinillä/syklofosfamidilla (7 %–10 %). Sydämen toiminnan seurantatutkimuksissa oireisen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys oli 2,2 % potilailla, jotka saivat sekä Herceptiniä että dosetakselia verrattuna 0% esiintyvyyteen pelkkää dosetakselia saaneilla potilailla. Suurimmalla osalla potilaista (79 %), joille ilmaantui näissä tutkimuksissa sydämen toimintahäiriötä, tila parani kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan tavanomaisella lääkehoidolla.
Lääkkeen antoon liittyvät reaktiot/yliherkkyys
Herceptinillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa havaittiin lääkkeen antoon liittyneitä reaktioita/yliherkkyysreaktioita, kuten vilunväreitä ja/tai kuumetta, hengenahdistusta, hypotensiota, hengityksen vinkumista, bronkospasmeja, takykardiaa, vähentynyttä happisaturaatiota, hengitysvaikeuksia, ihottumaa, pahoinvointia, oksentelua ja päänsärkyä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Lääkkeen antoon liittyvien reaktioiden kaikkien vaikeusasteiden esiintyvyys vaihteli eri tutkimuksissa käyttöaiheesta ja tietojenkeruumenetelmästä riippuen sekä riippuen siitä, annettiinko trastutsumabi samanaikaisesti solunsalpaajahoidon kanssa vai monoterapiana.
Vaikeita keuhkoihin liittyviä haittavaikutuksia esiintyy Herceptinin käytön yhteydessä ja ne ovat saattaneet johtaa kuolemaan. Näitä haittatapahtumia ovat mm. keuhkoinfiltraatit, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä, keuhkokuume, keuhkotulehdus, pleuraeffuusio, hengitysvaikeudet, akuutti keuhkopöhö ja hengityksen vajaatoiminta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Ihon alle annettavaan lääkemuotoon liittyvien valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Lääkkeen antoon liittyvien reaktioiden esiintyvyys oli pivotaalitutkimuksessa laskimoon annettavan Herceptin-lääkemuodon käytön yhteydessä 37,2 % ja ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon käytön yhteydessä 47,8 %. Vaikea-asteisia luokan 3 tapahtumia raportoitiin hoitojakson aikana laskimoon annettavan Herceptin-lääkemuodon käytön yhteydessä 2,0 %:lla potilaista ja ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon käytön yhteydessä 1,7 %:lla potilaista. Vaikea-asteisia luokan 4 tai 5 haittavaikutuksia ei havaittu. Kaikki vaikea-asteiset antoon liittyvät reaktiot, joita ilmeni ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon käytön yhteydessä, esiintyivät samanaikaisessa käytössä dosetakselin kanssa. Yleisin vaikea-asteinen tapahtuma oli lääkeaineyliherkkyys.
Systeemisiä reaktioita olivat yliherkkyys, hypotensio, takykardia, yskä ja hengenahdistus. Paikallisia reaktioita olivat injektiokohdan punoitus, kutina, turvotus, ihottuma ja kipu.
Vaikea-asteisten infektioiden (NCI CTCAE ‑luokka ≥ 3) esiintyvyys oli laskimoon annettavan Herceptin-lääkemuodon yhteydessä 5,0 % ja ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon käytön yhteydessä 7,1 %.
Vakavien infektioiden esiintyvyys (joista useimmat tunnistettiin siksi, että potilas oli sairaalahoidossa tai sairaalahoito pitkittyi) oli laskimoon annettavan Herceptin-lääkemuodon käytön yhteydessä 4,4 % ja ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon käytön yhteydessä 8,1 %. Lääkemuotojen välillä havaittiin ero lähinnä adjuvanttihoitojakson (monoterapian) aikana ja se liittyi pääasiassa leikkaushaavan infektioihin, mutta myös erilaisia muita infektioita esiintyi, kuten hengitystieinfektioita, akuuttia pyelonefriittiä ja sepsistä. Kaikki haittavaikutusten oireet hävisivät keskimäärin13 vuorokauden kuluessa laskimoon annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa ryhmässä ja 17 vuorokauden kuluessa ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa ryhmässä.
Hypertensiiviset tapahtumat
Potilailla raportoitiin pivotaalitutkimuksessa BO22227 hypertensiota yli kaksi kertaa useammin ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon käytössä (laskimoon annettavan Herceptin-lääkemuodon käytön yhteydessä 4,7 % ja ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon käytön yhteydessä 9,8 %), ja vaikea-asteisten tapahtumien (NCI CTCAE ‑luokka ≥ 3) osuus oli suurempi (laskimoon annettavan Herceptin-lääkemuodon käytön yhteydessä <1 % ja ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon käytön yhteydessä 2,0 %). Yhtä potilasta lukuun ottamatta kaikilla potilailla, joilla raportoitiin vaikea-asteista hypertensiota, oli ollut hypertensiota jo ennen tutkimukseen mukaan tuloa. Vaikea-asteisia tapahtumia esiintyi joissakin tapauksissa injektion antopäivänä.
Kun varhaisen vaiheen rintasyövän neoadjuvantti-adjuvanttihoitoa koskevassa tutkimuksessa (BO22227) seuranta-ajan mediaani oli yli 70 kuukautta, 10,1 %:lle (30/296) laskimoon annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneista potilaista ja 15,9 %:lle (47/295) ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneista potilaista oli kehittynyt vasta-aineita trastutsumabille. Neutraloivia vasta-aineita havaittiin lähtötilanteen jälkeen otetuista näytteistä 2 potilaalla 30 potilaasta laskimoon annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa hoitoryhmässä ja 3 potilaalla 47 potilaasta ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa hoitoryhmässä. Vasta-aineita apuaineelle, hyaluronidaasille (rHuPH20), kehittyi 21,0 %:lle ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneista potilaista.
Näiden vasta-aineiden kliinistä merkitystä ei tiedetä. Antoon liittyneiden reaktioiden ilmaantuvuuden perusteella vasta-aineet trastutsumabille eivät vaikuttaneet laskimoon annettavan Herceptin-lääkemuodon ja ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon farmakokineettisiin ominaisuuksiin, tehoon (määriteltiin patologisena kokonaisvasteena, pathological Complete Response, [pCR] ja tapahtumavapaana elinaikana) ja turvallisuuteen.
EU:n riskinminimointisuunnitelman mukaiset riskinminimointitoimenpiteet esitetään kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Tutkimuksessa MO22982 selvitettiin Herceptin-hoidon vaihtamista laskimoon annettavasta lääkemuodosta Herceptinin ihon alle annettavaan lääkemuotoon ja päinvastoin. Ensisijainen tavoite tässä tutkimuksessa oli arvioida sitä, valitseeko potilas mieluummin trastutsumabin laskimoon vai ihon alle annettavan lääkemuodon. Tässä tutkimuksessa oli mukana kaksi kohorttia (toisessa annettiin injektiopullossa olevaa ihon alle annettavaa lääkemuotoa ja toisessa antolaitteessa olevaa ihon alle annettavaa lääkemuotoa) kahden ristikkäisryhmän koeasetelmassa, jossa 488 potilasta satunnaistettiin kahteen hoito-ohjelmaan, joissa Herceptin-hoitoa annettiin kolmen viikon välein (i.v. [hoitosyklit 1−4]→ s.c. [hoitosyklit 5−8] tai s.c. [hoitosyklit 1−4]→ i.v. [hoitosyklit 5−8]). Potilaat joko eivät olleet saaneet aiemmin laskimoon annettavaa Herceptin-hoitoa (20,3 %) tai olivat aiemmin saaneet Herceptin-hoitoa laskimoon (79,7 %).Hoito-ohjelmassa i.v.→s.c. (injektiopullossa olevaa ihon alle annettavaa lääkemuotoa ja antovälineistössä olevaa ihon alle annettavaa lääkemuotoa saaneet kohortit yhteensä) haittatapahtumien (kaikkien vaikeusasteiden) esiintyvyydeksi kuvattiin ennen lääkevalmisteen vaihtoa (syklit 1–4) 53,8 % ja lääkevalmisteen vaihdon jälkeen (syklit 5–8) 56,4 %. Hoito-ohjelmassa s.c.→i.v. (injektiopullossa olevaa ihon alle annettavaa lääkemuotoa ja ja antovälineistössä olevaa ihon alle annettavaa lääkemuotoa saaneet kohortit yhteensä) haittatapahtumien (kaikkien vaikeusasteiden) esiintyvyydeksi kuvattiin ennen lääkevalmisteen vaihtoa 65,4 % ja lääkevalmisteen vaihdon jälkeen 48,7 %.
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista
Ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa on annettu yksittäisinä kerta-annoksina aina 960 mg:aan asti ilman raportoituja odottamattomia haitallisia vaikutuksia.
Ihon alle annettava Herceptin-lääkemuoto sisältää rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia (rHuPH20), joka on ihon alle samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden hajaantumista ja imeytymistä lisäävä entsyymi.
Trastutsumabi on humanisoitu, rekombinantti, monoklonaalinen IgG1-vasta-aine ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptoria 2 (HER2) vastaan. Noin 20–30 % primaarisista rintasyövistä yli-ilmentää HER2:ta. Tutkimuksissa on havaittu taudista vapaan elinajan olevan lyhyempi sellaisilla rintasyöpäpotilailla, joiden kasvaimet yli-ilmentävät HER2:ta verrattuna potilaisiin, joiden kasvaimet eivät yli-ilmennä HER2:ta. Reseptorin (ECD, p105) solunulkoista aluetta voi vapautua verenkiertoon ja olla mitattavissa seerumista.
Trastutsumabi sitoutuu suurella affiniteetilla ja spesifisyydellä HER2:n ekstrasellulaarisen domeenin solukalvoon, aladomeeniin IV. Trastutsumabin HER2:n sitoutuminen inhiboi ligandista riippumatonta HER2-viestinvälitystä ja estää sen ekstrasellulaarisen domeenin proteolyyttisen hajotuksen (HER2:n aktivoitumismekanismi). Sekä in vitro että eläinkokeissa trastutsumabin on osoitettu estävän ihmisen HER2-proteiinia yli-ilmentävien syöpäsolujen jakautumista. Lisäksi trastutsumabi käynnistää tehokkaasti vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden (ADCC). In vitro trastutsumabi käynnistää ADCC:n ensisijaisesti niitä syöpäsoluja vastaan, jotka yli-ilmentävät HER2:ta verrattuna niihin syöpäsoluihin, jotka eivät yli-ilmennä HER2:ta.
Herceptiniä saa antaa ainoastaan potilaille, joiden kasvaimet yli-ilmentävät HER2:ta tai joiden kasvaimissa todetaan HER2-geenin monistuma määritettynä tarkalla ja validoidulla määritysmenetelmällä. HER2-proteiinin yli-ilmentymän toteamiseksi tulisi käyttää immunohistokemiallista määritystä (IHC) fiksoidusta kasvainkudospalasta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). HER2-geenin monistuma tulisi määrittää fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH) tai kromogeenisella in situ -hybridisaatiolla (CISH) fiksoidusta kasvainkudospalasta. Herceptin-hoito soveltuu potilaille, joilla todetaan olevan vahva HER2:n yli-ilmentymä (3+ pistettä IHC-menetelmällä määritettynä) tai positiivinen tulos FISH- tai CISH-tekniikalla.
IHC-värjäytymiskuvion arvioinnissa suositellaan käytettäväksi seuraavanlaista pisteytystä (ks.taulukko2.) :
Taulukko 2: IHC-värjäytymiskuvion arviointiin suositeltu pisteytysjärjestelmä
FISH-tekniikalla saatua tulosta pidetään yleisesti positiivisena, jos HER2-geenin kopioiden määrä per kasvainsolu jaettuna kromosomi 17:n kopioiden lukumäärällä antaa tulokseksi 2 tai enemmän tai jos HER2-geenin kopioiden määrä per kasvainsolu on yli 4 silloin, jos kromosomia 17 ei käytetä kontrollina.
Laskimoon annettava lääkemuoto
Valittaessa potilaita keskeisiin kliinisiin tutkimuksiin, joissa potilaille annettiin joko Herceptin-monoterapiaa tai Herceptiniä yhdistettynä paklitakseliin, HER2-proteiinin yli-ilmentymä määritettiin immunohistokemiallisella HER2-värjäyksellä fiksoidusta rintasyöpäkasvaimen kudospalasta. Määrityksessä käytettiin hiirten monoklonaalisia vasta-aineita CB11 ja 4D5 ja kudospalat fiksoitiin formaliinilla tai Bouinin kiinnitysliuoksella. Keskuslaboratoriossa analysoitujen näytteiden tulosten tulkinnassa käytettiin asteikkoa 0–3+. Potilaat, joiden tulokseksi saatiin 2+ tai 3+, hyväksyttiin tutkimuksiin ja potilaat, joiden tulokseksi saatiin 0 tai 1+, poissuljettiin kliinisestä tutkimuksesta. Tutkimuksiin osallistuneista potilaista yli 70 %:lla testin tulos oli 3+. Tutkimustulosten perusteella hoidosta saatava hyöty oli suurempi niillä potilailla, joilla HER2-proteiinin yli-ilmentymä oli vahva (3+) verrattuna niihin potilaisiin, joilla yli-ilmentymä oli heikompi.
Immunohistokemia (IHC) oli pääasiallinen HER2-positiivisuuden testausmenetelmä keskeisessä tutkimuksessa, jossa annettiin dosetakselia joko yksinään tai Herceptinin kanssa. Pieni osa potilaista testattiin fluoresenssi in situ hybridisaatio (FISH) -menetelmällä. Tässä tutkimuksessa 87 %:lla mukaan otetuista potilaista tauti oli 3+ (määritettynä IHC-menetelmällä) ja 95 %:lla tauti oli 3+ (määritettynä IHC-menetelmällä) ja/tai FISH-positiivinen.
Monoterapia- ja yhdistelmähoitotutkimuksista saadut tulokset valmisteen tehosta on esitetty taulukossa 3:
Taulukko 3: Tehon tulokset monoterapia- ja yhdistelmähoitotutkimuksista
Herceptiniä on tutkittu yhdistelmähoitona anastrotsolin kanssa ensilinjassa HER2:ta yli-ilmentävässä levinneessä rintasyövässä hormonireseptori-positiivisilla [ts. estrogeenireseptori (ER) ja/tai progesteronireseptori (PR)] postmenopausaalisilla potilailla. Taudin etenemisvapaa aika kaksinkertaistui Herceptiniä ja anastrotsolia saaneilla potilailla verrattuna pelkkää anastrotsolia saaneisiin potilaisiin (4,8 kk vs 2,4 kk). Myös seuraavissa tekijöissä havaittiin parantumista yhdistelmähoidossa: kokonaisvaste (16,5 % vs 6,7 %), kliininen hyöty (42,7 % vs 27,9 %), aika taudin etenemiseen (4,8 kk vs 2,4 kk). Kahden hoitohaaran välillä ei ollut eroa ajassa vasteen saavuttamiseen eikä vasteen kestossa. Yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla kokonaiselinajan mediaani piteni 4,6 kk:lla. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kuitenkin on huomattava, että yli puolet pelkkää anastrotsolia saaneista potilaista siirtyi Herceptiniä sisältävään hoitoon sairauden etenemisen jälkeen.
Ei-vertailevista monoterapia- ja yhdistelmähoitotutkimuksista saadut tulokset valmisteen tehosta on esitetty taulukossa 4:
Taulukko 4: Tehon tulokset ei-vertailevista monoterapia- ja yhdistelmähoitotutkimuksista
1. Tutkimus WO16229: latausannos 8 mg/kg, jonka jälkeen ylläpitoannoksena 6 mg/kg 3 viikon välein
2. Tutkimus MO16982: latausannoksena 6 mg/kg kerran viikossa kolmena viikkona, jonka jälkeen ylläpitoannoksena 6 mg/kg 3 viikon välein
Taudin eteneminen maksaan oli merkitsevästi harvinaisempaa niillä potilailla, joita hoidettiin Herceptinin ja paklitakselin yhdistelmähoidolla, verrattuna paklitakselilla yksinään hoidettuihin potilaisiin (21,8 % ja 45,7 %, p = 0,004). Eteneminen keskushermostoon oli taas yleisempää Herceptinillä ja paklitakselilla hoidetuilla potilailla verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin paklitakselilla yksinään (12,6 % ja 6,5 %, p = 0,377).
- Tutkimuksen BO16348 tarkoituksena oli verrata yhden ja kahden vuoden ajan 3 viikon välein annosteltavaa Herceptin-hoitoa pelkkään seurantaryhmään potilailla, joilla oli HER2-positiivinen varhaisen vaiheen rintasyöpä. Syöpä oli ennen Herceptin-hoitoa leikattu ja potilaille oli annettu hoitoon yleisesti käytettyjä solunsalpaajia ja sädehoitoa (jos tarpeellista). Lisäksi tehtiin vertailu kahden ja yhden vuoden Herceptin-hoidon välillä. Herceptin-ryhmän potilaille annettiin aluksi latausannos 8 mg/kg, minkä jälkeen annostus oli 6 mg/kg 3 viikon välein joko yhden tai kahden vuoden ajan.
- BCIRG 006 ‑tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia Herceptinin yhdistämistä dosetakseliin joko AC-solusalpaajahoidon jälkeen tai yhdistelmähoitona dosetakselin ja karboplatiinin kanssa potilaille, joilla oli leikattu HER2-positiivinen varhaisen vaiheen rintasyöpä.
Tutkimuksessa BO16348 varhaisen vaiheen rintasyöpä rajoittui leikattavissa oleviin primaarisiin, invasiivisiin rinnan adenokarsinoomiin, joissa kainalon imusolmukkeet olivat positiivisia tai negatiivisia. Jos imusolmukkeet olivat negatiivisia, kasvainten oli oltava halkaisijaltaan vähintään 1 cm.
Yhteisanalysoidut tutkimukset NSABP B-31 ja NCCTG N9831 rajoittuivat naisiin, joilla oli leikattavissa oleva korkean riskin rintasyöpä. Syöpä määriteltiin korkeariskiseksi, jos se oli HER2-positiivinen ja kainalon imusolmukkeet olivat positiivisia tai imusolmukkeet olivat negatiivisia korkean riskin piirtein (kasvaimen koko > 1 cm ja ER-negatiivinen tai kasvaimen koko > 2 cm hormonistatuksesta riippumatta).
BCIRG 006 ‑tutkimuksessa HER2-positiivinen varhaisen vaiheen rintasyöpä rajoittui joko positiiviseen imusolmukkeeseen tai korkean riskin negatiivisiin potilaisiin [negatiivisen (pN0) imusolmukkeen esiintyminen, johon liittyy vähintään yksi seuraavista tekijöistä: kasvaimen koko vähintään 2 cm, estrogeeni- ja progesteronireseptorinegatiivinen, histologinen ja/tai tuman erilaistumisaste 2−3, tai ikä alle 35 vuotta].
Tutkimuksen BO16348 tehoa koskevat 12 kuukauden* ja 8 vuoden** mediaaniseuranta-ajan tulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa 5:
Taulukko 5: Tehon tulokset tutkimuksesta BO16348
1 474 (87,1%)
**Loppuanalyysi (mukaan lukien 52 % seurantaryhmän potilaista, jotka siirtyivät saamaan Herceptin-ryhmään).
*** Kokonaisotoksen koossa on ristiriita. Tämä johtuu siitä, että pieni määrä potilaita satunnaistettiin cut-off -päivämäärän jälkeen 12 kuukauden mediaaniseuranta-aikaa koskevaan analyysiin.
Välianalyysin tehokkuutta koskevat tulokset ylittivät raja-arvon, joka oli määritetty ennalta tutkimusssunnitelmassa yhden vuoden Herceptin-hoitoryhmän ja seurantaryhmän vertailua varten. 12 kuukauden mediaaniseuranta-ajan jälkeen tautivapaata elinaikaa koskeva riskisuhde oli 0,54 (95 %:n luottamusväli 0,44, 0,67), mikä tarkoittaa 7,6 %‑yksikön (85,8 % versus 78,2 %) absoluuttista hyötyä Herceptin-ryhmän hyväksi kahden vuoden tautivapaan elinajan suhteen.
Yhteenveto tutkimuksien NSABP B-31 ja NCCTG 9831 yhteisanalyysissa tehoa tautivapaan elinajan loppuanalyysin* ajankohtana mitanneista tuloksista on alla seuraavassa taulukossa. Mediaaniseuranta-aika on 1,8 vuotta AC→P-haarassa ja 2,0 vuotta AC→PH-haarassa.
Taulukko 6: Yhteenveto tutkimuksien NSABP B-31 ja NCCTG N9831 yhteisanalyysissa tehoa tautivapaan elinajan loppuanalyysin* ajankohtana mitanneista tuloksista
Kuolleiden määrä (OS tapahtuma)
Lääketurvapäivityksen yhteydessä (mediaaniseuranta-aika 3,5–3,8 vuotta) tehty tautivapaan elinajan analyysi vahvisti lopullisen tautivapaan elinaikahyödyn suuruuden. Huolimatta potilaiden siirtymisestä kontrollihaarasta Herceptin-haaraan Herceptinin lisääminen paklitakselisolunsalpaajaan alensi taudin uusiutumisriskiä 52 %. Herceptinin lisääminen paklitakselisolunsalpaajaan alensi myös kuolemanriskiä 37 %:lla.
Yhteenveto tutkimuksien NSABP B-31 ja NCCTG N9831 yhteisanalyysin kokonaiselinajan lopputuloksista esitetään alla taulukossa 7.
Taulukko 7: Tutkimuksien NSABP B-31 ja NCCTG N9831 yhteisanalyysin kokonaiselinajan loppuanalyysi
BCIRG 006 ‑tutkimuksessa Herceptiniä annosteltiin joko AC-solunsalpaajahoidon jälkeen yhdessä dosetakselin kanssa (AC→DH) tai yhdessä dosetakselin ja karboplatiinin kanssa (DCarbH)
- laskimonsisäinen dosetakseli – 100 mg/m2 tunnin kestävänä laskimoon annettavana infuusiona 3 viikon välein 4 sykliä (annostelu ensimmäisen syklin 2. päivänä ja seuraavissa sykleissä 1. päivänä)
- laskimonsisäinen dosetakseli – 75 mg/m2 tunnin kestävänä laskimoon annettavana infuusiona 3 viikon välein 6 sykliä (annostelu ensimmäisen syklin 2. päivänä ja seuraavissa sykleissä 1. päivänä),
- karboplatiini – tavoite-AUC on 6 mg/ml/min annosteltuna 30–60 minuutin laskimoon annettavana infuusiona 3 viikon välein 6 sykliä.
Tutkimuksen BCIRG 006 tehoa mittaavat tulokset ovat alla olevassa taulukoissa 8 ja 9. Mediaaniseuranta-aika on 2,9 vuotta AC→D-haarassa ja 3,0 vuotta AC→DH-haarassa ja DCarbH-haarassa.
Taulukko 8: Yhteenveto BCIRG006-tutkimuksen tehoa mittaavista tuloksista AC→D ja AC→DH-haarojen välillä.
Taulukko 9: Yhteenveto tutkimuksen BCIRG 006 tehoa mittaavista tuloksista AC→D ja DCarbH-haarojen välillä
Tutkimuksen BCIRG 006 ensisijaista päätetapahtumaa (tautivapaa elinaika) koskeva riskisuhde tarkoittaa 5,8 %-yksikön (86,7 % versus 80,9 %) absoluuttista hyötyä AC→DH (Herceptin) ‑haarassa ja 4,6 %-yksikön (85,5 % versus 80,9 %) absoluuttista hyötyä DCarbH (Herceptin) ‑haarassa verrattuna AC→D ‑haaraan kolmen vuoden tautivapaan elinajan suhteen.
BCIRG 006 ‑tutkimuksessa suorituskyky Karnofskyn asteikolla oli ≤ 90 (80 tai 90) 213 potilaalla 1075:sta DCarbH (TCH) -haarassa, 221 potilaalla 1074:stä AC→DH (AC→TH) ‑haarassa ja 217 potilaalla 1073:sta AC→D (AC→T) ‑haarassa. Tautivapaan elinajan hyötyä ei havaittu tässä alaryhmässä: HR = 1,16, 95 %:n luottamusväli [0,73, 1,83] DCarbH-haaraa (TCH) verrattaessa AC→D (AC→T) ‑haaraan ja HR = 0,97, 95 %:n luottamusväli [0,60, 1,55] AC→DH (AC→TH) ‑haaraa verrattaessa AC→D ‑haaraan.
Lisäksi tehtiin monivertailu kliinisten tutkimusten NSABP B-31/NCCTG N9831* ja BCIRG006 yhteisanalyysistä, jossa yhdistettiin tautivapaa elinaika (DFS) ja oireiset sydäntapahtumat. Yhteenveto tuloksista on taulukossa 10:
Taulukko 10: Kliinisten tutkimusten JA NSABP B-31/NCCTG N9831* ja BCIRG006 eksploratiivisen post hoc ‑analyysin tulokset yhdistetyistä tautivapaan elinajan tapahtumista ja oireisista sydäntapahtumista
tautivapaan elinajan riskisuhde
tautivapaasta elinajasta ja oireisista sydäntapahtumista
Varhaisen vaiheen rintasyöpä (neoadjuvantti–adjuvanttihoito)
Toistaiseksi ei ole saatavilla tuloksia, joissa Herceptinin ja solunsalpaajan adjuvanttihoidon tehoa on verrattu neoadjuvantti–adjuvanttihoidon tuloksiin.
Satunnaistetun monikeskustutkimuksen MO16432 neoadjuvantti–adjuvanttiasetelmassa tutkittiin Herceptinin kliinistä tehoa samanaikaisesti annosteltavan neoadjuvanttihoidon kanssa (antrasykliinin ja taksaanin), mitä seurasi Herceptin-adjuvanttihoito jopa 1 vuoden ajan. Tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli vastadiagnosoitu paikallisesti levinnyt (asteen III) tai tulehduksellinen varhaisen vaiheen rintasyöpä. Potilaat, joilla oli HER2+-kasvain, satunnaistettiin saamaan joko neoadjuvanttihoitoa yhdessä neoadjuvantti-adjuvanttina annetun Herceptinin kanssa tai pelkästään neoadjuvanttihoitoa.
Tutkimuksessa MO16432 Herceptiniä annettiin samanaikaisesti neoadjuvanttihoidon kanssa 10 syklin ajan. Herceptinin aloitusannos oli latausannos 8 mg/kg, minkä jälkeen ylläpitoannoksena 6 mg/kg 3 viikon välein
• doksorubisiinia 60 mg/m2, paklitakselia 150 mg/m2 3 viikon välein 3 sykliä
• paklitakseli 175 mg/m2 3 viikon välein 4 sykliä
• CMF syklin 1. ja 8. päivänä 4 viikon välein 3 sykliä
Tutkimuksen MO16432 tehoa mittaavat tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 11. Mediaaniseuranta-aika oli Herceptin-haarassa 3,8 vuotta.
Taulukko 11: Tehon tulokset tutkimuksesta MO16432
Potilasmäärä, jolla tapahtumia
0,65 (0,44, 0,96) p = 0,0275
Patologisesti täydellinen vaste* (95 %:n luottamusväli)
* määritelmä: invasiivista syöpää ei esiintynyt rinnan eikä kainalon imusolmukkeissa
Riskisuhde tarkoittaa 13 %-yksikön (65 % versus 52 %) absoluuttista hyötyä Herceptin-haarassa 3 vuoden tapahtumavapaassa elinaikaluvussa.
Ihon alle annettava lääkemuoto
Tutkimuksen BO22227 tarkoituksena oli osoittaa ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon vertailukelpoisuus (non-inferiority) laskimoon annettavan Herceptin-lääkemuodon kanssa ensisijaisen farmakokineettisen (trastutsumabin jäännöspitoisuus (Ctrough) ennen syklin 8 annosta) ja tehoa mittaavan (patologinen kokonaisvaste [pCR] definitiivisen leikkauksen ajankohtana) päätetapahtuman perusteella. Tutkimuksessa satunnaistettiin alun perin yhteensä 595 potilasta, joilla oli HER2-positiivinen, leikattavissa oleva tai paikallisesti edennyt rintasyöpä, mukaan lukien tulehduksellinen rintasyöpä, jotka saivat kahdeksan sykliä joko laskimoon annettavaa Herceptin-lääkemuotoa tai ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa samanaikaisesti solunsalpaajahoidon kanssa (4 sykliä dosetakselia 75 mg/m2 infuusiona laskimoon, jonka jälkeen 4 sykliä FEC-hoitoa ([5-fluorourasiilia 500 mg/m2, epirubisiinia 75 mg/m2, syklofosfamidia 500 mg/m2 kutakin boluksena tai infuusiona laskimoon]), minkä jälkeen potilas leikattiin. Tämän jälkeen hoitoa jatkettiin 10 lisäsyklistä koostuvan hoitojakson ajan kaikkiaan yhden vuoden ajan laskimoon annettavalla Herceptin-lääkemuodolla tai ihon alle annettavalla Herceptin-lääkemuodolla sen mukaan, kumpaan hoitoon potilas oli alun perin satunnaistettu.
Tehon toinen ensisijainen päätetapahtuma, patologinen kokonaisvaste (pCR), joksi määriteltiin invasiivisten kasvainsolujen häviäminen rinnasta, todettiin 40,7 %:lla potilaista (95 %:n CI: 34,7, 46,9) laskimoon annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa hoitoryhmässä ja 45,4 %:lla potilaista (95 %:n CI: 39,2 %, 51,7 %) ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa ryhmässä, jolloin ero oli 4,7 % ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneen ryhmän eduksi. Yksitahoisen 97,5 %:n luottamusvälin (CI) alaraja pCR-lukujen erolle oli ‑4,0, mikä varmistaa ihon alle annettavan Herceptinin vertailukelpoisuuden (non-inferiority) näiden ensisijaisten päätetapahtumien osalta.
Taulukko 12: Patologisen kokonaisvasteen (pCR) yhteenveto
Laskimoon annettava Herceptin
Ihon alle annettava Herceptin (N = 260)
pCR (invasiivisten kasvainsolujen häviäminen rinnasta)
Ei vastetta saaneita
pCR-lukujen tarkka 95 %:n CI*
pCR-lukujen ero (valmistetta ihon alle ja laskimoon saaneiden ryhmien erotus)
pCR-lukujen eron yksitahoisen 97,5 %:n CI:n alaraja**
*Yhden näytteen binomin luottamusväli Pearson–Clopperin menetelmällä
**Tässä laskelmassa on käytetty Andersonin ja Hauckin (1986) jatkuvuuskorjausta
Yli 40 kuukautta (mediaani) kestäneen pidemmän seurannan analyysi tuki ihon alle annettavan Herceptinin vertailukelpoisuutta (non-inferiority) laskimoon annettavan Herceptinin kanssa, sillä sekä tapahtumavapaan elinajan että kokonaiselossaoloajan tulokset olivat verrannolliset (3 vuoden tapahtumavapaa elinaika 73 % laskimoon annettavaa Herceptiniä saaneessa ryhmässä ja 76 % ihon alle annettavaa Herceptiniä saaneessa ryhmässä, ja 3 vuoden kokonaiselossaoloaika 90 % laskimoon annettavaa Herceptiniä saaneessa ryhmässä ja 92 % ihon alle annettavaa Herceptiniä saaneessa ryhmässä).
Farmakokineettisen päätetapahtuman (trastutsumabin vakaan tilan jäännöspitoisuus (Ctrough-arvo) hoitosyklin 7 päättyessä) vertailukelpoisuus, ks. kohta Farmakokinetiikka. Farmakokinetiikka. Turvallisuusprofiilin vertailu, ks. kohta Haittavaikutukset.
Potilaiden yli 70 kuukauden (mediaani) seurannan jälkeen tehty loppuanalyysi osoitti, että tapahtumavapaa elinaika ja kokonaiselossaoloaika olivat laskimoon annettavaa Herceptin-lääkemuotoa ja ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneilla potilailla samankaltaiset. Kuuden vuoden tapahtumavapaa elinaika oli kummassakin hoitoryhmässä 65 % (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko: riskisuhde = 0,98 [95 %:n luottamusväli: 0,74; 1,29]), ja kokonaiselossaololuku oli kummassakin hoitoryhmässä 84 % (hoitoaikeen mukainen potilasjoukko: riskisuhde = 0,94 [95 %:n luottamusväli: 0,61; 1,45]).
Tutkimuksessa MO28048 selvitettiin ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon turvallisuutta ja siedettävyyttä liitännäishoitona varhaisvaiheen HER2-positiivista rintasyöpää sairastaville potilaille, jotka otettiin mukaan joko ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saavaan kohorttiin (N = 1868 potilasta, joista 20 potilasta sai neoadjuvanttihoitoa) tai ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa antovälineistön avulla saaneeseen kohorttiin (N = 710 potilasta, joista 21 potilasta sai neoadjuvanttihoitoa). Tutkimuksen tuloksena ei havaittu uusia turvallisuuteen liittyviä signaaleja. Tulokset olivat yhdenmukaiset laskimoon annettavan Herceptin-lääkemuodon ja ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa. Lisäksi ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon vakioannosten käyttöön liitännäishoitona varhaisvaiheen rintasyövän hoitoon ei liittynyt turvallisuusriskien, haittavaikutusten tai vakavien haittavaikutusten lisääntymistä, kun vähemmän painavia potilaita verrattiin painavampiin potilaisiin. Tutkimuksen BO22227 yli 70 kuukauden (mediaani) seurannan lopulliset tulokset olivat myös yhdenmukaiset laskimoon annettavan Herceptin-lääkemuodon ja ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa eikä uusia turvallisuutta koskevia signaaleja havaittu.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Herceptinin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien rintasyövän hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Ihon alle 600 mg:n annoksena kolmen viikon välein annetun trastutsumabin farmakokinetiikkaa verrattiin vaiheen III tutkimuksessa BO22227 laskimoon annettuun lääkemuotoon (aloitusannos 8 mg/kg, ylläpitoannos 6 mg/kg kerran kolmessa viikossa). Toisen ensisijaisen päätetapahtuman farmakokineettiset tulokset, Ctrough ennen syklin 8 annosta, osoittivat ihon alle annettavan Herceptin-valmisteen vertailukelpoisuuden (non-inferiority) verrattuna laskimoon annettavaan painonmukaiseen Herceptin-annokseen.
Neoadjuvanttihoitojakson aikana keskimääräinen Ctrough ennen syklin 8 annosta oli tutkimuksessa suurempi ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa ryhmässä (78,7 mikrog/ml) kuin laskimoon annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa ryhmässä (57,8 mikrog/ml). Adjuvanttihoitojakson aikana keskimääräinen Ctrough ennen syklin 13 annosta oli ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa ryhmässä 90,4 mikrog/ml ja laskimoon annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa ryhmässä 62,1 mikrog/ml. Vakaa tila saavutettiin tutkimuksen BO22227 havainnointitietojen perusteella laskimoon annettavan lääkemuodon käytön yhteydessä hoitosyklissä 8. Ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa käytettäessä vakaan tilan pitoisuudet saavutettiin noin hoitosyklin 7 annoksen antamisen jälkeen (ennen hoitosyklin 8 annoksen antamista), ja pitoisuus suureni hieman (< 15 %) hoitosykliin 13 saakka. Keskimääräinen Ctrough-arvo oli ihon alle tapahtuvassa annossa 90,7 mikrog/ml ennen hoitosyklin 18 annosta, mikä oli samansuuruinen kuin hoitosyklissä 13, ja viittaa siten siihen, ettei arvo suurene enää hoitosyklin 13 jälkeen.
Tmax-arvon mediaani oli ihon alle tapahtuneen annon jälkeen noin 3 vuorokautta, mutta siinä esiintyi huomattavia eroja yksilöiden välillä (vaihteluväli 1–14 vuorokautta). Keskimääräinen Cmax-arvo oli odotetusti pienempi ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa (149 μg/ml) kuin laskimoon annettavaa lääkemuotoa saaneessa ryhmässä (arvo infuusion päättyessä: 221 μg/ml).
Keskimääräinen AUC0‑21 vrk oli syklin 7 annoksen jälkeen ihon alle annettavan Herceptin-lääkemuodon käytössä noin 10 % suurempi kuin laskimoon annettavan Herceptin-lääkemuodon käytössä, jolloin keskimääräiset AUC-arvot olivat 2268 mikrog/ml•vrk ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa ryhmässä ja 2056 mikrog/ml•vrk laskimoon annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa ryhmässä. AUC0‑21 vrk oli syklin 12 annoksen jälkeen ihon alle annettavalla Herceptin-lääkemuodolla noin 20 % suurempi kuin laskimoon annettavalla Herceptin-lääkemuodolla, jolloin keskimääräiset AUC-arvot olivat 2610 mikrog/ml•vrk ihon alle annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa ryhmässä ja 2179 mikrog/ml•vrk laskimoon annettavaa Herceptin-lääkemuotoa saaneessa ryhmässä. Koska paino vaikuttaa huomattavasti trastutsumabin puhdistumaan ja ihon alle vakioannoksina annettavan lääkemuodon käyttöön, ero altistuksessa ihon alle annettavan ja laskimoon annettavan lääkemuodon välillä riippui potilaan painosta: jos potilaan paino oli < 51 kg, trastutsumabin vakaan tilan AUC oli keskimäärin noin 80 % suurempi ihon alle tapahtuneen kuin laskimoon tapahtuneen annon jälkeen, kun taas painavimmassa (> 90 kg) potilasryhmässä AUC oli 20 % pienempi ihon alle tapahtuneen annon jälkeen verrattuna laskimoon tapahtuneeseen antoon.
Faasin III tutkimuksessa BO22227 kuvattiin varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastaville potilaille ihon alle annetun Herceptinin ja laskimoon annetun Herceptinin havaitut farmakokineettiset pitoisuudet, ja saatujen laskimoon ja ihon alle annettavaa Herceptiniä koskevien yhdistettyjen farmakokineettisten tietojen perusteella laadittiin populaatiofarmakokineettinen malli keskustilan lineaarisesta ja nonlineaarisesta rinnakkaiseliminaatiosta. Ihon alle annettavana lääkemuotona annetun trastutsumabin biologiseksi hyötyosuudeksi arvioitiin 77,1 %, ja imeytymisnopeuden ensimmäisen asteen vakioksi arvioitiin 0,4 vrk-1. Lineaarinen puhdistuma oli 0,111 l/vrk ja keskustilan tilavuus (Vc) oli 2,91 l. Michaelis-Mentenin arvot olivat parametrille Vmax 11,9 mg/vrk ja parametrille Km 33,9 mikrog/ml. Painon ja seerumin alaniiniaminotransferaasipitoisuuden (SGPT/ALAT) osoitettiin vaikuttavan farmakokinetiikkaan tilastollisesti merkitsevästi, mutta simulaatiot osoittivat, ettei varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastavien potilaiden annosta tarvitse muuttaa. Taulukossa 13 esitetään Herceptiniä ihon alle saaneiden varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastavien potilaiden potilasjoukon perusteella ennakoidut farmakokineettiset altistusarvot (mediaani ja 5.– 95. persentiiilit).
Taulukko 13: Herceptiniä 600 mg ihon alle kerran kolmessa viikossa saaneiden varhaisen vaiheen rintasyöpää sairastavien potilaiden potilasjoukon perusteella ennakoidut farmakokineettiset altistuarvot (mediaani ja 5.– 95. persentiilit)
Primaarikasvaintyyppi ja hoito
Varhaisen vaiheen rintasyöpä, 600 mg Herceptiniä ihon alle kerran kolmessa viikossa
Hoitosykli 7 (vakaa tila)
Trastutsumabin poistumisnopeutta elimistöstä arvioitiin populaatiofarmakokineettisen mallin avulla ihon alle tapahtuneen annon jälkeen. Näiden simulaatioiden tulokset osoittavat, että vähintään 95 % potilaista saavuttaa 7 kuukauteen mennessä pitoisuudet < 1 mikrog/ml (noin 3 % potilasjoukon ennakoidusta Cmin,ss-arvosta eli elimistöstä on poistunut noin 97 %).
Laskimoon annettava Herceptin-lääkemuoto
Ihon alle annettava Herceptin-lääkemuoto
Kaniineilla tehtiin kerta-annostutkimus ja Cynomolgus-apinoilla tehtiin 13 viikon ajan toistetuilla annoksilla toteutettu toksisuustutkimus. Kaniineilla tehty tutkimus toteutettiin erityisesti paikallisen siedettävyyden selvittämiseksi. 13 viikon pituinen tutkimus tehtiin sen varmistamiseksi, että antoreitin muutos ja uuden apuaineen, rekombinantin ihmisen hyaluronidaasin (rHuPH20), käyttö eivät vaikuta Herceptin-valmisteen turvallisuuteen liittyviin ominaisuuksiin. Ihon alle annettava Herceptin-lääkemuoto oli paikallisesti ja systeemisesti hyvin siedetty.
Hyaluronidaasia esiintyy useimmissa ihmiselimistön kudoksissa. Toistuvan altistuksen toksisuutta tai turvallisuutta koskevat farmakologiset päätetapahtumat, mukaan lukien rekombinanttia ihmisen hyaluronidaasia koskevat ei-kliiniset tiedot, eivät viittaa konventionaalisten tutkimusten perusteella erityiseen vaaraan ihmisille. Lisääntymistoksisuutta koskevat toksikologiset tutkimukset rHuPH20:lla osoittivat, että suuri systeeminen altistus on hiirelle alkio- ja sikiötoksinen, mutta ei osoittanut teratogeenisuutta.
Ihon alle annettava Herceptin-lääkemuoto on valmis liuos eikä sitä saa sekoittaa muiden valmisteiden kanssa eikä laimentaa muihin valmisteisiin.
Herceptin ihon alle annettavan lääkemuodon ja ruiskujen polypropeeni- tai polykarbonaattimateriaalin tai ruostumattomasta teräksestä valmistettujen siirto- ja injektioneulojen ja polyeteenistä valmistettujen Luer-kartiotulppien välillä ei ole havaittu yhteensopimattomuutta.
Injektiopullosta ruiskuun siirretyn lääkevalmisteen fysikaalinen ja kemiallinen säilyvyys on 28 päivää 2 °C – 8 °C:n lämpötilassa ja sen jälkeen 6 tuntia (kumulatiivinen aika injektiopullossa ja ruiskussa) vallitsevassa lämpötilassa (enintään 30 °C) hajapäivänvalossa.
Koska Herceptin ei sisällä antimikrobista säilytysainetta, lääkevalmiste on mikrobiologiselta kannalta käytettävä heti.
Kun ihon alle annettava Herceptin-valmiste on otettu jääkaapista, se on käytettävä 6 tunnin kuluessa eikä sitä saa säilyttää yli 30 °C:n lämpötilassa.
HERCEPTIN injektioneste, liuos
600 mg 1 kpl (600 mg/5 ml (120 mg/ml)) (2102,42 €)
Yksi 6 ml:n kirkas, lasinen, tyypin I injektiopullo, jossa fluororesiinikalvolla laminoitu butyylikumitulppa. Injektiopullo sisältää 5 ml liuosta (600 mg trastutsumabia).
Kirkas tai hieman maitomainen, väritön tai kellertävä liuos.
Herceptin on tarkistettava silmämääräisesti ennen antoa, ettei siinä ole hiukkasia eikä värimuutoksia havaittavissa.
Herceptin on tarkoitettu yhtä käyttökertaa varten.
Koska Herceptin ei sisällä antimikrobista säilytysainetta, lääkevalmiste on mikrobiologiselta kannalta käytettävä heti. Jos valmistetta ei käytetä heti, käyttökuntoon saattaminen tulee tapahtua kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Kun liuos on siirretty ruiskuun, siirtoneulan tilalle suositellaan vaihtamaan ruiskun suojatulppa, jotta vältetään liuoksen kuivuminen neulan sisälle ja lääkevalmisteen laadun vaarantuminen. Ruiskuun on kiinnitettävä juuri ennen lääkkeen antoa hypoderminen injektioneula, minkä jälkeen tilavuudeksi säädetään 5 ml.
600 mg 1 kpl