Source: https://rx.healthsonar.com/fr/a/Arava/2/
Timestamp: 2019-12-07 08:32:07+00:00
Document Index: 109068731

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Arava (leflunomide) – Résumé des caractéristiques du produit - L04AA13 – RXed.eu | FR
Arava (leflunomide) – Résumé des caractéristiques du produit - L04AA13
dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond,
dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif.
Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique
(par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’effets indésirables graves ; par conséquent, la mise en route d’un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet aspect bénéfices/risques.
L’Alanine aminotransférase (ALAT) ou serum glutamopyruvate transférase (SGPT) et la numération globulaire complète, comprenant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité :
avant le début du traitement par le léflunomide,
toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et
ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.4).
Dans le rhumatisme psoriasique : le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.
La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour (voir rubrique 5.1).
Arava est déconseillé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et sa tolérance dans l’arthropathie idiopathique juvénile n’ayant pas été démontrées (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Les comprimés d’Arava sont administrés par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion simultanée d'aliments.
Hypersensibilité (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell
ou érythème polymorphe) à la substance active, au principal métabolite actif le tériflunomide ou
à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients ayant un état d’immunodéficience grave, par exemple les patients atteints du SIDA.
Patients souffrant d’infections graves (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l’expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients.
Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement par le léflunomide et aussi longtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif du léflunomide sont supérieurs à 0,02 mg/l. (voir rubrique 4.6). L'existence d'une grossesse devra être exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide.
L’administration concomitante de traitements de fond hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable.
4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple : réactions hépatotoxiques, hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque, pour toute autre raison le A 77 1726 doit être rapidement éliminé, la procédure de washout devra être suivie. Cette procédure d’élimination peut être répétée en fonction de l’état clinique du patient.
Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d’atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d’évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement. D’autres produits hépatotoxiques étaient fréquemment co-prescrits. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées.
En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandé d’éviter de consommer de l’alcool au cours d’un traitement par le léflunomide.
Le A 77 1726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de A 77 1726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Arava est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).
Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie préexistantes, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d’insuffisance médullaire, le risque d’anomalies hématologiques est augmenté. Si de tels effets surviennent, une procédure de washout doit être envisagée (voir ci-dessous) pour réduire les taux plasmatiques du A 77 1726.
En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas de pancytopénie, l’Arava et tout traitement associé par immunosuppresseur doivent être arrêtés et une procédure de washout du léflunomide doit être débutée.
L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections rhumatismales (par exemple : chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d’or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autres immunosuppresseurs y
compris les inhibiteurs alpha du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF alpha), n’a pas été suffisamment étudiée à ce jour dans les essais cliniques randomisés (à l’exception du méthotrexate, voir rubrique 4.5). Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de traitement à long terme, est inconnu. Puisque une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (exemple : hépato ou hématotoxicité), une association avec un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable.
De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (par exemple le méthotrexate) pourrait augmenter les effets secondaires ; aussi, l’instauration d’un traitement par léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.
De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell et de syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide. Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, l’Arava et tout autre traitement associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas.
Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Le psoriasis pustuleux et l’aggravation de psoriasis ont été rapportés après l’utilisation de léflunomide. L’arrêt du traitement peut être envisagé en fonction de la maladie du patient et de ses antécédents.
Les traitements à visée immunosuppressive - tel que le léflunomide - peuvent augmenter la susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes. Les infections peuvent être de nature plus sévère et, par conséquent, pourront nécessiter un traitement précoce et énergique. En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire d’interrompre le traitement par le léflunomide et d'accélérer son élimination par la procédure de washout, décrite ci-dessous.
Avant de commencer un traitement, une recherche de tuberculose active et inactive (« latente ») doit être réalisée chez tous les patients, selon les recommandations locales. Celle-ci peut inclure les antécédents médicaux, un éventuel contact antérieur avec la tuberculose, et/ou un dépistage approprié tel qu’une radiographie pulmonaire, un test à la tuberculine et/ou un test de libération de l’interféron gamma, le cas échéant. Il est rappelé aux prescripteurs qu’il existe un risque de faux négatifs dans les résultats au test à la tuberculine, en particulier chez des patients gravement malades ou immunodéprimés. Les patients présentant des antécédents de tuberculose doivent faire l’objet d’une étroite surveillance en raison de la possibilité d’une réactivation de l’infection.
Des cas d’atteinte pulmonaire interstitielle, ainsi que de rares cas d'hypertension pulmonaire ont été rapportés au cours du traitement par le léflunomide (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue peut être augmenté chez les patients ayant un antécédent d’atteinte pulmonaire interstitielle.
L’atteinte pulmonaire interstitielle peut conduire au décès, qui peut survenir de façon brutale au cours du traitement. La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut être un motif d’arrêt du traitement et de mise en œuvre d’investigations appropriées.
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par Arava. La plupart des patients se sont améliorés après l'arrêt d'Arava. Toutefois, il existe une importante variabilité dans l’évolution finale : chez certains patients la neuropathie a disparu alors que d’autres ont présenté des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par Arava développe une neuropathie périphérique, l'arrêt du traitement par Arava et l'instauration de la procédure de washout doivent être envisagés (voir rubrique 4.4).
Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale d’origine masculine.
Il n’a pas été conduit d’étude spécifique chez l’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d’interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou du charbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques du A77 1726 doivent être contrôlés après un délai d’au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/L, et après une période d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.
Une augmentation des effets secondaires peut survenir en cas d'administration récente ou concomitante de médicamentshépatotoxiques ou hématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route après l’administration de ces médicaments sans qu'il y ait eu entre temps de période de washout (voir aussi la conduite à tenir en cas d’association à d’autres traitements, rubrique 4.4). Par conséquent, une surveillance attentive des enzymes hépatiques et des paramètres hématologiques est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.
Dans une étude conduite chez 30 patients étudiant l’association du léflunomide (à la dose de 10 à
20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels l’administration des deux médicaments a été poursuivie et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu.Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été observée chez 5 autres patients. Ces anomalies ont été réversibles, pour 2 d’entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et pour les 3 autres après arrêt du léflunomide.
Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, aucune interaction pharmacocinétique n’a
été mise en évidence entre le léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine).
Aucune donnée clinique sur l’efficacité et la sécurité des vaccinations au cours d’un traitement par le léflunomide n’est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant atténué ne sont pas recommandées. La demi-vie prolongée du léflunomide doit être prise en compte avant d’envisager une vaccination avec un vaccin vivant atténué après arrêt du traitement par le léflunomide.
Des cas d’augmentation du taux de prothrombine ont été rapportés, lorsque le léflunomide et la warfarine étaient co-administrés. Une interaction pharmacodynamique avec la warfarine a été observée avec l’A771726 au cours d’une étude clinique de pharmacologie (voir ci-dessous). De ce fait, en cas d’administration concomitante de warfarine ou d’un autre anticoagulant coumarinique, il est recommandé de suivre et de surveiller étroitement le rapport international normalisé (INR
Il est recommandé aux patients traités par le léflunomide d’éviter de prendre de la colestyramine ou du charbon activé en poudre, ces produits entraînant une baisse rapide et significative des taux plasmatiques de l’A 771726 (le métabolite actif du léflunomide ; voir également la rubrique 5). Le mécanisme implique vraisemblablement l’interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d’une dialyse gastro-intestinale de l’A 771726.
Des études d’inhibition in vitro sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide.. Une étude d’interaction in vivo avec le léflunomide et la cimétidine (un inhibiteur faible non spécifique des cytochromes P 450 (CYP)) n’a pas mis en évidence un impact significatif sur l’exposition à l’A771726. Après administration d’une dose unique de léflunomide à des sujets recevant des doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique des cytochromes P 450), les taux plasmatiques de l’A 771726 ont été augmentés d’environ 40 %, sans modification significative des aires sous la courbe. Le mécanisme en cause n’est pas clairement expliqué.
Lors d'une étude dans laquelle des volontaires saines ont reçu du léflunomide associé à une pilule contraceptive orale triphasique contenant 30 µg d’éthinylestradiol, aucune réduction de l’activité contraceptive de la pilule n’a été observée, et la pharmacocinétique de l’A 771726 est demeurée dans les limites attendues. Une interaction pharmacocinétique avec les contraceptifs oraux a été observée avec l’A771726 (voir ci-dessous).
Les études d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique suivantes ont été réalisées avec l’A771726 (principal métabolite actif du léflunomide). Comme une interaction médicamenteuse similaire ne peut pas être écartée avec le léflunomide aux doses recommandées, les résultats d’études suivants ainsi que les recommandations suivantes doivent être pris en compte chez les patients traités par le léflunomide :
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC (aire sous la courbe) moyennes du répaglinide (1,7 et 2,4 fois respectivement), ce qui suggère que l’A771726 est un inhibiteur du CYP2C8 in vivo. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les patients traités de façon concomitante par des médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone car l’exposition à ces médicaments peut
Des administrations répétées d’A771726 ont diminué la Cmax et l’ASC moyennes de la caféine
(substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 % respectivement, ce qui suggère que l’A771726 pourrait être un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (tels que la duloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution au cours du traitement, car cela pourrait conduire à une baisse de l’efficacité de ces produits.
Effet sur les substrats du transporteur 3 des anions organiques (organic anion transporter 3, OAT3) Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC moyennes du céfaclor (1,43 et 1,54 fois, respectivement), ce qui suggère que l’A771726 est un inhibiteur de l’OAT3 in vivo. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante avec des substrats de l’OAT3 tels que le céfaclor, la benzylpénicilline, la ciprofloxacine, l’indométacine, le kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate, la zidovudine.
Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentation de la Cmax et de l’ASC moyennes de la rosuvastatine (2,65 et 2,51 fois, respectivement). Cependant, il n’y a pas eu d’impact apparent de cette augmentation de l’exposition plasmatique à la rosuvastatine sur l’activité de l’HMG- CoA réductase. En cas d’utilisation concomitante, la dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour. Pour les autres substrats de la BCRP (par ex., le méthotrexate, le topotécan, la sulfasalazine, la daunorubicine, la doxorubicine) et la famille des OATP notamment les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (par ex., la simvastatine, l’atorvastatine, la pravastatine, le méthotrexate, le natéglinide, le répaglinide, la rifampicine), l’administration concomitante devra également être réalisée avec prudence. Les signes et les symptômes d’une exposition excessive aux médicaments devront être étroitement surveillés chez les patients et une réduction de la dose de ces médicaments devra être envisagée si nécessaire.
Des administrations répétées d’A771726 n’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la S­warfarine, ce qui indique que l’A771726 n’est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C9.
Cependant, une diminution de 25 % du pic de l’INR (International Norrmalised Ratio) été observée lors de la co-administration de l’A771726 avec la warfarine par comparaison à la warfarine seule. Par conséquent, en cas de co-administration de warfarine, il est recommandé de suivre et de surveiller
étroitement l’INR.
Arava est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement (voir "période d’attente" ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours après l'arrêt du traitement (voir "période de washout" ci-dessous).
Si la procédure du washout décrite ci-dessous est instaurée dès qu’on constate un retard menstruel, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomide peut avoir pour le fœtus.
Dans une étude prospective conduite chez 64 patientes ayant débuté accidentellement une grossesse alors qu’elles étaient traitées par léflunomide, avec une exposition au léflunomide d’au plus 3 semaines après la conception, et ayant suivi une procédure d’élimination du métabolite actif, aucune différence significative (p=0,13) n’a été observée dans le taux d’anomalies structurelles majeur (5,4%) en comparaison avec les autres groupes (4,2% dans le groupe malade correspondant [n=108] et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé [n=78]).
Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l’une des modalités
suivantes est recommandée, afin de s’assurer que le fœtus n’est pas exposé à des concentrations toxiques du A77 1726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/L) :
Les concentrations plasmatiques du A77 1726 peuvent être supérieures à 0,02 mg/L pendant une durée prolongée. On peut s’attendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/L, environ 2 ans après l’arrêt du traitement par léflunomide.
Après une période d’attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois.
Ensuite, les taux plasmatiques du A 77 1726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d’au moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0,02 mg/L, le risque tératogène est négligeable.
•Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours
•Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.
La survenue d'effets secondaires tels que des étourdissements pourrait altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir convenablement. Dans ce cas, les patients doivent éviter de conduire ou d’utiliser des machines.
Rares :infections sévères, y compris états septiques pouvant être fatals.
Comme les autres produits potentiellement immunosuppresseurs, le léflunomide peut augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes (voir également rubrique 4.4). Ainsi l’incidence globale des infections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites et pneumonies).
Fréquents :leucopénie (avec leucocytes > 2 G/L)
Rares :pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif), leucopénie (avec leucocytes < 2 G/L), eosinophilie
Fréquents :réactions allergiques modérées
Très rares :réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves, vascularite, y compris vascularite cutanée nécrosante
Fréquents :augmentation de la CPK
Rares :augmentation de la LDH
Peu fréquents: Très rares :
Fréquents :céphalées, étourdissements, paresthésies, neuropathie périphérique
Fréquents :augmentation modérée de la pression artérielle
Rares :hypertension artérielle sévère
atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles),
pouvant être fatale.
Fréquents :colites, y compris les colites microscopiques comme la colite lymphocytaire et la colite collagène, diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales
perturbations du goût pancréatites
élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus
atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose
hépatique aiguë pouvant être d’évolution fatale
accentuation de la chute naturelle des cheveux, éruption (notamment éruption
Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleux ou aggravation de psoriasis,
syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques)
Fréquents :anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe 5.
Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu’à 5 fois la dose journalière recommandée d’Arava, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorité de ces cas, aucun effet indésirable n’a été rapporté. Les effets indésirables suivants ont été observés, ne différant pas du profil habituel de tolérance du léflunomide : douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.
En cas de survenue d'un surdosage ou d'une toxicité, il est conseillé d’administrer de la colestyramine ou du charbon activé pour accélérer l’élimination. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires sains a permis d'abaisser les taux plasmatiques de l’A 771726 d'environ 40 % en 24 heures et de 49 à 65 % en 48 heures.
Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez les patients sous DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) montrent que le A 771726, métabolite principal du léflunomide, n’est pas dialysable.
Le léflunomide est efficace dans les modèles animaux d'arthrite, ainsi que dans des maladies auto- immunes et en transplantation, principalement s’il est administré en phase de sensibilisation. Il présente des caractéristiques immunomodulatrices / immunosuppressives, se comporte comme un agent antiprolifératif et possède des propriétés anti-inflammatoires. Dans les modèles animaux, le léflunomide a montré les meilleurs effets protecteurs vis-à-vis des maladies auto-immunes quand il était administré à la phase précoce de progression de la maladie. In vivo, il est rapidement et presque totalement métabolisé en A 771726, actif in vitro, et que l'on suppose être le responsable de l’effet thérapeutique.
Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, inhibe l’enzyme humaine dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) et a une action anti-prolifératrice.
L’efficacité d’Arava dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a été démontrée dans 4 études contrôlées (1 de phase II et 3 de phase III). L’étude de phase II, étude YU203 randomisée, a porté sur
402 sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités sous placebo (n = 102), léflunomide 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg/j (n = 104). La durée du traitement était de 6 mois.
L’étude MN301 randomisée a porté sur 358 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, et traités par léflunomide 20 mg/j (n = 133), sulfasalazine 2 g/j (n = 133) ou placebo (n = 92). La durée du traitement était de 6 mois.
L’étude MN303 était une poursuite facultative de l’étude MN301, en aveugle, sur 6 mois, sans bras placebo, permettant ainsi une comparaison sur 12 mois du léflunomide versus sulfasalazine.
L’étude MN302 randomisée a porté sur 999 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités par léflunomide 20 mg/j (n = 501) ou méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à
L’étude US301 randomisée a porté sur 482 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités par léflunomide 20 mg/j (n = 182), méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à
Le léflunomide à la dose journalière d’au moins 10 mg (10 à 25 mg dans l’étude YU203, 20 mg dans l’étude MN301 et US301) a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les 3 essais contrôlés versus placebo. Le taux de réponse ACR (American College of Rheumatology) dans l’étude YU203 était de 27,7 % pour le placebo, 31,9 % pour léflunomide 5 mg, 50,5 % pour léflunomide 10 mg et 54,5 % pour léflunomide 25 mg/j. Dans les essais de phase III, les taux de réponses ACR pour léflunomide 20 mg/j versus placebo étaient respectivement de 54,6 % versus 28,6 % (étude MN301), et 49,4 % versus 26,3 % (étude US301). Après 12 mois de traitement actif, les taux de réponse ACR chez les patients sous léflunomide étaient de 52,3 % (études MN301/303), 50,5 % (étude MN302) et 49,4 % (étude US301), comparé à 53,8 % (étude MN301/303) chez les patients sous sulfasalazine, 64,8 % (étude MN302) et
43,9 % (étude US301) chez les patients sous méthotrexate. Dans l’étude MN302, le léflunomide était significativement moins efficace que le méthotrexate. Cependant, dans l’étude US301, aucune différence significative n’a été observée entre le léflunomide et le méthotrexate sur les critères principaux d’efficacité. Aucune différence n’a été observée entre le léflunomide et la sulfasalazine (étude MN301). L’effet du traitement par le léflunomide est significatif à 1 mois, stabilisé entre 3 et
Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Dans cette étude, les doses de charge et d’entretien de léflunomide ont été établies selon trois catégories de poids : <20 kg, entre 20 et 40 kg et > 40 kg. Après 16 semaines de traitement, la différence de taux de réponse a été statistiquement significative en faveur du méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement 30 %) (p=0.02). Chez les patients répondeurs, l’amélioration a été maintenue pendant 48 semaines
Les profils de tolérance du léflunomide et du méthotrexate semblent être comparables, mais les doses utilisées chez les patients de faible poids ont conduit à une exposition relativement faible (cf. rubrique 5.2). Ces données ne permettent pas de recommander une dose efficace et sûre.
L’efficacité d’Arava a été démontrée dans une étude contrôlée, randomisée, en double-aveugle, étude 3L01, chez 188 patients atteints de rhumatisme psoriasique et traités par léflunomide 20 mg/jour.
Le léflunomide 20 mg/jour a été significativement supérieur au placebo dans la réduction des symptômes de la maladie chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique : le taux de répondeurs PsARC (Critère de Réponse du traitement du Rhumatisme Psoriasique) était de 59 % dans le groupe léflunomide et de 29,7 % dans le groupe placebo à 6 mois (p<0,0001). L’effet du léflunomide sur l’amélioration de la capacité fonctionnelle et sur la réduction des lésions cutanées a été modeste.
Une étude randomisée a évalué le taux de réponse en termes d'efficacité clinique chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde débutante, naïfs de traitement de fond anti-rhumatismal (n=121), qui ont reçu 20 mg ou 100 mg de léflunomide dans deux groupes parallèles, pendant la période initiale de trois jours en double aveugle. La période initiale a été suivie par une période d’entretien en ouvert de trois mois, pendant laquelle les deux groupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. Aucun bénéfice global supplémentaire n'a été observé dans la population étudiée avec l’utilisation de la dose de charge. Les données de tolérance obtenues pour les deux groupes de traitement étaient en accord avec le profil de tolérance connu du léflunomide, cependant l'incidence d’effets indésirables gastro- intestinaux et d’élévation des enzymes hépatiques tend à être plus élevée chez les patients ayant reçu la dose de charge de 100 mg de léflunomide.
Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A 771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Dans d’autres études, des taux de léflunomide inchangé ont cependant été rarement détectés dans le plasma, à des niveaux plasmatiques de l’ordre du ng/ml. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détecté était le A 771726. Ce métabolite est responsable de la plupart de l’activité in -vivo de l’Arava.
Les données sur l’excrétion obtenues dans l’étude avec le léflunomide radiomarqué montrent qu’au moins 82 à 95 % de la dose est absorbée. Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques d e A 771726 est très variable. Les niveaux plasmatiques au pic peuvent être atteints entre 1 et 24 heures après administration unique. Le léflunomide peut être administré avec les repas, la quantité absorbée étant comparable à jeun et en post-prandial. Du fait de la demi-vie très longue du A 771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour pendant 3 jours a été utilisée pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques à l’équilibre du A 771726. En l’absence d’une dose de charge, on estime qu’une période d’environ 2 mois de traitement pourrait être nécessaire pour atteindre les concentrations à l’équilibre.
25 mg. Dans ces études, l’effet clinique s’est révélé étroitement lié aux taux plasmatiques d’A 771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. A la dose de 20 mg / jour, la concentration plasmatique moyenne du A 771726 à l’équilibre est d’environ 35 µg/ml. Les taux d’équilibre plasmatique après doses répétées sont 33 à 35 fois ceux observés après dose unique.
Dans le plasma humain, le A 771726 est lié de façon importante aux protéines (à l’albumine). La fraction non liée de l’A 771726 est de 0,62 %. La liaison de l’A 771726 est linéaire pour les concentrations plasmatiques thérapeutiques. La liaison plasmatique de l’A 771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’insuffisance rénale chronique. La liaison protéique importante de l’A 771726 est susceptible d’entraîner un déplacement d’autres médicaments à forte liaison protéique. Les études d’interaction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, réalisées in vitro avec la warfarine à des concentrations équivalentes à celles obtenues en clinique, n’ont toutefois montré aucune interaction. Des études similaires ont montré que l’ibuprofène et le diclofénac ne déplaçaient pas le A 771726, alors que la fraction non liée de l’A 771726 était doublée ou triplée en présence de tolbutamide. Le A 771726 a déplacé l’ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée de ces médicaments n’a été augmentée que de 10 à 50 %. Aucun élément n’indique que ces effets aient une signification clinique. En accord avec sa forte liaison protéique, le A 771726 a présenté un faible volume de distribution apparent (d’environ 11 litres). Il n’y a pas de capture préférentielle par les
Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (le A 771726) et en plusieurs métabolites mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylaniline). La biotransformation métabolique du léflunomide en A 771726 et la métabolisation par la suite de l’A 771726 ne sont pas contrôlées par une seule enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Les études d’interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450) et la rifampicine (inducteur non spécifique des cytochromes P 450) montrent, qu’ in vivo, les enzymes CYP ne sont que faiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.
L’élimination de l’ A 771726 est lente et caractérisée par une clairance apparente d’environ 31 ml/h. La demi-vie d’élimination chez les patients est d’environ 2 semaines. Après administration d’une dose de léflunomide radiomarquée, la radioactivité a été retrouvée à parts égales dans les selles, probablement par excrétion biliaire, et dans les urines. Le A 771726 était toujours détectable dans les urines et dans les selles 36 jours après une administration unique. Les principaux métabolites urinaires ont été les dérivés glucoroconjugués du léflunomide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures) et un dérivé de l’acide oxanilique de l’A 771726. Le principal composant fécal a été l’ A
771726.
Chez l’homme, il a été montré que l’administration d’une suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide et significative de l’élimination de l’A
771726 et une diminution des concentrations plasmatiques (voir rubrique 4.9). On suppose que cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l’interruption du cycle entéro- hépatique.
Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à 3 patients hémodialysés et 3 patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Les paramètres pharmacocinétiques du A 771726 chez les patients sous DPCA semblent être similaires à ceux constatés chez les volontaires sains. Une élimination plus rapide du A 771726 a été observée chez les patients hémodialysés qui n’était pas due à l’extraction du médicament dans le dialysat.
Aucune donnée n’est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite actif A 771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d’être affectés par un dysfonctionnement
La pharmacocinétique de l’A771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats d’une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel 40 kg ont une concentration plasmatique de l’A771726 (concentration à l’état d’équilibre) réduite par rapport aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.2).
Le léflunomide, administré par voie orale ou intrapéritonéale, a été évalué par des études de toxicité aiguë chez la souris et le rat. Une administration orale répétée de léflunomide à la souris sur une période allant jusqu’à 3 mois, chez le rat et le chien jusqu’à 6 mois et chez le singe jusqu’à 1 mois, a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale, ceci reflète le mode d’action du produit (inhibition de la synthèse de l’ADN).
Chez le rat et le chien, des corps de Heinz et/ou de Howell-Jolly ont été observés. D’autres effets observés sur le cœur, le foie, la cornée, et l’appareil respiratoire pourraient être expliqués par des infections dues à l’immunosuppression. La toxicité chez les animaux a été observée à des doses
équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.
Le léflunomide n’était pas mutagène. Cependant, le métabolite mineur TFMA (4- trifluorométhylaniline) s’est avéré clastogénique et mutagène in vitro, sans information suffisante permettant de se prononcer sur cet effet potentiel in vivo.
Le léflunomide n’a fait preuve d’aucun potentiel carcinogène lors d’une étude de carcinogénicité chez le rat. Lors d’une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due
à l’action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose dépendante, d’adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris sur l’utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
Le léflunomide ne s’est pas avéré antigénique dans les modèles animaux.
Le léflunomide est embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses correspondant aux doses thérapeutiques humaines et il a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins dans les études de toxicité à dose répétée. La fertilité n’a pas été réduite.
Macrogol 8 000
Plaquettes thermoformées : A conserver dans l'emballage extérieur d’origine.
Plaquettes thermoformées : Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium. Contenance : 30 et 100
Flacon de 100 ml en PEHD à large col, , avec bouchon à vis comportant
un déshydratant, contenant soit 30 soit 100 comprimés pelliculés.
EU/1/99/118/001–004
Date de première autorisation : 02 septembre 1999
Date de dernier renouvellement : 02 septembre 2009
Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à
Les traitements à visée immunosuppressive - tel que le léflunomide - peuvent augmenter la susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes. Les infections peuvent être de nature plus sévère et, par conséquent, pourront nécessiter un traitement précoce et énergique. En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire d’interrompre le traitement par le léflunomide et d'accélérer son élimination par la procédure de washout décrite ci-dessous.
Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois.
Ensuite, les taux plasmatiques du A77 1726 doivent être contrôlés après un délai d’au moins 14 jours.
Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/L, et après une période d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.
Une augmentation des effets secondaires peut survenir en cas d'administration récente ou concomitante de médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route après l’administration de ces médicaments sans qu'il y ait eu entre temps de période de washout (voir aussi la conduite à tenir en cas d’association à d’autres traitements, rubrique 4.4). Par conséquent, une surveillance attentive des enzymes hépatiques et des paramètres hématologiques est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide.
20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels l’administration des deux médicaments a été poursuivie et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu.
Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été observée chez 5 autres patients. Ces anomalies ont été réversibles, pour 2 d’entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et pour les 3 autres après arrêt du léflunomide.
Des administrations répétées d’A771726 n’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la S-warfarine, ce qui indique que l’A771726 n’est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C9.
L’utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut
être associée à un risque majoré d’effets hématologiques.
Rare :augmentation de la LDH
Rares :atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies interstitielles), pouvant être fatale.
Fréquents :élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine]
Rares :hépatite, ictère/cholestase
Très rares :atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d’évolution fatale
Ces modalités d'élimination peuvent être répétées en fonction de l'état clinique de la personne. Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez les patients sous DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) montrent que le A 771726, métabolite principal du léflunomide, n’est pas dialysable.
L’étude MN303 était une poursuite facultative de l’étude MN301, en aveugle, sur 6 mois, sans bras placebo, permettant ainsi une comparaison sur 12 mois du léflunomide versus sulfasalazine. L’étude MN302 randomisée a porté sur 999 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités par léflunomide 20 mg/j (n = 501) ou méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à
43,9 % (étude US301) chez les patients sous méthotrexate. Dans l’étude MN302, le léflunomide était significativement moins efficace que le méthotrexate. Cependant, dans l’étude US301, aucune différence significative n’a été observée entre le léflunomide et le méthotrexate sur les critères principaux d’efficacité. Aucune différence n’a été observée entre le léflunomide et la sulfasalazine (étude MN301). L’effet du traitement par le léflunomide est significatif à 1 mois, stabilisé entre 3 et 6 mois et se poursuit tout au long du traitement.
Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Dans cette étude, les doses de charge et d’entretien de léflunomide ont été établies selon trois catégories de poids : <20 kg, entre 20 et 40 kg et > 40 kg. Après 16 semaines de traitement, la différence de taux de réponse a été statistiquement significative en faveur du méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement
30 %) (p=0.02). Chez les patients répondeurs, l’amélioration a été maintenue pendant 48 semaines
Les profils de tolérance du léflunomide et du méthotrexate semblent être comparables, mais les doses utilisées chez les patients de faible poids ont conduit à une exposition relativement faible (cf. rubrique
5.2). Ces données ne permettent pas de recommander une dose efficace et sûre.
Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A 771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Dans d’autres études, des taux de léflunomide inchangé ont cependant été rarement détectés dans le plasma, à des niveaux plasmatiques de l’ordre du ng/ml. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détecté était le A 771726. Ce métabolite est responsable de la plupart de l’activité in- vivo de l’Arava.
Les données sur l’excrétion obtenues dans l’étude avec le léflunomide radiomarqué montrent qu’au moins 82 à 95 % de la dose est absorbée. Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques de A 771726 est très variable. Les niveaux plasmatiques au pic peuvent être atteints entre 1 et 24 heures après administration unique. Le léflunomide peut être administré avec les repas, la quantité absorbée étant comparable à jeun et en post-prandial. Du fait de la demi-vie très longue du A 771726 (environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour pendant 3 jours a été utilisée pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques à l’équilibre du A 771726. En l’absence d’une dose de charge, on estime qu’une période d’environ 2 mois de traitement pourrait être nécessaire pour atteindre les concentrations à l’équilibre.
Dans le plasma humain, le A 771726 est lié de façon importante aux protéines (à l’albumine). La
fraction non liée de l’A 771726 est de 0,62 %. La liaison de l’A 771726 est linéaire pour les concentrations plasmatiques thérapeutiques. La liaison plasmatique de l’A 771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’insuffisance rénale chronique. La liaison protéique importante de l’A 771726 est susceptible d’entraîner un déplacement d’autres médicaments à forte liaison protéique. Les études d’interaction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, réalisées in vitro avec la warfarine à des concentrations équivalentes à celles obtenues en clinique, n’ont toutefois montré aucune interaction. Des études similaires ont montré que l’ibuprofène et le diclofénac ne déplaçaient pas le A 771726, alors que la fraction non liée de l’A 771726 était doublée ou triplée en présence de tolbutamide. Le A 771726 a déplacé l’ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée de ces médicaments n’a été augmentée que de 10 à 50 %. Aucun élément n’indique que ces effets aient une signification clinique. En accord avec sa forte liaison protéique, le A 771726 a présenté un faible volume de distribution apparent (d’environ 11 litres). Il n’y a pas de capture préférentielle par les
Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (le A 771726) et en plusieurs métabolites mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhylaniline). La biotransformation métabolique du léflunomide en A 771726 et la métabolisation par la suite de l’A 771726 ne sont pas contrôlées par une seule enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Les études d’interaction avec la cimétidine (inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450) et la rifampicine (inducteur non spécifique des cytochromes P 450) montrent, qu’in vivo, les enzymes CYP ne sont que faiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.
Plaquettes thermoformées : Plaquettes thermoformées aluminium/aluminium. Contenance : 30 et
un déshydratant, contenant soit 30,50 ou 100 comprimés pelliculés.
EU/1/99/118/005 – 008
Chaque comprimé contient 100 mg de léflunomide.
Chaque comprimé contient 138, 42 mg de lactose monohydraté.
Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fond hépatotoxique ou hématotoxique (par exemple le méthotrexate) peut entraîner un risque accru d’effets indésirables graves ; par conséquent, la mise en route d’un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cet aspect bénéfices/risques.
En même temps que les ALAT, une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement par le léflunomide, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines. Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombocytopénie préexistantes, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d’insuffisance médullaire, le risque d’anomalies hématologiques est augmenté. Si de tels effets surviennent, une procédure de washout doit être envisagée (voir ci-dessous) pour réduire les taux plasmatiques du A 77 1726.
L’administration concomitante de tériflunomide et de léflunomide n’est pas recommandée car le léflunomide est le composé d’origine du tériflunomide.
De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell et de syndrome DRESS
(syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide. Dès qu’une réaction cutanée ou muqueuse est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, l’Arava et tout autre traitement associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas.
Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant l’association du léflunomide (à la dose de 10 à
20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels l’administration des deux médicaments a poursuivie et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu. Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été observée chez 5 autres patients. Ces anomalies ont été réversibles, pour 2 d’entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et pour les 3 autres après arrêt du léflunomide.
Des études d’inhibition in vitro sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. . Une étude d’interaction in vivo avec le léflunomide et la cimétidine (un inhibiteur faible non spécifique des cytochromes P 450 (CYP)) n’a pas mis en évidence un impact significatif sur l’exposition à l’A771726 Après administration d’une dose unique de léflunomide à des sujets recevant des doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique des cytochromes P 450), les taux plasmatiques de l’A 771726 ont été augmentés d’environ 40 %, sans modification significative des aires sous la courbe. Le mécanisme en cause n’est pas clairement expliqué.
Des administrations répétées d’A771726 n’ont pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la S­warfarine, ce qui indique que l’A771726 n’est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP2C9. Cependant, une diminution de 25 % du pic de l’INR (International Normalised Ratio) été observée lors de la co-administration de l’A771726 avec la warfarine par comparaison à la warfarine seule. Par conséquent, en cas de co-administration de warfarine, il est recommandé de suivre et de surveiller
•Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours,
La survenue d'effets secondaires tels que des étourdissements pourrait altérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir convenablement. Dans ce cas, les patients doivent éviter de conduire ou
d’utiliser des machines.
Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quelque soit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur par méthotrexate ou léflunomide. Dans cette étude, les doses de charge et d’entretien de léflunomide ont été établies selon trois catégories de poids : <20 kg, entre 20 et 40 kg et > 40 kg. Après 16 semaines de traitement, la différence de taux de réponse a été statistiquement significative en faveur du méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement30 %) (p=0.02). Chez les patients répondeurs, l’amélioration a été maintenue pendant 48 semaines
L’élimination de l’A 771726 est lente et caractérisée par une clairance apparente d’environ 31 ml/h. La demi-vie d’élimination chez les patients est d’environ 2 semaines. Après administration d’une dose de léflunomide radiomarquée, la radioactivité a été retrouvée à parts égales dans les selles, probablement par excrétion biliaire, et dans les urines. Le A 771726 était toujours détectable dans les urines et dans les selles 36 jours après une administration unique. Les principaux métabolites urinaires ont été les dérivés glucoroconjugués du léflunomide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures) et un dérivé de l’acide oxanilique de l’A 771726. Le principal composant fécal a été l’A 771726.
Aucune donnée n’est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite actif A 771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique
et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d’être affectés par un dysfonctionnement hépatique.