Source: https://rxed.eu/it/e/Erelzi/2/
Timestamp: 2019-12-05 22:03:19+00:00
Document Index: 135079647

Matched Legal Cases: ['arte 1', 'arte 1', 'arte 2', 'arte 1', 'arte 2', 'arte 2', 'arte 2', 'arte 2']

Erelzi (etanercept) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L04AB01 – RXed.eu | IT
Erelzi (etanercept) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - L04AB01
Erelzi: Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Erelzi: Condizioni o limitazioni di fornitura e utilizzo
Erelzi: Etichettatura
Erelzi: Foglio illustrativo
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (I) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
Erelzi 25 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Erelzi 50 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Erelzi 50 mg soluzione iniettabile in penna preriempita.
Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc, ottenuta mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) in un sistema di espressione di mammifero. Etanercept è un dimero di una proteina chimerica geneticamente modificata tramite fusione del dominio extracellulare del recettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile del legame con il ligando, con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. Questa frazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1 dell’IgG1. Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparente di circa
150 kilodalton. L’attività specifica di etanercept è di 1,7 x 106 unità/mg.
La soluzione è da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente giallastra.
Erelzi in associazione con metotrexato è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a severa negli adulti quando la risposta ai medicinali antireumatici modificanti la malattia, metotrexato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata.
Erelzi è indicato anche nel trattamento dell’artrite reumatoide severa, attiva e progressiva negli adulti non trattati precedentemente con metotrexato.
Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai medicinali antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata. Etanercept ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre il tasso di progressione del danno periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia.
Trattamento della psoriasi a placche cronica severa nei bambini ed adolescenti a partire da 6 anni d’età che non sono controllati in maniera adeguata da altre terapie sistemiche o fototerapie o che sono intolleranti ad esse.
Il trattamento con Erelzi deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell'artrite idiopatica giovanile, dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della spondiloartrite assiale non radiografica, della psoriasi a placche o della psoriasi pediatrica a placche. I pazienti trattati con Erelzi devono essere provvisti della Scheda di allerta per il paziente.
La dose raccomandata è di 0,4 mg/kg (fino ad un massimo di 25 mg per dose), somministrati due volte a settimana per iniezione sottocutanea con un intervallo di 3–4 giorni tra le dosi o 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose) somministrati una volta a settimana. Nei pazienti che non mostrano risposta dopo 4 mesi di trattamento deve essere considerata l’interruzione del trattamento.
In linea generale etanercept non è adatto ai bambini di età inferiore ai 6 anni di età per l’indicazione psoriasi a placche.
Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per l’uso di Erelzi siringa preriempita” o “Istruzioni per l’uso di Erelzi penna SensoReady”.
I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante e dopo il trattamento con Erelzi, considerando che l’emivita media di etanercept è approssimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore).
I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Erelzi devono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezione grave, la somministrazione di Erelzi deve essere interrotta. La sicurezza e l’efficacia di etanercept in pazienti con infezioni croniche non sono state valutate. I medici devono essere cauti quando valutano l’uso di Erelzi in pazienti con un’anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alle infezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.
Prima di iniziare il trattamento con Erelzi, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisi per la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapia immunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo alla tubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possono essere applicate raccomandazioni locali). Si raccomanda di riportare questi test nella Scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falso negativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Erelzi non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato con terapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Erelzi e secondo le norme locali. In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Erelzi deve essere valutato con attenzione.
È stata riportata riattivazione dell’epatite B in pazienti precedentemente affetti da infezione da virus dell’epatite B (HBV) e che avevano ricevuto in concomitanza una terapia anti-TNF come etanercept. Sono comprese segnalazioni di riattivazione dell’epatite B in pazienti che erano anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. I pazienti devono essere sottoposti a test per l’infezione da HBV prima di cominciare la terapia con Erelzi. Per i pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV si raccomanda il consulto con un medico esperto nel trattamento dell’epatite B. Particolare cautela deve essere prestata quando si somministra Erelzi a pazienti precedentemente affetti da infezione da HBV. Questi pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV per l’intera durata della terapia e per diverse settimane dopo la fine del trattamento. Non sono disponibili dati adeguati relativi a pazienti con infezione da HBV trattati con terapia antivirale in concomitanza a terapia anti-TNF. Nei pazienti che sviluppano infezione da HBV, Erelzi deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia antivirale con un trattamento di supporto adeguato.
È stato riportato un peggioramento dell’epatite C nei pazienti trattati con etanercept. Erelzi deve essere usato con cautela in pazienti con storia di epatite C.
La co-somministrazione di etanercept ed anakinra è stata associata ad un aumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo etanercept. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto, la co-somministrazione di Erelzi ed anakinra non è raccomandata (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed etanercept ha portato ad un’aumentata
incidenza di eventi avversi gravi. Questa associazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici; pertanto la co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Erelzi, pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su 49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con etanercept, non c’è stata nessuna prova di depressione dell’ ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione dei livelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle cellule effettrici.
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di etanercept in pazienti con immunosoppressione.
Melanomi e tumori cutanei non melanomici (NMSC) sono stati riportati in pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso etanercept. Nel periodo post-marketing sono stati riportati molto raramente casi di carcinoma a cellule di Merkel in pazienti trattati con etanercept . Esami cutanei periodici sono raccomandati per tutti i pazienti, in particolare per quelli che presentano fattori di
rischio per lo sviluppo di tumori cutanei.
I vaccini vivi non devono essere co-somministrati con Erelzi. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono etanercept. In uno studio clinico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anche ricevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano etanercept era in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano etanercept. Il significato clinico di questo è sconosciuto.
Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con etanercept. Deve essere prestata attenzione nei pazienti in trattamento con Erelzi che hanno un’anamnesi di discrasie ematiche. Tutti i pazienti e genitori/personale sanitario devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, ecchimosi, sanguinamento, pallore) mentre sta assumendo Erelzi, devono richiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitati immediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematiche vengono confermate, il trattamento con Erelzi deve essere interrotto.
Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazienti trattati con etanercept (vedere paragrafo 4.8). Inoltre sono state riportate molto raramente segnalazioni di polineuropatie demielinizzanti periferiche (incluse la sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, la polineuropatia demielinizzante e la neuropatia motoria multi focale). Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con etanercept in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia. È raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Erelzi a pazienti con malattia demielinizzante, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti.
I medici devono essere cauti nell’impiego di Erelzi in pazienti che presentano insufficienza cardiaca congestizia (Congestive Heart Failure, CHF). Esistono segnalazioni del periodo post-marketing di peggioramento della CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con etanercept. Ci sono stati anche rari casi (< 0,1%)di nuova insorgenza CHF, incluso CHF in pazienti senza malattia cardiovascolare nota preesistente. Alcuni di questi pazienti avevano meno di 50 anni di età. Due studi clinici estesi che valutavano l’uso di etanercept nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcuni dati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramento della CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con etanercept.
In uno studio di fase II randomizzato controllato con placebo, condotto su 48 pazienti ospedalizzati trattati con etanercept o placebo per epatite da alcolica moderata a grave, etanercept non è risultato efficace e, dopo 6 mesi, il tasso di mortalità dei pazienti trattati con etanercept era significativamente più elevato. Conseguentemente, Erelzi non deve essere utilizzato nei pazienti per il trattamento dell’epatite alcolica. I medici devono essere cauti nell’impiego di Erelzi in pazienti che presentano anche epatite alcolica da moderata a grave.
In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono stati trattati con etanercept in aggiunta alla terapia standard (che comprendeva ciclofosfamide o metotrexato e glucocorticoidi) per una durata media di 25 mesi, etanercept non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi di Wegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei pazienti trattati con etanercept rispetto al gruppo di controllo. Erelzi non è raccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener.
Si raccomanda che i pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia con Erelzi abbiano, se possibile, completato tutte le immunizzazioni in accordo con le vigenti linee guida sull’immunizzazione (vedere sopra, Vaccinazioni).
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto etanercept, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con etanercept o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. I medici devono essere cauti quando valutano la terapia in associazionea sulfasalazina.
Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare misure contraccettive appropriate per evitare l’instaurarsi di una gravidanza durante e fino a tre settimane dopo l’interruzione del trattamento con Erelzi.
Etanercept attraversa la placenta ed è stato rilevato nel siero dei neonati nati da pazienti trattate con etanercept durante la gravidanza. L’impatto clinico di questo meccanismo non è noto, tuttavia i neonati possono essere a maggior rischio di infezione. La somministrazione di vaccini vivi a neonati nel periodo di 16 settimane successivo all’ultima dose di Erelzi della madre non è generalmente raccomandata.
A seguito di somministrazione sottocutanea è stata riportata l’escrezione di etanercept nel latte umano. Nei ratti che allattavano, dopo somministrazione sottocutanea, etanercept era escreto nel latte e ritrovato nel siero dei cuccioli. Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Erelzi tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Con etanercept sono state segnalate anche reazioni avverse gravi. Gli antagonisti del TNF, come etanercept, influenzano il sistema immunitario e il loro uso può influenzare le difese dell’organismo nei confronti di infezioni e cancro. Infezioni gravi sono state riscontrate in meno di 1 paziente su 100 trattati con etanercept. Le segnalazioni includevano anche casi di sepsi e di infezioni con esito fatale o che ponessero in grave pericolo la vita del paziente. Sono stati segnalati vari tumori maligni associati all’uso di etanercept, incluso casi di cancro al seno, al polmone, alla pelle e alle ghiandole linfatiche (linfoma).
Sono state segnalate anche gravi reazioni ematologiche, neurologiche e di tipo autoimmune. Queste reazioni includono le rare segnalazioni di casi di pancitopenia e le molto rare segnalazioni di casi di anemia aplastica. Sono stati riportati casi di demielinizzazione a livello centrale e periferico, rispettivamente, raramente e molto raramente con l’uso di etanercept. Ci sono state rare segnalazioni di lupus, condizioni correlate al lupus e vasculiti.
All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100); rare
(≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti,
cistiti, infezioni della pelle)*
Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica, sepsi ed
infezioni parassitarie)*
Tubercolosi, infezioni opportunistiche (incluse infezioni fungine
invasive, protozoarie, batteriche, micobatteriche atipiche, virali e
Listeria, riattivazione dell’epatite B
Tumori cutanei non melanoma* (vedere paragrafo 4.4)
Linfoma, melanoma (vedere paragrafo 4.4)
Leucemia, carcinoma a cellule di Merkel (vedere paragrafo 4.4)
Reazioni allergiche (vedere Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo), formazione di autoanticorpi*
Vasculite sistemica (inclusa vasculite associata agli anticorpi
citoplasmatici antineutrofili)
Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema e
broncospasmo), sarcoidosi
Sindrome da attivazione dei macrofagi*, peggioramento dei
Episodi di demielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi
multipla oppure di situazioni localizzate di demielinizzazione quali
neurite ottica e mielite trasversa (vedere paragrafo 4.4)
Eventi di demielinizzazione a livello periferico, incluse la
sindrome di Guillain-Barré, la polineuropatia demielinizzante
infiammatoria cronica, la polineuropatia demielinizzante e la
neuropatia motoria multi focale (vedere paragrafo 4.4)
Uveite, sclerite
Insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4)
Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi
Enzimi epatici elevati, epatite autoimmune
Angioedema, orticaria, rash, rash psoriasiforme, psoriasi (inclusa
nuova insorgenza o peggioramento, e pustolosa, primariamente
Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica), sindrome di
Steven-Johnson, eritema multiforme
Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide,
sindrome lupus-simile
Reazioni nel sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi,
eritema, prurito, dolore, gonfiore)*
Durante gli studi clinici condotti con etanercept per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con etanercept in associazione a metotrexato in uno studio con controllo attivo di 2 anni, sono stati osservati 129 nuovi tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l’incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese per la popolazione studiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati riportati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con etanercept. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con etanercept. In un gruppo di 2.711 pazienti con psoriasi a placche trattati con etanercept in studi in doppio cieco e in aperto della durata fino a 2,5 anni sono stati riportati 30 tumori maligni e 43 tumori cutanei non melanomici.
In studi controllati con placebo non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con etanercept fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, cellulite, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B, herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, otite, osteomielite, peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita. In uno studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con etanercept da solo o con metotrexato da solo o con etanercept in associazione con metotrexato, il tasso di infezioni gravi è risultato essere simile tra i gruppi trattati. Comunque non si può escludere che la associazione di etanercept con metotrexato possa essere associata ad un aumento del tasso di
Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra i pazienti trattati con etanercept e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche negli studi clinici controllati con placebo della durata fino a 24 settimane. Sono state riscontrate infezioni gravi comprese cellulite, gastroenteriti, polmoniti, colecistiti, osteomieliti, gastriti, appendiciti, fasciti streptococciche, miositi, shock settico, diverticolite e ascessi nei pazienti trattati con etanercept. Negli studi sull’artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’infezione grave (polmonite).
Durante l’uso di etanercept sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’inizio del trattamento con etanercept in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con etanercept può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.
Sono state riportate infezioni opportunistiche in associazione a etanercept incluse infezioni fungine invasive, parassitarie (comprese le protozoarie), virali (compreso herpes zooster), batteriche (incluse Listeria e Legionella) e micobatteriche atipiche. In un insieme di dati raccolti in studi clinici, l’incidenza complessiva di infezioni opportunistiche è stata dello 0,09% per 15.402 soggetti che avevano ricevuto etanercept. Il tasso regolato in base all’esposizione è stato di 0,06 eventi per
100 pazienti-anno. Nell’esperienza postmarketing, circa la metà di tutti i casi di infezioni
opportunistiche globali sono state infezioni fungine invasive. Le infezioni fungine invasive più comunemente riportate comprendevano Candida, Pneumocystis, Aspergillus e Histoplasma. Le infezioni fungine invasive costituiscono più della metà degli eventi fatali tra i pazienti che hanno sviluppato infezioni opportunistiche. La maggior parte dei casi con esito fatale è stato nei pazienti con polmonite da Pneumocystis, infezioni fungine sistemiche aspecifiche e aspergillosi (vedere
Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversi momenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpi antinucleo (ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positività agli ANA (≥ 1:40) è risultata più alta tra i pazienti trattati con etanercept (11%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppato una nuova positività agli anticorpi anti DNA-doppia elica è risultata ancora più elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con etanercept contro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3% dei pazienti trattati con etanercept comparato a nessuno dei pazienti trattati con placebo). La percentuale dei pazienti trattati con etanercept che ha sviluppato anticorpi anticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattati con placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con etanercept sullo sviluppo di malattie autoimmunitarie è sconosciuto.
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con etanercept più anakinra, è stata osservata un’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad etanercept da solo ed il 2% dei pazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/mm3). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopo ospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
In uno studio su bambini affetti da artrite idiopatica giovanile di età compresa dai 4 ai 17 anni, 43 bambini su 69 (62%) hanno sviluppato una infezione mentre ricevevano etanercept durante i 3 mesi dello studio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti
che hanno completato la terapia nell’estensione in aperto di 12 mesi. La tipologia e la proporzione di eventi avversi in pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile sono state simili a quelle osservate negli studi con etanercept su pazienti adulti affetti da artrite reumatoide e sono state per la maggior parte lievi. Molti eventi avversi sono stati riportati più comunemente nei 69 pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile che assumevano etanercept per 3 mesi in confronto ai 349 adulti affetti da artrite reumatoide. Questi comprendevano cefalea (19% dei pazienti, 1,7 eventi per paziente/anno), nausea (9%, 1,0 evento per paziente/anno), dolore addominale (19%, 0,74 eventi per paziente/anno) e vomito (13%, 0,74 eventi per paziente/anno).
Erelzi è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu.
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell’artrite reumatoide. Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante.Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta. Etanercept è un inibitore competitivo del legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciò inibisce l’attività biologica del TNF.Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFR esistono naturalmente nelle forme legate alla membrana e solubile. Si pensa che i TNFR nella forma
solubile regolino l’attività biologica del TNF.
Gran parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network controllato dal TNF. Si pensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept consista in una inibizione competitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene le risposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo. Etanercept può anche modulare le risposte biologiche controllate da molecole addizionali a cascata (es. citochine, molecole di adesione o proteinasi) che sono indotte o regolate dal TNF.
L’efficacia di etanercept è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo. Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno ma non più di quattro medicinali antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Dosi di 10 mg o 25 mg di etanercept o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sono stati espressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando il criterio di risposta dell’American College of Rheumatology (ACR).
Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con etanercept a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20: etanercept 62% e 59%, placebo 23% e 11% rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: etanercept 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre e sei mesi;
p< 0,01 etanercept versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50).
Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto etanercept hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hanno ricevuto etanercept, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2 settimane successive all’inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3 mesi. È stata osservata una dose risposta: i risultati ottenuti con 10 mg sono stati intermedi tra il placebo e 25 mg. Etanercept è risultato significativamente migliore del placebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre valutazioni dell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di risposta ACR come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è stato somministrato, ogni 3 mesi, un “Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva disabilità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali e sotto-dominii riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate. Tutti i sotto-dominii del HAQ migliorarono nei pazienti trattati con etanercept, confrontati con i controlli a 3 ed a 6 mesi.
Dopo l’interruzione di etanercept i sintomi dell’artrite generalmente ritornano entro un mese.
Il ripristino del trattamento con etanercept dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità di risposte dei pazienti che hanno ricevuto etanercept senza interruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto. Sono state osservate risposte durature mantenute fino a 10 anni
nell’estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto etanercept senza interruzione.
L’efficacia di etanercept è stata confrontata con il metotrexato in un terzo studio randomizzato, con controllo attivo, avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con metotrexato. Dosi di 10 mg o 25 mg di etanercept sono state somministrate per via sottocutanea (SC) due volte a settimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotrexato sono state aumentate da 7,5 mg/settimana fino ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8 settimane dello studio e proseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico con etanercept 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto entro 2 settimane, è stato simile a quello osservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. Al basale i pazienti avevano un moderato grado di disabilità, con un punteggio medio di HAQ compreso tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con etanercept 25 mg ha determinato un sostanziale miglioramento a 12 mesi, con il 44% circa dei pazienti che hanno raggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale miglioramento è stato mantenuto durante il 2° anno di questo studio.
In questo studio, il danno strutturale dell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed espresso come cambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed il tasso di riduzione dello spazio articolare (JSN).Le radiografie di mani/polsi e piedi sono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mg di etanercept ha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla dose da 25 mg. La dose di 25 mg di etanercept ha avuto un effetto significativamente superiore sul tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi rispetto al metotrexato. Le differenze nel TSS e nel JSN non sono risultate statisticamente significative tra metotrexato ed etanercept 25 mg. I risultati sono mostrati nella seguente figura:
Progressione radiografica: confronto di etanercept vs metotrexato (MTX) in pazienti con artrite reumatoide della durata < 3 anni
In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’efficacia clinica, la sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo etanercept (25 mg due volte a settimana), con il solo metotrexato (da 7,5 a 20 mg a settimana, dose media 20 mg) e con la associazione di etanercept e metotrexato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i
20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un medicinale antireumatico modificante la malattia (DMARD) diverso da metotrexato.
I pazienti nel gruppo terapeutico di etanercept in associazione con metotrexato hanno avuto una risposta ACR 20, ACR 50, ACR 70 e un miglioramento dei punteggi DAS e HAQ, sia a 24 che a
52 settimane significativamente più alta rispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia (i risultati sono mostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per etanercept in associazione con metotrexato rispetto ad etanercept in monoterapia e metotrexato in monoterapia.
Risultati sull’efficacia clinica a 12 mesi: confronto etanercept vs. metotrexato vs. etanercept in associazione con metotrexato in pazienti con artrite reumatoide da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni
Punteggio basaleb
settimana 52b
Remissionec
a:I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non responder.
b:I valori per Disease Activity Score (DAS) sono le medie.
c:La remissione è definita come DAS < 1,6
Valori di p nei confronti a coppie: † = p < 0,05 per il confronto di etanercept + metotrexato vs metotrexato e ϕ = p < 0,05 per il confronto di etanercept + metotrexato vs etanercept
La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con etanercept rispetto al gruppo trattato con metotrexato, mentre la associazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica (vedi figura sotto riportata).
Progressione radiografica: confronto tra etanercept vs metotrexato vs etanercept in associazione con metotrexato in pazienti con artrite reumatoide da un periodo compreso tra i 6 mesi e i
20 anni (risultati a 12 mesi)
Valori di p nei confronti a coppie: * = p < 0,05 per il confronto di etanercept vs metotrexato, † =
p < 0,05, per il confronto di etanercept + metotrexato vs metotrexato e ϕ = p < 0.05, per il confronto di etanercept + metotrexato vs etanercept.
Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per etanercept in associazione con metotrexato rispetto ad etanercept in monoterapia e metotrexato in monoterapia. Analogamente, vantaggi significativi per etanercept in monoterapia rispetto a metotrexato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi.
In un’analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS ≤ 0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con etanercept in associazione con metotrexato rispetto al gruppo trattato con solo etanercept e con solo metotrexato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p< 0,05). La differenza fra il gruppo trattato con solo etanercept e il gruppo trattato con solo metotrexato era anche significativa (p< 0,05). Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, i tassi di non progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%.
La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di etanercept (due iniezioni SC da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono state valutate in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con Artrite Reumatoide attiva. In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50 mg di etanercept una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di etanercept due volte a settimana. Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trattamento con etanercept sono risultati comparabili all’8a settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’artrite reumatoide; i dati alla 16a settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.
Un’iniezione singola di 50 mg /ml di etanercept si è dimostrata bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml.
L’efficacia di etanercept è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo su 205 pazienti affetti da artrite psoriasica. I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 e i
70 anni e presentavano artrite psoriasica in forma attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti) in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spondilitico-simile. I pazienti presentavano anche psoriasi a placche con un indice di lesione ≥ 2 cm di diametro. I pazienti erano stati precedentemente trattati con FANS (86%), DMARD (80%), e corticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con metotrexato (stabile per ≥ 2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotrexato ≤ 25 mg/settimana. Dosi di 25 mg di etanercept (basate sugli studi di “dose-finding” nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6 mesi. Alla fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata totale fino a 2 anni.
Risposte dei pazienti affetti da artrite psoriasica in uno studio controllato con placebo
a:25 mg di etanercept SC due volte a settimana
b:p < 0,001, etanercept vs placebo
c:p < 0,01, etanercept vs placebo
(p < 0.001), e le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotrexato. La qualità della vita nei pazienti affetti da artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l’indice di disabilità HAQ. Il punteggio dell’indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con etanercept, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0.001).
Le variazioni radiografiche sono state valutate nello studio sull’artrite psoriasica. Le radiografie delle mani e dei polsi sono state ottenute al basale e ai mesi 6,12 e 24. Il TSS modificato al mese 12 è presentato nella Tabella sotto riportata. In un’analisi nella quale tutti i pazienti usciti dallo studio per qualsiasi ragione sono stati considerati come se avessero avuto una progressione radiologica, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento al TSS ≤ 0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con etanercept in confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs. 47%, rispettivamente, p ≤ 0,001). L’effetto di etanercept sulla progressione radiografica era mantenuto nei pazienti che continuavano il trattamento durante il secondo anno. Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei pazienti con coinvolgimento poliarticolare simmetrico delle articolazioni.
L’efficacia di etanercept nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizzati, in
doppio-cieco, che hanno confrontato la somministrazione di etanercept 25 mg due volte a settimana con il placebo. Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con etanercept. Il più ampio di questi studi (n = 277) ha arruolato pazienti che avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio ≥ 30 su scala analogico-visiva (VAS) per la media della durata e intensità della rigidità mattutina più un punteggio VAS ≥ 30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri: valutazione globale del paziente; media dei valori VAS per il dolore lombosacrale notturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath Ankylosing Spondylits Functional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevano continuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti con anchilosi completa della spina dorsale. Dosi di 25 mg di etanercept (basate su studi per determinare la dose in pazienti con artrite reumatoide) o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti.
Risposte in pazienti con spondilite anchilosante in uno studio controllato con placebo
a:p< 0,001, etanercept vs. placebo
Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto etanercept, le risposte cliniche erano evidenti già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia.
In un quarto studio, in doppio-cieco, controllato con placebo di 356 pazienti con spondilite anchilosante attiva, sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di etanercept 50 mg (due iniezioni sottocutanee da 25 mg) somministrato una volta a settimana confrontato con etanercept 25 mg somministrato due volte a settimana. I profili di sicurezza e di efficacia del 50 mg una volta a
settimana e 25 mg due volte a settimana erano simili.
L'efficacia di etanercept nei pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica (nr-AxSpA) è stata valutata in uno studio randomizzato, con una fase in doppio cieco di 12 settimane, controllato con placebo. Lo studio ha valutato 215 pazienti adulti (popolazione intent-to-treat modificata) affetti da spondiloartrite assiale non radiografica attiva (da 18 a 49 anni di età), definiti come pazienti che soddisfacevano i criteri classificativi ASAS di spondiloartrite assiale ma non i criteri New York modificati per SA. I pazienti dovevano anche avere dimostrato una risposta inadeguata o un'intolleranza a due o più medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS). Nel periodo in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto dosi di 50 mg alla settimana di etanercept o di placebo per
12 settimane. La più importante misura in termini di efficacia (ASAS 40) è stata rappresentata da un miglioramento del 40% in almeno tre dei quattro domini ASAS e l'assenza di deterioramento nel quarto dominio. Al periodo in doppio cieco ha fatto seguito un periodo in aperto durante il quale tutti i pazienti hanno ricevuto una dose di 50 mg di etanercept alla settimana per le successive 92 settimane. La RM delle articolazioni sacro iliache e della colonna è stata eseguita per determinare il grado di infiammazione al baseline e alle settimane 12 e 104.
Risposte cliniche, in doppio
cieco, alla settimana 12
N = da 106 a 109*
Remissione parziale ASAS
a: p< 0,001, b:<0,01 e c:<0,05, tra etanercept e placebo rispettivamente
Alla settimana 12, si è osservato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) assegnato all'articolazione sacro-iliaca (SIJ) in base alla RM eseguita sui pazienti che ricevevano etanercept. La variazione media corretta rispetto al basale è risultata pari a 3,8 per i pazienti trattati con etanercept (n = 95) verso 0,8 per i pazienti trattati con placebo (n = 105) (p< 0,001). Alla settimana 104, il cambiamento medio rispetto al baseline nel punteggio SPARCC in base alle RMN eseguita sui pazienti che ricevevano etanercept era 4.64 per la SJI (n = 154) e 1.40 per la colonna (n = 154).
L’uso di etanercept nei pazienti è raccomandato secondo quanto descritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazienti che “non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente (PASI< 50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.
L’efficacia di etanercept nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienti con psoriasi da moderata a grave (responsiva ad altre terapie sistemiche) non è stata valutata in studi di confronto diretto tra etanercept ed altre terapie sistemiche. Invece, la sicurezza e l’efficacia di etanercept sono state valutate in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.L’endpoint primario di efficacia in tutti e quattro gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo di trattamento ha raggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento di almeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dello Psoriasis Area and Severity Index [PASI]).
Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area di superficie corporea ≥ 10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati a ricevere una dose di 25 mg di etanercept (n = 57) o di placebo (n = 55) due volte a settimana per 24 settimane.
Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’aggiunta di un Psoriasis Area and Severity Index (PASI) di almeno 10 allo screening. Etanercept è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg due volte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante le prime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hanno ricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di etanercept sopra menzionati. Dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato il trattamento con etanercept in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppi in trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al quale erano stati originariamente randomizzati.
Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed ha avuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di etanercept o placebo due volte a settimana per 12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di etanercept in aperto due volte a settimana per ulteriori 24 settimane.
Nello studio 1, il gruppo trattato con etanercept ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p< 0.0001). A 24 settimane, il 56% dei pazienti del gruppo trattato con etanercept ha raggiunto il PASI 75 rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. I risultati principali degli studi 2, 3 e 4 sono mostrati qui di seguito.
sett. 24a
a.Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e 4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere etanercept 25 mg bisettimanalmente o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24.
b.Dermatologist Static Global Assessment. “Clear” o “Almost clear” definito come 0 o 1 su una scala da 0
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50% alla settimana 24 interrompevano il trattamento.Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI ≥ 150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound” e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con etanercept nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento.
Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) che all’ inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di etanercept due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per i pazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36.
Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept. Questi anticorpi sono stati generalmente non-neutralizzanti e transitori. Non sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
La sicurezza e l’efficacia di etanercept sono state valutate in uno studio in due parti condotto su 69 bambini affetti da artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare che avevano avuto diversi tipi di esordio dell’artrite idiopatica giovanile (poliartrite, pauciartrite, esordio sistemico). Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni affetti da artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare in fase attiva da moderata a grave, refrattari od intolleranti al metotrexato; i pazienti rimanevano sotto una dose stabile di un singolo medicinale anti-infiammatorio non-steroideo e/o prednisone (< 0,2 mg/kg/giorno o massimo 10 mg). Durante la parte 1, tutti i pazienti ricevevano
0,4 mg/kg (massimo 25 mg per dose) di etanercept per via sottocutanea, due volte a settimana. Durante la parte 2, i pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90, erano randomizzati per continuare etanercept o per ricevere il placebo per quattro mesi, e valutati per la riesacerbazione della malattia. Le risposte sono state valutate utilizzando l’ACR Pedi 30, definito come
miglioramento ≥ 30% in almeno tre di sei e un peggioramento ≥ 30% in non più di uno di sei criteri fondamentali JRA, inclusi conta delle articolazioni attive, limitazione del movimento, valutazioni globali di medico e paziente/genitore, valutazione funzionale e velocità di eritrosedimentazione (VES). La riacutizzazione della malattia è stata definita come peggioramento ≥ 30% in tre di sei criteri fondamentali JRA, un miglioramento ≥ 30% in non più di uno di sei criteri fondamentali JRA ed un minimo di due articolazioni attive.
Nella parte 1 dello studio, 51 pazienti su 69 (74%) manifestavano una risposta clinica ed entravano nella parte 2. Nella parte 2, 6 pazienti su 25 (24%) che continuavano con etanercept manifestavano la riacutizzazione della malattia, contro i 20 pazienti dei 26 (77%) che ricevevano il placebo (p = 0,007). Dall’inizio della parte 2, il tempo medio alla riacutizzazione è stato ≥ 116 giorni per i pazienti che ricevevano etanercept e 28 giorni per i pazienti che ricevevano il placebo. Dei pazienti che mostravano una risposta clinica al giorno 90 e che entravano nella parte 2 dello studio, alcuni di quelli che rimanevano con etanercept continuavano a migliorare dal 3° mese fino al 7°, mentre quelli che ricevevano il placebo non miglioravano.
La sicurezza a lungo termine di etanercept in monoterapia (n = 103), di etanercept con metotrexato
(n = 294) o del metotrexato in monoterapia (n = 197) è stata valutata fino a 3 anni in un registro di 594 bambini di età compresa tra i 2 e i 18 anni con artrite idiopatica giovanile, 39 dei quali avevano un’età compresa tra i 2 e i 3 anni. Complessivamente le infezioni erano segnalate più comunemente nei pazienti trattati con etanercept rispetto a quelli trattati con metotrexato in monoterapia (3,8 versus 2%), e le infezioni associate all’utilizzo di etanercept erano di maggiore gravità.
In un altro studio a singolo braccio, in aperto, 60 pazienti con oligoartrite estesa (15 pazienti dell’età di 2-4 anni, 23 pazienti da 5 a 11 anni e 22 pazienti da 12 a 17 anni), 38 pazienti con artrite correlata ad entesite (12-17 anni di età) e 29 pazienti con artrite psoriasica (12-17 anni di età) sono stati trattati con etanercept alla dose di 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg per dose), somministrati settimanalmente per 12 settimane. In ciascuno dei sottotipi JIA, la maggior parte dei pazienti rispondeva ai criteri ACR Pedi 30 ed aveva dimostrato miglioramento clinico degli endpoint secondari quali numero di articolazioni dolenti e valutazione complessiva del medico. Il profilo di sicurezza è stato coerente con quello osservato in altri studi JIA.
Non sono stati condotti studi in pazienti con artrite idiopatica giovanile per valutare gli effetti della terapia continua con etanercept in pazienti che non rispondevano entro tre mesi dall’inizio della terapia. Analogamente, non sono stati condotti studi per valutare gli effetti dell’interruzione o della riduzione della dose raccomandata di etanercept, dopo il suo impiego a lungo termine in pazienti con JIA.
1 volta a settimana (N = 106)
Abbreviazioni: sPGA-static Physician Global Assessment. a. p < 0,0001 rispetto al placebo
La sicurezza e l’efficacia a lungo termine di etanercept 0,8 mg/kg (fino ad un massimo di 50 mg) una volta a settimana sono state valutate in uno studio di estensione in aperto che coinvolgeva 181 pazienti pediatrici con psoriasi a placche somministrando il prodotto fino a 2 anni oltre le 48 settimane indicate sopra. L’esperienza a lungo termine con etanercept è stata in genere comparabile a quella riscontrata nello studio originale di 48 settimane e non sono emersi nuovi problemi di sicurezza.
L’etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. La biodisponibilità assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di etanercept, la concentrazione sierica massima media osservata in
volontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 µg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 µg•ora/ml.
Nei pazienti con artrite reumatoide trattati, i profili della concentrazione media sierica allo steady state
sono stati Cmax 2.4 mg/l vs 2.6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l vs 1.4 mg/l, e AUC parziale 297 mg•ora/l vs 316 mg•ora/l, rispettivamente per 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n = 21) vs 25 mg di
etanercept due volte a settimana (n = 16). In uno studio in aperto, a dose singola, a due trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo steady state di etanercept sono state 466 µg•ora/ml e 474 µg•ora/ml, rispettivamente per etanercept 50 mg una volta a settimana (N = 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148).
L’etanercept viene eliminato lentamente dall’organismo. Ha una lunga emivita, di circa 70 ore. La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, un po' più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, la farmacocinetica di etanercept in pazienti affetti da artrite reumatoide, spondilite anchilosante, psoriasi a placche è simile.
In uno studio con etanercept sulla artrite idiopatica giovanile a decorso poliarticolare, 69 pazienti (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana per tre mesi. L’andamento delle concentrazioni sieriche fu simile a quello osservato in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide. I bambini più giovani (4 anni di età), avevano una clearance ridotta (clearance aumentata quando normalizzata per il peso) in confronto con bambini più grandi (12 anni di età) ed adulti. Una simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10-17 anni di età) avrebbero livelli sierici vicini a quelli osservati negli adulti, bambini più piccoli avrebbero livelli apprezzabilmente più bassi.
0,8 mg pro chilo di etanercept (fino ad una dose massima di 50 mg a settimana) una volta a settimana per 48 settimane. Le concentrazioni sieriche medie allo steady state variavano da 1,6 a 2,1 mcg/ml alle settimane 12, 24 e 48. Queste concentrazioni medie sieriche nei pazienti con psoriasi pediatrica a placche sono simili a quelle osservate nei pazienti con artrite idiopatica giovanile (trattati con 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana, fino ad una dose massima di 50 mg a settimana). Queste concentrazioni medie sono simili a quelle osservate nei pazienti adulti con psoriasi a placche trattati con 25 mg di etanercept due volte a settimana.
Durante gli studi tossicologici condotti con etanercept, non si è manifestata una tossicità dose-limite od organo bersaglio. Etanercept è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo. A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con
etanercept studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.
Etanercept non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2000 mg/Kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/Kg. Etanercept non ha provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/Kg) risultante in concentrazioni sieriche del medicinale basate sull’AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
Conservare in frigorifero (tra 2 °C e 8 °C). Non congelare.
Tenere le siringhe preriempite e le penne preriempite nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
4 settimane fuori dal frigo, Erelzi deve essere gettato.
6.5Natura e contenuto della confezione
Siringa di vetro trasparente di tipo I con ago di acciaio inossidabile da 27 G x ½ '' con dispositivo di protezione dell’ago con impugnatura, cappuccio dell’ago in gomma e stantuffo di plastica, contenente 0,5 ml o 1,0 ml di soluzione.
Erelzi è fornito in una siringa preriempita monouso assemblata dentro una penna di forma triangolare con una finestra trasparente ed etichetta (penna SensoReady). La siringa preriempita all’interno della penna è una siringa di vetro trasparente di tipo I con ago di acciaio inossidabile da 27 G x ½ '' con cappuccio interno dell’ago in gomma, contenente 1,0 ml di soluzione.
Le confezioni contengono 1, 2 o 4 siringhe preriempite o penne preriempite di Erelzi. Le confezioni multiple contengono 12 (3 scatole da 4) siringhe preriempite o penne preriempite di Erelzi. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Istruzioni per l’uso e la manipolazione di Erelzi siringa preriempita
Prima dell’iniezione bisogna attendere che la siringa preriempita di Erelzi per mono-somministrazione raggiunga la temperatura ambiente (approssimativamente dai 15 ai 30 minuti). Il cappuccio dell’ago non deve essere rimosso mentre si attende che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente. La soluzione deve essere da limpida a leggermente opalescente, incolore a leggermente giallastra e può contenere piccole particelle proteiche traslucide o bianche.
Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per l’uso di Erelzi siringa preriempita”.
Istruzioni per l’uso e la manipolazione di Erelzi penna preriempita SensoReady
Prima dell’iniezione bisogna attendere che le penne preriempite di Erelzi per mono-somministrazione raggiungano la temperatura ambiente (approssimativamente dai 15 ai 30 minuti). Il cappuccio dell’ago non deve essere rimosso mentre si attende che la penna preriempita raggiunga la temperatura ambiente. Guardando attraverso la finestra di ispezione, la soluzione deve apparire da limpida a leggermente opalescente, incolore a leggermente giallastra e può contenere piccole particelle proteiche traslucide o bianche.
Istruzioni dettagliate per la somministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per l’uso di Erelzi penna SensoReady”.
8.NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (I) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO