Source: https://pharmacafennica.fi/spc/12710720
Timestamp: 2019-07-18 21:14:19+00:00
Document Index: 22926217

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

DUPIXENT injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 300 mg - Pharmaca Fennica
Dupilumabi 300 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
Yksi kertakäyttöinen esitäytetty ruisku sisältää 300 mg dupilumabia 2 ml:ssa liuosta (150 mg/ml).
Dupilumabi on täysin humaani interleukiini (IL) 4 ‑alfareseptorin monoklonaalinen vasta-aine, joka estää IL‑4/IL‑13 -signaalivälitystä. Dupilumabi tuotetaan kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.
Dupixent on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean atooppisen ihottuman hoitoon aikuisille potilaille, joille harkitaan systeemistä hoitoa.
Hoidon lopettamista on harkittava atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla, joilla ei ole todettu hoitovastetta 16 viikon hoidon jälkeen. Joidenkin aluksi osittaisen hoitovasteen saaneiden potilaiden tila saattaa parantua, kun hoitoa jatketaan yli 16 viikon ajan.
Potilaille, joilla on vaikea astma ja joita hoidetaan oraalisilla kortikosteroideilla tai potilaille, joilla on vaikea astma ja lisäksi keskivaikea tai vaikea atooppinen ihottuma, aloitusannos 600 mg (kaksi 300 mg:n injektiota), minkä jälkeen annetaan 300 mg kahden viikon välein injektiona ihon alle.
Kaikille muille potilaille aloitusannos 400 mg (kaksi 200 mg:n injektiota), minkä jälkeen annetaan 200 mg kahden viikon välein injektiona ihon alle.
Iäkkäät potilaat (vähintään 65‑vuotiaat)
Annoksen muuttamista potilaan painon perusteella ei suositella (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Dupilumabin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden atooppista ihottumaa sairastavien lasten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietoja ei ole saatavilla.
Aloitusannos 600 mg annetaan kahtena peräkkäisenä 300 mg:n injektiona eri pistoskohtiin.
Tämän lääkevalmisteen 300 mg:n annos sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) eli se on käytännössä ”natriumiton”.
Taulukossa 1 on lueteltu atooppista ihottumaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 1: Luettelo haittavaikutuksista atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla
Taulukossa 2 on lueteltu astmaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittavaikutukset elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 2: Luettelo haittavaikutuksista astmaa sairastavilla potilailla
Dupilumabi on rekombinantti ihmisen monoklonaalinen IgG4-vasta-aine, joka estää interleukiini 4- ja interleukiini 13‑signaalivälitystä. Dupilumabi estää IL‑4-signaalivälitystä tyypin I reseptorin (IL4Rα/γc) kautta ja sekä IL‑4- että IL‑13-signaalivälitystä tyypin II reseptorin (IL‑4Rα/IL‑13Rα) kautta. IL‑4 ja IL‑13 ovat keskeisiä ihmisen tyypin 2 tulehdussairauksien, kuten atooppisen ihottuman ja astman, syntyyn vaikuttavia tekijöitä. Potilaiden IL-4/IL-13-signalointireitin toiminnan estäminen dupilumabilla vähentää monien tyypin 2 tulehduksen välittäjäaineiden pitoisuuksia.
Kliininen teho ja turvallisuus atooppista ihottumaa sairastavilla potilailla
Dupilumabin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin sekä monoterapiana että yhdistettynä paikallisiin kortikosteroideihin kolmessa keskeisessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (SOLO 1, SOLO 2 ja CHRONOS). Tutkimuksiin osallistui yhteensä 2 119 vähintään 18-vuotiasta, keskivaikeaa tai vaikeaa atooppista ihottumaa sairastavaa potilasta, joiden ihottuman vaikeusaste oli IGA-mittarilla (tutkijalääkärin tekemä yleinen arviointi, Investigator’s Global Assessment) ≥ 3 ja ihottuman pinta-alaa ja vaikeusastetta kuvaavalla EASI-mittarilla (Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 ja joilla ihottuma-alueen osuus kehon pinta-alasta (BSA) oli vähintään 10 %. Näiden kolmen tutkimuksen sisäänottokriteerit täyttävien potilaiden hoitovaste paikallislääkitykseen oli ollut aiemmin riittämätön.
Kaikissa kolmessa tutkimuksessa potilaat saivat 1) dupilumabia 600 mg:n aloitusannoksen (kaksi 300 mg:n injektiota) päivänä 1, minkä jälkeen heille annettiin 300 mg kahden viikon välein, tai 2) dupilumabia 600 mg:n aloitusannoksen päivänä 1, minkä jälkeen heille annettiin 300 mg kerran viikossa, tai 3) vastaavanlaista lumelääkettä. Dupilumabi annettiin kaikissa tutkimuksissa injektiona ihon alle. Jos atooppisen ihottuman oireet olivat sietämättömiä, potilaat saivat tarvittaessa käyttää oirelääkitystä (kuten vahvempia paikallisia steroideja tai systeemisiä immuunisalpaajia) tutkijalääkärin harkinnan mukaan. Oirelääkitystä käyttäneiden katsottiin olevan potilaita, jotka eivät saaneet hoitovastetta.
SOLO 1 ‑tutkimukseen osallistui 671 potilasta (224 lumelääkeryhmässä, 224 ryhmässä, joka sai dupilumabia 300 mg kahden viikon välein, ja 223 ryhmässä, joka sai dupilumabia 300 mg kerran viikossa). Hoitojakso kesti 16 viikkoa.
SOLO 2 ‑tutkimukseen osallistui 708 potilasta (236 lumelääkeryhmässä, 233 ryhmässä, joka sai dupilumabia 300 mg kahden viikon välein, ja 239 ryhmässä, joka sai dupilumabia 300 mg kerran viikossa). Hoitojakso kesti 16 viikkoa.
CHRONOS ‑tutkimukseen osallistui 740 potilasta (315 lumelääkettä ja paikallista kortikosteroidia saaneiden ryhmässä, 106 ryhmässä, joka sai dupilumabia 300 mg kahden viikon välein ja paikallista kortikosteroidihoitoa, ja 319 ryhmässä, joka sai dupilumabia 300 mg kerran viikossa ja paikallista kortikosteroidihoitoa). Hoitojakso kesti 52 viikkoa. Lähtötilanteessa potilaille aloitettiin dupilumabin tai lumelääkkeen ja samanaikaisesti paikallisen kortikosteroidin anto tavanomaisen hoito-ohjelman mukaisesti. Potilaat saivat myös käyttää paikallisia kalsineuriinin estäjiä.
Päätemuuttujat
Kaikissa kolmessa keskeisessä tutkimuksessa samanaikaiset ensisijaiset päätemuuttujat olivat niiden potilaiden osuus, joiden IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 ("ei merkkejä atooppisesta ihottumasta" tai "ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta") ja joilla pistemäärä IGA-asteikolla 0–4 oli pienentynyt vähintään 2 pistettä, ja niiden potilaiden osuus, joilla todettiin EASI-mittarilla (EASI‑75) arvioituna vähintään 75 %:n paraneminen lähtötilanteesta viikolle 16. Muita arvioituja lopputulosmuuttujia olivat EASI-mittarilla arvioituna vähintään 50 % parantuneiden potilaiden osuus (EASI‑50), EASI-mittarilla arvioituna vähintään 90 % parantuneiden potilaiden osuus (EASI‑90), kutinan väheneminen mitattuna pahinta kutinaa kuvaavalla NRS-asteikolla (Numerical Rating Scale) sekä atooppisen ihottuman pisteytykseen käytettävällä SCORAD-asteikolla (SCORing Atopic Dermatitis) saatu prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta viikolle 16. Muita toissijaisia päätemuuttujia olivat POEM- (Patient Oriented Eczema Measure), DLQI- (Dermatology Life Quality Index) ja HADS- (Hospital Anxiety and Depression Scale) mittareilla saadut keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta viikolle 16. CHRONOS-tutkimuksessa arvioitiin myös valmisteen tehoa viikolla 52.
Lähtötilanteen tiedot
Monoterapiatutkimusten (SOLO 1 ja SOLO 2) kaikissa hoitoryhmissä tutkittavien keskimääräinen ikä oli 38,3 vuotta ja keskimääräinen paino 76,9 kg; tutkittavista 42,1 % oli naisia, 68,1 % valkoihoisia, 21,8 % aasialaisia ja 6,8 % tummaihoisia. Näissä tutkimuksissa 51,6 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA-pistemäärä oli 3 (keskivaikea atooppinen ihottuma), 48,3 %:lla potilaista IGA oli 4 (vaikea atooppinen ihottuma) ja 32,4 % potilaista oli saanut aiemmin systeemisiä immuunisalpaajia. Lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 33,0, viikoittaisen kutinan määrä oli NRS-asteikolla mitattuna keskimäärin 7,4, lähtötilanteen keskimääräinen SCORAD-pistemäärä oli 67,8, keskimääräinen POEM-pistemäärä 20,5, keskimääräinen DLQI-pistemäärä 15,0 ja keskimääräinen HADS-kokonaispistemäärä 13,3. Tutkimuksessa, jossa annettiin samanaikaisesti paikallisia kortikosteroideja (CHRONOS), kaikkien hoitoryhmien tutkittavien keskimääräinen ikä oli 37,1 vuotta ja keskimääräinen paino 74,5 kg; tutkittavista 39,7 % oli naisia, 66,2 % valkoihoisia, 27,2 % aasialaisia ja 4,6 % tummaihoisia. Tässä tutkimuksessa 53,1 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA-pistemäärä oli 3, 46,9 %:lla potilaista lähtötilanteen IGA oli 4 ja 33,6 % potilaista oli saanut aiemmin systeemisiä immuunisalpaajia. Lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 32,5, viikoittaisen kutinan määrä oli NRS-asteikolla mitattuna 7,3, lähtötilanteen keskimääräinen SCORAD-pistemäärä oli 66,4, keskimääräinen POEM-pistemäärä 20,1, keskimääräinen DLQI-pistemäärä 14,5 ja keskimääräinen HADS-kokonaispistemäärä 12,7.
16 viikon pituiset monoterapiatutkimukset (SOLO 1 ja SOLO 2)
SOLO 1‑ ja SOLO 2 ‑tutkimuksissa merkittävästi suurempi osa dupilumabiryhmään satunnaistetuista potilaista oli saavuttanut 16 viikon kuluttua lähtötilanteesta IGA-mittarilla arvioidun hoitovasteen 0 tai 1, EASI-75-vasteen ja/tai kutinan lievittymisen vähintään neljällä NRS-pisteellä lumeryhmään verrattuna (ks. taulukko 3).
Lumeryhmään verrattuna merkittävästi suuremmalla osalla dupilumabiryhmään satunnaistetuista potilaista kutina lievittyi nopeasti (määriteltiin vähintään 4 pisteen parannukseksi jo viikolla 2; p < 0,01), ja kutinaan hoitovasteen saaneiden potilaiden osuus suureni edelleen hoitojakson aikana NRS-mittarilla arvioituna. NRS-asteikolla arvioitu kutinan lievittyminen ilmeni samanaikaisesti atooppisen ihottuman objektiivisesti todettujen oireiden paranemisen kanssa.
Kuvassa 1 esitetään EASI-mittarilla arvioitu keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta ja kuvassa 2 NRS-asteikolla arvioitu keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta enintään 16 viikkoa kestäneen hoidon jälkeen.
Taulukko 3: Dupilumabimonoterapian tehoa koskevat tulokset viikon 16 kohdalla (FAS)
300 mg kahden
EASI, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta, % (+/‑ SE)
‑37,6 %
‑72,3 %e
‑72,0 %e
‑30,9 %
‑67,1 %e
‑69,1 %e
SCORAD, pienimmän neliösumman keskimääräinen
‑57,7 %e
‑57,0 %e
‑19,7 %
‑51,1 %e
‑53,5 %e
Kutinan NRS, pienimmän neliösumman keskimääräinen
‑26,1 %
‑51,0 %e
‑48,9 %e
‑15,4 %
‑44,3 %e
‑48,3 %e
Niiden potilaiden määrä, joilla kutinaa
kuvaava NRS-pistemäärä oli lähtötilanteessa ≥ 4
Kutinan NRS (≥ 4 pisteen paraneminen),
% vasteen saaneitac, d
SE = keskivirhe (standard error)
b Vasteen saaneeksi määriteltiin potilas, jonka IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 (”ei merkkejä atooppisesta ihottumasta” tai ”ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta”) ja jolla pistemäärä IGA-asteikolla 0–4 oli pienentynyt vähintään 2 pistettä.
c Potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta, katsottiin potilaat, jotka saivat oirelääkitystä tai joiden tiedot olivat puutteelliset.
d Viikon 2 kohdalla kutina lievittyi vähintään neljällä NRS-pisteellä merkittävästi suuremmalla osalla potilaista dupilumabiryhmässä kuin lumeryhmässä (p < 0,01).
e p-arvo < 0,0001
Kuva 1: EASI-arvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta SOLO 1a‑ ja SOLO 2a ‑tutkimuksissa (FAS)b
a Tehoa mittaavien päätemuuttujien primaarianalyyseissä potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta, katsottiin potilaat, jotka olivat saaneet oirelääkitystä tai joiden tiedot olivat puutteelliset.
b Täydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat.
Kuva 2: NRS-arvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta SOLO 1a‑ ja SOLO 2a ‑tutkimuksissa (FAS)b
Hoitovaikutukset SOLO 1‑ ja SOLO 2 ‑tutkimusten alaryhmissä (paino, ikä, sukupuoli, rotu ja taustahoito, immuunisalpaajat mukaan lukien) olivat yhdenmukaiset koko tutkimuspopulaation tulosten kanssa.
52 viikon mittainen tutkimus, jossa annettiin samanaikaisesti paikallisia kortikosteroideja (CHRONOS)
CHRONOS-tutkimuksessa merkittävästi suurempi osa dupilumabia 300 mg kahden viikon välein ja paikallista kortikosteroidia saavien ryhmään satunnaistetuista potilaista saavutti IGA-mittarilla arvioidun hoitovasteen 0 tai 1, EASI‑75-vasteen ja/tai kutinan lievittymisen vähintään neljällä NRS-pisteellä lähtötilanteesta viikkoon 16 ja viikkoon 52 mennessä verrattuna lumelääkettä ja paikallista kortikosteroidia saaneiden ryhmään (ks. taulukko 3).
Lumelääkettä ja paikallista kortikosteroidia saaneiden ryhmään verrattuna merkittävästi suuremmalla osalla dupilumabia ja paikallista kortikosteroidia saavien ryhmään satunnaistetuista potilaista kutina lievittyi nopeasti (määriteltiin vähintään 4 pisteen parannukseksi jo viikolla 2; p < 0,05), ja kutinaan hoitovasteen saaneiden potilaiden osuus suureni edelleen hoitojakson aikana NRS-mittarilla arvioituna. NRS-asteikolla arvioitu kutinan lievittyminen ilmeni samanaikaisesti atooppisen ihottuman objektiivisesti todettujen oireiden paranemisen kanssa.
Kuvassa 3 esitetään EASI-mittarilla arvioitu keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta ja kuvassa 4 NRS-asteikolla arvioitu keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 52 mennessä CHRONOS-tutkimuksessa.
Taulukko 4: Dupilumabin ja samanaikaisen paikallisen kortikosteroidihoidon (TCS)a tehoa koskevat tulokset viikon 16 ja viikon 52 kohdalla CHRONOS-tutkimuksessa
Viikko 16 (FAS)b
Viikko 52 (FAS viikolla 52)b
Lumelääke ja TCS
viikon välein ja TCS
viikossa ja TCS
IGA 0 tai 1c, % vasteen saaneitad
EASI-50, % vasteen saaneitad
EASI-75, % vasteen saaneitad
EASI-90, % vasteen saaneitad
‑48,4 %
‑80,5 %f
‑81,5 %f
‑60,9 %
‑84,9 %g
‑87,8 %h
‑36,2 %
‑63,9 %f
‑65,9 %f
‑47,3 %
‑69,7 %f
‑70,4 %f
‑30,3 %
‑56,6 %f
‑57,1 %f
‑31,7 %
‑57,0 %i
‑56,5 %f
% vasteen saaneitad,e
SE = keskivirhe
aKaikki potilaat saivat koko tutkimuksen ajan taustahoitona paikallisia kortikosteroideja ja saivat käyttää paikallisesti kalsineuriinin estäjiä.
b Täydellinen analyysisarja (Full Analysis Set, FAS) sisältää kaikki satunnaistetut potilaat. Viikon 52 täydellinen analyysisarja sisältää kaikki potilaat, jotka oli satunnaistettu vähintään yhtä vuotta ennen primaarianalyysin viimeistä tietojenkeräyspäivää.
c Vasteen saaneeksi määriteltiin potilas, jonka IGA-pistemäärä oli 0 tai 1 (”ei merkkejä atooppisesta ihottumasta” tai ”ei juurikaan merkkejä atooppisesta ihottumasta”) ja jolla pistemäärä IGA-asteikolla 0–4 oli pienentynyt vähintään 2 pistettä.
d Potilaiksi, jotka eivät saaneet hoitovastetta, katsottiin potilaat, jotka saivat oirelääkitystä tai joiden tiedot olivat puutteelliset.
e Viikon 2 kohdalla kutina lievittyi vähintään neljällä NRS-pisteellä merkittävästi suuremmalla osalla potilaista dupilumabiryhmässä kuin lumeryhmässä (p < 0,05).
f p-arvo < 0,0001
g p-arvo = 0,0015
h p-arvo = 0,0003
i p-arvo = 0,0005
Kuva 3: EASI-arvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta CHRONOS-tutkimuksessaa (FAS viikolla 52)b
b Viikon 52 täydellinen analyysisarja sisältää kaikki potilaat, jotka oli satunnaistettu vähintään yhtä vuotta ennen primaarianalyysin viimeistä tietojenkeräyspäivää.
Kuva 4: NRS-arvojen keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta CHRONOS-tutkimuksessaa (FAS viikolla 52)b
Hoitovaikutukset CHRONOS-tutkimuksen alaryhmissä (paino, ikä, sukupuoli, rotu ja taustahoito, immuunisalpaajat mukaan lukien) olivat yhdenmukaiset koko tutkimuspopulaation tulosten kanssa.
Kliininen vaste potilailla, joiden sairautta ei ollut saatu riittävästi hallintaan siklosporiinilla, jotka eivät sietäneet siklosporiinia tai joille ei ollut suositeltavaa käyttää siklosporiinia (CAFE-tutkimus, Clinical Response in Patients Not Adequately Controlled with, Intolerant to, or for whom Ciclosporin Treatment was Inadvisable)
CAFE-tutkimuksessa arvioitiin paikallisen kortikosteroidin kanssa samanaikaisesti annetun dupilumabin tehoa lumelääkkeeseen verrattuna 16 viikon mittaisen hoitojakson aikana atooppista ihottumaa sairastavilla aikuispotilailla, joiden sairautta ei ollut saatu riittävästi hallintaan suun kautta annettavalla siklosporiinilla, jotka eivät sietäneet suun kautta annettavaa siklosporiinia tai joille siklosporiinihoito oli sillä hetkellä vasta-aiheinen tai ei ollut lääketieteellisesti suositeltavaa.
Tutkimukseen osallistui yhteensä 325 potilasta, joista 210 oli aiemmin altistunut siklosporiinille ja 115 ei ollut koskaan altistunut siklosporiinille, koska siklosporiinihoito ei ollut heille lääketieteellisesti suositeltavaa. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 38,4 vuotta, 38,8 % oli naisia, lähtötilanteen keskimääräinen EASI-pistemäärä oli 33,1, keskimääräinen BSA oli 55,7, lähtötilanteessa NRS-mittarilla arvioitu viikoittainen keskimääräinen kutina oli 6,4, lähtötilanteen keskimääräinen SCORAD-pistemäärä oli 67,2 ja lähtötilanteen keskimääräinen DLQI oli 13,8.
Ensisijainen päätemuuttuja oli viikolla 16 EASI‑75-tuloksen saavuttaneiden potilaiden osuus.
16 viikkoa kestäneen CAFE-tutkimuksen ensisijaisista ja toissijaisista päätemuuttujista on esitetty yhteenveto taulukossa 5.
Taulukko 5: CAFE-tutkimuksen ensisijaisten ja toissijaisten päätemuuttujien tulokset
Dupilumabi 300 mg
kahden viikon välein ja TCS
EASI-75, % vasteen saaneita
‑79,8
‑78,2
‑25,4 %
‑53,9 %
‑51,7 %
‑29,5 %
‑62,4 %
‑58,3 %
DLQI, pienimmän neliösumman keskimääräinen
muutos lähtötilanteesta (SE)
(kaikki p-arvot < 0,0001)
52 viikon mittaisen CHRONOS-tutkimuksen aikana CAFE-tutkimuksen populaation kaltaisessa potilaiden alaryhmässä 69,6 % dupilumabia 300 mg kahden viikon välein saaneista potilaista ja 18,0 % lumelääkettä saaneista potilaista saavutti EASI‑75-tuloksen viikolla 16. Viikolla 52 EASI‑75-tuloksen saavuttaneita oli dupilumabia 300 mg kahden viikon välein saaneista potilaista 52,4 % ja lumelääkettä saaneista potilaista 18,6 %. Tässä potilaiden osajoukossa kutinan NRS-arvon prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta oli dupilumabia 300 mg kahden viikon välein saaneilla potilailla ‑51,4 % ja lumelääkettä saaneilla potilailla ‑30,2 % viikolla 16. Viikolla 52 vastaava prosentuaalinen muutos oli dupilumabia 300 mg kahden viikon välein saaneilla ‑54,8 % ja lumelääkettä saaneilla ‑30,9 %.
Vasteen säilyminen ja pysyvyys (SOLO CONTINUE -tutkimus)
Vasteen säilymisen ja pysyvyyden arvioimiseksi SOLO 1‑ ja SOLO 2‑tutkimuksissa viikolla 16 IGA-pistemäärän 0 tai 1 tai EASI‑75-tuloksen saavuttaneet, dupilumabia saaneet tutkittavat satunnaistettiin uudelleen SOLO-CONTINUE‑tutkimukseen, jossa he saivat vielä 36 viikon ajan joko dupilumabia tai lumelääkettä, jolloin tutkimushoidon kumulatiiviseksi kestoksi tuli 52 viikkoa. Päätemuuttujat arvioitiin viikolla 51 tai viikolla 52.
Samanaikaiset ensisijaiset päätemuuttujat olivat EASI-vasteen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta (viikko 0) viikolle 36 SOLO 1 ja SOLO 2 -tutkimusten lähtötasoon nähden ja EASI-75-tuloksen saavuttaneiden potilaiden prosenttiosuus viikolla 36 lähtötasoon nähden.
Potilaat, jotka jatkoivat SOLO 1 ja SOLO 2 -tutkimuksissa saaduilla annosohjelmilla (300 mg kahden viikon välein tai 300 mg kerran viikossa) saivat parhaan mahdollisen tehon säilyttäen kliinisen vasteen, kun taas muissa annosohjelmissa olleilla potilailla teho heikkeni annoksesta riippuen.
SOLO CONTINUE -tutkimuksen ensisijaiset ja toissijaiset päätemuuttujat viikolla 52 on vedetty yhteen taulukossa 6.
Taulukko 6: SOLO CONTINUE-tutkimuksen ensisijaisten ja toissijaisten päätemuuttujien tulokset
kahdeksan viikon välein
kahden viikon/viikon välein
Samanaikaiset ensisijaiset päätemuuttujat
Pienimmän neliösumman keskimääräinen muutos
(SE) lähtötilanteesta viikolle 36 EASI-vasteen prosentuaalisena
muutoksena alkuperäisen tutkimuksen lähtötasoon nähden
EASI-75-tuloksen saaneiden potilaiden prosenttiosuus
viikolla 36 lähtötasoon nähden, n (%)
Keskeiset toissijaiset päätemuuttujat
Viikolla 36 IGA-vasteen 1 pisteen sisällä lähtötilanteesta säilyttäneiden potilaiden
prosenttiosuus niistä potilaista, joilla oli IGA-vaste (0,1) lähtötilanteessa, n (%)
IGA-vasteen (0,1) saaneiden potilaiden prosenttiosuus viikolla 36 niistä potilaista,
joilla oli IGA-vaste (0,1) lähtötilanteessa, n (%)
Prosenttiosuus potilaista, joiden pahimman kutinan NRS-tulos oli suurentunut
vähintään 3 pistettä lähtötasosta viikolle 35 niistä potilaista,
joiden pahimman kutinan NRS-tulos oli ≤ 7 lähtötilanteessa, n (%)
†P < 0,05, *P < 0,01, **P < 0,001, ***P ≤ 0,0001
SOLO CONTINUE -tutkimuksessa havaittiin hoidon aikana ilmaantuvien ADA-vasteiden positiivisen tuloksen taipumus kasvaa annosvälin pidentyessä. Hoidon aikana ilmaantuneet ADA-vasteet: annostelu kerran viikossa: 1,2 %, kahden viikon välein: 4,3 %, neljän viikon välein: 6,0 %, kahdeksan viikon välein: 11,7 %. ADA-vasteen säilyminen yli 12 viikkoa: annostelu kerran viikossa: 0,0 %, kahden viikon välein: 1,4 %, neljän viikon välein: 0,0 %, kahdeksan viikon välein: 2,6 %.
Atooppista ihottumaa sairastavien potilaiden elämänlaatu / potilaiden ilmoittamat tulokset
Molemmissa monoterapiatutkimuksissa (SOLO 1 ja SOLO 2) sekä dupilumabia 300 mg kahden viikon välein että dupilumabia 300 mg kerran viikossa saaneiden potilaiden ryhmissä todettiin 16 viikon kohdalla lumelääkkeeseen verrattuna huomattavaa paranemista potilaiden ilmoittamissa oireissa ja atooppisen ihottuman vaikutuksessa uneen POEM-kokonaispistemäärillä arvioituna sekä terveyteen liittyvässä elämänlaadussa DLQI-kokonaispistemäärillä arvioituna. Lumeryhmään verrattuna huomattavasti suuremmalla osalla dupilumabia saaneiden ryhmien potilaista POEM- ja DLQI-kokonaispistemäärät olivat pienentyneet kliinisesti merkittävällä tavalla (määriteltiin vähintään 4 pisteen parannukseksi) lähtötilanteesta viikkoon 16. Lisäksi HADS-kokonaispistemäärillä arvioidut ahdistuneisuus- ja masennusoireet olivat vähentyneet merkittävästi dupilumabiryhmissä lumeryhmiin verrattuna viikon 16 kohdalla. Potilaiden osajoukossa, jossa tutkittavilla oli lähtötilanteessa HADS-mittarin ahdistuneisuutta tai masennusta arvioivissa osioissa vähintään 8 pistettä (ahdistuneisuuden ja masennuksen raja-arvo), lumelääkkeeseen verrattuna suurempi osuus dupilumabiryhmien potilaista saavutti HADS-mittarilla alle 8 pistettä sekä ahdistuneisuutta että masennusta arvioivissa osioissa viikolla 16 (ks. taulukko 7).
Taulukko 7: Dupilumabimonoterapian muita toissijaisia päätemuuttujia koskevat tulokset viikolla 16
SOLO 1 viikolla 16
SOLO 2 viikolla 16
300 mg kahden viikon välein
300 mg kerran viikossa
‑9,3a
‑9,0a
‑9,5a
POEM, pienimmän neliösumman keskimääräinen
‑11,6a
‑11,0a
‑10,2a
‑11,3a
HADS, pienimmän neliösumman keskimääräinen
‑5,1a
‑5,8a
Niiden potilaiden määrä, joilla DLQI-pistemäärä oli lähtötilanteessa ≥ 4
(≥ 4 pisteen paraneminen), % vasteen saaneita
Niiden potilaiden määrä, joilla POEM-pistemäärä oli lähtötilanteessa ≥ 4
Niiden potilaiden määrä, joilla oli lähtötilanteessa HADS-mittarilla arvioitu ahdistuneisuus ≥ 8 tai HADS-mittarilla arvioitu masennus ≥ 8
Potilaat, jotka saavuttivat < 8 pistettä HADS-mittarin
ahdistuneisuutta ja masennusta arvioineissa osioissa, %
a p-arvo < 0,0001
b p-arvo < 0,001
CHRONOS-tutkimuksessa jossa tutkittavat saivat samanaikaisesti paikallisia kortikosteroideja, dupilumabihoito 300 mg:n annoksella kahden viikon välein ja paikallinen kortikosteroidihoito sekä dupilumabihoito 300 mg:n annoksella kerran viikossa ja paikallinen kortikosteroidihoito paransivat potilaan ilmoittamia oireita ja atooppisen ihottuman vaikutusta uneen POEM-kokonaispistemäärillä arvioituna sekä terveyteen liittyvää elämänlaatua DLQI-kokonaispistemäärillä arvioituna 52 viikon kohdalla lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmään verrattuna. Lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidihoidon yhdistelmään verrattuna suuremmalla osalla potilaista, jotka saivat dupilumabia 300 mg kahden viikon välein ja paikallista kortikosteroidihoitoa, sekä potilaista, jotka saivat dupilumabia 300 mg kerran viikossa ja paikallista kortikosteroidihoitoa, POEM- ja DLQI-kokonaispistemäärät olivat pienentyneet kliinisesti merkittävällä tavalla (määriteltiin vähintään 4 pisteen paranemisena) lähtötilanteesta viikkoon 52. Lisäksi dupilumabihoito 300 mg:n annoksella kahden viikon välein ja paikallinen kortikosteroidihoito sekä dupilumabihoito 300 mg:n annoksella kerran viikossa ja paikallinen kortikosteroidihoito olivat vähentäneet HADS-kokonaispistemäärällä mitattua ahdistuneisuutta ja masennusta viikolla 52 lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmään verrattuna. Post-hoc ‑analyysissa arvioitiin niiden potilaiden osajoukkoa, jotka olivat saaneet lähtötilanteessa HADS-mittarin ahdistuneisuutta tai masennusta arvioivissa osioissa vähintään 8 pistettä (ahdistuneisuuden ja masennuksen raja-arvo). Tässä analyysissä HADS-mittarilla alle 8 pistettä sekä ahdistuneisuutta että masennusta arvioivissa osioissa viikolla 52 saavuttaneiden osuus oli suurempi ryhmissä, joissa potilaat saivat dupilumabia 300 mg kahden viikon välein ja paikallista kortikosteroidia tai dupilumabia 300 mg kerran viikossa ja paikallista kortikosteroidia, kuin lumelääkkeen ja paikallisen kortikosteroidin yhdistelmää saaneilla (ks. taulukko 8).
Taulukko 8: Dupilumabin ja samanaikaisen paikallisen kortikosteroidin (TCS) käytön muiden toissijaisten päätemuuttujien tulokset viikon 16 ja viikon 52 kohdalla CHRONOS-tutkimuksessa
Paikallisen kortikosteroidin samanaikainen käyttö
CHRONOS viikolla 16
CHRONOS viikolla 52
300 mg kahden viikon välein + TCS
300 mg kerran viikossa + TCS
DLQI, pienimmän neliösumman mukaan
laskettu muutos lähtötasosta (SE)
‑10,0a
‑10,7a
‑11,4a
‑11,1a
POEM, pienimmän neliösumman mukaan
‑12,7a
‑12,9a
‑14,2a
‑13,2a
HADS, pienimmän neliösumman mukaan
‑5,4c
‑5,5c
‑5,9b
Niiden potilaiden määrä, joilla lähtötilanteen DLQI-pistemäärä oli ≥ 4
Potilaiden määrä, joiden lähtötason POEM-pistemäärä ≥ 4
Niiden potilaiden määrä, joilla HADS-mittarilla arvioitu ahdistuneisuus oli lähtötilanteessa ≥ 8 tai HADS-mittarilla arvioitu masennus ≥ 8
Potilaat, jotka saavuttivat HADS-mittarin ahdistuneisuutta
ja masennusta arvioivissa osioissa < 8 pistettä, %
c p-arvo < 0,05
Näiden kolmen tutkimuksen demografiset tiedot ja potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa on esitetty alla olevassa taulukossa 9.
Taulukko 9: Astmatutkimusten demografiset tiedot ja potilaiden ominaisuudet lähtötilanteessa
keskiarvo± keskihajonta
Ennen annoksen antamista mitattu FEV1 (l) lähtötilanteessa± keskihajonta
% palautuvuus(± keskihajonta)
FEV1 = uloshengityksen sekuntikapasiteetti; ACQ-5 = astman hallintaa arvioiva ACQ-5-mittari (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = astmapotilaan elämänlaatua arvioiva AQLQ-mittari (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atooppinen dermatiitti; NP = nenäpolyyppeja; AR = allerginen riniitti; FeNO = uloshengitysilman typpioksidi (fraction of exhaled nitric oxide), EOS = veren eosinofiilipitoisuus
DRI12544- ja QUEST-tutkimusten kokonaispopulaatioissa astman vaikeiden pahenemisvaiheiden määrä väheni merkitsevästi enemmän tutkittavilla, jotka saivat dupilumabia 200 mg tai 300 mg kahden viikon välein verrattuna lumelääkettä saaneisiin tutkittaviin. Pahenemisvaiheet vähenivät enemmän niillä tutkittavilla, joilla tyypin 2 tulehdusta kuvaavien biomerkkiaineiden, kuten veren eosinofiilien tai FeNO:n lähtötilanteen arvot olivat koholla (ks. taulukot 10 ja 11).
Taulukko 10: Vaikeiden pahenemisvaiheiden ilmaantuvuus DRI12544- ja QUEST-tutkimuksissa (veren eosinofiilipitoisuus lähtötilanteessa ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl)
Ilmaantu-vuuksien suhde(95 %:n luottamus-väli)
Taulukko 11. Vaikeiden pahenemisvaiheiden ilmaantuvuus QUEST-tutkimuksessa lähtötilanteen FeNO-alaryhmien mukaan määritettynä
Ennen bronkodilataatiota mitattujen FEV1-arvojen havaittiin suurentuneen kliinisesti merkittävästi viikolla 12 DRI12544- ja QUEST-tutkimuksissa. Tutkittavilla, joilla tyypin 2 tulehdukseen liittyvien biomerkkiaineiden, kuten veren eosinofiilien ja FeNO:n, pitoisuudet olivat lähtötilanteessa suurempia, FEV1-arvot paranivat enemmän (taulukko 12 ja 13). FEV1-arvojen havaittiin parantuneen merkittävästi jo viikolla 2 ensimmäisen dupilumabiannoksen antamisen jälkeen sekä 200 mg:n että 300 mg:n annosvahvuuksilla, ja saavutetut FEV1-arvot säilyivät viikkoon 24 asti DRI12544-tutkimuksessa ja viikkoon 52 asti QUEST-tutkimuksessa (ks. kuva 5).
Kuva 5: Ennen bronkodilataatiota mitattujen FEV1-arvojen (l) keskimääräinen muutos ajan myötä (lähtötilanteen eosinofiilimäärä, EOS ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl ja uloshengitysilman typpioksidi, FeNO > 25 ppb) QUEST-tutkimuksessa
Taulukko 12: Ennen bronkodilataattorin antamista mitattujen FEV1-arvojen keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 12 DRI12544- ja QUEST-tutkimuksissa (lähtötilanteessa todettu veren eosinofiilipitoisuus ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl)
(0,06; 0,26)
ap-arvo <0,0001, bp-arvo = 0,0004, cp-arvo = 0,0008, dp-arvo = 0,0063, ep-arvo <0,0001
Taulukko 13: Ennen bronkodilataatiota mitattujen FEV1-arvojen keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 12 QUEST-tutkimuksessa lähtötilanteen FeNO-alaryhmien mukaan
ap-value < 0,0001
Tutkimusten ennalta määriteltyinä toissijaisina päätemuuttujina arvioitiin ACQ-5- ja AQLQ(S)-tuloksen perusteella hoitovasteen saaneiden potilaiden osuudet 24 viikon kohdalla (DRI12544 ja VENTURE) sekä 52 viikon kohdalla (QUEST). Hoitovaste määriteltiin vähintään 0,5 pisteen paranemaksi pistemäärässä (ACQ-5:n arviointiasteikko 0–6 ja AQLQ(S):n 1–7). ACQ-5- ja AQLQ(S)-pistemäärien havaittiin parantuneen jo viikolla 2, ja tämä vaikutus säilyi 24 viikon ajan DRI12544-tutkimuksessa ja 52 viikon ajan QUEST-tutkimuksessa. Taulukossa 14 on esitetty QUEST-tutkimuksen ACQ-5- ja AQLQ-tulokset viikolla 52 potilaille, joilla tyypin 2 tulehduksen biomerkkiaineet olivat lähtötilanteessa koholla.
Taulukko 14: ACQ-5‑ ja AQLQ(S)-tulosten perusteella määritetyt hoitovasteet viikolla 52 QUEST-tutkimuksessa
VENTURE-tutkimuksessa arvioitiin dupilumabin vaikutusta ylläpitohoitona annettavien oraalisten kortikosteroidien käytön vähentämiseen. Lähtötilanteen ominaisuudet on esitetty taulukossa 9. Kaikki tutkimuspotilaat olivat saaneet oraalista kortikosteroidihoitoa vähintään 6 kuukautta ennen tutkimuksen alkua. Oraalista kortikosteroidia käytettiin lähtötilanteessa keskimäärin 11,75 mg lumelääkeryhmässä ja 10,75 mg dupilumabiryhmässä.
VENTURE-tutkimuksen tulokset lähtötilanteen biomerkkiainetasojen mukaan jaoteltuna on esitetty taulukossa 15.
Taulukko 15. Dupilumabin vaikutus oraalisen kortikosteroiden annoksen vähenemiseen VENTURE-tutkimuksessa (lähtötilanteessa todettu veren eosinofiilipitoisuus ≥ 150 ja ≥ 300 solua/µl sekä FeNO ≥ 25 ppb)
Dupilumabin eliminaatiota välittävät rinnakkaiset lineaariset ja ei-lineaariset reitit. Suurilla pitoisuuksilla dupilumabi eliminoituu pääasiassa saturoitumatonta proteolyyttistä reittiä, kun taas pienillä pitoisuuksilla on vallitsevana ei-lineaarinen saturoituva IL‑4Rα‑kohdevälitteinen eliminaatio.
Populaatiofarmakokineettisellä analyysillä arvioitu vakaan tilan viimeisen annoksen antamisesta kulunut mediaaniaika dupilumabipitoisuuksien pienenemiseen toteamisrajan alapuolelle oli 9 viikkoa annostusohjelmalla 200 mg kahden viikon välein, 10–11 viikkoa annostusohjelmalla 300 mg kahden viikon välein ja 13 viikkoa annostusohjelmalla 300 mg kerran viikossa.
Dupilumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu atooppista ihottumaa sairastavilla (alle 18-vuotiailla) pediatrisilla potilailla.
QUEST-tutkimukseen osallistui yhteensä 107 astmaa sairastavaa 12–17-vuotiasta nuorta.Dupilumabin vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo ± keskihajonta oli 107 ± 51,6 µg/ml kahden viikon välein annetulla 300 mg:n annoksella ja 46,7 ± 26,9 µg/ml kahden viikon välein annetulla 200 mg:n annoksella. Painon suhteen korjatuissa tuloksissa nuorilla potilailla ei havaittu iästä riippuvaisia farmakokineettisiä eroja.
Arginiinihydrokloridi, histidiini, polysorbaatti 80, natriumasetaattitrihydraatti, väkevä etikkahappo, sakkaroosi, injektionesteisiin käytettävä vesi
300 mg 2 x 2 ml (150 mg/ml, neulansuojamekanismi) (1436,48 €)
2 ml liuosta silikonoidussa, tyypin 1 kirkkaasta lasista valmistetussa, joko neulan suojamekanismilla tai ilman neulan suojamekanismia toimitetussa esitäytetyssä ruiskussa, jossa on 27 G:n, 12,7 mm:n (½ tuuman) ohutseinäinen, ruostumattomasta teräksestä valmistettu kiinteä neula, jossa viistetty kärki.
Kun 300 mg:n esitäytetty ruisku on otettu jääkaapista, sen on annettava lämmetä huoneenlämpöön 45 minuutin ajan ennen Dupixent-injektion antamista.
300 mg 2 x 2 ml
Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Dupilumabi: Vaikean atooppisen ihottuman hoito erityisin edellytyksin (395).