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Timestamp: 2019-11-12 04:19:22+00:00
Document Index: 129407217

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RAPTIVA 125 mg
Présentation : Boîte 4 flacons de Poudre et 4 seringues de solvant
Composition : Efalizumab
Présentation : Boîte 1 flacon de Poudre et 1 seringue de solvant
Traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques, modéré à sévère chronique, qui n'ont pas répondu, sont intolérants ou présentent une contre-indication à d'autres traitements systémiques tels que la ciclosporine, le méthotrexate ou la PUVAthérapie (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques - efficacité clinique).
Posologie RAPTIVA 100 mg/ml Poudre et solvant pour solution injectable Boîte de 4 Flacons de poudre + seringues de solvant de 1,25 ml
Le traitement par Raptiva doit être mis en oeuvre par un médecin spécialisé en dermatologie.
- Le traitement débute par une injection unique de 0,7 mg/kg de poids corporel, suivie d'injections hebdomadaires de 1,0 mg/kg de poids corporel (la dose maximale injectée en une seule fois ne doit pas dépasser 200 mg). Le volume à injecter doit être calculé de la façon suivante :
Dose / Volume à injecter pour 10 kg de poids corporel.
. Dose initiale (injection unique) : 0,7 mg/kg / 0,07 ml.
. Doses suivantes : 1 mg/kg / 0,1 ml.
- La durée du traitement est de 12 semaines. Celui-ci doit être poursuivi uniquement chez les patients répondeurs (état du patient bon ou amélioré selon l'évaluation du médecin - critère PGA). Pour les modalités d'arrêt de traitement, voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi.
- Enfant et adolescent (< 18 ans) :
L'utilisation de Raptiva n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de données de sécurité et d'efficacité insuffisantes.
- Sujet âgé (> = 65 ans) :
La posologie et le schéma d'administration chez le sujet âgé doivent être identiques à ceux préconisés chez l'adulte (voir également rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Insuffisant rénal ou hépatique :
En l'absence d'études menées chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, Raptiva doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients.
Raptiva s'administre par voie sous-cutanée. Les sites d'injection doivent être alternés.
Pour les instructions d'utilisation, voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Le médecin proposera aux patients de pratiquer eux-mêmes les injections de Raptiva, après une formation aux techniques de reconstitution et d'injection.
- Hypersensibilité à l'efalizumab ou à l'un des excipients.
- Antécédents d'affection maligne.
- Tuberculose active ou autres infections graves.
- Patients présentant exclusivement ou de façon prédominante les formes suivantes de la maladie : psoriasis en gouttes, érythrodermique ou pustuleux.
- Grossesse : il est établi que les immunoglobulines traversent généralement la barrière placentaire. Il n'existe pas de données appropriées concernant l'utilisation de l'efalizumab chez la femme enceinte. Des études chez l'animal montrent une altération de la fonction immunitaire chez la progéniture. Les femmes enceintes ne doivent pas être traitées par Raptiva. Les femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception appropriée pendant le traitement.
- Allaitement : le passage de l'efalizumab dans le lait maternel n'a pas été étudié, mais les immunoglobulines sont généralement excrétées dans le lait maternel. De plus, il a été montré qu'un anticorps analogue de l'efalizumab était excrété dans le lait de souris. Les femmes ne doivent pas allaiter lors du traitement par Raptiva.
- Vaccinations : les patients ne doivent recevoir ni vaccins vivants ni vaccins vivants atténués.
- Enfant et adolescent (< 18 ans) : l'utilisation de Raptiva n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de données de sécurité et d'efficacité insuffisantes.
- En l'absence d'études évaluant l'association de Raptiva avec les médicaments immunosuppresseurs systémiques utilisés dans le psoriasis, de telles associations ne sont pas recommandées (voir rubrique interactions).
Effets indésirables Raptiva
- Les effets indésirables symptomatiques les plus fréquents, observés lors du traitement par Raptiva, étaient des symptômes pseudogrippaux aigus, dose-dépendants et d'intensité légère à modérée, tels que des maux de tête, une fièvre, des frissons, des nausées et des myalgies. Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo, ces effets ont été observés chez approximativement 41% des patients traités par Raptiva et 24% des patients traités par placebo sur une durée de traitement de 12 semaines. Après l'instauration du traitement et à partir de la troisième semaine d'injection, leur fréquence devenait comparable à celle observée dans le groupe placebo.
Des anticorps anti-efalizumab ont été détectés chez seulement 6% des patients. Chez ce petit nombre de patients, aucune différence n'a été observée sur les plans pharmacocinétique et pharmacodynamique, de même qu'en termes d'événements indésirables cliniquement significatifs ou d'efficacité clinique.
- Les événements indésirables observés dans l'ensemble de la population des essais cliniques avec Raptiva sont énumérés ci-dessous (termes préconisés) selon leur fréquence de survenue et la classification MedDRA par appareil/système. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Non connu : Méningite aseptique*. Infections graves*.
. Très fréquent (> = 1/10) : Hyperleucocytose et hyperlymphocytose.
. Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) : Thrombocytopénie.
. Non connu : Anémie hémolytique immunologique*.
Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Réactions d'hypersensibilité.
Non connu : Polyradiculonévrite inflammatoire*.
Non connu : Pneumonie interstitielle*.
. Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Psoriasis.
. Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) : Urticaire.
. Non connu : Erythème polymorphe*.
Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Arthralgie. Arthrite/arthrite psoriasique (aggravation/poussée).
. Très fréquent (> = 1/10) : Symptômes pseudogrippaux, incluant fièvre, maux de tête, frissons, nausées et myalgies.
. Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Douleurs dorsales. Asthénie.
. Peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) : Réactions au site d'injection.
Fréquent (> = 1/100, < 1/10) : Elévation des phosphatases alcalines. Elévation des ALAT.
*Evénements identifiés après commercialisation.
- Le profil de tolérance de la population cible, telle que définie à la rubrique indications, est comparable à celui décrit ci-dessus de l'ensemble de la population traitée lors du développement clinique de Raptiva.
- La fréquence des événements indésirables observés dans une cohorte de 158 patients atteints de psoriasis modéré à sévère, lors d'une utilisation au long cours de Raptiva à la dose 1 mg/kg/semaine pendant 108 semaines, n'était pas significativement différente de celle rapportée lors d'une exposition de 12 semaines à Raptiva. Au-delà de 12 semaines, les données de tolérance concernant la population cible ne sont pas encore disponibles.
. Hyperleucocytose et hyperlymphocytose : Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo, 40 à 50% des patients ont développé une hyperlymphocytose asymptomatique et se prolongeant durant le traitement par Raptiva. Les valeurs se situaient entre 2,5 et 3,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Le nombre de lymphocytes s'est normalisé après arrêt du traitement.
Une légère augmentation en valeur absolue des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles a également été observée, mais chez une proportion plus faible de patients.
. Thrombocytopénie : Les données de tolérance provenant de 3291 patients traités par Raptiva font état de 9 cas (0,3%) de thrombocytopénie avec moins de 52000 cellules par µl. Quatre de ces patients présentaient une thrombocytopénie symptomatique. Sur la base des résultats disponibles de numération plaquettaire, la diminution du nombre de plaquettes débutait entre la 8ème et la 12ème semaine après la première dose de Raptiva chez 5 patients, mais elle se produisait plus tardivement chez les autres patients. Chez un patient, une thrombocytopénie est survenue 3 semaines après l'arrêt du traitement. Les nadirs de numération plaquettaire apparaissaient entre la 12ème et la 72ème semaine après la première dose de Raptiva (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. Psoriasis : Durant les 12 premières semaines des études cliniques contrôlées versus placebo, le taux d'événements indésirables de type psoriasique était de 3,2% chez les sujets traités par Raptiva et de 1,4% chez les patients traités par placebo. Sur 3291 patients enregistrés dans la base de données de tolérance, 39 patients présentaient un psoriasis érythrodermique ou pustuleux (1,2%). Celui-ci apparaissait, dans 17 cas, après l'arrêt du traitement par Raptiva, et dans 22 cas, pendant le traitement.
La majorité de ces cas (16/22) survenant en cours de traitement ont été observés chez des patients non répondeurs. Les cas survenant après l'arrêt du traitement ont été observés à la fois chez les répondeurs et les non-répondeurs.
. Arthrite/arthrite psoriasique : Dans les 12 premières semaines des études cliniques contrôlées versus placebo, une arthrite et une aggravation ou une poussée d'arthrite ont été observées chez 1,8% des patients traités par Raptiva et des patients traités par placebo. Dans ces études, l'incidence des autres types d'événements indésirables liés à l'arthrite était comparable pour les deux groupes, Raptiva et placebo.
. Symptômes pseudogrippaux : Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo, le pourcentage des patients ayant rapporté des symptômes pseudogrippaux, tels que des maux de tête, des frissons, une fièvre, des nausées et des myalgies était de 20% supérieur à celui du groupe placebo. Ce pourcentage était plus important à la première injection ; il diminuait de plus de 50% après la seconde injection, pour atteindre ensuite un pourcentage comparable à celui des patients traités par placebo. Les maux de tête ont été le symptôme pseudogrippal le plus fréquent. Aucun de ces événements n'étaient graves et moins de 5% d'entre eux ont été considérés comme sévères. Au total, moins de 1% ont arrêté le traitement en raison de symptômes pseudogrippaux aigus.
. Réactions d'hypersensibilité et réactions allergiques : Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo, le pourcentage de patients présentant un événement indésirable évocateur d'une réaction d'hypersensibilité, comme une urticaire, une éruption cutanée ou des réactions allergiques, était légèrement plus élevé dans le groupe traité par Raptiva (8%) que dans le groupe placebo (7%) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. Elévation des phosphatases alcalines : Au cours d'importantes études cliniques contrôlées versus placebo, environ 4,5% des patients ont présenté une élévation prolongée des phosphatases alcalines au décours du traitement par Raptiva, contre 1% des patients dans le groupe placebo. Les valeurs se situaient entre 1,5 et 3 fois la LSN et se sont normalisées après l'arrêt du traitement.
. Elévation des transaminases (ALAT) : Environ 5,7% des patients ont présenté une élévation des ALAT lors du traitement par Raptiva contre 3,5% dans le groupe placebo. Tous les cas étaient asymptomatiques et les valeurs supérieures à 2,5 fois la LSN n'étaient pas plus fréquentes dans le groupe traité par Raptiva que dans le groupe placebo. Les valeurs se sont normalisées à l'arrêt du traitement.
. Infections : D'autres traitements modifiant la fonction lymphocytaire T ont été associés à une majoration du risque d'infection grave. Au cours des études cliniques contrôlées versus placebo, le taux d'infection était de 27,3% dans le groupe Raptiva contre 24,0% dans le groupe placebo. Dans l'étude IMP 24011, le taux d'infection de la population cible était de 25,7% dans le groupe Raptiva contre 22,3% dans le groupe placebo. Au cours des études cliniques contrôlées et non contrôlées, l'incidence des hospitalisations pour infection était de 1,6 pour 100 patients-année dans le groupe Raptiva contre 1,2 pour 100 patients-année dans le groupe placebo. Les infections graves les plus fréquentes étaient la pneumonie, la cellulite, des infections non précisées et la septicémie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Effets de classe :
Néoplasies bénignes et malignes : Une majoration de la fréquence des affections malignes est associée aux traitements agissant sur le système immunitaire. Au cours des études cliniques contrôlées versus placebo, l'incidence des affections malignes (dont la majorité étaient des cancers de la peau non mélanomateux) dans le groupe Raptiva était comparable à celle du groupe placebo. De plus, l'incidence de tumeurs spécifiques chez les patients traités par Raptiva correspondait à celle observée dans les populations psoriasiques de référence. Parmi les patients ayant reçu Raptiva, quelle que soit la dose, l'incidence des affections malignes de toute nature était de 1,7 pour 100 patients-année dans le groupe de patients traités par Raptiva et de 1,6 pour 100 patients-année dans le groupe placebo. Les données concernant Raptiva n'ont pas mis en évidence une majoration du risque d'affection maligne comparativement au risque attendu dans la population psoriasique (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Polyradiculonévrite inflammatoire : Des cas isolés ont été observés depuis la commercialisation (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Effets sur le système immunitaire :
a) Infections :
. Raptiva est un agent immunosuppresseur sélectif qui modifie la fonction lymphocytaire T et peut modifier les mécanismes de résistance aux infections. Il peut être responsable d'une augmentation des risques d'infection ou de formes plus graves d'infection, de type tuberculose, et de la réactivation d'infections latentes, chroniques.
. Les patients développant une infection au cours d'un traitement par Raptiva doivent être surveillés et, selon la gravité de l'infection, le traitement par Raptiva doit être arrêté. En cas d'antécédents d'infections cliniquement significatives et répétées, Raptiva doit être utilisé avec précaution.
b) Vaccinations :
Peu de données sont disponibles sur les effets d'une vaccination. Chez les patients traités par Raptiva, il peut être observé un taux d'anticorps résultant d'une primovaccination plus bas que chez les sujets non traités, mais la signification clinique en est inconnue. Les patients ne doivent recevoir ni vaccins vivants ni vaccins vivants atténués lors d'un traitement par Raptiva. Le traitement par Raptiva doit être interrompu 8 semaines avant la vaccination et peut être repris 2 semaines après la vaccination (voir rubrique interactions).
c) Affections malignes et syndromes lymphoprolifératifs :
On ignore à ce jour si Raptiva est susceptible ou non d'augmenter le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs ou d'autres affections malignes chez les patients psoriasiques. Le traitement par Raptiva doit être interrompu si le patient sous traitement développe une affection maligne (voir rubriques contre-indications et effets indésirables).
En l'absence d'études évaluant l'association de Raptiva avec les médicaments immunosuppresseurs systémiques utilisés dans le psoriasis, de telles associations ne sont pas recommandées (voir rubrique interactions).
- Anémie hémolytique immunologique :
Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas isolés d'anémie hémolytique sévère ont été rapportés au cours de traitements par Raptiva. Le traitement par Raptiva doit alors être arrêté.
- Thrombocytopénie :
Une thrombocytopénie peut survenir au cours d'un traitement par Raptiva et être associée à des signes cliniques tels que : ecchymoses, hématomes ou saignements cutanéomuqueux spontanés. La survenue de ces manifestations nécessite un arrêt immédiat du traitement par efalizumab, un contrôle de la numération plaquettaire et l'instauration immédiate d'un traitement symptomatique approprié (voir rubrique effets indésirables).
Une numération plaquettaire est recommandée à l'instauration du traitement, puis régulièrement pendant le traitement. Elle sera contrôlée de manière rapprochée en début de traitement (par exemple, tous les mois), puis de façon plus espacée lorsque le traitement est poursuivi (par exemple, tous les 3 mois).
- Polyradiculonévrite inflammatoire :
Des cas de polyradiculonévrite inflammatoire ont été rapportés chez des patients traités par Raptiva depuis sa commercialisation (voir rubrique effets indésirables). Les patients ont guéri après l'arrêt du traitement par Raptiva. Raptiva devra donc être arrêté une fois confirmé le diagnostic de polyradiculonévrite inflammatoire.
- Réactions d'hypersensibilité et réactions allergiques :
Comme pour tout produit recombinant, Raptiva est potentiellement immunogénique. Par conséquent, en cas de réaction d'hypersensibilité ou de réaction allergique grave, le traitement par Raptiva doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit être mis en oeuvre (voir rubriques contre-indications et effets indésirables).
- Arthrite :
Des cas d'arthrite ont été observés au cours du traitement ou après l'arrêt du traitement par Raptiva. Il est recommandé d'arrêter le traitement par Raptiva en cas de survenue d'une arthrite.
Au cours du traitement par Raptiva, des cas d'aggravation du psoriasis, notamment des formes pustuleuses, érythrodermiques ou en gouttes, ont été observés (voir rubrique effets indésirables). Dans de tels cas, il est recommandé d'arrêter le traitement par Raptiva.
Un arrêt brutal du traitement peut entraîner une rechute ou une aggravation du psoriasis en plaques (par exemple : psoriasis érythrodermique et psoriasis pustuleux).
La prise en charge des patients arrêtant leur traitement par Raptiva implique une surveillance étroite.
En cas de rechute ou d'aggravation de la maladie, le médecin traitant doit instaurer le traitement du psoriasis le plus approprié.
Si une reprise du traitement par Raptiva est indiquée, on suivra les mêmes recommandations que celles décrites à la rubrique posologie et mode d'administration. Dans le cas d'une reprise du traitement, une réponse à Raptiva plus faible ou insuffisante par rapport aux périodes de traitement antérieures peut être observée. Le traitement doit être poursuivi uniquement chez les patients présentant une réponse adéquate au traitement.
Les données disponibles n'ont pas permis d'identifier de différences particulières en termes de sécurité et d'efficacité, que le patient traité soit âgé (> = 65 ans) ou jeune. Dans la mesure où l'incidence des infections est plus élevée dans la population âgée en général, la prudence s'impose lors du traitement chez ces patients.
En l'absence d'études chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, Raptiva doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique effets indésirables pour les effets sur la fonction hépatique).
- Grossesse : les femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception appropriée pendant le traitement.
Il est établi que les immunoglobulines traversent généralement la barrière placentaire. Il n'existe pas de données appropriées concernant l'utilisation de l'efalizumab chez la femme enceinte. Des études chez l'animal montrent une altération de la fonction immunitaire chez la progéniture (voir rubrique données de sécurité précliniques).
Les femmes enceintes ne doivent pas être traitées par Raptiva.
Les femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception appropriée pendant le traitement.
Le passage de l'efalizumab dans le lait maternel n'a pas été étudié, mais les immunoglobulines sont généralement excrétées dans le lait maternel. De plus, il a été montré qu'un anticorps analogue de l'efalizumab était excrété dans le lait de souris. Les femmes ne doivent pas allaiter lors du traitement par Raptiva.
D'après le mécanisme d'action pharmacologique de l'efalizumab, l'utilisation de Raptiva ne devrait pas influencer l'aptitude du patient à conduire un véhicule, ni à utiliser une machine.
Après administration d'efalizumab par voie sous-cutanée, les pics de concentration sérique sont atteints après 1 à 2 jours. Une comparaison avec les données relatives à la voie intraveineuse a montré une biodisponibilité moyenne d'environ 50%, à la dose recommandée de 1,0 mg/kg/semaine par voie sous-cutanée.
L'état d'équilibre était atteint lors de la 4ème semaine. A la dose de 1,0 mg/kg/semaine (avec une dose initiale de 0,7 mg/kg la 1ère semaine), la moyenne des valeurs en vallée des concentrations sériques de l'efalizumab étaient de 11,1 µg/ml +/- 7,9. Les volumes de distribution du compartiment central après injection unique par voie intraveineuse étaient de 110 ml/kg pour une dose de 0,03 mg/kg et de 58 ml/kg pour une dose de 10 mg/kg.
Le métabolisme de l'efalizumab s'effectue par internalisation, puis dégradation intracellulaire, résultant soit de la liaison à la protéine de surface CD11a, soit d'endocytose. Les produits de dégradation attendus sont des petits peptides et des acides aminés libres qui sont éliminés par filtration glomérulaire. Les enzymes du cytochrome P450 et les mécanismes de conjugaison n'interviennent pas dans le métabolisme de l'efalizumab.
L'élimination de l'efalizumab est non linéaire et saturable (dose-dépendante). La clairance à l'équilibre est de 24 ml/kg/jour (comprise entre 5-76 ml/kg/jour) après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg/jour d'efalizumab.
La demi-vie d'élimination est d'environ 5,5 à 10,5 jours après une administration sous-cutanée de 1 mg/kg/semaine d'efalizumab. Le plateau à l'équilibre (Steady-State) est atteint en 25 jours (entre 13-35 jours). La co-variable qui affecte le plus significativement la clairance de l'efalizumab est le poids.
NON-LINEARITE :
- L'efalizumab présente une pharmacocinétique non linéaire dose-dépendante, qui peut s'expliquer par sa liaison spécifique saturable aux récepteurs de surface CD11a. Il est apparu que la clairance de l'efalizumab par le biais des récepteurs était saturée lorsque les concentrations sériques de l'efalizumab dépassaient 1 µg/ml.
- Selon une analyse pharmacocinétique de la population, il a été déterminé que le poids affectait la clairance de l'efalizumab. Les co-variables telles que le PASI initial, le nombre initial de lymphocytes ou l'âge affectaient très modérément la clairance, tandis que le sexe et l'origine ethnique n'avaient aucune influence. La pharmacocinétique de l'efalizumab chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée. Les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique de l'efalizumab n'ont pas été étudiés.
- Des anticorps anti-efalizumab ont été détectés chez seulement 6% des patients évalués. Chez ce petit nombre de patients, aucune différence n'a été observée sur les paramètres pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques.