Source: https://rx.healthsonar.com/fr/x/Xyrem/2/
Timestamp: 2019-12-12 19:50:19+00:00
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Xyrem (sodium oxybate) – Résumé des caractéristiques du produit - N07XX04 – RXed.eu | FR
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Xyrem (sodium oxybate) – Résumé des caractéristiques du produit - N07XX04
Xyrem: Résumé des caractéristiques du produit
Xyrem: Conditions ou restrictions de délivrance et d’utilisation
Xyrem: étiquetage
Xyrem: Notice
Nom du médicament Xyrem
Code ATC N07XX04
Fabricant UCB Pharma Ltd
1. 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur et équipement spécial pour l’utilisation
6.6 Précautions particulières pour l’utilisation et la manipulation
1.1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Chaque mL de solution contient 500 mg d’oxybate de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique6.1.
La solution buvable est claire à légèrement opalescente.
Le traitement devra être initié et suivi par un médecin spécialiste des troubles du sommeil.
La dose initiale recommandée est de 4,5g/jour d’oxybate de sodium à fractionner en deux prises de 2,25 g/dose. La posologie doit être individualisée en fonction de l’efficacité et de la tolérance (voir rubrique 4.4) jusqu’à une posologie maximale de 9 g/jour à fractionner en deux prises identiques de 4,5 g/dose ; la posologie doit être adaptée par paliers de 1,5gpar jour (soit 0,75g/dose). Un minimum de 1 à 2semaines est recommandé entre chaque augmentation dedose. La posologie de 9g/jour ne doit pas être dépassée en raison de la possible survenue de symptômes sévères à des doses de 18g/jour ou plus (voir rubrique4.4).
Des doses uniques de 4,5 g ne doivent pas être administrée sauf si le patient a atteint cette dose après une période d’adaptation posologique.
Si l’oxybate de sodium et le valproate sont utilisés de façon concomitante (voir rubrique4.5), une diminution de 20% de la dose d’oxybate de sodium est recommandée. La dose initiale recommandée pour l’oxybate de sodium, quand il est utilisé concomitamment avec le valproate est de 3,6 g par nuit, administrée par voie oraleen 2 doses égales d’approximativement 1,8 g. Si l’utilisation concomitante
est justifiée, la réponse du patient et la tolérance doivent être suivie et la dose adaptée en conséquence (voir rubrique 4.4).
Arrêt de Xyrem
Les effets à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium n’ont pas été évalués de façon systématique lors d’essais cliniques contrôlés (voir rubrique 4.4).
Si le patient arrêtede prendre le médicament pendant plus de 14jours consécutifs, le traitement doit être réinitialisé à la posologie la plus faible.
L’apparition de troubles des fonctions motrices ou cognitives doit être recherchée chez les sujets âgés traités par l’oxybate de sodium (voir rubrique 4.4).
La posologie initiale doit être réduite de moitié cheztous les patients insuffisants hépatiques et les effets de chaque augmentation posologique devront être surveillés avec attention (voir rubrique4.4).
Tous les patients insuffisants rénaux devront suivre des recommandations diététiques afin de réduire leur consommation de sodium (voir rubrique4.4).
La sécurité et l’efficacité de l’oxybate de sodium chez les enfants et les adolescentsâgés de 0 à 18ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible
Xyrem doit être absorbé par voie orale au moment du coucher puis de nouveau 2,5heuresà 4 plus
tard. Il est recommandé de préparer simultanément les deux doses de Xyrem au moment du coucher. Une seringue graduée ainsi que deux godets doseurs de mL90 et deux bouchons de sécurité enfant
sont fournis avec Xyrem. Chaque dose mesurée de Xyrem doit être versée dansun godet doseur et diluée dans 60mL d’eau avant absorption. L’alimentation réduisant significativement la biodisponibilité de l’oxybate de sodium, les patients doivent prendre leur repas au minimum plusieurs (2-3) heures avant la première prise deXyrem. Les patients doivent toujours observer le même délai entre la prise du traitement et le repasLes. doses doivent être utilisées dans les 24heures suivant leur préparation ou être jetées.
Hypersensibilité à la substance activeou à l’un des excipients listés en rubrique6.1.
Patients présentant une dépression majeure.
Patients ayant une insuffisanceen semi-aldéhyde succinique déshydrogénase.
Patients traités par des opiacés ou des barbituriques.
Xyrem peut provoquer une dépression respiratoire.
Dépression respiratoire et du système nerveux central(SNC)
L’oxybate de sodium peut provoquer une dépression respiratoire. Un épisode apnéique et une dépression respiratoire ont été observés chez un volontaire sain à jeun après une prise unique deg 4,5 (le double de la dose initiale recommandée). Les patients doivent êtreinterrogés sur les signes associés à une dépression du système nerveux central ou de l’appareil respiratoire. Une attention particulière devra être portée aux patients ayant une atteinte respiratoire sous-jacente. En raison d’un risque plus élevé d’apnée du sommeil, les patients traités par l’oxybate de sodium ayant un IMC 40 kg/m2
doivent être étroitement surveillés.
Au cours des essais cliniques, environ 80% des patients traités par l’oxybate de sodium ont continué à prendre un stimulant du SNC. L’effet sur la respiration pendant la nuit n’est cependant pas connu. Avant d’augmenter la dose d’oxybate de sodium (voir rubrique 4.2), les prescripteurs doivent être avertis que des apnées du sommeil surviennent chez 50%des patients narcoleptiques.
Compte tenu de la possibilité d’augmentation du risque de dépression respiratoire, l’utilisation concomitante de benzodiazépines et d’oxybate de sodium doit être évitée.
Alcool et dépresseur du SNC
L’utilisation concomitante d’alcool ou de tout médicament dépresseur du SNC et d’oxybate de sodium peut entraîner une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l’oxybate de
sodium, ainsi qu’une augmentation du risque de dépression respiratoire. Par conséquent, les patients devront êtremis en garde contrela prise d’alcool avec l’oxybate de sodium.
Inhibiteurs de la Gamma hydroxybutyrate (GHB) déshydrogénase
Des précautions sont requises pour les patients traitésde façon concomitantepar valproate ou par d’autres inhibiteurs de la GHB déshydrogénase car des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été observées quand l’oxybate de sodium est co-administré avec le valproate (voir rubrique4.5). Si l’utilisation concomitante est justifiée, un ajustement de la
posologie doit être envisagé (voir rubrique 4.2). De plus, la réponse du patient et la tolérance devront être suivies avec attention et la posologiedevra être adaptée en conséquence.
Coma et augmentation de la concentrationplasmatique de GHB ont été observés après co- administration d'oxybate de sodiumet de topiramate. Par conséquent, les patients doivent être mis en garde contre l'utilisation du topiramate avec l'oxybate de sodiumrubrique( 4.5).
L’oxybate de sodium, qui est le sel de sodium du gamma hydroxybutyrate (GHB), est un dépresseur du système nerveux central (SNC) présentant un risqued’abus bien connu. Avant traitement, esl médecins devront rechercher chez les patients des antécédentsou une prédisposition à l’abus médicamenteux. Les patients devront être régulièrement surveilléset en cas de suspicion d’abus, le traitement par l’oxybate de sodium devra être arrêté.
Des cas de dépendance après utilisation illicite de GHB à doses répétées et fréquentes (18 à 250 g/jour) supérieures aux doses thérapeutiques, ont été rapportés. Bien que l’apparition d’une
dépendance chez les patients traités par l’oxybate de sodium aux doses thérapeutiques n’ait pas été clairement démontrée, cette possibilité ne peutêtre exclue.
Il a été démontré un effetporphyrogénique de l’oxybate de sodium chez l’animal ou dans des modèles in vitro ; par conséquent, son utilisation estconsidérée comme dangereusechez les patientsayant une porphyrie.
Les patients traités par l’oxybate de sodium peuvent présenter une confusion. Dans ce cas, ces patients devront être évalués de façon approfondie et une surveillance appropriée sera effectuée individuellement. D’autres manifestations neuropsychiatriques telles qu’anxiété, psychose, paranoïa, hallucinations et agitation peuvent survenir. La survenue de troubles de la penséeycompris pensées de commettre desactes violents (y comprisatteinte à autrui) et/ou d’anomalies du comportement lors d’un traitement par l’oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate.
La survenue d’une dépression lors d’un traitement par l’oxybate de sodium nécessite une évaluation minutieuse et immédiate. Chez les patientsayant des antécédents dépressif et/ou suicidaire, il faudra surveiller particulièrement et avec attention l’apparition de symptômes dépressifs au cours du traitement par l’oxybate de sodium. L’utilisation de Xyrem est contre-indiquée en cas de dépression majeure (voir rubrique 4.3).
En cas d’incontinence urinaire ou fécale chez un patient traité par l’oxybate de sodium, le prescripteur devra poursuivre les investigations afin d’éliminer des étiologies sous-jacentes.
Des cas de somnambulisme ont été rapportés au cours des aiesscliniques avec l’oxybate de sodium. Il n’est pas possible de déterminer si tous les épisodes ou seulement certains d’entre eux correspondent à un somnambulisme vrai (parasomnie survenant pendant le sommeil non paradoxal) ou à un autre
trouble médical spécifique. Le risque de blessure ou d’automutilation doit être pris en compte chez tout patient somnambule.C’est pourquoi, les épisodes de somnambulisme doiventêtre minutieusement évalués etdes actions appropriées envisagées.
Les patients prenant de l’oxybate de sodiumrecevront un apport journalier supplémentaire en sodium compris entre 0,82 g (pour une dose de 4,5g/jour de Xyrem)et 1,6 g (pour une dose de g/jour9 de Xyrem). Des recommandations diététiquespour réduire l’apport sodé doivent être données aux patients ayant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ou une altération de la fonction rénale (voir rubrique4.2).
Les données cliniques chez le sujet âgé sont très limitées. Par conséquent,patientsles âgés doivent être suivis avec attention en cas de déficiencedes fonctions motrices et/ou cognitives, lors d’un traitement par l’oxybate de sodium.
Des crises convulsives ont été observées chez des patients traités par l’oxybate de sodium. Chez les patients épileptiques, la sécurité et l’efficacité de l’oxybate de sodium n’ont pas été établies, son utilisation n’est donc pas recommandée.
Effet rebond et syndrome de sevrage
Les effets à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium n’ont pas été évalués systématiquement au cours des essais cliniques contrôlés. Chez certains patients, la cataplexie peut réapparaître à une fréquence plus élevée à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium ; cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladieBien. que ’expériencelacquise lors des études cliniques avec
l’oxybate de sodium aux doses thérapeutiques chezdes patients atteints de narcolepsie/cataplexie n’ait pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage, dans de rares cas, des évènements tels qu’insomnie, céphalées, anxiété, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l’arrêt du GHB.
L’association de l’alcool et de l’oxybate de sodium peut provoquer une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l’oxybate de sodium. Les patients devront être mis en garde contre l’utilisation de boissons alcoolisées avec l’oxybate de sodium.
L’oxybate de sodium ne doit pas être utilisé en association avec des hypnotiques sédatifs ou avec d’autres dépresseurs du SNC.
Hypnotiques sédatifs
Les études d’interactions médicamenteuses chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de ,25 g) et lorazépam(dose unique de2 mg) et tartrate de zolpidemdose( unique de 5mg) n’ont pas montré d’interactions pharmacocinétiques. Une augmentationde la somnolence a été observée lors de l’administration concomitante d’oxybate de sodium (2,25 g) et de lorazépam (2 mg). L’interaction pharmacodynamique avecle zolpidemn’a pas été évaluée. Lors de l’association de doses plusélevées d’oxybate de sodium, jusqu’à 9 g/jour, et de doses plus élevées d’hypnotiques (dans l’intervalle de doses recommandé), des interactions pharmacodynamiquesavec
symptômes de dépression du système nerveux central et/ou de dépression respiratoire ne peuvent être exclues (voir rubrique4.3).
Une étude d’interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de ,25 g) et tramadol (dose unique de 100mg) n’a pas montré d’interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique. Lors de l’association de doses plus élevées d’oxybate de sodium, jusqu’à 9 g, et de doses plus élevéesd’opiacés (dans l’intervalle de doses recommandé), des
interactions pharmacodynamiques avec symptômes de dépression du système nerveux central et/ou de dépression respiratoire ne peuvent être exclues (voir rubrique4.3).
Les études d’interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de ,25 g) et antidépresseurs, chlorhydrate de protriptyline (dose unique de
10 mg) et duloxétine (60mg à l’état d’équilibre), n’ont pas montré d’interaction pharmacocinétique. Il n’a pas été observé d’effet additionnel sur la somnolence lors de la comparaison de doses uniques d’oxybate de sodium seul (2,25 g), et de doses d’oxybate de sodium (2,25 g) en association avec la duloxétine (60 mg à l’état d’équilibre). Les antidépresseurs ont été utilisés dans le traitement de la cataplexie. Un possible effet additif des antidépresseurs et de l’oxybate de sodium ne peut pas être exclu. La fréquence deseffets indésirables a été augmentée lors de la -coadministration d’oxybate de sodium et d’antidépresseurs tricycliques.
Une étude d’interaction médicamenteuse chez des adultes volontaires sains traités par oxybate de sodium (dose unique de ,25 g) et modafinil (dose unique de 200mg) n’a pas montré d’interaction pharmacocinétique. L’oxybate de sodium a été administré de façon concomitante avec des médicaments stimulants du SNC chez environ 80% des patients au cours des études cliniquesdans la narcolepsie. L’effet sur la respiration pendant la nuit n’est cependant pas connu.
La co-administration d’oméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’oxybate de sodium. Il n’est donc pas nécessaire de modifier la dose d’oxybate de sodium lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons.
Des études d’interaction chez le volontaire sain ont démontré l’absence d’interaction pharmacocinétique entre l’oxybate de sodium et l’ibuprofène.
Des études d’interaction chez le volontaire sain ont démontré l’absence d’interaction pharmacocinétique entre l’oxybate de sodium etle diclofénac. La co-administration d’oxybate de sodium et de diclofénac chez le volontaire sainréduit les troubles de l’attention dus à l’administration de Xyremseul, selon les résultats des tests psychométriques.
Inhibiteurs de la GHB déshydrogénase
L’oxybate de sodium étant métabolisé par la GHB déshydrogénase, il existe un risque potentiel d’interaction avec les médicaments stimulant ou inhibant cette enzyme (ex: valproate, phénytoïne ou éthosuximide) (voir rubrique4.4).
La co-administration d’oxybate de sodium (6 g par jour) et de valproate (1250mg par jour) a entraîné une augmentation de l’exposition systémique à l’oxybate de sodium d’environ 25 % et n’a pas entraîné de modificationde la Cmax. Aucun effet sur la pharmacocinétique du valproate n’a été observé. Les effets pharmacodynamiques en résultant, y compris l’augmentation des troubles cognitifs et de la somnolence, ont été supérieurs lors de la-administrationco par rapport à ceux observé lors de l’administration de chaque médicament seul. Si l’administration concomitante est justifiée, la réponse du patient et la tolérance devront être suivies et la posologie adaptée si nécessaire (voir rubrique4.2).
De possibles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiquesne peuvent être exclueslors de l’utilisation concomitante d'oxybate de sodium et de topiramate, car un coma et une augmentation de la concentration plasmatique de GHB ont été signalés chezdes patients utilisant de l’oxybate de sodium et du topiramate de façon concomitante (rubrique4.4).
Des études in vitro réalisées sur microsomes hépatiques humains poolés montrent que l’oxybate de sodium n’inhibe pas significativement l’activité des isoenzymeshumaines (voir rubrique5.2).
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène mais un effet embryoléthal a été observé au cours des études chez le rat et le lapin (voirbriqueru 5.3).
Des données provenant d’un nombre limité de femmes enceintes exposées durant le premier trimestre de la grossesse indiquent la possibilité d’un risque accru d’avortement spontané. A ce jour, il n’y a pas d’autres données épidémiologiques pertinentes disponibles.
Les données limitées chez les femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres n’ont pas mis en évidence d’effet malformatif, ni de toxicité fœtale/néonatale de l’oxybate de sodium.
L’oxybate de sodium n’est pas recommandé pendant la grossesse.
L’excrétion dans le lait de l’oxybate de sodium et/ou de ses métabolitesn’est pas connue. L’allaitement n’est pas recommandé au cours du traitement par l’oxybate de sodium.
Il n’existe pas de données sur les effets de l’oxybate de sodium sur la fertilité. Les études chez les rats mâles et femelles à des doses de GHBallant jusqu'à 1 000 mg/ kg/ jour, n'ontpas mis en évidence d’effet indésirable sur la fertilité.
L’oxybate de sodium a un retentissement majeur sur la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.
Pendant au minimum6 heures après la prise d’oxybate de sodium, les patients ne doivent pas entreprendre d’activités nécessitant vigilance ou coordination motrice, telles que l’utilisation de machines ou la conduite automobile.
Quand les patients commencent à prendre de l’oxybate de sodium et jusqu’à ce qu’ils sachent si le médicament a encore des effets le joursuivant, ils devront être très prudents lors de la conduite d’un véhicule, la manipulation d’une machine lourde ou la réalisation d’une tâche pouvant être dangereuse ou nécessitant une vigilance complète.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sontsensations vertigineuses, nausées et céphalées, survenant chez 10 à 20% des patients. Les effets indésirables les plus gravessont tentative de suicide, psychose, dépression respiratoire et convulsion.
La sécurité et l’efficacité de l’oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie
ont été établies au cours de quatre études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo en groupes parallèles hezc des patients narcoleptiques ayant une cataplexie sauf pour une étude où la cataplexie n’était pas un critère d’inclusion. Deux études de phase 3 et une étude de
phase 2, en double aveugle, contrôléesversus placebo en groupes parallèles ont été réalisées pour évaluer l’oxybate de sodium dans l’indication fibromyalgie. En outre, des études croisées d'interaction médicamenteuse avec de l'ibuprofène, du diclofénac et du valproate, en double aveugle, contrôlées versus placebo, randomisées, ont été réaliséeschez des sujets sains et sont résumées dans la
rubrique 4.5.
En plus des effets indésirables rapportés au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation. Il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence de leur incidence dans la population traitée.
Les effets indésirables sont listés selonles classes de systèmes d’organes MedDRA.
Estimation de la fréquence: très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Fréquent : rhinopharyngite, sinusite
Fréquent : anorexie, diminution del’appétit
Fréquence indéterminée : déshydratation, augmentation de l’appétit
Fréquent : dépression, cataplexie, anxiété,rêves anormaux, état confusionnel, désorientation, cauchemars, somnambulisme, troubles du sommeil,insomnie, insomnie de milieu de nuit, nervosité Peu fréquent : tentative de suicide,psychose, paranoïa, hallucinations, troubles de lapensée, agitation, insomnie d’endormissement
Fréquence indéterminée : idées suicidaires, idée d’homicide, agression, humeur euphorique, troubles des conduites alimentaires liés ausommeil, attaque de panique, manie/trouble bipolaire, idée délirante, bruxisme, irritabilité
Très fréquent : sensations vertigineuses, céphalées
Fréquent : paralysie dusommeil, somnolence, tremblements, troubles de l’équilibre, troubles de l’attention, hypoesthésie, paresthésie, sédation, dysgueusie
Peu fréquent : myoclonies, amnésie, syndrome des jambes sans repos Fréquence indéterminée : convulsions, perte deconnaissance, dyskinésie
Fréquent : dyspnée, ronflement, congestion nasale
Fréquence indéterminée : dépression respiratoire, apnée du sommeil
Très fréquent : nausées (la fréquence des nauséesest plus importante chez la femme que chez l’homme)
Fréquent : vomissements, diarrhée, douleur abdominale haute
Peu fréquent : incontinence fécale
Fréquence indéterminée : sécheresse de la bouche
Fréquent : hyperhidrose, rash
Fréquence indéterminée : urticaire, angiœdème
Fréquent : arthralgies, spasmes musculaires, douleur dorsale
Fréquent : énurésie nocturne,incontinence urinaire
Fréquence indéterminée : pollakiurie/impériosité mictionnelle
Troubles généraux etanomalies au site d’administration
Fréquent : asthénie, fatigue, sensation d’ébriété, œdème périphérique
Fréquent : augmentation de al pression artérielle,perte de poids
Chez certains patients, les accès de cataplexie peuvent réapparaître à une fréquence pélevéeus à l’arrêt du traitement par l’oxybate de sodium, cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladie. Bien que ’expériencelacquise lors des études cliniques avec l’oxybate de sodium aux doses thérapeutiques chezdes patients narcoleptiques/cataplexiques n’ait pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage, dans de rares cas,des effets indésirables tels qu’insomnie, céphalées, anxiété, sensations vertigineuses, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l’arrêt du GHB.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque dumédicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via systèmele national de déclaration– voir Annexe V.
Les données sur les signes et les symptômes associés à un surdosage avec l’oxybate de sodium sont limitées. La plupart des données proviennent del’utilisation illicite du GHB. L’oxybate de sodium est le sel sodique du GHB. Les manifestations sociéesas au syndrome de sevrage ont été observées en dehors des doses thérapeutiques.
Les patients ont présenté des degrés diversd’altération de la conscience pouvant fluctuer rapidement entre un état confusionnel agité, agressif avec ataxiet un coma. Des vomissements (même avec une conscience altérée), des sueurs, des céphalées et une altération des capacitéspsychomotrices peuvent être observés. Une vision trouble a été rapportée. Un coma profond a été observéàfortes doses. Des myoclonies et des crises tonico-cloniques ont été rapportées.Des cas d’altération du rythme et de l’amplitude de la respiration et de dépression respiratoire mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant intubation et ventilation, ont été rapportés.Respiration de Cheyne-Stokes et apnée ont été observées. Bradycardie et hypothermiepeuvent accompagner une perte de conscienceainsi qu’une hypotonie musculaire sans perte desréflexes ostéotendineux. La bradycardie a bienrépondu à une administration intraveineuse d’atropine.
Un lavage gastrique peut être envisagési l’ingestion d’autres produits est suspectée. En raison de la possibilité de vomissements en présence d’une altération de la conscience, la mise enposition de
sécurité (en décubitus latéral gauche) et une protection des voies aériennes par intubation peuvent être justifiées. Malgré la possibilité d’absence de réflexe pharyngé chez les patients en coma profond, les patients inconscients peuventdevenir agressifs au moment de l’intubation, une séquence d’induction rapide (sans l’usage de sédatifs) doit être envisagée.
Aucune régression des effets dépresseurs centraux de l’oxybate de sodium ne peut êtreattendue avec l’administration de flumazénil. Les données sont insuffisantes pour recommander l’utilisation de naloxone dans le traitement d’un surdosage avec le GHB. L’utilisation de l’hémodialyse ou de toute autre forme d’épuration extracorporelle n’a pas été étudiée en cas de surdosage par l’oxybate de sodium. Cependant, en raison du métabolisme rapide de l’oxybate de sodium, ces mesures ne sont pas justifiées.
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux,Code ATC : N07XX04.
L’oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques et modifie l’architecture du sommeil en réduisant le sommeil de nuit fragmenté.Le mécanisme d’action précis de l’oxybate de sodium n’est pas connu, cependant l’oxybate de sodium agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne. L’oxybate de sodium administré avant le sommeil nocturne augmente la durée du sommeil des stades 3 et 4 ainsi que la latence du sommeil tandis qu’il réduit la fréquence des épisodes d’endormissement en sommeil paradoxal (SOREMPs). D’autres mécanismes restant à élucider pourraient également être impliqués.
Selon les données des essais cliniques, plus de 80%des patients ont maintenu l’utilisation d’un stimulant en association.
L’efficacité de l’oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie a été établie au cours de quatre études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôléesversus placebo en groupes parallèles (études1, 2, 3 et 4) chez des patients narcoleptiquesayant une cataplexie sauf pour l’essai 2 où la cataplexie n’était pas un critère d’inclusion. L’association d’un stimulant était autorisée dans toutes les études sauf( pour la phase de traitement actif de l’essai 2) ; les antidépresseurs étaient supprimés avant le traitement actif dans tous les essaisà l’exception de l’essai 2. Dans chaqueétude, la dose quotidienne était divisée en 2doses égales. Chaque nuit, la première dose était prise au moment du coucher et la deuxième dose 2,5 àheures4 plus tard.
Tableau 1 Résumé desétudes cliniques réalisées avec l’oxybate de sodium pour le traitement de la narcolepsie
actif et dose
EDS (ESS) ;
MWT/architecture du
sommeil/cataplexie/sommes/FOSQ
Architecture du sommeil/ESS/
GCIc/sommes
EDS (ESS)/CGIc
EDS : somnolence diurne excessive; ESS: Echelle de sommeild’Epworth ; MWT : maintien du test de veille-sommeil ; sommes : nombre de sommes inattendus pendant la journée; CGIc : impression clinique globale de changement; FOSQ : résultats fonctionnels du questionnaire de sommeil.
L’essai 1 a inclus 246patients narcoleptiques avec une période d’une semaine de titration. Les mesures primaires de l’efficacité étaient des modifications de la somnolence diurne excessive mesurées par l’échelle de sommeil d’Epworth (ESS) et la modification de la sévérité globale des symptômes de narcolepsie du patient évaluée par l’investigateur utilisant l’impression clinique globale de changement (CGIc).
Tableau 2 Résumé de l’ESS dans l’essai 1
Echelle de sommeild’Epworth (ESS; de 0 à 24)
Changement par rapport à la valeur
[g/d(n)]
médian par
de référence comparativement au
Résumé de la CGI-c de l’essai 1
Impression clinique globale de changement(CGI-c)
Changement par rapport à la valeur de
([g/d (n)]
référence comparativement au placebo
*les données de la CGI-c ont été analysées en définissant les répondeurs comme étant les patients très améliorés ou bien améliorés.
L’essai 2 a comparé les effets de l’administration orale de l’oxybate de sodium, du modafinil et de l’association oxybate de sodium + modafinil au placebo dans le traitement de la somnolence diurne de la narcolepsie. Durant les 8 semaines de double aveugle, les patients prenaientdu modafinil à une dose déterminée ou l’équivalent placebo. La dose d’oxybate de sodium ou de placebo était de 6 g/jour
pendant les 4 premières semaines et était augmentée àg/jour9 pendant les 4 semaines restantes. Le critère primaire d’efficacité était la somnolence diurne excessive mesurée par une réponse objective au maintien du test de veille-sommeil (MWT).
Tableau 4 Résumé duMWT de l’essai 2
Endpoint comparé
+ modafinil (57)
L’essai 3 a inclus 136patients narcoleptiques présentant une cataplexie modérée à sévère (médiane 21 attaques de cataplexie par semaine) à la valeur référencede. Le critère d’efficacité primaire dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie.
Tableau 5 Résumé des résultats de l’essai 3
Changement médian
Changement par rapport à la
valeur de référence comparé
Valeur médiane desattaques/semaine
L’essai 4 a inclus 55patients narcoleptiques quiont pris de l’oxybate de sodium en ouvert pendant 7 à 44 mois. Les patients étaient randomisés pour poursuivre le traitement par l’oxybate de sodium à dose stable ou par du placebo. L’essai 4 était destiné à évaluer spécifiquement l’efficacité en continu de l’oxybate de sodium après une longue utilisation. Le critère primaire d’efficacité dans cet essai était la fréquence des attaques de cataplexie.
Tableau 6 Résumé des résultats de l’essai 4
à la valeur de référence
comparé au placebo
Dans l’essai 4, la réponse était similaire en nombre pour les patients traités aux doses de 6 à g/jour,9 mais aucun effet n’a été mis en évidence chez les patients traités à des doses inférieures à g/jour6.
L’absorption de l’oxybate de sodium est rapide et presque complèteaprès administration orale; elle est retardée et diminuée par un repas riche en graisses. L’oxybate de sodium est éliminé principalement par métabolisme avec une demi-vie de 0,5 à 1heure. La pharmacocinétique n’est pas linéaire ; l’aire sous la courbe (AUC) est multipliée par 3,8 lorsque la dose est doublée de g4,5à 9g. La pharmacocinétique n’est pas modifiée lors de prises répétées.
L’oxybate de sodium est absorbé rapidement après administration orale avec unebiodisponibilité absolue d’environ 88 %. Les pics moyens de concentrations plasmatiques(1er et 2ème pics) ont été respectivement de 78 et 142µg/ mL, après administration d’une dose quotidienne de 9 g répartie en deux prises équivalentes à 4 heures d’intervalle. Dans 8 étudespharmacocinétiques, le temps moyen d’atteinte du pic plasmatique (Tmax) a varié de de 0,5 à 2 heures. Après administration orale, les taux
plasmatiques en oxybate de sodium augmentent plus que proportionnellement avec la dose. Des doses uniques supérieures à 4,5 g n’ont pas été étudiées. L’administration d’oxybate de sodium
immédiatement après un repas riche en graissesentraîne un retard d’absorption (augmentation du T
moyen de 0,75h à 2,0h) ainsi qu’une réduction du pic plasmatique (Cmax) de 58% en moyenne et de l’exposition systémique (AUC) de 37 %.
L’oxybate de sodium est un composé hydrophile avec un volume apparent de distribution moyen de 190-384 mL/kg. Pour des concentrations en oxybate de sodium allant de 300à µg/m L, moins de1 % est lié aux protéines plasmatiques.
Les études chez l’animal montrent que le métabolisme est la principale voie d’élimination de l’oxybate de sodium; avec production de dioxyde de carboneet d’eau par le cycle de l’acide tricarboxylique (Krebs) et secondairement par β-oxydation. La voie principale fait intervenir une enzyme cytosolique
liée au NADP,la GHB déshydrogénase catalysant la transformation de l’oxybate de sodium en semi- aldéhyde succinique qui est métabolisé ensuite en acide succinique par la déshydrogénase semi- aldéhyde succinique. L’acide succinique entre dans le cycle de Krebs où il est métabolisé en dioxyde de carbone et en eau. Une seconde enzyme oxydoréductase mitochondriale, une transhydrogénase, catalyse également al transformation de l’oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique en présence d’α-cétoglutarate. Une autre voie fait intervenir une β-oxydation et le 3,4-dihydroxybutyrate pour conduire à la formation d’acétyl-CoA ; l’acétyl-Co-A entre dans le cycle de l’acide citrique pour conduire à la formation de gaz carbonique et d’eau. Aucun métabolite actif n’a été identifié.
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains poolés ont montré que l’oxybate de sodium n’inhibe pas de façon significative ’lactivité des isoenzymes humaines CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A jusqu’à une concentration de 3 mM (378 µg/ mL). Ces taux sont bien supérieurs aux taux atteints avec des doses thérapeutiques.
L’élimination de l’oxybate de sodium se fait presque entièrement par biotransformation en dioxyde de carbone, éliminé ensuite par expiration. En moyenne, moins de% 5sont éliminés sous forme inchangée dans l’urine 6 à 8 heures après administration. L’excrétion fécale est négligeable.
La pharmacocinétique de l’oxybate de sodiumétudiée chez un nombre limité depatients âgés de plus de 65 ansn’a pas été différente de celle observée chez des patients âgés de moins de 65 ans.
La pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de moins de 18 ans n’a pas été étudiée.
Le rein n’intervenant pas de façon significative dans l’excrétion de l’oxybate de sodium, aucune étude pharmacocinétique n’a été menée chez des patients présentant une atteinte rénale ; aucun effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l’oxybate de sodium n’est attendu.
L’oxybate de sodium subitun métabolisme pré-systémique significatif (premier passage hépatique). Après administration d’une dose orale unique de 25 mg/kg, l’AUC est multipliée par deux chez le patient cirrhotique, la clairance orale apparente passe de 9,1 chez le volontaire sain4,5àml/min/kg chez le patients de classe A (sans ascite) et à 4,1ml/min/kg chez le patient de classe C (avec ascite). La demi-vie d’élimination est significativement augmentée chez les patients de classe A et de classe C comparativement aux sujets témoins (t1/2 moyenne de 59 et 32versus 22 minutes). Chez les patients présentant une dysfonction hépatique, la dose initiale d’oxybate de sodium sera réduite de moitié et les réponses aux augmentations de dose seront suivies avec attention(voir rubrique 4.2).
Les effets du métabolisme de l’oxybate de sodium dans les différents groupes ethniques n’ont pas été évalués.
L’administration répétée d’oxybate de sodium chez le rat (90 jours et 26semaines) et chez le chien (52 semaines) n’a pas mis en évidence de modifications significatives des paramètres biochimiques et d’altérations micro et macroscopiques. Les signes cliniques attribuables au traitement ont été principalement une sédation, une diminution de la consommation alimentaire, ainsi quedes modifications secondaires du poids corporel, augmentation du poids corporel et du poids des organes. L’exposition des rats et des chiens à la NOEL était plus faible (50 %) que chez l’homme. L’oxybate de sodiumn’a été ni mutagène, ni clastogène lors des études in vitro et in vivo.
La gamma butyrolactone, un des précurseurs du GHB testé chez le rat à des doses équivalentesàcelles attendues chez l’homme (1,21-1,64 fois), a été considérée (classification NTP) comme non- carcinogène chez le rat etpossiblement carcinogène chez la souris, en raison d’une légère augmentation du nombre des phéochromocytomes difficilement interprétabledu fait d’une mortalité importante dans le groupe exposé aux fortes doses. Dans une étude dercinogénicitéca chez le rat aucune tumeur attribuée à l’oxybate de sodium n’a été mise en évidence.
Le GHB n’a pas eu d’effet sur l’accouplement, la fertilité et sur le spermogramme ; il n’a pas provoqué de toxicité embryofoetale chez des rates exposées àsdedoses allant jusqu’à
1 000 mg/kg/jour de GHB (1,64fois l’exposition humaine calculée chez des rates non gestantes). La mortalité périnatale a été augmentée et le poids moyen des petits exposés à la plus forte dose durant la lactation a été diminué. Laelationr entre ces effets sur le développement et une toxicité chez la mère n’a pas pu être établie. Chez le lapin, une légère foetotoxicité a été observée.
Des études ont montré que le GHB induit une sensation qui ressemble à celle produite par l’alcool, la morphine et certainsmédicaments GABA-mimétiques. Les études d’auto-administration chez le rat, la souris et le singe ont donné des résultats contradictoires, alors que la tolérance au GHB ainsi que la tolérance croisée à l’alcool et au baclofèneont été clairement établies chez les rongeurs.
Acide malique pour ajustement du pH
Ce médicament ne doit pas être mélangé avecd’autres médicaments.
Après la première ouverture: 40jours.
Après dilution dans les godets doseurs, la préparation doit être utilisée dans24lesheures.
Pour les conditions de conservation après première ouverture du médicament, voir rubrique6.3. Pour les conditions de conservationaprès dilution du médicament, voir rubrique6.3.
6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur et équipement spécial pour l’utilisation
180 mL de solution dans unlaconf ovale ambré en PETde 240 mLscellé par un opercule en plastique et fermé avec un bouchon desécurité enfant en PEHD/polypropylène avecun joint d’étanchéité. Chaque étui contient un flacon, un adaptateur en PEBDconstitué d’une valve SilasticBiomedical ETR Elastomer, d’une valve de retenue en co-polymère d’acrylonitrile butadiène et styrène et d’un tube en PEBD, un dispositif de mesure(seringue en polypropylène), deux godets doseurs en polypropylène et deux bouchons de sécurité enfant en HDPE.
6.6Précautions particulières pour l’utilisation et la manipulation
208 BathRoad
SL 1 3 WE
Date de première autorisation: 13 octobre 2005
Date du dernier renouvellement: 08 septembre 2015
Des informations détaillées sur ce médicament sontdisponibles sur le siteinternet de l’Agence européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu/