Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/66130
Timestamp: 2019-06-19 10:46:43+00:00
Document Index: 275373608

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Information professionnelle sur Intuniv®: Shire Switzerland GmbH
Principe actif : guanfacine sous forme de chlorhydrate de guanfacine
Excipients : hypromellose, copolymère d’acide méthacrylique/acrylate d‘éthyle (1:1) (Ph. Eur.), lactose monohydraté, povidone, crospovidone de type A, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, acide fumarique, dibéhénate de glycérol (Ph. Eur.)
Pour 3 mg et 4 mg en supplément : couleur : laque aluminique d’indigotine (E 132) et oxyde de fer jaune (E 172)
Intuniv® 1 mg : 1 comprimé à libération prolongée contient 1,14 mg de chlorhydrate de guanfacine correspondant à 1 mg de guanfacine.
Intuniv® 2 mg : 1 comprimé à libération prolongée contient 2,28 mg de chlorhydrate de guanfacine correspondant à 2 mg de guanfacine.
Intuniv® 3 mg : 1 comprimé à libération prolongée contient 3,42 mg de chlorhydrate de guanfacine correspondant à 3 mg de guanfacine.
Intuniv® 4 mg : 1 comprimé à libération prolongée contient 4,56 mg de chlorhydrate de guanfacine correspondant à 4 mg de guanfacine.
Intuniv est indiqué dans le traitement du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans chez qui un traitement par des psychostimulants n’est pas suffisamment efficace ou n’est pas indiqué en raison d’effets indésirables ou d’une utilisation incorrecte.
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin spécialiste des troubles du comportement de l’enfant et de l’adolescent ou de l’adulte.
L’efficacité d‘Intuniv dans le traitement du TDAH a été documentée dans des études cliniques contrôlées chez des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui répondaient aux critères de TDAH du DSM-IV.
L’utilisation d’Intuniv doit se limiter aux patients et patientes ayant besoin d’un médicament dont l’effet se prolonge de la prise matinale jusqu’au soir.
Intuniv doit être instauré dans le cadre d’un programme complet de traitement, lorsque les mesures comportementales à elles seules se sont avérées insuffisantes. Un programme thérapeutique complet pour traiter le TDAH peut comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales.
Un traitement par Intuniv n’est pas indiqué chez tous les enfants et adolescents atteints de TDAH, et la décision d’utiliser le médicament doit reposer sur une évaluation très soigneuse du degré de sévérité des symptômes du patient. Des mesures pédagogiques adaptées sont essentielles et une prise en charge psychosociale est souvent utile.
Le traitement par Intuniv peut atténuer les principales manifestations du TDAH comme la distraction moyenne à forte, le relâchement rapide de l'attention, l'impulsivité, une activité motrice accrue et un comportement perturbé en société.
Évaluations avant le début du traitement
Avant l’instauration du traitement par Intuniv, une évaluation initiale est nécessaire afin d’identifier les patients présentant un risque accru de somnolence et de sédation, d’hypotension et de bradycardie ainsi que d’arythmies avec allongement de l’intervalle QT et de prise de poids/ d’obésité.
Il convient d’effectuer un examen cardiovasculaire, incluant la pression artérielle et la fréquence cardiaque et une anamnèse complète documentant les traitements passés et concomitants du TDAH, les maladies ou symptômes médicaux et psychiatriques associés passés et présents ainsi que les antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque ou de décès inexpliqué. Comme il n’existe pas des données à long terme, des examens cardiovasculaires réguliers en présence d’un profil de facteurs de risque doivent être effectués (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Une mesure précise du poids et de la taille avant le traitement doit être réalisée et inscrite sur une courbe de croissance.
Une titration prudente de la dose et une surveillance s’imposent au début du traitement par Intuniv car l’amélioration clinique et les risques de plusieurs effets indésirables cliniquement importants (syncope, hypotension, bradycardie, somnolence et sédation) sont liés à la dose et à l’exposition. Les patients doivent être avertis qu’une somnolence et une sédation peuvent survenir, en particulier en début de traitement ou lors des augmentations de la dose. Si la somnolence et la sédation sont jugées cliniquement préoccupantes ou sont persistantes, une diminution de la dose ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés.
Chez tous les patients, la dose initiale recommandée est de 1 mg de guanfacine par voie orale une fois par jour. La dose peut être ajustée par paliers de 1 mg au maximum par semaine. La dose doit être ajustée au cas par cas en fonction de la réponse et de la tolérance du patient.
En fonction de la réponse du patient et sa tolérance à Intuniv, la dose d’entretien recommandée est de 0,05 à 0,12 mg/kg par jour. Le schéma de titration de la dose recommandé chez les enfants et adolescents est présenté ci-dessous (voir tableaux 1 et 2). Après la dose initiale, la dose peut être ajustée (augmentée ou diminuée) à tout moment à l'intervalle d’une semaine jusqu’à la dose maximale tolérée dans la fourchette des doses optimales recommandées par rapport au poids, en fonction du jugement clinique de la réponse et de la tolérance du patient.
Surveillance pendant la titration
Pendant la période de titration de la dose, des contrôles doivent être effectués une fois par semaine afin de détecter des signes et symptômes de somnolence et de sédation, d’hypotension et de bradycardie.
Pendant la première année de traitement, le patient doit être évalué au moins tous les trois mois afin de détecter :
·Des signes et symptômes de :
·Une prise de poids / un risque d‘obésité
Pendant cette période, il est conseillé de s’appuyer sur l’évaluation clinique. Par la suite, des contrôles doivent être effectués tous les six mois, avec une surveillance plus fréquente en cas d'ajustement de la dose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Schéma de titration chez les enfants âgés de 6 à 12 ans
Schéma de titration de la dose chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans)
Intervalle de poidsa
Dose maximale= 4 mg
58,5 kg et plus Dose maximale = 7 mg
a Les adolescents doivent peser au moins 34 kg.
b Chez les adolescents pesant 58,5 kg et plus, la dose peut être augmentée à 7 mg/jour lorsque le patient a terminé au moins une semaine de traitement à la dose de 6 mg/jour et après une évaluation approfondie par le médecin de l’efficacité et de la tolérance du traitement.
Le médecin qui décide d’administrer la guanfacine pendant de longues périodes (plus de 12 mois), doit réévaluer tous les 3 mois pendant la première année, puis au moins une fois par an selon son appréciation clinique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), l’utilité du traitement par la guanfacine et devra introduire des périodes sans traitement afin d’évaluer le comportement du patient en l’absence de traitement médicamenteux, de préférence pendant les vacances scolaires.
Diminution de la dose et arrêt du traitement
Les patients ou personnes en charge doivent être informés que la guanfacine ne doit pas être arrêté sans l’avis de leur médecin traitant.
En cas d’arrêt du traitement par Intuniv, la dose doit être diminuée progressivement par paliers de 1 mg au maximum tous les 3 à 7 jours et la pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées afin de minimiser d’éventuels effets de sevrage, en particulier des augmentations de la pression artérielle pouvant conduire à une encéphalopathie éventuelle et à l’augmentation de la fréquence cardiaque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude du maintien de l’efficacité, après le relais de la guanfacine par le placebo,
7 patients sur 158 (4,4%) ont présenté des augmentations de la pression artérielle supérieures à 5 mm Hg et supérieures au 95e centile pour l'âge, le sexe et la stature (voir rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
En cas d’oubli d’une dose, le traitement par Intuniv peut être repris le lendemain. En cas d’oubli de deux doses consécutives ou plus, une nouvelle titration est recommandée en fonction de la tolérance du patient à la guanfacine.
Relais d’autres formulations de guanfacine
Le relais par des comprimés de guanfacine à libération immédiate ne doit pas être effectué sur une base mg/mg du fait des profils pharmacocinétiques différents.
La sécurité et l’efficacité de la guanfacine chez les adultes et les sujets âgés atteints de TDAH n’ont pas été établies et la guanfacine ne doit donc pas être utilisée dans ces populations.
La guanfacine est éliminée par le foie et les reins, au moins 50 % de sa clairance s’effectuant par voie hépatique. Un ajustement de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant différents degrés d’insuffisance hépatique. L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la guanfacine dans la population pédiatrique (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans) n’a pas été évalué.
La guanfacine est éliminée par le foie et les reins, 30 % de la substance active environ étant excrétée sous forme inchangée dans les urines. Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG compris entre 29 et 15 ml/min) et une insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min ou patients dialysés).
L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la guanfacine dans la population pédiatrique (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans) n’a pas été évalué.
L’utilisation d’Intuniv chez les patients âgés de moins de six ans n’a pas été étudiée dans le cadre d’études contrôlées. C’est pourquoi, Intuniv ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de six ans.
Remarque : Si après augmentation de la dose, les symptômes ne se sont pas améliorés au cours de 8 semaines, il convient de procéder à un sevrage progressif du médicament (voir rubrique Diminution de la dose et arrêt du médicament).
Intuniv doit être interrompu de temps à autre (au plus tard après 12 mois) et l’utilité du traitement doit être réévaluée.
Patients traités par des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 et du CYP3A5
Un effet significatif des inhibiteurs des CYP3A4/5 sur la pharmacocinétique de la guanfacine a été observé en cas d’administration concomitante avec de tels produits. Un ajustement de la dose est recommandé en cas d’association avec des inhibiteurs modérés ou puissants des CYP3A4/5 (p. ex. kétoconazole, jus de pamplemousse) ou avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. carbamazépine) (voir rubrique «Interactions»). En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A, une réduction de 50 % de la dose de guanfacine est recommandée. Compte tenu de la variabilité de l’effet de l’interaction, une titration supplémentaire de la dose peut être nécessaire (voir ci-dessus). En cas d’association de la guanfacine avec des inducteurs enzymatiques puissants, une nouvelle titration jusqu’à une dose quotidienne maximale de 7 mg (voir «Posologie/Mode d’emploi») peut être envisagée si nécessaire.
En cas d’arrêt du traitement inducteur enzymatique, une nouvelle titration est recommandée au cours des semaines suivantes, afin de réduire la dose de guanfacine (voir rubrique «Interactions»).
Intuniv doit être pris une fois par jour, le matin ou le soir. Les comprimés d’Intuniv ne doivent pas être écrasés, croqués ou fractionnés avant l’administration car la vitesse de libération de la guanfacine serait augmentée.
Le traitement n’est recommandé que chez les enfants qui peuvent avaler les comprimés entiers sans difficultés.
Intuniv peut être pris au cours ou en dehors des repas, mais ne doit pas être administré avec des repas à haute teneur en graisses en raison de l’augmentation de l’exposition (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Intuniv ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse ou des préparations à base de pamplemousse (voir rubrique «Interactions»).
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Remarques particulières».
Les données concernant l’efficacité, la sécurité et la posologie chez les enfants âgés de moins de 6 ans sont insuffisantes.
Intuniv peut provoquer une syncope, une hypotension et une bradycardie. Une syncope peut comporter des risques de chute ou d’accident susceptible d’entraîner de graves blessures (voir rubriques «Effets indésirables» et «Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines»).
Avant l’instauration du traitement, une évaluation de l’état cardiovasculaire du patient, incluant les paramètres de fréquence cardiaque et de pression artérielle et les antécédents familiaux de mort subite d’origine cardiaque ou de décès inexpliqué ou d’arythmies ventriculaires doit être réalisée afin d’identifier les patients présentant un risque accru d’hypotension, de bradycardie et d’allongement de l’intervalle QT ou un risque d’arythmies. Si les premiers résultats indiquent une maladie de ce type, d'autres examens cardiologiques (p.ex. électrocardiogramme, échocardiogramme) doivent être faits. Les mesures de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle doivent être poursuivies une fois par semaine pendant les périodes de titration et de stabilisation de la dose, puis au moins tous les trois mois pendant la première année, selon l'appréciation clinique du médecin. Si le traitement est poursuivi, après avoir vérifié qu’il s’avère toujours cliniquement indiqué, des examens de contrôle doivent être effectués tous les six mois, avec une surveillance plus fréquente après tout ajustement de la dose.
La prudence est recommandée lors du traitement par Intuniv chez des patients ayant des antécédents d’hypotension, de bloc cardiaque, de bradycardie ou de maladie cardiovasculaire ou chez les patients ayant des antécédents de syncope ou présentant un état susceptible de les prédisposer aux syncopes, par exemple hypotension, hypotension orthostatique, bradycardie ou déshydratation. La prudence est également recommandée en cas d’administration d’Intuniv chez des patients recevant un traitement concomitant par des antihypertenseurs ou par d’autres médicaments qui diminuent la pression artérielle ou la fréquence cardiaque ou majorent le risque de syncope. Il doit être recommandé aux patients de boire abondamment.
Augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque après l’arrêt du traitement
La pression artérielle et la fréquence cardiaque peuvent augmenter après l’arrêt du traitement par Intuniv. Depuis la commercialisation (post-marketing), de très rares cas d’encéphalopathie hypertensive ont été rapportés après l’arrêt brusque d’Intuniv (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Pour minimiser le risque d’augmentation de la pression artérielle pouvant conduire à une encéphalopathie après l’arrêt du traitement, la dose quotidienne totale d’Intuniv doit être diminuée progressivement par paliers de 1 mg au maximum tous les 3 à 7 jours (voir rubrique «Posologie/Mode d‘emploi»). La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées lors d’une réduction de la dose ou de l’arrêt du traitement par Intuniv.
L’effet de deux doses de guanfacine à libération immédiate (4 mg et 8 mg) sur l’intervalle QT a été évalué dans une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et comparateur actif, menée chez des volontaires sains adultes. Il a été observé une augmentation de l’intervalle QTc moyen de 10 ms avec les deux doses. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. La guanfacine ne montre aucune interaction accompagnée de repolarisation cardiaque en la forme comme on la trouve dans les médicaments ayant des effets proarythmiques.
Intuniv peut provoquer une somnolence et une sédation, principalement en début de traitement, qui peuvent généralement durer 2 à 3 semaines, et plus longtemps dans certains cas. Il est donc recommandé de surveiller étroitement les patients, avec des contrôles hebdomadaires pendant les périodes de titration et de stabilisation de la dose (voir rubrique «Posologie/Mode d‘emploi») puis tous les 3 mois durant la première année, selon l'appréciation clinique du médecin. Avant d’administrer Intuniv avec d’autres dépresseurs du système nerveux central (tels que l’alcool, les sédatifs, les phénothiazines, les barbituriques ou les benzodiazépines), il convient de tenir compte de la possibilité d’effets sédatifs additifs. Les patients ne doivent pas boire d’alcool pendant le traitement par Intuniv. Les patients doivent être informés du risque lié à l'utilisation de machines, de conduite automobile ou de bicyclette jusqu’à ce qu’ils appréhendent leur réaction au traitement par Intuniv (voir rubrique «Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines»).
Les patients présentant des idées ou un comportement suicidaires pendant le traitement du TDAH devront être évalués immédiatement par leur médecin. Dans certains cas, le traitement d’une affection psychiatrique sous-jacente pourra être nécessaire, et il conviendra de tenir suffisamment compte du risque de suicide lors du programme de traitement concomitant.
Les enfants et adolescents traités par Intuniv peuvent présenter une augmentation de l’IMC. Par conséquent, la taille, le poids et l’IMC doivent être contrôlés avant l’instauration du traitement puis tous les 3 mois durant la première année, selon l'appréciation clinique du médecin. Si le traitement est poursuivi, après avoir vérifié qu’il s’avère toujours cliniquement indiqué, des examens de contrôle doivent être effectués tous les six mois, avec une surveillance plus fréquente après tout ajustement de la dose.
Intuniv contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
Lorsqu’Intuniv est administré en association avec des inhibiteurs ou des inducteurs des CYP3A4/5, les concentrations plasmatiques de guanfacine peuvent être augmentées ou diminuées, ce qui peut modifier l’efficacité et la sécurité d’Intuniv. Intuniv peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés métabolisés par les CYP3A4/5 (voir rubriques «Posologie/Mode d‘emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
L’effet pharmacodynamique d’Intuniv peut être additif en cas d’association avec d’autres médicaments connus pour entraîner une sédation, une hypotension ou un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique «Mises en garde et précautions d‘emploi»).
Toutes les études d’interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des adultes ; cependant, les résultats devraient être similaires chez les enfants et adolescents de la tranche d’âge dans laquelle le médicament est indiqué.
Intuniv entraîne une diminution de la fréquence cardiaque. Compte tenu de l’effet d’Intuniv sur la fréquence cardiaque, son association avec des médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT n’est généralement pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Des précautions s’imposent en cas d’administration d’Intuniv chez des patients recevant le kétoconazole et d’autres inhibiteurs modérés et puissants des CYP3A4/5 ; une réduction de la dose d’Intuniv dans l’intervalle posologique recommandé est conseillée (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). L’administration concomitante d’Intuniv et d’inhibiteurs modérés et puissants des CYP3A4/5 augmente les concentrations plasmatiques de la guanfacine et majore le risque d’effets indésirables tels qu’hypotension, bradycardie et sédation. Une augmentation substantielle de la vitesse d’absorption et de l’exposition de la guanfacine a été observée en cas d’administration avec le kétoconazole ; la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’exposition (ASC) de la guanfacine étaient augmentées de 2 et 3 fois respectivement. D’autres inhibiteurs des CYP3A4/5 peuvent avoir un effet comparable ; le tableau 3 contient une liste d’exemples d’inhibiteurs modérés et puissants des CYP3A4/5 ; cette liste n’est pas exhaustive.
Chez les patients traités par Intuniv en association avec un inducteur du CYP3A4, une augmentation de la dose d’Intuniv dans l’intervalle posologique recommandé est conseillée (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Une diminution significative de la vitesse d’absorption et de l’exposition de la guanfacine a été observée en cas d’administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’exposition (ASC) de la guanfacine étaient diminuées de 54 % et 70 % respectivement. D’autres inducteurs du CYP3A4 peuvent avoir un effet comparable ; le tableau 3 contient une liste d’exemples d’inducteurs des CYP3A4/5 ; cette liste n’est pas exhaustive.
Inhibiteurs modérés des
Inhibiteurs puissants des
Voir la rubrique «Posologie/Mode d‘emploi» pour des recommandations posologiques supplémentaires.
Les concentrations d’acide valproïque peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec Intuniv. Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu, mais la guanfacine et l’acide valproïque étant tous deux métabolisés par glucuroconjugaison, une inhibition compétitive est possible. En cas d’association d’Intuniv et d’acide valproïque, les patients doivent être surveillés pour détecter de possibles effets additifs sur le système nerveux central (SNC) et une surveillance des concentrations sériques d’acide valproïque doit être envisagée. Des ajustements de la dose d’acide valproïque et d’Intuniv peuvent être indiqués en cas d’administration concomitante.
La prudence doit être exercée en cas d’association d’Intuniv avec des médicaments antihypertenseurs en raison de la possibilité d’effets pharmacodynamiques additifs tels qu’hypotension et syncope.
La prudence doit être exercée en cas d’administration d’Intuniv avec des produits dépresseurs du SNC (p. ex. alcool, sédatifs, hypnotiques, benzodiazépines, barbituriques et antipsychotiques) en raison de la possibilité d’effets pharmacodynamiques additifs tels que sédation et somnolence.
Dans une étude d’interactions, tant Intuniv que le chlorhydrate de méthylphénidate-OROS (système de libération par phénomène osmotique) à libération prolongée n’avaient un effet sur la pharmacocinétique d’autres médicaments, lorsqu’ils étaient administrés en association.
Dimésylate de lisdexamphétamine
Dans une étude d’interactions, l’administration concomitante d’Intuniv et de dimésylate de lisdexamphétamine a entraîné une augmentation de 19 % de la concentration plasmatique maximale de guanfacine, tandis que l’exposition (ASC) était augmentée de 7 %. Ces petites variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Dans cette étude, aucun effet sur l’exposition à la D-amphétamine n’a été observé après l’administration concomitante d’Intuniv et de dimésylate de lisdexamphétamine.
Intuniv ne doit pas être administré avec des repas à haute teneur en graisses en raison de l’augmentation de l’exposition. Il a été démontré que les repas à haute teneur en graisses ont un effet significatif sur l’absorption de la guanfacine.
À ce jour, il n’existe aucune donnée ou des données limitées sur l’utilisation de la guanfacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Intuniv ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer, qui n‘utilise pas des mesures contraceptives, sauf en cas de nécessité absolue.
Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal indiquent que la guanfacine et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque pour les nourrissons allaités ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Intuniv en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
À ce jour, il n’existe aucune donnée ou des données limitées sur l’effet de la guanfacine sur la fertilité humaine.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet sur la fertilité mâle (voir rubrique «Données précliniques»).
Intuniv peut provoquer une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence. Ces effets surviennent essentiellement en début de traitement et peuvent être moins fréquents avec la poursuite du traitement. Des syncopes ont également été observées. Le médicament peut avoir une influence modérée à importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ou à faire de la bicyclette. Les patients doivent être informés de ces effets possibles et avertis que s’ils surviennent, ils doivent éviter ces activités (voir rubrique «Mises en garde et précautions d’emploi»).
Dans l’ensemble des données issues des études cliniques en double aveugle contrôlées et en ouvert menées avec Intuniv, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (très fréquents) sont : somnolence (40,6 %), céphalées (27,4 %), fatigue (18,1 %), douleur abdominale haute (12,0 %) et sédation (10,2 %). Les effets indésirables graves fréquemment rapportés sont : hypotension (3,2 %), prise de poids (2,9 %), bradycardie (1,5 %) et syncope (peu fréquent) (0,7 %). Les effets indésirables de somnolence et de sédation sont survenus principalement en début de traitement ; ils peuvent généralement durer 2 à 3 semaines, et plus longtemps dans certains cas.
Le tableau ci-dessous présente tous les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés dans le cadre de notifications spontanées. Tous les effets indésirables rapportés après la commercialisation sont présentés en italique.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;
peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 4. Effets indésirables rapportés avec Intuniv
Très fréquent (35.6%)
Très fréquent (22.1%)
Syncope/perte de conscience
Bloc auriculo-ventriculaire du premier
Très fréquent (12.1%)
Gêne abdominale/gastrique
Très fréquent (13.3%)
Augmentation de l’alanine
Somnolence/sédation, hypotension, bradycardie et syncope
Chez l’ensemble des patients traités par la guanfacine, une somnolence a été rapportée chez 40,6 % et une sédation chez 10,2 % des patients. Une bradycardie est survenue chez 1,5 % de tous les patients traités par la guanfacine, une hypotension chez 3,2 % et une syncope chez 0,7 % des patients. L’incidence de somnolence/sédation et d’hypotension a été plus élevée au cours des premières semaines de traitement et a diminué progressivement ensuite chez la plupart des patients, mais pas chez tous.
Un suivi attentif du poids semble indiquer que les enfants et adolescents traités par Intuniv dans les études à long terme non contrôlées SPD503-303 et 305 (à savoir un traitement pendant 7 jours par semaine pendant toute l’année), ont présenté sur un an une variation moyenne de 4,3 du percentile de l’IMC normalisé pour l’âge et le sexe par rapport à la valeur initiale (les percentiles moyens lors de l’inclusion et au 12ème mois étaient de respectivement 68,3 et 73,1). Par conséquent, dans le cadre de la surveillance de routine, la taille, le poids et l’IMC doivent être contrôlés au début du traitement et tous les 3 mois durant la première année, puis tous les 6 mois, selon l'appréciation clinique du médecin et en tenant à jour une courbe de croissance.
Étude approfondie de l’intervalle QT/QTc
L’effet de deux doses de guanfacine à libération immédiate (4 mg et 8 mg) sur l’intervalle QT a été évalué dans une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et comparateur actif, menée chez des volontaires sains adultes. Il a été observé une augmentation apparente de l’intervalle QTc moyen avec les deux doses de 10 ms. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue.
Dans les études de phases II et III randomisées en double aveugle en monothérapie, des augmentations de l’intervalle QTc corrigé selon les formules de Fridericia et de Bazett représentant une variation > 60 ms par rapport à la valeur initiale ont été observées chez respectivement 0 (0,0 %) et 2 (0,3%) des patients recevant le placebo et 1 (0,1 %) et 1 (0,1 %) des patients traités par Intuniv. La pertinence clinique de cette observation n’est pas établie.
Augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque après l’arrêt d’Intuniv
La pression artérielle et la fréquence cardiaque peuvent augmenter après l’arrêt du traitement par Intuniv. Depuis la commercialisation (post-marketing), de très rares cas d’encéphalopathie hypertensive ont été rapportés après l’arrêt brutal d’Intuniv (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude du maintien de l’efficacité menée chez des enfants et adolescents, des augmentations de la pression artérielle systolique et diastolique d’environ 3 mm Hg et 1 mm Hg respectivement par rapport aux valeurs initiales ont été observées après l’arrêt d’Intuniv. Chez quelques patients, l’augmentation peut se situer au-dessus de la moyenne. Les augmentations de la pression artérielle ont été observées chez certains patients encore 3 à 26 semaines après la dernière administration (à la fin de la période de suivi) (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Propriétés/Effets»).
Intuniv n’a pas été étudié chez les patients adultes atteints de TDAH.
Les signes et symptômes d’un surdosage peuvent comprendre une hypotension, une hypertension initiale, une bradycardie, une léthargie et une dépression respiratoire. Une instabilité hémodynamique a également été observée à un surdosage de guanfacine équivalent à 3 fois la dose quotidienne recommandée. Le traitement d’un surdosage d’Intuniv doit inclure une surveillance de ces signes et symptômes et les mesures thérapeutiques correspondantes.
Les patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans) qui présentent une léthargie doivent être surveillés pendant au moins 3 jours afin d'éliminer le développement de toxicités plus graves telles que coma, bradycardie et hypotension en raison d'une possible apparition retardée de ces symptômes. Le traitement d’un surdosage peut comporter un lavage gastrique s’il est réalisé peu après l’ingestion. Le charbon activé peut être utile pour limiter l’absorption. La guanfacine n’est pas éliminée de l’organisme en quantités cliniquement significatives par la dialyse (2,4 %).
Pour traiter les patients qui ont pris une dose excessive, il est absolument indispensable de tenir compte de la caractéristique de libération retardée d’Intuniv et d’effectuer une surveillance pendant un minimum de 3 jours.
La guanfacine est un agoniste sélectif des récepteurs alpha2A-adrénergiques, car son affinité pour ce sous-type de récepteurs est 15 à 20 fois plus élevée que pour les sous-types alpha2B ou alpha2C. La guanfacine est un médicament non psychostimulant. Le mécanisme d’action de la guanfacine dans le traitement du TDAH n’est pas totalement établi. Les études précliniques semblent indiquer que la guanfacine module la signalisation dans le cortex préfrontal et dans les noyaux gris centraux par modification directe de la transmission synaptique de la noradrénaline sur les récepteurs alpha2-adrénergiques.
La guanfacine est un agent antihypertenseur connu. En stimulant les récepteurs alpha2A-adrénergiques, la guanfacine diminue les influx nerveux sympathiques envoyés par le centre vasomoteur vers le cœur et les vaisseaux sanguins, ce qui entraîne une diminution de la résistance vasculaire périphérique, de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.
Les effets de la guanfacine dans le traitement du TDAH ont été examinés dans 5 études contrôlées menées chez des enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans), 3 études contrôlées de courte durée menées chez des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans, 1 étude contrôlée de courte durée menée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans et 1 étude de sevrage randomisée menée chez des enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui répondaient tous aux critères de TDAH du DSM-IV-TR. Une dose optimisée comprise entre 0,05 et 0,12 mg/kg par jour a été atteinte chez la majorité des patients.
Trois cent trente-sept patients âgés de 6 à 17 ans ont été évalués dans l’étude pivot de phase III SPD503-316, qui visait à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement une fois par jour (enfants : 1 à 4 mg par jour, adolescents : 1 à 7 mg par jour). Dans cette étude de titration de dose randomisée en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre placebo de 12 semaines (6 à 12 ans) ou de 15 semaines (13 à 17 ans), dans laquelle un médicament également utilisé pour le traitement du TDAH (atomoxétine) a été étudié dans un troisième bras, des résultats significativement meilleurs du critère d’évaluation principal des symptômes (échelle d’évaluation IV du TDAH) ont été obtenus dans le groupe traités par la guanfacine que dans le groupe recevant le placebo. Les résultats du critère principal de l’étude sont présentés au tableau 5.
Tableau 5. Synthèse des résultats du critère d’efficacité principal dans l’étude SPD503-316 : score ADHD-RS-IV
ADHD- RS-IV initial (ET)
Différence par rapport au placebo (IC à 95 %)
-8,9 (-11,9 ; -5,8)
-3,8 (-6,8 ; -0,7)
21,9 % (9,2 ; 34,7)
13,0 % (0,0 ; 26,0)
Les résultats des critères relatifs à une perte de fonctionnalité ont concordé avec ceux du critère principal. Les résultats obtenus avec la guanfacine sur le plan de l’apprentissage et du fonctionnement scolaire et familial mesurés par le score de l’échelle d’évaluation WFIRS-P étaient également meilleurs comparé au placebo.
De plus, une étude d’optimisation de la dose randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo de 15 semaines (SPD503-312), a été menée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans (n = 314) avec la guanfacine (1 à 7 mg/jour), dans laquelle la phase d’optimisation de la dose était de 7 semaines et la phase d’entretien était de 6 semaines. Les patients traités par la guanfacine ont présenté une amélioration significativement plus importante du score total ADHD-RS-IV que les patients recevant le placebo. Les états fonctionnels, mesurés par l’échelle d’évaluation CGI-S (Clinical Global Impression of Severity; échelle d’impression globale clinique de la gravité) à la fin de l’étude, étaient significativement meilleurs chez les patients traités par la guanfacine que chez les patients recevant le placebo.
Dans cette étude, chez les participants traités par la guanfacine, la supériorité des critères d’évaluation du fonctionnement familial, scolaire et d’apprentissage (WFIRS-P-Score), n’a pas été établie par rapport à ceux traités par placebo.
L’étude SPD503-315 était une étude de 41 semaines évaluant le maintien de l’efficacité du traitement au long cours qui comportait une phase en ouvert (d’une durée allant jusqu’à 13 semaines) suivie d’une phase de sevrage randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo (d’une durée allant jusqu’à 26 semaines), à laquelle ont participé des patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans). Cinq cent vingt-six ont été inclus dans la phase ouverte et 315 dans la phase randomisée de retrait en double aveugle. La posologie de la guanfacine était de 1 à 4 mg par jour pour les enfants et de 1 à 7 mg par jour pour les adolescents.
Les taux d’échec thérapeutique cumulé ont montré que les résultats du traitement par la guanfacine étaient supérieurs à ceux du placebo en traitement d’entretien au long cours chez les enfants et adolescents atteints de TDAH (49,3 % avec Intuniv et 64,9 % avec le placebo, p = 0,006). L’échec thérapeutique était défini comme une augmentation ≥ 50 % du score ADHD-RS-IV total et une augmentation ≥ 2 points du score CGI-S par rapport aux scores respectifs lors de la visite initiale de la phase en double aveugle. À la fin du traitement en double aveugle, un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe guanfacine par rapport au groupe placebo présentaient un état mental normal ou un trouble de la personnalité limite, mesuré par l’échelle CGI-S (Global Clinical Impression of Severity), qui inclut également une évaluation du fonctionnement.
Dans cette étude, chez les participants traités par la guanfacine, la supériorité des critères d’évaluation du fonctionnement familial, scolaire et de l’apprentissage (WFIRS-P-Score), n’a pas été établie par rapport à ceux traités par placebo.
Des résultats comparables en termes d’efficacité de la guanfacine dans le traitement du TDAH, mais seulement à l’aide d’un score qui déterminait l’amélioration des symptômes du TDAH, et non pas encore d’un score avec lequel on peut évaluer les limitations fonctionnelles du TDAH, ont été obtenus dans des études en monothérapie à dose fixe (dose de 1 à 4 mg par jour) randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez des patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans). La durée des études SPD503-301 et SPD503-304 était de 8 et 9 semaines respectivement et les deux études ont été menées aux États-Unis.
Dans un sous–groupe d’enfants âgés de 6 à 12 ans d’une autre étude d’optimisation de la dose randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo d’une durée de 9 semaines (SPD503-314), menée aux États-Unis et au Canada, l’efficacité d’une dose quotidienne de guanfacine (1 à 4 mg) administrée une fois par jour le matin ou le soir a été constatée.
Étude dans le TDAH avec «symptômes de trouble oppositionnel»
Dans une étude d’optimisation de la dose contrôlée contre placebo d’une durée de 9 semaines du traitement par Intuniv (SPD503-307) chez des enfants âgés de 6 à 12 ans présentant un TDAH et des «symptômes de trouble oppositionnel», on a constaté de fortes améliorations de ces symptômes (évalués à l’aide de l‘échelle Trouble oppositionnel du questionnaire de Conners d’évaluation par les parents (Conner’s Parent Rating Scale) (CPRS-R:L)) comparé au placebo.
La guanfacine est facilement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 5 heures après administration par voie orale chez les patients pédiatriques (enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans). Chez les adultes, pour lesquels un traitement avec ce médicament n’est pas prévu, l’exposition moyenne à la guanfacine était augmentée (Cmax d’environ 75 % et ASC d’environ 40 %), lorsque Intuniv avait été administré avec un repas à haute teneur en graisses et non pas à jeun (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
La guanfacine est modérément liée aux protéines plasmatiques (environ 70 %) et la liaison est indépendante de la concentration du médicament.
La guanfacine est métabolisée par oxydation impliquant les CYP3A4/5, avec ensuite des réactions de phase II de sulfatation et de glucuroconjugaison. Le principal métabolite circulant est le sulfate de 3-OH-guanfacine. La guanfacine est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 et les inducteurs et inhibiteurs de ces isoenzymes en modifient l’exposition. Dans les microsomes hépatiques humains, la guanfacine n’a pas eu d’effet inhibiteur sur l’activité des autres principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ou CYP3A5).
La guanfacine est éliminée par voie rénale par filtration et sécrétion active et par voie hépatique. La sécrétion rénale active implique le transporteur OCT2. L’excrétion rénale est la principale voie d’élimination (80 %), la molécule mère représentant 30 % de la radioactivité retrouvée dans les urines. Les principaux métabolites urinaires étaient le 3-hydroxy-guanfacine glucuronide, le dihydrodiol de guanfacine et le sulfate de 3-hydroxy-guanfacine. La demi-vie d’élimination de la guanfacine est d’environ 18 heures.
La pharmacocinétique de la guanfacine est similaire chez les enfants (âgés de 6 à 12 ans) et les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de TDAH et chez les volontaires sains adultes.
Il n’a pas été mené d’études d’Intuniv chez les enfants atteints de TDAH âgés de moins de 6 ans.
L’exposition systémique à la guanfacine est comparable chez les hommes et les femmes ayant reçu la même dose en mg/kg.
Il n’a pas été mené d’études pharmacocinétiques formelles de l’influence du groupe ethnique. Il n’a pas été mis en évidence d’effet du groupe ethnique sur la pharmacocinétique d’Intuniv.
La guanfacine n’a pas eu d’effet cancérogène dans les études d’une durée de 78 semaines chez la souris à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg par jour. Une augmentation significative de l’incidence d’adénomes langherhansiens a été observée chez des rats mâles traités par la guanfacine à la dose de 5 mg/kg par jour pendant 102 semaines, mais pas chez les femelles. La pertinence clinique n’est pas connue.
La guanfacine n’a pas été génotoxique dans une batterie de modèles expérimentaux, incluant le test d’Ames et un essai d’aberrations chromosomiques in vitro.
La toxicité générale observée chez l’animal (rat, chien) après un traitement par la guanfacine était notamment : allongement de l’intervalle QT non corrigé (cœur), rate atrophique et diminution du taux de leucocytes, atteinte hépatique, incluant des taux de bilirubine et d’ALAT élevés, irritation et inflammation intestinales, augmentation des taux de créatinine et d’urée plasmatique (reins), opacification de la cornée (yeux) chez le rat et la souris seulement, infiltration de macrophages alvéolaires et pneumopathie, et diminution de la spermatogenèse.
Dans une étude de la fertilité chez le rat femelle, il n’a pas été observé d’effets indésirables.
La fertilité des mâles a été affectée à la dose de 8 mg/kg par jour. Du fait de l’absence de données toxicocinétiques appropriées, la comparaison avec l’exposition clinique chez l’homme n’était pas possible.
La guanfacine a entraîné une toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez la souris et le rat (DSENO [dose sans effet nocif observé] : 0,5 mg/kg par jour) et chez le lapin (DSENO : 3 mg/kg par jour) en présence d’une toxicité maternelle. Du fait de l’absence de données toxicocinétiques adéquates, la comparaison avec l’exposition clinique chez l’homme n’était pas possible.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois mentionné.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C et dans son emballage d’origine.
Intuniv 1 mg Comprimés à libération prolongée : comprimés ronds blancs à blanc cassé mesurant 7,1 mm, portant l’inscription «1MG» gravée sur une face et «503» sur l’autre face.
Intuniv 2 mg Comprimés à libération prolongée : comprimés ovales blancs à blanc cassé mesurant 12,3 mm x 6,1 mm, portant l‘inscription «2MG» gravée sur une face et «503» sur l’autre face.
Intuniv 3 mg Comprimés à libération prolongée : comprimés ronds verts mesurant 7,9 mm, portant l’inscription «3MG» gravée sur une face et «503» sur l’autre face.
Intuniv 4 mg Comprimés à libération prolongée : comprimés ovales verts mesurant 12,3 mm x 6,1 mm, portant l’inscription «4MG» gravée sur une face et «503» sur l’autre face.
Intuniv® comprimés à libération prolongée d’1 mg : 7 ou 28
Intuniv® comprimés à libération prolongée de 2 mg : 7, 28 ou 84
Intuniv® comprimés à libération prolongée de 3 mg : 28 ou 84
Intuniv® comprimés à libération prolongée de 4 mg : 28 ou 84 [B]