Source: https://pharmacafennica.fi/spc/8034858
Timestamp: 2018-05-25 13:05:09+00:00
Document Index: 931319

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

BESPONSA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 1 mg - Pharmaca Fennica
BESPONSA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 1 mg
Yksi injektiopullo sisältää 1 mg inotutsumabi-otsogamisiinia.
Käyttökuntoon saattamisen jälkeen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet) 1 millilitra liuosta sisältää 0,25 mg inotutsumabi-otsogamisiinia.
Inotutsumabi-otsogamisiini on vasta-ainekonjugoitu solunsalpaaja (antibody-drug conjugate, ADC). Se koostuu yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistetusta CD22-antigeeniin kohdentuvasta IgG4:n kappa-isotyypin humanisoidusta monoklonaalisesta vasta-aineesta (valmistettu kiinanhamsterin munasarjasoluissa yhdistelmä-DNA-tekniikalla), joka on yhdistetty kovalenttisesti N‑asetyyli-gamma-kalikeamisiini-dimetyylihydratsidiin.
Besponsa on tarkoitettu monoterapiana uusiutuneen tai hoitoon vastaamattoman CD22-positiivisen B-solulinjan akuutin lymfaattisen leukemian (ALL) hoitoon aikuisille. Philadelphia-kromosomipositiivista (Ph+) uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta B-solulinjan ALL:aa sairastavien aikuisten potilaiden hoito ainakin yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (TKI) tulisi olla epäonnistunut.
Valmiste on annettava syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa.
Besponsa tulee antaa syöpähoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa hoitopaikassa, jossa täydellinen elvytysvälineistö on heti saatavilla.
Arvioitaessa Besponsa-valmisteen sopivuutta uusiutuneen tai hoitoon vastaamattoman B-solulinjan ALL:n hoitoon on varmistettava lähtötilanteen CD22-positiivuus > 0 % validoidulla ja herkällä menetelmällä (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Jos potilaan verenkierrossa on lymfoblasteja, ennen ensimmäisen annoksen antoa suositellaan sytoreduktiota hydroksiurean, steroidien ja/tai vinkristiinin yhdistelmällä, jotta perifeerisen veren blastimääräksi saadaan ≤ 10 x 109/l.
Esilääkitystä kortikosteroidilla, kuumelääkkeellä ja antihistamiinilla suositellaan ennen valmisteen antoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Potilaille, joiden tuumorisolujen kokonaismäärä elimistössä on suuri, suositellaan virtsahappopitoisuutta alentavaa esilääkitystä sekä nesteytystä ennen valmisteen antoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Potilasta on tarkkailtava infuusion aikana ja vähintään 1 tunnin ajan sen päättymisestä infuusioon liittyvien reaktioiden varalta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Besponsa tulee antaa 3–4 viikon sykleissä.
Jos potilas siirtyy kantasolusiirtoon (HSCT), hoidon suositeltu kesto on 2 sykliä. Kolmatta sykliä voidaan harkita, jos potilas ei saavuta täydellistä remissiota (CR) tai täydellistä remissiota ja osittaista hematologista toipumista (CRi), ja negatiivisuutta minimaalisen jäännöstaudin (MRD) suhteen 2 syklin jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos potilas ei siirry kantasolusiirtoon, hoitosyklejä voidaan antaa lisää, enintään 6 sykliä. Jos potilas ei saavuta CR:ää/CRi:tä 3 syklin aikana, hoito tulisi lopettaa.
Taulukossa 1 on esitetty suositellut annostusohjelmat.
Ensimmäisessä syklissä kaikille potilaille suositeltu Besponsa-kokonaisannos on 1,8 mg/m2/sykli jaettuna 3 annokseen päivinä 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) ja 15 (0,5 mg/m2). Syklin 1 kesto on 3 viikkoa, mutta se voidaan pidentää 4 viikkoon, jos potilas saavuttaa CR:n tai CRi:n, ja/tai jos tarpeen toksisuudesta toipumiseen.
Seuraavissa sykleissä suositeltu Besponsa-kokonaisannos on 1,5 mg/m2/sykli jaettuna 3 annokseen päivinä 1 (0,5 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) ja 15 (0,5 mg/m2), jos potilas saavuttaa CR:n/CRi:n, tai 1,8 mg/m2/sykli jaettuna 3 annokseen päivinä 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) ja 15 (0,5 mg/m2), jos potilas ei saavuta CR:ää/CRi:tä. Toisesta syklistä alkaen syklin kesto on 4 viikkoa.
Taulukko 1. Syklin 1 ja sitä seuraavien syklien annostusohjelma hoitovasteen mukaisesti
Päivä 1 Päivä 8a Päivä 15a
Annostusohjelma syklissä 1
Kaikki potilaat:
Annos (mg/m2) 0,8 0,5 0,5
Syklin kesto 21 päivääb
Annostusohjelma seuraavissa sykleissä hoitovasteen mukaisesti
Jos potilas on saavuttanut CR:nc tai CRi:nd:
Annos (mg/m2) 0,5 0,5 0,5
Syklin kesto 28 päivääe
Jos potilas ei ole saavuttanut CR:ääc tai CRi:täd:
Lyhenteet: B-Neut = absoluuttinen neutrofiilimäärä, CR = täydellinen remissio, CRi = täydellinen remissio, osittainen hematologinen toipuminen.
a +/- 2 päivää (antoväli vähintään 6 päivää).
b Sykli voidaan pidentää enintään 28 päivään (eli 7 päivän hoitotauko alkaen päivästä 21), jos potilas saavuttaa CR:n/CRi:n, ja/tai jos tarpeen toksisuudesta toipumiseen.
c CR = blastisolujen osuus luuytimen soluista < 5 %, perifeerisessä veressä ei leukeemisia blasteja, perifeerisen veren verisolumäärien täydellinen palautuminen (verihiutaleet ≥ 100 × 109/l ja B-Neut ≥ 1 × 109/l) ja mahdollinen ekstramedullaarinen tauti hävinnyt.
d CRi = blastisolujen osuus luuytimen soluista < 5 %, perifeerisessä veressä ei leukeemisia blasteja, perifeerisen veren verisolumäärien osittainen palautuminen (verihiutaleet < 100 × 109/l ja/tai B-Neut < 1 × 109/l) ja mahdollinen ekstramedullaarinen tauti hävinnyt.
e 7 päivän hoitotauko alkaen päivästä 21.
Yksittäisen potilaan Besponsa-annosta voidaan joutua muuttamaan turvallisuus- ja siedettävyyssyistä (kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Joidenkin haittavaikutusten hoito voi vaatia annostelun tilapäistä keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä tai Besponsa-hoidon pysyvää lopettamista (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Jos annosta pienennetään Besponsa-valmisteeseen liittyvän toksisuuden vuoksi, annosta ei tulisi enää uudestaan suurentaa.
Taulukossa 2 on esitetty ohjeet annosmuutoksiin hematologisen toksisuuden vuoksi ja taulukossa 3 ei-hematologisen toksisuuden vuoksi. Besponsa-valmisteen annostelua ei tarvitse keskeyttää hoitosyklin aikana (eli päivinä 8 ja/tai 15) neutropenian tai trombosytopenian vuoksi, mutta ei-hematologisen toksisuuden ilmetessä suositellaan annostelun keskeyttämistä syklin aikana.
Taulukko 2. Annosmuutokset hematologisen toksisuuden vuoksi hoitosyklin alussa (päivänä 1)
Toksisuus ja annosmuutos
Jos arvo ennen Besponsa-hoitoa:
B-Neut ≥ 1 × 109/l
Jos B-Neut laskee, siirrä seuraavaa hoitosykliä, kunnes B-Neut korjaantuu arvoon ≥ 1 × 109/l.
Verihiutalemäärä ≥ 50 × 109/la
Jos verihiutalemäärä laskee, siirrä seuraavaa hoitosykliä, kunnes verihiutalemäärä korjaantuu arvoon ≥ 50 × 109/la.
B-Neut < 1 × 109/l ja/tai verihiutalemäärä < 50 × 109/la
Jos B-Neut ja/tai verihiutalemäärä laskee, siirrä seuraavaa hoitosykliä, kunnes ainakin yksi seuraavista toteutuu:
- B-Neut ja verihiutalemäärä korjaantuvat vähintään edeltävän syklin lähtötasolle tai
- B-Neut korjaantuu arvoon ≥ 1 × 109/l ja verihiutalemäärä arvoon ≥ 50 × 109/la tai
- Tauti stabiili tai paranemista tapahtunut (tuoreimman luuydintutkimuksen perusteella) ja B-Neut-arvon ja verihiutalemäärän laskua pidetään perussairaudesta johtuvana eikä Besponsa-hoitoon liittyvänä toksisuutena.
Lyhenne: B-Neut = absoluuttinen neutrofiilimäärä
a Annoksen arvioinnissa käytettävän verihiutalemäärän on oltava verensiirrosta riippumaton.
Taulukko 3. Annosmuutokset ei-hematologisen toksisuuden vuoksi missä tahansa vaiheessa hoitoa
VOD tai muu vaikea maksatoksisuus
Bilirubiini > 1,5 × ULN ja ASAT/ALAT > 2,5 × ULN
Keskeytä annostelu, kunnes bilirubiini korjaantuu arvoon ≤ 1,5 × ULN ja ASAT/ALAT ≤ 2,5 × ULN ennen jokaista annosta, paitsi jos syynä Gilbertin oireyhtymä tai hemolyysi. Lopeta hoito pysyvästi, jos bilirubiini ei korjaannu arvoon ≤ 1,5 × ULN tai ASAT/ALAT arvoon ≤ 2,5 × ULN (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Keskeytä infuusio ja aloita asianmukainen lääketieteellinen hoito. Infuusioon liittyvän reaktion vaikeusasteen mukaan harkitse joko infuusion lopettamista tai steroidien ja antihistamiinien antoa. Jos infuusioreaktiot ovat vaikeita tai henkeä uhkaavia, lopeta hoito pysyvästi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Asteen ≥ 2a ei-hematologinen toksisuus (Besponsa-hoitoon liittyvä)
Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle 1 tai hoitoa edeltävälle tasolle ennen jokaista annosta.
Lyhenteet: ALAT = alaniiniaminotransferaasi, ASAT =aspartaattiaminotransferaasi, ULN (upper limit of normal) = normaalin vaihteluvälin yläraja, VOD = maksan veno-okklusiivinen tauti.
a Toksisuuden vaikeusasteluokitus: NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), versio 3.0.
Taulukossa 4 on esitetty ohjeet annosmuutoksiin annon keskeytyksen keston mukaisesti, kun annon keskeytys on seurausta toksisuudesta.
Taulukko 4. Annosmuutokset annostelun keskeytyksen keston mukaisesti, kun annostelun keskeytys on seurausta toksisuudesta
Toksisuudesta johtuvan annon keskeytyksen kesto
< 7 päivää (syklin aikana)
Siirrä seuraavaa annosta myöhemmäksi (säilytä vähintään 6 päivän antoväli)
≥ 7 päivää
Jätä syklin seuraava annos väliin.
≥ 14 päivää
Kun potilas on toipunut riittävästi, pienennä kokonaisannosta 25 % seuraavassa syklissä. Jos annosta on tarpeen muuttaa edelleen, vähennä annosten määrä 2:een/sykli seuraavissa sykleissä. Jos potilas ei siedä hoitoa, vaikka kokonaisannosta on pienennetty 25 % ja annosten määrä on vähennetty 2:een/sykli, lopeta hoito pysyvästi.
> 28 päivää
Harkitse Besponsa-hoidon pysyvää lopettamista.
Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa ikään perustuen (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa maksan vajaatoimintaa sairastavalle potilaalle, jos bilirubiini on ≤ 1,5 × normaalin vaihteluvälin yläraja (ULN) ja aspartaattiaminotransferaasi (ASAT)/ alaniiniaminotransferaasi (ALAT) ≤ 2,5 × ULN (ks. kohta Farmakokinetiikka). Saatavilla on vain vähän turvallisuustietoja potilaista, joilla bilirubiini on > 1,5 × ULN ja ASAT/ALAT > 2,5 × ULN ennen lääkkeen antoa. Keskeytä anto, kunnes bilirubiini korjaantuu arvoon ≤ 1,5 × ULN ja ASAT/ALAT arvoon ≤ 2,5 × ULN ennen jokaista annosta, paitsi jos syynä on Gilbertin oireyhtymä tai hemolyysi. Lopeta hoito pysyvästi, jos bilirubiini ei korjaannu arvoon ≤ 1,5 × ULN tai ASAT/ALAT arvoon ≤ 2,5 × ULN (ks. taulukko 3 ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa lievässä (laskennallinen glomerulusten suodatusnopeus, eGFR 60–89 ml/min), keskivaikeassa (eGFR 30–59 ml/min) eikä vaikeassa (eGFR 15–29 ml/min) munuaisten vajaatoiminnassa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Besponsa-hoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla.
Besponsa-hoidon turvallisuutta ja tehoa 0 - < 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Besponsa annetaan 1 tunnin kestävänä infuusiona laskimoon.
Besponsa-valmistetta ei tule antaa laskimoon nopeana tai hyvin nopeana boluksena.
Besponsa on saatettava käyttökuntoon ja laimennettava ennen antoa. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet Besponsa-valmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen antoa.
Potilaat, joilla on aiemmin ollut tai on parhaillaan varmistettu vaikea maksan veno-okklusiivinen tauti (VOD).
Potilaat, joilla on vakava maksasairaus (esim. kirroosi, nodulaarinen regeneratiivinen hyperplasia, aktiivinen hepatiitti).
Maksatoksisuus, mukaan lukien maksan veno-okklusiivinen tauti (VOD)
Maksatoksisuutta, mukaan lukien vaikeaa, henkeä uhkaavaa ja toisinaan kuolemaan johtanutta maksan veno-okklusiivista tautia (VOD), on raportoitu Besponsa-valmisteella hoidetuilla uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta ALL:aa sairastavilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Besponsa lisäsi tällä potilasryhmällä merkittävästi VOD-riskiä tavanomaiseen solunsalpaajahoitoon verrattuna. Huomattavin riski oli potilailla, jotka siirtyivät seuraavaksi kantasolusiirtoon.
Kantasolusiirron jälkeen VOD:ia raportoitiin esiintymistiheydellä ≥ 50 % seuraavissa alaryhmissä:
Potilaat, jotka saivat kahta alkyloivaa ainetta sisältävää kantasolusiirron esihoitoa.
≥ 65-vuotiaat potilaat.
Potilaat, joiden seerumin bilirubiini oli ≥ ULN ennen kantasolusiirtoa.
Kantasolusiirron esihoidossa tulee välttää kahden alkyloivan aineen käyttöä. Hoidon hyötyjä ja riskejä tulee harkita tarkoin ennen kuin Besponsa-valmistetta annetaan potilaille, joilla kahta alkyloivaa ainetta sisältävää kantasolusiirron esihoitoa ei todennäköisesti voida jatkossa välttää.
Jos seerumin bilirubiini on ≥ ULN ennen kantasolusiirtoa, Besponsa-hoitoa seuraava kantasolusiirto tulee tehdä vasta, kun hoidon hyödyt ja riskit on tarkoin harkittu. Jos nämä potilaat saavat kantasolusiirron, heitä tulee seurata tarkoin VOD:n merkkien ja oireiden varalta (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Muita tekijöitä, jotka näyttävät liittyvän suurentuneeseen VOD-riskiin kantasolusiirron jälkeen, ovat aiempi kantasolusiirto, ikä ≥ 55 vuotta, aiempi maksasairaus ja/tai hepatiitti ennen hoitoa, myöhemmät salvage-hoidot ja suurempi hoitosyklien lukumäärä.
Huolellinen harkinta on tarpeen ennen kuin Besponsa-valmistetta annetaan potilaalle, joka on aiemmin saanut kantasolusiirron. Yksikään uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta ALL:aa sairastavista potilaista, jotka saivat Besponsa-hoitoa kliinisissä tutkimuksissa, ei ollut saanut kantasolusiirtoa edeltävän 4 kuukauden aikana.
Potilaita, joilla on aiemmin ollut maksasairaus, tulisi arvioida huolellisesti (esim. ultraäänitutkimus, virushepatiitin testaus) ennen Besponsa-hoitoa, jotta vakavan maksasairauden mahdollisuus voidaan sulkea pois (ks. kohta Vasta-aiheet).
Kantasolusiirtoon siirtyvillä potilailla hoidon suositeltu kesto on 2 sykliä, enintään 3 sykliä, VOD-riskin pienentämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Kaikkia potilaita tulee seurata tarkoin VOD:n merkkien ja oireiden varalta, erityisesti kantasolusiirron jälkeen. Merkkejä voivat olla bilirubiiniarvon suureneminen, hepatomegalia (mahdollisesti kivulias), nopea painonnousu ja askites. Pelkkää bilirubiiniarvoa seuraamalla ei ehkä tunnisteta kaikkia potilaita, joilla on VOD-riski. Kaikilta potilailta tulisi määrittää maksa-arvot, mukaan lukien ALAT, ASAT, bilirubiini ja alkalinen fosfataasi, ennen jokaista Besponsa-annosta ja annon jälkeen. Jos potilaan maksa-arvoissa ilmenee poikkeamia, maksa-arvoja ja maksatoksisuuden kliinisiä merkkejä ja oireita tulisi seurata tiheämmin. Jos potilas siirtyy kantasolusiirtoon, maksa-arvoja tulee seurata tarkoin kantasolusiirtoa seuraavan ensimmäisen kuukauden ajan ja sen jälkeen harvemmin tavanomaisen hoitokäytännön mukaan. Maksa-arvojen suureneminen voi vaatia annostelun tilapäistä keskeyttämistä, annoksen pienentämistä tai Besponsa-hoidon pysyvää lopettamista (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Jos VOD ilmaantuu, hoito tulee lopettaa pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Jos vaikea VOD ilmaantuu, potilasta tulee hoitaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaan.
Myelosuppressio/sytopeniat
Inotutsumabi-otsogamisiinilla hoidetuilla potilailla on raportoitu neutropeniaa, trombosytopeniaa, anemiaa, leukopeniaa, kuumeista neutropeniaa, lymfopeniaa ja pansytopeniaa. Osa tapauksista on ollut henkeä uhkaavia (ks. kohta Haittavaikutukset).
Inotutsumabi-otsogamisiinilla hoidetuilla potilailla on raportoitu neutropeniaan ja trombosytopeniaan liittyviä komplikaatioita, mukaan lukien infektioita neutropenian ja vuototapahtumia trombosytopenian yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset).
Täydellinen verenkuva tulisi määrittää ennen jokaista Besponsa-annosta, ja potilasta tulee tarkkailla hoidon aikana infektion ja verenvuodon merkkien ja oireiden sekä myelosuppression muiden vaikutusten varalta. Asianmukaista estohoitoa infektiolääkkeillä tulee antaa tarpeen mukaan. Potilaan tilaa tulee tarkkailla tutkimuksin sekä hoidon aikana että sen jälkeen.
Valmisteen anto voidaan joutua keskeyttämään tilapäisesti, annosta pienentämään tai hoito lopettamaan pysyvästi vaikean infektion, verenvuodon ja myelosuppression muiden vaikutusten, mukaan lukien vaikean neutropenian tai trombosytopenian, hoitamiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Inotutsumabi-otsogamisiinilla hoidetuilla potilailla on raportoitu infuusioon liittyviä reaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset).
Esilääkitystä kortikosteroidilla, kuumelääkkeellä ja antihistamiinilla suositellaan ennen valmisteen antoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Potilasta tulee seurata tarkoin infuusion aikana ja vähintään 1 tunnin ajan sen päättymisestä infuusioon liittyvien reaktioiden (mm. hypotensio, kuumat aallot tai hengitysvaikeudet) mahdollisen ilmenemisen varalta. Jos potilaalle ilmaantuu infuusioon liittyvä reaktio, infuusio tulee keskeyttää ja asianmukainen lääketieteellinen hoito tulee aloittaa. Infuusioon liittyvän reaktion vaikeusasteen mukaan tulee harkita infuusion lopettamista tai steroidien ja antihistamiinien antoa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Jos infuusioreaktiot ovat vaikeita tai henkeä uhkaavia, hoito tulee lopettaa pysyvästi (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Inotutsumabi-otsogamisiinilla hoidetuilla potilailla on raportoitu tuumorilyysioireyhtymää, joka voi olla henkeä uhkaava tai kuolemaan johtava (ks. kohta Haittavaikutukset).
Jos tuumorisolujen kokonaismäärä elimistössä on suuri, suositellaan virtsahappopitoisuutta alentavaa esilääkitystä sekä nesteytystä ennen valmisteen antoa (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Potilasta tulee tarkkailla tuumorilyysioireyhtymän merkkien ja oireiden varalta ja hoitaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.
QT‑ajan piteneminen
Inotutsumabi-otsogamisiinilla hoidetuilla potilailla on havaittu QT‑ajan pitenemistä (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).
Varovaisuutta on noudatettava Besponsa-valmisteen annossa, jos potilaalla on aiemmin ollut QT‑ajan pitenemistä tai hänellä on alttius siihen, jos potilas käyttää parhaillaan QT‑aikaa tunnetusti pidentäviä lääkevalmisteita (ks. kohta Yhteisvaikutukset) tai jos hänellä on elektrolyyttihäiriöitä. Ennen hoidon aloittamista potilaalta tulee ottaa EKG ja määrittää elektrolyyttiarvot, ja näitä tulee säännöllisesti seurata hoidon aikana (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).
Suurentunut amylaasi ja lipaasi
Inotutsumabi-otsogamisiinilla hoidetuilla potilailla on raportoitu amylaasin ja lipaasin suurenemista (ks. kohta Haittavaikutukset).
Potilasta tulee seurata amylaasin ja lipaasin suurenemisen varalta. Maksaan ja sappeen tai sappiteihin liittyvien sairauksien mahdollisuutta tulee arvioida ja hoitaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.
Eläviä taudinaiheuttajia sisältävien virusrokotteiden käytön turvallisuutta Besponsa-hoidon aikana tai sen jälkeen ei ole tutkittu. Rokottamista eläviä taudinaiheuttajia sisältävillä virusrokotteilla ei suositella vähintään 2 viikkoon ennen Besponsa-hoidon aloittamista, hoidon aikana eikä ennen kuin B-lymfosyyttien määrä on palautunut normaaliksi viimeisen hoitosyklin jälkeen.
Varsinaisia kliinisiä lääkeyhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty (ks. kohta Farmakokinetiikka).
In vitro ‑tietojen perusteella inotutsumabi-otsogamisiinin samanaikainen anto sytokromi P450:n (CYP) tai lääkeaineita metaboloivien uridiinidifosfaatti-glukuronosyylitransferaasientsyymien (UGT) estäjien tai induktoreiden kanssa ei todennäköisesti muuta altistusta N‑asetyyli-gamma-kalikeamisiinidimetyylihydratsidille. Inotutsumabi-otsogamisiini ja N‑asetyyli-gamma-kalikeamisiinidimetyylihydratsidi eivät myöskään todennäköisesti muuta CYP-entsyymien substraattien altistusta, eikä N‑asetyyli-gamma-kalikeamisiinidimetyylihydratsidi todennäköisesti muuta UGT-entsyymien tai lääkeaineiden tärkeimpien kuljettajaproteiinien substraattien altistusta.
Inotutsumabi-otsogamisiinilla hoidetuilla potilailla on havaittu QT‑ajan pitenemistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Inotutsumabi-otsogamisiinin käyttöä samanaikaisesti QT‑aikaa tunnetusti pidentävien tai kääntyvien kärkien takykardiaa (torsades de pointes) aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa tulee tarkoin harkita. QT‑aikaa tulee seurata, mikäli potilas saa hoitoa yhdistettynä tällaisiin lääkevalmisteisiin (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).
Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/raskauden ehkäisy naisilla ja miehillä
Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee välttää raskaaksi tuloa Besponsa-hoidon aikana.
Naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä Besponsa-hoidon aikana ja vähintään 8 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Miehiä, joiden kumppani voi tulla raskaaksi, on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä Besponsa-hoidon aikana ja vähintään 5 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.
Ei ole olemassa tietoja inotutsumabi-otsogamisiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Prekliinisten turvallisuustutkimusten löydösten perusteella inotutsumabi-otsogamisiinin käyttö raskauden aikana voi olla haitallista alkiolle ja sikiölle. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Besponsa-valmistetta ei saa käyttää raskauden aikana, ellei äidin mahdollisesti saama hyöty ole suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva riski. Sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta vaarasta on kerrottava raskaana oleville naisille, inotutsumabi-otsogamisiinihoidon aikana raskaaksi tuleville potilaille ja hoitoa saaville miespotilaille, joiden kumppani tulee raskaaksi hoidon aikana.
Ei ole olemassa tietoa inotutsumabi-otsogamisiinin tai sen metaboliittien erittymisestä ihmisen rintamaitoon, vaikutuksista imeväiseen tai maidontuotantoon. Koska Besponsa-hoito aiheuttaa imeväiselle haittavaikutusten riskin, hoidon aikana ja vähintään 2 kuukauteen viimeisen annoksen saamisesta ei saa imettää (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Prekliinisten löydösten perusteella inotutsumabi-otsogamisiinihoito saattaa vaarantaa miehen ja naisen hedelmällisyyden (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tietoja potilaiden hedelmällisyydestä ei ole saatavilla. Sekä miesten että naisten tulisi saada ennen hoitoa tietoa toimenpiteistä hedelmällisyyden säilyttämiseksi.
Besponsa-valmisteella on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Autolla ajettaessa tai koneita käytettäessä suositellaan varovaisuutta, sillä potilailla voi ilmetä väsymystä Besponsa-hoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).
Yleisimmät (≥ 20 %) haittavaikutukset olivat trombosytopenia (51 %), neutropenia (49 %), infektio (48 %), anemia (36 %), leukopenia (35 %), väsymys (35 %), verenvuoto (33 %), kuume (32 %), pahoinvointi (31 %), päänsärky (28 %), kuumeinen neutropenia (26 %), transaminaasien nousu (26 %), vatsakipu (23 %), suurentunut gammaglutamyylitransferaasi (GGT) (21 %) ja hyperbilirubinemia (21 %).
Besponsa-valmistetta saaneilla potilailla yleisimmät (≥ 2 %) vakavat haittavaikutukset olivat infektio (23 %), kuumeinen neutropenia (11 %), verenvuoto (5 %), vatsakipu (3 %), kuume (3 %), VOD (2 %) ja väsymys (2 %).
Taulukossa 5 on esitetty haittavaikutukset, joita on raportoitu Besponsa-hoitoa saaneilla uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta ALL:aa sairastavilla potilailla.
Haittavaikutukset on esitetty elinjärjestelmien ja esiintymistiheyksien mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavan luokituksen mukaisesti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset(≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 5. Besponsa-hoitoa saaneilla uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta B-solulinjan ALL:aa sairastavilla potilailla raportoidut haittavaikutukset
Infektio (48 %)a (mukaan lukien sepsis ja bakteremia [16 %], sieni-infektio [9 %], alahengitystieinfektio [12 %], ylähengitystieinfektio [12 %], bakteeri-infektio [1 %], virusinfektio [8 %], ruoansulatuskanavan infektio [4 %], ihoinfektio [4 %])
Kuumeinen neutropenia (26 %)
Neutropenia (49 %)
Trombosytopenia (51 %)
Leukopenia (35 %)
Lymfopenia(18 %)
Anemia (36 %)
Pansytopeniab (2 %)
Yliherkkyys (1 %)
Ruokahalun heikkeneminen (12 %)
Tuumorilyysioireyhtymä (2 %)
Hyperurikemia (4 %)
Päänsärky (28 %)
Verenvuotoc (33 %) (mukaan lukien keskushermoston verenvuoto [1 %], verenvuoto ruoansulatuskanavan yläosassa [5 %], verenvuoto ruoansulatuskanavan alaosassa [4 %], nenäverenvuoto [15 %])
Vatsakipu (23 %)
Oksentelu (15 %)
Ripuli (17 %)
Pahoinvointi (31 %)
Suutulehdus (13 %)
Ummetus (17 %)
Askites (4 %)
Vatsan turvotus (6 %)
Hyperbilirubinemia (21 %)
Transaminaasien nousu(26 %)
Suurentunut GGT (21 %)
Maksan veno-okklusiivinen tauti, VOD (3 % [ennen kantasolusiirtoa]d)
Kuume (32 %)
Väsymys (35 %)
Vilunväristykset (11 %)
Suurentunut alkalinen fosfataasi (13 %)
Pidentynyt QT-aika EKG:ssä (1 %)
Suurentunut amylaasi (5 %)
Suurentunut lipaasi (9 %)
Infuusioon liittyvä reaktio (10 %)
Haittavaikutuksiin sisältyivät hoidon aikana ilmenneet tapahtumat (syy-yhteydestä riippumatta), jotka alkoivat syklin 1 päivänä 1 tai tämän jälkeen 42 päivän kuluessa viimeisestä Besponsa-annoksesta, mutta ennen uuden syöpähoidon (mukaan lukien kantasolusiirron) aloitusta.
Suositellut termit perustuvat MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) ‑terminologian versioon 18.1.
Lyhenteet: ALL = akuutti lymfaattinen leukemia, EKG = elektrokardiogrammi, GGT = gammaglutamyylitransferaasi
a Infektio sisältää myös muut infektiotyypit (11 %). Huomaa: Samalla potilaalla on voinut olla useampi kuin yksi infektiotyyppi.
b Pansytopenia kattaa seuraavat raportoidut suositellut termit: Luuytimen vajaatoiminta, kuumeinen luuytimen aplasia ja pansytopenia.
c Verenvuoto sisältää myös muut verenvuototyypit (16 %). Huomaa: Samalla potilaalla on voinut olla useampi kuin yksi verenvuototyyppi.
d VOD sisältää myös yhden potilaan, jolla maksan veno-okklusiivinen tauti ilmeni päivänä 56 viimeisestä Besponsa-annoksesta ilman kantasolusiirtoa. VOD raportoitiin myös 17 potilaalla kantasolusiirron jälkeen.
Kliinisessä avaintutkimuksessa (n = 164) maksan veno-okklusiivista tautia (VOD) raportoitiin 22 potilaalla (13 %), mukaan lukien 5 potilaalla (3 %) tutkimushoidon tai seurantajakson aikana ilman välissä ollutta kantasolusiirtoa. Niistä 77 potilaasta, jotka siirtyivät kantasolusiirtoon (ja joista 6 sai Besponsa-hoidon jälkeen myös salvage-hoitoa ennen siirtymistä kantasolusiirtoon), VOD raportoitiin 17 potilaalla (22 %). Kantasolusiirron jälkeen ilmenneistä 17 VOD-tapauksesta 5 oli kuolemaan johtavia.
VOD-tapauksia raportoitiin enintään 56 päivän kuluttua viimeisestä inotutsumabi-otsogamisiinin annoksesta ilman saatua kantasolusiirtoa. Mediaaniaika VOD:n ilmenemiseen kantasolusiirron jälkeen oli 15 päivää (vaihteluväli 3–57 päivää). Niistä 5 potilaasta, joilla ilmeni VOD inotutsumabi-otsogamisiinihoidon aikana ilman kantasolusiirron saamista, 2 potilasta oli saanut kantasolusiirron ennen Besponsa-hoitoa.
VOD:ia raportoitiin seuraavasti potilailla, jotka siirtyivät Besponsa-hoidon jälkeen kantasolusiirtoon: 5 potilaalla 11 potilaasta (46 %), jotka saivat kantasolusiirron sekä ennen Besponsa-hoitoa että tämän jälkeen, ja 12 potilaalla 66 potilaasta (18 %), jotka saivat kantasolusiirron vain Besponsa-hoidon jälkeen.
Muiden riskitekijöiden suhteen VOD:ia raportoitiin seuraavasti: 6 potilaalla 11 potilaasta (55 %), jotka saivat kahta alkyloivaa ainetta sisältävää kantasolusiirron esihoitoa, ja 8 potilaalla 52 potilaasta (15 %), jotka saivat yhtä alkyloivaa ainetta sisältävää kantasolusiirron esihoitoa; 7 potilaalla 17 potilaasta (41 %), jotka olivat ≥ 55-vuotiaita, ja 10 potilaalla 60 potilaasta (17 %), jotka olivat < 55-vuotiaita; 7 potilaalla 12 potilaasta (58 %), joilla seerumin bilirubiini oli ≥ ULN ennen kantasolusiirtoa, ja 10 potilaalla 65 potilaasta (15 %), joilla seerumin bilirubiini oli < ULN ennen kantasolusiirtoa.
Avaintutkimuksessa (n = 164) hyperbilirubinemiaa ilmoitettiin 35 potilaalla (21 %) ja transaminaasien nousua 43 potilaalla (26 %). Vaikeusasteen ≥ 3 hyperbilirubinemiaa raportoitiin 9 potilaalla (6 %) ja vaikeusasteen ≥ 3 transaminaasien nousua 11 potilaalla (7 %). Mediaaniaika hyperbilirubinemian ilmenemiseen oli 73 päivää ja transaminaasien nousuun 29 päivää.
Maksatoksisuuden, mukaan lukien VOD:n, kliininen hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Avaintutkimuksessa (n = 164) trombosytopeniaa raportoitiin 83 potilaalla (51 %) ja neutropeniaa 81 potilaalla (49 %). Vaikeusasteen 3 trombosytopeniaa raportoitiin 23 potilaalla (14 %) ja vaikeusasteen 3 neutropeniaa 33 potilaalla (20 %). Vaikeusasteen 4 trombosytopeniaa raportoitiin 46 potilaalla (28 %) ja vaikeusasteen 4 neutropeniaa 45 potilaalla (27 %). Kuumeista neutropeniaa, joka voi olla henkeä uhkaavaa, raportoitiin 43 potilaalla (26 %).
Myelosuppression/sytopenioiden kliininen hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Avaintutkimuksessa (n = 164) infektioita, mukaan lukien vakavia infektioita, joista osa oli henkeä uhkaavia tai johti kuolemaan, raportoitiin 79 potilaalla (48 %). Eri infektioiden esiintymistiheydet olivat seuraavat: sepsis ja bakteremia (16 %), alahengitystieinfektio (12 %), ylähengitystieinfektio (12 %), sieni-infektio (9 %), virusinfektio (8 %), ruoansulatuskanavan infektio (4 %), ihoinfektio (4 %) ja bakteeri-infektio (1 %). Kuolemaan johtaneita infektioita, mukaan lukien keuhkokuumetta, neutropeenista sepsistä, sepsistä, septistä sokkia ja Pseudomonaksen aiheuttamaa sepsistä, raportoitiin 8 potilaalla (5 %).
Infektioiden kliininen hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Avaintutkimuksessa (n = 164) verenvuototapahtumia, vaikeusasteeltaan enimmäkseen lieviä, raportoitiin 54 potilaalla (33 %). Eri verenvuototapahtumien esiintymistiheydet olivat seuraavat: nenäverenvuoto (15 %), verenvuoto ruoansulatuskanavan yläosassa (5 %), verenvuoto ruoansulatuskanavan alaosassa (4 %) ja keskushermoston verenvuoto (1 %). Vaikeusasteen 3/4 verenvuototapahtumia raportoitiin 8 potilaalla (5 %) 164 potilaasta. Vaikeusasteen 5 verenvuototapahtuma (vatsansisäinen verenvuoto) raportoitiin yhdellä potilaalla.
Verenvuototapahtumien kliininen hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Kliinisessä avaintutkimuksessa (n = 164) raportoitiin infuusioon liittyviä reaktioita 17 potilaalla (10 %). Kaikki tapahtumat olivat vaikeusastetta ≤ 2. Yleensä infuusioon liittyvät reaktiot ilmenivät syklin 1 aikana sekä pian inotutsumabi-otsogamisiini-infuusion päätyttyä, ja ne hävisivät joko itsestään tai lääketieteellisellä hoidolla.
Infuusioon liittyvien reaktioiden kliininen hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Avaintutkimuksessa (n = 164) raportoitiin tuumorilyysioireyhtymä 4 potilaalla (2 %). Tuumorilyysioireyhtymä voi olla henkeä uhkaava tai kuolemaan johtava. Vaikeusasteen 3/4 tuumorilyysioireyhtymä raportoitiin 3 potilaalla (2 %). Tuumorilyysioireyhtymä ilmeni pian inotutsumabi-otsogamisiini-infuusion päätyttyä ja korjaantui lääketieteellisellä hoidolla.
Tuumorilyysioireyhtymän kliininen hoito, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Avaintutkimuksessa (n = 164) QTcF-ajan (Fridericia-menetelmällä korjattu QT-aika) pitenemistä ≥ 60 millisekuntia lähtöarvosta todettiin 4 potilaalla (3 %) 162 potilaasta. Yhdenkään potilaan QTcF:n piteneminen ei ollut > 500 millisekuntia. Vaikeusasteen 2 QT-ajan pitenemistä raportoitiin 2 potilaalla (1 %) 164 potilaasta. Vaikeusasteen ≥ 3 QT-ajan pitenemistä tai kääntyvien kärkien takykardia -tapahtumia ei raportoitu.
EKG:n ja elektrolyyttiarvojen säännöllinen seuranta, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Avaintutkimuksessa (n = 164) suurentunutta amylaasia raportoitiin 8 potilaalla (5 %) ja suurentunutta lipaasia 15 potilaalla (9 %). Vaikeusasteen ≥ 3 suurentunutta amylaasia raportoitiin 3 potilaalla (2 %) ja vaikeusasteen ≥ 3 suurentunutta lipaasia 7 potilaalla (4 %).
Amylaasin ja lipaasin säännöllinen seuranta, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Besponsa-valmisteen kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta ALL:aa sairastavia potilaita, 7 potilasta 236:sta (3 %)todettiin positiivisiksi inotutsumabi-otsogamisiini-vasta-aineiden suhteen. Yhtäkään potilasta ei todettu positiiviseksi neutraloivien inotutsumabi-otsogamisiini-vasta-aineiden suhteen. Populaatio-farmakokineettisen analyysin perusteella positiivisuus inotutsumabi-otsogamisiini-vasta-aineiden suhteen ei vaikuttanut Besponsa-valmisteen puhdistumaan. Potilaiden määrä oli liian vähäinen, jotta inotutsumabi-otsogamisiini-vasta-aineiden vaikutusta tehoon ja turvallisuuteen olisi voitu arvioida.
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista
Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta ALL:aa sairastavia potilaita, inotutsumabi-otsogamisiinia annettiin yhdellä antokerralla enintään 0,8 mg/m2 ja yhden syklin aikana enintään 1,8 mg/m2 jaettuna 3 annokseen päivinä 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) ja 15 (0,5 mg/m2) (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Yliannostus voi aiheuttaa samankaltaisia haittavaikutusreaktioita, joita on todettu suositelluilla hoitoannoksilla (ks. kohta Haittavaikutukset). Yliannostuksessa infuusio on keskeytettävä tilapäisesti ja potilasta on tarkkailtava maksatoksisuuden ja hematologisen toksisuuksien varalta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kun potilas on toipunut kaikista toksisuuksista, tulee harkita Besponsa-hoidon aloittamista uudelleen oikean suuruisella hoitoannoksella.
Farmakoterapeuttinen ryhmä:Syöpälääkkeet, muut syöpälääkkeet, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC26
Inotutsumabi-otsogamisiini on vasta-ainekonjugoitu solunsalpaaja (ADC), jossa CD22-antigeeniin kohdentuva monoklonaalinen vasta-aine on yhdistetty kovalenttisesti N‑asetyyli-gamma-kalikeamisiinidimetyylihydratsidiin. Inotutsumabi on humanisoitu immunoglobuliiniluokan G alatyypin 4 (IgG4) vasta-aine, joka tunnistaa spesifisesti ihmisen CD22-antigeenin. Valmisteen sisältämä pieni molekyyli, N‑asetyyli-gamma-kalikeamisiini, on sytotoksinen aine.
N‑asetyyli-gamma-kalikeamisiini on yhdistetty kovalenttisesti vasta-aineeseen happamassa ympäristössä pilkkoutuvan linkkerin välityksellä. Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että Besponsa-valmisteen aktiivisuus syöpää vastaan perustuu vasta-ainekonjugoidun solunsalpaajan sitoutumiseen CD22‑antigeeniä ilmentäviin kasvainsoluihin, sitä seuraavaan ADC/CD22-kompleksin siirtymiseen solun sisään (internalisaatio) ja N‑asetyyli-gamma-kalikeamisiinidimetyylihydratsidin vapautumiseen solun sisällä linkkerin hydrolyyttisen pilkkoutumisen myötä. N‑asetyyli-gamma-kalikeamisiinidimetyylihydratsidin aktivoituminen aiheuttaa DNA:n kaksoisjuosteiden katkoksia, mistä seuraa solusyklin pysähtyminen ja ohjelmoitu solukuolema.
Uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta ALL:aa sairastavat potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin yhtä tai kahta hoitoa ALL:aan – tutkimus 1
Besponsa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa uusiutuneen tai hoitoon vastaamattoman CD22-positiivisen ALL:n hoidossa arvioitiin kansainvälisessä, avoimessa vaiheen 3 monikeskustutkimuksessa (tutkimus 1). Potilaat satunnaistettiin samaan joko Besponsa-valmistetta (n = 164 [164 sai hoitoa]) tai tutkijan valitsemaa solunsalpaajahoitoa (n = 162 [143 sai hoitoa]), tarkemmin eriteltynä fludarabiinin, sytarabiinin ja granulosyyttikasvutekijän yhdistelmää (FLAG) (n = 102 [93 sai hoitoa]), mitoksantronin ja sytarabiinin yhdistelmää (MXN/Ara‑C) (n = 38 [33 sai hoitoa]) tai suuriannoksista sytarabiinia (HIDAC) (n = 22 [17 sai hoitoa]).
Tutkimukseen otettiin ≥ 18‑vuotiaita potilaita, joilla oli Philadelphia-kromosomi-negatiivinen (Ph‑) tai Ph+ uusiutunut tai hoitoon vastaamaton B‑solulinjan CD22-positiivinen akuutti lymfaattinen leukemia (ALL).
CD22-antigeenin ilmeneminen arvioitiin virtaussytometrialla luuydinaspiraatista. Jos potilaan luuydinaspiraationäyte oli riittämätön, testaus tehtiin perifeerisestä verinäytteestä. Vaihtoehtoisesti CD22-antigeenin ilmentyminen arvioitiin immunohistokemiallisesti, jos potilaan luuydinaspiraationäyte oli riittämätön ja verenkierrossa ei ollut riittävää määrää blasteja.
Kliinisessä tutkimuksessa joidenkin paikallisesti käytettyjen testausmenetelmien herkkyys oli heikompi kuin keskuslaboratoriossa käytetyn menetelmän. Siksi vain validoituja menetelmiä, joiden herkkyyden on osoitettu olevan riittävä, tulisi käyttää.
Potilailla blastisolujen osuus luuytimen soluista tuli olla ≥ 5 %, ja heidän tuli olla saanut yhtä tai kahta aiempaa induktiohoitoa ALL:aan solunsalpaajilla. Potilaiden, joilla oli Ph+ B‑solulinjan ALL, hoidon tuli olla epäonnistunut vähintään yhdellä toisen tai kolmannen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjällä ja tavanomaisella solunsalpaajahoidolla. Potilaiden hoidossa käytetty annostusohjelma on esitetty taulukossa 1 (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Ensisijaiset päätetapahtumat olivat CR/CRi ja kokonaiselinaika (overall survival, OS). CR:n/CRi:n arvioi sokkoutetusti riippumaton komitea, EAC (Endpoint Adjudication Committee). Toissijaiset päätetapahtumat olivat negatiivisuus minimaalisen jäännöstaudin (minimal residual disease, MRD) suhteen (ks. taulukko 1. kohdassa Annostus ja antotapa), remission kesto (duration of remission, DoR), kantasolusiirtoon siirtyneiden osuus ja taudin etenemisestä vapaa elinaika (progression-free survival, PFS). Primaarinen analyysi (CR/CRi ja MRD-negatiivisuus) tehtiin ensimmäisessä vaiheessa satunnaistetusta 218 potilaasta ja kaikki 326 satunnaistettua potilasta arvioitiin OS:n, PFS:n, DoR:n ja kantasolusiirtoon siirtyneiden osuuden suhteen.
Kaikista 326 satunnaistetusta potilaasta (ITT-populaatio) 215 potilasta (66 %) oli saanut yhtä aiempaa hoitoa ja 108 potilasta (33 %) oli saanut kahta aiempaa hoitoa ALL:aan. Mediaani-ikä oli 47 vuotta (vaihteluväli 18−79 vuotta), 206 potilaalla (63 %) ensimmäisen remission kesto oli < 12 kuukautta ja 55 potilasta (17 %) oli saanut kantasolusiirron ennen Besponsa-hoitoa tai tutkijan valitsemaa solunsalpaajahoitoa. Yhteensä 276 potilaalla (85 %) oli Ph- ALL. 49:stä Ph+ ALL -potilaasta (15 %) 4 potilasta ei ollut saanut aiempaa TKI:ta, 28 potilasta oli saanut yhtä aiempaa TKI:ta ja 17 potilasta kahta aiempaa TKI:ta. Potilaat olivat saaneet TKI-hoitona yleisimmin dasatinibia (42 potilasta) ja seuraavaksi yleisimmin imatinibia (24 potilasta).
Ensimmäisessä vaiheessa satunnaistettujen 218 potilaan lähtötilanteen tiedot olivat samankaltaiset.
326 potilaasta (ITT-populaatio) 253 potilaan näytteistä voitiin tehdä CD22-testaus sekä paikallisessa laboratoriossa että keskuslaboratoriossa. Keskuslaboratoriossa tehdyn testauksen mukaan 231 potilaalla 253:sta (91,3 %) ja paikallisessa laboratoriossa tehdyn testauksen mukaan 130 potilaalla 253:sta (51,4 %) oli lähtötilanteessa CD22-positiivisia leukemiablasteja ≥ 70 %.
Taulukossa 6 on esitetty tutkimuksen tehoa koskevat tulokset.
Taulukko 6. Tutkimus 1:Tehoa koskevat tulokset ≥ 18‑vuotiaista potilaista, joilla oli joko uusiutunut tai hoitoon vastaamaton B‑solulinjanALL ja jotka olivat saaneet yhtä tai kahta aiempaa hoitoa ALL:aan
HIDAC, FLAG tai MXN/Ara-C (n = 109)
CRa/CRib, n (%) [95 %:n luottamusväli]
88 (80,7 %)
[72,1–87,7 %]
32 (29,4 %)
[21,0–38,8 %]
2‑suuntainen p‑arvo < 0,0001
CRa, n (%) [95 %:n luottamusväli]
39 (35,8 %)
[26,8–45,5 %]
19 (17,4 %)
[10,8–25,9 %]
2‑suuntainen p‑arvo = 0,0022
CRib, n (%) [95 %:n luottamusväli]
49 (45,0 %)
[35,4–54,8 %]
13 (11,9 %)
[6,5–19,5 %]
MRD-negatiivistenc potilaiden osuusd CR:n/CRi:n saavuttaneista (%)
69/88 (78,4 %)
[68,4–86,5 %]
9/32 (28,1 %)
[13,7–46,7 %]
HIDAC, FLAG tai MXN/Ara-C (n = 162)
Mediaani OS, kk [95 %:n luottamusväli]
[6,0–9,2]
[4,9–8,3]
Riskitiheyksien suhde [95 %:n luottamusväli] =
0,770 [0,599–0,990]
2‑suuntainen p‑arvo = 0,0407
Mediaani PFSe,f, kk [95 %:n luottamusväli]
[3,7–5,6]
[1,5–2,2]
0,452 [0,349–0,586]
Mediaani DoRg, kk [95 %:n luottamusväli]
[2,8–4,3]
0,0 [-,-]
0,468 [0,363–0,603]
Lyhenteet: ALL = akuutti lymfaattinen leukemia, B-Neut = absoluuttinen neutrofiilimäärä, Ara‑C = sytarabiini, CR = täydellinen remissio, CRi = täydellinen remissio, osittainen hematologinen toipuminen, DoR = remission kesto, EAC (Endpoint Adjudication Committee) = päätetapahtumien arviointikomitea, FLAG = fludarabiini + sytarabiini + granulosyyttikasvutekijä, HIDAC = suuriannoksinen sytarabiini, ITT (intent‑to‑treat) = kaikki tutkimukseen satunnaistetut potilaat, MRD = minimaalinen jäännöstauti, MXN = mitoksantroni, n = potilaiden lukumäärä, OS = kokonaiselinaika, PFS = taudin etenemisestä vapaa elinaika.
a CR (EAC:n arvioimana) = blastisolujen osuus luuytimen soluista < 5 %, perifeerisessä veressä ei leukeemisia blasteja, perifeerisen veren verisolumäärien täydellinen palautuminen (verihiutaleet ≥ 100 × 109/l ja B-Neut ≥ 1 × 109/l) ja mahdollinen ekstramedullaarinen tauti hävinnyt .
b CRi (EAC:n arvioimana) = blastisolujen osuus luuytimen soluista < 5 %, perifeerisessä veressä ei leukeemisia blasteja, perifeerisen veren verisolumäärien osittainen palautuminen (verihiutaleet < 100 × 109/l ja/tai B-Neut < 1 × 109/l) ja mahdollinen ekstramedullaarinen tauti hävinnyt.
c MRD-negatiivisuus virtaussytometrialla mitattuna = leukeemisten solujen osuus luuytimen tumallisista soluista < 1 × 10-4 (< 0,01 %).
d Osuus (rate) = MRD-negatiivisuuden saavuttaneiden potilaiden lukumäärä jaettuna EAC:n arvion mukaan CR:n/CRi:n saavuttaneiden potilaiden kokonaismäärällä.
e PFS = aika satunnaistamisesta ajankohtaan, jolloin jokin seuraavista ilmeni: kuolema, taudin eteneminen (mukaan lukien objektiivinen eteneminen, relapsi CR:stä/CRi:stä, hoidon lopetus terveydentilan yleisen huononemisen vuoksi) ja uuden induktiohoidon tai hoitoa seuraavan kantasolusiirron aloitus ilman, että potilas oli saavuttanut CR:n/CRi:n.
f PFS:n tavanomaisella määritelmällä (aika satunnaistamisesta ajankohtaan, jolloin jokin seuraavista ilmeni: kuolema tai taudin eteneminen, mukaan lukien objektiivinen eteneminen ja relapsi CR:stä/CRi:stä) riskitiheyksien suhde oli 0,535 (2-puolinen p-arvo < 0,0001) ja mediaani PFS 5,6 kuukautta Besponsa-haarassa ja 3,6 kuukautta tutkijan valitsemaa solunsalpaajaa saaneessa haarassa.
g Remission kesto = aika ensimmäisestä CRa‑ tai CRib‑vasteesta (tutkijan arvio) PFS-tapahtuman ilmaantumispäivään tai sensurointipäivään, jos PFS-tapahtuman päivää ei ole dokumentoitu. Analyysi perustui ITT-populaatioon. Jos potilas ei saavuttanut remissiota, remission kestoksi merkittiin ”nolla” ja tulkittiin tapahtumaksi.
Ensimmäisessä vaiheessa satunnaistetusta 218 potilaasta EAC:n arvion mukaan hoitoon vastanneita potilaita oli Besponsa-tutkimushaarassa 88 ja näistä CR:n/CRi:n saavutti 64 potilasta (73 %) syklissä 1 ja 21 potilasta (24 %) syklissä 2. Besponsa-hoitohaarassa ei ollut potilaita, jotka olisivat saavuttaneet CR:n/CRi:n vasta syklin 3 jälkeen.
Ensimmäisessä vaiheessa satunnaistettujen 218 potilaan löydökset CR:n/CRi:n ja MRD-negatiivisuuden suhteen olivat yhtenevät kaikkien 326 satunnaistetun potilaan löydösten kanssa.
Kaikilla 326 satunnaistetulla potilaalla eloonjäämisen todennäköisyys 24 kuukauden kohdalla oli 22,6 % Besponsa-haarassa ja 9,6 % tutkijan valitsemaa solunsalpaajahoitoa saaneessa haarassa.
Yhteensä 77 potilasta Besponsa-haaran 164 potilaasta (47,0 %) ja 33 potilasta tutkijan valitsemaa solunsalpaajaa saaneen haaran 162 potilaasta (20,4 %) jatkoi kantasolusiirtoon. Näissä luvuissa on mukana Besponsa-haaran 71 potilasta ja tutkijan valitsemaa solunsalpaajaa saaneen haaran 18 potilasta, jotka siirtyivät suoraan kantasolusiirtoon. Potilailla, jotka siirtyivät suoraan kantasolusiirtoon, mediaaniaika viimeisen inotutsumabi-otsogamisiiniannoksen ja kantasolusiirron välillä oli 4,9 viikkoa (vaihteluväli 1–19 viikkoa). Kantasolusiirtoon siirtyneillä potilailla oli nähtävissä kokonaiselinaikahyöty Besponsa-valmisteen hyväksi verrattuna tutkijan valitsemaan solunsalpaajaan. Vaikka Besponsa-haarassa ilmeni enemmän varhaisen vaiheen (aina päivään 100 asti) kuolemantapauksia kantasolusiirron jälkeen, Besponsa-valmisteella saavutettiin selvä myöhemmän vaiheen eloonjäämistä koskeva hyöty. Kantasolusiirtoon jatkaneilla potilailla kokonaiselinajan mediaani (Besponsa vs tutkijan valitsema solunsalpaaja) oli 11,9 kuukautta (95 %:n luottamusväli 8,6–20,6) vs 16,7 kuukautta (95 %:n luottamusväli 14,6–27,8) ja eloonjäämisen todennäköisyys 24 kuukauden kohdalla vastaavasti 38,9 % (95 %:n luottamusväli 27,6–50,0) vs 35,7 % (95 %:n luottamusväli 16,3–55,8).
Tutkimusanalyysien perusteella kokonaiselinaikaa koskeva tulos oli parempi potilailla, joilla oli suotuisia ennustetekijöitä (ensimmäisen remission kesto ≥ 12 kuukautta, yksi salvage-hoito, ikä < 55 vuotta, Ph-, ei aiempaa kantasolusiirtoa, ≥ 90 % leukeemisista blasteista CD22‑positiivisia lähtötilanteessa, ei blasteja perifeerisessä veressä lähtötilanteessa ja hemoglobiinin lähtöarvo ≥ 100 g/l). Potilailla, joilla oli MLL (mixed-lineage leukaemia) ‑geenin uudelleenjärjestymiä, mukaan lukien t(4;11), ja joilla CD22-antigeenin ilmentyminen oli yleisesti vähäisempää ennen hoitoa, kokonaiselinaikaa koskevat tulokset olivat huonompia sekä Besponsa-hoidossa että tutkijan valitsemassa solunsalpaajahoidossa.
Potilaiden raportoimien oireiden ja yleistä elämänlaatua koskevien tulosten osalta useimmat toimintakykyä ja oireita kuvaavat pisteet olivat Besponsa-hoidon eduksi verrattuna tutkijan valitsemaan solunsalpaajahoitoon. Potilaiden raportoimat oireet ja yleistä elämänlaatua koskevat tiedot kerättiin EORTC QLQ‑C30 ‑kyselylomakkeella (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire). Besponsa-hoito arvioitiin merkittävästi paremmaksi kuin tutkijan valitsema solunsalpaajahoito seuraavilla osa-alueilla, kun mitattiin keskimääräisiä potilaiden arvioimia pisteitä lähtötilanteeseen verrattuna: rooleista suoriutuminen (64,7 vs 53,4, p = 0,0065), fyysinen toimintakyky (75,0 vs 68,1, p = 0,0139), sosiaalinen toimintakyky (68,1 vs 59,8, p = 0,0336) ja ruokahaluttomuus (17,6 vs 26,3, p = 0,0193). Vaikka tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu, Besponsa paransi keskimääräisiä potilaiden arvioimia pisteitä lähtötilanteeseen verrattuna seuraavilla osa-alueilla (Besponsa vs tutkijan valitsema solunsalpaajahoito): yleinen elämänlaatu (QoL) (62,1 vs 57,8, p = 0,1572), kognitiivinen toimintakyky (85,3 vs 82,5, p = 0,1904), dyspnea (14,7 vs 19,4, p = 0,1281), ripuli (5,9 vs 8,9, p = 0,1534), väsymys (35,0 vs 39,4, p = 0,1789), pahoinvointi ja oksentelu (8,7 vs 10,4, p = 0,4578), taloudelliset vaikeudet (29,5 vs 32,0, p = 0,4915), unettomuus (25,4 vs 27,1, p = 0,6207) ja kipu (21,3 vs 22,0, p = 0,8428). Vaikka tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu, Besponsa huononsi keskimääräisiä potilaiden arvioimia pisteitä lähtötilanteeseen verrattuna seuraavilla osa-alueilla (Besponsa vs tutkijan valitsema solunsalpaajahoito): emotionaalinen toimintakyky (77,4 vs 79,6, p = 0,3307) ja ummetus (12,1 vs 10,7, p = 0,6249). EQ-5D (EuroQoL 5 Dimension) -kyselylomakkeella kerättyjen potilaiden raportoimien oireiden ja yleistä elämänlaatua koskevien tietojen suhteen tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu, mutta Besponsa paransi keskimääräisiä potilaiden arvioimia pisteitä lähtötilanteeseen verrattuna seuraavilla osa-alueilla (Besponsa vs tutkijan valitsema solunsalpaajahoito): EQ-5D-indeksi (0,80 vs 0,76, p = 0,1710) ja yleistä terveydentilaa kuvaava EQ-VAS-asteikko (EQ visual analogue scale) (67,1 vs 62,5, p = 0,1172).
Uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta ALL:aa sairastavat potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin kahta tai useampaa hoitoa ALL:aan – tutkimus 2
Besponsa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa arvioitiin yksihaaraisessa, avoimessa vaiheen 1/2 monikeskustutkimuksessa (tutkimus 2). Tutkimukseen otettiin ≥ 18‑vuotiaita potilaita, joilla oli uusiutunut tai hoitoon vastaamaton B‑solulinjan ALL.
Tutkimukseen seulotuista 93 potilaasta 72 sijoitettiin tutkimuslääkeryhmään saamaan Besponsa-hoitoa. Mediaani-ikä oli 45 vuotta (vaihteluväli 20–79), 76,4 %:lla potilaista salvage-status oli ≥ 2, 31,9 % oli saanut aiemmin kantasolusiirron ja 22,2 % oli Ph+. Yleisimmät syyt hoidon lopettamiseen olivat taudin eteneminen/relapsi (30 [41,7 %]), resistentti tauti (4 [5,6 %]), kantasolusiirto (18 [25,0 %]) ja haittatapahtumat (13 [18,1 %]).
Tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa 37 potilasta sai Besponsa-valmistetta kokonaisannoksella 1,2 mg/m2 (n = 3), 1,6 mg/m2 (n = 12) tai 1,8 mg/m2 (n = 22). Suositelluksi Besponsa-annokseksi määritettiin 1,8 mg/m2/sykli siten, että 28‑päiväisen syklin päivänä 1 annettiin 0,8 mg/m2 ja päivinä 8 ja 15 annettiin 0,5 mg/m2; annosta pienennettiin, kun potilas saavutti CR:n/CRi:n.
Tutkimuksen toisessa vaiheessa potilaiden tuli olla saanut vähintään kahta aiempaa hoitoa ALL:aan, ja Ph+ B‑solulinjan ALL -potilaiden hoito vähintään yhdellä TKI:lla tuli olla epäonnistunut. Ph+ B-solulinjan ALL -potilaista (n = 9) 1 potilas oli saanut yhtä aiempaa TKI:ta ja 1 potilas ei ollut saanut aiempaa TKI:ta.
Taulukossa 7 on esitetty tutkimuksen tehoa koskevat tulokset.
Taulukko 7. Tutkimus 2: Tehoa koskevat tulokset ≥ 18‑vuotiaista potilaista, joilla oli joko uusiutunut tai hoitoon vastaamaton B‑solulinjanALL, ja jotka olivat saaneet aiemmin kahta tai useampaa hoitoa ALL:aan
24 (68,6 %)
[50,7−83,2 %]
[14,6−46,3 %]
14 (40,0 %)
[23,9−57,9 %]
Mediaani DoRf, kk [95 %:n luottamusväli]
[1,0−3,8]
MRD-negatiivistenc potilaiden osuus CR:n/CRi:n saavutettaneista (%) [95 %:n luottamusväli]
18/24 (75 %)
[53,3−90,2 %]
Mediaani PFSe, kk [95 %:n luottamusväli]
[2,6−4,7]
[4,5−7,9]
Lyhenteet: ALL = akuutti lymfaattinen leukemia, B-Neut = absoluuttinen neutrofiilimäärä, CR = täydellinen remissio, CRi = täydellinen remissio, osittainen hematologinen toipuminen, DoR = remission kesto, MRD = minimaalinen jäännöstauti, n = potilaiden lukumäärä, OS = kokonaiselinaika, PFS = taudin etenemisestä vapaa elinaika.
a, b, c, d, e, f Määritelmät, ks. taulukko 6 (paitsi tutkimuksessa 2 CR/CRi ei ollut EAC:n arvioima).
Tutkimuksen toisessa vaiheessa 8 potilasta 35:sta (22,9 %) jatkoi kantasolusiirtoon.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Besponsa-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän uusiutuneen tai hoitoon vastaamattoman ALL:n hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta ALL:aa sairastavilla potilailla, jotka saivat inotutsumabi-otsogamisiinia suositellulla aloitusannoksella 1,8 mg/m2/sykli (ks. kohta Annostus ja antotapa), vakaan tilan altistus saavutettiin sykliin 4 mennessä. Inotutsumabi-otsogamisiinin keskimääräinen enimmäispitoisuus (Cmax) seerumissa oli 308 ng/ml (keskihajonta 362). Keskimääräinen simuloitu pitoisuus-aikakuvaajan alla oleva kokonaispinta-ala (AUC) oli vakaassa tilassa sykliä kohti 100 mikrog•h/ml (keskihajonta 32,9).
N-asetyyli-gamma-kalikeamisiinidimetyylihydratsidi sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin in vitro noin 97 %. N-asetyyli-gamma-kalikeamisiinidimetyylihydratsidi on in vitro P‑glykoproteiinin (P‑gp) substraatti. Inotutsumabi-otsogamisiinin kokonaisjakautumistilavuus ihmisellä oli noin 12 litraa.
N‑asetyyli-gamma-kalikeamisiinidimetyylihydratsidi metaboloitui in vitro ensisijaisesti ei-entsymaattisen pelkistymisen kautta. N‑asetyyli-gamma-kalikeamisiinidimetyylihydratsidin pitoisuus ihmisen seerumissa jäi tyypillisesti alle määritysrajan (50 pg/ml).
Inotutsumabi-otsogamisiinin farmakokinetiikkaa havainnollistaa hyvin kaksitilamalli, jossa puhdistumassa on sekä lineaarinen että ajasta riippuva komponentti. Uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta ALL:aa sairastavilla 234 potilaalla inotutsumabi-otsogamisiinin puhdistuma oli vakaassa tilassa 0,0333 l/h, ja terminaalinen eliminaation puoliintumisaika (t½) oli syklin 4 lopussa noin 12,3 päivää. Toistuvassa annostelussa inotutsumabi-otsogamisiinin havaittiin kumuloituvan 5,3‑kertaisesti syklien 1 ja 4 välillä.
765 potilaan tiedoista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella todettiin, että kehon pinta-ala vaikutti merkittävästi inotutsumabi-otsogamisiinin jakautumiseen elimistössä. Inotutsumabi-otsogamisiiniannos määritetään kehon pinta-alan perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Ikä, rotu ja sukupuoli
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ikä, rotu ja sukupuoli eivät vaikuttaneet merkittävästi inotutsumabi-otsogamisiinin jakautumiseen elimistössä.
Inotutsumabi-otsogamisiinin käyttöä maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole selvitetty varsinaisissa farmakokineettisissä tutkimuksissa.
765 potilaan tiedoista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella inotutsumabi-otsogamisiinin puhdistuma oli samaa luokkaa potilailla, joilla maksa toimi normaalisti (bilirubiini/ASAT ≤ ULN, n = 611), ja potilailla, joilla maksan vajaatoiminta oli National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) -työryhmän määritelmän mukaan joko luokkaa B1 (bilirubiini ≤ ULN ja ASAT > ULN, n = 133) tai B2 (bilirubiini > 1,0–1,5 × ULN ja mikä tahansa ASAT-arvo, n = 17) (ks. kohta Annostus ja antotapa). Inotutsumabi-otsogamisiinin puhdistuma ei näyttänyt pienentyneen 3 potilaalla, joilla maksan vajaatoiminnan NCI ODWG ‑luokaksi arvioitiin C (bilirubiini > 1,5–3 × ULN ja mikä tahansa ASAT-arvo), eikä yhdellä potilaalla, jolla maksan vajaatoiminnan NCI ODWG ‑luokaksi arvioitiin D (bilirubiini > 3 × ULN ja mikä tahansa ASAT-arvo).
Inotutsumabi-otsogamisiinin käyttöä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole selvitetty varsinaisissa farmakokineettisissä tutkimuksissa.
765 potilaan tiedoista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella inotutsumabi-otsogamisiinin puhdistuma oli samaa luokkaa potilailla, joilla munuaiset toimivat normaalisti (eGFR ≥ 90 ml/min, n = 402), ja niillä, joilla munuaisten vajaatoiminta oli lievä (eGFR 60–89 ml/min, n = 237), keskivaikea (eGFR 30–59 ml/min, n = 122) tai vaikea (eGFR 15–29 ml/min, n = 4) (ks. kohta Annostus ja antotapa). Inotutsumabi-otsogamisiinia ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Farmakokineettisessä altistus-vasteanalyysissa, jossa oli mukana 250 uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta ALL:aa tai jotain muuta hematologista syöpää sairastavaa potilasta, inotutsumabi-otsogamisiinia annettiin joko 1,8 mg/m2/sykli jaettuna 3 annokseen 21−28 päivän pituisen syklin päivinä 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) ja 15 (0,5 mg/m2), tai 1,8 mg/m2/sykli 4 viikon välein. QTcF (mediaani) piteni 2,53 millisekuntia lähtöarvosta (97,5. persentiili 4,92 ms) uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta ALL:aa sairastavilla potilailla arvioidulla keskimääräisellä Cmax‑pitoisuudella (371 ng/ml) ja 3,87 millisekuntia lähtöarvosta (97,5. persentiili 7,54 ms), kun keskimääräinen Cmax‑pitoisuus oli 1,5 kertaa suurempi (569 ng/ml).
Satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui uusiutunutta tai hoitoon vastaamatonta ALL:aa sairastavia potilaita (tutkimus 1), QTcF piteni lähtöarvosta ≥ 60 millisekuntia 4 potilaalla (3 %) 162 potilaasta inotutsumabi-otsogamisiinihaarassa ja 3 potilaalla (2 %) 124 potilaasta tutkijan valitsemaa solunsalpaajahoitoa saaneessa haarassa. QTcF:n ei havaittu pitenevän > 500 millisekuntia yhdelläkään potilaalla inotutsumabi-otsogamisiinihaarassa, mutta QTcF piteni tämän verran yhdellä potilaalla (1 %) 124 potilaasta tutkijan valitsemaa solunsalpaajahoitoa saaneessa haarassa (ks. kohta Haittavaikutukset). QTcF:n keskimääräinen enimmäismuutos lähtöarvosta oli 16,5 millisekuntia (90 %:n luottamusväli 14,3–18,7) inotutsumabi-otsogamisiinihaarassa ja 10,8 millisekuntia (90 %:n luottamusväli 8,0–13,6) tutkijan valitsemaa solunsalpaajahoitoa saaneessa haarassa. Keskilukujen analyysi (central tendency analysis) QTcF-muutoksista lähtötilanteeseen nähden osoitti, että QTcF:n 2‑suuntaisen 90 %:n luottamusvälin ylin yläraja oli 21,1 millisekuntia (havaittu syklin 4 päivänä 1 ensimmäisen tunnin aikana) inotutsumabi-otsogamisiinihaarassa ja 21,2 millisekuntia (havaittu syklin 2 päivänä 1 ensimmäisen tunnin aikana) tutkijan valitsemaa solunsalpaajahoitoa saaneessa haarassa.
Toistuvan annon toksisuus
Eläimillä ensisijaiset kohde-elimet olivat maksa, luuydin ja imukudoselimet (ja näihin liittyvät hematologiset muutokset), munuaiset ja hermosto. Muita havaittuja muutoksia olivat vaikutukset urosten ja naaraiden lisääntymiselimiin (ks. teksti jäljempänä) sekä preneoplastiset ja neoplastiset maksaleesiot (ks. teksti jäljempänä). Useimmat vaikutukset olivat korjaantuvia tai osittain korjaantuvia, mutta maksa- ja hermostovaikutukset olivat pysyviä. Eläimillä todettujen korjaantumattomien löydösten merkitys ihmiselle on epäselvä.
Inotutsumabi-otsogamisiini oli klastogeeninen in vivo uroshiirten luuytimessä. Tämä on johdonmukaista, koska kalikeamisiini ja muut syövän hoidossa käytettävät enediyni-antibiootit aiheuttavat tunnetusti DNA-katkoksia. Inotutsumabi-otsogamisiini ei ollut in vitro mutageeninen bakteereilla tehdyssä takaisinmutaatiotestissä (Amesin testissä), jossa sitä testattiin suurimmalla mahdollisella annoksella.
Inotutsumabi-otsogamisiinilla ei ole tehty varsinaisia karsinogeenisuustutkimuksia. Rotille kehittyi toksisuustutkimuksissa soikeiden solujen hyperplasia (oval cell hyperplasia), hepatosellulaarisia muutospesäkkeitä ja maksan hepatosellulaarisia adenoomia altistuksella, joka oli AUC-arvon perusteella noin 0,3 kertaa ihmisen hoitoaltistus. Yhdellä apinalla todettiin 26 viikon annostelujakson lopussa hepatosellulaarinen muutospesäke altistuksella, joka oli AUC-arvon perusteella noin 3,1 kertaa suurempi kuin hoitoaltistus ihmisellä. Näiden eläimillä todettujen löydösten merkitys ihmiselle on epäselvä.
Inotutsumabi-otsogamisiinin anto naarasrotille emolle toksisena annoksena (AUC-arvon perusteella noin 2,3 kertaa suurempi kuin hoitoaltistus ihmisellä) ennen parittelua ja ensimmäisellä tiineysviikolla aiheutti alkio‑ ja sikiötoksisuutta, mukaan lukien resorptioiden lisääntymistä ja elinkelpoisten alkioiden vähenemistä. Emolle toksinen annos (AUC-arvon perusteella noin 2,3 kertaa suurempi kuin hoitoaltistus ihmisellä) aiheutti myös sikiön kasvun hidastumista, mukaan lukien sikiöpainon pienenemistä ja luuston luutumisen hidastumista. Rotan sikiöiden kasvu hidastui hieman myös silloin, kun altistus oli AUC-arvon perusteella noin 0,4 kertaa ihmisen hoitoaltistus (ks. kohta Raskaus ja imetys).
Prekliinisten löydösten perusteella inotutsumabi-otsogamisiini saattaa heikentää miehen ja naisen lisääntymiskykyä ja hedelmällisyyttä (ks.kohta Raskaus ja imetys). Rotilla ja apinoilla tehdyissä toistuvan annostelun toksisuustutkimuksissa naaraiden lisääntymiskykyyn liittyneitä löydöksiä olivat munasarjojen, kohdun, emättimen ja rintarauhasten atrofia. Haittavaikutukseton annostaso (NOAEL, no observed adverse effect level) oli naaraiden lisääntymiselimiin kohdistuvien vaikutusten suhteen AUC-arvon perusteella rotilla 2,2 kertaa suurempi ja apinoilla 3,1 kertaa suurempi kuin hoitoaltistus ihmisellä. Rotilla tehdyissä toistuvan annostelun toksisuustutkimuksissa urosten lisääntymiskykyyn liittyviä löydöksiä olivat kivesten rappeutuminen ja tähän liittyvä hypospermia, sekä eturauhasen ja rakkularauhasen atrofia. NOAEL-annostasoa ei tunnistettu urosten lisääntymiselimiin kohdistuvien vaikutusten suhteen vaan tällaisia vaikutuksia havaittiin pitoisuudella, joka oli AUC-arvon perusteella noin 0,3 kertaa ihmisen hoitoaltistus.
Trometamiini
Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.
Besponsa ei sisällä bakteriostaattisia säilytysaineita. Käyttökuntoon saatettu liuos on käytettävä heti. Jos liuosta ei voida käyttää heti, sitä voidaan säilyttää enintään 4 tuntia jääkaapissa (2–8 °C). Herkkä valolle. Ei saa jäätyä.
Laimennettu liuos on käytettävä heti, tai sitä voidaan säilyttää huoneenlämmössä (20–25 °C) tai jääkaapissa (2–8 °C). Enimmäisaika valmisteen käyttökuntoon saattamisesta annon lopettamiseen on 8 tuntia, josta enintään 4 tuntia käyttökuntoon saattamisen ja laimentamisen välillä.
Herkkä valolle. Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäisessä kotelossa. Herkkä valolle.
BESPONSA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
1 mg 1 kpl (12104,02 €)
Meripihkanvärisestä tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, jossa on klorobutyylikumitulppa, tiivistekaulus ja repäisykorkki. Injektiopullo sisältää 1 mg jauhetta.
Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kylmäkuivattu kakku tai jauhe.
Ohjeet käyttökuntoon saattamiseen, laimentamiseen ja antoon
Käytä asianmukaista aseptista tekniikkaa valmisteen käyttökuntoon saattamisessa ja laimentamisessa. Koska inotutsumabi-otsogamisiini on valolle herkkä, se on suojattava ultraviolettisäteilyltä käyttökuntoon saattamisen, laimentamisen ja annon aikana.
Enimmäisaika valmisteen käyttökuntoon saattamisesta annon lopettamiseen on 8 tuntia, josta enintään 4 tuntia käyttökuntoon saattamisen ja laimentamisen välillä.
Laske annos (mg) ja tarvittava Besponsa-injektiopullojen lukumäärä.
Jokaisen 1 mg:n injektiopullon sisältö liuotetaan 4 ml:lla injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin saadaan 0,25 mg/ml Besponsa-liuosta kerta-antoon.
Pyörittele injektiopulloa varovasti liukenemisen edistämiseksi. Älä ravista.
Tarkasta saatu liuos hiukkasten ja värjäytymien varalta. Liuoksen on oltava kirkasta tai hieman sameaa, väritöntä eikä siinä saa näkyä hiukkasia. Älä käytä valmistetta, jos havaitset hiukkasia tai liuoksen värjäytymistä.
Besponsa ei sisällä bakteriostaattisia säilytysaineita. Käyttökuntoon saatettu liuos on käytettävä heti. Jos liuosta ei voida käyttää heti, sitä voidaan säilyttää jääkaapissa (2–8 °C) enintään 4 tuntia. Herkkä valolle. Ei saa jäätyä.
Laske, kuinka paljon käyttökuntoon saatettua liuosta tarvitaan, jotta saadaan potilaan kehon pinta-alaan perustuva asianmukainen annos. Vedä laskemasi liuosmäärä injektiopullo(i)sta ruiskuun. Herkkä valolle. Hävitä injektiopulloon mahdollisesti käyttämättä jäänyt liuos.
Lisää käyttökuntoon saatettu liuos infuusiosäiliöön, jossa on 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektioliuosta niin, että nimelliseksi kokonaistilavuudeksi saadaan 50 ml. Herkkä valolle. Infuusiosäiliöksi suositellaan polyvinyylikloridista (PVC) (di(2-etyyliheksyyli)ftalaattia [DEHP:tä] sisältävä tai ilman DEHP:tä), polyolefiinista (polypropeeni ja/tai polyeteeni) tai etyleenivinyyliasetaatista (EVA) valmistettua säiliötä.
Kääntele infuusiosäiliötä varovasti ylösalaisin laimennetun liuoksen sekoittamiseksi. Älä ravista.
Laimennettu liuos on käytettävä heti, tai sitä voidaan säilyttää huoneenlämmössä (20–25 °C) tai jääkaapissa (2–8 °C). Enimmäisaika valmisteen käyttökuntoon saattamisesta annon lopettamiseen on 8 tuntia, josta enintään 4 tuntia käyttökuntoon saattamisen ja laimentamisen välillä. Herkkä valolle. Ei saa jäätyä.
Jos laimennettua liuosta säilytetään jääkaapissa (2–8 °C), liuoksen on annettava lämmetä huoneenlämpöön (20–25 °C) noin 1 tunnin ajan ennen antoa.
Laimennettua liuosta ei tarvitse suodattaa. Jos laimennettu liuos kuitenkin suodatetaan, suositellaan polyeetterisulfoni (PES)-, polyvinyylideenifluoridi (PVDF)- tai hydrofiilisiä polysulfoni (HPS) -suodattimia. Älä käytä nylonista tai selluloosaesteristä (MCE) valmistettuja suodattimia.
Anna laimennettu liuos 1 tunnin infuusiona nopeudella 50 ml/h huoneenlämmössä (20–25 °C). Herkkä valolle. Infuusioletkuiksi suositellaan PVC:stä (DEHP:tä sisältävä tai ilman DEHP:tä), polyolefiinista (polypropeeni ja/tai polyeteeni) tai polybutadieenista valmistettuja letkuja.
Älä sekoita tai infusoi Besponsa-valmistetta muiden lääkevalmisteiden kanssa.
Taulukossa 8 on esitetty Besponsa-valmisteen säilytysajat ja ‑olosuhteet käyttökuntoon saattamista, laimentamista ja antoa varten.
Taulukko 8. Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun Besponsa-valmisteen säilytysajat ja -olosuhteet
Enimmäisaika käyttökuntoon saattamisesta annon lopettamiseen 8 tuntiaa
Laimentamisen aloituksen jälkeen
Käytä käyttökuntoon saatettu liuos heti tai viimeistään 4 tunnin jääkaappisäilytyksen (2–8 °C) jälkeen. Herkkä valolle. Ei saa jäätyä.
Käytä laimennettu liuos heti, tai säilytä huoneenlämmössä (20–25 °C) tai jääkaapissa (2–8 °C). Enimmäisaika valmisteen käyttökuntoon saattamisesta annon lopettamiseen on 8 tuntia, josta enintään 4 tuntia käyttökuntoon saattamisen ja laimentamisen välillä. Herkkä valolle. Ei saa jäätyä.
Jos laimennettua liuosta on säilytetty jääkaapissa (2–8 °C), ota se huoneenlämpöön (20–25 °C) noin 1 tunniksi ennen antoa. Anna laimennettu liuos 1 tunnin infuusiona nopeudella 50 ml/h huoneenlämmössä (20–25 °C). Herkkä valolle.
a Enintään 4 tuntia käyttökuntoon saattamisen ja laimentamisen välillä.
Besponsa on tarkoitettu vain kerta-antoon.