Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/62993
Timestamp: 2020-02-27 08:01:46+00:00
Document Index: 332141615

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

Home - Ipro sur Dexilant®
Information professionnelle sur Dexilant®: Takeda Pharma AG
Principe actif: dexlansoprazole.
Excipients: Color: Indigotinum (E 132); excip. par capsule.
Capsules à libération modifiée de 30 mg ou 60 mg de dexlansoprazole.
Les capsules à libération modifiée de 30 mg sont opaques, bleues et grises. Inscriptions «TAP» et «30» sur la capsule à libération modifiée.
Les capsules à libération modifiée de 60 mg sont opaques, bleues. Inscriptions «TAP» et «60» sur la capsule à libération modifiée.
Dexilant est indiqué chez les adultes et les adolescents de 12 à 17 ans pour:
·la guérison de l'œsophagite érosive;
·le traitement d'entretien de l'œsophagite érosive guérie et le soulagement des brûlures d'estomac.
Guérison de l'œsophagite érosive
La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour pendant 4 semaines. Le traitement peut être prolongé à la même dose pendant 4 semaines supplémentaires chez les patients qui ne sont pas complètement guéris après cette période.
Traitement d'entretien de l'œsophagite érosive guérie et soulagement des brûlures d'estomac
Chez l'adulte ayant besoin d'une inhibition prolongée de la sécrétion d'acide, la dose recommandée est de 30 mg une fois par jour pendant jusqu'à 6 mois.
Chez l'adolescent ayant besoin d'une inhibition prolongée de la sécrétion d'acide, la dose recommandée est de 30 mg une fois par jour pendant jusqu'à 4 mois.
La sécurité et l'efficacité de Dexilant n'ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 12 ans. Il n'y a pas de données disponibles.
Dans l'ensemble, aucune différence en matière de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes; de même, aucune différence cliniquement pertinente n'a été relevée concernant les concentrations plasmatiques de dexlansoprazole. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients âgés (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Une dose quotidienne maximale de 30 mg doit être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Les capsules à libération modifiée doivent être avalées entières avec de l'eau et peuvent être administrées avec ou sans nourriture (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Les capsules à libération modifiée peuvent aussi être ouvertes et les granulés être mélangés avec une cuillerée à soupe de compote de pommes. Une fois le mélange préparé, le médicament doit être administré immédiatement.
Affections gastriques malignes
Avant toute utilisation de Dexilant, une éventuelle tumeur gastrique maligne doit être exclue, car le dexlansoprazole peut en masquer les symptômes et retarder le diagnostic. De même, avant d'instaurer le traitement d'une œsophagite par reflux, il convient d'exclure toute pathologie maligne de l'œsophage.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, le dexlansoprazole doit être utilisé avec prudence (voir rubriques «Posologie / Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Une diminution de l'acidité gastrique, quelle qu'en soit la cause, y compris l'administration d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que le dexlansoprazole, augmente le nombre de bactéries gastriques normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Un traitement par des IPP peut entraîner un risque légèrement accru d'infections gastro-intestinales, telles que les infections à Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.
En raison du peu de données de sécurité disponibles pour les patients traités pendant plus d'un an, il est recommandé d'effectuer un suivi régulier du traitement et une analyse minutieuse des risques et bénéfices chez ces patients.
Des cas d'hypomagnésémie sévère ont été rapportés chez des patients traités par des IPP (inhibiteurs de la pompe à protons) comme le dexlansoprazole pendant au moins 3 mois, mais dans la plupart des cas pendant un an. Des symptômes sévères d'hypomagnésémie tels que fatigue, tétanie, délire, crampes, vertiges et arythmie ventriculaire peuvent survenir. Ils peuvent se déclarer de manière insidieuse et passer inaperçus. Chez la plupart des patients concernés, l'hypomagnésémie s'est améliorée après un apport en magnésium et à l'arrêt du traitement par IPP.
Chez les patients qui suivront probablement un traitement prolongé ou qui prennent des IPP avec de la digoxine ou des médicaments pouvant induire une hypomagnésémie (p.ex. diurétiques), la mesure du taux de magnésium doit être envisagée avant le traitement par IPP et doit être régulière pendant celui-ci (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent légèrement augmenter le risque de fractures de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, surtout chez les personnes âgées ou celles qui présentent d'autres facteurs de risque, en particulier lorsqu'ils sont utilisés à fortes doses et pendant une longue période (>1 an). Des études d'observation indiquent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque général de fractures de 10 à 40%. Cette hausse peut en partie être imputable à d'autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être traités selon les directives cliniques actuelles et recevoir un apport suffisant en calcium et vitamine D.
Chez certains patients, une augmentation des taux sériques de méthotrexate a été rapportée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons et de méthotrexate. Une interruption temporaire du traitement par le dexlansoprazole peut être envisagée chez les patients recevant des doses élevées de méthotrexate.
Influence sur les analyses en laboratoire
Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à de très rares cas de lupus érythémateux cutané subaigu (LECS). Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager l'arrêt de Dexilant. La survenue d'un LECS après un traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS lors de la prise d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
Intolérance aux sucres
Dexilant contient du saccharose. Par conséquent, les patients présentant une intolérance au fructose, une malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase-isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Les études sur les interactions médicamenteuses ont été exclusivement menées auprès d'une population d'adultes.
Effets d'autres médicaments sur le dexlansoprazole
Une implication du CYP2C19 et du CYP3A4 dans le métabolisme du dexlansoprazole a été démontrée.
Les inhibiteurs du CYP2C19 (tels que la fluvoxamine) pourraient augmenter la disponibilité systémique du dexlansoprazole. Une réduction de la dose de dexlansoprazole doit donc être envisagée.
Les inducteurs enzymatiques qui agissent sur le CYP2C19 et le CYP3A4, comme la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), peuvent induire une baisse de la concentration plasmatique de dexlansoprazole.
Sucralfate/Antiacides
Le sucralfate et les antiacides sont susceptibles de diminuer la biodisponibilité du dexlansoprazole. Le dexlansoprazole doit donc être administré au moins une heure après la prise de ces médicaments.
Effets du dexlansoprazole sur d'autres médicaments
Médicaments dont l'absorption dépend du pH
Le dexlansoprazole est susceptible d'interférer avec l'absorption de médicaments, dont la biodisponibilité dépend fortement du pH gastrique.
Une étude a montré que l'administration concomitante de lansoprazole et d'atazanavir à des volontaires sains entraîne une réduction considérable de la disponibilité à l'atazanavir. Des effets similaires pourraient se produire avec le dexlansoprazole.
L'absorption gastro-intestinale du kétoconazole et de l'itraconazole est augmentée par la présence d'acide gastrique. L'administration de dexlansoprazole est susceptible d'entraîner des concentrations subthérapeutiques de kétoconazole et d'itraconazole. Il convient donc d'éviter cette association.
L'administration concomitante de dexlansoprazole et de digoxine est susceptible de provoquer une hausse des concentrations plasmatiques de digoxine. C'est pourquoi les concentrations plasmatiques de digoxine doivent être surveillées lors de l'instauration et de l'arrêt du traitement par le dexlansoprazole et la dose de digoxine doit être ajustée si nécessaire.
Des études in vitro ont montré que Dexilant n'inhibe probablement pas les isoformes CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 et 3A4. Par conséquent, aucune interaction cliniquement pertinente avec des médicaments métabolisés par ces enzymes du CYP ne devrait se produire. De plus, des études in vivo ont montré que Dexilant ne modifie pas la pharmacocinétique de doses uniques de phénytoïne (substrats du CYP2C9) ou de théophylline (substrat du CYP1A2) administrées simultanément. Les génotypes du CYP1A2 des sujets n'ont pas été déterminés dans l'étude d'interaction avec la théophylline. Bien que les études in vitro aient indiqué que Dexilant pourrait inhiber le CYP2C19, une étude d'interactions in vivo réalisée principalement sur les métaboliseurs rapides et intermédiaires du CYP2C19 a montré que Dexilant ne modifie pas la pharmacocinétique du diazépam (substrat du CYP2C19).
Le lansoprazole pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prudence est de mise lors de l'association du dexlansoprazole avec des médicaments métabolisés par cette enzyme et possédant une marge thérapeutique étroite.
L'administration concomitante de dexlansoprazole peut augmenter la concentration plasmatique de tacrolimus (un substrat du CYP3A et de glycoprotéine P [P-gp]), particulièrement chez des patients transplantés métaboliseurs intermédiaires ou lents du CYP2C19. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de tacrolimus lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement concomitant par le dexlansoprazole.
Lors d'une étude, la coadministration de Dexilant et de warfarine n'a pas révélé de différences significatives dans la pharmacocinétique de la warfarine ou l'International Normalised Ratio (INR) comparativement à l'administration de la warfarine avec un placebo. Néanmoins, une augmentation de l'INR et du temps de prothrombine a été rapportée chez des patients recevant simultanément des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de la warfarine. Chez les patients traités simultanément par des IPP et de la warfarine, il pourrait donc être indiqué de surveiller l'INR et le temps de prothrombine, afin de détecter une augmentation de ceux-ci.
Acénocoumarol et phenprocoumone
A ce jour, aucune donnée relative à l'acénocoumarol et à la phénprocoumone n'est disponible. L'INR doit être également surveillé lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement avec ces substances.
Une étude a montré que l'administration concomitante de dexlansoprazole (60 mg une fois par jour) et de clopidogrel (75 mg) à des sujets sains induisait une diminution de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel (diminution d'env. 9% de l'ASC et de 27% de la Cmax). L'administration concomitante de dexlansoprazole n'a pas eu d'effet clinique sur la pharmacodynamique du clopidogrel. Aucun ajustement posologique du clopidogrel n'est nécessaire lors de l'administration d'une dose autorisée de Dexilant.
Des rapports de cas, des études de pharmacocinétique publiées et des analyses rétrospectives indiquent que l'administration concomitante de méthotrexate (principalement à des doses élevées; voir l'information professionnelle du méthotrexate) et d'inhibiteurs de la pompe à protons pourrait augmenter les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite, l'hydroxyméthotrexate, et en prolonger la présence dans le sang. Toutefois, aucune étude formelle d'interactions entre de fortes doses de méthotrexate et des inhibiteurs de la pompe à protons n'a été menée.
Il a été observé que le lansoprazole inhibe in vitro la protéine de transport P-gp. Des effets similaires pourraient se produire avec le dexlansoprazole. La pertinence clinique de ce phénomène n'est pas connue.
Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été démontrée entre le dexlansoprazole et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, bien qu'aucune étude formelle d'interactions n'ait été menée.
Il n'existe pas ou peu de données concernant l'emploi du dexlansoprazole chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales ont montré un effet nocif sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Par mesure de précaution, Dexilant ne doit pas être administré pendant la grossesse.
On ignore si le dexlansoprazole est excrété dans le lait maternel humain. Les expérimentations animales ont révélé une excrétion du lansoprazole dans le lait.
Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. C'est pourquoi il convient de renoncer à l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Dexilant.
Aucune étude correspondante n'a été effectuée. En raison des effets indésirables potentiels (p.ex. céphalées, troubles visuels et vertiges), Dexilant peut affecter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
Plusieurs études cliniques ont évalué la sécurité de Dexilant aux doses de 30, 60 ou 90 mg chez des patients traités pendant une période maximale d'un an. Dans ces études cliniques, les effets indésirables associés au traitement par Dexilant étaient majoritairement d'intensité légère à modérée, et l'incidence générale était comparable à celle observée sous placebo et lansoprazole. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés incluaient une diarrhée, des douleurs abdominales, des céphalées, des nausées, un inconfort abdominal, des flatulences et une constipation. L'incidence de ces effets indésirables était indépendante du sexe et de l'âge des patients.
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et après la mise sur le marché de Dexilant (30 mg, 60 mg ou 90 mg) sont énumérés ci-dessous en utilisant les termes préférés MedDRA et sont classés par systèmes d'organes et par fréquence absolue.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
Fréquence inconnue: anémie hémolytique auto-immune1,2, purpura thrombopénique idiopathique2.
Fréquence inconnue: réaction anaphylactique2, hypersensibilité1,2, syndrome de Stevens-Johnson2, nécrolyse épidermique toxique2, choc anaphylactique2.
Fréquence inconnue: hypomagnésémie2.
Occasionnels: insomnie, dépression.
Rares: hallucinations auditives.
Occasionnels: étourdissements, altération du goût.
Rares: convulsions, paresthésies.
Rares: troubles de la vision.
Fréquence inconnue: vision floue2.
Fréquence inconnue: surdité2.
Occasionnels: hypertension, bouffées de chaleur.
Fréquents: diarrhée1, douleurs abdominales1, nausées, inconfort abdominal, flatulences, constipation, polypes bénins sur les glandes du fundus.
Occasionnels: vomissements, sécheresse buccale.
Rares: candidose.
Occasionnels: test de la fonction hépatique anormal.
Fréquence inconnue: hépatite médicamenteuse2.
Occasionnels: urticaire, prurit, éruption.
Très rares: Lupus érythémateux cutané subaigu.
Occasionnels: asthénie, modifications de l'appétit.
1 Voir rubrique «Description d'effets indésirables sélectionnés».
2 Effets indésirables observés durant la surveillance post-commercialisation du dexlansoprazole (ces effets étant déclarés sur une base volontaire par une population de taille indéterminée, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence sur la base des données disponibles).
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les études cliniques de phase III était la diarrhée (à l'exception de la diarrhée infectieuse), le plus souvent non sévère. Globalement, peu de participants (2,4%) ont interrompu précocement le traitement par le dexlansoprazole pour cause d'effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents (≥0,5%) ayant conduit à l'arrêt précoce du traitement incluaient la diarrhée ainsi que des douleurs gastro-intestinales et abdominales.
Le premier épisode de diarrhée et de douleurs abdominales était indépendant de la durée d'exposition; la majorité de ces événements était d'intensité légère à modérée.
Des cas de réactions d'hypersensibilité sévères ont été rapportés après la mise sur le marché. . Les réactions d'hypersensibilité étaient plus fréquentes chez les femmes (74%). La majorité des cas sévères a été bien contrôlée à l'aide de stéroïdes et/ou d'antihistaminiques et à l'arrêt du médicament. Quelques cas de réactions sévères de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été rapportés.
Au cours de la période post-commercialisation, de rares cas d'anémie hémolytique sévère ont été signalés dans les quatre à sept mois suivant l'instauration du traitement par 60 mg de dexlansoprazole.
Le profil de sécurité pour les adolescents de 12 à 17 ans est comparable à celui des adultes. Dans des études cliniques portant sur 166 patients adolescents, les troubles abdominaux étaient le seul effet indésirable ayant été observé chez plus d'un patient. Les autres effets indésirables apparus respectivement chez un patient étaient une diarrhée, une urticaire, une sécheresse buccale et des céphalées.
Les effets d'un surdosage de dexlansoprazole chez l'être humain ne sont pas connus (bien que sa toxicité aiguë soit sans doute faible) et l'on ne peut dès lors pas donner d'instructions de traitement.
Aucun cas de surdosage significatif de Dexilant n'a été rapporté. L'administration de plusieurs doses de Dexilant 120 mg et d'une dose unique de Dexilant 300 mg n'a pas induit de décès ni d'autres effets indésirables graves.
Des formes sévères d'hypertension associées à l'administration de deux doses quotidiennes de 60 mg de Dexilant ont été rapportées. Les effets indésirables sans gravité observés lors de la prise de deux doses quotidiennes de 60 mg de Dexilant incluaient des bouffées de chaleur, des contusions, des douleurs oropharyngées et une perte de poids.
Une surveillance médicale étroite du patient s'impose si un surdosage est suspecté. Le dexlansoprazole n'est pas significativement éliminé par hémodialyse. Lorsque cela s'avère nécessaire, une vidange gastrique, l'administration de charbon activé et un traitement symptomatique sont recommandés.
Code ATC: A02BC06
Le dexlansoprazole est l'énantiomère R du lansoprazole. Il s'agit d'un IPP gastrique. Il inhibe le dernier stade de la formation d'acide gastrique en bloquant l'activité de la H+/K+ ATPase au niveau des cellules pariétales de l'estomac. L'inhibition est dose-dépendante et réversible. Ses effets s'exercent à la fois sur les sécrétions d'acide gastrique basale et stimulée.
Le dexlansoprazole se concentre dans les cellules pariétales; il devient actif dans leur milieu acide et réagit avec le groupe sulfhydrique de la H+/K+ ATPase entraînant ainsi une inhibition de l'activité de l'enzyme.
L'activité antisécrétoire du Dexilant a été évaluée chez des sujets sains ayant pris 60 mg de dexlansoprazole ou 30 mg de lansoprazole une fois par jour pendant 5 jours. La valeur moyenne du pH gastrique s'élevait à 4,55 pour le Dexilant et à 4,13 pour le lansoprazole. Le pourcentage moyen de temps sur 24 heures durant lequel le pH gastrique s'est maintenu au-dessus de 4 était de 71% (17 heures) sous Dexilant et de 60% (14 heures) sous lansoprazole.
Effets sur les concentrations de gastrine sérique
Les effets de Dexilant sur les concentrations sériques de gastrine ont été évalués chez des patients lors d'études cliniques menées sur une période maximale de 12 mois. Durant le traitement par des doses de Dexilant de 30 mg et 60 mg, les concentrations sériques moyennes de gastrine à jeun ont augmenté par rapport à la valeur initiale. Chez les patients traités pendant plus de 6 mois, les taux sériques moyens de gastrine sérique à jeun ont augmenté durant les 3 premiers mois environ de traitement, puis sont demeurés stables durant le reste du traitement.
Dans le mois suivant l'arrêt du traitement, les taux sériques moyens de gastrine sérique sont retournés aux niveaux antérieurs au traitement.
Effets sur les cellules entérochromaffines-like (cellules ECL)
Aucun cas d'hyperplasie des cellules ECL n'a été signalé dans les échantillons de biopsie gastrique de patients traités par 30 mg, 60 mg ou 90 mg de Dexilant pendant une période allant jusqu'à 12 mois.
Une étude visant à évaluer le potentiel de Dexilant à prolonger l'intervalle QT/QTc a été menée auprès d'adultes sains. Des doses de 90 mg ou de 300 mg de Dexilant n'ont pas retardé la repolarisation cardiaque par rapport au placebo. Le groupe contrôle positif (moxifloxacine) a présenté des intervalles QT/QTc maximum et pondérés dans le temps statistiquement plus élevés comparativement au placebo.
Deux études multicentriques, à double insu, contrôlées contre un traitement actif et randomisées ont été menées pendant 8 semaines auprès de patients atteints d'œsophagite érosive confirmée par endoscopie. La sévérité de la maladie avant le traitement était classée selon le système de classification de Los Angeles. Selon cette classification, 71% des patients souffraient d'une œsophagite érosive de grade A et B (légère) et 29% des patients d'une œsophagite érosive de grade C et D (modérée à sévère). Les patients ont été attribués par randomisation à l'un des trois groupes de traitement suivants: une dose quotidienne de 60 mg de Dexilant, une dose quotidienne de 90 mg de Dexilant et une dose quotidienne de 30 mg de lansoprazole. Les patients présentant un test H. pylori positif ou souffrant de l'œsophage de Barrett et/ou présentant certaines modifications dysplastiques au début de l'étude ont été exclus de celle-ci. Au total, 4092 patients de 18 à 90 ans ont participé à l'étude.
Le pourcentage de patients dont l'œsophagite érosive a été guérie après 4 semaines (critères d'efficacité secondaire) ou 8 semaines de traitement (critère d'efficacité primaire) est représenté ci-dessous dans le tableau 1. La non-infériorité a été démontrée dans les deux études.
Taux de guérison de l'œsophagite érosive*: tous grades confondus
(prise quotidienne)
% de guérison
Semaine 8‡
IC à 95% pour la différence du traitement (Dexilant – lanso-prazole) après 8 semaines
86,9§
(-1,5; 6,1)
85,3§ **
(2,2; 10,5)
* Sur la base de l'analyse des taux bruts. Les patients dont la guérison de leur œsophagite érosive n'a pas été documentée par endoscopie et qui ont arrêté l'étude prématurément ont été considérés comme «non guéris».
‡ Critère d'efficacité primaire de l'étude
§ Non-infériorité démontrée par rapport au lansoprazole
Statistiquement significatif par rapport au lansoprazole (p=0,004)
Les taux de guérison obtenus après 8 semaines de traitement chez les patients qui souffraient d'œsophagite érosive modérée à sévère sont présentés dans le tableau 2.
Taux de guérison de l'œsophagite érosive*: œsophagite érosive modérée à sévère
79,7‡
‡ Statistiquement significatif par rapport au lansoprazole (p=0,002).
La dose de 90 mg de Dexilant a été étudiée et n'a pas présenté de bénéfice clinique supplémentaire par rapport à la dose de 60 mg de Dexilant.
Traitement d'entretien de l'œsophagite érosive guérie
Une étude multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo et randomisée a été menée chez des patients qui avaient terminé avec succès une étude sur l'œsophagite érosive et dont la guérison de l'œsophagite érosive avait été confirmée par endoscopie. L'étude visait à évaluer pendant une période de 6 mois le maintien de la guérison et le soulagement des symptômes obtenu avec l'administration d'une dose quotidienne de 30 mg ou de 60 mg de Dexilant, par rapport au placebo. Au total, 445 patients âgés de 18 à 85 ans ont participé à l'étude.
Selon l'analyse par la méthode des taux bruts, Dexilant 30 mg a entraîné à 6 mois des taux statistiquement plus élevés de maintien de la guérison de l'œsophagite érosive comparativement au placebo (Tableau 3).
Taux de maintien de la guérison* de l'œsophagite érosive à 6 mois
66,4‡
* Sur la base de l'analyse des taux bruts. Les patients dont la guérison de leur œsophagite érosive n'a pas été documentée par endoscopie et qui ont arrêté l'étude prématurément ont été considérés comme «en rechute».
‡ Statistiquement significatif par rapport au placebo (p<0,00001)
Durant la période de traitement, Dexilant 30 mg a permis d'obtenir un pourcentage statistiquement supérieur de soulagement des brûlures d'estomac (Tableau 4).
Pourcentages médians de nuits et de périodes de 24 heures sans brûlures d'estomac dans l'étude sur le traitement d'entretien de l'œsophagite érosive guérie
Nuits sans brûlures d'estomac*
Périodes de 24 heures sans brûlures d'estomac*
98,9†
96,1†
* Critère d'efficacité secondaire de l'étude
† Statistiquement significatif par rapport au placebo (p<0,00001)
La dose de 60 mg de Dexilant n'a pas présenté de bénéfices cliniques supplémentaires par rapport à la dose de 30 mg de Dexilant.
Guérison de l'œsophagite érosive, traitement d'entretien de l'œsophagite érosive guérie et soulagement des brûlures d'estomac
Dans une étude multicentrique de 24 semaines, 62 adolescents avec antécédents documentés d'un reflux gastro-œsophagien pendant au moins 3 moins et présentant une œsophagite érosive confirmée par endoscopie ont été traités pendant 8 semaines avec Dexilant 60 mg une fois par jour afin d'en évaluer la sécurité et l'efficacité. Les patients étaient âgés de 12 à 17 ans (âge moyen: 15 ans) et 61% étaient du sexe masculin. Sur la base de la classification de Los Angeles, 96,8% des patients avec œsophagite érosive présentaient une œsophagite érosive légère (grades A et B) et 3,2% des patients une œsophagite érosive modérée à sévère (grades C et D). Au cours du traitement de 8 semaines, le taux de guérison de l'œsophagite érosive chez ces adolescents était de 87,9%, un taux comparable à celui des adultes. L'évaluation de l'efficacité dans l'étude TAK-390MR_207 était basée sur l'observation de l'ensemble de la population de l'étude. Celle-ci ne comprenait qu'un petit nombre de patients adolescents avec œsophagite érosive modérée à sévère.
Après le traitement initial de 8 semaines, les patients ont été randomisés sur la guérison de l'œsophagite érosive confirmée par endoscopie pour être traités par 30 mg de Dexilant ou un placebo une fois par jour pendant 16 semaines supplémentaires. La guérison confirmée par endoscopie s'est maintenue pendant la période de traitement de quatre mois chez 82% des patients traités par 30 mg de Dexilant par rapport à 58% dans le groupe placebo.
Pendant la phase d'entretien de 16 semaines, le pourcentage médian de la période sans brûlures d'estomac sur 24 heures était de 86,6% chez les patients recevant 30 mg de Dexilant et de 68,1% chez les patients recevant un placebo.
Les résultats du traitement d'entretien de l'œsophagite érosive guérie et du soulagement des brûlures d'estomac étaient comparables à ceux des adultes.
La formulation de Dexilant emploie la technologie de double libération retardée (dual delayed release) qui entraîne un profil de concentration plasmatique en fonction du temps du dexlansoprazole comportant deux pics distincts: un premier pic apparaît 1 à 2 heures après l'administration du médicament, suivi d'un second pic observé après 4 à 5 heures (voir Figure).
Figure 1: Profil de concentration plasmatique moyenne en fonction du temps du dexlansoprazole après administration orale de 30 mg ou 60 mg de Dexilant une fois par jour pendant 5 jours à des sujets sains
Après administration orale de 30 mg ou 60 mg de Dexilant à des sujets sains, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC de dexlansoprazole ont augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose. Les pics de concentrations plasmatiques ont été atteints en 4 à 6 heures.
La liaison du dexlansoprazole aux protéines plasmatiques atteignait 96,1% à 98,8% chez des sujets sains, et était indépendante de la concentration entre 0,01 et 20 µg par ml. Le volume de distribution apparent (Vz/F) après administration de doses multiples à des patients atteints de RGO symptomatique était de 40,3 litres.
Le dexlansoprazole est très fortement métabolisé dans le foie en métabolites inactifs par oxydation, réduction et formation subséquente de conjugués de sulfate, de glucuronide et de glutathion. Des métabolites oxydatifs sont formés par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP), notamment une hydroxylation principalement par le CYP2C19 et une oxydation en sulfone par le CYP3A4. Le CYP2C19 est une enzyme hépatique polymorphe qui présente trois phénotypes en ce qui concerne le métabolisme des substrats du CYP2C19: les métaboliseurs rapides (*1/*1), les métaboliseurs intermédiaires (*1/mutant) et les métaboliseurs lents (mutant/mutant). L'exposition systémique au dexlansoprazole est environ quatre fois plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides. Le dexlansoprazole est le principal composant circulant dans le plasma, quel que soit le statut de métaboliseur du CYP2C19. Chez les métaboliseurs intermédiaires et rapides du CYP2C19, les principaux métabolites plasmatiques sont le 5-hydroxy-dexlansoprazole et son glucuroconjugué, tandis que chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, le principal métabolite plasmatique est le dexlansoprazole sulfone.
Après l'administration de Dexilant, le dexlansoprazole n'est pas éliminé dans l'urine sous forme inchangée.
Après l'administration de [14C]dexlansoprazole à des hommes sains, environ 50,7% de la dose radioactive administrée ont été excrétés dans l'urine et 47,6% dans les fèces. La clairance apparente chez les sujets sains était respectivement de 11,4 à 11,6 l/h, après administration quotidienne d'une dose de 30 ou de 60 mg pendant 5 jours.
Après administration de doses quotidiennes uniques et multiples de 30 à 120 mg de dexlansoprazole à des sujets sains, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC du dexlansoprazole ont augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose sur tout l'intervalle de doses. La pharmacocinétique du dexlansoprazole était indépendante de la dose et du temps, avec une demi-vie d'élimination terminale estimée d'environ 1 à 2 heures. C'est pourquoi on n'a pas ou quasiment pas observé d'accumulation de la substance après l'administration de doses de dexlansoprazole une fois par jour, ce qui s'est traduit, à l'état d'équilibre, par des valeurs de Cmax et d'ASC similaires après administration d'une dose unique ou de plusieurs doses une fois par jour.
Dexilant peut être pris indépendamment des repas et de leur planification. Dans le cadre d'études cliniques visant à mesurer les effets de la consommation d'aliments chez des sujets sains recevant Dexilant, l'augmentation de la Cmax a varié de 12% à 55% et l'augmentation de la valeur de l'ASC de 9% à 37% dans diverses conditions d'alimentation par rapport au jeûne. Cependant, aucune différence significative au niveau du pH intragastrique n'a été observée. Une autre étude a révélé que l'administration de 60 mg de Dexilant avant un petit-déjeuner, un déjeuner, un dîner ou une collation pendant la soirée n'avait pas d'effet sur l'exposition au dexlansoprazole ni d'effet cliniquement significatif sur le contrôle du pH intragastrique pendant 24 heures.
Lors d'une étude réalisée auprès d'hommes et de femmes en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de 60 mg de Dexilant, la demi-vie d'élimination terminale du dexlansoprazole était statistiquement plus longue chez les personnes âgées que chez des sujets plus jeunes (respectivement de 2,23 heures et 1,5 heure). De plus, le dexlansoprazole a entraîné une exposition systémique (ASC) plus élevée chez les patients âgés (plus élevée de 34,5%) que chez les patients plus jeunes. Ces différences n'étaient pas cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique n'était nécessaire chez les patients gériatriques.
Le dexlansoprazole est très fortement métabolisé dans le foie en métabolites inactifs et le principe actif inchangé n'est pas retrouvé dans les urines après une dose orale de dexlansoprazole. Par conséquent, la pharmacocinétique du dexlansoprazole ne devrait pas être modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, mais aucune étude n'a été réalisée auprès de cette catégorie de patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Lors d'une étude menée auprès de patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et ayant reçu une dose orale unique de 60 mg de Dexilant, l'exposition plasmatique (ASC) du dexlansoprazole lié et non lié a été près de deux fois supérieure dans le groupe avec insuffisance hépatique que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette différence d'exposition n'était pas due à une différence de liaison aux protéines entre les deux groupes. Aucun ajustement posologique de Dexilant n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Une dose de 30 mg de Dexilant doit être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Une étude multicentrique a évalué la pharmacocinétique du dexlansoprazole chez 36 patients âgés de 12 à 17 ans souffrant d'un reflux gastro-œsophagien symptomatique. Les patients ont été randomisés sur Dexilant 30 mg ou Dexilant 60 mg une fois par jour pendant 7 jours. La Cmax moyenne du dexlansoprazole chez les adolescents correspondait à 81 à 105% de la Cmax moyenne chez les adultes. La valeur ASC moyenne était de 78 à 88% de la valeur ASC moyenne de l'adulte et la clairance moyenne apparente CL/F était de 112 à 132% de la valeur CL/F moyenne de l'adulte. La pharmacocinétique chez les patients de 12 à 17 ans était dans l'ensemble comparable à celle observée chez les adultes sains.
Lors d'une étude réalisée auprès d'hommes et de femmes en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de 60 mg de Dexilant, les femmes ont affiché une exposition systémique (ASC) plus élevée (42,8%) que les hommes.
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe des patients.
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité chronique, de génotoxicité ou de toxicité de la reproduction et du développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Le lansoprazole est un mélange racémique d'énantiomères R et S. Après administration du lansoprazole à des êtres humains et à des animaux, le principal composant circulant dans le plasma est le dexlansoprazole, l'énantiomère R du lansoprazole. Par conséquent, le potentiel cancérigène du dexlansoprazole a été évalué à partir des études déjà disponibles sur le lansoprazole.
Dans des études de cancérogénicité conduites chez le rat, le lansoprazole a engendré une hyperplasie dose-dépendante des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes à cellules ECL, associées à une hypergastrinémie en rapport avec l'inhibition de la sécrétion acide. Une métaplasie intestinale, ainsi qu'une hyperplasie des cellules de Leydig et des tumeurs bénignes des cellules de Leydig dans les testicules ont également été observées. Après 18 mois de traitement, une atrophie rétinienne a été observée. Ceci n'a pas été constaté chez le singe, le chien et la souris.
Des études de cancérogénicité menées chez la souris ont mis en évidence une hyperplasie dose-dépendante des cellules ECL gastriques, des tumeurs hépatiques et des adénomes du rete testis.
Le lansoprazole a donné un résultat positif au test d'Ames et au test d'aberration chromosomique in vitro sur lymphocytes humains.
Le lansoprazole n'était pas génotoxique dans le test ex vivo de synthèse non programmée de l'ADN (UDS) utilisant des hépatocytes de rats, le test in vivo du micronoyau chez la souris ni dans le test d'aberration chromosomique pratiqué sur moelle osseuse de rats.
Le dexlansoprazole a donné un résultat positif au test d'Ames et au test d'aberration chromosomique in vitro utilisant des cellules pulmonaires de hamster chinois. Il a donné un résultat négatif au test in vivo du micronoyau chez la souris.
Dans des études de reproduction menées sur des lapines ayant reçu par voie orale du dexlansoprazole ou du lansoprazole à des doses pouvant atteindre 30 mg/kg, soit environ 9 fois la dose maximale recommandée de dexlansoprazole chez l'être humain en fonction de la surface corporelle (60 mg par jour), une augmentation significative de l'incidence des pertes post-implantatoires a été observée en présence de signes de toxicité maternelle. La dose minimale entraînant un effet observé (LOEL pour low observed effect level, absence de formation osseuse de l'astragale) de 3 mg/kg de dexlansoprazole est identique à la dose minimale entraînant un effet néfaste observé (NOAEL pour no-observed adverse effect level) chez les mères, suggérant chez cette espèce des effets même à des doses inférieures aux doses toxiques maternelles.
Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Dexilant 30 mg: boîtes de 14, 28 ou 98 capsules à libération modifiée. (B)
Dexilant 60 mg: boîtes de 14, 28 ou 56 capsules à libération modifiée. (B)