Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/65291
Timestamp: 2020-07-11 16:24:52+00:00
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Information professionnelle sur Zydelig®: Gilead Sciences Switzerland Sàrl
Noyau du comprimé: Cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose (E463), croscarmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium.
Enrobage: Alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer rouge (E172).
Un comprimé pelliculé de Zydelig 150 mg contient 1,1 mg de sodium.
Enrobage: Alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), jaune orangé S (E110) 0,1 mg.
Un comprimé pelliculé de Zydelig 100 mg contient 0,7 mg de sodium.
En association à un anticorps monoclonal anti-CD 20 (rituximab ou ofatumumab) pour le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B):
·ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou
·chez des patients à haut risque (délétion 17p, mutation TP53) qui ne sont éligibles à aucun autre traitement.
En monothérapie pour le traitement de patients atteints de lymphome folliculaire (LF) récidivant et ayant reçu deux lignes de traitement antérieures.
La dose recommandée de Zydelig est de 150 mg deux fois par jour.
Utilisation avec rituximab
Dans le cadre des études cliniques, idelalisib a été administré en association avec la prémédication antipyrétique et antihistaminique env. 30 minutes avant le début de l'utilisation de rituximab, comme proposé dans l'information professionnelle de rituximab. La première perfusion de rituximab a été effectuée à une dose de 375 mg/m2 de surface corporelle (BSA: body surface area) et les suivants 7 cycles à une dose de 500 mg/m2 de surface corporelle. En total 8 cycles ont été administrés.
Utilisation avec ofatumumab
Dans le cadre des études cliniques, idelalisib a été administré en association avec la prémédication antipyrétique et antihistaminique env. 30 à 60 minutes avant le début de l'utilisation d'ofatumumab, comme proposé dans l'information professionnelle d'ofatumumab. La première perfusion d'ofatumumab a été effectuée à une dose de 300 mg. Les suivantes 7 doses de 1000 mg une fois par semaine, puis 4 doses toutes les 4 semaines. En total 12 perfusions ont été administrées.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. L'expérience du traitement avec idelalisib en patients, durant plus que 12 mois, est limitée.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
Taux de transaminases hépatiques élevés
Le traitement par Zydelig doit être interrompu en cas d'élévation de degré de gravité 3 ou 4 des aminotransférases (alanine aminotransférase [ALAT]/aspartate aminotransférase [ASAT] >5 × limite supérieure de la normale). Dès le retour à des taux de degré de gravité 1 ou inférieur (ALAT/ASAT ≤3 × limite supérieure de la normale), le traitement peut être repris à la posologie de 100 mg deux fois par jour.
Si cet événement ne se reproduit pas, la dose peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour à la discrétion du médecin traitant.
Si cet événement se reproduit, le traitement par Zydelig doit être interrompu jusqu'au retour à des taux de degré de gravité 1 ou inférieur, après quoi une reprise du traitement à la posologie de 100 mg deux fois par jour peut être envisagée à la discrétion du médecin.
Le traitement par Zydelig doit être interrompu en cas de diarrhée/colite de degré de gravité 3 ou 4. Dès le retour à une diarrhée/colite de degré de gravité 1 ou inférieur, le traitement peut être repris à la posologie de 100 mg deux fois par jour. Si la diarrhée/colite ne se reproduit pas, la dose peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour à la discrétion du médecin traitant (voir «Effets indésirables»).
Le traitement par Zydelig doit être interrompu en cas de suspicion de pneumonite. Une fois la pneumonite disparue et si une remise sous traitement est appropriée, la reprise du traitement à la posologie de 100 mg deux fois par jour peut être envisagée. Dans le cas d'une pneumonite symptomatique sévère ou de grade moyen ou en cas de pneumonie organisée, le traitement par Zydelig doit être interrompu durablement.
Le traitement par Zydelig doit être interrompu en cas d'exanthème de degré de gravité 3 ou 4. Dès le retour à un exanthème de degré de gravité 1 ou inférieur, le traitement peut être repris à la posologie de 100 mg deux fois par jour. Si l'exanthème ne se reproduit pas, la dose peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour à la discrétion du médecin traitant.
Le traitement par Zydelig doit être suspendu chez les patients dont le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est inférieur à 500 par mm3. Il convient de surveiller le NAN au moins une fois par semaine jusqu'à ce qu'il soit ≥500/mm3; le traitement pourra alors être restauré à une dose de 100 mg deux fois par jour.
NAN 1000 à <1500/mm3
NAN 500 à <1000/mm3
NAN <500/mm3
Maintenir le traitement par Zydelig.
Surveiller le NAN au moins une fois par semaine.
Interrompre le traitement par Zydelig.
Surveiller le NAN au moins une fois par semaine jusqu'à ce que le NAN soit ≥500/mm3, puis reprendre le traitement par Zydelig à une dose de 100 mg deux fois par jour.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'instauration du traitement par Zydelig chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, mais une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée.
Zydelig doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).
La sécurité et l'efficacité de Zydelig chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Si le patient oublie de prendre Zydelig et s'en aperçoit dans les 6 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre la dose oubliée dès que possible et poursuivre le traitement selon le schéma de prise habituel. Si le patient oublie de prendre Zydelig et s'en aperçoit plus de 6 heures après, il ne doit pas prendre la dose oubliée.
Zydelig peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé pelliculé entier. Le comprimé pelliculé ne doit être ni croqué, ni écrasé.
Hépatite aigüe.
Le traitement par Zydelig ne doit pas être instauré chez les patients présentant tout signe d'infection systémique d'origine bactérienne, fongique ou virale.
Les patients atteints de graves infections virales ne doivent pas être traités par Zydelig. Des exemples de telles graves infections virales sont: les infections à herpèsvirus (cytomégalovirus, herpès zoster, herpès simplex), à virus JC (leuco-encéphalopathie multifocale progressive [LEMP] ainsi qu'à virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
Des infections graves et fatales, dont des infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections à cytomégalovirus (CMV), sont survenues avec l'idelalisib. Par conséquent, tous les patients doivent recevoir une prophylaxie contre la PPJ, et ce tout au long du traitement par Zydelig, puis pendant 2 à 6 mois après l'interruption du traitement. La durée de la prophylaxie post-traitement reposera sur l'évaluation clinique, en tenant compte des facteurs de risque du patient, tels qu'un traitement concomitant par corticostéroïdes et/ou une neutropénie prolongée.
Il convient de surveiller les patients pour déceler tous signes et symptômes respiratoires tout au long de la période de traitement ainsi que de leur demander de signaler immédiatement tout nouveau symptôme respiratoire.
Un examen clinique régulier et une surveillance biologique d'une infection à CMV sont nécessaires chez les patients dont la sérologie à CMV est positive au début du traitement par Zydelig ou chez ceux ayant des signes évocateurs d'antécédents d'infection à CMV. Les patients présentant une virémie à CMV sans signes cliniques d'infection à CMV associés, doivent faire l'objet d'une surveillance renforcée. Chez les patients présentant une virémie à CMV et des signes cliniques d'infection à CMV, l'interruption du traitement par Zydelig doit être envisagée jusqu'à la résolution de l'infection. S'il est estimé que les bénéfices de la reprise du traitement par Zydelig sont supérieurs aux risques, un traitement préemptif contre l'infection à CMV doit être envisagé.
Avant un traitement par Zydelig, un dépistage des virus de l'hépatite B (VHB), conforme aux directives locales, doit être effectué chez tous les patients. Ce dernier doit comporter au moins une détermination de l'antigène HBsAg et des anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs appropriés. Les patients atteints d'hépatite B active ne doivent pas être traités par Zydelig. Les patients à sérologie hépatite B positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement et être surveillés et traités selon la pratique médicale standard usuelle localement, afin de prévenir une réactivation de l'hépatite B.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients traités par idelalisib ayant reçu ou recevant concomitamment des traitements immunosuppresseurs qui ont été associés à la LEMP. Les médecins doivent envisager la possibilité d'une LEMP lors de l'établissement du diagnostic différentiel chez les patients présentant nouvellement des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux, ou une aggravation de ces signes ou symptômes. Si une LEMP est suspectée, une évaluation diagnostique appropriée doit être réalisée et le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que le diagnostic de LEMP soit exclu. En cas de doute, la consultation d'un neurologue et la réalisation d'examens diagnostiques appropriés pour la LEMP, incluant une IRM de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des examens neurologiques répétés, doivent être considérées. Le traitement doit être interrompu de façon permanente chez les patients présentant une LEMP confirmé.
Des neutropénies de grade 3 ou 4, dont des neutropénies fébriles, liées au traitement sont apparues chez des patients sous idelalisib. Il convient de surveiller la numération globulaire chez tous les patients au moins toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement par Zydelig, et au moins une fois par semaine chez les patients présentant un NAN inférieur à 1000 par mm3.
Des élévations de degré de gravité 3 et 4 de l'ALAT et de l'ASAT (>5 × limite supérieure de la normale) ont été observées au cours d'études cliniques menées avec l'idelalisib. Des lésions hépatocellulaires, y compris des insuffisances hépatiques, ont été également rapportées. Des taux élevés de transaminases hépatiques ont généralement été observés dans les 12 premières semaines du traitement et étaient réversibles à l'arrêt du traitement. Une nouvelle augmentation des taux d'ALAT/ASAT est survenue chez 26% des patients qui avaient repris le traitement par idelalisib à une dose inférieure. En présence d'une élévation des taux d'ALAT/ASAT du degré de gravité 3 ou 4, il faut interrompre le traitement par Zydelig et surveiller la fonction hépatique. Dès que les taux sont revenus au degré de gravité 1 ou inférieur (ALAT/ASAT ≤ 3 x limite supérieure de la normale), il est possible de reprendre le traitement à un dosage plus faible.
Les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale doivent être contrôlés chez tous les patients toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois du traitement, puis selon la situation clinique. Si des élévations de degré de gravité 2 ou supérieur des taux d'ALAT et/ou d'ASAT sont observées, les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale des patients doivent faire l'objet d'une surveillance hebdomadaire jusqu'à ce que les taux reviennent à un degré de gravité 1 ou inférieur.
Des cas de colite sévère liée au médicament sont apparus relativement tardivement (plusieurs mois) après le début du traitement, avec parfois une aggravation rapide, mais se sont résolus en quelques semaines après l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement symptomatique (p. ex., principes actifs anti-inflammatoires tels que le budésonide administré par voie entérale).
L'expérience est très limitée concernant le traitement des patients présentant des antécédents de maladie intestinale inflammatoire chronique.
Pneumonite et pneumonie organisée
Des cas de pneumonite et de pneumonie organisée (dont certains avec des conséquences fatales) ont été signalés avec l'idelalisib. Chez les patients présentant des événements pulmonaires graves Zydelig doit être interrompu et le patient doit être examiné à la recherche d'une étiologie explicative. Si une pneumonite symptomatique sévère ou de grade moyen ou une pneumonie organisée est diagnostiquée, il faut instaurer un traitement approprié et interrompre durablement le traitement par Zydelig.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) aux conséquences fatales ont été rapportés chez des patients lors de la prise concomitante d'idelalisib et d'autres médicaments dont on sait qu'ils sont associés à ces syndromes. Un lien éventuel avec l'idelalisib n'a pas pu être exclu. En cas de suspicion de SSJ ou de NET (reposant sur l'apparition d'un exanthème avec des lésions muqueuses au niveau de diverses localisations, en particulier dans la cavité buccale, associée à des symptômes généraux), le traitement par idelalisib doit être interrompu et le patient doit être traité en conséquence.
Une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, car une augmentation de l'exposition est escomptée chez cette population de patients.
La sécurité d'une immunisation par des vaccins, en particulier les vaccins vivants, n'a pas été étudiée après un traitement par Zydelig. Une éventuelle réponse humorale primaire aux vaccins n'a pas non plus été étudiée.
Les patients traités par Zydelig ne doivent recevoir aucun vaccin vivant. Si nécessaire, ils peuvent être immunisés en recevant des vaccins non vivants, mais il faut escompter une diminution du taux de réponse.
Il existe un risque potentiel que l'idelalisib, par l'intermédiaire de son métabolite principal, le GS-563117, puisse provoquer une photosensibilité ou phototoxicité chez les patients traités.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception très fiable pendant le traitement de l'idelalisib et pendant 1 mois après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse, Allaitement»). Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent recourir en complément à une méthode barrière comme seconde méthode de contraception, car on ne sait pas actuellement si l'idelalisib réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
Zydelig 150 mg et Zydelig 100 mg contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. que Zydelig est essentiellement «sans sodium».
Les comprimés pelliculés de Zydelig 100 mg contiennent le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Ce colorant peut provoquer des réactions allergiques.
L'idelalisib est principalement métabolisé par l'aldéhyde oxydase et, dans une moindre mesure, par le CYP3A et par glucuroconjugaison (UGT1A4). L'idelalisib et son métabolite principal, le GS-563117, sont des substrats de la Pgp et de la BCRP.
Effet de Zydelig sur d'autres médicaments
Le métabolite principal de l'idelalisib, le GS-563117, est un puissant inhibiteur du CYP3A. Lors de l'administration concomitante d'idelalisib et de midazolam, la Cmax du midazolam a été augmentée d'environ 140% et l'ASCinf d'environ 440%. In vitro, l'inhibition du CYP3A4 a été irréversible et il est donc attendu que le retour à une activité enzymatique normale prenne plusieurs jours après l'arrêt de l'administration de l'idelalisib. L'idelalisib est donc susceptible d'interagir avec les médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l'autre médicament (p.ex., ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, amlodipine, bépridil, carbamazépine, colchicine, disopyramide, diltiazem, félodipine, fentanyl, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, lidocaïne, méthadone, nifédipine, nicardipine, rifabutine, trazodone, warfarine, phenprocoumone, acénocoumarol, bocéprévir, télaprévir, clarithromycine, télithromycine, atorvastatine, tadalafil, buspirone, clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, zolpidem).
Une administration concomitante de Zydelig et de substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite ou de substrats du CYP3A4 qui ont été associés à des effets indésirables graves et/ou engageant le pronostic vital (p.ex., alfuzosine, amiodarone, cisapride, pimozide, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine, quétiapine, lovastatine, simvastatine, salmétérol, sildénafil, midazolam [administré par voie orale], triazolam) doit être évitée. D'autres médicaments moins sensibles à une inhibition du CYP3A4 doivent être utilisés si possible. En cas d'administration concomitante de Zydelig et d'autres médicaments, l'information professionnelle de l'autre médicament doit généralement être prise en compte en ce qui concerne les recommandations relatives à son administration concomitante des inhibiteurs du CYP3A4.
In vitro, l'idelalisib était à la fois inhibiteur et inducteur du CYP2C8. La prudence est de mise en cas d'utilisation de Zydelig avec des médicaments substrats du CYP2C8 à marge thérapeutique étroite (paclitaxel).
Substrats des enzymes inductibles (p.ex., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et UGT)
In vitro, l'idelalisib était un inducteur de plusieurs enzymes. Le risque d'une diminution de l'exposition aux substrats des enzymes inductibles telles que le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2B6 et l'UGT, et donc d'une réduction de leur efficacité, ne peut être exclu. La prudence est de mise en cas d'utilisation de Zydelig avec des médicaments substrats de ces enzymes à marge thérapeutique étroite (warfarine, phénytoïne, Sméphénytoïne).
Substrats de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 et de la Pgp
Une inhibition cliniquement pertinente de la BCRP, l'OATP1B1/1B3 ou la Pgp systémique par l'idelalisib n'a pas été observée. Le risque d'inhibition de la Pgp dans le tractus gastrointestinal, pouvant conduire à une augmentation de l'exposition aux substrats sensibles tels que le dabigatran ne peut pas être exclu.
Effet d'autres médicaments sur Zydelig
Lors de l'association d'idelalisib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A), l'exposition à l'idelalisib a été réduite d'environ 75%. L'administration concomitante de Zydelig et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A tels que la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ou la carbamazépine doit être évitée, car elle peut entraîner une diminution de l'efficacité.
Inhibiteurs du CYP3A/de la Pgp
L'administration concomitante d'idelalisib et de kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A, de la Pgp et de la BCRP) entraîne une augmentation de 26% de la Cmax et une augmentation de 79% de l'ASCinf de l'idelalisib. Aucun ajustement de la posologie initial de l'idelalisib n'est jugé nécessaire en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP3A et/ou de la Pgp, mais une surveillance renforcée des effets indésirables est recommandée.
Les études effectuées chez l'animal montrent que l'idelalisib peut être nocif pour le fœtus. Les femmes doivent éviter une grossesse pendant la prise de Zydelig et pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une contraception très fiable pendant le traitement de Zydelig et pendant 1 mois après l'arrêt du traitement. On ne sait pas actuellement si l'idelalisib réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent donc recourir en complément à une méthode barrière comme seconde méthode de contraception.
Les données sur l'utilisation de l'idelalisib chez la femme enceinte sont absentes ou très limitées. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité de la reproduction (voir «Données précliniques»).
L'utilisation de Zydelig n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Zydelig.
Il n'existe aucune donnée chez l'homme concernant les effets de l'idelalisib sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal indiquent qu'il existe un risque d'effets délétères de l'idelalisib sur la fertilité et le développement fœtal (voir «Données précliniques»).
Zydelig n'a pas d'effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Le profil de sécurité d'idelalisib repose sur l'évaluation d'effets indésirables dans six études de phase 3 et six études des phases 1 et 2, incluant au total 1816 patients atteints d'hémopathies malignes, ainsi que sur les expériences acquises après la commercialisation. 486 d'entre ces patients ont reçu l'idelalisib (à différentes posologies) en monothérapie, 1330 d'entre eux ont reçu l'idelalisib en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) ou en une association expérimentale.
Les effets indésirables signalés pendant le traitement par idelalisib en tant que monothérapie ou en association à un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab ou ofatumumab) ou en une association expérimentale sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000).
Très fréquents: pneumonie (18% en monothérapie, 17% en thérapie combinée), infections des voies respiratoires supérieures (18% en monothérapie, 18% en thérapie combinée).
Fréquents: sinusite, septicémie, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, infection à CMV.
Occasionnels: infections fongiques, herpès zoster disséminé.
Rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive (voir «Mises en garde et précautions»).
Très fréquents: neutropénie (47% en monothérapie, 67% en thérapie combinée), anémie (33% en monothérapie, 44% en thérapie combinée), thrombocytopénie (29% en monothérapie, 37% en thérapie combinée), lymphocytose* (24% en monothérapie, 8% en thérapie combinée), neutropénie fébrile (6% en monothérapie, 13% en thérapie combinée).
Fréquents: pancytopénie.
* En absence d'autres données cliniques une lymphocytose induite par l'idelalisib ne devrait pas être considérée comme une progression de la maladie.
Très fréquents: triglycérides élevés (43% en monothérapie, 58% en thérapie combinée), diminution de l'appétit (12% en monothérapie, 17% en thérapie combinée).
Fréquents: hyperglycémie, hyponatrémie, hypercalcémie.
Très fréquents: insomnie (9% en monothérapie, 13% en thérapie combinée)
Très fréquents: maux de tête (12% en monothérapie, 15% en thérapie combinée).
Occasionnels: accidents ischémiques transitoires (AIT).
Fréquents: thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire.
Occasionnels: infarctus du myocarde, défaillance cardiaque droite.
Très fréquents: toux (25% en monothérapie, 26% en thérapie combinée), dyspnée (13% en monothérapie, 14% en thérapie combinée).
Fréquents: pneumonite, insuffisance respiratoire.
Occasionnels: œdème pulmonaire, pneumonie organisée.
Très fréquents: diarrhée (42% en monothérapie, 48% en thérapie combinée), nausées (27% en monothérapie, 37% en thérapie combinée), vomissements (16% en monothérapie, 21% en thérapie combinée), constipation (14% en monothérapie, 19% en thérapie combinée), douleurs abdominales (11% en monothérapie, 13% en thérapie combinée).
Fréquents: colite.
Très fréquents: transaminases élevées (51% en monothérapie, 66% en thérapie combinée).
Fréquents: lésions hépatocellulaires.
Très fréquents: exanthème (19% en monothérapie, 27% en thérapie combinée), sueurs nocturnes (13% en monothérapie, 7% en thérapie combinée).
Fréquents: urticaire.
Occasionnels: dermatite exfoliative, angiœdème.
Rares: syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»).
Très fréquents: dorsalgies (12% en monothérapie, 9% en thérapie combinée).
Fréquents: élévation de la créatinine, défaillance rénale aigüe.
Très fréquents: pyrexie (31% en monothérapie, 45% en thérapie combinée), frissons (14% en monothérapie, 14% en thérapie combinée), œdèmes périphériques (12% en monothérapie, 12% en thérapie combinée).
Dans des études cliniques menées avec l'idelalisib, des infections, dont des infections de grades 3 et 4, ont été observées à une fréquence plus élevée chez les patients traités dans les bras idelalisib, comparativement aux patients des groupes contrôles. Les infections du système respiratoire et les événements septiques étaient les plus fréquemment rapportés. Dans de nombreux cas, l'agent pathogène n'a pas été identifié. Cependant, des agents pathogènes responsables d'infections conventionnelles et opportunistes, dont la PPJ et l'infection à CMV, ont été identifiés. Presque toutes les infections de type PPJ, y compris celles d'issue fatale, sont survenues en l'absence d'une prophylaxie contre la PPJ. Des cas de PPJ ont été observés après l'arrêt du traitement par idelalisib.
Les cas d'exanthème ont été généralement d'intensité légère à modérée et ont entraîné l'interruption du traitement chez 3,6% des patients. Au cours des études 312-0116/0117, 312-0119 et 312-0115, des cas d'exanthème (décrits comme éruption avec utilisation des divers termes privilégiés selon la terminologie générale) se sont produits chez 29,8% des patients des bras de traitement en association avec idelalisib (idelalisib + rituximab ou idelalisib + ofatumumab ou idelalisib en associations expérimentales) et chez 16,6% des patients des bras de contrôle. Chez 6,1% des patients des bras de traitement par idelalisib en utilisation combinée et chez 0,7% des patients des bras de contrôle, un exanthème de degré de gravité ≥ 3 a été signalé. L'exanthème s'est généralement résorbé à la suite d'un traitement (p.ex., stéroïdes topiques et/ou oraux, diphenhydramine) de même qu'après l'arrêt du traitement par Zydelig dans les cas sévères (voir «Données précliniques, Phototoxicité»).
De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) sont apparus lors d'utilisation concomitante d'idelalisib avec d'autres médicaments qui sont liés à ces syndromes (bendamustine, rituximab, allopurinol et amoxicilline). SSJ ou NET, également avec issue fatale, sont survenus en l'espace d'un mois après association des médicaments.
En cas de surdosage, les signes de toxicité doivent être surveillés chez le patient (voir «Effets indésirables»). Le traitement d'un surdosage de Zydelig consiste en une prise en charge générale incluant une surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.
L'idelalisib inhibe la phosphatidylinositol 3kinase (PI3K) p110δ (PI3Kδ), qui est hyperactive dans les tumeurs malignes à cellules B et joue un rôle majeur dans de multiples voies de signalisation à l'origine de la prolifération, la survie, le homing (écotaxie) et la rétention des cellules tumorales dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse. L'idelalisib agit en bloquant sélectivement la liaison de l'adénosine-5'-triphosphate (ATP) au domaine catalytique de la PI3Kδ, une kinase lipidique produisant le phosphatidylinositol-3,4,5triphosphate. En tant que site de liaison sur la membrane cellulaire, ce messager secondaire remplit la fonction d'assembler et d'activer d'autres protéines kinases intervenant dans la transduction de signal, y compris l'Akt (protéine kinase B). Contrairement aux autres isoformes de la PI3K, cette isoforme apparaît principalement dans les leucocytes et régule les fonctions des cellules B, cellules T, mastocytes, basophiles, neutrophiles, monocytes et macrophages. La liaison de ligands aux récepteurs de cellules B ou aux récepteurs des cellules T ainsi qu'aux récepteurs sans fonction kinase entraîne le recrutement et l'activation de PI3Kδ et la transduction de signal. Les effets de l'activation de PI3Kδ dépendent spécifiquement des cellules et incluent la stimulation de la prolifération, croissance, survie, sécrétion de cytokines, adhésion et migration.
L'idelalisib induit l'apoptose et inhibe la prolifération des lignées cellulaires issues des lymphocytes B tumoraux et des cellules tumorales primitives. L'idelalisib inhibe la transduction de signal induite par les chimiokines CXCL12 ou CXCL13 via les récepteurs de chimiokines CXCR4 et CXCR5. L'idelalisib inhibe ainsi le homing et la rétention des lymphocytes B tumoraux au sein du microenvironnement tumoral, y compris les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse.
Les effets de l'idelalisib (150 mg et 400 mg) sur l'intervalle QT/QTc ont été évalués dans le cadre d'une étude croisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg) menée chez 40 sujets sains. A une dose correspondant à 2,7 fois la dose maximale recommandée, l'idelalisib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc (c.-à-d. <10 ms).
Après l'instauration du traitement par Zydelig on a observé une élévation momentanée du nombre des lymphocytes (c'est-à-dire une augmentation de ≥50% par rapport à la valeur initiale et au-dessus du nombre absolu de lymphocytes de 5000/µl). Ceci est apparu chez environ deux tiers des patients atteints de LLC qui étaient traités par Zydelig en monothérapie, et chez un quart des patients atteints de LLC qui étaient traités par Zydelig en thérapie combinée. La première apparition de la lymphocytose isolée survient normalement au cours des deux premières semaines du traitement par Zydelig et est souvent liée à une réduction de la lymphadénopathie. En ce qui concerne la lymphocytose observée, il s'agit d'un effet pharmacodynamique qui, en l'absence d'autres indications cliniques, ne doit pas être considéré comme une maladie évolutive.
Efficacité clinique en cas de leucémie lymphoïde chronique:
Etude 312-0116
L'étude 312-0116 était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 220 patients atteints de LLC déjà traitée précédemment ayant besoin d'un traitement, mais chez lesquels la chimiothérapie cytotoxique était inenvisageable. Les patients ont été randomisés selon un ration de 1:1 pour recevoir 8 cycles de rituximab (premier cycle à 375 mg/m2 de surface corporelle, les cycles suivants à 500 mg/m2 de surface corporelle) en association à un placebo oral pris deux fois par jour ou avec idelalisib 150 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
L'âge médian était de 71 ans (intervalle: 47 à 92 ans), 78,2% des patients étant âgés de plus de 65 ans; 64,1% étaient aux stades III ou IV de la classification de Rai et 55,9% au stade C de la classification de Binet. Le délai médian entre le diagnostic de LLC et la randomisation était de 8,5 ans. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Presque tous les patients (95,9%) avaient reçu antérieurement un traitement par anticorps monoclonaux anti-CD20. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des sujets: 43,2% présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation de la protéine suppresseur de tumeur 53 (TP53) et 83,6% une IGHV (région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines) non mutée. Les patients présentaient un score CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) médian de 8. Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la durée de survie sans progression (PFS; progression free survival), laquelle était évaluée par un comité d'examen indépendant (IRC: independent review committee). Les résultats sont résumés dans le tableau suivant. L'analyse finale montrait une réduction générale du risque de progression de 85% chez les patients traités par idelalisib + rituximab (HR = 0,15), résultats statistiquement significatifs. Une similaire réduction statistiquement significative du risque chez des patients à risque élevé (délétion 17p, mutation TP53) traités par idelalisib + rituximab a été vérifié (87% de réduction du risque de progression). L'analyse de la survie globale (OS; overall survival), un des critères d'évaluation secondaires, montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès de 66% chez des patients traités par idelalisib + rituximab.
En comparaison avec le traitement par rituximab + placebo, le traitement par idelalisib + rituximab a entraîné des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du bien-être physique, social et fonctionnel, ainsi que des scores aux souséchelles spécifiques à la leucémie du questionnaire FACT-LEU (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia), et des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de l'anxiété, de la dépression et d'activités courantes mesurées par le questionnaire EQ-5D (EuroQoL Five-Dimensions).
Étude totale
19,4 (12,3; NA)
NA (NA; NA)
20,8 (14,8; NA)
Délétion 17p/mutation TP53
NA (12,3; NA)
39 (84,8% (71,1; 73,7)
IC: intervalle de confiance, NA: non atteint.
Etude 312-0119
L'étude 312-0119 était une étude de phase 3, randomisée, en ouvert, multicentrique, en groupes parallèles, menée chez 261 patients atteints de LLC déjà traitée précédemment, présentant une lymphadénopathie mesurable, ayant besoin d'un traitement et dont la LLC a progressé moins de 24 mois après la fin du dernier traitement. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir 150 mg d'idelalisib deux fois par jour et 12 perfusions d'ofatumumab pendant 24 semaines ou uniquement 12 perfusions d'ofatumumab pendant 24 semaines.
L'âge médian était de 68 ans (intervalle: 61 à 74 ans), 64,0% des patients étant âgés de plus de 65 ans. 63,6% avaient un stade III ou IV selon la classification de Rai et 58,2% un stade C selon la classification de Binet. Le délai médian, écoulé du diagnostic du LLC à la randomisation était de 7,7 ans. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Des facteurs pronostiques cytogénétiques défavorables étaient présents chez la plupart des patients: 39,5% présentaient une délétion chromosomique 17p et/ou une mutation TP53 et 78,5% une IGHV non mutée. Les patients avaient un score CIRS médian de 4. Le critère d'évaluation principal était la SSP, lequel était évalué par un comité d'examen indépendant. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant. L'analyse finale montrait une réduction générale du risque de progression de 73% chez les patients traités par idelalisib + ofatumumab (HR = 0,27), résultats statistiquement significatifs. Une similaire réduction statistiquement significative du risque chez des patients à risque élevé (délétion 17p, mutation TP53) traités par idelalisib + ofatumumab a été vérifié (68% de réduction du risque de progression. L'analyse de la survie globale, un des critères d'évaluation secondaire, montrait une réduction statistiquement significative du risque de décès de 73% chez des patients traités par idelalisib + ofatumumab.
20,9 (20,9; NA)
19,4 (16,9; NA)
51 (72,9% (60,9; 82,8)
Efficacité clinique en cas de lymphome folliculaire (idelalisib en monothérapie):
La sécurité et l'efficacité de l'idelalisib ont été évaluées au cours d'une étude clinique multicentrique à un seul bras (étude 101-09) menée chez 125 patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent à cellules B (y compris lymphome folliculaire, n=72). Tous les patients étaient réfractaires au rituximab et 89,6% des patients étaient réfractaires au dernier traitement reçu avant l'entrée dans l'étude. Les patients ont reçu 150 mg d'idelalisib deux fois par jour par voie orale. L'âge médian était de 64 ans.
Chez les patients atteints de lymphome folliculaire, le taux de réponse global (ORR, critère d'évaluation primaire) a été de 54,2% (RC [rémission complète] 11,1%; RP [rémission partielle] 43,1%).
La biodisponibilité absolue est de 74%. L'exposition plasmatique (Cmax et ASC) à l'idelalisib est approximativement proportionnelle à la dose aux doses comprises entre 50 mg et 100 mg et moins que proportionnelle à la dose à des doses supérieures à 100 mg.
En comparaison à une prise à jeun, la prise d'idelalisib avec un repas à forte teneur lipidique n'a entraîné aucune modification de la Cmax et a donné lieu à une augmentation de 36% de l'ASCinf moyenne. L'idelalisib peut être pris au cours ou en dehors des repas.
L'idelalisib se lie aux protéines plasmatiques à hauteur de 93% à 94%. Le rapport moyen entre les concentrations sanguine et plasmatique est d'environ 0,5. Le volume de distribution (moyen) apparent est de 96 l.
L'idelalisib est principalement métabolisé par l'aldéhyde oxydase et, dans une moindre mesure, par le CYP3A et le l'UGT1A4. Le métabolite principal et le seul métabolite circulant, le GS-563117, est inactif vis-à-vis de la PI3Kδ.
La demi-vie d'élimination terminale de l'idelalisib est de 8,2 heures et la clairance apparente de 14,9 l/h. Environ 78% et 15% sont excrétés avec les selles ou l'urine. L'idelalisib sous forme inchangée a représenté 23% de la radioactivité totale retrouvée dans l'urine après 48 heures et 12% de la radioactivité totale retrouvée dans les selles après 144 heures.
À la suite de l'administration d'une dose unique de 150 mg, l'ASC de l'idelalisib a été augmentée d'environ 60% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Après prise en compte des différences en matière de liaison aux protéines, l'ASC de l'idelalisib non lié a été augmentée d'environ 80% (1,8 fois) en cas d'insuffisance hépatique modérée et été augmentée d'environ 152% (2,5 fois) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition à l'idelalisib n'a été observée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr estimée 15-29 ml/min) par comparaison avec des sujets sains.
Les propriétés pharmacocinétiques de l'idelalisib chez les enfants et adolescents n'ont pas été étudiées.
L'idelalisib a induit une déplétion lymphoïde dans la rate, le thymus, les ganglions lymphatiques et le tissu lymphoïde associé à l'intestin. En règle générale, les régions riches en lymphocytes B ont été plus fréquemment affectées que les régions riches en lymphocytes T. Chez le rat, l'idelalisib est capable d'inhiber la réponse des anticorps dépendante des lymphocytes T. Cependant, l'idelalisib n'a pas inhibé la réponse normale de l'hôte à Staphylococcus aureus et n'a pas renforcé l'effet myélosuppresseur du cyclophosphamide. L'idelalisib n'est pas considéré comme ayant une large activité immunosuppressive.
L'idelalisib a induit des modifications inflammatoires aussi bien chez le rat que chez le chien. Lors des études effectuées chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 4 semaines, des cas de nécrose hépatique ont été observés à des niveaux d'exposition 7 ou 5 fois supérieurs à l'exposition chez l'être humain, sur la base de l'ASC. Des élévations des taux de transaminases sériques ont été corrélées à la nécrose hépatique chez le chien, mais n'ont pas été observées chez le rat. Aucune insuffisance hépatique ni aucune élévation chronique des taux de transaminases n'a été observée chez le rat ou le chien lors des études menées sur 13 semaines et sur des durées plus longues.
L'idelalisib n'a pas induit de mutations lors du test d'Ames, ne s'est pas montré clastogène lors du test d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes du sang périphérique humain, et n'a pas eu d'effet génotoxique lors du test du micronoyau effectué in vivo chez le rat.
Le potentiel de cancérogénicité de l'idelalisib a été évalué au cours d'une étude de 26 semaines chez la souris transgénique RasH2 et d'une étude de 2 ans chez le rat. L'idelalisib n'était pas cancérogène chez la souris à des expositions jusqu'à 1,4/7,9 fois (mâles/femelles) supérieures à celles des patients atteints d'hémopathies malignes ayant reçu la dose recommandée de 150 mg deux fois par jour. Un effet dose-dépendant de survenue de tumeurs des cellules des îlots pancréatiques a été observé à une incidence faible chez le rat (mâles) à des expositions jusqu'à 0,4 fois supérieures à celles de l'homme à la dose recommandée. Ce résultat n'a pas été retrouvé chez la rate (femelles) à une marge d'exposition de 0,62.
Lors d'une étude sur le développement embryofœtal chez le rat, une fréquence accrue de pertes postimplantation, de malformations (absence des vertèbres caudales et, dans certains cas, également des vertèbres sacrées), d'anomalies du squelette et de réduction du poids corporel fœtal ont été observées. Les malformations ont été observées à des niveaux d'exposition au moins 12 fois supérieurs à l'exposition chez l'être humain, sur la base de l'ASC. Les effets sur le développement embryofœtal n'ont pas été étudiés chez une seconde espèce.
Une dégénérescence des tubules séminifères des testicules a été observée lors d'études en administration répétée sur 2 à 13 semaines effectuées chez le chien et le rat, mais pas lors d'études menées sur 26 semaines et sur des durées plus longues. Lors d'une étude sur la fertilité chez le rat mâle, une réduction du poids des épididymes et des testicules a été observée, mais aucun effet indésirable sur les paramètres d'accouplement ou de fertilité de même qu'aucun trouble ni aucune perte de spermatogenèse n'a été observé. Aucun effet sur la fertilité des femelles n'a été constaté chez le rat.
L'évaluation du potentiel phototoxique dans le test de phototoxicité 3T3 NRU in vitro n'a pas été concluante pour l'idelalisib alors que son métabolite principal, le GS-563117, a été classé potentiellement phototoxique. Il existe un risque potentiel que l'idelalisib, par l'intermédiaire de son métabolite principal, le GS-563117, puisse provoquer une photosensibilité ou phototoxicité chez les patients traités.
Zydelig, comprimés pelliculés: 1x 60 [A]
Le flacon est constitué de polyéthylène haute densité (PEHD) et muni d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène. Chaque flacon contient 60 comprimés pelliculés et un tampon de polyester. Chaque boîte contient 1 flacon.