Source: https://rxed.eu/fi/e/Epclusa/2/
Timestamp: 2018-08-16 14:32:03+00:00
Document Index: 14898935

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – Valmisteyhteenveto - J05A – RXed.eu | FI
Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – Valmisteyhteenveto - J05A
Epclusa on tarkoitettu kroonisen hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttaman infektion hoitoon aikuisille (ks. kohtat 4.2, 4.4 ja 5.1).
Epclusa-hoito on aloitettava ja toteutettava HCV-infektion saaneiden potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.
Suositeltu Epclusa-annos on yksi tabletti suun kautta kerran vuorokaudessa ruuan kera tai tyhjään mahaan (ks. kohta 5.2).
Taulukko 1: Suositeltu hoito ja hoidon kesto kaikille HCV-genotyypeille
Potilaat, joilla ei ole kirroosia tai joilla on
Ribaviriinin lisäämistä hoito-ohjelmaan voidaan harkita, kun
potilaalla on genotyypin 3 infektio ja kompensoitunut kirroosi
a. Sisältää potilaat, joilla on samanaikainen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio, ja potilaat, joilla on maksansiirron jälkeinen uusiutunut HCV-infektio (ks. kohta 4.4).
Child-Pugh-Turcotte (CPT) luokan B
1 000 mg:n vuorokausiannos potilaille, joiden paino on < 75 kg ja
kirroosi ennen elinsiirtoa:
CPT-luokan C kirroosi ennen elinsiirtoa
Aloitusannos 600 mg, joka voidaan nostaa korkeintaan
1 000 - 1 200 mg:aan (1 000 mg potilaille, joiden paino on < 75 kg ja
CPT-luokka B tai C elinsiirron jälkeen
1 200 mg potilaille, joiden paino on ≥ 75 kg), jos aloitusannos on
hyvin siedetty. Jos aloitusannos ei ole hyvin siedetty, annosta on
pienennettävä kliinisen tarpeen mukaan hemoglobiiniarvojen
Katso ribaviriinin valmisteyhteenvedosta lisätietoja ribaviriinia sisältävän lääkevalmisteen annosmuutoksista.
Potilaille on kerrottava, että jos he oksentavat 3 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta, on otettava ylimääräinen Epclusa-tabletti. Jos he oksentavat yli 3 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta, ylimääräinen Epclusa-annos ei ole tarpeen (ks. kohta 5.1).
24 viikon pituista hoito-ohjelmaa (Epclusa-valmiste + ribaviriini) voidaan harkita (ks. Kohta 4.4).
Epclusa-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta. Epclusa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus
[eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) tai hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) (ks. kohta 5.2).
Epclusa-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi, kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child-Pugh-Turcotte (CPT) -luokka A, B tai C) (ks. kohta 5.2). Epclusa-valmisteen turvallisuus ja teho on arvioitu potilailla, joilla on CPT-luokan B kirroosi, mutta ei potilailla, joilla CPT-luokan C kirroosi (ks. kohtat 4.4, 4.8 ja 5.1).
Potilaita on neuvottava nielemään tabletti kokonaisena ruuan kera tai tyhjään mahaan (ks. kohta 5.2). Kitkerän maun vuoksi suositellaan, että kalvopäällysteistä tablettia ei pureskella tai murskata.
Käyttö voimakkaiden P-gp:n ja CYP:n indusoijien kanssa
Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita P-glykoproteiinin (P-gp:n) indusoijia tai voimakkaita sytokromi P450:n indusoijia (rifampisiini, rifabutiini, mäkikuisma [Hypericum perforatum], karbamatsepiini, fenobarbitaali ja fenytoiini). Samanaikainen käyttö pienentää merkittävästi sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa ja voi johtaa Epclusa-valmisteen tehottomuuteen (ks. kohta 4.5).
Vaikeita bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun yhdistelmänä toisen virukseen vaikuttavan lääkeaineen (DAA) kanssa käytettävää sofosbuviiria on käytetty samanaikaisesti pelkän amiodaronin kanssa tai amiodaronin ja muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa. Vaikutusmekanismi on epäselvä.
Sofosbuviirin ja virukseen vaikuttavien lääkeaineiden yhdistelmän kliinisen kehityksen aikana amiodaronin samanaikainen käyttö oli rajoitettua. Koska tapaukset voivat olla hengenvaarallisia, amiodaronia saa käyttää Epclusa-hoitoa saaville potilaille vain silloin, kun potilaat eivät siedä muita rytmihäiriölääkkeitä tai kun ne ovat vasta-aiheisia.
Jos amiodaronin samanaikaista käyttöä pidetään tarpeellisena, on suositeltavaa, että potilaita seurataan tiiviisti Epclusa-lääkitystä aloitettaessa. Potilaita, joilla on todettu suuri bradyarytmian riski, on seurattava yhtäjaksoisesti 48 tunnin ajan asianmukaisessa hoitopaikassa.
Amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi asianmukainen seuranta on tarpeen myös potilaille, jotka ovat lopettaneet amiodaronihoidon muutaman viimeksi kuluneen kuukauden aikana ja joille on tarkoitus aloittaa Epclusa-hoito.
Kaikkia potilaita, jotka saavat Epclusa-valmistetta amiodaronin sekä mahdollisesti muiden sykettä hidastavien lääkevalmisteiden kanssa, on myös varoitettava bradykardian ja sydämen johtumishäiriöiden oireista, ja heitä on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos näitä oireita ilmenee.
Tällä hetkellä ei ole kliinisiä tietoja, jotka osoittaisivat sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmän tehon potilailla, joilla hoito-ohjelma muulla NS5A:n estäjällä on epäonnistunut. Tällaisilla potilailla tyypillisesti havaittujen resistenssiin liittyvien NS5A-varianttien (resistance-associated variants, RAV), velpatasviirin in vitro -farmakologian ja ASTRAL-tutkimuksiin osallistuneilla potilailla (jotka eivät olleet aiemmin saaneet NS5A:n estäjää ja joilla oli lähtötilanteessa resistenssiin liittyviä NS5A-variantteja) sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmällä toteutetulla –hoidolla saavutettujen tulosten perusteella Epclusa-valmisteella ja ribaviriinilla (RBV) toteutettua 24 viikon mittaista yhdistelmähoitoa voidaan kuitenkin harkita potilaille, joilla NS5A:n estäjää sisältävä hoito-ohjelma on epäonnistunut ja joilla katsotaan olevan suuri sairauden kliinisen etenemisen riski ja joilla ei ole muita hoitovaihtoehtoja.
Epclusa-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta. Epclusa-valmisteen turvallisuutta ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) tai hemodialyysiä vaativa ESRD. Kun Epclusa-valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa, katso myös ribaviriinin valmisteyhteenvedosta niitä potilaita koskevat tiedot, joilla kreatiniinipuhdistuma on < 50 ml/min (ks. kohta 5.2).
Käyttö kohtalaisten P-gp:n indusoijien tai kohtalaisten CYP:n indusoijien kanssa Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia P-gp:n tai kohtalaisia CYP:n indusoijia (esim. okskarbatsepiini, modafiniili tai efavirentsi), saattavat pienentää sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa Epclusa-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä Epclusa-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5).
Epclusa-valmisteen on osoitettu lisäävän tenofoviirin altistusta, etenkin, kun sitä käytetään yhdessä sellaisen HIV-hoito-ohjelman kanssa, joka sisältää tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja jotakin farmakokinetiikan tehostajaa (ritonaviiria tai kobisistaattia). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuutta yhteiskäytössä Epclusa-valmisteen ja farmakokineettisen tehostajan kanssa ei ole varmistettu. Mahdolliset hyödyt ja riskit, jotka liittyvät Epclusa-valmisteen samanaikaiseen antoon yhdessä elvitegraviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävän kiinteäannoksisen yhdistelmävalmisteen, tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV-proteaasin estäjän (esim. atatsanaviirin tai darunaviirin) kanssa, on otettava huomioon etenkin potilailla, joilla on suurentunut munuaisten toimintahäiriön riski. Potilaita, jotka saavat Epclusa- valmistetta samanaikaisesti elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin, tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV-proteaasin estäjän kanssa, on tarkkailtava tenofoviiriin liittyvien haittavaikutusten varalta. Katso munuaisten toiminnan seurantaan liittyvät suositukset tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, tai elvitegraviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävien valmisteiden valmisteyhteenvedoista.
Samanaikainen HCV- ja HBV (hepatiitti B -virus) -infektio
CPT-luokan C kirroosi
Epclusa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu potilailla, joilla on CPT-luokan C kirroosi (ks. kohtat 4.8 ja 5.1).
Epclusa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu HCV-infektion hoidossa potilailla, joille on tehty maksansiirto. Epclusa-hoitoa suositellun annostuksen (ks. kohta 4.2) mukaan on arvioitava sen perusteella, mitkä ovat hoidon mahdolliset hyödyt ja riskit kullekin yksittäiselle potilaalle.
Velpatasviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiini P-gp:n, rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP), orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidin (OATP) 1B1 ja OATP1B3:n estäjä. Epclusa-valmisteen
antaminen samanaikaisesti lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat näiden kuljettajien substraatteja, saattaa lisätä altistusta näille lääkevalmisteille. Katso taulukosta 3 esimerkkejä yhteisvaikutuksista herkkien P-gp:n (digoksiini), BCRP:n (rosuvastatiini) ja OATP:n (pravastatiini) substraattien kanssa.
Sofosbuviiri ja velpatasviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiinien P-gp:n ja BCRP:n substraatteja. Velpatasviiri on myös lääkkeiden kuljettajaproteiinin OATP1B:n substraatti. Velpatasviirin on havaittu in vitro metaboloituvan hitaasti CYP 2B6:n, CYP 2C8:n ja CYP 3A4:n vaikutuksesta. Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita P-gp:n indusoijia tai voimakkaita CYP 2B6:n, CYP 2C8:n, tai CYP 3A4:n indusoijia (esim. rifampisiini, rifabutiini, mäkikuisma, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja fenytoiini), saattavat pienentää sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmän terapeuttisen tehon heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden käyttö Epclusa-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia P-gp:n tai kohtalaisia CYP:n indusoijia (esim. okskarbatsepiini, modafiniili tai efavirentsi), saattavat vähentää sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa Epclusa-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä Epclusa-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta 4.4). Samanaikainen käyttö P-gp:tä tai BCRP:tä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa. OATP:tä, CYP 2B6:ta, CYP 2C8:aa tai CYP 3A4:ää estävät lääkeaineet saattavat suurentaa velpatasviirin pitoisuutta plasmassa. Epclusa- valmisteella ei odoteta olevan kliinisesti merkittäviä P-gp:n, BCRP:n, OATP:n CYP:n estäjien kautta välittyviä yhteisvaikutuksia; Epclusa-valmistetta voidaan antaa samanaikaisesti P-gp:n, BCRP:n, OATP:n ja CYP:n estäjien kanssa.
Taulukossa 3 luetellaan vahvistetut tai mahdollisesti kliinisesti merkittävät lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (jossa 90 %:n luottamusväli [CI] geometrisen pienimmän neliösumman keskiarvon [geometric least-squares mean, GLSM] suhteelle oli ennalta yhteisvaikutuksille määriteltyjen vastaavuusrajojen sisällä: "↔", yläpuolella "↑", tai alapuolella "↓"). Kuvatut lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset perustuvat tutkimuksiin, joissa on arvioitu joko sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää tai velpatasviiria ja sofosbuviiria yksittäisinä vaikuttavina aineina, tai ne ovat ennustettuja lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia, joita saattaa ilmetä sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmän käytön yhteydessä. Taulukko ei ole kaikenkattava.
alueen/mahdollisen
Epclusa-valmisteen kanssa
yhteisvaikutusmekanismin
Velpatasviirin liukoisuus
pienenee pH:n noustessa.
Mahalaukun pH:ta nostavien
lääkevalmisteiden odotetaan
pienentävän velpatasviirin
pitoisuutta.
On suositeltavaa, että antasidin ja
Epclusa-valmisteen antamisen
H2-reseptorin antagonisteja
(40 mg:n kerta-
voidaan antaa samanaikaisesti tai
annos)/sofosbuviiri/velpatasviiri
porrastetusti Epclusa-valmisteen
kanssa annoksella, joka on
korkeintaan famotidiinin 40 mg:n
annosta (kaksi kertaa
vuorokaudessa) vastaava annos.
(40 mg:n kerta-annos)
Famotidiini annosteltuna 12 tuntia
ennen Epclusa-valmistettad
Samanaikaista antoa
protonipumpun estäjän kanssa ei
vuorokaudessa)/sofosbuviiri/
suositella. Jos samanaikaista
velpatasviiri (400/100 mg:n kerta-
antoa pidetään välttämättömänä,
annos paaston jälkeen)c
Epclusa-valmiste tulee ottaa
ruuan kera,4 tuntia ennen
protonipumpun estäjää ja
enintään omepratsolin 20 mg:aa
vastaavalla annoksella.
annos ruuan jälkeen)c
Käytettävä vain, jos vaihtoehtoja
Vaikutusta amiodaronin, velpatasviirin ja
ei ole saatavilla. Tiivistä
sofosbuviirin pitoisuuksiin ei tunneta.
seurantaa suositellaan, jos tätä
lääkevalmistetta annetaan
Epclusa-valmisteen kanssa (ks.
kohtat 4.4 ja 4.8).
Yhteisvaikutuksia tutkittu vain
Epclusa-valmisteen
velpatasviirin kanssa.
samanaikainen antaminen
digoksiinin kanssa saattaa
suurentaa digoksiinin pitoisuutta.
Digoksiini (0,25 mg:n
Vaikutusta velpatasviirialtistukseen ei ole
Kun annetaan digoksiinia
kerta-annos)f/velpatasviiri
yhdessä Epclusa-valmisteen
kanssa, on noudatettava
varovaisuutta ja digoksiinin
seuranta on suositeltavaa.
Kliininen seuranta verenvuodon
ja anemian merkkien varalta on
suositeltavaa, kun
dabigatraanieteksilaattia annetaan
kanssa. Hyytymistestillä voidaan
tunnistaa potilaat, joilla on
johtuu siitä, että maksan toiminta
muuttuu Epclusa-hoidon aikana.
Epclusa-valmisteen käyttö on
vasta-aiheista voimakkaiden
P-gp:n ja CYP:n indusoijien
karbamatsepiinin, fenobarbitaalin
(P-gp:n ja
ja fenytoiinin kanssa (ks.
samanaikaisen annon
okskarbatsepiinin kanssa
(P-gp:n ja CYP-entsyymien
odotetaan pienentävän
induktio)
sofosbuviirin ja velpatasviirin
pitoisuutta, mikä johtaa Epclusa-
valmisteen terapeuttisen
vaikutuksen heikkenemiseen.
Tällaista samanaikaista käyttöä ei
Epclusa- tai
velpatasviirin kanssa
ketokonatsoliannoksen
Vaikutusta ketokonatsolialtistukseen ei ole
(P-gp:n ja CYP-entsyymien esto)
Vaikutusta rifampisiinialtistukseen ei ole
vasta-aiheista voimakkaan P-gp:n
ja CYP:n indusoijan rifampisiinin
vuorokaudessa)/velpatasviiri
ja CYP:n indusoijan rifabutiinin
rifapentiinin kanssa odotetaan
pienentävän sofosbuviirin ja
velpatasviirin pitoisuutta, mikä
johtaa Epclusa-valmisteen
heikkenemiseen. Tällaista
Epclusa-valmisteen on osoitettu suurentavan tenofoviirialtistusta (P-gp:n esto).
Tenofoviirialtistus (AUC ja Cmax) suureni noin 40–80 %, kun potilaita
hoidettiin samanaikaisesti Epclusa-valmisteella ja
tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja emtrisitabiinin yhdistelmällä osana
erilaisia HIV-hoito-ohjelmia.
Potilaita, jotka saavat Epclusa-valmistetta samanaikaisesti
tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa, on seurattava
tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin liittyvien haittavaikutusten varalta. Katso
munuaisten toiminnan seurantaan liittyvät suositukset
tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävän valmisteen valmisteyhteenvedosta
(600/200/300 mg, kerran
efavirentsin, emtrisitabiinin ja
fumaraatin yhdistelmän kanssa
velpatasviirin pitoisuutta.
efavirentsia sisältävien hoito-
ohjelmien kanssa ei suositella
Epclusa-valmisteen tai
emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja
(200/25/300 mg, kerran
fumaraatin yhdistelmän annoksen
VIRUSLÄÄKKEET HIV-INFEKTION HOITOON: HIV-PROTEAASIN ESTÄJÄT
Atatsanaviiri, jota on tehostettu
ritonaviirilla (300/100 mg kerran
atatsanaviirin (ritonaviirilla
vuorokaudessa) + emtrisitabiini/
tehostetun) tai emtrisitabiinin ja
(200/300 mg kerran
yhdistelmän annoksen
Darunaviiri, jota on tehostettu
ritonaviirilla (800 mg/100 mg
darunaviirin (ritonaviirilla
Lopinaviiri, jota on tehostettu
ritonaviirilla (4 x 200 mg/50 mg
lopinaviirin (ritonaviirilla
VIRUSLÄÄKKEET HIV-INFEKTION HOITOON: INTEGRAASIN ESTÄJÄT
kertaa vuorokaudessa)g +
raltegraviirin tai emtrisitabiinin ja
elvitegraviirin, kobisistaatin,
(150/150/200/10 mg kerran
tenofoviirialafenamidifumaraatin
alafenamidi
(150/150/200/300 mg kerran
Dolutegraviiri (50 mg kerran
dolutegraviiriannoksen
ja CYP:n indusoijan
mäkikuisman kanssa
Epclusa-valmisteen antaminen
yhdessä rosuvastatiinin kanssa
suurentaa rosuvastatiinin
pitoisuuksia, mihin liittyy
Rosuvastatiini (10 mg:n
suurentunut myopatian, mukaan
kerta-annos)/velpatasviiri
lukien rabdomyolyysin, riski.
Rosuvastatiinia voidaan antaa
korkeintaan 10 mg:n annoksella.
pravastatiiniannoksen
Pravastatiini (40 mg:n
Yhteisvaikutuksia muiden
kanssa ei voida sulkea pois. Kun
annetaan statiineja
Epclusa-valmisteen kanssa,
statiinien annoksen pienentämistä
on harkittava ja potilaita on
seurattava huolellisesti
statiineihin liittyvien
haittavaikutusten varalta.
Epclusa- tai metadoniannoksen
[30-130 mg
vuorokaudessa])/sofosbuviiri
Yhteisvaikutuksia tutkittu
sofosbuviirin kanssa.
siklosporiiniannoksen
kerta-annos)f
(600 mg:n kerta-
annos)f/velpatasviiri (100 mg:n
(5 mg:n kerta-annos)f/sofosbuviiri
takrolimuusiannoksen
Norgestimaatti/etinyyliestradioli
Ehkäisytablettien annoksen
(norgestimaattia
0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg,
etinyyliestradiolia 0,025 mg)/
0,025 mg)/velpatasviiri (100 mg
a.Tutkimuslääkeaineiden (yksinään tai yhdistelmänä) kanssa annettujen lääkkeiden farmakokineettisten parametrien keskiarvojen suhteet (90 %:n luottamusväli). Ei vaikutusta = 1,00.
b.Kaikki yhteisvaikutustutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla.
c.Annettiin Epclusa-valmisteena.
d.Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 70–143 %.
e.Nämä lääkevalmisteet kuuluvat ryhmään, jossa samankaltaisia yhteisvaikutuksia voidaan ennustaa.
f.Bioekvivalenssi-/vastaavuusraja 80–125 %.
g.Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 50–200 %.
Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3).
Ei ole ollut mahdollista täysin arvioida sofosbuviirilla saavutettavan altistuksen raja-arvoja rotilla verrattuna altistukseen ihmisillä käytettäessä suositeltua kliinistä annosta (ks. kohta 5.3).
Eläinkokeissa on havaittu mahdollinen yhteys lisääntymistoksisuuteen (ks. kohta 5.3).
Epclusa-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
Epclusa-valmisteen turvallisuusarvio perustuu yhdistettyjen vaiheen 3 kliinisten tutkimusten tuloksiin potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 HCV-infektio (ja kompensoitunut kirroosi tai ei kompensoitunutta kirroosia). Tutkimukseen osallistui 1 035 potilasta, jotka saivat Epclusa-valmistetta 12 viikon ajan.
Epclusa-valmistetta 12 viikon ajan saaneista potilaista 0,2 % lopetti hoidon pysyvästi haittatapahtumien vuoksi, ja 3,2 %:lla ilmeni vakavia haittatapahtumia. Kliinisissä tutkimuksissa päänsärky, väsymys ja pahoinvointi olivat yleisimmät (esiintyvyys ≥ 10 %) hoidosta seuranneet haittatapahtumat, joita 12 viikon ajan Epclusa-valmistetta saaneet potilaat ilmoittivat. Näitä ja muita haittatapahtumia ilmoitettiin samalla esiintyvyydellä lumelääkettä saaneilla potilailla verrattuna Epclusa-valmistetta saaneisiin.
Epclusa-valmisteen turvallisuusprofiili on arvioitu yhdessä avoimessa tutkimuksessa, jossa CPT-luokan B kirroosia sairastavat potilaat saivat Epclusa-valmistetta 12 viikon ajan (n = 90), Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan (n = 87) tai Epclusa-valmistetta 24 viikon ajan (n = 90). Havaitut haittatapahtumat olivat yhdenmukaisia dekompensoituneen maksasairauden odotettujen kliinisten jälkiseurausten kanssa tai ribariviirinin tunnetun toksisuusprofiilin kanssa potilailla, jotka saivat Epclusa-valmistetta yhdessä ribaviriinin kanssa.
Vakavia bradykardia- ja sydämen johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun yhdistelmänä toisen virukseen vaikuttavan lääkeaineen kanssa käytettävää sofosbuviiria on käytetty samanaikaisesti amiodaronin ja/tai muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa (ks. kohtat 4.4 ja 4.5).
Suurin dokumentoitu sofosbuviiriannos oli 1 200 mg:n kerta-annos ja suurin dokumentoitu velpatasviiriannos oli 500 mg:n kerta-annos. Näissä terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu odottamattomia vaikutuksia näillä annostasoilla, ja haittatapahtumat olivat
esiintymistiheydeltään ja vaikeusasteeltaan samanlaisia kuin lumelääkeryhmissä. Tätä suurempien annosten/altistusten vaikutuksia ei tunneta.
Spesifistä vastalääkettä Epclusa-valmisteen yliannostukseen ei ole saatavilla. Yliannostustapauksessa potilasta täytyy seurata myrkytysoireiden varalta. Epclusa-valmisteen yliannostuksen hoitoon kuuluvat yleinen tukihoito, kuten peruselintoimintojen seuranta, ja potilaan kliinisen tilan seuranta. Hemodialyysilla voidaan tehokkaasti poistaa sofosbuviirin pääasiallista verenkierrossa olevaa metaboliittia GS-331007:ää; tällöin erittymissuhde on 53 %. Hemodialyysi ei todennäköisesti saa aikaan velpatasviirin merkittävää poistumista, koska velpatasviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virukseen vaikuttava lääkeaine, ATC-koodi: J05AX69
Sofosbuviiri on HCV:n NS5B:n RNA-riippuvaisen RNA-polymeraasin (virusreplikaatiolle välttämätön entsyymi) pan-genotyyppinen estäjä. Sofosbuviiri on nukleotidirakenteinen aihiolääke, joka muuttuu solunsisäisessä metaboliassa farmakologisesti aktiiviseksi uridiinianalogitrifosfaatiksi (GS-461203), jonka NS5B-polymeraasi voi yhdistää HCV-RNA:han ja joka toimii ketjun katkaisijana. GS-461203 (sofosbuviirin aktiivinen metaboliitti) ei ole ihmisen DNA- ja RNA-polymeraasien estäjä eikä mitokondrioiden RNA:n polymeraasin estäjä.
Velpatasviiri on hepatiitti C -viruksen (HCV) estäjä, jonka vaikutus kohdistuu HCV:n NS5A-proteiiniin. NS5A on oleellinen sekä RNA:n replikaatiossa että HCV-virionien kokoamisessa. Resistenssin selektio- ja ristiresistenssitutkimuksissa in vitro on osoitettu, että velpatasviirin vaikutusmekanismi perustuu sen NS5A-vaikutuksiin.
Sofosbuviirin ja velpatasviirin EC50-arvot laboratoriokannoista saatuja, NS5A- ja NS5B-sekvenssejä koodaavia täysimittaisia tai kimeerisiä replikoneja kohtaan on esitetty taulukossa 4. Sofosbuviirin ja velpatasviirin EC50-arvot kliinisiä isolaatteja kohtaan on esitetty taulukossa 5.
Taulukko 4: Sofosbuviirin ja velpatasviirin aktiivisuus täysimittaisia tai kimeerisiä laboratorioreplikoneja kohtaan
a.Keskiarvo useista samalla laboratorioreplikonilla tehdyistä kokeista.
b.Testaukseen käytettiin genotyypin 2b, 5a tai 6a NS5B-geenejä kantavia stabiileja kimeerisiä 1b-replikoneja.
c.Tiedot täysimittaisten NS5A-replikonien tai kimeeristen täysimittaisia NS5A-geenejä kantavien NS5A-replikonien eri kannoista, jotka sisältävät L31- tai M31-polymorfismeja.
d.Tiedot kimeerisestä NS5A-replikonista, joka sisältää NS5A-aminohapot 9–184.
Taulukko 5: Sofosbuviirin ja velpatasviirin aktiivisuus kliinisistä isolaateista saatuja NS5A:n tai NS5B:n sisältäviä transientteja replikoneja kohtaan
Replikonin
Kliinisistä isolaateista saadut NS5B:n
Kliinisistä isolaateista saadut NS5A:n
sisältävät replikonit
Sofosbuviirin
Velpatasviirin
mediaani EC50,
mediaani EC50, nM
Ihmisen 40-prosenttisella seerumilla ei ollut vaikutusta sofosbuviirin aktiivisuuteen HCV-virusta vastaan, mutta se vähensi velpatasviirin aktiivisuutta genotyypin 1a HCV-replikoneja vastaan 13-kertaisesti.
S282T-substituution kohdennettu mutageneesi genotyypin 1–6 replikoneissa tuotti 2–18-kertaisesti alentuneen sofosbuviiriherkkyyden ja vähensi virusten replikaatiokapasiteettia 89–99 prosentilla verrattuna vastaavaan villityyppiin. Biokemiallisissa määrityksissä sofosbuviirin aktiivisen trifosfaatin (GS-461203) kyky estää rekombinanttia S282T-substituutiota ilmentävää NS5B-polymeraasia genotyypeistä 1b, 2a, 3a ja 4a väheni verrattuna sen kykyyn estää villityypin rekombinanttia NS5B-polymeraasia, minkä osoittaa IC50-arvon 8,5–24-kertainen suureneminen.
In vitro -selektio HCV-replikoneista, joilla oli alentunut velpatasviiriherkkyys, tehtiin soluviljelyssä useista genotyypeistä, joita olivat 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a ja 6a. Variantit valikoituivat NS5A-resistenssiin liittyvissä kohdissa 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 ja 93. Resistenssiin liittyvät variantit (RAV), jotka valikoituivat vähintään kahdessa genotyypissä, olivat F28S, L31I/V ja Y93H. Tunnettujen NS5A-RAV-varianttien kohdennettu mutageneesi osoitti, että substituutioita, jotka aiheuttivat velpatasviiriherkkyyden > 100-kertaisen alenemisen, olivat M28G, A92K ja Y93H/N/R/W genotyypissä 1a, A92K genotyypissä 1b, C92T ja Y93H/N genotyypissä 2b, Y93H genotyypissä 3 sekä L31V ja P32A/L/Q/R genotyypissä 6. Mikään yksittäinen genotyypeillä 2a, 4a tai 5a testattu substituutio ei tuottanut velpatasviiriherkkyyden > 100-kertaista alenemista. Näiden varianttien yhdistelmillä todettiin usein suurempi velpatasviiriherkkyyden aleneminen kuin yksittäisillä resistenssiin liittyvillä varianteilla.
Yhdistetyssä analyysissä, joka tehtiin potilaista, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi ja jotka saivat Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan kolmessa vaiheen 3 tutkimuksessa, 12 potilasta (kaksi genotyyppiä 1 ja kymmenen genotyyppiä 3) soveltui resistenssianalyysiin virologisen epäonnistumisen vuoksi. Lisäksi yksi lähtötilanteessa genotyypin 3 HCV-infektiota sairastava potilas sai uuden genotyypin 1a HCV-infektion virologisen epäonnistumisen yhteydessä ja potilas suljettiin
pois virologisesta analyysistä. Virologista epäonnistumista ei tapahtunut potilailla, joilla oli genotyypin 2, 4, 5 tai 6 HCV-infektio.
Kahdesta genotyypin 1 potilaasta, joilla tapahtui virologinen epäonnistuminen, toisella havaittiin virologisen epäonnistumisen yhteydessä ilmaantunutNS5A-RAV-variantti Y93N ja toisella ilmaantuneetNS5A-RAV-variantit L31I/V ja Y93H. Molemmilla potilailla oli lähtötilanteessa virus, jossa oli NS5A-RAV-variantteja. Epäonnistumisen yhteydessä näillä kahdella potilaalla ei havaittu NS5B:n nukleosidirakenteisen estäjän (NI) RAV-variantteja.
Kymmenestä genotyypin 3 potilaasta, joilla tapahtui virologinen epäonnistuminen, havaittiin Y93H kaikilla 10 potilaalla (kuudella Y93H tuli esiin hoidon jälkeen ja neljällä oli Y93H sekä lähtötilanteessa että hoidon jälkeen). Virologisen epäonnistumisen yhteydessä näillä 10 potilaalla ei havaittu NS5B-NI-RAV-variantteja.
Yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi ja jotka saivat Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan, 3 potilasta (1 genotyyppiä 1 ja 2 genotyyppiä 3) soveltui resistenssianalyysiin virologisen epäonnistumisen vuoksi. Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan saaneiden potilaiden ryhmässä ei tapahtunut yhtään virologista epäonnistumista potilailla, joilla oli genotyypin 2 tai 4 HCV-infektio.
Yhdellä HCV-genotyypin 1 potilaalla tapahtui virologinen epäonnistuminen, jonka yhteydessä ei todettu NS5A- tai NS5B-RAV-variantteja.
Genotyypin 3 potilaista virologinen epäonnistuminen tapahtui kahdella potilaalla, joista toisella NS5A-RAV-variantti Y93H havaittiin virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Toisella potilaalla oli lähtötilanteessa ja virologisen epäonnistumisen yhteydessä virus, jossa oli Y93H, ja tällä potilaalla havaittiin lisäksi kehittyneen pieniä määriä (< 5 %) NS5B-NI-RAV-variantteja N142T ja E237G virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Potilaan farmakokineettiset tiedot vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä.
Tässä tutkimuksessa kahdella Epclusa-valmistetta 12 tai 24 viikon ajan ilman ribaviriinia saaneella potilaalla todettiin kehittyneen vähän NS5B:n S282T-substituutiota (< 5 %) ja L159F-varianttia.
Tutkimukset potilailla, joilla ei kirroosia tai joilla on kompensoitunut kirroosi
Analyyseja suorittamalla tutkittiin yhteyttä lähtötilanteessa olemassa olleiden NS5A-RAV-varianttien ja hoidon lopputuloksen välillä potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai oli kompensoitunut kirroosi, kolmessa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa (ASTRAL-1, ASTRAL-2 ja ASTRAL-3). Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää sai kolmessa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa 1 035 potilasta, joista 1 023 otettiin NS5A-RAV-varianttien analyysiin. 7 potilasta suljettiin pois analyysistä, koska heillä ei saavutettu pysyvää virologista vastetta (SVR12) eikä heillä ollut tapahtunut virologista epäonnistumista, ja lisäksi 5 potilasta suljettiin pois NS5A-geenisekvensoinnin epäonnistuttua. Vaiheen 3 tutkimusten yhdistetyssä analyysissa 380:lla 1 023 potilaasta (37 %) oli lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantteja. Genotyypin 2, 4 ja 6 HCV-infektiopotilailla oli NS5A-RAV-varianttien esiintyvyys suurempi (genotyyppi 2: 70 %, genotyyppi 4: 63 % ja genotyyppi 6: 52 %) verrattuna genotyypin 1 (23 %), genotyypin 3 (16 %) ja genotyypin 5 (18 %) HCV-infektiopotilaisiin.
Lähtötilanteen RAV-varianteilla ei ollut olennaista merkitystä SVR12-lukuihin genotyypin 1, 2, 4, 5 ja 6 HCV-infektiopotilailla, kuten on esitetty yhteenvetona taulukossa 6. Genotyypin 3 infektiopotilailla, joilla oli lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantti Y93H, SVR12-luku oli pienempi kuin potilailla, joilla ei ollut Y93H-varianttia 12 viikon Epclusa-hoidon jälkeen, kuten on esitetty yhteenvetona taulukossa 7. ASTRAL-3-tutkimuksessa Y93H-RAV-variantti havaittiin lähtötilanteessa 9 %:lla Epclusa-hoitoa saaneista potilaista.
Taulukko 6: SVR12 potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantteja, HCV-genotyypeittäin (ASTRAL-1-, ASTRAL-2- ja ASTRAL-3-tutkimukset)
NS5A-RAV-variantteja
Ei NS5A-RAV-variantteja
Taulukko 7: SVR12 potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa todettua Y93H-varianttia, raja-arvo 1 % (resistenssianalyysin perusjoukko), ASTRAL-3 -tutkimus
NS5B-NI-RAV-S282T-substituutiota ei havaittu yhdenkään potilaan lähtötilanteen NS5B-sekvenssissä vaiheen 3 tutkimuksissa. SVR12 saavutettiin kaikilla 77-potilaalla, joilla oli lähtötilanteessa NS5B-NI-RAV -variantteja, joita olivat N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I ja S282G+V321I.
Tutkimukset potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi (CPT-luokka B)
Analyyseja suorittamalla tutkittiin yhteyttä lähtötilanteessa olemassa olleiden NS5A-RAV-varianttien ja hoidon lopputuloksen välillä potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi, yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa (ASTRAL-4). Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia sai 87 potilasta, joista 85 oli mukana NS5A-RAV-varianttien analyysissä. 2 potilasta suljettiin pois analyysistä, koska kumpikaan heistä ei saavuttanut SVR12:ta eikä kummallakaan ollut tapahtunut virologista epäonnistumista. Epclusa- valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan saaneista potilaista 29 %:lla (25/85) oli lähtötilanteessa virus, jossa oli NS5A-RAV-variantteja: 29 %:lla (19/66) oli genotyypin 1, 75 %:lla (3/4) genotyypin 2,
15 %:lla (2/13) genotyypin 3 ja 50 %:lla (1/2) genotyypin 4 HCV.
Taulukossa 8 on esitetty SVR12 tässä tutkimuksessa 12 viikon ajan Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia saaneilla potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantteja.
Taulukko 8: SVR12 potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantteja, HCV-genotyypeittäin (ASTRAL-4-tutkimus)
Ainoalla genotyypin 3 potilaalla, jolla oli lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantteja ja joka ei saavuttanut SVR12:ta, oli NS5A:ssa substituutio Y93H lähtötilanteessa. Potilaan farmakokineettiset tiedot vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä.
Kolmella potilaalla 12 viikon ajan Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia saaneiden hoitoryhmässä oli NS5B-NI-RAV-variantteja (N142T ja L159F), ja kaikki kolme saavuttivat SVR12:n.
In vitro -tiedot viittaavat siihen, että suurin osa ledipasviirille ja daklatasviirille resistenssiä tuottavista NS5A-RAV-varianteista on silti herkkiä velpatasviirille. Velpatasviiri oli täysin aktiivinen sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T-substituutiota vastaan NS5B:ssä, kun taas kaikki velpatasviiriresistenssiin liittyvät substituutiot NS5A:ssa olivat täysin herkkiä sofosbuviirille. Sekä sofosbuviiri että velpatasviiri olivat täysin aktiivisia sellaisia substituutioita vastaan, jotka on liitetty resistenssiin muille eri vaikutusmekanismein virukseen vaikuttaville lääkeaineille, kuten ei- nukleosidisille NS5B:n estäjille ja NS3-proteaasin estäjille. Epclusa-valmisteen tehoa ei ole arvioitu potilailla, joilla NS5A:n estäjää sisältävät muut hoidot ovat aiemmin epäonnistuneet.
Epclusa-valmisteen teho arvioitiin kolmessa vaiheen 3 tutkimuksessa genotyypin 1–6 HCV-infektiota sairastavilla potilailla, joilla oli kompensoitunut kirroosi tai ei ollut kompensoitunutta kirroosia, yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa genotyypin 1–6 HCV-infektiota sairastavilla potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi, ja yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa potilailla, joilla oli samanaikaisesti HCV- ja HIV-1-infektio ja HCV-infektio oli genotyyppiä 1–6. Tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 9.
Taulukko 9: Epclusa-valmisteella tehdyt tutkimukset potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 HCV-infektio
Aiemmin hoitamattomat tai hoitoa
saaneet potilaat, joilla ei ollut
kirroosia tai joilla oli kompensoitunut
saaneet potilaat, joilla oli CPT-luokan
B dekompensoitunut kirroosi
Epclusa 12 viikon ajan (106)
kirroosi ja joilla oli samanaikaisesti
HCV- ja HIV-1-infektio
Hoitoa saaneisiin potilaisiin kuuluivat myös potilaat, joilla hoito-ohjelma peginterferoni alfalla ja ribaviriinilla HCV-proteaasin estäjän kanssa tai ilman sitä oli epäonnistunut
Ribaviriinin annostus perustui painoon (1 000 mg vuorokaudessa jaettuna kahteen annokseen alle 75 kg painaville potilaille ja 1 200 mg vähintään 75 kg painaville potilaille) ja ribaviriini annettiin jaettuna kahteen annokseen, kun sitä käytettiin yhdessä sofosbuviirin kanssa ASTRAL-2 ja ASTRAL-3-tutkimuksissa tai yhdessä Epclusa-valmisteen kanssa ASTRAL-4-tutkimuksessa. Ribaviriinin annosmuutokset tehtiin ribaviriinin tuotetietojen mukaisesti. Seerumin HCV-RNA-arvot mitattiin kliinisten tutkimusten aikana käyttäen COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman -HCV-testiä (versio 2.0), jossa kvantitatiivisen määrityksen alaraja (LLOQ) oli 15 IU/ml. Ensisijainen
päätetapahtuma, jolla määritettiin HCV-infektiosta parantuneiden osuus, oli pysyvä virologinen vaste (SVR12), joka määriteltiin seuraavasti: HCV-RNA alle LLOQ:n 12 viikon kohdalla hoidon lopettamisen jälkeen.
Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi Aikuiset genotyypin 1, 2, 4, 5 tai 6 HCV-infektiota sairastavat potilaat – ASTRAL-1 (tutkimus 1138)
ASTRAL-1 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin
12 viikon Epclusa-hoitoa verrattuna 12 viikon lumehoitoon potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 4, 5 tai 6 HCV-infektio. Genotyypin 1, 2, 4tai 6 HCV-infektiota sairastavat potilaat satunnaistettiin suhteessa 5:1 saamaan Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan tai lumehoitoa 12 viikon ajan. Potilaat, joilla oli genotyypin 5 HCV-infektio, olivat mukana Epclusa-ryhmässä. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin HCV-genotyypin (1, 2, 4, 6 tai määrittämätön) ja kirroosistatuksen perusteella.
Epclusa- ja lumeryhmät vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 740; mediaani-ikä oli 56 vuotta (vaihteluväli: 18–82); 60 % oli miehiä; 79 % oli valkoihoisia ja 9 % mustaihoisia; 21 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään
30 kg/m2; HCV-genotyyppien 1, 2, 4, 5 ja 6 osuudet olivat vastaavasti 53 %, 17, %, 19 %, 5 % ja 7 %; 69 %:lla potilaista oli ei-CC IL28B-alleeleja (CT tai TT); 74 %:lla lähtötilanteen HCV-RNA-tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; 19 %:lla oli kompensoitunut kirroosi; ja 32 % oli hoitoa saaneita.
Taulukossa 10 esitetään ASTRAL-1-tutkimuksessa todetut SVR12-luvut HCV-genotyyppien mukaan. Lumeryhmässä ei ollut SVR12:n saavuttaneita potilaita.
Taulukko 10: SVR12 ASTRAL-1-tutkimuksessa HCV-genotyypeittäin
Tulokset potilailla,
joilla ei todettu SVR12:ta
a.Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV-RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.
b."Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.
Aikuiset genotyypin 2 HCV-infektiota sairastavat potilaat – ASTRAL-2 (tutkimus 1139)
ASTRAL-2 oli satunnaistettu avoin tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon Epclusa-hoitoa verrattuna 12 viikon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla, joilla oli genotyypin 2 HCV-infektio. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan tai sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmää 12 viikon ajan. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin kirroosistatuksen ja aiemmin annetun hoidon mukaan (aiemmin hoitamattomat vs. hoitoa saaneet potilaat).
Hoitoryhmät vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 266; mediaani-ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli: 23–81); 59 % oli miehiä; 88 % oli valkoihoisia ja 7 % mustaihoisia; 33 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään 30 kg/m2; 62 %:lla potilaista oli ei-CC IL28B-alleeleja (CT tai TT); 80 %:lla lähtötilanteen HCV-RNA-tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; 14 %:lla oli kompensoitunut kirroosi; ja 15 % oli hoitoa saaneita.
Taulukossa 11 esitetään ASTRAL-2-tutkimuksessa todetut SVR12-luvut.
Taulukko 11: SVR12 ASTRAL-2-tutkimuksessa (HCV-genotyyppi 2)
Aikuiset genotyypin 3 HCV-infektiota sairastavat potilaat – ASTRAL-3 (tutkimus 1140)
ASTRAL-3 oli satunnaistettu avoin tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon Epclusa-hoitoa verrattuna 24 viikon hoitoon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmällä potilailla, joilla oli genotyypin 3 HCV-infektio. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan tai sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmää 24 viikon ajan. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin kirroosistatuksen ja aiemmin annetun hoidon mukaan (aiemmin hoitamattomat vs. hoitoa saaneet potilaat).
Hoitoryhmät vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 552; mediaani-ikä oli 52 vuotta (vaihteluväli: 19–76); 62 % oli miehiä; 89 % oli valkoihoisia, 9 % aasialaisia ja 1 % mustaihoisia; 20 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään
30 kg/m2; 61 %:lla potilaista oli ei-CC IL28B-alleeleja (CT tai TT); 70 %:lla lähtötilanteen HCV-RNA-tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; 30 %:lla oli kompensoitunut kirroosi; ja 26 % oli hoitoa saaneita.
Taulukossa 12 esitetään ASTRAL-3-tutkimuksessa todetut SVR12-luvut.
Taulukko 12: SVR12 ASTRAL-3-tutkimuksessa (HCV-genotyyppi 3)
Valikoitujen alaryhmien SVR12 esitetään taulukossa 13.
Taulukko 13: SVR12 valituilla alaryhmillä ASTRAL-3-tutkimuksessa (HCV-genotyyppi 3)
Aiemmin hoitoa
Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi – ASTRAL-4 (tutkimus 1137)
ASTRAL-4 oli satunnaistettu avoin tutkimus potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 HCV-infektio ja CPT-luokan B kirroosi. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan hoitoa Epclusa-valmisteella 12 viikon ajan, Epclusa-valmisteella ja ribaviriinilla 12 viikon ajan tai Epclusa- valmisteella 24 viikon ajan. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin HCV-genotyypin perusteella (1, 2, 3, 4, 5, 6 tai määrittämätön).
Hoitoryhmät vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 267; mediaani-ikä oli 59 vuotta (vaihteluväli: 40–73); 70 % oli miehiä; 90 % oli valkoihoisia ja 6 % mustaihoisia; 42 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään 30 kg/m2. Potilaiden HCV-genotyyppien 1, 2, 3, 4 tai 6 osuudet olivat vastaavasti 78 %, 4 %, 15 %, 3 % ja < 1 %
(1 potilas). Tutkimukseen ei osallistunut potilaita, joilla oli genotyypin 5 HCV-infektio. 76 %:lla potilaista oli ei-CC IL28B -alleeleja (CT tai TT); 56 %:lla potilaista lähtötilanteen HCV-RNA-taso oli vähintään 800 000 IU/ml, 55 % oli aiemmin saanut hoitoa; 90 %:lla potilaista oli CPT-luokan B kirroosi ja 95 %:lla potilaista lähtötilanteen MELD-pistemäärä oli ≤ 15.
Taulukossa 14 esitetään ASTRAL-4-tutkimuksessa todetut SCR12-luvut HCV-genotyypin mukaan.
Taulukko 14: SVR12 ASTRAL-4-tutkimuksessa HCV-genotyypeittäin
a.n = 4 genotyypillä 2 ja n = 4 genotyypillä 4
b.n = 4 genotyypillä 2 ja n = 2 genotyypillä 4
c.n = 4 genotyypillä 2, n = 2 genotyypillä 4 ja n = 1 genotyypillä 6
Taulukossa 15 esitetään virologiset tulokset ASTRAL-4-tutkimuksen potilailla, joilla oli genotyypin 1 tai 3 HCV-infektio.
Virologista epäonnistumista ei tapahtunut potilailla, joilla oli genotyypin 2, 4 tai 6 HCV-infektio.
Taulukko 15: Virologiset tulokset ASTRAL-4-tutkimuksen potilailla, joilla oli genotyypin 1 tai 3 HCV-infektio
Epclusa ja ribaviriini 12 viikon
Epclusa 24 viikon
a.Yhdelläkään HCV-genotyypin 1 potilaalla ei tapahtunut hoidonaikaista virologista epäonnistumista.
b.Yhdellä potilaalla tapahtui hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen; potilaan farmakokineettiset tiedot vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä.
c.Yhdellä potilaalla tapahtui hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen.
d."Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.
Muutokset parametreissa, jotka havaittiin CPT-pistemäärissä potilailla, jotka saavuttivat SVR12:n ASTRAL-4-tutkimuksessa (kaikki 3 hoito-ohjelmaa) esitetään taulukossa 16.
Taulukko 16: Muutokset lähtötilanteen CPT-pistemäärien parametreissa 12 ja 24 viikon kuluttua hoidosta potilailla, jotka saavuttivat SVR12:n, ASTRAL-4
Pistemäärä pienentynyt
(parempi)
Pistemäärä suurentunut
(huonompi)
Huomautus: Askiteksen yleisyys lähtötilanteessa oli: 20 % ei lainkaan, 77 % lievä/kohtalainen, 3 % vaikea Enkefalopatian yleisyys lähtötilanteessa oli: 38 % ei lainkaan, 62 % aste 1-2.
Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on samanaikaisesti HCV- ja HIV-1-infektio – ASTRAL-5 (tutkimus 1202)
ASTRAL-5-tutkimuksessa arvioitiin 12 viikon pituista Epclusa-hoitoa potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3 tai 4 HCV-infektio ja joilla oli samanaikaisesti HIV-1-infektio (HCV-genotyypit 5 ja 6 olivat sallittuja, mutta sellaisia potilaita ei osallistunut tutkimukseen). Potilaille annettiin perushoitona antiretroviraalista HIV-1-hoitoa, joka sisälsi emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmän tai abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmän, joka annettiin ritonaviirilla tehostetun proteaasinestäjän (atatsanaviirin, darunaviirin tai lopinaviirin), rilpiviriinin, raltegraviirin tai emtrisitabiinin, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin, elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa.
106 hoidetun potilaan mediaani-ikä oli 57 vuotta (vaihteluväli: 25–72); 86 % potilaista oli miespuolisia; 51 % oli valkoisia; 45 % oli mustia; 22 %:lla oli lähtötilanteen painoindeksi ≥ 30 kg/m2;
19 potilaalla (18 %) oli kompensoitunut kirroosi; ja 29 % oli saanut aikaisemmin hoitoa. Keskimääräinen CD4+-solujen kokonaismäärä oli 598 solua/μl (vaihteluväli: 183–1 513 solua/μl).
Taulukossa 17 esitetään SVR12 ASTRAL-5-tutkimukselle HCV-genotyypin mukaan.
Taulukko 17: SVR12 ASTRAL-5-tutkimuksessa HCV-genotyypeittäin
Hoidon-
epäonnistu-
b."Muu"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.
SVR12 saavutettiin 19/19 potilaalla, joilla oli kirroosi. Yhdelläkään potilaalla ei todettu rebound- ilmiötä HIV-1:lle tutkimuksen aikana ja CD4+-määrät pysyivät vakaina hoidon aikana.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Epclusa- valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän kroonisen hepatiitti C:n hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Epclusa-valmisteella tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin osallistui 156 vähintään 65-vuotiasta potilasta (12 % potilaiden kokonaismäärästä vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa). Vähintään 65-vuotiailla havaittiin kaikissa hoitoryhmissä yhtä paljon vasteita kuin alle 65-vuotiailla.
Sofosbuviirin, GS-331007:n ja velpatasviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu terveillä aikuisilla ja kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla. Kun Epclusa-valmistetta annettiin suun kautta, sofosbuviiri imeytyi nopeasti ja huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 1 tunti annoksen jälkeen. GS-331007:n huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 3 tuntia annoksen jälkeen. Velpatasviirin huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 3 tuntia annoksen jälkeen.
HCV-infektiota sairastavilla potilailla tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sofosbuviirin (n = 982) keskimääräinen vakaan tilan AUC0-24 oli 1 260 ng•h/ml, GS-331007:n
(n = 1 428) 13 970 ng•h/ml ja velpatasviirin (n = 1 425) 2 970 ng•h/ml. Sofosbuviirin vakaan tilan Cmax oli 566 ng/ml, GS-331007:n 868 ng/ml ja velpatasviirin 259 ng/ml. Sofosbuviirin ja GS-331007:n AUC0-24 ja Cmax olivat samanlaiset terveillä aikuisilla ja HCV-infektiopotilailla. Terveisiin tutkittaviin (n = 331) verrattuna velpatasviirin AUC0-24 oli HCV-infektiopotilailla 37 % pienempi ja Cmax 41 % pienempi.
Paastotilaan verrattuna Epclusa-kerta-annoksen ottaminen kohtalaisesti rasvaa sisältävän aterian
(~ 600 kcal, 30 % rasvaa) kanssa suurensi velpatasviirin AUC0-inf-arvoa 34 % ja Cmax-arvoa 31 %, ja ottaminen runsasrasvaisen aterian (~ 800 kcal, 50 % rasvaa) kanssa suurensi AUC0-inf-arvoa 21 % ja Cmax-arvoa 5 %. Kohtalaisesti rasvaa sisältävä ateria suurensi sofosbuviirin AUC0-inf-arvoa 60 % ja runsasrasvainen ateria 78 %, mutta sofosbuviirin Cmax-arvo ei oleellisesti muuttunut. Kohtalaisesti rasvaa sisältävä tai runsasrasvainen ateria ei muuttanut GS-331007:n AUC0-inf-arvoa, mutta sen Cmax-arvot pienenivät 25 % (kohtalaisesti rasvaa sisältävä ateria) ja 37 % (runsasrasvainen ateria). Vasteiden määrät olivat vaiheen 3 tutkimuksissa Epclusa-valmistetta ruuan kera tai tyhjään mahaan saaneilla HCV-infektiopotilailla samanlaiset. Epclusa-valmistetta voidaan antaa ruokailuajoista riippumatta.
Sofosbuviiri sitoutuu noin 61–65-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta välillä 1–20 μg/ml. GS-331007:n sitoutuminen proteiineihin oli hyvin vähäistä ihmisen plasmassa. Kun terveille tutkittaville oli annettu yksi 400 mg:n [14C]-sofosbuviiriannos, [14C]-radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde oli noin 0,7.
Velpatasviiri sitoutuu noin > 99,5-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta välillä 0,09–1,8 μg/ml. Kun terveille tutkittaville oli annettu yksi 100 mg:n [14C]-velpatasviiriannos, [14C]-radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde vaihteli välillä 0,52-0,67.
Sofosbuviiri metaboloituu laajalti maksassa, jossa siitä muodostuu farmakologisesti aktiivista nukleosidianalogitrifosfaattia GS-461203. Metabolisen aktivaation reittiin sisältyvät karboksyyliesteriosan sekventiaalinen hydrolyysi, jota katalysoi ihmisen katepsiini A (CatA) tai karboksyyliesteraasi 1 (CES1), histidiinitriadinukleotidiä sitovan proteiinin 1 (HINT1) vaikutuksesta tapahtuva fosforamidaatin lohkeaminen ja sitten fosforylaatio, joka tapahtuu pyrimidiininukleotidin biosynteesireittiä. Defosforylaation seurauksena muodostuu nukleosidirakenteinen metaboliitti, GS-331007, jota ei voida tehokkaasti refosforyloida ja jolta puuttuu aktiivisuus HCV:ta vastaan
in vitro. Sofosbuviiri ja GS-331007 eivät ole seuraavien entsyymien substraatteja tai estäjiä: UGT1A1 tai CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6. Suun kautta otetun 400 mg:n [14C]-sofosbuviirikerta-annoksen jälkeen GS-331007:n osuus systeemisestä kokonaisaltistuksesta oli > 90 %.
Velpatasviiri on CYP 2B6:n, CYP 2C8:n ja CYP 3A4:n substraatti, jolla on hidas vaihtuvuus.
100 mg:n [14C]-velpatasviirikerta-annoksen jälkeen suurin osa (> 98 %) plasman radioaktiivisuudesta oli metaboloitumatonta lääkettä. Ihmisen plasmasta todetut metaboliitit olivat monohydroksyloitunut ja desmetyloitunut velpatasviiri. Muuttumaton velpatasviiri on merkittävin ulosteessa havaittu valmisteen muoto.
Suun kautta otetun 400 mg:n [14C]-sofosbuviirikerta-annoksen jälkeen [14C]-radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo oli yli 92 %, josta noin 80 % erittyi virtsaan, 14 % ulosteeseen ja 2,5 % uloshengitysilmaan. Suurin osa virtsaan erittyneestä sofosbuviirista oli GS-331007:ta (78 %), kun taas 3,5 % erittyi sofosbuviirina. Nämä tiedot osoittavat, että munuaispuhdistuma on GS-331007:n pääasiallinen eliminaatioreitti. Sofosbuviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani Epclusa- valmisteen annon jälkeen oli 0,5 tuntia ja GS-331007:n vastaavasti 25 tuntia.
Suun kautta otetun 100 mg:n [14C]-velpatasviirikerta-annoksen jälkeen [14C]-radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo oli 95 %, josta noin 94 % erittyi virtsaan ja 0,4 % ulosteisiin. Muuttumaton velpatasviiri oli merkittävin ulosteessa havaittu valmisteen muoto, jota oli keskimäärin 77 % annetusta annoksesta. Toiseksi merkittävin muoto oli monohydroksyloitunut velpatasviiri
(5,9 %) ja sen jälkeen desmetyloitunut velpatasviiri (3,0 %). Nämä tiedot osoittavat, että metaboloitumattoman lääkkeen erittyminen sappeen on velpatasviirin pääasiallinen eliminaatioreitti.
Velpatasviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani Epclusa-valmisteen antamisen jälkeen oli noin 15 tuntia.
Velpatasviirin AUC suurenee lähes suhteessa annoksen suuruuteen annosvälillä 25-150 mg. Sofosbuviirin ja GS-331007:n AUC-arvot ovat lähes suhteessa annoksen suuruuteen annosvälillä 200-1 200 mg.
Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmään liittyvät mahdolliset yhteisvaikutukset in vitro Sofosbuviiri ja velpatasviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiinien P-gp ja BCRP substraatteja, mutta GS-331007 ei ole. Velpatasviiri on myös OATP1B:n substraatti. Velpatasviirin todettiin in vitro metaboloituvan hitaasti CYP2B6:n, CYP2C8:n ja CYP3A4:n vaikutuksesta.
Velpatasviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiinien P-gp, BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 estäjä, jonka osallistuminen näihin kuljettajaproteiineihin liittyviin yhteisvaikutuksiin rajoittuu lähinnä imeytymisprosessiin. Kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla plasmassa velpatasviiri ei estä maksan kuljettajaproteiineja, sappisuolapumppua (BSEP), natriumin ja taurokolaatin yhteiskuljettajaproteiinia (NTCP), OATP2B1:tä, OATP1A2:ta tai orgaanisten kationien kuljettajaproteiinia (OCT) 1, munuaisten kuljettajaproteiineja, OCT2:ta, OAT1:tä, OAT3:a, MRP2:ta (monilääkeresistenssiproteiinia 2), tai MATE1:tä (multidrug and toxin extrusion protein 1) tai CYP- tai uridiiniglukuronyylitransferaasin (UGT) 1A1 -entsyymejä.
Sofosbuviiri ja GS-331007 eivät ole lääkkeiden kuljettajaproteiinien P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 tai OCT1 estäjiä, eikä GS-331007 ole OAT1:n,OCT2:n tai MATE1:n estäjä.
Sofosbuviirilla, GS-331007:lla tai velpatasviirilla ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä rodusta tai sukupuolesta johtuvia farmakokineettisiä eroja.
Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että analysoiduilla 18-82-vuotiailla HCV-infektiota sairastavilla potilailla iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sofosbuviiri-, GS-331007- tai velpatasviirialtistukseen.
Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin 400 mg:n sofosbuviirikerta-annoksen jälkeen HCV-negatiivisilla potilailla, joilla oli lievästi (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73 m2), kohtalaisesti (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2), vaikeasti (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) heikentynyt munuaisten toiminta, ja potilailla, joilla on hemodialyysihoitoa edellyttävä ESRD. Verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2), sofosbuviirin AUC0-inf oli 61 % (lievästi heikentynyt munuaisten toiminta), 107 % (kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta) ja 171 % (vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta) suurempi, kun taas GS-331007:n AUC0-inf oli 55 % (lievästi heikentynyt munuaisten toiminta), 88 % (kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta) ja 451 % (vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta) suurempi. ESRD-potilailla sofosbuviirin AUC0-inf oli 28 % suurempi, kun sofosbuviiri annettiin 1 tunti ennen hemodialyysia, ja 60 % suurempi, kun sofosbuviiri annettiin 1 tunti hemodialyysin jälkeen. GS-331007:n AUC0-inf-arvo ESRD-potilailla, joille annettiin sofosbuviiri 1 tunti ennen hemodialyysia, oli vähintään 10-kertainen, ja ESRD-potilailla, joille annettiin sofosbuviiri 1 tunti hemodialyysin jälkeen, vähintään 20-kertainen. GS-331007 poistuu tehokkaasti hemodialyysilla ja sen poistumiskerroin on noin 53 %. Kun sofosbuviiria oli annettu 400 mg:n kerta-annos, 4 tunnin hemodialyysi poisti 18 % annetusta sofosbuviiriannoksesta (ks. kohta 4.2).
Velpatasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 100 mg:n kerta-annosta HCV-negatiivisilla potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla). Verrattuna tutkittaviin, joiden munuaiset toimivat normaalisti, velpatasviirin AUCinf oli 50 % suurempi potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).
Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin sen jälkeen, kun sofosbuviiri oli annettu 400 mg:n annoksella 7 vuorokauden ajan HCV-infektiopotilaille, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT-luokka B ja C). Verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali, sofosbuviirin AUC0-24 oli 126 % (kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta) ja 143 % (vaikeasti heikentynyt maksan toiminta) suurempi, kun taas GS-331007:n AUC0-24 oli 18 % (kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta) ja 9 % (vaikeasti heikentynyt maksan toiminta) suurempi. Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV-infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta altistukseen sofosbuviirille ja GS-331007:lle.
Velpatasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 100 mg:n kerta-annosta velpatasviiria HCV-negatiivisilla potilailla, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT-luokka B tai C). Kokonaisaltistus velpatasviirille plasmassa (AUCinf) oli samanlainen potilailla, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta, ja tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali. Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV-infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta altistukseen velpatasviirille (ks. kohta 4.2).
Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan ruumiinpainolla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sofosbuviirin tai velpatasviirin altistukseen.
Sofosbuviirin, GS-331007:n ja velpatasviirin farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla ei ole varmistettu (ks. kohta 4.2).
Sofosbuviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo -testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja hiiren mikrotumatesti in vivo. Rotilla ja kaneilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa sofosbuviirilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Sofosbuviirilla ei todettu olevan haittavaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehitykseen rotilla tehdyssä pre- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa.
Sofosbuviiri ei ollut karsinogeeninen hiirillä ja rotilla tehdyissä kaksi vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa GS-331007-altistuksilla, jotka olivat 15 (hiirillä) ja 9 (rotilla) kertaa suuremmat kuin altistukset ihmisellä.
Velpatasviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo -testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja rotan mikrotumatesti in vivo.
Karsinogeenisuustutkimukset velpatasviirilla ovat kesken.
Velpatasviirilla ei ollut haittavaikutuksia paritteluun tai hedelmällisyyteen. Hiirillä ja rotilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa velpatasviirilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia AUC-altistuksilla, jotka olivat noin 31-kertaisesti (hiirillä) ja 6-kertaisesti (rotilla) suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä. Mahdollinen teratogeeninen vaikutus havaittiin kuitenkin
kaneilla, joilla sisäelinten epämuodostumien kokonaismäärän havaittiin suurentuneen altistuneilla eläimillä, joiden AUC-altistukset olivat korkeintaan 0,7-kertaisesti suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä. Tämän löydöksen merkitystä ihmiselle ei tunneta. Velpatasviirilla ei todettu olevan haittavaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehitykseen AUC-altistuksilla, jotka olivat noin 5 kertaa suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä.
Epclusa-tabletit toimitetaan suurtiheyksisestä polyeteenistä (HDPE) valmistetuissa purkeissa, joissa on lapsiturvallinen polypropeenikorkki ja jotka sisältävät 28 kalvopäällysteistä tablettia ja polyesterispiraalin.
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 06 heinäkuuta 2016