Source: https://www3.hhu.de/duesseldorfer-archiv/?p=1361
Timestamp: 2019-04-20 12:41:25
Document Index: 365002015

Matched Legal Cases: ['§ 11', '§ 11', '§ 5', 'BGH', 'BGH', 'BGH', 'EuG', 'BGH', 'BGH', 'BGH', 'BGH', 'BGH', 'BGH', 'BGH', 'BGH', 'Art. 64', '§ 139', '§ 256', 'Art. 64', '§ 242', 'Art. 64', '§ 140', '§ 259', '§ 140', '§ 140', '§ 140', '§ 8', '§ 1004', '§ 140', '§ 1004', '§ 1004', 'BGH', '§ 139', '§ 52', '§ 148', '§ 139', 'Art. 64', '§ 139', '§ 148', '§ 1004', '§ 1004', 'BGH', 'BGH', 'BGH', 'BGH', 'BGH', 'BGH', 'Art. 123', '§ 148', '§ 148']

4c O 113/13 – G-CSF-Polypeptid II | Düsseldorfer Entscheidungen
4c O 113/13 – G-CSF-Polypeptid II
Düsseldorfer Entscheidung Nr.: 2344
Urteil vom 10. Oktober 2014, Az. 4c O 113/13
1. der Klägerin darüber Auskunft zu erteilen, in welchem Umfang sie
seit dem 11. April 2012 (bis zum (einschließlich) 27. Januar 2014) in der Bundesrepublik Deutschland hergestellt (Beklagte zu 2)), angeboten, in Verkehr gebracht oder gebraucht oder zu den genannten Zwecken entweder eingeführt oder besessen haben, und zwar unter Angabe
c) der Menge der hergestellten (Beklagte zu 2)), ausgelieferten, erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse sowie der Preise, die für die betreffenden Erzeugnisse bezahlt wurden,
d) zum Nachweis der Angaben die entsprechenden Kaufbelege (nämlich Rechnungen, hilfsweise Lieferscheine) in Kopie vorzulegen sind, wobei geheimhaltungsbedürftige Details außerhalb der auskunftspflichtigen Daten geschwärzt werden dürfen;
2. der Klägerin unter Vorlage eines einheitlichen, geordneten Verzeichnisses darüber Rechnung zu legen, in welchem Umfang sie die vorstehend zu Ziffer I.1. bezeichneten Handlungen seit dem 11. Mai 2012 bis zum (einschl.) 27. Januar 2014 begangen haben, und zwar unter Angabe
a) der Herstellungsmengen und –zeiten (Beklagte zu 2)),
b) der Anzahl der erhaltenen oder bestellten Erzeugnisse, unter Angabe der Namen und Adressen der Lieferanten und anderer Vorbesitzer sowie der bezahlten Preise,
c) der einzelnen Lieferungen, aufgeschlüsselt nach Liefermengen, -zeiten, -preisen und Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der gewerblichen Abnehmer einschließlich der Verkaufsstellen, für welche die Erzeugnisse bestimmt waren,
d) der einzelnen Angebote, aufgeschlüsselt nach Angebotsmengen, -zeiten und –preisen und Typenbezeichnungen sowie den Namen und Anschriften der gewerblichen Angebotsempfänger,
wobei den Beklagten vorbehalten bleibt, die Namen und Anschriften der Angebotsempfänger statt der Klägerin einem von dieser zu bezeichnenden, ihr gegenüber zur Verschwiegenheit verpflichteten, vereidigten und in der Bundesrepublik Deutschland ansässigen Wirtschaftsprüfer mitzuteilen, sofern die Beklagten die durch dessen Einschaltung entstehenden Kosten tragen und ihn ermächtigen und verpflichten, der Klägerin auf Anfrage mitzuteilen, ob ein bestimmter Angebotsempfänger in der Rechnungslegung enthalten ist.
II. Es wird festgestellt, dass die Beklagten verpflichtet sind, der Klägerin allen Schaden zu ersetzen, der ihr durch die in Ziffer I.1. bezeichneten und zwischen dem 11. Mai 2012 und dem (einschließlich) 27. Januar 2014 begangenen Handlungen entstanden ist und/oder noch entstehen wird.
IV. Von den Kosten des Rechtsstreits tragen die Klägerin 77 %, die Beklagten 15 % als Gesamtschuldner und die Beklagten im Übrigen jeweils 4 %.
V. Das Urteil ist für die Klägerin gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 1.000.000,- EUR und für die Beklagten gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 110% des zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.
Die Klägerin ist Inhaberin des Europäischen Patents EP 1 482 XXX B1 (Anlage HL 4, in deutscher Übersetzung als Anlage HL 4a vorgelegt; im Folgenden: Klagepatent), das unter Inanspruchnahme einer US-amerikanischen Priorität vom 28. Januar 1993 (US 10xxx) am 27. Januar 1994 angemeldet und für das der Hinweis auf die Patenterteilung am 11. April 2012 veröffentlicht wurde. Das Klagepatent, welches Schutz auch in der Bundesrepublik Deutschland innehatte, ist am 27. Januar 2014 wegen Zeitablaufs erloschen. Die dem Klagepatent zugrunde liegende europäische Patentanmeldung mit der Anmeldenummer EP 04 019 XXX ist als Teilanmeldung aus der Anmeldung EP 0 965 xxx A2 hervorgegangen, welche wiederum als Teilanmeldung aus der Stammanmeldung EP 0 612 XXX A1 (Anlage NK 27, deutsche Übersetzung Anlage NK 28 zur Anlage B 2) hervorgegangen ist.
Das Klagepatent betrifft Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktor (nachfolgend: G-CSF) Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung.
„1. Modifiziertes G-CSF-Polypeptid, umfassend eine Aminosäuresequenz, gezeigt in SEQ ID NO:2, und eine erste chemische Einheit, die indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einem externen Loop angeheftet ist; wobei der externe Loop der CD-Loop bei Aminosäuren 119 bis 145, oder der AB-Loop bei Aminosäuren 58 bis 72 ist; wobei die erste chemische Einheit Polyethy-lenglykol ist; und wobei das N-terminale Methionin, wie dargelegt in SEQ ID NO:2, fakultativ ist.“
Die von Anspruch 1 des Klagepatents in Bezug genommene Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 2 ist nachstehend abgebildet:
Mit Schriftsatz vom 5. September 2013 hat die Beklagte zu 1) das Klagepatent durch Erhebung der Nichtigkeitsklage angegriffen. Über die Nichtigkeitsklage, welche das Bundespatentgericht unter dem Aktenzeichen 3 Ni 28/13 (EP) führt, ist noch nicht entschieden.
Eine Tochtergesellschaft der Klägerin, die A GmbH, vertreibt in Deutschland seit dem Jahr 2002 das Arzneimittel B® mit dem Wirkstoff Pegfilgrastim; das ist ein G-CSF-Polypeptid mit einer Aminosäuresequenz gemäß der SEQ ID NO: 2 des Klagepatents und einer PEGylierungung am N-Terminus des Moleküls. Zwischen den Parteien steht außer Streit, dass B® von der technischen Lehre des Klagepatents keinen Gebrauch macht. Des Weiteren vertreibt die A GmbH seit 1991 C® mit dem Wirkstoff Filgrastim, ein G-CSF-Polypeptid mit einer Aminosäuresequenz gemäß der SEQ ID NO: 2, jedoch ohne PEGylierung. C® wie auch B® sind biologische Präparate auf der Basis von rekombinant produziertem G-CSF, welche zur Behandlung von Neutropenie eingesetzt werden. Neutropenie bezeichnet einen Mangel an Neutrophilen im Blut, welche eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Pathogenen spielen. Bei Patienten mit Neutropenie besteht eine wesentlich höhere Gefahr einer lebensbedrohenden Infektion. B® wird im Gegensatz zu C® lediglich einmal pro Chemotherapiezyklus verabreicht, wohin gegen C® täglich verabreicht werden muss.
Die Beklagte zu 1) erhielt am 25. Juli 2013 durch die Europäische Kommission die zentrale europäische Marktzulassung für das Medikament D® mit dem Wirkstoff Lipegfilgrastim (im Folgenden: angegriffene Ausführungsform). Die Beklagte zu 2) ist die zugelassene Herstellerin für die angegriffene Ausführungsform. Seit 1. September 2013 ist die angegriffene Ausführungsform in der Lauer-Taxe gelistet. Nachfolgend wiedergegeben wird ein Auszug aus der WHO Drug Information, Vol. 26, No. 3, 2012 (Anlage HL 8a), welcher die Struktur der angegriffenen Ausführungsform wiedergibt.
Die angegriffene Ausführungsform verfügt über eine Modifizierung an der Aminosäure Threonin in der Position 137. An Threonin sind N-Acetylgalactosamin, N-Acetylneuraminsäure, Glycin und Monomethoxy-Polyethylenglykol angeheftet. Die Aminosäuresequenz entspricht derjenigen der SEQ NO: 2 des G-CSF-Polypeptids.
Die angegriffene Ausführungsform wird ebenso wie die Arzneimittel B® und C® zur Behandlung der Neutropenie eingesetzt. Wie bei dem Arzneimittel B® bedarf auch die angegriffene Ausführungsform nur der einmaligen Gabe pro Chemotherapiezyklus. Mit Bezug auf das Klagepatent einerseits und auf die Marktzulassung der angegriffenen Ausführungsform andererseits beantragte die Klägerin unter dem 12. August 2013 beim Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) die Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikats für „D®-Lipegfilgrastim“. Im Zwischenbescheid vom 14. Januar 2014 (Anlage B 1) verneinte das DPMA das Vorliegen der Voraussetzungen für die Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikates. Auf den Inhalt des Zwischenbescheides wird Bezug genommen. Mit Beschluss vom 24. April 2014, dessen Begründung nicht vorliegt, wurde der Antrag auf Erteilung des ergänzenden Schutzzertifikates zurückgewiesen (Anlage B 23). Auch in Portugal, den Niederlanden und Schweden wurden entsprechende Anträge der Klägerin auf Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikates (nicht rechtskräftig) zurückgewiesen. Eine Erteilung erfolgte hingegen in Österreich, Griechenland, Dänemark und Luxemburg.
Mit Schriftsatz vom 14. August 2013 ersuchte die Klägerin das angerufene Gericht um den Erlass einstweiliger Maßnahmen. Mit Urteil vom 24. Oktober 2013 (4c O 84/13) wies die Kammer den Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung zurück. Nach Verkündung des Urteils nahmen die Beklagten Handlungen zum Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform auf. Zur Erlangung der arzneimittelrechtlichen Zulassung stellte die Beklagte zu 2) drei Validierungschargen mit je 17.000 Spritzen her. Die Beklagten waren überdies ab November 2013 in einem Umfang lieferfähig, dass eine angemessene und kontinuierliche Bereitstellung der angegriffenen Ausführungsform gewährleistet gewesen war, um den Bedarf der Patienten zu decken.
Am 13. November 2013 erhob die Beklagte zu 1) vor dem Landgericht München I eine Vindikationsklage, welche dort unter dem Aktenzeichen 7 O 24771/13 geführt wird und über die noch nicht entschieden ist. Die Beklagte zu 1) beansprucht mit der Vindikationsklage die alleinige Inhaberschaft unter anderem an dem Klagepatent.
Die Klägerin vertritt die Ansicht, dass die angegriffene Ausführungsform von der Lehre nach dem Klagepatent wortsinngemäßen Gebrauch mache. Das Klagepatent sei nicht auf G-CSF-Polypeptide mit einer gegenüber der SEQ ID No:2 modifizierten Aminosäuresequenz beschränkt, sondern stelle auch rein chemische Modifizierungen unter Schutz. Polyethylenglykol, welches die erste chemische Einheit bilde, sei generisch zu verstehen. Auch müsse die zweite chemische Einheit, über welche die erste chemische Einheit indirekt angeheftet werde, nicht aus einer einzelnen Verbindung bzw. ausschließlich aus einem homogenen Polymer bestehen.
Trotz Ablaufs der Schutzdauer des Klagepatentes stehe der Klägerin gegen die Beklagten unter dem Gesichtspunkt der Beseitigung einer Störung ein Unterlassungsanspruch jedenfalls für die Dauer von 18 Monaten ab Verkündung des Urteils zu. Durch die vor Ablauf der Schutzdauer des Klagepatentes erfolgten rechtswidrigen Herstellungs- und Vertriebshandlungen hätten die Beklagten eine Störung verursacht, welche noch andauere. Auf diese Weise hätten sie sich einen Marktvorteil verschafft und dadurch in die Gestaltungsfreiheit der Klägerin eingegriffen. Hätten die Beklagten mit dem Beginn der patentverletzenden Benutzungshandlungen zugewartet, wären sie nach den Berechnungen der Klägerin frühestens 18 Monate später lieferfähig gewesen. So hätten die Beklagten bereits während der Laufzeit des Klagepatentes die angegriffene Ausführungsform in einem über das Versuchsprivileg des § 11 Nr. 2b PatG hinausgehenden Umfang hergestellt, was zwischen den Parteien unstreitig ist. Hinzu komme, dass die Beklagten Vorteile beim Abschluss langfristiger Verträge erworben hätten, d.h. Angebote und Verkäufe, die sie ohne die Patentverletzung nicht gehabt hätten. So müssten unter anderem die sogenannten NUB-Anträge (Neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden) jeweils bis zum 31. Oktober für das folgende Jahr gestellt werden. Die entsprechenden Anträge, welche von den Krankenhäusern gestellt werden, hätten u.a. Informationen über den zu erwartenden Preis enthalten müssen. Ohne diese Informationen durch die Beklagten, die über diese Informationen ausschließlich wegen ihres vorzeitigen Markteintritts verfügt hätten, wäre das Stellen entsprechender Anträge nicht möglich gewesen. Die Vorteile der Beklagten seien auch nicht auf den deutschen Markt beschränkt. Denn durch den Markteintritt vor Ablauf der Schutzdauer des Klagepatentes in Deutschland seien die Beklagten in der Lage gewesen die angegriffene Ausführungsform in anderen Ländern zu vermarkten.
Die Klägerin beantragt, nachdem sie in der mündlichen Verhandlung den mit Schriftsatz vom 1. Juli 2014 angekündigten Antrag auf Entschädigung zurückgenommen hat,
sowie die Beklagten gemäß Antrag zu Ziffer I.2. weiterhin zur Belegvorlage und ohne Wirtschaftsprüfervorbehalt zu verurteilen, und
die Beklagten zu verurteilen, es bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung zu verhängenden Ordnungsgeldes von bis zu EUR 250.000,00, ersatzweise Ordnungshaft von bis zu 6 Monaten, oder Ordnungshaft von bis zu 6 Monaten, im Wiederholungsfall Ordnungshaft bis zu 2 Jahren, zu vollziehen an den jeweiligen gesetzlichen Vertretern der Beklagten,
es für die Dauer von 18 Monaten ab Urteilsverkündung zu unterlassen,
insbesondere das Präparat D® (Lipegfilgrastim),
in der Bundesrepublik Deutschland herzustellen (Beklagte zu 2)), anzubieten, in Verkehr zu bringen oder zu gebrauchen oder zu den genannten Zwecken entweder einzuführen oder zu besitzen.
hilfsweise den Rechtsstreit bis zur rechtskräftigen Entscheidung über die gegen das Klagepatent beim Bundespatentgericht am 5. September 2013 erhobene Nichtigkeitsklage, Az. 3 Ni 28/13 (EP) auszusetzen,
weiter hilfsweise, den Rechtsstreit bis zur rechtskräftigen Entscheidung über die unter anderem hinsichtlich des Klagepatentes bei dem Landgericht München I am 13. November 2013 gegen die Klägerin von der Beklagten zu 1) erhobene Vindikationsklage, Az. 7 O 24771/13 auszusetzen.
Sie vertreten die Ansicht, dass das Klagepatent durch die angegriffene Ausführungsform nicht verletzt werde. Das Klagepatent stelle lediglich ein G-CSF-Polypeptid unter Schutz, dessen Aminosäuresequenz gegenüber der SEQ ID NO: 2 verändert sei; eine rein chemische Modifikation, wie sie die angegriffene Ausführungsform aufweise, sei nicht Gegenstand der Erfindung. Eine Verletzung scheide desweiteren aus, da das Klagepatent den Begriff Polyethylenglykol nicht generisch, sondern als konkrete Verbindung verstehe. Das folge aus der Beschreibung des Klagepatentes, welche deutlich mache, dass die Erfindung auf die Substanz Polyethylenglykol beschränkt sei. Auf Grund der im Klagepatent erfolgten Aufzählung verschiedener Substanzklassen und der ausschließlichen Nennung von Polyethylenglykol im Anspruch, werde deutlich, dass das Klagpatent hierauf beschränkt sei. Entsprechendes würden auch die negativen Prüfungsbescheide im Hinblick auf die Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikates in Bezug auf das Klagepatent und die angegriffene Ausführungsform ergeben. So hätten – was unstreitig ist – weder das DPMA noch die für die Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikates zuständigen Behörden in Portugal, den Niederlanden und Schweden die entsprechenden Anträge der Klägerin positiv beschieden. Eine PEGylierung mit Polyethylenglykol erfolge (unstreitig) bei der angegriffenen Ausführungsform nicht; dort erfolge eine Anheftung mit Monomethoxy-Polyethylenglykol. Eine Verletzung scheide auch weiterhin aus, da unter dem Begriff der zweiten chemischen Einheit, an welche die erste chemische Einheit, nämlich Polyethylenglykol indirekt angeheftet sei, ein einzelne chemische Einheit im Sinne einer einheitlichen chemischen Verbindung zu verstehen sei. Dies folge aus der ziffernmäßigen Aufzählung als erste und zweite chemische Einheit sowie der indirekten Anheftung. Eine solche indirekte Anheftung liege nur vor, wenn Polyethylenglykol als erste chemische Einheit über lediglich eine weitere chemische Einheit an einen externen Loop des G-CSF-Polypeptids angeheftet werde. Da Monomethoxy-Polyethlylenglykol (unstreitig) über mehrere chemische Einheiten, nämlich Glycin, N-Acetylneuraminsäure und N-Acetylgalactosamin, mithin drei chemische Einheiten an das G-CSF angeheftet sei, scheide eine Verletzung aus.
Im Übrigen seien die Beklagten zur Benutzung der Erfindung mitberechtigt. Dr. F, welcher die für die Erfindung entscheidenden Röntgenkristallstrukturanalysen durchgeführt habe, um die dreidimensionale Struktur des G-CSF zu bestimmen, habe der Beklagten zu 1) seine Rechte an der Erfindung mit Abtretungsvertrag vom 4. Oktober 2013 übertragen. Jedenfalls sei vor diesem Hintergrund der Aussetzungsantrag im Hinblick auf die vor dem Landgericht München I anhängige Vindikationsklage gerechtfertigt, da mit dieser die Frage der Inhaberschaft an dem Klagepatent gerichtlich geklärt werde, so dass eine Vorgreiflichkeit gegeben sei.
Ansprüche auf Unterlassung nach Ablauf der Schutzdauer des Klagepatentes stünden der Klägerin nicht zu. Eine hierdurch gewünschte faktische Verlängerung der Schutzdauer des Klagepatentes widerspreche den gesetzlichen Vorgaben. Die Entscheidungen des Bundesgerichtshofes „Ethofumesat“ (GRUR 1990, 997) sowie des Landgerichts Düsseldorf „Antihistamine“ (InstGE 1, 19) würden vorliegend keine Anwendung finden. Im Hinblick auf die Entscheidung „Ethofumesat“ gelte dies, da nunmehr das Versuchsprivileg nach § 11 Nr. 2b PatG bestehe; auch sei ein allgemeiner Unterlassungsanspruch im Rahmen der Störungsbeseitigung in der Entscheidung „Antihistamine“ verneint worden und lediglich die Abwicklung vor Patentablauf bewirkter Bestellungen untersagt worden. Es fehle auch an einer gegenwärtigen Beeinträchtigung der Klägerin; hierzu ergehe sich die Klägerin lediglich in Spekulationen. Der Bau bzw. die Bereitstellung einer Anlage zur Herstellung der angegriffenen Ausführungsform sei für die Erlangung der arzneimittelrechtlichen Zulassung für die angegriffene Ausführungsform erforderlich. Das gleiche gelte für die Herstellung von drei Validierungschargen im Umfang von je 17.000 Spritzen. Auch sei das Verhalten der Beklagten nicht rechtswidrig. Sie hätten sämtliche Vertriebshandlungen für die Dauer des einstweiligen Verfügungsverfahrens eingestellt und das weitere Vorgehen von dem Urteil der Kammer abhängig gemacht, welches am 24. Oktober 2013 verkündet worden sei. Erst danach sei faktisch mit dem Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform begonnen worden. Berufung gegen das Urteil habe die Klägerin ebenso wenig eingelegt wie einen Unterlassungsanspruch für die Restlaufzeit des Klagepatentes im vorliegenden Verfahren geltend gemacht. Das Unterlassungsbegehren sei als Rechtsfolge von einem Beseitigungsanspruch auch nicht umfasst und das Verhalten der Klägerin rechtsmissbräuchlich. Letztlich stünden dem Unterlassungsbegehren der Klägerin auch kartellrechtliche Bedenken entgegen. Der nach Ablauf des Klagepatentes als reines Sperrpatent geltend gemachte Unterlassungsanspruch sei allein darauf gerichtet, die Beklagten zum Rückzug vom Markt für G-CSF-Präparate zu zwingen. Angesichts der marktbeherrschenden Stellung der Klägerin stelle sich die Geltendmachung des Unterlassungsanspruchs als rechtsmissbräuchlich dar. Die von der Klägerin geforderten Angaben zur Rechnungslegung seien auch unverhältnismäßig, da die Klägerin die entsprechenden Daten öffentlich zugänglichen Datenbanken entnehmen könne.
Das Klagepatent werde sich auch vor dem Hintergrund der bei dem Bundespatentgericht erhobenen Nichtigkeitsklage nicht als rechtsbeständig erweisen, so dass eine Aussetzung geboten sei. Im Hinblick auf den Ablauf der Schutzdauer des Klagepatentes dürfe nicht der Maßstab der überwiegenden Wahrscheinlichkeit der Vernichtung des Klagepatentes angelegt werden. Dem Rechtsbestand des Klagepatents stehe der Einwand der fehlenden Neuheit, erfinderischen Tätigkeit, Ausführbarkeit und der unzulässigen Erweiterung entgegen. Die Druckschriften EP 0 401 xxx, WO 92/16xxx A1 und EP 0 473 xxx stünden der Neuheit der Erfindung nach dem Klagepatent entgegen. Jedenfalls fehle es an der erfinderischen Tätigkeit, da eine Kombination der genannten Druckschriften jeweils mit Zink et al., Secondary Structure of human granulocyte colony-Stimulating factor derived from NMR spectroskopy, FEBS, Vol 314, 435-439 oder Layton et al., Identification of a Functional Domain of Human Granolycyte Colony-Stimulating Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, J. Biol. Chem., Vol. 266, S. 23815, die Erfindung nahe lege. Die Erfindung sei nicht ausführbar, da das Klagepatent lediglich eine PEGylierung von Lysinresten beschreibe, welche sich jedoch weder im AB-Loop noch im CD-Loop befinden würden. Mittels der Festphasensynthese, welche vom Klagepatent genannt werde, könnten lediglich kurzkettige Polypeptide synthetisiert werden. Eine unzulässige Erweiterung liege vor, da die ursprüngliche Offenbarung lediglich auf G-CSF-Analoge mit gegenüber der SEQ ID No:2 abweichender Aminosäuresequenz gerichtet sei. Zudem fehle es an einer Offenbarung der indirekten Anheftung eines PEG über eine zweite chemische Einheit an einen externen Loop, der als CD-Loop identifiziert sei. Schließlich sei auch die Rangfolge der Anknüpfung nicht offenbart.
Die Klägerin tritt diesem Vorbringen in vollem Umfang entgegen. Es liege eine Verletzung des Klagepatentes durch die angegriffene Ausführungsform vor. Trotz Ablauf der Schutzdauer des Klagepatentes bestehe ein Unterlassungsanspruch. Die Geltendmachung eines solchen Unterlassungsanspruchs als Beseitigung einer fortwirkenden Störung sei auch nicht kartellrechtlich missbräuchlich. Im Hinblick auf den Einwand der Mitberechtigung der Beklagten macht sie geltend, dass eine solche den Beklagten nicht zukomme. Dr. F könne nach US-amerikanischem Recht weder Miterfinder sein noch seien etwaige Ansprüche der Beklagten zu 1) wirksam abgetreten worden. Überdies habe Herr Dr. F am Gegenstand der Erfindung nach dem Klagepatent keinen Beitrag geleistet. Gegenstand der Erfindung nach dem Klagepatent sei nicht die Ermittlung der 3-dimensionalen Struktur des G-CSF-Polypeptids, sondern die Bereitstellung eines modifizierten G-CSF-Polypeptids, bei dem Modifizierungen an eine bestimmte Region des G-CSF-Polypeptids angeheftet seien, nämlich an den AB- oder CD-Loop. Die Erfindung beruhe auf dem Struktur-Funktions-Modell von Herrn Dr. E, dem Erfinder der Lehre des Klagepatentes, das wiederum auf seiner Herstellung von dutzenden mutierten Formen von G-CSF, biologischen Untersuchungen dieser mutierten Formen und weiterer biochemischer Analysen beruhe. Nur auf Grund dieser Arbeiten habe Herr Dr. E nachweisen können, dass die PEGylierung im AB- oder CD-Loop von G-CSF die Rezeptorbindung nicht behindern könne. Herr Dr. F, der Herrn Dr. E bei der Durchführung der Röntgenstrukturanalyse, einem reinen Messverfahren, unterstützend zur Seite gestanden habe, habe an diesen Untersuchungen nicht mitgewirkt. Bereits aus diesem Grund bestehe auch keine Veranlassung zur Aussetzung. Überdies sei die Ausschlussfrist des § 5 Abs. 2 IntPatÜG abgelaufen.
Auch eine Veranlassung zur Aussetzung des Rechtsstreits vor dem Hintergrund der erhobenen Nichtigkeitsklage bestehe nicht, da sich das Klagepatent als rechtsbeständig erweisen werde.
Die angegriffene Ausführungsform macht von der Lehre nach dem Klagepatent wortsinngemäßen Gebrauch.
Schließlich ist es vorbekannt, G-CSF zu verändern, um beim Design von Arzneimitteln bestimmte strukturelle Wirkungen zu erzielen. So ist etwa vorbekannt, chemische Modifikationen von rekombinantem humanem G-CSF durch Polyethylenglykol (PEG) vorzunehmen. Im Stand der Technik war über die exakte dreidimensionale Struktur von G-CSF spekuliert worden. Hieran kritisiert das Klagepatent es als nachteilig, dass derlei spekulative Annahmen zur dreidimensionalen Struktur nicht zur Herstellung von G-CSF-Analogen beitragen würden. Entweder war nämlich die vermutete Struktur inkorrekt, oder die Struktur war nicht hinreichend in Einzelheiten offenbart, um eine Korrelation zwischen den einzelnen Einheiten mit der Struktur herzustellen. Beispielsweise gelang es nicht, genaue Gebiete der Hydrophobie und Hydrophilie zu bestimmen, was jedoch von Bedeutung ist, um die Stabilität des Moleküls des G-CSF-Analogs zu bestimmen.
Das Klagepatent hat es sich vor diesem technischen Hintergrund zur Aufgabe gemacht, ohne dies ausdrücklich zu formulieren, auf Grund der Bestimmung der dreidimensionalen Struktur von G-CSF bis zum Atomniveau Vorhersagen mit Gewissheit darüber zu treffen, in welcher Weise Veränderungen in der Zusammensetzung eines G-CSF-Moleküls zu strukturellen Veränderungen führen. Die so vorhergesagten strukturellen Veränderungen können mit einer bestimmten biologischen Aktivität des Moleküls korreliert werden, so dass insgesamt gewährleistet werden soll, in ihrer biologischen Aktivität geeignete G-CSF-Analoge zu entwerfen und herzustellen.
Zur Lösung dieser Aufgabe schlägt das Klagepatent in Patentanspruch 1 Verbindungen mit folgenden Merkmalen vor:
Die angegriffene Ausführungsform macht von der beschriebenen Lehre nach dem Klagepatent Gebrauch. Auch die zwischen den Parteien im Streit stehenden Merkmale 1, 1.2 und 1.3 werden durch die angegriffene Ausführungsform verwirklicht.
Merkmal 1 besagt, dass die Zusammensetzung modifiziertes G-CSF-Polypeptid enthält.
Unter einem modifizierten G-CSF-Polypeptid im Sinne des Klagepatentes ist ein Polypeptid zu verstehen, welches im Vergleich zur natürlichen Aminosäuresequenz gemäß der SEQ ID NO: 2 Veränderungen aufweist. Dabei können die Veränderungen entweder auf einer Abweichung der Aminosäuresequenz gegenüber dem nativen G-CSF-Polypeptid beruhen oder auf einer Modifizierung eines Aminosäurerestes.
Für ein solches Verständnis spricht bereits der Wortlaut des maßgeblichen Patentanspruches 1. Der Anspruch sieht insoweit vor, ein modifiziertes Polypeptid, umfassend eine Aminosäuresequenz wie in SEQ ID NO: 2 und eine erste chemische Einheit. Nach dem reinen Anspruchswortlaut kann die Modifizierung mithin aus der im Merkmal 1.2 beschriebenen Modifizierung mittels PEG bestehen, bei welcher die Aminosäuresequenz derjenigen der SEQ ID NO: 2 entspricht. Die Bezugnahme im Anspruch auf die Aminosäuresequenz der SEQ ID NO: 2 und eine Modifizierung wie sie in den Merkmalen 1.2 und 1.3 beschrieben ist, macht deutlich, dass das erfindungsgemäße modifizierte G-CSF-Polypeptid unter Beibehaltung der unveränderten SEQ ID NO: 2 Veränderungen an den Seitenketten der Aminosäuregruppen erhalten werden kann.
Dieses Verständnis wird durch die Beschreibung der Erfindung gestützt. Dort ist zwar ganz überwiegend von G-CSF-Analoga die Rede. Dass hierunter ausschließlich solche G-CSF-Strukturen zu verstehen sind, die eine veränderte Sequenzabfolge aufweisen, kann der Beschreibung des Klagepatentes nicht entnommen werden.
In Abs. [0027] werden die G-CSF Analoga erstmalig dahingehend beschrieben, dass es sich um Moleküle handelt, die mehr, weniger, unterschiedliche oder modifizierte Aminosäurereste von der G-CSF-Aminosäuresequenz haben. So könnte bereits aus der Angabe „modifizierte Aminosäurereste“ geschlossen werden, dass hiervon auch chemische Modifizierungen der Aminosäurereste umfasst sind. Denn bei einer kovalenten Bindung einer Verbindung an eine Seitenkette einer Aminosäure ist ein modifizierter Aminosäurerest das Reaktionsergebnis.
Das obige Verständnis wird jedoch dadurch bestätigt, dass es in dem genannten Absatz weiter heißt, dass die Modifizierung die Addition oder Substitution von Analogen der Aminosäuren selbst einschließen, oder Aminosäuren mit veränderten Gruppen bzw. – im letzten Satz des Abs. [0027] – chemisch modifizierte Peptide, worunter zweifelsfrei eine chemische Modifikation subsumiert werden kann.
Demnach offenbart das Klagepatent mehrere Optionen für Veränderungen, die zu einem G-CSF-Analog führen, einschließlich der chemischen Modifikation des G-CSF-Polypeptids. So beschreibt das Klagepatent chemisch modifizierte G-CSF-Polypetide, und auch diese chemisch modifizierten G-CSF-Polypeptide werden in der Beschreibung des Klagepatentes als Analoge bezeichnet. Das Klagepatent erläutert zudem, wie die Informationen zum Struktur-Funktions-Modell des G-CSF bei der Generierung von G-CSF-Analoga genutzt werden können. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf die chemisch modifizierten Analoga (z.B. Abs. [0094], [0095], [0100]). In den genannten Absätzen wird beschrieben, dass es auf Grundlage der Informationen zum Struktur-Funktions-Modell möglich ist vorherzusagen, wie eine chemische Modifikation eine gegebene Struktur von G-CSF beeinflussen und eine Rezeptorbindung verhindern kann. Entsprechend ist in Abs. [0145] davon die Rede, dass G-CSF – ohne den Zusatz Analogon – durch Zufügen von chemischen Modifizierungen in der biologischen Funktion verändert werden kann. Dass es sich hierbei ausschließlich um in der Sequenz veränderte G-CSF-Polypeptide handelt, ist nicht zu erkennen. Die Abs. [0143] ff., auf welche die Beklagten in diesem Zusammenhang Bezug nehmen, beschreiben in Übereinstimmung mit der Überschrift „Identifizierung der Struktur-Funktion-Beziehungen“, dass die hergestellten G-CSF-Analogen zeigen, dass sich die Loops am besten für Modifizierungen eignen, da Veränderungen an diesen nicht zu einer Herabsetzung der biologischen Aktivität führen und ggfs. eine Veränderung an dieser Stelle den Abbau durch Proteasen verhindert. Die Untersuchungen haben damit gezeigt, dass an dieser Stelle eine bevorzugte Modifikation erfolgen soll/kann. Entsprechend wird in Abs. [0145] beschrieben, dass eine Modifizierung an den äußeren Loops erfolgen soll. In diesem Zusammenhang wird dann eine chemische Modifizierung genannt.
Der Verweis der Beklagten für ihr gegenteiliges Verständnis vom Begriff des „G-CSF-Analogons“ auf einen Bescheid des Europäischen Patentamtes vom 8. Juni 2005 (Anlage B 14, deutsche Übersetzung Anlage B 14a) zu einer weiteren Teilanmeldung mit der Nummer EP 974 655 aus dem Stammpatent, EP 0 612 856 (Anlage NK 27, deutsche Übersetzung Anlage NK 28 zur Anlage B 2), aus welchem auch das Klagepatent hervorgegangen ist, in welchem ausgeführt wurde, dass G-CSF-Analoge Verbindungen seien, die sich in ihrer Aminosäuresequenz von der SEQ ID NO: 2 unterscheiden, bleibt ohne Erfolg. Denn – wie im Rahmen der Beurteilung des Rechtsbestandes und hier die Frage der unzulässigen Erweiterung noch ausgeführt werden wird – kann dem Stammpatent EP 0 612 856 kein Verständnis dahingehend entnommen werden, dass unter G-CSF-Polypeptiden ausschließlich in der Aminosäuresequenz veränderte G-CSF-Polypeptide zu verstehen sind.
Vor dem Hintergrund des beschriebenen Verständnisses macht die angegriffene Ausführungsform, die unstreitig ein G-CSF-Polypeptid entsprechend der SEQ ID No:2 aufweist, von dem Merkmal 1 Gebrauch.
Des Weiteren wird das Merkmal 1.2 durch die angegriffene Ausführungsform verwirklicht, welches besagt, dass eine erste chemische Einheit Polyethylenglykol (PEG) ist. Denn PEG wird vom Klagepatent als generischer Begriff einer Verbindungsklasse verstanden.
Maßgeblich für die Ermittlung des technischen Sinngehaltes ist das Verständnis des von der Patentschrift angesprochenen Fachmanns. Die im Patentanspruch verwendeten Begriffe sind so zu deuten, wie dies dem Verständnis des Durchschnittsfachmannes entspricht, der auf dem technischen Gebiet der Erfindung tätig ist. Dieser Fachmann wird, wenn er sich um das richtige Verständnis der im Patentanspruch verwendeten Begriffe bemüht, der technischen Funktion der einzelnen Merkmale des Patentanspruchs wesentliche Bedeutung beimessen (BGH, GRUR 1999, 909, 911 f. – Spannschraube; BGH, GRUR 2001, 232 233 – Brieflocher). Der Fachmann wird dabei die einzelnen Begriffe und Merkmale des Patentanspruchs nicht isoliert betrachten, sondern versuchen, ihre Bedeutung im Kontext des gesamten Anspruchs zu verstehen, wobei er wiederum für das Verständnis des Anspruchs insgesamt auf die Beschreibung zurückgreifen wird (BGH, a.a.O. – Spannschraube).
Dem Fachmann ist bewusst, dass der Begriff PEG sowohl einheitliche Makromoleküle unterschiedlicher Molmassen mit der allgemeinen Summenformel C2nH4n+2On+1 umfasst als auch einen Oberbegriff für eine Klasse verschiedener Verbindungen bildet, welche auch Monomethoxy-PEG (mPEG) umfasst. Vor dem Hintergrund der Beschreibung der Erfindung sowie unter Berücksichtigung des technischen Sinns und Zwecks erkennt der Fachmann, ein Biologe oder Chemiker mit Berufserfahrung im Bereich der Proteinchemie sowie der Anheftung von PEG an Polypeptide, dass das Klagepatent den Begriff PEG als generischen Begriff versteht.
Das Klagepatent beschreibt in Abs. [0029] sowie [0033], dass PEG als chemische Einheit bekannt ist; in diesem Zusammenhang wird in Abs. [0033] beschrieben, dass die Modifizierung die Addition eines oder mehrerer hydrophiler oder hydrophober Polymermoleküle, Fettsäuremoleküle oder Polysaccharidmoleküle einschließen kann. Als Beispiel für chemische Modifikatoren werden dann Polyethylenglykol, Alkylpolyethylenglykol und weitere Verbindungen wie z.B. Propionsäure, Palmitinsäure usw. genannt. Am Ende dieser Aufzählung chemischer Modifikatoren nimmt das Klagepatent Bezug auf eine Veröffentlichung von Francis, Focus on Growth Factors 3: 4-10 (Mai 1992) (Anlage HL 11, deutsche Übersetzung HL 11a). In der Veröffentlichung wird auf Seite 1 der deutschen Übersetzung linke Spalte ausgeführt, dass Poylethylenglykol (PEG) als Polymer der Wahl für Proteinmodifikationen hervorsteht, da es den breitesten Bereich an Vorteilen mit einem einzigen Verfahren erreicht. Auf Seite 2 rechte Spalte wird beschrieben, dass es viele Verfahren für die PEGylierung gibt, die alle einen Aktivierungsschritt beinhalten, wodurch das Polymer durch eine zusätzliche Gruppe (eine aktivierende Einheit) modifiziert wird, die das Produkt für eine zweite Reaktion, gewöhnlich eine nukleophile Verdrängung von Ɛ-Aminogruppen von Lysinresten im Protein, vorbereiten. Auf der gleichen Seite wird in Figur 1 eine „typisches PEGylierungsverfahren“ beschrieben. Als PEGylierungsreagenz wird hier Monomethoxy-PEG eingesetzt.
Hiermit wird dem Fachmann deutlich, dass das Klagepatent unter der Bezeichnung PEG lediglich einen generischen Begriff versteht, der nicht auf ein einheitliches Polymer mit der beschriebenen Summenformel beschränkt ist, sondern auch PEG-Verbindungen wie mPEG umfasst. In dieser Auffassung wird der Fachmann bestärkt durch den Verweis in der Veröffentlichung von Francis auf die Fußnote 1, in welcher eine Veröffentlichung von Francis, H und Fisher, Stability of Protein Pharmaceuticals, Part B: In Vivo Pathways of Degradation and Strategies for Protein Stabilization genannt wird. Dort wird im Kapitel 8 – PEG-Modified Proteins (Anlage HL 12, deutsche Übersetzung Anlage HL 12a) – auf Seite 236 ausgeführt, dass Polyethylenglykol (PEG) von den chemischen Modifizierungstechnologien als die Vielversprechendste erscheint. Nachdem die Vorzüge einer Modifikation mit PEG beschrieben werden, werden Methoden zur PEG-Kopplung beschrieben. Auf Seite 248 wird in Bezug auf die Polyethylenkonjugation ausgeführt, dass im allgemeinen mPEG mit nur einer freien Hydroxyl-Gruppe ausgewählt wird, so dass die Anheftung nur an einem Ende des PEG-Moleküls auftreten kann. Auch hier wird der Begriff PEG als generischer Begriff verwendet, der mPEG umfasst.
Hinzukommt, dass im Klagepatent in Abs. [0043] ausgeführt wird:
„Außerdem können solche äußeren Loops die Stelle(n) für eine chemische Modifizierung sein, weil in (nicht-verändertem) natürlichem oder rekombinantem G-CSF solche Loops relativ flexibel sind und nicht die Tendenz haben, die Rezeptorbindung zu stören. Daher gäbe es zusätzlichen Raum dafür, dass eine chemische Einheit direkt angehängt würde (oder indirekt über eine andere chemische Einheit angehängt würde, die als ein chemisches Verbindungsmittel dient). Die chemische Einheit kann aus einer Vielzahl von Einheiten ausgewählt werden, die zur Modifizierung einer oder mehrerer Funktionen eines G-CSF-Moleküls verfügbar sind. Beispielsweise kann ein äußerer Loop Stellen zur Addition eines oder mehrerer Polymere bereitstellen, was dazu dient die Serum-Halbwertszeit zu erhöhen, wie etwa ein Polyethylenglycol-Molekül. Solche Polyethylenglycol-Molekül(e) kann (können) zugefügt werden, wobei besagter Loop dahingehend verändert wird, dass er zusätzliche Lysine einschließt die reaktive Seitengruppen haben, an die Polyethylenglycoleinheiten angehängt werden können. Andere Klassen von chemischen Einheiten können ebenso an einen oder mehrere äußere Loops angehängt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere biologisch aktive Moleküle, (….)“.
In diesem Abschnitt wird das Anheften von PEG an einen externen Loop von G-CSF beschrieben und das Anheften von PEG-Molekülen im Zusammenhang mit einer chemischen Einheit genannt. Eine konkrete Angabe, was unter einer chemischen Einheit verstanden wird, macht das Klagepatent nicht, sondern führt vielmehr aus, dass diese aus einer Vielzahl von Einheiten ausgewählt werden kann, die zur Modifizierung einer oder mehrerer Funktionen eines G-CSF-Moleküls verfügbar sind. In der Folge wird dann PEG genannt. Gerade mit Blick auf die Angabe „chemische Einheit“ und die weitere Angabe, dass diese aus einer Vielzahl von chemischen Einheiten ausgewählt werden kann, wird dem Fachmann deutlich gemacht, dass unter PEG nicht lediglich ein einheitliches Makromolekül verstanden wird.
Auch das Europäische Patentamt hat den Begriff „Polyethylenglykol“ im Sinne des Klagepatentes als generischen Begriff verstanden, der mPEG umfasst. Während des Prüfungsverfahrens zum Klagepatent hat der europäische Prüfer nicht zwischen verschiedenen Formen von PEG unterschieden, sondern den Begriff PEG als generischen Begriff aufgefasst, der mPEG einschließt. Im Bescheid vom 5. September 2011 (Anlage HL 13, deutsche Übersetzung HL 13a) machte der Prüfer einen Einwand auf Grundlage zweier Dokumente D1 (Tanaka et al.: Pharmacokinetics of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor conjugated to Polyethylen Glycol in rats, Cancer Research, Vol. 51, Nr. 14, 15. Juli 1991, Seiten 3710-3714, Anlage NK 34 zur Anlage B 2) und D5 (Satake-Ishikawa et al.: Chemical Modification of recombinant human Granulocyte Colony-Stimulating Factor by Polyethylene Glycol increases its biological activity in-vivo, Cell Structure and Function, Vol. 17, Nr. 3, 1992, Seiten 157-160) geltend und führte aus, dass D1 und D5 beide die Modifikation von G-CSF mit PEG offenbaren und zeigen, dass die Konjugation an PEG die pharmakokinetischen Eigenschaften des Polypeptids verbessern. Beide Dokumente beschreiben eine Konjugation von G-CSF mit mPEG. Der Prüfer ging daher davon aus, dass mPEG unter den Begriff des PEG nach dem Klagepatent zu fassen ist.
Für das vorgenannte Verständnis spricht gerade auch der vom Klagepatent geschilderte Stand der Technik. In Abs. [0012] beschreibt das Klagepatent die chemische Modifizierung von rekombinantem humanen G-CSF durch PEG(4.500) oder PEG(10.000) durch Rita Satake et al., Cell Structure and Function 17, 157-160 (1992). Es wird ausgeführt, dass das Anhängen von PEG an rHuG-CSF die pharmazeutische Aktivität in vivo verstärkt durch eine längere Plasmahalbwertszeit, aber die Aktivität in vitro verringert. Bei dieser Druckschrift, auf welche zur Darlegung des Standes der Technik vom Klagepatent Bezug genommen wird, handelt es sich um die gleiche Druckschrift D5 (Satake-Ishikawa et al.: Chemical Modification of recombinant human Granulocyte Colony-Stimulating Factor by Polyethylene Glycol increases its biological activity in-vivo, Cell Structure and Function, Vol. 17, Nr. 3, 1992, Seiten 157-160), welche das Europäische Patentamt im Prüfungsverfahren zunächst als der Neuheit der Lehre des Klagepatentes entgegenstehend angesehen hat. In dieser Druckschrift wird, wie ausgeführt, eine PEGylierung mit mPEG beschrieben. Indem das Klagepatent ohne eine Differenzierung zwischen PEG und mPEG hierauf verweist, wird dem Fachmann deutlich, dass die Erfindung PEG als generischen Begriff verstanden wissen will.
Der Fachmann erkennt daher, dass die in Abs. [0033] genannte Nennung verschiedener Substanzgruppen lediglich der Aufzählung dient, die jedoch keine nähere Klassifizierung oder Beschränkung beinhalten soll.
Für eine lediglich generische Bedeutung des Begriffs PEG spricht überdies auch eine technisch-funktionale Betrachtungsweise. Denn zur Erfüllung des Zwecks, chemische Modifikationen von Aminosäuren an den AB- oder CD-Loop anzuheften, ist es ohne Relevanz, ob PEG oder PEG-Analoge verwendet werden, da es darum geht, die biologische Aktivität durch Verhinderung des Proteasenangriffs zu steigern.
Gegen das vorstehend beschriebene Verständnis des Begriffs PEG sprechen auch nicht die nicht rechtskräftigen negativen Bescheide/Zwischenbescheide aus den Niederlanden, Portugal, Schweden (Anlagenkonvolut B 7) und des DPMA (Anlage B 1). Die Entscheidungen ergingen in Bezug auf die Anträge der Klägerin auf Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikates auf der Grundlage des Klagepatentes und der angegriffenen Ausführungsform. Eingegangen wird nachfolgend lediglich auf den Zwischenbescheid des DPMA, da dieser Gegenstand der zwischen den Parteien geführten Diskussion ist. Dem Zwischenbescheid des DPMA, welcher in die Zurückweisung des Antrags auf Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikates mit Entscheidung vom 24. April 2014 mündete, kann entnommen werden, dass das DPMA den Begriff PEG im Klagepatent nicht als generische Bezeichnung versteht. Zur Begründung listet das DPMA verschiedene Textstellen aus dem Klagepatent auf (Abs. [0028], [0029], [0033], [0043] und [0044]) ohne sich jedoch mit der Frage auseinanderzusetzen, ob es sich bei dem anspruchsgemäßen Begriff PEG um eine generische Bezeichnung handeln könnte. Das ist insoweit nicht überzeugend, als Abs. [0033] auf die Veröffentlichung von Francis – welche nach den Angaben der Klägerin in der mündlichen Verhandlung dem DPMA nicht vorlag – Bezug nimmt, in Abs. [0043] von anderen Klassen chemischer Einheiten gesprochen wird und auch der Stand der Technik mPEG als PEGylierungsreagenz nennt. Insoweit hätte daher eine Auseinandersetzung mit dem gesamten Offenbarungsgehalt des Klagepatentes erfolgen müssen. Das DPMA nimmt für die ablehnende Ansicht lediglich Bezug auf die Rechtsprechung des EuGH zu ergänzenden Schutzzertifikaten und führt aus, dass das Lipegfilgrastim (angegriffene Ausführungsform) weder den Ansprüchen noch der Beschreibung wortsinngemäß entnommen werden kann. Eine derartige Begründung kann, ohne sich im Detail mit den Angaben der Beschreibung des Klagepatentes auseinanderzusetzen, dem vorstehend geschilderten Verständnis nicht entgegen stehen. Überdies haben verschiedene Patentämter das beantragte Schutzzertifikat auch erteilt. So liegen bereits entsprechende Schutzzertifikate in Österreich, Griechenland, Dänemark und Luxemburg vor.
Gemäß dem beschriebenen Verständnis des Klagepatentes von PEG als Oberbegriff verschiedener Verbindungen, welches auch mPEG umfasst, verwirklicht die angegriffene Ausführungsform auch das Merkmal 1.2.
Merkmal 1.3, welches vorsieht, dass eine erste chemische Einheit indirekt mittels einer zweiten chemischen Einheit an einen externen Loop angeheftet ist, wird durch die angegriffene Ausführungsform verwirklicht. Dem Klagepatent lässt sich nicht entnehmen, dass es sich bei der zweiten chemischen Einheit zwingend um eine einzelne chemische Einheit im Sinne einer einzigen chemischen Verbindung handeln muss. Denn das Klagepatent lässt offen, ob es sich um eine oder mehrere Einheiten handelt und ob eine Anbindung von PEG an G-CSF direkt über die zweite Einheit oder weitere Einheiten erfolgt.
Für das Vorhandensein weiterer chemischer Einheiten spricht bereits die Formulierung des Anspruchs: umfassend bzw. comprising in der englischen Verfahrenssprache, welche das Vorhandensein weiterer Einheiten grundsätzlich zulässt.
Die Formulierung als erste und zweite chemische Einheit steht dem nicht entgegen, da in der maßgeblichen englischen Verfahrenssprache nicht von „one second chemical moiety“ die Rede ist, sondern von „a second chemical moiety“, mithin ein unbestimmter Artikel und nicht ein Zahlwort verwendet wird. Dies macht deutlich, dass die Verwendung der Begrifflichkeit „erste und zweite chemische Einheit“ lediglich der Unterscheidung dient, ohne eine Beschränkung auf genau eine zweite chemische Einheit.
Für ein solches Verständnis spricht überdies, dass die zweite chemische Einheit in der Klagepatentschrift keine vertiefte Erwähnung findet, eine konkrete Ausgestaltung nicht genannt wird, so dass es nur auf die Funktion der zweiten chemischen Einheit ankommt, die erste chemische Einheit PEG in einem gewissen Abstand von dem G-CSF-Polypeptid an dieses zu knüpfen. Entsprechend wird in Abs. [0043] beschrieben, dass die Möglichkeit besteht, dass eine chemische Einheit direkt angehängt wird oder über eine andere chemische Einheit, die als chemisches Verbindungsmittel dient. Zur chemischen Einheit wird dann weiter ausgeführt, dass diese – ohne näher zu spezifizieren, ob es sich um die erste oder zweite chemische Einheit handelt – aus einer Vielzahl von Einheiten ausgewählt werden kann, die zur Modifizierung einer oder mehrerer Funktionen eines G-CSF-Moleküls verfügbar sind, die Serum-Halbwertszeit zu erhöhen. Es soll mithin dem Fachmann überlassen sein die zweite chemische Einheit zu wählen. Er erkennt, dass diese lediglich so in ihrer Länge und ihrem Volumen begrenzt werden muss, dass eine Rezeptorbindung nicht verhindert oder die Tertiärstruktur des Polypeptids durch die Modifizierungen nicht gestört wird, was wiederum eine Rezeptorbindung erschweren könnte.
Hinzukommt, dass in Abs. [0033] im Zusammenhang mit chemischer Einheit von Polymermolekülen zur Modifizierung die Rede ist. Polymermoleküle haben zwangsläufig zur Folge, dass sie aus mehr als einer einzelnen chemischen Einheit aufgebaut sind. Entsprechend heißt es auch in den Abs. [0043] und [0145], dass ein oder mehrere PEG-Moleküle angehängt werden können. Zwar mag es sich dabei um identische Molekülgruppen handeln, da Polymere oder mehrere PEG-Moleküle aus sich wiederholenden Einheiten bestehen. Dass jedoch nur einheitliche Polymerverbindungen die chemische Einheit mit mehreren Einheiten bilden dürfen, während dies für unterschiedliche Einheiten dann wiederum nicht der Fall sein soll, ist unter technisch funktionalen Gesichtspunkten nicht zu erklären.
Das vorstehende Verständnis der zweiten chemischen Einheit hat zur Folge, dass der Begriff der indirekten Anheftung im Merkmal 1.3 ein Verständnis dahingehend erfährt, dass keine direkte Anheftung des PEG an den externen Loop des G-CSF-Polypeptids erfolgen soll. Ob die Anheftung des PEG dann schließlich über eine einzelne Verbindung oder mehrere erfolgt, überlässt das Klagepatent dem Fachmann. Das anderslautende Verständnis der Beklagten verkennt die Ausführungen des Klagepatentes in der Beschreibung zur zweiten chemischen Einheit. Diese dient als Verbindungsmittel und kann aus Polymermolekülen bestehen. Wird mithin ein Polymer als zweite chemische Einheit verwendet, erfolgt auch keine unmittelbare indirekte Anheftung des PEG an das G-CSF-Polypeptid. Die Beschreibung macht mithin deutlich, dass eine indirekte Anheftung auch dann vorliegt, wenn ein Polymer als zweite chemische Einheit gewählt wird.
Vor dem Hintergrund des vorstehenden Verständnisses des Merkmals steht die Ausgestaltung der angegriffenen Ausführungsform, bei welcher die zweite chemische Einheit aus drei unterschiedlichen Verbindungen besteht, nämlich (in der Reihenfolge der Anbindung an Threonin134 des G-CSF) N-Acetylgalactosamin (GalNAc), N-Acetylneuraminsäure (=Sialinsäure, Sia) und Glycin, einer Verwirklichung des Merkmals 1.3 nicht entgegen.
Die Beklagten sind nicht aus abgetretenem Recht zur Benutzung der Erfindung mitberechtigt.
Selbst wenn man zugunsten der Beklagten unterstellt, dass die Übertragung von etwaigen Rechten an dem Klagepatent von Herrn Dr. F auf die Beklagte zu 1) wirksam erfolgt ist und weiter unterstellt, dass Herr Dr. F ausschließlich die röntgenkristallographischen Untersuchungen durchgeführt hat, ist ein Beitrag von Herrn Dr. F an der Erfindung nach dem Klagepatent nicht zu erkennen.
Bei der Frage, wer (Mit-)Erfinder ist, geht es – losgelöst von der patentrechtlichen Bewertung des Gegenstands der Erfindung – darum, wem ein Recht an diesem Gegenstand zusteht (BGH, GRUR 2011, 903, Rn. 13 – Atemgasdrucksteuerung). Der für die Zuerkennung des (Mit-)Erfinderstatus erforderliche Beitrag braucht nicht selbstständig erfinderisch zu sein und für sich allein betrachtet alle Voraussetzungen einer patentfähigen Erfindung zu erfüllen (BGH, GRUR 2004, 50 – Verkranzungsverfahren). Die Anerkennung als Miterfinder kann nicht mit der Begründung versagt werden, der geleistete Beitrag betreffe „nicht den springenden Punkt” der Erfindung (BGH, GRUR 2001, 226 f. – Rollenantriebseinheit I). Vielmehr reichen nur solche Beiträge nicht aus, um als (Mit-)Erfinder anerkannt zu werden, die den Gesamterfolg (gar) nicht beeinflusst haben und deshalb für die Lösung unwesentlich sind oder die nach den Weisungen eines Erfinders oder eines Dritten geschaffen wurden (BGH, GRUR 1966, 558 – Spanplatten; GRUR 1978, 583 – Motorkettensäge; Mitt. 1996, 16, 18 – Gummielastische Masse; GRUR 2004, 50 – Verkranzungsverfahren).
Deshalb darf, wie der Bundesgerichtshof bereits im Urteil „Biedermeiermanschetten” ausgesprochen hat, nicht allein der Gegenstand der Patentansprüche zum Maßstab für eine die Mitberechtigung begründende Beteiligung genommen werden, sondern es ist die gesamte in dem Patent beschriebene Erfindung und deren Zustandekommen in den Blick zu nehmen und zu prüfen, mit welcher Leistung der Einzelne zu der in ihrer Gesamtheit zu betrachtenden Erfindung beigetragen hat (BGHZ 73, 343 f. – Biedermeiermanschetten). Auf die Fassung der Patentansprüche kommt es bei der Prüfung der Frage, welche schöpferischen Beiträge von wem geleistet worden sind, nur insofern an, als sich aus ihnen ergeben kann, dass ein Teil der in der Beschreibung dargestellten Erfindung nicht zu dem Gegenstand gehört, für den mit der Patenterteilung Schutz gewährt worden ist. Dabei geht es aber nicht darum, ob der Patentanspruch auf diejenige Ausführungsform beschränkt ist, die in der Beschreibung genannt ist, sondern lediglich darum, ob eine beschriebene Ausführungsform nicht mehr unter den Patentanspruch fällt, also außerhalb des patentrechtlich geschützten Gegenstands liegt und deshalb eine Miterfinderschaft an dem geschützten Gegenstand nicht begründen kann (BGH, GRUR 2011, 903 – Atemgasdrucksteuerung).
Schließlich ist es nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs verfehlt, die einzelnen Merkmale des Patentanspruchs darauf hin zu untersuchen, ob sie für sich genommen im Stand der Technik bekannt sind, und sie bejahendenfalls für einen schöpferischen Beitrag eines Miterfinders auszuschließen (BGH, GRUR 2011, 903 – Atemgasdrucksteuerung). Nur wenn diese Grundsätze beachtet werden, ist, wie erforderlich (BGH, GRUR 2011, 903 – Atemgasdrucksteuerung), gewährleistet, dass Gegenstand und Umfang der schöpferischen Beteiligung an einer Erfindung unabhängig davon bestimmt werden, ob auf diese Erfindung bereits ein Patent erteilt ist, wie breit der Anspruch formuliert ist, mit dem das Patent angemeldet oder erteilt ist, und in welchem Umfang ein breiter Anspruch durch spätere Entscheidungen in einem Einspruchs-, Nichtigkeits- oder Beschränkungsverfahren beschränkt wird.
Auch dann, wenn man die vom Bundesgerichtshof bei der Frage der Beurteilung einer (Mit)erfindereigenschaft aufgestellten Voraussetzungen einer Beurteilung der gesamten im Patent beschriebenen Erfindung und deren Zustandekommen berücksichtigt, ist ein Beitrag des Herrn Dr. F zu der Erfindung nach dem Klagepatent nicht zu erkennen.
Wie bereits im Rahmen der Diskussion zur Verletzung des Klagepatentes und des dort geschilderten Standes der Technik des Klagepatentes ausgeführt, war es am Prioritätstag – 28. Januar 1993 – bekannt, PEG an Polypeptide wie G-CSF anzuheften, um die Verweil- und Wirkdauer des Polypeptids im Körper zu verlängern und gleichzeitig eine Beeinträchtigung der biologischen Aktivität des Polypeptids durch die Anheftung von PEG zu vermeiden. Es war daher bekannt, dass mittels chemischer Kopplungsmittel PEG an Proteine wie G-CSF angeheftet werden kann. Die Anheftung von PEG wurde jedoch nur in einer nicht-spezifischen und unkontrollierten Weise erzielt. Die bekannten Verfahren zielten nicht auf eine spezifische Position oder Region in G-CSF ab, die für die Anheftung besonders geeignet waren. Es war mithin nicht bekannt, an welcher Stelle PEG im Polypeptid angeheftet werden kann, um die Wirkdauer zu verlängern und gleichzeitig die Aktivität des Proteins möglichst vollständig zu erhalten. Das Klagepatent löst diese Aufgabe durch die Bereitstellung eines modifizierten G-CSF-Polypeptids, bei dem PEG an eine bestimmte Region des G-CSF-Polypeptids angeheftet ist, nämlich an den CD- oder AB-Loop. Diese Regionen werden im Klagepatent als vorteilhafte Regionen für die indirekte Anheftung von PEG identifiziert, weil die Anheftung von PEG an diesen Regionen die Halbwertszeit des entsprechend modifizierten G-CSF-Polypeptids erhöhen kann, ohne die biologische Funktion von G-CSF zu beeinträchtigen. Diese Lehre ist in den Abs. [0043], [0142] und [0145] des Klagepatentes beschrieben.
Wenn man zugunsten der Klägerin unterstellt, dass Herr Dr. F, nachdem Herr Dr. E die für die Bestimmung notwendigen Kristalle hergestellt hat, die Untersuchungen zur Bestimmung der dreidimensionalen Röntgenkristallstruktur von G-CSF vorgenommen hat oder jedenfalls unterstützend zu Seite stand, führt dies nicht zu einem Erfindungsbeitrag an dem Klagepatent. Dies findet seine Ursache nicht in der Behauptung der Klägerin, Röntgenstrukturanalysen würden ein reines Messverfahren beinhalten, welches ohne größeren Aufwand durchgeführt werden könne. Grund ist vielmehr, dass die dreidimensionale Struktur von G-CSF vom für den vorliegenden Rechtsstreit maßgeblichen Klagepatent nicht beansprucht wird. Diese wird zwar in Figur 5 des Klagepatentes beschrieben. Die dort beschriebenen Daten sind lediglich der Ausgangspunkt für die von Herrn Dr. E auf Grundlage der gewonnen Daten durchgeführten Struktur-Funktions-Analysen, welche zu der beanspruchten Erfindung geführt haben. Hinsichtlich dieser behaupten auch die Beklagten keinen Erfindungsbeitrag. Entsprechend führt das Klagepatent in Abs. [0059] zu Figur 5 aus, dass diese eine Liste der Koordinaten zeigt, die verwendet wurden, um ein computer-unterstütztes visuelles Bild der dreidimensionalen Struktur von G-CSF zu erzeugen. Hiermit wird deutlich gemacht, dass die auf Grund der röntgenkristallographischen Untersuchung gewonnen Ergebnisse Ausgangspunkt für die weiteren Untersuchungen waren, die zu der Erfindung nach dem Klagepatent geführt haben. Die röntgenkristallographischen Daten stellen jedoch nicht die Information bereit, die benötigt wurde, um zu der mit dem Klagepatent beanspruchten Erfindung zu gelangen; die Röntgenkristallstruktur zeigt lediglich die dreidimensionale Struktur von G-CSF, sie gibt aber keinen Aufschluss über den biologischen Wirkmechanismus von G-CSF, wie z.B. G-CSF mit seinem Rezeptor interagiert, oder welche Regionen oder Aminosäuren von G-CSF an der Rezeptorbindung beteiligt oder für die strukturelle Stabilität wichtig sind. Die Röntgenkristallstruktur gibt auch keinen Aufschluss darüber, welche Regionen des G-CSF-Polypeptids für eine Modifizierung zur Verfügung stehen, ohne die Aktivität zu vermindern, noch darüber, dass der CD-Loop und der AB-Loop nicht an der Rezeptorbindung beteiligt sind und vorteilhafte Anheftungsstellen für die indirekte Anheftung von PEG darstellen. Die aus der Röntgenstrukturanalyse gewonnen Daten sind auch nicht ohne Beachtung geblieben. Seite 32 Zeilen 9 ff., die Abbildungen 2 und 3 und die Atomkoordinaten in Abbildung 5 der Stammanmeldung zum Klagepatent, EP 0 612 XXX A1 (Anlage NK 27 zur Anlage B 2) geben die aus der Röntgenstrukturanalyse gewonnen Daten zur Kristallstruktur des G-CSF-Polypeptids wieder. Diese Daten entsprechen dem 1. und 2. Absatz auf Seite 5168 rechte Spalte und Abbildungen 2 und 3 der Veröffentlichung von F et al., The structure of granulocyte-colony-stimulating factor und ots relationship to other grwoth actors, Proc. Natl. Acad. Sci., Vo. 90, Seiten 5167 – 51717, 1993 (Anlage B 17, deutsche Übersetzung Anlage B 17a). Sie sind jedoch nicht Bestandteil der Erfindung des Klagepatentes.
Die Beklagten haben das Klagepatent widerrechtlich benutzt, woran sie ein zumindest fahrlässiges Verschulden trifft. Bei Anwendung der von ihnen im Geschäftsverkehr zu fordernden Sorgfalt hätten sie die Benutzung des Kla-gepatents erkennen und vermeiden können. Für die Zeit nach Patenterteilung schulden die Beklagten daher Ersatz des Schaden, welcher der Klägerin entstanden ist und noch entstehen wird, Art. 64 EPÜ, § 139 Abs. 2 PatG.
Da die genaue Schadenshöhe derzeit noch nicht feststeht, die Klägerin nämlich keine Kenntnis über den Umfang der Benutzungs- und Verletzungshandlungen durch die Beklagten hat, hat sie ein rechtliches Interesse gemäß § 256 ZPO daran, dass die Schadensersatzpflicht der Beklagten dem Grunde nach festgestellt wird. Um die Klägerin in die Lage zu versetzen, den ihr zustehenden Anspruch auf Schadensersatz zu beziffern, sind die Beklagten verpflichtet, im zuerkannten Umfange über ihre Benutzungshandlungen Rechnung zu legen, Art. 64 EPÜ, §§ 242, 259 BGB, 140b Abs. 3 PatG. Im Rahmen der gemäß Art. 64 EPÜ, § 140 b PatG bestehenden Auskunftspflicht haben die Beklagten außerdem die betreffenden Belege zu überlassen (vgl. OLG Düsseldorf, InstGE 5, 249 – Faltenbalg). Hinsichtlich der Angebotsempfänger ist den Beklagten ein Wirtschaftsprüfervorbehalt einzuräumen (OLG Düsseldorf, InstGE 3, 176 – Glasscheiben-Befestiger).
Dem Einwand der Beklagten der Antrag zu Ziffer I.2.a) sei zu weitgehend und mit dem Antrag zu Ziffer I.1.a) redundant ist insoweit zuzustimmen, als sich die Anträge in ihrem Inhalt tatsächlich entsprechen. Von einer Zusammenfassung wurde aus Gründen der Übersichtlichkeit dennoch abgesehen. Es ist demgegenüber nicht zu erkennen, aus welchem Grund die Angaben zu Ziffer I.2.a) – Herstellungsmengen und -zeiten – zu weitgehend sein sollten. Die Beklagte zu 2) ist die Herstellerin der angegriffenen Ausführungsform, so dass mit dem Antrag auf Auskunft- und Rechnungslegung Informationen über die Herstellungsmengen und -zeiten verlangt werden können.
Soweit die Klägerin auch im Rahmen der gemäß § 259 BGB bestehenden Auskunftspflicht die Vorlage von Belegen begehrt hat, war dem nicht nachzukommen, da die Klägerin für deren Üblichkeit weder konkrete Tatsachen vorgetragen hat noch entsprechendes ersichtlich ist (vgl. OLG Düsseldorf, Urt. v. 7. August 2014, I-2 U 8/14).
Unbegründet ist auch der Einwand der Beklagten, die Darlegung der im Antrag zu Ziffer I.1. und Ziffer I.2. geforderten Angaben sei unverhältnismäßig im Sinne des § 140b Abs. 4 PatG. Den Beklagten wäre es nur unter unverhältnismäßig großem Aufwand möglich, die geforderten Angaben hinsichtlich der einzelnen Lieferungen bereitzustellen, was sich aus der Komplexität der Liefer- und Vertriebsketten ergebe. Überdies habe die Klägerin nur ein begrenztes Interesse an diesen Angaben, da ihr die relevanten Verkaufsdaten aus öffentlich zugänglichen Datenbanken zugänglich seien. Dieses Vorbringen, das von der Klägerin in der mündlichen Verhandlung in Abrede gestellt wurde, kann eine Unverhältnismäßigkeit nicht begründen. Vorweggeschickt werden kann, dass sich der Einwand der Unverhältnismäßigkeit nur auf die Angaben zu Ziffer I.1. beziehen kann, da mit dieser die Angaben nach § 140b PatG tenoriert werden. Dass die Auskunft für den Auskunftspflichtigen mit Aufwand und Mühen verbunden ist, führt für sich genommen nicht zu einer Unverhältnismäßigkeit, denn dies ist der Regelfall. Nur wenn der Aufwand in keinem Verhältnis mehr zu dem für den Verletzten aus der Auskunft entstehenden Nutzen steht, kann die Verhältnismäßigkeit zweifelhaft sein. Dies ist vorliegend indes nicht der Fall. Zwar mag die Klägerin Verkaufsdaten aus öffentlich zugänglichen Daten, wie insbesondere der IMS-Health, erhalten können. Die insoweit zugänglichen Daten, nach Angaben der Beklagten Rechnungen und Lieferscheine, über deren konkreten Inhalt die Kammer keine Kenntnis hat, decken jedoch nicht den Umfang der geforderten Angaben ab, die die Klägerin benötigt, um ihr Auskunftsbegehren nach § 140b Abs. 1 und 2 PatG zu befriedigen, nämlich Auskunft über die Bezugsquellen und Vertriebswege zu erhalten.
Die Klägerin hat demgegenüber keinen Anspruch darauf, dass es die Beklagten über das Ende der Laufzeit des Klagepatentes hinaus unterlassen, patentgemäße Arzneimittel herzustellen und zu vertreiben.
Die Geltendmachung eines Anspruchs auf Beseitigung wird durch das Patentgesetz nicht ausgeschlossen. Das Patentgesetz gesteht einem Schutzrechtsinhaber bei rechtswidriger Verletzung seines Schutzrechtes für die Dauer des Schutzrechtes Ansprüche auf Unterlassung sowie im Falle des Verschuldens den Ersatz des daraus entstandenen Schadens zu. Neben diesen Ansprüchen kommen darüber hinaus aber auch Ansprüche auf Beseitigung von Störungen in Betracht, und zwar dann, wenn die genannten Sanktionen nicht ausreichen, um mit der Schutzrechtsverletzung verbundene weitergehende Beeinträchtigungen der Rechte des Schutzrechtsinhabers wirksam zu kompensieren. Solche Beseitigungsansprüche sind zwar im Patentgesetz, im Gegensatz zum Wettbewerbsrecht, § 8 Abs. UWG, nicht ausdrücklich vorgesehen; sie ergeben sich indes aus einer entsprechenden Anwendung des für den Schutz des Sacheigentums geltenden Rechtsgedankens des § 1004 BGB. Zur Beseitigung eines durch eine Schutzrechtsverletzung ausgelösten Störungszustandes kann der Schutzrechtsinhaber von dem Verletzer die Vornahme oder Unterlassung von Handlungen verlangen, soweit dies im Einzelfall erforderlich ist, um die Störung wirksam abzuwenden. Hierzu zählen, wie Brodeßer in der Festschrift von Gamm (1991, Seite 345, 346) ausführt, Fälle, in denen durch die Verletzungshandlung eine körperliche Sache entstanden ist, deren bloßes Vorhandensein oder drohender Gebrauch den Schutzrechtsinnhaber in der Ausübung seines Ausschließlichkeitsrechts beeinträchtigt. So kann der Beseitigungsanspruch dahin gehen, dass der Verletzer zur Vernichtung der unter Verletzung eines Schutzrechts widerrechtlich hergestellten Gegenstände verurteilt wird oder auch dahin, die ausschließlich zur rechtswidrigen Herstellung der geschützten Gegenstände bestimmten Vorrichtungen und Arbeitsmittel unbrauchbar zu machen.
Einem solchen Anspruch auf Beseitigung steht die zeitliche Begrenzung des Schutzrechts nicht entgegen, so dass auch nach Ablauf des Schutzrechts noch bestehende Störungszustände einem Ausgleich durch Zubilligung eines Beseitigungsanspruchs zugänglich sind (Busse/Kaess, Patentgesetz, 7. Aufl. § 140a PatG Rn. 9). In Entsprechung zu diesen Grundsätzen hat der Bundesgerichtshofes in der Entscheidung „Ethofumesat“ (GRUR 1990, 997, 1001) entschieden, dass über die Laufzeit des Patents hinaus fortwirkenden Störungszuständen, die von während der Laufzeit des Schutzrechts begangenen Eingriffshandlungen ausgehen, mit einem Beseitigungsanspruch analog § 1004 BGB begegnet werden kann, sofern die Gefahr besteht, dass sich diese Störungszustände auch noch nach dem Ablauf des Patents zum Nachteil des Schutzrechtsinhabers auf dessen Vermögenslage auswirken. Entsprechend sprach der Bundesgerichtshof in dem den Parteien bekannten Sachverhalt, auf dessen Wiedergabe verzichtet wird, dem Schutzrechtsinhaber gegen den Verletzer ein Verbot einer Verwendung der Ergebnisse der Feldversuche zur Begründung eines Antrages auf Zulassung des Pflanzenbehandlungsmittels bei der Biologischen Bundesanstalt zu. Das Verwertungsverbot war dabei auf denjenigen Zeitraum nach Ablauf des Patents beschränkt, der dem Zeitraum entsprach, während dessen die schutzrechtsverletzenden Feldversuche vor dem Ablauf des Patents durchgeführt worden waren. Im Anschluss an diesen Zeitraum befinde sich der Schutzrechtsinhaber, dem Sinn und Zweck des Beseitigungsanspruchs entsprechend, in der gleichen Situation, in der er sich befinden würde, wenn der Verletzer sich die für die Zulassung des Pflanzenbehandlungsmittels erforderlichen Prüfungsergebnisse nicht widerrechtlich während der Laufzeit des Patents, sondern rechtmäßig erst nach dessen Ablauf verschafft hätte. Dieser Anspruch ist, wie der vom Bundesgerichtshof entschiedene Fall zeigt, nicht auf die Beseitigung derjenigen Störungszustände und nachteiligen Wirkungen der Schutzrechtsverletzung beschränkt, die während der Laufzeit des Schutzrechts eintreten und das Vermögen des Schutzrechtsinhabers während dieser Zeit beeinträchtigen; er dient gleichermaßen auch der Beseitigung der über die Laufzeit des Schutzrechts hinaus fortwirkenden Störungszustände, dies jedenfalls dann, wenn die Gefahr besteht, dass sich die Störung auch noch nach dem Ablauf des Schutzrechts nachteilig auf die Rechtsposition des Schutzrechtsinhabers auswirkt. Die Zubilligung eines solchen über die Geltungsdauer des Schutzrechts hinauswirkenden Beseitigungsanspruchs bedeutet nicht etwa eine faktische Verlängerung des zeitlich begrenzten Schutzrechts. Es geht vielmehr um die Herstellung eines störungsfreien Zustands, wie er ohne die widerrechtliche Schutzrechtsverletzung bestehen würde (Brodeßer, a.a.O, S. 349).
Einen entsprechenden Beseitigungsanspruch hat auch das Landgericht Düsseldorf in der Entscheidung „Antihistamine“ (InstGE 1, 19, 22) anerkannt und ausgeführt, dass über die Laufzeit des Patents hinaus fortwirkenden Störungszuständen, die von während der Laufzeit des Schutzrechts begangenen Eingriffshandlungen ausgehen, mit einem Beseitigungsanspruch analog § 1004 BGB begegnet werden kann, sofern die Gefahr besteht, dass sich diese Störungszustände auch noch nach dem Ablauf des Patents zum Nachteil des Schutzrechtsinhabers auf dessen Vermögenslage auswirken.
Der fortdauernde Störungszustand bildet die materielle Anspruchsgrundlage für den Beseitigungsanspruch. Es muss ein Zustand entstanden sein, der sich für den Verletzten als eine sich ständig erneuernde und fortwirkende Quelle der Störung darstellt, welcher im Rechtsstreit noch im Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung fortbesteht. Der Anspruch ist in seiner Rechtsfolge auf die Beseitigung der Beeinträchtigung gerichtet. Eine bestimmte Maßnahme kann nur verlangt werden, wenn nur sie allein zur Störungsbeseitigung in Betracht kommt. Sie hat sich nach Treu und Glauben im Rahmen dessen zu halten, was zur Beseitigung der Beeinträchtigung erforderlich und für den Schuldner zumutbar ist (BGH, a.a.O. – Ethofumesat; Busse/Kaess, a.a.O. Rn. 11). In der Entscheidung des Bundesgerichtshofes „Ethofumesat“ war der Anspruch auf ein Verwertungsverbot der gewonnen Prüfergebnisse gerichtet. In der Entscheidung des Landgerichts Düsseldorf „Antihistamine“ wurde der Patentverletzerin die Ausführung von Bestellungen untersagt. Im Falle eines durch patentverletzende Handlungen erzielten Zeitvorsprungs für den Wettbewerb nach Patentablauf kann nach Benkard (Benkard/Rogge/Grabinski, Patentgesetz, 10. Aufl. § 139 PatG Rn. 38 mit Verweis auf Brodeßer, a.a.O.) die Beseitigung des Zeitvorsprungs verlangt werden. Wie diese Beseitigung des Zeitvorsprungs erreicht werden kann, ob durch konkrete Maßnahmen der Störungsbeseitigung oder durch eine generelle Unterlassung, wird nicht gesagt.
Dass die von den Beklagten während der Laufzeit des Klagepatentes vorgenommenen patentverletzenden Handlungen einen solchen Anspruch nach sich ziehen, ist nicht zu erkennen und kann den Darlegungen der Klägerin auch nicht entnommen werden. Denn dass eine Störung durch die vor Ablauf der Schutzdauer des Klagepatentes erfolgte Benutzung bis zum Zeitpunkt der mündlichen Verhandlung besteht und fortwirkt, vermag die Kammer nicht festzustellen.
So stützt die Klägerin ihre Argumentation zunächst auf den Umstand, dass die Beklagten bereits während der Laufzeit des Klagepatentes die angegriffene Ausführungsform in einem über das Versuchsprivileg hinausgehenden Umfang hergestellt haben, um ihren Pflichten nach § 52 b AMG nachzukommen, nämlich eine angemessene und kontinuierliche Bereitstellung des Arzneimittels sicherzustellen, damit der Bedarf der Patienten gedeckt ist. Dass die während der Laufzeit des Klagepatentes rechtswidrig hergestellten Mengen der angegriffenen Ausführungsform noch im Verkehr sind, mithin noch zu einem fortdauernden Störungszustand beitragen, kann jedoch nicht festgestellt werden. Die Klägerin hat zu diesem Umstand keine konkreten Tatsachen vorgetragen. Es wird nicht verkannt, dass die Klägerin keinen Einblick in Geschäftsinterna der Beklagten wie Herstellungsmengen und –zeiten sowie Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform hat. Die Schwierigkeit entsprechende Angaben zu machen entbindet dennoch nicht von konkreten Darlegungen. Dass die Klägerin schlechterdings außerstande ist Angaben zu machen, ist nur schwer vorstellbar. Gerade die Klägerin als ein im Arzneimittelsektor tätiges und forschendes Unternehmen müsste über detaillierte Kenntnisse zu den Abläufen bei Markteintritt eines neuen Arzneimittelproduktes verfügen. Die Klägerin selbst bzw. ihre Tochtergesellschaft, die A GmbH, vertreibt mit den Produkten B® und C® G-CSF-Polypeptide, so dass ihr Angaben jedenfalls zu eigenen Herstellungsabläufen und –zeiten sowie Haltbarkeitsdaten ohne weiteres möglich sind. Möglicherweise könnten entsprechende Daten auch, was der Kammer nicht bekannt ist, den für den Pharmabereich öffentlich zugänglichen Datenbanken entnommen werden. Die Tatsache, dass von der während der Laufzeit des Klagepatentes bereits hergestellten angegriffenen Ausführungsform noch eine Störung ausgeht, kann auch nicht als unstreitig angesehen werden. Die Beklagten haben zwar die Existenz entsprechender Chargen nicht bestritten. Sie haben indes bestritten, dass noch ein andauernder Störungszustand besteht. In Ermangelung eines konkreten Tatsachenvortrages der Klägerin bedurfte es auch eines konkreten Bestreitens der Beklagten nicht.
Auch der weitere Vortrag der Klägerin, dass die Beklagten auf Grund ihres vorzeitigen Markteintritts Vorteile beim Abschluss langfristiger Verträge erworben hätten, vermag mangels Vorliegens konkreter Tatsachen das Fortbestehen eines Störungszustandes nicht begründen. NUB-Anträge (Neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden), auf welche sich die Klägerin bezieht, werden jeweils bis zum 31. Oktober für das jeweilige folgende Jahr gestellt. Die NUB-Verträge bieten den Vertragsparteien im Gesundheitssektor die Möglichkeit, zeitlich befristete Vergütungen für noch nicht mit Fallpauschalen sachgerecht abgerechnete neue Untersuchungs- und Behandlungsmethoden (sog. NUB-Entgelte) zu vereinbaren. Diese so vereinbarten Entgelte besitzen eine Gültigkeit von einem Jahr und gelten jeweils individuell für das beantragende Krankenhaus. Bis Ende Oktober 2013 haben 242 Krankenhäuser einen NUB-Antrag für die angegriffene Ausführungsform für 2014 gestellt. Bei diesen Anträgen müssen nach den Ausführungen der Klägerin u.a. Informationen über die zu erwartende Anzahl zu behandelnder Patienten sowie über die damit verbundene Änderung der entstehenden Kosten, d.h. insbesondere über den zu erwartenden Preis, von den Krankenhäusern angegeben werden. Diese Informationen liegen den Krankenhäusern über die Angaben der Beklagten vor. Zu diesen Informationen waren die Beklagten einzig auf Grund ihres vorzeitigen, vor Ablauf des Klagepatentes erfolgten Markteintritts in der Lage. Hätten die Beklagten mit dem Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform erst im Jahr 2014 begonnen, wären die Krankenhäuser, welche NUB-Anträge bis 31. Oktober 2013 gestellt haben, nicht in die Lage versetzt mit dem Sozialleistungsträger entsprechende Vereinbarungen zu schließen. Dass die NUB-Anträge jedoch zugunsten der Beklagten beschieden werden, ist nicht abzusehen. Auch ist nicht zu erkennen, dass selbst bei Abschluss entsprechender Vereinbarungen von 242 Krankenhäusern mit den Sozialleistungsträgern die spezialgesetzlichen Regelungen des Patentgesetzes nicht ausreichen, um die Beeinträchtigung der Rechte der Klägerin wirksam auszugleichen. Dass ein Schadensersatzanspruch etwaige NUB-Vereinbarungen nicht kompensiert, ist nicht dargetan worden.
Soweit die Klägerin weiterhin darauf verweist, dass sich die Beklagten durch die vorzeitige Herstellung und den Vertrieb der angegriffenen Ausführungsform einen Vorsprung verschafft hätten, welcher vorzeitig ein Konkurrenzprodukt geschaffen habe, so dass ein Eingriff in ihre Gestaltungsfreiheit erfolgt sei, so ist fraglich, ob dies einen Störungszustand begründet, dem mit einem Beseitigungsanspruchs zu begegnen ist. Denn jeder Markteintritt eines Konkurrenzproduktes beinhaltet einen Eingriff in die Gestaltungsfreiheit, da das eigene Produkt nunmehr einer Konkurrenzlage ausgesetzt ist, welche unter anderem zu einem Preisdruck für das eigene Produkt führen kann. Dass dies vorliegend unter Missachtung der Schutzrechtslage geschehen ist, führt zu keiner anderen Beurteilung. So kann bereits nicht festgestellt werden, dass der Markteintritt der angegriffenen Ausführungsform eine Herabsetzung des Arzneimittelabgabepreises für die Produkte der Klägerin bedingte. Überdies stellt das Regelungssystem des Patentgesetzes der Klägerin Kompensationsansprüche zur Verfügung. Dass diese nicht ausreichen, ist nicht zu erkennen. Soweit die Klägerin auch andere Fallgestaltungen als einen Preisdruck unter einem Eingriff in die Gestaltungsfreiheit verstanden wissen will, ist entsprechendes nicht vorgetragen worden.
Da mithin bereits nicht festgestellt werden kann, dass von dem vorzeitigen Markteintritt der Beklagten noch Störungen ausgehen, sieht sich die Kammer auch nicht in der Lage, wie von der Klägerin als „minus“ zur Unterlassung begehrt, eine konkrete Maßnahme zur Beseitigung auszusprechen.
Es besteht weder Veranlassung zur Aussetzung des Rechtsstreits im Hinblick auf die von der Beklagten zu 1) erhobene Nichtigkeitsklage noch vor dem Hintergrund der Vindikationsklage vor dem Landgericht München I.
Im Hinblick auf die gegen das Klagepatent erhobene Nichtigkeitsklage besteht keine Veranlassung zur Aussetzung gemäß § 148 ZPO.
Trotz Ablaufes der Schutzdauer des Klagepatentes besteht kein Anlass von dem vorstehend beschriebenen Maßstab der überwiegenden Wahrscheinlichkeit der Vernichtung des Klagepatentes abzuweichen (a.A. LG Mannheim, Beschl. v. 27. Mai 2011, 7 O 65/120, BEckRS 2012, 02785; Benkard/Rogge/Grabinski, PatG, 10. Aufl. § 139 PatG Rn. 107). Zwar steht ein auf Art. 64 EPÜ, § 139 PatG basierender in die Zukunft gerichteter Unterlassungsanspruch nicht mehr im Raum, so dass nicht im Wege der Aussetzung nach § 148 ZPO eine Suspendierung des dem Patentinhaber durch die Patenterteilung vom Staat auch für Gerichte bindend verliehenen Verbotsrechts für eine erhebliche Zeitspanne erreicht würde. Dennoch rechtfertigt der vorliegende Sachverhalt eine Beibehaltung des Maßstabes einer hohen Wahrscheinlichkeit der fehlenden Rechtsbeständigkeit. Die Klägerin macht gestützt auf § 1004 BGB analog einen Unterlassungsanspruch geltend. Voraussetzung eines solchen Beseitigungsanspruchs ist, wie ausgeführt, das Vorliegen eines über die Laufzeit des Schutzrechtes hinaus wirkenden Störungszustandes. Ob ein solcher Störungszustand gegeben ist, beurteilt sich im Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung. Würde nunmehr auf Grund des Umstandes, dass die Schutzdauer des Klagepatentes abgelaufen ist, eine Aussetzung unter geringeren Maßstäben angenommen, würde dem Patentinhaber die Geltendmachung eines Beseitigungsanspruches nach § 1004 BGB analog faktisch verwehrt, da ein andauernder Störungszustand nach Abschluss eines Nichtigkeitsverfahrens mit ganz überwiegender Wahrscheinlichkeit nicht mehr begründet werden könnte.
Dass in dem zwischen den Parteien geführten einstweiligen Verfügungsverfahren, 4c O 84/13, bereits Zweifel am Rechtsbestand des Verfügungsgrundes ausgereicht haben, um einen solchen zu verneinen, während in dem vorliegenden Hauptsacheverfahren eine überwiegende Wahrscheinlichkeit der Vernichtung des Klagepatentes von den Beklagten dargelegt werden muss, ist dem Umstand geschuldet, dass bekanntermaßen die Anforderungen an die Darlegung des Rechtsbestandes eines Patentes im einstweiligen Verfügungsverfahren und einem Hauptsacheverfahren unterschiedlich verteilt sind.
Hiervon ausgehend vermag die Kammer eine überwiegende Wahrscheinlichkeit der Vernichtung des Klagepatentes im Nichtigkeitsverfahren vor dem Bundespatentgericht auf Grund der Einwände der fehlenden Neuheit, erfinderischen Tätigkeit, Ausführbarkeit und der unzulässigen Erweiterung nicht festzustellen.
Vor dem Hintergrund des Einwands der Neuheit machen die Beklagten geltend, dass die EP 0 401 384 (Anlage NK 14, deutsche Übersetzung Anlage NK 15 zur Anlage B 2, nachfolgend Anlage NK 14/15), die WO 92/16555 A1 (Anlage NK 44, deutsche Übersetzung Anlage NK 45 der Anlage B 21, nachfolgend Anlage NK 44/45) und die EP 0 473 268 A2 (Anlage NK 16, deutsche Übersetzung Anlage NK 17 zur Anlage B 2, deutsche Übersetzung Anlage KS 4 zur Anlage HL 15, nachfolgend Anlage NK 16) die Lehre nach dem Klagepatent neuheitsschädlich vorwegnehmen würden, da eine Nacharbeitung der in den Entgegenhaltungen beschriebenen Versuche zu einem Produkt führen würde, welches den Gegenstand der Lehre nach dem Klagepatent neuheitsschädlich vorwegnehmen würde.
Es entspricht der ständigen Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs wie derjenigen des Europäischen Patentamtes, dass, wenn ein bestimmter Stoff nicht ausdrücklich genannt ist, eine Offenbarung sich nicht aus gedanklichen Schlussfolgerungen, z.B. über den Inhalt einer Mischung herleiten lässt (vgl. BGH, GRUR 2010, 123 – Escitalopram; EPA T 296/87; T 1046/97). Auch sind durch die Mitteilung eines Begriffs (z.B. einer allgemeinen Strukturformel) die darunter fallenden einzelnen Verbindungen als solche nicht neuheitsschädlich offenbart. Um sie dem Fachmann im Sinne einer Neuheitsprüfung an die Hand zu geben, bedarf es in der Regel weitergehender Informationen insbesondere zu ihrer Individualisierung (BGH, GRUR 2009, 382 – Olanzapin).
Die Rechtsprechung lässt jedoch auch eine Offenbarung aus dem Ergebnis der Nacharbeitung eines vorveröffentlichten Versuchs am Prioritätstag zu.
Nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofes (GRUR 2000, 296 –Schmierfettzusammensetzung) ist die Neuheit eines chemischen Stoffes dann gegeben, wenn er vor dem Zeitrang der Anmeldung der Öffentlichkeit nicht zugänglich gemacht worden war. Zugänglich ist der Stoff, wenn er so konkret beschrieben ist, dass ein Fachmann ihn ohne weiteres der Beschreibung entnehmen und herstellen kann. Durch die Beschreibung eines Herstellungsverfahrens sind der Fachwelt diejenigen Kenntnisse zugänglich gemacht, die beim Nacharbeiten unmittelbar und zwangsläufig offenbart werden (BGH, NJW 1988, 3207 – Neuheit einer chemischen Verbindung; BGH, NJW 1980, 1280 – Terephtalsäure). Auch die Zugänglichkeit eines Stoffes auf Basis der Nacharbeitung eines vorveröffentlichten Beispiels setzt nach der Rechtsprechung des Europäischen Patentamtes (T 793/93) voraus, dass das zwangsläufige Ergebnis der Nacharbeitung und damit das spezifische Ergebnis eines solchen vorveröffentlichten Beispiels jenseits jeden vernünftigen Zweifels liegt. Wahrscheinlichkeitsüberlegungen hinsichtlich dessen, was das mögliche Produkt sein könnte, wenn man der beschriebenen Offenbarung und den Instruktionen eines vorveröffentlichen Beispiels folgt, sind unzulässig. Um die Neuheit zu verneinen, muss daher nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofes ein Stoff entweder konkret beschrieben sein oder sich bei der Nacharbeitung der dargestellten Lehre unmittelbar und zwangsläufig ergeben. Gleiches gilt nach der Rechtsprechung des Europäischen Patentamtes.
Soweit die Beklagten zur Frage des anzuwendenden Maßstabes auf die Entscheidung „Gelomyrtol“ (GRUR, 2013, 51) des Bundesgerichtshofs verweisen, findet diese vorliegend keine Anwendung. Nach den Ausführungen des Bundesgerichtshofes in der Entscheidung „Gelomyrtol“ kommt es für die Neuheit eines Stoffs oder einer Zusammensetzung darauf an, ob der Stoff oder die Bestandteile der Zusammensetzung allgemein verfügbar sind oder jedenfalls der Fachmann in der Lage ist, den Gegenstand des Patentes mit Hilfe seines Fachwissens und –könnens in die Hand zu bekommen. Es könne, so der Bundesgerichtshof, dahinstehen, ob es dazu bereits genügt, dass ein erfindungsgemäßer Gegenstand auf dem Markt erhältlich ist, wie dies bei dem Produkt Gelomyrtol forte der Fall war. Denn jedenfalls genüge es, wenn ein solcher Gegenstand von Fachmann analysiert und ohne unzumutbaren Aufwand reproduziert werden kann. Bei einer nicht ohne weiteres identifizierbaren komplexen Zusammensetzung reiche es hierfür aus, wenn der Fachmann eine überschaubare Anzahl plausibler Hypothesen über die mögliche Beschaffenheit der Zusammensetzung entwickeln könne, von denen sich eine mit ihm zur Verfügung stehenden Mitteln analysieren lasse. Ein in jeder Hinsicht eindeutiges Ergebnis, das jede denkbare Zusammensetzung mit Sicherheit ausschließe, sei dazu nicht erforderlich. Es reiche aus, dass für den Fachmann keine vernünftigen Zweifel an dem Ergebnis seiner Analyse bestehen.
Mit einer solchen Fallkonstellation ist der vorliegende Sachverhalt nicht vergleichbar. Denn das Produkt Gelomyrtol forte, welches Gegenstand der genannten Entscheidung des Bundesgerichtshofes war, war seit Jahren auf dem Markt und seit seiner Zulassung durch das Bundesamt für Arzneimittel bekannt als ein Gemisch aus 66 % Eukalyptusöl, 32 % Orangen(schalen)öl, 1 % Myrtenöl und 1 % Zitronenöl. Dem Fachmann war auch bekannt, dass nur wenige Öle α-Pinen, Limonen und 1,8-Cineol als Hauptbestandteile enthalten. Insbesondere wusste der Fachmann auf Grund seines allgemeinen Fachwissens, dass Eukalyptusöl als Hauptbestandteil 1,8-Cineol und als Nebenkomponente hauptsächlich α-Pinen enthält und dass Orangenöl zu über 90 % aus Limonen besteht. Weiterhin war ihm bekannt, dass Eukalyptusöl traditionell zur Behandlung von Atemwegserkrankungen Verwendung findet. Der Fachmann hatte daher Veranlassung zu der Hypothese, dass Gelomyrtol forte Eukalyptus- und Orangenöl enthält. Auf Basis dieses Wissens war ihm daher die Identifizierung der die Hauptkomponenten darstellenden ätherischen Öle ohne unzumutbaren Aufwand möglich.
Gleiches gilt im vorliegenden Fall nicht. Denn der Fachmann verfügte zum Prioritätszeitpunkt weder über Kenntnisse über die Möglichkeit einer ortspezifischen PEGylierung von G-CSF-Polypeptiden noch waren ihm am CD- oder AB-Loop PEGylierte G-CSF-Polypeptide aus dem Stand der Technik bekannt, so dass der Fachmann bereits nicht über eine überschaubare Anzahl plausibler Hypothesen verfügte. Insoweit kommt es daher um die Neuheit der Erfindung nach dem Klagepatent in Frage zu stellen, nicht auf eine einfache Analyse und Reproduzierung ohne unzumutbaren Aufwand an. Vielmehr muss, wie dargestellt, die chemische Verbindung das unmittelbare und zwangsläufige Ergebnis der Nacharbeitung bilden.
Dies ist vorliegend nicht überwiegend wahrscheinlich.
Die Entgegenhaltung Anlage NK14/15 offenbart, dass PEG kovalent über Amino-gruppen (Beispiele 1 bis 3) oder Carboxylgruppen (Beispiel 4) an ein Polypeptid, genauer G-SCF, gebunden werden können. Soweit in den Beispielen 1 bis 3 eine PEGylierung von Aminogruppen beschrieben wird, ist dies für die vorliegende Frage der neuheitsschädlichen Vorwegnahme der Lehre nach dem Klagepatent ohne Relevanz, da freie Aminogruppen – wie zwischen den Parteien unstreitig – weder im AB-Loop noch im CD-Loop vorhanden sind. Entsprechend kommt daher nur eine Offenbarung der erfindungsgemäßen Lehre über das Beispiel 4 – PEGylierung von Carboxylgruppen – in Betracht.
Die Beklagten machen vor dem Hintergrund der Offenbarung der Entgegenhaltung geltend, dass es zu erwarten sei, dass die Bindung des PEG überall dort erfolge, wo die Carboxylgruppen der Glutaminsäure zugänglich seien, nämlich Glu123 und Glu124 im CD-Loop. Die Beklagten haben das Beispiel nicht nachgearbeitet. Auf Grund des Vorhandenseins von zwölf weiteren Carboxylgruppen stellt eine PEGylierung am CD-Loop kein zwingendes Ergebnis dar.
Carboxylgruppen werden über die Aminosäuren Asparaginsäure und Glutaminsäure sowie den C-Terminus zur Verfügung gestellt. Die SEQ NO: 2 zeigt in Pos. 123 und 124, d.h. im CD-Loop, zwei Glutaminsäurereste auf. Weitere Glutamin- und Asparaginsäurereste sind vorhanden, insgesamt gibt es 14 Positionen, wie auch die Anlage KS 5 zur Anlage HL 15 zeigt, nämlich Glu20, Asp28, Glu34, Glu46, Glu47, Glu94, Glu99, Asp105, Asp110, Asp113, Glu123, Glu124, Glu163 und die C-terminale Carboxylgruppe.
In Beispiel 4 beschreibt die Entgegenhaltung wie die PEGylierung von Carboxylgruppen durchzuführen ist. Menschliches G-CSF und aktiviertes PEG mit dem 60-fachen des Molaren der Anzahl der freien Carboxylgruppen des menschlichen G-CSFs wurden in Gegenwart von 0,05 M 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) bei Raumtemperatur über Nacht inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1 M Natriumacetat (pH 4,75) abgebrochen und weiter bei 25° C in Gegenwart von 0,5 M Hydroxylamin für 5 Stunden inkubiert, um Tyrosinreste zu regenerieren. Das resultierende Produkt wurde mit Gelchromatographie auf TSK G3000SW unterzogen, das mit 10 mM Natriumacetat (pH 5,5) äquilibriert worden war, um den mit PEG modifizierten menschlichen G-CSF von nicht-umgesetztem menschlichen G-CSF und Reagenz abzutrennen. Das Molekulargewicht der Produkte wies folgende Verteilung auf: 27 K (70 %), 35 K (20 %) und 42 K (10 %). Zwischen den Parteien unstreitig weist ein Molekulargewicht von 27 K auf eine einfache PEGylierung von G-CSF hin, wobei über das Ergebnis einer einfachen PEGylierung des G-CSF-Polypeptids nicht der Schluss auf den Ort der PEGylierung gezogen werden kann, da mittels SDS-PAGE keine Auftrennung von im Molekulargewicht identischen Positionsisomeren erfolgt.
Wenn man den Streitpunkt der Parteien außer Acht lässt, dass im Beispiel 4 keine konkreten Angaben zur Verfahrensführung gemacht werden, kann nicht festgestellt werden, dass bei einer Nacharbeitung der Versuchsbeschreibung eine PEGylierung zwangsläufig am CD-Loop des G-CSF-Polypeptids erfolgt. Solches ergibt sich weder anhand der in der Entgegenhaltung erfolgten Messungen zur biologischen Aktivität des PEGylierten Reaktionsproduktes noch anhand von Überlegungen zur Zugänglichkeit der Carboxylgruppen der Aminosäuren im G-CSF-Polypeptid.
Die Beklagten schließen eine PEGylierung des G-CSF-Polypeptids am CD-Loop aus den Ergebnissen der im Beispiel 6 untersuchten biologischen Aktivität des aus Beispiel 4 erhaltenen Produktes. Danach wurden ICR-Mäuse für in-vivo-Tests auf pharmakologische Aktivität des aus Beispiel 4 erhaltenen PEGylierten G-CSF-Polypeptids verwendet. Proben des intakten menschlichen G-CSFs und des Produktes aus Beispiel 4 wurden den Mäusen intravenös injiziert. 24 Stunden nach der Injektion wurde Blut aus der Orbitalvene entnommen und die Neutrophilenzahl gezählt. Danach ist festgestellt worden, dass das gemäß Beispiel 4 erhaltene PEGylierte-G-CSF die Neutrophilenzahl um 2,1 gegenüber 1,4 des intakten menschlichen G-CSF erhöht hat.
Beispiel 6 zeigt jedoch nur, dass eine Erhöhung der biologischen Aktivität des Reaktionsproduktes aus Beispiel 4 zu nicht PEGyliertem G-CSF eingetreten war. Die bestimmte Aktivität zeigt aber nur, dass Moleküle mit einer gewissen Aktivität in der Mischung über einen gewissen Zeitraum vorhanden waren. Dies lässt keinen Schluss auf die Spezies zu, welche die Aktivität hervorgerufen hat und wie diese ausgestaltet ist. Der gemessene biologische Effekt kann ebenso auf eine PEGylierung am C-Terminus oder einer anderen frei zugänglichen reaktiven Carboxylgruppe in den G-CSF-Helices zurückzuführen sein. Denn auch die Anheftung von PEG an unvorteilhaften Orten des Proteins kann zu einem PEGylierten Produkt führen, das auf Grund der Erhöhung der Verweildauer in in vivo Assays bessere Ergebnisse liefert als das nicht PEGylierte Produkt. Denn auch die PEGylierung an unvorteilhaften Stellen kann einen Angriff von Proteasen, welche das Polypeptid abbauen, erschweren.
Die in Beispiel 6 beschriebenen Ergebnisse der biologischen Aktivität des carboxyPEGylierten Produktes sind im Vergleich zu den im Beispiel 7 beschriebenen Ergebnissen für das aminoPEGylierte G-CSF auch vergleichsweise gering. Im Beispiel 6 zeigte das carboxyPEGylierte G-CSF einen Wert von 2,1 im Vergleich zu 1,5 für nichtPEGyliertes G-CSF. Das aminoPEGylierte G-CSF aus Beispiel 7 wies eine Erhöhung der Neutrophilenanzahl um 12,9 gegenüber 2,2 auf. Diese in Beispiel 6 gezeigte vergleichsweise relativ geringe Erhöhung für carboxyPEGyliertes G-CSF lässt vermuten, dass selbst wenn die Verweildauer von G-CSF möglicherweise erhöht worden ist, die spezifische biologische Aktivität auf Grund der PEG Anheftung verringert und PEG möglicherweise nicht im CD-Loop angeheftet war. Die (geringe) Erhöhung des biologischen Effektes ist daher möglicherweise viel zu gering, um die Annahme zu rechtfertigen, dass die Erhöhung der Neutrophilenzahl das Ergebnis eines am CD-Loop PEGylierten G-CSF-Polypeptids ist. Die geringe Erhöhung der Aktivität kann daher auch auf G-CSF-Polypeptide zurückzuführen sein, die an anderer Stelle PEGyliert waren.
Es wird nicht verkannt, dass das in Beispiel 7 untersuchte aminoPEGylierte G-CSF-Polypeptid PEG mit einem Molekulargewicht von 10.000 Da aufwies. Dass nur auf Grund dieses Umstandes die biologische Aktivität gegenüber der in Beispiel 6 untersuchten biologischen Aktivität des carboxyPEGylierten G-CSF stark erhöht war, ist jedoch nicht zu erkennen. Hierfür spricht jedenfalls, dass bei den in Tabelle 2 gezeigten Untersuchungen zur biologischen Aktivität von aminoPEGylierten G-CSF-Produkten mit einem PEG-Molekulargewicht von 4.500 Da, mithin einem zum Beispiel 4/6 (4.000 Da) vergleichbaren Molekulargewicht, die Neutrophilenzahl um 3,1 gegenüber 1,7 erhöht war, mithin nahezu vergleichbar zu den Ergebnissen der Untersuchung aus Beispiel 6. Die vergleichbar geringe Erhöhung der biologischen Aktivität in den Beispielen 5 und 6 könnte daher den Schluss zulassen, dass das Reaktionsprodukt des Beispiels 4 nicht am CD-Loop PEGyliert wurde. Denn auch das Reaktionsprodukt des Beispiels 5 verfügte nicht über eine PEGylierung im CD- oder AB-Loop, da sich weder im AB-Loop noch im CD-Loop freie Lysingruppen befinden, die hätten PEGyliert werden können, was zwischen den Parteien unstreitig ist.
Dass die gemessene Erhöhung der Neutrophilen das Ergebnis einer PEGylierung am CD-Loop sein muss, kann daher nicht festgestellt werden. Denn dazu müsste feststehen, dass PEGylierungen an anderen Stellen im Molekül zu keiner Erhöhung der Neutrophilen führen können, was nicht der Fall ist. Denn das Produkt B® der Klägerin, bei welchem eine PEGylierung am N-Terminus vorliegt, weist biologische Aktivität auf.
Für eine zwangsläufige PEGylierung des CD-Loops des G-CSF-Polypeptids mittels der in Beispiel 4 beschriebenen Anleitung sprechen auch nicht die Reaktivitäten der Carboxylgruppen sowie deren Zugänglichkeit. Zugänglich dürfte eine Mehrzahl der Carboxylgruppen im G-CSF-Molekül sein, wie insbesondere die Abb. 2a der Anlage KS 5 zur HL 15 zeigt. Danach stehen neben Glu123 und Glu124 sowohl die Carboxylgruppe des C-Terminus wie auch die Carboxylgruppen der Asparaginsäure, die sich in den A- und B- Helices befinden, nach Aktivierung durch EDC für eine PEGylierung zur Verfügung. Die durchschnittlichen pKs-Werte für die Carboxylgruppen verschiedener Aminosäuren in verschiedenen Proteinen werden in Grimsley et al., Protein Science 18:247-251, 2009 (Anlage KS 19, deutsche Übersetzung KS 19a zur Anlage HL 15) wiedergegeben. Danach beträgt der durchschnittliche pKs-Wert der Carboxylgruppe am C-Terminus 3,3 +/- 0,8, der Carboxylgruppe der Asparaginsäure 3,5 +/1 1,2 und der Carboxylgruppe der Glutaminsäurereste 4,2 +/- 0,9, wobei konkrete Angaben zum G-CSF-Polypeptid fehlen.
So kann bereits eine PEGylierung am C-Terminus nicht ausgeschlossen werden. Dies folgt zunächst aus dem Umstand, dass die Carboxylgruppe des C-Terminus den niedrigsten pKs-Wert aufweist und damit die höchste Reaktivität mit EDC zeigt. Hinzu tritt die nach der Priorität der Klagepatentes erfolgte Erkenntnis, dass der C-Terminus nicht Bestandteil einer der beiden Rezeptorbindungsstellen ist, so dass eine Veränderung des C-Terminus nicht notwendigerweise einen Ausschluss der biologischen Aktivität bedingt. Abs. [0063] des Klagepatentes steht dem nicht entgegen. Denn dort wird lediglich ausgeführt, dass eine Deletion von elf Aminosäuren zu einer Reduzierung der biologischen Aktivität führt. Dass eine PEGylierung des C-Terminus einer Deletion von 11 Aminosäuren gleich steht, kann nicht festgestellt werden. Denn in Abs. [0140] wird auch ausgeführt, dass Veränderungen am C-Terminus einen geringen Effekt auf die biologische Aktivität hatten. Veränderungen und Deletion scheinen nach Ansicht der Klagepatentes mithin nicht das gleiche zu bedeuten. Auch beschreibt das Klagepatent auf Seite 28 in Tabelle 5, dass ein Austausch der Aminosäuren Gln174 durch Ala174 und Arg170 durch Ala170 zu keiner Herabsetzung der biologischen Aktivität führt, woraus der Schluss gezogen werden kann, dass nicht jede Veränderung am oder in der Nähe des C-Terminus zu einer Veränderung der biologischen Aktivität führt, so dass auch eine PEGylierung am C-Terminus nicht zwangsläufig zu einer Herabsetzung oder einem Ausschluss der biologischen Aktivität führen muss. Gegen eine PEGylierung des C-Terminus spricht auch nicht zwingend eine Veröffentlichung von (ehemaligen) Mitarbeitern der Klägerin Herman et al., Characterization, Formulation, and Stability of C (Filgrastim), a Recombinant Human Granulocyte-Colony Stimulating Factor, Formulation, Characterization and Stability of Protein Drugs, 1996 (Anlage NK 50, deutsche Übersetzung Anlage NK 50a zur Anlage B 24). Diese führen zunächst mit einem Hinweis auf E and Boone, Biochemistry and Structure of Filgrastim (r-metHuG-CSF), Filgrastim (r-metHuG-CSF) in Clinical Practice, 1994 (Anlage NK 51, deutsche Übersetzung Anlage NK 51a zur Anlage B 24) aus, dass die Reste 165 bis 175 Teil der Rezeptorbindungsstelle sind und beschrieben weiter mit einem Verweis auf eine Druckschrift von Cunningham and Wells, 1989, dass Mutationen am C-Terminus zu einem Ausschluss der biologischen Aktivität führen. Ob diese Angabe auf eigenen Untersuchungen beruht oder auf der genannten Veröffentlichung, ist nicht zu erkennen. Insoweit mag sich die Ansicht auch mit dem Umstand erklären lassen, dass zum Prioritätszeitpunkt die Ansicht vorherrschte (Layton et al., Identification of a Functional Domain of Human Granulocyte Colony-stimulationg Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, S. 23815-23823, 1991, Anlage NK 20, deutsche Übersetzung Anlage NK 21 zur Anlage B 2), dass der C-Terminus Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist, was sich später als unzutreffend herausgestellt hat. Layton et al. nahmen insoweit an (Seite 23829 f. sowie Fig. 11 der Anlage NK 20 zur Anlage B 2), dass der C-Terminus Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist. Auf diese Veröffentlichung verweist auch die Druckschrift E and Boone (Anlage NK 51 zur Anlage B 24, Seite 28). Dort wird ausgeführt, dass neuere Studien, die die Daten aus Epitop-Kartierungen verwenden, darauf hindeuten, dass die Rezeptorbindungsstellen von Filgrastim zwischen Resten 20 und 56 liegt. Diese Region bestehe aus dem C-Terminus von Helix A, der ersten Disulfidschleife und einem Teil von Helix E. Diese Ansicht hat sich indes als unzutreffend erwiesen, da der C-Terminus nicht Bestandteil der Rezeptorbindungsstelle ist, so dass die Angaben von Herman et al. nicht zur Begründung eines Ausschlusses der biologischen Aktivität bei Mutationen am C-Terminus herangezogen werden können.
Auch eine PEGylierung der Carboxylgruppen der Asparaginsäure kann nicht ausgeschlossen werden. Die Carboxylgruppen der Asparaginsäuren sind so orientiert, dass sie für einen Angriff zur Verfügung stehen, da sie nicht innerhalb der Helices angeordnet sind (vgl. Abb. 2a und 2b der Anlage KS 5 zur Anlage HL 15). Sie befinden sich in den Positionen Asp28 (Helix A), Asp105, Asp110 und Asp113 (insgesamt Helix C). Eine entsprechende PEGylierung könnte möglicherweise nur dann verneint werden, wenn eine Anheftung von PEG zu einer Destabilisierung der Helix und damit möglicherweise der gesamten Molekülstruktur des G-CSF führt mit der Folge einer biologisch inaktiven Molekülverbindung. Entsprechendes kann nicht den Abs. [0041] und [0043] des Klagepatentes entnommen werden. In den genannten Absätzen beschreibt das Klagepatent lediglich, dass sich die Loops, welche die Helices verbinden, für Veränderungen eignen. Dem kann im Umkehrschluss nicht entnommen werden, dass Veränderungen an anderer Stelle wie den Helices schlichtweg ausgeschlossen sind, da entsprechende Veränderungen zur Instabilität der Helices führen und damit die biologische Aktivität herabsetzen oder ausschließen. Es befinden sich auch nicht alle Asparaginsäurereste in oder im Bereich der Rezeptorbindungsstelle. Im Klagepatent wird in Tabelle 5 ein Austausch von Asp110 und Asp113 durch Alanin beschrieben, was zu einem Ausschluss bzw. einer Verminderung der biologischen Aktivität führte. Dies lässt sich damit erklären, dass sich Asp110 und Asp113 in der Nähe der Rezeptorbindungsstelle befinden wie ein Vergleich der Anlage KS5 zur Anlage HL 15 mit Layton et al., The interaction of G-CSF with ist receptors, Frontieres in Bioscience 11, S. 3181 -3189, 2006 (Anlage KS 16 zur Anlage HL 15, Fig. 1 B auf Seite 3182) zeigt. Ebenso führte ein Austausch von Asp28 durch Ala28 zu einer Reduzierung der biologischen Aktivität (Tabelle 5 des Klagepatentes). Dass dies auch für Asp 105 gilt, kann nicht festgestellt werden, da Asp105 von Asp28, Asp110 und Asp113 entfernter angeordnet ist, wie Anlage KS 5 zur Anlage HL 15 zeigt. Mutationsversuche an dieser Stelle beschreibt das Klagepatent nicht.
Ob eine PEGylierung der außerhalb des CD-Loops befindlichen Glutaminsäurereste ausgeschlossen werden kann, kann letztlich offen bleiben. Diese befinden sich im Bereich der Rezeptorbindungsstellen der Aminosäuren 20 bis 57 und 145 bis 17 (Klagepatent Abs. 0152). In diesen beiden Abschnitten befinden sich Glu20, Glu34, Glu46 und Glu47 sowie Glu163. Glu94 und Glu95 befinden sich im BC-Loop. Ob dieser Bereich für die Aktivität relevant ist, wie die Beklagten in der mündlichen Verhandlung vorgetragen, so dass eine PEGylierung dort nicht erfolgt sein kann, kann offenbleiben. Denn für ein zwangsläufiges Ergebnis der Nacharbeitung muss ausgeschlossen werden können, dass weder eine PEGylierung am C-Terminus noch einer der Asparaginsäuren noch weiterer Glutaminsäuren erfolgt ist. Dass dies der Fall sein kann, ist nicht ersichtlich.
Dass es sich bei den weiteren Endprodukten des Beispiels 4 um ein mehrfach PEGyliertes G-CSF mit einer PEGylierung auch am CD-Loop handeln könnte, kann auch nicht mit der erforderlichen Sicherheit festgestellt werden. Denn hierbei kann es sich auch um quervernetzte G-CSF-Moleküle handeln. Selbst wenn insoweit G-CSF-Moleküle gebildet worden wären, welche an weiteren Stellen PEGyliert wurden, gibt es keinen konkreten Anhaltspunkt, dass dann eine PEGylierung am AB- oder CD-Loop erfolgt ist.
Im Ergebnis ist daher nicht feststellbar, dass die im Beispiel 4 beschriebene PEGylierungsreaktion selektiv erfolgt, und zwar in der Weise, dass eine der beiden Glutaminsäuren am CD-Loop PEGyliert wurde. Etwas anderes folgt auch nicht anhand der Ausführungen des Prüfers des Europäischen Patentamtes im Erteilungsverfahren. Mit Mitteilung vom 5. September 2011 (Anlage NK 49, deutsche Übersetzung NK 49a zur Anlage B 24) teilte der Prüfer in Bezug auf die Druckschriften D1 und D5, welche eine PEGylierung von G-CSF mit mPEG beschreiben mit, dass es keinen Grund gebe nicht anzunehmen, dass einige der modifizierten G-CSF, die in D1 und D5 offenbart würden, ihr PEG auf einem externen Loop haben, da PEG willkürlich an das Molekül angehängt werden könne, wenn auch bevorzugt an Lysin. An dieser Ansicht wurde offensichtlich nach den Ausführungen der Patentinhaberin mit Schreiben vom 13. Dezember 2011 (Anlage NK 39, deutsche Übersetzung NK 40 zur Anlage B 2) nicht mehr festgehalten. Denn darin wurde ausgeführt, dass die freien Aminosäuren sich entweder an dem N-Terminus des Polypeptids oder an einem der vier Lysinreste an den Aminosäurepositionen 17, 24, 35 und 41 befinden. Die Lysinreste kommen jedoch in der Region vor, welche die A-Helix und die AB-Helix umfasst, mithin nicht im AB-Loop oder CD-Loop.
Es kann auch nicht mit der gebotenen überwiegenden Wahrscheinlichkeit festgestellt werden, dass der in Beispiel 8 der Anlage NK 44/45 beschriebene Versuch zwangsläufig zu einem Produkt entsprechend der Lehre nach dem Klagepatent führt.
In Beispiel 8 der Entgegenhaltung der Anlage NK 44/45 wird das Anhängen des mPEG-Hydrazid-Derivats an Carbodiimid-aktivierte Carboxylgruppen von G-CSF beschrieben. Beispiel 8 umfasst die Verwendung von EDC-basierter Kopplungschemie, d.h. die Aktivierung der Carboxylgruppen am G-CSF durch 1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl-)Carbodiimid (EDC) und die darauffolgende Reaktion der auf diese Weise aktivierten Gruppen mit dem mPEG-Hydrazid-Derivat (Beispiel 1). Die PEGylierungsreaktion wird in Beispiel 8 genauer beschrieben. Konkret wird in Beispiel 8 beschrieben, wie das mPEG-β-Alaninhydrazid, welches gemäß dem Beispiel 1 hergestellt wurde, einer Lösung von G-CSF, gefolgt von EDC hinzugefügt wird. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig bei 25°C für 90 Minuten gerührt, während der pH bei ungefähr 4,7 bis 5,0 gehalten wurde. Überschüssige Reagenzien wurden durch sorgfältige Diafiltration der Reaktionslösung bei 4°C gegen 1 mM HCl entfernt. Ein GF-HPLC-Vergleich des PEG-Konjugats mit nativen G-CSF wurde unter Verwendung einer Zorbax GF-450-Säule durchgeführt, dessen Ergebnisse in Fig. 4 der Entgegenhaltung beschrieben sind. Die mobile Phase war 0,2 M Phosphatpuffer bei pH 7,5. Fig. 4 zeigt PEG-Konjugat 7 mit einem im Vergleich zu nativem G-CSF 8 wesentlich erhöhten Molekulargewicht. Die durchschnittliche Anzahl von mPEG-Teilen in dem PEG-G-CSF war 5,8, wie durch Messung der Menge von beta-Alanin bestimmt wurde. Ein TNBS-Assay bestätigte weiterhin, dass sowohl natives als auch PEG-modifiziertes G-CSF die gleiche Anzahl von Aminogruppen hatten, was darauf hinweist, dass die EDC-aktivierten Carbonsäuregruppen des Proteins nicht mit den Aminogruppen des Proteins reagiert haben. Die Herstellung von mPEG-G-CSF gab vier einzelne Banden auf SDS-PAGE im Bereich von 29.000 bis 67.000 Da. Isoelektrische Fokussierung des mPEG-G-CSF führte zur Aufteilung der sechs Banden mit pI’s zwischen 6,8 und 9,0. Das weist nach Ansicht der Autoren der Entgegenhaltung, darauf hin, dass das Protein als Ergebnis der Konjugation mit den Peptid-Carbonsäuregruppen ohne Quervernetzung der aktivierten Carbonsäuregruppen mit den Peptid-Aminogruppen basischer wurde.
Die Beklagten haben die in Beispiel 8 beschriebene Versuchsdurchführung unter Leitung von Frau Dr. H nacharbeiten lassen (vgl. Erklärung gemäß Anlage B 30, deutsche Übersetzung Anlage B 30a). Die Versuchsdurchführung wurde als Anlage B 30/30a/CD2a sowie die Untersuchung des Produktes als Anlage B 30/30a/CD3a vorgelegt. Frau Dr. H führt in der Zusammenfassung der Versuchsbeschreibung selbst aus, dass Abweichungen in der Versuchsdurchführung vorgenommen wurden (Anlage B 30a Ziff. 16). So wurde in Beispiel 1 Phosgen zur Vorbereitung des mPEG-Chlorformiats als Teil der Synthese von mPEG-β-Alanin-Hydrazid verwendet. Dr. H synthetisierte damit ein alternatives Zwischenprodukt. Das in Dichlormethan gelöste mPEG reagierte mit p-Nitrophenylchlorformiat und wasserfreiem Pyridin zu mPEG-Nitrophenylchlorformiat als Zwischenprodukt. Dieses wurde dann zur Synthese von mPEG-β-Alanin-Hydrazid verwendet. Weiterhin wurde mPEG mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 5.000 Da verwendet, während in Beispiel 1 der Entgegenhaltung ein mPEG (5.000 Da) von Union Carbide verwendet wurde, welches heute nicht mehr erhältlich ist. Das PEGylierte G-CSF-Produkt wurde zur Analyse an MScan, ein unabhängiges Institut, übersandt, um zu bestimmen, ob die PEGylierung an den beiden Glutaminsäureresten 122 und 123 erfolgt ist. Dr. H meint, dass die Ergebnisse auf eine am Fragment M2 erfolgte Modifikation hinweisen. Das Fragment M2 soll die Reste 122 bis 126 des G-CSF-Polypeptids umfassen. Der M2-Peptidabbau lässt nach Ansicht von Dr. H darauf schließen, dass ca. 94 % des G-CSF an den Glutaminsäureresten 122 und 123 PEGyliert wurden.
Ein Vergleich der im Beispiel 8 beschriebenen Versuchsdurchführung mit derjenigen, welche von Dr. H vollzogen wurde, zeigt weitere Abweichungen:
Die Autoren der Entgegenhaltung beenden in Beispiel 8 die PEGylierung des G-CSF durch Diafiltration bei 4°C. Dadurch können Ausgangsstoffe, wie EDC und PEG, die nicht miteinander reagiert haben, von dem PEGylierten Produkt abgetrennt werden. Dr. H beendete die Reaktion, wie die Beklagten in der mündlichen Verhandlung vorgetragen haben, durch Temperaturabsenkung auf 4°C. Eine Diafiltration erfolgte indes nicht. Im Gegensatz dazu wurde eine PD-10-Entsalzungssäule verwendet. Eine PD-10-Entsalzungsäule ist eine kurze Größenauftrennungssäule, die lediglich Spezies mit niedrigem Molekulargewicht von Spezies mit hohem Molekulargewicht entfernt. Sie unterscheidet nicht zwischen Molekülen mit hohem Molekulargewicht und trennt PEGyliertes Protein nicht von nicht reagiertem mPEG-β-Alaninhydrazid ab. Als Puffer zur Umpufferung wurde von Dr. H Natriumacetat verwendet; in Beispiel 8 der Entgegenhaltung erfolgt die Diafiltration gegen ungepufferte 1mM HCl. Auch erfolgte die Umpufferung bei Raumtemperatur.
Dass diese Abweichungen für das Versuchsergebnis ohne Relevanz sind, vermag die Kammer nicht zu entscheiden. Die Klägerin hat bestritten, dass eine Nacharbeitung des Beispiels 8 der Entgegenhaltung zwangsläufig zu einem Produkt führt, welches den Gegenstand der Erfindung nach dem Klagepatent vorwegnimmt.
So ist bereits fraglich, ob die Nacharbeitung auf Grund der zu Beispiel 1 vorgenommenen Abweichung bei der Herstellung von mPEG-β-Alaninhydrazid, unter Verwendung von p-Nitrophenylchlorformiat und wasserfreiem Pyridin statt Phosgen zu dem übereinstimmenden Produkt mPEG-β-Alaninhydrazid führt, welches dann zur Durchführung der im Beispiel 8 beschriebenen Reaktion verwendet wurde. Eine Analytik des Produktes wurde insoweit nicht vorgenommen. Es steht daher nicht fest, dass der von Dr. H gewählte dreistufige Prozess zu einer kompletten Umwandlung in das gewünschte Produkt geführt hat. Es wurde zwar eine 1H-NMR-spektroskopische Untersuchung vorgenommen. Mit Hilfe dieser Technik kann jedoch nicht die Anzahl der β-Alanin-Hydrazidgruppen bestimmt werden. Beispiel 1 der Entgegenhaltung offenbart demgegenüber eine Analyse des Produktes mittels eines kolorimetrischen Assays der Hydrazidgruppen unter Verwendung von TNBS. Der β-Alaningehalt wurde durch Aminosäureanalyse des hydrolysierten Aliquots des Produktes bestimmt. Eine 13C-NMR-Spektrospopie wurde weiterhin durchgeführt. In Ermangelung entsprechender Nachweise kann daher bereits nicht mit der erforderlichen Sicherheit festgestellt werden, dass das Ausgangsprodukt des Beispiels 8, mPEG-β-Alaninhydrazid demjenigen entspricht, welches in der Entgegenhaltung eingesetzt wurde.
Es kann auch nicht ausgeschlossen werden, dass das Fehlen der Diafiltration zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt hat. Mangels einer Diafiltration hätten die Reaktionen zwischen aktivierten Carboxylresten im G-CSF und mPEG-β-Alaninhydrazid während und nach der Reinigung an der PD-10-Säule weiterlaufen können, was zu unterschiedlichen Ergebnissen der Reaktionsprodukte hätte führen können. Zwar mag, was sich aus der Beschreibung der von Dr. H durchgeführten Versuche nicht ergibt, diese eine Temperaturabsenkung auf 4°C vorgenommen haben, wie die Beklagten in der mündlichen Verhandlung vorgetragen haben. Ob eine solche Temperaturabsenkung einer Reaktionsbeendigung mittels Diafiltration gleichsteht, vermag die Kammer nicht zu beurteilen. Dagegen spricht, dass in der Versuchsbeschreibung nach Beispiel 8 die Diafiltration bei 4°C durchgeführt wurde; neben der Diafiltration wurde daher noch eine Temperaturabsenkung als erforderlich angesehen.
Hinzukommt, dass im Gegensatz zu den in Beispiel 8 beschriebenen Analysen des Reaktionsproduktes diese von Dr. H nicht vorgenommen wurden. Dr. H nahm lediglich eine Auftrennung des Reaktionsproduktes mittels SDS-PAGE vor, welche jedoch nur eine grobe Auftrennung der Proteine oder Protein-Konjugate auf Grund unterschiedlicher Molekulargewichte vornimmt. Eine weitergehende Aufklärung wie in Beispiel 8, bei welchem die durchschnittliche Anzahl von mPEG ebenso bestimmt wurde wie die Anzahl von Aminogruppen sowie die Bestimmung des isoelektrischen Punktes fehlen. Diese mögen zwar für eine Identifizierung des Reaktionsproduktes nicht zwingend erforderlich sein. Gerade über die Bestimmung der Aminogruppen könnte jedoch gezeigt werden, dass eine Reaktion der Aminogruppen nicht erfolgt ist.
Entsprechendes hat auch Herr Dr. G, welcher einer der Erfinder der Entgegenhaltung ist, in seiner Erklärung vom 24. August 2014 (Anlage HL 25, deutsche Übersetzung HL 25a) ausgeführt. In einer Erklärung vom 1. September 2014, welche von den Beklagten in der mündlichen Verhandlung überreicht wurde, nimmt Dr. H zu einzelnen Kritikpunkten, welche von Dr. G geäußert wurden, Stellung. Die Kammer vermag nicht beurteilen, ob mit der weiteren Stellungnahme von Dr. H den geäußerten Kritikpunkten die Grundlage entzogen wird. Mit diesen Fragen wird sich das fachkundig besetzte Bundespatentgericht auseinander setzen. Das Ergebnis einer solchen Auseinandersetzung kann die Kammer naturgemäß nicht vorwegnehmen. Jedenfalls kann nicht festgestellt werden, dass die Einwendungen haltlos sind.
Ob die Bildung von PEGylierter Glu123 und Glu124 daher die zwangsläufige Folge bei Durchführung des in Beispiel 8 beschriebenen Versuches ist, steht nicht fest, da die Versuchsdurchführung nicht vollständig derjenigen des Beispiels 8 entspricht. Auf Grund dieser Abweichungen bei der Versuchsdurchführung kann daher auch nicht festgestellt werden, dass das im Rahmen der massenspektroskopischen Untersuchungen gefundene Ergebnis nach Anlage CD 3a tatsächlich dem entspricht, was nach Durchführung des Beispiels 8 erhalten worden wäre.
Soweit die Beklagten weiterhin auf das Gutachten (Anlage NK 46 zur Anlage B 21) der österreichischen Patentprüfer Bezug nehmen, welche ausführen, dass die Offenbarung der Entgegenhaltung nach Anlage NK 44/45 der Lehre nach dem Klagepatent entgegensteht, gründet die dort getroffene Annahme auf Vermutungen. Eigene Untersuchungen haben die Patentprüfer nicht vorgenommen. Gleiches gilt für die Erklärung von Herrn Dr. J vom 20. September 2013 (Anlage NK 48 zur Anlage B 24).
Zweifel gegen eine zwangsläufige Offenbarung eines am CD-Loop PEGylierten G-CSF durch die beiden vorstehend beschriebenen Entgegenhaltungen Anlage NK 14/15 und Anlage NK 44/45 begründet auch der Umstand, dass die Versuchsbeschreibungen zu unterschiedlichen Ergebnissen führen. Das Reaktionsprodukt des Beispiels 4 der Anlage NK 14 führte zu 70 % zu einem einfach PEGylierten G-CSF, während Beispiel 8 der Anlage NK 44/45 zu einer 5,8-fachen PEGylierung führte. Beide Reaktionen wurden mittels EDC durchgeführt, einem reaktiven organischen Reagenz. Insoweit könnte möglicherweise erwartet werden, dass die Reaktionsprodukte im Hinblick auf ihren PEGylierungsgrad im Wesentlichen übereinstimmen, was jedoch nicht der Fall ist.
Auch die Anlage NK 16 steht der Lehre nach dem Klagepatent nicht mit überwiegender Wahrscheinlichkeit neuheitsschädlich entgegen. Insoweit haben beide Parteien eine deutsche Übersetzung vorgelegt. Nachfolgend wird auf die deutsche Übersetzung nach Anlage KS 4 zur Anlage HL 15 Bezug genommen.
Die Entgegenhaltung offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontinuierlicher Abgabe, die mit wasserlöslichen Polymeren kovalent gebundene Polypeptide enthalten. Natives G-CSF wird auf Seite 5 unter der Überschrift „Polypeptide“ beschrieben. In dem Unterkapitel A.1.1 werden Derivate des natürlich vorkommenden G-CSF beschrieben, bei welchen einzelne Aminosäuren ausgetauscht wurden. Im Kapitel A.2 unter der Überschrift „Wasserlösliches Polymer“ wird u.a. PEG als kovalent mit dem Polypeptid konjugiertes wasserlösliches Polymer beschrieben. Auf Seite 12 Zeilen 1 ff. wird beschrieben, dass Polypeptide mit dem Polymer über eine freie Aminogruppe, eine Kohlenhydrateinheit des Proteins oder freie Sulfhydrylgruppen konjugiert werden können. Insoweit werden bekannte Kopplungsmöglichkeiten genannt. Auf Seite 12 Zeilen 7 ff. wird weiter beschrieben, dass ein Verfahren zur Herstellung eines „(wie hierin definierten)“ G-CSF-Polypeptids bereitgestellt wird, das mit einem Polyethylenglykol kovalent konjugiert ist.
Die Entgegenhaltung enthält keine spezifische Offenbarung einer Konjugation über eine Kohlenhydratstruktur an G-CSF mit der SEQ ID No:2. Das in den Ausführungsbeispielen verwendete G-CSF aus E.choli trägt nach der Expression keine Kohlenhydratkette mehr. Zwar wird auf Seite 12 Zeilen 1 ff. eine kovalente Konjugation auch über eine Kohlenhydratgruppierung beschrieben. Diese Beschreibung steht jedoch nicht im Zusammenhang mit G-CSF mit der SEQ ID NO: 2. Das vorhergehende Kapitel A.1 „Polypeptide“ befasst sich vorrangig mit G-CSF Mutanten.
Der Fachmann müsste daher, um zu dem erfindungsgemäßen Gegenstand zu gelangen, mehrere Schritte vollziehen und eine Auswahl vornehmen. Er müsste zunächst ein Polypeptid aus der im Kapitel A.1. genannten Liste von Polypeptiden auswählen und hieran anschließend auch G-CSF mit der SEQ ID NO: 2 wählen. Weiterhin müsste PEG aus der Liste der möglichen wasserlöslichen Polymere gewählt werden, eine Glykosylierung einem so gewählten G-CSF zugefügt und eine Auswahl im Hinblick auf eine Konjugationsmethode getroffen werden, nämlich eine Konjugation über eine Kohlenhydrateinheit. Eine solche mehrfache Auswahl steht im Widerspruch zu der Entscheidung „Olanzapin“ des Bundesgerichtshofes (GRUR 2009, 382).
Es bestehen auch keine durchgreifenden Zweifel an der erfinderischen Tätigkeit der Erfindung nach dem Klagepatent. Denn dass sich für die Bejahung einer erfinderischen Tätigkeit keine vernünftigen Erwägungen mehr feststellen lassen, ist nicht zu erkennen.
Geht man von der Offenbarung der NK14/15 als nächstliegendem Stand der Technik aus, so offenbart diese, wie bei der Erörterung der Neuheit bereits ausgeführt, die Bereitstellung von PEG-modifizierten G-CSF-Proteinen. Humanes G-CSF, einschließlich der Aminosäuresequenz des humanen Wildtyp-G-CSF, als zu modifizierendes Protein wird genannt. Ferner offenbart die Entgegenhaltung die Bindung eines PEG an das G-CSF über einen Spacer. Für die kovalente Bindung des PEG wird sowohl eine PEGylierung der Carboxylgruppen (Beispiel 4) als auch eine PEGylierung von Aminogruppen (Beispiele 1) beschrieben. Insgesamt werden neben einer PEGylierung der Carboxylgruppen der Glutaminsäure und Asparaginsäure sowie der C-terminalen Carboxylgruppe eine PEGylierung von Lysin sowie des N-terminalen Aminosäurerestes offenbart.
Es ist bereits fraglich, ob ein Fachmann Anlass gehabt hätte, die mit Beispiel 4 erhaltenen Reaktionsprodukte weiter zu untersuchen. Denn der Fachmann hätte erkannt, dass die Beispiele 5 und 7 der Entgegenhaltung zeigen, dass eine PEGylierung von freien Aminogruppen zu einer höheren biologischen Aktivität führt als die PEGylierung von Carboxylgruppen, wie dies nach Beispiel 4 erfolgt ist. Freie Aminogruppen, welche nach Beispiel 1 PEGyliert und nach den Beispielen 5 und 7 untersucht wurden, befinden sich weder im CD-Loop noch im AB-Loop. Denn Lysin, welches über eine freie Aminogruppe verfügt, ist weder im AB- noch im CD-Loop vorhanden. Der Fachmann wäre daher aufgrund der verbesserten Daten für die PEGylierung von Aminogruppen eher veranlasst gewesen weitere Untersuchungen im Zusammenhang mit einer PEGylierung von Aminogruppen durchzuführen. Denn die für die PEGylierten Carboxylgruppen gefundenen Ergebnisse führen den Fachmann angesichts der deutlich schlechteren experimentellen Daten von solchen Untersuchungen weg. Dem steht nicht entgegen, dass der Fachmann auch erkannt hätte, dass im G-CSF-Polypetid 14 Carboxylgruppen für eine PEGylierung zur Verfügung stehen Gegensatz zu insgesamt 5 Aminogruppen des Lysins und des N-Terminus. Denn dem Fachmann wäre auch bewusst gewesen, dass es sich bei der PEGylierung um eine unselektive Reaktion handelt, welche in Abhängigkeit von der Wahl des Aktivierungsreagenzes sehr reaktiv ist.
Selbst wenn er sich darüber hinweggesetzt hätte, ist nicht überwiegend wahrscheinlich, dass er über die von den Beklagten geltend gemachten zu kombinierenden Druckschriften zur Lehre nach dem Klagepatent gelangt wäre.
Eine Kombination von Anlage NK 14 mit Zink et al., Secondary Structur of human granulocyte colony-Stimulating factor derived from NMR spectroskopy, FEBS, Vol 314, 435-439 (Anlage NK 18, deutsche Übersetzung Anlage NK 19 der Anlage B 2, nachfolgend NK 18) erwähnt eine PEGylierung von G-CSF nicht und offenbart auch nicht die Tertiärstruktur des G-CSF-Polypeptids, also die räumliche Anordnung der Aminosäuren. Die Anlage NK 18 lehrt nicht, dass der CD-Loop als Region für eine Anheftung von großen chemischen Einheiten von G-CSF für eine kovalente Verknüpfung von großen chemischen Einheiten wie PEG geeignet sein könnte. NK 18 beschreibt vielmehr die Sekundärstruktur von G-CSF. Damit enthält die NK 18 keine Informationen über die dreidimensionale Struktur von G-CSF. Am Ende der Veröffentlichung wird beschrieben, dass sich Windungen an Resten 66-70, 129-131. 133-137 und 139 bis 143 finden lassen. Diese Angaben geben keinen Aufschluss über die Loops, wie sie vom Klagepatent offenbart werden. Die Verteilung der Helices und Turnregionen/Windungen zeigt nicht, wie diese Regionen in der Tertiärstruktur angeordnet sind. Der Fachmann wäre daher, wenn man einen Anlass zu weiteren Untersuchungen auf Grund der Offenbarung der Anlage NK 14 unterstellt, auch in Kombination mit der Anlage NK 18 nicht zum Gegenstand der Erfindung nach dem Klagepatent gelangt.
Auch eine Kombination der Anlage NK 14/15 mit Layton et al., Identification of a Functional Domain of Human Granolycyte Colony-Stimulating Factor Using Neutralizing Monoclonal Antibodies, J. Biol. Chem., Vol. 266, S. 23815 (Anlage NK 20, deutsche Übersetzung Anlage NK 21 zur Anlage B 2, nachfolgend Anlage NK 20) legt die Erfindung nicht nahe. Hinsichtlich des Offenbarungsgehaltes der Anlage NK 14/15 kann auf die vorstehenden Ausführungen verwiesen werden. Die Anlage NK 20 lehrt nicht, dass die CD-Loop Region für eine Anheftung von großen chemischen Einheiten von G-CSF für eine kovalente Verknüpfung von großen chemischen Einheiten wie PEG geeignet sein könnte. Anlage NK 20 beschreibt weder eine PEGylierung noch eine Proteinmodifikation. Die Anlage NK 20 zeigt vielmehr auf Grundlage von Antikörperbindungsexperimenten (Epitopkartierung) Informationen über eine Beteiligung von Regionen des G-CSF an der Rezeptorbindung. Anlage NK 20 zeigt zwar in Figur 11, welche koloriert auf Seite 63 der Klageerwiderung (Bl. 211 GA) wiedergegeben ist, eine Tertiärstruktur. Diese stimmt aber nicht mit den tatsächlichen Gegebenheiten überein wie sie im Klagepatent wiedergegeben sind. So ist u.a. die Orientierung der Helix D umgekehrt. Auf Grund der falschen Orientierung sind der N-Terminus und der C-Terminus entgegengesetzt angeordnet, während sie tatsächlich an derselben Seite positioniert sind. Die einzige Rezeptorbindungsstelle wird in Fig. 11 der Anlage NK 20 auch fälschlich angegeben, wie ein Vergleich der Fig. 11 der Anlage NK 20 mit der Anlage KS 6 zur Anlage HL 15 zeigt. Überdies weist das G-CSF Polypeptid zwei Rezeptorbindungsstellen auf. Selbst wenn der Fachmann daher einen Anlass gehabt haben sollte ausgehend von der Anlage NK 14/15 weitere Untersuchungen anzustellen, wäre er in Kombination mit der Anlage NK 20 nicht zum Gegenstand der Erfindung gelangt. Denn soweit die Anlage NK 14/15 lehrt, dass freie Carboxylgruppen am C-Terminus sowie von Asparaginsäure- und Glutaminsäureresten zur Verfügung gestellt werden, lehrt Anlage NK 20, dass der C-Terminus an der Rezeptorbindung beteiligt ist. Der Fachmann hätte daher auf Basis dieser in Anlage NK 20 getroffenen Annahmen erkannt, dass eine PEGylierung die Gefahr in sich birgt, dass die Anheftung von PEG an die Carboxylgruppe des C-Terminus erfolgt.
Entsprechend der Ausführungen zur Anlage NK 14/15 bietet auch die Offenbarung der NK 44/45 keinen Anlass geeignete Orte für PEGylierungen zu identifizieren. Anlage NK 44/45 offenbart neben der Anheftung von PEG an Carboxylgruppen des G-CSF (Beispiel 8) auch die Anheftung von PEG an Kohlenhydrateinheiten am Protein. Eine konkrete Versuchsbeschreibung einer PEGylierung von Kohlenhydrateinheiten des G-CSF enthält die Entgegenhaltung nicht. So werden in den Beispielen 5 bis 7 Ovalbumin und IgG Antikörper über ihre Kohlenhydratstrukturen PEGyliert. Der Fachmann hätte daher ausgehend vom Offenbarungsgehalt der Anlage NK 44/45 Anlass haben müssen, von der in Beispiel 6 beschriebenen PEGylierungsreaktion der Carboxylgruppen des G-CSF abzugehen und eine nicht beschriebene PEGylierungsreaktion von Kohlenhydrateinheiten des G-CSF näher zu untersuchen. Gründe für einen solchen Anlass nennt die Entgegenhaltung nicht, da dort keine Angaben zu biologischen Effekten wie z.B. einer Steigerung der biologischen Aktivität gemacht werden. Daher hätte die Information, dass möglicherweise andere Proteine über ihre Kohlenhydratstrukturen PEGyliert werden können, den Fachmann nicht dazu angeregt, G-CSF über seine Kohlenhydratstruktur zu PEGylieren.
Auch gegenüber der Anlage NK 16/17 lassen sich vernünftige Argumente für die Zuerkennung der erfinderischen Tätigkeit finden. Anlage NK 16/17 offenbart – wie ausgeführt – keine konkrete Anheftung von PEG an eine Kohlenhydratstruktur des G-CSF. Vielmehr beschreibt Anlage NK 16/17 in einem Beispiel die Verwendung von nicht-glykolysiertem G-CSF. In Bezug auf G-CSF wird die Anheftung von PEG über freie Aminogruppen beschrieben und die Beispiele fokussieren sich auf eine aminoPEGylierung von nicht glykolysiertem G-CSF. Somit bietet Anlage NK 16/17 keine Anregung glykolysiertes G-CSF zu verwenden. Zudem lehrt die Entgegenhaltung G-CSF mit einer oder mehreren Aminosäuremutationen zu verwenden, wodurch der Fachmann von G-CSF-Polypeptiden mit einer Aminosäuresequenz von G-CSD-Polypeptiden gemäß SEQ ID NO: 2 weggeführt würde.
Auch eine Kombination mit Anlage NK 18/19 oder Anlage NK 20/21 ändert an diesem Ergebnis nichts, da die genannten Entgegenhaltungen keine PEGylierungen zum Gegenstand haben.
Die von den Beklagten geäußerten Zweifel an der Ausführbarkeit der Erfindung nach dem Klagepatent begründen eine Aussetzung nicht.
Die Beklagten führen in diesem Zusammenhang an, dass die beanspruchte Erfindung nicht so ausreichend und vollständig offenbart sei, dass der Fachmann sie ausführen könne. So sei die einzige im Klagepatent offenbarte Möglichkeit zur Anknüpfung von PEG an G-CSF Lysinreste, die in den relevanten Loop-Regionen des G-CSF-Polypeptids nicht vorhanden seien. Zudem könne ein Fachmann eine Anknüpfung im AB- oder CD-Loop nicht bewerkstelligen, ohne gleichzeitig zusätzliche Anknüpfungen innerhalb der Rezeptorbindungsstelle von G-CSF zu erhalten.
Dass das Klagepatent lediglich eine Anknüpfung von PEG an Lysinreste beschreiben würde, ist nicht der Fall. Die PEGylierung von Lysinresten wird als Beispiel genannt. Zur weiteren Herstellung von PEGylierten G-CSF-Polypeptiden verweist der Klagepatent in Abs. [0126] ausdrücklich auf die Festphasensynthese. Die Herstellung auf diesem Wege ist nicht auf G-CSF-Analoge beschränkt wie Abs. [0126] auch entnommen werden kann.
Die Beklagten meinen, dass die Festphasensynthese lediglich für die Herstellung kurzer Peptide geeignet sei, insbesondere PEG-G-CSF nicht auf diesem Wege hergestellt werden könne. Soweit die Beklagten zur Begründung ihrer Ansicht auf eine Stellungnahme von Dr. K (Anlage NK 57, deutsche Übersetzung Anlage NK 57a zur Anlage B 24) verwiesen haben, hat die Klägerin zur Stützung ihrer gegenteiligen Auffassung eine gutachterliche Stellungnahme von Herrn Dr. L (Anlage HL 26, deutsche Übersetzung HL 26a) überreicht.
Ob die Festphasensynthese zur Herstellung PEGylierter G-CSF-Polypeptide geeignet ist, vermag die Kammer auf Grund der gegenteiligen Stellungnahmen der Parteien nicht abschließend zu beurteilen, so dass keine überwiegende Wahrscheinlichkeit der Vernichtung des Klagepatentes wegen mangelnder Ausführbarkeit besteht.
Es besteht auch keine überwiegende Wahrscheinlichkeit, dass das Klagepatent wegen unzulässiger Erweiterung vernichtet wird.
Die Beklagten machen insoweit geltend, dass die ursprüngliche Offenbarung allein auf G-CSF-Analoge mit gegenüber der SEQ ID NO: 2 abweichender Aminosäuresequenz gerichtet sei. Chemische Modifikationen würden zusätzlich an diesen in der Sequenz veränderten Analogen vorgenommen. Zudem fehle es an einer Offenbarung der indirekten Anheftung eines PEG über eine zweite chemische Einheit an einen externen Loop, der als CD-Loop identifiziert sei. Schließlich sei auch die Rangfolge der Anknüpfung nicht offenbart.
Zur Feststellung einer unzulässigen Erweiterung ist der Gegenstand des Klagepatentes in der verteidigten Fassung mit dem Inhalt der ursprünglichen Unterlagen zu vergleichen. Gegenstand des Klagepatentes ist die durch den geltend gemachten Patentanspruch 1 schutzbeanspruchte Lehre, wobei Beschreibung und Zeichnungen zur Auslegung heranzuziehen sind. Die schutzbeanspruche Lehre darf nicht auf einen Gegenstand gerichtet werden, den die ursprüngliche Offenbarung aus Sicht des Fachmanns nicht zur Erfindung gehörend erkennen lässt (vgl. BGH GRUR 2005, 1023, 1024 – Einkaufswagen II; GRUR 2010, 513, 515 – Hubgliedertor II; BGH GRUR 2011, 1109, 1111 – Reifenabdichtmittel). Wurde das Klagepatent wie im vorliegenden Fall aus einer Patentanmeldung abgezweigt und nimmt deren Anmeldetag in Anspruch, kommt es für die Frage einer unzulässigen Erweiterung letztlich auf den Offenbarungsgehalt der ursprünglichen Patentanmeldung an. Denn nach Art. 123 Abs. 2 EPÜ dürfen Änderungen, die nach Einreichung der Teilanmeldung vorgenommen werden, nicht dazu führen, dass der geänderte Gegenstand über den Inhalt der Teilanmeldung in der ursprünglich eingereichten Fassung hinausgeht; es muss sich daher der Gegenstand der Ansprüche des erteilten Patents aus der Fassung der Teilanmeldung (Beschreibung, Patentansprüche, Zeichnungen) unmittelbar und eindeutig entnehmen lassen, so dass die Frage der unzulässigen Erweiterung anhand der Anmeldung zum Klagepatent (Anlage NK 9, deutsche Übersetzung Anlage NK 10 zur Anlage B 2) zu beurteilen ist. Entsprechende Offenbarungsstellen weist auch die Stammanmeldung des Klagepatentes, die EP 0 612 XXX A1 (Anlage NK 27, deutsche Übersetzung Anlage NK 28 zur Anlage B 2) auf.
Sowohl die Anmeldung zum Klagepatent als auch die Stammanmeldung offenbaren G-CSF-Moleküle, deren Aminosäuresequenz gegenüber dem nativen G-CSF abweicht. Diese Abweichung kann darin bestehen, dass Aminosäurereste durch andere Aminosäuren substituiert oder deletiert oder aber chemisch modifiziert werden. Der Begriff der Abweichung ist daher nicht auf eine geänderte Abfolge von Aminosäureresten beschränkt, sondern erfasst auch chemische Veränderungen einer Aminosäure in einer im Übrigen unveränderten Sequenz von Aminosäuren. Dies folgt aus Abs. [0149] der Anmeldung zum Klagepatent, wo es unter Ziffer 12, dem ursprünglichen Anspruch 12 der Stammanmeldung heißt, dass die Abweichung darin bestehen kann, dass das G-CSF-Analog chemisch modifiziert ist. Ziffer 12, welche als zur Erfindung gehörend anzusehen ist, definiert somit das, was nach der Erfindung als Abweichung von der Aminosäuresequenz zu verstehen ist, nämlich auch eine chemische Modifikation. Dieses Verständnis wird durch verschiedene Offenbarungen bestätigt, nämlich im Hinblick auf die Anmeldung zum Klagepatent, Abs. [0036], Abs. [0091] sowie Seite 6 Zeilen 1 ff. der Stammanmeldung. Der Begriff analog ist daher weit zu verstehen.
Ziffer 12 von Abs. [0149] der Anmeldung zum Klagepatent sowie Anspruch 12 der Stammanmeldung definieren weiter, dass die Aminosäuren in den Positionen 119 bis 125 geändert sein können. Dass es sich hierbei um einen Tippfehler handelt, statt 125 vielmehr 145 gemeint ist, erschließt sich dem Fachmann auf Grund des Umstandes, dass sich die Angabe 125 an keiner Stelle der weiteren Offenbarung findet. Hingegen wird die Positionsangabe 145 verwendet, um den CD-Loop zu definieren (Abs. [0140] der Anmeldung zum Klagepatent sowie Seite 33 Zeilen 25 f. der Stammanmeldung). Schließlich ist dem Fachmann auch aus technischer Sicht klar, dass der CD-Loop nicht eine Länge von nur sechs Aminosäuren aufweisen kann.
Auch eine Konjugation mit PEG ist ursprünglich offenbart. Der ursprüngliche Patentanspruch 14 der Stammanmeldung sowie Ziffer 14 des Abs. [0149] der Anmeldung des Klagepatentes beschreiben eine chemische Modifikation durch die Addition eines PEGmoleküls. Anspruch 14 ist ebenso auf Anspruch 12 wie Ziffer 14 auf Ziffer 12 zurückbezogen, so dass als eine Ausführungsform der Erfindung ein G-CSF-Molekül mit abweichender Aminosäuresequenz und PEG im CD-Loop offenbart ist. Auch in der allgemeinen Beschreibung ist offenbart, dass PEG an die externen Loops angebunden sein kann. Diese Anheftung kann indirekt über eine zweite chemische Einheit erfolgen (s. Abs. [0140] der Anmeldung zum Klagepatent sowie Seite 33 Zeilen 25 ff. der Stammanmeldung).
Eine überwiegende Wahrscheinlichkeit der Vernichtung des Klagepatentes auf Grund der von der Beklagten zu 1) erhobenen Nichtigkeitsklage lässt sich daher nicht feststellen, so dass eine Aussetzung des Rechtsstreits nicht veranlasst ist.
Veranlassung zur Aussetzung besteht auch nicht vor dem Hintergrund der von der Beklagten zu 1) vor dem Landgericht München I erhobenen Vindikationsklage. § 148 ZPO sieht insoweit vor, dass das Gericht, wenn die Entscheidung des Rechtsstreits ganz oder zum Teil von dem Bestehen oder Nichtbestehen eines Rechtsverhältnisses abhängt, das den Gegenstand eines anderen anhängigen Rechtsstreits bildet, anordnen kann, dass die Verhandlung bis zur Erledigung des anderen Rechtsstreits auszusetzen ist. Die Anordnung steht im Ermessen des Gerichts. Dieses kann auf eine Pflicht zur Aussetzung reduziert sein, z.B. weil die Voraussetzungen einer Sachentscheidung im vorliegenden Verfahren nicht geklärt werden können. Umgekehrt kann sich eine Aussetzung im Hinblick auf geringe Erfolgsaussichten des anderen Verfahrens und Prozessverzögerung verbieten (vgl. Zöller/Greger, ZPO, 30. Aufl. § 148 ZPO Rn. 7).
Letzteres ist vorliegend der Fall. Dass die Vindikationsklage Aussicht auf Erfolg hat, vermag die Kammer nicht festzustellen. Dabei bleibt außer Betracht, dass eine Alleininhaberschaft der Beklagten zu 1) aus abgetretenem Recht bereits nicht zu erkennen ist. Die Kammer vermag jedoch auch nicht festzustellen, dass einem Anspruch auf Mitinhaberschaft, welcher in einem Antrag auf Alleininhaberschaft als Minus enthalten ist, Erfolg beschieden ist. Zur Begründung kann auf die vorstehenden Ausführungen zur Frage der Mitberechtigung der Beklagten verwiesen werden.
Der Streitwert des Rechtsstreits wird auf 13.000.000,00 € festgesetzt. Dabei verteilen sich die Streitwerte auf die Anträge wie folgt:
Antrag zu I.1. und 2. (Auskunft und Rechungslegung): 1.000.000,- EUR
Antrag zu II. (Schadensersatzfeststellung): 2.000.000,- EUR
Antrag zu II.a) (Unterlassung): 7.500.000,- EUR
Antrag zu II.b) (Entschädigung): 2.500.000,- EUR.
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