Source: https://openjur.de/u/134696.html
Timestamp: 2019-05-20 11:44:55
Document Index: 275473564

Matched Legal Cases: ['§ 25', '§ 25', '§ 105', '§ 25', '§ 109', 'EuG', '§ 29', '§ 25', '§ 25', '§ 105', '§ 28', '§ 22', '§ 29', '§ 113', '§ 25', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 25', '§ 5', '§ 38', '§ 11', '§ 10', 'Art. 69', '§ 105', '§ 105', '§ 25', '§ 39', '§ 5', '§ 25', '§ 25', '§ 105', '§ 25', '§ 25', '§ 22', '§ 25', '§ 105', '§ 22', '§ 24', '§ 105', '§ 105', '§ 25', '§ 113', '§ 113', '§ 155', '§ 167', '§ 708', '§ 711', '§ 132']

OVG Nordrhein-Westfalen, Urteil vom 11.02.2009 - 13 A 385/07 - openJur
Urteil vom 11.02.2009 - 13 A 385/07
OVG Nordrhein-Westfalen, Urteil vom 11.02.2009 - 13 A 385/07
openJur 2011, 62690
vorher: Az. 24 K 8133/04
Auf die Berufung der Klägerin wird das angefochtene Urteil desVerwaltungsgerichts Köln vom 22. November 2006 geändert.
Die Auflage A.2 im Nachzulassungsbescheid der Beklagten vom 22. Oktober2004 wird aufgehoben.
Die Beklagte wird verpflichtet, über die Verlängerung der Zulassung für dasFertigarzneimittel "Glonoinum Vertigo Hevert" hinsichtlich der beantragtenDosierungsvorgabe: "Soweit nicht anders verordnet: Bei akuten Zuständen alle halbebis ganze Stunde, höchstens 12-mal täglich, je 10 Tropfen einnehmen. Beichronischen Verlaufsformen 3-mal täglich 10 Tropfen einnehmen." neu zuentscheiden.
Die Kosten des Verfahrens tragen in beiden Rechtszügen die Beklagte zu ¾ unddie Klägerin zu ¼.
Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Der jeweiligeVollstreckungsschuldner kann die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhevon 110 % des vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht der jeweiligeVollstreckungsgläubiger vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 110 % des zuvollstreckenden Betrages leistet.
Die Klägerin ist Inhaberin der arzneimittelrechtlichen Zulassung für das apothekenpflichtige Fertigarzneimittel "H. W. I. " in der Darreichungsform Mischung mit dem Anwendungsgebiet "Die Anwendungsgebiete leiten sich von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu gehören: Beschwerden bei Hirngefäßverkalkung wie Schwindel, Kopfschmerzen. ..." Die arzneilich wirksamen Bestandteile sind - bezogen auf 10 ml - Cocculus Dil. D5 5 ml und H. Dil. D6 5 ml.
Antragsgemäß erteilte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) mit Bescheid vom 22. Oktober 2004 die Verlängerung der Zulassung (Nachzulassung) und erließ zu dem Bescheid zahlreiche Auflagen. Im vorliegenden Verfahren ist die nachstehende Auflage streitig:
"A.2 Dosierung Hier ist zu formulieren:
"Soweit nicht anders verordnet: Bei akuten Zuständen alle halbe bis ganze Stunde, höchstens 6 mal täglich, je 5 Tropfen einnehmen. Eine über 1 Woche hinausgehende Anwendung sollte nur nach Rücksprache mit einem homöopathisch erfahrenen Arzt oder Heilpraktiker erfolgen. Bei chronischen Verlaufsformen 1-3 mal täglich je 5 Tropfen einnehmen. Bei Besserung der Beschwerden ist die Häufigkeit der Anwendung zu reduzieren."
Die Formulierung entspricht der von der Kommission D auf der 18. Sitzung der Kommission D am 12. Juni 2002 verabschiedeten und auf der 20. Sitzung der Kommission D am 25. Juni 2003 überarbeiteten Dosierungsangabe für homöopathische Arzneimittel, für die keine präparatespezifischen Untersuchungen zur Dosisfindung vorliegen.
Abweichende Dosierungen können per Änderungsanzeige mitgeteilt werden. Hierbei ist die Unbedenklichkeit und Überlegenheit der abweichenden Dosierung durch präparatespezifische Untersuchungen zu belegen."
Am 17. November 2004 hat die Klägerin Klage gegen diese Auflage erhoben und zur Begründung geltend gemacht:
Die von ihr beantragte Dosierung orientiere sich an den Dosierungsempfehlungen der Kommission D vom 2. Juli 1993 (BAnz. Nr. 177 vom 29. September 1993, S. 9097), die sie im Rahmen des gesetzlichen Auftrags gemäß § 25 Abs. 7 Satz 1 AMG a. F. erarbeitet habe; hierbei sei das wissenschaftliche Erkenntnismaterial bestimmter Arzneimittel aufzubereiten gewesen. Seit Inkrafttreten des 5. AMG-Änderungsgesetzes könne die zuständige Kommission nach § 25 Abs. 7 AMG n. F. nur noch zur Vorbereitung der Entscheidung über die Verlängerung von Zulassungen nach § 105 Abs. 3 Satz 1 AMG beteiligt werden. Die Dosierungsempfehlungen von 1993 hätten im Wesentlichen den einschlägigen Erfahrungen entsprochen. Therapeuten hätten sie grundsätzlich akzeptiert und entsprechend dem stets geltenden Vorbehalt "soweit nicht anders verordnet" den individuellen Gegebenheiten der Patienten angepasst. Demgegenüber werde die "neue" Dosierungsempfehlung von den Therapeuten nicht akzeptiert.
Vor Änderung der Dosierungsempfehlungen seien die Fachgesellschaften der Ärzte und Heilpraktiker, die Verbände der pharmazeutischen Industrie und die Hersteller dieser Arzneimittel und die Klägerin zu hören gewesen. Die Kommission D sei bei Erstellung der neuen Dosierempfehlungen nicht ordnungsgemäß besetzt gewesen; das Auswahlverfahren für die Kommissionsmitglieder sei gesetzlich nicht hinreichend bestimmt. Die neue Dosierungsempfehlung enthalte keinerlei fachliche Begründung. Soweit in dem im gerichtlichen Verfahren vorgelegten Protokoll über die Sitzung der Arbeitsgruppe "Dosierung homöopathischer Arzneimittel" vom 11. Juni 2002 ausgeführt sei "Die Anwender sehen, gestützt auf die homöopathische Literatur und auf die therapeutische Erfahrung, ein erhebliches Gefährdungspotenzial durch zu große, zu häufige und zu langfristige Gabe homöopathischer Arzneimittel in Form von Erstverschlimmerungen und Auftreten einer Arzneimittelprüfsymptomatik. Dies gilt insbesondere für die unkontrollierte Einnahme i.R. einer Selbstmedikation, besonders von Hochpotenzen.", gebe es für diese Behauptung keine Belege. Sie sei - wie sich aus den von der Klägerin eingeholten im gerichtlichen Verfahren vorgelegten Gutachten Dr. N. -H1. und Dr. L. ergebe - aus der Luft gegriffen. Soweit das BfArM die neue Dosierungsempfehlung der Kommission D bei Nachzulassungsentscheidungen pauschal übernehme, ohne die Gegebenheiten des betroffenen Arzneimittels zu berücksichtigen, stehe dies im Widerspruch zu § 25 Abs. 7 AMG n. F. Das BfArM könne, wie auch § 109a Abs. 4a AMG verdeutliche, stets von Empfehlungen der Kommission abweichen und habe dies nur zu begründen. Sie dürfe sich aber nicht bei der Beauflagung hinter einem Votum der Kommission verstecken und die darin enthaltenen Vorgaben ungeprüft übernehmen. Dies komme einem Begründungsmangel gleich. Das BfArM trage die Darlegungslast dafür, dass seine Auflage fachlich zutreffend und insbesondere die frühere Dosierungsempfehlung von 1993 unrichtig gewesen sei.
Eine fachliche Bewertung der neuen Dosierungsempfehlungen scheitere, da zugrunde liegendes Erkenntnismaterial nicht bekannt gemacht worden sei. In der Mitteilung über die 18. Sitzung der Kommission D vom 12. Juni 2002 heiße es dazu lediglich, eine Überarbeitung der bestehenden Dosierungsempfehlungen werde als notwendig angesehen, um sowohl die Aspekte des Selbstverständnisses und der Eigenerfahrung der Therapierichtung als auch die Belange des Patientenschutzes in der Selbstmedikation besser zu berücksichtigen. Welche Kriterien bei der Auswahl der herangezogenen Literatur angelegt worden seien und wie sichergestellt worden sei, dass die Erfahrungen mit homöopathischen Kombinationsarzneimitteln möglichst vollständig in die Beurteilung mit eingegangen seien, bleibe unklar. Die vom BfArM im Klageverfahren vorgelegte Literatur beschäftige sich ausschließlich mit der Einzelmittelhomöopathie (klassischen Homöopathie), obwohl die Anwendungsmodalitäten für homöopathische Einzelmittel (klassische Homöopathie) nicht 1:1 auf homöopathische Kombinationsmittel (Komplexmittelhomöopathie) übertragen werden könnten. Das von dem BfArM postulierte Grundprinzip der möglichst kleinen Arzneimittelgabe lasse der vorlegten Literatur so nicht entnehmen, weil sie kaum Angaben zur Gabengröße enthalte. Das BfArM stelle selbst fest, dass für homöopathische Arzneimittel keine allgemeingültigen Angaben dazu getroffen werden könnten, in welcher Dosierung das jeweilige Mittel wirksam und unbedenklich sei. Die vom BfArM angegebene Literatur untermauere nicht die für die beantragte höhere Dosierung postulierten Risiken. Inhaltlich sei weder nachvollziehbar noch belegt, dass sich das Selbstverständnis und die Eigenerfahrung in der homöopathischen Therapierichtung in den letzten 10 Jahren grundlegend gewandelt hätten. Vielmehr ergebe sich aus der homöopathischen Fachliteratur, dass eine Einschränkung der Dosierung insbesondere hinsichtlich der Häufigkeit der Gabe keineswegs der Eigenerfahrung der Therapierichtung entspreche, sondern der Behandlungserfolg entscheidend von der Anpassung der Dosierung an die jeweilige Reaktionslage des Organismus abhängig sei. Für jeden Patienten gebe es eine individuell unterschiedliche optimale Dosierung des zu seiner Krankheit passenden homöopathischen Arzneimittels. Dem entspreche die alte Dosierungsempfehlung von 1993 insoweit, als sie eine größere Variationsbreite (von 1 mal 5 Tropfen bis 12 mal 10 Tropfen) beinhalte.
Zahlreiche Anwenderbefragungen belegten, dass homöopathische Kombinationsarzneimittel in einer Dosierung angewendet würden, die erheblich über der Dosierungsrichtlinie lägen. Keiner der befragten Therapeuten verabreiche diese Arzneimittel entsprechend der beauflagten Dosierung. Die im Mai 2006 für das streitgegenständliche Arzneimittel durchgeführte Therapeutenbefragung habe ergeben, dass keiner der Therapeuten die selbst verordnete Dosierung als zu hoch eingestuft habe. Die meisten Therapeuten hätten angegeben, das Therapieziel mit der verordneten Dosierung zu erreichen. Anders sehe es bei der Beurteilung der aktuellen Dosierungsempfehlungen aus. Die Therapeutenbefragung sei geeignet, die beantragte Dosierung zu belegen. Der vom BfArM geforderte Beleg für die therapeutische Überlegenheit der beantragten Dosierung sei unverhältnismäßig.
Die von 13 Herstellern homöopathischer Arzneimittel initiierte Umfrage zur Dosierung flüssiger homöopathischer Kombinationsarzneimittel (Biometrischer Bericht zur Auswertung der statistischen Erhebung zur Dosierung von homöopathischen Komplexmitteln, ANFOMED, Juni 2005) komme zu dem Ergebnis, dass die von den Therapeuten praktizierte Akutdosierung in 92,43% und bei der Regeldosierung in 96,69% der angegebenen Fälle über die Dosierungsempfehlung der Kommission D hinausgehe. Ein nennenswertes Risiko durch die dokumentierten Dosierungen sei nicht beobachtet worden. Die Studie ANFOMED solle wissenschaftlich dokumentieren, dass das Expertenwissen der Kommission D nicht auf die Dosierung homöopathischer Kombinationsarzneimittel anwendbar sei. Die Studie schaffe einen neuen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, der zu berücksichtigen sei.
Eine höhere Dosierung homöopathischer Kombinationsarzneimittel lasse sich sinnhaft begründen: Wenn in der klassischen Homöopathie zwei Stoffe nacheinander gegeben würden, würden zwei volle Einzeldosen verordnet und nicht zwei halbe Dosen. Entsprechend könnten für Kombinationsmittel, die häufig Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkungsansätzen (Organspezifisch, symptomatisch, konstitutionell etc.) enthielten, die in den Aufbereitungsmonographien angegebenen Dosierungen der Bestandteile daher addiert werden.
Das BfArM verletze ferner die Grundsätze des Urteils des EuGH vom 26.11.2002, Rechtssache T-74/00 u.a. "Anorektika". Danach sei der Widerruf oder die Rücknahme einer Zulassung nur dann gerechtfertigt, wenn dies auf neuen Daten beruhe, die zum Zeitpunkt der ursprünglichen Entscheidung noch nicht zur Verfügung gestanden hätten. Eine neue Bewertung alter Daten reiche hierzu nicht aus. Die Einschränkung der Dosierung, die bei Tropfen besonders drastisch ausfalle, komme unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten für viele Produkte einem Widerruf der Zulassung gleich.
die Auflage A.2 zum Nachzulassungsbescheid vom 22. Oktober 2004 für das Fertigarzneimittel H. W. I. aufzuheben,
die Beklagte unter Aufhebung der Auflage A.2 zum Nachzulassungsbescheid vom 22. Oktober 2004 für das Fertigarzneimittel H. W. I. zu verpflichten, nachstehende Dosierungsvorgabe zu akzeptieren: "Soweit nicht anders verordnet: Bei akuten Zuständen alle halbe bis ganze Stunde, höchstens 12-mal täglich, je 10 Tropfen einnehmen. Bei chronischen Verlaufsformen 3-mal täglich 10 Tropfen einnehmen.
Die Klägerin könne ihr tatsächliches Begehren nicht mit der Anfechtungsklage allein erreichen, da sie der Sache nach eine Verlängerung der Zulassung mit der von ihr beanspruchten höheren Dosierung anstrebe, wozu es einer Teilverpflichtungsklage bedürfe.
Mit der beanspruchten Dosierung sei die Klägerin der Forderung des BfArM im Mängelschreiben vom 22. April 2002 gefolgt. Dort sei ihr aufgegeben worden, den therapeutischen Nutzen der (ursprünglich) beanspruchten Dosierung präparatespezifisch zu belegen oder die Dosierungsangaben an die Empfehlungen der Kommission D anzupassen. Die Klägerin habe sich für Letzteres entschieden und die Dosierung an die Dosierungsempfehlung der Kommission D aus dem Jahre 1993 angepasst. Bei diesen Empfehlungen handele es sich um Rahmenvorgaben für homöopathische Arzneimittel, für die kein präparatespezifisches Erkenntnismaterial zum Beleg ihrer Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in einer bestimmten Dosierung vorhanden sei. Angesichts der neuen Dosierungsempfehlungen aus dem Jahre 2002 in der überarbeiteten Fassung vom 17. März 2004 könne sich die Klägerin zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des streitgegenständlichen Arzneimittels nicht mehr auf die Dosierungsempfehlungen aus dem Jahr 1993 berufen.
Sofern sie eine höhere als die von der Kommission D aktuell empfohlene Dosierung vorgeben wolle, müsse sie deren therapeutischen Nutzen durch entsprechendes Erkenntnismaterial belegen. Auf dieser Basis könne dann im Wege einer Änderungsanzeige nach § 29 Abs. 2a AMG eine höhere Dosierung und damit eine Abänderung der streitigen Auflage beansprucht werden.
Die aktuellen Empfehlungen seien auf das in der einschlägigen Literatur nachzulesende Selbstverständnis und die Erfahrungen der homöopathischen Therapie gestützt. Sie berücksichtigten stärker als die Empfehlungen von 1993 das in der Homöopathie geltende Prinzip der möglichst kleinen Arzneimittelgabe. Die Homöopathie verstehe sich als Regulationstherapie. Mit Hilfe der individuell ausgewählten Arznei sollten die körpereigenen Heilungskräfte mobilisiert werden. Diese werde in möglichst kleiner Menge und passender Potenz (Verschüttelungsgrad) verabreicht. Die Wirkung homöopathischer Arzneimittel werde nicht als Substanzwirkung begriffen, sondern als spezifischer Anstoß an den Organismus, eine Zustandsänderung aus eigener Kraft herbeizuführen. Bestimmend für die erforderliche Intensität des therapeutischen Reizes sei damit nicht nur die Schwere des Symptoms, sondern wesentlich auch die Reaktionsfähigkeit und individuelle Empfindlichkeit des zu behandelnden Organismus. Der Reiz sei so zu wählen, dass er gerade ausreiche, eine Eigenregulation zu initiieren. Damit handele es sich bei der Homöopathie um eine ausgesprochene Individualtherapie. Ein allgemeingültiges Anwendungsgebiet, für das die Wirksamkeit des jeweiligen Mittels anhand in der Allopathie geltender Kriterien belegt werden könne, lasse sich daher i. d. R. nicht festlegen. Auch für die Dosierung homöopathischer Arzneimittel könnten keine allgemeingültigen Angaben getroffen werden. Gleichwohl lägen in der Homöopathie Erfahrungen vor, aus denen Regeln zur Dosierung abgeleitet werden könnten. Als Indikator für die richtige Wahl des Arzneimittels sowie die angemessene Potenzhöhe und Gabengröße diene die Reaktion des Patienten auf die erste Gabe. Fehle es an der deshalb erforderlichen sorgfältigen homöopathischen Evaluation mit Überprüfung der Mittelwahl, ggf. Antidotierung und werde die Arzneimittelgabe fortgesetzt, führe dies zu einer Verstärkung der Kunstkrankheit, woraus sich die für homöopathische Arzneimittel spezifischen Risiken ergäben: Diese seien die Überforderung der Regulationsfähigkeit, die Manifestation einer arzneimittelbedingten Kunstkrankheit (Arzneimittelprüfsymptomatik), die Überlagerung der Symptomatik der Primärerkrankung durch eine Prüfsymptomatik und damit Maskierung des Fortschreitens der Erkrankung und zunehmende Schwierigkeit der homöopathischen Arzneimittelfindung durch Mischung von Arzneimittel- und Krankheitssymptomatik. Da in der Regel davon auszugehen sei, dass homöopathische Arzneimittel bei jedem wirkten, würde bei der Gabe eines falsch gewählten Arzneimittels oder einer falsch gewählten Dosierung oder Potenz die Reaktion nicht zum Aufheben einer Erkrankungssymptomatik führen, sondern zur Ausbildung eines pathologischen Reaktionsmusters.
Würden Dosierungsregeln nicht eingehalten, könnten die genannten spezifischen Risiken auftreten. Die vergleichsweise geringe Zahl sich hierauf beziehender Veröffentlichungen erkläre sich daraus, dass es sich hier um Behandlungsfehler handele, die ungern publiziert würden. Im Falle einer Selbstmedikation sei schon deshalb kaum mit Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu rechnen, weil homöopathische Arzneimittel vom Patienten grundsätzlich als "unschädlich" angesehen würden, eine Verschlechterung des gesundheitlichen Zustands also kaum auf die Anwendung des homöopathischen Mittels zurückgeführt würde. Das Vorhandensein solcher Risiken sei jedoch auch in kontrollierten Studien erkennbar, so z.B. in der Studie Homeopathy for Menopausal Symptoms in Brest Cancer Survivors: A Preliminary Randomized Controlled Trial (j. Jacobs et al.).
Das Verwaltungsgericht hat die Klage unter Zulassung der Berufung abgewiesen und als Anfechtungsklage gegen die Auflage A.2 gewertet. Die Auflage sei formell rechtmäßig und leide nicht an einem Anhörungs- oder Begründungsmangel. Die Dosierungsauflage sei auch materiell rechtmäßig. Sie sei im Interesse der Arzneimittelsicherheit und zur Gewährleistung der Unbedenklichkeit ergangen. Sie beruhe auf der aktuellen Dosierempfehlung der Kommission D, die gemäß § 25 Abs. 7 Satz 3 und 4 AMG sachverständig sei. Die Klägerin habe die beantragte Dosierung nicht präparatespezifisch belegt. Sie sei der Anregung des BfArM im Mängelschreiben gefolgt und habe die Dosierempfehlung der Kommission D aus dem Jahre 1993 übernommen. Auf den Fortbestand dieser Dosierempfehlung habe die Klägerin nicht vertrauen dürfen.
Die Klägerin wiederholt und vertieft im Berufungsverfahren ihr erstinstanzliches Vorbringen und trägt ergänzend vor:
Der beantragten Dosierung entgegenstehende Teilversagungsgründe lägen nicht vor. Dosierungsstudien seien hier nicht vorzulegen. Ebenso bestehe keine Verpflichtung, durch klinische Studien den Nachweis zu erbringen, dass eine höhere Dosis bessere therapeutische Erfolge erziele als die vom BfArM für zutreffend erachtete niedrigere Dosis. Die Arzneimittelsicherheit sei bei Anwendung des Fertigarzneimittels in der Selbstmedikation und in der beantragten Dosierung nicht gefährdet, so dass eine Dosisreduktion aus Risikogründen nicht erforderlich sei. Die Dosierungsempfehlung aus den Jahren 2002 und 2004 berücksichtige Besonderheiten der Komplexmittelhomöopathie nur unzureichend. Ggf. entstehende sog. Erstverschlimmerungen seien nicht als Nebenwirkungen, sondern als Zeichen eines positiven Heilungsverlaufs zu werten. Arzneimittelprüfsymptome entstünden nicht, sondern allein Befindlichkeitsstörungen. Die Einzeldosishöhe sei ohne Bedeutung.
das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 22. November 2006 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen.
Unter Wiederholung und Vertiefung ihres bisherigen Vorbringens trägt sie außerdem vor:
Die Kommission D könne unter der Geltung von § 25 Abs. 7 Satz 3 und 4 AMG nicht nur im Einzelfall beteiligt werden, sondern dürfe auch um Stellungnahmen gebeten werden, die über den Einzelfall hinaus Geltung beanspruchten. Auch wenn die Dosierempfehlung aus den Jahren 2002 und 2004 rechtswidrig sei, trete nicht die Dosierempfehlung aus dem Jahre 1993 an ihre Stelle. Die Klägerin trage die Beweislast für die Notwendigkeit und Unbedenklichkeit der von ihr beantragten Dosierung.
Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes im Übrigen wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte einschließlich der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten.
Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Unrecht vollständig abgewiesen.
Die Klage ist als Anfechtungsklage statthaft, soweit sie gegen die Auflage A.2 gerichtet ist. Im Übrigen betrifft die Klage eine Verpflichtung des BfArM, die begehrte Dosierungsanleitung im Zusammenhang mit der Verlängerung der fiktiven Zulassung zu genehmigen. Denn die angegriffene Regelung im Nachzulassungsbescheid vom 22. Oktober 2004 enthält neben einer Vorgabe für den Dosierungshinweis in der Packungsbeilage (A.2) als echte Auflage nach § 105 Abs. 5a Satz 1 i. V. m. § 28 AMG auch die Ablehnung der beantragten Dosierung und damit die Teilversagung eines begünstigenden Verwaltungsakts, der mit der Verpflichtungsklage erstrebt werden kann.
Die angegriffenen Auflage A.2 bezieht sich nur auf die Texte für die Packungsbeilage (Anlage 1 und 3 zum Zulassungsbescheid). Damit wird aber zugleich materiell die "richtige" Dosierung geregelt. Das BfArM hätte das streitgegenständliche Arzneimittel - wie sich schon aus seinem gesamten Vortrag im Klageverfahren ergibt - nicht mit der beantragten Dosierung zugelassen. Die Dosierung eines Arzneimittels ist untrennbar mit dem Arzneimittel und der Arzneimittelzulassung verknüpft; ohne Dosierung darf ein Arzneimittel nicht zugelassen werden. Gemäß § 22 Abs. 1 Nr. 10 AMG ist dem Zulassungsantrag die Dosierungsangabe beizufügen und gemäß § 29 Abs. 2a Satz 1 Nr. 1 AMG bedürfen Änderungen der Dosierung der Zustimmung des BfArM.
Vgl. OVG NW, Urteile vom 6. September 2007 - 13 A 4643/06 -, A&R 2007, 279, und - 13 A 4644/06 -, juris; Beschluss vom 21. Mai 2008 - 13 A 1096/06 -, juris.
Charakteristisch ist in Fällen der vorliegenden Art daher die rechtliche Verengung bei der Bescheidung der beantragten Vergünstigung. Dies ist in dem Nachzulassungsbescheid vom 22. Oktober 2004 konkludent geschehen, indem nicht nur die streitbefangene Auflage A.2 ausdrücklich erlassen, sondern mittelbar auch materiell der Inhalt der Begünstigung geregelt worden ist. Die Dosierungsregelung darf im Wege der Auflage nämlich nur verbindlich gemacht werden, wenn diese Regelung in der Zulassungsentscheidung selbst enthalten ist.
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 3657/04 -, juris; nachgehend BVerwG, Beschluss vom 27. März 2008 - 3 B 91.07 -, juris; VG Köln, Urteil vom 26. August 2008 - 7 K 238/06 -, juris; zu einer sog. Gegenanzeige vgl. aber BVerwG, Urteil vom 21. Juni 2007 - 3 C 39.06 -, NVwZ-RR 2007, 776 und OVG NRW, Urteil vom 27. September 2005 - 13 A 4378/03 -, A&R 2006, 128; vgl. hierzu nunmehr OVG, Urteil vom 11. Februar 2009 - 13 A 2150/06 -.
Bei einer alleinigen Aufhebung der angefochtenen Auflage A.2 bliebe ein unvollständiger Bescheid übrig, der deshalb rechtswidrig wäre.
Die Ablehnung der beantragten Dosierung ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten. Die Klägerin hat einen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Antrags auf Nachzulassung bezüglich der Dosierungsempfehlung (§ 113 Abs. 5 Satz 2 VwGO), da der Nachzulassungsbescheid fehlerhaft ist.
Die Klägerin hat einen Anspruch auf eine Verlängerung der Zulassung im Hinblick auf die von ihr beantragte Dosierungsanleitung, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 i. V. m. § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG vorliegt; Besonderheiten der homöopathischen Therapierichtung sind bei der Beurteilung der Versagungsgründe zu berücksichtigen (§ 105 Abs. 4f Satz 2 AMG). Liegt ein Versagungsgrund vor, hat die Behörde den Antragsteller auf die Beanstandungen hinzuweisen und eine angemessene Frist, höchstens jedoch 12 Monate, zur Beseitigung der Mängel zu setzen. Erst wenn den Mängeln nicht innerhalb der Frist abgeholfen wird, ist die Zulassung zu versagen (§ 105 Abs. 5 Satz 1 und 2 AMG).
Im vorliegenden Fall sind die Voraussetzungen für eine Ablehnung der begehrten Dosierungsanleitung als teilweise Versagung der Nachzulassung nicht erfüllt. Die Bezugnahme des BfArM auf die Dosierempfehlungen der Kommission D aus dem Jahre 2002 und 2004 ist rechtsfehlerhaft.
Die Dosierungsempfehlungen der Kommission D von 2002 und 2004 heben die frühere Dosierungsrichtlinie der Kommission D vom 2. Juli 1993 auf, die ihrerseits eine Berichtigung und Präzisierung der Dosierungsangaben in allen bereits veröffentlichten Monographien der Kommission D zum Gegenstand hatte, und ändern sie ab. Es bedarf hier keiner Erörterung, ob die Kommission D nach der Beendigung der Aufbereitungstätigkeit durch das 5. Änderungsgesetz im Jahr 1994 für den Erlass einer allgemeingültigen Monographie zur Dosierung aller homöopathischen Arzneimittel zuständig ist und diese Zuständigkeit aus der Aufgabe, bei Einzelfallentscheidungen der Zulassungsbehörde mit grundsätzlicher Bedeutung mitzuwirken, abgeleitet werden kann (§ 25 Abs. 7 Satz 4 AMG). Jedenfalls ist die Kommission D weiterhin als sachverständiges Gremium anzusehen, das den wissenschaftlichen Erkenntnisstand auf dem Gebiet der Homöopathie wiedergibt und daher bei einer Weiterentwicklung der wissenschaftlichen Erkenntnisse hierzu sachverständige Stellungnahmen abgeben kann.
Vgl. BVerwG, Beschluss vom 8. Januar 2007 - 3 B 16.06 - PharmaRecht 2007, 159; Urteile vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 und 3 C 24.07 -, juris; OVG NRW, Urteil vom 29. April 2008 - 13 A 4996/04 -, juris.
Die Dosierungsrichtlinie der Kommission D vom 12. Juni 2002 in der Fassung vom 17. März 2004 genügt indessen nicht den Anforderungen, die nach allgemeinen Grundsätzen an eine sachverständige Feststellung des wissenschaftlichen Erkenntnisstandes zu stellen sind. Eine sachverständige Stellungnahme der Kommission, die eine neue Standarddosierung für eine ganze Therapierichtung festlegt, muss wegen ihrer besonderen Bedeutung für die Arzneimittelzulassung nachvollziehbar und begründet darlegen, warum die wissenschaftlichen Erkenntnisse eine Abkehr von früheren Erfahrungswerten erfordern. Der Widerspruch zu den früheren Anwendungserfahrungen in der Homöopathie, die sich in den älteren Monographien widerspiegeln, hat erhebliches Gewicht, weil es sich bei der Homöopathie in erster Linie um eine Erfahrungswissenschaft handelt.
Vgl. VG Köln, Urteil vom 26. August 2008 - 7 K 238/06 -, a. a. O.
Die Ausführungen zu Wirksamkeit und Risiken homöopathischer Arzneimittel in den Sitzungsniederschriften der Arbeitsgruppe "Dosierung" der Kommission D vom 11. Juni 2002 und der Kommission D vom 12. Juni 2002 sind aber nicht geeignet, eine Reduzierung der Arzneimittelgaben im Gegensatz zu den vorangegangen Therapieerfahrungen aus wissenschaftlicher Sicht nachvollziehbar zu machen und zu rechtfertigen. Zudem ist nicht erkennbar, dass die Erkenntnisse zur erforderlichen Mindestdosis und zu den speziellen Risiken homöopathischer Medikamente auf die "Komplexmittelhomöopathie" übertragbar sind, weil die Dosierungsempfehlung aus den Jahren 2002 und 2004 Besonderheiten der Komplexmittelhomöopathie nur unzureichend berücksichtigt. In der Ergebnisniederschrift der Sitzung der Arbeitsgruppe vom 11. Juni 2002 heißt es hierzu, da für homöopathische Mittel im Wesentlichen keine Substanzwirkung beansprucht werde, bestehe kein Grund, für Mischungen homöopathischer Arzneimittel (fixe Kombinationen) eine andere Dosierung vorzusehen. Eine weitere Begründung ist der Ergebnisniederschrift nicht zu entnehmen. Auch die Ergebnisniederschrift der 18. Sitzung der Kommission D vom 12. Juni 2002 zeigt keine weiteren Erkenntnisse auf. Andererseits wurde aber auch Kritik an den Vorschlägen zur Dosierungsangabe geäußert, weil abweichende Verordnungsgewohnheiten bei fixen Kombinationen nicht berücksichtigt würden. Eine etwaige Diskussion hierzu ist aber nicht dokumentiert, so dass die Richtigkeit der jeweiligen Auffassung nicht überprüfbar ist. Nach allem Anschein sollen die Erkenntnisse für die "klassische Homöopathie" gelten, die die Anwendung von Einzelmitteln vorsieht. Die Frage der Übertragbarkeit auf homöopathische Kombinationsarzneimittel ist ausweislich der Ergebnisniederschriften demnach nicht nachvollziehbar begründet worden.
Abgesehen hiervon stützt das BfArM seine Teilversagung unter Bezugnahme auf die aktuelle Dosierungsrichtlinie im Wesentlichen auf Kriterien, die im Arzneimittelgesetz keine Grundlage finden und daher nicht sachgerecht sind. Entscheidend für die Änderung der Dosierungsempfehlungen war die Einschätzung der Arbeitsgruppe Dosierung (Ergebnisniederschrift vom 11. Juni 2002), dass durch die zu große, zu häufige und zu langfristige Gabe homöopathischer Arzneimittel ein erhebliches Gefährdungspotential in Form von Erstverschlimmerungen und des Auftretens einer Arzneimittelprüfsymptomatik bestehe. Spezielle Risiken homöopathischer Medikamente wie Erstverschlimmerung und Prüfsymptomatik sind im gesetzlichen Genehmigungsverfahren hingegen nicht relevant. Denn diese fallen nicht unter den Begriff der "Bedenklichkeit" oder der "schädlichen Wirkungen" im Sinne des § 5 Abs. 1 und 2 AMG und erfüllen damit nicht die Voraussetzungen eines Versagungsgrundes. In dieser Vorschrift sind - wie bei den allopathischen Arzneimitteln - nur pharmakologischtoxikologische Wirkungen erfasst. Bestätigt wird diese Auslegung durch die Regelung in § 38 Abs. 2 Satz 3 AMG, wonach sich die Unbedenklichkeit insbesondere aus einem angemessen hohen Verdünnungsgrad ergeben kann. Durch die Verdünnung wird aber nur das Risiko von toxischen Wirkungen des Stoffes beseitigt, da diese von der Menge des zugeführten Stoffes abhängig sind. Die spezifischen Risiken homöopathischer Arzneimittel, wie Erstverschlimmerung und Prüfsymptomatik, bleiben jedoch auch bei hohen Verdünnungsgraden bestehen. Sie können daher vom Gesetzgeber mit dem Begriff der Unbedenklichkeit nicht gemeint sein. Auch der Wegfall der Dosierungsanleitung in der Neuregelung für registrierte homöopathische Arzneimittel verdeutlicht (vgl. § 11 Abs. 3 AMG i. V. m. § 10 Abs. 4 AMG und Art. 69 der Richtlinie 2001/83/EG), dass der Gesetzgeber ab einer bestimmten Verdünnungsstufe keine Risiken mehr sieht, die durch die Dosierung beeinflusst werden können. Eine Dosisreduktion aus Risikogründen ist danach nicht erforderlich. Die Erwägungen zur Registrierung homöopathischer Fertigarzneimittel sind auf die Verlängerung der Zulassung von homöopathischen Arzneimitteln nach § 105 Abs. 4 und Abs. 4a Satz 2 AMG übertragbar. Bei diesen ist die Nachzulassung zu versagen, wenn das Nutzen-Risiko- Verhältnis ungünstig ist (§ 105 Abs. 4f Satz 1, § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG). Hierbei fallen unter den Begriff des "Risikos" schädliche Wirkungen, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen und in wortgleichen Formulierungen in § 39 Abs. 2 Nr. 4, § 5 Abs. 2 AMG und § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 der früheren Gesetzesfassung genannt waren. Mit der Änderung des Wortlauts des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG durch das 14. Änderungsgesetz war keine inhaltliche Änderung verbunden (BTDrucks 15/5316 S. 38). Unter den Begriff des Risikos fallen daher wie bei den allopathischen Medikamenten nur pharmakologischtoxikologische Risiken. Zwar sind gemäß § 105 Abs. 4f Satz 2 AMG die Besonderheiten der homöopathischen Therapierichtung zu berücksichtigen. Diese Regelung lässt es aber nicht zu, die Risiken der Erstverschlimmerung und des Auftretens einer Prüfsymptomatik als relevante Risiken in die Nutzen-Risiko- Abwägung einzustellen. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung ist nicht möglich, weil die genannten Risiken nicht messbar sind und weder von der Wahrscheinlichkeit des Auftretens noch von der Schwere der Wirkungen abgeschätzt werden können.
Vgl. hierzu VG Köln, Urteile vom 29. Januar 2008 - 7 K 4227/04 -, juris, und vom 26. August 2008 - 7 K 238/06 -, a. a. O.
Zudem ist ein Zusammenhang zwischen Dosis und etwaigen Risiken bezogen auf die Anwendung des streitbefangenen Arzneimittels nicht plausibel. Statt dessen hat das BfArM gemutmaßt, warum nur eine geringe Zahl von Veröffentlichungen hierzu vorliege und für die Selbstmedikation kaum mit Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW-Meldung) zu rechnen sei. Den Grund sieht es, ohne die Einschätzung mit Falldokumentationen verifizieren zu können, darin, dass homöopathische Arzneimittel vom Patienten in der Regel als "unschädlich" angesehen würden. Soweit das BfArM auf die Studie Homeopathy for Menopausal Symptoms in Brest Cancer Survivors: A Preliminary Randomized Controlled Trial (j. Jacobs et al.) abhebt, bei der nur die Teilnehmer an der mit einem homöopathischen Komplexmittel behandelten Gruppe über vermehrte Kopfschmerzen geklagt hätten, ist ein Zusammenhang mit der verabreichten Dosis nicht belegt. Ein konkretes Risiko aufgrund der Anwendung des Arzneimittels in der von der Klägerin beantragten Höhe ist nicht erkennbar und auch nicht aufgezeigt worden. Es erfolgt lediglich der pauschale Hinweis auf die Möglichkeit der Erstverschlimmerung und des Auftretens einer Prüfsymptomatik. Es ist bislang nicht ersichtlich, dass die Arzneimittelsicherheit bei Anwendung des Fertigarzneimittels in der Selbstmedikation und in der beantragten Dosierung gefährdet ist. Ob die Einzeldosishöhe für Erstverschlimmerungen und Arzneimittelprüfsymptomen Bedeutung hat, ist nicht geklärt. Das BfArM hat sich im Mängelschreiben vom 22. April 2002 auf ein unvertretbar hohes Risiko bei der Einnahme des Fertigarzneimittels in der von der Klägerin im gerichtlichen Verfahren begehrten Höhe auch gar nicht berufen, sondern die Dosierung in Entsprechung der Dosierungsrichtlinie aus dem Jahr 1993 selbst vorgeschlagen. Der Klägerin war mit Mängelschreiben aufgegeben worden, den therapeutischen Nutzen der (ursprünglich) beanspruchten Dosierung präparatespezifisch zu belegen oder die Dosierungsangaben an die Empfehlungen der Kommission D anzupassen. Die Klägerin hatte sich für Letzteres entschieden und die Dosierung an die Dosierungsempfehlungen der Kommission D aus dem Jahre 1993 angepasst. Ob das BfArM damit ein ordnungsgemäßes Mängelbeseitigungsverfahren durchgeführt hat, kann aber offen bleiben, da es hierauf nicht ankommt. Will das BfArM indes von der Dosierungsempfehlung aus dem Jahr 1993 inhaltlich abweichen, müssen unvertretbar schädliche Wirkungen oder ein entsprechendes Risiko des streitgegenständlichen Fertigarzneimittels vorliegen. Anderenfalls fehlt es an einem beachtlichen Grund für die Ablehnung der begehrten Dosierungsanleitung. Tragfähige Anhaltspunkte für ein negatives Risiko-Nutzen-Verhältnis hat aber das BfArM nicht aufgezeigt (vgl. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5 AMG).
Eine Einbeziehung von nicht messbaren Risiken in die Dosierung von homöopathischen Arzneimitteln ist auch nicht zum Schutz von Patienten in der Selbstmedikation erforderlich. Der Arzneimittelsicherheit kann nämlich in ausreichender Weise durch den in der Packungsbeilage des streitigen Arzneimittels enthaltenen Hinweis auf die Gefahr einer Erstverschlimmerung und die Empfehlung das Medikament abzusetzen, Rechnung getragen werden. Dieser Hinweis ist seit der Bekanntmachung der Kommission D vom 2. Juli 1993 Bestandteil aller D-Monographien und daher in die Informationstexte aufzunehmen, wenn der Wirksamkeitsnachweis durch die Bezugnahme auf die D-Monographien geführt werden soll.
Andere Versagungsgründe des § 25 Abs. 2 AMG liegen ebenfalls nicht vor.
Insbesondere durfte das BfArM die begehrte Dosierungsanleitung nicht ablehnen, weil das streitbefangene Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist oder das andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG). Die Auffassung des BfArM, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit seien hinsichtlich der Dosis nicht ausreichend geprüft, ist nicht zutreffend. Eine Dosisfindungsstudie hat die Klägerin hier nicht vorzulegen. Gemäß § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG sind zu dem Antrag auf Verlängerung der Zulassung die Unterlagen nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG sowie die Gutachten nach § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 und 3 AMG nicht nachzureichen, wenn das Arzneimittel nach einer im Homöopathischen Teil des Arzneibuches beschriebenen Verfahrenstechnik hergestellt ist. Vorzulegen sind also nicht die Ergebnisse der pharmakologischen und toxikologischen Versuche und die Ergebnisse der klinischen Prüfungen oder sonstigen ärztlichen Erprobung.
Das führt zwar nicht dazu, dass im Nachzulassungsverfahren überhaupt kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden müsste. § 105 Abs. 4a AMG regelt nur, welche Unterlagen (zeitlich gestaffelt) im Zusammenhang mit dem Antrag (also ex ante) und nicht erst auf Mängelrüge vorzulegen sind. Der Gesetzgeber des Arzneimittelneuordnungsgesetzes ging davon aus, dass auf pharmakologisch- toxikologische und klinische Studien grundsätzlich verzichtet werden kann, soweit die Altarzneimittel durch den therapeutischen Gebrauch bereits hinreichende Erkenntnisse ermöglichen. Die Zulassungsbehörde sollte deshalb auf der Grundlage der Aufbereitungsmonographien entscheiden und erst bei Mängeln der eingereichten Unterlagen eine Mängelbeseitigung verlangen (BTDrucks 7/5091 S. 22). Die Verpflichtung zur Vorlage von weitergehendem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ist somit nicht ausgeschlossen, sondern unter den Vorbehalt gestellt worden, dass Aufbereitungsmonographien nicht vorliegen oder keine hinreichende Bewertung ermöglichen. Die in § 105 Abs. 4 AMG fehlende exante- Verpflichtung zur Vorlage von wissenschaftlichem Erkenntnismaterial bezieht sich auf die Frage der Wirksamkeit.
Zu Verpflichtung der Vorlage einer Kombinationsbegründung für ein homöopathisches Fertigarzneimittel vgl. BVerwG, Urteile vom 16. Oktober 2008 - 3 C 23.07 und 3 C 24.07 -, a. a. O.
Hier liegen allerdings die Aufbereitungsmonographien der Einzelbestandteile sowie die Dosierempfehlung der Kommission D aus dem Jahre 1993 vor, so dass eine hinreichende Bewertung der Wirksamkeit gewährleistet ist und weitere Studien in Form von Dosisfindungsstudien nicht beizubringen sind. Entsprechendes gilt daher für den vom BfArM geltend gemachten Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG, wonach die Zulassung versagt werden darf, wenn die therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet ist.
Es ist daher bislang nicht ersichtlich, dass die hier beauflagte Dosierung des streitbefangenen Arzneimittels im Interesse der Arzneimittelsicherheit und zur Gewährleistung der Unbedenklichkeit der Anwendung des Präparates geboten ist. Zwar muss die Dosierung als Bindeglied zwischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels im Grundsatz geeignet sein, die beanspruchten therapeutischen Erfolge zu erzielen; sie darf aber wegen der mit der Anwendung von Arzneimitteln potentiell verbundenen Risiken nicht über das erforderliche Maß hinausgehen. Es ist nicht erkennbar, dass die beauflagte Dosierung dem Selbstverständnis und den Erfahrungen der homöopathischen Therapie entspricht. Die Dosierempfehlungen aus den Jahren 2002 und 2004 sind somit nicht zu berücksichtigen.
Die Sache ist wegen der unzureichenden Klärung der maßgeblichen Dosierungsfragen und der daraus sich ergebenden ungenügenden Sachaufklärung im Sinne des § 113 Abs. 5 Satz 1 und 2 VwGO nicht spruchreif, so dass das BfArM zur Neubescheidung des Antrags zu verpflichten war. Das BfArM verfügt im Hinblick auf die zu klärenden Fragen über die besseren Aufklärungsmittel und den geeigneteren Apparat, so dass es seine Aufgabe ist, das Nachzulassungsverfahren zu den Einzelheiten der in Rede stehenden Dosierungsauflage nochmals durchzuführen. Soweit die Klägerin über die Neubescheidung hinaus eine Verpflichtung der Beklagten erstrebt, bleibt ihre Klage ohne Erfolg.
Aus dem Vorstehenden folgt, dass die Anfechtungsklage auf Aufhebung der Auflage A.2 ebenfalls begründet ist. Die Auflage ist rechtswidrig und verletzt die Klägerin in ihren Rechten (§ 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO).
Die Kostenentscheidung beruht auf § 155 Abs. 1 VwGO. Die Entscheidung über die Vollstreckbarkeit folgt aus § 167 Abs. 1 Satz 1, Abs. 2 VwGO i. V. m. § 708 Nr. 10, § 711 Satz 1 ZPO.
Die Revision ist wegen grundsätzlicher Bedeutung gemäß § 132 Abs. 2 Nr. 1 VwGO zuzulassen, weil fallübergreifende Rechtsfragen in Rede stehen, die höchstrichterlich bislang nicht geklärt sind.
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