Source: https://rxed.eu/it/k/Kalydeco/2/
Timestamp: 2020-01-29 21:36:35+00:00
Document Index: 160763588

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Kalydeco (ivacaftor) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - R07AX02 – RXed.eu | IT
Kalydeco (ivacaftor) – Riassunto delle caratteristiche del prodotto - R07AX02
Kalydeco: Riassunto delle caratteristiche del prodotto
Kalydeco: Condizioni o limitazioni di fornitura e utilizzo
Kalydeco: Etichettatura
Kalydeco: Foglio illustrativo
Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di ivacaftor.
Ogni compressa rivestita con film contiene 167,2 mg di lattosio (come monoidrato)
Kalydeco compresse è indicato per il trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica (FC), di età pari o superiore a 6 anni e di peso pari o superiore a 25 kg, che hanno una delle seguenti mutazioni di gating (di classe III) nel gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R
Kalydeco compresse è indicato inoltre per il trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica (FC), di età pari o superiore a 18 anni, che hanno una mutazione R117H nel gene CFTR (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
In caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina), la dose di Kalydeco deve essere ridotta a 150 mg due volte la settimana (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es. fluconazolo, eritromicina), la dose di Kalydeco deve essere ridotta a 150 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Nonostante la disponibilità di dati molto limitati per i pazienti anziani con una mutazione R117H-CFTR trattati con ivacaftor nello studio 6, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose se non in presenza di una concomitante insufficienza epatica moderata. Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela nell’uso di Kalydeco in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh Classe A). Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh Classe B), si raccomanda una dose ridotta di 150 mg una volta al giorno. Non c’è esperienza sull’uso di Kalydeco in pazienti con insufficienza epatica grave e pertanto l’uso di Kalydeco in tali pazienti non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi. In tali casi, la dose iniziale deve essere 150 mg a giorni alterni. Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
La sicurezza e l’efficacia di Kalydeco nei bambini di età inferiore a 2 anni con una mutazione di gating (di classe III) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
L’efficacia di Kalydeco in pazienti di età inferiore a 18 anni con una mutazione R117H nel gene CFTR non è stata stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Solo pazienti con FC che avevano una mutazione di gating (di classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R o una mutazione R117H in almeno un allele del gene CFTR sono stati inclusi negli studi 1, 2, 5 e 6 (vedere paragrafo 5.1).
L’efficacia non è stata dimostrata nei pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni affetti da FC con una mutazione R117H, mentre solo due pazienti adolescenti sono stati arruolati nello studio 6 (vedere paragrafo 5.1).
Minori evidenze di un effetto positivo di ivacaftor sono state osservate per i pazienti con una mutazione R117H-7T associata a malattia meno severa (vedere paragrafo 5.1). Ove possibile, deve essere determinata la fase della variante poli-T identificata con la mutazione R117H, perché può essere utile nel considerare la possibilità di trattamento dei pazienti che presentano una mutazione R117H (vedere paragrafo 4.2).
L’uso di ivacaftor non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica grave, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi di sovraesposizione. In tali casi, la dose iniziale deve essere 150 mg a giorni alterni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Si raccomanda cautela nell’uso di ivacaftor in pazienti con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
L’esposizione a ivacaftor può essere ridotta dall’uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale perdita di efficacia di ivacaftor. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di induttori del CYP3A da deboli a moderati (ad es. desametasone, prednisone ad alto dosaggio) può diminuire l’esposizione a ivacaftor. Non si raccomanda un aggiustamento della dose per ivacaftor. Quando ivacaftor è somministrato in concomitanza con moderati induttori del CYP3A, i pazienti devono essere monitorati per rilevare un’eventuale riduzione dell’efficacia di ivacaftor.
Ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A. La somministrazione concomitante con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor (misurata come area sotto la curva [AUC]) di 8,5 volte e quella a idrossimetil-ivacaftor (M1) in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di Kalydeco a 150 mg due volte la settimana in caso di somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A, come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
La somministrazione concomitante con fluconazolo, un moderato inibitore del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di Kalydeco a 150 mg una volta al giorno per i pazienti che assumono moderati inibitori del CYP3A in associazione, come fluconazolo ed eritromicina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Sulla base dei risultati di studi in vitro, ivacaftor e il suo metabolita M1 possono inibire il CYP3A e la P-gp. La somministrazione concomitante con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a midazolam di 1,5 volte, coerentemente con una debole inibizione del CYP3A da parte di ivacaftor. La somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili di CYP3A e/o P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. In caso di impiego concomitante con midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, Kalydeco deve essere usato con cautela e i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare gli effetti indesiderati correlati alle benzodiazepine. Si raccomandano cautela e un opportuno monitoraggio durante la somministrazione concomitante di Kalydeco con digossina, ciclosporina o tacrolimus. Ivacaftor può inibire il CYP2C9. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio dell’INR durante la somministrazione concomitante con warfarin.
I dati relativi all’uso di ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Kalydeco durante la gravidanza.
Non è noto se ivacaftor e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di ivacaftor nel latte di femmine di ratto in allattamento. Pertanto, il
rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Kalydeco tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
≤100 mg/kg/die (con conseguenti esposizioni pari, rispettivamente, a circa 6 e 3 volte l’esposizione nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo in base alle AUC totali di ivacaftor e dei suoi metaboliti principali).
Kalydeco altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ivacaftor può causare capogiri (vedere paragrafo 4.8); pertanto, i pazienti che manifestano capogiri devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.
La Tabella 1 riflette le reazioni avverse osservate con ivacaftor negli studi clinici (studi controllati verso placebo e non controllati), in cui la durata dell’esposizione a ivacaftor andava da 16 settimane a
144 settimane. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1. Reazioni avverse nei pazienti trattati con ivacaftor di età pari e superiore a 2 anni
Fastidio auricolare
Disturbo vestibolare
Congestione auricolare
Eritema faringeo
Infiammazione mammaria
Patologia del capezzolo
Dolore del capezzolo
Batteri nell’escreato
Durante lo studio clinico di Fase 3 in aperto della durata di 24 settimane, condotto in 34 pazienti da 2 a meno di 6 anni di età (studio 7), l’incidenza di pazienti che manifestavano un aumento delle transaminasi (ALT o AST) > 3 volte l’ULN è stata del 14,7% (5/34). Tutti i 5 pazienti hanno avuto livelli massimi di ALT o AST > 8 volte l’ULN, che sono tornati ai livelli del basale dopo la sospensione della somministrazione di ivacaftor granulato. Il trattamento con ivacaftor è stato interrotto definitivamente in un paziente. Nei bambini di età compresa fra 6 e meno di 12 anni, l’incidenza dei pazienti con aumenti delle transaminasi (ALT o AST) > 3 volte l’ULN è stata del 15,0% (6/40) nei pazienti trattati con ivacaftor e del 14,6% (6/41) nei pazienti che hanno ricevuto placebo. Un singolo paziente trattato con ivacaftor (2,5%) in questa fascia di età ha avuto un aumento delle ALT e AST > 8 volte l’ULN. Gli aumenti massimi nei test di funzionalità epatica (LFT) (AST o ALT) sono stati generalmente superiori nei soggetti pediatrici, rispetto a quelli in età più matura. In quasi tutti i casi di interruzione del trattamento a causa degli aumenti delle transaminasi e successiva ripresa, è stato possibile riprendere la somministrazione di ivacaftor con successo (vedere paragrafo 4.4). Sono stati osservati casi indicativi di rechallenge positivo.
Categoria farmacoterapeutica: Altri preparati per il sistema respiratorio, codice ATC: R07AX02
Ivacaftor è un potenziatore della proteina CFTR, vale a dire che ivacaftor in vitro aumenta il gating del canale CFTR per potenziare il trasporto di cloruro in specifiche mutazioni di gating (elencate al paragrafo 4.1) con ridotta probabilità di apertura del canale, rispetto al CFTR normale. Ivacaftor ha potenziato inoltre la probabilità di apertura del canale di R117H-CFTR, che ha sia una bassa probabilità di apertura del canale (gating) sia una ridotta ampiezza della corrente attraverso il canale (conduttanza). Le risposte in vitro osservate in esperimenti di patch clamp a canale singolo, utilizzando frammenti di membrana provenienti da cellule di roditori che esprimono forme di CFTR mutanti, non corrispondono necessariamente alla risposta farmacodinamica in vivo (ad es. cloruro nel sudore) o al beneficio clinico. L’esatto meccanismo che induce ivacaftor a potenziare l’attività di gating delle forme normali e di alcune forme mutanti di CFTR in questo sistema non è stato completamente chiarito.
Negli studi 1 e 2 in pazienti con mutazione G551D in un allele del gene CFTR, ivacaftor ha prodotto riduzioni rapide (15 giorni), sostanziali (la variazione media del cloruro nel sudore, dal basale alla Settimana 24, è stata rispettivamente -48 mmol/l [IC al 95% -51, -45] e -54 mmol/l [IC al 95% -62, -47]) e sostenute (per 48 settimane) della concentrazione di cloruro nel sudore.
Nello studio 5, parte 1, in pazienti che avevano una mutazione di gating non-G551D nel gene CFTR, il trattamento con ivacaftor ha prodotto una rapida (15 giorni) e sostanziale variazione media del cloruro nel sudore, rispetto al basale, di -49 mmol/l (IC al 95% -57, -41), per 8 settimane di trattamento. Tuttavia, nei pazienti con mutazione G970R-CFTR, la variazione assoluta media (DS) del cloruro nel sudore alla Settimana 8 è stata di -6,25 (6,55) mmol/l. Risultati simili alla parte 1 sono stati osservati nella parte 2 dello studio. Alla visita di follow-up a 4 settimane (4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor), i valori medi del cloruro nel sudore per ogni gruppo tendevano verso i livelli precedenti al trattamento.
Nello studio 6, condotto in pazienti con FC di età pari o superiore a 6 anni che avevano una mutazione R117H nel gene CFTR, la differenza di trattamento nella variazione media del cloruro nel sudore, dal basale fino a 24 settimane di trattamento, è stata -24 mmol/l (IC al 95% -28, -20).
I risultati per gli endpoint secondari clinicamente rilevanti sono riportati nella Tabella 2.
Tabella 2. Effetto di ivacaftor su altri endpoint di efficacia negli studi 1 e 2
trattamenti a
Fino alla Settimana 24
Fino alla Settimana 48
Variazione assoluta media
rispetto al basale del peso corporeo (kg)
Alla Settimana 24
Alla Settimana 48
Variazione media rispetto al
basale dell’IMC (kg/m2)
basale degli z-score
z-score del peso per età alla
Settimana 48e
z-score dell’IMC per età alla
aDifferenza tra i trattamenti = effetto di ivacaftor – effetto del placebo
bCFQ-R: il Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised è un questionario per la misurazione della qualità della vita correlata alla salute, specifico per la FC
cI dati dello Studio 1 sono stati combinati dal CFQ-R per adulti/adolescenti e dal CFQ-R per bambini di 12-13 anni; i dati dello Studio 2 sono stati ottenuti dal CFQ-R per bambini di 6-11 anni
dHazard ratio per il tempo alla prima esacerbazione polmonare
eNei soggetti al di sotto di 20 anni di età (curve di crescita CDC)
Nella parte 1, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere 150 mg di ivacaftor o il placebo ogni 12 ore, con alimenti contenenti grassi, per 8 settimane, in aggiunta alle terapie per la FC già prescritte, e sono passati all’altro trattamento per le seconde 8 settimane dopo un periodo di washout di 4-8 settimane. Non era consentito l’uso di soluzione fisiologica ipertonica per inalazione. Nella parte 2, tutti i pazienti hanno ricevuto ivacaftor come indicato nella parte 1 per ulteriori 16 settimane. La durata del trattamento continuo con ivacaftor è stata di 24 settimane per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento placebo/ivacaftor nella parte 1 e di 16 settimane per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento ivacaftor/placebo nella parte 1.
Sono stati arruolati trentanove pazienti (età media 23 anni), con FEV1 al basale previsto ≥ 40% (FEV1 medio previsto 78% [intervallo: da 43% a 119%]). Il sessantadue percento (24/39) di loro presentava la mutazione F508del-CFTR nel secondo allele. In totale 36 pazienti hanno proseguito verso la parte 2 (18 per sequenza di trattamento).
L’effetto di ivacaftor nella popolazione generale dello studio 5 (inclusi gli endpoint secondari variazione assoluta dell’IMC a 8 settimane di trattamento e variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R per 8 settimane di trattamento) e per mutazione individuale (variazione assoluta del cloruro nel sudore e del FEV1 percentuale previsto alla Settimana 8) è riportato nella Tabella 3. Sulla base della risposta clinica (FEV1 percentuale previsto) e farmacodinamica (cloruro nel sudore) a ivacaftor, non è stato possibile stabilire l’efficacia nei pazienti con mutazione G970R.
Tabella 3. Effetto di ivacaftor sulle variabili di efficacia nella popolazione generale e per specifiche mutazioni del CFTR
Punteggio del dominio
respiratorio del CFQ-R (punti)
Fino alla Settimana 8
Alla Settimana 8
Mutazione (n)
Variazione assoluta del cloruro nel
sudore (mmol/l)
†Rispecchia i risultati dell’unico paziente con mutazione G551S con dati al punto di rilevazione temporale di 8 settimane.
16 settimane di trattamento continuo con ivacaftor (pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento ivacaftor/placebo nella parte 1) è stata del 10,4% (13,2%). Alla visita di follow-up, 4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor, la variazione assoluta media (DS) del FEV1 percentuale previsto, rispetto alla Settimana 16 della parte 2, è stata di -5,9% (9,4%). Per i pazienti randomizzati alla sequenza di trattamento placebo/ivacaftor nella parte 1 vi è stata un’ulteriore variazione media (DS) del 3,3% (9,3%) nel FEV1 percentuale previsto dopo ulteriori 16 settimane di trattamento con ivacaftor. Alla visita di follow-up, 4 settimane dopo la fine della somministrazione di ivacaftor, la variazione assoluta media (DS) del FEV1 percentuale previsto, rispetto alla Settimana 16 della parte 2, è stata di -7,4% (5,5%).
Nello studio 4 i pazienti che avevano completato il trattamento negli studi 1 e 2 con placebo sono stati trasferiti a ivacaftor, mentre i pazienti trattati con ivacaftor hanno continuato a riceverlo per un minimo di 96 settimane; vale a dire che la durata di trattamento con ivacaftor è stata di almeno 96 settimane per i pazienti nel gruppo placebo/ivacaftor e di almeno 144 settimane per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor.
La Tabella 4 mostra i risultati della variazione assoluta media (DS) del FEV1 percentuale previsto per entrambi i gruppi di pazienti. Per i pazienti del gruppo placebo/ivacaftor, il FEV1 percentuale previsto al basale è quello dello studio 4, mentre per i pazienti nel gruppo ivacaftor/ivacaftor il valore basale è quello degli studi 1 e 2.
Tabella 4. Effetto di ivacaftor sul FEV1 percentuale previsto nello studio 4
Studio iniziale e
Durata del trattamento con
ivacaftor (Settimane)
*Il trattamento ha avuto luogo durante lo studio di Fase 3 in cieco, controllato, della durata di
†Variazione rispetto al basale dello studio precedente, dopo 48 settimane di trattamento con placebo.
Lo studio 6 ha valutato 69 pazienti di età pari o superiore a 6 anni: 53 (76,8%) pazienti avevano la mutazione F508del nel secondo allele. La variante poli-T di R117H confermata era 5T in 38 pazienti e 7T in
16 pazienti. Al basale, il FEV1 medio previsto era del 73% (intervallo: da 32,5% a 105,5%) e l’età media era 31 anni (intervallo: da 6 a 68 anni). La variazione assoluta media, dal basale fino alla Settimana 24, del FEV1 percentuale previsto (endpoint primario di efficacia) era di 2,57 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di 0,46 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 2,1 punti percentuali (IC al 95%: -1,1, 5,4).
Un’analisi di sottogruppi pre-pianificata è stata condotta in pazienti di età pari o superiore a 18 anni
(26 pazienti trattati con placebo e 24 con ivacaftor). Il trattamento con ivacaftor ha prodotto una variazione assoluta media del FEV1 percentuale previsto fino alla Settimana 24 di 4,5 punti percentuali nel gruppo ivacaftor, rispetto a -0,46 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di 5,0 punti percentuali (IC al 95%: 1,1, 8,8).
In un’analisi di sottogruppi condotta in pazienti da 6 a 11 anni di età (8 pazienti trattati con placebo e
9 pazienti con ivacaftor), il gruppo placebo ha evidenziato un miglioramento del FEV1 percentuale previsto medio dal 94,0% al basale al 98,4% post-basale; il gruppo ivacaftor ha evidenziato un leggero calo del FEV1 medio, dal 97,5% al basale al 96,2% post-basale complessivamente. La variazione assoluta media, dal basale alla fine della Settimana 24, del FEV1 percentuale previsto era di -2,8 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di 3,5 punti percentuali nel gruppo placebo. La differenza di trattamento stimata per ivacaftor vs placebo era di -6,3 punti percentuali (IC al 95%: -12,0, -0,7). Non è stata condotta un’analisi statistica per i soggetti di età compresa tra 12 e 17 anni, poiché solo 2 pazienti erano arruolati in questo studio.
In un’analisi di sottogruppi in pazienti con variante genetica R117H-5T confermata, la differenza nella variazione assoluta media, dal basale alla fine della Settimana 24, del FEV1 percentuale previsto tra ivacaftor e il placebo era del 5,3% (IC al 95%: 1,3, 9,3). Nei pazienti con variante genetica R117H-7T confermata, la differenza di trattamento tra ivacaftor e il placebo era dello 0,2% (IC al 95%: -8,1, 8,5).
Le variabili secondarie di efficacia comprendevano la variazione assoluta rispetto al basale del cloruro nel sudore a 24 settimane di trattamento, la variazione assoluta dell’IMC rispetto dal basale a 24 settimane di trattamento, la variazione assoluta del punteggio della sfera respiratoria del CFQ-R fino a 24 settimane di trattamento e il tempo alla prima esacerbazione polmonare. Non sono state osservate differenze di trattamento per ivacaftor rispetto al placebo, eccetto per la sfera respiratoria del CFQ-R (la differenza di trattamento dopo 24 settimane di ivacaftor rispetto al placebo era 8,4 [2,2, 14,6] punti) e per la variazione media rispetto al basale del cloruro nel sudore (vedere Effetti farmacodinamici).
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kalydeco in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).
Dopo la somministrazione di dosi orali ripetute di ivacaftor, l’esposizione di ivacaftor è aumentata in genere con la dose, da 25 mg ogni 12 ore a 450 mg ogni 12 ore. L’esposizione di ivacaftor è aumentata di circa 2,5-4 volte in caso di somministrazione con alimenti contenenti grassi. Pertanto, ivacaftor deve essere somministrato con alimenti contenenti grassi. Il tmax mediano (intervallo) è di circa 4,0 (3,0, 6,0) ore a stomaco pieno.
Dopo una dose singola di 150 mg di ivacaftor, i soggetti adulti con funzione epatica moderatamente alterata (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) avevano una Cmax di ivacaftor simile (media [±DS] di
735 [331] ng/ml), ma presentavano un raddoppiamento approssimativo dell’AUC0-∞ di ivacaftor (media
[±DS] di 16800 [6140] ng*h/ml), rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. Le simulazioni per la predizione dell’esposizione di ivacaftor allo steady-state hanno dimostrato che, riducendo il dosaggio da 150 mg ogni 12 ore a 150 mg una volta al giorno, gli adulti con moderata insufficienza epatica avrebbero valori di Cmin allo steady-state paragonabili a quelli ottenuti con una dose di 150 mg ogni 12 ore negli adulti senza insufficienza epatica. Pertanto, nei pazienti con moderata insufficienza epatica è raccomandata una dose ridotta di 150 mg una volta al giorno. L’impatto di una lieve insufficienza epatica (Child-Pugh Classe A, punteggio da 5 a 6) sulla farmacocinetica di ivacaftor non è stato studiato, ma si
prevede un aumento dell’AUC0-∞ di ivacaftor di meno di due volte. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve insufficienza epatica.
Non sono stati condotti studi su pazienti con grave insufficienza epatica (Child-Pugh Classe C, punteggio da 10 a 15), ma si prevede un’esposizione più elevata rispetto ai pazienti con moderata insufficienza epatica. Pertanto, l’uso di ivacaftor in pazienti con insufficienza epatica grave non è raccomandato, a meno che i benefici non superino i rischi. In tali casi, la dose iniziale deve essere 150 mg a giorni alterni. Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica con ivacaftor nei pazienti con insufficienza renale. In uno studio di farmacocinetica nell’uomo, l’eliminazione di ivacaftor e dei suoi metaboliti nelle urine è stata minima (solo il 6,6% della radioattività totale è stata recuperata nelle urine). Vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di ivacaftor come composto progenitore immodificato (meno dello 0,01% dopo una dose orale singola di 500 mg). Pertanto, non sono raccomandati aggiustamenti della dose in caso di lieve e moderata insufficienza renale. Tuttavia, si raccomanda cautela nella somministrazione di ivacaftor a pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
L’esposizione a ivacaftor prevista sulla base delle concentrazioni di ivacaftor osservate negli studi di Fase 2 e 3, determinata mediante l’analisi farmacocinetica di popolazione, viene presentata per fascia d’età nella Tabella 5. Le esposizioni nei soggetti da 6 a 11 anni sono predizioni basate su simulazioni tratte dal modello di farmacocinetica di popolazione, utilizzando i dati ottenuti per questa fascia d’età.
Tabella 5. Esposizione media (DS) a ivacaftor per fascia d'età
50 mg ogni 12 h
75 mg ogni 12 h
(da ≥ 14 kg a < 25 kg)
da 6 a 11 anni di età
150 mg ogni 12 h
Ivacaftor ha prodotto un effetto inibitorio concentrazione-dipendente sulla corrente di coda del gene umano
ether-à-go-go-correlato (hERG), con un IC15 di 5,5 M, paragonabile alla Cmax (5,0 M) per ivacaftor al dosaggio terapeutico. Tuttavia, non si è osservato alcun prolungamento del QT indotto da ivacaftor, in uno
studio di telemetria sul cane a dosi singole fino a 60 mg/kg, né nelle misurazioni dell’ECG da studi con dosi ripetute, di durata fino a 1 anno, al livello di dose di 60 mg/kg/die nei cani (Cmax dopo 365 giorni = da 36,2 a
47,6 M). Ivacaftor ha prodotto un aumento dose-correlato ma transitorio dei parametri della pressione arteriosa nei cani, a dosi orali singole fino a 60 mg/kg.
−Blister contenente 56 compresse rivestite con film
−Flacone contenente 56 compresse rivestite con film
Ogni bustina contiene 109,8 mg di lattosio (come monoidrato)
Kalydeco deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di una delle mutazioni di gating (di classe III) sopra elencate deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con un metodo di genotipizzazione accurato e validato, in almeno un allele del gene CFTR.
Tabella 1. Raccomandazioni posologiche per i pazienti di 2 anni di età e oltre
50 mg di granulato assunto per via orale ogni
12 ore con alimenti contenenti grassi
Da ≥ 14 kg a <25 kg
75 mg di granulato assunto per via orale ogni
Per maggiori dettagli consultare il riassunto delle caratteristiche del
In caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina), la dose di Kalydeco deve essere ridotta a 50 mg due volte la settimana in pazienti da 2 anni di età in su e con peso corporeo inferiore a 14 kg, e a 75 mg due volte la settimana per quelli con peso corporeo da 14 kg a meno di 25 kg (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es. fluconazolo, eritromicina), la dose di Kalydeco deve essere quella sopra raccomandata, ma somministrata una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh Classe A). Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh Classe B), si raccomanda una dose ridotta di 50 mg una volta al giorno in pazienti di 2 anni di età e oltre con peso corporeo inferiore a 14 kg, e una dose di 75 mg una volta al giorno per quelli con peso corporeo compreso fra 14 kg e meno di 25 kg. Non c’è esperienza sull’uso di Kalydeco in pazienti con insufficienza epatica grave e pertanto l’uso di Kalydeco in tali pazienti non è raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi. In tali casi, la dose iniziale deve essere quella sopra raccomandata, ma somministrata a giorni alterni. Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
L’uso di ivacaftor non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica grave, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi di sovraesposizione. In tali casi, la dose iniziale deve essere 50 mg a giorni alterni per pazienti da 2 anni di età in su e con peso corporeo inferiore a 14 kg, e 75 mg a giorni alterni per quelli con peso corporeo da 14 kg a meno di 25 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Ivacaftor è un substrato sensibile del CYP3A. La somministrazione concomitante con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor (misurata come area sotto la curva [AUC]) di 8,5 volte e quella a idrossimetil-ivacaftor (M1) in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di Kalydeco a 50 mg due volte la settimana in pazienti di 2 anni di età e oltre con peso corporeo inferiore a 14 kg, e 75 mg due volte la settimana per quelli con peso corporeo compreso fra 14 kg e meno di 25 kg in caso di somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A, come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
La somministrazione concomitante con fluconazolo, un moderato inibitore del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di Kalydeco come sopra raccomandato, ma somministrata una volta al giorno per i pazienti che assumono moderati inibitori del CYP3A in associazione, come fluconazolo ed eritromicina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Sulla base dei risultati di studi in vitro, ivacaftor e il suo metabolita M1 possono inibire il CYP3A e la P-gp. La somministrazione concomitante con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a midazolam di 1,5 volte, coerentemente con una debole inibizione del CYP3A da parte di ivacaftor. La somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di ivacaftor può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili di CYP3A e/o P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. In caso di impiego concomitante con midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, Kalydeco deve essere usato con cautela e i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare gli effetti indesiderati correlati alle benzodiazepine. Si raccomandano cautela e un opportuno monitoraggio durante l’impiego concomitante di Kalydeco con digossina, ciclosporina o tacrolimus. Ivacaftor può inibire il CYP2C9. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio dell’INR durante la somministrazione concomitante con warfarin.
Tabella 2. Reazioni avverse nei pazienti trattati con ivacaftor di età pari e superiore a 2 anni
Ivacaftor è un potenziatore della proteina CFTR, vale a dire che ivacaftor in vitro aumenta il gating del canale CFTR per potenziare il trasporto di cloruro. Le risposte in vitro osservate in esperimenti di patch clamp a canale singolo, utilizzando frammenti di membrana provenienti da cellule di roditori che esprimono forme di CFTR mutanti, non corrispondono necessariamente alla risposta farmacodinamica in vivo (ad es. cloruro nel sudore) o al beneficio clinico. L’esatto meccanismo che induce ivacaftor a potenziare l’attività di gating delle forme normali e di alcune forme mutanti di CFTR in questo sistema non è stato completamente chiarito.
Tabella 3. Effetto di ivacaftor su altri endpoint di efficacia negli studi 1 e 2
Tabella 4. Effetto di ivacaftor sulle variabili di efficacia nella popolazione generale e per specifiche mutazioni del CFTR
*I test statistici non sono stati eseguiti a causa dei numeri limitati per le mutazioni individuali.
Tabella 5. Effetto di ivacaftor sul FEV1 percentuale previsto nello studio 4
Il profilo farmacocinetico, la sicurezza e l’efficacia di ivacaftor in 34 pazienti da 2 a meno di 6 anni di età affetti da FC, con mutazione G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R nel gene CFTR, sono stati valutati in uno studio non controllato di 24 settimane condotto con ivacaftor (i pazienti di peso inferiore a 14 kg sono stati trattati con ivacaftor 50 mg e i pazienti di peso pari o superiore a 14 kg sono stati trattati con ivacaftor 75 mg). Ivacaftor è stato somministrato per via orale ogni 12 ore con alimenti contenenti grassi, in aggiunta alle terapie prescritte per la FC.
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kalydeco in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
[±DS] di 16800 [6140] ng*h/ml), rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. Le simulazioni per la predizione dell’esposizione di ivacaftor allo steady-state hanno dimostrato che, riducendo il dosaggio da 150 mg ogni 12 ore a 150 mg una volta al giorno, gli adulti con moderata insufficienza epatica avrebbero valori di Cmin allo steady-state paragonabili a quelli ottenuti con una dose di 150 mg ogni 12 ore negli adulti senza insufficienza epatica. Pertanto, nei pazienti con moderata insufficienza epatica è
Non sono stati condotti studi su pazienti con grave insufficienza epatica (Child-Pugh Classe C, punteggio da 10 a 15), ma si prevede un’esposizione più elevata rispetto ai pazienti con moderata insufficienza epatica. Pertanto, l’uso di ivacaftor in pazienti con insufficienza epatica grave non è raccomandato, a meno che i benefici non superino i rischi. In tali casi, la dose iniziale deve essere quella sopra raccomandata, ma somministrata a giorni alterni. Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilità (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Tabella 6. Esposizione media (DS) a ivacaftor per fascia d'età