Source: https://pharmacafennica.fi/spc/2938308
Timestamp: 2019-08-25 05:23:39+00:00
Document Index: 2369380

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', '§ 31', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

FORXIGA tabletti, kalvopäällysteinen 10 mg - Pharmaca Fennica
FORXIGA tabletti, kalvopäällysteinen 10 mg
Yksi 10 mg:n tabletti sisältää 50 mg vedetöntä laktoosia.
Forxiga on tarkoitettu aikuisille, kun sairaus ei ole riittävässä hoitotasapainossa,
tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille ruokavalion ja liikunnan lisäksi parantamaan glukoositasapainoa:
Kliinisissä tutkimuksissa tutkittuja populaatioita koskevat tulokset vaikutuksista glukoositasapainoon ja yhdistelmistä muiden lääkevalmisteiden kanssa on kuvattu kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset, Farmakodynamiikka.
Suositeltu dapagliflotsiiniannos on 10 mg kerran vuorokaudessa monoterapiana ja yhdistelmähoidossa muiden verensokeria alentavien lääkevalmisteiden kanssa, mukaan lukien insuliini. Kun dapagliflotsiinia käytetään yhdessä insuliinin tai insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen, kuten sulfonyyliurean, kanssa, voidaan harkita insuliinin tai insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen annoksen pienentämistä hypoglykemian riskin pienentämiseksi (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).
Annosta ei tarvitse muuttaa lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, suositellaan 5 mg aloitusannosta. Jos annos on hyvin siedetty, voidaan annosta nostaa 10 mg:aan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
Annosta ei yleensä tarvitse muuttaa iän perusteella, munuaisten toimintakyky ja nestehukan riski on otettava huomioon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Koska kokemusta 75-vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden hoidosta on vähän, dapagliflotsiinihoidon aloittamista ei suositella.
Dapagliflotsiinin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Dapagliflotsiinin glykeeminen teho riippuu munuaisten toiminnasta. Teho on alentunut potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, ja todennäköisesti puuttuu potilailta, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa). Potilaista, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (GFR < 60 ml/min), kreatiniini-, fosfori- ja lisäkilpirauhashormoniarvojen suurenemista sekä hypotensiota ilmeni haittavaikutuksina enemmän dapagliflotsiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.
Ennen dapagliflotsiinihoidon aloittamista ja sen jälkeen vähintään kerran vuodessa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka)
Kliinisissä tutkimuksissa on vähän kokemusta käytöstä potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. Dapagliflotsiinialtistus suurenee potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).
Vaikutusmekanisminsa vuoksi dapagliflotsiini lisää virtsaneritystä, mihin liittyy vähäinen verenpaineen lasku (ks. kohta Farmakodynamiikka). Lasku voi olla merkittävämpi potilailla, joilla on erittäin korkea veren glukoosipitoisuus.
Dapagliflotsiinin käyttöä ei suositella potilaille, jotka saavat loop-diureetteja (ks. kohta Yhteisvaikutukset) tai potilaille, joilla on nestehukka, esim. akuutin sairauden (kuten maha-suolikanavan sairaus) vuoksi.
Kun dapagliflotsiinia käyttävillä potilailla on lisäksi muita sairaustiloja, jotka saattavat johtaa nestehukkaan, suositellaan nestetasapainon huolellista seurantaa (esim. lääkärintarkastus, verenpainemittaukset, laboratoriotutkimukset mukaan lukien hematokriitti) ja elektrolyyttitasapainon seurantaa. Dapagliflotsiinihoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan, jos potilaalle kehittyy nestehukka, kunnes nestehukka on korjaantunut (ks. kohta Haittavaikutukset).
Hoitoa SGLT2:n estäjällä ei suositella aloitettavan uudelleen, jos potilaalla on aiemmin ollut diabeettinen ketoasidoosi SGLT:n estäjän käytön aikana, ellei diabeettiselle ketoasidoosille löytynyt muuta selkeää selittävää syytä, joka on korjautunut.
Tyypin 1 diabetesta sairastavilla tutkittavilla tehdyissä dapagliflotsiinitutkimuksissa diabeettista ketoasidoosia ilmoitettiin esiintymistiheydellä yleinen. Dapagliflotsiinin 10 mg:n vahvuutta ei pidä käyttää tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden hoitoon.
Virtsatieinfektioita raportoitiin useammin dapagliflotsiinin 10 mg:n annosta saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla yhdistetyssä analyysissa 24 viikon ajalta (ks. kohta Haittavaikutukset). Pyelonefriitti oli melko harvinainen, ja sitä esiintyi yhtä usein kuin verrokkiryhmässä. Glukoosin erittyminen virtsaan saattaa lisätä virtsatieinfektion riskiä. Siksi dapagliflotsiinihoidon väliaikaista keskeyttämistä on harkittava hoidettaessa pyelonefriittiä tai urosepsista.
Munuaisten vajaatoiminta ja/tai munuaisten toimintaan mahdollisesti vaikuttavien verenpainelääkkeiden, kuten angiotensiinikonvertaasin estäjien (ACE-I) ja angiotensiinireseptorin salpaajien (ATR:n salpaaja), käyttö on todennäköisempää iäkkäillä potilailla. Kaikille potilaille munuaisten toiminnasta annetut suositukset koskevat myös iäkkäitä potilaita (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).
Vähintään 65-vuotiaista tutkimushenkilöistä dapagliflotsiinia saaneilla todettiin useammin munuaisten toiminnan heikkenemiseen ja vajaatoimintaan liittyviä haittavaikutuksia kuin lumeryhmään kuuluneilla. Yleisin raportoitu munuaisten toimintaan liittyvä haittavaikutus oli seerumin kreatiniinipitoisuuden kohoaminen, joka oli pääosin ohimenevää ja palautuvaa (ks. kohta Haittavaikutukset).
Iäkkäillä potilailla voi olla suurempi nestehukan riski, ja heitä hoidetaan todennäköisemmin diureeteilla. Vähintään 65-vuotiaista tutkimushenkilöistä dapagliflotsiinia saaneilla todettiin useammin nestehukkaan liittyvä haittavaikutus (ks. kohta Haittavaikutukset).
Kokemusta 75-vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden hoidosta on vähän. Dapagliflotsiinihoidon aloittamista tälle potilasryhmälle ei suositella (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).
Vaikka syy-yhteys dapagliflotsiinin ja virtsarakkosyövän välillä on epätodennäköinen (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta), dapagliflotsiinin käyttöä ei varmuuden vuoksi suositella samanaikaisesti pioglitatsonia saaville potilaille. Pioglitatsonista saatavilla olevat epidemiologiset tiedot viittaavat hieman kohonneeseen virtsarakkosyövän riskiin diabetespotilailla, joita hoidetaan pioglitasonilla.
Dapagliflotsiinihoidon yhteydessä on havaittu hematokriitin suurentumista (ks. kohta Haittavaikutukset), tästä syystä varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on jo suurentunut hematokriitti.
Insuliini ja insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet, kuten sulfonyyliureat, aiheuttavat hypoglykemiaa. Siksi insuliiniannosta tai insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen annosta voidaan joutua pienentämään hypoglykemiariskin pienentämiseksi yhdistelmähoidossa dapagliflotsiinin kanssa tyypin 2 diabetesta sairastavalla potilaalla (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).
In vitro -tutkimuksissa dapagliflotsiini ei estänyt sytokromi P450:tä (CYP) 1A2-, CYP2A6-, CYP2B6 , CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- ja CYP3A4-entsyymejä eikä indusoinut CYP1A2-, CYP2B6- tai CYP3A4-entsyymejä. Tämän vuoksi dapagliflotsiinin ei odoteta muuttavan näiden entsyymien kautta metaboloituvien, samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden metabolista puhdistumaa.
Terveillä tutkimushenkilöillä pääasiassa kerta-annoksia käyttämällä tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa dapagliflotsiinin ei todettu muuttavan metformiinin, pioglitatsonin, sitagliptiinin, glimepiridin, hydroklooritiatsidin, bumetanidin, valsartaanin, digoksiinin (P-gp-substraatti) tai varfariinin (S-varfariini, CYP2C9-substraatti) farmakokinetiikkaa tai varfariinin veren hyytymistä estäviä vaikutuksia INR-lukemilla mitattuna. Dapagliflotsiinin kerta-annoksen 20 mg ja simvastatiinin samanaikainen käyttö (CYP3A4-substraatti) suurensi simvastatiinin AUC-arvoa 19 % ja simvastatiinihapon AUC-arvoa 31 %. Suurentuneita simvastatiinin ja simvastatiinihapon pitoisuuksia ei pidetä kliinisesti merkittävinä.
Ennalta määritellyssä 13:sta lumekontrolloidun tutkimuksen yhdistetyssä analyysissa 2 360 tutkimushenkilöä oli saanut dapagliflotsiinia annoksella 10 mg ja 2 295 tutkimushenkilöä lumelääkettä.
Seuraavat haittavaikutukset on havaittu lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen tehdyssä seurannassa. Yksikään haittavaikutuksista ei ollut annosriippuvainen. Alla luetellut haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden ja elinjärjestelmäluokituksen (SOC) mukaan. Esiintymistiheyden luokat on muodostettu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Välilihan nekrotisoiva faskiitti (Fournier’n gangreeni)i
Diabeettinen ketoasidoosii
Munuaisten vajaatoiminta**,b
Veren kreatiniinipitoisuuden kohoaminen**,b
jHaittavaikutus havaittiin myyntiintulon jälkeisessä haittaseurannassa. Ihottuma sisältää seuraavat suositellut termit, jotka on lueteltu kliinisisissä tutkimuksissa todetun esiintymistiheyden mukaisessa järjestyksessä: ihottuma, yleistynyt ihottuma, kutiava ihottuma, täpläinen ihottuma, täpläinen ja näppyläinen ihottuma, märkärakkulainen ihottuma, vesirakkulainen ihottuma ja punoittava ihottuma. Aktiivi- ja lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (dapagliflotsiini n = 5 936, verrokkiryhmät n = 3 403) ihottuman esiitymistiheys oli samanlainen dapagliflotsiini- (1,4 %) ja verrokkiryhmissä (1,4 %).
Nestehukkaan liittyviä haittavaikutuksia (mm. dehydraatio, hypovolemia tai alhainen verenpaine) raportoitiin 1,1 %:lla tutkittavista, joita hoidettiin dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja 0,7 %:lla tutkittavista, jotka saivat lumelääkettä. Vakavia haittavaikutuksia esiintyi < 0,2 %:lla tutkittavista ja niitä todettiin saman verran dapagliflotsiinin 10 mg:n annosta ja lumelääkettä saaneilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Vulvovaginiittia, balaniittia ja niihin liittyviä genitaali-infektioita raportoitiin esiintyvän 5,5 %:lla dapagliflotsiinin 10 mg:n annosta saaneista tutkimushenkilöistä ja 0,6 %:lla lumelääkettä saaneista tutkimushenkilöistä. Useimmat infektiot olivat lieviä tai kohtalaisia, ja tutkittavat saivat hoitovasteen ensimmäiseen tavanomaiseen hoitoon. Infektiot johtivat harvoin dapagliflotsiinihoidon keskeyttämiseen. Nämä infektiot olivat yleisempiä naisilla (dapagliflotsiinilla 8,4 % ja lumelääkkeellä 1,2 %), ja aiemmin infektioita sairastaneilla infektion uusiutuminen oli todennäköisempää.
Virtsatieinfektioita raportoitiin useammin dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella hoidetuilla (4,7 %) kuin lumelääkettä saaneilla (3,5 %) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Useimmat infektiot olivat luonteeltaan lieviä tai kohtalaisia, ja tutkittavat saivat hoitovasteen ensimmäiseen tavanomaiseen hoitoon. Infektiot johtivat harvoin dapagliflotsiinihoidon keskeyttämiseen. Nämä infektiot olivat yleisempiä naisilla, ja aiemmin infektioita sairastaneilla infektion uusiutuminen oli todennäköisempää.
Kliinisissä tutkimuksissa pahanlaatuisia tai määrittelemättömiä kasvaimia todettiin saman verran dapagliflotsiinilla hoidetuilla tutkittavilla (1,50 %) ja lumelääkkeellä tai vertailuvalmisteella hoidetuilla potilailla (1,50 %), eikä eläinkokeissa todettu merkkejä karsinogeenisuudesta tai mutageenisuudesta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kun tarkasteltiin eri elinjärjestelmissä esiintyviä kasvaimia, dapagliflotsiiniin liittyvä suhteellinen riski oli joillekin kasvaimille (virtsarakko-, eturauhas- ja rintakasvaimille) yli 1 ja joillekin (esim. veri- ja lymfaattisille, munasarja- ja munuaiskasvaimille) alle 1. Tämä ei aiheuttanut dapagliflotsiiniin liittyvän kasvainriskin kokonaiskasvua. Suurentunut tai pienentynyt riski ei ollut tilastollisesti merkitsevä minkään elinjärjestelmän osalta. Kun tarkastellaan kasvainlöydösten puuttumista ei-kliinisissä tutkimuksissa sekä lyhyttä latenssiaikaa lääkehoidon aloittamisen ja kasvaindiagnoosin välillä, syy-yhteys katsotaan epätodennäköiseksi. Koska rinta-, virtsarakko- ja eturauhaskasvainten lukumääräiseen epätasapainoon on suhtauduttava varoen, tätä asiaa tutkitaan tarkemmin myyntiluvan myöntämisen jälkeen tehtävissä tutkimuksissa.
Vähintään 65-vuotiailla tutkimushenkilöillä, joilla oli tyypin 2 diabetes, raportoitiin munuaisten toiminnan heikkenemiseen tai vajaatoimintaan liittyviä haittavaikutuksia 7,7 %:lla dapagliflotsiinilla hoidetuista tutkittavista ja 3,8 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista tutkittavista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liityvät varotoimet). Yleisimmin raportoitu munuaisten toimintaan liittyvä haittavaikutus oli kohonnut seerumin kreatiniinipitoisuus. Nämä reaktiot olivat pääosin ohimeneviä ja palautuvia. Vähintään 65-vuotiailla tutkimushenkilöillä, joilla oli tyypin 2 diabetes, raportoitiin nestehukkaan liittyviä haittavaikutuksia, jotka ilmoitettiin useimmiten hypotensiona, 1,7 %:lla dapagliflotsiinilla hoidetuista tutkittavista ja 0,8 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista tutkittavista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liityvät varotoimet).
Dapagliflotsiinin ei osoitettu aiheuttavan minkäänlaista toksisuutta terveillä tutkimushenkilöillä suun kautta otettuina, enintään 500 mg:n kerta-annoksina (50-kertainen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen nähden). Näillä tutkimushenkilöillä havaittiin glukoosia virtsassa annoksen suuruuteen suhteessa olevan ajan (vähintään 5 päivän ajan 500 mg annoksella) ilman nestehukkaa, hypotensiota tai elektrolyyttihäiriötä tai kliinisesti merkittävää vaikutusta QTc-aikaan. Hypoglykemian esiintyvyys oli samankaltaista kuin lumeryhmässä. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa terveille tutkimushenkilöille ja tyypin 2 diabetesta sairastaville tutkimushenkilöille annettiin kerran päivässä 2 viikon ajan enintään 100 mg annoksia (10-kertainen ihmisen suositeltuun enimmäisannokseen nähden), hypoglykemiaa ilmaantui hieman useammin kuin lumeryhmässä, eikä ilmaantuvuus ollut annoksesta riippuvainen. Haittavaikutusten, mukaan lukien nestehukan tai hypotension, määrät olivat samankaltaiset kuin lumeryhmässä. Laboratorioparametreissa, mukaan lukien seerumin elektrolyytit ja munuaistoiminnan biomarkkerit, ei ollut kliinisesti merkittäviä annoksesta riippuvia muutoksia.
Tämä dapagliflotsiiniin aikaansaama glukoosin erittyminen virtsaan johtaa lisäksi osmoottiseen diureesiin ja virtsamäärän lisääntymiseen tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä. Virtsamäärän lisääntyminen tyypin 2 diabetesta sairastavilla tutkimushenkilöillä, joita hoidettiin dapagliflotsiiniannoksella 10 mg, oli pysyvää 12 viikon ajan, ja virtsamäärä lisääntyi n. 375 ml vuorokaudessa. Virtsan tilavuuden lisääntyminen lisäsi vähän ja ohimenevästi natriumin erittymistä virtsaan, mihin ei liittynyt seerumin natriumpitoisuuksien muutoksia.
Myös virtsan uraatin erittyminen lisääntyi hetkellisesti (3–7 päivän ajaksi), mitä seurasi pysyvä lasku seerumin uraattipitoisuudessa. Viikolla 24 seerumin uraattipitoisuuden väheneminen vaihteli välillä -48,3 ja -18,3 mikromoolia/l (-0,87 ja -0,33 mg/dl).
Forxigan turvallisuutta ja tehoa tutkittiin neljässätoista kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 7 056 tyypin 2 diabetesta sairastavaa tutkimushenkilöä. Näissä tutkimuksissa 4 737 henkilöä hoidettiin dapagliflotsiinilla. Hoitoaika oli 24 viikkoa kahdessatoista tutkimuksessa, joista kahdeksaa pidennettiin 24–80 viikolla (tutkimuksen kokonaiskestoaika enintään 104 viikkoa), yhdessä tutkimuksessa hoitoaika oli 28 viikkoa, ja yhden tutkimuksen kestoaika oli 52 viikkoa pidennettynä pitkäaikaisilla 52 ja 104 viikon pituisilla jatkovaiheilla (tutkimuksen kokonaiskestoaika 208 viikkoa). Lähtötilanteessa keskimääräinen aika, jonka tutkimushenkilöt olivat sairastaneet diabetesta, vaihteli 1,4–16,9 vuoteen. Lievää munuaisten vajaatoimintaa havaittiin 50 %:lla ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa 11 %:lla tutkimushenkilöistä. 51 % tutkimushenkilöistä oli miehiä, 84 % oli valkoisia, 8 % oli aasialaisia, 4 % oli mustia ja 4 % muista etnisistä ryhmistä. Tutkimushenkilöistä 81 %:lla oli painoindeksi (BMI) ≥ 27. Lisäksi tehtiin kaksi 12 viikon pituista lumelääkekontrolloitua tutkimusta potilailla, joiden tyypin 2 diabeteksen hoitotasapaino oli riittämätön ja joilla oli verenpainetauti.
Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (jossa oli jatkotutkimusaika) arvioitiin Forxiga-monoterapian turvallisuutta ja tehoa tutkimushenkilöillä, joiden tyypin 2 diabetes ei ollut hoitotasapainossa. Kerran vuorokaudessa annetun dapagliflotsiinihoidon tuloksena HbA1c-arvot laskivat tilastollisesti merkittävästi (p < 0,0001) lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 2).
Taulukko 2. Viikon 24 tulokset (LOCFa) lumekontrolloidusta dapagliflotsiini-monoterapiatutkimuksesta
Dapagliflotsiini 10 mg Lumelääke
(95 %:n luottamusväli) -0,66*
(-0,96, -0,36) -
Korjattuna suhteessa lähtötilanteeseen 50,8§ 31,6
(95 %:n luottamusväli) -0,97
(-2,20, 0,25) -
*p arvo < 0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen
Viisikymmentäkaksi viikkoa kestäneessä lääkevertailututkimuksessa (mukaan lukien 52 ja 104 viikon pituiset jatkovaiheet), jossa pyrittiin osoittamaan dapagliflotsiini vähintään samanveroiseksi kuin vertailulääke (non-inferiority), verrattiin Forxigaa metformiinin lisähoitona sulfonyyliureaan (glipitsidi) tutkimushenkilöillä, joiden glukoositasapaino oli riittämätön (HbA1c > 6,5 % ja ≤ 10 %). Tulokset osoittivat HbA1c-arvon keskimääräisen pienenemisen lähtötilanteesta viikolle 52 olevan samankaltainen verrattuna glipitsidiin, mikä osoittaa samanveroisuutta (non-inferiority) (taulukko 3). HbA1c-arvon korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 104 oli -0,32 % dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja -0,14 % glipitsidia saaneiden ryhmässä. HbA1c-arvon korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 208 oli -0,10 % dapagliflotsiinia saaneiden ryhmässä ja 0,20 % glipitsidia saaneiden ryhmässä. Dapagliflotsiinilla hoidetun ryhmän tutkimushenkilöistä huomattavasti pienempi osuus (3,5 % viikolla 52, 4,3 % viikolla 104 ja 5,0 % viikolla 208) koki vähintään yhden hypoglykemiatapahtuman verrattuna glipitsidillä hoidettuun ryhmään (40,8 % viikolla 52, 47,0 % viikolla 104 ja 50,0 % viikolla 208). Niiden tutkittavien osuus, jotka olivat jatkaneet tutkimusta viikkoon 104 asti, oli 56,2 % dapagliflotsiinilla hoidettujen ryhmässä ja 50,0 % glipitsidillä hoidettujen ryhmässä, ja niiden tutkittavien osuus, jotka olivat jatkaneet tutkimusta viikkoon 208 asti, oli 39,7 % dapagliflotsiinilla hoidettujen ryhmässä ja 34,6 % glipitsidilla hoidettujen ryhmässä.
Lähtötilanne (keskiarvo) 7,69 7,74
Muutos lähtötilanteestac -0,52 -0,52
(95 %:n luottamusväli) 0,00d
(-0,11, 0,11) -
Lähtötilanne (keskiarvo) 88,44 87,60
Muutos lähtötilanteestac -3,22 1,44
(95 %:n luottamusväli) -4,65*
(-5,14, -4,17) -
bSatunnaistetut ja hoidetut tutkimushenkilöt, joilla lähtötilanteen ja vähintään 1 lähtötilanteen jälkeinen tehokkuusmittaus
*p arvo < 0,0001
Dapagliflotsiini yhdistettynä metformiiniin, glimepiridiin, metformiiniin ja sulfonyyliureaan, sitagliptiiniin (metformiinin kanssa tai ilman sitä) tai insuliiniin johti tilastollisesti merkitsevään HbA1c-arvon alenemiseen 24 viikon jälkeen verrattuna lumelääkettä saaneisiin tutkimushenkilöihin (p < 0,0001, taulukot 4,5 ja 6).
Viikolla 24 havaitut HbA1c-arvojen paranemiset säilyivät niissä yhdistelmähoitotutkimuksissa (glimepiridi ja insuliini), joissa seuranta-aika jatkui 48 viikkoon asti (glimepiridi) ja viikkoon 104 asti (insuliini). Viikolla 48, kun dapagliflotsiinia annettiin sitagliptiinin lisälääkkeenä (metformiinin kanssa tai ilman sitä), keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen nähden oli 10 mg dapagliflotsiinia saaneilla -0,30 % ja lumelääkettä saaneilla 0,38 %. Yhdistelmähoitotutkimuksessa yhdistettynä metformiinin HbA1c-arvojen parantuminen säilyi viikolle 102 saakka (korjattu HbA1c-arvon muutos lähtötilanteesta dapagliflotsiiniannoksella 10 mg -0,78 % ja lumelääkkeellä 0,02 %). Insuliinia (yhdessä suun kautta lisäksi annettujen glukoosipitoisuutta alentavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä) saaneilla HbA1c-arvon korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 104 oli 0,71 % dapagliflotsiiniryhmässä ja 0,06 % lumelääkeryhmässä. Viikoilla 48 ja 104 insuliiniannos oli pysynyt vakaana lähtötilanteeseen nähden potilailla, joita hoidettiin 10 mg:n dapagliflotsiiniannoksella, joka merkitsi keskimäärin 76 IU/vrk. Lumelääkettä saaneiden ryhmässä annos oli suurentunut lähtötilanteesta keskimäärin 10,5 IU/vrk viikolla 48 (keskimääräinen annos 84 IU/vrk) ja 18,3 IU/vrk viikolla 104 (keskimääräinen annos 92 IU/vrk). Niiden potilaiden osuus, jotka olivat jatkaneet tutkimusta viikkoon 104, oli 72,4 % dapagliflotsiinia 10 mg saaneiden ryhmässä ja 54,8 % lumelääkettä saaneiden ryhmässä.
Metformiini DPP-4:n estäjä (sitagliptiini2) ± metformiini1
Dapagliflotsiini 10 mg Lumelääke Dapagliflotsiini 10 mg Lumelääke
Lähtötilanne (keskiarvo) 7,92 8,11 7,90 7,97
Muutos lähtötilanteestac -0,84 -0,30 -0,45 0,04
(95 %:n luottamusväli) -0,54*
(-0,74, -0,34) -
Korjattuna suhteessa lähtötilanteeseen 40,6** 25,9*
Lähtötilanne (keskiarvo) 86,28 87,74 91,02 89,23
Muutos lähtötilanteestac -2,86 -0,89 -2,14 -0,26
(95 %:n luottamusväli) -1,97*
(-2,63, -1,31) -
(-2,37, 1,40)
**p-arvo < 0,05 verrattuna lumelääkkeeseen + suun kautta otettavaan verensokeria alentavaan lääkevalmisteeseen
Sulfonyyliurea (glimepiridi1) Sulfonyyliurea+metformiini2
Lähtötilanne (keskiarvo) 8,07 8,15 8,08 8,24
Muutos lähtötilanteestaa -0,82 -0,13 -0,86 -0,17
(95 %:n luottamusväli) -0,68*
(-0,86, -0,51) - -0,69*
(-0,89, -0,49) -
Korjattuna suhteessa lähtötilanteeseen 31,7* 13,0 31,8* 11,1
Paino (kg)(LOCF)d
Lähtötilanne (keskiarvo) 80,56 80,94 88,57 90,07
Muutos lähtötilanteestac -2,26 -0,72 -2,65 -0,58
(95 %:n luottamusväli) -1,54*
(-2,17, -0,92) - -2,07*
(-2,79, -1,35) -
Parametri Dapagliflotsiini 10 mg
± suun kautta otettavat verensokeria
alentavat lääkevalmisteet2
(95 %:n luottamusväli) -0,60*
(-0,74, -0,45) -
(95 %:n luottamusväli) -1,68*
(-2,19, -1,18) -
Muutos lähtötilanteestac -1,16 5,08
(95 %:n luottamusväli) -6,23*
(-8,84, -3,63) -
Tutkimushenkilöt, joiden insuliinin
vuorokausiannos on keskimäärin
alentunut vähintään 10 % (%) 19,7** 11,0
Hoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksen ja metformiinin (enintään 2 000 mg vuorokaudessa) yhdistelmällä paransi HbA1c-arvoja selvästi verrattuna yksittäisiin aineisiin (taulukko 7) ja pienensi plasman paastoglukoosiarvoja (enemmän kuin yksittäiset aineet) ja painoa (enemmän kuin metformiini).
Taulukko 7. Tulokset viikolla 24 (LOCFa) aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin dapagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmää potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet lääkehoitoa
10 mg + metformiini
10 mg Metformiini
‑0,53*
(‑0,74, ‑0,32)
(‑0,75, ‑0,33)
(‑0,22, 0,20)
28 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa, aktiivisella vertailuvalmisteella kontrolloidussa tutkimuksessa dapagliflotsiinin ja depotmuotoisen eksenatidin (GLP‑1‑reseptoriagonisti) yhdistelmää verrattiin pelkkään dapagliflotsiiniin ja pelkkään depotmuotoiseen eksenatidiin pelkästään metformiinia saaneilla tutkimushenkilöillä, joiden glukoositasapaino oli riittämätön (HbA1c ≥ 8 % ja ≤ 12 %). HbA1c-arvo pieneni kaikissa hoitoryhmissä lähtötilanteeseen verrattuna. Yhdistelmähoito dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksella ja depotmuotoisella eksenatidilla pienensi HbA1c‑arvoa lähtötilanteesta enemmän kuin pelkkä dapagliflotsiini tai pelkkä depotmuotoinen eksenatidi (taulukko 8).
Taulukko 8. Tulokset 28 viikkoa kestäneestä tutkimuksesta, jossa verrattiin dapagliflotsiinia ja depotmuotoista eksenatidia pelkkään dapagliflotsiiniin ja pelkkään depotmuotoiseen eksenatidiin yhdistelmänä metformiinin kanssa (intent to treat -potilaat)
Dapagliflotsiini 10 mg monoterapiana tai yhdistettynä joko metformiiniin, glimepiridiin, metformiiniin ja sulfonyyliureaan, sitagliptiiniin (metformiinin kanssa tai ilman sitä) tai insuliiniin laski plasman paastoglukoosiarvoa tilastollisesti merkitsevästi (-1,90 – -1,20 mmol/l [-34,2 − -21,7 mg/dl]) verrattuna lumelääkkeeseen (-0,33 – 0,21 mmol/l [-6,0 – 3,8 mg/dl]). Tämä vaikutus havaittiin hoitoviikolla 1, ja vaikutus säilyi niissä tutkimuksissa, joita jatkettiin viikolle 104.
Dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksen ja depotmuotoisen eksenatidin yhdistelmän käyttö laski painoa huomattavasti enemmän kuin kumpikaan lääkevalmiste yksinään (taulukko 8).
Kahdessa 12 viikon pituisessa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä 1 062 potilasta, joiden tyypin 2 diabeteksen hoitotasapaino oli riittämätön ja joilla oli verenpainetauti (siitä huolimatta, että he toisessa tutkimuksessa käyttivät jo tutkimuksen aloittaessaan pysyvänä lääkityksenä angiotensiinikonvertaasin estäjää (ACE:n estäjää) tai angiotensiinireseptorin salpaajaa (ATR-salpaajaa) ja toisessa tutkimuksessa angiotensiinikonvertaasin estäjää tai angiotensiinireseptorin salpaajaa sekä lisäksi yhtä verenpainelääkettä), potilaille annettiin dapagliflotsiinia 10 mg:n annoksella tai lumelääkettä. Viikon 12 kohdalla 10 mg:n dapagliflotsiiniannos yhdessä tavallisen diabeteshoidon kanssa oli parantanut HbA1c-arvoja ja pienentänyt lumelääkkeen suhteen korjattua systolista verenpainetta toisessa tutkimuksessa keskimäärin 3,1 mmHg ja toisessa tutkimuksessa 4,3 mmHg.
Kliinisessä tutkimusohjelmassa tehtiin sydän- ja verisuonitapahtumien meta-analyysi. Kliinisessä tutkimusohjelmassa 34,4 %:lla tutkittavista oli lähtötilanteessa aiemmin todettu sydän- ja verisuonisairaus (poislukien verenpainetauti) ja 67,9 %:lla oli verenpainetauti. Riippumaton arviointikomitea arvioi sydän- ja verisuonitapahtumat. Ensisijainen päätetapahtuma oli aika johonkin seuraavista tapahtumista: sydän- ja verisuonitautikuolema, aivohalvaus, sydäninfarkti tai epästabiilista angina pectoriksesta johtunut sairaalahoito. Ensisijaisia tapahtumia todettiin 1,62 % potilasvuotta kohti dapagliflotsiinilla hoidettujen ryhmässä ja 2,06 % vertailuvalmisteella hoidettujen ryhmässä. Dapagliflotsiinin ja vertailuvalmisteen välinen riskisuhde oli 0,79 (95 %:n luottamusväli: 0,58; 1,07), mikä viittaa siihen, että tässä analyysissä Forxigan käyttöön ei liittynyt sydän- ja verisuonitapahtumien lisääntynyttä riskiä potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes. Sydän- ja verisuonitautikuolemia, sydäninfarkteja ja aivohalvauksia havaittiin riskisuhteella 0,77 (95 %:n luottamusväli: 0,54; 1,10).
Keskivaikea munuaisten vajaatoiminta CKD-luokka 3A (eGFR ≥ 45 − < 60 ml/min/1,73 m2)
Dapagliflotsiinin tehoa arvioitiin tutkimuksessa, joka tehtiin nimenomaan diabetespotilailla, joiden eGFR oli ≥ 45 − 60 ml/min/1,73 m2 ja joiden glukoositasapaino oli tavanomaisella hoidolla riittämätön. Dapagliflotsiinihoito pienensi HbA1c-arvoja ja painoa lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 9).
Taulukko 9. Tulokset viikolla 24 lumevertailututkimuksessa, jossa tutkittiin dapagliflotsiinia diabetespotilailla, joiden eGFR oli ≥ 45 − 60 ml/min/1,73 m2
Prosentuaalisen muutoksen ero
lumelääkkeeseen verrattunac
bPienimmän neliösumman keskiarvo suhteutettuna lähtötilanteen arvoon
Ennalta määritellyssä analyysissä tutkimuspotilaista, joiden HbA1c-arvo lähtötilanteessa oli ≥ 9 %, todettiin, että dapagliflotsiinihoito 10 mg:n annoksella sai aikaan tilastollisesti merkitsevän aleneman HbA1c-arvossa viikolla 24 ainoana lääkkeenä (vakioitu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta: -2,04 % dapagliflotsiinia 10 mg:n saaneiden ryhmässä ja 0,19 % lumelääkeryhmässä) ja yhdistelmänä metformiinin kanssa (vakioitu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta: -1,32 % dapagliflotsiiniryhmässä ja -0,53 % lumelääkeryhmässä).
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset dapagliflotsiinin käytöstä yhdessä tai useammassa pediatristen potilaiden alaryhmässä tyypin 2 diabeteksen hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Dapagliflotsiini metaboloituu suuressa määrin, ja sen päämetaboliitti on inaktiivinen dapagliflotsiini-3-O-glukuronidi. Dapagliflotsiini-3-O-glukuronidilla tai muilla metaboliiteilla ei ole glukoosia alentavaa vaikutusta. Dapagliflotsiini-3-O-glukuronidin muodostumiseen vaikuttaa UGT1A9-entsyymi, jota esiintyy maksassa ja munuaisissa. CYP-välitteinen metabolia oli ihmisillä vähäisempi puhdistumareitti.
Dapagliflotsiinin keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika (t1/2) plasmassa oli terveillä tutkimushenkilöillä 12,9 tuntia yhden suun kautta otetun dapagliflotsiinin 10 mg:n annoksen jälkeen. Laskimoon annetun dapagliflotsiinin keskimääräinen systeeminen kokonaispuhdistuma oli 207 ml/min. Dapagliflotsiini ja sen metaboliitit poistuvat pääasiassa erittymällä virtsaan, jolloin alle 2 % erittyneestä lääkeaineesta on metaboloitumatonta dapagliflotsiinia. 50 mg:n [14C]-dapagliflotsiiniannoksesta 96 % voitiin jäljittää: 75 % virtsasta ja 21 % ulosteista. Noin 15 % annoksesta erittyi ulosteeseen metaboloitumattomana lääkkeenä.
Alle 70-vuotiailla tutkimushenkilöillä altistus ei lisääntynyt kliinisesti merkittävästi pelkästään iän perusteella. Altistumisen voidaan kuitenkin olettaa lisääntyvän ikään liittyvän munuaistoiminnan heikkenemisen vuoksi. Tutkimustuloksia ei ole riittävästi, jotta voitaisiin tehdä johtopäätöksiä yli 70-vuotiaiden potilaiden altistuksesta.
Tabletin ydin: mikrokiteinen selluloosa (E460i), laktoosi, krospovidoni (E1202), piidioksidi (E551), magnesiumstearaatti (E470b)
Kalvopäällyste: polyvinyylialkoholi (E1203), titaanidioksidi (E171), makrogoli 3350, talkki (E553b), keltainen rautaoksidi (E172)
10 mg 28 fol (52,65 €), 98 fol (157,12 €)