Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/yondelis-025mg-pdr-perf-fl-1-204585
Timestamp: 2018-11-18 19:22:25+00:00
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YONDELIS 0,25MG PDR PERF FL 1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
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Yondelis doit être administré sous la surveillance d'un médecin qualifié dans l'utilisation de chimiothérapies. Ce médicament ne doit être utilisé que par des cancérologues qualifiés ou d'autres professionnels de santé spécialisés dans l'administration des produits cytotoxiques. Posologie La dose recommandée pour le traitement du sarcome des tissus mous, est de 1,5 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 24 heures, toutes les trois semaines. La dose recommandée de Yondelis pour le traitement du cancer des ovaires, est de 1,1 mg/m2 de surface corporelle, toutes les trois semaines, en perfusion intraveineuse administrée sur une durée de 3 heures immédiatement après l'administration d'une dose de 30 mg/m2 de DLP. Afin de minimiser le risque de réactions à la perfusion de DLP, la dose initiale est administrée à une vitesse ne dépassant pas 1 mg/minute. Si aucune réaction indésirable à la perfusion n'est observée, la perfusion de DLP peut être poursuivie sur une durée de 1 heure (voir également le Résumé des caractéristiques du produit [RCP] de la DLP pour des recommandations spécifiques relatives à l'administration). Tous les patients doivent recevoir des corticostéroïdes par voie intraveineuse (ex. 20 mg de dexaméthasone) 30 minutes avant l'administration de DLP (cas de thérapie combinée) ou de Yondelis (en monothérapie) pour la prévention antiémétique, mais également parce que ce traitement semble avoir des effets hépatoprotecteurs. D'autres antiémétiques seront au besoin administrés. Le traitement par Yondelis ne peut être utilisé que si les critères suivants sont remplis : - Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/mm3 - Plaquettes ≥ 100 000/mm3 - Taux de bilirubine ≤ limite supérieure de la normale (LSN) - Phosphatases alcalines ≤ 2,5 fois la LSN (envisager un dosage des iso-enzymes hépatiques 5'- nucléotidase ou de la gamma glutamyl transpeptidase (GGT), si l'augmentation peut être d'origine osseuse). - Albumine ≥ 25 g/l. - Alanine-aminotransférase (ALAT) et aspartate-aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 fois la LSN - Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (en cas de monothérapie), créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 µmol/l) ou clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min (en cas de thérapie combinée) - Créatine-phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 fois la LSN - Hémoglobine ≥ 9 g/dl. Les mêmes critères doivent être remplis avant le retraitement. Dans le cas contraire, le traitement devra être différé pendant 3 semaines au maximum, jusqu'à ce que les critères soient remplis. Les paramètres hématologiques, la bilirubine, les phosphatases alcalines, les transaminases et la CPK devront être à nouveau contrôlés une fois par semaine pendant les deux premiers cycles de traitement et au moins une fois entre les traitements lors des cycles ultérieurs. La même dose devra être utilisée à chaque cycle à condition qu'aucun phénomène toxique de grade 3-4 ne soit rencontré et que le patient remplisse les critères de retraitement. Ajustements posologiques pendant le traitement Les patients doivent remplir les critères initiaux décrits ci-dessus avant le retraitement. La dose devra être réduite au niveau inférieur, en fonction du tableau 1 ci-dessous, pour les cycles ultérieurs si l'un des événements décrits ci-dessous survient à un moment quelconque entre les cycles : - Neutropénie < 500/mm3 pendant plus de 5 jours ou associée à une fièvre ou une infection - Thrombopénie < 25.000/mm3 - Augmentation du taux de bilirubine au delà de la LSN et/ou du taux des phosphatases alcalines à plus de 2,5 fois la LSN - Augmentation des transaminases (ASAT ou ALAT) à plus de 2,5 fois la LSN (en cas de monothérapie) ou > 5 x LSN (en cas de thérapie combinée), non corrigée le jour 21 - Toute autre réaction indésirable cotée 3 ou 4 (par exemple nausées, vomissements, fatigue). Une fois la dose réduite en raison de phénomènes toxiques, il est déconseillé de l'augmenter lors des cycles ultérieurs. Si l'un de ces phénomènes toxiques se reproduit lors des cycles ultérieurs chez un patient qui tire un bienfait clinique du traitement, la dose peut être encore réduite (voir ci-dessous). Des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être administrés en cas de toxicité hématologique selon les pratiques standards locales. Tableau 1 Tableau d'adaptation posologique de Yondelis (en traitement unique du sarcome des tissus mous (STS) ou en association pour le traitement du cancer des ovaires) et de la DLP Sarcome des tissus mous Cancer des ovaires Yondelis Yondelis DLP Dose initiale 1,5 mg/m2 1,1 mg/m2 30 mg/m2 Première réduction 1,2 mg/m2 0,9 mg/m2 25 mg/m2 Deuxième réduction 1 mg/m2 0,75 mg/m2 20 mg/m2 Voir le RCP de la DLP pour des informations plus détaillées sur les adaptations posologiques de la DLP. Dans le cas où des réductions supplémentaires de dose seraient nécessaires, l'arrêt du traitement devra être envisagé. Durée du traitement Le nombre de cycles administrés n'était pas prédéfini dans les essais cliniques. Le traitement a été poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé. Yondelis a été administré pendant 6 cycles ou plus à 29,5 % et 52 % des patients traités respectivement en monothérapie ou en thérapie combinée, selon la dose et le schéma proposé. Les schémas en monothérapie et en thérapie combinée ont été respectivement utilisés pendant une durée maximale de 38 et 21 cycles. Aucune toxicité cumulative n'a été observée chez les patients traités par des cycles multiples. Population pédiatrique Yondelis ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans atteints d'un sarcome pédiatrique en raison de problèmes liés à son efficacité (voir Propriétés pharmacodynamiques pour les résultats de l'étude sur les sarcomes pédiatriques). Personnes âgées Aucune étude n'a été spécifiquement réalisée chez les personnes âgées. Globalement, 20 % des 1164 patients pris en compte dans l'analyse intégrée de tolérance des études cliniques en monothérapie, avaient plus de 65 ans. Sur les 333 patientes atteintes d'un cancer des ovaires et ayant reçu de la trabectédine en association à la DLP, 24 % avaient plus de 65 ans et plus et 6 % avaient plus de 75 ans. Aucun effet secondaire notable n'a été spécifiquement constaté dans cette population de patients. Il semble que l'âge n'affecte ni la clairance plasmatique ni le volume de distribution de la trabectédine. L'âge du patient ne constitue donc pas à lui seul un motif d'ajustement systématique de la dose. Insuffisance hépatique Le schéma thérapeutique proposé n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Il n'existe donc pas de données en faveur d'une réduction de la dose initiale en cas d'insuffisance hépatique. Il est néanmoins recommandé d'être particulièrement prudent et il peut être nécessaire d'ajuster la dose chez ces patients, l'exposition systémique pouvant probablement être augmentée ainsi que le risque de toxicité hépatique. Les patients présentant un taux élevé de bilirubine ne doivent pas être traités par Yondelis (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Insuffisance rénale Aucune étude n'a inclus de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min pour la monothérapie, et < 60 ml/min pour la thérapie combinée) ; en conséquence, il ne faut pas utiliser Yondelis chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Compte tenu des caractéristiques pharmacocinétiques de la trabectédine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. Mode d'administration Il est vivement recommandé d'administrer le médicament par voie intraveineuse par l'intermédiaire d'un cathéter veineux central (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant l'administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Durée de conservation : Flacons non ouverts 60 mois. Après reconstitution La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 30 heures jusqu'à 25°C. Pour des raisons d'ordre microbiologique, la solution reconstituée doit être diluée et utilisée immédiatement. Dans le cas contraire, c'est l'utilisateur qui est responsable des délais et modalités de conservation avant l'emploi du produit reconstitué, délais qui ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. Après dilution La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 30 heures jusqu'à 25 °C. Précautions particulières de conservation : A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.
Les données précliniques indiquent que la trabectédine n'a que des effets limités sur l'appareil cardiovasculaire, l'appareil respiratoire ou le système nerveux central, à des expositions inférieures aux AUC atteintes en clinique. Les effets de la trabectédine sur les fonctions cardiovasculaire et respiratoire ont été étudiés in vivo (chez des singes Cynomolgus anesthésiés). Les expérimentateurs ont opté pour une perfusion d'une heure, afin d'atteindre des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) comparables à celles observées en clinique. Les concentrations plasmatiques de trabectédine obtenues ont été de 10,6 ± 5,4 (Cmax), c'est-à-dire plus élevées que celles atteintes chez des patients après la perfusion de 1 500 µg/m2 pendant 24 heures (Cmax de 1,8 ± 1,1 ng/ml) et comparables à celles atteintes après l'administration de la même dose en perfusion de 3 heures (Cmax de 10,8 ± 3,7 ng/ml). Les principaux effets toxiques de la trabectédine sont la myélosuppression et la toxicité hépatique. Les anomalies constatées étaient les suivantes : toxicité hématopoïétique (leucopénie sévère, anémie et déplétion lymphoïde et médullaire), augmentation des paramètres de la fonction hépatique, dégénérescence hépatocellulaire, nécrose de l'épithélium intestinal et réactions locales sévères au site d'injection. Des études de la toxicité de cycles répétés menées chez le singe ont montré des lésions toxiques rénales. Ces anomalies étaient secondaires à une réaction locale sévère au site d'administration ; il n'est donc pas certain que la trabectédine en soit responsable. Il faut néanmoins être prudent lors de l'interprétation de ces anomalies rénales et il est impossible d'exclure une néphrotoxicité du traitement. La trabectédine est génotoxique aussi bien in vitro qu'in vivo. Il n'existe pas d'études de cancérogénicité menées sur une longue durée. Il n'existe pas d'études concernant les effets de la trabectédine sur la fertilité mais les études de la toxicité de doses répétées ont montré des anomalies histopathologiques limitées dans les gonades. Compte tenu de la nature du produit (cytotoxique et mutagène), un effet sur la reproduction est probable.
En cas d'association avec la DLP, la ligne intraveineuse doit être adéquatement rincée avec une solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml (5 %) après administration de DLP et avant administration de Yondelis. L'utilisation de tout diluant autre qu'une solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml (5 %) pour ce rinçage peut entraîner une précipitation de la DLP (voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la DLP pour des précautions particulières de manipulation). Chaque flacon contenant 0,25 mg de trabectédine est reconstitué avec 5 ml d'eau pour préparations injectables. La solution obtenue a une concentration de 0,05 mg/ml et est réservée à un usage unique. Utiliser une seringue pour injecter 5 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon. Le flacon doit être agité jusqu'à dissolution complète. Une fois reconstituée, la solution est limpide, incolore ou légèrement jaunâtre et ne contient pratiquement pas de particules visibles. Cette solution reconstituée contient 0,05 mg/ml de trabectédine. Elle nécessite une dilution supplémentaire et est réservée à un usage unique.
- Hypersensibilité à la trabectédine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. - Infection concomitante grave ou non contrôlée - Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement) - Association au vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Grossesse Il n'existe pas de données cliniques suffisantes concernant l'utilisation pendant la grossesse. Toutefois, compte tenu du mécanisme d'action connu du médicament, l'administration de trabectédine à une femme enceinte peut provoquer de graves anomalies congénitales. La trabectédine ne doit pas être utilisée à moins d'une nécessité absolue. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse, la patiente devra être informée des risques potentiels pour le foetus (voir rubrique Données de sécurité précliniques) et assurer une surveillance étroite. Si la trabectédine est utilisée en fin de grossesse, les effets indésirables potentiels devront être étroitement surveillés chez le nouveau-né. Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. Elles doivent avertir immédiatement le médecin traitant en cas de grossesse (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Si une grossesse survient pendant le traitement, l'éventualité d'une consultation génétique doit être envisagée. Allaitement On ne sait pas si la trabectédine est excrétée dans le lait maternel. L'excrétion de la trabectédine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant le traitement (voir rubrique Contre-indications). Fertilité Les hommes fertiles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 5 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La trabectédine peut avoir des effets génotoxiques. Avant traitement, il y a lieu de se renseigner sur les possibilités de conservation des ovules ou du sperme car le traitement par Yondelis peut provoquer une stérilité irréversible. Une consultation génétique est également recommandée pour les patients qui souhaitent avoir des enfants après le traitement.
Insuffisance hépatique Avant le début du traitement par Yondelis, les patients doivent remplir des critères spécifiques concernant la fonction hépatique. L'exposition systémique à la trabectédine est probablement augmentée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Le risque de toxicité hépatique peut donc être aggravé. Les patients souffrant d'atteintes hépatiques, telle une hépatite chronique, devront être étroitement surveillés. La dose devra être au besoin ajustée. Les patients dont le taux de bilirubine est augmenté ne doivent pas être traités par la trabectédine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Insuffisance rénale La clairance de la créatinine doit être contrôlée avant et pendant le traitement. Les schémas thérapeutiques en monothérapie et en thérapie combinée avec Yondelis ne doivent pas être administrés si la clairance de la créatinine est respectivement inférieure à 30 ml/min et à 60 ml/min (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Neutropénie et thrombopénie Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3 ou 4 ont été très fréquemment signalées chez les patients traités par Yondelis. Une numération-formule sanguine incluant une numération plaquettaire doit être initialement réalisée, puis une fois par semaine pendant les deux premiers cycles, et enfin une fois entre les cycles (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Si une fièvre apparaît, il faut rapidement consulter un médecin. Un traitement symptomatique intensif devra alors être immédiatement entrepris. Yondelis ne doit pas être administré à des patients dont les valeurs initiales du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont respectivement inférieures à 1 500 cellules/mm3 et 100 000 cellules/mm3. Une diminution de la posologie est recommandée en cas de neutropénie sévère (NAN < 500 cellules/mm3) qui dure plus de 5 jours ou qui est associée à une fièvre ou une infection (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Nausées et vomissements Tous les patients doivent recevoir une prophylaxie antiémétique par corticostéroïdes (par ex. la dexaméthasone) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Rhabdomyolyse et augmentations sévères du taux de CPK (> 5 fois la LSN) La trabectédine ne doit pas être administrée chez les patients ayant un taux de CPK supérieur à 2,5 fois la LSN (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des cas de rhabdomyolyse s'accompagnant généralement d'une myélotoxicité, de perturbations graves de la fonction hépatique et/ou d'une insuffisance rénale ou d'une défaillance multiviscérale ont été peu fréquemment signalés. Le taux de CPK doit donc être étroitement surveillé chaque fois qu'un patient présente l'un de ces phénomènes toxiques ou encore une faiblesse ou des douleurs musculaires. Si une rhabdomyolyse apparaît, des mesures symptomatiques telles qu'hydratation par voie parentérale, alcalinisation des urines et dialyse, devront être mises en oeuvre. Le traitement par Yondelis devra être suspendu jusqu'à la récupération complète du patient. Il faut être prudent lors de l'administration simultanée de trabectédine et de médicaments susceptibles de provoquer une rhabdomyolyse (par exemple les statines) car le risque de rhabdomyolyse peut s'aggraver. Anomalies des tests fonctionnels hépatiques Des augmentations aiguës et réversibles des taux d'aspartate-aminotransférase (ASAT) et d'alanine- aminotransférase (ALAT) ont été signalées chez la plupart des patients. Yondelis ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de bilirubine est augmenté. Les augmentations des taux d'ASAT, d'ALAT et de phosphatases alcalines entre les cycles peuvent exiger une réduction de la dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Réactions au site d'injection Il est vivement recommandé d'administrer le médicament par l'intermédiaire d'un cathéter veineux central (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une réaction potentiellement sévère au site d'injection pourra être observée si la trabectédine est administrée dans une veine périphérique. Une extravasation de trabectédine peut entraîner une nécrose tissulaire nécessitant un débridement. Il n'existe aucun antidote spécifique en cas d'extravasation de trabectédine. Cette extravasation doit être prise en charge selon les pratiques locales en vigueur. Réactions allergiques Durant la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité évoluant très rarement vers une issue fatale, ont été signalées en rapport avec l'administration de trabectédine en monothérapie ou en thérapie combinée avec la DLP (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables). Autres L'administration concomitante de Yondelis et d'inhibiteurs puissants de l'iso-enzyme CYP3A4 doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si cela est impossible, les effets toxiques devront être étroitement surveillés et une réduction de la dose de trabectédine devra être envisagée. Il faut être prudent lors de l'administration concomitante de trabectédine et de médicaments hépatotoxiques, car le risque d'hépatotoxicité peut s'aggraver. L'utilisation simultanée de trabectédine et de phénytoïne peut réduire la résorption de la phénytoïne, conduisant à une exacerbation des convulsions. Il est déconseillé d'utiliser en même temps de la trabectédine et de la phénytoïne ou des vaccins vivants atténués ; la vaccination concomitante contre la fièvre jaune est formellement contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). La prise d'alcool est à éviter pendant le traitement par la trabectédine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. Elles doivent immédiatement prévenir le médecin traitant en cas de grossesse (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les hommes fertiles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 5 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement). Ce médicament contient du potassium, à raison de moins de 1 mmol (39 mg) par flacon. Ce médicament est donc pratiquement sans potassium. Voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la DLP pour plus d'informations sur les mises en garde et précautions d'emploi.
Effets d'autres substances sur la trabectédine Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. La trabectédine est essentiellement métabolisée par l'iso-enzyme CYP3A4, les concentrations de la trabectédine dans le plasma sont susceptibles d'être augmentées chez les patients recevant une coadministration de médicaments qui inhibent puissamment l'activité de cette isoenzyme. De même, la co-administration de trabectédine et d'inducteurs puissants de CPY3A4 peut augmenter la clairance métabolique de la trabectédine. Deux études de phase 1 d'interaction médicamenteuse in vivo ont confirmé une tendance vers une augmentation et une diminution de l'exposition de la trabectédine lors d'une administration avec le kétoconazole et la rifampicine, respectivement. Lorsque le kétoconazole a été co-administré avec la trabectédine, l'exposition plasmatique de la trabectédine a été augmentée d'environ 21% pour la Cmax et de 66% pour l'ASC, mais aucun nouveau problème de tolérance n'a été identifié. Une surveillance étroite des effets toxiques est nécessaire chez les patients traités par la trabectédine en combinaison avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole oral, le fluconazole, le ritonavir, la clarithromycine ou l'aprépitant) et ces associations doivent être évitées si possible. Si de telles associations sont nécessaires, des ajustements de doses appropriées devront être appliqués dans l'éventualité de toxicités (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Lorsque la rifampicine a été co-administrée avec la trabectédine, l'exposition plasmatique de la trabectedine a été réduite d'environ 22% pour la Cmax et de 31% pour l'ASC. Par conséquent, l'utilisation concomitante de trabectédine avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, le phenorbarbital, le millepertuis) doit être évitée si possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La consommation d'alcool doit être évitée pendant le traitement par la trabectédine en raison de l'hépatotoxicité du médicament (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les données précliniques montrent que la trabectédine est un substrat de la P-gp. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp, par exemple ciclosporine et vérapamil, risque de perturber la distribution de la trabectédine et/ou son élimination. La pertinence clinique de cette interaction, par exemple toxicité sur le système nerveux central (SNC), n'est pas établie. Il faut être prudent dans ces situations.
Résumé du profil de tolérance Sauf mention contraire, le profil de tolérance de Yondelis décrit ci-après a été établi sur la base de l'évaluation dans le cadre d'essais cliniques de patients traités selon le schéma thérapeutique recommandé pour les deux indications. Des réactions indésirables de divers degrés sont prévisibles chez la plupart des patients traités par Yondelis (91 % en monothérapie et 99 % en thérapie combinée). Des effets indésirables graves de grade 3 ou 4 sont prévisibles chez moins d'un tiers des patients (10 % en monothérapie et 25 % en thérapie combinée). Les effets indésirables les plus fréquents, indépendamment de leur degré de sévérité, étaient la neutropénie, les nausées, les vomissements, l'augmentation des taux d'ASAT/ALAT, l'anémie, la fatigue, la thrombopénie, l'anorexie et la diarrhée. Des réactions indésirables mortelles sont survenues chez 1,9 % et 0,9 % des patients traités respectivement en monothérapie et en thérapie combinée. Ces décès résultaient souvent d'un ensemble d'anomalies, incluant pancytopénie, neutropénie fébrile, parfois accompagnée d'une septicémie, atteinte hépatique, insuffisance rénale ou défaillance multiviscérale et rhabdomyolyse. Tableau résumant les effets indésirables La classification de la fréquence des effets indésirables mentionnés ci-dessous est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100). Le tableau ci-dessous indique les effets indésirables signalés chez au moins 1 % des patients traités selon le schéma thérapeutique recommandé pour le sarcome des tissus mous (1,5 mg/m2, perfusion de 24 heures toutes les 3 semaines). Ces effets sont classés conformément au système standard MedDRA (Dictionnaire médical des activités réglementaires). Les fréquences ont été établies sur la base des effets indésirables et des paramètres biologiques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Classe de système d'organes Effets indésirables signalés dans les essais cliniques chez au moins 1 % des patients atteints de sarcome des tissus mous. Infections et infestations Fréquent Infection Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie* (Grade 3 = 26 %, Grade 4 = 24 %), thrombopénie* (Grade 3 = 11 %, Grade 4 = 2 %), anémie* (Grade 3 = 10 %, Grade 4 = 3 %), leucopénie* Fréquent Neutropénie fébrile Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Anorexie (Grade 3-4 < 1 %) Fréquent Déshydratation, diminution de l'appétit, hypokaliémie Affections psychiatriques Fréquent Insomnie Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées Fréquent Neuropathie sensitive périphérique, dysgueusie, sensations vertigineuses, paresthésies Affections vasculaires Fréquent Hypotension, bouffées de chaleur Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Dyspnée (Grade 3-4 = 2 %), toux Affections gastro-intestinales Très fréquent Vomissements (Grade 3-4 = 6,5 %), nausées (Grade 3-4 = 6 %), constipation (Grade 3-4 < 1 %) Fréquent Diarrhée (Grade 3-4 < 1 %), stomatite (Grade 3-4 < 1 %), douleur abdominale, dyspepsie, douleur épigastrique Affections hépatobiliaires Très fréquent Hyperbilirubinémie * (Grade 3 = 1 %), augmentation du taux d'alanine- aminotransférase* (Grade 3 = 38 %, Grade 4 = 3 %), augmentation du taux d'aspartate- aminotransférase* (Grade 3 = 44 %, Grade 4 = 7 %), augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline*, augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase*. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Alopécie Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Myalgies, arthralgies, lombalgies Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue (Grade 3-4 = 9 %), asthénie (Grade 3-4 = 1 %) Fréquent Fièvre, oedèmes, oedèmes périphériques, réaction au site d'injection Investigations Très fréquent Augmentation du taux sanguin de créatine- phosphokinase* (Grade 3-4 = 4 %), augmentation de la créatininémie*, diminution du taux sanguin d'albumine* Fréquent Perte de poids *Obtenus à partir des données biologiques Le tableau ci-dessous indique la fréquence et la gravité des effets indésirables jugés comme étant possiblement liés au médicament à l'étude et rapportés chez ≥ 5 % des patientes atteintes d'un cancer des ovaires, randomisées au cours de l'étude pivot ET743-OVA-301 pour recevoir Yondelis à 1,1mg/m2 et de la DLP à 30 mg/m2. Les fréquences ont été établies sur la base des effets indésirables et des paramètres biologiques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Effets indésirables rapportés chez ≥ 5 % des patientes au cours de l'essai clinique ET743-OVA- 301 Classe de système d'organe Fréquence Événement Yondelis + DLP n = 333 Tous grades ( %) Grade 3 ( %) Grade 4 ( %) Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie* 91,6 29,7 42,3 Leucopénie* 94,9 44,7 17,7 Anémie* 94,9 12,9 5,7 Thrombopénie* 63,7 12,3 10,8 Fréquent Neutropénie fébrile* 6,9 4,5 2,4 Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Anorexie 28,8 2,1 Fréquent Hypokaliémie 6,3 2,1 Affections du système nerveux Fréquent Céphalée 6,6 0,3 Dysgueusie 5,4 0,3 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Dyspnée 6,6 0,3 Affections gastro- intestinales Très fréquent Nausée 70,9 8,7 Vomissements 51,7 9,9 0,3 Constipation 20,4 0,9 Stomatite 19,2 0,9 Diarrhée 17,1 2,1 Fréquent Douleur abdominale 9,3 0,6 Dyspepsie 7,5 0,3 Affections hépatobiliaires Très fréquent Hyperbilirubinémie * (25,2) (0,3) Augmentation de l'alanine aminotransférase* 96,1 45,6 4,5 Augmentation de l'aspartate aminotransférase* 89,5 12,0 1,8 Augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline* 61,3 1,5 Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Érythrodysesthésie palmoplantaire 24 3,9 Alopécie 12 Fréquent Éruption cutanée 8,1 Hyperpigmentation cutanée 5,4 Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue 42,3 5,7 0,3 Asthénie 15,3 1,2 Inflammation des muqueuses 11,4 2,1 Pyrexie 10,2 0,9 Investigations Fréquent Augmentation des taux sanguins de créatinine phosphokinase* 22,0 0,9 0,9 * Obtenus à partir des données biologiques Les effets suivants ont été rapportés à une fréquence inférieure à 5 % dans le groupe de traitement combiné mais sont mentionnés ci-dessous en raison de leur pertinence clinique : infection neutropénique (< 1 %), septicémie neutropénique (< 1 %), pancytopénie (1,8 %), insuffisance médullaire (1,5 %), granulocytopénie (1,5 %), déshydratation, insomnie, neuropathie sensitive périphérique, syncope, dysfonction ventriculaire gauche (< 1 %), embolie pulmonaire (1,2 %), oedème pulmonaire (< 1 %), toux , hépatotoxicité (< 1 %), augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de la bilirubine conjuguée, douleurs musculosquelettiques, myalgie, augmentation de la créatininémie, oedème/oedème périphérique, réactions au site du cathéter. Dans le groupe traité par Yondelis + DLP, les patientes non caucasiennes (principalement asiatiques) présentaient une fréquence d'effets indésirables de grade 3 ou 4 et d'effets indésirables graves plus élevée que les patientes caucasiennes (respectivement 96 % versus 87 % et 44 % versus 23 % tous grades confondus). Les principales différences observées concernaient la neutropénie (93 % versus 66 %), l'anémie (37 % versus 14 %) et la thrombopénie (41 % versus 19 %). Toutefois, les nombres de complications cliniques liées à une toxicité hématologique telles que les infections ou saignements graves, ou les complications fatales ou entraînant l'arrêt du traitement, étaient similaires dans les deux sous-groupes. Description des effets indésirables sélectionnés Effets indésirables les plus fréquents Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie: La neutropénie a représenté la toxicité hématologique la plus fréquente. L'évolution de la neutropénie était prévisible (apparition et disparition rapides) et la neutropénie ne s'accompagnait que rarement d'une fièvre ou d'une infection. Les taux les plus bas de neutrophiles ont été constatés à 15 jours en médiane et sont revenus à la normale en une semaine. L'analyse par cycle réalisée chez les patients traités en monothérapie a montré qu'une neutropénie de grade 3 et 4 survenait lors d'environ respectivement 19 % et 8 % des cycles. Dans cette population, une neutropénie fébrile a été enregistrée chez 2 % des patients et lors de moins de 1 % des cycles. Thrombopénie: Des phénomènes hémorragiques liés à une thrombopénie ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités en monothérapie. L'analyse par cycle réalisée chez ces patients a montré qu'une thrombopénie de grade 3 et 4 survenait respectivement lors d'environ 3 % et moins de 1 % des cycles. Anémie: Une anémie est apparue chez 93 % et 94 % des patients respectivement traités en monothérapie et en thérapie combinée ; respectivement 46 % et 35 % des patients étant déjà anémiés initialement. L'analyse par cycle réalisée chez les patients traités en monothérapie a montré une anémie de grade 3 et 4 lors d'environ 3 % et 1 % des cycles, respectivement. Affections hépatobiliaires Augmentation des taux d'ASAT/ALAT : Le pic est apparu après un délai médian de 5 jours pour l'ASAT comme pour l'ALAT. La plupart des anomalies sont revenues au grade 1 ou ont disparu au jour 14-15 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'analyse par cycle réalisée chez les patients traités en monothérapie a montré des augmentations des taux d'ASAT et d'ALAT de grade 3 lors de respectivement 12 % et 20 % des cycles. Des augmentations de grade 4 des taux d'ASAT et d'ALAT ont été observées lors de respectivement 1 % et 2 % des cycles. Le plus souvent, les augmentations des transaminases se sont améliorées (c'est-à-dire retour au grade 1 ou aux valeurs enregistrées avant le traitement) dans un délai de 15 jours et les délais de récupération n'ont dépassé 25 jours que dans moins de 2 % des cycles. L'augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT n'était pas cumulative mais avait au contraire tendance à s'atténuer au fil du temps. Hyperbilirubinémie: Le taux de bilirubine a atteint son maximum au bout d'environ une semaine et s'est corrigé environ deux semaines après l'apparition de l'hyperbilirubinémie. Des résultats de tests fonctionnels hépatiques prédictifs d'une toxicité sévère (satisfaisant les critères de la règle de Hy Zimmerman) et des manifestations cliniques de toxicité hépatique grave ont été peu fréquents, avec une incidence des divers signes et symptômes (notamment ictère, hépatomégalie ou douleur hépatique) inférieure à 1 %. Moins de 1 % des patients des deux schémas thérapeutiques sont décédés dans un tableau de toxicité hépatique. Autres effets indésirables Augmentations des taux de CPK et rhabdomyolyse : Des augmentations du taux de CPK, de tout degré, ont été observées chez 23 à 26 % des patients des deux schémas thérapeutiques. Chez moins de 1 % des patients, ces augmentations s'accompagnaient d'une rhabdomyolyse. Alopécie : Une alopécie a été signalée chez environ 3 % des patients traités en monothérapie ; elle était le plus souvent de grade 1. Insuffisance hépatique : de rares cas d'insuffisance hépatique (y compris des cas ayant évolué vers une issue fatale) ont été signalés chez des patients présentant des pathologies sous-jacentes graves et traités par la trabectédine, à la fois dans des essais cliniques et durant la commercialisation. Parmi les facteurs de risque potentiels observés dans ces cas et ayant pu contribuer à l'augmentation de la toxicité de la trabectédine figurent un régime posologique non conforme aux directives recommandées, une interaction potentielle avec le CYP3A4 en raison de la présence de plusieurs substrats concurrents du CYP3A4 ou d'inhibiteurs de CYP3A4, ou l'absence de prophylaxie par la dexaméthasone. Réactions allergiques : au cours des essais cliniques, des cas d'hypersensibilité ont été rapportés chez 2 % des patients traités par la trabectédine en monothérapie ou en thérapie combinée avec la DLP, avec une gravité de grade 1 ou 2 pour la plupart. Durant la commercialisation, des réactions d'hypersensibilité, évoluant très rarement vers une issue fatale, ont été signalées en rapport avec l'administration de trabectédine en monothérapie ou en thérapie combinée avec la DLP (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Extravasation et nécrose tissulaire : au cours de la surveillance post-commercialisation, quelques cas d'extravasation de trabectédine, suivie de nécrose tissulaire nécessitant un débridement, ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Choc septique : des cas peu fréquents de choc septique, dont certains à l'issue fatale, ont été rapportés dans les études cliniques et en post-commercialisation chez des patients traités en monothérapie ou en thérapie combinée. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration — voir Annexe V.