Source: http://oncologik.fr/referentiels/rrc/colon
Timestamp: 2020-07-16 13:17:29+00:00
Document Index: 229230702

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

Référentiel «Côlon»
2.1. Bilan standard
3. Informations minimales pour présenter un dossier de cancer du côlon en RCP
5. Classifications TNM 2017 (8ème édition) : cancers colorectaux
5.1. Classification clinique TNM
5.1.1. T- Tumeur primitive
5.1.2. N- Adénopathies régionales
5.2. Classification histopathologique pTNM
5.3. Groupement par stade
5.4. Classification OMS de l'état général
6. Cancer non métastatique
6.1. Conduite à tenir initiale
6.2. Attitude peropératoire
6.3. Attitude en présence d'un résidu tumoral
6.4. Attitude postopératoire pour un adénocarcinome localisé
6.5. Options de chimiothérapie adjuvante
6.5.1. Stade II
6.5.2. Stade III
7. Cancer métastatique
7.1. Métastases hépatiques
7.2. Recommandations techniques chirurgicales
7.2.1. Métastases hépatiques synchrones
7.2.2. Métastases hépatiques métachrones
7.3. Métastases pulmonaires
7.4. Prise en charge des métastases péritonéales (MP) d'origine colorectale
7.4.1. Score
7.4.2. Arbres décisionnels
7.4.2.1. Métastases péritonéales découvertes au diagnostic en préopératoire
7.4.2.2. Métastases péritonéales découvertes lors de l'intervention chirurgicale curatrice
7.5. Métastases ovariennes
7.6. "Second-look" chirurgical + CHIP
7.7. Options de chimiothérapie
7.7.1. Métastases opérables
7.7.2. Métastases potentiellement résécables
7.7.3. Situation palliative avec métastases inopérables
7.7.3.1. 1. Chimiothérapie de 1ère ligne
7.7.3.1.1. Réévaluation après 2 à 3 mois de chimiothérapie
7.7.3.2. 2. Chimiothérapie de 2ème ligne
7.7.3.3. 3. Chimiothérapie de 3ème ligne ou au-delà
8.1. Type de chirurgie
8.2. Indications particulières
9.1. Surveillance standard
10. Oncogénétique
10.1. Formes familiales de cancers colorectaux
10.1.1. Recommandations à l'usage du clinicien
10.1.2. Analyse somatique
10.1.2.1. Diagnostic moléculaire
10.1.2.2. Etude de l'instabilité tumorale des microsatellites
10.1.2.3. Recherche de l'instabilité tumorale des microsatellites
10.1.3. Syndrome de Lynch
10.1.3.1. Définitions
10.1.3.2. Indications de consultations en oncogénétique pour syndrome de Lynch
10.1.3.3. Critères d'Amsterdam II
10.1.4. Autres diagnostics
10.1.4.1. Syndrome Lynch-like
10.1.4.2. Cancer du côlon familial (Syndrome X)
10.1.5. Surveillance
10.1.5.1. Personnes concernées
10.1.5.2. Examens à réaliser
10.1.5.3. Chirurgie prophylactique d'un syndrome de Lynch
10.1.5.4. Surveillance des formes familiales d'un cancer colorectal non MMR
10.2. Polypose Adénomateuse Familiale (PAF) et Polypose Associée à MUTYH (MAP)
10.2.1. Polypose Adénomateuse Familiale associée au gène APC (hérédité autosomique dominante)
10.2.1.1. Examens cliniques annuels
10.2.1.2. Surveillance coloscopique et chirurgie
10.2.1.3. Surveillance du tube digestif haut
10.2.1.4. Classification de Spiegelman
10.2.1.5. Modalités de surveillance duodéno-jéjunale et indications thérapeutiques
10.2.1.6. Traitement
10.2.2. Polypose associée à MUTYH (hérédité autosomique récessive)
10.2.2.1. Patients porteurs de mutations bi-alléliques du gène MUTYH
10.2.2.2. Apparentés au premier degré de personnes avec polypose associée à MUTYH porteurs d'une des 2 mutations identifiées chez le cas-index
10.2.3. Parmi les polyposes adénomateuses
10.2.4. Autres syndromes
10.2.5. Recommandations à destination des généticiens
12. Thésaurus de chimiothérapie
12.1. 1- Protocoles utilisés en adjuvant et en maladie métastatique
12.1.1. FOLFOX 4
12.1.2. FOLFOX 6 modifié
12.1.3. LV5FU2
12.1.4. LV5FU2 simplifié
12.1.5. Capécitabine (XELODA®)
12.2. 2 - Protocoles utilisés exclusivement en maladie métastatique
12.2.1. FOLFIRI
12.2.2. ADAPTATION DE DOSES POUR LE 5-Fluorouracile et l'irinotécan
12.2.2.1. Toxicité hématologique
12.2.2.2. Diarrhée
12.2.2.3. Syndrome « main-pied »
12.2.2.4. Elévation de la bilirubine
12.2.2.5. Toxicité cardiaque sévère
12.2.2.6. Autres toxicités
12.2.3. FOLFIRI 3
12.2.4. FOLFOX 6
12.2.5. TOMOX
12.2.6. AFLIBERCEPT + FOLFIRI
12.2.7. BEVACIZUMAB + FOLFIRI
12.2.8. FOLFOXIRI
12.2.9. FOLFIRINOX
12.2.9.1. ADAPTATION DE DOSES
12.2.9.2. A. Toxicité hématologique
12.2.9.3. 1. Selon le bilan biologique à J15
12.2.9.4. 2. Selon la toxicité hématologique pendant l'intercure (nadir)
12.2.9.5. B. Toxicités digestives
12.2.9.6. C. Mucites ou syndrome « main-pied »
12.2.9.7. D. Toxicité cardiaque
12.2.9.8. E. Neuropathie périphérique
12.2.9.9. F. Elévation de la bilirubine
12.2.9.10. G. Autres toxicités
12.2.10. XELOX
12.2.11. Cétuximab (ERBITUX®) + irinotécan
12.2.12. FOLFIRI + cétuximab
12.2.13. FOLFOX + bévacizumab (AVASTIN®)
12.2.14. Fluorouracile continu + mitomycine C
12.2.15. LV5FU2 + mitomycine C
12.2.16. LV5FU2 + bévacizumab
12.2.17. Panitumumab (VECTIBIX®)
12.2.18. FOLFOX + panitumumab
12.2.19. FOLFIRI + panitumumab
12.2.20. Raltitrexed (TOMUDEX®)
12.2.21. Irinotécan monothérapie
12.2.22. Régorafénib (STIVARGA®)
12.2.23. TAS 102 (LONGSURF®)
Antécédents personnels et familiaux, en particulier antécédents tumoraux (particulièrement ceux du spectre du syndrome de Lynch, surtout cancers colorectaux, cancers de l’endomètre et cancers de l’ovaire, des voies biliaires ou du grêle)
Coloscopie avec biopsies
Scanner thoraco-abdomino-pelvien (Barton, 2002 ; Mauchley, 2005)
Consultation d'oncogériatrie si indiquée (score G8 ≤ 14)
Si coloscopie contre-indiquée (occlusion) ou incomplète pour une tumeur du côlon gauche : imagerie complémentaire à la recherche d'une lésion synchrone (coloscanner à l'eau).
ACE (Eche, 2001 ; Locker, 2006) et CA 19.9.
Antécédents personnels et familiaux de cancer.
Chez les patients présentant un cancer colorectal avant 60 ans ou un cancer colorectal de stade II, la recherche d'une instabilité des microsatellites (MSI) est indiquée. Il est recommandé que le pathologiste réalise l'immunohistochimie à la recherche d'une perte d'expression des gènes de réparation et adresse lui-même un prélèvement tumoral au laboratoire de plateforme de génétique moléculaire des cancers pour tout patient de moins de 60 ans, sans attendre la demande du clinicien.
Chez les patients présentant un statut métastatique, le séquençage de RAS et BRAF est indiqué.
↑ Tis inclut les cas de cellules cancéreuses confinées par la membrane basale glandulaire (intra-épithéliales) ou dans le chorion de la muqueuse (intramuqueuse), mais sans extension à la sous-muqueuse à travers la muscularis mucosae.
↑ L'invasion directe d'un stade T4b comprend l'extension aux autres organes ou segments du côlon ou du rectum par l'intermédiaire de la séreuse (confirmée par l'examen microscopique) ou, pour les tumeurs situées dans une région rétropéritonéale ou sous-péritonéale, l'extension directe à d'autres organes ou structures par l'intermédiaire d'une extension au-delà de la musculeuse.
Cæcum iléocoliques, coliques droits
Côlon ascendant iléocoliques, coliques droits, coliques moyens
Angle droit coliques droits, coliques moyens
Côlon transverse coliques droits, coliques moyens, coliques gauches, mésentériques inférieurs
Angle gauche coliques moyens, coliques gauches, mésentériques inférieurs
Côlon descendant coliques gauches, mésentériques inférieurs
Sigmoïde sigmoïdiens, coliques gauches, rectales supérieures (hémorroïdales), mésentériques inférieures, rectosigmoïdiennes.
M1c : métastases dans le péritoine avec ou sans atteinte d'un autre organe
pN0 Si les ganglions lymphatiques ne sont pas atteints mais que le nombre minimal n'est pas atteint, classer comme pN0.
pN1 Métastases dans 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux
N1a : métastase dans 1 seul ganglion régional
N1b : métastases dans 2 - 3 ganglions lymphatiques régionaux
pN2 Métastases dans 4 ou plus ganglions lymphatiques régionaux
N2b : métastases dans 7 ou plus ganglions lymphatiques régionaux
Stade IIIB T3, T4a N1
T1, T2 N2b
Stade IIIC T4a N2a
T3, T4a N2b
0 Capable d'une activité identique à celle précédant la maladie, sans aucune restriction
1 Activité physique diminuée mais ambulatoire et capable de mener un travail
3 Capable de seulement quelques soins personnels. Alité ou chaise >50 % du temps
Métastase d'emblée
Patient opérable ?
Voir "Attitude face à
un cancer colique avec
synchrones"
Métastatique d'emblée ?
Prothèse colique (si chirurgie
définitivement exclue)
Compte-rendu histologique :
résidus microscopiques ?
* Evaluation du score PCI
Résidus macroscopiques ?
Repérage par des clips
Métastase(s) découverte(s)
en peropératoire ?
Etablir le staging précis des lésions
peropératoires (foie, péritoine*)
Réaliser un examen anatomo-
pathologique extemporané
Attitude peropératoire au décours
de la résection chirurgicale
Etablir une stratégie chirurgicale
compatible avec l'initiation rapide
(colostomie si tumeur primitive symptomatique...)
Discuter en RCP :
- Reprise chirurgicale
- Radiochimiothérapie
En présence de résidus microscopiques
ou macroscopiques
- Chimiothérapie adjuvante
(à base de 5-FU ± oxaliplatine)
- Surveillance à discuter avec
le patient selon évaluation
oncogériatrique et statut MSI
Facteurs de risque* ?
FOLFOX 6 mois
XELOX ou FOLFOX 3 mois si T1-3 N1
Tout T N+ M0
complication révélatrice, nombre de ganglions <12,
tumeur peu différenciée, stade T4, emboles
vasculaires, engainements périnerveux
Validation de l'indication de chimiothérapie adjuvante éventuelle en RCP.
Au stade II, une chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidine seule paraît délétère en cas d'instabilité des microsatellites (MSI). Cette notion d'un caractère délétère n'est pas retrouvée en cas d'utilisation du FOLFOX. Par contre, la notion d'instabilité des microsatellites (MSI) est un facteur favorable, quelle que soit la cause du MSI, sporadique (perte d'expression protéique en immunohistochimie pour MLH1 et BRAF muté) ou constitutionnel (syndrome de Lynch).
Les options ci-dessous sont décrites par ordre de préférence :
LV5FU2 (12 cures)
Si nombreux facteurs de risque :
FOLFOX (12 cures). Surveillance attentive des complications neurologiques éventuelles : si paresthésies permanentes, arrêt FOLFOX et poursuite avec LV5FU2 sans oxaliplatine.
Les options sont citées par ordre de préférence :
FOLFOX (12 cures). Surveillance attentive des complications neurologiques éventuelles : si paresthésies permanentes, arrêt FOLFOX et poursuite avec LV5FU2 sans oxaliplatine
XELOX (8 cures)
FOLFOX / XELOX 3 mois si T1-3 N1
Capécitabine, 8 cycles
En cas de métastases hépatiques, le dossier doit être discuté en RCP en présence d'un chirurgien hépatique avant toute chimiothérapie et avec un bilan d'imagerie complet (scanner, IRM hépatique ± PET-Scan).
Recherche de mutations RAS, BRAF et MSI (tumeur primitive ou métastases).
Chirurgie : meilleur traitement curatif. La chirurgie itérative des récidives métastatiques est possible.
<4 métastases
diamètre <5 cm
absence de localisation extrahépatique
taux ACE, <200 ng/mL
métastases métachrones (délai >2 ans)
intervalle libre >12 mois
absence d'atteinte ganglionnaire initiale.
Cf. les recommandations de la SFCD-ACHBT
(Société Française de Chirurgie Digestive - Association de Chirurgie Hépato Biliaire et de Transplantation)
- Option après résection complète des sites tumoraux :
chimiothérapie périopératoire pour un total de 6 mois
- Chimiothérapie première (hormis occlusion)
pendant 2 à 3 mois puis réévaluation
par TDM TAP + IRM puis
chirurgie en 1 ou 2 temps
- Exérèse chirurgicale de la tumeur primitive
et des métastases au cours du même geste
opératoire, en l'absence d'hépatectomie
- Chirurgie de la tumeur primitive, chimiothérapie
pendant 2 à 3 mois puis chirurgie des métastases
- discuter de la stratégie inverse (hépatectomie
de classe II) : chimiothérapie première puis
chirurgie hépatique en 1 ou 2 temps,
chimiothérapie puis chirurgie de la lésion primitive
Compléter le bilan par :
- IRM hépatique avec séquence de diffusion
- Morpho-TEP
Bilan de résécabilité initial par TDM TAP
Lésions résécables ou potentiellement résécables ?
2. Chirurgie ou prothèse colique si tumeur
primitive symptomatique.
A discuter au cas par cas si tumeur asymptomatique
Option : inclusion dans un essai clinique
1. Chimiothérapie pendant 2 à 3 mois.
Si réponse, nouvelle RCP pour réévaluation
des possibilités de résection complète
Métastases métachrones
Rediscuter du dossier en présence
d'un chirurgien hépatique en cas
de réponse + (avec un dossier
d'imagerie complet actualisé)
Bilan de résécabilité initiale par TDM TAP
sans attendre l'apparition des symptômes si l'état
général est bon (OMS 0 à 2) et évaluation de l'efficacité
thérapeutique tous les 2 à 3 mois par TDM TAP avec
évaluation de la réponse selon RECIST 1.1.
Si réponse, nouvelle RCP pour réévaluation des
possibilités de résection complète
Lésions résécables ou potentiellement
résécables ?
- Morpho TEP
±​​​​​​​ Coloscopie
Polychimiothérapie ayant
Evaluation de la réponse tous
les 2 mois par TDM TAP + IRM
Chimiothérapie préopératoire par
FOLFOX* puis réévaluation par TDM TAP
et IRM hépatique, puis chirurgie
puis chimiothérapie par FOLFOX
* Intérêt discutable si métastase(s) apparue(s) moins
de 12 mois après la chimiothérapie adjuvante pour
** Dans certains cas, une destruction focale
complémentaire peut être envisagée sauf si :
- proche des vaisseaux
- lésion >3 cm
- sous capsulaire
Exérèse chirurgicale d'emblée surtout si
métastases de petite taille (<1 cm) **
- si chimiothérapie première : repérage des
MH de petite taille risquant de disparaitre
- considérer une chimiothérapie adjuvante
(la durée totale ne devra pas excéder 6 mois)
Métastases à la limite
de la résécabilité
En cas de disparition des métastases hépatiques, la résection hépatique du site initial doit être discutée.
thérapeutique tous les
2 à 3 mois par TDM TAP
avec évaluation de la réponse
selon RECIST 1.1.
Chimiothérapie péri-opératoire
(Cf. métastases hépatiques)
sans attendre l'apparition des
symptômes (si l'état général
est bon = OMS 0 à 2)
* Au moindre doute, avis RCP thoracique
Métastases résécables ?
(radiofréquence et/ou radiothérapie) peut
être envisagée sauf si :
proche des gros vaisseaux
lésion >3 cm
sous-pleurale
âge physiologique <70 ans
index péritonéal <17
Le bévacizumab augmente les complications postopératoires d'un facteur 2 et doit être utilisé avec prudence (Eveno, 2014).
* Biopsies à réaliser de préférence
par l'équipe qui réalisera la CHIP
RCP dans un
Chirurgie possible3 et absence de métastase péritonéale ?
TDM TAP + coloscopie + morphoTEP + cœlioscopie avec biopsies*
±​​​​​​​ IRM de diffusion
CHIP4 puis chimiothérapie adjuvante
Chimiothérapie d'induction5 puis CHIP4
​​​​​​​puis chimiothérapie adjuvante
Adresser à un centre expert
2. Dérivation externe en cas d'occlusion (sauf si aucun projet de CHIP envisageable.
Résection de la tumeur primitive en cas de perforation ou hémorragie active
+ exploration abdominale (score PCI) ± péritonéale, biopsies ± échographie hépatique
4. Exploration abdominale + score PCI ± échographie hépatique, résection
macroscopiquement complète de la carcinose, omentectomie, annexectomie, CHIP
5. Chimiothérapie systémique avec FOLFOX ± biothérapie, FOLFIRI ± biothérapie
​​​​​​​ou FOLFOXIRI
- CHIP1 puis chimiothérapie adjuvante3
- Chimiothérapie d'induction2 puis CHIP1
puis chimiothérapie adjuvante3
Tumeur symptomatique ?
Adresser dans
Chirurgie de la tumeur primitive4
+ description de la carcinomatose (score PCI ± photos)
±​​​​​​​ 1 biopsie péritonéale
1. Exploration abdominale + score PCI, échographie hépatique, résection
de la tumeur primitive et résection macroscopiquement complète de la
carcinose, omentectomie, annexectomie, CHIP
2. Chimiothérapie systémique avec FOLFOX ± biothérapie, ou FOLFIRI
± biothérapie ou FOLFOXIRI
3. Chimiothérapie par FOLFOX ou capécitabine ou LV5FU2
4. Dérivation externe en cas d'occlusion si tumeur perforée ou
hémorragique, chirurgie d'exérèse en limitant les décollements,
​​​​​​​sans incision ni drainage hors de la ligne médiane
Second look chirurgical
±​​​​​​​ CHIP1
Résection à discuter à visée symptomatique, même en cas de métastases extra-ovariennes non résécables.
Chez les patients à risque élevé de récidive péritonéale (métastases ovariennes, perforation tumorale spontanée ou iatrogène, résection complète d'une carcinomatose localisée avec le primitif), la stratégie de "second-look" chirurgical + CHIP systématique a permis de diagnostiquer une carcinose péritonéale à un stade précoce chez plus de 50 % des patients et d'obtenir une survie globale à 5 ans de 90 %.
FOLFOX 4 péri-opératoire. C'est-à-dire :
puis réévaluation par la même méthode d'imagerie (TDM TAP ± IRM hépatique)
FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX ± bévacizumab
FOLFIRI - cétuximab si RAS non muté
Si contre-indication au 5-Fluorouracile :
raltitrexed-oxaliplatine (TOMOX) ou IRINOX
Recommandations de la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) :
Il est nécessaire de rechercher au préalable une mutation RAS, BRAF et MSI sur la tumeur primitive ou sur les métastases (voir l'exemple de Formulaire de demande de recherche de mutations RAS).
Chez les patients présentant des facteurs prédictifs de faible évolutivité (LDH et phosphatases alcalines normales, bon état général (OMS 0-1), un seul site métastatique, tumeur non symptomatique) et souhaitant privilégier la qualité de vie, une stratégie progressive avec utilisation d'une monothérapie en 1ère ligne peut être considérée.
FOLFIRI ± bévacizumab
FOLFIRI + panitumumab si RAS non muté
Si contre-indication au 5-Fluorouracile
irinotécan monothérapie
Standard : réévaluation toujours par la même méthode d'imagerie (scanner ± IRM). Le PET-Scan ne peut être utilisé comme méthode d'évaluation de la réponse tumorale (risque de faux négatifs sous chimiothérapie).
Option : dosage de l'ACE (toujours par le même laboratoire) surtout si maladie non mesurable.
En cas de réponse : discussion de la résécabilité en RCP notamment si un seul organe envahi (poumon, foie, péritoine).
En cas de stabilité ou de réponse mais avec lésions restant non résécables :
discussion de la poursuite de la chimiothérapie (même protocole jusqu'à progression ou toxicité)
ou traitement d'entretien par monothérapie (essai OPTIMOX) ou association 5-Fluorouracile + bévacizumab (essai CAIRO 3)
A discuter si progression et en fonction de l'état général.
Quand il y a progression après une première ligne à base de chimiothérapie + bévacizumab, on peut envisager un changement de chimiothérapie avec le maintien d'un traitement antiangiogénique en deuxième ligne.
FOLFIRI + aflibercept (patients traités préalablement par FOLFOX)
A discuter si progression en fonction de l'état général du patient.
irinotécan-cétuximab (si RAS non muté)
Chirurgie possible sous cœlioscopie sauf si T4 ou carcinose péritonéale.
Mettre des clips si une radiothérapie complémentaire est à envisager.
Préciser sur la demande d’anatomo-pathologie s'il existe ou non des métastases (pour l'établissement du TNM).
Nombre minimum de ganglions à prélever : 12.
Occlusion (évaluer la possibilité d'une dérivation digestive ou exérèse. La prothèse colique est à retenir en dernier recours si aucune stratégie curative n'est ou ne sera envisageable).
Tous les 3 mois pendant 3 ans, puis tous les 6 mois pendant 2 ans
Surveillance par imagerie Chez les patients susceptibles d'être réopérables en cas de découverte de métastases
coloscopie initiale incomplète : contrôle dans les 6 mois
thoraco-abdomino-pelvien
Option : échographie abdominale associée à un scanner thoracique injecté
En cas d'antécédents de métastases traitées, surveillance par scanner
Tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans
Le morpho-TEP n'est pas un examen recommandé au titre de la surveillance. Il est indiqué en cas de doute ou en cas d'élévation confirmée de l'ACE avec imagerie conventionnelle normale.
Une consultation en oncogénétique est indispensable pour effectuer une évaluation familiale, prescrire et réaliser le diagnostic moléculaire et envisager la prise en charge ultérieure des apparentés après avoir précisé leur statut génétique. Le diagnostic génétique doit être réalisé en premier chez le parent atteint (cas-index ou proposant) ou chez le cas probant (personne vivante porteuse de la maladie qui a la probabilité la plus élevée d'être un cas génétique). La surveillance familiale repose sur le statut génétique de l'individu. Une consultation d'oncogénétique avec accompagnement psychologique sera proposée.
Le diagnostic repose sur les constatations cliniques et endoscopiques et sera confirmé par l'analyse moléculaire. Celle-ci devra être effectuée après évaluation familiale soigneuse dans le cadre d'une consultation d'oncogénétique après obtention d'un consentement éclairé. Cette évaluation nécessite de transmettre au consultant en oncogénétique les résultats des examens endoscopiques ainsi que des comptes-rendus anatomo-pathologiques des polypes dont l'exérèse a été pratiquée.
Le consentement n'est pas nécessaire pour l'analyse immunohistochimique ni pour la recherche d'instabilité des microsatellites sur les fragments tumoraux. Il sera demandé par l'oncogénéticien pour la recherche de mutation constitutionnelle.
Une RCP de recours en oncogénétique permet de discuter de l'analyse des gènes à réaliser.
MSS : stabilité des microsatellites (anciennement RER - : replication error -) ou pMMR (proficient MisMatch Repair)
MSI : instabilité des microsatellites (anciennement RER + : replication error +) ou dMMR (deficient MisMatch Repair)
au moins 2 microsatellites instables (sur les 5 testés)
En présence d'une tumeur MSI, l'analyse immunohistochimique de la pièce tumorale peut révéler une perte d'expression isolée de la protéine MLH1 ou couplée des protéines MLH1 et PMS2, une analyse génétique complémentaire est alors nécessaire sur la pièce tumorale : recherche de la mutation V600E du gène BRAF et recherche d'une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1, qui si elles sont présentes, sont en faveur du caractère sporadique de la tumeur.
Une instabilité des microsatellites (MSI) est retrouvée dans environ 15 % des CCR : 3 % correspondent à des syndromes de Lynch, 12 % à des formes sporadiques (non familiales) avec hyperméthylation du promoteur du gène MLH1 (et souvent mutation V600E du gène BRAF ).
L'instabilité des microsatellites (MSI) n'est donc pas spécifique du syndrome de Lynch mais doit faire poursuivre les investigations. Dans certains cas de patients porteurs de mutation MSH6, l'analyse somatique peut être en défaut.
En cas de déficit MMR, la conclusion du test doit indiquer s’il s’agit d’une anomalie sporadique (acquise) ou fortement évocatrice d’un syndrome de Lynch (familial) avec alors la mention « indication d’une consultation d’oncogénétique ». Plus précisément, concernant le risque familial, l’une des trois interprétations/conclusions suivantes doit figurer sur le compte rendu (recommandations INCa) :
les résultats des tests somatiques recherchant une déficience du système MMR sont fortement évocateurs d’un syndrome de Lynch. Dans ce contexte, une consultation d’oncogénétique doit être proposée. Vous trouverez ci-après les coordonnées des sites de consultation de la région et des régions limitrophes
les résultats des tests somatiques recherchant une déficience du système MMR ne sont pas en faveur du diagnostic de syndrome de Lynch. Ces résultats doivent néanmoins être interprétés en fonction des données cliniques de la personne et de ses antécédents familiaux. Si le contexte clinique et/ou familial est très évocateur d’une prédisposition génétique à une pathologie autre que le syndrome de Lynch, une consultation d’oncogénétique est conseillée
les résultats des tests somatiques recherchant une déficience du système MMR ne permettent pas d’émettre une conclusion précise en faveur ou défaveur d’un diagnostic potentiel de syndrome de Lynch.
devant tout cancer colorectal ou un cancer de l'endomètre et un cancer de l'intestin grêle diagnostiqué avant l'âge de 70 ans pouvant faire évoquer un syndrome de Lynch
sans notion d'âge s'il existe un antécédent familial de cancer du spectre du syndrome de Lynch chez un apparenté du premier degré (fratrie, parents, enfants)
polypes dégénérés (en soulignant que la sensibilité du test est bien moindre sur un tel tissu).
Cancers du spectre Lynch étroit Cancers du spectre Lynch élargi :
= spectre étroit +
adénocarcinome colorectal cancer de l'ovaire
adénocarcinome de l'endomètre cancer de l'estomac
adénocarcinome de l'intestin grêle cancer des voies biliaires
cancer des voies urinaires excrétrices glioblastomes
Tout patient dont le cancer présente une instabilité des microsatellites (MSI) avec, en immunohistochimie, une perte isolée de protéines MSH2 ou MSH6 ou PMS2. Dans le cas d'une perte isolée de la protéine MLH1 ou, couplée des protéines MLH1 et PMS2, une analyse génétique complémentaire est nécessaire sur la pièce tumorale : recherche de mutation V600E du gène BRAF et recherche d'une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1 qui, si elles sont présentes, sont en faveur du caractère sporadique de la tumeur. Dans ce cas, il n'y a pas d'indication à réaliser une consultation d'oncogénétique sauf s'il existe une histoire familiale évocatrice d'une prédisposition (apparenté au premier degré avec cancer du spectre de Lynch).
Les apparentés d'un cas index atteint d'un syndrome de Lynch avec identification d'une mutation délétère sur un des gènes MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
Patient <70 ans présentant
un cancer colorectal et
sans histoire familiale
Recherche d'instabilité des microsatellites
par biologie moléculaire*
+ IHC** sur la tumeur
* Recherche d'instabilité des microsatellites sur prélèvement tumoral réalisée par une plateforme de génétique moléculaire des cancers
** Immunohistochimie réalisée dans un laboratoire d'anatomo-cyto-pathologie
*** Anatomo-pathologie évocatrice : colloïde, mucineux, Crohn-like...(critères de Bethesda)
Patient présentant les critères
cliniques de Bethesda révisés :
- cancer du côlon avant 50 ans
- sujet avec un antécédent personnel de cancer
du spectre Lynch, CCR synchrone
ou métachrone ou cancer extra-colique
du spectre Lynch, quel que soit l'âge au diagnostic
- CCR diagnostiqué <60 ans avec caractéristiques
​​​​​​​anatomo-pathologiques évocatrices***
- CCR avec au moins un apparenté au premier degré atteint d'un cancer
du spectre Lynch élargi, avec l'un des cancers diagnostiqué avant 50 ans
- CCR diagnostiqué chez un individu ayant au moins
2 apparentés au premier ou second degré atteint d'un cancer
du spectre Lynch élargi, quel que soit l'âge au diagnostic
Pas d'indication de consultation
d'oncogénétique mais orientation
- agrégation familiale de cancers du côlon
- association de cancers du côlon
et de l'endomètre
​​​​​​​et au moins 5 polypes adénomateux
La recherche d'une déficience du système MMR au sein des tumeurs du spectre du syndrome de Lynch doit être effectuée devant :
un cancer colorectal diagnostiqué avant 60 ans
ou un cancer colorectal ET une histoire personnelle OU familiale évocatrice d’un syndrome de Lynch, quel que soit l’âge ou le diagnostic.
Cancer colorectal diagnostiqué avant 60 ans
Cancer colorectal ET histoire personnelle OU familiale
évocatrice d'un syndrome de Lynch, quel que soit l'âge
ou le diagnostic
MLH1 ?
Instabilité micro-
Tumeur avec instabilité microsatellitaire
perte d'expression des protéines MLH1 et PMS2
Pas d'instabilité
des microsatellites
IHC sur les 4
protéines MMR ?
de MLH1
Perte d'expression d'une ou
deux protéine(s) MMR
Test moléculaire MSI ?
perte d'expression des protéines MSH2 et MSH6
perte d'expression isolée de la protéine MSH6
perte d'expression isolée de la protéine PMS2
sur les 4 protéines MMR :
perte d'expression ?
moléculaire MSI :
instabilité des microsatellites ?
Pas de perte d'expression
Mutation BRAF ?
Pas d'hyperméthylation
Ø* : un résultat qui n'est pas en faveur du diagnostic de syndrome de Lynch
doit néanmoins être interprété en fonction des données cliniques du patient
et de ses antécédents familiaux, particulièrement lorsqu'une prédisposition génétique
à une pathologie digestive autre que le syndrome de Lynch est suspectée ou envisagée
(INCa, 2016)
Le syndrome de Lynch-like correspond à une famille pour laquelle la recherche de mutations constitutionnelles chez le cas-index s'est révélée non informative (impossibilité d'identifier la mutation associée au risque de cancer de la famille) alors que l'analyse de la pièce tumorale évoque manifestement un syndrome de Lynch (notamment absence de mutation BRAF ni d’hyperméthylation MLH1). Le phénotype MSI pourrait être en lien avec la présence de deux événements survenus au niveau de la tumeur dans un gène MMR, le plus souvent d’origine somatique. Toutefois, il a été démontré que des mutations constitutionnelles dans d’autres gènes contrôlant la correction des erreurs de l’ADN tels MUTYH, POLE ou POLD1 peuvent dans certains cas être à l’origine d’un phénotype MSI dans la tumeur en raison de l’altération somatique des gènes MMR. Une consultation de génétique est alors nécessaire pour adapter la surveillance clinique.
Pas de défaillance du système MMR : pas d'instabilité des microsatellites (MMS) et/ou expression normale des protéines codées par les gènes MMR en immunohistochimie.
Pas de test génétique prédictif pour les apparentés.
Réseau ONCOGENE :
Réseau ONCOGENE Champagne-Ardenne : 03.26.36.94.07
La surveillance s'applique (cas-index et apparentés) :
aux personnes porteuses d'une mutation constitutionnelle d'un gène MMR (mismatch repair), c'est-à-dire avec un syndrome de Lynch confirmé
cancer du côlon familial (Syndrome X).
avec échographie endo-vaginale avec mesure de l'épaisseur endométriale
avec prélèvement endométrial avec aspiration par pipelle de Cornier. En cas de dysplasie avérée, l'hystérectomie doit être réalisée.
La colectomie prophylactique n'est pas indiquée.
Chirurgie prophylactique colorectale en cas de cancer colique
Deux interventions sont possibles : colectomie segmentaire ou colectomie subtotale avec anastomose iléo-rectale (décision après concertation en tenant compte essentiellement de l’âge du patient et de son choix après qu’il a été informé des risques et bénéfices de ces techniques).
Les sujets jeunes atteints de cancers précoces sont probablement les meilleurs candidats à une colectomie subtotale avec anastomose iléo-rectale.
Chirurgie prophylactique colorectale en cas de cancer rectal
Lorsque la conservation sphinctérienne est possible : proctectomie avec anastomose colo-anale et réservoir colique ou coloproctectomie avec anastomose iléo-anale (décision après concertation en tenant compte essentiellement de l’âge du patient et de son choix après qu’il a été informé des risques et bénéfices de ces techniques). Les sujets jeunes atteints de cancers du rectum diagnostiqués à un stade "précoce" sont probablement les meilleurs candidats à la coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale.
La recherche de la mutation causale doit être idéalement réalisée sur le cas-index, porteur de la polypose.
La recherche de la mutation identifiée chez le cas index peut être proposée chez les apparentés dès l'âge de 10 ans (en pratique entre 8 et 12 ans).
Neurologique : risque de médulloblastome.
Thyroïdien : palpation simple annuelle. Avis spécialisé (endocrinologue) et échographie thyroïdienne annuelle (risque de cancer thyroïdien).
La surveillance coloscopique devra commencer dès l'âge de 12 ans (entre 10 et 12 ans, si le patient est porteur de la mutation familiale ou de façon systématique en cas d'impossibilité d'identifier la mutation familiale).
De 12 à 20 ans : coloscopie complète annuelle, indigo carmin pancolique, avec 6 biopsies par segment (côlon D, côlon transverse, côlon G, rectum) sur les polypes visibles en ciblant les plus gros et/ou anormaux.
L'âge de la chirurgie (colectomie) prophylactique dépend du phénotype colorectal
Avant 20 ans, si le risque de dégénérescence apparaît élevé : nombre de polypes, dysplasie de haut grade, lésion ulcérée ou de grande taille (>15 mm).
Le type de chirurgie est fonction de la sévérité de l'atteinte colique et rectale :
Si sévère >1000 adénomes coliques ou plus de 20 adénomes rectaux après coloration, la coloprotectomie totale avec anastomose iléo-anale est recommandée en première intention. Le risque d'infertilité doit être discuté de façon détaillée avec les jeunes patientes désireuses de grossesse avant l'intervention.
Entre 6 et 19 polypes dans le rectum, la discussion s'établira au cas par cas.
Dans les cas d'impossibilité de surveillance rigoureuse du rectum restant, une anastomose iléo-anale peut être indiquée même pour une atteinte modérée.
En cas de croissance incontrôlable des polypes (>30 et/ou polypes >1 cm et/ou de dysplasie de haut grade), la surveillance est rapprochée à 6 mois et une proctectomie est à discuter.
Surveillance du réservoir iléal après coloproctectomie et anastomose iléo-anale : suivi endoscopique avec chromoendoscopie à l'indigo carmin à 6 mois, 1 an puis tous les 2 ans en l'absence d'adénome ou de muqueuse rectale résiduelle. Biopsies multiples. Traitement endoscopique : en fonction du nombre, de la taille et de l'existence de dysplasie sévère.
L'intervalle de surveillance peut être défini en fonction du stade de Spiegelman, le délai maximum entre 2 endoscopies étant de 3 ans pour les stades les moins sévères, tous les ans pour les polyposes sévères, tous les 6 mois en cas de dysplasie de haut grade. Une cartographie des polypes doit être réalisée. En cas de dysplasie de haut grade confirmée, un contrôle endoscopique avec nouvelles biopsies rapproché à 6 semaines est recommandé et un traitement spécifique doit être discuté.
Scores 1 point 2 points 3 points
Nombre de polypes 1-4 5-20 >20
Taille des polypes (mm) 1-4 5-10 >10
Histologie Tubuleux Tubulo-villeux Villeux
Dysplasie Légère Modérée Sévère
1-4 points = stade I 5-6 points = stade II 7-8 points = stade III 9-12 points = stade IV
Stade selon Spiegelman Intervalle de surveillance
0/I/II 3 ans
III 1 à 2 ans
IV discuter chirurgie
Début Rythme Modalités Indications thérapeutiques
25 ans au plus tard [1] En fonction du stade, délai maximum de 2-3 ans Anesthésie
Duodénoscopie longue et examen en vision axiale
Chromoscopie Endoscopiques Chirurgicales
Adénomes >1 cm
ou en DHG
ou carcinome intramuqueux Adénocarcinomes sous-muqueux
Stade IV de Spiegelman
(discussion alternative endoscopie)
Colorectale par coloscopie avec chromoendoscopie pancolique à l’indigo carmin. Cette surveillance doit commencer à 20 ans. En cas de normalité, l’examen doit être renouvelé à 25 ans et à 30 ans, puis au minimum tous les 2 ans à partir de cet âge.
Gastrique et duodénale à partir de 25 ans. En cas de normalité, cette surveillance est à renouveler à 30 ans, puis au minimum tous les 2 ans, à l’occasion des coloscopies de surveillance. En cas de polypose duodénale, le rythme de surveillance doit être adapté en fonction du degré de sévérité.
Dermatologique, avec une consultation initiale de dermatologie qui a pour objectif de détecter les tumeurs sébacées.
Chirurgie colorectale en cas de polypose dégénérée ou en cas de polypose non dégénérée si celle-ci n’est pas « contrôlable » en endoscopie.
La colectomie totale carcinologique avec anastomose iléo-rectale est l’intervention de référence en cas de polypose associée à un cancer colique lorsque l’atteinte rectale est compatible avec une conservation du rectum.
La coloproctectomie carcinologique avec anastomose iléo-anale est recommandée en cas de polypose associée à un cancer du rectum (lorsque la conservation sphinctérienne est possible) ou en cas de polypose associée à un cancer colique et à une atteinte rectale incompatible avec la conservation du rectum.
L’existence possible d’un sur-risque de cancer colorectal chez ces apparentés justifie la mise en place d’un dépistage endoscopique systématique selon les modalités établies chez les apparentés au premier degré de personnes atteintes de cancers colorectaux sporadiques.
Coloscopies tous les 5 ans à partir de l’âge de 45 ans. L’identification et l’exérèse d’au moins un polype adénomateux « avancé » ou de polypes adénomateux multiples (≥ 3) lors d’une coloscopie, doit conduire à rapprocher à 3 ans la date du contrôle ultérieur.
Absence d’indication à la mise en place d’un dépistage coloscopique chez les personnes avec mutation mono-allélique du gène MUTYH, apparentées au-delà du premier degré à un patient atteint de polypose associée à MUTYH.
Dans les formes à hérédité dominante (mutation monoallèlique), outre le gène APC (responsable de la PAF), il existe les formes plus rares liées aux gènes POLE et POLD1 (Polymerase proofreading–associated polyposis) avec polypose modérée, cancer colorectal de survenue précoce et pour POLD1 risque de cancer de l’endomètre et de tumeurs cérébrales.
Dans les formes à hérédité récessive (mutations bialléliques), outre le gène MUTYH, il existe des formes plus rares liées au gène NTHL1 et celles liées aux mutations bialléliques des gènes MMR (CMMRD : Constitutional mismatch repair deficiency) pour lesquelles, à coté de polyposes et de cancers colorectaux de survenue précoce des spectres tumoraux plus variés sont décrits (avec notamment un début dans l’enfance pour CMMRD).
Plus rares sont les polyposes hamartomateuses qui prédisposent aussi au cancer colorectal. Ce sont des affections génétiques répondant à un mode d’hérédité autosomique dominant parmi lesquelles on distingue le syndrome de Peutz-Jeghers (lié au gène STK11) prédisposant entre autres au cancer du sein, le syndrome de polypose juvénile (lié aux gène BMPR1A et SMAD4) et les syndromes liés au gène PTEN (syndrome de Cowden et syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba).
Certaines polyposes festonnées (serrated polyposis) prédisposant au cancer colorectal ont été reliées au gène RNF43 et certaines polyposes mixtes (associant des polypes de morphologie variée, hamartomateuse, festonnée et adénomateuse avec un risque de cancer colorectal) ont été reliées au gène GRIM1.
Toutes ces situations rares doivent faire l’objet d’une consultation d’oncogénétique qui selon les données personnelles, familiales et les informations anatomo-pathogiques, orientera les explorations génétiques à effectuer afin d’adapter le suivi médical du cas-index et de sa famille.
hamartomateuses
Polypose associée
aux polymérases
(oligopolyposes
avec cancer du côlon
et de l'endomètre)
POLE, POLD1
familiale APC
Polypose associée :
- à MUTYH
- à AXIN2
adénomateuses
Syndrome de Lynch,
Lynch-like,
Côlon familial
Cancers colorectaux héréditaires
Perte d'expression d'une
protéine MMR
Pas de mutation identifiée
sur les gènes MMR testés
Autres gènes MMR ?
(partenaires alternatifs)
Perte d'expression MMR
MLH1/MSH2/MSH6/PMS2
hyperplasiques
SMADA4,
Syndrome de Peutz-
LKB1 / STK11
Cancer de l'estomac familial : Cf. référentiel Estomac.
Etablissements participants en Alsace : Strasbourg Oncologie Liberale (Strasbourg), Centre Paul Strauss (Strasbourg), Hôpital Louis Pasteur (Colmar).
Etablissements participants en Alsace : Centre Paul Strauss (Strasbourg), Hôpital Louis Pasteur (Colmar).
Etablissement participant en Lorraine : Institut de Cancérologie de Lorraine (Vandoeuvre-lès-Nancy)
CLAVSYN : intensification de la chimiothérapie chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique avec des taux élevés de Lactate déshydrogénase et de Syndécan-1 soluble.
Etablissement participant en Alsace : Hôpital Louis Pasteur (Colmar).
Etablissements participants en Franche-Comté : CHRU Besançon, Hôpital Nord Franche-Comté.
CRONOS : étude observationnelle pour décrire les décisions de traitement en première ligne du cancer colorectal métastatique et l’utilisation du cetuximab chez la population RAS sauvage en général et en fonction de l’âge. Phase IV/Etude post AMM non interventionnelle.
PANIRINOX : étude de phase II comparant FOLFORINOX + Panitumumab versus mFOLFOX6 + Panitumumab dans les cancers colorectaux métastatiques chez des patients dont le statut B-RAF et RAS sauvage a été déterminé à partir de l’analyse de l’ADN tumoral.
Acide folinique 200 mg/m² (ou Acide L-folinique 100 mg/m²) en 2 h en perfusion en Y
12 cures en adjuvant
Grade 1 : Dysesthésies/paresthésies de courte durée avec régression complète avant le cycle suivant
Grade 2 : réduire oxaliplatine à 75 mg/m²
N Engl J Med 2004; 350 : 2343-51.
Allegra CJ, Yothers G, O'Connell MJ, Sharif Set al.
J Clin Oncol. 2011;29:11-6.
Alberts SR, Sargent DJ, Nair S, Mahoney MR et al.
JAMA. 2012 ;307:1383-93.
Réduire le 5-Fluorouracile/22 h à 450 mg/m²
J Clin Oncol 2003; 21: 2896-903.
Acide folinique 400 mg/m² (ou Acide L-folinique 200 mg/m²) en 2 h dans
250 mL G5 %
Tournigand C, de Gramont A, Louvet C et al.
A simplified bi-monthly regimen with leucovorin (LV) and 5-fluorouracil (5-FU) for metastatic colorectal cancer (MCRC).
Proc Am Soc Clin Oncol 17:274a, 1998 (abstr).
Capécitabine 1 250 mg/m² matin et soir, à prendre à la fin du petit déjeuner et du dîner (total dose quotidienne 2 500 mg/m²)
Adapter en fonction de la clairance de la créatinine en cas d'insuffisance rénale.
Irinotécan 180 mg/m² à J1 en 90 min,
Acide folinique 400 mg/m², J1 en 2 h (pendant la perfusion d'irinotécan)
5-Fluorouracile en bolus de 400 mg/m² à J1 juste après l'acide folinique,
suivi de 5-Fluorouracile en continu à 2 400 mg/m² au total sur 46 heures, soit 1,2 g/m² à J1 et J2.
Ducreux M, Gil-Delgado M, André T et al.
Irinotecan in combination for colon cancer.
Bull Cancer 1998;Spec No:43-6.
RETARD DE CYCLE REDUCTION DE DOSE
Irinotécan LV5FU
PNN ≥1.5x109/L
plaq ≥100 x109/L Pas de retard de cycle Pas de réduction de dose
PNN <1.5x109/L Retarder le traitement jusqu'à PNN ≥ 1 500 1er épisode :
réduction de dose à 150 mg/m²
maintien de la dose à 150 mg/m²
arrêt du traitement 1er épisode : supprimer le bolus de J1
Plaq <100x109/L Retarder le traitement jusqu'à récupération
(plaq ≥ 100x109/L) 1er épisode :
diminuer la dose à 150 mg/m²
arrêt du traitement 1er épisode :
diminuer la dose du bolus et de la perfusion continue de 25 %
Evénements Réduction de dose
- Diarrhée grade 3-4 isolée
- Diarrhée + fièvre et/ou neutropénie grade 3-4 1er épisode : réduire la dose d'irinotécan à 150 mg/m² et supprimer le bolus de 5-Fluorouracile à J1
2ème épisode : malgré la diminution de dose d'irinotécan à 150 mg/m² réduire la dose de 5-Fluorouracile continu de 25 %
3ème épisode : arrêt de l'irinotécan
Diarrhée résistante
(>48 h)
en dépit de hautes doses de lopéramide Pas de réduction de dose d'irinotécan ni de 5-Fluorouracile après récupération sauf si diarrhée grade 3-4, ou diarrhée + fièvre et/ou neutropénie grade 3-4
En cas de toxicité grade 3-4, réduire la posologie de 25 % du 5-Fluorouracile continu pour les cures suivantes.
Prescrire BECILAN® 1 cp/jour.
En cas d'élévation de la bilirubine, adapter la dose de l'irinotécan.
35 µmol/L < bilirubine ≤ 50 µmol/L
21 mg/L < bilirubine ≤ 30 mg/L réduire la dose d'irinotécan à 50 %
bilirubine >50 µmol/L arrêt irinotécan
Tournigand C, André T, Achille E et al.
J Clin Oncol 2004; 22: 229-37.
Irinotécan 100 mg/m² à J1 et à J3 en 90 min (à J3 sur les 90 dernières minutes de la perfusion de 5-Fluorouracile)
Acide folinique 400 mg/m², à J1 en en 2 h (pendant la perfusion d'irinotécan de J1)
5-Fluorouracile en perfusion continue à 2 000 mg/m² sur 46 h, à J1 et J2
Bidard FC, Tournigand C, André T et al.
Efficacy of FOLFIRI-3 (irinotecan D1,D3 combined with LV5FU) or other irinotecan-based regimens in oxaliplatin-pretreated metastatic colorectal cancer in the GERCOR OPTIMOX1 study.
Ann Oncol. 2009; 20: 1042-7.
Oxaliplatine 100 mg/m² en 2 h dans 250 mL de G5 % à J1 en Y d'acide folinique 400 mg/m² (ou acide L-folinique 200 mg/m²) en 2 h
puis 5-Fluorouracile 2 400 mg/m² en perfusion continue de 46 h
Folfiri followed by Folfox 6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer : a randomized GERCOR study.
Raltitrexed 3 mg/m² 15 min dans 250 mL de G5 %
puis 45 minutes après oxaliplatine 130 mg/m² en 2 h dans 250 mL de G5 %
Seitz JF, Bennouna J, Paillot B et al.
Ann Oncol 2002; 13 : 1072-9.
Acide folinique 400 mg/m², J1 en 2h (pendant la perfusion d'irinotécan)
puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² à J1 juste après l'acide folinique
suivi de 5-Fluorouracile continu 2,4 g/m² au total sur 46 heures.
Aflibercept 4 mg/kg, administré en 60 min avant la chimiothérapie.
Avec atropine 0,25 mg SC à J1 (sauf si contre-indication) si symptômes cholinergiques pendant l'irinotécan.
PROTEINURIE (BANDELETTE) et TENSION ARTERIELLE avant chaque cure.
Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, Prenen H et al.
J Clin Oncol. 2012;30:3499-506.
Bévacizumab 5 mg/kg, administré en 90 min avant ou après la chimiothérapie pour le cycle 1 puis, si la tolérance est bonne, en 60 min pour le cycle 2 et en 30 min pour le cycle 3 et les suivants.
ADAPTATION DE DOSES POUR LE BEVACIZUMAB
Un suivi fréquent est recommandé. La pression artérielle devra être mesurée après un repos d'au moins 5 minutes. Une seconde mesure devra être effectuée si la valeur initiale est ≥ 140 mm Hg pour la pression systolique et/ou ≥ à 90 mm Hg pour la diastolique.
Hypertension de grade 1 : patient asymptomatique, augmentation transitoire (<24 h) de >20 mm Hg (diastolique) ou à >150/100 mm Hg si la pression artérielle était précédemment dans les limites de la normale. Intervention non indiquée.
Hypertension de grade 2 : augmentation récidivante, persistante (>24 h) ou symptomatique de >20 mm Hg (diastolique) ou à >150/100 mm Hg si la pression artérielle était précédemment dans les limites de la normale. Un antihypertenseur en monothérapie pourra être indiqué. Après obtention du contrôle tensionnel à <150/100 mm Hg, le patient pourra poursuivre le traitement par bévacizumab.
Protéinurie <2+ (bandelette) : administrer le bévacizumab comme prévu.
Protéinurie 2 ou 3 + (bandelette) : administrer le bévacizumab comme prévu et recueillir les urines de 24 h pour détermination des protéines totales dans les 3 jours précédant l'administration suivante prévue du bévacizumab.
- Protéinurie sur 24 h ≤ 2 g : administrer la dose suivante de bévacizumab de la façon prévue.
- Protéinurie sur 24 h >2 g : ne pas administrer la dose suivante de bévacizumab et recueillir les urines de 24 h pour détermination des protéines totales dans les 3 jours précédant l'administration suivante prévue du bévacizumab. Différer l'administration du bévacizumab tant que la protéinurie n'a pas diminué à ≤ 2 g. Recueillir les urines de 24 h avant chaque perfusion prévue tant que la protéinurie n'a pas diminué à ≤ 1 g/24 h ; ne pas administrer le bévacizumab si elle est >2 g de protéines/24 h.
Seconde survenue d'une protéinurie et épisodes ultérieurs
Protéinurie <3+ (bandelette) : administrer le bévacizumab de la façon prévue.
Protéinurie 3 + (bandelette) : administrer le bévacizumab de la façon prévue et recueillir les urines de 24 h pour détermination des protéines totales dans les 3 jours qui précédent l'administration suivante prévue du bévacizumab.
Le patient ne devra pas avoir présenté un événement hémorragique de grade 3 ou 4 depuis le début du protocole.
Le patient ne devra présenter aucun signe de tumeur envahissant ou jouxtant un vaisseau sanguin majeur à l'un des scanners précédents.
Thrombose symptomatique de grade 4 : arrêt définitif du bévacizumab.
Chez les patients présentant une hémorragie de grade 3 ou 4, le traitement par bévacizumab sera arrêté définitivement.
ADAPTATION DE DOSES POUR LE 5-Fluorouracile et l'irinotécan : voir FOLFIRI
N Engl J Med. 2004; 350: 2335-42.
Irinotécan 165 mg/m² à J1 en une heure
Oxaliplatine 85 mg/m² à J1 en deux heures
Acide folinique 200 mg/m² à J1 en deux heures (simultanément à l'oxaliplatine)
Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin and Irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer : the Gruppo Oncologico Nord Ovest.
J Clin Oncol 2007; 25:1670-6.
Ann Surg Oncol 2006; 13: 58-65.
Acide folinique 200 mg/m² à J1 en 2 heures (pendant l'irinotécan)
PNN ≥ 1.5x109/L
Plaq ≥ 75x109/L Pas de retard de cycle Pas de réduction de dose
PNN <1.5x109/L Retarder le traitement jusqu'à PNN ≥ 1 500 (jusqu'à J22 ou J29 si nécessaire).
En cas de non récupération à J29, arrêt du traitement 1er épisode : réduction de dose à 150 mg/m²
3ème épisode : arrêt du traitement 1er épisode :
Plaq <75x109/L Retarder le traitement jusqu'à récupération (plaq ≥ 75x109/L).
En cas de non récupération à J29, arrêt du traitement 1er épisode :
2ème épisode : malgré la réduction de dose d'irinotécan et la suppression du bolus de 5-Fluorouracile, réduire la dose d'oxaliplatine à 60 mg/m²
- Diarrhée grade 3-4 isolée ou - Diarrhée + fièvre et/ou neutropénie de grade 3-4 1er épisode : réduire la dose d'irinotécan à 150 mg/m² et supprimer le bolus de 5-Fluorouracile à J1
Diarrhée résistante (>48 h) en dépit des hautes doses de lopéramide Pas de réduction de dose d'irinotécan ni d'oxaliplatine ni de 5-Fluorouracile après récupération sauf si diarrhée grade 3-4, ou diarrhée + fièvre et/ou neutropénie grade 3-4
Toxicité Durée de la toxicité
≤ 7 jours >7 jours et
AIGÜE : dysesthésies laryngopharyngées Allonger la durée de la perfusion suivante à 6 heures. Ajouter 1 g de gluconate de calcium et 1 g de sulfate de magnésium 15 min avant la perfusion d'oxaliplatine et à la fin de la perfusion d'oxaliplatine si ce n'était pas déjà fait.
Tritherapy with fluorouracil/leucovorin, Irinotécan and oxaliplatin (FOLFIRINOX) : a phase II study in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases.
Cancer Chemother Pharmacol 2008;62:195-201.
Conroy T, Paillot B, Francois E et al.
Irinotécan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer--a Groupe Tumeurs Digestives of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer study.
J Clin Oncol 2005; 23: 1228-36005.
Oxaliplatine 130 mg/m² en 2 h dans 250 mL de G5 %
puis capécitabine (XELODA®) 2 000 mg/m²/jour (1 000 mg/m² matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 à J15).
Diaz-Rubio E, Tabernero J, Gomez-Espana A et al.
Phase III Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Versus Continuous-Infusion Fluorouracil Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy in Metastatic Colorectal Cancer : Final Report of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumors Trial.
J Clin Oncol. 2007; 25: 4224-30.
Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J et al.
Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer : a planned safety analysis in 1,864 patients.
J Clin Oncol. 2007; 25: 102-9.
Haller DG, Cassidy J, Tabernero J, Maroun JA et al.
Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-Fluorouracil/LV for stage III colon cancer (NO16968) : No impact of age on disease-free survival (DFS).
Meeting: 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract No: 284.
Cétuximab 400 mg/m² en 2 h IV à cure 1 puis dose d'entretien hebdomadaire 250 mg/m² en 1 h IV associé tous les 14 jours après 1 heure de repos à
Irinotécan 180 mg/m² en perfusion de 90 min dans 250 mL de G5 %
Cétuximab toutes les semaines à 250 mg/m², irinotécan tous les 14 jours.
Réévaluation à 2 à 3 mois.
Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al.
N Engl J Med. 2004; 351: 337-45.
Cétuximab tous les 14 jours à la dose de 500 mg/m² en 2 h IV (3h IV à cure 1) associé après 1 heure de repos à
Irinotécan 180 mg/m² en perfusion de 90 min
Réévaluation après 2 à 3 mois
Tabernero J, Cervantes A, Martinelli E et al.
Optimal dose of cetuximab (C) given every 2 weeks (q2w) : A phase I pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) study of weekly (q1w) and q2w schedules in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC).
J Clin Oncol, 2006; 24:3085.
Irinotécan 180 mg/m² à J1 en 90 min, acide folinique 400 mg/m² à J1 en 2 h pendant la perfusion d'irinotécan,
5-Fluorouracile en bolus de 400 mg/m² à J1 juste après l'acide folinique, suivi de 5-Fluorouracile en continu à 2 400 mg/m² au total sur 46 heures, soit 1,2 g/m² à J1 et J2.
Adaptation des doses pour l'irinotécan et le 5-Fluorouracile (Cf. FOLFIRI)
Cétuximab toutes les semaines à 250 mg/m²,
Folfiri tous les 14 jours.
Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al.
N Engl J Med. 2009 ; 360:1408-17.
Oxaliplatine 85 mg/m² en 2 h à J1,
Acide folinique 200 mg/m² (ou acide L-folinique 100 mg/m²) en 2 h en perfusion en Y puis
5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² puis 5-Fluorouracile 600 mg/m² en perfusion continue de 22 h à J1 et à J2
Bévacizumab 5 mg/kg administré en 90 min avant ou après la chimiothérapie pour le cycle 1 puis si la tolérance est bonne, en 60 min pour le cycle 2 et en 30 min pour le cycle 3 et les suivants.
Adaptation des doses pour FOLFOX et bévacizumab (Cf. protocole correspondant)
Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al.
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Mitomycine C 7 mg/m² en 15 minutes à J1 toutes les 6 semaines
5-Fluorouracile 250 mg/m²/j en IV continu dans infuseur, pompe ou pousse-seringue portable au long cours jusqu'à toxicité ou progression.
Chester JD, Dent JT, Wilson G et al.
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Mitomycine C 7 mg/m² en 15 minutes à J1 toutes les 4 semaines
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Seitz JF, Perrier H, Giovannini MJ et al.
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Acide folinique 200 mg/m² (ou acide L-folinique 100 mg/m²) en 2 h dans 250 mL G5 %,
puis 5-Fluorouracile bolus 400 mg/m² en 10 min, puis 5-Fluorouracile 1 200 mg/m² en perfusion continue de 22 h
à J1 et J2,
Panitumumab 6 mg/kg tous les 14 jours en perfusion sur 1 h dans 100 mL de NaCl 0,9 %.
Les doses supérieures à 1 000 mg sont diluées dans 150 mL de NaCl 0,9 %
Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, Humblet Y et al.
J Clin Oncol. 2007; 25: 1658-64.
Panitumumab 6 mg/kg en perfusion sur 1 h dans 100 mL de NaCl 0,9 % (à la première cure, si bien toléré, administration possible sur 30 minutes lors des cures suivantes)
Oxaliplatine 85 mg/m² en 2 h (dans 250 mL de G5 % à J1),
Adaptation des doses pour FOLFOX et panitumumab (Cf. protocole correspondant)
Douillard JY, Siena S, Cassidy J et al.
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Adaptation des doses pour FOLFIRI et panitumumab (Cf. protocole correspondant)
Peeters M, Price TJ, Cervantes A et al.
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Raltitrexed 3 mg/m² en 15 min dans 250 mL de G5 % (voie périphérique et administration à domicile possible) à J1
Adapter les doses en fonction de la clairance de la créatinine (une dose de 50 % toutes les 4 semaines si clairance de la créatinine <50 mL/min).
Antidote (toxicité hématologique ou diarrhée) : acide folinique.
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Irinotécan 180 à 200 mg/m² tous les 14 jours
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CHONE Laurence Cabinet d'hépato-gastroentérologie (54)
TAMBOU Marlène HU de Strasbourg (67))
BOULAY Bruno CH de Saint Dié (88)
CHAMPIGNEULLE Jacqueline CHRU de Nancy (54)
DUCALI Lotfi CH de Dole (39)
DUFOUR Patrick Centre Paul Strauss (67)
GAVOILE Céline Institut de cancérologie de Lorraine (54)
JONVEAUX Philippe CHRU de Nancy (54)
MONEK Olivier Clinique Saint Vincent (25)