Source: https://openjur.de/u/112529.html
Timestamp: 2019-04-22 23:03:59
Document Index: 134008365

Matched Legal Cases: ['Art. 3', '§ 7', 'Art. 3', '§ 7', '§ 22', '§ 113', '§ 105', '§ 25', '§ 105', '§ 105', '§ 25', '§ 22', '§ 22', '§ 24', '§ 24', '§ 24', '§ 24', '§ 25', '§ 25', '§ 26', '§ 22', '§ 22', '§ 22', '§ 26', '§ 22', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 22', '§ 22', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 167', '§ 708']

VG Köln, Urteil vom 24.01.2006 - 7 K 6804/03 - openJur
Urteil vom 24.01.2006 - 7 K 6804/03
VG Köln, Urteil vom 24.01.2006 - 7 K 6804/03
openJur 2011, 40618
Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch die Beklagte durch Sicherheitsleistung in Höhe des Vollstreckungsbetrages abwenden, wenn nicht die Beklagte zuvor Sicherheit in dieser Höhe leistet.
Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung von insgesamt vier Rinder-Ribonukleinsäure (RNA)-haltigen Arzneimitteln. Hierbei handelt es sich um die Arzneimittel Regeneresen Aderhaut, Regeneresen RN 13, Regeneresen AU 4 und Osteochondirin S.
Im Jahr 1978 zeigte die Rechtsvorgängerin der Klägerin, die D. -Q. Fabrik H. , 52 Arzneimittel, darunter die vier streitgegenständlichen, gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) bei dem Bundesgesundheitsamt (BGA) an.
Nach Stellung der Anträge auf Verlängerung der Zulassung nach Art. 3 § 7 AMNG wurden am 20. bzw. 22. Oktober 1993 die sogenannten Langanträge für die vier Arzneimittel gestellt.
Mit Schreiben vom 15. Januar 2001 reichte die Klägerin die Unterlagen nach dem 10. AMG Änderungsgesetz für die streitgegenständlichen Arzneimittel ein. Für das Arzneimittel Regeneresen Aderhaut wurde als arzneilich wirksamer Bestandteil angegeben &#132;Ribonukleinsäuren-NA, gewonnen aus fetaler Aderhaut vom Rind sowie aus Hefe", 6,3 mg. Als Anwendungsgebiete wurden angegeben &#132;Zur unterstützenden Behandlung bei chronischen und degenerativen Erkrankungen, bei denen Eiweißsynthese und - soweit damit zusammenhängend - hormonelle Funktionen gestört sind.".
Für das Arzneimittel Regeneresen RN 13 wurde als arzneilich wirksamer Bestandteil &#132;Ribonucleinsäuren-Na aus Gefäßwand, Großhirnrinde, Herz, Hypophyse, Hypothalamus, Leber, Milz, Nebennierenrinde, Niere, Ovar, Placenta, Testes, Thalamus (Spezies Rind) und Ribonucleinsäuren-Na aus Hefe", 6,3 mg, angegeben. Die beanspruchten Anwendungsgebiete wurden wie folgt bezeichnet: &#132;Zur unterstützenden Behandlung bei geriatrischen Beschwerden, altersbedingter endokriner Involution, allgemeinen Abnutzungserscheinungen; zur Resistenzsteigerung (Steigerung der Immunabwehr), zur Erhaltung des Kräftepotentials."
Für das Arzneimittel Regeneresen AU 4 wurden als arzneilich wirksamer Bestandteil &#132;Ribonucleinsäuren-Na aus Hörbahn, Hörnerv, Hörzentrum, Innenohr (Spezies Rind) und Ribonucleinsäuren-Na aus Hefe", 6,3 mg, und als Anwendungsgebiete &#132;Zur unterstützenden Behandlung bei Altersschwerhörigkeit, degenerativen Innenohr-Erkrankungen, akutem Hörsturz, medikamentösen und toxischen Innenohr-Schädigungen." genannt.
Für das Arzneimittel Osteochondrin S wurden als arzneilich wirksamer Bestandteil &#132;Ribonucleinsäuren-Na aus Bandscheibe, Knorpel, Placenta, Synovia (Spezies Rind) und Ribonucleinsäuren-Na aus Hefe", 6,3 mg, und als Anwendungsgebiete &#132;Zur unterstützenden Behandlung bei Osteochondrose, Osteoporose, Arthrose, Spondylose, Brachialgie." genannt.
Zur Dosierung wurden einheitlich für alle streitgegenständlichen Arzneimittel folgende Angaben gemacht:
&#132;Insgesamt ca. 20 Ampullen pro Behandlung, abhängig vom individuellen Schweregrad der Erkrankung und ihrer Dauer.
Es hat sich bewährt jeden 2. Tag 2 Ampullen zu 5 ml zu injizieren, entsprechend einer wöchentlichen Dosis von 6 Ampullen. Je nach Lage des Falles sollte die wöchentliche Dosis zwischen 4 und 12 Ampullen variiert werden."
Bei den Anträgen handelt es sich um bezugnehmende Anträge nach § 22 Abs. 3 AMG.
Dem einheitlich für alle 52 Arzneimittel beigefügten Sachverständigengutachten zur klinischen Dokumentation von Prof. Dr. med. J. Slapke vom 8. Mai 2000 sind u.a. folgende Ausführungen zu entnehmen:
Der von der Antragstellerin formulierte Indikationsanspruch gehe konform mit der langjährigen Anwendungserfahrung von Regeneresen. Das gelte im Wesentlichen auch für die beantragten Dosisbereiche. Allerdings müsse hier bereits eingeschränkt werden, dass viele Anwendungsbeispiele für chronische und degenerative Erkrankungen, die u.a. auch auf klinische Fallsammlungen zurückgriffen, den modernen Ansprüchen eines Wirkungsnachweises nicht genügten. Andererseits gebe es nur wenige neuere kontrollierte klinische Studien, in denen nach aktuellen GCP-Kriterien präzis definierte Indikationen für Regeneresen geprüft würden. Zur Pharmakodynamik wurde ausgeführt, dass Daten aus Phase 1-Untersuchungen an gesunden Probanden wegen der grundsätzlichen Spezifik des Biotherapeutikums nicht vorlägen. Durch die langjährige Anwendungserfahrung in der humantherapeutischen Praxis seien Daten zur Pharmakodynamik am gesunden Probanden für die arzneilich wirksamen Bestandteile im Wesentlichen überholt. Von daher seien vielmehr das klinisch pharmakologische Wirkbild nach Anwendung des Arzneimittels und die Wirkmechanismen zu betrachten. In jedem Gewebe bestimmten strukturell verschiedene RNA, deren Zusammensetzung wiederum von der Nukleotidsequenz der DNA abhänge, die Synthese der Proteine. Neben den allgemeinen in jeder Zelle gebildeten Eiweißen gebe es solche, die ausschließlich in bestimmten Organen synthetisiert würden. Diese Tatsache bilde die theoretische Basis für die These, dass organspezifische RNA bevorzugt auf das entsprechende Zielorgan wirke. Pharmakokinetische Studien lägen nicht vor. Die klinischen Daten aus Verlaufsbeobachtungen, Fallsammlungen und klinischen Studien stammten zum Teil nicht aus randomisierten Doppelblindstudien und die Methodik könne nicht an aktuellen Standards gemessen werden. Dies werde vom Gutachten als grundsätzlich nachteilig eingestuft. Die methodischen Nachteile älterer Untersuchungen würden allerdings partiell kompensiert. Hinzuweisen sei insoweit auf geplante oder bereits laufende prospektive randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudien (z.B. Schnitker 2000) die nach den aktuellen Standards durchgeführt würden und valide Daten in Bezug auf die Wirksamkeit liefern dürften.
Mit Mängelschreiben vom 29. Juli 2002 (RN 13), vom 8. August 2002 (Osteochondrin S) und vom 21. August 2002 (Aderhaut, AU 4) übersandte die Beklagte der Klägerin die Stellungnahmen zur Klinik/Pharmakologie und setzte eine Frist von einem Monat zur Beseitigung der beanstandeten Mängel. Zur Länge der Frist führte sie aus, dass diese wegen der besonderen Gravität der Beanstandungen so kurz gewählt worden sei. Es sei nämlich davon auszugehen, dass auch bei einer Gewährung der Höchstfrist von 12 Monaten eine rechtzeitige Mängelbeseitigung nicht erfolgen könne.
In den medizinischen Stellungnahmen wurde jeweils u.a. Folgendes ausgeführt: Die beanspruchte Indikation sei zu allgemein gehalten und werde nicht im einzelnen begründet. Das Präparat Regeneresen RN 13 lasse zudem keinen Rückschluss auf die in ihm enthaltenen Anteile nach der Menge zu. Es sei auch nicht begründet, wie die empfohlene Dosierung herzuleiten sei. Es fehlten zudem klinische Untersuchungen zur Pharmakokinetik. Es sei auch nicht hinreichend spezifiziert, welche Form der RNA verwendet werde. Die Wirksamkeit des Arzneimittels werde lediglich postuliert, nicht jedoch durch kontrollierte Studien belegt. Es fehlten auch Belege zum Wirkmechanismus. Es sei unklar, welche genauen Auswirkungen erwartet würden, nachdem artfremde RNA in humane Zellen gelangten. Es fehlten auch Angaben darüber, ob die Rinder-RNA oder die Hefe-RNA positiv auf die humane Proteinbiosynthese einwirken könne oder in welche anderen intrazellulären Prozesse die RNA eingreifen solle. Es würde lediglich postuliert, dass Organspezifität vor Speziesspezifität gehe. In diesem Zusammenhang sei es unabdingbar zu wissen, welche Rolle die weder organ- noch speziesspezifische Hefe-RNA, die Bestandteil aller 52 Arzneimittel sei, spielen solle. Für die Wirksamkeit des Präparats seien keine Studien vorgelegt worden. Die das Präparat Regeneresen AU 4 betreffende Studie von Gottwik zur Behandlung von Tinnituspatienten sei unzureichend, weil von Anfang an keine Vergleichbarkeit der Gruppen bestanden habe, die Wirksamkeit des Verum gegenüber Placebo nicht signifikant erhöht sei und die Wirksamkeit nicht einem einzelnen Präparat zugeordnet werden könne, weil alle Probanden mehrere Regeneresen-Präparate neben AU 4 erhalten hätten.
Im Hinblick auf die betreffend Osteochondrin S vorgelegte Studie von Schröder et al. zur Behandlung degenerativer Erkrankungen des Knies sei zu bemängeln, dass das ursprüngliche Studiendesign verlassen worden sei. Zu Beginn der Studie vorgesehene objektivierbare Parameter wie die Winkelmessung des Beugegrades des Knies seien später als Bewertungskriterium negiert worden und durch v. a. subjektive Parameter ersetzt worden.
Mit Schreiben vom 13. August 2002 beantragte die Klägerin eine Verlängerung der Mängelbeseitigungsfrist zunächst für die Präparate Bindegewebe, Dickdarm und RN 13. Zur Begründung wurde ausgeführt, dass die Stellungnahme umfangreich werde und zu der Bearbeitung im Einzelnen auch externe Sachverständige hinzugezogen werden müssten. Diese stünden aber infolge der Urlaubszeit nicht zur Verfügung. Eine Fristverlängerung um einen Monat müsse auch für einen externen Sachverständigen ausreichend sein, sowohl die Urlaubszeit zu kompensieren als auch die Bearbeitung sinnvoll einzuplanen.
Mit Schreiben vom 21. August 2002 verlängerte die Beklagte die Mängelbeseitigungsfrist bis zum 30. September 2002 für die drei genannten Präparate.
Mit Schreiben vom 23. August 2002 bezog sich die Klägerin auf die Fristverlängerung vom 21. August 2002 und beantragte auch für die übrigen 49 Arzneimittel eine Verlängerung der Mängelbeseitigungsfrist. Hierzu führte sie aus, dass sie, wie telefonisch besprochen, eine Frist bis Ende September auch für die Bearbeitung der übrigen Mängelberichte benötige.
Mit Schreiben vom 4. September 2002 verlängerte die Beklagte die Frist bis zum 30. September 2002.
Mit Schreiben vom 26. September 2002 nahm die Klägerin zu dem Mängelschreiben Stellung. In einer beigefügten fachlichen Stellungnahme wurde Folgendes ausgeführt: Der Einwand, dass es sich bei dem beantragten Anwendungsgebiet um eine &#132;allgemein gehaltene Indikation ohne Begründung im einzelnen" handele, gehe am wissenschaftlichen Grundprinzip der RNA-Therapie vorbei. Bei den streitgegenständlichen Arzneimitteln handele es sich um Biotherapeutika. Hauptanwendungsbereich dieser Präparate sei die unterstützende Behandlung chronischer bzw. degenerativer Erkrankungen. Es erübrige sich eine &#132;Begründung im einzelnen", weil die Präparate ein biotherapeutisches Wirkprinzip repräsentierten. Zahlreichen chronischen und degenerativen Erkrankungen sowie endokrinen Funktionsstörungen liege eine pathogene Veränderung auf der Ebene des Zellstoffwechsels zugrunde, woraus sich die Rationale einer therapeutischen Anwendung von RNA ableite. Wenn exogene RNA eingesetzt werde, induziere sie biologische Wirkungen, die zu einer Wiederherstellung gestörter Zellaktivitäten und zu einer Verstärkung der Regeneration geschädigten Gewebes führe und damit zur Erhaltung der physiologischen Zellfunktion und Regulation beitragen solle. Dies werde verstärkt durch den Einsatz von RNA, die aus den betreffenden Organen oder Organsystemen gewonnen werde. Im klägerischen Gutachten seien die Ergebnisse von mehr als 18 Studien bei über 1000 mit Ribonukleinsäuren behandelten Erwachsenen und Kindern in unterschiedlichen Anwendungsgebieten zusammengefasst worden. Der Gutachter habe jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Darstellung nach der Anwendung bei verschiedenen Krankheitsbildern nicht als Beleg für eine spezifische Indikation zu interpretieren, sondern vielmehr als Anwendungsbeispiel für das Wirkprinzip zu betrachten sei und die Breite der Einsatzmöglichkeiten aufzeigen solle.
Die Dosierung habe sich seit dem ersten Inverkehrbringen der Präparate im Jahre 1956 bewährt. Die Wirksamkeit exogener RNA sei zur Zeit der Formulierung der streitgegenständlichen Präparate intensiv wissenschaftlich untersucht worden. Die Begründung der inzwischen etablierten spezifischen Dosierung sei als wissenschaftliches Ergebnis nicht veröffentlicht worden und sei nicht erhalten geblieben. Dies sei angesichts der langen positiven Anwendungspraxis jedoch nicht mehr relevant. Die Dosierung habe sich in jahrzehntelanger Anwendungspraxis bewährt. Zur Pharmakokinetik sei im Mängelschreiben von der Beklagten nicht beachtet worden, dass der klinische Gutachter festgestellt habe, dass Untersuchungen zur Pharmakokinetik eines biotherapeutischen wirksamen Prinzips grundsätzlich einigen Besonderheiten und Einschränkungen unterlägen. Die üblichen Maßstäbe für Charakteristika der Pharmakokinetik hinsichtlich Aussagen zum Metabolismus, der Verteilung, der Absorption und Ausscheidung seien nicht anzulegen. Da RNA in jedem Gewebe ubiquitär mit grundsätzlich D. gleicher Grundstruktur vorkomme, sei es naturgemäß fast unmöglich, den Stoffwechselweg der mit dem Arzneimittel zusätzlich zugeführten Substanz zu verfolgen.
Nach den Bestimmungen der Arzneimittelprüfrichtlinie im 5. Abschnitt umfasse das einzureichende andere wissenschaftliche Erkenntnismaterial neben kontrollierten auch nicht kontrollierte Studien und Anwendungsbeobachtungen sowie Sammlungen von Einzelfallberichten. Solches Erkenntnismaterial sei eingereicht worden und im klinischen Gutachten ausführlich diskutiert worden.
Mit Bescheid vom 1. Oktober 2003 versagte die Beklagte die Nachzulassung für die streitgegenständlichen Arzneimittel. Zur Begründung wurde darauf hingewiesen, dass den beanstandeten Mängeln nicht innerhalb der gesetzten Mängelbeseitigungsfrist von zwei Monaten abgeholfen worden sei. Im Einzelnen fehle den Arzneimitteln die therapeutische Wirksamkeit bzw. diese sei nach dem derzeit gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet. Es sei zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Arzneimittel mit dem Stellungnahmeschreiben zum Mängelschreiben kein neues Erkenntnismaterial eingereicht worden, sodass sich der Sachstand nicht geändert habe. Das existierende wissenschaftliche Erkenntnismaterial reiche zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit nicht aus. Die deshalb erforderliche klinische Prüfung sei nicht vorgelegt worden. Die Auffassung, wonach die streitgegenständlichen Arzneimittel ein biotherapeutisches Wirkprinzip repräsentierten und sich daher eine weitere Begründung erübrige, werde nicht geteilt. Dabei könne offen bleiben, ob das angeführte Therapieprinzip plausibel sei, da auch ein nachvollziehbarer Wirkungsmechanismus den Nachweis der klinischen Wirksamkeit nicht ersetzen könne. Es fehle auch weiterhin an einer Begründung der Dosierung, die offenbar nach Ansicht der Klägerin nicht erbracht werden könne. Auch im Rahmen allgemein medizinisch verwendeter Arzneimittel seien detaillierte bibliographische Unterlagen vorzulegen, was im Hinblick auf die Angaben zur Pharmakokinetik nicht erfolgt sei.
Die Klägerin hat am 17. Oktober 2003 Klage erhoben, zu deren Begründung sie Folgendes vorträgt:
Auch die auf ca. zwei Monate verlängerte Mängelbeseitigungsfrist sei zur Beseitigung der beanstandeten Mängel noch zu kurz gewesen, was die Versagungsentscheidung allein aus diesem Grunde rechtswidrig mache. Seinerzeit sei nur eine relativ kurze Fristverlängerung beantragt worden, weil nach einer telefonischen Auskunft eines Mitarbeiters der Beklagten darauf hingewiesen worden sei, dass eine Fristverlängerung allenfalls für einen kurzen Zeitraum gewährt werde. Es sei zudem damals in der pharmazeutischen Industrie allgemein bekannt gewesen, dass die Beklagte extrem restriktiv mit Fristverlängerungsanträgen umgegangen sei, sodass von vornherein nur eine kurze Fristverlängerung in Frage gekommen sei.
Das Mängelschreiben sei auch deswegen fehlerhaft, weil nicht im Detail etwaige Fehler der Dokumentation benannt worden seien. Es sei zudem auf eine große klinische Studie rechtzeitig hingewiesen worden, was die Beklagte bei der Anfertigung des ablehnenden Bescheides nicht beachtet habe.
Das Gericht hat mit Beschluss vom 10. Januar 2006 das Verfahren insoweit abgetrennt, als es nicht die Arzneimittel Regeneresen Aderhaut, Regeneresen AU 4, Regeneresen RN 13 und Regeneresen Osteochondrin S betrifft, und unter dem Aktenzeichen 7 K 190/06 fortgeführt.
den Bescheid der Beklagten vom 01. Oktober 2003 teilweise aufzuheben und diese zu verpflichten, über die Anträge auf Verlängerung der Zulassung für die Arzneimittel Regeneresen Aderhaut, Regeneresen RN 13, Regeneresen AU 4 und Osteochondrin S unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts neu zu entscheiden.
Sie führt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungsverfahren aus, dass mit der Fristverlängerung genau dem Fristverlängerungsantrag entsprochen worden sei. Es sei falsch, dass die Beklagte telefonisch nur eine kurze Fristverlängerung in Aussicht gestellt habe.
Inhaltlich sei die Versagung zu Recht erfolgt, weil die eingereichte Dokumentation und das klinische Sachverständigengutachten keine einzelne Begutachtung der insgesamt 49 organspezifischen Arzneimittel enthalte. Bezüglich der Behandlung geriatrischer Erkrankungen würden zwar Berichte vorgelegt; diesen sei aber nicht zu entnehmen, ob die Behandlung mit RN 13 oder überhaupt mit einem der klägerischen Arzneimittel erfolgt sei. Auch bezüglich AU 4 sei kein Wirksamkeitsnachweis erbracht worden, weil die vorgelegten Studien entweder nur Tierversuche oder die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Regeneresen-Präparaten betroffen hätten. Schließlich sei auch im Hinblick auf Osteochondrin S der Wirksamkeitsnachweis nicht erbracht worden.
Hinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten Bezug genommen.
Die zulässige Verpflichtungsklage ist unbegründet. Der versagende Bescheid vom 1. Oktober 2003 ist im Hinblick auf die vier streitgegenständlichen Arzneimittel rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihrer Zulassungsverlängerungsanträge.
Gemäß § 105 Abs. 4f Satz 1 AMG ist im sog. Nachzulassungsverfahren die Zulassung um fünf Jahre zu verlängern, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG die Versagung auszusprechen.
Vorliegend kann die Frage offen bleiben, ob die Zulassung schon deswegen zu versagen ist, weil eine erforderliche Kombinationsbegründung fehlt und die Angaben zur Zusammensetzung und zur Pharmakokinetik unzureichend sind. Jedenfalls hat die Beklagte mit den Mängelschreiben vom 29. Juli 2002, vom 8. August 2002 und vom 21. August 2002 zu Recht die mangelhafte Begründung der Wirksamkeit der Arzneimittel beanstandet und zur Beseitigung der Mängel eine angemessene Frist gesetzt. Diese ist verstrichen, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen innerhalb der Frist abgeholfen hat.
Gemäß § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 2. Alt. AMG besteht ein Versagungsgrund dann, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist. Hierauf bezieht sich die Beklagte in ihrem Mängelschreiben wie auch in dem versagenden Bescheid zutreffend. Die therapeutische Wirksamkeit ist dann unzureichend begründet, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind oder wenn sie inhaltlich unrichtig sind.
Vgl. Bundesverwaltungsgericht (BVerwG), Urteil vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21/91 - E 94, 215.
Zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ist im Regelfall nach § 22 Abs. 2 Nr. 3 AMG eine klinische Prüfung des Arzneimittels vorzunehmen. Gemäß § 22 Abs. 3 AMG kann - vereinfacht dargestellt - bei bekannten Wirkstoffen anstelle der Durchführung der klinischen Prüfung anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial vorgelegt werden (sog. bezugnehmender Antrag). In beiden Fällen sind zudem gemäß § 24 Abs. 1 Satz 1 AMG die erforderlichen Unterlagen in einem Sachverständigengutachten zusammenzufassen und zu bewerten. Im Einzelnen muss sich aus dem klinischen Gutachten u. a. die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels bei den angegebenen Anwendungsgebieten und die Zweckmäßigkeit der Dosierung ergeben, § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG.
Für keines der vier streitgegenständlichen Arzneimittel werden diese Anforderungen erfüllt. Weder durch das von der Klägerin vorgelegte klinische Gutachten von Prof. Dr. med. J. T. vom 8. Mai 2000 noch durch die der Mängelbeseitigung dienende Stellungnahme vom 26. September 2002 oder durch die in diesem Zusammenhang vorgelegte Literatur wird die therapeutische Wirksamkeit zureichend begründet. Ebenso lassen die Unterlagen den Schluss auf die angemessene Wirksamkeit und die zweckmäßige Dosierung im Sinne des § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG nicht zu.
In diesem Zusammenhang ist zunächst zu betonen, dass sich der Wirksamkeitsnachweis jeweils für das konkrete Arzneimittel auf das durch den Antragsteller in den Antragsunterlagen beschriebene Anwendungsgebiet beziehen muss. Denn dem Wortsinn nach meint der Begriff der therapeutischen Wirksamkeit die Ursächlichkeit der Anwendung des Arzneimittels für den Heilerfolg.
Vgl. BVerwG, a. a. O.
Ohne die Beschreibung des konkreten Anwendungsgebiets, kann der Heilerfolg aber nicht ermittelt werden. Ohne konkretes Anwendungsgebiet kann - in anderen Worten - nicht bestimmt werden, ob das Arzneimittel für die konkret zu beschreibende Erkrankung &#132;indiziert" ist. Darauf stellt auch § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 AMG ab, indem er im Hinblick auf die Begründung der angemessenen Wirksamkeit eine unmittelbare Verknüpfung zwischen dem Arzneimittel und dem &#132;angegebenen Anwendungsgebiet" herstellt. Aus diesem Grunde geht auch die Einlassung der Klägerin fehl, wonach im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit eine &#132;Begründung im einzelnen" entbehrlich sei und die Begründung eines biotherapeutischen Wirkprinzips genüge. Abweichungen von den beschriebenen Anforderungen an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit sind allenfalls im Rahmen besonderer Therapierichtungen denkbar. Insoweit schreibt § 25 Abs. 2 Satz 4 AMG die Berücksichtigung der medizinischen Erfahrungen der jeweiligen Therapierichtungen vor. Wie sich aus § 25 Abs. 6 Satz 6 AMG ergibt, sind mit den Therapierichtungen jedoch nur die Phytotherapie, die Homöopathie und die Anthroposophie gemeint. Die &#132;Biotherapie", auf die sich die Klägerin zumindest dem Inhalt ihrer Einlassung nach beruft, ist hingegen keine vom Gesetz anerkannte besondere Therapierichtung, sodass ein Abweichen von den beschriebenen Anforderungen nicht möglich ist. Das vorausgeschickt ist zunächst festzustellen, dass der Wirksamkeitsnachweis für das Arzneimittel Regeneresen Aderhaut nicht erbracht ist. Dem gesamten von der Klägerin vorgelegten Material ist nicht eine einzige Untersuchung oder Beschreibung zu entnehmen, die sich mit diesem Präparat oder mit dem in ihm enthaltenen Wirkstoff befasst. Die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit fehlt schlicht. Sie kann auch nicht durch den Verweis auf ein biotherapeutisches Wirkprinzip ersetzt werden. Abgesehen davon, dass dies nach den vorigen Ausführungen durch die gesetzlichen Vorschriften nicht vorgesehen ist, liegen auch keine Unterlagen vor, die einen solchen Schluss zulassen. Selbst unterstellt, das vorliegende Material wiese bezüglich einzelner der 52 Regeneresen-Präparate auf eine therapeutische Wirksamkeit hin, ist nicht ersichtlich, wieso hieraus ein Schluss auf die hinreichend wahrscheinliche therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels Regeneresen Aderhaut zulässig sein sollte. Zum einen führt die Klägerin selbst aus, dass der Stoffwechselweg der Substanzen nicht zu verfolgen sei, sodass auch mithilfe pharmakokinetischer Überlegungen keine Übertragung der Erkenntnisse bezüglich des einen Präparates auf ein anderes möglich ist. Zum anderen betont die Klägerin die Organspezifität der RNA-Präparate. Dabei bleibt sie die Erklärung schuldig, warum Erkenntnisse betreffend ein organspezifisches Präparat auf ein anderes organspezifisches Präparat übertragbar sein sollen und warum dann kein organspezifisches Anwendungsgebiet, sondern ein quasi allumfassendes mit &#132;Zur unterstützenden Behandlung bei chronischen und degenerativen Erkrankungen, bei denen Eiweißsynthese und - soweit damit zusammenhängend - hormonelle Funktionen gestört sind." beansprucht wird.
Bezüglich des Arzneimittels Regeneresen RN 13 ist die Zusammenfassung des Ergebnisses einer Studie vorgelegt worden, die vom Gutachter Prof. Dr. med. J. T. als placebokontrollierte Doppelblindstudie eingestuft worden ist. Hierbei handelt es sich um die von Dr. I. durch geführte Studie &#132;Biometrische Auswertung einer kontrollierten Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von RN 13 (Regeneresen) bei zerebraler Insuffizienz" aus dem Jahr 1989. Unabhängig von der Frage, ob diese Studie nach ihrer Methodik dem zur Zeit des Mängelbeanstandungsverfahrens gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprochen hat - Zweifel bestehen insoweit im Hinblick auf die fehlende Randomisierung und die kleine Gruppengröße von zwei mal 30 Patienten - lässt sich mit ihr die angemessene Wirksamkeit des Präparats nicht begründen. Sowohl aus der der Kammer vorliegenden Ergebniszusammenfassung als auch aus der Bewertung durch den klinischen Gutachter ergibt sich, dass bei einer Tendenz zugunsten des Verum keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Verum und Placebo bestanden haben. Weitere Studien und Anwendungsbeobachtungen zu Regeneresen RN 13, etwa von Lührmann (Psoriasis-Behandlung mit REGENERESEN, ein Beispiel für wechselnden therapeutischen Erfolg) ,Schnittker (Prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Parallelgruppenstudie zum Nachweis der Wirksamkeit (Lebensqualität) und Arzneimittelsicherheit von RN 13 bei der adjuvanten Chemotherapie des Mammakarzinoms nach Operation, 2000) oder Tchaika et al. (Nachweis der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Regeneresen Knochenmark und RN 13 Regeneresen zur Verbesserung der Verträglichkeit und Optimierung des Zeitund Dosisplanes einer adjuvanten Chemotherapie bei weiblichen Patienten mit Mammakarzinom nach Operation, 1999) betreffen, wie aus den Studientiteln ersichtlich, andere Indikationen und lassen daher keinen Rückschluss auf das hier beanspruchte Anwendungsgebiet zu.
Im Hinblick auf das Arzneimittel Regeneresen AU 4 ist der Wirksamkeitsnachweis ebenso nicht gelungen. Die Klägerin hat nicht eine einzige Untersuchung oder Beschreibung vorlegen können, in der das Arzneimittel oder der in ihm enthaltene Wirkstoff allein zur Anwendung gekommen ist. Auch bei Hintanstellung jeglicher Bedenken gegen die Methodik der vorgelegten Untersuchungen können diese keinesfalls Aufschluss über die Wirksamkeit des Arzneimittels AU 4 geben, weil selbst in den Fällen, in denen womöglich positive Wirkungen aufgezeigt werden können, nicht feststellbar ist, welchen der gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln bzw. Wirkstoffen der positive Effekt zuzuschreiben ist oder ob er womöglich allein auf der konkreten Kombination von Arzneimitteln beruht.
Schließlich ist auch für das Arzneimittel Osteochondrin S der Wirksamkeitsnachweis nicht erbracht. Dieser ergibt sich insbesondere nicht aus der Studie von Schröder et al. (Die Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen, Therapiewoche 39 (1989), 2310). Diese Studie genügt nicht dem zur Zeit des Mängelbeanstandungsverfahrens geltenden gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse. Der gesicherte Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ist u. a. in den Arzneimittelprüfrichtlinien im Sinne des § 26 Abs. 1 AMG niedergelegt. Nach Satz 1 dieser Vorschrift werden in den Arzneimittelprüfrichtlinien Anforderungen an die in den §§ 22 bis 24 AMG bezeichneten Angaben, Unterlagen und Gutachten sowie deren Prüfung durch die zuständige Bundesoberbehörde geregelt. Sie haben die Rechtswirkungen, die sogenannten antizipierten Sachverständigengutachten zugewiesen werden.
Vgl. Oberverwaltungsgericht Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 -.
Die genannte Studie genügt der zur Zeit des Mängelbeanstandungsverfahrens gültigen Fassung der Arzneimittelprüfrichtlinien (Neubekanntmachung vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96a vom 20. Mai 1995) nicht. Im Vierten Abschnitt B 1.3 ist niedergelegt, dass für die Durchführung der Prüfungen im voraus erstellte, systematische schriftlich niedergelegte Anweisungen für die Organisation, Durchführung, Sammlung, Dokumentation und Überprüfung der Daten erforderlich sind. Wie die Beklagte zu Recht im Beanstandungsschreiben vom 8. August 2002 ausgeführt hat, ist die Untersuchung in zweierlei Hinsicht von dem ursprünglich geplanten Studiendesign abgewichen. So wurde die zunächst beschriebene Paarbildung nicht durchgehalten. Auch wurden die Untersuchungsparameter während der Untersuchung geändert. Während ursprünglich zumindest auch die Messung objektiver Parameter wie die Winkelmessung des Beugegrades des Knies beabsichtigt war, ist dieses Kriterium während der Untersuchung aufgegeben worden. Die Beurteilung der Wirksamkeit wurde danach v. a. auf subjektive Parameter wie Schmerzintensität, Dauerschmerz, Morgensteife und allgemeine Behinderung gestützt.
Darüber hinaus ist auch zu beanstanden, dass bei der Studie nach dem vorgelegten Material eine Randomisierung, also eine zufällige Verteilung der Patienten auf die Verum- und die Placebo-Gruppe nicht stattgefunden hat, obwohl die 1995er Arzneimittelprüfrichtlinie im Vierten Abschnitt F 1 genau dies vorsieht. Eine Randomisierung kann aber nur dann unterbleiben, wenn diese unmöglich oder unzumutbar ist.
Vgl. OVG Berlin, a. a. O.
Hierfür ist von der Klägerin nichts vorgetragen worden und auch sonst kein Anhaltspunkt ersichtlich.
Schließlich ist die Prüfgruppe entgegen dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse auch deutlich zu klein. Der Nachweis der angemessenen Wirksamkeit macht in der Regel Studien in einer Größenordnung von über 200 Patienten erforderlich.
In der genannten Studie von Schröder et al. nahmen an der Studie zu Beginn bereits nur 57 Patienten teil. Bei der Auswertung konnte noch auf ein Patientenkollektiv von zwei mal 18 Patienten zurückgegriffen werden. Eine Begründung, warum ausnahmsweise eine so kleine Gruppe zuverlässige Ergebnisse liefern soll, ist nicht ersichtlich.
Von diesen durch die Arzneimittelprüfrichtlinien aufgestellten Anforderungen ist auch nicht aufgrund des Alters der Untersuchung oder der Tatsache, dass es sich um einen sogenannten bezugnehmenden Antrag nach § 22 Abs. 3 AMG handelt, abzuweichen. Zwar schließt die 1995er Arzneimittelprüfrichtlinie in ihrem 5. Abschnitt 1., bei bezugnehmenden Anträgen nach § 22 Abs. 3 AMG die Verwendung auch von nichtkontrollierten Studien oder Anwendungsbeobachtungen nicht aus. Damit ist aber noch nicht gesagt, dass solche Untersuchungen in jedem Fall als ausreichend anzusehen sind. Sie können nur herangezogen werden, wenn sie auch unter Berücksichtigung neuerer Erkenntnisse den ausreichenden Schluss auf das angestrebte Untersuchungsergebnis zulassen. Denn in demselben Abschnitt der Arzneimittelprüfrichtlinien wird ausgeführt, dass bei der Bewertung der Ergebnisse solcher Untersuchungen zu berücksichtigen ist, ob Verfahren oder Methodik inzwischen fortentwickelt worden sind. Das entspricht inhaltlich auch der Regelung des § 26 Abs. 2 Satz 1 AMG, wonach die Arzneimittelprüfrichtlinien, welche nach Absatz 1 Satz 2 dieser Vorschrift laufend an den gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse anzupassen sind, sinngemäß auf das Erkenntnismaterial nach § 22 Abs. 3 AMG anzuwenden sind.
Auch aus weiteren Studien ergibt sich nicht die angemessene Wirksamkeit des Arzneimittels. Die Studie von Münzenberg (OST-Studie paravertebral kontra intramuskulär) hat zum einen nicht den Nachweis der Wirksamkeit zum Ziel und betrifft zum anderen mit Lumbago und Ischialgie nicht die für das Arzneimittel Osteochondrin S im streitgegenständlichen Verfahren beanspruchten Anwendungsgebiete.
Im Hinblick auf die Studie von Schnitker (Prospektive, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und Arzneimittelsicherheit von OST bei Patienten mit Gonarthrose) lag zum Zeitpunkt des Ablaufs der Mängelbeseitigungsfrist nur ein Prüfplan, jedoch kein Ergebnis vor, das hätte berücksichtigt werden können.
Die gerichtliche Einschätzung der Begründung der therapeutischen Wirksamkeit als unzureichend dürfte sich im Ergebnis mit derjenigen des klinischen Gutachters decken, soweit dieser allgemein für die Regeneresen-Präparate ausführt, dass vorliegende Studien nicht den aktuellen Standards genügen.
Ist damit die Begründung der angemessenen Wirksamkeit unzureichend, gilt gleiches auch für die Frage der zweckmäßigen Dosierung, da diese immer nur im Zusammenhang mit bestehender Wirksamkeit beurteilt werden kann.
Entgegen dem klägerischen Vorbringen sind die Mängelschreiben auch nicht deswegen fehlerhaft, weil sie nicht konkret genug die Beanstandungen benennen. Das Gesetz regelt nicht ausdrücklich, welchen konkreten Inhalt ein Mängelschreiben haben muss. § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG ist lediglich zu entnehmen, dass dem Antragsteller die Beanstandungen mitzuteilen sind. Sinn und Zweck des Beanstandungsverfahrens ist, dass der Antragsteller in die Lage versetzt werden soll, kleinere Mängel des Antrags im laufenden Verfahren zu beseitigen, ohne gezwungen zu sein, einen Neuzulassungsantrag zu stellen.
Vgl. die amtliche Begründung zum 10. AMG-Änderungsgesetz zu den §§ 105 Abs. 5 und 25 Abs. 4 AMG, Bundestags-Drucksache 565/99 vom 15. Oktober 1999.
Daraus folgt, dass der Antragsteller durch das Beanstandungsschreiben in die Lage versetzt werden soll, zu erkennen, was von ihm innerhalb der gesetzten Frist noch zu leisten ist. Anforderungen an die Konkretheit der Beanstandungen lassen sich damit nicht abstrakt beschreiben, sondern hängen von dem konkreten Inhalt der Beanstandung ab, die wiederum im Zusammenhang mit den von dem Antragsteller bis dahin vorgelegten Unterlagen zu sehen ist. Hiervon ausgehend, sind die Mängelschreiben nicht zu beanstanden. Die Beklagte hat hierin neben vielem anderen auch zum Ausdruck gebracht, dass sie die therapeutische Wirksamkeit für nicht ausreichend begründet hält. Soweit die Klägerin Studien vorgelegt hat, ist von der Beklagten auch im Einzelnen dargelegt worden, warum sie die Studien für unzureichend hält. Soweit die Klägerin betreffend das Arzneimittel Regeneresen Aderhaut keinerlei Untersuchungen oder Studien zum Beleg der therapeutischen Wirksamkeit vorgelegt hatte, muss von Seiten der Beklagten der Hinweis genügen, dass sie die therapeutische Wirksamkeit in Ermangelung solcher Unterlagen für nicht ausreichend begründet hält.
Die Beklagte war auch nicht verpflichtet, den genannten Mängeln anstatt durch ein Beanstandungsschreiben im Sinne des § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG mit Auflagen zu begegnen. Das ist nach § 105 Abs. 5 Satz 4 AMG für alle geeigneten Fälle auf der Grundlage des Absatzes 5a Satz 1 und 2 dieser Vorschrift vorgesehen. § 105 Abs. 5a Satz 2 AMG schließt jedoch für gravierende Mängel der Wirksamkeit das Auflagenverfahren aus. Bei den beschriebenen Mängeln handelt es sich um gravierende im Sinne dieser Vorschrift. Ohne abschließend klären zu müssen, wo genau die Grenze zwischen gravierenden und nicht gravierenden Mängeln an der Wirksamkeit zu ziehen ist, kann jedenfalls festgestellt werden, dass ein Mangel der Begründung der Wirksamkeit dann als gravierend anzusehen ist, wenn zu dem Zeitpunkt, zu dem die Behörde entscheiden muss, ob das Beanstandungsverfahren oder das Auflagenverfahren zu wählen ist, kein brauchbares Material vorliegt, das die Wirksamkeit begründen kann. Genau so haben sich aber nach den vorigen Ausführungen zum mangelnden Wirksamkeitsnachweis die der Beklagten vorgelegten Unterlagen der Klägerin dargestellt.
Die von der Beklagten gesetzte Frist ist auch angemessen im Sinne des § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG. Dabei ist nicht von der ursprünglich gesetzten, sondern von der auf Antrag der Klägerin verlängerten Frist zum 30. September 2002 auszugehen. Indem § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG die Länge der angemessenen Frist mit &#132;höchstens zwölf Monaten" beschreibt, wird deutlich, dass keinesfalls zwingend zwölf Monate zur Mängelbeseitigung zu setzen sind, sondern dass es sich hierbei um eine Höchstgrenze handelt. Wie bereits zur Frage der Konkretheit der ausgesprochenen Beanstandungen ausgeführt, muss auch die Frage der Angemessenheit der Frist nach dem Sinn und Zweck des Beanstandungsverfahrens danach beurteilt werden, ob die Beseitigung der Mängel innerhalb dieser Frist möglich ist. Insoweit ist es durchaus denkbar, dass objektive Parameter zur Bestimmung der Frist heranzuziehen sind. Verlangt die Behörde beispielsweise vom Antragsteller die Durchführung einer bestimmten Untersuchung, deren Dauer objektiv bestimmbar ist, so lassen sich hieraus Anhaltspunkte für die Angemessenheit der Fristsetzung ableiten. Andererseits kann auch die subjektive, individuelle Situation des jeweiligen Antragstellers zu berücksichtigen sein. Das gilt insbesondere für bezugnehmende Anträge nach § 22 Abs. 3 AMG, bei denen der Antragsteller ohnehin keine eigenen Prüfungen vornimmt, sondern sich auf vorhandenes Material bezieht. Hierbei kann die eigene Einschätzung des Antragstellers, welchen Zeitraum er für die Beseitigung der Beanstandungen bedarf, Aufschluss über die Angemessenheit der Frist geben.
Nach diesem Maßstab stellt sich die durch die Beklagte gesetzte und antragsgemäß verlängerte Frist als angemessen dar. Sie berücksichtigt die individuelle Situation der Klägerin. Diese hat sich nicht darauf beschränkt, eine Verlängerung der Frist zu beantragen, sondern ausführlich mit ihrem Fristverlängerungsantrag begründet, warum sie die beantragte Fristverlängerung benötige und dass sie die beantragte Fristverlängerung für ausreichend halte, um den Beanstandungen abzuhelfen. Demgegenüber fehlen im gesamten klägerischen Vorbringen Angaben über Maßnahmen, die sie zur Mängelbeseitigung zu ergreifen gedenkt und die zeitlich über die beantragte Fristverlängerung hinausgehen. Darüber hinaus bestehen im Rahmen der vorliegenden bezugnehmenden Anträge nach § 22 Abs. 3 AMG keine objektiven Anhaltspunkte, wonach die beantragte Fristverlängerung nicht ausreichend sein kann. Dass sich die Beklagte bei der Verlängerung der Frist auf die Angaben der Klägerin gestützt hat, ist demnach sachgerecht und nicht zu beanstanden.
Offenbleiben kann dabei die Frage, ob ein Mitarbeiter der Beklagten tatsächlich zuvor telefonisch geäußert hat, dass die Frist allenfalls um einen kurzen Zeitraum verlängert werde. Vieles spricht schon dafür, dass die Klägerin zur Wahrung ihrer Rechte auch in einem solchen Fall die von ihr für angemessen gehaltene und nicht nur die von der Beklagten in Aussicht gestellte Fristverlängerung zu beantragen hat. Jedenfalls durfte die Beklagte nach der klägerischen Begründung des Antrags auf Fristverlängerung davon ausgehen, dass es sich - ungeachtet des Inhalts eines etwaigen Telefonats - bei der beantragten Fristverlängerung um eine angemessene im Sinne des § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG handelt. Da die angemessen gesetzte Frist verstrichen ist, ohne dass die Klägerin den Beanstandungen abgeholfen hätte, war die Zulassung in Anwendung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG zu versagen. Die mit Schriftsatz vom 22. Dezember 2005 vorgelegte Studie von Schnitker (Prospective, Multicentre, Randomised, Placebocontrolled, Parallel Group Study for Efficacy and Drug Safety of OST in Patients with Osteoarthrites of the Knee) kann ungeachtet ihres Inhalts nicht berücksichtigt werden, weil sie nach Ablauf der gesetzten Frist eingereicht wurde und dieser Frist nach der Regelung des § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG Ausschlusscharakter zukommt.
Vgl. das Urteil der Kammer vom 9. November 2004 - 7 K 2931/00 -.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO.
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