Source: https://patents.google.com/patent/FI84062B/en
Timestamp: 2019-04-23 03:13:08+00:00
Document Index: 222254

Matched Legal Cases: ['kko ', 'hd ', 'HD ', 'hd ', 'HD ', 'kko ', '§ 5', '§ 6', 'kko ']

FI84062B - Foerfarande Foer framstaellning of nya, therapeutically active pyridin-2-ethers and pyridine-2-tioetrar. - Google Patents
Foerfarande Foer framstaellning of nya, therapeutically active pyridin-2-ethers and pyridine-2-tioetrar. Download PDF
FI84062B
FI84062B FI845126A FI845126A FI84062B FI 84062 B FI84062 B FI 84062B FI 845126 A FI845126 A FI 845126A FI 845126 A FI845126 A FI 845126A FI 84062 B FI84062 B FI 84062B
FI845126A
FI84062C (en
FI845126L (en
FI845126A0 (en
1983-12-28 Priority to DE3347276 priority
1984-12-27 Application filed by Degussa filed Critical Degussa
1984-12-27 Publication of FI845126A0 publication Critical patent/FI845126A0/en
1985-06-29 Publication of FI845126L publication Critical patent/FI845126L/en
1991-06-28 Publication of FI84062B publication Critical patent/FI84062B/en
1991-10-10 Publication of FI84062C publication Critical patent/FI84062C/en
Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2-eetterien ja pyridiini-2-tioeetterien valmistamiseksi Process for the preparation of novel, therapeutically active pyridine-2-ethers and pyridine-2-thioethers
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uu-5 sien, terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2-eetterien ja pyridiini-2-tioeetterien valmistamiseksi, joilla on kaava I The present invention relates to a process for the preparation of active pyridine-2-ethers and pyridine-2-thioethers oo-five rights, having the formula I
R2%Jx /(CH2,"\ X-Alk-( N-R3 (Z) \cH ) / zm 15 jossa ryhmät Rx ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia, nitroryhmää, aminoryhmää, aminoryhmää, jossa on substituenttina halogeenibentsyyli tai fenyyli-C1.4-alkyyli, C1.5-alkanoyyliaminoryhmää, C1.6-alkoksikarbo-20 nyyliaminoryhmää, mahdollisesti fenyyliryhmällä substitu-oitua C1.6-alkyyliryhmää tai C1.6-alkoksiryhmää; R3 on vety, C1.6-alkyyliryhmä, C3.6-alkenyyliryhmä, C3.7-syk-loalkyyliryhmä, fenyyli-C^-alkyyliryhmä, karb-C1.6-alkok-siryhmä, mahdollisesti C3.6-sykloalkyyliryhmällä substituoi-25 tu C2.6-alkanoyyliryhmä tai Cx_4-alkyyliryhmä, jossa on sa massa C-atomissa yksi C2_4-alkyleenidioksiryhmö; tai R3 on Cx_4- alkyyliryhmä, jossa on yksi tai kaksi C3_7-sykloalkyy-li-, hydroksi-, C^-alkoksi-, halogeeni- tai di-C1.6-alkyy-liaminosubstituenttia; 30 X on happi, rikki tai SO; R 2% Jx / (CH2, "\ X-Alk- (N-R 3 (Z) \ CH) / zm 15 wherein the groups Rx and R2 are the same or different and represent hydrogen, halogen, a nitro group, an amino group, an amino group substituted with halobenzyl or phenyl-C 1-4 alkyl, C 1-5 alkanoylamino, C 1-6 alkoxycarbonyl-20 nyyliaminoryhmää, optionally substitutions on a phenyl-agglutinant C1-6 alkyl group or C1-6 alkoxy group; R 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl group, a C 3-6 alkenyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, Syk, phenyl-C ^ alkyl group, a carboxylic-C1-6-alkok group, an optionally C 3-6 cycloalkyl group is substituted for the TU-25 C 2-6 alkanoyl group or Cx_4 alkyl group having a mass sa one C atom C 2-4 alkyleenidioksiryhmö; Cx_4- or R 3 is an alkyl group having one or two C 3-7 cycloalkyl-lithium, hydroxy, C ^ alkoxy, halo or di-C1. 6-alkyl-liaminosubstituenttia; 30 X is oxygen, sulfur or SO;
Alk on 0 - 4 C-atomia sisältävä alkyleeni; Alk is 0 - alkylene containing 4 carbon atoms; ja n ja m ovat samoja tai eri lukuja 1-3, jolloin n voi olla myös 0, kun Alk on vähintään yhden hiiliatomin sisältävä alkyleeni, jolloin tässä tapauksessa m on luku 2-6 35 ja jolloin ryhmittymä 2 84062 /(CH2)bx ~ \ xN'Ra 5 voi tarkoittaa myös kinuklidyyli- tai tropanyyliryhmää; and n and m are the same or different figures 1 to 3, wherein n may also be 0 when the Alk is containing at least one carbon atom alkylene, in this case, m is a number from February to June 35, and wherein the group of two 84062 / (CH2) ~ bx \ xN'Ra 5 can also mean kinuklidyyli- or tropanyyliryhmää; ja niiden pyridiini-N-oksidien ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, lukuunottamatta 4-(2-metyyli-6-pyridyylioksimetyyli)piperidiinin ja 4-(2-pyridyylioksimetyyli)piperidiinin sekä näiden johdan-10 naisten valmistusta. and the preparation of the pyridine-N-oxides and / or pharmaceutically acceptable salts thereof, except for 4- (2-methyl-6-pyridyloxymethyl) -piperidine and 4- (2-pyridyloxymethyl) -piperidine and their derivatives, the preparation of 10 women.
BE-patenttijulkaisusta 630 125 tunnetaan pyridiini-johdannaisia, joiden yleinen kaava on '-fl ^ / K1 N ^ / BE patent 630 125 is known pyridine derivatives of the general formula '-f ^ / N ^ K1 /
X-Alk-N X-Alk-N
^2 ja niiden suoloja. ^ 2, and their salts. Tässä kaavassa R3 ja R2 ovat alkyyliryh-20 miä, edullisesti sellaisia, jotka muodostavat toistensa kanssa renkaan, joka voi sisältää toisen heteroatomin, erityisesti happiatomin. In the formula, R 3 and R 2 are each alkyl group and 20 groups, preferably those which form with each other a ring which may contain further hetero atoms, especially oxygen atoms. Alk on suora tai haarautunut alempi alkyleeniketju, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, X on rikki, happi tai NH-ryhmä. Alk is a straight or branched lower alkylene having up to 4 carbon atoms, X is sulfur, oxygen or NH group. Y voi olla halogeeni, 25 edullisesti 3-asemassa, alkyyli-, trihalogeenimetyyli- tai alkoksiryhmä, tai -CN, -COOR tai C0R3R4, joissa R, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai alempia alkyyliryhmiä. Y may be a halogen, preferably 3 to 25-position, alkyl, alkoxy or trihalomethyl, or -CN, -COOR or C0R3R4, wherein R, R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen or lower alkyl groups.
BE-patentti julkaisusta 650 361 tunnettuja ovat myös 30 edellä mainittujen yhdisteiden vastaavat sulfonit ja sul-foksidit (edellä esitetyssä kaavassa X on SO tai S02). BE Patent No. 650 361 are also known the corresponding sulfones 30 of the above compounds and sul-carbitol (in the above formula, X is SO, or S02). Näillä yhdisteillä ilmoitetaan olevan analgeettista tai tulehduksenvastaista vaikutusta. These compounds are reported to have analgesic and anti-inflammatory effect.
EP-patenttihakemuksesta 21 973 tunnettuja ovat 4-35 amino-l-(2-pyridyyli)-piperidiinit, joiden kaava on 5 3 84062 R -ί^]] V-NH, U \ / 2 \ N v ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; European Patent Application 21 973 are known in the 4-35 amino-L- (2-pyridyl) piperidine having the formula R 84062 March 5 -ί ^]] V-NH, U \ / 2 \ V and their pharmaceutically acceptable salts ; jossa kaavassa R on vety, halogeeni, metyyli, trifluorimetyyli, alempi alkoksi, trifluorimetoksi, 2,2,2-trifluorietoksi, 10 alempi alkyylitio, trifluorimetyylitio, fenoksi, fenoksi, jonka fenyylirenkaassa on substituentteina halogeeni-, trifluorimetyyli-, alempi alkyyli-, alempi alkoksi-, alempi alkyylitio- tai syaaniryhmiä, fenyylitio tai fenyyli-tioryhmä, jonka fenyylirenkaassa on substituentteina halo-15 geeni-, trifluorimetyyli-, alempi alkyyli-, alempi alkoksi-, alempi alkyylitio- tai syaaniryhmiä. wherein R is hydrogen, halogen, methyl, trifluoromethyl, lower alkoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 10 lower alkylthio, trifluoromethylthio, phenoxy, phenoxy, the phenyl ring is substituted with halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio or a cyano group, phenylthio or phenyl-thio group which is substituted on the phenyl ring by halo-15 gene, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio or a cyano group.
Näiden yhdisteiden ilmoitetaan olevan ruokahalua vähentäviä aineita. These compounds are reported to have appetite-reducing agents.
DE-hakemusjulkaisusta 2 230 392 tunnetaan seuraavan 20 yleisen kaavan mukaisia pyridiiniyhdisteitä DE application publication 2 230 392 is known pyridine compounds with the following general formula 20
25 Z^ N Z2 jossa kaavassa X on mahdollisesti haarautunut ja/tai subs-tituoitu alkyyli, mahdollisesti haarautunut ja/tai substi-tuoitu alkenyyli, mahdollisesti substituoitu sykloalkyy-30 li-, aralkyyli-, aryyli- tai heterosyklinen ryhmä, tai kun Y ei ole vety, myös vety; 25 Z-N Z 2 wherein X is an optionally branched and / or substituted alkyl, an optionally branched and / or substituted alkenyl, optionally substituted cycloalkyl-30 Li, aralkyl, aryl or heterocyclic group, or when Y is not hydrogen, also hydrogen; Y on syaani, amino, nitroso, nitro, mahdollisesti haarautunut ja/tai substituoitu alkyyli, mahdollisesti haarautunut ja/tai substituoitu alkenyyli, mahdollisesti substituoitu sykloalkyyli-aralkyyli-35 ryhmä tai kaavan 4 84062 /> Λ Y is cyano, amino, nitroso, nitro, optionally branched and / or substituted alkyl, an optionally branched and / or substituted alkenyl, optionally substituted cycloalkyl group, or the formula aralkyl-35 4 84062 /> Λ
-COORi, -COR2, -CO-N , S02R2 tai -S02-N -COORi, -COR 2, -CO-N, S02R2 or -S02-N
r4 xr4 5 mukainen ryhmä, tai kun X ei ole vety, myös vety; XR4 group R 4 to 5, or when X is not hydrogen, also hydrogen; Z1 merkitsee mm. Z 1 mm. ryhmiä -OR12, -SR12 tai -S02R12; groups -OR 12, -SR 12 or -S02R12; Z2 merkitsee mm. Z2 denotes mm. klooria tai bromia, syaani-, hydroksi- tai merkaptoryhmää, ja Rj ja R2 ovat mahdollisesti haarautuneita ja/tai substi-tuoituja alkyyliryhmiä tai mahdollisesti haarautuneita ja-10 /tai substituoituja alkenyyliryhmiä; chlorine or bromine, cyano, hydroxyl or mercapto group, and R and R 2 are optionally branched and / or substituted alkyl or an optionally branched-10 and / or substituted alkenyl groups; R2 voi lisäksi olla mahdollisesti substituoitu sykloalkyyli-, aralkyyli-, aryyli-tai heterosyklinen ryhmä; R 2 may further be optionally substituted with cycloalkyl, aralkyl, aryl or heterocyclic group; R3 ja R4 ovat vetyatomeja, mahdollisesti haarautuneita ja/tai substituoituja alkyyliryhmiä tai mahdollisesti substituoituja sykloalkyyli-, 15 aralkyyli- tai aryyliryhmiä, jolloin alkyyliryhmät R3 ja R4 voivat myös olla liittyneinä toisiinsa suoraan tai hete-roatomin välityksellä; R 3 and R 4 are hydrogen atoms, optionally branched and / or substituted alkyl or optionally substituted cycloalkyl, aralkyl or aryl 15, where the alkyl groups R3 and R4 may also be linked directly or via a hetero-atom selected from each other; ja R12 on mahdollisesti haarautunut ja/tai substituoitu alkyyli, mahdollisesti haarautunut ja/tai substituoitu alkenyyli, mahdollisesti substituoitu 20 sykloalkyyli-, aralkyyli tai aryyliryhmä. and R 12 is optionally branched and / or substituted alkyl, an optionally branched and / or substituted alkenyl, optionally substituted 20 cycloalkyl, aralkyl or aryl group.
Nämä yhdisteet ovat välituotteita erityisesti väriaineiden valmistuksessa. These compounds are intermediates in the manufacture of dyes. Lisäksi ilmoitetaan, että nämä yhdisteet saattavat olla sopivia käytettäviksi tuholaistorjunta-aineina ja farmaseuttisiin tarkoituksiin. Also indicate that these compounds may be suitable for use as pest control agents and pharmaceutical purposes.
25 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat farmakologisesti vaikuttavia. 25 The compounds of the invention are pharmacologically active. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on erityisesti selvä ja vahva anal-geettinen vaikutus. The compounds prepared in accordance with the invention is particularly clear and strong-ly-anal effect. Lisäksi niillä on myös verenpainetta alentavaa vaikutusta. In addition, they also have a blood pressure lowering effect.
30 Keksinnön kannalta oleelliset tiedot selvitetään seuraavassa. the relevant information 30 of the invention will in the following.
Kaavassa I esiintyvät alkyyliryhmät, alkenyyliryh-mät, alkoksiryhmät, alkanoyyliaminoryhmät tai alkanoyyli-ryhmät voivat olla suoria tai haarautuneita. In Formula I exist as alkyl groups, alkenyyliryh-groups, alkoxy groups, alkanoylamino groups or alkanoyl groups may be straight or branched. Sama pätee 35 alkyyli- ja alkoksiryhmiin, kun nämä ovat osana muissa yhdistetyissä ryhmissä (esimerkiksi alkanoyyliaminoryhmäs-sä, alkoksikarbonyyliaminoryhmässä, karbalkoksiryhmässä 5 84062 tai muissa sen kaltaisissa ryhmissä). The same is true for 35 alkyl and alkoxy groups, where these are combined as part of other groups (for example alkanoyyliaminoryhmäs-SA, an alkoxycarbonylamino group, 5 karbalkoksiryhmässä 84062 or in the other groups and the like). Samoin fenyyli-C^-alkyyliryhmän alkyyliosa voi olla suora tai haarautunut, jos se sisältää 2-4 C-atomia. Similarly, the phenyl-C ^ alkyl group, the alkyl moiety may be linear or branched if it contains 2-4 carbon atoms. Halogeeniatomi voi olla kloori, bromi tai fluori, erityisesti kloori tai fluori. The halogen atom can be chlorine, bromine or fluorine, in particular chlorine or fluorine.
5 Alkyyli- ja alkoksiryhmät sellaisenaan tai muiden yhdistettyjen ryhmien osana sisältävät erityisesti 1-4 C-atomia, edullisesti 1 tai 2 C-atomia. 5 The alkyl and alkoxy groups as such or as part of other linked groups include, in particular 1-4 C-atoms, preferably 1 or 2 carbon atoms. Alkenyyliryhmät sisältävät edullisesti 3 tai 4 C-atomia. The alkenyl groups preferably contain 3 or 4 carbon atoms. Alkanoyyliryhmissä tai alkanoyyliaminoryhmissä on erityisesti 2-4, edullisesti 10 2-3 C-atomia. Alkanoyl group or an alkanoylamino group, in particular 2-4, preferably 2-3 to 10 carbon atoms. Fenyyli-C1.4-alkyyliryhmän alkyyliosassa on erityisesti 1-3, edullisesti 1 tai 2 C-atomia. Phenyl-C 1-4 alkyl the alkyl is preferably 1-3, preferably 1 or 2 carbon atoms. C3_7-syklo-alkyyliryhmä sisältää erityisesti 5 tai 6 C-atomia. C 3-7 cyclo-alkyl group containing in particular 5 or 6 carbon atoms. C2_4-alkyleenidioksiryhmässä on erityisesti 2-3 C-atomia. C 2-4 alkylenedioxy group is in particular 2-3 C atoms.
Ryhmä X (CH2)n^ muodostaa erityisesti 5-, 6- tai 7-renkaan. The group X (CH2) n ^ in particular constitute a 5-, 6-, or 7-ring. Esimerkkejä 20 näistä ovat piperidiinirengas [piperidyyli-(4)-, piperid-yyli-(3)- tai piperidyyli-(2)-rengas], homopiperidiiniren-gas [esimerkiksi homopiperidyyli-(4)-rengas], tai pyrroli-diinirengas [pyrrolidyyli-(2)- tai pyrrolidyyli-(3)-rengas] . Examples of these are piperidine 20 [piperidyl- (4) - piperidin-yl (3) -, or piperidyl (2) ring], homopiperidine ring-gas [e.g. homopiperidyyli- (4) ring], or a pyrrole-diinirengas [ pyrrolidyl (2) - pyrrolidyl, or (3) ring]. Edullinen kinuklidiinirengas on kinuklidyyli-(3)-25 ryhmä ja edullinen tropanyylirengas on tropanyyli-(3)-ryhmä. A preferred kinuklidiinirengas is kinuklidyyli- (3) -25 tropanyylirengas group, and preferred is a tropanyl (3) group.
X on edullisesti rikki. X is preferably sulfur.
Erityisen tärkeitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on rikki, toinen ryhmistä Rx ja R2 on 30 vety, tyydyttynyt typpipitoinen rengas on piperidyyliryh-mä, joka on liittynyt suoraan rikkiatomiin (Alk on 0 C-atomia; ts. Alk-ryhmää ei ole), ja R3 on vety, C3_6-alkenyy-liryhmä (suora tai haarautunut) tai suora tai haarautunut C^alkyyliryhmä, joka voi pääteaseman C-atomissa sisältää 35 kaksi C1.4-alkoksiryhmää tai yhden C2_4-alkyleenidioksiryh-män. Especially important are those compounds of formula I wherein X is sulfur, one of Rx and R2 is a 30 hydrogen, a saturated nitrogen-containing ring is piperidyyliryh group which is attached directly to the sulfur atom (Alk has 0 carbon atoms;. I.e. Alk group is available), and R3 is hydrogen, C3-6-alkenyl-groups (straight or branched) or a linear or branched C ^ alkyl group which may drive the terminal C atom 35 includes two C 1-4 alkoxy group or a C 2-4 alkyleenidioksiryh-system. Tällöin pyridiinirengas sisältää myös edullisesti 6 84062 substituentin, jonka merkitys vastaa ryhmien Rj ja/tai R2 ilmoitettuja merkityksiä; In this case, the pyridine ring also preferably includes six substituents 84062, the importance of which corresponds to R and / or R 2 groups reported meanings; edullisesti tämä substituentti on halogeeniatomi (esimerkiksi kloori), joka on erityisesti pyridiinirenkaan 6-asemassa. Preferably, this substituent is a halogen atom (e.g. chlorine), in particular of the 6-position of the pyridine ring.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais 5, the method according to the invention of the formula I
ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II for the preparation of the compounds is characterized in that a compound of the general formula II
R1 10 r2~t II (ii) ^ N z 10 R 1 R 2 R ~ II (ii) N ^ z
15 tai sen pyridiini-N-oksidi, jossa kaavassa Rx ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III 15 or a pyridine-N-oxide thereof, wherein Rx and R2 are as defined above, is reacted with a compound of the general formula III
/(CH'K / (CH'K
20 R3N CH-Alk-Y (III) X <ch2)/ jossa R3, n, m ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä, ja R3 voi lisäksi olla ryhmä S' ja S' on tavallinen aminosuoja- 25 ryhmä, ja Y on halogeeni, C^-alkyylisulfonyylioksiryhmä tai aryylisulfonyylioksiryhmä, jos Z kaavassa II on hydr-oksiryhmä tai merkaptoryhmä, tai Y on hydroksiryhmä tai merkaptoryhmä, jos Z kaavassa II on halogeeni, 20 R 3 N-CH-Alk-Y (III), X <ch2) / wherein R 3, n, m and Alk are as defined above, and R 3 may additionally be the group S 'and S' is a conventional amino protecting group of 25, and Y is a halogen C ^ Alkylsulfonyloxy groups or arylsulfonyloxy group, if Z in formula II is a hydroxy group or a mercapto group, or Y is a hydroxy group or a mercapto group where Z in formula II is a halogen;
ja läsnäoleva ryhmä S' lohkaistaan ja/tai kaavan I and in the presence of the Group S 'is cleaved and / or a compound of formula I.
30 mukaisen yhdisteen ryhmät R3, R2 ja R3 muutetaan muiksi mahdollisiksi merkityksiksi ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmät Rx - R3 ja Alk, X, n ja m merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi sulfoniksi, sulfoksi-diksi, pyridiini-N-oksidiksi tai suolaksi. groups of the compound of formula 30, R3, R2 and R3 are converted into other possible meanings and / or a compound of formula I where the radicals R x - R 3 and Alk, X, n and m are as defined above, is converted to the corresponding sulfone, sulfoxy-Diksi, pyridine-N oxide or salt.
35 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus kaavojen II ja III mukaisista yhdisteistä tapahtuu liuottimessa tai dispergointiväliaineessa lämpötilassa 20 - 200 °C, edulli- 7 84062 sesti 40 - 150 °C, erityisesti 50 - 120 °C. 35 Preparation of compounds of formula I, the compounds of the formulas II and III takes place in a solvent or dispersion medium at a temperature of 20 - 200 ° C, preferably a 84062 7 40 - 150 ° C, in particular 50 - 120 ° C. Liuottimina tai dispergointiaineina tulevat kysymykseen esimerkiksi alemmat alifaattiset alkoholit (1-6 C-atomia), propanoli, isopropanoli, butanoli, alemmat alifaattiset eetterit (di-5 etyylieetteri ja di-isopropyylieetteri), aromaattiset hiilivedyt (bentseeni, tolueeni ja ksyleeni), sykliset eetterit (dioksaani ja tetrahydrofuraani), alempien alifaattis-ten karboksyylihappojen esterit alempien alifaattisten alkoholien kanssa, alifaattisten C1.4-karboksyylihappojen ami-10 dit ja N-alkyylisubstituoidut amidit (dimetyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi), C^-dialkyylisulfonit (dimetyyli-sulfoni ja tetrametyylisulfoni), C1.6dialkyylisulfoksidit (dimetyylisulfoksidi) sekä muut aromaattiset liuottimet, kuten N-metyylipyrrolidoni, tetrametyyliurea, heksametyy-15 lifosforihappotriamidi ja asetonitriili. Suitable solvents or dispersants are, for example lower aliphatic alcohols (1-6 carbon atoms), propanol, isopropanol, butanol, lower aliphatic ethers (di-ethyl ether and a 5 diisopropyl ether), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene and xylene), cyclic ethers (dioxane and tetrahydrofuran), lower aliphatic carboxylic acids, esters of lower aliphatic alcohols, aliphatic C 1-4 carboxylic acids, amino-10-oxides and n-alkyl-substituted amides (dimethylformamide and dimethylacetamide), C ^ -dialkyylisulfonit (dimethyl sulfone and tetrametyylisulfoni); C1.6dialkyylisulfoksidit (dimethyl sulfoxide), and other aromatic solvents, such as n-methylpyrrolidone, tetramethylurea, heksametyy-15 lifosforihappotriamidi and acetonitrile. Edellä mainittujen liuottimien sisältämät alkyyliryhmät sisältävät esimerkiksi 1-6, erityisesti 1- 4 hiiliatomia. the alkyl groups contained in the above-mentioned solvents include, for example 1-6, particularly 1 to 4 carbon atoms.
Menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kon-densointiaineen läsnäollessa. The process is conveniently con-densointiaineen acid. Tällaisina kondensointiai-20 neina tulevat kysymykseen esimerkiksi epäorgaaniset kon-densointiaineet, kuten alkali- tai maa-alkalihydroksidit, alkalihydridit, alkaliamidit, alkali- tai maa-alkalikarbo-naatit tai orgaaniset emäkset, kuten pyridiini, tertiääri-set amiinit, piperidiini, alkalialkoholaatit, alkaliase-25 taatit tai myös trietyylifosfaatti. As such kondensointiai-20 neina are, for example, inorganic kon condensing agent, such as an alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali hydride, alkali amide, alkali metal or alkaline-alkalikarbo-carbonates or organic bases such as pyridine, tertiary amines, piperidine, alkaline alcoholates, alkaliase -25 acetates or also triethyl phosphate.
Reaktio voidaan suorittaa myös faasinsiirto-olosuh-teissa ts. lisäämällä yhtä tai useampaa pitkäketjuista amiinia, kuten bentsyylitributyyliammoniumhalogenidia, tetrabutyyliammoniumhalogenidia tai bentsyylitrifenyyli- 30 fosfoniumkloridia. The reaction may also be carried out under phase transfer conditions circum-ie. The addition of one or more long-chain amine such as bentsyylitributyyliammoniumhalogenidia, tetrabutylammonium or phosphonium chloride bentsyylitrifenyyli- 30.
Yleensä lähtöaineesta, joka sisältää hydroksi- tai merkaptoryhmän, valmistetaan ensin vastaava suola käyttäen jotakin edellä mainituista alkaliyhdisteistä, joka suola sitten saatetaan reagoimaan toisen reaktiokomponentin 35 kanssa. In general, the starting material, which contains a hydroxy or mercapto group are prepared by first using the corresponding salt of any of these alkali compounds, which salt is then reacted with a 35 second reaction component. Voidaan myös käyttää kaavan III mukaista lähtöai- nekomponenttia, joka ryhmän R3 sijasta sisältää tavanomai- 8 84062 sen aminoryhmän, joka reaktion päätyttyä voidaan helposti lohkaista solvolyyttisesti tai hydraamalla. It can also be used as the starting nekomponenttia of formula III, which instead of the group R3 includes conventional 8 84062 the amino group at the end of the reaction can be easily cleaved solvolytically or hydrogenation. Jotkut R3:n merkityksistä ovat jo tällaisia suojaryhmiä (esim. alkok-sikarbonyyli). Some R3 have the meanings such protecting groups (e.g. ethoxycarbonyl-alkok.). Näitä ryhmiä ei jälkeenpäin tietenkään tar-5 vitse lohkaista. These groups are, of course, after the tar-5 vitse cleaved.
Jos Y kaavassa III on C1.6-alkyylisulfonyylioksiryh-mä, niin sen alkyyliryhmässä on edullisesti 1-4 C-atomia (esimerkiksi metyylisulfonyylioksiryhmä). If Y in Formula III is a C 1-6 alkyylisulfonyylioksiryh-group, and the alkyl group preferably has 1 to 4 carbon atoms (e.g., methylsulfonyloxy group). Jos Y kaavassa III on aryylisulfonyylioksiryhmä, niin aryyliryhmä on 10 edullisesti fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka voi mahdollisesti olla substituoitu C1_4-alkyyliryhmillä (erityisesti metyyliryhmillä, esimerkiksi p-tolueenisulfonyylioksiryh-mä). If Y in Formula III is an arylsulfonyloxy group, the aryl group is preferably a phenyl or 10 naphthyl group, which may optionally be substituted with C 1-4 alkyl groups (particularly methyl groups, for example p-tolueenisulfonyylioksiryh-I).
Kaavan II mukaisten lähtöaineiden valmistus, joissa 15 Z on SH: Näitä yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi sellaisista kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa Z on halogeeni (fluori, kloori, bromi tai jodi), saattamalla tällainen yhdiste reagoimaan natrium- tai kaliummerkapti-20 din kanssa alkoholissa (metanoli, etanoli tai propyleeni-glykoli) lämpötilassa 20 - 150 °C tai myös vesipitoisessa väliaineessa 100 - 150 °C:ssa tai tiourean kanssa alemmassa alkoholissa (etanoli tai isopropanoli) lämpötilassa 20 -100 °C ja hajottamalla reaktiotuote sitten alkalilla (esi-25 merkiksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella höyryhauteel- la). Preparation of the starting materials of the formula II wherein 15 Z is SH these compounds can be prepared, for example, from compounds of formula II where Z is a halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine) by reacting such compound with sodium or kaliummerkapti-20 chloride in alcohol (methanol, ethanol, or propylene glycol) at a temperature of 20 - 150 ° C, or also in an aqueous medium at 100 - 150 ° C, or with thiourea in a lower alcohol (ethanol or isopropanol) at a temperature of 20 to 100 ° C, and the decomposition of the reaction product with an alkali (examples 25 mark sodium bicarbonate steam bath). Toinen mahdollisuus on kuumentaa kaavan II mukaista yhdistettä, jossa Z on hydroksiryhmä, fosforipentasulfidin kanssa lämpötilassa 50 - 200 °C, esimerkiksi 60 - 160 °C. Another possibility is to heat the compound of formula II wherein Z is a hydroxy group, with phosphorus pentasulfide at a temperature of 50 - 200 ° C, for example 60 - 160 ° C. Tämä reaktio voidaan suorittaa analogisesti menetelmän 30 kanssa, jonka Erwin Klingenberg on kuvannut teoksessa Pyridine and its Derivatives, Part IV (1964) sivuilla 348 -351; This reaction can be carried out by analogy with the method 30 by Erwin Klingenberg described by the artwork Pyridine and its Derivatives, Part IV (1964), pages 348 -351; tai DE-hakemusjulkaisussa 2 230 392 sivulla 9 kuvatulla tavalla. or as described in 2 230 392 on page 9 of DE-A.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa R3 merkit-35 see muuta kuin vetyä, voidaan valmistaa sellaisista kaavan III mukaisista yhdisteistä, joissa R3 on vety, liittämällä R3 N-alkyloimalla tai N-asyloimalla, sekä liittämällä vas- 9 84062 taava α,β-tyydyttymätön yhdiste sinänsä tunnetulla tavalla tai olosuhteissa, jotka tässä hakemuksessa esitetään ryhmän R3 liittämiseksi kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, jossa R3 on H. The starting materials of formula III wherein R3 brands-35-see other than hydrogen, may be prepared from compounds of formula III wherein R3 is hydrogen, by connecting R 3 by N-alkylation or N-acylation, and adding received 9 84062 corresponding α, β-unsaturated the compound per se known manner or under conditions that this application is shown connecting the R3 group the compound of formula I, wherein R 3 is H.
5 Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on vety, voidaan valmistaa sellaisista kaavan III mukaisista yhdisteistä, joissa R3 on metyyliryhmä (muut ryhmät ja symbolit voivat merkitä aikaisemmin määriteltyä), saattamalla tällainen yhdiste reagoimaan kloorimuurahaishappoetyylieste-10 rin kanssa ja lohkaisemalla sitten karbetoksiryhmä (reaktio-olosuhteet ovat samat kuin tämän hakemuksen analogisessa kaavan I mukaisen yhdisteen reaktiossa). 5 Compounds of formula III, wherein R3 is hydrogen can be prepared from compounds of formula III wherein R 3 is a methyl group (other groups and symbols may be entered as defined earlier), by reacting such compound with kloorimuurahaishappoetyylieste-10-ester and then cleaving karbetoksiryhmä (reaction conditions are the same as the analog of the present application the reaction of a compound of formula I).
Kaavan III mukaisista yhdisteistä, joissa Y on hydroksiryhmä, voidaan valmistaa sellaisia kaavan III mu-15 kaisla yhdisteitä, joissa Y on halogeeniatomi, esimerkiksi saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan tionyy-lihalogenidin (kloridi, bromidi tai jodidi) tai sulfoni-happokloridin kanssa halogeenihiilivedyssä (kloroformi) tai aromaattisessa hiilivedyssä (bentseeni) tai pyridii-20 nissä lämpötilassa 20 - 150 °C (edullisesti käytetyn liuottimen kiehumispisteessä). III Compounds of formula wherein Y is a hydroxy group, may be prepared from compounds of formula III of the mu-15 rushes to compounds wherein Y is a halogen atom, for example, by reacting a compound of formula III is reacted with thionyl-halides (chloride, bromide or iodide) or a sulfonic-acid chloride in a halocarbon ( chloroform) or aromatic hydrocarbon (benzene) or pyridii-20 at a temperature form 20 - 150 ° C (preferably the boiling point of the solvent used).
Kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa Y on al-kyylisulfonyylioksiryhmä tai aryylisulfonyylioksiryhmä, voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavista hydroksyhdis-25 teistä (Y on OH) saattamalla hydroksiyhdiste reagoimaan C1.6-alkyylisulfonihappokloridin tai vastaavan aryylisulfo-nihappokloridin kanssa inertissä liuottimessa, jota tällaisessa reaktiossa yleensä käytetään (bentseeni, toluee-ni, ksyleeni, kloroformi, metyleenikloridi tai dioksaani), 30 lämpötilassa 20 - 150 °C. The starting materials of formula III, wherein Y is the Al-kyylisulfonyylioksiryhmä or arylsulfonyloxy group may be prepared, for example, from the corresponding hydroksyhdis-25 roads (Y is OH) by reacting the hydroxy compound with C 1-6 alkyylisulfonihappokloridin or the like arylsulfon-nihappokloridin in an inert solvent, such a reaction usually used ( benzene, acetone recov-diamine, xylene, chloroform, methylene chloride or dioxane), at a temperature of 30 to 20 - 150 ° C. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti happoa sitovan aineen (esimerkiksi tertiäärinen amiini, kuten trietyyliamiini) läsnäollessa. The reaction is carried out in an acid-binding agent (for example a tertiary amine such as triethylamine).
Jos R3 on vety, voidaan N-atomi suojata helposti poistettavalla suojaryhmällä. If R3 is hydrogen, the N-atom can be protected by readily removable protecting group.
35 Kaavan III mukaisista halogenideista (Y on halogee ni) saadaan esimerkiksi reaktiossa alkalisulfidien kanssa sellaisia kaavan III mukaisia lähtöaineita, joissa Y on 10 84062 merkaptoryhmä. 35 halide of formula III (Y halogee ni) are obtained for example by reaction with SULPHIDES starting materials of formula III, wherein Y is a 10-84062 mercapto group. Tällainen reaktio voidaan suorittaa analogisesti C. Ferr'in teoksessa Reaktionen der organischen Synthese 1978, sivuilla 205 - 209 kuvatun menetelmän kanssa, tai analogisesti DE-hakemusjulkaisun 2 230 392 sivulla 5 9 kuvatun menetelmän kanssa. Such a reaction can be carried out in analogy to the work C. The reaction Ferr'in der organischen Synthese 1978, pages 205 - with the method described with the method described in 209 or, in analogy to DE-A-2 230 392 on September 5.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita, joilla on seuraa-va rakenne JCH2)n / \ 10 R3N CH-Y (lila) X(CH2)n^ (Y on OH, halogeeni tai SH) voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 15 Kaavan lila mukaiseen yhdisteeseen, jossa R3 on vety ja ryhmä ]>CH-Y on ^rC=0, ryhmä R3 liitetään alkyloimalla tai asyloimalla siten kuin seuraavilla sivuilla kuvataan. The starting materials of formula III which follow-Va structure JCH2) n / \ 10 R 3 N-CH-Y (IIIa) X (CH 2) n ^ (Y is OH, halogen or SH) can be prepared, for example as follows: 15 of the formula IIIa compound of, wherein R 3 is hydrogen or a group]> CH ^ Y is -C = 0, the group R 3 attached by alkylation or acylation as described in the following pages. Näin saatu kaavan Illb mukainen yhdiste 20 χ(0Η2)η r3n xc=o (mb) Thus obtained compound of the formula IIIb 20 χ (0Η2) η R 3 N x C = O (mb)
Nch,)/' voidaan sitten saattaa reagoimaan menetelmällä, jonka H. 25 Barrera ja RE Lyle; NCH,) / 'may then be reacted by the method of H. Barrera, 25 and Lyle RE; J. Org. J. Org. Chem. Chem. 27 (1962), ss. 27 (1962), pp. 641 -643 ovat kuvanneet, rikkivedyn kanssa ja sitten pelkistää natriumboorihydridillä kaavan lila mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on SH. 641 -643 are described, with hydrogen sulfide and then reduced with sodium borohydride to the compound of formula IIIa, wherein Y is SH.
Kaavan IIIb mukaisen yhdisteen ketoryhmä voidaan 30 kuitenkin myös pelkistää tunnetulla tavalla alkalikarbo-naateilla (natrium, kalium tai litium) tai muilla kompleksisilla metallihydrideillä (esimerkiksi litiumaluminium-hydridi) hydroksiryhmäksi [kts. a keto group in a compound of the formula IIIb 30 may however also be reduced in a known manner alkalikarbo-carbonates (sodium, potassium or lithium) or other complex metal hydrides (e.g., lithium-aluminum hydride) to hydroxy group [see Fig. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 4/ld, 1981, sivu 271 ff], Hydrok-35 siryhmä voidaan vaihtaa klooriatomiksi käyttäen tavallisia kloorausaineita (esimerkiksi tionyylikloridi tai sulfuryy-likloridi) [kts. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume 4 / ld, 1981, page 271 ff], the hydroxy groups at the 35-chlorine atom can be replaced using conventional chlorinating agents (for example thionyl chloride or sulfuryy-) [see Fig. Houben-Weyl, Methoden der organischen 11 84062 Houben-Weyl, Methoden der organischen 11 84062
Chemie, Band 5/3, 1962, sivut 862 - 912]. Chemie, Band 5/3, 1962, pages 862 - 912]. Saadusta kloridista voidaan valmistaa magnesiumin avulla vastaava Grig-nard-yhdiste (kaava lila; Y on MgCl) [kts. The resulting hydrochloride can be produced by using magnesium Grig-nard compound (formula IIIa, Y is MgCl) [see Fig. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 13/2a, 1973, sivut 5 53 - 85] ja saadusta Grignard-yhdisteestä voidaan valmis taa rikin tai tionyylikloridin avulla [kts. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume 13 / 2a, 1973, pages 5 53-85], and the resulting Grignard compound can be prepared in the sulfur or thionyl chloride [see Fig. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 9, sivu 19; Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume 9, page 19; EE Reid; EE Reid; Organic Chemistry of Bivalent Sulfur, osa I; Organic Chemistry of Sulfur from a bivalent, Part I; Chem. Chem. Pubi. Pub. Corp., New York, 1958, sivu 37] merkaptoyhdiste 10 Ilia, jossa Y on SH. Corp., New York, 1958, page 37], the mercapto compound 10 Ilia wherein Y is SH. Haluttaessa ryhmä R3 (metyyli- tai asyyliryhmä) voidaan jälleen poistaa tavallisella tavalla. If desired, the R3 group (a methyl or an acyl group) can be removed again in a usual manner.
Kaavan lila mukaisia lähtöaineita, joissa Y on hydroksiryhmä ja R3 on vety, voidaan valmistaa esimerkiksi myös vastaavista pyridinoleista pelkistämällä natriumilla 15 tai katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä (mahdollisesti paineessa, esimerkiksi aina 10 000 kPa:n paineeseen asti) lämpötilassa 20 - 150 °C (liuotin: C^-alkoholi). Compounds of formula IIIa starting materials wherein Y is a hydroxy group and R 3 is hydrogen, can be prepared, for example, also from the corresponding pyridinol by reduction with sodium in 15 or catalytically activated hydrogen (optionally under pressure, for example up to 10 000 kPa until pressure) at a temperature of 20 - 150 ° C (solvent: C ^ -alcohol). Näihin yhdisteisiin voidaan liittää ryhmä R3 seuraavassa kuvatulla tavalla. These compounds can be attached to a group R 3 as described in the following.
20 Ryhmien R3, R2 ja R3 muuttaminen kaavan I mukaisissa yhdisteissä toisen merkityksen omaaviksi ryhmiksi voi tapahtua esimerkiksi seuraavilla reaktioilla: 1.) Alkyloimalla tai asyloimalla. 20 R 3 groups, R 2 and R 3 Changing of the formula I, the importance of the second omaaviksi groups can occur, for example in the following reactions: 1) Alkylation or acylation.
Tämä tulee kysymykseen varsinkin silloin, kun ryhmä 25 R3 liitetään kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, jossa R3 on vety, mutta myös aminoryhmien asyloinnissa tai alkyloin-nissa (esimerkiksi kun R3 ja/tai R2 ovat aminoryhmiä). This is observed particularly when the R 3 group 25 coupled with a compound of formula I, wherein R 3 is hydrogen, but also for the acylation of amino groups and alkyloxy-Nissa (e.g., when R3 and / or R2 are amino groups). Al-kylointi suoritetaan esimerkiksi reaktiolla kaavan R'Hal, ArS020R' tai S02(0R'3)2 mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa 30 Hai on halogeeniatomi (erityisesti kloori, bromi tai jodi) ja Ar on aromaattinen ryhmä (esimerkiksi yhdellä tai useammalla alemmalla alkyyliryhmällä substituoitu fenyyli-tai naftyyliryhmä) ja R':lla voi olla R3:n merkitykset (ei kuitenkaan vety). Al-kylointi is carried out, for example, by reaction of a compound of formula R'Hal, ArS020R 'or S02 (0R'3) with the two compounds in which the 30 Hal is a halogen atom (especially chlorine, bromine or iodine) and Ar is an aromatic group (for example, one or more lower alkyl groups a substituted phenyl or naphthyl group), and R 'may be the values ​​of R3 (other than hydrogen). Esimerkkejä ovat p-tolueenisulfonihappo-35 C1.6-alkyyliesterit, C^-dialkyylisulfaatit, C^-alkyyliha-logenidit, C3_6-alkyylihalogenidit, C3_6-sykloalkyylihaloge-nidit ja muut sen kaltaiset. Examples are p-toluenesulfonic acid, 35-C 1-6 alkyl, C -dialkyylisulfaatit ^ C ^ -alkyyliha-halides, C 3-6 alkyl halides, C 3-6 sykloalkyylihaloge-halides, and the like. Edellä mainituissa yhdistessä 12 84062 alkyyliryhmä voi olla substituoitu vastaten R3:n merkitystä vastaavia substituentteja. The above compound is 12 84062 alkyl group may be substituted with R 3 corresponding to the significance of the corresponding substituents. Alkylointi ja asylointireaktio suoritetaan mahdollisesti käyttäen mukana tavanomaista happoa sitovaa ainetta, kuten alkalihydroksideja, alkali-5 karbonaatteja, alkalivetykarbonaatteja, maa-alkalikarbo- naatteja, alkaliasetaatteja, tertiäärisiä amiineja (esimerkiksi trialkyyliamiini, kuten trietyyliamiini), pyri-diiniä tai myös alkalihydridejä, lämpötilassa 0 - 200 °C, edullisesti 40 - 140 °C inertissä liuottimessa tai suspen-10 dointiväliaineessa. The alkylation and acylation reaction is optionally carried out in the presence of conventional acid-binding agent, such as alkali hydroxides, alkali carbonates, 5, alkali hydrogen carbonates, alkaline-alkalikarbo- laminates, alkaliasetaatteja, tertiary amines (for example trialkylamine such as triethylamine), pyridine or intended-to alkaline hydride, at a temperature of 0 - 200 ° C, preferably 40 - 140 ° C in an inert solvent or suspen-10 dointiväliaineessa. Liuottimina tai dispergointiväliainei- na sopivat käytettäviksi esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; Suitable solvents or dispergointiväliainei- na are suitable for use in, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; alifaattiset ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; aliphatic ketones such as acetone or methyl ethyl ketone; halogenoi-dut hiilivedyt, kuten kloroformi, hiilitetrakloridi, kloo-15 ribentseeni tai metyleenikloridi; HALOGENATED-fibers hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, chlorine-15 contemplated herein, or methylene chloride; alifaattiset eetterit, kuten butyylieetteri; aliphatic ethers such as butyl ether; sykliset eetterit, kuten tetrahydro-furaani tai dioksaani; cyclic ethers such as tetrahydro-furan or dioxane; sulfoksidit, kuten dimetyylisulfok-sidi; sulfoxides such as dimetyylisulfok-oxide; tertiääriset happoamidit, kuten dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni tai heksametyylifosforihappotriamidi; tertiary acid amides, such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide; 20 alifaattiset alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropa- noli, amyylialkoholi tai tert-butanoli; 20 aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, amyl or tert-butanol; sykloalifaattiset hiilivedyt, kuten sykloheksaani jne. Voidaan käyttää myös mainittujen liuottimien vesiseoksia. cycloaliphatic hydrocarbons such as cyclohexane, etc. may also be used mixtures of the solvents mentioned water. Reaktio suoritetaan usein käytetyn liuottimen tai dispergointiväliaineen pa-25 lautusjäähdytyslämpötilassa. The reaction is carried out in a solvent or dispersing medium is often used PA-25 reflux temperature. Alkylointireaktiokomponent- teja käytetään usein ylimäärin. Alkylointireaktiokomponent- Teja is often used in excess. Alkylointi voidaan suorittaa myös tetra-alkyyliammoniumsuolojen (erityisesti halo-genidit) läsnäollessa yhdessä alkalihydroksidien kanssa lämpötilassa 20 - 80 °C aproottisessa liuottimessa, kuten 30 kloroformissa tai metyleenikloridissa. The alkylation can also be carried tetraalkylammonium salts (in particular halo-halides) in the presence of alkali metal hydroxides in combination with the temperature of 20-80 ° C in an aprotic solvent such as chloroform or methylene chloride to 30. Aproottisina liuot timina tulevat erityisesti kysymykseen tertiääriset amidit (dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni tai heksametyy-lifosforihappotriamidi) dimetyylisulfoksidi, asetonitrii-li, dimetoksietaani, asetoni tai tetrahydrofuraani. Aprotic solvent recycle ab- sorbers question are, in particular tertiary amides (dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or heksametyy-lifosforihappotriamidi), dimethyl sulfoxide, asetonitrii-yl, dimethoxyethane, acetone, or tetrahydrofuran.
35 Asyloitaessa kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, jois sa R3 on vety, liitetään esimerkiksi C3_6-sykloalkyyliryh-mällä substituoitu C2_6-alkanoyyliryhmä tai karb-C1.6-alkok- 13 84062 siryhmä. 35 acylation of a compound of formula I, ern sa R ​​3 is hydrogen, C 3-6 connected, for example by sykloalkyyliryh-substituted C 2-6 alkanoyl group or a carboxylic-C1-6-alkoxy groups at the 13, 84062. Tällöin menetellään sinänsä tunnetulla tavalla, edullisesti käytetään karb-C1.6-alkoksihalogenideja (tai vastaavia anhydridejä) tai C2_6-alkanoyylihalogenideja (tai vastaavia anhydridejä), joiden alkanoyyliryhmä voi myös 5 olla substituoitu C3_6-sykloalkyyliryhmällä. The procedure is then in a known manner, preferably used carboxylic-C 1-6 alkoxy halides (or the corresponding anhydrides), or C2-6 alkanoyl (or the corresponding anhydrides) with 5 alkanoyl group may also be substituted by a C3-6 cycloalkyl group. Reaktiolämpö-tila on edullisesti 30 - 120 °C. Heat the reaction space is preferably 30 - 120 ° C.
Alkylointi ja asylointi voidaan haluttaessa suorittaa myös siten, että ensin valmistetaan alkyloitavasta tai asyloitavasta yhdisteestä alkaliyhdiste (esimerkiksi nat-10 rium-, kalium- tai myös litiumsuola) saattamalla alkyloi-tava tai asyloitava yhdiste reagoimaan inertissä liuotti-messa, kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, bentsee-nissä tai tolueenissa alkalimetallin, alkalihydroksidin tai alkaliamidin (erityisesti natriumin tai natriumyhdis-15 teiden kanssa) tai butyylilitiumin kanssa lämpötilassa 0 -150 °C ja lisäämällä sitten alkyloiva aine. The alkylation and the acylation may optionally be carried out in such a way that firstly alkylated or acylated compound of alkali compound (e.g., NAT-10, potassium or also lithium salt) by reacting the alkylating-be or acylated compound in an inert solubilized-solvent such as dioxane, dimethylformamide, bentsee -nissä or toluene, an alkali metal, alkali hydroxide or alkali amide (especially sodium or with natriumyhdis road-15) or butyl lithium at a temperature of 0 to 150 ° C, and then adding the alkylating agent.
Esitettyjen alkylointi- ja asylointiaineiden sijasta voidaan käyttää myös muita kemiassa käytettyjä kemiallisesti samanarvoisia aineita [kts. Presented, instead of the alkylation and other acylating agents used in chemistry can be used to chemically equivalent agents [see Fig. esimerkiksi myös LF 20 ja Mary Fieser; for example also LF and Mary Fieser 20; "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, voi. "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, Vol. 1, sivut 1 303 - 1 304 ja voi. 1, pages 1 303 - 1 and 304 vol. 2, sivu 471]. 2, page 471].
2. ) Kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa R3 on vety, voidaan liittää esimerkiksi C3.6-alkenyyliryhmiä, joiden 25 kaksoissidoksen viereisessä asemassa on C1.6-alkyylikarbo- nyyliryhmä, karb-Cj.6-alkoksiryhmä tai bentsoyyliryhmä. 2.) The compounds of formula I in which R3 is hydrogen, can be connected to, for example, C3-6 alkenyl groups, the position adjacent to the double bond of 25 is a C 1-6 alkylcarbonyl group, a carboxylic-Cj.6 alkoxy group or a benzoyl group. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa lämpötilassa 20 - 150 °C. This reaction can be carried out in a solvent at a temperature of 20 - 150 ° C. Liuottimiksi sopivat esimerkiksi C1.6-alkanolit, alifaattiset tyydyttyneet eetterit, aromaattiset hiilive-30 dyt (bentseeni, tolueeni tai ksyleeni) tai klooratut alifaattiset hiilivedyt (metyleenikloridi, kloroformi tai dikloorietaani). Examples of suitable solvents are C1-6-alkanols, saturated aliphatic ethers, aromatic hydrocarbons and 30 DYT (benzene, toluene or xylene) or a chlorinated aliphatic hydrocarbons (methylene chloride, chloroform or dichloroethane).
3. ) Sellaisiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa R3 on metyyliryhmä, voidaan liittää karb-C^g-alkoksiryhmä 35 reaktiolla halogeenimuurahaishappo-C^-alkyyliesterin tai fosgeenin kanssa ja suorittamalla sitten reaktio C1.6-alka-nolin kanssa. 3.) Such compounds of formula I in which R 3 is a methyl group, can be attached to carboxylic-C ^ g-alkoxy group by reaction with a halogenoformic 35-C ^ alkyl ester or phosgene, and then carrying out the reaction with C 1-6 leg-Nolin. Edullisesti käytetään kloorimuurahaishappo- 14 84062 C^-alkyyliestereitä (esimerkiksi kloorimuurahaishappoetyy-liesteriä). Preferably, a kloorimuurahaishappo- 14 84062 C ^ alkyl ester (e.g., kloorimuurahaishappoetyy-ester).
Nämä reaktiot suoritetaan liuottimessa tai suspen-dointiväliaineessa tai ilman tällaista väliainetta lämpö-5 tilassa 20 - 180 °C, edullisesti 40 - 120 °C. These reactions are carried out in a solvent or suspen-dointiväliaineessa or without such medium heat mode-5 20 - 180 ° C, preferably 40 - 120 ° C. Liuottimina näissä reaktioissa tulevat kysymykseen esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt (tolueeni tai ksyleeni) tai klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi. Suitable solvents for these reactions are, for example, aromatic hydrocarbons (toluene or xylene) or a chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform.
4. ) Jos kaavan I mukaisissa yhdisteissä R3 on karb-Cj.g-10 alkoksiryhmä tai C2_6-alkanoyyliryhmä (joka on mahdollisesti substituoitu sykloalkyyliryhmällä), niin nämä ryhmät voidaan lohkaista solvolyyttisesti, jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on vety. 4) If a compound of formula I, R 3 is a carboxylic-10-C₁-C₆ alkoxy group or a C2-6 alkanoyl group (which is optionally substituted with a cycloalkyl group), these groups can be cleaved solvolytically, to give compounds of formula I wherein R3 is hydrogen. Tämä lohkaisu suoritetaan tunnetulla tavalla, esimerkiksi saippuoimalla ha-15 polla (mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo tai erityisesti väkevä halogeenivetyhappo, kuten HBr/jää-etikka) tai emäksisillä aineilla (kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, alkalien vesiliuokset, alkalien alkoholi-liuokset tai NH3-vesiliuos) lämpötilassa 10 - 150 °C, eri-20 tyisesti 100 °C. This cleavage is carried out in a known manner, for example by saponification of HA-15 with acid (mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or, in particular concentrated hydrohalic acid such as HBr / ice vinegar) or alkaline agents (potassium carbonate, sodium carbonate, alkali aqueous solutions of alkali alcohol solution or NH3 water solution ) at a temperature of 10 - 150 ° C, various particular 20 to 100 ° C. Jos R3 on ryhmä S' ja S' on solvolyyttisesti poistettavissa oleva suojaryhmä (esimerkiksi tri-fluoriasetyyliryhmä, trityyliryhmä, p-tolueenisulfonyyli-ryhmä, formyyliryhmä, tert-butyylioksikarbonyyliryhmä, tms.), niin tämä ryhmä poistetaan samalla tavalla. If R3 is the group S 'and S' is a solvolytically removable protecting group (for example, tri-fluoriasetyyliryhmä, a trityl group, a p-toluenesulfonyl group, a formyl group, a tert-butoxycarbonyl group, etc.), This group is removed in the same manner.
25 Jos R3 on bentsyyliryhmä, o-fenyylietyyliryhmä tai ryhmä S', joka on tavallinen hydraamalla poistettavissa oleva suojaryhmä, niin suojaryhmä poistetaan tarkoituksenmukaisesti katalyyttisesti hydraamalla tavanomaisen hyd-rauskatalysaattorin läsnäollessa, erityisesti palladium-30 katalysaattorien, platinaoksidin tai myös Raney-nikkeli-katalysaattorin läsnäollessa liuottimessa tai suspendoin-tiväliaineessa, mahdollisesti korotetussa paineessa lämpötilassa 20 - 100 °C, erityisesti 40 - 80 °C. 25 If R 3 is a benzyl group, o-phenylethyl group or a group S ', which is a standard hydrogenation removable protecting group, the protecting group is removed conveniently by catalytic hydrogenation of conventional hydroxypropylmethyl-catalyst in the presence of catalyst, in particular palladium-on-30 catalysts, platinum oxide or the Raney-nickel catalyst in a solvent or suspending customs-mediums, optionally at elevated pressure at a temperature of 20 - 100 ° C, especially 40 - 80 ° C. Liuottimina tai suspendointiväliaineina tulevat kysymykseen esimerkik-35 si vesi, alemmat alifaattiset alkoholit, sykliset eetterit, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani, alifaattiset eetterit, dimetyyliformamidi jne. ja näiden seokset. As solvents or suspension mediums come into question sample at-35 si, water, lower aliphatic alcohols, cyclic ethers, such as dioxane or tetrahydrofuran, aliphatic ethers, dimethylformamide, etc., and mixtures thereof. Suo- is 84062 jaryhminä, jotka voidaan poistaa hydrogenolyysillä, tulevat kysymykseen esimerkiksi α-aryylialkyyliryhmä, bentsee-nirenkaaseen substituoidut bentsyyliryhmät (p-bromi- tai p-nitrobentsyyliryhmä) ja aralkoksikarbonyyliryhmät, kuten 5 karbobentsoksiryhmä tai karbobentsotioryhmä. 84062 protecting group is protected, which can be removed by hydrogenolysis, are, for example α-arylalkyl group, substituted bentsee nirenkaaseen-benzyl (p-bromo or p-nitrobenzyl group) and aralkoxycarbonyl groups, carbobenzoxy groups, such as 5 or karbobentsotioryhmä.
Suojaryhminä S' tulevat kysymykseen erityisesti peptidisynteesissä käytetyt tavalliset suojaryhmät [Tämän suhteen viitataan mm. As protecting groups S 'are, in particular ordinary protective groups used in peptide synthesis [In this respect, reference is made to mm. Jesse P. Greenstein* in ja Milton Wi-nitz'in teokseen "Chemistry of Amino Acids", New York, 10 1961; Jesse P. Greenstein and Milton * in Wi-nitz'in book "Chemistry of Amino Acids", New York, October 1961; John Wiley and Sons, Inc., Vol. 2, esimerkiksi sivu 883 ja seuraavat sivut]. John Wiley and Sons, Inc., Vol. 2, for example page 883 et seq].
5. ) Jos yksi ryhmistä Rx ja R2 tai molemmat tarkoittavat nitroryhmää, niin nitroryhmä voidaan pelkistää vastaavaksi aminoryhmäksi. 5.) If one of Rx and R2, or both represent a nitro group, the nitro group can be reduced to the corresponding amino group. Pelkistys suoritetaan erityisesti katalyyt- 15 tisesti hydraamalla. The reduction is carried out in particular by catalytic hydrogenation with 15 matically. Katalysaattoreina tulevat kysymykseen esimerkiksi Raney-nikkeli, jalometallit, kuten palladium ja platina sekä näiden yhdisteet, jotka katalysaattorit voivat olla kantaja-aineella, esimerkiksi bariumsulfaatil-la, kalsiumsulfaatilla jne. Nitroryhmän hydraus suorite-20 taan edullisesti lämpötilassa 20 ~ 80 °C ja paineessa noin 490 - 4 900 kPa liuottimessa, esimerkiksi alkoholeissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa jne. Joissakin tapauksissa saattaa pelkistettyjen yhdisteiden eristämisen kannalta olla edullista, jos hydrattavaan seokseen lisätään 25 alussa kuivausainetta, kuten vedetöntä natrium- tai magnesiumsulfaattia. Catalysts are, for example Raney nickel, noble metals such as palladium and platinum, and their compounds, the catalysts can be a carrier substance, for example bariumsulfaatil-la, calcium sulfate, etc. of the nitro group hydrogenation is carried out 20 is preferably at a temperature of 20 ~ 80 ° C and a pressure of about 490 -. 4 900 kPa in a solvent, such as alcohols, dioxane, tetrahydrofuran, etc. in some cases, the use of reduced isolation of the compounds to be advantageous if the mixture to be hydrogenated is added to 25 at the beginning of a drying agent such as anhydrous sodium or magnesium sulfate. Pelkistys voidaan kuitenkin suorittaa myös vedyllä in statu nascendi, esimerkiksi sinkki/kloorivety-happo-, tina/kloorivetyhappo- tai rauta/kloorivetyhappo-seoksella tai rikkivedyn suoloilla alkoholi/vesi-seoksessa 30 noin 70 - noin 120 °C:ssa tai aktivoidulla alumiinilla vesipitoisessa eetterissä 20 - 40 °C:ssa, tai tina(II)klori-di/kloorivetyhapolla. The reduction can also be carried out with hydrogen in statu nascendi, for example zinc / hydrochloric-acid, tin / hydrochloric acid or iron / hydrochloric acid mixture or with hydrogen sulfide salts of an alcohol / water mixture 30 of about 70 - about 120 ° C, or with activated aluminum in aqueous ether 20-40 ° C, or a tin (II) Chlorine-chloride / hydrochloric acid.
6. ) Pyridiinirenkaassa olevat aktivoidut halogeeniato-mit voidaan korvata esimerkiksi muilla ryhmillä, kuten 35 aminoryhmällä, joka on mahdollisesti substituoitu fenyyli-tai halogeenibentsyyli- tai fenyyli-C:_4-alkyyliryhmällä. 6) the pyridine ring a halogen-activated what may be replaced with other groups, such as the 35 amino which is optionally substituted phenyl or halobenzyl, or phenyl-C, _4-alkyl group. Tämä reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi inertissä 16 84062 liuottimessa tai suspendointiväliaineessa, kuten tetrahyd-rofuraanissa, dioksaanissa, alemmassa alkanolissa (etanoli tai n-propanoli), dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyli-formamidissa, tai myös käyttäen ylimäärin emäksistä reak-5 tion osanottajaa, lämpötilassa 50 - 200 °C, edullisesti 80 - 130 °C. This reaction can be carried out in an inert 16 84062 a solvent or suspending medium, such as tetrahydro-rofuraanissa, dioxane, lower alkanol (ethanol or n-propanol), dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide, or also using bases excess reak-5 State participants, at a temperature of 50 - 200 ° C, preferably 80 - 130 ° C. Tällöin voidaan lisätä happoa sitovia aineita, kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, kalsiumkar-bonaattia tai ei-kvaternisoivia tertiäärisiä amiineja, kuten di-isopropyylimetyyliamiinia. This makes it possible to add an acid-binding agents, such as potassium carbonate, sodium carbonate, of calcium carbonate or non-quaternizing tertiary amines, such as di-methylamine. Soveltuvia tähän ovat 10 pyridiinirenkaan 3-, 4- tai 5-asemassa olevat halogeeni-atomit silloin, kun ne ovat esimerkiksi nitroryhmän aktivoimia. Suitable for this are the pyridine ring 10 3-, 4- or 5-position of the halogen atoms, when they are, for example, a nitro group activated.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi amiinioksideiksi (esimerkiksi hapettamalla N-atomi, 15 johon R3 on liittynyt) ja/tai pyridiini-N-oksideiksi esimerkiksi inertissä liuottimessa, kuten kloroformissa tai muissa kloorihiilivedyissä, bentseenissä, tolueenissa, asetonissa, laimeassa etikkahapossa tai etyyliasetaatissa vetyperoksidin tai tavallisen alifaattisen tai aromaatti-20 sen perhapon (peretikkahappo, perbentsoehappo tai m-kloo-ribentsoperhappo) tai vetyperoksidin muiden monosubstituu-tiotuotteiden, kuten alkaliperoksidien tai alkyyliperoksi-dien (esim. tert-butyyliperoksidi) avulla lämpötilassa 0 -150 °C, edullisesti 0 - 100 °C. Compounds of formula I can be converted into the corresponding amine oxides (for example, oxidation with N-atom 15 in which R 3 is attached), and / or a pyridine-N-oxides, for example, in an inert solvent such as chloroform or other chlorohydrocarbons, benzene, toluene, acetone, dilute acetic acid or ethyl acetate with hydrogen peroxide or an ordinary aliphatic or aromatic-20 was peracid (peracetic acid, perbenzoic acid or m-chloro-ribentsoperhappo) or other hydrogen peroxide-monosubstituu, aggregation, such as alkaline peroxide and alkylperoxy-diene (e.g. tert-butyl) using a temperature of 0 to 150 ° C, preferably 0 - 100 ° C. Jos X on S, saadaan aluksi 25 vastaavia sulfoksideja tai sulfoneja. If X is S, a first 25 corresponding sulfoxides or sulfones. Nämä voidaan sitten helposti hapettaa amiinioksideiksi. These can then be readily oxidized to the amine oxide.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on rikkiato-mi, voidaan samoin muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla hapettamalla sellaisiksi yhdisteiksi, joissa X on SO tai S02. The compounds of formula I wherein X is rikkiato-mi, may also be converted in a known manner by oxidation to compounds wherein X is SO or S02. 30 Hapettimina voidaan hyvällä menestyksellä käyttää esimerkiksi vetyperoksidia, dityppitetroksidia, kaliumpermanganaattia, perhappoja (esimerkiksi bentsoperhappo, ftaalimo-noperhappo tai peretikkahappo), typpihappoa, kromihappoa tai muita tunnettuja hapettimia. 30 oxidizing agent can be successfully used, for example, hydrogen peroxide, dinitrogen tetroxide, potassium permanganate, peracids (for example bentsoperhappo, ftaalimo-noperhappo or peracetic acid), nitric acid, chromic acid or other oxidizing agents known in the art. Hapetus suoritetaan tar-35 koituksenmukaisesti veden tai liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi alkoholien, etikkahapon (jääetikka), etyyliasetaatin, bentseenin, asetonin tai kloroformin läsnäol- 17 84062 lessa. The oxidation is carried out in the tar 35 suitably water or presence of a solvent, such as alcohols, acetic acid (glacial), ethyl acetate, in the presence of benzene, acetone and chloroform 17 84062 Lessa. Erityisen sopivia ovat alemmat alkoholit, esimerkiksi metanoli tai myös etikkahappo. Particularly suitable are lower alcohols, such as methanol or in acetic acid. Kun hapetus suoritetaan 30-%:isella vetyperoksidilla, perhapoilla, typpihapolla tai typpidioksidilla jäähdyttäen, esimerkiksi lämpö-5 tiloissa -20 - +20 °C, saadaan yleensä päätuotteena vastaava sulfoksidi ja vähäisiä määriä sulfonia sivutuotteena. When the oxidation is carried out at 30 -% hydrogen peroxide, peracids, Nitrogen dioxide or nitric acid under cooling, for example, heat-five modes -20 - 20 ° C, the major product is usually the corresponding sulfoxide and sulfone minor amounts of by-product. Vastaavia sulfoksideja voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa X on S, hapettamalla kromihapolla (esimerkiksi etikkahappoisessa liuoksessa lämpötilassa 10 50 - 100 °C), hapettamalla esimerkiksi jodibentseenillä tai käsittelemällä bromilla (esimerkiksi halogeenihiilivedys-sä, kuten kloroformissa tai hiilitetrakloridissa jäähdyttäen) ja sen jälkeen hydrolysoimalla dibromijohdannainen vedellä tai laimealla alkaliliuoksella. Similar sulfoxides may be prepared from compounds of formula I wherein X is S by oxidation with chromic acid (e.g., acetic acid medium at a temperature of 10 50 - 100 ° C), oxidation of, for example, iodobenzene or by treatment with bromine (for example halogeenihiilivedys-SA, such as chloroform or carbon tetrachloride-cooling) followed by dibromijohdannainen hydrolyzing with water or dilute alkali solution. Muita reaktio-olo-15 suhteita sekä muita hapettimia on esitetty esimerkiksi teoksessa Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band IX (1955), sivuilla 211 - 218. On myös mahdollista hapettaa kaavan I mukaiset sulfidit (X on S) dimetyylisul-foksidilla korotetussa lämpötilassa (150 - 180 °C) julkai-20 sussa J. Org. Other reaction relationships living-15, as well as other oxidants are described, for example in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume IX (1955), pages 211 - 218. It is also possible to oxidize the sulfides of Formula I (X is S) dimetyylisul-sulfoxide at elevated temperature (150 - 180 ° C) published 20 in J. Org. Chem. Chem. 23 (1958), sivuilla 2 028 - 2 029 kuvatulla menetelmällä. 23 (1958), pages 028 2 - 029 2 by the method described.
Saadut sulfonit ja sulfoksidit voidaan erottaa tavanomaisilla erotusmenetelmillä, esimerkiksi kromatogra-foimalla silikageelikolonnissa. sulfones and sulfoxides obtained can be separated by conventional separation methods, for example chromatographic-pressure chromatography on a silica gel column.
25 Vahvemmilla hapettimilla, kuten esimerkiksi kalium permanganaatilla etikkahappo- tai vesipitoisessa rikkihap-poliuoksessa lämpötiloissa 50 - 100 °C saadaan vastaava sulfoni suuremmalla saannolla tai päätuotteena. 25 The stronger oxidants such as potassium permanganate in acetic acid or an aqueous sulfuric-acid solution at temperatures of 50 - 100 ° C gives the corresponding sulfone higher yield and the major product. Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on S tai SO, hapetus voi-30 daan suorittaa myös esimerkiksi vetyperoksidilla tai perhapoilla korkeammissa lämpötiloissa, esimerkiksi 80 - 120 °C:ssa (etikkahappopitoisessa liuoksessa tai jääetikassa ja etikkahappoanhydridissä fosforihapon tai muun tähän tarkoitukseen sopivan inertin aineen läsnäollessa), kromiha-35 polla, anodisella hapetuksella tai mahdollisesti myös nat-riumhypokloriittiliuoksella [kts. the compounds of formula I wherein X is S or SO, oxidation can 30 be carried out, for example, hydrogen peroxide or peracids at higher temperatures, for example 80 - 120 ° C (etikkahappopitoisessa in solution or in glacial acetic acid and acetic anhydride of phosphoric acid or other that purpose a suitable inert in the presence of ), kromiha-35 acid, anodic oxidation or any NAT-riumhypokloriittiliuoksella [see Fig. Houben-Weyl, Methoden 18 84062 der organischen Chemie, Band IX (1955), sivut 227 - 231], On myös mahdollista hapettaa orgaanisella vetyperoksidilla (esimerkiksi alkyylihydroperoksidit, kuten tert-butyyli-hydroperoksidi) vanadiini-, molybdeeni- tai titaaniyhdis-5 teiden (esimerkiksi mainittujen metallien oksidit, kuten molybdeenidioksidi tai vanadiinipentoksidi) läsnäollessa orgaanisissa liuottimissa, kuten aromaattisissa hiilivedyissä (bentseeni), alkanoleissa (etanoli) tai alifaattis-ten karboksyylihappojen estereissä alkanolien kanssa 10 (etyyliasetaatti) lämpötilassa 40 - 120 °C, edullisesti 50 - 80 °C, julkaisussa Angewandte Chemie 78 (1966), sivu 937 kuvatulla tavalla. Houben-Weyl, Methoden der organischen 18 84062 Chemie, Volume IX (1955), pages 227 - 231] It is also possible to oxidize an organic peroxide (e.g., alkyl hydroperoxides such as tert-butyl hydroperoxide), vanadium, molybdenum, or five-road titaaniyhdis (for example, mentioned metal oxides such as molybdeenidioksidi or vanadium) in the presence of organic solvents such as aromatic hydrocarbons (benzene), alkanols (ethanol) or an aliphatic-of carboxylic esters with alkanols 10 (ethyl acetate) at a temperature of 40 - 120 ° C, preferably 50 - 80 ° C., Angewandte Chemie 78 (1966), page 937 described above.
Sellaiset kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa on asymmetrisiä hiiliatomeja ja jotka tavallisesti saadaan 15 rasemaatteina, voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi käyttäen optisesti aktiivista happoa, jakaa optisesti aktiivisiksi isomeereiksi. Such compounds of formula 1, which have asymmetric carbon atoms and are generally obtained as racemates 15 can be a per se known manner, for example using an optically active acid, split into optically active isomers. On myös mahdollista alunperin käyttää optisesti aktiivista lähtöainetta, jolloin lopputuotteena saadaan vastaavaa optisesti aktiivista tai 20 diastereomeeristä muotoa. It is also possible initially to use an optically active starting material, the final product will be the corresponding optically active or diastereomeric form 20.
Esillä olevan keksinnön suojapiiriin kuuluvat siten myös D- ja L-muoto sekä DL-seos siinä tapauksessa, että kaavan I mukaisessa yhdisteessä on asymmetrinen C-atomi, ja siinä tapauksessa, että asymmetrisiä C-atomeja on kaksi 25 tai useampia, myös vastaavat diastereomeeriset muodot. within the scope of the present invention thus also D- and L-form and DL-mixture in the event that the compound of formula I has an asymmetric carbon atom, and in the case of asymmetric C-atoms have two, 25 or more, also the corresponding diastereomeric forms of .
Valmistusolosuhteista ja lähtöaineista riippuen kaavan I mukaiset lopputuotteet saadaan vapaassa muodossa tai suolojensa muodossa. Depending on the preparation conditions and the starting materials the end products of the formula I obtained in free form or in the form of their salts. Lopputuotteiden suolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi alkalilla 30 tai ioninvaihtajilla jälleen emäksiksi. The end product salts can be converted in a known manner, for example with alkali or ion exchanger back to 30 bases. Viime mainituista voidaan reaktiolla orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, erityisesti sellaisten happojen kanssa, jotka soveltuvat terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostamiseen, valmistaa suoloja. The last mentioned reaction may be organic or inorganic acids, in particular those acids which are suitable for forming therapeutically usable salts, salts are prepared. Tällaisista hapoista mainit-35 takoon esimerkkeinä halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosfo- rihapot, typpihappo, perkloorihappo, orgaaniset alisykli-seen, aromaattiseen tai heterosykliseen sarjaan kuuluvat 19 84062 mono-, di- tai trikarboksyylihapot sekä sulfonihapot. Such acids Mainit-35 Takoon for example hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, organic alicyclic ring, aromatic or heterocyclic series include 19 84062, mono-, di- or tri-carboxylic acids and sulfonic acids. Esimerkkejä näistä ovat muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, as-korbiini-, maleiini-, fumaari-, hydroksimaleiini- tai pa-5 lorypälehappo; Examples thereof include formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, as-korbiini-, maleic, fumaric, hydroxymaleic or PA-5 lorypälehappo; fenyylietikka-, bentsoe-, p-aminosalisyy- li-, emboni-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksi-etaanisulfoni-, halogeenibentseenisulfoni-, tolueenisulfo-ni-, naftaleenisulfoni- tai sulfaniilihappo tai myös 8-klooriteofylliini. phenylacetic, benzoic, p-aminosalisyy- further, embonic, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxy-ethanesulfonic, halogenbenzenesulfonic, toluenesulfonic, Ni, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid or the 8-klooriteofylliini.
10 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sopivat farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen. The compounds of the 10 invention are suitable for the manufacture of pharmaceutical preparations. Farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampaa keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä. The pharmaceutical compositions may contain one or more of the compounds prepared in accordance with the present invention. Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen voidaan käyttää tavanomaisia far-15 maseuttisia kantaja- ja apuaineita. the manufacture of pharmaceutical preparations the conventional far-15 in the pharmaceutical carriers and excipients may be used.
Yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi enteraalises-ti, parenteraalisesti (esimerkiksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti) tai oraalisesti. The compounds can be administered, for example enteraalises-acetate, parenterally (for example intravenously, intramuscularly or subcutaneously) or orally.
Annostus voi tapahtua esimerkiksi tablettien, kap-20 selien, pillerien, drageiden, lääkepuikkojen tai laastarien muodossa. The dosage may take the form of tablets, cape-20 shafts, pills, dragees, suppositories or patches form. Nestemäisinä valmisteina tulevat kysymykseen esimerkiksi öljy- tai vesiliuokset tai -suspensiot (esimerkiksi seesam- tai oliiviöljyyn valmistetut), emulsiot, tai injektoitavat vesi- tai öljyliuokset tai -sus-25 pensiot. As liquid preparations are, for example oily or aqueous solutions or suspensions (such as olive oil, sesame oil or prepared), emulsions, or injectable aqueous or oily solutions or suspensions -sus-25. Lisäksi voidaan valmistaa esimerkiksi kuiva-ampulleja, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti valmistettua kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin kuiva-ampullin sisältö ennen käyttöä liuotetaan esimerkiksi veteen, fysiologiseen keittosuolaliuokseen tai sekoitetaan fysiolo-30 gisen keittosuolaliuoksen kanssa ja liuotetaan esimerkiksi dimetyylisulfoksidiin. In addition, for example, by dry ampoules, which contain a compound of formula I prepared in accordance with the invention compound, wherein the content of the powder ampoule is dissolved before use, for example, water, physiological saline or mixed with fysiolo-30 gisen saline solution and are dissolved in dimethyl sulfoxide.
Farmakologiset vertailukoetulokset 1. Haffner-testl Pharmacological vertailukoetulokset 1. Haffner-testl
Kokeet suoritettiin nojautuen julkaisuun F. Haff-35 ner, Dtsch. The tests were conducted with reference to the publication F. Haff-35 ner, Dtsch. Med. Med. Wschr. Wschr. 55, s. 731, 1929; 55, p 731, 1929.; menetelmän C. Method C.
Bianchi ja J. Franceschini, Brit. Bianchi and Franceschini J., Brit. J. Pharmacol. J. Pharmacol. 9, s. 280, 1954, mukaan. 9, p. 280, 1954, according to.
20 B4062 20 B4062
Kivun aiheuttajana toimi suonenpuristin, joka oli asetettu hiirien hännänjuureen. Pain caused by work suonenpuristin, which was set at the root of the tail of mice. Testattavat yhdisteet annettiin suun kautta yhdessä kantaja-aineen Methocel (kaupallinen metyyliselluloosapohjäinen kantaja-aine) kanssa 5 vesipitoisen suspension muodossa. The test compounds were administered orally in combination with a carrier substance, Methocel (trade metyyliselluloosapohjäinen vehicle) 5 in the form of an aqueous suspension.
Eläinten lukumäärä, jotka 30 sekunnin kuluessa eivät näyttäneet kipureaktiota (pureminen puristimeen), ilmaistuna prosentteina ryhmän kokonaismäärästä, ilmaisi analgeettisen vaikutuksen ilmoitetuilla annoksilla. The number of animals who, within 30 seconds, the pain did not seem reaction (biting clamp), expressed as a percentage of the total group, expressed the analgesic effect of the indicated doses.
10 2. Sähköklputestl 10 2. Sähköklputestl
Nojautuen julkaisuun B. Blake et ai., Med. On the basis of Blake, B., et al., Med. exp. exp. 9, ss. 9, pp. 149 - 150, 1963, muutamia hiiriä vietiin tilaan, jossa niitä ärsytettiin pohjaristikon lävitse suorakulmavirral-la. 149 - 150, 1963, some of the mice were taken to the state in which they were stimulated through Slatted floors suorakulmavirral-la. Virran voimakkuutta lisättiin niin kauan kunnes eläi-15 met reagoivat äänin (kipuaaltoja). Power volume was added until the animal sk-15 meth react votes (pain waves).
Testattavat yhdisteet annettiin suun kautta yhdessä kantaja-aineen Methocel (kaupallinen metyyliselluloosapoh-jainen kantaja-aine) kanssa vesipitoisen suspension muodossa. The test compounds were administered orally in combination with a carrier substance, Methocel (trade-metyyliselluloosapoh-based carrier) in the form of an aqueous suspension. Kontrolliryhmä sisältää kulloinkin saman määrän 20 suspensiota, joka sisältää nyt kuitenkin vain Methocel 'iä. The control group in each case contains the same amount of the suspension 20, which now contains, however, only Methocel.
Aineiden analgeettinen vaikutus ilmoitetulla annoksella ilmaistiin prosentteina kipuaallon lisääntymisenä (yksikkönä mA) kontrolliryhmään verrattuna. The analgesic effect of the substances at the indicated doses expressed as a percentage of the increase in pain wavelength (unit is mA), compared to the control group.
25 Vertailuyhdisteenä D 1126 on käytetty hakijan DE- patenttijulkaisun 630 125 esimerkin 5 mukaista yhdistettä, joka on 2-(morfolinoetyylimerkapto)-6-klooripyridiini. As a reference 25 D 1126 used a compound of the applicant's DE patent No. 630 125 of Example 5, which is 2- (morfolinoetyylimerkapto) -6-chloropyridine.
Seuraavassa esitetystä taulukosta käy ilmi, että uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat oleellisesti anal-30 geettisesti tehokkaampia kuin tunnettu vertailuyhdiste D 1126. It is apparent that the novel compounds of formula I are shown in the following table substantially anal-30 geettisesti more effective than the known comparison compound D 1126.
21 84062 21 84062
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden analgeettinen vaikutus sähkökipu- ja Haffner-testissä ver-tailuyhdisteeseen D 1126 verrattuna 5 Yhdiste Sähkökiputesti Haffner-testi esi- annos annos merkistä mg/kg (%) mg/kg (%) n: o suun vaikutus suun vaikutus _Koodi_kautta kautta 10 D 1126 50 0 50 0 125 15 100 33 283 50 173 50 1 D 16 218 50 31 8 50 4 D 16 277 50 16 - - 15 5 D 16 903 - 71 50 6 D 16 904 - - 71 50 8 D 16 938 50 31 - 9 D 17 002 - - 50 20 10 D 17 092 - 50 60 20 12 D 16 222 50 50 - 13 D 16 294 87 50 29 50 14 D 16 300 50 14 100 50 15 D 16 481 14 50 - 16 D 16 586 10 50 14 50 25 17 D 17 244 50 23 50 80 18 D 17 256 50 16 50 100 19 D 17 298 18 50 10 50 20 D 17 299 50 14 50 30 21 D 17 379 50 20 50 30 30 23 D 16 949 3 50 4 50 24 D 18 050 50 18 50 20 25 D 17 003 50 19 20 50 26 D 16 819 20 43 20 20 27 D 17 104 9 50 12 50 35 28 D 17 114 13 50 11 50 29 D 17 166 50 10 50 50 30 D 17 180 5 50 7 50 22 84062 The analgesic effect of the compounds of the invention sähkökipu- and compared to Haffner test for comparing the reference compound D 1126 5 Compound electrical Pain Test Haffner test example a dose of about mg / Kg (%) mg / kg (%) No oral effect of oral effect _Koodi_kautta via 10 D 1126 50 0 50 0 125 15 100 33 283 50 173 50 1 D 16 218 50 31 8 50 4 D 16 277 50 16 - - 15 5 D 16 903 - 71 50 6 D 16 904 - - 71 50 8 D 16 938 50 31 - 9 D 17 002 - - 50 20 10 D 17 092 - 50 60 20 12 D 16 222 50 50 - 13 D 16 294 87 50 29 50 14 D 16 300 50 14 100 50 15 D 16 481 14 50 - 16 D 16 586 October 50 14 50 25 17 D 17 244 50 23 50 80 18 D 17 256 50 16 50 100 19 D 17 298 18 50 10 50 20 D 17 299 50 14 50 30 21 D 17 379 50 20 50 30 30 23 D 16 949 3 50 4 50 24 D 18 050 50 18 50 20 25 D 17 003 50 19 20 50 26 D 16 819 20 43 20 20 27 D 17 104 9 50 12 50 35 28 D 17 114 13 50 11 50 29 D 17 166 50 10 50 50 30 D 17 180 5 50 22 July 50 84 062
Yhdiste Sähkökiputesti Haffner-testi esi- annos annos merkistä mg/kg (%) mg/kg (%) n:o suun vaikutus suun vaikutus 5 _Koodi_kautta_kautta_ 31 D 17 183 50 54 50 40 32 D 17 240 50 25 50 30 33 D 17 242 7 50 11 50 34 D 17 243 6 50 8 50 10 35 D 17 251 10 50 10 50 36 D 17 254 8 50 6 50 37 D 17 255 50 30 - 38 D 17 259 8 50 50 70 39 D 17 260 50 44 50 10 15 40 D 17 261 50 21 50 10 41 D 17 295 32 50 9 50 42 D 17 348 11 50 17 50 44 D 17 356 9 50 12 50 45 D 17 384 20 50 22 50 20 46 D 17 168 25 50 33 50 47 D 17 030 50 22 - 48 D 17 031 50 18 50 30 49 D 17 007 11 50 7 50 50 D 16 818 7 50 7 50 25 51 D 16 949 3 50 4 50 52 D 17 097 20 30 20 67 53 D 17 258 10 50 50 90 54 D 17 355 49 50 39 50 56 D 18 086 50 12 - 30 57 D 16 948 50 28 - 58 D 17 002 - - 50 20 59 D 16 924 20 10 20 20 (sulfoksidi) D 16 928 20 37 20 20 35 (sulfoni) 23 84062 Compound electrical Pain Test Haffner test example a dose of about mg / Kg (%) mg / kg (%) No oral effect of oral effect of 5 _Koodi_kautta_kautta_ 31 D 17 183 50 54 50 40 32 D 17 240 50 25 50 30 33 D 17 242 7 50 11 50 34 D 17 243 6 50 8 50 10 35 D 17 251 10 50 10 50 36 D 17 254 8 50 6 50 37 D 17 255 50 30-38 D 17 259 August 50 50 70 39 D 17 260 50 44 50 10 15 40 D 17 261 50 21 50 10 41D 17 295 32 50 September 50 42 D 17 348 November 50 17 50 44 D 17 356 9 50 12 50 45 D 17 384 20 50 22 50 20 46 D 17 168 25 50 33 50 47 D 17 030 50 22-48 D 17 031 50 18 50 30 49 D 17 007 11 50 July 50 50 D 16 818 July 50 July 50 25 51 D 16 949 March 50 4 50 52 D 17 097 20 30 20 67 53 D 17 258 October 50 50 90 54 D 17 355 49 50 39 50 56 D 18 086 50 12-30 57 D 16 948 50 28 - 58 D 17 002 - - 50 20 59 D 16 924 20 10 20 20 (sulfoxide ) D 928 16 20 37 20 20 35 (sulfone) 23 84062
Taulukossa 1 esitettyjen esimerkkien 1-21 yleinen valmistusmenetelmä, jossa käytetään kaavan II mukaista lähtöainetta, jossa Z on halogeeniatomi (kloori): 5 0,05 mol 80-%:ista natriumhydridiä suspendoidaan noin 30 ml:aan ilmoitettua vedetöntä liuotinta (kts. taulukko 1). 1-21 General method for preparation of Examples shown in Table 1, wherein a starting material of the formula II wherein Z is a halogen atom (chlorine): 5 0.05 mol of 80 -% sodium hydride suspended in about 30 ml of a notified anhydrous solvent (see Table 1. ). Suspensioon tiputetaan huoneen lämpötilassa sekoittaen 0,04 mol vastaavaa kaavan III mukaista alkoholia (Y on OH) tai 0,05 mol vastaavaa kaavan III mukaista mer-10 kaptaania (Y on SH) mahdollisesti liuotettuna samaan liuottimeen. The suspension is added dropwise at room temperature with stirring 0.04 mol of the corresponding alcohol of formula III (Y is OH) or 0.05 mol of the corresponding compound of formula III with a 10-mer captan (Y is SH), optionally dissolved in the same solvent. Reaktio alkaa vetyä kehittäen. The reaction of hydrogen evolution begins. Seos kuumennetaan 60 °C:seen ja 0,05 mol NaH:ta liuotetaan kulloinkin käytettyyn liuottimeen. The mixture was heated to 60 ° C and 0.05 mole of NaH is dissolved in the solvent used in each case. Reaktion päätyttyä seokseen tiputetaan 0,05 mol vastaavaa klooripyridiiniä (mahdollisesti 15 samassa vedettömässä liuottimessa) edullisesti huoneen lämpötilassa ja reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen joitakin tunteja (3-6 tuntia) (merkaptaania käytettäessä kuumennetaan 80 - 100 °C:ssa). After the reaction mixture is added dropwise 0.05 mol of the corresponding chloropyridine (optionally 15 in the same anhydrous solvent), preferably at room temperature, and the reaction mixture was refluxed for a few hours (3-6 hours) (for the mercaptan is heated to 80 - 100 ° C). Jäähdyttämisen jälkeen hydrolysoidaan vedellä ja saatu vesiliuos uutetaan 20 useita kertoja dietyylieetterillä tai metyleenikloridillä. After cooling, hydrolyzed with water and the aqueous solution obtained is extracted with 20 several times with diethyl ether or methylene chloride. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin tislataan pois vakuumissa. The extract was dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent is distilled off in vacuo. Jatkokäsittely voidaan suorittaa kolmella eri tavalla: A) Jäännös puhdistetaan preparatiivisella pylväs- 25 kromatografiällä silikageelillä, minkä jälkeen mahdolli sesti muodostetaan suola esimerkiksi HCl/isopropanoli-liuoksen avulla. Further treatment may be carried out in three different ways: A) the residue was purified by preparative column chromatography on silica gel 25, after which render it potentially forming a salt, for example HCl / isopropanol solution means.
B) Puhdistus vakuumitislaamalla ja mahdollisesti suolanmuodostuksella samoin kuin kohdassa A). B) Purification by vacuum distillation and optionally salt formation as well as in A).
30 C) Jos saatu jäännös sisältää vain vähän epäpuh tauksia, voidaan suola muodostaa ilman edeltävää puhdistustoimenpidettä. 30 C) If the resulting residue contains few impuri- measurements, the salt can be formed without pre-cleaning operation. Tavallisesti jäännös liuotetaan isopro-panoliin ja liuokseen lisätään HCl/isopropanoliliuosta. Normally, the residue is dissolved in isopropanol, and panoliin added to the solution of HCl / isopropanol solution.
Kiteytynyt suola suodatetaan ja kiteytetään uudel-35 leen liuottimesta. The crystallized salt is filtered and re-crystallized from 35 Lee solvent.
Näin valmistetut, seuraavan kaavan mukaiset yhdis teet 24 84062 Thus prepared, in accordance with the following formula yhdis making 24 84062
Ri 5 R 5
RrtNA /(CH2)nX RrtNA / (CH 2) n X
X-Alk-( n_CH3 \cH ) / λ m 10 on koottu taulukkoon 1. X-Alk- (n_CH3 \ ​​cH) / λ m 10 are summarized in Table 1.
25 84062 c υυουυυυ 3 Π 3 25 84062 c υυουυυυ 3 Π 3
rW OOOOOOO rW ooOOOoo
.¾ r* ro vo m co ^ vo TJ .¾ r * ro vo vo ^ m co, TJ
Π CO go CO r— XT r- zz nt— i— τ- t- r- t- CM fo HIIIIIII Γ-, 2 >x> oho oo h γ? Π go CO CO r XT zz r i nt τ- t f o r t CM HIIIIIII Γ- 2> x> oo oops γ h? ΟΟΟΟΓΟτ— Ti*VOr- Π ΟΟΟΟΓΟτ- Ti VOR Π *
8 - ^ ^ ^ -HM 8 - ^ ^ ^ -HM
Si 3 ^ S ^ 3
K CO g H K CO g of H
(0 3 4-) « I ό $ i wc “ ^ £ "g Ή (3 4- 0) «i $ i toilet ό" ^ £ "G Ή
Sciu uuuuuuu τ' & . Sciu uuuuuuu τ '&.
-P <D <D rH -P <D <D r H
ε ° 9 ° " :« ^ U :3 ^ < ε ε ° to 9 ° "« ^ U ^ 3 <ε
cNT-mn-^rocN Q CNT-MN ^ Q rocN
, ε ••ι , Ε •• ι
^ -HX ^ -HX
0 'S 3 X -H < M 6 _ 3 (0 :m 0 'H S 3 X <6 _ M 3 (0: m
\ BS \ BS
1 £ " c (N fO O «NO T- <N ·γ4«- ** rH (0 >i 05 >i +J 4-) 4-1 1 £ 'c (n f o O «NO T <N · γ4« - ** r H (0> i 05> i + J 4) 4-1
(N <UH (N <UH
^ „ * ξ I ^ 'I * ξ
§ ,,5,50. § ,, 5.50. ^ « fe — ^ «Fe -
OOOOOOO § X Ooooooo § X
·» o3 •H > Ό HHHW > -¾ om gCN >44 > · »O3 • H> Ό HHHW> -¾ om GCN> 44>
H QJ H QJ
ΓΜ I ? ΓΜ I? H B
pi tn κ k tc sc κ h mo through t k t c sc κ κ h mo
•rH • rH
H 03 >1 W >1 W 4-) Φ φ a) 03 H> W 1> W 4 1) Φ φ a)
h VVVVVYY * OVDVDVOVOCOVD Ό03 II io ε w HO o wm τ-ΓΜΠ^ιηνοι^· Sh W < 84062 26 h * VVVVVYY OVDVDVOVOCOVD Ό03 II io ε o HO w wm-τ ^ ΓΜΠ ιηνοι · Sh ^ W <84 062 26
ω ·η 5 5 8 3 υυυυϋυυ·Η^ΰ& ω · η May 5th March 8 υυυυϋυυ · ^ Η & ΰ
ö oooooo Ο -P ·—I -M ö oooooo · Ο -P -i -M
rS ° *” O CO Γ" 2* -y . ^ H r S * ° 'O CO Γ "2 * -y ^. H
rj m tj· co m in δ -P & ^ -¾ <N CM CM CM CM »- >H <0 'Π WQ . rj m ti · co m in δ ^ -P & -¾ <N CM CM CM CM »-> H <0 'Π WQ.
PIIIIIII (0 -HM · H mo vd ot— m cm i—I m1 E -ri m PIIIIIII (0 -HM mo · H vd ozone m cm I-i m1 E m -R
P <tr rr cm in t? P <tr rr cm in t? in 1-1 d - '"IJ 1-1 in the d - '' IJ
jg1 CM CM CM CM CM i— “<£ PG Η P jg1 CM CM CM CM CM i- "<£ Η PG P
S & > 5 H 4J fl P ΤΪ .V ·Η £ 44 S &> 5 H 4 J P fl ΤΪ .V · Η £ 44
I 2 4-JHC I 2 4-JHC
I 5-) CO C CD -Γ-, 3 =3 δ co ·η « R _§ ε QJ -Η AC o 35 Ills 2 ε ·η 3 §S o υ u υ u < u -r I s I 5) CO C CD -Γ-, 3 = three co δ · η 'R _§ ε QJ -Η AC No 35 Ills ε 2 · η 3 §S υ o υ u u <u r i s
'•P q ^ '3 ill! '• P q ^' 3 ill! I I
3 ha # % In 3 £ · +j ai ε cm cm cm :g Jj m cm ^ 'o if1 ^ ® 3 ha # £% In 3 + j · ε al cm cm cm cm g Jj m ^ 'o IF1 ^ ®
s5 II s5 II
•H >i ^ • H> i?
-RS -I -RS -I
_, >1 Ό -R i C CM CM CM g1 ^ O CM [9 II 3 _> 1 -R Ό C i CM CM CM CM O ^ g1 [9 II 3
H -rJ ö -U H -RJ o -U
-p £ oa) <w •H ** e—i rrt ™ % jg -p £ oa) <w • H ** e i-RRT ™ jg%
K >, -P K>, -P
MU -ft .¾ rH IIIII CM I g 3 C ffi -H ^ . FT mu .¾ rH CM IIIII I g of 3 C ffi ^ -H. u ό y u y ό
II -P II -P
X ooooowco cn .- nj R rJ > U t3 -h Q ·Η — rsi Q u> > fd E ^ O bT ft £5 ·* ma: m χ χ χ χ )h δ X ooooowco cn .- nj R rJ> U t 3 -h · Q Η - RSI Q u>> E fd ^ bT O 5 · ft £ * ma: m χ χ χ χ) δ H
t. ί H s. ί H
<0 cn 0 <Cn 0 0
•n -H • n -H
ι-H fd >i cn , S cn ^ fN 4-) Φ r—IQ rH rH rH rH Φ Φ 3 pT YYYYYYI 3 "0 coniDiovocox 'bra ie H & ι-H fd> i cn, cn ^ S f N 4) Φ r IQ rH rH rH rH Φ Φ 3 3 pT YYYYYYI "0 coniDiovocox 'H & bra ie
3 6 QW June 3 QW
Sj hpq jc Ε^έ3δ 00 Oi O r- CM ro M· g 0 27 8 4 0 6 2 I 1 ό cv ra ä mg in *H Ή ή d ω ε --h +j C -HQ) J. a) ;g -h - - 5d5 q Si HPQ jc ^ Ε έ3δ 00 O O M r CM ro · g August 27 0 4 0 6 1 2 L r s ό cv mg in H Ή ή d ω ε --h + j -HQ C) a J. ) g-h - - 5D5 q
n U -PUU rH U u u-hu-h -HC 9 -P -tree of the U U U U r H-hu-h -HC 9 -P
XO -POO ^ OOO -PO -P 4JJ-H4J -POO XO ^ OOO -PO -P 4JJ-H4J
3 n 4J r- oo o σ\ KO 4-) -P id :n3 1—ι Φ 3 the 4J r- oo o σ \ OR 4) -P id n3, 1-ι Φ
75 hd CO iHÖvo ct\ ro id in rd K Ή'd -P 75 HD CO iHÖvo ct \ ro id in rd K Ή'd -P
XH d H CSTjrH rH H d H d φ -P d >ί D CSTjrH H H r H H H d d d φ P> ί
Λ J <DI l>tl II Φ I <1) -H >1 Q <U Λ J <DI l> ts Φ I, II <1) -H> 1 Q <U
s, o I—I ΐΏ£ιη oo ri mh njiid-pu •S' hd oo h rl ίο σ> ng oi d S J4 0) -h ~ i—IP rH (N Ό rl H rHgr-HE UJ^i p, o I-I ΐΏ ιη oo £ ri njiid BR-pu • S 'HD oo h rl ίο σ> ng d O S J4 0) to h ~ r H i-IP (N Ό H rl rHgr RP-i ^ UJ
% -5 * 4H -5% * 4H
I :¾ -HC (d (0 I ¾ -HC (d (0
ω -id S3 4-J δ *η -P ω -id S3 4-J * δ P η
§ '9 -P a 0 in § '9 -P a 0 in
n ,5 ^ id g 3 H , 5 g id ^ 3H
m a3 uu mm uuakwh m uu? 3 mm uuakwh
21 j IIII 1 I 1 1 t 3 rH (d .jq -π 21j IIII I 1 1 1 3 T r H (d .jq -π
M -P rH M P r H
^ . ^.
c OJ ON IN ON <N CM Cvi -PQJ c OJ ON IN ON <N CM CVI -PQJ
B ω rH Ω B r H
E ° E °
Ό -H Ό -H
c CM CM (N IN CM CM CM -P Λ4 CM CM c (N, N CM CM CM -P Λ4
T3 H T3 H
1 3 ο ω ip March 1 ο ω pm
SIIII 1 II § I Siiii 1 § II I
I "q it 5 m *H £> Έ 3 3 o Q > % S* mm κ mmmm $ $ Γ So I "q it 5 m £ H> Έ March 3 o Q> S% * mm mmmm κ $ $ Γ So
ΓΟ rH (d rH E >1 « rHi—IpdÖMrHrH Jj1 2] ΓΟ Rh (D r H E> 1 «RHI IpdÖMrHrH JJ1 2]
VYY ? VYY? ? ? Ϋ Ϋ II Ϋ Ϋ II
2 0d U3VD<OVDU3inrO -h2 D dd 2 0d U3VD <OVDU3inrO H2 D dd
3| 3 | »I »I
pSwP inior-comor- O pSwP inior-O comor-
^ WG r- r- tr- r- CM <N 0¾ 28 84062 WG ^ r r r tr CM <N 28 84062 0¾
Esimerkki 22 6-kloori-2-[(N-2-fenyylietyyli)piperidyyli-(4)- oksi]pyridiini 5 /—\ /—λ ci^_N-CH2-CH2—^) N-(2-fenyylietyyli)-4-hydroksipiperidiinin (8,2 g; 10 0,04 mol) liuokseen 60 ml:ssa vedetöntä dimetyyliasetami- dia lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa annoksittain 1,3 g 75-%:ista natriumhydridiä. Example 22 6-Chloro-2 - [(N-2-phenylethyl) piperidyl (4) - oxy] pyridine 5 / - \ / ci ^ -λ _N-CH 2 CH 2 ^) of N- (2-phenylethyl) - 4-hydroxypiperidine (8.2 g, 10 0.04 mol) in 60 mL of anhydrous dimethylacetamide is added portionwise with stirring at room temperature 1.3 g of 75 -% sodium hydride. Lisäyksen päätyttyä lisätään 5,9 g (0,04 mol) 2,6-diklooripyridiiniä. At the end of the addition, 5.9 g (0.04 mol) of 2,6-dichloropyridine. Reaktioseos-ta kuumennetaan 8 tuntia 120 - 130 °C:ssa. The reaction mixture was heated to-eight hours at 120 - 130 ° C. Seos jäähdyte-15 tään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan noin 300 ml:aan vettä. The mixture is cooled to 15 room temperature and poured into about 300 ml of water. Muodostunut kiteinen tuote erotetaan. The formed crystalline product is separated. Sitä sekoitetaan tunnin ajan 2 N HCl-vesiliuoksessa, kiteet imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista. It is stirred for 2 hours at the N HCl aqueous solution, the crystals are filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from ethanol. Hydrokloridin sp. The hydrochloride, mp. on 253 - 254 °C. 253 - 254 ° C.
20 Esimerkki 23 6-kloori-2-[piperidyyli-(4)-tio]pyridiini 20 Example 23 6-chloro-2- [piperidyl- (4) thio] pyridine
^ Cl ( NH ^ C (NH
\_/ \ _ /
Reaktio suoritetaan argon-kehässä. The reaction is carried out under an argon atmosphere. 0,27 g 80-%:ista 30 natriumhydridiä (0,009 mol) suspendoidaan 10 ml:aan dime-tyyliasetamidia, suspensio jäähdytetään jäillä ja siihen lisätään 0,615 g (0,004 mol) kiinteätä 4-merkaptopiperi-diinihydrokloridia ja sekoitetaan sitten 10 minuuttia. 0.27 g of 80 -% to 30 Sodium hydride (0.009 mol) is suspended in 10 ml of dime-dimethylacetamide, the suspension is cooled on ice and added with 0.615 g (0.004 mol) of solid 4-merkaptopiperi-hydrochloride and then stirred for 10 minutes. Tähän seokseen tiputetaan sitten 2,6-diklooripyridiinin 35 (0,588 g; 0,004 mol) liuos 5 ml:ssa dimetyyliasetamidia ja reaktioseosta sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. To this mixture is then dropped into 2,6-dichloropyridine 35 (0.588 g, 0.004 mol) in 5 ml of dimethylacetamide and the reaction mixture was stirred for 2.5 hours at room temperature.
29 84062 29 84062
Reaktioseoksen jatkokäsittely: The reaction mixture was worked up:
Seokseen tiputetaan jäähdyttäen 25 ml vettä ja sitten lisätään 20 ml metyleenikloridia. To the mixture is added dropwise with cooling 25 mL of water and then added to 20 mL of methylene chloride. Orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasi ravistellaan metyleenikloridin (2 x 5 15 ml) kanssa, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedel lä (2 x 10 ml), kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. The organic phase was separated, the aqueous phase was shaken with methylene chloride (2 x 5 15 mL), the combined organic phases were washed with vedel ether (2 x 10 mL), dried over sodium sulfate and evaporated on a rotary evaporator. Jäännökseen lisätään 10 ml vedetöntä etanolia ja sitten haihdutetaan jälleen kuiviin. To the residue is added 10 ml of anhydrous ethanol, and then again evaporated to dryness. Saadaan noin 1,5 ml keltaista nestettä, joka puhdistetaan 10 silikageelikolonnissa (60 g silikageeliä, Gerudan Si 60, Merck, Darmstadt, Saksa) (kolonnin täyttökorkeus 400 mm, läpimitta 22 mm). Of about 1.5 mL of a yellow liquid which is purified by 10 silica gel column (60 g silica gel, Gerudan Si 60, Merck, Darmstadt, Germany) (column filling height of 400 mm, diameter 22 mm). Eluointiin käytetään kloroformi/etanoli-/väkevä NH40H:n vesiliuos-seosta (850:150:10 ml). Used for elution with chloroform / ethanol / concentrated NH40H aqueous solution of a mixture (850: 150: 10 mL).
Eluointiaineen poistamisen jälkeen saatuun tuottee-15 seen lisätään 10 ml eetteriä ja sitten tipoittain ekvivalenttien määrä HCl/isopropanoliliuosta ja ymppikiteiden lisäämisen jälkeen seoksen annetaan seistä pakastimessa useiden tuntien ajan. After removal of the resulting effluent produc-15 is added 10 mL of ether and then added dropwise number of equivalents of HCl / isopropanol solution, and after addition of seed crystals of the mixture is allowed to stand in the freezer for several hours. Kiteytynyt 6-kloori-2-[piperidyyli-(4)-tio]pyridiini-hydrokloridi imusuodatetaan, pestään 20 eetterillä ja kuivataan öljypumppuvakuumissa 50 °C:ssa. The crystallized 6-chloro-2- [piperidyl- (4) thio] pyridine hydrochloride filtered off with suction, washed 20 with ether and dried under an oil pump vacuum at 50 ° C. Hydrokloridin sp. The hydrochloride, mp. on 132 - 133 °C. 132 - 133 ° C.
4-merkaptopiperidiini-hydrokloridi voidaan valmistaa l-metyylipiperidinoni-(4):stä esimerkiksi seuraavasti: 4-merkaptopiperidiini hydrochloride can be prepared from l-metyylipiperidinoni- (4) is, for example, as follows:
Vastatislatun l-metyylipiperidinoni-(4) :n 25 (1 026 g; 9,066 mol) liuokseen 1,5 litrassa isopropanolia johdetaan samalla sekoittaen runsas virta rikkivetyä. To freshly distilled l-metyylipiperidinoni- (4) 25 (1 026 g, 9.066 mol) in 1.5 L of isopropanol is conducted with stirring abundant flow of hydrogen sulfide. Reaktioseoksen lämpötila pidetään 10 - 15 °C:ssa. The reaction mixture temperature is kept at 10-15 ° C. Ylimääräinen rikkivety absorboidaan kaupalliseen natriumhypoklo-riittiliuokseen. Excess hydrogen sulfide is absorbed in the commercial natriumhypoklo-riittiliuokseen. Noin 2 tunnin rikkivetykäsittelyn jälkeen 30 liuoksesta alkaa kiteytyä reaktiotuotetta. After about two hours the hydrogen sulfide treatment of the solution 30 starts to crystallize the reaction product. Kaasun johtamista jatketaan vielä 2 tuntia. The gas is continued for a further 2 hours. Näin saatu 1-metyylipipe-ridiini-4-bis(hydrosulfidi)hydraatti imusuodatetaan ja pestään kylmällä isopropanolilla (300 ml) ja dietyylieet-terillä (2 x 500 ml). The thus obtained 1-methylpiperidin-piperidine-4-bis (hydrosulfide) hydrate filtered off with suction and washed with cold isopropanol (300 mL) and diethyl-ether (2 x 500 mL). Tuotetta säilytetään eksikkaattoris-35 sa pimeässä fosforipentoksidin yllä, ja se tulisi käyttää jatkoreaktioihin mahdollisimman pian. In eksikkaattoris kept in the dark SA-35 over phosphorus pentoxide, and it should be used in further reactions as soon as possible.
84062 30 350 g (9,23 mol) jauhemaista natriumboorihydridiä suspendoidaan 2,5 litraan isopropanolia. 84062 30 350 g (9.23 mol) of powdered sodium borohydride is suspended in 2.5 liters of isopropanol. Suspensioon lisätään sekoittaen annoksittain 1 396 g (7,7 mol) 1-metyyli-piperidiini-4-bis(hydrosulfidi)hydraattia. The suspension is added with stirring in portions to 1 396 g (7.7 mol) of 1-methyl-piperidine-4-bis (hydrosulfide) hydrate. Reaktio on 5 eksoterminen. The reaction is exothermic 5. Reaktioseosta jäähdytetään jäähauteella ja lämpötila ei saisi kohota yli 25 °C:n. The reaction mixture was cooled in an ice bath, and the temperature should not rise above 25 ° C. Vapautuva rikkivety absorboidaan kaupalliseen natriumhypokloriittiliuokseen. The released hydrogen sulfide is absorbed in commercial sodium hypochlorite solution.
Lisäyksen päätyttyä jäähdytyshaude poistetaan ja seos saa seistä huoneen lämpötilassa yön yli. At the end of the addition, the cooling bath was removed and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight. Sitten reaktioseos 10 kuumennetaan noin 60 minuutin aikana vähitellen 80 °C:seen, jossa sen annetaan seistä 2 tuntia. Then the reaction mixture is heated to 10 during 60 minutes gradually to 80 ° C, where it is allowed to stand for 2 hours. Käyttäen pystyjäähdy-tintä tislataan isopropanoli hieman alennetussa paineessa (100 mmHg) suurimmaksi osaksi pois. Using pystyjäähdy-nications little isopropanol is distilled under reduced pressure (100 mm Hg), for the most part omitted.
Tahnamainen jäännös jäähdytetään huoneen lämpöti-15 laan ja laimennetaan 1,5 litralla dietyylieetteriä. The pasty residue was cooled to room temperatur-15 temperature and diluted with 1.5 L of diethyl ether. Saadaan sekoituskelpoinen suspensio. This gives a mixture of viable suspension. Siihen lisätään hitaasti tipoittain ja jäähdyttäen 740 ml jäävettä. It is slowly added dropwise, while cooling, 740 ml of ice water. Kun suunnilleen puolet vedestä on lisätty, kolvin sisältö on jälleen muuttunut konsistenssiltaan vaikeasti sekoitettavaksi tahnak-20 si. When about half of the water is added, the content of the flask is again changed in consistency, difficult to be mixed tahnak-20 si. Lisäämällä edelleen vettä seos tulee jälleen helpommin sekoitettavaksi, ja orgaaninen faasi ja epäorgaaninen bo-raattijäännös erottuvat selvemmin. Further addition of water the mixture will again be mixed more easily, and the organic phase and the inorganic bo raattijäännös stand out more clearly. Sekoittaminen lopetetaan ja eetterifaasi poistetaan lapolla. Stirring is stopped and the ether phase is removed by siphon. Jäännökseen sekoitetaan 3 kertaa uusi eetterierä (500 ml kullakin ker-25 ralla). The residue is mixed with three times the new eetterierä (500 ml each ker-ralla 25). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja liuos haihdutetaan alennetussa paineessa pyöröhaihduttimessa. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered, and the solution was evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. Jäännös vakuumitislataan. The residue was subjected to vacuum distillation.
Saatu l-metyyli-4-merkaptopiperidiini (kp2 = 35 - 40 °C) kootaan alhaisen kiehumispisteen vuoksi metanoli/hiilihap-30 pojää-seoksella jäähdytettyyn astiaan. The resulting l-methyl-4-merkaptopiperidiini (HP2 = 35-40 ° C), collected due to the low boiling-cooled methanol / 30 pojää-carbonated mixture into a container.
l-metyyli-4-merkaptopiperidiinin (65,5 g; 0,5 mol) liuokseen 300 ml:ssa asetonia tiputetaan sekoittaen 15 -20 °C:ssa 59,6 g (0,56 mol) kloorietyyliformiaattia. l-methyl-4-merkaptopiperidiinin (65.5 g, 0.5 mol) in 300 ml of acetone was added dropwise with stirring 15 -20 ° C 59.6 g (0.56 mol) of kloorietyyliformiaattia. Tällöin saadaan l-metyyli-4-etoksikarbonyylimerkaptopiperi-35 diini-hydrokloridi kiteisenä tuotteena, joka reaktion pää tyttyä imusuodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan. In this case, a l-methyl-4-etoksikarbonyylimerkaptopiperi-35-pyridine hydrochloride crystalline product, which is the head after completion of the reaction filtered off with suction, washed with acetone and dried.
i 31 84062 i 31 84062
Suolasta vapautetaan vesiliuoksessa emäs väkevän NH4OH-ve-siliuoksen avulla. The salt in aqueous base is released in a concentrated NH 4 OH ve bicarbonate form. Emäksen eetteriliuos kuivataan Na2S04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan. The base ether solution was dried over Na2S04, filtered and evaporated. Tuote puhdistetaan tislaamalla. The product is purified by distillation. Kp12 128 - 130 °C. KP12 128 - 130 ° C.
5 90 °C:seen kuumennettuun l-metyyli-4-etoksikarbo- nyylimerkaptopiperidiinin (100 g; 0,48 mol) liuokseen 80 ml:ssa tolueenia tiputetaan sekoittaen 30 minuutin kuluessa 106,3 g (0,88 mol) kloorietyyliformiaattia. May 90 ° C in a heated l-methyl-4-ethoxycarbonyl nyylimerkaptopiperidiinin (100 g, 0.48 mol) in 80 mL of toluene was added dropwise with stirring over 30 minutes, 106.3 g (0.88 mol) of kloorietyyliformiaattia. Sitten kuumennetaan 2 tuntia 100 - 110 °C:ssa. Was then heated for 2 hours at 100 - 110 ° C. Uuden kloorietyylifor-10 miaattilisäyksen (40 g) jälkeen kuumennetaan vielä 3 tuntia. After the new kloorietyylifor miaattilisäyksen-10 (40 g) is heated for a further 3 hours. Seosta seisotetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja suodatetaan sitten lasisintterisuotimella. The mixture was left to stand at room temperature overnight and then filtered lasisintterisuotimella. Liuos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja jäännös tislataan. The solution was evaporated in a rotary evaporator and the residue is distilled. Saadaan 120 g (94 % teoreettisesta) l-etoksikarbonyyli-4-etoksi-15 karbonyylimerkaptopiperidiiniä. This gives 120 g (94% of theory) of l-ethoxycarbonyl-4-ethoxy-15 karbonyylimerkaptopiperidiiniä. Kp02 = 138 - 140 °C. Kp02 = 138 - 140 ° C.
269,7 g (1,032 mol) l-etoksikarbonyyli-4-etoksikar-bonyylimerkaptopiperidiiniä liuotetaan väkevän HCl-vesi-liuoksen (886 ml; 10,3 mol) ja jääetikan (443 ml) seokseen. 269.7 g (1.032 mol) of l-ethoxycarbonyl-4-etoksikar bonyylimerkaptopiperidiiniä-dissolved in concentrated HCl aqueous solution (886 mL, 10.3 mol) and a mixture of glacial acetic acid (443 mL). Liuosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyt-20 täen tunnin ajan. The solution was stirred and heated at Reflux for 20 hours täen. 60 tunnin reaktioajan jälkeen liuos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. After 60 hours of reaction time, the solution is evaporated on a rotary evaporator. Liuottimen poistamiseksi mahdollisimman tarkoin tuotteesta kiteiseen jäännökseen lisätään 2 x 200 ml isopropanolia ja sitten jälleen tislataan. to remove the solvent as carefully added to the crystalline residue, about 2 x 200 ml of isopropanol, and then re-distilled. Näin saatu 4-merkaptopiperidiini-hydrokloridi ki-25 teytetään uudelleen etanolista. The thus obtained 4-merkaptopiperidiini hydrochloride ki-25 is rehydrated from ethanol. Sp. Sp. 183 - 184 °C (hajoaa). 183 - 184 ° C (dec). Saanto 117,6 g. Yield 117.6 g. Lisää tuotetta (27,5 g) saadaan käsittelemällä emäliuosta. Additional product (27.5 g) is obtained by treating the mother liquor. Kokonaissaanto on tällöin 96 % teoreettisesta. The total yield is thus 96% of theory.
Esimerkki 24 30 6-kloori-2- [N-metyylipiperidyyli- (4) -tio] pyridii- ni-N-oksidi ^ s / ^N-CH, ir \_/ 3 EXAMPLE 24 30 6-chloro-2- [N-metyylipiperidyyli- (4) thio] pyridine-N-oxide p ^ / N ^ CH, ir \ _ / 3
32 84062 N-metyyli-4-merkaptopiperidiinin (4,5 g; 0,035 mol) liuokseen 20 ml:ssa etanolia tiputetaan 4,9 g (0,03 mol) 2,6-diklooripyridiini-N-oksidia. 32 84062 N-methyl-4-merkaptopiperidiinin (4.5 g, 0.035 mol) in 20 mL of ethanol was added dropwise to 4.9 g (0.03 mol) of 2,6-dichloro-pyridine-N-oxide. Piperidiiniyhdiste on natriumsuolana, joka on valmistettu 20-%:isen natriummety-5 laattiliuoksen (11,9 g; 0,035 mol) avulla. The piperidine compound is the sodium salt, which is made of 20 -% solution natriummety-5 laattiliuoksen (11.9 g, 0.035 mol) form. Reaktioseos kuumennetaan 50 °C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 3 tuntia. The reaction mixture was heated to 50 ° C and kept at this temperature for 3 hours. Sitten reaktioseos kaadetaan noin 200 ml:aan jää-vettä, jolloin saostuu kiteinen sakka. The reaction mixture was then poured into about 200 ml of ice-water to precipitate a crystalline precipitate. Se imusuodatetaan, pestään useita kertoja vedellä, kuivataan ja kiteytetään 10 uudelleen etanolista. It is filtered off with suction, washed several times with water, dried and crystallized from ethanol 10 again. Sp. Sp. 129 - 130 °C. 129 - 130 ° C.
Lähtöaineena käytetty 2,6-diklooripyridiini-N-ok-sidi valmistetaan esimerkiksi seuraavasti: 2,6-diklooripyridiinin (16 g; 0,108 mol), 35-%:isen vetyperoksidin (17 g; vastaa 5,9 g aktiivista H202:ta, eli 15 noin 0,17 mol) ja trifluorietikkahapon (250 g) liuosta kuumennetaan 8 tuntia vesihauteella. use 2,6-dichloropyridine-N-oxide ok prepared by, for example, the following starting material: 2,6-dichloropyridine (16 g, 0.108 mol), a 35 -% hydrogen peroxide (17 g, corresponding to 5.9 g of active H202; or 15 to about 0.17 mole) and trifluoroacetic acid (250 g) was heated for 8 hours in a water bath. Reaktioseoksen lämpötila on noin 75 °C. The reaction mixture temperature is about 75 ° C. Liuos kaadetaan sitten 1,5 litraan vettä. The solution was then poured into 1.5 liters of water. Saostuu vähäinen määrä kiteistä ainetta, joka on muuttumatonta 2,6-diklooripyridiiniä. Precipitates in small amount of crystalline material which is unchanged 2,6-dichloropyridine. Se imusuodatetaan ja 20 suodos haihdutetaan vesisuihkupumppuvakuumissa haudelämpö-tilassa 30 - 35 °C mahdollisimman kuiviin. It is filtered off with suction and the filtrate is evaporated to 20 vesisuihkupumppuvakuumissa haudelämpö mode from 30 to 35 ° C as dry as possible. Nestemäinen jäännös liuotetaan 500 ml:aan kloroformia ja liuokseen lisätään vedetöntä kaliumkarbonaattia, kunnes kaasua ei enää kehity ja liuoksen sisältämä vesi on sitoutunut. The liquid residue was dissolved in 500 ml of chloroform and to the solution is added anhydrous potassium carbonate until no more gas evolution and water contained in the solution is bonded. Seos suo-25 datetaan haudelämpötilassa 30 - 35 °C ja haihdutetaan jonkin verran alennetussa paineessa kuiviin. The mixture was marsh 25 to borrow a bath temperature of 30-35 ° C, and is evaporated to some extent under reduced pressure to dryness. 2,6-diklooripy-ridiini-N-oksidi saadaan kiteisenä jäännöksenä. 2,6-diklooripy-piperidine-N-oxide is obtained as a crystalline residue. Sp. Sp. 137 -138 °C. 137 -138 ° C.
Esimerkki 25 Example 25
30 Valmistus kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa Z Preparation 30 The compound of formula II wherein Z
on SH tai OH, ja kaavan lii mukaisesta yhdisteestä, jossa Y on halogeeni: is SH or OH and the compound of the formula III wherein Y is a halogen:
Seosta, jossa on 0,06 mol kaavan III mukaista yhdistettä, jossa Y on halogeeni, ja 0,06 mol 6-kloori-2-35 merkaptopyridiinin natriumsuolaa esimerkiksi 60 ml:ssa n-propanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen useita tunteja (esimerkiksi 6 tuntia). A mixture of 0.06 mol of the compound of formula III wherein Y is halogen, and 0.06 mol of 6-chloro-2-35, for example, the sodium salt of mercaptopyridine in 60 ml of n-propanol is heated to reflux with stirring for several hours (for example 6 h). Seoksen jääh- 33 8406' dyttyä liukenematon aine suodatetaan pois. Cooling the mixture 33 8406 'thins the insoluble material was filtered off. Liuos haihdutetaan ja siirappimainen jäännös tehdään happameksi HCl/iso-propanoliliuoksella. The solution was evaporated, and syrupy residue was acidified with HCl / iso-propanol solution. Liuokseen lisätään asetonia, jolloin hydrokloridi kiteytyy. To the solution is added acetone to the hydrochloride crystallizes. Kiteet eristetään, pestään aseto-5 nilla ja sitten vedellä. The crystals were isolated, washed with acetyl-5 fractionation and then with water. Lisäpuhdistus suoritetaan kiteyttämällä. Further purification is performed by crystallisation.
9,3 g:sta N-metyyli-2-(2-kloorietyyli)piperidiiniä ja 9,6 g:sta 2-natriummerkapto-6-klooripyridiiniä valmistetaan kuvatulla tavalla seuraavan kaavan mukainen 2-[2-10 (N-metyylipiperidyyli )-( 2 )-etyylimerkapto] -6-klooripyri-diini /V. 9.3 g of N-methyl-2- (2-chloroethyl) piperidine and 9.6 g of 2-natriummerkapto-6-chloropyridine is prepared as described according to the formula 2- [2-10 (N-methylpiperidyl) - (2) -etyylimerkapto] -6-chloro-pyridine seeks / V. CH, n 15 Cl N^NS-CH,-CH,-/ ) \_/ CH, 15 N Cl ^ NS-CH, -CH, - /) \ _ /
Hydrokloridln sp. Hydrokloridln mp. on 165 - 167 °C; 165 - 167 ° C; kiteytys etanoli-20 /eetteri-seoksesta. Crystallization from ethanol-20 / ether mixture.
Taulukossa 1 luetellut esimerkkien 13 - 16 yhdisteet valmistettiin myös tällä tavalla. In Table 1, listed in Examples 13 to 16 compounds were prepared in this manner.
6-kloori-2-merkaptopyridiini voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 25 700 ml:aan butanolia lisätään 103,1 g (0,70 mol) 2,6-diklooripyridiiniä ja 110,0 g (2 x 0,70 mol) vesipitoista natriumvetysulfidia (71-%:inen) ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 10 tuntia. 6-chloro-2-mercaptopyridine can be prepared, for example in the following way: 25 to 700 ml of butanol were added 103.1 g (0.70 mol) of 2,6-dichloropyridine and 110.0 g (2 x 0.70 mol) of an aqueous sodium hydrosulfide (71 -%) are added and the mixture was heated to reflux for 10 hours. Seos suodatetaan 35 °C:ssa ja suodos haihdutetaan vakuumissa 60 °C:ssa (170 g 30 jäännöstä). The mixture was filtered at 35 ° C, and the filtrate was evaporated under vacuum at 60 ° C (30 to 170 g of residue). Jäännöstä sekoitetaan 1 litrassa eetteriä. The residue is mixed with 1 liter of ether. Yön seisottamisen jälkeen muodostunut tuote (natriumsuola) imusuodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan 24 tuntia vakuumissa 35 °C:ssa. formed after standing for a night the product (sodium salt) are filtered off with suction, washed with ether and dried under vacuum for 24 hours at 35 ° C.
Esimerkit 26 - 45 (taulukko 2) koskevat ryhmän R3 35 liittämistä alkyloimalla tai asyloimalla sellaiseen kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, jossa R3 on vety. EXAMPLES 26 - 35 R3 connecting the alkylation or acylation of a compound of formula I according to group 45 (Table 2) for which R3 is hydrogen.
84062 1 34 84062 January 34
Esimerkkien 26 - 45 yleinen menetelmä: Examples 26-45 The general procedure of:
Kaavan I mukaista amiinia, jossa R3 on vety, kuumennetaan palautusjäähdyttäen kaavan HalR3 mukaisen halogeni-din (10 - 300 mol-%:n ylimäärä halogenidia) ja emäksen 5 (2- - 6-kertainen ylimäärä) kanssa liuottimessa useiden tuntien ajan (kunnes ohutkerroskromatografinen kontrolli osoittaa, että reaktio on päättynyt). The amine of formula I wherein R 3 is hydrogen, is heated to reflux of Formula Halide-oxide according to HalR3 (10 - 300 mol -% excess halide) and a base 5 (2 - 6 x excess) in a solvent for several hours (until thin layer chromatography the control shows that the reaction is complete). Reaktioseos jäähdytetään, sakka suodatetaan, liuotin haihdutetaan ja tuote muutetaan tavallisella tavalla suolaksi tai joissakin ta-10 pauksissa puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä. The reaction mixture was cooled, the precipitate was filtered off, the solvent evaporated and the product was converted in the usual manner into a salt or, in some cases, TA-10 is purified by chromatography on silica gel.
Näin valmistetut yhdisteet, joilla on kaava The compounds thus prepared, having the formula
15 jCX 15 jCX
Cl^N^^S-/ N-R3 1 on koottu taulukkoon 2. C ^ N ^^ S / N-R 3 1 are summarized in Table 2.
84062 UUOU — oou ° o r-' ud ro m cm mo r> r~ · r- r- O «- T- dt I Γ— t I 3 84062 UUOU - OOU ° o r- 'ro m ud cm r mo> r · r r ~ O' - dt T I T I Γ- 3
• kd ·& I cn cm G • kd · & I cn cm G
Cu cm ro Γ' vd r>- 7·, Cu cm ro Γ 'vd r> - 7 ·,
CO *— r- VO *— T— -P CO * - r * SP - T -P
to n to the
-H -P -H -P
•P -P • P -P
-P (0 (0 (0 (0 <0 Ή -P (0 (0 (0 (0 <0 Ή
iH 1) (0 tfl iH iH H 1) (0 H H tfl
ο ή « =2 y ω 3 (0 Λ! E κ ~ ο ή «= ω 2 y 3 (0 Λ! ~ E κ
CO ε O <D CO ε O <D
o λ; No λ; λ: 3 λ: 3
fö G Fö G
EH O) OO EH O) OO
CO) < < 8 < < CO) <<8 <<
ω ω ö ö vi'4 EE ω ω ö ö vi'4 EE
Ai -H Ai -H
:t0 Ό fig, : T0 Ό fig,
•H -H -H -H • H -H -H -H
GC -HGG GC -HGG
G <0 rfl GGG G <0 RFL GGG
-H (0 G 0) <0 (0 +j uj en CL) tn mo λ: λ: ή -vdoo >ioo -H (0 G 0) <0 (0 + j uj I CL) tn mo λ: λ: ή -vdoo> IOO
rH -H -H <Λ -rH -H -H -H -H <Λ -H -R
►J Ό TJ M T3 "O ►J Ό PG M T 3 "O
o ~ 9 ΐ o ~ 9 ΐ
Vise s (N CM OM CM e' ro — rn KK >» Vise s (N CM CM OM e "ro - rn MM>»
OC cm UUU r- -P OC cm UUU r -P
n: cm cm cm ac n) § S δ S cP £ n cm cm cm ac n) § S S δ £ cP
ε 11 •HO f£ tOP & r- oo en o ω WC CM CM CM CM CO p 36 84 062 ouuo ooo o oo vo un vo in oom ό »— r- CN T- ' ' iti tr» m ro om · r·'· tn o vo m . ε 11 HO f • Top & £ r o I oo ω toilet CM CM CM CM CO M 36 84 062 ouuo ooo o o o vo vo in un oom ό "- CN r T '' tr mother» m ro om · · r '· t o vo m.
1— T— CN * '— 0 3 λ; 1- T CN * '- 0 3 λ; -μ -μ
•H -H . • H -H. , fO , fO
m S « « -2 s st S m «« -2 p st
g § ” I o | g § "I o | J J
^ w 0 0 ® o rt 4j e rt n ^ W ® 0 0 o r t r t n e 4j
_ £ O 0) λ; _ £ 0 O) λ; ca) ^ Ή -p (η f*~) 3 ω tn oo ·η ca) -p ^ Ή (η * f ~) 3 · ω t oo η
oj ·* ·ρ Q , . oj · * · ρ Q. OO OO
:rt P5 ^ W ή £ ec SöSSIe : ^ Rt P 5 W ή £ ec SöSSIe
Ei(3>i ^ ^ ^ ^ 2 rt No (3> ^ i ^ ^ ^ rt 2
•P -HS • P -HS
GC 5 GC 5
d) C -H d) C-H
Φ m 1-1 •H 3 .j , O >, S c ή cc £ -P <tJ o irt ^5 '—1 -P* -P (0 ij 5 2 OQ) ssa · - § 5 ^ | 1-1 • Φ m 3 .J H, O,> S c £ ή cc of P <t J o conv ^ 5 '-1 P * -P (0 ij February 5 OQ) · C - 5 § ^ | s 5 5 S ? P. 5 5 E? ^ a -o -aq 11 u A ^ u o -aq 11
pr Q Q pr
f^l ™ ^ -H f ^ l ^ ™ -H
Ϊ2 > S -S Ϊ2> S -S
ΊΓ «, tn δ pe aT» V a 6 § s Ϊ CT s 6 - ϊ>Ί >1 ΊΓ «, tn δ Friday aT» Va § 6 s Ϊ CT P. 6 - ϊ> Ί> 1
n -P n -P
« (U «(U
™ S in £ tn P ™ S in £ tn P
ε il -P o WP < wc w Et 37 84062 OUUU oi ^ Γ" oooo σι r~ vo tn _ VO P» O T- ° rt • r- «N CN CM 2 Q, IIII II 3 CO ro in o Λ! vo r- o «- n, +j - (N <N (N £ ro n <0 Ui Ui c rH rH .H :m :n3 5 2 yyyeeo 3 a $ x dj <u ε o il -P WP <toilet W et OUUU 37 84062 O ^ Γ "oooo σι vo r ~ t _ SP P" o r t • T ° r 'N CN CM 2 Q, II, IIII 3 CO o ro in Λ ! vo ro «- n, j + - (n <n (n £ ro n <0 Ui Ui c r H r H .H: m: n3 February 5 yyyeeo $ 3 a dj x <u
P <0 •n Q) P <0 • Q)
— -P - -P
™ Z* m 0 SZ 8 2 ™ Z * m 0 SZ February 8
rH fH r H f H
ri mmm Γ0 ac 8 8 8 ng -5 S i 3 §S °m mmm Γ0 r ac 8 8 8 ng -5 S i 3 ° §S m
>> IZ ££ 12 c* X >> IZ ££ 12 c * X
:nj : nj
•H *H *H • H * H * H
cc, c (1) 0) o 0 <L> Φ 3 3 3 -H -3 CC, C (1) 0) o 0 <L> Φ 3 3 3 -H -3
C Ή H >HCC C Ή H> HCC
•HOOO 3 (Ö P -P -P -P rd (fl O \ \ \ in tn 3 yyy λ: *: oo • hooo 3 (Z P P P P rd (fl O \ \ \ tn in three yyy λ: *: oo
•JSSS -H -H • JSSS -H -H
QQQ Ό Ό > Θ § fecs ^ SS sf QQQ Ό Ό> ^ Θ § FECS SS sf
CM (N λ U CM (n λ U
5 δ Γ^ι jP =r * 5 5^88 e 5 δ Γ ^ jP ι r = 5 * 88 ^ 5 e
Tj P vo r- oo σ\ o ui hnn ro ro -o· Tj P vo oo σ r \ o ui HNN -o ro ro ·
38 84062 1κ UUUS uoooo in 00 *— 0 o Γ- Γ— OT— * T— r- CM II ΓΜ 38 84062 1κ UUUS uoooo in 00 * - 0 No Γ- Γ- OT * T r CM II ΓΜ
Qj III I Q i III I
mn 10 oo u. 10 mn oo u. oo r- t" cn V o oo r t "cn V o
T— I— T— tH (N T-I-T t H (n
•H · -P ^ • H · ^ -P
ή (0 in 0 p—1 3 I—I to I—I σ\ — 3 O Ή Ο :3 υ- Α W :n (0 kg re o tn w -h Μ Φ Ό ή (0 in 0 p-1 3 I-I to I-I σ \ - O 3 Ή Ο: 3 υ- Α W (0 kg re tn w o -h Μ Φ Ό
-P -PO -H -P -H, -PO
<0 W UJ <0 W UJ
•r-ι -rj ^ • r-ι ^ -RJ
— Ό O - O Ό
n ro ,¾ s ro, ¾
" * 8 8 U "* August 8 U
OC OJ CNJ r> λ; OC OJ CNJ r> λ; Q> « ·ρ3 ”3 -H ^rn m 3 3 3 o" 8 „8 8 '3 3« Hm s S «j 5 s Q> «· ρ3" 3 -H ^ rn m 3 3 3 o "8" 8 8 '3 3' H m p S 'j 5 p
HE « ZF 3 ZS HE «ZF 3 ZS
W § c W § c
•H -H CU • H -H CU
•H CC -He C e (0 Q) e •h <d <tj α> a> dvo • H CC -they C e (Q 0) e • h <d <t i α> a> dvo
-P <1) W 3 d) I -P <1) W 3 d) I
O .. 3 λ; O .. 3 λ; rH 3 m -H 3 m
3 Si »HOO i—I (N Si 3 »HOO I-I (N
-H §< O -H -PO \ -H § <O -H, -PO \
►3 Q El Ό \ -P -H Q ►3 El Ό \ -P -H
t! t! rH rH
< O <O
sc Q 3 -p ω 6 \ Ή i-1 l KJ o °\ /° ?T o V7 li o «° I x sc Q 3-p ω 6 \ Ή-1 l o ° FE \ / °? T o V7 li o «° I x
CM <N (NI CM <N (NI
g" S SS <γ> S g "S SS <γ> S
• oe -h • oe -h
•HO J • HO J
WP ^ memmv WP ^ memmv
^ <» «q· Tr rj· K ^ < »« Q · Tr · K rj
39 84062 39 84062
Esimerkki 46 2-[N-(2,3-dlhydrokslpropyyli)piperidyyli-(4)-tio]- 6-klooripyridilni 5 Example 46 2- [N- (2,3-dlhydrokslpropyyli) piperidyl (4) thio] - 6-5 klooripyridilni
I ,_„ OH I, _ "OH
xk / \ 1 xk / \ 1
cr NS —(^N-CH2-CH-CH2OH NS cr - (^ N-CH 2 CH 2 OH
10 4,85 g (0,0212 mol) 2-piperidyyli-(4)-tio-6-kloori-pyridiiniä (vapaa emäs) kuumennetaan kiehuvana yhdessä glysidin (1,4 ml) ja isopropanolin (40 ml) kanssa 5 tun-15 tia. 10 4.85 g (0.0212 mol) of 2-piperidyl (4) thio-6-chloro-pyridine (free base) are heated at boiling in conjunction with glycidol (1.4 ml) and isopropanol (40 ml) for 5 hours 15 lv. Isopropanoliliuos haihdutetaan ja jäännökseen lisätään 6 ml HCl/isopropanoliliuosta. Isopropanol is evaporated and to the residue are added 6 mL of HCl / isopropanol solution. Hydrokloridi saostuu hitaasti liuoksesta. The hydrochloride precipitates from the solution slowly. Hydrokloridin sp. The hydrochloride, mp. on 115 - 121 °C. 115 - 121 ° C.
Esimerkki 47 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-oksi]-3-asetyyliamino-20 6-(4-fluoribentsyyliamlno)pyridiini nh-co-ch3 F —^ k>—CH2-NH-k^N o—\-CH3 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-oksi]-3-amino-6-(4-30 fluoribentsyyliamino)pyridiinin (0,025 mol) hydrausliuok-seen, joka saatiin hydraamalla 4,5 g (0,025 mol) vastaavaa 3-nitroyhdistettä 125 ml:ssa dioksaania Pd/C-katalysaatto-rin läsnäollessa 60 °C:ssa ja 500 kPa:n paineessa, lisätään typpikehässä 1,8 ml asetyylikloridia. Example 47 2- [N-metyylipiperidyyli- (4) oxy] -3-acetylamino-20 6- (4-fluoribentsyyliamlno) pyridine-NH-CO-CH 3 F - ^ k> -CH2-NH ^ k n o \ CH3 2- [n-metyylipiperidyyli- (4) oxy] -3-amino-6- (4-30 fluorobenzylamino) pyridine (0.025 mol) of hydrausliuok-tion, which was obtained by hydrogenating 4.5 g (0.025 mol) of the corresponding 3 -nitroyhdistettä in 125 ml of dioxane with Pd / C katalysaatto-ester, at 60 ° C and 500 psi, under a nitrogen atmosphere is added 1.8 mL of acetyl chloride. Saostunut hydroklo-35 ridi suodatetaan ja emäs vapautetaan natriumhydroksidilla tavallisella tavalla. The precipitated hydrochloride;-35 chloride is filtered and the base is liberated with sodium hydroxide in a usual manner. Hydrokloridin sp. The hydrochloride, mp. on 188 - 190 °C. 188 - 190 ° C.
40 84062 40 84062
Esimerkki 48 2- [N-metyylipiperidyyli-( 4 )-oksi] -3-etoksikarbonyy- liamino-6-(4-fluoribentsyyliamino)pyridiinl 5 NH-C00CoHc ^ XT ^ F —XV—CH2-NH^ N o —( N-CH3 10 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-oksi]-3-amino-6-(4-fluoribentsyyliamino)pyridiinin (0,02 mol) hydrausliuok-seen, joka saatiin hydraamalla 7,2 g (0,02 mol) vastaavaa 15 3-nitroyhdistettä 125 ml:ssa dioksaania Pd/C-katalysaatto-rin läsnäollessa 60 °C:ssa ja 500 kPa:n paineessa, tiputetaan sekoittaen typpikehässä 4 ml kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä. Seosta sekoitetaan 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa, liuos haihdutetaan ja jäännöstä sekoitetaan 20 bentseeni/eetteri-seoksessa (1:1). Kiteinen aine imusuoda-tetaan ja kiteytetään uudelleen metanolista. Dihydroklori-din sp. on 202 - 207 °C. Example 48 2- [N-metyylipiperidyyli- (4) oxy] -3-ethoxycarbonyl-amino-6- (4-fluoro-benzylamino) pyridiinl 5 NH XT C00CoHc ^ F ^ -XV-CH2-NH ^ N o - (N -CH3 10 2- [n-metyylipiperidyyli- (4) oxy] -3-amino-6- (4-fluoro-benzylamino) pyridine (0.02 mol) of hydrausliuok-tion, which was obtained by hydrogenating 7.2 g (0.02 mol) of the corresponding 15 3-nitro compound in 125 ml of dioxane with Pd / C katalysaatto-ester, at 60 ° C and 500 kPa, is added dropwise with stirring under nitrogen atmosphere 4 ml of chloroformate, ethyl ester the mixture was stirred for 0.5 hours at room temperature. the solution was evaporated and the residue is stirred for 20 benzene / ether mixture (1: 1) The crystalline material out at a suction filter and recrystallized from methanol-chloride dihydrochloride melting at 202 - 207 ° C....
Vapaa emäs saadaan dihydrokloridistä esimerkiksi käsittelemällä natriumhydroksidilla. The free base was obtained as the dihydrochloride for example by treatment with sodium hydroxide. Emäksen sp. Mp base. on 168 -25 169 °C (ilman uudelleenkiteytystä). 168 169 -25 ° C (without recrystallization).
Esimerkit 49 - 55 (Taulukko 3) Nämä esimerkit koskevat piperidiinirenkaan metyyli-ryhmän vaihtamista kaavan I mukaisissa yhdisteissä (R3 on CH3) etoksikarbonyyliryhmäksi ja viimeksi mainitun ryhmän 30 lohkaisemista. Examples 49-55 (Table 3) These examples relate to the piperidine replacing the methyl group in compounds of formula I, the compounds (R 3 is CH 3) ethoxycarbonyl group and cleavage of the 30 last-mentioned group.
Yleinen menetelmä: 0,09 mol kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R3 on CH3, liuotetaan 30 ml:aan tolueenia ja liuos tiputetaan sekoittaen noin 30 minuutin kuluessa kloorimuurahaishappo-35 etyyllesterin (0,18 mol) 85 °C:seen lämmitettyyn liuokseen 30 ml:ssa tolueenia. General Procedure: 0.09 mol of the compound of formula I, wherein R 3 is CH 3, dissolved in 30 ml of toluene, and the solution was added dropwise with stirring over about 30 minutes to 35 etyyllesterin chloroformate (0.18 mol) at 85 ° C in a heated solution of 30 ml of of toluene. Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoittaen vielä 6 tuntia, 41 84062 seoksen annetaan jäähtyä, kiinteä aine suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin. At the end of the addition, the mixture was heated to reflux with stirring for 6 hours, 41 84062 mixture is allowed to cool, the solid was filtered off and the solution evaporated to dryness. Saatua N-karboksietyyliyhdis-tettä ei tavallisesti puhdisteta enempää, vaan käytetään raakatuotteena seuraavassa reaktiossa. The resulting N-karboksietyyliyhdis compound is not usually purified further but was used as crude product in the next reaction. Raakatuote (kaavan 5 I mukainen yhdiste, jossa R3 on CO-OC2H5) liuotetaan väkevän HCl-vesiliuoksen (80 g) ja jääetikan (40 ml) seokseen. The crude product (compound 5 of formula I wherein R 3 is CO-OC2H5) is dissolved in concentrated HCl aqueous solution (80 g) and glacial acetic acid (40 ml). Liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 tuntia. The solution was heated to reflux for 15 hours. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin, jäännökseen lisätään isopropanolia ja jälleen haihdutetaan kuiviin. The solution was then evaporated to dryness, the residue is added isopropanol, and once again evaporated to dryness. Kiinteä jäännös 10 puhdistetaan kiteyttämällä. The solid residue was 10 purified by crystallization. Valmistetut yhdisteet, joilla on kaava The prepared compounds of formula
„ "'"CX '' '' CX
15 ^ \ X -/ MH 15 ^ \ X - / MH
\_/ on koottu taulukkoon 3. \ _ / Are summarized in Table 3.
42 84062 uuuuuuu OOOOOO 0 om oo Γ" om γί (n rr oo m t- σ CN t— ,—( IN CN CN m 42 84062 uuuuuuu OOOOOO 0 om oo Γ "owner γί (n oo rr σ m t t CN, - (CN IN CN m
• o^'j'rsjioro»— r— • o ^ 'j'rsjioro »- r
« r-Typrjin^rO «R ^ r O Typrjin
W <N r-ι tN (N ΓΜ <N W <N t N r-ι (n ΓΜ <N
00 •ri 00 • ri
O -P O -P
·* Ή ^ UU rH rH · * Ή ^ UU r H r H
m <β u 2 u rc rn uu ? m <2 β u u rc rn uu? ^ K^KtNfNKa: S3 ή nj W 3 ^ K ^ KtNfNKa S3 ή NJ W 3
Eh 2 x ocncncnwcncn 00 <H Ή f—I ffi rt rl uuuuuu III 1,11 (¾ lOvovoKicinoo e E h 2 x 00 ocncncnwcncn <H Ή f rl I rt ffi uuuuuu III, 1.11 (¾ e lOvovoKicinoo
•rH O • r H O
σ\ o ·>— cm ro tm WC rt in mm in mm 43 84062 σ \ o ·> - cm ro tm WC rt in mm in mm 43 84062
Esimerkki 56 (Piperidiinirenkaan metyyliryhmän vaihtaminen etoksikarbonyyliksi ja viimeksi mainitun lohkaiseminen ) 5 6-kloori-2-[piperidyyli-(4)-tio]pyridiini-N-oksidi .s, Example 56 (replacement of the methyl group of the piperidine ethoxycarbonyl and the latter cleavage) of 5 6-chloro-2- [piperidyl- (4) thio] pyridine-N-oxide .s;
10 Cl N v S-( NH 10 C N V S (NH
1 \-/ 0 2- [l-metyylipiperidiini-4-merkapto] -6-klooripyri-15 diini-N-oksidin (3,5 g) liuosta 20 ml:ssa kloorimuurahais-happoetyyliesteriä sekoitetaan ja kuumennetaan palautus-jäähdyttäen. 1 \ - / 0 2- [l-methylpiperidine-4-mercapto] -6-chloro-15 seeks pyridine-N-oxide (3.5 g) in 20 ml of kloorimuurahais-ethyl ester is stirred and heated to reflux-cooling. Aina 3 tunnin välein (kaikkiaan 3 kertaa) lisätään vielä 20 ml kloorimuurahaishappoetyyliesteriä. Every 3 hours (a total of three times) with 20 ml of ethyl chloroformate are added. Kuumennetaan kaikkiaan 9 tuntia ja sitten seos haihdutetaan 20 kuiviin. Heat a total of 9 hours and then evaporated 20 to dryness. Kiinteä jäännös kiteytetään etanolista, Saadaan 6-kloori-2-[N-karbetoksipiperidyyli-(4)-tio]pyridiiniä; The solid residue was crystallized from ethanol to give 6-chloro-2- [N-karbetoksipiperidyyli- (4) thio] pyridine; sp. mp. 151 - 152 °C. 151 - 152 ° C.
2,4 g (0,0075 mol) tätä karbetoksiyhdistettä, 7,6 g (0,075 mol) väkevää HC1-vesiliuosta ja 5 ml jääetikkaa 25 kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja sekoitetaan 16 tuntia. 2.4 g (0.0075 mol) of this karbetoksiyhdistettä, 7.6 g (0.075 mol) of concentrated HC1 aqueous solution and 5 ml of glacial acetic acid is heated at 25 to reflux and stirred for 16 hours.
Sitten liuos haihdutetaan ja kiteiseen jäännökseen lisätään 25 ml metanolia. The solution was then evaporated and the crystalline residue is added 25 ml of methanol. Haihdutetaan jälleen kuiviin. Again evaporated to dryness. Jäännös liuotetaan tarvittavaan määrään kiehuvaa metanolia. The residue was dissolved in the required amount of boiling methanol. Lisätään piimaata ja suodatetaan ja suodokseen lisätään 30 eetteriä kunnes suodos alkaa samentua. Diatomaceous earth and filtered, and the filtrate is added to 30 ether until the filtrate starts to become opaque. Siitä saostuu kiteinen 6-kloori-2-[piperidyyli-(4)-tio]pyridiini-N-oksi-di-hydrokloridi. It is precipitated crystalline 6-chloro-2- [piperidyl- (4) thio] pyridine-N-oxy-di-hydrochloride. Tunnin seisotuksen jälkeen jäähauteessa tuote suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan. After one hour of standing in an ice bath the product is filtered, washed with acetone and dried. Hydro-kloridin sp. Hydro-chloride, mp. on 232 - 233 °C (hajoaa). 232 - 233 ° C (dec).
44 84062 44 84062
Esimerkki 57 2-[N-metyyllplperidyyli-(4)-oksi]-3-nitro-6-(4- fluorlbentsyyliamino)pyridiini 5 N0, F—^ ^>-CH2/^N X0 ^~CH3 10 31 g (0,114 mol) 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-oksi]- 3-nitro-6-klooripyridiiniä, 15,6 g (0,125 mol) 4-fluori-bentsyyliamiinia, 34,5 ml (0,125 mol) trietyyliamiinia ja 70 ml isopropanolia kuumennetaan 7 tuntia palautusjäähdyt-15 täen. Example 57 2- [N-metyyllplperidyyli- (4) oxy] -3-nitro-6- (4-fluorlbentsyyliamino) pyridine The 5-N0, F ^ ^> - 2 / X0 ^ N ^ ~ CH 3 October 31 g (0.114 mol) of 2- [n-metyylipiperidyyli- (4) oxy] - 3-nitro-6-chloropyridine, 15.6 g (0.125 mol) of 4-fluoro-benzylamine, 34.5 ml (0.125 mol) of triethylamine and 70 ml of of isopropanol is heated for 7 hours Reflux for 15 täen. Seoksesta jäähtyessä erottunut trietyyliammoniumklo-ridi erotetaan ja emäliuos haihdutetaan vakuumissa. The mixture was separated on cooling trietyyliammoniumklo-hydrochloride is separated and the mother liquor is evaporated in vacuo. Tällöin otsikon yhdiste kiteytyy vapaana emäksenä, se imusuo-datetaan ja kuivataan. This gave the title compound is crystallized as the free base, the vacuum breaker to-date and dried. Sp. Sp. 90 - 94 °C. 90-94 ° C.
Esimerkki 58 20 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-oksi]-3-amino-6-(4- fluorlbentsyyliamino)pyrldiini 25 | Example 58 20 2- [N-metyylipiperidyyli- (4) oxy] -3-amino-6- (4- fluorlbentsyyliamino) pyrldiini 25 | _ 4,5 g (0,0125 mol) 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-ok-30 si]-3-nitro-6-(4-fluoribentsyyliamino)pyridiiniä ja 0,6 g 5-%:ista Pd/C-katalysaattoria suspendoidaan 125 ml:aan di-oksaania ja hydrataan hydrauslaitteessa 5 tuntia 60 °C:ssa 500 kPa:n paineessa. _ 4.5 g (0.0125 mol) of 2- [N-metyylipiperidyyli- (4) 30-Oxo-si] -3-nitro-6- (4-fluoro-benzylamino) pyridine and 0.6 g of 5 -% for Pd / C catalyst are suspended in 125 ml of di-branch and hydrogenated in hydrogenator for 5 hours at 60 ° C with 500 kPa pressure. Katalysaattori poistetaan ja liuokseen lisätään ylimäärin HCl/isopropanoliliuosta. The catalyst was removed and the solution is added an excess of HCl / isopropanol solution. Saostunut 35 dihydrokloridi imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista lisäämällä vähän eetteriä. 35 dihydrochloride precipitated filtered off with suction and recrystallized from ethanol by the addition of a little ether. Dlhydrokloridin sp. Dlhydrokloridin mp. on 245 - 248 °C. 245 - 248 ° C.
45 84062 45 84062
Esimerkki 59 2- [ N-metyylipiperidyyli- (4) - tio] -6-klooripyridiinl- sulfoksidi ja -sulfoni 5 g (0,018 mol) 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-tio]-5 6-klooripyridiini-hydrokloridia liuotetaan 50 ml:aan meta-nolia. Example 59 2- [N-metyylipiperidyyli- (4) - thio] -6-klooripyridiinl- sulfoxide and sulfone, 5 g (0.018 mol) of 2- [N-metyylipiperidyyli- (4) thio] -5-6-chloropyridine hydrochloride dissolved in 50 ml of meta-of phenol. Liuoksen pH säädetään 1 N HCl-vesiliuoksella arvoon 4 ja liuos lämmitetään 50 °C:seen. The pH was adjusted with 1 N HCl solution to pH 4 and the solution was heated to 50 ° C. Liuokseen tiputetaan sekoittaen 2,4 g (noin 0,021 mol) 30-%:ista H202:a. To the solution is added dropwise with stirring 2.4 g (approximately 0.021 mol) 30 -% aqueous H202 added. Reaktio-seos kuumennetaan kiehuvaksi. The reaction mixture was heated to boiling. Noin 2 tunnin kuluttua lisä-10 tään jälleen noin 2,5 g 30-%:ista H202:a. After about 2 hours an additional 10 are again approximately 2.5 g of 30 -% aqueous H202 added. Kaikkiaan 16 tunnin reaktioajan jälkeen ylimääräinen H202 hajotetaan lisäämällä väkevää muurahaishappoa. After a total of 16 hours reaction time, excess H202 is decomposed by the addition of concentrated formic acid. Liuos haihdutetaan huoneen lämpötilassa ja siirappimainen jäännös liuotetaan vähäiseen määrään vettä. The solution was evaporated at room temperature, and syrupy residue was dissolved in a minimal amount of water. Liuos tehdään alkaliseksi väkevällä 15 natriumhydroksidiliuoksella ja vapaa emäs eristetään uuttamalla useita kertoja eetterillä. The solution is made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution 15 and the free base is isolated by extraction several times with ether. Orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin tislataan pois vakuumissa, kiteinen jännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelikolonnissa (eluoidaan CHCl3/metanoli/ammoniakki-seoksella, 90:9:1). The organic phase was dried and the solvent was distilled off in vacuo, the crystalline residuum is purified by chromatography on a silica gel column (eluted with CHCl 3 / methanol / ammonia, 90: 9: 1).
20 Saadaan eristettyä 2 yhdistettä: 1) 400 mg sulfonia; 20 are isolated compound 2: 1) 400 mg of the sulfone; sp. mp. 123 - 124 °C; 123 - 124 ° C; ja 2) 2,3 g sulfoksidia; and 2) 2.3 g of the sulphoxide; sp. mp. 136 - 137 °C. 136 - 137 ° C.
Sulfonia voidaan saada seuraavalla tavalla suuremmalla saannolla: 25 3 g (0,012 mol) 2-[N-metyylipiperidyyli-(4)-tio]- 6-klooripyridiiniä liuotetaan 30 ml:aan jääetikkaa. The sulfone can be obtained in the following manner with a higher yield: 25 3 g (0.012 mol) of 2- [N-metyylipiperidyyli- (4) thio] - 6-chloropyridine are dissolved in 30 ml of glacial acetic acid. Liuokseen tiputetaan 40 °C:ssa sekoittaen 3,5 g (0,022 mol) kaliumpermanganaattia 50 ml:ssa vettä (60 minuutin kuluessa). To the solution is added dropwise at 40 ° C with stirring, 3.5 g (0.022 mol) of potassium permanganate in 50 ml water (within 60 minutes). Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan vielä 2 tuntia 60 30 °C:ssa. After the addition is heated for further 2 hours at 60 to 30 ° C. Muodostunut sakka suodatetaan ja liuos haihdutetaan kuiviin. The resulting precipitate was filtered off and the solution evaporated to dryness. Kiteistä jäännöstä hierretään eetterissä ja suodatetaan sitten. The crystalline residue is triturated with ether and then filtered. Sp. Sp. 124 - 125 °C. 124 - 125 ° C.
46 84062 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti aktiivisten pyri-diini-2-eetterien ja pyridiini-2-tioeetterien valmistami-5 seksi, joilla on kaava I _,R1 R2* k" jl /(CH2)nv (I) 46 84062 Claim invention relates to novel, therapeutically active pyridine-2-ethers and pyridine-2-thioethers for manufacturing a 5 sex of the formula I _, R 1 R 2 * k 'jl / (CH 2), nv (I)
10 VN/XX-Alk-N-R3 jossa ryhmät R3 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät 15 vetyä, halogeenia, nitroryhmää, aminoryhmää, aminoryhmää, jossa on substituenttina halogeenibentsyyli tai fenyyli-C^-alkyyli, Ci.g-alkanoyyliaminoryhmää, C^-alkoksikarbo-nyyliaminoryhmää, mahdollisesti fenyyliryhmällä substitu-oitua C^.g-alkyyliryhmää tai C1.6-alkoksiryhmää; 10 VN / XX-Alk-N-R3 in which R3 and R2 are the same or different and represent 15 hydrogen, halogen, a nitro group, an amino group, an amino group, a halo-substituted or phenyl-C ^ alkyl, Ci.g-alkanoylamino group, C ^ -alkoksikarbo-nyyliaminoryhmää, optionally substitutions on a phenyl-agglutinant C ^ .g-alkyl or C1-6-alkoxy group;
20 R3 on vety, C1.6-alkyyliryhmä, C3.6-alkenyyliryhmä, C3_7-syk-loalkyyliryhmä, fenyyli-C^-alkyyliryhmä, karb-C1.6-alkok-siryhmä, mahdollisesti C3_6-sykloalkyyliryhmällä substituoi-tu C2.6-alkanoyyliryhmä tai C1.4-alkyyliryhmä, jossa on samassa C-atomissa yksi C2_4-alkyleenidioksiryhmä; 20 R3 is hydrogen, C1-6-alkyl, C3-6-alkenyl, C3-7-fal-cycloalkyl group, a phenyl-C ^ alkyl group, a carboxylic-C1-6-alkok group, an optionally C 3-6 cycloalkyl group is substituted for the TU-2-6 alkanoyl group or a C 1-4 alkyl group having the same carbon atom one C 2-4 alkylenedioxy group; tai R3 on 25 C^-alkyyliryhmä, jossa on yksi tai kaksi C3_7-sykloalkyy-li-, hydroksi-, C^-alkoksi-, halogeeni- tai di-Cj^-alkyy-liaminosubstituenttia; or R 3 is a C 25 alkyl group having one or two C 3-7 cycloalkyl-lithium, hydroxy, C ^ alkoxy, halo or di-Ci ^ -alkylamino-liaminosubstituenttia; X on happi, rikki tai SO; X is oxygen, sulfur or SO; Alk on 0-4 C-atomia sisältävä alkyleeni; Alk is alkylene containing 0-4 carbon atoms; ja 30 n ja m ovat samoja tai eri lukuja 1-3, jolloin n voi olla myös 0, kun Alk on vähintään yhden hiiliatomin sisältävä alkyleeni, jolloin tässä tapauksessa m on luku 2-6 ja jolloin ryhmittymä 35 ,(CH2)n^ —/ n-r3 47 84062 voi tarkoittaa myös kinuklidyyli- tai tropanyyliryhmää; 30 and, n and m are the same or different figures 1 to 3, wherein n may also be 0 when the Alk is containing at least one carbon atom alkylene, in this case, m is a number from 2-6 and wherein the group of 35, (CH 2) n ^ - / n r 3 47 84 062 can also include kinuklidyyli- or tropanyyliryhmää; ja niiden pyridiini-N-oksidien ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, lukuunottamatta 4-(2-metyyli-6-pyridyylioksimetyyli)piperidiinin ja 5 4-(2-pyridyylioksimetyyli)piperidiinin sekä näiden johdan naisten valmistusta, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II and the preparation of the pyridine-N-oxides and / or pharmaceutically acceptable salts thereof, except for 4- (2-methyl-6-pyridyloxymethyl) -piperidine and 5 4- (2-pyridyloxymethyl) -piperidine and their derivatives manufacture of women, characterized in that the compound of the general formula II
10 R2__ | 10 R2__ | UI) tai sen pyridiini-N-oksidi, jossa kaavassa R3 ja R2 merkit-15 sevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III R3N CH-Alk-Y (III) UI) or a pyridine-N-oxide, wherein R 3 and R 2 are synonymous with marks 15 are as defined above, is reacted with a compound of the general formula III R 3 N-CH-Alk-Y (III)
20 X(CH2)b/ jossa R3, n, m ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä, ja R3 voi lisäksi olla ryhmä S' ja S' on tavallinen aminosuoja-ryhmä, ja Y on halogeeni, C1.6-alkyylisulfonyylioksiryhmä 25 tai aryylisulfonyylioksiryhmä, jos Z kaavassa II on hydr-oksiryhmä tai merkaptoryhmä, tai Y on hydroksiryhmä tai merkaptoryhmä, jos Z kaavassa II on halogeeni, ja läsnäoleva ryhmä S' lohkaistaan ja/tai kaavan I mukaisen yhdisteen ryhmät R3, R2 ja R3 muutetaan muiksi mah-30 dollisiksi merkityksiksi ja/tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa ryhmät Rx - R3 ja Alk, X, n ja m merkitsevät samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi sulfoniksi, sulfoksidiksi, pyridiini-N-oksidiksi tai suolaksi. 20 X (CH 2) b / wherein R 3, n, m and Alk are as defined above, and R 3 may additionally be the group S 'and S' is a conventional amino protective group, and Y is halogen, C1-6 alkylsulfonyloxy group or arylsulfonyloxy 25 if Z in formula II is a hydroxy group or a mercapto group, or Y is a hydroxy group or a mercapto group where Z in formula II is a halogen, and in the presence of the group S 'is cleaved and / or a compound of formula I in groups on the compound R 3, R 2 and R 3 are converted into other mah-30 as possible meanings and / or a compound of formula I where the radicals R x - R 3 and Alk, X, n and m are as defined above, is converted to the corresponding sulfone, sulfoxide, pyridine-n-oxide or salt. 48 84062 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt aktiva pyridin-2-etrar och pyridin-2-tioetrar med formeln 5 »rML /,CH2>nx (I) 10 ^N/Vx-Aik-( N-R3 X<CH2>/ väri grupperna R3 och R2 är lika eller olika och betecknar väte, 15 halogen, en nitrogrupp, en aminogrupp, en aminogrupp som susbtituerats med en halogenbensyl eller en fenyl-Ci.,,-alkyl; en C^-alkanoylaminogrupp, en C^g-alkoxikarbonylami-nogrupp, en eventuellt med en fenylgrupp substituerad Ci.g-alkygrupp eller en C^-alkoxigrupp; 48 84062 A process for the preparation of nya, therapeutically active pyridin-2-ethers and pyridine-2-tioetrar of formula 5 »RML /, CH 2> nx (I) 10 ^ N / V X-Aik- (N-R 3, X <CH2> / color of the groups R3 and R2 is equal to or different and represents hydrogen, 15 halogen, nitro en Grupp, an amino group, an amino group som susbtituerats with a halogenbensyl en eller phenyl-C ,, - alkyl;. I -alkanoylaminogrupp C ^, I ^ C g alkoxikarbonylami-nogrupp, do possibly with a fenylgrupp and substituted Ci.g-en eller alkygrupp C ^ -alkoxigrupp;
20 R3 är väte, en C^-alkylgrupp, en C3.6-alkenylgrupp, en C3.7-cykloalkylgrupp, en fenyl-C1.4-alkylgrupp, en karb-C^-alkoxigrupp, en eventuellt med en C3_6-cykloalkylgrupp substituerad C2_6-alkanoylgrupp eller en C1.4-alkylgrupp, vilken pä samma C-atom bär en C2_4-alkylendioxigrupp; 20 R 3 is hydrogen, C ^ -alkylgrupp I, I-C 3-6 alkenylgrupp, I-C 3-7 cycloalkyl group, I phenyl-C 1-4 alkyl group, I-C ^ carboxylic -alkoxigrupp, do possibly with a C 3-6 cycloalkyl group and substituted 2-6 alkanoylgrupp en eller C 1-4 alkyl group, vilken In the same C-atom Bär I-C 2-4 alkylendioxigrupp; eller R3 är 25 en C1.6-alkylgrupp som bär en eller tvä C3_7-cykloalkyl-, hydroxi-, C^-alkoxi-, halogen- eller di-C^-alkylamino-substituenter; 25 eller R 3 is not C 1-6 alkyl group which carries an OR TVA C 3-7 cykloalkyl-, hydroxypropoxy, C ^ -alkoxi-, Halogen eller di-C ^ -alkylamino-substituents selected; X är syre, svavel eller SO; X is oxygen, svavel eller SO; Alk är alkylen med 0-4 C-atomer; From är alkylene with 0-4 C-atomer; och 30 n och m är lika eller olika och betecknar talen 1-3, varvid n även kan vara 0 dä Alk är alkylen med ätminstone en kolatom och därvid är m talen 2-6, och varvid grupp-eringen 35 (ch2)„x \ N R3 (0H2)o' 49 84062 även kan beteckna en kinuklidyl- eller tropanylgrupp; and 30 n and m is equal or different and designates the numeric values ​​1-3, wherein the Även can be of the 0 Alk DÄ är At least the alkylene with a carbon atom Science therewith är m numeric values ​​2-6, and wherein Grupp-eringen 35 (CH2) "x \ n R3 (0H2) o '49 84062 Also the kan beteckna kinuklidyl- en eller tropanylgrupp; och deras pyridin-N-oxider och/eller farmaceutiskt godtagbara salter, med undantag av framställning av 4-(2-metyl-6-pyridyloximetyl)piperidin och 4-(2-pyridyloximet-5 yl)piperidin och derivat därav, kännetecknat därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln II ^<Rl Science deras pyridine-N-oxider and / or the pharmaceutically godtagbara salts, with the exclusion of the preparation of 4- (2-methyl-6-pyridyloximetyl) -piperidin Science 4- (2-pyridyloximet 5-yl) -piperidin Science derivative of thereof, characterized in that R man omsätter in that a compound of the general formula II ^ <
10 R-—— | 10 R --- | dl) eller dess pyridin-N-oxid, i vilken formel Rx och R2 be-15 tecknar samma som ovan, med en förening med den allmänna formeln III /<CH'K R3N CH-Alk-Y (III) dl) or Dess-pyridin-N-oxide, in which Rx and R2 Formel be-15 tecknar Shammah as defined above, with a compound of the general formula III / <CH'K R 3 N-CH-Alk-Y (III)
20 NCH2)/ väri R3, n, m och Alk betecknar samma som ovan och R3 kan dessutom stä för gruppen S' och S' Sr en sedvanlig amino-skyddsgrupp, och Y är halogen, en C1.6-alkylsulfonyloxigrupp 25 eller en arylsulfonyloxigrupp, ifall Z i formeln II är en hydroxigrupp eller en merkaptogrupp, eller Y är en hydr-oxigrupp eller en merkaptogrupp, ifall Z i formeln II är halogen, och avspjälker en för handen varande grupp S' och/-30 eller i föreningen med formeln I överför grupperna R2, R2 och R3 i andra möjliga betydelser och/eller överför föreningen med formeln I, väri grupperna Rx - R3 och Alk, X, n och m betecknar samma som ovan, i motsvarande sulfon, sulfoxid, pyridin-N-oxid eller sait- 20 NCH 2) / color R 3, n, m and Alk designates Shammah as defined above and R 3 kan dessutom to Gruppen for S 'and S' Sr do not have a conventional amino-skyddsgrupp, and Y is halogen, C 1-6 I-25 or I alkylsulfonyloxigrupp arylsulfonyloxigrupp , ifall formula II, Z i är en en eller hydroxigrupp merkaptogrupp, eller Y is a hydroxigrupp en eller merkaptogrupp, Z i ifall halogen formula II Ar, Science avspjälker i and marked for VARANDA Grupp S 'och / eller i -30 the compound of the formula I transfers the the groups R 2, R 2 and R 3 i other possible betydelser and / or transfers the the compound of the formula I where the groups R x - R 3 and Alk, X, n and m designates Shammah as above, i corresponding sulfonyl, sulfoxide, pyridine-n-oxide eller sait-
FI845126A 1983-12-28 1984-12-27 Foerfarande Foer framstaellning of nya, therapeutically active pyridin-2-ethers and pyridine-2-tioetrar. FI84062C (en)
FI845126A0 FI845126A0 (en) 1984-12-27
FI845126L FI845126L (en) 1985-06-29
FI84062B true FI84062B (en) 1991-06-28
FI84062C FI84062C (en) 1991-10-10
FI845126A FI84062C (en) 1983-12-28 1984-12-27 Foerfarande Foer framstaellning of nya, therapeutically active pyridin-2-ethers and pyridine-2-tioetrar.
IE912760A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
NZ503626A (en) * 1997-11-05 2002-05-31 Neurosearch As Azaring-ether derivatives and their use as nicotinic ACh receptor modulators
CA2381252A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Ahmed A. Hakeem 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
WO2003062224A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
US8357709B2 (en) * 2008-10-21 2013-01-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,4-disubstituted pyrrolidine orexin receptor antagonists
NL122313C (en) * 1963-07-11
ZA8408275B (en) 1985-08-28
NO845250A (en) 1985-07-01
JP5091913B2 (en) 2012-12-05 Its use as quinoline derivatives and 5-HT6 ligands
JP3014457B2 (en) 2000-02-28 New quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0934928B1 (en) 2004-10-13 Cyclic amine derivatives
JP3075725B2 (en) 2000-08-14 The novel benzopyran derivatives and their preparation
KR920005113B1 (en) 1992-06-26 Process for the preparation of antipsychotic 1-fluoro phenyl butyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives
FI95027C (en) 1995-12-11 Process for the preparation of therapeutically useful 3-substituted pyrrolidine derivatives
JP3145410B2 (en) 2001-03-12 The novel 4,6-diaryl pyrimidine derivatives and salts thereof
AU662051B2 (en) 1995-08-17 Arylacetamides
US5073671A (en) 1991-12-17 1-(benzyl or pyridylmethyl)-4 or 5-aminomethyl-pyrrolidin-2-ones
KR910006863B1 (en) 1991-09-09 Process for preparing indole-3-carboxamide derivatives
EP0505377B1 (en) 1996-01-03 Muscarinic receptor antagonists