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Timestamp: 2017-08-18 22:09:23+00:00
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Pharmacovigilance et risques liés au Tysabri
Domyleen le Lun 17 Déc 2012 - 11:20
Il n'y a pas que les risques de LEMP:
Ces données datent du 31/12/2012!
SUIVI NATIONAL DE PHARMACOVIGILANCE DE TYSABRI® (NATALIZUMAB)
Le Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) de Nice, en charge du suivi national pour la spécialité TYSABRI (natalizumab) a présenté un bilan des données de pharmacovigilance concernant ce médicament, après 3 ans de commercialisation en France.
TYSABRI (natalizumab) est commercialisé en France par les laboratoires BIOGEN IDEC FRANCE depuis le 12 avril 2007. Ce médicament a obtenu une Autorisation de Mise sur le Marché européenne selon une procédure centralisée le 27 juin 2006, dans l’indication suivante : « (…) en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente récurrente pour les groupes de patients suivants :
 Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta ou
 Patients présentant une sclérose en plaques rémittente récurrente sévère d’évolution rapide ».
En raison de la survenue de 3 cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) dans les essais cliniques, ce médicament fait l’objet depuis sa mise sur le marché d’un plan de gestion des risques (PGR) européen et national (incluant notamment un suivi de pharmacovigilance renforcé, un groupe national référent
composé d’experts pouvant être sollicité par les prescripteurs, la réalisation d’une étude épidémiologique
nationale, TYSEDMUS, avec la collaboration des neurologues français et à partir des bases de données utilisant le logiciel EDMUS (European Database for Multiple Sclerosis).
Bilan des données de pharmacovigilance :
Au total, 261 cas graves ont été rapportées en France avec TYSABRI depuis le début de la commercialisation
(données de la base nationale de pharmacovigilance, des laboratoires BIOGEN IDEC FRANCE et de TYSEDMUS jusqu’au 22 décembre 2010). Par ailleurs 69 cas non graves sont enregistrés dans la Base Nationale de Pharmacovigilance et plus de 500 cas non graves ont été colligés par les laboratoires BIOGEN IDEC FRANCE et au cours de l’étude TYSEDMUS
On distingue, notamment, parmi ces notifications :
14 cas de décès, qui se répartissent en :
- 5 cas de suicide, avec dans tous les cas des antécédents de troubles dépressifs ou des troubles
dépressifs en cours.
- 4 décès d’étiologie non expliquée (dont 3 sont survenus au cours du sommeil)
- 1 cas de LEMP
- 1 cas de poussée de SEP d’évolution fatale
- 1 cas de fausse route chez une patiente aux antécédents de nombreuses fausses routes et traitée depuis
1 mois par TYSABRI®
- 1 cas de leucoencéphalopathie d’évolution foudroyante chez une patiente de 37 ans après 23 perfusions,
hospitalisée pour une suspicion de méningite sans qu’aucun germe n’ait été retrouvé. Les résultats de
l’autopsie pratiquée suggèrent la survenue d’une encéphalomyélite aigue disséminée à Mycoplasme.
- 1 cas de cancer du poumon avec leucémie lymphoïde secondaire
Au niveau mondial, 48 décès ont été rapportés dans le dernier rapport périodique de pharmacovigilance (PSUR)
couvrant la période du 24/11/2009 au 23/05/2010, dont notamment 20 décès sans étiologie retrouvée, 9 cas
d’infections sévères (dont 5 cas de LEMP) et 3 cas de suicide.
Aucun signal particulier ne ressort pour l’instant des cas de décès rapportés qui sont toujours particulièrement surveillés.
Re: Pharmacovigilance et risques liés au Tysabri
Domyleen le Lun 17 Déc 2012 - 12:51
(Pharmacovigilance: suite)
-50 cas graves de réactions allergiques, décrivant pour la plupart des réactions cutanées (urticaire
généralisée le plus souvent), associées à des troubles cardiovasculaires et/ou généraux. Huit cas d’états de
chocs cardiovasculaires ont également été rapportés. Presque tous les cas décrivent une réaction survenant
au cours des 3 premières perfusions, dans les 30 premières minutes.
L’évolution a été favorable dans tous les cas, avec arrêt définitif du traitement par TYSABRI
. Le RCP de TYSABRI précise aujourd’hui qu’il existe un risque majoré de réaction d’hypersensibilité en cas de
réintroduction du natalizumab après une pré-exposition sur une courte période suivie d’une période sans
-58 cas graves d’infections et de nombreux cas d’infections non graves (infections urinaires, réactivations herpétiques, zona, syndromes pseudo-grippaux…)
Parmi les cas graves d’infections, on distingue :
- 7 cas confirmés de LEMP, survenus chez des patients âgés de 36 à 53 ans et ayant reçu en moyenne 30 perfusions de TYSABRI® (de 18 à 45 perfusions). Les patients ont tous présenté des troubles cognitifs et/ou comportementaux évoluant depuis quelques semaines puis des troubles moteurs et/ou sensitifs.
Dans tous les cas, des images très suggestives à l’IRM et un dosage positif du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien ont été rapportés. Le traitement a consisté en plusieurs séances de plasmaphérèse.
Certains patients ont également reçu de la méfloquine ou du cidofovir. Tous les patients ont ensuite présenté un syndrome de reconstitution immunitaire (IRIS) traité par corticoïdes à fortes doses.
L’évolution a été fatale dans un cas, rapportée comme stable dans 3 cas mais les patients gardent des séquelles avec perte d’autonomie partielle, et l’évolution est inconnue/en cours dans 3 cas.
Au niveau mondial, 86 cas de LEMP ont été rapportés depuis le début de la commercialisation et jusqu’au 25
janvier 2011, pour plus de 79 000 patients traités par TYSABRI
. En moyenne ces cas sont survenus après 29 perfusions. Un IRIS a été rapporté dans la quasi-totalité des cas. Parmi les cas où l’évolution est documentée, on note : une évolution fatale dans 19 % des cas (16 cas), la persistance de séquelles mineures dans 15% des cas et
des séquelles majeures dans 50% des cas.
Les facteurs de risque identifiés à ce jour de présenter une LEMP sont représentés par une durée de traitement par TYSABRI de plus de 24 mois et un traitement antérieur par immunosuppresseur, et ce, quelle que soit la durée de traitement par TYSABRI
Les facteurs de gravité associés à l’évolution de la LEMP sont les suivants :
o un âge élevé du patient ;
o l’état préexistant du patient (SEP avancée, score EDSS élevé…) ;
o le délai de diagnostic et de prise en charge de la LEMP ;
o l’étendue des lésions cérébrales causées par le virus JC.
-- 3 cas graves d’infections herpétiques : un cas de méningoradiculonévrite, un cas de varicelle et un cas
de méningoencéphalite. Ces 3 cas ont été d’évolution favorable.
-- D’autres infections graves, toutes d’évolution favorable, ont été rapportées (dont notamment un cas de pyélonéphrite avec septicémie, deux cas de pneumopathies à Chlamydia, un cas de méningite à entérovirus, un cas d’hépatite à CMV)
Domyleen le Lun 17 Déc 2012 - 13:16
- 10 cas graves de cytolyse hépatique
Dans ces cas, le délai de survenue varie de 12 à 24 mois de traitement. Dans 2 cas, les patients avaient des
antécédents de troubles hépatiques. L’évolution a été favorable après arrêt de TYSABRI® (5 cas) ou poursuite du
traitement (2 cas), et inconnue dans 3 cas.
Un cas de cytolyse hépatique d’évolution favorable a également été rapporté dans le dernier PSUR.
La toxicité hépatique est décrite dans le RCP de TYSABRI®.
-19 cas de cancers.
La disparité des cancers rapportés ne suggère pas à ce jour de tropisme particulier du natalizumab et la répartition des cas rapportés est superposable à ce qui est observé dans la population générale. Cependant, la question d’un lien de causalité entre la survenue d’un cancer et le traitement est délicate, notamment dans cette population de patients le plus souvent déjà exposée à différentes substances immunosuppressives. Des interrogations quant à un risque majoré de cancer viro-induits chez les patients traités par TYSABRI® persistent.
Un risque majoré de mélanome avait été évoqué,l’intégrine α4 jouant un rôle au niveau des mélanocytes. Les données sur les cas de mélanomes sont à ce jour considérées comme rassurantes mais toujours surveillées de près.
- 36 notifications graves de poussée de SEP/ rechute/ inefficacité
Les délais de survenue vont de 1 à 30 mois. Des anticorps anti-natalizumab ont été retrouvés dans 4 cas. Dans 10
cas, la poussée de SEP a été associée à d’autres troubles tels que des réactions de type intolérance à la perfusion
ou réaction d’hypersensibilité, troubles digestifs, épilepsie, hépatite.
Cinq cas survenus après l’arrêt du traitement par TYSABRI dont un cas d’évolution fatale, rapportent des
poussées de SEP particulièrement sévères. Ces cas posent la question d’une suspicion d’aggravation de SEP lors
d’arrêts de traitement par natalizumab et des publications vont également dans ce sens. L’hypothèse selon laquelle, à l’arrêt du natalizumab, l’activité de la SEP rattraperait le niveau de handicap que le patient aurait atteint de par l’évolution naturelle de la SEP sans traitement par TYSABRI a été évoquée.
L’hypothèse d’un syndrome de reconstitution immunitaire est aussi soulevée.
Les cas de poussées sévères doivent dans ces conditions être surveillés, notamment à l’arrêt du traitement par
-16 cas graves de troubles neurologiques, dont 10 cas de convulsions et 3 cas fatals (1 cas de fausse route,
1 cas de leucoencéphalopathie et 1 cas de troubles neurologiques ayant conduit à une hospitalisation mais
d’évolution fatale avant toute investigation [diagnostic final non posé]). Les cas de convulsions rapportés ne
suggèrent pas particulièrement de lien de causalité avec le natalizumab.
- 23 cas graves de troubles psychiatriques, incluant 20 cas de syndromes dépressifs, dont 12 tentatives de suicide et 5 suicides. Des facteurs favorisants étaient présents dans la quasi-totalité des cas.
L’incidence de dépression et de tentative de suicide est relativement élevée chez les patients atteints de SEP. Cependant, les cas de troubles psychiatriques rapportés sous TYSABRI continuent d’être surveillés.
-21 cas graves de troubles hématologiques ont été rapportés en France
Parmi ces cas, on distingue 5 cas de thrombopénie (survenus entre 3 et 6 mois après le début du traitement et tous d’évolution favorable, 2 cas d’anémie hémolytique auto-immune (AHAI) d’évolution favorable chez 2 patientes
traitées respectivement depuis 4 et 9 mois de traitement.
Au niveau international, 12 cas d’anémie hémolytiques ont été rapportés depuis le début de la commercialisation,
avec des délais de survenue variant de 1 à 26 mois, et une autre étiologie (médicamenteuse, infectieuse, trouble
hématologique sous jacent) évoquée dans seulement 4 de ces cas.
- Grossesses :
Depuis le début du suivi national, 50 grossesses ont été colligées. Dans la majorité des cas, la grossesse est
identifiée rapidement, conduisant à un arrêt précoce du traitement. Dans 3 cas, TYSABRI a été arrêté tardivement,
à 3 et 6 mois de grossesse.
L’issue de la grossesse a été rapportée dans 31 cas, avec : 20 cas d’issues favorables, 2 interruptions
thérapeutiques de grossesse (ITG) dont un cas de malformation cérébrale chez une patiente exposée jusqu’à 6 mois de grossesse et 1 cas pour aggravation de la SEP, 4 interruptions volontaires de grossesse, 5 fausses
couches spontanées.
Au niveau mondial, 661 cas de grossesse ont été notifiés cumulativement, rapportant 19 malformations diverses.
Il ne semble pas exister de sur-risque lié à l’exposition en cours de grossesse.
Par ailleurs, le natalizumab a été identifié dans le lait maternel ; il est par conséquent proposé une modification du RCP afin d’ajouter cette information et de déconseiller l’allaitement en cours de traitement par TYSABRI
Domyleen le Lun 17 Déc 2012 - 13:32
(Suite et fin):
Audition des laboratoires BIOGEN IDEC FRANCE
BIOGEN IDEC FRANCE a informé les membres de la Commission Nationale que le risque de LEMP pourrait être plus élevé chez les patients ayant des anticorps anti-virus JC avant la mise sous traitement. Parmi les 86 patients ayant présenté une LEMP, des échantillons de sérum prélevé avant le début du traitement étaient disponibles pour 22 patients. Des anticorps anti-virus JC ont été retrouvés chez ces 22 patients alors que seulement 50 % de la population générale serait porteuse de ces anticorps. La validation de l’utilité du dosage des anticorps anti-virus JC en vue de stratifier le risque de LEMP est en cours d’étude.
Discussion et conclusion de la Commission Nationale de Pharmacovigilance:
La question du respect des indications autorisées a été soulevée. BIOGEN IDEC FRANCE a précisé que dans les
études de cohorte actuellement menées en France avec TYSABRI, un respect des indications autorisées était
observé dans 90% des cas.
Il a été mentionné que l’incidence des cas de LEMP était aujourd’hui proche de 2/1000 pour les patients ayant
bénéficié de plus de 2 ans de traitement par TYSABRI
L’efficacité du traitement, qui reste un des plus efficaces aujourd’hui dans le traitement de la sclérose en plaques a été rappelée.
Les membres de la Commission Nationale souhaitent qu’une revue cumulée des cas d’anémie hémolytique soit demandée au niveau européen, à l’occasion de l’évaluation du prochain rapport de tolérance, le taux de notification de cas sous TYSABRI étant supérieur à celui observé dans la population générale. A ce sujet, il a cependant été signalé que les anémies hémolytiques étaient plus fréquentes chez les patients atteints de pathologies auto-immunes.
Les membres de la Commission Nationale se sont montrés favorables à la poursuite du suivi national concernant