Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/keytruda-50mg-pdr-perf-fl-1-233188
Timestamp: 2019-02-17 00:32:11+00:00
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KEYTRUDA 50MG PDR PERF FL 1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Test PD-L1 pour les patients atteints de CBNPC
Les patients atteints de CBNPC doivent être sélectionnés par la présence d'une expression tumorale de PD- L1 confirmée par un test validé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)
KEYTRUDA doit être administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines.
La dose recommandée de KEYTRUDA est de :
200 mg dans le CBNPC qui n'a pas été précédemment traité par chimiothérapie ou dans le LHc,
2 mg/kg dans le CBNPC précédemment traité par chimiothérapie ou dans le mélanome.
Les patients doivent être traités par KEYTRUDA jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Des réponses atypiques (c'est-à-dire une augmentation initiale et transitoire de la taille de la tumeur ou l'apparition de nouvelles lésions de petite taille durant les premiers mois, suivies d'une régression de la tumeur) ont été observées. Chez les patients cliniquement stables présentant une progression initiale de la maladie, il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à ce que la progression soit confirmée.
Suspension ou arrêt définitif du traitement (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Tableau 1 : Modifications de traitement recommandées pour KEYTRUDA
Grade 3 ou 4, ou Grade 2 récurrent
Grade 2 avec créatinine > 1,5 à ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
Grade ≥ 3 avec créatinine > 3 fois la LSN
> 13,9 mmol/L) ou associé à une acidocétose
Pour les patients présentant une endocrinopathie de Grade 3 ou 4 qui s'est améliorée jusqu'au Grade 2 ou inférieur et est contrôlée par traitement hormonal substitutif, si indiqué, la poursuite de pembrolizumab peut être envisagée si nécessaire, après diminution progressive de la corticothérapie. Sinon, le traitement doit être arrêté définitivement.
L'hypothyroïdie peut être prise en charge par traitement
hormonal substitutif sans interruption du traitement.
Grade 2 avec aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) > 3 à 5 fois la LSN ou
bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN
Grade ≥ 3 avec ASAT ou ALAT > 5 fois la LSN ou bilirubine totale > 3 fois la
Hypophysite symptomatique
Diabète de type I associé à une hyperglycémie de Grade > 3 (glucose > 250 mg/dL ou
Hyperthyroïdie de Grade ≥ 3
En cas de métastases hépatiques avec une augmentation initiale de Grade 2 des ASAT ou des ALAT, hépatite avec augmentation des ASAT ou des ALAT
≥ 50 % pendant ≥ 1 semaine
Grade 3 ou syndrome de Stevens- Johnson (SSJ) ou nécrolyse épidermique
toxique (NET) suspectés
Grade 4 ou SSJ ou NET confirmés
Note : Les grades de toxicité sont en accord avec la terminologie de l'US National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Event version 4.0 (NCI-CTCAE v.4)
* jusqu'à amélioration des effets indésirables au Grade 0-1.
En cas de toxicité de Grade 4, à l'exception :
des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif ou
d'une toxicité hématologique, uniquement chez les patients atteints d'un LHc, chez lesquels KEYTRUDA doit être suspendu jusqu'à amélioration des effets indésirables au Grade 0-1
Si la dose de corticostéroïdes ne peut pas être réduite dans les 12 semaines à une dose ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour
Si une toxicité liée au traitement ne s'améliore pas jusqu'au Grade 0-1 dans les 12 semaines après la dernière administration de KEYTRUDA
Si un épisode de toxicité de Grade ≥ 3 se produit une deuxième fois.
Les patients traités par KEYTRUDA doivent avoir reçu la Carte de Signalement Patient et avoir été informés des risques de KEYTRUDA (voir également la notice).
Globalement, aucune différence en termes de tolérance ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.
Les données chez les patients âgés de ≥ 65 ans sont trop limitées pour tirer des conclusions dans la population LHc (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. KEYTRUDA n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère. KEYTRUDA n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Les données sur la sécurité et l'efficacité de KEYTRUDA chez les patients atteints d'un mélanome oculaire sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2
Les patients avec un statut de performance ECOG ≥ 2 ont été exclus des essais cliniques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
La sécurité et l'efficacité de KEYTRUDA chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
KEYTRUDA doit être administré par perfusion intraveineuse sur une durée de 30 minutes. KEYTRUDA ne doit pas être administré en injection rapide ou en bolus.
Prise en charge en sus des prestations d'hospitalisation (JO du 10/01/2017, du 11/05/2017 et du 06/12/2017) :
Les indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge en sus des prestations d'hospitalisation par l'assurance maladie sont :
- En monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique).
- Traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1, et ayant reçu au moins une chimiothérapie antérieure, les patients présentant des mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK ayant préalablement reçu un traitement autorisé pour ces mutations.
- En monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique dont les tumeurs expriment PDL1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥ 50 %, sans mutations tumorales d'EGFR ou d'ALK.
D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée ou diluée doit être utilisée immédiatement. La solution reconstituée ou diluée ne doit pas être congelée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la stabilité chimique et physique de KEYTRUDA en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. Cette durée totale de 24 heures depuis la reconstitution peut inclure jusqu'à 6 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous). En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion intraveineuse revenir à température ambiante avant utilisation.
Pour les conditions de conservation après reconstitution ou dilution du médicament, voir la rubrique Durée de conservation.
La tolérance de pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg une fois par semaine dans l'étude de 1 mois et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivie d'une période sans traitement de 4 mois. Aucun résultat toxicologique significatif n'a été observé et la dose sans effet toxique observable (« no observable adverse effect level » [NOAEL]) dans les deux études était ≥ 200 mg/kg, ce qui correspond à 19 fois l'exposition chez l'homme à la plus forte dose testée cliniquement (10 mg/kg).
Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec pembrolizumab. On estime que la voie anti PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance au fœtus pendant la grossesse. Il a été montré que le blocage de la signalisation de PD-L1 dans des modèles murins de grossesse induit une modification de la tolérance au fœtus et conduit à une augmentation des pertes fœtales.
Aucune étude de fertilité chez l'animal n'a été conduite avec pembrolizumab. Dans des études de toxicité à doses répétées de 1 et 6 mois chez des singes, aucun effet notable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été constaté ; cependant, de nombreux animaux dans ces études n'étaient pas sexuellement matures.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments excepté ceux mentionnés en rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Ajoutez de manière aseptique 2,3 mL d'eau pour préparation injectable pour préparer une solution de KEYTRUDA à 25 mg/mL (pH 5,2-5,8). Chaque flacon contient un excédent de 10 mg (0,4 mL) pour assurer l'extraction de 50 mg de KEYTRUDA par flacon. Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 25 mg de pembrolizumab.
Remuez lentement le flacon afin de permettre la reconstitution de la poudre lyophilisée. Attendez jusqu'à 5 minutes pour que lesbulles disparaissent. N'agitez pas le flacon.
Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'un jaunissement. KEYTRUDA, une fois reconstitué, est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des particules visibles sont observées.
Retirez le volume nécessaire, jusqu'à 2 mL (50 mg) de KEYTRUDA et transférez-le dans une poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou du glucose à 50 mg/mL (5 %) pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et 10 mg/mL. Mélangez la solution diluée en la renversant doucement.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par pembrolizumab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de pembrolizumab.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction n'a été conduite avec pembrolizumab ; cependant, dans des modèles murins de grossesse, le blocage de la voie de signalisation PD-L1 a montré une modification de la tolérance au fœtus et a conduit à une augmentation des pertes fœtales (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base du mécanisme d'action, ces résultats indiquent que l'administration de pembrolizumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effet nocif sur le fœtus, incluant des taux plus élevés d'avortement ou d'enfants mort-nés. Il est connu que les immunoglobulines humaines G4 (IgG4) passent la barrière placentaire ; par conséquent pembrolizumab, étant une IgG4, a la possibilité d'être transmis de la mère au fœtus en développement. Pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état clinique de la femme ne nécessite un traitement par pembrolizumab.
On ne sait pas si pembrolizumab est excrété dans le lait maternel. Les anticorps étant connus pour être secrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre pembrolizumab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par pembrolizumab pour la femme.
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets possibles de pembrolizumab sur la fertilité. Les études de toxicité à dose répétée de 1 mois et 6 mois menées sur des singes n'ont pas montré d'effets notables sur les organes reproducteurs mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Evaluation du statut PD-L1
Lors de l'évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie robuste et validée pour minimiser les faux-négatifs et les faux-positifs.
La plupart des effets indésirables d'origine immunologique apparus au cours du traitement par pembrolizumab ont été réversibles et pris en charge par une interruption de pembrolizumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des effets indésirables d'origine immunologique ont également été rapportés après la dernière administration de pembrolizumab. Des effets indésirables d'origine immunologique affectant plus d'un système d'organes peuvent survenir simultanément.
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient de faire une évaluation appropriée pour confirmer l'étiologie ou éliminer les autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu et des corticostéroïdes doivent être administrés. En cas d'amélioration au Grade ≤ 1, une diminution progressive de la corticothérapie doit être initiée et poursuivie sur une période d'au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues des études cliniques chez les patients dont les effets indésirables d'origine immunologique n'ont pu être contrôlés par des corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée.
Si l'effet indésirable est stabilisé au Grade ≤ 1 et si la dose de corticostéroïdes est réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour, pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière administration de KEYTRUDA.
En cas d'effet indésirable d'origine immunologique de Grade 3 récurrent et pour toute toxicité due à un effet indésirable d'origine immunologique de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement, à l'exception des endocrinopathies contrôlées par traitement hormonal substitutif (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire. Une pneumopathie inflammatoire suspectée doit être confirmée par une évaluation radiologique et les autres causes doivent être éliminées. En cas d'évènements de Grade ≥ 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu. En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3, de Grade 4 ou récurrente de Grade 2, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Des cas de colite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes de colite et les autres causes doivent être éliminées. En cas d'évènements de Grade ≥ 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de colite de Grade 2 ou de Grade 3, pembrolizumab doit être suspendu. En cas de colite de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le risque potentiel de perforation gastro-intestinale doit être pris en considération.
Des cas d'hépatite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction hépatique (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et les symptômes d'une hépatite ; les autres causes doivent être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 0,5-1 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour pour les évènements de Grade 2, et dose initiale de 1-2 mg/kg par jour pour les évènements de Grade ≥ 3, puis diminution progressive) et, selon la sévérité de l'augmentation des enzymes hépatiques, pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Des cas de néphrite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction rénale et les autres causes de dysfonctionnement rénal doivent être éliminées. En cas d'effets indésirables de Grade ≥ 2, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En fonction de la sévérité de l'augmentation de la créatinine : en cas de néphrite de Grade 2, pembrolizumab doit être suspendu ; en cas de néphrite de Grade 3 ou de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Des endocrinopathies sévères incluant hypophysite, diabète de type 1, acidocétose diabétique, hypothyroïdie et hyperthyroïdie ont été observées au cours du traitement par pembrolizumab.
En cas d'endocrinopathies d'origine immunologique, un traitement hormonal substitutif à long terme peut être nécessaire.
Des cas d'hypophysite ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher les signes et symptômes d'une hypophysite (y compris un hypopituitarisme et une insuffisance surrénalienne secondaire) et les autres causes doivent être éliminées. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne secondaire, et d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés selon les indications cliniques. En cas d'hypophysite symptomatique, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'au contrôle de l'évènement par traitement hormonal substitutif. La poursuite de pembrolizumab peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La fonction hypophysaire et les taux hormonaux doivent être surveillés pour s'assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.
Des cas de diabète de type 1, y compris d'acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète. De l'insuline doit être administrée pour le diabète de type 1. En cas d'hyperglycémie de Grade 3, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à obtention du contrôle métabolique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Des troubles thyroïdiens, y compris hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab et peuvent survenir à tout moment pendant le traitement ; en conséquence, les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction thyroïdienne (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et des signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en charge avec un
traitement hormonal substitutif sans interruption de traitement et sans corticostéroïdes. L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie de Grade ≥ 3, pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à amélioration à Grade ≤ 1. Pour les patients atteints d'hyperthyroïdie de Grade 3 ou de Grade 4 qui s'améliore jusqu'au Grade 2 ou inférieur, la poursuite de pembrolizumab peut être envisagée après diminution progressive de la corticothérapie, si nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). La fonction thyroïdienne et les taux hormonaux doivent être surveillés pour s'assurer que le traitement hormonal substitutif est approprié.
Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique ont été rapportées chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour des réactions cutanées sévères suspectées et les autres causes doivent être éliminées. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement, et des corticoïdes doivent être administrés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), certains d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de signes ou symptômes de SSJ ou de NET, pembrolizumab doit être suspendu et le patient doit être dirigé vers une unité spécialisée pour évaluation et traitement. Si le SSJ ou la NET sont confirmés, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
La prudence s'impose lorsque l'utilisation de pembrolizumab est envisagée chez un patient ayant déjà présenté un effet indésirable cutané sévère ou engageant le pronostic vital lors d'un précédent traitement avec d'autres agents anticancéreux stimulant le système immunitaire.
Chez des patients recevant pembrolizumab, les effets indésirables supplémentaires suivants, d'origine immunologique et cliniquement significatifs, ont été rapportés : uvéite, arthrite, myosite, pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique, anémie hémolytique et crises d'épilepsie partielles chez un patient ayant des foyers inflammatoires dans le parenchyme cérébral (voir rubrique Effets indésirables).
Des effets indésirables d'origine immunologique, y compris des cas sévères et d'issue fatale, ont été rapportés dans les essais cliniques ou depuis la commercialisation.
Selon la sévérité des effets indésirables, pembrolizumab doit être suspendu et des corticoïdes administrés.
Pembrolizumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière administration de KEYTRUDA si l'effet indésirable est stabilisé au Grade ≤ 1 et si la dose de corticostéroïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
En cas d'effet indésirable d'origine immunologique de Grade 3 récurrent et pour toute toxicité due à un effet indésirable d'origine immunologique de Grade 4, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
Des cas de réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportés chez des patients recevant pembrolizumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réactions sévères à la perfusion, la perfusion doit être arrêtée et pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients ayant présenté des réactions à la perfusion légères à modérées peuvent continuer à recevoir pembrolizumab sous surveillance étroite ; une prémédication par antipyrétique et antihistaminique peut être envisagée.
Complications d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique dans le lymphome de Hodgkin classique
Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GVH) et de maladie veino-occlusive (MVO) hépatique ont été observés chez des patients ayant reçu une GCSH allogénique après une exposition antérieure au pembrolizumab. Jusqu'à la mise à disposition de nouvelles données, une évaluation attentive des bénéfices potentiels d'une GCSH et d'une possible augmentation du risque de complications liées à la greffe doit être effectuée au cas par cas (voir rubrique Effets indésirables).
Les patients présentant les pathologies suivantes ont été exclus des essais cliniques : métastases cérébrales actives ; statut de performance ECOG ≥ 2 ; infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ; maladie auto-immune systémique active ; pneumopathie interstitielle diffuse ; pneumopathie inflammatoire antérieure nécessitant un traitement corticoïde systémique ; antécédent d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal ; patients recevant un traitement immunosuppresseur ; antécédent d'effets indésirables sévères d'origine immunologique avec ipilimumab, définis comme toute toxicité de Grade 4 ou de Grade 3 nécessitant une corticothérapie (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12 semaines. Les patients atteints d'infections actives ont été exclus des essais cliniques et leur infection devait avoir été traitée avant de recevoir pembrolizumab. Les patients pour lesquels des infections actives sont apparues durant le traitement par pembrolizumab ont été pris en charge par un traitement médical approprié. Les patients atteints au début du traitement d'anomalies cliniquement significatives rénale (créatinine > 1,5 fois la LSN) ou hépatique (bilirubine > 1,5 fois la LSN, ALAT/ASAT > 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques) ont été exclus des essais cliniques ; l'information est donc limitée aux patients atteints d'insuffisance rénale sévère et d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
Chez les sujets atteints d'un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire, les données cliniques sur l'utilisation du pembrolizumab chez les patients inéligibles à une GCS autologue pour d'autres raisons que l'échec à la chimiothérapie de rattrapage sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Après un examen attentif du risque potentiellement accru, pembrolizumab peut être utilisé avec une prise en charge médicale appropriée chez ces patients.
Tous les prescripteurs de KEYTRUDA doivent connaître le document contenant les informations destinées aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques du traitement par KEYTRUDA. La Carte de Signalement Patient sera remise au patient avec chaque prescription.
Aucune étude pharmacocinétique formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec pembrolizumab. Pembrolizumab étant éliminé de la circulation par catabolisme, aucune interaction médicamenteuse métabolique n'est attendue.
L'utilisation de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs systémiques doit être évitée avant le début du traitement par pembrolizumab, du fait de leur possible interférence avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité de pembrolizumab. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration de pembrolizumab pour traiter des effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Pembrolizumab est le plus fréquemment associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart d'entre eux, y compris les réactions sévères, se sont résolus après initiation d'un traitement médical approprié ou arrêt de pembrolizumab (voir « Description d'une sélection d'effets indésirables » ci-dessous).
La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des essais cliniques chez 3 194 patients atteints d'un mélanome, d'un CBNPC ou d'un LHc avancés avec quatre doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) avec pembrolizumab étaient : fatigue (22 %), prurit (15 %), rash (13 %), diarrhée (12 %) et nausée (10 %). La majorité des effets indésirables rapportés étaient d'une sévérité de Grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions sévères liées à la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les effets indésirables observés dans les études cliniques et rapportés depuis la commercialisation de pembrolizumab sont listés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Effets indésirables chez les patients traités par pembrolizumab
neutropénie, thrombopénie, leucopénie, lymphopénie, éosinophilie
purpura thrombopénique immunologique, anémie hémolytique
hyperthyroïdie, hypothyroïdieb
hypophysitec, insuffisance surrénalienne, thyroïdite
diabète de type Id, hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie
céphalée, étourdissements, dysgueusie
épilepsie, léthargie, neuropathie périphérique
syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique
uvéitee
pneumopathie inflammatoiref, dyspnée, toux
coliteg, vomissements, douleurs abdominalesh, constipation, sécheresse buccale
pancréatitei
hépatitej
rashk, pruritl
réactions cutanées sévèresm, vitiligon, sécheresse cutanée, érythème, eczéma
kératose lichénoïdeo, psoriasis, alopécie, dermatite, dermatite acnéiforme, modification de la couleur des cheveux, papule
nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème noueux
arthralgie, myositep, douleur musculo-squelettiqueq, douleur aux extrémités,
arthriter
néphritet
asthénie, œdèmeu, pyrexie, syndrome pseudo-grippal, frissons
augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la créatininémie
augmentation de l'amylase, augmentation de la bilirubinémie, hypercalcémie
Les termes suivants représentent un groupe d'évènements liés qui décrivent un état pathologique plutôt qu'un évènement isolé.
réactions liées à la perfusion (hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, hypersensibilité et syndrome de relargage des cytokines)
hypophysite (hypopituitarisme)
diabète de type 1 (acidocétose diabétique)
uvéite (iritis et iridocyclite)
pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle diffuse)
colite (colite microscopique et entérocolite)
douleur abdominale (gêne abdominale, douleur abdominale haute et douleur abdominale basse)
pancréatite (pancréatite auto-immune et pancréatite aiguë)
hépatite (hépatite auto-immune et atteinte hépatique d'origine médicamenteuse)
rash (éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption cutanée généralisée, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption pruritigineuse, éruption vésiculaire et rash génital)
prurit (urticaire, urticaire papuleuse, prurit généralisé et prurit génital)
réactions cutanées sévères (dermatite exfoliative, érythème polymorphe, rash exfoliatif, pemphigoïde et évènements suivants de Grade ≥ 3 : prurit, rash, éruption cutanée généralisée et éruption maculo-papuleuse, dermatite psoriasiforme)
vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)
kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)
myosite (myalgie, myopathie, pseudo-polyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)
douleur musculo-squelettique (gêne musculo-squelettique, douleur dorsale, raideur musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique et torticolis)
arthrite (gonflement des articulations, polyarthrite et épanchement articulaire)
ténosynovite (tendinite, synovite et douleur aux tendons)
néphrite (néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale ou insuffisance rénale aiguë avec néphrite avérée, syndrome néphrotique)
œdème (œdème périphérique, œdème généralisé, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, œdème palpébral et œdème labial, œdème du visage, œdème localisé et œdème périorbitaire)
Les données concernant les effets indésirables d'origine immunologique suivants sont basées sur les patients ayant reçu pembrolizumab selon trois posologies (2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines) dans les études cliniques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 113 (3,5 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez 49 (1,5 %), 27 (0,8 %), 9 (0,3 %) et 4 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire a été de 3,1 mois (de 2 jours à 19,3 mois) et la durée médiane a été de 1,9 mois (de 1 jour à 17,2+ mois). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 48 (1,5 %) patients. La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 68 patients, 1 avec des séquelles.
Une colite est survenue chez 56 (1,8 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 12 (0,4 %), 35 (1,1 %) et 2 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de la colite a été de 3,5 mois (de 7 jours à 16,2 mois) et la durée médiane a été de 1,4 mois (de 1 jour à 8,7+ mois). Une colite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 15 (0,5 %) patients. La colite s'est résolue chez
47 patients.
Une hépatite est survenue chez 19 (0,6 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 4 (0,1 %), 12 (0,4 %) et 2 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de l'hépatite a été de 1,3 mois (de 8 jours à 21,4 mois) et la durée médiane a été de 1,8 mois (de 8 jours à 20,9+ mois). Une hépatite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 6 (0,2 %) patients. L'hépatite s'est résolue chez 15 patients.
Une néphrite est survenue chez 11 (0,3 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 3 (0,1 %), 6 (0,2 %) et 1 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de la néphrite a été de 4,9 mois (de 12 jours à 12,8 mois) et la durée médiane a été de 3,3 mois (de 12 jours à 10,5+ mois). Une néphrite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 4 (0,1 %) patients. La néphrite s'est résolue chez 6 patients.
Une hypophysite est survenue chez 18 (0,6 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez 6 (0,2 %), 9 (0,3 %) et 1 (< 0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de l'hypophysite a été de 4,0 mois (de 1 jour à 11,9 mois) et la durée médiane a été de 4,7 mois (de 8+ jours à 12,7+ mois). Une hypophysite a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 4 (0,1 %) patients.
L'hypophysite s'est résolue chez 7 patients, 2 avec des séquelles.
Une hyperthyroïdie est survenue chez 115 (3,6 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez 27 (0,8 %) et 4 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de l'hyperthyroïdie a été de 1,4 mois (de 1 jour à 21,9 mois) et la durée médiane a été de 2,0 mois (de 10 jours à 15,0+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (0,1 %).
L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 88 (77 %) patients, 1 avec des séquelles.
Une hypothyroïdie est survenue chez 285 (8,9 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez 204 (6,4 %) et 4 (0,1 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian de l'hypothyroïdie a été de 3,5 mois (de 1 jour à 18,9 mois) et la durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 29,9+ mois). Un (< 0,1 %) patient a arrêté pembrolizumab du fait d'une hypothyroïdie. L'hypothyroïdie s'est résolue chez 67 (24 %) patients, 4 avec des séquelles. Chez les patients atteints d'un LHc (n = 241), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 14,1 % (tous grades) avec 0,4 % de Grade 3.
Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique sont survenues chez 53 (1,7 %) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez 3 (0,1 %) et 45 (1,4 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian des réactions cutanées sévères a été de 2,4 mois (de 4 jours à 21,5 mois). La durée médiane a été de 1,2 mois (de 3 jours à 17,8+ mois). Des réactions cutanées sévères ont conduit à un arrêt de pembrolizumab chez 5 (0,2 %) patients. Les réactions cutanées sévères se sont résolues chez 36 patients.
De rares cas de SSJ et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Complications d'une GCSH allogénique dans le lymphome de Hodgkin classique
Parmi les 23 patients atteints d'un LHc ayant reçu une GCSH allogénique après un traitement par pembrolizumab, 6 patients (26 %) ont développé une réaction du greffon contre l'hôte (GVH), dont une d'issue fatale, et 2 patients (9 %) ont développé une MVO hépatique sévère après utilisation d'un conditionnement d'intensité réduite, dont une d'issue fatale. Les 23 patients ont eu un suivi médian de 5,1 mois (de 0 à 26,2 mois) après la GCSH allogénique.
Dans les études cliniques menées chez les patients traités par pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 29 (1,8 %) des 1 619 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps anti-pembrolizumab apparus au cours du traitement. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil pharmacocinétique ou de tolérance en présence d'anticorps anti-pembrolizumab.
Il n'existe aucune information sur le surdosage avec pembrolizumab.