Source: http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=60791708&typedoc=R
Timestamp: 2020-08-14 08:03:52+00:00
Document Index: 49134723

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Résumé des caractéristiques du produit - METOJECT 20 mg/0,40 ml, solution injectable en stylo prérempli - Base de données publique des médicaments
METOJECT 20 mg/0,40 ml, solution injectable en stylo prérempli - Résumé des caractéristiques du produit
ANSM - Mis à jour le : 24/01/2020
METOJECT 20 mg / 0,40 ml, solution injectable en stylo prérempli
Méthotrexate 20 mg pour un stylo prérempli avec 0,40 ml de solution.
Méthotrexate 50 mg pour un stylo prérempli avec 1 ml de solution.
· de la polyarthrite rhumatoïde sévère et active chez l’adulte,
· des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique active sévère, en cas de réponse inadéquate aux anti‑inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
· des formes modérées à sévères du psoriasis chez les patients adultes candidats à un traitement systémique et des formes sévères du rhumatisme psoriasique chez l’adulte,
METOJECT ne doit être prescrit que par des médecins bien informés des diverses caractéristiques du médicament, ainsi que de son mode d’action. Une éducation thérapeutique du patient visant à l’informer de la technique d’injection particulière de ce produit est indispensable. Il convient de procéder à la première injection par METOJECT sous contrôle médical. METOJECT est injecté une fois par semaine.
Le patient doit être informé de façon claire du mode d’administration hebdomadaire de METOJECT. Il est recommandé de choisir un jour de la semaine approprié comme jour d’injection à respecter chaque semaine.
L’élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut être nécessaire de diminuer la posologie, voire, dans certains cas, d’arrêter le traitement par méthotrexate (voir rubriques 5.2 et 4.4).
Traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte
La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. En fonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose initiale pourra être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Les doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement est généralement observée après 4 à 8 semaines de traitement environ. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la posologie doit être diminuée progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.
Traitement des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique chez l’enfant et l’adolescent de moins de 16 ans
La dose recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle (SC) une fois par semaine. Dans les cas réfractaires, la posologie hebdomadaire pourrait être augmentée jusqu’à 20 mg/m² de surface corporelle une fois par semaine. Toutefois, une surveillance plus fréquente serait alors recommandée.
Compte tenu des données limitées concernant l’administration intraveineuse chez l’enfant et l’adolescent, l’administration parentérale doit être limitée à la voie sous-cutanée.
Les patients atteints d’AJI doivent toujours être adressés à un rhumatologue spécialisé dans le traitement des patients pédiatriques.
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 3 ans compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité du produit dans cette population (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé d’administrer une dose test de 5 à 10 mg par voie parentérale une semaine avant le début du traitement pour détecter des effets indésirables idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. La posologie doit être augmentée progressivement mais en général, elle ne doit pas excéder 25 mg de méthotrexate par semaine. Les doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement est généralement observée dans les 2 à 6 semaines environ suivant le début du traitement. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la posologie doit être diminuée progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.
La dose doit être augmentée selon les besoins, mais en général, elle ne doit pas excéder la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Dans certains cas exceptionnels, une dose plus élevée peut être cliniquement justifiée, mais elle ne doit pas excéder une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate du fait de l’augmentation notable de la toxicité.
Traitement d’induction :
L’expérience chez la population pédiatrique n’est pas suffisante pour que puisse être recommandée l’utilisation de METOJECT pour le traitement de la maladie de Crohn chez cette population.
Le méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, voire évité, chez les patients présentant ou ayant des antécédents d’hépatopathie sévère, en particulier d’origine éthylique. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patients ayant un taux de bilirubine > 5 mg/dl (85,5 µmol/l).
Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réserves d’acide folique plus faibles chez ces patients.
La demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu’à 4 fois la valeur normale chez les patients qui présentent un espace de distribution tiers, il peut être nécessaire de diminuer la posologie voire, dans certains cas, d’arrêter le traitement (voir rubriques 5.2 et 4.4).
Des instructions concernant l’utilisation de METOJECT, solution injectable en stylo prérempli sont disponibles dans la rubrique 6.6. Notons que l’intégralité du contenu doit être utilisée lors de chaque administration.
· troubles sévères de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2),
· troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, voir rubrique 4.2 et rubrique 4.4),
· dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu’une hypoplasie médullaire, une leucopénie, une thrombopénie ou une anémie sévère,
· infections graves, aiguës ou chroniques telles que tuberculose, infection par le VIH ou autres syndromes d’immunodéficience,
· grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),
Les patients sous traitement doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible d’éventuels signes de toxicité ou effets indésirables. Par conséquent, un traitement par méthotrexate doit uniquement être instauré et supervisé par un médecin connaissant bien les traitements par antimétabolites et ayant l’expérience de leur utilisation. Étant donné le risque de réactions toxiques sévères voire fatales, le patient doit être pleinement informé par le médecin des risques encourus et des mesures de sécurité recommandées.
Avant l’instauration ou la réintroduction du traitement par le méthotrexate après une période de repos
Numération formule sanguine et plaquettes (NFS), enzymes hépatiques, bilirubine, albuminémie, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, des examens doivent être pratiqués pour exclure la présence d’une tuberculose ou d’une hépatite.
Une surveillance plus fréquente doit également être envisagée en cas d’augmentation de la posologie.
· Numération formule sanguine comprenant la numération différentielle et de plaquettes. L’inhibition de l’hématopoïèse causée par le méthotrexate peut survenir subitement et à des doses habituellement sûres. Toute chute sévère du taux de leucocytes ou de plaquettes impose l’arrêt immédiat du médicament et la mise en place d’un traitement symptomatique approprié. Les patients doivent être incités à signaler tous les signes ou symptômes évocateurs d’une infection. La numération formule sanguine et les plaquettes doivent être surveillées étroitement chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments hématotoxiques (léflunomide par exemple).
· Tests de la fonction hépatique : il convient de surveiller étroitement l’apparition d’une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré en cas d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou de la biopsie hépatique ou doit être interrompu si de telles anomalies se développent pendant le traitement. Ces anomalies doivent être corrigées dans les deux semaines ; le traitement pourra ensuite être repris à l’appréciation du médecin. Il n’existe pas d’arguments étayant l’utilisation des biopsies hépatiques pour surveiller l’hépatotoxicité dans les indications rhumatologiques.
· Dans le traitement du psoriasis, la nécessité d’une biopsie hépatique avant et pendant le traitement est controversée. D’autres études sont nécessaires afin d’établir si des dosages sériés des paramètres hépatiques ou du propeptide du collagène de type III sont suffisants pour détecter une hépatotoxicité. L’évaluation doit être effectuée au cas par cas, en distinguant les patients ayant ou non des facteurs de risque tels qu’antécédents d’alcoolisme, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents d’hépatopathie, antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, diabète, obésité et antécédents d’exposition significative à des médicaments ou produits chimiques hépatotoxiques et administration de méthotrexate au long cours ou à des doses cumulées de 1,5 g ou plus.
· Contrôle des taux sériques d’enzymes hépatiques : des élévations transitoires des transaminases jusqu’à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été observées à une fréquence de 13 % à 20 %. En cas d’élévation persistante des enzymes hépatiques, il convient d’envisager une réduction de la posologie, voire l’arrêt du traitement.
· Étant donné les effets hépatotoxiques potentiels du méthotrexate, d’autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être co-administrés qu’en cas de nécessité absolue et la consommation d’alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques s’impose chez les patients recevant de façon concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques (léflunomide par exemple). Les mêmes précautions doivent être prises en cas de co-administration de médicaments hématotoxiques (léflunomide par exemple).
· La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses d’urine (voir rubriques 4.2 et 4.3).
· La surveillance doit être plus fréquente chez les patients dont la fonction rénale peut être altérée (par exemple chez les sujets âgés). Cette précaution s’impose en particulier en cas d’administration concomitante de médicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, qui provoquent une atteinte rénale (anti-inflammatoires non stéroïdiens par exemple) ou qui sont susceptibles de diminuer l’hématopoïèse. La déshydratation peut également majorer la toxicité du méthotrexate.
· Évaluation de l’appareil respiratoire : il convient de surveiller l’apparition des symptômes d’une insuffisance respiratoire et si nécessaire, de pratiquer des tests de la fonction pulmonaire. Une affection pulmonaire doit être diagnostiquée rapidement et impose l’arrêt du méthotrexate. L’apparition de symptômes pulmonaires (en particulier une toux sèche non productive) ou d’une pneumopathie non spécifique pendant le traitement par le méthotrexate peut être le signe d’une lésion potentiellement dangereuse et impose l’interruption du traitement et des investigations approfondies. Il existe un risque de pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, et des cas fatals ont été rapportés. Bien que le tableau clinique soit variable, les symptômes typiques de la pneumopathie induite par le méthotrexate sont une fièvre, une toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d’un infiltrat à la radiographie thoracique ; la présence d’une infection doit être exclue. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.
En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.
· En raison de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut diminuer la réponse aux vaccinations et modifier les résultats des tests immunologiques. Les patients présentant des infections chroniques inactives (par exemple zona, tuberculose, hépatite B ou C) doivent faire l’objet d’une attention particulière en raison d’une activation possible de l’infection. L’administration de vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par le méthotrexate.
Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant le méthotrexate à faible dose ; dans ce cas, le traitement doit être arrêté. L’absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l’instauration d’une chimiothérapie cytotoxique.
De rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’antagonistes de l’acide folique tels que le triméthoprime-sulfaméthoxazole.
Les dermatites radio-induites et les érythèmes solaires peuvent réapparaître pendant le traitement par le méthotrexate (réaction de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’administration concomitante de méthotrexate pendant la PUVA thérapie.
L’élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez ces patients, il convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et il peut être nécessaire de diminuer la posologie, ou, dans certains cas, d’arrêter le traitement par le méthotrexate. Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant l’instauration du traitement par le méthotrexate (voir rubrique 5.2).
Des diarrhées et une stomatite ulcérative peuvent être des effets toxiques et imposent l’interruption du traitement en raison du risque d’entérite hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale.
Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.
Des cas d’encéphalopathie/de leucoencéphalite ont été signalés chez des patients en oncologie recevant un traitement par le méthotrexate et la survenue de tels évènements ne peut pas être exclue dans le cas d’un traitement par le méthotrexate dans les indications non oncologiques.
Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la spermatogenèse et l'ovogenèse durant la période de son administration ‑ effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.
Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction
Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des malformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques possibles d’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes fertiles (voir rubrique 4.6). L’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser METOJECT. Si des femmes en âge de procréer sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.
Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 3 ans compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité du produit chez cette population (voir rubrique 4.2).
L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur les folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu’une myélosuppression sévère imprévisible et une stomatite. Tandis que cet effet peut être réduit en administrant du folinate de calcium, une utilisation concomitante doit être évitée.
Le risque d’effets hépatotoxiques du méthotrexate est majoré en cas de consommation régulière d’alcool ou d’administration concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques (voir rubrique 4.4).
Une surveillance particulière s’impose chez les patients recevant simultanément d’autres médicaments hépatotoxiques (léflunomide par exemple). Les mêmes précautions doivent être prises en cas de co-administration de médicaments hématotoxiques (léflunomide, azathioprine, rétinoïdes, sulfasalazine par exemple). L’incidence de pancytopénie et l’hépatotoxicité peuvent être augmentées en cas d’association du léflunomide avec le méthotrexate.
Le risque d’hépatotoxicité est majoré en cas d’administration concomitante de méthotrexate et de rétinoïdes tels que l’acitrétine ou l’étrétinate.
Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et il peut être déplacé par les autres médicaments liés aux protéines tels que les salicylés, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfamides, les diphénylhydantoïnes, les tétracyclines, le chloramphénicol et l’acide p-aminobenzoïque et les anti-inflammatoires acides, ce qui peut entraîner une toxicité accrue en cas d’administration concomitante.
Le probénécide, les acides organiques faibles tels que les diurétiques de l’anse et les pyrazolés (phénylbutazone) peuvent diminuer l’élimination du méthotrexate et des concentrations sériques plus élevées sont susceptibles de majorer la toxicité hématologique. La toxicité peut également être augmentée en cas d’association de méthotrexate à faible dose et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylés.
Il convient de veiller au risque d’altération sévère de l’hématopoïèse en cas de traitement par des médicaments susceptibles d’avoir des effets indésirables sur la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine).
L’administration concomitante de produits qui induisent une carence en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut majorer la toxicité du méthotrexate. Une prudence particulière est donc recommandée en cas de déficit en acide folique préexistant.
Produits contenant de l’acide folique ou de l’acide folinique
En général, il n’est pas attendu d’augmentation des effets toxiques du méthotrexate lorsque METOJECT est co-administré avec d’autres agents antirhumatismaux (par exemple sels d’or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).
Bien que l’association de méthotrexate et de sulfasalazine puisse potentialiser l’efficacité du méthotrexate et par conséquent augmenter les effets indésirables dus à l’inhibition de la synthèse d’acide folique par la sulfasalazine, ces effets indésirables n’ont été observés que dans de rares cas isolés au cours de plusieurs études.
Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de la mercaptopurine. Il peut donc être nécessaire d’adapter la posologie en cas d’association de méthotrexate et de mercaptopurine.
L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions : la co‑administration de méthotrexate et d’oméprazole a retardé l’élimination rénale du méthotrexate. L’association avec le pantoprazole a inhibé l’élimination rénale du métabolite 7‑hydroxyméthotrexate et des myalgies et des tremblements ont été observés chez un sujet.
Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d’administration concomitante avec le méthotrexate.
Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.
Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle au méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). A plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle.
Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.
Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).
Le méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.
L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.
Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque de réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, METOJECT est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). L’allaitement doit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.
METOJECT peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les effets indésirables du méthotrexate ayant été observés le plus fréquemment (très fréquents) comprennent des affections gastro-intestinales (p. ex. stomatite, dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, perte d'appétit) et des anomalies des tests de la fonction hépatique (p. ex. élévation de l’ALAT, de l’ASAT, de la bilirubine et de la phosphatase alcaline). Les autres effets indésirables qui surviennent fréquemment (fréquents) sont la leucopénie, l’anémie, la thrombopénie, les céphalées, la fatigue, la somnolence, la pneumonie, l’alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie, les ulcérations buccales, la diarrhée, l’exanthème, l’érythème et le prurit.
Rare : infection (y compris réactivation d’une infection chronique inactive), sepsis, conjonctivite.
Très rare : agranulocytose, aplasie médullaire d’évolution sévère, syndrome lymphoprolifératif (voir la « description » ci-après).
Rare : altérations de l’humeur.
Très fréquent : stomatite, dyspepsie, nausées, perte d’appétit, douleurs abdominales.
Très fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique (élévation de l’ALAT, de l’ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine).
Fréquence indéterminée : asthénie, nécrose au point d’injection.
La survenue et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose utilisée et de la fréquence d’administration. Cependant, des effets indésirables sévères pouvant même survenir à faibles doses, une surveillance régulière et fréquente des patients s’avère indispensable.
Lymphome/syndrome lymphoprolifératif : des cas particuliers de lymphomes et d’autres syndromes lymphoprolifératifs, qui ont diminué dans un certain nombre de cas après l’interruption du traitement par méthotrexate, ont été rapportés.
L’administration sous-cutanée du méthotrexate est bien tolérée localement. Seules des réactions cutanées locales bénignes (telles que sensations de cuisson, érythème, œdème, décoloration, prurit, démangeaisons sévères et douleurs) régressant pendant le traitement, ont été observées.
Le folinate de calcium est l’antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour améliorer l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée en cas d’hémodialyse immédiate intermittente à l’aide d’un dialyseur à haut débit.
Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies rhumatismales inflammatoires chroniques et des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique. Agent immunomodulateur et anti-inflammatoire destiné au traitement de la maladie de Crohn.
Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui appartient à la classe d’agents cytotoxiques appelés antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l’ADN. Il n’a pas encore été clairement déterminé si l’efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique, de la polyarthrite chronique et de la maladie de Crohn est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur et dans quelle mesure l’augmentation induite par le méthotrexate de la concentration d’adénosine extracellulaire dans les sites inflammatoires contribue à ces effets.
Les recommandations cliniques internationales font état de l’utilisation du méthotrexate en deuxième intention chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont présenté une intolérance ou un échec thérapeutique lors du traitement de première intention par des agents immunomodulateurs tels que l’azathioprine (AZA) ou la 6‑mercaptopurine (6‑MP).
Les effets indésirables observés lors des études menées avec le méthotrexate pour le traitement de la maladie de Crohn en administration répétée n’ont pas révélé un profil de sécurité du méthotrexate différent du profil déjà connu. Par conséquent, lors de l’utilisation du méthotrexate pour le traitement de la maladie de Crohn, les mêmes précautions doivent être prises que pour les autres indications du méthotrexate dans le traitement de maladies rhumatismales et non rhumatismales (voir les rubriques 4.4 et 4.6).
Un essai en double aveugle, multicentrique, randomisé, clinique de phase IV (MC-MTX.6/RA) a été mené pour comparer l'efficacité et la tolérance de MTX par voie sous-cutanée (SC) par rapport au MTX par voie orale chez des patients adultes naïfs de MTX atteints de polyarthrite rhumatoïde active (DAS28 ≥ 4). Les patients ont reçu une dose de 15 mg/semaine de MTX par voie orale (2 comprimés de MTX plus 1 injection par voie SC placebo; n = 190) ou par voie SC (15 mg par voie SC de MTX plus 2 comprimés placebo, n = 194) pendant 24 semaines. A la semaine 16, les patients qui n'ont pas eu de réponse ACR20 sont passés de 15 mg de MTX par voie orale à 15 mg de MTX par voie SC et de 15 mg de MTX par voie SC à 20 mg par voie SC pendant les 8 semaines restantes. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients répondeurs ACR20 à la semaine 24. Les critères d’évaluation secondaires incluaient les réponses ACR50 et ACR70 ainsi que la tolérance au MTX par voie SC par rapport à une administration par voie orale. Dans le groupe voie SC, 78,2 % des patients étaient répondeurs ACR20 à la semaine 24 par rapport à 70,1 % dans le groupe voie orale (P = 0,0412). Dans le groupe voie SC, significativement plus de patients étaient répondeurs ACR70 comparé au groupe voie orale à la semaine 24 (41,0 % contre 33,2 %, P = 0,03). L'incidence globale des effets indésirables (EI), au cours de la durée totale de l'essai, dans la population analysée pour la tolérance, a été similaire dans les deux groupes de traitement, avec des EI signalés chez 66,3 % des patients du groupe voie SC et 61,7 % du groupe voie orale. L'incidence globale des effets indésirables graves (EIG) était également similaire dans les deux groupes traités (5,7 % versus 4,3 %).
L'essai en double aveugle, contrôlé versus placebo, de phase III « METOP » a été mené chez 120 patients adultes naïfs de MTX et atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère diagnostiqué depuis au moins 6 mois. Les patients inclus ont été répartis de manière aléatoire (3:1) pour recevoir soit du MTX à une dose initiale de 17,5 mg/semaine (n = 91), soit le placebo (n = 29) pendant les 16 premières semaines. Par la suite, tous les patients ont été traités par MTX par voie SC jusqu'à la semaine 52 (groupes MTX-MTX versus placebo-MTX). L’augmentation de la dose à 22,5 mg/semaine était autorisée après 8 semaines de traitement par MTX si les patients n'avaient pas atteint une réduction d'au moins 50 % du score PASI (Psoriasis Areas Severity Index) initial, la même augmentation du volume injecté a été également appliquée aux injections de placebo. Le traitement a été associé à l’administration d’acide folique, à une posologie de 5 mg/semaine. A la semaine 16, une réponse PASI 75 a été atteinte chez 37 (41 %) patients du groupe MTX contre trois (10 %) patients dans le groupe placebo (RR 3,93; P = 0,0026). Le MTX administré par voie SC a été généralement bien toléré; aucun cas de décès n’a été noté, aucun patient n’a souffert d’infections graves, de tumeurs malignes ou d’événements cardiovasculaires majeurs. Des événements indésirables graves ont été répertoriés chez trois patients (3 %) ayant reçu du MTX pendant toute la période de traitement de 52 semaines.
Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au niveau des voies gastro-intestinales. En cas d’administration à faibles doses (doses de 7,5 mg/m2 à 80 mg/m2 de surface corporelle), la biodisponibilité moyenne est d’environ 70 %, mais des variations interindividuelles et intra-individuelles importantes sont possibles (de 25 à 100 %). Le pic de concentration sérique est atteint en 1 à 2 heures.
La biodisponibilité est comparable et proche des 100 % en cas d’administration sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire.
La liaison du méthotrexate aux protéines sériques est d’environ 50 %. Après distribution dans les tissus corporels, des concentrations élevées sous forme de polyglutamates sont observées notamment dans le foie, les reins et la rate et elles peuvent persister pendant des semaines, voire des mois. Lorsqu’il est administré à faibles doses, le méthotrexate passe dans le liquide cérébro-spinal en quantités minimes. La demi-vie terminale est de 6 à 7 heures en moyenne, avec des variations considérables (3 à 17 heures). La demi-vie du méthotrexate peut être prolongée jusqu’à 4 fois la valeur normale chez les patients qui présentent un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascite).
L’élimination est fortement retardée en cas de troubles de la fonction rénale. Les effets d’une altération de la fonction hépatique sur l’élimination ne sont pas connus.
Les études menées chez l’animal montrent que le méthotrexate diminue la fertilité et qu’il est embryotoxique, fœtotoxique et tératogène. Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro. Des études conventionnelles de cancérogenèse n’ayant pas été menées et du fait du manque d’uniformité des études de toxicologie en administration répétée chez le rongeur, le méthotrexate est considéré comme non classifiable en termes de carcinogénicité chez l’homme.
Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) ;
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) ;
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver les stylos préremplis dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
Stylos préremplis contenant une seringue préremplie (en verre incolore) avec bouchon piston (caoutchouc chlorobutyle) et aiguille d’injection SC fixée. La seringue est intégrée dans un dispositif (stylo) permettant une auto-administration du produit.
Stylos préremplis contenant 0,40 ml (20 mg) de solution présentés en boîtes de 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 et 24 stylos préremplis. Des tampons imbibés d’alcool sont inclus dans la boîte.
Les procédures pour la manipulation et l’élimination doivent respecter les exigences et réglementations locales. Les femmes enceintes appartenant au personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer METOJECT.
Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la région affectée doit être rincée immédiatement et abondamment à l’eau.
Instructions concernant l’utilisation du produit
Les zones les plus appropriées pour l’injection du produit sont :
· le haut des cuisses
· le ventre, à distance du nombril.
1. Désinfecter la zone prévue pour l’injection (ex. avec le tampon imbibé d’alcool disponible dans la boîte).
2. Ôter le capuchon du stylo en tirant d’un coup sec dans l’axe du stylo.
3. Former un pli cutané entre le pouce et l’index sur la zone choisie pour l’injection.
4. Maintenir le pli pendant toute la durée de l’injection et ne relâcher la peau qu’une fois l’injection terminée et le stylo retiré.
5. Appuyer le stylo METOJECT sur la peau et selon un angle de 90 degrés afin de déverrouiller le bouton poussoir. Appuyer ensuite sur le bouton poussoir (un déclic indique le début de l’injection).
6. Ne pas retirer METOJECT avant d’avoir terminé l’injection, afin de garantir que la totalité du produit a bien été injectée. La durée de l’injection peut atteindre les 5 secondes.
7. Retirer METOJECT, toujours en maintenant le stylo selon un angle de 90 degrés par rapport à la surface cutanée.
8. L’embout de sécurité se remet en place autour de l’aiguille et se verrouille automatiquement.
· 34009 300 203 9 5 : 0,40 ml de solution injectable en stylo prérempli (verre) avec aiguille d’injection SC fixée + tampon alcoolisé ; boîte de 1
· 34009 300 204 1 8 : 0,40 ml de solution injectable en stylo prérempli (verre) avec aiguille d’injection SC fixée + tampon alcoolisé ; boîte de 2
· 34009 300 204 2 5 : 0,40 ml de solution injectable en stylo prérempli (verre) avec aiguille d’injection SC fixée + tampon alcoolisé ; boîte de 4
· 34009 550 071 6 6 : 0,40 ml de solution injectable en stylo prérempli (verre) avec aiguille d’injection SC fixée + tampon alcoolisé ; boîte de 5
· 34009 550 071 7 3 : 0,40 ml de solution injectable en stylo prérempli (verre) avec aiguille d’injection SC fixée + tampon alcoolisé ; boîte de 6
· 34009 550 071 9 7 : 0,40 ml de solution injectable en stylo prérempli (verre) avec aiguille d’injection SC fixée + tampon alcoolisé ; boîte de 10
· 34009 550 072 0 3 : 0,40 ml de solution injectable en stylo prérempli (verre) avec aiguille d’injection SC fixée + tampon alcoolisé ; boîte de 11
· 34009 550 072 1 0 : 0,40 ml de solution injectable en stylo prérempli (verre) avec aiguille d’injection SC fixée + tampon alcoolisé ; boîte de 12
· 34009 550 072 2 7 : 0,40 ml de solution injectable en stylo prérempli (verre) avec aiguille d’injection SC fixée + tampon alcoolisé ; boîte de 14
· 34009 550 072 3 4 : 0,40 ml de solution injectable en stylo prérempli (verre) avec aiguille d’injection SC fixée + tampon alcoolisé ; boîte de 15
· 34009 550 072 5 8 : 0,40 ml de solution injectable en stylo prérempli (verre) avec aiguille d’injection SC fixée + tampon alcoolisé ; boîte de 24