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Timestamp: 2020-06-01 16:08:08+00:00
Document Index: 287697957

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

Principe(s) actif(s): brentuximab védotine.
Excipients: acide citrique monohydraté, citrate de sodium dihydraté, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 80.
Flacons de 50 mg: 1 ml de solution reconstituée contient 5 mg de brentuximab védotine.
Hypersensibilité au principe actif et aux excipients.
Utilisation concomitante de bléomycine et de brentuximab védotine (en raison de la toxicité pulmonaire).
Une réactivation du virus John Cunningham (virus JC) susceptible de provoquer une LEMP et le décès peut se produire chez les patients traités par le brentuximab védotine. Une LEMP a été rapportée chez des patients traités par ce principe actif après avoir reçu plusieurs autres chimiothérapies. La LEMP est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central qui résulte de la réactivation du virus JC latent et qui est souvent fatale.
Une surveillance étroite des patients s'impose afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de tout signe ou symptôme neurologique, cognitif ou comportemental pouvant évoquer une LEMP. Toute suspicion de LEMP impose l'arrêt de l'administration du brentuximab védotine. Le diagnostic d'une LEMP repose sur un examen neurologique, une IRM du cerveau avec utilisation de gadolinium, un dosage de l'ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien ou une biopsie cérébrale avec mise en évidence du virus JC. Une PCR du JCV négative n'exclut pas une LEMP. Des examens complémentaires peuvent être justifiés si un diagnostic alternatif ne peut pas être établi. L'arrêt définitif de l'administration des doses de brentuximab védotine s'impose si le diagnostic de LEMP est confirmé.
Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, que le patient pourrait ne pas remarquer (ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).
Une pancréatite aigüe a été observée chez des patients traités par brentuximab védotine et des cas de décès ont été rapportés.
Il convient de surveiller étroitement les patients à la recherche de symptômes d'une pancréatite aigüe et de faire un bilan comportant le dosage de l'amylase et de la lipase sériques, voire de faire une échographie ou une IRM. En cas de suspicion d'une pancréatite aigüe, le traitement par brentuximab védotine doit être interrompu. Si le diagnostic de pancréatite est confirmé, le traitement par brentuximab védotine doit être arrêté.
Le CD30 étant exprimé sur les lymphocytes T et B activés et ceux-ci pouvant donc être détruits dans le cadre du traitement, il existe un risque accru d'infection. Des infections survenant en même temps qu'une neutropénie de grade 3 et 4 ont été constatées. Des infections graves à type de pneumonie, bactériémie à staphylocoques, septicémie/choc septique (y compris des cas d'évolution fatale) et zona ainsi que des infections opportunistes à type de pneumonie à Pneumocystis jiroveci et candidose buccale ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab védotine. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement afin de détecter toute éventuelle infection grave et opportuniste.
Des réactions liées à la perfusion (RLP), immédiates et retardées, ainsi que des réactions anaphylactiques ont été rapportées.
Une surveillance étroite des patients s'impose pendant et après la perfusion. La survenue d'une réaction anaphylactique doit motiver un arrêt immédiat et définitif de l'administration du brentuximab védotine et l'instauration d'un traitement médical approprié.
La survenue d'une RLP doit motiver l'interruption de la perfusion et l'instauration de mesures médicales appropriées. Une reprise de la perfusion à un débit plus faible est possible après la résolution des symptômes.
Les patients qui ont présenté dans leurs antécédents une RLP doivent recevoir une prémédication lors des perfusions suivantes. La prémédication pourra inclure du paracétamol, un antihistaminique ou un corticostéroïde.
Les RLP sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients présentant des anticorps dirigés contre le brentuximab védotine (voir rubrique «Effets indésirables»).
Des cas de toxicité pulmonaire, y compris de pneumonite, de maladie pulmonaire interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA), en partie d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par brentuximab védotine. Bien qu'aucun lien de causalité n'ait pu être établi avec le brentuximab védotine, le risque de toxicité pulmonaire ne peut pas être exclu. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes (p.ex. toux, dyspnée), il convient de faire une évaluation diagnostique immédiate et de traiter les patients conformément aux bonnes pratiques médicales. L'arrêt de l'administration de brentuximab védotine doit être envisagé pendant cette évaluation et jusqu'à l'amélioration des symptômes.
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés sous Adcetris. Les patients présentant une prolifération tumorale rapide et une masse tumorale élevée présentent un risque élevé de développer ce syndrome. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales. Le traitement peut inclure une réhydratation intensive, une surveillance de la fonction rénale, une correction des déséquilibres électrolytiques, un traitement hypouricémiant et un traitement symptomatique.
Neuropathie périphérique (sensitive/motrice)
Le traitement par le brentuximab védotine peut provoquer une neuropathie périphérique sensorielle comme motrice. Il s'agit le plus souvent d'une maladie de grade 1 ou 2. La neuropathie périphérique induite par le brentuximab védotine est généralement un effet de l'exposition cumulée au médicament et est dans la plupart des cas réversible (voir rubrique «Effets indésirables»).
Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme de neuropathie; de tels symptômes sont par exemple: hypoesthésies, hyperesthésies, paresthésies, gêne, sensation de brûlure, douleur neuropathique ou faiblesse. L'apparition ou l'aggravation d'une neuropathie périphérique peut justifier un report de la perfusion suivante, une réduction de la dose de brentuximab védotine ou un arrêt du traitement (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients présentant une polyneuropathie préexistante ont été exclus de l'étude pivot évaluant le traitement de patients atteints d'un lymphome hodgkinien avancé et non traités précédemment. Aucune donnée n'est donc disponible sur la neurotoxicité d'une association d'Adcetris et de vinblastine. Lorsqu'une polyneuropathie était apparue lors de l'étude pivot, cette neuropathie était partiellement irréversible. Adcetris-ADV ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.
Toxicité hématologique y compris neutropénie fébrile
Une anémie de grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (≥1 semaine) de grade 3 ou grade 4 peuvent survenir au cours du traitement par le brentuximab védotine. Des cas de neutropénie fébrile (fièvre d'origine indéterminée sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre de granulocytes neutrophiles <1,0× 109/l, une fièvre ≥38,5 °C) ont été signalés au cours du traitement par le brentuximab védotine. Une numération formule sanguine doit être réalisée avant l'administration de chaque dose. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre et doivent être traités conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales en cas de neutropénie fébrile. En cas de neutropénie de grade 3 ou de grade 4, se reporter à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée chez tous les patients dès la première dose lorsque le brentuximab védotine est utilisé en association à une chimiothérapie.
Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (NET)
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) sont aussi survenus au cours du traitement par le brentuximab védotine. Des cas d'évolution fatale ont en outre été décrits. La survenue d'un SSJ ou d'une NET impose l'arrêt du traitement et l'instauration d'un traitement approprié.
Toxicité accrue en cas d'insuffisance rénale sévère
La fréquence des effets secondaires de degré ≥3 et des décès chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère était plus élevée que chez les patients présentant une fonction rénale normale. En raison de l'exposition accrue à la monométhylauristatine E (MMAE), des effets secondaires peuvent survenir plus fréquemment chez les patients atteints d'insuffisance rénale de degré ≥3 que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Évitez l'utilisation d'Adcetris chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Toxicité accrue en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère
La fréquence des effets secondaires de degré ≥3 et des décès chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère était plus élevée que chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Évitez l'utilisation d'Adcetris chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique modéré (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Des taux élevés d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'aspartate aminotransférase (ASAT) ainsi que des cas graves d'hépatotoxicité, en partie d'évolution fatale, ont été décrits. Les cas graves d'hépatotoxicité sont survenus chez des patients atteints de maladies hépatiques préexistantes, de maladies associées ou chez des patients prenant des médicaments connus pour avoir un potentiel hépatotoxique. Il convient de contrôler régulièrement la fonction hépatique chez les patients recevant du brentuximab védotine. Chez les patients présentant une hépatotoxicité, un report des doses, une modification de la posologie ou un arrêt du traitement par le brentuximab védotine doivent être envisagés.
Des complications gastro-intestinales (GI), incluant une occlusion, un iléus, une entérocolite, une colite neutropénique, une érosion, un ulcère, une perforation et des hémorragies, en partie d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par le brentuximab védotine. Certains cas de perforation GI ont été signalés chez des patients présentant une atteinte gastro-intestinale du lymphome sous-jacent. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes gastro-intestinaux, il convient de faire une évaluation diagnostique immédiate et d'instaurer un traitement approprié.
Au cours des essais cliniques, des cas d'hyperglycémie ont été rapportés chez des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) élevé, avec ou sans antécédent de diabète sucré. La glycémie doit cependant être étroitement surveillée chez tout patient présentant un événement hyperglycémique. Un traitement antidiabétique doit être administré au besoin.
Dans les études précliniques, le brentuximab védotine a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait modifier la fertilité masculine (voir rubrique «Données précliniques»). Il faut donc recommander aux hommes traités par Adcetris de faire congeler des échantillons de sperme avant le traitement et de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et les 6 mois suivant l'administration de la dernière dose.
Il n'existe pas à ce jour de données concernant l'emploi de brentuximab védotine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
Adcetris ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si une femme enceinte doit être traitée, elle doit être informée en détail du risque potentiel pour le fœtus.
Deux méthodes contraceptives fiables doivent être utilisées pendant le traitement par Adcetris. Les femmes doivent poursuivre la contraception 6 mois encore après la dernière dose d'Adcetris.
On ignore si le brentuximab védotine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n'est donc pas conseillé d'utiliser ce médicament pendant l'allaitement.
Dans les études précliniques, le brentuximab védotine a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait modifier la fertilité masculine. Il s'est avéré que la MMAE possède des propriétés aneugéniques (voir rubrique «Données précliniques»). Il faut donc recommander aux hommes traités par ce médicament de faire congeler des échantillons de sperme avant le traitement.
Adcetris peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
Le profil de sécurité d'Adcetris repose sur toutes les données des études cliniques disponibles et des expériences recueillies jusqu'à présent après l'introduction sur le marché.
Dans les données groupées (n=482) portant sur Adcetris en tant que monothérapie dans les études LH, LAGCs et LCCT (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 et C25007, voir rubrique «Efficacité clinique»), les effets secondaires les plus fréquents (≥10%) étaient des infections, une neuropathie sensorielle périphérique, des nausées, de la fatigue, de la diarrhée, de la fièvre, des infections des voies respiratoires supérieures, une neutropénie, une éruption cutanée, de la toux, des vomissements, de l'arthralgie, une neuropathie motrice périphérique, des réactions à la perfusion, du prurit, de la constipation, de la dyspnée, une diminution du poids, de la myalgie et des douleurs abdominales.
Des effets secondaires sévères sont survenus chez 12% des patients. La fréquence d'effets secondaires sévères uniques était de ≤1%.
Les effets indésirables graves ont été les suivants: Pneumonie, insuffisance respiratoire aiguë, maux de tête, neutropénie, thrombopénie, constipation, diarrhée, vomissements, nausée, fièvre, neuropathie périphérique motrice, hyperglycémie, neuropathie périphérique sensitive, polyneuropathie avec démyélinisation, syndrome de lyse tumorale, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets secondaires survenus chez les patients recevant du brentuximab védotine ont entraîné l'arrêt du traitement chez 24% des patients. Les événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement chez ≥2% des patients comprenaient des neuropathies sensorielles périphériques et des neuropathies motrices périphériques. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné l'arrêt du traitement. Chez les patients qui ont arrêté le traitement en raison d'une neuropathie périphérique, la durée de traitement médiane était de 12 cycles. Aucun patient n'a arrêté le traitement à cause d'une neutropénie.
Dans les études cliniques, une neutropénie a entraîné un report de la dose suivante chez 14% des patients. Chez 13% des patients, une neutropénie de grade 3 a été rapportée et une neutropénie de grade 4 a été observée chez 5% des patients. Chez aucun des patients une réduction de la dose ou un arrêt du traitement n'a été nécessaire à cause d'une neutropénie. Chez 15% des patients, une neuropathie périphérique a entraîné des réductions de la dose et chez 17% des patients un report de la dose suivante.
Veuillez vous reporter aux différentes informations professionnelles en ce qui concerne la sécurité des chimiothérapeutiques administrés avec Adcetris aux patients atteints de LH pour le traitement de première ligne (doxorubicine, vinblastine et dacarbazine).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) rapportés au cours de l'étude sur Adcetris en tant que traitement combiné de première ligne menée chez 662 patients avec LH avancé (C25003) étaient: neutropénie, nausées, constipation, vomissements, fatigue, neuropathie périphérique sensitive, diarrhée, fièvre, alopécie, neuropathie périphérique motrice, perte de poids, douleurs abdominales, anémie, stomatite, neutropénie fébrile, douleurs osseuses, insomnie, perte d'appétit, toux, céphalées, arthralgie, dorsalgie, dyspnée, myalgie, infection des voies respiratoires supérieures, élévation de l'alanine-aminotransférase.
Des évènements indésirables graves sont apparus chez 36% des patients traités par un traitement combiné à Adcetris. Les évènements indésirables graves apparus chez plus de 3% des patients étaient une neutropénie fébrile (17%), une fièvre (6%) et une neutropénie (3%).
En outre, le nombre d'évènements indésirables graves rapportés était supérieur dans le groupe des patients plus âgés (âge ≥65 ans) pour les deux bras de traitement.
Des effets indésirables ont mené à l'arrêt du traitement chez 13% des patients. Les effets indésirables ayant mené à l'arrêt du traitement chez ≥2% des patients étaient p.ex. une neuropathie périphérique sensitive, une neuropathie périphérique et une neuropathie périphérique motrice.
Les effets indésirables survenus chez les patients traités par Adcetris sont mentionnés ci-dessous en utilisant la classification MedDRA par classe d'organe et les Preferred Terms.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
Très fréquents: infection (56%), infections des voies respiratoires supérieures (22%).
Fréquents: zona, pneumonie, candidose orale.
Occasionnels: pneumonie à Pneumocystis-jiroveci, bactériémie à staphylocoques, septicémie/choc septique.
Très fréquents: neutropénie (22%).
Fréquents: anémie, thrombopénie.
Occasionnels: neutropénie fébrile.
Occasionnels: anaphylaxie (urticaire, angio-œdème, hypotension et bronchospasme).
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.
Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive (46%), neuropathie périphérique motrice (13%).
Occasionnels: polyneuropathie avec démyélinisation.
Très fréquents: toux (16%), dyspnée (12%).
Fréquents: toxicité pulmonaire.
Très fréquents: nausées (30%), diarrhée (26%), vomissements (16%), constipation (12%), mal au ventre (11%).
Occasionnels: pancréatite aigüe, occlusion intestinale/iléus, colite, érosion/ulcération gastro-intestinale.
Fréquents: élévation de l'alanine aminotransférase/aspartate aminotransférase (ALAT/ASAT); concernant les cas d'hépatotoxicité grave sous Adcetris, voir plus bas ainsi qu'à la rubrique «Mises en garde et précautions».
Très fréquents: éruption cutanée (17%), prurit (13%).
Rares: syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique.
Très fréquents: arthralgies (16%), myalgies (11%).
Très fréquents: fatigue (29%), fièvre (23%), réactions liées à la perfusion (13%).
Très fréquents: perte de poids (12%).
Très fréquents: infectionsa (55%), infection des voies respiratoires supérieures (11%).
Fréquents: pneumonie, candidiase orale, sepsis/choc septique, herpès simplex.
Occasionnels: herpès zoster, pneumonie à Pneumocystis jiroveci.
Très fréquents: neutropéniea (69%), anémie (21%), neutropénie fébrile (19%).
Occasionnels: réaction anaphylactique.
Très fréquents: perte d'appétit (18%).
Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive (29%), neuropathie périphérique motricea (11%), vertiges (10%).
Très fréquents: toux (15%), dyspnée (12%).
Très fréquents: nausées (53%), constipation (42%), vomissements (33%), diarrhée (27%), douleurs abdominales (21%), stomatite (21%).
Occasionnels: pancréatite aiguë.
Très fréquents: élévation de l'alanine-aminotransférase (ALT) (10%).
Fréquents: élévation de l'aspartate-aminotransférase (AST).
Très fréquents: alopécie (26%), éruption cutanéea (16%).
Occasionnels: syndrome de Stevens-Johnsonb.
Très fréquents: douleurs osseuses (19%), arthralgie (13%), dorsalgies (13%), myalgie (12%).
Très fréquents: fatigue (32%), fièvre (27%).
Fréquents: réactions liées à la perfusiona, frissons.
Très fréquents: perte de poids (22%).
Très fréquents: insomnie (19%).
a Regroupement de termes préférés.
b Une nécrolyse épidermique toxique n'a pas été rapportée pour le traitement combiné.
Neutropénie et neutropénie fébrile:
Chez 13% des patients, une neutropénie de grade 3 et chez 5% des patients une neutropénie de grade 4 ont été rapportées.
Dans les études cliniques, la neutropénie a entraîné des retards de dose chez 14% des patients. Une neutropénie de niveau 3 a été signalée chez 13% des patients et une neutropénie de niveau 4 chez 5% des patients. Aucun patient n'a été obligé de réduire la dose ou d'interrompre le traitement en raison d'une neutropénie.
Une neutropénie sévère et prolongée (≥1 semaine) augmentant le risque d'infections graves des patients peut survenir sous Adcetris (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Une neutropénie fébrile a été rapportée chez <1% des patients (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Une neutropénie a mené à un report d'administration de la dose chez 24% des patients dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 18% des patients et de grade 4 chez 47% des patients. Une réduction de la dose s'est avérée nécessaire chez 2% des patients et le médicament expérimental a été arrêté pour neutropénie chez moins de 1%.
Vingt et un (21) pour cent des patients n'ayant pas reçu de prophylaxie primaire par G-CSF ont rapporté une neutropénie fébrile (voir «Posologie/Mode d'emploi). La fréquence de la neutropénie fébrile était de 11% chez les patients recevant une prophylaxie primaire par G-CSF.
Infections sévères et infections opportunistes:
Dans les études cliniques, des infections sévères et des infections opportunistes sont survenues chez 10% des patients. Moins de 1% des patients étaient atteints de septicémie ou d'un choc septique. Les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées étaient causées par Herpes zoster et Herpes simplex.
Des infections graves, y compris des infections opportunistes, sont apparues chez 15% des patients participant à l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné. En outre, un sepsis, un sepsis neutropénique, un choc septique ou une bactériémie sont apparus chez 4% des patients. Les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées étaient causées par les virus de l'herpès, Candida, Clostridium ou Pneumocystis jiroveci.
Dans les études cliniques, une neuropathie due à la thérapie est survenue chez 59% des patients et 14% des patients présentaient une neuropathie motrice périphérique. Des neuropathies périphériques ont entraîné l'arrêt du traitement chez 15%, des réductions de la dose chez 15% et un report de dose chez 17% des patients. Chez les patients chez lesquels une neuropathie périphérique est survenue, la durée médiane jusqu'à la survenue de la neuropathie périphérique était de 12 semaines. La durée de traitement médiane était de 12 cycles chez les patients qui avaient arrêté la thérapie en raison d'une neuropathie périphérique.
Chez les patients atteints d'une neuropathie périphérique dans les études de phase II (SG035-0003 et SG035-0004) pertinentes pour l'autorisation de mise sur le marché et dans les études de phase III randomisées portant sur la monothérapie (SGN35-005 et C25001), la durée d'observation de suivi médiane depuis la fin du traitement jusqu'à la dernière évaluation se situait entre 48,9 et 98 semaines. Au moment de la dernière observation, la plupart des patients (82-85%) qui étaient atteints d'une neuropathie périphérique présentaient une amélioration des symptômes ou une régression complète de la neuropathie périphérique. La durée médiane depuis le début jusqu'à l'amélioration des symptômes ou la régression complète se situait entre 16 et 23,4 semaines.
Au moment de la dernière évaluation, une amélioration ou une régression complète des symptômes de la neuropathie périphérique étaient également intervenues chez la plupart des patients (80%) ayant un LH ou un LAGCs récidivant ou réfractaire et traités par Adcetris (SGN35-006).
Dans l'étude clinique sur Adcetris en tant que traitement combiné, une neuropathie induite par le traitement est apparue chez 67% de la population de l'étude; chez 11% des patients, il s'agissait d'une neuropathie périphérique motrice. La neuropathie périphérique a mené à l'arrêt du traitement chez 7%, à des réductions de la dose chez 21% et à des reports de l'administration de la dose chez 1% des patients. La durée moyenne jusqu'à l'apparition de la neuropathie périphérique était de 8 semaines chez les patients atteints de neuropathie périphérique. Les patients ayant arrêté le traitement en raison de la neuropathie périphérique avaient reçu en moyenne 8 doses d'Adcetris + AVD (A+AVD), avant qu'un principe actif ou plusieurs ne soient arrêtés.
Parmi les patients avec diagnostic de neuropathie périphérique, la durée moyenne de suivi (médiane) de la fin du traitement au dernier examen était de 91 semaines. Les symptômes de la neuropathie périphérique avaient disparu au moment du dernier examen chez la plupart des patients (67%) ayant présenté une neuropathie périphérique. La durée moyenne jusqu'à la régression ou l'amélioration de tous les évènements neuropathiques périphériques était de 10 semaines (médiane, plage de 0 semaine à 139 semaines). Les symptômes de la neuropathie périphérique ont persisté au moins partiellement chez les autres patients.
Une pancréatite aigüe (également d'issue fatale) a été rapportée en dehors des études pivots de phase 2. Le diagnostic de pancréatite aigüe doit être envisagé en cas d'apparition ou d'aggravation de douleurs abdominales chez un patient (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Réactions liées à la perfusion (RLP)
Des RLP, telles que céphalées, éruption, douleurs dorsales, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit et toux, ont été rapportées chez 13% des patients.
Des réactions anaphylactiques ont été rapportées (voir «Mises en garde et précautions»). De l'urticaire, des angio-œdèmes, de l'hypotension et des bronchospasmes peuvent faire partie des symptômes d'une réaction anaphylactique.
Des RLP telles que céphalées, éruption cutanée, dorsalgie, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit, toux, douleurs au site d'injection et fièvre ont été rapportées chez 9% des patients. Des réactions anaphylactiques n'ont pas été signalées. Les symptômes d'une réaction anaphylactique peuvent notamment comprendre urticaire, angioœdème, hypotension et bronchospasmes, mais sans y être limités.
Une hépatotoxicité, essentiellement sous la forme d'une élévation passagère légère à modérée de l'ALAT/ASAT, a été rapportée chez des patients ayant reçu Adcetris. Des cas graves d'hépatotoxicité, en partie d'évolution fatale, ont rarement été décrits. Ces cas graves sont survenus chez des patients atteints de maladies associées et/ou prenant simultanément des médicaments connus pour avoir un potentiel hépatotoxique.
Dans les études cliniques, les patients ont été régulièrement testés par immuno-essai par électrochimiluminescence à la recherche d'anticorps dirigés contre le brentuximab védotine. Chez les patients évaluables en ce qui concerne les anticorps antithérapeutiques (AAT), la fréquence des AAT se situait entre 35% et 47%. Dans les études donnant des informations sur les anticorps neutralisants, des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez 30% à 83% des patients AAT-positifs. Chez les patients qui avaient formé durablement des anticorps dirigés contre le brentuximab védotine, des réactions à la perfusion sont survenues plus fréquemment que chez les patients qui ont été testés positifs ou négatifs provisoirement.
La présence d'anticorps contre le brentuximab védotine ne corrélait pas avec une réduction cliniquement significative de la concentration sérique de brentuximab védotine et n'a pas entraîné de diminution de l'efficacité du brentuximab védotine. Les résultats de l'essai d'immunogénicité dépendent fortement d'une série de facteurs, par exemple la sensibilité et la spécificité de l'essai et de sa méthode, de la manipulation des échantillons et de l'horaire du prélèvement des échantillons, des médicaments adjuvants et de l'affection sous-jacente. Par conséquent, une comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Adcetris avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut induire en erreur.
Il n'existe pas d'antidote connu pouvant être utilisé pour le traitement d'un surdosage d'Adcetris. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite des effets indésirables, notamment des infections et de la neutropénie, et un traitement symptomatique doit être administré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
La MMAE sous forme libre est apparue avec un Tmax de 1-3 jours. Après administration répétée de brentuximab védotine, l'état d'équilibre a été atteint en 21 jours, ce qui correspond à la demi-vie terminale estimée. Après administration de plusieurs doses dans le cadre du schéma thérapeutique comportant une perfusion toutes les 3 semaines, l'accumulation du brentuximab a été minime voire nulle.
La pharmacocinétique d'Adcetris en association à AVD a été évaluée dans une étude de phase III menée chez 661 patients. L'analyse pharmacocinétique de ce collectif a indiqué que la pharmacocinétique d'Adcetris associé à AVD correspond à celle de l'Adcetris en monothérapie.
Des concentrations sériques maximales d'ADC ont été observées vers la fin de la perfusion après plusieurs perfusions intraveineuses de brentuximab védotine de 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines; l'élimination montrait une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 4 à 5 jours. Les concentrations plasmatiques maximales de MMAE ont été observées environ 2 jours après la fin de la perfusion; elles montraient une décroissance multiexponentielle avec une demi-vie terminale d'environ 3 à 4 jours.
Après plusieurs perfusions intraveineuses de brentuximab védotine de 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines, les taux de concentration minimale à l'équilibre d'ADC et de MMAE ont été atteints au cours du 3e cycle. Une fois l'état d'équilibre atteint, la PK de l'ADC ne semblait pas évoluer avec le temps. L'accumulation d'ADC (évaluée par l'ASC14D entre le cycle 1 et le cycle 3) était de 1,27. L'exposition à la MMAE (évaluée par l'ASC14D entre le cycle 1 et le cycle 3) semblait diminuer d'environ 50% avec le temps.
Le volume de distribution moyen de brentuximab védotine à l'état d'équilibre a été d'env. 6 à 10 litres. Le volume de distribution central et périphérique typique de la MMAE est de 7,37 l et 36,4 l. Le taux de liaison des protéines de la MMAE est de 68-82%. Il n'existe aucune information concernant le passage par la barrière hémato-encéphalique.
L'anticorps monoclonal anti-CD30 est dégradé dans les cellules cibles et pour le reste, comme d'habitude, préférentiellement dans le foie.
La MMAE libérée à partir du brentuximab védotine est principalement métabolisée dans le foie par oxydation par les enzymes du CYP3A4/5. Ceci conduit à des métabolites actifs.
La demi-vie d'élimination terminale du brentuximab védotine est d'environ 4 à 6 jours. La demi-vie d'élimination terminale de la MMAE est d'environ 4 jours.
Environ 24% de la quantité totale de MMAE du brentuximab védotine administré en perfusion ont été retrouvés au cours d'une semaine en partie dans les urines (1/3) et en partie dans les selles (2/3). La majeure partie de la MMAE a été éliminée sous forme inchangée.
Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab védotine et de la MMAE après administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n=1), modérée (Child-Pugh B; n=5) et sévère (Child-Pugh C; n=1). Comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,77 à 3,51 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Une augmentation de l'exposition à la MMAE a été associée à une augmentation de la toxicité d'Adcetris.
Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab védotine et de la MMAE après administration de 1,2 mg/kg d'Adcetris à des patients atteints d'insuffisance rénale légère (n = 4), modérée (n = 3) et sévère (n = 3). Comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, l'exposition à la MMAE a été augmentée d'environ 1,9 fois chez les 3 patients atteints d'insuffisance sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Une augmentation de l'exposition à la MMAE a été associée à une augmentation de la toxicité d'Adcetris.
L'analyse pharmacocinétique de la population du brentuximab védotine en tant que monothérapie a été réalisée à partir de plusieurs études sur la monothérapie, notamment à partir des données de 380 patients âgés de 87 ans et moins (34 patients âgés de ≥65 à <75 ans et 17 patients âgés de ≥75 ans). La pharmacocinétique de population du brentuximab vedotin en association avec AVD a également été examinée, notamment à partir de données provenant de 661 patients âgés jusqu'à 82 ans (42 patients ≥65-<75 ans et 17 patients ≥75 ans). L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique a été étudiée dans chaque analyse et s'est avérée être une covariable négligeable.
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents.
Aucun potentiel mutagène de la MMAE n'a été mis en évidence dans l'essai de mutation inverse sur bactéries (test d'Ames) et dans l'essai de mutation directe sur cellules de lymphome de souris. Le test des micronoyaux réalisé in vivo sur moelle osseuse de rats a montré une formation de micronoyaux plus aneugène que clastogène.
Aucune étude n'a été réalisée sur la cancérogénicité du brentuximab védotine ou de la MMAE.
Les études de toxicité à doses répétées, menées chez le rat, ont indiqué que le brentuximab védotine est susceptible d'affecter la fonction reproductrice et la fertilité chez les mâles. Dans une étude de 4 semaines chez le rat, des cas d'atrophie et de dégénérescence testiculaires ont été observés après une administration intraveineuse hebdomadaire de 5 ou 10 mg/kg de brentuximab védotine. Ces modifications ont été partiellement réversibles après une phase sans traitement de 16 semaines.
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, le brentuximab védotine a induit une embryolétalité et des malformations externes chez des rattes gravides traitées par 3 et 10 mg/kg. L'exposition (AUC) à la dose de 3 mg/kg correspondait à peu près à l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée de 1,8 mg/kg. La dose de brentuximab védotine au-dessous de laquelle aucun effet indésirable n'a été observé lors de l'administration à des rattes gravides, a été de 1 mg/kg (soit moins de 0,3 fois l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée).
La dose d'Adcetris recommandée doit être administrée en perfusion pendant 30 minutes par une voie veineuse séparée.
Adcetris ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse courte ou en bolus intraveineux.
Les directives pour les cytostatiques doivent être suivies lors de la manipulation d'Adcetris, de la préparation de la solution pour perfusion et de son élimination.
Les principes d'asepsie doivent être respectés pendant toute la manipulation d'Adcetris.
Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion avec la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines (monothérapie):
a.(1,8 mg/kg) × poids corporel du patient en kg = dose en mgRemarque: chez les patients pesant plus de 100 kg, un poids de 100 kg est pris comme base pour le calcul de la dose. La dose maximale recommandée est de 180 mg.
b.Calcul du volume en ml:(dose en mg) divisée par (5 mg/ml, c.-à-d. la concentration finale dans le flacon perforable après la reconstitution) = dose en ml
c.Étant donné que 10 ml peuvent être prélevés par flacon perforable, le nombre de flacons nécessaires pour la préparation de la solution pour perfusion est calculé de la manière suivante:(dose en ml) divisée par (10 ml/flacon perforable) = nombre de flacons perforables nécessaires
Calcul de la dose pour la préparation d'une solution pour perfusion pour un traitement combiné ou avec une dose réduite:
a.(1,2 mg/kg) × poids corporel du patient en kg = dose en mgRemarque: chez les patients pesant plus de 100 kg, un poids de 100 kg est pris comme base pour le calcul de la dose.
c.Étant donné que 10 ml peuvent être aspirés par flacon perforable, le nombre de flacons nécessaires pour la préparation de la solution pour perfusion est calculé de la manière suivante:(dose en ml) divisée par (10 ml/flacon perforable) = nombre de flacons perforables nécessaires
Remarques concernant la reconstitution
Chaque flacon perforable à usage unique doit être reconstitué avec 10,5 ml d'eau stérile pour préparations injectables, à une concentration finale de 5 mg/ml. Diriger le jet d'eau vers la paroi du flacon et non pas directement sur la poudre. Retourner doucement le flacon pour aider à la dissolution. NE PAS SECOUER. Après la reconstitution, le flacon contient une solution incolore, limpide à légèrement opalescente, avec un pH de 6,6. La solution reconstituée doit faire l'objet d'un contrôle visuel à la recherche de particules ou d'une décoloration. En présence d'une décoloration ou de particules, la solution reconstituée doit être jetée. Adcetris ne contient pas de conservateur bactériostatique. Jeter tout éventuel produit restant dans le flacon.
La quantité nécessaire de solution d'Adcetris reconstituée doit être prélevée du/des flacon(s) perforable(s) et mise dans une poche pour perfusion contenant une solution injectable de sérum physiologique (chlorure de sodium 9 mg/ml = 0,9%), afin d'obtenir une solution ayant une concentration finale de 0,4-1,2 mg/ml d'Adcetris. Le volume recommandé du diluant est de 150 ml. La solution d'Adcetris déjà reconstituée peut aussi être diluée avec une solution injectable de dextrose à 5% ou de Ringer lactate.
Retourner doucement la poche pour mélanger la solution contenant Adcetris. NE PAS SECOUER. Une agitation excessive peut provoquer la formation d'agrégats.
Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion d'Adcetris préparée ou à la tubulure de perfusion. Après administration de la perfusion, rincer la voie veineuse utilisée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de dextrose à 5% ou de Ringer lactate.
Après la dilution, perfuser immédiatement la solution d'Adcetris à la vitesse de perfusion recommandée.
La durée totale de la conservation de la solution depuis la reconstitution jusqu'à la perfusion ne doit pas dépasser 24 heures.
Strictement à usage unique.
En l'absence d'études de compatibilité, Adcetris ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Après la reconstitution: la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation est démontrée pendant 24 heures à 2-8 °C. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Après dilution pour obtenir la solution pour perfusion: lorsque la solution reconstituée est immédiatement diluée, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution diluée est de 24 heures à 2-8 °C. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée et des conditions de conservation jusqu'à l'utilisation.
Conditions de stockage du médicament reconstitué et dilué, voir «Stabilité».
Flacons de 50 mg: 1, 2 et 10 (10× 1 conditionnement multiple) [A].