Source: http://www.infopharmacie.com/linezolid-600mg-comprimes-pellicules/
Timestamp: 2019-03-20 05:51:07+00:00
Document Index: 249246772

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de linézolide
Chaque pellicule contient 25,2 mg de lactose monohydraté.
Comprimés blancs, ovales, biconvexes, de 18,7 ± 0,2 mm de longueur, de 9,8 ± 0,2 mm de largeur et de 6,7 ± 0,3 mm d’épaisseur, portant l’inscription «600» sur une face à l’encre bleue.
Le linézolide est indiqué pour le traitement de la pneumonie acquise dans la communauté et de la pneumonie nosocomiale lorsqu’il est reconnu ou suspecté d’être causé par des bactéries Gram positives sensibles. Pour déterminer si le linézolide est un traitement approprié, les résultats des tests microbiologiques ou des informations sur la prévalence de la résistance aux agents antibactériens parmi les bactéries Gram positives doivent être pris en compte. (Voir la section 5.1 pour les organismes appropriés).
Le linézolide n’est pas actif contre les infections causées par les agents pathogènes à Gram négatif. Un traitement spécifique contre les organismes Gram négatif doit être initié de manière concomitante si un pathogène Gram négatif est documenté ou suspecté.
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (voir rubrique 4.4)
Le linézolide est indiqué pour le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous seulement lorsque les tests microbiologiques ont établi que l’infection est connue pour être causée par des bactéries Gram positives sensibles.
Le linézolide n’est pas actif contre les infections causées par les agents pathogènes à Gram négatif. Le linézolide ne doit être utilisé que chez les patients présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous avec une co-infection connue ou possible avec des organismes Gram négatif si aucune autre option de traitement n’est disponible (voir rubrique 4.4). Dans ces circonstances, le traitement contre les organismes Gram négatif doit être initié de manière concomitante.
Le linézolide ne doit être instauré qu’en milieu hospitalier et après consultation d’un spécialiste pertinent, tel qu’un microbiologiste ou un spécialiste des maladies infectieuses.
La solution de linézolide pour perfusion, les comprimés pelliculés ou la suspension buvable peuvent être utilisés comme traitement initial. Les patients qui commencent le traitement sur la formulation parentérale peuvent être passés à l’une des présentations orales lorsque cela est cliniquement indiqué. Dans de telles circonstances, aucun ajustement de la dose n’est requis puisque le linézolide a une biodisponibilité orale d’environ 100%.
Posologie recommandée et durée du traitement chez l’adulte: La durée du traitement dépend du pathogène, du site de l’infection et de sa gravité, ainsi que de la réponse clinique du patient.
Les recommandations suivantes pour la durée du traitement reflètent celles utilisées dans les essais cliniques. Des schémas de traitement plus courts peuvent convenir à certains types d’infection mais n’ont pas été évalués dans des essais cliniques.
La durée maximale du traitement est de 28 jours. L’innocuité et l’efficacité du linézolide administré pendant plus de 28 jours n’ont pas été établies. (voir section 4.4).
Aucune augmentation de la dose recommandée ou de la durée du traitement n’est requise pour les infections associées à une bactériémie concomitante.
La dose recommandée pour la solution pour perfusion et les comprimés / granulés pour suspension buvable sont identiques:
Population pédiatrique : Les données sur l’innocuité et l’efficacité du linézolide chez les enfants et les adolescents (<18 ans) sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques (voir rubriques 5.1 et 5.2). Par conséquent, jusqu’à ce que des données supplémentaires soient disponibles, l’utilisation de linézolide dans ce groupe d’âge n’est pas recommandée.
Patients âgés : aucun ajustement de la dose n’est requis.
Patients atteints d’insuffisance rénale : aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Patients présentant une insuffisance rénale sévère (c.-à-d. CL CR<30 ml / min) : Aucun ajustement posologique n’est requis. En raison de l’importance clinique inconnue d’une exposition plus élevée (jusqu’à 10 fois) aux deux principaux métabolites du linézolide chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, le linézolide doit être utilisé avec une prudence particulière chez ces patients et seulement lorsque le bénéfice escompté l’emporte sur risque théorique.
Comme environ 30% d’une dose de linézolide est éliminée pendant 3 heures d’hémodialyse, le linézolide doit être administré après la dialyse chez les patients recevant un tel traitement. Les métabolites primaires du linézolide sont éliminés dans une certaine mesure par hémodialyse, mais les concentrations de ces métabolites sont encore considérablement plus élevées après la dialyse que celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée.
Par conséquent, le linézolide doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère qui subissent une dialyse et uniquement lorsque le bénéfice attendu est considéré comme l’emportant sur le risque théorique.
À ce jour, l’administration de linézolide aux patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou aux autres traitements de l’insuffisance rénale (autres que l’hémodialyse) n’est pas connue.
Patients atteints d’insuffisance hépatique : aucun ajustement posologique n’est requis. Cependant, les données cliniques sont limitées et il est recommandé que le linézolide ne soit utilisé chez ces patients que lorsque le bénéfice escompté l’emporte sur le risque théorique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
La posologie recommandée de linézolide doit être administrée par voie intraveineuse ou orale deux fois par jour.
Les comprimés pelliculés peuvent être pris avec ou sans nourriture.
Le linézolide ne doit pas être utilisé chez les patients prenant un médicament inhibant les monoamine oxydases A ou B (par exemple la phénelzine, l’isocarboxazide, la sélégiline, le moclobémide) ou dans les deux semaines suivant la prise d’un tel médicament.
Le linézolide ne devrait pas être administré aux patients présentant les conditions cliniques sous-jacentes suivantes ou sur les types suivants de médicaments concomitants:
– Patients présentant une hypertension incontrôlée, un phéochromocytome, un carcinoïde, une thyréotoxicose, une dépression bipolaire, un trouble schizo-affectif, des états confusionnels aigus.
– Patients prenant l’un des médicaments suivants: inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.4), antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs 5-HT 1 de la sérotonine (triptans), agents sympathomimétiques agissant directement ou indirectement (bronchodilatateurs adrénergiques, pseudoéphédrine et phénylpropanolamine) , les agents vasopressifs (p. ex. épinéphrine, noradrénaline), les agents dopaminergiques (p. ex. dopamine, dobutamine), la péthidine ou la buspirone.
Les données chez l’animal suggèrent que le linézolide et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel et, par conséquent, l’allaitement doit être arrêté avant et pendant toute l’administration (voir rubrique 4.6).
Une myélosuppression (y compris l’anémie, la leucopénie, la pancytopénie et la thrombocytopénie) a été rapportée chez des patients recevant du linézolide. Dans les cas où le résultat est connu, lorsque le linézolide a été arrêté, les paramètres hématologiques affectés ont augmenté vers les niveaux de prétraitement. Le risque de ces effets semble être lié à la durée du traitement. Les patients âgés traités par linézolide peuvent être plus à risque de présenter des dyscrasies sanguines que les patients plus jeunes. Une thrombocytopénie peut survenir plus fréquemment chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, dialysés ou non. Par conséquent, une surveillance étroite de la numération sanguine est recommandée chez les patients qui: ont une anémie préexistante, une granulocytopénie ou une thrombocytopénie; reçoivent des médicaments concomitants qui peuvent diminuer les taux d’hémoglobine, diminuer la numération globulaire ou avoir un effet négatif sur la numération plaquettaire ou la fonction plaquettaire; souffrez d’insuffisance rénale sévère; recevoir plus de 10-14 jours de thérapie. Le linézolide ne doit être administré à ces patients que si une surveillance étroite des taux d’hémoglobine, de la numération globulaire et du nombre de plaquettes est possible.
Si une myélosuppression significative survient pendant le traitement par linézolide, le traitement doit être interrompu à moins qu’il ne soit considéré comme absolument nécessaire de poursuivre le traitement, auquel cas une surveillance intensive de la numération sanguine et des stratégies de prise en charge appropriées doivent être mises en œuvre.
De plus, il est recommandé que les numérations sanguines complètes (y compris les taux d’hémoglobine, les plaquettes et la numération leucocytaire totale et différenciée) soient surveillées chaque semaine chez les patients recevant le linézolide indépendamment de la numération globulaire initiale.
Dans les études d’utilisation compassionnelle, une incidence plus élevée d’anémie grave a été signalée chez les patients recevant le linézolide pendant plus de la durée maximale recommandée de 28 jours. Ces patients ont plus souvent besoin d’une transfusion sanguine. Des cas d’anémie nécessitant une transfusion sanguine ont également été rapportés après la commercialisation, avec plus de cas survenus chez des patients ayant reçu un traitement par linézolide pendant plus de 28 jours.
Des cas d’anémie sidéroblastique ont été signalés après la commercialisation. Lorsque le moment de l’apparition était connu, la plupart des patients avaient reçu un traitement par linézolide pendant plus de 28 jours. La plupart des patients ont récupéré complètement ou partiellement après l’arrêt du linézolide avec ou sans traitement pour leur anémie.
Déséquilibre de la mortalité dans un essai clinique chez des patients présentant des infections sanguines à Gram positif liées à un cathéter
Une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients traités par linézolide par rapport à la vancomycine / dicloxacilline / oxacilline dans une étude ouverte chez des patients gravement malades présentant des infections intravasculaires liées au cathéter [78/363 (21,5%) vs 58/363 (16,0%) ] Le principal facteur influençant le taux de mortalité était le statut d’infection à Gram positif au départ. Les taux de mortalité étaient similaires chez les patients présentant des infections causées uniquement par des organismes Gram positifs (odds ratio 0,96, intervalle de confiance à 95%: 0,58-1,59) mais significativement plus élevés (p = 0,0162) dans le groupe linézolide chez les patients avec tout autre agent pathogène ou aucun agent pathogène au départ (odds ratio 2,48, intervalle de confiance à 95%: 1,38-4,46). Le déséquilibre le plus important s’est produit pendant le traitement et dans les 7 jours suivant l’arrêt du médicament à l’étude. De plus en plus de patients du groupe linézolide ont contracté des pathogènes à Gram négatif au cours de l’étude et sont morts d’une infection causée par des agents pathogènes à Gram négatif et des infections polymicrobiennes. Par conséquent, dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous, le linézolide ne doit être utilisé que chez les patients présentant une co-infection connue ou possible avec des organismes Gram négatif si aucune autre option de traitement n’est disponible (voir rubrique 4.1). Dans ces circonstances, le traitement contre les organismes Gram négatif doit être initié de manière concomitante.
Diarrhée et colite associées aux antibiotiques
Une colite pseudomembraneuse a été rapportée avec presque tous les agents antibactériens, y compris le linézolide. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée après l’administration de tout agent antibactérien. En cas de colite associée à un antibiotique suspectée ou confirmée, l’arrêt du linézolide peut être justifié. Des mesures de gestion appropriées devraient être instituées.
La diarrhée associée aux antibiotiques et la colite associée aux antibiotiques, y compris la colite pseudomembraneuse et la diarrhée associée à Clostridium difficile , ont été associées à l’utilisation de presque tous les antibiotiques, y compris le linézolide, allant de la diarrhée légère à la colite mortelle. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui développent une diarrhée grave pendant ou après l’utilisation du linézolide. Si une diarrhée associée à un antibiotique ou une colite associée à un antibiotique est suspectée ou confirmée, le traitement continu par des agents antibactériens, y compris le linézolide, doit être interrompu et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être prises immédiatement. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.
Une acidose lactique a été rapportée avec l’utilisation de linézolide. Les patients qui développent des signes et des symptômes d’acidose métabolique, y compris des nausées ou des vomissements récurrents, des douleurs abdominales, un faible taux de bicarbonate ou une hyperventilation lorsqu’ils reçoivent du linézolide, doivent recevoir immédiatement des soins médicaux. En cas d’acidose lactique, les avantages de l’utilisation continue du linézolide doivent être évalués par rapport aux risques potentiels.
Le linézolide inhibe la synthèse des protéines mitochondriales. Des événements indésirables, tels que l’acidose lactique, l’anémie et la neuropathie (optique et périphérique), peuvent survenir à la suite de cette inhibition; ces événements sont plus fréquents lorsque le médicament est utilisé pendant plus de 28 jours.
Des cas spontanés de syndrome sérotoninergique associés à l’administration concomitante de linézolide et d’agents sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), ont été signalés. L’administration concomitante de linézolide et d’agents sérotoninergiques est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3) sauf lorsque l’administration de linézolide et d’agents sérotoninergiques concomitants est essentielle. Dans ces cas, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes du syndrome sérotoninergique tels que la dysfonction cognitive, l’hyperpyrexie, l’hyperréflexie et l’incoordination. En cas de signes ou de symptômes, les médecins devraient envisager d’interrompre l’un ou les deux agents. si l’agent sérotoninergique concomitant est retiré, des symptômes d’arrêt peuvent survenir.
Neuropathie périphérique et optique
Une neuropathie périphérique, ainsi qu’une neuropathie optique et une névrite optique évoluant parfois vers une perte de vision, ont été rapportées chez des patients traités par Linezolid; ces rapports ont principalement été chez les patients traités pour plus longtemps que la durée maximale recommandée de 28 jours.
On devrait conseiller à tous les patients de signaler des symptômes de déficience visuelle, tels que des changements dans l’acuité visuelle, des changements dans la vision de couleur, la vision brouillée, ou le défaut visuel de champ. Dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée avec référence à un ophtalmologiste si nécessaire. Si des patients prennent du linézolide pendant plus longtemps que les 28 jours recommandés, leur fonction visuelle doit être surveillée régulièrement.
En cas de neuropathie périphérique ou optique, l’utilisation continue de Linezolid doit être évaluée par rapport aux risques potentiels.
Il peut y avoir un risque accru de neuropathies lorsque le linézolide est utilisé chez les patients prenant ou ayant récemment pris des médicaments antimycobactériens pour le traitement de la tuberculose.
Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités avec Linezolid. Dans la plupart de ces cas, des antécédents de convulsions ou de facteurs de risque de crises ont été signalés. Les patients devraient être avisés d’informer leur médecin s’ils ont des antécédents de convulsions.
Le linézolide est un inhibiteur non sélectif réversible de la monoamine oxydase (IMAO); cependant, aux doses utilisées pour la thérapie antibactérienne, il n’exerce pas un effet antidépresseur. Les données sur les interactions médicamenteuses et sur l’innocuité du linézolide administré à des patients atteints d’affections sous-jacentes et / ou sur des médicaments concomitants qui pourraient les exposer à un risque d’inhibition de la MAO sont très limitées. Par conséquent, le linézolide n’est pas recommandé dans ces circonstances, à moins qu’une observation et une surveillance attentives du receveur ne soient possibles (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Utiliser avec des aliments riches en tyramine
Les patients doivent être avisés de ne pas consommer de grandes quantités d’aliments riches en tyramine (voir rubrique 4.5).
Les effets du traitement par linézolide sur la flore normale n’ont pas été évalués dans les essais cliniques.
L’utilisation d’antibiotiques peut parfois entraîner une prolifération d’organismes non sensibles. Par exemple, environ 3% des patients recevant les doses de linézolide recommandées ont présenté une candidose médicamenteuse au cours des essais cliniques. Si une surinfection se produit pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.
Le linézolide doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et uniquement lorsque le bénéfice attendu est considéré comme supérieur au risque théorique (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Il est recommandé d’administrer linézolide aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère uniquement lorsque le bénéfice perçu l’emporte sur le risque théorique (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Le linézolide a diminué de manière réversible la fertilité et a induit une morphologie anormale des spermatozoïdes chez les rats mâles adultes à des niveaux d’exposition approximativement égaux à ceux attendus chez les humains; les effets possibles du linézolide sur le système reproducteur mâle humain ne sont pas connus (voir rubrique 5.3).
L’innocuité et l’efficacité du linézolide administré pendant plus de 28 jours n’ont pas été établies.
Les essais cliniques contrôlés n’incluaient pas les patients souffrant de lésions du pied diabétique, de décubitus ou de lésions ischémiques, de brûlures sévères ou de gangrène. Par conséquent, l’expérience dans l’utilisation du linézolide dans le traitement de ces conditions est limitée.
Lactose: Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Le linézolide est un inhibiteur non sélectif réversible de la monoamine oxydase (IMAO). Les données sur les interactions médicamenteuses et sur l’innocuité du linézolide administré aux patients sous médication concomitante qui pourraient les exposer à un risque d’inhibition de la MAO sont très limitées. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’utiliser le linézolide dans ces circonstances à moins qu’une observation et une surveillance attentives du receveur ne soient possibles (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Interactions potentielles produisant une élévation de la pression artérielle
Chez les volontaires sains normotendus, le linézolide a augmenté les augmentations de la pression artérielle provoquées par la pseudoéphédrine et le chlorhydrate de phénylpropanolamine. L’administration concomitante de linézolide et de pseudoéphédrine ou de phénylpropanolamine a entraîné une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique de l’ordre de 30-40 mmHg, contre 11-15 mmHg avec le linézolide seul, 14-18 mmHg avec la pseudoéphédrine seule ou la phénylpropanolamine seule et 8 -11 mmHg avec le placebo. Des études similaires chez des sujets hypertendus n’ont pas été menées. Il est recommandé de titrer avec soin les doses de médicaments ayant une action vasopressive, y compris les agents dopaminergiques, afin d’obtenir la réponse souhaitée lorsqu’ils sont administrés en association avec le linézolide.
Interactions sérotonergiques potentielles
L’interaction médicamenteuse potentielle avec le dextrométhorphane a été étudiée chez des volontaires sains. Les sujets ont reçu du dextrométhorphane (deux doses de 20 mg administrées à 4 heures d’intervalle) avec ou sans linézolide. Aucun effet du syndrome sérotoninergique (confusion, délire, agitation, tremblements, rougissement, diaphorèse, hyperpyrexie) n’a été observé chez les sujets normaux recevant du linézolide et du dextrométhorphane.
Expérience post-commercialisation: un cas d’effet pseudo-syndrome sérotoninergique a été rapporté chez un patient prenant du linézolide et du dextrométhorphane, qui se sont résorbés après l’arrêt des deux médicaments.
Au cours de l’utilisation clinique du linézolide avec des agents sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des cas de syndrome sérotoninergique ont été signalés. Par conséquent, bien que la co-administration soit contre-indiquée (voir rubrique 4.3), la prise en charge des patients pour lesquels un traitement par linézolide et agents sérotoninergiques est indispensable est décrite à la rubrique 4.4.
Aucune réponse pressive significative n’a été observée chez les sujets recevant à la fois le linézolide et moins de 100 mg de tyramine. Cela suggère qu’il est seulement nécessaire d’éviter d’ingérer des quantités excessives d’aliments et de boissons à forte teneur en tyramine (par exemple, fromage mature, extraits de levure, boissons alcoolisées non distillées et produits à base de soja fermenté comme la sauce soja).
Le linézolide n’est pas métabolisé de manière détectable par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) et n’inhibe aucune des isoformes du CYP humaines cliniquement significatives (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De même, le linézolide n’induit pas d’isoenzymes P450 chez les rats. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse induite par le CYP450 n’est attendue avec le linézolide.
L’effet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a été étudié chez seize volontaires mâles adultes en bonne santé recevant 600 mg de linézolide deux fois par jour pendant 2,5 jours avec et sans rifampicine 600 mg une fois par jour pendant 8 jours. La rifampicine a diminué la Cmax et l’ASC du linézolide en moyenne de 21% [IC à 90%, 15, 27] et une moyenne de 32% [IC à 90%, 27, 37], respectivement. Le mécanisme de cette interaction et sa signification clinique sont inconnus.
Lorsque la warfarine a été ajoutée au traitement par linézolide à l’état d’équilibre, il y a eu une réduction de 10% de l’INR maximum moyen lors de l’administration concomitante avec une réduction de 5% de l’ASC de l’ASC. Il n’y a pas suffisamment de données provenant de patients ayant reçu de la warfarine et du linézolide pour évaluer la signification clinique, le cas échéant, de ces résultats.
Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du linézolide chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Un risque potentiel pour les humains existe.
Le linézolide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, c’est-à-dire uniquement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque théorique.
Les données chez l’animal suggèrent que le linézolide et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel et, par conséquent, l’allaitement doit être interrompu avant et pendant toute l’administration.
Le linézolide a diminué la fertilité et la performance de reproduction des rats mâles à des niveaux d’exposition approximativement égaux à ceux attendus chez les humains. Chez les chiens traités pendant 1 mois, des modifications du poids de la prostate, des testicules et de l’épididyme ont été observées (voir rubrique 5.3).
On ne sait pas si ces découvertes ont un impact sur la fertilité humaine.
Les patients doivent être informés du risque d’étourdissement ou de symptômes de déficience visuelle (voir section 4.4 et 4.8) lorsqu’ils reçoivent du linézolide et doivent être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines si l’un de ces symptômes apparaît.
Le tableau ci-dessous fournit une liste des effets indésirables survenus à des fréquences ≥ 0,1% ou considérés comme graves dans les études cliniques qui ont inclus plus de 2 000 patients adultes ayant reçu les doses de linézolide recommandées pendant une période allant jusqu’à 28 jours.
Environ 22% des patients ont présenté des effets indésirables; Les cas les plus fréquents étaient les suivants: céphalées (2,1%), diarrhée (4,2%), nausées (3,3%) et candidose (surtout candidose buccale [0,8%] et vaginale [1,1%], voir tableau ci-dessous). Les effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment rapportés qui ont conduit à l’arrêt du traitement étaient les céphalées, la diarrhée, les nausées et les vomissements. Environ 3% des patients ont arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable lié au médicament.
Les effets indésirables supplémentaires signalés après la commercialisation sont inclus dans le tableau avec la catégorie de fréquence «Inconnu», car la fréquence réelle ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.
Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés pendant le traitement par le linézolide aux fréquences suivantes: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)
Candidose, candidose buccale, candidose vaginale, infections fongiques
Colite associée aux antibiotiques, y compris la colite pseudomembraneuse *
Leucopénie *, neutropénie, thrombocytopénie *, éosinophilie
Myélosuppression *, pancytopénie *, anémie * † , anémie sidéroblastique *
Acidose lactique *, hyponatrémie
Maux de tête, perversion gustative (goût métallique)
Vertiges, hypoesthésie, paresthésie
Syndrome de sérotonine **, convulsions *, neuropathie périphérique *
Vision floue*
Neuropathie optique *, névrite optique *, perte de vision *, changements de l’acuité visuelle *, changements de la vision des couleurs *, altération du défaut du champ visuel *
Hypertension, phlébite, thrombophlébite
Attaques ischémiques transitoires
Pancréatite, gastrite, douleur abdominale localisée ou générale, constipation, bouche sèche, dyspepsie, glossite, selles molles, stomatite, décoloration ou trouble de la langue
Test de la fonction hépatique anormale; augmentation de l’AST, de l’ALT ou de la phosphatase alcaline
Urticaire, dermatite, diaphorèse, prurit, éruption cutanée
Troubles bulleux tels que ceux décrits comme syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, angioedème, alopécie
BUN augmenté
Frissons, fatigue, fièvre, douleur au point d’injection, soif accrue, douleur localisée
Augmentation de la LDH, de la créatine kinase, de la lipase, de l’amylase ou du glucose non à jeun. Diminution des protéines totales, de l’albumine, du sodium ou du calcium. Augmentation ou diminution du potassium ou du bicarbonate.
Augmentation des neutrophiles ou des éosinophiles. Diminution de l’hémoglobine, de l’hématocrite ou du nombre de globules rouges. Augmentation ou diminution du nombre de plaquettes ou de globules blancs.
Augmentation du sodium ou du calcium Diminution du glucose non à jeun. Augmentation ou diminution du chlorure.
Neutrophiles diminués.
* Voir la section 4.4.
** Voir les sections 4.3 et 4.5
Les réactions indésirables suivantes au linézolide ont été considérées comme graves dans de rares cas: douleurs abdominales localisées, crises ischémiques transitoires et hypertension.
† Dans les essais cliniques contrôlés où le linézolide a été administré pendant 28 jours, moins de 0,1% des patients ont signalé une anémie. Dans un programme d’utilisation compatissante de patients présentant des infections potentiellement mortelles et des comorbidités sous-jacentes, le pourcentage de patients ayant développé une anémie au cours de 28 jours de traitement par linézolide était de 2,5% (33/1326) contre 12,3% (53/430) lorsqu’il est traité pendant> 28 jours. La proportion de cas signalant une anémie grave liée au médicament et nécessitant une transfusion sanguine était de 9% (3/33) chez les patients traités pendant ≤ 28 jours et de 15% (8/53) chez ceux traités pendant> 28 jours.
Les données d’innocuité provenant d’études cliniques basées sur plus de 500 patients pédiatriques (de la naissance à 17 ans) n’indiquent pas que le profil d’innocuité du linézolide chez les patients pédiatriques diffère de celui des patients adultes.
Aucun cas de surdosage n’a été signalé. Cependant, les informations suivantes peuvent s’avérer utiles:
Des soins de soutien sont conseillés ainsi que le maintien de la filtration glomérulaire. Environ 30% d’une dose de linézolide est éliminée pendant 3 heures d’hémodialyse, mais aucune donnée n’est disponible pour l’élimination du linézolide par dialyse péritonéale ou hémoperfusion. Les deux principaux métabolites du linézolide sont également éliminés dans une certaine mesure par hémodialyse.
Les signes de toxicité chez les rats ayant reçu des doses de 3000 mg / kg / jour de linézolide ont été une diminution de l’activité et de l’ataxie alors que les chiens traités avec 2000 mg / kg / jour ont présenté des vomissements et des tremblements.
Groupe pharmacothérapeutique: Autres antibactériens, code ATC: J01XX08
Le linézolide est un agent antibactérien synthétique appartenant à une nouvelle classe d’antimicrobiens, les oxazolidinones. Il a une activité in vitro contre les bactéries Gram positives aérobies et les micro-organismes anaérobies. Le linézolide inhibe sélectivement la synthèse des protéines bactériennes via un mécanisme d’action unique. Spécifiquement, il se lie à un site sur le ribosome bactérien (23S de la sous-unité 50S) et empêche la formation d’un complexe d’initiation 70S fonctionnel qui est un composant essentiel du processus de traduction.
L’effet post-antibiotique in vitro (PAE) du linézolide pour Staphylococcus aureus était d’environ 2 heures. Mesuré sur des modèles animaux, le PAE in vivo était respectivement de 3,6 et 3,9 heures pour Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae . Dans les études chez l’animal, le principal paramètre pharmacodynamique de l’efficacité était le moment où la concentration plasmatique du linézolide a dépassé la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour l’organisme infectant.
Les seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par le Comité européen pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) pour les staphylocoques et les entérocoques sont sensibles ≤ 4 mg / L et résistants> 4 mg / L. Pour les streptocoques (y compris S. pneumoniae ), les points de rupture sont sensibles ≤ 2 mg / L et résistants> 4 mg / L.
Les points de cassure MIC non liés à l’espèce sont sensibles ≤ 2 mg / L et résistants> 4 mg / L. Les points de rupture non liés à l’espèce ont été déterminés principalement sur la base des données PK / PD et sont indépendants des distributions de MIC d’espèces spécifiques. Ils ne doivent être utilisés que pour les organismes qui n’ont pas reçu de point de rupture spécifique et non pour les espèces pour lesquelles les tests de sensibilité ne sont pas recommandés.
Aérosols Gram positifs:
Anaérobies Gram positifs:
Espèces de Neisseria
Pseudomonas espèces
Alors que le linézolide présente une activité in vitro contre Legionella, Chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae , les données disponibles sont insuffisantes pour démontrer l’efficacité clinique.
Le mécanisme d’action de Linezolid diffère de ceux des autres classes d’antibiotiques. Des études in vitro sur des isolats cliniques (y compris les staphylocoques résistants à la méthicilline, les entérocoques résistants à la vancomycine et les streptocoques résistants à la pénicilline et à l’érythromycine) indiquent que le linézolide est habituellement actif contre les organismes résistants à une ou plusieurs autres classes d’agents antimicrobiens.
La résistance au linézolide est associée à des mutations ponctuelles dans l’ARNr 23S.
Comme cela a été documenté avec d’autres antibiotiques lorsqu’ils sont utilisés chez des patients ayant des infections difficiles à traiter et / ou pendant des périodes prolongées, des diminutions émergentes de la susceptibilité ont été observées avec le linézolide. Une résistance au linézolide a été rapportée chez les entérocoques, Staphylococcus aureus et les staphylocoques à coagulase négative. Ceci a généralement été associé à des traitements prolongés et à la présence de matériaux prothétiques ou d’abcès non drainés. Lorsque des organismes résistants aux antibiotiques sont rencontrés à l’hôpital, il est important de mettre l’accent sur les politiques de contrôle des infections.
Informations provenant d’essais cliniques
Études dans la population pédiatrique:
Dans une étude ouverte, l’efficacité du linézolide (10 mg / kg q8h) a été comparée à celle de la vancomycine (10-15mg / kg q6- 24h) dans le traitement des infections dues à des pathogènes Gram positif (suspicion ou suspicion de pneumonie nosocomiale). et infections de la structure de la peau, bactériémie liée au cathéter, bactériémie de source inconnue et autres infections), chez les enfants de la naissance à 11 ans. Les taux de guérison clinique dans la population cliniquement évaluable étaient respectivement de 89,3% (134/150) et de 84,5% (60/71) pour le linézolide et la vancomycine (IC à 95%: -4,9, 14,6).
Le linézolide contient principalement du (s) -liézolide qui est biologiquement actif et est métabolisé pour former des dérivés inactifs.
Le linézolide est rapidement et largement absorbé après l’administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 2 heures suivant l’administration. La biodisponibilité orale absolue du linézolide (administration orale et intraveineuse dans une étude croisée) est complète (environ 100%). L’absorption n’est pas significativement affectée par les aliments et l’absorption de la suspension orale est similaire à celle obtenue avec les comprimés pelliculés.
Le linézolide plasmatique Cmax et Cmin (moyenne et [SD]) à l’état d’équilibre après administration intraveineuse de 600 mg deux fois par jour a été déterminé à 15,1 [2,5] mg / l et 3,68 [2,68] mg / l, respectivement.
Dans une autre étude suivant l’administration orale de 600 mg deux fois par jour à l’état d’équilibre, la Cmax et la Cmin ont été déterminées à 21,2 [5,8] mg / l et 6,15 [2,94] mg / l, respectivement. Les conditions d’état d’équilibre sont atteintes au deuxième jour de l’administration.
Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 40-50 litres chez les adultes en bonne santé et se rapproche de l’eau corporelle totale. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 31% et n’est pas dépendante de la concentration.
Les concentrations de linézolide ont été déterminées dans divers fluides provenant d’un nombre limité de sujets dans des études de volontaires après des doses multiples. Le ratio de linézolide dans la salive et la sueur par rapport au plasma était de 1,2: 1,0 et 0,55: 1,0, respectivement. Le rapport entre le liquide de la membrane épithéliale et les cellules alvéolaires du poumon était respectivement de 4,5: 1,0 et de 0,15: 1,0, mesuré à la Cmax à l’état d’équilibre. Dans une petite étude sur des sujets présentant des shunts ventriculaires-péritonéaux et des méninges essentiellement non enflammées, le rapport entre le linézolide dans le liquide céphalorachidien et le plasma à la Cmax était de 0,7: 1,0 après plusieurs doses de linézolide.
Le linézolide est principalement métabolisé par l’oxydation du cycle de la morpholine, résultant principalement en la formation de deux dérivés inactifs de l’acide carboxylique à cycle ouvert; le métabolite de l’acide aminoéthoxyacétique (PNU-142300) et le métabolite de l’hydroxyéthyl glycine (PNU-142586). Le métabolite hydroxyéthyl glycine (PNU-142586) est le métabolite humain prédominant et on pense qu’il est formé par un processus non enzymatique. Le métabolite de l’acide aminoéthoxyacétique (PNU-142300) est moins abondant. D’autres métabolites mineurs et inactifs ont été caractérisés.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée, le linézolide est principalement excrété dans les urines à l’état d’équilibre sous PNU-142586 (40%), parentale (30%) et PNU-142300 (10%). Pratiquement aucun médicament parent n’est trouvé dans les fèces, alors qu’environ 6% et 3% de chaque dose apparaît comme PNU-142586 et PNU-142300, respectivement. La demi-vie d’élimination du linézolide est d’environ 5-7 heures.
La clairance non rénale représente environ 65% de la clairance totale du linézolide. Un faible degré de non-linéarité de la clairance est observé avec des doses croissantes de linézolide. Cela semble être dû à une diminution de la clairance rénale et non rénale à des concentrations plus élevées de linézolide. Cependant, la différence de clairance est faible et ne se reflète pas dans la demi-vie d’élimination apparente.
Patients présentant une insuffisance rénale: Après une dose unique de 600 mg, l’exposition aux deux principaux métabolites du linézolide dans le plasma des patients atteints d’insuffisance rénale sévère a augmenté de 7 à 8 fois (clairance de la créatinine <30 ml / min). Cependant, il n’y avait pas d’augmentation de l’ASC de la molécule mère. Bien que les principaux métabolites du linézolide soient éliminés par hémodialyse, les taux plasmatiques des métabolites après des doses uniques de 600 mg étaient encore considérablement plus élevés après la dialyse que ceux observés chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée.
Chez 24 patients atteints d’insuffisance rénale sévère, dont 21 sous hémodialyse régulière, les concentrations plasmatiques maximales des deux principaux métabolites après plusieurs jours d’administration étaient environ 10 fois supérieures à celles observées chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales de linézolide n’ont pas été affectées.
La signification clinique de ces observations n’a pas été établie car des données d’innocuité limitées sont actuellement disponibles (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients atteints d’insuffisance hépatique: Des données limitées indiquent que les paramètres pharmacocinétiques du linézolide, du PNU-142300 et du PNU-142586 ne sont pas modifiés chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du linézolide chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n’a pas été évaluée. Cependant, étant donné que le linézolide est métabolisé par un processus non enzymatique, l’altération de la fonction hépatique ne devrait pas altérer significativement son métabolisme (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Enfants et adolescents (<18 ans) : Les données sur l’innocuité et l’efficacité du linézolide chez les enfants et les adolescents (<18 ans) sont insuffisantes et l’utilisation de linézolide dans ce groupe d’âge n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2). . D’autres études sont nécessaires pour établir des recommandations posologiques sûres et efficaces. Les études pharmacocinétiques indiquent qu’après des doses uniques et multiples chez les enfants (1 semaine à 12 ans), la clairance du linézolide (basée sur le poids corporel en kg) était plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes, mais diminuait avec l’âge.
Chez les enfants de 1 semaine à 12 ans, l’administration de 10 mg / kg toutes les 8 heures par jour a donné une exposition proche de celle obtenue avec 600 mg deux fois par jour chez les adultes.
Chez les nouveau-nés âgés de moins d’une semaine, la clairance systémique du linézolide (en fonction du poids corporel en kg) augmente rapidement au cours de la première semaine de vie. Par conséquent, les nouveau-nés recevant 10 mg / kg toutes les 8 heures par jour auront la plus grande exposition systémique le premier jour après l’accouchement. Cependant, une accumulation excessive n’est pas attendue avec ce régime posologique au cours de la première semaine de vie, car la clairance augmente rapidement au cours de cette période.
Chez les adolescents (de 12 à 17 ans), la pharmacocinétique du linézolide était semblable à celle observée chez les adultes après une dose de 600 mg. Par conséquent, les adolescents ayant reçu 600 mg toutes les 12 heures par jour auront une exposition similaire à celle observée chez les adultes recevant le même dosage.
Chez les patients pédiatriques ayant des shunts ventriculopéritonéaux auxquels on a administré du linézolide 10mg / kg toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures, on a observé des concentrations variables de linézolide dans le liquide céphalorachidien (LCR) après l’administration d’un seul ou de plusieurs doses de linézolide. Les concentrations thérapeutiques n’étaient pas systématiquement atteintes ou maintenues dans le liquide céphalorachidien. Par conséquent, l’utilisation de linézolide pour le traitement empirique des patients pédiatriques atteints d’infections du système nerveux central n’est pas recommandée.
Patients âgés : La pharmacocinétique du linézolide n’est pas significativement modifiée chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Patientes : Les femelles ont un volume de distribution légèrement inférieur à celui des mâles et la clairance moyenne est réduite d’environ 20% lorsqu’elles sont corrigées en fonction du poids corporel. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez les femelles, ce qui peut en partie être attribué aux différences de poids corporel. Cependant, comme la demi-vie moyenne du linézolide n’est pas significativement différente chez les mâles et les femelles, les concentrations plasmatiques chez les femelles ne devraient pas dépasser sensiblement celles connues pour être bien tolérées et, par conséquent, aucun ajustement posologique n’est requis.
Le linézolide a diminué la fertilité et la performance de reproduction des rats mâles à des niveaux d’exposition approximativement égaux à ceux attendus chez les humains. Chez les animaux sexuellement matures, ces effets étaient réversibles. Cependant, ces effets ne se sont pas inversés chez les animaux juvéniles traités au linézolide pendant presque toute la période de maturation sexuelle. Une morphologie anormale des spermatozoïdes dans les testicules des rats mâles adultes et une hypertrophie des cellules épithéliales et une hyperplasie de l’épididyme ont été notées. Le linézolide a semblé affecter la maturation des spermatozoïdes du rat. La supplémentation en testostérone n’a eu aucun effet sur les effets de fertilité induits par le linézolide. Une hypertrophie de l’épididyme n’a pas été observée chez les chiens traités pendant 1 mois, bien que des modifications du poids de la prostate, des testicules et de l’épididyme aient été observées.
Des études de toxicité pour la reproduction chez la souris et le rat n’ont montré aucune preuve d’effet tératogène à des niveaux d’exposition 4 fois ou équivalents, respectivement, à ceux attendus chez les humains. Les mêmes concentrations de linézolide ont provoqué une toxicité maternelle chez les souris et ont été associées à une mort accrue des embryons, y compris une perte totale de litière, une diminution du poids corporel fœtal et une exacerbation de la prédisposition génétique normale aux variations sternales de la souche. Chez le rat, une légère toxicité maternelle a été observée à des expositions inférieures aux expositions cliniques attendues. Une légère toxicité fœtale, se manifestant par une diminution de la masse corporelle fœtale, une ossification réduite des sternebrae, une diminution de la survie des petits et de légers retards de maturation ont été notées. Lors de l’accouplement, ces mêmes chiots présentaient des signes d’une augmentation réversible liée à la dose de la perte avant l’implantation avec une diminution correspondante de la fertilité. Chez le lapin, la réduction du poids corporel du fœtus n’a été observée qu’en présence de toxicité maternelle (signes cliniques, diminution du gain de poids corporel et consommation alimentaire) à de faibles niveaux d’exposition 0,06 fois comparativement à l’exposition humaine attendue basée sur les ASC. L’espèce est connue pour être sensible aux effets des antibiotiques.
Le linézolide et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates en lactation et les concentrations observées étaient plus élevées que celles observées dans le plasma maternel.
Le linézolide a produit une myélosuppression réversible chez le rat et le chien.
Chez les rats ayant reçu du linézolide par voie orale pendant 6 mois, une dégénérescence axonale minimale ou légère des nerfs sciatiques a été observée à 80 mg / kg / jour; Une dégénérescence minime du nerf sciatique a également été observée chez un homme à cette dose lors d’une nécropsie provisoire de trois mois. L’évaluation morphologique sensible des tissus fixés à la perfusion a été menée pour étudier la preuve de la dégénérescence du nerf optique. Une dégénérescence du nerf optique minime à modérée était évidente chez 2 des 3 rats mâles après 6 mois d’administration, mais la relation directe avec la drogue était équivoque en raison de la nature aiguë de la découverte et de sa distribution asymétrique. La dégénérescence du nerf optique observée était microscopiquement comparable à la dégénérescence du nerf optique unilatérale spontanée rapportée chez les rats vieillissants et pourrait être une exacerbation du changement de fond commun.
Les données précliniques, basées sur des études conventionnelles de toxicité et de génotoxicité à doses répétées, n’ont révélé aucun risque particulier pour les humains au-delà de ceux traités dans d’autres sections du présent Résumé des Caractéristiques du Produit. Les études de cancérogénicité / oncogénicité n’ont pas été menées en raison de la courte durée d’administration et du manque de génotoxicité dans la série d’études standard.
Cellulose microcristalline (type 102)
Polyéthylèneglycol (Macrogol) MW 400 (E1521)
Encre bleue:
Shellac purifié (E904)
FD & C Blue No.1 (E133 Bleu brillant FCF)
Utilisez dans les 100 jours après la première ouverture.
Plaquettes thermoformées PA / Aluminium / PVC-Aluminium placées dans des boîtes en carton contenant 10, 20, 30, 50 ou 60 comprimés pelliculés.
PVC / PE / PVDC-Blisters en aluminium placés dans des boîtes en carton avec 10, 20, 30, 50 ou 60 comprimés pelliculés.
Bouteilles en HDPE avec un bouchon à vis en polypropylène contenant 2 g de gel desséchant avec 10, 14, 20, 24, 30, 50 ou 60 comprimés pelliculés.
Bouteilles en HDPE avec un bouchon à vis en polypropylène contenant 2 g de gel de silice déshydratant avec 100 comprimés (pour usage hospitalier uniquement).
PL 16363/0491
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