Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/doxorubicine-2mg-ml-accord-25ml-1-204127
Timestamp: 2018-11-17 09:39:44+00:00
Document Index: 89051005

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DOXORUBICINE 2MG/ML ACCORD 25ML 1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
· Carcinomes du sein. · Sarcomes des os et des parties molles. · Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens. · Tumeurs solides de l'enfant. · Cancers du poumon. · Leucémies aiguës et chroniques. · Cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.
La doxorubicine est généralement administrée par voie intraveineuse. La voie intravésicale peut être envisagée dans le cancer de la vessie. Posologie Administration intraveineuse : La dose totale de doxorubicine par cycle peut varier en fonction du protocole thérapeutique (monothérapie ou association à d'autres cytotoxiques) et de l'indication thérapeutique. Dose initiale recommandée : En monothérapie, la dose initiale recommandée par cycle chez l'adulte est de 60 à 90 mg/m2 de surface corporelle. La dose totale par cycle peut être administrée en dose unique ou sur 3 jours successifs ou enfin à J1 et J8. Dans les conditions où le patient récupère normalement de la toxicité induite par le traitement (notamment dépression médullaire et stomatite), chaque cycle peut être répété toutes les 3 à 4 semaines. L'administration de la doxorubicine en cycle hebdomadaire de 10 à 20 mg/m2 a aussi montré son efficacité. Si la doxorubicine est utilisée en association avec d'autres cytotoxiques dont la toxicité peut se surajouter, la dose recommandée par cycle est alors de 30 à 60 mg/m2. Adaptation posologique : Atteinte de la fonction hépatique : Le taux de bilirubine doit être surveillé avant chaque traitement. En cas d'atteinte de la fonction hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), des réductions de doses sont recommandées selon : Paramètres de biochimie sérique Dose à administrer (en pourcentage de la dose théorique) Bilirubine : 20-51 µmol/l Ou ASAT : 2 à 4 fois la limite supérieure de la normale Bilirubine > 51 µmol/l Ou ASAT > 4 fois la limite supérieure de la normale 50 25 La doxorubicine ne doit pas être administrée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique Contre-indications). Autres populations particulières : des doses initiales plus faibles ou un espacement plus important des cycles de traitement doivent être envisagés chez les patients lourdement prétraités, les enfants, les personnes âgées, les patients obèses ou les patients avec un envahissement médullaire tumoral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Administration intravésicale : La doxorubicine administrée par voie intravésicale peut être utilisé pour le traitement des tumeurs superficielles de la vessie ou en prophylaxie pour réduire la résurgence après une résection trans-urétrale. L'administration intravésicale n'est pas appropriée pour le traitement des tumeurs invasives qui ont envahi la couche musculeuse de la paroi de la vessie. Mode d'administration Administration intraveineuse : La dose d'ADRIBLASTINE doit être injectée en 3 à 5 minutes minimum et en 10 minutes maximum (afin de réduire le risque de thrombose ou d'extravasation) dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9% ou de solution de glucose à 5 %. Une injection directe en bolus n'est pas recommandée en raison du risque d'extravasation, qui peut survenir même en présence d'un retour sanguin adéquate à l'aspiration. ATTENTION Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection. Administration intravésicale : Des instillations de 30 à 50 mg dans 25 à 50 ml de solution saline sont recommandées. En cas de toxicité locale (cystite), la dose doit être instillée dans 50 à 100 ml de solution alcaline. Le patient doit continuer à recevoir des instillations à intervalles hebdomadaires à mensuels (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La doxorubicine doit être instillée à l'aide d'un cathéter maintenu en intravésical pendant 1 à 2 heures. Pendant l'instillation, le patient doit se retourner afin de s'assurer que la muqueuse vésicale ait le plus de contact possible avec la solution administrée. Afin d'éviter une dilution du produit dans les urines, le patient doit être informé de ne boire aucune boisson dans les 12 heures précédant l'instillation. Le patient doit uriner à la fin de l'instillation. Modalités de manipulation La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Durée de conservation : 2 ans. Après dilution : la stabilité physico-chimique du produit dilué dans les solutions de chlorure de sodium à 0 ,9 % ou de glucose à 5 % a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et jusqu'à 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et lorsqu'elle est préparée dans des contenants en verre à l'abri de la lumière. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).Précautions particulières de conservation : A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique Durée de conservation.
Carcinogénèse et Mutagénèse La doxorubicine est génotoxique dans une batterie de tests in-vitro ou in-vivo. Une augmentation de l'incidence des tumeurs mammaires chez le rat a été rapportée. Il a été également constaté une tendance au retard voire à l'arrêt de la maturation folliculaire chez le chien femelle. Altération de la fertilité Dans les études chez l'animal, la doxorubicine a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction males, se traduisant par une atrophie testiculaire, une dégénérescence diffuse des tubules séminifères et une hypospermie.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en Posologie et mode d'administration La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec le fluorouracile (par exemple dans la même poche de perfusion ou au site d'injection en Y d'une tubulure de perfusion IV) depuis qu'il a été rapporté que ces médicaments sont incompatibles car un précipité pourrait se former. Si une association de la doxorubicine avec le fluorouracile est nécessaire, il est recommandé de rincer la tubulure IV entre l'administration de ces deux médicaments. Solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9% ou de solution de glucose à 5 %.
Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants : · hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, ou à d'autres anthracyclines ou anthracèdiones, · grossesse,, · allaitement, (voir rubrique Grossesse et allaitement), · vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie. Administration intraveineuse : · myélosuppression persistante, · insuffisance hépatique sévère, · insuffisance myocardique sévère, · infarctus du myocarde récent, · arythmie sévère, · traitements antérieurs par la doxorubicine, daunorubicine, épirubicine, idarubicine et/ou d'autres anthracyclines ou anthracènediones à la dose maximale cumulative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Administration intravésicale : · infections urinaires, · inflammation de la vessie, · hématurie.
DOXORUBICINE ACCORD est contre-indiqué en cas de grossesse et/ou pendant l'allaitement. Grossesse L'embryotoxicité de la doxorubicine a été confirmée in vitro et in vivo. L'administration de la doxorubicine à des rats femelles avant et pendant la fécondation, la grossesse et l'allaitement, a été toxique pour la femelle et le foetus. La toxicité foetale de la doxorubicine administrée à la femme enceinte a été démontrée. Si une femme reçoit de la doxorubicine durant sa grossesse ou qu'elle devient enceinte alors qu'elle est traitée par la doxorubicine, elle doit être informée des risques encourus par le foetus. Allaitement La doxorubicine est excrétée dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant leur traitement par doxorubicine. Fertilité Chez la femme, le traitement par doxorubicine peut causer une stérilité. La doxorubicine peut entraîner une aménorrhée. L'ovulation et les menstruations réapparaissent généralement après l'arrêt du traitement, bien qu'une ménopause précoce puisse apparaître. Chez l'homme, la doxorubicine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes. Une oligospermie ou une azoospermie peuvent apparaître et être permanentes. Cependant, un retour à la normal du taux de spermatozoïdes a été plusieurs fois rapporté. Cela peut se produire plusieurs années après la fin du traitement. Les hommes traités par doxorubicine doivent utiliser une méthode efficace de contraception.
Générales La doxorubicine ne doit être administrée que sous la surveillance de médecins qualifiés ayant l'expérience l'usage des traitements cytotoxiques. Avant d'initier un traitement par la doxorubicine, le patient devra s'être rétabli des toxicités aiguës (telles que stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) induites par un traitement cytotoxique antérieur. La clairance systémique de la doxorubicine est réduite chez les patients obèses (> 130% par rapport à une personne de poids normal) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Ce médicament est déconseillé en association avec la phénytoïne (et, par extrapolation, la fosphénytoïne) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Fonction cardiaque Un risque de cardiotoxicité est associé au traitement par les anthracyclines. Elle peut se manifester de façon immédiate ou retardée. Cardiotoxicité immédiate : elle consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) telles que des modifications non spécifiques de l'onde ST-T. Des tachyarythmies incluant des complexes ventriculaires prématurés, une tachycardie ventriculaire, une bradycardie ainsi que des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et intra-ventriculaire (bloc de branche) ont été également décrits. Ces effets, rarement importants sur le plan clinique, ne constituent habituellement pas un motif d'arrêt du traitement et ne sont généralement pas prédictifs du développement d'une cardiotoxicité retardée. Cardiotoxicité retardée : elle peut se développer tardivement au cours du traitement ou dans les deux à trois mois qui suivent la fin de celui-ci. Des cas plus tardifs survenant plusieurs mois voire plusieurs années après la fin du traitement ont également été décrits. Une cardiomyopathie retardée se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive tels que dyspnée, oedème pulmonaire, oedème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et rythme de galop. Des effets subaigus tels que péricardites / myocardites ont aussi été reportés. Une insuffisance cardiaque congestive menaçant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et représente la toxicité cumulative limitant la dose de ce médicament. La fonction cardiaque doit être évaluée avant et tout au long du traitement afin de réduire le risque d'insuffisance cardiaque sévère. Il est possible de réduire le risque par un suivi régulier de la FEVG au cours du traitement avec arrêt immédiat de la doxorubicine dès les premiers signes d'altération fonctionnelle. La méthode quantitative appropriée pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprend la scintigraphie ventriculaire (MUGA) ou l'échocardiographie (ECHO). Une évaluation cardiaque initiale au moyen d'un ECG et accompagnée soit d'une scintigraphie ventriculaire soit d'une échocardiographie est recommandée, tout particulièrement chez les patients présentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être réalisées en particulier lors de l'utilisation de doses élevées et cumulatives d'anthracyclines. La technique utilisée pour l'évaluation doit être reproductible tout au long du suivi. La probabilité de développer une insuffisance cardiaque congestive, estimée à environ 1 à 2% pour une dose cumulée de 300 mg/m², augmente lentement jusqu'à des doses cumulatives de doxorubicine de 450-550 mg/m². Au-delà, le risque de développer une insuffisance cardiaque congestive augmente rapidement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose cumulative maximale de 550 mg/m². Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une affection cardio-vasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante au niveau de la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d'autres anthracyclines ou des anthracènediones et l'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant altérer la contractilité cardiaque ou des médicaments cardiotoxiques (par ex, trastuzumab). Les anthracyclines, dont la doxorubicine, ne doivent être administrés en association à d'autres médicaments cardiotoxiques que sous l'étroite surveillance de la fonction cardiaque du patient (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les patients recevant des anthracyclines après l'arrêt d'un traitement par d'autres médicaments cardiotoxiques, particulièrement ceux présentant une longue demi-vie, tel que le trastuzumab, peuvent être sujets à un risque accru de cardiotoxicité. La demi-vie rapportée du trastuzumab est approximativement de 28 à 38 jours ; ce médicament peut persister dans la circulation jusqu'à 27 semaines après l'arrêt du traitement. Dans la mesure du possible, le prescripteur doit éviter les traitements contenant une anthracycline pendant les 27 semaines suivant l'arrêt du trastuzumab. En cas d'utilisation des anthracyclines avant la fin de cette période, une surveillance étroite de la fonction cardiaque est alors recommandée. Le suivi de la fonction cardiaque doit être particulièrement strict chez les patients qui reçoivent des doses cumulatives élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Néanmoins, la toxicité cardiaque associée à la doxorubicine peut survenir avec des doses cumulatives plus faibles, que des facteurs de risque soient présents ou non. Le risque de développer une cardiotoxicité retardée à la suite de l'administration de doxorubicine est plus important chez l'enfant et l'adolescent. Le risque est également plus important chez la femme que chez l'homme. Il convient donc d'effectuer un suivi cardiaque régulier. Il est probable que la toxicité de la doxorubicine et des autres anthracyclines ou des anthracènediones soit additive. Toxicité hématologique Comme les autres cytotoxiques, la doxorubicine peut provoquer une myélosuppression. Les paramètres hématologiques, dont la numération des globules blancs, doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement. La principale anomalie hématologique de la doxorubicine est une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) dose-dépendante et réversible ; cette manifestation est aussi la toxicité aiguë dose-limitante la plus fréquente. La leucopénie et la neutropénie atteignent généralement le nadir entre le 10ème et le 14ème jour de traitement ; les valeurs de leucocytes/neutrophiles se normalisant dans la plupart des cas vers le 21ème jour. Une thrombocytopénie et une anémie peuvent aussi survenir. Les conséquences cliniques d'une myélosuppression sévère incluent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès. Leucémies secondaires Une leucémie secondaire, précédée ou non d'une phase préleucémique a été rapportée chez des patients traités par anthracyclines, dont la doxorubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente quand de tels médicaments sont administrés : · en association avec des agents antinéoplasiques agissant sur l'ADN ; · en association avec une radiothérapie ; · chez des patients lourdement prétraités par des cytotoxiques ; · ou lorsque les doses d'anthracyclines ont été successivement augmentées. Ces leucémies peuvent présenter une période de latence de 1 à 3 ans. Toxicité gastrointestinale La doxorubicine est émétisante. Une mucite et/ou stomatite apparait généralement en début de traitement. En cas de gravité, elle peut évoluer en quelques jours vers une ulcération de la muqueuse. La plupart des patients guérissent vers la 3ème semaine de traitement. Fonction hépatique L'élimination étant principalement hépato-biliaire, les taux de bilirubine sérique totale et d'ASAT doivent être déterminés avant et pendant le traitement. Les patients ayant un taux de bilirubine ou d'ASAT élevé risquent de présenter un ralentissement de la clairance de la doxorubicine associé à une augmentation de sa toxicité globale. En conséquence, un ajustement posologique est recommandé (voir rubriques Posologie et mode d'administration). En cas d'insuffisance hépatique sévère, la doxorubicine ne doit pas être administrée (voir rubrique Contre-indications). Réaction au point d'injection Une injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peut provoquer une phlébo-sclérose. Le respect des modalités d'administration (voir rubrique Posologie et mode d'administration) peut minimiser le risque de phlébite / thrombophlébite au site d'injection. Extravasation L'extravasation de la doxorubicine pendant l'injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions sévères des tissus (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d'extravasation apparaissent pendant l'administration intraveineuse de la doxorubicine, la perfusion du produit doit être immédiatement interrompue. Autres La doxorubicine peut potentialiser la toxicité d'autres traitements anticancéreux. Une exacerbation de cystite hémorrhagique induite par le cyclophosphamide et une augmentation de l'hépatotoxicité induite par le 6-mercaptopurine ont été rapportés. Des toxicités radio-induites (sur le myocarde, les muqueuses, la peau et le foie) ont aussi été rapportés. Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des thrombophlébites et des phénomènes thromboemboliques, dont l'embolie pulmonaire (dans certains cas fatale), ont été rapportés lors de la prise de la doxorubicine. Syndrome de lyse tumorale La doxorubicine peut entrainer une hyperuricémie en raison d'un catabolisme important des purines résultant de la lyse rapide des cellules cancéreuses induite par le traitement cytotoxique (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate et de calcium, ainsi que la créatinine doivent être contrôlés après l'initiation du traitement. L'hydratation, l'alcalinisation des urines et l'administration prophylactique d'allopurinol dans le but de prévenir l'hyperuricémie, peuvent réduire les risques des possibles complications liées au syndrome de lyse tumorale. Effets immunosuppresseurs- sensibilité accrue aux infections L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une chimiothérapie incluant la doxorubicine, peut entrainer des infections sévères ou fatales. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant la doxorubicine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés. Cependant la réponse à de tels vaccins peut être diminuée. Mises en garde et précautions d'emploi liées à d'autres voies d'administration : Administration intravésicale : L'administration de la doxorubicine par voie intravésicale peut entrainer des symptômes de cystite chimique (dysurie, polyurie, nycturie, strangurie, hématurie, gêne vésicale, nécrose de la paroi vésicale) et de constriction vésicale. Une attention spéciale est requise en cas de cathétérisation (obstruction de l'urètre due à une tumeur intravésicale massive). Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par ml de solution;. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
INTERACTIONS LIEES A LA DOXORUBICINE La doxorubicine est surtout utilisée en association avec d'autres cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir notamment pour les effets médullaires/hématologiques et gastro-intestinaux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'utilisation de la doxorubicine dans des chimiothérapies associant d'autres produits potentiellement cardiotoxiques (par ex : cyclophosphamide), de même que l'utilisation concomitante d'autres produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout-au-long du traitement. Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l'efficacité et/ou la toxicité de la doxorubicine. Quand le paclitaxel est administré avant la doxorubicine, il peut augmenter les taux plasmatiques de la doxorubicine et/ou de ses métabolites. Certaines données indiquent que cet effet est mineur quand l'anthracycline est administrée avant le paclitaxel. Associations à prendre en compte + + Sorafénib En cas d'association au sorafénib, risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de la doxorubicine. Lors de la prise concomitante de sorafenib à la posologie de 400mg, deux fois par jour, l'aire sous la courbe de doxorubicine a été dans certains cas augmentée (21% - 47%) et dans d'autres cas inchangée. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue. + Vérapamil Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par augmentation de ses concentrations plasmatiques. Autres interactions : La doxorubicine est le substrat majeur des cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2D6 et de la glycoprotéine P (P-gp). Des interactions cliniquement significatives induisant l'augmentation de la concentration ainsi que de l'effet thérapeutique de la doxorubicine ont été rapportées avec les inhibiteurs des CYP3A4, CYP2D6 et /ou glycoprotéine P (par exemple : vérapamil). Les inducteurs de la CYP3A4 (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) et de la glycoprotéine P peuvent diminuer la concentration de doxorubicine. L'ajout de la cyclosporine à la doxorubicine peut conduire à une augmentation de l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) de la doxorubicine et du doxorubicinol. Cette augmentation est probablement due à la diminution de la clairance de la molécule mère et une diminution du métabolisme du doxorubicinol. Des publications suggèrent que l'ajout de cyclosporine à la doxorubicine, entraine une toxicité hématologique plus importante et plus longue qu'avec la doxorubicine seule. Des cas de coma et de convulsions ont également été décrits suite à l'administration concomitante de ces deux molécules. INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine). Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications) + Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. CONTRE-INDICATION et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie. Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) + Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne. Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Antivitamines K Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie Contrôle plus fréquent de l'INR. Associations à prendre en compte + + Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus) Immunodépression excessive avec risque de syndrôme lymphoprolifératif.
Les effets indésirables par doxorubicine sont présentés ci-dessous par classes de système d'organe MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 10%), fréquent (≥1% à <10%), peu fréquent (≥0,1% à <1%), rare (≥0,01% à <0,1%), très rare (< 0,01%), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau des Effets indésirables Infections et infestations Très fréquent Infection Fréquent Sepsis Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) Fréquence indéterminée Leucémie lymphoïde aiguë, leucémie myéloïde aiguë Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombocytopénie Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée Réaction anaphylactique Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Anorexie Fréquence indéterminée Déshydratation, hyperuricémie Affections oculaires Fréquent Conjonctivite Fréquence indéterminée Kératite, augmentation du larmoiement Affections cardiaques Fréquent Insuffisance cardiaque congestive, tachycardie sinusale Fréquence indéterminée Bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche, tachyarythmie Affections vasculaires Peu fréquent Embolie Fréquence indéterminée Choc, hémorragie, thrombophlébite, phlébite, bouffées de chaleur Affections gastro-intestinales Très fréquent Inflammation des muqueuses/stomatite, diarrhée, vomissements, nausées Fréquent Œsophagite, douleurs abdominales Fréquence indéterminée Hémorragie gastro-intestinale, gastrite érosive, colite, décoloration des muqueuses Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Erythrodysesthésie palmoplantaire, alopécie Fréquent Urticaire, rash, hyperpigmentation cutanée, hyperpigmentation unguéale Fréquence indéterminée Réaction de photosensibilité, réaction de rappel, prurit, trouble cutané Affections du rein et des voies urinaires Fréquence indéterminée Chromaturiea Affections des organes de reproduction et du sein Fréquence indéterminée Aménorrhée, azoospermie, oligospermie Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Pyrexie, asthénie, frissons Fréquent Réaction au point de perfusion Fréquence indéterminée Malaise Investigations Très fréquent Diminution de la fraction d'éjection, anomalies de l'électrocardiogramme, anomalies des transaminases, prise de poidsb a Pendant un à deux jours après l'administration b observé chez des patients présentant un cancer du sein précoce et recevant une thérapie adjuvante à base de doxorubicine (étude NSABP B-15) Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
· L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majorité par voie biliaire et intestinale. ·En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirables soient exagérés. Sont observés notamment : une myélosuppression sévère (principalement leucopénie et thrombocytopénie), une toxicité gastro-intestinale (principalement mucite) ainsi qu'une toxicité cardiaque aiguë. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines.