Source: https://www.kaypahoito.fi/nak08818
Timestamp: 2020-01-19 07:55:41+00:00
Document Index: 11741257

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko\n', 'kko ']

Faasi III:n satunnaistetuissa tutkimuksissa RE-LY «Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S ym. Dabigatran ...»1, ROCKET AF «Patel MR, Mahaffey KW, Garg J ym. Rivaroxaban vers...»2, ARISTOTLE «Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ ym. Apixaban...»3 ja ENGAGE AF-TIMI 48 «Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E ym. Edoxaban ve...»4 vertaitiin dabigatraania (150 mg/vrk ja 110 mg/vrk), rivaroksabaania (20 mg/vrk), apiksabaania (5 mg/vrk) ja edoksabaania (60 mg/vrk ja 30 mg/vrk) varfariiniin ei-läppäperäistä potilailla sairastavilla (ks. taulukko «Oraalisia suoria antikoagulantteja varfariiniin verranneiden satunnaistettujen faasi III tutkimusten asetelmat ja valikoidut perustiedot....»1).
Suositusta laadittaessa myyntilupa Suomessa on dabigatraanilla, rivaroksabaanilla ja apiksabaanilla. Dabigatraanin vaikutusmekanismi hyytymisjärjestelmässä on suora trombiinin esto, kun se muilla on suora faktori Xa:n esto. Tutkimusten potilasprofiileissa oli joitakin eroavaisuuksia: muun muassa ROCKET-AF-tutkimuksessa potilailla oli useammin komorbiditeetteja ja korkeampi CHADS2-pistemäärä. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia tutkimuksiin ei otettu. ROCKET AF salli pienemmän annosvaihtoehdon kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa ja ARISTOTLE, mikäli 2 seuraavista 3 kriteeristä täyttyi: ikä ≥ 80 vuotta, paino ≤ 80 kg, kreatiniini ≥ 1,5 mg/dL (133 mmol/L).
Ensisijainen tehoa kuvaava päätemuuttuja kaikissa tutkimuksissa oli AVH (sisältäen iskeemiset ja hemorraagiset) ja systeeminen embolisaatio (yhdistelmä-päätetapahtuma). Muina päätemuuttujina oli aivoinfarkti, sydäninfarkti ja kokonaiskuolleisuus. Ensisijainen turvallisuutta kuvaava päätemuuttuja oli merkittävä verenvuoto (yhdistelmäpäätetapahtuma), ja toissijaisia aivojensisäinen verenvuoto, kallonsisäinen verenvuoto ja maha-suolikanavan verenvuoto.
Kaikissa tutkimuksissa lähtökohtana oli löytää helpommin toteutettava, mutta vähintään yhtä tehokas ja turvallinen antikoagulantti kuin varfariini (non-inferiority-periaate). Kaikki tutkitut lääkkeet ja annokset olivat vähintään varfariinin veroisia ensisijaisen päätemuuttujan suhteen. Yksittäisten tutkimusten päätulokset esitellään taulukossa «Suoria antikoagulantteja varfariiniin verranneiden satunnaistettujen faasi III tutkimuksen keskeiset tulokset, kriteerillä P < 0,05 tilastollisesti merkitsevät ns. superiority tulokset vahvennetulla kirjasimella. Hoidon tehoa kuvaavat luvut ovat riski- tai vaarasuhteita ja niiden 95 % luottamusvälejä intention-to-treat-analyyseistä (ROCKET-AF-tutkimuksessa per-protocol-periaate muissa kuin ensisijaisen päätemuuttujan kohdalla)....»2.
Varfariiniin verrattuna dabigatraani 150 mg kahdesti vuorokaudessa esti varfariinia merkitsevästi tehokkaammin AVH:tä ja systeemisiä embolisaatioita, aivoinfarkteja, aivojen sisäisiä ja kallonsisäisiä verenvuotoja, mutta siihen liittyi suurentunut maha-suolikanavan vuotojen riski ja marginaalisesti useammin sydäninfarkteja.
Dabigatraani 110 mg kahdesti vuorokaudessa vähensi aivojen- ja kallonsisäisäisten verenvuotoja ja merkittävien verenvuotojen vaaraa.
Rivaroksabaani 20 mg kerran vuorokaudessa aiheutti merkitsevästi vähemmän kallonsisäisiä verenvuotoja ja useammin maha-suolikanavan verenvuotoja.
Apiksabaani 5 mg kahdesti vuorokaudessa esti varfariinia tehokkaammin AVH:tä ja systeemisiä embolisaatioita sekä marginaalisesti mutta tilastollisesti merkitsevästi vähensi kokonaiskuolleisuutta. Apiksabaaniin käyttäjillä ilmeni vähemmän merkittäviä verenvuotoja, mukaan lukien aivojensisäiset ja kaikkia kallonsisäiset verenvuodot; maha-suolikanavan verenvuotojen ilmaantumisessa ei ollut eroa varfariiniin.
Tulkinta: Käytössä olevat suorat antikoagulantit ovat kaikki vähintään varfariinin veroisia AVH:n ja systeemisen embolisaation estossa, ja niillä esiintyy varfariinia vähemmän kallonsisäisiä ja aivojensisäisiä verenvuotoja. Pääosa tuloksesta ensisijaisen päätetapahtuman osalta selittyy aivojensisäisten verenvuotojen vaaran vähenemällä.
Vuonna 2014 julkaistussa ennalta suunnitellussa ja kattavimmassa aiheesta tehdyssä meta-analyysissä «Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E ym. Comparison ...»5 yhdistettiin 4 suoraa antikoagulanttia (dabigatraani, rivaroksabaani, apiksabaani, edoksabaani) varfariiniin vertailleen satunnaistetun tutkimuksen tiedot. Tutkimuksissa potilaita oli yhteensä 71 638, joista 42 411 oli satunnaistettu saamaan suoraa antikoagulanttia ja 29 272 varfariinia. Arvioidut päätemuuttujat olivat AVH ja systeeminen embolisaatio (ensisijainen päätemuuttuja), aivoinfarkti, sydäninfarkti, kokonaiskuolleisuus, merkittävä verenvuoto (ensisijainen turvallisuusmuuttuja), aivojensisäinen verenvuoto, kallonsisäinen verenvuoto ja maha-suolikanavan verenvuoto. Alaryhmäanalyysit tehtiin ikäryhmän (< 75 ja ≥ 75 vuotta), sukupuolen, diabeteksen, aiemman aivoinfarktin tai TIA:n, munuaisfunktion, CHADS2-pisteluvun, aiemman varfariininkäytön ja keskuksen keskimääräisen TTR-ajan suhteen.
Meta-analyysi tehtiin erikseen seuraavissa ryhmissä:
ROCKET AF ja ARISTOTLE yhdessä RE-LY 150 mg ja ENGAGE AF-TIMI 48 60 mg annosta saaneet
ROCKET AF ja ARISTOTLE yhdessä RE-LY 110 mg ja ENGAGE AF-TIMI 48 30 mg annosta saaneet
kaikkien tutkimusten kaikki mahdolliset annosvaihtoehdot
vain faktori Xa:n estäjää saaneet (ROCKET AF, ARISTOTLE ja ENGAGE AF-TIMI 48).
Varfariiniin verrattuna suoraa antikoagulanttia (suurempi annos) saavilla havaittiin 19 % pienempi AVH:n ja systeemisen embolisaation vaara (vaarasuhde 0,81, 95 % luottamusväli 0,73–0,91), joka selittyi pääosin aivojensisäisen verenvuodon vaaran vähenemällä: vaarasuhde 0,49, 95 % luottamusväli 0,38–0,64). Suoriin antikoagulantteihin liittyi vähentynyt kokonaiskuolleisuus (vaarasuhde 0,90, 95 % luottamusväli 0,85–0,95) ja kallonsisäisten vuotojen vaara (vaarasuhde 0,48, 95 % luottamusväli 0,39–0,59), mutta suurentunut maha-suolikanavan vuodon vaara (vaarasuhde 1,25, 95 % luottamusväli 0,01–1,55). Sydäninfarktien ilmaantuvuudessa ei ollut eroja.
Analysoiduissa alaryhmissä ei havaittu heterogeenisyyttä tulosten suhteen lukuun ottamatta keskusten keskimääräisiä TTR-aikoja: merkittävien verenvuotojen vaaran suhteellinen vähenemä oli suurempi niillä, joilla keskuksen keskimääräinen TTR-aika oli < 66 % verrattuna TTR ≥ 66 %. Meta-analyysissä, jossa huomioitiin RE-LY- ja ENGAGE AF-TIMI 48 tutkimuksissa vain pienempää dabigatraani- ja edoksabaaniannosta saaneet, ei todettu eroa varfariiniin AVH:n ja systeemisen embolisaation estovaikutuksessa (vaarasuhde 1,03, 95 % luottamusväli 0,84–1,27), mutta havaittiin huomattavasti pienempi aivojensisäisten (vaarasuhde 0,33, 95 % luottamusväli 0,23–0,46) ja kallonsisäisten vuotojen vaara (vaarasuhde 0,31, 95 % luottamusväli 0,24–0,41) sekä pienentynyt kokonaiskuolleisuus (vaarasuhde 0,89, 95 % luottamusväli 0,83–0,96). Aivoinfarkteja (vaarasuhde 1,28, 95 % luottamusväli 1,02–1,60) ja sydäninfarkteja (vaarasuhde 1,25, 95 % luottamusväli 1,04–1,50) esiintyi pienempien annosten meta-analyysissä kuitenkin tilastollisesti varfariinia useammin. Maha-suolikanavan vuotoja ja vakavia vuototapahtumia esiintyi tässä analyysissä yhtä usein suorilla antikoagulanteilla ja varfariinilla. Pelkästään faktori Xa:n estäjiä saaneita koskevassa meta-analyysissä (dabigatraani suljettu pois) tulos oli linjassa pääanalyysin suhteen AVH:n ja systeemisen embolisaation (vaarasuhde 0,86, 95 % luottamusväli 0,78–0,94) sekä merkittävien vuototapahtumien osalta (vaarasuhde 0,83, 95 % luottamusväli 0,68–1,02). Kaikkien tutkittujen lääkkeiden kaikki annosvaihtoehdot yhdistävässä meta-analyysissä AVH:n ja systeemisen embolisaation vaaran vähenemä oli suuruusluokaltaan pääanalyysiä pienempi (vaarasuhde 0,87, 95 % luottamusväli 0,77–0,99), mutta merkittäviä vuototapahtumia ilmeni edelleen selvästi vähemmän kuin varfariinia saaneilla (vaarasuhde 0,80, 95 % luottamusväli 0,65–0,98).
Tulkinta: Verrattuna varfariiniin suorilla oraalisilla antikoagulanteilla on meta-analyysin tasolla suotuisa riski-hyötysuhde niihin liittyvän merkitsevän AVH:n, kallonsisäisen vuodon ja kokonaiskuolleisuuden vähenemän vuoksi. Sen sijaan vakavia vuototapahtumia yhteensä näyttää esiintyvän yhtä usein suorilla antikoagulanteilla kuin varfariinillakin. Suorilla antikoagulanteilla esiintyi meta-analyysissä varfariinia useammin maha-suolikanavan vuotoja. Päätulosten osalta ei havaittu tilastollisesti merkitseviä interaktioita useiden ennalta päätettyjen alaryhmien suhteen, mukaan lukien potilaat, jotka olivat sairastaneet aiemman AVH:n tai TIA:n. Meta-analyysissä, jossa oli mukana vain pienemmät tutkitut annokset dabigatraanista ja edoksabaanista, aivoinfarktin estoteho oli tilastollisesti varfariinia heikompi, mutta kallonsisäisten vuotojen vaara ja kokonaiskuolleisuus jäivät varfariinia selvästi pienemmäksi.
Aiempi meta-analyysi «Miller CS, Grandi SM, Shimony A ym. Meta-analysis ...»6, joka yhdisti ROCKET AF - «Patel MR, Mahaffey KW, Garg J ym. Rivaroxaban vers...»2 ja ARISTOTLE «Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ ym. Apixaban...»3 tutkimusten tiedot ja RE-LY-tutkimuksen «Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S ym. Dabigatran ...»1 150 mg:n annosta saaneiden tiedot (n = 44 563), totesi suorat antikoagulantit tehokkaammaksi estämään AVH:ta ja systeemistä embolisaatiota (vaarasuhde 0,78, 95 % luottamusväli 0,67–0,92), aivoinfarkteja (vaarasuhde 0,87, 95 % luottamusväli 0,77–0,99), aivojensisäisiä verenvuotoja (vaarasuhde 0,45, 95 % luottamusväli 0,31–0,68), kallonsisäisiä verenvuotoja (vaarasuhde 0,49, 95 % luottamusväli 0,36–0,66), kokonaiskuolleisuutta (vaarasuhde 0,88, 95 % luottamusväli 0,82–0,95) ja verenkiertoperäistä kuolleisuutta (vaarasuhde 0,87, 95 % luottamusväli 0,77–0,98). Tutkijat totesivat merkittäviä vuotoja (vaarasuhde 0,88, 95 % luottamusväli 0,71–1,09) ja maha-suolikanavan vuotoja (vaarasuhde 1,25, 95 % luottamusväli 0,91–1,72) koskevien arvioiden olevan tulkinnanvaraisia lavean luottamusvälinsä vuoksi.
Tulkinta: Tämän keskeisen aihepiirin meta-analyysin tulokset ja johtopäätökset ovat linjassa tuoreimman ja laajimman aiheesta tehdyn edoksabaaninkin sisältävän meta-analyysin kanssa «Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E ym. Comparison ...»5 ensisijaisen tulosmuuttujan ja turvallisuusmuuttujan suhteen, mutta ovat osittain eroavaiset toissijaisten pääte- ja turvallisuusmuuttujien suhteen. Meta-analyysi tehtiin Yhdysvalloissa, jossa dabigatraanin 110 mg vahvuudella ei ole myyntilupaa eikä tätä sisällytetty analyysiin. Tuloksia ei siten voi yleistää koskemaan tätä annosvahvuutta.
Vuonna 2013 julkaistussa meta-analyysissä «Sardar P, Chatterjee S, Wu WC ym. New oral anticoa...»7 arvioitiin suorien oraalisten antikoagulanttien tehoa ja turvallisuutta satunnaistetuissa faasi III:n tutkimuksissa erikseen sellaisilla ei-läppäperäistä eteisvärinää sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet aivoinfarktin tai TIA:n. Tällaiset alaryhmäanalyysit on tehty tutkimuksissa RE-LY (n = 3 623, 20 % kaikista potilaista) «Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD ym. Dabigatra...»8, ROCKET AF (n = 7 468, 52 % kaikista potilaista) «Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR ym. Rivaroxaban co...»9 ja ARISTOTLE (n = 3 436, 19 % kaikista potilaista) «Easton JD, Lopes RD, Bahit MC ym. Apixaban compare...»10. Yksittäisten tutkimusten alaryhmäanalyyseissä keskeisten pääte- ja turvallisuusmuuttujien suhteellisten tulosten on katsottu olleen linjassa pääanalyysin kanssa «Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD ym. Dabigatra...»8, «Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR ym. Rivaroxaban co...»9, «Easton JD, Lopes RD, Bahit MC ym. Apixaban compare...»10, vaikkei otoskokoja yhdessäkään tutkimuksessa laskettu sekundaariprevention näkökulmasta. Vähimmäisviive sairastetusta aivoinfarktista tai TIA:sta satunnaistamiseen tutkimuksissa oli 7 vuorokautta (vaihteluväli 7 vuorokaudesta 6 kuukauteen riippuen aivoinfarktin vaikeusasteesta).
Ensisijaisena tehoa kuvaavana päätemuuttujana oli aivoinfarkti ja turvallisuusmuuttujana kallonsisäinen verenvuoto. Muina päätemuuttujina arvioitiin AVH tai systeeminen embolisaatio, aivojensisäinen verenvuoto, vammauttava ja fataali AVH sekä kokonaiskuolleisuus. Turvallisuusmuuttujina oli vakava vuototapahtuma ja maha-suolikanavan vuoto. Varfariinilla ja suorilla antikoagulanteilla esiintyi yhtä usein aivoinfarkteja (vedonlyöntisuhde 0,86, 95 % luottamusväli 0,73–1,01), vammauttavia ja fataaleja AVH-tapahtumia (vedonlyöntisuhde 0,85, 95 % luottamusväli 0,71–1,04) ja myös kokonaiskuolleisuus oli samankaltainen (vedonlyöntisuhde 0,90, 95 % luottamusväli 0,79–1,02). Suorilla antikoagulanteilla ilmeni kuitenkin selkeästi harvemmin kallonsisäisiä verenvuotoja (vedonlyöntisuhde 0,42, 95 % luottamusväli 0,25–0,70) ja aivojensisäisiä verenvuotoja (vedonlyöntisuhde 0,37, 95 % luottamusväli 0,19–0,72) sekä tilastollisesti marginaalisesti vähemmän yhdistelmäpäätetapahtumaa AVH tai systeeminen embolisaatio (vedonlyöntisuhde 0,85, 95 % luottamusväli 0,74–0,99). Tilastollisesti merkitseviä eroja ei havaittu vakavien vuototapahtumien ja maha-suolikanavien vuotojen suhteen.
Tulkinta: Sekundaaripreventiossa aivoinfarktin tai TIA:n sairastaneilla tämän meta-analyysin valossa suorien antikoagulanttien teho on varfariiniin rinnastettava, mutta niihin liittyy merkitsevästi pienentynyt kallonsisäisten vuotojen vaara.
Yleinen kommentti: Suorat antikoagulantit ovat vähintään yhtä tehokkaita ja turvallisempia kuin varfariini ei-läppäperäiseen eteisvärinään liittyvän aivoinfarktin estossa (ks. Käypä hoito -suositus Eteisvärinä «Eteisvärinä»1). Niiden on osoitettu olevan myös yhtä tehokkaita, mutta turvallisempia aivoinfarktin tai TIA:n sairastaneiden potilaiden alaryhmässä. Suoria antikoagulantteja ei tule käyttää mitraalistenoosissa ja tekoläppäpotilailla. Suorien antikoagulanttien vaikutusprofiili ei ole kaikilta osin identtinen. Suoraa vertailevaa tutkimusta lääkeaineiden välillä ei ole tehty, ja vaikka useita epäsuorasti lääkkeitä vertailevia katsauksia on julkaistu, ei valintaan lääkkeiden välillä voida vielä ottaa kantaa kliinisten kokemustenkin ollessa rajallisia. Antikoagulaatiolääkkeen ja sen annoksen valinta on siten yksilöllistä huomioiden lääkkeiden edut ja haitat. Huomioitaviin seikkoihin lukeutuu tavoiteltu lääkkeen vaikutusprofiili, mahdolliset interaktiot, potilaan toiveet, muut sairaudet, potilaan ikä, munuaisfunktio ja mahdollisen aiemman varfariinihoidon onnistuminen. Varfariinin vaihto suoraan antikoagulanttiin on aiheellista aivoinfarktin tai TIA:n sairastaneella potilaalla etenkin, mikäli INR-seuranta on huonosti toteutunut tai TTR on < 70 % hyvästä hoitomyöntyvyydestä huolimatta. Suoran antikoagulantin turvallinen aloitusajankohta aivoinfarktin jälkeen on yksilöllinen riippuen muun muassa infarktin koosta, mahdollisesta hemorragisesta transformaatiosta, primaarihemostaasista ja annetusta laskimon- tai valtimonsisäisestä liuotushoidosta.
Taulukko 1. Oraalisia suoria antikoagulantteja varfariiniin verranneiden satunnaistettujen faasi III tutkimusten asetelmat ja valikoidut perustiedot.
*15 mg x 1 (n = 1 597), jos kohtalainen munuaisten vajaatoiminta
†2,5 mg x 2 (n = 428), jos 2 seuraavista ehdoista täyttyy: ikä ≥ 80 vuotta, paino ≤ 80 kg, kreatiniini ≥ 1,5 mg/dL (133 mmol/L)
RE-LY «Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S ym. Dabigatran ...»1
ROCKET-AF «Patel MR, Mahaffey KW, Garg J ym. Rivaroxaban vers...»2
ARISTOTLE «Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ ym. Apixaban...»3
ENGAGE AF-TIMI 48 «Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E ym. Edoxaban ve...»4
Tutkittu lääke ja annos dabigatraani 150 mg x 2 dabigatraani 110 mg x 2 varfariini INR 2–3 rivaroksabaani 20 mg x 1* varfariini INR 2–3 apiksabaani 5 mg x 2† varfariini INR 2–3 edoksabaani 60 mg x 1 edoksabaani 30 mg x 1 varfariini INR 2–3
Sokkoutus Avoin Kaksoissokko Kaksoissokko Kaksoissokko
Tutkittavan lääk. metabolia 80 % munuaiset 2/3 maksa
1/3 munuaiset 25 % munuaiset
75 % ulosteet 50 % munuaiset
Otoskoko 6 076 6 015 6 022 7 131 7 133 9 120 9 081 7 035 7 034 7 036
Ikä (medi-aani) 71,5 (ka) 71,4 (ka) 71,6 (ka) 73 73 70 70 72 72 72
Naisia 37 % 36 % 37 % 40 % 40 % 36 % 35 % 39 % 39 % 38 %
Pysyvä eteisvärinä 67 % 68 % 66 % 81 % 81 % 85 % 84 % 75 % 74 % 75 %
Keskim. CHADS2 2,2 2,1 2,1 3,5 3,5 2,1 2,1 2,8 2,8 2,8
Aiempi AVH tai TIA 20 % 20 % 20 % 55 % 55 % 19 % 18 % 28 % 29 % 28 %
Aiempi varfariinin käyttö 50 % 50 % 49 % 62 % 63 % 57 % 57 % 59 % 59 % 59 %
Mediaani seuranta-aika (vuotta) 2,0 2,0 2,0 1,9 1,9 1,8 1,8 2,8 2,8 2,8
Mediaani TTR - - 67 - 58 - 66 - - 68
Taulukko 2. Suoria antikoagulantteja varfariiniin verranneiden satunnaistettujen faasi III tutkimuksen keskeiset tulokset, kriteerillä P < 0,05 tilastollisesti merkitsevät ns. superiority tulokset vahvennetulla kirjasimella. Hoidon tehoa kuvaavat luvut ovat riski- tai vaarasuhteita ja niiden 95 % luottamusvälejä intention-to-treat-analyyseistä (ROCKET-AF-tutkimuksessa per-protocol-periaate muissa kuin ensisijaisen päätemuuttujan kohdalla).
dabigatraani 150 mg x 2 dabigatraani 110 mg x 2 rivaroksabaani 20 mg x 1 apiksabaani 5 mg x 2 edoksabaani 60 mg x 1 edoksabaani 30 mg x 1
AVH tai systeeminen embolisaatio 0,66 (0,53–0,82) 0,91 (0,74–1,11) 0,88 (0,75–1,03) 0,79 (0,66–0,95) 0,87 (0,73–1,04) 1,13 (0,96–1,34)
Aivoinfarkti 0,76 (0,60–0,98) 1,11 (0,89–1,40) 0,94 (0,75–1,17) 0,92 (0,74–1,13) 1,00 (0,83–1,19) 1,41 (1,19–1,67)
Sydäninfarkti 1,38 (1,00–1,91) 1,35 (0,98–1,87) 0,81 (0,63–1,06) 0,88 (0,66–1,17) 0,94 (0,74–1,19) 1,19 (0,95–1,49)
Aivojensisäinen verenvuoto 0,26 (0,14–0,49) 0,31 (0,17–0,56) 0,94 (0,75–1,17) 0,51 (0,35–0,75) 0,54 (0,38–0,77) 0,33 (0,22–0,50)
Kallonsisäinen verenvuoto 0,40 (0,27–0,60) 0,31 (0,20–0,47) 0,67 (0,47–0,93) 0,42 (0,30–0,58) 0,47 (0,34–0,63) 0,30 (0,21–0,43)
Maha-suolikanavan verenvuoto 1,50 (1,19–1,89) 1,10 (0,86–1,41) 1,45 (1,19–1,78) 0,89 (0,70–1,15) 1,23 (1,02–1,50) 0,67 (0,53–0,83)
Merkittävä verenvuoto 0,93 (0,81–1,07) 0,80 (0,69–0,93) 1,04 (0,90–1,20) 0,69 (0,60–0,80) 0,80 (0,71–0,91) 0,47 (0,41–0,55)
Kokonais-kuolleisuus 0,88 (0,77–1,00) 0,91 (0,80–1,03) 0,92 (0,82–1,03) 0,89 (0,80–0,998) 0,92 (0,83–1,01) 0,87 (0,79–0,96)
Miller CS, Grandi SM, Shimony A ym. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2012;110:453-60 «PMID: 22537354»PubMed
Sardar P, Chatterjee S, Wu WC ym. New oral anticoagulants are not superior to warfarin in secondary prevention of stroke or transient ischemic attacks, but lower the risk of intracranial bleeding: insights from a meta-analysis and indirect treatment comparisons. PLoS One 2013;8:e77694 «PMID: 24204920»PubMed
Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD ym. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol 2010;9:1157-63 «PMID: 21059484»PubMed
Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR ym. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. Lancet Neurol 2012;11:315-22 «PMID: 22402056»PubMed
Easton JD, Lopes RD, Bahit MC ym. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial. Lancet Neurol 2012;11:503-11 «PMID: 22572202»PubMed
Artikkelin tunnus: nak08818