Source: https://de.slideshare.net/TK_Presse/tk-pressemappe-bestandsmarktreportaugust2014
Timestamp: 2017-09-26 09:34:22
Document Index: 136394634

Matched Legal Cases: ['§ 35', '§ 139', '§ 35', '§ 305', '§ 2', '§ 2', '§ 12', '§ 12', '§ 70', '§ 25', '§ 34', '§ 115', '§ 3']

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Dieses Dokument ist der Bestandsmarktreport 2014, welcher auf der Pressekonferenz der Techniker Krankenkasse am 20. September 2014 in Berlin vorgestellt wurde. Es kann für redaktionelle Zwecke und mit dem Hinweis "Quelle: Techniker Krankenkasse" honorarfrei verwendet werden. Eine Nutzung zu Werbezwecken ist ausgeschlossen.
1. Bestandsmarktreport 2014 Daniela Boeschen Roland Windt Gerd Glaeske Zentrum für Sozialpolitik – Universität Bremen Unter Mitarbeit von Stanislava Dicheva, Angela Fritsch, Anna Hinrichs, Frieda Höfel, Falk Hoffmann, Linda Richter, Birgit Schindler und Merve Yildirim Wissenschaftliche Beratung: Prof. Dr. Petra Thürmann (Direktorin des Philipp Klee-Institutes für Klinische Pharmakologie; HELIOS-Klinikum Wuppertal; Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie der Universität Witten/Herdecke) Erstellt mit freundlicher Unterstützung der Techniker Krankenkasse
2. Anschrift der Verfasser: Universität Bremen, Zentrum für Sozialpolitik (ZeS), Mary-Somerville- Str. 3, 28359 Bremen Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wurde an manchen Stellen auf die Nennung beider geschlechtsspezifischer Formen verzichtet. Im Allgemeinen ist aber das jeweils andere Geschlecht ebenfalls gemeint.
3. Inhaltsverzeichnis Vorwort zum Bestandsmarktreport 2014 ................................................... 5 Zweites Vorwort zum Bestandsmarktreport 2014 ...................................... 7 1 Einleitung: Warum der AMNOG-Prozess für den Bestandsmarkt unverzichtbar ist ....................................................................................... 11 2 Zielsetzung und Methodik ................................................................... 21 2.1 Ziele ................................................................................................ 21 2.2 Methodik ........................................................................................ 22 2.2.1 Methodik der Bewertungen 22 2.2.2 Methodik der Routinedatenanalyse 26 3 Neue orale Antikoagulantien (NOAK) .................................................. 27 3.1 Indikation „Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern“ ............................................................................ 27 3.1.1 Epidemiologie und Pathophysiologie 28 3.1.2 Therapieempfehlungen der Leitlinien 29 3.2 Bewertungen der NOAK ................................................................. 32 3.2.1 Apixaban 32 3.2.2 Dabigatran 36 3.2.3 Rivaroxaban 39 3.3 NOAK: Zusammenfassung und Fazit .............................................. 44 4 Neuere Antidiabetika (GLP-1-Analoga und DPP-4-Inhibitoren) ............ 47 4.1 Indikation „Diabetes Typ 2“ .......................................................... 47 4.1.1 Epidemiologie und Pathophysiologie 47 4.1.2 Therapieempfehlungen der Leitlinien 48 4.2 Bewertungen der GLP-1-Analoga ................................................... 50 4.2.1 Exenatid 50 4.2.2 Liraglutid 54 4.2.3 Lixisenatid 57 4.3 Bewertungen der DPP-4-Inhibitoren ............................................. 60 4.3.1 Saxagliptin 60 4.3.2 Sitagliptin 65 4.3.3 Vildagliptin 69 3
4. 4.4 Neuere Antidiabetika: Zusammenfassung und Fazit ..................... 72 5 Rheuma-Biologika ............................................................................... 77 5.1 Indikation „Rheumatoide Arthritis“ ............................................... 77 5.1.1 Epidemiologie und Pathophysiologie 77 5.1.2 Therapieempfehlungen der Leitlinien 78 5.2 Bewertungen der TNF-α-blockierenden Rheuma-Biologika .......... 83 5.2.1 Adalimumab 83 5.2.2 Certolizumab pegol 88 5.2.3 Etanercept 92 5.2.4 Golimumab 97 5.2.5 Infliximab 100 5.3 Bewertung von Nicht-TNF-α-blockierenden Rheuma-Biologika .. 104 5.3.1 Abatacept 104 5.3.2 Rituximab 108 5.3.3 Tocilizumab 111 5.4 Rheuma-Biologika: Zusammenfassung und Fazit ........................ 115 6 Verordnungsunterschiede im Zusammenhang mit stationären und ambulanten Behandlungen .................................................................... 119 6.1 Voraussetzung für eine rationale Pharmakotherapie im Krankenhaus ................................................................................ 119 6.2 Analysen zum Marktzugang von Arzneimitteln am Beispiel ausgewählter Wirkstoffgruppen .................................................. 125 6.2.1 Zum Marktzugang von NOAK 126 6.2.2 Zum Marktzugang von neueren Antidiabetika (GLP-1- Analoga und DPP-4-Inhibitoren) 135 6.2.3 Zum Marktzugang der Oxycodon/Naloxon Fixkombination Targin® 140 6.2.4 Zum Marktzugang von Ticagrelor 146 6.2.5 Diskussion der Ergebnisse 153 7 Keypoints .......................................................................................... 155 Literaturverzeichnis ................................................................................ 157 4
5. Vorwort zum Bestandsmarktreport 2014 Dr. Jens Baas, Vorsitzender des Vorstands der Techniker Krankenkasse Bereits zwei Mal haben Wissenschaftler der Universität Bremen für die TK im Innovationsreport den therapeutischen Fortschritt neu auf den Markt gekommener Arzneimittel im realen Versorgungsalltag dargestellt. Es hat sich gezeigt, dass dieser Report eine wichtige Orientierungshilfe für eine wirkungsvolle und effiziente Arzneimittelversorgung sein kann. Daran möchten wir nun mit dem vorliegenden Bestandsmarktreport 2014 an-knüpfen. In diesem Report findet eine Bewertung der Arzneimittel des sogenannten Bestandsmarktes statt. Darunter verstehen wir Arzneimittel, die sich be-reits länger auf dem Markt befinden, aber noch Patentschutz genießen und vor allem nicht die (frühe) Nutzenbewertung nach § 35a SGB V durch-laufen 5 haben. Warum ist dieser Bestandsmarktreport aus unserer Sicht wichtig? Der Gesetzgeber hat den ursprünglich im Arzneimittelmarktneuordnungs-gesetz (AMNOG) vorgesehenen Bestandsmarktaufruf Anfang 2014 abge-schafft. Hintergrund war die Befürchtung, dass die rechtlichen Probleme der Bestandsmarktprüfung nur schwer zu lösen und dass langdauernde gerichtliche Auseinandersetzungen mit den Firmen wahrscheinlich ge-wesen wären. Diese sicherlich pragmatische Entscheidung bedeutet je-doch nicht, dass die fachliche Beurteilung von Arzneimitteln des Bestands-marktes hinsichtlich ihres patientenrelevanten Zusatznutzens hinfällig ist. Vielmehr ist das Gegenteil der Fall. Denn die finanziellen Auswirkungen konnten durch die gesetzlichen Regelungen zum Preismoratorium und Herstellerabschlag zwar sicherlich in Teilen kompensiert werden. Was aber fehlt ist die Qualitätskompo-nente, die durch eine Nutzenbewertung transparent geworden wäre. Dieses Problem hat auch gerade der Sachverständigenrat zur Begutach-tung der Entwicklung im Gesundheitswesen in seinem jüngsten Gutachten thematisiert. Möglicherweise werden in Folge des Wegfalls des Bestandsmarktaufrufs weiterhin unnötige und nicht sinnvoll kombinierte Arzneimittel (zu hohen Preisen) zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherungen – und
6. schlimmstenfalls gar zum Schaden der Patienten eingesetzt werden. Der vorliegende Bestandsmarktreport 2014 soll hier für Transparenz und Infor-mation 6 sorgen. Nachdem in einem einleitenden Kapitel noch einmal konkret dargestellt wird, warum eine fundierte Analyse von Bestandsmarktarzneimitteln wichtig für die Arzneimitteltherapiesicherheit ist, folgen die Wirkstoff-kapitel mit den eigentlichen Bewertungen. Es wurden Präparate analysiert, welche ursprünglich seitens des G-BA für den Bestandsmarktaufruf vorgesehen waren bzw. eine besondere Kosten-relevanz für die TK aufweisen. Dabei werden ganze Wirkstoffgruppen betrachtet, nämlich die neuen oralen Antikoagulantien (NOAKs), be-stimmte Antidiabetika (Gliptine und GLP-1 Analoga) sowie biotechno-logisch hergestellte Präparate, die zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden. Diese werden auf Basis der Zulassungsstudien und weiterer vorliegender Studien in drei Dimensionen analysiert: das Vorliegen einer verfügbaren Therapiealternative, der nachgewiesene Zu-satznutzen und die Vergleichskosten. Ein weiteres Kapitel zeigt den Weg auf, wie die bewerteten Präparate in den Markt gelangen. Hierzu wurden folgende Punkte analysiert: Regionale Verteilung der Verordnungshäufigkeit, Erstverordnung im ambulanten oder stationären Bereich und der Einfluss der Klinikgröße auf die Erstver-ordnung. Je nach Wirkstoff, bzw. Wirkstoffgruppe finden sich noch geson-derte Auswertungen zur Marktsituation der jeweiligen Präparate. Aus diesen Auswertungen ergeben sich viele interessante Erkenntnisse, die für den Versorgungsalltag genutzt werden können. Da viele der untersuchten Arzneimittel keinen Zusatznutzen für den Patienten haben, aber unnötige (und hohe) Kosten verursachen, zeigt sich, wie wichtig Projekte wie der Bestandsmarktreport sind, um die Arzneimitteltherapie zukünftig sicherer und wirtschaftlicher zu gestalten. Durch die differen-zierten Analysen zeigt der Report auf, wie auch umstrittene Präparate den Weg in den Markt finden und gibt den Akteuren des Gesundheitssystems so eine wichtige Orientierung im komplexen Arzneimittelmarkt.
7. Zweites Vorwort zum Bestandsmarktreport 2014 Zum 01.07.2014 stellte die Pharmafirma Novartis den Vertrieb ihrer Anti-diabetika Galvus® und Eucreas® mit dem Wirkstoff Vildagliptin ein. Zuvor fand der Gemeinsame Bundesausschuss keinen Zusatznutzen dieser Wirkstoffe, mit der Folge, dass in Preisverhandlungen nur ein Erstattungsbetrag auf Niveau einer zweckmäßigen Vergleichstherapie möglich ist. Dies wollte Novartis so nicht akzeptieren und reagierte mit Marktrücknahme. Wieso kam es jetzt erst dazu, obwohl das Antidiabetikum doch schon seit 2008 im Handel ist? Die Zulassung eines Arzneimittels ist eine notwendige, aber keineswegs hinreichende Bedingung für eine effiziente Arzneitherapie. Erst die Beur-teilung des Nutzens einer potenziell verbesserten Therapie ermöglicht die Bestimmung des Innovationsgrades von neuen Arzneimitteln. Mit der therapeutischen Nutzenbewertung allein lässt sich wiederum die Frage nach der Wirtschaftlichkeit nicht ausreichend beantworten. Dies ist erst mit gesundheitsökonomischen Evaluationen möglich, die nicht nur die Arzneimittelpreise betrachten, sondern auch die gesamten Ressourcen-verbräuche der jeweiligen Therapie selber und der denkbaren Therapie-alternativen berücksichtigen. Bereits seit Jahren wurde von uns gefordert, dass jedes Arzneimittel, das im Rahmen der gesetzlichen Krankenver-sicherung (GKV) verordnet werden darf, eine Kosten-Nutzen-Bewertung durchlaufen sollte. Die Kosten- und Nutzenbewertung von Arzneimitteln ist nach § 139a SGB V aktuell eines der wichtigsten Aufgabengebiete des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). War es vor Inkrafttreten des GKV-WSG (-Wettbewerbsstärkungsgesetzes) im April 2007 nur die Bewertung des medizinischen Nutzens, so hat der Gesetzgeber die Aufgaben des IQWiG dahingehend erweitert, dass nun auch die Kosten medikamentöser Therapien ins Verhältnis zum zuvor ermittelten Nutzen gesetzt werden. Das 5. Sozialgesetzbuch konkretisiert den Patientennutzen in § 35b wie folgt: "Beim Patienten-Nutzen sollen insbesondere die Verbesserung des Gesundheitszustandes, eine Verkür-zung der Krankheitsdauer, eine Verlängerung der Lebensdauer, eine Ver-ringerung der Nebenwirkungen sowie eine Verbesserung der Lebens-qualität […] berücksichtigt werden." Seit dem 1. Januar 2011 ist nun das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) in Kraft getreten und mit ihm eine Frühbewertung neu zugelas-sener Arzneimittel, die für Versicherte der Gesetzlichen Krankenversicher- 7
8. ung (GKV) verordnet werden sollen. Diese Frühbewertung ist Teil der Kosten-Nutzen-Bewertung, die nun endlich auch auf dem GKV-Arznei-mittelmarkt eingeführt worden ist. Ursprünglich war vorgesehen, auch wichtige und häufig verordnete Mittel, die bereits vor dem Januar 2011 auf dem Markt waren, einer AMNOG-Bewertung zu unterziehen. Diese sinnvolle und auch begründete Übertragung des AMNOG-Prozesses auf diese Mittel des Bestandsmarktes wurde allerdings mit dem vom Bundestag am 20. Februar 2014 verabschiedeten 14. Gesetz zur Änderung des SGB V und der anschließenden Zustimmung des Bundesrates am 14. März 2014 aufgehoben. Seit dem 1. April 2014 ist die ursprüngliche ge-setzliche Ankündigung der Bestandsmarktprüfung damit Geschichte. Die Hersteller können also weiterhin für die schon im Markt befindlichen Arzneimittel werben, auch wenn nur selten gute Evidenz aus klinischen Studien vorliegt. Die GKV und letztlich die Versicherten werden also auch weiterhin mit Ausgaben für Arzneimittel ohne nachgewiesenen Nutzen belastet werden – von dem möglicherweise fehlenden Nutzen in der Behandlung ganz zu schweigen. Damit geht also nicht nur ein hohes Ein-sparpotenzial verloren, es wird auch das Ziel einer qualitativen und wirt-schaftlichen Arzneimittelversorgung verfehlt – statt rund 200 Millionen Euro durch das AMNOG-Verfahren könnten derzeit bereits rund 2 Mil-liarden Euro durch eine konsequente Bestandsmarktprüfung und die Sub-stitution unnötig teurer Me-too-Produkte durch bewährte Generika ein-gespart werden. Das aktuelle Gutachten des SVR kommt allein für die Be-standsmarktbewertung zweier neuer oraler Antikoagulantien zu einem Einsparpotential von 1,2 Milliarden Euro pro Jahr (SVR, 2014, S. 114). Und komme man ja nicht auf die Begründung, dass der Bestandsmarkt letztlich ein zeitliches „Auslaufmodell“ sei und dass man nur lange genug warten müsse, bis die schon lange kritisierten und noch patentgeschützten Produkte vom Markt verschwänden: Im Umsatz erfolgreiche Produkte werden uns noch lange als Generika erhalten bleiben. Dann würden diese Mittel zwar preisgünstiger, sie blieben aber auch in Zukunft ohne Vorteile im Nutzen für die Patienten und wären damit überflüssig – Verschwen-dung bleibt Verschwendung, auch auf niedrigem finanziellem Niveau. Wir haben nun dankenswerterweise die Techniker Krankenkasse (TK) ge-winnen können, uns in der Erstellung dieses ersten Bestandsmarktreportes zu unterstützen. Entstanden sind unter der Berücksichtigung der TK-Ver-ordnungsdaten detaillierte Informationen zu Arzneimitteln, die in der Vor- AMNOG-Ära auf den Markt kamen und deren Zusatznutzen nicht in allen 8
9. Fällen nachgewiesen ist. Ausgehend von dieser Basis lassen sich Hinweise für die Beratung von Vertragsärztinnen und Vertragsärzten erstellen (siehe § 305a SGB V), wie sie ähnlich aufgrund der Ergebnisse aus dem AMNOG-Prozess abgeleitet werden können. Insofern übernimmt dieser Bestands-marktreport beispielhaft die Bewertung, die ursprünglich im AMNOG für den Bestandsmarkt vorgesehen war. Zusätzlich wird bei einigen Arznei-mitteln analysiert, ob die Erstverordnungen durch Entscheidungen im sta-tionären oder ambulanten Sektor zustande gekommen sind. Wir hoffen, dass dieser erste Bestandsmarktreport fortgesetzt werden kann. Die Informationen sollen dazu beitragen, die Qualität unabhängiger Informationen für Ärztinnen und Ärzte und damit die Versorgung für die Versicherten zu verbessern. 9 Bremen, im August 2014 Daniela Boeschen Dr. Roland Windt Prof. Dr. Gerd Glaeske
11. 1 Einleitung: Warum der AMNOG-Prozess für den Bestandsmarkt unverzichtbar ist Die Zulassung eines Arzneimittels (aufgrund des Nachweises der „efficacy“, also der Wirksamkeit unter Studienbedingungen) sagt noch nichts über dessen gesundheitlichen oder ökonomischen (Netto-)Nutzen aus. Viel-mehr muss sich das Mittel in der alltäglichen medizinischen Versorgung beweisen. Es muss zeigen, dass es bezogen auf klinisch relevante End-punkte (z. B. Mortalität, Überlebenszeit usw.) in der Langzeitanwendung bzw. in der Anwendung außerhalb von klinischen Studien in nicht mehr selektierten Patientenpopulationen Vorteile gegenüber bereits angebo-tenen Arzneimitteln oder anderen medizinischen Interventionen hat (es braucht den Nachweis der „effectiveness“, der Wirksamkeit unter Alltags-bedingungen). Diese Vorteile können in der Verbesserung des Therapie-ergebnisses oder des Nutzen-Risiko-Verhältnisses oder in der Senkung der direkten oder transsektoralen Behandlungskosten liegen. Unter anderem diese Überlegungen haben dazu geführt, am 1. Januar 2004 das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zu gründen. Es ist damit beauftragt, den Nutzen von Therapiemaßnahmen, vor allem aber von Arzneimitteln, auf Basis der publizierten Studien und im Rahmen der Methodik der evidenzbasierten Medizin (EbM) zu prüfen, um auf diesem Weg die Anforderungen für Leistungen in der Gesetzlichen Kran-kenversicherung, die durch das 5. Sozialgesetzbuch (SGB V) bestimmt sind, auf einer wissenschaftlichen Basis umsetzen zu können. Die Anforderungen an die Arzneimitteltherapie nach dem SGB V Die zentrale Anforderung ist in den §§ 2, 12 und 70 festgehalten. Dort heißt es: • § 2 (1) Die Krankenkassen stellen den Versicherten die im dritten Kapitel genannten Leistungen unter Beachtung des Wirtschaft-lichkeitsgebots (§ 12) zur Verfügung, soweit diese Leistungen nicht der Eigenverantwortung der Versicherten zugerechnet werden. Behandlungsmethoden, Arznei- und Heilmittel der be-sonderen Therapierichtungen sind nicht ausgeschlossen. Qualität und Wirksamkeit der Leistungen haben dem allgemein aner-kannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zu entsprechen und den medizinischen Fortschritt zu berücksichtigen. 11
12. • § 12 (1) Die Leistungen müssen ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich sein; sie dürfen das Maß des Notwendigen nicht überschreiten. Leistungen, die nicht notwendig oder unwirt-schaftlich sind, können Versicherte nicht beanspruchen, dürfen die Leistungserbringer nicht bewirken und die Krankenkassen nicht bewilligen. • § 70 (1) Die Krankenkassen und die Leistungserbringer haben eine bedarfsgerechte und gleichmäßige, dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse entsprechende Versorgung der Versicherten zu gewährleisten. Die Versorgung der Versi-cherten muss ausreichend und zweckmäßig sein, darf das Maß des Notwendigen nicht überschreiten und muss in der fachlich gebotenen Qualität sowie wirtschaftlich erbracht werden. (2) Die Krankenkassen und die Leistungserbringer haben durch geeignete Maßnahmen auf eine humane Krankenbehandlung ihrer Versicherten hinzuwirken. In der Arzneimitteltherapie werden diese gesetzlichen Anforderungen durch die Forderungen nach Evidenz und Effizienz, Effectiveness und Lebensqualität umgesetzt, dies gilt für die vorhandenen Arzneimittel, bei den Innovationen kommt ein nachgewiesener therapeutischer Fortschritt hinzu. Diese Anforderungen nach dem SGB V sind in den meisten Fällen aufgrund von Zulassungsprüfungen für die jeweiligen Arzneimittel nach dem Arznei-mittelgesetz (AMG) nicht umsetzbar. Weitergehende Bewertungsstrate-gien sind daher notwendig, um die absolute Entscheidung nach dem AMG mit Blick auf die relative Entscheidung nach dem SGB V zu ergänzen. Es wird nach § 25 AMG geprüft, ob einer Zulassung für das jeweilig zuzulas-sende einzelne Arzneimittel aufgrund der Nutzen-Risiko-Abwägung wider-sprochen werden muss. Hierbei steht der Vergleich zwischen allen für die jeweilige Indikation in Frage kommenden Therapiemöglichkeiten im Mittelpunkt, auch evtl. nicht-medikamentösen Behandlungen. Die Nutzen-bewertung, die vom IQWiG erarbeitet wird, geht daher über die Zulas-sungskriterien nach dem AMG hinaus. Kriterien, die im Rahmen der GKV bei der Auswahl von Arzneimitteln durch die Vertragsärztinnen und -ärzte zu berücksichtigen sind, werden vom IQWiG in seine Bewertungen mit 12
13. einbezogen. Damit hat sich der Zugang für Arzneimittel zum GKV-Markt verändert: Früher war die Zulassung durch das Bundesinstitut für Arznei-mittel und Medizinprodukte (BfArM) eine ausreichende Voraussetzung dafür, dass ein Arzneimittel im Rahmen der vertragsärztlichen GKV-Versor-gung verordnet werden durfte. Ausgenommen waren Arzneimittel, die aufgrund ihrer Zusammensetzung oder einer Lifestyle-Indikation durch die Negativliste ausgeschlossen worden waren (siehe § 34 SGB V). Nun ist der Zutritt neuer Arzneimittel zum GKV-Markt an die Regelungen des Arznei-mittelmarktneuordnungsgesetzes (AMNOG) gebunden. IQWiG und AMNOG-Bewertung als Strategie für mehr Qualität Am 1. Januar 2011 ist zusätzlich zu den bisherigen Verfahren das AMNOG (Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz) in Kraft getreten, das Arzneimittel, die zum Leistungsbereich der GKV neu hinzugefügt werden sollen, einer Kosten-Nutzen-Bewertung unterzieht. Ab jetzt ist eine Frühbewertung für diese Arzneimittel durchzuführen und damit eine institutionalisierte „Zu-lassung“ für die GKV nach dem AMG-Zulassungsprozess. Die Verordnungs-möglichkeiten eines neuen Arzneimittels werden nun durch ein trans-parentes und evidenzbasiertes Verfahren eröffnet. Durch das IQWiG erstellte Gutachten liefern die Voraussetzung für die gesetzlich verbind-liche Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) und er-lauben so eine ausgewogene Beurteilung des zu erwartenden Zusatznut-zens des neuen Arzneimittels durch Verordner und Patienten. Vor allem die sog. Me-too-Produkte („Scheininnovationen“) können jetzt durch die Kosten-Nutzen-Bewertung des AMNOG identifiziert werden. Wenn der Zusatznutzen den Preis bestimmt, bekommen auch patentgeschützte Me-too- Präparate ohne nachweisbaren Zusatznutzen eine Einordnung in be-stehende Festbetragsgruppen mit Preisen, die oftmals an denen von Generika orientiert sind. Eine Strategie, wie die, die Esomeprazol als Scheininnovation nach dem Auslaufen des Patentschutzes von Omeprazol als neuen Blockbuster etablieren sollte, kann so verhindert werden. Die Effizienzoptimierung steht hier im Vordergrund, weder Kostendämpfung noch Rationierung sind hier primäre Ziele. Letztlich tragen nämlich nur effektive Medikamente, mit deren Hilfe Krankheiten und ihre Folgen besser behandelt werden können als früher (daher Nachweis des Zusatz-nutzens), erheblich zum Gewinn an Lebensqualität für den Einzelnen und an der Wohlfahrt der Gesellschaft bei. Durch den Einsatz von Medika-menten mit nachgewiesenem Nutzen können auch Kosten in anderen 13
14. Sektoren wie z. B. bei Krankenhausaufenthalten eingespart werden. Ein Beispiel hierfür war die Einführung der Eradikationstherapie bei Magen- Darm-Geschwüren. Im Arzneimittelmarkt sind die ökonomischen Interessen pharmazeutischer Unternehmer (pU) und GKVen diametral entgegengesetzt. Ökonomisches Handeln für pU bedeutet Marktmacht und Kundenbindung bei möglichst hohen Preisen, das ökonomische Interesse der GKVen besteht in einer möglichst effizienten Versorgung der Patienten. Die Vertragsärzte sind die Verbindungsstelle zwischen den beiden Polen, die unabhängig von den Be-einflussungen durch den gewinnorientierten Wettbewerb verantwortungs-volle Verordnungsentscheidungen treffen müssen, letztendlich auch, um gesamtgesellschaftliche Interessen zu erfüllen. Den Fachleuten und der Öffentlichkeit müssen Informationen zugänglich gemacht werden, die unabhängig bewertet worden sind, da sie im Rahmen der Zulassung zunächst einseitig von den pU zur Verfügung gestellt werden. Der pU ist per se bei der Neueinführung eines Arzneimit-tels im Besitz der meisten Informationen darüber. Um diese „Deutungs-hoheit“ über die Qualität des neuen Arzneimittels aufzubrechen und evi-denzbasierte, nicht ökonomisch geleitete Bewertungen zur Verfügung zu stellen, überprüft das IQWiG den Zusatznutzen. Der Bias in der Information der Pharmaindustrie Die Ergebnisse klinischer Studien sind die Grundlage ärztlicher Verordnungsentscheidungen, diese Entscheidungen hängen von der Kenntnis über die Wirksamkeit bewährter und neuer Medikamente ab. Um diese im Vergleich zu anderen Medikamenten oder Patientencharak-teristika beurteilen zu können, bedarf es theoretisch sämtlicher vorhan-dener Studienergebnisse, sowohl der positiven als auch der negativen. Pharmaindustrie und wissenschaftliche Zeitungen fallen aber immer wie-der dadurch auf, dass sie einen Informationsbias zugunsten von positiven Untersuchungsergebnissen schaffen: Widerlegte Hypothesen werden genauso selten veröffentlicht wie Studien, deren Ergebnisse auf älteren Daten basieren (Lee et al., 2008; Chan et al., 2004). Dieses „selektive Berichten“ (selective reporting) (Melander et al., 2003) ist nicht die einzige Methode, Arzneimitteln positivere Eigenschaften zuzusprechen, als sie an und für sich haben. Vergleiche der getesteten Substanzen zu Placebo oder 14
15. zu Therapieabstinenz sind für ein positiv formuliertes Studienergebnis erfolgversprechender als bewährte Therapien in korrekter Dosierung als Maßstab einzusetzen. Ebenso müssten Probanden, die Studien vorzeitig abbrechen oder nicht mehr zur Verfügung stehen, in das Endergebnis mit einbezogen werden. Register für mehr Kontrolle bei Studien Um zu vermeiden, dass Studien mit unerwünschten Ergebnissen unver-öffentlicht bleiben, müssen sie für die Zulassung eines Arzneimittels nun in die Datenbank EUDRACT (European Clinical Trials Database) eingetragen sein, um durch das BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizin-produkte) und die zuständige Ethik-Kommission geprüft werden zu kön-nen. Diese Datenbank ist allerdings nicht öffentlich. Eine internationale Registrierung auch deutscher Studien im CCT (Current Controlled Trials-)metaRegister durch die ISRCTN (International Standard Randomized Controlled Trials Number) sollte verpflichtend werden, schon um zu gewährleisten, dass klinische Studien mit der dazugehörigen Be-lastung der Probanden nicht überflüssigerweise (weil z. B. doppelt) durch-geführt werden. Besonders problematisch ist die Asymmetrie in der Informationsverteilung durch das Marketing der pharmazeutischen Unternehmer per Pharma-referenten. Da es keine aktuelle und objektive Information über relevante Studienergebnisse leicht zugänglich für alle Ärzte gibt, schätzen Ärzte am Besuch von Pharmareferenten vor allem die Information über Neuigkeiten (Lieb/Brandtönies, 2010). Arzneimittelmuster sprechen – genauso wie der persönliche Kontakt (vgl. Prosser/Walley 2003) – Aspekte des ärztlichen Entscheidungsverhaltens an, die nicht evidenzbasiert sind, sondern bei denen durch das Ansprechen der Gefühlsebene eine emotionale Manipu-lation 15 der Verordner erreicht wird.
16. Stationäre und ambulante Arzneimittelversorgung – problematische Schnittstelle? An der Schnittstelle zwischen ambulanter und stationärer Versorgung erleben Patienten häufig Änderungen ihrer Pharmakotherapie, die nur zum Teil auf ihren Gesundheitszustand zurückzuführen sind. In den Kran-kenhausentlassungspapieren werden immer noch überwiegend Handels-namen benutzt und nur selten Erläuterungen zur Therapieumstellung und Fortführung der Behandlung gegeben. Auch wird vermutet, dass statio-näre Aufenthalte besonders in spezialisierten Fachabteilungen von den klinisch tätigen Ärzten zum Anlass genommen werden, die Pharmako-therapie chronischer Krankheiten „auf den neuesten wissenschaftlichen 16 Stand“ zu bringen. Neben den erwähnten Gründen, die im unterschiedlichen Verordnungs-verhalten des Spezialisten und des Klinikers gegenüber dem Primärarzt wurzeln, existiert für beide Gruppen ein unterschiedliches Anreizsystem für wirtschaftliches Verordnen. Für den Kliniker steht die frühzeitige Ent-lassung im Vordergrund, das Krankenhaus muss hochpreisige neu einge-führte Medikamente häufig nur für einige wenige Tage finanzieren, wenn es nicht vom Hersteller aus Marketinggründen ohnehin mit Sonder-konditionen oder Musterexemplaren unterstützt wird. Der Primärarzt wird dann häufig ohne Angabe von Gründen für eine Therapieumstellung mit den erhöhten Kosten einer Folgeverordnung und der Frage, ob diese Kosten durch einen Zusatznutzen gerechtfertigt sein könnten, allein gelassen. Sucht der Hausarzt dann seinerseits nach kostengünstigen Alternativen, wie z. B. Generika, bieten vermeintlich objektive Medika-mentenverzeichnisse wie z. B. „Rote Liste“ und „Gelbe Liste Pharmaindex“ keineswegs neutrale Sammlungen relevanter Produktinformation. Sie ent-halten nicht notwendigerweise alle im Rahmen der Zulassung erteilten Hinweise, die z. B. verpflichtend in die zur Zulassung gehörenden Fach-informationen aufgenommen werden müssen (vgl. Himmel et al., 2003; Harder et al., 2005). Im Interesse einer kontinuierlichen Patientenversorgung sollten nicht zu-letzt vor dem Hintergrund zunehmend komplexerer Therapieregime und kürzerer Krankenhausverweildauern Spezialisten und Krankenhausärzte mehr als bisher mit den Hausärzten kommunizieren und kooperieren. In der Klinik initiierte Therapiepläne sollten die Vormedikation berücksich-
17. tigen, eine Umstellung der Medikation erläutern, Wirkstoffbezeichnungen anstelle von Handelsnamen sowie Empfehlungen zur Einnahmedauer enthalten (siehe hierzu auch die Anforderungen des § 115c SGB V (vgl. Kapitel 6)). 17 Kriterien für die Nutzenbewertung Wie bereits mehrfach betont, interessiert bei der Bewertung des thera-peutischen Nutzens eines Arzneimittels nicht nur dessen Wirksamkeit unter klinischen Idealbedingungen (efficacy), sondern auch – und vielfach sogar primär – unter den Alltagsbedingungen ambulanter oder stationärer Versorgung (effectiveness) (Glaeske, 2012). Gleichwohl besteht bei einem neu zugelassenen patentgeschützten Arzneimittel zunächst keine andere Möglichkeit, als dessen therapeutische Wirksamkeit auf der Grundlage der zu diesem Zeitpunkt vorliegenden klinischen Studien zu bewerten. Es würde die Arbeit der zuständigen Gremien erleichtern, wenn die Her-stellerstudien zur „efficacy“ nach einheitlichen Kriterien erfolgen würden. Entsprechende Rahmenvorgaben könnten vorab durch diese Gremien fest-gelegt werden. …und darum brauchen wir die Bestandsmarktprüfung Alle geschilderten Rahmenbedingungen für den GKV-Arzneimittelmarkt in Deutschland machen deutlich, welche Unterschiede bezüglich der Bewer-tung von Arzneimitteln zwischen der Vor- und der Nach-AMNOG-Ära be-stehen. Bis zum 01.01.2011 hatten die pharmazeutischen Unternehmer viele Möglichkeiten, die ärztlichen Entscheidungen unabhängig von äußeren und gesetzlich geregelten Rahmenbedingungen zu beeinflussen, obwohl das IQWiG seit dem 01.01.2004 für einzelne Arzneimittel (z. B. für Antidepressiva wie Paroxetin, Mirtazapin u.ä.) oder Arzneimittelgruppen (Analoginsuline vs. Humaninsuline) Bewertungen vorgenommen hatte. Es gab aber noch nicht das Instrument der AMNOG-Frühbewertung, in die jedes neu auf den Markt gebrachte Arzneimittel eingeschlossen wird, das für Versicherte der GKV Verordnungsfähigkeit anstrebt. Diese Bewertungsanforderung war ursprünglich auch für den Be-standsmarkt vorgesehen, d. h. für die Vor-AMNOG-Zeit, die dominiert war von den Informationsstrategien und Informationsmedien der pharma-zeutischen Unternehmer (Hochglanzbroschüren, selektive Publikationen,
18. aktive Bewerbung durch Pharmareferenten und „habilitierte Pharmabe-rater“ also Professoren, die sich in den Dienst der Vermarktung be-stimmter Arzneimittel stellen (im Jargon als „Mietmäuler“ bezeichnet)). „Ein großer Vorteil von Bestandsmarktbewertungen besteht darin, dass – anders als bei der frühen Nutzenbewertung – oftmals schon Evidenz unter Alltagsbedingungen, d. h. über die klinischen Zulassungsstudien hinaus, vorliegt.“ (SVR, 2014, S. 114). Diese Umsetzung des AMNOG-Prozesses auf relevante Wirkstoffe des Bestandsmarktes wurde allerdings aufgehoben (vgl. S. 8). Die Konsequenz daraus ist nicht nur der Verlust eines hohen Einsparpotenzials, sondern auch die Zielverfehlung einer qualitativ hoch-wertigen und wirtschaftlichen Arzneimittelversorgung. Der Bestandsmarktreport als Angebot für Ärztinnen und Ärzte Die frühe Nutzenbewertung des AMNOG ist verbunden mit der Erstellung von detaillierten Informationen zu den Indikationsansprüchen neuer Arzneimittel, die sich aus einer unabhängigen Bewertung des Zusatz-nutzens ergeben. Diese Informationen wären auch für viele Arzneimittel des Bestandsmarkts wichtig gewesen, als Entscheidungshilfe für den Arzt und als unabhängige „Gegenöffentlichkeit“ zu dem „Marketinggetrommel“ pharmazeutischer Unternehmer, selbst für solche Produkte, die längst von unabhängiger Seite als Me-too-Arzneimittel und als Präparate ohne Zusatznutzen bewertet werden, beispielsweise teure Analogprodukte mit dem Wirkstoff Tapentadol, das Kombinationspräparat aus Oxycodon und Naloxon, das Osteoporosemittel Denosumab oder auch die Arzneimittel Inegy®, Lyrica® oder Seroquel®. Der nun hier erstmals vorgelegte Bestandsmarktreport, der vom Zentrum für Sozialpolitik (ZeS) der Universität Bremen mit Unterstützung der Techniker Krankenkasse (TK) erstellt wurde, will für einige Arzneimittel und Arzneimittelgruppen aus dem Bestandsmarkt detaillierte Informa-tionen anbieten, gerade auch wegen der nicht nachvollziehbaren politi-schen Entscheidung der Aufkündigung der allgemeinen und gesetzlich verankerten Bestandsmarktprüfung im Rahmen des AMNOG. Ärztinnen und Ärzte benötigen solche Informationen, um die Aussagen pharmazeutischer Unternehmen zu ihren Produkten besser einordnen zu können. 18
19. Der SVR empfiehlt in seinem Gutachten von 2014 sogar, pharmazeutischen Unternehmen die Möglichkeit zur Beantragung einer Nutzenbewertung patentgeschützter Bestandsmarktarzneimittel zur Erhaltung des fairen Wettbewerbs einzuräumen. Der Report übernimmt damit eine Aufgabe, die bislang vor dem Februar 2014 aus gesetzlicher Sicht vom G-BA und IQWiG bearbeitet werden sollte, wenn auch ohne Zweifel nach einer anderen, aber dennoch etablierten Methodik der literaturgestützten Bewertung. Die Bestandsmarktarzneimittel sind noch vor der Einführung des AMNOG auf den Markt gekommen, es ist allerdings nicht einzusehen, aus welchen Gründen ihnen das AMNOG-Verfahren vorenthalten werden sollte, schließlich trägt es zu einem vergleichenden Qualitätswettbewerb der vorhandenen therapeutischen Alternativen bei – und dies kommt letztlich den Versicherten und Patienten zugute. 19
21. 2 Zielsetzung und Methodik 21 2.1 Ziele Ziel des Bestandsmarktreportes ist es, in versorgungsrelevanten Wirkstoff-gruppen Arzneimittel des Bestandsmarktes nach den Kriterien der evidenz-basierten Medizin zu bewerten. Bei der Auswahl dieser Gruppen orien-tierten sich die Autoren auch an den Aufrufen des G-BA. Diese mündeten mit Ausnahme der Gliptine (DPP-4-Hemmer) jedoch bekanntlich nicht in einer AMNOG-Nutzenbewertung, wie sie für neu in den Markt eingeführte Wirkstoffe seit 2011 vollzogen wird. Vielmehr verzichtete der G-BA auf eine Nutzenbewertung des Bestandsmarktes. Aus diesem Grund soll mit diesem Report eine solche Bewertung fortgeführt werden. Als weitere Dimensionen neben dem patientenrelevanten Nutzen, der bei der Bewertung der Arzneimittel die größte Gewichtung erhält, werden auch die Verfügbarkeit weiterer Therapien und die Kosten im Vergleich zu ähnlichen Wirkstoffen betrachtet.
22. 22 2.2 Methodik Die Analyse der untersuchten Wirkstoffgruppen des Bestandsmarktes verlief nach zwei Vorgehensweisen: Zum einen wurden Veröffentlichungen unterschiedlicher Art nach Ergebnissen von Studien und Leitlinien der relevanten Arzneimittel durchsucht. Zum anderen wurden die Routine-daten der TK in Bezug auf statistische Charakteristika und Auffälligkeiten geprüft, die Aussagen über Schlüssigkeit und Angemessenheit der unter-suchten Verordnungen erlauben. 2.2.1 Methodik der Bewertungen Die Bewertung der Studienlage basierte zum einen auf den Ergebnissen der Zulassungsstudien sowie dem Beurteilungsbericht der verantwort-lichen Zulassungsbehörde und zum anderen auf Literaturrecherchen, welche die Autoren Boeschen (DB) und Windt (RW) unabhängig von-einander durchführten. Hauptsächlich wurde in der Literaturdatenbank MEDLINE über PubMed recherchiert. Hierbei wurden im Wesentlichen kontrollierte und/oder versorgungsrelevante Studien eingeschlossen. Zusätzlich wurden Standardwerke der wissenschaftlichen Literatur und Sekundärliteratur wie das arznei-telegramm genutzt. Die anschließende Beurteilung zur Evidenz nahmen DB und RW dann im Konsensverfahren vor. Für die Leitlinienempfehlungen zu den einzelnen Arzneimitteln und ihren jeweiligen Indikationsgebieten wurden Leitlinien genutzt, die im Register der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF) eingetragen sind. Konnte zu den jeweiligen Indikationsgebieten keine AWMF-Leitlinie gefunden werden, wurde nach anderen nationalen oder internationalen Handlungsempfeh-lungen gesucht. Für die einzelnen Wirkstoffe wurden verschiedene Aspek-te separat bewertet, nämlich die Verfügbarkeit bestehender medikamen-töser Therapien, der patientenorientierte (Zusatz-) Nutzen und die Kosten des Arzneimittels im Vergleich zu bisher verfügbaren Arzneimitteln. Waren bisher keine medikamentösen Therapien für die jeweilige Erkrankung verfügbar, wurde an dieser Stelle der Nutzen (therapeutische Wirk-samkeit) des Arzneimittels bewertet, ansonsten der Zusatznutzen in Re-lation zu bereits für die Indikation zugelassenen Arzneimitteln. Für jeden der drei genannten Aspekte wurde ein Ampelschema genutzt, wobei die Farben jeweils das Folgende bedeuten:
23. 23 Verfügbare Therapien • Rot: Das zu bewertende Arzneimittel ist nicht für eine Erst- oder Zweitlinientherapie zugelassen (keine First- oder Second-Line) und hat gemäß hierzulande gängiger Leitlinienempfehlungen auch keinen Reservestatus inne. Die Erstlinientherapie wird hierbei so definiert, dass gemäß Zulassung vor dem Einsatz keine Vorthe-rapie mit anderen Medikamenten notwendig ist, das Arzneimittel kann stattdessen initial in Form einer Mono- oder Kombinations-therapie angewendet werden. Die Zweitlinientherapie bedeutet den Einsatz in „zweiter Reihe“. • Gelb: Das zu bewertende Arzneimittel ist für die Zweitlinien-therapie einer Indikation zugelassen oder gilt nach hierzulande gängigen Leitlinienempfehlungen als Mittel der Reserve. • Grün: Das zu bewertende Arzneimittel stellt für die Hauptindi-kation die einzig verfügbare Therapieoption dar oder ist gemäß Zulassungsstatus ein Erstlinientherapeutikum (First-Line). (Zusatz-)Nutzen • Rot: Das zu bewertende Arzneimittel bietet für die Behandlung gegenüber den bisher verfügbaren Arzneimitteln keine patienten-relevanten Vorteile oder weist sogar eine schlechtere Nutzen- Schaden-Relation auf als andere verfügbare Arzneimittel (z. B. mehr Nebenwirkungen). • Gelb: Das zu bewertende Arzneimittel bietet Vorteile in Bezug auf die therapeutische Wirksamkeit oder die Verträglichkeit bzw. Therapiesicherheit, wobei die Evidenz nicht eindeutig ist (z. B. heterogene Studienergebnisse) oder die beobachteten Verbes-serungen eher gering ausfallen. • Grün: Das zu bewertende Arzneimittel bietet für die zugelassene Behandlung der spezifischen Erkrankung einen therapeutisch relevanten Vorteil gegenüber anderen verfügbaren Arzneimitteln. Der erforderliche Zusatzeffekt wird hier in Abhängigkeit von der jeweiligen Indikation festgelegt, so dass z. B. auch kleinere (aber patientenrelevante) Verbesserungen bei seltenen Erkrankungen, für die es noch keine Therapie gibt, an Gewicht gewinnen. Auch wenn es eindeutige Belege dafür gibt, dass die Nutzen-Schaden-
24. Bilanz gegenüber bisherigen Therapien z. B. aufgrund einer Verminderung schwerer unerwünschter Wirkungen besser aus-fällt, wurde mit „grün“ bewertet. 24 Kosten • Rot: Das zu bewertende Arzneimittel ist in Bezug auf einen ver-gleichbaren Anwendungszeitraum teurer als andere für das jeweilige Anwendungsgebiet zugelassene Arzneimittel und hier-bei nicht nur teurer als Erstlinientherapeutika, sondern auch teurer als einige Vertreter derselben Wirkstoffgruppe. Bei meh-reren Indikationen ist primär die Indikation für die Bewertung re-levant, bei welcher aufgrund epidemiologischer Daten die meis-ten Anwender zu erwarten sind. • Gelb: Das zu bewertende Arzneimittel kostet in Bezug auf einen vergleichbaren Anwendungszeitraum ungefähr gleich viel wie andere für das jeweilige Anwendungsgebiet zugelassene Arznei-mittel. Es kann auch sein, dass Arzneimittelgruppen (z. B. Erstlini-entherapie) günstiger sind als das zu bewertende Arzneimittel, während andere Alternativen (z. B. weitere Vertreter der jewei-ligen Wirkstoffgruppe) teurer sind. Bei mehreren Indikationen ist primär die Indikation für die Bewertung relevant, bei welcher auf-grund epidemiologischer Daten die meisten Anwender zu erwar-ten sind. • Grün: Das zu bewertende Arzneimittel ist in Bezug auf einen vergleichbaren Anwendungszeitraum günstiger als das bisher für das jeweilige Anwendungsgebiet zugelassene Arzneimittel und hierbei nicht nur günstiger im Vergleich zu anderen Vertretern derselben Wirkstoffgruppe, sondern auch günstiger als Erstlinien-therapeutika. Bei mehreren Indikationen ist primär die Indikation für die Bewertung relevant, bei welcher aufgrund epidemiologi-scher Daten die meisten Anwender zu erwarten sind. Wenn die Ampel bei den „verfügbaren Therapien“ rot gekennzeichnet ist, ist dies nicht automatisch negativ zu sehen. Sofern die untersuchte Substanz einen therapeutischen Fortschritt mit sich bringt, also eine grüne Ampel beim „(Zusatz-)Nutzen“ zu sehen ist, kann immer noch ein rele-vanter therapeutischer Vorteil vorliegen. Die Verfügbarkeit bestehender
25. Therapien orientiert sich hier an der Situation zum Zeitpunkt des Redak-tionsschlusses, der (Zusatz-)Nutzen wird auf Basis der aktuellen Literatur (Redaktionsschluss: 01.07.2014) bestimmt. Sollte das betreffende Arznei-mittel für mehrere Anwendungsgebiete zugelassen sein, wurde unsere Bewertung durch die Hauptindikation bzw. Erstindikation geleitet, falls diese identifizierbar war. Die im Rahmen der Wirkstoffporträts ange-gebenen Therapiekosten wurden auf Basis des aktuellen Preisstandes (Lauer-Taxe, Stand: 15.07.2014) der Packung berechnet, deren Verord-nung für die angegebene Behandlungsdauer am preisgünstigsten war. Die Berechnung erfolgte hierbei anhand des Brutto-Apothekenverkaufspreises (Lauer-Taxe) abzüglich Herstellerrabatte (einschließlich der im Rahmen des AMNOG ausgehandelten Erstattungsbeträge). Ist das jeweilige Arznei-mittel für mehrere Indikationsgebiete zugelassen, wurden die Therapie-kosten separat für jedes Indikationsgebiet berechnet. Die Dosierungen wurden den Fachinformationen der Hersteller entnommen. Gab es unter-schiedliche Dosierungsempfehlungen (z. B. Initialdosis, Erhaltungsdosis, Komedikation) wurde die definierte Tagesdosis (Definded Daily Dose, DDD) zur Dosisberechnung hinzugezogen. Abweichungen finden explizit Erwäh-nung bei den jeweiligen Wirkstoffporträts. Bezog sich die Wirkstoffmenge auf das Körpergewicht (KG) oder die Körperoberfläche, wurde als Standard 72 kg KG bzw. 1,73 m2 als durchschnittliche Körperoberfläche angenom-men. Sind die Wirkstoffe als Tabletten, Filmtabletten oder (Hart-)Kapseln zugelassen, so wurde die für die Therapiedauer benötigte Stückzahl zu-grunde gelegt, gleiches galt für Ampullen bzw. Fertigspritzen mit Injek-tionslösungen. Bei Injektions‐ und Infusions lösungen in Mehrdosenbehält-nissen wurden bei der Berechnung ganze Flaschen bzw. Ampullen berück-sichtigt. Im Rahmen von Arzneimittelstudien möglicherweise auftretende uner-wünschte Ereignisse bzw. Nebenwirkungen wurden gemäß § 3 Abs. 6, 7 und 8 der „Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur An-wendung am Menschen“ (GCP-Verordnung) wie folgt definiert und so auch in den Bewertungen dieses Reports behandelt: • Unerwünschtes Ereignis ist jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verab-reicht wurde und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. 25
26. • Nebenwirkung ist jede nachteilige und unbeabsichtigte Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung. • Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder schwerwiegen-de Nebenwirkung ist jedes unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung, das oder die tödlich oder lebensbedrohend ist, eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht oder zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hat (Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz, 2012). 2.2.2 Methodik der Routinedatenanalyse Für die Analyse zur Versorgung mit den ausgewählten Arzneimitteln des Bestandsmarktes wurden ambulant-ärztliche sowie stationäre Abrech-nungsdaten von Versicherten der Techniker Krankenkasse (TK) aus den Jahren 2011 bis 2013 genutzt. Die TK stellte bis 2012 mit ca. 7,8 Mio. (2011) bzw. 8,1 Mio. (2012) Versicherten die zweitgrößte gesetzliche Krankenversicherung in Deutschland dar. In der Zwischenzeit ist sie mit 8,7 Mio. Versicherten (2013) zur größten gesetzlichen Krankenkasse aufgestie-gen. Bei den Verordnungen war das Ausstellungsdatum maßgeblich, wenn zeitliche Angaben gemacht wurden. Die zur Erstellung des Reports benötigten Daten wurden in Abstimmung mit der Universität Bremen be-reits im Haus der TK anonymisiert, selektiert und analysiert. Weitere Informationen zur Herangehensweise für bestimmte Auswertungen sind an der jeweiligen Stelle des Reports beschrieben. 26
27. 3 Neue orale Antikoagulantien (NOAK) 3.1 Indikation „Schlaganfallprophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern“ Im normalen Herzrhythmus fungiert der Sinusknoten, der im rechten Herzvorhof sitzt, als Taktgeber. Die Erregungen werden mit einer Frequenz von 60 bis 120/min weitergeleitet. Der Atrioventrikularknoten (AV-Kno-ten), der am Übergang vom rechten Vorhof zur rechten Kammer liegt, ist als sekundäres Reizzentrum des Herzens dafür zuständig, die über die Arbeitsmuskulatur der Herzvorhöfe fortgeleitete Erregung mit zeitlicher Verzögerung in die Herzkammern weiterzuleiten. Die Zeitspanne für diese Erregungsüberleitung wird atrioventrikuläre Überleitungszeit (AV-Zeit) ge-nannt und wird im Elektrokardiogramm (EKG) zwischen den Punkten P und Q dargestellt. Die Verzögerung der Erregung im AV-Knoten ermöglicht eine koordinierte Kontraktion von Vorhöfen und Herzkammern. Störungen des physiologischen Herzrhythmus werden nach der Pulsfrequenz in tachy-karde (schneller als physiologisch) und bradykarde (langsamer als physio-logisch) Herzrhythmusstörungen unterteilt. Die Tachykardien werden ih-rerseits nach dem Ort der Entstehung zusätzlich als supra-ventrikuläre (Ursache im Vorhof) und ventrikuläre (Ursache in der Kammer) Herz-rhythmusstörungen bezeichnet. Die Unterscheidung erfolgt anhand der 27 Breite des QRS-Komplexes im EKG. Vorhofflimmern (VHF) gehört zu den supraventrikulären Tachyarrhyth-mien. Dabei führen unkoordinierte Erregungen der Vorhöfe dazu, dass eine normale Vorhoferregung nicht mehr möglich ist. VHF zeigt sich ty-pischerweise im EKG in einer Ersetzung der P-Wellen durch Flimmerwellen mit stark schwankender Amplitude und Frequenz. Weiterhin ist eine Unre-gelmäßigkeit in den Intervallen zwischen den R-Zacken zu beobachten. Je nach Dauer des Auftretens wird VHF als paroxysmal (einmalig auftretend), persistent (länger als 7 Tage bestehend) oder permanent (dauerhaft bestehend) eingeteilt. Relevant für die Auswahl der medikamentösen Behandlung (gerinnungshemmende Therapie und Rhythmuskontrolle) ist die Ursache der Rhythmusstörungen. Hierbei wird zwischen einem val-vulären, also von der Mitralklappe ausgehenden, und einem nicht-valvu-lären VHF anderer Genese unterschieden.
28. 3.1.1 Epidemiologie und Pathophysiologie VHF ist eine multifaktorielle Erkrankung. Sie kann idiopathisch sein oder aber durch kardiale Ursachen wie Herzklappenfehler, koronare Herzkrank-heit (KHK) oder Kardiomyopathien verursacht werden. Auch ein extrakar-dialer Ursprung durch eine arterielle Hypertonie, eine Schilddrüsenüber-funktion, Alkoholabusus (sogenanntes Holiday-Heart-Syndrom) oder Medi-kamenteneinnahme ist möglich. VHF ist die häufigste Herzrhythmusstö-rung, die bei 1,5 bis 2 % der Bevölkerung auftritt. Die Prävalenz der Erkran-kung ist seit den 80er-Jahren stetig und deutlich angestiegen (Miyasaka et al., 2006). Sie nimmt mit dem Alter zu (Feinberg et al., 1995), so dass das mittlere Alter der betroffenen Patienten zwischen 75 und 85 Jahren liegt. Die Prävalenz beträgt 2,3 % bei den über 40-Jährigen und 5,9 % bei den über 65-Jährigen. Bei den über 80-Jährigen liegt diese zwischen 5 bis 15 %. Neben Rauchen, Diabetes mellitus, linksventrikulärer Hypertrophie, Hyper-tonie, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz und Herzklappenerkrankungen spielen auch Alter und Geschlecht eine wichtige Rolle. So leiden Männer häufiger an VHF als Frauen und das Risiko erhöht sich für beide Geschlechter mit jeder Dekade Lebenszeit. VHF birgt ein Risiko für verschiedene Komplika-tionen, u. a. für das Auftreten von Schlaganfällen. Ischämische Schlagan-fälle unter VHF sind oft tödlich oder führen zu schweren Behinderungen (Camm et al., 2012). Der Einfluss von VHF auf das Schlaganfallrisiko steigt mit zunehmendem Alter sogar noch an, während sich die Bedeutung der anderen Risikofaktoren mit dem Alter verringert. Da sich beim VHF die Vorhöfe nicht mehr geordnet zusammenziehen, wird der Transport des Blutes im linken Vorhof verlangsamt. Entstandene Thromben gelangen über das arterielle System u. a. ins Gehirn und können ischämische Hirninfarkte verursachen. Um die Bildung solcher Thromben zu vermeiden, werden gerinnungshemmende Medikamente verwendet. Dazu gehören u. a. die oralen Antikoagulantien Phenprocoumon (Marcu-mar ® und Generika), Dabigatran (Pradaxa®), Rivaroxaban (Xarelto®) und Apixaban (Eliqius®). Die drei Wirkstoffe Dabigatran, Apixaban und Rivaro-xaban werden neue orale Antikoagulantien (NOAK) genannt, da sie andere Wirkprinzipien als die Vitamin-K-Antagonisten, wie z. B. Phenprocoumon, aufweisen. 28
29. 3.1.2 Therapieempfehlungen der Leitlinien Die Therapieempfehlungen zur Antikoagulation bei Patienten mit nicht-valvulärem VHF richten sich nach dem CHADS2-Score. Die europäische Leitlinie der European Society of Cardiology empfiehlt eine antithrom-botische Therapie für alle Patienten mit VHF (Camm et al., 2012). Ausge-nommen werden Patienten mit niedrigem Risiko, definiert als Alter unter 65 Jahren und keine Komorbiditäten. Zur Auswahl der Therapie wird der CHA2DS2-VASc-Score herangezogen. Wenn dieser bei 0 liegt, wird keine antithrombotische Therapie empfohlen. Bei Patienten mit einem CHA2DS2- VASc-Score von 1 können Vitamin-K-Antagonisten (VKA) (INR 2-3), Dabi-gatran, Rivaroxaban oder Apixaban in Erwägung gezogen werden, wobei sich die Entscheidung nach dem Blutungsrisiko und den persönlichen Präferenzen des Patienten richten sollte. Frauen mit einem CHA2DS2-VASc- Score von 1 und einem Alter unter 65 Jahren sollten keine antithrom-botische Therapie erhalten. Für einen CHA2DS2-VASc-Score von 2 sieht die Leitlinie ebenfalls eine Behandlung mit VKA (INR 2 bis 3), Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban vor. Wenn Patienten eine Therapie mit Antikoagulantien ablehnen, sollten ASS 75-100 mg und Clopidogrel 75 mg täglich (bei einem niedrigeren Blutungsrisiko) oder nur ASS (75-325 mg täglich) eingesetzt werden. Wenn eine orale Antikoagulation angezeigt ist, und mit VKA keine adjustierte Einstellung auf INR-Werte von 2 bis 3 zu erzielen ist, unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten oder ein engmaschiges Monitoring der Therapie nicht möglich ist, empfiehlt die Leitlinie eines der NOAK, ohne eine einzelne Substanz hervorzuheben. Weiterhin wird eine schwache Präferenz für die NOAK gegenüber VKA für die meisten Patienten aufgrund des klinischen Nutzens ausgesprochen. In Deutschland haben die NOAK in den aktuellen Leitlinien noch keinen höheren Stellenwert in der medikamentösen Therapie bei nicht-valvulä-rem VHF als die altbewährten VKA erlangen können. So warnten die Au-toren des arznei-telegramms in diesem Jahr davor, die neuen Wirkstoffe als Behandlungsstandard anzupreisen (a-t, 2014a). Im Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) werden die VKA weiterhin als Standardtherapie bei nicht-valvulärem VHF dargestellt. Dabigatran und Rivaroxaban werden als Option eingestuft, wenn die Patie-nten auf VKA schwer einstellbar sind, ein erhöhtes Risiko für Wechsel-wirkungen unter der Therapie besteht oder eine regelmäßige INR-Kon-trolle schwierig ist (AkdÄ, 2012). Dabigatran und Rivaroxaban sollten nur 29
30. nach einer eingehenden Prüfung bei Patienten angewendet werden, die älter als 75 Jahre sind, ein Körpergewicht unter 60 kg oder eine Niereninsuffizienz aufweisen, eine Indikation für eine Monotherapie mit einem Thrombozytenaggregationshemmer oder eine unsichere Adhärenz haben. Eine Behandlung mit Dabigatran und Rivaroxaban sollte nicht er-folgen, wenn eine duale Plättchenhemmung stattfindet oder die Patienten mit VKA gut einzustellen bzw. besonders blutungsgefährdet sind, da für beide Wirkstoffe keine Antidote verfügbar sind. Weiterhin wird eine Blutung unter VKA bei einem INR im Zielbereich als keine Indikation für eine Umstellung angesehen. Apixaban war zum Zeitpunkt der Fertigstel-lung des Leitfadens bei nicht-valvulärem VHF noch nicht zugelassen, so dass es zwar vorgestellt, aber für die Bewertung nicht berücksichtigt wurde. Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie hat keine aktuellen Leitlinien, die den Einsatz der NOAK bewerten. Die DEGAM (Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin) präferiert die VKA als Standard-therapie für die orale Antikoagulation (DEGAM, 2013) (Abbildung 1). Die NOAK werden als eine Option für die Patienten dargestellt, für die VKA nicht infrage kommen. Insgesamt ergeben sich aus Sicht der DEGAM für Patienten, die mit VKA therapierbar sind, durch NOAK keine Vorteile. Auch eine deutliche Kritik an den Zulassungsstudien der NOAK wird von den Autoren ausgesprochen. Weiterhin wird die noch fehlende Langzeit-erfahrung in der breiten Anwendung bemängelt. Faktoren wie die unbekannten Risiken bei höherem Alter, bei niedrigem Körpergewicht, bei Polymedikation oder unsicherer Therapietreue, TAH- und/oder NSAR-Ko-medikation, Multimorbidität, Magen- und Blutungsanamnese und erhöh-tem Blutungsrisiko sprechen laut den Autoren gegen den breiten Einsatz 30 von NOAK. Die gemeinsame Leitlinie zur Sekundärprophylaxe des ischämischen Insults der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Deutschen Schlag-anfall- Gesellschaft sieht die NOAK Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban bei Patienten mit nicht-valvulärem VHF gegenüber den VKA als nicht unterlegen. Dies wird vor allem durch die Raten des Auftretens eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie begründet. Des Weiteren wird darauf hingewiesen, dass bei Beachtung ihrer Kontraindikationen die NOAK den VKA überlegen sind, da unter Dabigatran, Rivaroxaban und
31. Apixaban weniger lebensbedrohliche und tödliche Blutungen auftreten (DGN, 2012). Insgesamt zeigen die unterschiedlichen Empfehlungen nationaler und vor allem internationaler (Furie et al, 2012; January et al., 2014; You et al, 2012; Skanes et al, 2012; NICE, 2012a; NICE, 2012b, NICE, 2013) Leitlinien auch ein gewisses Maß an Unsicherheit auf. Sie machen deutlich, dass eine klare Überlegenheit der NOAK bzw. einzelner Wirkstoffe gegenüber den traditionellen VKA bisher keinesfalls belegt ist und diese Mittel deshalb nicht als neuer Therapiestandard bei VHF anzusehen sind. Abbildung 1: Empfehlungen zur oralen Antikoagulation bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern nach der DEGAM-S1-Handlungsempfehlung „Neue orale Antikoagulantien“ (DEGAM, 2013) 31
32. 3.2 Bewertungen der NOAK 32 3.2.1 Apixaban Handelsname: Eliquis® Hersteller: Bristol/Pfizer Indikationen: Thromboembolieprophylaxe u. a. Markteinführung: 06/2011 ATC-Code: B01AF02 DDD: 5 mg Darreichungsform: Filmtablette Der orale Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban wurde 2011 erstmals zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach elektiven Hüft- oder Kniege-lenksersatzoperationen zugelassen. Im November 2012 erfolgte dann die Zulassung zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Erwachsenen mit nicht-valvulärem VHF (Bristol-Myers Squibb & Pfizer, 2014a; Bristol-Myers Squibb & Pfizer, 2014b). Dieses neue orale Antiko-agulans stellt eine Alternative für Patienten dar, die eine Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon nicht bekommen können. Für Apixaban ist momentan noch kein spezifisches Antidot verfügbar. So können Blutungen, die auch bei bestimmungsgemäßer Anwendung als un-erwünschte Arzneimittelereignisse auftreten, schnell zu einer stationären Behandlung führen oder lebensbedrohlich werden. Apixaban hemmt direkt, hochselektiv und reversibel den Faktor Xa und unterbricht damit die gemeinsame Endstrecke der intrinsischen und ex-trinsischen Gerinnungskaskade. Der antikoagulative Effekt von Apixaban erfolgt ohne Beteiligung von Antithrombin und mit geringem und varia-blem Einfluss auf die Prothrombinzeit (PTZ, angegeben als „Quick-Wert“ bzw. „INR“) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Die gerinnungshemmende Wirkung kann durch die Anti-Xa-Aktivität erfasst werden. Eine routinemäßige Bestimmung wird jedoch nicht empfohlen. Die empfohlene Dosis zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern beträgt zwei-mal täglich 5 mg.
33. Die Zulassung von Apixaban beruhte auf der ARISTOTLE-Studie (Granger et al., 2011). In dieser randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurde Apixaban (5 mg bzw. 2,5 mg zweimal täglich) mit Warfarin (adjustierte INR-Einstellung auf 2 bis 3) an 18.201 Patienten mit VHF verglichen. Die Rate von Schlaganfällen oder systemischen Embolien, die primärer Endpunkt der Studie war, wurde unter Apixaban im Vergleich zu Warfarin signifikant verringert (1,27 % vs. 1,60 % pro Jahr). Bei getrennter Analyse dieser Ereignisse wurde durch Apixaban nur die Rate der Schlaganfälle signifikant reduziert (1,19 % vs. 1,51 % pro Jahr). Dies betraf die hämorrha-gischen und nicht die ischämischen Schlaganfälle. Jedoch war auch die Gesamtsterblichkeit unter Apixaban signifikant niedriger (3,52 % vs. 3,94 % pro Jahr). Herzinfarkte waren unter Apixaban zwar numerisch seltener als unter Warfarin, der Unterschied war aber nicht signifikant. Unter Apixaban traten signifikant weniger schwere und nicht schwere, klinisch relevante Blutungen als unter Warfarin auf. Die Rate gastrointestinaler Blutungen war unter Apixaban numerisch kleiner. In dieser Studie konnte kein Einfluss der Güte der INR-Einstellung auf die primären Endpunkte gezeigt werden. Die Daten lieferten aber Hinweise, dass eine Vermeidung schwe-rer Blutungen unter Apixaban im Vergleich zu Warfarin durchaus mit der Güte der INR-Einstellung assoziiert ist. Wenn die INR-Werte unter Warfarin zu mehr als 66 % im therapeutischen Bereich lagen, waren der klinische Nettoeffekt unter Apixaban und die Beeinflussung der Sterblichkeit nicht mehr signifikant besser als unter Warfarin. In der AVERROES-Studie (Connolly et al., 2011) verglich man Apixaban mit ASS bei 5.599 Patienten mit VHF. Die Probanden wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens einen weiteren Risikofaktor für einen Schlaganfall aufwiesen und für eine Cumarin-Therapie ungeeignet waren. Die Nicht- Eignung wurde z. B. durch erwartete Probleme bei der Einstellung und bei der INR-Kontrolle, durch ablehnende Einstellung der Patienten oder durch eine fehlende Indikation aufgrund des CHADS2-Scores definiert. Primärer Endpunkt war auch in dieser Studie die Rate an Schlaganfällen oder systemischen Embolien. Dieser Endpunkt trat unter Apixaban im Vergleich zu ASS signifikant seltener auf (1,6 % vs. 3,7 % pro Jahr). Im Gegensatz zur ARISTOTLE-Studie wurden hier nur die ischämischen Schlaganfälle redu-ziert. Hinsichtlich der Herzinfarktrate und der Gesamtsterblichkeit zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Alle Blutungsereignisse, sowohl schwere wie auch nicht schwere, waren unter Apixaban numerisch häufiger. 33
34. Apixaban wurde als erstes und bis jetzt einziges der NOAK einer Nutzenbewertung durch das IQWIG unterzogen (IQWIG, 2013). Demnach ergab sich ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Apixaban: Für Patienten über 65 Jahre, die für eine Therapie mit Cuma-rinen in Frage kommen, ist das Risiko für Tod, einen Schlaganfall oder schwere Blutungen unter Apixaban geringer als unter Warfarin. Bei Patien-ten, die für eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten nicht in Frage kom-men, treten Schlaganfälle und systemische Embolien unter Apixaban sel-tener als unter ASS auf. Der G-BA konstatierte abweichend vom IQWiG einen Hinweis für einen geringen Zusatznutzen in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Erwachsenen mit nicht-valvulärem VHF in seinem Beschluss (G-BA, 2013). Zum 01.01.2014 wurde 34 ein Erstattungspreis ausgehandelt.
35. Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten 35 Mittel der Reserve, wenn VKA wie Phenpro-coumon ungeeig-net; einer von drei NOAK-Wirk-stoffen unklares Nutzen- Schaden-Potenzial bei derzeitiger Datenlage; verfügbare Daten sprechen für Apixaban als NOAK der ersten Wahl teurer als VKA wie z. B. Phenprocou-mon, aber unter den NOAK am günstig-sten Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. abhängig von der Indikation, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung C* Mittel der Reserve** *) Bewertung zur Indikation Thromboembolieprophylaxe nach Gelenkersatz-OP; **) bei der Indikation Vorhofflimmern Kosten Die Jahrestherapiekosten von Apixaban liegen derzeit bei 1.032,22 € (Stand Lauer-Taxe 15.07.2014).
36. 36 3.2.2 Dabigatran Handelsname: Pradaxa® Hersteller: Boehringer Ingelheim Indikationen: Thromboembolieprophylaxe u.a. Markteinführung: 04/2008 ATC-Code: B01AF02 DDD: 5 mg Darreichungsform: Filmtablette Das orale Antikoagulans Dabigatran (Pradaxa®) erhielt in Deutschland im März 2008 eine Zulassung zur Primärprävention von venösen thromboem-bolischen Ereignissen (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenksersatz. Die Zulassung zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten wurde im August 2012 erteilt. Dabigatran ist ein direkter Thrombininhibitor, der seinen Antikoagulations-effekt ohne Beteiligung von Antithrombin ausübt. Durch die direkte kom-petitive Hemmung von Thrombin wird die Quervernetzung von löslichem Fibrin und damit die Entstehung von Thromben verhindert. Darüber hinaus hemmt die Substanz sowohl freies als auch fibringebundenes Thrombin und die thrombininduzierte Thrombozyten-aggregation. Die gerinnungs-hemmende Wirkung ist direkt proportional zur Plasmakonzentration des Wirkstoffes. Routinetests wie die aktivierte partielle Thromboplastinzeit und INR sind im therapeutischen Bereich nicht ausreichend sensitiv und eignen sich daher nicht für eine Überprüfung und Steuerung der Therapie. Dies könnte zwar mit Hilfe der Thrombinzeit und der Ecarin-Clotting-Time erfolgen, allerdings sind diese Werte aufgrund einer noch fehlenden Standardisierung in der Praxis nicht geeignet. Ein Antidot gegen Dabi-gatran ist nicht bekannt. Dabigatran ist in der Form von Dabigatranetexilat, in der es verabreicht wird, ein Substrat von P-Glykoprotein (p-GP). Das Transportprotein p-GP vermittelt den Transport von Dabigatran in das Darmlumen und in die renalen Tubuli. Wird dieses Transportprotein durch einen anderen Wirk-stoff gehemmt, ist die Ausscheidung von Dabigatran vermindert. Daher
37. wird bei gleichzeitiger Behandlung mit p-GP-Inhibitoren eine verstärkte Wirkung von Dabigatran erwartet. Die gleichzeitige Gabe von starken p- GP-Inhibitoren wie u. a. Verapamil, Amiodaron, Ciclosporin, Clarithromycin oder Tacrolimus ist vorsichtshalber kontraindiziert. Auch bei einer Komedi-kation mit Induktoren von p-GP wie Carbamazepin, Johanniskraut und Ri-fampicin ist eine sorgfältige Überwachung notwendig (Boehringer Ingel-heim, 2014). Zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachse-nen Patienten mit nicht-valvulärem VHF beträgt die empfohlene Tages-dosis von Pradaxa® laut Herstellerangabe 300 mg, eingenommen als eine 37 Kapsel zu 150 mg zweimal täglich. Die Zulassungserweiterung beruhte auf der RE-LY-Studie (Connolly et al., 2009). In dieser Studie wurde Dabigatran in Dosierungen von 2 x 150 mg oder 2 x 110 mg täglich unverblindet mit Warfarin in adjustierter Dosis (INR 2 bis 3) bei Patienten mit nicht-valvulärem VHF über 12 bis 36 Monate verglichen. Numerisch waren beide Dosierungen Warfarin nicht unter-legen, allerdings verringerte nur die höhere Dosierung die Rate an Schlag-anfällen oder systemischen Embolien signifikant (1,11 % vs. 1,69 % pro Jahr). Auch die Schlaganfallrate allein wurde signifikant nur durch die höhere Dosierung von Dabigatran gesenkt (1,01 % vs. 1,57 % pro Jahr). Die kardiovaskuläre Sterblichkeit war unter der 2 x 150 mg Dosierung im Vergleich zu Warfarin signifikant vermindert, die Gesamtsterblichkeit war hingegen nur numerisch kleiner. Unter Dabigatran traten schwere Blu-tungen zwar numerisch seltener als unter Warfarin auf, der Unterschied war aber nur bei der niedrigeren Dosierung von Dabigatran signifikant (2,71 % vs. 3,36 % pro Jahr). Im direkten Vergleich beider Dosierungen von Dabigatran war die höhere signifikant mit mehr schweren und gastrointes-tinalen Blutungen assoziiert. Die Herzinfarktrate war unter Dabigatran höher als unter Warfarin. Der Hersteller von Pradaxa®, Boehringer Ingelheim, äußerte sich im No-vember 2011 zum möglicherweise erhöhten Herzinfarktrisiko, dass die Wirksamkeit (bei 150 mg zweimal täglich) und das Sicherheitsprofil (110 mg zweimal täglich) von Pradaxa® der bisherigen Therapie mit dem Vita-min- K-Antagonisten Warfarin klar überlegen sind (Boehringer Ingelheim, 2011). Als Argument wurde hervorgebracht, dass nicht Pradaxa® einen negativen Effekt hätte, sondern Cumarine möglicherweise eine Kardiopro-
38. tektion aufwiesen (a-t, 2011). In einer Metaanalyse aus dem Jahr 2012 (Uchino et al., 2012) wurde das erhöhte Herzinfarktrisiko unter Dabigatran bestätigt. Im Oktober 2011 musste ein „Rote-Hand-Brief“ zu Pradaxa® verschickt werden, in dem über eine neue Empfehlung zur Überprüfung der Nierenfunktion bei Patienten mit Pradaxa® informiert wurde (BfArM, 2011). Anlass dafür waren Meldungen über schwere, zum Teil tödlich verlaufende Blutungskomplikationen, die vor allem bei älteren Menschen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion aufgetreten waren. Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten 38 teurer als VKA wie z. B. Phenprocoumon und als das günstigste NOAK (Apixaban) Mittel der Reserve, wenn VKA wie Phen-procoumon ungeeig-net; einer von drei NOAK-Wirkstoffen unklares Nutzen- Schaden-Potenzial bei derzeitiger Datenlage Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. abhängig von der Indikation, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung B* keine Bewertung** *) Bewertung zur Indikation Thromboembolieprophylaxe nach Gelenkersatz-OP, **) bezogen auf den Eintrag im AKB bzw. in der atd-Arzneimitteldatenbank Kosten Die Jahrestherapiekosten von Dabigatran belaufen sich auf 1.223,36 € (Stand Lauer-Taxe 15.07.2014).
39. 39 3.2.3 Rivaroxaban Handelsname: Xarelto® Hersteller: Bayer Vital Indikationen: Thromboembolieprophylaxe u. a. Markteinführung: 11/2008 ATC-Code: B01AF01 DDD: 10 mg Darreichungsform: Filmtablette Das orale Antikoagulans Xarelto® wurde im September 2008 zur Prophy-laxe venöser Thromboembolien bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen zugelassen. Für die Dosierungen zu 15 mg und 20 mg erfolgte im Januar 2012 die Zulassungserweiterung zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwach-senen Patienten und zur Akutbehandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT). Im November 2012 erhielten beide Dosierungen auch eine Zulas-sung zur Akuttherapie von Lungenembolien (LE) sowie zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. Seit Mai 2013 hat Xarelto® 2,5 mg auch eine Indikation zusätzlich zu Acetylsalicylsäure (ASS) allein oder zu ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin bei erwachsenen Patienten zur Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse nach einem akuten Koro-narsyndrom (ACS). Diese Dosierung war aber erst im Juni 2014 auf dem deutschen Markt verfügbar. Rivaroxaban (Xarelto®) ist ein direkter, hochselektiver und reversibler Hemmstoff von Faktor Xa. Der Arzneistoff unterbricht die gemeinsame Endstrecke der intrinsischen und extrinsischen Gerinnungskaskade. Riva-roxaban entwickelt seine Wirkung auch in Thromben und im Prothrom-binase- Komplex gebundenen Faktor Xa unabhängig von Antithrombin. Die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban lässt sich durch die Prothrombinzeit ("Quick-Wert" bzw. „INR“), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und die Anti-Xa-Aktivität erfassen. Ein Monito-ring der Gerinnungsparameter im Rahmen der Anwendung wird jedoch nicht empfohlen (Bayer, 2013a; Bayer, 2013b; Bayer, 2013c). Ein spezifisches Antidot für Rivaroxaban ist nicht bekannt.
40. Die Zulassung zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit nicht-valvulärem VHF basierte auf der ROCKET-AF-Studie (Patel et al, 2011). In der doppelblinden Studie wurden 14.264 Patienten mit nicht-valvulärem VHF und hohem Risiko für Thromboembolien eingeschlossen. Diese bekamen entweder 20 mg Rivaroxaban (15 mg bei eingeschränkter Nierenfunktion) oder Warfarin. Es wurden mehrere Patientenkollektive definiert: ein Per-protocol-(PP)-Kollektiv, ein Safety-Kollektiv und ein Inten-tion- to-Treat-(ITT)-Kollektiv. Dem PP-Kollektiv wurden die protokollgerecht behandelten Patienten zugeordnet, die bis zu zwei Tage nach Beendigung der Medikation beobachtet wurden. Im Safety-Kollektiv fanden sich alle Patienten wieder, die unabhängig von der protokollgerechten Behandlung bis zu zwei Tage nach Beendigung der Medikation beobachtet wurden. Die ITT-Population bildeten alle eingeschlossenen Patienten bis zum Ende der Studie. Im Safety-Kollektiv wurde eine Überlegenheit von Rivaroxaban gegenüber Warfarin hinsichtlich des primären Endpunktes aus Schlagan-fällen und systemischen Embolien gezeigt (1,7 % vs. 2,2 % pro Jahr), die aber in der ITT-Analyse nicht mehr signifikant belegbar war (2,1 % vs. 2,4 % pro Jahr). Hier wurde lediglich eine Nicht-Unterlegenheit von Rivaroxaban gegenüber Warfarin gezeigt. Weder bei der Gesamtsterblichkeit noch der Rate ischämischer Schlaganfälle ließ sich zwischen den Gruppen ein Unterschied belegen. Die Blutungsraten waren unter beiden ähnlich, Riva-roxaban verringerte im Vergleich zu Warfarin signifikant tödliche und intrakranielle Blutungen. Aufgrund der ROCKET-AF-Studie, in der laut der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) die Nicht-Unterlegenheit von Ri-varoxaban im Vergleich zu Warfarin überzeugend dargestellt wurde (EMA, 2011), bekam Rivaroxaban im September 2011 eine Zulassung zum Einsatz bei nicht-valvulärem VHF. Die gleiche Studie führte hingegen bei der ame-rikanischen Food and Drug Association (FDA) zu berechtigten Bedenken gegen den Wirkstoff (FDA, 2011). Es wurde bemängelt, dass Patienten unter Warfarin im Mittel nur in 55 % der Zeit im therapeutischen Bereich lagen. Aufgrund der Tatsache, dass die Wirksamkeit von Warfarin mit einer adjustierten INR-Einstellung auf 2 bis 3 korrelierte (Connolly et al., 2008; White et al, 2007), ist die Aussagekraft der ROCKET-AF-Studie einge-schränkt. Weiterhin wurde die angewendete Dosierung von 1 x 20 mg Rivaroxaban in Frage gestellt, da Daten der Phase-II-Studien für eine Dosierung von 2 x 10 mg täglich eine bessere Wirksamkeit und ein besseres Sicherheitsprofil zeigen. Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffs 40
41. wurde die Plausibilität der Dosierung angezweifelt. Weiterhin wurde das von dem Hersteller vorgeschlagene Umstellungsregime von Rivaroxaban auf Vitamin-K-Antagonisten, dessen Effizienz und Sicherheit nicht evaluiert wurden, nicht anerkannt. Obwohl solche schwerwiegenden Bedenken von den Studienreviewern geäußert wurden, erhielt Xarelto® Ende 2011 auch in den USA eine Zulassungserweiterung. Mittlerweile mehren sich weitere Sicherheitsbedenken gegen Rivaro-xaban: In den Jahren 2011 bis 2013 stieg die Zahl der gemeldeten Ver-dachtsfälle zu unerwünschten Ereignissen bzw. Todesfällen unter der Ein-nahme von Xarelto® europaweit (EMA, 2014) deutlich an. Diese Meldun-gen, vor allem der Zusammenhang mit Todesfällen und einem erhöhten Risiko für Leberschäden, wurden in der Laienpresse z. T. sehr polemisch aufgegriffen. Die europäische Datenbank zählte bis Juni 2014 insgesamt 23.012 Meldungen. Darunter finden sich 18 Fälle von akutem Leberver-sagen, 45 von Leberversagen und 336 Todesfälle. Die deutsche Datenbank des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zählte 2.342 Fälle mit 5.563 Verdachtsberichten über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Rivaroxaban von 2011 bis 2013 (BfArM, 2014). Angesichts der breiten Anwendung von Rivaroxaban weltweit bei Pati-enten mit nicht-valvulärem VHF, wurden in einer aktuellen deutschen Studie (Beyer-Westendorf et al., 2014) die Blutungskomplikationen unter Rivaroxaban sowie ihr Management und Outcome in der klinischen Praxis analysiert. Dazu benutzten die Autoren Daten aus einem Dresdner Regis-ter, an dem sich über 230 Ärzte aus dem niedergelassenen und stationären Bereich beteiligen. In der Zeit zwischen Oktober 2011 und Dezember 2013 wurden 1.776 (1.200 mit nicht-valvulärem VHF) Patienten mit Einnahme von Rivaroxaban registriert. Davon meldeten 762 (42,9 %) 1.082 Blutungs-ereignisse unter oder bis zu 3 Tage nach der letzten Einnahme von Riva-roxaban. 58,9 % der Blutungen waren leicht, 35,0 % entfielen auf nicht schwere, klinisch relevante Blutungen und 6,1 % auf schwere Blutungen. Im Fall der schweren Blutungen wurde bei 37,8 % eine chirurgische oder interventionelle Behandlung notwendig. Der Mehrzahl dieser Patienten wurden auch Blutprodukte verabreicht (Erythrozyten- oder Prothrombin-komplex- Konzentrat sowie gefrorenes Frischplasma). Patienten, die schwere Blutungen erlitten, waren signifikant älter und hatten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion. Die in der Publikation angegebenen Raten von 3,1 pro 100 Patientenjahren für schwere Blutungen bei 41
42. Patienten mit VHF unter Rivaroxaban stammen jedoch aus der Valid-for-safety- Analyse, in die nur Blutungsereignisse eingingen, die während der Rivaroxaban-Therapie oder bis zu 3 Tage danach auftraten. Somit wurden die Blutungsraten wahrscheinlich unterschätzt, da Ereignisse bei Patien-ten, die eine Therapie unterbrechen oder wechseln, nicht berücksichtigt wurden. Dies ist jedoch vor dem Hintergrund der Zulassungsstudie RO-CKET- AF wichtig, da gerade in den ersten 30 Tagen nach einer Umstellung von Rivaroxaban auf VKA auch signifikant mehr Endpunktereignisse (Schlaganfälle oder systemische Embolien) als in der Vergleichsgruppe (22 vs. 6) auftraten. Insgesamt bleiben in dieser „Real-life“-Analyse Blutungs-komplikationen unter Rivaroxaban häufig. Auch wenn diese vorwiegend aus nicht schweren Blutungen bestehen, so zeigt die Studie, dass vor allem ältere Menschen und solche mit renalen Funktionsstörungen ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungskomplikationen tragen. Und auch wenn sich schwere Blutungen unter Rivaroxaban in dieser Studie gut behandeln ließen, so war in über 60 % dieser Fälle immer noch die Gabe von Erythro-zyten- Konzentraten notwendig. Ein direkter Vergleich der Blutungsereig-nisse unter den verschiedenen NOAK wurde aus dem Dresdner Register 42 bislang nicht publiziert.
43. Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten 43 teurer als VKA wie z. B. Phenprocou-mon und das günstigste NOAK (Apixaban) Mittel der Reserve, wenn VKA wie Phen-procoumon ungeeig-net; einer von drei NOAK-Wirkstoffen unklares Nutzen- Schaden-Potenzial bei derzeitiger Datenlage Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. abhängig von der Indikation, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung A* keine Bewertung** *) Bewertung zur Indikation Thromboembolieprophylaxe nach Gelenkersatz-OP, **) bezogen auf den Eintrag im AKB bzw. in der atd-Arzneimitteldatenbank Kosten Die Jahrestherapiekosten von Rivaroxaban betragen zum jetzigen Zeitpunkt 1.130,72 € (Stand Lauer-Taxe 15.07.2014).
44. 3.3 NOAK: Zusammenfassung und Fazit : Gesamt-Score ab: rot= höchstens 2 Punkte, gelb= 3 oder 4 Punkte, grün = 5 Punkte und mehr Erläuterung Die Punktevergabe bei den drei Kategorien basiert auf den Ampel-Bewertungen. Größtes Gewicht erhält dabei der (Zusatz-)Nutzen: Verfügbare Therapien: rote Ampel = 0 Punkte, gelbe Ampel = 1 Punkt, grüne Ampel= 2 Punkte; (Zusatz-) Nutzen: rote Ampel = 0 Punkte, gelbe Ampel = 2 Punkte, grüne Ampel = 4 Punkte; Kosten: rote Ampel = 0 Punkte, gelbe Ampel = 1 Punkt, grüne Ampel = 2 Punkte. Tabelle 1: Zusammenfassung der Wirkstoffbewertungen: NOAK Derzeit mangelt es an direkten Vergleichen zwischen den einzelnen NOAK-Wirkstoffen, weshalb belastbare Aussagen über einen Zusatznutzen eines NOAK gegenüber einem anderen Vertreter dieser Wirkstoffgruppe nicht möglich sind. Die aktuelle Datenlage spricht bezogen auf die Indikation „nicht‐valvuläres Vorhofflimmern (VHF)“ am ehesten für Apixaban (Eli-quis ®) als Mittel der ersten Wahl für diejenigen Patienten, für die Vitamin‐K-Antagonisten wie Phenprocoumon (Marcumar® u. a.) nicht geeignet sind. Dieses Arzneimittel weist für die VHF-Indikation auch die niedrigsten Jahrestherapiekosten auf, weshalb Apixaban als einziger Vertreter eine „gelbe Kostenampel“ erhalten hat (Tabelle 1). Sämtliche NOAK sind deutlich teurer als Phenprocoumon (Tabelle 2). Zwar haben NOAK bis dato in den meisten klinischen Studien eine Nicht- Unterlegenheit gegenüber VKA bei Patienten mit nicht-valvulärem VHF gezeigt, dennoch ist die praktische Erfahrung mit diesen Wirkstoffen immer noch limitiert, so dass weitere Studien und vor allem direkte Ver- 44 Wirkstoff (Präparat) Pharm. Unternehmer Bewertung Eingang in Leitlinien Besonderheiten nach Verfügbare (Zusatz-) Kosten Gesamt-Score Markteinführung Therapien Nutzen Apixaban (Eliquis®) Bristol/Pfizer Ja AkdÄ-Info zu Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban (2013): Risikofaktoren und Anwendungshinweise Dabigatran (Pradaxa®) Boehringer Ingelheim Ja Rote-Hand- Brief (2011): Überprüfung der Nierenfunktion; AkdÄ-Info zu Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban (2013): Risikofaktoren und Anwendungshinweise; Rote-Hand-Brief (2013): Gegenanzeige künstliche Herzklappen Rivaroxaban (Xarelto®) Bayer Vital Ja AkdÄ-Info zu Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban (2013): Risikofaktoren und Anwendungshinweise
45. gleiche in der klinischen Praxis notwendig sind. Auch ist abschließend immer noch nicht geklärt, ob die Daten aus klinischen Studien zu den NOAK auf alle Patientengruppen in der stationären und ambulanten Ver-sorgung vor allem aber auch auf sehr alte Patienten mit diversen Ko-morbiditäten und Polymedikation übertragbar sind. Die zweimal tägliche Gabe von Dabigatran und Apixaban, vor allem in Verbindung mit der sehr kurzen Halbwertszeit der NOAK, erfordert eine hohe Adhärenz seitens der Patienten. Dies könnte ein größeres Problemfeld darstellen, als bis jetzt angenommen. Weiterhin sind spezifische Antidote zu den NOAK nicht verfügbar, so dass bei schweren Blutungen, auch wenn diese unter der Behandlung mit den NOAK möglicherweise seltener als unter VKA vor-kommen, akut kein zuverlässiges Gegenmittel verfügbar ist. Die einge-setzten Erythrozyten- und Prothrombinkomplex-Konzentrate sowie das ge-frorene Frischplasma stellen Blutprodukte dar, die aufgrund ihrer Galenik und Verfügbarkeit sehr hohe Preise haben und die Behandlung in Fällen schwerer Blutungen extrem verteuern. Ob diese dann tatsächlich einen Nutzen in einer akut lebensbedrohlichen Situation haben, ist bis heute nicht durch klinische Studien belegt. Weiterhin ist bei den NOAK keine routinemäßige Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung möglich. Die INR-Werte eignen sich dafür in aller Regel nicht. Eine andere labor-medizinische Möglichkeit zur sicheren Bestimmung des Ausmaßes der Antikoagulation unter den NOAK ist bisher nicht etabliert. Die regel-mäßigen Kontrollen wie bei einer Therapie mit VKA sind aber laut Firmen-aussagen unter den NOAK nicht mehr notwendig. Dies könnte jedoch einen Nachteil für die Betreuung und die Sicherheit der Patienten be-deuten. Abbildung 2 zeigt die Verordnungsentwicklung der NOAK über die Jahre 2011 bis Ende 2013. Der stärkste Anstieg des DDD-Volumens kann bei Rivaroxaban beobachtet werden. Im Dezember 2013 wurde mit annä-hernd 700.000 DDD mehr als doppelt so viel verschrieben wie bei den anderen beiden NOAK zusammen. Relevante Verordnungszahlen gab es für Apixaban erst im Jahr 2013 zu verzeichnen, was vermutlich mit der ver-gleichsweise späten Zulassungserweiterung in Bezug auf die VHF-Indika-tion im November 2012 zusammenhängt. 45
46. Abbildung 2: Verordnungen der neuen oralen Antikoagulantien (NOAK) in definierten Tagesdosen (Defined Daily Doses, DDD) (2011-2013) Kosten Wirkstoff Behandlungs-modus Behandlungs-tage* Jahrestherapiekosten** zu bewertendes Arzneimittel1) Apixaban 2 x 5 mg 365 1.032,22 € Dabigatran 2 x 150 mg 365 1.223,36 € Rivaroxaban 1 x 20 mg 365 1.130,72 € Vergleichstherapie Phenprocoumon2)3) 1 x 3 mg 365 65,63 € *) Jahresdurchschnittsverbrauch; **) Stand Lauer-Taxe 15.07.2014; 1) Dosierungen laut FI; 2) Erhaltungsdosis laut FI: ½ - 1½ Tbl, Angabe des Behandlungsdosis richtet sich hier nach DDD; 3) Generikum Tabelle 2: Jahrestherapiekosten der NOAK für die Indikation „Schlaganfall-prophylaxe bei Vorhofflimmern“ im Vergleich zu Phenprocoumon 46
47. 4 Neuere Antidiabetika (GLP-1-Analoga und DPP-4- Inhibitoren) 4.1 Indikation „Diabetes Typ 2“ Unter „Diabetes mellitus“ versteht man eine Gruppe von Stoffwechseler-krankungen, die alle durch erhöhte Blutzuckerkonzentrationen gekenn-zeichnet sind – entweder infolge eines Insulinmangels oder aufgrund einer eingeschränkten Insulinwirkung (GBE Kompakt, 2011). 4.1.1 Epidemiologie und Pathophysiologie Die häufigste Krankheitsform, Diabetes mellitus vom Typ 2, die 80 - 90 % der Menschen mit Diabetes haben, weist eine Insulinresistenz in Ver-bindung mit eher relativem als absolutem Insulinmangel auf und beruht nach heutiger Erkenntnis auf einer genetisch bedingten, vielschichtigen Krankheitsbereitschaft. Manifestationsfördernde Faktoren sind u. a. fami-liäre Belastung, höheres Lebensalter, metabolisches Syndrom und das Vorliegen einer gestörten Glucosetoleranz (NVL, 2014). Die soziale und ökonomische Bedeutung des Diabetes ist von den schwe-ren Langzeitkomplikationen, der Verminderung von Lebenserwartung, Erwerbsfähigkeit und Lebensqualität sowie der notwendigen medizini-schen Behandlung (GBE Kompakt, 2011) geprägt. Langzeitschäden wie Funktionsstörungen und Funktionseinschränkungen insbesondere der Augen (Erblindung), Nieren, Nerven und des Herz-Kreislaufsystems, aber auch nicht selten Amputationen der unteren Gliedmaßen, sind auf eine unzureichende Einstellung des Blutzuckerspiegels zurückzuführen. Schätzungsweise 6 Millionen Menschen sind in Deutschland an Diabetes erkrankt. Nach Angaben der International Diabetes Federation (IDF) sind Männer und Frauen annähernd gleich häufig betroffen, in der Alters-gruppe der 60- bis 79-Jährigen ist die Morbidität am höchsten ausgeprägt. Die demografische Veränderung der deutschen Gesellschaft bedingt dem-entsprechend ein Anwachsen der Diabetes-Morbiditätsrate – welche Rolle zusätzliche Faktoren wie eine zunehmende Verbreitung der Risikofaktoren des Diabetes, verbesserte Früherkennungsmaßnahmen und eine verbes-serte Behandlung spielen, muss untersucht werden (DZD, 2014). 47
48. 4.1.2 Therapieempfehlungen der Leitlinien Die Grundlagen der Diabetestherapie für den Typ 2 bestehen aus einer Ernährungsumstellung, vermehrter körperlicher Tätigkeit sowie der Ge-wichtsreduzierung (NVL, 2014). Sollte diese Basistherapie, die alle lebens-stilmodifizierenden, nicht-medikamentösen Maßnahmen umfasst, nicht den gewünschten und angestrebten Erfolg zeigen, setzt die medikamen-töse Therapie ein (Abbildung 3). Das Antidiabetikum der ersten Wahl ist dabei nach wie vor Metformin. Grund dafür ist die sehr gut belegte Wirk-samkeit im Hinblick auf die Stoffwechseleinstellung, die Reduzierung ma-krovaskulärer Risiken sowie – im Vergleich zu anderen Substanzen – der geringe Einfluss auf das Gewicht und die Hypoglykämierate. Ist durch Met-formin allein der Blutzuckerspiegel (Plasmaglukose) nicht ausreichend zu senken, kann es entweder mit anderen oralen Antidiabetika oder mit Insu-lin kombiniert werden. Bei Kontraindikationen und Unverträglichkeiten gegenüber Metformin rät die Nationale Versorgungs-Leitlinie zur Gabe von Sulfonylharnstoffen, wie beispielsweise Glibenclamid oder Gliclazid. Auch bei dieser Wirkstoffgruppe ist die dosisabhängige Senkung des Blutzucker-spiegels und des HbA1c gut belegt. Da ihre Wirksamkeit üblicherweise im Behandlungsverlauf nachlässt, eignen sich Sulfonylharnstoffe als Lang-zeitmonotherapie jedoch nur bedingt (NVL, 2014). Neuere orale bzw. parenterale Antidiabetika wie die DPP-4-Inhibitoren (Gliptine) oder die GLP-1-Rezeptoragonisten zählen nach Aussage der NVL zu den Arzneimitteln ohne gesicherte günstige Beeinflussung klinisch relevanter Endpunkte (NVL, 2014), auch wenn die antihyperglykämische Wirkung dieser Wirkstoffgruppen gut belegt ist. Der Einsatz der neueren Antidiabetika kann dann erwogen werden, wenn mit den Arzneimitteln der ersten und zweiten Wahl (Metformin, Sulfonylharnstoffe) keine aus-reichende Plasmaglukosesenkung erreicht werden kann und zudem eine starke, durch medikamentöse Maßnahmen nicht zu beeinflussende Adi-positas oder eine ausgeprägte Hypoglykämieneigung unter einer Insulin-gabe die Behandlung erschweren (NVL, 2014). 48
49. Abbildung 3: Medikamentöse Therapie des Typ 2 Diabetes (NVL, 2014) 49
50. 4.2 Bewertungen der GLP-1-Analoga 50 4.2.1 Exenatid Handelsname: Byetta® Hersteller: AstraZeneca Indikation: Diabetes Typ 2 Markteinführung: 04/2007 ATC-Code: A10BX04 DDD: 15 μg (Mikrogramm) Darreichungsform: Injektionslösung (Fertigpen) Der Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Rezeptoragonist Exenatid (Byetta®) ist zugelassen zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 in Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoffen, Thiazolidindionen, Metformin und einem Sulfonylharnstoff-Präparat oder Metformin und einem Thiazolidindion- Präparat bei Erwachsenen, bei denen mit der maximal verträglichen Dosis dieser oralen Therapien eine angemessene Blutzuckerkontrolle nicht er-reicht werden konnte. Für die Kombinationstherapie mit Basalinsulin mit oder ohne Metformin und/oder Pioglitazon bei Erwachsenen, die mit die-sen Substanzen keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht haben, gibt es ebenfalls eine Zulassung (AstraZeneca & Bristol-Myers Squibb, 2014). Ursprünglich aus dem Speichel einer amerikanischen Krustenechse isoliert und inzwischen synthetisch hergestellt, ist Exenatid der erste Verteter der Inkretinmimetika. Exenatid senkt als Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Rezeptoragonist aufgrund seiner ähnlichen Struktur zum humanen GLP-1 die Plasmaglucose, indem es die Glucose-abhängige Insulinsekretion und Insulinbildung fördert sowie die Glucagon-Freisetzung hemmt. Zusätzlich wird die Magenentleerung verzögert und im Hypothalamus eine Stimulation des Sättigungsgefühls bewirkt (NVL, 2014). Auch besitzen GLP- 1-Rezeptoragonisten aufgrund ihres Wirkmechanismus‘ kein intrinsisches Hypoglykämierisiko. Die Therapie mit Exenatid sollte mit einer Dosis von 5 μg Exenatid zweimal täglich begonnen und mindestens einen Monat beibehalten werden, um die Verträglichkeit zu verbessern. Für eine weitere Optimierung der Blutzuckerkontrolle kann danach die Dosis auf 10 μg zweimal täglich erhöht werden. Die Injektion erfolgt vor der Morgen- und der Abendmahl-
51. zeit. Eine tägliche Anpassung an den Blutzuckerspiegel ist nicht erforder-lich, bei gleichzeitiger Anwendung eines Sulfonylharnstoffs oder Basal-insulins kann allerdings eine Kontrolle notwendig sein, um deren Dosis anzupassen (AstraZeneca & Bristol-Myers Squibb, 2014). Wirksamkeit und Sicherheit von Exenatid wurden durch drei vergleichbare randomisierte, placebokontrollierte Wirksamkeitsstudien über 30 Wochen und zwei zu Insulin vergleichende Studien über 26 bzw. 52 Wochen belegt. In den drei Wirksamkeitsstudien, die Patienten mit einem HbA1c-Wert (trotz Einnahme oraler Antidiabetika) höher als 7 % einschlossen, injizier-ten die Studienteilnehmer Exenatid entweder 2 x 5 oder 10 μg/Tag sub-kutan oder Placebo zusätzlich zu Metformin (DeFronzo et al., 2005), einem Sulfonylharnstoffderivat (Buse et al., 2004) oder Metformin plus Sulfonyl-harnstoff (Kendall et al., 2005). In allen drei Studien senkten beide Dosie-rungen von Exenatid den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo signifikant, 2 x 5 μg/Tag im Mittel um 0,46 - 0,78 %, 2 x 10 μg/Tag um 0,86 - 1,0 %. Auch zeigte sich unter der Gabe von Exenatid im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Gewichtsreduktion von ca. 2 kg in sieben Monaten. In einer offenen, unverblindeten europäischen Zulassungsstudie wurde Ex-enatid gegen Insulin glargin (Lantus®) gesetzt (Heine et al., 2005). Hier erhielten die Diabetiker vom Typ 2 entweder zweimal täglich Exenatid oder einmal täglich Insulin glargin mit einer mittleren Insulindosis von 25 IE/Tag über insgesamt 26 Wochen. In beiden Studienarmen konnte der HbA1c-Wert um durchschnittlich 1,1 % gesenkt werden. Auch wurde durch Exenatid die postprandiale Hyperglykämie im Vergleich zu Insulin glargin stärker reduziert. Unter Exenatid nahmen die Patienten um 2,3 kg ab, unter Insulin glargin um 1,8 kg zu. Zu ähnlichen Ergebnissen kam die Studie von Nauck et al. (2007). Hier bestand die Studienmedikation entweder ini-tial aus 2 x 5 μg/Tag Exenatid und nach vier Wochen 2 x 10 μg/Tag Exena-tid oder zweimal täglich Insulin aspart in biphasischer Form (mit 30 % nicht-protrahiertem und 70 % Protamin-protrahiertem Insulin aspart). Zu den häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Exenatid gehö-ren gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Die antihyperglykämische und die gewichtsreduzierende Wirkung konnte auch in weiteren Studien gezeigt werden (Davies et al., 2009; Diamant et al., 2010; Buse et al., 2011). Allerdings fehlen Langzeitdaten aus rando-misierten kontrollierten Studien zu patientenrelevanten klinischen End-punkten, wie beispielsweise zu diabetischen Komplikationen oder zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität. Im Jahr 2008 hatte die Arznei- 51
52. mittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) auf Fälle von Pankre-atitiden im Zusammenhang mit der Anwendung von Exenatid aufmerksam gemacht. Eine aktuelle Meta-Analyse (Li et al., 2014), die 55 randomisierte kontrollierte klinische Studien einbezog, sieht allerdings nur einen gerin-gen Zusammenhang zwischen der Injektion des Inkretinmimetikums und 52 der Entstehung einer Pankreatitis. Der G-BA kam in seinem Beschluss vom 19. Juni 2008 bzw. 16. Oktober 2008 zu dem Ergebnis, dass der Einsatz von Exenatid nur für Patienten mit Diabetes vom Typ 2 vorbehalten bleiben sollte, bei denen unter Aus-schöpfung einer Therapie mit oralen Antidiabetika eine adäquate Blut-zuckerkontrolle nicht erreicht werden konnte und die klinischen Befunde bei massivem Übergewicht (BMI > 30) vorrangig für eine Insulinresistenz sprechen. Verordnungen außerhalb dieses Bereiches werden vom G-BA als unwirtschaftlich betrachtet, da Exenatid erst ab einer täglichen Dosis von 80 IE Insulin glargin, 90 IE biphasischem Insulin aspart oder 120 IE Human-insulin im Vergleich der Tagestherapiekosten günstiger abschneidet (G-BA, 2008). Solange überzeugende Langzeitdaten aus Studien zu kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität sowie zur Vermeidung von Diabeteskomplika-tionen fehlen, bleibt Exenatid nur eine weitere Therapieoption nach dem Versagen einer Metformin-Monotherapie.
53. Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten wie andere GLP-1-Ana-loga positive Auswirkun-gen auf das Gewicht, allerdings Therapie-sicherheit und Einfluss auf harte Studienend-punkte unklar 53 teurer als die meisten anderen Antidiabetika, bei stark übergewich-tigen Patienten evtl. wirtschaftlich ver-tretbar im Vergleich zu Insulin Zweitlinien-therapie beim Diabetes Typ 2 Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. abhängig von der Indikation, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung A/C Umstrittenes Therapieprinzip Kosten Die Jahrestherapiekosten (Erhaltungsdosis) von Exenatid betragen zum jetzigen Zeitpunkt 1.329,77 € (Stand Lauer-Taxe 15.07.2014).
54. 54 4.2.2 Liraglutid Handelsname: Victoza® Hersteller: Novo Nordisk Indikation: Diabetes Typ 2 Markteinführung: 07/2009 ATC-Code: A10BX07 DDD: 1,2 mg Darreichungsform: Injektionslösung (Fertigpen) Victoza® mit dem Wirkstoff Liraglutid ist zugelassen zur Behandlung des erwachsenen Diabetikers Typ 2 in Kombination mit oralen blutzuckersen-kenden Arzneimitteln und bzw. oder Basalinsulin. Voraussetzung für die Anwendung ist, dass vorherige Therapien in Kombination mit gewichts-reduzierenden Maßnahmen, wie Diät und körperlicher Aktivität, keine aus-reichende Blutzuckerkontrolle garantieren konnten (Novo Nordisk, 2014). Liraglutid gehört wie Exenatid zu den GLP-1-Analoga und muss ebenfalls subkutan injiziert werden. Es bewirkt wie das native GLP-1 eine Steigerung der glukoseabhängigen Insulinsekretion aus den Betazellen der Bauch-speicheldrüse über die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors. Liraglutid ist länger wirksam als Exenatid und muss daher nur einmal täglich gespritzt werden, wobei höhere Tagesdosen als 1,8 mg laut Herstellerangabe nicht empfohlen werden. Wird Victoza® als Add-on-Therapie zu einem Sulfonyl-harnstoff oder Basalinsulin injiziert, sollte eine Dosisreduktion des Sulfo-nylharnstoffs bzw. des Basalinsulins erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren. Die Zulassung für Liraglutid beruht auf fünf randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien (LEAD 1-5; EMA, 2014; Russel-Jones et al., 2009; Nauck et al., 2009; Garber et al., 2009; Marre et al., 2009; Zinman et al., 2009) mit insgesamt 3.992 Patienten. Allein in LEAD 3 (Garber et al., 2009) wurde Liraglutid als Monotherapie mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid ver-glichen. In den anderen Zulassungsstudien galt Liraglutid als Add-on-Thera-pie (Zweifach- bzw. Dreifachtherapie) im Vergleich zu zusätzlichem Place-bo bzw. anderen Antidiabetika. Die Studienteilnehmer waren im Mittel 56 Jahre alt, hatten seit durchschnittlich 7,7 Jahren Diabetes mellitus Typ 2 und initial einen mittleren HbA1c-Wert von 8,4 %.
55. Liraglutid konnte als Add-on in den Dosierungen 1,2 mg bzw. 1,8 mg/Tag den HbA1c-Wert signifikant um 0,9 % bis 1,4 % stärker senken als die Scheinmedikation. In der Zulassungsstudie, in der Liraglutid als Mono-therapie eingesetzt wurde, wirkte der Arzneistoff stärker als Glimepirid (HbA1c-Differenz 0,3 % bis 0,6 %), als Add-on jedoch vergleichbar wie der Sulfonylharnstoff. Im Vergleich zu Insulin glargin (LEAD 5, Russel-Jones et al., 2009) zeigte Liraglutid als Zusatz allerdings keine klinische Relevanz. Rosiglitazon (LEAD 1, Mare et al., 2009) war mit höchstens 4 mg/Tag unterdosiert, was den positiven Liraglutid-Effekt in dieser Studie (HbA1c- Differenz 0,6 % bis 0,7 %) relativiert. Zusammenfassend war eine positive Dosis-Wirkungsbeziehung allein in der Monotherapie sichtbar; für diese wurde Liraglutid allerdings nicht zugelassen. Wie unter der Therapie mit Exenatid nahmen Patienten unter einer Medikation mit Liraglutid weniger stark zu oder sogar ab. Als unerwünschte Nebenwirkungen sind u. a. gastrointestinale Störungen, insbesondere zu Beginn der Therapie zu nen-nen, ebenso Kopfschmerzen. Immunreaktionen (überwiegend Urtikaria, aber auch zwei Angioödeme und eine anaphylaktische Reaktion) nehmen unter Liraglutid zu. Wie unter Exenatid wurden auch unter der Einnahme von Liraglutid Entzündungen der Bauchspeicheldrüse beschrieben. In tier-klinischen Untersuchungen löste Liraglutid in klinisch relevanten Dosie-rungen und abhängig von Dosis und Therapiedauer sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten und Mäusen bösartige C-Zell-Tumoren der Schilddrüse aus. Nach den bisherigen Daten konnte noch nicht eindeutig geklärt werden, ob dies auch für Menschen relevant ist. Auch für diesen Wirkstoff mangelt es an geeigneten Langzeitdaten zur kardiovaskulären Morbidität, Mortalität und Vermeidung von Folgekom-plikationen des Diabetes mellitus. Zudem ergeben sich keine Vorteile gegenüber verfügbaren Alternativen. Da gleichzeitig noch Fragen zur The-rapiesicherheit offen sind, ist der Stellenwert von Liraglutid in der Therapie des Diabetes mellitus noch nicht ausreichend geklärt. 55
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