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Timestamp: 2019-06-20 04:57:29+00:00
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Information professionnelle sur Requip/Requip-Modutab: GlaxoSmithKline AG
Requip comprimés enrobés
Principe actif: Ropinirolum ut Ropiniroli hydrochloridum.
Comprimés enrobés à 0,25 mg et à 2,0 mg: carmellosum natricum conexum*; excipiens pro compresso obducto.
Comprimés enrobés à 1,0 mg et à 5,0 mg: carmellosum natricum conexum*; color E 132; excipiens pro compresso obducto.
Requip-Modutab, comprimés enrobés à libération prolongée
Comprimés enrobés à libération prolongée à 2 mg et à 8 mg: Hypromellosum 2208*, carmellosum natricum*; excipiens pro compresso obducto.
Comprimés enrobés à libération prolongée à 4 mg: Hypromellosum 2208*, carmellosum natricum*; color: E110, E132; excipiens pro compresso obducto.
Requip, comprimés enrobés à 0,25 mg (blancs), 1,0 mg (verts), 2,0 mg (roses), 5,0 mg (bleus).
Requip-Modutab, comprimés enrobés à libération prolongée à 2 mg (roses), 4 mg (brun clair) et 8 mg (rouges).
Traitement de la maladie de Parkinson. Les comprimés enrobés de Requip sont efficaces en traitement précoce. Les comprimés enrobés de Requip retardent la nécessité d'un traitement par la lévodopa. L'association des comprimés enrobés de Requip avec la lévodopa renforce l'effet du traitement, ce qui permet de réduire la dose journalière de lévodopa. Les fluctuations «on-off» et les effets «fin de dose», survenant lors d'un traitement de longue durée par la lévodopa, sont diminués par un traitement adjuvant faisant appel aux comprimés enrobés de Requip.
Traitement de la maladie de Parkinson. Requip-Modutab est efficace en traitement précoce. L'association de Requip-Modutab avec la lévodopa renforce l'effet du traitement, ce qui permet de réduire la dose journalière de lévodopa. Les fluctuations «on-off» et les effets «fin de dose», survenant lors d'un traitement de longue durée par la lévodopa sont diminués par un traitement adjuvant faisant appel à Requip-Modutab.
Il est recommandé de procéder à une titration individuelle de la dose en fonction de l'efficacité et de la tolérance. La dose devrait être réduite chez les patients qui ressentent une somnolence gênante. Une réduction de la dose suivie d'une augmentation posologique progressive a montré un effet cliniquement favorable également en ce qui concerne la réduction d'autres effets indésirables.
Les comprimés enrobés de Requip doivent être pris trois fois par jour, pendant ou en dehors des repas.
Dose initiale: 0,25 mg trois fois par jour
Recommandation de titration pour les quatre premières semaines:
Dose unitaire (mg)
Après cette titration initiale, la dose journalière est augmentée graduellement de 1,5 mg à 3 mg (à répartir en 3 doses unitaires de 0,5 mg à 1,0 mg) à intervalles d'une semaine.
Un effet thérapeutique ne peut être escompté avant la prise d'une dose journalière de 3 mg à 9 mg. En cas de contrôle symptomatique insuffisant après la période initiale de titration, la dose de Requip peut encore être augmentée progressivement (jusqu'à 24 mg par jour), jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique souhaité. Dans une étude en double insu, effectuée pendant 5 ans, la dose journalière de ropinirole ayant procuré un bénéfice thérapeutique s'est élevée à 10,1 mg après 6 mois, à 14,4 mg après 3 années et à 16,5 mg après 5 années de traitement.
Les doses supérieures à 24 mg/jour n'ont pas fait l'objet d'études cliniques. Cette limite ne doit donc pas être dépassée.
Lorsque le ropinirole est administré en traitement adjuvant à la lévodopa, la dose de lévodopa peut être progressivement réduite. Dans les études cliniques réalisées chez les patients ayant reçu les comprimés enrobés de Requip en association avec la lévodopa, la dose de lévodopa a été graduellement réduite de 20% environ. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et recevant le ropinirole en association avec la lévodopa, des dyskinésies peuvent survenir pendant la titration initiale de la dose de ropinirole. Il a été montré dans le cadre d'études cliniques qu'une réduction de la dose de lévodopa peut entraîner une amélioration des dyskinésies (voir «Effets indésirables»).
Lorsqu'on passe d'un autre agoniste dopaminergique à Requip, il y a lieu de tenir compte des recommandations concernant la diminution de la dose données par le fabricant avant d'instaurer un traitement par Requip.
Comme c'est le cas pour d'autres agonistes dopaminergiques, le traitement par Requip devrait être arrêté graduellement en diminuant le nombre de doses journalières pendant une semaine. Au cas où le traitement serait suspendu pour un ou plusieurs jours, une réinstauration de celui-ci, avec une titration de la dose, doit être envisagée (voir plus haut).
Il est recommandé de procéder à une titration individuelle de la dose en fonction de l'efficacité et de la tolérance. Requip-Modutab devrait être pris en une seule dose journalière, dans la mesure du possible toujours au même moment de la journée. Les comprimés enrobés à libération prolongée peuvent être pris pendant, mais aussi en dehors des repas.
Les comprimés enrobés à libération prolongée doivent être avalés intacts, c.-à-d. sans être croqués, écrasés ou fractionnés.
La dose initiale est de 2 mg une fois par jour pendant la première semaine. A partir de la deuxième semaine de traitement, la dose devrait être portée à 4 mg une fois par jour. A la dose journalière de 4 mg, une réponse thérapeutique peut être observée.
Il faut rechercher la dose d'entretien la plus faible de Requip-Modutab permettant d'obtenir un contrôle suffisant des symptômes.
Le rapport bénéfice thérapeutique/tolérance devrait être vérifié à intervalles réguliers, notamment après le passage d'une forme galénique à l'autre.
Si un contrôle suffisant des symptômes ne peut être atteint ou que celui-ci ne peut être maintenu à une posologie de 4 mg une fois par jour, il est possible d'augmenter la dose journalière, selon le besoin, par paliers de 2 mg, à intervalles d'une semaine ou plus, jusqu'à 8 mg.
Si un contrôle suffisant des symptômes ne peut être atteint ou que celui-ci ne peut être maintenu à une posologie de 8 mg une fois par jour, il est possible d'augmenter la dose journalière de Requip-Modutab, selon le besoin, par paliers de 2 mg à 4 mg à intervalles d'au moins 2 semaines ou plus. La dose journalière maximale de Requip-Modutab est de 24 mg.
Les doses supérieures à 24 mg/jour n'ont pas encore fait l'objet d'études cliniques.
Lorsque le ropinirole est administré en association avec la lévodopa, la dose de lévodopa peut progressivement être réduite en fonction de la réponse clinique. Dans les études cliniques réalisées chez les patients ayant reçu Requip-Modutab en même temps que la lévodopa, la dose de lévodopa a été progressivement réduite de quelque 30%. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et recevant le ropinirole en association avec la lévodopa, des dyskinésies peuvent survenir pendant la titration initiale de la dose de ropinirole. Il a été montré dans le cadre d'études cliniques qu'une réduction de la dose de lévodopa peut entraîner une amélioration des dyskinésies (voir «Effets indésirables»).
Comme pour d'autres agonistes dopaminergiques, l'arrêt du traitement par le ropinirole devrait se faire progressivement en réduisant le nombre de prises quotidiennes sur une période d'une semaine.
Au cas où le traitement serait suspendu pour un ou plusieurs jours, la réinstauration de celui-ci, avec une titration de la dose, doit être envisagée (voir plus haut).
Passage des comprimés enrobés de Requip aux comprimés enrobés à libération prolongée de Requip-Modutab:
Le passage des comprimés enrobés de Requip à Requip-Modutab est possible du jour au lendemain. La dose de Requip-Modutab devrait être déterminée sur la base de la dose journalière totale de comprimés enrobés de Requip que prend le patient. Pour les recommandations posologiques concernant le passage des comprimés enrobés de Requip à Requip-Modutab, se reporter au tableau suivant.
Requip, comprimés enrobés
Requip-Modutab, comprimés enrobés
Après le passage à Requip-Modutab, la dose peut être adaptée en fonction de la réponse thérapeutique (voir les rubriques mentionnées ci-dessus «Instauration du traitement» et «Schéma thérapeutique»).
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min), aucun ajustement de la dose n'est requis.
Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez des patients atteints d'une néphropathie au stade terminal (patients hémodialysés) a révélé qu'un ajustement de la dose est requis pour cette population de patients. Dans ces cas, la dose initiale recommandée est de 0,25 mg 3 fois par jour pour les comprimés enrobés de Requip et de 2 mg 1 fois par jour pour les comprimés enrobés de Requip-Modutab. La dose devrait ensuite être augmentée en fonction de la tolérance et de l'efficacité respectives. La dose maximale recommandée chez les patients se soumettant régulièrement à une dialyse est de 18 mg/jour. Il n'est pas nécessaire d'administrer de doses complémentaires après la dialyse.
L'utilisation du ropinirole chez les patients insuffisants hépatiques n'a pas été étudiée. L'administration du ropinirole n'est pas recommandée chez ces patients.
L'utilisation de Requip chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne peut être recommandée en raison de l'absence de données sur l'efficacité et la tolérance.
L'administration de Requip/Requip-Modutab est contre-indiquée chez les patients présentant
·une hypersensibilité au ropinirole ou à l'un des excipients
·une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) sans dialyse régulière (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
Requip/Requip-Modutab est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Le ropinirole a été associé à une somnolence excessive et à des endormissements soudains. On a rapporté occasionnellement des endormissements soudains durant des activités de tous les jours. Dans certains cas, de tels épisodes sont survenus sans signes avertisseurs avant-coureurs ou de façon inconsciente. Les patients doivent en être informés et être avertis de se montrer prudents s'ils conduisent un véhicule à moteur ou utilisent des machines pendant le traitement au ropinirole. Les patients chez lesquels une somnolence excessive et/ou des endormissements soudains se manifestent ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines. On envisagera une réduction de la dose ou un arrêt du traitement (voir «Effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines» et «Effets indésirables»).
Chez les patients présentant des affections cardiovasculaires sévères la prudence est de rigueur. En particulier au début du traitement, une surveillance de la tension artérielle est recommandée en raison du risque d'hypotension.
Les patients souffrant de troubles dépressifs graves avec des symptômes psychotiques et hallucinatoires et les patients souffrant ou ayant des antécédents de troubles psychotiques ne doivent être traités par les agonistes dopaminergiques qu'après un examen minutieux du rapport bénéfices/risques (voir aussi «Interactions»).
Des troubles du contrôle des impulsions ont été rapportés (incapacité à résister aux impulsions) chez des patients traités par des principes actifs dopaminergiques, dont le ropinirole. Ainsi, ont été signalés, p.ex. un jeu compulsif pathologique, une augmentation de la libido, y compris une hypersexualité, des achats compulsifs et des fringales (binge eating) (voir «Effets indésirables – Données obtenues après la commercialisation»). Ces symptômes étaient en général réversibles lors d'une réduction de la dose ou d'un arrêt du traitement. Dans certains cas signalés sous ropinirole, il y avait également d'autres facteurs, par exemple un antécédent de comportement compulsif ou un traitement dopaminergique concomitant.
Les comprimés enrobés à libération prolongée de Requip-Modutab à 4 mg contiennent le colorant azoïque jaune orangé S (E110). Les comprimés enrobés à libération prolongée de Requip-Modutab à 4 mg doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.
Les comprimés enrobés à libération prolongée Requip-Modutab libèrent le principe actif sur une période de 24 heures. En cas de transit gastro-intestinal accéléré (p.ex. lors de maladies accompagnées de diarrhées, de syndrome du côlon irritable après résection intestinale, lors de la prise de laxatifs), il y a un risque de libération/absorption incomplète du principe actif et, par conséquent, d'excrétion d'une partie de la quantité de principe actif avec les selles. Selon les circonstances, il est aussi possible que des résidus de comprimés soient éliminés avec les selles.
Une administration simultanée de neuroleptiques et d'autres antagonistes dopaminergiques agissant sur le système nerveux central, tels que le sulpiride ou le métoclopramide, avec Requip/Requip-Modutab doit être évitée, ces substances pouvant diminuer l'efficacité du ropinirole.
Aucune interaction pharmacocinétique entre le ropinirole et la lévodopa ou la dompéridone nécessitant une adaptation de la posologie n'a été constatée. Aucune interaction n'est intervenue entre le ropinirole et les autres médicaments habituellement prescrits pour traiter la maladie de Parkinson.
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients parkinsoniens qui prennent simultanément de la digoxine.
Le ropinirole est essentiellement métabolisé par l'enzyme cytochrome P450 CYP1A2. Le principe actif non-métabolisé est principalement responsable de l'effet thérapeutique. Une étude pharmacocinétique effectuée chez les patients parkinsoniens a démontré que la ciprofloxacine augmente la Cmax et l'AUC du ropinirole respectivement d'environ 60% et 84%. Par conséquent, une adaptation de la posologie de Requip/Requip-Modutab est requise lorsque des médicaments inhibiteurs de l'enzyme cytochrome P450 CYP1A2 (p.ex. la ciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont ajoutés ou arrêtés. Une adaptation de la dose de Requip/Requip-Modutab peut également être requise lorsque les médicaments induisant le cytochrome P450 CYP1A2 (p.ex. oméprazole ou lansoprazole) sont ajoutés ou arrêtés. Une étude d'interaction portant sur le ropinirole et la théophylline (un substrat de l'enzyme cytochrome P450 CYP1A2), effectuée chez des patients parkinsoniens, n'a montré aucun changement de la pharmacocinétique (ni celle du ropinirole ni celle de la théophylline).
Une augmentation des concentrations plasmatiques de ropinirole a été observée chez les patientes traitées par les œstrogènes conjugués. Chez les patientes ayant reçu un traitement par substitution hormonale avant le début du traitement par ropinirole, Requip/Requip-Modutab peut être administré progressivement de façon habituelle. Toutefois, une adaptation posologique de Requip/Requip-Modutab doit être envisagée en cas d'arrêt ou de reprise de l'hormonothérapie substitutive.
Il n'existe aucune information sur les interactions éventuelles entre le ropinirole et l'alcool. Etant donné la possibilité d'effets additifs, les patients doivent être mis en garde contre l'absorption d'alcool au cours du traitement par Requip/Requip-Modutab. La prudence s'impose également lorsque les patients prennent d'autres médicaments à effet sédatif conjointement avec Requip/Requip-Modutab.
Aucune étude contrôlée n'a été effectuée chez la femme enceinte et des malformations spécifiques de l'espèce ont été observées chez le rat (cf «Données précliniques»).
Par conséquent, Requip/Requip-Modutab est contre-indiqué pendant la grossesse.
On ne dispose d'aucune information sur l'excrétion du ropinirole dans le lait maternel. Du ropinirole a été retrouvé dans le lait de rattes (voir «Données précliniques»). Etant donné que le ropinirole peut inhiber la lactation, ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement.
L'attention des patients doit être attirée sur le fait qu'une somnolence et des vertiges peuvent survenir au début du traitement (voir «Effets indésirables»).
Les patients devraient être informés de la possibilité d'endormissement soudain sans symptômes avant-coureurs ou d'une somnolence diurne extrême (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Ils doivent être avertis que leur sécurité et celle d'autres personnes est compromise si ces effets indésirables surviennent pendant la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Il faut déconseiller aux patients d'entreprendre de telles activités au cas où ils souffriraient de somnolence diurne extrême et/ou d'endormissement soudain jusqu'à ce que l'on dispose d'expériences suffisantes à ce sujet.
Il n'existe aucune donnée sur la réaction en cas d'absorption concomitante d'alcool. La prudence est également de rigueur lorsque les patients prennent d'autres médicaments à effet sédatif en même temps que Requip/Requip-Modutab.
Ci-après, les effets indésirables sont répertoriés par classe d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), occasionnel (≥1/1'000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1'000) et très rare (<1/10'000), y compris les cas isolés signalés.
Effets secondaires survenus dans les études cliniques:
Les effets indésirables observés dans les études cliniques plus fréquemment sous ropinirole que sous placebo ou apparus avec une fréquence supérieure ou analogue à celle d'une substance de référence sont consignés dans les tableaux ci-après.
Sauf indication contraire, les données répertoriées dans le tableau suivant ont été constatées de la même manière pour les comprimés enrobés et pour les comprimés enrobés à libération prolongée (Requip-Modutab).
Emploi dans les études réalisées en monothérapie:
Emploi dans les études portant sur une association:
hallucinations, confusion1
somnolence, syncopes1
asthénie, état vertigineux (y compris vertiges), endormissement soudain
dyskinésies3, céphalées
ataxie, somnolence2, syncopes1, état vertigineux (y compris vertiges), endormissement soudain
Emploi dans les études réalisées en monothérapie
douleurs abdominales1, vomissements1, dyspepsie1, constipation2
nausées, constipation2
œdème périphérique (y compris œdème des jambes)
1 Requip, comprimés enrobés
2 Requip-Modutab, comprimés enrobés à libération prolongée
3 Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et recevant le ropinirole en association avec la lévodopa, des dyskinésies peuvent survenir pendant la titration initiale de la dose de ropinirole. Il a été montré dans le cadre d'études cliniques qu'une réduction de la dose de lévodopa peut entraîner une amélioration des dyskinésies (voir «Posologie/mode d'emploi»)
Données obtenues après la commercialisation:
réactions d'hypersensibilité (y compris urticaire, angiœdème, éruption cutanée, prurit). Un cas isolé d'anaphylaxie a été rapporté, mais le lien causal avec la prise de ropinirole n'a pas pu être établi.
réactions psychotiques (à l'exception des hallucinations), y compris idées délirantes, paranoïa, délire.
Troubles du contrôle des impulsions. Ont été signalés, p.ex., jeu compulsif pathologique, augmentation de la libido, y compris hypersexualité, achats compulsifs et fringales (binge eating) (voir «Mises en garde et précautions»).
somnolence extrême, endormissement soudain**
** Comme pour d'autres traitements dopaminergiques, des rapports font état de somnolence extrême et d'endormissement soudain, notamment chez les patients parkinsoniens. Les patients frappés par ce phénomène ne peuvent pas résister au besoin de sommeil et au réveil, ils ne se souviennent souvent pas d'avoir été fatigués avant l'endormissement (voir «Mises en garde et précautions»). Dans les cas où l'on dispose de données issues de rapports spontanés, les patients se sont rétablis après une réduction de la dose ou l'arrêt du médicament. La plupart des patients prenaient en même temps d'autres médicaments à effet potentiellement sédatif.
hypotension, hypotension ortho-statique
Comme pour d'autres agonistes dopaminergiques, une hypotension, y compris une hypotension orthostatique, a été observée sous traitement par le ropinirole.
Le colorant azoïque E110 (jaune orangé S) contenu dans les comprimés enrobés à libération prolongée de Requip-Modutab à 4 mg peut déclencher des réactions d'hypersensibilité au niveau de la peau et des organes respiratoires, en particulier chez les patients souffrant d'asthme, d'urticaire chronique ou d'hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.
La symptomatologie du surdosage de ropinirole relève en général de l'activité dopaminergique du médicament.
Pendant les études cliniques portant sur le ropinirole, aucun cas de surdosage intentionnel n'est survenu. En cas de surdosage de ropinirole, il faut s'attendre à des symptômes tels que nausées, vomissements et hypotension orthostatique, du fait de l'activité dopaminergique du produit. Ces symptômes peuvent éventuellement être atténués au moyen d'un traitement par un antagoniste dopaminergique, tel qu'un neuroleptique ou le métoclopramide.
Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoline.
La maladie de Parkinson est caractérisée par un déficit manifeste en dopamine dans la voie nigrostriée. Le ropinirole allège ce déficit en stimulant les récepteurs dopaminergiques dans le striatum.
Le ropinirole agit sur l'hypothalamus et l'hypophyse et inhibe la sécrétion de prolactine.
Dans une étude en double insu, réalisée pendant 5 ans chez 268 patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce, la probabilité de développer des dyskinésies était 4 fois plus faible chez les patients du groupe ropinirole que chez les patients du groupe lévodopa. Les patients du groupe ropinirole sans traitement supplémentaire par la lévodopa ont développé 15 fois moins souvent des dyskinésies que les patients traités en plus par la lévodopa.
34% des patients du groupe ropinirole qui avaient terminé l'étude de 5 ans ont été traités à son arrêt uniquement par Requip. Chez l'ensemble des patients qui avaient terminé cette étude de 5 ans, il n'y a pas eu de différence significative mesurable d'efficacité (mesurée par l'indice de l'activité quotidienne (ADL), principal paramètre d'efficacité de cette étude) entre les groupes ayant été traités soit par le ropinirole, soit par la lévodopa.
Dans le cadre d'une étude avec permutations en trois phases, effectuée en double aveugle sur une période de 36 semaines chez 161 patients, l'efficacité et la sécurité du ropinirole, comprimés enrobés à libération prolongée, ont été comparées à celles du ropinirole, comprimés enrobés, administrés en monothérapie aux sujets atteints de la maladie de Parkinson à des stades précoces (SK&F-101468\168). La différence thérapeutique de modification du score moteur de l'échelle UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, motor score) par rapport à la valeur initiale (avec une limite d'infériorité de 3 points selon la définition) a servi de paramètre principal de cette étude (dans laquelle la non-infériorité a été étudiée). Il a été mis en évidence que les comprimés enrobés à libération prolongée de ropinirole n'ont pas été inférieurs aux comprimés enrobés de ropinirole en ce qui concerne le paramètre principal: après un ajustement approprié des valeurs, la différence moyenne entre le ropinirole, comprimés enrobés à libération prolongée, et le ropinirole, comprimés enrobés, était à la fin de l'étude de -0,7 points (IC à 95%: [-1,51, 0,10], p=0,0842).
Après le passage à une dose comparable de l'autre forme de comprimés du jour au lendemain, il n'y a eu aucun indice suggérant une aggravation du profil des réactions indésirables, un ajustement de la dose n'étant requis que chez moins de 3% des patients (en augmentant la dose d'un palier).
Dans le cadre d'une étude en double insu, entreprise sur une période de 24 semaines au sein de groupes parallèles et contrôlée par un placebo, l'efficacité et la sécurité du ropinirole, comprimés enrobés à libération prolongée administrés en traitement associé, ont été évaluées chez les patients parkinsoniens chez lesquels le traitement par la lévodopa n'avait pas procuré un contrôle optimal (SK&F-101468\169). La preuve d'une supériorité cliniquement et statistiquement significative par rapport au placebo a été fournie pour les comprimés enrobés à libération prolongée de ropinirole au niveau du paramètre principal: modification de la durée de veille en état «off» par rapport à la valeur initiale (différence thérapeutique moyenne après l'ajustement: -1,7 heures (IC à 95%: [-2,34, -1,09], p<0,0001)).
La probabilité qu'un patient ayant reçu des comprimés enrobés à libération prolongée de ropinirole soit classé comme répondeur sur l'échelle d'amélioration globale CGI était plus forte que chez les patients sous placebo (42% (83/200) pour les comprimés enrobés à libération prolongée; 14% (27/189) pour le placebo; rapport des probabilités 4,4 (IC à 95%: [2,63, 7,20], p<0,001)). De même, la probabilité qu'un patient ayant reçu des comprimés enrobés à libération prolongée de ropinirole soit classé comme répondeur à l'égard du paramètre principal composite (réduction de 20% par rapport à la valeur initiale en ce qui concerne la dose de lévodopa et la durée dans l'état «off») était plus forte que pour les patients sous placebo (52% (103/200) pour les comprimés enrobés à libération prolongée; 20% (38/190) pour le placebo; rapport des probabilités 4,3 (IC à 95%: [2,73, 6,78], p<0,001)).
Les résultats obtenus pour le paramètre principal ont été étayés par la supériorité, significative sur le plan clinique et statistique par rapport au placebo, observée pour les paramètres d'efficacité secondaires, tels que la durée de veille totale en état «on» (1,7 heure (IC à 95%: [1,06, 2,33], p<0,0001)) et la durée de veille totale en état «on» sans dyskinésies gênantes (1,5 heure (IC à 95%: [0,85, 2,13], p<0,0001)). Ce qui importe, c'est le fait que, par rapport aux valeurs initiales, ni les cartes journalières ni les items sur l'échelle UPDRS n'ont fourni d'indice évoquant une détérioration de la durée de veille en état «on» avec des dyskinésies gênantes.
D'importantes fluctuations interindividuelles ont été observées au niveau des paramètres pharmacocinétiques, tant avec les comprimés enrobés qu'avec les comprimés enrobés à libération prolongée. La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50% (36 à 57%), tant pour les comprimés enrobés que pour les comprimés enrobés à libération prolongée.
Après administration orale, le ropinirole est entièrement et rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (dose de 1,98 (ng/ml)/mg) est atteinte 1,5 heure après l'administration orale d'une dose unique (0,6 à 12 mg). La biodisponibilité du ropinirole lors de la prise après les repas a été semblable à celle lors de la prise à jeun. Un repas riche en graisses influence cependant le taux d'absorption du ropinirole. Cela se traduit par un allongement du temps moyen nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) de 2,6 heures et une diminution de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 25% en moyenne. Bien qu'il existe une importante variabilité interindividuelle en ce qui concerne les propriétés pharmacocinétiques, les taux plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose administrée.
Après administration orale de ropinirole, comprimés enrobés à libération prolongée, les taux plasmatiques n'augmentent que lentement, la durée moyenne (valeur médiane) jusqu'à l'obtention de la Cmax étant de 6 h.
Dans une étude évaluant l'état d'équilibre chez des patients parkinsoniens ayant reçu 12 mg de Requip-Modutab 1 fois par jour, un repas riche en graisses a augmenté l'exposition systémique au ropinirole, ce qui s'est traduit par une augmentation moyenne de l'AUC de 20% et de la Cmax de 44%. Le Tmax a été retardé de 3,0 heures. Dans les études réalisées sur la sécurité et l'efficacité de Requip-Modutab, il a pourtant été demandé aux patients de prendre le médicament de l'étude sans se préoccuper de la prise de repas.
Le ropinirole est très lipophile et présente un volume de distribution important (env. 8 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est de 10 à 40%.
Le ropinirole est essentiellement dégradé par oxydation. Dans le modèle animal, le métabolite principal (le composé de N-despropyle) est au moins 100 fois moins actif que le ropinirole.
Tant le ropinirole que ses métabolites sont principalement excrétés par les voies urinaires (90%). Environ 5% de ropinirole sont excrétés sous forme inchangée. La demi-vie moyenne d'élimination est d'environ 6 heures.
S'agissant de la clairance après administration orale de ropinirole, il n'existe aucune différence entre une administration unique et une administration répétée de ropinirole. A l'état d'équilibre, la clairance moyenne après administration orale s'élève à environ 60 l/h. La dose recommandée à prendre trois fois par jour permet d'obtenir, en comparaison avec une dose orale unique, un taux plasmatique à l'état d'équilibre deux fois plus élevé. Ce résultat concorde également avec la demi-vie de six heures.
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les patients parkinsoniens dont la fonction rénale est légèrement ou moyennement réduite (clairance de la créatinine de 30-50 ml/min).
Chez les patients atteints d'une néphropathie au stade terminal et se soumettant régulièrement à une dialyse, la clairance du ropinirole après administration orale est réduite de 30% environ. La dose maximale recommandée est de 18 mg/jour (voir «Posologie/Mode d'emploi; insuffisance rénale»).
Chez les patients à partir de 65 ans, la clairance du ropinirole après administration orale est réduite de 15% par rapport aux patients plus jeunes. Néanmoins, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le patient âgé.
Chez les animaux d'expérimentation, le ropinirole est bien toléré dans la fourchette thérapeutique de 15 à 50 mg/kg (15 mg/kg (singe), 20 mg/kg (souris) et 50 mg/kg (rat), ce qui correspond respectivement à 0,9, 0,4 et 2,8 fois l'ASC humaine moyenne à la dose maximale recommandée chez l'homme [Maximum Recommended Human Dose, MRHD]).. Le profil toxicologique est déterminé principalement par l'activité pharmacologique du médicament (modifications du comportement, hypoprolactinémie, baisse de la tension artérielle et du pouls, ptôsis et salivation).
Des études ont été menées pendant deux ans sur la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg. Aucun effet cancérogène n'a été observé chez la souris. Chez le rat, les seules lésions liées au médicament ont été une hyperplasie des cellules de Leydig ou des adénomes testiculaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions sont considérées comme un phénomène propre à l'espèce et ne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.
Dans une batterie de tests effectués in vitro et in vivo, aucune génotoxicité n'a été observée.
L'administration de ropinirole à des rates gravides à des doses toxiques pour la mère, soit 60 mg/kg, a entraîné une diminution du poids des fœtus, les doses de 90 mg/kg ont eu pour conséquence une augmentation de la mortalité fœtale et les doses de 150 mg/kg ont provoqué des malformations des membres (les doses correspondaient à respectivement 3,4, 5,1 et 8,5 fois l'ASC humaine moyenne à la MRHD). Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat à des dosages de 120 mg/kg (6,8 fois l'ASC humaine moyenne à la MRHD). Chez le lapin, il n'y a eu aucun indice évoquant une influence sur l'organogenèse lors d'une administration en monothérapie de 20 mg/kg (9,5 fois la Cmax humaine moyenne à la MRHD). Toutefois, à une dose de 10 mg/kg (4,8 fois la Cmax humaine moyenne à la MRHD), le ropinirole associé à de la lévodopa orale a entraîné une augmentation de l'incidence et de la sévérité des malformations des orteils chez le lapin par rapport à la lévodopa orale seule.
Conserver les comprimés enrobés de Requip à l'abri de la lumière et de l'humidité, dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de portée des enfants.
Conserver les comprimés enrobés à libération prolongée de Requip-Modutab dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de portée des enfants.
Comprimés enrobés à 0,25 mg (non sécables): 21 (B).
Comprimés enrobés à 1,0 mg (non sécables): 84 (B).
Comprimés enrobés à 2,0 mg (non sécables): 84 (B).
Comprimés enrobés à 5,0 mg (non sécables): 84 (B).
Comprimés enrobés à libération prolongée à 2 mg (non sécables): 28 (B).
Comprimés enrobés à libération prolongée à 4 mg (non sécables): 28 (B).
Comprimés enrobés à libération prolongée à 8 mg (non sécables): 28 (B).