Source: https://openjur.de/u/448529.html
Timestamp: 2017-11-22 12:40:58
Document Index: 59800124

Matched Legal Cases: ['§ 31', '§ 31', '§ 30', '§ 25', '§ 28', '§ 4', '§ 4', '§ 4', '§ 40', '§ 30', '§ 30', '§ 28', '§ 67', '§ 28', '§ 28', '§ 22', '§ 40', '§ 28', '§ 31', '§ 113', '§ 30', '§ 28', '§ 28', '§ 28', '§ 30', '§ 28', '§ 28', '§ 30', '§ 28', '§ 31', '§ 25', '§ 31', '§ 28', '§ 31', '§ 30', '§ 30', '§ 30', '§ 4', '§ 67', '§ 4', 'Art. 2', '§ 4', '§ 40', '§ 22', '§ 22', '§ 22', '§ 22', '§ 22', 'Art. 10', '§ 30', '§ 30', '§ 28', '§ 28', '§ 30', '§ 28', '§ 30', '§ 124', '§ 124', '§ 30']

VG Köln, Urteil vom 12. April 2011 - Az. 7 K 390/09
Urteil vom 12. April 2011 - Az. 7 K 390/09
VG Köln · Urteil vom 12. April 2011 · Az. 7 K 390/09
7 K 390/09
openJur 2012, 79477
Die Klägerin beantragte unter dem 01.07.1982 auf der Grundlage des Arzneimittelgesetzes 1976 (AMG 1976) beim seinerzeitigen Institut für Arzneimittel des Bundesgesundheitsamtes die Zulassung des Fertigarzneimittels "T1. (r), Dragées" mit dem Wirkstoff "Hymecromon". In dem Antrag wies sie darauf hin, dass "T1. (r) in seiner Zusammensetzung ihrem Präparat "D2. (r)" (heute "D1. forte 400 mg, überzogene Tablette") entspreche und verwies in weiten Teilen auf die hierzu eingereichten Unterlagen. Die Anwendungsgebiete des Präparats formulierte die Klägerin wie folgt:
"Funktionsstörungen im Leber-Galle-Bereich, die durch Förderung der Gallebildung und des Galleflusses gebessert werden können, wie z.B. Dyskinesen der Gallenwege (schmerzhafte Krampfzustände im Bereich der Gallenwege) und funktionelle Beschwerden nach Gallenblasenoperationen (sogenanntes Postcholezystektomiesyndrom) mit Druckgefühl und Völlegefühl im Oberbauch, Blähungen, Óbelkeit nach dem Essen, gelegentliches Erbrechen und Verstopfung.
Zur Vorbereitung und Erleichterung diagnostischer Maßnahmen im Leber-Galle-Bereich, wie ERCP (Endoskopische Untersuchung des Gallengangsystems und des Pankreasganges) und sonographischer Darstellung der Gallenblase und der Gallenwege."
Mit Bescheid vom 29.09.1982 erteilte das Bundesgesundheitsamt die Zulassung für das Arzneimittel mit den beantragten Anwendungsgebieten (Zul.-Nr. 0000.00.00), nachdem die Zulassung für das Parallelpräparat D2. (r)" (heute "D1. forte 400 mg, überzogene Tablette") bereits am 03.03.1982 erteilt worden war (Zul.-Nr. 0000.00.00).
Mit Datum vom 10.10.1984 verlängerte das Bundesgesundheitsamt auf Antrag der Klägerin die Zulassung des zunächst nicht in den Verkehr gebrachten Präparats bis September 1986.
Unter dem 06.07.1987 zeigte die Klägerin die Ã„nderung der Bezeichnung des Arzneimittels in "D. -T. (r)" an. Mit Schreiben vom 03.06.1992 beantragte die Klägerin erneut die Verlängerung der Zulassung des inzwischen auf dem Markt befindlichen Arzneimittels. Hierbei machte sie eine Einschränkung der Anwendungsgebiete unter Hinweis auf die Vorgaben der Monographie "Hymecromon" geltend und verwies auf eine beigefügte Ã„nderungsanzeige.
Mit Bescheid vom 01.12.1992 verlängerte das Bundesgesundheitsamt die erteilte Zulassung um fünf Jahre. Hierbei formulierte es die Anwendungsgebiete mit
- Herabsetzung des normalen und krankhaft veränderten Tonus des
Verschlußmuskels der Gallenwege,
- schmerzhafte Krampfzustände der Gallenwege."
Diese Vorgabe übernahm die Klägerin in der Folgezeit und setzte sie in ihren Informationstexten um.
Auf einen weiteren Verlängerungsantrag der Klägerin übersandte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) unter dem 13.11.1997 neben einer Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität eine Stellungnahme zur Klinik/Pharmakologie/biologischen Verfügbarkeit und kündigte an, den Antrag auf Verlängerung der Zulassung zurückzuweisen, da ein Versagungsgrund gemäß §§ 31 Abs. 3 und 30 Abs. 2 Nr. 2 i.V.m. 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG vorliege. Die Behörde gab der Klägerin Gelegenheit zur Stellungnahme binnen 4 Wochen. In der beigefügten medizinischen Stellungnahme wurde u.a. ausgeführt:
"Die klinische Wirksamkeit ist ... unzureichend begründet. Die Zulassung ist deshalb zu widerrufen. ... Die ursprüngliche positive Bewertung dieser Indikationen beruhte auf Untersuchungen, die mit parenteral appliziertem (unkonjugiertem) Hymecromon durchgeführt wurden. Eine Óbertragbarkeit dieser Ergebnisse auf orale Darreichungsformen ist jedoch wegen der geringen Bioverfügbarkeit von Hymecromon nicht möglich. Hymecromon unterliegt einem ausgeprägten firstpass-Metabolismus, so dass nur minimale Mengen von unkonjugiertem Hymecromon im Serum nach oraler Gabe nachweisbar sind (Berner et al., Therapiewoche 33:172-183, 1983).
Garret et al. (Biopharmac & Drug Disposition 14:13-39; 1993) belegen die geringe Bioverfügbarkeit des Hymecromons und geben den Anteil des unkonjugierten Hymecromons mit 1,8 ± 0,6 % an. Das konjugierte Hymecromon ist aber pharmakologisch inaktiv (Kuntz et. al., Verhandl Dtsch G Innere Medizin 90 II, 1853-1856, 1984).
Die therapeutische Wirksamkeit von oral appliziertem Hymecromon ist daher unzureichend begründet. ..."
Die Klägerin reagierte hierauf mit Schreiben vom 09.12.1997 und übersandte u.a. eine medizinische Stellungnahme, der neben weiteren Unterlagen eine pharmakologische Untersuchung im Auftrag der Klägerin zum spasmolytischen Effekt der oralen Form versus Placebo an gesunden Probanden (Prof. Dr. W. L. /Prof Dr. H.H. X. 1996) beigefügt war. In der Stellungnahme ist zusammenfassend u.a. ausgeführt:
"... Der genaue Wirkmechanismus von Hymecromon auf die glatte Muskulatur konnte bislang nicht beschrieben werden. Ebenso ist die minimale biliäre oder humorale Konzentration an freiem Hymecromon, die zu einer sicher spasmolytischen Wirkung auf die Gallenwege und den Sphincter Oddi beim Menschen führt, noch nicht bestimmt worden.
Deshalb ist die Wirkung der oralen Darreichungsform von Hymecromon bislang mit der parenteralen Form von Hymecromon, deren pharmakologische Wirkung gesichert ist (siehe Monographie), anhand vergleichbarer pharmakologischer und klinischer Ergebnisse festgemacht worden. Jahrelange positive Erfahrungen in der täglichen Praxis unterstützen den Beleg einer therapeutischen Wirksamkeit von oralem Hymecromon in den beanspruchten Gebieten.
Eine Versagung der Zulassungsverlängerung allein auf die Vermutung hin, dass die Serum-Wirkstoffspiegel von oralem Hymecromon zu niedrig sind, um klinisch wirksam zu sein, ist nicht gerechtfertigt.
Um erneut die Wirkung von oralem Hymecromon nach GCP-Standards zu belegen, hat die Firma E. 1996 eine pharmakologische Untersuchung zum spasmolytischen Effekt der oralen Form versus Placebo an gesunden Probanden durchgeführt und die Ergebnisse in einem zweiten Schritt auf therapeutische Ã„quivalenz mit der intravenösen Form verglichen.
Die nun vorliegende klinische Prüfung ist mit dem Ziel konzipiert worden, den pharmakologischen Nachweis zu erbringen, daß die orale Form ebenfalls spasmolytische Eigenschaften besitzt.
Was nachgewiesen werden sollte, konnte auch nachgewiesen werden: bei gesunden Probanden erweitern sich die Gallengänge unter Behandlung mit oralem Hymecromon, es besitzt eine relaxierende Wirkung auf den normalen Tonus der glatten Gallenwegsmuskulatur.
Ein gleichartiges Ergebnis wurde erwartungsgemäß auch für intravenöses Hymecromon erzielt. Unter Placebo hingegen erfolgte nur eine minimale und nicht- signifikante Dilatation des Ductus choledochus, die sicherlich klinisch unbedeutend ist.
Die statistische Prüfung auf Ã„quivalenz von oralem mit intravenösem Hymecromon ergab, daß der phamakodynamische Effekt auf die Ductuscholedochus-Weite unter oraler wie unter i.v.-Gabe als äquivalent angesehen werden muss. ..."
Mit Bescheid vom 04.03.1998 versagte das BfArM die Verlängerung der Zulassung gemäß § 31 Abs. 3 AMG i.V.m. § 30 Abs. 2 Nr. 2 und i.V.m. § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG, da das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft sei. In der fachlichen Begründung wurde ausgeführt, dass die Zulassung oral applizierten Hymecromons auf der irrtümlichen Annahme einer vergleichbaren Bioverfügbarkeit mit parenteral appliziertem Hymecromon erfolgt sei. Diese Angabe sei falsch, da Hymecromon einem schnellen hapatischen firstpass-Metabolismus unterliege und die Bioverfügbarkeit deshalb sehr gering sei. Die vorgelegte Studie sei aufgrund statistischer Mängel ungeeignet, eine signifikante Erweiterung des Gallenganges unter oraler Gabe von Hymecromon zu belegen.
Den hiergegen gerichteten Widerspruch der Klägerin, dem eigene Stellungnahmen der Klägerin zur Bioverfügbarkeit und zur Anatomie und Physiologie des gemeinsamen Gallenganges (Ductus choledochus) beigefügt waren, wies das BfArM mit Widerspruchsbescheid vom 29.07.1998 als unbegründet zurück. Die parallele Entscheidung hinsichtlich D2. (r)" (heute "D1. forte 400 mg, überzogene Tablette") datiert vom 30.07.1998.
Die gegen die Versagung der Verlängerungen vor dem Verwaltungsgericht Berlin erhobenen Klagen (VG 14 A 268.98 und 269.98) nahm die Klägerin in der mündlichen Verhandlung zum Verfahren VG 14 A 56.96 am 11.07.2002 zurück, nachdem die Beteiligten im letztgenannten Verfahren eine Einigung dahingehend gefunden hatten, nach der die anhängigen Verfahren VG 14 A 56.96 ("T1. Hymecromon 400 mg Weichgelatinekapseln") - insoweit war die unter dem 08.05.1987 beantragte Zulassung versagt worden - , VG 14 A 268.98 ("D1. forte 400 mg") und 14 A 269.98 ("D. -T. ") mittels einer weiteren Studie für alle drei Präparate einvernehmlich beendet werden sollten. Der protokollierte Wortlaut der Einigung lautet:
"Die Beteiligten einigten sich zur unstreitigen Beendigung des vorliegenden Verfahrens wie folgt:
Die Beklagte hebt ihren Versagungsbescheid vom 22. Januar 1993 in der Fassung des Widerspruchsbescheides vom 19. Januar 1996 auf und erteilt für das Medikament der Klägerin T1. Hymecromon 400 mg Weichgelatinekapseln die arzneimittelrechtliche Zulassung für folgendes Anwendungsgebiet: Funktionelle Beschwerden, die mit Druckgefühl und Schmerzen im rechten Oberbauch einhergehen, z.B. beim Postcholecystektomie-Syndrom.
Die Zulassung wird mit folgender Auflage gemäß § 28 Abs. 3 AMG verknüpft: Bis 31. Dezember 2006 wird eine klinische Studie zum Nachweis der Wirksamkeit in Bezug auf die im Indikationsgebiet genannte Symptomatik beim Postcholecystektomie-Syndrom eingereicht."
Das BfArM erteilte daraufhin mit Bescheid vom 09.01.2003 die Zulassung für das Arzneimittel "T1. " mit dem genannten Anwendungsgebiet und wiederholte die Auflage unter A.6 des Bescheides.
Nach entsprechender Fristverlängerung legte die Klägerin unter dem 29.01.2007 zur Erfüllung der Auflage eine Studie vor und führte im Anschreiben u.a. aus:
"Dem Titel der Studie können Sie entnehmen, dass sie als sog. nichtinterventionelle Studie im Sinne von § 4 Abs. 23 Satz 3 AMG zu qualifizieren ist. Dies entspricht dem epidemiologischen Charakter der Untersuchung. Zwar stellt § 4 Abs. 23 S. 2 AMG klar, dass nichtinterventionelle Studien keine klinischen Prüfungen sind. Dennoch wird mit dieser epidemiologischen Studie unsere Verpflichtung aus dem Vergleich vor dem Verwaltungsgericht Berlin erfüllt. Wäre das Projekt im Rahmen einer klinischen Prüfung im Sinne der Definition des § 4 Abs. 23 S. 1 AMG durchgeführt worden, wäre es eine Phase IV-Prüfung gewesen. Das Arzneimittel wurde und sollte nur im Rahmen der zugelassenen Indikation eingesetzt werden. Die Anwendung der Patientenschutzvorschriften zur Durchführung klinischer Prüfungen in §§ 40 ff. AMG und der GCP-Verordnung macht naturgemäß nur dann Sinn, wenn tatsächlich studienbedingt für die körperliche Integrität des Patienten ein Risiko entsteht, das über das der regulären Therapie hinausgeht ... Solche invasiven Maßnahmen, die zu Risiken für die Patienten führen könnten, waren jedoch in dem Studienprojekt nicht geplant und auch nicht erforderlich. Die Untersuchungsmethode war vielmehr darauf angelegt, den Therapieerfolg durch Beobachtung zu ermitteln und durch ärztlich qualifizierte Bewertung zu erfassen. Diese Form des Studiendesigns entspricht zweifellos wissenschaftlichen Anforderungen... Die Studie entspricht daher den Anforderungen des Vergleichs vor dem Verwaltungsgericht Berlin und bestätigt die Wirksamkeit unserer Arzneimittel."
Mit Bescheid vom 11.03.2008 widerrief das BfArM die Zulassungen vom 03.03.1982 für die Arzneimittel "D1. forte 400 mg, überzogene Tablette" (0000.00.00), vom 29.09.1982 "D. -T. , überzogene Tablette" (0000.00.00) und vom 09.01.2003 "T1. , Weichkapsel" (00000.00.00) gemäß § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG. Die therapeutische Wirksamkeit sei unzureichend begründet. Die erteilten Zulassungen seien folglich zu widerrufen. Die vorgelegte Anwendungsbeobachtung sei zum Beleg der Wirksamkeit nicht geeignet. Zum Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit bei schmerzhaften Beschwerden im Oberbauch seien Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien erforderlich. Nur so lasse sich, insbesondere in Anbetracht fehlender objektivierbarer Befunde feststellen, ob die Anwendung der Arzneimittel zu einer größeren Zahl therapeutischer Erfolge führe als ihre Nichtanwendung. Dass der Wirksamkeitsnachweis in der Regel nur mittels kontrollierter Studien geführt werden könne, sei aus wissenschaftlicher Sicht unstreitig. Auch die weiteren eingereichten Unterlagen seien zum Wirksamkeitsnachweis nicht geeignet, da sie entweder Untersuchungen mit Gesunden oder anders definierte Krankheitsbilder beträfen. Der Widerruf der Zulassung werde auch auf § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG gestützt, da die Klägerin eine nach § 28 AMG angeordnete Auflage nicht eingehalten habe. Geschuldet sei nicht die Durchführung einer Studie, sondern die einer klinischen Wirksamkeits-Studie. Eine Anwendungsbeobachtung sei jedoch keine klinische Studie zum Nachweis der Wirksamkeit. Dies sei jedoch trotz einer fehlenden gesetzlichen Definition angesichts des § 67 Abs. 6 AMG und der Empfehlungen des BfArM zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen vom 12.11.1998 bereits im Zeitpunkt des Vergleichs klar gewesen. Auch sei zu berücksichtigen, dass seinerzeit bereits eine Anwendungsbeobachtung vorgelegen habe, die gerade wegen des Fehlens einer Kontrollgruppe nicht als ausreichend angesehen worden sei. Der Rechtsstreit habe sich wesentlich um die Frage der Aussagekraft dieser Studie gedreht. Bei Abwägung des öffentlichen Interesses an der Arzneimittelsicherheit mit dem Interesse der Klägerin am Fortbestand der Zulassungen seien letztere zu widerrufen.
Die Klägerin erhob hiergegen Widerspruch. Die Anforderungen der Auflage seien spätestens mit der Vorlage des biometrischen Berichts Dr. G. zur Anwendungsbeobachtung vom 20.05.2008 erfüllt. Sinn der Auflage sei es gewesen, den Wirksamkeitsnachweis zu erbringen. Die Charakterisierung einer Studie als epidemiologische nichtinterventionelle Studie oder als klinische Prüfung sei hierfür zweitrangig. Zudem sei die Studie als klinische Prüfung nicht durchführbar gewesen. Eine solche hätten die maßgeblichen Experten als nach dem Stand der Wissenschaft entbehrlich und aus Gründen des Patientenschutzes nicht akzeptabel zurückgewiesen. Auch sei zu berücksichtigen, dass die Auflage entgegen dem Wortlaut des Gerichtsprotokolls auf § 28 Abs. 3a AMG hätte gestützt werden müssen, der die Anordnung der Erkenntnissammlung nach einer Zulassung ermögliche. Die - nach Auffassung der Klägerin - fehlerhafte Ermächtigungsgrundlage sei auch bei der Entscheidung über den Widerruf der Zulassungen zu berücksichtigen. Der Widerruf sei auch unverhältnismäßig, da der Wirksamkeitsnachweis mittels der Anwendungsbeobachtung als weniger schwerwiegender Maßnahme habe erbracht werden können.
Mit Bescheid vom 23.12.2008 wies das BfArM den Widerspruch der Klägerin als unbegründet zurück. Die tatbestandlichen Voraussetzungen für einen Widerruf der Zulassungen lägen vor. Die Klägerin sei ihren Verpflichtungen aus dem vor dem VG Berlin geschlossenen Vergleich nicht nachgekommen, da sie keine klinische Studie, sondern eine Anwendungsbeobachtung vorgelegt habe. Dieser komme in Bezug auf die Wirksamkeit im beanspruchten Anwendungsgebiet keine Aussagekraft zu. Anderes ergebe sich auch nicht aus dem biometrischen Bericht Dr. G. . Es werde nicht bezweifelt, dass im Laufe der Behandlung eine Besserung der Beschwerden eingetreten sei. Da aber eine Kontrollgruppe gefehlt habe, die auf den natürlichen Verlauf der Schmerzen habe schließen lassen, sei die Anwendungsbeobachtung nicht geeignet, die Wirksamkeit von Hymecromon bei oraler Anwendung zu belegen. Unbeachtlich sei, dass es der Klägerin nicht gelungen sei, eine klinische Studie durchzuführen. Dieser Umstand gehe zu ihren Lasten. Auch sei unbeachtlich, ob bei Abschluss des Vergleichs die Tatbestandsvoraussetzungen des § 28 Abs. 3 AMG vorgelegen hätten, da die Auflage Gegenstand des gerichtlichen Vergleichs gewesen sei.
Die Klägerin hat am 21.01.2009 Klage erhoben.
Die Wirksamkeit der Präparate sei durch die vorgelegte Anwendungsbeobachtung ausreichend belegt. Insoweit verweist die Klägerin auf eine Stellungnahme ihrer wissenschaftlichen Abteilung vom 25.03.2009 und den vorgelegten biometrischen Bericht Dr. G. . Sie ergebe sich nicht zuletzt aus der europaweiten Anwendung des Wirkstoffs und damit aus § 22 Abs. 3 AMG.
Die im Vergleich vereinbarte Auflage sei erfüllt. Die Anwendungsbeobachtung lasse sich sehr wohl auch als Studie qualifizieren. Maßgeblich für die Abgrenzung sei lediglich das Risiko für die körperliche Integrität der Patienten, das bei einer Studie die Anwendung der Schutzvorschriften der §§ 40 und 41 AMG gebiete. Auch sei bei der Entscheidung über den Widerruf zu berücksichtigen, dass die Voraussetzungen des § 28 Abs. 3 AMG nicht vorgelegen hätten und sie einen Anspruch auf Verlängerung der Zulassung nach § 31 Abs. 3 AMG habe. Die Klägerin verweist in diesem Zusammenhang auf das Urteil VG Köln vom 11.02.2004 im Verfahren 24 K 4227/00. Zudem sei der Vergleich in dem Sinne auszulegen, dass sie - die Klägerin - sich verpflichtet habe, eine Studie zum Nachweis der Wirksamkeit von Hymecromon durchzuführen. Diese Auflage habe sie erfüllt. Auch die Bekanntmachung des BfArM zur Durchführung von Anwendungsbeobachtungen schließe den Wirksamkeitsbeleg mittels Anwendungsbeobachtung nicht aus, sondern reduziere ihn auf Ausnahmefälle. Ein solcher Ausnahmefall liege hier vor.
den Bescheid der Beklagten vom 11.03.2008 in der Gestalt ihres Widerspruchsbescheides vom 23.12.2008 aufzuheben.
Die Klägerin sei ihrer Verpflichtung aus dem Vergleich vom 11.06.2002 nicht nachgekommen. Die durchgeführte Anwendungsbeobachtung sei zum Beleg der Wirksamkeit in dem beanspruchten Anwendungsgebiet mangels einer Vergleichsgruppe ungeeignet. Dies treffe auch auf die von der Klägerin zusätzlich herangezogene offene Mulitzenterstudie S. 1988 zu. Der Umstand, dass die Klägerin keinen Antrag auf Durchführung einer klinischen Studie gestellt habe, spreche dafür, dass die Durchführung einer solchen Erprobung niemals beabsichtigt gewesen sei. Auch spreche nichts für deren Unmöglichkeit. Wenn die Klägerin in der Lage gewesen sei, in einem Jahr in nur vier Praxen im Einzugsbereich eines einzigen Krankenhauses 166 Patienten für eine Anwendungsbeobachtung zu rekrutieren, hätte es ihr auch möglich sein müssen, binnen insgesamt sechs Jahren eine ordnungsgemäße klinische Prüfung zu planen und abzuschließen.
Der Widerrufsbescheid der Beklagten vom 11.03.2008 in der Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 23.12.2008 ist rechtmäßig und verletzt die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 1 Satz 1 VwGO.
Der Widerruf der für die Arzneimittel "D1. forte 400 mg, überzogene Tablette" (0000.00.00), "D. -T. , überzogene Tablette" (0000.00.00) und "T1. , Weichkapsel" (00000.00.00) erteilten Zulassungen findet seine Rechtsgrundlage in § 30 Abs.1 Satz 2 Nr. 2 AMG. Hiernach ist die Zulassung zurückzunehmen oder zu widerrufen, wenn in den Fällen des § 28 Abs. 3 AMG die therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet ist.
Es kann offen bleiben, ob die vergleichsweise Einigung vor dem Verwaltungsgericht Berlin am 11.07.2002 in allen Punkten die Voraussetzungen des § 28 Abs. 3 Satz 1 AMG erfüllt. Hieran bestehen Zweifel, da die Vorschrift u.a. eine Ermächtigung der zuständigen Bundesoberbehörde enthält, durch Auflagen klinische Prüfungen anzuordnen, wenn hinreichende Anhaltspunkte dafür vorliegen, dass das Arzneimittel einen großen therapeutischen Wert haben kann und deshalb ein öffentliches Interesse an seinem unverzüglichen Inverkehrbringen besteht, jedoch für die umfassende Beurteilung des Arzneimittels weitere wichtige Angaben erforderlich sind. Mit der durch das 4. AMG-Ã„nderungsgesetz eingefügten Ausnahmevorschrift soll die Zulassungsbehörde in die Lage versetzt werden, flexibel auf der Grundlage einer vorläufigen Nutzen-Risiko-Abwägung zu entscheiden. Der Gesetzgeber wollte der Gefahr begegnen, dass dringend benötigte Arzneimittel durch ein langes Zulassungsverfahren den Patienten länger als unbedingt erforderlich vorenthalten werden.
VG Köln, Urteil vom 23.07.2008 - 24 K 6535/05 -, juris; Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht - Kommentar, Losebl. (Stand: August 2010), § 28 AMG, Erl. 39 ff.
Diese Konstellation deckt sich mit der Vereinbarung zwischen den Beteiligen vor dem Verwaltungsgericht Berlin nur insoweit, als der Wirksamkeitsbeleg hinsichtlich der oralen Darreichungsform des Wirkstoffs Hymecromon als unvollständig und der Ergänzung durch eine klinische Studie bedürftig angesehen wurde. Anhaltspunkte für ein öffentliches Interesse an einem unverzüglichen Inverkehrbringen der Präparate bestehen hingegen nicht. Zudem befanden sich die Arzneimittel "D1. forte 400 mg, überzogene Tablette" und "D. -T. , überzogene Tablette" im Zeitpunkt des Vergleichsschlusses bereits im Verkehr, sodass es einer Auflage nicht bedurft hätte, um das unverzügliche Inverkehrbringen zu ermöglichen.
Selbst wenn jedoch eine Auflage entsprechenden Inhalts aus den genannten Gründen objektiv rechtswidrig gewesen wäre, kann dies nicht die Unanwendbarkeit der Widerrufsvorschrift des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG zur Folge haben. Denn mit der unzweideutigen Formulierung des gerichtlichen Vergleichs vom 11.07.2002 haben sich die Beteiligten den Rechtsfolgen des § 28 Abs. 3 Satz 1 AMG unter Einschluss des Widerrufs bei fehlender oder unzureichender Auflagenerfüllung unterworfen. Nur in diesem Sinne ist nachvollziehbar, dass sich die Beklagte in der Erwartung zukünftiger Auflagenerfüllung zur Erteilung bzw. Verlängerung der Zulassung mit einem eindeutig umschriebenen Anwendungsgebiet verpflichtete, obgleich weiterhin Meinungsverschiedenheiten über den erforderlichen Wirksamkeitsbeleg für die Indikation "Funktionelle Beschwerden, die mit Druckgefühl und Schmerzen im rechten Oberbauch einhergehen, z.B. beim Postcholecystektomie-Syndrom" bestanden. Dass auch die Klägerin von einer Obliegenheit zur Auflagenerfüllung und einer insoweit "vorläufigen" Zulassung ausging, belegen neben ihren Bemühungen um eine klinische Erprobung in der Folgezeit ihre Ausführungen im Anschreiben zur Anwendungsbeobachtung vom 20.01.2007, wonach das gewählte Studiendesign "den Anforderungen des Vergleichs vor dem Verwaltungsgericht Berlin" entspreche. Objektiver Erklärungsinhalt des Vergleichs wie die Interessenlage beider Beteiligter gebieten es folglich, einen Fall des § 28 Abs. 3 AMG im Sinne der Ermächtigung des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG auch dann anzunehmen, wenn die Verpflichtung zur Begründung der therapeutischen Wirksamkeit ihre Grundlage in einem gerichtlichen Vergleich findet, die Regelung objektiv jedoch nicht alle Voraussetzungen der Auflagenermächtigung erfüllt.
Dem kann nicht mit der Klägerin entgegen gehalten werden, dass eine entsprechende Auflage nach § 28 Abs. 3a AMG habe getroffen werden müssen. Denn die Vorschrift zielt in ihrer durch das 15. AMG-Ã„nderungsgesetz formulierten Fassung auf die Einführung eines Risikomanagementsystems im Rahmen der Pharmakovigilanz durch den Zulassungsinhaber, resp. die Sammlung, Dokumentation und Auswertung von Anwendungserkenntnissen nach einer Zulassung. Die Voraussetzungen der Zulassung, namentlich die erforderliche Begründung der Wirksamkeit des Arzneimittels, liegen in diesem Falle an sich vor. Die Auflage bezweckt lediglich die Steuerung erkannter Arzneimittelrisiken und die Erkenntnissammlung zur Vorbereitung eines möglichen zukünftigen Verwaltungshandelns. Mit der vergleichsweisen Regelung der Beteiligten teilt sie nicht die Voraussetzungen, sondern nur die von der Klägerin intendierte Rechtsfolge einer Anwendungsbeobachtung.
Auch ist der Widerruf der Zulassungen nicht dadurch ausgeschlossen, dass in Bezug auf die Arzneimittel "D1. forte 400 mg, überzogene Tablette" und "D. -T. , überzogene Tablette" die Voraussetzungen einer Verlängerung der Zulassung nach § 31 Abs. 3 AMG vorgelegen hätten. Zwar beinhaltet das Verfahren auf Verlängerung einer bestehenden Zulassung keine Wiederholung des Zulassungsverfahrens. Dies erschließt sich bereits aus dem Umstand, dass der hier streitige Versagungsgrund unzureichender Wirksamkeitsbegründung des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG in § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG nicht angesprochen ist. Zudem rechtfertigt die Vorschrift keine Versagung allein aufgrund des Umstandes, dass die ihrer Erteilung zugrunde liegenden Testmethoden veraltet sind.
Vgl. VG Köln, Urteil vom 11.02.2004 - 24 K 4227/00 -, PharmR 2005, 186.
Hiermit sind jedoch die materiellrechtlichen Grenzen einer Verlängerungsentscheidung angesprochen. Diese sind auf den Widerruf einer Zulassung nach unzureichender Auflagenerfüllung im Sinne des § 28 Abs. 3 Satz 1 AMG nicht ohne weiteres übertragbar. Denn der zwischen den Beteiligten geschlossene Vergleich diente der Beseitigung von rechtlichen und tatsächlichen Unsicherheiten über die Voraussetzungen einer Verlängerungsentscheidung, im Fall des Arzneimittels "T1. , Weichkapsel" sogar der Zulassung selbst. Die Rechtsfolgen bestimmen sich deshalb nicht nach § 31 Abs. 3 Satz 1 AMG, sondern nach § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG. Den Bestimmungen über die Verlängerung einer bestehenden Zulassung lässt sich auch kein allgemeiner Rechtsgedanke in dem Sinne entnehmen, dass bei nachträglich festgestellter unzureichender Wirksamkeitsbegründung eine Aufhebung zu unterbleiben habe. Denn § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG zielt gerade auf den Fall einer zunächst unvollständigen, später aber endgültig misslungenen Wirksamkeitsbegründung. Auch steht die Verlängerung einer Zulassung unter dem Vorbehalt, dass Aufhebungsgründe nach § 30 Abs. 1 Satz 2 AMG nicht vorliegen.
Zum Widerruf der Zulassung bei rechtswidriger Auflage vgl. OVG Berlin, Urteil vom 17.06.1991 - OVG 5 B 25.89 -, Kloesel/Cyran, a.a.O., E 65.
Der Widerruf der Zulassungen ist auch im Óbrigen rechtmäßig, da die Klägerin die therapeutische Wirksamkeit der Arzneimittel nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet hat. Die vorgelegte Anwendungsbeobachtung reicht zur Erfüllung der Verpflichtung aus dem gerichtlichen Vergleich nicht aus. Die Wirksamkeit der Präparate war vielmehr durch eine klinische Studie zu belegen. Der Begriff der "klinischen Studie" trifft zwar nicht präzise den der gesetzlichen Definition. Nach § 4 Abs. 23 Satz 1 AMG ist indes klinische Prüfung bei Menschen jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen, mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen. Hiervon klar abgegrenzt sind durch die Sätze 2 und 3 der Vorschrift nichtinterventionelle Prüfungen, unter denen das Gesetz Untersuchungen versteht, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden. Die Behandlung einschließlich Diagnose und Óberwachung folgt in diesem Fall nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis. Angesprochen sind damit Anwendungsbeobachtungen im Sinne des § 67 Abs. 6 AMG, d.h. Untersuchungen, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln.
Die Begriffsbestimmung des § 4 Abs. 23 AMG ist zwar erst durch das 12. AMG-Ã„nderungsgesetz vom 30.07.2004 (BGBl. I S. 2031), also nach Abschluss des Vergleichs vor dem Verwaltungsgericht Berlin, in das Gesetz eingefügt worden. Die Bestimmung diente aber der Umsetzung der Definition aus Art. 2 lit. a der Richtlinie 2001/20/EG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln vom 04.04.2001 (ABl. EG vom 01.05.2001, L 121/34 - sog. GCP-Richtlinie), der sinngemäß diese Definition vorgab und seinerseits auf ein Dokument der International Conference on Harmonisation (ICH) aus dem Jahre 1995 zurückging,
CPMP/ICH/135/95; vgl. hierzu auch Kloesel/Cyran, a.a.O, § 4 AMG Erl. 71.
Die Unterscheidung zwischen interventioneller, also einem bestimmten Prüfplan folgender Untersuchungen, und nichtinterventioneller, also beobachtender Analysen ärztlicher Praxis, zählte mithin auch 2002 zum arzneimittelrechtlichen Allgemeingut. Es kann angesichts dessen ausgeschlossen werden, dass mit "klinischer Prüfung" im Vergleich vom 11.07.2002 eine bloße Anwendungsbeobachtung gemeint war. Dies nicht zuletzt auch deshalb, weil derartige Anwendungsbeobachtungen hinsichtlich des Wirkstoffs "Hymecromon" seinerzeit durchaus vorlagen und gleichwohl weiterhin Streit über deren Aussagekraft bestand. Ihre Bewertung bildete auch den Kern der Rechtsstreite vor dem Verwaltungsgericht Berlin. Nicht zuletzt wird das durch die im dortigen Verfahren VG 14 A 56.96 protokollierte Wertung des Sachverständigen Prof. Dr. X1. illustriert, die im Wesentlichen den Wirkmechanismus von "Hymecromon" und die Auseinandersetzung mit dem bereits vorliegenden Erkenntnismaterial betraf. Dass auch die Klägerin von einem solchen Begriffsverständnis ausging, belegt unschwer ihr Anschreiben vom 29.01.2007, in dem sie aus ihrer Sicht begründet, weshalb trotz des Umstandes, dass es sich bei der vorgelegten Untersuchung um eine nichtinterventionelle Studie handelt, die Voraussetzungen des Vergleichs erfüllt seien.
Unerheblich sind in diesem Zusammenhang die von der Klägerin herangezogene Einordnung der geschuldeten Untersuchung als sog. Phase IV-Prüfung und der zum erforderlichen Probandenschutz hergestellte Bezug. Die §§ 40 ff. AMG betreffen die gesetzlichen Voraussetzungen der Durchführung einer klinischen Prüfung. Für die Frage, ob der Antragsteller zur Erfüllung der Voraussetzungen einer Zulassung gehalten ist, eine solche durchzuführen, lässt sich aus ihnen nichts gewinnen.
Ebenso wenig kommt es darauf an, ob der Klägerin nach Vergleichsabschluss die Durchführung einer klinischen Studie möglich war. Die Frage des Wirksamkeitsbelegs eines Arzneimittels kann nicht generell von der praktischen Durchführbarkeit einer notwendigen Untersuchung abhängen. Ist eine Studie nicht durchführbar oder scheitert sie aus anderen Gründen, ist dies grundsätzlich der Risikosphäre des pharmazeutischen Unternehmers zuzurechnen. Es ist nicht gerechtfertigt, in derartigen Fällen die gesetzlichen Anforderungen an den Beleg der Wirksamkeit eines Arzneimittels herabzusetzen.
Den Anforderungen des Vergleichs ist jenseits des eher formalen Aspekts der rechtlichen Einordnung der geschuldeten Untersuchung auch nicht etwa deshalb genügt, weil die Wirksamkeit der Arzneimittel in Bezug auf das Anwendungsgebiet durch die unter dem 29.01.2007 vorgelegte Studie unter Einschluss des nachgereichten biometrischen Berichts Dr. G. vom 20.05.2008 inhaltlich hinreichend begründet wäre. Denn die Behauptung therapeutischer Wirksamkeit eines Arzneimittels ist nur dann zureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen werden kann, dass die therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen, einen natürlichen Heilungsverlauf oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung eines Arzneimittels hinweg gedacht oder durch die Anwendung eines Placebos ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, darf die therapeutische Wirksamkeit nicht dem Arzneimittel zugeschrieben werden.
So bereits BVerwG, Urteile vom 14.10.1993 - 3 C 21.91, BVerwGE 94, 215 und 3 C 46.91 -, PharmR 1994,380.
Hieraus folgt, dass in Óbereinstimmung mit den Vorgaben der Arzneimittelprüfrichtlinien für die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit eines Arzneimittels in der Regel klinische Versuche erforderlich sind, die "nach Möglichkeit" den Kriterien einer randomisierten, doppeltverblindeten Durchführung unter Begleitung einer Placebo-Gruppe genügen müssen. Denn nur unter diesen Voraussetzungen kann mit hinreichender Sicherheit ausgeschlossen werden, dass der eingetretene Heilungserfolg auf andere Ursachen als das zu prüfende Arzneimittel zurückzuführen ist.
Vgl. hierzu 1. Abschnitt, Abs. 5 und 2. Abschnitt, 5.2.5.1 der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11.10.2004; VG Köln, Urteil vom 15.05.2009 - 18 K 1712/06, juris und nunmehr ausführlich OVG NRW, Urteil vom 13.04.2011 - 13 A 58/09 - m.w.N.; ferner Urteil vom 07.10.2009 - 13 A 306/08 -, A & R 2009, 278-280.
Diese Voraussetzungen erfüllt eine Anwendungsbeobachtung an 222 Patienten nicht. Insbesondere aufgrund der Tatsache, dass das beanspruchte Anwendungsgebiet auf ein Beschwerdebild nach einem erheblichen operativen Eingriff abzielt - nach dem Vergleich war gerade die Wirksamkeit beim Postcholecystektomie-Syndrom zu untersuchen - , liegt die Annahme nahe, dass zumindest ein Teil der festgestellten Besserungen auf den natürlichen postoperativen Heilungsverlauf zurückzuführen sind. Da eine Placebogruppe ebenso fehlt wie eine mit einem Alternativmedikament behandelte Patientenpopulation ist eine Kausalität der oralen Gabe von Hymecromon für die festgestellte Besserung nach 7 bzw. 14 Tagen aus der Studie nicht ableitbar. Das gilt auch, wenn sie - wie es der Klägerin offenbar vorschwebt - zusammen mit den bereits zuvor vorgelegten Studien, insbesondere der Studie Prof. Dr. L. /Prof. Dr. X. 1996, gelesen wird. Letztere war zwar Placebokontrolliert, schloss jedoch nur gesunde Probanden ein. Sie zielte auf den Nachweis spasmolytischer Eigenschaften der oralen Gabe des Wirkstoffs. Hiermit ist möglicherweise ein pharmakologischer Effekt des Wirkstoffs belegt, nicht aber die Wirksamkeit eines Arzneimittels in einem bestimmten Anwendungsgebiet. Auch die beabsichtigte "Brücke" zur anerkannten Wirksamkeit von parenteral applizierten "Hymecromon" ist damit nicht geschlagen. Das BfArM hat in allen Verfahren hinsichtlich der oralen Darreichungsformen im Kern unwidersprochen ausgeführt, dass eine Óbertragung dazu vorliegender Ergebnisse nicht in Betracht komme, weil der Wirkstoff einem ausgeprägten firstpass-Metabolismus unterliege und daher nur minimale Mengen des wirksamen unkonjugierten "Hymecromon" im Serum nach oraler Gabe nachweisbar seien. Konjugiertes "Hymecromon" sei jedoch pharmakologisch inaktiv. Da auch nach den Ausführungen von Prof. Dr. L. /Prof. Dr. X. der genaue Wirkmechanismus von "Hymecromon" auf die glatte Muskulatur bislang nicht bestimmt ist, kann auch durch den Nachweis, dass bei gesunden Probanden eine relaxierende Wirkung auf den normalen Tonus der glatten Gallenwegsmuskulatur festgestellt werde, der Beleg einer Wirksamkeit des Arzneimittels nicht erbracht werden. Denn dies setzt neben dem Nachweis, dass die Entspannung der Muskulatur ursächlich für die Schmerzlinderung ist, insbesondere die Untersuchung an Patienten in der postoperativen Phase voraus, welche das im Vergleich formulierte Anwendungsgebiet ("z.B. beim Postcholecystektomie-Syndrom") ganz in den Vordergrund stellt.
Der - hier unterstellte - Umstand, dass Hymecromon in der klinischen Praxis seit Jahren mit Erfolg eingesetzt wird, rechtfertigt keine andere Betrachtungsweise. Zwar kann anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial als klinische Studien bei einem Arzneimittel nach § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG vorgelegt werden, dessen Wirkstoffe seit mindestens zehn Jahren in der Europäischen Union allgemein medizinisch verwendet wurden, deren Wirkungen und Nebenwirkungen bekannt und aus dem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial ersichtlich sind. Als Ausnahmebestimmung ist § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG jedoch eng auszulegen: Die geforderte klinische Prüfung ist nicht durch die wiederholt zitierten jahrelangen positiven Erfahrungen im Sinne eines "well established use" in der täglichen Praxis oder anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial allein ersetzbar. Bibliographisches Erkenntnismaterial muss vielmehr nach dem Sinn und Zweck des § 22 Abs. 3 AMG in etwa das Gewicht klinischer Erkenntnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG haben.
Vgl. u.a. OVG NRW, Beschluss vom 09.11.2011 - 13 A 2079/09 -; juris; Beschluss vom 19.03.2009 - 13 A 1029/08 -, juris; Beschluss vom 24.02.2009 - 13 A 813/08 -, A & R 2009, 94; Beschluss vom 09.06.2009 - 13 A 1368/08 -, juris; Urteil vom 23.05.2007 - 13 A 328/04 -, juris.
Derartiges Erkenntnismaterial liegt nicht annäherungsweise vor. Es ist auch nicht aus dem Umstand zu folgern, dass der Wirkstoff "Hymecromon" auch für die orale Darreichungsform monographiert ist,
Vgl. Monograhie "Hymecromon", BAnz. Nr. 168 vom 07.09.1989, S. 4206/7,
da die Beklagte nachvollziehbar und detailliert dargelegt hat, dass die Aussage der Monographie aufgrund der äußerst geringen Wirkstoffkonzentration bei oraler Gabe nicht mehr ohne Weiteres einer arzneimittelrechtlichen Zulassung zugrunde gelegt werden kann.
Ziel des § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG ist es in Umsetzung der Richtlinienvorgabe des Art. 10a der RL 2001/83/EG zudem, überflüssige Prüfungen und Studien zu vermeiden, wenn verlässliche Ergebnisse bereits vorliegen. Verlässliche Ergebnisse liegen jedoch nur dann vor, wenn sie mit den in einem richtlinienkonformen Zulassungsverfahren an sich vorzulegenden Unterlagen qualitativ vergleichbar sind. In aller Regel kann sich folglich ein "wellestablished use" nur auf der Grundlage einer "aquiskonformen", also dem europäischen Zulassungsregime entsprechenden Verkehrsgenehmigung herausbilden. Eine "Bezugnahme auf sich selbst" ist vor diesem Hintergrund ausgeschlossen. In der mündlichen Verhandlung hat die Klägerin keine Zulassung des Wirkstoffs in oraler Darreichungsform im Anwendungsbereich der RL 2001/83/EG nennen können, die diesen Anforderungen auch nur annähernd entsprechen könnte.
Ob die Zulassungen auch nach § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG im Ermessenswege widerrufen werde konnten, bedarf nach alldem keiner abschließenden Entscheidung. Offen bleiben kann damit auch die Frage nach dem Verhältnis dieser Widerrufsermächtigung zu der des § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG. Der Wortlaut der Norm, der unterschiedslos alle Auflagen des § 28 AMG im Allgemeinen und § 28 Abs. 3 AMG im Besonderen (letzter Halbsatz) anspricht, deutet hier auf eine Anwendbarkeit neben § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG. Die Tatsache hingegen, dass die letztgenannte Vorschrift ausdrücklich auf die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit abstellt, Auflagen nach § 28 Abs. 3 AMG jedoch auch analytische und pharmakologischtoxikologische Prüfungen zum Gegenstand haben können, streitet eher für einen Vorrang des § 30 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG als speziellerer Norm im Fall unzureichender Wirksamkeitsbegründung.
Die Berufung war nach § 124a Abs. 1 Satz 1 i.V.m. § 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO zuzulassen. Die Rechtssache hat grundsätzliche Bedeutung, da die Voraussetzungen eines Widerrufs einer arzneimittelrechtlichen Zulassung nach § 30 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 AMG aufgrund der Nichterfüllung eines gerichtlichen Vergleichs in der Rechtsprechung des OVG NRW und des BVerwG bislang ungeklärt sind und die Streitfrage über den vorliegenden Einzelfall hinausweist.
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