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Timestamp: 2018-07-20 17:12:27+00:00
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Quand arrêter le traitement? - PDF
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1 Quand arrêter le traitement? When should treatment be stopped? d hui, des tests de détection très sensibles (PCR en temps réel) permettent d obtenir des mesures fiables de l ADN du VHB sérique. La normalisation des transaminases, la séroconversion HBe et l amélioration de l histologie hépatique sont les autres critères permettant de juger de l efficacité du traitement. Pour les patients infectés par un mutant précore, la séroconversion HBe ne peut être un marqueur de l efficacité thérapeutique. Nous disposons actuellement de plusieurs molécules pour le traitement de l hépatite B chronique : les interférons (IFN) alpha 2a et 2b, l interféron pégylé alpha 2a (IFN-PEG α2a), la lamivudine, l adéfovir, l entécavir, la telbivudine et le ténofovir. Avec l arsenal thérapeutique actueldoi: /hpg Tarik Asselah, Patrick Marcellin Service d hépatologie, Inserm U773 CRB3, université Paris-VII, hôpital Beaujon, Clichy, France Résumé. Le traitement de l hépatite chronique B a nettement progressé au cours des dernières années. Plusieurs molécules sont actuellement disponibles : les interférons α2a et 2b (IFN), l interféron pégylé α2a (IFN-PEG α2a), la lamivudine, l adéfovir, l entécavir, la telbivudine et le ténofovir. La séroconversion HBs est l objectif ultime du traitement puisqu elle reflète une rémission complète et définitive. Le traitement doit être interrompu après séroconversion HBs. L arrêt du traitement par un analogue peut être envisagé chez les malades HBe-positifs ayant une réponse complète avec séroconversion HBe, normalisation du taux de l ALAT et de l ADN du VHB indétectable à condition de poursuivre le traitement au moins 6 à 12 mois après la séroconversion HBe. Cette stratégie ne doit être envisagée qu en l absence de cirrhose. L arrêt du traitement doit être associé à une surveillance virologique et biochimique régulière et à long terme. À l heure actuelle, l arrêt du traitement n est pas recommandé chez les malades HBe-négatifs. Mots clés :ténofovir, interféron pégylé, entécavir, telbivudine Abstract. These last 5 years, important progress has been made in the treatment of chronic hepatitis B (CHB), and seven drugs are currently licensed for the treatment of CHB: interferon alfa, pegylated interferon alfa-2a, lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine, and tenofovir. HBs seroconversion is the ideal goal of treatment since it is associated with long-term remission. In HBe positive CHB patients, HBV DNA suppression to undetectable levels in real-time PCR and subsequent HBe seroconversion are associated with biochemical and histological responses. Treatment can be stopped 6 to 12 months after HBe seroconversion, however, these patients require long-term follow-up because of the possibility of HBe seroreversion or HBeAg-negative CHB. Treatment should not be stopped in patients with cirrhosis. In HBe negative CHB patients, treatment should be administrated indefinitely. Key words : tenofovir, pegylated interferon, telbivudine, entecavir L e traitement de l hépatite chronique B a nettement progressé au cours des dernières années [1-16]. Son objectif principal est d obtenir une suppression durable de la réplication virale afin d améliorer les lésions histologiques et donc de réduire le risque d évolution vers la cirrhose, l insuffisance hépatocellulaire et le carcinome hépatocellulaire. Le but optimal du traitement reste néanmoins la séroconversion HBs, associée à la guérison de l hépatite chronique B, mais celle-ci reste rare [17-19]. Aussi, lorsqu une séroconversion HBs est obtenue, le traitement peut être arrêté. La réponse virologique traduite par la non-détectabilité de l ADN du VHB est le reflet direct de l efficacité antivirale du traitement. Aujour- 55
2 lement disponible, le choix du traitement pour un malade donné dépend de l efficacité escomptée, résultat de l efficacité antivirale de la molécule, d une part, et de son profil de résistance, d autre part. Chaque traitement présente des avantages et des inconvénients. L IFN a été le premier médicament disponible, mais son efficacité est inconstante, et la durée d administration est limitée par sa tolérance. L avantage de l IFN-PEG est qu il peut induire une réponse prolongée avec une durée limitée de traitement (un an) et qu il entraîne plus souvent une séroconversion HBs. L utilisation des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques constitue une véritable avancée dans le traitement de l hépatite chronique B. Ces molécules ont une efficacité antivirale supérieure à celle de l IFN, présentent un meilleur profil de tolérance et sont administrées par voie orale. Une question qui demeure à long terme liée à l utilisation prolongée de ces traitements est l émergence de virus mutants résistants. Ces thérapies antivirales nécessitent une administration à long terme. En effet, lors de l arrêt de la thérapie, on observe chez la majorité des patients une reprise de la réplication du virus. Dans quels cas peut-on arrêter le traitement? Traitement à durée limitée par IFN-PEG alpha Un des intérêts du traitement par l IFN et l IFN-PEG réside dans la possibilité d induire une réponse virologique après une durée d administration limitée. Dans le cadre du traitement de l hépatite chronique B, AgHBe positif ou négatif, la durée de traitement recommandée est de 48 semaines. Les effets secondaires de l IFN-PEG limitent sa durée de prescription. Le taux de séroconversion HBe, obtenu avec l IFN-PEG, chez les malades AgHBe-positifs, est de l ordre de 30 %. Pour les malades ayant un AgHBe positif, le traitement peut être interrompu après séroconversion HBe (disparition de l AgHBe et apparition de l AcHBe). L interruption du traitement peut être proposée six mois après la survenue de cette séroconversion (pour «consolider» la séroconversion). En l absence de séroconversion HBe, le traitement doit être prolongé pendant 48 semaines. Avant d envisager une alternative thérapeutique, il est recommandé de suivre les malades au moins six mois, car il n est pas rare d observer une séroconversion HBe à distance de l arrêt de l IFN. Pour les malades AgHBe-négatifs, la durée du traitement est de 48 semaines. Facteurs prédictifs de bonne réponse à l IFN Le traitement par IFN est plus efficace chez les malades qui ont une activité élevée de l ALAT avant traitement (ALAT supérieure à 3 N) et un ADN du VHB inférieur à UI/mL (approximativement 10 7 copies/ml) ou 6,3 log10 UI/mL à l initiation du traitement. Peut-on arrêter le traitement plus tôt? En cas de non-réponse (diminution de la charge virale inférieure à un log à la 12 e semaine de traitement), le traitement peut être interrompu. Certains auteurs pensent que cette évaluation doit être réalisée plus tardivement (24 semaines). Actuellement, il demeure difficile d identifier les patients ayant une forte probabilité d échec du traitement. Il n y a pas de modulation de la durée au traitement selon les facteurs prédictifs de réponse. Des études sont en cours afin d identifier le plus précocement possible pendant le traitement les «non-répondeurs» afin d interrompre le traitement en raison d un rapport bénéfice/risque défavorable. La quantification de l antigène HBs (AgHBs) devrait devenir un test très utile pour prédire la non-réponse. Par exemple, une étude a montré que s il n y avait pas eu de diminution de plus d un log à la 24 e semaine de traitement par IFN-PEG, la probabilité de succès du traitement était quasi nulle [20]. Inversement, si une réponse favorable (séroconversion HBe) survient plus précocement, le traitement peut probablement être interrompu avant 48 semaines (par exemple six mois après la survenue de cette séroconversion). Doit-on prolonger les traitements par IFN au-delà de 48 semaines? Certains patients pourraient bénéficier d un traitement de 96 semaines. Là encore, la cinétique virale et/ou la diminution du titre de l AgHBs pourraient aider à la décision de prolonger le traitement. Il n est pas établi, àl heure actuelle, si une durée prolongée du traitement permettrait d augmenter la séroconversion HBs. Chez les malades ayant une réponse favorable à l IFN- PEG, le pourcentage de perte de l AgHBs augmente avec le temps [21]. Chez les malades AgHBe-négatifs ayant reçu 48 semaines de traitement par IFN-PEG, la perte de l AgHBs est de l ordre de 8 % à trois ans. Traitement à durée limitée par analogues Le but de cette stratégie est d obtenir une réponse virologique soutenue après l arrêt du traitement. Un traitement à durée limitée par analogues est envisageable chez des malades antigènes HBe (AgHBe) positifs susceptibles de développer une séroconversion HBe sous traitement (encadré 1). Toutefois, la durée est imprévisible 56
3 Encadré 1 Conditions à réunir pour arrêter un traitement par analogues chez des malades antigène HBe positif Séroconversion HBe (6 à 12 mois après) ADN du VHB indétectable (technique sensible) Absence de cirrhose Maintenir une surveillance avant le traitement, car elle dépend de la survenue de la séroconversion HBe. La séroconversion HBe est plus fréquente chez les malades qui ont une activité élevée de l ALAT avant traitement (ALAT supérieure à 3 N) et un ADN du VHB inférieur à UI/mL (approximativement 10 7 copies/ml) ou 6,3 log10 UI/mL à l initiation du traitement. La fréquence de la séroconversion HBe varie de 12 à 22 % à un an selon l analogue et augmente avec la durée de traitement (figure 1). Avec les molécules disponibles, il est intéressant de noter que le taux de séroconversion HBe n est pas directement corrélé à la puissance antivirale. Un traitement à durée limitée doit utiliser les agents les plus puissants avec la plus haute barrière de résistance (entécavir ou ténofovir) pour réduire rapidement les niveaux de virémie à l indétectabilité et éviter les rebonds dus aux résistances au VHB. La telbivudine pourrait être utilisée chez les patients qui ont de bons facteurs prédictifs de réponse (ADN du VHB inférieur à Séroconversion HBe Ag-HBe positif ADN VHB indétectable UI/mL, soit approximativement 10 7 copies/ml ou 6,3 log10 UI/mL à l initiation du traitement) en vérifiant l indétectabilité de l ADN du VHB sous le seuil de détection par des tests de PCR en temps réel à la 24 e semaine. Une fois la séroconversion HBe obtenue sous analogues, le traitement doit être prolongé pour une durée supplémentaire d environ 6 à 12 mois ; une réponse durable (persistance d anticorps anti-hbe sans traitement) peut être attendue chez 80 % de ces malades. Il paraît intéressant de noter que la séroconversion HBs demeure rare chez les malades AgHBe-positifs et qu elle est quasiment nulle chez les malades AgHBe-négatifs. Quand ne peut-on pas arrêter un traitement par analogues? Cette stratégie est nécessaire pour les patients qui ne peuvent obtenir une réponse virologique soutenue sans traitement et qui nécessitent une extension de traitement, c est-à-dire les malades ayant un AgHBe positif qui ne développent pas de séroconversion HBe et chez des malades ayant un AgHBe négatif. Cette stratégie est aussi recommandée chez les malades atteints de cirrhose quel que soit le statut AgHBe, y compris en cas de séroconversion HBe sous traitement. Les médicaments les plus puissants avec un profil optimal de résistance comme le ténofovir ou l entécavir doivent être utilisés en monothérapie de première ligne. Il est recommandé de maintenir la suppression de 67 % 60 % 74 % 66 % ALT Normal 68 % 77 % 69 % 48 % 30 % 22 % 26 % 25 % 21 % 21 % 39 % 21 % 39 % 12 % Figure 1. Résultats au bout d un an de traitement chez des patients AgHBe-positifs infectés chroniquement par le VHB, de l efficacité de différents antiviraux utilisés en monothérapie au niveau : de la perte de l AgHBs, de la réponse biologique traduite par une CV VHB indétectable, de la réponse biochimique traduite par la normalisation du niveau des ALAT. 57
4 l ADN du VHB à un niveau indétectable par PCR en temps réel quel que soit le médicament utilisé. Les effets à long terme, l efficacité et la tolérance de l entécavir et du ténofovir (c est-à-dire après cinq à dix ans) sont encore inconnus. Le dogme de la nécessité de maintenir à vie un traitement chez les malades AgHBe-négatifs pourrait être remis en cause. En effet, chez certains malades (avec ADN du VHB indétectable et absence de cirrhose), le rebond qui suit l arrêt du traitement pourrait augmenter la probabilité de séroconversion HBs. Hadzyannis et al. ont rapporté, dans les cinq années suivant l arrêt de l adéfovir chez des patients AgHBe négatifs, 55 % de rémission soutenue et 55 % de perte de l AgHBs. La période qui suit immédiatement l arrêt du traitement antiviral était marquée par une augmentation des ALAT et/ou une réapparition de l ADN du VHB qui est généralement de courte durée et pour laquelle il est préférable de suivre l évolution en attendant une résolution spontanée plutôt que de retraiter immédiatement [22]. Ces données sont toutefois limitées par le faible nombre de malades inclus dans cette étude, et des études de confirmation paraissent nécessaires sur le long terme. Dans l attente de ces études, il paraît prudent de s en tenir aux recommandations actuelles qui sont de maintenir au long cours traitement chez les malades AgHBenégatifs. Conclusion Le traitement de l hépatite chronique B a nettement progressé au cours des dernières années. Plusieurs molécules sont actuellement disponibles : les IFN α2a et 2b, l IFN-PEG α2a, la lamivudine, l adéfovir, l entécavir, la telbivudine et le ténofovir. Le but optimal du traitement reste la séroconversion HBs, associée à la guérison de l hépatite chronique B, mais celle-ci reste rare. Aussi, lorsqu une séroconversion HBs est obtenue, le traitement peut être arrêté. L arrêt du traitement peut être envisagé chez les malades AgHBe-positifs ayant une réponse complète avec séroconversion HBe et ADN du VHB indétectable à condition de poursuivre le traitement au moins six mois après la séroconversion HBe. Cette stratégie ne doit être envisagée qu en l absence de cirrhose. L arrêt du traitement doit être associé à une surveillance virologique et biochimique régulière et à long terme. À l heure actuelle, la stratégie d arrêt du traitement chez les malades AgHBe-négatifs ne doit être envisagée que dans le cadre d études prospectives chez des malades ayant un ADN VHB indétectable. Une meilleure connaissance des facteurs prédictifs de réponse, avant et sous traitement, avec des études incorporant les cinétiques virales et le titrage de l AgHBs, pourraient permettre de mieux définir les durées de traitement optimales. Références 1. Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, et al. A oneyear trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998 ; 339 : Dienstag JL, Perrillo RP, Schiff ER, Perrillo RP, Hann HW, Goodman Z, et al. A preliminary trial of lamivudine for chronic hepatitis B infection. N Engl J Med 1995 ; 333 : Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004 ; 351 : Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAgpositive chronic hepatitis B. 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