Source: http://docplayer.fi/3432161-Liite-i-valmisteyhteenveto.html
Timestamp: 2017-05-24 20:13:54+00:00
Document Index: 21336411

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 12 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Bosulif 100 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää bosutinibimonohydraattia vastaten 100 mg bosutinibia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Keltainen, soikea, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä Pfizer ja vastakkaisella puolella KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Bosulif on tarkoitettu Philadelphia-kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian (Ph+ KML) kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta ja blastikriisivaihetta sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, kun potilas on aiemmin saanut hoitoa tyrosiinikinaasin estäjällä ja kun imatinibin, nilotinibin ja dasatinibin ei katsota olevan sopivia hoitovaihtoehtoja. 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen myelooisen leukemian diagnosointiin ja hoitoon. Annostus Suositeltu bosutinibin annos on 500 mg kerran vuorokaudessa. Bosutinibihoitoa jatkettiin kliinisissä tutkimuksissa taudin etenemiseen saakka tai kunnes potilas ei enää sietänyt hoitoa. Annoksen muuttaminen Vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa aiempaa hoitoa saaneilla Ph+-leukemiaa sairastavilla aikuispotilailla annos voitiin jäljempänä esitetyissä tilanteissa suurentaa 600 mg:aan kerran vuorokaudessa ruoan kanssa otettuna potilailla, joilla ei esiintynyt vaikeita eikä pitkään jatkuvia keskivaikeita haittavaikutuksia. Bosutinibiannos suurennettiin 600 mg:aan yhteensä 85 potilaalla (15,2 %), jotka aloittivat hoidon enintään 500 mg:n annoksella (n = 558). Tilanteet, joissa annosta voi suurentaa - Potilas ei ole saanut täydellistä hematologista hoitovastetta (CHR) viikkoon 8 mennessä - Potilas ei ole saanut täydellistä sytogeneettistä hoitovastetta (CCyR) viikkoon 12 mennessä Yli 600 mg:n vuorokausiannoksia ei ole tutkittu eikä niitä pitäisi siksi antaa. 23 Annosmuutokset haittavaikutusten vuoksi Annosmuutokset ei-hematologisten haittavaikutusten vuoksi Bosutinibihoito tulee keskeyttää, jos potilaalle kehittyy kliinisesti merkittävää keskivaikeaa tai vaikeaa ei-hematologista toksisuutta. Hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa, kun toksisuus on korjaantunut. Annoksen suurentamista takaisin annokseen 500 mg kerran vuorokaudessa tulee harkita, jos se on kliinisesti perusteltua (ks. kohta 4.4). Kohonneet maksan transaminaasit: Maksan transaminaasien noustessa > 5-kertaiseksi viitevälin ylärajaan nähden, bosutinibihoito tulee keskeyttää, kunnes transaminaasit laskevat 2,5-kertaiseksi viitevälin ylärajaan nähden. Tämän jälkeen hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa. Bosutinibihoidon lopettamista on harkittava, jos transaminaasien korjaantuminen vie kauemmin kuin 4 viikkoa. Bosutinibihoito tulee lopettaa, jos transaminaasit nousevat 3-kertaiseksi viitevälin ylärajaan nähden, mikäli tähän liittyy samanaikainen bilirubiinin nousu > 2-kertaiseksi viitevälin ylärajaan nähden ja alkalinen fosfataasi on < 2-kertainen viitevälin ylärajaan nähden (ks. kohta 4.4). Ripuli: Bosutinibihoito tulee keskeyttää, jos potilaalla ilmenee vaikeusasteen 3 4 ripulia (NCI CTCAE -vaikeusasteluokitus). Hoitoa voidaan jatkaa annoksella 400 mg kerran vuorokaudessa sen jälkeen, kun ripuli on lievittynyt vaikeusasteelle 1 (ks. kohta 4.4). Annosmuutokset hematologisten haittavaikutusten vuoksi Vaikea-asteisessa tai pitkittyvässä neutropeniassa ja trombosytopeniassa annosta suositellaan pienentämään taulukossa 1 kuvatun mukaisesti. Taulukko 1 Annoksen muuttaminen neutropenian ja trombosytopenian ilmaantuessa B-Neut < 1,0 x 10 9 /l ja/tai B-Trom < 50 x 10 9 /l Keskeytä bosutinibihoito, kunnes B-Neut on 1,0 x 10 9 /l ja B-Trom 50 x 10 9 /l. Aloita bosutinibihoito uudelleen samalla annoksella, jos arvot korjaantuvat enintään 2 viikon hoitotauon aikana. Veriarvojen pysyessä alhaisina yli 2 viikkoa pienennä annosta 100 mg:lla. Jos sytopenia uusiutuu, jatka hoitoa veriarvojen korjaannuttua 100 mg:aa pienemmällä annoksella. Alle 300 mg:n vuorokausiannoksia ei ole tutkittu. Erityispotilasryhmät Iäkkäät potilaat ( 65-vuotiaat) Iäkkäät potilaat eivät tarvitse erityisiä annossuosituksia. Koska iäkkäiden hoidosta ei ole riittävästi tietoa, varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa näitä potilaita. Munuaisten vajaatoiminta KML-tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joiden seerumin kreatiniini oli > 1,5 kertaa viitevälin ylärajaa suurempi. Tutkimuksissa keskivaikeaa ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla havaittiin altistuksen (AUC) suurentumista. Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (egfr ml/min laskettuna Cockroft-Gaultin kaavalla) bosutinibin suositeltu annostus on 400 mg vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). 34 Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (egfr < 30 ml/min laskettuna Cockroft- Gaultin kaavalla) bosutinibin suositeltu annostus on 300 mg vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla annoksen suurentamista 500 mg:aan kerran vuorokaudessa ruoan kanssa otettuna ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla 400 mg:aan kerran vuorokaudessa ruoan kanssa otettuna voidaan harkita jäljempänä esitetyissä tilanteissa potilailla, joilla ei esiintynyt vaikeita eikä pitkään jatkuvia keskivaikeita haittavaikutuksia. Tilanteet, joissa annosta voi suurentaa - Potilas ei ole saanut täydellistä hematologista hoitovastetta (CHR) viikkoon 8 mennessä - Potilas ei ole saanut täydellistä sytogeneettistä hoitovastetta (CCyR) viikkoon 12 mennessä Sydänsairaudet Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydänsairaus (esim. äskettäinen sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai epästabiilii angina pectoris). Varovaisuutta tulee noudattaa potilaalla, jolla on merkittävä sydänsairaus (ks. kohta 4.4). Äskettäinen tai jatkuva kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan toiminnan häiriö Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli äskettäin ollut tai oli parhaillaan kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan toiminnan häiriöitä (esim. vaikea-asteista oksentelua ja/tai ripulia). Varovaisuutta tulee noudattaa potilaalla, jolla on äskettäin ollut tai on edelleen kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan toiminnan häiriöitä (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat Bosutinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Antotapa Bosulif otetaan suun kautta ruoan kanssa kerran vuorokaudessa (ks. kohta 5.2). Jos annos jää ottamatta, potilaan ei pidä ottaa ylimääräistä annosta. Potilaan tulee ottaa tavanomainen lääkärin määräämä annos seuraavana päivänä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 5.1 ja 5.2). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maksan toiminnan poikkeavuudet Bosutinibihoitoon voi liittyä seerumin transaminaasien (ALAT, ASAT) kohoamista. Transaminaasien kohoamista on tavallisesti esiintynyt hoitojakson alkuvaiheessa (> 80 %:lla niistä potilaista, joilla esiintyi jonkinasteista transaminaasien kohoamista, arvojen kohoaminen todettiin ensimmäisen kerran kolmen kuukauden sisällä bosutinibihoidon aloittamisesta). Bosutinibia saavista potilaista tulee ottaa maksan toimintakokeet ennen hoidon aloittamista ja kuukausittain kolmen ensimmäisen hoitokuukauden ajan sekä kliinisen tarpeen mukaan. Transaminaasien kohoaminen saattaa edellyttää bosutinibihoidon tilapäistä keskeyttämistä (hoidon jatkamista pienemmällä annoksella voidaan harkita, kun arvot ovat korjautuneet vaikeusasteeseen 1 tai lähtötilanteeseen) ja/tai pysyvää lopettamista. Transaminaasien kohoaminen erityisesti samanaikaisen bilirubiinin nousun kanssa saattaa olla varhainen merkki lääkeaineen aiheuttamasta maksavauriosta. Tällaiset potilaat tulee hoitaa asianmukaisesti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). 45 Ripuli ja oksentelu Bosutinibihoitoon voi liittyä ripulia ja oksentelua. Potilaiden, joilla on äskettäin ollut tai on parhaillaan kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan toiminnan häiriöitä, tulee käyttää tätä lääkevalmistetta varoen ja ainoastaan huolellisen hyöty-riskisuhteen arvioinnin jälkeen, koska tällaisia potilaita ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Potilaita, joilla ilmenee ripulia ja oksentelua, tulee hoitaa tavanomaisin keinoin, kuten ripuli- tai pahoinvointilääkevalmisteella ja/tai nestekorvaushoidolla. Lisäksi nämä haittavaikutukset voivat edellyttää bosutinibin tilapäistä keskeyttämistä, annoksen pienentämistä ja/tai hoidon lopettamista (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Pahoinvointilääke domperidoni voi voimistaa QT-ajan pitenemistä ja aiheuttaa kääntyvien kärkien (torsade de pointes) takykardiaa, joten domperidonin samanaikaista käyttöä on vältettävä. Sitä tulee käyttää vain, jos muut lääkkeet eivät tehoa. Tällaisissa tilanteissa riskien ja hyötyjen tapauskohtainen arviointi on välttämätöntä ja potilasta on seurattava QT-ajan pitenemisen havaitsemiseksi. Myelosuppressio Bosutinibihoitoon voi liittyä myelosuppressiota, jolle tyypillistä on anemia, neutropenia ja trombosytopenia. Täydellinen verenkuva tulee ottaa viikottain ensimmäisen hoitokuukauden ajan ja sen jälkeen kuukausittain, tai kliinisen tarpeen mukaan. Myelosuppressio saattaa edellyttää bosutinibin tilapäistä keskeyttämistä, annoksen pienentämistä ja/tai hoidon lopettamista (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Nesteretentio Bosutinibihoitoon saattaa liittyä nesteen kerääntymistä elimistöön, mukaan lukien perikardiumeffuusio, pleuraeffuusio ja keuhkoedeema. Potilaita tulee seurata ja hoitaa tavanomaisilla menetelmillä. Nämä tilanteet saattavat lisäksi edellyttää bosutinibin tilapäistä keskeyttämistä, annoksen pienentämista ja/tai hoidon lopettamista (ks. kohdat 4.2 ja 4.8). Seerumin lipaasi Kohonnutta seerumin lipaasia on havaittu. Varovaisuutta suositellaan noudattamaan hoidettaessa potilaita, joilla on aiemmin ollut haimatulehdus. Jos kohonneeseen lipaasiin liittyy vatsaoireita, bosutinibihoito tulee keskeyttää ja harkita asianmukaisia diagnostisia toimenpiteitä haimatulehduksen poissulkemiseksi (ks. kohta 4.2). Infektiot Bosulif saattaa altistaa potilaan bakteeri-, sieni-, virus- tai alkueläininfektioille. Rytmihäiriöitä aiheuttava potentiaali QT-ajan pitenemistä ilman siihen liittyviä rytmihäiriöitä on havaittu. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Bosulif-hoitoa potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt tai joilla on alttius QTc-ajan pitenemiseen, joilla on huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydänsairaus, kuten äskettäinen sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai kliinisesti merkittävä bradykardia, tai jotka käyttävät QT-aikaa tunnetusti pidentäviä lääkevalmisteita (esim. rytmihäiriölääkkeitä ja muita QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkeaineita, ks. kohta 4.5). Hypokalemia ja hypomagnesemia saattavat voimistaa tätä vaikutusta. QTc-aikaan kohdistuvia vaikutuksia tulee seurata ja lähtötilanteen EKG on suositeltavaa rekisteröidä ennen Bosulif-hoidon aloittamista sekä kliinisen tarpeen mukaan. Hypokalemia tai hypomagnesemia on korjattava ennen Bosulifin antoa, ja kalium- ja magnesiumarvoja tulee seurata määräajoin hoidon aikana. Munuaisten vajaatoiminta Bosutinibihoito voi aiheuttaa munuaisten toiminnan kliinisesti merkittävän heikentymisen kroonista myelooista leukemiaa (KML) sairastavilla potilailla. Kliinisissä lääketutkimuksissa bosutinibilla hoidetuilla potilailla on havaittu laskennallisen glomerulusten suodatusnopeuden (egfr) pienenemistä ajan kuluessa. Maailmanlaajuisessa yksihaaraisessa vaiheen 1/2 kliinisessä lääketutkimuksessa aiempaa hoitoa saaneilla ja pitkälle edennyttä Ph+-leukemiaa sairastavilla potilailla egfr:n laskun mediaani lähtötilanteesta oli 5,29 ml/min/1,73 m 2 kolmen kuukauden 56 kohdalla, 7,11 ml/min/1,73 m 2 kuuden kuukauden kohdalla ja 10,92 ml/min/1,73 m 2 36 kuukauden kohdalla. Aiemmin hoitamattomilla KML-potilailla egfr:n laskun mediaani lähtötilanteesta oli 5,06 ml/min/1,73 m 2 kolmen kuukauden kohdalla, 7,65 ml/min/1,73 m 2 kuuden kuukauden kohdalla ja 15,62 ml/min/1,73 m 2 48 kuukauden kohdalla. On tärkeää arvioida munuaisten toiminta ennen hoidon aloittamista ja seurata sitä tarkoin bosutinibihoidon aikana. Erityistä huomiota tulee kiinnittää potilaisiin, joiden munuaisten toiminta on jo ennalta heikentynyt tai joilla on munuaisten toimintahäiriön riskitekijöitä, mukaan lukien sellaisten lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö, jotka voivat mahdollisesti aiheuttaa munuaistoksisuutta, kuten diureetit, ACE-estäjät, angiotensiinireseptorin salpaajat ja tulehduskipulääkkeet (NSAIDit). Munuaisten vajaatoimintaa selvittävässä tutkimuksessa bosutinibialtistukset kasvoivat tutkittavilla, joiden munuaisten toiminta oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt. Annoksen pienentämistä suositellaan potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). KML-tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joiden seerumin kreatiniini oli > 1,5 kertaa viitevälin ylärajaa suurempi. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä havaittiin altistuksen (AUC) suurenemista potilailla, joilla oli tutkimushoitoa aloitettaessa keskivaikea tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Kliinisiä tietoja on hyvin niukasti (n = 3) sellaisista KML-potilaista, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta ja jotka saivat bosutinibia suurennetulla 600 mg:n annostuksella. CYP3A:n estäjät Bosulifin samanaikaista käyttöä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien kanssa tulee välttää, koska bosutinibipitoisuus plasmassa suurenee (ks. kohta 4.5). Jos mahdollista, samanaikaiseen käyttöön suositellaan valitsemaan lääkevalmiste, joka ei estä CYP3A:ta tai estää sitä mahdollisimman vähän. Jos Bosulif-hoidon aikana on välttämätöntä käyttää voimakasta tai kohtalaista CYP3A:n estäjää, Bosulif-hoidon keskeyttämistä tai sen annoksen pienentämistä tulisi harkita. CYP3A:n induktorit Bosulifin samanaikaista käyttöä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n induktorien kanssa tulee välttää, koska bosutinibipitoisuus plasmassa pienenee (ks. kohta 4.5). Ruoan vaikutus Greippiä sisältäviä tuotteita, kuten greippimehua, ja muita CYP3A:ta tunnetusti estäviä ruoka-aineita tulee välttää (ks. kohta 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Muiden lääkevalmisteiden vaikutus bosutinibiin CYP3A:n estäjät Bosutinibin samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A:n estäjien (mm. itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, nefatsodoni, mibefradiili, indinaviiri, lopinaviiri/ritonaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri, greippihedelmävalmisteet, mukaan lukien greippimehu) tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien (mm. flukonatsoli, siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, verapamiili, amprenaviiri, atatsanaviiri, darunaviiri/ritonaviiri, fosamprenaviiri, aprepitantti, kritsotinibi, imatinibi) kanssa tulisi välttää, koska bosutinibipitoisuus plasmassa suurenee. Varovaisuutta on noudatettava heikkojen CYP3A:n estäjien ja bosutinibin samanaikaisessa käytössä. 67 Jos mahdollista, samanaikaiseen käyttöön suositellaan valitsemaan lääkevalmiste, joka ei estä CYP3A-entsyymejä tai estää niitä mahdollisimman vähän. Jos Bosulif-hoidon aikana on välttämätöntä käyttää voimakasta tai kohtalaista CYP3A:n estäjää, Bosulif-hoidon keskeyttämistä tai sen annoksen pienentämistä tulisi harkita. Kun tutkimuksessa 24 terveelle koehenkilölle annettiin paastotilassa viisi 400 mg:n vuorokausiannosta ketokonatsolia (voimakas CYP3A:n estäjä) samanaikaisesti yhden 100 mg:n bosutinibikerta-annoksen kanssa, ketokonatsoli suurensi bosutinibin huippupitoisuuden (C max ) 5,2- kertaiseksi ja bosutinibin AUC-arvon plasmassa 8,6-kertaiseksi verrattuna bosutinibin käyttöön yksinään. Kun tutkimuksessa 20 terveelle koehenkilölle annettiin aterian jälkeen yksi 125 mg:n kerta-annos aprepitanttia (kohtalainen CYP3A:n estäjä) samanaikaisesti yhden 500 mg:n bosutinibikerta-annoksen kanssa, aprepitantti suurensi bosutinibin huippupitoisuuden (C max ) 1,5-kertaiseksi ja bosutinibin AUCarvon plasmassa 2,0-kertaiseksi verrattuna bosutinibin käyttöön yksinään. CYP3A:n induktorit Bosulifin samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A:n induktorien (mm. karbamatsepiini, fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma) tai kohtalaisten CYP3A:n induktorien (mm. bosentaani, efavirentsi, etraviriini, modafiniili, nafsilliini) kanssa tulisi välttää, koska bosutinibin pitoisuus plasmassa pienenee. Kun bosutinibia annettiin samanaikaisesti rifampisiinin kanssa, bosutinibialtistus väheni huomattavasti. Siksi Bosulifin annoksen suurentaminen samanaikaisessa käytössä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A-induktorien kanssa ei todennäköisesti kompensoi riittävästi vähentynyttä altistusta. Varovaisuutta on noudettettava heikkojen CYP3A:n induktorien ja Bosulifin samanaikaisessa käytössä. Kun bosutinibikerta-annos annettiin samanaikaisesti kuuden rifampisiinin 600 mg:n vuorokausiannoksen kanssa, 24 terveen koehenkilön ruokailun jälkeinen bosutinibialtistus (plasman C max ja AUC) väheni 14 %:iin (C max ) ja 6 %:iin (AUC) arvoista, jotka todettiin annettaessa 500 mg:n bosutinibiannoksia yksinään. Protonipumpun estäjät Bosulifin ja protonipumpun estäjien samanaikaisessa käytössä tulee noudattaa varovaisuutta. Vaihtoehtoina protonipumpun estäjille tulee harkita lyhytvaikutteisia antasideja. Lisäksi bosutinibi ja antasidit tulee ottaa eri aikaan (esim. bosutinibi otetaan aamulla ja antasidit illalla) aina, kun mahdollista. Bosutinibin vesiliukoisuus on ph-riippuvainen in vitro. Kun tutkimuksessa annettiin 24 terveelle koehenkilölle paastotilassa suun kautta kerta-annos bosutinibia (400 mg) samanaikaisesti suun kautta annettujen toistuvien lansopratsoliannosten (60 mg) kanssa, bosutinibin C max pieneni 54 %:iin ja AUC pieneni 74 %:iin arvoista, jotka todettiin annettaessa bosutinibia (400 mg) yksinään. Bosutinibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin Kun tutkimuksessa 27 terveelle koehenkilölle annettiin aterian jälkeen yksi 500 mg:n kerta-annos bosutinibia samanaikaisesti yhden 150 mg:n dabigatraanieteksilaattimesilaattikerta-annoksen (Pglykoproteiinin [P-gp:n] substraatti) kanssa, bosutinibi ei suurentanut dabigatraanin huippupitoisuutta (C max ) tai AUC-arvoa plasmassa verrattuna dabigatraanieteksilaattimesilaatin käyttöön yksinään. Tutkimustulokset osoittavat, että bosutinibilla ei ole kliinisesti merkittävää P-gp:n estovaikutusta. In vitro -tutkimuksen perusteella on epätodennäköistä, että bosutinibi aiheuttaisi terapeuttisina pitoisuuksina CYP1A2:n, CYP2B6:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n ja CYP3A4:n induktiota ja siitä johtuvia lääkeaineyhteisvaikutuksia. 78 In vitro -tutkimusten perusteella on epätodennäköistä, että bosutinibi estäisi terapeuttisina pitoisuuksina CYP1A2:n, CYP2A6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n tai CYP3A4/5:n lääkeainemetaboliaa ja aiheuttaisi siitä johtuvia lääkeaineyhteisvaikutuksia. Rytmihäiriölääkkeet ja muut QT-aikaa mahdollisesti pidentävät aineet Bosutinibia tulee käyttää varoen potilailla, joille on kehittynyt tai saattaa kehittyä QT-ajan pitenemistä, mukaan lukien potilaat, jotka käyttävät rytmihäiriölääkkeitä (esim. amiodaronia, disopyramidia, prokaiiniamidia, kinidiiniä ja sotalolia) tai muita mahdollisesti QT-ajan pitenemistä aiheuttavia lääkevalmisteita (esim. klorokiini, halofantriini, klaritromysiini, domperidoni, haloperidoli, metadoni ja moksifloksasiini) (ks. kohta 4.4). 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Hedelmällisessä iässä olevat naiset Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä ja välttämään raskaaksi tuloa Bosulif-hoidon aikana. Lisäksi potilaalle tulee kertoa, että oksentelu tai ripuli saattaa heikentää ehkäisytablettien tehoa, koska ne eivät imeydy täydellisesti. Raskaus Bosulif-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Bosulifin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä. Jos Bosulifia käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta vaarasta. Imetys Ei tiedetä, erittyykö bosutinibi ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Rotilla tehty tutkimus [ 14 C]- radioisotooppileimatulla bosutinibilla osoitti bosutinibista peräisin olevaa radioaktiivisuutta erittyneen nisämaitoon (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä imetettävälle lapselle ei voida sulkea pois. Imettäminen on lopetettava bosutinibihoidon ajaksi. Hedelmällisyys Bosutinibi saattaa non-kliinisten löydösten perusteella heikentää ihmisen lisääntymistoimintoja ja hedelmällisyyttä (ks. kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Bosulif-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos bosutinibia käyttävällä potilaalla esiintyy huimausta, väsymystä, näkökyvyn heikkenemistä tai muita haittavaikutuksia, jotka saattavat vaikuttaa auton ajamiseen ja koneiden käyttämiseen turvallisesti, hänen on vältettävä näitä toimia kunnes haittavaikutus on hävinnyt. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Yhteensä 870 Ph+-leukemiaa sairastavaa potilasta sai vähintään yhden bosutinibikerta-annoksen. Näillä potilailla oli joko äskettäin diagnosoitu Ph+ KML:n krooninen vaihe tai he eivät sietäneet aiempaa Ph+ KML:n krooniseen vaiheeseen, akseleraatiovaiheeseen tai blastikriisivaiheeseen tai Ph+ akuuttiin lymfaattiseen leukemiaan (ALL) annettua hoitoa tai heidän tautinsa ei vastannut aiempaan hoitoon. Näistä potilaista 248 oli mukana vaiheen 3 tutkimuksessa, joka tehtiin aiemmin hoitamattomilla KML-potilailla, ja 570 ja 52 potilasta oli mukana kahdessa vaiheen 1/2 tutkimuksessa, jotka tehtiin aiemmin hoitoa saaneilla Ph+-leukemiaa sairastavilla potilailla. Hoidon mediaanikesto oli vastaavasti 16,6 kuukautta (vaihteluväli: 0,03 30,4 kuukautta), 11 kuukautta (vaihteluväli: 0,03 55,1 kuukautta) ja 5,5 kuukautta (vaihteluväli: 0,3 30,4 kuukautta). 89 848 potilaalla (97,5 %) raportoitiin vähintään yksi minkä tahansa vaikeusasteen haittavaikutus. Yleisimmin ( 20 %:lla potilaista) raportoituja haittavaikutuksia olivat ripuli (78,5 %), pahoinvointi (42,1 %), trombosytopenia (38,5 %), oksentelu (37,1 %), vatsakipu (33,4 %), ihottuma (32,4 %), anemia (27,4 %), kuume (23,4 %) ja suurentunut ALAT (22,3 %). 531 potilaalla (61,0 %) raportoitiin vähintään yksi vaikeusasteen 3 tai 4 haittavaikutus. Vaikeusasteen 3 tai 4 haittavaikutuksia, joita raportoitiin 5 %:lla potilaista, olivat trombosytopenia (25,4 %), anemia (12,3 %), neutropenia (11,5 %), suurentunut ALAT (10,2 %), ripuli (9,1 %), ihottuma (6,1 %), suurentunut lipaasi (5,2 %) ja suurentunut ASAT (5,0 %). Haittavaikutustaulukko Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu bosutinibilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa mukana olleilla potilailla (taulukko 2). Tiedot perustuvat 870 potilaan haittavaikutustietojen arviointiin. Potilaat sairastivat äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta tai Ph+ KML:n kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta tai blastikriisivaihetta tai Ph+ akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL), joka ei vastannut aiempaan hoitoon tai potilas ei sietänyt aiemmin saamaansa hoitoa. Potilaat olivat saaneet vähintään yhden bosutinibikerta-annoksen. Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan. Esiintymistiheyksiksi on määritelty: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Taulukko 2 Bosutinibin haittavaikutukset Elinjärjestelmä Esiintyvyys Haittavaikutus Kaikki vaikeusasteet n (%) Vaikeusaste 3 n (%) Vaikeusaste 4 n (%) Infektiot Hyvin yleinen Hengitystieinfektio a 99 (11,4) 4 (0,5) 0 Yleinen Keuhkokuume b 45 (5,2) 21 (2,4) 5 (0,6) Influenssa 47 (5,4) 2 (0,2) 0 Keuhkoputkitulehdus 27 (3,1) 1 (0,1) 0 Nasofaryngiitti 81 (9,3) 0 0 Veri ja imukudos Hyvin yleinen Trombosytopenia 335 (38,5) 127 (14,6) 94 (10,8) Neutropenia 141 (16,2) 67 (7,7) 33 (3,8) Anemia 238 (27,4) 82 (9,4) 25 (2,9) Leukopenia 94 (10,8) 31 (3,6) 8 (0,9) Yleinen Kuumeinen 13 (1,5) 8 (0,9) 3 (0,3) neutropenia Melko Granulosytopenia 2 (0,2) 0 2 (0,2) harvinainen Immuunijärjestelmä Yleinen Lääkeaineyliherkkyys 12 (1,4) 7 (0,8) 0 Melko Anafylaktinen sokki 2 (0,2) 0 2 (0,2) harvinainen Aineenvaihdunta Hyvin yleinen Heikentynyt 109 (12,5) 4 (0,5) 0 ja ravitsemus Yleinen ruokahalu Elimistön 20 (2,3) 2 (0,2) 0 kuivuminen Hyperkalemia 23 (2,6) 2 (0,2) 1 (0,1) Hypofosfatemia 54 (6,2) 18 (2,1) 0 Hermosto Hyvin yleinen Päänsärky 148 (17,0) 9 (1,0) 3 (0,3) Yleinen Huimaus 74 (8,5) 2 (0,2) 0 Makuaistin häiriöt 18 (2,1) 0 0 Kuulo ja tasapainoelin Melko harvinainen Tinnitus 8 (0,9) 0 0 910 10 Elinjärjestelmä Esiintyvyys Haittavaikutus Kaikki vaikeusasteet n (%) Vaikeusaste 3 n (%) Vaikeusaste 4 n (%) Sydän Yleinen Perikardiumeffuusio 16 (1,8) 2 (0,2) 1 (0,1) EKG:ssä pidentynyt 10 (1,1) 1 (0,1) 0 QT-aika c Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko Hengityslama 5 (0,6) 1 (0,1) 1 (0,1) harvinainen Akuutti 3 (0,3) 1 (0,1) 1 (0,1) keuhkoedeema Keuhkoverenpainetauti 4 (0,5) 1 (0,1) 0 Hyvin yleinen Ripuli 683 (78,5) 78 (9,0) 1 (0,1) Oksentelu 323 (37,1) 25 (2,9) 0 Pahoinvointi 366 (42,1) 10 (1,1) 0 Vatsakipu d 291 (33,4) 15 (1,7) 0 Yleinen Gastriitti 25 (2,9) 3 (0,3) 1 (0,1) Ruoansulatuselimistö Melko harvinainen Perikardiitti 1 (0,1) 1 (0,1) 0 Hyvin yleinen Yskä 125 (14,4) 0 0 Yleinen Hengenahdistus 82 (9,4) 15 (1,7) 3 (0,3) Pleuraeffuusio 52 (6,0) 14 (1,6) 1 (0,1) Melko Akuutti 3 (0,3) 2 (0,2) 1 (0,1) harvinainen haimatulehdus Maha-suolikanavan 6 (0,7) 5 (0,6) 0 verenvuoto e Maksa ja sappi Hyvin yleinen Suurentunut ALAT 194 (22,3) 79 (9,1) 10 (1,1) Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Suurentunut ASAT 160 (18,4) 41 (4,7) 3 (0,3) Yleinen Maksatoksisuus f 15 (1,7) 5 (0,6) 1 (0,1) Poikkeavuudet 27 (3,1) 8 (0,9) 3 (0,3) maksan toimintakokeissa Suurentunut veren 33 (3,8) 8 (0,9) 0 bilirubiini Suurentunut GGT 29 (3,3) 7 (0,8) 0 Melko harvinainen Maksavaurio 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) Hyvin yleinen Ihottuma g 282 (32,4) 51 (5,9) 2 (0,2) Yleinen Urtikaria 26 (3,0) 2 (0,2) 1 (0,1) Akne 25 (2,9) 0 0 Kutina 71 (8,2) 3 (0,3) 0 Melko harvinainen Erythema multiforme 1 (0,1) 0 1 (0,1) Hilseilevä ihottuma 6 (0,7) 1 (0,1) 0 Lääkeaineihottuma 5 (0,6) 1 (0,1) 0 Hyvin yleinen Nivelkipu 96 (11,0) 3 (0,3) 0 Yleinen Lihaskipu 49 (5,6) 3 (0,3) 0 Selkäkipu 72 (8,3) 7 (0,8) 1 (0,1) Yleinen Munuaisten 13 (1,5) 2 (0,2) 1 (0,1) Melko harvinainen vajaatoiminta Akuutti munuaisten vajaatoiminta Munuaistoiminnan huononeminen 7 (0,8) 3 (0,3) 1 (0,1) 8 (0,9) 1 (0,1) 011 Elinjärjestelmä Esiintyvyys Haittavaikutus Kaikki vaikeusasteet n (%) Vaikeusaste 3 n (%) Vaikeusaste 4 n (%) Yleisoireet ja Hyvin yleinen Kuume 204 (23,4) 6 (0,7) 1 (0,1) antopaikassa Turvotus h 100 (11,5) 1 (0,1) 0 todettavat haitat Väsymys i 169 (19,4) 14 (1,6) 1 (0,1) Yleinen Rintakipu j 61 (7,0) 4 (0,5) 1 (0,1) Kipu 41 (4,7) 5 (0,6) 0 Astenia 86 (9,9) 7 (0,8) 2 (0,2) Tutkimukset Yleinen Suurentunut lipaasi 76 (8,7) 41 (4,7) 4 (0,5) Suurentunut veren 42 (4,8) 2 (0,2) 0 kreatiniini Suurentunut veren 31 (3,6) 7 (0,8) 0 amylaasi Suurentunut veren 28 (3,2) 3 (0,3) 2 (0,2) kreatiinikinaasi Seuraavat termit on yhdistetty: a Hengitystieinfektio, ylähengitystieinfektio, alahengitystieinfektio, ylempien hengitysteiden virusinfektio, hengitysteiden virusinfektio. b Keuhkokuume, pesäkekeuhkokuume, primaari atyyppinen keuhkokuume, lohkokeuhkokuume. c EKG:ssä todettu pidentynyt QT-aika, pitkän QT-ajan oireyhtymä. d Vatsakipu, ylävatsakipu, alavatsakipu, epämukava tunne vatsassa, vatsan arkuus, ruoansulatuselimistön kipu. e Ruoansulatuselimistön verenvuoto, mahalaukun verenvuoto, ylemmän maha-suolikanavan verenvuoto. f Maksatoksisuus, toksinen hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti. g Ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, makulaarinen ihottuma, kutiseva ihottuma, yleistynyt ihottuma, papulaarinen ihottuma. h Turvotus, kasvojen turvotus, paikallinen turvotus, raajojen turvotus. i Väsymys, huonovointisuus. j Rintakipu, epämukava tunne rinnassa. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus Seuraavassa esitetyt kuvaukset perustuvat 870 potilaan turvallisuustietoihin. Potilaat saivat vähintään yhden bosutinibiannoksen joko äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla tehdyssä vaiheen 3 tutkimuksessa tai yksihaaraisissa vaiheen 1/2 tutkimuksissa, joissa oli mukana Ph+ KML:n kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta tai blastikriisivaihetta sairastavia potilaita ja Ph+ akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL) sairastavia potilaita, jotka olivat resistenttejä aiemmalle hoidolle tai eivät sietäneet sitä. Veri ja imukudos Anemiaa raportoitiin haittavaikutuksena 224 potilaalla (26 %), joista 5 lopetti bosutinibihoidon anemian vuoksi. Näistä potilaista enintään vaikeusasteen 1 tai 2 toksisuutta esiintyi 125 potilaalla (56 %), vaikeusasteen 3 toksisuutta 76 potilaalla (34 %) ja vaikeusasteen 4 toksisuutta 23 potilaalla (10 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 28 vuorokautta (vaihteluväli vuorokautta) ja mediaanikesto esiintymiskertaa kohden oli 12 vuorokautta (vaihteluväli vuorokautta). Neutropeniaa raportoitiin haittavaikutuksena 135 potilaalla (16 %), joista 13 lopetti bosutinibihoidon neutropenian vuoksi. Enintään vaikeusasteen 1 tai 2 neutropeniaa esiintyi 37 potilaalla (27 %), enintään vaikeusasteen 3 neutropeniaa esiintyi 66 potilaalla (49 %) ja vaikeusasteen 4 neutropeniaa 32 potilaalla (24 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 56 vuorokautta (vaihteluväli vuorokautta) ja mediaanikesto esiintymiskertaa kohden oli 14 vuorokautta (vaihteluväli vuorokautta). 1112 Trombosytopeniaa raportoitiin haittavaikutuksena 326 potilaalla (38 %), joista 29 (9 %) lopetti bosutinibihoidon trombosytopenian vuoksi. Enintään vaikeusasteen 1 tai 2 trombosytopeniaa esiintyi 115 potilaalla (35 %), enintään vaikeusasteen 3 trombosytopeniaa esiintyi 124 potilaalla (38 %) ja vaikeusasteen 4 trombosytopeniaa 87 potilaalla (27 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 28 vuorokautta (vaihteluväli vuorokautta) ja mediaanikesto esiintymiskertaa kohden oli 14 vuorokautta (vaihteluväli vuorokautta). Maksa ja sappi Potilailla, joilla raportoitiin haittavaikutuksena minkä tahansa vaikeusasteen ALAT- tai ASAT-arvon kohoamista, mediaaniaika arvon kohoamiseen oli 28 vuorokautta (vaihteluväli ALAT-arvon osalta vuorokautta ja ASAT-arvon osalta vuorokautta). ALAT-arvot pysyivät koholla 15 vuorokautta (mediaani, vaihteluväli vuorokautta) ja ASAT-arvot pysyivät koholla 14 vuorokautta (mediaani, vaihteluväli vuorokautta). Samanaikaista transaminaasien suurenemista 3-kertaiseksi ja bilirubiinin suurenemista > 2-kertaiseksi, kun alkalinen fosfataasi oli < 2-kertainen viitevälin ylärajaan nähden, ilmeni lääkevalmisteen koko kehitysohjelman aikana ilman selkeää syytä yhdellä potilaalla 1209:stä bosutinibia saaneesta potilaasta (< 0,1 %). Tämä havainto on tutkimuksesta, jossa bosutinibia käytettiin yhdistelmänä letrotsolin kanssa metastasoitunutta rintasyöpää sairastavan potilaan hoitoon. Ruoansulatuselimistö Ripulin saaneista 681 potilaasta (78 %) 665 potilaan ripuli liittyi lääkkeeseen ja 8 potilasta lopetti bosutinibihoidon tämän haittatapahtuman vuoksi. Ripulin hoitoon annettiin samanaikaista lääkehoitoa 461 potilaalle (68 %). Vaikeusasteen 1 tai 2 ripulia esiintyi 89 %:lla potilaista, vaikeusasteen 3 ripulia 11 %:lla ja vaikeusasteen 4 haittavaikutus yhdellä potilaalla (< 1 %). Mediaaniaika tapahtuman ensimmäiseen ilmaantumiskertaan oli 2 vuorokautta (vaihteluväli vuorokautta) ja kaikkien vaikeusasteiden ripulin mediaanikestoaika oli 2 vuorokautta (vaihteluväli vuorokautta). Ripulin saaneista 681 potilaasta 104 potilaan (15 %) ripuli hoidettiin keskeyttämällä hoito, ja näistä 98 potilasta (94 %) sai uudelleen bosutinibia. Bosutinibia uudelleen saaneista potilaista 95:llä (97 %) ei enää esiintynyt ripulia tai heidän bosutinibihoitoaan ei keskeytetty ripulin uusiutumisen vuoksi. Sydän Kolmella potilaalla (0,3 %) esiintyi QTcF-ajan pitenemistä (yli 500 ms). Kahdeksalla potilaalla (0,9 %) (mukaan lukien kaksi edellä mainituista potilasta, joiden QTcF-aika piteni yli 500 ms) esiintyi QTcF-ajan pitenemistä lähtötasosta yli 60 ms. Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva tai merkittävä sydän- ja verisuonitauti, kuten QT-ajan piteneminen (ks. kohdat 5.1 ja 5.3). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Kokemus bosutinibin yliannoksesta rajoittui kliinisissä tutkimuksissa yksittäisiin tapauksiin. Bosutinibin yliannostustapauksessa potilasta on seurattava ja hänelle on annettava asianmukaista elintoimintoja tukevaa hoitoa. 1213 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE14. Vaikutusmekanismi Bosutinibi kuuluu kinaasin estäjiksi kutsuttujen lääkevalmisteiden farmakologiseen luokkaan. Bosutinibi estää poikkeavaa Bcr-Abl-kinaasia, joka edistää kroonista myelooista leukemiaa. Mallinnustutkimukset osoittavat, että bosutinibi sitoo Bcr-Abl:n kinaasidomeenin. Bosutinibi on myös Scr-kinaasiperheen (mukaan lukien Scr, Lyn ja Hck) estäjä. Bosutinibi estää hyvin vähäisessä määrin PDGF-reseptoria ja KIT-proto-onkogeenia (c-kit). Bosutinibi esti in vitro -tutkimuksissa todennettujen KML-solulinjojen, Philadelphiakromosomipositiivisen akuutin lymfaattisen leukemian solulinjojen ja potilaasta peräisin olevien primaaristen primitiivisten KML-solujen proliferaatiota ja eloonjääntiä. Bosutinibi esti 16 imatinibille resistenttiä Bcr-Abl-muotoa ilmentävää hiiren myelooista solulinjaa kaikkiaan 18:sta tällaisesta solulinjasta. Bosutinibi pienensi nude-hiirten KML-kasvainten kokoa ja esti imatinibille resistenttien Bcr-Abl-muotoa ilmentävien hiiren myelooisten kasvainten kasvua. Bosutinibi estää myös reseptorityrosiinikinaaseja c-fms ja EphA, B-reseptoreja, Trk-kinaasiperhettä, Axl-kinaasiperhettä, Tec-kinaasiperhettä, joitakin ErbB-perheeseen kuuluvia kinaaseja, ei-reseptorityrosiinikinaasia Csk, Ste20-perheen seriini-treoniinikinaaseja ja kahta kalmoduliiniriippuvaista proteiinikinaasia. Farmakodynaamiset vaikutukset 500 mg:n bosutinibiannoksen vaikutusta korjattuun QT-aikaan (QTc) selvitettiin satunnaistetussa, kerta-annoksella toteutetussa, bosutinibin suhteen kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa ja avoimessa moksifloksasiinilla kontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa terveillä tutkimushenkilöillä. Tästä tutkimuksesta saadut tiedot osoittavat, että bosutinibi ei pidennä terveiden tutkimushenkilöiden QT-aikaa käytettäessä suositeltua 500 mg:n annosta ruoan kanssa, eikä myöskään olosuhteissa, joissa pitoisuus plasmassa suurenee terapeuttisia pitoisuuksia suuremmaksi. Terveille tutkimushenkilöille suun kautta annetun 500 mg:n bosutinibikerta-annoksen (terapeuttinen annos) jälkeen ja 500 mg:n bosutinibiannoksen ja 400 mg:n ketokonatsoliannoksen yhdistelmän (bosutinibin terapeuttista pitoisuutta suuremman pitoisuuden saavuttamiseksi) jälkeen QTc-ajan keskimuutoksen yksitahoisen 95 %:n luottamusvälin yläraja oli alle 10 ms jokaisena annoksen jälkeisenä ajankohtana eikä QTcajan pitenemiseen viittaavia haittatapahtumia havaittu. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että maksan toiminnan heikentyessä QTc-ajan pitenemistä arvoon > 450 ms esiintyi useammin. Aiempaa hoitoa saaneilla Ph+-leukemiaa sairastavilla potilailla tehdyssä vaiheen 1/2 kliinisessä tutkimuksessa QTcFajan muutoksia > 60 ms lähtötilanteesta havaittiin 6 potilaalla (1,1 %) 562 potilaasta. Äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla tehdyssä vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa QTcF-ajan muutoksia > 60 ms lähtötilanteesta havaittiin 2 potilaalla (0,8 %) 248 bosutinibia saaneesta potilaasta. Bosutinibin proarytmistä potentiaalia ei voida sulkea pois. Kliininen teho Kliininen tutkimus KML:n kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta tai blastikriisivaihetta sairastavilla potilailla, jotka olivat imatinibille resistenttejä tai jotka eivät sietäneet imatinibia Yksihaaraisessa vaiheen 1/2 avoimessa monikeskustutkimuksessa arvioitiin Bosulif-hoidon 500 mg kerran päivässä tehoa ja turvallisuutta KML-potilailla, jotka olivat imatinibille resistenttejä tai eivät sietäneet sitä. Potilaat oli jaettu eri kohortteihin sen perusteella, sairastivatko he kroonista vaihetta, akseleraatiovaihetta vai blastikriisivaihetta ja olivatko he saaneet aiemmin hoitoa yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi) vai useammalla kuin yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi, jonka jälkeen dasatinibi ja/tai nilotinibi). 1314 Tässä tutkimuksessa Bosulif-hoitoa sai 570 potilasta mukaan lukien KML:n kroonisen vaiheen potilaat, jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa vain yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi) tai jotka olivat aiemmin saaneet imatinibia sekä ainakin yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää (dasatinibi ja/tai nilotinibi), KML:n akseleraatiovaiheen tai blastikriisivaiheen potilaat, jotka olivat aiemmin saaneet hoitoa ainakin yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi), sekä Ph+ akuuttia lymfaattista leukemiaa (ALL) sairastavat potilaat, jotka olivat aiemmin saaneet hoitoa ainakin yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi). Tutkimuksessa tehon ensisijainen päätetapahtuma oli merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) osuus viikolla 24 imatinibille resistenteillä KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa vain yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi). Muut tehon päätetapahtumat olivat merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) kumulatiivinen osuus, aika merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) saavuttamiseen ja vasteen kesto, aika täydellisen hematologisen vasteen (CHR) saavuttamiseen ja vasteen kesto KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa vain yhdellä tyrosiinikinaasin estäjällä (imatinibi). Aiemmin sekä imatinibia että ainakin yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää saaneilla potilailla päätetapahtumia olivat merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) kumulatiivinen osuus, aika merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) saavuttamiseen ja vasteen kesto, sekä aika täydellisen hematologisen vasteen (CHR) saavuttamiseen ja vasteen kesto. KML:n akseleraatiovaihetta ja blastikriisivaihetta sairastavilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet ainakin yhtä tyrosiinikinaasin estäjää (imatinibi), päätetapahtumia olivat kumulatiivinen hematologinen kokonaisvaste (OHR) sekä aika kumulatiivisen hematologisen kokonaisvasteen saavuttamiseen ja vasteen kesto. Muita tehon päätetapahtumia olivat taudin transformoituminen akseleraatio-/blastikriisivaiheeksi, taudin etenemisestä vapaa elinaika sekä kaikkien kohorttien kokonaiselossaoloaika. Krooninen vaihe Tehoa koskevat tulokset Ph+ KML:n kroonisen vaiheen potilaista, jotka olivat aiemmin saaneet imatinibia ja ainakin yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää (seuranta-aika vähintään 25 kuukautta ja hoidon mediaanikesto 8,6 kuukautta), sekä tulokset Ph+ KML:n kroonisen vaiheen potilaista, jotka olivat aiemmin saaneet vain imatinibia (seuranta-aika vähintään 24 kuukautta ja hoidon mediaanikesto 22,1 kuukautta), on esitetty taulukossa 3. Seuraavana on esitetty tehoa koskevat tulokset hyväksyttyä käyttöaihetta vastaavasta potilaiden alaryhmästä. Tehoa selvitettiin vaiheen 1/2 tutkimuksen potilasjoukolla, jolla imatinibihoito yksinään tai yhdessä yhden tai kahden toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjän (dasatinibi ja nilotinibi) kanssa oli epäonnistunut ja jolla muiden samanaikaisten sairauksien, aiemman TKI-intoleranssin tai resistentin Bcr-Abl-mutaation perusteella muiden myyntiluvallisten tyrosiinikinaasin estäjien ei katsottu sopivan hoitovaihtoehdoksi. Tähän ryhmään kuuluneista 52 potilaasta 36 kuului KML:n kroonista vaihetta sairastavien potilaiden alaryhmään (21 oli saanut aiemmin kahta tyrosiinikinaasin estäjää ja 15 oli saanut aiemmin yhtä tyrosiinikinaasin estäjää). Niistä 21:stä KML:n kroonista vaihetta sairastavasta tutkimuspotilaasta, jotka saivat Bosulifia imatinibihoidon ja yhden toisen sukupolven tyrosiinikinaasihoidon epäonnistuttua, yhdeksällä potilaalla todettiin merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR) tai tätä parempi vaste mukaan lukien täydellisen molekulaarisen vasteen (CMR) saaneet 2 potilasta, merkittävän molekulaarisen vasteen (MMR) saanut 1 potilas, täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) saaneet 4 potilasta ja osittaisen sytogeneettisen vasteen (PCyR) saaneet 2 potilasta. Hoito kesti yli 24 viikkoa. Lisäksi seitsemällä muulla potilaalla oli täydellinen hematologinen vaste (CHR) Bosulif-hoidon aikana. Niillä yhdeksällä potilaalla, joilla oli merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR) tai tätä parempi vaste, merkittävä sytogeneettinen vaste kesti viikkoa ja hoito viikkoa. Edellä mainitut kriteerit täytti 15 imatinibia saanutta potilasta, jotka eivät saaneet toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjiä. Näistä 15 potilaasta yhdeksän sai merkittävän sytogeneettisen vasteen (MCyR) tai tätä paremman vasteen Bosulif-hoitoon, mukaan lukien täydellisen molekulaarisen vasteen (CMR) saanet 3 potilasta, merkittävän molekulaarisen vasteen (MMR) saanut 1 potilas, 1415 täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) saaneet 4 potilasta ja osittaisen sytogeneettisen vasteen (PCyR) saanut 1 potilas. Merkittävä sytogeneettinen vaste (MCyR) kesti viikkoa ja hoito viikkoa. KML-potilaiden akseleraatio- ja blastikriisivaihe Tehoa koskevat tulokset Ph+ KML:n akseleraatiovaihetta (seuranta-aika vähintään 12 kuukautta ja hoidon mediaanikesto 10 kuukautta) ja blastikriisivaihetta (seuranta-aika vähintään 18 kuukautta ja hoidon mediaanikesto 2,8 kuukautta) sairastavista potilaista on esitetty taulukossa 3. Seuraavana on esitetty tehoa koskevat tulokset hyväksyttyä käyttöaihetta vastaavasta potilaiden alaryhmästä. Edennyttä tautia sairastavien potilaiden alaryhmään kuului 16 potilasta (5 KML:n akseleraatiovaiheen potilasta ja 11 KML:n blastikriisivaiheen potilasta), joiden imatinibihoito yksinään tai yhdessä yhden tai kahden toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjän (dasatinibi tai nilotinibi) kanssa oli epäonnistunut ja joilla muiden samanaikaisten sairauksien, aiemman TKI-intoleranssin tai resistentin Bcr-Abl-mutaation perusteella muiden myyntiluvallisten tyrosiinikinaasin estäjien ei katsottu sopivan hoitovaihtoehdoksi. Viidestä KML:n akseleraatiovaihetta sairastaneesta potilaasta neljällä hoidon kesto oli huomattava, viikkoa, ja vasteena täydellinen molekulaarinen vaste (CMR) yhdellä potilaalla, täydellinen sytogeneettinen vaste (CCyR) kahdella potilaalla ja merkittävä hematologinen vaste (MaHR) yhdellä potilaalla. Yhden potilaan hoito jatkui edelleen. Yhdestätoista KML:n blastikriisivaiheen potilaasta kolmen hoito jatkui yli 24 viikkoa, ja heillä todettiin huomattava vaste (kahdella potilaalla CCyR ja yhdellä potilaalla MaHR). Hoito kesti viikkoa. Yhden potilaan hoito jatkui edelleen. Taulukko 3 Tehoa koskevat tulokset aiemmin hoitoa saaneilla KML:n kroonista ja edennyttä vaihetta sairastavilla potilailla* Kumulatiivinen sytogeneettinen vaste a MCyR, % (95 % CI) CCyR, % (95 % CI) Aika MCyR:n saavuttamiseen vain vasteen saaneilla b, viikkoa (95 % CI) MCyR:n kesto b K-M 1 vuoden kohdalla, % (95 % CI) K-M 2 vuoden kohdalla, % (95 % CI) Mediaani, viikkoa (95 % CI) Ph+ KML:n krooninen vaihe Aiempi hoito imatinibilla N = ,0 (52,9, 65,0) 48,1 (42,0, 54,3) 12,3 (12,1, 12,9) N = ,5 (68,5, 82,7) 76,5 (68,5, 82,7) N/R Ph+ KML:n krooninen vaihe Aiempi hoito imatinibilla ja dasatinibilla tai nilotinibilla N = ,9 (31,6, 50,7) 31,8 (23,3, 41,4) 12,3 (12,0, 22,3) N = 45 74,0 (56,9, 85,1) 70,9 (53,5, 82,8) N/R Akseleraatiovaihe Aiempi hoito: ainakin imatinibi N = 69 34,8 (23,7, 47,2) 24,6 (15,1, 36,5) 12 (8,1, 12,3) N = 24 62,4 (38,6, 79,1) N/A c 73,0 (36,1, N/E) Blastikriisivaihe Aiempi hoito: ainakin imatinibi N = 54 29,6 (18,0, 43,6) 20,4 (10,6, 33,5) 8,2 (4,3, 12,1) N = 16 7,9 (0,5, 29,8) N/A c 28,9 (11,9, 29,6) 1516 Kumulatiivinen hematologinen vaste d Kokonaisvaste, % (95 % CI) Merkittävä, % (95 % CI) Täydellinen, % (95 % CI) Aika OHR:n saavuttamiseen vain vasteen saaneilla, viikkoa (95 % CI) CHR:n/OHR:n kesto e K-M 1 vuoden kohdalla, % (95 % CI) K-M 2 vuoden kohdalla, % (95 % CI) Mediaani, viikkoa (95 % CI) Transformoituminen akseleraatio-/blastikriisivaiheeseen hoidon aikana, n f Ph+ KML:n krooninen vaihe Aiempi hoito imatinibilla N = 287 N/A N/A 85,0 (80,4, 88,9) Ph+ KML:n krooninen vaihe Aiempi hoito imatinibilla ja dasatinibilla tai nilotinibilla N = 115 N/A N/A 73,0 (64,0, 80,9) Akseleraatiovaihe Aiempi hoito: ainakin imatinibi N = 69 55,1 (42,6, 67,1) 46,4 (34,3, 58,8) 34,8 (23,7, 47,2) N/A N/A 12 (11,1, 12,1) N = ,6 (79,0, 88,8) 72,1 (65,2, 77,8) N/R N = N = 84 72,6 (60,7, 81,5) 67,4 (54,9, 77,2) N/R N = N = 38 80,0 (60,5, 90,5) N/A c N/R N = 63 Blastikriisivaihe Aiempi hoito: ainakin imatinibi N = 60 28,3 (17,5, 41,4) 18,3 (9,5, 30,4) 15,0 (7,1, 26,6) 8,9 (4,1, 12,0) N = 17 25,0 (7,8, 47,2) N/A c 31,5 (28,9, 48,0) 4 N/A Taudin etenemisestä vapaa elinaika g K-M 1 vuoden kohdalla, % (95 % CI) K-M 2 vuoden kohdalla, % (95 % CI) Mediaani, kuukautta (95 % CI) Kokonaiselossaolo-osuus g K-M 1 vuoden kohdalla, % (95 % CI) K-M 2 vuoden kohdalla, % (95 % CI) Mediaani, kuukautta N = ,3 (86,8, 94,3) 80,6 (74,3, 85,4) N/R N = ,8 (94,0, 98,3) 90,6 (86,5, 93,5) N = ,3 (67,9, 85,6) 75,1 (64,2, 83,1) N/R N = ,4 (84,6, 95,3) 84,0 (75,8, 89,6) N = 76 64,9 (51,8, 75,3) N/A c 22,1 (14,6, N/E) N = 76 76,0 (64,7, 84,2) N/A c N = 64 14,4 (6,0, 26,4) N/A c 5,5 (3,2, 8,3) N = 64 43,8 (31,3, 55,6) N/A c (95 % CI) N/R N/R N/R * Tehoa koskevat tulokset hyväksyttyä käyttöaihetta vastaavasta potilaiden alaryhmästä, ks. edellä oleva teksti. 11,1 (8,9, 19,8) 1617 Tietojen keruupäivämäärä: krooniseen vaiheeseen imatinibia ja vähintään yhtä muuta tyrosiinikinaasin estäjää hoitona saaneista potilaista 15. helmikuuta 2012 ja akseleraatio- ja blastikriisivaiheeseen sekä krooniseen vaiheeseen pelkästään imatinibia hoitona saaneista potilaista 28. maaliskuuta 2011 Lyhenteet: K-M = Kaplan-Meierin estimaatti, N/A = ei oleellinen, N/R = ei saavutettu, N/E = ei arvioitavissa, CI = luottamusväli, MCyR = merkittävä sytogeneettinen vaste, CCyR = täydellinen sytogeneettinen vaste, OHR = hematologinen kokonaisvaste, CHR = täydellinen hematologinen vaste Sytogeneettisen vasteen kriteerit: merkittävä sytogeneettinen vaste sisälsi täydellisen (0 % Ph+metafaaseja luuytimestä tai positiivisia soluja < 1 % FISH-tutkimuksessa (fluoresenssi in situ hybridisaatio) tai osittaisen (1 35 %) sytogeneettisen vasteen. Sytogeneettinen vaste perustuu Ph+metafaasien prosenttiosuuteen >/= 20 metafaasisoluista kussakin luuydinnäytteessä. FISH-analyysia (>/= 200 solua) voidaan käyttää lähtötilanteen jälkeen tehtäviin sytogeneettisiin arvioihin, jos >/= 20 metafaasia ei ole saatavissa. Hematologinen kokonaisvaste (OHR) = merkittävä hematologinen vaste (täydellinen hematologinen vaste + ei näyttöä leukemiasta) tai palautuminen krooniseen vaiheeseen (RCP). Kaikki vasteet varmistettiin 4 viikon kuluttua. Täydellinen hematologinen vaste (CHR) KML:n akseleraatiovaiheen tai blastikriisivaiheen potilailla: veren valkosolumäärä enintään viitevälin yläraja (ULN), trombosyytit vähintään 100 x 10 9 /l, mutta alle 450 x 10 9 /l, neutrofiilimäärä (B-Neut) vähintään 1,0 x 10 9 /l, ääreisveressä ei blasteja eikä promyelosyyttejä, luuytimessä alle 5 % myelosyyttejä + metamyelosyyttejä, ääreisveressä alle 20 % basofiilejä eikä ekstramedullaarista tautia. Ei näyttöä leukemiasta (NEL): Täyttää kaikki muut täydellisen hematologisen vasteen kriteerit, mutta trombosytopeniaa (trombosyyttimäärä vähintään 20 x 10 9 /l, mutta alle 100 x 10 9 /l) ja/tai neutropeniaa (B-Neut vähintään 0,5 x 10 9 /l, mutta alle 1,0 x 10 9 /l) voi esiintyä. Palautuminen krooniseen vaiheeseen (RCP) = akseleraatio- tai blastivaiheelle tyypillisten piirteiden häviäminen, mutta edelleen krooninen vaihe. a. b. c. d. e. f. g. Mukana potilaat (N), joista on käypä lähtötilanteen arvio. Kroonisen vaiheen potilaiden osalta lähtötilanteessa vasteen saaneet, joiden vaste säilyi lähtötilanteen jälkeen, voivat olla analyysissa vasteen saaneita. Vähimmäisseuranta-aika (aika viimeisen potilaan ensimmäisestä annoksesta tietojen keruupäivämäärään saakka) oli kroonisen vaiheen potilailla 24 kuukautta (imatinibilla hoidetuilla) ja 25 kuukautta (imatinibilla ja vähintään yhdellä muulla tyrosiinikinaasin estäjällä hoidetuilla), akseleraatiovaiheen potilailla 12 kuukautta ja blastikriisivaiheen potilailla 18 kuukautta Kroonisen vaiheen potilaat (N), jotka saavuttivat merkittävän sytogeneettisen vasteen tai joilla se säilyi. Akseleraatiovaiheen ja blastikriisivaiheen potilaista ei ole tietoja kahden vuoden ajalta, koska seurannan vähimmäiskesto on 12 kuukautta akseleraatiovaiheen ja 18 kuukautta blastikriisivaiheen osalta. Otoskoko (N), sisältää potilaat, joista on käypä lähtötilanteen hematologinen arvio. Näissä analyyseissa lähtötilanteessa vasteen saaneet, joiden vaste säilyi lähtötilanteen jälkeen, voivat olla vasteen saaneita. Sisältää potilaat (N), jotka saavuttivat tai säilyttivät täydellisen hematologisen vasteen (kroonisen vaiheen potilaat) ja hematologisen kokonaisvasteen (akseleraatiovaiheen ja blastikriisivaiheen potilaat). Sisältää potilaat (N), joista on ainakin yksi lähtötilanteen jälkeinen hematologinen arvio. Sisältää potilaat (N), jotka saivat vähintään yhden Bosulif-annoksen. Vaiheen 1/2 tutkimuksen rajallisten kliinisten tietojen perusteella on saatu jonkin verran näyttöä kliinisestä aktiivisuudesta eri Bcr-Abl-mutaatiostatuksilla (ks. taulukko 4). 1718 Taulukko 4 KML:n kroonista vaihetta sairastavien arvioitavissa olevien potilaiden vasteet lähtötilanteen Bcr-Abl-mutaatiostatuksen mukaisesti: aikaisempi hoito imatinibi ja dasatinibi ja/tai nilotinibi (3. linjan hoito) Lähtötilanteen Bcr-Abl-mutaatiostatus Esiintymistiheys lähtötilantessa n (%) a MCyR saavutettu tai säilytetty Resp/Eval b (%) n = 110 Mutaatio määritetty 86 (100,0) 32/82 (39,0) Ei mutaatiota 46 (53,5) 18/45 (40,0) Vähintään 1 mutaatio 40 (46,5) 14/37 (37,8) Dasatinibille resistentit mutaatiot 10 (11,6) 1/9 (11,1) E255K/V 2 (2,3) 0/2 F317L 8 (9,3) 1/7 (14,3) Nilotinibille resistentit mutaatiot c 12 (14,0) 7/12 (58,3) Y253H 6 (7,0) 5/6 (83,3) E255K/V 2 (2,3) 0/2 F359C/V 5 (5,8) 3/5 (60,0) Tietojen keruupäivämäärä: 15. helmikuuta 2012 Lyhenteet: MCyR = merkittävä sytogeneettinen vaste, Resp = vasteen saaneet potilaat, Eval = arvioitavissa olevat potilaat. Huom: Lähtötilanteen mutaatiot määritettiin ennen kuin potilas sai ensimmäisen annoksen tutkimuslääkettä. a Prosenttiluku perustuu niiden potilaiden lukumäärään, joiden mutaatiot määritettiin lähtötilanteessa. b Arvioitavissa oleva potilasjoukko sisältää potilaat, joista on käypä sairauden arviointi lähtötilanteessa. c Yhdellä henkilöllä oli useampi kuin yksi tähän luokkaan kuuluva mutaatio. Yksi aikaisempaa nilotinibihoitoa saanut potilas, jolla oli E255V-mutaatio, sai parhaana vasteena täydellisen hematologisen vasteen (CHR). In vitro -testaus osoitti, että bosutinibilla oli vain vähän aktiivisuutta T315I- ja V299L-mutaatiota vastaan. Siksi kliinistä aktiivisuutta ei ole odotettavissa potilailla, joilla on näitä mutaatioita. Kliininen tutkimus aiemmin hoitamatonta KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla Tehoa ja turvallisuutta selvittävä kansainvälinen, satunnaistettu, avoin, vertaileva, vaiheen 3 monikeskustutkimus tehtiin äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan hoitona joko 500 mg bosutinibia kerran vuorokaudessa tai 400 mg imatinibia kerran vuorokaudessa. Tutkimuksen ensisijainen tavoite oli verrata äskettäin diagnosoitua Ph+ KML:n kroonista vaihetta sairastavien potilaiden täydellistä sytogeneettistä vastetta 1 vuoden kohdalla bosutinibia saaneiden ja imatinibia saaneiden potilaiden välillä. Ensisijaista tavoitetta ei saavutettu. Muita tehon tavoitteita olivat merkittävän molekulaarisen vasteen (MMR) arviointi sekä CCyR:n, CHR:n ja MMR:n keston arviointi. Lisäksi arvioitiin aikaa, joka kului transformoitumiseen akseleraatio-/blastikriisivaiheeseen. ITT-potilasjoukko muodostui yhteensä 250:sta bosutinibia ja 252:sta imatinibia saamaan satunnaistetusta potilaasta. Potilaiden satunnaistaminen stratifioitiin Sokal-pisteiden ja maantieteellisen alueen mukaan. 1819 Kun viimeisen potilaan ensimmäisestä käynnistä oli kulunut vähintään 24 kuukautta ja hoidon mediaanikesto oli 27,51 kuukautta, 62,9 % bosutinibiryhmään satunnaistetuista potilaista ja 71,3 % imatinibiryhmään satunnaistetuista potilaista sai edelleen ensilinjan hoitoa. Tehoa koskevat tulokset esitetään taulukossa 5. Näiden tulosten perusteella bosutinibin positiivista hyöty-riskisuhdetta ei ole osoitettu aikaisemmin hoitamatonta KML:n kroonista vaihetta sairastavilla potilailla. Taulukko 5 - Äskettäin diagnosoitua KML:n kroonista vaihetta sairastavien potilaiden tehon tulokset, ITT-potilasjoukko CCyR, % (95 % CI) 24 kuukauden hoidon jälkeen b 12 kuukauden hoidon jälkeen c Kumulatiivinen CCyR b MMR d, % (95 % CI) 24 kuukauden hoidon jälkeen b 12 kuukauden hoidon jälkeen b Kumulatiivinen MMR b Mediaaniaika MMR:n saavuttamiseen vain vasteen saaneilla, viikkoa b, (95 % CI) K-M-estimaatti kokonaiselossaoloosuudesta 24 kuukauden hoidon jälkeen b % (95 % CI) Bosutinibi (n = 250) 57,6 (51,5, 63,7) 70,0 (64,3, 75,7) 78,8 (73,7, 83,9) 46,8 (40,6, 53,0) 39,2 (33,1, 45,3) 61,2 (55,2, 67,2) Imatinibi (n = 252) 65,1 (59,2, 71,0) 67,9 (62,1, 73,6) 81,0 (76,1, 85,8) 41,3 (35,2, 47,3) 25,4 (20,0, 30,8) 52,0 (45,8, 58,2) p-arvo a 0,081 0,601 0,546 0,205 < 0,001 0,035 36,0 (35,4, 36,3) 48,3 (48,1, 59,7) 0,004 97,4 (94,3, 98,8) 94,7 (91,0, 96,9) n/a a Analyysit stratifioitiin Sokal-riskiryhmän (pieni, keskisuuri, suuri) ja maantieteellisen alueen mukaan. Kaikki p-arvot ovat kaksitahoisia. b Tietojen keruupäivämäärä 26. syyskuuta 2011, seuranta-aika vähintään 24 kuukautta c Tietojen keruupäivämäärä 31. elokuuta 2010, seuranta-aika vähintään 12 kuukautta d MMR:n (herkkyys 3 log) määritelmä: [(Bcr-kopioita/Abl-kopioita) IS ] </= 0,001 ja Abl-kopioita >/= 3 000; CMR:n (herkkyys 4,5 log) määritelmä [(Bcr-kopioita/Abl-kopioita) IS ] </= 0, ja Ablkopioita >/= Monitestauksessa ei tehty korjausta. Lyhenteet: n/a = ei saatavissa, CI = luottamusväli, CCyR = täydellinen sytogeneettinen vaste, MMR = merkittävä molekulaarinen vaste, CMR = täydellinen molekulaarinen vaste, IS = kansainvälinen asteikko. Pediatriset potilaat Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Bosulifin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän KML:n hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). Ehdollinen myyntilupa Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. 1920 Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään joka vuosi tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Terveille koehenkilöille ruoan kanssa annetun 500 mg:n bosutinibikerta-annoksen imeytyminen oli suhteellisen hidasta: mediaaniaika huippupitoisuuden (t max ) saavuttamiseen kesti yli 6 tuntia. C max :n keskiarvo (± keskihajonta) oli 112 ± 29 ng/ml ja AUC:n keskiarvo oli 2740 ± 790 ng h/ml. Bosutinibin AUC ja C max suurenevat suhteessa annokseen annosvälillä mg. Ruoka suurensi bosutinibin C max -arvon 1,8-kertaiseksi ja AUC-arvon 1,7-kertaiseksi paastotilaan verrattuna. Kun KML-potilaat ottivat bosutinibitabletin ruoan kanssa 15 päivän ajan, C max :n keskiarvo oli 200 ± 12 ng/ml ja AUC:n keskiarvo oli 3650 ± 425 ng h/ml. Bosutinibin liukoisuus riippuu ph:sta ja imeytyminen heikkenee mahanesteen ph:n noustessa (ks. kohta 4.5). Jakautuminen Ruoan kanssa otetun 500 mg:n kerta-annoksen jälkeen bosutinibin keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus oli 9560 ± 3030 l, mikä viittaa siihen, että bosutinibi jakautuu laajasti verisuoniston ulkopuoliseen kudokseen. Bosutinibi sitoutui voimakkaasti ihmisen plasman proteiineihin in vitro (94 %) ja terveillä koehenkilöillä ex vivo (96 %) eikä sitoutuminen ollut pitoisuudesta riippuvaista. Biotransformaatio In vitro- ja in vivo -tutkimukset viittasivat siihen, että bosutinibi (kanta-aine) käy ihmisellä läpi pääasiassa maksametabolian. Kerta-annoksena tai toistuvina annoksina ihmiselle annetun bosutinibin (400 tai 500 mg) tärkeimmät verenkierrossa esiintyvät metaboliitit näyttäisivät olevan oksideklorinoitunut (M2) ja N-desmetyloitunut (M5) bosutinibi. Bosutinibi-N-oksidi-metaboliittia (M6) esiintyi verenkierrossa vähäisemmässä määrin. Systeeminen altistus N-desmetyloituneelle metaboliitille oli 25 % kanta-aineesta ja altistus oksideklorinoituneelle metaboliitille oli 19 % kantaaineesta. Kaikkien kolmen metaboliitin aktiivisuus oli Src-transformoidun fibroblastin kiinnittymisestä riippumattomassa proliferaatiomäärityksessä 5 % bosutinibin aktiivisuudesta. Bosutinibi ja N-desmetyylibosutinibi olivat ulosteessa pääasialliset lääkkeeseen liittyneet yhdisteet. In vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittivat, että bosutinibin metaboliaan osallistuva pääasiallinen sytokromi P450 -isoentsyymi on CYP3A4. Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimukset osoittivat, että ketokonatsolilla ja rifampisiinilla on merkittävä vaikutus bosutinibin farmakokinetiikkaan (ks. kohta 4.5). CYP-entsyymien 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A5 ei havaittu metaboloivan bosutinibia. Eliminaatio Kun yksi 500 mg:n bosutinibiannos otettiin suun kautta ruoan kanssa, eliminaation puoliintumisajan keskiarvo oli noin 34 tuntia ja puhdistuman keskiarvo (Cl/F) oli 197 ± 57 l/h. Massatasapainotutkimuksessa suun kautta otetulla bosutinibilla keskimäärin 94,6 % annetusta kokonaisannoksesta havaittiin 9 vuorokauden kuluessa; uloste (91,3 % annoksesta) oli tärkein erittymisreitti, ja 3,29 % annoksesta havaittiin virtsassa. 75 % annoksesta todettiin 96 tunnin kuluessa. Muuttumattoman bosutinibin erittyminen virtsaan oli vähäistä, noin 1 % annetusta annoksesta sekä terveillä koehenkilöillä että potilailla, joilla oli pitkälle edennyt kiinteä syöpäkasvain. Erityispotilasryhmät Maksan vajaatoiminta: Ruoan kanssa otettua 200 mg:n bosutinibiannosta arvioitiin 18 maksan vajaatoimintaa sairastavan potilaan (Child-Pugh-luokat A, B ja C) kohortilla ja 9 kaltaistetulla terveellä koehenkilöllä. Bosutinibin C max plasmassa suureni Child-Pugh-luokan A potilailla 2,4-kertaiseksi, Child-Pugh-luokan B potilailla 2-kertaiseksi ja Child-Pugh-luokan C potilailla 1,5-kertaiseksi, ja bosutinibin AUC plasmassa suureni Child-Pugh-luokan A potilailla 2,3-kertaiseksi, Child-Pugh-luokan B potilailla 2-kertaiseksi ja Child-Pugh-luokan C potilailla 1,9-kertaiseksi. 20 Näytä lisää
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan Lisätiedot Hoito: Yksilöllinen annos, joka säädetään seerumin kaliumarvojen mukaan.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zidoval 7,5 mg/g emätingeeli 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Metronidatsoli 0,75 paino-%, 7,5 mg/g Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Metyyliparahydroksibentsoaatti Lisätiedot Viekirax-valmisteen (ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri) riskienhallintasuunnitelman yhteenveto
EMA/775985/2014 Viekirax-valmisteen (ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri) enhallintasuunnitelman yhteenveto Tämä on Viekirax-valmisteen enhallintasuunnitelman yhteenveto, jossa esitetään toimenpiteet, Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1
LIITE III VALMISTEYHTEENVEDON JA PAKKAUSSELOSTEEN OLEELLISET OSAT Huomautus: Nämä valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen muutokset ovat voimassa komission päätöksen ajankohtana. Komission päätöksen jälkeen Lisätiedot Liite III. Muutokset valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen asianmukaisiin kohtiin
Liite III Muutokset valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen asianmukaisiin kohtiin Huom: Tämä valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste on laadittu referral-menettelyn tuloksena. Jäsenvaltion Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Phybag 9 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Phybag 9 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 9 mg natriumkloridia. 100 ml sisältää 15,4 mmol (vastaten 354 mg) natriumia. Lisätiedot Yksi tabletti sisältää dasatinibimonohydraattia, joka vastaa 20 mg dasatinibia.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI SPRYCEL 20 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää dasatinibimonohydraattia, joka vastaa 20 mg dasatinibia. Apuaineet: yksi Lisätiedot Vaaleankeltainen, opalisoiva piparmintun tuoksuinen ja makuinen suspensio.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Nystimex, 100 000 IU/ml oraalisuspensio 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 100 000 IU nystatiinia. Apuaineet: metyyliparahydroksibentsoaatti 1 mg natrium1,2 mg/ml, Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Valkoinen tai melkein valkoinen, tasainen, viistoreunainen, jakouurteellinen tabletti, halkaisija n. 9 mm, koodi ORN 276.
LIITE III MUUTOKSET VALMISTEYHTEENVETOON JA PAKKAUSSELOSTEESEEN 41 KABERGOLIINIA SISÄLTÄVIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN VALMISTEYHTEENVEDON 4.2 Annostus ja antotapa: Seuraava tieto tulee lisätä sopivalla tavalla: Lisätiedot Yksi kova kapseli sisältää nilotinibihydrokloridimonohydraattia joka vastaa 200 mg nilotinibia.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tasigna 200 mg kapseli, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kova kapseli sisältää nilotinibihydrokloridimonohydraattia joka vastaa 200 mg nilotinibia. Apuaine Laktoosimonohydraatti: Lisätiedot Valdoxan (agomelatiini) aikuispotilaiden vakavien masennustilojen hoidossa. Tietoa terveydenhuollon ammattilaisille
Valdoxan (agomelatiini) aikuispotilaiden vakavien masennustilojen hoidossa Tietoa terveydenhuollon ammattilaisille Suositukset seuraavissa tilanteissa: - maksan toiminnan seuraaminen - yhteisvaikutukset Lisätiedot PLENADREN RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VERSIO 3.0
PLENADREN RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VERSIO 3.0 VI.2 VI.2.1 JULKISEN YHTEENVEDON OSIOT Tietoa sairauden esiintyvyydestä PLENADREN-valmistetta käytetään lisämunuaisten vajaatoiminnan Lisätiedot Hivenaineiden perustarpeen sekä hiukan lisääntyneen tarpeen tyydyttämiseen laskimoravitsemuksen yhteydessä.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Addaven infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Addaven sisältää: 1 ml 1 ampulli (10 ml) Kromikloridi 6 H 2 O 5,33 mikrog Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Mesillinaamille herkkien gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamat virtsatieinfektiot.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Loratadin Actavis 10 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 10 mg loratadiinia. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti Lisätiedot Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 43,3 mg laktoosimonohydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tasigna 150 mg kapseli, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kova kapseli sisältää nilotinibi hydrokloridimonohydraattia joka vastaa 150 Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Valmisteen kuvaus: pyöreä, merkintä BEPANTHEN kehässä, halkaisija n. 18 mm, paksuus n. 3,5 mm, harmaankeltainen, sitruunan tuoksu.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Bricanyl Turbuhaler 0,25 mg/annos ja 0,5 mg/annos inhalaatiojauheet 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Bricanyl Turbuhaler 0,25 mg/annos: 1 annos sisältää Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Laxido Appelsiini jauhe oraaliliuosta varten, annospussi 13,8 g
Naproxen Orion 25 mg/ml oraalisuspensio 26.10.2015, Versio 1.2 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 VI.2.1 Julkisen yhteenvedon osiot Tietoa sairauden esiintyvyydestä Naproxen Orion on Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Kestine 20 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Kestine 20 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 20 mg mikronisoitua ebastiinia. Apuaine, jonka vaikutus Lisätiedot Yksi kapseli sisältää estramustiininatriumfosfaattimonohydraattia vastaten 140 mg estramustiinifosfaattia.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI ESTRACYT 140 mg kapseli, kova 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kapseli sisältää estramustiininatriumfosfaattimonohydraattia vastaten 140 mg estramustiinifosfaattia. Lisätiedot Tasigna (nilotinibi) Tärkeää tietoa lääkehoidostasi
Tasigna (nilotinibi) Tärkeää tietoa lääkehoidostasi Tärkeää tietoa TASIGNA-hoidosta Mitä TASIGNA ON? TASIGNA on reseptilääke, jota käytetään Philadelphia-kromosomipositiivisen kroonisen myelooisen leukemian Lisätiedot LIITE III VALMISTEYHTEENVEDON JA PAKKAUSSELOSTEEN MUUTOS
LIITE III VALMISTEYHTEENVEDON JA PAKKAUSSELOSTEEN MUUTOS Nämä muutokset valmisteyhteenvetoon ja pakkausselosteeseen ovat voimassa Komission päätöksestä. Jäsenvaltioiden viranomaiset päivittävät valmistetiedot Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Vectatone 1 % emulsiovoide 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Vectatone 1 % emulsiovoide VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 gramma Vectatone-emulsiovoidetta sisältää 10 mg pensikloviiria. Apuaineet, joiden vaikutus Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Annostus Aikuiset ja vähintään 12-vuotiaat nuoret: Suositeltu Flynise-annos on yksi tabletti kerran vuorokaudessa.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Flynise 5 mg kalvopäällysteiset tabletit VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 5 mg desloratadiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain IgE-välitteisen allergian spesifiseen diagnostiseen käyttöön.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI SOLUPRICK SQ hyönteismyrkyt, liuos ihopistotestiin - 801 Mehiläisen myrkky (Apis mellifera) - 802 Ampiaisen myrkky (Vespula spp.) 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN Lisätiedot 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Comfora 595 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Comfora 595 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää glukosamiinisulfaattikaliumkloridia määrän, joka vastaa Lisätiedot Olmesartan medoxomil STADA. 10.11.2015, Versio V1.2 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Celluvisc 1,0 % silmätipat, liuos kerta-annossäiliössä 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra sisältää 10 mg karmelloosinatriumia. Yksi tippa Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI V-penisilliini ratiopharm 1000 1 milj. IU tabletti, kalvopäällysteinen V-penisilliini ratiopharm 1500 1,5 milj. IU tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT Lisätiedot LIITE III MUUTOKSET VALMISTEYHTEENVETOON JA PAKKAUSSELOSTEESEEN
LIITE III MUUTOKSET VALMISTEYHTEENVETOON JA PAKKAUSSELOSTEESEEN 25 BROMOKRIPTIINIA SISÄLTÄVIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN VALMISTEYHTEENVEDON MERKITYKSELLISIIN KOHTIIN TEHTÄVÄT MUUTOKSET 4.2 Annostus ja antotapa Lisätiedot 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Picorion 7,5 mg/ml tipat, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT. 1 ml tippoja sisältää natriumpikosulfaattia 7,5 mg.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Viscotears silmägeeli kerta-annospakkauksessa 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi gramma geeliä sisältää 2 mg karbomeeriä. Täydellinen apuaineluettelo, Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. PAUSANOL 0,1 mg/g -emätinemulsiovoide 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI PAUSANOL 0,1 mg/g -emätinemulsiovoide 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi gramma emätinemulsiovoidetta sisältää estriolia 0,1 mg. Täydellinen apuaineluettelo, Lisätiedot Kissa: Leikkauksen jälkeisen kivun lievitys kohdun ja munasarjojen poistoleikkauksen sekä pienten pehmytkudoskirurgisten toimenpiteiden jälkeen.
1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI Acticam 5 mg/ml injektioneste, liuos koirille ja kissoille 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Yksi ml Acticam 5 mg/ml injektionesteliuosta sisältää: Vaikuttavat aineet Meloksikaami Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Pitkälle edenneen eturauhassyövän hoito yhdessä LHRH-analogihoidon tai kirurgisen kastraation kanssa.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI SKYLUTAMIDE 0 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 0 mg bikalutamidia. Apuaine, jonka Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yksi 500 mg:n purutabletti sisältää kalsiumkarbonaattia määrän, joka vastaa 500 mg:aa kalsiumia.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Calcichew appelsiini 500 mg -purutabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 500 mg:n purutabletti sisältää kalsiumkarbonaattia määrän, joka vastaa 500 Lisätiedot Jardiance-valmisteen (empagliflotsiini) riskienhallintasuunnitelman (RMP) yhteenveto
EMA/188850/2014 Jardiance-valmisteen (empagliflotsiini) riskienhallintasuunnitelman (RMP) yhteenveto Tämä on Jardiance-valmisteen riskienhallintasuunnitelman yhteenveto, jossa esitetään toimenpiteet, joilla Lisätiedot RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
25 helmikuuta 2016 Kolkisiini Versio 3.1 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot VI.2.1 Tietoa sairauden esiintyvyydestä Kihti i Kihtiä esiintyy kaikkialla maailmassa. Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Valkoinen, soikea, jakouurteellinen; toisella puolella merkintä LT 10.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Loratadin HEXAL 10 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 10 mg loratadiinia. Yksi tabletti sisältää 69,2 mg laktoosimonohydraatti. Lisätiedot Ofev-valmisteen (nintedanibi) riskienhallintasuunnitelman yhteenveto
EMA/738120/2014 Ofev-valmisteen (nintedanibi) riskienhallintasuunnitelman yhteenveto Tämä on Ofev-valmisteen riskienhallintasuunnitelman yhteenveto, jossa esitetään toimenpiteet, joilla varmistetaan, että Lisätiedot KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu aikuisille edenneen (leikkaukseen soveltumattoman tai metastasoituneen) melanooman hoitoon.
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tabletti sisältää natriumfluoridia määrän, joka vastaa 0,25 mg:aa fluoridia.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fludent Banana 0,25 mg F -imeskelytabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää natriumfluoridia määrän, joka vastaa 0,25 mg:aa fluoridia. Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1
VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Clarityn 10 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 10 mg loratadiinia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Orgametril 5 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Soluvit infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi Soluvit-injektiopullo sisältää: Yksi pullo sisältää vaikuttavia aineita: Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yksi Salofalk 4 g/60 ml peräruiskesuspensio (= 60 g suspensiota) sisältää 4 g mesalatsiinia.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Salofalk 4 g/60 ml peräruiskesuspensio 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi Salofalk 4 g/60 ml peräruiskesuspensio (= 60 g suspensiota) sisältää 4 g mesalatsiinia. Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Akuutin kihdin hoitoon Kihtikohtauksen estolääkkeenä allopurinolihoidon ja urikosuuristen lääkkeiden aloituksen aikana
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Colrefuz 500 mikrogrammaa, tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 500 mikrogrammaa kolkisiinia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. 1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI Canidryl 50 mg tabletti koirille Karprofeeni. 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Vaikuttava aine:
VALMISTEYHTEENVETO 1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI Canidryl 50 mg tabletti koirille Karprofeeni 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Vaikuttava aine: Karprofeeni 50 mg/tabletti Apuaineet Täydellinen apuaineluettelo, Lisätiedot RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
Pregabalin Krka 17.2.2015, Versio 1.0 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot Täydellisyyden vuoksi, viitaten Direktiivin 2001/83 artiklaan 11, hakija varaa mahdollisuuden Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Kerta-annos tulisi niellä yhdellä kertaa eikä sitä tulisi pitää suussa kovin pitkään.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI DUPHALAC 667 mg/ml oraaliliuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra Duphalac-oraaliliuosta sisältää 667 mg laktuloosia. Täydellinen apuaineluettelo, Lisätiedot Metotreksaattihoidon toksisen vaikutuksen kumoaminen. Pitkälle edennyt kolorektaalisyöpä yhdessä 5- fluorourasiilin kanssa.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Isovorin 10 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Levofoliinihappo 10 mg/ml kalsiumlevofolinaattina Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Lisätiedot Clomicalmin tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu alle 1,25 kg painavilla eikä alle kuuden kuukauden ikäisillä koirilla.
1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI Clomicalm 5 mg tabletti koiralle Clomicalm 20 mg tabletti koiralle Clomicalm 80 mg tabletti koiralle 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Jokainen Clomicalm-tabletti sisältää: Lisätiedot Nucala. 01.02.2016 Versio 1 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
EMA/671186/2015 Nucala 01.02.2016 Versio 1 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot Tämä on Nucalan riskienhallintasuunnitelman yhteenveto, jossa esitetään toimenpiteet, Lisätiedot Uutta lääkkeistä: Palbosiklibi
Page 1 of 5 JULKAISTU NUMEROSSA 1/2017 UUTTA LÄÄKKEISTÄ Uutta lääkkeistä: Palbosiklibi Annikka Kalliokoski / Kirjoitettu 25.1.2017 / Julkaistu Ibrance 75 mg, 100 mg, 125 mg kovat kapselit, Pfizer Limited Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Valmisteen kuvaus: Valkoinen, läpikuultamaton emulsiovoide ja vaalean kellertävä peräpuikko.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Neoproct yhdistelmäpakkaus Rektaalivoide, creme ja peräpuikko 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 g rektaalivoidetta sisältää 1 mg fluokortoloni-21-pivalaattia Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tabletti sisältää 250 mg tai 500 mg tetrasykliinihydrokloridia.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Apocyclin 250 mg tabletti, kalvopäällysteinen Apocyclin 500 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 250 Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille imidatsolijohdoksille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Mometasone furoate Auden Mckenzie 1mg/g voide VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 gramma voidetta sisältää 1 mg:n mometasonifuroaattia (1mg/g mometasonifuroaatti). Lisätiedot Desloratadiinin kliinisestä tehosta 12 17-vuotiailla nuorilla on vain rajoitetusti tutkimuskokemusta (ks. kohdat 4.8 ja 5.1).
1 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Azomyr 5 mg kalvopäällysteinen tabletti 2 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 5 mg desloratadiinia Täydellinen apuaineluettelo, ks kohta 61 3 LÄÄKEMUOTO Tabletti, Lisätiedot RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO ORION OYJ
RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ORION 8 MG/12,5 MG, 16 MG/12,5 MG, 32 MG/12,5 MG, 32 MG/25 MG ORION OYJ PÄIVÄYS: 17.4.2015, versio 2 Sivu 1/6 VI.2 Julkisen Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Hoidettava viiden päivän ajan. Jos rakkuloita on vielä jäljellä 10 päivän hoidon jälkeen, potilaan on kysyttävä neuvoa lääkäriltä.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI ZOVIDUO 50 mg/g ja 10 mg/g emulsiovoide 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi gramma emulsiovoidetta sisältää 50 mg asikloviiria ja 10 mg hydrokortisonia. Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1
VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Imatinib ratiopharm 100 mg kalvopäällysteiset tabletit Imatinib ratiopharm 400 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen Lisätiedot Proscar. 7.8.2015, versio 3.0 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
Proscar 7.8.2015, versio 3.0 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 JULKISEN YHTEENVEDON OSIOT VI.2.1 Tietoa sairauden esiintyvyydestä Eturauhanen on ainoastaan miehillä oleva rauhanen. Eturauhanen Lisätiedot Koiran krooniseen osteoartriittiin liittyvän kivun ja tulehduksen hoito.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Normofusin 50 mg/ml infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 000 ml Normofusin 50 mg/ml infuusionestettä sisältää: Vaikuttava aine Määrä Lisätiedot PAKKAUSSELOSTE. Pantoprazole Teva 40 mg enterotabletit. pantopratsoli
PAKKAUSSELOSTE 40 mg enterotabletit pantopratsoli Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. - Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos sinulla Lisätiedot Apuaineet: Yksi gramma sisältää 1,56 mg metyyliparahydroksibentsoaattia (E 218) ja 0,17 mg propyyliparahydroksibentsoaattia (E 216), ks. kohta 4.4.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI REGRANEX 0,01 % geeli 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi gramma geeliä sisältää 100 μg bekaplermiiniä*. * Rekombinantti-DNA-tekniikalla tuotettu ihmisen BB-verihiutalekasvutekijä Lisätiedot Opas TASIGNA-valmisteen annosteluun ja antoon
Opas TASIGNA-valmisteen annosteluun ja antoon Aluksi Tämän TASIGNA-valmisteen annostelu- ja anto-oppaan tarkoituksena on vakavien haittavaikutusten riskin pienentäminen ja mahdollisimman hyvän hyöty-riskisuhteen Lisätiedot Calciumfolinat Fresenius Kabi 10 mg/ml injektio-/infuusioneste, liuos. 11.8.2014, Versio 0 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
Calciumfolinat Fresenius Kabi 10 mg/ml injektio-/infuusioneste, liuos 11.8.2014, Versio 0 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 VI.2.1 Julkisen yhteenvedon osiot Tietoa sairauden esiintyvyydestä Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Jos oireet eivät häviä 7 päivän kuluessa, taustalla saattaa olla sairaus, joka vaatii lääkärin hoitoa.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Canesten Soft 500 mg emätinpuikko, kapseli, pehmeä 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi emätinpuikko sisältää 500 mg klotrimatsolia. Täydellinen apuaineluettelo, Lisätiedot Lonkan ja polvien nivelrikkoon liittyvä lievä ja keskivaikea kipu
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rolod 500 mg tabletti Rolod 1000 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Rolod 500 mg: Yksi tabletti sisältää 500 mg parasetamolia. Rolod 1000 mg: Yksi tabletti sisältää Lisätiedot RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
Erityisturvallisuustiedote Arava (leflunomidi) on tautiprosessia hidastava antireumaattinen lääke (DMARD), joka on tarkoitettu aikuisten aktiivista nivelreumaa tai aktiivista nivelpsoriaasia sairastavien Lisätiedot CORTIMENT (budesonidi) 26.11.2013, versio 1.0 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
CORTIMENT (budesonidi) 26.11.2013, versio 1.0 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot VI.2.1 Tietoa sairauden esiintyvyydestä Haavainen paksusuolentulehdus (UC) Lisätiedot VALGANCICLOVIR TEVA RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
VALGANCICLOVIR TEVA Päivämäärä: 17.7.2013, Versio: 2.1 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot VI.2.1 Tietoa sairauden esiintyvyydestä Useimmat ihmiset joutuvat Lisätiedot Aripiprazole ratiopharm. Terveydenhuollon ammattilaisten tiedote Laatimispäivämäärä 03/2016
Aripiprazole ratiopharm Terveydenhuollon ammattilaisten tiedote Laatimispäivämäärä 03/2016 Sisällysluettelo 1. Mikä on tämän esitteen tarkoitus? s. 4 2. Mitä minun tulisi tietää Aripiprazole ratiopharm Lisätiedot 1 ml siirappia sisältää 1,5 mg butamiraattisitraattia, joka vastaa 0,924 mg:aa butamiraattia.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tinguri 1,5 mg/ml siirappi 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml siirappia sisältää 1,5 mg butamiraattisitraattia, joka vastaa 0,924 mg:aa butamiraattia. Apuaineet, joiden Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Hammaslääkärin tai lääkärin määräyksestä: Pre- ja postoperatiivinen desinfiointi suukirurgiassa ja parodontaalisessa kirurgiassa.
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Imatinib Actavis 50 mg kovat kapselit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kova kapseli sisältää imatinibimesilaattia vastaten 50 mg imatinibia. Lisätiedot Entyvio 300 mg kuiva aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (vedolitsumabi)
Entyvio 300 mg kuiva aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (vedolitsumabi) RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO 27.6.2014, versio 1.0 VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot VI.2.1 Lisätiedot Bimatoprosti. 6.6.2014, versio 1 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
Bimatoprosti 6.6.2014, versio 1 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot VI.2.1 Tietoa sairauden esiintyvyydestä Kohonneen silmänpaineen alentaminen kroonista avokulmaglaukoomaa Lisätiedot Glivecin vaikutusta luuytimensiirron lopputulokseen ei ole selvitetty.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Glivec 400 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 400 mg imatinibia (mesilaattina). Täydellinen apuaineluettelo, Lisätiedot Julkisen yhteenvedon osiot. Lerkanidipiinin käyttöä ei suositella alle 18-vuotiaille lapsille, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat.
RISKINHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO ORIDIP 10 MG KALVOPÄÄLLYSTEISET TABLETIT ORIDIP 20 MG KALVOPÄÄLLYSTEISET TABLETIT ORION CORPORATION PÄIVÄMÄÄRÄ: 22.3.2016, VERSIO 1.1 VI.2 Julkisen yhteenvedon Lisätiedot TÄRKEÄÄ MUNUAISTURVALLISUUSTIETOA VIREADIN KÄYTÖSTÄ
TÄRKEÄÄ MUNUAISTURVALLISUUSTIETOA VIREADIN KÄYTÖSTÄ 30. huhtikuuta 2008 Arvoisa lääkäri, Viread (tenofoviiridisoproksiilifumaraatti, tenofoviiri DF) Koska Vireadin käyttö on hyväksytty HIV:in hoidon lisäksi Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Tabletti. Beige tai vaaleanruskea, soikea tabletti, jossa molemmilla puolilla jakouurre, 11 x 5,5 mm. Tabletti voidaan puolittaa.
1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI Fortekor vet. 5 mg, tabletti kissoille ja koirille VALMISTEYHTEENVETO 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Vaikuttava aine: benatsepriilihydrokloridi 5 mg Täydellinen apuaineluettelo, Lisätiedot Harvoni RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
EMA/702765/2014 Harvoni RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot Tämä on Harvoni-valmisteen riskienhallintasuunnitelman yhteenveto, jossa esitetään toimenpiteet, Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg bikalutamidia.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Bicalutamid Sandoz 50 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg bikalutamidia. Apuaine, Lisätiedot RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO