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Timestamp: 2020-08-14 00:01:59
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Matched Legal Cases: ['artículo 6', 'artículo 6', 'artículo 6', 'artículo 6', 'artículo 7', 'artículo 8', 'artículo 9', 'artículo 10', 'artículo 11', 'artículo 28']

BOE.es - Documento BOE-A-2009-16838
Documento BOE-A-2009-16838
«BOE» núm. 257, de 24 de octubre de 2009, páginas 88816 a 88858 (43 págs.)
BOE-A-2009-16838
https://www.boe.es/eli/es/o/2009/10/19/pre2833
Artículo único. Modificación del Anexo I del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio.
(1) Los datos y los documentos que acompañen a una solicitud de autorización de comercialización de conformidad con los artículos 6 a 12 del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, se presentarán de conformidad con lo establecido en el presente anexo y tendrán en cuenta la orientación publicada por la Comisión en las Normas aplicables a los medicamentos en la Unión Europea, volumen 6 B, Nota a los solicitantes, medicamentos veterinarios, presentación y contenido del expediente.
(2) A la hora de elaborar el expediente de una solicitud de autorización de comercialización, los solicitantes deberán tener asimismo en cuenta el estado actual de los conocimientos veterinarios y las directrices científicas sobre la calidad, la seguridad y la eficacia de los medicamentos veterinarios publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos y demás directrices farmacéuticas comunitarias publicadas por la Comisión en los distintos volúmenes de las “Normas aplicables a los medicamentos en la Unión Europea”.
(3) A los medicamentos veterinarios no inmunológicos, en cuanto a la parte de calidad (farmacéutica: análisis fisicoquímicos, biológicos y microbiológicos) del expediente, les será de aplicación todas las monografías pertinentes, incluidas las monografías generales y los capítulos generales de la “Farmacopea Europea”. A los medicamentos veterinarios inmunológicos, en cuanto a la parte del expediente relativa a la calidad, seguridad y eficacia, se le aplicarán todas las monografías pertinentes, incluidas las monografías generales y los capítulos generales de la “Farmacopea Europea”.
(4) El proceso de fabricación deberá cumplir los requisitos previstos en el Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios, en lo que se refiere a los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos veterinarios, y los principios y directrices relativos a las prácticas correctas de fabricación publicados por la Comisión en el volumen 4 de las “Normas aplicables a los medicamentos en la Unión Europea”.
(5) En la solicitud deberá incluirse toda la información útil para la evaluación del medicamento en cuestión, tanto si le resulta favorable como si no. En particular, se proporcionarán todos los datos correspondientes sobre todo estudio o ensayo incompleto o abandonado en relación con el medicamento.
(6) Se llevarán a cabo estudios farmacológicos, toxicológicos, de residuos y de seguridad de conformidad con las disposiciones sobre buenas prácticas de laboratorio establecidas en el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo por el que se establecen los principios de buenas prácticas de laboratorio y su aplicación en la realización de estudios no clínicos sobre sustancias y productos químicos, sobre inspección y verificación de buenas prácticas de laboratorio.
(7) Todos los experimentos con animales se deberán llevar a cabo de conformidad con el Real Decreto 1201/2005, de 10 de octubre, sobre Protección de los Animales Utilizados para Experimentación y otros Fines Científicos.
(8) A efectos del seguimiento de la evaluación de la relación beneficio-riesgo, deberá presentarse a la autoridad competente toda nueva información que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigilancia. Después de que se haya concedido la autorización de comercialización, cualquier cambio del contenido del expediente se presentará a las autoridades competentes de conformidad con los Reglamentos (CE) n.º 1084/2003 de la Comisión según establece el Capítulo VI del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio.
(9) El expediente incluirá la evaluación del riesgo medioambiental relacionado con la aprobación de medicamentos veterinarios que contengan o consistan en organismos modificados genéticamente en el sentido del Real Decreto 178/2004, de 30 de enero, por el que se aprueba el Reglamento general para el desarrollo y ejecución de la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el régimen jurídico de la utilización confinada, liberación voluntaria y comercialización de organismos modificados genéticamente. La información se presentará de conformidad con las disposiciones del Real Decreto 178/2004, de 30 de enero, por el que se aprueba el Reglamento general para el desarrollo y ejecución de la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el régimen jurídico de la utilización confinada, liberación voluntaria y comercialización de organismos modificados genéticamente y del Reglamento (CE) n.º 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, teniendo en cuenta los documentos de orientación publicados por la Comisión.
(10) Podrá aplicarse un planteamiento más flexible a las solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos veterinarios que estén destinados a determinadas especies animales o tengan indicaciones que representan a sectores más pequeños del mercado. En estos casos, se tendrán en cuenta las directrices o los asesoramientos científicos correspondientes.
PARTE 1: RESUMEN DEL EXPEDIENTE
B. Ficha técnica (resumen de características del producto), etiquetado y prospecto
C. Resúmenes exhaustivos y críticos
PARTE 2: INFORMACIÓN FARMACÉUTICA, FISICOQUÍMICA, BIOLÓGICA
O MICROBIOLÓGICA (CALIDAD)
Se aplicarán todas las monografías pertinentes, incluidas las monografías generales y los capítulos generales de la “Farmacopea Europea” o, en su defecto, la de un Estado miembro.
Todos los procedimientos analíticos deberán describirse de forma detallada, con objeto de que puedan reproducirse en las pruebas de control que se efectúen a solicitud de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios; deberá asimismo describirse con el necesario detalle todo aparato o equipo especial que pueda utilizarse, descripción que irá acompañada de esquemas, cuando sea posible. La composición de los reactivos de laboratorio deberá completarse, en su caso, con el método de preparación. En el caso de procedimientos analíticos incluidos en la “Farmacopea Europea” o en la farmacopea de un Estado miembro, esta descripción podrá sustituirse por una referencia precisa a la farmacopea en cuestión.
Cuando proceda, se utilizará material de referencia químico y biológico de la “Farmacopea Europea”. Si se utilizan otras preparaciones y normas de referencia, se identificarán y se describirán detalladamente.
1. Composición cualitativa.–Se entenderá por “composición cualitativa” la designación o descripción de todos los componentes del medicamento, esto es:
2. Terminología usual.–Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 6, apartado 5, letra c) del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, se entenderá por “terminología usual” para la designación de los componentes de los medicamentos veterinarios:
cuando se trate de componentes que figuren en la “Farmacopea Europea” o, en su defecto, en la de uno de los Estados miembros, la denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografía, con referencia a la farmacopea de que se trate, y su equivalente con la denominación oficial española (DOE).
para las materias colorantes, la designación por el indicativo “E” que les atribuye la Directiva 94/36/CE, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 30 de junio de 1994, relativa a los colorantes utilizados en productos alimenticios.
3.1 Para proporcionar la “composición cuantitativa” de todos los principios activos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.
Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad internacional de actividad biológica, es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sobre la actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la “Farmacopea Europea”.
4. Desarrollo farmacéutico.–Se explicará la elección de la composición, los componentes, el envase primario, otros envases en su caso, el envase externo si procede, la función de los excipientes en el producto terminado y el método de fabricación de este último. Esta explicación se justificará con datos científicos sobre el desarrollo farmacéutico. Deberá indicarse y justificarse la posible sobredosificación. Las características microbiológicas (pureza microbiológica y actividad antimicrobiana) y las instrucciones de uso tendrán que ser adecuadas al uso previsto del medicamento veterinario según lo especificado en el expediente de solicitud de autorización de comercialización.
B. Descripción del método de fabricación
C. Control de los materiales de partida
1. Requisitos generales.–A los efectos de la presente sección, se entenderá por “materiales de partida” todos los componentes del medicamento veterinario y, si es necesario, del envase, incluido su cierre, tal y como se establece en la sección A, punto 1 del presente anexo.
Cuando la Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria haya emitido un certificado de conformidad de un material de partida, un principio activo o un excipiente, dicho certificado constituye la referencia a la correspondiente monografía de la “Farmacopea Europea”.
1.1 Principios activos.–Se hará constar el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, junto con cada lugar de fabricación propuesto o instalación que interviene en la fabricación y las pruebas de un principio activo.
1.1.1 Principios activos descritos en las farmacopeas.–Las monografías generales y específicas de la “Farmacopea Europea” serán aplicables a todos los principios activos que figuren en ella.
A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en el artículo 6, apartado 5, letra i), del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la “Farmacopea Europea” o de la farmacopea de uno de los Estados miembros.
Cuando la especificación de una monografía de la “Farmacopea Europea” o de la farmacopea de un Estado miembro no sea suficiente para garantizar la calidad del principio activo, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrá exigir especificaciones más apropiadas al solicitante, incluidos límites de impurezas específicas con procedimientos de control validados.
Cuando un principio activo no esté descrito en una monografía de la “Farmacopea Europea” y sí lo esté en una de la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga esta última.
Cuando un principio activo no esté descrito en la “Farmacopea Europea” ni en la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer país, si queda demostrado que es adecuada; en estos casos, el solicitante presentará un ejemplar de la monografía acompañada, cuando sea necesario, de una traducción. Se presentarán los datos probatorios de que la monografía permite controlar adecuadamente la calidad del principio activo.
1.1.2 Principios activos no descritos en una farmacopea.–Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea serán objeto de una monografía que haga referencia a cada uno de los puntos siguientes:
b) la definición de la sustancia, redactada de forma similar a la que se emplea en la “Farmacopea Europea”, se acompañará de todas las explicaciones necesarias, en particular por lo que respecta a la estructura molecular; cuando las sustancias no puedan definirse más que por su método de fabricación, este deberá detallarse lo suficiente como para caracterizar una sustancia constante en cuanto a su composición y a sus efectos;
1.1.3 Características fisicoquímicas que pueden modificar la biodisponibilidad.Deberán proporcionarse los datos que figuran a continuación, referentes a los principios activos descritos o no en las farmacopeas, como elementos de la descripción general de los principios activos, cuando condicionen la biodisponibilidad del medicamento:
1.2 Excipientes.–Las monografías generales y específicas de la “Farmacopea Europea” serán aplicables a todas las sustancias que figuren en ella.
Los excipientes cumplirán los requisitos de la correspondiente monografía de la “Farmacopea Europea”. Cuando no exista tal monografía, podrá hacerse referencia a la farmacopea de un Estado miembro o, en su defecto, a la farmacopea de un tercer país. En este caso deberá demostrarse que la monografía es adecuada. En su caso, los requisitos de la monografía se completarán con pruebas adicionales para controlar parámetros tales como el tamaño de las partículas, la esterilidad o los disolventes residuales. Cuando no exista una monografía de una farmacopea, se propondrá y justificará una especificación.
1.3 Envases-Sistemas de cierre.
1.3.1 Principio activo.–Se dará información sobre el envase y el sistema de cierre del principio activo. El grado de información requerido vendrá determinado por el estado físico (sólido o líquido) del principio activo.
1.3.2 Producto terminado.–Se dará información sobre el envase y el sistema de cierre del producto terminado. El grado de información requerido vendrá determinado por la vía de administración del medicamento veterinario y el estado físico (sólido o líquido) de la presentación.
Los materiales de envasado cumplirán los requisitos de la correspondiente monografía de la “Farmacopea Europea”. Cuando no exista tal monografía, podrá hacerse referencia a la farmacopea de un Estado miembro o, en su defecto, a la farmacopea de un tercer país. En este caso deberá demostrarse que la monografía es adecuada.
1.4 Sustancias de origen biológico.–Cuando en la fabricación del medicamento veterinario se utilicen materiales básicos como microorganismos, tejidos de origen vegetal o animal, células o líquidos (incluida la sangre) de origen humano o animal, así como construcciones celulares biotecnológicas, se describirán y documentarán el origen y los antecedentes de los materiales de partida.
Se suministrará documentación para demostrar que los materiales de siembra, las líneas celulares, los lotes de suero y demás materiales procedentes de especies animales por las que puedan transmitirse las EET se ajustan a la Nota explicativa sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de las encefalopatías espongiformes animales a través de los medicamentos humanos y veterinarios, así como a la correspondiente monografía de la “Farmacopea Europea”. Como justificante de cumplimiento podrán utilizarse los certificados de conformidad emitidos por la Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria, con referencia a la correspondiente monografía de la “Farmacopea Europea”.
D. Pruebas de control efectuadas en una fase intermedia del proceso de fabricación
E. Pruebas de control del producto terminado
Las disposiciones de las correspondientes monografías y los capítulos generales de la “Farmacopea Europea” o, en su defecto, de la farmacopea de un Estado miembro, se aplicarán a todos los productos definidos en ellas.
Si se emplean métodos de control y límites distintos de los mencionados en las monografías correspondientes y los capítulos generales de la “Farmacopea Europea” o, en su defecto, de la farmacopea de un Estado miembro, deberá demostrarse que, en caso de someterlo a prueba conforme a estas monografías, el producto terminado cumpliría los requisitos cualitativos de esa farmacopea aplicables a la forma farmacéutica de que se trate.
1. Características generales del producto terminado.–Entre los controles de un producto terminado figurarán siempre determinados controles de las características generales del mismo. Estas pruebas de control se referirán, siempre que sea procedente, a la determinación de las masas medias y las desviaciones máximas, los estudios mecánicos, físicos o microbiológicos, los caracteres organolépticos y las características físicas como la densidad, el pH, el índice de refracción, etc. El solicitante deberá definir, en cada caso particular, las normas y los límites de tolerancia de cada una de estas características.
Las condiciones de los ensayos y, en su caso, el aparato o equipo utilizado y las normas se describirán con precisión cuando no figuren en la “Farmacopea Europea” o las farmacopeas de los Estados miembros, o cuando no sean aplicables los métodos prescritos por dichas farmacopeas.
2. Identificación y determinación de los principios activos.–La identificación y la determinación de los principios activos se efectuarán bien con una muestra representativa del lote de fabricación, bien con un determinado número de dosis analizadas aisladamente.
3. Identificación y determinación de los excipientes.–Se presentará obligatoriamente una prueba de identificación y una prueba de límite superior e inferior de cada conservante antimicrobiano y cada excipiente que pueda afectar a la biodisponibilidad del principio activo, a menos que esta quede garantizada por otras pruebas apropiadas. Se establecerá obligatoriamente en el momento de la aprobación una prueba de identificación y una prueba de límite superior de cualquier antioxidante o excipiente que pueda afectar desfavorablemente a las funciones fisiológicas, y también una prueba de límite inferior de los antioxidantes.
4. Pruebas de seguridad.–Independientemente de las pruebas toxicofarmacológicas presentadas con la solicitud de autorización de comercialización, deberán figurar en el expediente analítico los pormenores de las pruebas de seguridad como las de esterilidad y de endotoxinas bacterianas, cuando deban efectuarse sistemáticamente para comprobar la calidad del producto.
F. Estudios de estabilidad
1. Principio activo.–Se especificarán las condiciones de almacenamiento y el período de reanálisis del principio activo, excepto cuando sea objeto de una monografía en la “Farmacopea Europea” y el fabricante del producto terminado someta el principio activo a una nueva prueba completa inmediatamente antes de usarlo para la fabricación del producto terminado.
2. Producto terminado.–Deberán describirse las investigaciones que hayan permitido determinar el período de validez, las condiciones de conservación que se recomiendan y las especificaciones al final del período de validez que propone el solicitante.
PARTE 3: ESTUDIOS DE SEGURIDAD Y DE RESIDUOS
A. ESTUDIOS DE SEGURIDAD
Capítulo I: Realización de las pruebas
2. Farmacología.–Los estudios farmacológicos resultan fundamentales para poner en evidencia los mecanismos de producción de los efectos terapéuticos del medicamento veterinario. Por consiguiente, los estudios farmacológicos realizados con especies animales de destino y de experimentación se incluirán en la parte 4.
2.1 Farmacodinamia.–Se dará información sobre el mecanismo de acción de los principios activos, y sobre los efectos farmacodinámicos primarios y secundarios, que ayude a comprender cualquier efecto nocivo que se produzca en los estudios con animales.
2.2 Farmacocinética.–Se proporcionarán datos sobre el destino del principio activo y sus metabolitos en las especies utilizadas en los estudios toxicológicos, entre los que figurarán la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción. Para determinar la exposición adecuada, los datos se cotejarán con los resultados de la relación dosis-efecto que figuran en los estudios farmacológicos y toxicológicos. La comparación con los datos farmacocinéticos obtenidos en los estudios con las especies de destino (parte 4, capítulo I, sección A.2) se incluirá en la parte 4 a fin de determinar la pertinencia de los resultados de los estudios de toxicidad para las especies de destino.
3. Toxicología.–La documentación toxicológica se ajustará a las directrices publicadas por la Agencia Europea del Medicamento en cuanto al planteamiento general de la prueba y a los estudios particulares. Entre estas orientaciones figuran:
3.1 Toxicidad por dosis única.–El estudio de la toxicidad por dosis única puede ser útil para prever:
3.2 Toxicidad por administración repetida.–Los estudios de toxicidad por administración repetida tendrán como objeto revelar las alteraciones fisiológicas o patológicas subsiguientes a la administración repetida del principio activo o de la asociación de principios activos que se estén estudiando, y establecer la relación de dichas alteraciones con la posología.
La evaluación de los efectos tóxicos se basará en la observación del comportamiento y el crecimiento, en los análisis hematológicos y fisiológicos –particularmente de los órganos excretores– y en los informes necrópsicos e histológicos.
3.3 Tolerancia en la especie animal de destino.–Se presentará un resumen de los signos de intolerancia que se observen durante los estudios realizados con la especie de destino –en general, con el producto terminado– de conformidad con los requisitos de la parte 4, capítulo I, sección B.
3.4 Efectos tóxicos en la función reproductora, incluida la teratogenicidad.
3.4.1 Estudio de los efectos en la reproducción.–La finalidad de este estudio es detectar posibles disfunciones reproductoras del macho o la hembra, o efectos nocivos para la prole tras la administración del medicamento o sustancia objeto de la investigación.
3.4.2 Estudio de la teratogenicidad.–Cuando se trate de principios farmacológicamente activos o de medicamentos veterinarios que vayan a administrarse a animales destinados a la producción de alimentos, se llevarán a cabo pruebas de teratogenicidad. Estas pruebas estarán diseñadas para detectar cualquier efecto nocivo en la hembra, el embrión o el feto consecutivo a la exposición de la hembra desde la implantación, durante toda la gestación, hasta el día anterior al previsto para el parto. Entre estos efectos nocivos figuran la toxicidad aumentada con respecto a la observada en hembras no preñadas, la muerte del embrión o el feto, la alteración del crecimiento fetal y los cambios estructurales en el feto. Se requiere una prueba de teratogenicidad en la rata. En función de los resultados, puede tener que realizarse un estudio con otra especie, según las directrices establecidas.
3.5 Genotoxicidad.–Se llevarán a cabo pruebas del potencial genotóxico que pongan de manifiesto los cambios que una sustancia puede causar en el material genético de las células. Deben evaluarse las propiedades genotóxicas de toda sustancia que vaya a utilizarse por primera vez en un medicamento veterinario.
3.6 Carcinogenicidad.–Para decidir si es necesario realizar pruebas de carcinogenicidad se tendrán en cuenta los resultados de las de genotoxicidad, las relaciones entre estructura y actividad y las pruebas generales de toxicidad que puedan ser pertinentes para lesiones neoplásicas en estudios a más largo plazo.
3.7 Excepciones.–Se deberá estudiar la absorción sistémica de los medicamentos veterinarios de uso tópico en la especie animal de destino.
4.1 Estudios especiales.–En caso de determinados grupos de sustancias, o si los efectos observados en estudios de administración repetida a los animales apuntan a variaciones de la inmunotoxicidad, neurotoxicidad o a disfunciones endocrinas, se requerirán otras pruebas, como estudios de sensibilización o ensayos de neurotoxicidad diferida. Según la naturaleza del medicamento, podrán necesitarse estudios adicionales para evaluar el mecanismo subyacente del efecto tóxico o del potencial de irritación. En general, estos estudios se llevarán a cabo con el producto terminado.
4.2 Propiedades microbiológicas de los residuos.
4.2.1 Posibles efectos sobre la flora intestinal humana.–Se investigará el riesgo microbiológico que suponen los residuos de compuestos antimicrobianos para la flora intestinal humana, de acuerdo con las directrices establecidas.
4.2.2 Posibles efectos sobre los microorganismos utilizados en la transformación industrial de productos alimenticios.–En algunos casos puede resultar necesario efectuar pruebas para determinar si los residuos microbiológicamente activos pueden interferir con los procesos técnicos de transformación industrial de productos alimenticios.
4.3 Observaciones sobre el uso terapéutico en personas.–Se facilitará la información que demuestre si los principios farmacológicamente activos del medicamento veterinario tienen un uso terapéutico humano o no. En caso afirmativo, se recopilarán todos los efectos observados en las personas (incluidas las reacciones adversas) y sus causas, en la medida en que puedan resultar importantes para valorar la seguridad del medicamento veterinario, y, cuando proceda, se aportarán los resultados de estudios publicados. Si los componentes del medicamento veterinario no tienen o han dejado de tener un uso terapéutico humano, se harán constar los motivos.
4.4 Aparición de resistencia.–Los datos sobre la posible aparición de bacterias resistentes de interés para la salud humana son necesarios para los medicamentos veterinarios. Especial importancia al respecto reviste el mecanismo de aparición de dicha resistencia. En caso necesario, se propondrán medidas para limitar la aparición de resistencia con la utilización prevista del medicamento veterinario.
5. Seguridad para el usuario.–En esta sección se comentarán los efectos encontrados en las secciones anteriores, que se relacionarán con el tipo y grado de exposición humana al medicamento con objeto de formular las correspondientes advertencias para el usuario y demás medidas de gestión del riesgo.
6.1 Evaluación del riesgo medioambiental de medicamentos veterinarios que no contienen o no consisten en organismos modificado genéticamente.–Se evaluará el riesgo medioambiental en busca de los posibles efectos dañinos del uso del medicamento veterinario y para determinar el riesgo de tales efectos. En la evaluación se identificará asimismo cualquier medida preventiva que pueda ser necesaria para reducir tal riesgo.
6.2 Evaluación del riesgo medioambiental de medicamentos veterinarios que contienen o consisten en organismos modificados genéticamente.–Cuando un medicamento veterinario contenga o consista en organismos modificados genéticamente, se adjuntarán también a la solicitud los documentos establecidos en el Real Decreto 178/2004, de 30 de enero, por el que se aprueba el Reglamento general para el desarrollo y ejecución de la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el régimen jurídico de la utilización confinada, liberación voluntaria y comercialización de organismos modificados genéticamente.
Capítulo II: Presentación de los datos y documentos
B. ESTUDIO DE LOS RESIDUOS
1. Introducción.–A efectos del presente anexo, se aplicarán las definiciones del Reglamento (CE) n.º 470/2009 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de mayo de 2009, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la fijación de los límites de residuos de las sustancias farmacológicamente activas en los alimentos de origen animal, se deroga el Reglamento (CEE) n.º 2377/90 del Consejo y se modifican la Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo y el Reglamento (CE) N.º 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo.
2.1 Farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y excreción).–Se presentará un resumen de los datos farmacocinéticos, con referencia a los estudios farmacocinéticos en especies de destino presentados en la parte 4. No es preciso presentar el informe completo del estudio.
2.2 Eliminación de los residuos.–Este estudio, que consiste en medir la velocidad de eliminación de los residuos en la especie animal de destino después de la última administración del medicamento, tiene por objeto permitir la determinación de tiempos de espera.
3. Método de análisis de residuos.–Se hará una descripción detallada de los métodos analíticos empleados en el estudio o estudios de depleción de residuos y su validación.
1. Identificación del medicamento.–Los medicamentos veterinarios utilizados en el estudio se identificarán mediante los siguientes datos:
PARTE 4: ESTUDIOS PRECLÍNICOS Y CLÍNICOS
Capítulo I: Estudios preclínicos
A. Farmacología
A.1 Farmacodinamia.–Se caracterizarán los efectos farmacodinámicos de los principios activos del medicamento veterinario.
A.2 Aparición de resistencia.–Hay casos en los que los datos sobre la posible aparición de organismos resistentes, de interés clínico, son necesarios para los medicamentos veterinarios. Especial importancia al respecto reviste el mecanismo de aparición de dicha resistencia. El solicitante propondrá medidas para limitar la aparición de resistencia con la utilización prevista del medicamento veterinario.
A.3 Farmacocinética.–Se necesitan los datos farmacocinéticos básicos de un nuevo principio activo en el contexto de la evaluación de la seguridad y la eficacia clínica del medicamento veterinario.
B. Tolerancia en la especie animal de destino
Capítulo II: Estudios clínicos
1. Principios generales.–Los estudios clínicos tienen por objeto mostrar o fundamentar el efecto del medicamento veterinario tras la administración de la dosis propuesta por la vía recomendada y establecer las indicaciones y contraindicaciones en función de la especie, edad, raza y sexo, las instrucciones de uso y cualquier posible efecto adverso.
2. Realización de los estudios clínicos.–Todos los estudios clínicos veterinarios se llevarán a cabo de conformidad con un protocolo de ensayo pormenorizado.
A menos que el ensayo de campo se realice con enmascaramiento, el Capítulo III, sección 2.ª Garantías de identificación del medicamento: etiquetado será aplicable por analogía al etiquetado de las formulaciones que se vayan a utilizar en los ensayos veterinarios de campo. En todos los casos, en el etiquetado deberá figurar de forma visible e indeleble la expresión “uso exclusivo en ensayos clínicos veterinarios”.
Capítulo III: Datos y documentos
1. Resultado de los estudios preclínicos.–Cuando sea posible, se aportarán datos sobre los resultados de:
2. Resultado de los estudios clínicos.–Todos los investigadores deberán proporcionar la información en fichas individuales cuando el tratamiento sea individual y en fichas colectivas cuando el tratamiento sea colectivo.
B. Resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto
En el caso de procedimientos analíticos incluidos en la “Farmacopea Europea” o en la farmacopea de un Estado miembro, esta descripción podrá sustituirse por una referencia precisa a la farmacopea en cuestión.
Cuando exista, se utilizará material de referencia químico y biológico de la “Farmacopea Europea”. Si se utilizan otras preparaciones y normas de referencia, se identificarán y se describirán detalladamente.
1. Composición cualitativa.–Se entenderá por “composición cualitativa” la designación o descripción de todos los componentes del medicamento veterinario inmunológico, esto es:
2. Terminología usual.–Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 6, apartado 5, letra c) del presente real decreto, se entenderá por “terminología usual” para la designación de los componentes de los medicamentos veterinarios inmunológicos:
cuando se trate de componentes que figuren en la “Farmacopea Europea” o, en su defecto, en la de uno de los Estados miembros, la denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografía, con referencia a la farmacopea de que se trate, y su equivalente con la denominación oficial española DOE.
para las materias colorantes, la designación por el indicativo “E” que les atribuye la Directiva 94/36/CE.
3. Composición cuantitativa.–Para proporcionar la “composición cuantitativa” de los principios activos de un medicamento veterinario inmunológico, será preciso especificar siempre que sea posible el número de organismos, su contenido proteico específico, la masa, el número de unidades internacionales (UI) o unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de volumen, y, por lo que respecta al adyuvante y a los excipientes, la masa o el volumen de cada uno de ellos, teniendo debidamente en cuenta lo especificado en la sección B.
4. Desarrollo farmacéutico.–Se explicará la elección de la composición, los componentes y los envases, y se justificará con datos científicos relativos al desarrollo farmacéutico. Deberá indicarse y justificarse la posible sobredosificación.
C. Producción y control de los materiales de partida
A los efectos de la presente sección, se entenderá por “materiales de partida” todos los componentes utilizados en la producción del medicamento veterinario inmunológico. Los medios de cultivo que tengan varios componentes utilizados para producir el principio activo se considerarán un solo material de partida. No obstante, se presentará la composición cualitativa y cuantitativa de cualquier medio de cultivo siempre que las autoridades consideren que esta información es pertinente para la calidad del producto terminado y para cualquier riesgo que pudiera surgir. Si se utilizan materiales de origen animal para preparar estos medios de cultivo, se indicará la especie animal y el tejido utilizados.
1. Materiales de partida descritos en las farmacopeas.–Las monografías de la “Farmacopea Europea” serán aplicables a todos los productos que figuren en ella.
A efectos del cumplimiento de lo dispuesto en el artículo 6, apartado 5, letra i), será suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la “Farmacopea Europea” o de la farmacopea de uno de los Estados miembros.
En aquellos casos en que las especificaciones u otras disposiciones incluidas en una monografía de la “Farmacopea Europea” o en la farmacopea de un Estado miembro puedan no ser suficientes para garantizar la calidad de la sustancia, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios podrán exigir al solicitante de la autorización de comercialización que presente características más apropiadas. La presunta insuficiencia se notificará a las autoridades responsables de la farmacopea en cuestión.
Cuando un material de partida no esté descrito en la “Farmacopea Europea” ni en la farmacopea de un Estado miembro, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer país; en estos casos, el solicitante presentará un ejemplar de la monografía acompañada, cuando sea necesario, de la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, en su caso, de una traducción.
Cuando se utilicen materiales de partida de origen animal, cumplirán lo indicado en las monografías pertinentes, incluidas las monografías generales y los capítulos generales de la “Farmacopea Europea”. Las pruebas y los controles que se efectúen serán apropiados para el material de partida
El solicitante suministrará documentación para demostrar que los materiales de partida y la fabricación del medicamento veterinario se ajustan a la Nota explicativa sobre cómo minimizar los riesgos de transmisión de los agentes de las encefalopatías espongiformes animales a través de los medicamentos humanos y veterinarios, así como a la correspondiente monografía de la “Farmacopea Europea”. Como justificante de cumplimiento podrán utilizarse los certificados de conformidad emitidos por la Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria, con referencia a la correspondiente monografía de la “Farmacopea Europea”.
Materiales de partida de origen biológico.–La descripción se presentará en forma de monografía. Siempre que sea posible, la producción de vacunas se basará en un sistema de lotes de siembra y en líneas celulares bien establecidas. Para la producción de medicamentos veterinarios inmunológicos consistentes en sueros, se indicarán el origen, el estado de salud general y la situación inmunitaria de los animales donantes y se indicará la procedencia del conjunto de sueros utilizados.
Materiales de partida de origen no biológico.–La descripción se presentará en forma de monografía con los siguientes encabezamientos:
la descripción del material de partida, establecida de forma similar a la utilizada en las descripciones de la “Farmacopea Europea”,
D. Pruebas de control efectuadas durante la producción
El expediente contendrá datos de las pruebas de control del producto terminado. Cuando haya monografías adecuadas, si se utilizan métodos de control y límites distintos de los mencionados en las monografías de la “Farmacopea Europea” o, en su defecto, de la farmacopea de un Estado miembro, deberá demostrarse que el producto terminado, si se sometiera a control con arreglo a estas monografías, cumpliría los requisitos de calidad establecidos en dicha farmacopea para la forma farmacéutica correspondiente. La solicitud de autorización de comercialización presentará una relación de estas pruebas, que se realizarán con muestras representativas de cada lote del producto terminado. Se indicará la frecuencia de las pruebas que no se realicen con cada lote. Se indicarán también las especificaciones a la liberación del lote.
1. Características generales del producto terminado.–Los controles de las características generales se referirán, siempre que proceda, a la determinación de las masas medias y las desviaciones máximas, los estudios mecánicos, físicos o químicos, las características físicas como la densidad, el pH, la viscosidad, etc. El solicitante deberá definir las especificaciones de cada una de estas características, con límites de aceptación apropiados.
2. Identificación de los principios activos.–En caso necesario, se realizará una prueba específica de identificación.
3. Valoración cuantitativa o potencia del lote.–El principio activo se cuantificará en cada lote para confirmar que cada lote contiene la potencia o la valoración cuantitativa apropiada que garantice su seguridad y su eficacia.
4. Identificación y determinación de los adyuvantes.–En la medida en que se disponga de métodos de ensayo, deberá verificarse en el producto terminado la cantidad y la naturaleza del adyuvante y sus componentes.
5. Identificación y determinación de los excipientes.–En la medida de lo necesario, el excipiente o excipientes serán objeto de, como mínimo, pruebas de identificación.
6. Pruebas de seguridad.–Aparte de los resultados de estudios presentados con arreglo a la parte 3 del presente título (estudios de seguridad), deberán indicarse datos de las pruebas de seguridad del lote. Estas pruebas consistirán preferentemente en estudios de sobredosificación realizados en, al menos, una de las especies de destino más sensibles y siguiendo, al menos, la vía de administración recomendada que plantee el mayor riesgo. Podrá suprimirse la realización sistemática de la prueba de seguridad del lote, en aras del bienestar animal, si se ha fabricado un número suficiente de lotes consecutivos de producción que cumplen los requisitos de la prueba.
7. Pruebas de esterilidad y pureza.–Deberán realizarse pruebas adecuadas para demostrar la ausencia de contaminación por agentes extraños u otras sustancias, según la naturaleza del medicamento veterinario inmunológico, el método y las condiciones de fabricación. Si con cada lote se realiza sistemáticamente un número menor de pruebas que las requeridas por la correspondiente monografía de la “Farmacopea Europea”, las pruebas que se lleven a cabo serán vitales para determinar el cumplimiento de los requisitos.
8. Humedad residual.–Cada lote de producto liofilizado se presentará a una prueba de determinación de la humedad residual.
9. Inactivación.–Se realizará una prueba de las vacunas inactivadas para verificar la inactivación en su envase final, a menos que se haya llevado a cabo en las últimas fases del proceso.
F. Constancia entre lotes
G. Estudios de estabilidad
PARTE 3: ESTUDIOS DE SEGURIDAD
A. Introducción y requisitos generales
1. Seguridad de la administración de una sola dosis.–El medicamento veterinario inmunológico se administrará a la dosis recomendada y por todas las vías de administración recomendadas a animales de cada especie y categoría en las que se prevea utilizarlo, incluyendo animales de la edad mínima de administración. Los animales se observarán y examinarán para detectar signos de reacciones generalizadas y locales. Cuando corresponda, estos estudios incluirán exámenes detallados microscópicos y macroscópicos del lugar de la inyección, realizados tras la muerte del animal. Se registrarán otros criterios objetivos, como la temperatura rectal y mediciones de la producción.
2. Seguridad de una sola administración de una sobredosis.–Solamente los medicamentos veterinarios inmunológicos que contengan microorganismos vivos han de someterse a la prueba de la sobredosis.
3. Seguridad de la administración repetida de una sola dosis.–En el caso de los medicamentos veterinarios inmunológicos que deben administrarse más de una vez, como parte del sistema básico de vacunación, será preciso administrar repetidamente una sola dosis para poner de manifiesto los posibles efectos adversos inducidos por dicha administración. Estas pruebas se llevarán a cabo en las categorías más sensibles de las especies de destino (como determinadas razas o categorías de edad), utilizando cada vía de administración recomendada.
4. Examen de la función reproductora.–Se tendrá en cuenta un examen de la función reproductora cuando haya datos que sugieran que el material de partida del que deriva el producto pueda ser un factor de riesgo. Se estudiará la función reproductora de machos y de hembras gestantes y no gestantes con la dosis recomendada y por la vía de administración más sensible. También se investigarán los posibles efectos adversos en la progenie, así como los efectos teratogénicos y abortivos.
5. Examen de la función inmunológica.–Cuando el medicamento veterinario inmunológico pueda afectar negativamente a la respuesta inmunitaria del animal vacunado o su progenie, deberán realizarse estudios adecuados de la función inmunológica.
6.1 Transmisión de la cepa vacunal.–Se investigará la transmisión de la cepa vacunal desde los animales de destino vacunados hacia los no vacunados, por la vía de administración recomendada que con más probabilidad pueda dar lugar a la transmisión. Además, podrá ser necesario investigar la transmisión a especies no destinatarias que puedan ser muy sensibles a la cepa de la vacuna atenuada.
6.2 Distribución en el animal vacunado.–Se investigará la presencia del microorganismo en las heces, orina, leche, huevos y secreciones orales, nasales y de otro tipo, según proceda. Además, podrá ser necesario realizar estudios sobre la distribución de la cepa vacunal en el cuerpo, prestando especial atención a los lugares favoritos de replicación del microorganismo. En el caso de las vacunas atenuadas contra zoonosis, en el sentido del Real Decreto 1940/2004, de 27 de septiembre, sobre la vigilancia de las zoonosis y agentes zoonóticos destinadas a animales productores de alimentos, dichos estudios tendrán particularmente en cuenta la persistencia del microorganismo en el lugar de inyección.
6.3 Reversión a la virulencia de vacunas atenuadas.–La reversión a la virulencia se investigará con la semilla primaria. Si no se dispone de semilla primaria en cantidad suficiente, se investigará con material procedente del pase menos atenuado utilizado para la producción. Se justificará el uso de otro pase. La vacunación inicial se realizará por la vía de administración recomendada que pueda producir con mayor probabilidad la reversión a la virulencia. Se llevarán a cabo pases seriados en cinco grupos de animales de la especie de destino, salvo que esté justificado hacer más pases o que el microorganismo desaparezca antes de los animales de experimentación. Si el microorganismo no se replica adecuadamente, se llevarán a cabo tantos pases como sea posible en la especie de destino.
6.4 Propiedades biológicas de la cepa vacunal.–Puede ser necesario hacer otras pruebas para determinar con la mayor precisión posible las propiedades biológicas intrínsecas de la cepa vacunal (por ejemplo, el neurotropismo).
6.5 Recombinación o redistribución genómica de las cepas.–Se discutirá la probabilidad de recombinación o redistribución genómica con cepas silvestres o de otro tipo.
7. Seguridad para el usuario.–En esta sección se comentarán los efectos encontrados en las precedentes, que se relacionarán con el tipo y grado de exposición humana al medicamento con objeto de formular las correspondientes advertencias para el usuario y demás medidas de gestión del riesgo.
8. Estudio de los residuos.–En el caso de medicamentos veterinarios inmunológicos, normalmente no será necesario realizar un estudio de residuos. Sin embargo, cuando se utilicen adyuvantes o conservantes en la fabricación de medicamentos veterinarios inmunológicos, habrá que considerar la posibilidad de que quede algún residuo en los alimentos. En caso necesario, habrá que investigar los efectos de tales residuos.
9. Interacciones.–Si en el resumen de características del producto hay una declaración de compatibilidad con otros productos inmunitarios veterinarios, se investigará la seguridad de la asociación. Se describirán otras interacciones conocidas con medicamentos veterinarios.
C. Estudios de campo
D. Evaluación del riesgo medioambiental
E. Evaluación de los medicamentos veterinarios que contienen o consisten en organismos modificados genéticamente
PARTE 4: ESTUDIOS DE EFICACIA
1. Principios generales.–El objetivo de los estudios descritos en esta parte consiste en demostrar o confirmar la eficacia del medicamento veterinario inmunológico. Todas las declaraciones realizadas por el solicitante en relación con las propiedades, efectos y utilización del medicamento deberán estar plenamente justificadas por los resultados de estudios específicos incluidos en la solicitud de autorización de comercialización.
2. Realización de los estudios.–Todos los estudios de eficacia se realizarán con arreglo a un protocolo pormenorizado que deberá consignarse por escrito antes de iniciar el estudio. Durante la elaboración de todo protocolo de estudio y a lo largo de la realización de este, se tendrá en cuenta en todo momento el bienestar de los animales de experimentación, aspecto que será objeto de supervisión veterinaria.
Antes de empezar cualquier estudio de campo, será necesario obtener y acreditar documentalmente el consentimiento fundamentado del propietario de los animales que se vayan a utilizar en el ensayo. En particular, se informará por escrito al propietario de los animales acerca de las consecuencias de la participación en el ensayo por lo que se refiere al destino posterior de los animales tratados o a la obtención de productos alimenticios a partir de los mismos. En la documentación del estudio se incluirá una copia de dicha notificación, fechada y refrendada por el propietario del animal. A menos que el estudio de campo se realice con enmascaramiento, las disposiciones del Capítulo III, sección 2ª Garantías de identificación del medicamento: etiquetado serán aplicables por analogía al etiquetado de las formulaciones que se vayan a utilizar en los estudios veterinarios de campo. En todos los casos, en el etiquetado deberá figurar de forma visible e indeleble la expresión “uso exclusivo en ensayos clínicos veterinarios”.
PARTE 5: DATOS Y DOCUMENTOS
PARTE 6: BIBLIOGRAFÍA
1. Medicamentos veterinarios genéricos.–Las solicitudes basadas en el artículo 7 del presente real decreto (medicamentos veterinarios genéricos) contendrán los datos mencionados en las partes 1 y 2 del título I del presente anexo, así como una evaluación del riesgo medioambiental y datos que demuestren que el medicamento tiene la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica que el medicamento de referencia, junto con datos que demuestren la bioequivalencia con el medicamento de referencia. Si el medicamento veterinario de referencia es biológico, deberán cumplirse los requisitos de documentación indicados en la sección 2 para medicamentos veterinarios biológicos similares.
2. Medicamentos veterinarios biológicos similares.–De conformidad con el artículo 8 del presente real decreto, cuando un medicamento veterinario biológico que sea similar a un medicamento veterinario biológico de referencia no cumpla las condiciones de la definición de medicamentos genéricos, la información que debe suministrarse no se limitará a las partes 1 y 2 (datos farmacológicos, químicos y biológicos), complementados con datos de bioequivalencia y biodisponibilidad. En estos casos se presentarán datos adicionales, en especial sobre la seguridad y la eficacia del medicamento:
3. Uso veterinario bien establecido.–Se aplicarán las siguientes normas específicas a los principios activos de medicamentos veterinarios que han tenido “un uso veterinario bien establecido” en el sentido del artículo 9 del presente real decreto y presentan una eficacia reconocida y una seguridad aceptable.
3.1 Para declarar un uso veterinario bien establecido de componentes de medicamentos veterinarios se estudiarán los siguientes factores:
3.2 La documentación presentada por el solicitante cubrirá todos los aspectos de la evaluación de seguridad y eficacia del medicamento para la indicación propuesta en las especies de destino por la vía de administración y en las dosis propuestas. Incluirá o hará referencia a un estudio de la bibliografía al respecto, como estudios previos y posteriores a la comercialización y bibliografía científica relativa a la experiencia, en forma de estudios epidemiológicos, en particular comparativos. Deberán comunicarse todos los datos existentes, tanto favorables como desfavorables.
3.3 Se prestará especial atención a los datos que falten y se justificará por qué puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad o eficacia pese a la ausencia de determinados estudios.
3.4 Los resúmenes exhaustivos y críticos relativos a la seguridad y a la eficacia deben explicar la pertinencia de cualquier dato presentado referido a un producto distinto del que se pretende comercializar. Se deberá apreciar si el producto en estudio puede considerarse similar al producto cuya autorización de comercialización se ha solicitado, a pesar de las diferencias existentes.
3.5 La experiencia posterior a la comercialización de otros productos que contengan los mismos componentes es muy importante, y los solicitantes deberán insistir especialmente en este aspecto.
4. Nuevas asociaciones de principios activos autorizados.–Para las solicitudes basadas en el artículo 10 del presente real decreto se presentará un expediente de la asociación que contendrá las partes 1, 2, 3 y 4. No será necesario presentar estudios sobre la seguridad y eficacia de cada principio activo. Sin embargo, se podrá incluir información sobre cada sustancia en la solicitud de una combinación fija.
5. Solicitudes con consentimiento informado.–Las solicitudes basadas en el artículo 11 del presente real decreto contendrán los datos mencionados en la parte 1 del título I del presente anexo, siempre que el titular de la autorización de comercialización del medicamento veterinario original haya dado al solicitante su consentimiento para que haga referencia al contenido de las partes 2, 3 y 4 del expediente de dicho medicamento. En este caso, no hay necesidad de presentar resúmenes exhaustivos y críticos de la calidad, la seguridad y la eficacia.
6. Documentación para solicitudes de autorización en circunstancias excepcionales.Podrá concederse una autorización de comercialización supeditada al requisito de que el solicitante presente procedimientos específicos, en particular con respecto a la seguridad y la eficacia del medicamento veterinario, cuando, conforme a lo dispuesto en el artículo 28 del presente real decreto el solicitante pueda demostrar que no puede dar datos completos de la eficacia y la seguridad en condiciones normales de uso.
7. Solicitudes mixtas de autorización de comercialización.–Las solicitudes mixtas de autorización de comercialización son aquellas en las cuales las partes 3 ó 4 del expediente constan de estudios de seguridad y eficacia realizados por el solicitante junto con referencias bibliográficas. Las demás partes se ajustan a la estructura descrita en la parte 1 del título I del presente anexo. La autoridad competente decidirá si acepta el formato propuesto por el solicitante considerando individualmente cada caso.
Requisitos relativos a solicitudes de autorización de comercialización
de determinados medicamentos veterinarios
1. MEDICAMENTOS VETERINARIOS INMUNOLÓGICOS
A. Archivo de referencia de antígenos vacunales
No obstante lo dispuesto en el título II, parte 2, sección C, sobre principios activos, para medicamentos veterinarios inmunológicos particulares se introduce el concepto de “archivo de referencia de antígenos vacunales” (VAMF).
A efectos del presente anexo, se entiende por “archivo de referencia de antígenos vacunales” una parte independiente del expediente de solicitud de autorización de comercialización de una vacuna, que contiene toda la información pertinente sobre la calidad de cada uno de los principios activos que forman parte de este medicamento veterinario. La parte independiente podrá ser común a una o varias vacunas monovalentes o combinadas que presente el mismo solicitante o titular de autorización de comercialización.
B. Expediente multicepas
No obstante lo dispuesto en el título II, parte 2, sección C, sobre principios activos, para determinados medicamentos veterinarios inmunológicos (fiebre aftosa, influenza aviar y lengua azul) se introduce el concepto de presentación de un “expediente multicepas”.
Por “expediente multicepas” se entiende que un solo expediente contiene los datos pertinentes para una evaluación científica única y completa de las diversas opciones o combinaciones de cepas que permiten la autorización de vacunas contra virus antigénicamente variables.
2. MEDICAMENTOS VETERINARIOS HOMEOPÁTICOS
a) Terminología.–La denominación latina de la cepa homeopática descrita en el expediente de solicitud de autorización de comercialización deberá ser acorde con la denominación latina de la “Farmacopea Europea” o, en su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado miembro. Se indicarán, en su caso, los nombres tradicionales en España.
b) Control de los materiales de partida.–Los datos y documentos sobre todos los materiales de partida utilizados (desde las materias primas, pasando por los productos intermedios, hasta la dilución final que haya de incorporarse al medicamento homeopático final) que se adjunten a la solicitud se completarán con datos adicionales sobre la cepa homeopática.
Cuando se realicen diluciones, estos pasos de dilución se harán de acuerdo con los métodos de fabricación homeopática establecidos en la correspondiente monografía de la “Farmacopea Europea” o, en su defecto, de una farmacopea oficial de un Estado miembro.
c) Pruebas de control del producto terminado.–Los requisitos generales de calidad se aplicarán a los medicamentos veterinarios homeopáticos finales. Cualquier excepción habrá de ser debidamente justificada por el solicitante.
d) Estudios de estabilidad.–Tendrá que demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos de estabilidad de las cepas homeopáticas son generalmente transferibles a las diluciones o potenciaciones de las mismas. Si no es posible la identificación o determinación cuantitativa del principio activo dado el grado de dilución, podrán considerarse los datos de estabilidad de la forma farmacéutica.
SUSTITUYE el anexo I del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio (Ref. BOE-A-2008-13682).
TRANSPONE la Directiva 2009/9/CE, de 10 de febrero de 2009 (Ref. DOUE-L-2009-80268).