Source: http://renaldo.ilorena.com/tafinlar/
Timestamp: 2017-10-21 19:24:00+00:00
Document Index: 10205702

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

tafinlar – Renaldo
Ota Tafinlar vähintään 1 tunti ennen tai 2 tuntia aterian jälkeen [katso kliinisen farmakologian (12,3)]. Älä ota väliin annoksen Tafinlar 6 tunnin kuluessa seuraavan annoksen Tafinlar. Älä avaa, murskaa tai rikkoa Tafinlar kapselia.
New Primary ihon maligniteetit
Annoksen muutoksia tarvita.
New Primary Non-ihon maligniteetit
Pysyvästi lopettaa Tafinlar potilaalle kehittyy RAS mutaatio-positiivisia kuin ihon pahanlaatuisia kasvaimia.
75 mg kapselit: Tumma vaaleanpunainen kapseli jossa merkintä “GS LHF ‘ja ’75 mg’.
Tafinlar johtaa lisääntyneen ihon okasolusyöpä, keratoakantooma, ja melanooma.
In Trial 1, ihon okasolusyöpää ja keratoakantoomissa (cuSCC) esiintyi 7% (14/187) potilaista, jotka saivat Tafinlar ja yksikään saaneista potilaista dakarbatsiinia.
Kliinisissä tutkimuksissa Tafinlar (N = 586), ilmaantuvuus cuSCC oli 11%. Mediaani aika ensimmäiseen cuSCC oli 2,1 kuukautta (vaihteluväli: 7 päivää 12,2 kuukautta). Niistä potilaista, joille kehittyi uusi cuSCC, noin 33%: lle kehittyi yksi tai useampi cuSCC jatkettaessa Tafinlar. Mediaaniaika välillä diagnoosi ensimmäisen cuSCC ja toisen cuSCC oli 6 viikon ajan.
Tutkimuksessa 2, esiintyvyys tyvisolusyöpä saavilla potilailla Tafinlar yhdessä trametinib oli 3,3% (7/209) verrattuna 6% (13/211) potilaista, jotka saivat yhden aineen Tafinlar. Mediaaniaika ensimmäisen diagnoosin tyvisolusyöpä oli 5,1 kuukautta (vaihteluväli: 2,8-23,9kuukautta) on Tafinlar plus trametinib varsi ja oli 4,4 kuukautta (vaihteluväli: 29 päivää 16,5 kuukautta), yhtenäisen-aine Tafinlar arm. Niistä 7 saaneilla potilailla Tafinlar kanssa trametinib joka kehitti tyvisolusyöpä, 2 (29%) koki enemmän kuin yksi esiintyminen (vaihteluväli: 1-3).
Ihon okasolusyöpä ja keratoakantooma esiintyi 3%: lla potilaista Tafinlar kanssa trametinib ja 10%: lla potilaista yhden aineen Tafinlar. Mediaaniaika ensimmäisen diagnoosin cuSCC oli 7,3 kuukautta (vaihteluväli: 1,8-16,8 kuukautta) on Tafinlar plus trametinib varsi ja oli 2 kuukautta (vaihteluväli: 9 päivää 20,9 kuukautta), yhtenäisen-aine Tafinlar arm.
Uusi ensisijainen melanooma esiintyi 0,5% (1/209) potilaista, jotka saivat Tafinlar kanssa trametinib ja 1,9% (4/211) potilaista, jotka saivat yhden aineen Tafinlar.
Suorita dermatologic arvioinnit ennen aloittamista Tafinlar, 2 kuukauden välein hoidon aikana, ja enintään 6 kuukautta lopettamisen jälkeen Tafinlar. Annoksen muutokset Tafinlar tarvitaan potilailla, joille ilmaantuu uusi ensisijainen ihon maligniteetit [katso Annostus ja hallinto (2.3)].
Non-ihon maligniteetit
Perustuen sen vaikutusmekanismiin, Tafinlar voi edistää kasvua ja pahanlaatuisten kasvainten kehittymiseen aktivointiin RAS mutaation kautta tai muiden mekanismien [katso Varoitukset ja varotoimet (5.2)]. Tutkimuksessa 2, ei-ihon maligniteetit esiintyi 1,4% (3/209) potilaista, jotka saivat Tafinlar kanssa trametinib ja 2,8% (6/211) potilaista, jotka saivat yhden aineen Tafinlar.
Tarkkaile saavilla potilailla Tafinlar oireiden kuin ihon pahanlaatuisia kasvaimia. Pysyvästi lopettaa Tafinlar RAS mutaatio-positiivisia kuin ihon pahanlaatuisia kasvaimia [katso Annostus ja hallinto (2.3)].
Tutkimuksessa 2, ilmaantuvuus verenvuototapahtumia saaneilla potilailla Tafinlar kanssa trametinib oli 19% (40/209) verrattuna 15% (32/211) potilaista, jotka saivat yhden aineen Tafinlar. Ruoansulatuskanavan verenvuoto esiintyi 6% (12/209) potilaista, jotka saivat Tafinlar kanssa trametinib verrattuna 3% (6/211) potilaista, jotka saivat yhden aineen Tafinlar. Kallonsisäinen verenvuoto johti kuolemaan 1,4% (3/209) potilaista, jotka saivat Tafinlar kanssa trametinib verrattuna yksikään saaneista potilaista yhden aineen Tafinlar.
Pysyvästi keskeyttää Tafinlar kaikille Luokka 4 verenvuototapahtumia ja jostain pysyviä asteen 3 verenvuototapahtumia. Pidätys Tafinlar for asteen 3 verenvuototapahtumia; jos parantunut, jatka seuraavalla pienemmällä annostuksella.
Tutkimuksessa 2, kaikki potilaat oli oltava sydämen ultraäänitutkimuksessa lähtötilanteessa dokumentoida normaali vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) ja sarjanumero kaikukardiografian viikolla 4, viikko 12, ja aina 12 viikon välein. Kardiomyopatia, määritellään lasku LVEF ≥ 10% lähtötilanteesta ja alapuolella institutionaalisten normaali alaraja, esiintyi 6% (12/206) potilaista, jotka saivat Tafinlar kanssa trametinib ja 2,9% (6/207) potilaista, jotka saivat yhden agentti Tafinlar. Mediaani alkamisajankohta kardiomyopatian on Tafinlar plus trametinib varsi oli 8,2 kuukautta (vaihteluväli: 28 päivää 24,9 kuukautta), ja oli 4,4 kuukautta (vaihteluväli: 28 päivää 19,1 kuukautta) on Tafinlar käsivarteen.
Tutkimuksessa 2, kardiomyopatia tunnistettiin ensimmäisen kuukauden aloittamisesta Tafinlar kanssa trametinib 2 potilasta 12 ja 2 6 saavilla potilailla single-agentti Tafinlar. Kehittäminen kardiomyopatia saavilla potilailla Tafinlar ja trametinib aiheutti annoksesta keskeytymisen Tafinlar (4,4%) tai lopettamista Tafinlar (1,0%). Potilailla, jotka saivat yhden aineen Tafinlar, kehittäminen kardiomyopatia johti hoidon keskeytystä (2,4%), annoksen pienentämistä (0,5%), tai lopettamista (1,0%). Kardiomyopatia ratkaistu 10 12 saaneilla potilailla Tafinlar kanssa trametinib ja 3 6 saavilla potilailla single-agentti Tafinlar.
Arvioidaan LVEF by sydämen ultraäänitutkimuksessa tai multigated hankkiminen (MUGA) kartoittaa ennen aloittamista Tafinlar kanssa trametinib kuukauden kuluttua aloittamisesta Tafinlar, ja sitten 2- 3 kuukauden välein hoidon aikana. Pidätys Tafinlar oireenmukaiseen kardiomyopatiaa tai oireettoman LV toimintahäiriö> 20% lähtötilanteesta, joka on alle institutionaalinen alaraja normaalin (LLN). Jatka Tafinlar samalla annostasolla toivuttuaan sydämen toiminnan ainakin institutionaalisten LLN varten LVEF ja absoluuttinen vähennys ≤10% verrattuna lähtötasoon [ks Annostus ja hallinto (2.3)].
Uveiitti esiintyi 1% (6/586) potilaista, jotka saivat Tafinlar useiden kliinisten tutkimusten ja 2% (9/559) potilaista, jotka saivat Tafinlar kanssa trametinib poikki Trials 2 ja 3. Hoito käytetty kliinisissä tutkimuksissa mukana steroidi ja mydriatic oftalmologiset putoaa.
Tarkkaile potilasta visuaalisen oireiden uveiitti (esim muutos visio, valonarkuus, silmä kipua). Iriitti diagnosoidaan, hallinnoida silmän hoitoa ja jatkaa Tafinlar ilman annoksen muuttamista; vaikean uveiitin tai iridosykliitti, keskeyttää Tafinlar ja kohtelevat kliinisen tarpeen mukaan. Pysyvästi lopettaa Tafinlar pysyviä vähintään 2 luokan uveiitin> 6 viikon pituista [katso Annostus ja hallinto (2.3)].
Ilmaantuvuus ja vaikeusaste kuume lisääntyvät kun Tafinlar annetaan yhdessä trametinib verrattuna Tafinlar ainoana lääkkeenä [katso haittavaikutukset (6.1)].
In Trial 1 Kuumeen (vakavat ja ei-vakavia) oli 28% potilailla, jotka saivat Tafinlar ja 10% potilailla, jotka saivat dakarbatsiinia. Saavilla potilailla Tafinlar, mediaaniaika ensimmäistä kuumeilu (tahansa vakavuus) oli 11 päivää (vaihteluväli: 1 päivä 6,6 kuukautta) ja mediaani kuumeen oli 3 päivää (vaihteluväli: 1 päivä 4,2 kuukautta). Vakavia kuumereaktioita ja kuume kaikki vaikeusasteet vaikeuttaa hypotensio, jäykkyys tai vilunväreet esiintyi 3,7% (7/187) potilaista, jotka saivat Tafinlar ja yksikään 59 saavilla potilailla dakarbatsiinia.
Vuonna Trials 2 ja 3, kuumetta esiintyi 54% (303/559) potilaista, jotka saivat Tafinlar kanssa trametinib; mediaani alkamisajankohta ensimmäinen esiintyminen kuume oli 1 kuukausi (vaihteluväli: 1 päivä 23,5 kuukautta) ja mediaani kuumeen oli 3 päivää (vaihteluväli: 1 päivä 11,3 kuukautta). Noin puolet potilaista, jotka saivat Tafinlar kanssa trametinib ja kokeneiden kuume oli 3 tai enemmän erillisiä jaksoja.
Vakavia kuumereaktioita tai kuumetta kaikki vaikeusasteet mutkistavat vakavat jäykkyys / vilunväristykset, hypotensio, kuivuminen, munuaisten vajaatoiminta, tai pyörtymistä, esiintyi 17% (93/559) potilaista, jotka saivat Tafinlar kanssa trametinib. Fever vaikeutti pahat vilunväristykset / jäykkyys 0,4% (2/559), kuivuminen 1,8% (10/559), munuaisten vajaatoimintaa 0,5% (3/559) ja pyörtyminen 0,7% (4/559) potilaista .
Pidätys Tafinlar varten kuume 101.3ºF tai korkeampi. Pidätys Tafinlar mitään vakavaa kuumereaktio tai kuumetta vaikeuttaa hypotensio, jäykkyys tai vilunväreet, kuivuminen tai munuaisten vajaatoiminta ja arvioida merkkien ja infektio-oireita. Tarkkaile seerumin kreatiniini ja muita todisteita munuaistoiminnan aikana ja vakavien kuume. Katso Taulukko 2 suositellut annosmuutokset haittavaikutusten [katso Annostus ja hallinto (2.3)]. Annostele antipyreetit toissijaisena ennaltaehkäisyyn jatkettaessa Tafinlar jos potilaalla oli ennen episodi vaikean kuumereaktio tai kuume liittyy komplikaatioita. Annostele kortikosteroidit (esim prednisonia 10 mg päivässä) vähintään 5 päivää toisen tai useamman kuume jos lämpötila ei palaa lähtötasolle 3 päivän kuluessa alkamisesta kuume, tai kuume liittyvät komplikaatiot, kuten kuivuminen, hypotensio, munuaisten vajaatoiminta tai pahat vilunväristykset / jäykkyys, eikä ole näyttöä aktiivinen infektio.
Kliinisissä tutkimuksissa Tafinlar annostella trametinib (N = 559), vakavat iho-oireita esiintyi 0,7% (4/559) potilaista.
Pidätys Tafinlar varten sietämättömiä tai vakavaa ihon myrkyllisyyttä. Tafinlar voidaan aloittaa uudestaan ​​seuraavaksi pienemmällä annostuksella potilailla, joilla on parannus tai toipuminen iho-oireita 3 viikon kuluessa [katso Annostus ja hallinto (2.3)].
In Trial 1, 5 12 potilaalla, joilla on ollut diabetes tarvitaan tehokkaampaa hypoglykeeminen terapia vastaanottaa Tafinlar. Myös luokan 3 hyperglykemia perustuu laboratorioarvot oli 6% (12/187) potilailla, jotka saivat Tafinlar verrattuna yksikään dakarbatsiinia saaneista potilaista.
Tutkimuksessa 2, 27% (4/15) potilaista, joilla on ollut diabetes vastaanottamisesta Tafinlar kanssa trametinib ja 13% (2/16) potilaista, joilla on ollut diabetes vastaanottaa yhden aineen Tafinlar tarvitaan intensiivisempää hypoglycemic hoito. Asteen 3 ja 4 hyperglykemia perustuu laboratorioarvot esiintyi 5% (11/208) ja 0,5% (1/208) potilaista, vastaavasti, jotka saavat Tafinlar kanssa trametinib verrattuna 4,3% (9/209) ja asteen 3 hyperglykemiaa ja potilailla ei 4. asteen hyperglykemiaa saavilla single-agentti Tafinlar.
Tarkkaile seerumin glukoosipitoisuus aloittamisen yhteydessä ja kliinisen tarpeen kun Tafinlar annetaan potilaille, joilla on ennestään diabetes tai hyperglykemian.
Neuvoa naispotilaiden hedelmällisessä iässä käyttää tehokkaasti ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää, koska Tafinlar voi tehdä hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa, hoidon aikana ja 2 viikkoa viimeisen annoksen Tafinlar. Neuvoa potilasta ottamaan yhteys terveydenhuollon tarjoaja jos he tulevat raskaaksi tai jos raskaus epäillään, ottaen Tafinlar [katso lääkkeiden kanssa (7,2), käyttö tietyillä ryhmillä (8,3)].
Tiedot kuvattu Varoituksia osassa ja alle heijastavat altistuminen Tafinlar yksittäisenä aineena ja yhdessä trametinib.
Tafinlar antaa yksittäisenä Agent
Turvallisuus Tafinlar ainoana lääkkeenä arvioitiin 586 potilaalla on BRAF V600 mutaatio-positiivisia voida leikata tai metastaattinen melanooma, aikaisemmin hoidettu tai hoitamaton, jotka saivat Tafinlar 150 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa taudin etenemiseen saakka tai hyväksyttävää myrkyllisyyttä, mukaan lukien 181 potilasta hoidettiin at vähintään 6 kuukautta ja 86 potilasta lisää hoidetaan yli 12 kuukautta. Tafinlar tutkittiin avoimessa yhden hoitoryhmän tutkimuksissa ja avoimessa, satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa. Mediaani päivittäinen annos Tafinlar oli 300 mg (vaihteluväli: 118-300 mg).
Taulukoissa 3 ja 4 läsnä haittavaikutukset ja laboratoriokokeiden poikkeavuudet tunnistettiin analyyseistä Trial 1 [katso Kliiniset tutkimukset (14,1)]. Trial 1, monikeskustutkimus, kansainvälinen, avoin, satunnaistettu (3: 1), kontrolloitu tutkimus kohdennetaan 250 potilasta, joilla leikkaushoitoon tai etäpesäkkeinen BRAF V600E mutaatio-positiivisia melanooma vastaanottamaan Tafinlar 150 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa (n = 187) tai dakarbatsiinille 1000 mg / m 2 laskimoon joka 3 viikko (n = 63). Kokeilu poissuljettu potilaat, joilla epänormaali vasemman kammion ejektiofraktion tai sydänläpän morfologia (≥Grade 2), korjattu QT-aika on suurempi tai yhtä suuri kuin 480 millisekuntia ekg, tai tiedetään olleen glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos. Mediaani hoidon oli 4,9 kuukautta hoidetuilla potilailla Tafinlar ja 2,8 kuukautta dakarbatsiinia saaneilla potilailla. Altistunut väestö Tafinlar oli 60% oli miehiä, 99% valkoinen, ja iän mediaani oli 53 vuotta.
Yleisimmin esiintyviä haittavaikutuksia (≥20%) saaneilla potilailla Tafinlar olivat alenevan taajuuden: liikasarveistuminen, päänsärky, kuume, nivelkipu, papilloomavirus, hiustenlähtö, ja kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia oireyhtymä (PPES).
Haittavaikutusten tapahtumien johtaa pysyvään lopettamiseen tutkimuksen lääkityksen Trial 1 oli 3% potilaista hoidettiin Tafinlar ja 3% potilaista hoidettiin dakarbatsiinia. Yleisin (≥2%) haittavaikutukset, mikä johtaa annoksen vähentämistä Tafinlar olivat kuume (9%), PPES (3%), vilunväristykset (3%), väsymys (2%) ja päänsärky (2%).
Taulukko 3. Valitse Yhteinen ilmenevien haittavaikutusten ≥10% (kaikki asteet) tai ≥2% (asteet 3 tai 4) hoidetuista potilaista Tafinlar
Asteet (%)
3 ja 4 b
Taulukko 4. ilmaantuvuus laboratoriotulosten poikkeavuudet Lisääntynyt lähtötilanteesta esiintyvä korkeampi esiintyvyys hoidetuilla potilailla Tafinlar in Trial 1 [Between-Arm Ero ≥5% (kaikki asteet) tai ≥2% (asteet 3 tai 4)]
Muita kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia havaittiin alle 10%: lla potilaista (N = 586), joita hoidettiin Tafinlar olivat
Ruoansulatuselimistö: haimatulehdus.
Immuunijärjestelmä: Yliherkkyys ilmenevät rakkulainen ihottuma.
Munuaiset ja virtsatiet: Interstitiaalinefriitti.
Tafinlar annettiin Trametinib
Turvallisuutta Tafinlar kun se annetaan trametinib arvioitiin 559 potilaalla, joilla on aiemmin hoitamaton, leikattavissa tai etäpesäkkeinen, BRAF V600E tai V600K mutaatio-positiivisten melanoomaa, jotka saivat Tafinlar kahdessa tutkimuksissa Trial 2 (n = 209) monikeskustutkimus, double-blind, satunnaistettiin (1: 1), aktiivinen kontrolloidussa tutkimuksessa ja Trial 3 (n = 350) monikeskustutkimus, avoimessa, satunnaistetussa (1: 1), aktiivinen kontrolloidussa tutkimuksessa. Vuonna Trials 2 ja 3 potilaat saivat Tafinlar 150 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa ja trametinib 2 mg suun kautta kerran vuorokaudessa taudin etenemiseen saakka tai hyväksyttävää myrkyllisyyttä. Molemmat tutkimuksista oli poissuljettu potilaat, joilla epänormaali vasemman kammion ejektiofraktion, historia sepelvaltimotautikohtauksen 6 kuukauden kuluessa, historia luokan II tai suurempi sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association), historia RVO tai RPED, QTcB intervalli ≥480 ms, hoito tulenkestävien verenpainetauti, hallitsemattomia rytmihäiriöitä, aktiivinen aivometastaasien tai tiedetään olleen G6PD puutos [katso Kliiniset tutkimukset (14,2)].
Näistä 559 potilasta, 199 (36%) altistettiin Tafinlar varten> 6 kuukaudesta 12 kuukautta, kun 185 (33%) altistettiin Tafinlar ≥ 1 vuoden. Mediaani-ikä oli 55 vuotta (vaihteluväli: 18-91), 57% oli miehiä, 98% oli valkoinen, 72% oli lähtötilanteessa ECOG-toimintakykyluokka 0 ja 28%: lla oli ECOG suorituskykyluokka 1, 64%: lla oli M1C vaiheessa sairaus, 35% oli kohonnut LDH lähtötilanteessa ja 0,5% oli ollut aivometastaasien.
Yleisimmin esiintyviä haittavaikutuksia (≥20%) ja Tafinlar saavien potilaiden Tafinlar plus trametinib in Trials 2 ja 3 olivat: kuume, ihottuma, vilunväristykset, päänsärky, nivelkipu, ja yskä.
Taulukoissa 5 ja 6 on esitetty haittavaikutukset ja laboratoriotestipoikkeavuuksia vastaavasti havaittu Trial 2.
Väestörakenne ja perustason kasvainten ominaisuuksiin osallistuvilla potilailla Trial 2 on yhteenveto Kliinisissä tutkimuksissa [katso Kliiniset tutkimukset (14,2)]. Potilaat, jotka saavat Tafinlar plus trametinib oli altistuksen keskimääräinen kesto 11 kuukautta (vaihteluväli: 3 päivää 30 kuukautta) Tafinlar. Niistä 209 saavien potilaiden Tafinlar plus trametinib, 26% altistettiin Tafinlar varten> 6 kuukaudesta 12 kuukautta, kun 46% altistettiin Tafinlar varten> 1 vuosi.
Tutkimuksessa 2, haittavaikutukset keskeyttämiseen johtanut Tafinlar esiintyi 11%: lla potilaista Tafinlar plus trametinib; yleisin oli kuume (1,9%). Johtaneet haittavaikutukset annosvähennyksiä Tafinlar esiintyi 26%: lla potilaista Tafinlar plus trametinib; yleisimmät olivat kuume (14%), neutropenia (1,9%), ihottuma (1,9%), ja vilunväristykset (1,9%). Johtaneet haittavaikutukset annoksen keskeytyksiä Tafinlar esiintyi 56%: lla potilaista Tafinlar plus trametinib; yleisimmät olivat kuume (35%), vilunväristykset (11%), oksentelua (7%), pahoinvointi (5%), ja laski ejektiofraktio (5%).
Taulukko 5. Valitse ilmenevien haittavaikutusten ≥10% (kaikki asteet) hoidetuista potilaista Tafinlar yhdistelmähoidossa Trametinib in Trial 2 a
Muita kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia varten Tafinlar poikki Trials 2 ja 3 (N = 559) havaittiin alle 10%: lla potilaista Tafinlar yhdessä trametinib olivat
Ruoansulatuskanavan häiriöt: haimatulehdus
Ihonalaiskudokset: pannikuliitin
Taulukko 6. Valitse hoidonaikaisten laboratoriotulosten poikkeavuudet esiintyvät ≥10% (kaikki asteet) saaneista potilaista Tafinlar kanssa Trametinib tutkimuksessa 2
N = 209 b
N = 211 b
3 ja 4 c
Tulosten perusteella lisääntymistutkimukset eläimillä ja sen toimintamekanismi, Tafinlar voi vahingoittaa sikiötä, jos sitä annetaan raskaana olevalle naiselle [katso kliinisen farmakologian (12,1)]. On riittävästi tietoa raskausaikana altistuneet Tafinlar riskien arvioimiseksi. Dabrafenib oli teratogeeninen ja sikiötoksinen rotilla annoksilla kolme kertaa suurempi kuin ihmisten altistukseen suositellulla hoitoannoksella 150 mg kaksi kertaa päivässä [katso Data]. Jos Tafinlar käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi Tafinlar, neuvoa potilasta mahdollisen riskin sikiölle.
Yhdysvalloissa väestössä, arvioitu tausta riskejä suurista sikiövaurioita ja keskenmenoja kliinisesti tunnustettu raskauksista on 2-4% ja 15-20%: lla.
Animal Data: Yhdistetyssä naisen hedelmällisyyttä ja alkion ja sikiön kehitykseen rotilla toteutettiin aikana organogeneesin, kehitystoksisuutta koostui alkio-kuolleisuutta kammioväliseinävikoja, ja vaihtelu kateenkorvan muoto, jonka dabrafenib annoksella 300 mg / kg / vrk (noin kolminkertainen verrattuna ihmisten altistukseen suositellulla annoksella AUC-arvon perusteella). Annoksilla 20 mg / kg / vrk tai suurempi (vastaa ihmisen altistukseen suositellulla annoksella AUC-arvon perusteella), rotat osoittivat viivästyksiä luuston kehitykseen ja vähentää sikiön paino.
Ei ole olemassa tietoa läsnäolosta dabrafenib äidinmaitoon, tai vaikutukset dabrafenib rintamaitoa vauvan, tai maidontuotannon. Koska mahdollisia vakavia haittavaikutuksia alkaen Tafinlar vuonna imeväisten, neuvoo naisia ​​ei imettää hoidon aikana Tafinlar ja 2 viikkoa viimeisen annoksen Tafinlar.
Neuvoa naispotilaiden hedelmällisessä iässä käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana Tafinlar ja 2 viikkoa viimeisen annoksen Tafinlar. Opastaa potilasta käyttää ei-hormonaalista ehkäisymenetelmää, koska Tafinlar voi tehdä hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa [katso lääkkeiden kanssa (7.1)]. Neuvoa potilasta ottamaan yhteys terveydenhuollon tarjoaja jos he tulevat raskaaksi tai jos raskaus epäillään, ottaen Tafinlar.
Neuvoa naispotilaiden hedelmällisessä iässä jotka Tafinlar saattaa heikentää hedelmällisyyttä. Väheneminen hedelmällisyyden havaittiin naarasrotilla annoksena altistus vastaa ihmisen altistukseen suositeltua annosta. Alentaminen keltarauhasten määrä havaittiin kantaville rotille annoksella altistus noin kolme kertaa ihmisen altistus suositusannostuksella [katso Prekliiniset Toxicology (13,1)].
Neuvo miespotilailla että mahdollisen riskin heikentynyt siittiöiden joka voi olla peruuttamattomia. Vaikutuksia spermatogeneesiin on havaittu eläimillä, joita hoidettiin dabrafenib annoksilla altistus jopa kolme kertaa ihmisen altistus suositusannostuksella [katso Prekliiniset Toxicology (13,1)].
Vuonna toistuvan annoksen toksisuustutkimus nuorilla rotilla, lisääntynyt esiintyvyys munuaisten kystat ja putkimainen talletukset havaittiin annoksilla niin alhainen kuin 0,2 kertaa ihmisen altistukseen suositeltua aikuisten annosta AUC-arvon perusteella. Lisäksi forestomach liikakasvu, luuston pituus, ja varhainen emättimen aukko havaittiin annoksilla niin alhainen kuin 0,8 kertainen ihmisen altistukseen suositeltua aikuisten annosta AUC-arvon perusteella.
Niistä 559 potilasta satunnaistettiin saamaan Tafinlar plus trametinib in Trials 2 ja 3, 24% oli vähintään 65-vuotiaat ja 6% potilaista, 75-vuotiaiden ja sitä vanhempien. Ei yleisiä eroja tehokkuuden Tafinlar plus trametinib havaittiin iäkkäillä potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin. Ilmaantuvuus perifeerisen turvotuksen (26% vs. 12%) ja anoreksia (21% vs. 9%) oli suurempi iäkkäillä potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin.
Dabrafenib mesylaatti on valkoista tai hieman värillisiä kiinteitä kolme pKa s: 6,6, 2,2, ja -1.5. Se on hyvin niukkaliukoinen pH 1 ja käytännössä liukenematon yli pH 4 vesiväliaineessa.
Tafinlar (dabrafenib) kapselit toimitetaan 50 mg ja 75 mg: n kapseleita suun kautta. Kukin 50 mg: n kapseli sisältää 59,25 mg dabrafenib mesylaatti, joka vastaa 50 mg dabrafenib vapaata emästä. Kukin 75 mg kapseli sisältää 88,88 mg dabrafenib mesylaatti vastaa 75 mg dabrafenib vapaata emästä.
Apuaineet on Tafinlar ovat kolloidinen piidioksidi, magnesiumstearaatti ja mikrokiteinen selluloosa. Kapselikuori sisältää hypromelloosia, punainen rautaoksidi (E172) ja titaanidioksidia (E171).
Dabrafenib ja trametinib tavoite kaksi eri kinaasien RAS / RAF / MEK / ERK-reitin. Käyttö dabrafenib ja trametinib yhdessä johti suurempaan kasvun inhibitioon BRAF V600 mutaation-positiivisten melanoomasolulinjoja in vitro ja pitkäaikainen tuumorin kasvun BRAF V600 mutaatio-positiivisia melanoomasoluja ksenografteissa verrattuna joko lääkkeellä yksin.
Tätä koskevassa tutkimuksessa arvioitiin QT-ajan pidentymisen potentiaalia ei ole tehty varten Tafinlar. Kliinisissä tutkimuksissa, QTc (sykkeen suhteen korjattu QT) pidennyksen ≥500 ms esiintyi 0,8% (2/264) potilaista, jotka saivat Tafinlar plus trametinib ja 1,5% (4/264) potilaista, jotka saivat Tafinlar yksittäisenä aineena. QTc nostettiin> 60 ms lähtötasosta 3,8% (10/264) potilaista, jotka saivat Tafinlar plus trametinib ja 3% (8/264) potilaista hoidettiin Tafinlar monoterapiana.
Suun kautta annettu, mediaaniaika saavutetaan huippupitoisuus plasmassa (Tmax) on 2 tuntia. Keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus on dabrafenib on 95%. Kerta-annoksen, dabrafenib altistus (Cmax ja AUC) suureni suhteessa annokseen annosalueella 12 300 mg, mutta kasvu oli alle annossidonnaista jälkeen toistaa kahdesti päivässä. Toistuva kahdesti päivässä annosteluun 150 mg, keskimääräinen Kumulaatiosuhde oli 0,73 ja välinen vaihtelu (CV%) AUC vakaassa tilassa oli 38%.
Anto dabrafenib kanssa rasvaisen aterian laski C max 51%, pieneni AUC 31%, ja viivästynyt mediaani T max 3,6 tuntia verrattuna paastotilanteeseen [katso Annostus ja hallinto (2.2)].
Dabrafenib on 99,7%: sti ihmisen plasman proteiineihin. Näennäinen jakautumistilavuus (V c / F) on 70,3 L.
Metabolia dabrafenib välittyy pääasiassa CYP2C8 ja CYP3A4 muodostamaan hydroksi-dabrafenib. Hydroksi-dabrafenib hapetetaan edelleen kautta CYP3A4, jolloin muodostuu karboksi-dabrafenib ja myöhemmin erittyy sappeen ja virtsaan. Karboksi-dabrafenib dekarboksyloidaan muodostamiseksi desmetyyli-dabrafenib; desmetyyli-dabrafenib voidaan imeytyvät suolistosta. Desmetyyli-dabrafenib edelleen metaboloituvat CYP3A4 ja hapettumisen kautta. Mean metaboliitti-to-vanhemman AUC suhteet seuraavien toista-annoksen ovat 0,9, 11, ja 0,7 hydroksi-, karboksi-, ja desmetyyli-dabrafenib, vastaavasti. Systeemisen altistuksen perusteella, suhteellinen teho, ja farmakokineettiset ominaisuudet, sekä hydroksi- ja desmetyyli-dabrafenib todennäköisesti osallistu kliiniseen aktiivisuuteen dabrafenib.
Keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika dabrafenib on 8 tunnin kuluttua suun kautta. Hydroksi-dabrafenib terminaalinen puoliintumisaika (10 tuntia) yhtäläisyyksiä kuin dabrafenib vaikka karboksi- ja desmetyyli-dabrafenib aineenvaihduntatuotteiden näytteille puoliintumisaika pitenee (21 ja 22 tuntia). Näennäinen puhdistuma dabrafenib on 17,0 l / h kerta-annoksen jälkeen ja 34,4 l / h 2 viikon kuluttua kahdesti vuorokaudessa.
Ulosteen erittyminen on merkittävä eliminaatioreitti osuus 71% radioaktiivisen annoksen taas erittyminen virtsaan oli 23% kokonaisradioaktiivisuudesta metaboliitteina vain.
erityiset populaatiot
Ikä, paino, ja sukupuoli: Perustuu populaatiofarmakokinetiikkaa analyysissä iän ei vaikuta dabrafenib farmakokinetiikkaan. Farmakokineettisiä eroja sukupuolen ja painon eivät ole kliinisesti merkittäviä.
Pediatric: farmakokinetiikkaa dabrafenib ei ole tutkittu lapsipotilailla.
Munuaisten vajaatoiminta: Varsinaisia ​​farmakokineettisiä tutkimuksessa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta on tehty. Farmakokinetiikkaa dabrafenib arvioitiin käyttäen populaation analyysi 233 lievää munuaisten vajaatoimintaa (GFR 60-89 ml / min / 1,73 m 2) ja 30 potilasta, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (GFR 30-59 ml / min / 1,73 m 2) kirjoilla kliinisissä tutkimuksissa. Lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ei ole vaikutusta systeeminen altistus dabrafenib ja sen aineenvaihduntatuotteiden. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.
Maksan vajaatoiminta: Varsinaisia ​​farmakokineettisiä tutkimuksessa potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta on tehty. Farmakokinetiikkaa dabrafenib arvioitiin käyttämällä populaatio analyysi 65 lievässä maksan vajaatoimintaa ilmoittautunut kliinisissä tutkimuksissa. Lievä maksan vajaatoiminta ei vaikuta systeeminen altistus dabrafenib ja sen aineenvaihduntatuotteiden. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta.
Vaikutus voimakkaiden CYP3A4 -estäjien tai CYP2C8 on Dabrafenib: In vitro tutkimukset osoittavat, että dabrafenib on CYP3A4: n substraatti ja CYP2C8 taas hydroksi-dabrafenib ja desmetyyli-dabrafenib ovat CYP3A4: n substraatteja. Samanaikainen dabrafenib 75 mg kahdesti päivässä ja ketokonatsolia 400 mg kerran päivässä (voimakasta CYP3A4-estäjä) 4 päivää lisääntyi dabrafenib AUC-arvoa 71%, hydroksi-dabrafenib AUC-arvoa 82%, ja desmetyyli-dabrafenib AUC 68%. Samanaikainen dabrafenib 75 mg kahdesti vuorokaudessa ja gemfibrotsiili 600 mg kahdesti päivässä (vahva CYP2C8 estäjä) 4 päivää lisääntyi dabrafenib AUC-arvoa 47%, ilman muutosta AUC dabrafenib aineenvaihduntatuotteiden.
Vaikutus Dabrafenib CYP substraatit: In vitro -tutkimukset osoittavat, että dabrafenib on CYP3A4: n ja CYP2B6 kautta aktivoinnin pregnaani X-reseptori (PXR) ja konstitutiivinen androstane reseptori (CAR) tumareseptoreista. Dabrafenib voi myös aiheuttaa CYP2C entsyymejä samalla mekanismilla. Samanaikainen dabrafenib 150 mg kahdesti päivässä 15 päivän ajan ja kerta-annoksen midatsolaamia 3 mg (CYP3A4-substraatti) pieneni midatsolaamin AUC 74%. Samanaikainen dabrafenib 150 mg kahdesti päivässä 15 päivän ajan ja kerta-annos varfariinin 15 mg pienensi AUC S-varfariinin (CYP2C9-substraatti) 37% ja AUC R-varfariinin (CYP3A4 / CYP1A2: n substraatti) 33% [katso Lääkkeiden yhteisvaikutukset (7.2)].
Vaikutus Kuljetusyritysten on Dabrafenib: Dabrafenib on substraatti ihmisen P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyöpä resistance protein (BCRP), mutta ei ole substraatti orgaanisen kationikuljetusjärjestelmän (Lok1) tai orgaaninen anioni kuljettavan polypeptidin (OATP1B1, OATP1B3 , OATP2B1) in vitro. Hydroksi-dabrafenib ja desmetyyli-dabrafenib eivät ole substraatteja OATP1B1 tai OATP1B3 in vitro.
Vaikutus Dabrafenib on Kuljettimet: Dabrafenib ja sen aineenvaihduntatuotteet, hydroksi-dabrafenib, karboksi-dabrafenib, ja desmetyyli-dabrafenib, jotka estävät OATP1B1, OATP1B3 ja orgaanisten anionien kuljettajaproteiini (OAT1 ja OAT3) in vitro. Dabrafenib ja desmetyyli-dabrafenib ovat estäjiä BCRP in vitro.
Vaikutus Trametinib on Dabrafenib: Samanaikainen trametinib 2 mg päivässä dabrafenib 150 mg kahdesti päivässä aiheutti 23%: n nousu AUC dabrafenib, 33%: n nousu AUC desmetyyli-dabrafenib, eikä muutosta AUC hydroksi-dabrafenib kuten verrattuna annon dabrafenib.
Vaikutus Acid Pelkistävät aineet on Dabrafenib: Drugs, että pH-arvo muuttuu ylemmän GI-kanavan (esim., Protonipumpun estäjät, H2-antagonistit, antasidit) voi muuttaa liukoisuutta dabrafenib ja vähentää sen hyötyosuutta. Ei kuitenkaan virallista kliininen tutkimus on arvioitiin vaikutusta mahan pH-muuttamatta agentit systeemistä altistusta dabrafenib. Kun Tafinlar annetaan yhdessä protonipumpun estäjä, H2-antagonisti, tai antasidin, systeeminen altistus dabrafenib saattaa hidastua ja vaikutus tehoon Tafinlar ei tunneta.
Dabrafenib ei ollut mutageeninen in vitro bakteereilla (Amesin testi) tai hiiren lymfooma-kokeessa, ja se ei ollut klastogeeninen in vivo rotan luuytimen mikrotumatestissä.
Yhdistetyssä naisen hedelmällisyyttä ja alkion ja sikiön kehitykseen rotilla väheneminen hedelmällisyyden todettiin annoksilla suurempi tai yhtä suuri kuin 20 mg / kg / vrk (vastaa ihmisen altistukseen suositellulla annoksella AUC-arvon perusteella). Väheneminen määrän keltarauhasten todettiin raskaana naarailla 300 mg / kg / vrk (joka on noin kolme kertaa ihmisen altistus suositusannostuksella AUC-arvon perusteella).
Miehen hedelmällisyyteen tutkimuksissa dabrafenib ei ole tehty; kuitenkin, toistuvan annoksen tutkimuksissa, kivesten rappeutumista / ehtyminen nähtiin rotilla ja koirilla annoksilla vastaa ja kolme kertaa ihmisen altistus suositusannoksella AUC-arvon perusteella, vastaavasti.
Mediaani-ikä potilaista tutkimuksessa 1 oli 52 vuotta. Suurin osa tutkittavan väestön oli miehiä (60%), White (99%), oli ECOG suorituskyky oli 0 (67%), M1C sairaus (66%), ja normaali LDH (62%). Kaikilla potilailla oli kasvainkudoksen mutaatioiden kanssa BRAF V600E määritetty kliinisen tutkimuksen määritys keskitetysti testaus sivuston. Kasvaimen näytteitä 243 potilasta (97%) testattiin jälkikäteen käyttäen FDA: n hyväksymä kumppani diagnostinen testi, THxID ™ -BRAF määrityksessä.
Mediaani pituudet seuranta ennen aloittamista vaihtoehtoisen hoidon potilailla satunnaistettiin saamaan Tafinlar oli 5,1 kuukautta ja dakarbatsiinia käsivarteen oli 3,5 kuukautta. Kaksikymmentä-kahdeksan (44%) potilaista ylittäneet päässä dakarbatsiinille varsi aikaan taudin etenemistä saada Tafinlar.
Trial 1 oli tilastollisesti merkittävä kasvu ilman taudin etenemistä potilailla hoidettiin Tafinlar. Taulukko 7 ja kuvio 1 yhteenveto PFS tuloksia.
Trial 2 compared Tafinlar and trametinib to Tafinlar and placebo as first-line therapy for patients with unresectable (Stage IIIC) or metastatic (Stage IV) BRAF V600E or V600K mutation-positive cutaneous melanoma. Patients were randomized (1:1) to receive Tafinlar 150 mg twice daily and trametinib 2 mg once daily or Tafinlar 150 mg twice daily plus matching placebo. Randomization was stratified by lactate dehydrogenase (LDH) level (> the upper limit of normal (ULN) vs. ≤ULN) and BRAF mutation subtype (V600E vs. V600K). The major efficacy outcome was investigator-assessed progression-free survival (PFS) per RECIST v1.1 with additional efficacy outcome measures of overall survival (OS) and confirmed overall response rate (ORR).
Trial 3 compared Tafinlar and trametinib to vemurafenib as first-line treatment therapy for patients with unresectable (Stage IIIc) or metastatic (Stage IV) BRAF V600E or V600K mutation-positive cutaneous melanoma. Patients were randomized (1:1) to receive Tafinlar 150 mg twice daily and trametinib 2 mg once daily or vemurafenib 960 mg twice daily. Randomization was stratified by lactate dehydrogenase (LDH) level (> the upper limit of normal (ULN) vs. ≤ULN) and BRAF mutation subtype (V600E vs. V600K). The major efficacy outcome measure was overall survival. Additional efficacy outcome measures were PFS and ORR as assessed by investigator per RECIST v1.1.
Table 9. Efficacy Results in Patients with BRAF V600E or V600K Melanoma a
b PFS and ORR were assessed by investigator.
Säilytä 25 ° C (77 ° F); excursions permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].
Potilaita seuraavista
2015, GSK group of companies.
Tafinlar ® (TAFF-in-lar)
Tafinlar may cause serious side effects, including the risk of new cancers
Check your skin and tell your healthcare provider right away about any skin changes including a
Tafinlar is a prescription medicine used alone or with a medicine called trametinib, to treat people with a type of skin cancer called melanoma
Before you take Tafinlar, tell your healthcare provider if you
Kerro terveydenhuollon tarjoaja kaikista lääkkeistä otat, kuten reseptiä ja over-the-counter lääkkeitä, vitamiineja ja luontaistuotteita. Tafinlar and certain other medicines can affect each other, causing side effects. Tafinlar may affect the way other medicines work, and other medicines may affect how Tafinlar works. You can ask your pharmacist for a list of medicines that may interact with Tafinlar.
Tiedä lääkkeitä otat. Pidä lista niistä näyttää terveydenhuollon tarjoaja ja proviisorin kun saat uuden lääkkeen.
Tafinlar may cause serious side effects, including
The most common side effects of Tafinlar alone or with trametinib include
Tafinlar may cause fertility problems in females. This could affect your ability to become pregnant. Kerro terveydenhuollon tarjoaja jos tämä on huolenaihe sinulle.
Tafinlar may cause lower sperm counts in males. This could affect the ability to father a child. Kerro terveydenhuollon tarjoaja jos tämä on huolenaihe sinulle.
Kerro terveydenhuollon tarjoaja jos sinulla on sivuvaikutus, joka häiritsee sinua tai joka ei mene pois.
Soita omaan lääkäriin saadakseen neuvoa haittavaikutuksista. Voit ilmoittaa haittavaikutuksia FDA 1-800-FDA-1088.
Lääkkeet ovat joskus määrätty muihin tarkoituksiin kuin lueteltu Lääkitys oppaan. Do not use Tafinlar for a condition for which it was not prescribed. Do not give Tafinlar to other people, even if they have the same symptoms that you have. Se voi aiheuttaa haittaa muille. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about Tafinlar that is written for health professionals.
Rx vain
Federal Law requires dispensing of Tafinlar ® with the Medication Guide provided with this bottle.
Säilytä 25 ° C (77 ° F); excursions permitted 15° to 30°C (59° to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].
Previous Previous post: testro aq
Next Next post: kivessyöpä ennaltaehkäisy