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Timestamp: 2018-09-19 03:31:40
Document Index: 374807880

Matched Legal Cases: ['§ 63', '§ 63', '§ 63', 'Art. 107', 'Art. 107', '§63', '§ 63', 'Art. 31', 'Art. 31', 'Art. 5', '§ 48', 'Art. 5', '§ 11', '§ 6']

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Ergebnisprotokoll der 61. Routinesitzung nach § 63 AMG am 19.11.2007 im BfArM
Ergebnisprotokoll der 60. Routinesitzung nach § 63 AMG am 26.03.2007 im BfArM
Ergebnisprotokoll der 59. Routinesitzung nach § 63 AMG am 21.11.2006 im BfArM
0. Vor Eintritt in die Tagesordnung
Der Vorsitzende gibt kurze Erläuterungen zum in der 16. Wahlperiode nicht weiter verfolgten DAMA-Errichtungsgesetz. Für ihn sei wesentlich gewesen, die Kooperation zwischen Zulassung und Pharmakovigilanz unter einem Dach beizubehalten. Das BfArM werde nun als Bundesoberbehörde im Geschäftsbereich des BMG in der im Jahr 2005 vorgenommenen umstrukturierten Form weiter arbeiten. Das BMG ergänzt, dass die Errichtung der DAMA die Pharmakovigilanz gestärkt hätte. Die geplanten Vorhaben zur Weiterentwicklung der Pharmakovigilanz in Deutschland würden aber weiterverfolgt (Pharmakovigilanzzentren, Aufbau einer Pharmakovigilanzkommission, Etablierung der Pharmakoepidemiologie).
1. Genehmigung der Tagesordnung für die 61. Routinesitzung
Die Tagesordnung für die 61. Routinesitzung wird – unter zeitlicher Verschiebung von TOP 3.1.3. hinter TOP 3.2.3. – angenommen.
2. Sachstandsberichte über eingegangene Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen
2.1. Bericht des BfArM
Das BfArM gibt einen Sachstandsbericht über die eingegangenen Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen für das laufende Jahr bis Ende Oktober 2007. Der weitere Anstieg der Berichtszahlen ist u.a. auch mit Nachmeldungen nach Maßnahmen des BfArMs/ der EMEA (z.B. zu Rofecoxib), durch mehr Kasuistiken aus der wissenschaftlichen Literatur sowie durch häufigere Ergänzungen zu bereits übermittelten UAW-Berichten (follow-up-Berichte) zu erklären. Der höhere Anteil von Meldungen mit tödlichem Ausgang ist vor allem auf Daten aus Studien, bei denen Patienten mit schweren Erkrankungen wie HIV-Infektion/AIDS oder malignen Neubildungen eingeschlossen waren, zurückzuführen. In der anschließenden Diskussion werden die Ergebnisse einer Publikation von Thomas J. Moore et al.1 und die dort gewählten Einstufungskriterien für UAW kritisch bewertet. (Präsentation)
1 Moore TJ, Cohen MR, Furberg CD: Serious adverse drug events reported to the Food and Drug Administration, 1998-2005. Arch Intern Med 2007; 167: 1752–1759.
2.2. Berichte des PEI
Das PEI trägt vor, dass für die Humanarzneimittel in seinem Zuständigkeitsbereich eine kontinuierliche Zunahme der Zahl der Spontanberichte und UAW aus Studien zu verzeichnen sei. Die Meldungen zu Impfreaktionen sind deutlich jahreszeitabhängig. Die Zahl der Meldungen nimmt zu, nicht zuletzt aufgrund entsprechender Anregungen und Aufforderungen durch das PEI. Patientenmeldungen, die von Ärzten bestätigt werden, finden ebenfalls Eingang in die Datenbank. Zu monoklonalen Antikörpern (MAB) sind die Meldezahlen angestiegen, vermutlich weil mehrere neue MAB zugelassen wurden. Zu Blutprodukten ist in diesem Jahr eine zunehmende Zahl von Transfusionsinduzierter Lungeninsuffizienz zu verzeichnen. Diese Entwicklung wird weiter beobachtet. (Präsentation)
Zu Veterinärimpfstoffen berichtet das PEI, dass aufgrund der neuen Tierimpfstoffverordnung vom 24.10.2006 nun auch periodische Sicherheitsberichte für Tierarzneimittel erforderlich sind. Die Berichtszahlen für UAW haben eine steigende Tendenz. Das Bewußtsein für Pharmakovigilanz in der Veterinärmedizin hat durch entsprechende Publikationen einen höheren Stellenwert bekommen. Eine Neuerung stellt die Möglichkeit zur Online-Meldung an das PEI dar. (Präsentation)
2.3. Bericht des BVL
Das BVL präsentiert die Daten zu Nebenwirkungsmeldungen nach Anwendung von Tierarzneimitteln. Bei den Inlandsmeldungen ist ein starker Anstieg der Berichtszahlen zu erkennen. Problematisch ist der Einsatz von Antiparasitika und Antibiotika bei Kleintieren wie Kaninchen, für die sie nicht zugelassen sind und die von diesen Tieren nicht vertragen werden. Die Anzahl von Todesfällen nach Permethrin-Anwendungen bei Katzen ist nach zahlreichen Publikationen und daraufhin ergriffener Gegenmaßnahmen zurückgegangen. Nach unbeabsichtigter Anwendung von Tierarzneimitteln beim Menschen gab es vor allem lokale Reaktionen. (Präsentation)
3. Verfahren zur Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel und Informationsaustausch über Maßnahmen
3.1. Risikobewertungsverfahren im CHMP und/ oder in der PhVWP
3.1.1. Aprotinin: Abbruch der BART-Studie, Maßnahmen des BfArMs und auf EU-Ebene
Anknüpfend an den Vortrag auf der 59. Routinesitzung (dort TOP 3.1.4) zu Aprotinin gibt das BfArM einen Überblick über die Ergebnisse und Bewertungen der epidemiologischen Studien von Mangano, Karkouti sowie der 2007 vorgenommenen, aber nicht veröffentlichten so genannten i3-Studie.
Es informiert darüber, dass in der randomisierten, kontrollierten, klinischen BART-Studie aus Kanada im Oktober 2007 der Einschluss und die Randomisierung in den Aprotinin-Arm aus Sicherheitsgründen vorzeitig beendet wurde. Die Zwischenauswertung ergab zwar, dass massive Blutungen unter Aprotinin seltener auftraten, jedoch wurde eine erhöhte 30-Tage-Sterblichkeit in der Aprotinin-Gruppe festgestellt. Diese Ergebnisse stützen die Daten der veröffentlichten epidemiologischen Studien. Daraufhin hat das BfArM am 5.11.07 das Ruhen der Zulassung für Trasylol bis zur Auswertung der Endergebnisse der BART-Studie angeordnet. Der pharmazeutische Unternehmer hat daraufhin weltweit die Vermarktung ausgesetzt. Der CHMP hat in einem Verfahren nach Artikel 107 der RL 2001/83/EG den Maßnahmen des BfArM zugestimmt. Ein Verfahren nach Artikel 31 der RL 2001/83/EG wurde eingeleitet. In einigen Ländern stehen zurzeit keine Alternativen zu Aprotinin zur Verfügung. (Präsentation)
3.1.2. Clobutinol: QT-Verlängerungen, Risikobewertung in der EU nach Art. 107 RL 2001/83 (as amended), Ruhen der Zulassungen in Deutschland
Das BfArM berichtet zum Risikobewertungsverfahren zu Clobutinol, einem synthetischen Antitussivum, das seit 1961 vermarktet wird. Im Jahr 2004 wurde ein Fall publiziert, bei dem nach Einnahme von Clobutinol Torsades de Pointes auftraten. Daraufhin wurden vom BfArM im Rahmen eines Verlängerungsverfahrens eine präklinische und eine klinische Studie beim Originator (Boehringer Ingelheim) angefordert. Die Ergebnisse der klinischen Studie zeigten ein erhebliches, in diesem Ausmaß nicht erwartetes Potential zur Verlängerung des QT-Intervalls. Die Neubewertung des Nutzen-Schaden-Verhältnisses fiel in der beanspruchten Indikation negativ aus. Vom Originator wurden deshalb alle Clobutinol-haltigen Arzneimittel weltweit vom Markt genommen. Der BAH ergänzt in der Diskussion, dass sich andere Hersteller diesem Schritt angeschlossen haben.
Das BfArM hat mit Stufenplanbescheid vom 31.08.07 das Ruhen der Zulassungen für alle Clobutinol-haltigen Arzneimittel angeordnet. In der Europäischen Union ist ein Verfahren nach Artikel 107 der RL 2001/83/EG eingeleitet worden. Der CHMP hat am 18.10.07 den Widerruf der Zulassungen für alle Clobutinol-haltigen Arzneimittel in der EU empfohlen. Eine Kommissionsentscheidung stand zum Zeitpunkt der 61. Routinesitzung noch aus.
Eine Marktrücknahme aus Sicherheitsgründen kann, so das Ergebnis der Diskussion, wie am Beispiel Clobutinol selbst nach jahrzehntelanger Anwendung und trotz Unauffälligkeit im Spontanerfassungssystem auch für andere Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden.
3.1.3. Lumiracoxib: Hepatoxizität, Verfahren nach Art. 107 der RL 2001/83/EG (as amen ded)
Das BfArM teilt mit, dass am Tag der Routinesitzung (19.11.07) das Ruhen der Zulassung für Lumiracoxib-haltige Arzneimittel in Deutschland angeordnet werde. Die gleiche Maßnahme würde auch vom Reference Member State Großbritannien durchgeführt. In Deutschland war Lumiracoxib seit Frühjahr 2007 unter dem Handelsnamen Prexige für die Dosierung von einmal täglich 100 mg auf dem Markt. In einer dringenden Zulassungsänderung (USR) im August 2007 sind zusätzliche Kontraindikationen und die regelmäßige Kontrolle der Leberenzymwerte angeordnet worden. Seit Sommer 2007 gab es eine rasche zahlenmäßige Zunahme von Einzelfallberichten über Leberschädigungen, darunter auch schwerwiegende, unter der niedrigen 100 mg-Dosierung. Von Großbritannien wurde ein Verfahren nach Artikel 107 der RL 2001/83/EG eingeleitet, so dass das Arzneimittelrisiko nun vom CHMP analysiert wird. Ein erster Bewertungsbericht und eine Opinion werde im Dezember erwartet. In Australien und Kanada wird Lumiracoxib nicht mehr vermarktet, in den USA ist es nicht zugelassen.
3.1.4. Piroxicam: gastrointestinales Risiko, schwere Hautreaktionen, Indikationseinschränkung, Entscheidung der EU-Kommission
Zu dem Verfahren nach Artikel 31 der RL 2001/83/EG zu Piroxicam liegt mit Datum vom 07.09.07 eine Kommissionsentscheidung vor. Das BfArM berichtet, dass mit dem Stufenplanbescheid vom 01.10.07 die Umsetzung risikomindernder Maßnahmen angeordnet wurde. Die Entscheidung beinhaltet Einschränkungen der Anwendungsgebiete, die Anwendung als Mittel der zweiten Wahl durch erfahrene Ärzte, die Begrenzung der Dosierung, der Art und Dauer der Anwendung sowie neue Gegenanzeigen und Warnhinweise. Zu den Änderungen wurde ein von mehreren pharmazeutischen Unternehmern gemeinsam erarbeiteter und in der Kommissionsentscheidung vorgeschriebener Brief an die Fachkreise (in Deutschland Rote-Hand-Brief) versendet. Die Mustertexte zu systemisch angewendeten Piroxicam-haltigen Arzneimitteln wurden auch im Hinblick auf weitere frühere Beschlüsse der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe des CHMP aktualisiert.
3.1.5. Epoetine zur Behandlung der renalen Anämie und der Chemotherapie assoziierten Anämie, Tumorprogression und erhöhte Mortalität, Änderung der Produktinformationen
Das BfArM stellt die Ergebnisse von Bewertungen der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe des CHMP zu der Produktgruppe der Epoetine in den Indikationen der „renale Anämie“ sowie der „Chemotherapie-assoziierte Anämie“ vor. Nach Anhörung der onkologischen und der nephrologischen Expertengruppe bei der EMEA empfahl der CHMP, die Indikationen auf die Behandlung der symptomatischen Anämie einzuschränken und als Hämoglobinzielwerte einen Bereich von 10 bis 12g/dl vorzuschreiben. Die Ergebnisse aus den Studien (renale Indikation: kardiovaskuläre Risiken; onkologische Indikation: erhöhtes Risiko für eine Tumorprogression; renale und onkologische Indikation: erhöhte Mortalität) werden in die Produktinformationen, Abschnitt Warnhinweise, aufgenommen. Zum Mechanismus einer Tumorprogression durch Epoetine sollen Studien durchgeführt werden.
3.1.6. Fibrate: Gruppenbewertung in der PhVWP des CHMP
Das BfArM stellt die Ergebnisse der Nutzen-Schaden-Bewertung der Wirkstoffgruppe der Fibrate in der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe des CHMP vor, die nach Veröffentlichung der FIELD-Studie im Jahr 2005 auf deutsche Initiative hin vorgenommen wurde. Ein klinischer Nutzen konnte nur für spezielle Patientengruppen bestätigt werden, sodass von der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe des CHMP erhebliche Indikationseinschränkungen empfohlen werden. Dies gilt für Fenofibrat, welches vom BfArM bewertet wurde, und für drei weitere Fibrate (Bezafibrat, Ciprofibrat, Gemfibrozil). Aufgrund der Pharmakokinetik weichen die Indikationen für Gemfibrozil ab. In Deutschland wurde ein Stufenplanverfahren, Stufe II, eingeleitet. Für das nur national zugelassene Clofibrat werden gesonderte Maßnahmen getroffen werden.
3.1.7. Rotavirus-Impfstoff „Rotateq“, Kawasaki Syndrom, neuer Warnhinweis
Das PEI informiert, dass in der Zulassungsstudie zum Rotavirus-Impfstoff „Rotateq“ mit 35- bis 40.000 Kindern fünf Fälle eines Kawasaki-Syndroms in der Verum-Gruppe gegenüber einem Fall in der Placebo-Gruppe aufgetreten sind. Dies sei nicht signifikant. Da der Impfstoff jedoch in den ersten Lebensmonaten eingesetzt wird, sind dennoch vorsorglich entsprechende Warnhinweise in die Produktinformationen aufgenommen worden.
3.1.8. Kinderimpfstoffe zur Grundimmunisierung, mögliches Risiko der Apnoe
Nach einer Gruppenbewertung auf EU-Ebene wurden, wie das PEI mitteilt, die Produktinformationen von Kinderimpfstoffen zur Grundimmunisierung dahingehend geändert, dass auf das Risiko für das Auftreten einer Apnoe nach der ersten Impfung ehemaliger Frühgeborener hingewiesen wird und diese Kinder besonders beobachtet werden sollen.
3.1.9. Rekombinante F VIII-Produkte, Veröffentlichung des Berichtes durch die EMEA
Das PEI berichtet über die Ergebnisse der Bewertungen aller Faktor VIII-Produkte durch eine Expertengruppe der EMEA. Bei Umstellung von Hämophilie A-Patienten auf andere Produkte ist das Blutungsrisiko aufgrund von Antikörper- (Inhibitor-)Bildung möglicherweise erhöht. Ein entsprechender Warnhinweis wurde in die Produktinformationen aufgenommen. Weitere Informationen sind auf der EMEA-Homepage zu finden (link zu EMEA/310225/2007/Corr).
3.2. Nationale Risikobewertungsverfahren und Risikobewertungen
3.2.1. PEI-Untersuchung zur Transfusions-assoziierten Lungeninsuffizienz (TRALI), Konsequenzen
Das PEI informiert, dass in Kürze eine Anhörung nach dem Stufenplan, Stufe I, durchgeführt wird, in der die Betroffenen um Stellungnahme zu den Untersuchungsergebnissen des PEI zur Transfusions-assoziierten Lungeninsuffizienz (TRALI) nach Transfusion von Frischplasma gebeten werden. Möglicherweise besteht ein Zusammenhang zwischen der Häufigkeit des Auftretens von TRALI und einer zurückliegenden Schwangerschaft bei den spendenden Frauen.
3.2.2 Norethisteronenantat: Brustkrebsrisiko, Anhörung nach Stufenplan, Stufe II
Das BfArM berichtet über das Stufenplanverfahren zu Norethisteronenantat, einem injizierbaren Depotgestagen zur Empfängnisverhütung. Der pharmazeutische Unternehmer ist aufgefordert, im Abschnitt „Warnhinweise“ und „Nebenwirkungen“ auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Brustkrebserkrankungen bei aktueller oder kurze Zeit zurückliegender Anwendung hinzuweisen. (Präsentation)
3.2.3. Sicherheitsbewertung des Hilfsstoffes Di-n-Butylphthalat (DBP) Das BfArM berichtet über den Fortgang der Maßnahmen zum Austausch des Hilfsstoffes Di-n-Butylphthalat (DBP) als Weichmacher in Kapseln. Das BfArM hat sich am Richtwert (TDI) der europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) von 10 µg/kg Körpergewicht und Tag orientiert, welcher im Lebensmittelbereich als unbedenklich für die lebenslange Aufnahme gilt. Die pharmazeutischen Unternehmer wurden aufgefordert, freiwillig die Zusammensetzung ihrer Arzneimittel so zu ändern, dass dieser Grenzwert eingehalten werden kann. 130 Arzneimittel waren zunächst betroffen. Bei mehr als der Hälfte ist der Austausch des Weichmachers in Vorbereitung und bei den meisten anderen wurde DBP ersetzt und/oder in seiner Konzentration erheblich gesenkt. Das BfArM wird 2008 erneut den Stand des Austausches dieses funktionellen Hilfsstoffes gegen einen geeigneten anderen bei den pharmazeutischen Unternehmern abfragen.
4. Regularien und organisatorische Angelegenheiten
4.1. Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) vom 21.12.2005: Überprüfung und Gestaltung der Sammelpositionen
Das BMG trägt das im Sachverständigenausschuss für Verschreibungspflicht besprochene Vorhaben zur schrittweisen Auflösung von Sammelpositionen für definierte Substanzen vor. Bei dieser organisatorischen Maßnahme bleibe der Status zur Verschreibungspflicht unverändert. Es wird von Vertreten der Überwachungsbehörden der Bundesländer die Bitte geäußert, die Schritte in einem angemessenen Zeitraum vorzunehmen und dabei die weitere Präzisierung des Arzneimittelbegriffs zu berücksichtigen.
4.2. Änderungen im Zuge der Umsetzung des AMG §63c für die Meldung an das PEI (Definitionen der Begriffe wie Zwischenfälle, Reaktionen beim Spender etc.)
Auf die besonderen Dokumentations- und Meldeverpflichtungen bei Blut- und Gewebezubereitungen und die Definition der Begriffe „schwerwiegender Zwischenfall“ und „schwerwiegende unerwünschte Reaktion“ nach § 63c AMG weist das PEI hin.
4.3. Arzneimittelrückruf: Bedingungen und Handhabung
Die Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker (AKAp) erläutert die Organisation und Zeitschienen bei Arzneimittelrückrufaktionen. Pharmazeutische Unternehmer werden gebeten, potentielle Engpässe an Wochenenden und Feiertagen wenn möglich im Vorfeld zu berücksichtigen und neues Personal über den organisatorischen Ablauf (möglichst mittels SOPs) zu informieren. Das BfArM ergänzt, dass die AKAp entsprechende Meldungen künftig direkt erhalte, da sie in den Verteilerkreis für Rapid Alerts aufgenommen worden ist.
4.4. Künftige Veröffentlichung von Bewertungsergebnissen des BfArM und der PhVWP
Das BfArM spricht die Nutzung von Bewertungsergebnissen der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des CHMP an. Es bestehe zunehmend die Praxis, in der PhVWP Gruppen von Arzneimitteln mit ähnlichen Wirkstoffen oder Indikationen einer aktuellen Bewertung des Nutzen/Schaden-Verhältnisses zu unterziehen. Aus Sicht des BfArMs ist die Mitteilung an die pharmazeutischen Unternehmer beziehungsweise die Veröffentlichung der in einem gemeinsamen Bewertungsbericht zusammengefassten Ergebnisse wünschenswert. Sie erleichtert die Begründung zur Anordnung von Maßnahmen. Wegen möglicher Betriebs- und Geschäftsgeheimnisse, der Zuständigkeit des CHMPs, der EMEA oder der Heads of Agencies sind die Bewertungsberichte in der Regel jedoch als „confidential“ gekennzeichnet. Bisher gibt es keine klare Regelung, wann und ob sie veröffentlicht werden können.
4.5. Weiterentwicklung des Pharmakovigilanz-Systems in der EU, Vorschläge der EU-Kommission
In Ergänzung zu TOP 4.2 der 60. Routinesitzung informiert das BfArM über Vorhaben der EU-Kommission zur Stärkung der Pharmakovigilanz in der EU. So sei beabsichtigt, im Jahr 2008 einen Vorschlag zur Zusammenfassung und Novellierung der gesetzlichen Regelungen zur Pharmakovigilanz zu machen, der bis 2010 in eine Richtlinie einfließen soll. Die Risikobewertungsverfahren sollen beschleunigt werden. Zur „Good Vigilance Practise“ werden Grundsätze entwickelt. Die Anordnung von Arzneimittel-Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-Authorisation-Studies) soll eine rechtliche Basis erhalten und es sollen dafür finanzielle Mittel zur Verfügung gestellt werden. Es ist beabsichtigt, die Transparenz der Pharmakovigilanz-Aktivitäten zu erhöhen. Nebenwirkungsberichte von Patienten (Consumer reporting) sollen möglich gemacht und vereinfacht werden. Für die Arzneimittelanwendungen bei Kindern seien spezielle Systeme zur Pharmakovigilanz zu entwickeln. Das BfArM fordert dazu auf, Kommentare zu den geplanten Vorhaben der EU-Kommission zur Diskussion in die kommenden Routinesitzungen einzubringen.
5. Andere Themen zur Sicherheit bei der Anwendung von Arzneimitteln
5.1. Nelfinavirmesilat (Viracept): Rückruf aufgrund von Verunreinigungen
Das BfArM schildert den Ablauf und die Hintergründe der Rückrufmaßnahmen bis auf Patientenebene wegen Verunreinigung mit Ethylmethansulfonat (EMS) aller Chargen des HIV-Therapeutikums Viracept. Das vom CHMP im Juni 2007 empfohlene, im August von der EU-Kommission beschlossene Ruhen der Zulassungen konnte im Oktober 2007 wieder aufgehoben werden. Register zur Erfassung und Überwachung der exponierten Patienten werden zurzeit eingerichtet. Der pharmazeutische Unternehmer hat in Abstimmung mit dem CHMP toxikologische Studien durchzuführen. (Präsentation)
5.2. Überdosierung von Arzneimitteln: Erste-Hilfe-Maßnahmen durch Laien
Die Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker macht am Beispiel Vomacur 40 mg Suppositorien darauf aufmerksam, dass der Hinweis in Packungsbeilagen, bei Überdosierung als Erste-Hilfe-Maßnahme Erbrechen auszulösen, nicht sinnvoll ist und Magenspülungen risikobehaftet seien (siehe die im Nachgang zur Routinesitzung zur Verfügung gestellten Anlagen 5.2.a und b). Das BfArM sagt zu, die Gebrauchsinformationen zu überprüfen und den Hinweis sinngemäß in „sofortige Benachrichtigung eines Notarztes“ abzuändern. Darüber hinaus weist das PEI darauf hin, dass das zwangsweise Auslösen von Erbrechen nach Überdosierung von Arzneimitteln bei Kindern schwerwiegende Folgen haben kann. Aktivitäten seitens des PEI zur Aufklärung sind für das nächste Jahr geplant. (Anlagen)
5.3. Erste Erfahrungen mit der Veröffentlichung der Verdachtsfälle von Impfreaktionen im Internet
Das PEI berichtet über die positive Resonanz von Fachkreisen und Eltern auf die Veröffentlichung von Verdachtsfällen von Impfreaktionen im Internet. Die urheberrechtlich geschützte Datenbank, auf die anfangs bis zu über viertausend, nun etwa fünfhundert Mal pro Tag zugegriffen wird, kann unter „www.pei.de/db-verdachtsfaelle“ aufgerufen werden. Aufgrund der vielfältigen Suchfelder lassen sich viele schriftliche Anfragen an das PEI via Internet schon vorbereiten oder gänzlich klären. In einem nächsten Schritt sollen die UAWs zu monoklonalen Antikörpern in den öffentlichen Teil der Datenbank aufgenommen und veröffentlicht werden.
5.4. Avastin und Off-Label Anwendung - Stand der Diskussion
Zum das Blutgefäßwachstum-hemmenden Arzneimittel Avastin (Bevacizumab), das in der pharmazeutischen Formulierung nicht für die interokulare Anwendung vorgesehen ist, berichtet das PEI über eine geplante Initiative für eine vergleichende Studie mit dem Arzneimittel Lucentis, das einen ähnlichen Wirkstoff enthält und eine Zulassung für die Indikation „altersabhängige Makulaturdegeneration“ hat. Dies wird begrüßt und es wird angemerkt, dass Sicherheitsprobleme auftreten könnten, wenn, wie zurzeit praktiziert, das deutlich kostengünstigere Avastatin zum Gebrauch in Ophthalmologie zubereitet werde.
6.1. zusätzliche Versendung der Stufenplanschreiben an die Stufenplanbeteiligten per E-mail: Feed-back
Die bisherigen Erfahrungen mit der zusätzlichen Versendung der Stufenplanschreiben an die Stufenplanbeteiligten per E-Mail sind positiv. Es soll jeweils eine allgemein zugängliche Adresse angeschrieben werden. Außerdem wird weiterhin die Übersendung als FAX oder Brief gewünscht.
6.2 Termin nächste Routinesitzung
Als Termin für die nächste Routinesitzung ist vorläufig Mittwoch, der 7. Mai 2008 vorgesehen.
Der Vorsitzende Protokoll
Dr. U. Hagemann B. Folgmann
Direktor und Professor Wissenschaftliche Angestellte
1. Genehmigung der Tagesordnung für die 60. Routinesitzung
Die vorliegende, um den TOP 3.2.2. ergänzte, Tagesordnung wird angenommen.
Das BfArM gibt einen Sachstandbericht über die eingegangenen Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen für das Jahr 2006 und die ersten beiden Monate aus 2007. Die Zahlen weisen weiterhin eine leicht steigende Tendenz auf. Von pharmazeutischen Unternehmern gingen 2006 rund 30.000 Meldungen ein; die übrigen kamen vorwiegend von den Arzneimittelkommissionen (vor allem der AK der Ärzte und mit steigendem Anteil der AK der Apotheker). Zugenommen haben die Nebenwirkungsmeldungen aus Krankenhausstudien und aus der wissenschaftlichen Literatur. In 2006 wurden durchschnittlich etwa 62 % der Meldungen elektronisch übermittelt; für 2007 liegt der Anteil schon bei 88%, sodass ein Anteil von deutlich mehr als 90 % für das gesamte Jahr erwartet werden kann.
2.2. Bericht des PEI
Im Zuständigkeitsbereich des PEI für Humanarzneimittel gibt es auch im Jahr 2006 bei der Anwendung von Impfstoffen und von monoklonalen Antikörpern jeweils die höchsten Berichtszahlen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Bezüglich der UAW-Meldungen zu zellulären Blutprodukten ist ein Anstieg zu verzeichnen. Die Meldungen aus klinischen Prüfungen machen insgesamt etwa ein Fünftel aus. Der Anteil der elektronisch übermittelten Berichte ist sehr hoch.
Zu Veterinärimpfstoffen werden die Berichtszahlen des PEI bis Mitte März 2007 vorgestellt. Nach der Tierimpfstoffverordnung (Verordnung über Sera, Impfstoffe und Antigene nach dem Tierseuchengesetz vom 24.10.06, BGBl 2006, 2355) sind seit November 2006 ebenso periodische Sicherheitsberichte zu erstellen. Entsprechend werden die periodischen Jahresmeldungen in der bisherigen Form nicht mehr abgefragt. Die Zahl der Meldungen, die von Tierbesitzern eingehen, ist angestiegen. Allergische Reaktionen als UAW sind je nach Spezies unterschiedlich. Die vorgestellten Daten sind vorläufig, da sich die Datenbank noch im Testbetrieb befindet.
Auf der nächsten Routinesitzung soll über erste Erfahrungen des PEI mit der Zurverfügungstellung aller Berichte über Impfnebenwirkungen für die Öffentlichkeit berichtet werden.
Das BVL stellt die zahlenmäßige Entwicklung der eingegangenen Meldungen über unerwünschte Wirkungen von Tierarzneimitteln für 2006 dar. 28% der Fälle betrafen „extra label use“, d.h. nicht zulassungsgemäße Anwendung von Tierarzneimitteln bei sogenannten „minor species “ (Tierarten, die in relativ geringer Zahl gehalten werden und für die zugelassene Arzneimittel nicht verfügbar sind). Die seit der 59. Routinesitzung neu berichteten unerwünschten Wirkungen von Tierarzneimitteln beim Menschen sind in den Folien im Fettdruck hervorgehoben. Zur Verhinderung von UAW (bei Mensch und Tier) mit Permethrin-haltigen Arzneimitteln sollen neben den bereits eingeführten Warnhinweisen weitere Aufklärungsmaßnahmen erfolgen.
3.1.1. Piroxicam: Stand des Risikobewertungsverfahrens nach Art. 31 RL 2001/83/EC
Das BfArM trägt zum Risikobewertungsverfahren zu Piroxicam nach Art. 31 der Richtlinie 2001/83 vor, welches wegen eines nach Bewertungen der Pharmakovigilanzarbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) im Vergleich zu anderen konventionellen NSAIDs ungünstigen Nutzen-Schaden-Verhältnisses eingeleitet wurde. Rapporteure sind Italien und Spanien. Bewertet wird vor allem das gastrointestinale Risiko und das Risiko für schwere Hautreaktionen. Die pharmazeutischen Unternehmer wurden im März 2007 um detailliertere Stellungnahmen zu weiteren Fragen, u.a. die vorliegenden Studienergebnisse betreffend, gebeten. Mit einer Opinion des CHMP sei voraussichtlich Mitte des Jahres zu rechnen.
3.1.2. NSAIDs: Umsetzung des CHMP-Gutachtens nach Art. 5 Abs. 3 VO 726/2004
Das BfArM berichtet, dass die Änderungen in den informativen Texten zu kardiovaskulären und gastrointestinalen Risiken und schwerwiegenden Hautreaktionen nahezu aller nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAIDs) in zuständigen wissenschaftlichen Gremien der europäischen Arzneimittelbehörde (CHMP, PhVWP, CMD (h)) mit den pharmazeutischen Unternehmern und mit Patientenorganisationen diskutiert worden seien. In Deutschland sind rund 1200 Arzneimittel und etwa 400 pharmazeutische Unternehmer betroffen. Die Umsetzung soll über die Änderung der Mustertexte, so solche vorhanden sind, erfolgen. Die Verbände der pharmazeutischen Industrie sind angeschrieben worden, so dass auch die NSAIDs, für die keine Mustertexte existieren, dadurch in die Umsetzung einbezogen sind. Es ist vorgesehen, dass ab 31.8.07 nur noch NSAIDs mit neuen Produktinformationen vertrieben werden.
3.1.3. Gadolinium-haltige MRT-Kontrastmittel: nephrogene systemische Fibrose, Rote-Hand-Brief
Das BfArM berichtet über das Krankheitsbild der nephrogenen systemischen Fibrose (NSF), die mit der Anwendung einiger Gadolinium-haltiger Kontrastmittel wie Omniscan zur Magnetresonanztomographie (MRT) in Verbindung gebracht wird. Beobachtet wurde sie ausschließlich bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz. Es handelt sich um eine Hautverdickung mit einer vermehrten Zahl fibroblastenähnlicher Zellen. Auch innere Organe können betroffen sein. Die Erkrankung kann zu schweren Bewegungseinschränkungen führen und in seltenen Fällen letal verlaufen. Mehr als 90 % der Fälle sind zu Omniscan berichtet worden. Von der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) ist die Empfehlung ausgesprochen worden, Omniscan bei schweren Nierenfunktionsstörungen nicht anzuwenden (Kontraindikation) und bezüglich mittelschwerer Nierenfunktionsstörungen einen Warnhinweis vorzusehen. Die NSF soll als unerwünschte Arzneimittelwirkung genannt werden. Je nach Anzahl der Nebenwirkungsmeldungen wird dies bei den anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln ebenfalls für erforderlich gehalten.
3.1.4. Rosiglitazon: Risiko von Knochenfrakturen, Rote-Hand-Brief
Das BfArM stellt die Ergebnisse einer Langzeitstudie an Diabetikern mit Rosiglitazon (ADOPT-Studie) dar. Es zeigte sich ausschließlich bei Frauen ein erhöhtes Risiko für Frakturen an Oberarmen, Händen und Füßen, dessen Ursache noch nicht vollständig geklärt ist. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für Pioglitazon gefunden. Zur Zeit findet bei der europäischen Arzneimittelagentur eine Neubewertung der Risiken der Glitazone bei Langzeitanwendung durch Frauen statt. Es wurden in die Produktinformationen neue Warnhinweise aufgenommen und Rote-Hand-Briefe an die Ärzte versandt. Weitere Untersuchungen zur Aufklärung des Mechanismus sind initiiert.
3.1.5. Alpha-Rezeptoren-Blocker: Intraoperative Floppy Iris Syndrom (IFIS)
Das BfArM berichtet über das Floppy Iris Syndrom (IFIS), das bei Katarakt-Operationen auftreten kann, wenn Patienten Tamsulosin oder einen anderen Alpha1-Rezeptor-Antagonisten einnehmen. Die Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (PhVWP) des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) hat Textvorschläge für einen Warnhinweis zur Ergänzung der Produktinformationen für Tamsulosin und andere Alpha1-Rezeptor-Antagonisten erarbeitet, die nun vom BfArM umgesetzt werden.
3.1.6. Epoetine: Studienergebnisse zu kardiovaskulären Risiken und zum Nutzen bei Tumorpatienten
Das BfArM gibt einen Überblick über die jüngsten Veröffentlichungen zu rekombinanten Erythropoetinen, die zur Behandlung von Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz und zur Erhöhung der Wirksamkeit einer Chemotherapie bei Tumorpatienten zugelassen sind. Mehrere Studien hatten ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Patienten mit renaler Anämie und Hinweise auf negative Effekte bei Tumorpatienten ergeben, wenn Ziel-Hb-Werte von 12 g/dl überschritten wurden. Dem Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) wurde ein zusammenfassender Bewertungsbericht vorgelegt. Empfehlungen für Dosierungen und für bestimmte Hämoglobinzielwerte wurden vorgeschlagen. Eine Harmonisierung und Aktualisierung der Produktinformationen ist vorgesehen. Spezielle Beratungsgremien (Onkologie, Nephrologie) bei der europäischen Arzneimittelagentur werden in die Beratungen zu Sicherheitsfragen einbezogen.
3.1.7. Pneumokokkenimpstoff: Bewertung schwerwiegender Lokalreaktionen
Das PEI legt die Gründe, die bei Anwendung eines Pneumokokkenimpstoffes in den letzten Jahren zu teilweise schwerwiegenden Lokalreaktionen geführt haben könnten, dar. In Deutschland traten sie häufig im Zusammenhang mit Wiederholungsimpfungen auf. Ein möglicher Einfluss des leicht modifizierten Herstellungsverfahrens ist noch nicht abschließend geklärt. Die Problematik wird auf EU-Ebene diskutiert. Vermutlich wird nach Abschluß des Bewertungsverfahrens ein entsprechender Warnhinweis in die Fachinformation aufgenommen.
3.2. Nationale Risikobewertungsverfahren
3.2.1. Rückstellung von Blutspendern aus Chikungunya-Endemiegebieten, Stufenplan-Bescheid, veröffentlicht im Bundesanzeiger Jahrg. 59, Nr. 37 vom 22. Februar 2007
Das PEI stellt dar, dass zum Stufenplanverfahren bezüglich der zweiwöchigen Rückstellung von Blutspendern aus Chikungunya-Endemiegebieten mit Datum vom 22.2.07 ein Bescheid ergangen ist.
3.2.2. Retardierte Opioide: Störung des Retardierungsmechanismus
Das BfArM informiert über die Anhörung nach dem Stufenplan, Stufe I, für retardierte Oxycodon-haltige Generika. Die betroffenen pharmazeutischen Unternehmer sind aufgefordert, kurzfristig zu Untersuchungsergebnissen Stellung zu nehmen, die auf eine Beeinflussung der Retardformulierung durch Ethanol hinweisen.
4.1. Volume 9a of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use; Veröffentlichung im Januar 2007
Das BfArM gibt einen Überblick über die kürzlich veröffentlichte Neufassung des Volume 9a der „Rules of Governing Medicinal Products in the EU“, welches bestehende Regelungen zur Pharmakovigilanz zusammenfasst und konkret beschreibt. Es wendet sich an die pharmazeutischen Unternehmer und an die Zulassungs- bzw. Überwachungsbehörden. Verschiedene neue Richtlinien, so zur Pharmakovigilanz-Inspektion, zum Risk Management-System und zur Risikokommunikation sind darin eingearbeitet. Das Volume 9a wird auch von Vertretern der pharmazeutischen Industrie als hilfreich gewürdigt.
4.2. EU-Kommission: Vorhaben zur Stärkung der Pharmakovigilanz („Schärfere Überwachung der Arzneimittelsicherheit“), Pressemitteilung vom 26. Februar 2007
Das BfArM berichtet über die politischen Absichten der EU-Kommission aufgrund der Auswertung des sog. „Fraunhofer-Berichts“ von 2005, in dem die Frage untersucht wurde, ob sich das bestehende Pharmakovigilanzsystem in der EU bewährt hat und die sichere Anwendung von Arzneimitteln in Europa gewährleistet werden kann. Das Pharmakovigilanzsystem soll gestärkt werden, indem z.B. das Meldesystem für Arzneimittelrisiken optimiert wird, finanzielle Ressourcen für (auch längerfristige) Studien nach der Markteinführung bereitgestellt werden, indem Entscheidungsabläufe vereinfacht werden und dafür die pharmazeutische Gesetzgebung überarbeitet wird.
4.3. Verschreibungspflicht und illegales Inverkehrbringen von Arzneimitteln
Das BMG erörtert mit den Vertretern der Landesgesundheitsbehörden, wie das Inverkehrbringen von Stoffen, die pharmakologisch wirksam, aber keine zugelassenen verkehrsfähigen Arzneimittel im Sinne des AMG sind, deren Bedenklichkeit vermutet oder aufgrund fehlender wissenschaftlicher Kenntnisse nicht ausgeschlossen werden kann, unterbunden und geahndet werden kann. Die Vertreter der Länder verweisen darauf, dass § 48 Abs. 2 Nr. 2 formal durchaus die Möglichkeit eröffne, solche Stoffe der Verschreibungspflicht zu unterstellen bzw. unterstellt zu lassen. Das BMG vertritt den Standpunkt, dass die Unterstellung unter die Verschreibungspflicht kein geeignetes Instrument sei, das illegale Inverkehrbringen derartiger Stoffe zu unterbinden. Eine Verschreibungspflicht sei nur sinnvoll, wenn zugelassene verkehrsfähige Arzneimittel zur Verfügung stehen, die tatsächlich verschrieben werden können. Ansonsten könne im Gegenteil der Eindruck erweckt werden, dass die der Verschreibungspflicht unterstellten illegalen Wirkstoffe als Arzneimittel legalisiert seien. Andere Regelungen des Arzneimittelgesetzes stünden zur Unterbindung des illegalen Inverkehrbringens zur Verfügung. Der Arzneimittelbegriff im Gesetzestext könne möglicherweise noch weiter spezifiziert werden.
4.4. Arzneimittelmissbrauch zu Dopingzwecken: Stand der gesetzlichen Regelungen und Einfluss auf die Verschreibungspflicht; neue Erkenntnisse aus dem Freizeitsport
Das BMG erläutert den Stand und Inhalt des geplanten Antidopinggesetzes (Gesetz zur Verbesserung der Bekämpfung des Dopings im Sport). Das Bundeskabinett habe dem Gesetzentwurf, der Änderungen im Bundeskriminalamtgesetz und im Arzneimittelgesetz vorsieht, am 7.3.2007 zugestimmt; im Bundesrat solle er am 11.5.07 behandelt werden. Hervorgehoben wird das im Kabinettentwurf ergänzte Besitzverbot nicht geringer Mengen bestimmter zum Doping geeigneter Arzneimittel. Die Festlegung der Stoffe, deren Besitz unter Strafe gestellt werden soll, erfolge in einem Anhang zum Gesetz, die „nicht geringe“ Menge dieser Stoffe werde in einer Rechtsverordnung bestimmt. Die weiteren Änderungen werden teils kritisch beurteilt (Einführung einer Hinweispflicht in der Packungsbeilage für dopingrelevante Arzneimittel), aber ohne weitere Aussprache zur Kenntnis genommen.
4.5. Grundstoffüberwachungsgesetz: mögliche Ausnahmeregelungen für Aufsichtsbehörden
Das Gesundheitsministerium Sachsen-Anhalt hatte um Prüfung gebeten, ob für Behörden eine Ausnahmegenehmigung von der Erlaubnispflicht für den Umgang mit Grundstoffen der Kategorie 1 nach der Verordnung (EG) 273/2004 vom 11.2.04 geschaffen werden kann. Das BMG erläutert in seiner Stellungnahme, dass die unterschiedlichen Rechtsformen der Prüfstellen im Arzneimittel- und Lebensmittelbereich jeweils Einzelfallprüfungen, ob es sich um eine Behörde handele, erforderlich machen würden, sodass bewusst von einer generellen Sondererlaubnis abgesehen wurde. Die Erlaubnisse könnten unbefristet erteilt werden.
4.6. Qualitätsnachweis bei Arzneimittel-Parallelimporten
Für die Arzneimittelprüfstellen kann es sehr schwierig sein, die für die Untersuchung von Arzneimittelproben benötigten Unterlagen zu erhalten, wenn es sich um parallel importierte Arzneimittel handelt. In dem konkreten, von Sachsen-Anhalt vorgetragenen Fall hat das BfArM Unterstützung bei der Beschaffung der Unterlagen von der zuständigen Behörde im EU-Ausland zugesagt. Dabei sei der Zeitfaktor schwer kalkulierbar. Grundsätzlich ist der Ablauf in der „Bekanntmachung über den Nachweis der Qualitätsprüfung bei parallelimportierten Arzneimitteln vom 23.2.95“ (Bundesanzeiger 47 Nr. 46 vom 7.3.95, S. 2277) geregelt. Es wurde festgestellt, dass das Verfahren für die routinemäßigen Überwachungsaufgaben sehr kompliziert ist. Es wurde verabredet, dass Sachsen-Anhalt das BfArM über das Ergebnis der Beratung in der Expertenfachgruppe 08 vom 29.03.07, in der diese Regelungslücke auch thematisiert werden soll, informieren wird, um die endgültige Vorgehensweise zu besprechen.
5. Andere Themen zur Arzneimittelsicherheit
5.1. Qualitätsmängel bei der Herstellung / Verpackung eines monoklonalen Antikörpers
Das PEI stellt dar, welche Maßnahmen ergriffen wurden, um die Sicherheit bei der Einnahme des monoklonaren Antikörpers Herceptin zu gewährleisten, von dem aufgrund eines Verpackungsfehlers zeitweise beschädigte Flaschen (ca. 1 von 1000) im Umlauf waren. Infektionen wegen mangelhafter Sterilität wurden nicht berichtet. Um die Versorgung mit dem Arzneimittel gewährleisten zu können, hatte der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) die Einzelfallprüfung durch eine visuelle Kontrolle der Flaschen vor der Anwendung (Lösung der Trockensubstanz) empfohlen. Es wurde ein Rote-Hand-Brief an die Ärzte und Apotheker versandt.
6.1. Versendung der Informationen an die Stufenplanbeteiligten zusätzlich als E-mail
Die Informationen an die Stufenplanbeteiligten werden künftig zusätzlich in elektronischer Form versendet werden. Dabei wird pro Institution eine E-mail-Adresse angeschrieben. Der zu erstellende Stufenplanverteiler mit diesen E-mail-Adressen wird mit dem PEI und dem BVL abgestimmt.
6.2. Tamsulosin
Die Aktualisierung der Produktinformation eines bestimmten Arzneimittels hinsichtlich Überempfindlichkeitsreaktionen befindet sich in der Umsetzungsphase, weil hier die Verlängerung der Zulassung ansteht. Aufgrund der Bewertung der Fallberichte waren keine Sofortmaßnahmen erforderlich.
6.3. 61. Routinesitzung
Die nächste Routinesitzung wird für Montag, den 19. November 2007, 10:00 Uhr angekündigt.
Dr. Ulrich Hagemann Birgit Folgmann
1. Genehmigung der Tagesordnung für die 59. Routinesitzung
Die vorliegende Tagesordnung findet ohne Änderung Zustimmung.
Das BfArM gibt den Sachstandsbericht über eingegangene Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen für die ersten 10 Monate des Jahres 2006. Der Anteil der elektronisch übermittelten Berichte nimmt weiter zu und beträgt für das gesamte Jahr etwa 60%. Rund 70 pharmazeutische Unternehmer melden z.Z. elektronisch. Aufgrund der 12. und 14. AMG-Novelle müssen weitaus weniger UAW-Berichte aus dem Ausland an das BfArM gemeldet werden. Die Anzahl der anderen Eingänge zu UAW ist mit den Zahlen der Vorjahre vergleichbar.
2.2. Bericht des PEI (Human- und Tierarzneimittel)
Das PEI stellt die Daten zu Berichten über unerwünschte Wirkungen bei Humanarzneimitteln aus seinem Zuständigkeitsbereich dar. Der gegenüber dem Vorjahr zu verzeichnende leichte Anstieg ist vor allem auf die vermehrte Anwendung von Impfstoffen zurückzuführen, z. B. Grippeimpfstoffen. Fast 80% aller Berichte werden inzwischen elektronisch gemeldet. Kleine pharmazeutische Unternehmer, Ärzte und Gesundheitsämter sind von der Pflicht, in elektronischer Form zu berichten, freigestellt. Es besteht ein gut etabliertes Meldewesen durch die Gesundheitsämter, die nach dem Infektionsschutzgesetz Impfschäden an das PEI (7-10% aller Meldungen) auf der Basis von Papierdokumenten weiter leiten.
Die Statistik über Berichte zu unerwünschten Wirkungen von immunologischen Arzneimitteln in der Veterinärmedizin wird für das Jahr 2006 bis Mitte November wiedergegeben. Aufgrund der geringen Anzahl unterliegen die Jahreszahlen großen Schwankungen. Die Datenbank befindet sich noch im Testbetrieb, so dass ein Teil der Auswertungen als vorläufig anzusehen ist.
Das BVL stellt die Entwicklung der eingegangenen Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Veterinärmedizin von Januar bis November 2006 dar. Wie in den Vorjahren standen die meisten UAW mit der Gabe von Antiparasitika und Antibiotika im Zusammenhang. UAW beim Menschen durch Tierarzneimittel lassen sich fast vollständig auf Verwechselungen, unsachgemäße Handhabung oder unzureichende Schutzmaßnahmen zurückführen.
3. Verfahren zur Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel und
Informationsaustausch über Maßnahmen
3.1. Risikobewertungsverfahren im CHMP und/oder in der PhVWP
3.1.1. Nicht-selektive nicht steroidale Antiphlogistika: Kardiovaskuläre/gastrointestinale Risiken, schwere Hautreaktionen, Gutachten des CHMP nach Art. 5 Abs. 3 VO 726/2004
Das BfArM berichtet über das Risikobewertungsverfahren zu nicht-selektiven, nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAIDs). Der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Human Medicinal Products, CHMP) der EMEA hatte in der Folge der Verfahren zu Coxiben im Oktober 2006 erneut eine Bewertung hinsichtlich kardiovaskulärer und gastrointestinaler Risiken anhand von Studiendaten (aus dem MEDAL-Programm, der APPROVe-Studie und anderen) vorgenommen. Da in Europa Hunderte von derartigen Arzneimitteln in den Verkehr gebracht werden, wurde wegen des damit verbundenen erhöhten Aufwandes kein Verfahren nach Artikel 31 oder 36 der Richtlinie 2001/83/EG durchgeführt, sondern eine wissenschaftliche Bewertung nach Artikel 5 Abs. 3 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 vorgenommen. Im Ergebnis sollen die Abschnitte 4.4 und 4.8 der SPCs neu formuliert werden. Für Ketorolac (in DE nicht zugelassen) und Ketoprofen sind schärfere Formulierungen hinsichtlich gastrointestinaler Risiken vorgesehen als für andere NSAIDs. Das BfArM plant entsprechende Änderungen außerhalb eines Stufenplanverfahrens umzusetzen.
3.1.2. Piroxicam: Einleitung eines Risikobewertungsverfahrens nach Artikel 31 RL 2001/83/EG
Das BfArM berichtet, dass bei dem NSAID Piroxicam u.a. in den unter 3.1.1. erwähnten Studien neben kardiovaskulären und gastrointestinalen Risiken ein höheres Potenzial für schwere allergische Hautreaktionen bis hin zum allergischen Schock vor allem bei parenteraler Anwendung gefunden wurde, welches andere NSAIDs bei vergleichbarer Wirksamkeit nicht aufweisen. Es wurde ein Verfahren nach Artikel 31 der RL 2001/83 mit der Fragestellung eingeleitet, ob bei Piroxicam insgesamt noch von einem günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis ausgegangen werden kann. Parallel wurde vom BfArM ein Stufenplanverfahren eingeleitet, von dem etwa 80 Arzneimittel betroffen sind.
3.1.3. Ergotamine, Triptane, konventionelle NSAIDs: medikamenteninduzierte Kopfschmerzen
Das BfArM trägt über die Empfehlungen der Pharmakovigilanz-Arbeitsgruppe (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP) des CHMP zur Neuformulierung von Texten über die Risiken von medikamenteninduzierten Kopfschmerzen in den Produktinformationen von Schmerzmitteln vor. Es handelt es sich dabei um eine bekannte Nebenwirkung, die bei längerem Gebrauch von Schmerzmitteln auftritt. Der einheitliche, von der PhVWP empfohlene Wortlaut soll im Rahmen von Änderungen der bisherigen Mustertexte umgesetzt werden.
3.1.4. Aprotinin: Umsetzung im Stufenplanverfahren und neue Daten
Das BfArM stellt den Sachstand zur aktuellen Bewertung von Aprotinin dar. Die Ergebnisse von kürzlich veröffentlichten epidemiologischen Studien (Mangano, Karkouti) hatten auf ein erhöhtes Risiko von Nierenfunktionsstörungen bei der Anwendung von Aprotinin hingewiesen. Nach der Mangano-Studie und den vorläufigen Ergebnissen einer vom Zulassungsinhaber initiierten Beobachtungsstudie gibt es zudem Hinweise auf erhöhte cerebro- und kardiovaskuläre Risiken sowie eine erhöhte Mortalität. Die PhVWP des CHMP empfahl aufgrund einer vorläufigen Bewertung, die Anwendung auf Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko einzuschränken und Texte zum erhöhten Risiko von renalen Funktionsstörungen in die Produktinformationen aufzunehmen. Das BfArM hat diese Empfehlungen bereits mit einem Stufenplanverfahren umgesetzt. In einer künftigen abschließenden Bewertung sollen die im Jahr 2008 zu erwartenden Ergebnisse der BART-Studie aus Kanada berücksichtigt werden.
3.1.5. Mirena (Levonorgestrel IUP): Stand der Umsetzung der Maßnahmen
Das BfArM stellt die Umsetzung von Maßnahmen im Rahmen des Verfahrens zu Mirena dar, einem Intrauterinpessar, das kontinuierlich über maximal fünf Jahre das Hormon Levonorgestrel freisetzt. Vom BfArM wurden risikomindernde Maßnahmen zu den Aspekten Uterusperforationen, Brustkrebs und ektopische Schwangerschaften für erforderlich gehalten. Deshalb wurde im Februar 2006 ein Stufenplanverfahren, Stufe II, eingeleitet. Zur EU-weiten Harmonisierung der beabsichtigten Maßnahmen wurde bei der PhVWP eine Arbeitsgruppe mit Deutschland als Rapporteur und Frankreich als Co-Rapporteur eingerichtet. Für die Änderung der Produktinformationen konnte eine Harmonisierung erreicht werden. In einigen Punkten, so bei dem vor der Anwendung für erforderlich gehaltenen Einverständnisverfahren, gehen die Forderungen des BfArM noch darüber hinaus. Die betroffene Firma hat kürzlich Änderungsanzeigen eingereicht, die den Textvorschlägen des BfArM und der PhVWP weitgehend entsprechen. Als zusätzliche Maßnahme hat sich der pharmazeutische Unternehmer bereit erklärt, epidemiologische Studien durchführen.
3.1.6. Formoterol/Salmeterol: Änderungen der Produktinformationen
Das BfArM trägt zu den langwirksamen Beta-Mimetika Salmeterol und Formoterol in der Asthma-Therapie vor. Die Ergebnisse der SMART-Studie zeigen für Salmeterol ein erhöhtes Risiko von unerwünschten respiratorischen Ereignissen. Auch wenn es dazu weniger aussagekräftige Daten zu Formoterol gibt, wird ein Klasseneffekt angenommen. Von der PhVWP wurde eine Änderung der Produktinformationen in den Abschnitten Warnhinweise und Dosierung empfohlen. Demnach sind langwirksame Beta-Mimetika nicht als Initialtherapie zur Asthmabehandlung geeignet und es soll schrittweise eine Dosisreduktion nach Kontrolle der Symptome erfolgen. Eine weitere EU-weite Harmonisierung der Indikationen und der Dosierung von Formoterol ist noch erforderlich. Die Umsetzung soll mit einem kürzlich gestarteten Signalverfahren erfolgen.
3.1.7. Dopamin-Agonisten: Hypersexualität/Spielsucht und Fibrosen, Anhörung Stufe II
Das BfArM berichtet über die Ergebnisse der Risikobewertungen zu den Dopamin-Agonisten in der PhVWP des CHMP. Sie betreffen die unerwünschten Arzneimittelwirkungen „Spielsucht/Hypersexualität“ bei allen betrachteten Arzneimitteln dieser Wirkstoffgruppe und „Fibrosen/Herzklappen-Veränderungen“ bei Cabergolin und Pergolid. Die Anhörungsschreiben nach dem Stufenplan, Stufe II, zu den vom BfArM beabsichtigten Änderungen in den Produktinformationen wurden an die pharmazeutischen Unternehmer versandt.
3.1.8. EU-weiter Informationsaustausch (NUI) zu einem Pneumokokkenimpfstoff aufgrund schwerer Lokalreaktionen
Das PEI berichtet über das Verfahren zu einem Pneumokokkenimpfstoff. Nachdem in Großbritannien, Irland und Deutschland eine höhere Melderate zum Teil schwerwiegender Lokalreaktionen registriert worden war, wurde ein EU-weiter Informationsaustausch über ein NUI (Non-Urgent Information) unter Koordination des Referenzmitgliedstaats Großbritannien eingeleitet. Eine Chargen-spezifische Problematik konnte nicht identifiziert werden. Nach Ansicht der Firma liegen die vermehrt gemeldeten Nebenwirkungen an der empfohlenen Boosterimpfung (Wiederholungsimpfung) nach sechs Jahren. Entsprechend der Empfehlung der PhVWP werden die Warnhinweise in den Produktinformationen geändert. Eine Studie soll mögliche Unterschiede zwischen Erstimpfung und Wiederholungsimpfung aufzeigen. Das PEI wird der Ständigen Impfkommission am Robert-Koch-Institut (STIKO) berichten.
3.2.1. Rückstellung bestimmter Blutspender (aus Chikungunya-Endemiegebiet), Stufenplanverfahren
Das PEI berichtet über das Stufenplanverfahren zur Rückstellung von Blutspendern, die sich in Chikungunya-Endemiegebieten in Südostasien aufgehalten haben. Bei Chikungunya handelt es sich um eine virale Infektion mit einer Inkubationszeit von etwa 8-10 Tagen. Die Anhörung beinhaltet, dass die Blutspendeeinrichtungen Spender aus entsprechenden Endemiegebieten von der Blutspende vorübergehend zurückstellen.
3.2.2. Phtalate: Datenabfrage außerhalb eines formellen Verfahrens
Das BfArM berichtet über Dibutylphtalat (DBP) in Arzneimitteln, das im Verdacht steht, reproduktionstoxische Effekte auszulösen. DBP ist als Hilfsstoff in magensaftresistenten Überzügen und Retardformulierungen enthalten. Von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) wurde im Jahr 2005 aufgrund von toxikologischen Daten ein Grenzwert von 0,01 mg/kg Körpergewicht als tolerierbare tägliche Menge (Tolerable Daily Intake, TDI) festgelegt. Das Risiko, das von DBP-haltigen Arzneimitteln ausgehen könnte, wurde vom BfArM in einem Bewertungsbericht dargestellt. Von den pharmazeutischen Unternehmern wurden Daten zum Gehalt von DBP in Arzneimitteln abgefragt. Nach den ersten Ergebnissen ist für viele in Deutschland zugelassene Arzneimittel ein Austausch gegen andere so genannte Weichmacher geplant oder schon umgesetzt. Bei bestimmten Retardformulierungen könnte der Austausch wegen eines Einflusses auf die Bioverfügbarkeit schwierig sein. Auch wenn das Risiko für gering erachtet wird, werden die betroffenen Firmen vom BfArM aufgefordert werden, DBP auszutauschen.
3.2.3. Blutegel: Qualitätssicherungskonzept
Das BfArM stellt Maßnahmen zur Qualitätssicherung von medizinischen Blutegeln vor. Diese unterliegen als Arzneimittel nach der 14. AMG-Novelle erstmals einer Zulassungspflicht. Das Konzept, dessen Ziel die Minimierung des Übertragungsrisikos von Krankheitserregern (insbesondere durch Wildegel) auf den Menschen ist, beinhaltet Anforderungen an die Produktion, die medizinische Anwendung und die Virussicherheit: z.B. Testung der Fütterungsblute auf Viren, Quarantäne von sechs Monaten nach der letzten Blutfütterung, Antibiotikaprophylaxe bei immunsupprimierten Patienten, Aufforderung zur Abwägung therapeutischer Alternativen, Wiederverwendungsverbot. Das Konzept bedarf noch der abschließenden Abstimmung. Es ist anzustreben, nach einer Übergangszeit nur noch den Vertrieb von Zuchtegeln im Bereich des AMG zuzulassen.
4.1. Öffnung der UAW-Datenbank für Fachkreise/für die Öffentlichkeit
(AMG, EU-Regelungen)
Das PEI stellt ein Konzept vor, UAW-Meldungen aus den Datenbanken der Bundesoberbehörden über das Internet frei zugänglich zu machen. Die Überlegungen zur schrittweisen Öffnung stützen sich auf entsprechende Regelungen in der EU und den Bundesgesetzen. Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen sollen zunächst den Fachkreisen und anschließend der Öffentlichkeit zugänglich werden. Nach Einschätzung von Juristen wäre der Datenschutz gewährleistet, wenn keine Initialien von Patienten (Pseudonymisierung) weitergeleitet werden. Es wird darauf hingewiesen, dass eine kommentarlose Freigabe der Daten nicht sinnvoll erscheint. Über die weitere Entwicklung wird informiert.
4.2. Meldepflicht nach Infektionsschutzgesetz:
Zusammenarbeit PEI-Landesgesundheitsbehörden
Das PEI berichtet über seine Erfahrungen mit dem zum 01.01.2001 in Kraft getretenen Infektionsschutzgesetz. Nach der vorgesehenen Meldekette meldet der behandelnde Arzt jeden Verdacht auf Impfkomplikationen an das zuständige Landesgesundheitsamt, das Verdachtsfälle von Impfkomplikationen an das PEI weiter leitet, welches wiederum an das RKI berichtet. Trotz der gesetzlichen Meldeverpflichtungen kommen ca. 2/3 aller UAW-Meldungen über die pharmazeutischen Unternehmer, obwohl eigentlich alle UAW-Berichte über die Gesundheitsämter beim PEI eingehen müssten. Dies wird auf einen immer noch geringen Bekanntheitsgrad der aus diesem Gesetz resultierenden Verpflichtungen zurückgeführt.
4.3. Pharmakovigilanz-Inspektionen
Das BfArM berichtet über die bisherigen Erfahrungen bei Probe-Pharmakovigilanz-Inspektionen. Da in Deutschland viele Verpflichtungen vom Stufenplanbeauftragten wahrgenommen werden, die nach EU-Recht auf die Qualified Person for Pharmacovigilance (QPPV) und die Qualified Person for Quality (QPQ) verteilt sind, werden regelmäßig die Landesbehörden zur Teilnahme an den Inspektionen eingeladen. Einen Schwerpunkt der Inspektionen bildet die Untersuchung des firmeninternen Informationsflusses von UAW-Berichten vom Bekannt werden bis hin zur Meldung an die zuständigen Behörden. Bisher wurden Mängel bei der Einhaltung von Meldefristen (Late Cases) und bei der Weiterleitung durch den Außendienst festgestellt. BfArM und BVL werden 2007 mit den amtlichen Inspektionen beginnen. Das im BfArM zuständige Fachgebiet wurde personell verstärkt. In der gemeinsamen Kostenverordnung für das BfArM und BVL werden Pharmakovigilanz-Inspektionen noch nicht als gebührenpflichtige Amtshandlung aufgeführt, eine entsprechende Änderung ist jedoch in Kürze zu erwarten. Vom PEI werden Pharmakovigilanz-Inspektionen durch das Inspektorat in Zusammenarbeit mit der dortigen Pharmakovigilanzabteilung durchgeführt.
4.4. Dear-Doctor-Letter und Rote-Hand-Brief (Diskussion der Guideline zum DHCP-Letter des Vol. 9a)
Das BfArM berichtet über die Diskussion zur EU-Leitlinie (Guideline on the handling of Direct Healthcare Professional Communications on the safe and effective use of medicinal products, draft for public consultation May 2006) zur Gestaltung von Informationen für Fachkreise über Arzneimittelrisiken. In der Leitlinie (Teil des Volume 9a) wird aufgeführt, dass auch von den Zulassungsbehörden eine Information der Fachkreise ausgehen könne, wenn sich der pharmazeutische Unternehmer weigert, in geeigneter Weise zu informieren. Ein solches Werkzeug steht jedoch in Deutschland nicht zur Verfügung. Nach § 11a Abs. 2 AMG kann die Bundesoberbehörde durch Auflage bestimmen, in welcher Form Mitteilungen über therapierelevante Änderungen der Fachinformation den Fachkreisen zugänglich zu machen sind. Bisher besteht eine Selbstverpflichtung der pharmazeutischen Industrie zur Aussendung von Rote-Hand-Briefen, einschließlich der vom Verband BPI herausgegebenen Leitlinien zur Gestaltung von Rote-Hand-Briefen. Die bisherigen deutschen Regularien müssen bei Inkrafttreten der EU-Leitlinie voraussichtlich geändert werden. Es wird über die weitere Entwicklung berichtet werden.
5.1. Umsetzung von Risikobewertungen der PhVWP
Das BfArM berichtet über die Tendenz, dass von der PhVWP mehr und mehr Empfehlungen über Maßnahmen ausgesprochen werden, die von den Mitgliedsländern national umzusetzen sind. Im Vergleich zu Verfahren nach Artikel 31 oder 36 der RL 2001/83/EG können sie rascher erarbeitet werden, auf der anderen Seite können jedoch Disharmonien entstehen, da jeder Mitgliedsstaat die Empfehlungen auf seine Weise umsetzt. Zudem sind die fachlichen Begründungen für Maßnahmen häufig als vertraulich gekennzeichnet und können nicht ohne weiteres den betroffenen pharmazeutischen Unternehmern zur Verfügung gestellt werden. Beim BfArM werden die Empfehlungen teilweise nicht über Stufenplanverfahren, sondern über Mustertextänderungen umgesetzt (z. B. bei den oben erwähnten Verfahren zu NSAIDs) oder über Anschreiben, in denen der Stand des Wissens unter Hinweis auf die Eigenverantwortung des pharmazeutischen Unternehmers dargestellt wird. Von Vertretern der pharmazeutischen Industrie wird angemerkt, dass zeitlich oft kaum mehr Spielraum für fundierte Stellungnahmen besteht.
5.2. Arzneimittelmissbrauch zu Dopingzwecken: Sammlung von Daten
Von Sachsen-Anhalt wird auf das Problem von zunehmendem Doping im Freizeitsport hingewiesen. Nach § 6a AMG ist ein Inverkehrbringen von Arzneimitteln zu Dopingzwecken verboten. Anabolika und Testosteron werden jedoch in weitaus höheren Mengen produziert als für die zugelassenen Indikationen gebraucht. Von mehreren Institutionen wie der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA) und der Bundesärztekammer wurde auf gesundheitliche Gefahren des Dopings hingewiesen. Nach dem Bericht des Sportausschusses des Bundestages von 2001 wurde Handlungsbedarf gesehen. Vom BMG wird darauf hingewiesen, dass vom BMI ein Anti-Doping-Gesetz vorbereitet wird, welches auch Auswirkungen auf das Arzneimittelgesetz haben wird.
5.3. Grippeimpfung in Deutschland vor dem Hintergrund der Vorkommnisse in Israel
Das PEI berichtet über unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Verabreichung bestimmter Grippeimpfstoffe. Bei allen vier Todesfällen ist von einem koinzidenten Geschehen auszugehen. Der vorübergehende Stopp der Impfkampagne in Israel hat auch in Deutschland Aufmerksamkeit erregt.
5.4. TGN 1412: Wissenschaftliche Hintergründe
Das PEI stellt einige wissenschaftliche Fakten zu TGN 1412, einem vollhumanisierten monoklonalen Antikörper, dar. Bei der erstmaligen klinischen Erprobung (Phase I) wurde sechs gesunden Probanden im Vereinigten Königreich der Antikörper verabreicht. Es kam bei allen Probanden zu schwersten Nebenwirkungen, die sich auf eine massive Freisetzung von Zytokinen (Zytokine Release Syndrome) zurückführen ließen. Es wurden von den zuständigen Behörden im Vereinigten Königreich und in Deutschland GCP-, GMP- und GLP- Inspektionen der beteiligten Firmen (einschließlich Auftragsfirmen) durchgeführt. Daraus ergaben sich keine Versäumnisse. Eine Expertenkommission in Großbritannien hat die Daten bewertet. Der Bericht ist auf der Homepage der britischen Arzneimittelagentur (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) veröffentlicht worden.
Die nächste Routinesitzung wird für den 26. März 2007 angekündigt.
Dr. Ulrich Hagemann Dr. Jan Schaefer