Source: http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=64204250&typedoc=R
Timestamp: 2018-11-15 07:18:23+00:00
Document Index: 23473635

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Résumé des caractéristiques du produit - IMUREL 50 mg, comprimé pelliculé - Base de données publique des médicaments
IMUREL 50 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit
ANSM - Mis à jour le : 16/08/2018
Azathioprine ................................................................................................................... 50,00 mg
o Traitement du lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde sévère, hépatite autoimmune, (à l’exclusion des maladies virales), purpura thrombopénique idiopathique, anémie hémolytique auto-immune, dermatomyosite, polymyosite, vascularites systémiques (à l’exception des maladies virales), pemphigus. IMUREL est indiqué dans les formes sévères de ces maladies, chez les patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses de corticoïdes.
La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (généralement sans dépasser 150 mg/j) et doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il convient d’attendre au moins 2 semaines entre chaque changement de posologie.
Affections du système immunitaire – - Adultes:
Les enfants considérés en surpoids peuvent nécessiter des doses situées dans le haut de la plage posologique ; une étroite surveillance de la réponse au traitement est donc recommandée (voir rubrique 5.2).
L'expérience de l'administration d'azathioprine aux personnes âgées est limitée. Bien que les données disponibles ne montrent pas d'incidence d'effets indésirables supérieure chez les patients âgés par rapport aux autres patients traités par azathioprine, il est conseillé de surveiller étroitement les fonctions hépatique et rénale, et d'envisager une réduction de la posologie en cas d'atteinte hépatique ou rénale (voir rubrique 4.2).
Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avec insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avec insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
L’association d’azathioprine avec des inhibiteurs de xanthine oxydases comme l’allopurinol est strictement contre-indiquée. (voir rubrique 4.3).
• Chez les patients présentant un déficit génétique partiel en TPMT (activité enzymatique intermédiaire ou génotype hétérozygote), il convient de réduire la posologie initiale d’azathioprine à 30-70% de la posologie standard soit une posologie initiale de 1-1,5 mg/kg/j. La posologie doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Il convient d’attendre entre 2 et 4 semaines entre chaque changement de posologie.
• Chez les patients présentant un déficit génétique complet en TPMT (activité enzymatique indétectable ou génotypes homozygote muté/hétérozygote composite), il convient de préférer un autre traitement non thiopurinique. Si l’azathioprine devait être utilisée chez ces patients, la posologie initiale doit être réduite à 10% de la posologie standard, 3 fois par semaine. Il convient d’attendre entre 4 et 6 semaines entre chaque changement de posologie.
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en oeuvre d’un traitement par l’azathioprine. Dans tous les cas, une étroite surveillance dela numération sanguine est nécessaire.
Mode d’administration par voie orale
L’azathioprine peut être prise avec ou sans aliments, mais les patients doivent toujours utiliser le même mode d’administration. Il est recommandé de prendre l’azathioprine avec de la nourriture en cas de problèmes intestinaux. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers (voir rubrique 4.4 et 5.2). L’azathioprine doit être prise au moins une heure avant ou deux heures après l'ingestion de lait ou de produits laitiers.
· Hypersensibilité àl'azathioprine, à la 6-mercaptopurine (métabolite de l’azathioprine), ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1., Une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine, doit alerter le prescripteur d'une probable hypersensibilité à l'azathioprine.
o Vaccins vivants atténués (et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de l’azathioprine)
En raison du potentiel hématotoxique de l’Imurel, la posologie d’entretien doit être réduite au minimum en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Chez tous les patients, l’hémogramme doit être contrôlé avant la mise en place du traitement et toutes les semaines au cours des huit premières semaines de traitement. Cette surveillance devra être maintenue au cours du traitement, à intervalles réguliers : il est conseillé de vérifier l’hémogramme mensuellement, ou au plus tous les trois mois.
De plus, les patients traités par Imurel doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d’infection, d’hématome ou de saignement inexpliqué, ou de toutes autres manifestations de myélosuppression.
Chez les patients présentant un déficit génétique en S-thiopurine méthyltransférase (activité enzymatique partielle chez environ 10% des sujets caucasiens et activité indétectable chez environ 0.6% des sujets caucasiens), le risque de myélosuppression sévère, précoce et potentiellement fatale, après l’initiation du traitement, est fortement majoré.
Le dépistage des sujets ayant un déficit génétique en TPMT, par phénotypage ou génotypage de la TPMT, est recommandé avant le début du traitement, afin d’identifier ces sujets à très haut risque de toxicité hématologique. Les variants alléliques TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C représentent environ 90-95% des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens.
Des adaptations posologiques sont proposées chez ces patients ayant un déficit génétique en TPMT afin de prévenir ce risque (voir rubrique 4.2). Cependant, le déficit génétique en TPMT ne permet pas de prévenir la survenue de l’ensemble des cas de myélosuppression sévère. Ainsi, une surveillance étroite de la formule sanguine reste nécessaire dans tous les cas.
Ce risque de myélosuppression peut être exacerbé par la co-administration de médicaments inhibant la TPMT, comme l’olsalazine, la mésalazine, ou la sulfasalazine (cf. rubrique 4.5).
En raison du potentiel hépatotoxique de l’Imurel, un bilan hépatique doit être effectué avant le début du traitement et une surveillance mensuelle de la fonction hépatique doit être réalisée au cours des 3 premiers mois de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Les patients traités par l’Imurel doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin en cas d’ictère.
L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peut être grave en cas d'administration concomitante avec d’autres agents immunosuppresseurs (voir rubrique 4.8). Il convient d’être prudent, en particulier en suivant les recommandations suivantes :
· Avant l’instauration du traitement, le médecin doit vérifier les antécédents de VZV du patient. Des tests sérologiques peuvent s’avérer utiles pour détecter une exposition virale antérieure.
· Les patients n’ayant jamais été exposés au VZV doivent éviter tout contact avec des individus atteints de varicelle ou de zona.
· Si un patient est exposé au VZV, des mesures doivent être mises en place, afin d’éviter que celui-ci ne développe la varicelle ou le zona, et une immunisation passive avec une immunoglobuline anti-VZV doit être envisagée.
· En cas d’infection du patient par le VZV, des mesures appropriées doivent être prises, y compris l’instauration d’un traitement antiviral contre VZV et un traitement symptomatique approprié.
Des cas de LEMP, une infection opportuniste liée à la réactivation du virus JC, ont été rapportés chez des patients recevant de l’azathioprine en association avec d’autres agents immunosuppresseurs. Le traitement immunosuppresseur doit être interrompu dès l’apparition des premiers signes ou des premiers symptômes évocateurs de LEMP. Le patient doit être évalué de façon appropriée afin d’établir un diagnostic (voir rubrique 4.8).
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités avec azathioprine, et pour la majorité en association avec d’autres agents immunosuppresseurs. Il est recommandé d’effectuer un dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) chez tous les patients avant l’initiation d’un traitement par azathioprine. Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et ceux dont la sérologie devient positive au cours du traitement doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie dans le cadre du suivi médical et pour l’initiation d’un traitement antiviral contre le VHB (voir rubrique 4.8).
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris par azathioprine ont un risque accru de développer syndromes lymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau (melanoma et non melanoma), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été observé que l’arrêt de l’immunosuppression peut entraîner une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs. Il convient donc d’être prudent lors de l’utilisation d’un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, dont certains d’issue fatale. La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV).
Des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocyte T ont été rapportés chez des patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin traités par azathioprine avec ou sans traitement concomitant par médicament anti-TNF.
Une possible association entre une activité réduite de la TPMT et la survenue de leucémies et myélodysplasies secondaires est suspectée chez des patients recevant de l’azathioprine, du fait d’une immunosuppression potentiellement plus importante (voir rubrique 4.8).
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints d’affections auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI). Il pourrait exister une sensibilité accrue au développement du SAM, suite à l’utilisation de l’azathioprine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être initiés aussi rapidement que possible et le traitement par azathioprine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections par l’EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM (voir rubrique 4.8).
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines.
Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.2).
La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d’environ 10 % chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, 4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire
Les conséquences de l’insuffisance hépatique et de l’insuffisance rénale sur le métabolisme et l’élimination de l’azathioprine sont mal évaluées. Par prudence, lors de l’administration d’azathioprine à un patient insuffisant rénal ou hépatique, une réduction de la posologie peut être envisagée et la toxicité hématologique doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.2). Un suivi thérapeutique pharmacologique, fondé sur le dosage des métabolites actifs de l’azathioprine peut également être effectué.
Des données expérimentales et cliniques indiquent que l'azathioprine n'est pas efficace chez les patients ayant un déficit génétique en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan), du fait d’une impossibilité à transformer l’azathioprine en métabolites actifs. C’est pourquoi, l’utilisation de l’azathioprine n’est pas recommandée chez ces patients.
En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement, si l’un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l’intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse (voir rubrique 4.6).
La vaccination avec un vaccin vivant peut induire une infection chez des personnes immunodéprimées. Il est donc recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants aux patients sous azathioprine et jusqu'au moins six mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.3 et 4.5). Par mesure de prudence, chez les nouveau-nés exposés au cours de la grossesse, l’administration de vaccins atténués vivants est à différer après 6 mois de vie.
La prise d’azathioprine est déconseillée avec la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
L'administration concomitante de ribavirine et d'azathioprine est déconseillée. La ribavirine peut réduire l'efficacité de l'azathioprine et augmenter sa toxicité (voir rubrique 4.5).
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle et jusqu'à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie
Risque majoré d’effets indésirables graves, par inhibition du métabolisme de l’azathioprine par la ribavirine.
Dérivés de l’acide aminosalicylique ( mésalazine, olsalazine, PAS, sulfasalazine)
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur de l’immunomodulateur par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l’ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT)
En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement, si l’un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l’intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse.
Dans l’espèce humaine, plusieurs centaines d’observations de grossesses exposées n’ont pas mis en évidence, à ce jour, d’augmentation substantielle du risque global de malformation majeure. Des retards de croissance intra-utérine, des accouchements prématurés et des faibles poids de naissance sont rapportés en cas d’exposition in utero à l’azathioprine, particulièrement en association avec des corticostéroïdes.
Néanmoins, un risque accru d’infection materno-fœtale est possible.
De plus, en raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité) et des anomalies chromosomiques transitoires observées dans les lymphocytes d’enfants exposés in utero :
- comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées si l’un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l’intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse ;
- l'azathioprine ne doit pas être administrée chez la femme enceinte ou lors d’un désir de grossesse, sans réévaluation minutieuse de la nécessité du traitement et sans considérer la possibilité d’alternative thérapeutique plus sûre.
Ainsi, si la pathologie maternelle permet de l’envisager, une suspension du traitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où les données sur le suivi à long terme des enfants de mères traitées sont insuffisantes.
Un nouveau-né de mère traitée par l’azathioprine en fin de grossesse peut présenter une anémie, une leucopénie, une lymphopénie et/ou une thrombopénie. Ces anomalies sont dose-dépendantes et habituellement transitoires. Afin d’éviter l’apparition de ces effets, une diminution de la posologie maternelle, lorsque cela est possible, est souhaitable, ces manifestations étant plus fréquentes en cas de leucopénie maternelle ou d’une concentration élevée en 6-TGN au 3ème trimestre. Une numération formule sanguine sera réalisée chez le nouveau-né. Le risque d’immunodépression néonatale conduit, par mesure de prudence, à différer l’administration de vaccins atténués vivants après 6 mois de vie.
Les métabolites actifs de l’azathioprine passent en faible quantité dans le lait des femmes traitées mais ne sont pas détectables chez les nouveau-nés allaités. Dans un groupe restreint de nourrissons allaités, aucun effet indésirable n'a été observé. Cependant des effets hématologiques (leucopénie) ou immunosuppresseurs (sensibilité aux infections) ne peuvent être exclus.
En conséquence, la décision d’allaiter ne peut être prise qu’au cas par cas, après avoir mis en balance les bénéfices potentiels de l’allaitement avec les risques potentiels de survenue d’effets indésirables chez le nourrisson, en prenant en compte la posologie d’azathioprine, les traitements immunosuppresseurs associés et l’état de santé du nouveau-né (faible poids de naissance, prématurité, présence d’une cytopénie néonatale…).
Si la décision d’allaiter est prise, une numération formule sanguine à la recherche d’une leuconeutropénie sera réalisée chez le nouveau-né après deux semaines d’allaitement, et systématiquement en cas de signes d’infection.
Les effets de l’azathioprine sur la fertilité ne sont pas connus, mais les données cliniques disponibles, limitées à ce jour, ne sont pas en faveur d’une altération de la fertilité, en particulier masculine.
Les effets indésirables les plus fréquents sont de nature hématologique et gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). Ces effets sont dose-dépendants et réversibles à l'arrêt du traitement. L'incidence des effets indésirables peut varier en fonction de l'indication.
Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par catégorie de fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité
d rapportées au cours d’un traitement par azathioprine pour une maladie inflammatoire intestinale
La toxicité hématologique de l’azathioprine est à type de myélosuppression dose-dépendante, généralement réversible, se manifestant le plus souvent par une leuco-neutropénie, mais aussi parfois par une anémie et une thrombopénie, voire une pancytopénie et une aplasie médullaire potentiellement fatale. Le traitement doit être suspendu ou la posologie réduite dès les premiers signes d’hématotoxicité.
Ces effets sont rapportés plus particulièrement généralement chez les patients prédisposés à une myélotoxicité, comme les patients avec déficit génétique en S-thiopurine méthyltransférase (TPMT) ou une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4) bien qu’ils puissent survenir chez des patients sans facteurs de risque retrouvé.
Les patients traités par azathioprine en monothérapie ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, particulièrement des corticostéroïdes, ont montré sensibilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, notamment à des infections par le virus VZV, du virus de l'hépatite B et d'autres agents infectieux (voir rubrique 4.4.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée à la réactivation du virus JC ont été rapportés à la suite de l’administration concomitante d’azathioprine et d’autres agents immunosuppresseurs (voir rubrique 4.4).
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris l'azathioprine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et d'autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été rapporté que l'arrêt de l'immunosuppression peut induire une régression partielle du trouble lymphoprolifératif (voir rubrique 4.4).
Une possible association entre un déficit en TPMT et la survenue de leucémies et de myélodysplasie secondaires est suspectée chez des patients recevant de l’azathioprine, du fait d’une immunosuppression potentiellement plus importante (voir rubrique 4.4).
Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées avec l’azathioprine. Elles se traduisent habituellement par une hyperthermie associée le plus souvent à une hypotension, vertiges, nausées, vomissements, frissons, éruption cutanée, vascularites, myalgies, arthralgies, pancréatite, altérations de la fonction rénale et de la fonction hépatique, voire pneumopathie régressant généralement à l'arrêt du traitement. Ces manifestations imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement et la mise en œuvre d'un traitement symptomatique.
Une cholestase et une altération de la fonction hépatique ont été rapportées avec l’azathioprine ; elles sont généralement réversibles avec l'arrêt du traitement et peuvent être associées à des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (voir Affections du système immunitaire).
Les signes attendus d’un surdosage seraient liés aux complications d’une dépression médullaire. Dans le seul cas publié concernant une ingestion massive d’azathioprine (dose supposée ingérée de 7,5 g), la symptomatologie a été discrète et rapidement réversible : nausées, vomissements, diarrhées (6 à 8 heures après l’absorption), et légère leucopénie, élévation modérée de la ASAT et de la bilirubinémie et légère altération de la fonction rénale entre J9 et J14.
Le recours au charbon actif peut-être proposé s’il est instauré dans les 60 minutes qui suivent l’ingestion excessive d’azathioprine.
Une surveillance, notamment hématologique et hépatique, est nécessaire au cours des 15 premiers jours suivants l’ingestion.
Il n’existe pas d’antidote spécifique, le traitement est symptomatique.
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs – Immunosuppresseurs – Autres immunosuppresseurs : Code ATC : L04AX01
L'azathioprine est un promédicament de la 6-mercaptopurine (6-MP). La 6-MP est inactive; elle requiert une captation cellulaire et une conversion intracellulaire en thioguanine nucléotides (TGN) pour une immunosuppression. Les TGN et d'autres métabolites (comme les dérivés méthylés thioinosine monophosphate) inhibent la phosphoribosyl-pyrophosphate amidotransférase entraînant une inhibition de la synthèse de novo des purines. De plus, les TGN peuvent également être incorporés dans les acides nucléiques, ce qui provoque des cassures simples brins et un blocage en phases G2-M du cycle cellulaire entraînant un arrêt de la réplication cellulaire. L’effet immunosuppresseur de l’azathioprine implique aussi des mécanismes d’apoptose via l’inhibition d’une enzyme Rho guanosine triphosphatase (RhoGTPase), Rac1 facilitant l’apoptose des lymphocytes T. Étant donné ces mécanismes d'action, l'effet thérapeutique de l'azathioprine peut n'être évident qu'après plusieurs semaines ou plusieurs mois de traitement.
L'absorption de l'azathioprine est incomplète (50 à 72%) et variable. . Une fois absorbé, l’azathioprine est rapidement et massivement hydrolysée en 6-MP qui subit, par ailleurs un effet de premier passage important. Le pic plasmatique maximal moyen du 6-MP est observé 2 heures après administration
On ne dispose pas d'études sur l'effet des aliments sur l'azathioprine, mais des études pharmacocinétiques sur le 6-MP sont pertinentes pour l'azathioprine. La biodisponibilité relative moyenne de la 6-MP était environ 26 % inférieure lors d'administration avec des aliments et du lait, par rapport à une administration après une nuit de jeûne. La 6-MP n'est pas stable dans le lait à cause de la présence de xanthine oxydase (30 % de dégradation en 30 minutes) (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques ; Biotransformation). L'azathioprine doit être administrée au moins une heure avant ou trois heures après la consommation d'aliments ou de lait (voir rubrique 4.2).
La distribution du 6-MP est relativement uniforme dans tous les tissus de l’organisme à l’exception du cerveau. Les concentrations de 6-MP dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou négligeables après administration IV ou orale de 6-MP.
L'azathioprine est rapidement dégradée in vivo par la glutathion-S-transférase en 6-MP et en fraction méthyl-nitro-imidazole. La 6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est largement métabolisé par 3 voies enzymatiques compétitives, de plusieurs étapes en métabolites actifs et inactifs. . Ces voies sont la voie de la XO, entrainant la formation d’acide thiourique, métabolite inactif éliminé dans les urines ; la voie de la TPMT entrainant la méthylation de la 6-MP et la formation ultérieure des métabolistes 6-MMPN ; et la voie de l’HPRT, impliquant également l’IMPDH et conduisant après de nombreuses étapes à la formation des métabolites 6-TGN, principaux métabolites porteurs de l’activité pharmacologique de l’azathioprine.
Il existe une corrélation phénotype-génotype pour la TPMT, soit entre l’activité enzymatique TPMT d’un patient et le profil allélique qu’il possède. Ainsi les patients homozygotes sauvages (environ 90% des sujets), porteurs de deux allèles sauvages, ont une activité TPMT élevée. Les patients hétérozygotes (environ 10% des sujets), porteurs d’un variant allélique et d’un allèle sauvage, ont un déficit partiel en TPMT, avec une activité enzymatique intermédiaire. Enfin, les patients homozygotes mutés ou hétérozygotes composites (environ 0.6% des sujets), porteurs de deux variants alléliques, ont un déficit complet en TPMT, avec une activité enzymatique très faible ou indétectable.
Actuellement, trois allèles, TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C, représentent environ 90-95 % des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens ayant un déficit d’activité en TPMT.
Par ailleurs, un groupe représentant jusqu’à 15% des sujetsprésente une activité très élevée de la TPMT, sans rationnel génétique clairement. Des tests phénotypiques permettent de déterminer le taux de nucléotides thiopuriques (6-TGN et 6-MMPN) ou l'activité de la TPMT dans les globules rouges et peuvent également être informateurs pour la surveillance des patients (voir rubrique 4.4).
la dose était excrétée dans l'urine sous forme d'azathioprine ou de 6-MP. Chez des volontaires sains, la vitesse de captation était élevée, avec une clairance totale supérieure à 3 l/min. On ne dispose pas de données sur la clairance rénale et la demi-vie de l'azathioprine. La clairance rénale et la demi-vie de la 6-MP sont de l’ordre de 191 ml/min/m² et 0,9 h, respectivement.
Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur des patients âgés (voir rubrique 4.2).
Dans une étude clinique américaine, 18 enfants (âgés de 3 à 14 ans) ont été répartis pour moitié dans deux groupes, selon un rapport poids/hauteur supérieur ou inférieur au 75e percentile. Chaque enfant était sous traitement d'entretien par 6-MP, et la posologie était calculée sur base de la surface corporelle. L'ASC0-∞ moyenne de la 6-MP dans le groupe supérieur au 75e percentile était 2,4 fois inférieure à celle du groupe inférieur au 75e percentile. Les enfants considérés en surpoids peuvent donc nécessiter des doses d'azathioprine situées dans le haut de la plage posologique, et une étroite surveillance de la réponse au traitement est recommandée (voir rubrique 4.2).
Des études sur l'azathioprine n'ont montré aucune différence des paramètres pharmacocinétiques de la 6-MP chez les patients urémiques par rapport aux patients transplantés d'un rein. Comme on ne dispose que de peu de données sur les métabolites actifs de l'azathioprine en cas d'insuffisance rénale, il convient d'envisager une réduction de la posologie chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).
Une étude avec l'azathioprine a été menée sur trois groupes de patients transplantés rénaux : patients sans maladie hépatique, patients avec insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et patients avec insuffisance hépatique et cirrhose. L'étude a montré que l'exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois supérieure chez les patients avec insuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et six fois plus élevée chez les patients avec insuffisance hépatique et cirrhose, par rapport aux patients exempts de maladie hépatique. Il convient donc d'envisager une diminution de la posologie chez les patients qui présentent une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2).
Des études chez des rates, souris et lapines gravides, auxquelles on a administré de l'azathioprine aux doses de 5-15 mg/kg/jour pendant l'organogenèse, ont montré des degrés variés d'anomalies fœtales. Le caractère tératogène a été évident chez des lapines ayant reçu une dose de 10 mg/kg/jour.
· 34009 364 146 1 7 : 25 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 34009 364 147 8 5 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 34009 364 148 4 6 : 75 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 34009 364 149 0 7 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).