Source: https://rxed.eu/fi/a/Adcetris/2/
Timestamp: 2018-12-14 04:53:23+00:00
Document Index: 2624670

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Adcetris (brentuximab vedotin) – Valmisteyhteenveto - L01XC12 – RXed.eu | FI
Adcetris (brentuximab vedotin) – Valmisteyhteenveto - L01XC12
Adcetris 50 mg, kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.
Käyttökuntoon saattamisen (ks. kohta 6.6) jälkeen yksi millilitra liuosta sisältää 5 mg brentuksimabivedotiinia.
Adcetris on vasta-aineen ja lääkeaineen konjugaatti, joka koostuu CD30-antigeeniin kohdistuvasta monoklonaalisesta vasta-aineesta (rekombinantti kimeerinen immunoglobuliini G1 [IgG1], joka valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa), joka kytketään kovalenttisesti mikrotubulustoimintaan vaikuttavaan monometyyliauristatiini E:hen (MMAE).
Adcetris on tarkoitettu uusiutunutta tai refraktaarista CD30-positiivista Hodgkinin lymfoomaa (HL) sairastavien aikuispotilaiden hoitoon:
1.autologisen kantasolusiirron (ASCT) jälkeen tai
2.vähintään kahden aiemman hoidon jälkeen, jos autologista kantasolusiirtoa (ASCT) tai useammalla lääkeaineella toteutettavaa sytostaattihoitoa ei voida tehdä.
Adcetris on tarkoitettu CD30-positiivista Hodgkinin lymfoomaa sairastavien aikuispotilaiden hoitoon tilanteissa, joissa taudin uusiutumisen tai etenemisen riski on suurentunut autologisen kantasolusiirron jälkeen (ks. kohta 5.1).
Brentuksimabivedotiini on annettava syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa.
Suositeltu aloitusannos sellaisten uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa tai systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavien potilaiden uudelleenhoidossa, jotka ovat aiemmin saaneet vasteen Adcetris-hoitoon, on 1,8 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Vaihtoehtoisesti hoito voidaan aloittaa käyttämällä viimeisintä siedettyä annosta (ks. kohta 5.1).
Jos potilas sairastaa vaikeaa munuaisten vajaatoiminta, suositeltu aloitusannos on 1,2 mg/kg
30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Munuaisten vajaatoimintapotilaiden tilaa on seurattava huolellisesti haittavaikutusten varalta (ks. kohta 5.2).
Jos potilas sairastaa maksan vajaatoimintaa, suositeltu aloitusannos on 1,2 mg/kg 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Maksan vajaatoimintapotilaiden tilaa on seurattava huolellisesti haittavaikutusten varalta (ks. kohta 5.2).
Jos potilas painaa yli 100 kg, annos lasketaan 100 kg painavalle potilaalle (ks. kohta 6.6).
Täydellinen verenkuva on tarkistettava ennen jokaista lääkeannosta (ks. kohta 4.4).
Potilaan vointia on seurattava infuusion aikana ja sen jälkeen (ks. kohta 4.4).
Hoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee tai toksisuus, jota ei voida hyväksyä (ks. kohta 4.4).
Jos potilaalla on uusiutunut tai refraktaarinen Hodgkinin lymfooma tai systeeminen anaplastinen suurisoluinen lymfooma ja hoidolla saavutetaan taudin etenemisen pysähtyminen tai tätä parempi tulos, hoitoa annetaan vähintään 8 hoitojaksoa, mutta enintään 16 hoitojaksoa (noin 1 vuoden ajan) (ks. kohta 5.1).
Jos Hodgkinin lymfoomaa sairastavalla potilaalla on suurentunut taudin uusiutumisen tai etenemisen riski autologisen kantasolusiirron jälkeen, Adcetris-hoito tulee aloittaa potilaan toivuttua autologisesta kantasolusiirrosta kliinisen arvion mukaan. Näille potilaille annetaan enintään 16 hoitojaksoa (ks. kohta 5.1).
Jos hoidon aikana kehittyy neutropeniaa, se hoidetaan annosväliä pidentämällä. Katso asianmukaiset annossuositukset alla olevasta taulukosta 1 (ks. myös kohta 4.4).
annoksella ja
antoaikataululla
keskeytetään, kunnes
toksisuus palautuu tasolle
≤ aste 2 tai lähtötasolle,
minkä jälkeen hoitoa
jatketaan samalla annoksella
ja antoaikataulullab.
Kasvutekijöiden (G-CSF tai
GM-CSF) antamista
tukihoitona myöhempien
hoitojaksojen yhteydessä on
harkittava, jos potilaalle
kehittyy asteen 3 tai
asteen 4 neutropenia.
a.Asteikko perustuu Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (NCI) CTCAE-kriteereihin (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 3.0); ks. neutrofiilit/granulosyytit; LLN (Lower Limit of Normal) = viitevälin alaraja
b.Jos potilaalle kehittyy asteen 3 tai asteen 4 lymfopenia, hoitoa voidaan jatkaa keskeytyksettä.
Jos hoidon aikana ilmenee perifeeristä sensorista tai motorista neuropatiaa tai se pahenee, katso asianmukaiset annossuositukset alla olevasta taulukosta 2 (ks. kohta 4.4).
Annoksen ja
Aste 1 (parestesia ja/tai refleksien heikkeneminen; ei vaikutusta
toimintakykyyn)
Aste 2 (vaikuttaa toimintakykyyn, mutta ei päivittäisistä toimista
suoriutumiseen) tai
toksisuus palautuu
tasolle ≤ aste 1 tai
lähtötasolle, minkä jälkeen
hoito aloitetaan uudelleen
(1,2 mg/kg kolmen viikon
välein)
Aste 4 (toimintakykyä heikentävä sensorinen neuropatia tai henkeä
uhkaava tai halvaantumiseen johtava motorinen neuropatia)
a.Asteikko perustuu Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (NCI) CTCAE-kriteereihin (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 3.0); ks. motorinen neuropatia, sensorinen neuropatia ja neuropaattinen kipu.
Valmisteen turvallisuutta ja tehoa 65-vuotiaiden tai sitä vanhempien potilaiden hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Ei-kliinisissä tutkimuksissa on havaittu kateenkorvan imukudoskatoa (ks. kohta 5.3).
Adcetris-suositusannos annetaan 30 minuuttia kestävänä infuusiona.
Brentuksimabivedotiinia ei saa antaa nopeana laskimoinjektiona eikä bolusinjektiona. Brentuksimabi- vedotiini annetaan erillisen infuusioletkun kautta, eikä sitä saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 6.2).
Bleomysiinin ja brentuksimabivedotiinin samanaikainen käyttö aiheuttaa keuhkotoksisuutta.
Brentuksimabivedotiinia saavilla potilailla voi esiintyä John Cunninghamin viruksen (JC-viruksen eli papovaviruksen) uudelleenaktivoitumista, joka voi aiheuttaa progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) ja kuoleman. PML:aa on raportoitu potilailla, jotka saivat tätä hoitoa useiden aiempien solunsalpaajahoitojen jälkeen. PML on keskushermoston myeliinikatoa aiheuttava harvinainen sairaus, joka johtuu piilevän JC-viruksen uudelleenaktivoitumisesta ja johtaa usein kuolemaan.
Potilaiden tilaa on seurattava tarkasti PML:aan mahdollisesti viittaavien uusien tai pahenevien neurologisten, kognitiivisten tai käyttäytymiseen liittyvien oireiden ja löydösten varalta. Jos PML:aa epäillään, brentuksimabivedotiinin antaminen on keskeytettävä. PML:aa epäiltäessä suositellaan neurologin konsultoimista, gadoliniumtehosteista aivojen magneettikuvausta ja JC-viruksen DNA:n analysointia selkäydinnesteestä polymeraasiketjureaktiomenetelmällä (PCR) tai JC-viruksen toteamista aivobiopsialla. Negatiivinen tulos JC-viruksen PCR-tutkimuksesta ei poissulje PML:n mahdollisuutta. Lisäseuranta ja -tutkimukset voivat olla aiheellisia, jos mikään vaihtoehtoinen diagnoosi ei tule kysymykseen. Jos potilaalla todetaan PML, brentuksimabivedotiinihoito on lopetettava pysyvästi.
Akuuttia haimatulehdusta on todettu brentuksimabivedotiinilla hoidetuilla potilailla. Kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu.
Potilaiden tilaa pitää seurata huolellisesti siltä varalta, että heille tulee vatsakipua tai vatsakipu pahenee, mikä saattaa viitata akuuttiin haimatulehdukseen. Potilaiden arvioinnissa voidaan käyttää lääkärintarkastusta, seerumin amylaasin ja seerumin lipaasin selvittämistä laboratoriokokeilla sekä
vatsan kuvantamistutkimusta, kuten ultraäänitutkimusta, sekä muita asianmukaisia diagnostisia menetelmiä. Brentuksimabivedotiinin käyttö pitää keskeyttää, jos epäillään akuuttia haimatulehdusta. Brentuksimabivedotiinin käyttö pitää lopettaa, jos akuutin haimatulehduksen diagnoosi vahvistuu.
Keuhkotoksisuustapauksia, mukaan lukien pneumoniittia, interstitiaalista keuhkosairautta ja akuuttia hengitysvajausoireyhtymää (ARDS), joista osa on johtanut kuolemaan, on raportoitu brentuksimabivedotiinilla hoidetuilla potilailla. Vaikka syy-yhteyttä brentuksimabivedotiinin käyttöön ei ole todettu, keuhkotoksisuuden riskiä ei voida sulkea pois. Jos potilaalle tulee keuhko-oireita (esim. yskä, hengenahdistus) tai hänen keuhko-oireensa pahenevat, diagnostinen arvio tilanteesta pitää tehdä välittömästi ja potilasta pitää hoitaa asianmukaisesti. Brentuksimabivedotiinihoidon keskeyttämistä arvioinnin ajaksi ja kunnes oireet paranevat on harkittava.
Brentuksimabivedotiinia saavilla potilailla on raportoitu vakavia infektioita (mm. keuhkokuume, stafylokokkibakteremia, sepsis / septinen sokki (mukaan lukien kuolemaan johtaneet) ja herpes zoster, sytomegalovirus (CMV (uudelleenaktivoituminen)) ja opportunistisia infektioita (mm. Pneumocystis jiroveci -keuhkokuume ja suun kandidiaasi). Potilaiden tilaa on seurattava hoidon aikana huolellisesti mahdollisten vakavien ja opportunististen infektioiden varalta.
Potilaiden vointia on seurattava huolellisesti infuusion aikana ja sen jälkeen. Jos potilaalle kehittyy anafylaktinen reaktio, brentuksimabivedotiinin antaminen on lopetettava välittömästi ja pysyvästi ja potilaalle on annettava asianmukaista lääketieteellistä hoitoa.
Infuusioreaktiot ovat yleisempiä ja vaikeampia potilailla, joille on kehittynyt vasta-aineita brentuksimabivedotiinille (ks. kohta 4.8).
Brentuksimabivedotiinihoidon yhteydessä on raportoitu tuumorilyysioireyhtymää. Tuumorilyysioireyhtymän riski koskee potilaita, joilla on nopeasti kasvava kasvain ja suuri kasvaintaakka. Näiden potilaiden tilaa on seurattava tarkasti ja heitä on hoidettava parhaan kliinisen käytännön mukaisesti. Tuumorilyysioireyhtymän hoitokeinoja voivat olla mm. aggressiivinen nesteytys, munuaistoiminnan seuranta, elektrolyyttihäiriöiden korjaaminen, hyperurikemialääkitys ja tukihoito.
Brentuksimabivedotiinihoito voi aiheuttaa sekä sensorista että motorista perifeeristä neuropatiaa. Brentuksimabivedotiinin aiheuttama perifeerinen neuropatia on yleensä seurausta kumulatiivisesta altistuksesta tälle lääkevalmisteelle ja on useimmissa tapauksissa korjautuvaa.
Keskeisten faasin 2 tutkimusten (SG035-0003 ja SG035-0004) koehenkilöillä aiemmin olemassa olevan perifeerisen neuropatian ilmaantuvuus oli 24 %. Hoidon aiheuttamaa neuropatiaa esiintyi 56 %:lla koehenkilöistä. Viimeisimmällä arviointihetkellä useimpien potilaiden (83 %) perifeerisen
neuropatian oireet olivat lievittyneet tai hävinneet. Niistä potilaista, jotka raportoivat perifeeristä neuropatiaa, 17 % lopetti brentuksimabivedotiinihoidon, 13 %:lla annosta pienennettiin ja 21 %:lla hoitojaksojen väliä pidennettiin.
Aiemmin olemassa olevan perifeerisen neuropatian ilmaantuvuus sellaisilla uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa tai systeemistä anaplasista suurisoluista lymfoomaa sairastavilla potilailla, joita hoidettiin uudelleen brentuksimabivedotiinilla, oli 48 %. Hoidon aiheuttamaa neuropatiaa esiintyi 69 %:lla koehenkilöistä. Viimeisimmällä arviointihetkellä useimpien sellaisten potilaiden, joita hoidettiin uudelleen ja joille tuli hoidon aiheuttamaa perifeeristä neuropatiaa (80 %), perifeerisen neuropatian oireet olivat lievittyneet tai hävinneet. 21 %:lla uudelleen hoidetuista potilaista hoito keskeytettiin ja 34 %:lla annosta muutettiin perifeerisen neuropatian takia.
Faasin 3 tutkimuspotilaiden viimeisen arviointikerran yhteydessä todettiin, että perifeerisen neuropatian oireet olivat lievittyneet tai korjautuneet valtaosalla brentuksimabivedotiiniryhmän potilaista (85 %). Perifeeristä neuropatiaa ilmoittaneista potilaista 23 % lopetti brentuksimabi- vedotiinihoidon, 29 %:n kohdalla lääkkeen annosta pienennettiin ja 22 %:n kohdalla pidennettiin annosväliä.
Potilaiden tilaa on seurattava neuropatiaoireiden varalta. Oireita voivat olla mm. hypoestesia, hyperestesia, parestesia, epämukavuus, polttelu, neuropaattinen kipu tai heikotus. Jos potilaalla on uusia tai pahenevia perifeerisen neuropatian oireita, on harkittava annosvälin pidentämistä ja brentuksimabivedotiiniannoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista (ks. kohta 4.2).
Brentuksimabivedotiinihoidon yhteydessä voi esiintyä asteen 3 tai asteen 4 anemiaa, trombosytopeniaa ja pitkittynyttä (≥ 1 viikko) asteen 3 tai asteen 4 neutropeniaa. Täydellinen verenkuva on tarkistettava ennen jokaista lääkeannosta. Jos potilaalle kehittyy asteen 3 tai asteen 4 neutropenia, katso ohjeet kohdasta 4.2.
Brentuksimabivedotiinihoidon yhteydessä on raportoitu kuumeista neutropeniaa (tuntemattomasta syystä johtuvaa kuumetta, johon ei liity mitään kliinisesti eikä mikrobiologisesti dokumentoitua infektiota; absoluuttinen neutrofiiliarvo < 1,0 x 109/l ja kuumetta ≥ 38,5 °C; lähde CTCAE v3). Täydellinen verenkuva on tarkistettava ennen jokaista lääkeannosta. Potilaiden tilaa on seurattava tarkasti kuumeen varalta. Jos kuumeinen neutropenia kehittyy, potilasta on hoidettava parhaan kliinisen käytännön mukaisesti.
Brentuksimabivedotiinihoidon yhteydessä on raportoitu Stevens–Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu. Jos potilaalle kehittyy Stevens–Johnsonin oireyhtymä tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi, brentuksimabivedotiinihoito on lopetettava ja potilaalle on annettava asianmukaista lääketieteellistä hoitoa.
Gastrointestinaalisia komplikaatioita, mukaan lukien suolitukoksia, ileusta, enterokoliittia, neutropeenistä koliittia, eroosiota, haavaumia, suolen puhkeamista ja verenvuotoa, joista osa on johtanut kuolemaan, on raportoitu brentuksimabivedotiinilla hoidetuilla potilailla. Jos potilaalle tulee maha-suolikanavan oireita tai hänen maha-suolikanavan oireensa pahenevat, diagnostinen arvio tilanteesta pitää tehdä välittömästi ja potilasta pitää hoitaa asianmukaisesti.
Alaniiniaminotransferaasi (ALT)- ja aspartaattiaminotransferaasiarvojen (AST) suurenemisen muodossa ilmenevää maksatoksisuutta on raportoitu brentuksimabivedotiinihoidon yhteydessä. Myös vakavia maksatoksisuustapauksia, joista osa on johtanut kuolemaan, on esiintynyt. Myös olemassa oleva maksasairaus, muut samanaikaiset sairaudet ja samanaikaiset lääkitykset voivat suurentaa riskiä. Brentuksimabivedotiinia saavien potilaiden maksan toiminta pitää testata ennen hoidon aloitusta ja sitä pitää seurata rutiininomaisesti. Jos potilaalla ilmenee maksatoksisuutta, on mahdollista, että brentuksimabivedotiinin antoväliä pitää pidentää, annosta muuttaa tai hoito lopettaa.
Munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole paljon kokemusta. Käytettävissä olevat tiedot viittaavat siihen, että vaikea munuaisten vajaatoiminta, maksan vajaatoiminta ja pieni seerumin albumiinipitoisuus saattavat vaikuttaa MMAE:n puhdistumaan (ks. kohta 5.2).
Tämä lääke sisältää enintään 2,1 mmol (eli 47 mg) natriumia per annos. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.
Yhteisvaikutukset CYP3A4-välitteisesti metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa (CYP3A4:n estäjät/indusorit)
Brentuksimabivedotiinin ja ketokonatsolin (voimakas CYP3A4:n ja P-gp:n estäjä) yhteiskäyttö suurensi altistusta mikrotubulustoimintaan vaikuttavalle MMAE:lle noin 73 %, mutta ei vaikuttanut brentuksimabivedotiinialtistukseen plasmassa. Brentuksimabivedotiinin ja voimakkaiden CYP3A4:n ja P-gp:n estäjien yhteiskäyttö voi siis suurentaa neutropenian ilmaantuvuutta. Jos potilaalle kehittyy neutropenia, ks. taulukko 1: Annossuositukset neutropenian yhteydessä (ks. kohta 4.2).
Brentuksimabivedotiinin ja rifampisiinin (voimakas CYP3A4:n indusori) yhteiskäyttö ei vaikuttanut brentuksimabivedotiinialtistukseen plasmassa. Vaikka farmakokinetiikasta ei ole paljon tietoja, rifampisiinin käyttö samanaikaisesti brentuksimabivedotiinin kanssa näytti pienentävän mitattavissa olevien MMAE-metaboliittien pitoisuuksia plasmassa
Brentuksimabivedotiinin ja midatsolaamin (CYP3A4:n substraatti) yhteiskäyttö ei vaikuttanut midatsolaamin metaboliaan, joten brentuksimabivedotiinin ei odoteta vaikuttavan CYP3A4- entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden altistukseen.
Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä kahta tehokasta ehkäisymenetelmää brentuksimabivedotiinihoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.
Ei ole olemassa tietoja brentuksimabivedotiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3).
Brentuksimabivedotiinia saa käyttää raskauden aikana vain jos äidille koituva hyöty on suurempi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuva riski. Jos raskaana oleva potilas tarvitsee hoitoa, hänelle on selkeästi kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä.
Alla olevassa hedelmällisyyttä käsittelevässä kohdassa on neuvoja naisille, joiden miespuolista kumppania hoidetaan brentuksimabivedotiinilla.
Ei-kliinisissä tutkimuksissa brentuksimabivedotiinihoito on aiheuttanut kivestoksisuutta, joten se saattaa vaikuttaa miehen hedelmällisyyteen. MMAE:lla on todettu aneugeenisia ominaisuuksia (ks. kohta 5.3). Tätä lääkettä saavien miesten on hyvä harkita pakastettujen siittiöiden tallettamista spermapankkiin ennen hoidon aloittamista. Tätä lääkettä saavat miehet eivät saa siittää lasta hoidon aikana eikä 6 kuukauteen viimeisen annoksen jälkeen.
Brentuksimabivedotiinilla voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
Adcetris-valmisteen turvallisuusprofiili perustuu käytettävissä oleviin kliinisten tutkimusten tietoihin, Named Patient Program -ohjelmaan (NPP) ja tähän mennessä myyntiluvan myöntämisen jälkeen kertyneisiin käyttökokemuksiin. Alla ja taulukossa 3 kuvattujen haittavaikutusten esiintymistiheydet on määritelty kliinisistä tutkimuksista kerättyjen tietojen perusteella.
Adcetris-valmistetta annettiin monoterapiana 160 potilaalle kahdessa faasin 2 tutkimuksessa, joihin osallistuneilla potilailla oli uusiutunut tai refraktaarinen Hodgkinin lymfooma tai systeeminen anaplastinen suurisoluinen lymfooma. Hoitojaksojen mediaanimäärä oli 9 potilailla, joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen Hodgkinin lymfooma, ja 7 potilailla, joilla oli uusiutunut tai refraktaarinen systeeminen anaplastinen suurisoluinen lymfooma. Lisäksi Adcetris-hoitoa annettiin monoterapiana 167:lle 329 potilaasta satunnaistetussa, lumekontrolloidussa faasin 3 tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli Hodgkinin lymfooma ja suurentunut taudin uusiutumisen tai etenemisen riski autologisen kantasolusiirron jälkeen. Annettujen hoitojaksojen mediaanimäärä oli molemmissa hoitoryhmissä 15.
Tällä lääkkeellä hoidetuilla potilailla esiintyi hyvin yleisesti vakavia infektioita ja opportunistisia infektioita (ks. kohta 4.4). Faasin 2 ja faasin 3 potilailla yleisimmin raportoituja opportunistisia infektioita olivat vyöruusu ja herpes simplex.
Lääkkeen aiheuttamia vakavia haittavaikutuksia keskeisen faasin 2 tutkimusten potilailla ja faasin 3 tutkimuspotilailla olivat keuhkokuume, akuutti hengitysvajausoireyhtymä, päänsärky, neutropenia, trombosytopenia, ummetus, ripuli, oksentelu, pahoinvointi, kuume, perifeerinen motorinen neuropatia, perifeerinen sensorinen neuropatia, hyperglykemia, demyelinoiva polyneuropatia, tuumorilyysioireyhtymä ja Stevens–Johnsonin oireyhtymä.
Yleisimpiä (≥ 20 %) keskeisten faasin 2 tutkimusten potilailla ja faasin 3 tutkimuspotilailla havaittuja haittavaikutuksia olivat perifeerinen sensorinen neuropatia, väsymys, pahoinvointi, ripuli, ylähengitystieinfektio, neutropenia ja yskä. Muita haittavaikutuksia, joita todettiin ≥ 20 %:lla potilaista, olivat oksentelu ja kuume faasin 2 tutkimuspotilailla ja perifeerinen motorinen neuropatia faasin 3 tutkimuspotilailla.
Brentuksimabivedotiinia saaneista potilaista 23 % keskeytti hoidon haittavaikutusten takia faasin 2 tutkimuksissa; faasin 3 tutkimuspopulaatiossa vastaava osuus oli 32 %. Vakavia haittavaikutuksia, jotka johtivat hoidon keskeyttämiseen kahdella tai useammalla faasin 2 tai faasin 3 tutkimuspotilaalla, olivat perifeerinen sensorinen neuropatia, perifeerinen motorinen neuropatia, demyelinoiva polyneuropatia, uusiutuva Hodgkinin tauti, oksentelu ja akuutti hengitysvajausoireyhtymä. Myös parestesia johti hoidon lopettamiseen kahdella tai useammalla potilaalla joko faasin 2 tai faasin 3 tutkimuksissa.
Turvallisuustiedot sellaisilta uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilta potilailta, joille ei ollut tehty autologista kantasolusiirtoa ja joita oli hoidettu suositusannoksella (1,8 mg/kg) kolmen viikon välein yhdellä hoitoryhmällä tehdyssä faasin 4 tutkimuksessa (n = 60),
faasin 1 tutkimuksissa (käsittelivät annoksen suurentamista ja kliinistä farmakologiaa, n = 15) ja NPP- ohjelmassa (n = 26) (ks. kohta 5.1) olivat yhteneväisiä keskeisten kliinisten tutkimusten turvallisuusprofiilin kanssa.
Adcetris-hoidon haittavaikutusten luokittelussa on käytetty MedDRA-elinjärjestelmäluokitusta ja -terminologiaa (ks. taulukko 3). Kussakin elinjärjestelmäluokassa haittavaikutukset on lueteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Taulukko 3: Adcetris-haittavaikutukset
Sepsis / septinen sokki, herpes zoster,
keuhkokuume, herpes simplex
Suun kandidiaasi, Pneumocystis jiroveci
-keuhkokuume, stafylokokkibakteremia,
sytomegalovirusinfektio tai viruksen
uudelleenaktivoituminen
Perifeerinen sensorinen neuropatia,
Huimaus, demyelinoiva polyneuropatia
Ripuli, pahoinvointi, oksentelu, ummetus,
/aspartaattiaminotransferaasiarvojen
(ALT/AST) suureneminen
Stevens–Johnsonin oireyhtymä / toksinen
Väsymys, vilunväristykset, kuume,
infuusioreaktiotb
a.Infektiot-elinjärjestelmäluokassa ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat sepsis / septinen sokki, ylähengitystieinfektio, herpes zoster ja keuhkokuume.
b.Infuusioreaktioihin liittyviä haittavaikutuksia olivat päänsärky, ihottuma, selkäkipu, oksentelu, vilunväristykset, pahoinvointi, hengenahdistus, kutina ja yskä.
Neutropenia johti antovälin pidentämiseen 14 %:lla faasin 2 tutkimusten potilaista ja 22 %:lla faasin 3 tutkimuspotilaista.
Hoidon yhteydessä voi esiintyä vaikeaa ja pitkittynyttä (≥ 1 viikko) neutropeniaa, joka voi suurentaa vakavien infektioiden kehittymisriskiä. Faasin 2 tutkimuksissa asteen 3 tai asteen 4 neutropenian mediaanikesto jäi rajalliseksi (1 viikko); 2 %:lle potilaista kehittyi ≥ 7 vuorokautta kestänyt asteen 4 neutropenia. Alle puolella niistä keskeisten faasin 2 tutkimusten potilaista, joille kehittyi asteen 3 tai asteen 4 neutropenia, esiintyi tähän ajallisesti liittyviä infektioita, ja suurin osa näistä infektioista oli asteen 1 tai asteen 2 infektioita.
Faasin 3 tutkimuksessa asteen 3 neutropeniaa ilmoitettiin 22 %:lla brentuksimabivedotiiniryhmän potilaista ja asteen 4 neutropeniaa 7 %:lla brentuksimabivedotiiniryhmän potilaista. Yhdenkään potilaan annosta ei tarvinnut pienentää eikä hoitoa keskeyttää neutropenian vuoksi.
Faasin 3 tutkimuksessa ilmoitettiin vakavia infektioita 9 %:lla brentuksimabivedotiiniryhmän potilaista. Brentuksimabivedotiiniryhmässä ei ilmoitettu yhtään bakteremia- eikä sepsistapausta eikä yhtään septinen sokki -tapausta.
Perifeerinen sensorinen neuropatia johti annosvälin pidentämiseen 13 %:lla faasin 2 tutkimusten potilaista ja 16 %:lla faasin 3 tutkimuspotilaista. Lisäksi sekä perifeerinen motorinen neuropatia että ylähengitystieinfektiot johtivat antovälin pidentämiseen 6 %:lla faasin 3 tutkimuspotilaista.
Perifeerinen sensorinen neuropatia johti annoksen pienentämiseen 9 %:lla faasin 2 tutkimusten potilaista ja 22 %:lla faasin 3 tutkimuspotilaista. Lisäksi perifeerinen motorinen neuropatia johti annoksen pienentämiseen 6 %:lla faasin 3 tutkimuspotilaista. Faasin 2 tutkimuspotilaista 90 % ja faasin 3 tutkimuspotilaista 68 % jatkoi hoidon aikana suositusannoksen (1,8 mg/kg) käyttöä.
Potilailla, jolla esiintyi perifeeristä neuropatiaa faasin 2 tutkimuksissa, seurannan mediaanikesto hoidon päättymisestä viimeiseen arviointiin oli noin 48,9 viikkoa. Perifeeristä neuropatiaa todettiin 89 potilaalla. Viimeisen arvioinnin hetkellä perifeerisen neuropatian oireet olivat hävinneet tai lievittyneet 83 %:lla heistä. Kaikkia tapahtumia tarkasteltaessa oireiden ilmaantumisen ja häviämisen tai lievittymisen välinen mediaaniaika oli 16 viikkoa (vaihteluväli 0,3–106,6 viikkoa).
Faasin 3 tutkimuspotilailla, joilla esiintyi perifeeristä neuropatiaa, mediaaniseuranta-aika hoidon päättymisestä viimeiseen arviointikertaan oli noin 98 viikkoa. Viimeisen arvioinnin yhteydessä 85 % brentuksimabivedotiiniryhmän potilaista, joilla oli perifeeristä neuropatiaa, kertoi perifeerisen neuropatian oireiden korjautuneen tai lievittyneen. Perifeeristen neuropatiatapahtumien korjautumiseen tai lievittymiseen kulunut mediaaniaika oli brentuksimabivedotiiniryhmässä
23,4 viikkoa (vaihteluväli 0,1–138,3 viikkoa).
Infuusioreaktioita ilmoitettiin 11 %:lla faasin 2 tutkimusten potilaista ja 15 %:lla faasin 3 tutkimuspotilaista. Sekä faasin 2 että faasin 3 tutkimuspotilailla infuusioreaktioihin yleisimmin liittyneet haittatapahtumat olivat lieviä tai keskivaikeita (aste 1 tai 2), ja niitä olivat päänsärky, ihottuma, selkäkipu, oksentelu, vilunväristykset, pahoinvointi, hengenahdistus, kutina ja yskä.
Anafylaktisia reaktioita on ilmoitettu (ks. kohta 4.4). Anafylaktisen reaktion oireita voivat olla mm. nokkosihottuma, angioedeema, hypotensio ja bronkospasmi.
Kuumeista neutropeniaa on ilmoitettu (ks. kohta 4.2). Yhdelle faasin 1 annoksen suurentamistutkimukseen osallistuneelle potilaalle kehittyi asteen 5 kuumeinen neutropenia brentuksimabivedotiinin kerta-annoksen (3,6 mg/kg) jälkeen.
Kahdessa keskeisessä faasin 2 tutkimuksessa uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa tai systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavilta potilailta tutkittiin 3 viikon välein brentuksimabivedotiinivasta-aineet herkällä elektrokemiluminesenssimenetelmällä. Faasin 3 tutkimuksessa arvioitiin myös Hodgkinin lymfoomaa sairastavia potilaita, joilla oli suurentunut taudin uusiutumisen tai etenemisen riski autologisen kantasolusiirron jälkeen. Noin 7 %:lla faasin 2 tutkimuksiin osallistuneista ja 6 %:lla faasin 3 tutkimuksen brentuksimabivedotiiniryhmään osallistuneista potilaista todettiin pitkäkestoista lääkevasta-ainepositiivisuutta. Kahdella faasin 2 tutkimusten potilaista ja kahdella faasin 3 tutkimuksen potilaista esiintyi infuusioreaktioita vastaavia haittavaikutuksia, jotka johtivat hoidon keskeyttämiseen.
Brentuksimabivedotiinivasta-aineiden ja seerumin brentuksimabivedotiinipitoisuuksien kliinisesti merkittävän pienenemisen välillä ei ollut korrelaatiota, eikä vasta-aineiden kehittyminen heikentänyt brentuksimabivedotiinin tehoa. Brentuksimabivedotiinivasta-aineiden kehittyminen ei välttämättä ennakoi infuusioreaktioiden ilmaantumista, mutta pitkäkestoisesti lääkevasta-ainepositiivisilla potilailla todettiin kuitenkin enemmän infuusioreaktioita kuin ohimenevästi lääkevasta- ainepositiivisilla potilailla tai potilailla, jotka eivät olleet lääkevasta-ainepositiivisia missään vaiheessa.
Adcetris-hoitoa annettiin uudelleen 21:lle uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavalle potilaalle ja 8:lle uusiutunutta systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavalle potilaalle. Hoitojaksojen mediaani oli 7 (vaihteluväli 2–37 jaksoa) (ks. kohta 5.1). Adcetris-valmisteella uudelleen hoidettujen potilaiden hoidosta raportoidut haittavaikutukset olivat sekä tyypiltään että määrältään vastaavia kuin yhdistetyissä keskeisissä faasin 2 tutkimuksissa havaitut. Poikkeus oli perifeerinen motorinen neuropatia, jota esiintyi enemmän (28 % vs. 9 % keskeisissä faasin 2 tutkimuksissa) ja jonka vaikeusaste oli pääasiassa 1 tai 2. Potilailla esiintyi myös enemmän nivelkipua, anemiaa (vaikeusaste 3) ja selkäkipua kuin yhdistettyjen keskeisten faasin
2 tutkimusten potilailla.
Brentuksimabivedotiinille ei tunneta vastalääkettä. Yliannostustapauksissa potilaan tilaa on seurattava huolellisesti haittavaikutusten (etenkin neutropenian) varalta ja hänelle on annettava tukihoitoa (ks. kohta 4.4).
Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat; muut syöpälääkkeet; monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC12
Brentuksimabivedotiini on vasta-aineen ja lääkeaineen konjugaatti (ADC), josta vapautuva solunsalpaaja aiheuttaa selektiivisesti CD30-antigeeniä ilmentävien kasvainsolujen apoptoosin. Ei-
kliiniset tiedot viittaavat siihen, että brentuksimabivedotiinin biologinen vaikutus on monivaiheisen prosessin tulos. ADC:n sitoutuminen CD30:een solun pinnalla käynnistää ADC-CD30-kompleksin internalisaation ja kulkeutumisen lysosomeihin. Solun sisällä vapautuu proteolyyttisen pilkkoutumisen seurauksena yhtä määriteltyä vaikuttavaa ainetta, monometyyliauristatiini E:tä (MMAE). MMAE:n sitoutuminen tubuliiniin häiritsee solunsisäisen mikrotubulusverkoston toimintaa, pysäyttää solusyklin ja aiheuttaa CD30-antigeeniä ilmentävän kasvainsolun apoptoosin.
Klassisessa Hodgkinin lymfoomassa ja systeemisessä anaplastisessa suurisoluisessa lymfoomassa CD30 esiintyy antigeenina pahanlaatuisten solujen pinnalla. Tämä ilmentymä on riippumaton taudin vaiheesta, hoitotavasta tai siitä, onko kantasolusiirto tehty. Näiden ominaisuuksien ansiosta CD30 on hoidollisen intervention kohde. CD30-antigeeniin kohdistuvan vaikutusmekanisminsa ansiosta brentuksimabivedotiini tehoaa sytostaatti resistenssissä sillä CD30 on jatkuvasti ilmentyneenä potilailla, jotka eivät reagoi useammalla lääkeaineella toteutettavaan sytostaattihoitoon, riippumatta siitä, onko aiemmin tehty kantasolusiirto. Brentuksimabivedotiinin CD30-antigeeniin kohdistuva vaikutusmekanismi, CD30:n jatkuva ilmentymä klassisessa Hodgkinin lymfoomassa ja systeemisessä anaplastisessa suurisoluisessa lymfoomassa ja hoitokirjot ja kliininen näyttö kahdessa CD30- positiivisessa maligniteetissa useiden hoitotapojen jälkeen ovat biologinen peruste valmisteen käytölle uusiutunutta tai refraktaarista klassista Hodgkinin lymfoomaa ja systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavien hoidossa, aiemmasta autologisesta kantasolusiirrosta riippumatta.
Muiden vasta-aineisiin liittyvien toimintojen mahdollista osuutta vaikutusmekanismiin ei ole poissuljettu.
46 potilasta, joilla oli CD30-antigeeniä ilmentäviä hematologisia maligniteetteja, pystyttiin arvioimaan niiden 52 potilaan joukosta, jotka saivat 1,8 mg/kg brentuksimabivedotiinia 3 viikon välein sydänturvallisuutta selvittäneessä, yhdellä hoitoryhmällä tehdyssä avoimessa faasin 1 monikeskus- tutkimuksessa. Ensisijaisena tavoitteena oli arvioida brentuksimabivedotiinin vaikutusta sydämen kammioiden repolarisaatioon, ja etukäteen määritelty ensisijainen analyysi koski QTc-ajan muutosta lähtötilanteen ja hoitojakson 1 useiden eri ajankohtien välillä.
Ylempi 90 %:n luottamusväli QTc-aikaan kohdistuneen keskimääräisen vaikutuksen suhteen oli
< 10 msek kaikkina lähtötilanteen jälkeisinä hoitojakson 1 ja hoitojakson 3 mittausajankohtina. Näiden tietojen perusteella brentuksimabivedotiini ei pidennä QT-aikaa kliinisesti merkitsevästi, kun sitä annetaan 1,8 mg/kg kolmen viikon välein potilaille, joilla on CD30-antigeeniä ilmentäviä maligniteetteja.
Tutkimus SG035-0003
Brentuksimabivedotiinimonoterapian tehoa ja turvallisuutta arvioitiin yhdellä hoitoryhmällä tehdyssä keskeisessä avoimessa monikeskustutkimuksessa 102:lla uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavalla potilaalla. Yhteenveto lähtötilanteen potilas- ja tautitiedoista, ks. taulukko 4 alla.
48 miestä (47 %) / 54 naista
6,7 kk (0-131)
Taulukko 4: Yhteenveto lähtötilanteen potilas- ja tautitiedoista uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa koskeneessa faasin 2 tutkimuksessa
Mediaani-ikä, vuotta (vaihteluväli)
ECOG-toimintakykyluokka 0 1
ASCT:sta taudin ensimmäiseen uusiutumiseen kulunut aika Histologisesti vahvistettu CD30-antigeeniä ilmentävä tauti
B-oireita lähtötilanteessa
a.Primaaristi refraktaarinen tarkoittaa, ettei HL-potilaan ensilinjan syöpähoito saanut tautia täydelliseen remissioon tai tauti eteni 3 kuukauden sisällä ensilinjan syöpähoidon päättymisestä.
Kahdeksantoista (18) potilasta (18 %) sai 16 hoitojaksoa brentuksimabivedotiinia; hoitojaksojen määrän mediaani oli 9 (vaihteluväli 1–16).
Riippumaton arviointielin (IRF) arvioi vasteen brentuksimabivedotiinihoitoon päivitettyjen malignin lymfooman vastekriteerien (Cheson, 2007) perusteella. Hoitovaste arvioitiin rintakehän, kaulan, vatsan ja lantion alueen spiraali-TT-kuvauksilla, PET-kuvauksilla ja kliinisten tietojen pohjalta. Vastearvioinnit tehtiin hoitojaksojen 2, 4, 7, 10, 13 ja 16 kohdalla. PET-kuvaukset tehtiin hoitojaksojen 4 ja 7 kohdalla.
IRF:n arvion mukaan objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 75 % (ITT-populaatiossa 76 potilasta 102:sta), ja kasvaintaakka pieneni 94 %:lla potilaista. Täydellisen remission (CR) saavutti 33 % potilaista (ITT-populaatiossa 34 potilasta 102:sta). Kokonaiselossaolon mediaani (OS) oli
40,5 kuukautta (seuranta-ajan mediaani (ensimmäisestä annoksesta kuolemaan tai viimeiseen yhteydenottoon kulunut aika) oli 35,1 kuukautta (vaihteluväli 1,8–72,9+ kuukautta). Arvioitu kokonaiselossaolo 5 vuoden kohdalla oli 41 % (95 %:n luottamusväli [31 %, 51 %]). Tutkijan tekemät arvioinnit ja kuvien riippumattomat arvioinnit vastasivat yleensä toisiaan. Hoitoa saaneista potilaista 8:lle hoitovasteen saavuttaneelle potilaalle tehtiin myöhemmin allogeeninen kantasolusiirto. Lisää tehotuloksia on taulukossa 5.
Taulukko 5: Tehotulokset uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat 1,8 mg/kg brentuksimabivedotiinia 3 viikon välein
Paras kliininen vaste (N = 102 )
IRF:n arvion mukainen
Arvioitu kokonaiselossaolo 5 vuoden
a.Vasteen kesto vaihteli 1,2+ kuukaudesta 43+ kuukauteen. Ensimmäisen annoksen jälkeen toteutetun seurannan mediaanikesto oli 9,0 kuukautta potilailla, jotka saavuttivat IRF:n arvion mukaan objektiivisen vasteen (OR).
b.Ei arvioitavissa.
Eksploratiivisessa analyysissä osoitettiin, että noin 64 % brentuksimabivedotiinilla hoidetuista Hodgkinin lymfoomaa (kliininen tutkimus SG035-0003) sairastavista potilaista sai brentuksimabivedotiinista enemmän kliinistä hyötyä kuin edellisestä hoidostaan (mitattuna elinaikana, jolloin tauti ei etene).
Lähtötilanteessa 35 potilaalla (33 %) oli B-oireita. Näistä potilaista 27:n (77 %) B-oireet hävisivät täysin 0,7 kuukaudessa (mediaani) brentuksimabivedotiinihoidon aloittamisen jälkeen.
Yhden hoitoryhmän faasin 4 tutkimus toteutettiin potilailla, jotka sairastivat uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa (n = 60). Potilaat olivat saaneet aiemmin vähintään yhtä sytostaattihoitoa, eikä potilaille harkittu kantasolusiirtoa eikä sytostaattiyhdistelmähoitoa brentuksimabivedotiinihoidon aloittamishetkellä. Hoitojaksojen mediaanimäärä oli 7 (vaihteluväli 1– 16 hoitojaksoa). Potilaat saivat 1,8 mg/kg brentuksimabivedotiinia 3 viikon välein. IRF:n arvion mukaan ITT-populaation objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 50 % (95 % lv, 37; 63 %). Paras CR- kokonaisvaste raportoitiin 7 potilaalla (12 %); PR raportoitiin 23 potilaalla (38 %). Näillä 30 potilaalla vasteen saavuttamiseen kulunut mediaaniaika (aika ensimmäisestä annoksesta varhaisimpaan osittaiseen remissioon tai täydelliseen remissioon) oli 6 viikkoa (vaihteluväli 5–39 viikkoa). Parhaan kokonaisvasteen saavuttamiseen kulunut mediaaniaika (aika ensimmäisestä annoksesta parhaaseen kliiniseen CR- tai PR-vasteeseen) oli 11 viikkoa (vaihteluväli 5–60 viikkoa). 28 potilasta (47 %) sai kantasolusiirron 7 brentuksimabivedotiinihoitojakson jälkeen (mediaani; vaihteluväli 4–
16 hoitojaksoa). Myös ne 32 potilasta (53 %), jotka eivät saaneet myöhemmin kantasolusiirtoa, saivat brentuksimabivedotiinia 7 hoitojakson ajan (mediaani; vaihteluväli 1–16 hoitojaksoa).
Tutkimuksen 60 potilaasta 49 potilasta (82 %) oli saanut aiemmin useampaa kuin yhtä syöpään liittyvää hoitoa ja 11 potilasta (18 %) oli saanut yhtä syöpään liittyvää hoitoa. IRF:n arvion mukaan ORR oli 51 % (95 % lv [36 %, 66 %]) potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin useampaa kuin yhtä syöpään liittyvää hoitoa, ja 45 % (95 % lv [17 %, 77 %]) potilailla, jotka olivat saaneet aiemmin yhtä syöpään liittyvää hoitoa. Useampaa kuin yhtä aiempaa syöpään liittyvää hoitoa saaneilla potilailla paras CR-kokonaisvaste raportoitiin 6 potilaalla (12 %); PR raportoitiin 19 potilaalla (39 %). Yhtä aiempaa syöpään liittyvää hoitoa saaneilla potilailla CR raportoitiin 1 potilaalla (9 %) ja PR
4 potilaalla (36 %). 49:stä useampaa kuin yhtä aiempaa hoitolinjaa saaneesta potilaasta 22 potilasta
(45 %) sai myöhemmin kantasolusiirron. 11:stä yhtä aiempaa hoitoa saaneesta potilaasta 6 potilasta (55 %) sai myöhemmin kantasolusiirron.
Tietoja kerättiin myös potilailta (n = 15) annosten suurentamista ja kliinistä farmakologiaa tarkastelleista faasin 1 tutkimuksista sekä NPP-ohjelman potilailta (n = 26), jotka sairastivat uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa ja joille ei ollut tehty autologista kantasolusiirtoa. Potilaiden saama hoito oli 1,8 mg/kg brentuksimabivedotiinia kolmen viikon välein.
Lähtötilanteessa potilaiden ominaisuutena oli, että he eivät olleet reagoineet useisiin aiempiin sytostaattihoitojaksoihin (mediaani 3 hoitojaksoa, vaihtelu 1–7) ennen brentuksimabivedotiinin antamista. Potilaista 59 %:lla tauti oli edennyt pitkälle (vaihe III tai IV) diagnosointihetkellä.
Faasin 1 tutkimusten tulokset ja NPP-ohjelmasta saadut kokemukset osoittivat, että uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla, joille ei ollut tehty autologista kantasolusiirtoa, voidaan saavuttaa merkittävä vaste, mikä ilmenee tutkijan arvioimasta, objektiivisesta 54 %:n vasteesta ja 22 %:n täydellisestä remissiosta 5 brentuksimabivedotiinihoitojakson (mediaani) jälkeen.
Tutkimus SGN35-005
Brentuksimabivedotiinin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 2-ryhmäisessä monikeskustutkimuksessa, johon osallistuneilla 329:llä Hodgkinin lymfoomaa sairastaneella potilaalla oli taudin uusiutumisen tai etenemisen riski autologisen kantasolu- siirron jälkeen. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla tiedettiin olevan aivo -/aivokalvosairaus, myös potilaat, joilla oli anamneesissa PML. Potilaiden ominaisuudet, ks. taulukko 6. Koko
329 potilaan ryhmästä 165 potilasta satunnaistettiin hoitoryhmään ja 164 potilasta lumeryhmään. Potilaiden tuli saada ensimmäinen annos autologisesta kantasolusiirrosta toipumisen jälkeen
(30-45 päivän kuluttua autologisesta kantasolusiirrosta). Potilaat saivat 1,8 mg/kg Adcetris-valmistetta tai sitä vastaavaa lumelääkettä laskimoon 30 minuutin kuluessa 3 viikon välein enintään
16 hoitojakson ajan.
•Ensilinjan hoidolle refraktaarinen Hodgkinin lymfooma
•Hodgkinin lymfooma on uusiutunut tai edennyt < 12 kk:n kuluessa ensilinjan hoidon päättymisestä.
•Potilaalla on imusolmukealueiden ulkopuolelle levinnyt tauti, kun tauti uusiutui ennen autologista kantasolusiirtoa; kattaa myös imusolmukemassojen ulottumisen imusolmukkeiden ulkopuolelle niiden viereisiin vitaalielimiin.
76 m (46 %)/89 n (54 %)
97 m (59 %)/67 n (41 %)
Aiempien solunsalpaajahoitojen määrän
Mediaaniaika Hodgkinin lymfooman
toteamisesta ensimmäiseen annokseen
Taudin levinneisyysaste Hodgkinin
lymfooman toteamishetkellä
PET-kuvausstatus ennen autologista
kantasolusiirtoa
Imusolmukealueiden ulkopuolelle
levinnyt tauti, kun tauti uusiutui ennen
autologista kantasolusiirtoa
Paras vaste salvage-hoitoon ennen
autologista kantasolusiirtoab
Stabiili vaste
Hodgkinin lymfooman status
tavanomaisen ensilinjan
solunsalpaajahoidon lopussab
Refraktaarinen < 12 kk:n kuluessa
Uusiutuman ajankohta >= 12 kk:n
a.Koskee hoitoon vastaamatonta tautia tai taudin etenemistä tai uusiutumista ensilinjan hoidon jälkeen
b.Stratifiointitekijöitä satunnaistamisen yhteydessä
Taulukko 7: Tehotulokset Hodgkinin lymfoomaa sairastavilla potilailla, joilla on suurentunut taudin uusiutumisen tai etenemisen riski autologisen kantasolusiirron jälkeen ja jotka saivat
1,8 mg/kg brentuksimabivedotiinia 3 viikon välein
Stratifioitu
Mediaani riippumattoman arviointielimen
elossaoloa
Stratifioidun log-rank-
testin P = 0,001
a.Ensisijaisen analyysin ajankohtana molempien ryhmien mediaaniseuranta-aika oli 30 kk [vaihteluväli 0–50].
b.Etenemisvapaata elossaoloaikaa ei analysoitu stratifioidulla log-rank-testillä tutkijan mukaan.
Riippumattoman arviointielimen mukaan tehdyissä ennalta määrätyissä etenemisvapaan elossaoloajan alaryhmäanalyyseissä otettiin huomioon potilaan paras vaste salvage-hoitoon ennen autologista kantasolusiirtoa, Hodgkinin lymfooman status ensilinjan hoidon jälkeen, ikä, sukupuoli, lähtöpaino, lähtötilanteen ECOG-toimintakykyluokka, hoitojen määrä ennen autologista kantasolusiirtoa, maan- tieteellinen alue, PET-status ennen autologista kantasolusiirtoa, B-oireet kun tauti etenee ensilinjan hoidon jälkeen ja taudin tilanne imusolmukealueiden ulkopuolella ennen autologista kantasolusiirtoa. Analyyseissä todettiin johdonmukainen trendi, jossa brentuksimabivedotiinia saaneet potilaat saavuttivat suuremman hyödyn kuin lumehoitoa saaneet; poikkeuksena olivat ≥ 65-vuotiaat potilaat (n = 8).
Hoitoryhmän ja lumeryhmän elämänlaadussa ei todettu eroja. Hodgkinin lymfoomaa sairastaneiden, suurentuneen uusiutumisriskin omaavien potilaiden terveydenhuollon resurssien käyttöä koskeneessa analyysissä todettiin, että brentuksimabivedotiiniryhmän potilailla oli vähemmän sairaalahoitoja ja poliklinikkakäyntejä ja että tämän ryhmän potilaille ja omaishoitajille kertyi vähemmän poissaolopäiviä töistä ja poissaoloja muista toimista kuin lumeryhmän potilaille.
Riskitekijöiden jälkianalyysit
•Hodgkinin lymfooma < 12 kk:n kohdalla tai ensilinjan hoidolle refraktaarinen Hodgkinin lymfooma
•Paras vaste viimeisimmälle salvage-hoidolle joko osittainen vaste tai taudin etenemisen pysähtyminen, määritetty TT- ja/tai PET-kuvauksella
•Imusolmukealueiden ulkopuolelle levinnyt tauti sen uusiutuessa ennen autologista kantasolusiirtoa
•B-oireita taudin uusiutuessa ennen autologista kantasolusiirtoa
•Vähintään kaksi aiempaa salvage-hoitoa.
Brentuksi-
mabivedotiini
joissa tauti
eteni tai
kuolia (%)
hasardi-
tapauksiac
a.Kuolema ilman edeltävää taudin etenemistä tai vähintään yksi puuttuva arviointikäynti
b.Viittaa stratifioimattoman analyysin tuloksiin
c.Kaikki kuolemantapaukset syystä riippumatta
Päivitetyn analyysin ajankohtana (3 seurantavuoden jälkeen) potilailla, joilla oli vähintään 2 riski-tekijää, riippumattoman arviointielimen mukaan analysoitu etenemisvapaan elossaolon hasardisuhde oli 0,49 (95 % lv [0,34; 0,71]) ja tutkijan mukaan analysoitu etenemisvapaan elossaolon hasardisuhde 0,41 (95 % lv [0,29; 0,58]) (ks. kuvat 1 ja 2).
Kuva 1: Etenemisvapaan elossaoloajan Kaplan–Meier-kuvaaja riippumattoman arviointielimen mukaan analysoituna potilailla, jolla oli ≥ 2 riskitekijää
Kuva 2: Etenemisvapaan elossaoloajan Kaplan–Meier-kuvaaja tutkijan mukaan analysoituna potilailla, jolla oli ≥ 2 riskitekijää
Tutkimus SGN35-006 (uudelleenhoitotutkimus)
Uudelleenhoidon tehoa sellaisilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet vasteen (CR tai PR) brentuksimabivedotiinihoitoon, arvioitiin avoimessa faasin 2 monikeskustutkimuksessa. Kaksikymmentä uusiutunutta tai refraktaarista Hodgkinin lymfoomaa sairastavaa potilasta sai aloitusannoksena 1,8 mg/kg ja yksi potilas 1,2 mg/kg Adcetris-valmistetta 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Hoitojaksojen mediaani oli 7 (vaihteluväli 2–37 jaksoa). Niistä 20 Hodgkinin lymfoomaa sairastavasta potilaasta, jotka pystyttiin arvioimaan, 6 potilasta (30 %)
saavutti täydellisen remission ja 6 potilasta (30 %) saavutti osittaisen remission uudelleen annetulla brentuksimabivedotiinihoidolla. Objektiivinen vasteprosentti oli 60 %. Vasteen keston mediaani oli 9,2 kuukautta niillä potilailla, jotka saavuttivat objektiivisen vasteen (CR + PR) ja 9,4 kuukautta niillä potilailla, jotka saavuttivat täydellisen remission.
Tutkimus SG035-0004
Brentuksimabivedotiinimonoterapian tehoa ja turvallisuutta arvioitiin yhdellä hoitoryhmällä tehdyssä avoimessa monikeskustutkimuksessa 58:lla uusiutunutta tai refraktaarista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavalla potilaalla. Yhteenveto lähtötilanteen potilas- ja tautitiedoista, ks. taulukko 9 alla.
Taulukko 9: Yhteenveto lähtötilanteen potilas- ja tautitiedoista uusiutunutta tai refraktaarista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa koskeneessa faasin 2 tutkimuksessa
33 miestä (57 %) / 25 naista (43
ECOG-toimintakykyluokkaa
Histologisesti vahvistettu CD30-antigeeniä ilmentävä tauti
Anaplastinen lymfoomakinaasi (ALK) -negatiivinen tauti
a.Yhden potilaan ECOG-toimintakykyluokka oli lähtötilanteessa 2. Arvo oli tutkimussuunnitelman vastainen, joten kyseisen potilaan ei katsottu täyttävän tutkimuksen sisäänottokriteerejä.
b.Primaaristi refraktaarinen tarkoittaa, ettei sALCL-potilaan ensilinjan syöpähoito ollut saanut tautia täydelliseen remissioon tai tauti oli edennyt 3 kuukauden sisällä ensilinjan syöpähoidon päättymisestä.
Mediaaniaika potilaan alkuperäisestä sALCL-diagnoosista ensimmäiseen brentuksimabi- vedotiiniannokseen oli 16,8 kuukautta.
10 potilasta (17 %) sai 16 hoitojaksoa brentuksimabivedotiinia; hoitojaksojen määrän mediaani oli 7 (vaihteluväli 1–16).
IRF:n arvion mukaan ORR oli 86 % (ITT-populaatiossa 50 potilasta 58:sta). CR oli 59 % (ITT- populaatiossa 34 potilasta 58:sta) ja kasvaintaakka pieneni (kaikki pieneneminen mukaan lukien) 97 %:lla potilaista. Arvioitu kokonaiselossaolo oli 5 vuoden kohdalla 60 % (95 % lv [47 %, 73 %]).
Seuranta-ajan mediaani (ensimmäisestä annoksesta kuolemaan tai viimeiseen yhteydenottoon kulunut
aika) oli 71,4 kuukautta. Tutkijan tekemät arvioinnit ja kuvien riippumattomat arvioinnit vastasivat yleensä toisiaan. Hoitoa saaneista potilaista 9:lle hoitovasteen saavuttaneelle tehtiin myöhemmin allogeeninen kantasolusiirto ja 9:lle hoitovasteen saavuttaneelle tehtiin autologinen kantasolusiirto. Lisää tehotuloksia on taulukossa 10 ja kuvassa 3.
Taulukko 10: Tehotulokset uusiutunutta tai refraktaarista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat 1,8 mg/kg brentuksimabivedotiinia 3 viikon välein
Paras kliininen vaste (N = 58 )
a.Vasteen kesto vaihteli 0,1 kuukaudesta 39,1+ kuukauteen. Ensimmäisen annoksen jälkeen toteutetun seurannan mediaanikesto oli 15,5 kuukautta potilailla, jotka saavuttivat IRF:n arvion mukaan objektiivisen vasteen (OR).
Kuva 3: Kokonaiselossaolon Kaplan–Meier-kuvaaja
Tapah- Mediaani
ITT-potilaat
N; riskille alttiina (tapahtumia)
Eksploratiivisessa analyysissä osoitettiin, että noin 69 % brentuksimabivedotiinilla hoidetuista systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa (kliininen tutkimus SG0035-0004) sairastavista potilaista sai brentuksimabivedotiinista enemmän kliinistä hyötyä kuin edellisestä hoidostaan (mitattuna elinaikana, jolloin tauti ei etene).
Lähtötilanteessa 17 potilaalla (29 %) oli B-oireita. Näistä potilaista 14:n (82 %) B-oireet hävisivät täysin 0,7 kuukaudessa (mediaani) brentuksimabivedotiinihoidon aloittamisen jälkeen.
Uudelleenhoidon tehoa sellaisilla potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet vasteen (CR tai PR) brentuksimabivedotiinihoitoon, arvioitiin avoimessa faasin 2 monikeskustutkimuksessa. Seitsemän uusiutunutta systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavaa potilasta sai aloitusannoksena 1,8 mg/kg ja yksi potilas 1,2 mg/kg Adcetris-valmistetta 30 minuuttia kestävänä laskimoinfuusiona 3 viikon välein. Hoitojaksojen mediaani oli 8,5 (vaihteluväli 2–30 jaksoa). Kahdeksasta systeemistä anaplastista suurisoluista lymfoomaa sairastavasta potilaasta kolmea hoidettiin kahdesti. Uudelleenhoitokertoja oli siis yhteensä 11. Uudelleenhoito brentuksimabivedotiinilla sai aikaan 6 täydellistä remissiota (55 %) ja 4 osittaista remissiota (36 %). Objektiivinen vasteprosentti oli 91 %. Vasteen keston mediaani oli 8,8 kuukautta niillä potilailla, jotka saavuttivat objektiivisen vasteen (CR + PR) ja 12,3 kuukautta niillä potilailla, jotka saavuttivat täydellisen remission.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Adcetris- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa hoidettaessa Hodgkinin lymfoomaa ja anaplastista suurisoluista lymfoomaa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Euroopan lääkevirasto arvioi vähintään joka vuosi tätä lääkevalmistetta koskevat uudet tiedot ja tarvittaessa päivittää.valmisteyhteenvedon.
Brentuksimabivedotiinin vasta-aine/lääkekonjugaatin (ADC) maksimipitoisuudet havaittiin yleensä joko infuusion lopussa tai infuusion päättymistä lähimpänä olevana mittausajankohtana. Seerumin ADC-pitoisuuksien todettiin pienenevän multieksponentiaalisesti, ja terminaalinen puoliintumisaika oli noin 4–6 vuorokautta. Altistukset olivat melko riippuvaisia annoksesta. ADC-pitoisuuksissa ei todettu lainkaan tai juuri lainkaan kumulaatiota, kun potilaille annettiin toistuvia annoksia 3 viikon välein. Tämä löydös tukee arviota valmisteen terminaalisesta puoliintumisajasta. Faasin 1 tutkimuksessa ADC:n tyypilliset Cmax- ja AUC-arvot yhden kerta-annoksen (1,8 mg/kg) jälkeen olivat noin 31,98 μg/ml ja 79,41 μg/ml x vrk.
MMAE on brentuksimabivedotiinin tärkein metaboliitti. Faasin 1 tutkimuksessa MMAE:n Cmax-arvon mediaani oli ADC-kerta-annoksen (1,8 mg/kg) jälkeen noin 4,97 ng/ml, AUC-arvon noin 37,03 ng/ml x vrk ja Tmax-arvon noin 2,09 vrk. MMAE-altistus pieneni toistuvien brentuksimabivedotiiniannosten jälkeen noin 50–80 %:iin ensimmäisen annoksen jälkeen todetusta altistuksesta. MMAE metaboloituu edelleen pääasiassa yhtä voimakkaaksi metaboliitiksi; sen altistus on kuitenkin suuruusluokkaa pienempi kuin MMAE:n. Se ei siis todennäköisesti myötävaikuta MMAE:n systeemisiin vaikutuksiin oleellisesti.
Ensimmäisen hoitojakson aikana suurempaan MMAE-altistukseen liittyi neutrofiilimäärän absoluuttista pienenemistä.
In vitro MMAE sitoutui 68–82-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin. MMAE ei todennäköisesti syrjäytä voimakkaasti proteiineihin sitoutuvia lääkeaineita eikä syrjäydy niiden
vaikutuksesta. In vitro MMAE oli P-gp:n substraatti. Kliinisinä pitoisuuksina se ei estänyt P-gp:n toimintaa.
Ihmisellä ADC:n keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus oli noin 6–10 l. Populaatiofarmakokineettisten arvioiden perusteella MMAE:n tyypillinen näennäinen jakautumistilavuus oli 7,37 l (VM) ja 36,4 l (VMP).
In vivo -tiedot eläimistä ja ihmisistä viittaavat siihen, että vain pieni osa brentuksimabivedotiinista vapautuvasta MMAE:sta metaboloituu. MMAE:n metaboliittien pitoisuuksia ihmisen plasmassa ei ole mitattu. Ainakin yhden MMAE:n metaboliitin on todettu olevan aktiivinen in vitro.
MMAE on CYP3A4:n ja mahdollisesti myös CYP2D6:n substraatti. In vitro -tietojen perusteella MMAE metaboloituu pääasiassa CYP3A4/5-välitteisen oksidaation kautta. Ihmisen maksan mikrosomeilla tehtyjen in vitro -tutkimusten perusteella MMAE estää vain CYP3A4/5-entsyymejä pitoisuuksina, jotka ovat huomattavasti kliinisessä käytössä saavutettavia pitoisuuksia suurempia. MMAE ei estä muiden isoformien toimintaa.
MMAE ei indusoinut mitään merkittäviä CYP450-entsyymejä ihmisen hepatosyyteillä tehdyissä primaariviljelyissä.
ADC eliminoituu katabolian kautta. Valmisteen tyypillinen arvioitu puhdistuma on 1,457 l/vrk ja puoliintumisaika 4–6 vuorokautta.
Valmisteen erittymistä tutkittiin potilailla, jotka saivat brentuksimabivedotiinia annoksena 1,8 mg/kg. Noin 24 % ADC:hen sitoutuneesta MMAE-kokonaismäärästä, jonka potilaat saivat brentuksimabivedotiini-infuusion aikana, erittyi virtsaan ja ulosteeseen 1 viikon kuluessa. Noin 72 % erittyneestä MMAE:sta erittyi ulosteeseen. MMAE erittyi virtsaan vähäisemmässä määrin (28 %).
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä todettiin, että lähtötilanteessa mitattu seerumin albumiinipitoisuus oli merkitsevä MMAE:n puhdistuman kovariaatti. Analyysin perusteella MMAE:n puhdistuma oli kaksi kertaa pienempi potilailla, joiden seerumin albumiinipitoisuus oli pieni
(< 3,0 g/dl) verrattuna potilaisiin, joiden seerumin albumiinipitoisuus oli normaaliarvojen rajoissa.
Tutkimuksessa arvioitiin brentuksimabivedotiinin ja MMAE:n farmakokinetiikkaa sen jälkeen, kun lievää (Child-Pugh-luokka A; n = 1), keskivaikeaa (Child-Pugh-luokka B; n = 5) ja vaikeaa (Child- Pugh-luokka C; n = 1) maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille oli annettu 1,2 mg/kg Adcetris- valmistetta. MMAE-altistus suureni maksan vajaatoimintapotilailla noin 2,3-kertaisesti (90 %:n luottamusväli 1,27-4,12-kertainen) verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaalia.
Tutkimuksessa arvioitiin brentuksimabivedotiinin ja MMAE:n farmakokinetiikkaa sen jälkeen, kun lievää (n = 4), keskivaikeaa (n = 3) ja vaikeaa (n = 3) munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille
oli annettu 1,2 mg/kg Adcetris-valmistetta. MMAE-altistus suureni vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavilla noin 1,9-kertaisesti (90 %:n luottamusväli 0,85-4,21-kertainen) verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla ei havaittu vaikutusta.
Brentuksimabivedotiinilla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut riittävästi 65-vuotiaita tai sitä vanhempia potilaita sen selvittämiseksi, onko iäkkäiden ja nuorempien potilaiden lääkevasteissa eroja.
Brentuksimabivedotiinilla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut riittävästi alle 18-vuotiaita potilaita sen selvittämiseksi, eroaako farmakokineettinen profiili aikuisten vastaavasta.
Brentuksimabivedotiini aiheutti alkio- ja sikiökuolemia tiineille naarasrotille.
Ei-kliinisissä tutkimuksissa todettiin imukudoskatoa ja kateenkorvan painon laskua, mikä on johdonmukaista brentuksimabivedotiinista vapautuvan MMAE:n aiheuttaman farmakologisen mikrotubulusten toiminnan eston kanssa.
Sitruunahappomonohydraatti Natriumsitraattidihydraatti α,α-trehaloosidihydraatti Polysorbaatti 80
Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden kuin kohdassa 6.6 mainittujen lääkevalmisteiden kanssa.
Käyttökuntoon saattamisen / laimentamisen jälkeen valmiste on mikrobiologiselta kannalta käytettävä heti. Valmisteen kemiallinen ja fysikaalinen stabiliteetti on kuitenkin osoitettu 24 tunnin ajalta 2–
8 ºC:n lämpötilassa.
Tyypin I lasista valmistettu, 50 mg kuiva-ainetta sisältävä injektiopullo, jossa butyylikumitulppa ja alumiinista/muovista valmistettu repäisysinetti.
Kertakäyttöinen injektiopullo saatetaan käyttökuntoon 10,5 ml:lla injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin lopulliseksi pitoisuudeksi tulee 5 mg/ml. Yhdessä injektiopullossa on 10 %:n ylimäärä, eli yhdessä injektiopullossa on 55 mg Adcetris-valmistetta, ja käyttökuntoon saatetun valmisteen kokonaistilavuus on 11 ml.
1.Suuntaa vesi injektiopullon seinämää kohti, ei siis suoraan kuiva-ainetta/kakkua päin.
4.Käyttökuntoon saatettu liuos on tarkistettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta. Jos jompaakumpaa havaitaan, lääkevalmiste pitää hävittää.
Vedä asianmukainen määrä käyttökuntoon saatettua Adcetris-valmistetta injektiopullo(i)sta ja lisää se 0,9-prosenttista (9 mg/ml) NaCl-injektionestettä sisältävään infuusiopussiin siten, että lopulliseksi Adcetris-pitoisuudeksi tulee 0,4–1,2 mg/ml. Suositeltava laimentimen määrä on 150 ml. Käyttökuntoon saatettu Adcetris voidaan laimentaa myös 5-prosenttisella glukoosi-injektionesteellä tai Ringerin laktaattiliuoksella.
Käyttövalmiiseen Adcetris-infuusionesteeseen tai infuusiojärjestelmään ei saa lisätä mitään muita lääkevalmisteita. Lääkkeenannon jälkeen infuusioletku on huuhdeltava 0,9-prosenttisella (9 mg/ml) NaCl-injektionesteellä, 5-prosenttisella glukoosi-injektionesteellä tai Ringerin laktaattiliuoksella.
Jatkolaimennettavan Adcetris-kokonaisannoksen (ml) laskukaava (ks. kohta 4.2):
Tarvittavien Adcetris-injektiopullojen kokonaismäärän laskukaava:
Taulukko 11: Esimerkki annoksen laskemisesta 60–120 kg painaville potilaille, jotka saavat Adcetris- suositusannosta 1,8 mg/kg
kokonaistilavuusb =
kokonaisannos jaetaan
lukumäärä =
injektiopullon pitoisuudella
kokonaistilavuus jaetaan
injektiopullokohtaisella
kokonaistilavuudella
[10 ml/injektiopullo]
a.Jos annosta on tarpeen pienentää, käytä laskukaavassa arvoa 1,2 mg/kg.
b.Laimennetaan 150 ml:aan laimenninta ja annetaan 30 minuutin laskimoinfuusiona kolmen viikon välein.
c.Jos potilas painaa yli 100 kg, annos lasketaan 100 kg painavalle potilaalle.
d.Suositeltu enimmäisannos on 180 mg.
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 21. lokakuuta 2016