Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/ruxolitinib-15mg-cpr-60-203548
Timestamp: 2018-11-19 18:31:21+00:00
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RUXOLITINIB 15MG CPR 60 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
RUXOLITINIB 15MG CPR 60
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Le ruxolitinib est indiqué dans le traitement symptomatique (splénomégalie, signes généraux) de la myélofibrose primitive, ou secondaire à la maladie de Vaquez ou à la thrombocytémie essentielle chez l'adulte ayant un score IPSS intermédiaire 2 ou élevé, en absence d'alternative thérapeutique et ne pouvant être inclus dans un essai clinique.
Le traitement par le ruxolitinib ne doit être instauré que par un médecin ayant l'expérience de l'administration d'agents anticancéreux. Surveillance Un hémogramme complet doit être pratiqué avant l'instauration du traitement par le ruxolitinib puis avant chaque augmentation de dose et toutes les 2 semaines jusqu'à la stabilisation de la dose puis tous les mois et lorsque cela est cliniquement indiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Mode d'administration Le ruxolitinib doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas. Posologie 1- Dose initiale La dose initiale recommandée de ruxolitinib est de 15 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes compris entre 100 000 et 200 000/mm3 et de 20 mg deux fois par jour chez les patients ayant un taux de plaquettes supérieur à 200 000/mm3. Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients ayant un taux de plaquettes inférieur à 100.000/µl et de neutrophiles inférieur à 1000/µl sont limitées et de ce fait, le traitement ne pourra être débuté que si le taux de plaquettes est supérieur ou égal à 100.000/µl et le taux de neutrophiles est supérieur ou égal à 1000/µl1. 1Un essai clinique est actuellement en cours pour ces patients : Etude CINC424A2201 : Étude de phase Ib, en ouvert, de recherche de dose évaluant l'INC424, administré par voie orale à des patients atteints de myélofibrose primitive (MFP), de myélofibrose post-polyglobulie de Vaquez (MF post-PV) ou de myélofibrose post-thrombocytémie essentielle (MF post-TE) et ayant une numération plaquettaire de base ≥ 50 x109/L et < 100 x109/L.
2- Adaptation de la dose La dose peut être modifiée en fonction de la tolérance et de l'efficacité.
En cas de toxicité hématologique Thrombopénie Des diminutions de dose doivent être envisagées en cours de traitement si le taux de plaquettes diminue en dessous de 100 000/mm3, afin d'éviter des interruptions du traitement en raison d'une thrombopénie.
Taux de plaquettes lors de la thrombopénie Dose au moment de l'apparition de la thrombopénie 25 mg deux fois par jour 20 mg deux fois par jour 15 mg deux fois par jour 10 mg deux fois par jour 5 mg deux fois par jour Nouvelle dose recommandée ≥ 125 000/µl Pas de réduction de dose nécessaire < 125 000/µI à 100 000/µI 20 mg deux fois par jour 20 mg deux fois par jour 15 mg deux fois par jour 10 mg deux fois par jour 5 mg deux fois par jour <100 000/µI à 75 000/µI 10 mg deux fois par jour 10 mg deux fois par jour 10 mg deux fois par jour 10 mg deux fois par jour 5 mg deux fois par jour < 75 000/µI à 50 000/µI 5 mg deux fois par jour 5 mg deux fois par jour 5 mg deux fois par jour 5 mg deux fois par jour 5 mg deux fois par jour < 50 000/µI Interrompre le traitement Reprise du traitement après thrombopénie En cas de thrombopénie < à 50.000/µL, le traitement doit être arrêté et ne pourra être repris que dès que le taux de plaquettes sera ≥ à 50.000/µL. La dose doit être augmentée par paliers ne dépassant pas 5 mg deux fois par jour. Ne pas reprendre à une dose supérieure à 20 mg deux fois par jour. Neutropénie Les patients doivent avoir un taux de neutrophiles ≥ à 1000/µL pour débuter le traitement. En cas de neutropénie < 500/µL, le traitement doit être arrêté et ne pourra être repris que dès que le taux de neutrophiles sera ≥ à 1000/µL. En fonction de la réponse au traitement après la 4ème semaine Lors des essais cliniques, devant une absence de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, évaluée en particulier sur une diminution de la taille de la rate inférieure à 40%, la dose pouvait être augmentée par paliers de 5 mg sans dépasser 25 mg deux fois par jour, sous réserve d'une tolérance acceptable du traitement. Cette augmentation de dose ne peut être réévaluée que toutes les quatre semaines. En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose, mais doit attendre la prochaine dose selon la prescription habituelle. Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le rapport bénéfice/risque reste positif. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de ruxolitinib doit être diminuée de 50 % répartie en deux prises par jour. Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les paramètres hématologiques et les signes et symptômes cliniques d'effets indésirables liés au ruxolitinib en cas d'instauration d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En cas d'insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être réduite d'environ 50 % répartie en 2 prises par jour. Si une insuffisance rénale sévère est diagnostiquée pendant le traitement par le ruxolitinib, le patient doit être surveillé étroitement et une réduction de la posologie peut être nécessaire pour éviter des effets indésirables. Les données posologiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse sont limitées. Les données disponibles dans cette population semblent indiquer que chez les patients sous dialyse, le traitement doit être instauré à une dose initiale unique de 15 mg chez les patients ayant un taux de plaquettes compris entre 100 000 et 200 000/µL ou 20 mg chez les patients ayant un taux de plaquettes > 200 000/µL les doses uniques ultérieures n'étant administrées qu'après chaque séance de dialyse et en surveillant étroitement la tolérance et l'efficacité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En cas d'insuffisance hépatique Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être diminuée d'environ 50 % à administrer en 2 prises par jour. Si une insuffisance hépatique est diagnostiquée pendant le traitement par le ruxolitinib, une numération sanguine complète doit être réalisée toutes les semaines pendant les 6 premières semaines puis lorsque cliniquement indiqué après stabilisation de la fonction hépatique et des paramètres hématologiques. Le patient doit être surveillé étroitement et une réduction de la posologie peut être nécessaire pour éviter des effets indésirables. Populations particulières Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité du ruxolitinib chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Patients âgés (≥ 65 ans) Aucune adaptation posologique supplémentaire n'est recommandée chez les patients âgés.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux médecins spécialistes en hématologie et aux médecins compétents en maladies du sang
Durée de conservation : 2 ans Précautions particulières de conservation : Pas de précautions particulières de conservation.
Le ruxolitinib a été évalué dans des études pharmacologiques de tolérance, de toxicologie à dose répétée, des études de génotoxicité et de toxicité de la reproduction, et dans une étude de cancérogenèse. Les organes cibles associés à l'action pharmacologique du ruxolitinib dans les études de doses répétées sont la moelle osseuse, le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Des infections généralement associées à une immunosuppression ont été observées chez le chien. Des diminutions délétères de la pression artérielle accompagnées d'augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées dans une étude de télémétrie chez le chien et une diminution délétère du volume par minute a été constatée dans une étude de la fonction respiratoire chez le rat. Dans les études chez le chien et le rat, les marges (basées sur la Cmax du médicament non lié) de la DSEO (dose sans effet observable) ont été respectivement 15,7 et 10,4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme de 25 mg deux fois par jour. Aucun effet n'a été observé dans une évaluation des effets neuropharmacologiques du ruxolitinib. Le ruxolitinib n'a pas été associé à un effet tératogène clair chez le rat et le lapin mais les résultats n'étaient pas conclusifs du fait de l'absence de l'absence de marge par rapport à la plus haute dose utilisée chez l'homme. Il a été associé à une augmentation des pertes post-implantation et à une diminution du poids des foetus. Aucun effet sur la fertilité n'a été mis en évidence. Dans une étude du développement prénatal et postnatal, une augmentation de la gestation, une réduction du nombre d'implantation et du nombre de petits a été observée. Une diminution des poids de naissance moyens et une courte période de ralentissement de la prise de poids ont été observés. Chez les rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été retrouvés dans le lait à une concentration 1.3 fois supérieure à celle du plasma maternel. Le ruxolitinib n'a pas été mutagène ou clastogène. Le ruxolitinib n'a pas été cancérogène chez le modèle de souris transgénique Tg.rasH2.
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. - Grossesse - Allaitement
Grossesse Il n'a pas été mené d'études chez la femme enceinte. Des études du développement embryonnaire et foetal menées avec le ruxolitinib ont mis en évidence une toxicité embryonnaire et foetale chez le rat (voir rubrique Données de sécurité précliniques). De ce fait, Ruxolitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement. Allaitement En l'absence d'étude et compte-tenu de la possibilité d'effets indésirables chez l'enfant allaité, les femmes traitées par le Ruxolitinib ne doivent pas allaiter. Fertilité Il n'a pas été mené d'études sur l'effet du ruxolitinib sur la fertilité chez l'Homme. Les études chez l'animal n'ont pas rapporté d'effet du ruxolitinib sur la fertilité.
Myélosuppression: Le traitement par le ruxolitinib peut provoquer des effets indésirables hématologiques, incluant thrombopénie, anémie et neutropénie. Un hémogramme doit être pratiqué avant l'instauration et pendant le traitement par le ruxolitinib et la posologie doit être adaptée si nécessaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Thrombopénie Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/µL (voir rubrique Posologie et mode d'administration) Les patients ayant un taux de plaquettes bas (< 200 000/µL) lors de l'instauration du traitement sont plus à risque de développer une thrombopénie pendant le traitement. La thrombopénie est généralement réversible et gérée en réduisant la dose ou en interrompant temporairement le traitement par le ruxolitinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Cependant, des transfusions de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires si elles sont cliniquement justifiées. Neutropénie Le traitement doit être interrompu lorsque le nombre absolu de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 (voir rubrique Posologie et mode d'administration) La neutropénie est généralement réversible et gérée en interrompant temporairement le traitement par le ruxolitinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Anémie Des modifications de la dose peuvent également être envisagées chez ces patients. Des transfusions sanguines peuvent être nécessaires chez les patients qui développent une anémie. Les patients ayant une anémie lors de l'instauration du traitement sont plus susceptibles de développer une anémie de grade 3-4 pendant le traitement. Au cours des essais cliniques, 80% des patients qui avaient une anémie de grade 2 à l'initiation du traitement ont présenté une anémie de grade 3-4. Une surveillance hématologique plus rapprochée de ces patients devra être mise en place. Infections Le risque de développer des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques et virales graves doit être évalué chez les patients. Le traitement par le ruxolitinib ne doit être instauré qu'après résolution des infections actives graves. Les médecins doivent surveiller étroitement les signes et symptômes d'infection chez les patients recevant du ruxolitinib et instaurer rapidement un traitement approprié (voir rubrique Effets indésirables). Zona Les médecins doivent informer les patients des signes et symptômes précoces de zona en leur indiquant qu'un traitement doit être mise en place le plus rapidement possible. Populations particulières Insuffisance rénale La dose initiale doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance hépatique La dose initiale doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Interactions Si le Ruxolitinib doit être administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose doit être réduite (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Effet rebond Après arrêt du traitement, les symptômes liés à la myélofibrose peuvent réapparaitre au bout d'une semaine. Lactose: Ruxolitinib contient du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que : intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Interactions nécessitant une réduction de la dose Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (notamment kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, télaprévir, bocéprévir, néfazodone, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, et saquinavir), Après administration chez des volontaires sains de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, à la dose de 200 mg deux fois par jour pendant 4 jours, l'exposition au ruxolitinib a été augmentée de 91 % et la demi-vie a été prolongée de 3,7 à 6,0 heures. En cas d'administration de ruxolitinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 la dose quotidienne de ruxolitinib doit être diminuée d'environ 50 % et il est nécessaire de surveiller étroitement les paramètres hématologiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Autres interactions à prendre en compte Inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (notamment ciprofloxacine, érythromycine, amprénavir, atazanivir, diltiazem, cimétidine) Après administration chez des volontaires sains d'érythromycine, inhibiteur modéré du CYP3A4, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 4 jours, l'exposition au ruxolitinib a été augmentée de 27%. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'administration concomitante de ruxolitinib avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4. Cependant, en cas d'association, les paramètres hématologiques doivent être surveillés étroitement. Inducteurs du CYP3A4 (notamment carbamazepine, phénobarbital, phenytoine, rifabutine, rifampicine, millepertuis (hypericum perforatum)) Après administration chez des volontaires sains de rifampicine, inducteur modéré du CYP3A4, à la dose de 600 mg deux fois par jour pendant 10 jours, l'exposition au ruxolitinib a été diminuée de 70% mais l'exposition aux métabolites actifs n'a pas été modifiée. Au total, l'activité pharmacologique a été augmentée de 10%. Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'association avec un inducteur du CYP3A4. Glycoprotéine P et autres transporteurs Aucune adaptation posologique n'est recommandée en cas d'administration concomitante de ruxolitinib avec des substances qui interagissent avec la P-gp et d'autres transporteurs. Facteurs de croissance hématopoïétique L'utilisation concommitante du ruxolitinib et des facteurs de croissance hématopoïétique n'a pas été étudiée. Une diminution de l'efficacité des facteurs de croissance du fait de l'inhibition des JAK par le ruxolitinib et une diminution de l'efficacité du ruxolitinib ne peuvent être exclues.
Synthèse du profil de tolérance Le profil de tolérance du ruxolitinib a été évalué chez 617 patients traités dans 6 études menées chez des patients présentant une myélofibrose, un cancer de la prostate, un myélome multiple, une thrombocythémie essentielle et une maladie de Vaquez. Dans le programme d'études cliniques, la sévérité des effets indésirables a été évaluée selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE). Dans les deux études pivots COMFORT-I et COMFORT-II, 301 patients ont été exposés au ruxolitinib pendant une durée médiane de 9,6 mois (extrêmes : 2 semaines à 17 mois). La majorité des patients (55,8 %) a été traitée pendant au moins 9 mois. Sur les 301 patients, 111 (36,9 %) avaient un taux de plaquettes initial compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3 et 190 (63,1 %) patients un taux de plaquettes initial > 200 000/mm3. Les effets indésirables les plus fréquents ont été une thrombopénie et une anémie. Les effets indésirables hématologiques (tout grade) les plus fréquents ont été : anémie (82.4 %), thrombopénie (69.8 %), hématome (21.3 %) et neutropénie (15.6 %). L'anémie, la thrombopénie et la neutropénie sont des effets dose-dépendants. Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents ont été : étourdissements (15,0 %) et céphalées (13,9 %). Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes ont été une élévation de l'alanine aminotransférase (26,9 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (19,3 %) et une hypercholestérolémie (16,6 %). Dans les études cliniques de phase III, 9,6 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables, quelle que soit la causalité. Tableau de synthèse des effets indésirables rapportés dans les études cliniques Les effets indésirables observés dans les études cliniques (Tableau 1) sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie de fréquence correspondante est également présentée selon la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Tableau 1 : Pourcentages de patients ayant présenté des effets indésirables dans les études cliniques Effets indésirables Ruxolitinib N=301 tous grades (%) fréquence Dont grade 3/4 (%) Infections et infestations Infections urinairesa 12.3 Très fréquent 1.0 Zonaa 4.3 Fréquent 0.3 Affections hématologiques et du système lymphatique b Anémie 82.4 Très fréquent 42.5 Thromocytopénie 69.8 Très fréquent 11.3 Neutropénie 15.6 Très fréquent 6.6 Hématomesa 21.3 Très fréquent 0.3 Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids a 10.0 Très fréquent 1.3 Hypercholestérolémie b 16.6 Très fréquent 0 Affections du système nerveux Etourdissement a 15.0 Très fréquent 0.3 Céphaléea 13.9 Très fréquent 0.5 Affections gastro-intestinales Flatulencea 2.9 Fréquent 0 Affections hépatobiliaires Elévation alanine aminotransferaseb 26.9 Très fréquent 1.3 Elévation aspartate aminotransferaseb 19.3 Très fréquent 0 a La fréquence est basée sur les données concernant les événements indésirables. - Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d'un effet indésirable n'est comptabilisé qu'une fois dans cette catégorie d'effet indésirable. - Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observés sous traitement ou jusqu'à 28 jours après l'arrêt du traitement. b La fréquence est basée sur les valeurs des paramètres biologiques. - Un patient ayant présenté plusieurs occurrences d'un effet indésirable n'est comptabilisé qu'une fois dans cette catégorie d'effet indésirable. - Les effets indésirables rapportés sont ceux qui ont été observés sous traitement ou jusqu'à 28 jours après l'arrêt du traitement. A l'arrêt du traitement, les symptômes de la myélofibrose tels que fatigue, douleurs osseuses, fièvre, prurit, sueurs nocturnes, splénomégalie symptomatique et perte de poids peuvent réapparaître. Dans les études cliniques, le score total des symptômes de la myélofibrose est revenu progressivement à la valeur initiale dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement. Description de certains effets indésirables Anémie Dans les 2 études cliniques de phase III, le délai médian jusqu'à apparition d'une anémie de grade ≥ 2 a été de 1,5 mois. Un patient (0,3 %) a arrêté le traitement en raison d'une anémie. Chez les patients recevant le ruxolitinib, les diminutions moyennes de l'hémoglobine ont atteint un nadir d'environ 10 g/l en dessous de la valeur initiale après 8 à 12 semaines de traitement et les taux ont ensuite augmenté progressivement pour atteindre un nouvel état d'équilibre inférieur d'environ 5 g/l à la valeur initiale. Ce schéma a été observé quel que soit le statut transfusionnel des patients pendant le traitement. Dans l'étude randomisée COMFORT-I, 60,6 % des patients traités par le ruxolitinib et 37,7 % des patients sous placebo ont reçu des transfusions de globules rouges pendant le traitement. Dans l'étude COMFORT-II, le taux de transfusions de culot globulaire a été de 53,4 % dans le groupe ruxolitinib et de 41,1 % dans le groupe « meilleur traitement disponible ». Thrombopénie Dans les 2 études cliniques de phase III, le délai médian d'apparition d'une thrombopénie a été d'environ 8 semaines. En général, la thrombopénie a été réversible avec une réduction de la dose ou l'interruption du traitement. Le délai médian de récupération d'un taux de plaquettes supérieur à 50 000/mm3 a été de 14 jours. Des transfusions de plaquettes ont été réalisées chez 4,7 % des patients recevant le ruxolitinib et 4,0 % des patients recevant les traitements comparateurs. Les taux d'arrêt du traitement en raison d'une thrombopénie ont été de 0,7 % chez les patients recevant le ruxolitinib et 0,9 % des patients recevant les traitements comparateurs. La fréquence des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients qui avaient un taux de plaquettes compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3 avant l'instauration du traitement par le ruxolitinib que chez ceux dont le taux de plaquettes était supérieur à 200 000/mm3 (64,2 % versus 38,5 %). Neutropénie: Dans les 2 études cliniques de phase III, le délai médian d'apparition d'une neutropénie a été d'environ 12 semaines. Des interruptions temporaires du traitement ou des réductions de dose dues à une neutropénie ont été rapportées chez 1,0 % des patients et 0,3 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'une neutropénie. Saignement: Dans les 2 études cliniques de phase III, des saignements ont été rapportés chez 32,6 % des patients recevant le ruxolitinib et 23,2 % des patients recevant les traitements comparateurs. La fréquence des saignements de de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients recevant le ruxolitinib par rapport aux patients recevant les traitements comparateurs (4,7% versus 3,1%).Les effets les plus fréquents (52.5%) étaient les hématomes qui ont été plus fréquemment rapportés chez les patients recevant le ruxolitinib par rapport aux patients recevant les traitements comparateurs (21,3% versus 11,6%). Infections Dans les 2 études cliniques de phase III, une infection des voies urinaires de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 1,0 % des patients, un zona de grade 3 ou 4 a été rapporté chez 4,3 % des patients et une tuberculose de grade 3 ou 4 a été rapporté chez 1 % des patients
Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage par le ruxolitinib. Des doses uniques allant jusqu'à 200 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable. L'administration répétée de doses supérieures à la dose recommandée est associée à une augmentation du risque d'insuffisance médullaire incluant leucopénie, anémie et thrombopénie. Un traitement approprié doit être administré. L'hémodialyse n'est pas susceptible d'améliorer l'élimination du ruxolitinib.