Source: https://www.boe.es/buscar/doc.php?id=DOUE-L-2003-80964
Timestamp: 2019-06-16 12:59:57
Document Index: 397625348

Matched Legal Cases: ['artículo 120', 'artículo 109', 'artículo 22', 'artículo 11', 'artículo 63', 'artículo 59', 'artículo 12', 'artículo 2', 'artículo 1', 'artículo 10', 'artículo 14']

BOE.es - Documento DOUE-L-2003-80964
Documento DOUE-L-2003-80964
Directiva 2003/63/CE de la Comisión, de 25 de junio de 2003, que modifica la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano.
«DOUE» núm. 159, de 27 de junio de 2003, páginas 46 a 94 (49 págs.)
DOUE-L-2003-80964
Vista la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (1) modificada por la Directiva 2002/98/CE (2), y, en particular, su artículo 120,
(4) Los requisitos normalizados del expediente de autorización de comercialización (formato armonizado) han de ser aplicables a cualquier tipo de medicamento de uso humano, independientemente del procedimiento utilizado para la obtención de la autorización de comercialización.
No obstante, algunos medicamentos presentan características tan específicas que es imposible cumplir todos los requisitos. A fin de tener en cuenta estas situaciones particulares, conviene prever una presentación de expediente simplificada.
(5) La seguridad de los medicamentos biológicos depende del control riguroso de sus materiales de partida. Los requisitos para la idoneidad de los donantes humanos y el análisis de las donaciones de medicamentos derivados del plasma figuran en la Directiva 2002/98/CE, por la que se establecen normas de calidad y de seguridad para la extracción, análisis, tratamiento, almacenamiento y distribución de sangre humana y sus componentes, y por la que se modifica la Directiva 2001/83/CE. Se ha modificado el artículo 109 de la Directiva 2001/83/CE.
Los medicamentos derivados del plasma son, de por sí, medicamentos de origen biológico cuya fabricación está basada en el manejo cuidadoso del plasma humano como material de partida. A fin de reflejar el hecho de que el mismo material de plasma se utiliza, en la mayoría de los casos, para varios medicamentos y que, en consecuencia, una parte significativa del expediente de autorización de comercialización puede ser común a otros muchos expedientes relativos a medicamentos derivados del plasma totalmente diferentes, conviene establecer un nuevo sistema destinado a simplificar los procedimientos para la aprobación y los cambios posteriores de los medicamentos derivados del plasma humano. A tal fin, debería introducirse el concepto de archivo principal sobre plasma (APP), en concreto para permitir el agrupamiento de los conocimientos nacionales y la realización de una única evaluación coordinada por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA). El APP debería utilizarse como un documento independiente, separado del expediente de autorización de comercialización, a través del cual pudiera lograrse el control armonizado de la información pertinente relativa al material de partida utilizado para la fabricación de medicamentos derivados del plasma. El sistema APP debería consistir en una evaluación en dos etapas: en primer lugar, una evaluación del APP, realizada en el ámbito comunitario, cuyo resultado, es decir, un certificado de conformidad con la legislación comunitaria para cada APP, deberían tener en cuenta todas las autoridades competentes nacionales, lo que les evitaría tener que realizar nuevas evaluaciones posteriores; en segundo lugar, una evaluación del producto terminado derivado del plasma, que contenga la parte modificada del APP (las dos partes esenciales del contenido, origen del plasma y calidad y seguridad del plasma). Esta tarea correspondería a la autoridad 27.6.2003 ES L 159/47 Diario Oficial de la Unión Europea competente que concedió la autorización de comercialización del medicamento derivado del plasma.
a) en el segundo párrafo del artículo 22, se sustituirá "sección G de la cuarta Parte" por:
"punto 6 de la Parte II";
Los Estados miembros adoptarán las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas necesarias para cumplir la presente Directiva a más tardar el 31 de octubre de 2003.
NORMAS Y PROTOCOLOS ANALÍTICOS, FARMACOTOXICOLÓGICOS Y CLÍNICOS RELATIVOS A LA REALIZACIÓN DE PRUEBAS DE MEDICAMENTOS ÍNDICE
TABLA OMITIDA EN PÁGINAS 49 A51
(2) Los datos y documentos deben presentarse en cinco módulos: el módulo 1 recoge los datos administrativos específicos para la Comunidad Europea; en el módulo 2 se incluyen los resúmenes de la calidad, clínicos y no clínicos; el módulo 3 ofrece información química, farmacéutica y biológica; el módulo 4 recoge los informes no clínicos; y el módulo 5 contiene los informes de estudio clínico. En dicha presentación se aplica un formato común para todas las regiones de la Conferencia internacional sobre armonización (International Conference on Harmonisation, ICH) (1): la Comunidad Europea, Estados Unidos y Japón. Los cinco módulos mencionados han de presentarse estrictamente con arreglo al formato, contenido y sistema de numeración que se definen pormenorizadamente en el volumen 2 B de la mencionada Nota explicativa para los solicitantes.
(6) El proceso de fabricación deberá cumplir los requisitos de la Directiva 91/356/CEE de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano (2) y con los principios y directrices relativos a las prácticas correctas de fabricación, publicados por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen 4.
(8) Todos los ensayos clínicos que se realicen en la Comunidad Europea deberán ajustarse a los requisitos que figuran en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano (3). Para poder ser tenidos en cuenta durante la evaluación de una solicitud, los ensayos clínicos realizados fuera de la Comunidad Europea relacionados con medicamentos destinados a ser utilizados en la misma deberán concebirse, realizarse y notificarse, por lo que respecta a las prácticas clínicas y principios éticos, con arreglo a principios equivalentes a los expuestos en la Directiva 2001/20/CE. Deberán llevarse a cabo con arreglo a los principios éticos que se recogen, por ejemplo, en la Declaración de Helsinki.
(9) Los estudios no clínicos (farmacotoxicológicos) deberán realizarse de acuerdo con las disposiciones sobre prácticas correctas de laboratorio expuestas en las Directivas 87/18/CEE del Consejo, sobre la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas relativas a la aplicación de los principios de prácticas correctas de laboratorio y al control de su aplicación para las pruebas sobre las sustancias químicas (4) y 88/ 320/CEE del Consejo, relativa a la inspección y verificación de las buenas prácticas de laboratorio (BPL) (5).
(11) Con el fin de hacer un seguimiento de la evaluación de beneficios/riesgos, deberá presentarse a la autoridad competente toda nueva información que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigilancia. Una vez concedida la autorización de comercialización, todas las modificaciones de los datos del expediente deberán someterse a las autoridades competentes con arreglo a los requisitos que figuran en los Reglamentos (CE) no 1084/2003 (6) y (CE) no 1085/2003 (7) de la Comisión o, si es pertinente, conforme a las disposiciones nacionales, así como los requisitos expuestos en el volumen 9 de la publicación de la Comisión Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.
- En la parte II se exponen las excepciones que se aplicarán a las "solicitudes específicas", a saber:
uso médico suficientemente comprobado, medicamentos esencialmente similares, medicamentos de combinación fija, medicamentos biológicos similares, circunstancias excepcionales y solicitudes mixtas (parte bibliográfica y parte de estudios propios).
1.3. Resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto 1.3.1. Resumen de las características del producto El solicitante deberá proponer un resumen de las características del producto, con arreglo al artículo 11.
1.3.2. Etiquetado y prospecto Deberá facilitarse el texto de etiquetado propuesto para el acondicionamiento primario y el embalaje exterior, así como para el prospecto. Todos ellos deberán ajustarse a los elementos obligatorios que se relacionan en el título V sobre el etiquetado de los medicamentos de uso humano (artículo 63) y sobre el prospecto (artículo 59).
1.3.3. Maquetas y muestras El solicitante deberá facilitar muestras y/o maquetas del acondicionamiento primario y del embalaje exterior, las etiquetas y los prospectos del medicamento correspondiente.
1.3.4. Resúmenes de las características del producto ya aprobados en el Estado miembro Con los datos administrativos del formulario de solicitud se adjuntarán copias de todos los resúmenes de características del producto con arreglo a los artículos 11 y 21 tal como los hayan aprobado los Estados miembros, en su caso, y una lista de países en los que se ha presentado solicitud.
1.4. Información acerca de los expertos Con arreglo al apartado 2 del artículo 12, los expertos deberán facilitar informes detallados de sus comprobaciones sobre los documentos y los datos que constituyen el expediente de autorización de comercialización, en concreto los módulos 3, 4 y 5 (documentación química, farmacéutica y biológica, documentación no clínica y documentación clínica, respectivamente). Los expertos deberán abordar los puntos decisivos relacionados con la calidad del medicamento y de los estudios realizados en animales y seres humanos y notificar todos los datos pertinentes para la evaluación.
1.5. Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes En la parte II del presente anexo se exponen los requisitos específicos para los distintos tipos de solicitudes.
1.6. Evaluación del riesgo para el medio ambiente Si procede, en las solicitudes de autorización de comercialización se incluirá una evaluación general de los posibles riesgos para el medio ambiente debido a la utilización y/o eliminación del medicamento y se formularán las propuestas de disposiciones relativas al etiquetado que procedan. Deberán abordarse los riesgos para el medio ambiente relacionados con la liberación de medicamentos que contengan o consistan en organismos modificados genéticamente (OMG) con arreglo al artículo 2 de la Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 12 de marzo de 2001 sobre la liberación intencional en el medio ambiente de organismos modificados genéticamente y por la que se deroga la Directiva 90/220/CEE del Consejo (5).
2.1. Índice general En el módulo 2 deberá figurar un índice de la documentación científica presentada en los módulos 2 a 5.
2.2. Introducción Deberá indicarse la clase farmacológica, el modo de acción y la utilización clínica propuesta del medicamento para el que se solicita la autorización de comercialización.
2.3. Resumen global de la calidad Se presentará un resumen global de la calidad, en el que se examinará la información relacionada con los datos químicos, farmacéuticos y biológicos.
2.4. Visión general de la parte no clínica Deberá presentarse una valoración integrada y crítica de la evaluación no clínica del medicamento en animales/in vitro. Deberá incluirse la discusión y justificación de la estrategia de ensayo y de la desviación respecto a las directrices pertinentes.
2.5. Visión general de la parte clínica La visión general de la parte clínica tiene por objeto ofrecer un análisis crítico de los datos clínicos incluidos en el resumen clínico y el módulo 5. Se expondrán el enfoque del desarrollo clínico del medicamento, incluyendo el diseño del estudio crítico, las decisiones relacionadas con los estudios y la realización de los mismos.
Se ofrecerá una breve visión general de las conclusiones clínicas, en la que se tratarán las limitaciones importantes y se evaluarán los riesgos y beneficios a partir de las conclusiones de los estudios clínicos.
Deberá interpretarse de qué modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad justifican la dosis propuesta y las indicaciones y una evaluación de cómo el resumen de características del producto y otros optimizarán los beneficios y afrontarán los riesgos.
2.6. Resumen no clínico Los resultados de los estudios de farmacología, farmacocinética y toxicología realizados en animales/in vitro se presentarán como resúmenes objetivos escritos y tabulados, que se presentarán en el orden siguiente:
2.7. Resumen clínico Se ofrecerá un resumen objetivo detallado de la información clínica relativa al medicamento que se incluye en el módulo 5. Comprenderá los resultados de todos los estudios biofarmacéuticos, de los estudios clínicos de farmacología y de los estudios clínicos sobre eficacia y seguridad. Deberá presentarse una sinopsis de cada estudio.
_ Resumen de los estudios biofarmacéuticos y los métodos analíticos relacionados
- Principio activo Información general
- Propiedades generales Fabricación
- Desarrollo del proceso de fabricación Caracterización
- Impurezas Control del principio activo
- Justificación de las especificaciones Estándares o materiales de referencia Sistema de cierre del envase Estabilidad
- Producto terminado Descripción y composición d e l medicamento Desarrollo farmacéutico
- Sobre dosificación
- Control de etapas críticas y de los productos intermedios
- Validación y/o evaluación del proceso Control de los excipientes
- Nuevos excipientes Control del producto terminado
Estándar eso materiales de referencia
(iii) la validación del proceso se faciliten en un documento separado (parte cerrada) dirigido directamente a las autoridades competentes por el fabricante del principio activo, en calidad de archivo maestro del principio activo.
En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este asuma la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle previamente informado.
Se deberán presentar a las autoridades competentes los documentos en apoyo de esta solicitud de modificación; dichos documentos también se proporcionarán al solicitante cuando se refieran a la parte abierta del archivo maestro.
Un medicamento biológico es un producto cuyo principio activo es biológico. Una sustancia biológica es aquélla que se produce o se extrae a partir de una fuente biológica y que necesita, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de ensayos fisico-químico y biológico junto con el proceso de producción y su control. Se considerarán medicamentos biológicos: los medicamentos inmunológicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, tal y como se definen en los apartados 4 y 10 del artículo 1; los medicamentos que pertenezcan al ámbito de aplicación de la parte A del anexo del Reglamento (CEE) no 2309/93; los medicamentos de terapia avanzada, definidos en la parte IV de este anexo.
Cualquier otra substancia utilizada para la fabricación o extracción del (los) principio(s) activo(s), pero de las que no deriva directamente dicho principio activo , como los reactivos, los medios de cultivo, suero de ternera fetal, aditivos y soluciones tampón utilizadas para la cromatografía, etc., se consideran materias primas.
3.2.1.2. Proceso de fabricación del principio o principios activos
Cuando se usen bancos celulares , deberá demostrarse que las características de las células se han mantenido inalteradas en los pasos empleados para la producción y posteriormente.
Los materiales de siembra, los bancos de células, las mezclas de suero o plasma sin elaborar y demás materias de origen biológico, así como, siempre que sea posible, los materiales de los que se hayan obtenido, deberán someterse a ensayos para comprobar que están libres de agentes extraños/ externos.
Se facilitará la confirmación de la estructura de la(s) sustancia(s) activa(s) a partir de algún método físicoquímico y/o inmuno-químico y/o biológico, así como información sobre las impurezas.
3.2.1.4. Control del principio ( s ) activo ( s )
3.2.1.6. E nvase y sistemas de cierre de la sustancia activa
3.2.1.7. Estabilidad del principio( s ) activo ( s )
- para los restantes productos, la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominación científica exacta; las sustancias que carezcan de denominación común internacional o de denominación científica exacta se describirán declarando a su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otro detalle relevante, en caso necesario; - con respecto a los colorantes, la designación por el código "E" que se les atribuya en la Directiva 78/ 25/CEE del Consejo, de 12 de diciembre de 1977, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros referentes a los colorantes
autorizados para el uso en los medicamentos (1) y/ o en la Directiva 94/36/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 30 de junio de 1994, relativa a los colorantes utilizados en los productos alimenticios (2).
Para proporcionar la "composición cuantitativa" de los principios activos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada sustancia activa.
3.2.2.2. Desarrollo farmaceútico
que puedan realizarse en una fase intermedia del proceso de fabricación, con el fin de asegurar la consistencia de la producción.
Lo anterior será igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto terminado dependa de los controles en proceso, especialmente en el caso de que el medicamento se define principalmente por su proceso de preparación.
d) Nuevos excipientes Para los excipientes utilizados por primera vez en un medicamento o para una nueva vía de administración, se presentarán con arreglo al formato de la sustancia activa previamente descrito todos los datos de fabricación, caracterización y controles, haciendo referencia cruzada a los datos de apoyo relativos a seguridad, tanto clínicos como no clínicos.
Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del contenido del principio activo en el producto acabado no podrá ser superior a ± 5 % en el momento de fabricación.
4.2. Contenido: principios y requisitos básicos Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados siguientes.
todas las pruebas que requieran la administración reiterada del producto se diseñarán de modo que tengan en consideración la posible inducción de anticuerpos e interferencia por parte de éstos; deberá preverse un estudio de la función reproductora, de la toxicidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mutágeno así como del potencial carcinógeno. Cuando los efectos sean atribuibles a componentes distintos de la sustancia o sustancias activas, el estudio podrá sustituirse por la validación de la eliminación de aquéllos.
4.2.1. Farmacología El estudio de farmacología deberá efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos.
Respecto a la interacción farmacodinámica de los medicamentos, las pruebas de combinaciones de principios activos podrán justificarse bien por necesidades farmacológicas, bien por indicaciones clínicas.
En el primer caso, el estudio farmacodinámico deberá poner de manifiesto aquellas interacciones que hagan recomendable la combinación para el uso clínico. En el segundo caso, cuando la experimentación clínica tenga por fin justificar científicamente la combinación de sustancias, la investigación deberá determinar si los efectos esperados de la combinación pueden demostrarse en animales y, como mínimo, la importancia de las reacciones adversas.
4.2.2. Farmacocinética Se entiende por farmacocinética el estudio del conjunto de procesos que sufre el principio activo y sus metabolitos en el organismo. Comprende el estudio de la absorción, la distribución, el metabolismo (biotransformación) y la excreción de las sustancias.
a) Toxicidad por dosis única Una prueba de toxicidad por dosis única es un estudio cualitativo y cuantitativo de las reacciones tóxicas que pueden derivarse de una administración única del principio o principios activos contenidos en el medicamento, en las proporciones y en el estado físico-químico en que están presentes en el producto.
b) Toxicidad por administración continuada Las pruebas de toxicidad por administración continuada tendrán por objeto revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patológicas subsiguientes a la administración repetida del principio activo o de la combinación de principios activos en cuestión y establecer de qué modo se relacionan dichas alteraciones con la posología.
5: INFORMES DE ESTUDIOS CLíNICOS
- Informes de estudios de correlación in vitro
- Informes demétodos bioanalíticos y analíticos
- Informes de análisis de datos procedentes de diversos estudios, incluido cualquier metaanálisis, análisis comparativo (bridging analyses) y análisis integrado formal.
5.2. Contenido: principios y requisitos básicos Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados siguientes.
b) Los ensayos clínicos deberán ir siempre precedidos de las necesarias pruebas farmacológicas y toxicológicas en animales, efectuadas con arreglo a lo dispuesto en el módulo 4 del presente anexo.
El investigador deberá conocer las conclusiones de los exámenes farmacológico y toxicológico y, por tanto, el solicitante deberá proporcionarle, como mínimo, el manual del investigador, que consistirá en toda la información pertinente conocida antes del inicio de un ensayo clínico, e incluirá datos químicos, farmacéuticos y biológicos, datos toxicológicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos en animales, así como los resultados de ensayos clínicos anteriores, con datos útiles que justifiquen la naturaleza, la escala y la duración del ensayo propuesto; a petición del investigador se deberán suministrar los informes farmacológicos y toxicológicos completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal, se emplearán todos los medios disponibles antes del inicio del ensayo para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.
El promotor o el propietario de los datos conservará toda la restante documentación relativa al ensayo durante el período de validez del medicamento. Entre dicha documentación deberán figurar:
el protocolo, incluidos la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúe y gestione, así como los pormenores del medicamento de investigación, el medicamento de referencia y/o el placebo que se empleen; los procedimientos normalizados de trabajo; todos los informes escritos sobre el protocolo y los procedimientos; el manual del investigador; el cuaderno de recogida de datos de cada sujeto; el informe final; el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él (ellos). El promotor o el propietario subsiguiente conservará el informe final hasta pasados cinco años tras haberse agotado el plazo de validez del medicamento.
Deberán presentarse informes de estudios de biodisponibilidad, biodisponibilidad comparativa, bioequivalencia, correlación in vitro
- in vivo y métodos bioanalíticos y analíticos.
Además de los estudios normales de farmacocinética demuestras múltiples, los análisis farmacocinéticos de la población basados en un muestreo disperso durante los estudios clínicos también pueden abordar las cuestiones relativas a la contribución de los factores intrínsecos y extrínsecos a la variabilidad de la relación dosis-respuesta farmacocinética. Se entregarán informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial en sujetos sanos y en pacientes, informes de estudios farmacocinéticos destinados a evaluar la repercusión de los factores intrínsecos y extrínsecos e informes de estudios farmacocinéticos de la población.
5.2.5.2. Informe de estudios clínicos no controlados, informes de análisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros informes de estudios clínicos.
5.2.6. Informes de experiencia posterior a la comercialización Si el medicamento ya está autorizado en terceros países, deberá proporcionarse información sobre reacciones adversas al medicamento en cuestión y a medicamentos que contengan los mismos principios activos , a ser posible en relación con la tasa de utilización.
5.2.7. Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes Al presentar los cuadernos de recogida de datos y las listas de pacientes con arreglo a las directrices pertinentes publicadas por la Agencia, deberán facilitarse y presentarse en el mismo orden que los informes de estudios clínicos e indexarse por estudio.
Algunos medicamentos presentan características específicas que hacen necesaria la adaptación de todos los requisitos del expediente de solicitud de autorización de comercialización que se establecen en la parte I del presente anexo.
Con el fin de tener en cuenta estas situaciones especiales, los solicitantes utilizarán una presentación adaptada y adecuada del expediente.
b) Las solicitudes basadas en el inciso iii) de la letra
a) del apartado 1 del artículo 10 (medicamentos esencialmente similares, esto es, genéricos) incluirán los datos descritos en los módulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, junto con los datos que demuestren la biodisponibilidad y la bioequivalencia con el medicamento original, siempre que este no sea un medicamento biológico (véase el punto 4 de la parte II, Medicamentos biológicos similares).
- un resumen de las impurezas presentes en lotes del (los) principio(s) activo(s) así como las del producto terminado (y, cuando proceda, los productos de descomposición que se forman durante el almacenamiento) tal como se propone paraser comercializador, acompañado de una evaluación de dichas impurezas; - una evaluación de los estudios de bioequivalencia o una justificación por no haber realizado los estudios siguiendo las directrices sobre la "Investigación de la biodisponibilidad y bioequivalencia";
1.1. Medicamentos derivados del plasma Respecto a los medicamentos derivados de sangre humana o plasma y no obstante lo dispuesto en el módulo 3, los requisitos de los expedientes mencionados en "información sobre los materiales de partida y materias primas" referentes a los materiales de partida derivados de sangre o plasma humanos podrán ser sustituidos por un Archivo Principal sobre Plasma Certificado con arreglo a lo expuesto en la presente parte.
- Se entenderá por "Archivo Principal sobre Plasma" aquella documentación independiente y separada del expediente de autorización de comercialización que contenga toda la información pormenorizada pertinente sobre las características de todo el plasma humano empleado como material de partida y/o materia prima para la fabricación de subfracciones o fracciones, componentes del excipiente y principio(s) activo(s), que forman parte de los medicamentos o productos sanitarios mencionados en la Directiva 2000/70/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de noviembre de 2000, que modifica la Directiva 93/42/CEE del Consejo en lo referente a los productos sanitarios que incorporen derivados estables de la sangre o plasma humanos (7).
(ii) Realización de análisis de las donaciones y bancos de sangre y plasma para detectar agentes infecciosos, incluida la información sobre los métodos de análisis y, en el caso de los bancos de plasma, datos de validación acerca de los métodos de análisis empleados .
(vi) Caracterización de la mezcla de plasma original .
- Las modificaciones introducidas posteriormente en la formulación del archivo principal sobre plasma deberán seguir el procedimiento de evaluación establecido en el Reglamento (CE) no 542/ 95 (8), relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización pertenecientes al ámbito de aplicación del Reglamento (CEE) no 2309/93 del Consejo de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamento (9). Las condiciones para la evaluación de dichas modificaciones se establecen en el Reglamento (CE) no 1085/2003.
1.2. Vacunas Respecto a las vacunas de uso humano y no obstante lo dispuesto en el módulo 3 sobre "principio(s) activo(s)", serán de aplicación los siguientes requisitos, cuando se basen en la utilización de un sistema de archivo principal sobre antígenos de la vacuna.
Principio activo 1.
Información general, incluido el seguimiento de las monografías pertinentes de la Farmacopea europea.
7. Estabilidad del principio activo .
- Las modificaciones del contenido de un archivo principal sobre antígeno de vacuna correspondiente a una vacuna autorizada en la Comunidad estarán sujetas a una evaluación científica y técnica que realizará la Agencia con arreglo al procedimiento establecido en el Reglamento (CE) no 1085/2003.
En caso de evaluación positiva, la Agencia expedirá un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria del archivo principal sobre el antígeno de vacuna. El certificado que se expedirá tendrá validez en toda la Comunidad.
Se estima que la toxicidad puede ir asociada a la dosis de radiación. En diagnóstico, esto es consecuencia del uso de radiofármacos; en terapia, es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluación de la seguridad y eficacia de los radiofármacos tendrá en cuenta los requisitos de los medicamentos y los aspectos de la dosimetría de la radiación. Deberá documentarse la exposición a las radiaciones de órganos y tejidos.
Las estimaciones de las dosis de radiación absorbida se calcularán con arreglo a un sistema especificado, reconocido internacionalmente mediante una determinada vía de administración.
2.2. Precursores radiofarmacéuticos con fines de marcado radiactivo En el caso específico de un precursor radiofarmacéutico que tenga únicamente por objeto el marcado radiactivo, el objetivo primario será presentar información acerca de las posibles consecuencias de una escasa eficiencia del marcado radiactivo o de la disociación in vivo de la entidad conjugada marcada radiactivamente, es decir, las cuestiones relacionadas con las repercusiones en el paciente del radionucleido libre. Por otra parte, también es necesario presentar toda la información pertinente en relación con los riesgos profesionales, como la exposición a la radiación para el personal hospitalario y el entorno.
Módulo 3 Lo dispuesto en el módulo 3, definido en las letras a) a i), se aplicará, cuando proceda, al registro de los precursores radiofarmacéuticos.
4 En lo que respecta a la toxicidad por dosis única y por administración continuada, deberán facilitarse (a menos que se justifique el motivo por el que no se hace) los resultados de los estudios realizados de conformidad con los principios de las buenas prácticas de laboratorio que establecen las Directivas 87/ 18/CEE y 88/320/CEE del Consejo.
d) Pruebas de estabilidad Deberá demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos de estabilidad de las cepas homeopáticas generalmente son transferibles a las diluciones/ trituraciones obtenidas de las mismas.
Si no es posible la identificación o determinación cuantitativa del principio activo debido al grado de dilución, podrán considerarse los datos de estabilidad de la forma farmacéutica.
Módulo 4 Las disposiciones del presente módulo serán aplicables al registro simplificado de los medicamentos homeopáticos mencionados en el apartado 1 del artículo 14, con las especificaciones siguientes.
Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de la sustancia vegetal(es) , se facilitará información sobre la caracterización botánica, macroscópica, microscópica y fitoquímica, así como sobre su actividad biológica si fuera necesario.
- En el caso de un medicamento huérfano en el sentido del Reglamento (CE) no 141/2000, se pueden aplicar las disposiciones generales que figuran en el punto 6 de la parte II (circunstancias excepcionales). El solicitante deberá justificar en los resúmenes no clínicos y clínicos las razones que impiden facilitar la información completa, así como el balance riesgo/beneficios del medicamento huérfano de que se trate.
1. MEDICAMENTOS DE TERAPIA GÉNICA (DE ORIGEN HUMANO Y XENOGÉNICOS
A efectos del presente anexo, se entenderá por medicamento de terapia génica un producto obtenido mediante un conjunto de procesos de fabricación destinados a transferir, bien in vivo bien ex vivo, un gen profiláctico, de diagnóstico o terapéutico (es decir, un trozo de ácido nucleico) a células humanas/ animales y su posterior expresión in vivo. La transferencia genética supone un sistema de expresión contenido en un sistema de distribución conocido como vector, que puede ser de origen viral o no viral.
El vector puede incluirse asimismo en una célula humana o animal.
1.1. Diversidad de los medicamentos de terapia génica a) Medicamentos de terapia génica basados en células alogénicas o xenogénicas El vector se prepara para su utilización y se almacena antes de transferirlo a las células huéspedes.
b) Medicamentos de terapia génica en los que se utilizan células humanas autólogas El principio activo es un lote de vector preparado para su utilización que se almacena antes de transferirlo a las células autólogas.
c) Administración de vectores preparados para su utilización con material genético insertado (profilático, de diagnóstico o terapéutico) El principio activo es un lote de vector preparado para su utilización.
1.2. Requisitos específicos relativos al módulo 3 Entre los medicamentos de terapia génica se encuentran los siguientes:
Por lo que respecta a los medicamentos que empleen medios no biológicos para facilitar la transferencia génica , deberán comunicarse las propiedades físico-químicas de los componentes individualmente y combinados.
c) Los principios de establecimiento y caracterización de bancos de células o lotes de siembra se aplicarán, en su caso, a los medicamentos producidos mediante transferencia génica .
Requisitos especiales para medicamentos de terapia celular en relación con el módulo 3 Entre los medicamentos de terapia celular somática se encuentran los siguientes:
(1) Órganos, tejidos, células y fluidos corporales de origen humano Se documentarán las características de la fuente humana, como la edad, el sexo, la situación microbiológica, los criterios de exclusión y el país de origen.
(2) Sistemas de bancos celulares Los requisitos pertinentes descritos en la parte I serán de aplicación para la preparación y el control de calidad de los sistemas de bancos de células. Ello se refiere básicamente a las células alogénicas o xenogénicas.
(3) Materiales o productos sanitarios auxiliares Se proporcionará información sobre la utilización de cualquier materia prima (p. ej. citoquinas, factores de crecimiento, medios de cultivo) o de posibles productos sanitarios auxiliares, (p. ej, productos de clasificación de células, matriz de polímeros biocompatible, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su biocompatibilidad, funcionalidad y al riesgo de agentes infecciosos.
2. Células somáticas animales
a) Información sobre el proceso de fabricación del principio(s) activo(s) y el producto acabado Deberán documentarse los distintos pasos del proceso de fabricación, tales como la disociación órgano/tejido, la selección de la población celular que interese, el cultivo de la célula in vitro, y la transformación de la misma bien mediante agentes físico-químicos, bien por transferencia génica.
b) Caracterización del principio(s) activo(s) Se proporcionará toda la información pertinente sobre la caracterización de la población celular de que se trate desde el punto de vista de la identidad (especie de origen, citogenética de bandeo, análisis morfológico), pureza (agentes microbianos extraños/externos y contaminantes celulares), potencia (actividad biológica definida) y adecuación (pruebas de cariología y tumorigenicidad) para el uso médico previsto.
c) Desarrollo farmacéutico del producto terminado Además del método de administración específico utilizado (infusión intravenosa, inyección en el lugar de la lesión, cirugía de trasplantes), deberá ofrecerse información sobre la utilización de posibles productos sanitarios auxiliares (polímeros biocompatibles, matriz, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su compatibilidad y durabilidad.
d) Trazabilidad Se presentará un diagrama detallado para asegurar la trazabilidad de los productos desde el donante hasta el producto terminado.
3. REQUISITOS ESPECÍFICOS DE LOS MEDICAMENTOS DE TERAPIA GÉNICA Y TERAPIA CELULAR SOMÁTICA (DE ORIGEN HUMANO Y XENOGÉNICOS) EN RELACIÓN CON LOS
Deberán ilustrarse adecuadamente en elmódulo 2 las razones que aconsejan el desarrollo no clínico y los criterios aplicados para elegir las especies y modelos pertinentes.
- Animalesmodificados genéticamente [métodos de creación, caracterización de las células transgénicas, naturaleza del gen insertado o eliminado (knocked out)]
- Trazabilidad."
(1) DO L 15 de 17.1.1987, p. 29.
(2) DO L 145 de 11.6.1988, p. 35.
(5) DO L 11 de 14.1.1978, p. 18.
(6) DO L 237 de 10.9.1994, p. 13.
(7) DO L 313 de 13.12.2000, p. 22.
(8) DO L 55 de 11.3.1995, p. 15.
(9) DO L 214 de 24.8.1993, p. 1.
Fecha de publicación: 27/06/2003
Cumplimiento a más tardar el 31 de octubre de 2003.
SE TRANSPONE, por Orden SCO/3461/2003, de 26 de noviembre (Ref. BOE-A-2003-22788).
MODIFICA el art. 22 y el anexo de la Directiva 2001/83, de 6 de noviembre (Ref. DOUE-L-2001-82523).