Source: https://christian-coiffure.fr/emc/product/1209/smpc
Timestamp: 2019-02-21 11:30:44+00:00
Document Index: 87576036

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

Acheter Sodium Valproate 100mg/ml Solution for Injection or Infusion - en France
Valproate de sodium 100 mg / ml, solution pour injection ou perfusion
Matériel de risque
Dernière mise à jour sur eMC : 07 fév 2019
Cette information est destinée aux professionnels de la santé
& nbsp; Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire. Cela permettra une identification rapide des nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir section 4.8 pour savoir comment déclarer les effets indésirables.
Valproate de sodium 100 mg / ml, solution injectable ou pour perfusion
Chaque ml de solution contient 100 mg de valproate de sodium. Chaque ampoule de 4 ml contient 400 mg de valproate de sodium. Chaque ampoule de 10 ml contient 1 000 mg de valproate de sodium.
Le traitement des patients épileptiques qui seraient normalement maintenus sous valproate de sodium par voie orale et pour lesquels un traitement par voie orale est temporairement impossible.
L'injection de valproate de sodium peut être administrée par injection intraveineuse lente directe ou par perfusion à l'aide d'une ligne intraveineuse séparée. solution saline normale, dextrose à 5% ou de solution saline dextrose.
Les exigences posologiques varient en fonction de l'âge et du poids corporel.
Chaque flacon de valproate de sodium injectable est pour injection monodose seulement. Pour les instructions concernant la préparation et la dilution de l'injection de valproate de sodium avant administration (voir rubrique 6.6).
L'injection de valproate de sodium ne doit pas être administrée par la même voie intraveineuse que les autres additifs intraveineux. La solution intraveineuse convient à la perfusion dans des récipients en PVC, en polyéthylène ou en verre.
Les patients déjà traités de manière satisfaisante par le valproate de sodium par voie orale peuvent être maintenus à leur posologie actuelle par perfusion continue ou répétée. Les autres patients peuvent recevoir une injection intraveineuse lente en 3 à 5 minutes, généralement entre 400 et 800 mg en fonction du poids corporel (jusqu'à 10 mg / kg), suivie d'une perfusion continue ou répétée jusqu'à 2500 mg / jour.
L’injection de valproate de sodium doit être remplacée dès que possible par un traitement au valproate par voie orale.
Daily requirement for children is usually in the range 20 – 30mg/kg body weight per day and method of administration is as above. Where adequate control is not achieved within this range, the dose may be increased to 40 mg/kg/day but only in patients in whom plasma valproic acid levels can be monitored. Above 40 mg/kg/day clinical chemistry and haematological parameters should be monitored.
Bien que la pharmacocinétique du valproate de sodium soit modifiée chez les personnes âgées, leur signification clinique est limitée et leur posologie doit être déterminée par un contrôle des convulsions. Le volume de distribution augmente chez les personnes âgées et, en raison de la diminution de la liaison à l'albumine sérique, la proportion de médicament libre augmente. Ceci affectera l'interprétation clinique des taux plasmatiques d'acide valproïque.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale:
Il peut être nécessaire de diminuer la posologie. La posologie doit être ajustée en fonction de la surveillance clinique car la surveillance des concentrations plasmatiques peut être trompeuse (voir rubrique 5.2).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique:
Les salicylates ne doivent pas être utilisés en même temps que le valproate de sodium, car ils utilisent la même voie métabolique (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Des troubles hépatiques, y compris une insuffisance hépatique entraînant la mort, sont survenus chez des patients dont le traitement incluait de l'acide valproïque (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les salicylés ne doivent pas être utilisés chez les enfants de moins de 16 ans (voir la fiche produit sur l'aspirine / le salicylate sur le syndrome de Reye). De plus, en association avec le valproate de sodium, l'utilisation concomitante chez les enfants de moins de 3 ans peut augmenter le risque de toxicité hépatique (voir rubrique 4.4).
Les femmes et les femmes en âge de procréer
Le valproate doit être initié et supervisé par un spécialiste expérimenté dans le traitement de l'épilepsie. Valproate ne doit pas être utilisé chez les filles et les femmes en âge de procréer, à moins que d'autres traitements ne soient inefficaces ou non tolérés (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6).
Valproate is prescribed and dispensed according to the Valproate Pregnancy Prevention Programme (see sections 4.4 and 4.4). The benefits and risks should be carefully reconsidered at regular treatment reviews (see section 4.4).
Le valproate devrait être prescrit de préférence en monothérapie et à la dose efficace la plus faible, si possible en formulation à libération prolongée. La dose quotidienne doit être divisée en au moins deux doses uniques (voir rubrique 4.6).
Lors du début de l'injection de valproate de sodium chez les patients prenant déjà un autre anticonvulsivant, il convient lentement. Le traitement par injection de valproate de sodium doit être instauré progressivement, la dose cible étant atteinte au bout de deux semaines environ. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’augmenter la dose de 5 à 10 mg / kg / jour lorsqu’il est utilisé en association avec des anticonvulsivants induisant une activité enzymatique du foie, par ex. phénytoïne, phénobarbital et carbamazépine. Une fois que les inducteurs d’enzymes connus ont été retirés, il peut être possible de maintenir le contrôle des crises avec une dose réduite de valproate de sodium injectable.
Lorsque des barbituriques sont administrés de manière concomitante et en particulier si une sédation est observée (en particulier chez les enfants), il convient de réduire la dose de barbituriques.
N.B. Chez les enfants nécessitant des doses supérieures à 40 mg / kg / jour, la chimie clinique et les paramètres hématologiques doivent être surveillés.
La posologie optimale est principalement déterminée par le contrôle des crises d'épilepsie. Aucune mesure de routine des taux plasmatiques n'est nécessaire. Cependant, une méthode de mesure des concentrations plasmatiques est disponible et peut être utile en cas de contrôle faible ou de suspicion d'effets indésirables (voir rubrique 5.2).
Le valproate de sodium 100 mg / ml, solution pour injection ou perfusion est contre-indiqué dans les situations suivantes:
• Pendant la grossesse, sauf en l'absence de traitement alternatif approprié (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• Chez les femmes en âge de procréer, à moins que les conditions du programme de prévention de la grossesse ne soient remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• Maladie du foie active
• Antécédents personnels ou familiaux de dysfonctionnement hépatique grave, en particulier lié au médicament
• Patients présentant des troubles connus du cycle de l'urée (voir rubrique 4.4)
• Le valproate est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles mitochondriaux dus à des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme polymérase mitochondriale γ (POLG), par ex. Syndrome d'Alpers-Huttenlocher et chez les enfants de moins de deux ans soupçonnés d'être atteints d'un trouble lié à POLG (voir rubrique 4.4).
Bien il n'y a aucune preuve spécifique d'une récurrence soudaine des symptômes sous-jacents après l'arrêt du valproate; l'arrêt du traitement ne devrait normalement être effectué que sous la supervision d'un spécialiste, de manière graduelle. Cela est dû à la possibilité d'altérations soudaines des concentrations plasmatiques entraînant une récurrence des symptômes. NICE a indiqué qu’il n’était normalement pas recommandé de changer de préparation de valproate de fabricant en raison des implications cliniques de possibles variations des concentrations plasmatiques.
Lésions hépatiques, y compris l'insuffisance hépatique, pouvant parfois entraîner décès, a été très rarement signalé. L’expérience en matière d’épilepsie a montré que les patients les plus à risque, en particulier en cas de traitement anticonvulsivant multiple, sont les nourrissons et en particulier les jeunes enfants de moins de 3 ans et ceux souffrant de crises épileptiques sévères, de maladies organiques du cerveau et (ou) de maladies congénitales. maladie métabolique ou dégénérative associée à un retard mental.
Après l'âge de 3 ans, l'incidence de sa survenue est considérablement réduite et diminue progressivement avec l'âge.
L'utilisation concomitante de salicylates doit être évitée chez les enfants de moins de 3 ans en raison du risque de toxicité hépatique. De plus, les salicylés ne doivent pas être utilisés chez les enfants de moins de 16 ans (voir Informations sur les produits à base d’aspirine / salicylate sur le syndrome de Reye).
La monothérapie est recommandée chez les enfants de moins de 3 ans lors de la prescription d'une injection de valproate de sodium, mais le bénéfice potentiel de l'injection de valproate de sodium doit être évalué en fonction du risque de lésion du foie ou de pancréatite chez ces patients avant le début du traitement. traitement
Dans la plupart des cas, ces lésions du foie sont survenues au cours des six premiers mois de traitement, la période de risque maximal étant de 2 à 12 semaines.
Les symptômes cliniques sont essentiels pour un diagnostic précoce. Il convient notamment de prendre en compte les affections suivantes, pouvant précéder l'ictère, en particulier chez les patients à risque (voir ci-dessus: «Conditions de survenue»):
• symptômes non spécifiques, généralement d'apparition soudaine, tels qu'asthénie, malaise, anorexie, léthargie, œdème et somnolence, parfois associés à des vomissements répétés et à des douleurs abdominales.
• chez les patients épileptiques, récidive des crises épileptiques
Il s’agit d’une indication de sevrage immédiat du médicament.
Les patients (ou leur famille pour enfants) doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement tout signe de ce type à un médecin, le cas échéant. Des investigations comprenant un examen clinique et une évaluation biologique de la fonction hépatique doivent être entreprises immédiatement.
La fonction hépatique doit être mesurée avant le traitement, puis contrôlée périodiquement au cours des six premiers mois de traitement, en particulier chez les patients qui semblent le plus à risque et ceux ayant des antécédents. de maladie du foie.
Parmi les examens habituels, les tests reflétant la synthèse des protéines, en particulier le taux de prothrombine, sont les plus pertinents.
La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, en particulier en association avec d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation du taux de bilirubine et augmentation du nombre de transaminases) nécessite l'arrêt du traitement par le valproate de sodium.
Par précaution, les salicylates doivent être également arrêtés s'ils sont pris simultanément, car ils utilisent la même voie métabolique.
Comme avec la plupart des médicaments antiépileptiques, une augmentation des enzymes hépatiques est fréquente, en particulier au début du traitement. ils sont aussi transitoires.
Des examens biologiques plus approfondis (y compris le taux de prothrombine) sont recommandés chez ces patients; une réduction de la posologie peut être envisagée le cas échéant et les tests doivent être répétés si nécessaire.
La pancréatite, qui peut être grave et entraîner la mort, a été très rarement rapportée. Les patients présentant des nausées, des vomissements ou des douleurs abdominales aiguës doivent faire l’objet d’une évaluation médicale rapide (avec notamment un dosage de l’amylase sérique) .Les jeunes enfants sont particulièrement exposés; ce risque diminue avec l'âge. Les convulsions sévères et les troubles neurologiques graves associés à un traitement anticonvulsivant associé peuvent constituer des facteurs de risque. L'échec hépatique avec pancréatite augmente le risque d'évolution fatale. En cas de pancréatite, le valproate de sodium doit être interrompu.
Enfants de sexe féminin, femmes en âge de procréer et femmes enceintes:
Le valproate a un potentiel tératogène élevé et les enfants sont exposésin utero pour le valproate présentent un risque élevé de malformations congénitales et de troubles du développement neurologique (voir rubrique 4.6).
La solution injectable ou pour perfusion de valproate de sodium à 100 mg / ml est contre-indiquée dans les cas suivants:
• pendant la grossesse sauf en l'absence de traitement alternatif approprié (voir rubriques 4.3 et 4.6).
• chez les femmes en âge de procréer, à moins que les conditions du programme de prévention de la grossesse ne soient remplies (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Le prescripteur doit s'assurer que
• Les circonstances individuelles doivent être évaluées dans chaque cas, en impliquant la patiente dans la discussion, pour garantir son engagement, discuter des options thérapeutiques et lui permettre de comprendre les risques et les mesures nécessaires pour les minimiser.
• le patient a compris et reconnu les risques de malformations congénitales et de troubles du développement neurologique, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero.
• la patiente comprend la nécessité de subir un test de grossesse avant et pendant le traitement, au besoin.
• le patient est conseillé en matière de contraception et qu'il est capable de se conformer à la nécessité d'utiliser une contraception efficace (pour plus de détails, reportez-vous à la sous-section contraception de cet avertissement en boîte), sans interruption pendant toute la durée du traitement par le valproate.
• le patient comprend la nécessité d'un examen régulier (au moins annuel) du traitement par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie.
• la patiente comprend la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle planifie une grossesse pour assurer une discussion opportune et le passage à d'autres options de traitement avant la conception et avant l'interruption de la contraception.
• la patiente comprend la nécessité de consulter de toute urgence son médecin en cas de grossesse.
• la patiente a reconnu qu'elle avait compris les dangers et les précautions nécessaires associées à l'utilisation du valproate (formulaire de reconnaissance annuelle des risques).
Ces affections concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actives à moins que le prescripteur ne considère qu'il y a raisons impérieuses d'indiquer qu'il n'y a pas de risque de grossesse.
• Les prescripteurs doivent s'assurer que les parents / gardiens d'enfants de sexe féminin comprennent la nécessité de contacter le spécialiste une fois que l'enfant de sexe féminin utilisant le valproate a des premières règles.
Le prescripteur doit veiller à ce que les parents / responsables d'enfants de sexe féminin qui ont eu des règles précoces aient accès à des informations complètes sur les risques de malformations congénitales et de troubles du développement neurologique, y compris l'ampleur de ces risques pour les enfants exposés au valproate in utero Chez les patients qui ont eu une ménarche, le médecin prescripteur doit réévaluer annuellement la nécessité d'un traitement par le valproate et envisager d'autres options thérapeutiques. Si le valproate est le seul traitement approprié, la nécessité d’utiliser une contraception efficace et toutes les autres conditions du programme de prévention de la grossesse devrait être examinée. Le spécialiste ne doit ménager aucun effort pour faire passer les adolescentes à un traitement alternatif avant l'âge adulte.
La grossesse doit être exclue avant le début du traitement par le valproate. Le traitement par valproate ne doit pas être initié chez les femmes en âge de procréer sans résultat négatif du test de grossesse (test de grossesse plasmatique) confirmé par un fournisseur de soins de santé, afin d'exclure toute utilisation non intentionnelle pendant la grossesse.
Contraception || | 501
L'utilisation concomitante de produits contenant des œstrogènes, y compris des contraceptifs hormonaux contenant de l'œstrogène, peut potentiellement entraînent une diminution de l'efficacité du valproate (voir rubrique 4.5). Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises) lors de l’instauration ou de l’arrêt de produits contenant des œstrogènes.
En revanche, le valproate ne réduit pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux.
Analyses annuelles des traitements par un spécialiste
Le spécialiste doit vérifier au moins une fois par an si le valproate est le traitement le plus approprié pour le patient. Le spécialiste doit discuter du formulaire de reconnaissance annuelle des risques, au début et lors de chaque examen annuel, et s'assurer que le patient en a bien compris le contenu.
Si une femme envisage de devenir enceinte, un spécialiste expérimenté dans la gestion de l'épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager un traitement alternatif. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et avant l’arrêt de la contraception (voir rubrique 4.6). Si le changement n'est pas possible, la femme devrait recevoir des conseils supplémentaires concernant les risques liés au valproate pour l'enfant à naître afin de l'aider à prendre une décision éclairée en matière de planification familiale.
Si un Si une femme utilisant du valproate tombe enceinte, elle doit immédiatement être référée à un spécialiste pour réévaluer son traitement par valproate et envisager d'autres options. Les patientes dont la grossesse est exposée au valproate et leurs partenaires doivent être adressés à un spécialiste expérimenté en médecine prénatale pour évaluation et conseils concernant la grossesse exposée (voir rubrique 4.6).
• La carte de patient est fournie avec chaque distribution de valproate et que les patients en comprennent le contenu.
• Il est conseillé aux patientes de ne pas arrêter le valproate et de contacter immédiatement un spécialiste en cas de grossesse planifiée ou présumée.
Afin d'aider les professionnels de la santé et les patientes à éviter toute exposition au valproate pendant la grossesse, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché a fourni des supports pédagogiques destinés à renforcer les avertissements et à fournir des conseils sur l'utilisation du valproate chez les femmes en âge de procréer et les détails du programme de prévention de la grossesse. Un guide patient et une carte patient doivent être fournis à toutes les femmes en âge de procréer utilisant le valproate.
Un formulaire annuel de reconnaissance du risque doit être utilisé au début du traitement et lors de chaque revue annuelle du traitement par le valproate par le spécialiste.
Le traitement par le valproate ne doit être poursuivi qu'après une réévaluation des avantages et des risques du traitement par le valproate pour le patient par un spécialiste expérimenté dans le traitement de l'épilepsie.
Convulsions aggravées: | || 555
Idées et comportements suicidaires:
Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des agents antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais randomisés et contrôlés par placebo d’antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idéation et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque accru de valproate de sodium.
Par conséquent, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe d'idéation et de comportement suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. On devrait conseiller aux patients (et aux soignants des patients) de consulter un médecin en cas d'apparition de signes d'idées ou de comportements suicidaires.
Agents carbapénèmes:
L'utilisation concomitante de valproate et d'agents carbapénèmes n'est pas recommandée.
Les patients présentant une maladie mitochondriale connue ou soupçonnée
Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial ainsi que du gène POLG codé de manière nucléaire. En particulier, une insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et des décès liés au foie ont été signalés à un taux plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations dans le gène de l'enzyme polymérase mitochondriale γ (POLG), par ex. Syndrome de Alpers-Huttenlocher.
Des troubles liés à POLG doivent être suspectés chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes évocateurs d'un trouble lié à POLG, notamment une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique). , état épileptique à la présentation, retards de développement, régression psychomotrice, neuropathie sensori-motrice axonale, myopathie, ataxie cérébelleuse, ophtalmoplégie ou migraine compliquée avec aura occipitale. Le test de mutation POLG doit être effectué conformément à la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir rubrique 4.3).
Tests hématologiques:
Des analyses de sang (nombre de cellules sanguines, y compris la numération plaquettaire, la durée des saignements et la coagulation) sont recommandées avant le début du traitement ou avant la chirurgie, ainsi qu'en cas d'ecchymose ou de saignement spontané (voir rubrique 4.8).
Chez les patients insuffisants rénaux, il peut être nécessaire de diminuer la posologie. La surveillance des concentrations plasmatiques pouvant être trompeuse, la posologie doit être ajustée en fonction de la surveillance clinique (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Patients atteints de lupus érythémateux systémique:
Bien que des troubles immunitaires n'aient été que rarement observés lors de l'utilisation de valproate de sodium injectable, le bénéfice potentiel du valproate de sodium injectable doit être mis en balance avec son risque potentiel lupus érythémateux disséminé (voir rubrique 4.8).
Troubles du cycle de l'urée:
En cas de suspicion d'une insuffisance enzymatique du cycle de l'urée, des examens métaboliques doivent être effectués avant le traitement en raison du risque d'hyperammoniémie lors de l'injection de valproate de sodium (voir rubrique 4.3). .
Le valproate de sodium provoque très souvent un gain de poids qui peut être marqué et progressif. Les patients doivent être avertis du risque de gain de poids au début du traitement et des stratégies appropriées doivent être adoptées pour le minimiser (voir rubrique 4.8).
Le valproate de sodium est principalement éliminé par les reins, en partie sous forme de corps cétoniques; cela peut donner des résultats faussement positifs lors de l'analyse d'urine de diabétiques éventuels.
Déficit en Carnitine palmitoyltransférase (CPT) de type II:
Les patients présentant un déficit sous-jacent de carnitine palmitoyltransférase (CPT) de type II averti du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate de sodium.
La prise d'alcool n'est pas recommandée pendant le traitement par le valproate.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments Produits et autres formes d'interactions
4.5.1 Effets du sodium valproate sur d'autres médicaments
Antipsychotiques, inhibiteurs de la MAO, antidépresseurs et benzodiazépines: || 664
Sodium valproate may potentiate the effect of other psychotropics such as antipsychotics, monoamine oxidase inhibitors, antidepressants and benzodiazepines; therefore, clinical monitoring is advised and the dosage of the other psychotropics should be adjusted when appropriate.
En particulier, une étude clinique a suggéré que l’ajout d’olanzapine au valproate ou au lithium pouvait augmenter de manière significative le risque de certains effets indésirables associés à l’olanzapine, par ex. neutropénie, tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et du gain de poids, trouble de la parole et somnolence.
Le valproate de sodium n'a aucun effet sur les taux de lithium sérique.
L'acide valproïque peut diminuer la concentration plasmatique de l'olanzapine.
Phénobarbital:
Le valproate de sodium augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital (dû inhibition du catabolisme hépatique) et une sédation peuvent survenir, en particulier chez les enfants. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée tout au long des 15 premiers jours de traitement combiné, avec réduction immédiate des doses de phénobarbital en cas de sédation et détermination des taux plasmatiques de phénobarbital, le cas échéant.
Le valproate de sodium augmente les taux plasmatiques de primidone en exacerbant ses effets indésirables (tels que la sédation); ces signes cessent avec le traitement à long terme. Une surveillance clinique est recommandée, en particulier au début du traitement combiné, avec une adaptation de la posologie le cas échéant.
Le valproate de sodium diminue la concentration plasmatique totale de phénytoïne. De plus, le valproate de sodium augmente la forme libre de phénytoïne avec des symptômes possibles de surdosage (l'acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et réduit son catabolisme hépatique). Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée. lorsque les taux plasmatiques de phénytoïne sont déterminés, la forme libre doit être évaluée.
Une toxicité clinique a été rapportée lors de l'administration de valproate de sodium avec de la carbamazépine, ce dernier pouvant potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine. Une surveillance clinique est recommandée, en particulier au début du traitement combiné, avec ajustement de la posologie le cas échéant.
Le valproate de sodium réduit le métabolisme de la lamotrigine et augmente sa demi-vie moyenne de près de deux fois. Cette interaction peut entraîner une toxicité accrue de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées graves. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les posologies doivent être ajustées (la posologie de lamotrigine diminuée) le cas échéant.
L'acide valproïque peut diminuer jusqu'à 16% la clairance moyenne du felbamate.
L'acide valproïque peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. Il faut être prudent, en particulier chez les enfants, car cet effet est plus important dans cette population.
L'acide valproïque peut entraîner une augmentation du taux sanguin de propofol. En cas d'administration concomitante avec le valproate, une réduction de la dose de propofol doit être envisagée.
Le valproate de sodium peut augmenter la concentration plasmatique de zidovudine, entraînant un accroissement de la toxicité de la zidovudine.
L'exposition à la nimodipine peut être augmentée de 50% chez les patients traités de manière concomitante par le valproate de sodium et la nimodipine. La dose de nimodipine doit donc être diminuée en cas d'hypotension.
Témozolomide:
L'administration concomitante de témozolomide et de valproate de sodium peut entraîner une légère diminution de la clairance du témozolomide. être cliniquement pertinent.
4.5.2 Effets d'autres médicaments sur l'injection de valproate de sodium
Anti-épileptiques avec effet inducteur enzymatique (y comprisphenytoin, phenobarbital, carbamazepine) diminuent les concentrations plasmatiques d'acide valproïque. Les posologies doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins en cas de traitement combiné.
Les taux de métabolites de l'acide valproïque peuvent être augmentés en cas d'utilisation concomitante avec phénytoïne ou phénobarbital. Therefore patients treated with those two drugs should be carefully monitored for signs and symptoms of hyperammonaemia.
D'autre part, l'association de felbamate et de valproate de sodium diminue la clairance de l'acide valproïque de 22% à 50% et, par conséquent, augmente les concentrations plasmatiques d'acide valproïque. La posologie du valproate de sodium injectable doit être surveillée.
Mefloquine et chloroquine augmentent le métabolisme de l'acide valproïque et peuvent faire baisser la seuil de saisie; par conséquent, des crises d'épilepsie peuvent survenir en cas de traitement combiné. En conséquence, la posologie du valproate de sodium peut nécessiter un ajustement.
Agents fortement liés aux protéines
En cas d'utilisation concomitante de valproate de sodium et de agents fortement liés aux protéines (par exemple, l'aspirine), les taux plasmatiques d'acide valproïque libre peuvent être augmentés.
Anticoagulants contenant des facteurs dépendant de la vitamine K
L'effet anticoagulant de la warfarine et d'autres anticoagulants coumariniques peut être accru après le déplacement des sites de liaison aux protéines plasmatiques par l'acide valproïque. Le temps de prothrombine doit être étroitement surveillé.
Cimétidine ou érythromycine
Les concentrations plasmatiques d'acide valproïque peuvent être augmentées (en raison d'un métabolisme hépatique réduit) en cas d'utilisation concomitante aveccimetidine ou érythromycine.
Antibiotiques du carbapénème (tels que l'imipénème, le panipénème et le méropénème)
Diminution du taux de sang des taux d'acide valproïque ont été rapportés lors de l'administration concomitante de carbapénème, entraînant une diminution de 60% à 100% du taux d'acide valproïque en deux jours, parfois associée à des convulsions. En raison de l'apparition rapide et de l'ampleur de la diminution, l'administration concomitante de carbapénèmes chez les patients stabilisés sous acide valproïque doit être évitée (voir rubrique 4.4). Si un traitement avec ces antibiotiques ne peut être évité, une surveillance étroite des taux sanguins d'acide valproïque doit être effectuée.
La rifampicine peut diminuer les concentrations sanguines d'acide valproïque, ce qui entraîne une absence d'effet thérapeutique. Par conséquent, un ajustement de la posologie du valproate peut être nécessaire lorsqu’il est co-administré avec la rifampicine.
Inhibiteurs de protéase tels que lopinavir et ritonavirdecrease valproate plasma level when co-administered.
La cholestyramine peut entraîner une diminution du taux plasmatique de valproate lors de la co-administration.
Produits contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes
Les œstrogènes sont des inducteurs de l'isoforme UDP-glucuronosyl transférase (UGT), impliqués dans la glucuronidation du valproate et pouvant augmenter la clairance du valproate, ce qui entraînerait une diminution de la concentration sérique de valproate et, éventuellement, une diminution de son efficacité (voir rubrique 4.4). Envisagez de surveiller les taux sériques de valproate.
Au contraire, le valproate n'a pas d'effet inducteur enzymatique; par conséquent, le valproate ne réduit pas l'efficacité des agents estroprogestatifs chez les femmes recevant une contraception hormonale.
La prudence s'impose lors de l'utilisation de l'injection de valproate de sodium en association avec de nouveaux anti -épileptiques dont la pharmacodynamique peut ne pas être bien établie.
L'administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à une encéphalopathie et / / ou hyperammonaemia. Chez les patients prenant ces deux médicaments, une surveillance attentive des signes et des symptômes est recommandée chez les patients particulièrement à risque, tels que ceux présentant une encéphalopathie préexistante.
L'administration concomitante de valproate de sodium et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie / leucopénie.
• Valproate est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer si les conditions du programme de prévention de la grossesse ne sont pas remplies (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les deux La monothérapie au valproate et la polythérapie au valproate sont associées à une grossesse anormale. Les données disponibles suggèrent que la polythérapie antiépileptique, y compris le valproate, est associée à un risque plus élevé de malformations congénitales que le valproate en monothérapie.
Les données issues d'une méta-analyse (comprenant des registres et des études de cohortes) ont montré que 10,73% des enfants de femmes épileptiques exposées au valproate en monothérapie pendant la grossesse souffraient de malformations congénitales (IC 95%: 8,16 - 13,29). Il s'agit d'un risque de malformations majeures plus important que pour la population générale, pour laquelle le risque est d'environ 2 à 3%. Le risque est fonction de la dose, mais un seuil de dose en deçà duquel aucun risque n'existe ne peut être établi.
Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les types de malformations les plus courants sont les anomalies du tube neural, la dysmorphie faciale, les fentes labiale et palatine, la craniosténose, les anomalies cardiaques, rénales et urogénitales, les anomalies des membres (y compris les aplasies bilatérales du radius) et les anomalies multiples impliquant divers systèmes corporels.
Les données montrent qu'une exposition au valproate in utero peut avoir des effets néfastes sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble dépendre de la dose, mais une dose seuil en deçà de laquelle aucun risque n'existe, ne peut être établie sur la base des données disponibles. La période de gestation exacte de ces effets est incertaine et la possibilité d'un risque tout au long de la grossesse ne peut être exclue.
Des études menées chez des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 à 40% des cas retards dans leur développement précoce tels que conversation et marche plus tard, capacités intellectuelles plus faibles, compétences linguistiques médiocres (expression et compréhension) et problèmes de mémoire.
quotient intellectuel (QI) mesuré chez les enfants d'âge scolaire (âgés de 6 ans) avec les antécédents d'exposition au valproate in utero étaient en moyenne 7 à 10 points inférieurs à ceux des enfants exposés à d'autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs de confusion ne puisse être exclu, il existe des preuves chez les enfants exposés au valproate que le risque de déficience intellectuelle peut être indépendant du QI maternel.
Il existe peu de données sur les résultats à long terme. || | 951
Enfants de sexe féminin et femme en âge de procréer (voir ci-dessus et rubrique 4.4)
Les produits contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui entraînerait une diminution de la concentration sérique de valproate Augmentation de l'efficacité du valproate (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Si une femme envisage une grossesse
Si une femme envisage de devenir enceinte, un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie doit Réévaluer le traitement par le valproate et envisager d'autres options thérapeutiques. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et avant l'interruption de la contraception (voir rubrique 4.4). Si le changement n'est pas possible, la femme devrait recevoir des conseils supplémentaires concernant les risques liés au valproate pour l'enfant à naître afin de l'aider à prendre une décision éclairée en matière de planification familiale.
Valproate en tant que traitement contre L'épilepsie est contre-indiquée pendant la grossesse sauf en l'absence de traitement alternatif approprié (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Si une femme prenant du valproate devient enceinte, elle doit être immédiatement adressée à un spécialiste pour envisager un traitement alternatif. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques maternelles et l’état de mal épileptique avec hypoxie peuvent présenter un risque particulier de décès pour la mère et l’enfant à naître.
Si, dans des circonstances exceptionnelles, malgré les risques connus du valproate pendant la grossesse et après mûre réflexion sur un traitement alternatif, une femme enceinte doit recevoir du valproate pour épilepsie, il est recommandé de:
• Utilisez la dose efficace la plus faible et divisez la dose quotidienne de valproate en plusieurs petites doses à prendre tout au long de la journée.
• L'utilisation d'une formulation à libération prolongée peut être préférable à d'autres formulations thérapeutiques afin d'éviter des concentrations plasmatiques maximales élevées (voir rubrique 4.2).
Tous les patients ayant une grossesse exposée au valproate et leurs partenaires doivent être référés un spécialiste expérimenté dans les médicaments prénatals pour l'évaluation et le conseil concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être mise en place pour détecter la possibilité d’anomalies du tube neural ou d’autres malformations. Une supplémentation en folate avant la grossesse peut réduire le risque d'anomalies du tube neural pouvant survenir à toutes les grossesses. Cependant, les preuves disponibles ne suggèrent pas qu’il prévient les malformations congénitales ou les malformations à la suite de l’exposition au valproate.
- Des cas de syndrome hémorragique ont été rapportés très rarement chez des nouveau-nés les mères ont pris du valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, à une hypofibrinogénémie et / ou à une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Cependant, ce syndrome doit être distingué de la diminution des facteurs de vitamine K induits par les inducteurs de phénobarbital et enzymatiques. Par conséquent, la numération plaquettaire, la concentration plasmatique de fibrinogène, les tests de coagulation et les facteurs de coagulation doivent donc être étudiés chez les nouveau-nés.
- Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.
- Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris du valproate pendant la grossesse.
- Un syndrome de sevrage (notamment agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés dont la mère a pris du valproate au cours du dernier trimestre de leur grossesse.
Allaitement || 1011
Valproate is excreted in human milk with a concentration ranging from 1% to 10% of maternal serum levels. Haematological disorders have been shown in breastfed newborns/infants of treated women (see section 4.8).
Il faut décider d'interrompre l'allaitement ou de cesser le traitement par le valproate en tenant compte de ses avantages. L’allaitement au sein chez l’enfant et le bénéfice thérapeutique de la femme.
Aménorrhée, ovaires polykystiques et élévation du taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes prenant du valproate (voir rubrique 4.8). ). L'administration de valproate peut également nuire à la fertilité chez l'homme (voir rubrique 4.8). Les rapports de cas indiquent que les dysfonctionnements de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.
Sans objet - utilisation d'une formulation intraveineuse réservée aux patients incapables de prendre un traitement par voie orale . Cependant, l'utilisation du valproate de sodium injectable peut permettre de contrôler les crises, de sorte que le patient peut à nouveau être en possession d'un permis de conduire.
Les patients doivent être avertis du risque de somnolence transitoire, en particulier en cas de polythérapie anticonvulsive ou en association avec des benzodiazépines (voir rubrique 4.5).
La fréquence assignée CIOMS suivante est utilisée, le cas échéant:
Très commun (≥ 1/10); Commun (≥ 1/100 jusqu’à <1>
Fréquent: lésion hépatique (voir rubrique 4.4.1)
Des lésions hépatiques graves, notamment une insuffisance hépatique entraînant parfois la mort, ont été rapportées (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4.1). Une augmentation des enzymes hépatiques est fréquente, particulièrement au début du traitement, et peut être transitoire (voir rubrique 4.4.1).
Très fréquente: des nausées surviennent quelques minutes après une administration intraveineuse. injection avec résolution spontanée en quelques minutes.
Fréquent: vomissements, trouble gingival (principalement une hyperplasie gingivale), stomatite, gastralgie, diarrhée
Les effets indésirables susmentionnés se produisent fréquemment au début de traitement, mais ils disparaissent généralement au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces problèmes peuvent généralement être surmontés en prenant du valproate de sodium avec ou après les aliments.
Peu fréquent: pancréatite, parfois mortelle (voir rubrique 4.4).
Commun: troubles extrapyramidaux, stupeur * 1, somnolence, convulsions * 1 || | 1067 , memory impairment, headache, nystagmus, dizziness may occur a few minutes after intravenous injection and it usually resolves spontaneously within a few minutes.
Peu fréquent: coma * 1, encéphalopathie, léthargie * 1 (voir ci-dessous), Parkinsonisme réversible, ataxie, paresthésie, convulsions aggravées (voir rubrique 4.4). || | 1075
Des cas de sédation ont été rapportés à l'occasion, généralement en association avec d'autres anticonvulsifs. En monothérapie, elle est apparue en début de traitement à de rares occasions et est généralement transitoire.
* 1 De rares cas de léthargie qui évoluent parfois vers la stupeur, parfois avec des hallucinations ou des convulsions ont été rapportés. L'encéphalopathie et le coma ont très rarement été observés. Ces cas ont souvent été associés à une dose initiale trop élevée ou à une augmentation progressive de la posologie ou à l'utilisation concomitante d'autres anticonvulsifs, notamment le phénobarbital ou le topiramate. Ils ont généralement été réversibles après l'arrêt du traitement ou la réduction de la posologie.
Une augmentation de la vigilance peut survenir. ceci est généralement bénéfique, mais il est parfois fait état d'agression, d'hyperactivité et de détérioration comportementale.
Fréquent: état confusionnel, hallucinations, agression * 2, agitation * 2, perturbation de l'attention * 2,
Rare: abnormal behaviour* 2, hyperactivité psychomotrice * 2, trouble de l'apprentissage * 2
* 2 Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: | || 1112
* Il convient de surveiller attentivement l'augmentation du poids, car il s'agit d'un facteur de syndrome des ovaires polykystiques (voir rubrique 4.4). | || 1118
Rare: obesity, hyperammonaemia* 3 (voir rubrique 4.4.2)
* 3 Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans modification des tests de la fonction hépatique, peuvent survenir transitoire et ne doit pas entraîner l'arrêt du traitement. Cependant, ils peuvent présenter cliniquement des vomissements, une ataxie et un assombrissement croissant de la conscience. Si ces symptômes se manifestent, l'injection de valproate de sodium doit être interrompue.
Une hyperammoniémie associée à des symptômes neurologiques a également été rapportée (voir rubrique 4.4.2). Dans de tels cas, des investigations complémentaires devraient être envisagées.
Peu fréquent: Syndrome de sécrétion inappropriée de l’ADH (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie de type masculin, et / ou androgène augmenté). || 1135
Affections du système sanguin et lymphatique:
Fréquent: anémie, thrombocytopénie (voir rubrique 4.4.2).
Rare: insuffisance de la moelle osseuse, y compris aplasie pure des globules rouges, agranulocytose, anémie macrocytique, macrocytose.
Des signes isolés de réduction du fibrinogène dans le sang et / ou d'augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés, généralement sans signes cliniques associés et en particulier à doses élevées (le valproate de sodium a un effet inhibiteur sur la seconde phase de l’agrégation plaquettaire). Des ecchymoses ou des saignements spontanés sont une indication du retrait du traitement en attente d'investigations (voir rubrique 4.6).
Fréquent: troubles du lit et de la lit de l'ongle, hypersensibilité, transitoire. et / ou une alopécie liée à la dose (perte de cheveux). La repousse commence normalement dans les six mois, bien que les cheveux puissent devenir plus bouclés qu'auparavant.
Peu fréquents: œdème de Quincke, éruption cutanée, troubles capillaires (tels que la texture des cheveux, les changements de couleur, une croissance anormale des cheveux).
Rare: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe,
Eruption médicamenteuse accompagnée du syndrome DRESS (syndrome des symptômes systémiques et éosinophiles).
Dans de très rares cas, une gynécomastie s'est produite.
Fréquent: hémorragie (voir rubriques 4.4.2 et 4.6).
Peu fréquent: vasculite
Troubles de l'oreille et du labyrinthe: | || 1187
Rares: énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible (anomalie de la fonction tubulaire rénale proximale donnant lieu à la glycosurie, à l'acide aminé, à la phosphaturie et à l'uricosurie), associés au traitement par le valproate de sodium, mais le mode d'action est pas encore précisé.
Peu fréquent: hypothermie, œdème périphérique non grave
Peu fréquent: diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures chez les patients traités au valproate de sodium pendant une longue durée. Le mécanisme par lequel le valproate de sodium affecte le métabolisme osseux n'a pas été identifié.
Rare: lupus érythémateux disséminé, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4.2 Précautions)
Rare: diminution des facteurs de coagulation (au moins un), tests de coagulation anormaux (tels que temps de prothrombine prolongé, activation partielle temps de thromboplastine prolongé, temps de thrombine prolongé, INR prolongé) (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Rares: syndrome myélodysplasique
Signalement des effets indésirables suspectés
Signalement des effets indésirables suspectés les réactions après autorisation du médicament sont importantes. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l'adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou dans l'App Store d'Apple.
Des cas de surdose accidentelle ou volontaire ont été rapportés. À des concentrations plasmatiques allant jusqu'à 5 à 6 fois les concentrations thérapeutiques maximales, il est peu probable qu'il y ait d'autres symptômes que des nausées, des vomissements et des vertiges.
Les signes d’un surdosage massif aigu, c’est-à-dire une concentration plasmatique de 10 à 20 fois les concentrations thérapeutiques maximales, incluent généralement une dépression du système nerveux central ou un coma avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, troubles respiratoires, acidose métabolique, hypotension et collapsus circulatoire / choc. Une issue favorable est habituelle, mais certains décès sont survenus après une surdose massive.
Les symptômes peuvent toutefois être variables et des convulsions ont été rapportées en présence de concentrations plasmatiques très élevées (voir rubrique 5.2).
Des cas d'hypertension intracrânienne liés à un œdème cérébral ont été rapportés.
La présence de sodium dans les formulations de valproate de sodium peut entraîner une hypernatrémie en cas de surdosage.
La prise en charge du surdosage en milieu hospitalier doit être symptomatique, avec notamment une surveillance cardiorespiratoire. Un lavage gastrique peut être utile jusqu'à 10 à 12 heures après l'ingestion.
L'hémodialyse et l'hémoperfusion ont été utilisées avec succès.
La naloxone a été utilisée avec succès dans quelques cas isolés, parfois en association avec du charbon activé administré par voie orale.
En cas de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion ont été utilisées avec succès.
Groupe pharmacothérapeutique: antiépileptiques; Dérivés d'acides gras,
Le valproate de sodium est un anticonvulsivant.
Dans certaines in-vitro études, il a été rapporté que le valproate de sodium pourrait stimuler la réplication du VIH, mais des études sur des cellules mononucléées du sang périphérique provenant de sujets infectés par le VIH montrent que que le valproate de sodium n’a pas d’effet analogue à celui d’un mitogène sur la réplication du VIH. En effet, l'effet du valproate de sodium sur la réplication du VIH ex-vivo est très variable, sa quantité modeste, ne semble pas être liée à la dose et n'a pas été documenté chez l'homme. | || 1273
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il peut être nécessaire de modifier la posologie en fonction des taux plasmatiques d'acide valproïque.
La gamme thérapeutique efficace rapportée pour les taux plasmatiques d'acide valproïque est comprise entre 40 et 100 mg / litre (278 à 694 micromoles / litre). Cette plage rapportée peut dépendre du moment de l'échantillonnage et de la présence de la co-médication. Le pourcentage de médicament libre (non lié) est généralement compris entre 6% et 15% du taux plasmatique total. Une incidence accrue d'effets indésirables peut survenir avec des concentrations plasmatiques supérieures à la plage thérapeutique efficace.
Les effets pharmacologiques (ou thérapeutiques) du valproate de sodium peuvent ne pas être clairement corrélés aux niveaux plasmatiques d'acide valproïque total ou libre (non lié).
Métabolisme || 1285
La demi-vie du valrpoate de sodium est généralement comprise entre 8 et 20 heures. Il est généralement plus court chez les enfants.
Interaction avec les produits contenant des œstrogènes
Une variabilité interindividuelle a été notée. Les données sont insuffisantes pour établir une relation solide PK-PD résultant de cette interaction PK.
Il n'existe aucune donnée préclinique pertinente pour le prescripteur: En plus de ceux déjà inclus dans d’autres sections du RCP.
Hydrogénophosphate disodique dodécahydraté
Acide phosphorique (pour ajustement du pH) | || 1309
Le valproate de sodium par voie intraveineuse ne doit pas être administré par la même voie que les autres additifs IV.
Après dilution selon les instructions de la section 6.6: Stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontré pendant sept jours entre 20 et 22 ° C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après son ouverture. S'ils ne sont pas utilisés immédiatement, les temps et les conditions de stockage avant utilisation, qui relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 ° C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. || 1325
Ampoules en verre transparent de capacité 5 ml (PhEur Type I, One Point Cut avec point noir) contenant 4 ml de solution et ampoules en verre transparent d'une capacité de 10 ml (PhEur Type I, One Point Cut avec point rouge) contenant 10 ml de solution.
Les ampoules sont conditionnées. un plateau en PVC et une boîte en carton en paquets de 1, 5 ou 10 ampoules par paquet. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Pour la perfusion, le produit peut être dilué dans du sérum physiologique à 0,9% ou du dextrose à 5%. Les tests avec les solutions de perfusion recommandées pendant sept jours à une température comprise entre 20 et 22 ° C montrent la compatibilité.
Avant utilisation, la solution de valproate de sodium pour injection doit être inspectée visuellement. Seules les solutions limpides sans particules doivent être utilisées.
Le contenu de l'ampoule est à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
UK || | 1357
PL 29831/0506
Dernière mise à jour sur eMC: 07 février 2019
Ash Road North, Zone industrielle de Wrexham, Wrexham, LL13 9UF
+ 44 (0 ) 1978 661 261
Signer Up
Pour envoyer un médicament par courrier électronique, vous devez Inscrivez-vous et connectez-vous.
Voir médicament changes
Accessibility || || 1579