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AASLD 2015 San Francisco
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 19 Jan 2016 - 09:31
• La biopsie hépatique transpariétale ne devrait être réalisée que sous guidage par échographie
• Valeur prédictive sur la mortalité à long terme du FibroTest® et du FibroScan®
• VHC, addiction et précarité : accès et observance au traitement
La biopsie hépatique transpariétale ne devrait être réalisée que sous guidage par échographie
Garioud A, Creil, AASLD 2015, Abs. 554, actualisé
La biopsie du foie est une méthode invasive associée à des complications qui ont été analysées en détail dans des études rétrospectives et prospectives (Cadranel JF, Hepatology 2000;32:477-81 ; Piccinino F, J Hepatol 1986;2:165-73 ; McGill DB, Gastroenterology 1990;99:1396-409) :
• douleur transitoire et modérée, anxiété et inconfort : fréquents (5-20 %)
• malaises vagaux : rares
• complications graves telles que hémopéritoine, péritonite biliaire et pneumothorax : rares (0,3-0,5 %).
Le décès est extrêmement rare, mais a été signalé pour les biopsies chez des patients ayant une cirrhose décompensée ou une tumeur hypervascularisée, ou présentant des comorbidités majeures.
En raison de ces effets indésirables, certaines précautions sont requises pour diminuer la morbidité du geste : la réalisation de la biopsie par un médecin qualifié, la limitation du le nombre de passages, le guidage par échographie. Ces précautions ont permis d’améliorer la sécurité de la biopsie.
Armand Garioud et son équipe ont évalué l’impact du guidage par échographie sur la morbidité de la biopsie hépatique, et confirmé que cette technique diminue le risque de complication et augmente le taux de succès. Elle s’impose donc comme la technique de référence.
Valeur prédictive sur la mortalité à long terme du FibroTest® et du FibroScan®
Munteanu M, Paris, AASLD 2015, Abs. 786, actualisé
Les tests non invasifs de fibrose comme le FibroTest® (FT), FibroScan® (FS) ou FIB-4 sont associés à la mortalité globale et hépatique. Cette étude a comme avantage d’inclure des maladies du foie de causes diverses, de donner des résultats au long terme et de distinguer 3 stades dans la cirrhose :
• le stade 4,1 correspond à la cirrhose compensée sans varice oesophagienne ni complication ;
• le stade 4,2 correspond à la cirrhose avec varices oesophagiennes sans complication ;
• et le stade 4,3 correspond à la cirrhose avec complications (CHC, hémorragie digestive, ascite, encéphalopathie, ictère).
Le FibroTest® fait mieux que le FibroScan® pour prédire la mortalité hépatique pour les stades F0-F3 et pour les stades F4,1 et F4,2.
• 2 752 patients avec maladie chronique du foie (après exclusion de 95 patients sans FibroTest® évaluable et 817 sans FibroScan® évaluable)
• VHC : 45 %, VHB : 24 %, NAFLD 10 %, alcool : 6 %, autres : 15 %
• Fibrose par FibroTest® : F0 : 47 %, F1 : 21 %, F2 : 7 %, F3 : 10 %, F4,1 : 5,8 %, F4,2 : 5,7 %, F4,3 : 3,1 %
VHC, addiction et précarité : accès et observance au traitement
Trabut JB, Créteil, AASLD 2015, Abs. 1102, actualisé
Ces 2 études rapportent des résultats de dépistage et de traitement dans des populations dites « difficiles ».
Le premier travail (Isabelle Rosa) rapporte les résultats d’un parcours coordonné de soins à partir de 2 structures de soins primaires dans le cadre du programme PRECAVIR visant à dépister les infections par VIH, VHB et VHC dans des populations précaires et migrantes. Le taux d’acceptation du dépistage était de 80 %. La séroprévalence était élevée à 3,1 %. L’âge moyen était de 49 ans avec une majorité de femmes et pour 2/3 d’entre eux originaires d’Afrique. Les patients dépistés positifs étaient adressés à un hépatologue avec un délai moyen de 33 jours (4-194 jours) et avec l’aide d’un travailleur social. Si la personne ne venait pas au RDV, elle était recontactée par un travailleur social. Pour les patients avec une PCR du VHC positive, le génotype le plus fréquent était le génotype 4 (44 %) suivi par le G1 (33 %). Le résultat du FibroScan était disponible pour 29 d’entre eux : 19 avec FS <7> 14 kPa. Un traitement a été débuté chez 16 patients par interféron pégylé + ribavirine (avant 2015) avec 10/16 RVS. De janvier à mai 2015, un traitement par AVD a été débuté chez 3 patients : ces traitements étaient stockés dans les unités de soins et délivrés par des infirmières toutes les semaines.
Le deuxième travail (Jean Baptiste Trabut) rapporte le résultat de la prise en charge multidisciplinaire de patients VHC+ buveurs excessifs et souvent poly-addictifs. Ces 30 patients étaient recrutés dans 3 centres méthadone et 2 services d’addictologie. Ils étaient majoritairement de sexe masculin avec un âge moyen de 48 ans. Ils étaient suivis pour une consommation excessive d’alcool (77 %), étaient sous substitution aux opiacés (63 %). Parmi les conditions associées, une précarité était signalée (53 %, des troubles psychiatriques (50%) et une co-infection VIH (10 %). Ils étaient tous F3F4 au FibroScan (73 % cirrhose). Les génotypes 1/2/3/4 étaient retrouvés chez 18/1/7/4 patients, respectivement.
Ces patients ont été traités par SOF + DCV (n = 13), SOF + SMV (n = 3) ou SOF/LDV (n = 11). Le traitement anti-viral était donné dans les centres de soins et délivré en même temps que la substitution pour les patients substitués. Le suivi était assuré par un hépatologue – addictologue. 23 patients sur 30 ont terminé leur traitement : 3 patients ont interrompu prématurément leur traitement (2 perdus de vue après 6 semaines et 1 avec une mauvaise observance à partir de S4 arrêté à Shuit), 20 ont terminé la durée prévue avec une réponse virologique en fin de traitement de 100 %. Parmi ceux-ci, 3 ont rechuté. La consommation d’alcool pendant le traitement a été évaluée : abstinence chez 7 patients ; consommation modérée (dans les critères OMS : moins de 210 g/sem. et moins de 40 g/j chez les hommes, et moins de 140 g/sem et moins de 40 g/j chez les femmes) chez 6 patients ; consommation excessive (au-delà des critères OMS) chez 10 patients.
L’observance a été évaluée entre la date théorique pour les périodes de traitement et la délivrance de celui-ci. Cette observance a été comparée à des patients non-addicts appariés pour l’âge, le sexe et le type de traitement. L’observance n’était pas différente entre les 2 groupes (bonne observance de 21/30 dans le groupe addicts vs. 50/62 dans le groupe non-addicts ; p = 0,20). Un traitement par AVD avec une observance correcte est, a priori, possible chez des patients poly-addicts et poursuivant leur consommation d’alcool au sein d’une prise en charge multi-disciplinaire et au niveau de leurs structures de prise en charge habituelles.
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 19 Jan 2016 - 09:37
AVD disponibles
• G1 naïfs sans cirrhose : 8 ou 12 semaines de sofosbuvir/ledipasvir dans la vraie vie
• Sofosbuvir/ledipasvir 8 semaines dans le traitement des hépatites C de G1 ou G4 avec ou sans co-infection VIH
• Hépatite C de G1 : les échecs des traitements de 12 semaines par les nouveaux antiviraux dans la vraie vie
• Sofosbuvir/ledipasvir : 12 ou 24 semaines, avec ou sans ribavirine dans la cirrhose virale C de G1 ?
• Traitement de l’hépatite chronique C par l’association sofosbuvir + simeprevir dans la cohorte HEPATHER
• Sofosbuvir + ribavirine chez les patients G2 (Etude Target)
• ALLY-3+ : sofosbuvir + daclatasvir chez les patients G3 avec des lésions de fibrose sévère
• Sofosbuvir + daclatasvir chez les patients G3 dans l’ATU de cohorte : la RBV n’est pas nécessaire quand on traite 24 semaines
• Sofosbuvir + daclatasvir : la vraie vie chez les cirrhotiques décompensés G3
• Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + ribavirine chez les patients de G4 avec cirrhose
• SOF/LDV ± RBV chez les patients rechuteurs après SOF + SIM
• SOF + SIM 12 semaines chez les patients rechuteurs après une association avec un inhibiteur NS5A
• Sofosbuvir + daclatasvir + siméprevir chez les patients cirrhotiques : étude IMPACT
• Etude SLAM C : sofosbuvir/ledipasvir versus sofosbuvir + siméprévir chez des patients ayant une hépatite aiguë C
• Fonction rénale et traitement par sofosbuvir
• RUBY-1 : 3D abbvie chez des patients insuffisants rénaux infectés par le G1
• Pharmacocinétiques du sofosbubir et son métabolite GS-331007 chez les insuffisants rénaux
• Cas rares d’arythmies cardiaques chez des patients traités par AVD
• Traitement par sofosbuvir/ledipasvir : attention aux inhibiteurs de la pompe à protons !
G1 naïfs sans cirrhose : 8 ou 12 semaines de sofosbuvir/ledipasvir dans la vraie vie
Backus LI, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 93 ; Terrault N, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 94 ; Curry MP, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 1046, actualisés
Selon les résultats de l’essai ION3 (Kowdley K et al. N Engl J Med 2014;370:1879), les malades de génotype 1 naïfs sans cirrhose ayant une virémie < 6 millions UI/ml peuvent être traités 8 semaines au lieu de 12 sans perte de chance.
Sont présentés ici 3 travaux menés dans la vraie vie (une étude portant sur les hôpitaux d’anciens combattants US (vétérans), un réseau US public/privé académique/non académique (TRIO), et un réseau US -47 centres- et européen- 4 centres- (TARGET) fait surtout de centres académiques.
L’efficacité est remarquable, d’autant plus qu’il s’agit d’analyses en intention de traiter où la moitié des malades qualifiés d’échecs étaient en fait des perdus de vue. Dans l’étude TRIO où cette donnée était disponible, le taux de RVS12 était identique que la fibrose soit F1,F2 ou F3. Le succès était le même chez les malades infectés par un virus de G1a ou G1b. Le taux d’arrêt de traitement était inférieur à 1 % (TRIO).
Dans ces 3 cohortes, plus de la moitié des malades éligibles à un traitement de 8 semaines ne l’ont pas reçu, ce qui traduit sans doute la prudence (et la méfiance) des médecins vis à vis de l’analyse post-hoc initiale. Inversement, un tout petit pourcentage de malades qui auraient du avoir 12 semaines de traitement (à cause d’une virémie supérieure à 6 log UI/ml) n’ont reçu que 8 semaines, apparemment sans dommage. Le seuil de 6 MU est discutable cependant : dans une étude collaborative européenne (Cloherty GA et al, abstr 1797) comparant la méthode utilisée dans les essais ION (High Pure System Cobas Taqman®) à une méthode commerciale (Abbott RealTime HCV RNA test), il y avait des discordances dans un quart des cas, du fait d’une minoration de 0,5 log UI/ml par le test commercial Abbott ; de plus, les fluctuations spontanées de la virémie auraient modifié la décision chez environ 7 % des malades selon que l’on considérait le dosage fait pour l’inclusion et le dosage fait à J0, dans l’essai SAPPHIRE qui a servi à ce travail. Bien sûr, les discordances sont maximales autour de 6 logs, parce qu’on est proche de la valeur médiane…
Résultats confirmés par la cohorte Allemande (GECCO), Christensen, Abs. 1081.
Sofosbuvir/ledipasvir 8 semaines dans le traitement des hépatites C de G1 ou G4 avec ou sans co-infection VIH
Christensen S, Allemagne, AASLD 2015, Abs. 1081, actualisé
Même si les taux de RVS étaient élevés (mais le suivi est encore incomplet), attention au respect des critères pour le traitement court par sofosbuvir/ledipasvir : pas de cirrhose ET virémie < 6 millions UI/ml (cf. abstracts 93-94-1046).
Chez les malades VIH+, en particulier, il est important de bien faire attention aux interactions médicamenteuses potentielles.
Hépatite C de G1 : les échecs des traitements de 12 semaines par les nouveaux antiviraux dans la vraie vie
Afdhal NH, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. LB17, actualisé
Le réseau TRIO est un réseau américain public/privé académique (2/3)/non académique (1/3) regroupant soignants et pharmaciens de patients américains.
IC 95 % RVS12 calculés.
Les causes de non conformité à l’AMM étaient : G1 traité par OBT/PTVr/DBV sans ribavirine, cirrhotiques traités par 12 semaines de OBT/PTVr/DBV, SOF+LDV sans ribavirine, ou SOF+SIM ± ribavirine pendant 12 semaines.
Sofosbuvir/ledipasvir : 12 ou 24 semaines, avec ou sans ribavirine dans la cirrhose virale C de G1 ?
Curry MP, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 1108, actualisé
Les résultats de la compilation (« integrated study ») de 7 études cliniques menées par l’industrie étudiant l’efficacité de l’association sofosbuvir/ledipasvir, totalisant 513 malades naïfs ou prétraités viennent d’être publiés in extenso (Reddy KR, Bourlière M et al. Hepatology 2015;62:79-86).
Les données d’une étude menée dans la vraie vie (même si elle est matériellement soutenue par le même laboratoire) sont donc bienvenues.
Dans l’étude TRIO, les échecs étaient des rechutes (20 malades), des perdus de vue (18 malades) et 3 décès.
Pas de problème majeur de tolérance liée au médicament. Peu de données sur la sévérité clinique de la cirrhose, 34 % des malades avaient des plaquettes <100> 2.
Dernière édition par fil le 19 Jan 2016 - 14:23; édité 7 fois
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 19 Jan 2016 - 09:38
Traitement de l’hépatite chronique C par l’association sofosbuvir + simeprevir dans la cohorte HEPATHER
ANRS/AFEF HEPATHER CO22, France, AASLD 2015, Abs. 1073, actualisé
Dans la cohorte REAL SOF + SIM coordonnée par Eric N’Guyen Khac, et dont les résultats étaient exploitables pour 203/350 malades, dont 59 % de cirrhoses, qui avaient reçu 12 semaines de traitement pour SOM + SIM sans ou avec ribavirine (on ne disposait pas cette donnée), le taux de RVS12 dans le génotype 1 était de 92,5 % (147/159), 32/33 (93 %) dans le génotype 1a, et 93/104 (89 %) dans le génotype 1b, avec 97 % des malades sans effet indésirable de grade > 2.
Sofosbuvir + ribavirine chez les patients G2 (Etude Target)
Welzel TM, Allemagne, AASLD 2015, Abs. 1057, actualisé
L’étude Target est un consortium de centres américains et européens.
Les résultats rapportés dans cette synthèse ne concernent que les G2.
Dans cette étude, les auteurs ont évalué l’efficacité et la tolérance de SOF + RBV pendant 12 semaines chez 256 patients et pendant 16 semaines chez 39 patients. Dans le groupe 12 semaines, 29 % étaient prétraités et dans le groupe 16 semaines, 59 % étaient prétraités.
La RVS12 était de 88 % dans le groupe 12 semaines et de 85 % dans le groupe 16 semaines. La RVS12 était similaire à celle observée dans les études d’enregistrement.
Ces résultats confirment que cette stratégie thérapeutique n’est pas complètement satisfaisante chez les patients prétraités non cirrhotiques et chez les patients cirrhotiques naïfs et prétraités.
ALLY-3+ : sofosbuvir + daclatasvir chez les patients G3 avec des lésions de fibrose sévère
Leroy V, Grenoble, AASLD 2015, Abs. LB3, actualisé
L’étude ALLY-3 a montré que SOF + DCV 12 semaines était insuffisant chez les patients génotype 3 cirrhotiques.
Dans ALLY-3+, l’efficacité et la tolérance de SOF + DCV + RBV pendant 12 versus 16 semaines étaient évaluées chez des patients G3 ayant une fibrose sévère. 28 % étaient F3, 72 % avaient une cirrhose. 26 % étaient naïfs de traitement et 74 % prétraités (62 % à base d’IFN et 12 % avec un schéma contenant du SOF).
Il n’y a eu aucun échappement virologique. Il y a eu 4 rechutes (2 dans le bras 12 semaines et 2 dans le bras 16 semaines). A la rechute, les 4 patients (tous cirrhotiques) avaient le variant NS5A-Y93H.
Il y a eu un décès non lié au traitement (cardiomyopathie congestive à J72).
Le traitement était bien toléré. Il n’y a pas eu d’arrêts de traitement pour effets indésirables. 12 % des patients avaient diminué la RBV.
Sofosbuvir + daclatasvir chez les patients G3 dans l’ATU de cohorte : la RBV n’est pas nécessaire quand on traite 24 semaines
Hézode C , Créteil, AASLD 2015, Abs. 206, actualisé
L’ATU (autorisation temporaire d’utilisation) du daclatasvir avec le sofosbuvir chez les patients de génotype 3 a démarré en 2014 et a permis de traiter les patients ayant un score METAVIR ≥ F3 ou indépendamment du score de fibrose en cas de manifestations extra hépatiques, en pré et post transplantation hépatique.
La plupart des patients ont été traités 24 semaines à la dose de 60 mg/j de DCV + 400 mg de SOF. La ribavirine était prescrite à la discrétion des praticiens chez 20 % des patients.
Sofosbuvir + daclatasvir : la vraie vie chez les cirrhotiques décompensés G3
Hézode C, Créteil, AASLD 2015, Abs. 206 ; Foster G, Royaume Uni, EASL 2015, Abs. O002 ; Welzel TM, Allemagne, AASLD 2015, Abs. 37, actualisés
RVS 12 chez les patients CP-B ou C
Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir + ribavirine chez les patients de G4 avec cirrhose
Esmat G, Egypte, AASLD 2015, Abs. 708, actualisé
L’association ombitasvir/paritaprévir boostée par le ritonavir (Viekirax®) a été étudiée chez les patients non cirrhotiques de G4 dans une étude de phase III (Hézode C et al. Lancet 2015; 385: 2502-2509). Cette étude avait montré que chez les patients naïfs, l’association du Viekirax® et de la ribavirine pendant 12 semaines permettait d’obtenir une RVS chez tous les patients alors que le Viekirax® seul permettait d’obtenir une RVS chez 90 % des patients. Chez les patients non cirrhotiques en échec, une RVS était observée chez tous les patients traités par l’association Viekirax® et ribavirine.
Les recommandations de l’AFEF et de l’EASL sont de traiter les patients cirrhotiques par la combinaison Viekirax® et ribavirine pendant 24 semaines.
Les études AGATE I et II avaient pour objectifs de comparer 12 à 16 ou 24 semaines de traitement avec cette combinaison afin de valider ces recommandations.
Dans l’étude internationale AGATE I, 120 patients de génotype 4 avec une cirrhose compensée (50 % naïfs, 50 % en échec de PR) ont été randomisées pour recevoir 12 ou 16 semaines de l’association Viekirax® plus ribavirine. Un patient a arrêté le traitement après un jour. Tous les patients traités dans les deux bras ont eu une RVS à l’exception d’un patient G4a qui a échappé en cours de traitement. Ce patient avait, avant l’étude, une mutation en position P58L et avait au moment de l’échappement la même mutation et deux autres mutations NS5a en position L28M et Y93H. La tolérance du traitement a été bonne avec une asthénie chez 25 %, une fatigue chez 24 % et des céphalées chez 23 % des patients. Une réduction de la dose de ribavirine du fait d’une anémie a été nécessaire chez 36 patients (30 %) sans différence entre les deux groupes. Une élévation de la bilirubine libre sans augmentation des transaminases et sans conséquence clinique a été observée chez 8 patients (7 %).
Dans l’étude AGATE II conduite en Egypte, 160 patients de génotype 4, 100 sans cirrhose et 60 avec une cirrhose compensée, ont été traités par la même combinaison pendant 12 ou 24 semaines. Tous les patients cirrhotiques ont obtenu une RVS à l’exception de 2 patients (un dans chaque groupe) qui ont présenté un échappement sous traitement. La tolérance du traitement a été bonne avec une fatigue chez 30 % et des céphalées chez 32 % des patients. Une réduction de la dose de ribavirine du fait d’une anémie a été nécessaire chez 11 patients (18 %), 13 % dans le groupe 12 semaines et 24 % dans le groupe 24 semaines. Une élévation de la bilirubine libre sans augmentation des transaminases et sans conséquence clinique a été observée chez 6 patients (21 %).
En conclusion, ce traitement est très efficace chez les patients cirrhotiques de génotype 4. Un traitement de 12 semaines semble suffisant.
SOF/LDV ± RBV chez les patients rechuteurs après SOF + SIM
Pungpapong S, Etats Unis, AASLD 2015, Abs. 1038, actualisé
Cette étude pilote montre que le retraitement par SOF/LDV des patients de génotype 1 ayant rechuté après un traitement par sofosbuvir plus siméprévir est efficace.
Le petit nombre de patients empêche de recommander un traitement particulier de 12 ou 24 semaines.
Le seul patient ayant rechuté est un patient transplanté hépatique traité 12 semaines ayant une cirrhose CP-B avec un MELD à 16 et qui était inéligible à la ribavirine. Ce patient a développé une mutation de résistance NS5A Y93N.
SOF + SIM 12 semaines chez les patients rechuteurs après une association avec un inhibiteur NS5A
Hézode C, Créteil, AASLD 2015, Abs. 1123, actualisé
Cette étude pilote montre que les patients de génotype 1 et 4, rechuteurs après un traitement par un inhibiteur de NS5A associé avec PR et asunaprévir (inhibiteur de protéase de première génération) chez 3 patients, peuvent être traités avec succès par l’association sofosbuvir plus siméprevir pendant 12 semaines. L’efficacité de cette stratégie chez les patients en échec de SOF/inhibiteur NS5A doit être étudiée.
Deux patients ont rechuté (un DCV/PR et un DCV/ASV/PR). Ces deux patients étaient cirrhotiques de génotype 1a et avaient, avant le traitement, des mutations de résistance NS5A et NS3. Leur réponse virologique a été tardive avec un ARN VHC détectable mais non quantifiable en fin de traitement.
Sofosbuvir + daclatasvir + siméprevir chez les patients cirrhotiques : étude IMPACT
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 39, actualisé
Cette étude de phase II exploratoire a pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance de la triple association d’un inhibiteur nucléotidique de NS5B (sofosbuvir) avec un inhibiteur de NS5A (daclatasvir) et d’un inhibiteur de protéase NS3/4a (siméprévir) chez des patients ayant une cirrhose avancée (CP-A avec hypertension portale ou CP-B).
40 patients ont été traités pendant 12 semaines avec cette triple association. Les 19 patients CP-A avaient un score de CP à 5 pour 14 patients, à 6 pour 5 patients avec un score de MELD < 10 pour 12 et compris entre 10 et 14 pour 7 patients. Les 21 patients CP-B avaient un score de CP à 7 pour 9 patients, 8 pour 8 et 9 pour 4 patients. Le score de MELD était < 10 chez 10 patients, entre 10 et 14 chez 9 patients et supérieur ou égal à 15 chez 2 patients.
L’efficacité est bonne.
Par contre, cette étude pose le problème de l’utilisation d’une association contenant un inhibiteur de protéase chez des patients ayant une cirrhose avancée comme le suggèrent les AUC du siméprevir et la survenue d’hyperbilirubinémie.
Dernière édition par fil le 19 Jan 2016 - 13:58; édité 6 fois
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 19 Jan 2016 - 09:44
Etude SLAM C : sofosbuvir/ledipasvir versus sofosbuvir + siméprévir chez des patients ayant une hépatite aiguë C
Basu P, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 1074, actualisé
Les patients usagers actifs de drogue ou d’alcool (> 50 g/j) étaient initialement exclus.
Cette étude montre qu’un traitement court de 4 ou 8 semaines est possible en cas d’hépatite aiguë C. Des essais plus importants sont nécessaires pour confirmer ce nouveau paradigme.
En revanche, un traitement par SOF + RBV n’est pas indiqué dans les hépatites aiguës : RVS12 de 32 % après 6 semaines de traitement (Abstract 1083 : Etude DARE-C II) et 59 % pour 12 semaines de traitement chez les co-infectés VIH-VHC (Abstract 1094, SWIFT-C).
Fonction rénale et traitement par sofosbuvir
Almarzooqi S, Canada, AASLD 2015, Abs. 1099, actualisé
Les altérations de la fonction rénale sont plus fréquentes avec BOC/TVR.
Les altérations de la fonction rénale sont surtout observées chez des patients ayant une maladie hépatique sévère notamment avec ascite. La valeur initiale de la créatinémie ne prédit pas son évolution sous traitement. 14 % des malades ayant reçu du SOF ont présenté une altération réversible de la fonction rénale.
Il est nécessaire de surveiller la fonction rénale, notamment chez des malades ayant des lésions hépatiques sévères.
RUBY-1 : 3D abbvie chez des patients insuffisants rénaux infectés par le G1
Pockros P, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 1039, actualisé
20 patients insuffisants rénaux ont été traités par ombistasvir/paritaprévir/ritonavir + dasabuvir ± ribavirine (200 mg/j si G1a) pendant 12 semaines. 6 patients étaient au stade 4 (ClCr MDRD 15-30 ml/min), et 14 au stade 5 (ClCr MDRD < 15 ml/min). 14 étaient sous dialyse.
2 patients n’ont pas atteint la RVS12. Un patient est décédé d’une dysfonction cardiaque non attribuée aux anti-viraux.
Il n’y a eu aucun arrêt de traitement pour effets indésirables. 4 patients ont nécessité de l’EPO pour anémie.
La pharmacocinétique des anti-viraux était comparable à celle retrouvée dans les études de phase III chez des patients sans insuffisance rénale.
Abstract 1088 : Les expositions sanguines de PTV et DSV (différence <22> chez ces patients insuffisants rénaux.
Pour les insuffisants rénaux au stade 5, les expositions d’OBV et de PTV étaient similaires par rapport aux sujets normaux (< 20 % de différence), tandis que les expositions de ritonavir et de DSV étaient respectivement de 33 % et 37 % plus faibles. En conclusion, aucun ajustement de dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale.
Pharmacocinétiques du sofosbubir et son métabolite GS-331007 chez les insuffisants rénaux
Martin P, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 1128, actualisé
La façon d’utiliser le SOF chez l’insuffisant rénal n’est pas définie (400 mg/j ou 400 mg/2j ?)
Chez ces patients en insuffisance rénale, l’exposition du SOF est légèrement augmentée (136 %) par rapport aux sujets sans insuffisance rénale. En revanche, l’exposition du métabolite GS-331007 est 6 x plus importante par rapport aux sujets contrôles.
Il n’y a pas eu d’effets cardiaques rapportés, ni d’effets indésirables de stade 4. La principale toxicité était liée à la ribavirine.
La ClCr moyenne a légèrement augmenté à la semaine 4 passant de 26,2 ml/min au début du traitement à 35,6 ml/min. Toutefois, un patient est passé sous dialyse durant le traitement.
Cas rares d’arythmies cardiaques chez des patients traités par AVD
Fontaine H, Paris, AASLD 2015, Abs. 1194, actualisé
Au total dans le monde, 9 cas d’arythmies cardiaques ont été déclarés chez des patients traités par AVD intégrant le sofosbuvir dont 7 en France. Parmi ceux-ci, 2 ont été déclarés et publiés par l’équipe de Paul Brousse (Renet S et al. Gastroenterology 2015; 149:1378-1380) et 5 ont été déclarés par l’équipe de Cochin. Ce sont ces 5 patients qui sont décrits dans cette communication. Il est à noter que parmi ces 5 patients, 3 patients ont été publiés, correspondant aux patients avec pace-maker (Fontaine H et al. N Engl J Med 2015; 373:1886- .
Tous ces patients étaient soit cirrhotiques (4) soit F3 (1). Parmi ces 5 cas, 2 avaient des ATCD de trouble du rythme dont 1 prenait de l’amiodarone. Les différentes combinaisons d’AVD sont décrites sur la diapositive 2. A noter qu’un patient a eu une réintroduction positive (SOF + SMV puis SOF + RBV).
Au total, 4 patients sur 5 sont guéris (les 3 patients avec pace-maker ont pu continuer leur traitement avec une durée usuelle).
Traitement par sofosbuvir/ledipasvir : attention aux inhibiteurs de la pompe à protons !
Terrault N, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 94, actualisé
L’étude Target est un consortium de centres américains et européens. Dans cette étude, les auteurs avaient évalué l’impact de la prise d’IPP sur la réponse virologique chez des patients G1 traités par SOF/LDV 8 semaines ou 12 semaines. Quel que soit le schéma, il existait une diminution de la RVS12 en cas de prise d’IPP.
Le ledipasvir a besoin d’un PH acide pour l’absorption. Les anti-H2 et les IPP augmentent le PH gastrique et peuvent donc potentiellement diminuer l’absorption du LDV.
Dernière édition par fil le 19 Jan 2016 - 14:19; édité 3 fois
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 19 Jan 2016 - 09:46
Combinaisons futures
• ASTRAL 1 : traitement des patients G1, 2, 4, 5 et 6 par sofosbuvir/velpatasvir
• ASTRAL 2 : traitement des patients G2 par sofosbuvir/velpatasvir
• Sofosbuvir/velpatasvir chez les patients de génotype 3 : ASTRAL-3
• ASTRAL 4 : traitement des patients VHC+ ayant une cirrhose décompensée par sofosbuvir/velpatasvir
• Grazoprévir/elbasvir chez les patients cirrhotiques de G1, G4 ou G6
• Usagers de drogues actifs et substitués : enfin traités !
• C-EDGE co-infecté : traitement par grazoprevir/elbasvir des patients G1, G4 et G6 co-infectés VIH-VHC
• Grazoprévir/elbasvir : les mutations de résistance avant traitement ont-elles un impact sur la RVS ?
• ABT-493 + ABT-530 8 semaines chez des patients de G1 (SURVEYOR 1)
• ABT-493 + ABT-530 : résultats des phases II chez les patients naïfs ou en échec de PR (SURVEYOR 1-2)
• SOF/VEL + GS-9857 : un traitement court est possible mais pas toujours suffisant – Etude Lepton
• Etude C-CREST 1 et 2 (partie A) : tolérance et efficacité du grazoprévir et MK-3682 (anti-NS5B) + elbasvir ou MK-8408 (anti-NS5A) pendant 8 semaines chez les patients G1, 2 et 3
ASTRAL 1 : traitement des patients G1, 2, 4, 5 et 6 par sofosbuvir/velpatasvir
Feld JJ, Canada, AASLD 2015, Abs. LB2, actualisé
Le velpatasvir est un anti-NS5A de 2ème génération pangénotypique. SOF/VEL est une combinaison fixe (400 mg/100 mg) à prise unique une fois par jour.
19 % des patients avaient une cirrhose dans le groupe SOF/VEL.
42 % des patients avaient, au début du traitement, des variants de résistance NS5A. 99 % de ces patients avaient une RVS12. Aucun impact des variants de résistance NS5A sur la RVS.
Les effets indésirables rencontrés étaient comparables dans les groupes traitement et placebo (céphalées : 29 %, une fatigue : 20 %, une nasopharyngite : 13 % et des nausées : 12 %). Dans le groupe traité, il y a eu 2 % d’effets indésirables sévères et 1 décès de cause inconnue 8 jours après la fin du traitement non lié au traitement.
Les patients ayant reçu le placebo ont été traités dans un deuxième temps. Au final, 624 patients ont reçu SOF/VEL.
ASTRAL 2 : traitement des patients G2 par sofosbuvir/velpatasvir
Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 205, actualisé
Le velpatasvir est un anti NS5A de 2ème génération pangénotypique. SOF/VEL est une combinaison fixe (400 mg/100 mg) à prise unique une fois par jour.
ASTRAL 2 est une étude de phase 3 qui compare SOF/VEL 12 semaines versus le traitement de référence SOF + RBV 12 semaines.
La RVS12 de SOF/VEL est supérieur à la RVS12 de SOF + RBV (99 % vs 94 %).
Aucune rechute n’est observée dans le bras SOF/VEL.
Pout les 60 % de patients ayant des variants de résistance NS5A au début du traitement, la RVS12 était de 100 %.
Le traitement était bien toléré. Moins de 1 % des patients ont arrêté le traitement. Fatigue, céphalées, nausées et insomnie étaient les effets indésirables les plus rencontrés. Ces effets étaient plus fréquents dans le bras SOF+RBV.
Sofosbuvir/velpatasvir chez les patients de génotype 3 : ASTRAL-3
Mangia A, Italie, AASLD 2015, Abs. 249, actualisé
Charlton MR, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. LB13, actualisé
Le velpatasvir est un anti NS5A de deuxième génération pangénotypique. Le sofosbuvir est un inhbiteur de la polymérase NS5B. SOF/VEL est une combinaison fixe (400 mg/100 mg) à prise unique une fois par jour.
Dans cette étude de phase 3, la tolérance et l’efficacité de SOF/VEL étaient évaluées chez des malades ayant une cirrhose décompensée : 86-96 % des malades étaient Child Pugh B., 75-83 % avaient une ascite.
Les meilleures RVS 12 étaient observées avec le schéma SOF/VEL + RBV notamment pour les génotypes 1 et 3 avec les plus faibles taux de rechute.
L’amélioration de la fonction hépatique était expliquée par la diminution de la bilirubine et l’amélioration de l’albumine.
47 malades avaient des effets indésirables sévères (1 seul était lié au traitement). Les plus fréquents étaient l’encéphalopathie hépatique et le sepsis. Il y a eu 9 décès. Aucun n’était lié au traitement.
Grazoprévir/elbasvir chez les patients cirrhotiques de G1, G4 ou G6
Jacobson I, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 42, actualisé
Cette analyse poolée des résultats de l’association grazoprévir + elbasvir chez les patients cirrhotiques compensés de G1, G4 ou G6 montre que la durée du traitement et l’addition de la ribavirine dépend du génotype ou du sous-type et du caractère naïf ou prétraité des patients.
Les patients naïfs peuvent être traités 12 semaines sans ribavirine, quelque soit leur génotype.
Les patients rechuteurs peuvent également être traités 12 semaines sans ribavirine
Les patients non répondeurs de G1a, G4 et G6 doivent être traités 16 semaines avec de la ribavirine.
L’efficacité de cette combinaison est bonne, quelque soit le niveau de plaquettes ou l’élasticité du foie.
La tolérance est bonne.
Usagers de drogues actifs et substitués : enfin traités !
Dore G, Australie, AASLD 2015, Abs. 40, actualisé
Cette étude de phase III est une étude fondamentale montrant que les patients ayant une hépatite C sous traitement substitutif, mais poursuivant un usage de substances addictives, répondent aussi bien aux combinaisons d’antiviraux directs que les autres patients VHC.
Dans cette population qui a été en partie sélectionnée sur sa capacité d’observance au suivi d’un traitement substitutif, l’observance aux traitements antiviraux est excellente, la RVS est excellente et le risque de nouvelle infection par le VHC après guérison est faible 5/184 (3 %).
C-EDGE co-infecté : traitement par grazoprevir/elbasvir des patients G1, G4 et G6 co-infectés VIH-VHC
Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2015, Abs. 210, actualisé
Cette étude phase 3 évalue l’efficacité et la tolérance de la combinaison GZR/EBR chez les patients co-infectés.
La RVS12 était excellente (> 90 %).
37 % des patients avaient des variants de résistance NS5A à l’inclusion. La RVS12 était alors de 94 % versus 98 %.
Il y a eu 2 réinfections (génotypes différents).
Le traitement était bien toléré. 2 patients avaient présenté une élévation des transaminases.
Grazoprévir/elbasvir : les mutations de résistance avant traitement ont-elles un impact sur la RVS ?
Jacobson I, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. LB22, actualisé
L’analyse poolée des mutations de résistance de NS5A et, particulièrement celle conférant une résistance à elbasvir (EBR), montre sur l’ensemble des études de phase II et III conduites avec l’association grazoprévir et elbasvir que la prévalence est faible : 5 % chez les patients naïfs et rechuteurs et 10 % chez les patients non répondeurs.
Celles-ci n’ont pas d’impact sur la RVS chez les patients de génotype 1b, par contre chez les patients de G1a l’impact sur la RVS est significatif quand le traitement est de 12 semaines sans ribavirine. Un traitement de 16 semaines avec ribavirine permet d’obtenir une RVS chez tous les patients. Cette analyse soulève le problème de la réalisation de cette recherche avant traitement chez les patients de G1a non répondeurs afin de leur proposer un traitement de 16 semaines.
• Analyse poolée des études de phase II/III sur la prévalence des mutations de résistance (RAV) NS5A avant traitement et son impact sur la RVS
• Prévalence des RAV NS5A = 20 % ◦ Mutations de résistance à EBR ≈5 % naïfs/rechuteurs
◦ Mutations de résistance à EBR ≈10 % si patients non répondeurs
• G1b : impact minime des RAV NS5A sur la RVS
ABT-493 + ABT-530 8 semaines chez des patients de G1 (SURVEYOR 1)
Poordad F, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. LB14, actualisé
ABT-493 : inhibiteur NS3/4a pangénotypique.
ABT-530 : inhibiteur NS5a pangénotypique.
Cette étude de phase IIb est la suite de l’étude SURVEYOR-1 et confirme que cette nouvelle association pangénotypique très puissante permet d’envisager des traitements courts avec une bonne tolérance chez les patients de génotype 1.
• Etude phase IIb, 34 patients génotype 1 non cirrhotiques
ABT-493 + ABT-530 : résultats des phases II chez les patients naïfs ou en échec de PR (SURVEYOR 1-2)
ABT 493 : inhibiteur NS3/4A pangénotypique (IC 50 : 0,9-2,8 nM).
ABT 530 : inhibiteur NS5A pangénotypique (IC 50 : 1-4 pM).
Ces trois études de phase II montrent l’efficacité de cette nouvelle combinaison pangénotypique associant un inhibiteur de protéase l’ABT-493 et un inhibiteur de NS5A l’ABT-530 pendant 12 semaines. Ces deux molécules ont une forte barrière à la résistance et sont actives contre la plupart des mutations de NS3 (R155K, D168A/E/V/Y) ou de NS5A (M28T/V, Q30E/H/R L31M/V, P32L, Y93C/H/N). L’ABT493 augmente aussi la concentration d’ABT-530. La posologie est en prise unique quotidienne. Leurs métabolismes sont principalement biliaires sans excrétion rénale.
L’efficacité est bonne dans ces études de doses et la dose retenue pour les études de phase III est ABT-493 : 300 mg et ABT-530 : 120 mg. La tolérance de cette association est bonne avec comme principaux effets secondaires, observés chez moins de 20 % des patients, des troubles digestifs (nausées, diarrhées) et des céphalées. Sur le plan biologique pas d’effet secondaire et un seul cas de cytolyse de grade 3.
Ces résultats très prometteurs permettent d’envisager l’utilisation de cette combinaison pan génotypique sur des durées peut être plus courtes chez les patients de génotype 1 ou 2.
SOF/VEL + GS-9857 : un traitement court est possible mais pas toujours suffisant – Etude Lepton
Gane EJ, Nouvelle-Zélande, AASLD 2015, Abs. 38, actualisé
Cette étude de phase II évalue la triple association de sofosbuvir plus velpastavir (inhibiteur de NS5A) et GS-9857 (inhibiteur de protéase pangénotypique) chez des patients de génotype 1 ou 3 cirrhotiques naïfs ou en échec de traitement avec des durées de traitement courtes de 6 et 8 semaines.
Etude C-CREST 1 et 2 (partie A) : tolérance et efficacité du grazoprévir et MK-3682 (anti-NS5B) + elbasvir ou MK-8408 (anti-NS5A) pendant 8 semaines chez les patients G1, 2 et 3
Gane EJ, Nouvelle-Zélande, AASLD 2015, Abs. LB15, actualisé
240 patients non cirrhotiques naïfs ont été inclus dans cette étude de phase 2 ouverte.
MK 3682 est inhibiteur nucléotidique de la NS5B actif sur les génotypes 1, 2 et 3.
MK 8408 est un anti NS5A de 2ème génération actif sur les génotypes 1, 2 et 3.
La RVS 12 était supérieure à 90 %.
Chez les patients G1, la prévalence de variant de résistance NS5A était de 23 %. La RVS12 était de 100 %.
Chez les patients G2, la prévalence de variant de résistance NS5A était de 94 %. La RVS12 était de 93 %.
Chez les patients G3, la prévalence de variant de résistance NS5A était de 47 %. La RVS12 était de 85 %.
Il n’y a eu aucun arrêt pour effets indésirables. Le traitement était bien toléré. Les effets les plus courants étaient les céphalées, la fatigue et les nausées.
0,4 % des patients ont présenté une élévation des transaminases.
Dernière édition par fil le 19 Jan 2016 - 15:36; édité 9 fois
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 19 Jan 2016 - 09:48
• Le tenofovir en fin de grossesse diminue le risque résiduel de transmission mère-enfant du VHB
• Risque résiduel de carcinome hépatocellulaire après perte de l’AgHBs
• Traitement de l’hépatite chronique B et incidence du carcinome hépatocellulaire (CHC)
Le tenofovir en fin de grossesse diminue le risque résiduel de transmission mère-enfant du VHB
Pan CQ, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 209, actualisé
Les recommandations françaises sont de mettre en place un traitement par ténofovir au dernier trimestre de la grossesse chez les femmes AgHBs+ avec une multiplication virale élevée (7 log UI/ml) pour diminuer le risque résiduel de contamination mère-enfant du VHB après séro-vaccination (rapport Dhumeaux 2014, chapitre 19). Ces recommandations sont basées sur des méta-analyses incluant essentiellement des études conduites avec la lamivudine et plus rarement avec la telbivudine. Aucune étude randomisée n’était disponible avec le tenofovir qui est cependant la molécule de référence dans cette indication, étant donné ses données d’efficacité virologique, d’absence de risque de résistance, et de sécurité chez la mère et l’enfant disponibles à partir des cohortes VIH.
Ce travail est une étude randomisée ouverte, réalisée en Chine (même si l’orateur travaille à New-York), comparant le ténofovir (300 mg/j) à l’absence de traitement chez les femmes AgHBs+, AgHBe+ et un ADN-VHB > 200 000 UI/ml. Ce traitement est débuté entre la 30e et la 32e semaine de grossesse et arrêté à la 4e semaine post-partum. Tous les enfants recevaient une sérovaccination à la naissance (sérovaccination renforcée avec des Ig anti-HBs aux doses habituelles à la naissance et à S4). Les 2 critères jugements principaux étaient, d’une part, le taux de contamination des nouveaux-nés (AgHBs + ou ADN-VHB > 20 UI/ml à la 28e semaine) et, d’autre part, le pourcentage de malformations néonatales comparé dans les 2 groupes.
200 femmes enceintes ont été randomisées 1:1 dans le groupe tenofovir ou dans le groupe contrôle. Dans le groupe tenofovir, 3 femmes ont retiré leur consentement avant la 1ère dose de tenofovir, 1 femme a retiré son consentement avant l’accouchement et 1 enfant est mort in utero sous traitement. Après l’accouchement, 2 couples mère-enfant ont été perdus de vue et 1 enfant est décédé par traumatisme. Au total, les données complètes sont disponibles pour 92 mères et 92 enfants. Dans le groupe contrôle, sur les 100 mères, 12 ont retiré leur consentement avant l’accouchement. Les 88 restantes ont donné naissance à 88 enfants.
Les mères avaient au dépistage un ADN-VHB élevé et non différent entre le groupe tenofovir (8,2 + 0,5 UI/ml) et contrôle (8,0 + 0,7 UI/ml). L’accouchement se faisait très fréquemment par césarienne selon les recommandations chinoises (50 % dans le groupe tenofovir et 57 % dans le groupe contrôle, non différent).
Risque résiduel de carcinome hépatocellulaire après perte de l’AgHBs
Gounder PP, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 125, actualisé
Ce travail est une étude nichée dans l’étude de vaccination de l’état de l’Alaska. Elle a pour but d’évaluer le risque résiduel de carcinome hépatocellulaire chez les patients ayant perdu l’AgHBs. Il s’agit d’une étude cas témoins avec un appariement sur le sexe, l’âge à l’entrée dans la cohorte (date de perte de l’AgHBs pour les cas) et le génotype du VHB. L’appariement a été fait avec 1 cas pour 2 témoins. Cependant, quelques cas n’ont pu être appariés qu’à un seul témoin (les cas non appariés ont été exclus). Au total, 238 cas et 435 témoins ont été évalués.
Le suivi médian était plus long pour les cas (12 versus 10 ans ; p = 0,04) et le traitement anti-viral moins fréquent (1 % versus 7 % ; p <0> 5 ans) notamment chez ceux ayant une cirrhose (risque annuel : 1,22 % (IC 95 % : 0,99-1,50) les 5 premières années, puis 0,63 % les années suivantes et chez les patients cirrhotiques 3,27 % les 5 premières années puis 1,07 % les années suivantes).
Traitement de l’hépatite chronique B et incidence du carcinome hépatocellulaire (CHC)
Lin D, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 207, actualisé
Le score REACH B est un score de risque de développement du CHC construit à partir de la cohorte asiatique REVEAL. Il comprend 5 facteurs : sexe, âge, ALAT, présence ou non d’AgHBe et ADN VHB.
Les auteurs ont examiné une cohorte de 5 908 patients VHB+.
2 255 proviennent de la cohorte américaine (Etats-Unis). 973 ont reçu un traitement anti-viral, principalement des analogues nucléos(t)idiques.
3 653 proviennent de la cohorte asiatique REVEAL. Ces patients n’avaient pas reçu de traitement antiviral.
Les auteurs ont calculé le hazard ratio de développer un CHC sous traitement antiviral avec ajustement du score REACH B.
Ce travail démontre que le traitement antiviral réduit le risque de développer le CHC chez les patients VHB+.
Abstract 2012 : le risque de CHC diminue après 5 ans de traitement par entecavir ou tenofovir chez des patients VHB+ caucasiens (794 patients avec un suivi > 5 ans) notamment chez ceux ayant une cirrhose (risque annuel : 1,22 % (IC 95 % : 0,99-1,50) les 5 premières années, puis 0,63 % les années suivantes et chez les patients cirrhotiques 3,27 % les 5 premières années puis 1,07 % les années suivantes).
Dernière édition par fil le 19 Jan 2016 - 16:09; édité 4 fois
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 19 Jan 2016 - 09:49
• Le remplissage par albumine est supérieur au sérum salé dans le sepsis sévère du cirrhotique
• La norfloxacine réduit la mortalité à 6 mois chez les malades avec cirrhose Child-Pugh C
• Beta-bloquants non cardiosélectifs + ligature de VO en prévention 2aire : méta-analyse de données individuelles
• Les bêtabloquants en cas de cirrhose grave : augmentation du risque de dysfonction du ventricule gauche et d’insuffisance rénale
• Le TIPS couvert améliore la survie sans transplantation en cas d’ascite réfractaire ou récidivante
• Endoscopie pour recherche de VO : validation des critères de BAVENO-VI ?
• CirVir : cohorte prospective ANRS CO12
• CirVir : bénéfice hépatique et extra-hépatique en fonction de la guérison du VHC
• CirVir : facteurs de risque et score de risque de carcinome hépatocellulaire
• Pronostic du CHC en France : disparité entre alcool et VHC
• Le diabète, le virus B et le tabac sont des facteurs prédictifs indépendants du risque de CHC sur le foie sain
• La pression portale diminue après obtention d’une réponse virologique soutenue chez des malades ayant une cirrhose virale C
Le remplissage par albumine est supérieur au sérum salé dans le sepsis sévère du cirrhotique
Philips CA, Inde, AASLD 2015, Abs.103, actualisé
Le remplissage par albumine diminue le risque de dysfonction circulatoire chez les malades ayant une ascite réfractaire après ponction évacuatrice de plus de 3 litres et devrait être systématiquement proposé après ponction évacuatrice de plus de 3 litres. A l’inverse, les données sur le bénéfice de survie lié au remplissage par albumine par rapport au remplissage par sérum salé est controversé dans le sepsis sévère. Une méta-analyse publiée récemment dans le NEJM (NEJM 2014;371:84-84) a révélé, qu’en cas de sepsis sévère, le remplissage par albumine était plus efficace que le remplissage par cristalloïdes et améliorait la survie. Cependant, une telle démonstration n’avait pas été faite dans la cirrhose.
En cas d’infection du liquide d’ascite, il est établi que le remplissage par albumine en association au traitement antibiotique augmente la survie (Sort P, N Engl J Med. 1999; 341:403-9). Une étude récente française n’avait pas retrouvé de bénéfice lié au remplissage par albumine chez les patients ayant une infection non liée à une infection du liquide d’ascite. Cependant, cette étude avait inclus les patients quelle que soit la sévérité du sepsis.
Dans cette étude indienne du groupe de Shiv K Sarin, les investigateurs n’ont inclus que les patients ayant un sepsis sévère avec un état de choc. L’objectif était une correction de l’hypotension après remplissage lors de la prise en charge à l’admission du patient. Les patients présentaient une cirrhose grave avec un MELD moyen de 30. Cette étude, à la méthodologie indiscutable, permet d’améliorer la prise en charge précoce des cirrhotiques ayant développé un sepsis sévère. Par ailleurs, on observe une amélioration de la survie à 7 jours.
La norfloxacine réduit la mortalité à 6 mois chez les malades avec cirrhose Child-Pugh C
Moreau R, Clichy, AASLD 2015, Abs. 145, actualisé
Le traitement par norfloxacine au long cours diminue le risque de récidive d’infection d’ascite chez les malades ayant une ascite pauvre en protéines, mais il ne réduit la mortalité que chez les malades graves (dans l’essai de l’équipe de Barcelone, ceux qui avaient une insuffisance rénale, une hyponatrémie, ou un score de Child-Pugh > 9 et une bilirubinémie supérieure à 30 mg/l) [Gastroenterology 2007;133:818-24].
• Essai contrôlé randomisé multicentrique
• 291 malades avec cirrhose Child-Pugh C (sans VIH, ni CHC en dehors des critères de Milan, ni traitement par fluoroquinolone le mois passé), 80 % alcooliques
• Norfloxacine 400 mg/j/6 mois vs placebo
• Critère principal de jugement : mortalité à 6 mois
Beta-bloquants non cardiosélectifs + ligature de VO en prévention 2aire : méta-analyse de données individuelles
Albillos A, Espagne, AASLD 2015, Abs. 745, actualisé
Le but de cette méta-analyse était d’évaluer l’efficacité sur le risque de récidive hémorragique et de mortalité de l’association beta-bloquants non-cardiosélectifs (BBNC) + ligature de VO (LVO) comparé aux BBNC seuls ou à la LVO seule, en fonction de la gravité de la maladie hépatique (Child-Pugh A / Child-Pugh B ou C). Seule l’analyse des données individuelles permettait d’apprécier l’influence de la gravité de la maladie hépatique sur l’efficacité comparative des traitements.
Pour la comparaison BBNC vs BBNC + LVO, 3 études randomisées ont été retenues incluant au total 398 patients (Ahmad et al., J Coll Physic Surg Pak 2009;19:283-6 ; Garcia-Pagan et al., Gut 2009;58:1144-50 ; Lo et al., J Gastroenterol Hepatol 2009;24:982-7) et 2 études exclues (Abdel-Rahim et al., 2000 ; Villanueva et al., 2001). Pour la comparaison LVO vs BBNC + LVO, 4 études randomisées ont été retenues incluant au total 421 patients (Lo et al., Hepatology 2000;32:461-5 ; de la Pena et al., Hepatology 2005;41:572-8 ; Ahmad et al., J Coll Physic Surg Pak 2009;19:283-6 ; Kumar et al., Gastroenterology 2009;137:892-901) et 2 études exclues (Lo et al., 2001 ; Sollano et al., 2001).
L’association BBNC + LVO comparée aux BBNC seuls était associée à un taux de récidive hémorragique et une mortalité plus faibles chez les patients Chid-Pugh A mais cet effet n’est pas retrouvé chez les patients Child-Pugh B ou C. Il existait une interaction significative de l’effet de l’association BBNC + LVO sur la récidive hémorragique et la mortalité en fonction du score de Child-Pugh.
L’association BBNC + LVO comparée à la LVO seule réduit le risque de récidive hémorragique quelque soit la gravité de la maladie hépatique et réduit la mortalité globale de 50 % environ, surtout chez les patients les plus graves.
► L’association BBNC + LVO est le traitement de référence en prévention secondaire
► La LVO seule est associée à un risque supérieur de récidive hémorragique et de mortalité
► Le bénéfice de l’adjonction de la LVO aux BBNC chez les malades Child-Pugh B ou C n’est pas démontré
Les bêtabloquants en cas de cirrhose grave : augmentation du risque de dysfonction du ventricule gauche et d’insuffisance rénale
Giannelli V, Clichy, AASLD 2015, Abs. 265, actualisé ; de Carvalho JR, Brésil, AASLD 2015, Abs. 273, actualisé ; Wong F, Canada, AASLD 2015, Abs. 82, actualisé
L’équipe de D. Lebrec avait observé que l’utilisation de bêtabloquants était associée à une diminution de survie chez les patients cirrhotiques ayant une ascite réfractaire. Dans cette précédente étude portent sur 151 patients cirrhotiques (Sersté T, Hepatology 2010;52:1017-22), les malades traités par bétabloquants avaient une survie à 1 an significativement inférieure à celle de ceux ne prenant pas de bêtabloquants : 19 % vs 64 %. Le mécanisme associé à cet effet délétère restait inconnu. Les 3 études présentées dans ce diaporama (Giannelli Abstract 265, De Carvallho Abs. 273, Wong Abs. 82) suggèrent que les mécanismes seraient liés d’une part à une dysfonction du ventricule gauche et, d’autre part, à une diminution de la fonction rénale. Bien que non étudiée, l’hypothèse est que la dysfonction ventriculaire gauche pourrait participer à la diminution de la perfusion rénale et en conséquence être impliquée dans le développement de l’insuffisance rénale. La première étude de l’équipe de Beaujon (Gianneli V Abstract 265) est une analyse des données hémodynamiques de 583 patients cirrhotiques en attente de transplantation hépatique. Chez ces cirrhotiques évalués pour une transplantation hépatique, une étude hémodynamique par cathétérisme droit a été systématiquement réalisée. Comme attendu, la prise de bêtabloquants était associée à une diminution de la fréquence cardiaque et de l’index cardiaque. Il est important de noter que la prise de bêtabloquants était associée à une diminution de la fonction ventricule gauche. Les auteurs observaient que cette diminution était associée à un risque de décès chez les patients cirrhotiques en attente de TH. Deux autres études, l’une brésilienne et l’autre américaine, observent que le traitement par bétabloquants augmentait le risque de dysfonction rénale aiguë.
Le TIPS couvert améliore la survie sans transplantation en cas d’ascite réfractaire ou récidivante
Bureau C, Toulouse, AASLD 2015, Abs. 263, actualisé
Le TIPS est plus efficace dans le traitement de l’ascite réfractaire ou récidivante que les ponctions d’ascite (PA) mais est associé à un risque augmenté d‘encéphalopathie hépatique (EH) et son impact sur la survie reste controversé (méta-analyse de Bai M et al., World J Gastroenterol 2014;5:97-104). Ces données étant essentiellement issues d’études utilisant des TIPS non couverts, il était nécessaire de faire une étude utilisant des TIPS couverts dont on connaît la meilleure efficacité clinique et le moindre risque de dysfonction à long terme.
L’objectif principal de ce travail était de comparer la survie à 1 an sans transplantation des patients cirrhotiques avec ascite récidivante ou réfractaire traités par TIPS couverts versus ponction d’ascite de large volume et perfusion d’albumine (PA). Les objectifs secondaires étaient de comparer les taux de récidive de l’ascite, d’échec du traitement (décès, TH, ou plus de 6 PA en 3 mois), d’encéphalopathie hépatique clinique, des autres complications liées à l’HTP et le nombre de jours d’hospitalisation sur une période d’un an après l’inclusion.
Entre août 2005 et décembre 2012, 62 patients cirrhotiques avec ascite réfractaire ou récidivante (définie par au moins 2 PA évacuatrices dans un intervalle minimum de 3 semaines) ont été inclus dans un essai randomisé, multicentrique français : 29 dans le groupe TIPS et 33 dans le groupe PA. Les caractéristiques à l’inclusion des patients étaient similaires dans les 2 groupes (âge moyen : 57 ans ; alcool : 80 - 90% ; ponctions d’ascite dans le dernier mois : 4,2-4,5; score de MELD moyen : 12,1-13,1 ; Child-Pugh B : 66 %; Child-Pugh C : 34 %). Un patient dans chaque groupe a été perdu de vue.
Le taux actuariel de survie sans TH était meilleur dans le groupe TIPS que dans le groupe PA (92 % ; IC 95 % [82-100] versus 52 %; IC 95 % [34-60] ; p = 0,003), respectivement.
Les données d’efficacité et de tolérance sont données : le nombre total de PA était de 32 (1 + 1 par patient) dans le groupe TIPS et 320 dans le groupe PA (10 + 7 par patient) (p < 0,001). Il n’y avait pas d’échec thérapeutique chez 89 % des patients du groupe TIPS versus 29 % des patients du groupe PA. La quantité moyenne d’albumine perfusée était de 39 ± 7 dans le groupe TIPS vs 550 + 458 g/patient dans le groupe PA (p < 0,001). Dans le groupe PA, 15 patients ont eu un TIPS dans le suivi, 14 à cause de la nécessité de faire plus de 6 PA dans les 3 mois et 1 pour hémorragie digestive. Dans le groupe PA, les taux d’hémorragie digestive et de hernie étaient significativement plus élevés et le nombre de jours d’hospitalisation était doublé par rapport au groupe TIPS (17 + 28 vs 35 + 40 ; p = 0,04).
Endoscopie pour recherche de VO : validation des critères de BAVENO-VI ?
Maurice JB, Royaume-Uni, AASLD 2015, Abs. 764 ; Paternostro R, Autriche, AASLD 2015, Abs. 1466, actualisés
La conférence d’experts de BAVENO VI récemment publiée a émis comme avis que l’endoscopie pouvait être évitée chez les patients associant un FibroScan < 20 kPa et un taux de plaquettes de plus de 150 000/mm3 (recommandation 1b/A). L’Evidence Based Medicine de cet avis est assez faible et donc les études pouvant renforcer ou infirmer cette recommandation sont importantes.
Ces 2 études rétrospectives montrent des résultats décevants avec le premier travail qui retrouve des VO chez 4/7 des patients rentrant dans les critères BAVENO-VI (mais ici, en fait, les auteurs interprètent mal le texte de BAVENO-VI et parlent de VO en général et pas de VO significatives). Pour la 2e étude, l’effectif est faible et 1 seul patient sur les 40 entrant dans les critères aurait eu des VO nécessitant un traitement préventif. Au total, ces critères sont pragmatiques, faciles à réaliser et vrais d’un point de vue statistique. La question est de savoir s’ils peuvent être appliqués à l’échelle individuelle. Dans ce dernier cas, il pourrait être important d’intégrer également la guérison de la maladie causale (guérison virologique du VHC, virosuppression VHB, arrêt de l’alcool…).
• Conférence d’experts BAVENO-VI : l’endoscopie pourrait être évitée si FibroScan <20> 150 000 /mm3 car risque faible de VO grade II ou III (Franchis R. J Hepatol 2015; 63:743-52)
CirVir : cohorte prospective ANRS CO12
Nahon P, Bondy, AASLD 2015, Abs. 1808 ; Ganne N, Bondy, AASLD 2015, Abs. 1847, actualisés
La cohorte CirVir est une cohorte prospective française (ANRS CO12) qui a inclus des patients atteints de cirrhose prouvée histologiquement, associée au VHC ou au VHB. Les patients devaient avoir à l’inclusion une cirrhose Child-Pugh A n’ayant jamais décompensé et sans ATCD de CHC. 35 centres français étaient impliqués dans le recrutement et le suivi. Les inclusions se sont déroulées de mars 2006 à juin 2012. Le suivi médian était de 51,3 mois à la date de point de Janvier 2015.
CirVir : bénéfice hépatique et extra-hépatique en fonction de la guérison du VHC
Nahon P, Bondy, AASLD 2015, Abs. 1808, actualisé
La 1ère étude (abstract 1808) a évalué le bénéfice de la guérison virologique sur la morbi-mortalité.
La mortalité dans l’étude était de cause hépatique (52,2 %) et extrahépatique (40,4 %) (non classée : 7,4 %). Parmi les causes hépatiques : décompensation hépatique (20,6 %), infection du liquide d’ascite (2,2 %), hémorragie digestive (7,4 %), carcinome hépatocellulaire (19,8 %). Parmi les causes extra-hépatiques : infection, sauf ILA (11,8 %), insuffisance rénale (2,2 %), cardiovasculaire (3,7 %), autres cancers (7,3 %), autres causes (17,6 %). La guérison virologique était associée à une diminution de la mortalité globale, hépatique et extra-hépatique.
La guérison virologique était associée à une diminution du risque de carcinome hépatocellulaire ; de décompensation hépatique, d’infection bactérienne et de complications cardio-vasculaires.
La guérison virologique est un facteur indépendant associé à la diminution du risque de CHC, de décompensation hépatique et de complications cardiovasculaires
CirVir : facteurs de risque et score de risque de carcinome hépatocellulaire
Ganne N, Bondy, AASLD 2015, Abs. 1847, actualisé
Cette étude a repris les facteurs indépendants de risque de carcinome hépatocellulaire pour construire un score prédictif.
Les 5 facteurs associés au risque de CHC dans la cohorte CirVir étaient :
• l’âge > 50 ans ;
• l’ATCD de consommation excessive d’alcool ;
• la thrombopénie (en 2 stades) ;
• la gammaGT élevée
• et l’absence de guérison virologique durant l’étude.
A chaque facteur était attribué un score de 1 à 3.
Le score a été construit dans une cohorte de développement de 720 patients et validé dans une deuxième cohorte de 360 patients.
Un normogramme a été construit pour apprécier le risque individuel de CHC à 1, 3 et 5 ans en fonction du score de risque.
Dernière édition par fil le 19 Jan 2016 - 17:20; édité 8 fois
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 19 Jan 2016 - 09:51
Pronostic du CHC en France : disparité entre alcool et VHC
Costentin C, Créteil, AASLD 2015, Abs. 373, actualisé
Le but de cette étude française était de décrire l’incidence, la prise en charge et le pronostic des CHC liés à l’alcool par rapport aux CHC liés au VHC, à l’échelle nationale.
Chaque cas-incident adulte a été suivi longitudinalement dans les bases PMSI 2009-2013, depuis la date de la 1re hospitalisation et jusqu’au 31 décembre 2013. Les données démographiques, géographiques, étiologiques et thérapeutiques ont été identifiées. Le type de structure (universitaire, général, privé, privé à but non lucratif), la localisation géographique (parmi les 22 régions) et l’activité des centres de premier recours (nombre annuel de CHC admis stratifié par la méthode des splines (<25> 45) ont été recueillis. Les traitements ont été classés en curatifs (transplantation, résection, radiofréquence) ou autres. La survie des cas incidents de CHC a été calculée à partir du diagnostic et ajustée sur les variables confondantes. Pour cette étude, les patients sans cause connue ou ayant plusieurs causes de maladie hépatique, ou infectés par le VHB, ont été exclus de manière à comparer 2 populations homogènes de CHC liés soit à l’alcool soit au VHC.
De 2009 à 2012, 14 062 (83,4 %) de cas incidents de CHC liés à l’alcool ont été identifiés et 2 582 (16,6 %) de cas incidents de CHC liés au VHC. Les CHC liés à l’alcool survenaient plus souvent chez les hommes (88,8 vs 62,0 % ; p < 0,001) il y avait plus de co-morbidités (62,0 vs 55,3 % ; p < 0,001), de cirrhose sous-jacente (95,4 vs 83,4 % ; p < 0,001), de cirrhose décompensée au diagnostic (36,6 vs 20,0 ; p < 0,001) et d’extension extra-hépatique (6,7 vs 5,0 % ; p = 0,032). Le traitement optimal était moins souvent curatif (20,6 vs 36,1 % ; p < 0,001).
• Cas incidents de carcinomes hépatocellulaires (CHC) en France, suivi longitudinal dans base PMSI 2009-2012
• Comparaison CHC associés à l’alcool et CHC associés au VHC (exclusion des autres causes, causes mixtes et causes inconnues)
Le diabète, le virus B et le tabac sont des facteurs prédictifs indépendants du risque de CHC sur le foie sain
Blanc JF, Bordeaux, AASLD 2015, Abs. 132, actualisé
Cette étude cas-contrôle française a pour objectif d’identifier les facteurs de risque de CHC sur foie sain. Elle observe que le syndrome métabolique est un facteur de risque reconnu de développement de CHC. Le tabac pourrait lui aussi intervenir. La connaissance des autres facteurs de risque pourrait permettre de mieux cibler les sujets avec syndrome métabolique qui devraient bénéficier d’un dépistage organisé du CHC en l’absence de cirrhose sous-jacente.
Etude cas-contrôle de 120 cas et 240 contrôles
• Fibrose absente ou mineure (F1)
• Appariement sur âge (+ 5 ans), sexe, origine géographique
La pression portale diminue après obtention d’une réponse virologique soutenue chez des malades ayant une cirrhose virale C
Mandorfer M, Autriche, AASLD 2015, Abs. 732, actualisé
L’article correspondant vient d’être publié (Alimentary Pharmacol Ther 2015;42:707) et on y apprend que le délai entre la fin du traitement et le cathétérisme sus-hépatique de suivi était de 0,7 + 1,5 ans, que l’on a également observé une augmentation significative des plaquettes et de l’albuminémie.
La réduction relative du GPSH, qui reflète la pression portale en cas de cirrhose, était similaire quel que soit le GPSH basal. Le GPSH ayant, en cas de cirrhose compensée, une valeur pronostique indépendante. Il s’agit donc d’une très bonne nouvelle.
Enfin, cette étude valide l’utilisation de l’élastométrie, qui, après l’obtention de la RVS, est bien corrélée à la pression portale. La réduction observée chez les 34 malades ayant eu une mesure pré et post traitement était en moyenne de 4,7 kPa.
(NB Sur la figure de gauche, les malades dont le gradient ne diminue pas sont en rouge)
Dernière édition par fil le 19 Jan 2016 - 17:48; édité 2 fois
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 19 Jan 2016 - 14:20
• Le surpoids à l’adolescence est un facteur prédictif indépendant de complications hépatiques à l’âge adulte
• Risque familial de cirrhose liée à la NAFLD
• Durée de sommeil et foie gras non alcoolique (NAFLD) : qui ne dort pas, graisse son foie !
• La chirurgie bariatrique est supérieure au traitement médical en cas d’obésité sévère
• La cirrhose compensée est-elle encore une contre-indication à la chirurgie bariatrique ?
• Evaluation d’un agoniste PPAR α/δ (GFT505 [Elafibranor]) dans la NASH : une bonne piste ?
Le surpoids à l’adolescence est un facteur prédictif indépendant de complications hépatiques à l’âge adulte
Hagström H, Suède, AASLD 2015, Abs. 158, actualisé
48 890 hommes avec IMC enregistrés à conscription
• IMC moyen : 21,0 (IC 95 % : 20,9-21,0) ◦ 6,6 % surpoids
◦ 0,8 % obèse
Risque familial de cirrhose liée à la NAFLD
Loomba R, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 1431, actualisé
Cette étude faite à partir de 2 cohortes prospectives permet de montrer que la cirrhose est plus fréquente chez les apparentés au 1er degré de patients avec une cirrhose NAFLD en comparaison avec la population générale. Le rôle respectif de facteurs génétiques, nutritionnels ou socio-comportementaux reste à démontrer. Il serait également intéressant de savoir si le risque est augmenté par rapport à une cohorte de patients NAFLD sans cirrhose.
Étude cas témoins à partir de 2 cohortes prospectives
• Cohorte de patients avec cirrhose NAFLD (probands) et apparentés au 1er degré
• Cohorte contrôle de personnes vivant sous le même toit (parents, enfants, frères-sœurs) dont un participant non cirrhotique et un apparenté au 1er degré
Durée de sommeil et foie gras non alcoolique (NAFLD) : qui ne dort pas, graisse son foie !
Kim D, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 2155, actualisé
Une durée de sommeil brève est un facteur de risque indépendant de prise de poids et d’obésité, particulièrement chez les hommes et les afro-américains ; cette prise de poids est attribuée à une augmentation de la prise alimentaire (particulièrement glucidique) qui surcompense l’augmentation de l’activité liée à l’éveil, et à une diminution de la dépense énergétique de base. Cette durée de sommeil brève est également associée un diabète de type II et à l’HTA. En ce qui concerne l’HTA et l’obésité viscérale, le risque augmente indépendamment avec un temps de sommeil court et l’existence d’apnée du sommeil (effet additif) (Priou P et al. PLos One 2014;9(12):e115666).
NHANES : National Health and Nutrition Examination Survey.
Dans un modèle multivarié incluant âge, ethnicité, niveau d’éducation, niveau social, statut marital, statut économique, IMC, tour de taille, tabac, diabète et HTA, la durée de sommeil était inversement corrélée à la présence d’une stéatose ; l’adjonction de la qualité du sommeil dans le modèle n’améliorait pas la prédiction.
La durée de sommeil est sans doute à prendre en compte (comme un facteur de risque, et peut-être aussi comme un facteur à surveiller) quand on suspecte une stéatose ou qu’elle est connue ; en cas de durée courte et/ou de mauvaise qualité du sommeil, il ne faut pas hésiter à rechercher un syndrome d’apnée du sommeil qui double le risque de stéatose, et qui est associé à la stéatohépatite et à la fibrose (Musso G et al. Obes Rev 2013;14:417).
La chirurgie bariatrique est supérieure au traitement médical en cas d’obésité sévère
Schneier A, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 2170, actualisé
La chirurgie bariatrique est supérieure au traitement médical en cas d’obésité sévère. Elle permet un amaigrissement prolongé, une augmentation de la survie à long-terme (Adams TD, N Engl J Med 2007;357:753-61 ; Sjostrom L, N Engl J Med 2007;357:741-52) principalement par une réduction du nombre de cancers et d’évènements cardiovasculaires). Des études récentes ont observé qu’elle permettait une rémission du diabète (Schauer PR, N Engl J Med 2012;366:1567-76 ; Mingrone G, N Engl J Med 2012;366:1577-85). Récemment la FDA a étendu les indications de la chirurgie bariatrique en autorisant l’anneau gastrique aux obèses avec un IMC entre 30 et 40 qui présente un diabète résistant au traitement médical. Des études récentes ont observé une disparition de la NASH dans 70-80 % des cas. Cependant, en raison de son caractère invasif, la place de la chirurgie bariatrique dans l’arsenal thérapeutique de la NASH n’est pas encore définie, bien que ce traitement soit le plus efficace en termes de résolution de la NASH.
L’étude de Schneier était une méta-analyse des études ayant comparé l’évolution hépatique des patients avec chirurgie bariatrique par rapport à ceux traités médicalement.
La cirrhose compensée est-elle encore une contre-indication à la chirurgie bariatrique ?
Lassailly G, Lille, AASLD 2015, Abs. 2222, actualisé
La cirrhose est actuellement considérée comme une contre-indication à la chirurgie bariatrique, ce d’autant qu’un registre américain (Mosko JD, Clin Gastro Hepatol 2011;9:897-901) a observé une augmentation de la mortalité chez les patients avec cirrhose compensée et décompensée par rapport aux obèses sans cirrhose (0,3 % vs 0,9 % versus 16,3 %).
Dans l’étude lilloise, les auteurs ont évalué le devenir de malades, au stade de cirrhose, qui ont été sélectionnés drastiquement. Chez tous les patients cirrhotiques une évaluation incluant une mesure hémodynamique du gradient de pression sus-hépatique a été réalisée. Seuls les patients cirrhotiques sans hypertension portale (radiologique, clinique, endoscopique, avec un gradient de pression hépatique inférieure à 10 mm Hg) ont été sélectionnés et orientés vers la chirurgie bariatrique.
Evaluation d’un agoniste PPAR α/δ (GFT505 [Elafibranor]) dans la NASH : une bonne piste ?
Ratziu V, Paris, AASLD 2015, Abs. 105, actualisé ; Harrison SA, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 162, actualisé
Bien que les récepteurs PPAR alpha et PPAR gamma aient une expression tissulaire relativement restreinte, ils sont majoritairement exprimés dans les hépatocytes et les adipocytes. A l’inverse, PPAR delta présente une expression ubiquitaire mais avec une expression plus importante dans le tissu musculaire et les macrophages.
Les agonistes PPAR alpha (classe des fibrates) sont indiqués dans la prise en charge de l’hypercholestérolémie et de l’hypertriglycéridémie. Bien que l’on ne puisse conclure formellement en raison de la médiocre qualité des études (hétérogénéité des critères histologiques pour le diagnostic de la NASH, schéma d’étude peu adaptée échantillon insuffisant, études non contrôlées), les agonistes PPAR alpha ne semblent pas avoir d’effet sur les lésions nécrotico-inflammatoires de la NASH. L’intérêt de ce nouveau composé est qu’il est doté d’un effet agoniste tant sur le récepteur PPAR alpha que sur le récepteur delta. En raison de sa double action sur les récepteurs alpha et delta, l’Elafibranor induit une amélioration de la sensibilité à l’insuline et de l’homéostasie du glucose, une réduction des taux de triglycérides et de LDL-C et une augmentation des taux de HDL-C. Dans une étude pilote cross-over de 22 patients avec obésité abdominale (HOMA-IR > 3), le traitement de huit semaines avec 80 mg de GFT505 améliorait la sensibilité à l'insuline hépatique et périphérique à la fois. Il était aussi observé une réduction plus importante des acides gras libres après le traitement de GFT505, ce qui suggère soit une amélioration de la sensibilité à l'insuline des tissus adipeux, soit, en prenant son activité hépatique ciblée en compte, une absorption hépatique accrue et une augmentation de la captation hépatique des acides gras libre suivie d’une augmentation de leur β-oxydation (Cariou B, Diabetes Care 2013;36:2923-30).
Dans un modèle animal de NASH, l’administration du GFT-505 était associée à une diminution de l’expression hépatique des cytokines inflammatoires (interleukine-1 b, TNH alpha, marqueur d’activation des macrophages F4/80) et des cytokines impliqués dans la fibrogénèse (TGF Beta, TIPMP-2, collagènes de type I et 2) (Staels B, Hepatology 2013,58:1941-52). Cette étude expérimentale observait cependant que le GFT-505 avait une affinité plus importante pour le récepteur PPAR alpha que pour le PPAR delta (Quintero P, Hepatology 2013,58:1881-84). Les données expérimentales sur les effets sur la fibrose des agonistes des PPAR delta sont cependant controversées. En effet, une étude (Iwaisako K, PNAS 2012;109:E1369-76) confirme les effets anti-fibrosants d’un autre agoniste de PPAR delta (KD3010) tandis qu’une autre étude (Kostadinova R, Cell Biosci 2012;2:34) observe, à l’inverse, une augmentation de la fibrose par un autre PPAR agoniste delta (GW501516).
• L’analyse sur le critère de jugement principal ne montre pas de différence significative en faveur du traitement elafibranor
• Sur le plan métabolique, l’elafibranor induit une amélioration des paramètres métaboliques
• Dans une analyse post-hoc, les auteurs observent que l’elafibranor induirait une amélioration de la NASH, en particulier, dans le groupe des patients ayant un score de NAS ≥ 4
• Il faut cependant souligner que ces analyses post-hoc sont classiquement non recommandées dans une étude ayant un plan statistique prédéfini
• L’évolution du taux d’ALAT ne différait pas entre les groupes
Dernière édition par fil le 19 Jan 2016 - 19:00; édité 6 fois
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 19 Jan 2016 - 16:10
• CBP : histoire naturelle de la décompensation
• Mieux prédire la mortalité dans la CBP
• CBP : effet du bezafibrate sur le prurit
• Traitement de la CBP par l’acide obéticholique
• Cholangite Sclérosante Primitive (CSP) pronostic en fonction du sexe, de la MICI et du type anatomique
• MMF et tacrolimus en traitement de 2e ligne de l’hépatite auto-immune
• Adénomatose hépatique : seule la taille compte !
• Séroprévalence du VHE dans les pays occidentaux : hétérogène et élevée en France
CBP : histoire naturelle de la décompensation
Harms MH, Pays-Bas, AASLD 2015, Abs. 73, actualisé
La gravité de la CBP était initialement considérée comme sévère (bilirubinémie et albuminémie anormales), modérée (bilirubinémie ou albuminémie anormales) ou légère (bilirubinémie et albuminémie normales).
• L’histoire naturelle de la décompensation de la CBP et ses déterminants sont mal connus
• Méta-analyse des données individuelles de 2 938 malades provenant de 17 cohortes européennes et nord-américaines (centres tertiaires)
• Au diagnostic, âge moyen 52 + 12 ans, 91 % de femmes, 90 % AMA+, suivi moyen 9 ans (5-13)
Mieux prédire la mortalité dans la CBP
Hansen B, Pays-Bas, AASLD 2015, Abs. 601, actualisé
Tous les malades atteints de CBP sont actuellement traités par AUDC.
Des modèles pronostiques ont prouvé que l’amélioration de paramètres biochimiques se traduisait en bénéfice de survie sans transplantation (Paris 1 p.ex.). Deux nouveaux scores pronostiques ont été tout récemment développés : GLOBE (Lammers WJ et al. Gastroenterology 2015;doi:10.1053/ j.gastro. 2015.07.061. www.globalPBC.com) à partir de 15 centres tertiaires de 8 pays (Amérique du Nord et Europe) et UK-PBC en Grande-Bretagne à partir de l’ensemble des cas de CBP reconnus (Carbone M et al, Hepatology 2015;doi:10.1002/hep.28017 ; www.UK-PBC.com). Les scores ont été établis avec des méthodes identiques : définition du diagnostic, séparation par tirage au sort d’une population utilisée pour la détermination du score (60 % de l’effectif) et d’une population de validation (40 % de l’effectif), identification des facteurs de risque avec des méthodes univariées puis multivariées à la fois raffinées et robustes. Suivi médian de 7,8 ans (IQR : 4-12) dans l’étude GLOBE et 6,3 ans (IQR : 3,2-10,7) dans l’étude britannique.
• Le premier (GLOBE) prédit la mortalité toutes causes confondues ou la transplantation.
• Le second (UK-PBC) la mortalité hépatique ou transplantation. Ces 2 scores améliorent d’environ 10 % la prédiction de la survie sans transplantation obtenue avec le score de Paris 1.
Le calcul de ces scores nécessite un calculateur, ils seront utilisés dans les essais des nouveaux médicaments pour prédire la mortalité théorique en fonction de l’amélioration des tests biologiques (« surrogate makers »). En pratique, n’oublions pas de calculer le score de Paris après 6 et 12 mois d’AUDC, ce qui est très simple et permet de dépister facilement les malades pour lesquels l’AUDC ne suffit pas.
Critères de Paris (Corpechot C et al. Hepatology 2008;48:871-7 et J Hepatol 2011;55 :1361-7).
Critères de Paris 1 après 12 mois d’ AUDC : PAL ≥ 3 x N ou AST ≥ 2 x N ou bilirubinémie > 17 µmol/l.
Critères de Paris 2 (seulement chez les CBP précoces de stade I ou II) : PAL ≥ 1,5 x N ou AST ≥ 1,5 x N ou bilirubinémie > 17 µmol/l.
CBP : effet du bezafibrate sur le prurit
Pares A, Espagne, AASLD 2015, Abs. 603, actualisé
Le traitement du prurit n’est pas toujours satisfaisant au cours de la CBP : il est peu influencé par l’AUDC, et l’escalade thérapeutique conseillée (cholestyramine, rifampicine, antagonistes opiacés, sertraline voire échanges plasmatiques et transplantation) pas toujours couronnée de succès.
Dans une méta-analyse récente des essais actuellement publiés (qui sont de qualité peu satisfaisante), l’adjonction de bezafibrate à l’AUDC améliore les tests biologiques, le modèle Mayo, mais pas la mortalité brute observée ni le prurit. Toxicité possible : rhabdomyolyse, détérioration de la fonction rénale (Tin D et al, Drud Des Dev Ther 2015;9:5407-19, en accès libre).
Dans cette étude rétrospective non contrôlée, qui concernait 46 malades, à un stade histologique principalement précoce, ayant eu une réponse imparfaite à l’AUDC (critère non précisé, mais ce sont sans doute les critères de Barcelone [les siens!]… soit une diminution des phosphatases alcalines ≥ 40 % après 12 mois de traitement), 27 (63 %) avaient un prurit.
Les malades avec et sans prurit étaient similaires pour l’âge, le sexe, la durée moyenne du traitement par l’AUDC (9 ans), le stade histologique, l’élasticité hépatique (9 kPa en moyenne), les PAL (2,6 vs 2,1 x LSN en moyenne), la bilirubine (9 mg/l en moyenne), le cholestérol total (2,8 vs 2,5 g/l), les triglycérides (1,2 vs 1,1 g/l), l’albumine (42 g/l), le TP, mais les transaminases (ASAT 67 + 7 vs 33 + 2 ; ALAT 79 + 9 vs 39 + 4 ; p < 0,001) et une GGT (339 + 49 vs 199 + 45 ; p = 0,06) étaient plus élevées.
L’amélioration du prurit observée dans cette étude est assez convaincante (seuls 3 malades ne s’améliorent pas), surtout à cause de sa récidive rapide à l’arrêt du B, et de sa ré-amélioration à la reprise du traitement.
Attention, ce médicament a des effets indésirables et (sauf s’il existe une dyslipidémie) est hors AMM dans la CBP… au moins jusqu’aux résultats de l’essai BEZURSO, en cours, coordonné par l’équipe de Saint-Antoine.
• Dans la CBP, l’association de bézafibrate (B) à l’AUDC améliore les tests biologiques, mais son efficacité sur le prurit est incertaine
Traitement de la CBP par l’acide obéticholique
Trauner M, Autriche, AASLD 2015, Abs. 609, actualisé
Environ 30 % des malades ayant une CBP ont une réponse insuffisante à l’AUDC (qu’on doit juger sur les critères de Paris).
L’AOC est un dérivé de l’acide chénodésoxycholique, antagoniste du FXR, qui diminue la synthèse des acides biliaires et a un effet anti-inflammatoire.
Les doses fortes explorées dans l’essai randomisé initial (25 et 50 mg/j) ont été abandonnées en raison de la trop grande fréquence du prurit.
Dans cette étude, le traitement des malades inclus dans l’essai randomisé initial a été prolongé pour une année supplémentaire, et ont été traités ceux qui avaient reçu du placebo par AOC, en utilisant une titration pour choisir la dose et réduire l’incidence du prurit : début par 5 mg/j pendant 3 mois, puis augmentation à 10 mg/j si la réponse n’atteignait pas le critère principal de jugement, et que la tolérance soit satisfaisante.
Cholangite Sclérosante Primitive (CSP) pronostic en fonction du sexe, de la MICI et du type anatomique
Weismuller TJ, Allemagne, AASLD 2015, Abs. 76, actualisé
Le but de l’analyse de cette grande cohorte internationale était de déterminer si le sexe masculin d’une part, l’existence et le type d’une MICI associée, enfin le type anatomique de la CSP avaient une influence pronostique sur la survie sans transplantation et la survenue de cancers.
Les cancers étaient des cholangiocarcinomes (614), des cancers de la vésicule biliaire (57), des carcinomes hépatocellulaires (60) ou du pancréas (1 .
CSP classique : atteinte des voies biliares intra ET extrahépatiques.
• Registre des CSP diagnostiquées entre 1980 et 2010 dans 37 centres de 17 pays
• 7 119 malades, 1 692 transplantés, 1 271 décédés, 749 cancers
• Age moyen 38 ans, hommes 65,5 %, CSP classique 89 %, CSP des petites voies biliaires (CSP-PVB) 4 %, CSP+HAI 7 %, MICI 71 %, RCH 56 %, Crohn 11 %, colite non classée 3 %
MMF et tacrolimus en traitement de 2e ligne de l’hépatite auto-immune
Efe C, Turquie, AASLD 2015, Abs. 308, actualisé
Les données sur les traitements de deuxième ligne dans l’hépatite auto-immune (HAI) sont parcellaires et essentiellement à partir de cas cliniques ou de petites séries. Ces traitements de deuxième ligne sont représentés essentiellement par les inhibiteurs de calcineurine (ciclosporine ou tracrolimus), le mycophénolate mofetil et d’autres traitements qui restent anecdotiques. Il est important également de référer à un centre de transplantation les patients avec une forme grave qui ne répondent pas rapidement au traitement de première ligne. Les dernières recommandations de l’EASL (J Hepatol 2015;63:971-1004) insistent sur la nécessité d’abord de bien conduire le traitement de première ligne en associant corticostéroïdes et azathioprine et en adaptant les doses si besoin. Pour les traitements de deuxième ligne, le MMF semble le traitement de choix en cas d’intolérance à l’azathioprine, à discuter avec un traitement corticostéroïde continu à faible dose. En revanche, il n’y a pas de recommandation claire en cas de réponse partielle ou de non-réponse au traitement standard. La définition d’une réponse complète biochimique est la normalisation des transaminases et des IgG, et celle d’une réponse histologique complète est une biopsie hépatique normale ou avec une hépatite minime (J Hepatol 2015;63:971-1004).
Cette étude rétrospective apporte des données pour le traitement de deuxième ligne en fonction des 2 types d’échecs (intolérance à l’azathioprine/réponse partielle ou absence de réponse) par MMF ou tacrolimus sur un nombre conséquent de patients. Les données du traitement initial sont malheureusement assez peu décrites (type d’HAI, azathioprine ou non, doses optimales…).
Un traitement de deuxième ligne a été nécessaire chez 13 % des patients avec une HAI après un délai moyen de 12 mois. La grande majorité des patients avaient une fibrose F3F4. Le choix des traitements était laissé aux médecins cliniciens.
• Étude rétrospective multicentrique (15 centres en Europe, Etats-Unis, Canada et Chine)
• Traitement initial standard par corticoïdes + azathioprine
• Groupe 1 : répondeurs complets mais intolérance
• Groupe 2 : répondeurs partiels
• Groupe 3 : non-répondeurs biochimiques au traitement standard
• Traitement de 2e ligne par mycophénolate mofetil (MMF) ou tacrolimus (TAC)
Dernière édition par fil le 19 Jan 2016 - 20:12; édité 5 fois
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 19 Jan 2016 - 20:04
Adénomatose hépatique : seule la taille compte !
Nevens F, Belgique, AASLD 2015, Abs. 171, actualisé
L’adénomatose hépatique est une entité définie en 1985 (Fléjou JF Gastroenterology 1985) caractérisée par la présence de plus de 10 adénomes dans un foie par ailleurs normal. Sa pathogénie est mal connue mais elle a un lien avec une modification du métabolisme glucidique comme dans l’adénome unique.
Les facteurs de risque sont mal connus et il n’y pas de recommandation pour le traitement de l’adénomatose hépatique.
Les adénomes uniques ont 3 sous-types : inflammatoire (télangiectasique), stéatosique (ou HNF1-α inactivé) et enfin β- caténine activé.
L’objectif de cette cohorte prospective (2000-2014) a été de suivre l’évolution d’une cohorte de 41 patients avec adénomatose hépatique et de la comparer à une cohorte d’adénomes hépatiques afin de voir si les caractères et l’évolution étaient différents.
Les patients étaient surveillés annuellement par IRM, toutes les patientes avaient arrêté les contraceptifs oraux. Une biopsie sous laparoscopie a été réalisée si les nodules étaient > 5 cm, s’ils grossissaient ou si l’on suspectait une transformation maligne sur l’IRM. En cas de malignité, les patients étaient opérés ou transplantés (plusieurs nodules avec suspicion de CHC). 24 % des patients ont présenté une complication hémorragique et 7 % une transformation maligne. 46 % ont été opérés.
Les caractéristiques initiales et l’évolution de cette cohorte ont été comparées à celles d’une cohorte identique de la littérature. Les caractéristiques sont identiques posant la question de l’individualisation de cette entité. En termes de risque évolutif vers les complications (hémorragie, malignité ) seule la taille des lésions ≥ 4 cm importe et non le nombre.
• Cohorte de 41 adénomatoses hépatiques suivies de 2000 à 2014
• 24 % complication hémorragique
• 7 % transformation maligne
Séroprévalence du VHE dans les pays occidentaux : hétérogène et élevée en France
Otto B, Allemagne, AASLD 2015, Abs. 523, actualisé
Cette étude de la littérature avait pour but d’évaluer la séroprévalence de l’hépatite E dans les pays occidentaux. Elle s’appuie sur 12 études (165 582 personnes) pour lesquelles les données de séroprévalence sont analysées en fonction du pays, du test utilisé et des facteurs de risque supposés.
Il est clairement indiqué que la France a la séroprévalence la plus élevée (avec le Danemark). Il est cependant à noter que la séroprévalence est hétérogène à l’intérieur d’un même pays. C’est le cas de la France où la séroprévalence est plus élevée dans le Sud-Ouest et, dans une moindre mesure, le Sud-Est.
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 19 Jan 2016 - 20:15
• Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant et après TH : compilation des études SOLAR-1 et 2
• Traitement de la cirrhose VHC décompensée en attente de TH : pour quelle amélioration ?
• Amélioration du MELD et RVS après traitement de la cirrhose décompensée en attente de TH
• Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV chez les patients avec cirrhose VHC décompensée et un score MELD ≥ 15 : TOSCAR
• Sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine après TH : impact de l’absence de réponse virologique à S4
• Malades transplantés pour Cholangite Sclérosante Primitive (CSP) : attention au colon !
• Résultats de la TH des patients hospitalisés en réanimation avec une cirrhose décompensée et une défaillance multi-viscérale
• Fonction rénale et survie à 5 ans post-traitement : tout se joue dès le premier mois
• Everolimus après transplantation hépatique : on gagne moins de poids qu’avec le tacrolimus !
• « Sleeve gastrectomie » et transplantation hépatique simultanée pour les patients obèses
• Résultats à long-terme d’une monothérapie par entécavir en prophylaxie de la réinfection VHB post-TH
Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant et après TH : compilation des études SOLAR-1 et 2
Gane EJ, Nouvelle-Zélande, AASLD 2015, Abs. 1049, actualisé
Les 2 études SOLAR-1 (Amérique du Nord) et SOLAR-2 (Europe et Océanie) ont été groupées pour étudier ici le devenir des patients cirrhotiques de génotype 1 et 4, en attente (n = 212) et après transplantation (n = 455) traités par l’association sofosbuvir/ledipasvir avec de la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines en termes d’amélioration de la fonction hépatique. Sur les 667 patients, 27 n’ont pas atteint la semaine 12 de suivi post-traitement. Au total 575/627 (92 %) ont atteint une RVS 12. La rechute virologique était de 4 % (23/598 patients) observée essentiellement chez les patients ayant une cirrhose décompensée.
La figure ci-dessus montre les variations du MELD en fonction du score à l’initiation du traitement ≥ ou < 15. Les variations de la fonction hépatique selon la classification de Child-Pugh étaient : parmi les patients de Child-Pugh B (n = 187), 40 % des patients se sont améliorés au Child-Pugh A et parmi ceux qui étaient Child-Pugh C (n = 77), 64 % des patients se sont améliorés au Child-Pugh B.
En conclusion, il n’y avait pas de différence entre 12 et 24 semaines de traitement avec l’association SOF/LDV + RBV. La réponse virologique au traitement était fréquemment associée à une amélioration des scores de MELD et de Child-Pugh. Un long recul est nécessaire pour déterminer l’importance de cette amélioration à distance du traitement ainsi que l’impact sur la liste d’attente de transplantation.
Traitement de la cirrhose VHC décompensée en attente de TH : pour quelle amélioration ?
Coilly A, Villejuif, AASLD 2015, Abs. 95, actualisé
Parmi 183 patients sur liste d’attente de TH, traités par les antiviraux directs de deuxième génération entre novembre 2013 et juin 2015 dans les centres français, les auteurs se sont intéressés aux 77 patients ayant une cirrhose décompensée (hors CHC).
Tous les patients étaient traités par une combinaison à base de SOF ± RBV ± DCV ou LDV ou SMV.
Une RVS12 était observée chez 88 % des 69 patients qui ont pu être analysé jusqu’à ce terme.
Le critère principal était la proportion de patients ayant une réponse clinique et biologique à la visite de suivi 12 semaines après l’arrêt de traitement. Il était défini par : une bilirubine totale <35> 50 %, albuminémie > 35 g/l, l’absence d’ascite ou d’encéphalopathie hépatique. Chez les 53 patients analysés, 36 % avaient une réponse complète, 28 % une réponse partielle et 36 % une absence de réponse. L’ascite et l’encéphalopathie hépatique persistaient chez 12/44 (27 %) et 7/14 (50 %) des patients. La réponse en termes de variation du score de MELD (Delta MELD) est illustrée dans la figure ci-dessus. Si l’on ne tient pas compte des petites variations de MELD (± 2 points), le tiers des patients a amélioré son score de MELD, 1/3 est resté stable et 1/3 s’est aggravé (interprétation personnelle). Quatorze patients (18 %) sont sortis de liste d’attente, 12 (16 %) pour amélioration et 2 patients pour rechute de la consommation d’alcool.
Le devenir des 8 patients qui avaient un score de MELD ≥ 20 est illustré dans la figure ci-dessus (les 2 patients les plus graves étaient transplantés, 3 patients sont améliorés avec un MELD < 15 et trois autres sont restés identiques).
Un recul post-traitement plus long est nécessaire et il est probable qu’au-delà du seuil de MELD de 20, le bénéfice sur la fonction hépatique soit limité
Amélioration du MELD et RVS après traitement de la cirrhose décompensée en attente de TH
Munoz J, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 202, actualisé
Cette méta-analyse de 5 études publiées comportant des patients avec une cirrhose décompensée virale C traités par les AVD (hors inhibiteur des protéases) et en attente de transplantation hépatique avait pour objectif d’évaluer les variations du score de MELD après traitement 533 patients. La réponse virologique soutenue (RVS) et les variations du MELD pour chacune des études sont illustrées dans le tableau ci-dessus. La RVS pour l’ensemble des patients était de 84 %.
Au total, 329 patients (56 %) ont amélioré leur MELD. Mais si l’on prend en compte ceux qui ont eu une amélioration ≥ 3 points, qui pourrait éventuellement modifier leur statut sur la liste d’attente, ils ne représentaient plus que 28 % des patients. Les variations du score de MELD étaient indépendantes de la RVS (voir histogramme).
Les limites de cette étude sont : un recul limité à la visite de suivi à la semaine 12 post-traitement, les données ne permettent pas de faire une analyse de facteurs prédictifs de l’amélioration du MELD, la proportion des patients « délistés » n’est pas communiquée et enfin l’étude ne permet pas de répondre au seuil de MELD à partir duquel le traitement pourrait être considéré comme futile.
• Méta-analyse de 5 études avec cirrhose décompensée en attente de TH traités par un AVD (hors inhibiteur des protéases) : 533 patients
Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV chez les patients avec cirrhose VHC décompensée et un score MELD ≥ 15 : TOSCAR
McCaughan G, Australie, AASLD 2015, Abs. 1077, actualisé
Il s'agit d'une étude australienne d'accès compassionnel à un traitement de 24 semaines par SOF + DAC + RBV chez des patients infectés par le VHC et présentant une cirrhose décompensée avec un score MELD ≥ 15. Le critère principal composite d'évaluation chez ces patients avec une cirrhose décompensée ou en pré-transplantation (TH) comprenait : le taux de RVS12, la prévention de la récidive VHC post-TH et la prévention de la nécessité de TH. Au total, 117 patients (74 % d'hommes, 77 % d'ascites, 61 % d'encéphalopathies, score CPT médian à 11, score MELD moyen à 17) ont été inclus. Les résultats préliminaires montrent un échappement virologique en fin de traitement chez 1/34 patient (patient G1, traitement interrompu pour chirurgie) et 6/22 rechutes à S4 (tous de génotype 3). Initialement l’étude ne comportait pas de RBV, depuis les patients toujours inclus dans l'étude bénéficient désormais de l'ajout de RBV.
Ces résultats sont discordants avec les données de la cohorte de l’ATU française qui n’a pas trouvé de différence chez les patients cirrhotiques dans la RVS en associant la RBV !
Concernant l'évolution de la fonction hépatique, 3 des 6 patients présentant un score MELD ≥ 20 se sont améliorés (valeurs devenant inférieures à 20 mais ≥ 15). 62 % des patients avec un score MELD <20> 20, une récupération de la fonction hépatique suffisante pour éviter la transplantation hépatique sera peu probable.
• Etude australienne d’accès compassionnel : SOF + DAC x 24 semaines initialement puis rajout de la RBV par la suite, n = 117
• Scores : Child-Pugh médian C10, MELD moyen : 17
• Résultats préliminaires de 34 patients ◦ 1 patient sur 34 échappeurs en fin de traitement (G1, traitement interrompu pour chirurgie)
◦ 6 patients sur 22 rechuteurs virologiques à S4 (28 %), tous G3 (patients traités sans RBV)
• Fonction hépatique (MELD) ◦ 62 % des patients avec un score MELD < 20 se sont améliorés d'au moins 2 points
◦ 50 % des 34 patients ont, au terme de la période de traitement, un score de MELD inférieur à 15
◦ 3 des 6 patients présentant un score MELD ≥ 20 se sont améliorés (valeurs devenant inférieures à 20 mais ≥ 15 !)
• Fonction hépatique (Child-Pugh) ◦ Parmi les Child-Pugh C (n = dix huit) : 44 % des patients → Child-Pugh B
Sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine après TH : impact de l’absence de réponse virologique à S4
Herve C, Grenoble, AASLD 2015, Abs. 3, actualisé
La cohorte ANRS-CO23 CUPILT regroupe 25 centres français et belges de transplantation hépatique (TH). Les patients inclus ont été transplantés pour hépatite C et ont une récidive du VHC après greffe traitée par les antiviraux directs (AVD) de seconde génération. Les inclusions ont débuté en octobre 2013, et, à ce jour, plus de 650 patients ont été inclus dans cette cohorte. Cette présentation porte sur 188 patients infectés par le VHC, traités par SOF + DCV + RBV pendant 12 ou 24 semaines, répartis selon les schémas ci-dessus. Elle s’est intéressée à l’impact de la réponse virologique à 4 semaines du traitement sur la réponse virologique soutenue à 12 semaines (RVS12). Les faits marquants sont : RVS de 98 % chez les patients traités 24 semaines, avec ou sans ribavirine et pas d’influence du stade de fibrose.
A S4 53 % des patients traités avaient une charge virale indétectable. Les auteurs se sont intéressés aux 47 % qui avaient encore une charge virale détectable ou positive à S4. Les facteurs prédictifs de la RV à S4 dans l’analyse multivariée étaient les variables suivantes à l’initiation du traitement : une immunosuppression comportant du MMF (RR : 2,08 [1,08-4,18] ; p = 0,037), un stade élevé de fibrose (F3, F4, FCH) [RR : 2,38 (1,13-4,49) ; p = 0,021], le taux des leucocytes (RR : 0,71 [0,58-0,86] ; p = 0,0008), les ASAT (RR : 1,00 [1,00-1,01] ; p = 0,013) et la charge virale C (RR : 2,38 [1,38-4,11] ; p = 0,0017).
La réponse virologique tardive n’avait pas d’impact sur la RVS12. Le tableau 2 montre bien que ces patients finissent par négativer leur charge virale à S8 voire S12 et à la semaine 24, 99 % avaient une charge virale indétectable. Au total : 2 rechutes virologiques à 4 et 12 semaines après la fin du traitement et 1 échappement viral à S8.
Au total, la réponse virologique tardive au-delà de S4 est fréquente (47 %) chez les patients transplantés hépatiques indépendamment de la charge virale et du génotype mais n’impacte la réponse virologique soutenue obtenue après 24 semaines de traitement par les AVD de seconde génération.
Malades transplantés pour Cholangite Sclérosante Primitive (CSP) : attention au colon !
Greenup AJ, Australie, AASLD 2015, Abs. 1243, actualisé
La CSP est un facteur de risque indépendant de développer un cancer solide après TH (Watt KD, Gastroenterology 2009). D’autre part, l’activité des MICI associées à la CSP, préexistantes ou non à la TH, n’est pas contrôlée par le traitement immunosuppresseur de la greffe.
Parmi les malades ayant une colite active post-TH :
• 12 ne recevaient pas de 5-ASA,
• 8 avaient continué le 5-ASA avant la TH,
• 12 ont repris le 5-ASA post transplant (au moment de la poussée de la colite).
Résultats de la TH des patients hospitalisés en réanimation avec une cirrhose décompensée et une défaillance multi-viscérale
Artru F, Lille, AASLD 2015, Abs. 1269, actualisé
Cette étude rétrospective française bi-centrique (Villejuif-Lille) est une étude cas-témoins (logiciel informatique dédié) qui avait pour objectif d’analyser les résultats de la transplantation hépatique (TH) des patients cirrhotiques graves admis en réanimation et qui ont bénéficié d’une transplantation lors de leur séjour en réanimation. Les patients atteints d’hépatites fulminantes et les transplantations combinées foie-rein ont été exclus de l’étude.
De 2008 à 2014, 41 malades d’âge médian 53,4 ans (80,5 % d’hommes) ont été recrutés dans les 2 centres. L’étiologie de la cirrhose était principalement d’origine alcoolique (44 %) ou virale (29 %).
Au jour de la transplantation, les médianes des scores du MELD était de 40, de Child Pugh était C13, du SOFA était 14 et de l’IGS2 était 51. Le grade d’ACLF (acute on chronic liver failure) définissant le nombre de défaillances d’organes selon le score CLIF-SOFA était de 3. Les patients étaient appariés selon les modalités suivantes :
1. Appariement 1 pour 2 selon âge, sexe et SOFA à l’admission en réanimation pour évaluer l’impact de la TH sur la DMV. Patients contrôles issus d’une base de malades hospitalisés en réanimation hépatique à Paul Brousse entre 2005 et 2011 (n = 73) ;
2. Appariement 1 cas pour 4 contrôles selon âge et sexe pour évaluer l’impact de la DMV sur la survie post TH. Patients contrôles avec MELD ≤ 30, transplantés hors service de réanimation pendant la période 2008-2014 à Paul Brousse (n = 164).
La survie de la cohorte des 41 patients était de 85 % à 1 an. La survie à 1 an selon les groupes d’appariement est illustrée dans les 2 figures ci-dessus. En post-transplantation, la durée médiane d’hospitalisation en réanimation était de 12 jours et en hospitalisation totale de 43 jours. Six patients ont été repris au bloc opératoire dans le 1er mois pour hémostase. Huit patients (19,5 %) ont présenté des complications biliaires. Comme attendu, le risque infectieux dans ce groupe de patients était très élevé : 78 % ont présenté une infection bactérienne, 29 % une réactivation virale à CMV et 17 % une infection fongique. Au total, les résultats de la transplantation hépatique pour une population sélectionnée de patients graves en réanimation étaient comparables à ceux transplantés en électif avec un score de MELD < 30. Cependant, une surveillance et une prise en charge précoce des infections en pré et post-greffe sont cruciales.
Fonction rénale et survie à 5 ans post-traitement : tout se joue dès le premier mois
Saliba F, Villejuif, AASLD 2015, Abs. 1237, actualisé
L’insuffisance rénale chronique (IRC), après transplantation hépatique (TH), est bien connue depuis l’article de Ojo et al. (NEJM 2003) rapportant une incidence cumulée de 28 % d’IRC sévère (stade 4, DFG < 30 ml/mn/1,73 m²). Ses conséquences peuvent être graves en termes de morbidité et de mortalité. Les auteurs rapportent ici une analyse rétrospective monocentrique de la fonction rénale dans une cohorte de 1 022 TH dans une période plus récente (1999-2008). Ils ont exclu 91 patients qui ont eu une double greffe foie + rein. L’étude portait sur 931 TH effectuées chez 888 patients avec un suivi moyen de 87,4 + 51,5 mois. L’objectif de l’étude était d’évaluer la fonction rénale à différents moments en post-transplantation, de mesurer l’impact sur la survie du patient et du greffon et de déterminer si la fonction rénale mesurée par le débit de filtration glomérulaire (DFG) selon la formule MDRD4 au cours de la première année de la greffe prédit la fonction rénale à 5 ans.
Avant la TH, le DFG moyen était de 94,9 + 49,20 ml/min/1,73m2, diminuait à J1 post-TH à 86,3 + 84,7 ml/min/1,73m2 et la valeur la plus basse était observée à ≥ 5 ans post-TH (67,9 + 25,7 ml/min/1,73m2). A la dernière visite de suivi, 43,0 %, 23,8 % et 12,4 % des patients avaient un DFG < 60, 45 and 30 ml/min/1,73m2, respectivement.
Si l’on regarde le devenir de la fonction rénale à 5 ans chez les patients ayant un DFG < 60 ml/min/1,73m2 à différents moments au cours de la première année, on note qu’à 1 mois : 55,4 % avaient un DFG < 60 à 5 ans et, si c’est le cas à 6 mois, 61,7 % des patients gardaient un DFG <60> 35 kg/m2 (corrigé pour l’ascite) étaient inclus. Les patients qui ont un suivi dans l’étude de plus de 2 ans ont été étudiés et ceux qui sont décédés pour des raisons non liées à l’étude ont été exclus. Au total, 38 patients ont perdu du poids et ont été transplantés et 13 en échec de perte de poids ont eu une transplantation combinée à une SG. Les patients en post-greffe étaient suivis par une diététicienne tous les 4 mois. Le devenir des patients ayant eu une TH isolée et ceux avec une TH + SG était comparé.
A 3 ans, l’IMC était de 38,5 + 6,5 dans le groupe TH et 34,7 + 7,7 dans le groupe TH + SG (p = 0,61). A 3 ans, 26,7 % des transplantés maintenaient une perte de poids > 10 %, versus 100 % dans le groupe TH + SG ( p = 0,004).
• Etude rétrospective 2006-2013 : les patients avec un IMC > 35 kg/m2 (corrigé pour l’ascite) étaient inclus
• 38 ont perdu du poids et ont été transplantés (IMC initial : 40 ± 2,9)
• 13 avec échec de perte de poids ont eu une transplantation combinée à une « sleeve gastrectomie» (SG) [IMC initial : 47,8 ± 4,5]
Résultats à long-terme d’une monothérapie par entécavir en prophylaxie de la réinfection VHB post-TH
Fung J, Hong-Kong, AASLD 2015, Abs. 1746, actualisé
La survie après transplantation hépatique des malades greffés pour cirrhose virale B est très bonne, en raison de l’administration d’immunoglobulines anti-HBs (IgHBs), puis plus récemment d’analogues prévenant la récidive virale B sur le greffon. L’association Ig anti-HBs (HBIG) et de la lamuvidine, adoptée par de nombreux centres de transplantation, s’accompagne d’un taux de récidive virale B très faible (< 5 %). Plus récemment, de nombreux centres ont adopté une association d’HBIG avec les antiviraux de 2e génération (entécavir ou ténofovir). Cependant, l’administration d’Ig anti-HBs à vie est coûteuse et pose de nombreux problèmes pratiques. La forme injectable en sous-cutanée disponible récemment semble être plus pratique mais avec un coût relativement comparable.
De novembre 2007 à décembre 2011-2003, 165 patients transplantés hépatiques AgHBs+ ont eu une prophylaxie par de la récidive virale VHB sur le greffon par entécavir. Aucun des patients n’a reçu d’HBIG en per et post-opératoire ou au long cours. Les patients qui avaient en pré-transplantation une résistance aux analogues antiviraux, les retransplantés ou ceux qui ont reçu une prophylaxie par entécavir ont été exclus.
Les taux cumulés de perte de l’AgHBs à 1, 2 et 5 ans étaient observés, respectivement chez 85,6 %, 92,8 %, et 95,7 % des patients (figure de gauche). Le taux cumulé d’un ADN VHB indétectable à 6 mois, 1an et 3 ans était de 82,7 %, 90,3 % et 98,7 % atteignant 100 % à 44 mois de la greffe (figure de droite).
• Etude rétrospective monocentrique : 165 patients transplantés AgHBs+
• Indications : cirrhose (31 %), réactivation VHB (36 %) et CHC (33 %)
• Suivi médian : 59 mois
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 21 Jan 2016 - 04:58
Marc Bourlère
http://www.hepatonews.com/SanFrancisco2 ... ation.html
Sujet du message: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 02 Fév 2016 - 06:58
Sujet du message: Re: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 29 Mar 2017 - 02:52
Sujet du message: Re: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 29 Mar 2017 - 02:53
Sujet du message: Re: AASLD 2015 San Francisco Posté le: 29 Mar 2017 - 02:54
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