Source: http://www.infopharmacie.com/emtricitabine-tenofovir-disoproxil-zentiva-200-mg-245-mg-comprimes-pellicules/
Timestamp: 2019-03-19 23:52:09+00:00
Document Index: 192907005

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 291,5 mg de phosphate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).
Comprimé pelliculé bleu, ovale, biconvexe, sans demi-pointure, avec dimensions env. 19,35 x 9,75 mm.
Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva est indiqué dans le traitement par association d’antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 (voir rubrique 5.1).
Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva est également indiqué dans le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, avec une résistance aux INTI ou des toxicités interdisant l’utilisation d’agents de première ligne âgés de 12 à <18 ans (voir rubrique 5.1).
L’emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.
Des préparations séparées d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles pour le traitement de l’infection par le VIH-1 s’il devient nécessaire d’interrompre ou de modifier la dose de l’un des composants d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit pour ces médicaments.
Si une dose d’Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva est oubliée dans les 12 heures suivant la prise habituelle, Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva doit être pris dès que possible et le schéma posologique doit être repris. Si une dose d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva est dépassée de plus de 12 heures et qu’il est presque temps pour la dose suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et le schéma posologique habituel doit être repris.
Si un vomissement survient dans l’heure qui suit la prise d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva, un autre comprimé doit être pris. Si le vomissement survient plus d’une heure après la prise d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva, une deuxième dose ne doit pas être prise.
L’emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par l’excrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine et au ténofovir augmente chez les personnes présentant un dysfonctionnement rénal (voir rubriques 4.4 et 5.2).
L’emtricitabine / ténofovir disoproxil ne doit être utilisé chez les personnes dont la clairance de la créatinine (CrCl) est inférieure à 80 ml / min si les bénéfices potentiels sont jugés supérieurs aux risques potentiels. Voir le tableau 1.
Des données limitées provenant d’études cliniques appuient l’administration d’emtricitabine / ténofovir disoproxil une fois par jour (voir rubrique 4.4).
L’administration d’emtricitabine / ténofovir disoproxil toutes les 48 heures est recommandée sur la base d’une modélisation des données pharmacocinétiques à dose unique pour l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil chez les sujets non infectés par le VIH présentant des degrés différents d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml / min) et patients hémodialysés
L’emtricitabine / ténofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandé car les réductions de dose appropriées ne peuvent pas être obtenues avec le comprimé combiné.
L’utilisation d’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de moins de 18 ans atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
L’innocuité et l’efficacité de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2).
Administration par voie orale. Il est préférable que Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva soit pris avec de la nourriture.
Les comprimés d’emtricitabine / ténofovir disoproxil Zentiva peuvent être désintégrés dans environ 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin et peuvent être pris immédiatement.
L’emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva doit être évité chez les patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral et dont le VIH-1 héberge la mutation K65R (voir rubrique 5.1).
Les patients infectés par le VIH-1 atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.
Les médecins devraient consulter les lignes directrices actuelles sur le traitement du VIH pour la prise en charge de l’infection à VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (VHB) ou le virus de l’hépatite C (VHC)
Le ténofovir disoproxil est indiqué pour le traitement du VHB et l’emtricitabine a montré une activité contre le VHB dans les études pharmacodynamiques, mais l’innocuité et l’efficacité de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’ont pas été spécifiquement établies chez les patients atteints d’infection chronique par le VHB.
L’arrêt du traitement par Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva chez les patients infectés par le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite. Les patients infectés par le VHB qui arrêtent Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva doivent faire l’objet d’un suivi clinique et d’un suivi de laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le cas échéant, la reprise du traitement contre l’hépatite B peut être justifiée. Chez les patients présentant une maladie hépatique avancée ou une cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé puisque l’exacerbation de l’hépatite post-traitement peut entraîner une décompensation hépatique.
L’innocuité et l’efficacité de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents significatifs. La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique et aucun ajustement posologique n’est requis. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Compte tenu du métabolisme hépatique minimal et de la voie d’élimination rénale de l’emtricitabine, il est peu probable qu’un ajustement de la dose soit nécessaire pour Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients infectés par le VIH-1 présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné (CART) et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.
L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement excrétés par les reins par une combinaison de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active. Une insuffisance rénale, une insuffisance rénale, une créatinine élevée, une hypophosphatémie et une tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportées lors de l’utilisation du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).
Avant d’instaurer Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva pour le traitement de l’infection par le VIH-1, il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les individus.
Si le phosphate sérique est <1,5 mg / dL (0,48 mmol / l) ou si la clairance de la créatinine est <50 ml / min chez tout patient recevant Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva, la fonction rénale doit être réévaluée en une semaine, y compris les mesures de les concentrations de glucose sanguin, de potassium sanguin et de glucose dans l’urine (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Il faut envisager d’interrompre le traitement par Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml / min ou dont la concentration sérique de phosphate est inférieure à 1,0 mg / dL (0,32 mmol / l). L’interruption du traitement par Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée.
L’innocuité rénale associée à l’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’a été étudiée que de manière très limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine <80 ml / min). Des ajustements de l’intervalle posologique sont recommandés pour les patients infectés par le VIH-1 ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml / min (voir rubrique 4.2). Des données d’études cliniques limitées suggèrent que l’intervalle de dose prolongé n’est pas optimal et pourrait entraîner une toxicité accrue et éventuellement une réponse inadéquate. De plus, dans une petite étude clinique, un sous-groupe de patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 50 et 60 ml / min recevant du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine toutes les 24 heures présentait une exposition 2 à 4 fois supérieure au ténofovir et une aggravation de la fonction rénale ( voir la section 5.2). Par conséquent, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque est nécessaire lorsque Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva est utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatinine <60 ml / min, et que la fonction rénale doit être étroitement surveillée. En outre, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva à un intervalle de traitement prolongé. L’utilisation d’Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) et chez les patients nécessitant une hémodialyse, car l’association médicamenteuse ne permet pas d’obtenir des réductions appropriées (voir rubriques 4.2 et 5.2) .
Dans une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine en association avec la lamivudine et l’éfavirenz chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, une légère diminution de la densité minérale osseuse (DMO) de la hanche et de la colonne vertébrale a été observée. Les diminutions de la DMO de la colonne vertébrale et des changements dans les biomarqueurs osseux par rapport au départ étaient significativement plus élevées dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil à 144 semaines. Les diminutions de la DMO de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant, il n’y avait pas de risque accru de fractures ou de preuve d’anomalies osseuses cliniquement pertinentes sur 144 semaines.
Des incertitudes sont associées aux effets à long terme de l’os ténofovir disoproxil et à la toxicité rénale. De plus, la réversibilité de la toxicité rénale ne peut pas être entièrement établie. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée pour peser au cas par cas l’équilibre bénéfice / risque du traitement, décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (y compris la décision de retrait du traitement) et envisager la nécessité d’une supplémentation.
La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant le traitement et surveillée pendant le traitement comme chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir ci-dessus).
S’il est confirmé que le phosphate sérique est <3,0 mg / dl (0,96 mmol / l) chez tout patient pédiatrique recevant l’emtricitabine / ténofovir disoproxil, la fonction rénale doit être réévaluée en une semaine, y compris les mesures de glucose sanguin, de potassium sanguin et de glucose urinaire concentrations (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Si des anomalies rénales sont suspectées ou détectées, il faut consulter un néphrologue pour envisager l’interruption du traitement. L’interruption du traitement par Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée.
L’utilisation d’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
L’emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être instauré chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale et doit être arrêté chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale au cours du traitement par Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva.
Les analogues de nucleos (t) ide peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas thérapeutiques contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques à apparition tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues de nucléos (t), qui présentent des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.
Les patients infectés par le VIH-1 recevant Emtricitabine / Ténofovir disoproxil Zentiva ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et autres complications de l’infection par le VIH et doivent donc rester sous observation clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients.
L’utilisation d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). Si l’utilisation concomitante d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva et d’agents néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être contrôlée chaque semaine.
Des cas d’insuffisance rénale aiguë après initiation d’une dose élevée ou de plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque de dysfonction rénale. Si Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva est co-administré avec un AINS, la fonction rénale doit être surveillée de manière adéquate.
Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été signalé chez des patients infectés par le VIH-1 recevant du ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est requise chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par le VIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, l’administration concomitante de ténofovir disoproxil et d’un inhibiteur de protéase renforcé doit être soigneusement évaluée.
Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.
L’innocuité du ténofovir disoproxil lorsqu’il est administré conjointement avec le lédipasvir / sofosbuvir ou le sofosbuvir / velpatasvir et un activateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les avantages potentiels associés à l’administration concomitante doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant du lédipasvir / sofosbuvir ou du sofosbuvir / velpatasvir en même temps que du ténofovir disoproxil et un inhibiteur de la protéase du VIH renforcé doivent être surveillés en cas d’effets indésirables liés au ténofovir disoproxil.
Co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine:
L’administration concomitante n’est pas recommandée, car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées. L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, possiblement due à une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Une diminution de la dose de 250 mg de didanosine co-administrée avec le traitement par le ténofovir disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d’échec virologique dans plusieurs associations testées.
On a signalé un taux élevé d’échec virologique et d’émergence de la résistance à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine en dose unique. Il existe une similarité structurelle étroite entre la lamivudine et l’emtricitabine et des similitudes dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de ces deux agents. Par conséquent, les mêmes problèmes peuvent être observés si Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva est administré avec un troisième analogue nucléosidique.
L’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’a pas été étudié chez les personnes de plus de 65 ans. Les personnes de plus de 65 ans sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’administration d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva aux personnes âgées.
Comme Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva contient de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents peuvent survenir avec Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva. Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.
La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir à l’état d’équilibre n’a pas été modifiée lorsque l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été administrés ensemble par rapport à chaque médicament administré seul.
Des études d’interactions pharmacocinétiques in vitro et cliniques ont montré que les interactions médiées par le CYP450 impliquant l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil avec d’autres médicaments sont faibles.
Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4).
Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.
La co-administration d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et Tableau 2).
Comme l’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l’administration concomitante d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire active (par exemple cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d’emtricitabine, de ténofovir et / ou de co médicaments administrés
L’utilisation d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva doit être évitée avec l’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Certains exemples incluent, mais sans s’y limiter, les aminoglycosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Les interactions entre Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ou ses composants individuels et d’autres médicaments sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (augmentation indiquée par “↑”, diminution par “↓”, pas de changement par “↔”, deux fois par jour par ” enchère “et une fois par jour en tant que” qd “). Si disponible, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 2: Interactions entre Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ou ses composants individuels et d’autres médicaments
Recommandation concernant la co-administration avec Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva (emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
(300 mg qd / 100 mg qd / 245 mg qd)
AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3)
C max : ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5)
C min : ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10)
Lopinavir / ritonavir / ténofovir disoproxil
(400 mg bid / 100 mg bid / 245 mg jj)
ASC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38)
C min : ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66)
Didanosine / ténofovir disoproxil
L’administration concomitante d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Lamivudine / ténofovir disoproxil
SSC: ↓ 3% (↓ 8% – ↑ 15)
C max : ↓ 24% (↓ 44 – ↓ 12)
AUC: ↓ 4% (↓ 15 – ↑ 8)
C max : ↑ 102% (↓ 96 – ↑ 108)
La lamivudine et l’emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doivent pas être administrés de manière concomitante (voir rubrique 4.4).
Éfavirenz / ténofovir disoproxil
AUC: ↓ 4% (↓ 7 – ↓ 1)
C max : ↓ 4% (↓ 9 – ↑ 2)
AUC: ↓ 1% (↓ 8 – ↑ 6)
C max : ↑ 7% (↓ 6 – ↑ 22)
Adéfovir dipivoxil / ténofovir disoproxil
AUC: ↓ 11% (↓ 14 – ↓ 7)
C max : ↓ 7% (↓ 13 – ↓ 0)
AUC: ↓ 2% (↓ 5 – ↑ 0)
C max : ↓ 1% (↓ 7 – ↑ 6)
L’adéfovir dipivoxil et l’emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doivent pas être administrés de manière concomitante (voir rubrique 4.4).
emtricitabine / ténofovir disoproxil
ASC: ↑ 96% (↑ 74 – ↑ 121)
C max : ↑ 68% (↑ 54 – ↑ 84)
C min : ↑ 118% (↑ 91 – ↑ 150)
C min : ↑ 42% (↑ 34 – ↑ 49)
C min : ↑ 63% (↑ 45 – ↑ 84)
C min : ↑ 45% (↑ 27 – ↑ 64)
C max : ↑ 47% (↑ 37 – ↑ 58)
C min : ↑ 47% (↑ 38 – ↑ 57)
AUC: ↓ 27% (↓ 35 – ↓ 18)
C max : ↓ 37% (↓ 48 – ↓ 25)
C min : ↑ 48% (↑ 34 – ↑ 63)
ASC: ↑ 50% (↑ 42 – ↑ 59)
C max : ↑ 64% (↑ 54 – ↑ 74)
C min : ↑ 59% (↑ 49 – ↑ 70)
éfavirenz / emtricitabine / ténofovir disoproxil
(600 mg / 200 mg / 245 mg par jour) 1
AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25)
C max : ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25)
C min : ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24)
AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123)
C max : ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104)
C min : ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)
(200 mg / 25 mg / 245 mg par jour) 1
ASC: ↑ 40% (↑ 31 – ↑ 50)
C min : ↑ 91% (↑ 74 – ↑ 110)
le dolutégravir (50 mg par jour) +
Aucun ajustement de dose n’est requis. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).
L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir / velpatasvir et de darunavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du ténofovir disoproxil lorsqu’il est utilisé avec le sofosbuvir / velpatasvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.
raltégravir (400 mg bid) +
C max : ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10)
C max : ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16)
C max : ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45)
Ribavirine / ténofovir disoproxil
ASC: ↑ 26% (↑ 20 – ↑ 32)
C max : ↓ 5% (↓ 11 – ↑ 1)
AUC: ↓ 9% (↓ 16 – ↓ 1)
C max : ↓ 7% (↓ 22 – ↑ 11)
AUC: ↓ 7% (↓ 13 – ↓ 1)
C max : ↓ 11% (↓ 20 – ↑ 1)
Rifampicine / ténofovir disoproxil
AUC: ↓ 12% (↓ 16 – ↓ 8)
C max : ↓ 16% (↓ 22 – ↓ 10)
C min : ↓ 15% (↓ 12 – ↓ 9)
Norgestimate / éthinylœstradiol / ténofovir disoproxil
AUC: ↓ 4% (↓ 32 – ↑ 34)
C max : ↓ 5% (↓ 27 – ↑ 24)
AUC: ↓ 4% (↓ 9 – ↑ 0)
C max : ↓ 6% (↓ 13 – ↑ 0)
C min : ↓ 2% (↓ 9 – ↑ 6)
Tacrolimus / ténofovir disoproxil / emtricitabine
AUC: ↑ 4% (↓ 3 – ↑ 11)
C max : ↑ 3% (↓ 3 – ↑ 9)
AUC: ↓ 5% (↓ 9 – ↓ 1)
C max : ↓ 11% (↓ 17 – ↓ 5)
ASC: ↑ 6% (↓ 1 – ↑ 13)
C max : ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 27)
Méthadone / ténofovir disoproxil
ASC: ↑ 5% (↓ 2 – ↑ 13)
C max : ↑ 5% (↓ 3 – ↑ 14)
Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses) n’indique aucune malformation ou toxicité fœtale / néonatale associée à l’emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études chez l’animal portant sur l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil n’indiquent pas de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’utilisation d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva peut être envisagée pendant la grossesse, si nécessaire.
L’emtricitabine et le ténofovir ont été excrétés dans le lait maternel. Les informations sur les effets de l’emtricitabine et du ténofovir sur les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Par conséquent, Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Aucune donnée humaine sur l’effet de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs de l’emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, les personnes doivent être informées que des étourdissements ont été rapportés pendant le traitement par l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, probablement ou probablement liés à l’emtricitabine et / ou au ténofovir disoproxil, étaient les nausées (12%) et la diarrhée (7%) dans une étude clinique randomisée ouverte chez l’adulte (GS-01-934, voir rubrique 5.1 ). Le profil d’innocuité de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil dans cette étude était en accord avec l’expérience antérieure avec ces agents quand chacun était administré avec d’autres agents antirétroviraux.
Les effets indésirables considérés au moins possiblement liés au traitement par les composants de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil d’après l’étude clinique et l’expérience de pharmacovigilance chez les patients infectés par le VIH-1 sont énumérés dans le Tableau 3 ci-dessous, par classe de système organique et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très communes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100) ou rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000). ).
Tableau 3: Résumé tabulé des effets indésirables associés aux composants individuels de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil sur la base de l’expérience clinique et de l’expérience post-commercialisation
amylase élevée comprenant une amylase pancréatique élevée,
lipase sérique élevée,
élévation du taux sérique d’aspartate aminotransférase (AST) et / ou d’élévation de l’alanine aminotransférase sérique (ALT),
éruption vésiculobulleuse,
éruption pustulaire,
Éruption maculopapulaire,
décoloration de la peau (augmentation de la pigmentation) 2
rhabdomyolyse 1 ,
ostéomalacie (se manifestant par une douleur osseuse et contribuant rarement aux fractures) 1,3 ,
tubulopathie rénale proximale incluant le syndrome de Fanconi,
nécrose tubulaire aiguë,
néphrite (y compris la néphrite interstitielle aiguë) 3 , diabète insipide néphrogénique
Cette réaction indésirable a été détectée lors d’études cliniques contrôlées randomisées chez des adultes ou d’études cliniques pédiatriques sur le VIH portant sur l’emtricitabine ou dans des études cliniques contrôlées randomisées ou dans le programme d’accès élargi au ténofovir disoproxil pour le ténofovir disoproxil. La fréquence a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine dans des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou ténofovir disoproxil dans des études cliniques contrôlées randomisées et le programme d’accès élargi (n = 7 319).
L’emtricitabine / ténofovir disoproxil pouvant entraîner une atteinte rénale, un suivi de la fonction rénale est recommandé (voir rubrique 4.4). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résorbée ou améliorée après l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine n’a pas complètement disparu malgré l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (tels que les patients présentant des facteurs de risque rénaux initiaux, une infection à VIH avancée ou des patients recevant des médicaments néphrotoxiques concomitants) courent un risque accru de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
L’évaluation des effets indésirables liés à l’emtricitabine est basée sur l’expérience de trois études pédiatriques (n = 169) chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à 18 ans traités naïvement (n = 123) et traités (n = 46) avec l’emtricitabine en association avec d’autres agents antirétroviraux. En plus des effets indésirables rapportés chez l’adulte, l’anémie (9,5%) et la décoloration de la peau (31,8%) sont survenues plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes (voir rubrique 4.8, Résumé tabulé des effets indésirables).
L’évaluation des effets indésirables liés au ténofovir disoproxil repose sur deux essais randomisés (études GS-US 104-0321 et GS-US-104-0352) portant sur 184 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à <18 ans) traités avec le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un comparateur placebo / actif (n = 91) en association avec d’autres antirétroviraux pendant 48 semaines (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les enfants traités par le ténofovir disoproxil étaient en accord avec ceux observés dans les études cliniques sur le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubrique 4.8 Résumé des effets indésirables tabulés et 5.1).
Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à <18 ans), les scores Z de BMD observés chez les sujets ayant reçu le ténofovir disoproxil étaient plus faibles que ceux observés chez les sujets ayant reçu le placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à 15 ans), les scores Z de BMD observés chez les sujets ayant changé de traitement pour le ténofovir disoproxil étaient plus faibles que ceux observés chez les sujets sous stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 4.4). 5.1).
Dans l’étude GS-US-104-0352, 89 patients pédiatriques ayant un âge médian de 7 ans (de 2 à 15 ans) ont été exposés au ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de 313 semaines. Quatre des 89 patients ont abandonné en raison d’effets indésirables correspondant à une tubulopathie rénale proximale. Sept patients avaient des taux de filtration glomérulaire (DFG) estimés entre 70 et 90 mL / min / 1,73 m2. Parmi eux, deux patients ont présenté une baisse cliniquement significative du DFG estimé pendant le traitement, qui s’est améliorée après l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil.
Le ténofovir disoproxil pouvant entraîner une toxicité rénale, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez tous les adultes insuffisants rénaux recevant Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation d’Emtricitabine / Tenofovir disoproxil Zentiva n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients co-infectés par le VIH / VHB ou le VHC
Le profil d’effets indésirables de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez un nombre limité de patients infectés par le VIH dans l’étude GS-01-934 co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) était similaire à patients infectés par le VIH sans co-infection. Cependant, comme on pouvait s’y attendre dans cette population de patients, les élévations de l’AST et de l’ALT sont plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’hépatite sont apparus après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections à VIH, associations; Code ATC: J05AR03.
L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue du nucléoside monophosphate (nucléotide) de l’adénosine monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir ont tous deux une activité spécifique au virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et au virus de l’hépatite B.
In vitro: Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 en raison du développement de la mutation M184V / I avec l’emtricitabine ou de la mutation K65R avec le ténofovir. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V / I présentaient une résistance croisée à la lamivudine, mais conservaient une sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir ou la didanosine et entraîne une sensibilité réduite à ces agents, plus la lamivudine, l’emtricitabine et le ténofovir. Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients porteurs du VIH-1 hébergeant la mutation K65R. En outre, une substitution K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir et entraîne une sensibilité réduite à l’abacavir, à l’emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir. Le VIH-1 exprimant au moins trois mutations associées à l’analogue de la thymidine (TAM) qui comprenaient la mutation de la transcriptase inverse M41L ou L210W a montré une sensibilité réduite au ténofovir disoproxil.
In vivo: Dans une étude clinique randomisée ouverte (GS-01-934) chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, un génotypage a été réalisé sur des isolats plasmatiques de VIH-1 chez tous les patients dont l’ARN VIH confirmé était> 400 copies / ml à 48 semaines ou 144 ou au moment de l’arrêt du traitement. À partir de la semaine 144:
• La mutation M184V / I développée chez 2/19 isolats (10,5%) analysés chez des patients du groupe emtricitabine / ténofovir disoproxil / éfavirenz et chez 10/29 isolats (34,5%) analysés du groupe lamivudine / zidovudine / éfavirenz (p- valeur <0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine / ténofovir disoproxil au groupe lamivudine / zidovudine chez tous les patients).
• La résistance génotypique à l’éfavirenz, principalement la mutation K103N, s’est développée chez 13/19 (68%) des patients du groupe emtricitabine / ténofovir disoproxil / efavirenz et chez 21/29 (72%) des patients du groupe de comparaison.
Dans une étude clinique randomisée ouverte (GS-01-934), les patients adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux ont reçu soit un traitement uniquotidien par l’emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l’éfavirenz (n = 255), soit une association fixe de lamivudine et zidovudin a été administré deux fois par jour et l’éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine et ténofovir disoproxil ont reçu l’emtricitabine / ténofovir disoproxil et l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Au départ, les groupes randomisés avaient des taux plasmatiques médians d’ARN VIH-1 (5,02 et 5,00 log 10 copies / ml) et CD4 ( 233 et 241 cellules / mm3). Le critère principal d’efficacité de cette étude était l’atteinte et le maintien des concentrations confirmées d’ARN du VIH-1 <400 copies / ml sur 48 semaines. Les analyses d’efficacité secondaires sur 144 semaines comprenaient la proportion de patients ayant des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 ou <50 copies / ml, et une variation du nombre de cellules CD4 par rapport aux valeurs initiales.
Les données du critère principal de 48 semaines ont montré que l’association d’emtricitabine, de ténofovir disoproxil et d’éfavirenz offrait une efficacité antivirale supérieure à celle de la combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine avec l’éfavirenz, comme le montre le tableau 4. Tableau 4.
Tableau 4: données sur l’efficacité de 48 et de 144 semaines tirées de l’étude GS-01-934, dans lesquelles l’emtricitabine, le ténofovir disoproxil et l’éfavirenz ont été administrés à des patients infectés par le VIH-1 et n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux
Emtricitabine / ténofovir disoproxil / éfavirenz
Lamivudine / zidovudine / éfavirenz
Emtricitabine / ténofovir disoproxil / éfavirenz *
<400 copies / ml (TLOVR)
<50 copies / ml (TLOVR)
* Les patients recevant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz ont reçu de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil associé à l’éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144.
** La valeur de p basée sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le nombre de cellules CD4 de base.
un test de Van Elteren
Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux ont été traités une fois par jour par l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association avec le lopinavir / ritonavir administré une ou deux fois par jour. À 48 semaines, 70% et 64% des patients ont présenté un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / ml avec les schémas posologiques du lopinavir / ritonavir, une fois et deux fois par jour, respectivement. Les changements moyens du nombre de cellules CD4 par rapport à la ligne de base étaient de +185 cellules / mm3 et de +196 cellules / mm3, respectivement.
Une expérience clinique limitée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil en combinaison antirétrovirale pour contrôler l’infection par le VIH entraîne une réduction de l’ADN du VHB (réduction de 3 log 10 ou réduction de 4 à 5 log 10 ) (voir section 4.4).
Aucune étude clinique n’a été menée sur l’emtricitabine / ténofovir disoproxil dans la population pédiatrique.
L’efficacité clinique et la tolérance de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil ont été établies à partir d’études lorsqu’elles étaient administrées en monothérapie.
Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients âgés de 12 à 18 ans infectés par le VIH-1 ont été traités avec du ténofovir disoproxil (n = 45) ou un placebo (n = 42) en association avec un schéma de fond optimisé (OBR) pendant 48 semaines. En raison des limites de l’étude, un bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 à la semaine 24. Cependant, un bénéfice attendu pour la population adolescente repose sur l’extrapolation des données adultes et pharmacocinétiques comparatives ( voir la section 5.2).
Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités de 2 à 12 ans avec une suppression virologique stable sous stavudine ou zidovudine ont été randomisés pour remplacer la stavudine ou la zidovudine par le ténofovir disoproxil (n = 48 ) ou continuer leur régime initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 92% des patients du groupe traité par la stavudine ou la zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / mL. La différence dans la proportion de patients qui ont maintenu <400 copies / mL à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d’interruptions dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe traité par la stavudine ou la zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / mL à la semaine 48.
L’innocuité et l’efficacité de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil chez les enfants de moins de 12 ans dans le traitement de l’infection par le VIH-1 n’ont pas été établies.
La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé emtricitabine / ténofovir disoproxil phosphate avec une capsule dure de 200 mg d’emtricitabine et un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil 245 mg a été établie après l’administration d’une dose unique à des sujets sains à jeun. Après l’administration orale d’emtricitabine / ténofovir disoproxil à des sujets sains, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil sont rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil est converti en ténofovir. Les concentrations maximales d’emtricitabine et de ténofovir sont observées dans le sérum dans les 0,5 à 3,0 heures suivant l’administration à jeun. L’administration d’emtricitabine / ténofovir disoproxil avec de la nourriture a entraîné un délai d’environ trois quarts d’heure pour atteindre les concentrations maximales de ténofovir et des augmentations de l’ASC et de la Cmax du ténofovir d’environ 35% et 15%, respectivement, avec une repas, par rapport à l’administration à jeun. Afin d’optimiser l’absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre de préférence l’emtricitabine / ténofovir disoproxil avec de la nourriture.
Après l’administration intraveineuse, le volume de distribution de l’emtricitabine et du ténofovir était d’environ 1,4 l / kg et 800 ml / kg, respectivement. Après l’administration orale d’emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans tout le corps. La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était <4% et indépendante de la concentration sur la plage de 0,02 à 200 μg / ml. La liaison protéique in vitro du ténofovir à la protéine plasmatique ou sérique était inférieure à 0,7 et 7,2%, respectivement, par rapport à la concentration de ténofovir comprise entre 0,01 et 25 μg / ml.
Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comprend l’oxydation du groupement thiol pour former les diastéréoisomères 3′-sulfoxyde (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2′-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Des études in vitro ont déterminé que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des enzymes du CYP450. Ni l’emtricitabine ni le ténofovir n’ont inhibé le métabolisme des médicaments in vitro par l’intermédiaire des principales isoformes humaines du CYP450 impliquées dans la biotransformation des médicaments. De plus, l’emtricitabine n’inhibe pas l’uridine-5′-diphosphoglucuronyl transférase, l’enzyme responsable de la glucuronidation.
L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins avec une récupération complète de la dose obtenue dans l’urine (environ 86%) et les fèces (environ 14%).
13% de la dose d’emtricitabine a été retrouvée dans l’urine sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine était en moyenne de 307 ml / min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.
Le ténofovir est principalement excrété par le rein à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose étant excrétée inchangée dans l’urine après l’administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir était en moyenne d’environ 307 ml / min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml / min, ce qui est supérieur au taux de filtration glomérulaire. Ceci indique que la sécrétion tubulaire active est une partie importante de l’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est d’environ 12 à 18 heures.
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine ou le ténofovir chez les personnes âgées (plus de 65 ans).
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l’origine ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été spécifiquement étudiée dans différents groupes ethniques.
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine / ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 adolescents (âgés de 12 à <18 ans) infectés par le VIH-1 ayant un poids corporel ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à <12 ans. L’exposition au ténofovir chez ces patients recevant des doses quotidiennes orales de ténofovir disoproxil de 245 mg ou de 6,5 mg / kg de ténofovir disoproxil jusqu’à une dose maximale de 245 mg était semblable à celle observée chez les adultes recevant des doses uniquotidiennes de ténofovir disoproxil 245 mg . Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le ténofovir disoproxil chez les enfants de moins de 2 ans.
Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles pour l’emtricitabine et le ténofovir après l’administration concomitante de préparations séparées ou sous forme d’emtricitabine / ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été principalement déterminés après l’administration de doses uniques de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale a été défini en fonction de la clairance initiale de la créatinine (CrCl) (fonction rénale normale lorsque CrCl> 80 ml / min, insuffisance légère avec CrCl = 50 – 79 ml / min, insuffisance modérée avec CrCl = 30 – 49 ml / min et une altération sévère avec CrCl = 10 – 29 ml / min).
L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine est passée de 12 (25%) μg · h / ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 (6%) μg · h / ml, 25 (23%) μg · h / ml et 34 (6%) μg · h / ml, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement.
L’exposition moyenne (% CV) au ténofovir est passée de 2 185 (12%) ng · h / ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 3,064 (30%) ng · h / ml, 6,009 (42%) ng · h / ml et 15 985 (45%) ng · h / ml, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement.
L’augmentation de l’intervalle entre les doses d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée devrait entraîner des concentrations plasmatiques maximales plus élevées et des taux de C min plus faibles que chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, entre les expositions au médicament de dialyse, l’exposition au médicament a considérablement augmenté en l’espace de 72 heures à 53 (19%) μg · h / ml d’emtricitabine et plus de 48 heures à 42 857 (29%). / ml de ténofovir.
Une petite étude clinique a été menée pour évaluer l’innocuité, l’activité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine chez des patients infectés par le VIH atteints d’insuffisance rénale. Un sous-groupe de patients avec une clairance initiale de la créatinine comprise entre 50 et 60 ml / min, recevant une dose une fois par jour, a présenté une augmentation de 2 à 4 fois de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale.
La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale n’a pas été étudiée. Aucune donnée n’est disponible pour formuler des recommandations de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).
La pharmacocinétique de l’emtricitabine / ténofovir disoproxil n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été modifiée de façon substantielle chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique, ce qui laisse supposer qu’aucun ajustement de la dose n’est requis chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) du ténofovir Cmax et de l’ASC0 – were étaient de 223 (34,8%) ng / ml et de 2 050 (50,8%) ng.h / ml, respectivement, chez les sujets normaux comparativement à 289 (46,0%) ng / ml et 2,310 (43,5%) ng.h / ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, et 305 (24,8%) ng / ml et 2740 (44,0%) ng.h / ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.
Les études pharmacologiques d’innocuité non cliniques sur le ténofovir disoproxil ne révèlent aucun risque particulier pour les humains. Des études de toxicité à doses répétées chez des rats, des chiens et des singes à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux aux niveaux d’exposition clinique et pouvant être pertinents pour l’utilisation clinique incluent une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration sérique en phosphate. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant l’ostéomalacie (singe) et la DMO réduite (rats et chiens). La toxicité osseuse chez les jeunes rats et chiens adultes s’est produite à des expositions ≥ 5 fois l’exposition chez les patients pédiatriques ou adultes; une toxicité osseuse est survenue chez des singes infectés juvéniles à de très fortes expositions après administration sous-cutanée (exposition ≥ 40 fois chez les patients). Les résultats des études chez le rat et le singe ont indiqué qu’il y avait une diminution de l’absorption intestinale du phosphate liée à la substance avec une réduction secondaire possible de la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs dans le test de lymphome de souris in vitro , des résultats équivoques dans l’une des souches utilisées dans le test d’Ames et des résultats faiblement positifs dans un test UDS dans les hépatocytes primaires de rat. Cependant, il était négatif dans un essai de micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.
Les études de toxicité pour la reproduction chez les rats et les lapins n’ont montré aucun effet sur l’accouplement, la fertilité, la grossesse ou les paramètres fœtaux. Cependant, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des petits dans une étude de toxicité péri et postnatale à des doses toxiques pour la mère.
Combinaison d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil
Les études de génotoxicité et de toxicité à doses répétées d’un mois ou moins avec la combinaison de ces deux composants n’ont trouvé aucune exacerbation des effets toxicologiques par rapport aux études avec les composants séparés.
Conserver au-dessous de 30 ° C après la première ouverture.
Bouteille en polyéthylène haute densité (HDPE) avec bouchon en polypropylène résistant aux enfants et thermoscellage par induction (avec feuille d’aluminium) contenant 30 comprimés pelliculés et un dessiccateur de gel de silice (dans un contenant en PEHD).
EU / 1/16/1148/001
EU / 1/16/1148/002
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