Source: http://answer.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/57658
Timestamp: 2018-05-22 12:03:23+00:00
Document Index: 328067824

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Information professionnelle sur Sprycel®: Bristol-Myers Squibb SA
Principe actif: Dasatinibum.
Excipients: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Color: E171, Macrogolum 400.
Comprimés filmés de 20, 50, 70, 80, 100 et 140 mg.
Traitement de patients souffrant de:
Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie (LMC Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
LMC Ph+ en phase chronique lors de progression ou de résistance sous traitement par l'imatinib à dose optimale, en phase accélérée ou en crise blastique lors de progression ou de résistance à l'imatinib.
LMC Ph+ en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique, lors de toxicité significative sous traitement par l'imatinib.
Leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) après résistance ou progression ou en cas d'intolérance à la thérapie combinée par imatinib et chimiothérapie. Les patients présentant une mutation T315I ne devraient pas être traités.
Les critères de résistance à l'imatinib sont précisés dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
Le traitement ne doit être commencé que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des leucémies myéloïdes chroniques.
Une résistance est définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique (en l'espace de 3 mois) ou d'une réponse cytogénétique (réponse complète ou partielle en l'espace de 12 mois) sous traitement avec une dose optimale d'imatinib, ou comme la perte d'une réponse hématologique ou cytogénétique complète ou l'apparition d'une mutation résistante de la BCR-ABL kinase.
Sprycel doit être administré régulièrement toujours au même moment et indépendamment d'un repas, mais jamais avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
Phase chronique de la LMC Ph+:
La dose recommandée est de 100 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
Phase accélérée/crise blastique de la LMC Ph+:
La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
LAL Ph+:
Les comprimés filmés doivent être avalés en entier, sans être coupés ni broyés. Les mains doivent être lavées immédiatement après tout contact avec les comprimés filmés. Il faut veiller à ne pas aspirer d'éventuels débris ou particules de comprimés (par exemple si un comprimé s'est cassé) et éviter tout contact de tels débris ou particules avec la peau et les muqueuses. Lors d'un contact avec la peau, la zone atteinte doit être lavée à l'eau et au savon. Dans le cas d'un contact avec les yeux, rincer à l'eau claire. Si des parties de comprimés se sont répandues, il faut mettre des gants jetables pour enlever ces débris et les éliminer correctement dans un récipient fermé.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au développement d'une intolérance.
En cas de traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP 3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, etc.), la dose de Sprycel doit être réduite à 20 mg durant la co-administration.
Adaptation de la dose en cas d'effets indésirables
Myélosuppression:
Phase chronique de la LMC Ph+: En cas de nombre absolu de neutrophiles (NAN) <0,5× 109/l et/ou de nombre de plaquettes <50× 109/l, il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0× 109/l et du nombre de plaquettes ≥50× 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de nombre de plaquettes <25× 109/l et/ou de réapparition du NAN <0,5× 109/l, le traitement est arrêté, puis repris lors du deuxième épisode avec une dose réduite à 80 mg une fois par jour.
Lors d'un troisième épisode, le traitement devrait être repris avec une dose réduite de 50 mg une fois par jour (chez les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêté (chez les patients présentant une résistance ou une toxicité significative sous traitement par imatinib).
Phase accélérée et crise blastique des LMC Ph+, LAL Ph+: En cas de NAN <0,5× 109/l et/ou de nombre de plaquettes <10× 109/l il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0× 109/l et du nombre de plaquettes ≥20× 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de réapparition de la cytopénie, le traitement est arrêté, puis repris avec une dose réduite à 100 mg une fois par jour, ou – si la dose a déjà été réduite préalablement – à 80 mg une fois par jour.
Effets indésirables non hématologiques:
En présence d'un effet indésirable non hématologique sévère, l'administration du dasatinib doit être arrêtée jusqu'à la régression de cette réaction. Selon la sévérité et la réapparition de l'événement indésirable initial, le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite (voir «Mises en garde et précautions»).
Sprycel n'est pas recommandé pour le traitement des patients de moins de 18 ans, étant donné que l'on ne dispose pas de données sur la sécurité ou sur l'efficacité chez ce groupe de patients.
Aucune adaptation posologique particulière n'est nécessaire chez les patients âgés.
Les patients souffrant d'une dysfonction hépatique légère, modérée ou sévère peuvent être traités avec la dose initiale recommandée. Le traitement par Sprycel doit se faire avec prudence chez les patients avec une dysfonction hépatique.
La clairance rénale du dasatinib et de ses métabolites étant <4%, une réduction de la clairance totale n'est pas attendue chez les patients en insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez ces patients.
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de la composition.
Les effets indésirables les plus fréquents qui conduisent à une limitation de la dose du dasatinib sont une neutropénie de grade 3/4 et une thrombocytopénie de grade 3/4. Pour les patients atteints de LMC en phase chronique, un hémogramme complet doit être fait toutes les 2 semaines pendant les 12 premières semaines du traitement, puis tous les 3 mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué. Pour les patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que pour les patients atteints de LAL Ph+, un hémogramme complet doit être fait toutes les semaines lors des deux premiers mois, puis une fois par mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué.
La myélosuppression est généralement réversible et peut être contrôlée dans la plupart des cas par l'arrêt temporaire du traitement par Sprycel ou par une réduction du dosage (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
On ne dispose à ce jour d'aucune expérience chez les patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse après un traitement par Sprycel.
Dans le groupe des patients atteints de LMC en phase chronique, il y a eu 5 cas (<1%) d'hémorragie de grade 3/4 sous dasatinib à la posologie recommandée (n=548). Dans le groupe des patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que chez les patients atteints de LAL Ph+, il y a eu <1% de cas d'hémorragies sévères du SNC (y compris d'issue fatale), sous dasatinib à la posologie recommandée (n=304). Six pour cent des patients ont subi des hémorragies gastro-intestinales de grade 3/4 (y compris d'issue fatale), ce qui a en général requis l'interruption du traitement ainsi que des transfusions. Deux pour cent des patients ont subi d'autres hémorragies de grade 3/4. Dans les études cliniques, les évènements en rapport avec des hémorragies étaient pour la plupart associés à une thrombocytopénie de grade 3/4.
Il faut faire preuve de prudence lorsque le dasatinib est administré simultanément à d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque d'hémorragies.
Des cas d'hypocalcémie sans symptômes cliniques ont été fréquemment observés; des cas d'hypokaliémie et d'hyperuricémie ont également été rapportés. Les taux d'électrolytes et d'acide urique doivent donc être contrôlés régulièrement.
Dans des études cliniques, on a rapporté des rétentions hydriques de grade 3/4 (épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes pulmonaires et hypertension pulmonaire). Il faut faire des vérifications immédiates et assurer une prise en charge adéquate en cas de détresse respiratoire nouvelle ou s'aggravant (à l'effort ou au repos), de douleurs thoraciques lors de la respiration ou en cas de toux sèche. La modification de la posologie devra être envisagée. Les patients âgés doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.
L'apparition d'une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) a été associée au traitement par dasatinib. Le diagnostic a été partiellement établi par cathétérisme cardiaque droit. Dans ces cas, l'HTAP est survenue après le début de la thérapie avec dasatinib et jusqu'à une période de plus d'un an. Les patients pour lesquels une HTAP a été diagnostiquée au cours du traitement par dasatinib ont fréquemment pris des médicaments concomitants ou présentaient des comorbidités outre le cancer dépisté.
Avant de débuter un traitement avec dasatinib, les patients doivent être examinés pour détecter des signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire existante. Les patients pour qui de la dyspnée et de la fatigue surviennent après le début du traitement, doivent être soumis à des diagnostics différentiels pour déterminer l'étiologie, en ce compris un épanchement pleural, un œdème pulmonaire, une anémie ou une infiltration pulmonaire. Pendant cette phase de recherche, il faut observer les recommandations pour le traitement d'effets secondaires non-hématologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si les effets secondaires sont de nature graves, le traitement doit être arrêté jusqu'à ce que les effets secondaires diminuent ou qu'une amélioration se produise. Le diagnostic d'HTAP doit être établi resp. exclu sans délai – les visites de contrôle doivent être réalisées selon les lignes de direction standard. Lorsqu'une HTAP est confirmée, le dasatinib doit être arrêté définitivement.
Certains patients présentant une HTAP sous thérapie avec dasatinib ont montré une amélioration de leurs paramètres hémodynamiques et cliniques après l'arrêt de dasatinib.
Un allongement de l'intervalle QT a été observé dans des études cliniques. Après une phase de suivi de 5 ans dans le cadre de l'étude clinique de phase III sur la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique nouvellement diagnostiquée, un patient (<1%) issu du groupe de traitement par dasatinib (n=258) et du groupe de traitement par imatinib (n=258) a présenté un allongement de QTc, qui a été rapporté comme réaction indésirable. La modification médiane du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 3,0 msec chez les patients traités par dasatinib et 8,2 msec chez les patients traités par imatinib. Un patient (<1%) de chaque groupe présentait une QTcF >500 msec. Sur 865 patients traités par dasatinib en phase II de l'étude clinique, l'allongement moyen de l'intervalle QTc (progression de la QTcF) s'est élevé de 4 à 6 msec par rapport à la valeur initiale; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95% des variations moyennes était <7 msec. Parmi les 2'182 patients avec une résistance ou une toxicité significative sous thérapie par imatinib ayant reçu Sprycel dans les études cliniques, 15 sujets (<1%) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effet indésirable. 21 sur les 2'182 patients (1%) avaient un QTcF >500 msec sans symptômes cliniques. Un contrôle électrocardiographique doit donc être fait avant le début du traitement. Chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long ainsi que chez les patients sous traitement concomitant avec un médicament susceptible d'allonger le QT ou avec un antiarythmique, le dasatinib ne doit être utilisé qu'avec un maximum de prudence. Les troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigés avant le début du traitement. Sur la base des résultats d'une étude pharmacocinétique à dose unique chez des sujets avec une dysfonction hépatique de grade Child Pugh B ou C, les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère peuvent recevoir la même dose initiale que les patients sans insuffisance hépatique. Due aux données limitées, Sprycel doit être administré avec prudence aux patients souffrant d'une insuffisance hépatique.
Effets indésirables cardiaques: dasatinib a été analysé dans une étude randomisée sur 519 patients atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui incluait des patients souffrant de maladies cardiaques. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, troubles du rythme cardiaque, tachycardie, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladies cardiaques (voir «Effets indésirables»). Chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque, les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque devraient être étroitement surveillés, évalués et traités.
Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou particulière n'ont pas été acceptés dans les études cliniques. La prudence est donc de mise chez ces types de patients.
Les hommes et les femmes sexuellement actifs qui prennent Sprycel doivent prendre des mesures contraceptives fiables. Sprycel peut endommager l'embryon.
Réactions dermatologiques graves: Des cas isolés de réactions dermatologiques mucocutanées graves, incluant un syndrome de Stevens-Johnson et un érythème multiforme, ont été rapportés dans le cadre de l'administration de Sprycel. Les patients ayant présenté des réactions mucocutanées graves lors du traitement par Sprycel doivent arrêter celui-ci définitivement si aucune autre cause ne peut être identifiée.
Réactivation de l’hépatite B:
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir «Effets indésirables»).
Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par SPRYCEL. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis pour les symptômes d’une infection active par le VHB tout au long du traitement par SPRYCEL et plusieurs mois après la fin du traitement.
Sprycel contient du lactose. Les patients souffrant des maladies héréditaires rares suivantes ne devraient pas prendre Sprycel: intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
Patients âgés: Bien que le profil de sécurité de Sprycel pour la population âgée était semblable à celui pour la population plus jeune, les patients de plus de 65 ans étaient plus susceptibles de subir les effets secondaires les plus fréquemment mentionnés, tels que la fatigue, les épanchements pleuraux, les dyspnées, la toux, les hémorragies gastro-intestinales ainsi que les troubles de l'appétit. En outre, cette population était plus susceptible de subir les évènements moins fréquemment rapportés, tels que la distension abdominale, des vertiges, des épanchements péricardiques, des insuffisances cardiaques congestives ainsi que la perte de poids. Pour cette raison, les patients de plus de 65 ans doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.
Le dasatinib est un substrat du CYP 3A4 et de la PGP et un inhibiteur des CYP 3A4 et CYP 2C8. Il peut donc interagir avec d'autres médicaments métabolisés essentiellement par le CYP 3A4 ou le CYP 2C8 ou susceptibles d'influencer l'activité du CYP 3A4.
Substrats du CYP 3A4 et du CYP 2C8
L'administration concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP 3A4 peut augmenter les taux plasmatiques du substrat du CYP 3A4. Lors d'une étude menée sur des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a conduit à une augmentation de l'ASC et de la Cmax de la simvastatine de respectivement 20% et 37%. On ne dispose pas d'études sur les interactions avec les substrats du CYP 2C8. La prudence est donc de mise lors d'une association du dasatinib avec un substrat du CYP 3A4 ou du CYP 2C8 présentant un spectre thérapeutique étroit.
Lors de l'administration de Sprycel 20 mg combiné au kétoconazole, la Cmax avait augmenté de 3,56 fois et l'ASCt de 4,8 fois. Donc, en cas de coadministration avec des inhibiteurs de CYP 3A4, la dose de Sprycel doit être réduite à une fois 20 mg.
Inducteurs du CYP 3A4
Lors d'une association avec 600 mg de rifampicine (inducteur puissant du CYP 3A4), l'ASC du dasatinib a diminué de 82%. D'autres inducteurs du CYP 3A4 (par exemple dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent également augmenter le métabolisme du dasatinib et réduire ainsi le taux plasmatique du dasatinib. L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP 3A4 chez les patients traités par Sprycel n'est donc pas recommandée.
Inhibiteurs de la PGP
Le dasatinib ne doit être utilisé qu'avec prudence en association avec les inhibiteurs de la PGP. Ainsi, le dasatinib ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse. On ne dispose pas encore d'expériences cliniques sur l'administration concomitante avec des inhibiteurs de la PGP.
Antiacides, antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons
La solubilité du dasatinib dépend du niveau de pH. Dans le cas d'une suppression de l'acidité gastrique par des antiacides à base d'aluminium/magnésium, par des antagonistes des récepteurs H2 (par exemple famotidine) ou par des inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple oméprazole), l'exposition au dasatinib est réduite. Dans une étude portée sur des sujets sains, l'administration de famotidine 10 heures avant une dose unique de dasatinib a conduit à une réduction de 61% du taux plasmatique de dasatinib. La prise concomitante d'un antiacide à base d'aluminium/magnésium a réduit la biodisponibilité, comme cela a été observé avec le famotidine. La co-administration avec des antagonistes des récepteurs H2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée. Si une suppression de l'acidité gastrique est indiquée, il faudrait considérer l'administration d'un antiacide à base d'aluminium/magnésium en veillant à respecter un intervalle de 2 heures avant/après la prise de l'antiacide pour la prise du dasatinib.
Il n'existe aucune étude contrôlée sur l'utilisation du dasatinib chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (modifications fœtales du squelette et mortalité embryonnaire) (voir «Données précliniques»). Des études post-marketing rapportent des cas d'avortements spontanés ainsi que des anomalies du fœtus et du nourrisson chez les femmes qui ont pris Sprycel pendant leur grossesse. Sprycel est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques potentiels en cas de grossesse.
Il n'a pas été étudié si le dasatinib passe dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être terminé avant le début du traitement par le dasatinib.
Le traitement par le dasatinib peut être associé à des effets indésirables tels que des étourdissements, des nausées, des vomissements et des troubles visuels. La prudence est donc de mise pour conduire un véhicule ou manipuler des machines.
Au total, 2712 patients ont été traités, parmi lesquels 324 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
La majorité des patients traités par le dasatinib ont subi des effets indésirables. La plupart des réactions ont été de nature légère à modérée. Chez les patients qui n'ont pas été traités auparavant, il s'est avéré nécessaire un arrêt du traitement chez 5% des patients dans les 12 mois et chez 14% des patients dans les 60 mois. Chez les patients prétraités, le taux d'abandon en raison d'un effet indésirable était de 19%.
Dans les études de la phase chronique de la LMC, 10 patients sur 215 présentant une intolérance à l'imatinib ont révélé les mêmes toxicités non hématologiques de grade 3/4 avec dasatinib qu'avec l'imatinib employé auparavant. Huit de ces 10 patients ont eu des réductions de doses et ont été en mesure de continuer leur traitement.
Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été: rétention hydrique (y compris épanchement pleural), diarrhées, céphalées, éruptions cutanées et douleurs musculo-squelettiques, douleurs abdominales, fatigue ainsi que nausées. Des études sur des patients ayant déjà reçu un traitement ont également rapporté des cas de dyspnées, hémorragies, infections, vomissements et fièvre. L'effet indésirable limitant la dose a été une myélosuppression avec thrombocytopénie et neutropénie. Une neutropénie fébrile a été signalée chez 5% des patients.
En cas de myélosuppression de grade 3/4, une courte interruption du traitement ou une réduction de la posologie étaient généralement nécessaire. Un arrêt prolongé de la thérapie s'est avéré nécessaire chez 2% des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et 5% des patients ayant présenté une résistance ou une toxicité significative lors du traitement antérieur par imatinib.
Les effets indésirables ci-après ont été rapportés dans les études cliniques sur Sprycel et au niveau de l'expérience post-marketing. Ils sont classés par systèmes d'organes et par incidence.
très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 à <1/10; occasionnels ≥1/1'000 à <1/100; rares ≥1/10'000 à <1/1'000; inconnus (ne peut pas être estimée à partir de l'expérience post-marketing disponible).
Très fréquents: infection (bactérienne, virale, fongique) (10%).
Fréquents: pneumonie (bactérienne, virale, fongique), infections/inflammations des voies respiratoires supérieures, infection herpétique, infection entérocolitique, septicémie (dont des cas mortels occasionnels).
Inconnus: Réactivation de l’hépatite B.
Très fréquents: thrombocytopénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 22%, LMC en phase chronique 23%, LMC en phase accélérée/crise blastique 63 à 85%, LAL Ph+ 71%), neutropénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 29%, LMC en phase chronique 35%, LMC en phase accélérée/crise blastique 58 à 79%, LAL Ph+ 75%), anémie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 13%, LMC en phase chronique 13%, LMC en phase accélérée/crise blastique 47 à 74%, LAL Ph+ 42%).
Très fréquents: neutropénie fébrile.
Occasionnels: lymphadénopathie, lymphopénie.
Rares: érythroblastopénie (pure red cell aplasia).
Rares: réactions d'hypersensibilité (y compris érythème noueux).
Rares: hyperthyroïdie, thyroïdite.
Fréquents: troubles de l'appétit, hyperuricémie.
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale, déshydratation, hypoalbuminémie, hypercholestérolémie.
Rares: diabète sucré.
Fréquents: dépression, insomnie.
Occasionnels: anxiété, état de confusion, labilité affectueuse, libido diminuée.
Très fréquents: céphalées (24%).
Fréquents: étourdissement, altération du sens gustatif, neuropathie (dont neuropathie périphérique), somnolence.
Occasionnels: hémorragies du SNC, amnésies, tremblements, syncope, troubles de l'équilibre.
Rares: accident vasculaire cérébral, accidents ischémiques transitoires, convulsions, névrite optique, parésie faciale, démence, ataxie.
Fréquents: troubles de la vision (y compris troubles visuels, vision trouble, réduction de l'acuité visuelle), sécheresse des yeux.
Occasionnels: déficience visuelle, conjonctivite, photophobie, larmoiements accrus.
Occasionnels: pertes d'audition, vertiges.
Fréquents: insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, arythmie (y compris tachycardie), palpitations.
Occasionnels: hypertrophie cardiaque, angine de poitrine, infarctus du myocarde (avec issue fatale), péricardite constrictive, arythmie ventriculaire (dont tachycardie ventriculaire), allongement de l'intervalle QT, ondes T suspectes, augmentation de la troponine.
Rares: cor pulmonale, myocardite, syndrome coronarien aigu, arrêt du cœur, allongement de l'intervalle PR, maladie cardiaque coronarienne, pleuropéricardite
Inconnus: fibrillation auriculaire/flutter auriculaire.
Très fréquents: hémorragies (15%).
Fréquents: hypertension, flush.
Occasionnels: hypotension, thrombophlébite, thrombose.
Rares: thrombose veineuse profonde, embolie, livedo reticularis.
Affections des voies respiratoires, du thorax et du médiastin
Très fréquents: épanchement pleural (30%), insuffisance respiratoire (dyspnée 23%).
Fréquents: œdème pulmonaire, hypertension pulmonaire, infiltration pulmonaire, pneumonie, toux.
Occasionnels: hypertension artérielle pulmonaire, spasmes bronchiques, asthme, dysphonie.
Rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë (Acute respiratory distress syndrome, ARDS), embolie pulmonaire.
Inconnus: maladies interstitielles pulmonaires.
Très fréquents: diarrhées (32%), nausées (22%), vomissements (13%), douleurs abdominales (11%).
Fréquents: ballonnements, colite (y compris entérocolite neutropénique), gastrite, inflammation de la muqueuse (y compris mucosite/stomatite), dyspepsie, constipation, hémorragies gastro-intestinales, affection des tissus mous de la cavité buccale.
Occasionnels: pancréatite, ulcères gastriques et duodénaux, œsophagite, ascite, dysphagie, fissure anale, maladie de reflux gastro-œsophagien.
Rares: gastro-entéropathie avec perte de protéine, iléus, pancréatite aiguë, fistule anale.
Fréquents: augmentation des taux de transaminases grade 3/4, augmentation du taux de bilirubine grade 3/4.
Occasionnels: hépatite, cholestase, cholécystite.
Très fréquents: éruptions cutanées (23%).
Fréquents: prurit, alopécie, dermatite (y compris eczéma), acné, peau sèche, urticaire, hyperhidrose.
Occasionnels: dermatose neutrophilique, photosensibilité, troubles de la pigmentation, ulcère cutané, affections bulleuses, affections unguéaux, syndrome main-pied (érythrodysthésie palmo-plantaire), panniculite, troubles capillaires.
Rares: vascularite leucocytoclasique, fibrose cutanée.
Inconnus: syndrome de Stevens-Johnson.
Très fréquents: douleurs musculo-squelettiques (15%).
Fréquents: faiblesse musculaire, douleurs thoraciques, arthralgie, myalgie, raideurs musculo-squelettiques, spasmes musculaires.
Occasionnels: rhabdomyolyse, ostéonécrose, inflammation musculaire, tendinite, arthrite.
Occasionnels: insuffisance rénale/défaillance rénale aiguë, élévation de la fréquence de miction, protéinurie.
Rares: troubles de la fonction rénale.
Inconnus: syndrome néphrotique.
Rares: avortement.
Occasionnels: gynécomastie, troubles de la menstruation.
Très fréquents: œdème périphérique (15,4%), œdème au visage (10,5%), fatigue (22%), fièvre (14%).
Fréquents: frissons, douleurs, asthénie, œdèmes généralisés, épanchement.
Occasionnels: malaise, autres œdèmes superficiels, gonflement périphérique.
Rares: trouble de la locomotion.
Très fréquents: hypophosphatémie de grade 3/4 (7 à 21%).
Fréquents: perte de poids, prise de poids, élévation de la créatinine sérique, hypocalcémie de grade 3/4, hypokaliémie.
Occasionnels: élévation de la créatine phosphokinase dans le sang, élévation des gamma-glutamyl-transférases.
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans le cas d'un surdosage, le patient devrait être surveillé et traité par des mesures de soutien appropriées (voir «Mises en garde et précautions»).
Code ATC: L01XE06
Le dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la famille SRC, de la kinase c-Kit, des kinases des récepteurs de l'éphrine (EPH) et de la kinase du récepteur PDGFβ. Le dasatinib se lie à la conformation active et à la conformation inactive de l'enzyme BCR-ABL.
In vitro, le dasatinib est actif sur des lignées cellulaires leucémiques sensibles et résistantes à l'imatinib.
Le dasatinib inhibe également la prolifération et induit l'apoptose de cellules d'autres types de tumeurs (notamment les carcinomes du sein, des poumons, de la prostate et du côlon). Le dasatinib tue les cellules cancéreuses avec des mutations activatrices du c-Kit.
On ne dispose à ce jour d'aucune expérience sur le développement de résistances.
LMC en phase chronique – nouvellement diagnostiquée:
Dans une étude de phase III ouverte randomisée, 519 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée ont reçu 100 mg de dasatinib en dose unique quotidienne ou 400 mg d'imatinib en dose unique quotidienne. Le critère principal était le taux de réponse cytogénétique complète confirmée (RCyCc) dans les 12 mois.
Au début de l'étude (valeur initiale), la répartition du score de Hasford était similaire dans les groupes de traitement dasatinib et imatinib (risque bas 33% et 34%, risque intermédiaire 48% et 47%, risque élevé de 19% et 19%).
Après 12 mois, le taux de RCyCc (défini comme la réponse lors de deux évaluations consécutives à au moins 28 jours d'intervalle) était de 76,8% pour le dasatinib contre 66,2% pour l'imatinib (p<0,007) et le taux de RCyC non confirmé (basé sur une analyse cytogénétique médullaire unique) était de 85,3% contre 73,5%. Le taux de réponse moléculaire pertinente (définie par un taux BCR-ABL ≤1% par RQ-PCR sur des échantillons de sang périphérique, standards internationaux), était de 52,1% pour le dasatinib et de 33,8% pour l'imatinib (p<0,00003).
Après un suivi de 60 mois, le délai médian jusqu'à RCyCc ètait de 3,1 mois pour le groupe dasatinib et 5,8 mois pour le groupe imatinib. Le délai médian jusqu'à la réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR) était de 9,3 et 15 mois. Si l'on compare le dasatinib à l'imatinib, les taux de réponse (en pourcentage) pour une RCyCc étaient respectivement de 54% contre 30% après 3 mois; de 70% contre 56% après 6 mois; de 75% contre 63% après 9 mois; de 80% contre 74% après 24 mois; de 83% contre 77% après 36 mois; de 83% contre 79% après 48 mois; et enfin de 83% contre 79% après 60 mois. Après 60 mois, le taux cumulé de réponse moléculaire complète (au moins une réduction 4,5-log de BCR-ABL) de Sprycel était de 44% contre 34% pour l'imatinib.
Le taux de réponse moléculaire majeure (MMR) dans chaque groupe à risque, déterminé à l'aide du score de Hasford, était tout le temps supérieur dans le groupe du dasatinib par rapport au groupe de l'imatinib (risque bas: 90% contre 69%; risque intermédiaire: 71% contre 65%; risque élevé: 67% contre 54%). La progression était définie par l'augmentation des globules blancs malgré un traitement adapté, la diminution de la RCH, RCy ou RCyC, l'évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, ou encore par le décès du patient. Les taux estimés de survie sans progression (progression-free survival, PFS) à 60 mois étaient de 88,9% (IC: 84,0%-92,4%) pour le dasatinib et de 89,2% (IC: 84,3% à 92,7%) pour l'imatinib. L'évolution vers une phase d'accélération ou une crise blastique était moins fréquente chez les patients traités par dasatinib (n=8; 3,1%) que chez les patients traités par imatinib (n=15; 5,8%). Les taux de survie estimés à 60 mois des patients traités par dasatinib ou par imatinib s'était de 90,9% (IC: 86,6%-93,8%) et 89,6% (IC: 85,2%-92,8%), respectivement.
Après une période de suivi d'au moins 60 mois, aucune différence de survie globale (overall survival, OS) n'a été constatée entre le groupe par dasatinib et le groupe par imatinib (HR 1,01; 95% IC: 0,58-1,73; p=0,9800), ni pour la survie sans progression (PFS) (HR 1,00; 95% IC: 0,58-1,72; p=0,9998).
Chez les patients traités par dasatinib, les mutations T315l, F317I/L et V299L ont été découvertes.
Une étude comparative randomisée et quatre études cliniques ouvertes non-comparatives de phase II ont été réalisées chez des patients souffrant d'une LMC Ph+ (en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique) devenus résistants à l'imatinib, ayant présenté une progression de ou une résistance à la maladie ou ayant développé une toxicité significative sous imatinib.
LMC en phase chronique:
Dans l'étude comparative de phase II menée auprès de 150 patients manifestant une progression de la maladie ou une résistance après un traitement préalable par l'imatinib à 400 ou 600 mg, on a comparé les traitements par dasatinib 70 mg deux fois par jour ou par imatinib 400 mg deux fois par jour, pour lesquels 33% des patients avaient reçu un traitement préalable par 400 mg quotidiens d'imatinib, 2% par 500 mg quotidiens et 64% par 600 mg quotidiens. Lors de l'analyse intermédiaire de l'étude, après 3 mois, la réponse cytogénétique majeure (RCyM) (critère principal) était de 36% pour le dasatinib contre 29% pour l'imatinib; la réponse cytogénétique complète (RCyC) était de 22% contre 8% et la réponse complète hématologique (RCH) était de 93% contre 82%, respectivement.
Après un traitement prolongé et un suivi avant changement de traitement (médian: 24 mois), 53% des patients traités par Sprycel et 33% des patients traités par imatinib avaient atteint une RCyM. Une réponse cytogénétique complète (RCyC) a été obtenue par 44% des patients sous Sprycel et 18% des patients sous imatinib.
Le taux de réponse moléculaire majeur (MMR, défini par un rapport BCR-ABL/transcrits contrôles ≤0,1% mesuré par RQ-PCR dans les échantillons de sang périphérique) avant changement de bras de traitement était de 29% avec Sprycel et de 12% avec imatinib.
Phase chronique LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
387 patients, dont 288 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie et dont 72% avaient été traités par plus de 600 mg d'imatinib par jour, ainsi que 99 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. 53% des patients ont été traités par imatinib pendant plus de 3 ans. Après un suivi de 24 mois minimum, la RCyM était de 55% chez les patients avec résistance ou progression et de 82% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib; la RCyC a été respectivement de 45% et de 78%, et la RHC respectivement de 90% et de 94%.
On a observé 45 mutations BCR-ABL différentes chez 38% des patients inclus dans cette étude. Une réponse hématologique complète ou une RCyM a pu être obtenue pour tous les types de mutation BCR-ABL associés à une résistance à l'imatinib sauf la mutation T315I. Les taux de RCyM à 2 ans étaient semblables quelque soit le statut mutationnel initial: toute mutation BCR-ABL, mutation de la boucle P ou absence de mutation (respectivement 63%, 61% et 62%).
Le taux de réponse moléculaire majeure à 24 mois était de 45% (35% chez les patients résistants à l'imatinib et 74% chez les patients intolérants à l'imatinib).
Phase accélérée LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
174 patients, dont 161 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 13 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 56% des patients. 59% des patients avaient été traités plus de 3 ans par l'imatinib. Après un suivi de 24 mois minimum, la réponse hématologique majeure (RHMa) a été de 64% chez les patients avec résistance ou progression et de 69% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib. La RCH était de 50% et 54% respectivement. La RCyM s'est généralement située vers 40% et la RCyC vers 33%.
Crise blastique myéloïde LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
109 patients, dont 99 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 10 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 41% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 109 patients a été globalement de 33%, et la RHC de 26%. La RCyM s'est généralement située vers 34% et la RCyC vers 27%.
Crise blastique lymphoïde LMC et LAL Ph+, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
48 patients en phase blastique lymphoïde de LMC, dont 42 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 6 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 64% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 48 patients a été globalement de 35%, et la RHC de 29%. La RCyM s'est généralement située vers 52% et la RCyC vers 46%.
De plus, 46 patients atteints de LAL Ph+, dont 44 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 2 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 46 patients a été globalement de 41%, et la RHC de 35%. La RCyM s'est généralement située vers 57% et la RCyC vers 54%. Après 24 mois, le taux de réponse moléculaire majeur (MMR) a été de 52% (une RCyC a été obtenue par tous les 25 patients traités). La durée médiane de la RHMa était de 8 mois. La survie sans progression médiane (PFS) était de 3 mois, la survie globale médiane (OS) de 8 mois.
Dans toutes les études cliniques, les patients avec une mutation BCR-ABL établie ont répondu au traitement par le dasatinib, à l'exception des patients avec une mutation T315I.
La sécurité et l'efficacité de Sprycel n'ont pas encore été étudiées chez les patients pédiatriques.
Deux études randomisées, ouvertes, ont été menées afin d'évaluer l'efficacité de Sprycel administré une fois par jour comparé à une administration deux fois par jour. Les résultats décrits ci-dessous sont basés sur un minimum de 24 mois et de 60 mois de suivi après le début du traitement par Sprycel.
670 patients, dont 497 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie, ainsi que 173 patients ayant développé des toxicités significatives sous l'imatinib ont été examinés. Les patients ont été randomisés dans les groupes suivants: 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour et 70 mg deux fois par jour. La durée médiane du traitement s'est élevée à environ 29 mois.
Une efficacité comparable (non-infériorité) s'est démontrée concernant la RCyM, RCyC et RHC pour le dosage une fois par jour en comparaison du dosage deux fois par jour. La RCyM a été atteinte par 59% (la RCyC par 44%) des patients présentant une résistance à l'imatinib traités par 100 mg de Sprycel une fois par jour; la RCH par 89% et la MMR par 72% d'entre eux; la réponse a été durable. La PFS et l'OS étaient similaires pour les quatre groupes de traitement. La médiane de survie globale n'a pas été atteinte, dans aucun des quatre groupes de traitement.
77% des patients traités par 100 mg de Sprycel une fois par jour ayant développé une toxicité élevée au traitement par imatinib ont obtenu une RCyM; 67% d'entre eux ont obtenu une RCyC; 64% d'entre eux une MMR. La MMR était de 55% après un suivi sur 7 ans. Pour les patients présentant une résistance à l'imatinib, la MMR était de 43% dans le cas d'un suivi sur au moins 7 ans. Pour cette population, les taux de la PFS estimée et le taux de l'OS étaient de 39% (95% IC:[29%-49%]) et 63% (95% IC:[53%-71%]), respectivement.
L'incidence des épanchements pleuraux et des insuffisances cardiaques congestives/dysfonctionnements cardiaques a été plus faible chez les patients traités avec Sprycel 100 mg une fois par jour (7% resp. 0%) que chez des patients traités avec Sprycel 70 mg deux fois par jour (16% resp. 3%). La myélosuppression (grade 3/4) a été rapportée moins fréquemment avec 100 mg une fois par jour (neutropénie 33% au lieu de 42%, thrombocytopénie 22% au lieu de 37%, anémie 10% au lieu de 16%).
611 patients ont été randomisés dans le groupe de dose 140 mg Sprycel une fois par jour ou dans celui de 70 mg Sprycel deux fois par jour. La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois. Le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) pour RHMa à celle du schéma deux prises par jour. Dans le groupe sous 140 mg de Sprycel une fois par jour, une RHMa a été obtenue chez 66% des patients en phase accélérée de LMC, chez 28% des patients en crise blastique myéloïde de LMC et chez 42% des patients en crise blastique lymphoïde de LMC. Une RCyM a été obtenue chez respectivement 39%, 28% et 52% des patients.
La durée médiane de la RHMa n'a pas été obtenue à la phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de LMC et 5 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC. La PFS médiane atteignait respectivement 25 mois, 4 mois et 5 mois. La durée médiane de survie globale n'a pas été atteinte en phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de la LMC et 11 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC.
Chez les patients présentant une LAL Ph+ qui recevaient 140 mg de Sprycel une fois par jour, on obtenait une RHMa de 38%, une RHC de 33%, une RCyM de 70% et une RCyC de 50%. La durée médiane de la RHMa était de 5 mois. La PFS médiane et la survie globale médiane atteignaient respectivement 4 mois et 7 mois.
Après administration orale, le dasatinib est rapidement absorbé et atteint ses concentrations plasmatiques maximales en l'espace de 0,5 à 6 heures. On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité n'est pas influencée par l'ingestion de nourriture. L'augmentation de l'exposition moyenne (ASCt) est approximativement proportionnelle à la dose pour les posologies de 15 mg à 240 mg administrées deux fois par jour.
Le volume de distribution apparent est d'environ 2505 l. La liaison aux protéines plasmatiques est élevée, d'environ 96%. On ne dispose pas de données sur le passage de la barrière hématoencéphalique.
Le dasatinib est fortement métabolisé. 17 métabolites ont été caractérisés. Les étapes principales sont une hydroxylation par voie du CYP 3A4, une N-oxydation par l'enzyme FMO3 (chez l'homme, le dérivé N-oxyde M5 est retrouvé en proportion de 39,8% dans l'urine, mais de 3% seulement dans le plasma) et une glucuronoconjugaison. Tous les métabolites sont inactifs.
L'élimination se fait dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites (19% de la dose dans les selles sont du dasatinib sous sa forme inchangée, 36,6% le métabolite M20 formé par voie du CYP 3A4). La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 5 à 6 heures.
Cinétique chez des groupes de patients particuliers:
On ne dispose pas d'études chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou chez les patients pédiatriques.
Aucune particularité pharmacocinétique significative due à l'âge n'a été trouvée chez les patients âgés.
Les toxicités primaires se sont manifestées dans les systèmes gastro-intestinaux, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestin ayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des réductions minimales à légères des valeurs érythrocytaires ont été accompagnées de modifications de la moelle osseuse. Des modifications similaires ont été observées à une moindre fréquence chez le singe. La toxicité lymphoïde chez le rat a consisté en une réduction du nombre de cellules lymphoïdes dans les ganglions lymphatiques, dans la rate et dans le thymus, ainsi qu'en une réduction du poids des organes lymphoïdes. Les modifications observées au niveau des systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde ont régressé après l'arrêt du traitement.
Les modifications rénales observées chez des singes traités pour une période allant jusqu'à 9 mois se sont limitées à une augmentation des dépôts minéraux dans le tissu rénal.
Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude aiguë à dose unique chez le singe, mais non dans les études avec des doses multiples chez le singe ou le rat. Chez les rats, le dasatinib a inhibé in vitro l'agrégation des thrombocytes et a prolongé in vivo la durée de saignement de l'épiderme, mais il n'a pas provoqué d'hémorragies spontanées.
L'activité in vitro sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggère que cette substance pourrait provoquer un allongement de la repolarisation cardiaque ventriculaire (intervalle QT). Dans le cadre d'une étude à dose unique in vivo sur des singes éveillés soumis à des mesures télémétriques, il n'a pas été constaté une altération de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondes de l'ECG.
Le dasatinib s'est avéré non mutagène dans des tests cellulaires bactériens in vitro (test d'Ames) et non génotoxique dans un test in vivo des micronoyaux sur le rat. Le dasatinib a présenté in vitro des effets clastogènes sur les cellules ovariennes en mitose du hamster chinois.
Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, dasatinib n'a pas affecté la fertilité des males ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à des niveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les études de développement embryo-fœtal, dasatinib a également induit chez le rat une létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille des portées, ainsi qu'une altération du squelette fœtal chez le rat et le lapin. Ces effets se sont produits à des niveaux de posologie qui n'étaient pas toxiques pour la mère. Cela signifie que le dasatinib est un toxique selectif de la reproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement de l'organogenèse.
Chez la souris, le dasatinib a induit une immunosuppression dépendante de la dose, qui a pu être traitée efficacement par une réduction de la dose et/ou une modification du schéma posologique. Le dasatinib a montré un potentiel phototoxique dans un test in vitro d'absorption de rouge neutre sur des fibroblastes de la souris. Après administration in vivo d'une dose orale unique sur des souris femelles glabres, le dasatinib s'est avéré non phototoxique. La dose administrée correspondait à une exposition triple par rapport à la dose thérapeutique recommandée pour les humains (basée sur l'ASC).
Le dasatinib n'a pas montré de potentiel cancérigène chez le rat avec une administration orale de la dose de 3 mg/kg/jour sur une période de 2 ans.
Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15 à 25 °C) et tenir hors de la portée des enfants. Bien refermer le flacon PEHD après y avoir pris un comprimé filmé.
Il est impératif de respecter les directives pour cytostatiques lors de la manipulation et de l'élimination de Sprycel (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
57658 (Swissmedic).
Sprycel, comprimés filmés de 20 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
Flacon PEHD de 60 comprimés filmés (A)
Sprycel, comprimés filmés de 50 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
Sprycel, comprimés filmés de 70 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
Sprycel, comprimés filmés de 100 mg: Boîtes de 30 comprimés filmés en plaquettes thermoformées (non commercialisées)
Flacon PEHD de 30 comprimés filmés (A)
Sprycel, comprimés filmés de 80 mg et 140 mg: (non commercialisés)