Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/pradaxa-110mg-gelule-60x1-211864
Timestamp: 2020-07-10 00:03:08+00:00
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PRADAXA 110MG GELULE 60X1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Évaluation de la fonction rénale (pETEVp en chirurgie orthopédique) : Pour tous les patients :
patients âgés de 80 ans ou plus
Patients âgés de 75 à 80 ans
Patients présentant une insuffisance rénale modérée
Patients présentant une gastrite, une oesophagite ou un reflux gastro-oesophagien
La dose quotidienne chez les patients âgés de 75 à 80 ans est de 300 mg, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour. Le médecin pourra envisager de façon individuelle une dose quotidienne de
220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, si le risque thromboembolique est faible et le risque hémorragique élevé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les patients présentant un risque hémorragique accru (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite (recherche de signes de saignement ou d'anémie). Le médecin pourra envisager une adaptation de la dose après l'évaluation du bénéfice et du risque potentiel chez un patient donné. Un test de coagulation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) peut aider à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une exposition excessive au dabigatran. En cas d'exposition excessive au dabigatran chez des patients à risque hémorragique élevé, une dose de
220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, est recommandée. Le traitement doit être arrêté en cas de saignement cliniquement pertinent.
Évaluation de la fonction rénale (prévention des AVC/ES liés à la FA, TVP/EP) : Pour tous les patients :
la clairance de la créatinine (ClCr) afin d'exclure les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Pradaxa est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
La fonction rénale doit être également évaluée lorsqu'une altération de la fonction rénale est suspectée pendant le traitement (par exemple en cas d'hypovolémie, de déshydratation et d'association avec certains médicaments)
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 50-≤ 80 mL/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée
(ClCr 30-50 mL/min), la dose recommandée de Pradaxa est également de 300 mg, soit une gélule de 150 mg deux fois par jour. Toutefois, pour les patients à risque élevé de saignement, une réduction de la dose de Pradaxa à 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, devra être envisagée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Une surveillance clinique étroite est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Administration concomitante de Pradaxa et des inhibiteurs faibles à modérés de la P-glycoprotéine (P-gp) (amiodarone, quinidine ou vérapamil) (prévention des AVC/ES liés à la FA, TVP/EP)
ClCr ≥ 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 3 jours avant l'arrêt du dabigatran etexilate
ClCr ≥ 30< 50 mL/min, les AVK doivent être débutés 2 jours avant l'arrêt du dabigatran etexilate
Remboursement en fonction de l'indication (JO du 19/11/2008 et du 25/07/2012) :
Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont celles qui figurent à l'autorisation de mise sur le marché à l'exception du traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives de TVP et d'EP chez l'adulte.
Un effet sur la fertilité se traduisant par une diminution des implantations et une augmentation des échecs avant implantation a été observé chez les femelles exposées à 70 mg/kg (5-fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients). A des doses toxiques pour les mères (5 à 10-fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients), une diminution du poids corporel du foetus et une réduction de sa viabilité ainsi qu'un accroissement des variations foetales ont été observés chez le rat et le lapin. Dans une étude pré- et post-natale, une augmentation de la mortalité foetale a été observée à des doses toxiques pour les mères (dose correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4-fois plus élevé que celui observé chez les patients).
Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques supérieur à 2-fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été exclus des principales études. Aucune expérience clinique n'est disponible pour cette sous-population de patients et l'administration de Pradaxa n'est donc pas recommandée dans cette population.
Dans une étude sur la prévention de l'AVC et de l'ES chez les patients adultes présentant une FANV, le dabigatran etexilate a été associé à des taux plus élevés de saignement gastro-intestinal (GI) majeur qui ont été statistiquement significatifs avec le dabigatran etexilate 150 mg administré deux fois par jour. Ce risque accru a été observé chez les personnes âgées (≥ 75 ans). L'administration d'acide acétylsalicylique (AAS), de clopidogrel ou d'anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), ainsi que la présence d'une œsophagite, d'une gastrite ou d'un reflux gastro-œsophagien augmentent le risque de saignement gastro-intestinal. Chez ces patients présentant une fibrillation atriale, une dose de 220 mg de dabigatran, sous forme d'une gélule de 110 mg administrée deux fois par jour, doit être envisagée, conformément aux recommandations posologiques de la rubrique Posologie et mode d'administration. L'administration d'un IPP peut être envisagée pour prévenir les saignements GI.
Une surveillance clinique étroite (recherche de signes d'hémorragies ou d'une anémie) est recommandée pendant toute la durée du traitement, en particulier si des facteurs de risque sont associés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Prévention primaire des ETEV en chirurgie
Prévention des AVC/ES liés à la FA et TVP/EP
Le dabigatran etexilate doit être provisoirement arrêté. Il convient de retarder si possible un acte chirurgical/une intervention au minimum 12 heures après la dernière dose. Si l'intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté. Ce risque d'hémorragie doit être mesuré par rapport à l'urgence de l'intervention (pour la cardioversion, voir la rubrique Posologie et mode d'administration).
Le tableau 3 récapitule les règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale. Tableau 3 : Règles d'arrêt du traitement avant une intervention invasive ou chirurgicale
Risque élevé de saignement
ou chirurgie majeure
Infarctus du myocarde (prévention des AVC/ES liés à la FA)
Dans l'étude de phase III RE-LY (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), le taux global d'infarctus du myocarde (IDM) a été respectivement de 0,82 % ; 0,81 % et 0,64 % par an dans les groupes dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour, dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour et warfarine ; soit une augmentation du risque relatif pour le dabigatran de 29 % et de 27 % par rapport à la warfarine.
Indépendamment du traitement, le risque absolu le plus élevé d'IDM a été observé dans les
sous-groupes suivants, avec un risque relatif similaire : patients avec antécédent d'IDM, patients âgés de 65 ans et plus avec soit un diabète, soit une coronaropathie, patients ayant une fraction d'éjection ventriculaire gauche < à 40 % et patients présentant une insuffisance rénale modérée. De plus, un risque plus élevé d'IDM a été observé chez les patients prenant de façon concomitante de l'AAS (aspirine) et du clopidogrel ou du clopidogrel seul.
Infarctus du myocarde (TVP/EP)
Chez les patients présentant une FANV traités pour la prévention de l'AVC ou de l'ES ainsi que chez les patients présentant une TVP/EP, recevant de façon concomitante du dabigatran etexilate et du vérapamil, la posologie de Pradaxa doit être réduite à 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le dabigatran etexilate est associé au vérapamil et en particulier en cas d'apparition de saignements, notamment chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.
Une administration concomitante d'une dose de charge de 180 mg de ticagrelor et de 110 mg de dabigatran etexilate (à l'état d'équilibre) augmente les valeurs d'ASCז,ss et de Cmax,ss du dabigatran respectivement de 1,49 fois et 1,65 fois (+49 % et 65 %), par rapport au dabigatran etexilate administré seul. Quand une dose de charge de 180 mg de ticagrelor est donnée 2 heures après l'administration de 110 mg de dabigatran etexilate (à l'état d'équilibre), l'augmentation des valeurs d'ASCז,ss et de Cmax,ss du dabigatran se réduit à 1,27 fois et 1,23 fois respectivement (+27 % et 23 %), par rapport au dabigatran etexilate administré seul. Cette prise décalée est recommandée pour démarrer l'administration de ticagrelor avec une dose de charge.
L'administration concomitante de 90 mg de ticagrelor 2 fois par jour (dose de maintien) et de 110 mg de dabigatran etexilate augmente les valeurs ajustées d'ASCr,ss et de Cmax,ss du dabigatran de respectivement 1,26 fois et 1,29 fois, par rapport au dabigatran etexilate administré seul.
Au cours des deux études contrôlées avec comparateur actif sur le traitement de la TVP/EP,
RE-COVER et RE-COVER II, un total de 2 553 patients ont été inclus dans l'analyse de la sécurité du dabigatran etexilate. Tous les patients ont reçu des doses de dabigatran etexilate de 150 mg deux fois par jour. Les effets indésirables des deux traitements, le dabigatran etexilate et la warfarine, ont été comptabilisés à partir de la première prise de dabigatran etexilate ou de warfarine, après que le traitement par voie parentérale ait été interrompu (période de traitement par voie orale uniquement).
Cela inclut tous les effets indésirables survenus au cours du traitement par le dabigatran. Tous les effets indésirables survenus au cours du traitement par la warfarine sont également inclus, à l'exception de ceux observés au cours de la période de chevauchement entre la warfarine et le traitement par voie parentérale.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des saignements, survenant au total chez environ 14 % des patients traités à court terme à la suite d'une chirurgie programmée pour prothèse de hanche ou de genou, chez 16,6 % des patients présentant une fibrillation atriale traités au long cours en prévention de l'AVC et de l'ES, et chez 14,4 % des patients traités pour une TVP/EP. En outre, des saignements sont survenus chez 19,4 % des patients au cours de l'étude RE-MEDY sur la prévention de la TVP/EP et chez 10,5 % des patients au cours de l'étude RE-SONATE sur la prévention de la TVP/EP.
Le tableau 4 présente les effets indésirables identifiés lors des études de prévention primaire des ETEV après une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, de prévention de l'AVC d'origine tromboembolique et de l'ES chez les patients présentant une fibrillation atriale, et de traitement et de prévention de la TVP/EP. Ils sont classés par système classe organe et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à
< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles).
Prévention primaire des ETEV après chirurgie pour prothèse de hanche
ou de genou
Prévention de l'AVC et de l'ES chez les patients présentant de
Traitement et prévention de la TVP/EP
Ulcère gastro- intestinal, incluant
l'ulcère de l'oesophage
Anomalie de la fonction hépatique/anomalie des tests de la fonction
Hémorragie du tractus
uro-génital, incluant l'hématurie
d'un cathéter
Hématome post-
Sécrétion post- interventionnelle
150 mg une fois par jour n (%)
220 mg une fois par jour n (%)
La définition de l’effet indésirable hémorragie majeure dans les études RE-NOVATE et RE-MODEL était la suivante :
tout saignement majeur associé à une perte en hémoglobine ≥ 20 g/L (soit 1,24 mmoles/L) plus important que ce qui pouvait être attendu
tout saignement majeur plus important que prévu, demandant une transfusion de ≥ 2 unités de culots globulaires ou de sang total d’un volume supérieur à celui prévu
hémorragie symptomatique rétropéritonéale, intracrânienne, intraoculaire ou intrarachidienne
hémorragie nécessitant l'arrêt du traitement
hémorragie nécessitant une nouvelle intervention
Une méthode de diagnostic objective était requise en cas d’hémorragie rétropéritonéale (échographie ou tomodensitométrie (TDM)) et d’hémorragie intracrânienne et intrarachidienne (TDM ou Imagerie à Résonance Magnétique (IRM)).
Prévention de l’AVC et de l'ES chez les patients adultes présentant une FANV associée à un ouplusieurs facteurs de risque
Le tableau 6 présente les événements hémorragiques classés en hémorragies majeures et hémorragies de tout type au cours de l’étude pivot qui a évalué la prévention de l’AVC d’origine thromboembolique et de l'ES chez les patients présentant une fibrillation atriale.
Tableau 6 : Evénements hémorragiques au cours d’une étude évaluant la prévention de l’AVC d’origine thromboembolique et de l'ES chez les patients présentant une fibrillation atriale
1759 (14,78 %)
1997 (16,60 %)
2169 (18,39 %)
L’hémorragie majeure était définie comme répondant à un ou plusieurs des critères suivants : Hémorragie associée à une réduction du taux d'hémoglobine d'au moins 20 g/L ou entraînant une transfusion d'au moins 2 unités de sang ou de culots globulaires.
Les patients randomisés dans le groupe dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour ou 150 mg deux fois par jour présentaient un risque significativement inférieur d'hémorragies menaçant le pronostic vital et d'hémorragies intracrâniennes par rapport aux patients sous warfarine [p < 0,05]. Le dabigatran etexilate aux deux doses présentait également un taux global de saignement significativement plus faible. Les patients affectés par randomisation à un traitement par dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour présentaient un risque significativement inférieur d'hémorragies majeures par rapport aux patients sous warfarine (risque relatif 0,81 [p=0,0027]). Les patients randomisés dans le groupe dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour présentaient un risque significativement plus élevé d’hémorragies GI majeures par rapport aux patients sous warfarine (risque relatif 1,48 [p=0,0005]).
Cet effet a été principalement observé chez les patients ≥ 75 ans.
Le bénéfice clinique du dabigatran dans la prévention de l’AVC et de l’ES ainsi que la diminution du risque d’HIC par rapport à la warfarine est maintenu dans les sous-groupes, par exemple en fonction de l’insuffisance rénale, de l’âge, de l’utilisation concomitante de médicaments tels que des antiplaquettaires ou des inhibiteurs de la P-gp. Alors que certains sous-groupes de patients sont exposés à un risque accru d’hémorragies majeures lorsqu'ils sont traités par un anticoagulant, le risque majoré de saignement pour le dabigatran est dû aux hémorragies GI, généralement observées dans les 3-6 premiers mois suivants l'initiation du traitement par dabigatran etexilate.
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et préventiondes récidives de TVP et d’EP chez l’adulte (traitement de la TVP/EP)
Le tableau 7 présente les événements hémorragiques survenus au cours des études pivots poolées
RE-COVER et RE-COVER II portant sur le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP). Au cours des études poolées, les critères principaux de sécurité (hémorragie majeure, hémorragie majeure ou cliniquement pertinente et hémorragie de tout type) ont été significativement inférieurs par rapport à la warfarine à un niveau alpha nominal de 5 %.
Tableau 7 : Evénements hémorragiques survenus au cours des études RE-COVER et RE-COVER II portant sur le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP)
Patients inclus dans l’analyse de sécurité
0,83 (0,36 ; 1,93)
0,67 (0,59 ; 0,77)
Tout type d’hémorragie GI
Les évènements hémorragiques des deux traitements ont été comptabilisés à partir de la première prise de dabigatran etexilate ou de warfarine, après que le traitement par voie parentérale ait été interrompu (période de traitement par voie orale uniquement). Cela inclut tous les évènements hémorragiques survenus au cours du traitement par le dabigatran etexilate. Tous les évènements hémorragiques qui sont survenus au cours du traitement par la warfarine sont également inclus, à l’exception de ceux observés au cours de la période de chevauchement entre la warfarine et le traitement par voie parentérale.
La définition des événements hémorragiques majeurs (EHM) a suivi les recommandations de la Société internationale de thrombose et d’hémostase. Un événement hémorragique a été classé comme un EHM s’il remplissait au moins l’un des critères suivants :
Hémorragie symptomatique dans une région ou un organe critique, par exemple intracrânienne, intrarachidienne, intraoculaire, rétropéritonéale, intra-articulaire ou péricardique, ou intramusculaire avec syndrome des loges. Pour qu’une hémorragie dans une région ou un organe critique soit classée comme un EHM, elle devait être associée à un tableau clinique symptomatique
Hémorragie provoquant une diminution de l’hémoglobine de 20 g/L (1,24 mM/L) ou plus, ou entraînant la transfusion d’au moins deux unités de sang total ou de globules rouges
Le tableau 8 présente les événements hémorragiques survenus au cours de l’étude pivot RE-MEDY portant sur la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP). Certains événements hémorragiques (EHM/événements hémorragiques cliniquement significatifs (EHCS), hémorragies de tout type) ont été significativement inférieurs à un niveau alpha nominal de 5 % chez les patients recevant du dabigatran etexilate par rapport à ceux traités par la warfarine.
Tableau 8 : Evénements hémorragiques survenus au cours de l’étude RE-MEDY portant sur la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP)
Hémorragie menaçant le
Événements hémorragiques majeurs /
hémorragies cliniquement significatives
0,55 ( 0,41 ; 0,72)
* Le risque relatif ne peut pas être estimé car aucun événement n’est survenu dans l’un(e) ou l’autre des cohortes/traitements.
La définition des EHM a suivi les recommandations de la Société internationale de thrombose et d’hémostase décrites dans les études RE-COVER et RE-COVER II.
Le tableau 9 présente les événements hémorragiques survenus au cours de l’étude pivot RE-SONATE portant sur la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP). Les taux des EHM/EHCS combinées et des hémorragies de tout type ont été significativement inférieurs à un niveau alpha nominal de 5 % chez les patients recevant le placebo par rapport à ceux traités par le dabigatran.
Tableau 9 : Evénements hémorragiques survenus au cours de l’étude pivot RE-SONATE portant sur la prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP)
2,69 (1,43 ; 5,07)
1,77 (1,20 ; 2,61)
* Le risque relatif ne peut pas être estimé car aucun événement n’est survenu dans l’un ou l’autre traitement.
Prévention de l’AVC et de l'ES chez les patients adultes présentant une FANV associée à un ouplusieurs facteurs de risque (prévention des AVC/ES liés à la FA)
Dans l’étude RE-LY, il a été observé une augmentation du taux annuel d’infarctus du myocarde dans les groupes dabigatran par rapport à la warfarine. Le taux était de 0,64 % dans le groupe warfarine, 0,82 % dans le groupe dabigatran etexilate 110 mg deux fois par jour et 0,81 % dans le groupe dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), etprévention des récidives de TVP et d’EP chez l’adulte (TVP/EP)
Dans les trois études contrôlées avec comparateur actif, un taux supérieur d’IDM a été rapporté chez les patients ayant reçu du dabigatran etexilate par rapport à ceux ayant reçu de la warfarine : 0,4 % vs 0,2 % au cours des études à court terme RE-COVER et RE-COVER II ; 0,8 % vs 0,1 % au cours de l’étude à long terme RE-MEDY. L’augmentation a été statistiquement significative dans cette étude (p = 0,022).
Dans l’étude RE-SONATE, qui a comparé le dabigatran etexilate à un placebo, le taux d’IDM a été de 0,1 % chez les patients ayant reçu du dabigatran etexilate et de 0,2 % chez les patients ayant reçu le placebo (voir rubrique 4.4).
Dans l’étude clinique 1160.88, au total 9 adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) présentant un diagnostic d’ETEV primaire ont reçu une dose orale initiale de dabigatran etexilate de 1,71 (± 10 %) mg/kg de poids corporel. Sur la base des concentrations de dabigatran déterminées par le test du temps de thrombine dilué et l’évaluation clinique, la dose a été ajustée à la dose cible de 2,14 (± 10 %) mg/kg de poids corporel de dabigatran etexilate. Deux patients (22,1 %) ont présenté des effets indésirables non graves (reflux gastroœsophagien / douleur abdominale ; gêne abdominale) et un patient (11,1 %) a présenté un événement indésirable grave non relié au traitement (récidive d’ETEV de la jambe) au cours de la période post-traitement au-delà de trois jours après l’arrêt du dabigatran etexilate.
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voirAnnexe V.
Comme la liaison protéique est faible, le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques permettant de démontrer l'utilité de cette approche sont limitées