Source: https://pharmacafennica.fi/spc/2168781
Timestamp: 2018-09-24 09:11:21+00:00
Document Index: 25688345

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

AVASTIN infuusiokonsentraatti, liuosta varten 25 mg/ml - Pharmaca Fennica
AVASTIN infuusiokonsentraatti, liuosta varten 25 mg/ml
Laimennus- ja muut käsittelyohjeet, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.
Bevasitsumabi on tarkoitettu metastasoitunutta rintasyöpää sairastavien aikuisten potilaiden ensilinjan hoitoon yhdessä paklitakselin kanssa. Lisätietoa ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2:sta (HER2) on annettu kohdassa Farmakodynamiikka.
Bevasitsumabi yhdessä kapesitabiinin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoitoon niille metastasoitunutta rintasyöpää sairastaville aikuisille potilaille, joille muu solunsalpaajahoito, mukaan lukien taksaanit tai antrasykliinit, ei sovellu. Avastinia yhdessä kapesitabiinin kanssa ei pidä antaa potilaille, jotka ovat saaneet taksaania tai antrasykliiniä sisältävää adjuvanttihoitoa viimeisen 12 kuukauden aikana. Lisätietoa HER2:sta on annettu kohdassa Farmakodynamiikka.
Bevasitsumabi yhdessä erlotinibin kanssa on tarkoitettu ensilinjan hoitoon niille leikkaukseen soveltumatonta, edennyttä, metastasoitunutta tai uusiutunutta ei-levyepiteeliperäistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastaville aikuisille potilaille, joiden syöpäsoluissa on epidermaalisen kasvutekijäreseptorin aktivoiva mutaatio (EGFR-mutaatiopositiivisuus) (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Bevasitsumabi on tarkoitettu aikuisten potilaiden edenneen (FIGO-luokat IIIB, IIIC ja IV, International Federation of Gynecology and Obstetrics) epiteliaalisen munasarjasyövän, munanjohtimen syövän ja primaarin peritoneaalisen syövän ensilinjan hoitoon yhdessä karboplatiinin ja paklitakselin kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Bevasitsumabi yhdistettynä paklitakseliin, topotekaaniin tai pegyloituun liposomaaliseen doksorubisiiniin on tarkoitettu aikuisille potilaille, joilla on uusiutunut platinaresistentti epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä ja jotka ovat aiemmin saaneet enintään kaksi eri solunsalpaajahoitoa, ja eivät ole aiemmin saaneet hoitoa bevasitsumabilla tai muulla VEGF-estäjällä tai VEGF-reseptorin estäjällä (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Bevasitsumabi yhdistettynä paklitakseliin ja sisplatiiniin tai vaihtoehtoisesti paklitakseliin ja topotekaaniin, jos potilaalle ei voi antaa platinahoitoa, on tarkoitettu aikuisille potilaille, joilla on persistoiva, uusiutunut tai metastasoitunut kohdunkaulan syöpä (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Avastinin suositeltu annos on 7,5 mg/kg tai 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon.
Hoidon kliininen hyöty ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla on osoitettu sekä 7,5 mg/kg että 15 mg/kg annoksilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Ennen kuin hoito Avastinin ja erlotinibin yhdistelmällä aloitetaan, potilaalta on testattava EGFR-mutaatio. On tärkeää valita hyvin validoitu ja vakaa menetelmä, jotta vältetään virheellisesti negatiiviset tai virheellisesti positiiviset määritystulokset.
Uusiutuneen platinaresistentin taudin hoito: Avastin annostellaan yhdessä paklitakselin, topotekaanin (viikoittain annettuna) tai pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin kanssa. Suositeltu Avastin-annos on 10 mg/kg joka toinen viikko infuusiona laskimoon. Kun Avastin annostellaan yhdistelmänä topotekaanin (annostelu kolmen viikon välein päivinä 1–5) kanssa, suositeltu Avastin-annos on 15 mg/kg 3 viikon välein infuusiona laskimoon. Hoitoa suositellaan jatkettavan kunnes tauti etenee tai ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta (ks. kohta Farmakodynamiikka, tutkimus MO22224).
Hoitoa suositellaan jatkettavan kunnes tauti etenee tai ilmaantuu kohtuutonta toksisuutta (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Munuaisten vajaatoiminta: Tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Maksan vajaatoiminta: Tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Bevasitsumabin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tällä hetkellä saatavissa olevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, mutta annostuksesta ei voida antaa suosituksia.
Annostuksen pienentämistä haittavaikutusten vuoksi ei suositella. Tarvittaessa hoito on joko lopetettava tai keskeytettävä kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet kuvatulla tavalla.
Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa. Avastin-infuusioita ei saa antaa samanaikaisesti glukoosiliuosten kanssa eikä sekoittaa niihin. Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.
Yliherkkyys kiinankääpiöhamsterin munasarjasoluissa (CHO) tuotetuille aineille tai muille yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotetuille ihmisen vasta-aineille (tai humanisoiduille vasta-aineille).
Maha-suolikanavan perforaatiot ja fistelit (ks. kohta Haittavaikutukset)
Avastinia persistoivan, uusiutuneen tai metastasoituneen kohdunkaulan syövän hoitoon saavilla potilailla on emättimen ja maha-suolikanavan välille muodostuvien fistelien lisääntynyt riski (suoli-emätinfistelit). Suoli-emätinfistelien kehittymisen merkittävä riskitekijä on aiemmin annettu sädehoito. Kaikki potilaat, joille suoli-emätinfisteli kehittyi, olivat saaneet aiemmin sädehoitoa. Syövän uusiutuminen aiemmin sädehoidetulla alueella on suoli-emätinfistelien kehittymisen riskiä merkittävästi lisäävä tekijä.
Fistelit muualla kuin maha-suolikanavassa(ks. kohta Haittavaikutukset)
Haavakomplikaatiot (ks. kohta Haittavaikutukset)
Nekrotisoivaa faskiittia, joskus jopa kuolemaan johtavia tapauksia, on raportoitu harvoin Avastin-hoitoa saavilla potilailla. Tila liittyy yleensä haavakomplikaatioihin, ruoansulatuskanavan perforaatioon tai fisteleiden muodostumiseen. Avastin-hoito pitää keskeyttää, jos potilaalle kehittyy nekrotisoiva faskiitti, ja asianmukainen hoito on aloitettava viipymättä.
Hypertensio (ks. kohta Haittavaikutukset)
Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES) (ks. kohta Haittavaikutukset)
Proteinuria (ks. kohta Haittavaikutukset)
Valtimotukos (ks. kohta Haittavaikutukset)
Laskimotukos (ks. kohta Haittavaikutukset)
Avastinia saavilla potilailla saattaa olla riski saada laskimotukoksia, mukaan lukien keuhkoembolia.
Potilailla, jotka ovat saaneet Avastinia persistoivan, uusiutuneen tai metastasoituneen kohdunkaulan syövän hoitoon yhdistelmänä paklitakselin ja sisplatiinin kanssa, saattaa olla laskimotukosten lisääntynyt riski. Avastinin käyttö on lopetettava potilailla, joilla ilmenee henkeä uhkaava (asteen 4) tromboembolinen reaktio, mukaan lukien keuhkoembolia (NCI-CTCAE v.3). Potilaita, joilla on asteen ≤ 3 tromboembolisia reaktioita, on seurattava tarkasti (NCI-CTCAE v.3).
Avastin-potilailla on suurentunut verenvuotojen, erityisesti kasvaimeen liittyvien verenvuotojen, riski. Avastin-hoito on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on asteen 3 tai 4 verenvuoto Avastin-hoidon aikana (NCI-CTCAE v.3), ks. kohta Haittavaikutukset.
Potilaat, joilla oli kuvantamisen tai löydöksien ja oireiden perusteella hoitamattomia keskushermostometastaaseja, poissuljettiin Avastinilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista. Sen vuoksi keskushermostoverenvuotojen riskiä ei ole näillä potilailla prospektiivisesti arvioitu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Haittavaikutukset). Potilaiden keskushermostoverenvuotoon viittaavia löydöksiä ja oireita on seurattava. Avastin-hoito on keskeytettävä, jos kallonsisäisiä verenvuotoja ilmenee.
Avastinin turvallisuusprofiilia ei tunneta potilailla, joilla on synnynnäinen verenvuotoalttius tai hankinnainen vuotosairaus tai jotka saavat antikoagulantteja hoitoannoksina tromboembolian hoitoon ennen Avastin-hoidon aloittamista, sillä tällaisia potilaita ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Varovaisuutta on noudatettava aloitettaessa hoito tällaisille potilaille. Asteen ≥ 3 verenvuotojen määrä ei kuitenkaan ole näyttänyt lisääntyvän, kun potilaille, joille kehittyi laskimotromboosi hoidon aikana, on annettu hoitoannoksina varfariinia samanaikaisesti Avastinin kanssa (NCI-CTCAE v.3).
Sydämen vajaatoiminta (ks. kohta Haittavaikutukset)
Tutkimuksessa AVF3694g sydämen vajaatoiminnan (kaikki asteet) esiintyvyys ei lisääntynyt antrasykliini-bevasitsumabi-haarassa pelkästään antrasykliinillä hoidettaviin verrattuna potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antrasykliiniä. Solunsalpaajan ja bevasitsumabin yhdistelmähoidossa asteen ≥ 3 sydämen vajaatoimintaa esiintyi jonkin verran useammin kuin pelkässä solunsalpaajahoidossa. Tämä on yhdenmukainen tulos muiden metastaattisten rintasyöpätutkimusten kanssa potilailla, jotka eivät olleet saaneet samanaikaisesti antrasykliiniä (NCI-CTCAE v.3) (ks. kohta Haittavaikutukset).
Neutropenia ja infektiot (ks. kohta Haittavaikutukset)
Myelotoksisilla solunsalpaajahoidoilla ja Avastinilla hoidetuilla potilailla on havaittu pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneisiin potilaisiin verrattuna enemmän vaikeaa neutropeniaa, kuumeista neutropeniaa ja infektioita, joihin voi liittyä vakavaa neutropeniaa (mukaan lukien muutama kuolemaan johtanut tapaus). Näitä on pääasiassa esiintynyt yhdistelmähoidoissa, joissa on käytetty platina- tai taksaanipohjaista hoitoa ei-pienisoluisen keuhkosyövän tai metastasoituneen rintasyövän hoitoon, sekä yhdistelmähoidoissa paklitakselin ja topotekaanin kanssa persistoivan, uusiutuneen tai metastasoituneen kohdunkaulan syövän hoitoon.
Yliherkkyysreaktiot ja infuusioon liittyvät reaktiot (ks. kohta Haittavaikutukset)
Leukaluun osteonekroosi (ks. kohta Haittavaikutukset)
Avastin saattaa heikentää naisten hedelmällisyyttä (ks. kohdat Raskaus ja imetys ja Haittavaikutukset). Sen vuoksi hedelmällisyyden säilyttämissuunnitelmasta on keskusteltava hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa ennen Avastin-hoidon aloittamista.
Bevasitsumabilla ei havaittu kliinisesti oleellista yhteisvaikutusta samanaikaisesti käytetyn interferonialfa-2a:n, erlotinibin (ja sen aktiivisen metaboliitin OSI-420:n) eikä solunsalpaajien irinotekaanin (ja sen aktiivisen metaboliitin SN38:n), kapesitabiinin, oksaliplatiinin (määritettynä vapaan ja kokonaisplatinamäärän mittauksella) ja sisplatiinin farmakokinetiikkaan. Bevasitsumabin vaikutuksesta gemsitabiinin farmakokinetiikkaan ei voida tehdä päätelmiä.
MAHA on hemolyyttinen sairaus, jossa voi esiintyä punasolujen pirstoutumista, anemiaa ja trombosytopeniaa. Muutamalla potilaalla havaittiin lisäksi kohonnutta verenpainetta (mukaan lukien hypertensiivinen kriisi), seerumin kreatiniinitason nousua ja neurologisia oireita. Kaikki nämä löydökset palautuivat normaaliksi bevasitsumabi- ja sunitinibimaleaattilääkitysten lopettamisen jälkeen (ks. verenpaine, proteinuria ja PRES kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Platina- tai taksaanipohjainen yhdistelmähoito (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset)
Avastinin käytöstä raskauden aikana ei ole kliinistä tutkimustietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, kuten epämuodostumia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). IgG‑vasta-aineiden tiedetään läpäisevän istukan, ja Avastinin arvellaan estävän angiogeneesiä sikiössä ja näin ollen sen epäillään aiheuttavan vakavia syntymävaurioita, jos sitä käytetään raskauden aikana. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on havaittu sikiön kehityshäiriöitä, kun äiti on saanut pelkästään bevasitsumabihoitoa tai bevasitsumabia yhdistelmänä tunnetusti sikiötoksisten solunsalpaajien kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset). Avastinille on vasta-aihe raskauden aikana (ks. Vasta-aiheet).
Ei tiedetä, erittyykö bevasitsumabi ihmisen rintamaitoon. Koska äidin IgG erittyy maitoon, ja bevasitsumabi saattaa vahingoittaa sikiön kasvua ja kehitystä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta), imettäminen on keskeytettävä hoidon ajaksi ja imettämistä ei saa aloittaa ennen kuin aikaisintaan kuuden kuukauden kuluttua viimeisestä Avastin-annoksesta.
Toistuvilla annoksilla tehdyt toksisuuskokeet eläimillä osoittavat, että bevasitsumabilla saattaa olla haitallisia vaikutuksia naisten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Faasin III alatutkimuksessa, jossa potilaat saivat liitännäishoitoa paksusuolisyöpään, premenopausaalisilla naisilla uusien munasarjojen toimintavajaustapausten määrä lisääntyi bevasitsumabiryhmässä plaseboryhmään verrattuna. Bevasitsumabihoidon keskeyttämisen jälkeen munasarjojen toiminta parani suurimmalla osalla potilaista. Bevasitsumabin pitkäaikaisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ei tiedetä.
Avastinilla ei ole tai on vain vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Avastinin käytön yhteydessä on kuitenkin raportoitu uneliaisuutta ja synkopeeta (ks. kohta Haittavaikutukset, taulukko 1). Jos potilaalla on näkö- tai keskittymiskykyyn tai reaktiokykyyn vaikuttavia oireita, potilasta on neuvottava olemaan ajamatta autoa ja käyttämättä koneita niin kauan kunnes tällaiset oireet häviävät.
ruoansulatuskanavan perforaatiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
verenvuoto, mukaan lukien keuhkoverenvuoto/veriyskä, joka on yleisempää ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
valtimotukos (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Tässä osiossa käytetään seuraavia yleisyysluokkia: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
vertailemalla ilmaantuvuutta kliinisten tutkimusten hoitohaarojen välillä (eron verrokkiryhmään nähden oli oltava NCI-CTCAE-vaikeusasteen 1–5 haittavaikutusten osalta vähintään 10 % ja NCI-CTCAE-vaikeusasteen 3–5 haittavaikutusten osalta vähintään 2 %)
arvioimalla myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä turvallisuustutkimuksia
spontaaniraportoinnissa
epidemiologisissa tutkimuksissa, non-interventiotutkimuksissa tai havainnoivissa tutkimuksissa
yksittäisten tapausselostusten arvioinnin perusteella.
Osa haittavaikutuksista on solunsalpaajahoidon yhteydessä yleisesti esiintyviä reaktioita. Avastin saattaa voimistaa näitä reaktioita, jos sitä käytetään yhdistelmänä solunsalpaajien kanssa. Mahdollisia reaktioita ovat pegyloituun liposomaaliseen doksorubisiiniin tai kapesitabiiniin liittyvä käsi-jalkaoireyhtymä, paklitakseliin tai oksaliplatiiniin liittyvä perifeerinen sensorinen neuropatia, paklitakseliin liittyvät kynsitoksisuudet tai alopesia ja erlotinibiin liittyvä paronykia.
Taulukko 1 Haittavaikutukset yleisyysluokan mukaan
Nekrotisoiva faskiittia
Yliherkkyys Infuusioon liittyvät reaktiota,b,d
Perifeerinen sensorinen
Posteriorinen reversiibeli enkefalopatia-oireyhtymäa,b,d
enkefalopatiaa
Kongestiivinen sydämen vajaatoimintab,d
Tromboembolia (laskimoiden)b,d
Tromboembolia (valtimossa)b,d
tromboottinen mikroangiopatiaa,b
Pulmonaalihypertensioa
Nenän väliseinän perforaatioa
Maha-suolikanavan perforaatiob,d
Rektovaginaaliset fistelit,e
Maha-suolikanavan haavaumata
Sappirakon perforaatioa,b
Haavakomplikaatiotb,d
Käsi-jalka-oireyhtymä
Leukaluun osteonekroosia,b
Ei alaleukaluuhun liittyvä osteonekroosia,f
Munasarjojen toimintavajausb,c,d
Sikiön kehityshäiriöta,b
a Lisätietoja on taulukossa 3. Raportoidut haittavaikutukset markkinoille tulon jälkeen.
b Termit edustavat yhdistettyjä haittatapahtumia, jotka kuvaavat lääketieteellisiä käsitteitä eivätkä niinkään yhtä sairautta tai MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) termiä. Tähän ryhmään kuuluvia termejä voi yhdistää sama taustalla oleva patofysiologia (esim. yhdistetyt tiedot valtimoperäisistä tromboembolisista tapahtumista sisältävät aivoverenkierron häiriön, sydäninfarktin, ohimenevän aivoverenkierron häiriön ja muut valtimotukokset).
c Perustuu tutkimuksen NSABP C-08 alatutkimukseen, jossa oli 295 potilasta.
d Lisätietoja on jäljempänä kohdassa Lisätietoja valikoiduista vakavista haittavaikutuksista.
e Rektovaginaaliset fistelit ovat yleisin tyyppi maha-suolikanavan ja emättimen välisistä fisteleistä.
f Havaittu ainoastaan pediatrisessa populaatiossa.
Taulukko 2 Vaikea-asteiset haittavaikutukset yleisyysluokan mukaan
Infuusioreaktiota,b,c
Perifeerinen sensorinen neuropatiaa
enkefalopatia-oireyhtymäa,b,c,
Hypertensiivinen enkefalopatiac
Kongestiivinen sydämen vajaatoimintaa,b
Tromboembolia (valtimoiden)a,b
Tromboembolia (laskimoiden)a,b
Renaalinen tromboottinen
Keuhkoverenpainetautic,
Nenän väliseinän perforaatioc
Maha-suolikanavan perforaatioa,b,
Maha-suolikanavan haavaumatc,
Sappirakon perforaatiob,c
Käsi-jalkaoireyhtymä (kämmenien ja jalkapohjien erytrodysestesia)
Leukaluun osteonekroosib,c
Munasarjojen toimintavajausa,b
Sikiön kehityshäiriöta,c
Taulukossa 2 esitetään vaikea-asteisten haittavaikutusten esiintyvyys. Vaikea-asteiset reaktiot tarkoittavat tässä NCI-CTCAE-luokituksen mukaisia asteen 3–5 haittatapahtumia, joiden esiintyvyydessä oli kliinisten tutkimusten verrokkiryhmään verrattuna vähintään 2 %:n ero.
Taulukossa 2 esitetään myös haittavaikutukset, joiden myyntiluvan haltija katsoo olevan kliinisesti merkittäviä tai vaikea-asteisia. Näitä kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa, mutta vaikeusasteen 3–5 reaktioissa ei todettu vähintään 2 % eroa verrokkiryhmään verrattuna. Taulukossa 2 esitetään myös vain valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaitut kliinisesti merkittävät haittavaikutukset, joiden esiintyvyys ja NCI-CTCAE-luokituksen mukainen vaikeusaste ovat tuntemattomat. Nämä kliinisesti merkittävät reaktiot on siksi mainittu Taulukon 2 sarakkeessa, jonka otsikko on Yleisyys tuntematon.
a Termit edustavat yhdistettyjä haittatapahtumia, jotka kuvaavat lääketieteellisiä käsitteitä eivätkä niinkään yhtä sairautta. Tähän ryhmään kuuluvia termejä voi yhdistää sama taustalla oleva patofysiologia (esim. tiedot valtimoperäisistä tromboembolisista tapahtumista, joita olivat aivoverenkierron häiriö, sydäninfarkti, ohimenevä aivoverenkierron häiriö ja muut valtimotukokset).
b Lisätietoja on jäljempänä kohdassa Lisätietoja valikoiduista vakavista haittavaikutuksista.
c Lisätietoja on Taulukossa 3 Raportoidut haittavaikutukset markkinoille tulon jälkeen.
d Rektovaginaaliset fistelit ovat yleisin tyyppi maha-suolikanavan ja emättimen välisistä fisteleistä.
Ruoansulatuskanavan perforaatiot ja fistelit (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Suoli–emätinfisteleiden ilmaantuvuus oli persistoivaa, uusiutunutta tai metastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa 8,3 % Avastin‑hoitoa saaneilla potilailla ja 0,9 % verrokkipotilailla. Näistä kaikki potilaat olivat aiemmin saaneet lantion alueen sädehoitoa. Suoli–emätinfisteleitä esiintyi Avastinia ja solunsalpaajahoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä yleisemmin niillä potilailla, joilla syöpä oli uusiutunut sädehoidetulla alueella (16,7 %), verrattuna potilaisiin, jotka eivät olleet saaneet aiemmin sädehoitoa ja/tai joilla syöpä ei ollut uusiutunut aiemmin sädehoidetulla alueella (3,6 %). Pelkästään solunsalpaajahoitoa saaneen vertailuryhmän potilaiden vastaavat esiintyvyydet olivat 1,1 % ja 0,8 %. Potilailla, joille suoli–emätinfisteli kehittyi, saattoi olla myös kirurgista hoitoa vaativia suolitukoksia sekä suoliavanne.
Muut kuin maha-suolikanavan fistelit (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Persistoivaa, uusiutunutta tai mestastasoitunutta kohdunkaulan syöpää sairastavilla potilailla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (GOG-240) 1,8 %:lla Avastin‑hoitoa saaneista potilaista ja 1,4 %:lla verrokkipotilaista raportoitiin muu kuin maha-suolikanavan fisteli. Näitä olivat emätin-, virtsarakko- tai naisen sukuelinfistelit.
Haavojen paraneminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Hypertensio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Tutkimuksessa JO25567 minkä tahansa asteista hypertensiota havaittiin 77,3 %:lla potilaista, jotka saivat Avastinia yhdistelmänä erlotinibin kanssa EGFR-mutaatiopositiivisen (aktivoiva mutaatio) ei-levyepiteeliperäisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoitona, verrattuna 14,3 %:iin potilaista, joita hoidettiin pelkästään erlotinibillä. Asteen 3 hypertensiota esiintyi 60,0 %:lla Avastin-hoitoa yhdistelmänä erlotinibin kanssa saaneista potilaista verrattuna 11,7 %:iin potilaista, jotka saivat hoitoa pelkästään erlotinibillä. Asteen 4 tai asteen 5 hypertensiota ei esiintynyt.
Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Potilaille, joille kehittyy PRES, suositellaan oireiden varhaista tunnistamista ja nopeaa erityisoireiden hoitoa mukaan lukien verenpaineen hallinta (jos vaikea hallitsematon verenpaine) sekä lisäksi bevasitsumabi‑hoidon keskeyttämistä. Oireet tavallisesti häviävät tai lieventyvät muutamassa päivässä hoidon keskeyttämisen jälkeen, vaikka eräillä potilailla ilmenee joitakin neurologisia jälkitiloja. Uudelleen aloitettavan Avastin-hoidon turvallisuutta ei tunneta potilailla, joilla on aikaisemmin ollut PRES.
Proteinuria (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Verenvuoto (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Kasvaimeen liittyvät verenvuodot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Kasvaimeen liittyneitä verenvuotoja on havaittu harvoin myös muissa kasvaintyypeissä ja muilla alueilla mukaan luettuina keskushermostoverenvuodot potilailla, joilla oli keskushermostometastaaseja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Keskushermostoverenvuotojen esiintyvyyttä ei ole prospektiivisesti arvioitu satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on ollut hoitamattomia keskushermostometastaaseja ja joita on hoidettu bevasitsumabilla. Eksploratiivisessa ja retrospektiivisessä analyysissä analysoitiin 13 satunnaistettua päättynyttä tutkimusta, joissa hoidetuilla potilailla oli eri kasvaintyyppejä. Kolmella potilaalla 91:stä (3,3 %) esiintyi keskushermostoverenvuotoa (kaikki astetta 4) bevasitsumabi-haaroissa. Vastaavasti yhdellä potilaalla 96:sta (1 %) esiintyi keskushermostoverenvuotoa (aste 5) tutkimushaaroissa, joissa potilaat eivät saaneet bevasitsumabia. Kahdessa myöhäisemmässä tutkimuksessa oli noin 800 potilasta, joilla oli aivometastaaseja. Yhdellä bevasitsumabilla hoidetuista potilaista 83:sta raportoitiin asteen 2 keskushermostoverenvuoto (1,2 %) turvallisuuskatsauksen välianalyysiin mennessä (NCI-CTCAE v.3).
Tromboembolia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Kliinisissä tutkimuksissa valtimotukostapausten kokonaisilmaantuvuus oli Avastin-potilailla enintään 3,8 %. Solunsalpaajahoitoa saaneilla vertailuryhmien potilailla luku oli enintään 2,1 %. Kuolemaan johtaneita tapauksista oli 0,8 % Avastin-potilailla ja 0,5 % pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla. Aivoverenkierron häiriöitä (mukaan lukien ohimenevät aivoverenkierron häiriöt) raportoitiin enintään 2,7 %:lla Avastinin ja solunsalpaajien yhdistelmähoitoa saaneista potilaista ja enintään 0,5 %:lla pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista. Sydäninfarkti raportoitiin enintään 1,4 %:lla Avastinin ja solunsalpaajien yhdistelmähoitoa saaneista ja enintään 0,7 %:lla pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista.
Avastinin kliinisissä tutkimuksissa sydämen vajaatoimintaa todettiin kaikissa tähän asti tutkituissa käyttöaiheissa, mutta pääasiassa potilailla, joilla oli metastasoitunut rintasyöpä. Neljässä faasin III tutkimuksessa (AVF2119g, E2100, BO17708 ja AVF3694g) asteen ≥ 3 sydämen vajaatoimintaa (NCI-CTCAE v.3) esiintyi enintään 3,5 %:lla metastasoitunutta rintasyöpää sairastavista potilaista, joita hoidettiin Avastinin ja solunsalpaajan yhdistelmähoidolla. Vastaavasti kontrolliryhmässä esiintyvyys oli enintään 0,9 %. Tutkimuksessa AVF3694g asteen ≥ 3 sydämen vajaatoiminnan esiintyvyydet bevasitsumabihaarassa ja kontrollihaarassa olivat vastaavat kuin muissa metastaattisen rintasyövän tutkimuksissa: 2,9 % antrasykliini–bevasitsumabihaarassa ja 0 % antrasykliini–plasebohaarassa. Lisäksi tutkimuksessa AVF3694g sydämen vajaatoiminnan (kaikki asteet) esiintyvyydet olivat vastaavat antrasykliini–Avastin-haaran (6,2 %) ja antrasykliini–plasebohaaran (6,0 %) välillä.
Kliinisessä tutkimuksessa sydämen vajaatoiminnan esiintyvyys lisääntyi diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet sekä bevasitsumabia että kumulatiivisesti doksorubisiinia yli 300 mg/m2. Tässä faasin III tutkimuksessa verrattiin R-CHOP-hoitoa (rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoni) ja bevasitsumabia saaneita potilaita pelkästään R-CHOP-hoitoa (ei bevasitsumabia) saaneisiin potilaisiin. Vaikka sydämen vajaatoimintaa esiintyi molemmissa tutkimushaaroissa enemmän kuin mitä aiemmin on havaittu doksorubisiinihoidossa, esiintyvyys oli kuitenkin korkeampi R-CHOP/bevasitsumabihaarassa. Näiden tulosten perusteella tarkempi kliininen arviointi sisältäen soveltuvan sydämen arvioinnin pitäisi tehdä potilaalle, jolle annetaan sekä bevasitsumabia että kumulatiivisesti doksorubisiinia yli 300 mg/m2
Yliherkkyysreaktiot ja infuusioon liittyvät reaktiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja alla mainitut markkinoille tulon jälkeiset haittavaikutukset)
Munasarjojen vajaatoiminta / hedelmällisyys (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Raskaus ja imetys)
Satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa yli 65-vuotiaiden potilaiden Avastin-hoitoon liittyi suurentunut valtimoiden tromboembolisten reaktioiden (aivoverenkierron häiriöiden, ohimenevien aivoverenkierron häiriöiden ja sydäninfarktin) riski. Muita haittavaikutuksia, joita esiintyi enemmän yli 65-vuotiailla potilailla, olivat asteiden 3–4 leukopenia ja trombosytopenia (NCI-CTCAE v.3) sekä kaikkien asteiden neutropenia, ripuli, pahoinvointi, päänsärky ja uupumus verrattuna ≤ 65-vuotiaisiin Avastinilla hoidettuihin potilaisiin (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset Tromboembolia). Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa asteiden 3–4 verenpaineen esiintyvyys oli yli 65-vuotiailla potilailla kaksinkertainen alle 65-vuotiaiden potilasryhmään verrattuna. Uusiutunutta platinaresistenttiä munasarjasyöpää sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa raportoitiin myös alopesiaa, limakalvotulehduksia, perifeeristä sensorista neuropatiaa, proteinuriaa ja hypertensiota, joita ilmaantui vähintään 5 % yleisemmin CT+BV-haarassa vähintään 65-vuotiailla potilailla verrattuna bevasitsumabihoitoa saaneisiin enintään 65-vuotiaisiin potilaisiin.
Avastin-hoitoon liittyneiden muiden tapahtumien, kuten ruoansulatuskanavan perforaation, haavakomplikaation, sydämen vajaatoiminnan ja verenvuodon, ilmaantuvuus ei ollut suurentunut iäkkäillä (yli 65‑vuotiailla) Avastinilla hoidetuilla potilailla verrattuna ≤ 65-vuotiaisiin potilaisiin.
Avastinia ei ole hyväksytty alle 18-vuotiaiden potilaiden hoitoon. Julkaistuissa kirjallisuuskatsauksissa on havaittu ei alaleukaluuhun liittyvää osteonekroosia Avastin hoitoa saaneilla alle 18-vuotiailla potilailla.
Nekrotisoiva faskiitti, joka on yleensä liittynyt haavakomplikaatioihin, ruoansulatuskanavan perforaatioon tai fisteleiden muodostumiseen (harvinainen) (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Yliherkkyysreaktiot ja infuusioon liittyvät reaktiot (tuntematon), jotka esiintyvät mahdollisesti seuraavien oireiden kanssa: hengenahdistus/hengitysvaikeudet, punastuminen/punoitus/ihottuma, hypotensio tai hypertensio, happidesaturaatio, rintakipu, vilunväreet ja pahoinvointi/oksentaminen (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yliherkkyysreaktiot ja infuusioon liittyvät reaktiot yllä).
Hypertensiivinen enkefalopatia (hyvin harvinainen) (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja verenpaine kohdassa Haittavaikutukset)
Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (harvinainen) (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Renaalinen tromboottinen mikroangiopatia, joka saattaa kliinisesti ilmentyä proteinuriana (tuntematon) joko samanaikaisesti annetun sunitinibin kanssa tai ilman. Lisätietoa proteinuriasta kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Proteinuria kohdassa Haittavaikutukset).
Avastin-hoitoa saaneilla syöpäpotilailla on raportoitu leukaluun osteonekroosia. Suurin osa tapauksista ilmeni potilailla, joilla oli leukaluun osteonekroosin tunnettuja riskitekijöitä, erityisesti altistus laskimonsisäisesti annetuille bisfosfonaateille ja/tai aikaisempia invasiivisia hoitotoimenpiteitä vaatineita hammassairauksia (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Ei alaleukaluuhun liittyvää osteonekroosia on havaittu Avastin hoitoa saaneilla alle 18-vuotiailla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset, Pediatriset potilaat).
Sikiön kehityshäiriöitä on havaittu, kun äiti on saanut pelkästään bevasitsumabihoitoa tai bevasitsumabia yhdistelmänä tunnetusti sikiötoksisten solunsalpaajien kanssa (ks. kohta Raskaus ja imetys).
AVF2107g: Viikoittain irinotekaania sekä 5-fluorourasiili- ja foliinihappobolukset (IFL) yhteensä neljän viikon ajan kunkin kuuden viikon jakson aikana (Saltzin hoito-ohjelma).
AVF0780g: Yhdistettynä 5-fluorourasiili- ja foliinihappoboluksiin (5‑FU/FA) yhteensä kuuden viikon ajan kunkin kahdeksan viikon jakson aikana (Roswell Park ‑hoito-ohjelma).
AVF2192g: Yhdistettynä 5‑FU- ja FA-boluksiin yhteensä kuuden viikon ajan kunkin kahdeksan viikon jakson aikana (Roswell Park ‑hoito-ohjelma) potilaille, joille irinotekaani ei ollut suotuisin ensivaiheen hoito.
Metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpään sairastavilla potilailla on tehty lisäksi kolme bevasitsumabitutkimusta: ensivaiheen (NO16966) ja toisen vaiheen (E3200) tutkimukset potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet bevasitsumabihoitoa, sekä toisen vaiheen tutkimus (ML18147) potilailla, joiden tauti oli edennyt ensimmäisen vaiheen saadun bevasitsumabihoidon jälkeen. Bevasitsumabia annettiin näissä tutkimuksissa seuraavina hoito-ohjelmina yhdistettynä FOLFOX-4 (5-fluorourasiili/leukovoriini/oksaliplatiini), XELOX- (kapesitabiini/oksaliplatiini) ja fluoropyrimidiini/irinotekaani- ja fluoropyrimidiini/oksaliplatiinihoitoihin:
NO16966: Avastin 7,5 mg/kg kolmen viikon välein yhdistettynä suun kautta annettavaan kapesitabiiniin ja laskimoon annettavaan oksaliplatiiniin (XELOX) tai Avastin 5 mg/kg kahden viikon välein yhdistettynä leukovoriiniin ja 5-fluorourasiilibolusinjektioon, minkä jälkeen 5-fluorourasiili-infuusio sekä laskimoon annettava oksaliplatiini (FOLFOX-4).
E3200: Avastin 10 mg/kg kahden viikon välein yhdistettynä leukovoriiniin ja 5-fluorourasiilibolusinjektioon, minkä jälkeen 5-fluorourasiili-infuusio sekä laskimoon annettava oksaliplatiini (FOLFOX-4) bevasitsumabilla aiemmin hoitamattomille potilaille.
ML18147: Avastin 5,0 mg/kg kahden viikon välein tai Avastin 7,5 mg/kg kolmen viikon välein yhdistettynä fluoropyrimidiini/irinotekaani- tai fluoropyrimidiini/oksaliplatiinihoitoon, kun potilaan tauti oli edennyt ensivaiheessa annetun bevasitsumabihoidon jälkeen. Irinotekaania tai oksaliplatiinia sisältävää hoitoa annettiin vaihtoehtoisesti sen mukaan, oliko potilas saanut ensivaiheessa oksaliplatiinia vai irinotekaania.
Tämä oli faasi III satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva, kliininen kaksoissokkotutkimus, jossa Avastinia annettiin IFL-hoitoon yhdistettynä metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän ensivaiheen hoitona. Yhteensä 813 potilasta satunnaistettiin joko saamaan IFL-hoitoa ja plaseboa (haara 1) tai IFL-hoitoa ja Avastinia (Avastin-annostus 5 mg/kg kahden viikon välein; haara 2). Kolmas haara, johon kuului 110 potilasta, sai 5‑FU- ja FA-boluksia sekä Avastinia (haara 3). Potilaiden ottaminen haaraan 3 keskeytettiin tutkimussuunnitelman mukaisesti, kun IFL-hoidon ja Avastinin yhdistelmän turvallisuus oli vahvistettu ja hoito katsottiin hyväksyttäväksi. Kaikkia hoitoja jatkettiin taudin etenemiseen asti. Kaikkien potilaiden iän keskiarvo oli 59,4 vuotta; ECOG:n suorituskykyluokituksessa 56,6 % potilaista sai arvon 0, 43 % sai arvon 1 ja 0,4 % arvon 2. Aikaisempaa sädehoitoa oli saanut 15,5 % potilaista ja aikaisempaa solunsalpaajahoitoa 28,4 %.
a 5 mg/kg joka toinen viikko.
b Suhteessa vertailuryhmään.
Tämä oli faasi II satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva kliininen kaksoissokkotutkimus, jossa arvioitiin Avastinin tehoa ja turvallisuutta yhdessä 5‑FU/FA-yhdistelmän kanssa metastasoituneen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona potilailla, joille irinotekaani ei ollut suotuisin ensivaiheen hoito. Yhteensä 105 potilasta satunnaistettiin saamaan 5-FU/FA-yhdistelmää ja plaseboa sekä 104 potilasta saamaan 5-FU/FA-yhdistelmää ja Avastinia (Avastin-annostus 5 mg/kg kahden viikon välein). Kaikkia hoitoja jatkettiin taudin etenemiseen asti. Avastinin lisääminen 5-FU/FA-hoitoon annostuksella 5 mg/kg joka toinen viikko johti objektiivisen hoitovasteen suurenemiseen, taudin etenemisvapaan ajan merkitsevään pitenemiseen ja kokonaiselinajan pitenemiseen pelkkään 5‑FU/FA-solunsalpaajahoitoon verrattuna.
Tämä oli faasi II satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva, avoin kliininen tutkimus, jossa arvioitiin Avastinia yhdessä 5‑FU/FA‑yhdistelmän kanssa metastasoituneen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona. Potilaiden iän mediaani oli 64 vuotta. Aikaisempaa solunsalpaajahoitoa oli saanut 19 % potilaista ja aikaisempaa sädehoitoa 14 %. Yhteensä 71 potilasta satunnaistettiin saamaan 5-FU- ja FA-boluksia tai 5‑FU/FA‑yhdistelmää ja Avastinia (Avastinin annostus 5 mg/kg kahden viikon välein). Kolmas ryhmä, johon kuului 33 potilasta, sai 5-FU/FA-yhdistelmää sekä Avastinia (Avastinin annostus 10 mg/kg kahden viikon välein). Potilaat saivat hoitoa taudin etenemiseen asti. Tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat olivat objektiivinen hoitovaste ja taudin etenemisvapaa aika. Avastinin lisääminen 5-FU/FA-hoitoon annostuksella 5 mg/kg joka toinen viikko johti objektiivisen hoitovasteen paranemiseen, taudin etenemisvapaan ajan pitenemiseen ja kokonaiselinajan pitenemiseen pelkkään 5‑FU/FA-solunsalpaajahoitoon verrattuna (ks. taulukko 5). Nämä tehoa mittaavat tulokset olivat yhtäpitäviä tutkimuksen AVF2107g kanssa.
Taulukko 5 Tehoa mittaavat tulokset tutkimuksista AVF0780g ja AVF2192g
b 10 mg/kg joka toinen viikko.
c Suhteessa vertailuryhmään.
Tämä oli faasi III satunnaistettu, bevasitsumabin osalta kaksoissokkoutettu kliininen lääketutkimus, jossa selvitettiin Avastinin tehoa yhdistettynä XELOX- tai FOLFOX-4-hoitoon. XELOX-hoitoon yhdistettynä Avastin annettiin annoksella 7,5 mg/kg suun kautta annetun kabesitabiinin ja laskimoon annetun oksaliplatiinin (XELOX) kanssa. Hoitojakso oli kolmen viikon mittainen. FOLFOX-4-hoitoon yhdistettynä Avastin annettiin annoksella 5 mg/kg leukovoriinin ja 5-fluorourasiilibolusinjektion sekä tämän jälkeen annetun 5-fluororasiili-infuusion ja laskimoon annetun oksaliplatiinin (FOLFOX-4) kanssa. Hoitojakso oli kahden viikon mittainen. Tutkimuksessa oli kaksi vaihetta: ensimmäisessä avoimessa kahden hoitoryhmän vaiheessa (vaihe I) potilaat satunnaistettiin kahteen eri hoitoryhmään (XELOX ja FOLFOX-4) ja toisessa neljän hoitoryhmän vaiheessa (vaihe II) käytettiin 2 x 2-faktorimallia, jossa potilaat satunnaistettiin neljään hoitoryhmään: XELOX + plasebo, FOLFOX-4 + plasebo, XELOX + Avastin ja FOLFOX-4 + Avastin. Hoito oli vaiheessa II kaksoissokkoutettu Avastinin osalta.
Taulukko 6 Hoito-ohjelmat tutkimuksessa NO16966 (metastaattinen kolorektaalisyöpä)
85 mg/m2 2 tunnin i.v.-infuusiona
200 mg/m2 2 tunnin i.v.-infuusiona
400 mg/m2 i.v.-bolusinjektiona,
600 mg/m2 22 tunnin i.v.-infuusiona
Plasebo tai Avastin
5 mg/kg 30−90 minuutin i.v.-infuusiona
Päivänä 1, ennen FOLFOX-4-hoitoa, 2 viikon välein
130 mg/m2 2 tunnin i.v.-infuusiona
1000 mg/m2 suun kautta 2 kertaa vuorokaudessa
Kapesitabiini suun kautta 2 kertaa vuorokaudessa 2 viikon ajan, (jonka jälkeen 1 viikon hoitotauko)
7,5 mg/kg 30−90 minuutin i.v.-infuusiona
Päivänä 1, ennen XELOX-hoitoa, 3 viikon välein
5-fluorourasiili: i.v.-bolusinjektio heti leukovoriinin jälkeen
Tutkimuksen ensisijainen tehomuuttuja oli taudin etenemisvapaan ajan kesto. Tässä tutkimuksessa oli kaksi ensisijaista tavoitetta: osoittaa XELOX-hoidon vähintään yhtä hyvä teho verrattuna FOLFOX-4-hoitoon ja osoittaa Avastin-FOLFOX-4/XELOX -hoidon parempi teho verrattuna FOLFOX-4/XELOX -solunsalpaajahoitoon. Nämä molemmat ensisijaiset tavoitteet toteutuivat:
Tutkimukseen soveltuvilla potilailla havaittiin kokonaisvertailussa, että XELOX-hoitoa saaneissa hoitohaaroissa taudin etenemisvapaa aika ja kokonaiselinaika olivat vähintään yhtä hyvät kuin FOLFOX-4 -hoitoa saaneissa haaroissa.
Avastin-hoitoa saaneissa hoitohaaroissa teho oli kokonaisvertailussa parempi verrattuna solunsalpaajahoitoa yksinään saaneisiin hoitoryhmiin, mikä osoitettiin taudin etenemisvapaan ajan suhteen intention-to-treat-potilasaineistossa (taulukko 7)
FOLFOX-4 tai XELOX
Taudin etenemisvapaan ajan mediaani**
Riskisuhde (97,5 %:n luottamusväli)a (CI)
Taudin etenemisvapaan ajan mediaani (hoidon aikana)**
Riskisuhde (97,5 %:n luottamusväli) (CI)
Vasteen saaneiden potilaiden määrä (tutkijan arvio)**
* Kokonaiselinajan analyysi, kliinisten tietojen keruu päättynyt 31.1.2007
** Ensisijainen analyysi, kliinisten tietojen keruu päättynyt 31.1.2006
a verrattuna kontrolliryhmään
Seuraavat tulokset saatiin FOLFOX-hoitohaaroista: taudin etenemisvapaan ajan mediaani 8,6 kuukautta plaseboa saavilla potilailla ja 9,4 kuukautta bevasitsumabia saaneilla potilailla, riskisuhde = 0,89, 97,5 %:n luottamusväli = [0,73; 1,08], p-arvo = 0.1871. Vastaavat tulokset XELOX-hoitohaaroista ovat: 7,4 kuukautta (plasebo) ja 9,3 kuukautta (bevasitsumabi), riskisuhde = 0,77, 97,5 %:n luottamusväli = [0,63; 0,94], p-arvo = 0.0026.
Tutkimuksen ensisijainen tehon muuttuja oli kokonaiselinaika, joka määriteltiin ajaksi tutkimukseen satunnaistamisesta mistä tahansa syystä tapahtuneeseen kuolemaan. Tutkimuksen hoitoryhmiin satunnaistettiin 829 potilasta (292 FOLFOX-4-hoitoon, 293 Avastin + FOLFOX-4-hoitoon ja 244 Avastin-monoterapiahoitoon). Avastinin lisääminen FOLFOX-4-hoitoon johti tilastollisesti merkitsevään elinajan pitenemiseen. Myös taudin etenemisvapaan ajan havaittiin pidentyneen ja objektiivisen vasteen saaneiden osuuden suurentuneen tilastollisesti merkitsevästi (ks. taulukko 8).
a 10 mg/kg kahden viikon välein
b verrattuna kontrolliryhmään
Tämä oli faasi III satunnaistettu, kontrolloitu, avoin tutkimus, jossa tutkittiin kahden viikon (5,0 mg/kg) tai kolmen viikon (7,5 mg/kg) välein annetun Avastinin käyttöä yhdistelmänä fluoropyrimidiiniä sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa verrattuna fluoropyrimidiiniä sisältävän solunsalpaajahoidon käyttöön yksinään metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon, kun tauti oli edennyt ensivaiheessa annetun bevasitsumabihoidon aikana.
Taulukko 9 Tehoa mittaavat tulokset tutkimuksessa ML18147 (intention-to-treat-potilasaineisto)
fluoropyrimidiiniä/irinotekaania tai
fluoropyrimidiiniä/oksaliplatiinia sisältävä solunsalpaajahoito
Tutkimus E2100 (paklitakseli)
Mediaani PFS pidentyi 5,6 kk:lla, riskisuhde 0,421 (p<0,0001, 95 %:n luottamusväli 0,343; 0,516)
Tutkimus AVF3694g (kapesitabiini)
Mediaani PFS pidentyi 2,9 kk:lla, riskisuhde 0,69 (p=0,0002, 95 %:n luottamusväli 0,56; 0,84)
E2100-tutkimus oli satunnaistettu, vaikuttavaan lääkeaineeseen vertaileva, avoin kliininen monikeskustutkimus, jossa arvioitiin Avastinia yhdessä paklitakselin kanssa paikallisesti uusiutuneen tai metastasoituneen rintasyövän hoitona potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet solunsalpaajahoitoa paikallisesti uusiutuneeseen tai metastasoituneeseen sairauteensa. Potilaat satunnaistettiin saamaan pelkkää paklitakselia (90 mg/m2 yhden tunnin laskimoinfuusiona kerran viikossa 3 viikon ajan; yksi hoitosykli oli 4 viikkoa) tai yhdessä Avastinin kanssa (10 mg/kg i.v.-infuusiona joka toinen viikko). Metastasoituneen taudin aikaisempi hormonihoito oli sallittua. Taksaanien käyttö liitännäishoitona oli sallittua vain, jos se oli saatu päätökseen vähintään 12 kuukautta ennen potilaan ottamista mukaan tutkimukseen. Tutkimuksen 722 potilaasta suurimmalla osalla oli HER2-negatiivinen sairaus (90 %), pienen joukon potilaista statusta ei tunnettu (8 %) tai heillä oli varmistettu HER2-positiivinen sairaus (2 %). Jälkimmäiseen ryhmään kuuluvia potilaita oli aikaisemmin hoidettu trastutsumabilla tai trastutsumabihoito ei soveltunut heille. Lisäksi 65 % potilaista oli saanut aikaisempaa solunsalpaajaliitännäishoitoa mukaan lukien taksaaneja (19 %) ja antrasykliinejä (49 %). Tutkimukseen ei otettu mukaan potilaita, joilla oli keskushermostometastaaseja. Tutkimuksesta suljettiin pois myös potilaat, joiden aivokasvaimet oli aikaisemmin hoidettu tai leikattu.
Hoitovasteet(potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti)
Potilaat, joilla objektiivinen hoitovaste (%)
Solunsalpaajahoito valittiin tutkijan päätöksen mukaan ennen kuin potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko solunsalpaajaa ja Avastinia tai solunsalpaajaa ja plaseboa. Vaihtoehtoisia solunsalpaajia olivat kapesitabiini, taksaani (proteiiniin sitoutuva paklitakseli, dosetakseli) ja antrasykliinipohjainen hoito (doksorubisiini / syklofosfamidi, epirubisiini / syklofosfamidi, 5-fluorourasiili / doksorubisiini / syklofosfamidi, 5-fluorourasiili / epirubisiini / syklofosfamidi), jotka annettiin 3 viikon välein. Avastinia tai plaseboa annettiin annoksella 15 mg/kg 3 viikon välein.
Tässä tutkimuksessa oli sokkoutettu hoitovaihe, vapaaehtoinen ja avoin taudin etenemisen jälkeinen vaihe ja elossaolon seurantavaihe. Sokkoutetun hoitovaiheen aikana potilaat saivat solunsalpaajaa ja lääkevalmistetta (Avastin tai plasebo) 3 viikon välein taudin etenemiseen, toksisuuden ilmenemiseen tai kuolemaan asti. Dokumentoidun taudin etenemisen jälkeen potilailla oli mahdollisuus päästä vapaaehtoiseen ja avoimeen vaiheeseen, jossa he saivat avoimessa tutkimuksessa Avastinia laaja-alaisesti toisessa hoitolinjassa.
Taulukko 11 Tehoa mittaavat tulokset AVF3694g-tutkimuksessa: kapesitabiinia ja Avastin/plasebo (Cap+ Avastin/Pl)
Riskisuhde plasebo-haaraan verrattuna
Hoitovasteet(potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti)b
p-arvo 0,0097
(95 %:n luottamusväli) (CI)
p-arvo (eksploratiivinen)
a 1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä suun kautta 14 päivän ajan kerran 3 viikossa
b Ryhmitelty analyysi, joka sisältää kaikki progressiot ja kuolemantapaukset lukuun ottamatta potilaita, jotka saivat tutkimussuunnitelmassa määrittelemätöntä hoitoa ennen dokumentoitua progressiota. Nämä potilaat tarkastettiin viimeisessä kasvaimen määrityksessä ennen tutkimussuunnitelmassa määrittelemättömän hoidon aloittamista.
E4599- ja BO17704-tutkimuksissa arvioitiin Avastinin turvallisuutta ja tehoa ei-levyepiteeliperäistä ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoitona yhdessä platinapohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa. Tutkimuksessa E4599 osoitettiin kokonaiselinaikahyöty bevasitsumabiannoksella 15 mg/kg 3 viikon välein annettuna. Tutkimus BO17704 osoitti sekä 7,5 mg/kg 3 viikon välein että 15 mg/kg 3 viikon välein annettavien bevasitsumabiannosten lisäävän taudin etenemisvapaata aikaa ja kokonaisvasteiden määrää.
Tutkimuksessa potilaista 32,2 % (136/422) sai 7–12 Avastin-infuusiota ja 21,1 % (89/422) 13 Avastin-infuusiota tai enemmän.
Karboplatiini/ paklitakseli + Avastin 15 mg/kg
BO17704-tutkimus oli satunnaistettu faasi III kaksoissokkotutkimus, jossa verrattiin Avastinia yhdessä sisplatiinin ja gemsitabiinin kanssa plasebon, sisplatiinin ja gemsitabiinin yhdistelmään potilailla, joilla on paikallisesti edennyt (aste IIIb, johon liittyi supraklavikulaarisia imusolmukemetastaaseja tai pahanlaatuista pleuraalista tai perikardiaalista effuusiota), metastasoitunut tai uusiutunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (muu kuin levyepiteelikarsinooma). Potilaat eivät olleet saaneet aikaisempaa solunsalpaajahoitoa. Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin etenemisvapaa aika, ja yhtenä toissijaisena päätetapahtumana kokonaiselinaika.
Sisplatiini/gemsitabiini + plasebo
Sisplatiini/gemsitabiini + Avastin 7,5 mg/kg 3 viikon välein
Sisplatiini/gemsitabiini + Avastin 15 mg/kg 3 viikon välein
6,7 (p = 0,0026)
6,5 (p = 0,0301)
0,75 [0,62; 0,91]
0,82 [0,68; 0,98]
Paras kokonaisvastea
34,1 % (p < 0,0001)
30,4 % (p = 0,0023)
1,03 [0,86; 1,23]
Tutkimus JO25567 oli Japanissa toteutettu satunnaistettu, avoin, vaiheen II monikeskustutkimus, jossa arvioitiin Avastin-valmisteen turvallisuutta ja tehoa, kun sitä käytettiin erlotinibihoidon lisänä EGFR-mutaatiopositiivisen (eksonin 19 deleetio tai eksonin 21 L858R mutaatio) ei-levyepiteeliperäisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon potilaille, jotka eivät olleet aiemmin saaneet systeemistä hoitoa levinneisyysasteen IIIB/IV tai uusiutuneen taudin hoitoon.
Jokaiselta potilaalta määritettiin EGFR-mutaatiostatus ennen potilaan seulontaa, ja 154 potilasta satunnaistettiin saamaan joko erlotinibin ja Avastinin yhdistelmää (150 mg erlotinibia suun kautta päivittäin yhdistelmänä Avastinin [15 mg/kg laskimoon 3 viikon välein] kanssa) tai erlotinibia monoterapiana (150 mg suun kautta päivittäin) taudin etenemiseen saakka tai kunnes ilmaantui kohtuutonta toksisuutta. Tutkimussuunnitelmassa oli määritelty, että jos erlotinibin ja Avastinin yhdistelmää saaneiden potilaiden tauti ei edennyt, toisen tutkimuslääkkeen käytön lopettaminen ei edellyttänyt myös toisen tutkimuslääkkeen käytön lopettamista.
Taulukko 14 Tehoa mittaavat tulokset JO25567-tutkimuksesta
Erlotinibi + Avastin
Mediaani 9,7 16,0
p-arvo 0,0015
p-arvo 0,6838
Bevasitsumabib + interferonia
Riskisuhde 0,63
Objektiivinen hoitovaste (%) potilailla, joilla oli mitattavissa oleva tauti
a Interferoni alfa-2a 9 MIU 3 kertaa viikossa
b Bevasitsumabi 10 mg/kg 2 viikon välein
Riskisuhde 0,91
Interferoni alfa-2a:n annosta alennettiin tutkimussuunnitelman mukaisesti (9 MIU:sta joko 6 MIU:hun tai 3 MIU:hun 3 kertaa viikossa) 97 potilaalla interferoni alfa-2a -haarassa ja 131 potilaalla Avastin-haarassa. Alaryhmäanalyysissä havaitun taudin etenemisvapaan ajan perusteella interferoni alfa-2a:n annoksen alentaminen ei näytä vaikuttavan Avastinin ja interferoni alfa-2a yhdistelmän tehoon. Avastin + interferoni alfa-2a -haaran 131 potilaalla, joiden interferoni alfa-2a:n annosta tutkimuksen aikana alennettiin 6 MIU:hun tai 3 MIU:hun sillä tasolla säilyttäen, potilaiden osuus, joilla tauti ei ollut edennyt, oli 6 kuukauden kuluttua 73 %, 12 kuukauden kuluttua 52 % ja 18 kuukauden kuluttua 21 %. Koko Avastin + interferoni alfa-2a -ryhmässä potilaiden osuus, joilla tauti ei ollut edennyt, oli 6 kuukauden kuluttua 61 %, 12 kuukauden kuluttua 43 % ja 18 kuukauden kuluttua 17 %.
Faasi II satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa pelkkää Avastinia (10 mg/kg 2 viikon välein annosteltuna) verrattiin Avastinin ja erlotinibin (150 mg/vrk) yhdistelmään metastasoitunutta kirkassoluista munuaissyöpää sairastavilla potilailla. Tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä 104 potilasta, joista 53 sai Avastinia (10 mg/kg 2 viikon välein) plasebon kanssa ja 51 sai Avastinia samalla annoksella erlotinibiin (150 mg/vrk) yhdistettynä. Tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman analyysissä ei havaittu eroa Avastin + plasebo -haaran ja Avastin + erlotinibi -haaran välillä (taudin etenemisvapaan ajan mediaani 8,5 kk vs 9,9 kk). Molemmissa haaroissa 7 potilasta sai objektiivisen vasteen. Erlotinibin lisääminen bevasitsumabiin ei lisännyt kokonaiselinaikaa (riskisuhde = 1,764; p = 0.1789), objektiivisen hoitovasteen kestoa (6,7 kuukautta vs. 9,1 kuukautta) eikä aikaa oireiden etenemiseen (riskisuhde = 1,172; p = 0.5076).
Tutkimus GOG-0218 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu faasin III monikeskustutkimus. Kolmihaaraisessa tutkimuksessa tutkittiin hyväksyttyyn solunsalpaajahoitoon (karboplatiini ja paklitakseli) yhdistetyn Avastinin tehoa potilailla, joilla oli edennyt (FIGO‑luokituksen vuoden 1988 version mukaiset luokat IIIB, IIIC ja IV) epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä.
CPP-haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m2) yhdistelmähoitoa annettiin kuusi sykliä 3 viikon välein. Plasebo lisättiin hoitoon 2. syklistä alkaen. Kuudennen syklin jälkeen plaseboa annettiin 15 kuukauteen asti.
CPB15-haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m2) yhdistelmähoitoa annettiin 6 sykliä 3 viikon välein. Avastin lisättiin hoitoon 2. syklistä alkaen (15 mg/kg 3 viikon välein). Kuudennen syklin jälkeen hoitoa jatkettiin plasebolla 15 kuukauteen asti.
CPB15+ haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m2) yhdistelmähoitoa annettiin 6 sykliä 3 viikon välein. Avastin lisättiin hoitoon 2. syklistä alkaen (15 mg/kg 3 viikon välein). Kuudennen syklin jälkeen Avastin-monoterapiaa jatkettiin 15 kuukauteen asti.
Suurin osa tutkimukseen osallistuneista potilaista oli valkoihoisia (87 % kaikista potilaista). Mediaani‑ikä oli 60 vuotta CPP- ja CPB15-haaroissa ja 59 vuotta CPB15+ haarassa. Yli 65‑vuotiaita potilaita oli 29 % CPP- ja CPB15-haaroissa ja 26 % CPB15+ haarassa. Yhteensä noin 50 %:lla potilaista oli GOG PS 0 lähtötilanteessa, 43 %:lla GOG PS 1 ja 7 %:lla GOG PS 2. Suurimmalla osalla potilaista oli epiteliaalinen munasarjasyöpä, jota esiintyi 82 %:lla CPP- ja CPB15‑haaroissa ja 85 %:lla CPB15+ haarassa. Seuraavaksi yleisimmät syövät olivat primaari peritoneaalinen syöpä (16 %:lla CPP- ja CPB15‑haaroissa ja 13 %:lla CPB15+ haarassa) ja munanjohtimen syöpä (1 %:lla CPP-haarassa, 3 %:lla CPB‑haarassa ja 2 %:lla CPB15+ haarassa). Yleisin histologinen tyyppi oli seroosi adenokarsinooma, jota esiintyi 85 %:lla CPP ja CPB15 -haaroissa ja 86 %:lla CPB15+ haarassa. Yhteensä noin 34 %:lla potilaista oli FIGO‑luokan III tauti, joka oli optimaalisesti leikattu (suurin osa jäännöskasvaimesta poistettu). Yhteensä 40 %:lla potilaista oli FIGO‑luokan III, joka oli suboptimaalisesti leikattu, ja 26 %:lla potilaista oli FIGO-luokan IV tauti.
Kliinisesti merkitsevää hyötyä taudin etenemisvapaassa ajassa ei todettu potilailla, jotka eivät saaneet bevasitsumabimonoterapiaa solunsalpaajan ja bevasitsumabin yhdistelmähoidon jälkeen (CPB15‑haara).
Riskisuhde 0,89 0,70
(0,78 ‑ 1,02)
(0,61 ‑ 0.81)
% potilaista, joilla objektiivinen hoitovaste
CPP (n = 625)
CPB15 (n = 625)
CPB15+ (n = 623)
Mediaani OS (kk) 40,6 38,8 43,8
(0,91 ‑ 1,25)
(0,75 ‑ 1,04)
1 GOG-tutkimussuunnitelman mukainen tutkijoiden määrittämä PFS-analyysi (ei ole rajattu CA-125 progressioon eikä NPT:n ennen taudin etenemistä) tuloksista, jotka ovat olleet saatavilla 25.2.2010.
2 Verrattuna kontrollihaaraan; ryhmitelty riskisuhde.
3 Yksisuuntaisen log-rank-testin p-arvo
4 Osoitettu p-arvon rajalla 0,0116.
5 Potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti alussa.
6 OS:n loppuanalyysi, kun 46,9 % potilaista on menehtynyt.
Tutkijoiden tutkimussuunnitelman mukaisessa PFS-analyysissä (CA-125:n perustuvaa progressiota tai tutkimussuunnitelman määrittelemätöntä hoitoa [NPT] ei poissuljettu) ryhmitelty riskisuhde oli 0,71 (95 %:n luottamusväli 0,61 ‑ 0,83, yksisuuntaisen log-rank-testin p-arvo <0,0001), kun CPB15+ haaraa verrattiin CPP-haaraan. Mediaani PFS oli 10,4 kk CPP‑haarassa ja 14,1 kk CPB15+ haarassa.
Tutkijoiden primaarianalyysissä (poissuljettu CA-125 progressio ja NPT) stratifioitu riskisuhde oli 0,62 (95 %:n luottamusväli 0,52 ‑ 0,75, yksisuuntaisen log‑rank-testin p-arvo <0,0001), kun CPB15+ haaraa verrattiin CPP‑haaraan. Mediaani PFS oli 12,0 kk CPP‑haarassa ja 18,2 kk CPB15+ haarassa.
Riippumattoman arviointilautakunnan PFS-analyysissä (poissuljettu NPT) stratifioitu riskisuhde oli 0,62 (95 %:n luottamusväli 0,50 ‑ 0,77, yksisuuntaisen log-rank-testin p-arvo <0,0001), kun CPB15+ haaraa verrattiin CPP‑haaraan. Mediaani PFS oli 13,1 kk CPP‑haarassa ja 19,1 kk CPB15+ haarassa.
Satunnaistetut potilaat (FIGO‑luokan III optimaalisesti leikattu tauti)2,3
Satunnaistetut potilaat (FIGO‑luokan III suboptimaalisesti leikattu tauti)3
Satunnaistetut potilaat (FIGO‑luokan IV tauti)
CPP (n = 153)
CPB15 (n = 165)
CPB15+ (n = 165)
1 Tutkijoiden GOG-suunnitelmakohtainen PFS-analyysi (ei poissuljettu CA-125:n perusteella määriteltyä tautiprogressiota eikä NPT:tä ennen taudin etenemistä). Tuloksia on kerätty 25.2.2010 saakka.
2 Jäännöskasvainta jäljellä
3 3,7 %:lla kaikista satunnaistetuista potilaista tauti oli luokkaa IIIB.
4 Suhteessa kontrollihaaraan
Tutkimus BO17707 oli avoin, satunnaistettu, kontrolloitu 2-haarainen faasin III monikeskustutkimus. Tutkimuksessa verrattiin Avastinin tehoa, kun se lisättiin karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmähoitoon potilailla, joiden tauti oli FIGO-luokan I tai IIA (aste 3 tai vain kirkassoluhistologia, n=142) tai FIGO‑luokan IIB ‑ IV (kaikki asteet ja histologiset tyypit, n=1386) epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä (NCI-CTCAE v.3). Potilaat oli leikattu ennen ensilinjan hoitoa. Tässä tutkimuksessa käytettiin FIGO‑luokituksen vuoden 1988 versiota.
CP‑haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m2) yhdistelmähoitoa annettiin kuusi sykliä 3 viikon välein.
CPB7,5+ haara: karboplatiinin (AUC 6) ja paklitakselin (175 mg/m2) yhdistelmähoitoa annettiin kuusi sykliä 3 viikon välein. Avastin-hoito aloitettiin 2. syklistä, jos lääkehoito aloitettiin 4 viikon sisällä leikkauksesta tai 1. syklistä, jos lääkehoito aloitettiin yli 4 viikon kuluttua leikkauksesta. Avastinia (7,5 mg/kg 3 viikon välein) annettiin 12 kuukauteen asti.
Suurin osa tutkimukseen osallistuvista potilaista oli valkoihoisia (96 %). Mediaani‑ikä oli 57 vuotta molemmissa haaroissa. 65-vuotiaita tai vanhempia potilaita oli 25 % molemmissa haaroissa. Yhteensä noin 50 %:lla potilaista oli ECOG PS 1 ja molemmissa haaroissa 7 %:lla oli ECOG PS 2. Suurimmalla osalla potilaista oli epiteliaalinen munasarjasyöpä (87,7 %). Seuraavaksi yleisimmät syöpätyypit olivat primaari peritoneaalinen syöpä (6,9 %), munajohdinsyöpä (3,7 %) ja näiden kolmen alkuperän yhdistelmä (1,7 %). Pääosalla potilaista tauti oli FIGO-luokkaa III (molemmissa haaroissa 68 %). Seuraavaksi yleisimmät olivat FIGO-luokka IV (13 % ja 14 %), FIGO-luokka II (10 % ja 11 %) ja FIGO-luokka I (9 % ja 7 %). Kummassakin haarassa suurimmalla osalla potilaista (74 % ja 71 %) primaarikasvain oli lähtötilanteessa huonosti erilaistunut (aste III). Epiteliaalisen munasarjasyövän histologisten alatyyppien esiintyvyydet olivat samanlaiset tutkimushaarojen välillä. Kummassakin haarassa 69 %:lla potilaista histologinen tyyppi oli seroosi adenokarsinooma.
CP (n = 764)
CPB7,5+ (n = 764)
Riskisuhde [95 %:n luottamusväli]2
CP (n = 277)
CPB7,5+ (n = 272)
0,99 [0,85‑1,15]
1 Potilaat, joilla mitattavissa oleva tauti tutkimuksen alussa
2 Tutkijoiden PFS-analyysi tuloksista, jotka olivat saatavilla 30.11.2010.
3 Kokonaiselinajan (OS) loppuanalyysi tehtiin 31.3.2013, kun 46,7 % potilaista oli menehtynyt.
Tutkijoiden primaarissa PFS-analyysissä, joka perustui 28.2.2010 saatavilla oleviin tuloksiin, ei-stratifioitu riskisuhde oli 0,79 (95 %:n luottamusväli 0,68 ‑ 0,91, kaksisuuntaisen log‑rank‑testin p-arvo 0,0010). Mediaani PFS oli 16,0 kk CP‑haarassa ja 18,3 kk CPB7,5+ haarassa.
CP (n = 97)
CPB7.5+ (n = 104)
1 Tutkijoiden PFS-analyysi. Tuloksia kerätty 30.11.2010 saakka.
2 Jäännöskasvainta on jäljellä tai ei ole jäljellä
3 5,8 % kaikista satunnaistetuista potilaista oli asteen IIIB tauti
Tutkimuksessa AVF4095g arvioitiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä karboplatiiniin ja gemsitabiiniin sekä sen jälkeen bevasitsumabia yksinään käytettynä uusiutunutta platinaherkkää epiteliaalista munasarjasyöpää, munanjohtimen syöpää tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien potilaiden hoidossa.
Tutkimuksessa GOG-0213 arvioitiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä karboplatiiniin ja paklitakseliin sekä sen jälkeen bevasitsumabia yksinään käytettynä uusiutunutta platinaherkkää epiteliaalista munasarjasyöpää, munanjohtimen syöpää tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien potilaiden hoidossa.
Tutkimuksessa MO22224 arvioitiin bevasitsumabin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä paklitakseliin, topotekaaniin tai pegyloituun liposomaaliseen doksorubisiiniin uusiutunutta platinaresistenttiä epiteliaalista munasarjasyöpää, munanjohtimen syöpää tai primaaria peritoneaalista syöpää sairastavien potilaiden hoidossa.
Avastinin turvallisuutta ja tehoa tutkittiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa faasin III tutkimuksessa (AVF4095g). Tutkimuksessa oli potilaita, joilla oli platinalle herkkä uusiutunut epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä. Tutkimuksessa verrattiin karboplatiini- ja gemsitabiiniyhdistelmähoidon tehoa hoitoon, jossa karboplatiini-gemsitabiiniyhdistelmään lisättiin Avastin, ja jonka jälkeen Avastin-hoitoa jatkettiin yksinään taudin etenemiseen saakka.
Karboplatiinin (AUC4, päivä 1) ja gemsitabiinin (1000 mg/m2 päivinä 1 ja 8) yhdistelmään sekä samanaikaisesti annettavaan plasebo- hoitoon, annosteltuna 3 viikon välein kuudesta kymmeneen sykliä, jonka jälkeen jatkettiin plasebolla taudin etenemiseen asti tai kunnes ilmaantui kohtuutonta toksisuutta
Karboplatiinin (AUC4, päivä 1) ja gemsitabiinin (1000 mg/m2 päivinä 1 ja 8) yhdistelmään sekä samanaikaisesti annettavaan Avastiniin (15 mg/kg, päivä 1), annosteltuna 3 viikon välein, kuudesta kymmeneen sykliä, minkä jälkeen jatkettiin Avastinilla yksinään (15 mg/kg 3 viikon välein) taudin etenemiseen asti tai kunnes ilmaantui kohtuutonta toksisuutta.
Plasebo+ C/G (n = 242)
0,524 [0,425–0,645]
Taulukko 21 Taudin etenemisvapaa aika platinapohjaisesta hoidosta taudin uusimiseen
Aika platinapohjaisesta hoidosta taudin uusiutumiseen
0,41 (0,29–0,58)
0,55 (0,41–0,73)
GOG-0213 on faasin III satunnaistettu, kontrolloitu, avoin tutkimus, jossa arvioitiin Avastinin turvallisuutta ja tehoa uusiutuneen platinaherkän epiteliaalisen munasarjasyövän, munanjohtimen syövän tai primaarin peritoneaalisen syövän hoidossa potilailla, jotka eivät olleet saaneet uusiutuneeseen sairauteen aiempaa solunsalpaajahoitoa. Aiempaa antiangiogeenistä hoitoa koskevia poissulkukriteerejä ei ollut. Tutkimuksessa arvioitiin hoidon tehoa, kun Avastin lisättiin karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmään ja tätä verrattiin pelkkään karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmään. Avastiinia sisältävässä haarassa pelkkää Avastin hoitoa jatkettiin kemoterapian jälkeen, kunnes sairaus eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.
CP-ryhmä: karboplatiinia (AUC5) ja paklitakselia (175 mg/m2 i.v.) 3 viikon välein 6–8 hoitosykliä.
CPB-ryhmä: karboplatiinia (AUC5) ja paklitakselia (175 mg/m2 i.v.) ja samanaikaisesti Avastinia (15 mg/kg) 3 viikon välein 6–8 hoitosykliä, minkä jälkeen pelkästään Avastinia (15 mg/kg 3 viikon välein), kunnes sairaus eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä.
Riskisuhde (95 %:n luottamusväli) (rekisteröintilomake)b
1 Loppuanalyysi 2 kasvainta ja vastetta koskevista tutkijan arvioista, jotka perustuvat GOG RECIST ‑kriteereihin (uudistettu RECIST-ohjeisto (versio 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).
a Riskisuhde arvioitiin potilaan tutkimukseen mukaan tuloa edeltäneen platinahoidottoman jakson kestoajalla ositetun Coxin suhteellisen riskimallin avulla eCRF:n (sähköinen tiedonkeruulomake) ja toissijaisesti kasvaimen kirurgisen debulking-leikkauksen (kyllä/ei) perusteella (kyllä = satunnaistettu sytoreduktiiviseen leikkaukseen tai satunnaistettu, ettei sytoreduktiivista leikkausta tehdä; ei = ei sovellu tai ei anna suostumusta sytoreduktiiviseen leikkaukseen). b ositettu tutkimukseen mukaan tuloa edeltäneen hoidottoman jakson keston mukaan rekisteröintilomakkeen perusteella sekä toissijaisesti kasvaimen kirurgisen debulking-leikkauksen (kyllä/ei) perusteella.
Tutkimuksessa saavutettiin sen ensisijainen tavoite, joka oli kokonaiselinajan piteneminen. Avastin-hoitoa 15 mg/kg annettiin 3 viikon välein yhdistelmänä solunsalpaajahoidon kanssa (karboplatiini ja paklitakseli) 6–8 hoitosyklin ajan, minkä jälkeen Avastin-hoitoa jatkettiin, kunnes sairaus eteni tai ilmaantui toksisuutta, joka ei ollut hyväksyttävissä. Tämä hoito johti eCRF-tietojen perusteella kliinisesti merkittävään ja tilastollisesti merkitsevään kokonaiselinajan pitenemiseen verrattuna hoitoon pelkällä karboplatiinin ja paklitakselin yhdistelmällä.
CT-haara (pelkkä solunsalpaajahoito):
paklitakselia 80 mg/m2 laskimoon 1 tunnin kestoisena infuusiona neljän viikon välein päivinä 1, 8, 15 ja 22.
topotekaania 4 mg/m2 laskimoon 30 minuutin kestoisena infuusiona neljän viikon välein päivinä 1, 8 ja 15. Vaihtoehtoisesti voitiin antaa annos 1,25 mg/m2 30 minuutin kestoisena infuusiona kolmen viikon välein päivinä 1–5.
pegyloitua liposomaalista doksorubisiinia 40 mg/m2 laskimoon infuusionopeudella 1 mg/min neljän viikon välein vain päivänä 1. Syklin 1 jälkeen lääke voitiin antaa 1 tunnin kestoisena infuusiona.
CT+BV‑haara (solunsalpaaja ja bevasitsumabi):
valittu solunsalpaaja yhdistettiin bevasitsumabiannoksiin 10 mg/kg laskimoon joka toinen viikko (tai bevasitsumabiannoksiin 15 mg/kg kolmen viikon välein, jos bevasitsumabi yhdistettiin topotekaaniannoksiin 1,25 mg/m2 kolmen viikon välein päivinä 1–5).
Tutkimukseen soveltuneilla potilailla oli epiteliaalinen munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai primaari peritoneaalinen syöpä, joka eteni alle 6 kuukauden kuluessa edellisen vähintään neljästä platinahoitosyklistä koostuneen platinahoidon jälkeen. Potilaiden elinajanodotteen piti olla vähintään 12 viikkoa eivätkä he saaneet olla saaneet aiempaa sädehoitoa lantion tai vatsan alueelle. Useimpien potilaiden FIGO-luokka oli IIIC tai IV. Potilaiden ECOG-toimintakykyluokka oli kummassakin hoitohaarassa useimmiten 0 (CT-haara: 56,4 % vs. CT+BV-haara: 61,2 %). ECOG-toimintakykyluokka oli CT-hoitohaarassa 38,7 %:lla potilaista 1 ja 5,0 %:lla ≥ 2. ECOG-toimintakykyluokka oli CT+BV-hoitohaarassa 29,8 %:lla potilaista 1 ja 9,0 %:lla potilaista ≥ 2. Rotua koskevia tietoja oli saatavissa 29,3 %:sta potilaita, ja lähes kaikki potilaat olivat valkoihoisia. Potilaiden iän mediaani oli 61,0 (vaihteluväli: 25−84) vuotta. Yhteensä 16 potilasta (4,4 %) oli yli 75-vuotiaita. Hoidon lopetti haittatapahtumien vuoksi yhteensä 8,8 % CT-hoitohaaran potilaista ja 43,6 % CT+BV-hoitohaaran potilaista (useimmiten asteen 2–3 haittatapahtumia). Mediaani hoidon lopettamiseen oli CT+BV-hoitohaarassa 5,2 kuukautta verrattuna 2,4 kuukauteen CT-hoitohaarassa. Haittatapahtumien vuoksi hoidon lopettaneiden määrä oli yli 65-vuotiaiden potilaiden osajoukossa CT-hoitohaarassa 8,8 % ja CT+BV-hoitohaarassa 50,0 %. Taudin etenemisvapaan ajan riskisuhde oli alle 65-vuotiaiden ryhmässä 0,47 (95 %:n luottamusväli: 0,35, 0,62) ja vähintään 65-vuotiaiden ryhmässä 0,45 (95 %:n luottamusväli: 0,31, 0,67).
Taudin etenemisvapaan ajan mediaani (kk)
Pegyloitu liposomaalinen doksorubisiini (PLD)
paklitakselia 135 mg/m2 laskimoon 24 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m2 laskimoon päivänä 2, joka kolmas viikko tai
paklitakselia 135 mg/m2 laskimoon 24 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m2 laskimoon päivänä 2 sekä bevasitsumabia 15 mg/kg laskimoon päivänä 2 (joka kolmas viikko) tai
paklitakselia 175 mg/m2 laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja sisplatiinia 50 mg/m2 laskimoon päivänä 2 sekä bevasitsumabia 15 mg/kg laskimoon päivänä 2 (joka kolmas viikko) tai
paklitakselia 175 mg/m2 laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja topotekaania 0,75 mg/m2 laskimoon 30 minuuttia kestävänä infuusiona päivinä 1–3 (joka kolmas viikko)
paklitakselia 175 mg/m2 laskimoon 3 tuntia kestävänä infuusiona päivänä 1 ja topotekaania 0,75 mg/m2 laskimoon 30 minuuttia kestävänä infuusiona päivinä 1–3 sekä bevasitsumabia 15 mg/kg laskimoon päivänä 1 (joka kolmas viikko).
Iän mediaani pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä oli 46,0 vuotta (vaihteluväli: 20−83) ja solunsalpaajan ja Avastinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 48,0 vuotta (vaihteluväli: 22−85). Yli 65-vuotiaita potilaita oli pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä 9,3 % potilaista ja solunsalpaajan ja Avastinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 7,5 % potilaista.
Lähtötilanteessa satunnaistetuista 452 potilaasta suurin osa oli valkoihoisia (pelkkää solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä 80,0 % ja solunsalpaajan ja Avastinin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 75,3 %), sairasti levyepiteelikarsinoomaa (solunsalpaajahoitoryhmässä 67,1 % ja solunsalpaajia ja Avastinia saaneessa ryhmässä 69,6 %), oli persistoiva/uusiutunut sairaus (solunsalpaajahoitoryhmässä 83,6 % ja solunsalpaajia ja Avastinia saaneessa ryhmässä 82,8 %), oli 1–2 metastaasikohtaa (solunsalpaajahoitoryhmässä 72,0 % ja solunsalpaajiaja Avastinia saaneessa ryhmässä 76,2 %), tauti oli levinnyt imusolmukkeisiin (solunsalpaajahoitoryhmässä 50,2 % ja solunsalpaajia jaAvastinia saaneessa ryhmässä 56,4 %) ja oli ≥ 6 kuukauden väli platinahoidosta (solunsalpaajahoitoryhmässä 72,5 % ja solunsalpaajiaja Avastinia saaneessa ryhmässä 64,4 %).
Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kokonaiselinaika. Toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat taudin etenemisvapaa aika ja objektiivinen hoitovaste. Avastin-hoidon primaarianalyysin ja seuranta-analyysin tulokset esitetään taulukossa 25 ja kaikkien tutkimushoitojen taulukossa 26.
Solunsalpaajahoito + Avastin
Taudin etenemisvapaan ajan mediaani (kuukautta)1
(p-arvo5 < 0,0001)
p-arvo (khiin neliö ‑testi)
1 Kaplan-Meierin estimaatit
2 Potilaat ja prosenttiosuus potilaista, joiden paras kokonaisvaste on varmistettu täydellinen vaste tai osittainen vaste; prosenttiosuus on laskettu potilaista, joiden tauti oli lähtötilanteessa mitattavissa
3 Yhden näytteen 95 %:n luottamusväli Pearson-Clopperin binomijakaumalla
4 Kahden vasteluvun eron likimääräinen 95 %:n luottamusväli Hauck-Andersonin menetelmällä
5 log-rank-testi (ositettu)
6 Primaarianalyysissa tietojen keruu on päättynyt 12.12. 2012, ja se katsottiin loppuanalyysiksi
7 Seuranta-analyysissa tietojen keruu on päättynyt 7. 3. 2014
8 p-arvo esitetään vain kuvaavana tietona
Kokonaiselinaika – primaarianalyysi1
Kokonaiselinaika - seuranta-analyysi2
Avastin-hoito vs. ei Avastin-hoitoa
(17,5 vs.14,3 kuukautta; p = 0,0609)
(17,5 vs.15,0 kuukautta; p = 0,0584)
(14,9 vs. 11,9 kuukautta; p = 0,1061)
(16,2 vs. 12,0 kuukautta; p = 0,1342)
(14,9 vs. 17,5 kuukautta; p = 0,4146)
(16,2 vs. 17,5 kuukautta; p = 0,3769)
(11,9 vs.14,3 kuukautta; p = 0,4825)
(12,0 vs. 15,0 kuukautta; p = 0,6267)
1 Primaarianalyysissa tietojen keruu on päättynyt 12.12.2012, ja se katsottiin loppuanalyysiksi
2 Seuranta-analyysissa tietojen keruu on päättynyt 7.3.2014; kaikki p-arvot esitetään vain kuvaavana tietona
Tuumorin kasvua ehkäisevää vaikutusta ei havaittu bevasitsumabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidolla (CPT-11) kahdessa aiemmassa tutkimuksessa, joissa oli mukana yhteensä 30 yli 3-vuotiasta lasta, joilla oli uusiutunut tai etenevä korkea‑asteinen gliooma. Bevasitsumabin tehosta ja turvallisuudesta ei ole riittävästi tietoa lapsilla, joilla on äskettäin diagnosoitu korkea-asteinen gliooma.
Yksihaaraisessa tutkimuksessa (PBTC-022) oli mukana 18 lasta, joilla oli uusiutunut tai etenevä ei-aivosillan korkea-asteinen gliooma (mukaan lukien 8 glioblastoomaa [WHO:n aste IV], 9 anaplastista astrosytoomaa [aste III] ja 1 anaplastinen oligodendrogliooma [aste III]). Lapsipotilaita hoidettiin pelkällä bevasitsumabilla (10 mg/kg) kahden viikon välein, minkä jälkeen bevasitsumabia annettiin yhdessä CPT-11 (125 – 350 mg/m2) kanssa 2 viikon välein taudin etenemiseen saakka. Osittaisia tai täydellisiä radiologisia hoitovasteita ei saatu MacDonald-kriteereillä mitattuna. Toksisuus ja haittavaikutukset ilmentyivät kohonneena valtimoverenpaineena, uupumuksena ja keskushermoston iskemiana, johon liittyi akuutteja neurologisia puutosoireita.
Yhden hoitolaitoksen retrospektiivisessa julkaisusarjassa 12 peräkkäiselle (vuosina 2005–2008) uusiutunutta tai etenevää korkea-asteista glioomaa (3 WHO:n astetta IV, 9 astetta III) sairastavalle lapselle annettiin bevasitsumabia (10 mg/kg) ja irinotekaania (125 mg/m2) kahden viikon välein. MacDonald‑kriteereillä saatiin kaksi osittaista hoitovastetta, mutta ei yhtään täydellistä hoitovastetta.
Satunnaistetussa toisen vaiheen tutkimuksessa (BO25041) oli mukana yhteensä 121 potilasta (iältään ≥ 3 vuodesta < 18 vuoteen), joilla oli äskettäin diagnosoitu pedunkulaarinen tai pikkuaivojen supratentoriaalinen tai infratentoriaalinen korkea-asteinen gliooma. Potilaat saivat leikkauksen jälkeen sädehoitoa ja adjuvanttihoitona temotsolomidia ilman bevasitsumabia tai yhdessä bevasitsumabin (10 mg/kg laskimoon joka toinen viikko) kanssa.
Tutkimuksessa ei saavutettu sen ensisijaista päätetapahtumaa (tapahtumavapaan elinajan merkittävä piteneminen radiologisen arviointikomitean [Central Radiology Review Committee, CRRC] arvion perusteella), kun sädehoidon ja temotsolomidihoidon yhdistelmään lisättiin bevasitsumabi verrattuna pelkkään sädehoidon ja temotsolomidihoidon yhdistelmään (riskisuhde = 1,44; 95 %:n luottamusväli: 0,90, 2,30). Nämä tulokset olivat yhdenmukaisia eri herkkyysanalyyseistä saatujen tulosten kanssa sekä kliinisesti oleellisissa potilasjoukoissa. Kaikkien toissijaisten päätetapahtumien (tutkijan arvioima tapahtumavapaa elinaika sekä objektiivinen vaste ja kokonaiselinaika) osalta todettiin yhdenmukaisesti, etteivät tulokset parantuneet sädehoidon ja temotsolomidihoidon yhdistelmään verrattuna, kun tähän yhdistelmään lisättiin bevasitsumabi.
Tutkimuksessa BO25041 Avastinin lisäämisellä sädehoidon ja temotsolomidihoidon yhdistelmään ei osoitettu olevan kliinistä hyötyä. Tutkimukseen osallistui 60 lapsipotilasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu pedunkulaarinen tai pikkuaivojen supratentoriaalinen tai infratentoriaalinen korkea-asteinen gliooma (ks. pediatrisia potilaita koskevat tiedot kohdasta Annostus ja antotapa).
Satunnaistetussa toisen vaiheen tutkimuksessa (BO20924), jossa oli mukana yhteensä 154 potilasta (iältään ≥ 6 kuukaudesta < 18 vuoteen), joilla oli äskettäin diagnosoitu metastaattinen rabdomyosarkooma tai muu pehmytkudossarkooma, hoidettiin tavanomaisella hoidolla (induktiohoitona IVADO/IVA+/- paikallishoito, ja sen jälkeen ylläpitohoitona vinorelbiiniä ja syklofosfamidia) joko yhdistettynä bevasitsumabiin (2,5 mg/kg/viikko) tai ilman bevasitsumabia yhteensä noin 18 kuukauden ajan. Lopullisessa primaarianalyysissa riippumattomaan keskitettyyn arviointiin perustuvassa ensisijaisessa päätetapahtumassa (tapahtumavapaa elinaika) ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa näiden kahden hoitoryhmän välillä; riskisuhde oli 0,93 (95 %:n luottamusväli: 0,61–1,41; p-arvo = 0,72). Riippumattomaan keskitettyyn arviointiin perustuva objektiivinen vaste erosi kahden hoitoryhmän välillä 18 % (luottamusväli: 0,6 %, 35,3 %) niillä potilailla, joilla oli kasvain lähtötilanteessa ja joilla vaste oli vahvistettu ennen mitään paikallishoitoa: 27/75 potilasta (36,0 %, 95 %:n luottamusväli: 25,2 %, 47,9 %) solunsalpaajahaarassa ja 34/63 potilasta (54,0 %, 95 %:n luottamusväli: 40,9 %, 66,6 %) bevasitsumabi + solunsalpaajahaarassa. Toissijaista päätetapahtumaa (kokonaiselinaika) koskevat tulokset eivät olleet vielä valmiit. Lopullista johtopäätöstä hoidon hyöty–haittatasapainosta ei voida tehdä.
Kliinisessä tutkimuksessa BO20924 Avastinin lisäämisellä tavanomaiseen hoitoon ei osoitettu olevan kliinistä hyötyä. Tutkimukseen osallistui 71 lasta (iältään 6 kuukaudesta alle 18 vuoteen), joilla oli metastaattinen rabdomyosarkooma tai muu pehmytkudossarkooma (ks. pediatrisia potilaita koskevat tiedot kohdasta Annostus ja antotapa).
Bevasitsumabin metaboliaa tutkittiin kaniineilla kerta-annoksena laskimoon annetun 125I‑bevasitsumabin jälkeen. Tulokset osoittivat, että metaboliaprofiili oli samanlainen kuin VEGF‑kasvutekijään sitoutumattoman natiivin IgG-molekyylin odotettavissa oleva profiili. Bevasitsumabin metabolia ja eliminaatio ovat samanlaiset kuin endogeenisella IgG:llä, ts. tapahtuvat ensisijaisesti proteolyyttisen katabolismin kautta koko kehossa endoteelisolut mukaan lukien. Ne eivät ole varsinaisesti riippuvaisia munuaisten ja maksan kautta tapahtuvasta eliminaatiosta. IgG:n sitoutuminen Fc-reseptoriin suojaa sellulaariselta metabolialta ja johtaa pitkään loppuvaiheen puoliintumisaikaan.
Bevasitsumabin puhdistumat ovat keskimäärin naispotilailla 0,188 l/päivä ja miespotilailla 0,220 l/päivä. Painon suhteen korjatut tulokset osoittivat, että bevasitsumabin puhdistuma oli miehillä 17 % suurempi kuin naisilla. Kaksitilamallin mukaan eliminaation puoliintumisaika tyypilliselle naispotilaalle on 18 päivää ja miespotilaalle 20 päivää.
Bevasitsumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin 152 lapsella, nuorella ja nuorella aikuisella (7 kk – 21 vuotta, 5,9–125 kg) neljässä kliinisessä tutkimuksessa, joissa käytettiin populaatiofarmakokineettistä mallia. Tutkimustulokset osoittavat, että painon suhteen normalisoituna (altistus pienenee painon laskiessa) bevasitsumabin puhdistuma ja jakautumistilavuus ovat verrannollisia pediatrisilla ja nuorilla aikuisilla potilailla. Ikä ei vaikuttanut bevasitsumabin farmakokinetiikkaan, kun potilaan paino otettiin huomioon.
Bevasitsumabilla on todettu alkioon kohdistuvia toksisia ja teratogeenisia vaikutuksia, kun sitä on annettu kaniineille. Havaittuja vaikutuksia olivat emon ja sikiön tavallista pienempi paino, alkuraskauden aikana kohtuun kuolleiden sikiöiden määrän lisääntyminen sekä spesifisten, suurten epämuodostumien ja luuston epämuodostumien lisääntyminen. Haitallisia sikiövaikutuksia havaittiin kaikilla testatuilla annoksilla. Pienimmän annoksen aikaansaama keskimääräinen pitoisuus seerumissa oli noin kolme kertaa suurempi kuin ihmisten seerumista mitatut pitoisuudet annostuksen ollessa 5 mg/kg joka toinen viikko. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaituista sikiön kehityshäiriöistä on tietoa kohdassa Raskaus ja imetys ja Haittavaikutukset.
AVASTIN infuusiokonsentraatti, liuosta varten
25 mg/ml 4 ml (459,17 €), 16 ml (1731,40 €)
Vedä injektiopullosta tarvittava määrä bevasitsumabia ja laimenna se natriumkloridi 9 mg/ml (0,9 %) -injektioliuoksella haluttuun tilavuuteen. Lopullisen bevasitsumabiliuoksen pitoisuuden on oltava 1,4 ‑ 16,5 mg/ml. Yleensä tarvittava määrä Avastinia voidaan laimentaa (0,9 %) –injektioliuoksella kokonaistilavuuteen 100 ml.
25 mg/ml 4 ml, 16 ml