Source: https://pharmacafennica.fi/spc/3998052
Timestamp: 2019-12-05 22:00:08+00:00
Document Index: 21646691

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

HUMIRA injektioneste, liuos, esitäytetty kynä 40 mg, injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku 40 mg - Pharmaca Fennica
Humira 40 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
Yksi esitäytetty 0,4 ml:n kerta-annosruisku sisältää 40 mg adalimumabia.
Yksi esitäytetty 0,4 ml:n kerta-annoskynä sisältää 40 mg adalimumabia.
Humira yhdessä metotreksaatin kanssa on tarkoitettu käytettäväksi aktiivisen idiopaattisen juveniili polyartriitin hoitoon vähintään 2-vuotiailla potilailla, kun yhdellä tai useammalla DMARD-lääkkeellä ei ole saatu riittävää vastetta. Humiraa voidaan antaa myös yksinään, jos potilas ei siedä metotreksaattia tai metotreksaattihoidon jatkaminen ei ole tarkoituksenmukaista (monoterapian teho, ks. kohta Farmakodynamiikka). Humiraa ei ole tutkittu alle 2-vuotiailla potilailla.
Humira on tarkoitettu aktiivisen entesiitteihin liittyvän artriitin hoitoon 6-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla, kun tavanomaisilla hoidoilla ei ole saatu riittävää vastetta tai ne ovat olleet huonosti siedettyjä (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Humira on tarkoitettu vaikean aktiivisen selkärankareuman hoitoon aikuisilla, kun potilaan vaste tavanomaisille hoidoille on ollut riittämätön.
Humira on tarkoitettu vaikean aksiaalisen spondylartriitin (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta, mutta selvät merkit tulehduksesta magneettikuvissa ja/tai kohonnut CRP) hoitoon aikuisilla, jotka eivät ole saaneet riittävää vastetta NSAID:lle tai jotka eivät siedä NSAID-hoitoa.
Humira on tarkoitettu aktiivisen ja progressiivisen nivelpsoriaasin hoitoon aikuisilla, kun potilaan vaste aiemmalle DMARD-hoidolle on ollut riittämätön. Humiran on osoitettu hidastavan röntgenkuvissa todettavien perifeeristen nivelvaurioiden etenemistä symmetristä polyartikulaarista nivelpsoriaasia sairastavilla potilailla (ks. kohta Farmakodynamiikka) ja parantavan potilaiden fyysistä toimintakykyä.
Humira on tarkoitettu vaikean, kroonisen läiskäpsoriaasin hoitoon vähintään 4-vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joilla paikallishoito ja valohoidot eivät ole tuottaneet riittävää vastetta tai joille ne eivät sovellu.
Humira on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean, aktiivisen Crohnin taudin hoitoon vähintään 6-vuotiailla lapsipotilailla, kun tavanomaisilla hoidoilla (mm. primaarinen ravitsemushoito ja kortikosteroidi ja/tai immunomodulantti) ei ole saavutettu riittävää vastetta tai ne ovat olleet huonosti siedettyjä tai kyseiset hoidot ovat vasta-aiheisia.
Humira-hoito tulee toteuttaa indikaation mukaiseen diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin aloittamana ja valvonnassa. Silmätautien erikoislääkäreitä kehotetaan konsultoimaan asianmukaista erikoislääkäriä ennen Humira-hoidon aloitusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Humira-hoitoa saaville potilaille tulee antaa Potilaskortti.
Glukokortikoidien, salisylaattien, steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden tai kipulääkkeiden käyttöä voidaan jatkaa Humira-hoidon aikana. Yhdistäminen muihin taudin kulkuun vaikuttaviin lääkkeisiin metotreksaattia lukuun ottamatta, ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka.
Jos vaste Humira-annostukselle 40 mg joka toinen viikko heikkenee monoterapiahoidon aikana, voi annostuksen suurentaminen tasolle 40 mg adalimumabia kerran viikossa tai 80 mg joka toinen viikko hyödyttää osaa potilaista.
Humiran keskeyttäminen
Humiran käyttöä voi olla tarpeen keskeyttää esimerkiksi leikkauksen tai vakavan infektion takia.
Saatavilla olevien tietojen perusteella Humiran uudelleen aloittaminen 70 päivän tai pidemmän tauon jälkeen johti samansuuruiseen kliiniseen vasteeseen ja samanlaiseen turvallisuusprofiiliin kuin ennen taukoa.
Humiran suositusannos selkärankareumaa, aksiaalista spondylartriittia (ilman radiografista näyttöä selkärankareumasta) ja nivelpsoriaasia sairastaville potilaille on 40 mg adalimumabia kerta-annoksena joka toinen viikko pistoksena ihon alle.
Aikuispotilailla suositellaan Humira-hoidon aloittamista aloitusannoksella 80 mg ihon alle, minkä jälkeen potilas jatkaa annoksella 40 mg ihon alle joka toinen viikko. Ensimmäinen 40 mg annos otetaan viikon kuluttua aloitusannoksesta.
Hidradenitis suppurativaa (HS-tautia) sairastaville aikuispotilaille suositeltava Humira-annostus on ensin 160 mg päivänä 1 (neljä 40 mg injektiota samana päivänä tai kaksi 40 mg injektiota vuorokaudessa kahtena peräkkäisenä päivänä) ja tämän jälkeen 80 mg kaksi viikkoa myöhemmin päivänä 15 (kaksi 40 mg injektiota samana päivänä). Kaksi viikkoa myöhemmin (päivänä 29) siirrytään käyttämään 40 mg annosta kerran viikossa tai 80 mg annosta joka toinen viikko (kaksi 40 mg injektiota samana päivänä). Antibioottihoitoa voidaan tarvittaessa jatkaa Humira-hoidon aikana. On suositeltavaa, että potilas käsittelee HS-leesiot paikallisesti käytettävällä antiseptisella ihohuuhteella päivittäin Humira-hoidon aikana.
Keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista Crohnin tautia sairastavien aikuispotilaiden Humira-hoito tulisi aloittaa annostuksella 80 mg viikolla 0 ja 40 mg viikolla 2. Jos hoitovaste on saavutettava nopeammin, voidaan hoito aloittaa antamalla potilaalle 160 mg Humiraa viikolla 0 (joko neljä 40 mg injektiota samana päivänä tai kaksi 40 mg injektiota päivässä kahtena peräkkäisenä päivänä) ja 80 mg viikolla 2 (kaksi 40 mg injektiota samana päivänä). Haittatapahtumariskin suureneminen hoidon aloitusvaiheessa on kuitenkin otettava huomioon.
Keskivaikeaa tai vaikeaa ulseratiivista koliittia sairastavien aikuispotilaiden suositettu aloitusannos on 160 mg viikolla 0 (joko neljä 40 mg injektiota samana päivänä tai kaksi 40 mginjektiota päivässä kahtena peräkkäisenä päivänä) ja 80 mg viikolla 2 (kaksi 40 mg injektiota samana päivänä). Aloitusvaiheen jälkeen suositusannos on 40 mg injektiona ihon alle joka toinen viikko.
Saatavilla olevien tietojen perusteella hoitovaste saavutetaan yleensä 2-8 viikon kuluessa. Humira-hoitoa ei tule jatkaa potilailla, jotka eivät saa vastetta tässä ajassa.
Uveiittia sairastaville aikuispotilaille suositeltava aloitusannos on 80 mg, jonka jälkeen annetaan 40 mg joka toinen viikko alkaen viikon kuluttua aloitusannoksesta. Kokemusta hoidon aloituksesta yksinään Humira-valmisteella on rajallisesti. Humira-hoidon voi aloittaa yhdessä kortikosteroidin ja/tai toisen ei-biologisen immunomoduloivan hoidon kanssa. Samanaikaista kortikosteroidiannosta voidaan pienentää hoitosuositusten mukaisesti kahden viikon kuluttua Humira-hoidon aloituksesta.
Idiopaattista juveniilia polyartriittia sairastavien potilaiden Humiran suositeltu kerta-annos 2 vuoden iästä alkaen lasketaan potilaan painon perusteella (taulukko 1). Humiraa annostellaan joka toinen viikko injektiona ihon alle.
Taulukko 1. Humira-annos idiopaattista juveniilia polyartriittia sairastaville potilaille
Saatavilla olevien tietojen mukaan kliininen vaste saavutetaan yleensä 12 hoitoviikossa. Jos potilas ei saavuta vastetta tämän ajan kuluessa, hoidon jatkamista on harkittava tarkoin.
Entesiitteihin liittyvää artriittia sairastavilla potilailla Humiran suositeltu kerta-annos 6 vuoden iästä alkaen lasketaan potilaan painon perusteella (taulukko 2). Humira annostellaan joka toinen viikko injektiona ihon alle.
Taulukko 2. Humira-annos entesiitteihin liittyvää artriittia sairastaville potilaille
15 kg – < 30 kg
Humiraa ei ole tutkittu entesiitteihin liittyvää artriittia sairastavilla alle 6-vuotiailla potilailla.
Läiskäpsoriaasia sairastavien 4–17-vuotiaiden potilaiden suositeltu kerta-annos lasketaan painon perusteella (taulukko 3). Humiraa annostellaan injektiona ihon alle
Taulukko 3. Humira-annos läiskäpsoriaasia sairastaville lapsipotilaille
Aloitusannos 20 mg, jonka jälkeen 20 mg joka toinen viikko alkaen viikon kuluttua aloitusannoksesta.
Aloitusannos 40 mg, jonka jälkeen 40 mg joka toinen viikko alkaen viikon kuluttua aloitusannoksesta.
Jos uusintahoito Humiralla on aiheellista, noudatetaan edellä annettuja ohjeita annoksesta ja hoidon kestosta.
Humiran turvallisuutta on arvioitu pediatrisilla läiskäpsoriaasipotilailla keskimäärin 13 kuukauden ajan.
Ei ole asianmukaista käyttää Humiraa alle 4 vuoden ikäisille lapsille tämän käyttöaiheen hoidossa.
Nuorilla HS-tautia sairastavilla potilailla ei ole tehty kliinisiä Humira-tutkimuksia. Humiran annostus näillä potilailla on määritetty farmakokineettisen mallinnuksen ja simulaation avulla (ks. kohta Farmakokinetiikka)
Crohnin tautia sairastavien 6–17-vuotiaiden potilaiden suositeltu kerta-annos lasketaan painon perusteella (taulukko 4). Humira annostellaan joka toinen viikko injektiona ihon alle.
Taulukko 4. Humira-annos Crohnin tautia sairastavilla pediatrisilla potilailla
Potilaat, joilla vaste on riittämätön, saattavat hyötyä annostuksen suurentamisesta :
Uveiittia sairastavien pediatristen potilaiden suositeltu kerta-annos 2 vuoden iästä alkaen lasketaan painon perusteella (taulukko 5). Humira pistetään injektiona ihon alle.
Taulukko 5. Humira-annos uveiittia sairastavilla pediatrisilla potilailla
Ei ole asianmukaista käyttää Humiraa pediatrisille potilaille selkärankareuman ja nivelpsoriaasin hoidossa.
Humira-hoitoa ei tule aloittaa potilailla, joilla on aktiivinen infektio (krooninen tai paikallinen), ennen kuin infektio on hallinnassa. Potilailla, jotka ovat altistuneet tuberkuloosille sekä potilailla, jotka ovat matkustaneet korkean tuberkuloosin tai endeemisen mykoosin (kuten histoplasmoosi, koksidioosi tai blastomykoosi) riskialueilla, Humira-hoidon hyödyt ja riskit on huomioitava ennen hoidon aloittamista (ks. Muut opportunistiset infektiot).
Potilaita, joille kehittyy uusi infektio Humira-hoidon aikana, tulee seurata huolellisesti ja heille on tehtävä täydellinen diagnostinen arvio. Jos potilaalle kehittyy uusi, vakava infektio tai sepsis, tarvittava antimikrobinen tai antimykoottinen hoito on aloitettava ja Humiran antaminen on keskeytettävä välittömästi, kunnes infektio saadaan hallintaan. Lääkärien tulee noudattaa varovaisuutta harkitessaan Humiran käyttöä potilailla, joilla on ollut toistuvia infektioita tai perussairaus, joka voi altistaa infektioille mukaan lukien samanaikainen immunosuppressiivisen lääkityksen käyttö.
Humiraa saavilla potilailla on tavattu opportunistisia infektioita, kuten invasiivisia sieni-infektioita. TNF-antagonisteja saavilla potilailla näitä infektioita ei ole välttämättä tunnistettu ja tämä on johtanut asianmukaisen hoidon viivästymiseen ja joskus kuolemaan.
TNF-salpaajiin, kuten Humiraan, on harvinaisissa tapauksissa liittynyt keskushermoston demyelinoivan sairauden (mukaan lukien MS-tauti ja optikusneuriitti) ja ääreishermoston demyelinoivan sairauden (mukaan lukien Guillain–Barrén oireyhtymä) kliinisten oireiden ja/tai röntgenlöydösten ilmeneminen tai paheneminen. Varovaisuutta tulee siis noudattaa määrättäessä Humiraa potilaille, joilla on joko aiemmin tai hiljattain alkanut keskus- tai ääreishermoston myeliinikatosairaus. Humira-hoidon keskeytystä on harkittava, jos potilaalle kehittyy jokin näistä sairauksista. Intermediaarisen uveiitin ja keskushermoston demyelinoivien sairauksien välillä on tunnettu yhteys. Potilaille, joilla on ei-infektioperäinen intermediaarinen uveiitti, on ennen Humira-hoidon aloitusta sekä säännöllisesti hoidon aikana tehtävä neurologinen arvio, jossa arvioidaan aiemmin alkaneita tai kehittymässä olevia keskushermoston demyelinoivia sairauksia.
Samanaikainen biologisten DMARDien tai TNFα-salpaajan antaminen
Kliinisissä tutkimuksissa anakinran ja toisen TNFα-salpaajan, etanerseptin, yhteiskäytössä on todettu vakavia infektioita, eikä yhteiskäytöstä ollut lisääntynyttä kliinistä hyötyä verrattuna etanerseptin antamiseen yksinään. Samantyyppiset haittavaikutukset ovat mahdollisia anakinran ja adalimumabin yhteiskäytössä. Siksi adalimumabin ja anakinran yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Turvallisuustiedot Humiralla hoidettujen potilaiden leikkaushoidoista ovat rajalliset. Leikkausta suunniteltaessa on otettava huomioon adalimumabin pitkä puoliintumisaika. Leikkaushoitoa vaatineen Humira-potilaan infektioita on tarkkaan seurattava ja asianmukaisiin toimenpiteisiin on tarvittaessa ryhdyttävä. Turvallisuustiedot atroplastiahoitoa vaativien Humira-potilaiden hoidosta ovat rajalliset.
Humiran ja anakinran yhdistämistä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet "Samanaikainen biologisten DMARDien tai TNFα-salpaajan antaminen").
Humiran ja abataseptin yhdistämistä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet "Samanaikainen biologisten DMARDien tai TNFα-salpaajan antaminen").
Julkaistusta kirjallisuudesta saadut suppeat tiedot viittaavat siihen, että adalimumabi erittyy hyvin pieninä pitoisuuksina ihmisen rintamaitoon ja sen pitoisuus ihmisen rintamaidossa on 0,1–1 % äidin seerumin adalimumabipitoisuudesta. Suun kautta annettuna immunoglobuliini G ‑proteiinit hajoavat suolistossa proteolyysin kautta ja niiden biologinen hyötyosuus on pieni. Imetettävään vastasyntyneeseen / vauvaan kohdistuvia vaikutuksia ei ole odotettavissa. Näin ollen Humiraa voi käyttää imetyksen aikana.
Humira voi vaikuttaa vähäisessä määrin ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Humiran ottamisen jälkeen saattaa esiintyä kiertohuimausta ja näön heikkenemistä (ks. kohta Haittavaikutukset).
Allaolevassa taulukossa 6 on lueteltu kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen esiintulleet haittatapahtumat, ja ne on jaoteltu elinryhmittäin ja esiintyvyyden perusteella: hyvin yleiset (≥ 1/10); yleiset (≥ 1/100 ja < 1/10); melko harvinaiset (≥ 1/1 000 ja < 1/100); harvinaiset (≥ 1/10 000 ja < 1/1 000); sekä tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Kunkin yleisyysluokan haittavaikutukset on esitetty vakavuuden mukaisessa järjestyksessä vakavimmasta haittavaikutuksesta alkaen. Eri käyttöaiheiden tiedoista on valittu suurin yleisyysluku. Elinjärjestelmäsarakkeessa oleva tähti (*) tarkoittaa, että kohdissa Vasta-aiheet, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset on lisätietoa aiheesta.
opportunistiset infektiot ja tuberkuloosi (mm. Coccidioides-infektiot, histoplasmoosi ja Mycobacterium avium ‑infektiot),
Tuntematon Dermatomyosiitin oireiden paheneminen
Vammat, myrkytykset ja proseduraaliset komplikaatiot
Tärkeimmissä kontrolloiduissa tutkimuksissa aikuisilla ja lapsilla pistoskohdan reaktioita (punoitus ja/tai kutina, verenvuoto, kipu tai turvotus) ilmeni 12,9 %:lla Humiraa ja 7,2 %:lla plaseboa tai vaikuttavaa vertailuvalmistetta saaneista potilaista. Pistoskohdan reaktioiden yhteydessä ei lääkityksen keskeyttäminen yleensä ollut tarpeen.
Tärkeimmissä kontrolloiduissa tutkimuksissa aikuisilla ja lapsilla infektioiden esiintyvyys oli Humiraa saaneilla 1,51 tapausta ja plaseboa tai vaikuttavaa vertailuvalmistetta saaneilla 1,46 tapausta potilasvuotta kohti. Valtaosa infektioista oli nenänielutulehduksia, ylähengitystieinfektioita ja nenän sivuontelotulehduksia (sinuiitti). Useimmat potilaat jatkoivat Humira-lääkitystä infektion parannuttua.
Vakavien infektioiden esiintyvyys oli Humiraa saaneilla 0,04 tapausta ja plaseboa tai vaikuttavaa vertailuvalmistetta saaneilla 0,03 tapausta potilasvuotta kohti.
Humiralla tehdyissä kontrolloiduissa ja avoimissa tutkimuksissa aikuisilla ja lapsilla on ilmoitettu vakavia infektioita (myös kuolemaan johtaneita infektioita, joita esiintyi harvoin), esim. tuberkuloosia (esim. miliaarituberkuloosia ja keuhkojen ulkopuolella esiintyvää tuberkuloosia) ja invasiivisia opportunistisia infektioita (esim. disseminoitunutta tai extrapulmonaalista histoplasmoosia, blastomykoosia, koksidioosia, pneumokystoosia, kandidiaasia, aspergilloosia ja listerioosia). Valtaosa tuberkuloositapauksista kehittyi kahdeksan kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta, mikä saattaa viitata latentin sairauden uudelleenaktivoitumiseen.
Potilaiden seeruminäytteistä määritettiin nivelreumatutkimuksissa I–V autovasta-aineet useana ajankohtana. Näissä tutkimuksissa 11,9 %:lla Humiraa ja 8,1 %:lla plaseboa tai vaikuttavaa vertailuvalmistetta saaneista potilaista lähtötason negatiivinen tumavasta-ainetitteri muuttui positiiviseksi viikolla 24. Kaikissa nivelreuma- ja nivelpsoriaasitutkimuksissa kahdella 3 441:stä Humiraa saaneesta potilaasta havaittiin kliinisiä merkkejä lupuksen kaltaisen oireiston kehittymisestä. Tila korjaantui hoidon keskeyttämisen jälkeen. Yhdellekään potilaalle ei kuitenkaan tullut lupuksesta johtuvaa nefriittiä eikä keskushermosto-oireita.
Crohnin tautia sairastavilla lapsipotilailla tehdyssä vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa, jossa selvitettiin Humiran tehoa ja turvallisuutta painonmukaisen induktiohoidon jälkeisessä ylläpitohoidossa lapsipotilailla, jotka saivat Humiraa painonmukaisella annoksella (2 painoluokkaa) 52 viikon ajan, ALAT-arvojen suurenemista tasolle ≥ 3 x ULN esiintyi 2,6 %:lla (5/192) potilaista. Näistä potilaista 4 oli saanut immonosupressiivista hoitoa lähtötilanteessa.
Hidradenitis suppurativaa sairastavilla potilailla tehdyissä kontrolloiduissa Humira-tutkimuksissa (aloitusannos 160 mg viikolla 0 ja 80 mg viikolla 2, minkä jälkeen 40 mg kerran viikossa alkaen viikolta 4), joiden kontrolloidun osan kesto oli 12–16 viikkoa, ALAT-arvojen kohoamista ≥ 3 x ULN esiintyi 0,3 %:lla Humira-hoitoa saaneista ja 0,6 %:lla vertailuhoitoa saaneista.
Humiraa käyttävillä idiopaattista juveniili polyartriittia, Crohnin tautia, ulseratiivista koliittia ja hidradenitis suppurativaa sairastavilla potilailla todettiin myös CRP-arvojen pienenevän nopeasti. Crohnin tauti -potilailla havaittiin tulehdusmarkkereita ilmentävien solujen määrän väheneminen paksusuolessa, mukaan lukien TNFα:n ilmentymisen merkittävä väheneminen. Suolen limakalvon endoskooppiset tutkimukset ovat osoittaneet limakalvon paranemista tapahtuvan adalimumabilla hoidetuissa potilaissa.
Humiraa on kliinisissä tutkimuksissa arvioitu yhteensä yli 3 000:lla nivelreumapotilaalla. Humiran tehokkuutta ja turvallisuutta nivelreuman hoidossa on arvioitu viidessä satunnaistetussa, hyvin kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa. Osa potilaista sai hoitoa 120 kuukauden ajan. Humira 40 mg/0,4 ml -valmisteen aiheuttamaa pistoskohdan kipua arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, yksöissokkoutetussa kaksiosaisessa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin verrokkina vaikuttavaa valmistetta.
Nivelreumatutkimuksessa I arvioitiin 271 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla hoito vähintään yhdellä taudin kulkuun vaikuttavalla reumalääkkeillä oli epäonnistunut ja joilla metotreksaatti ei ollut riittävän tehokas annostasolla 12,5–25 mg/vko (10 mg/vko jos potilas ei siedä metotreksaattia) annoksen pysyessä vakiona 10‑25 mg/vko. Humiraa tai plaseboa annettiin 20, 40 tai 80 mg:n annoksina joka toinen viikko 24 viikon ajan.
Nivelreumatutkimuksessa II arvioitiin 544 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla hoito vähintään yhdellä taudin kulkuun vaikuttavalla reumalääkkeellä oli epäonnistunut. Humiraa annettiin ihonalaisina injektioina 20 tai 40 mg annoksina siten, että Humiraa annettiin yksinään joko viikoittain tai vuoroviikoin plasebon kanssa 26 viikon ajan; plaseboa annettiin viikoittain samanmittaisen ajanjakson verran. Muiden taudin kulkuun vaikuttavien reumalääkkeiden käyttö ei ollut sallittua.
Nivelreumatutkimuksessa III arvioitiin 619 vähintään 18-vuotiasta kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavaa potilasta, joilla metotreksaattihoito ei ollut riittävän tehokas annostasolla 12,5‑25 mg/vko tai jotka eivät sietäneet 10 mg/vko annoksia metotreksaattia. Tutkimuksessa oli kolme ryhmää. Ensimmäinen ryhmä sai plaseboa viikoittain pistoksena 52 viikon ajan. Toinen ryhmä sai 20 mg Humiraa viikoittain 52 viikon ajan. Kolmas ryhmä sai vuoroviikoin 40 mg Humiraa ja vuoroviikoin plaseboa. Ensimmäisen 52 viikon jälkeen 457 potilasta siirrettiin avoimeen jatkovaiheeseen, jossa annettiin 40 mg Humiraa/metotreksaattia joka toinen viikko 10 vuoden ajan.
Nivelreumatutkimuksessa IV arvioitiin lähinnä turvallisuutta 636 vähintään 18-vuotiaalla kohtalaisen aktiivista tai hyvin aktiivista nivelreumaa sairastavalla potilaalla. Potilailla ei ollut aikaisempaa reumalääkitystä tai he saivat jatkaa nykyistä reumalääkitystään, kunhan hoito pysyi samana vähintään 28 päivän ajan. Lääkitys oli metotreksaatti, leflunomidi, hydroksiklorokiini, sulfasalatsiini ja/tai kultasuolat. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 40 mg Humiraa tai plaseboa joka toinen viikko 24 viikon ajan.
Nivelreumatutkimuksessa V arvioitiin 799 aikuispotilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen varhaisvaiheen nivelreuma (taudin kesto keskimäärin alle 9 kuukautta) ja jotka eivät olleet saaneet aiemmin metotreksaattihoitoa. Tässä tutkimuksessa arvioitiin Humira 40 mg joka toinen viikko/ metotreksaatti-kombinaatiohoitoa, Humira 40 mg joka toinen viikko monoterapiaa sekä metotreksaatti monoterapiaa nivelreuman oireiden ja löydösten sekä nivelvaurioiden etenemisen estämisen suhteen nivelreumapotilailla 104 viikon ajan. Ensimmäisen 104 viikon jälkeen 497 potilasta siirrettiin avoimeen jatkovaiheeseen, jossa annettiin 40 mg Humiraa joka toinen viikko 10 vuoden ajan.
Ensisijainen päätetapahtuma nivelreumatutkimuksissa I, II ja III ja toissijainen päätetapahtuma nivelreumatutkimuksessa IV oli niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, jotka saavuttivat ACR 20 -vasteen viikolla 24 tai 26. Ensisijainen päätetapahtuma nivelreumatutkimuksessa V oli niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, jotka saavuttivat ACR 50 -vasteen viikolla 52. Ensisijaisena päätetapahtumana nivelreumatutkimuksissa III ja V oli lisäksi taudin etenemisen hidastuminen (röntgentutkimuksella todettuna) viikolla 52. Ensisijaisena päätetapahtumana nivelreuma-tutkimuksessa III oli lisäksi elämänlaadussa tapahtunut muutos. Ensisijainen päätetapahtuma nivelreumatutkimuksissa VI ja VII oli pistoskohdan kipu välittömästi lääkkeenannon jälkeen VAS-asteikolla (0–10 cm) mitattuna.
Prosentuaaliset osuudet niistä Humiraa saaneista potilasta, jotka saavuttivat ACR 20, 50 ja 70 -vasteet, olivat yhdenmukaiset nivelreumatutkimuksissa I, II ja III. Yhteenveto annostasolla 40 mg joka toinen viikko saaduista tuloksista on esitetty taulukossa 7.
ACR-vasteet plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa
** p < 0,01, Humira vs. Lume
Nivelreumatutkimuksissa I-IV viikon 24 tai 26 kohdalla mitattu paraneminen kaikkien yksittäisten ACR-vastekriteerien osalta [aristavien ja turvonneiden nivelten lukumäärä, lääkärin ja potilaan arvio sairauden aktiivisuudesta ja kivusta, toimintakykyindeksin (HAQ) pisteet ja CRP (mg/dl)] oli huomattavampaa kuin lumelääkeryhmässä. Nivelreumatutkimuksessa III paranemiset säilyivät 52 viikon ajan.
Nivelreumatutkimuksen III avoimessa jatkovaiheessa vaste säilyi useimmilla ACR-vasteen saavuttaneilla potilailla enintään 10 vuoden seurannan ajan. 207 potilaasta, jotka oli satunnaistettu käyttämään 40 mg Humira-annostusta joka toinen viikko, 114 jatkoi 40 mg Humira-annosten käyttöä joka toinen viikko 5 vuoden ajan. Näistä potilaista 86 (75,4 %) saavutti ACR 20 -vasteen. 72 potilasta (63,2 %) saavutti ACR 50 -vasteen ja 41 potilasta (36 %) ACR 70 -vasteen. 207 potilaasta 81 jatkoi 40 mg Humira-annosten käyttöä joka toinen viikko 10 vuoden ajan. Näistä potilaista 64 (79,0 %) saavutti ACR 20 -vasteen. 56 potilasta (69,1 %) saavutti ACR 50 -vasteen ja 43 potilasta (53,1 %) ACR 70 -vasteen.
Nivelreumatutkimuksessa IV Humiraa ja standardihoitoa saaneiden potilaiden ACR 20 -vaste oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin lumelääkettä ja standardihoitoa saaneiden (p < 0,001).
Nivelreumatutkimuksissa I–IV Humiraa saaneet potilaat saavuttivat lumelääkkeeseen verrattuna tilastollisesti merkitsevät ACR 20 ja 50 -vasteet jopa 1–2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta.
Nivelreumatutkimuksessa V potilailla, joilla oli varhaisvaiheen nivelreuma ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet metotreksaattihoitoa, Humiran ja metotreksaatin yhdistelmä sai aikaan nopeamman ja merkitsevästi paremman ACR-vasteen viikolla 52 kuin pelkkä metotreksaatti tai pelkkä Humira, ja vaste säilyi viikkoon 104 saakka (ks. taulukko 8).
ACR-vasteet nivelreumatutkimuksessa V
a p-arvo on saatu metotreksaattimonoterapian ja Humira/metotreksaattiyhdistelmähoidon parivertailusta (Mann–Whitneyn U-testillä).
b p-arvo on saatu Humira-monoterapian ja Humira/metotreksaattiyhdistelmähoidon parivertailusta (Mann–Whitneyn U-testillä).
c p-arvo on saatu Humira-monoterapian ja metotreksaattimonoterapian parivertailusta (Mann–Whitneyn U-testillä)
Nivelreumatutkimuksen V avoimessa jatkovaiheessa ACR-vasteet säilyivät enintään 10 vuoden seurannassa. Niistä 542:sta potilaasta, jotka oli satunnaistettu saamaan 40 mg Humiraa joka toinen viikko, 170 jatkoi 40 mg:n Humira-annosten käyttöä joka toinen viikko 10 vuoden ajan. Näistä potilaista 154 (90,6 %) saavutti ACR 20 -vasteen, 127 potilasta (74,7 %) saavutti ACR 50 -vasteen ja 102 potilasta (60,0 %) ACR 70 -vasteen.
Viikolla 52 Humira/metotreksaattiyhdistelmähoitoa saaneista potilaista 42,9 %:llä saavutettiin kliininen remissio (DAS28 (CRP) < 2,6), kun vastaava luku oli pelkkää metotreksaattia saaneilla 20,6 % ja pelkkää Humiraa saaneilla 23,4 %. Humira/metotreksaattiyhdistelmähoito oli kliinisesti ja tilastollisesti parempi kuin pelkkä metotreksaatti (p < 0,001) tai pelkkä Humira (p < 0,001) taudin lievittämisessä potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu keskivaikea tai vaikea nivelreuma. Monoterapiaryhmissä vasteet olivat samankaltaiset (p = 0,447). Niistä 342:sta potilaasta, jotka oli alun perin satunnaistettu saamaan Humiraa monoterapiana tai Humira/metotreksaattiyhdistelmähoitoa ja jotka jatkoivat avoimessa jatkotutkimuksessa, 171 jatkoi Humira-hoitoa 10 vuotta. Heistä 109:n (63,7 %) raportoitiin olevan remissiossa 10 vuoden kohdalla.
Nivelreumatutkimuksessa III, jossa Humiraa saavilla potilailla oli ollut nivelreuma noin 11 vuotta, rakenteelliset nivelvauriot arvioitiin röntgenkuvista ja ilmaistiin muutoksina modifioiduissa Sharpin (TSS) kokonaispisteissä ja sen komponenteissa, eroosiopisteissä ja nivelraon madaltumispisteissä. Humira/metotreksaattipotilailla todettiin 6 ja 12 kuukauden kohdalla merkitsevästi vähemmän etenemistä kuin pelkkää metotreksaattia saavilla potilailla (ks. taulukko 9).
Avoimen nivelreumatutkimuksen III jatkotutkimuksessa rakenteellisten vaurioiden etenemisnopeuden hidastuminen säilyy 8 ja 10 vuotta osalla potilaista. 8 vuoden kohdalla arvioitiin röntgenkuvista 81 potilasta 207 potilaasta, joita alun perin hoidettiin Humiralla (40 mg joka toinen viikko). 48 potilaalla näistä ei havaittu rakenteellisten vaurioiden etenemistä (määritelmä: mTSS-arvon muutokset lähtötilanteesta 0,5 tai vähemmän). 10 vuoden kohdalla tehtiin radiologiset arvioinnit 79:lle 207:sta potilaasta, joita alun perin hoidettiin Humiralla (40 mg joka toinen viikko). 40:llä näistä potilaista ei todettu rakenteellisten vaurioiden etenemistä (määritelmä: mTSS-arvon muutos lähtötilanteesta enintään 0,5 pistettä).
Radiologiset keskiarvomuutokset 12 kuukauden aikana nivelreumatutkimuksessa III
Lume/
a metoreksaatti
Radiologiset keskiarvomuutokset viikolla 52 nivelreumatutkimuksessa V
c p-arvo on saatu Humira-monoterapian ja metotreksaattimonoterapian parivertailusta (Mann–Whitneyn U-testillä).
Avoimessa nivelreuman jatkotutkimuksessa V keskimääräinen muutos lähtötilanteesta 10 vuoden kohdalla modifioiduissa Sharpin kokonaispisteissä (TSS) oli alun perin metotreksaattimonoterapiaan satunnaistetuilla potilailla 10,8, Humira-monoterapiaan satunnaistetuilla potilailla 9,2 ja Humira/metoreksaattiyhdistelmähoitoon satunnaistetuilla potilailla 3,9. Vastaavat osuudet potilaista, joilla ei tapahtunut radiologista etenemistä, olivat 31,3 %, 23,7 % ja 36,7 %.
Terveyteen liittyvää elämänlaatua ja fyysistä toimintakykyä arvioitiin kaikissa neljässä asianmukaisessa ja hyvin kontrolloidussa tutkimuksessa toimintakykyindeksillä (HAQ), joka oli nivelreumatutkimuksessa III ennalta määritelty ensisijainen päätetapahtuma viikolla 52. Kaikki Humira-annokset/annostusohjelmat kaikissa neljässä tutkimuksessa osoittivat, että paraneminen mitattuna HAQ-toimintakykyindeksillä lähtötasolta kuukaudelle 6 oli plaseboon verrattuna tilastollisesti merkitsevästi parempaa, ja nivelreumatutkimuksessa III havaittiin samaa viikolla 52. Short Form Health Survey (SF 36) -kyselyn tulokset Humiran kaikkien annosten/annostusohjelmien osalta tukevat näitä löydöksiä (mm. PCS-pisteet ja kipu- ja vitaliteettiosioiden pisteet annokselle 40 mg joka toinen viikko olivat tilastollisesti merkitseviä). FACIT-pisteet osoittavat, että väsymys väheni tilastollisesti merkitsevästi kaikissa niissä kolmessa tutkimuksessa, joissa sitä arvioitiin (nivelreumatutkimukset I, II, III).
Nivelreuman yhdistetyissä vaihtovuoroisissa tutkimuksissa VI ja VII havaittiin tilastollisesti merkitsevä ero välittömästi lääkkeenannon jälkeen havaitussa pistoskohdan kivussa valmisteiden Humira 40 mg/0,8 ml ja Humira 40 mg/0,4 ml välillä (VAS keskiarvo 3,7 cm vs. 1,2 cm asteikolla 0‑10 cm, p < 0,001). Tämä vastasi 84 % mediaanivähenemää pistoskohdan kivussa.
Humiran tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa tutkimuksessa (pJIA-tutkimukset I ja II) lapsilla, joilla oli aktiivinen idiopaattinen juveniili polyartriitti tai taudinkulultaan polyartikulaarinen idiopaattinen juveniili artriitti; idiopaattisen juveniilin artriitin alkuvaihe vaihteli, mutta useimmiten kyseessä oli aluksi reumatekijänegatiivinen tai -positiivinen polyartriitti tai leviävä oligoartriitti.
Humiran tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, rinnakkaisryhmissä toteutetussa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 171 lasta, joilla oli idiopaattinen juveniili polyartriitti (ikä 4–17 v). Avoimessa aloitusvaiheessa potilaat stratifioitiin kahteen ryhmään, metotreksaattia käyttäviin ja ei metotreksaattia käyttäviin. Potilaat, jotka eivät käyttäneet metotreksaattia, eivät joko olleet käyttäneet sitä koskaan tai olivat lopettaneet sen käytön viimeistään kaksi viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista. Potilaat käyttivät edelleen vakaina annoksina NSAID-lääkkeitä ja/tai prednisonia (≤ 0,2 mg/kg/vrk tai enintään 10 mg/vrk). Avoimessa aloitusvaiheessa kaikki potilaat saivat 24 mg/m2 Humira-hoitoa (enintään 40 mg) joka toinen viikko 16 viikon ajan. Potilaiden jakaumat iän ja avoimessa aloitusvaiheessa käytetyn minimi-, mediaani- ja maksimiannoksen mukaan esitetään taulukossa 11.
Potilaiden jakauma iän ja avoimessa aloitusvaiheessa käytetyn adalimumabiannoksen mukaan
Potilaat, joilla saavutettiin ACR Pediatric 30 -vaste viikolla 16, voitiin satunnaistaa kaksoissokkoutettuun vaiheeseen, jossa he saivat joko Humiraa (24 mg/m2, enintään 40 mg) tai lumelääkettä joka toinen viikko vielä 32 viikon ajan tai taudin pahenemisvaiheeseen saakka. Pahenemisvaiheen kriteerit määriteltiin seuraavasti: lähtötasoon verrattuna ≥ 30 % huonompi tulos vähintään 3:ssa ACR Pediatric -kriteerien 6 keskeisestä kriteeristä, tautiaktiivisuutta ≥ 2 nivelessä ja > 30 % parempi tulos enintään 1 kriteerin kohdalla 6:sta. 32 viikon kuluttua tai taudin pahenemisvaiheessa potilaat saivat siirtyä avoimeen jatkovaiheeseen.
Idiopaattinen juveniili polyartriittitutkimuksen PedACR 30 –vasteprosentit
PedACR 30 -vaste (n/N)
Lume/MTX
Potilaat, joilla esiintyi taudin pahenemisvaiheita 32 viikon aikana a (n/N)
64,9 % (24/37) b
71,4 % (20/28) c
a PedACR 30/50/70 -vasteprosentit viikolla 48 merkitsevästi suuremmat kuin lumeryhmässä
Jos potilas saavutti vasteen viikolla 16 (n = 144), ACR Pediatric 30/50/70/90 -vaste säilyi jopa 6 vuoden ajan avoimessa jatkovaiheessa niillä potilailla, jotka saivat Humiraa koko tutkimuksen ajan. Yhteensä 19 tutkimushenkilöä sai hoitoa vähintään 6 vuoden ajan. 11 heistä kuului lähtötilanteessa 4–12-vuotiaiden ikäryhmään ja 8 taas lähtötilanteessa 13–17-vuotiaiden ikäryhmään.
Kokonaisvasteprosentit olivat yleisesti ottaen paremmat ja harvemmille potilaille kehittyi vasta-aineita Humiran ja metotreksaatin yhdistelmää käytettäessä kuin pelkän Humira-hoidon aikana. Kun nämä tulokset otetaan huomioon, Humiraa suositellaan käytettäväksi yhdessä metotreksaatin kanssa ja käytettäväksi ainoana lääkkeenä niillä potilailla, joille metotreksaatin käyttö ei sovi (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Humiran turvallisuutta ja tehoa arvioitiin avoimessa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 32 lasta (ikä 2 – < 4 v tai ikä vähintään 4 v ja paino < 15 kg), joilla oli keskivaikea tai vaikea, aktiivinen idiopaattinen juveniili polyartriitti. Potilaat saivat 24 mg/m2 (enintään 20 mg) kerta-annoksen Humira-valmistetta joka toinen viikko injektiona ihon alle vähintään 24 viikon ajan. Useimmat potilaat käyttivät tutkimuksen aikana samanaikaisesti myös metotreksaattia, kun taas kortikosteroidien tai tulehduskipulääkkeiden käyttöä ilmoitettiin harvemmin.
Viikolla 12 PedACR30-vasteprosentti oli 93,5 % ja viikolla 24 90,0 % (havaintotiedot). Viikolla 12 PedACR50/70/90-vasteen saavutti 90,3 %/61,3 %/38,7 % potilaista ja viikolla 24 83,3 %/73,3 %/36,7 % potilaista. Niistä potilaista, jotka saavuttivat Pediatric ACR 30 -vasteen viikolla 24 (n = 27 yhteensä 30 potilaasta), Pediatric ACR 30 -vaste säilyi jopa 60 viikon ajan avoimessa jatkovaiheessa, kun potilaat saivat Humiraa koko tämän ajan. Yhteensä 20 potilasta sai hoitoa vähintään 60 viikon ajan.
Humiran turvallisuutta ja tehoa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 46 potilasta (6–17-vuotiaita), joilla oli keskivaikea entesiitteihin liittyvä artriitti. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko Humiraa 24 mg/m2 (korkeintaan 40 mg) tai lumelääkettä joka toinen viikko 12 viikon ajan. Tutkimus jatkuu kaksoissokkoutetun jakson jälkeen avoimena tutkimuksena vielä 192 viikon ajan. Avoimen tutkimusjakson aikana potilaat saivat Humiraa 24 mg/m2 (korkeintaan 40 mg) joka toinen viikko injektiona ihon alle. Ensisijaisena päätetapahtuma pidettiin prosentuaalista muutosta lähtötilanteesta viikolle 12 aktiivien tulehtuneiden nivelten määrässä (nivelen turvotusta, joka ei johtunut epämuodostumasta, tai niveliä, joissa oli liikerajoitteita sekä kipua ja/tai arkuutta). Humira-ryhmässä saavutettiin keskimäärin -62,6 % (mediaani -88,9 %) muutos ja lumelääkeryhmässä -11,6 % (mediaani -50,0 %) muutos. Aktiivien tulehtuneiden nivelten määrässä havaittu positiivinen muutos säilyi samana avoimen tutkimusjakson viikolle 156 asti 26:lla tutkimuksessa jatkaneesta Humira-ryhmän 31:sta potilaasta (84 %). Enemmistöllä potilaista myös toissijaisten päätetapahtumien mittareissa, kuten entesiitin esiintymiskohtien määrä, arkojen nivelten määrä (tender joint count, TJC), turvonneiden nivelten määrä (swollen joint count, SJC), Pediatric ACR 50 -vaste ja Pediatric ACR 70 -vaste, havaittiin paranemista, vaikkakaan ei tilastollisesti merkitsevästi.
Humiraa (40 mg joka toinen viikko) arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, 24 viikkoa kestäneessä, kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa 393 potilaalla, joilla oli aktiivinen selkärankareuma (taudin aktiivisuutta kuvaavat pisteet [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] olivat lähtötilanteessa 6,3 kaikissa ryhmissä) ja joiden vaste tavanomaisille hoidoille oli ollut riittämätön. 79 potilasta (20,1 %) sai samanaikaisesti DMARD-hoitoa ja 37 potilasta (9,4 %) glukokortikoidihoitoa. Sokkoutettua vaihetta seurasi avoin vaihe, jonka aikana potilaat saivat Humiraa 40 mg ihon alle joka toinen viikko vielä enintään 28 viikon ajan. Potilaat, joilla ASAS 20 jäi saavuttamatta viikkojen 12, 16 tai 20 kohdalla (n = 215; 54,7 %), siirtyvät avoimelle adalimumabi 40 mg ihon alle joka toinen viikko hoidolle. Näitä potilaita pidettiin tämän jälkeen hoidolle vasteettomina potilaina kaksoissokkoutetuissa tilastollisissa analyyseissä.
Suuremmassa selkärankareumatutkimuksessa I, johon osallistui 315 potilasta, Humiraa saaneiden potilaiden selkärankareuman merkeissä ja oireissa todettiin merkitsevää paranemista plaseboa saaneisiin potilaisiin verrattuna. Merkitsevä vaste havaittiin viikon 2 kohdalla, ja se säilyi viikolle 24 asti (taulukko 13).
Tehokkuusvaste plasebokontrolloidussa selkärankareumatutkimuksessa (selkärankareumatutkimus I)
Merkkien ja oireiden väheneminen
***, ** Tilastollisesti merkitsevä p < 0,001; < 0,01 kaikissa Humira/plasebovertailuissa viikkojen 2, 12 ja 24 kohdalla
Humira-hoitoa saaneilla potilailla oli merkitsevästi paremmat vasteet viikon 12 kohdalla, ja ne säilyivät viikolle 24 asti sekä SF36-kyselyllä että selkärankareumaa koskevalla elämänlaatukyselyllä (ASQoL) mitattuna.
Samantyyppiset vasteet nähtiin pienemmässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa selkärankareumatutkimuksessa II, johon osallistui 82 aktiivista selkärankareumaa sairastavaa aikuispotilasta (mutta ne eivät aina olleet tilastollisesti merkitseviä).
Humiran tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla oli röntgennegatiivinen aksiaalinen spondylartriitti. Tutkimuksessa nr-axSpA I arvioitiin potilaita, joilla oli aktiivinen röntgennegatiivinen aksiaalinen spondylartriitti. Tutkimus nr-axSpA II oli hoidon keskeyttämistutkimus aktiivista röntgennegatiivista aksiaalista spondylartriittia sairastavilla potilailla, jotka saavuttivat remission avoimen Humira-hoidon aikana.
Tutkimuksessa nr-axSpA I Humira-hoitoa (40 mg joka toinen viikko) arvioitiin 185 potilaalla satunnaistetussa, 12 viikon pituisessa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla oli aktiivinen, röntgennegatiivinen aksiaalinen spondylartriitti (tautiaktiivisuuspisteiden [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI] lähtötilanteen keskiarvo Humira-ryhmässä 6,4 ja lumeryhmässä 6,5) ja ≥ 1 tulehduskipulääke oli ollut teholtaan riittämätön tai huonosti siedetty tai tulehduskipulääkkeiden käyttö oli vasta-aiheista.
33 potilasta (18 %) käytti samanaikaisesti tautiprosessiin vaikuttavia reumalääkkeitä, ja 146 potilasta (79 %) käytti lähtötilanteessa tulehduskipulääkettä. Kaksoissokkovaiheen jälkeen seurasi avoin hoitovaihe, jonka aikana kaikki potilaat saivat Humira-hoitoa (40 mg ihon alle joka toinen viikko) vielä enintään 144 viikon ajan. Viikon 12 tulokset osoittivat, että aktiivisen röntgennegatiivisen spondylartriitin oireet ja löydökset lievittyivät Humira-ryhmässä tilastollisesti merkitsevästi verrattuna lumeryhmään (taulukko 14).
Teho lumekontrolloidussa nr-axSpA I -tutkimuksessa
SPARCCh MRI sakroiliaaliset niveletd,i
SPARCC MRI selkärankad,j
e n = 91 lume ja n = 87 Humira
g n = 73 lume ja n = 70 Humira
i n = 84 lume ja Humira
j n = 82 lume ja n = 85 Humira
***, **, *: tilastollisesti merkitsevä, p-arvot < 0,001, < 0,01 ja < 0,05. Kaikki vertailut Humiran ja lumeryhmän välillä.
Avoimessa jatkotutkimuksessa Humira-hoitoa saaneilla potilailla paranema havaituissa oireissa ja löydöksissä säilyi 156 viikon ajan.
Herkällä CRP-määrityksellä (hs-CRP) mitattuna tulehdusarvossa havaittiin merkitsevä paranema, joka säilyi 156 viikon ajan. Sakroiliaalinivelten ja selkärangan MRI:n tulehduslöydöksissä havaittiin merkitsevä paranema 104 viikon ajan.
Terveyteen liittyvää elämänlaatua ja fyysistä toimintakykyä arvioitiin HAQ-S- ja SF-36-kyselylomakkeilla. Humira paransi HAQ-S-kokonaispisteitä ja SF-36-mittarin fyysisen osion pisteitä (Physical Component Score, PCS) tilastollisesti merkitsevästi enemmän kuin lumelääke, kun viikon 12 arvoja verrattiin lähtöarvoihin. Terveyteen liittyvän elämänlaadun ja fyysisen toimintakyvyn paranema säilyi avoimen jatkotutkimuksen ajan viikolle 156.
Tutkimuksen nr-axSpA II avoimeen vaiheeseen otettiin 673 potilasta, joilla oli aktiivinen röntgennegatiivinen aksiaalinen spondylartriitti (tautiaktiivisuuspisteiden [BASDAI] lähtötilanteen keskiarvo 7,0) ja joilla vaste ≥ 2 tulehduskipulääkkeeseen oli riittämätön tai jotka eivät sietäneet tulehduskipulääkkeitä tai joilla tulehduskipulääkkeiden käyttö oli vasta-aiheista. Avoimen vaiheen aikana potilaat saivat Humira 40 mg -hoitoa joka toinen viikko 28 viikon ajan. Potilailla oli myös objektiivista näyttöä tulehduksesta (magneettikuvauksessa todettu sakroiliaalinivelen tai selkärangan tulehdus tai erittäin herkkä CRP koholla). Potilaat, jotka saavuttivat avoimessa vaiheessa pitkäkestoisen, vähintään 12 viikon pituisen remission (N = 305) (ASDAS < 1,3 viikoilla 16, 20, 24 ja 28), satunnaistettiin tämän jälkeen joko jatkamaan Humira-hoitoa (40 mg joka toinen viikko; N = 152) tai saamaan lumehoitoa (N = 153) vielä 40 viikon ajan kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheessa (tutkimuksen kokonaiskesto 68 viikkoa). Jos tutkittavalle kehittyi pahenemisvaihe kaksoissokkoutetun vaiheen aikana, hänelle voitiin antaa varahoitona Humiraa (40 mg joka toinen viikko) vähintään 12 viikon ajan.
Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joille ei kehittynyt pahenemisvaihetta tutkimuksen viikkoon 68 mennessä. Pahenemisvaiheeksi määriteltiin ASDAS-pistemäärä ≥ 2,1 kahdella peräkkäisellä käynnillä, joiden välillä kului neljä viikkoa. Potilaita, joille ei kehittynyt pahenemisvaihetta kaksoissokkoutetun vaiheen aikana, oli Humira-ryhmässä enemmän kuin lumeryhmässä (70,4 % vs. 47,1 %, p < 0,001) (kuva 1).
Kuva 1: Pahenemisvaiheeseen kulunut aika Kaplan–Meier-yhteenvetokäyrinä tutkimuksessa nr-axSpA II
Huom. P = lume [riskille alttiina (pahenemisvaiheen kokeneet)]; A = HUMIRA [riskille alttiina (pahenemisvaiheen kokeneet)].
Hoidon keskeytysryhmässä 68 potilaalle kehittyi pahenemisvaihe. Heistä 65 käytti Humira-varahoitoa 12 viikon ajan. Näistä potilaista 37 potilasta (56,9 %) saavutti uudelleen remission (ASDAS < 1,3) 12 viikon kuluessa avoimen hoidon uudelleenaloittamisesta.
Tutkimuksen kaksoissokkoutetun vaiheen aikana todettiin, että aktiivisen röntgennegatiivisen aksiaalisen spondylartriitin oireet ja löydökset lievittyivät viikkoon 68 mennessä tilastollisesti merkitsevästi useammin potilailla, jotka saivat jatkuvaa Humira-hoitoa, kuin hoidon keskeytysryhmään määrätyillä potilailla (taulukko 15).
Teho nr-axSpA II -tutkimuksen lumekontrolloidussa vaiheessa
***, ** Tilastollisesti merkitsevä p-arvojen ollessa < 0,001 (***) ja < 0,01 (**). Kaikki vertailut Humiran ja lumeryhmän välillä.
Humiraa (40 mg joka toinen viikko) tutkittiin kahdessa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa (nivelpsoriaasitutkimukset I ja II) potilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen nivelpsoriaasi. Nivelpsoriaasitutkimus I kesti 24 viikkoa, ja siihen osallistui 313 aikuispotilasta, joilla steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet eivät olleet saaneet aikaan tyydyttävää vastetta. Noin 50 % näistä potilaista käytti metotreksaattia. Nivelpsoriaasitutkimus II kesti 12 viikkoa, ja siihen osallistui 100 potilasta, joilla DMARD-hoito ei ollut saanut aikaan tyydyttävää vastetta. Näiden tutkimusten päätyttyä 383 potilasta siirtyi avoimeen jatkotutkimukseen, jossa he jatkoivat Humiraa annoksella 40 mg joka toinen viikko.
Humiran tehokkuudesta ei ole riittävästi näyttöä potilailla, joilla on selkärankareuman kaltainen psoriaattinen artropatia, sillä tutkittujen potilaiden lukumäärä on pieni.
ACR-vaste plasebokontrolloiduissa nivelpsoriaasitutkimuksissa
*** p < 0,001 kaikissa Humira/lume-vertailuissa
* p < 0,05 kaikissa Humira/lume-vertailuissa
Nivelpsoriaasitutkimuksissa arvioitiin radiologisesti todettavia muutoksia. Kädet, ranteet ja jalkaterät kuvannettiin lähtötilanteessa viikolla 24, kun potilaat saivat kaksoissokkoutetusti joko Humiraa tai lumelääkettä, sekä viikolla 48, jolloin kaikki potilaat saivat avoimesti Humiraa. Arvioinnissa käytettiin modifioitua TSS-pisteytystä (mTSS), jossa sormien ja varpaiden kärkinivelet otettiin huomioon (ts. pisteytys erosi nivelreuman arviointiin käytetystä TSS-pisteytyksestä).
Humira-hoito hidasti perifeeristen nivelvaurioiden etenemistä verrattuna lumehoitoon. Lumeryhmässä mTSS-arvon muutos lähtötilanteeseen nähden (keskiarvo ± keskihajonta) oli 0,8 ± 2,5 viikolla 24, kun taas Humira-ryhmässä se oli 0,0 ± 1,9 viikolla 48 (p < 0,001).
Taudin radiologinen eteneminen pysähtyi hoitoviikkoon 144 asti 84 prosentilla niistä Humira-hoitoa saaneista potilaista, joiden tauti ei ollut radiologisesti edennyt lähtötilanteen ja viikon 48 välillä (n = 102). Humira-hoitoa saaneiden potilaiden fyysinen toimintakyky parani tilastollisesti merkitsevästi, kun sitä arvioitiin HAQ-indeksillä ja SF 36 -kyselyllä (Short Form Health Survey) ja verrattiin lumehoitoon viikolla 24. Fyysinen toimintakyky pysyi lähtötilannetta parempana avoimen jatkotutkimuksen viikkoon 136 asti.
Psoriaasitutkimuksessa I (REVEAL) arvioitiin 1 212 potilasta kolmen hoitojakson puitteissa. Hoitojaksolla A potilaat saivat joko lumehoitoa tai Humira-hoitoa (80 mg aloitusannos, jonka jälkeen 40 mg joka toinen viikko; ensimmäinen 40 mg annos otettiin viikon kuluttua aloitusannoksesta). 16 hoitoviikon jälkeen ne potilaat, joilla saavutettiin vähintään PASI 75 -vaste (PASI-indeksi parani vähintään 75 % lähtötilanteeseen nähden), siirtyivät hoitojaksoon B ja saivat avointa Humira-hoitoa annoksella 40 mg joka toinen viikko. Potilaat, joilla oli edelleen ≥ PASI 75 -vaste viikolla 33 ja jotka oli alun perin satunnaistettu hoitojaksolla A saamaan vaikuttavaa hoitoa, satunnaistettiin uudelleen hoitojaksolla C saamaan joko lumehoitoa tai 40 mg Humiraa joka toinen viikko vielä 19 viikon ajan. Kaikissa hoitoryhmissä lähtötilanteen PASI-indeksi oli keskimäärin 18,9 ja lääkärin yleisarvio potilaan sairaudesta oli lähtötilanteessa "keskivaikea” (53 % tutkimushenkilöistä), "vaikea” (41 %) tai "hyvin vaikea” (6 %).
Psoriaasitutkimuksessa II (CHAMPION) Humiran tehoa ja turvallisuutta verrattiin metotreksaattiin ja lumehoitoon 271 potilaalla. Potilaat saivat 16 viikon ajan joko lumehoitoa, metotreksaattia (aloitusannos 7,5 mg, jonka jälkeen annosta nostettiin viikolle 12 asti; maksimiannos 25 mg) tai Humira-hoitoa (80 mg aloitusannos, jonka jälkeen 40 mg joka toinen viikko; ensimmäinen 40 mg annos viikon kuluttua aloitusannoksesta). Humiraa ja metotreksaattia vertailevia tietoja 16 hoitoviikkoa pidemmältä ajalta ei ole. Metotreksaattiryhmässä potilaiden annosta ei enää nostettu, jos heillä saavutettiin ≥ PASI 50 -vaste viikolla 8 ja/tai viikolla 12. Kaikissa hoitoryhmissä lähtötilanteen PASI-indeksi oli keskimäärin 19,7 ja lääkärin yleisarvio potilaan sairaudesta oli lähtötilanteessa "lievä” (< 1 % tutkimushenkilöistä), "keskivaikea” (48 %), "vaikea” (46 %) tai "hyvin vaikea” (6 %).
Psoriaasitutkimusten I ja II ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat viikolla 16 PASI 75 -vasteen lähtötilanteeseen nähden (ks. taulukot 17 ja 18).
Yhteensä 233 PASI 75 -vasteen viikolla 16 ja viikolla 33 saavuttanutta potilasta sai jatkuvaa Humira-hoitoa 52 viikon ajan psoriaasitutkimuksessa I ja jatkoi Humira-hoitoa avoimessa jatkotutkimuksessa. 108 viikon avoimen lisähoidon jälkeen (tutkimuksen alusta yhteensä 160 hoitoviikkoa) 74,7 % potilaista sai PASI 75 -vasteen ja 59,0 %:lla lääkärin yleisarvio oli puhdas tai melkein puhdas. Analyysissä, jossa kaikki potilaat, jotka keskeyttivät tutkimuksen haittatapahtumien tai riittämättömän tehon vuoksi tai joiden annosta suurennettiin, luokiteltiin ilman vastetta jääneiksi potilaiksi, PASI 75 -vasteen sai 69,6 % potilaista ja 55,7 %:lla lääkärin yleisarvio oli puhdas tai melkein puhdas 108 viikon avoimen lisähoidon jälkeen (yhteensä 160 viikkoa).
Psoriaasitutkimus III (REACH) vertasi Humira- ja lumehoidon tehoa ja turvallisuutta 72 potilaalla, joilla oli keskivaikea tai vaikea krooninen läiskäpsoriaasi ja käsi- ja/tai jalkapsoriaasi. Potilaat saivat 16 viikon ajan joko lumehoitoa tai Humiraa aloitusannoksen 80 mg ja tämän jälkeen 40 mg joka toinen viikko (alkaen yksi viikko aloitusannoksen jälkeen). 16 viikon kohdalla tilastollisesti merkitsevästi suurempi osa potilaista, jotka saivat Humira-hoitoa (30,6 %), saavutti lääkärin yleisarvioksi puhdas tai melkein puhdas käsien ja/tai jalkojen osalta verrattuna niihin potilaisiin, jotka saivat lumehoitoa (4,3 %, [p = 0,014]).
Psoriaasitutkimus IV vertasi Humiran ja lumelääkkeen tehoa ja turvallisuutta 217 aikuispotilaalla, joilla oli keskivaikea tai vaikea kynsipsoriaasi. Potilaat saivat joko Humiraa (aloitusannos 80 mg, jonka jälkeen 40 mg joka toinen viikko alkaen viikon kuluttua aloitusannoksesta) tai lumelääkettä 26 viikon ajan, minkä jälkeen he jatkoivat avointa Humira-hoitoa toiset 26 viikkoa. Kynsipsoriaasia arvioitiin mNAPSI (Modified Nail Psoriasis Severity Index)-, PGA-F (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis)- ja NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) -mittareilla (ks. taulukko 19). Kynsipsoriaasipotilaat, joilla oli eriasteisia iho-oireita (60 %:lla potilaista psoriaasi peitti ≥ 10 % kehon pinta-alasta ja 40 %:lla potilaista psoriaasi peitti < 10 % ja ≥ 5 % kehon pinta-alasta) hyötyivät Humira-hoidosta.
Humiran tehoa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa 114:llä vähintään 4-vuotiaalla pediatrisella potilaalla, joilla oli vaikea krooninen läiskäpsoriaasi (määritelmänä lääkärin yleisarvio ≥ 4 tai > 20 % kehon pinta-alasta tai > 10 % kehon pinta-alasta sekä hyvin paksuja leesioita tai PASI ≥ 20 tai ≥ 10 sekä kliinisesti merkittäviä muutoksia kasvoissa, sukuelimissä tai käsissä/jalkaterissä) ja joilla paikallishoito ja auringonvalohoito tai valohoito eivät olleet tuottaneet riittävää vastetta.
Potilaat saivat Humiraa 0,8 mg/kg joka toinen viikko (enintään 40 mg), 0,4 mg/kg joka toinen viikko (enintään 20 mg) tai metotreksaattia 0,1–0,4 mg/kg viikoittain (enintään 25 mg). Viikon 16 kohdalla positiivinen tehovaste (esim. PASI 75) havaittiin useammin Humira 0,8 mg/kg -hoitoon satunnaistetuilla potilailla kuin potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan Humiraa 0,4 mg/kg joka toinen viikko tai metotreksaattia.
Taulukko 20: Tehotulokset pediatrisilla läiskäpsoriaasipotilailla 16 viikon kohdalla
Humira (0,8 mg/kg joka 2. viikko) N = 38
Lääkärin yleisarvio: puhdas/melkein puhdasc
b p = 0,027, Humira 0,8 mg/kg vs. MTX
c p = 0,083, Humira 0,8 mg/kg vs. MTX
Jos potilas saavutti PASI 75 -vasteen ja lääkärin yleisarvio oli puhdas tai melkein puhdas, hoito keskeytettiin enintään 36 viikoksi ja potilasta seurattiin taudin pahenemisen varalta (lääkärin yleisarvio huononee vähintään 2 luokkaa). Tämän jälkeen potilaat saivat uusintahoitona 0,8 mg/kg adalimumabia joka toinen viikko vielä 16 viikon ajan. Uusintahoidon aikana havaitut vasteet olivat samaa luokkaa kuin aiemman kaksoissokkovaiheen aikana: PASI 75 -vasteen saavutti 78,9 % tutkimushenkilöistä (15 tutkimushenkilöä 19:stä) ja lääkärin yleisarvion puhdas tai melkein puhdas 52,6 % tutkimushenkilöistä (10 tutkimushenkilöä 19:stä).
Tutkimuksen avoimessa vaiheessa PASI 75 -vaste ja lääkärin yleisarvio puhdas tai melkein puhdas säilyivät vielä enintään 52 viikon ajan ilman uusia turvallisuuslöydöksiä.
Humiran turvallisuutta ja tehoa arvioitiin satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa, lumekontrolloiduissa tutkimuksissa ja avoimessa jatkotutkimuksessa keskivaikeaa ja vaikeaa hidradenitis suppurativaa (HS-tautia) sairastavilla aikuispotilailla, kun potilas ei sietänyt systeemistä antibioottihoitoa, kyseinen hoito oli vasta-aiheinen tai kyseisellä hoidolla ei saatu riittävää vastetta vähintään 3 kuukaudessa. HS-I- ja HS-II-tutkimuksien potilailla oli Hurley-asteen II tai III tauti, johon liittyi vähintään 3 absessia tai tulehduksellista kyhmyä.
Merkitsevästi suurempi osuus Humiraa saaneista potilaista saavutti HiSCR-vasteen viikon 12 kohdalla verrattuna lumehoitoa saaneisiin. HS-II-tutkimuksessa merkitsevästi suuremmalla osalla potilaista HS-tautiin liittyvä ihokipu väheni kliinisesti merkitsevästi viikon 12 kohdalla (ks. taulukko 21). Humiraa saaneilla potilailla taudin pahenemisvaiheen riski oli merkitsevästi pienempi ensimmäisten 12 hoitoviikon aikana.
Taulukko 21: Tehotulokset 12 viikon kohdalla (HS-tutkimukset I ja II)
Vähintään osittaisen vasteen Humira-hoitoon (40 mg kerran viikossa) viikon 12 kohdalla saaneilla potilailla HiSCR-prosentti viikon 36 kohdalla oli Humira-hoitoa viikoittain jatkaneilla potilailla suurempi kuin potilailla, joilla annostelutiheyttä harvennettiin joka toiseen viikkoon tai joilla hoito keskeytettiin (ks. taulukko 22).
Taulukko 22: Osuus potilaistaa, jotka saavuttivat HiSCR-vasteenb 24 ja 36 viikon kuluttua siitä, kun heidät viikottaisen Humira-hoidon jälkeen uudelleensatunnaistettiin (viikko 12)
Lumehoito (hoidon keskeyttäminen) N = 73
40 mg Humiraa joka toinen viikko N = 70
40 mg Humiraa kerran viikossa N = 70
Crohn-tutkimuksessa III 58 %:lla potilaista (499/854) todettiin kliininen vaste viikolla 4, ja nämä potilaat otettiin mukaan päävasteanalyysiin. Viikkoon 4 mennessä kliinisen hoitovasteen saavuttaneista potilaista 48 % oli saanut aiemmin jotain muuta TNF-antagonistihoitoa. Remission ja vasteiden pysyvyys on esitetty taulukossa 24. Kliinisen remission ylläpidon suhteen tulokset pysyivät melko muuttumattomina aiemmista TNF-antagonistihoidoista riippumatta.
117/276 potilasta Crohn-tutkimuksesta I ja 272/777 potilasta Crohn-tutkimuksista II ja III seurattiin 3 vuoden ajan avoimessa adalimumabihoidossa. 88 (tutkimuksessa I) ja 189 (tutkimuksissa II ja III) potilasta pysyivät kliinisessa remissiossa. Kliininen vaste (CR-100) säilyi 102 (tutkimuksessa I) ja 233 potilaalla (tutkimuksissa II ja III).
Kliiniset remissio- ja vasteprosentit esitetään taulukossa 26 (kliinisen vasteen määritelmä: PCDAI-pisteet pienenivät vähintään 15 p lähtöarvoihin nähden). Kortikosteroidi- tai immunomodulanttihoidon lopettamisprosentit esitetään taulukossa 27.
2 Immunosuppressanttihoito voitiin lopettaa aikaisintaan viikolla 26 tutkijan arvion mukaan, jos kliinisen vasteen kriteerit täyttyivät
Kliinisen remission saavuttaminen viikon 8 kohdalla oli tilastollisesti merkitsevästi yleisempää alussa 160/80 mg Humiraa saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla sekä UC-I-tutkimuksessa (Humira 18 % vs. lume 9 %, p = 0,031) että UC-II-tutkimuksessa (Humira 17 % vs. lume 9 %, p = 0,019). UC-II-tutkimuksessa niistä Humiraa saaneista potilaista, jotka saavuttivat remission viikon 8 kohdalla, 21/41 (51 %) oli edelleen remissiossa viikon 52 kohdalla.
Kummassakin tutkimuksessa havaittiin Humira-ryhmässä tilastollisesti merkitsevä hoidon epäonnistumisriskin pienentyminen vs. lumeryhmä (ks. taulukko 29). Kummassakin tutkimuksessa Humira-hoidolla havaittiin varhainen ja pitkäkestoinen vaikutus hoidon epäonnistumisosuuteen vs. lume (ks. kuva 2).
Mediaani-aika epäonnistu-miseen (kk)
b 2-tahoinen p-arvo laskettiin log-rank-testillä
Kuva 2: Hoidon epäonnistumiseen kulunut aika yhteenvetona Kaplan–Meier-käyrinä viikon 6 kohdalla tai sen jälkeen (UV I -tutkimus) tai viikon 2 kohdalla tai sen jälkeen (UV II -tutkimus)
Huom. P# = Lume (tapahtumien määrä/riskille alttiiden määrä); A# = HUMIRA (tapahtumien määrä/riskille alttiiden määrä).
Tutkimusten UV I ja UV II kontrolloimattomaan pitkäkestoiseen jatkotutkimukseen otettiin 424 tutkittavaa. Heistä 60 tutkittavan ei katsottu soveltuvan analyysiin (esim. poikkeamien, diabeettisen retinopatian komplikaatioiden, kaihileikkauksen tai vitrektomian vuoksi), ja heidät suljettiin pois ensisijaisesta tehoanalyysistä. Jäljelle jääneistä 364 tutkittavasta 269 arviointikelpoista tutkittavaa (74 %) sai avointa adalimumabihoitoa 78 viikon ajan. Havaintotietojen perusteella 216 tutkittavan (80,3 %) tilanne oli rauhallinen (ei aktiivisia tulehdusmuutoksia, etukammion solujen määrä ≤ 0,5+, lasiaissamentumien aste ≤ 0,5+) ja samanaikaisesti käytössä ollut steroidiannos oli ≤ 7,5 mg/vrk. 178 tutkittavalla (66,2 %) tilanne oli rauhallinen eikä käytössä ollut steroidilääkitystä. Paras lasikorjattu näöntarkkuus (BCVA) oli joko aiempaa parempi tai ennallaan (huonontunut < 5 kirjaimen verran) 88,6 %:ssa silmistä viikolla 78. Viikon 78 jälkeiset tiedot olivat yleisesti yhdenmukaisia näiden tulosten kanssa, mutta (tutkimukseen) osallistuneiden määrä laski tämän ajan jälkeen. Kaiken kaikkiaan tutkimuksen keskeyttäneistä tutkittavista 18 % keskeytti osallistumisensa haittatapahtumien vuoksi ja 8 % siksi, että adalimumabihoidolla saavutettu vaste oli riittämätön.
Humiran turvallisuutta ja tehoa arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 90 2 ≤ - < 18-vuotiasta lapsipotilasta, joilla oli aktiivinen JIA:iin liittyvä ei-infektioperäinen anteriorinen uveiitti, ja joilla tauti oli refraktaarinen vähintään 12 viikkoa kestäneestä metotreksaattihoidosta huolimatta. Potilaat saivat joko lumelääkettä tai 20 mg adalimumabia (paino < 30 kg) tai 40 mg adalimumabia (paino ≥ 30 kg) joka toinen viikko yhdessä lähtötilanteen metotreksaattiannoksensa kanssa
Adalimumabi viivästytti merkitsevästi hoidon epäonnistumiseen kuluvaa aikaa verrattuna lumelääkkeeseen (ks. kuva 3, p < 0.0001 log-rank-testillä). Mediaaniaika hoidon epäonnistumiseen oli 24,1 viikkoa lumelääkettä saaneilla potilailla. Adalimumabihoitoa saaneiden potilaiden mediaaniaikaa hoidon epäonnistumiseen ei voitu arvioida, koska alle puolella heistä hoito epäonnistui. Adalimumabi pienensi merkitsevästi hoidon epäonnistumisen riskiä 75 %:lla verrattuna lumelääkkeeseen, kuten riskisuhde osoittaa (HR = 0,25 [95 % luottamusväli 0,12‑0,49]).
Kuva 3: Hoidon epäonnistumiseen kulunut aika yhteenvetona Kaplan‑Meier-käyrinä lasten uveiittitutkimuksessa
Huom.: P = Lume (Riskille alttiiden määrä); H = HUMIRA (Riskille alttiiden määrä).
Anti-adalimumabivasta-aineita todettiin 15,8 %:lla (27/171) niistä idiopaattista juveniilia polyartriittia sairastavista 4–17-vuotiaista potilaista, jotka saivat adalimumabia. Potilailla, jotka eivät saaneet samanaikaisesti metotreksaattia, ilmaantuvuus oli 25,6 % (22/86), kun taas potilailla, joilla adalimumabia käytettiin metotreksaattihoidon lisänä, ilmaantuvuus oli 5,9 % (5/85). Antiadalimumabivasta-aineita todettiin 7 %:lla (1/15) idiopaattista juveniilia polyartriittia sairastavista 2 < 4-vuotiaista tai alle 15 kg painavista 4-vuotiaista tai vanhemmista potilaista. Tämä yksi potilas sai samanaikaista metotreksaattihoitoa.
Entesiitteihin liittyvää artriittia sairastavilla potilailla anti-adalimumabivasta-aineita todettiin 10,9 %:lla (5/46) adalimumabia saaneista potilaista. Potilailla, jotka eivät saaneet samanaikaisesti metotreksaattia, ilmaantuvuus oli 13,6 % (3/22), kun taas potilailla, joilla adalimumabia käytettiin metotreksaattihoidon lisänä, ilmaantuvuus oli 8,3 % (2/24).
Anti-adalimumabivasta-aineita todettiin 38:lla 376:sta adalimumabia saaneesta nivelpsoriaasipotilaasta (10 %). Insidenssi oli 13,5 % (24/178) potilailla, jotka eivät saaneet samanaikaisesti metotreksaattia, ja 7 % (14/198) potilailla, jotka saivat adalimumabia metotreksaattihoidon lisänä.
Anti-adalimumabivasta-aineita todettiin 17:llä 204:sta adalimumabia saaneesta selkärankareumapotilaasta (8,3 %). Insidenssi oli 8,6 % (16/185) potilailla, jotka eivät saaneet samanaikaisesti metotreksaattia, ja 5,3 % (1/19) potilailla, jotka saivat adalimumabia metotreksaattihoidon lisänä.
Kun 152 röntgennegatiivista aksiaalista spondylartriittia sairastavaa potilasta sai jatkuvaa adalimumabihoitoa, adalimumabivasta-aineita todettiin 8 potilaalla (5,3 %).
Kun 38 pediatrista psoriaasipotilasta sai 0,8 mg/kg adalimumabia monoterapiana, anti-adalimumabivasta-aineita todettiin 5 tutkimushenkilöllä (13 %).
Kun 99 keskivaikeaa ja vaikeaa hidradenitis suppurativaa sairastavaa tutkimushenkilöä sai adalimumabia, adalimumabivasta-aineita todettiin 10 tutkimushenkilöllä (10,1 %).
Koska immunogeenisuusanalyysit ovat valmistekohtaisia, ei niitä voi verrata muita valmisteita koskeviin vasta-ainemuodostuslukuihin.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Humira-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa ulseratiivisessa koliitissa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Ihonalaisen 40 mg:n kerta-annoksen jälkeen adalimumabin imeytyminen ja jakautuminen oli hidasta, huippupitoisuus seerumissa saavutettiin n. 5 päivän kuluttua lääkkeen antamisesta. Kolmesta tutkimuksesta saatujen tulosten perusteella adalimumabin absoluuttisen biologisen hyötyosuuden arvioidaan olevan keskimäärin 64 % 40 mg:n ihonalaisen kerta-annoksen jälkeen. Laskimonsisäisten kerta-annosten (0,25–10 mg/kg) jälkeen pitoisuudet olivat annoksesta riippuvaisia. Puhdistuma 0,5 mg/kg:n annosten (~40 mg) jälkeen oli 11‑15 ml/h, jakautumistilavuus (Vss) vaihteli välillä 5‑6 litraa, ja terminaalivaiheen puoliintumisajan keskiarvo oli noin kaksi viikkoa. Useilla nivelreumapotilailla adalimumabin pitoisuudet nivelnesteessä olivat 31–96 % seerumista mitattaviin pitoisuuksiin verrattuna.
Ihonalaisen 40 mg:n joka toinen viikko adalimumabikerta-annoksen jälkeen vakaan tilan pienin pitoisuus aikuisilla nivelreumapotilailla oli keskimäärin n. 5 µg/ml (jos samanaikaisesti ei käytetty metotreksaattia) tai 8‑9 µg/ml (jos samanaikaisesti käytettiin metotreksaattia). Vakaassa tilassa seerumin pienin adalimumabipitoisuus suureni lähes annoksesta riippuvaisesti, kun valmistetta annettiin ihonalaisesti 20, 40 ja 80 mg joka toinen viikko tai viikoittain.
Kun idiopaattista juveniilia polyartriittia sairastaville potilaille, joiden ikä oli 2– < 4 v tai ikä vähintään 4 v ja paino < 15 kg, annettiin adalimumabia 24 mg/m2, adalimumabin vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo seerumissa oli 6,0 ± 6,1 µg/ml (variaatiokerroin 101 %) käytettäessä adalimumabia ilman metotreksaattia ja 7,9 ± 5,6 µg/ml (variaatiokerroin 71,2 %) samanaikaisen metotreksaattihoidon aikana.
Kun röntgennegatiivista aksiaalista spondylartriittia sairastaville aikuispotilaille annettiin 40 mg adalimumabia ihon alle joka toinen viikko, vakaan tilan minimipitoisuuksien keskiarvo (± keskihajonta) oli viikon 68 kohdalla 8,0 ± 4,6 μg/ml.
Keskivaikeaa tai vaikeaa Crohnin tautia sairastavien lapsipotilaiden avoin adalimumabiannos oli induktiohoidon viikoilla 0 ja 2 joko 160/80 mg (vähintään 40 kg painoiset) tai 80/40 mg (alle 40 kg painoiset). Viikolla 4 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 käyttämään ylläpitohoitoa joko tavanomaisina annoksina (40/20 mg joka toinen viikko painosta riippuen) tai pieninä annoksina (20/10 mg joka toinen viikko painosta riippuen). Seerumin adalimumabipitoisuuksien minimin keskiarvo (± keskihajonta) viikolla 4 oli 15,7 ± 6,6 µg/ml, jos potilas painoi ≥ 40 kg (160/80 mg), ja 10,6 ± 6,1 µg/ml, jos potilas painoi < 40 kg (80/40 mg).
Plasmapitoisuuden ja PedACR 50 -vasteen välinen altistus-vastesuhde arvioitiin juveniilia idiopaattista artriittia (pJIA ja ERA) sairastavilla potilailla tehtyjen kliinisten tutkimusten perusteella. Havaittava adalimumabin pitoisuus plasmassa, joka aiheuttaa puolet PedACR 50 -vasteen maksimivaikutuksesta (EC50) oli 3 μg/ml (95 % luottamusväli 1‑6 μg/ml).
Adalimumabipitoisuuden ja tehon välinen altistus-vastesuhde pediatrisilla potilailla, joilla oli vaikea kroonien läiskäpsoriaasi, arvioitiin PASI 75 -vasteelle ja PGA puhdas/melkein puhdas -vasteelle. PASI 75 ja PGA puhdas/melkein puhdas -vasteet paranivat, kun adalimumabipitoisuus nousi. Molemmilla havaittu EC50 oli sama, noin 4,5 μg/ml (95 % luottamusväli 0,4‑47,6 [PASI 75] ja 1,9‑10,5 [PGA]).
Non-kliiniset tiedot kerta-annosten ja toistuvaisannosten toksisuutta ja genotoksisuutta koskevista tutkimuksista eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ihmisillä käytettäessä.
Yksittäinen esitäytetty ruisku tai esitäytetty kynä voidaan säilyttää huoneenlämmössä enintään 25°C:ssa 14 päivän ajan. Ruiskua tai kynää tulee suojata valolta, ja se on hävitettävä, jos sitä ei käytetä 14 päivän aikana.
40 mg 2 x 0,4 ml (40 mg/0,4 ml) (824,31 €)
Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä kertakäyttöruiskussa (tyypin I lasi). Männän tulppa on bromobutyylikumia ja neulansuojus termoplastista elastomeeria.
2 esitäytettyä ruiskua (0,4 ml steriiliä liuosta) ja 2 puhdistuslappua läpipainopakkauksessa.
Humira 40 mg injektioneste, liuos esitäytetyssä kertakäyttökynässä (sisältäen esitäytetyn ruiskun) potilaan käyttöön. Kynän sisällä oleva ruisku on valmistettu tyypin I lasista, männän tulppa on bromobutyylikumia ja neulansuojus termoplastista elastomeeria.
2 esitäytettyä kynää (0,4 ml steriiliä liuosta) ja 2 puhdistuslappua läpipainopakkauksessa.
40 mg 2 x 0,4 ml