Source: http://hirslanden.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/56000
Timestamp: 2018-12-14 13:17:04+00:00
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Information professionnelle sur Stocrin®: MSD Merck Sharp & Dohme AG
Principe actif: Efavirenz.
Noyau du comprimé: croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, dodécylsulfate de sodium, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.
L'enrobage contient comme excipients: méthylhydroxypropylcellulose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, cire de carnauba et oxyde de fer jaune (E172).
Solution à avaler
Triglycérides à chaîne moyenne; agent conservateur: acide benzoïque (E210) et aromatisants: arômes de fraise/menthe.
Comprimés pelliculés: 50, 200, 600 mg.
Solution à avaler: 30 mg/ml.
Utilisé en association avec d'autres substances antirétrovirales, Stocrin est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants dès 3 ans présentant une infection au VIH-1 et nécessitant un traitement antirétroviral. Stocrin solution convient uniquement aux enfants ou aux adolescents et adultes qui n'arrivent pas à avaler les comprimés pelliculés.
Stocrin n'a pas fait l'objet d'études suffisamment approfondies chez des patients atteints d'infection au VIH à un stade avancé, c'est-à-dire chez des patients avec un taux de CD4 inférieur à 50 cellules/mm3 ou après l'échec de schémas comportant un inhibiteur de la protéase (IP). Aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et des inhibiteurs de la protéase n'a été démontrée. On ne dispose actuellement pas de suffisamment de données sur l'efficacité de l'emploi, après un échec du schéma comportant Stocrin, d'une thérapie d'association reposant sur des inhibiteurs de la protéase.
Stocrin doit être utilisé uniquement en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir sous «Interactions»).
Adultes: La dose orale recommandée de Stocrin associée à un inhibiteur de la protéase et/ou des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) est de 600 mg (comprimés pelliculés) ou de 24 ml de solution une fois par jour. La prise de Stocrin solution et comprimés en même temps que des aliments peut augmenter la disponibilité d'éfavirenz et par conséquent la fréquence des effets indésirables. C'est pourquoi il est recommandé de prendre Stocrin à jeun le soir avant le coucher (voir Tableau 1).
Afin d'améliorer la tolérance des effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre Stocrin immédiatement avant le coucher au cours des deux à quatre premières semaines du traitement. Cette recommandation reste ensuite valable pour les patients qui continuent à souffrir de ce type d'effets secondaires (voir sous «Mises en garde et précautions, Influence de la prise de nourriture» et «Effets indésirables»).
Enfants et adolescents (jusqu'à 17 ans): La dose recommandée de Stocrin utilisé en association avec un inhibiteur de la protéase et/ou des INTI chez les patients jusqu'à 17 ans est présentée dans le Tableau 1. Les comprimés pelliculés de Stocrin ne peuvent être administrés qu'à des enfants capables de les avaler de façon fiable. La prise de Stocrin solution et comprimés en même temps que des aliments peut augmenter la disponibilité de l'éfavirenz et par conséquent la fréquence des effets indésirables. C'est pourquoi il est recommandé de prendre Stocrin à jeun, de préférence le soir avant le coucher (voir sous «Mises en garde et précautions, Influence de la prise de nourriture»). On ne dispose à ce jour d'aucune expérience suffisante sur l'emploi de Stocrin comprimés ou solution chez les enfants de moins de 3 ans ou présentant un poids corporel inférieur à 13 kg.
Dose journalière unique pour les enfants
Stocrin comprimés pelliculés
Stocrin solution (30 mg/ml)
Enfants 3 à <5 ans
de 5 ans ou plus
13 à <15
15 à <20
20 à <25
25 à <32,5
32,5 à <40
* Stocrin solution à avaler présente, lors d'une comparaison mg/mg, une biodisponibilité inférieure de 20% environ à celle des comprimés et une biodisponibilité inférieure de 35% environ à celle des comprimés chez les enfants de moins de 5 ans. Pour les recommandations posologiques citées plus haut, la différence des biodisponibilités a été prise en compte. Il n'existe à ce jour aucune donnée relative à la biodisponibilité lors de la prise simultanée de la solution et de nourriture. Par conséquent, la solution ne devrait être prise qu'à jeun. Stocrin solution à avaler doit être administré à l'aide de la seringue jointe.
Indications posologiques spéciales:
En raison du nombre insuffisant de patients âgés inclus dans les études cliniques, il n'a pas été possible de constater si ceux-ci répondent différemment des patients plus jeunes.
Aucune étude portant sur l'emploi de Stocrin comprimés ou solution chez les enfants de moins de 3 ans ou présentant un poids inférieur à 13 kg n'est disponible. Il existe des indices suggérant que l'éfavirenz pourrait présenter une pharmacocinétique différente chez les petits enfants. C'est pourquoi la solution ne doit pas être administrée à des enfants de moins de 3 ans.
Insuffisance rénale: La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas fait l'objet d'études chez des patients souffrant d'insuffisance rénale. Moins de 1% de la dose d'éfavirenz est toutefois éliminé dans l'urine sous forme inchangée, ce qui indique que la répercussion d'un dysfonctionnement rénal sur l'élimination de l'éfavirenz est faible (voir sous «Mises en garde et précautions, Populations particulières»).
Affections hépatiques: Les patients souffrant d'une affection hépatique légère à modérée devraient recevoir leur dose habituellement recommandée d'éfavirenz. Les patients doivent être suivis étroitement quant à des effets indésirables dépendants de la dose, en particulier concernant des symptômes se manifestant au niveau du système nerveux central (voir sous «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions, Populations particulières»).
Stocrin est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité d'importance clinique vis-à-vis de l'un des composants du médicament.
Stocrin ne doit pas être utilisé en même temps que des doses standard de voriconazole, parce que l'éfavirenz provoque une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole et que le voriconazole entraîne une hausse significative des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz (pour l'utilisation de doses adaptées de voriconazole et de Stocrin, voir sous «Interactions»).
Stocrin ne doit pas être utilisé en même temps que le paritaprévir/ritonavir et/ou le dasabuvir, car cette association peut entraîner une élévation du taux d'ALAT en raison d'une induction possible du CYP3A4 par l'éfavirenz.
Stocrin ne doit pas être utilisé chez les patients sous siméprévir. L'administration concomitante de siméprévir et d'éfavirenz a entraîné une réduction significative de la concentration plasmatique du siméprévir en raison de l'induction du CYP3A par l'éfavirenz, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique du siméprévir (voir sous «Interactions»).
En raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques, aucune préparation phytothérapeutique contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne peut être prise durant le traitement à l'éfavirenz. Cet effet tient à une induction du CYP3A4 et peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique et le développement de résistances (voir sous «Interactions»).
L'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez des patients souffrant d'une affection hépatique sévère (score Child Pugh C, voir sous «Pharmacocinétique»).
Stocrin ne doit pas être utilisé en monothérapie pour le traitement de l'infection à VIH, ni comme unique traitement supplémentaire à un schéma thérapeutique antirétroviral inefficace. Le traitement par Stocrin devrait toujours être instauré en association avec un ou plusieurs nouveaux principes actifs antirétroviraux n'ayant encore jamais servi au traitement du patient. Lors du choix du (des) nouveau(x) médicament(s) antirétroviral (antirétroviraux) pour le traitement combiné avec Stocrin, il faudrait toujours prendre en considération le risque potentiel d'une résistance croisée. Des souches virales résistantes émergent rapidement au cours d'une monothérapie avec Stocrin.
Lors de la prescription de spécialités en association avec Stocrin, il faut toujours tenir compte de l'information professionnelle correspondante.
L'association de Stocrin et de saquinavir et/ou de ritonavir n'est pas recommandée (voir également sous «Interactions»).
Lorsqu'un médicament antirétroviral faisant partie d'un traitement combiné est interrompu en raison d'une intolérance présumée, il faut absolument envisager l'arrêt simultané de tous les médicaments antirétroviraux. La reprise de l'administration de tous les médicaments antirétroviraux se fera simultanément après la disparition des symptômes d'intolérance. Il est déconseillé de suivre une monothérapie intermittente suivie d'une reprise séquentielle du traitement antirétroviral, car cela favoriserait la sélection de virus résistants au traitement.
La prise simultanée de Stocrin et d'autres médicaments contenant l'éfavirenz n'est pas recommandée, sauf dans le cas d'une adaptation de la posologie (par exemple avec la rifampicine).
Des malformations ont été observées sur des fœtus d'animaux traités à l'éfavirenz (voir sous «Grossesse/Allaitement»); par conséquent, les femmes prenant Stocrin doivent éviter une grossesse. Comme moyen de contraception, les patientes doivent recourir en permanence à une méthode «barrière» (préservatifs) en association avec une méthode de contraception supplémentaire, p.ex. des contraceptifs oraux ou d'autres types de contraceptifs hormonaux (voir sous «Interactions»).
Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être modifiées par des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4. De même, l'éfavirenz peut modifier les concentrations plasmatiques de médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4 et le CYP2B6. A l'état stationnaire, l'effet principal de l'éfavirenz consiste en une induction du CYP3A4 et du CYP2B6. Cependant, l'éfavirenz a aussi manifesté in vitro un effet inhibiteur sur le CYP3A4: il y a donc théoriquement une possibilité que les taux de médicaments qui sont métabolisés par la voie du CYP3A4 soient temporairement augmentés. Pendant la première semaine de traitement avec Stocrin, les patients ne doivent pas prendre de médicaments qui sont un substrat du CYP3A4 et ont une marge thérapeutique étroite ainsi qu'un potentiel d'effets indésirables sévères et/ou pouvant engager le pronostic vital (p.ex. troubles du rythme cardiaque, sédation prolongée ou dépression respiratoire). Ces médicaments englobent p.ex. les dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), le midazolam, le triazolam, le bépridil, le cisapride et le pimozide. Après la première semaine, ces médicaments peuvent être utilisés avec prudence.
Allongement de l'intervalle QTc:
Un allongement de l'intervalle QTc a été observé lors de l'utilisation d'éfavirenz (voir sous «Interactions»). Des alternatives doivent être envisagées si Stocrin est administré avec un médicament à risque connu pour les torsades de pointes ou s'il est administré à des patients qui présentent un risque accru de torsades de pointes (bradycardie, allongement congénital de l'intervalle QTc, troubles du métabolisme électrolytique).
Eruption cutanée:
En cas d'apparition d'une éruption cutanée, l'emploi d'antihistaminiques appropriés et/ou de corticostéroïdes peut améliorer la tolérance et accélérer la guérison des symptômes cutanés. Chez les patients présentant une éruption cutanée sévère, accompagnée de vésicules ou de squames, d'effets sur une muqueuse ou de fièvre, le traitement avec Stocrin devrait être interrompu (voir sous «Effets indésirables»). Les patients chez lesquels le traitement par d'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) a été arrêté en raison d'une éruption courent éventuellement un risque accru de développer une éruption cutanée durant le traitement avec l'éfavirenz. L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée engageant le pronostic vital (p.ex. syndrome de Stevens-Johnson).
Symptômes psychiatriques:
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités à l'éfavirenz. Les patients avec des antécédents de troubles psychiatriques semblent être exposés à un risque plus élevé de présenter ces effets indésirables psychiatriques sévères. En particulier, les cas de dépressions sévères étaient plus fréquents chez les patients présentant des antécédents de dépression. Il existe également des rapports soumis après la mise sur le marché faisant état de dépressions sévères, de décès par suicide, d'hallucinations, de comportement psychotique et de catatonie. Il faut expliquer aux patients qu'ils doivent immédiatement prendre contact avec leur médecin en cas d'apparition de ces symptômes, afin de déterminer si ces symptômes peuvent éventuellement être attribués à l'éfavirenz et de décider ensuite si les risques liés à la poursuite du traitement l'emportent sur les bénéfices escomptés (voir sous «Effets indésirables»).
Symptômes liés au système nerveux:
Des symptômes comprenant entre autres des sensations vertigineuses, de l'insomnie, une somnolence, une altération de la concentration et des rêves anormaux sont des effets indésirables rapportés fréquemment au cours d'études cliniques chez des patients ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour (voir sous «Effets indésirables»). Les symptômes associés au système nerveux apparaissent habituellement en l'espace des 1 à 2 premiers jours du traitement et s'atténuent ensuite généralement après les 2 à 4 premières semaines. Les patients devraient être informés que ces symptômes s'atténuent généralement lors de la poursuite du traitement et qu'ils ne permettent pas d'augurer de l'apparition ultérieure de symptômes psychiatriques qui sont moins fréquents.
Dans de rares cas, des convulsions ont été observées chez des patients adultes et pédiatriques sous éfavirenz, généralement chez des patients avec des antécédents de crises. Des contrôles périodiques des valeurs plasmatiques pourraient être indiqués chez des patients prenant en même temps des anticonvulsivants, métabolisés principalement par le foie, comme la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital. Au cours d'une étude d'interaction, l'administration simultanée de carbamazépine et d'éfavirenz s'est traduite par une baisse des taux plasmatiques de la carbamazépine (voir sous «Interactions»). La prudence est de mise chez les patients avec des antécédents de crises convulsives.
Influence de la prise de nourriture:
La prise de Stocrin en même temps que des aliments peut augmenter la disponibilité d'éfavirenz et par conséquent la fréquence des effets indésirables. C'est pourquoi il faut envisager de prendre Stocrin à jeun le soir, avant le coucher.
Syndrome de reconstitution immunitaire:
Un syndrome de reconstitution immunitaire a été rapporté chez des patients soumis à un traitement antirétroviral combiné. Durant la phase initiale du traitement, un patient, dont le système immunitaire répond à une thérapie antirétrovirale combinée, peut développer une réaction inflammatoire lors d'infections indolentes ou opportunistes qui nécessitent une investigation et un traitement supplémentaires.
En lien avec la reconstitution immunitaire, on a également rapporté la survenue de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Graves). Le temps écoulé jusqu'à l'apparition de ces maladies est toutefois plus variable et elles peuvent aussi ne se manifester que plusieurs mois après le début du traitement.
Enzymes hépatiques:
Chez les patients présentant des antécédents d'hépatite B ou C avérée ou supposée et chez ceux faisant usage de médicaments associés à une hépatotoxicité, il convient de surveiller les valeurs hépatiques.
Bien que l'on suppose une étiologie multifactorielle de l'ostéonécrose (y compris traitement aux corticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été décrits en particulier chez des patients atteints d'une infection par VIH avancée et/ou chez des patients sous traitement au long cours avec une association antirétrovirale. En cas de douleurs articulaires, de raideur articulaire ou de problèmes locomoteurs, les patients doivent consulter leur médecin.
Affections hépatiques: Chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère, l'éfavirenz n'est pas recommandé parce qu'on ne dispose pas de données suffisantes pour juger si un ajustement de la dose est nécessaire. Etant donné que l'éfavirenz est largement métabolisé par le cytochrome P450 et que l'expérience clinique chez les patients souffrant d'affection hépatique chronique est limitée, la prudence est de mise lors de l'emploi d'éfavirenz chez des patients atteints d'une atteinte hépatique légère à modérée. Les patients devraient être étroitement surveillés quant à l'apparition d'effets secondaires dépendants de la dose, en particulier toutefois de symptômes associés au SNC. Des tests de laboratoire réguliers doivent être réalisés pour évaluer l'affection hépatique (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz chez des patients atteints d'affections hépatiques sévères n'ont pas fait l'objet d'études. L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique (score Child Pugh C, voir sous «Contre-indications»). Les patients atteints d'une affection hépatique préexistante – y compris hépatite B ou C chronique – qui reçoivent une thérapie antirétrovirale combinée sont exposés à un risque plus élevé d'effets hépatiques indésirables sévères et potentiellement mortels. Les patients atteints d'une affection hépatique préexistante, y compris d'hépatite chronique active, présentent sous traitement antirétroviral associé une fréquence plus élevée de troubles de la fonction hépatique et devraient être surveillés en conséquence. Lors d'une aggravation de la maladie hépatique ou d'une élévation durable du taux de transaminases, dépassant cinq fois la limite supérieure de la normale, le risque potentiel d'une toxicité hépatique significative devrait être pesé par rapport au bénéfice escompté d'une poursuite 'de la thérapie antirétrovirale (voir sous «Effets indésirables»). Chez ces patients, il faudrait envisager une interruption ou l'arrêt du traitement.
Lorsque des patients sont traités avec d'autres médicaments associés à une toxicité hépatique, il est aussi recommandé de surveiller les enzymes hépatiques. Dans le cas d'une thérapie antirétrovirale concomitante de l'hépatite B et C, il convient également de consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
Un faible nombre de rapports post-commercialisation signalant une défaillance hépatique ont concerné des patients sans maladie hépatique préexistante ou sans autres facteurs de risque identifiables. Une surveillance des enzymes hépatiques devrait aussi être considérée chez les patients ne présentant ni une dysfonction hépatique préexistante, ni d'autres facteurs de risque.
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, une quantité inférieure à 1% de la dose d'éfavirenz est éliminée sous forme inchangée dans les urines, ce qui laisse supposer que l'effet d'un trouble de la fonction rénale sur l'élimination d'éfavirenz est faible (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). On ne dispose d'aucune expérience chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère. Une surveillance étroite est recommandée à des fins de sécurité dans ce groupe de patients.
En raison d'un nombre insuffisant de patients âgés dans les études cliniques, on ignore si ceux-ci répondent de manière différente de celle des patients plus jeunes.
Il convient d'envisager une surveillance des taux lipidiques chez les patients sous Stocrin (voir sous «Effets indésirables»).
L'éfavirenz est un inducteur du CYP3A4 et du CYP2B6 et un inhibiteur de certaines isoenzymes des CYP, y compris du CYP3A4 (voir sous «Pharmacocinétique»). D'autres substances qui sont des substrats du CYP3A4 ou du CYP2B6 peuvent donner lieu à des concentrations plasmatiques plus basses lorsqu'elles sont administrées en même temps que l'éfavirenz (voir sous «Mises en garde et précautions, Interactions médicamenteuses»). De même, l'emploi simultané d'éfavirenz et de médicaments ou d'aliments influençant l'activité du CYP3A4 (par exemple le jus de pamplemousse) peut éventuellement modifier l'exposition à l'éfavirenz.
Les données sur le potentiel d'interactions pharmacodynamiques entre Stocrin et des médicaments qui allongent l'intervalle QTc sont limitées. Un allongement de l'intervalle QTc a été observé lors de l'utilisation de l'éfavirenz (voir sous «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»). On envisagera des alternatives lorsque Stocrin est administré en même temps qu'un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes, comme des antiarythmiques des classes IA et III, des neuroleptiques et des antidépresseurs, certains antibiotiques, notamment quelques représentants des classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, antimycosiques imidazolés et triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), cisapride, flécaïnide, certains antipaludiques et méthadone.
Administration simultanée d'autres antirétroviraux
Indinavir: Lorsque l'indinavir (800 mg toutes les 8 heures) a été administré en même temps que l'éfavirenz (200 mg toutes les 24 heures), l'AUC de l'indinavir a diminué d'environ 31% et la Cmin d'environ 40%. Lorsque des doses plus élevées d'indinavir (1000 mg toutes les 8 heures) ont été administrées en même temps que l'éfavirenz (600 mg une fois par jour) à des sujets non infectés, les valeurs d'AUC de l'indinavir ont baissé en moyenne de 33-46% et celles de Cmin de 39-57% par rapport aux valeurs mesurées lorsque l'indinavir a été administré seul à la dose standard (800 mg toutes les 8 heures). Des différences similaires au niveau de l'AUC et de la Cmin ont également été observées chez des patients infectés au VIH ayant reçu l'indinavir (1000 mg toutes les 8 heures) en même temps que l'éfavirenz (600 mg une fois par jour), par rapport aux valeurs obtenues lorsque l'indinavir a été administré seul (800 mg toutes les 8 heures). Bien que la signification clinique de concentrations d'indinavir plus basses ne soit pas connue, l'ampleur de ces interactions pharmacocinétiques observées devrait être prise en compte lorsque le régime thérapeutique choisi comprend aussi bien de l'indinavir que de l'éfavirenz. Au cours d'études cliniques avec l'éfavirenz, la dose d'indinavir était de 1000 mg toutes les 8 heures (voir sous «Propriétés/Effets»). Aucune adaptation de la dose d'éfavirenz n'est nécessaire lorsque ce dernier est administré en même temps que l'indinavir.
Lors de l'administration de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour en même temps que l'indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour à des sujets non infectés (N= 14), l'AUC de l'indinavir avait diminué de 25% environ, la Cmin de 50% environ et la Cmax de 17% environ, en comparaison avec les valeurs observées lors de l'administration d'indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. La moyenne géométrique Cmin pour l'indinavir (0,33 mg/l), lorsqu'il a été administré en même temps que le ritonavir et l'éfavirenz, était supérieure à la Cmin (0,15 mg/l) observée lorsque l'indinavir (800 mg toutes les 8 heures) a été administré seul. La pharmacocinétique de l'éfavirenz associé à l'indinavir/ritonavir était comparable à celle de l'éfavirenz seul (600 mg une fois par jour).
Lorsque l'éfavirenz 600 mg a été administré une fois par jour avec l'indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jour à des patients infectés par le VIH (N=6), la pharmacocinétique de l'indinavir et de l'éfavirenz était généralement comparable aux données obtenues chez les sujets non infectés.
Lopinavir/ritonavir: Lors d'une utilisation concomitante de l'association lopinavir/ritonavir et d'éfavirenz, on a observé une réduction significative de la Cmin du lopinavir en comparaison avec l'utilisation de l'association lopinavir/ritonavir seule.
Lors d'une utilisation en même temps que l'éfavirenz, il faut envisager une augmentation de la posologie des comprimés pelliculés de lopinavir/ritonavir à 500/125 mg deux fois par jour (2 comprimés pelliculés de 200/50 mg et 1 comprimé pelliculé de 100/25 mg), ou une augmentation de la posologie du sirop à 520/130 mg deux fois par jour (6,5 ml) avec les repas. Avant l'administration concomitante d'éfavirenz et de l'association lopinavir/ritonavir (comprimés pelliculés ou sirop), consulter l'information professionnelle correspondante du lopinavir/ritonavir.
Nelfinavir: L'AUC et la Cmax du nelfinavir augmentent respectivement de 20% et de 21% lorsque le nelfinavir est administré en même temps que Stocrin. L'association a généralement été bien tolérée; aucune adaptation de la dose n'est nécessaire lorsque ce médicament est associé à Stocrin.
Fosamprénavir: Aucune interaction cliniquement significative n'est observée lors d'une administration de 700 mg de fosamprénavir en association avec 100 mg de ritonavir 2× par jour en même temps que l'éfavirenz (600 mg 1× par jour). Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.
Atazanavir: Lorsque l'atazanavir est associé à l'éfavirenz, la dose d'atazanavir devrait être augmentée à 400 mg, à prendre avec le ritonavir 100 mg une fois par jour au moment du repas, avec prise de l'éfavirenz 600 mg à jeun, de préférence avant le coucher.
Darunavir/ritonavir: Une administration concomitante de Stocrin (600 mg une fois par jour) et de darunavir/ritonavir (800/100 mg une fois par jour) peut entraîner l'obtention d'une Cmin sous-optimale de darunavir.
Dans le cas d'une administration concomitante de Stocrin et de darunavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir devrait être administré à la dose de 600/100 mg deux fois par jour. Consulter l'information professionnelle du darunavir/ritonavir pour des instructions concernant l'utilisation en association avec Stocrin.
Maraviroc: Lors d'une utilisation en association avec Stocrin (600 mg 1× par jour), l'AUC12 et la Cmax du maraviroc (100 mg 2× par jour) sont réduites de 45% et de 51% respectivement en comparaison avec une utilisation de maraviroc en monothérapie. En cas de co-administration d'éfavirenz et de maraviroc en l'absence d'IP (sauf tipranavir/ritonavir) ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg 2× par jour.
Raltégravir: L'AUC, la Cmax et la Cmin du raltégravir (400 mg, dose unique) ont été réduites respectivement de 36%, 36% et 21% lorsque celui-ci a été administré en même temps que l'éfavirenz (600 mg une fois par jour), en comparaison avec le raltégravir seul. Aucune adaptation de la dose de raltégravir n'est nécessaire.
Ritonavir: L'association de 600 mg de Stocrin (une fois par jour avant le coucher) et de 500 mg de ritonavir (toutes les 12 heures) a été testée chez des sujets non infectés; cette association s'est alors avérée plutôt mal tolérée et a été accompagnée d'un taux plus élevé d'effets cliniques indésirables (p.ex. sensation vertigineuse, nausées, paresthésies) et de valeurs de laboratoires anormales (augmentation des enzymes hépatiques). L'association d'éfavirenz et de ritonavir n'a pas été bien tolérée au cours d'une étude sur des patients, et un nombre accru d'effets secondaires sévères sont apparus (en particulier une élévation des transaminases) sous la dose maximale de 600 mg de ritonavir. L'association de Stocrin et de ritonavir n'est généralement pas recommandée. Lorsque cette association est administrée, il convient de surveiller les enzymes hépatiques.
Tipranavir/ritonavir: L'administration simultanée de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour et de doses multiples de tipranavir/ritonavir 750 mg/200 mg deux fois par jour n'a pas provoqué de modification significative des paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cmax ou Cmin) de l'éfavirenz ou du tipranavir/ritonavir. Lors de l'association d'éfavirenz et de tipranavir/ritonavir 750/200 mg, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
Saquinavir: Après administration simultanée de Stocrin et de saquinavir (1200 mg trois fois par jour, sous forme de capsules soft-gel), l'AUC et la Cmax du saquinavir ont baissé respectivement de 62% et de 45-50%. L'emploi de Stocrin en association avec le saquinavir n'est pas recommandé.
Saquinavir/ritonavir: On ne dispose d'aucune donnée sur de possibles interactions entre l'éfavirenz et l'association de saquinavir et de ritonavir.
Bocéprévir: Une administration concomitante d'éfavirenz (600 mg une fois par jour) et de bocéprévir (800 mg trois fois par jour) a entraîné une réduction de la concentration minimale de bocéprévir (Cmin ↓ 44%). Le mécanisme de cette interaction est l'induction du CYP3A. L'impact clinique de la réduction observée n'a pas été évalué directement.
Télaprévir: L'administration concomitante de télaprévir et d'éfavirenz a entraîné une réduction de la biodisponibilité du télaprévir et de l'éfavirenz à l'état stationnaire. Lorsque le télaprévir 1125 mg toutes les 8 heures a été administré en même temps que l'éfavirenz 600 mg une fois par jour, l'AUC, la Cmax et la Cmin du télaprévir ont été diminuées respectivement de 18%, 14% et 25% en comparaison avec l'administration de télaprévir 750 mg seul toutes les 8 heures et l'AUC, la Cmax et la Cmin de l'éfavirenz ont été diminuées respectivement de 18%, 24% et 10%. Le mécanisme de cet effet sur le télaprévir est l'induction du CYP3A par l'éfavirenz. Pour des instructions sur l'administration concomitante avec Stocrin, consulter l'information professionnelle du télaprévir.
Siméprévir: L'administration concomitante de siméprévir et d'éfavirenz a entraîné une réduction significative de la concentration plasmatique du siméprévir en raison de l'induction du CYP3A par l'éfavirenz, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique du siméprévir. L'utilisation concomitante de siméprévir et de Stocrin est contreindiquée (voir sous «Contre-indications»). Consulter l'information professionnelle de siméprévir pour de plus amples informations.
Des études portant sur l'interaction entre l'éfavirenz et l'association de zidovudine et de lamivudine ont été menées chez des patients présentant une infection au VIH. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a alors été notée. Aucune étude spécifique sur l'interaction entre Stocrin et d'autres INTI n'a été menée. Des interactions cliniquement significatives ne sont pas attendues, car les voies métaboliques des INTI et de l'éfavirenz ne sont pas les mêmes et une compétition pour une enzyme commune est très improbable.
Aucune étude portant sur l'emploi simultané de Stocrin et d'autres INNTI n'a été effectuée, et le potentiel d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n'est par conséquent pas connu.
Rifamycines: Chez des sujets non infectés, la rifampicine a diminué l'AUC de l'éfavirenz de 26% et la Cmax de 20%. La dose de Stocrin lors d'une prise simultanée de rifampicine chez des patients de ≥50 kg doit être portée à 800 mg par jour. En cas d'administration simultanée de Stocrin et de rifampicine, aucune adaptation de la dose de cette dernière n'est recommandée.
Dans le cadre d'une étude avec des sujets non infectés, l'éfavirenz a induit une réduction de 32% de la Cmax et de 38% de l'AUC de la rifabutine et a entraîné une hausse de la clairance de la rifabutine. La rifabutine n'a exercé aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz. Ces données suggèrent que, lors de l'administration simultanée d'éfavirenz et de rifabutine, la dose journalière de rifabutine devrait être augmentée de 50% et que la dose journalière de rifabutine devrait être doublée lors de thérapies impliquant l'administration de rifabutine 2 à 3 fois par semaine en association avec l'éfavirenz.
Azithromycine: L'administration d'une dose unique d'azithromycine en même temps que des administrations multiples de Stocrin à des sujets non infectés n'a pas provoqué d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives. En cas d'administration combinée d'azithromycine et de Stocrin, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
Clarithromycine: L'administration simultanée de 400 mg de Stocrin une fois par jour et de 500 mg de clarithromycine toutes les 12 heures pendant 7 jours a entraîné un effet significatif de l'éfavirenz sur la pharmacocinétique de la clarithromycine. Lors de l'administration simultanée de Stocrin et de clarithromycine, l'AUC de cette dernière a diminué de 39% et la Cmax de 26%, alors que l'AUC du métabolite hydroxylé de la clarithromycine a augmenté de 34% et la Cmax de 49%. La signification clinique de ces modifications au niveau des concentrations plasmatiques de la clarithromycine est inconnue. Parmi les sujets non infectés, 46% ont développé une éruption cutanée lors de l'emploi simultané de Stocrin et de clarithromycine. En cas d'administration combinée de clarithromycine et de Stocrin, aucune adaptation de la dose de ce dernier n'est recommandée. Il convient d'envisager des alternatives à la clarithromycine.
Aucune étude portant sur l'association de Stocrin avec d'autres macrolides, p.ex. l'érythromycine, n'a été menée.
Voriconazole: L'emploi simultané d'éfavirenz (400 mg une fois par jour par voie orale) et de voriconazole (200 mg toutes les 12 heures par voie orale) a entraîné, chez les sujets non infectés, une interaction réciproque. L'AUC du voriconazole a baissé de 77% et la Cmax de 61% à l'état stationnaire, alors que l'AUC de l'éfavirenz a augmenté de 44% et la Cmax de 38% à l'état stationnaire. L'emploi simultané de doses standard d'éfavirenz et de voriconazole est contre-indiqué (voir sous «Contre-indications»).
Lors de l'administration simultanée d'éfavirenz (300 mg une fois par jour par voie orale) et de voriconazole (300 mg deux fois par jour) à des sujets non infectés, l'AUC et la Cmax du voriconazole ont été abaissées respectivement de 55% et de 36% par rapport à leurs valeurs enregistrées sous traitement de voriconazole seul à raison de 200 mg deux fois par jour. L'AUC de l'éfavirenz n'a pas changé, mais la Cmax a été abaissée de 14% par rapport à sa valeur sous éfavirenz seul à raison de 600 mg une fois par jour.
Lors de l'administration simultanée d'éfavirenz (300 mg une fois par jour par voie orale) et de voriconazole (400 mg deux fois par jour) à des sujets non infectés, l'AUC du voriconazole a été abaissée de 7% et la Cmax a été augmentée de 23% par rapport à leurs valeurs enregistrées sous traitement de voriconazole seul à raison de 200 mg deux fois par jour. Ces différences n'ont pas été considérées comme significatives sur le plan clinique. L'AUC de l'éfavirenz a été augmentée de 17% et la Cmax a été comparable à celle mesurée sous éfavirenz seul à raison de 600 mg une fois par jour.
Lorsque l'éfavirenz est administré en même temps que le voriconazole, la dose d'entretien du voriconazole sera augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz sera diminuée de 50%, soit à 300 mg par jour. Lors de l'arrêt du traitement au voriconazole, on reviendra à la dose initiale d'éfavirenz.
Itraconazole: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg une fois par jour par voie orale) et d'itraconazole (200 mg toutes les 12 heures par voie orale) à des sujets non infectés a entraîné des baisses respectives de l'AUC, de la Cmax et de la Cmin à l'état stationnaire de 39%, 37% et 44% pour l'itraconazole et de 37%, 35% et 43% pour l'hydroxy-itraconazole, en comparaison avec les valeurs mesurées sous itraconazole seul. La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été affectée. Aucune recommandation posologique ne pouvant être faite pour l'itraconazole, il faut envisager un traitement antifongique alternatif.
Fluconazole: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration simultanée de fluconazole et de Stocrin à des sujets non infectés.
Les interactions possibles entre Stocrin et d'autres antifongiques imidazolés et triazolés, p.ex. le kétoconazole, n'ont pas fait l'objet d'études.
Posaconazole: Une co-administration de Stocrin (400 mg une fois par jour, par voie orale) et de posaconazole (400 mg deux fois par jour, par voie orale) réduit l'AUC et la Cmax du posaconazole de 50% et de 45% respectivement en comparaison avec l'administration du posaconazole seul. Une co-administration de posaconazole et de Stocrin doit être évitée, sauf si le bénéfice pour le patient l'emporte sur le risque.
Atovaquone et chlorhydrate de proguanil: L'administration d'éfavirenz (600 mg une fois par jour) en association avec l'atovaquone et le proguanil (dose unique de 250/100 mg) entraîne des réductions de l'AUC et de la Cmax de l'atovaquone de 75% et de 44% respectivement ainsi qu'une réduction de 43% de l'AUC du proguanil en raison d'une induction de la glucuronidation. Une administration concomitante d'éfavirenz et d'atovaquone/proguanil doit être évitée si possible.
Artéméther/luméfantrine: L'administration concomitante d'éfavirenz (600 mg une fois par jour) et de comprimés d'artéméther 20 mg/luméfantrine 120 mg (six fois une dose à quatre comprimés sur 3 jours) a entraîné une diminution de la biodisponibilité (AUC) de l'artéméther, de la dihydroartémisinine (métabolite actif de l'artéméther) et de la luméfantrine de respectivement 51%, 46% et 21% environ. La biodisponibilité de l'éfavirenz n'a pas été altérée de façon significative. Une diminution des concentrations d'artéméther, de dihydroartémisinine ou de luméfantrine pouvant entraîner une baisse de l'efficacité antipaludique, Stocrin et des comprimés d'artéméther/luméfantrine ne devraient pas être administrés en même temps.
L'administration simultanée d'éfavirenz et des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase atorvastatine, pravastatine ou simvastatine a provoqué une réduction des concentrations plasmatiques de statines chez les sujets non infectés. Les taux de cholestérol devraient être mesurés à intervalles réguliers et une adaptation de la dose des statines pourrait s'avérer nécessaire.
Atorvastatine: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg par jour) et d'atorvastatine (10 mg par jour) a provoqué, chez les sujets non infectés, des diminutions de l'AUC et de la Cmax à l'état stationnaire de l'atorvastatine de 43% et de 12% respectivement, des diminutions de l'AUC et de la Cmax à l'état stationnaire de la 2-hydroxy-atorvastatine de 35% et de 13% respectivement, des diminutions de l'AUC et de la Cmax à l'état stationnaire de la 4-hydroxy-atorvastatine de 4% et de 47% respectivement, ainsi que des diminutions de tous les inhibiteurs actifs de la HMG-CoA réductase de 34% et de 20% respectivement en comparaison avec les valeurs observées sous atorvastatine seule.
Pravastatine: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg par jour) et de pravastatine (40 mg par jour) a provoqué, chez les sujets non infectés, une diminution de 40% de l'AUC 'et de 18% de la Cmax à l'état stationnaire de la pravastatine par rapport aux valeurs observées sous pravastatine seule.
Simvastatine: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg par jour) et de simvastatine (40 mg par jour) a provoqué, chez les sujets non infectés, des diminutions de l'AUC et de la Cmax à l'état stationnaire de la simvastatine de 69% et de 76% respectivement, des diminutions de l'AUC et de la Cmax à l'état stationnaire de la simvastatine acide de 58% et de 51% respectivement, des diminutions de 'tous les inhibiteurs actifs de la HMG-CoA réductase de 60% et de 62% respectivement et des diminutions de 'de tous les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase de 60% et de 70% respectivement en comparaison avec les valeurs observées sous la simvastatine seule.
L'administration simultanée d'éfavirenz et d'atorvastatine, de pravastatine ou de simvastatine n'a influencé ni l'AUC ni la Cmax de l'éfavirenz. Aucune adaptation de la dose d'éfavirenz n'est nécessaire.
Warfarine/acénocoumarol: Les concentrations plasmatiques et l'efficacité sont éventuellement accrues ou réduites par Stocrin.
Carbamazépine: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg par jour) et de carbamazépine (400 mg par jour) à des sujets non infectés a provoqué une influence réciproque. L'AUC, la Cmax et la Cmin à l'état stationnaire de la carbamazépine ont diminué respectivement de 27%, de 20% et de 35%, alors que l'AUC, la Cmax et la Cmin à l'état stationnaire de l'éfavirenz ont baissé respectivement de 36%, de 21% et de 47%. L'AUC, la Cmax et la Cmin à l'état stationnaire du métabolite actif époxycarbamazépine sont restées inchangées. Les taux plasmatiques de la carbamazépine doivent être contrôlés à intervalles réguliers. Il n'existe aucune donnée sur l'administration simultanée de doses plus élevées des deux médicaments; c'est pourquoi aucune recommandation posologique ne peut être faite et d'autres traitements anticonvulsivants doivent être envisagés.
Autres anticonvulsivants: Il n'existe aucune donnée sur d'éventuelles interactions entre l'éfavirenz et la phénytoïne, le phénobarbital ou d'autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450. L'emploi simultané d'éfavirenz et de l'une de ces substances est susceptible d'entraîner une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques; c'est pourquoi les taux plasmatiques devraient être contrôlés à intervalles réguliers. Aucune étude sur l'interaction entre l'éfavirenz et la vigabatrine ou la gabapentine n'a été réalisée. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue étant donné que la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées sous forme inchangée dans l'urine et qu'elles n'entrent donc pas en concurrence avec l'éfavirenz concernant les mêmes enzymes métaboliques et les mêmes voies d'élimination.
Une étude chez des sujets a montré que l'utilisation durant 2 semaines d'une préparation standardisée de millepertuis a provoqué une baisse considérable de la concentration d'indinavir (diminution de l'AUC de 57%). Il est possible que des extraits de millepertuis entraînent une diminution des taux plasmatiques d'autres inhibiteurs de la protéase ou d'INNTI métabolisés par le CYP3A4 et que cela provoque une perte de l'effet antiviral ainsi que l'émergence d'une résistance. Au cours du traitement par des inhibiteurs de la protéase ou des INNTI, la prise d'extraits de millepertuis est donc déconseillée.
Antacides/famotidine: L'absorption d'éfavirenz chez les sujets non infectés n'est influencée ni par l'hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, ni par la famotidine. Cela laisse supposer qu'une modification du pH gastrique par d'autres médicaments ne devrait pas influencer l'absorption de l'éfavirenz.
Prise orale: Lors de l'utilisation simultanée d'un contraceptif oral (éthinylestradiol 0,035 mg/norgestimate 0,25 mg une fois par jour) et d'éfavirenz (600 mg une fois par jour) pendant 14 jours, l'éfavirenz n'a exercé aucun effet sur les concentrations d'éthinylestradiol, mais les concentrations plasmatiques de norelgestromine et de lévonorgestrel – métabolites actifs du norgestimate – ont été nettement diminuées en présence d'éfavirenz (norelgestromine: réduction de 64%, 46% et 82% de l'AUC, de la Cmax et de la Cmin; lévonorgestrel: réduction de 83%, 80% et 86% de l'AUC, de la Cmax et de la Cmin).
L'importance clinique de tels effets est inconnue. Les concentrations plasmatiques de l'éfavirenz n'ont pas été influencées par l'éthinylestradiol/norgestimate.
Injection: Il n'existe que des informations limitées sur l'éfavirenz et la contraception hormonale administrée par injection. Dans une étude de 3 mois ayant examiné les interactions médicamenteuses entre l'acétate de médroxyprogestérone dépôt (DMPA) et l'éfavirenz, les concentrations plasmatiques de progestérone sont restées inférieures à 5 ng/ml chez toutes les participantes à l'étude, en accord avec une inhibition de l'ovulation.
Implants: Les interactions entre l'étonogestrel et l'éfavirenz n'ont pas été étudiées. On peut s'attendre à une diminution de la disponibilité de l'étonogestrel (induction du CYP3A4) et il existe des rapports parvenus après la mise sur le marché décrivant un échec de la contraception par l'étonogestrel chez des patientes sous éfavirenz.
Le potentiel d'interaction entre l'éfavirenz et les contraceptifs n'étant pas encore entièrement caractérisé, on aura recours, en plus des contraceptifs, à une méthode anticonceptionnelle «barrière» fiable.
Immunosuppresseurs: Lors de l'administration concomitante d'éfavirenz et d'un immunosuppresseur métabolisé par la voie du CYP3A4 (par exemple ciclosporine, tacrolimus ou sirolimus), il faut s'attendre à une diminution de la disponibilité de l'immunosuppresseur par induction du CYP3A4. On ne dispose cependant d'aucune étude d'interaction avec des immunosuppresseurs. Il se peut que la dose de l'immunosuppresseur doive être ajustée. Au début et à la fin du traitement par éfavirenz, il est recommandé de surveiller étroitement les taux de l'immunosuppresseur pendant au moins 2 semaines (jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes).
Il est improbable que les immunosuppresseurs métabolisés par la voie du CYP3A4 influencent la disponibilité de l'éfavirenz.
Méthadone: Dans le cadre d'une étude incluant des toxicomanes infectés par le VIH, l'administration simultanée d'éfavirenz et de méthadone a donné des taux plasmatiques de méthadone plus bas accompagnés de symptômes de sevrage. La dose de méthadone a été augmentée de 22% en moyenne afin de compenser les symptômes de sevrage. Il convient de surveiller l'apparition de symptômes de sevrage et d'augmenter la dose de méthadone de façon à les faire disparaître.
Antidépresseurs: Aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques n'a été noté lors de l'emploi simultané d'éfavirenz et de paroxétine. C'est pourquoi aucune adaptation de la dose n'est nécessaire lors de l'administration simultanée d'éfavirenz et de paroxétine. La sertraline ne provoque pas de modification significative de la pharmacocinétique de l'éfavirenz. L'éfavirenz a provoqué des baisses de la Cmax, de la C24h et de l'AUC de la sertraline allant de 28,6% à 46,3%. Afin de compenser l'induction du métabolisme de la sertraline par l'éfavirenz, la dose de la sertraline devrait être augmentée et cette augmentation de la dose devrait se faire en fonction de la réponse clinique.
Le bupropion (dose unique de 150 mg à libération retardée) présente une réduction de l'AUC et de la Cmax de 55% et de 34% respectivement lors d'une administration concomitante d'éfavirenz (600 mg une fois par jour). L'AUC de l'hydroxybupropion est restée inchangée et sa Cmax a été augmentée de 50% par le biais d'une induction du CYP2B6. Les augmentations de la dose de bupropion devraient être faites en fonction de la réponse clinique sans toutefois dépasser la dose maximale recommandée. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose d'éfavirenz.
Cétirizine: Une dose unique de cétirizine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz. L'éfavirenz a baissé la Cmax de la cétirizine de 24% mais n'a pas provoqué de modification de l'AUC de la cétirizine. On ne s'attend pas à ce que ces modifications soient cliniquement significatives; c'est pourquoi aucune adaptation des doses n'est nécessaire.
Lorazépam: L'éfavirenz a provoqué des hausses de la Cmax et de l'AUC du lorazépam de 16,3% et de 7,3%. Il est peu probable que cette interaction pharmacocinétique soit cliniquement significative; c'est pourquoi aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
Bloqueurs des canaux calciques: Lors de l'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg une fois par jour par voie orale) et de diltiazem (240 mg une fois par jour par voie orale) à des sujets non infectés, l'AUC, la Cmax et la Cmin du diltiazem ont été abaissées de 69%, de 60% et de 63% respectivement , l'AUC, la Cmax et la Cmin du désacétyldiltiazem de 75%, de 64% et de 62% respectivement et l'AUC, la Cmax et la Cmin du N-monodésacétyldiltiazem de 37%, de 28% et de 37% respectivement par rapport aux valeurs relevées sous diltiazem seul (voir l'information professionnelle du diltiazem).
Bien que la pharmacocinétique de l'éfavirenz ait été légèrement augmentée (11-16%), cette modification n'est pas considérée comme cliniquement significative; c'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'éfavirenz n'est nécessaire lors de l'utilisation simultanée avec le diltiazem.
Il n'existe pas de données sur des interactions potentielles entre l'éfavirenz et d'autres bloqueurs des canaux calciques qui sont des substrats de l'enzyme CYP3A4 (p.ex. vérapamil, félodipine, nifédipine, nicardipine). Si l'éfavirenz est pris en même temps que ces principes actifs, il se pourrait que les concentrations plasmatiques des bloqueurs des canaux calciques soient abaissées. Les adaptations de la dose doivent être faites en fonction des effets cliniques (voir les informations professionnelles des divers bloqueurs des canaux calciques).
Une grossesse devrait être évitée chez les femmes traitées à l'éfavirenz. Une méthode contraceptive mécanique (préservatifs) devrait toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes de contraception (p.ex. contraceptifs oraux ou autres contraceptifs hormonaux). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé de continuer à appliquer des méthodes contraceptives adéquates pendant les 12 semaines qui suivent l'arrêt du traitement par Stocrin. Un test de grossesse devrait être réalisé chez les femmes en âge de procréer avant un traitement à l'éfavirenz. L'éfavirenz ne devrait pas être utilisé durant une grossesse, à moins qu'il n'existe aucune autre méthode thérapeutique adéquate.
Il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l'emploi d'éfavirenz chez les femmes enceintes. Un registre des grossesses survenues sous un antirétroviral rapportées après la mise sur le marché a recensé plus de 900 grossesses au cours desquelles des femmes enceintes ont été exposées durant le premier trimestre à l'éfavirenz dans le cadre d'un traitement combiné antirétroviral. Dans ces cas, aucun type spécifique de malformations n'a pu être constaté. Un petit nombre de défauts du tube neural, y compris de méningomyélocèles, a été rapporté; la plupart de ces rapports étaient rétrospectifs, sans établir de rapport de cause à effet. Des études chez l'animal ont démontré une toxicité de reproduction, y compris des effets tératogènes marqués (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
L'éfavirenz est sécrété dans le lait de rates qui allaitent et peut aussi passer dans le lait maternel humain. On recommande aux mères de ne pas allaiter leurs enfants si elles prennent l'éfavirenz. Pour éviter la transmission du VIH, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de n'allaiter en aucun cas leur enfant.
Aucune étude spécifique portant sur l'effet de Stocrin sur la capacité à conduire des véhicules à moteur et à utiliser des machines n'a été effectuée. Des effets possibles de Stocrin sont une obnubilation, des difficultés de concentration et/ou une somnolence. Il convient d'informer les patients du fait que, lors de l'apparition de tels symptômes, ils doivent renoncer à la conduite de véhicules à moteur et à d'autres activités comportant un risque comme l'utilisation de machines.
La prise de Stocrin avec des aliments peut entraîner une disponibilité accrue de l'éfavirenz et donc une incidence accrue d'effets indésirables (voir sous «Mises en garde et précautions»).
L'éfavirenz a été testé au cours d'études cliniques sur plus de 9000 patients. Dans un sous-groupe de 1008 patients inclus dans des études cliniques contrôlées ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour en association avec des inhibiteurs de la protéase et/ou des INTI, les effets secondaires de degré de gravité au moins moyen le plus souvent rapportés sous le traitement, apparus chez au moins 5% des patients, étaient: éruption cutanée (11,6%), sensation vertigineuse (8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Dans les groupes de contrôle, des nausées ont été rapportées plus souvent. Les effets indésirables les plus intenses sous l'éfavirenz sont des éruptions cutanées, des symptômes touchant le système nerveux et des symptômes psychiatriques.
D'autres effets secondaires cliniquement significatifs associés au traitement et rapportés avec une fréquence plus faible au cours de toutes les études cliniques ont été: réactions allergiques, troubles de la coordination, ataxie, confusion mentale, stupeur, vertiges, vomissements, diarrhée, hépatite, baisse de la capacité de concentration, insomnie, états anxieux, rêves anormaux, somnolence, dépression, pensées anormales, agitation, amnésie, délire, instabilité émotionnelle, euphorie, hallucinations, psychoses et catatonie.
Dans les études cliniques avec l'éfavirenz administré selon la posologie recommandée dans un traitement d'association (n = 1008), des effets indésirables de sévérité modérée ou supérieure, jugés par le médecin-investigateur comme pouvant du moins éventuellement être en rapport avec le traitement de l'étude, ont été rapportés. La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie sur la base des critères suivants: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000) y compris des cas isolés annoncés.
Fréquents: rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie.
Occasionnels: instabilité affective, agression, catatonie, confusion, euphorie, hallucination, manie, paranoïa, tentative de suicide, idées suicidaires.
Fréquents: troubles de l'attention, sensation vertigineuse, céphalées, somnolence.
Occasionnels: agitation, amnésie, ataxie, troubles de la coordination, convulsions, pensées anormales.
Occasionnels: vertige.
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, nausée, vomissements.
Occasionnels: hépatite aiguë.
Très fréquents: éruption cutanée (28%).
Occasionnels: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson.
La sécurité, le profil pharmacocinétique et la réponse virologique et immunologique ont été examinés dans trois études cliniques ouvertes sur éfavirenz menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 naïfs et non naïfs aux antirétroviraux (voir sous «Pharmacocinétique»). Les effets indésirables dans ces trois études étaient comparables à ceux des études menées chez l'adulte, à l'exception des éruptions cutanées, dont la fréquence était plus élevée chez les enfants (32% pour tous les grades, indépendamment de la cause) et plus souvent de grade élevé (c'est-à-dire plus sévère). Deux (1,1%) patients pédiatriques ont eu une éruption cutanée de grade 3 (éruption confluente accompagnée de fièvre, éruption cutanée généralisée), et quatre (2,2%) patients pédiatriques, une éruption cutanée de grade 4 (tous des érythèmes multiformes).
D'autres effets indésirables rapportés après la mise sur le marché sont des névroses, des troubles cérébelleux de la coordination et de l'équilibre, un prurit, des douleurs abdominales, des bouffées vasomotrices, une défaillance hépatique, une dermatite photo-allergique, une redistribution/accumulation de graisse corporelle au niveau de la nuque, de la région thoracique, abdominale et rétro-péritonéale, des acouphènes et un tremblement.
Un petit nombre de rapports post-commercialisation signalaient une défaillance hépatique – incluant des cas de patients sans maladie hépatique préexistante et sans autres facteurs de risque identifiables – caractérisée par une évolution fulminante, dans certains cas avec progression jusqu'à la nécessité d'une transplantation ou jusqu'au décès du patient.
Le profil de sécurité à long terme de traitements d'association avec l'éfavirenz a été étudié dans une étude contrôlée (006) dans laquelle des patients ont reçu de l'éfavirenz, de la zidovudine et de la lamivudine (N=412, durée moyenne 180 semaines), de l'éfavirenz et de l'indinavir (N=415, durée moyenne 102 semaines), ou de l'indinavir, de la zidovudine et de la lamivudine (N=401, durée moyenne 76 semaines). Le traitement au long cours à l'éfavirenz n'a pas été associé à des problèmes de sécurité d'emploi dans ces études.
Au cours des études cliniques, un total de 26% des patients ayant reçu 600 mg de Stocrin ont développé une éruption cutanée, par rapport à 17% des patients dans les groupes de contrôle. L'éruption cutanée a été imputée au traitement pour 18% des patients sous Stocrin. La fréquence des éruptions cutanées de grade 3 était de 0,8% pour les patients traités par Stocrin et de 0,3% pour les groupes témoins. La fréquence des éruptions cutanées de grade 4 était de 0,1% pour Stocrin et de 0 pour les groupes témoins. Les taux d'arrêt du traitement en raison d'éruptions cutanées étaient de 1,7% chez les patients sous Stocrin et de 0,3% chez les patients des groupes témoins (voir sous «Mises en garde et précautions, Eruption cutanée»). L'incidence de l'érythème multiforme ou du syndrome de Stevens-Johnson parmi plus de 2'000 patients traités avec Stocrin s'est élevée à 0,14%.
Les éruptions cutanées se manifestent habituellement sous la forme d'exanthèmes maculopapulaires légers à modérés, apparaissant au cours des deux premières semaines après le début du traitement avec Stocrin. Chez la plupart des patients, l'éruption cutanée disparaît en l'espace d'un mois, alors que le traitement avec Stocrin est poursuivi. Le traitement avec Stocrin peut être repris chez les patients ayant interrompu la médication en raison d'une éruption cutanée. Lors de la reprise du traitement avec Stocrin, on recommande de recourir à des corticostéroïdes et/ou à des antihistaminiques appropriés (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Les expériences avec l'emploi de Stocrin après l'interruption d'un traitement avec d'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) sont limitées. A ce jour, dix-neuf patients ayant interrompu un traitement à la névirapine en raison d'une éruption cutanée ont été traités avec Stocrin. Parmi ces patients, neuf ont développé une éruption cutanée faible à modérée après le début du traitement avec Stocrin; deux patients ont interrompu le traitement.
Des éruptions cutanées ont été constatées chez 59 enfants sur 182 (32%) traités par Stocrin dans trois études cliniques d'une durée médiane de 123 semaines. Les éruptions cutanées ont été sévères chez 6 patients. La durée médiane jusqu'à l'apparition des éruptions cutanées a été de 27 jours (fourchette: 3 à 1504 jours) chez les patients pédiatriques. Un traitement préventif à l'aide d'un antihistaminique approprié peut être envisagé chez les enfants avant le début d'un traitement avec Stocrin.
Des effets indésirables psychiatriques sévères ont été rapportés chez des patients traités à l'éfavirenz. Au cours d'études cliniques contrôlées incluant 1008 patients soumis à un schéma thérapeutique incluant l'éfavirenz durant 1,6 an en moyenne et 635 patients avec un schéma thérapeutique de contrôle et une durée moyenne de traitement de 1,3 an, les fréquences des événements psychiatriques sévères sous éfavirenz ou sous le schéma thérapeutique de contrôle ont été les suivantes: dépression sévère (1,6%; 0,6%), idées suicidaires (0,6%; 0,3%), tentatives de suicide non fatales (0,4%; 0%), comportement agressif (0,4%; 0,3%), réactions paranoïdes (0,4%; 0,3%) et réactions maniaques (0,1%; 0%). Les patients ayant des antécédents d'affections psychiatriques semblent courir un risque plus élevé de développer ces symptômes psychiatriques sévères, avec des fréquences qui vont de 0,3% pour les réactions maniaques à 2,0% pour les dépressions sévères et les idées suicidaires. Il existe également des rapports soumis après la mise sur le marché de décès par suicide, d'hallucinations, de comportement psychotique et de catatonie.
Les effets indésirables fréquemment rapportés chez les patients ayant reçu 600 mg d'éfavirenz en même temps que d'autres substances antirétrovirales au cours d'études cliniques ont compris entre autres des sensations vertigineuses, une insomnie, une somnolence, une diminution de la capacité de concentration et des rêves anormaux. Chez 19,4% des patients, par rapport à 9,0% des patients du groupe de contrôle, des symptômes du SNC d'intensité modérée à sévère se sont manifestés. Ces symptômes étaient sévères chez 2,0% des patients sous la dose de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour et chez 1,3% des patients du groupe de contrôle. Au cours des études cliniques, 2,1% des patients traités avec 600 mg d'éfavirenz ont arrêté le traitement en raison de symptômes du SNC.
Au cours d'une étude clinique incluant 57 enfants, 3,5% des patients ont présenté des symptômes du SNC d'intensité modérée, principalement des vertiges. Aucun enfant n'a présenté de symptômes sévères ou n'a dû interrompre le traitement en raison de symptômes du SNC.
Les symptômes du SNC apparaissent généralement en l'espace d'un à deux jours de traitement, et régressent généralement en l'espace de 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude clinique, la prévalence mensuelle des symptômes du SNC d'intensité au moins moyenne durant les semaines 4 à 48 variait entre 5% et 9% chez les patients soumis au schéma thérapeutique incluant l'éfavirenz et entre 3% et 5% chez les patients ayant reçu le schéma de contrôle. Au cours d'une étude avec des sujets non infectés, la médiane jusqu'au moment de l'apparition d'un symptôme représentatif du SNC était d'une heure après la prise de la dose, et la durée médiane de la persistance du symptôme était de 3 heures. La prise avant le coucher semble améliorer la tolérance vis-à-vis de ces symptômes et peut être recommandée au cours des premières semaines de traitement, ainsi que chez les patients souffrant encore de ces symptômes (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Une réduction ou une fragmentation de la dose en plusieurs prises ne se sont pas avérées avantageuses.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, souffrant d'une maladie avancée due au VIH ou ayant suivi un traitement au long cours avec une association antirétrovirale. L'incidence de l'ostéonécrose est inconnue (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Enzymes hépatiques: Des élévations des valeurs d'ASAT et d'ALAT jusqu'à des valeurs plus de cinq fois supérieures à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 3% des 1008 patients traités avec 600 mg d'éfavirenz. Des élévations similaires ont également été relevées chez les patients dans les groupes de contrôle. Parmi 156 patients séropositifs pour l'hépatite B et/ou C traités avec 600 mg d'éfavirenz, 7% ont présenté des valeurs d'ASAT et 8% des valeurs d'ALAT égales à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale. Chez 91 patients séropositifs pour l'hépatite B et/ou l'hépatite C, traités avec un schéma de contrôle, des hausses des valeurs de l'ASAT ont été trouvées chez 5% et des augmentations de l'ALAT chez 4%. Une élévation des valeurs de γ-GT jusqu'à des valeurs égales à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez 4% de tous les patients traités avec 600 mg d'éfavirenz et chez 10% des patients séropositifs pour l'hépatite B ou l'hépatite C. Indépendamment de la sérologie de l'hépatite B ou de l'hépatite C, l'incidence des élévations de γ-GT a varié entre 1,5 et 2% chez les patients traités avec le schéma de contrôle. Des cas isolés d'augmentation de la γ-GT chez des patients sous éfavirenz sont probablement dus à une induction enzymatique non hépatotoxique (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Dans l'étude au long cours 006, 137 patients ayant reçu des traitements d'association avec l'éfavirenz (durée médiane: 68 semaines) et 84 patients ayant reçu un traitement de contrôle (durée médiane: 56 semaines) étaient séropositifs pour l'hépatite B (positifs pour l'antigène de surface) et/ou C (positifs pour les anticorps anti-hépatite C). Parmi ces patients souffrant d'une infection concomitante, des élévations d'ASAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été constatées chez 13% du groupe sous éfavirenz et chez 7% du groupe de contrôle, et des élévations d'ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale se sont développées chez 20% des patients sous éfavirenz et 7% des patients du groupe de contrôle. Parmi les patients souffrant d'une infection concomitante, 3% du groupe sous éfavirenz et 2% du groupe de contrôle ont arrêté l'étude en raison de problèmes hépatiques ou biliaires. Les motifs d'arrêt de l'étude ont englobé des modifications des enzymes hépatiques, mais aucun arrêt n'a été dû à une hépatite cholestatique, à une défaillance hépatique ou à une stéatose du foie.
Lipides: Chez certains sujets non infectés ayant reçu de l'éfavirenz, une élévation de 10 à 20% des valeurs du cholestérol total a été notée. Des augmentations de 20% environ des valeurs du cholestérol total et de 25% des taux de HDL ont également été observées chez des patients traités à l'éfavirenz + zidovudine + lamivudine, ainsi que des élévations d'environ 40% et 35% respectivement chez des patients traités à l'éfavirenz + indinavir. Les effets de l'éfavirenz sur les taux de triglycérides et de LDL n'ont pas été bien caractérisés. Au cours d'une autre étude, des hausses de 21% du taux de cholestérol total, de 24% du taux de HDL, de 18% du taux de LDL à jeun et de 23% des triglycérides à jeun ont été observées par rapport aux valeurs initiales chez des patients traités durant 48 semaines à l'éfavirenz + ZDV + 3TC. La signification clinique de ces observations est inconnue.
Interaction avec le test de détection des cannabinoïdes: L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Avec certains tests de dépistage, des résultats faux-positifs au test des cannabinoïdes dans l'urine de sujets non infectés et infectés par le VIH ont été rapportés sous Stocrin. Il est recommandé d'obtenir une confirmation de tests de dépistage positifs pour les cannabinoïdes à l'aide d'une méthode plus spécifique telle que la chromatographie gazeuse/spectrométrie de masse.
Certains patients ayant accidentellement pris deux fois par jour 600 mg de Stocrin ont rapporté un renforcement des symptômes neurologiques. Un patient a présenté des contractions musculaires involontaires.
Des mesures de soutien générales incluant une surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient sont recommandées pour le traitement d'un surdosage. Du charbon actif peut être administré afin d'éliminer le médicament non absorbé. Il n'existe pas d'antidote spécifique contre le surdosage de Stocrin. Etant donné que l'éfavirenz se lie très fortement aux protéines plasmatiques, une hémodialyse ne convient pas pour éliminer la substance du sang.
L'éfavirenz est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) spécifique au VIH-1. L'éfavirenz est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1, dépourvu d'effet inhibiteur significatif vis-à-vis de la TI du VIH-2 ou des ADN-polymérases de la cellule-hôte (ADN-polymérase α, β, γ ou δ).
La concentration nécessaire pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des isolats de type sauvage ou résistants à la zidovudine, obtenus en laboratoire ou en clinique, se situe entre 1,7 et 25 nM dans les lignées cellulaires lymphoblastoïdes, les leucocytes mononucléaires périphériques (PBMCs) et les cultures cellulaires de macrophages et de monocytes.
L'effet de Stocrin sur l'intervalle QTc a été examiné dans une étude croisée ouverte sur le QT, contrôlée avec substance positive et placebo, dans une séquence définie unique de 3 traitements sur 3 périodes, menée auprès de 58 sujets en bonne santé présentant des polymorphismes du CYP2B6. Un lien positif entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement de l'intervalle QTc a été observé. Sur la base du lien entre concentration et intervalle QTc, l'allongement moyen de l'intervalle QTc a été de 8,7 ms, avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% de 11,3 ms, chez les sujets ayant le génotype *6/*6 du CYP2B6, après l'administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours. Après l'administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours, la Cmax moyenne d'éfavirenz chez les sujets ayant le génotype *6/*6 du CYP2B6 était 2,25 fois supérieure à la Cmax moyenne relevée chez les sujets ayant le génotype *1/*1. Les patients qui ont des concentrations augmentées d'éfavirenz, tout comme les patients qui ont les génotypes *1/*6 et *6/*6 du CYP2B6, présentent un risque accru d'allongement de l'intervalle QTc (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).
En culture cellulaire, des résistances vis-à-vis de l'éfavirenz ont été trouvées en présence des substitutions isolées ci-après de la transcriptase inverse: L100I (substitution leucine-isoleucine en position 100, résistance d'un facteur 17 à 22) et K103N (substitution lysine-asparagine en position 103, résistance d'un facteur 18 à 33). Une perte de la sensibilité d'un facteur supérieur à 100 a été rapportée pour les variants du VIH portant la mutation K103N et des mutations supplémentaires au niveau de la transcriptase inverse.
K103N était la substitution la plus fréquente dans les isolats de virus issus de patients présentant un effet de rebond. Des substitutions aux positions 100, 101, 108, 138, 188 et 190 de la TI ont également été observées mais n'apparaissent souvent qu'associées à la substitution K103N. Aucune mutation K103N n'a pu être trouvée sur les isolats avant le traitement à l'éfavirenz.
Le profil des résistances croisées de l'éfavirenz, de la névirapine et de la delavirdine établi en culture cellulaire a permis d'établir que la substitution K103N entraîne une perte de la sensibilité vis-à-vis des trois INNTI.
Le potentiel pour une résistance croisée entre l'éfavirenz et les inhibiteurs de la protéase doit être considéré comme faible sur la base des diverses enzymes cibles pour une résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), car les sites de liaison sur l'enzyme cible et les mécanismes d'action ne sont pas les mêmes.
Sauf mention contraire, les données ont été obtenues avec les capsules.
Après une administration orale de 100 mg à 1'600 mg de doses uniques à des sujets sains, les taux plasmatiques maximaux de l'éfavirenz, à savoir de 1,6 à 9,1 µM, ont été atteints en l'espace de 5 heures. Une augmentation dépendante de la dose de la Cmax et des valeurs de l'AUC a été constatée dans l'intervalle des doses allant jusqu'à 1'600mg; l'augmentation n'était pas proportionnelle à la dose mais inférieure, probablement parce que le taux d'absorption diminue à mesure que les doses administrées augmentent. Même après des administrations répétées, le temps jusqu'à l'apparition des taux plasmatiques maximaux (3-5 heures) est resté constant; les concentrations plasmatiques correspondant à l'état stationnaire ont été obtenues après 6 à 7 jours.
Chez les patients présentant une infection au VIH, à l'état stationnaire, les variations des valeurs moyennes de la Cmax, de la Cmin et de l'AUC étaient linéaires en fonction de la dose journalière lors de l'administration journalière de 200 mg, 400 mg et 600 mg. Chez les patients traités avec Stocrin (600 mg 1 fois par jour), l'état stationnaire était de 12,9 µM pour la Cmax, 5,6 µM pour la Cmin et 184 µM•h pour l' AUC.
Chez les sujets non infectés, la Cmax et l'AUC d'une dose de 240 mg de la solution se montaient à respectivement 78% et 97% des valeurs mesurées après l'absorption d'une capsule à 200 mg.
Influence de la prise de nourriture: La biodisponibilité d'une dose unique de 600 mg d'éfavirenz chez des sujets non infectés était supérieure de 24% lors de la prise au cours d'un repas riche en graisses et supérieure de 22% lors de la prise au cours d'un repas de composition normale, par rapport à la biodisponibilité mesurée lors de la prise à jeun. Il est recommandé de prendre Stocrin à jeun.
L'éfavirenz se lie très fortement (à hauteur d'environ 99,5-99,75%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Chez des patients présentant une infection au VIH-1, traités pendant au moins 1 mois une fois par jour avec 200 à 600 mg de Stocrin (N = 9), la concentration dans le liquide céphalo-rachidien était de 0,26 à 1,19% (moyenne 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Ce pourcentage est environ trois fois supérieur à celui de la fraction non liée (libre) d'éfavirenz dans le plasma.
Des études chez l'homme et des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz est essentiellement métabolisé par le système du cytochrome P450. Les métabolites hydroxylés formés sont ensuite glucuronés. Ces métabolites sont pratiquement inactifs vis-à-vis du VIH-1. Les études in vitro indiquent que les isoenzymes CYP3A4 et CYP2B6 sont les principales enzymes impliquées dans le métabolisme de l'éfavirenz. Les isoenzymes du P450 2C9, 2C19 et 3A4 sont inhibées par l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz n'a montré aucun effet inhibiteur vis-à-vis du CYP2E1 et a inhibé le CYP2D6 et le CYP1A2 uniquement à partir de concentrations supérieures aux valeurs cliniques obtenues.
Chez les patients présentant le variant génétique homozygote G516T de l'isoenzyme CYP2B6, les taux plasmatiques d'éfavirenz peuvent être augmentés. Les implications cliniques de ce phénomène ne sont pas connues, mais on ne peut pas exclure une augmentation de l'incidence et de la sévérité des effets indésirables.
Il a été établi que l'éfavirenz induit des enzymes P450 (principalement le CYP3A4) et active ainsi son propre métabolisme. Chez des sujets sains, un traitement de 10 jours par des administrations journalières multiples de 200 à 400 mg a été suivi d'une accumulation étonnamment faible (inférieure de 22 à 42% aux valeurs prévues) avec une demi-vie terminale plus courte (40-55 heures au lieu de 52-76 heures après la prise d'une dose unique). L'éfavirenz est transformé en 8 OH-éfavirenz inactif et en son glucuronide.
L'éfavirenz possède une demi-vie terminale relativement longue; celle-ci se monte à 52-76 heures pour les doses uniques et à 40-55 heures pour les doses multiples. L'éfavirenz est principalement éliminé par voie biliaire et subit une circulation entérohépatique. Près de 14-34% d'une dose d'éfavirenz marquée radioactivement ont été retrouvés dans les urines, l'éfavirenz sous forme inchangée ne représentant que moins de 1%.
Cinétique chez les groupes de patients particuliers
Pharmacocinétique avec des données basées sur un modèle chez les enfants:
Les paramètres pharmacocinétiques des capsules d'éfavirenz à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques ont été calculés au moyen d'un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 2.
Pharmacocinétique à l'état d'équilibre calculée à partir d'un modèle pour l'éfavirenz chez les patients pédiatriques infectés par le VIH
AUC moyenne(0-24)
Cmin moyenne
Données cliniques chez l'enfant
Chez 17 patients pédiatriques ayant reçu, en fonction de leur taille, une dose équivalente à celle de 600 mg chez les adultes, la Cmax à l'état stationnaire était de 11,8 µM, la Cmin à l'état stationnaire de 5,2 µM et l'AUC de 188 µM•h. L'âge moyen de la population de patients était de 4,95 ans et le poids corporel moyen s'élevait à 18,03 kg.
Influence du sexe, de la race et de l'âge: La pharmacocinétique de l'éfavirenz est apparemment semblable chez les patients étudiés de toute race et des deux sexes. Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patients âgés.
Insuffisance hépatique: Etant donné que l'éfavirenz subit un métabolisme extensif par le cytochrome P450 et que l'expérience clinique avec le traitement de patients souffrant de maladies hépatiques chroniques est encore limitée, l'administration de Stocrin à de tels patients requiert une prudence particulière. Le seul patient étudié qui souffrait d''une lésion hépatique sévère (score Child-Pugh C) présentait une demi-vie deux fois plus longue et laissait supposer l'existence d'un potentiel d'accumulation bien plus élevé.
Insuffisance rénale: On ne dispose d'aucune étude portant sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, étant donné que moins de 1% de la dose d'éfavirenz est éliminée sous forme inchangée dans les urines, les conséquences d'une insuffisance rénale sont probablement minimes.
L'éfavirenz ne s'est montré ni mutagène, ni clastogène au cours des études conventionnelles de génotoxicité.
Aucune malformation fœtale n'a été observée chez des rats traités à l'éfavirenz; à des doses journalières de 200 mg/kg toutefois, une résorption fœtale plus élevée a été observée. Les concentrations plasmatiques maximales et les valeurs d'AUC chez les rates gestantes sous la dose d'éfavirenz mentionnée ci-dessus correspondent aux valeurs chez l'homme à des doses journalières uniques de 600 mg. Chez les lapines gestantes, l'éfavirenz à la dose journalière de 75 mg/kg ne s'est avéré ni tératogène ni embryotoxique. Les doses utilisées ont permis d'atteindre des taux plasmatiques correspondant à une dose de 600 mg/jour chez des adultes et des valeurs d'AUC divisées par deux environ.
Il a été démontré que l'éfavirenz traverse la barrière placentaire chez le rat, le lapin et le singe cynomolgus. Chez ces espèces animales, les taux sanguins fœtaux d'éfavirenz correspondaient aux valeurs mesurées dans le sang maternel.
L'éfavirenz a induit des résorptions fœtales chez les rates. Chez 3 fœtus/nouveau-nés sur 20 parmi les singes cynomolgus traités à l'éfavirenz ayant reçu des doses qui ont entraîné des concentrations plasmatiques d'éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme, des malformations ont été observées. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec un agrandissement secondaire de la langue (macroglossie) ont été observées chez un fœtus, une micro-ophtalmie a été observée chez un autre fœtus, et une fente palatine chez un troisième. Aucune malformation n'a été notée chez les fœtus de rates et de lapines traitées à l'éfavirenz.
Des effets hépatiques ont été observés à des doses faibles aussi bien chez des rats que chez des singes. Chez des singes cynomolgus qui ont reçu, durant une année ou plus, de l'éfavirenz à une dose ayant entraîné des valeurs moyennes d'AUC environ deux fois plus élevées que celles apparaissant chez l'homme sous la dose recommandée, une hyperplasie des voies biliaires a été observée. L'hyperplasie des voies biliaires a régressé après l'arrêt du traitement. Chez les rats, une fibrose des voies biliaires a été observée. De brèves crises convulsives ont été observées chez quelques singes ayant reçu l'éfavirenz durant 1 année au moins ou plus à une dose ayant entraîné des valeurs plasmatiques d'AUC supérieures de 4 à 13 fois aux valeurs mesurées chez des sujets ayant reçu la dose recommandée (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Les études de cancérogénicité ont montré une incidence de tumeurs hépatiques et pulmonaires plus élevée chez les souris femelles mais non chez les souris mâles. Le mécanisme du développement de la tumeur et la signification potentielle chez l'homme ne sont pas connus. Des études de cancérogénicité chez des souris mâles et des rats mâles et femelles ont fourni des résultats négatifs. Bien que le potentiel cancérogène chez l'homme soit inconnu, ces données laissent supposer que l'effet clinique de l'éfavirenz l'emporte sur le risque potentiel de cancérogénicité chez l'homme.
Stocrin comprimés pelliculés doit être conservé à température ambiante (15 à 30 °C).
Stocrin solution doit être conservé à température ambiante (15 à 30 °C). La solution peut être utilisée durant 1 mois au maximum après l'ouverture du flacon.
Comprimés pelliculés: 56000 (Swissmedic).
Suspension orale: 55779 (Swissmedic).
Les comprimés pelliculés de Stocrin à 50 mg sont disponibles dans des flacons de 30 comprimés pelliculés (A)
Les comprimés pelliculés de Stocrin à 200 mg sont disponibles dans des flacons de 90 comprimés pelliculés (A)
Les comprimés pelliculés de Stocrin à 600 mg sont disponibles dans des flacons de 30 comprimés pelliculés. (A)
Stocrin solution (30 mg/ml) est disponible dans des flacons à 180 ml. (A)
S-CCDS-MK0831-MF-022018/MK0831-CHE-2018-017896