Source: https://www.bcbdexther.fr/BcbDextherWeb/monographie/get?idProduit=572945&p=rO0ABXNyACBmci5yZXNpcC5zZXJ2aWNlcy5vYmplY3RzLktFWVVybAAAAAAAMJXBAgAESQAJaWRQcm9kdWl0SQAEbW9kZUwAAmNldAASTGphdmEvbGFuZy9TdHJpbmc7TAACc2VxAH4AAXhwAAi%20EQAAAAJ0ABNSRVNJUC1MRS1DT05TRUlMTEVSdAAWMTIxMTI3MTI2MzIxNDcxNzU0NTg3MT==
Timestamp: 2020-08-07 18:56:37+00:00
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Médicament TECENTRIQ 1 200MG PERF FL20ML 1 - Infos médicaments
TECENTRIQ 1 200 mg Perfusion boîte de 1 flacon de 20 ml
Produit supprimé le 16/07/2020
Dosage 1 200 mg
Contenance 1199 mg ou 20 ml de solution à diluer ou 1 flacon ou 1,19999998 g
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique "Effets indésirables" pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
Atézolizumab * 1200 mg
Après dilution (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation), un mL de solution contient environ 4,4 mg d?atezolizumab.
*L'atezolizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) de type IgG1, à Fc modifié, produit dans des cellules d'ovaire de hamster chinois par la technique de l'ADN recombinant.
Tecentriq, en association au carboplatine et à l'étoposide, est indiqué en première ligne de traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique à petites cellules (CBPC) de stade étendu et présentant un score ECOG de 0 ou 1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Hypersensibilité à l'atezolizumab ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.
La plupart des effets indésirables d'origine immunologique survenus au cours du traitement par l'atezolizumab ont été réversibles à l'arrêt d'atezolizumab et l'initiation de corticoïdes et/ou de soins de support. Des effets indésirables d'origine immunologique affectant plus d'un système d'organes ont été observés. Des effets indésirables d'origine immunologique avec l'atezolizumab peuvent survenir après la dernière dosed'atezolizumab.
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient de faire une évaluation minutieuse pour confirmer l'étiologie ou éliminer d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, l'atezolizumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. En cas d'amélioration jusqu'à un grade ≤ 1, une diminution progressive de la dose de corticoïdes doit être réalisée sur une période ≥ 1 mois. Sur la base de données limitées issues des études cliniques chez les patients dont les effets indésirables d'origine immunologique n'ont pu être contrôlés par des corticoïdes systémiques, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée.
L'atezolizumab doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable d'origine immunologique de grade 3 récurrent et pour tout effet indésirable d'origine immunologique de grade 4, à l'exception d'endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
Pneumopathie d'origine immunologique
Des cas de pneumopathie inflammatoire, dont des cas d'issue fatale, ont été observés au cours des essais cliniques avec l'atezolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de pneumopathie inflammatoire.
Le traitement par l'atezolizumab doit être suspendu en cas de pneumopathie inflammatoire de grade 2 et un traitement par 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent doit être instauré. Si les symptômes s'améliorent jusqu'à un grade ≤ 1, la dose de corticoïdes doit être réduite progressivement sur une période ≥ 1 mois. Le traitement par l'atezolizumab peut être repris lorsque l'événement s'améliore jusqu'à un grade ≤ 1 dans les 12 semaines et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour. Le traitement par l'atezolizumab doit être arrêté définitivement en cas de pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou 4.
Des cas d'hépatite, certains conduisant à une issue fatale, ont été observés au cours des essais cliniques avec l'atezolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d'hépatite.
L'aspartate aminotransférase (ASAT), l'alanine aminotransférase (ALAT) et la bilirubine doivent être surveillées avant l'initiation du traitement, périodiquement pendant le traitement avec l'atezolizumab et en fonction de l'évaluation clinique.
Le traitement par l'atezolizumab doit être suspendu si un événement de grade 2 (ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN ou bilirubine plasmatique > 1,5 à 3 x LSN) persiste plus de 5 à 7 jours et un traitement par 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent doit être instauré. Si l'événement s'améliore jusqu'à un grade ≤ 1, la dose de corticoïdes doit être réduite progressivement sur une période ≥ 1 mois.
Le traitement par l'atezolizumab peut être repris si l'événement s'améliore jusqu'à un grade ≤ 1 dans les 12 semaines et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour. Le traitement par l'atezolizumab doit être arrêté définitivement en cas d'événements de grade 3 ou de grade 4 (ALAT ou ASAT > 5,0 x LSN ou bilirubine plasmatique > 3 xLSN).
Des cas de diarrhée ou de colite ont été observés au cours des essais cliniques avec l'atezolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de colite.
Le traitement par l'atezolizumab doit être suspendu en cas de diarrhée de grade 2 ou 3 (augmentation ≥ 4 selles/jour depuis l'initiation du traitement) ou de colite de grade 2 ou 3 (symptomatique). En cas de diarrhée ou de colite de grade 2, si les symptômes persistent > 5 jours ou récidivent, un traitement par 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent doit être instauré. En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, un traitement par corticoïdes par voie intraveineuse (1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent) doit être instauré. Lorsque les symptômes s'améliorent, un traitement par 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent doit être instauré. Si les symptômes s'améliorent jusqu'à un grade ≤ 1, la dose de corticoïdes doit être réduite progressivement sur une période ≥ 1 mois. Le traitement par l'atezolizumab peut être repris si l'événement s'améliore jusqu'à un grade ≤ 1 dans les 12 semaines et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour. Le traitement par l'atezolizumab doit être arrêté définitivement en cas de diarrhée ou de colite de grade 4 (mettant en jeu le pronostic vital ; intervention urgenterequise).
Des cas d'hypothyroïdie, d'hyperthyroïdie, d'insuffisance surrénalienne, d'hypophysite et de diabète de type 1, incluant des acidocétoses diabétiques, ont été observés au cours des essais cliniques avec l'atezolizumab (voir rubrique Effets indésirables).
Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme d'endocrinopathie. La fonction thyroïdienne doit être surveillée avant le traitement et périodiquement pendant le traitement par l'atezolizumab. Une prise en charge appropriée des patients présentant des paramètres fonctionnels thyroïdiens anormaux avant le début du traitement doit être envisagée.
Les patients asymptomatiques avec des paramètres fonctionnels thyroïdiens anormaux peuvent recevoir l'atezolizumab. En cas d'hypothyroïdie symptomatique, l'atezolizumab doit être suspendu et un traitement substitutif thyroïdien doit être instauré, si nécessaire. Une hypothyroïdie isolée peut être prise en charge par un traitement substitutif sans corticoïdes. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, l'atezolizumab doit être suspendu et un traitement antithyroïdien doit être instauré, si nécessaire. Le traitement par l'atezolizumab peut être repris lorsque les symptômes sont contrôlés et que la fonction thyroïdienne s'est améliorée.
En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, l'atezolizumab doit être suspendu et un traitement par corticoïdes par voie intraveineuse (1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent) doit être instauré. Lorsque les symptômes s'améliorent, un traitement relais par 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent doit être initié. Si les symptômes s'améliorent jusqu'à un grade ≤ 1, la dose de corticoïdes doit être réduite progressivement sur une période ≥ 1 mois. Le traitement peut être repris si l'événement s'améliore jusqu'à un grade ≤ 1 dans les 12 semaines, que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour et que le patient est stabilisé par le traitement substitutif (sinécessaire).
En cas d'hypophysite de grade 2 ou de grade 3, l'atezolizumab doit être suspendu, un traitement par corticoïdes par voie intraveineuse (1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent) doit être instauré et un traitement hormonal substitutif doit être initié, si nécessaire. Lorsque les symptômes s'améliorent, un traitement relais par 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent doit être initié. Si les symptômes s'améliorent jusqu'à un grade ≤ 1, la dose de corticoïdes doit être réduite progressivement sur une période ≥ 1 mois. Le traitement peut être repris si l'événement s'améliore jusqu'à un grade ≤ 1 dans les 12 semaines, que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour et que le patient est stabilisé sous traitement substitutif (si nécessaire). Le traitement par l'atezolizumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypophysite de grade 4.
Un traitement par insuline doit être instauré en cas de diabète de type 1. En cas d'hyperglycémie de grade ≥ 3 (glucose à jeun > 250 mg/dL ou 13,9 mmol/L), l'atezolizumab doit être suspendu. Le traitement par l'atezolizumab peut être repris lorsque le contrôle métabolique est atteint sous traitement substitutif par insuline.
Méningo-encéphalite d'origine immunologique
Des cas de méningo-encéphalite ont été observés au cours des essais cliniques avec l'atezolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de méningite ou d'encéphalite.
Le traitement par l'atezolizumab doit être arrêté définitivement en cas de méningite ou d'encéphalite, quel qu'en soit le grade. Un traitement par corticoïdes par voie intraveineuse (1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent) doit être instauré. Lorsque les symptômes s'améliorent, un traitement relais par 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent doit être initié.
Neuropathies d'origine immunologique
Des cas de syndrome myasthénique/myasthénie ou de syndrome de Guillain-Barré, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été observés chez des patients recevant l'atezolizumab. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout symptôme de neuropathie motrice etsensitive.
Le traitement par l'atezolizumab doit être arrêté définitivement en cas de syndrome myasthénique/myasthénie ou de syndrome de Guillain-Barré, quel qu'en soit le grade. L'instauration d'un traitement systémique par corticoïdes (à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) doit être envisagée.
Pancréatite d'origine immunologique
Des cas de pancréatite, incluant des augmentations des taux sériques d'amylase et de lipase, ont été observés au cours des essais cliniques avec l'atezolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter tout signe et symptôme suggérant une pancréatite aiguë.
Le traitement par l'atezolizumab doit être suspendu en cas d'augmentation des taux sériques d'amylase ou de lipase de grade ≥ 3 (> 2 x LSN) ou de pancréatite de grade 2 ou 3 et un traitement par corticoïdes administré par voie intraveineuse (1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent) doit être instauré. Lorsque les symptômes s'améliorent, un traitement relais par 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent doit être initié. Le traitement par l'atezolizumab peut être repris lorsque les taux sériques d'amylase et de lipase s'améliorent jusqu'à un grade ≤ 1 dans les 12 semaines ou que les symptômes de pancréatite sont résolus et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour. Le traitement par l'atezolizumab doit être arrêté définitivement en cas de pancréatite de grade 4 ou de pancréatite récidivante, quel qu'en soit le grade.
Myocardite d'origine immunologique
Des cas de myocardite ont été observés au cours des essais cliniques avec l'atezolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de myocardite.
Le traitement par l'atezolizumab doit être suspendu en cas de myocardite de grade 2 et un traitement par corticoïdes systémiques à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent doit être instauré. Le traitement par l'atezolizumab peut être repris si l'évènement s'améliore jusqu'au grade ≤ 1 dans les 12 semaines et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour. Le traitement par l'atezolizumab doit être arrêté définitivement en cas de myocardite de grade 3 ou 4.
Néphrite d'origine immunologique
Des cas de néphrite ont été observés au cours des essais cliniques avec l'atezolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout changement de la fonction rénale.
Le traitement par l'atezolizumab doit être suspendu en cas de néphrite de grade 2 et un traitement par corticoïdes systémiques à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent doit être instauré. Le traitement par l'atezolizumab peut être repris si l'évènement s'améliore jusqu'au grade ≤ 1 dans les 12 semaines et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour. Le traitement par l'atezolizumab doit être arrêté définitivement en cas de néphrite de grade 3 ou4.
Des réactions liées à la perfusion ont été observées dans les essais cliniques avec l'atezolizumab (voir rubrique Effets indésirables). Le débit de perfusion doit être réduit ou le traitement interrompu chez les patients présentant des réactions liées à la perfusion de grade 1 ou 2. L'atezolizumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4. Les patients présentant des réactions liées à la perfusion de grade 1 ou 2 peuvent continuer à recevoir l'atezolizumab avec une surveillance étroite ; une prémédication par des antipyrétiques et des antihistaminiques peut êtreenvisagée.
Patients exclus des essaiscliniques
Les patients présentant les situations suivantes ont été exclus des essais cliniques : antécédent de maladie auto-immune, antécédent de pneumopathie inflammatoire, métastases cérébrales actives, infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C. Les patients auxquels a été administré un vaccin vivant atténué dans les 28 jours avant l'inclusion, un traitement immunostimulant systémique dans les 4 semaines ou un traitement immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines avant l'inclusion dans l'étude, ont été exclus des essaiscliniques.
Les patients avec un indice de performance à l'inclusion ≥ 2 ont été exclus (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
En l'absence de données, l'atezolizumab doit être utilisé avec précaution chez ces populations après une évaluation approfondie de la balance bénéfices/risques pour le patient.
Tous les prescripteurs de Tecentriq doivent connaître l'Information destinée aux Médecins et les Recommandations de Prise en Charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques liés au traitement par Tecentriq. Le patient recevra la Carte d'Alerte Patient et sera informé de la nécessité de la conserver sur lui enpermanence.
Hyperlipasémie
Sujet porteur d'hépatite C
La sécurité de Tecentriq en monothérapie est basée sur les données groupées de 2619 patients atteints d'un carcinome urothélial métastatique et d'un CBNPC métastatique. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants : fatigue (34,3 %), diminution de l'appétit (26,2 %), nausées (22,9 %), dyspnée (20,6 %), diarrhée (19,3 %), rash (18,7 %), fièvre (19,4 %), vomissements (14,6 %), arthralgie (13,6 %), asthénie (15,0 %) et prurit (11,8 %).
La sécurité de Tecentriq administré en association au carboplatine et à l'étoposide, a été évaluée chez 198 patients atteints d'un CBPC de stade étendu en première ligne. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient les suivants : anémie (43,4 %), nausées (37,9 %), fatigue (27,3 %), et diminution de l'appétit (27,3%).
Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRA par classe de systèmes d'organes et par fréquence dans le tableau 2 pour l'atezolizumab administré en monothérapie et dans le tableau 3 pour l'atezolizumab administré en association. Les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant degravité.
Tableau 2 : Résumé des effets indésirables survenant chez les patients traités par Tecentriq en monothérapie dans les essais cliniques
Fréquent hypothyroïdiea, hyperthyroïdieb
Peu fréquent diabètec, insuffisance surrénalienned
Rare hypophysite
Fréquent hypokaliémie, hyponatrémie
Peu fréquent syndrome de Guillain-Barrée, méningite non infectieusef
Rare encéphalite non infectieuseg, syndrome myasthéniqueh
Rare myocarditeh
Très fréquent toux, dyspnée
Fréquent pneumopathie inflammatoirei, hypoxie, congestion nasale
Très fréquent nausées, vomissements, diarrhées
Fréquent douleur abdominale, colitej, dysphagie
Peu fréquent pancréatitek, lipase augmentée, amylase augmentée
Très fréquent infections des voies urinairesl
Fréquent augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux d'ALAT, hépatitem
Très fréquent rashn, prurit
Très fréquent arthralgie, douleur dorsale
Fréquent douleur musculo-squelettique
Rare néphriteo
Très fréquent fièvre, fatigue, asthénie
Fréquent réaction liée à la perfusionp, syndrome pseudo-grippal, frissons
a Inclut des cas rapportés d'hypothyroïdie, d'augmentation de la thyréostimuline (TSH), de thyroïdite,
de diminution de la thyréostimuline (TSH), de myxoedème, de paramètres fonctionnels thyroïdiens anormaux, de thyroïdite aiguë, de diminution de la thyroxine.
b Inclut des cas rapportés d'hyperthyroïdie, d'ophtalmopathie endocrinienne, d'exophtalmie
c Inclut des cas rapportés de diabète, de diabète de type 1 et d'acidocétose diabétique.
d Inclut des cas rapportés d'insuffisance surrénalienne, d'insuffisance surrénalienne primaire et de maladie d'Addison.
e Inclut des cas rapportés de syndrome de Guillain-Barré et de polyneuropathie démyélinisante.
f Inclut des cas rapportés de méningite.
g Inclut des cas rapportés d'encéphalite.
h Rapporté dans des études cliniques autres que celles menées chez des patients atteints d'un carcinome urothélial métastatique et d'un CBNPC métastatique. La fréquence est basée sur l'exposition de 8000 patients dans tous les essais cliniques avec l'atezolizumab.
i Inclut des cas rapportés de pneumopathie inflammatoire, d'infiltration pulmonaire, de bronchiolite, de pneumopathie interstitielle, de pneumopathie radique.
j Inclut des cas rapportés de colite, de colite auto-immune, de colite ischémique, de colite microscopique, de colite ulcéreuse.
k Inclut des cas rapportés de pancréatite et de pancréatite aiguë.
l Inclut des cas rapportés d'infection des voies urinaires, de cystite, de pyélonéphrite, d'infection des voies urinaires par colibacille, d'infection des voies urinaires bactérienne, d'infection rénale, de pyélonéphrite aiguë, d'infection des voies urinaires fongique, d'infection des voies urinaires à pseudomonas.
m Inclut des cas rapportés d'ascite, d'hépatite auto-immune, de lésion hépatocellulaire, d'hépatite, d'hépatite aiguë, d'hépatotoxicité, de trouble hépatique, de lésion hépatique d'origine médicamenteuse, d'insuffisance hépatique, de stéatose hépatique, de lésion hépatique, d'hémorragie de varices oesophagiennes, d'hémorragie de varices.
n Inclut des cas rapportés d'acné, d'eczéma, d'érythème, d'érythème de la paupière, d'érythème polymorphe, de rash exfoliatif, de rash de la paupière, de folliculite, de furoncle, de dermatite, de dermatite acnéiforme, de dermatite allergique, de dermatite bulleuse, de dermatite exfoliative, d'éruption médicamenteuse, de syndrome d'érythrodysthésie palmo-plantaire, de rash, de rash érythémateux, de rash généralisé, de rash maculaire, de rash maculo-papuleux, de rash papuleux, de rash papulosquameux, de rash pruritique, de rash pustuleux, de dermatite séborrhéique, d'exfoliation cutanée, de toxicité cutanée, d'ulcère cutané, de nécrolyse épidermique toxique et de toxidermie.
o Inclut des cas rapportés de néphropathie du purpura rhumatoïde (purpura de Henoch-Schönlein).
P Inclut des réactions liées à la perfusion et des syndromes de relargage des cytokines.
Tecentriq en association
Les effets indésirables additionnels identifiés dans les essais cliniques avec l'utilisation de Tecentriq en association sont résumés dans le tableau 3. Les effets indésirables avec une différence cliniquement pertinente par rapport à la monothérapie (voir le tableau 2) sont égalementprésentés.
Tableau 3 : Résumé des effets indésirables survenant chez les patients traités par Tecentriq en association dans un essai clinique
Très fréquent anémie*, thrombopénie ‡, a
Très fréquent hypothyroïdie*, ‡, b
Peu fréquent hypophysite ‡, c
* Effet indésirable survenant à une fréquence ≥ 5% (Tous grades) ou ≥ 2% (Grades 3-4) comparé au bras contrôle.
‡ Le taux observé avec l'association représente une différence cliniquement pertinente par rapport à Tecentriq en monothérapie.
a Inclut des cas rapportés de thrombopénie et de diminution du nombre de plaquettes.
b Inclut des cas rapportés d'hypothyroïdie, d'augmentation de la thyréostimuline (TSH), de diminution de la thyréostimuline (TSH), de thyroïdite auto-immune, de thyroïdite, d'augmentation de la thyroxine libre (T4 libre), d'augmentation de la tri−iodothyronine libre (T3 libre).
c Inclut des cas rapportés de trouble de la régulation de la température corporelle.
Les données ci-dessous reflètent l'exposition à l'atezolizumab pour les effets indésirables cliniquement significatifs dans les études cliniques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites aux rubriques Posologie et mode d'administration etMises en garde et précautions d'emploi.
Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 2,9 % (75/2619) des patients ayant reçu l'atezolizumab. Sur ces 75 patients, un a présenté un événement d'issue fatale. Le délai médian de survenue a été de 3,5 mois (intervalle de 3 jours à 20,5 mois). La durée médiane de l'événement indésirable a été de 1,5 mois (intervalle de 1+ jour à 15,1+ mois ; + signale une valeur censurée). La pneumopathie a conduit à l'arrêt d'atezolizumab chez 10 patients (0,4 %). Une pneumopathie inflammatoire nécessitant l'utilisation de corticoïdes est survenue chez 1,5 % (39/2619) des patients recevant l'atezolizumab.
Une hépatite est survenue chez 1,8 % (47/2619) des patients ayant reçu l'atezolizumab. Sur ces 47 patients, un a présenté un événement d'issue fatale. Le délai médian de survenue a été de 1,4 mois (intervalle de 8 jours à 18,8 mois). La durée médiane de l'événement indésirable a été de 1,3 mois (intervalle de 1+ jour à 19,7+ mois ; + signale une valeur censurée). L'hépatite a conduit à l'arrêt d'atezolizumab chez 5 patients (0,2 %). Une hépatite nécessitant l'utilisation de corticoïdes est survenue chez 0,4 % (10/2619) des patients recevantl'atezolizumab.
Une colite est survenue chez 1,2 % (31/2619) des patients ayant reçu l'atezolizumab. Le délai médian de survenue a été de 4,2 mois (intervalle de 15 jours à 17,2 mois). La durée médiane de l'événement indésirable a été de 1,2 mois (intervalle de 1+ jour à 17,8+ mois ; + signale une valeur censurée). La colite a conduit à l'arrêt d'atezolizumab chez 7 patients (0,3 %). Une colite nécessitant l'utilisation de corticoïdes est survenue chez 0,6 % (16/2619) des patients recevant l'atezolizumab.
Une hypothyroïdie est survenue chez 4,7 % (122/2619) des patients ayant reçu l'atezolizumab. Le délai médian de survenue a été de 5,1 mois (intervalle de 1 jour à 31,3 mois). Une hyperthyroïdie est survenue chez 1,0 % (25/2619) des patients ayant reçu l'atezolizumab. Le délai médian de survenue a été de 2,6 mois (intervalle de 24 jours à 15,7mois).
Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 0,3 % (8/2619) des patients ayant reçu l'atezolizumab. Le délai médian de survenue a été de 5,5 mois (intervalle de2 jours à 19 mois). La durée médiane de l'événement indésirable a été de 16,8 mois (intervalle de 1 jour à 16,8 mois). Une insuffisance surrénalienne nécessitant l'utilisation de corticoïdes est survenue chez 0,2 % (6/2619) des patients recevant l'atezolizumab.
Une hypophysite est survenue chez < 0,1 % (1/2619) des patients ayant reçu l'atezolizumab. Le délai de survenue pour ce patient a été de 13,7 mois.
Un diabète est survenu chez 0,3 % (8/2619) des patients ayant reçu l'atezolizumab. Le délai médian de survenue a été de 3,6 mois (intervalle de 2 jours à 9,9 mois). Le diabète a conduit à l'arrêt d'atezolizumab chez 3 patients (0,1 %).
Une méningite est survenue chez 0,1 % (3/2619) des patients ayant reçu l'atezolizumab. Le délai de survenue allait de 15 à 16 jours. La durée de l'événement indésirable allait de 14 jours à 3,4 mois. Les trois patients ont nécessité l'utilisation de corticoïdes et l'arrêt d'atezolizumab.
Une encéphalite est survenue chez < 0,1 % (2/2619) des patients ayant reçu l'atezolizumab. Le délai de survenue a été de 14 et 16 jours. L'encéphalite a conduit à l'arrêt d'atezolizumab chez 1 patient (< 0,1 %). Une encéphalite nécessitant l'utilisation de corticoïdes est survenue chez < 0,1% (1/2619) des patients recevant l'atezolizumab.
Un syndrome de Guillain-Barré et une polyneuropathie démyélinisante sont survenus chez 0,2 % (5/2619) des patients ayant reçu l'atezolizumab. Le délai médian de survenue a été de 7 mois (intervalle de 20 jours à 8,1 mois). La durée médiane de l'événement indésirable a été de 4,6 mois (1+ jour à 8,3+ mois ; + signale une valeur censurée). Le syndrome de Guillain-Barré a conduit à l'arrêt d'atezolizumab chez 1 patient (< 0,1 %). Un syndrome de Guillain-Barré nécessitant l'utilisation de corticoïdes est survenu chez < 0,1 % (2/2619) des patients recevant l'atezolizumab.
Une myasthénie est survenue chez < 0,1 % (4/6000) des patients parmi tous les essais cliniques d'atezolizumab dans différents types de tumeurs. Le délai de survenue allait de 20 jours à 4 mois. Les quatre patients ont arrêté l'atezolizumab. Un syndrome myasthénique/une myasthénie nécessitant l'utilisation de corticoïdes est survenu chez < 0,1 % (3/6000) des patients recevant l'atezolizumab.
Une pancréatite, incluant une augmentation de l'amylase et de la lipase, est survenue chez 0,6 % (15/2619) des patients ayant reçu l'atezolizumab. Le délai médian de survenue a été de 5,5 mois (intervalle de 9 jours à 16,9 mois). La durée médiane de l'événement indésirable a été de 27 jours (intervalle de 1+ jour à 11,2+ mois ; + signale une valeur censurée). La pancréatite a conduit à l'arrêt d'atezolizumab chez 1 patient (< 0,1%). Une pancréatite nécessitant l'utilisation de corticoïdes est survenue chez 0,1 % (3/2619) des patients recevant l'atezolizumab.
Une myocardite est survenue chez < 0,1 % (2/8000) des patients parmi tous les essais cliniques d'atezolizumab dans différents types de tumeurs. Le délai de survenue était de 18 jours et de 33 jours. Les deux patients ont reçu des corticoïdes et ont arrêté l'atezolizumab.
Une néphrite est survenue chez < 0,1 % (1/2619) des patients ayant reçu l'atezolizumab. Le délai de survenue était de 13,1 mois. Le patient a reçu des corticoïdes et a arrêté l'atezolizumab.
Dans les différentes études cliniques de phase III, 18,6 % à 33,3 % des patients ont développé des anticorps anti-atezolizumab après l'administration. Globalement, la positivité aux anticorps anti- atezolizumab n'a pas semblé avoir d'impact cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité.
Aucune donnée n'est disponible pour permettre de tirer des conclusions sur un possible effet des anticorps neutralisants.
La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Baisse des taux de thyroxine totale
Augmentation de la thyroxine libre
Polyneuropathie démyélinisante
Colite d'origine auto-immune
Sepsis à Escherichia
Infection bactérienne des voies urinaires
Eruption squameuse
Anticorps anti-atézolizumab
- Signes cliniques et symptômes de pneumopathie inflammatoire, d'hépatite, de colite, d'endocrinopathie, de méningite, d'encéphalite, de pancréatite aigüe, de myocardite, de neuropathie motrice et sensitive.
- Fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine) : avant l'initiation du traitement, périodiquement pendant le traitement.
- Fonction thyroïdienne : avant l'initiation du traitement, périodiquement pendant le traitement.
- Toux qui apparaît ou qui s'aggrave, essoufflement ou douleur dans la poitrine.
- Coloration jaune de la peau ou des yeux, nausées, vomissements, saignement ou ecchymoses, urines foncées et douleur d'estomac.
- Diarrhées (selles liquides ou molles), sang dans les selles et douleur d'estomac.
- Fatigue, perte de poids, prise de poids, modification de l'humeur, chute des cheveux, constipation , vertiges, maux de tête, augmentation de la soif, augmentation de l'envie d'uriner et changements de la vision.
- Augmentation de l'appétit ou plus grande soif que d'habitude, besoin d'uriner plus fréquent, perte de poids et sensation de fatigue.
- Raideur du cou, maux de tête, fièvre, frissons, vomissements, sensibilité des yeux à la lumière, confusion et somnolence.
- Faiblesse musculaire et engourdissement, picotements dans les mains et les pieds.
- Douleur abdominale, nausées et vomissements.
- Essoufflement, diminution de la tolérance à l'effort, sensation de fatigue, douleur dans la poitrine, gonflement des chevilles ou des jambes, rythme cardiaque irrégulier et perte de connaissance.
- Changements dans la quantité et la couleur de l'urine, douleur pelvienne et gonflement du corps.
- Réactions sévères liées à la perfusion (événements survenant pendant la perfusion ou dans la journée qui suit), pouvant inclure de la fièvre, des frissons, un essoufflement et des bouffées de chaleur.
Pour les femmes, UTILISER un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant 5 mois après l'arrêt du traitement.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de véhicules (fatigue).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par l'atezolizumab et pendant 5 mois après l'arrêt du traitement.
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation d'atezolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude sur le développement et la reproduction n'a été conduite avec l'atezolizumab. Les études chez l'animal ont montré que l'inhibition de la voie PD L1/PD-1 dans des modèles murins de gestation peut entraîner un rejet d'origine immunologique du foetus en développement conduisant à une mort foetale (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base du mécanisme d'action d'atezolizumab, ces résultats indiquent un risque potentiel que l'administration d'atezolizumab pendant la grossesse puisse avoir un effet nocif sur le foetus, incluant des taux plus élevés d'avortement ou d'enfants mort-nés.
Les immunoglobulines humaines G1 (IgG1) sont connues pour traverser la barrière placentaire et l'atezolizumab est une IgG1. Par conséquent, l'atezolizumab peut être transmis de la mère au foetus en développement.
L'atezolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par l'atezolizumab.
On ne sait pas si l'atezolizumab est excrété dans le lait maternel. L'atezolizumab est un anticorps monoclonal qui devrait être présent dans le colostrum et ensuite dans le lait à de faibles concentrations. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Tecentriq, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets possibles de l'atezolizumab sur la fertilité. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été conduite avec l'atezolizumab ; toutefois, sur la base de l'étude de toxicité animale à dose répétée de 26 semaines, l'atezolizumab a eu un effet sur les cycles menstruels à une aire sous la courbe (AUC) estimée à environ 6 fois l'AUC chez les patients recevant la dose recommandée et cet effet a été réversible (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'y a eu aucun effet sur les organes reproducteurs mâles.
Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique n'a été conduite avec l'atezolizumab. L'atezolizumab étant éliminé de la circulation par catabolisme, aucune interaction médicamenteuse métabolique n'est attendue.
Avant l'initiation d'un traitement par l'atezolizumab, l'utilisation de corticoïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs doit être évitée car ils pourraient interférer avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité d'atezolizumab. Cependant, les corticoïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'initiation d'un traitement par l'atezolizumab pour traiter des effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Tecentriq doit être initié et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer.
Pendant la phase d'induction, la dose recommandée de Tecentriq est de 1200 mg administrée par perfusion intraveineuse, suivie du carboplatine, puis de l'étoposide administrés par perfusion intraveineuse au jour 1. L'étoposide est également administré par perfusion intraveineuse aux jours 2 et 3. Ce schéma thérapeutique est administré toutes les trois semaines pendant quatre cycles.
La phase d'induction est suivie d'une phase d'entretien sans chimiothérapie au cours de laquelle une dose de 1200 mg de Tecentriq est administrée par perfusion intraveineuse toutes les trois semaines.
Veuillez également vous référer aux RCP des produits administrés en association (voir également la rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Il est recommandé que les patients soient traités avec Tecentriq jusqu'à perte du bénéfice clinique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) ou survenue d'une toxicitéinacceptable.
Si une dose programmée de Tecentriq est oubliée, elle doit être administrée dès que possible. Il est recommandé de ne pas attendre la prochaine dose programmée. Le calendrier d'administration devra être modifié de manière à conserver un intervalle de 3 semaines entre les doses.
Modifications de dose pendant le traitement
Les réductions de dose de Tecentriq ne sont pas recommandées.
Retard de dose ou arrêt d'administration (voir également les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables)
Tableau 1 : Recommandations de modification de dose pour Tecentriq
Effet indésirable d'origine immunologique Sévérité Modification du traitement
Pneumopathie inflammatoire Grade 2 Suspendre Tecentriq.
Le traitement peut être repris lorsque l'événement s'améliore jusqu'au grade 0 ou au grade 1 dans les 12 semaines et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
Grade 3 ou 4 Arrêt définitif de Tecentriq.
Hépatite Grade 2 : (ALAT ou ASAT > 3 à 5 x la limite supérieure de la normale [LSN] ou bilirubine plasmatique > 1,5 à 3 x LSN) Suspendre Tecentriq. Le traitement peut être repris lorsque l'événement s'améliore jusqu'au grade 0 ou au grade 1 dans les 12 semaines et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
Grade 3 ou 4 : (ALAT ou ASAT > 5 x LSN Arrêt définitif de Tecentriq.
bilirubine plasmatique > 3 x LSN)
Colite Diarrhée de grade 2 ou 3 (augmentation ≥ 4 selles/jour depuis le début du traitement) ou Colite symptomatique Suspendre Tecentriq. Le traitement peut être repris lorsque l'événement s'améliore jusqu'au grade 0 ou au grade 1 dans les 12 semaines et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
Diarrhée de grade 4 ou colite de grade 4 (mettant en jeu le pronostic vital ; intervention urgente requise) Arrêt définitif de Tecentriq.
Hypothyroïdie ou hyperthyroïdie Symptomatique Suspendre Tecentriq. Hypothyroïdie : Le traitement peut être repris lorsque les symptômes sont contrôlés par un traitement substitutif thyroïdien et lorsque les taux de TSH diminuent. Hyperthyroïdie : Le traitement peut être repris lorsque les symptômes sont contrôlés par un traitement antithyroïdien et lorsque la fonction thyroïdienne s'améliore.
Insuffisance surrénalienne Symptomatique Suspendre Tecentriq. Le traitement peut être repris lorsque les symptômes s'améliorent jusqu'au grade 0 ou au grade 1 dans les 12 semaines, que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour et que le patient est stable sous traitementsubstitutif.
Hypophysite Grade 2 ou 3 Suspendre Tecentriq. Le traitement peut être repris lorsque les symptômes s'améliorent jusqu'au grade 0 ou au grade 1 dans les 12 semaines, que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour et que le patient est stable sous traitementsubstitutif.
Grade 4 Arrêt définitif de Tecentriq.
Diabète de type 1 Hyperglycémie de grade 3 ou 4 (glucose à jeun > 250 mg/dL ou 13,9 mmol/L) Suspendre Tecentriq. Le traitement peut être repris lorsque le contrôle métabolique est atteint sous traitement substitutif parinsuline.
Réactions liées à la perfusion Grade 1 ou 2 Réduire le débit de perfusion ou interrompre la perfusion. Le traitement peut être repris après résolution de l'événement.
Rash Grade 3 Suspendre Tecentriq. Le traitement peut être repris après résolution du rash et lorsque la dose de corticoïdes a été réduiteà ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
Syndrome myasthénique/ myasthénie, syndrome de Guillain- Barré et méningoencéphalite Tous grades Arrêt définitif de Tecentriq.
Pancréatite Augmentation des taux sériques d'amylase ou de lipase de grade 3ou 4 (> 2 x LSN) ou pancréatite de grade 2 ou3 Suspendre Tecentriq. Le traitement peut être repris lorsque les taux sériques d'amylase et de lipase s'améliorent jusqu'au grade 0 ou au grade 1 dans les 12 semaines ou lorsque les symptômes de pancréatite sont résolus et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
Pancréatite de grade 4 ou récidive de pancréatite, quel que soit le grade Arrêt définitif de Tecentriq.
Myocardite Grade 2 Suspendre Tecentriq. Le traitement peut être repris lorsque les symptômes s'améliorent jusqu'au grade 0 ou au grade 1 dans les 12 semaines et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
Néphrite Grade 2 (taux de créatinine > 1,5 à 3,0 x la valeur de début du traitement ou > 1,5 à 3,0 x LSN) Suspendre Tecentriq. Le traitement peut être repris lorsque l'évènement s'améliore jusqu'au grade 0 ou au grade 1 dans les 12 semaines et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
Grade 3 ou 4 (taux de créatinine > 3,0 x la valeur de début du traitement ou > 3,0 x LSN) Arrêt définitif de Tecentriq.
Autres effets indésirables d'origine immunologique Grade 2 ou 3 Suspendre Tecentriq jusqu'à ce que les effets indésirables s'améliorent jusqu'au grade 0 ou au grade 1 dans les 12 semaines et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent parjour.
Grade 4 ou grade 3 récurrent Arrêt définitif de Tecentriq (à l'exception des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonalsubstitutif).
Remarque : les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event Version 4.0 (NCI-CTCAE v.4).
Les patients traités par Tecentriq doivent recevoir la Carte d'Alerte Patient et être informés des risques liés à l'utilisation de Tecentriq (voir également lanotice).
La sécurité et l'efficacité de Tecentriq chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique de Tecentriq n'est requise chez les patients âgés de 65 ans et plus.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population.
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Tecentriq n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriquePropriétés pharmacocinétiques).
Indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2
Les patients avec un indice de performance ECOG ≥ 2 étaient exclus de l'essai clinique dans le CBPC de stade étendu (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Tecentriq doit être administré par voie intraveineuse. Les perfusions ne doivent pas être administrées en injection rapide ou bolus intraveineux.
La dose initiale de Tecentriq doit être administrée en 60 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, toutes les perfusions suivantes peuvent être administrées en 30 minutes.
Pour les instructions concernant la dilution et la manipulation du médicament avant administration, voir la rubriqueInstructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
La stabilité physique et chimique du médicament après dilution a été démontrée pendant au maximum 24 heures entre 2°C et 8°C ou 24 heures à ≤ 30°C depuis le moment de la préparation.
D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation après dilution et jusqu'à l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C ou 8 heures à température ambiante (≤ 25°C).
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir la rubrique Durée de conservation.
20 mL de solution à diluer de Tecentriq doivent être prélevés du flacon et dilués dans une poche pour perfusion en PVC, polyéthylène (PE) ou polyoléfine de 250 mL contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
Aucune information n'est disponible concernant le surdosage avec l'atezolizumab.
En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, anticorps monoclonal. Code ATC : L01XC
Le PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) peut être exprimé sur les cellules tumorales et/ou sur les cellules immunitaires infiltrant la tumeur. Il peut contribuer à l'inhibition de la réponse immunitaire antitumorale dans le micro-environnement tumoral. La liaison de PD L1 aux récepteurs PD-1 et B7.1 présents sur les cellules T et sur les cellules présentatrices d'antigène inhibe l'activité cytotoxique des cellules T, la prolifération des cellules T et la production de cytokines.
L'atezolizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1), à Fc modifié, qui se lie directement à PD-L1 et assure un double blocage des récepteurs PD-1 et B7.1, empêchant l'inhibition de la réponse immunitaire médiée par PD L1/PD-1 et réactivant la réponse immunitaire antitumorale sans induire de cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante. L'atezolizumab n'affecte pas l'interaction PD-L2/PD-1, permettant de maintenir les signaux inhibiteurs médiés par PD- L2/PD-1.
Le traitement par Tecentriq jusqu'à perte du bénéfice clinique a été autorisé suivant les critères ci- dessous :
·Absence de symptômes et de signes (incluant une détérioration des paramètres biologiques [p. ex., hypercalcémie nouvelle ou s'aggravant]) indiquant sans équivoque une progression de lamaladie
·Absence de déclin de l'indice de performanceECOG
·Absence de progression tumorale au niveau des sites anatomiques critiques (p. ex., atteinte leptoméningée) ne pouvant être facilement traitée et stabilisée par les interventions médicales autorisées par le protocole avant l'administration suivante dumédicament
·Preuve d'un bénéfice clinique évalué par l'investigateur
Cancer bronchique à petitescellules
IMpower133 (GO30081) : essai clinique de phase I/III, randomisé, chez des patients naïfs de chimiothérapie atteints d'un CBPC de stade étendu, en association au carboplatine et à l'étoposide
Un essai clinique de phase I/III, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, IMpower133, a été mené afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'atezolizumab en association au carboplatine et à l'étoposide, chez des patients naïfs de chimiothérapie atteints d'un cancer bronchique à petites cellules (CBPC) de stadeétendu.
Les patients ont été exclus s'ils présentaient des métastases cérébrales actives ou non traitées, un antécédent de maladie auto-immune, s'ils avaient reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation, s'ils avaient reçu un traitement immunosuppresseur systémique dans la semaine précédant la randomisation. Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines pendant les 48 premières semaines suivant le Jour 1 du Cycle 1, puis toutesles
9 semaines par la suite. Les patients traités au-delà de la progression de la maladie ont fait l'objet d'une évaluation tumorale réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à l'arrêt du traitement.
Au total, 403 patients ont été inclus et randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir l'un des traitements décrits dans le tableau 4. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, l'indice de performance ECOG et la présence de métastases cérébrales.
Tableau 4 : Traitements intraveineux (IMpower133)
Bras de traitement Induction (quatre cycles de 21 jours) Entretien (cycles de 21 jours)
A B atezolizumab (1200 mg)a + carboplatine (AUC 5)b + étoposide (100 mg/m2)b,c placebo + carboplatine (AUC 5)b + étoposide (100 mg/m2)b,c atezolizumab (1200 mg) a placebo
a L'atezolizumab est administré jusqu'à perte du bénéfice clinique évaluée par l'investigateur
b Le carboplatine et l'étoposide ont été administrés jusqu'à la fin des 4 cycles ou jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable
c L'étoposide a été administré aux jours 1, 2 et 3 de chaque cycle
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion de la population étudiée étaient bien équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian était de 64 ans (étendue : 26 à 90 ans). La majorité des patients étaient de sexe masculin (65 %), de type caucasien (80 %) et 9 % présentaient des métastases cérébrales. La plupart des patients étaient fumeurs ou anciens fumeurs (97 %). L'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (35 %) ou 1 (65 %).
Au moment de l'analyse principale, les patients avaient une durée médiane de suivi de la survie de 13,9 mois. Les principaux résultats sont résumés dans le tableau 5. Les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS sont présentées en figures 1 et2.
Tableau 5 : Résumé de l'efficacité (IMpower133)
Critères d'évaluation d'efficacité principaux Bras A (Atezolizumab + carboplatine + étoposide) Bras B (Placebo+ carboplatine + étoposide)
Co-critères principaux d'évaluation
Analyse de l'OS n = 201 n = 202
Nombre de décès (%) 104 (51,7 %) 134 (66,3 %)
Temps médian avant événements (mois) 12,3 10,3
IC à 95 % (10,8 ; 15,9) (9,3 ; 11,3)
Hazard ratio stratifié‡ (IC à 95 %) 0,70 (0,54 ; 0,91)
Valeur de p 0,0069
OS à 12 mois (%) 51,7 38,2
PFS évaluée par l'investigateur(RECIST n = 201 n = 202
Nombre d'événements (%) 171 (85,1 %) 189 (93,6 %)
Durée médiane de la PFS (mois) 5,2 4,3
IC à 95 % (4,4 ; 5,6) (4,2 ; 4,5)
Hazard ratio stratifié‡ (IC à 95 %) 0,77 (0,62 ; 0,96)
Valeur de p 0,0170
PFS à 6 mois (%) 30,9 22,4
PFS à 12 mois (%) 12,6 5,4
Critères secondaires d'évaluation
ORR évaluée par l'investigateur(RECIST n = 201 n = 202
Nombre de répondeurs (%) 121 (60,2 %) 130 (64,4 %)
IC à 95 % (53,1 ; 67,0) (57,3 ; 71,0)
Nombre de réponses complètes (%) 5 (2,5 %) 2 (1,0 %)
Nombre de réponses partielles (%) 116 (57,7 %) 128 (63,4 %)
DOR évaluée par l'investigateur(RECIST n =121 n = 130
Médiane en mois 4,2 3,9
IC à 95 % (4,1 ; 4,5) (3,1 ; 4,2)
PFS = survie sans progression ; RECIST = Critères d'Evaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides v1.1. ; IC = intervalle de confiance ; ORR = taux de réponse objective ; DOR = durée de la réponse ; OS = survie globale
‡ Stratifié selon le sexe et l'indice de performance ECOG
L'étude a également inclus une analyse exploratoire des changements des scores moyens depuis l'état initial des symptômes rapportés par les patients, de la fonction physique et de la qualité de vie liée à la santé (mesurés en utilisant les questionnaires EORTC QLQ-C30 et EORTC QLQ-LC13).
En moyenne, les patients ayant reçu l'atezolizumab en association au carboplatine et à l'étoposide ont rapporté des améliorations notables et précoces des symptômes liés au cancer du poumon (c.-à-d. toux, douleur thoracique, dyspnée) et de la fonction physique. Les changements des symptômes liés au traitement (c.-à-d. diarrhée, nausées et vomissements, douleur buccale, neuropathie périphérique) étaient comparables entre les bras de traitement tout au long de l‘ induction et de la plupart des visites jusqu'à la semaine 54. En général, les patients traités par l'atezolizumab en association au carboplatine et à l'étoposide sont parvenus à des améliorations plus marquées et durables de la qualité de vie liée à la santé (augmentations ≥ 10 points à la plupart des visites jusqu'à la semaine 48) comparé aux patients traités avec placebo, carboplatine et étoposide, qui ont rapporté des améliorations nominales (augmentations < 10 points) lors de la plupart des visites.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tecentriq dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des tumeurs malignes (à l'exception des tumeurs du système nerveux central, des tumeurs hématopoïétiques et du tissu lymphoïde) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'exposition à l'atezolizumab a augmenté de manière proportionnelle à la dose sur l'intervalle de dose de 1 mg/kg à 20 mg/kg, incluant la dose fixe de 1200 mg administrée toutes les 3 semaines. Une analyse de population incluant 472 patients a décrit la pharmacocinétique d'atezolizumab pour l'intervalle de dose de 1 à 20 mg/kg avec un modèle d'élimination bi-compartimental linéaire avec élimination de premier ordre. Une analyse pharmacocinétique de population indique que l'état d'équilibre est obtenu après 6 à 9 semaines (2 à 3 cycles) d'administration répétée. L'accumulation systémique s'est traduite par une multiplication de l'aire sous la courbe, de la concentration maximale et de la concentration résiduelle de 1,91, 1,46 et 2,75 fois, respectivement.
L'atezolizumab s'administre en perfusion intraveineuse. Aucune étude n'a été réalisée avec d'autres voies d'administration.
Une analyse pharmacocinétique de population indique que le volume de distribution du compartiment central est de 3,28 L et que le volume à l'état d'équilibre est de 6,91 L chez un patient type.
Le métabolisme d'atezolizumab n'a pas été étudié directement. Les anticorps sont éliminés principalement par catabolisme.
Une analyse pharmacocinétique de population indique que la clairance d'atezolizumab est de 0,200 L/jour et que la demi-vie d'élimination terminale type est de 27jours.
Sur la base des analyses de réponse pharmacocinétique de la population et des données d'exposition, l'âge (21- 89 ans), l'origine ethno-géographique, l'insuffisance rénale, l'insuffisance hépatique légère, le niveau d'expression de PD-L1 ou l'indice de performance ECOG n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique d'atezolizumab. Le poids corporel, le sexe, la présence d'anticorps anti- atezolizumab, les taux d'albumine et la charge tumorale ont un impact statistiquement significatif mais non cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique d'atezolizumab. Aucun ajustement de dose n'est recommandé.
Aucune étude spécifique d'atezolizumab n'a été menée chez des patients âgés. L'effet de l'âge sur la pharmacocinétique d'atezolizumab a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population. L'âge n'a pas été identifié comme une covariable significative influençant la pharmacocinétique d'atezolizumab pour des patients allant de 21 à 89 ans (n =472) et un âge médian de 62 ans. Aucune différence cliniquement importante n'a été observée dans la pharmacocinétique d'atezolizumab entre les patients <65 ans (n =274), les patients de 65 -75 ans (n =152) et les patients >75 ans (n =46) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Aucun essai n'a été mené pour étudier la pharmacocinétique d'atezolizumab chez les enfants ou les adolescents.
Aucune étude spécifique d'atezolizumab n'a été réalisée chez des patients insuffisants rénaux. Dans l'analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement importante n'a été observée pour la clairance d'atezolizumab entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à 89 mL/min/1,73 m2 ; n =208) ou modérée (DFGe de 30 à 59 mL/min/1,73 m2 ; n =116) comparé aux patients présentant une fonction rénale normale (DFGe supérieur ou égal à 90 mL/min/1,73 m2 ; n =140). Seuls quelques patients souffraient d'insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m2 ; n =8) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'effet de l'insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique d'atezolizumab n'est pas connu.
Aucune étude spécifique d'atezolizumab n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques. Dans l'analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement importante n'a été observée pour la clairance d'atezolizumab entre les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine £LSN et ASAT >LSN ou bilirubine > 1,0 ´LSN à 1,5 ´LSN et quel que soit l'ASAT, n =71) et ceux présentant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT £LSN, n = 401). Aucune donnée n'est disponible chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. L'insuffisance hépatique a été définie par les critères de dysfonctionnement hépatique du National Cancer Institute (NCI) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'effet d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (bilirubine > 1,5 x LSN à 3 × LSN et quel que soit l'ASAT ou bilirubine > 3 × LSN et quel que soit l'ASAT) sur la pharmacocinétique d'atezolizumab n'est pas connu.
Tecentriq a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il doit être recommandé aux patients ressentant une fatigue de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines jusqu'à résolution de ces symptômes (voir rubrique Effets indésirables).
Anticorps monoclonaux (suite)
L01XC - Anticorps monoclonaux
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour établir le potentiel carcinogène d'atezolizumab.
Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée pour établir le potentiel mutagène d'atezolizumab. Les anticorps monoclonaux ne devraient toutefois pas entraîner d'altérations de l'ADN ou des chromosomes.
Aucune étude de fertilité n'a été menée avec l'atezolizumab ; toutefois, une évaluation des organes reproducteurs mâles et femelles de singes cynomolgus a été incluse dans l'étude de toxicité chronique. L'administration hebdomadaire d'atezolizumab à des singes femelles ayant une AUC estimée approximativement à 6 fois l'AUC chez les patients recevant la dose recommandée a entraîné un cycle menstruel irrégulier et un manque de formation de nouveaux corps jaunes dans les ovaires, qui était réversible. Il n'y a eu aucun effet sur les organes reproducteursmâles.
Aucune étude sur la reproduction ni étude de tératogénicité n'a été menée chez l'animal avec l'atezolizumab. Les études chez l'animal ont montré que l'inhibition de la voie PD-L1/PD1 peut entraîner un rejet du foetus d'origine immunologique, entraînant la mort de celui-ci. L'administration d'atezolizumab pourrait avoir des effets nocifs sur le foetus, y compris une mortalité embryo-foetale.
Tecentriq ne contient aucun conservateur antimicrobien et doit être préparé par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique.
20 mL de solution à diluer de Tecentriq doivent être prélevés du flacon et dilués dans une poche pour perfusion en PVC, polyéthylène (PE) ou polyoléfine de 250 mL contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Après dilution, un mL de solution contient environ 4,4 mg de Tecentriq (1200 mg/270 mL). La poche doit être doucement retournée pour mélanger la solution afin d'éviter la formation de mousse. Une fois la solution pour perfusion préparée, elle doit être administrée immédiatement (voir rubrique Durée de conservation).
Aucune incompatibilité n'a été observée entre Tecentriq et les poches pour perfusion ayant des surfaces en contact avec la solution en polychlorure de vinyle (PVC), polyéthylène (PE) ou polyoléfine (PO). De plus, aucune incompatibilité n'a été observée avec les membranes de filtres en ligne composées de polyéthersulfone ou de polysulfone et les sets de perfusion ou autres dispositifs de perfusion composés de PVC, PE, polybutadiène ou polyétheruréthane. L'utilisation de filtres en ligne est optionnelle.
La libération de Tecentriq dans l'environnement doit être minimisée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Liquide limpide, incolore à légèrement jaunâtre.
Flacon en verre de type I muni d'un bouchon en élastomère butyle contenant 20 mL de solution. Boîte de un flacon.
Code CIP13 3400958901737 (Code 13 référent)
Code UCD7 9431262
Code UCD13 3400894312628
Laboratoire titulaire AMM ROCHE
Laboratoire exploitant ROCHE
30, cours de l?Ile Seguin
Tel : 01 47 61 40 00
Site Web : http://www.roche.fr
Tarif de responsabilité HT par UCD T2A 3496.1 € (20/02/2019)
Date AMM 05/04/2019
Rectificatif d'AMM 03/05/2019