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Timestamp: 2017-06-26 07:20:42
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RKI - RKI-Ratgeber für Ärzte - Hepatitis B und D
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Vollständig aktualisierte Fassung vom Mai 2016. Im Vergleich zur letzten Fassung wurden Aktualisierungen von Epidemiologie, Diagnostik und Infektionsschutz und Hygienemaßnahmen sowie Änderungen der Falldefinitionen im Rahmen der gesetzlichen Meldepflicht berücksichtigt. Zusätzlich wurden Angaben zu Hepatitis D in den Ratgeber aufgenommen. Erstveröffentlichung im Epidemiologischen Bulletin 33/2000. Soweit nicht anders angegeben, gelten die in diesem Ratgeber gemachten Ausführungen zur Infektion mit HBV auch für diejenigen mit HDV. Erreger
Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist ein kleines, umhülltes DNA-Virus, das zur Familie der Hepadnaviridae gehört und im Jahr 1970 entdeckt wurde. Das Genom besteht aus einer zirkulären, teilweise doppelsträngigen DNA, die über ein RNA-Intermediat mit Hilfe einer Reversen Transkriptase synthetisiert wird. Die Virushülle besteht aus dem lipidhaltigen Hepatitis-B-Oberflächenantigen HBsAg (Hepatitis B surface antigen), das für den serologischen Nachweis einer akuten bzw. chronischen Infektion von Bedeutung ist. Die Hülle umschließt das Viruskapsid, das aus dem Core-Antigen (HBcAg) aufgebaut ist. Im Serum von Patienten findet man bei besonders hochreplikativ Infizierten meistens eine lösliche Form des HBc-Antigens, das von infizierten Leberzellen sezerniert wird. Dieses immunmodulatorische Protein wird als HBe-Antigen (HBeAg) bezeichnet. Es sind neun verschiedene Genotypen (A–I), zahlreiche Subgenotypen und acht serologisch unterscheidbare HBsAg-Subtypen bekannt, deren geographische Verbreitung unterschiedlich ist. Die Genotypen A2 und D sind in Europa vorherrschend. Die Feindifferenzierung mit molekularen Methoden kann für die Aufdeckung von Infektionswegen bzw. -ursachen von großem Nutzen sein (Gerlich et al. 2014).
Die erhebliche Public-Health-Relevanz der Hepatitis B ergibt sich in erster Linie aus den Folgen chronischer Infektionen, insbesondere der Entwicklung einer Leberzirrhose bzw. eines Leberzellkarzinoms. Pro Jahr treten laut Schätzung der WHO weltweit etwa 780.000 Todesfälle infolge von HBV-Infektionen auf (WHO 2015b). In einer detaillierteren Abschätzung für das Jahr 2013 werden die Todesursachen weltweit auf 68.600 Sterbefälle durch Hepatitis B, 300.000 durch HBV-bedingtes Leberkarzinom und 317.400 durch HBV-bedingte Leberzirrhose beziffert (GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators 2015). Schätzungen zufolge sind innerhalb Europas (WHO-Region Europa) etwa 13,3 Millionen Menschen chronisch mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert (WHO 2015c). Das entspricht 1,8% der Erwachsenen Bevölkerung. Allerdings beobachtet man in Europa ausgeprägte Unterschiede in der regionalen Verbreitung. Zwischen 0,1% der Bevölkerung in Nordeuropa und bis zu 7% der Bevölkerung in der Türkei sind chronisch mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert (ECDC 2010).
In Deutschland wurde im Rahmen der „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland“ (DEGS1) von 2008 bis 2011 eine Prävalenz von akuten oder chronischen Infektionen (Anti-HBc-und HBsAg positiv) von 0,3% (95%-Konfidenz­intervall [KI]: 0,2% – 0,6%) bei 18 bis 79 Jährigen gefunden. Bei 5,1% der deutschen Bevölkerung sind Antikörper gegen HBcAg (Anti-HBc) als Merkmal einer klinisch ausgeheilten oder aktiven HBV-Infektion nachweisbar. Deutschland zählt damit zu den Ländern mit relativ niedriger Prävalenz für Hepatitis B. Die Studie ist repräsentativ für die deutsche Allgemeinbevölkerung, nicht aber für vulnerable Gruppen wie z.B. Personen mit Migrationshintergrund (Poethko-Müller et al. 2013). Im Rahmen des Kinder- und Jugendgesundheitssurveys (KiGGS) von 2003 bis 2006 war in Deutschland bei ca. 0,5% (95%-KI: 0,4% – 0,7%) der Kinder und Jugendlichen im Alter von 3 bis 17 Jahren Anti-HBc nachweisbar, davon waren 38,7% (95%-KI: 20,0% – 57,5%) HBsAg positiv (Cai W, et al. 2011, RKI 2007).
Weltweit sind mehr als 10 Millionen Menschen mit HDV infiziert. Das Vorkommen folgt zwei epidemiologischen Mustern: Während im mediterranen Raum die HDV-Infektion endemisch unter HBV-Trägern ist und über engen persönlichen Kontakt übertragen wird, konzentriert sich die Verbreitung in Westeuropa und Nordamerika eher auf vulnerable Gruppen mit Blutexpositionen wie intravenösen Drogengebrauch (WHO 2015d). In Deutschland sind Neuinfektionen mit HDV selten. Aktuelle Fallzahlen zu Hepatitis B und Hepatitis D sowie weitere epidemiologische Kenngrößen finden Sie im aktuellen Infektionsepidemiologischen Jahrbuch unter www.rki.de/jahrbuch. Ein vereinfachter Datenbestand der gemäß IfSG meldepflichtigen Krankheitsfälle und Erregernachweise kann mit Hilfe von SurvStat@RKI unter www.rki.de/survstat abgefragt werden. Reservoir
Das Reservoir für Hepatitis-B-Viren bilden chronisch HBV-infizierte Personen (HBsAg-Positive), aber auch neu infizierte Personen insbesondere in den Wochen vor Erkrankungsbeginn einer akuten Hepatitis B. Vor allem symptomarm oder symptomlos chronisch Infizierte mit hoher Virämie stellen eine Infektionsquelle dar (siehe Klinische Symptomatik). Entsprechendes gilt für die HDV-Infektion, wenngleich eine zusätzliche Infektion mit HDV einen oftmals schwereren Verlauf zeigt. Infektionsweg
HBV erreicht im Blut eine hohe Konzentration. In der Frühphase der Infektion und bei HBeAg-positiven HBV-Trägern ist fast jedes Viruspartikel infektiös, in der Spätphase und bei HBeAg-negativen Trägern dagegen meist nur jedes 100ste bis 1.000ste Viruspartikel (Gerlich 2014). Das bedeutet, dass in der Frühphase und bei HBeAg-positiven Trägern bereits kleinste Mengen Blut das Virus übertragen können, wenn es über – auch geringfügige – Verletzungen der Haut oder Schleimhaut in den Körper gelangt. Es ist zudem in Speichel, Tränenflüssigkeit, Sperma, Vaginalsekret, Menstrualblut und Kolostrum enthalten, wenngleich in wesentlich geringeren Konzentrationen. In den westlichen Industriestaaten gelten Angehörige bestimmter Risikogruppen als besonders gefährdet (siehe auch Präventive Maßnahmen). Bei den Neuinfektionen ist hier von einem hohen Anteil sexueller Übertragungen auszugehen. So wird ein Großteil der akuten Hepatitis-B-Fälle in der Gruppe der jungen Erwachsenen beobachtet. Von Bedeutung für die HBV-Morbidität sind aus Hochprävalenz-Ländern einreisende Personen, ebenso wie Urlaubsreisende, die HBV durch sexuelle Kontakte im Ausland erworben haben.
Das Übertragungsrisiko mit HBV durch Blut oder Blutprodukte war bis zur Einführung der HBsAg-Testung aller Blutspenden Anfang der 1970er Jahre hoch. Es hat danach aber durch die zunehmend verbesserte Spenderauswahl und durch die immer sensitivere HBsAg-Testung der Spender stark abgenommen. Die zusätzliche Testung der Spender auf Anti-HBc wurde in Deutschland 2006 eingeführt, wodurch die Sicherheit weiter erhöht wurde. Die meisten Blutspende-Einrichtungen führen zur möglichst frühen Erkennung frisch infizierter Spender zusätzlich die Testung auf HBV-DNA durch. Aktuelle Schätzungen für eine „Fensterphasenspende“, in welcher der labordiagnostische Nachweis nicht vollumfänglich möglich ist, gehen davon aus, dass das Restrisiko einer HBV-Infektion kleiner als 1:500.000 ist. Nach Einführung der Anti-HBc-Testung wurden 3 HBV-Übertragungen durch Blutspenden bis 2010 bekannt. Plasmaderivate, insbesondere Faktor XIII, IX oder PPSB konnten bis zur Einführung sicherer Inaktivierungsverfahren und der Testung der Plasmapools auf HBV-DNA mit HBV kontaminiert sein. Heute sind sie als virussicher zu betrachten (RKI 2015b; PEI 2015). Die Hepatitis B ist trotz der verfügbaren Schutzimpfung weiterhin eine berufsbedingt vorkommende Infektionskrankheit im Gesundheitswesen. Die Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung (DGUV) weist in ihrer deutschlandweiten Statistik für das Jahr 2013 insgesamt 55 Entscheidungen zu Verdachtsmeldungen für Hepatitis B aus, wovon 24 als Berufskrankheit anerkannt wurden (siehe Gesetzliche Grundlage > Weitergehende Mitteilungspflichten). Eine sehr wichtige Gruppe mit erhöhter Gefährdung für eine Infektion mit HBV stellen Personen mit injizierendem Drogengebrauch dar. Für das hohe HBV-Übertragungsrisiko bei Drogengebrauch ist in besonderem Maße der Spritzen- und Kanülentausch, deren Mehrfachnutzung sowie gemeinsame Nutzung anderen Zubehörs ohne ausreichende Desinfektion/Sterilisation von Bedeutung. Die zu dieser Gruppe gehörenden Personen weisen wie andere Risikopopulationen auch ein erhöhtes Risiko für andere übertragbare Krankheiten, wie Hepatitis C, HIV/AIDS, sexuell übertragene Infektionen bzw. Tuberkulose auf. Häufig liegen bei diesen Personen gleichzeitig Infektionen mit mehreren Erregern vor. Zu den Gruppen mit erhöhtem Risiko zählen auch Straf- und Untersuchungsgefangene, unter denen injizierender Drogenkonsum verbreitet ist. Infektionsrisiken beruhen in dieser Gruppe im Wesentlichen ebenfalls auf gemeinsamer Benutzung von Injektionsmaterialien, aber auch ungeschützte sexuelle Kontakte können eine Rolle spielen.
Auch ein nicht sachgemäßes, unhygienisches Vorgehen beim Tätowieren, Piercen oder Ohrlochstechen birgt die Gefahr potenzieller Übertragung, deren epidemiologische Bedeutung jedoch unklar ist. Ein besonders zu beachtender Übertragungsweg des Hepatitis-B-Virus ist die Infektion Neugeborener von HBsAg-positiven Müttern (perinatale Übertragung). Weltweit gesehen ist diese Übertragung ein wesentlicher Grund für chronische HBV-Infektionen. HBV-infizierte Frauen können die Infektion zu einem hohen Prozentsatz (bei HBeAg-Positivität bis zu 95%) an ihr Kind weitergeben, sofern das Neugeborene keine Prophylaxe, bestehend aus aktiver und passiver Impfung, erhält (siehe auch Präventive Maßnahmen). Die Infektion resultiert überwiegend in einer lebenslangen, chronischen HBV-Infektion.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt lässt sich der HBV-Übertragungsweg bei den neu gemeldeten Fällen anamnestisch meistens nicht nachvollziehen (RKI 2015c). Die Übertragung von HDV als Simultan- bzw. Superinfektion bei einer HBV-Infektion erfolgt meist parenteral und auch per- bzw. mukokutan durch enge persönliche Kontakte, d.h. wie bei HBV-Infektionen über Expositionen gegenüber infizierten Blut und Körperflüssigkeiten (WHO 2015b,WHO 2015d); dazu zählt insbesondere die Benutzung infizierter Nadeln, der Geschlechtsverkehr sowie die Übertragung durch kontaminiertes Blut oder Blutprodukte. Inkubationszeit
Die HBV-Infektion kann sehr unterschiedlich verlaufen. Die Krankheitssymptome werden vorwiegend durch die Immunabwehr des Infizierten, nicht durch das Virus selbst, hervorgerufen. Bei fehlender oder schwacher Immunabwehr vermehrt sich das Virus sehr stark, es kommt jedoch kaum zu den klinischen Symptomen einer Hepatitis. Die HBV-Infektion führt bei Erwachsenen bei ca. einem Drittel der Infizierten zum klinischen Bild einer akuten ikterischen Hepatitis. Bei einem weiteren Drittel der Infizierten sind anikterisch verlaufende Erkrankungen zu erwarten. Ein weiteres Drittel der Infektionen verläuft asymptomatisch und ist nur serologisch nachzuweisen. Circa 0,5 – 1% aller Infektionen können fulminant mit der Entwicklung eines akuten Leberversagens verlaufen.
Die Frühphase (Prodromalstadium) der akuten Hepatitis B beginnt mit unspezifischen Symptomen, u.a. Appetitlosigkeit, Gelenkschmerzen, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen und Fieber. Drei bis 10 Tage später beginnt ggf. die ikterische Phase. Dabei verfärbt sich der Urin dunkel und ein Ikterus tritt auf. Dieser erreicht seinen Höhepunkt nach 1 bis 2 Wochen und blasst dann innerhalb von 2 bis 4 Wochen wieder ab. Bei Kindern kann eine papulöse Akrodermatitis auftreten (Gianotti-Crosti-Syndrom). HBeAg-negative HBV-Mutanten führen gehäuft zu schweren oder sogar tödlichen akuten Verläufen. Die meisten akuten Hepatitis-B-Erkrankungen bei Erwachsenen (> 90%) heilen vollständig aus und führen zu einer lebenslangen Immunität (HBsAg negativ, Anti-HBc- und meist auch Anti-HBs positiv). Das Genom des HBV verbleibt jedoch meist lebenslang in einem kleinen Anteil der Hepatozyten erhalten, eventuell auch in anderen Zelltypen.
Von einer chronischen Infektion spricht man, wenn HBsAg im Serum länger als 6 Monate nachweisbar bleibt. Bis zu 10% der HBV-infizierten Erwachsenen entwickeln einen chronischen Verlauf, häufig ohne dass eine akute Erkrankung bemerkt wurde. Bei einer Infektion unter der Geburt verläuft die Infektion in ca. 90%. chronisch. Auch Kleinkinder bis zum Alter von 3 Jahren und immunkompromittierte Personen entwickeln in 30 – 90% eine chronische HBV-Infektion. Infolge einer chronischen Hepatitis B kann eine Leberzirrhose oder ein Leberzellkarzinom entstehen. Bei HBeAg-Positiven wird das Risiko einer Leberzirrhose auf 8 – 10%, bei HBeAg-Negativen auf 2 – 5,5% pro Jahr geschätzt. Das Risiko für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms ist gegenüber der Normalbevölkerung etwa um den Faktor 100 erhöht. Besteht eine Zirrhose, so beträgt das Risiko eines Leberzellkarzinoms 2 – 7% pro Jahr, während dieses ohne zugrundeliegende Zirrhose wesentlich seltener auftritt (0,1 – 0,6% pro Jahr). Bei hochvirämischen Trägern gibt es mitunter Merkmale von Immunkomplexerkrankungen wie Periarteritis nodosa oder Glomerulonephritis. Bei vielen HBV-Trägern kommt es nach Jahren oder Jahrzehnten zum Verschwinden von HBeAg und zur deutlichen Abnahme der Virämie und der HBsAg-Konzentration sowie einer Normalisierung der Transaminasen. In Einzelfällen kann bei asymptomatischen HBsAg-Trägern eine Reaktivierung der HBV-Replikation mit einem entzündlichen Schub eintreten. Diese Exazerbation ist klinisch ohne Vorbefunde nicht von einer akuten HBV-Infektion unterscheidbar, ebenso wenig serologisch, da auch hier das Anti-HBc-IgM erneut nachweisbar sein kann. Die chronische HBeAg-negative Hepatitis-B-Erkrankung wird besonders häufig bei Infektionen mit dem HBV-Genotyp D gefunden, weniger bei Genotyp A2.
Eine Ansteckungsfähigkeit besteht unabhängig von den Symptomen der Krankheit, prinzipiell solange HBV-DNA, HBsAg oder HBeAg als Marker der Virusvermehrung nachweisbar sind. Eine hohe Infektiosität besteht in der Regel bereits einige Wochen vor Krankheitsausbruch. Die Ansteckungsgefahr hängt jedoch sehr stark vom Ausmaß der Virämie und der Art des Kontaktes ab (Gerlich et al. 2012). Von chronisch infizierten HBV-Trägern mit hoher Viruskonzentration kann jahrzehntelang eine Ansteckungsgefahr ausgehen. Bei HBV-DNA-Werten > 107 Internationalen Einheiten (IE/ml) ist von hoher Infektiosität für enge Kontaktpersonen, z.B. Intimpartner, Haushaltsmitglieder, und bei gemeinsamen verletzungsträchtigen Tätigkeiten auszugehen. Bei Werten < 104 IE/ml ist die Gefahr erfahrungsgemäß auf Übertragung großer Blutvolumina beschränkt, z.B. bei der Verabreichung nicht virusinaktivierter Blutprodukte. Da es deutliche Schwankungen der HBV-DNA-Werte geben kann, sind zur Abschätzung der Übertragungsgefahr im Verlauf eines Jahres mehrere Proben zu untersuchen. Die Infektiosität kann durch die Einleitung einer wirksamen antiviralen Therapie erheblich reduziert werden (van Bömmel und Berg 2014).
Die Diagnostik der HBV-Infektionen basiert auf dem Vorliegen von klinischen Symptomen, auf der Bestimmung erhöhter Serumwerte der Transaminasen GPT und GOT und zusätzlich auf den Ergebnissen spezifischer serologischer Methoden. Das serologische Muster erlaubt die Unterscheidung zwischen Impfstatus, einer alten, klinisch ausgeheilten Infektion oder einer noch bestehenden Hepatitis B. Die Diagnose einer akuten HBV-Infektion erfolgt serologisch in der Regel über den Nachweis von HBsAg, Anti-HBc (gesamt, falls positiv ergänzend Anti-HBc-IgM) und bei Bedarf HBeAg und Anti-HBe. Bei Verdacht auf eine akute HBsAg-negative Hepatitis B sind Untersuchungen von Anti-HBc-IgM und HBV-DNA (quantitativ) die Methoden der Wahl. Ein positiver Anti-HBc-IgM-Wert ist nicht immer beweisend für eine akute Infektion, da auch bei entzündlichen Schüben der chronischen Hepatitis B mäßig hohe Werte gefunden werden. Aussagekräftig sind sehr hohe Werte des Anti-HBc-IgM, die im Verlauf über Wochen und Monate abfallen. Bei unklaren Fällen ist auch eine Verfolgung der HBsAg- und/oder der HBV-DNA-Konzentration hilfreich.
Mit Beginn der akuten Hepatitis-B-Symptomatik wird bei Immunkompetenten Anti-HBc nachweisbar, wobei die IgM- und IgG-Antikörperanteile je nach Schweregrad verschieden hohe Titer erreichen. Mit Abklingen der Symptome verschwindet Anti-HBc-IgM im Verlauf von Monaten, während Anti-HBc-IgG jahrelang, oft lebenslang, persistiert. In seltenen Fällen, z.B. nach perinataler Infektion oder bei HIV-Infizierten mit noch normaler CD4 Zellzahl, unterbleibt eine Bildung des Anti-HBc trotz hoher persistierender Virämie (Kantelhardt et al 2009). Bei Entwicklung einer chronischen Hepatitis B kann Anti-HBc-IgM in mäßig hohen Konzentrationen nachweisbar bleiben, Anti-HBc-IgG bleibt immer hoch positiv. Bei Ausheilung verschwindet erst HBeAg, dann HBsAg und es erscheinen mit einigen Wochen Verzögerung die entsprechenden Antikörper Anti-HBe und Anti-HBs. Auch bei Ausheilung verbleiben meistens HBV-Genome in der Leber, die bei Immunsuppression reaktiviert werden können, HBV-DNA wird im Serum aber nur selten nachweisbar. Bei persistierender OBI wird oft Anti-HBc ohne HBsAg gefunden. Ein positiver HBc-Antikörper-Nachweis mit negativem HBsAg-Nachweis sowie negativem Anti-HBs-Nachweis wird als „isolierte Anti-HBc-Positivität“ bzw. „Anti-HBc only“ bezeichnet. Für diese Befundkonstellation sind im Wesentlichen drei verschiedene Interpretationsmöglichkeiten zu antizipieren (RKI 2015b; EASL 2012): Vorliegen eines falsch positiven Befundes
Abklärung durch einen Wiederholungstest - möglichst mit einem anderen Testsystem oder Durchführung eines Inhibitionstests in spezialisierten Laboratorien. Wird die Befundkonstellation bestätigt, ist die wahrscheinlichste Erklärung eine abgelaufene Hepatitis B, bei der HBs-Antikörper aufgrund der lange zurückliegenden Primärinfektion unter die Nachweisgrenze gesunken sind. Dies kann eventuell durch eine „diagnostische“ Hepatitis B-Impfung bestätigt werden. Führt eine einmalige Impfdosis bereits nach 1 bis 2 Wochen zu einer sekundären Immunantwort mit hohem Anti-HBs-Titer (≥ 100 IE/l), kann von einer durchgemachten HBV-Infektion in der Vergangenheit ausgegangen werden. In diesem Fall sind keine weiteren Titerkontrollen oder Maßnahmen im Verletzungsfall mit potenzieller Hepatitis B-Virusexposition erforderlich, also auch keine weiteren Hepatitis-B-Impfungen.Vorliegen einer latent chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion
Diese kann bei ca. 10% der Personen mit alleinigem Anti-HBc-Nachweis mittels PCR festgestellt werden, darunter auch Einzelfälle mit Infektionen durch HBs-Antigenmutanten. In bestimmten Personengruppen kann dieser Anteil noch deutlich höher liegen, z.B. bei Personen, die intravenös Drogen konsumieren sowie bei Personen mit einer Hepatitis-C- oder HIV-Infektion. Daher wird bei Vorliegen eines isolierten Anti-HBc-Nachweises empfohlen eine quantitative Bestimmung von HBV-DNA sowie der GPT im Serum durchzuführen, wenn Anti-HBs nach Impfung negativ oder deutlich unter 100 IE/l bleibt. Sind die Ergebnisse dieser Untersuchungen negativ, können den betroffenen Personen ca. alle 5 Jahre Kontrolluntersuchungen angeboten werden. Bei Personen mit positivem HBV-DNA-Nachweis bei unauffälligen Leberenzymwerten ist die Viruskonzentration meist sehr niedrig. Konsequenzen für immunkompetente betroffene Personen ergeben sich in aller Regel nicht – abgesehen von einem Ausschluss von der Blutspende. Die Infektiosität dieser Menschen ist selbst bei nachgewiesener Virämie sehr gering (< 200 IE/ml). Die Leber ist in den allermeisten Fällen gesund, ein Übergang in eine Zirrhose findet nach allen bisherigen Untersuchungen nicht oder nur extrem selten statt. Dennoch sollten diesen Personen jährliche Kontrolluntersuchungen angeboten werden.
Bei Erstdiagnose einer HBV-Infektion ist neben der Serologie weitere Diagnostik erforderlich, z.B. Anamnese, Nachweis von eventuellen Koinfektionen, z.B. mit Hepatitis–D-Virus, HIV, Hepatitis–C-Virus, Lues, Hepatitis-A-Virus (bei positivem Anti-HAV auch Frage nach HA-Impfung), klinisch-chemische Labortests sowie Oberbauchsonografie. Die Leberbiopsie ist eine wichtige Ergänzung der blutgestützten Diagnostik, wenn sich Ausmaß und Prognose einer chronischen Hepatitis nicht anders klären lassen. Zur Diagnostik einer HDV-Infektion gehört zunächst der Nachweis einer HBV-Infektion (siehe oben) und danach auch der Nachweis der HDV-RNA z.B. mittels PCR sowie die Untersuchung auf Antikörper (Anti-HDV-IgG). Dabei ist auf die hohe Variabilität des HDV und die damit einhergehenden Schwierigkeiten im RT-PCR-Nachweis des Virus hinzuweisen (Cornberg et al., 2011).
Eine Kontraindikation für die Gabe von (PEG)-Interferon α besteht in der Schwangerschaft. Darüber hinaus ist die Gabe von (PEG)-Interferon α bei Patienten mit sehr hohen Transaminasen sowie bei Patienten mit dekompensierter oder fortgeschrittener Leberzirrhose kontraindiziert. Bei über der Hälfte der mit Interferon behandelten Patienten treten Nebenwirkungen auf, die sich meist auf grippeähnliche Symptome wie Fieber und Müdigkeit beschränken. Seltener wurden auch starker Gewichtsverlust und Haarausfall beobachtet. Eine vorbestehende Thrombozytopenie kann sich unter Interferongabe verstärken. Durch die Interferon-Therapie können auch Autoimmunphänomene oder Depressionen induziert werden.
Ist eine Interferon-Therapie nicht möglich oder hat der Patient nicht angesprochen, werden Nucleos(t)id-Analoga eingesetzt. Generell sollten nur Nukleos(t)id-Analoga mit hoher genetischer Resistenzbarriere (zurzeit: Entecavir oder Tenofovir) verwendet werden. Meistens müssen diese Mittel dauerhaft gegeben werden, da bei Absetzen die Virämie und die Transaminasen wieder ansteigen. Wichtig ist die regelmäßige Kontrolle der HBV-DNA alle 3 Monate bzw. bei stabilem Verlauf alle 6 Monate, um die Therapieadhärenz zu überprüfen und Resistenzen rechtzeitig zu erkennen. Bei der Entwicklung einer Resistenz muss die Therapie umgehend angepasst werden. Bei Tenofovir sind Resistenzen extrem selten, bei Entecavir ebenfalls selten, wenn nicht vorher Lamivudin verabreicht wurde, welches heute nur in Ausnahmefällen gegeben werden sollte (Cornberg M, et al. 2011; Gerlich W, et. al. 2014). Bei einer HIV-Koinfektion ist die HIV-Therapie so zu wählen, dass ein HIV-RT-Inhibitor mit hoher Wirksamkeit und genetischer Barriere auch gegen HBV angewendet wird. Tenofovir (bei HIV zusammen mit Emtricitabin als Kombinationspräparat Truvada) sollte daher im Vergleich mit Lamivudine bevorzugt eingesetzt werden. Das bisher verwendete Prodrug Tenofovirdisoproxilfumarat wird bei der HIV-Therapie allmählich durch das wirksamere Prodrug Tenofovir Alafenamide ersetzt, welches geringere Nebenwirkungen auf die Nierenfunktion und die Knochendichte hat. Ein Einsatz auch bei HBV ist zu erwarten.
Das ultimative Therapieziel ist die dauerhafte Serokonversion von HBsAg zu Anti-HBs. Diese kann mit Nukleos(t)id-Analoga nur in 5% bis maximal 10% der Fälle erreicht werden. Daher ist die Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga in den meisten Fällen eine Dauertherapie. Nukleos(t)id-Analoga können oral verabreicht werden und sind auch bei langer Therapiedauer gut verträglich. Dennoch sollte die Nierenfunktion regelmäßig überprüft werden. Bei dekompensierter Zirrhose sollte die Indikation für eine Lebertransplantation geprüft werden. In dieser Situation kann außerdem eine antivirale Therapie mit einem Nukleos(t)id-Analogon indiziert sein. Nach Lebertransplantation von HBV-Infizierten kommt es ohne prophylaktische Therapie regelhaft zu einer HBV-Infektion des Transplantats, die meist einen schweren Verlauf zeigt. Durch die prophylaktische Gabe von Hepatitis-B-Immunglobulin in Kombination mit einem Nukleos(t)id-Analogon kann die Reinfektion meist verhindert werden. Therapie in der Schwangerschaft
Leitlinienempfehlungen zufolge ist aufgrund des Wirk- und Sicherheitsprofils insbesondere Tenofovir in Betracht zu ziehen. Soweit noch keine Fibrose vorliegt ist ein Aufschub der Behandlung bis zur Geburt des Kindes abzuwägen (EASL 2012). Laut aktueller WHO-Leitlinie entsprechen die Behandlungsoptionen für HBV-monoinfizierte schwangere Frauen denen für andere Erwachsene, wobei auch von der WHO Tenofovir favorisiert wird. Für die antivirale Therapie zur Prävention vertikaler Transmission auf das Kind wird von der WHO allerdings noch keine Empfehlung abgegeben (WHO 2015a). Für die Hepatitis D wird eine Hochdosis-Therapie mit Interferon α empfohlen, (WHO 2015d). Wenngleich Remissionen erzielt werden können, bleiben die meisten Patienten aber HDV-RNA-positiv. Infektionsschutz und Hygienemaßnahmen
Da eine ausschließlich auf bestimmte Personengruppen beschränkte Impfstrategie nur einen Teil (ca. 30%) aller Hepatitis-B-gefährdeten Personen erfassen kann, kam es ab 1992 zu einer Änderung der Impfempfehlungen durch die WHO. In Deutschland stehen monovalente Hepatitis-B-Impfstoffe, bivalente Kombinationsimpfstoffe gegen Hepatitis A und B und hexavalente Kombinationsimpfstoffe mit Hepatitis-B-Komponente für Kinder zur Verfügung. In Abhängigkeit vom verwendeten Impfstoff und Impfschema besteht eine vollständige Grundimmunisierung aus 3 bzw. 4 Impfstoffdosen.
Daneben empfiehlt die STIKO die Impfung gegen Hepatitis B im Erwachsenenalter für besonders gefährdete Personengruppen. Diese umfassen sowohl Personen mit Immundefizienz und anderen Erkrankungen, die einen besonders ungünstigen Verlauf einer HBV-Infektion bewirken können (Indikationskategorie I), als auch solche mit erhöhtem beruflichen Expositionsrisiko (Kategorie B) sowie erhöhtem nichtberuflichem Expositionsrisiko (Kategorie I) und Personen mit Reiseindikation (Kategorie R). Medizinisches Personal sollte frühzeitig eine Hepatitis-B-Impfung erhalten. Am besten bereits vor aber spätestens während der Ausbildung bzw. des Studiums. Alle Beschäftigten im Gesundheits-wesen, bei denen HBV am Arbeitsplatz vorkommen kann, sollten eine erfolgreiche HBV-Impfung nachweisen. Fällt die Anti-HBs-Konzentration unter 100 IE/I, sollte eine weitere Impfung durchgeführt und erneut eine Testung vorgenommen werden. Eine Kontrolle des Impferfolgs und Auffrischung nach Impfung im Säuglings- und Kleinkindalter ist derzeit für Kinder und Jugendliche nicht generell empfohlen, wenn keine Risikofaktoren für eine HBV-Infektion bestehen. Bei Personen, die in der Kindheit gegen Hepatitis B geimpft wurden, sollte eine Auffrischimpfung durchgeführt werden, wenn für diese Person ein neues Hepatitis-B-Risiko auftritt, z.B. bei Aufnahme einer Beschäftigung im Gesundheitsdienst und der Anti-HBs-Status unbekannt oder der Anti-HBs-Wert unter 100 IE/l liegt. Etwa 4 bis 8 Wochen nach der Auffrischimpfung soll eine serologische Kontrolle des Impftiters erfolgen. Im Erwachsenenalter sind nach erfolgreicher Hepatitis-B-Grundimmunisierung im Allgemeinen keine weiteren Auffrischimpfungen oder Anti-HBs-Testungen erforderlich (siehe Empfehlungen der STIKO). Ausnahmen sind Patienten mit humoraler Immundefizienz und ggf. Personen mit besonders hohem individuellem Expositionsrisiko. Bei ersteren sollte eine jährliche Anti-HBs-Kontrolle und Auffrischimpfung bei Anti-HBs < 100 IE/l, bei letzteren eine Anti-HBs-Kontrolle nach 10 Jahren sowie Auffrischimpfung bei Anti-HBs < 100 IE/l erfolgen. Als Personen mit besonders hohem individuellem Expositionsrisiko gelten z.B. Sexualpartner von HBsAg-Trägern. Analog kann im beruflichen Umfeld hierzu beispielsweise OP-Personal gezählt werden, das regelmäßig HBsAg-positive Patienten operiert sowie Beschäftigte, die durch eine eigene Immunsuppression ein erhöhtes Risiko für einen ungünstigen Verlauf einer HBV-Infektion haben.
Bei „Low-Respondern“ (Anti-HBs 10 – 99 IE/l) wird eine sofortige weitere Impfstoffdosis mit erneuter Anti-HBs-Kontrolle nach weiteren 4 – 8 Wochen empfohlen. Falls Anti-HBs immer noch < 100 IE/l ist, ist die Gabe bis zu 2 weiteren Impfstoffdosen jeweils mit anschließender Anti-HBs-Kontrolle nach 4 – 8 Wochen angezeigt. Welches Vorgehen sinnvoll erscheint, falls nach insgesamt 6 Impfstoffdosen weiterhin ein Anti-HBs unter 100 IE/l vorliegt, wird zurzeit kontrovers diskutiert. Bei „Non-Respondern“ (Anti-HBs < 10 IE/l) wird eine Bestimmung von HBsAg und Anti-HBc zum Ausschluss einer bestehenden chronischen HBV-Infektion empfohlen. Falls beide Parameter negativ sind, gestaltet sich das weitere Vorgehen wie bei „Low-Respondern“. Eine wichtige präventive Aufgabe ist die Verhinderung einer perinatalen Übertragung bzw. einer Infektion im frühen Kindesalter. Entsprechend den Mutterschaftsrichtlinien ist bei allen Schwangeren nach der 32. Schwangerschaftswoche, möglichst nahe am Geburtstermin, das Serum auf HBsAg zu untersuchen. Bei bekanntem hohem Risiko für eine HBV-Infektion, z.B. Herkunft aus einem Endemiegebiet, kann eine frühere Testung sinnvoll sein, um bei sehr hoher Virämie eine rechtzeitige antivirale Therapie der Schwangeren zu ermöglichen (siehe Therapie in der Schwangerschaft). Bei positivem Nachweis oder unbekanntem Status ist bei dem Neugeborenen unmittelbar post partum, d.h. innerhalb von 12 Stunden mit der Immunisierung gegen Hepatitis B zu beginnen (siehe Empfehlungen der STIKO). Keine Empfehlung wurde bisher gemacht, ob eine antivirale Therapie bei Hepatitis-B-infizierten Schwangeren die perinatale Übertragung, verhindern kann (WHO 2015a). Erste Studienergebnisse zeigen insbesondere bei HBeAg-positiven, hochvirämischen Schwangeren einen Vorteil der früh eingeleiteten Therapie gegenüber der alleinigen Impfung des Neugeborenen (Gerlich W, et al. 2014). Weitere Informationen finden sich auch in den Häufig gestellte Fragen und Antworten zu Schutzimpfung gegen Hepatitis B. Postexpositionelle Prophylaxe
Bei Verletzungen mit möglicherweise HBV-haltigen Gegenständen, z.B. nach Nadelstich oder Blutkontakt mit Schleimhaut oder nichtintakter Haut ist eine schnelle Prophylaxe erforderlich. Die Maßnahmen hängen vom HBV-Status des Indexpatienten und des Verletzten ab (siehe Empfehlungen der STIKO Indikationskategorie P sowie Umgang mit Kontaktpersonen). Bei Neugeborenen HBsAg-positiver Mütter ist bei dem Neugeborenen unmittelbar post partum, d.h. innerhalb von 12 Stunden, mit der Immunisierung gegen Hepatitis B zu beginnen (HB-Impfstoff und HB-Immunglobulin). Bei Neugeborenen inklusive Frühgeborenen von Müttern mit unbekanntem HBsAg-Status wird ebenfalls unmittelbar post partum die Grundimmunisierung mit HB-Impfstoff begonnen (siehe Empfehlungen der STIKO).
Eine besondere Aufmerksamkeit gilt für Menschen, die Drogen injizieren, da die HBV-Impfprävalenz in dieser Risikogruppe bei nur 15 – 52% liegt (siehe Vorkommen). Bei diesen und allen anderen Gruppen mit erhöhtem Infektionsrisiko muss daher der Expositionsprophylaxe eine hohe Priorität bei den Präventionsmaßnahmen eingeräumt werden. Neben der Steigerung der Durchimpfung, sollten Bemühungen intensiviert werden, das gemeinsame Benutzen von Utensilien zum Drogenkonsum zu verhindern. Ebenso sollte der Kondomgebrauch bei wechselnden Partnern weiter propagiert werden. Dies betrifft insbesondere Sexarbeiter und Sexarbeiterinnen sowie MSM, vor allem wenn eine HIV-Koinfektion besteht. Eine effektive Desinfektion ist ein weiterer wesentlicher Bestandteil der Prävention. Thermische Verfahren zur Desinfektion sind, sofern sie anwendbar sind, zu bevorzugen. Das HB-Virus besitzt eine hohe Thermostabilität. Zur sicheren Inaktivierung von HBV ist das Einwirken von feuchter Hitze mit einer Temperatur ≥ 90°C für mindestens 5 Minuten (entsprechend A0 ≥ 3000) erforderlich. Zur Desinfektion von Medizinprodukten wird auf die gemeinsame Empfehlung der KRINKO und des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) verwiesen. Zur chemischen Desinfektion sind Mittel mit nachgewiesener Wirksamkeit, mit dem Wirkungsbereich begrenzt viruzid (wirksam gegen behüllte Viren) oder viruzid, anzuwenden. Geeignete Mittel enthalten die Liste der vom Robert Koch-Institut geprüften und anerkannten Desinfektionsmittel und -verfahren (RKI-Liste) und die Desinfektionsmittel-Liste des Verbundes für Angewandte Hygiene. Bei behördlich angeordneten Desinfektionsmaßnahmen ist die RKI-Liste heranzuziehen. Die Sicherheit von Blutprodukten hinsichtlich HBV wird durch die sorgfältige Spenderauswahl nach den Kriterien, die in den von der Bundesärztekammer und dem Paul-Ehrlich-Institut aufgestellten Richtlinien festgelegt werden, und durch die obligate Testung jeder Spende auf HBsAg und Anti-HBc neben Syphilis, HIV und HCV gewährleistet. Daneben führen die meisten Einrichtungen auch eine NAT-Testung auf HBV-DNA durch.
Personen mit einer aktiven HBV-Infektion sollten sich stets so verhalten, dass andere Personen nicht gefährdet werden. Das Übertragungsrisiko innerhalb der Familie oder im Freundeskreis kann bei Einhaltung allgemein üblicher häuslicher Hygiene selbst dann als gering eingeschätzt werden, wenn eine hohe Virämie vorliegt. Das gemeinsame Benutzen von z.B. Nagelscheren, Zahnbürsten oder Rasierapparaten sollte unterbleiben. Unbedingt ist das Eindringen von Blut einer infizierten Person in die Blutbahn oder in das Gewebe einer anderen Person zu vermeiden. Personen mit einer aktiven HBV-Infektion sollten konsequent Kondome verwenden, falls der oder die Sexualpartner nicht erfolgreich gegen Hepatitis B immunisiert wurden. Patienten sollten insbesondere vor invasiven Eingriffen, z.B. auch beim Zahnarzt, das sie behandelnde Personal über ihre HBV-Infektion in Kenntnis setzen. Dadurch darf es jedoch nicht zu einer medizinisch unbegründeten Beeinträchtigung der Behandlungsqualität kommen. Nach Behandlung eines Patienten mit HBV-Infektion genügen die routinemäßig erforderlichen Hygienemaßnahmen wie die Desinfektion der patientennahen Flächen und die sachgerechte Aufbereitung der verwendeten Medizinprodukte.
Bei Kindern mit mangelnder Hygiene, Kindern mit aggressiven Verhaltensweisen, z.B. Beißen, Kratzen, immunsupprimierten Kindern sowie Kindern mit einer vermehrten Blutungsneigung oder entzündlichen Hautkrankheiten kann eine individuelle Entscheidung durch das Gesundheitsamt getroffen werden. Gefährdete Kinder sollten frühzeitig zu einer sorgfältigen persönlichen Hygiene angeleitet werden (Cornberg M, et al. 2011). Alle HBV-Träger sollten über die von ihnen ausgehenden Infektionsgefahren angemessen aufgeklärt und zu den heutigen Möglichkeiten einer antiviralen Behandlung der chronischen HBV-Infektion beraten werden. Wenn im Einzelfall eine Gefahr einer Weiterverbreitung besteht, kann die zuständige Behörde gemäß § 34 Abs. 9 weitere notwendige Schutzmaßnahmen anordnen. 3. Umgang mit Kontaktpersonen
Bei Verdacht auf eine Übertragung des HBV durch Blutkontakte oder Verletzungen sollte bei Nichtimmunen möglichst rasch eine postexpositionelle Prophylaxe mittels simultaner Gabe von Hepatitis-B-Immunglobulin und Hepatitis-B-Impfstoff erfolgen (siehe Empfehlungen der STIKO - Indikationskategorie P). Eine postexpositionelle Hepatitis-B-Immunprophylaxe sollte bei Exposition gegenüber HBV-haltigem Material, z. B. nach Nadelstich und Schnittverletzungen, Blutkontakt mit der Schleimhaut oder nicht intakter Haut möglichst schnell nach dem Expositionsereignis erfolgen. Bei Neufeststellung einer HBV-Infektion bzw. eines HBV-Trägerstatus bei medizinischem Personal (z.B. Chirurgen) muss in jedem Einzelfall geprüft werden, inwieweit bei möglicherweise exponierten Patienten Rückverfolgungsuntersuchungen (look-back-Verfahren) einzuleiten sind, um evtl. HBV-Übertragungen zu erkennen. Gemäß § 6 Abs. 3 IfSG ist dem Gesundheitsamt unverzüglich das gehäufte Auftreten nosokomialer Infektionen nichtnamentlich zu melden. 4. Maßnahmen bei Ausbrüchen
Dem Gesundheitsamt wird gemäß § 6 Abs. 1 Nr. 1 IfSG der Krankheitsverdacht, die Erkrankung sowie der Tod an akuter Virushepatitis sowie gemäß § 7 Abs. 1 IfSG der direkte oder indirekte Nachweis von Hepatitis-B-Virus, soweit er auf eine akute Infektion hinweist, namentlich gemeldet. Darüber hinaus können allgemeine nicht erreger- oder krankheitsspezifische Meldepflichten bestehen (siehe Falldefinitionen des RKI > Kapitel „Struktur der Falldefinitionen“ > „Gesetzliche Grundlage“). Die Meldungen müssen dem Gesundheitsamt spätestens 24 Stunden nach erlangter Kenntnis vorliegen. Hinweis
Gemäß § 7 Abs. 1 IfSG gilt eine namentliche Meldepflicht für alle Nachweise einer Hepatitis B, die auf eine akute Infektion hinweisen. Darunter fallen auch die Erregernachweise, bei denen eine Einschätzung der Akuität oder Chronizität allein durch die Laborparameter nicht möglich ist.
Gemäß § 8 Abs. 3 IfSG besteht keine Meldepflicht, wenn dem Meldepflichtigen ein Nachweis vorliegt, dass die Meldung bereist erfolgt und andere als die bereits gemeldeten Angaben nicht erhoben wurden. Übermittlung
Das Gesundheitsamt übermittelt gemäß § 11 Abs. 1 IfSG an die zuständige Landesbehörde nur Erkrankungs- oder Todesfälle und Erregernachweise, die der „Falldefinition gemäß § 4 Abs. 2 Nr. 2 Buchst. a IfSG“ entsprechen. Hinweis
Das Robert Koch-Institut führt keine individuelle medizinische und reisemedizinische Beratung zu Klinik, Therapie oder Impfungen durch. Bitte wenden Sie sich ggf. an Ärzte oder Kliniken in Ihrer Nähe, bei denen eine Spezialisierung für Infektionskrankheiten besteht. Bezüglich spezifischer Fragen zur Wiederzulassung in Gemeinschaftseinrichtungen oder der Wiederaufnahme der beruflichen Tätigkeit kontaktieren Sie bitte Ihr lokales Gesundheitsamt.
Fachgebiet 34 - HIV/AIDS und andere sexuell oder durch Blut übertragbare Infektionen Seestraße 10, 13353 Berlin
Tel.: 030 18754 - 3801
Fax: 030 18754 - 3533
Institut für Medizinische Virologie Justus-Liebig-Universität Gießen
Tel.: 0641 99 - 41246 (Prof. Dr. Glebe), 0641 99 - 41230 (Dr. Schüttler)
Fax: 0641 99 - 41209
Tel.: 02 02 . 4 39 - 20 69 / - 2088
Fax: 02 02 . 4 39 - 20 68
E-Mail: fhofmann@uni-wuppertal.de Homepage: www.ariadne.uni-wuppertal.de/allgemein/kontakt.aspx
RKI: Schutzimpfung gegen Hepatitis B: Häufig gestellte Fragen und Antworten Paul-Ehrlich-Institut (PEI): Hepatitis B Impfstoffe
Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten (DVV): Empfehlungen zur Prävention der nosokomialen Übertragung von Hepatitis B Virus (HBV) und Hepatitis C Virus (HCV) durch im Gesundheitswesen Tätige. zur 2007 Diercke M, Monazahian M, Petermann H, et al.: Hepatitis B outbreak in a nursing home associated with reusable lancet devices for blood glucose monitoring, Northern Germany 2010. J Med Virol. 2015 Apr;87(4):583-8
Raimondo G, Filomia R, Maimone S: Therapy of occult hepatitis B virus infection and prevention of reactivation. Intervirology. 2014; 57(3-4):189-95 (ibid) Robert Koch-Institut (RKI): HIV, Hepatitis B und C bei injizierenden Drogengebrauchenden in Deutschland – Ergebnisse der DRUCK-Studie des RKI. Epid Bull 2015a; 22:191-197
Van Bömmel F, Berg T: Antiviral therapy of chronic hepatitis B: Intervirology. 2014; 57(3-4):171-80 (ibid.) Wolffram I, Petroff D, Bätz O et al.: Prevalence of elevated ALT values, HBsAg, and anti-HCV in the primary care setting and evaluation of guideline defined hepatitis risk scenarios. Journal of Hepatology 2015; 62(6):1256-1264 World Health Organization (WHO): Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. 2015a
Stand: 20.05.2016nach oben