Source: http://sante.planet.fr/dictionnaire-des-medicaments-revlimid-10mg-gelule-21.139624.8028.html
Timestamp: 2013-05-18 17:49:25+00:00
Document Index: 105991166

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REVLIMID 10MG GELULE 21 ® - Medisite
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REVLIMID 10MG GELULE 21 ®
Dénomination commune internationale DCI : REVLIMID ®
Immunologie Principes actifs : Lénalidomide 10 mg
Laboratoire : CELGENE EUROPE LIMITED ®
Code cip : 3810231
Revlimid est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Retourner au sommaire
Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance de médecins expérimentés dans le domaine de la prise en charge du myélome multiple (MM).
Les gélules de Revlimid doivent être prises chaque jour environ à la même heure. Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni brisées ni mâchées. Elles doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, au cours ou en dehors des repas. Si une prise a été oubliée depuis moins de 12 heures, le patient peut prendre la dose manquante. Au-delà de 12 heures après un oubli, la dose manquée ne doit pas être rattrapée. La dose suivante sera prise à l'heure normale, le lendemain.
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant les jours 1 à 21 des cycles récurrents de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pour les 4 premiers cycles de traitement, puis de 40 mg en une prise par jour les jours 1 à 4, tous les 28 jours pour les cycles suivants. La posologie est ensuite maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les médecins prescripteurs doivent déterminer avec précaution la dose de dexaméthasone à utiliser, en tenant compte de la pathologie et du statut de la maladie du patient.
Le traitement par lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles (NPN) est < 1,0 x 109/l et/ou si la numération plaquettaire est < 75 x 109/l ou, selon le niveau d'infiltration des plasmocytes dans la moelle osseuse, si la numération plaquettaire est < 30 x 109/l.
Ajustements de la posologie recommandés en cours de traitement et de reprise du traitement Il est recommandé d'ajuster la posologie, comme indiqué ci-dessous, pour prendre en charge les neutropénies ou thrombopénies de grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le lénalidomide.
• Paliers de réduction de la posologie
• Numération plaquettaire Thrombopénie
Première chute à < 30 x 109/l Retour à ≥ 30 x 109/l
Interrompre le traitement par lénalidomide Reprendre lénalidomide à la dose 1
Toute nouvelle chute à < 30 x 109/l Retour à ≥ 30 x 109/l
Interrompre le traitement par lénalidomide Reprendre lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (dose 2 ou 3) en une prise par jour. Ne pas descendre en dessous de 5 mg en une prise par jour.
• Numération des polynucléaires neutrophiles (NPN) Neutropénie
Première chute à < 0,5 x 109/l
Retour à ≥ 0,5 x 109/l, la neutropénie étant
la seule toxicité observée
Interrompre le traitement par lénalidomide Reprendre lénalidomide à la dose initiale en une prise par jour
Retour à ≥ 0,5 x 109/l, en cas de toxicités hématologiques dépendantes de la dose autres que la neutropénie
Reprendre lénalidomide à la dose 1 en une prise par jour
Toute nouvelle chute à < 0,5 x 109/l Retour à ≥ 0,5 x 109/l
Interrompre le traitement par lénalidomide Reprendre lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (dose 1, 2 ou 3) en une prise par jour. Ne pas descendre en dessous de 5 mg en une prise par jour.
En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l'utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge du patient.
Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant et l'adolescent. Par conséquent, le lénalidomide ne doit pas être utilisé en pédiatrie (entre 0 et 17 ans).
Les effets de l'âge sur les caractéristiques pharmacocinétiques du lénalidomide n'ont pas été étudiés. Lors des études cliniques, le lénalidomide a été administré à des patients atteints de myélomes multiples d'un âge allant jusqu'à 86 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le pourcentage de patients âgés de 65 ans ou plus était sensiblement similaire dans les groupes lénalidomide/dexaméthasone et placebo/dexaméthasone. Aucune différence n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes en termes de sécurité d'emploi et d'efficacité, mais on ne peut exclure une plus grande prédisposition des sujets âgés. Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.
Le lénalidomide est essentiellement excrété par les reins. Le choix de la posologie devra donc être fait avec précaution et il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée.
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Les ajustements de posologie suivants sont recommandés en début de traitement en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère ou en cas d'insuffisance rénale terminale.
Insuffisance rénale modérée (30 ≤ ClCr < 50 ml/min)
10 mg en une prise par jour*
15 mg un jour sur deux**
Insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse)
* La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et s'il le tolère.
** La dose pourra être augmentée à 10 mg en une prise par jour si le patient tolère le traitement.
Après l’instauration du traitement par le lénalidomide, toute modification ultérieure de la dose de lénalidomide chez les patients insuffisants rénaux doit reposer sur la tolérance au traitement de chaque individu, telle que décrite ci-dessus.
L'utilisation du lénalidomide chez l'insuffisant hépatique n'a pas fait l'objet d'études formelles et aucune adaptation de la posologie particulière ne peut être recommandée. Retourner au sommaire
• Femmes enceintes. • Femmes susceptibles de procréer, à moins que toutes les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse soient remplies (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement). • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Retourner au sommaire
Grossesse (voir aussi rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi) Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître après exposition pendant la grossesse. Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, un effet tératogène du lénalidomide est attendu et l'utilisation du lénalidomide au cours de la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Les femmes susceptibles de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace. En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par lénalidomide, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de survenue d'une grossesse chez la partenaire d'un homme traité par lénalidomide, il est recommandé d'adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et il est indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). A titre de précaution, et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les populations particulières telles que les patients insuffisants rénaux, tous les hommes traités par lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, si leur partenaire est enceinte ou susceptible de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive y compris en cas d'interruption des prises, et pendant 1 semaine à l'issue du traitement. Allaitement On ignore si le lénalidomide est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par lénalidomide. Retourner au sommaire
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le lénalidomide pourrait avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue, vertiges, somnolences et vision trouble ont été signalés lors de l'utilisation du lénalidomide. La conduite de véhicules ou l'utilisation de machines devront donc se faire avec précaution. Retourner au sommaire
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humainconnu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naitre. Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (voir rubrique Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du lénalidomide est attendu chez l'être humain.
Chez la femme susceptible de procréer, l'utilisation du lénalidomide est contre-indiquée à moins que
toutes les conditions suivantes soient remplies :
• la patiente comprend les risques tératogènes attendus pour l'enfant à naître en cas d'exposition au cours de la grossesse
• elle comprend la nécessité d'une contraception efficace, sans interruption, commencée 4 semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute sa durée et jusque 4 semaines après la fin de celui-ci
• même en cas d'aménorrhée, toute femme susceptible de procréer doit suivre toutes les mesures de contraception efficace
• elle doit être en mesure de respecter des mesures de contraception efficaces
• elle comprend la nécessité de devoir débuter le traitement dès que le lénalidomide lui a été délivré suite à un test de grossesse négatif
• elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires pour l'utilisation du lénalidomide.
Pour les hommes traités par lénalidomide, les données pharmacocinétiques ont montré que le lénalidomide était présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et qu'il était indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). A titre de précaution, tous les hommes traités par lénalidomide doivent:
• comprendre les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou susceptible de procréer
• comprendre qu'il est nécessaire d'utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte ou susceptible de procréer.
Pour les femmes susceptibles de procréer, le médecin prescripteur doit s'assurer que :
• la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y compris une bonne compréhension du risque
Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et jusqu'à 4 semaines après l'arrêt du lénalidomide, même en cas d'interruption du traitement, à moins qu'elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle. Si la patiente n'utilise aucun moyen contraceptif efficace, elle devra être orientée vers un médecin compétent pour être conseillée et afin qu'une contraception adaptée soit instaurée.
En raison du risque accru d'accidents thrombo-emboliques veineux chez les patients atteints de myélomes multiples et traités par l'association lénalidomide et dexaméthasone, l'utilisation de pilules oestroprogestatives n'est pas recommandée (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si la patiente est sous pilule oestroprogestative, elle devra utiliser une autre méthode contraceptive c'est-à-dire une des méthodes citées ci-dessus. Le risque thrombo-embolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l'arrêt du contraceptif oral oestroprogestatif. L'efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas de traitement concomitant par la dexaméthasone (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'utilisation de dispositifs intra-utérins au cuivre n'est de manière générale pas recommandée en raison des risques d'infection lors de leur insertion et des règles abondantes qu'elle peut entraîner susceptibles de mettre en danger les patientes présentant une neutropénie ou une thrombopénie.
Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales mais il doit être d'une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml et pratiqué chez les femmes susceptibles de procréer, sous la responsabilité d'un médecin comme indiqué ci-dessous. Cette obligation s'applique également aux femmes susceptibles de procréer pratiquant une abstinence totale et continue. Si possible, le test de grossesse, la prescription et la délivrance du médicament auront lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes susceptibles de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.
Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et il est indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). A titre de précaution, et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les populations particulières telles que les patients insuffisants rénaux, tous les hommes traités par lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, si leur partenaire est enceinte ou susceptible de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive y compris en cas d'interruption des prises, et pendant 1 semaine à l'issue du traitement.
Afin d'aider les professionnels de santé à éviter toute exposition foetale au lénalidomide, le Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché leur fournira des documents renforçant les mises en garde relatives à la tératogénicité attendue du lénalidomide, proposant des conseils pour la mise en place d'une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes concernant le risque tératogène attendu du lénalidomide et les mesures contraceptives strictes définies par le programme de prévention des grossesses doivent être données par le médecin aux femmes susceptibles de procréer et, le cas échéant, aux hommes.
Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, notamment chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus. Une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie).
Chez les patients atteints de myélome multiple, l'utilisation concomitante du lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) et de thrombo-embolie artérielle (essentiellement infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) - voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables.
Par conséquent, une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie). L'administration concomitante d'érythropoïétine ou des antécédents d'événements thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients. Par conséquent, l'érythropoïétine et les autres médicaments pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myélome multiple traités par lénalidomide et dexaméthasone. Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl doit conduire à l'arrêt de l'érythropoïétine.
Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes de thrombo-embolie. Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin en cas de survenue de symptômes tels qu'essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes. La prescription d'antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques devra être prise au cas par cas en fonction des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient.
En cas d'événements thrombo-emboliques, le traitement du patient doit être interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise en oeuvre. Une fois le patient stabilisé sous traitement anticoagulant et toute complication éventuelle de l'événement thrombo-embolique écartée, le traitement par le lénalidomide peut être repris à la dose d'origine, en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque. Le patient doit poursuivre son traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par le lénalidomide.
L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples est associée à une incidence accrue des neutropénies de grade 4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique Effets indésirables). Des épisodes neutropéniques fébriles de grade 4 ont plus rarement été observés (0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique Effets indésirables). Les patients devront être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile. Une diminution de la dose pourra être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l'utilisation de facteurs de croissance.
L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples est associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et 1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique Effets indésirables). Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'une hémorragie, y compris les pétéchies et épistaxis, notamment en cas de traitement concomitant susceptible d'induire des saignements (voir rubrique Effets indésirables Troubles hémorragiques). Une diminution de la dose de lénalidomide pourra être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, numération plaquettaire, hémoglobinémie et hématocrite, doit être réalisé en début de traitement, ainsi que de façon hebdomadaire pendant les 8 premières semaines du traitement par le lénalidomide, puis une fois par mois, afin de dépister les éventuelles cytopénies.
Les principales réactions de toxicité du lénalidomide pouvant limiter la dose utilisée sont la neutropénie et la thrombopénie. L'administration concomitante de lénalidomide et d'autres myélosuppresseurs ne doit donc être entreprise qu'avec précaution.
Le lénalidomide est essentiellement éliminé par les reins. Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la posologie devra être adaptée et il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Des cas d'hypothyroïdie ayant été rapportés, un contrôle de la fonction thyroïdienne devra être
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide, qui est connu pour entraîner des neuropathies périphériques sévères. A l'heure actuelle, le potentiel neurotoxique du lénalidomide ne peut être exclu en cas d'administration prolongée.
Le lénalidomide ayant une activité antinéoplasique, des complications de type syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients présentant des risques de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et les précautions appropriées doivent être prises.
Des cas de réaction allergique/réactions d'hypersensibilité ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant un traitement antérieur par le thalidomide doivent être surveillés étroitement car la possibilité d'une réaction croisée entre le lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de syndrome de Lyell ont été rapportés. Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté en cas d'éruption érythémateuse ou bulleuse ou de suspicion d'un syndrome de Stevens-Johnson ou d'un syndrome de Lyell. Le traitement ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions. Une interruption ou l'arrêt du traitement par lénalidomide doit être envisagé en cas d'autres formes de réaction cutanée. Les patients ayant des antécédents d'éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide.
Les gélules de Revlimid contiennent du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
Gélules non utilisées
Les patients doivent être avertis qu'ils ne doivent jamais donner leur médicament à quelqu'un d'autre et qu'ils doivent rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement.ALERTE AFSSAPS du 02/05/11:
Il est recommandé aux professionnels de santé de surveiller la survenue de seconds cancers primitifs, y compris dans les indications non autorisées, et de les notifier rapidement ces événements conformément aux exigences européennes et nationales.ALERTE AFSSAPS du25/11/11:
Le risque de survenue d’un cancer secondaire doit être pris en compte avant d’instaurer le traitement par Revlimid®. Les médecins doivent soigneusement évaluer ce risque chez leurs patients, avant et pendant le traitement, en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers, et surveiller le développement de cancers secondaires potentiels.Dans l’indication autorisée1 de Revlimid®, une faible augmentation de cancers secondaires a été observée (3,98 pour 100 années-patients dans le groupe traité par le lénalidomide versus 1,38 pour 100 années-patients dans le groupe témoin). Les cancers secondaires non invasifs sont essentiellement des épithéliomes basocellulaires ou spinocellulaires. La majorité des cancers secondaires invasifs sont des tumeurs solides.Dans les études cliniques menées dans le myélome multiple de novo (indication thérapeutique non autorisée de Revlimid®), une incidence 4 fois plus élevée a étéobservée chez les patients recevant Revlimid® (7,0 %) par rapport aux témoins (1,8 %).La prescription du lénalidomide doit donc respecter strictement l’indication autorisée de l’AMM.
a. Résumé du profil de sécurité chez les patients atteints de myélome multiple
Lors de deux essais de phase III contrôlés par placebo, 353 patients atteints de myélomes multiples ont été traités par l'association lénalidomide/dexaméthasone tandis que 351 ont reçu l'association placebo/dexaméthasone. La durée médiane de traitement de l'étude a été significativement plus longue (44,0 semaines) dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone que dans le groupe placebo/dexaméthasone (23,1 semaines). Cette différence a été attribuée à un pourcentage d'arrêt de traitement moins important chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone (39,7 %) par rapport aux patients traités par placebo/dexaméthasone (70,4 %) lié à une progression moins importante de la maladie.
Parmi les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone, 325 (92 %) ont présenté au moins un effet indésirable, contre 288 (82 %) des patients dans le groupe placebo/dexaméthasone.
Les effets indésirables les plus graves ont été :
Les effets indésirables les plus fréquents et significativement plus fréquents dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone par rapport au groupe placebo/dexaméthasone ont été la neutropénie (39,4 %), la fatigue (27,2 %), l'asthénie (17,6 %), la constipation (23,5 %), les crampes musculaires (20,1 %), la thrombopénie (18,4 %), l'anémie (17,0 %), les diarrhées (14,2 %) et les éruptions cutanées (10,2 %).
Les effets indésirables observés chez les patients ayant reçu l'association lénalidomide/dexaméthasone sont présentés ci-dessous, classés par systèmes d'organes et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000, cas isolés compris) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Le tableau suivant résulte des données collectées lors des études pivots. Les données n'ont pas été corrigées en fonction de la durée plus longue de traitement dans le groupe
lénalidomide/dexaméthasone comparé au groupe placebo/dexaméthasone dans les études pivots (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple et traités par lénalidomide
Classe de système/organe / Terme préféré
Effets indésirables tous grades / fréquence
Effets indésirables de grade 3-4 / fréquence
Septicémie, infections bactériennes, virales et fongiques (y compris infections opportunistes), sinusite
Pneumonie, infections bactériennes, virales et fongiques (y compris infections opportunistes)
ThrombopénieA, neutropéniesA, anémie, troubles hémorragiquesA, leucopénies
Hémolyse, anémie hémolytique auto-immune, anémie hémolytique
ThrombopénieA, neutropéniesA, leucopénies
Neutropénie fébrile, anémie Peu fréquent
Hypercoagulation, coagulopathie
Hypokaliémie, anorexie Fréquent
Hypomagnésémie, hypocalcémie, déshydratation
Hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphatémie
Neuropathies périphériques (à l'exclusion de la neuropathie motrice), vertiges, tremblements, dysgueusie, céphalées Fréquent
Accident vasculaire cérébral, vertiges, syncope Peu fréquent
Hémorragie intracranienneA, accident ischémique transitoire, ischémie cérébrale
Vision trouble Fréquent
Diminution de l'acuité visuelle, cataracte
Cataracte Peu fréquent
Surdité (y compris hypo-acousie), acouphènes
Fibrillation auriculaire, bradycardie Peu fréquent
Infarctus du myocardeA, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, tachycardie
Evénements thrombo-emboliques veineux, essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaireA Fréquent
Hypotension, hypertension, ecchymosesA
Evénements thrombo-emboliques veineux, essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaireA Peu fréquent
Ischémie, ischémie périphérique, thrombose du sinus veineux intracrânien
Dyspnée, rhinopharyngite, pharyngite, bronchite, epistaxisA
Constipation, diarrhée, nausées, vomissements Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie rectale, hémorragie hémorroïdaire, ulcère gastro-duodénal hémorragique et saignement gingival)A, douleur abdominale, sécheresse de la bouche, stomatite, dysphagie Peu fréquent
Diarrhée, constipation, nausées
Eruptions cutanées Fréquent
Urticaire, hyperhidrose, dessèchement cutané, prurit, hyperpigmentation de la peau, eczéma Peu fréquent
Effets indésirables tous grades/fréquence
Spasmes musculaires, douleur osseuse, douleur et gêne musculo-squelettique et systémique Fréquent
HématurieA, rétention urinaire, incontinence urinaire
Insuffisance rénale Peu fréquent
Fatigue, oedème (y compris oedème périphérique), pyrexie, syndrome pseudo-grippal (y compris pyrexie, myalgie, douleur musculo-squelettique, céphalées et raideurs) Fréquent
AVoir rubrique Effets indésirablesc
Outre les effets indésirables ci-dessus, identifiés lors des études pivots, le tableau suivant est obtenu à partir des données collectées lors du suivi post commercialisation.
Tableau 2. Résumé des effets indésirables identifiés à partir du suivi post commercialisation chez les patients traités par le lénalidomide
Classe de système / organe
Effets / fréquence
Indéterminé : pneumonie interstitielle
Peu fréquent : oedème de Quincke Rare : syndrome de Stevens-JohnsonA, syndrome de LyellA
A Voir rubrique Effets indésirables c.
c. Description de certains effets indésirables Tératogénicité
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naitre. Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet tératogène du lénalidomide est attendu chez l'être humain.
L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples est associée à une incidence accrue des thrombopénies de grade 3 et de grade 4 (respectivement 9,9 % et 1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les patients traités par placebo/dexaméthasone).
L'association du lénalidomide et de la dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) chez les patients atteints de myélome multiple (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'administration concomitante d'érythropoïétine ou des antécédents de TVP peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients.
Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, notamment chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de syndrome de Lyell ont été rapportés. Les patients ayant des antécédents d'éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas recevoir le lénalidomide. Retourner au sommaire
Les agents érythropoïétiques et les autres agents pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux de substitution, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myélomes multiples prenant du lénalidomide en association avec de la dexaméthasone (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Contraceptifs oraux Aucune étude d'interaction n'a été réalisée concernant les contraceptifs oraux. Le lénalidomide n'est pas un inducteur enzymatique. Lors d'une étude in vitro sur des hépatocytes humains, le lénalidomide, aux diverses concentrations testées, n'a pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5. Par conséquent, aucune induction entraînant une réduction d'efficacité des médicaments, notamment des contraceptifs hormonaux, n'est attendue en cas d'administration de lénalidomide seul. La dexaméthasone est néanmoins connue pour être un inducteur faible à modéré du CYP3A4 et risque probablement d'affecter d'autres enzymes ainsi que des protéines de transport. Il ne peut être exclu que l'efficacité des contraceptifs oraux se trouve réduite lors du traitement. Les mesures efficaces nécessaires doivent être prises pour éviter toute grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement). D'après les résultats des études in vitro du métabolisme chez l'être humain, le lénalidomide n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. L'administration de lénalidomide avec des médicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450 ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses métaboliques chez l'être humain. Les études in vitro ne mettent en évidence aucun effet inhibiteur du lénalidomide sur les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A. Warfarine L'administration concomitante de doses multiples de 10 mg de lénalidomide n'a eu aucun effet sur les caractéristiques pharmacocinétiques d'une dose unique de warfarine R et S. L'administration concomitante d'une dose unique de 25 mg de warfarine n'a eu aucun effet sur les caractéristiques pharmacocinétiques du lénalidomide. On ignore toutefois s'il existerait des interactions dans le cadre d'une utilisation clinique (en association avec la dexaméthasone). La dexaméthasone est un inducteur enzymatique faible à modéré ; ses effets sur la warfarine ne sont pas connus. Une surveillance étroite de la concentration de la warfarine est conseillée pendant le traitement. Digoxine L'administration concomitante du lénalidomide à 10 mg/jour a accru l'exposition plasmatique à la digoxine (0,5 mg, dose unique) de 14% à IC 90% (intervalle de confiance) [0,52–28,2%]. On ignore si les effets seraient différents dans un contexte thérapeutique (doses du lénalidomide plus élevées et administration concomitante de dexaméthasone). Il est donc conseillé de surveiller la concentration de la digoxine pendant le traitement par le lénalidomide. >Pour connaître tous les médicaments à ne pas mélanger avec, consultez notre dictionnaire des interactions.
Voici la liste des médicaments équivalents non génériques: REVLIMID 15MG GELULE 21 ®
REVLIMID 25MG GELULE 21 ®
REVLIMID 5MG GELULE 21 ®
Le lénalidomide présente un atome de carbone asymétrique et peut donc exister sous les formes optiquement actives S(-) et R(+). Le lénalidomide est produit sous la forme d'un mélange racémique. De façon générale, le lénalidomide est plus soluble dans les solvants organiques mais la solubilité maximale est observée avec une solution tampon de HCl 0,1 N. Absorption Le lénalidomide est rapidement absorbé après administration orale chez les volontaires sains à jeun ; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,5 et 2 heures après la prise. Chez les patients, ainsi que chez les volontaires sains, la concentration maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à l'augmentation de la dose. Aucune accumulation notable du médicament n'est notée en cas de prises multiples. Dans le plasma, la disponibilité systémique relative approximative des énantiomères R et S est respectivement de 56% et 44%. Chez les volontaires sains, l'administration au cours d'un repas hyperlipidique et hypercalorique diminue la quantité absorbée, ce qui entraîne une diminution d'environ 20% de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une réduction de 50% de la Cmax plasmatique. Cependant, dans les essais pivots du dossier d'enregistrement ayant permis d'établir l'efficacité et la sécurité du lénalidomide dans l'indication myélome multiple, le médicament a été administré indépendamment de la prise d'aliments. Le lénalidomide peut donc être administré pendant ou en dehors des repas. Distribution In vitro, le lénalidomide marqué (14C) s'est faiblement lié aux protéines plasmatiques, le taux de liaison moyen avec les protéines plasmatiques ayant été respectivement de 23% et 29% chez les patients atteints de myélomes multiples et chez les volontaires sains. Après administration de 25 mg/jour, le lénalidomide est présent dans le sperme humain (< 0,01% de la dose) et il est indétectable dans le sperme d'un sujet sain trois jours après l'arrêt du médicament (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Métabolisme et excrétion Les études in vitro ne mettent en évidence aucun effet inhibiteur du lénalidomide sur les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A du cytochrome. La majorité du lénalidomide est éliminée par excrétion rénale. La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale chez un sujet à la fonction rénale normale était de 90%, 4% du lénalidomide étant éliminés dans les fèces. Le lénalidomide est peu métabolisé car 82% de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. L'hydroxy-lénalidomide et le N-acétyl-lénalidomide représentent respectivement 4,59% et 1,83% de la dose excrétée. La clairance rénale du lénalidomide est supérieure au taux de filtration glomérulaire, le lénalidomide est donc, au moins, secrété activement dans une certaine mesure. Aux doses recommandées (5 à 25 mg/jour), la demi-vie plasmatique est d'environ 3 heures chez les volontaires sains et chez les patients atteints de myélome multiple. Les analyses pharmacocinétiques menées chez les insuffisants rénaux indiquent que la clairance totale du médicament décroît proportionnellement à l'affaiblissement des fonctions rénales (< 50 ml/min), ce qui entraîne une augmentation de l'ASC. La demi-vie du lénalidomide a augmenté de 3,5 heures environ pour une clairance de la créatinine > 50 ml/min à plus de 9 heures en cas d'insuffisance rénale avec une clairance < 50 ml/min. Cependant, l'insuffisance rénale n'a pas eu d'incidence sur l'absorption orale du lénalidomide. La Cmax a été similaire chez les sujets sains et chez les patients insuffisants rénaux. Les ajustements posologiques recommandés en cas d'insuffisance rénale sont décrits dans la rubrique Posologie et mode d'administration. Avertissement
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