Source: http://www.iasf.info/zaponex-100-mg-comprimes/
Timestamp: 2020-02-20 04:22:08+00:00
Document Index: 222274051

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Zaponex 25 et 100 mg comprimés.
Recommandations officielles UK Zaponex ®
À la suite d’une récente initiative réglementaire européenne, le résumé des caractéristiques du produit (SmPC) de Zaponex a été harmonisé en Europe. Le RCP stipule que la surveillance du sang doit être effectuée conformément aux recommandations officielles nationales spécifiques. Ceux-ci sont reproduits ci-dessous.
Le système d’accès au traitement Zaponex (ZTAS) a été développé afin de gérer le risque d’agranulocytose associée à la clozapine. Il est disponible 24 heures par jour. Quand un service de surveillance n’est pas utilisé, les preuves suggèrent un taux de mortalité de l’agranulocytose de 0,3% [1]. Ceci est comparé à un taux de mortalité lorsque Zaponex est utilisé conjointement avec le Zaponex Treatment Access System, de 0,01% [2].
Le système d’accès au traitement Zaponex permet la surveillance centralisée des numérations leucocytaires et neutrophiles, une exigence obligatoire pour tous les patients au Royaume-Uni traités par Zaponex. L’utilisation de Zaponex est réservée aux patients enregistrés auprès du système d’accès au traitement Zaponex. En plus d’enregistrer leurs patients, les médecins prescripteurs doivent s’inscrire eux-mêmes et un pharmacien désigné avec le Zaponex Treatment Access System. Tous les patients traités par Zaponex doivent être sous la surveillance d’un spécialiste approprié et la fourniture de Zaponex est réservée aux pharmacies hospitalières et de vente au détail enregistrées auprès du système d’accès au traitement Zaponex. Zaponex n’est pas vendu ou distribué par l’intermédiaire de grossistes.
Le système d’accès au traitement de Zaponex maintient une base de données qui inclut tous les patients qui ont développé des résultats anormaux de leucocytes ou de neutrophiles et qui ne devraient pas être réexposés à Zaponex ou à toute autre marque de clozapine.
Pour plus d’informations sur Zaponex et le système d’accès au traitement Zaponex, appelez le 0207 365 58 42.
[2] Système d’accès au traitement Zaponex, données en dossier.
La clozapine peut provoquer une agranulocytose. Son utilisation devrait être limitée aux patients:
• avec schizophrénie qui ne répondent pas aux antipsychotiques ou qui ne les tolèrent pas, ou qui présentent une psychose dans la maladie de Parkinson lorsque les autres stratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1)
• qui présentent initialement des anomalies leucocytaires normales (nombre de globules blancs ≥ 3 500 / mm 3 (3,5 x 109 / L) et nombre absolu de neutrophiles ≥ 2 000 / mm 3 (2,0 x 109 / L));
• Chez qui les numérations leucocytaires et les numérations absolues des neutrophiles (NAN) peuvent être effectuées de la manière suivante: toutes les semaines pendant les 18 premières semaines de traitement, et au moins toutes les 4 semaines par la suite tout au long du traitement. La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et pendant 4 semaines après l’arrêt complet de la clozapine (voir rubrique 4.4).
Les médecins prescripteurs doivent se conformer pleinement aux mesures de sécurité requises. À chaque consultation, il faut rappeler à un patient recevant de la clozapine de contacter immédiatement le médecin traitant si un type d’infection commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre ou maux de gorge et autres signes d’infection pouvant être révélateurs d’une neutropénie (voir rubrique 4.4).
La clozapine doit être dispensée sous surveillance médicale stricte conformément aux recommandations officielles (voir rubrique 4.4).
En cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie, le traitement par la clozapine doit être rapidement interrompu et le patient doit immédiatement consulter un cardiologue (voir rubrique 4.4).
Chaque comprimé contient 25 ou 100 mg de clozapine.
Les excipients à effet notoire comprennent également du lactose monohydraté 48 mg par comprimé (Zaponex 25 mg comprimé) ou 192 mg par comprimé (Zaponex 100 mg comprimé).
Zaponex 25 mg : Comprimé rond jaune, marqué avec une marque de division des deux côtés et gaufré avec “CPN 25” d’un côté.
Zaponex 100 mg : Comprimé rond jaune, marqué avec une marque de division des deux côtés et gaufré avec “CPN 100” d’un côté.
La clozapine est indiquée chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes présentant des réactions neurologiques graves et incurables à d’autres antipsychotiques, y compris des antipsychotiques atypiques.
La clozapine est également indiquée dans les troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson, dans les cas où le traitement standard a échoué.
L’instauration du traitement par la clozapine doit être limitée aux patients ayant un nombre de globules blancs ≥ 3500 / mm 3 (3,5×10 9 / L) et un ANC ≥ 2000 / mm 3 (2,0×10 9 / L) dans les limites normales normalisées.
L’ajustement posologique est indiqué chez les patients recevant également des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques avec la clozapine, tels que les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (voir rubrique 4.5).
Passer d’un traitement antipsychotique antérieur à la clozapine
Il est généralement recommandé que la clozapine ne soit pas utilisée en association avec d’autres antipsychotiques. Lorsqu’un traitement par clozapine doit être instauré chez un patient sous traitement antipsychotique oral, il est recommandé de cesser l’autre antipsychotique en diminuant la posologie.
En cas d’arrêt planifié du traitement par la clozapine, une réduction progressive de la dose sur une période de 1 à 2 semaines est recommandée. Si un arrêt brusque est nécessaire, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter la survenue de réactions de sevrage (voir rubrique 4.4).
Chez les patients chez qui l’intervalle entre la dernière prise de clozapine et la dernière dose dépasse 2 jours, le traitement doit être repris avec 12,5 mg administrés une ou deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, il peut être possible de titrer la dose au niveau thérapeutique plus rapidement que ce qui est recommandé pour le traitement initial. Cependant, chez tout patient ayant déjà présenté un arrêt respiratoire ou cardiaque avec une dose initiale (voir rubrique 4.4), mais pouvant être titré avec succès à une dose thérapeutique, une nouvelle titration doit être effectuée avec une extrême prudence.
Lorsqu’il y a eu une rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins 2 semaines, une augmentation des médicaments anti-parkinsoniens est possible si elle est indiquée en fonction de l’état du moteur. Si cette approche entraîne la récidive des symptômes psychotiques, la dose de clozapine peut être augmentée par paliers de 12,5 mg / semaine jusqu’à un maximum de 100 mg / jour, pris en une ou deux doses divisées (voir ci-dessus).
Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent recevoir Zaponex avec précaution en même temps qu’une surveillance régulière des tests de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).
Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée. L’innocuité et l’efficacité de Zaponex chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans n’ont pas encore été établies. Il ne devrait pas être utilisé dans ce groupe jusqu’à ce que d’autres données deviennent disponibles.
L’instauration du traitement est recommandée à une dose particulièrement faible (12,5 mg administrée une fois le premier jour), les augmentations de dose subséquentes étant limitées à 25 mg / jour.
Zaponex est administré par voie orale.
– Patients incapables de subir des tests sanguins réguliers.
– Antécédent de granulocytopénie ou d’agranulocytose toxique ou idiosyncrasique (à l’exception de la granulocytopénie / agranulocytose d’une chimiothérapie antérieure).
– Antécédent d’agranulocytose induite par la clozapine.
– Fonction de moelle osseuse avec facultés affaiblies.
– Épilepsie incontrôlée.
– Psychoses alcooliques et autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.
– Effondrement circulatoire et / ou dépression du SNC de toute cause.
– Troubles rénaux ou cardiaques sévères (par exemple, myocardite).
– Maladie hépatique active associée à des nausées, anorexie ou jaunisse; maladie hépatique progressive, insuffisance hépatique.
– Le traitement par la clozapine ne doit pas commencer en même temps que des substances connues pour avoir un potentiel important d’agranulocytose; l’utilisation concomitante d’antipsychotiques à effet retard doit être découragée.
La clozapine peut provoquer une agranulocytose. L’incidence de l’agranulocytose et du taux de létalité chez les personnes développant une agranulocytose a nettement diminué depuis l’instauration de la numération leucocytaire (WBC) et de la surveillance du nombre absolu de neutrophiles (ANC). Les mesures de précaution suivantes sont donc obligatoires et doivent être effectuées conformément aux recommandations officielles.
En raison des risques associés à la clozapine, son utilisation est limitée aux patients chez qui le traitement est indiqué à la section 4.1 et:
– qui présentent initialement des leucocytes normaux (numération leucocytaire ≥ 3 500 / mm 3 (3,5 x 109 / L) et ANC ≥ 2 000 / mm 3 (2,0 x 109 / L), et
– chez qui les numérations leucocytaires et les NAN peuvent être effectués hebdomadairement pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les 4 semaines par la suite. La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et pendant 4 semaines après l’arrêt complet de la clozapine.
L’arrêt immédiat de la clozapine est obligatoire si la numération leucocytaire est inférieure à 3000 / mm 3 (3,0 x 109 / L) ou si l’ANC est inférieure à 1500 / mm 3 (1,5 x 109 / L) à tout moment pendant le traitement par clozapine. Les patients chez lesquels la clozapine a été interrompue à la suite de carences en WBC ou en ANC ne doivent pas être réexposés à la clozapine.
À chaque consultation, il faut rappeler à un patient recevant de la clozapine de contacter immédiatement le médecin traitant si un type d’infection commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux tels que la fièvre ou les maux de gorge et à d’autres signes d’infection, qui peuvent indiquer une neutropénie. Les patients et leurs soignants doivent être informés que, dans le cas de l’un de ces symptômes, ils doivent avoir une numération des globules sanguins effectuée immédiatement. Les prescripteurs sont encouragés à conserver une trace des résultats sanguins de tous les patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter que ces patients ne soient accidentellement réexpédiés à l’avenir.
Les patients ayant des antécédents de troubles primaires de la moelle osseuse peuvent être traités uniquement si les avantages l’emportent sur les risques. Ils devraient être soigneusement examinés par un hématologue avant de commencer la clozapine.
Les patients dont la numération leucocytaire est faible en raison d’une neutropénie bénigne d’origine ethnique doivent faire l’objet d’une attention particulière et ne peuvent être débutés sous clozapine qu’avec l’accord d’un hématologue.
Les numérations leucocytaires et leucocytaires doivent être effectuées dans les 10 jours précédant le début du traitement par clozapine pour s’assurer que seuls les patients présentant un nombre de globules blancs et un nombre de globules blancs normaux (nombre de leucocytes ≥ 3 500 / mm 3 et 3,5 2.0×10 9 / L)) recevra Zaponex. Après le début du traitement par la clozapine, la numération leucocytaire et la CPN doivent être régulièrement évaluées et surveillées toutes les semaines pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.
La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et pendant 4 semaines après l’arrêt complet de la clozapine ou jusqu’à la guérison hématologique (voir «Nombre de globules blancs / ANC» ci-dessous). À chaque consultation, il faut rappeler au patient de contacter immédiatement le médecin traitant si un type quelconque d’infection, de fièvre, de mal de gorge ou d’autres symptômes pseudo-grippaux se développent. Les numérations leucocytaires et leucémiques doivent être effectuées immédiatement si des symptômes ou des signes d’infection surviennent.
Si, pendant le traitement par clozapine, la numération des globules blancs tombe entre 3 500 / mm 3 (3,5 x 109 / L) et 3 000 / mm 3 (3,0 x 109 / L) ou si l’ANC tombe entre 2000 / mm 3 (2,0 x 109 / L) et 1500 / mm 3 (1.5×10 9 / L), des évaluations hématologiques doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu’à ce que le nombre de globules blancs du patient et la CPN se stabilisent entre 3000 et 3500 / mm 3 (3,0-3,5×10 9 / L ) et 1500-2000 / mm 3 (1,5-2,0×10 9 / L), respectivement, ou plus.
L’arrêt immédiat du traitement par la clozapine est obligatoire si le nombre de globules blancs est inférieur à 3000 / mm 3 (3,0 x 109 / L) ou si le nombre d’ANC est inférieur à 1500 / mm 3 (1,5 x 109 / L) pendant le traitement par clozapine. Les numérations leucocytaires et les numérations sanguines différentielles doivent ensuite être effectuées quotidiennement et les patients doivent être surveillés attentivement pour déceler des symptômes pseudogrippaux ou d’autres symptômes évocateurs d’une infection. La confirmation des valeurs hématologiques est recommandée en effectuant deux numérations globulaires sur deux jours consécutifs; Cependant, la clozapine doit être interrompue après la première numération sanguine.
Après l’arrêt de la clozapine, une évaluation hématologique est nécessaire jusqu’à la guérison hématologique.
3000-3500 (3.0×10 9 -3.5×10 9 )
1500-2000 (1.5×10 9 -2.0×10 9 )
Continuer le traitement à la clozapine, prélever du sang deux fois par semaine jusqu’à ce que le comptage se stabilise ou augmente
Arrêter immédiatement le traitement par la clozapine, prélever du sang tous les jours jusqu’à ce que l’anomalie hématologique soit résolue, surveiller l’infection. Ne pas réexposer le patient
Si la clozapine a été retirée et si une nouvelle baisse du nombre de globules blancs en dessous de 2000 / mm 3 (2.0×10 9 / L) survient ou si la CPN est inférieure à 1000 / mm 3 (1.0×10 9 / L), la prise en charge doit être guidé par un hématologue expérimenté.
Les patients chez lesquels la clozapine a été interrompue à la suite d’une carence en WBC ou en ANC (voir ci-dessus) ne doivent pas être réexposés à la clozapine.
Les patients qui ont été sous clozapine pendant plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines devraient faire l’objet d’une numération leucocytaire et d’un monitorage hebdomadaire pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique ne se produit, le suivi à des intervalles ne dépassant pas 4 semaines peut être repris. Si le traitement par clozapine a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, une surveillance hebdomadaire est nécessaire pour les 18 semaines de traitement suivantes et la posologie doit être re-titrée (voir rubrique 4.2).
En cas d’ éosinophilie , l’arrêt de la clozapine est recommandé si le nombre d’éosinophiles dépasse 3 000 / mm 3 (3,0 x 109 / L); le traitement doit être repris seulement après que le nombre d’éosinophiles est tombé en dessous de 1000 / mm 3 (1,0×10 9 / L).
En cas de thrombocytopénie , l’arrêt du traitement par clozapine est recommandé si la numération plaquettaire est inférieure à 50 000 / mm 3 (50 x 109 / L).
Une hypotension orthostatique , avec ou sans syncope, peut survenir pendant le traitement par la clozapine. Rarement, l’effondrement peut être profond et s’accompagner d’un arrêt cardiaque et / ou respiratoire. De tels événements sont plus susceptibles de se produire avec l’utilisation concomitante de benzodiazépine ou de tout autre agent psychotrope (voir rubrique 4.5) et pendant la titration initiale en association avec une augmentation rapide de la dose; en de très rares occasions, ils peuvent survenir même après la première dose. Par conséquent, les patients débutant un traitement par la clozapine doivent faire l’objet d’une surveillance médicale étroite. La surveillance de la pression artérielle debout et en décubitus est nécessaire pendant les premières semaines de traitement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.
Une péricardite / épanchement péricardique et une cardiomyopathie ont également été rapportées en association avec l’utilisation de la clozapine; ces rapports incluent également des décès. Une myocardite ou une myocardiopathie doit être suspectée chez les patients présentant une tachycardie persistante au repos, notamment au cours des deux premiers mois de traitement, et / ou palpitations, arythmies, douleurs thoraciques et autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée). ou des symptômes qui imitent l’infarctus du myocarde. D’autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ce qui précède comprennent des symptômes pseudo-grippaux. En cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie, le traitement par la clozapine doit être rapidement arrêté et le patient doit immédiatement consulter un cardiologue.
Les patients atteints de myocardite ou de cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine.
Puisque la clozapine peut être associée à une thromboembolie , l’immobilisation des patients doit être évitée. Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Puisque les patients traités avec des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par la clozapine et des mesures préventives doivent être prises.
Les patients ayant des antécédents d’épilepsie doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par la clozapine, car des convulsions liées à la dose ont été signalées. Dans de tels cas, la dose doit être réduite (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, un traitement anti-convulsivant doit être initié.
La clozapine exerce une activité anticholinergique qui peut produire des effets indésirables dans tout le corps. Une surveillance attentive est indiquée en présence d’ hypertrophie de la prostate et de glaucome à angle fermé . Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, la clozapine a été associée à divers degrés d’ altération du péristaltisme intestinal , allant de la constipation à l’obstruction intestinale , à l’ impaction fécale et à l’ iléus paralytique (voir rubrique 4.8). En de rares occasions, ces cas ont été mortels. Une attention particulière est nécessaire chez les patients recevant des médicaments concomitants connus pour causer la constipation (en particulier ceux ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, antidépresseurs et antiparkinsoniens), ayant des antécédents de maladie du côlon ou des antécédents de chirurgie abdominale basse. peut exacerber la situation. Il est vital que la constipation soit reconnue et traitée activement.
Pendant le traitement par la clozapine, les patients peuvent présenter des élévations de température transitoires supérieures à 38 ° C, l’incidence maximale étant atteinte dans les trois premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Parfois, il peut être associé à une augmentation ou une diminution du nombre de globules blancs. Les patients présentant de la fièvre doivent être soigneusement évalués pour exclure la possibilité d’une infection sous-jacente ou le développement d’une agranulocytose. En présence d’une forte fièvre, la possibilité d’un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée. Si le diagnostic de SMN est confirmé, la clozapine doit être arrêtée immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être prises.
Une tolérance réduite au glucose et / ou le développement ou l’exacerbation du diabète sucré ont été rarement rapportés pendant le traitement par la clozapine. Un mécanisme pour cette association possible n’a pas encore été déterminé. Des cas d’hyperglycémie sévère avec acidocétose ou coma hyperosmolaire ont été rapportés très rarement chez des patients sans antécédents d’hyperglycémie, dont certains ont été mortels.
Lorsque des données de suivi étaient disponibles, l’arrêt de la clozapine a principalement entraîné la disparition de la tolérance au glucose, et le rétablissement de la clozapine a entraîné sa réapparition. Les patients présentant un diagnostic établi de diabète sucré débutant avec des antipsychotiques atypiques doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de détecter une aggravation du contrôle glycémique. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple, obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement par des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Les patients qui développent des symptômes d’hyperglycémie pendant le traitement par antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l’hyperglycémie a disparu lorsque l’antipsychotique atypique a été interrompu; Cependant, certains patients ont nécessité la poursuite du traitement antidiabétique malgré l’arrêt du médicament suspect. L’arrêt de la clozapine doit être envisagé chez les patients chez lesquels la prise en charge médicale active de leur hyperglycémie a échoué.
Des altérations indésirables des lipides ont été observées chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, notamment la clozapine. La surveillance clinique, y compris les évaluations de base et de suivi périodique des lipides chez les patients utilisant la clozapine est recommandée.
Un gain de poids a été observé avec l’utilisation d’antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine. La surveillance clinique du poids est recommandée.
Effets de retrait de rebond
Des réactions de sevrage sévères ont été rapportées suite à l’arrêt brusque de la clozapine, c’est pourquoi un sevrage progressif est recommandé. Si un arrêt brusque est nécessaire (par exemple à cause d’une leucopénie), le patient doit être soigneusement observé pour la récurrence des symptômes psychotiques et des symptômes liés au rebond cholinergique, tels que sueurs profuses, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhées.
Les patients présentant des troubles hépatiques stables préexistants peuvent recevoir de la clozapine, mais doivent subir régulièrement des tests de la fonction hépatique. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués chez les patients chez lesquels des symptômes d’ un dysfonctionnement hépatique possible, tels que des nausées, des vomissements et / ou de l’anorexie, se manifestent pendant le traitement par la clozapine. Si l’élévation des valeurs est cliniquement pertinente (plus de 3 fois la UNL) ou si des symptômes de jaunisse apparaissent, le traitement par clozapine doit être interrompu. Il peut être repris (voir «Redémarrage du traitement» à la rubrique 4.2) uniquement lorsque les résultats des tests de la fonction hépatique sont normaux. Dans de tels cas, la fonction hépatique doit être étroitement surveillée après la réintroduction du médicament.
Une hypotension orthostatique peut survenir avec le traitement par la clozapine et il y a eu des cas de tachycardie, qui peuvent être persistants. Les patients âgés de 60 ans et plus, en particulier ceux qui ont une fonction cardiovasculaire compromise, peuvent être plus sensibles à ces effets.
Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent également être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de la clozapine, tels que la rétention urinaire et la constipation.
Zaponex n’est pas approuvé pour le traitement des troubles du comportement liés à la démence.
Les substances connues pour avoir un potentiel important de diminution de la fonction de la moelle osseuse ne doivent pas être utilisées en concomitance avec la clozapine (voir rubrique 4.3).
Les antipsychotiques à action prolongée (qui ont un potentiel myélosuppresseur) ne doivent pas être utilisés en même temps que la clozapine, car ceux-ci ne peuvent pas être éliminés rapidement dans l’organisme, par exemple neutropénie (voir rubrique 4.3).
L’alcool ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec la clozapine en raison d’une potentialisation potentielle de la sédation.
La clozapine peut augmenter les effets centraux des dépresseurs du SNC tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. Une prudence particulière est recommandée lorsque le traitement par clozapine est instauré chez des patients recevant une benzodiazépine ou toute autre substance psychotrope. Ces patients peuvent présenter un risque accru d’effondrement circulatoire, qui peut, dans de rares cas, être profond et entraîner un arrêt cardiaque et / ou respiratoire. Il n’est pas clair si l’effondrement cardiaque ou respiratoire peut être évité par l’ajustement de la dose.
En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, la clozapine peut réduire l’effet d’augmentation de la pression sanguine de la norépinéphrine ou d’autres agents principalement alpha-adrénergiques et inverser l’effet hypertenseur de l’épinéphrine.
L’administration concomitante de substances connues pour inhiber l’activité de certaines isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les taux de clozapine et réduire la dose de clozapine pour prévenir les effets indésirables. Ceci est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous), et l’inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et, dans une moindre mesure, la sertraline, sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, les interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antimycosiques azolés, la cimétidine, l’érythromycine et les inhibiteurs de la protéase sont peu probables, bien que certaines aient été rapportées. Les contraceptifs hormonaux (y compris les combinaisons d’œstrogènes et de progestérone ou de progestérone seulement) sont des inhibiteurs du CYP 1A2, du CYP 3A4 et du CYP 2C19. Par conséquent, l’initiation ou l’arrêt des contraceptifs hormonaux peut nécessiter un ajustement posologique de la clozapine en fonction des besoins médicaux individuels. Comme la concentration plasmatique de la clozapine est augmentée par la consommation de caféine et diminue de près de 50% après une période de 5 jours sans caféine, des changements de dosage de la clozapine peuvent être nécessaires en cas de changement de la consommation de caféine. En cas d’arrêt soudain du tabagisme, la concentration plasmatique en clozapine peut être augmentée, entraînant ainsi une augmentation des effets indésirables.
L’administration concomitante de substances connues pour induire les enzymes du cytochrome P450 peut diminuer les taux plasmatiques de la clozapine, entraînant une efficacité réduite. Les substances connues pour induire l’activité des enzymes du cytochrome P450 et avec des interactions signalées avec la clozapine comprennent, par exemple, la carbamazépine (à ne pas utiliser en concomitance avec la clozapine, en raison de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine. Les inducteurs connus du CYP1A2, tels que l’oméprazole, peuvent entraîner une diminution des taux de clozapine. Le potentiel d’efficacité réduite de la clozapine doit être pris en compte lorsqu’il est utilisé en association avec ces substances.
Des cas rares mais graves de crises convulsives, y compris l’apparition de crises chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de delirium où la clozapine a été co-administrée avec l’acide valproïque ont été rapportés. Ces effets sont probablement dus à une interaction pharmacodynamique dont le mécanisme n’a pas été déterminé.
La prudence s’impose chez les patients recevant un traitement concomitant avec d’autres substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450. Avec les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines et les antiarythmiques de type 1, connus pour se lier au cytochrome P450 2D6, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée jusqu’à présent.
Un aperçu des interactions médicamenteuses considérées comme les plus importantes avec la clozapine est présenté dans le tableau 2 ci-dessous. La liste est non exhaustive.
Tableau 2: Référence aux interactions médicamenteuses les plus courantes avec la clozapine
Ex. La carbamazapine, le chloramphénicol), les sulfamides (p. Ex., Le cotrimoxazole), les analgésiques à base de pyrazolone (p. Ex. La phénylbutazone), la pénicillamine, les agents cytotoxiques et les injections à effet prolongé d’antipsychotiques.
La clozapine ne doit pas être utilisée de manière concomitante avec d’autres agents ayant un potentiel bien connu de suppression de la fonction de la moelle osseuse (voir rubrique 4.3).
Bien que l’événement soit rare, il est conseillé d’être prudent lors de l’utilisation de ces agents ensemble. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et l’effondrement sont plus susceptibles de se produire au début de cette combinaison ou lorsque la clozapine est ajoutée à un régime établi benzodiazépine.
La clozapine potentialise l’action de ces agents par l’intermédiaire d’une activité anticholinergique additive.
La clozapine peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces agents en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques.
La prudence est recommandée si la clozapine est administrée en concomitance avec des antihypertenseurs. Les patients doivent être informés du risque d’hypotension, en particulier pendant la période de titration de la dose initiale.
La prudence est recommandée si la clozapine est utilisée en concomitance avec d’autres agents actifs du SNC. Informer les patients des effets sédatifs additifs éventuels et les avertir de ne pas conduire ou utiliser de machines.
La clozapine peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de ces substances en raison du déplacement des protéines plasmatiques.
L’ajout de phénytoïne à la clozapine peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la clozapine.
Substances inhibant le CYP1A2, par exemple la fluvoxamine, la caféine, la ciprofloxacine ou les contraceptifs hormonaux (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)
Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la clozapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été signalés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.
Des études chez l’animal suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez le nourrisson; par conséquent, les mères recevant la clozapine ne devraient pas allaiter.
Un retour à la menstruation normale peut survenir à la suite du passage d’autres antipsychotiques à la clozapine. Des mesures contraceptives adéquates doivent donc être assurées chez les femmes en âge de procréer.
En raison de la capacité de la clozapine à provoquer une sédation et à abaisser le seuil épileptogène, des activités telles que la conduite ou l’utilisation de machines doivent être évitées, en particulier pendant les premières semaines de traitement.
Les réactions indésirables les plus graves associées à la clozapine sont l’agranulocytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre (voir rubrique 4.4).
Les effets secondaires les plus fréquents sont la somnolence / sédation, les étourdissements, la tachycardie, la constipation et l’hypersalivation.
Le développement de la granulocytopénie et de l’agranulocytose est un risque inhérent au traitement par la clozapine. Bien que généralement réversible à l’arrêt du traitement, l’agranulocytose peut entraîner une septicémie et peut s’avérer fatale. Étant donné que l’arrêt immédiat du traitement est nécessaire pour prévenir le développement d’une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire (voir rubrique 4.4). Le tableau 3 ci-dessous résume l’incidence estimée de l’agranulocytose pour chaque période de traitement par la clozapine.
L’incidence cumulée de l’agranulocytose dans l’expérience du registre de la vie du Clxaril Patient Monitoring Service au Royaume-Uni (0 – 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78%. La majorité des cas (environ 70%) surviennent dans les 18 premières semaines de traitement.
La clozapine peut provoquer des modifications de l’EEG, y compris l’apparition de complexes spike et wave. Il abaisse le seuil épileptogène d’une manière dose-dépendante et peut induire des secousses myocloniques ou des crises généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire avec des augmentations de dose rapides et chez les patients souffrant d’épilepsie préexistante. Dans de tels cas, la dose doit être réduite et, si nécessaire, un traitement anticonvulsivant doit être initié. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel à réduire la fonction de la moelle osseuse et, avec d’autres anticonvulsivants, la possibilité d’une interaction pharmacocinétique doit être envisagée. Dans de rares cas, les patients traités par clozapine peuvent présenter un délire.
Une tachycardie et une hypotension orthostatique avec ou sans syncope peuvent survenir, en particulier dans les premières semaines de traitement. La prévalence et la gravité de l’hypotension sont influencées par le taux et l’ampleur de la titration de la dose. Un collapsus circulatoire résultant d’une hypotension profonde, notamment liée à une titration agressive, avec les conséquences graves possibles d’un arrêt cardiaque ou pulmonaire, a été rapporté avec la clozapine.
Une minorité de patients traités par la clozapine présentent des modifications de l’ECG similaires à celles observées avec d’autres antipsychotiques, y compris la dépression du segment ST et l’aplatissement ou l’inversion des ondes T, qui se normalisent après l’arrêt de la clozapine. La signification clinique de ces changements n’est pas claire. Cependant, de telles anomalies ont été observées chez les patients atteints de myocardite, ce qui devrait donc être envisagé.
La constipation et l’hypersalivation ont été observées très fréquemment, ainsi que des nausées et des vomissements fréquents. Très rarement iléus peut survenir (voir rubrique 4.4). Le traitement par clozapine peut être rarement associé à une dysphagie. L’ingestion de nourriture ingérée peut survenir chez des patients présentant une dysphagie ou suite à un surdosage aigu.
Des élévations transitoires et asymptomatiques des enzymes hépatiques et, rarement, une hépatite et une jaunisse cholestatique peuvent survenir. Très rarement, une nécrose hépatique fulminante a été rapportée. Si un ictère se développe, la clozapine doit être arrêtée (voir rubrique 4.4). Dans de rares cas, une pancréatite aiguë a été rapportée.
Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été signalés en association avec le traitement par la clozapine.
Tableau 4: Estimations de la fréquence des effets indésirables liés au traitement, tirées de rapports d’essais cliniques et spontanés.
Maux de tête, tremblements, rigidité, akathisie, symptômes extrapyramidaux, convulsions / convulsions / saccades myocloniques
Infarctus du myocarde pouvant être mortel *, douleur thoracique / angine de poitrine *
Thromboembolie veineuse, y compris les cas d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde
La diarrhée*. Inconfort abdominal / brûlures d’estomac / dyspepsie *, colite *
GROSSESSE, PUERPERIUM ET CONDITIONS PERINATALES
En cas d’overdose aiguë intentionnelle ou accidentelle de clozapine pour laquelle des informations sur les résultats sont disponibles, la mortalité à ce jour est d’environ 12%. La plupart des décès étaient associés à une insuffisance cardiaque ou à une pneumonie provoquée par une aspiration et se sont produits à des doses supérieures à 2 000 mg. Des cas de surdosage de plus de 10 000 mg ont été signalés chez des patients. Cependant, chez quelques adultes, principalement ceux qui n’avaient jamais été exposés à la clozapine, l’ingestion de doses aussi faibles que 400 mg a entraîné des états comateux menaçant le pronostic vital et, dans un cas, la mort. Chez les jeunes enfants, l’ingestion de 50 à 200 mg a entraîné une forte sédation ou un coma sans être létal.
Il n’y a pas d’antidotes spécifiques pour la clozapine.
Groupe pharmacothérapeutique: Antipsychotiques; Diazépines, oxazépines et thiazépines (code ATC N05A H02)
Sur le plan clinique, la clozapine produit une sédation rapide et marquée et exerce des effets antipsychotiques chez les patients schizophrènes, résistants à d’autres traitements médicamenteux. Dans de tels cas, la clozapine s’est avérée efficace pour soulager les symptômes schizophréniques positifs et négatifs principalement dans des essais à court terme. Dans un essai clinique ouvert mené chez 319 patients traités pour 12 mois, une amélioration cliniquement significative a été observée chez 37% des patients au cours de la première semaine de traitement et chez 44% des patients au bout de 12 mois. L’amélioration a été définie comme une réduction d’environ 20% par rapport aux valeurs initiales dans le score de l’échelle d’évaluation psychiatrique brève. En outre, l’amélioration de certains aspects du dysfonctionnement cognitif a été décrite.
Comparativement aux antipsychotiques classiques, la clozapine entraîne moins de réactions extrapyramidales majeures, telles qu’une dystonie aiguë, des effets secondaires de type parkinsonien et une akathisie. Contrairement aux antipsychotiques classiques, la clozapine produit peu ou pas d’élévation de la prolactine, évitant ainsi les effets indésirables tels que la gynécomastie, l’aménorrhée, la galactorrhée et l’impuissance.
Une réaction indésirable potentiellement grave causée par le traitement par la clozapine est la granulocytopénie et l’agranulocytose, dont l’incidence est estimée à 3% et 0,7%, respectivement. Compte tenu de ce risque, l’utilisation de la clozapine doit être limitée aux patients résistants au traitement ou présentant une psychose dans la maladie de Parkinson lorsque les autres stratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1) et chez qui des examens hématologiques réguliers peuvent être réalisés (voir rubriques 4.4 et 4.8).
L’absorption de la clozapine administrée par voie orale est de 90 à 95%; ni le taux ni le degré d’absorption sont influencés par la nourriture.
La clozapine est presque entièrement métabolisée avant l’excrétion par le CYP1A2 et le CYP3A4, et dans une certaine mesure par le CYP2C19 et le CYP2D6. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthylé était actif. Ses actions pharmacologiques ressemblent à celles de la clozapine, mais sont considérablement plus faibles et de courte durée.
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme (pour la toxicité pour la reproduction, voir rubrique 4.6).
Comprimés Zaponex 25 mg en plaquettes thermoformées:
Comprimés de Zaponex 100 mg dans l’emballage de boursouflure:
Zaponex 25 et 100 mg comprimés dans des récipients en HDPE:
Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Gardez le récipient en plastique hermétiquement fermé. Conserver dans l’emballage d’origine.
Pour les blisters:
Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine. Gardez la plaquette thermoformée dans l’emballage extérieur.
Les Comprimés de Zaponex sont emballés dans des plaquettes de PVC / PVDC / aluminium contenant 10 ou 14 comprimés et par 500 comprimés dans un récipient de HDPE. Les blisters contenant 10 comprimés sont disponibles en boîtes de 30, 60, 90 et 300 comprimés, les blisters contenant 14 comprimés en boîtes de 28 et 84 comprimés. Les plaquettes thermoformées sont emballées dans une boîte en carton lithographiée, avec une notice d’information pour le patient jointe.
Zaponex 25 mg comprimés:
Zaponex 100 mg comprimés:
Date de la licence accordée:
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