Source: https://rxed.eu/fi/i/Intelence/2/
Timestamp: 2019-02-19 03:06:39+00:00
Document Index: 9558954

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Intelence (etravirine) – Valmisteyhteenveto - J05AG04 – RXed.eu | FI
Etusivu / I / Intelence
Intelence (etravirine) – Valmisteyhteenveto - J05AG04
Lääkkeen nimi Intelence
ATC-koodi J05AG04
Lääkeaine etravirine
Valmistaja Janssen-Cilag International NV
INTELENCE 25 mg tabletit
INTELENCE 100 mg tabletit
INTELENCE 200 mg tabletit
Yksi tabletti sisältää 25 mg etraviriinia.
Yksi tabletti sisältää 100 mg etraviriinia.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 160 mg laktoosia.
INTELENCE 25 mg tabletit Tabletti
Valkoinen tai luonnonvalkoinen soikea tabletti, jossa on jakouurre ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”TMC”.
INTELENCE 100 mg tabletit Tabletti
Valkoinen tai luonnonvalkoinen soikea tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”T125” ja toiselle puolelle ”100”.
INTELENCE 200 mg tabletit Tabletti
INTELENCE, jota käytetään yhdistelmänä tehostetun proteaasin estäjän ja muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa, on tarkoitettu tyypin 1 immuunikatovirusinfektion (HIV-1) hoitoon aikuispotilaille, jotka ovat saaneet aiempaa antiretroviraalista hoitoa, ja vähintään 6-vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka ovat saaneet aiempaa antiretroviraalista hoitoa (ks. kohdat 4.4, 4.5 ja 5.1).
Aikuisten käyttöaihe perustuu kahdessa vaiheen III tutkimuksessa viikolla 48 tehtyyn analyysiin useita aiempia hoitoja saaneista potilaista. Tutkimuksissa tutkittiin INTELENCE-valmisteen käyttöä yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmästä koostuvan mahdollisimman suotuisan peruslääkityksen (optimized background regimen, OBR) kanssa. Pediatristen potilaiden käyttöaihe perustuu vaiheen II yhden hoitoryhmän tutkimuksessa viikolla 48 tehtyyn analyysiin aiempaa antiretroviruslääkehoitoa saaneista pediatrisista potilaista (ks. kohta 5.1).
Aikuisille suositeltu INTELENCE-annos on 200 mg (kaksi 100 mg:n tablettia) suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa aterian jälkeen (ks. kohta 5.2).
Pediatriset potilaat (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka)
Pediatrisille potilaille (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka ja vähintään 16 kg:n painoisille) suositeltu INTELENCE-annnos perustuu potilaan painoon (ks. seuraava taulukko). INTELENCE- tabletti(tabletit) otetaan suun kautta aterian jälkeen (ks. kohta 5.2).
Pediatrisille potilaille (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka) suositeltu INTELENCE-annos
≥ 16 – < 20 kg
100 mg kaksi kertaa
neljä 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa tai
≥ 20 – < 25 kg
125 mg kaksi kertaa
viisi 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa tai
yksi 100 mg:n tabletti ja yksi 25 mg:n tabletti kaksi
≥ 25 – < 30 kg
150 mg kaksi kertaa
kuusi 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa
yksi 100 mg:n tabletti ja kaksi 25 mg:n tablettia kaksi
200 mg kaksi kertaa
kahdeksan 25 mg:n tablettia kaksi kertaa
vuorokaudessa tai
tai yksi 200 mg:n tabletti kaksi kertaa vuorokaudessa
Yli 65-vuotiaiden hoidosta INTELENCE-valmisteella on vähän tietoa (ks. kohta 5.2), joten varovaisuutta on noudatettava tämän potilasryhmän hoidossa.
Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien (Child–Pugh luokka A tai B) annostusta ei tarvitse muuttaa, mutta INTELENCE-valmisteen käytössä kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Etraviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child–Pugh luokka C). Siksi INTELENCE-hoitoa ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).
Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 5.2).
Pediatriset potilaat (alle 6-vuotiaat)
INTELENCE-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 6 vuoden ikäisten tai alle 16 kg:n painoisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu (ks. kohta 5.2). Tietoja ei ole saatavilla.
Annosta ei suppeiden saatavissa olevien tietojen perusteella tarvitse muuttaa raskauden aikana ja synnytyksen jälkeen (ks. kohta 5.2).
Potilasta on neuvottava nielemään tabletti/tabletit kokonaisena nesteen, esim. veden, kanssa. Jos potilas ei kykene nielemään tablettia/tabletteja, tabletti/tabletit voidaan liuottaa lasilliseen vettä. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen liuottamisesta ennen lääkkeen antoa.
Samanaikainen käyttö elbasviirin ja gratsopreviirin yhdistelmän kanssa (ks. kohta 4.5).
INTELENCE-valmistetta tulisi optimaalisesti käyttää yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, joiden on osoitettu tehoavan potilaan virukseen (ks. kohta 5.1).
Potilailla, joiden viruskanta sisälsi vähintään kolme seuraavista mutaatioista, havaittiin virologisen vasteen heikkenemistä etraviriinille: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V ja G190A/S (ks. kohta 5.1).
Etraviriinin käytöstä yhdistelmänä raltegraviirin tai maravirokin kanssa ei ole muita kuin lääkkeiden yhteisvaikutuksia koskevia tietoja (ks. kohta 4.5).
INTELENCE-hoidon yhteydessä on raportoitu vaikeita ihon haittavaikutuksia. Stevens–Johnsonin oireyhtymää ja erythema multiformea on raportoitu harvoin (<0,1 %). INTELENCE-hoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy vaikea ihoreaktio.
INTELENCE-hoidon yhteydessä on raportoitu vaikeita yliherkkyysoireyhtymätapauksia, mukaan lukien lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), sekä toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), jotka toisinaan johtivat kuolemaan (ks. kohta 4.8). DRESS-oireyhtymälle ovat ominaista ihottuma, kuume, eosinofilia ja systeemiset oireet (mukaan lukien muun muassa vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun leesioita, sidekalvontulehdusta, maksatulehdusta ja eosinofiliaa). Oireyhtymä kehittyy yleensä noin 3–6 viikon kuluessa, ja useimmissa tapauksissa potilas toipuu, kun INTELENCE-hoito lopetetaan ja kortikosteroidihoito aloitetaan.
INTELENCE-hoidon yhteydessä on raportoitu ihottumaa. Ihottuma oli tavallisesti lievää tai kohtalaista, se ilmaantui toisen hoitoviikon aikana ja oli harvinaista viikon 4 jälkeen. Ihottuma parani useimmiten itsestään ja hävisi yleensä 1–2 hoitoviikon kuluessa. Määrättäessä INTELENCE-tabletteja naisille lääkkeen määrääjän on syytä tiedostaa, että ihottuman ilmaantuvuus on suurempi naisilla kuin miehillä (ks. kohta 4.8).
Iäkkäiden potilaiden hoidosta on vain vähän kokemusta. Vaiheen III tutkimuksissa INTELENCE- hoitoa sai 6 iältään vähintään 65-vuotiasta potilasta ja 53 iältään 56–64-vuotiasta potilasta. Yli 55- vuotiailla esiintyneet haittavaikutukset olivat luonteeltaan ja esiintyvyydeltään samankaltaisia kuin nuoremmilla potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).
Etraviriinialtistus suurenee raskauden aikana, joten hoidossa pitää olla varovainen, jos raskaana oleva potilas tarvitsee samanaikaisesti muita lääkkeitä tai hänellä on muita samanaikaisia sairauksia, jotka saattavat entisestään suurentaa etraviriinialtistusta.
Etraviriini metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta ja sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin. Altistuksen sitoutumattomalle lääkeaineelle voidaan odottaa muuttuvan (joskaan sitä ei ole tutkittu) ja siksi varovaisuutta on syytä noudattaa kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidossa. INTELENCE-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child– Pugh luokka C) eikä valmisteen käyttöä siten suositella tälle potilasryhmälle (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).
Hoidossa on noudatettava varovaisuutta, kun potilaalla on samanaikaisesti hepatiitti B- tai
C -virusinfektio, koska INTELENCE-hoidosta on vähän tietoa tässä potilasryhmässä. Kohonnutta maksaentsyymiarvojen nousun riskiä ei voida sulkea pois.
Sellaisille HIV-potilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai latentteja opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa.
Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.8).
Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-tauti ja/tai pitkäaikainen altistus antiretroviraaliselle yhdistelmähoidolle (CART). Tosin osteonekroosilla katsotaan olevan monitekijäinen etiologia (mukaan lukien kortikosteroidien käyttö, alkoholinkäyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi).
Potilasta on kehotettava ottamaan yhteys lääkäriin, jos hänellä esiintyy nivelsärkyä tai -kipua, niveljäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.
Etraviriinin käyttöä yhdessä tipranaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei suositella, koska näiden lääkkeiden yhteiskäyttöön liittyy merkittävä farmakokineettinen yhteisvaikutus (etraviirinin AUC- arvon 76 % lasku), mikä saattaa heikentää virologista vastetta etraviriinille huomattavasti.
Etraviriinin käyttöä yhdistelmänä simepreviirin, daklatasviirin tai atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän tai darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5).
Tarkemmat tiedot yhteisvaikutuksista muiden lääkevalmisteiden kanssa, ks. kohta 4.5.
Laktoosi-intoleranssi ja laktaasinpuutos INTELENCE 25 mg tabletit
Yksi tabletti sisältää 40 mg laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.
Yksi tabletti sisältää 160 mg laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi- intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.
Etraviriini metaboloituu CYP3A4-, CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymien vaikutuksesta, mitä seuraa uridiinidifosfaatti-glukuronyylitransferaasin (UDPGT) katalysoima metaboliittien glukuronidaatio. CYP3A4-, CYP2C9- tai CYP2C19-entsyymejä indusoivat lääkevalmisteet saattavat tehostaa etraviriinin puhdistumaa, mikä johtaa plasman etraviriinipitoisuuden pienenemiseen. INTELENCE-valmisteen samanaikainen käyttö CYP3A4-, CYP2C9- tai CYP2C19-entsyymejä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa pienentää etraviriinin puhdistumaa ja suurentaa etraviriinin pitoisuuksia plasmassa.
Etraviriini on CYP3A4-entsyymin heikko induktori. INTELENCE-valmisteen samanaikainen käyttö pääasiassa CYP3A4-entsyymin vaikutuksesta metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa johtaa tällaisten lääkkeiden pitoisuuden pienenemiseen plasmassa, mikä saattaa heikentää tai lyhentää niiden hoitovaikutusta.
Etraviriini on CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymien heikko estäjä. Etraviriini on myös P-glykoproteiinin heikko estäjä. Samanaikainen käyttö pääasiassa CYP2C9- tai CYP2C19-entsyymin vaikutuksesta metaboloituvien tai P-glykoproteiinin kuljettamien lääkevalmisteiden kanssa saattaa johtaa tällaisten lääkkeiden pitoisuuden suurenemiseen plasmassa, mikä saattaa tehostaa tai pidentää niiden hoitovaikutusta tai muuttaa niiden haittavaikutusprofiilia.
Tiedossa olevat tai teoreettiset yhteisvaikutukset tiettyjen antiretroviraalisten ja muiden kuin antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa on lueteltu taulukossa 1. Taulukko ei kata kaikkia mahdollisia yhteisvaikutuksia.
Taulukossa 1 kuvataan etraviriinin yhteisvaikutuksia samanaikaisesti annettavien muiden lääkevalmisteiden kanssa (suureneminen on merkitty ” ”, pieneneminen ” ”, ei muutosta ” ”, ei tutkittu ”ND”, luottamusväli ”CI”).
Yhteisvaikutukset ja annossuositukset samanaikaisessa käytössä muiden
lääkevalmisteiden kanssa
Vaikutus lääkeainepitoisuuksiin
(terapeuttisen ryhmän
samanaikaiseen käyttöön
mukaan luokiteltuna)
(90 % luottamusväli; 1,00 = ei vaikutusta)
Merkittävää vaikutusta
400 mg kerran
didanosiinin tai etraviriinin
farmakokineettisiin
muuttujiin ei havaittu.
INTELENCE-tabletteja ja
didanosiinia voidaan
käyttää yhdessä ilman
tenofoviirin tai etraviriinin
245 mg kerran
vuorokaudessab
tenofoviiriä voidaan
Ei tutkittu, mutta yhteisvaikutuksia ei odoteta
Etraviriinia voidaan käyttää
esiintyvän, koska muut NRTI-lääkkeet (esim.
yhdessä näiden NRTI-
abakaviiri, emtrisitabiini, lamivudiini, stavudiini ja
lääkkeiden kanssa ilman
tsidovudiini) eliminoituvat pääasiassa munuaisten
Kahden NNRTI-lääkkeen yhdistelmähoito ei ole
INTELENCE-tablettien ja
osoittautunut hyödylliseksi. INTELENCE-
muiden NNRTI-lääkkeiden
valmisteen samanaikainen käyttö efavirentsin tai
nevirapiinin kanssa voi aiheuttaa plasman
etraviriinipitoisuuksien huomattavaa pienenemistä
ja siten INTELENCE-hoidon vaikutuksen
heikkenemistä.
INTELENCE-valmisteen samanaikainen käyttö
rilpiviriinin kanssa voi aiheuttaa plasman
rilpiviriinipitoisuuden pienenemistä ja
rilpiviriinihoidon vaikutuksen heikkenemistä.
indinaviirin kanssa voi aiheuttaa plasman
indinaviirin samanaikaista
indinaviiripitoisuuksien huomattavaa pienenemistä
ja siten indinaviirihoidon vaikutuksen
Ei tutkittu. INTELENCE-hoidon odotetaan
suurentavan plasman nelfinaviiripitoisuuksia.
nelfinaviirin samanaikaista
Atatsanaviiri/ritona-
INTELENCE-tabletteja
voidaan käyttää yhdessä
300/100 mg kerran
atatsanaviirin ja ritonaviirin
yhdistelmän kanssa ilman
darunaviirin ja ritonaviirin
annosmuutoksia (ks. myös
Amprenaviirin tai
fosamprenaviirin ja
700/100 mg kahdesti
ritonaviirin yhdistelmän
pienentää, kun niitä
INTELENCE-tablettien
kanssa. Annoksen
pienentämisessä voidaan
harkita oraaliliuoksen
400/100 mg kahdesti
lopinaviirin ja ritonaviirin
1 000/100 mg kahdesti
sakinaviirin ja ritonaviirin
500/200 mg kahdesti
tipranaviirin ja ritonaviirin
yhdistelmän kanssa ei
suositella (ks. kohta 4.4).
Ei tutkittu. INTELENCE-tablettien samanaikainen
käyttö atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän tai
darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa
atatsanaviirin ja
saattaa pienentää proteaasin estäjän tai kobisistaatin
kobisistaatin yhdistelmän
pitoisuutta plasmassa, mikä saattaa johtaa
tai darunaviirin ja
terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja
Maravirokin suositeltu
300 mg kahdesti
annos, kun sitä käytetään
kanssa ja kun
samanaikaisesti käytetään
voimakkaita CYP3A-
estäjiä (esim. tehostettuja
proteaasin estäjiä), on
AUC ↑ 3,10 (2,57–3,74)
150 mg x 2/vrk paitsi kun
Cmin ↑ 5,27 (4,51–6,15)
Cmax ↑ 1,77 (1,20–2,60)
* verrattuna maravirokiin 150 mg x 2/vrk
kanssa, jolloin maravirokin
annos on 300 mg x 2/vrk.
annostusta ei tarvitse
muuttaa. Ks. myös
kohta 4.4.
etraviriini*
90 mg kahdesti
enfuvirtidin
Enfuvirtidipitoisuuksia ei ole tutkittu, ja
ei odoteta esiintyvän
vaikutuksia niihin ei odoteta esiintyvän.
* perustuu populaatiofarmakokineettisiin
analyyseihin
Etraviriini pienensi
50 mg kerran
dolutegraviirin pitoisuutta
plasmassa. Darunaviirin ja
ritonaviirin yhdistelmän tai
yhdistelmän samanaikainen
käyttö vähensi, ja
Dolutegraviiri +
käyttö oletettavasti
vähentää etraviriinin
dolutegraviiripitoisuutta
plasmassa pienentävää
INTELENCE-tabletteja voi
käyttää dolutegraviirin
kanssa vain, jos samaan
aikaan käytetään
yhdistelmää,
yhdistelmää tai lopinaviirin
ja ritonaviirin yhdistelmää.
Tällaista yhdistelmää
400 mg kahdesti
raltegraviiria voidaan
digoksiinia voidaan käyttää
yhdessä ilman
Digoksiinipitoisuuksien
seurantaa suositellaan, kun
digoksiinia käytetään
yhdessä INTELENCE-
tablettien kanssa.
Ei tutkittu. INTELENCE-hoidon voidaan odottaa
Kun rytmihäiriölääkkeitä
pienentävän näiden rytmihäiriölääkkeiden
pitoisuutta plasmassa.
kanssa, hoidossa on
noudatettava varovaisuutta
(systeemisesti)
ja rytmihäiriölääkkeiden
pitoisuuksia suositellaan
seurattavavaksi hoidon
aikana, mikäli mahdollista.
Ei tutkittu. Koska atsitromysiini eliminoituu sapen
kautta, atsitromysiinin ja INTELENCE-tablettien
atsitromysiiniä voidaan
välillä ei odoteta esiintyvän yhteisvaikutuksia.
500 mg kahdesti
klaritromysiinialtistusta,
mutta aktiivisen
metaboliitin, 14-
hydroksiklaritromysiinin,
pitoisuus suureni. Koska
hydroksiklaritromysiinin
teho Mycobacterium avium
-kompleksiin (MAC) on
heikompi, kokonaisteho
tähän taudinaiheuttajaan
saattaa muuttua. MAC-
infektion hoidossa on siksi
harkittava vaihtoehtoa
klaritromysiinihoidolle.
INR-arvon (International
suurentavan plasman varfariinipitoisuutta.
seuraamista suositellaan,
kun varfariinia käytetään
Ei tutkittu. Karbamatsepiinin, fenobarbitaalin ja
Yhteiskäyttöä ei suositella.
fenytoiinin voidaan odottaa pienentävän plasman
etraviriinipitoisuutta.
200 mg kerran aamulla
flukonatsolia voidaan
Ei tutkittu. Voimakas CYP3A4-entsyymin estäjä
posakonatsoli saattaa suurentaa plasman
näitä sienilääkkeitä voidaan
etraviriinipitoisuutta. Itrakonatsoli ja ketokonatsoli
ovat CYP3A4-entsyymin voimakkaita estäjiä ja
substraatteja. INTELENCE-tablettien ja
itrakonatsolin tai ketokonatsolin samanaikainen
systeeminen käyttö saattaa suurentaa plasman
etraviriinipitoisuutta. INTELENCE saattaa samalla
pienentää plasman itrakonatsoli- tai
ketokonatsolipitoisuutta.
200 mg kahdesti
vorikonatsolia voidaan
artemeetteri
Vastetta malarialääkkeille
on seurattava tarkoin, kun
80/480 mg, 6 annosta,
niitä käytetään
jotka annetaan 0., 8.,
24., 36., 48. ja 60. tunti
artemeetterin/lume-
fantriinin kanssa, koska
altistus artemeetterille ja/tai
sen aktiiviselle
metaboliitille
dihydroartemisiniinille voi
vähentyä, mikä saattaa
malarialääkkeiden tehoa.
INTELENCE-annosta ei
tarvitse muuttaa.
Ei tutkittu. Rifampisiinin ja rifapentiinin voidaan
odottaa pienentävän plasman etraviriininpitoisuutta.
INTELENCE-tabletteja tulee käyttää yhdistelmänä
tehostetun proteaasin estäjähoidon kanssa.
Rifampisiinin käyttö yhdessä tehostetun proteaasin
estäjähoidon kanssa on vasta-aiheista.
300 mg kerran
Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Aiempien
tehostetun proteaasin
tietojen perusteella etraviriinialtistuksen voidaan
estäjän yhdistelmän ja
odottaa pienenevän kun taas rifabutiinialtistuksen ja
rifabutiinin yhteiskäytössä
erityisesti 25-O-desasetyylirifabutiinialtistuksen
voidaan odottaa suurenevan.
varovaisuutta, koska siihen
liittyy etraviriinialtistuksen
Ilman tehostettua proteaasin estäjää (etraviriinin
pienenemisen ja rifabutiini-
suositellusta käyttöaiheesta poiketen):
altistuksen suurenemisen
Virologisen vasteen ja
rifabutiinin käyttöön
liittyvien haittavaikutusten
huolellista seurantaa
suositellaan. Tarvittava
rifabutiiniannoksen muutos
on tarkistettava yhdessä sen
kanssa käytettävän
estäjän
Ei tutkittu. Etraviriinin odotetaan suurentavan
Vaihtoehtoja diatsepaamille
plasman diatsepaamipitoisuutta.
Ei tutkittu. Deksametasonin odotetaan pienentävän
Systeemisesti annettavaa
plasman etraviriinipitoisuutta.
deksametasonia on
käytettävä varoen tai muita
hoitovaihtoehtoja on
harkittava etenkin
pitkäaikaishoidossa.
Estrogeeni- ja/tai
0,035 mg kerran
progestiinipohjaisia
ehkäisyvalmisteita ja
1 mg kerran
esiintyvän, koska ribaviriini eliminoituu
ribaviriinia voidaan käyttää
munuaisten kautta.
Etraviriinin
800 mg kolmesti
farmakokineettisten
parametrien ja
200 mg etraviriinia
bosepreviirin Cmin-arvon
pienenemisen kliinistä
yhdistelmäkäytössä
antiretroviraalisten HIV-
lääkkeiden kanssa, jotka
myös vaikuttavat
etraviriinin ja/tai
bosentaanin
ominaisuuksiin, ei ole
suoraan tutkittu. HIV- ja
HCV-suppression kliinistä
ja laboratorioseurantaa
suositellaan tehostamaan.
Ei tutkittu. INTELENCE-tablettien ja daklatasviirin
samanaikainen käyttö saattaa pienentää
daklatasviiriin
daklatasviiripitoisuutta.
Ei tutkittu. INTELENCE-tablettien ja elbasviirin ja
gratsopreviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö
vasta-aiheista (ks.
saattaa pienentää elbasviiri- ja
gratsopreviiripitoisuutta, jolloin elbasviirin ja
gratsopreviirin yhdistelmän terapeuttinen vaikutus
saattaa heikentyä.
Ei tutkittu. INTELENCE-tablettien ja simepreviirin
simepreviirin samanaikaista
simepreviiripitoisuutta plasmassa.
Ei tutkittu. Mäkikuisman odotetaan pienentävän
40 mg kerran
atorvastatiinia voidaan
Atorvastatiinin annosta
saattaa kuitenkin olla
tarpeen muuttaa kliinisen
vasteen perusteella.
Ei tutkittu. Pravastatiinin ja INTELENCE-tablettien
Näiden HMG-
Lovastatiini, rosuvastatiini ja simvastatiini ovat
CYP3A4-entsyymin substraatteja, ja samanaikainen
saattaa olla tarpeen.
käyttö INTELENCE-tablettien kanssa saattaa
johtaa HMG-CoA-reduktaasin estäjien pitoisuuden
pienenemiseen plasmassa.
Fluvastatiini ja rosuvastatiini metaboloituvat
CYP2C9-entsyymin välityksellä ja INTELENCE-
tablettien samanaikainen käyttö saattaa johtaa
HMG-CoA-reduktaasin estäjien pitoisuuden
suurenemiseen plasmassa.
150 mg kahdesti
H2-reseptorin antagonistien
Ei tutkittu. Etraviriinin odotetaan pienentävän
Systeemisesti annettavien
siklosporiinin, sirolimuusin ja takrolimuusin
lääkkeiden ja
varovaisuutta, koska
plasman siklosporiini-,
sirolimuusi- ja
takrolimuusipitoisuus
samanaikaisen käytön
R(-)-metadoni
Kliininen tila ei
yksilöllinen annos 60–
edellyttänyt
130 mg kerran
metadoniannostuksen
muuttamista samanaikaisen
INTELENCE-hoidon
aikana tai sen jälkeen.
Sildenafiili 50 mg
PDE5-estäjien ja
saattaa edellyttää PDE5-
estäjän annoksen
muuttamista, jotta saadaan
haluttu kliininen vaikutus.
In vitro -tutkimukset osoittavat, että etraviriinilla on
Varotoimena suositellaan
CYP2C19-entsyymin toimintaa estäviä
välttämään etraviriinin ja
ominaisuuksia. Siksi on mahdollista, että etraviriini
voi estää klopidogreelin metaboloitumista sen
aktiiviseksi metaboliitiksi estämällä CYP2C19-
entsyymin toimintaa in vivo. Tämän
yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä ei ole
protonipumpun estäjien
20 mg kerran
paroksetiinin kanssa ilman
aPerustuu aiemmin saatuihin vertailutietoihin.
bTutkimus tehtiin 300 mg:n tenofoviiridisoproksiilifumaraattiannoksilla kerran vuorokaudessa
Valmisteen on havaittu läpäisevän istukan tiineillä rotilla, mutta ei tiedetä, läpäiseekö INTELENCE myös raskaana olevan naisen istukan. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Epämuodostumien riski ihmisellä on eläinkokeista saadun tiedon perusteella epätodennäköinen. Kliinisissä tiedoissa ei ole tullut esiin turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita, mutta tietoa on hyvin vähän.
Ei tiedetä, erittyykö etraviriini ihmisen rintamaitoon. HIV-infektiota sairastaville äideille suositellaan yleensä, etteivät he HIV-tartunnan siirtymisen välttämiseksi missään tilanteessa imetä lasta.
Etraviriinin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tietoa ihmisellä. Rotilla etraviriinihoito ei vaikuttanut paritteluun eikä hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).
INTELENCE-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. INTELENCE-hoitoa saaneilla on ilmoitettu haittavaikutuksina uneliaisuutta ja huimausta. Näiden haittavaikutusten esiintyvyys oli kuitenkin vastaava kuin lumelääkeryhmässä (ks. kohta 4.8). Siihen viittaavaa tietoa ei ole, että INTELENCE-hoito vaikuttaisi potilaan ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn, mutta haittavaikutusprofiili on kuitenkin otettava huomioon.
Turvallisuusarviointi perustuu vaiheen III lumelääkekontrolloituihin DUET-1- ja DUET-2- tutkimuksiin osallistuneista 1 203 potilaasta saatuihin kaikkiin tietoihin. Tutkimuksissa 599 aiempaa antiretroviraalista hoitoa saanutta HIV-1-infektiota sairastavaa aikuispotilasta sai INTELENCE-hoitoa (200 mg x 2/vrk) (ks. kohta 5.1). Kun näiden tutkimusten tiedot yhdistettiin, INTELENCE-ryhmään kuuluvien potilaiden altistuksen mediaani oli 52,3 viikkoa.
Kun kaikki voimakkuudeltaan erilaiset haitat otettiin huomioon, vaiheen III tutkimuksissa yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (esiintyvyys ≥10 % INTELENCE-hoitoryhmässä), olivat ihottuma (19,2 % INTELENCE-hoitoryhmässä ja 10,9 % lumelääkeryhmässä), ripuli (18,0 % INTELENCE- hoitoryhmässä ja 23,5 % lumelääkeryhmässä), pahoinvointi (14,9 % INTELENCE-hoitoryhmässä ja 12,7 % lumelääkeryhmässä) ja päänsärky (10,9 % INTELENCE-hoitoryhmässä ja 12,7 % lumelääkeryhmässä). Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti 7,2 % INTELENCE-hoitoa saaneista ja 5,6 % lumelääkettä saaneista potilaista. Yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli ihottuma (2,2 % INTELENCE-hoitoryhmässä ja 0 % lumelääkeryhmässä).
Ihottuma oli yleisimmin lievää tai kohtalaista, tavallisesti makulaarista tai makulopapulaarista, tai erytematoottista, sitä esiintyi tavallisimmin toisella hoitoviikolla ja se oli harvinaista
hoitoviikon 4 jälkeen. Ihottuma parantui useimmiten itsestään ja hävisi yleensä 1–2 hoitoviikon kuluessa (ks. kohta 4.4). Ihottumaa esiintyi yleisemmin DUET-tutkimusten INTELENCE- hoitoryhmän naisilla kuin miehillä (≥ luokan 2 ihottumaa raportoitiin 9/60 [15,0 %] naisella verrattuna 51/539 [9,5 %] mieheen; hoidon keskeyttämisiä ihottuman vuoksi raportoitiin 3/60 [5,0 %] naisella verrattuna 10/539 [1,9 %] mieheen) (ks. kohta 4.4). Ihottuman vaikeudessa tai siitä johtuvissa hoidon keskeyttämisissä ei ollut eroja sukupuolten välillä. Kliiniset tiedot ovat vähäiset eikä siksi voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt NNRTI-lääkkeisiin liittyvää ihottumaa, voisi olla suurentunut riski saada ihoreaktioita (ks. kohta 4.4).
Yhteenveto INTELENCE-hoitoa saaneilla raportoiduista kohtalaisista tai vaikeista haittavaikutuksista (≥ luokka 2) on esitetty taulukossa 2. Haittavaikutuksiksi katsotut laboratorioarvojen poikkeavuudet on sisällytetty taulukon 2 jälkeiseen tekstiin. Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden perusteella. Kunkin esiintymistiheysluokan haittavaikutukset on järjestetty niiden vakavuuden mukaan (vakavin ensin). Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen
( 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100). Harvinaisia ja hyvin harvinaisia haittavaikutuksia ei DUET-tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden lukumäärän perusteella voitu todeta.
Tutkimukset DUET-1 ja DUET-2
Haittavaikutus (INTELENCE + peruslääkitys;
lumelääke + peruslääkitys)
trombosytopenia (1,3 %; 1,5 %), anemia (4,0 %;
immuunireaktivaatio-oireyhtymä (0,2 %; 0,3 %),
lääkeaineyliherkkyys (0,8 %; 1,2 %)
diabetes mellitus (1,3 %; 0,2 %), hyperglykemia
(1,5 %; 0,7 %), hyperkolesterolemia (4,3 %; 3,6 %),
hypertriglyseridemia (6,3 %; 4,3 %), hyperlipidemia
(2,5 %; 1,3 %)
ruokahaluttomuus (0,8 %; 1,5 %), dyslipidemia
(0,8 %; 0,3 %)
ahdistuneisuus (1,7 %; 2,6 %), unettomuus (2,7 %;
sekavuustila (0,2 %; 0,2 %), desorientaatio (0,2 %;
0,3 %), painajaiset (0,2 %; 0,2 %), unihäiriöt (0,5 %;
0,5 %), hermostuneisuus (0,2 %; 0,3 %) poikkeavat
unet (0,2 %; 0,2 %)
perifeerinen neuropatia (3,8 %; 2,0 %), päänsärky
(3,0 %; 4,5 %)
kouristus (0,5 %; 0,7 %), pyörtyminen (0,3 %; 0,3 %),
muistinmenetys (0,3 %; 0,5 %), vapina (0,2 %;
0,3 %), uneliaisuus (0,7 %; 0,5 %), parestesiat (0,7 %;
0,7 %), hypestesia (0,5 %; 0,2 %), liikaunisuus
(0,2 %; 0 %), tarkkaavuuden häiriö (0,2 %; 0,2 %)
näön sumeneminen (0,7 %; 0 %)
kiertohuimaus (0,2 %; 0,5 %)
sydäninfarkti (1,3 %; 0,3 %)
eteisvärinä (0,2 %; 0,2 %), angina pectoris (0,5 %;
hypertensio (3,2 %; 2,5 %)
bronkospasmi (0,2 %; 0 %), rasitukseen liittyvä
hengenahdistus (0,5 %; 0,5 %)
ruokatorven refluksisairaus (1,8 %; 1,0 %), ripuli
(7,0 %; 11,3 %), oksentelu (2,8 %; 2,8 %),
pahoinvointi (5,2 %; 4,8 %), vatsakipu (3,5 %;
3,1 %), ilmavaivat (1,5 %; 1,0 %), mahatulehdus
(1,5 %; 1,0 %)
haimatulehdus (0,7 %; 0,3 %), verioksennus (0,2 %;
0 %), suutulehdus (0,2 %; 0,2 %), ummetus (0,3 %;
0,5 %), vatsan pingottuneisuus (0,7 %; 1,0 %), suun
kuivuminen (0,3 %; 0 %), yökkäily (0,2 %; 0 %)
maksatulehdus (0,2 %; 0,3 %), maksan
rasvoittuminen (0,3 %; 0 %), sytolyyttinen hepatiitti
(0,3 %; 0 %), maksan suurentuma (0,5 %; 0,2 %)
ihottuma (10,0 %; 3,5 %)
yöhikoilu (1,0 %; 1,0 %)
kasvojen turpoaminen (0,3 %; 0 %), liikahikoilu
(0,5 %; 0,2 %), prurigo (0,7 %; 0,5 %), kuiva iho
(0,3 %; 0,2 %)
munuaisten vajaatoiminta (2,7 %; 2,0 %)
gynekomastia (0,2 %; 0 %)
väsymys (3,5 %; 4,6 %)
hitaus (0,2 %; 0 %)
Muissa tutkimuksissa havaittuja vaikeudeltaan vähintään kohtalaisia haittavaikutuksia olivat angioneuroottinen edeema, erythema multiforme ja verenvuotoperäinen aivohalvaus, joita kutakin raportoitiin enintään 0,5 %:lla potilaista. Stevens–Johnsonin oireyhtymää (harvinainen; < 0,1 %) ja toksista epidermaalista nekrolyysia (hyvin harvinainen; < 0,01 %) on raportoitu INTELENCE- valmisteen kliinisen kehitysvaiheen aikana.
Haittavaikutuksiksi katsottuja hoidosta aiheutuvia kliinisten laboratorioarvojen poikkeavuuksia (luokka 3 tai 4), joita raportoitiin ≥ 2 %:lla INTELENCE-hoitoryhmän potilaista verrattuna lumelääkeryhmään, olivat suurentuneet amylaasiarvot (8,9 %; 9,4 %), kreatiniiniarvot (2,0 %; 1,7 %), lipaasiarvot (3,4 %; 2,6 %), kokonaiskolesteroliarvot (8,1 %; 5,3 %), LDL-arvot (7,2 %; 6,6 %), triglyseridiarvot (9,2 %; 5,8 %), glukoosiarvot (3,5 %; 2,4 %), alaniiniaminotransferaasiarvot (ALAT) (3,7 %; 2,0 %), aspartaattiaminotransferaasiarvot (ASAT) (3,2 %; 2,0 %) ja pienentyneet neutrofiiliarvot (5,0 %; 7,4 %) ja valkosoluarvot (2,0 %; 4,3 %).
Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta tai piilevää opportunisti- infektiota kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4).
Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on sen tunnettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-tauti ja/tai pitkäaikainen altistus antriretroviraaliselle yhdistelmähoidolle. Esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta 4.4).
Hoidon turvallisuuden arviointi lapsilla ja nuorilla perustuu yhdellä hoitoryhmällä toteutetun vaiheen II PIANO-tutkimuksen viikolla 48 tehtyyn analyysiin. PIANO-tutkimuksessa
101 antiretrovirushoitoa aiemmin saanutta iältään 6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin ja vähintään 16 kg:n painoista HIV-1-infektiota sairastavaa pediatrista potilasta sai INTELENCE-valmistetta yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta 5.1). Pediatrisilla potilailla esiintyneiden haittavaikutusten esiintyvyys, luonne ja vaikeusaste olivat vastaavat verrattuna aikuisiin. Ihottumaa raportoitiin yleisemmin naispotilalla verrattuna miespotilaisiin (≥ luokan 2 ihottumaa raportoitiin 13/64 [20,3 %] naisella verrattuna 2/37 [5,4 %] miehellä; hoidon keskeyttämisiä ihottuman vuoksi raportoitiin 4/64 [6,3 %] naisella verrattuna 0/37 [0 %] mieheen) (ks. kohta 4.4). Ihottuma oli useimmiten lievää tai kohtalaista, luonteeltaan makulaarista tai papulaarista ja se ilmaantui toisella hoitoviikolla. Ihottuma parani useimmiten itsestään ja hävisi yleensä 1 hoitoviikon kuluessa.
Samanaikaista hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C-virusinfektiota sairastavat
DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten yhdistetyssä analyysissa maksahaittojen ilmaantuvuus näytti olevan suurempi INTELENCE-hoitoa saaneilla samanaikaista infektiota sairastavilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla samanaikaista infektiota sairastavilla potilailla. INTELENCE-hoidon antamisessa näille potilaille on noudatettava varovaisuutta (ks. myös kohdat 4.4 ja 5.2).
INTELENCE-valmisteen markkinoille tulon jälkeen havaittuja haittavaikutuksia INTELENCE-hoidon yhteydessä on raportoitu yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Yliherkkyysreaktioille oli ominaista ihottuma, kuume ja toisinaan elimen toimintahäiriö (mukaan lukien muun muassa vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun leesioita, sidekalvontulehdusta, maksatulehdusta ja eosinofiliaa) (ks. kohta 4.4).
Oireisesta INTELENCE-yliannoksesta ei ole tietoja, mutta yleisimmät INTELENCE-valmisteeseen liittyvät haittavaikutukset eli ihottuma, ripuli, pahoinvointi ja päänsärky olisivat todennäköisesti yleisimpiä oireita. INTELENCE-yliannostukseen ei ole olemassa mitään spesifistä vastalääkettä. INTELENCE-yliannostusta tulee hoitaa oireenmukaisesti, mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Etraviriini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, joten sitä ei todennäköisesti pystytä poistamaan juurikaan elimistöstä dialyysin avulla.
Etraviriini tehoaa T-solulinjojen ja primäärisolujen villiin HIV-1-kantaan siten, että EC50-arvojen mediaani on 0,9–5,5 nM. Etraviriini tehoaa HIV-1-virusryhmän M (alatyypit A, B, C, D, E, F ja G) primaarisiin isolaatteihin EC50-arvon vaihteluvälillä 0,3–1,7 nM ja HIV-1-virusryhmän O primaarisiin isolaatteihin EC50-arvon vaihteluvälillä 11,5–21,7 nM. Vaikka etraviriini tehoaa in vitro villiin HIV-2- kantaan EC50-arvon mediaanin vaihteluvälillä 5,7–7,2 mikroM, etraviriinia ei suositella HIV-2- infektion hoitoon, koska kliiniset tiedot puuttuvat. Etraviriini tehoaa myös nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjille ja/tai proteaasin estäjille resistentteihin HIV-1-viruskantoihin. Lisäksi etraviriinin EC50-arvon kerrannaismuutos (FC, fold change) on 3 60 %:ssa 6 171:stä NNRTI- resistentistä kliinisestä isolaatista.
Vaiheen III DUET-1- ja DUET-2-tutkimuksissa yleisimmin kehittyvät mutaatiot potilailla, jotka eivät saaneet virologista vastetta INTELENCE-valmistetta sisältävään hoitoon, olivat V108I, V179F, V179I, Y181C ja Y181I. Näitä kehittyi tavallisesti potilaille, joilla oli useita muita NNRTI- resistenssiin liittyviä mutaatioita (RAM, resistance-associated mutations). Kaikissa muissa HIV-1- infektiota sairastavilla potilailla tehdyissä INTELENCE-tutkimuksissa kehittyi tavallisimmin seuraavia mutaatioita: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C ja H221Y.
Lista reseptilääkkeistä. Valmistaja: "Janssen-Cilag International NV"
Aiempaa hoitoa saaneet aikuispotilaat Keskeiset tutkimukset
Näyttö INTELENCE-hoidon tehosta perustuu kahdesta vaiheen III DUET-1- ja DUET-2- tutkimuksesta 48 viikon jälkeen saatuihin tietoihin. Tutkimusten koeasetelma oli samanlainen ja kummassakin tutkimuksessa INTELENCE-hoidon teho oli samankaltainen. Seuraavassa esitetään näiden kahden tutkimuksen yhdistetyt tiedot.
-Koeasetelma: satunnaistettu (1:1), kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu
-Hoito: INTELENCE tai lumelääke, jonka lisäksi peruslääkityksenä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä, tutkijan valitsemat N(t)RTI-lääkkeet ja valinnaisena enfuvirtidi.
-Keskeiset sisäänottokriteerit:
plasman HIV-1-viruskuorma >5 000 HIV-1 RNA -kopiota/ml seulontavaiheessa
-Stratifikaatio: Satunnaistamisessa ryhmät stratifioitiin peruslääkitykseen liitettävän enfuvirtidin aiotun käytön, aiemman darunaviirin käytön ja seulontavaiheessa todetun viruskuorman perusteella.
-Virologiseksi vasteeksi määriteltiin mittauskynnyksen alapuolella olevan viruskuorman vahvistettu saavuttaminen (< 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml).
DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten yhdistetyt tiedot 48 viikon jälkeen
Plasman HIV-
4,8 log10 kopiota/ml
1 RNA -pitoisuuden mediaani
CD4-soluarvon mediaani
99 x 106 kpl/l
109 x 106 kpl/l
Viruskuorman vahvistettu olevan
mittauskynnyksen alapuolella
(< 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml)a
Enfuvirtidi käytössä uutena
lääkkeenä (de novo -potilaat)
Enfuvirtidi käytössä uudelleen
tai ei käytössä lainkaan (ei de
<400 HIV-1 RNA -kopiota/mla
Keskimääräinen HIV-1 RNA
log10 -muutos lähtötilanteeseen
(log10 kopiota/ml)b
CD4-soluarvon keskimääräinen
muutos lähtötilanteeseen
AIDS-vaiheen määrittelevä
sairaus ja/tai kuolema
aPaikkaukset TLOVR-algoritmin (TLOVR = Time to Loss of Virologic response, aika virologisen vasteen häviämiseen) mukaisesti
bTutkimuksen keskeyttänyt luetaan epäonnistumiseksi (NC = F, non-completer = failure).
cHoidon erot perustuvat ANCOVA-mallin pienimmän neliösumman menetelmään, jossa huomioidaan myös stratifikaatiotekijät. HIV-1 RNA:n keskimääräisen vähenemisen p-arvo < 0,0001, CD4-solumäärän keskimääräisen muutoksen p-arvo = 0,0006.
dLuottamusväli suunnilleen vastemäärissä havaittu ero, logistisesta regressiomallista saatu p-arvo <0,0001, missä on huomioitu myös stratifikaatiotekijät.
eLuottamusväli suunnilleen vastemäärissä havaittu ero, p-arvo = 0,0408.
fVasteiden havaittujen muutosten mukainen luottamusväli; P-arvo CMH-testistä, joka kontrolloi stratifikaatiotekijöitä = 0,0199 de novo -potilailla, ja < 0,0001 muilla kuin de novo -potilailla.
Koska hoidon ja enfuvirtidin välillä esiintyi merkitsevä yhteisvaikutus, ensisijainen analyysi tehtiin kahdesta enfuvirtidiositteesta (potilaat, jotka saivat enfuvirtidia uudelleen tai eivät saaneet enfuvirtidia lainkaan, verrattuna potilaisiin, jotka saivat enfuvirtidia uutena lääkkeenä eli de novo -potilaat). DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten hoitoviikon 48 yhdistettyjen tulosten analyysi osoitti, että INTELENCE-valmistetta saaneen hoitoryhmän tulokset olivat paremmat kuin lumelääkeryhmän tulokset riippumatta siitä saivatko potilaat enfuvirtidia uutena lääkkeenä (p-arvo = 0,0199) vai eivät (p-arvo < 0,0001). Tämän analyysin (48. hoitoviikon tiedot) enfuvirtidiositteiden mukaiset tiedot on esitetty taulukossa 3.
Lumelääkeryhmään verrattuna merkitsevästi harvemmat INTELENCE-hoitoryhmän potilaat saavuttivat kliinisen päätetapahtuman (AIDS-vaiheen määrittelevä sairaus ja/tai kuolema) (p = 0,0408).
Alaryhmien virologisen vasteen (määritelty viruskuormaksi <50 HIV-1 RNA -kopiota/ml) analyysi tutkimusviikolla 48 lähtötilanteen viruskuormaan ja CD4-solumäärään verrattuna (DUET-tutkimusten yhdistetyt tiedot) esitetään taulukossa 4.
DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten yhdistetyt tiedot
Niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1 RNA <50 kopiota/ml
Lumelääke + peruslääkitys
< 30 000 kopiota/ml
≥ 30 000 ja < 100 000 kopiota/ml
≥ 100 000 kopiota/ml
Kun DUET-1- ja DUET-2-tutkimuksissa esiintyi lähtötilanteessa kolme tai useampi seuraavista mutaatioista V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A ja G190S (INTELENCE-resistenssiin liittyvät mutaatiot), siihen liittyi heikentynyt virologinen vaste INTELENCE-hoidolle (ks. taulukko 5). Näitä yksittäisiä mutaatioita esiintyi muiden NNRTI- resistenssiin liittyvien mutaatioiden yhteydessä. V179F-mutaatiota ei esiintynyt koskaan ilman Y181C-mutaatiota.
Taulukko 5. Niiden potilaiden osuus, joilla viruskuorma oli < 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml hoitoviikolla 48, esitettynä INTELENCE-resistenssiin liittyvien mutaatioiden lähtötilanteen lukumäärän mukaan. Näistä DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten yhdistetyistä tiedoista on poistettu tutkimuspotilaat, joiden hoito lopetettiin muusta syystä kuin virologisen vasteen puuttumisen johdosta.
INTELENCE-resistenssiin*
Etraviriinihoitoryhmät
liittyvien mutaatioiden
lukumäärä lähtötilanteessa
Enfuvirtidi käytössä uudelleen /
ei käytössä lainkaan
lääkkeenä (de novo-potilaat)
Kaikki mutaatiomäärät yhteensä
INTELENCE-resistenssiin liittyvät mutaatiot = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S
DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten lähtötilanteessa yleisimmin esiintynyt NNRTI-mutaatio oli K103N. Yksinään esiintyessään sen ei todettu olevan INTELENCE-resistenssiin liittyvä mutaatio. Tämän mutaation esiintyminen yksinään ei myöskään vaikuttanut INTELENCE-ryhmän vasteeseen. Tarvitaan lisätietoja, jotta voidaan päätellä K103N-mutaation vaikutus muiden NNRTI-mutaatioiden yhteydessä.
Kerrannaismuutoksen alaryhmät perustuvat DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten valikoituihin potilasjoukkoihin eikä niiden ole tarkoitus kuvata INTELENCE-valmisteen ehdottomia kliinisiä herkkyysraja-arvoja.
TMC125-C227 oli eksploratiivinen, satunnaistettu, vaikuttavalla aineella kontrolloitu avoin tutkimus, jossa selvitettiin INTELENCE-valmisteen turvallisuutta ja tehoa hoito-ohjelmassa, joka ei ole tämänhetkisen hyväksytyn käyttöaiheen mukainen. TMC125-C227-tutkimuksessa INTELENCE- valmistetta (N = 59) annettiin yhdessä tutkijan valitsemien kahden NRTI-lääkkeen kanssa (eli ilman ritonaviirilla tehostettua proteaasin estäjää) ja sitä verrattiin tutkijan valitseman proteaasin estäjän ja kahden NRTI-lääkkeen yhdistelmään (N = 57). Tutkimuspotilasjoukko koostui potilaista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa proteaasin estäjillä, mutta jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa NNRTI- lääkkeillä ja joiden kohdalla oli näyttöä NNRTI-resistenssistä.
Hoitoviikolla 12 virologinen vaste oli suurempi proteaasin estäjää saaneella verrokkiryhmällä (-2,2 log10 kopiota/ml lähtötilanteeseen verrattuna, n = 53) verrattuna INTELENCE-ryhmään (-1,4 log10 kopiota/ml lähtötilanteeseen verrattuna, n = 40). Tämä hoitoryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä.
Näiden tutkimustulosten perusteella INTELENCE-hoitoa ei suositella käytettäväksi yhdistelmänä pelkästään N(t)RTI-lääkkeiden kanssa potilailla, jotka eivät ole saaneet virologista vastetta NNRTI- ja N(t)RTI-lääkkeitä sisältävillä hoito-ohjelmilla.
PIANO oli yhdellä ryhmällä toteutettu vaiheen II tutkimus, jossa selvitettiin INTELENCE-valmisteen farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa 101 antiretroviruslääkehoitoa aiemmin saaneella HIV-1-infektiota sairastavalla pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään 6-vuotiaista alle 18- vuotiaisiin saakka ja painoivat vähintään 16 kg. Tutkimukseen mukaan otetut potilaat käyttivät säännöllisesti viruslääkehoitoa, joka ei kuitenkaan tehonnut virologisesti, joten potilaiden plasman HIV-1 RNA -viruskuormaksi oli varmistettu ≥ 500 kopiota/ml. Viruksen edellytettiin seulontavaiheessa olevan herkkä INTELENCE-valmisteelle.
Taulukko 6. Virologiset vasteet (ITT - TLOVR), viruskuorman (log10) muutos lähtötilanteesta (NC = F), ja CD4-solujen prosenttiosuuden ja -solumäärän muutos lähtötilanteesta (NC = F) tutkimuksen TMC125-C213 ja yhdistettyjen DUET-tutkimusten viikolla 24
Yhdistetyt DUET-
Ikä seulontajakson aikana
6 – < 12 vuotta
12 – < 18 vuotta
6 – < 18 vuotta
≥ 18 vuotta
Viruskuorma < 50 kopiota/ml
viikolla 24, n (%)
Viruskuorma < 400 kopiota/ml
≥ 1 log10 väheneminen
lähtötilanteesta viikolla 24,
Viruskuorman log10-muutos
lähtötilanteesta (kopiota/ml)
viikolla 24,
keskiarvo (keskivirhe) ja
CD4-solumäärän muutos
lähtötilanteesta (x 106 solua/l),
CD4-solujen prosenttiosuuden
muutos lähtötilanteesta,
N = tietojen kattama potilasmäärä; n =havaintojen lukumäärä.
Viikolla 48 viruskuorman varmistettiin olevan TLOVR-algoritmin perusteella alle mittauskynnyksen < 50 HIV-1 RNA kopiota/ml 53,5 %:lla tutkimuspotilaista. Niiden pediatristen potilaiden osuus, joiden viruskuorma oli < 400 HIV-1 RNA kopiota/ml oli 63,4 %. Keskimuutos plasman HIV-1 RNA -viruskuormassa lähtötilanteesta viikkoon 48 mennessä oli -1,53 log10 kopiota/ml, ja CD4- solumäärä oli lisääntynyt lähtötilanteesta keskimäärin 156 x 106 solua/l.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset INTELENCE-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien ihmisen
immuunikatovirusinfektion hoidossa pediatrisen tutkimussuunnitelman päätöksen mukaan myönnetyssä käyttöaiheessa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
INTELENCE-valmistetta (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) tutkittiin yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa 15 raskaana olleella naisella tehdyssä tutkimuksessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen. Tutkimus osoitti, että kokonaisaltistus (ts. altistus sitoutumattomalle ja sitoutuneelle) etraviriinille oli yleensä suurempi raskauden aikana verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan. Ero oli pienempi altistuksessa sitoutumattomalle etraviriinille (ks. kohta 5.2). Tässä tutkimuksessa ei havaittu äideissä eikä vastasyntyneissä uusia kliinisesti merkityksellisiä turvallisuutta koskevia löydöksiä.
Etraviriinin farmakokinetiikkaa on arvioitu terveillä aikuisilla ja pediatrisilla koehenkilöillä ja HIV-1- infektiota sairastavilla aikuispotilailla, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa. HIV-1-infektiota sairastavien etraviriinialtistus oli pienempi (35–50 %) kuin terveiden koehenkilöiden.
Taulukko 7. Populaatiofarmakokineettiset estimaatit aikuisille HIV-1-infektiopotilaille annetuista etraviriiniannoksista 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (vaiheen III tutkimusten viikon 48 yhdistetyt tiedot 48)*
Parametri200 mg etraviriinia kaksi kertaa vuorokaudessa
4 380 (458–59 084)
298 (2–4 852)
*Kaikki vaiheen III kliinisiin tutkimuksiin mukaan otetut HIV-1-infektiopotilaat saivat osana perushoitoa 600/100 mg darunaviiria/ritonaviiria kaksi kertaa vuorokaudessa. Taulukossa esitetyt farmakokineettisten parametrien estimaatit
kuvastavat siksi etraviriinin farmakokineettisten parametrien pienenemistä INTELENCE-valmisteen ja darunaviirin/ritonaviirin yhdistelmäkäytön seurauksena.
Systeeminen altistus (AUC) etraviriinille pieneni noin puoleen, kun INTELENCE annettiin paastotilassa verrattuna valmisteen antamiseen aterian jälkeen. INTELENCE on siksi otettava aterian jälkeen.
Noin 99,9 % etraviriinistä sitoutuu in vitro plasman proteiineihin, lähinnä albumiiniin (99,6 %) ja happamaan 1-glykoproteiiniin (97,66–99,02 %). Etraviriinin jakaantumista muihin tiloihin kuin plasmaan (esim. aivo-selkäydinnesteeseen, sukuelinten eritteisiin) ei ole arvioitu ihmisellä.
Radioaktiivisesti merkityn 14C-etraviriiniannoksen ottamisen jälkeen 93,7 % otetusta 14C-etraviriinista havaittiin ulosteissa ja 1,2 % virtsassa. Ulosteissa havaitusta etraviriinista muuttumatonta ainetta oli 81,2–86,4 % otetusta annoksesta. Ulosteissa havaittu muuttumaton etraviriini on todennäköisesti imeytymätöntä lääkeainetta. Virtsassa ei havaittu muuttumatonta etraviriinia. Etraviriinin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 30–40 tuntia.
Etraviriinin farmakokinetiikka 101:llä antiretrovirushoitoa aiemmin saaneella 6 – < 18-vuotiaalla ja vähintään 16 kg:n painoisella HIV-1-infektiota sairastavalla pediatrisella potilaalla osoitti, että painoon perustuva annostus johti vastaavaan etraviriinialtistukseen kuin 200 mg:n INTELENCE- annokset kaksi kertaa vuorokaudessa aikuisille (ks. kohdat 4.2 ja 5.2), kun annettu annos vastasi annosta 5,2 mg/kg kaksi kertaa vuorokaudessa. Yhteenveto etraviriinin populaatiofarmakokineettisistä estimaateista AUC12h- ja C0h -arvojen osalta esitetään seuraavassa taulukossa.
Taulukko 8. Etraviriinin populaatiofarmakokineettiset estimaatit (kaikki annokset yhdistetty) aiemmin hoitoa saaneilla 6 – < 18-vuotiailla pediatrisilla HIV-1-infektiopotilailla
(PIANO-tutkimuksen viikon 48 analyysi)
Etraviriinin farmakokinetiikkaa tutkitaan parhaillaan alle 6-vuotiailla pediatrisilla potilailla. Tiedot ovat tällä hetkellä riittämättömiä annossuositusten antamiseen alle 6-vuotiaille tai alle 16 kg:n painoisille pediatrisille potilaille (ks. kohta 4.2).
HIV-infektiota sairastavien populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei etraviriinin farmakokinetiikassa ole merkittäviä eroja tutkitussa ikäryhmässä (18–77-vuotiaat). Tutkimuspotilaista kuusi oli 65-vuotiaita tai vanhempia (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).
Etraviriini metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Tutkimuksessa, jossa verrattiin kahdeksaa lievää maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child–Pugh luokka A) kahdeksaan kaltaistettuun verrokkiin sekä kahdeksaa kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child–Pugh luokka B) kahdeksaan kaltaistettuun verrokkiin, etraviriinin toistuvan annon jälkeinen farmakokinetiikka ei muuttunut lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Sitoutumattoman lääkeaineen pitoisuuksia ei kuitenkaan ole mitattu ja sitoutumattoman osuuden suurenemista on odotettavissa. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien annoksen muuttamisesta ei ole suosituksia, mutta näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. INTELENCE-valmistetta ei ole tutkittu
vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child–Pugh luokka C), eikä sitä siksi suositella (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).
DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että samanaikaista hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektiota ja HIV-1-infektiota sairastavien INTELENCE-valmisteen puhdistuma oli pienentynyt, mikä saattaa johtaa altistuksen lisääntymiseen tai muuttuneeseen turvallisuusprofiiliin. Koska samanaikaista hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektiota sairastavien potilaiden INTELENCE-hoidosta on vain vähän tietoa, näiden potilaiden hoidossa INTELENCE- valmisteella on noudatettava varovaisuutta (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).
Etraviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Radioaktiivisesti merkityllä 14C-etraviriinilla tehdyn massatasetutkimuksen tulokset osoittavat, että alle 1,2 % annetusta etraviriiniannoksesta erittyy virtsaan. Virtsassa ei havaittu muuttumatonta lääkeainetta, joten munuaisten vajaatoiminnan odotetaan vaikuttavan vain hyvin vähän etraviriinin eliminaatioon. Koska etraviriini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, se ei todennäköisesti poistu elimistöstä merkittävässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla (ks. kohta 4.2).
Tutkimuksessa TMC114HIV3015 tutkittiin etraviriiniannosten 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa käyttöä yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa 15 raskaana olleella naisella toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen. Osana antiretroviruslääkehoitoa otetun etraviriiniannoksen 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa jälkeen etraviriinin (sitoutumattoman ja sitoutuneen osuuden) altistus oli yleensä raskauden aikana suurempi kuin synnytyksen jälkeen (ks. taulukko 9). Altistuksessa sitoutumattomalle etraviriinille ero ei ollut yhtä selkeä.
Taulukko 9. Etraviriinin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokineettiset tulokset, kun etraviriinia annettiin osana antiretroviruslääkehoitoa annoksina 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana ja synnytyksen jälkeen.
Etraviriini 200 mg
keskiarvo ±
toisella raskaus-
kolmannella raskaus-
kolmanneksella
AUC12h-arvon n = 9
Jokainen tutkittava toimi omana verrokkinaan. Yksilöllisessä vertailussa etraviriinin (sitoutumattoman ja sitoutuneen osuuden) Cmin-arvo oli toisen raskauskolmanneksen aikana 1,2 kertaa, Cmax-arvo oli
1,4 kertaa ja AUC12h-arvo oli 1,4 kertaa suurempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan, ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana Cmin-arvo oli 1,1 kertaa, Cmax-arvo oli 1,4 kertaa ja AUC12h- arvo oli 1,2 kertaa suurempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan.
Koe-eläimillä tehtäviä etraviriinin toksisuustutkimuksia on tehty hiirillä, rotilla, kaniineilla ja koirilla. Hiirellä keskeisten kohde-elinten havaittiin olevan maksa ja veren hyytymisjärjestelmä. Hemorragista kardiomyopatiaa havaittiin vain uroshiirillä ja haitan katsottiin johtuneen K-vitamiinireittivälitteisestä vaikeasta hyytymishäiriöstä. Rotalla keskeisten kohde-elinten havaittiin olevan maksa, kilpirauhanen ja veren hyytymisjärjestelmä. Hiirillä altistus oli vastaava kuin ihmisillä, mutta rotilla se oli suositusannoksista aiheutuvaa kliinistä altistusta pienempi. Koirilla havaittiin muutoksia maksassa ja sappirakossa altistuksella, joka oli noin 8-kertainen ihmisellä suositusannoksilla (200 mg x 2/vrk) havaittuun altistukseen.
Etraviriini ei ollut karsinogeeninen rotilla eikä uroshiirillä. Naarashiirillä havaittiin hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Naarashiirillä todettuja hepatosellulaarisia löydöksiä pidetään yleisesti jyrsijöille tyypillisinä ja niiden katsotaan liittyvän maksaentsyymien induktioon. Löydösten merkitystä ihmiselle pidetään vähäisenä. Suurimmilla testatuilla annoksilla systeeminen altistus etraviriinille (AUC:n mukaan) oli 0,6-kertainen (hiirellä) ja 0,2–0,7-kertainen (rotalla), mikä vastaa suositellusta hoitoannoksesta (200 mg x 2/vrk) ihmiselle aiheutuvaa altistusta.
Etraviriinitutkimukset in vitro ja in vivo eivät viitanneet mutageenisiin vaikutuksiin.
Avaamaton purkki: 2 vuotta.
Avattu purkki: 8 viikkoa.
INTELENCE 100 mg tabletit 2 vuotta.
Avattu purkki: 6 viikkoa.
Purkki on suurtiheyspolyeteenimuovipurkki (HDPE-purkki), joka sisältää 120 tablettia ja kaksi kuivausainepussia, ja se on varustettu lapsiturvallisella polypropeenisulkimella.
Purkki on suurtiheyspolyeteenimuovipurkki (HDPE-purkki), joka sisältää 120 tablettia ja kolme kuivausainepussia, ja se on varustettu lapsiturvallisella polypropeenisulkimella.
-aseta tabletti/tabletit 5 ml:aan (1 teelusikalliseen) vettä tai riittävään vesimäärään, joka peittää lääkkeen
-sekoita hyvin, kunnes vesi näyttää maitomaiselta
-seokseen voi haluttaessa lisätä vettä tai vaihtoehtoisesti appelsiinimehua tai maitoa (potilas ei saa sekoittaa tabletteja appelsiinimehuun eikä maitoon liuottamatta niitä ensin veteen)
-juo seos heti
-lasi huuhdellaan useita kertoja vedellä, appelsiinimehulla tai maidolla ja jokaisen huuhtelukerran huuhteluneste juodaan, jotta potilas saa koko annoksen.
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 28.8.2008
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 28.8.2013