Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/gemcitabine-38mg-ml-hosp-sol-53ml-203977
Timestamp: 2018-12-10 15:58:53+00:00
Document Index: 190462474

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GEMCITABINE 38MG/ML HOSP SOL 5,3ML : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine. La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique. La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2. La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine. La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.
La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux. Posologie recommandée Cancer de la vessie En association La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion de 30 minutes. La dose doit être administrée les Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours en association avec du cisplatine. Le cisplatine est administré, à la dose recommandée de 70 mg/m2, à J1, à la suite de la gemcitabine ou à J2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de 4 semaines sera ensuite renouvelé. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Cancer du pancréas La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. L'administration, lors des cycles suivants, doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Cancer du poumon non à petites cellules En monothérapie La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une semaine de repos. Ce cycle de 4 semaines sera ensuite renouvelé. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En association La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m², une fois toutes les 3 semaines. Cancer du sein En association Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) à J1 en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures, suivie de la gemcitabine (1 250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux Jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de polynucléaires d'au moins 1 500 (x 106/l) avant l'instauration de l'association gemcitabine - paclitaxel. Cancer de l'ovaire En association La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux Jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine à J1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité Modification des doses en raison d'une toxicité non-hématologique Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être supsendu, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité. Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant. Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique Initiation d'un cycle Quelle que soit l'indication, le patient doit être soumis, avant chaque administration, à une surveillance du nombre de plaquettes et de polynucléaires. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de polynucléaires d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l). Au cours d'un cycle Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous : Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas Nombre absolu de polynucléaires Nombre de plaquettes Pourcentage de la dose (x 106/l) (x 106/l) moyenne de gemcitabine (%) >1 000 et > 100 000 100 500-1 000 ou 50 000-100 000 75 <500 ou < 50 000 Aucune dose* *Le traitement non administré ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de polynucléaires n'atteigne au moins 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 106/l). Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein Nombre absolu de polynucléaires Nombre de plaquettes Pourcentage de la dose (x 106/l) (x 106/l) moyenne de gemcitabine (%) ≥ 1 200 et >75 000 100 1 000- <1 200 ou 50 000 -75 000 75 700- <1 000 et ≥ 50 000 50 <700 ou <50 000 Aucune dose* * Le traitement non administré ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de polynucléaires aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l). Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine au cours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire Nombre absolu de polynucléaires Nombre de plaquettes Pourcentage de la dose (x 106/l) (x 106/l) moyenne de gemcitabine (%) > 1 500 et ≥ 100 000 100 1 000-1 500 ou 75 000-100 000 50 <1 000 ou < 75 000 Aucune dose* * Le traitement non administré ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de polynucléaires aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l). Modification des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale du premier cycle, dans les cas de toxicités hématologiques suivants : · Nombre absolu de polynucléaires < 500 x 106/l pendant plus de 5 jours. · Nombre absolu de polynucléaires < 100 x 106/l pendant plus de 3 jours. · Neutropénie fébrile. · Plaquettes < 25 000 x 106/l. · Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité. Mode d'administration La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière du patient devra être effectuée après l'administration. Pour des instructions sur la dilution de la solution, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Populations particulières Insuffisants rénaux ou hépatiques La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Patients âgés (> 65 ans) La gemcitabine a été bien tolérée chez les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Enfants (< 18 ans) La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.
Durée de conservation : Avant utilisation 18 mois. Après dilution la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pour : Solvant Concentrations étudiées Conditions de conservation Durée Chlorure de sodium à 0,9%, solution pour perfusion 0,1 mg/ml et 26 mg/ml Entre 2°C et 8°C à l'abri de la lumière dans des poches pour perfusion non PVC (polyoléfine) 84 jours Chlorure de sodium à 0,9%, solution pour perfusion 0,1 mg/ml et 26 mg/ml Entre 2°C et 8°C à l'abri de la lumière dans des poches pour perfusion PVC 24 heures Chlorure de sodium à 0,9%, solution pour perfusion 0,1 mg/ml et 26 mg/ml 25°C sous conditions normales de luminosité dans des poches pour perfusion PVC 24 heures Glucose à 5%, solution pour perfusion 0,1 mg/ml et 26 mg/ml 25°C sous conditions normales de luminosité dans des poches pour perfusion PVC 24 heures Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'aseptie dûment contrôlées et validées. Précautions particulières de conservation : A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.
Lors d'études à doses répétées allant jusqu'à 6 mois, réalisées chez la souris et le chien, l'observation principale a été la suppression programmée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaient réversibles. La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation in vitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse. Des études à long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique de la gemcitabine n'ont pas été effectuées. Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué une hypospermatogenèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur la fertilité des femelles n'a été décelé. L'évaluation des études expérimentales chez l'animal a montré une toxicité reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d'autres effets sur le développement de l'embryon ou du foetus, le déroulement de la gestation ou le développement péri et postnatal.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : Le chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), solution injectable (sans conservateur) est un solvant approuvé de la solution de gemcitabine.
Les médicaments à usage parentéral doivent être soumis avant administration à une inspection visuelle pour déterminer la présence de particule en suspension et l'apparition d'un changement de couleur. Si des particules sont observées, ne pas administrer.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. · Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Grossesse Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanisme d'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être informées de ne pas être enceintes pendant le traitement par gemcitabine et d'avertir leur médecin traitant immédiatement si cela se produit. Allaitement Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n'est pas connu et les effets indésirables sur le nourrisson ne sont pas exclus. L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par gemcitabine. Fertilité Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine.
Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées. Toxicité hématologique La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombopénie et une anémie. Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des polynucléaires. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement. Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres traitements cytotoxiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle. Insuffisance hépatique L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente. Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement. La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Radiothérapie concomitante Radiothérapie concomitante (réalisée simultanément ou pendant un intervalle de 7 jours) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les détails et recommandations d'utilisation). Vaccins vivants Le vaccin anti-amaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec la gemcitabine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Cardiovasculaire En raison du risque de troubles cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'événements cardiovasculaires. Pulmonaire Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients. Rénal Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant de la gemcitabine (voir rubrique Effets indésirables). La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes avérant l'existence d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée ou de la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire. Fertilité Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (voir rubrique Grossesse et allaitement). Sodium Un flacon de 200 mg/5,3 ml de GEMCITABINE HOSPIRA 38 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient au maximum 2,4 mg (<1 mmol) de sodium par flacon. Un flacon de 1 g/26,3 ml de GEMCITABINE HOSPIRA 38 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient au maximum 12,1 mg (<1 mmol) de sodium par flacon. Un flacon de 2 g/52,6 ml de GEMCITABINE HOSPIRA 38 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient au maximum 24,2 mg de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) Radiothérapie Concomitante (réalisée simultanément ou pendant un intervalle de 7 jours) - La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquence d'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de la radiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études précliniques et cliniques ont montré une activité radio-sensibilisante de la gemcitabine. Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notamment oesophagite, et une pneumonathie a été observée, en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume du traitement : 4 795 cm3]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatre fois) et le cisplatine (80 mg/m2, deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types de tumeurs. Non concomitante (réalisée après 7 jours d'intervalle) - L'analyse des données n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine est administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que la réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut être débutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moins une semaine après l'irradiation. Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (par exemple, oesophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisation concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie. Autres Le vaccin anti-amaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés du fait du risque de maladie systémique potentiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.
Les effets indésirables liés au traitement par gemcitabine les plus couramment rapportés sont des nausées, accompagnées ou non de vomissements, une élévation des taux des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT) et des phosphatases alcalines, chez environ 60% des patients ; une protéinurie et une hématurie chez environ 50% des patients ; une dyspnée chez 10 à 40% des patients (plus forte incidence chez les patients atteints d'un cancer du poumon) ; des éruptions cutanées de nature allergique surviennent chez environ 25% des patients, et sont associées à un prurit chez 10% des patients. La fréquence et la gravité des effets indésirables dépendent de la dose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre les doses (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les réactions indésirables dose-limitantes sont constituées par les diminutions du nombre des thrombocytes, des leucocytes et des polynucléaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Données issues des études cliniques Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (³1/10) ; Fréquent (³1/100 à <1/10) ; Peu fréquent (³1/1 000 à <1/100) ; Rare (³1/10 000 à <1/1 000) ; Très rare (<1/10 000). Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquence est basée sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Système Classe Organe Groupe de fréquence Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent · Leucopénie (Neutropénie Grade 3 =19,3% ; Grade 4 = 6%). La myélosuppression est généralement légère à modérée et affecte principalement le nombre de polynucléaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration) · Thrombopénie · Anémie Fréquent · Neutropénie fébrile Très rare · Thrombocytose Affections du système immunitaire Très rare · Réaction anaphylactoïde Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent · Anorexie Affections du système nerveux Fréquent · Céphalées · Insomnie · Somnolence Affections cardiaques Rare · Infarctus du myocarde Affections vasculaires Rare · Hypotension Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent · Dyspnée - généralement légère ; disparaît rapidement après l'arrêt du traitement Fréquent · Toux · Rhinite Peu fréquent · Pneumonie interstitielle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) · Bronchospasme - habituellement léger et transitoire mais pouvant nécessiter un traitement parentéral Affections gastro-intestinales Très fréquent · Nausées · Vomissements Fréquent · Diarrhées · Stomatite et ulcères buccaux · Constipation Affections hépatobiliaires Très fréquent · Elévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et de la phosphatase alcaline Fréquent · Elévation de la bilirubine Rare · Elévation des gamma-glutamyl-transférases (GGT) Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent · Eruption cutanée de nature allergique souvent associée à un prurit · Alopécie Fréquent · Prurit · Sudation Rare · Ulcération · Formation de vésicules et d'ulcérations · Desquamation Très rare · Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent · Douleurs dorsales · Myalgies Affections du rein et des voies urinaires Très fréquent · Hématurie · Protéinurie modérée Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent · Symptômes grippaux - les symptômes les plus fréquents sont : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également été rapportés. · Œdème/oedème périphérique-incluant oedème de la face. Les oedèmes sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement. Fréquent · Fièvre · Asthénie · Frissons Rare · Réactions - généralement légères - au niveau du site de perfusion Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Très fréquent · Toxicité liée à la radiothérapie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) Surveillance après commercialisation (notifications spontanées) fréquence inconnue (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles) Affections du système nerveux Accident vasculaire cérébral. Affections cardiaques Arythmie, en majorité supra-ventriculaire. Insuffisance cardiaque. Affections vasculaires Signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Œdème pulmonaire. Syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Affections gastro-intestinales Colite ischémique. Affections hépatobiliaires Hépatotoxicité grave, incluant insuffisance hépatique et décès. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptions bulleuses, syndrome de Lyell (nécrose toxique de l'épiderme), syndrome de Stevens-Johnson. Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Réactivation radique. En association dans le cancer du sein La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment de la neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effets indésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidence d'événements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après le premier cycle. Evénements indésirables de Grade 3 et 4 Paclitaxel versus Gemcitabine plus Paclitaxel Nombre (%) de Patients Bras Paclitaxel Bras Gemcitabine plus Paclitaxel (n=259) (n=262) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Biologique Anémie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Thrombopénie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Neutropénie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Non biologique Neutropénie fébrile 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1(0,4) Fatigue 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Diarrhée 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Neuropathie motrice 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Neuropathie sensitive 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) *Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportée chez 12,6% des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec le paclitaxel et chez 5,0% des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxel. En association dans le cancer de la vessie Evénements indésirables de Grade 3 et 4 MVAC versus Gemcitabine plus Cisplatine Nombre (%) de Patients Bras MVAC* Bras Gemcitabine plus Cisplatine (n=196) (n=200) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Biologique Anémie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Thrombopénie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Non biologique Nausées et vomissements 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Diarrhée 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Infection 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Stomatite 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) * Méthotrexate, Vinblastine, Doxorubicine et Cisplatine En association dans le cancer de l'ovaire Evénements indésirables de Grade 3 et 4 Carboplatine versus Gemcitabine plus Carboplatine Nombre (%) de patients Bras Carboplatine Bras Gemcitabine plus Carboplatine (n=174) (n=175) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Biologique Anémie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropénie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Thrombopénie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leucopénie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Non biologique Hémorragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) 0 (0,0) Neutropénie fébrile 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) 0 (0,0) Infection sans neutropénie 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,6) Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le bras en association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine en monothérapie.