Source: http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=64498745&typedoc=R
Timestamp: 2020-08-08 22:55:36+00:00
Document Index: 304502960

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Résumé des caractéristiques du produit - DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé - Base de données publique des médicaments
DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit
Chaque comprimé contient 100 mg de dasatinib.
Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 138 mg de lactose monohydraté.
Comprimé pelliculé, blanc à blanchâtre, ovale, biconvexe d’une longueur d’environ 15,1 mm et d’une largeur d’environ 7,1 mm, avec « D7SB » gravé sur une face et « 100 » sur l’autre.
DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez des patients adultes atteints de :
· leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à chromosome Philadelphie positif (Ph+) .
DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez les patients pédiatriques atteints de :
La posologie initiale recommandée pour la LAL Ph+, est de 140 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).
La posologie chez les enfants et des adolescents est établie en fonction du poids corporel (tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de dasatinib en comprimés pelliculés ou d’une poudre pour suspension buvable. La posologie doit être recalculée tous les 3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire.
Le comprimé n’est pas recommandé chez les patients de moins de 10 kg ; la poudre pour suspension buvable doit être utilisée chez ces patients. Une augmentation ou une réduction de la posologie sont recommandées selon la réponse et la tolérance individuelle des patients. Aucune donnée de traitement par DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé chez l'enfant âgé de moins de 1 an n'est disponible.
Dose quotidienne (mg)
a Le comprimé n’est pas recommandé pour les patients de moins de 10 kg ; la poudre pour suspension buvable doit être utilisée chez ces patients.
Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patients atteints de LAL Ph+ était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance. L'effet de l'arrêt du traitement sur l’issue de la maladie à long terme après obtention d'une réponse cytogénétique ou moléculaire [incluant une réponse cytogénétique complète (RCyC), une réponse moléculaire majeure (RMM) et une RM4.5] n'a pas été étudié.
Le dasatinib étant administré en association avec une chimiothérapie chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, une augmentation de la posologie n’est pas recommandée chez ces patients.
Les recommandations relatives aux adaptations de posologie chez l’adulte sont résumées dans le Tableau 3 . Les recommandations pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités en association avec une chimiothérapie figurent dans un paragraphe distinct après les tableaux.
Adultes atteints de LAL Ph+ (dose initiale de 140 mg une fois par jour)
PNN < 0,5 × 109/L et/ou plaquettes < 10 × 109/L
2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu'à ce que PNN ≥ 1,0 × 109/L et plaquettes ≥ 20 × 109/L et reprendre le traitement à la dose initiale.
3. En cas de récidive de la cytopénie, recommencer à l'étape 1 et reprendre le traitement à la dose réduite de 100 mg une fois par jour (second épisode) ou de 80 mg une fois par jour (troisième épisode).
4. Si la cytopénie est imputable à la leucémie, envisager une augmentation posologique à 180 mg une fois par jour.
Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modification posologique n’est recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade 1 à 4. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie imposent de reporter de plus de 14 jours la cure de traitement suivante, DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé doit être interrompu et repris, à la même dose au début de la cure suivante. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie persistent et que la cure de traitement suivante est reportée de 7 jours supplémentaires, un examen de la moelle osseuse devra être réalisé afin de déterminer la cellularité et le pourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est < 10 %, le traitement par DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé doit être interrompu jusqu’à PNN > 500/μL (0,5 x 109/L) ; le traitement pourra alors être repris à une dose complète. Si la cellularité médullaire est > 10 %, la reprise du traitement par DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé pourra être envisagée.
En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique modéré de grade 2 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable ou un retour à l'état d'origine. Le traitement doit être repris à la même posologie si l'effet indésirable survient pour la première fois et la posologie doit être réduite s'il s'agit d'un effet indésirable récurrent. En cas de survenue d'un effet indésirable sévère extra-hématologique de grade 3 ou 4 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable. Le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite en fonction de la sévérité initiale de l'effet indésirable. Pour les patients en phase avancée de LAL Ph+ qui ont reçu 140 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ présentant des effets indésirables extra-hématologiques, une réduction d’un niveau de dose de la posologie doit être suivi, si nécessaire, selon les recommandations relatives à la réduction posologique pour les effets indésirables hématologiques décrits ci-dessus.
En cas de diagnostic d'épanchement pleural, le dasatinib doit être interrompu jusqu’à ce que l’examen du patient montre qu’il est asymptomatique ou a retrouvé son état d'origine. Si l'épisode ne s'améliore pas après environ une semaine, un traitement par diurétiques ou corticostéroïdes ou une utilisation concomitante des deux doit être envisagé (voir rubriques 4.4 et 4.8). Suite à la résolution du premier épisode, la reprise du dasatinib à la même dose doit être envisagée. Suite à la résolution d'un épisode ultérieur, la reprise du dasatinib avec une posologie inférieure doit être envisagée. Suite à la résolution d'un épisode sévère (grade 3 ou 4), le traitement peut être repris de manière appropriée avec une posologie réduite selon la sévérité initiale de l'effet indésirable.
Réduction posologique en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de jus de pamplemousse avec DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé doit être évitée (voir rubrique 4.5). Dans la mesure du possible, il faut choisir un autre médicament concomitant sans potentiel d’inhibition enzymatique ou avec un potentiel d’inhibition enzymatique minimal. Si DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé doit être administré avec un puissant inhibiteur du CYP3A4, envisagez de réduire la dose à :
Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou 40 mg de DASATINIB KRKA, comprimé pelliculé, envisagez d’interrompre la dose de DASATINIB KRKA, comprimé pelliculé jusqu’à l’arrêt de l’inhibiteur du CYP3A4 ou de passer à une dose inférieure avec la formulation en poudre pour suspension buvable. Avant la réinstauration du DASATINIB KRKA, comprimé pelliculé, prévoyez une période d'élimination d’environ 1 semaine après l’arrêt de l’inhibiteur.
Ces doses réduites de dasatinib devraient ajuster l’aire sous la courbe (ASC) au taux observé sans inhibiteurs du CYP3A4 ; cependant, aucune donnée clinique n’est disponible avec ces ajustements posologiques chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Dans le cas où le dasatinib n’est pas toléré après la réduction posologique, l’inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être arrêté ou le dasatinib doit être interrompu jusqu’à l’arrêt de l’inhibiteur. Avant d’augmenter la dose de dasatinib, prévoyez une période d'élimination d’environ 1 semaine après l’arrêt de l’inhibiteur.
Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement significative n'a été observée chez ces patients. Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée chez le sujet âgé.
Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée. Cependant, DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Aucune étude clinique n'a été menée avec le dasatinib chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale. Dans la mesure où la clairance rénale du dasatinib et de ses métabolites est < 4 %, une diminution de la clairance totale chez les insuffisants rénaux n’est pas attendue.
DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé doit être administré par voie orale.
Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés afin de préserver la constance du dosage et de minimiser les risques d'exposition cutanée ; ils doivent être avalés tels quels. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être délités car l’exposition des patients recevant un comprimé délité est plus faible que chez ceux qui avalent un comprimé tel quel. Du dasatinib en poudre pour suspension buvable est également disponible pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+.
DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé peut être pris pendant ou en dehors des repas et doit l'être de manière régulière, soit le matin, soit le soir. DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être pris avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).
Le dasatinib est un substrat et un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Par conséquent, il existe un risque potentiel d'interaction avec d'autres médicaments co-administrés, qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 ou qui modulent son activité (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substances puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus de pamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez les patients traités par dasatinib, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peut réduire de manière substantielle l'exposition au dasatinib et ainsi potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, chez les patients recevant du dasatinib, les médicaments administrés de manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 pourrait augmenter l'exposition à ce dernier. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la co-administration de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 à faible index thérapeutique, comme notamment l’astémizole, la terfénadine, le cisapride, le pimozide, la quinidine, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un antihistaminique-H2 (par exemple, famotidine), d'un inhibiteur de pompe à protons (par exemple, oméprazole) ou d'hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium peut réduire l'exposition au dasatinib. Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de pompe à protons ne sont pas recommandés. Les produits à base d'hydroxyde d'aluminium et/ou d'hydroxyde de magnésium doivent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise de dasatinib (voir rubrique 4.5).
D’après les résultats d’une étude de pharmacocinétique en dose unique, les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée (voir rubrique 5.2). Étant donné les limites de cette étude clinique, le dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies. Leur survenue est plus précoce et plus fréquente dans les phases avancées de LMC ou dans la LAL Ph+, que dans les phases chroniques de LMC. Chez les patients adultes en phase avancée de LMC ou de LAL Ph+ traités par dasatinib en monothérapie, des numérations de la formule sanguine (NFS) doivent être effectuées une fois par semaine durant les 2 premiers mois, puis une fois par mois, et en fonction de l'état clinique. Chez les patients adultes et pédiatriques atteints de LMC en phase chronique, des numérations de la formule sanguine doivent être effectuées toutes les 2 semaines pendant 12 semaines, puis tous les 3 mois, ou selon la clinique. Les cas de myélosuppression sont généralement réversibles et le plus souvent pris en charge par un arrêt temporaire du dasatinib ou par une réduction de dose. Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, des NFS doivent être effectuées avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l’état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, les NFS doivent être effectuées tous les 2 jours jusqu’au retour à la normale (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Chez les patients atteints de LMC en phase chronique (n = 548), 5 patients (1 %) ayant reçu du dasatinib ont présenté une hémorragie de grade 3 ou 4. Dans des études cliniques menées chez les patients atteints de LMC en phase avancée, ayant reçu la dose recommandée de dasatinib (n = 304), une hémorragie sévère du système nerveux central (SNC) est survenue chez 1 % des patients. Un cas d'évolution fatale était associé à une thrombocytopénie de grade 4 selon le Common Toxicity Criteria (CTC). Une hémorragie gastro-intestinale de grade 3 ou 4 est survenue chez 6 % des patients atteints de LMC en phase avancée et a généralement nécessité l'interruption du traitement et des transfusions. D'autres hémorragies de grade 3 ou 4 sont survenues chez 2 % des patients atteints de LMC en phase avancée. La plupart de ces effets indésirables hémorragiques liés au traitement chez ces patients ont été associés à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.8) De plus Des essais In vitro et in vivo suggèrent un effet réversible du traitement par dasatinib sur l'activation des plaquettes.
Le dasatinib est associé à des rétentions hydriques. Dans l'étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, des cas de rétention hydrique de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 13 patients (5 %) du groupe traité par dasatinib et chez 2 patients (1 %) du groupe traité par imatinib, après un minimum de 60 mois de suivi (voir rubrique 4.8). Chez tous les patients atteints de LMC en phase chronique traités par dasatinib, des rétentions hydriques sévères sont survenues chez 32 patients (6 %) recevant le dasatinib à la dose recommandée (n = 548). Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de LMC en phase avancée ou de LAL Ph+ recevant le dasatinib à la dose recommandée (n = 304), des rétentions hydriques de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 8 % des patients, incluant des épanchements pleuraux et péricardiques de grade 3 ou 4, rapportés respectivement chez 7 % et 1 % des patients. Chez ces patients, des œdèmes pulmonaires ainsi que des hypertensions pulmonaires de grade 3 ou 4 ont chacun été rapportés chez 1 % des patients.
Les patients développant des symptômes évoquant un épanchement pleural, tels qu'une dyspnée ou une toux sèche, doivent être explorés par des radiographies pulmonaires. Les épanchements pleuraux de grade 3 ou 4 peuvent nécessiter des ponctions évacuatrices et la mise sous oxygène. Les effets indésirables de rétentions hydriques ont généralement été pris en charge par des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des cures courtes de stéroïdes (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib (voir rubrique 4.8). Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus d'un an de traitement.
Avant d'initier un traitement par dasatinib, les signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire sous-jacente doivent être recherchés. Une échographie cardiaque doit être effectuée à l'initiation du traitement chez tout patient qui présente des symptômes de maladie cardiaque et doit être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque de maladie pulmonaire ou cardiaque. Chez les patients qui développent une dyspnée et une fatigue après instauration du traitement, les étiologies fréquentes doivent être recherchées, y compris épanchement pleural, œdème pulmonaire, anémie, ou infiltration pulmonaire. Conformément aux recommandations de prise en charge des effets indésirables extra-hématologiques (voir rubrique 4.2), la dose de dasatinib doit être réduite ou le traitement interrompu pendant cette évaluation. Si aucune explication n'est trouvée, ou s'il n'y a aucune amélioration après réduction de dose ou arrêt du traitement, le diagnostic d'HTAP doit être envisagé. L'approche diagnostique doit suivre les recommandations. Si l'HTAP est confirmée, le traitement par dasatinib doit être arrêté définitivement.
Les données in vitro suggèrent que le dasatinib peut potentiellement entraîner un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (voir rubrique 5.3).
Chez 258 patients traités par dasatinib et 258 patients traités par imatinib dans l'étude de phase III menée dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée après un minimum de 60 mois de suivi, 1 patient (< 1 %) dans chaque groupe présentait, comme effet indésirable, un allongement de l'intervalle QTc. Les médianes de l'allongement de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 3,0 msec chez les patients traités par dasatinib contre 8,2 msec chez les patients traités par imatinib. Un patient (< 1 %) dans chaque groupe a présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec. Chez 865 patients atteints de leucémie traités par dasatinib dans les essais cliniques de phase II, les variations moyennes de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale (utilisant la méthode de Fridericia QTcF), étaient de 4 à 6 msec ; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95 % des variations moyennes était < 7 msec (voir rubrique 4.8).
Le dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc. Cela inclut les patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, les patients présentant un syndrome d’allongement congénital du QT, les patients traités par des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT et les patients ayant reçu des doses cumulatives d’anthracyclines élevées. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant administration du dasatinib.
Le dasatinib a été étudié lors d'un essai clinique randomisé chez 519 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, dont certains présentaient une maladie cardiaque antérieure.Des effets indésirables cardiaques tels qu'insuffisance cardiaque congestive/ dysfonctionnement cardiaque, épanchement péricardique, arythmie, palpitations, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d’issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète) ou des antécédents de maladie cardiaque (par exemple, intervention coronaire percutanée antérieure, maladie documentée des artères coronaires) doivent être étroitement surveillés pour des signes ou symptômes cliniques indiquant un dysfonctionnement cardiaque tels que douleurs de poitrine, essoufflement et diaphorèse.
En cas de survenue de ces signes ou symptômes cliniques, il est conseillé aux médecins d'arrêter l'administration du dasatinib et d’envisager la nécessité d'un traitement alternatif spécifique à la LMC. Après résolution, une évaluation fonctionnelle sera pratiquée avant de reprendre le traitement par dasatinib. Le traitement par dasatinib peut reprendre à la posologie d'origine en cas d'effets indésirables légers ou modérés (≤ grade 2) et à une posologie inférieure en cas d'effets indésirables sévères (≥ grade 3) (voir rubrique 4.2). Les patients poursuivant le traitement doivent être soumis à une surveillance périodique.
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à une microangiopathie thrombotique (MAT), incluant des cas individuels rapportés pour le dasatinib (voir rubrique 4.8). Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par dasatinib, le traitement par dasatinib doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être effectuée, incluant l'activité de l'ADAMTS13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. Si la concentration des anticorps anti-ADAMTS13 est élevée et associée à une faible activité d'ADAMTS13, le traitement par dasatinib ne doit pas être repris.
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé. Un médecin spécialisé en hépatologie et dans le traitement de l’hépatite B doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).
Dans les essais pédiatriques du dasatinib menés chez des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC résistants/intolérants à l’imatinib et des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de traitement après au moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 6 patients (4,6 %), dont l’un pour qui l’intensité de l’événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cas comprenaient des cas de fusion retardée des épiphyses, d’ostéopénie, de retard de croissance et de gynécomastie (voir rubrique 5.1). Ces résultats sont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques, telles que la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.
Les études in vitro montrent que le dasatinib est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substances puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus de pamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez les patients recevant du dasatinib, l'administration systémique d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).
L’administration de dasatinib après 8 jours d'administration quotidienne, le soir, de 600 mg de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4, réduit l'ASC (aire sous la courbe) du dasatinib de 82 %. D'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou préparations à base de plante contenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peuvent également augmenter le métabolisme et diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib. En conséquence, l'utilisation concomitante de dasatinib et de puissants inducteurs du CYP3A4, n'est pas recommandée. Chez les patients pour lesquels la rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutiques alternatives entraînant une induction enzymatique plus faible doivent être envisagées. L’utilisation concomitante de dexaméthasone, un inducteur faible du CYP3A4, est autorisée avec le dasatinib ; l’ASC du dasatinib devrait diminuer d’environ 25 % avec l’utilisation concomitante de dexaméthasone, ce qui est peu susceptible d’être cliniquement significatif.
Une inhibition prolongée de la sécrétion acide gastrique par des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons (par exemple, famotidine, oméprazole) risque de réduire l'exposition au dasatinib. Dans une étude en dose unique conduite chez des volontaires sains, l'administration de famotidine 10 heures avant une dose unique de dasatinib a réduit l'exposition au dasatinib de 61 %. Lors d'une étude chez 14 sujets sains, l'administration d'une dose unique de 100 mg de dasatinib, 22 heures après l’administration de 40 mg d'oméprazole pendant 4 jours à l'état d'équilibre, a réduit l'ASC du dasatinib de 43 % et la Cmax du dasatinib de 42 %. L'utilisation d'antiacides doit être envisagée en remplacement des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons chez les patients traités par dasatinib (voir rubrique 4.4).
Des données non cliniques montrent que la solubilité du dasatinib est pH-dépendante. Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d’antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium/d'hydroxyde de magnésium avec le dasatinib a réduit l'ASC d'une dose unique de dasatinib de 55 % et la Cmax de 58 %. Cependant, lorsque les antiacides ont été administrés deux heures avant une dose unique de dasatinib, aucun changement significatif de la concentration ou de l'exposition au dasatinib n’a été observé. Par conséquent, les antiacides peuvent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise du dasatinib (voir rubrique 4.4).
Substances actives dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d’être modifiées par le dasatinib
L'utilisation concomitante du dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peut augmenter l'exposition au substrat du CYP3A4. Dans une étude chez des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a augmenté l'ASC et la Cmax de la simvastatine, substrat connu du CYP3A4, de 20 % et 37 % respectivement. On ne peut pas exclure une augmentation de cet effet suite à des doses répétées de dasatinib. Par conséquent, les substrats du CYP3A4 connus pour avoir un faible index thérapeutique (par exemple, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle [ergotamine, dihydroergotamine]) doivent être administrés avec précaution chez les patients recevant du dasatinib (voir rubrique 4.4).
Sur la base de l'expérience d’utilisation chez l’Homme, le dasatinib est soupçonné de provoquer des malformations congénitales incluant des malformations du tube neural, et des effets pharmacologiques nocifs sur le fœtus, lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).
DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par dasatinib. Si DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé.
Dans les études effectuées chez l’animal, la fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée par le traitement par dasatinib (voir rubrique 5.3). Les médecins et autres professionnels de santé doivent informer les patients de sexe masculin d’âge approprié sur les effets éventuels de DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé sur la fertilité, notamment sur l’éventualité de la préservation de sperme.
DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les patients doivent être informés de potentiels effets indésirables tels que des sensations vertigineuses ou une vision floue pendant le traitement par dasatinib. En conséquence, une attention particulière en cas de conduite de véhicule ou d’utilisation de machines est recommandée.
Les données décrites ci-dessous correspondent à une exposition au dasatinib, en monothérapie, à toutes les doses évaluées dans les études cliniques (N = 2 900), incluant 324 patients adultes atteints d’une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, 2 388 patients adultes atteints de LMC ou de LAL Ph+ en phase chronique ou avancée résistants ou intolérants à l’imatinib, et 188 patients pédiatriques.
Dans un essai randomisé mené chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, la durée médiane du traitement était d’environ 60 mois. Chez les 1 618 patients atteints de LMC en phase chronique, la durée médiane du traitement était de 29 mois (intervalle de 0 à 92,9 mois). Chez les 1 094 patients adultes atteints de LMC ou de LAL Ph+ en phase avancée, la durée médiane du traitement était de 6,2 mois (intervalle de 0 à 93,2 mois). Parmi les 188 patients inclus dans les études pédiatriques, la durée médiane du traitement était de 26,3 mois (intervalle de 0 à 99,6 mois). Dans le sous-groupe de 130 patients pédiatriques atteints de LMC en phase chronique traités par dasatinib, la durée médiane du traitement était de 42,3 mois (intervalle de 0,1 à 99,6 mois).
La majorité des patients traités par dasatinib a présenté des effets indésirables à un moment donné. Dans la population générale de 2 712 patients traités par dasatinib, 520 (19 %) ont présenté des effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement.
Le profil général de tolérance du dasatinib dans la population pédiatrique atteinte de Ph+ CML-CP était similaire à celui de la population adulte, indépendamment de la formulation, à l’exception de l’absence de cas rapporté d’épanchement péricardique, d’épanchement pleural, d'œdème pulmonaire ou d’hypertension pulmonaire dans la population pédiatrique. Parmi les 130 sujets pédiatriques atteints de LMC PC traités par dasatinib, 2 (1,5 %) ont présenté des effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement.
Les effets indésirables suivants, en dehors des anomalies biologiques, ont été observés chez les patients traités par dasatinib, en monothérapie dans les études cliniques et lors du suivi post-commercialisation (tableau 5). Ces effets sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles).
pneumonie (dont infection bactérienne, virale et fongique), infection/inflammation des voies respiratoires hautes, infection virale herpétique (y compris cytomégalovirus - CMV), entérocolite, septicémie (y compris des cas peu fréquents d'issue fatale)
neuropathie (dont neuropathie périphérique), sensations vertigineuses, dysgueusie, somnolence
hémorragie du système nerveux central*b, syncope, tremblements, amnésie, trouble de l’équilibre
accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, convulsion, névrite optique, paralysie faciale, démence, ataxie
perte d’audition, vertige
infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale)*, allongement de l'intervalle QT* à l'électrocardiogramme, péricardite, arythmie ventriculaire (dont tachycardie ventriculaire), angine de poitrine, cardiomégalie, onde T anormale à l’électrocardiogramme, augmentation de la troponine
cœur pulmonaire, myocardite, syndrome coronaire aigu, arrêt cardiaque, allongement de l’intervalle PR à l'électrocardiogramme, coronaropathie, pleuropéricardite
saignement gastro-intestinal*, colite (dont colite neutropénique), gastrite, inflammation des muqueuses (dont mucite/stomatite), dyspepsie, distension abdominale, constipation, troubles des tissus mous de la bouche
alopécie, dermatite (dont eczéma), prurit, acné, sécheresse cutanée, urticaire, hyperhidrose
dermatose neutrophilique, photosensibilité, trouble pigmentaire, panniculite, ulcère cutané, affections bulleuses, trouble unguéal, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, troubles capillaires
fusion des épiphyses retardéeh, retard de croissance h
d Exclut les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies du système nerveux central ; ces effets indésirables sont reportés dans la classe de systèmes d’organes des affections gastro-intestinales et des affections du système nerveux respectivement.
j Œdème conjonctival, œdème des yeux, gonflement des yeux, œdème des paupières, œdème du visage, œdème des lèvres, œdème maculaire, œdème buccal, œdème orbital, œdème périorbital, gonflement du visage.
k Surcharge liquidienne, rétention hydrique, œdème gastro-intestinal, œdème généralisé, gonflement périphérique, œdème, œdème dû à une maladie cardiaque, épanchement périnéphrique, œdème après une procédure, œdème viscéral.
l Gonflement des organes génitaux, œdème du site d'incision, œdème génital, œdème du pénis, gonflement du pénis, œdème du scrotum, gonflement de la peau, gonflement des testicules, gonflement vulvo-vaginal.
Le traitement par DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies.
Leur survenue est plus précoce et plus fréquente chez les patients en phase avancée de LMC ou avec une LAL Ph+ qu'en phase chronique de LMC (voir rubrique 4.4).
Des effets indésirables hémorragiques liés au médicament, allant des pétéchies et épistaxis aux hémorragies gastro-intestinales de grade 3 ou 4 et hémorragies du système nerveux central (SNC) de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib (voir rubrique 4.4).
Divers effets indésirables, tels qu'épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire et épanchement péricardique avec ou sans œdème superficiel peuvent être décrits sous le terme général de « rétention hydrique ». Dans l’étude chez les patients LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, après un minimum de 60 mois de suivi, les effets indésirables de rétention hydrique liés au traitement par dasatinib incluaient : épanchement pleural (28 %), œdème superficiel (14 %), hypertension pulmonaire (5 %), œdème généralisé (4 %), et épanchement péricardique (4 %). Une insuffisance cardiaque congestive/un dysfonctionnement cardiaque et un œdème pulmonaire ont été rapportés chez < 2 % des patients.
Le taux cumulé d’épanchement pleural (tous grades) lié au traitement par dasatinib au cours du temps a été de 10 % à 12 mois, 14 % à 24 mois, 19 % à 36 mois, 24 % à 48 mois et 28 % à 60 mois. Un total de 46 patients traités par dasatinib ont présenté des épanchements pleuraux récurrents. Dix-sept patients ont présenté 2 effets indésirables distincts, 6 ont présenté 3 effets indésirables, 18 ont présenté de 4 à 8 effets indésirables, et 5 patients ont présenté > 8 épisodes d’épanchements pleuraux.
Les épanchements pleuraux ont été généralement réversibles et pris en charge par une interruption du traitement par DASATINIB KRKA 100 mg, comprimé pelliculé, l'utilisation de diurétiques ou d'autres soins médicaux appropriés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Parmi les patients traités par dasatinib présentant des épanchements pleuraux liés au traitement (n = 73), 45 (62 %) ont interrompu le traitement, et 30 (41 %) ont eu des réductions de doses. En outre, 34 (47 %) ont reçu des diurétiques, 23 (32 %) ont reçu des corticoïdes et 20 (27 %) ont reçu à la fois des corticoïdes et des diurétiques. Neuf patients (12 %) ont subi une thoracocentèse thérapeutique.
Voir la rubrique 4.4 pour des informations complémentaires concernant les patients atteints de LMC en phase chronique et de LMC en phase avancée ou de LAL Ph+.
Dans l'étude de phase III chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, un patient (< 1 %) parmi les patients traités par dasatinib a présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec, après un minimum de 12 mois de suivi (voir rubrique 4.4). Aucun autre patient n'a présenté un QTcF > 500 msec après un minimum de 60 mois de suivi.
Dans cinq études de phase II chez des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, des ECG répétés à valeur initiale et pendant le traitement ont été obtenus à des moments préétablis et lus de façon centralisée pour 865 patients recevant le dasatinib à 70 mg deux fois par jour. L'intervalle QT a été corrigé pour le rythme cardiaque selon la méthode de Fridericia. À tous les points suivant l'administration au jour 8, les modifications moyennes de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales étaient de 4 à 6 msec, les limites supérieures des intervalles de confiance à 95 % étant < 7 msec. Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib traités par dasatinib lors des études cliniques, un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté en tant qu'effet indésirable chez 15 d'entre eux (1 %). Vingt-et-un patients (1 %) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec (voir rubrique 4.4).
Les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque doivent être étroitement surveillés quant aux signes ou symptômes indiquant un dysfonctionnement cardiaque et doivent être évalués et traités d'une manière appropriée (voir rubrique 4.4).
La myélosuppression a aussi été rapportée moins fréquemment dans le groupe de traitement de 100 mg une fois par jour (voir Anomalies des paramètres biologiques ci-dessous). La durée médiane de traitement dans le groupe 100 mg une fois par jour a été de 37 mois (1–91 mois). Les taux cumulés des effets indésirables sélectionnés rapportés avec la dose initiale recommandée de 100 mg une fois par jour sont indiqués dans le tableau 6a.
Tableau 6a : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l’étude de phase III d'optimisation de dose (patients atteints de LMC en phase chronique intolérants ou résistants à l’imatinib)a
a Résultats de l’étude de phase III d'optimisation de dose rapportés dans la population recevant la dose initiale recommandée de 100 mg une fois par jour (n = 165)
Insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaqueb
a Résultats de l’étude de phase III d'optimisation de dose rapportés dans la population recevant la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour (n = 304) ; suivi final de l’étude à 2 ans.
En outre, deux études ont été réalisées, d’un total de 161 patients pédiatriques avec une LAL Ph+, chez lesquels dasatinib a été administré en association avec une chimiothérapie. Dans l’étude pivot, 106 patients pédiatriques ont reçu dasatinib en association avec une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Dans l’étude support, sur 55 patients pédiatriques, 35 ont reçu dasatinib en association avec une chimiothérapie selon un schéma posologique discontinu (deux semaines de traitement suivies d’une à deux semaines d’arrêt) et 20 ont reçu dasatinib en association avec une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Parmi les 126 patients pédiatriques LAL Ph+ traités avec dasatinib selon un schéma posologique continu, la durée médiane du traitement était de 23,6 mois (intervalle de 1,4 à 33 mois).
Sur les 126 patients pédiatriques LAL Ph+ avec un schéma posologique continu, 2 (1,6 %) ont ressenti des effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement. Les effets indésirables rapportés dans ces deux études pédiatriques avec une fréquence > 10% chez des patients recevant un traitement selon une schéma posologique continu sont présentés dans le tableau 7. Il convient de noter que l’épanchement pleural a été rapporté pour 7 patients (5,6%) dans ce groupe, et n’est donc pas inclus dans ce tableau.
a Dans l’étude pivot, parmi le total de 106 patients, 24 patients ont reçu la poudre pour suspension buvable au moins une fois, parmi lesquels 8 ont reçu exclusivement la poudre pour suspension buvable.
(n = 157)c
Grades CTC : neutropénie (grade 3 ≥ 0,5–< 1,0 × 109/L, grade 4 < 0,5 × 109/L) ; thrombocytopénie (grade 3 ≥ 25 –< 50 × 109/L, grade 4 < 25 × 109/L) ; anémie (hémoglobine grade 3 ≥ 65 – < 80 g/L, grade 4 < 65 g/L).
Chez les patients ayant présenté des myélosuppressions de grade 3 ou 4, le retour à la normale est généralement survenu après de brèves interruptions et/ou réductions de dose et après arrêt définitif du traitement dans 5 % des cas. La plupart des patients ont poursuivi le traitement sans récidive d’autres signes de myélosuppression.
Environ 5 % des patients traités par dasatinib qui avaient une calcémie normale ont présenté une hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4 durant l'étude. En général, la survenue d’une hypocalcémie n'était pas associée à des symptômes cliniques. Les patients ayant développé une hypocalcémie de grade 3 ou 4 ont vu leur taux revenir à la normale après supplémentation orale en calcium.
Le profil de tolérance du dasatinib administré en monothérapie chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC était comparable au profil de tolérance chez les adultes. Le profil de tolérance du dasatinib administré en association à une chimiothérapie chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ était cohérent avec le profil de tolérance connu du dasatinib chez l’adulte et avec les effets attendus de la chimiothérapie, à l’exception d’un taux d’épanchement pleural inférieur chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes.
Dans les études pédiatriques de la LMC, les taux d’anomalies biologiques étaient cohérents avec les valeurs biologiques attendues chez l'adulte.
Dans les études pédiatriques portant sur la LAL, les taux d’anomalies biologiques étaient cohérents avec le profil connu de paramètres biologiques chez l’adulte, dans le contexte d’un patient atteint d’une leucémie aiguë recevant une chimiothérapie.
Bien que le profil de tolérance du dasatinib dans la population âgée soit similaire à celui dans la population plus jeune, les patients âgés de 65 ans et plus sont plus sujets aux effets indésirables fréquemment rapportés tels que fatigue, épanchement pleural, dyspnée, toux, hémorragie gastro-intestinale basse et perturbation de l'appétit ; ils sont plus susceptibles de développer des effets indésirables moins fréquemment rapportés tels que distension abdominale, sensations vertigineuses, épanchement péricardique, insuffisance cardiaque congestive, perte de poids, et ils doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).
Les observations de surdosage de dasatinib dans les études cliniques se limitent à des cas isolés. Le surdosage le plus élevé, à 280 mg par jour pendant une semaine, a été rapporté chez deux patients et les deux ont développé une diminution significative du nombre de plaquettes. Compte tenu que le dasatinib est associé à des myélosuppressions de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.4), les patients ayant absorbé une dose plus importante que la dose recommandée doivent être étroitement surveillés pour la myélosuppression et un traitement symptomatique approprié doit être donné.
Le dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la famille SRC, d'un certain nombre d'autres kinases oncogènes sélectives dont le c-KIT, des récepteurs de l'éphrine (EPH), et du récepteur β du PDGF. Le dasatinib est un inhibiteur puissant de la kinase BCR-ABL agissant à des concentrations sub-nanomolaires de 0,6-0,8 nM. Il se lie aussi bien à la forme active qu’à la forme inactive de l'enzyme BCR-ABL.
Dans l'étude de phase I, des réponses hématologiques et cytogénétiques ont été observées dans toutes les phases de LAL Ph+, chez les 84 premiers patients traités et suivis jusqu’à 27 mois. Ces réponses ont été durables dans toutes les phases de LAL Ph+.
Une étude ouverte, bras unique, multicentrique a été menée chez des patients atteints de LAL Ph+, résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib. 46 patients atteints de LAL Ph+ ont reçu du dasatinib à la dose de 70 mg deux fois par jour (44 patients résistants et 2 intolérants à l’imatinib). Le délai médian entre le diagnostic et le début du traitement était de 18 mois. La durée médiane du traitement par dasatinib a été de 3 mois avec 7 % de patients traités pendant > 24 mois à ce jour. Le taux de réponse moléculaire majeure (l'ensemble des 25 patients traités avec une RCyC) était de 52 % à 24 mois. Des résultats complémentaires d'efficacité sont présentés dans le tableau 11. On note que des réponses hématologiques majeures (RHMa) ont été obtenues rapidement (pour la plupart en 55 jours pour les patients atteints de LAL Ph+).
RHMa (IC à 95 %)
41 % (27-57)
RHC (IC à 95 %)
91 % (88-94)
35 % (21-50)
NEL (IC à 95 %)
7 % (1-18)
32 % (8-56)
24 % (2-47)
RCyM (IC à 95 %)
62 % (57-67)
57 % (41-71)
RCyC (IC à 95 %)
54 % (48-59)
54 % (39-69)
21 % (9-34)
80 % (75-84)
12 % (2-23)
35 % (20-51)
94 % (91-97)
31 % (16-47)
Les données présentées dans ce tableau proviennent d’études utilisant une dose initiale de 70 mg deux fois par jour. Voir rubrique 4.2 pour la dose initiale recommandée.
L'effet d’une transplantation médullaire après traitement par dasatinib n’a pas été complètement évalué.
RCyMc
a Résultats rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).
L’efficacité du dasatinib en association à une chimiothérapie a été évaluée dans une étude pivot chez des patients pédiatriques âgés de plus d’un an atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.
Dans cette étude de phase II, multicentrique, historiquement contrôlée, portant sur le dasatinib associé à une chimiothérapie standard, 106 patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, dont 104 patients avaient une LAL Ph+ confirmée, ont reçu du dasatinib à une dose quotidienne de 60mg/m² selon un schéma posologique continu pendant 24 mois au maximum, en association avec une chimiothérapie. Quatre-vingt-deux patients ont pris exclusivement des comprimés de dasatinib et 24 patients ont pris du dasatinib en poudre pour suspension buvable au moins une fois, dont 8 ayant pris exclusivement le dasatinib en poudre pour suspension buvable. La chimiothérapie de base était la même que celle utilisée dans l’essai AIEOP-BFM ALL 2000 (protocole de chimiothérapie avec plusieurs agents chimiothérapeutiques standard). Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était : la survie sans événement (SSE) à 3 ans qui était de 65,5 % (55,5 ; 73,7).
Le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative évalué par réarrangement Ig/TCR était de 71,7% à la fin de la consolidation chez tous les patients traités. Lorsque ce taux était fondé sur les 85 patients ayant des évaluations Ig/TCR évaluables, l’estimation était de 89,4 %. Les taux de MRD négative à la fin de l’induction et de la consolidation, mesurés par cytométrie en flux, étaient de 66,0 % et 84,0 %, respectivement.
Les propriétés pharmacocinétiques du dasatinib ont été évaluées chez 229 adultes sains et chez 84 patients.
Le dasatinib est rapidement absorbé chez les patients après administration orale, avec un pic de concentration entre 0,5 et 3 heures. Après administration orale, l'augmentation de l'exposition moyenne (ASCτ) est approximativement proportionnelle à l'augmentation de la dose pour des posologies allant de 25 mg à 120 mg deux fois par jour. La demi-vie moyenne globale du dasatinib est approximativement de 5 à 6 heures chez les patients.
Les données obtenues chez les sujets sains après une dose unique de 100 mg de dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé une augmentation de 14 % de l'ASC moyenne du dasatinib. L'absorption d'un repas pauvre en graisses 30 minutes avant l'administration de dasatinib a entraîné une augmentation moyenne de 21 % de l'ASC du dasatinib. Les effets de la prise alimentaire sur l'exposition au dasatinib ne sont pas cliniquement significatifs.
Chez les patients, le dasatinib a un volume de distribution apparent important (2 505 L),coefficient de variation (CV% 93%) suggérant que le médicament est fortement distribué dans l'espace extravasculaire. À des concentrations de dasatinib cliniquement significatives, la liaison aux protéines plasmatiques était de 96 % approximativement sur la base d'expériences in vitro.
Le dasatinib est fortement métabolisé chez l'Homme par de multiples enzymes impliquées dans la production de métabolites. Chez des sujets sains ayant reçu une dose de 100 mg de dasatinib marqué au 14C, le dasatinib sous forme inchangée représentait 29 % de la radioactivité circulante dans le plasma. Les concentrations plasmatiques et l'activité mesurée in vitro indiquent que les métabolites du dasatinib ne semblent pas jouer un rôle majeur dans la pharmacologie du produit. Le CYP3A4 est une enzyme majeure responsable du métabolisme du dasatinib.
La demi-vie terminale moyenne du dasatinib est de 3 heures à 5 heures. La clairance orale apparente moyenne est de 363,8 L/h (CV% 81,3 %).
L'élimination s'effectue principalement dans les fèces, en grande partie sous forme de métabolites. Après une dose orale unique de dasatinib marqué au 14C, approximativement 89 % de la dose ont été éliminés dans les 10 jours, 4 % et 85 % de la radioactivité étant retrouvés respectivement dans les urines et les fèces. Le dasatinib sous forme inchangée représente respectivement 0,1 % et 19 % de la dose dans les urines et les fèces, le reste étant éliminé sous forme de métabolites.
Altérations des fonctions hépatique et rénale
Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dasatinib en dose unique ont été évalués chez 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ayant reçu une dose de 50 mg et chez 5 patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ayant reçu une dose de 20 mg, comparativement à des sujets sains ayant reçu 70 mg de dasatinib. La Cmax moyenne et l'ASC du dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ont diminué de 47 % et 8 % respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la Cmax moyenne et l'ASC du dasatinib ajustée pour la dose de 70 mg ont diminué de 43 % et 28 %, respectivement, comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Le dasatinib et ses métabolites sont peu excrétés par le rein.
La pharmacocinétique du dasatinib a été évaluée chez 104 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides (72 ayant reçu la formulation en comprimés et 32 ayant reçu la poudre pour suspension buvable).
Dans une étude pédiatrique de pharmacocinétique, l’exposition au dasatinib à des doses normalisées (Cmoy, Cmin et Cmax) est similaire entre les 21 patients atteints de LMC PC et les 16 patients atteints de LAL Ph+.
La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a été évaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allant de 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois par jour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent que le dasatinib était rapidement absorbé. La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre 2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses et de groupes d’âges. La PK du dasatinib a montré une proportionnalité de dose avec une augmentation de l’exposition liée à la dose observée chez les patients pédiatriques. Il n’y a pas eu de différence significative de la PK du dasatinib entre les enfants et les adolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC (0-T), et l’ASC (INF) normalisées en fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveaux de dose. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de prédire que la recommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour le comprimé, dans la rubrique 4.2, devrait fournir une exposition similaire à celle d’un comprimé à la dose de 60 mg/m2. Ces données doivent être prises en compte si des patients doivent passer du comprimé à la poudre pour suspension buvable, ou vice-versa.
Les principales toxicités sont survenues dans les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestin ayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des diminutions minimes à modérées des composantes érythrocytaires ont été accompagnées de modifications de la moelle osseuse. Des changements similaires ont été observés chez le singe avec une incidence moindre. Une toxicité lymphoïde s'est traduite chez le rat par une déplétion lymphoïde des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, et par une diminution du poids des organes lymphoïdes. Ces modifications des systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde ont été réversibles après l'arrêt du traitement.
Des modifications rénales ont été observées chez les singes traités pendant une période allant jusqu’à 9 mois, et se sont limitées à une augmentation de la minéralisation rénale. Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude de toxicité aiguë à dose orale unique chez le singe, mais n'ont pas été observées dans des études de doses répétées chez le singe comme chez le rat. Chez le rat, le dasatinib a inhibé l'agrégation plaquettaire in vitro et a prolongé le temps de saignement in vivo, mais n'a pas provoqué d'hémorragie spontanée.
L'activité in vitro du dasatinib sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggèrent un potentiel prolongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT). Cependant, dans une étude de dose unique in vivo sur des singes conscients soumis à des mesures télémétriques, il n’a pas été constaté de changement de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondes de l'ECG.
Le dasatinib n'a pas montré de pouvoir mutagène dans les tests in vitro sur les cellules bactériennes (test d’Ames), ni de pouvoir génotoxique dans le test du micronoyau effectué in vivo chez le rat. Le dasatinib a montré un pouvoir clastogène in vitro sur des cellules d’Ovaire de Hamster Chinois (OHC) en division.
Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, le dasatinib n'a pas affecté la fertilité des mâles ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à des niveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les études de développement embryo-fœtal, le dasatinib a également induit chez le rat une létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille des portées, ainsi qu'une altération du squelette fœtal chez le rat et le lapin. Ces effets sont survenus à des doses qui n'induisaient pas de toxicité maternelle indiquant que le dasatinib est un toxique sélectif de la reproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement de l'organogenèse.
Chez la souris, l'immunosuppression induite par le dasatinib était liée à la dose, et a pu être efficacement contrôlée par une réduction de dose et/ou des changements du schéma thérapeutique. Le dasatinib a montré in vitro un potentiel phototoxique dans un test de relargage du rouge neutre dans des fibroblastes de souris. Le dasatinib est considéré comme non phototoxique in vivo après une administration unique orale à des souris glabres femelles, à des expositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'Homme après une administration de la dose thérapeutique recommandée (basée sur l'ASC).
Dans une étude de cancérogénicité menée sur 2 ans, des doses de dasatinib à 0,3, 1, et 3 mg/kg/jour ont été administrées à des rats par voie orale. L'exposition à la plus forte dose a entraîné un niveau plasmatique (ASC) généralement équivalent à l'exposition chez l'Homme aux doses initiales recommandées allant de 100 mg à 140 mg par jour. Une augmentation statistiquement significative de la fréquence groupée des carcinomes épidermoïdes, des papillomes de l'utérus et du col de l'utérus chez les femelles traitées par de fortes doses, et des adénomes de la prostate chez les males traités avec de faibles doses a été observée. La pertinence de ces données chez l'Homme n'est pas connue.
Lactose monohydraté (200)
Cellulose microcristalline (101 et 102)
Hydroxypropylcellulose (MW 80 000)
Hypromellose (15 mPas)
30 ou 60 comprimés pelliculés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
Les comprimés pelliculés sont constitués d'un noyau entouré d'un film pelliculé visant à protéger les professionnels de santé d’une exposition à la substance active. Il est recommandé d’utiliser des gants en latex ou nitrile lors de la manipulation de comprimés écrasés ou brisés de manière accidentelle qui doivent être éliminés afin de minimiser les risques d'exposition cutanée.
· 34009 301 901 4 2 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 550 688 3 9 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).