Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/simvastatine-40mg-phr-cpr-90-208115
Timestamp: 2018-12-10 07:09:58+00:00
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SIMVASTATINE 40MG PHR CPR 90 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
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Hypercholestérolémies: Traitement des hypercholestérolémies primaires et des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte de poids) s'avère insuffisante. Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes en complément du régime et des autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des lipoprotéines à faible densité [LDL]) ou si de tels traitements sont inappropriés. Prévention cardiovasculaire: Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs (voir. rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Voie orale. La posologie est de 5 à 80 mg/jour administrés par voie orale en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines, jusqu'à un maximum de 80 mg/jour administrés en une prise unique le soir. La dose de 80 mg/jour est seulement recommandée pour les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à risque élevé de complications cardiovasculaires, n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique avec une posologie plus faible et lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Hypercholestérolémies Le patient doit être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit le poursuivre pendant le traitement par simvastatine. La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour administrée en une prise unique le soir. Pour les patients nécessitant une réduction importante du LDL-cholestérol (plus de 45%), le traitement peut être initié à une posologie de 20-40 mg/jour administrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus. Hypercholestérolémie familiale homozygote Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée de simvastatine est de 40 mg/jour administré le soir ou de 80 mg/jour répartie en 3 prises: 20 mg, 20 mg et 40 mg le soir. La simvastatine doit être utilisée en complément d'autres traitements hypolipémiants, par exemple aphérèse des LDL, ou si de tels traitements ne sont pas disponibles. Prévention cardiovasculaire Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de simvastatine est de 20 à 40 mg/jour, administrés en une prise unique le soir. Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps que le régime et l'exercice physique. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus. Traitements associés La simvastatine est efficace seule ou en association avec les chélateurs des acides biliaires. La prise de simvastatine doit avoir lieu soit 2 heures avant ou 4 heures après l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire. Chez les patients prenant de la ciclosporine, du danazol, du gemfibrozil, d'autres fibrates (excepté le fénofibrate), en association avec la simvastatine, la posologie ne doit pas dépasser 10 mg de simvastatine/jour. Chez les patients prenant de l'amiodarone ou du vérapamil, en association avec la simvastatine, la posologie ne doit pas dépasser 20 mg de simvastatine/jour. Chez les patients prenant du diltiazem ou de l'amlodipine en association avec SIMVASTATINE PHR LAB, la dose de SIMVASTATINE PHR LAB ne doit pas dépasser 40 mg/jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Posologie chez l'insuffisant rénal Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), des posologies supérieures à 10 mg/jour doivent être envisagées avec précaution et le traitement doit être initié prudemment, s'il s'avère nécessaire. Utilisation chez le sujet âgé Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Utilisation chez l'enfant et l'adolescent (âgés de 10 ans à 17 ans) Chez les enfants et les adolescents (garçons au stade II et plus de la classification de Tanner et filles réglées depuis au moins un an, âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituellement recommandée est de 10 mg en une prise par jour, à prendre le soir. Un régime hypocholestérolémiant standard doit être instauré chez les enfants et adolescents avant de commencer le traitement par simvastatine, ce régime doit être poursuivi pendant toute la durée du traitement. La posologie recommandée varie de 10 à 40 mg/jour, la dose maximale recommandée est de 40 mg/jour. Les doses doivent être adaptées en tenant compte de l'objectif thérapeutique préconisé dans les recommandations pour le traitement pédiatrique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Les ajustements posologiques doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus. L'expérience de la simvastatine chez les enfants pré-pubères est limitée.
· Hypersensibilité à la simvastatine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition; · Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques; · Grossesse et allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement); · Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de protéase du VIH (par ex nelfinavir), inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone), l, télaprevir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ; · Administration concomitante d'acide fusidique dans ses indications cutanées.
Grossesse Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base. Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patientes prenant de la simvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux foetaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, qui envisage de l'être ou qui pense l'être. Le traitement par la simvastatine doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce que l'absence de grossesse ait été vérifiée(voir rubrique Contre-indications). Allaitement On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant ce médicament ne doivent pas allaiter (voir rubrique Contre-indications).
Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire prend quelquefois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est accru par une augmentation de l'activité inhibitrice plasmatique de l'HMG-CoA réductase. Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose. Dans une base de données d'essais cliniques 41 413 patients ont été traités par simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans. L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n'ont pas été autorisés. Dans une étude clinique réalisée chez des patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, traités par simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des myopathies a été d'environ 1 % chez les patients recevant 80mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année de traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a été environ de 0,1 % (voir rubrique Effets indésirables). Dosage de la créatine phosphokinase La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats. Avant le traitement Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et qu'ils doivent signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations suivantes : · patients âgés (> 65 ans), · population féminine, · insuffisance rénale, · hypothyroïdie non contrôlée, · antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire, · antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate, · abus d'alcool. Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié. Fonction réduite des protéines de transport L'exposition systémique à la simvastatine peut être augmentée en cas de fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP et le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est augmenté. Cette fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (p. ex. ciclosporine) ou survenir chez des patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C. Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T> C) codant pour une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique plus élevée à la simvastatine et un plus grand risque d'atteinte musculaire. Le risque d'atteinte musculaire liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'étude SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (aussi appelés CC) traités avec une dose de 80 mg de simvastatine présentent un risque d'atteinte musculaire de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus fréquent (TT) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Lorsqu'il est disponible, le génotypage pour la présence de l'allèle C doit être considéré comme partie de l'évaluation du rapport bénéfice-risque avant la prescription de simvastatine à 80 mg et les hautes doses doivent être évitées chez ceux qui sont porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène au génotypage n'exclut pas le développement d'une atteinte musculaire. Pendant le traitement La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté. De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine (voir rubrique Effets indésirables). Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite. Chez les patients traités par 80 mg par jour de simvastatine, un taux plus élevé de myopathie a été observé. Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintes musculaires infra-cliniques. Cependant, il n'est pas certain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires. Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur. Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex nelfinavir), les inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir, le télaprévir la néfazodone,), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates, d'amiodarone ou de vérapamil avec des doses élevées de simvastatine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le risque est augmenté en cas d'utilisation concomitante de diltiazem ou d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le risque d'atteinte musculaire, y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors de l'utilisation concomitante de l'acide fusidique et d'une statine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (par ex nelfinavir), d'inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir, de télaprévir, d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, de néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex nelfinavir), les inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir, le télaprévir, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone s'avère indispensable, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement (et l'utilisation d'une autre statine doit être envisagée). L'association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: fluconazole, ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La prise simultanée de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée. La posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine, le danazol, le gemfibrozil. L'utilisation concomitante de simvastatine et de gemfibrozil doit être évitée à moins que les bénéfices attendus ne l'emportent sur les risques majorés de cette association. Les bénéfices de l'utilisation concomitante de simvastatine à 10 mg/jour avec d'autres fibrates (excepté le fénofibrate), la ciclosporine ou le danazol doivent être soigneusement pesés par rapport aux risques potentiels de ces associations (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En cas de prescription de fénofibrate et de simvastatine, des précautions doivent être prises, car chacun de ces médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires. L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jour avec de l'amiodarone, du vérapamil doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 40 mg/jour avec du diltiazem ou de l'amlodipine doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintes musculaires. Le rapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, de sensibilité ou faiblesse musculaires devront être étroitement surveillés particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée. Lors d'une analyse intermédiaire des données d'une étude clinique de prévention en cours, un comité indépendant de surveillance de la sécurité d'emploi a identifié une incidence des myopathies plus élevée que celle attendue, chez des patients chinois traités par l'association de 40 mg de simvastatine et d'acide nicotinique/laropiprant (2 000 mg/40 mg). C'est pourquoi chez les patients chinois, l'administration concomitante de simvastatine (en particulier à des doses de 40 mg et plus) avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine doit être réalisée avec précaution. Le risque de myopathie avec les statines dépendant de la dose, la prescription de 80 mg de simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine est déconseillée chez les patients chinois. Il n'est pas établi qu'il existe un risque accru de myopathie chez d'autres patients asiatiques traités par simvastatine associé à la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou à des produits contenant de la niacine. Si l'association s'avère nécessaire, les patients sous acide fusidique et simvastatine seront étroitement surveillés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le traitement par simvastatine pourra être temporairement interrompu. Diabète de type II Certaines données suggèrent que la classe thérapeutique des statines augmente le taux de glucose dans le sang et que chez certains patients, ayant un haut risque de développer un diabète dans le futur, cette classe peut mener à une hyperglycémie qui nécessite un traitement classique du diabète. Le risque est toutefois compensé par une réduction du risque vasculaire avec les statines et ne doit donc pas être une raison d'arrêter le traitement par les statines. Les patients à risque (dont la glycémie à jeun est comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés à la fois sur le plan clinique et sur le plan biochimique selon les lignes directrices nationales. Effets hépatiques Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtée chez ces patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenues lentement aux valeurs avant traitement. Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis ensuite si indiqué cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l'arrêt du traitement. La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool. Comme pour d'autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont été signalées lors d'un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l'instauration du traitement, ont été souvent transitoires et n'ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique. L'interruption du traitement n'a pas été nécessaire. Pneumopathie interstitielle Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, dont la simvastatine en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu. Utilisation chez l'enfant et l'adolescent (âgés de 10 ans à 17 ans) L'efficacité et la sécurité d'emploi de la simvastatine chez les patients âgés de 10 ans à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été étudiées dans un essai clinique contrôlé chez des garçons au stade II et plus de la classification de Tanner et chez des filles réglées depuis au moins un an. Les effets indésirables des patients traités par simvastatine ont été généralement similaires à ceux recevant un placebo. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population. Dans cette étude contrôlée, aucun effet sur la croissance ou sur la maturation sexuelle n'a été observé chez les adolescents garçons ou filles, ni aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Des méthodes contraceptives adaptées doivent être conseillées aux adolescentes traitées par simvastatine (voir rubriques Contre-indications et Grossesse et allaitement). Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécurité d'emploi de la simvastatine n'ont pas été étudiées pour une durée de traitement supérieure à 48 semaines et les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel ou de maturation sexuelle sont inconnus. La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de 10 ans, ni chez les enfants pré-pubères, ni chez les filles avant l'apparition des premières règles. Excipients Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Interactions pharmacodynamiques Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés seuls. Le risque d'atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d'administration concomitante avec des fibrates. De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés de façon concomitante, il n'y a aucune preuve que le risque d'atteinte musculaire excède la somme des risques propres à chaque médicament. Les données adéquates de pharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les autres fibrates. En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Interactions pharmacocinétiques Les recommandations de prescription en cas d'interaction avec d'autres médicaments sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont données ci-après; voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse Médicaments Recommandations de prescription inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4 Itraconazole Kétoconazole Posaconazole Erythromycine Clarithromycine Télithromycine Inhibiteurs des protéases du VIH (par ex nelfinavir) Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir Néfazodone Télaprévir Voriconazole Contre-indication avec la simvastatine. Gemfibrozil Association déconseillée. Si nécessaire, ne pas dépasser une dose journalière de 10 mg de simvastatine. Ciclosporine Ne pas dépasser une dose journalière de 10 mg de simvastatine. Danazol Autres fibrates (excepté le fénofibrate) Amiodarone Vérapamil Ne pas dépasser une dose journalière de 20 mg de simvastatine. Diltiazem Amlodipine Ne pas dépasser une dose journalière de 40 mg de simvastatine. Acide fusidique Surveiller étroitement les patients. Le traitement par simvastatine pourra être temporairement interrompu. Jus de pamplemousse Eviter le jus de pamplemousse durant le traitement par la simvastatine. Effets d'autres médicaments sur la simvastatine Interactions impliquant le CYP3A4 La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l'activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA réductase lors d'un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex nelfinavir), les inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir, le télaprévir, la néfazodone et le stiripentol. L'administration concomitante d'itraconazole a multiplié par plus de 10 l'exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l'exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, l'utilisation concomitante de la simvastatine avec l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex nelfinavir), les inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir, le télaprévir, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et le stiripentol est contre-indiqués. Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex nelfinavir), les inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir, le télaprévir, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone ne peut être évité, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement (et l'utilisation d'une autre statine doit être envisagée). L'association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: fluconazole, ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Fluconazole De rares cas d'atteinte musculaire ont été rapportés lors de l'administration concomitante de simvastatine et de fluconazole (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ciclosporine Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de ciclosporine en particulier avec des doses élevées de simvastatine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Par conséquent, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant également de la ciclosporine. Bien que le mécanisme d'action ne soit pas complètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente l'ASC des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase; l'augmentation de l'ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. Danazol Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de danazol avec des doses élevées de simvastatine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Gemfibrozil Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut-être en raison d'une inhibition de la glucuroconjugaison (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Amiodarone L'administration concomitante de doses élevées de simvastatine et d'amiodarone augmente le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans un essai clinique, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6 % des patients traités par 80 mg de simvastatine et de l'amiodarone. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour chez les patients traités de façon concomitante par amiodarone et simvastatine, à moins que le bénéfice clinique attendu ne soit supérieur au risque majoré d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse. Inhibiteurs calciques · Vérapamil Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de vérapamil et de 40 ou 80 mg de simvastatine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans une étude de pharmacocinétique, l'administration concomitante de vérapamil a multiplié par 2,3 l'exposition à la simvastatine acide; ceci est probablement dû, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du vérapamil, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur la majoration du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse. · Diltiazem Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients prenant de la simvastatine 40 mg, le risque d'atteinte musculaire n'a pas été augmenté par l'administration concomitante de diltiazem (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante de diltiazem a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide; ceci est sans doute dû en partie à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur la majoration du risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse. · Amlodipine Les patients traités de façon concomitante par de l'amlodipine et 80 mg de simvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Le risque d'atteinte musculaire n'était pas augmenté chez les patients prenant une dose de 40 mg de simvastatine en association à de l'amlodipine. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'amlodipine a multiplié par 1,6 l'exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez les patients traités par l'amlodipine et la simvastatine, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg/jour, à moins que le bénéfice clinique attendu ne soit supérieur au risque accru d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse. Niacine (acide nicotinique) En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire ont été observés. Dans une étude pharmacocinétique, lorsqu'une dose de 20 mg de simvastatine est associée à une dose unique de 2 g d'acide nicotinique à libération prolongée, il est observé une légère augmentation de l'ASC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi que de la Cmax de la simvastatine acide plasmatique. Acide fusidique Le risque d'atteinte musculaire peut être accru par l'administration concomitante d'acide fusidique et d'une statine dont la simvastatine. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec la simvastatine. Un arrêt temporaire du traitement peut être envisagé. Si cela s'avère nécessaire, les patients traités par acide fusidique et simvastatine seront étroitement surveillés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Jus de pamplemousse Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d'importantes quantités de jus de pamplemousse (plus d'1 litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide. La prise de 240 mL de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition à la simvastatine acide. En cas de traitement par la simvastatine, la prise de jus de pamplemousse doit par conséquent être évitée. Colchicine Risque de majoration des effets indésirables musculaires de ces substances, et notamment de rhabdomyolyse. Surveillance clinique et biologique, notamment au début de l'association. Rifampicine La rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, l'efficacité de la simvastatine peut diminuer chez des patients traités à long terme (par ex traitement de la tuberculose). Dans une étude de pharmacocinétique réalisée chez des volontaires sains, l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) pour la simvastatine acide a été diminuée de 93% avec l'administration concomitante de rifampicine. Effet de la simvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments La simvastatine n'exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4. Anticoagulants oraux Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l'effet des antivitamines K (coumarines): le temps de prothrombine, exprimé en INR, est passé d'une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholestérolémique. De très rares cas d'élévations de l'INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des antivitamines K, le temps de prothrombine doit être déterminé avant l'introduction de la simvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour vérifier l'absence de modification significative. Une fois la stabilité du temps de prothrombine documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous antivitamines K. Si la posologie de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.
La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a été classée sur la base d'une évaluation des incidences observées dans les essais cliniques portant sur de grands effectifs, menés à long terme et contrôlés versus placebo, y compris les études HPS (20536 patients) et 4S (4444 patients). Dans l'étude HPS, n'ont été enregistrés que les événements indésirables graves, tels que les myalgies, les élévations des transaminases sériques et la CPK. Pour l'étude 4S, l'ensemble des événements indésirables énumérés ci-dessous ont été enregistrés. Dans ces études, si l'incidence sous simvastatine était inférieure ou égale à celle du placebo, et s'il existait des événements similaires spontanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effets indésirables étaient classés comme « rares ». Dans l'étude HPS incluant 20536 patients traités par simvastatine 40 mg/jour (n = 10269) ou recevant un placebo (n = 10267), les profils de sécurité ont été comparables entre les deux groupes de patients sur la durée moyenne de 5 ans de l'étude. Les taux d'arrêt de traitement dus à des effets secondaires ont été comparables (4,8% chez les patients sous simvastatine 40 mg/jour versus 5,1 % des patients recevant un placebo). L'incidence des atteintes musculaires a été < 0,1% chez les patients traités par simvastatine 40 mg/jour. Une élévation des transaminases (> 3 x LSN confirmée par une seconde analyse) est survenue chez 0,21 % (n = 21) des patients traités par simvastatine 40 mg/jour comparé à 0,09 % (n = 9) des patients recevant un placebo. La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critères suivants: très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100 < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 < 1/100), rare (≥ 1/10.000 < 1/1.000), très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Investigations: Rare : élévations des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, γ-glutamyl transpeptidase) (voir paragraphe Effets hépatiques dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), élévation des phosphatases alcalines, élévation de la CPK sérique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Affections hématologiques et du système lymphatique: Rare: anémie. Affections du système nerveux: Rare : céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique. Très rare : perte de mémoire. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Indéterminée : pneumopathie interstitielle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Affections gastro-intestinales: Rare : constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite. Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Rare : rash, prurit, alopécie. Affections musculo-squelettiques et systémiques: Rare : myopathie*, rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), myalgies, crampes musculaires. *Dans une étude clinique, des cas de myopathies sont apparus plus fréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour de simvastatine, par rapport aux patients traités par une dose de 20 mg/jour (1,0 % vs 0,02 %, respectivement). Indéterminée: myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Rare : myopathie* (dont myosite), rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aigue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), myalgies, crampes musculaires. Indéterminée : tendinopathie, parfois compliquée d'une rupture. *Dans une étude clinique, des cas de myopathies sont apparus plus fréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour de simvastatine, par rapport aux patients traités par une dose de 20 mg/jour (1,0 % vs 0,02 %, respectivement). Affections hépatobiliaires: Rare : hépatite/ictère. Très rare : insuffisance hépatique. Affections psychiatriques: Très rare : insomnie. Indéterminée : dépression. Affections des organes de reproduction et du sein Indéterminée : dysfonctionnement érectile. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines : · troubles du sommeil, y compris cauchemars, · troubles sexuels, · perte de la mémoire, · diabète de type II : la fréquence dépend de la présence ou l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun > 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², triglycérides élevés, antécédents d'hypertension artérielle). Population pédiatrique Enfant et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) Dans une étude de 48 semaines réalisée chez des enfants et des adolescents (garçons au stade II de la classification de Tanner et filles réglées depuis au moins un an) âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n=175), le profil de sécurité d'emploi et de tolérance du groupe traité par simvastatine a généralement été comparable à celui du groupe recevant le placebo. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sur la maturation sexuelle sont inconnus. Les données disponibles actuellement après un an de traitement sont insuffisantes (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.