Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/viraferonpeg-80mcg-05ml-sc-4-219826
Timestamp: 2018-12-16 20:31:46+00:00
Document Index: 312819242

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VIRAFERONPEG 80MCG/0,5ML SC 4 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Patients adultes : ViraferonPeg est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique ayant un ARN du virus de l'hépatite C positif (ARN-VHC), y compris les patients ayant une cirrhose compensée et/ou co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La meilleure façon d'utiliser ViraferonPeg dans cette indication est de l'associer à la ribavirine. Cette association est indiquée chez les patients naïfs y compris les patients co-infectés avec une infection VIH cliniquement stable et chez les patients en cas d'échec à un précédent traitement par interféron alpha (pégylé ou non-pégylé) et ribavirine en traitement combiné ou par interféron alpha en monothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'interféron en monothérapie, dont ViraferonPeg, est indiqué principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine. Population pédiatrique de 3 ans et plus : ViraferonPeg est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et des adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique, et ayant un ARN-VHC positif. Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance. La réversibilité de l'inhibition de la croissance n'est pas certaine. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine gélules ou solution buvable lorsque ViraferonPeg est utilisé en association avec la ribavirine.
Le traitement doit être initié et suivi uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement des patients ayant une hépatite C. • Dose à administrer ViraferonPeg doit être administré en une injection sous-cutanée hebdomadaire. Chez l'adulte, la dose administrée dépend de son utilisation en association avec la ribavirine ou en monothérapie. Traitement combiné par ViraferonPeg et ribavirine - Patients adultes : ViraferonPeg 1,5 microgrammes/kg/semaine avec des gélules de ribavirine. La dose requise de 1,5 µg/kg de ViraferonPeg à utiliser en association avec la ribavirine peut être administrée en fonction du poids du patient avec le dosage adapté de ViraferonPeg stylo/flacon conformément au Tableau 1. Les gélules de ribavirine sont administrées par voie orale quotidiennement en deux prises au moment des repas (matin et soir). Tableau 1 Doses à utiliser pour le traitement combiné Poids du patient (kg) ViraferonPeg Gélules de ribavirine Dosage du flacon/stylo à utiliser (µg/0,5ml) Volume à injecter une fois par semaine (ml) Dose quotidienne totale (mg) Nombre de gélules (200 mg) < 40 50 0,5 800 4a 40-50 80 0,4 800 4a 51-64 80 0,5 800 4a 65-75 100 0,5 1 000 5b 76-80 120 0,5 1 000 5b 81-85 120 0,5 1 200 6c 86-105 150 0,5 1 200 6c > 105 150 0,5 1 400 7d a : 2 le matin, 2 le soir b : 2 le matin, 3 le soir c : 3 le matin, 3 le soir d : 3 le matin, 4 le soir Durée du traitement - Patients naïfs Prédictibilité d'une réponse virologique prolongée : Les patients infectés par un virus de génotype 1 qui n'ont pas obtenu un ARN-VHC indétectable ou qui n'ont pas démontré une réponse virologique adéquate à la 4ème ou à la 12ème semaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec réponse virologique prolongée et l'arrêt de leur traitement doit être envisagé (voir aussi rubrique Propriétés pharmacodynamiques). • Génotype 1 : - Les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de traitement doivent poursuivre le traitement 9 mois de plus (soit une durée totale de 48 semaines). - Les patients ayant, à la 12ème semaine de traitement, un taux d'ARN-VHC détectable mais ayant diminué de ≥ 2 log par rapport à la valeur initiale doivent être réévalués à la 24ème semaine de traitement et, si l'ARN-VHC est indétectable, ils doivent poursuivre le traitement complet (soit une durée totale de 48 semaines). Cependant, si l'ARN-VHC est encore détectable à la 24ème semaine de traitement, l'arrêt du traitement doit être envisagé. - Dans le sous-groupe de patients de génotype 1 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/ml) ayant un taux d'ARN-VHC indétectable à la 4ème semaine de traitement et restant indétectable à la 24ème semaine, le traitement peut soit être arrêté après ces 24 semaines de traitement soit être poursuivi 24 semaines supplémentaires (soit une durée totale de traitement de 48 semaines). Cependant, un traitement d'une durée de 24 semaines peut être associé à un risque plus élevé de rechute par rapport à un traitement de 48 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). • Génotype 2 ou 3 : Il est recommandé que tous les patients soient traités pendant 24 semaines, à l'exception des patients co-infectés VHC-VIH qui doivent être traités 48 semaines. • Génotype 4 : En général, les patients de génotype 4 sont considérés comme plus difficiles à traiter et les données limitées de l'étude (n = 66) sont compatibles avec une durée de traitement identique à celle recommandée pour le génotype 1. Durée du traitement - Co-infection VHC-VIH La durée de traitement recommandée pour les patients co-infectés VHC-VIH est de 48 semaines, quel que soit le génotype. Prédictibilité d'une réponse et de l'absence de réponse chez les patients co-infectés VHC-VIH L'obtention d'une réponse virologique précoce à la 12ème semaine, définie comme une diminution de 2 log de la charge virale ou des niveaux indétectables de l'ARN-VHC, s'est révélée être prédictive d'une réponse prolongée. La valeur prédictive négative pour l'obtention d'une réponse prolongée chez les patients co-infectés VHC-VIH traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine a été de 99 % (67/68 ; Etude 1) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une valeur prédictive positive de 50 % (52/104 ; Etude 1) a été observée chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant le traitement combiné. Durée du traitement - Retraitement Prédictibilité d'une réponse virologique prolongée : tous les patients, quel que soit leur génotype, ayant un taux sérique d'ARN-VHC en-dessous des limites de détection à la 12ème semaine doivent être traités 48 semaines. Les patients retraités qui n'ont pas eu de réponse virologique (c'est-à-dire un ARN-VHC inférieur à la limite de détection) à la 12ème semaine ont peu de chance de devenir des répondeurs après 48 semaines de traitement (voir aussi rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une durée de retraitement supérieure à 48 semaines chez les patients non-répondeurs de génotype 1 n'a pas été étudiée avec l'interféron alfa-2b pégylé en association avec la ribavarine. - Population pédiatrique de 3 ans et plus : Chez les enfants et les adolescents, la posologie est déterminée en fonction de la surface corporelle pour ViraferonPeg et en fonction du poids pour la ribavirine. La posologie de ViraferonPeg recommandée est de 60 µg/m²/semaine en sous-cutané en association avec la ribavirine à 15 mg/kg/jour par voie orale en deux prises au moment des repas (matin et soir). Durée du traitement • Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Par extrapolation des données cliniques sur l'association avec l'interféron non-pégylé dans la population pédiatrique (valeur prédictive négative de 96 % pour l'association interféron alfa-2b/ribavirine), les patients qui n'ont pas eu de réponse virologique à la 12ème semaine de traitement ont très peu de chance de devenir des répondeurs avec une réponse virologique prolongée. Il est donc recommandé d'interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l'association ViraferonPeg/ribavirine si la diminution de l'ARN-VHC à la 12ème semaine est < 2 log10 par rapport à la valeur d'avant traitement ou si l'ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de traitement. • Génotype 2 ou 3 : La durée recommandée de traitement est 24 semaines. • Génotype 4 : Seuls 5 enfants et adolescents de génotype 4 ont été traités dans l'essai clinique ViraferonPeg/ribavirine. La durée recommandée de traitement est de 1 an. Il est recommandé d'interrompre le traitement des enfants et adolescents recevant l'association ViraferonPeg/ribavirine si la diminution de l'ARN-VHC à la 12ème semaine est < 2 log10 par rapport à la valeur d'avant traitement ou si l'ARN-VHC est détectable à la 24ème semaine de traitement. ViraferonPeg en monothérapie - Adultes En monothérapie, la posologie de ViraferonPeg est 0,5 ou 1,0 µg/kg/semaine. Le plus faible dosage disponible en flacon ou en stylo est 50 µg/0,5 ml ; par conséquent, pour les patients à qui la posologie de 0,5 µg/kg/semaine a été prescrite, les volumes d'injection doivent être ajustés conformément au Tableau2. Pour la posologie de 1,0 µg/kg, des ajustements similaires de volume ou de dosage peuvent être effectués conformément au Tableau 2. ViraferonPeg en monothérapie n'a pas été étudié chez les patients co-infectés VHC-VIH. Tableau 2 Doses à utiliser en monothérapie 0,5 µg/kg 1,0 µg/kg Poids du patient (kg) Dosage du flacon/stylo à utiliser (µg/0,5ml) Volume à injecter une fois par semaine (ml) Dosage du flacon/stylo à utiliser (µg/0,5ml) Volume à injecter une fois par semaine (ml) 30-35 50* 0,15 50 0,3 36-45 50* 0,2 50 0,4 46-56 50* 0,25 50 0,5 57-72 50 0,3 80 0,4 73-88 50 0,4 80 0,5 89-106 50 0,5 100 0,5 106-120** 80 0,4 120 0,5 * Nécessité d'utiliser le flacon. Le volume minimum délivré par le stylo est 0,3 ml. ** Pour les patients > 120 kg, la dose de ViraferonPeg doit être calculée en fonction du poids du patient. Durée du traitement Pour les patients présentant une réponse virologique à la 12ème semaine, le traitement doit être poursuivi au moins 3 mois de plus (soit une durée totale de 6 mois). La décision de poursuivre le traitement jusqu'à 1 an doit être basée sur d'autres facteurs pronostiques (par exemple, génotype, âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose septale). • Modification des doses chez tous les patients Si des effets indésirables ou des anomalies sévères des analyses de laboratoire apparaissent pendant le traitement par ViraferonPeg en monothérapie ou en association avec la ribavirine, modifier de manière appropriée les posologies de chaque produit, jusqu'à ce que les effets indésirables cessent. L'observance au traitement pouvant être un facteur important de réponse, les posologies doivent être maintenues aussi proches que possible des posologies recommandées. Des recommandations en matière de modification de la posologie ont été développées durant les essais cliniques. Recommandations en matière de réduction de la posologie pour le traitement combiné Tableau 2a Recommandations en matière de modification de la posologie pour le traitement combiné (avec la ribavirine) basées sur les paramètres biologiques Paramètres biologiques Diminuer uniquement la dose quotidienne de ribavirine (voir note 1) si : Diminuer uniquement la dose de ViraferonPeg (voir note 2) si : Interrompre le traitement combiné si : Hémoglobine < 10 g/dl - < 8,5 g/dl Adultes : Hémoglobine chez : Patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable Enfants et adolescents : sans objet Diminution ≥ 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose) < 12 g/dl après 4 semaines de traitement à une dose déjà diminuée Leucocytes - < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l Neutrophiles - < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l Plaquettes - < 50 x 109/l (adultes) < 70 x 109/l (enfants et adolescents) < 25 x 109/l (adultes) < 50 x 109/l (enfants et adolescents) Bilirubine - directe - - 2,5 x LNS* Bilirubine - indirecte > 5 mg/dl - > 4 mg/dl (pendant > 4 semaines) Créatininémie - - > 2,0 mg/dl Clairance de la créatinine - - Arrêter Rebetol si CLCr < 50 ml/min Alanine aminotransférase (ALAT) ou Aspartate aminotransférase (ASAT) - - 2 x valeurs initiales et > 10 x LNS* 2 x valeurs initiales et > 10 x LNS* * Limite normale supérieure Note 1 : Chez les adultes, la première réduction de la dose de ribavirine est de 200 mg/jour (sauf pour les patients recevant une dose de 1 400 mg, dans ce cas la réduction doit être de 400 mg/jour). Si besoin, la deuxième réduction de dose de ribavirine est de 200 mg supplémentaires par jour. Les patients dont la posologie de ribavirine est abaissée à 600 mg/jour doivent recevoir une gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir. Chez les enfants et les adolescents la dose de ribavirine est abaissée à 12 mg/kg/jour (1ère réduction de dose), puis à 8 mg/kg/jour (2ème réduction de dose). Note 2 : Chez les adultes la dose de ViraferonPeg est d'abord abaissée à 1 µg/kg/semaine (1ère réduction de dose). Si besoin, la dose de ViraferonPeg est abaissée à 0,5 µg/kg/semaine (2ème réduction de dose). Pour les patients suivant une monothérapie par ViraferonPeg : voir la rubrique des recommandations de réduction de dose en monothérapie pour la réduction de dose. Chez les enfants et les adolescents, la dose de ViraferonPeg est abaissée à 40 µg/m2/semaine (1ère réduction de dose), puis à 20 µg/m2/semaine (2ème réduction de dose). La réduction de dose du ViraferonPeg chez l'adulte peut être effectuée en réduisant le volume prescrit ou en utilisant un dosage plus faible conformément au Tableau 2b. La réduction de dose du ViraferonPeg chez l'enfant et l'adolescent se fait par modification de la posologie recommandée selon un schéma en deux étapes partant de la dose de départ initiale de 60 µg/m²/semaine, pour diminuer à 40 µg/m²/semaine puis à 20 µg/m²/semaine, si nécessaire. Tableau 2b Réduction en deux étapes des doses du ViraferonPeg utilisé en traitement combiné chez l'adulte Première réduction de dose de ViraferonPeg à 1 µg/kg Deuxième réduction de dose de ViraferonPeg à 0,5 µg/kg Poids corporel kg Dosage de ViraferonP eg à utiliser Quantité de ViraferonPeg (µg) à administrer Volume (ml) de ViraferonPeg à administrer Poids corporel kg Dosage de Viraferon Peg à utiliser Quantité de ViraferonPeg (µg) à administrer Volume (ml) de ViraferonPe g à administrer < 40 50 µg par 0,5 ml 35 0,35 < 40 50 µg par 0,5 ml* 20 0,2 40 - 50 45 0,45 40 - 50 25 0,25 51 - 64 80 µg par 0,5 ml 56 0,35 51 - 64 50 µg par 0,5 ml 30 0,3 65 - 75 72 0,45 65 - 75 35 0,35 76 - 85 80 0,5 76 - 85 45 0,45 86 -105 120 µg par 0,5 ml 96 0,4 86 - 105 50 0,5 > 105 108 0,45 > 105 80 µg par 0,5 ml 64 0,4 *Nécessité d'utiliser le flacon. Le volume minimum délivré par le stylo est de 0,3 ml. Recommandations en matière de réduction de dose du ViraferonPeg en monothérapie chez les adultes Les recommandations en matière de modification de dose pour les patients adultes utilisant le ViraferonPeg en monothérapie sont présentées dans le Tableau 3a. Tableau 3a Recommandations en matière de modification de la posologie pour ViraferonPeg en monothérapie chez l'adulte, basées sur les paramètres biologiques Paramètres biologiques Diminuer la dose de ViraferonPeg de moitié si : Interrompre ViraferonPeg si : Neutrophiles < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l Plaquettes < 50 x 109/l < 25 x 109/l Pour les patients adultes recevant 0,5 µg/kg de ViraferonPeg en monothérapie, la réduction de dose doit être effectuée en réduisant de moitié le volume prescrit. Le stylo ne pouvant délivrer qu'un volume minimum de 0,3 ml, le flacon de 50 µg/0,5 ml doit être utilisé si nécessaire. Pour les patients adultes recevant 1,0 µg/kg de ViraferonPeg en monothérapie, la réduction de dose doit être effectuée en réduisant de moitié le volume prescrit ou en utilisant un dosage plus faible conformément au Tableau 3b. Tableau 3b - Réduction des doses du ViraferonPeg utilisé en monothérapie 1,0 µg/kg chez les adultes Poids du patient (kg) Dose réduite (µg) Dosage du flacon/stylo à utiliser (µg/0,5ml) Volume à injecter une fois par semaine (ml) Quantité délivrée (µg) 30-35 15 50* 0,15 15 36-45 20 50* 0,20 20 46-56 25 50* 0,25 25 57-72 32 50 0,3 30 73-89 40 50 0,4 40 90-106 50 50 0,5 50 > 106 60 80 0,4 64 *Nécessité d'utiliser le flacon. Le volume minimum délivré par le stylo est 0,3 ml. • Populations particulières Utilisation en cas d'insuffisance rénale : Monothérapie: ViraferonPeg doit être utilisé avec précaution chez les patients avec une insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal modéré (clairance de la créatinine 30-50 ml/minute), la dose initiale de ViraferonPeg doit être réduite de 25 %. Chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal sévère (clairance de la créatinine 15-29 ml/minute), la dose initiale de ViraferonPeg doit être réduite de 50 %. Les données ne sont pas disponibles pour l'utilisation de ViraferonPeg chez les patients avec une clairance de la créatinine < 15 ml/minute (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les patients avec une insuffisance rénale sévère, y compris les patients hémodialysés, doivent être attentivement surveillés. Si la fonction rénale diminue pendant le traitement, le traitement par ViraferonPeg doit être interrompu. Traitement combiné : Les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/minute ne doivent pas être traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine (voir le RCP de la ribavirine). Lors d'un traitement en association avec la ribavirine, la survenue d'une anémie doit être plus attentivement surveillée chez les patients ayant une altération de la fonction rénale. Utilisation en cas d'insuffisance hépatique : La sécurité et l'efficacité du traitement par ViraferonPeg n'ont pas été évaluées chez les patients avec dysfonctionnement hépatique sévère, par conséquent ViraferonPeg ne doit pas être utilisé chez ces patients. Utilisation chez la personne âgée (≥ 65 ans) : L'âge n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de ViraferonPeg. Les données des personnes âgées traitées par une dose unique de ViraferonPeg suggèrent qu'il n'est pas nécessaire de modifier la dose de ViraferonPeg en fonction de l'âge (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Utilisation dans la population pédiatrique : ViraferonPeg peut être utilisé en association à la ribavirine dans la population pédiatrique de 3 ans et plus.
Durée de conservation : Avant reconstitution : 3 ans. Après reconstitution : - La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pour 24 heures entre 2°C et 8°C. - D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C.Précautions particulières de conservation : A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
ViraferonPeg: Les effets indésirables non observés lors des essais cliniques n'ont également pas été notés lors des études de toxicité chez le singe. Ces études étaient limitées à quatre semaines en raison de l'apparition d'anticorps anti-interféron chez la plupart des singes. Des études de la reproduction de ViraferonPeg n'ont pas été réalisées. L'interféron alfa-2b a des effets abortifs chez les primates. ViraferonPeg est également susceptible d'avoir cet effet. Les effets sur la fertilité n'ont pas été déterminés. On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait des animaux expérimentaux ou dans le lait maternel (voir rubrique Grossesse et allaitement pour les données humaines concernant la grossesse et l'allaitement). ViraferonPeg n'a pas montré de potentiel génotoxique. La relative non-toxicité du monométhoxy-polyéthylène glycol (mPEG), qui est libéré à partir de ViraferonPeg lors du métabolisme in vivo a été démontrée lors des études précliniques de toxicité aiguë et subaiguë chez le rongeur et le singe, les études standard de développement embryo-foetal et les tests de mutagénicité in vitro. ViraferonPeg plus ribavirine : Lorsqu'il est utilisé en association avec la ribavirine, ViraferonPeg n'engendre pas d'effets inconnus par rapport à chaque substance active administrée seule. Le principal changement relié au traitement était une anémie réversible, faible à modérée, dont la sévérité était supérieure à celle induite par chacune des substances actives administrées seules. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal jeune pour étudier les effets d'un traitement par ViraferonPeg sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les résultats des études pré-cliniques de toxicité chez l'individu jeune ont montré une diminution dose-dépendante mineure de la croissance globale chez le rat nouveau-né recevant de la ribavirine (voir rubrique Données de sécurité précliniques du RCP de Rebetol si ViraferonPeg est administré en association avec la ribavirine).
- Hypersensibilité à la substance active ou à tout autre interféron ou à l'un des excipients ; - Antécédents d'affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; - État clinique sévère ; - Hépatite auto-immune ou antécédent de maladie auto-immune ; - Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée ; - Troubles thyroïdiens préexistants sauf s'ils peuvent être contrôlés par un traitement conventionnel ; - Épilepsie et/ou anomalies fonctionnelles du système nerveux central (SNC) ; - Patients co-infectés VHC-VIH porteurs d'une cirrhose et d'un score de Child-Pugh ≥ 6. Population pédiatrique : - Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide. - Traitement combiné avec la ribavirine : Voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine si le ViraferonPeg est administré en association avec la ribavirine chez les patients avec une hépatite C chronique.
Femmes en âge d'avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes L'utilisation de ViraferonPeg chez des femmes en âge de procréer est recommandée seulement si elles utilisent une contraception efficace pendant le traitement. Traitement combiné avec la ribavirine : Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (voir le RCP de la ribavirine). Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il a été montré que l'interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le primate. ViraferonPeg est susceptible d'avoir également cet effet. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. ViraferonPeg ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus. Traitement combiné avec la ribavirine : La ribavirine provoque des malformations graves pour l'enfant lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse, par conséquent le traitement par ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Allaitement On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu avant l'initiation du traitement.
Système Nerveux Central (SNC) et troubles psychiatriques : Des effets sévères sur le SNC, principalement dépression, idées suicidaires et tentative de suicide ont été observés chez certains patients traités par ViraferonPeg, pendant le traitement mais également après l'arrêt, et dans ce cas principalement pendant les 6 mois ayant suivi l'arrêt. D'autres effets sur le SNC comprenant comportement agressif (parfois dirigé contre autrui commes des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, obnubilation et d'autres altérations de l'état mental ont été observés avec les interférons alpha. L'apparition de tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques doit être attentivement surveillée chez les patients. Si de tels symptômes apparaissent, le médecin prescripteur doit garder à l'esprit la sévérité potentielle de ces effets indésirables et doit évaluer la nécessité d'une prise en charge thérapeutique appropriée. Si les symptômes psychiatriques persistent ou s'aggravent, ou si des idées suicidaires sont identifiées, il est recommandé d'interrompre le traitement par ViraferonPeg, et de suivre le patient, avec une prise en charge psychiatrique appropriée. Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères : Si le traitement par peginterféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu'après s'être assuré d'un diagnostic individuel approprié et d'une prise en charge thérapeutique du trouble psychiatrique. - L'utilisation de ViraferonPeg chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Parmi les enfants et adolescents traités par l'interféron alfa-2b en association avec la ribavirine, des idées suicidaires ou tentatives de suicides ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes (2,4 % vs 1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique. Comme les adultes, les enfants et adolescents ont présenté d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique (par ex. : dépression, instabilité émotionnelle et somnolence). Croissance et développement (enfants et adolescents) : Au cours de la thérapie jusqu'à 48 semaines chez les patients âgés de 3 à 17 ans, la perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient fréquents (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Les données à plus long terme disponibles chez les enfants ayant reçu le traitement combiné par interféron non-pégylé/ribavirine montrent également un retard substantiel de croissance (diminution > 15 percentiles du percentile de la taille par rapport à la valeur de base) chez 21 % des enfants bien que le traitement ait été arrêté depuis plus de 5 ans. Evaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque chez l'enfant : Le bénéfice attendu du traitement doit être attentivement évalué au regard des données de sécurité issues des études cliniques réalisées chez les enfants et les adolescents (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). - Il est important de garder à l'esprit que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance dont la réversibilité n'est pas certaine. - Ce risque doit être évalué au regard des caractéristiques de la maladie de l'enfant, tels que les signes de progression de la maladie (notamment la fibrose), des co-morbidités qui pourraient affecter négativement la progression de la maladie (comme la co-infection par le VIH) ainsi que des facteurs pronostiques de réponse (génotype du VHC et charge virale). Dans la mesure du possible, l'enfant doit être traité après le pic de croissance pubertaire afin de réduire le risque d'inhibition de la croissance. Il n'y a pas de données concernant les effets à long terme sur la maturation sexuelle. Des états d'obnubilation et de coma, comportant des cas d'encéphalopathies, ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées pour des indications en oncologie. Bien que ces effets soient généralement réversibles, chez quelques patients il a fallu jusqu'à trois semaines pour arriver à un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses d'interféron alpha. Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l'hépatite C chronique sélectionnées ont eu une biopsie avant l'inclusion, mais dans certains cas (i.e. patients de génotype 2 et 3) le traitement peut être envisagé sans confirmation histologique. Avant d'initier le traitement, les recommandations actuelles relatives à la prise en charge de l'hépatite C chronique devront être consultées pour savoir si une biopsie est nécessaire. Hypersensibilité aiguë : Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont été rarement observées lors d'un traitement par interféron alfa-2b. Si une telle réaction se développe pendant le traitement par ViraferonPeg, interrompre le traitement et instaurer immédiatement un traitement médical approprié. Des rashs transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement. Système cardio-vasculaire : Comme avec l'interféron alfa-2b, les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement par ViraferonPeg doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement par ViraferonPeg. Il n'y a pas de données chez les enfants et les adolescents ayant des antécédents de pathologie cardiaque. Fonction hépatique : Comme avec tous les interférons, interrompre le traitement par ViraferonPeg chez les patients qui développent un allongement des marqueurs de la coagulation pouvant indiquer une décompensation hépatique. Fièvre: Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-grippal rapporté communément lors d'un traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées. Hydratation: Une hydratation appropriée doit être maintenue chez les patients recevant un traitement par ViraferonPeg dans la mesure où une hypotension liée à une perte liquidienne a été observée chez certains patients traités par interféron alpha. Une réhydratation peut être nécessaire. Atteintes pulmonaires : Des infiltrats pulmonaires, pneumopathies, et pneumonies, conduisant occasionnellement à la mort, ont été rarement observés chez les patients traités par interféron alpha. Tout patient développant fièvre, toux, dyspnée ou autres symptômes respiratoires doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou une preuve d'altération de la fonction pulmonaire, le patient doit être étroitement surveillé, et, si nécessaire, interrompre l'interféron alpha. Une interruption brutale de l'administration d'interféron alpha et un traitement avec des corticoïdes semblent être associés à une résolution des effets indésirables pulmonaires. Maladie auto-immune : Le développement d'auto-anticorps et de désordres auto-immuns a été rapporté pendant le traitement avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au développement de désordres auto-immuns. Les patients présentant des signes ou symptômes évocateurs d'un désordre auto-immun doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Atteintes thyroïdiennes et rubrique Effets indésirables). Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l'on suspecte un syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (voir rubrique Effets indésirables). Atteintes oculaires : Des troubles oculaires comprenant des hémorragies rétiniennes, des exsudats rétiniens, et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne ont été rarement rapportés après traitement avec les interférons alpha (voir rubrique Effets indésirables). Tous les patients traités doivent faire l'objet d'un examen ophtalmologique. Tout patient se plaignant de symptômes oculaires, comprenant perte d'acuité visuelle ou de champ visuel doit faire l'objet rapidement d'un examen ophtalmologique complet. Des examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par ViraferonPeg sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles que le diabète ou l'hypertension. Un arrêt du traitement par ViraferonPeg doit être envisagé chez les patients développant des troubles nouveaux ou lors de l'aggravation de troubles préexistants. Atteintes thyroïdiennes : Rarement, les patients adultes traités pour une hépatite C chronique avec interféron alpha ont développé des anomalies thyroïdiennes, soit une hypothyroïdie soit une hyperthyroïdie. Approximativement 21 % des enfants traités par l'association ViraferonPeg/ribavirine ont présenté un taux de thyréostimuline (TSH - thyroïd stimulating hormone) élevé . Une diminution transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez environ 2 % des autres enfants. Avant l'initiation du traitement par ViraferonPeg, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Déterminer les taux de TSH si, pendant la durée du traitement, un patient développe des symptômes évocateurs d'un possible dysfonctionnement thyroïdien. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par ViraferonPeg peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale. Les enfants et les adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (e.g. TSH). Atteintes métaboliques : Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une surveillance du taux de lipides est donc recommandée. Co-infection VHC-VIH Toxicité mitochondriale et acidose lactique : Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un traitement anti-rétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de développer une acidose lactique. Des précautions doivent être prises lorsque le traitement combiné ViraferonPeg/ribavirine est associé à un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) (voir RCP ribavirine). Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de cirrhose: Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par interféron alpha seul ou en association avec de la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients. Les autres paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un taux élevé de bilirubine sérique. Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement anti-rétroviral (ARV) et un traitement pour l'hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le 230 traitement. Chez les patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l'hépatite doit être immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué. Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH : Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés. Bien que la majorité d'entre eux peut être contrôlée par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans cette population de patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration. sous « tests de laboratoire » et rubrique Effets indésirables). Les patients traités par l'association ViraferonPeg et ribavirine et la zidovudine présentent un risque augmenté de développer une anémie ; par conséquent, l'administration concomitante de cette association avec la zidovudine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Patients avec un faible taux de CD4 : Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les données d'efficacité et sécurité (N = 25) disponibles chez les sujets avec un taux de CD4 en-dessous de 200 cellules/µl sont limitées. Des précautions sont donc nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités avec ViraferonPeg et la ribavirine. Affections dentaires et parodontales : Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. De plus, lors d'un traitement à long terme par ViraferonPeg en association avec la ribavirine, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être ensuite conseillé de se rincer soigneusement la bouche. Patients transplantés : La tolérance et l'efficacité de ViraferonPeg seul ou en association avec la ribavirine pour le traitement de l'hépatite C chez des patients transplantés du foie ou d'un autre organe n'ont pas été étudiées. Les données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alpha peut être associé à un risque de rejet de greffe de rein plus élevé. Un rejet de greffe du foie a également été rapporté. Autres: En raison de la survenue de cas de réactivation de psoriasis et de sarcoïdose sous interféron alpha, ViraferonPeg ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru. Tests de laboratoire : Des tests hématologiques standards, de chimie sanguine et un test de la fonction thyroïdienne doivent être effectués chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les valeurs de base acceptables avant l'initiation d'un traitement par ViraferonPeg sont : • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 • Neutrophiles ≥ 1 500/mm3 • Taux de TSH doit être dans les limites normales Les tests de laboratoire doivent être effectués aux semaines de traitement 2 et 4, puis périodiquement en fonction de l'état clinique. L'ARN-VHC doit être dosé périodiquement pendant le traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Informations importantes concernant certains composants de ViraferonPeg : Les patients ayant des troubles héréditaires rares d'intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose, c'est-à-dire sans « sodium ».
Les résultats d'une étude exploratoire évaluant des doses multiples de substrats du cytochrome P450 chez des patients atteints d'hépatite C chronique ayant reçu ViraferonPeg (1,5 µg/kg) une fois par semaine pendant 4 semaines ont démontré une augmentation de l'activité du CYP2D6 et CYP2C8/9. Aucun changement dans l'activité des CYP1A2, CYP3A4, ou de la N-acétyltransférase n'a été observé. Des précautions doivent être prises lors de l'administration du peginterféron alfa-2b en association avec les médicaments métabolisés par les CYP2D6 et CYP2C8/9, en particulier ceux présentant un faible index thérapeutique, tel que la warfarine et la phénytoïne (CYP2C9) et le flécaïnide (CYP2D6). Ces résultats peuvent être en partie liés à l'amélioration de l'activité métabolique résultant de la réduction de l'inflammation hépatique chez les patients sous traitement par ViraferonPeg. Il est recommandé de prendre des précautions lors de l'initiation d'un traitement de l'hépatite chronique par ViraferonPeg chez des patients traités par des médicaments présentant un faible index thérapeutique et susceptibles d'avoir une légère altération de leur métabolisme hépatique. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été notée entre ViraferonPeg et la ribavirine lors d'une étude pharmacocinétique en dose multiple. Méthadone: Chez les patients ayant une hépatite C chronique stabilisés sous méthadone en traitement de maintenance et naïfs au peginterféron alfa-2b, l'addition de ViraferonPeg à la posologie de 1.5 µg/kg/semaine en sous-cutané pendant 4 semaines a augmenté approximativement de 15 % l'ASC de R-méthadone (IC 95 % pour un ratio d'ASC estimé entre 103 et 128 %). La signification clinique de ces résultats est inconnue ; cependant, ces patients doivent être surveillés pour les signes et symptômes d'un effet sédatif accru, ainsi que pour ceux d'une dépression respiratoire. En particulier chez les patients sous forte dose de méthadone, le risque de la prolongation de l'espace QT doit être pris en compte. Co-infection VHC-VIH : Analogues nucléosidiques : Quelques cas d'acidose lactique sont survenus lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d'autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, la ribavirine augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque d'acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (e.g. didanosine ou abacavir). La co-administration de la ribavirine et de la didanosine n'est pas recommandée. Il a été rapporté des cas de toxicité mitochondriale, notamment d'acidose lactique et de pancréatite, pouvant être fatals (voir le RCP de la ribavirine). L'exacerbation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lors de l'administration de zidovudine comme traitement anti-rétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L'utilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n'est pas recommandée du fait du risque augmenté d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans le cas d'un traitement anti-rétroviral (ARV) déjà mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d'anémie induite par la ribavirine.
Adultes Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés chez l'adulte lors des essais cliniques avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine, observés chez plus de la moitié des sujets de l'étude, ont été de la fatigue, des céphalées et des réactions au point d'injection. D'autres effets indésirables rapportés chez plus de 25 % des sujets comportaient nausées, frissons, insomnie, anémie, fièvre, myalgie, asthénie, douleur, alopécie, anorexie, perte de poids, dépression, rash et irritabilité. La sévérité des effets indésirables les plus fréquemment rapportés a été principalement légère à modérée et ils ont pu être gérés sans avoir recours à des modifications de doses ou un arrêt de traitement. La fatigue, l'alopécie, le prurit, les nausées, l'anorexie, la perte de poids, l'irritabilité et l'insomnie surviennent à un taux particulièrement plus faible chez les patients traités par ViraferonPeg en monothérapie par comparaison à ceux traités par traitement combiné (voir Tableau 4). Les effets indésirables suivants liées au traitement ont été rapportés dans les essais cliniques ou au cours de la surveillance après la commercialisation chez les patients traités par peginterféron alfa-2b, y compris la monothérapie par ViraferonPeg ou ViraferonPeg/ribavirine. Ces réactions sont listées dans le tableau 4 par classe de systèmes d'organes et par fréquence (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Tableau 4 Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques ou lors de la surveillance après la commercialisation chez les patients traités par peginterféron alfa-2b, y compris la monothérapie par ViraferonPeg ou ViraferonPeg + ribavirine. Infections et infestations Très fréquent : Infection virale*, pharyngite* Fréquent : Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire supérieur, bronchite, herpes simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite Peu fréquent : Infection au point d'injection, infection du tractus respiratoire inférieur Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent : Anémie, neutropénie Fréquent : Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie Très rare : Aplasie médullaire Fréquence indéterminée : Erythroblastopénie chronique acquise Affections du système immunitaire Peu fréquent : Hypersensibilité au produit Rare : Sarcoïdose Fréquence indéterminée : Réactions d'hypersensibilité aiguë incluant oedème de Quincke, anaphylaxie et réactions anaphylactiques y compris choc anaphylactique, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique, lupus érythémateux disséminé Affections endocriniennes Fréquent : Hypothyroïdie, hyperthyroïdie Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Anorexie Fréquent : Hypocalcémie, hyperuricémie, déshydratation, augmentation de l'appétit Peu fréquent: Diabète, hypertriglycéridémie Rare : Acidocétose diabétique Affections psychiatriques Très fréquent : Dépression, anxiété*, instabilité émotionnelle*, concentration altérée, insomnie Fréquent : Agressivité, agitation, colère, troubles de l'humeur, comportement anormal, nervosité, trouble du sommeil, baisse de la libido, apathie, rêves inhabituels, pleurs Peu fréquent : Suicide, tentative de suicide, idées suicidaires, psychose, hallucination, attaque de panique Rare : Troubles bipolaires Fréquence indéterminée : Idées d'homicide, manie Affections du système nerveux Très fréquent : Céphalée, étourdissements Fréquent : Amnésie, troubles de la mémoire, syncope, migraine, ataxie, confusion, névralgie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de l'attention, tremblements,dysgueusie Peu fréquent : Neuropathie, neuropathie périphérique Rare : Convulsions Très rare : Hémorragie vasculaire cérébrale, ischémie vasculaire cérébrale, encéphalopathie Fréquence indéterminée : Paralysie faciale, mononeuropathies Affections oculaires Fréquent : Troubles visuels, vision trouble, photophobie, conjonctivite, irritation oculaire, troubles lacrymaux, douleur oculaire, sécheresse oculaire Peu fréquent: Exsudats rétiniens Rare : Perte d'acuité visuelle ou de champ visuel, hémorragie rétinienne, rétinopathie, occlusion de l'artère rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, névrite optique, oedème de la papille, oedème maculaire Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent : Trouble/perte d'audition, acouphènes, vertiges Peu fréquent : Douleur de l'oreille Affections cardiaques Fréquent : Palpitations, tachycardie Peu fréquent : Infarctus du myocarde Rare : Insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, arythmie, péricardite Très rare : Ischémie cardiaque Fréquence indéterminée : Epanchement péricardique Affections vasculaires Fréquent : Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices Rare : Vascularite Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent : Dyspnée*, toux* Fréquent : Dysphonie, épistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée Très rare : Pneumopathie interstitielle Affections gastro-intestinales Très fréquent : Vomissement*, nausées, douleur abdominale, diarrhée, sécheresse buccale* Fréquent : Dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, stomatite, ulcération de la bouche, glossodynie, saignement des gencives, constipation, flatulences, hémorrhoïdes, chéilite, distension abdominale, gingivite, glossite, troubles dentaires Peu fréquent : Pancréatite, douleur orale Rare : Colite ischémique Très rare : Rectocolite hémorragique Affections hépatobiliaires Fréquent : Hyperbilirubinémie, hépatomégalie Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent : Alopécie, prurit*, sécheresse de la peau*, rash* Fréquent : Psoriasis, réaction de photosensibilisation, rash maculo-papulaire, dermatite, rash érythémateux, eczéma, sueurs nocturnes, hyperhydrose, acné, furonculose, érythème, urticaire, texture anormale des cheveux, troubles des ongles Rare : Sarcoïdose cutanée Très rare : Syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent : Myalgie, arthralgie, douleur musculo-squelettique Fréquent : Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des extrémités Peu fréquent : Douleur des os, faiblesse musculaire Rare : Rhabdomyolyse, myosite, polyartrite rhumatoïde Affections du rein et des voies urinaires Fréquent : Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale Rare : Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale Affections des organes de reproduction et du sein Fréquent : Aménorrhée, douleur mammaire, ménorragie, trouble menstruel, trouble ovarien, trouble vaginal, trouble sexuel, prostatite, dysfonctionnement érectile Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent : Réaction au point d'injection*, inflammation au point d'injection, fatigue, asthénie, irritabilité, frissons, fièvre, syndrôme pseudo-grippal, douleur Fréquent : Douleur thoracique, inconfort thoracique, douleur au point d'injection, malaise, oedème du visage, oedème périphérique, sentiment d'état anormal, soif Rare: Nécrose au point d'injection Investigations Très fréquent: Perte de poids * Ces effets indésirables ont été fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) chez les patients traités par ViraferonPeg en monothérapie lors des essais cliniques. La plupart des cas de neutropénie et thrombocytopénie étaient légers (grades OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévères chez les patients traités avec les doses recommandées de ViraferonPeg en association avec la ribavirine (grade OMS 3 : 39 sur 186 [21 %] ; et grade OMS 4 : 13 sur 186 [7 %]). Dans un essai clinique, approximativement 1,2 % des patients traités avec ViraferonPeg ou interféron alfa-2b en association avec ribavirine ont rapporté au cours du traitement des effets psychiatriques affectant le pronostic vital. Ces effets comprenaient idées suicidaires et tentatives de suicide (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l'arrêt du traitement par interféron alpha, ont été rapportés chez des patients exempts d'antécédents cardiaques. Les troubles ophtalmologiques rarement rapportés avec les interférons alpha comprennent rétinopathies (incluant oedème maculaire), hémorragie rétinienne, occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne, exsudats rétiniens, perte d'acuité visuelle ou de champ visuel, névrite optique, et oedème papillaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une grande variété de désordres auto-immuns et d'origine immunologique a été rapportée avec les interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux systémique, arthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies et syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Maladie auto-immune). Patients co-infectés VHC-VIH Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant ViraferonPeg en association avec de la ribavirine, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans des études avec une fréquence > 5% ont été : candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5%), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %). Toxicité mitochondriale : Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs recevant un traitement INTI en association avec de la ribavirine pour leur co-infection VHC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH : Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant ViraferonPeg en association avec de la ribavirine que chez les patients recevant de l'interféron alfa-2b en association avec de la ribavirine. Dans l'Etude 1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en-dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Une anémie (hémoglobine < 9,4 g/dl) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Baisse des lymphocytes CD4 : Le traitement par ViraferonPeg en association avec la ribavirine a été associé à des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l'arrêt du traitement. L'utilisation de ViraferonPeg en association avec la ribavirine n'a pas eu d'impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules CD4+ < 200/µl sont limitées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités avec ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Population pédiatrique Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine, des modifications posologiques ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Le traitement par traitement combiné avec ViraferonPeg et la ribavirine administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, entraîne une inhibition de la croissance dont la réversibilité est incertaine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (était < 3ème percentile chez 70 % des patients). Entre le début du traitement et la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3ème percentile). Selon les données intermédiaires issues du suivi à long terme de cette étude, 22 % (16/74) des enfants avaient une diminution > 15 percentiles du percentile de la taille, parmi lesquels 3 (4 %) enfants avaient une diminution > 30 percentiles bien que le traitement ait été arrêté depuis plus d'un an. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubères (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), le mal de tête (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient : douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), mal de tête (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujets ont reçu un traitement par levothyroxine pour hypothyroïdie/TSH élevée. Les effets indésirables suivants, liés au traitement, ont été rapportés dans l'étude chez les enfants et les adolescents traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine. Ces réactions sont listées dans le Tableau 5 par système d'organe et par fréquence (très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Tableau 5 Effets indésirables rapportés très fréquemment fréquemment, fréquemment et peu lors des études cliniques chez les enfants et les adolescents traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine Infections et infestations Fréquent : Infection fongique, grippe, herpès buccal, otite moyenne, pharyngite à streptocoque, rhinopharyngite, sinusite Peu fréquent: Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite, infection du tractus urinaire, gastroentérite Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent : Anémie, leucopénie, neutropénie Fréquent : Thrombocytopénie, lymphadénopathie Affections endocriniennes Fréquent : Hypothyroïdie Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Anorexie, diminution de l'appétit Affections psychiatriques Fréquent : Idées suicidaires§, tentative de suicide§, dépression, agressivité, instabilité émotionnelle, colère, agitation, anxiété, altération de l'humeur, impatience, nervosité, insomnie Peu fréquent : Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar Affections du système nerveux Très fréquent : Céphalée, étourdissements Fréquent : Dysgueusie, syncope, troubles de l'attention, somnolence, sommeil de mauvaise qualité Peu fréquent : Névralgie, léthargie, paresthésie, hypoesthésie, hyperactivité psychomotrice, tremblements Affections oculaires Fréquent : Douleur oculaire Peu fréquent : Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble, photophobie Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent : Vertige Affections cardiaques Fréquent : Palpitations, tachycardie Affections vasculaires Fréquent : Bouffées vasomotrices Peu fréquent : Hypotension, pâleur Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : Toux, épistaxis, douleur pharyngolaryngée Peu fréquent : Respiration sifflante, inconfort nasal, rhinorrhée Affections gastro-intestinales Très fréquent : Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, nausée Fréquent : Diarrhée, stomatite aphteuse, perlèche, ulcération buccale, inconfort gastrique, douleur buccale Peu fréquent : Dyspepsie, gingivite Affections hépatobiliaires Peu fréquent : Hépatomégalie Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent : Alopécie, sécheresse de la peau Fréquent : Prurit, rash, rash érythémateux, eczéma, acné, érythème Peu fréquent : Réaction de photosensibilité, rash maculo-papulaire, exfoliation cutanée, trouble de la pigmentation, dermatite atopique, décoloration cutanée Affections musculosquelettiques et systémiques Très fréquent: Myalgie, arthralgie Fréquent: Douleur musculo-squelettique, douleur des extrémités, douleur dorsale Peu fréquent : Contracture musculaire, contraction musculaire Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent : Protéinurie Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent : Femme : dysménorrhée Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent : Erythème au point d'injection, fatigue, fièvre, frissons, syndrôme pseudogrippal, asthénie, douleur, malaise, irritabilité Fréquent: Réaction au point d'injection, prurit au point d'injection, rash au point d'injection, sécheresse au point d'injection, douleur au point d'injection, sensation de froid Peu fréquent : Douleur dans la poitrine, inconfort dans la poitrine, douleur du visage Investigations Très fréquent : Diminution du rythme de la croissance (réduction de la taille et/ou du poids par rapport à l'âge) Fréquent : Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline Peu fréquent : Anticorps anti-thyroïde positifs Lésions et intoxications Peu fréquent : Ecchymoses §effet de classe des produits contenant de l'interféron alfa - rapporté avec le traitement standard par interféron chez les patients adultes et les enfants; rapporté chez les adultes avec ViraferonPeg. La plupart des modifications des paramètres biologiques survenues au cours de l'étude clinique ViraferonPeg/ribavirine était d'intensité légère ou modérée. La diminution de l'hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l'augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir section Posologie et mode d'administration). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par ViraferonPeg en association avec la ribavirine pendant l'essai clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.