Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/60466
Timestamp: 2018-02-24 00:24:33+00:00
Document Index: 225452783

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Information professionnelle sur Xeplion®: Janssen-Cilag AG
Principe actif: Palipéridone sous forme de palmitate de palipéridone.
Excipients: Polysorbatum 20, Macrogolum 4000, Acidum citricum monohydricum, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Aqua q.s. ad solutionem.
La suspension retard Xeplion (palmitate de palipéridone) pour injection intramusculaire est une suspension de couleur blanche à crème en seringues pré-remplies.
Une seringue pré-remplie contient:
Xeplion est indiqué pour le traitement aigu et d'entretien de la schizophrénie.
Chez les patients qui n'ont jamais pris de palipéridone par voie orale ou de rispéridone par voie orale ou injectable, il est recommandé de déterminer la tolérance de la palipéridone orale ou de la rispéridone orale avant d'instaurer un traitement par Xeplion.
Le schéma thérapeutique recommandé pour l'instauration de Xeplion comporte une dose de 150 mg le 1er jour du traitement, suivie d'une dose de 100 mg après une semaine, toutes deux administrées dans le muscle deltoïde. La dose d'entretien mensuelle recommandée est de 75 mg; certains patients peuvent aussi bénéficier de doses plus faibles ou plus élevées dans l'intervalle recommandé allant de 25 à 150 mg, en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité. Après la deuxième dose initiale, les doses d'entretien mensuelles peuvent être administrées dans le muscle deltoïde ou dans le muscle fessier.
La dose d'entretien de Xeplion peut éventuellement être ajustée mensuellement afin d'obtenir la dose efficace la plus faible possible. Il faut tenir compte des propriétés de libération retardée de Xeplion (cf. «Pharmacocinétique») lors des ajustements posologiques, car l'effet de l'ajustement posologique peut n'être complet qu'après plusieurs mois.
Le rapport bénéfice-risque doit être vérifié. Si le traitement par Xeplion est arrêté, il faut tenir compte de ses propriétés de libération retardée (cf. «Pharmacocinétique»). Comme il est recommandé avec d'autres médicaments antipsychotiques, la nécessité de poursuivre l'administration de médicaments agissant contre les symptômes extrapyramidaux moteurs (EPS) doit être réévaluée régulièrement.
Eviter d'omettre des doses
Il est recommandé d'administrer la deuxième dose initiale de Xeplion une semaine après la première dose. Pour éviter d'omettre la dose, la deuxième dose peut être donnée 2 jours avant ou après le délai d'une semaine. De même, après les doses initiales, il est recommandé d'administrer mensuellement la troisième injection et les injections suivantes. Pour éviter d'omettre une dose mensuelle, les patients peuvent recevoir l'injection jusqu'à 7 jours avant ou après le délai d'un mois.
Si le rendez-vous pour la seconde injection de Xeplion (jour 8 ± 2 jours) est manqué, la reprise recommandée du traitement dépend de la durée écoulée depuis la première injection reçue par le patient.
Oubli de la seconde dose initiale (<4 semaines après la première injection)
Si moins de 4 semaines se sont écoulées depuis la première injection, le patient devra recevoir la seconde injection de 100 mg dans le muscle deltoïde le plus rapidement possible. Une troisième injection de 75 mg de Xeplion dans le muscle deltoïde ou fessier devra être administrée 5 semaines après la première injection (quelle que soit la date de la seconde injection). Par la suite, le cycle mensuel normal des injections dans le muscle deltoïde ou fessier de doses allant de 25 à 150 mg sera appliqué, en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité.
Oubli de la seconde dose initiale (4 à 7 semaines après la première injection)
Si 4 à 7 semaines se sont écoulées depuis la première injection de Xeplion, poursuivre le traitement par deux injections de 100 mg comme suit:
1.une injection dans le muscle deltoïde le plus rapidement possible,
2.une autre injection dans le muscle deltoïde une semaine plus tard,
3.poursuite du cycle mensuel normal des injections dans le muscle deltoïde ou fessier de doses allant de 25 à 150 mg, en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité.
Oubli de la seconde dose initiale (>7 semaines après la première injection)
Si plus de 7 semaines se sont écoulées depuis la première injection de Xeplion, recommencer le traitement comme décrit ci-dessus dans le schéma d'instauration recommandé de Xeplion.
Omission d'une dose d'entretien (1 mois à 6 semaines)
Après l'administration des doses initiales, les injections de Xeplion doivent être mensuelles. Si moins de 6 semaines se sont écoulées depuis la dernière injection, la dose d'entretien omise doit être administrée dès que possible et les injections suivantes doivent être effectuées de nouveau tous les mois.
Omission d'une dose d'entretien (>6 semaines à 6 mois)
Si plus de 6 semaines se sont écoulées depuis la dernière injection de Xeplion, procéder comme suit:
Chez les patients qui ont reçu une dose comprise entre 25 et 100 mg
1.une injection dans le muscle deltoïde le plus rapidement possible de la même dose que celle que le patient recevait précédemment,
2.une autre injection dans le muscle deltoïde (même dose) une semaine plus tard (jour 8),
Chez les patients qui ont reçu une dose de 150 mg
1.une injection d'une dose de 100 mg dans le muscle deltoïde le plus rapidement possible,
2.une autre injection d'une dose de 100 mg dans le muscle deltoïde une semaine plus tard (jour 8),
3.poursuite du cycle normal mensuel des injections dans le muscle deltoïde ou fessier de doses allant de 25 à 150 mg, en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité.
Omission d'une dose d'entretien (>6 mois)
Si plus de 6 mois se sont écoulés depuis la dernière injection de Xeplion, il faut commencer l'administration des doses conformément au schéma thérapeutique recommandé pour l'instauration de Xeplion, décrit plus haut.
Données sur le mode d'administration
Xeplion est destiné uniquement à l'administration intramusculaire. L'injection doit être lente et profonde dans le tissu musculaire. Toutes les injections doivent être faites par un professionnel de la santé. La dose doit être administrée en une seule injection. La dose ne doit pas être répartie en plusieurs injections. Xeplion ne doit pas être administré par voie intravasculaire ou sous-cutanée.
La taille de l'aiguille recommandée pour l'injection de Xeplion dans le muscle deltoïde dépend du poids du patient. Pour les patients pesant ≥90 kg, une aiguille de calibre 22 G et de 3,8 cm de longueur est recommandée. Pour les patients pesant <90 kg, une aiguille de calibre 23 G et de 2,5 cm de longueur est recommandée. Les injections dans le muscle deltoïde doivent se faire alternativement dans un bras puis dans l'autre.
Pour l'administration de Xeplion dans le muscle fessier, une aiguille de calibre 22 G et de 3,8 cm de longueur est recommandée. L'injection doit être pratiquée dans le quadrant supéro-externe du muscle fessier. Les injections dans le muscle fessier doivent se faire alternativement dans une fesse puis dans l'autre.
Etant donné que la palipéridone est le principal métabolite actif de la rispéridone, la prudence est de rigueur lors de l'administration combinée de Xeplion et de rispéridone ou de palipéridone par voie orale pendant des périodes prolongées en raison de l'exposition accrue (voir «Mises en garde et précautions»). Les données sont limitées en ce qui concerne la sécurité de l'utilisation simultanée de Xeplion et d'autres antipsychotiques.
Posologie dans des groupes spéciaux de patients
La sécurité et l'efficacité de Xeplion n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans. Xeplion ne doit donc pas être utilisé dans ce groupe d'âge.
Patients âgés (de 65 ans et plus)
Le nombre de patients âgés de plus de 65 ans inclus dans les études cliniques portant sur Xeplion est insuffisant. Il n'est donc pas possible de juger si ce groupe de patients présente une réponse à Xeplion différente de celle des patients plus jeunes.
Les recommandations posologiques pour les patients âgés dont la fonction rénale est normale (clairance de la créatinine ≥80 ml/min) correspondent à celles s'appliquant aux adultes dont la fonction rénale est normale (cf. premier paragraphe du chapitre «Posologie/Mode d'emploi»). La fonction rénale des patients âgés étant cependant susceptible d'être diminuée, il se peut qu'un ajustement de la dose soit nécessaire en fonction de l'état de la fonction rénale (cf. ci-dessous «Patients atteints d'insuffisance rénale»).
Le risque de mortalité globale et d'événements cérébrovasculaires est accru chez les patients âgés atteints de démence et traités par des antipsychotiques atypiques. Leur utilisation chez ces patients atteints de démence n'est pas recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Xeplion n'a pas fait l'objet d'études systématiques chez des patients atteints d'insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»). Les doses initiales recommandées de Xeplion chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥50 et <80 ml/min) sont de 100 mg le 1er jour du traitement et de 75 mg après une semaine, ces doses étant toutes deux administrées dans le muscle deltoïde. Puis des injections mensuelles de 50 mg sont administrées dans le muscle deltoïde ou fessier, en adaptant cette dose dans un intervalle allant de 25 à 100 mg en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité.
L'utilisation de Xeplion n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions»).
Xeplion n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après une étude réalisée avec la palipéridone orale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Comme la palipéridone n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants hépatiques sévères (cf. «Pharmacocinétique»), il faut faire preuve de prudence chez ces patients.
Aucun ajustement de la dose de Xeplion n'est recommandé en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou du tabagisme (femmes enceintes ou allaitantes, cf. «Grossesse/Allaitement»).
Substitution de Xeplion à d'autres antipsychotiques
Il n'existe aucune donnée recueillie systématiquement chez des patients schizophrènes, sur la substitution de Xeplion à d'autres antipsychotiques ou sur l'utilisation simultanée avec d'autres antipsychotiques. Chez les patients n'ayant jamais reçu auparavant de palipéridone orale ou de rispéridone injectable, la tolérance de la palipéridone orale ou de la rispéridone orale doit être évaluée avant de commencer le traitement par Xeplion (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Les antipsychotiques oraux préalablement utilisés peuvent être arrêtés par paliers au début du traitement par Xeplion. Le traitement par Xeplion doit être débuté comme décrit plus haut dans ce chapitre. Chez les patients qui reçoivent un traitement par antipsychotiques injectables d'action prolongée à l'état d'équilibre, le traitement par Xeplion peut être commencé à la place de l'administration de l'injection suivante prévue. L'administration de Xeplion devra ensuite être poursuivie tous les mois. Le schéma d'instauration posologique de la première semaine, décrit au début de ce chapitre «Posologie/Mode d'emploi», n'est pas nécessaire.
Les patients ayant reçu auparavant différentes doses de rispéridone dépôt peuvent obtenir une exposition à la palipéridone similaire à l'état d'équilibre, avec un traitement d'entretien mensuel par les doses suivantes de Xeplion:
Doses de rispéridone dépôt et de Xeplion requises pour atteindre une exposition à la palipéridone similaire à l'état d'équilibre
Dose précédente de rispéridone dépôt
50 mg une fois par mois
75 mg une fois par mois
100 mg une fois par mois
L'arrêt des médicaments antipsychotiques utilisés jusque-là doit être effectué conformément aux informations professionnelles correspondantes. Il faut tenir compte de la libération retardée du principe actif lors de l'arrêt de Xeplion. Comme avec les autres médicaments antipsychotiques, il est recommandé de réévaluer périodiquement la nécessité de poursuivre l'administration de médicaments destinés au traitement de symptômes extrapyramidaux moteurs (EPS) persistants.
Xeplion est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la palipéridone, à la rispéridone (la palipéridone est un métabolite actif de la rispéridone) ou à un autre composant de la formulation.
Patients atteints de démence ayant des symptômes parkinsoniens à type de rigidité, bradykinésie et troubles posturaux de type parkinsonien.
Patients atteints de démence avec suspicion d'une démence à corps de Lewy (outre les symptômes typiques de la démence, présence d'au moins deux des trois symptômes suivants: parkinsonisme/hallucinations visuelles/évolution fluctuante).
La palipéridone administrée par voie orale peut allonger l'intervalle QT.
Comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est de rigueur lorsque Xeplion est prescrit chez des patients présentant des maladies cardio-vasculaires connues, un syndrome du QT long congénital et des antécédents familiaux d'allongement du QT, ainsi qu'en cas d'utilisation simultanée avec d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (cf. «Effets indésirables»).
Bien que la tolérance de la palipéridone ou de la rispéridone administrées par voie orale doive être évaluée avant le début du traitement par Xeplion, de très rares cas de réactions anaphylactiques sont survenus pendant la surveillance post-commercialisation chez des patients ayant préalablement bien toléré la rispéridone ou la palipéridone administrées par voie orale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
L'apparition de réactions d'hypersensibilité impose l'arrêt de l'utilisation de Xeplion; des mesures de soutien générales doivent être instaurées en fonction de l'indication clinique et le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition des symptômes (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
Un syndrome malin des neuroleptiques (SMN), caractérisé par une hyperthermie, une rigidité musculaire, des signes d'instabilité du système nerveux autonome, des troubles de la conscience et une élévation des taux sériques de la créatine phosphokinase, a été rapporté en relation avec des antipsychotiques, y compris la palipéridone. Les autres signes cliniques peuvent être une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. En présence d'indices cliniques de SMN, il faut arrêter tous les antipsychotiques, y compris Xeplion.
Les médicaments ayant des propriétés antidopaminergiques sont associés à l'induction d'une dyskinésie tardive qui peut se manifester par des mouvements rythmiques involontaires, surtout de la langue et/ou du visage. En présence de symptômes d'une dyskinésie tardive, il faut envisager l'interruption de la prise de tous les antipsychotiques, y compris Xeplion.
Une hyperglycémie, un diabète et l'exacerbation d'un diabète préexistant ont été rapportés pendant le traitement par Xeplion. L'évaluation de la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et des anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'une augmentation du risque de base de diabète chez les patients schizophrènes et par l'incidence croissante du diabète dans la population générale. Vu ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation d'antipsychotiques atypiques et la survenue d'effets indésirables liés à une hyperglycémie n'est pas complètement élucidée. Les études épidémiologiques suggèrent cependant qu'il existe un risque accru de survenue d'effets indésirables liés à une hyperglycémie chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques. Tous les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par Xeplion, doivent être surveillés à la recherche de symptômes d'une hyperglycémie et d'un diabète (cf. «Effets indésirables»).
Une prise de poids a été rapportée lors de l'utilisation d'antipsychotiques atypiques. Il convient de surveiller le poids corporel à intervalles réguliers.
En raison de son activité α-bloquante, la palipéridone peut induire une hypotension orthostatique chez certains patients. Xeplion doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (p.ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde ou ischémie, troubles de la conduction), une maladie cérébrovasculaire ou un état prédisposant à une hypotension (p.ex. déshydratation, hypovolémie et traitement par antihypertenseurs).
Comme d'autres antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2, la palipéridone entraîne une augmentation du taux de prolactine qui persiste en cas d'administration prolongée. Son effet sur la prolactinémie est similaire à celui de la rispéridone et plus important que celui d'autres médicaments antipsychotiques. Les conséquences d'une hyperprolactinémie peuvent être une galactorrhée, une aménorrhée, une gynécomastie ou une impuissance. Une hyperprolactinémie chronique peut provoquer une diminution de la densité osseuse.
Tumeurs prolactinodépendantes
Xeplion ne doit pas être utilisé en présence de tumeurs prolactinodépendantes, p.ex. de prolactinomes de l'hypophyse ou de tumeurs éventuellement prolactinodépendantes telles que les tumeurs des cellules mammaires épithéliales.
Comme tous les antipsychotiques, Xeplion doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises épileptiques ou d'autres états susceptibles de s'accompagner d'une diminution du seuil épileptogène.
Les concentrations plasmatiques de la palipéridone sont augmentées chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Un ajustement de la dose peut donc s'avérer nécessaire chez certains patients. Xeplion n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Aucune donnée n'est disponible chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La prudence est recommandée lorsque le palmitate de palipéridone est utilisé chez ces patients.
Xeplion n'a pas été étudié chez les patients âgés atteints de démence. L'utilisation chez des patients âgés atteints de démence n'est pas recommandée. Dans les études cliniques menées avec d'autres antipsychotiques atypiques, un risque accru de décès et d'événements cérébrovasculaires a été rapporté (cf. «Posologie/Mode d'emploi, patients âgés» et «Effets indésirables, patients âgés»).
Les expériences faites avec la rispéridone sont considérées comme valables pour la palipéridone également (principal métabolite actif de la rispéridone).
Augmentation de la mortalité globale
Dans une méta-analyse portant sur 17 études cliniques contrôlées, des patients âgés atteints de démence et traités par d'autres antipsychotiques atypiques, incluant la rispéridone, l'aripiprazole, l'olanzapine et la quétiapine, ont présenté une augmentation du risque de mortalité comparé au groupe placebo. Chez les patients traités par la rispéridone, la mortalité était de 4% contre 3,1% avec le placebo. L'âge moyen des patients décédés était de 86 ans (fourchette: 67-100 ans). Cet effet de classe ayant été observé, Xeplion n'a pas été étudié chez les patients âgés atteints de démence et il ne doit pas être utilisé dans ce groupe de patients (cf. «Posologie/Mode d'emploi, patients âgés»).
Evénements cérébrovasculaires
Au cours d'études cliniques randomisées et contrôlées contre placebo, un risque env. 3 fois plus élevé d'effets indésirables cérébrovasculaires, en partie d'issue fatale, a été observé dans la population de patients déments traités par certains antipsychotiques atypiques, dont la rispéridone, l'aripiprazole et l'olanzapine. Xeplion ne doit pas être utilisé chez des patients âgés atteints de démence et présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral (cf. «Posologie/Mode d'emploi, patients âgés»).
Des cas de leucopénie, de neutropénie et d'agranulocytose ont été observés lors de l'utilisation d'antipsychotiques (y compris Xeplion) dans les études cliniques et/ou depuis la commercialisation. De très rares cas d'agranulocytose ont été observés depuis la commercialisation (<1/10'000 patients). Pendant les premiers mois de traitement, il convient de surveiller les patients présentant une diminution cliniquement significative du nombre de leucocytes dans l'anamnèse ou une leucopénie/neutropénie d'origine médicamenteuse; en l'absence d'autres facteurs causals, l'interruption du traitement par Xeplion doit être envisagée dès les premiers signes d'une baisse significative des leucocytes.
Chez les patients avec neutropénie cliniquement significative, l'apparition de fièvre ou d'autres signes d'infection doit être soigneusement surveillée; il faut immédiatement instaurer un traitement si des symptômes de ce type apparaissent. Chez les patients présentant une neutropénie marquée (nombre absolu de neutrophiles <1× 109/l), le traitement par Xeplion doit être interrompu et le nombre de leucocytes régulièrement surveillé.
Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés en lien avec l'utilisation d'antipsychotiques (cf. «Effets indésirables»). Comme les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par Xeplion et des mesures préventives doivent être mises en œuvre.
(Cf. «Contre-indications».)
Les antipsychotiques, dont Xeplion, ne doivent être prescrits aux patients atteints d'une maladie de Parkinson ou d'une démence à corps de Lewy (DLB) qu'après une évaluation médicale du rapport bénéfice-risque. Sous Xeplion, ces deux groupes de patients peuvent présenter un risque plus élevé de syndrome malin des neuroleptiques et une sensibilité accrue aux antipsychotiques. Une telle augmentation de la sensibilité peut se manifester non seulement par des symptômes extrapyramidaux moteurs, mais aussi par une confusion, un émoussement affectif, une diminution de la capacité de jugement et des troubles de l'équilibre avec chutes fréquentes.
Tendance suicidaire et tentative de suicide
Une maladie psychotique est associée à un risque accru de tendance suicidaire/tentative(s) de suicide. Le traitement médicamenteux doit s'accompagner d'une surveillance étroite des patients à haut risque.
Selon certains rapports, les médicaments ayant des effets α-bloquants adrénergiques peuvent provoquer un priapisme. Depuis la commercialisation de la palipéridone, des cas de priapisme ont été rapportés (cf. «Effets indésirables»). Les patients doivent donc être informés de ce risque et de la nécessité de consulter immédiatement un spécialiste en cas d'érection prolongée et douloureuse.
Les antipsychotiques peuvent perturber la capacité de l'organisme à réduire la température centrale du corps. La prudence est donc recommandée lors de la prescription de Xeplion à des patients exposés à des situations liée à une augmentation de la température centrale (p.ex. exercice physique intense, exposition à une température extrêmement élevée, traitement concomitant par des médicaments à action anticholinergique ou déshydratation).
Un effet antiémétique a été observé au cours d'études précliniques réalisées avec la palipéridone. Cet effet, lorsqu'il survient chez l'homme, peut masquer les signes d'un surdosage de certaines substances ou de maladies telles qu'une obstruction intestinale, un syndrome de Reye et une tumeur cérébrale.
Eviter toute injection intravasculaire ou sous-cutanée accidentelle de Xeplion.
Des cas de syndrome d'iris hypotonique peropératoire (IFIS) ont été observés lors d'opérations de la cataracte chez des patients traités par des médicaments dotés d'un effet antagoniste sur les récepteurs α1a-adrénergiques, tel que Xeplion.
La prudence est recommandée lors de la prescription simultanée de Xeplion avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, par exemple les antiarythmiques de classe IA (p.ex. quinidine, disopyramide) et de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol), certains antihistaminiques, certains autres antipsychotiques et certains antipaludéens (p.ex. méfloquine).
Le palmitate de palipéridone étant hydrolysé en palipéridone (cf. «Pharmacocinétique»), il faut tenir compte des résultats des études réalisées avec la palipéridone orale lors de l'évaluation du potentiel d'interactions entre principes actifs.
Influence potentielle de Xeplion sur d'autres médicaments
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative entre la palipéridone et les médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450 n'est escomptée. Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibait pas sensiblement le métabolisme des médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450 (incluant les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, et CYP3A5) jusqu'à des concentrations de 250 ng/ml. On admet donc que la palipéridone ne devrait pas inhiber de manière cliniquement significative la clairance des médicaments métabolisés par ces voies métaboliques. Par ailleurs, la palipéridone n'a probablement pas de propriétés d'induction enzymatique.
Des études in-vitro ont montré que la palipéridone était un substrat de la P-gp et à concentrations élevées, un inhibiteur faible de la P-gp. Aucune donnée in vivo n'est disponible et la pertinence clinique n'est pas connue.
Compte tenu des effets primaires de la palipéridone sur le SNC (cf. «Effets indésirables»), il faut fait preuve de prudence lors de l'utilisation de Xeplion en association avec d'autres médicaments agissant sur le SNC comme p.ex. les anxiolytiques, la plupart des antipsychotiques, les somnifères, les opiacés ou l'alcool. La palipéridone peut diminuer l'effet de la lévodopa et d'autres agonistes dopaminergiques. Lorsqu'une telle association est considérée comme nécessaire, il convient de prescrire le traitement en question à la posologie efficace la plus basse possible, notamment au stade terminal de la maladie de Parkinson.
Compte tenu de son potentiel d'induction d'une hypotension orthostatique (cf. «Mises en garde et précautions»), il se peut que des effets additifs soient observés lors de l'administration de Xeplion avec d'autres médicaments présentant ce même potentiel comme p.ex. d'autres antipsychotiques ou des tricycliques.
La prudence est recommandée lorsque la palipéridone est associée à d'autres médicaments connus pour diminuer le seuil épileptogène (c.-à-d. phénothiazines ou butyrophénones, tricycliques ou ISRS, tramadol, méfloquine, etc.).
L'administration concomitante de comprimés à libération prolongée de palipéridone à l'état d'équilibre (12 mg une fois par jour) et de comprimés à libération prolongée de valproate de sodium/acide valproïque (de 500 mg à 2000 mg une fois par jour) n'a pas affecté la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du valproate.
Aucune étude d'interactions n'a été menée avec Xeplion et le lithium. Une interaction pharmacocinétique entre Xeplion et le lithium est peu probable.
Influence potentielle d'autres médicaments sur Xeplion
La palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2, du CYP2A6, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP3A5. Des interactions avec des inhibiteurs ou des inducteurs de ces isoenzymes sont donc improbables. Les études in vitro indiquent une faible implication du CYP2D6 et du CYP3A4 dans la dégradation de la palipéridone. Par contre, aucun examen in vitro ou in vivo n'indique que ces isoenzymes jouent un rôle important dans la dégradation de la palipéridone. Des études in vitro ont montré que la palipéridone était un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp).
La palipéridone est métabolisée dans une faible mesure par le CYP2D6 (cf. «Pharmacocinétique: Biotransformation et élimination»). Dans une étude d'interactions, dans laquelle des sujets témoins sains ont reçu de la palipéridone orale associée avec de la paroxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la pharmacocinétique de la palipéridone.
L'administration simultanée de palipéridone orale à libération retardée une fois par jour et de 200 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une diminution d'environ 37% de la Cmax moyenne et de l'AUC de la palipéridone à l'état d'équilibre. Cette diminution est due, pour une large part, à une augmentation de 35% de la clairance rénale de la palipéridone résultant probablement d'un effet combiné entre l'induction de la P-gp rénale par la carbamazépine et une dégradation légèrement accrue due à l'induction du CYP3A. La diminution mineure de la quantité de principe actif inchangé excrétée dans l'urine suggère que l'administration simultanée de carbamazépine n'a que peu d'effets sur le métabolisme par le CYP ou sur la biodisponibilité de la palipéridone. A des doses plus importantes de carbamazépine, des diminutions plus conséquentes des concentrations plasmatiques de palipéridone pourraient survenir. Au début d'un traitement par la carbamazépine, la posologie de Xeplion devra être réévaluée et éventuellement augmentée. Inversement, à l'arrêt d'un traitement par la carbamazépine, la posologie de Xeplion devra être réévaluée et diminuée si nécessaire.
La palipéridone, sous forme cationique à pH physiologique, est principalement excrétée par les reins sous forme inchangée et ce, environ pour moitié par filtration et pour moitié par sécrétion active. L'administration simultanée de triméthoprime, une substance connue pour son inhibition du transport cationique rénal actif de médicaments, n'a pas eu d'effets sur la pharmacocinétique de la palipéridone.
L'administration concomitante d'une dose unique d'un comprimé à libération prolongée de 12 mg de palipéridone et de comprimés à libération prolongée de valproate de sodium/acide valproïque (deux comprimés à 500 mg une fois par jour) a entraîné une élévation d'env. 50% de la Cmax et de l'AUC de la palipéridone. Aucun effet sur la clairance systémique n'ayant été observé, aucune interaction cliniquement significative entre les comprimés à libération prolongée de valproate de sodium/acide valproïque et l'injection intramusculaire de Xeplion n'est attendue. Cette interaction n'a pas été étudiée jusqu'ici avec Xeplion.
Administration simultanée de Xeplion et de rispéridone ou de palipéridone par voie orale
La rispéridone administrée par voie orale ou intramusculaire est métabolisée en palipéridone dans une proportion variable. Comme la palipéridone est le métabolite actif principal de la rispéridone, une exposition accrue peut se produire lors de l'utilisation combinée de Xeplion et de rispéridone/palipéridone.
Au cours des études conduites après la commercialisation, des effets médicamenteux indésirables en partie plus fréquents ont été observés lors de l'utilisation de Xeplion et de rispéridone ou de palipéridone administrée par voie orale par rapport à l'utilisation de Xeplion seul. La prudence est donc de rigueur, en particulier lors d'une utilisation combinée pendant une durée prolongée.
Les données sont limitées en ce qui concerne la sécurité de l'utilisation simultanée de Xeplion et d'autres antipsychotiques.
La sécurité du palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire ou de la palipéridone administrée par voie orale pour l'utilisation pendant la grossesse n'a pas été étudiée.
Une étude de cohorte rétrospective d'observation, basée sur une banque de données américaine comportant des prestations de soins de santé remboursées, avait comparé le risque de malformations congénitales chez les enfants nés vivants chez des femmes ayant utilisé des antipsychotiques ou non au cours du premier trimestre de la grossesse. Lors de cette étude, une évaluation concrète de la palipéridone, le métabolite actif de la rispéridone, n'avait pas été effectuée. Après ajustement prenant en compte les variantes confondantes dans la banque de données, le risque de malformations congénitales en cas d'utilisation de rispéridone était augmenté par rapport à la non-utilisation d'antipsychotiques (risque relatif = 1,26, IC 95%: 1,02-1,56). Aucun mécanisme biologique susceptible d'expliquer cette constatation n'avait pu être identifié et, lors des études précliniques, aucun effet tératogène n'avait été observé. En se fondant sur les résultats de cette unique étude d'observation, aucune relation causale entre l'exposition in utero à la rispéridone et les malformations congénitales n'a été mise en évidence.
Aucun effet tératogène n'a été constaté dans les expérimentations animales, mais d'autres types d'effets toxiques pour la reproduction ont été observés. Une légère augmentation de la mortalité fœtale a été rapportée chez les animaux de laboratoire ayant reçu une dose orale élevée de palipéridone (cf. «Données précliniques»).
Xeplion ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un arrêt du traitement s'avère nécessaire pendant la grossesse, celui-ci ne devra, dans la mesure du possible, pas être brutal. Les effets de Xeplion sur le travail et l'accouchement chez l'être humain sont inconnus.
Les nouveau-nés dont les mères ont reçu des antipsychotiques (dont la palipéridone) pendant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de symptômes extrapyramidaux moteurs et/ou de symptômes de sevrage après la naissance. Ces symptômes chez les nouveau-nés peuvent comprendre une agitation, une augmentation ou une diminution inhabituelle du tonus musculaire, des tremblements, une somnolence, des difficultés respiratoires ou des problèmes d'alimentation. Ces complications peuvent avoir un degré de sévérité variable. Dans certains cas, ils ont été autolimitants; dans d'autres cas, les nouveau-nés ont nécessité une surveillance en service de soins intensifs ou une hospitalisation prolongée.
Les expérimentations animales réalisées avec la palipéridone et les études menées chez l'homme avec la rispéridone ont montré que la palipéridone est excrétée dans le lait. Les concentrations atteintes dans le lait maternel de ces deux substances ont été comparables à celles mesurées dans le plasma sanguin. Xeplion ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Xeplion peut avoir une influence sur les activités nécessitant une vigilance intellectuelle et entraîner des effets sur la vision (cf. «Effets indésirables»). Il faut donc avertir les patients de ne pas conduire de véhicule et de ne pas utiliser de machines tant qu'ils ne connaissent pas leur capacité de réaction individuelle.
Les effets indésirables sont présentés dans la section qui suit. Les effets indésirables sont des événements indésirables pour lesquels un lien plausible avec l'utilisation du palmitate de palipéridone est supposé sur la base d'une évaluation approfondie des informations disponibles au sujet de l'événement indésirable. Dans des cas isolés, un lien causal avec le palmitate de palipéridone ne peut pas être établi de manière fiable. En outre, comme les études cliniques sont exécutées dans des conditions variées, la fréquence des effets indésirables qui ont été observés au cours des études cliniques avec un médicament ne peut pas être directement comparée à la fréquence observée au cours des études cliniques menées avec un autre médicament, et elle ne correspond pas forcément à la fréquence de leur survenue observée en pratique clinique.
Données provenant des études cliniques
Les effets indésirables les plus fréquents rapportés au cours des études cliniques ont été: insomnie, céphalées, anxiété, infections des voies respiratoires supérieures, réactions au site d'injection, parkinsonisme, prise de poids, akathisie, agitation, somnolence, nausées, constipation, vertiges, douleurs musculosquelettiques, tachycardie, tremblements, troubles abdominaux, vomissements, diarrhée, fatigue et dystonie. Parmi ces effets, l'akathisie et la somnolence semblaient dose-dépendants.
La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Les profils des effets secondaires des deux substances (y compris formulations orales et injectables) ont de ce fait une importance réciproque. Les effets indésirables rapportés sous rispéridone peuvent aussi survenir sous palipéridone; ils sont mentionnés dans l'information professionnelle de la rispéridone.
La liste ci-dessous mentionne tous les effets indésirables survenus sous palipéridone et/ou rispéridone, classés par groupe de fréquence selon l'estimation faite à partir des études cliniques menées avec Xeplion. Les indications de fréquence utilisées sont les suivantes:
Très fréquents (≥10%), fréquents (≥1% et <10%), occasionnels (≥0,1% et <1%), rares (≥0,01% et <0,1%), très rares (<0,01%) et fréquence inconnue (les données cliniques disponibles ne permettent pas d'estimer la fréquence de l'effet indésirable).
Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires, grippe.
Occasionnels: pneumonie, bronchite, infections des voies respiratoires, sinusite, cystite, otite, infection oculaire, amygdalite, cellulite, acrodermatite, abcès sous-cutané.
Rares: onychomycose.
Occasionnels: diminution du nombre de leucocytes, anémie, baisse de l'hématocrite, augmentation du nombre de granulocytes éosinophiles.
Rares: neutropénie, thrombocytopénie.
Fréquence inconnue: agranulocytose.
Rares: réaction anaphylactique.
Fréquents: hyperprolactinémiea.
Rares: sécrétion inadéquate de l'hormone antidiurétique.
Fréquence inconnue: glucosurie.
Fréquents: hyperglycémie, prise de poids, perte de poids, augmentation des triglycérides.
Occasionnels: diabèteb, hyperinsulinémie, augmentation de l'appétit, anorexie, diminution de l'appétit, augmentation de la cholestérolémie.
Rares: hypoglycémie, polydipsie.
Fréquence inconnue: intoxication à l'eau, acidocétose diabétique, coma diabétique.
Très fréquents: insomniec.
Fréquents: agitation, dépression, anxiété.
Occasionnels: manie, confusion, troubles du sommeil, diminution de la libido, cauchemars.
Rares: anorgasmie.
Fréquence inconnue: perte d'affectivité.
Fréquents: parkinsonismec, akathisiec, somnolence, dystoniec, vertiges, dyskinésiec, tremblements.
Occasionnels: convulsionsc, syncope, dyskinésie tardive, hyperactivité psychomotrice, vertige postural, troubles de l'attention, dysarthrie, troubles du goût, hypoesthésie, paresthésie.
Rares: syndrome malin des neuroleptiques, ischémie cérébrovasculaire, absence de réponse à la stimulation, perte de conscience, diminution du degré de conscience, troubles de l'équilibre.
Fréquence inconnue: troubles de la coordination, tremblements au niveau de la tête.
Occasionnels: vision floue, conjonctivite, sécheresse oculaire.
Rares: trouble de la motricité oculaire, révulsion oculaire, photophobie, sécrétion lacrymale accrue, hyperémie oculaire.
Fréquence inconnue: glaucome, syndrome de l'iris hypotonique peropératoire.
Occasionnels: vertiges, acouphènes, otalgie.
Fréquents: bradycardie, tachycardie.
Occasionnels: fibrillation auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, syndrome de tachycardie orthostatique posturale, anomalies à l'électrocardiogramme, palpitations.
Rares: arythmies sinusales.
Occasionnels: hypotension, hypotension orthostatique.
Rares: embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, flush.
Fréquence inconnue: ischémie.
Occasionnels: dyspnée, stase pulmonaire, respiration haletante, douleurs pharyngolaryngées, épistaxis.
Rares: stase dans les voies respiratoires.
Fréquence inconnue: pneumonie d'aspiration, syndrome d'apnée du sommeil, hyperventilation, râle pulmonaire, dysphonie.
Fréquents: troubles abdominaux, vomissements, nausées, constipation, diarrhée, dyspepsie, douleurs dentaires.
Occasionnels: gastro-entérite, sécheresse buccale, flatulence.
Rares: pancréatite, gonflement de la langue, incontinence fécale, fécalome, dysphagie, iléus.
Fréquence inconnue: obstruction intestinale, chéilite.
Fréquents: augmentation des transaminases.
Occasionnels: augmentation des taux de gamma-glutamyl-transférase, augmentation des enzymes hépatiques.
Occasionnels: urticaire, prurit, alopécie, eczéma, sécheresse cutanée, érythème, acné.
Rares: exanthème médicamenteux, hyperkératose, dermatite séborrhéique.
Fréquence inconnue: angio-œdème, modification de la couleur de la peau.
Occasionnels: crampes musculaires, raideur articulaire, douleurs de la nuque, arthralgie.
Rares: augmentation des taux de créatine phosphokinase, gonflement des articulations, faiblesse musculaire.
Occasionnels: incontinence urinaire, pollakiurie, dysurie.
Rares: rétention urinaire.
Très rares: symptômes extrapyramidaux moteurs et/ou phénomènes de sevrage chez le nouveau-né (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Occasionnels: dysfonction érectile, troubles de l'éjaculation, aménorrhée, retard de règles, troubles menstruelsc, gynécomastie, galactorrhée, dysfonction sexuelle, troubles mammaires, écoulement vaginal.
Rares: gonflement mammaire, augmentation du volume mammaire, écoulement mammaire.
Fréquence inconnue: priapisme.
Fréquents: pyrexie, asthénie, fatigue, réactions au site d'injection.
Occasionnels: œdème facial, œdèmec, démarche anormale, symptômes thoraciques, sensation de maladie, induration, chute.
Rares: hypothermie, frissons, augmentation de la température corporelle, soif, abcès au site d'injection, cellulite au site d'injection, hématome au site d'injection.
Très rare: Réaction anaphylactique après une injection de Xeplion chez des patients qui ont déjà toléré la palipéridone orale ou la rispéridone orale.
Fréquence inconnue: température corporelle diminuée, syndrome de sevrage médicamenteux, kyste au site d'injection, nécrose au site d'injection, ulcère au site d'injection.
a Une hyperprolactinémie peut dans certains cas provoquer une gynécomastie, des troubles menstruels, une aménorrhée et une galactorrhée.
b Dans les études contrôlées contre placebo, un diabète a été rapporté chez 0,32% des patients traités par Xeplion, comparé à un taux de 0,39% dans le groupe placebo. L'incidence totale dans toutes les études cliniques a été de 0,47% chez tous les patients traités par Xeplion.
c L'effet indésirable insomnie inclut troubles de l'endormissement et réveils nocturnes; le parkinsonisme inclut: akinésie, bradykinésie, phénomène de la roue dentée, salivation, symptômes extrapyramidaux moteurs, réflexe glabellaire anormal, raideur musculaire, contractions musculaires, raideur musculosquelettique; l'akathisie inclut: hyperkinésie, syndrome des jambes sans repos, agitation; la dystonie inclut: blépharospasme, spasmes cervicaux, emprosthotonos, crampe du visage, hypertonie musculaire, laryngospasme, contractions musculaires involontaires, myotonie, roulement des yeux, opisthotonos, crampe oropharyngée, pleurothotonos, rire sardonique, tétanie, paralysie de la langue, spasme de la langue, torticolis, trismus; la dyskinésie inclut: athétose, chorée, mouvements choréo-athétosiques, troubles moteurs, tressaillements musculaires, myoclonie; les convulsions incluent: crises de grand mal; les œdèmes incluent: œdèmes généralisés, œdèmes périphériques, œdèmes prenant le godet («pitting edema»); les troubles menstruels incluent: irrégularité menstruelle, oligoménorrhée.
Evénements indésirables d'intérêt particulier pour cette classe de substances
Allongements du QT, arythmies ventriculaires (fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire), cas de mort subite, arrêt cardiaque et torsades de pointes sont possibles sous traitement par des antipsychotiques. Des cas de thromboembolie veineuse, y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde affectant la jambe, ont été rapportés sous antipsychotiques (cf. «Mises en garde et précautions»).
Symptômes extrapyramidaux moteurs (SEP)
Les données regroupées de deux études de 13 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo, à doses fixes, dans la schizophrénie (cf. «Propriétés/Effets, mécanisme d'action», R092670-PSY3003, R092670-PSY3004) n'ont pas montré de différence entre Xeplion et le placebo en ce qui concerne les SEP liés au traitement. L'évaluation des SEP incluait une analyse combinée des groupes de SEP suivants: dyskinésie, dystonie, hyperkinésie, parkinsonisme et tremblements. Les résultats étaient comparables dans toutes les phases de l'étude sur la prévention à long terme des récidives.
Dans une étude de 9 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo (R092670-SCH-201), l'incidence du parkinsonisme et de l'akathisie était plus élevée sous 100 mg de Xeplion (resp. 18% et 11%) que sous 50 mg de Xeplion (resp. 9% et 5%) et sous placebo (resp. 7% et 4%).
Dans l'étude de 13 semaines avec une dose initiale de 150 mg (R092670-PSY-3007), l'incidence des SEP nécessitant un traitement était comparable à celle du groupe placebo (8%), mais s'est révélé dose-dépendante: 6% (150/25 mg), 10% (150/100 mg) et 11% (150/150 mg).
Effet de classe: des symptômes d'une dystonie (une contraction anormalement prolongée de groupes musculaires) peuvent survenir chez des patients y étant sensibles pendant les premiers jours du traitement et en cas de fortes doses de médicaments antipsychotiques. Un risque accru de dystonie aiguë est notamment observé chez les hommes et les patients jeunes.
Dans l'étude de 13 semaines avec une dose initiale de 150 mg, la proportion de patients ayant répondu au critère de prise de poids (une augmentation ≥7% du poids corporel par rapport au poids au début de l'étude) était plus élevée dans les groupes Xeplion que dans le groupe placebo. La proportion de patients présentant une augmentation notable du poids ≥7% a mis en évidence une tendance dose-dépendante. Dans le groupe placebo, l'incidence était de 5% contre 6%, 8% et 13% dans les groupes ayant reçu respectivement 25 mg, 100 mg et 150 mg de Xeplion.
Dans les deux études de 13 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo, à doses fixes (données regroupées), les pourcentages de patients ayant répondu au critère de prise de poids de ≥7% du poids corporel, étaient de 6%, 9% et 10% dans les groupes traités respectivement par 25, 50 et 100 mg de Xeplion, comparativement à 2% dans le groupe placebo. Dans l'étude de 9 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à doses fixes, 8% et 6% des patients traités respectivement par 50 et 100 mg et 4% des patients du groupe placebo répondaient à ce critère.
Pendant la phase ouverte de transition/entretien de 33 semaines de l'étude sur la prévention à long terme des récidives, 12% des patients traités par Xeplion répondaient à ce critère (prise de poids ≥7% depuis la phase en double aveugle jusqu'à la fin de l'étude); la modification moyenne du poids (écart type) par rapport au début de la phase ouverte était de +0,7 (4,79) kg. Dans la phase en double aveugle de durée variable, ce critère était atteint par 6% des patients traités par Xeplion (durée moyenne de 171 jours [de 1 à 407 jours]), et par 3% dans le groupe placebo (durée moyenne de 105 jours [de 8 à 441 jours]); la modification moyenne du poids (écart type) par rapport au début de la phase en double aveugle était de +0,5 (3,83) kg lors du traitement par Xeplion et de -1,0 (3,08) kg lors de l'administration du placebo. Des résultats similaires ont été obtenus dans la phase de prolongation de cette étude.
Prolactinémie: Les données regroupées des deux études de 13 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo, à doses fixes, (cf. «Propriétés/Effets, mécanisme d'action») ont montré une augmentation moyenne de la prolactinémie chez les patients des deux sexes ayant reçu Xeplion (cf. «Mises en garde et précautions»). Les résultats de cette étude de 13 semaines avec une dose initiale de 150 mg, de l'étude de 9 semaines en double aveugle, contrôlée contre placebo à doses fixes et de la phase en double aveugle de l'étude sur la prévention à long terme des récidives ont donné des résultats comparables.
Etant donné que Xeplion doit être administré par un professionnel de la santé, le risque de surdosage par les patients est minime.
Des données de surdosage ne sont disponibles qu'avec la forme orale:
Symptômes et signes: En général, les caractéristiques cliniques d'un surdosage auxquelles on peut s'attendre sont celles résultant d'une exacerbation des effets pharmacologiques connus de la palipéridone (c.-à-d. obnubilation et sédation, tachycardie et hypotension, allongement de l'intervalle QT et symptômes extrapyramidaux). Des torsades de pointes et une fibrillation ventriculaire ont été rapportées en rapport avec un surdosage de palipéridone orale. En cas de surdosage aigu, il faut envisager la possibilité d'une intoxication par plusieurs médicaments.
Traitement: Lorsque l'on évalue les besoins thérapeutiques et le rétablissement, il faut prendre en considération le fait qu'il s'agit d'une forme à libération retardée et que la palipéridone a une longue demi-vie. Il n'existe pas d'antidote spécifique. Des mesures générales de soutien des fonctions vitales doivent être mises en œuvre. Il faut libérer les voies aériennes et les garder dégagées, assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Il faut immédiatement instaurer un monitorage de la fonction cardio-circulatoire, y compris une surveillance par ECG continu, pour détecter d'éventuelles arythmies. Une hypotension et une insuffisance cardio-circulatoire doivent être traitées par des mesures appropriées telles qu'une administration intraveineuse de solutés et/ou l'administration d'agents sympathomimétiques. En cas de symptômes extrapyramidaux moteurs sévères, il convient d'administrer des agents anticholinergiques. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite jusqu'à son rétablissement.
Xeplion contient un mélange racémique de palipéridone (+) et (-).
La palipéridone, le principe actif de Xeplion, est un agent psychotrope qui appartient à la classe chimique des dérivés du benzisoxazole (antipsychotique atypique).
Le palmitate de palipéridone est hydrolysé en palipéridone (cf. «Données précliniques»). La palipéridone est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 à action centrale qui a une activité antagoniste marquée sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A. La palipéridone exerce en outre un effet antagoniste sur les récepteurs adrénergiques α1 et α2 et sur les récepteurs histaminergiques H1. La substance ne présente aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques ni pour les récepteurs adrénergiques β1 et β2. L'activité pharmacologique des énantiomères (+) et (-) de la palipéridone est qualitativement et quantitativement similaire.
Tout comme le mécanisme d'action des autres médicaments efficaces dans le traitement de la schizophrénie, celui de la palipéridone est inconnu. Il a néanmoins été avancé que l'effet thérapeutique du médicament dans la schizophrénie pourrait être médié par un effet antagoniste s'exerçant à la fois sur les récepteurs dopaminergiques de type 2 (D2) et sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5HT2A). Un effet antagoniste sur des récepteurs autres que les récepteurs D2 et 5HT2A pourrait être responsable de certains autres effets de la palipéridone.
L'efficacité de Xeplion dans le traitement aigu de la schizophrénie a été démontrée dans quatre études à court terme (une sur 9 semaines et trois sur 13 semaines) en double aveugle, randomisées, contrôlées contre placebo, à doses fixes, menées chez des patients adultes hospitalisés qui avaient présenté une récidive aiguë et répondaient aux critères DSM-IV pour la schizophrénie. Les doses fixes de Xeplion utilisées dans ces études ont été administrées aux jours 1, 8 et 36 dans l'étude de 9 semaines et en plus au jour 64 dans les études de 13 semaines, c.-à-d. à une semaine d'intervalle pour les deux premières doses et à quatre semaines d'intervalle pour les doses d'entretien.
L'efficacité a été évaluée à l'aide de l'échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), un inventaire validé de plusieurs items portant sur cinq facteurs et utilisé pour évaluer les symptômes positifs, les symptômes négatifs, les pensées désorganisées, l'hostilité/excitation incontrôlée et l'anxiété/dépression. La capacité fonctionnelle a été étudiée sur l'échelle PSP (Personal and Social Performance). Le PSP est une échelle validée notée par le médecin, évaluant le fonctionnement personnel et social dans le domaine des activités sociales utiles. Dans une étude de 13 semaines (R092670-PSY-3007) (n= 636), ayant comparé trois doses fixes de Xeplion (injection de la dose initiale de 150 mg dans le muscle deltoïde, suivie de 3 doses de 25 mg/4 semaines, de 100 mg/4 semaines ou de 150 mg/4 semaines dans le muscle deltoïde ou fessier) à un placebo, les trois doses de Xeplion se sont avérées supérieures au placebo quant à l'amélioration du score total PANSS. Dans cette étude, les groupes traités par 100 mg/4 semaines et 150 mg/4 semaines ont montré une supériorité statistique par rapport au placebo pour ce qui est du score PSP, mais non le groupe ayant reçu 25 mg/4 semaines.
Dans une autre étude de 13 semaines (R092670-PSY-3003) (n= 349), ayant comparé trois doses fixes de Xeplion (50 mg/4 semaines, 100 mg/4 semaines et 150 mg/4 semaines) à un placebo, seule la dose de 100 mg de Xeplion toutes les 4 semaines s'est avérée supérieure au placebo pour l'amélioration du score total PANSS. Dans cette étude, les groupes traités par 50 mg/4 semaines et 100 mg/4 semaines ont montré une supériorité par rapport au placebo quant à l'amélioration du score PSP. Bien qu'une dose de 150 mg ait été utilisée dans un groupe thérapeutique de cette étude, le nombre de patients ayant reçu cette dose était trop faible pour que l'on puisse tirer des conclusions définitives sur son efficacité.
Dans une troisième étude de 13 semaines (R092670-PSY-3004) (n= 513), ayant comparé trois doses fixes de Xeplion (25 mg/4 semaines, 50 mg/4 semaines et 100 mg/4 semaines) à un placebo, les trois doses de Xeplion se sont avérées supérieures au placebo quant à l'amélioration du score total PANSS. Dans cette étude, aucun des groupes posologiques de la palipéridone n'a obtenu de significativité statistique par rapport au placebo quant à l'amélioration du score PSP.
Dans l'étude de 9 semaines (R092670-PSY-201) (n= 197), ayant comparé deux doses fixes de Xeplion (50 mg/4 semaines et 100 mg/4 semaines) à un placebo, les deux doses de Xeplion se sont avérées supérieures au placebo quant à l'amélioration du score total PANSS.
L'efficacité de Xeplion à maintenir la maîtrise des symptômes de la schizophrénie et à retarder l'apparition de récidives schizophréniques a été démontrée dans une étude à plus long terme, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à doses variables, menée chez 849 jeunes adultes ou adultes d'âge moyen répondant aux critères DSM-IV de la schizophrénie. Cette étude (R092670-PSY-3001) s'est composée d'une phase ouverte de traitement aigu (9 semaines), d'une phase de stabilisation (24 semaines) et d'une phase randomisée contrôlée contre placebo pour observer les récidives ainsi que d'une phase ouverte d'observation ultérieure de 52 semaines. Dans cette étude, Xeplion a été administré tous les mois à des doses de 25, 50, 75 et 100 mg, la dose de 75 mg n'ayant été autorisée que dans l'extension ouverte de 52 semaines. Les patients ont reçu initialement des doses flexibles (25-100 mg) de Xeplion pendant une période de transition de 9 semaines, suivie d'une période d'entretien de 24 semaines, au cours de laquelle les patients devaient avoir un score PANSS ≤75 pour pouvoir être inclus dans celle-ci. Des adaptations posologiques ont été autorisées uniquement pendant les douze premières semaines de la période d'entretien. Au cours de la phase en double aveugle de durée variable, les patients ont été randomisés pour recevoir soit la même dose de Xeplion (durée moyenne: 171 jours [1 jour-407 jours]) que celle qu'ils avaient également reçu pendant la phase de stabilisation toutes les 4 semaines, soit un placebo (durée moyenne: 105 jours [8 jours–441 jours]). Au total, 410 patients stabilisés ont été randomisés et traités dans les groupes Xeplion ou dans le groupe placebo jusqu'à la survenue d'une récidive des symptômes de schizophrénie. Une récidive était définie comme la durée jusqu'à la première survenue d'au moins un des symptômes ou événements suivants: hospitalisation en psychiatrie, augmentation ≥25% du score total PANSS (si le score initial était >40) ou de 10 points (si le score initial était ≤40) lors de deux évaluations successives, automutilation délibérée, comportement violent, tentative de suicide/homicide ou score ≥5 (si le score maximal initial était ≤3) ou ≥6 (si le score maximal initial était de 4) lors de deux évaluations successives des items individuels PANSS P1 (idées délirantes), P2 (pensées confuses), P3 (comportement hallucinatoire), P6 (méfiance/délire de persécution), P7 (hostilité) ou G8 (manque de coopération). Le critère d'efficacité primaire était le délai jusqu'à l'apparition de la récidive. Une analyse intermédiaire planifiée à l'avance (après la survenue de 68 événements de récidive) a mis en évidence un délai jusqu'à l'apparition d'une récidive significativement plus long chez les patients traités par Xeplion que chez les patients du groupe placebo (cf. figure 1). L'étude a été prématurément arrêtée, car le maintien de l'efficacité avait été démontré.
Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de l'intervalle sans récidive – Analyse intermédiaire (analyse intermédiaire en intention de traiter).
(1) Estimation du pourcentage des patients sans récidive.
(2) Jours depuis la randomisation.
(3) Placebo N= 156.
(4) XEPLION N= 156.
(5) Test du log-rank, valeur de p <0,0001.
Le résultat des analyses basées sur les données finales, y compris sur toutes les données recueillies jusqu'à la fin de l'étude, a été concordant avec celui de l'analyse primaire d'efficacité basée sur les données intermédiaires.
Une analyse de sous-groupes de patients n'a pas mis en évidence de différences cliniquement significatives quant à la réponse en fonction du sexe, de l'âge ou de l'origine ethnique.
En raison de sa solubilité extrêmement faible, le palmitate de palipéridone se dissout lentement après injection intramusculaire, avant d'être hydrolysé en palipéridone et absorbé dans la circulation sanguine. Après administration d'une dose intramusculaire unique, la concentration plasmatique de la palipéridone augmente de manière continue jusqu'à atteindre son pic après un tmax moyen de 13 jours. La libération du principe actif débute déjà le 1er jour et dure jusqu'à 126 jours.
Après injection intramusculaire de doses uniques (25-150 mg) dans le muscle deltoïde, la Cmax observée était en moyenne 28% supérieure à celle observée après une injection dans le muscle fessier. Les deux injections initiales dans le muscle deltoïde, de 150 mg le jour 1 et de 100 mg le jour 8, favorisent l'obtention rapide d'une concentration thérapeutique. Le profil de libération et le schéma posologique de Xeplion entraînent des concentrations thérapeutiques persistantes. L'exposition totale à la palipéridone après l'administration de Xeplion était proportionnelle à la dose dans un intervalle posologique de 25 à 150 mg et la Cmax a augmenté moins que proportionnellement à la dose à une posologie supérieure à 50 mg. Le rapport pic/vallée moyen à l'état d'équilibre pour une dose de Xeplion de 100 mg était de 1,8 après administration dans le muscle fessier et de 2,2 après administration dans le muscle deltoïde. La demi-vie moyenne de la palipéridone après administration de Xeplion dans un intervalle posologique de 25 à 150 mg était comprise entre 25 et 49 jours.
Après administration de palmitate de palipéridone, il se produit une interconversion des énantiomères (+) et (-) de la palipéridone et le rapport AUC(+)/(-) à l'état d'équilibre est d'environ 1,6 à 1,8.
Selon une analyse de population, le volume apparent de distribution de la palipéridone est de 391 l. La liaison aux protéines plasmatiques de la palipéridone racémique est de 74%. Le principe actif se lie essentiellement à la α1-glycoprotéine acide et à l'albumine.
Une semaine après l'administration d'une dose orale unique de 1 mg de palipéridone à libération immédiate marquée au 14C, 59% de la dose avait été excrétée sous forme inchangée dans les urines, ce qui indique que la palipéridone n'est pas fortement métabolisée dans le foie. Environ 80% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et 11% dans les fèces. Quatre voies métaboliques ont été identifiées in vivo, dont aucune d'elles n'était responsable de plus de 6,5% de la dose: désalkylation, hydroxylation, déshydrogénation et division du benzisoxazol. Bien que les études in vitro semblent indiquer une implication du CYP2D6 et du CYP3A4 dans le métabolisme de la palipéridone, rien n'indique in vivo que ces isoenzymes jouent un rôle significatif dans le métabolisme de la palipéridone. Bien qu'il existe de grandes différences dans la population générale en ce qui concerne la capacité à métaboliser des substrats du CYP2D6, les analyses de pharmacocinétique de population n'ont montré aucune différence nette entre les métaboliseurs rapides et métaboliseurs lents des substrats du CYP2D6 en ce qui concerne la clairance apparente de la palipéridone après son administration orale. Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la palipéridone n'inhibait pas sensiblement le métabolisme des principes actifs métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450, incluant les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, et CYP3A5.
Des études in vitro ont montré que la palipéridone est un substrat de la P-gp et à des concentrations élevées, un inhibiteur faible de la P-gp. Aucune donnée in vivo n'est disponible et la pertinence clinique n'est pas connue.
Injection de palmitate de palipéridone à longue durée d'action versus palipéridone orale à libération retardée
La formulation de Xeplion est conçue pour libérer la palipéridone sur une période d'un mois, tandis que la palipéridone orale à libération retardée est administrée tous les jours. Le schéma d'instauration du traitement par Xeplion (150 mg/100 mg dans le muscle deltoïde le jour 1/le jour 8) vise à atteindre rapidement les concentrations de palipéridone à l'état d'équilibre lorsque le traitement est instauré sans supplémentation orale.
Après l'instauration du traitement par Xeplion, la concentration plasmatique totale était généralement dans la même plage de concentration que celle observée avec 6-12 mg de palipéridone orale à libération retardée. L'utilisation du schéma d'instauration du traitement par Xeplion a permis aux patients de demeurer dans cette fenêtre d'exposition de la palipéridone orale à libération retardée à 6-12 mg, même les jours où la concentration atteignait un creux avant l'administration de la dose (jour 8 et jour 36). La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique de la palipéridone libérée après administration de Xeplion était plus faible que celle observée avec les comprimés de palipéridone orale à libération retardée. Compte tenu de la différence entre les profils pharmacocinétiques moyens des deux produits, il faut faire preuve de prudence lors de la comparaison directe de leurs propriétés pharmacocinétiques.
Groupes spéciaux de patients
Il n'est pas recommandé d'ajuster la dose sur la seule base de l'âge. Etant donné la diminution de la clairance de la créatinine liée à l'âge, il se peut cependant qu'un ajustement de la dose s'avère nécessaire (cf. Insuffisance rénale ci-dessous et «Posologie/Mode d'emploi»).
Xeplion n'a pas fait l'objet d'études systématiques chez les patients insuffisants rénaux. La dose de Xeplion doit être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère. Xeplion n'est pas recommandé pour l'emploi chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Dans des études portant sur la palipéridone orale, des patients atteints d'insuffisance rénale de gravité variable ont reçu un comprimé unique de 3 mg de palipéridone à libération retardée. L'élimination de la palipéridone a diminué parallèlement à la diminution de la fonction rénale. Chez les participants de l'étude, la clairance totale de la palipéridone était réduite de 32% en cas d'insuffisance rénale légère (ClCr = 50 à <80 ml/min), de 64% en cas d'insuffisance rénale modérée (ClCr = 30 à <50 ml/min) et de 71% en cas d'insuffisance rénale sévère (ClCr = 10 à <30 ml/min), ce qui correspond à une exposition (AUCinf) en moyenne 1,5, 2,6 et 4,8 fois supérieure à celle observée chez les sujets sains. La demi-vie terminale d'élimination de la palipéridone était respectivement de 24, 40, et 51 heures chez les participants de l'étude présentant une insuffisance rénale légère, modérée, et sévère, en comparaison à 23 heures chez les participants de l'étude avec une fonction rénale normale (ClCr ≥80 ml/min).
D'après un nombre limité d'observations réalisées avec Xeplion chez des patients insuffisants rénaux légers et d'après des simulations pharmacocinétiques, le traitement par Xeplion doit, chez les patients insuffisants rénaux légers, être instauré avec une dose de 75 mg le 1er et le 8e jour du traitement (administrée les deux fois dans le muscle deltoïde), puis être poursuivi par des injections mensuelles (toutes les 4 semaines) de 50 mg dans le muscle deltoïde ou fessier, dose à adapter dans un intervalle allant de 25 à 100 mg en fonction de la tolérance individuelle du patient et/ou de l'efficacité (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Xeplion n'a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques. Sur la base d'une étude menée avec la palipéridone orale chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Dans une étude réalisée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les concentrations plasmatiques de palipéridone libre étaient comparables à celles de sujets sains. Aucune donnée n'est disponible chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Une analyse pharmacocinétique de population de données provenant d'études réalisées avec la palipéridone orale n'a montré aucune différence liée à l'ethnie en ce qui concerne la pharmacocinétique de la palipéridone après utilisation de Xeplion.
Bien que les femmes aient présenté une absorption plus lente que les hommes dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée entre les hommes et les femmes.
Il ressort des études in vitro avec des enzymes hépatiques humains que la palipéridone n'est pas un substrat du CYP1A2; le tabagisme ne devrait donc pas avoir d'influence sur la pharmacocinétique de la palipéridone.
Une analyse pharmacocinétique de population a montré une exposition à la palipéridone légèrement plus faible chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. La différence n'a toutefois vraisemblablement pas d'incidence clinique.
Des études de toxicité à doses répétées ont montré que le palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire (≥20 mg/kg/mois chez le rat et ≥5 mg/kg/mois chez le chien) et la palipéridone administrée par voie orale (≥0,63 mg/kg/jour chez le rat) entraînent, comme d'autres antagonistes dopaminergiques D2, des effets médiés par la prolactine, p.ex. sur les glandes mammaires et les organes génitaux. En raison de l'absence de dose sans effet indésirable observé (no-observed-effect levels), aucune marge de sécurité n'a pu être déterminée chez le rat. La marge de sécurité basée sur l'exposition a été environ 1,6 fois plus élevée chez les chiens traités par le palmitate de palipéridone par voie intramusculaire.
Le potentiel cancérogène du palmitate de palipéridone injecté par voie intramusculaire a été évalué dans une étude de cancérogénicité d'une durée de 24 mois réalisée chez le rat. Une augmentation statistiquement significative des adénocarcinomes mammaires a été constatée chez les rats femelles à des doses de 10, 30 et 60 mg/kg/mois. Des rats mâles ont présenté une augmentation statistiquement significative des adénomes et des carcinomes mammaires à des doses de 30 et 60 mg/kg/mois. En raison de l'absence de dose sans effet indésirable observé (no-observed-effect levels), aucune marge de sécurité basée sur l'exposition n'a pu être déterminée.
Le potentiel carcinogène de la palipéridone, le métabolite actif de la rispéridone, a été évalué sur la base d'études menées avec la rispéridone chez la souris et le rat. Les souris ont été traitées par la rispéridone pendant 18 mois et les rats pendant 25 mois, à des doses d'env. 0,63, 2,5 et 10 mg/kg/jour. Une augmentation statistiquement significative des adénomes de l'hypophyse, des adénomes du pancréas endocrine et des adénocarcinomes mammaires a été observée. Après administration chronique d'antipsychotiques chez des rongeurs, l'augmentation de l'incidence des tumeurs des glandes mammaires, de l'hypophyse et du pancréas endocrine est bien documentée dans la littérature scientifique. On suppose que cette augmentation est due à l'antagonisme dopaminergique D2 durable. La pertinence de ces observations de tumeurs chez les rongeurs pour le risque chez l'être humain est inconnue.
Le test de mutation inverse d'Ames, le test sur le lymphome de souris in vitro ainsi que le test du micronoyau chez le rat in vivo n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène de la palipéridone ou du palmitate de palipéridone.
Développement fœtaux-embryonnaire
Les études sur le développement embryonnaire et fœtal n'ont montré aucun effet tératogène après administration orale d'une dose atteignant jusqu'à 10 mg/kg/jour de palipéridone chez le rat et jusqu'à 5 mg/kg/jour chez le lapin. Le nombre de fœtus de lapin survivants a été plus faible à une dose de 5 mg/kg/jour, laquelle induit aussi une toxicité maternelle. Après administration intramusculaire répétée de palmitate de palipéridone chez des rattes gestantes, aucune embryotoxicité ou tératogénicité n'a été observée jusqu'à la dose maximale (160 mg/kg/jour) correspondant à 4,1 fois le niveau d'exposition chez l'être humain à la dose maximale recommandée de 150 mg.
Bien qu'un traitement par la palipéridone orale ait entraîné des effets médiés par la prolactine et le SNC, aucun effet sur la fertilité de rats mâles et femelles n'a été observé. Le nombre d'embryons vivants des rats femelles a été diminué à une dose toxique pour la mère de 2,5 mg/kg/jour. Chez le chien, une diminution de la motilité des spermatozoïdes et de la concentration plasmatique de testostérone a été décrite pour la rispéridone orale après l'administration de doses équivalentes à la dose maximale recommandée de rispéridone chez l'être humain. Chez le rat femelle (mais non chez le rat mâle), une altération du comportement d'accouplement a été constaté sous rispéridone, tandis qu'aucun effet sur la fertilité n'a été observé.
Xeplion ne doit pas être mélangé avec d'autres produits ou solvants et doit être injecté par voie intramusculaire, directement depuis la seringue dans laquelle il est conditionné.
Le set d'injection contient une seringue pré-remplie et 2 aiguilles de sécurité (une aiguille de calibre 22 G et de 3,8 cm de longueur et une aiguille de calibre 23 G et de 2,5 cm de longueur) pour injection intramusculaire.
A-22G × 3,8 cm embout gris;
B-23G × 2,5 cm embout bleu;
C-seringue pré-remplie;
D-embout;
E-obturateur.
Xeplion est destiné exclusivement à un usage unique.
1. Secouer vigoureusement la seringue pendant au moins 10 secondes afin d'obtenir une suspension homogène.
2. Choisir l'aiguille appropriée.
Pour l'injection dans le MUSCLE DELTOIDE utiliser l'aiguille 23-G de 2,5 cm de longueur (aiguille à embout bleu) si le patient pèse <90 kg; utiliser l'aiguille 22-G de 3,8 cm de longueur (aiguille à embout gris) si le patient pèse ≥90 kg.
Pour l'injection dans le MUSCLE FESSIER, utiliser l'aiguille 22-G de 3,8 cm de longueur (aiguille à embout gris).
3. Tenir la seringue à la verticale vers le haut et retirer l'obturateur en caoutchouc de la seringue en le tournant légèrement dans le sens des aiguilles d'une montre.
4. Ouvrir la poche contenant l'aiguille de sécurité, en la repliant à moitié. Tenir le capuchon de l'aiguille par la poche en plastique partiellement repliée. Fixer l'aiguille de sécurité sur le raccord Luer de la seringue en la tournant légèrement dans le sens des aiguilles d'une montre.
5. Retirer le capuchon de l'aiguille en tirant tout droit. Ne pas tourner le capuchon pour éviter que l'aiguille ne se détache à nouveau de la seringue.
6. Tenir à la verticale la seringue, aiguille vers le haut, pour éliminer les bulles d'air. Pousser à cet effet prudemment le piston.
7. Injecter lentement par voie intramusculaire profonde la totalité du contenu de la seringue dans le muscle deltoïde ou le muscle fessier choisi du patient. Ne pas administrer par voie intravasculaire ou sous-cutanée.
8. Une fois l'injection terminée, activer le système de protection de l'aiguille en s'aidant du pouce ou d'un doigt de la main qui tient la seringue, ou en l'appuyant sur une surface plane. Le système de protection de l'aiguille est complètement activé lorsqu'un déclic se fait entendre. Eliminer la seringue et l'aiguille dans les règles de l'art.
Xeplion, suspension retard pour injection intramusculaire, solution injectable dans des seringues pré-remplies de 0,25 ml, 0,5 ml, 0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml et deux aiguilles pour injection (22 G, 23 G) [B]