Source: https://pharmacafennica.fi/spc/2085981
Timestamp: 2019-10-21 21:14:01+00:00
Document Index: 19932017

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

IVEMEND infuusiokuiva-aine, liuosta varten 150 mg - Pharmaca Fennica
Yksi injektiopullo sisältää fosaprepitanttidimeglumiinia, joka vastaa 150 mg fosaprepitanttia, joka vastaa 130,5 mg aprepitanttia. Liuottamisen ja laimentamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää 1 mg fosaprepitanttia (1 mg/ml) (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).
Pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn voimakkaasti ja kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavan syöpäsairauksien solunsalpaajalääkityksen yhteydessä aikuisille ja vähintään 6 kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille.
Ivemend 150 mg annetaan yhdistelmähoidon osana (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Suositeltu 150 mg:n annos annetaan 20–30 minuuttia kestävänä infuusiona ensimmäisenä päivänä, ja infuusio aloitetaan noin 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Ivemend on annettava yhdessä kortikosteroidin ja 5-HT3-antagonistin kanssa alla olevissa taulukoissa kuvatulla tavalla.
Taulukko 1: Suositeltu annostus aikuisille pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavan solunsalpaajahoidon yhteydessä
8 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa
Vakioannos 5-HT3-antagonisteja Ks. sopiva annos valitun 5-HT3-antagonistin tuotetiedoista
Taulukko 2: Suositeltu annostus aikuisille pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavan solunsalpaajahoidon yhteydessä
Vähintään 6 kuukauden ikäiset ja vähintään 6 kg painavat pediatriset potilaat
Taulukossa 3 on Ivemendin suositeltu hoito-ohjelma, joka yhdistetään 5‑HT3‑antagonistiin ja mahdollisesti myös kortikosteroidiin pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseksi, kun potilas saa voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä (Highly Emetogenic Chemotherapy (HEC)) tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä (Moderately Emetogenic Chemotherapy (MEC)) yhden tai useamman päivän hoito-ohjelmana. Yhden päivän solunsalpaajahoito-ohjelmia ovat hoito-ohjelmat, joissa voimakkaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa annetaan vain yhden vuorokauden ajan. Useamman päivän solunsalpaajahoito-ohjelmia ovat hoito-ohjelmat, joissa voimakkaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa annetaan kahden tai useamman vuorokauden ajan.
Taulukossa 4 on vaihtoehtoinen hoito-ohjelma, jota voidaan käyttää yhden päivän solunsalpaajahoito-ohjelmien yhteydessä.
Annostus yhden tai useamman päivän solunsalpaajahoito-ohjelman yhteydessä
Pediatrisille potilaille, jotka saavat voimakkaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa yhden tai useamman päivän hoito-ohjelmana, Ivemend annetaan infuusiona laskimoon keskuslaskimokatetrin kautta 1., 2. ja 3. päivänä. Emend-kapseleita tai Emend-oraalisuspensiota voidaan antaa Ivemendin sijasta 2. tai 3. päivänä taulukossa 3 annettujen ohjeiden mukaisesti. Emend-kapseleiden ja Emend-oraalisuspension annosteluohjeet on tarkistettava näiden valmisteiden valmisteyhteenvedoista.
Taulukko 3: Suositeltu annostus lapsille pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn voimakkaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavien yhden tai useamman päivän solunsalpaajahoito-ohjelmien yhteydessä
12 vuotta täyttäneet pediatriset potilaat
115 mg laskimoon
80 mg laskimoon
(Emend-kapselit)
6 kuukauden – alle 12 vuoden ikäiset ja vähintään 6 kg painavat pediatriset potilaat
3 mg/kg laskimoon
Enimmäisannos 115 mg
2 mg/kg laskimoon
2 mg/kg suun kautta
(Emend oraali­suspensio)
Enimmäis­annos 80 mg
Enimmäisannos 80 mg
Deksametasoni**
Kaikki pediatriset potilaat
Jos annetaan samanaikaisesti kortikosteroidia, kuten deksametasonia, 50 % suositellusta kortikosteroidiannoksesta annetaan 1.–4. päivänä
5-HT3-antagonisti
Suositeltu annostus on tarkistettava valitun 5-HT3-antagonistin tuotetiedoista
* 12 vuotta täyttäneille pediatrisille potilaille Ivemend annetaan 30 minuutin infuusiona laskimoon siten, että infuusio päättyy noin 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa. Alle 12-vuotiaille pediatrisille potilaille Ivemend annetaan 60 minuutin infuusiona laskimoon siten, että infuusio päättyy noin 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa.
** Deksametasoni annetaan 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa ensimmäisenä päivänä.
Vaihtoehtoinen annostus yhden päivän solunsalpaajahoito-ohjelmien yhteydessä
Pediatrisille potilaille, jotka saavat voimakkaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa yhden päivän hoito-ohjelmana, Ivemend voidaan antaa infuusiona laskimoon keskuslaskimokatetrin kautta ensimmäisenä päivänä.
Taulukko 4: Vaihtoehtoinen annostus lapsille pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn voimakkaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavien yhden päivän solunsalpaajahoito-ohjelmien yhteydessä
2-vuotiaat – alle 12-vuotiaat pediatriset potilaat
Enimmäisannos 150 mg
6 kuukauden – alle 2 vuoden ikäiset ja vähintään 6 kg painavat pediatriset potilaat
Jos annetaan samanaikaisesti kortikosteroidia, kuten deksametasonia, 50 % suositellusta kortikosteroidiannoksesta annetaan 1. ja 2. päivänä.
Ivemendin turvallisuutta ja tehoa alle 6 kuukauden ikäisten imeväisten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Yhteiskäytön tehosta muiden kortikosteroidien ja 5-HT3-antagonistien kanssa on vain vähän tietoja. Lisätietoja yhteiskäytöstä kortikosteroidien kanssa, ks. kohta Yhteisvaikutukset.
Annostuksen muuttaminen ei ole tarpeen sukupuolen perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä maksan vajaatoiminnassa. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on vain vähän tietoja ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei lainkaan. Ivemendin käytössä on noudatettava varovaisuutta näissä potilasryhmissä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Farmakokinetiikka).
Ivemend 150 mg on annettava laskimoon. Sitä ei saa antaa lihakseen eikä ihon alle. Se tulisi antaa aikuisille 20–30 minuuttia kestävänä jatkuvana infuusiona laskimoon. Vähintään 6 kuukauden ikäisille pediatrisille potilaille se tulisi antaa keskuslaskimokatetrin kautta: 30 minuutin infuusiona 12 vuotta täyttäneille potilaille ja 60 minuutin infuusiona alle 12-vuotiaille potilaille (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Älä anna Ivemendiä bolusinjektiona äläkä laimentamattomana liuoksena.
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, polysorbaatti 80:lle tai kohdassa Apuaineet mainituille muille apuaineille.
Ivemendiä ei saa antaa samanaikaisesti pimotsidin, terfenadiinin, astemitsolin eikä sisapridin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on vain vähän tietoja ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei lainkaan. Ivemendin käytössä on noudatettava varovaisuutta näissä potilasryhmissä (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Ivemendin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilas saa samanaikaisesti muita lääkkeitä, jotka metaboloituvat ensisijaisesti CYP3A4-entsyymin välityksellä ja joilla on kapea terapeuttinen alue, kuten siklosporiinia, takrolimuusia, sirolimuusia, everolimuusia, alfentaniilia, ergotamiinijohdoksia, fentanyyliä ja kinidiiniä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). On myös syytä olla erityisen varovainen annettaessa samanaikaisesti irinotekaania, koska yhteiskäyttö voi lisätä sen toksisuutta.
Pitkäaikaista varfariinihoitoa saavien potilaiden INR-arvoa (International Normalised Ratio) on seurattava tarkoin 14 vuorokauden ajan fosaprepitantin antamisen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä fosaprepitantin käytön aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä fosaprepitantin käytön aikana ja kahden kuukauden ajan sen jälkeen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Infuusiokohdan reaktioita on raportoitu käytettäessä Ivemendiä (ks. kohta Haittavaikutukset). Vaikeita reaktioita, mukaan lukien tromboflebiittia ja vaskuliittia, raportoitiin useimmiten samanaikaisen vesikkelimuodostusta aiheuttavan (esim. antrasykliinipohjaisen) kemoterapian käytössä, erityisesti laskimonviereisen annostelun yhteydessä. Nekroosia on myös raportoitu joillakin samanaikaista rakkulamuodostusta aiheuttavaa kemoterapiaa saavilla potilailla. Käytettäessä suurempia annoksia ilman samanaikaista rakkuloita aiheuttavaa kemoterapiaa on todettu lievä tromboosi injektiokohdassa.
Ivemendiä ei saa antaa bolusinjektiona, vaan se on aina laimennettava ja annettava hitaana infuusiona laskimoon (ks. kohta Annostus ja antotapa). Ivemendiä ei saa antaa lihakseen eikä ihon alle (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Jos paikallisen ärsytyksen merkkejä tai oireita ilmenee, injektio tai infuusio on keskeytettävä ja annettava toiseen laskimoon.
Laskimoon annettavan fosaprepitantin mahdolliset yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa liittyvät todennäköisesti samoihin lääkeaineisiin, joilla on yhteisvaikutuksia suun kautta annettavan aprepitantin kanssa. Yhteisvaikutusten todennäköisyyden ei odoteta olevan suurempi useamman päivän fosaprepitanttihoito-ohjelmien kuin suun kautta annettavien aprepitanttihoito-ohjelmien yhteydessä. Siksi Ivemendin ja muiden lääkevalmisteiden yhteiskäyttöä koskevat suositukset pediatristen potilaiden hoidossa perustuvat aikuispotilailla tehtyjen fosaprepitantti- ja aprepitanttitutkimusten tietoihin. Ivemendin ja Emendin yhdistelmähoito-ohjelmia käytettäessä on perehdyttävä Emend-kapseleiden tai Emend-oraalisuspension valmisteyhteenvedon kohtaan Yhteisvaikutukset.
Seuraavat tiedot perustuvat suun kautta annettavalla aprepitantilla tehtyihin tutkimuksiin ja tutkimuksiin, joissa laskimoon kerta-annoksena annettua fosaprepitanttia annettiin yhdessä deksametasonin, midatsolaamin tai diltiatseemin kanssa.
Heikkona CYP3A4:n estäjänä fosaprepitantin 150 mg:n kerta-annos voi suurentaa ohimenevästi muiden samanaikaisesti annettujen CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa. CYP3A4:n substraattien aikaansaama kokonaisaltistus voi nousta jopa kaksinkertaiseksi ensimmäisenä ja toisena päivänä sen jälkeen, kun niitä on annettu yhdessä fosaprepitantin 150 mg:n kerta-annoksen kanssa. Fosaprepitanttia ei saa käyttää samanaikaisesti pimotsidin, terfenadiinin, astemitsolin eikä sisapridin kanssa. Fosaprepitantin aiheuttama CYP3A4:n toiminnan estyminen voi suurentaa näiden lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa, mikä saattaa johtaa vakaviin tai hengenvaarallisiin reaktioihin (ks. kohta Vasta-aiheet). Varovaisuutta on noudatettava annettaessa samanaikaisesti fosaprepitanttia ja ensisijaisesti CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvia lääkkeitä, joilla on kapea terapeuttinen alue, kuten siklosporiinia, takrolimuusia, sirolimuusia, everolimuusia, alfentaniilia, dihydroergotamiinia, ergotamiinia, fentanyyliä ja kinidiiniä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Deksametasoni: Suun kautta annettavan deksametasonin annosta tulisi pienentää noin 50 %, kun sitä annetaan yhdessä fosaprepitantin kanssa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Ensimmäisenä päivänä kerta-annoksena laskimoon annettu fosaprepitantti 150 mg suurensi deksametasonin, CYP3A4:n substraatin, AUC0–24h-arvoa 100 % ensimmäisenä päivänä, 86 % toisena päivänä ja 18 % kolmantena päivänä, kun deksametasonia annettiin 8 mg:n kerta-annoksena suun kautta 1.–3. päivänä.
Fosaprepitantin 150 mg:n vahvuudella ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia solunsalpaajien kanssa. Suun kautta annetulla aprepitantilla tehdyt tutkimukset doketakselin ja vinorelbiinin kanssa viittaavat kuitenkin siihen, ettei Ivemend 150 mg -valmisteella ole todennäköisesti kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia laskimoon annetun doketakselin eikä vinorelbiinin kanssa. Yhteisvaikutusta suun kautta annettujen, pääasiassa tai osittain CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien solunsalpaajien (esim. etoposidin, vinorelbiinin) kanssa ei voida sulkea pois. Pääasiassa tai osittain CYP3A4:n välityksellä metaboloituvia lääkevalmisteita saavien potilaiden hoidossa on syytä noudattaa varovaisuutta ja heidän tilaansa tulisi seurata tavanomaista tarkemmin (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liityvät varotoimet). Myyntiluvan myöntämisen jälkeen on ilmoitettu neurotoksisia tapahtumia, jotka ovat mahdollisia ifosfamidin haittavaikutuksia, kun aprepitanttia ja ifosfamidia on annettu samanaikaisesti.
Altistuminen CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituville immunosuppressiivisille lääkkeille (esim. siklosporiinille, takrolimuusille, everolimuusille ja sirolimuusille) saattaa ensin suurentua kohtalaisesti ja ohimenevästi kahden päivän ajan fosaprepitantin 150 mg:n kerta-annoksen jälkeen ja mahdollisesti pienentyä sitten jonkin verran. Koska altistus suurenee vain lyhytaikaisesti, hoitoannosten seurannan (Therapeutic Dose Monitoring) perusteella ei suositella immunosuppressiivisten lääkkeiden annostuksen pienentämistä Ivemendin antopäivänä eikä sitä seuraavana päivänä.
Yhteisvaikutustutkimuksessa midatsolaamin kanssa 150 mg:n kerta-annoksena annettu fosaprepitantti ei indusoinut CYP3A4-entsyymin toimintaa ensimmäisenä eikä neljäntenä päivänä. Ivemendin aiheuttaman CYP2C9:n, CYP3A4:n ja glukuronidaation induktion odotetaan olevan lievempää tai enintään yhtä voimakasta kuin kolme vuorokautta kestävän suun kautta annettavan aprepitanttihoidon aiheuttama ohimenevä induktio, jonka vaikutuksen on todettu olevan voimakkaimmillaan 6–8 vuorokauden kuluttua ensimmäisestä aprepitanttiannoksesta. Kolmen vuorokauden hoito suun kautta annettavalla aprepitantilla pienensi CYP2C9:n substraattien AUC-arvoa noin 30–35 % ja etinyyliestradiolin minimipitoisuuksia enintään 64 %. Vaikutuksesta CYP2C8- ja CYP2C19-entsyymeihin ei ole tietoa. Varovaisuutta on syytä noudattaa, mikäli varfariinia, asenokumarolia, tolbutamidia, fenytoiinia tai muita lääkeaineita, joiden tiedetään metaboloituvan CYP2C9-entsyymin välityksellä, annetaan Ivemendin kanssa.
Pitkäaikaista varfariinihoitoa saavien potilaiden tromboplastiiniaikaa (INR) on seurattava tarkoin solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn annetun Ivemend-hoidon aikana ja 14 vuorokauden ajan sen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä fosaprepitantin käytön aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä fosaprepitantin käytön aikana ja kahden kuukauden ajan sen jälkeen.
Jos fosaprepitanttia annetaan yhdessä CYP3A4:n toimintaa estävien lääkeaineiden (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, vorikonatsolin, posakonatsolin, klaritromysiinin, telitromysiinin, nefatsodonin ja proteaasinestäjien) kanssa, on noudatettava varovaisuutta, koska yhteiskäyttö saattaa suurentaa aprepitantin pitoisuuden plasmassa moninkertaiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ketokonatsoli pidensi suun kautta annetun aprepitantin terminaalisen puoliintumisajan noin kolminkertaiseksi.
Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuispotilailla.
Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä fosaprepitanttihoidon aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia ei-hormonaalisia täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä fosaprepitanttihoidon aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen fosaprepitanttiannoksen jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Yhteisvaikutukset).
Fosaprepitantin ja aprepitantin käytöstä raskauden aikana ei ole kliinistä tietoa. Fosaprepitantin ja aprepitantin mahdollisia toksisia vaikutuksia lisääntymiseen ei ole täysin selvitetty, koska eläinkokeissa ei onnistuttu saavuttamaan suurempaa altistusta kuin saadaan aikaan ihmisessä käytettäessä terapeuttista annosta. Näissä tutkimuksissa ei saatu viitteitä suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Neurokiniinisäätelyn muutosten mahdollisia vaikutuksia lisääntymiseen ei tunneta. Ivemendiä ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole aivan välttämätöntä.
Fosaprepitantin ja aprepitantin mahdollisia vaikutuksia hedelmällisyyteen ei ole täysin selvitetty, koska eläinkokeissa ei onnistuttu saavuttamaan suurempaa altistusta kuin saadaan aikaan ihmisessä käytettäessä terapeuttista annosta. Näissä hedelmällisyystutkimuksissa ei havaittu viitteitä välittömistä eikä välillisistä haitallisista vaikutuksista paritteluun, hedelmällisyyteen, alkion-/sikiönkehitykseen eikä siittiöiden lukumäärään ja liikkuvuuteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Ivemendillä voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Ivemendin käytön jälkeen voi esiintyä heitehuimausta ja uupumusta (ks. kohta Haittavaikutukset).
Kliinisissä tutkimuksissa fosaprepitantin erilaisia lääkemuotoja on annettu kaikkiaan 2687 aikuiselle, mukaan lukien 371 terveelle tutkittavalle ja 2084 potilaalle, sekä 199 lapselle ja nuorelle, joilla oli solunsalpaajahoidon aiheuttamaa pahoinvointia ja oksentelua. Koska fosaprepitantti muuttuu aprepitantiksi, aprepitanttiin liittyviä haittavaikutuksia esiintyy todennäköisesti myös fosaprepitantin käytön yhteydessä. Aprepitantin turvallisuutta on arvioitu noin 6500 aikuisesta ja 184 lapsesta ja nuoresta saatujen tietojen perusteella.
Kun potilaat olivat saaneet voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä (HEC), yleisimmät haittavaikutukset, joita raportoitiin esiintyneen aprepitanttihoito-ohjelmaa saaneilla aikuisilla useammin kuin tavanomaista hoitoa saaneilla, olivat: nikottelu (4,6 %:lla aprepitanttia saaneista, 2,9 %:lla tavanomaista hoitoa saaneista), alaniiniaminotransferaasiarvon (ALAT) kohoaminen (2,8 %, 1,1 %), ruoansulatushäiriöt (2,6 %, 2,0 %), ummetus (2,4 %, 2,0 %), päänsärky (2,0 %, 1,8 %) ja vähentynyt ruokahalu (2,0 %, 0,5 %). Kun potilaat olivat saaneet kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä (MEC), uupumus oli yleisin haittavaikutus, jota raportoitiin olleen aprepitanttihoito-ohjelmaa saaneilla potilailla useammin (1,4 %) kuin tavanomaista hoitoa saaneilla (0,9 %).
Kun potilaat olivat saaneet pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä, yleisimmät haittavaikutukset, joita raportoitiin aprepitanttihoito-ohjelmaa saaneilla pediatrisilla potilailla useammin kuin vertailuhoitoa saaneilla, olivat nikottelu (3,3 %:lla aprepitanttia saaneista, 0,0 %:lla vertailuhoitoa saaneista) ja kasvojen ja kaulan punoitus (1,1 %, 0,0 %).
Seuraavia haittavaikutuksia todettiin HEC- ja MEC-tutkimusten yhdistetyssä analyysissä useammin aprepitanttia suun kautta saaneilla kuin tavanomaista hoitoa saaneilla aikuisilla tai pediatrisilla potilailla, tai lääkkeen markkinoille tulon jälkeen.
Taulukossa esitetyt yleisyysluokat perustuvat aikuisilla tehtyihin tutkimuksiin. Pediatrisissa tutkimuksissa havaitut esiintymistiheydet olivat samalla tasolla tai pienempiä, ellei niitä mainita taulukossa. Joitakin aikuisilla harvemmin esiintyneitä haittavaikutuksia ei havaittu lainkaan pediatrisissa tutkimuksissa.
Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Taulukko 5: Haittavaikutustaulukko – aprepitantti
yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot
kuumat aallot / kasvojen ja kaulan punoitus
röyhtäily, pahoinvointi*, oksentelu*, gastroesofageaalinen refluksitauti, vatsakivut, suun kuivuminen, ilmavaivat
edeema, epämukava tunne rinnassa, kävelyhäiriöt
Aktiivikontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saavia aikuispotilaita, turvallisuutta arvioitiin vertaamalla Ivemend 150 mg -valmistetta yhden päivän hoito-ohjelmassa saavia potilaita (1143) aprepitanttia kolmen päivän hoito-ohjelmassa saaviin potilaisiin (1169). Turvallisuutta arvioitiin myös MEC-lääkitystä saaneilla aikuispotilailla tehdyssä plasebokontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin kerta-annoksen Ivemend 150 mg ‑valmistetta saaneita 504 potilasta 497 potilaaseen, jotka saivat vertailuhoitoa.
Yhdistetyssä analyysissä kolmesta vaikuttavalla vertailuaineella kontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, joihin osallistuneet pediatriset potilaat (ikäjakauma 6 kuukautta - 17 vuotta) saivat voimakkaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa ja kerta-annoksen Ivemendiä yhden päivän hoito-ohjelman suositeltuna tai sitä suurempana annoksena, arvioitiin hoidon turvallisuutta 139 potilaalla, jotka saivat Ivemendiä yhden päivän hoito-ohjelmana. Samassa analyysissä turvallisuutta arvioitiin 199 potilaalla, jotka saivat joko voimakkaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa ja kerta-annoksen Ivemendiä suositeltuna kolmen päivän tai sitä pitempänä Ivemend-hoito-ohjelmana. Turvallisuustiedot analysoitiin myös kolmen päivän hoito-ohjelmasta, jossa hoito annettiin ensimmäisenä päivänä laskimoon ja toisena ja kolmantena päivänä suun kautta.
Tietoja ei ole saatavilla laskimoon annettavan kolmen päivän fosaprepitanttihoito-ohjelman käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa. Laskimoon annettavan kolmen päivän fosaprepitanttihoito-ohjelman turvallisuusprofiilin voidaan odottaa olevan pediatrisilla potilailla samanlainen kuin yhden päivän hoito-ohjelman, sillä pienet päivittäiset jäännöspitoisuudet eivät suurenna altistusta merkittävästi seuraavina päivinä.
Fosaprepitantin turvallisuusprofiili oli aikuisilla ja pediatrisilla potilailla yleisesti samanlainen kuin aprepitantin turvallisuusprofiili.
Haittavaikutustaulukko - fosaprepitantti
Seuraavassa on esitetty haittavaikutuksia, joita on raportoitu fosaprepitanttia saaneilla aikuispotilailla kliinisissä tutkimuksissa tai lääkkeen markkinoille tulon jälkeen ja joita ei ole raportoitu aprepitanttia saaneilla potilailla (ks. yllä olevat tiedot). Taulukossa esitetyt yleisyysluokat perustuvat aikuisilla tehtyihin tutkimuksiin. Pediatrisissa tutkimuksissa havaitut esiintymistiheydet olivat samalla tasolla tai pienempiä. Joitakin aikuisilla yleisesti havaittuja haittavaikutuksia ei havaittu lainkaan pediatrisissa tutkimuksissa. Infuusiokohdan reaktioita on raportoitu käytettäessä Ivemendiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Taulukko 6: Haittavaikutustaulukko – fosaprepitantti
punoitus, tromboflebiitti (lähinnä infuusiokohdan tromboflebiitti)
infuusiokohdan eryteema, infuusiokohdan kipu, infuusiokohdan kutina
välittömät yliherkkyysreaktiot mukaan lukien punoitus, eryteema, hengenahdistus, anafylaktiset reaktiot, anafylaktinen sokki
Fosaprepitantti on aprepitantin aihiolääke, joka laskimoon annettaessa muuttuu nopeasti aprepitantiksi (ks. kohta Farmakokinetiikka). Fosaprepitantin osuutta antiemeettisessä vaikutuksessa ei ole vielä täysin selvitetty, mutta on mahdollista että se vaikuttaa osaltaan heti lääkkeenannon jälkeen. Aprepitantti on selektiivinen antagonisti, jolla on voimakas affiniteetti ihmisen substanssi P:n neurokiniini 1 (NK1) -reseptoreihin. Fosaprepitantin farmakologisen vaikutuksen katsotaan johtuvan aprepitantista.
Yhden päivän fosaprepitanttihoito-ohjelma aikuisilla
Satunnaistetussa, rinnakkaisryhmissä tehdyssä, kaksoissokkoutetussa, vaikuttavalla vertailuaineella kontrolloidussa tutkimuksessa Ivemend 150 mg -valmistetta (n = 1147) verrattiin kolmen päivän aprepitanttihoito-ohjelmaan (n = 1175). Tutkimukseen osallistuneet aikuispotilaat saivat voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä, joka sisälsi sisplatiinia (≥ 70 mg/m2). Fosaprepitanttihoito-ohjelmassa annettiin fosaprepitanttia 150 mg ensimmäisenä päivänä ja ondansetronia 32 mg laskimoon ensimmäisenä päivänä sekä deksametasonia 12 mg ensimmäisenä päivänä, 8 mg toisena päivänä ja 8 mg kaksi kertaa päivässä kolmantena ja neljäntenä päivänä. Aprepitanttihoito-ohjelmassa annettiin aprepitanttia 125 mg ensimmäisenä päivänä ja 80 mg/vrk toisena ja kolmantena päivänä ja ondansetronia 32 mg laskimoon ensimmäisenä päivänä sekä deksametasonia 12 mg ensimmäisenä päivänä ja 8 mg/vrk 2.–4. päivänä. Fosaprepitantin kaltaista plaseboa, aprepitantin kaltaista plaseboa ja deksametasonin kaltaista plaseboa (kolmannen ja neljännen päivän iltana) käytettiin sokkoutuksen säilyttämiseksi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Vaikka ondansetronin 32 mg:n annosta laskimoon käytettiin kliinisissä tutkimuksissa, ei tätä annosta enää suositella käytettäväksi. Katso valitun 5-HT3-antagonistin tuotetiedoista sopiva annostus.
Tehon arviointi perustui seuraaviin yhdistettyihin kriteereihin: täydellinen hoitovaste sekä koko arviointijakson että viivästyneen vaiheen aikana ja ei oksentelua koko arviointijakson aikana. Ivemend 150 mg osoitettiin yhdenvertaiseksi (non-inferior) kolmen päivän aprepitanttihoito-ohjelman kanssa. Taulukossa 3 on yhteenveto ensisijaisista ja toissijaisista päätetapahtumista.
Taulukko 7: Voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneet aikuispotilaat. Vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa — Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso
Fosaprepitanttihoito-ohjelma
**n: Täydellisen hoitovasteen primaarisessa analyysissä mukana olleiden aikuispotilaiden lukumäärä.
§Yhteensä = 0–120 tuntia sisplatiinia sisältävän solunsalpaajahoidon alkamisen jälkeen.
§§Viivästynyt vaihe = 25–120 tuntia sisplatiinia sisältävän solunsalpaajahoidon alkamisen jälkeen.
Satunnaistetussa, rinnakkaisryhmillä tehdyssä, kaksoissokkoutetussa, plasebokontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin ondansetroniin ja deksametasoniin yhdistettyä IVEMEND 150 mg ‑valmistetta (n = 502) yksinään annettuun ondansetroniin ja deksametasoniin (vertailuhoito) (n = 498) kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneilla aikuispotilailla. Fosaprepitanttihoito-ohjelmassa annettiin ensimmäisenä päivänä fosaprepitanttia 150 mg ja ondansetronia 8 mg suun kautta kahden annoksen ajan ja deksametasonia 12 mg suun kautta. Toisena ja kolmantena päivänä fosaprepitanttiryhmän potilaat saivat ondansetronin kaltaista plaseboa 12 tunnin välein. Vertailuhoito-ohjelmassa annettiin fosaprepitantin kaltaista plaseboa 150 mg laskimoon ensimmäisenä päivänä ja ondansetronia 8 mg suun kautta kahden annoksen ajan ja deksametasonia 20 mg suun kautta. Toisena ja kolmantena päivänä vertailuryhmän potilaat saivat 8 mg ondansetronia suun kautta 12 tunnin välein. Fosaprepitantin kaltaista plaseboa ja deksametasonin kaltaista plaseboa (ensimmäisenä päivänä) käytettiin sokkoutuksen säilyttämiseksi.
Fosaprepitantin tehoa arvioitiin taulukossa 4 lueteltujen ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien perusteella ja sen osoitettiin olevan vertailuhoidon tehoa parempi, kun tarkasteltiin täydellistä hoitovastetta viivästyneessä vaiheessa ja koko arviointijakson aikana.
Taulukko 8: Kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneet aikuispotilaat. Vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa
Vertailuhoito-ohjelma
**n: Hoitoaiepopulaatiossa mukana olleiden aikuispotilaiden lukumäärä.
†Täydellinen hoitovaste = ei oksentelua eikä varalääkkeiden käyttöä.
‡Viivästynyt vaihe = 25–120 tuntia solunsalpaajahoidon alkamisen jälkeen.
§Yhteensä = 0–120 tuntia solunsalpaajahoidon alkamisen jälkeen.
§§Akuutti = 0–24 tuntia solunsalpaajahoidon alkamisen jälkeen.
Kuva 1: Niiden kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneiden aikuispotilaiden prosentuaalinen osuus ajan funktiona, joilla ei ollut pahoinvointia
Kolmessa vaikuttavalla vertailuaineella kontrolloidussa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 6 kuukauden – 17 vuoden ikäiset pediatriset potilaat saivat joko voimakkaasti tai kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajahoitoa ja kerta-annoksen fosaprepitanttia yhden päivän hoito-ohjelman suositeltuna tai sitä suurempana annoksena (139 potilasta) tai kolmen päivän hoito-ohjelmana (199 potilasta) yhdessä ondansetronin ja mahdollisesti myös deksametasonin kanssa.
Yhden päivän fosaprepitanttihoito-ohjelma pediatrisilla potilailla
Yhden päivän fosaprepitanttihoito-ohjelman teho pediatristen potilaiden hoidossa perustuu aikuisilla potilailla todettuun yhden päivän fosaprepitanttihoito-ohjelman tehoon, jota on kuvattu kohdassa Yhden päivän fosaprepitanttihoito-ohjelma aikuisilla.
Yhden päivän fosaprepitanttihoito-ohjelman tehon odotetaan olevan pediatrisilla potilailla samanlainen kuin aikuisilla potilailla.
Kolmen päivän fosaprepitanttihoito-ohjelma pediatrisilla potilailla
Kolmen päivän fosaprepitanttihoito-ohjelman teho pediatristen potilaiden hoidossa perustuu suun kautta annetun kolmen päivän aprepitanttihoito-ohjelman todettuun tehoon pediatrisilla potilailla.
Kolmen päivän fosaprepitanttihoito-ohjelman tehon odotetaan olevan pediatrisilla potilailla samanlainen kuin suun kautta annetun kolmen päivän aprepitanttihoito-ohjelman teho. Emend kapseleiden ja Emend jauheen oraalisuspensiota varten valmisteyhteenvedoissa on täydelliset kliiniset tiedot suun kautta annettavalla aprepitantilla tehdyistä tutkimuksista.
Kun 150 mg:n kerta-annos fosaprepitanttia annettiin terveille vapaaehtoisille aikuisille 20 minuutin infuusiona laskimoon, aprepitantin AUC0-∞-arvon keskiarvo oli 35,0 µg•h/ml ja aprepitantin maksimipitoisuuden keskiarvo oli 4.01 µg/ml.
Aprepitantti metaboloituu tehokkaasti. Kun terveille nuorille aikuisille annettiin [14C]-merkittyä fosaprepitanttia, aprepitantin aihiolääkettä, 100 mg:n kerta-annoksena laskimoon, aprepitantin osuus oli noin 19 % plasmassa tavatusta radioaktiivisuudesta 72 tunnin kuluessa lääkkeenannosta. Tämä osoittaa, että plasmassa oli huomattava määrä metaboliitteja. Ihmisen plasmasta on tunnistettu 12 aprepitantin metaboliittia. Aprepitantti metaboloituu suurelta osin morfoliinirenkaan ja sen sivuketjujen oksidaation kautta. Nämä metaboliitit ovat vain heikosti aktiivisia. Ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyt in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että aprepitantti metaboloituu pääasiassa CYP3A4-entsyymin välityksellä ja mahdollisesti vähäisessä määrin CYP1A2:n ja CYP2C19:n välityksellä.
Aprepitantti ei erity muuttumattomana virtsaan. Metaboliitit erittyvät virtsaan ja sapen kautta ulosteeseen. Kun terveille koehenkilöille annettiin [14C]-merkittyä fosaprepitanttia 100 mg:n kerta-annoksena laskimoon, 57 % radioaktiivisuudesta todettiin virtsassa ja 45 % ulosteessa.
Maksan vajaatoiminta: Fosaprepitantti metaboloituu useissa maksan ulkopuolisissa kudoksissa, joten maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan fosaprepitantin muuttumiseen aprepitantiksi. Lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A) ei vaikuta aprepitantin farmakokinetiikkaan kliinisesti merkittävästi. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä maksan vajaatoiminnassa. Saatavilla olevien tietojen perusteella ei voi tehdä johtopäätöksiä keskivaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka B) vaikutuksista aprepitantin farmakokinetiikkaan. Käytettävissä ei ole kliinisiä eikä farmakokineettisiä tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavien potilaiden hoidosta.
Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa aprepitantin kokonaispitoisuuden (sitoutumattoman ja proteiiniin sitoutuneen) AUC0-∞ oli 21 % pienempi ja Cmax oli 32 % pienempi kuin terveissä tutkittavissa. Hemodialyysihoitoa saavissa munuaistautia sairastavissa potilaissa aprepitantin kokonaispitoisuuden AUC0-∞ oli 42 % pienempi ja Cmax oli 32 % pienempi. Koska aprepitantin sitoutuminen proteiiniin heikkenee vain vähän munuaisten vajaatoiminnan aikana, munuaisten vajaatoimintaa sairastaneista potilaista mitatun farmakologisesti aktiivisen sitoutumattoman lääkeaineen AUC ei poikennut merkitsevästi terveistä tutkittavista mitatuista vastaavista arvoista. Hemodialyysihoito, jota annettiin 4 tai 48 tuntia annoksen jälkeen, ei vaikuttanut merkitsevästi aprepitantin farmakokinetiikkaan – dialysaatissa tavattiin alle 0,2 % annoksesta.
Pediatriset potilaat: Taulukossa 9 on kuvattu laskimoon annetun kolmen päivän hoito-ohjelman yhteydessä simuloitu aprepitantin AUC0-24h-arvojen mediaani, huippupitoisuuksien (Cmax) mediaani plasmassa 1. päivänä ja mediaanipitoisuudet 1. päivän, 2. päivän ja 3. päivän päättyessä pediatrisilla potilailla (ikäjakauma 6 kuukautta – 17 vuotta).
Taulukko 9: Aprepitantin farmakokineettiset parametrit laskimoon annetun 3 päivän fosaprepitanttihoito-ohjelman yhteydessä pediatrisilla potilailla
Kolmena päivänä laskimoon annetut annokset
AUC 0-24 h.
2 - < 6-vuotiaat
6 kuukauden –
< 2 vuoden ikäiset
Taulukossa 10 on kuvattu laskimoon annettuun yhden päivän fosaprepitanttihoito-ohjelmaan liittyvä simuloitu aprepitantin AUC0-24h-arvon mediaani, huippupitoisuuksien (Cmax) mediaani plasmassa 1. päivänä ja mediaanipitoisuudet 1. päivän, 2. päivän ja 3. päivän päättyessä pediatrisilla potilailla (ikäjakauma 6 kuukautta – < 12 vuotta) sekä havaittu AUC0-24h-keskiarvo, huippupitoisuuksien (Cmax) mediaani plasmassa 1. päivänä ja pitoisuuksien keskiarvo 1. päivän, 2. päivän ja 3. päivän päättyessä pediatrisilla potilailla (ikäjakauma 12–17 vuotta).
Taulukko 10: Aprepitantin farmakokineettiset parametrit laskimoon annetun 1 päivän fosaprepitanttihoito-ohjelman yhteydessä pediatrisilla potilailla
Yhtenä päivänä laskimoon annettu annos
NR = Ei raportoitu
Aprepitantin populaatiofarmakokineettinen analyysi pediatrisista potilaista (ikäjakauma 6 kuukautta – 17 vuotta) viittaa siihen, ettei sukupuolella tai etnisellä taustalla ole kliinisesti merkittävää vaikutusta aprepitantin farmakokinetiikkaan.
Positroniemissiotomografiatutkimuksissa (PET), joissa käytettiin erittäin spesifistä NK1-reseptorin merkkiainetta, annettiin terveille nuorille miehille laskimoon 150 mg:n kerta-annos fosaprepitanttia (N=8). Tutkimuksessa osoitettiin, että aivojen NK1-reseptorien sitoutumisaste oli ≥ 100 % Tmax-ajankohtana ja 24 tunnin kuluttua, ≥ 97 % 48 tunnnin kuluttua ja 41–75 % 120 tunnin kuluttua annoksen antamisesta. Aivojen NK1-reseptorien sitoutumisaste tässä tutkimuksessa korreloi hyvin plasman aprepitanttipitoisuuksien kanssa.
Karsinogeenisuutta jyrsijöillä tutkittiin vain suun kautta annetulla aprepitantilla. On kuitenkin syytä ottaa huomioon, että jyrsijöillä, kaniineilla ja apinoilla tehtyjen toksisuustutkimusten, myös reproduktiotoksisuutta koskevien tutkimusten, arvo on vähäinen, koska näissä tutkimuksissa systeeminen fosaprepitantti- ja aprepitanttialtistus oli sama tai jopa pienempi kuin hoitoannosten aikaansaama altistus aikuisilla ihmisillä. Turvallisuusfarmakologiaa ja toistetun altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittävissä tutkimuksissa koirilla fosaprepitantin Cmax-arvo oli enintään kolme kertaa ja aprepitantin AUC-arvo 40 kertaa suurempi kuin kliiniset arvot.
Ei-kaupallisina formulaatioina annettu fosaprepitantti aiheutti koe-eläimille verisuoniin kohdistuvia toksisia vaikutuksia ja hemolyysiä pitoisuuden ollessa alle 1 mg/ml tai suurempi, formulaatiosta riippuen. Ei-kaupalliset formulaatiot aiheuttivat myös ihmisen pestyissä verisoluissa hemolyysiin viittaavia merkkejä, kun fosaprepitanttipitoisuus oli 2,3 mg/ml tai suurempi, vaikka ihmisen kokoverellä tehdyissä testeissä tulos oli negatiivinen. Kaupallista formulaatiota käytettäessä hemolyysiä ei havaittu ihmisen kokoveressä eikä pestyissä ihmisen punasoluissa, kun fosaprepitanttipitoisuus oli enintään 1 mg/ml
Dinatriumedetaatti (E386); Polysorbaatti 80 (E433); Vedetön laktoosi; Natriumhydroksidi (E524) (pH:n säätöön) ja/tai Laimea kloorivetyhappo (E507) (pH:n säätöön)
Ivemend ei ole yhteensopiva kaksiarvoisia kationeja (esim. Ca2+, Mg2+) sisältävien liuosten kanssa, jollaisia ovat esimerkiksi Hartmanin liuos ja laktaattia sisältävä Ringerin liuos. Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.
Liuotetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.
IVEMEND infuusiokuiva-aine, liuosta varten
150 mg 10 ml (95,07 €)
Lisää 5 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionesteliuosta injektiopulloon. Suuntaa natriumkloridi-injektionesteliuos injektiopullon seinämään, jotta pulloon ei muodostu vaahtoa. Pyörittele pulloa varovasti. Älä ravista äläkä suihkuta natriumkloridi-injektionesteliuosta voimakkaasti injektiopulloon.
Valmista infuusiopussi, jossa on 145 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionesteliuosta (esim. poistamalla 105 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionesteliuosta infuusiopussista, jossa on 250 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionesteliuosta).
Vedä injektiopullon sisältö kokonaan ruiskuun ja siirrä se infuusiopussiin, jossa on 145 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionesteliuosta, minkä jälkeen liuoksen kokonaistilavuus on 150 ml ja lopullinen pitoisuus 1 mg/ml. Käännä pussi varovasti ylösalaisin 2–3 kertaa.
Määritä tästä käyttövalmiiksi saatetusta infuusiopussista potilaalle annettava määrä suositellun annoksen perusteella (ks. kohta Annostus ja antotapa).
- Annettava tilavuus (ml) on sama kuin suositeltu annos (mg)
- Annettava tilavuus (ml) = suositeltu annos (mg/kg) x paino (kg)
Huom: Enimmäisannoksia ei saa ylittää (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Jos laskettu tilavuus on alle 150 ml, se voidaan tarvittaessa siirtää sopivan kokoiseen pussiin tai ruiskuun ennen kuin se annetaan infuusiona.
Lääkevalmistetta ei saa liuottaa eikä sekoittaa sellaisiin liuoksiin, joiden fysikaalista ja kemiallista yhteensopivuutta ei ole varmistettu (ks. kohta Yhteensopimattomuudet).
150 mg 10 ml