Source: http://docplayer.fi/2740772-Liite-i-valmisteyhteenveto.html
Timestamp: 2017-01-18 20:05:36+00:00
Document Index: 14060824

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 12 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Torisel 30 mg infuusiokonsentraatti ja laimennin, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo Torisel-infuusiokonsentraattia sisältää 30 mg temsirolimuusia. Kun Torisel 30 mg infuusiokonsentraatti on ensin laimennettu 1,8 millilitralla injektiopullosta vedettyä laimenninta, sekoituksen temsirolimuusipitoisuus on 10 mg/ml (ks. kohta 4.2). Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi injektiopullo Torisel 30 mg infuusiokonsentraattia sisältää 474 mg etanolia (vedetön). 1,8 ml laimenninta sisältää 358 mg etanolia (vedetön). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti ja laimennin, liuosta varten (steriili konsentraatti). Infuusiokonsentraatti on kirkas, väriltään värittömästä vaalean keltaiseen vaihteleva liuos, jossa ei ole nähtävissä olevia hiukkasia. Laimennin on kirkkaasta hieman sameaan, vaalean keltaisesta keltaiseen vaihteleva liuos, jossa ei ole nähtävissä olevia hiukkasia. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Munuaissyöpä Torisel on tarkoitettu käytettäväksi ensilinjan hoitoon pitkälle edennyttä munuaissyöpää sairastaville aikuispotilaille, joilla on kuudesta prognostisesta riskitekijästä vähintään kolme (ks. kohta 5.1). Manttelisolulymfooma Torisel on tarkoitettu käytettäväksi uusiutuneen ja/tai vaikeahoitoisen manttelisolulymfooman hoitoon aikuisille (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Torisel tulee annostella antineoplastisten lääkevalmisteiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa. Yhden injektiopullon sisältämä Torisel-infuusiokonsentraatti on ensin laimennettava 1,8 millilitralla injektiopullosta vedettyä laimenninta, jolloin sekoituksen temsirolimuusipitoisuudeksi tulee 10 mg/ml. Vedä injektiopullosta tarvittava määrä 10 mg/ml temsirolimuusilaimennin-sekoitusta ja injisoi se nopeasti 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionesteeseen. Valmistusohjeet ennen käyttöönottoa ja oikean annostuksen varmistaminen, ks. kohta3 Annostus Potilaille tulee antaa mg difenhydramiinia (tai vastaavaa antihistamiinia) laskimoon noin 30 min ennen kunkin temsirolimuusiannoksen aloittamista (ks. kohta 4.4). Torisel-hoitoa jatketaan, kunnes hoidosta ei enää ole potilaalle kliinistä hyötyä tai kunnes ilmenee toksisuutta, joka ei ole hyväksyttävissä. Munuaissyöpä Pitkälle edenneessä munuaissyövässä suositellaan 25 mg Torisel-annosta, joka annetaan laskimonsisäisenä infuusiona minuutin kuluessa kerran viikossa (ks. laimennusta, annostelua ja hävittämistä koskevat ohjeet kohdasta 6.6). Epäiltyjen haittavaikutusten hoito voi vaatia temsirolimuusihoidon tilapäistä keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä. Jos epäiltyä vaikutusta ei voida hoitaa annosta hidastamalla, temsirolimuusiannosta voidaan pienentää asteittain 5 mg viikossa. Manttelisolulymfooma Suositeltava Torisel-annostus manttelisolulymfoomassa on 175 mg annettuna minuuttia kestävänä infuusiona kerran viikossa 3 viikon ajan, minkä jälkeen potilaalle annetaan 75 mg annoksia minuuttia kestävänä infuusiona kerran viikossa. 175 mg aloitusannosta käytettäessä esiintyi merkitsevässä määrin haittavaikutuksia, ja annosta jouduttiin useimmilla potilailla pienentämään/viivyttämään. 175 mg aloitusannosten merkitystä tehon kannalta ei toistaiseksi tunneta. Epäiltyjen haittavaikutusten hoito voi vaatia temsirolimuusihoidon väliaikaista keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä seuraavien taulukoiden mukaisesti. Jos epäiltyä haittavaikutusta ei voida hoitaa viivyttämällä annosta ja/tai optimaalisella lääketieteellisellä hoidolla, temsirolimuusiannosta tulee pienentää seuraavan annoksen pienennystaulukon ohjeiden mukaan. Annoksen pienentämistasot Pienennystaso Aloitusannos 175 mg Myöhemmät annokset a 75 mg mg 50 mg mg 25 mg a Kliinisessä manttelisolulymfoomatutkimuksessa annosta voitiin pienentää enintään kaksi annostasoa/potilas. Temsirolimuusiannoksen muuttaminen viikoittaisen absoluuttisen neutrofiiliarvon ja trombosyyttiarvojen perusteella Absoluuttinen Trombosyytit Temsirolimuusiannos neutrofiiliarvo 1,0 x 10 9 /l 50 x 10 9 /l 100 % suunnitellusta annoksesta < 1,0 x 10 9 /l < 50 x 10 9 /l Tauko a a Kun absoluuttinen neutrofiiliarvo on korjautunut tasolle 1,0 x 10 9 /l (1 000 solua/mm 3 ) ja trombosyyttiarvo tasolle 50 x 10 9 /l ( solua/mm 3 ), annosta pienennetään edellä olevan taulukon seuraavan annostason mukaiseksi. Jos potilaan absoluuttiset neutrofiiliarvot eivät pysy tasolla > 1,0 x 10 9 /l eivätkä trombosyyttiarvot tasolla > 50 x 10 9 /l pienempää annostasoa käytettäessä, annosta pienennetään uudelleen, kun arvot ovat korjautuneet. Iäkkäät potilaat Annosmuutokset eivät ole tarpeen. 34 Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Temsirolimuusiannoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla temsirolimuusia on käytettävä varoen (ks. kohta 4.4). Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta On noudatettava varovaisuutta, kun temsirolimuusia annetaan potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.4). Temsirolimuusin annostusta ei suositella muutettavan pitkälle edennyttä munuaissyöpää sairastavilla potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Jos potilaalla on pitkälle edennyt munuaissyöpä, vaikea maksan vajaatoiminta ja trombosyyttiarvo on 100 x 10 9 /l, suositeltava annos on 10 mg laskimonsisäisenä infuusiona minuutin kuluessa kerran viikossa (ks. kohta 5.2). Pediatriset potilaat Temsirolimuusin käyttö lapsille munuaissyövän tai manttelisolulymfooman hoitoon ei ole tarkoituksenmukaista. Temsirolimuusia ei tule käyttää lapsille neuroblastooman, rabdomyosarkooman tai korkea-asteisen gliooman hoitoon, koska saatavilla olevat tiedot eivät vahvista valmisteen tehoa (ks. kohta 5.1). Antotapa Torisel annetaan infuusiona laskimoon. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ja käyttökuntoon saattamisesta ennen lääkkeen antoa. Munuaissyöpä Pitkälle edenneessä munuaissyövässä suositellaan 25 mg Torisel-annosta, joka annetaan laskimonsisäisenä infuusiona minuutin kuluessa kerran viikossa (ks. laimennusta, annostelua ja hävittämistä koskevat ohjeet kohdasta 6.6). Manttelisolulymfooma Suositeltava Torisel-annostus manttelisolulymfoomassa on 175 mg annettuna minuuttia kestävänä infuusiona kerran viikossa 3 viikon ajan, minkä jälkeen potilaalle annetaan 75 mg annoksia minuuttia kestävänä infuusiona kerran viikossa (ks. laimennusta, annostelua ja hävittämistä koskevat ohjeet kohdasta 6.6). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys temsirolimuusille, sen metaboliiteille (sirolimuusi mukaan lukien), polysorbaatti 80:lle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Temsirolimuusin käyttöä ei suositella, jos manttelisolulymfoomapotilaalla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.4). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Haittavaikutusten ilmaantuvuus ja vaikeusaste ovat annosriippuvaisia. Jos potilas käyttää 175 mg aloitusannoksia kerran viikossa manttelisolulymfooman hoitoon, häntä tulee seurata tarkoin, jotta annosta pystytään tarvittaessa pienentämään/viivyttämään. 45 Pediatriset potilaat Temsirolimuusin käyttöä lapsipotilaiden hoidossa ei suositella (ks. kohdat 4.2, 4.8 ja 5.1). Iäkkäät potilaat Munuaissyöpäpotilailla tehdyn vaiheen 3 tutkimuksen tulosten mukaan tiettyjä haittavaikutuksia, mm. edeemaa, ripulia ja keuhkokuumetta, esiintyy todennäköisemmin iäkkäillä ( 65-vuotiailla) potilailla. Manttelisolulymfoomapotilailla tehdyn vaiheen 3 tutkimuksen mukaan iäkkäillä ( 65-vuotiailla) potilailla esiintyy todennäköisemmin tiettyjä haittavaikutuksia, mm. pleuraeffuusiota, ahdistuneisuutta, masentuneisuutta, unettomuutta, hengenahdistusta, leukopeniaa, lymfopeniaa, lihaskipua, nivelkipua, makuaistin häviämistä, huimausta, ylähengitystieinfektioita, mukosiittia ja nuhaa. Munuaistoiminnan häiriö Temsirolimuusi eliminoituu munuaisten kautta vain merkityksettömässä määrin. Tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on eriasteisia munuaistoiminnan häiriöitä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Toriselia ei ole tutkittu myöskään hemodialyysihoitoa saavilla potilailla. Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoimintaa (joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan) on todettu potilailla, jotka ovat saaneet Torisel-hoitoa pitkälle edenneen munuaissyövän hoitoon ja/tai joilla on ollut entuudestaan munuaistoiminnan häiriöitä (ks. kohta 4.8). Maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Temsirolimuusi poistuu pääasiassa maksan kautta. Avoimessa vaiheen 1 tutkimuksessa nousevalla annostelulla temsirolimuusin ja sen metaboliitin sirolimuusin pitoisuudet suurenivat potilailla, joilla todettiin kohonneita aspartaattiaminotransferaasi (ASAT)- tai bilirubiiniarvoja. Tutkimukseen osallistui 110 potilasta, joilla oli pitkälle edenneitä pahanlaatuisia kasvaimia ja joko normaali tai heikentynyt maksan toiminta. ASAT- ja bilirubiiniarvojen arviointia suositellaan ennen temsirolimuusihoidon aloittamista ja säännöllisesti sen jälkeen. Kuolemantapausten määrä oli suurempi potilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta. Kuolemaan johtaneisiin tapahtumiin sisällytettiin taudin etenemisestä johtuneet tapahtumat. Syy-yhteyttä ei voida kuitenkaan sulkea pois. Vaiheen 1 tutkimuksen perusteella temsirolimuusin annostuksen muuttamista ei suositella, kun trombosyyttiarvo on 100 x 10 9 /l munuaissyöpäpotilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini 3 x ULN [upper limit of normal] ja mikä tahansa poikkeava ASAT-arvo, tai Child-Pugh-luokan A tai B mukaan määriteltynä). Munuaissyöpäpotilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiini yli 3 x ULN ja mikä tahansa poikkeava ASAT-arvo, tai Child-Pugh-luokan C mukaan määriteltynä) sekä trombosyyttiarvo on 100 x 10 9 /l, suositeltava annos on 10 mg laskimonsisäisenä infuusiona minuutin kuluessa kerran viikossa (ks. kohta 4.2). Aivoverenvuoto Potilailla, joilla on keskushermoston kasvaimia (joko primaareja keskushermoston kasvaimia tai metastaaseja) ja/tai jotka saavat antikoagulanttihoitoa, voi olla suurentunut aivoverenvuodon (myös kuolemaan johtavan aivoverenvuodon) riski temsirolimuusihoidon yhteydessä. 56 Trombosytopenia ja neutropenia Manttelisolulymfooman kliinisessä tutkimuksessa havaittiin vaikeusasteiden 3 ja 4 trombosytopeniaa ja/tai neutropeniaa (ks. kohta 4.8). Jos temsirolimuusihoitoa saavalle potilaalle kehittyy trombosytopenia, verenvuototapahtumien kuten nenäverenvuodon riski voi suurentua (ks. kohta 4.8). Jos potilaalla on lähtötilanteessa neutropenia, temsirolimuusihoitoon liittyy kuumeisen neutropenian riski. Infektiot Potilaat voivat olla immunosupprimoituja, ja heidän vointiaan tulee seurata tarkoin infektioiden, myös opportunisti-infektioiden varalta. Infektioita (myös vaikeusasteen 3 ja 4 infektioita) esiintyi huomattavasti enemmän potilailla, jotka saivat 175 mg temsirolimuusia viikossa manttelisolulymfooman hoitoon, kuin potilailla, jotka käyttivät pienempiä annoksia tai tavanomaista syövän kemoterapiaa. Temsirolimuusia saaneilla potilailla, joista useat saivat myös kortikosteroideja tai muita immuunivastetta heikentäviä aineita, on raportoitu Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) - tapauksia, joillakin kuolemaan johtaneita. PCP:n estohoitoa tulee harkita nykyisen hoitokäytännön mukaisesti potilaille, jotka tarvitsevat samanaikaisesti kortikosteroideja tai muita immuunivastetta heikentäviä lääkkeitä. Kaihi Kaihia on havaittu joillakin potilailla, jotka saivat temsirolimuusia ja alfainterferonia (IFN-α) yhdistelmähoitona. Yliherkkyys-/infuusioreaktiot Temsirolimuusin käytön yhteydessä on esiintynyt yliherkkyys-/infuusioreaktioita (myös joitakin henkeä uhanneita ja harvinaisissa tapauksissa kuolemaan johtaneita reaktioita), mm. punoitusta, rintakipua, hengenahdistusta, hypotensiota, hengityskatkoksia, tajuttomuutta, yliherkkyysreaktioita ja anafylaksia (ks. kohta 4.8). Näitä reaktioita voi esiintyä ensimmäisen infuusion alkuvaiheissa, mutta myös myöhempien infuusioiden yhteydessä. Potilaita tulee seurata tarkoin infuusion alkuvaiheissa, ja asianmukaisia tukihoitoja on oltava saatavilla. Torisel-infuusio tulee aina keskeyttää, jos potilaalle kehittyy vaikea infuusioreaktio, ja potilaalle tulee antaa asianmukaista lääketieteellistä hoitoa. Jos potilas saa vaikean tai henkeä uhkaavan reaktion, hoidon hyödyt ja riskit on arvioitava ennen temsirolimuusihoidon jatkamista. Jos potilaalle esilääkityksestä huolimatta kehittyy yliherkkyysreaktio Torisel-infuusion aikana, infuusio täytyy lopettaa ja potilasta tulee tarkkailla vähintään minuutin ajan (reaktion vaikeusasteesta riippuen). Lääkärin päätöksestä hoitoa voidaan jatkaa, kun potilaalle on annettu H 1 - reseptorisalpaajaa (difenhydramiinia tai jotakin samankaltaista antihistamiinia) ja H 2 - reseptorisalpaajaa (20 mg famotidiinia laskimoon tai 50 mg ranitidiinia laskimoon) noin 30 minuuttia ennen Torisel-infuusion uudelleenaloittamista. Kortikosteroidien antoa voidaan harkita, mutta kortikosteroidihoidon tehoa kyseisessä tilanteessa ei kuitenkaan ole osoitettu. Infuusiota voidaan sen jälkeen jatkaa hitaammalla nopeudella (korkeintaan 60 minuutin ajan), ja koko infuusio tulee antaa viimeistään 6 tunnin kuluessa siitä, kun Torisel-infuusiokonsentraattiin lisättiin ensimmäisen kerran 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-injektionestettä. Potilaille on suositeltavaa antaa H 1 -antihistamiinia ennen laskimonsisäisen temsirolimuusi-infuusion aloittamista. Näin ollen Toriselia tulee käyttää varoen potilailla, joiden tiedetään olevan yliherkkiä antihistamiinille tai joille ei muista lääketieteellisistä syistä voida antaa antihistamiinia. Sirolimuusin oraaliseen annosteluun on liittynyt yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaktisia/anafylaktoideja reaktioita, angioödeemaa, eksfoliatiivista dermatiittia ja allergista vaskuliittia. 67 Hyperglykemia/glukoosi-intoleranssi/diabetes Potilaille on kerrottava, että Torisel-hoidon yhteydessä saattaa esiintyä verensokerin nousua sekä diabeetikoilla että ei-diabeetikoilla. Vaiheen 3 kliinisessä munuaissyöpätutkimuksessa 26 % potilaista ilmoitti yhtenä haittavaikutuksena hyperglykemiaa. Vaiheen 3 kliinisessä manttelisolulymfoomatutkimuksessa 11 % potilaista ilmoitti haittatapahtumana hyperglykemiaa. Tämän vuoksi insuliinin tai muun verensokeria alentavan lääkityksen annoksen suurentaminen tai lääkityksen aloittaminen voi olla tarpeen. Potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan, jos heillä esiintyy voimakasta janoa tai virtsamäärän/virtsaamistiheyden lisääntymistä. Interstitiaalinen keuhkosairaus Ei-spesifistä interstitiaalipneumoniaa (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) on raportoitu potilailla, jotka saivat Toriselia viikoittain laskimoon. Jotkut potilaat, joilla keuhkotulehdus todettiin tietokonetomografiassa tai keuhkojen röntgenkuvauksessa, olivat oireettomia tai heillä oli hyvin vähäisiä oireita. Toisilla esiintyi oireita, esim. hengenahdistusta, yskää ja kuumetta. Joillakin potilailla Torisel-hoito jouduttiin keskeyttämään tai heille jouduttiin aloittamaan kortikosteroidi- ja/tai antibioottihoito, kun taas joillakin hoitoa jatkettiin ilman lisätoimenpiteitä. Ennen Torisel-hoidon aloitusta potilaille suositellaan tehtäväksi keuhkojen lähtötilanteen radiologinen arviointi tietokonetomografialla tai keuhkojen röntgenkuvauksella. Määräajoin tapahtuvaa seurantaa voidaan harkita. Potilaiden tarkkaa seurantaa suositellaan kliinisten hengitysoireiden ilmaantumisten varalta ja potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan heti mistä tahansa uudesta tai pahenevasta hengitysoireesta. Jos kliinisesti merkittäviä hengitysoireita kehittyy, tulee Toriselin annostelun keskeytystä harkita, kunnes oireet häviävät ja keuhkotulehdukseen liittyvissä radiologisissa löydöksissä on nähtävissä parannusta. Opportunistiset infektiot, kuten Pneumocystis jiroveci -pneumonia (PCP), tulisi ottaa huomioon erotusdiagnoosissa. Empiiristä hoitoa kortikosteroideilla ja/tai antibiooteilla tulee harkita. Potilaille, jotka tarvitsevat kortikosteroideja, tulee harkita PCP:n estohoitoa nykyisen hoitokäytännön mukaisesti. Hyperlipemia Toriselin käyttöön liittyi seerumin triglyseridien ja kolesterolin nousua. Kliinisessä munuaissyöpätutkimuksessa 27 %:lla potilaista raportoitiin haittavaikutuksena hyperlipemiaa. Kliinisessä manttelisolulymfoomatutkimuksessa 9,3 %:lla potilaista ilmoitettiin haittatapahtumana hyperlipemiaa. Lipidejä alentavan lääkityksen aloittaminen tai lääkeannoksen nostaminen voi olla tarpeen. Seerumin kolesteroli- ja triglyseridiarvot tulee tarkistaa ennen Torisel-hoidon aloittamista sekä sen aikana. Haavojen parantumisen komplikaatiot Toriselin käyttöön on liittynyt häiriöitä haavojen parantumisessa; varovaisuutta tulee sen vuoksi noudattaa Toriselin käytössä perioperatiivisena aikana. Temsirolimuusin ja sunitinibin samanaikainen käyttö Temsirolimuusin ja sunitinibin yhdistelmä aiheutti annosta rajoittavaa toksisuutta. Vaiheen 1 tutkimuksen ensimmäisessä kohortissa, jossa potilaat saivat 15 mg temsirolimuusia laskimoon kerran viikossa ja 25 mg sunitinibia suun kautta päivittäin (päivät 1 28, joiden jälkeen pidettiin 2 viikon tauko), kahdella kolmanneksella potilaista havaittiin annosta rajoittavaa toksisuutta (vaikeusasteen 3 tai 4 erytematoottinen, makulopapulaarinen ihottuma, sairaalahoitoa vaatinut kihti/selluliitti) (ks. kohta 4.5). Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjien (ACE-estäjien) samanaikainen käyttö Angioneuroottisen ödeeman tyyppisiä reaktioita (myös viivästyneitä, 2 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen kehittyneitä reaktioita) on havaittu joillakin potilailla, jotka saivat temsirolimuusia ja ACEestäjiä samanaikaisesti (ks. kohta 4.5). 78 CYP3A-induktorit Esimerkiksi karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini ja mäkikuisma (Hypericum perforatum) ovat voimakkaita CYP3A4/5-induktoreja ja saattavat vähentää vaikuttavien aineiden eli temsirolimuusin ja sen metaboliitin, sirolimuusin, kokonaisaltistusta. Sen vuoksi tunnetusti CYP3A4/5-toimintaa indusoivien aineiden käyttöä munuaissyöpäpotilailla yli 5 7 vuorokauden ajan tulee välttää. Manttelisolulymfoomaa hoidettaessa on suositeltavaa välttää CYP3A4/5-induktorien samanaikaista käyttöä, sillä temsirolimuusiannokset ovat suuremmat (ks. kohta 4.5). CYP3A-estäjät Esimerkiksi proteaasinestäjät (nelfinaviiri, ritonaviiri), sienilääkkeet (esim. itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli) ja nefatsodoni ovat voimakkaita CYP3A4-estäjiä ja ne saattavat suurentaa vaikuttavien aineiden eli temsirolimuusin ja sen metaboliitin, sirolimuusin, pitoisuuksia veressä. Sen vuoksi voimakkaiden CYP3A4-estäjien samanaikaista käyttöä tulee välttää. Samanaikaista hoitoa kohtalaisen voimakkailla CYP3A4-estäjillä (esim. aprepitantti, erytromysiini, flukonatsoli, verapamiili, greippimehu) tulee aina käyttää varoen, jos potilas saa 25 mg annoksia, ja sitä tulee välttää, jos temsirolimuusiannos on yli 25 mg (ks. kohta 4.5). Vaihtoehtoisia hoitoja aineilla, jotka eivät estä CYP3A4-toimintaa, tulee harkita. Rokotukset Immunosuppressantit saattavat vaikuttaa rokotusvasteeseen. Torisel-hoidon aikana rokotusteho saattaa olla tavanomaista huonompi. Elävien rokotteiden käyttöä tulee välttää Torisel-hoidon aikana. Eläviä rokotteita ovat esimerkiksi tuhkarokko-, sikotauti-, vihurirokko- ja suun kautta otettava poliorokote sekä Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-, keltakuume-, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet. Apuaineet Ensimmäisen laimentamisen jälkeen (Torisel 30 mg konsentraatin laimennus 1,8 ml laimentimella) infuusiokonsentraatin ja laimentimen sekoitus sisältää 35 tilavuusprosenttia etanolia (alkoholia), eli enimmillään 0,693 g 25 mg:n Torisel-annosta kohti, mikä vastaa 17,6 ml olutta tai 7,3 ml viiniä. Potilaat, joille annetaan korkeampi aloitusannos (175 mg) manttelisolulymfooman hoidossa, voivat saada enimmillään 4,85 g etanolia, mikä vastaa 123 ml olutta tai 51 ml viiniä annosta kohti. Haitallinen alkoholismissa. Otettava huomioon raskaana olevilla ja imettävillä naisilla, lapsilla sekä korkean riskin ryhmissä kuten potilailla, joilla on maksasairaus tai epilepsia. Lääkevalmisteen alkoholimäärä saattaa muuttaa muiden lääkkeiden vaikutuksia. Lääkevalmisteen alkoholimäärä voi heikentää ajokykyä tai koneiden käyttökykyä (ks. kohta 4.7). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla. Temsirolimuusin ja sunitinibin samanaikainen käyttö Temsirolimuusin ja sunitinibin yhdistelmä aiheutti annosta rajoittavaa toksisuutta. Vaiheen 1 tutkimuksen ensimmäisessä kohortissa, jossa potilaat saivat 15 mg temsirolimuusia laskimoon kerran viikossa ja 25 mg sunitinibia suun kautta päivittäin (päivät 1 28, joiden jälkeen pidettiin 2 viikon tauko), kahdella kolmanneksella potilaista havaittiin annosta rajoittavaa toksisuutta (vaikeusasteen 3 tai 4 erytematoottinen, makulopapulaarinen ihottuma, sairaalahoitoa vaatinut kihti/selluliitti) (ks. kohta 4.4). 89 Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjien (ACE-estäjien) samanaikainen käyttö Angioneuroottisen ödeeman tyyppisiä reaktioita (myös viivästyneitä, 2 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen kehittyneitä reaktioita) on havaittu joillakin potilailla, jotka saivat temsirolimuusia ja ACEestäjiä samanaikaisesti (ks. kohta 4.4). CYP3A-induktorit Temsirolimuusin annostelulla samanaikaisesti rifampisiinin, voimakkaan CYP3A4/5-induktorin, kanssa ei ollut merkitsevää vaikutusta laskimoon annetun temsirolimuusin maksimipitoisuuteen (C max ) eikä kokonaisaltistukseen (AUC), mutta se pienensi sirolimuusin C max -pitoisuutta 65 % ja AUC-alaa 56 % verrattuna pelkkään temsirolimuusihoitoon. Sen vuoksi tunnettujen CYP3A4/5-induktorien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini ja mäkikuisma) samanaikaista käyttöä tulee välttää (ks. kohta 4.4). CYP3A-estäjät 5 mg:n temsirolimuusiannoksen annostelulla samanaikaisesti ketokonatsolin, voimakkaan CYP3A4- estäjän, kanssa ei ollut merkitsevää vaikutusta temsirolimuusin C max - eikä AUC-arvoihin. Sirolimuusin AUC-ala suureni kuitenkin 3,1-kertaisesti, ja temsirolimuusin ja sirolimuusin kokonais-auc sum suureni 2,3-kertaisesti pelkän temsirolimuusin käyttöön verrattuna. Vapaan sirolimuusin pitoisuuksiin kohdistuvaa vaikutusta ei ole vahvistettu, mutta sen oletetaan olevan voimakkaampi kuin kokoveren pitoisuuksiin kohdistuva vaikutus, sillä sirolimuusi sitoutuu saturoituvasti veren punasoluihin. Vaikutus saattaa olla huomattavampi 25 mg:n annoksella. Voimakkaat CYP3A4-estäjät (esim. nelfinaviiri, ritonaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli, nefatsodoni) lisäävät sirolimuusin pitoisuuksia veressä. Torisel-hoidon käyttöä samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4-estäjien kanssa tulee välttää (ks. kohta 4.4). CYP3A4-metaboliaa kohtalaisesti estävien aineiden (esim. diltiatseemi, verapamiili, klaritromysiini, erytromysiini, aprepitantti, amiodaroni) samanaikaisessa käytössä tulee aina noudattaa varovaisuutta, jos potilas käyttää 25 mg:n annoksia, ja sitä tulee välttää, jos potilaan temsirolimuusiannokset ovat yli 25 mg. Yhteisvaikutukset CYP2D6- tai CYP3A4-substraattien kanssa CYP2D6:n eston vaikutusta on tutkittu antamalla temsirolimuusia 175 mg:n ja 75 mg:n kertaannoksina 36 manttelisolulymfoomapotilaalle mukaan lukien neljälle huonolle metaboloijalle. Populaatiofarmakokineettinen analyysi harvasta aineistosta ei osoittanut kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta mitattuna CYP2D6:n substraatin desipramiinin AUC- tai C max -arvolla. 175 mg:n tai 75 mg:n temsirolimuusiannoksen vaikutusta CYP3A4-substraatteihin ei ole tutkittu. Ihmisen maksamikrosomeilla tehdyn in vitro -tutkimuksen mukaan 175 mg:n temsirolimuusiannoksen jälkeiset plasmapitoisuudet saattavat kuitenkin johtaa CYP3A4/5:n estoon (ks. kohta 5.2). Sen vuoksi varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä 175 mg:n temsirolimuusiannosta yhdessä pääasiassa CYP3A4/5:n välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa, joilla on lisäksi kapea terapeuttinen leveys. Yhteisvaikutukset P-glykoproteiinin substraattien kanssa Eräässä in vitro -tutkimuksessa temsirolimuusi esti P-glykoproteiinin (P-gp) substraattien kuljetusta, ja sen IC 50 -arvo oli 2 M. P-gp:n estovaikutusta in vivo ei ole tutkittu lääkkeiden yhteisvaikutuksia selvittävässä kliinisessä tutkimuksessa, mutta äskettäin saadut alustavat tiedot vaiheen 1 tutkimuksesta, jossa lenalidomidi (annos 25 mg) oli yhdistetty temsirolimuusiin (annos 20 mg), näyttävät kuitenkin tukevan näitä in vitro -löydöksiä ja viittaavat haittatapahtumien riskin suurenemiseen. Siksi käytettäessä temsirolimuusia samanaikaisesti P-gp:n substraattivalmisteiden 910 (esim. digoksiini, vinkristiini, kolkisiini, dabigatraani, lenalidomidi ja paklitakseli) kanssa potilasta on seurattava tarkoin samanaikaiseen antoon liittyvien haittatapahtumien varalta. Amfifiiliset aineet Rotilla temsirolimuusin käyttöön on liittynyt fosfolipidoosia. Fosfolipidoosia ei ole havaittu temsirolimuusia saaneilla hiirillä eikä apinoilla, eikä sitä ole dokumentoitu temsirolimuusihoitoa saaneilla potilailla. Temsirolimuusihoitoa saaneilla potilailla ei ole osoitettu olevan fosfolipidoosin riskiä, mutta on silti mahdollista, että temsirolimuusin annostelu yhdessä muiden amfifiilisten aineiden (esim. amiodaronin tai statiinien) kanssa saattaa lisätä amfifiilisen keuhkotoksisuuden riskiä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Ehkäisy miehille ja naisille Koska raskauden varhaisvaiheen altistukseen liittyvää riskiä ei tunneta, naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa Torisel-hoidon aikana. Miesten, joiden partnerit voivat tulla raskaaksi, tulee käyttää lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä Torisel-hoidon aikana (ks. kohta 5.3). Raskaus Ei ole olemassa tarkkaa tietoa temsirolimuusin käytöstä raskaana olevilla naisilla. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta. Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa temsirolimuusi aiheutti alkio- ja sikiötoksisuutta, mikä ilmeni kuolleisuutena ja sikiön painon alenemisena (johon liittyi luuston luutumisen viivästymistä) rotilla ja kaneilla. Kaneilla todettiin teratogeenisia vaikutuksia (omfaloseele) (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Toriselia ei saa käyttää raskauden aikana, elleivät hoidon odotettavissa olevat edut äidille oikeuta sen aiheuttamia riskejä alkiolle. Imetys Ei tiedetä, erittyykö temsirolimuusi ihmisen rintamaitoon. Temsirolimuusin erittymistä maitoon ei ole tutkittu eläimillä. Sirolimuusi, temsirolimuusin päämetaboliitti, erittyy kuitenkin imettävien rottien rintamaitoon. Temsirolimuusi saattaa aiheuttaa haittavaikutuksia imetettävälle lapselle, joten imetys tulee lopettaa hoidon ajaksi. Hedelmällisyys Urosrotilla on raportoitu hedelmällisyyden heikkenemistä ja osittain palautuvaa siittiömäärän vähenemistä (ks. kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Saatavilla olevan tiedon perusteella Toriselilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Suuremmilla Torisel-annoksilla (175 mg) hoidettavien manttelisolulymfoomaa sairastavien potilaiden ajokyky ja koneiden käyttökyky voi heikentyä lääkevalmisteen alkoholimäärän vuoksi. 1011 4.8 Haittavaikutukset Yhteenveto haittavaikutusprofiilista Kliinisissä tutkimuksissa vakavimpia Torisel-hoidon yhteydessä havaittuja reaktioita ovat yliherkkyys- /infuusioreaktiot (joista osa oli henkeä uhkaavia ja johti harvinaisissa tapauksissa kuolemaan), hyperglykemia/glukoosi-intoleranssi, infektiot, interstitiaalinen keuhkosairaus (pneumoniitti), hyperlipemia, kallonsisäinen verenvuoto, munuaisten vajaatoiminta, suolen puhkeama, haavan parantumiseen liittyvät komplikaatiot, trombosytopenia, neutropenia (mukaan lukien kuumeinen neutropenia), keuhkoembolia. Myyntilupatutkimuksissa, joissa Torisel-hoitoa annettiin munuaissyöpä- ja manttelisolulymfoomapotilaille, vähintään 20 %:lla potilaista havaittuja haittavaikutuksia (kaikki vaikeusasteet) olivat muun muassa anemia, pahoinvointi, ihottuma (mukaan lukien ihottuma, kutiseva ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, pustulaarinen ihottuma), vähentynyt ruokahalu, turvotus, voimattomuus, väsymys, trombosytopenia, ripuli, kuume, nenäverenvuoto, limakalvotulehdus, suutulehdus, oksentelu, hyperglykemia, hyperkolesterolemia, makuhäiriö, kutina, yskä, infektio, keuhkokuume, hengenahdistus. Kaihia on havaittu joillakin potilailla, jotka saivat temsirolimuusin ja IFN-α:n yhdistelmähoitoa. Vaiheen 3 tutkimusten tulosten perusteella iäkkäillä potilailla ilmenee todennäköisemmin tiettyjä haittavaikutuksia, kuten kasvojen turvotusta, keuhkokuumetta, keuhkopussin nestekertymää, ahdistuneisuutta, masentuneisuutta, unettomuutta, hengenahdistusta, leukopeniaa, lymfosytopeniaa, lihaskipua, nivelkipua, makuaistin puutetta, heitehuimausta, ylähengitystieinfektioita, limakalvotulehdusta ja nuhaa. Pitkälle edennyttä munuaissyöpää sairastavilla potilailla tehdyissä temsirolimuusin kliinisissä tutkimuksissa havaittuja vakavia haittavaikutuksia olivat muun muassa anafylaksia, heikentynyt haavan paraneminen, kuolemaan johtanut munuaisten vajaatoiminta ja keuhkoembolia. Näitä ei havaittu manttelisolulymfoomaa sairastavien potilaiden kliinisissä tutkimuksissa. Manttelisolulymfoomaa sairastavilla potilailla tehdyissä temsirolimuusin kliinisissä tutkimuksissa havaittuja vakavia haittavaikutuksia olivat muun muassa trombosytopenia ja neutropenia (mukaan lukien kuumeinen neutropenia). Näitä ei havaittu pitkälle edennyttä munuaissyöpää sairastavien potilaiden kliinisissä tutkimuksissa. Katso kohdasta 4.4 lisätietoja vakavista haittavaikutuksista ja sopivista toimenpiteistä, jos tiettyjä reaktioita ilmenee. Manttelisolulymfoomaa sairastavilla potilailla Toriselin 175 mg/viikko annoksen jälkeen esiintyneiden haittavaikutusten, esim. vaikeusasteen 3 tai 4 infektioiden tai trombosytopenian, esiintyvyys oli suurempi kuin Toriselin 75 mg/viikko annoksen tai tavanomaisen solunsalpaajahoidon jälkeen ilmenneiden haittavaikutusten esiintyvyys. Haittavaikutukset taulukkomuodossa Munuaissyöpää tai manttelisolulymfoomaa sairastavilla potilailla vaiheen 3 tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa taulukossa (Taulukko 1) elinryhmittäin, esiintymistiheyden ja vaikeusasteen (NCI-CTCAE) mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaisessa järjestyksessä. 1112 Haittavaikutukset on lueteltu seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, < 1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Taulukko 1: Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet haittavaikutukset Munuaissyöpätutkimus (3066K1-304) ja manttelisolulymfoomatutkimus (3066K1-305) Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haittavaikutukset Infektiot Hyvin yleinen Bakteeri- ja virusinfektiot (mukaan lukien infektio, virusinfektio, selluliitti, vyöruusu, suuherpes, influenssa, herpes simplex, silmänseudun vyöruusu, herpesvirusinfektio, bakteeri-infektio, bronkiitti*, abskessi, haavainfektio, postoperatiiviset haavainfektiot) Keuhkokuume a (mukaan lukien interstitiaalinen keuhkokuume) Yleinen Sepsis* (mukaan lukien septinen sokki) Kandidiaasi (mukaan lukien suun ja peräaukon kandidiaasi) ja sieniinfektio/ihon sieni-infektiot Virtsatieinfektio (mukaan lukien Kaikki vaikeusasteet n (%) Vaikeusasteet 3 & 4 n (%) 91 (28,3) 18 (5,6) 35 (10,9) 16 (5,0) 5 (1,5) 5 (1,5) 16 (5,0) 0 (0,0) 29 (9,0) 6 (1,9) virtsarakkotulehdus) Ylähengitystieinfektio 26 (8,1) 0 (0,0) Nielutulehdus 6 (1,9) 0 (0,0) Sivuontelotulehdus 10 (3,1) 0 (0,0) Nuha 7 (2,2) 0 (0,0) Follikuliitti 4 (1,2) 0 (0,0) Melko harvinainen Kurkunpäätulehdus 1 (0,3) 0 (0,0) Veri ja imukudos Hyvin yleinen Neutropenia 46 (14,3) 30 (9,3) Trombosytopenia** 97 (30,2) 56 (17,4) Anemia 132(41,1) 48 (15) Yleinen Yleinen Immuunijärjestelmä Leukopenia** 29 (9,0) 10 (3,1) Lymfopenia 25 (7,8) 16 (5,0) Yliherkkyysreaktiot/lääkeaineyliherkkyys 24 (7,5) 1 (0,3) 1213 Taulukko 1: Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet haittavaikutukset Munuaissyöpätutkimus (3066K1-304) ja manttelisolulymfoomatutkimus (3066K1-305) Elinjärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Esiintymistiheys Haittavaikutukset Kaikki vaikeusasteet n (%) Vaikeusasteet 3 & 4 n (%) Hyvin yleinen Hyperglykemia 63 (19,6) 31 (9,7) Hyperkolesterolemia 60 (18,79) 1 (0,3) Hypertriglyseridemia 56 (17,4) 8 (2,5) Vähentynyt ruokahalu 107 (33,3) 9 (2,8) Hypokalemia 44 (13,7) 13 (4,0) Yleinen Diabetes mellitus 10 (3,1) 2 (0,6) Elimistön kuivumistila 17 (5,3) 8 (2,5) Hypokalsemia 21 (6,5) 5 (1,6) Hypofosfatemia 26 (8,1) 14 (4,4) Hyperlipidemia 4 (1,2) 0 (0,0) Psyykkiset häiriöt Hyvin yleinen Unettomuus 45 (14,0) 1 (0,3) Yleinen Masentuneisuus 16 (5,0) 0 (0,0) Ahdistuneisuus 28 (8,7) 0 (0,0) Hermosto Hyvin yleinen Makuhäiriö 55 (17,1) 0 (0,0) Päänsärky 55 (17,1) 2 (0,6) Yleinen Huimaus 30 (9,3) 1 (0,3) Parestesia 21 (6,5) 1 (0,3) Uneliaisuus 8 (2,5) 1 (0,3) Maistamiskyvyttömyys 6 (1,9) 0 (0,0) Melko harvinainen Kallonsisäinen verenvuoto 1 (0,3) 1 (0,3) Silmät Yleinen Sidekalvotulehdus (mukaan lukien sidekalvotulehdus, kyynelhäiriö) 16 (6,0) 1 (0,3) Melko harvinainen Verenvuoto silmässä*** 3 (0,9) 0 (0,0) Sydän Melko harvinainen Sydänpussin nestekertymä 3 (0,9) 1 (0,3) Verisuonisto Yleinen Laskimotromboemboliat (mukaan lukien syvä laskimotromboosi, 7 (2,2) 4 (1,2) laskimotromboosi) Tromboflebiitti 4 (1,2) 0 (0,0) Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Kohonnut verenpaine 20 (6,2) 3 (0,9) Hyvin yleinen Hengenahdistus a 79 (24,6) 27 (8,4) Nenäverenvuoto** 69 (21,5) 1 (0,3) Yskä 93 (29) 3 (0,9) Interstitiaalinen keuhkosairaus a **** 16 (5,0) 6 (1,9) Keuhkopussin nestekertymä a,b 19 (5,9) 9 (2,8) Melko Keuhkoembolia a 2 (0,6) 1 (0,3) harvinainen Hyvin yleinen Pahoinvointi 109 (34,0) 5 (1,6) Ripuli 109(34,0) 16 (5,0) Suutulehdus 67 (20,9) 3 (0,9) Oksentelu 57 (17,8) 4 (1,2) Ummetus 56 (17,4) 0 (0,0) Vatsakipu 56 (17,4) 10 (3,1) 1314 Taulukko 1: Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet haittavaikutukset Munuaissyöpätutkimus (3066K1-304) ja manttelisolulymfoomatutkimus (3066K1-305) Elinjärjestelmä Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Esiintymistiheys Yleinen Melko harvinainen Hyvin yleinen Haittavaikutukset Maha-suolikanavan verenvuoto (mukaan lukien peräaukon verenvuoto, peräsuolen verenvuoto, pukamavuoto, verenvuoto huulista ja suusta, ienverenvuoto) Kaikki vaikeusasteet n (%) Vaikeusasteet 3 & 4 n (%) 16 (5,0) 4 (1,2) Gastriitti** 7 (2,1) 2 (0,6) Nielemishäiriö 13 (4,0) 0 (0,0) Vatsan pingottuminen 14 (4,4) 1 (0,3) Aftainen suutulehdus 15 (4,7) 1 (0,3) Suukipu 9 (2,8) 1 (0,3) Ientulehdus 6 (1,9) 0 (0,0) Suolen a /pohjukaissuolen puhkeama 2 (0,6) 1 (0,3) Ihottuma (mukaan lukien ihottuma, kutiseva ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma) Kutina (mukaan lukien yleistynyt 138 (43,0) 16 (5,0) 69 (21,5) 4 (1,2) kutina) Kuiva iho 32 (10,0) 1 (0,3) Yleinen Ihotulehdus 6 (1,9) 0 (0,0) Kesivä ihottuma 5 (1,6) 0 (0,0) Akne 15 (4,7) 0 (0,0) Kynsisairaus 26 (8,1) 0 (0,0) Mustelma*** 5 (1,6) 0 (0,0) Hiussuonipurkaumat*** 4 (1,2) 0 (0,0) Hyvin yleinen Nivelkipu 50 (15,6) 2 (0,6) Selkäkipu 53 (16,5) 8 (2,5) Yleinen Lihaskipu 19 ( 5,9) 0 (0,0) Yleinen Munuaisten vajaatoiminta a 5 (1,6) 0 (0,0) Hyvin yleinen Väsymys 133 (41,4) 31 (9,7) Turvotus (mukaan lukien yleinen turvotus, kasvojen turvotus, ääreisosien turvotus, kivespussin 122 (38,0) 11 (3,4) turvotus, sukupuolielinten turvotus) Voimattomuus a 67 (20,9) 16 (5,0) Limakalvotulehdus 66 (20,6) 7 (2,2) Kuume 91 (28,3) 5 (1,6) Kipu 36 (11,2) 7 (2,2) Vilunväristykset 32 (10,0) 1 (0,3) Rintakipu 32 (10,0) 1 (0,3) Melko Haavan heikentynyt paraneminen 2 (0,6) 0 (0,0) harvinainen Tutkimukset Hyvin yleinen Kohonneet veren kreatiniiniarvot 35 (10,9) 4 (1,2) Yleinen Kohonneet ASAT-arvot 27 (8,4) 5 (1,6) 1415 Taulukko 1: Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneet haittavaikutukset Munuaissyöpätutkimus (3066K1-304) ja manttelisolulymfoomatutkimus (3066K1-305) Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haittavaikutukset Kaikki vaikeusasteet n (%) Vaikeusasteet 3 & 4 n (%) Yleinen Kohonneet ALAT-arvot 17 (5,3) 2 (0,6) a: Yksi kuolemaan johtanut tapaus b: Yksi kuolemaan johtanut keuhkopussin nestekertymätapahtuma esiintyi matalan annoksen (175/25 mg) tutkimushaarassa kliinisessä manttelisolulymfoomatutkimuksessa * Useimmat reaktiot, jotka kuuluivat NCI-CTC 3 tai sitä suurempaan luokkaan, todettiin manttelisolulymfoomapotilailla tehdyissä kliinisissä temsirolimuusitutkimuksissa. ** Useimmat reaktiot, jotka kuuluivat mihin tahansa NCI-CTC-luokkaan, todettiin manttelisolulymfoomapotilailla tehdyissä kliinisissä temsirolimuusitutkimuksissa. *** Kaikki reaktiot, jotka kuuluivat NCI-CTC 1 tai 2 luokkiin, todettiin manttelisolulymfoomapotilailla tehdyissä kliinisissä temsirolimuusitutkimuksissa. **** Interstitiaalinen keuhkosairaus käsittää joukon MedDRA-sanaston mukaisia suositeltuja termejä: interstitiaalinen keuhkosairaus (n = 6), pneumoniitti a (n = 7), alveoliitti (n = 1), allerginen alveoliitti (n = 1), keuhkofibroosi (n = 1) ja eosinofiilinen keuhkokuume (n = 0). Myyntiluvan myöntämisen jälkeen raportoidut haittavaikutukset on lueteltu seuraavassa taulukossa (Taulukko 2) elinryhmittäin ja esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko 2: Myyntiluvan myöntämisen jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset Elinjärjestelmä Esiintymistiheys Haittavaikutukset Infektiot Harvinainen Pneumocystis jiroveci -pneumonia Immuunijärjestelmä Tuntematon Angioödeeman kaltaiset reaktiot Iho ja ihonalainen kudos Tuntematon Stevens-Johnsonin oireyhtymä Luusto, lihakset ja sidekudos Tuntematon Rabdomyolyysi Markkinoille tulon jälkeinen kokemus Angioödeeman kaltaisia reaktioita on raportoitu jonkin verran potilailla, jotka saivat temsirolimuusia samanaikaisesti ACE:n estäjien kanssa. PCP-tapauksia, joista jotkut johtivat kuolemaan, on raportoitu (katso kohta 4.4). Pediatriset potilaat Vaiheen 1/2 tutkimuksessa 71 potilaalle (59 potilasta iältään 1 17 vuotta ja 12 potilasta iältään vuotta) annettiin temsirolimuusia mg/m 2 :n suuruisina annoksina (ks. kohta 5.1). Prosenttiosuudeltaan yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat hematologiset haittavaikutukset (anemia, leukopenia, neutropenia ja trombosytopenia) sekä aineenvaihduntaan (hyperkolesterolemia, hyperlipidemia, hyperglykemia, seerumin aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALAT) -arvojen suurentuneet plasmatasot) ja ruoansulatukseen (mukosiitti, stomatiitti, pahoinvointi ja oksentelu) liittyvät haittavaikutukset. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista 1516 seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL Fimea Field Code Changed 4.9 Yliannostus Torisel-yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa. Toriselia on turvallisesti annosteltu munuaissyöpää sairastaville potilaille jopa 220 mg/m 2 suuruisina temsirolimuusiannoksina laskimoon. Manttelisolulymfooman hoidossa yhdelle potilaalle annettiin kahteen otteeseen 330 mg Toriselia viikossa. Tämä aiheutti vaikeusasteen 3 verenvuotoa peräsuolesta ja vaikeusasteen 2 ripulia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Syöpälääkkeet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01X E09 Vaikutusmekanismi Temsirolimuusi on mtor:in (rapamysiinin nisäkäskohde) selektiivinen estäjä. Temsirolimuusi sitoutuu solunsisäiseen FKBP-12-proteiiniin, ja proteiini-/temsirolimuusi-kompleksi sitoutuu solunjakautumista säätelevään mtor:iin ja estää sen toimintaa. In vitro -kokeissa suuret pitoisuudet (10 20 μmol) pystyvät sitomaan mtoria ja estämään sen toimintaa myös ilman FKBP-12-proteiinia. Lääkkeen havaittiin estävän solujen kasvua kaksivaiheisesti annoksesta riippuen. Suuret pitoisuudet pysäyttävät täysin solun kasvun in vitro, kun taas pelkkä FKBP-12-/temsirolimuusikompleksin välittämä inhibitio vähentää solujen jakautumista noin 50 %. mtor-toiminnan estyminen aikaansaa G1:n kasvun viivästymisen nanomoolipitoisuuksilla ja kasvun pysähtymisen mikromoolipitoisuuksilla hoidetuissa tuumorisoluissa. Tämä johtuu solusykliä säätelevien proteiinien, esim. D-sykliinien, c- myc:in ja ornitiini-dekarboksylaasin translaation selektiivisestä häiriytymisestä. Kun mtor:n toiminta estyy, se ei pysty fosforyloitumaan eikä näin ollen säätelemään solunjakautumista säätelevien proteiinien translaatiotekijöiden toimintaa (4E-BP1 ja S6K, jotka molemmat ovat mtor:ia pidemmällä P13-kinaasi/AKT reitin varrella. Solusyklin proteiinien säätelemisen lisäksi mtor voi säädellä hypoksiassa indusoituvien tekijöiden, HIF-1:n ja HIF-2 alfan, translaatiota. Nämä transkriptiotekijät säätelevät kasvainten kykyä sopeutua hypoksisiin mikroympäristöihin ja tuottaa angiogeenistä VEGF-endoteelikasvutekijää. Temsirolimuusin vaikutus syöpään saattaa siten pohjautua osittain myös sen kykyyn alentaa kasvaimen ja sen mikroympäristön HIF- ja VEGF-pitoisuuksia ja heikentää siten suonten kehitystä. Kliininen teho ja turvallisuus Munuaissyöpä Toriselin turvallisuutta ja tehoa pitkälle edenneen munuaissyövän hoidossa on tutkittu seuraavassa kahdessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa: Kliininen munuaissyöpätutkimus 1 Kliininen munuaissyöpätutkimus 1 oli vaiheen 3 satunnaistettu, avoin monikeskustutkimus, jossa oli 3 hoitohaaraa. Siinä oli mukana aiemmin hoitamattomia potilaita, joilla oli pitkälle edennyt munuaissyöpä ja vähintään 3 kuudesta etukäteen valitusta prognostisesta riskitekijästä (alle vuosi ensimmäisestä munuaissyöpädiagnoosista satunnaistamiseen, toimintakyky Karnofskyn asteikolla joko 60 tai 70, hemoglobiinipitoisuus normaaliarvojen alarajaa pienempi, korjattu kalsiumpitoisuus yli 1617 10 mg/dl, laktaattidehydrogenaasi > 1,5 kertaa normaaliarvojen ylärajan suuruinen, metastaaseja useammassa kuin yhdessä elimessä). Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaiselinaika (OS). Sekundaarisia päätetapahtumia olivat etenemisvapaa elossaoloaika (PFS), objektiivinen hoitovaste (ORR), kliinisesti hyötyneiden prosenttiosuus, aika hoidon epäonnistumiseen (TTF) ja laatupainotettu elossaolon mittaus. Kolmen maantieteellisen alueen potilaat stratifioitiin alueen mukaan ja sen mukaan, oliko heille tehty munuaisenpoisto vai ei, ja satunnaistettiin (suhteessa 1:1:1) saamaan joko pelkästään IFN- :aa (n = 207), pelkästään temsirolimuusia (25 mg viikoittain; n = 209) tai IFN- :n ja temsirolimuusin yhdistelmää (n = 210). Kliinisessä munuaissyöpätutkimuksessa 1 temsirolimuusiannoksilla 25 mg saavutettiin tilastollisesti merkitsevästi paremmat tulokset kuin IFN- :lla ensisijaisen päätetapahtuman (kokonaiselinajan) suhteen toisessa ennalta määritellyssä välianalyysissä (n = 446 tapahtumaa, p = 0,0078). Temsirolimuusihoitoryhmässä kokonaiselinajan mediaani oli 49 % suurempi kuin IFN- -ryhmässä. Temsirolimuusihoidolla saavutettiin myös tilastollisesti merkitsevästi parempia tuloksia kuin IFN- :lla etenemisvapaan elossaoloajan, hoidon epäonnistumiseen kuluneen ajan ja kliinisesti hyötyneiden prosenttiosuuden toissijaisissa päätetapahtumissa. 15 mg temsirolimuusiannoksen ja IFN- :n yhdistelmä ei merkitsevästi lisännyt kokonaiselinaikaa kun sitä verrattiin pelkkään IFN- :aan välianalyysissä (mediaani 8,4 vs 7,3 kk, riskisuhde = 0,96, p = 0,6965) ja loppuanalyysissä (mediaani 8,4 vs 7,3 kk, riskisuhde = 0,93, p = 0,4902). Temsirolimuusin ja IFN-α:n yhdistelmä sai aikaan joidenkin asteen 3 tai 4 haittatapahtumien tilastollisesti merkitsevää lisääntymistä (painonlasku, anemia, neutropenia, trombosytopenia ja mukosiitti) kun sitä verrattiin pelkästään IFN- :aa tai temsirolimuusia saaneiden haittavaikutuksiin. Tehoa koskevien tulosten yhteenveto, temsirolimuusin kliininen munuaissyöpätutkimus 1 Parametri temsirolimuusi N = 209 IFN- n = 207 P-arvo a Riskisuhde (95 %:n luottamusväli) b Ennalta määritelty välianalyysi Kokonaiselinaika (mediaani), kk (95 %:n luottamusväli) Loppuanalyysi 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0078 0,73 (0,58, 0,92) Kokonaiselinaika (mediaani), kk (95 %:n 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0252 0,78 (0,63, 0,97) luottamusväli) Taudin etenemisvapaa aika (mediaani), riippumaton arvio 5,6 (3,9, 7,2) 3,2 (2,2, 4,0) 0,0042 0,74 (0,60, 0,91) kk (95 %:n luottamusväli) Taudin etenemisvapaa aika (mediaani), tutkijan arvio 3,8 (3,6, 5,2) 1,9 (1,9, 2,2) 0,0028 0,74 (0,60, 0,90) kk (95 %:n luottamusväli) Kokonaishoitovaste (%), riippumaton arvio (95 %:n 9,1 (5,2, 13,0) 5,3 (2,3, 8,4) 0,1361 c ei sovellettavissa luottamusväli) a Perustuu log-rank-testiin. Stratifiointi maantieteellisen alueen mukaan ja sen mukaan, oliko potilaalle tehty munuaisenpoisto. b Perustuu Coxin regressioanalyysiin. Stratifiointi maantieteellisen alueen mukaan ja sen mukaan, oliko potilaalle tehty munuaisenpoisto. (95 %:n luottamusvälit ovat vain deskriptiivisiä.) 1718 c Perustuu Cochran-Mantel-Haenszel-testiin. Stratifiointi maantieteellisen alueen mukaan ja sen mukaan, oliko potilaalle tehty munuaisenpoisto. Kliinisessä munuaissyöpätutkimuksessa 1 temsirolimuusihoitoa saaneista potilaista 31 % oli 65- vuotiaita tai sitä vanhempia. Alle 65-vuotiailla potilailla kokonaiselinajan mediaani oli 12 kk (95 %:n luottamusväli: 9,9, 14,2) ja riskisuhde 0,67 (95 %:n luottamusväli: 0,52, 0,87) verrattuna IFN- ryhmän potilaisiin. Vähintään 65-vuotiailla potilailla kokonaiselinajan mediaani oli 8,6 kk (95 %:n luottamusväli: 6,4, 11,5) ja riskisuhde 1,15 (95 %:n luottamusväli: 0,78, 1,68) verrattuna IFN- ryhmän potilaisiin. Kliininen munuaissyöpätutkimus 2 Kliininen munuaissyöpätutkimus 2 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, avohoidossa toteutettu monikeskustutkimus, jossa arvioitiin kolmen temsirolimuusiannostason tehoa, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa, kun lääkettä annettiin aiemmin hoidetuille, pitkälle edennyttä munuaissyöpää sairastaville potilaille. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli objektiivinen vasteprosentti, ja myös kokonaiselinaikaa arvioitiin. 111 potilasta satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan 25 mg, 75 mg tai 250 mg temsirolimuusia viikoittain laskimoon. 25 mg:n ryhmässä (n = 36) kaikilla potilailla oli etäpesäkkeitä lähettänyt syöpä. Neljä (11 %) ei ollut saanut aiemmin kemo- eikä immunoterapiaa, 17 (47 %) oli aikaisemmin saanut yhtä hoitoa ja 15 (42 %) taas vähintään kahta eri hoitoa munuaissyövän takia. 27 potilaalle (75 %) oli tehty munuaisenpoisto. 24 potilasta (67 %) kuului ECOGsuorituskykyluokituksen luokkaan 1, ja 12 potilaalla (33 %) ECOG-luokka oli 0. Potilailla, jotka saivat viikoittain 25 mg temsirolimuusia, kokonaiselinajan mediaani oli 13,8 kk (95 %:n luottamusväli: 9,0, 18,7 kk) ja objektiivinen vasteprosentti oli 5,6 % (95 %:n luottamusväli: 0,7, 18,7 %). Manttelisolulymfooma Laskimoon annetun temsirolimuusin turvallisuutta ja tehoa uusiutuneen ja/tai vaikeahoitoisen manttelisolulymfooman hoidossa tutkittiin seuraavassa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa. Kliininen manttelisolulymfoomatutkimus Kliininen manttelisolulymfoomatutkimus oli kontrolloitu, satunnaistettu, avoin, polikliinisesti toteutettu monikeskustutkimus, jossa kahta eri temsirolimuusiannostusta verrattiin tutkijan valitsemaan hoitoon potilailla, joilla oli uusiutunut ja/tai vaikeahoitoinen manttelisolulymfooma. Tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli manttelisolulymfooma (joka oli vahvistettu histologisesti, immunofenotyypityksellä ja sykliini D1-analyysillä), jotka olivat saaneet 2 7 aiempaa hoitoa, joihin kuului mm. antrasykliinejä, alkyloivia aineita ja rituksimabia (ja mahdollisesti myös kantasolusiirto), ja joiden tauti oli uusiutunut ja/tai vaikeahoitoinen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan joko 175 mg temsirolimuusia laskimoon (kerran viikossa 3 perättäisen viikon ajan) ja tämän jälkeen 75 mg viikossa (n = 54), 175 mg temsirolimuusia laskimoon (kerran viikossa 3 perättäisen viikon ajan) ja tämän jälkeen 25 mg viikossa (n = 54) tai tutkijan valitsemaa monoterapiaa (tutkimussuunnitelmassa kuvattuun tapaan; n = 54). Tutkijoiden valitsemia hoitoja olivat gemsitabiini (laskimoon, 22 [41,5 %]), fludarabiini (laskimoon, 12 [22,6 %], tai suun kautta, 2 [3,8 %]), klorambusiili (suun kautta, 3 [5,7 %]), kladribiini (laskimoon, 3 [5,7 %]), etoposidi (laskimoon, 3 [5,7 %]), syklofosfamidi (suun kautta, 2 [3,8 %]), talidomidi (suun kautta, 2 [3,8 %]), vinblastiini (laskimoon, 2 [3,8 %]), alemtutsumabi (laskimoon, 1 [1,9 %]) ja lenalidomidi (suun kautta, 1 [1,9 %]). Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli tautivapaa elinaika (PFS), ja sen arvioinnista vastasi riippumaton radiologi ja riippumaton onkologi. Toissijaisia päätetapahtumia olivat kokonaiselossaolo (OS) ja objektiivinen vasteprosentti (ORR). Kliinisen manttelisolulymfoomatutkimuksen tulosten yhteenveto esitetään seuraavassa taulukossa. 175/75 mg temsirolimuusia (175 mg kerran viikossa 3 viikon ajan, sitten 75 mg kerran viikossa) pidensi tautivapaata elinaikaa verrattuna tutkijan valitsemaan hoitoon tilastollisesti merkitsevässä määrin potilailla, joilla oli uusiutunut ja/tai vaikeahoitoinen manttelisolulymfooma (riskisuhde = 0,44, p = 0,0009). 175/75 mg:n temsirolimuusiryhmän mediaaninen tautivapaa elinaika (4,8 kk) oli 2,9 kk 1819 pidempi kuin tutkijan valitsemaa hoitoa käyttäneessä ryhmässä (1,9 kk). Kokonaiselossaolo oli samaa luokkaa. Temsirolimuusi paransi myös toissijaisena päätetapahtumana ollutta kokonaisvasteprosenttia (ORR) tilastollisesti merkitsevässä määrin verrattuna tutkijan valitsemaan hoitoon. Tautivapaan elinajan ja objektiivisen vasteprosentin arvioimiseksi tehtiin sokkoutettu, itsenäinen radiologinen kasvaimen arviointi, jossa käytettiin non-hodgkin-lymfoomien arviointiin tarkoitettuja International Workshop Criteria -kriteerejä. Tehoa koskevien tulosten yhteenveto, temsirolimuusin kliininen MCL-tutkimus Parametri Taudin etenemisvapaa aika (mediaani) b kk (97,5 %:n luottamusväli) Temsirolimuusi injektiokonsentraatti 175/75 mg n = 54 Tutkijan valitsema hoito n = 54 P-arvo Riskisuhde (97,5 %:n luottamusväli) a 4,8 (3,1 8,1) 1,9 (1,6 2,5) 0,0009 c 0,44 (0,25 0,78) Objektiivinen vasteprosentti b % (95 %:n 22,2 (11,1 33,3) 1,9 (0,0 5,4) 0,0019 d Ei saatavilla luottamusväli) Kokonaiselinaika kk (95 %:n 12,8 (8,6 22,3) 10,3 (5,8 15,8) 0,2970 c 0,78 (0,49 1,24) luottamusväli) Elossaoloprosentti 1 vuoden kohdalla 0,47 (0,31 0,61) 0,46 (0,30 0,60) % (97,5 %:n luottamusväli) a Verrattuna tutkijan valitsemaan hoitoon Coxin suhteellisen riskin mallin perusteella. b Taudin arviointi perustuu riippumattomien radiologien tekemään radiologiseen arviointiin ja riippumattomien onkologien tekemään kliinisten tietojen arviointiin. c Verrattuna tutkijan valitsemaan hoitoon log-rank-testin perusteella. d Verrattuna pelkästään tutkijan valitsemaan hoitoon Fisherin eksaktin testin perusteella. 175/25 mg:n temsirolimuusihoito (175 mg kerran viikossa 3 perättäisellä viikolla, sitten 25 mg kerran viikossa) ei pidentänyt merkitsevästi tautivapaata elinaikaa verrattuna tutkijan valitsemaan hoitoon (mediaaniaika 3,4 kk ja 1,9 kk, riskisuhde 0,65, luottamusväli = 0,39 1,10, p = 0,0618). Kliinisessä manttelisolulymfoomatutkimuksessa ei havaittu eroja eri potilasryhmien välillä, kun ikä, sukupuoli, etninen tausta, maantieteellinen alue ja lähtötilanteen tiedot otettiin huomioon. Pediatriset potilaat Vaiheen 1/2 turvallisuutta ja eksploratiivista tehoa selvittäneessä tutkimuksessa 71 potilaalle (59 potilasta iältään 1 17 vuotta ja 12 potilasta iältään vuotta) annettiin temsirolimuusia 60 minuutin kestoisena infuusiona laskimoon kerran viikossa kolmen viikon sykleissä. Tutkimuksen osassa 1 temsirolimuusia annettiin mg/m 2 :n suuruisina annoksina 14 potilaalle, jotka olivat iältään 1 17 vuotta ja joilla oli edennyt, uusiutunut/vaikeahoitoinen kiinteä kasvaintauti. Tutkimuksen osassa 2 temsirolimuusia annettiin viikoittain 75 mg/m 2 45 potilaalle, jotka olivat iältään 1 17 vuotta ja joilla rabdomyosarkooma, neuroblastooma tai korkea-asteinen gliooma oli uusiutunut. 1920 Haittatapahtumat olivat yleisesti samankaltaisia kuin aikuisilla todetut haittatapahtumat (ks. kohta 4.8). Temsirolimuusi todettiin tehottomaksi lapsipotilailla, jotka sairastivat neuroblastoomaa, rabdomyosarkoomaa ja korkea-asteista glioomaa (n = 52). Neuroblastoomaa sairastavista 5,3 % (95 %:n luottamusväli: 0,1 %, 26,0 %) oli saavuttanut objektiivisen hoitovasteen. Kun hoitoa oli jatkettu 12 viikon ajan, hoitovastetta ei todettu rabdomyosarkoomaa tai korkea-asteista glioomaa sairastavilla. Mikään näistä kolmesta kohortista ei täyttänyt kriteeriä, jonka perusteella olisi siirrytty Simonin kaksivaiheisen asetelman toiseen vaiheeseen. Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Toriselvalmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa manttelisolulymfoomassa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Kun syöpäpotilaille annettiin 25 mg kerta-annos temsirolimuusia laskimoon, kokoveren C max oli keskimäärin 585 ng/ml (variaatiokerroin CV = 14 %) ja veren AUC keskimäärin oli ng h/ml (CV = 26 %). Potilailla, jotka saivat 175 mg kerran viikossa 3 viikon ajan ja tämän jälkeen 75 mg viikossa, kokoveren arvioitu C max oli infuusion lopussa ng/ml viikolla 1 ja ng/ml viikolla 3. Jakautuminen Temsirolimuusin pitoisuudet kokoveressä pienenevät polyeksponentiaalisesti, ja jakautumiseen vaikuttaa lääkkeen preferentiaalinen sitoutuminen verisolujen FKBP-12:een. Sitoutumisen dissosiaatiovakio (K d ) oli 5,1 ± 3,0 ng/ml (keskiarvo ± keskihajonta), ts. näillä pitoisuuksilla 50 % verisolujen sitoutumiskohdista oli miehitetty. Temsirolimuusin jakautuminen on annosriippuvaista, ja keskimääräinen (10. ja 90. persentiilit) maksimaalinen spesifi sitoutuminen verisoluihin on 1,4 mg (0,47 ja 2,5 mg). Kun 25 mg kerta-annnos temsirolimuusia annettiin laskimoon, vakaan tilan jakautumistilavuus syöpäpotilaiden kokoveressä oli keskimäärin 172 litraa. Metabolia Kun ihmisille annettiin temsirolimuusia laskimoon, todettiin, että lääkkeen päämetaboliitti on sirolimuusi, joka vastaa teholtaan kanta-ainetta. Temsirolimuusin in vitro -metaboliatutkimuksissa havaittiin sirolimuusia, sekotemsirolimuusia ja sekosirolimuusia. Muita metaboliareittejä olivat hydroksylaatio, reduktio ja demetylaatio. Laskimoon annetun 25 mg:n kerta-annoksen jälkeen syöpäpotilaiden sirolimuusin AUC oli 2,7-kertainen verrattuna temsirolimuusin AUC-arvoon lähinnä sirolimuusin pidemmän puoliintumisajan takia. Eliminaatio Laskimoon annetun 25 mg:n temsirolimuusikerta-annoksen jälkeen temsirolimuusin keskimääräinen systeeminen puhdistuma ( keskihajonta) oli 11,4 2,4 l/tunti. Temsirolimuusin ja sirolimuusin puoliintumisajat olivat keskimäärin 17,7 tuntia ja 73,3 tuntia. 14 C-temsirolimuusin annostelun jälkeen eliminaatio tapahtui pääasiassa ulosteeseen (78 %). Annetusta annoksesta 4,6 % erittyi kanta-aineen ja metaboliittien muodossa munuaisten kautta. Sulfaatti- tai glukuronidikonjugaatteja ei havaittu ulostenäytteissä, joten sulfaatio ja glukuronidaatio eivät näytä olevan temsirolimuusin pääasiallisia eliminaatioreittejä. Sen vuoksi näiden metaboliareittien estäjien ei odoteta vaikuttavan temsirolimuusin eliminaatioon. Kun plasmapuhdistumaa arvioitiin mallien avulla, 3 viikon pituisen 175 mg hoidon ja tätä seuranneen 3 viikon pituisen 75 mg hoidon jälkeiset temsirolimuusin minimipitoisuudet olivat 1,2 ng/ml. Temsirolimuusin metaboliitin, sirolimuusin, vastaavat pitoisuudet olivat 10,7 ng/ml. 20 Näytä lisää
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Torisel 30 mg infuusiokonsentraatti ja laimennin, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo Torisel-infuusiokonsentraattia Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Zidoval 7,5 mg/g emätingeeli 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT. Metronidatsoli 0,75 paino-%, 7,5 mg/g
VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Gyno-Daktarin 400 mg emätinpuikko, kapseli, pehmeä 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Mikonatsolinitraatti 400 mg/emätinpuikko Täydellinen apuaineluettelo, Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Lievän tai kohtalaisen vaikean polven nivelrikon oireiden lievittäminen.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI TROSYD 1 % emulsiovoide 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi gramma emulsiovoidetta sisältää 10 mg tiokonatsolia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Addex-Kaliumklorid 150 mg/ml infuusiokonsentraatti. Osmolaliteetti: noin 4 000 mosm/kg vettä ph: noin 4
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Addex-Kaliumklorid 150 mg/ml infuusiokonsentraatti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml Addex-Kaliumkloridia sisältää: Kaliumkloridi 150 mg/ml, joka vastaa Lisätiedot Viekirax-valmisteen (ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri) riskienhallintasuunnitelman yhteenveto
EMA/775985/2014 Viekirax-valmisteen (ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri) enhallintasuunnitelman yhteenveto Tämä on Viekirax-valmisteen enhallintasuunnitelman yhteenveto, jossa esitetään toimenpiteet, Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Phybag 9 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Phybag 9 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 9 mg natriumkloridia. 100 ml sisältää 15,4 mmol (vastaten 354 mg) natriumia. Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Voideside sisältää Fucidin 2% voidetta noin 1,5 g/dm 2. 1 g voidetta sisältää vaikuttavaa ainetta: Natriumfusidaattia 20 mg (2 %).
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Nefoxef 120 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 120 mg feksofenadiinihydrokloridia, mikä vastaa 112 Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. NIZORAL 2 % emulsiovoide 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT. Ketokonatsoli 20 mg/g
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NIZORAL 2 % emulsiovoide 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Ketokonatsoli 20 mg/g Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Emulsiovoide Valmisteen Lisätiedot PAKKAUSSELOSTE. VPRIV 200 yksikköä infuusiokuiva-aine, liuosta varten VPRIV 400 yksikköä infuusiokuiva-aine, liuosta varten velagluseraasi alfa
PAKKAUSSELOSTE VPRIV 200 yksikköä infuusiokuiva-aine, liuosta varten VPRIV 400 yksikköä infuusiokuiva-aine, liuosta varten velagluseraasi alfa Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin aloitat Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tippa silmän sidekalvopussiin 4 kertaa päivässä tai tarpeen mukaan tilan vaikeusasteesta riippuen.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Oculac 50 mg/ml silmätipat, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml: 50 mg povidoni K 25 Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Silmätipat, Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. 1 ml sisältää 0,54 mg levokabastiinihydrokloridia, joka vastaa 0,5 mg levokabastiinia.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI LIVOSTIN 0,5 mg/ml nenäsumute, suspensio 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 0,54 mg levokabastiinihydrokloridia, joka vastaa 0,5 mg levokabastiinia. Lisätiedot Liite III Muutokset valmistetietojen asianmukaisiin kohtiin
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI TROSYD 10 mg/g puuteri 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi gramma puuteria sisältää 10 mg tiokonatsolia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. Lisätiedot VALMISTE YHT E ENVET O
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Dormiplant tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää:valerianae (Valeriana officinalis L.) Lisätiedot Liite III Valmisteyhteenvetoon ja pakkausselosteeseen tehtävät muutokset
Liite III Valmisteyhteenvetoon ja pakkausselosteeseen Huomautus: Nämä valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen muutokset ovat voimassa komission päätöksen ajankohtana. Komission päätöksen jälkeen jäsenvaltioiden Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yliherkkyys mikonatsolille, muille imidatsolijohdannaisille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Daktarin 20 mg/ml emulsio iholle 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää mikonatsolinitraattia 20 mg. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. Lisätiedot Liite III Muutokset valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen asianmukaisiin kohtiin
Liite III Muutokset valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen asianmukaisiin kohtiin 38/46 A. Valmisteyhteenveto 4.1 Käyttöaiheet [tällä hetkellä hyväksytyt käyttöaiheet on poistettava ja korvattava seuraavilla] Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. 1 ml sisältää 0,54 mg levokabastiinihydrokloridia, joka vastaa 0,5 mg levokabastiinia.
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Wartec 5 mg/ml liuos penslaukseen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra liuosta sisältää 5 mg podofyllotoksiinia. Täydellinen apuaineluettelo, Lisätiedot Sylvant (siltuksimabi) RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
EMA/198014/2014 Sylvant (siltuksimabi) RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO Tämä on Sylvant-valmistetta koskevan riskienhallintasuunnitelman yhteenveto, jossa esitetään toimenpiteet, joiden Lisätiedot Kissa: Leikkauksen jälkeisen kivun lievitys kohdun ja munasarjojen poistoleikkauksen sekä pienten pehmytkudoskirurgisten toimenpiteiden jälkeen.
1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI Acticam 5 mg/ml injektioneste, liuos koirille ja kissoille 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Yksi ml Acticam 5 mg/ml injektionesteliuosta sisältää: Vaikuttavat aineet Meloksikaami Lisätiedot KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu aikuisille edenneen (leikkaukseen soveltumattoman tai metastasoituneen) melanooman hoitoon.
KEYTRUDA (pembrolitsumabi) Terveydenhuollon ammattilaiset Usein kysytyt kysymykset KEYTRUDA monoterapiana on tarkoitettu aikuisille edenneen (leikkaukseen soveltumattoman tai metastasoituneen) melanooman Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Vero-soluissa kasvatetut poliovirukset tyyppi 1 (Brunhilde), tyyppi 2 (MEF-1) ja tyyppi 3 (Saukett) on puhdistettu ja inaktivoitu.
1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VeroPol Injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi annos = 0,5 ml: Poliovirus tyyppi 1, inaktivoitu Poliovirus tyyppi Lisätiedot Liite III. Muutokset valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen asianmukaisiin kohtiin
Liite III Muutokset valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen asianmukaisiin kohtiin Huom: Tämä valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste on laadittu sovittelumenettelyssä. Direktiivin Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yli 33 kg painavat lapset (noin 11-vuotiaat), alle 50 kg painavat nuoret ja aikuiset:
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI PERFALGAN 10 mg/ml, infuusioneste, liuos. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 10 mg parasetamolia 1 infuusiopullo sisältää 50 ml vastaten 500 Lisätiedot Tuulix tabletit on tarkoitettu allergisen nuhan sekä kroonisen idiopaattisen urtikarian oireiden hoitoon.
Liite II Euroopan lääkeviraston esittämät muutokset valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen muuttamiseksi Tämä valmisteyhteenveto ja pakkausseloste on laadittu viitemaamenettelyssä. Jäsenvaltioiden toimivaltaiset Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Rehydron Optim jauhe oraaliliuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI TORISEL 25 mg/ml infuusiokonsentraatti ja liuotin, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 30 mg temsirolimuusia. Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Glucosamin Pharma Nord 400 mg kapselit. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Glucosamin Pharma Nord 400 mg kapselit. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 400 mg glukosamiinia, joka vastaa 509 mg glukosamiinisulfaattia, vastaten 676 mg Lisätiedot INFLECTRA SEULONTAKORTTI
Demyelinoiva sairaus Jos potilaalla on aiempi tai äskettäin puhjennut demyelinioiva sairaus, anti-tnf-hoidon hyödyt ja haitat on arvioitava huolellisesti ennen INFLECTRA -hoidon aloitusta. INFLECTRA -hoidon Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Maksimivuorokausiannos 40 ml (120 mg dekstrometorfaania)
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Resilar 3 mg/ml oraaliliuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml sisältää 3 mg dekstrometorfaanihydrobromidia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Lisätiedot Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 43,3 mg laktoosimonohydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Levodonna 1,5 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 1,5 mg levonorgestreeliä. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: yksi tabletti sisältää 43,3 Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI. Norocarp vet 50 mg/ml injektioneste, liuos koiralle ja kissalle 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
VALMISTEYHTEENVETO 1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI Norocarp vet 50 mg/ml injektioneste, liuos koiralle ja kissalle 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Yksi millilitra sisältää: Vaikuttava aine: Karprofeeni 50 Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Valkoinen, pyöreä, kummaltakin puolelta litteä viistoreunainen tabletti, jossa jakouurre toisella puolella.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Flavamed 30 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 30 mg ambroksolihydrokloridia. Apuaineet: 40 mg laktoosimonohydraattia (ks. Lisätiedot 4.1 Käyttöaihe Akuutteihin tai kroonisiin keuhko- ja keuhkoputkisairauksiin liittyvän limaa erittävän yskän limaa irrottava hoito.
V A LMIS T EYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Flavamed 60 mg poretabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi poretabletti sisältää 60 mg ambroksolihydrokloridia. Apuaineet: 110,00 mg vedetöntä Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Kerta-annos tulisi niellä yhdellä kertaa eikä sitä tulisi pitää suussa kovin pitkään.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI DUPHALAC 667 mg/ml oraaliliuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra Duphalac-oraaliliuosta sisältää 667 mg laktuloosia. Täydellinen apuaineluettelo, Lisätiedot PLENADREN RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VERSIO 3.0
PLENADREN RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VERSIO 3.0 VI.2 VI.2.1 JULKISEN YHTEENVEDON OSIOT Tietoa sairauden esiintyvyydestä PLENADREN-valmistetta käytetään lisämunuaisten vajaatoiminnan Lisätiedot Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle. Lomustine medac 40 mg kapselit, kova
Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle Lomustine medac 40 mg kapselit, kova Lue tämä pakkausseloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen, sillä se sisältää sinulle tärkeitä tietoja. Säilytä Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Rennie Orange imeskelytabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rennie Orange imeskelytabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi imeskelytabletti sisältää: Kalsiumkarbonaatti 680 mg Magnesiumsubkarbonaatti, raskas Lisätiedot Angitensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE:n) estäjät ja angiotensiini II -reseptorin salpaajat: Käyttö raskauden ja imetyksen aikana
Angitensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE:n) estäjät ja angiotensiini II -reseptorin salpaajat: Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen hyväksytyt sanoitukset, PhVWP Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Steriili vesi Baxter Viaflo, liuotin parenteraaliseen käyttöön
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Steriili vesi Baxter Viaflo, liuotin parenteraaliseen käyttöön 2. VAIKUTTAVAT AINEET NIIDEN MÄÄRÄT JA Injektionesteisiin käytettävä vesi. 3. LÄÄKEMUOTO Liuotin Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Bricanyl Turbuhaler 0,25 mg/annos ja 0,5 mg/annos inhalaatiojauheet
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Bricanyl Turbuhaler 0,25 mg/annos ja 0,5 mg/annos inhalaatiojauheet 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Bricanyl Turbuhaler 0,25 mg/annos: 1 annos sisältää Lisätiedot Lääkevalmisteella ei enää myyntilupaa
PAKKAUSSELOSTE Nespo 15 mikrogrammaa, injektioneste, liuos injektiopullossa Nespo 25 mikrogrammaa, injektioneste, liuos injektiopullossa Nespo 40 mikrogrammaa, injektioneste, liuos injektiopullossa Nespo Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Elektrolyytti-ionien määrä annospussia kohti, kun jauheesta on valmistettu 125 ml liuosta:
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Moxalole jauhe oraaliliuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi annospussi sisältää seuraavat vaikuttavat aineet: Makrogoli 3350 13,125 g Natriumkloridi Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Granisetron Fresenius Kabi 1 mg/ml injektio-/infuusiokonsentraatti, liuosta varten
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Granisetron Fresenius Kabi 1 mg/ml injektio-/infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää granisetronihydrokloridia Lisätiedot Ofev-valmisteen (nintedanibi) riskienhallintasuunnitelman yhteenveto
EMA/738120/2014 Ofev-valmisteen (nintedanibi) riskienhallintasuunnitelman yhteenveto Tämä on Ofev-valmisteen riskienhallintasuunnitelman yhteenveto, jossa esitetään toimenpiteet, joilla varmistetaan, että Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Influvac, injektioneste, suspensio, esitäytetyssä ruiskussa (influenssarokote, pinta-antigeeni, inaktivoitu).
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Influvac, injektioneste, suspensio, esitäytetyssä ruiskussa (influenssarokote, pinta-antigeeni, inaktivoitu). 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 0,5 Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1
VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Gyno-Daktarin 2 % emätinvoide 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Mikonatsolinitraatti 20 mg/g Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: bentsoehappo, butyylihydroksianisoli. Lisätiedot Entyvio 300 mg kuiva aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (vedolitsumabi)
Entyvio 300 mg kuiva aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (vedolitsumabi) RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO 27.6.2014, versio 1.0 VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot VI.2.1 Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Harmaapilkullinen, pyöreä, kuperapintainen tabletti, halkaisija 13 mm
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI CARBO MEDICINALIS 250 mg -tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Aktiivihiili, 250 mg Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti Lisätiedot Liite I. Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle
Liite I Tieteelliset johtopäätökset ja perusteet myyntilupien ehtojen muuttamiselle Tieteelliset johtopäätökset Kun otetaan huomioon lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean (PRACin) arviointiraportti Lisätiedot Yksi kapseli sisältää estramustiininatriumfosfaattimonohydraattia vastaten 140 mg estramustiinifosfaattia.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Picorion 7,5 mg/ml tipat, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml tippoja sisältää natriumpikosulfaattia 7,5 mg. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi millilitra Lisätiedot Yksi g sisältää bentsoyyliperoksidia, vesipitoinen, vastaten vedetöntä bentsoyyliperoksidia 50 mg.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Basiron AC 5 % geeli 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi g sisältää bentsoyyliperoksidia, vesipitoinen, vastaten vedetöntä bentsoyyliperoksidia 50 mg. Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain IgE-välitteisen allergian spesifiseen diagnostiseen käyttöön.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI SOLUPRICK SQ hyönteismyrkyt, liuos ihopistotestiin - 801 Mehiläisen myrkky (Apis mellifera) - 802 Ampiaisen myrkky (Vespula spp.) 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN Lisätiedot Muutoksia valmisteyhteenvedon merkittäviin kohtiin ja pakkausselosteisiin
Liite III Muutoksia valmisteyhteenvedon merkittäviin kohtiin ja pakkausselosteisiin Huom.: Nämä muutokset valmisteyhteenvetoon, pakkausmerkintöihin ja pakkausselosteeseen saatetaan päivittää myöhemmin Lisätiedot Liite III. Muutokset valmisteyhteenvedon, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen asianmukaisiin kohtiin
Liite III Muutokset valmisteyhteenvedon, myyntipäällysmerkintöjen ja pakkausselosteen asianmukaisiin kohtiin 20 VALMISTEYHTEENVETO Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. 1 kalvopäällysteinen tabletti sisältää kalsiumkarbonaattia vastaten 500 mg kalsiumia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Kalcipos 500 mg tabletti, kalvopäällysteinen VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 kalvopäällysteinen tabletti sisältää kalsiumkarbonaattia vastaten 500 mg Lisätiedot 1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI. Loxicom 0,5 mg/ml oraalisuspensio kissalle 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS. Yksi millilitra sisältää: Vaikuttava aine:
1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI Loxicom 0,5 mg/ml oraalisuspensio kissalle 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Yksi millilitra sisältää: Vaikuttava aine: Meloksikaami Apuaineet: Natriumbentsoaatti 0,5 mg 1,5 Lisätiedot Apuaineet: Yksi gramma sisältää 1,56 mg metyyliparahydroksibentsoaattia (E 218) ja 0,17 mg propyyliparahydroksibentsoaattia (E 216), ks. kohta 4.4.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI REGRANEX 0,01 % geeli 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi gramma geeliä sisältää 100 μg bekaplermiiniä*. * Rekombinantti-DNA-tekniikalla tuotettu ihmisen BB-verihiutalekasvutekijä Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Kestine 20 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Kestine 20 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 20 mg mikronisoitua ebastiinia. Apuaine, jonka vaikutus Lisätiedot Riskienhallintasuunnitelman julkinen yhteenveto Kyprolis (karfiltsomibi)
EMA/639793/2015 Riskienhallintasuunnitelman julkinen yhteenveto Kyprolis (karfiltsomibi) Tämä on Kyprolis-valmistetta koskevan riskienhallintasuunnitelman yhteenveto, jossa esitetään toimenpiteet, joiden Lisätiedot Metotreksaattihoidon toksisen vaikutuksen kumoaminen. Pitkälle edennyt kolorektaalisyöpä yhdessä 5- fluorourasiilin kanssa.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Isovorin 10 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Levofoliinihappo 10 mg/ml kalsiumlevofolinaattina Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tabletti sisältää natriumfluoridia määrän, joka vastaa 0,25 mg:aa fluoridia.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fludent 0,25mg F- imeskelytabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää natriumfluoridia määrän, joka vastaa 0,25 mg:aa fluoridia. Yksi Lisätiedot Olmesartan medoxomil STADA. 10.11.2015, Versio V1.2 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
Olmesartan medoxomil STADA 10.11.2015, Versio V1.2 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot Olmesartan medoxomil STADA 10 mg kalvopäällysteiset tabletit Olmesartan Lisätiedot 2017 © DocPlayer.fi Yksityisyyskäytäntö | Palveluehdot | Palaute