Source: https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2011/daz-50-2011/haltbarkeit-von-arzneimitteln
Timestamp: 2020-07-13 20:28:46
Document Index: 228727482

Matched Legal Cases: ['§ 84', '§ 22', '§ 8', '§ 10', '§ 11', '§ 84', '§ 71', '§ 25']

Haltbarkeit von ...
Ist das deklarierte Verfalldatum das Maß aller Dinge?
Von Gerd Glaeske, Daniela Boeschen und Roland Windt
Im September 2011 wurde nach einer Fernsehsendung, die Verbrauchern Tipps zum Umgang mit Arzneimitteln geben sollte, erneut über den Sinn und Zweck des deklarierten Verfalldatums von Medikamenten diskutiert, so auch in der Deutschen Apotheker Zeitung (u. a. [16]). Der folgende Beitrag kommentiert diese Diskussion aus unterschiedlichen Gesichtspunkten. Er stellt das vom pharmazeutischen Unternehmer deklarierte Verfalldatum nicht grundsätzlich infrage, sondern relativiert aufgrund einer evidenzbasierten Bewertung seine Aussagekraft und die sich daraus ergebenden praktischen Konsequenzen.
Was bedeutet das Verfalldatum?
Das Verfalldatum eines Arzneimittels garantiert, dass das Arzneimittel (entsprechend der angegebenen und zugelassenen Spezifikation) bis zu diesem Datum stabil bleibt [1]. Innerhalb dieser Zeitspanne (auch "Laufzeit" genannt) haftet der pharmazeutische Unternehmer für die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit unter der Voraussetzung, dass es unter den definierten Bedingungen gelagert wird (§ 84 Arzneimittelgesetz, AMG).
Fertigarzneimittel in Verpackungen zur Mehrfach entnahme enthalten neben dem Verfalldatum häufig zusätzliche Angaben zur Haltbarkeit nach erstmaliger Öffnung des Behältnisses bzw. nach Zubereitung (z. B. Herstellung eines Safts durch Zugabe von Wasser zur Trockensubstanz).
Das Arzneimittelgesetz lässt sich als "Herstellerbindungsgesetz" beschreiben, das den Marktzugang von Arzneimitteln durch Auflagen regelt, die der Hersteller zu berücksichtigen hat. Unter anderem hat der Antragsteller dem Antrag auf Zulassung Informationen über die Art der Haltbarmachung, die Dauer der Haltbarkeit, die Art der Aufbewahrung und die Ergebnisse von Haltbarkeitsversuchen beizufügen (§ 22 Abs. 1 Satz 14 AMG).
Laut § 8 Abs. 2 AMG ist es dem pharmazeutischen Unternehmer untersagt, Arzneimittel in den Verkehr zu bringen, deren Haltbarkeit abgelaufen ist. Ferner gehört zur Kennzeichnung der Fertigarzneimittel nach § 10 Abs. 1 Satz 9 AMG die Angabe des Verfalldatums mit dem Zusatz "verwendbar bis …", ergänzt durch den Hinweis in der Gebrauchsinformation, dass "das Arzneimittel nach Ablauf des auf Behältnis und äußerer Umhüllung angegebenen Verfalldatums nicht mehr anzuwenden ist, und, soweit erforderlich, die Angabe der Haltbarkeit nach Öffnung des Behältnisses oder nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung durch den Anwender und die Warnung vor bestimmten sichtbaren Anzeichen dafür, dass das Arzneimittel nicht mehr zu verwenden ist" (§ 11 Abs. 1 Satz 14 AMG).
Erlaubtes Inverkehrbringen nach "Verfall"
Zwar werden Medikamente bei ordnungsgemäßer Lagerung nicht automatisch unbrauchbar, dennoch kann ihre Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nach Überschreiten des Verfalldatums nur durch entsprechende Prüfungen belegt werden, da sonst haftungsrechtliche Probleme auftreten. Die Haftung des Herstellers endet jedenfalls am Tag des angegebenen Verfalldatums (§ 84 AMG).
Arzneistoffe können durch Oxidation, Hydrolyse und Racemisierungsprozesse abgebaut werden. Lagerungsbedingte Probleme treten somit durch Temperatur- und Feuchtigkeitsbelastung, Licht und Sauerstoff auf. Des Weiteren können eine Zersetzung von Hilfsstoffen und Interaktionen mit dem Primärpackmittel ohne Prüfung nicht ausgeschlossen werden. Generell gilt, dass feste Zubereitungen stabiler sind als halbfeste Zubereitungen oder Lösungen.
Wenn allerdings hinreichende Sicherheiten bezüglich der Lagerbedingungen und regelmäßige Überprüfungen der Arzneimittel gewährleistet werden können, sieht auch hier das Arzneimittelgesetz Ausnahmen vor. Laut § 71 Abs. 1 AMG kann das vorgeschriebene Verfalldatum bei Arzneimitteln unberücksichtigt bleiben, wenn es sich um Medikamente handelt, die an "die Bundeswehr, die Bundespolizei sowie für Zwecke des Zivil- und Katastrophenschutzes an Bund und Länder abgegeben werden". Die Verantwortung für Qualität, Wirksamkeit und Unbedenk lichkeit obliegt dabei dem zuständigen Bundesminis terium oder – bei Abgabe der Arzneimittel an die Länder – den jeweils zuständigen Behörden.
Welche Stabilitätsuntersuchung der Hersteller eines Arzneimittels durchführt, um dessen Haltbarkeitsfrist festzulegen, hängt von verschiedenen Faktoren ab; dazu zählen
das Verhalten und die Eigenschaften des Wirkstoffs,
die Erfahrungen, die man in Stabilitäts untersuchungen mit dem reinen Wirkstoff sammeln konnte, sowie
die Eigenschaften der Darreichungsform (z. B. Tablette, Salbe, Lösung).
Aufgrund aller vorhandenen Daten legt der Hersteller den Plan für die Stabilitätsuntersuchungen fest und führt die dazu notwendigen Analysen entsprechend durch. Die Hersteller orientieren sich hierbei an den ICH-Richtlinien, die von international anerkannten Behörden wie der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) oder der Food and Drug Administration (FDA) als "Stand der Wissen schaft und Technik" anerkannt sind. In der Regel soll der Wirkstoffgehalt eines Arzneimittels bis zum Ende der Laufzeit 90% des deklarierten Wertes nicht unterschreiten, was der Hersteller beim Zulassungsantrag zu belegen hat.
Das Medikament muss nach Überschreiten des Verfalldatums jedoch nicht automatisch wegen Wirkstoffverlust oder Substanzveränderung unbrauchbar sein. Oder anders gesagt: Es kann einen Unterschied zwischen der deklarierten und der tatsächlichen, wissenschaftlich begründbaren Mindesthaltbarkeitsfrist geben.
Positive Erfahrungen in den USA
Das Entsorgen von "abgelaufenen" Fertigarzneimitteln ist zwar aus arzneimittelrechtlicher Sicht in der Regel erforderlich, zieht aber auch unmittelbar ökonomische Konsequenzen nach sich. Aus diesem Grund rief Mitte der 80er Jahre das amerikanische Militär (Air Force) das Shelf-Life Extension Program (SLEP) ins Leben [2], bei dem die Frage einer möglichen Minderung der Beschaffungskosten für die vorgesehene und notwendige Arzneimittelbevorratung im Mittelpunkt stand. Durch regelmäßige Tests unter spezifischen Bedingungen sollte festgestellt werden, inwiefern Arznei mittel noch über das Verfalldatum hinaus verwendet werden können.
Qualitätsmerkmale der einzelnen Fertigarzneimittel wurden zu Beginn festgehalten. Abhängig von der Arzneiform (feste orale Formen, Puder, Cremes, Salben und Injektionslösungen) wurde unter anderem geprüft auf Wirkstoffgehalt, Verunreinigungen, Wassergehalt, Zerfallsgeschwindigkeit, Aussehen, pH-Wert, Konservierungsmittel und Abbauprodukte [3]. So fand man zum Beispiel heraus, dass die vom Hersteller deklarierte Haltbarkeitsfrist von drei Jahren für das Antibiotikum Ciprofloxacin um weitere zehn Jahre verlängert werden könnte [2]. Das summarische Ergebnis lautete: 84% der geprüften Präparate (etwa 100 Präparate, über 1000 geprüfte Packungen) wiesen durchschnittlich 57 Monate nach Ablauf des Verfalldatums mindestens 90% des deklarierten Wertes auf [4, 5].
Der finanzielle Nutzen des Programms war beacht lich. Im Jahr 2005 konnten für jeden Dollar, der für die Prüfungen aufgewendet wurde, 94 Dollar gespart werden, die ansonsten für den Ersatz der Altmedikamente hätten ausgegeben werden müssen [2].
Aufgrund des enormen Einsparungspotenzials veröffentlichten das U.S. Department of Health and Human Services, die Food and Drug Administration und das Center for Drug Evaluation and Research im März 2004 eine Richtlinie bezüglich der Haltbarkeitsverlängerung von Kaliumiodidtabletten. Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Kaliumiodid werden in großen Mengen gelagert, um bei einem nuklearen Störfall eine ausreichende Versorgung der Bevölkerung garantieren zu können. Stabilitätsstudien über mehrere Jahre haben gezeigt, dass das Kaliumiodid und die Hilfsstoffe sich weder chemisch zersetzen noch miteinander oder dem Primärpackmittel interagieren, selbst wenn das Verfalldatum schon jahrelang überschritten ist [6].
Die Virustatika Oseltamivir (Tamiflu®) und Zanamivir (Relenza®) werden in den USA ebenfalls in beachtlichen Mengen bevorratet, um im Fall einer Pandemie 25% der Bevölkerung damit versorgen zu können. Der Hersteller von Tamiflu® , die Roche Pharma AG, verlängerte im Dezember 2007 dessen Haltbarkeitsfrist von fünf auf sieben Jahre, soweit es sich in staatlichen Lagern der USA befindet [2].
Auch kleinere Studien zeigten die Langzeitstabilität von Fertigarzneimitteln und ihren Inhaltsstoffen. So wiesen vier Arzneimittel – Captopril-Tabletten, Flucloxacillin-Kapseln, Cefoxitin zur Injektion und Theophyllin-Tabletten – unter definierten Lagerungsbedingungen (Feuchtigkeit, Temperatur) 18 bis 170 Monate nach Überschreiten des Haltbarkeitsdatums noch 98% des jeweils deklarierten Wirkstoffgehalts auf [7].
Bei den Virustatika Amantadin und Rimantadin, die in den USA zur Behandlung der saisonalen Grippe (Influenzavirus A) eingesetzt werden, konnte eine Langzeitstudie eine bis zu 25 Jahre lange Haltbarkeit der Arzneimittel belegen [9]. Sowohl die Amantadin- als auch die Rimantadin-Präparate behielten ihre volle antivirale Aktivität – einerseits nach langer Lagerung unter vorgeschriebenen Bedingungen, andererseits nach einem Stresstest (Aufkochen, dann mehrtägige Lagerung bei 65 – 85 °C). Diese Wirkstoffe könnten also auch in großen Mengen langfristig gelagert werden, um eine ausreichende Versorgung der Bevölkerung im Falle einer Pandemie sicherzustellen. Der Bronchodilatator Theophyllin erwies sich sogar noch nach 30 Jahren als stabil (die deklarierte Haltbarkeitszeit beträgt fünf Jahre) [8].
Ein einziger Zwischenfall
Zu möglichen toxischen Effekten, die aufgrund von überlagerten Arzneimitteln aufgetreten sind, konnte lediglich ein Fallbericht von vor etwa 40 Jahren gefunden werden. Darin wurde, allerdings mit erheblichen Kontroversen, gemutmaßt, dass ein Patient durch die Einnahme eines überlagerten Arzneimittels (Tetracyclin) geschädigt wurde [10]. Er erlitt ein reversibles Fanconi-Syndrom, bedingt durch eine Schädigung der proximalen Nieren tubuli [11]. Das früher als Abbauprodukt nachgewiesene toxische Epitetracyclin, das möglicherweise für die Komplikation verantwortlich war, scheint jedoch bei heutiger Galenik nicht mehr vorzukommen [12]. Insofern gilt hier wie auch für viele andere Fertigarzneimittel: Aufgrund der mittlerweile gut entwickelten Technologie der Arzneimittelherstellung könnten die Hersteller Verfalldaten mit längeren Haltbarkeitsfristen angeben.
Insbesondere die Ergebnisse aus dem US-amerikanischen Shelf-Life Extension Program unterstützen die These, dass viele Arzneimittel noch lange nach dem Verfalldatum ausreichend stabil sind, sofern sie richtig gelagert werden. Das deklarierte Datum kann also weit vor einem tatsächlichen Verfall liegen. Diese Zeitspanne ist jedoch nicht für alle Arzneimittel gleich lang, sondern recht variabel. Immerhin besitzen die meisten festen Arzneimittel noch fünf Jahre nach Ablauf der Haltbarkeitsfrist – zum Teil sogar beträchtlich länger – mehr als 90% ihres angegebenen Wirkstoffgehalts [4].
Es wurde keine aktuelle Evidenz für toxische Effekte bei Anwendern gefunden, die allein aufgrund der Einnahme eines überlagerten Arzneimittels aufgetreten sind. Ein entsprechendes Gefährdungspotenzial ist daher als gering einzuschätzen. Wie lange Medikamente über das Verfalldatum hinaus verwendet werden können, hängt von den Wirkstoffen, der Zubereitungsform und den Lagerungsbedingungen ab.
Der pharmazeutische Unternehmer gibt die Haltbarkeitsdauer aufgrund von Stabilitätstestungen an, wobei es in der Regel nicht in seinem Interesse liegt, eine möglichst lange Haltbarkeit nachzuweisen. Kürzere Laufzeiten fördern den Umschlag, denn die Institutionen des Katastrophenschutzes und die Bundeswehr müssen ihre großen Arzneimittelbestände dann öfter ersetzen [13]. Dies gilt natürlich – im kleineren Maßstab – auch für Apotheken, Praxen, Krankenhäuser und die Hausapotheke. Auch aus Sicherheitsgründen wählt der Unternehmer eine eher kurze Haltbarkeitsfrist, um beispielsweise suboptimale Lagerungsbedingun gen zu kompensieren [13]; schließlich kann er für unerwünschte Effekte, die vor dem Verfalldatum auftreten, haftbar gemacht werden.
An einer sehr kurzen Haltbarkeitsdauer seiner Arzneimittel hat der Hersteller aus logistischen Gründen natürlich auch kein Interesse. Denn bei einer schlechten Produktionsplanung kann es vorkommen, dass er sie wegen des kurz bevorstehenden Verfalldatums nicht mehr verkaufen kann. Da das Arzneimittelgesetz Preisnachlässe für Händler untersagt, kann er sie auch nicht als Sonderangebot anbieten. Gratismuster an Ärzte und Krankenhäuser stoßen ebenfalls auf legale Grenzen. Die Arzneimittel als Sondermüll zu entsorgen ist teuer [14]. Sanofi-Aventis machte im Juni 2011 Schlagzeilen, weil es solche Arzneimittel mit 20% Preisnachlass an eine Hilfsorganisation für Dritte-Welt-Länder weitergegeben wollte [14, 15]. Diese zweckgebundene Ware wurde jedoch an einen pharmazeutischen Großhändler in Norddeutschland geliefert und ist gleichzeitig zum Normalpreis an den deutschen Großhandel gegangen [14].
Daneben ist auch von Bedeutung, dass das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) immer wieder darauf hinweist, dass es gar nicht prüft, ob ein Arzneimittel zugelassen werden darf, sondern vielmehr prüft, ob dessen Zulassung versagt werden muss, weil nicht all erforderlichen Unterlagen und Daten vorliegen (§ 25 AMG). Diese Daten umfassen auch das Verfalldatum, das der Hersteller als ein vom ihm selbst verantwortetes und deklariertes Datum anzugeben hat. Das BfArM prüft also nur, ob das Verfalldatum angeben ist, aber nicht, ob die Angabe richtig oder nachvollziehbar ist. Insofern trifft auch die folgende Aussage eines Experten nur teilweise zu: "Eine Haltbarkeitsangabe zu einem Arzneimittel ist keineswegs eine Kennzeichnung, die auf eine Verpackung aufgedruckt wurde, weil dort noch Platz war. Im Gegenteil: Diese Angabe ist Teil der Zulassung des Arzneimittels, und sie basiert auf umfangreichen experimentellen Daten." [16] Denn der Experte hat dabei übersehen oder sogar verschwiegen, dass diese experimentell erhobenen Daten mitnichten die objektive Haltbarkeitsdauer widerspiegeln, sondern lediglich die vom Hersteller beanspruchte Haltbarkeitsdauer, die dieser aus vielerlei Gründen – auch aus Vermarktungsstrategien – festgelegt hat.
Arzneimittelrechtlich ist jedoch klar: Medikamente mit überschrittenem Verfalldatum sind in Deutschland per Gesetz nicht mehr verkehrsfähig, denn der Hersteller gewährleistet nicht mehr ihre Qua lität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Um ihre Verkehrsfähigkeit über das Verfalldatum hinaus zu erhalten, müssen sie geeigneten Prüfungen unterzogen werden. Dies geschieht bei Beständen der Bundeswehr, der Bundespolizei sowie Organisationen des Zivil- und Katastrophenschutzes unter der Verantwortung von Bundesministerien bzw. der jeweils zuständigen Behörden. Diese gesetzlich erlaubte Praxis kann als Indiz für die Auffassung des Gesetzgebers gewertet werden, dass es einen Unterschied zwischen deklariertem und wissenschaftlich begründbarem Verfalldatum gibt.
Im "normalen" Patientenalltag sollte das Verfall datum möglichst keine Rolle spielen, denn das Problem des Verfalls stellt sich nicht, wenn der Patient die ihm verordneten Arzneimittel bestimmungsgemäß einnimmt, anstatt sie zu horten. Wenn der Patient nicht adhärent ist und die nicht eingenommenen Arzneimittel in der Hausapotheke aufbewahrt, stellen sie eine nicht zu unterschätzen de Gefahr dar, insbesondere weil andere Personen sie ohne eine entsprechende Indikation einnehmen können. Gerade aus diesem Grund, weniger wegen des Verfalldatums, sollten Verbraucherinnen und Verbraucher in einem ab und an durchzuführenden "Hausapothekencheck" die "abgelaufenen" Arznei mittel – ob verordnet oder im Rahmen der Selbstmedikation gekauft – entsorgen.
Aber anstatt die Einnahme von "abgelaufenen" Arzneimitteln grundsätzlich als Gefährdung der ordnungsgemäßen Arzneimittelversorgung zu brandmarken, sollten Experten aufgrund der verfügbaren Evidenz differenziert entscheiden. Denn das deklarierte Verfalldatum stellt letztlich nicht das "Maß aller Dinge" dar.
[1] International Conference on Harmonization (2003). Guidance for Industry Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Drug Substances and Products. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration.
[2] Brooke C, et al (2009). A Closer Look: Maximizing State And Local Medical Countermeasure Stockpile Investments Through The Shelf-Life Extension Program. Biosecur Bioterror 7(1):101 – 107.
[3] Lyon RC, et al (2006). Stability Profiles of Drug Products Extended beyond Labeled Expiration Dates. J Pharm Sci 95(7):1549 – 1560.
[4] Red (2003). Sind Medikamente nach dem Verfallsdatum un wirksam oder gar bedenklich? arznei-telegramm 34(8):78.
[5] NN. (2002). Drugs past their expiration date. Med Letter 44:93 – 94.
[6] Guidance for Federal Agencies and State and Local Govern ments (2004). Potassium Iodide Tablets Shelf-Life Exten sion. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration.
[7] Stark G, Fawcett JP, Tucker IG (1997). A study of the stability of some commercial drug dosage forms beyond their expiration dates. Pharm J 258:637 – 640.
[8] Regenthal R, et al (2002). The pharmacologic stability of 35-year old theophylline. Hum Exp Toxicol 21:343 – 346.
[9] Scholtissek C, Webster RG (1998). Long term stability of the anti-influenza A compounds – amantadine and rimantadine. Antiviral Res 38:213 – 215.
[10] Frimpter GW, et al (1963). Reversible "Fanconi syndrome" caused by degraded tetracycline. JAMA 184:111 – 113.
[11] Kirschstein M (1998). Fanconi-Syndrom. Monatsschr Kinderheilkde 146:59 – 64.
[12] Douglas JF (2008). Out of date, out of order, out of options? The ethics of time expiry. J Proc N Ireland Forum Ethics Med Healthcare 5:33 – 41
[13] Lachmuth JY, Stichtenoth DO (2005). Verbrauch von Medikamenten nach Verfallsfrist? Dtsch Med Wochenschr 130:2596 – 2597.
[14] NN (2011). Kurz notiert: Ausverkauf von Arzneimitteln. Tägliche Praxis 52(4):902.
[15] dpa (2011). Bestechungsvorwürfe gegen Sanofi-Aventis. Handelsblatt 19.06.2011.
[16] daz (2011). Dingermann widerspricht Glaeske. Dtsch Apoth Ztg 151(37):32.
Prof. Dr. Gerd Glaeske, Daniela Boeschen, Dr. Roland Windt, Universität Bremen, Zentrum für Sozialpolitik, UNICOM-Gebäude, Mary-Somerville-Str. 5, 28359 Bremen
Literaturtipp: Handbuch Arzneimittelrecht
Das Handbuch Arzneimittelrecht wurde von Juristen, Pharmazeuten und Medizinern verfasst, die in der pharmazeutischen Industrie, den zuständigen Behörden (BfArM, PEI, BVL u. a.) sowie in der Justiz tätig sind. Der Aufbau des Handbuchs folgt den Phasen der Arzneimittelentwicklung und -zulassung bis zur Herstellungs- und Marktphase. Zudem vermittelt es die Grundlagen des Arzneimittelrechts und erläutert die elementaren Begriffe. Der Leser
erhält Antworten auf alle Fragen des Arzneimittelrechts von den maßgeblichen Entscheidungsträgern in Behörden und Justiz und
profitiert von der umfassenden Kompetenz und jahrelangen Erfahrung der Autoren in ihren jeweiligen Fachgebieten.
Handbuch für die pharma zeutische Rechtspraxis
Herausgegeben von Stefan Fuhrmann, Bodo Klein und Andreas Fleischfresser
1296 Seiten, Gebunden 198,– Euro
Wissenschaftliche Verlags gesellschaft, Stuttgart 2010
ISBN 978-3-8047-2765-6
DAZ 2011, Nr. 50, S. 70
DAZ 2011, Nr. 50, S. 70, 15.12.2011
Malariamittel Lariam in Zukunft nur noch als Import erhältlich