Source: https://pharmacafennica.fi/spc/2952643
Timestamp: 2020-08-09 11:28:40+00:00
Document Index: 19945166

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

JARDIANCE tabletti, kalvopäällysteinen 10 mg, 25 mg - Pharmaca Fennica
JARDIANCE tabletti, kalvopäällysteinen 10 mg, 25 mg
Jardiance 10 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi tabletti sisältää 10 mg empagliflotsiinia.
Apuaineet, joiden vaikutukset tunnetaan
Yksi tabletti sisältää laktoosimonohydraattia, joka vastaa 154,3 mg vedetöntä laktoosia.
Jardiance 25 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi tabletti sisältää 25 mg empagliflotsiinia.
Yksi tabletti sisältää laktoosimonohydraattia, joka vastaa 107,4 mg vedetöntä laktoosia.
Jardiance on tarkoitettu tyypin 2 diabeteksen hoitoon aikuispotilaille, joilla sairaus ei ole riittävässä hoitotasapainossa, seuraavasti:
Liikunnan ja ruokavaliohoidon ohella
monoterapiana, kun metformiinia ei sietokyvyttömyyden takia pidetä sopivana vaihtoehtona
muiden diabeteksen hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden lisänä
Tutkimustulokset eri yhdistelmähoidoista, vaikutuksista glukoositasapainoon ja sydän- ja verisuonitapahtumiin sekä tutkimuspopulaatioista on luettavissa kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka.
Suositeltu aloitusannos empagliflotsiinia on 10 mg kerran vuorokaudessa monoterapiana ja yhdistelmähoidossa muiden diabeteksen hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden kanssa. Annos voidaan nostaa 25 mg:aan kerran vuorokaudessa potilaille, jotka sietävät empagliflotsiinia 10 mg kerran vuorokaudessa ja joiden eGFR on ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ja jotka tarvitsevat parempaa glukoositasapainoa. Enimmäisannos on 25 mg vuorokaudessa (ks. alla ja kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Kun empagliflotsiinia käytetään yhdessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa, voidaan harkita sulfonyyliurean tai insuliinin annoksen pienentämistä hypoglykemian riskin pienentämiseksi (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Haittavaikutukset).
Vaikutusmekanismin johdosta empagliflotsiinin glukoositasapainoa parantava teho riippuu munuaisten toiminnasta. Annoksen muuttamista ei tarvita potilaille, joiden eGFR on ≥ 60 ml/min/1,73 m2 tai CrCl ≥ 60 ml/min.
Empagliflotsiinihoitoa ei saa aloittaa, jos potilaan eGFR on < 60 ml/min/1,73 m2 tai CrCl on < 60 ml/min. Jos potilas sietää empagliflotsiinihoidon ja eGFR pienenee pitkäksi aikaa alle arvon 60 ml/min/1,73 m2 tai CrCl alle 60 ml/min, empagliflotsiiniannokseksi on muutettava 10 mg kerran vuorokaudessa tai tämän annostuksen käyttöä on jatkettava. Empagliflotsiinihoito on lopetettava, jos eGFR on pitkään alle 45 ml/min/1,73 m2 tai CrCl on pitkään alle 45 ml/min (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).
Empagliflotsiinihoitoa ei saa antaa, jos potilas sairastaa loppuvaiheen munuaistautia tai jos potilas saa dialyysihoitoa, sillä hoito ei oletettavasti tehoa tälle potilasryhmälle (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).
Annosta ei tarvitse muuttaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Empagliflotsiinialtistus on suurempaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Kokemusta vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on vähän, eikä sen käyttöä näin ollen suositella tässä potilasryhmässä (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Annosta ei suositella muutettavan iän perusteella. 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla on otettava huomioon suurempi nestehukan riski (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). 85-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla empagliflotsiinihoidon aloittamista ei suositella, koska hoidosta on vain vähän kokemusta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Empagliflotsiinin turvallisuutta ja tehoa lapsilla ja nuorilla ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Tabletit voidaan ottaa joko ruoan kanssa tai tyhjään mahaan, ne niellään kokonaisina veden kanssa. Jos potilas unohtaa ottaa annoksen, hänen pitää ottaa se heti muistaessaan. Kaksinkertaista annosta ei kuitenkaan saa ottaa saman vuorokauden aikana.
Harvinaisia, toisinaan henkeä uhanneita tai kuolemaan johtaneita diabeettisen ketoasidoosin tapauksia on raportoitu potilailla, joita on hoidettu SGLT2:n estäjillä, mukaan lukien empagliflotsiini. Diabeettinen ketoasidoosi oli monissa näistä tapauksista epätyypillistä siten, että verensokeripitoisuuksien havaittiin olevan vain kohtalaisesti suurentuneet, alle 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei tiedetä, onko diabeettisen ketoasidoosin ilmeneminen todennäköisempää suuremmilla empagliflotsiiniannoksilla.
Jos potilaalla on epäspesifisiä oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua, ruokahaluttomutta, vatsakipua, voimakasta janoa, hengitysvaikeuksia, sekavuutta, epätavallista uupumusta tai uneliaisuutta, diabeettisen ketoasidoosin riski on otettava huomioon. Potilaita tulee tutkia ketoasidoosin varalta välittömästi, jos näitä oireita ilmenee, veren glukoosipitoisuudesta huolimatta.
Hoito on keskeytettävä potilailla, jotka joutuvat sairaalahoitoon suuren kirurgisen toimenpiteen tai äkillisen vakavan sairauden takia. Näillä potilailla suositellaan ketonien seurantaa. Ketonipitoisuus kannattaa mitata verestä eikä virtsasta. Hoito Jardiance-valmisteella voidaan aloittaa uudelleen, kun ketonipitoisuus on normaali ja potilaan tila on jälleen vakaa.
Diabeettisen ketoasidoosin riski saattaa olla suurempi potilailla, joilla on pieni beetasolujen toimintareservi (esim. aikuisen piilevä autoimmuunidiabetes (LADA), tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat, joilla on pieni C-peptidipitoisuus, tai haimatulehdusta aiemmin sairastaneet potilaat); potilailla, joilla on ruoan saantia rajoittava sairaus tai vaikea elimistön nestevajaus; potilailla, joiden insuliiniannosta on pienennetty sekä potilailla, joilla on akuutin sairauden, leikkaustoimenpiteen tai alkoholin väärinkäytön vuoksi lisääntynyt insuliinintarve. SGLT2:n estäjien käytössä näiden potilasryhmien hoitoon pitää olla varovainen.
Empagliflotsiinin turvallisuutta ja tehoa tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla ei ole arvioitu, eikä empagliflotsiinia tule käyttää tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden hoidossa. Rajalliset tiedot kliinisistä tutkimuksista viittaavat siihen, että diabeettista ketoasidoosia esiintyy yleisesti, kun tyypin 1 diabetesta sairastavia potilaita hoidetaan SGLT2:n estäjillä.
Jardiance-hoitoa ei saa aloittaa, jos potilaan eGFR on alle 60 ml/min/1,73 m2 tai CrCl on < 60 ml/min. Jos potilas sietää empagliflotsiinihoidon ja eGFR pienenee pitkäksi aikaa alle arvon 60 ml/min/1,73 m2 tai CrCl alle 60 ml/min, empagliflotsiiniannokseksi on muutettava 10 mg kerran vuorokaudessa tai tämän annostuksen käyttöä on jatkettava. Empagliflotsiinihoito on lopetettava, jos eGFR on pitkään alle 45 ml/min/1,73 m2 tai CrCl on pitkään alle 45 ml/min. Empagliflotsiinihoitoa ei saa antaa, jos potilas sairastaa loppuvaiheen munuaistautia tai jos potilas saa dialyysihoitoa, sillä hoito ei oletettavasti tehoa tälle potilasryhmälle (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka).
Vaikutusmekanismin johdosta empagliflotsiinin glukoositasapainoa parantava teho riippuu munuaisten toiminnasta. Näin ollen on suositeltavaa arvioida munuaisten toimintaa seuraavasti:
Ennen empagliflotsiinin aloittamista ja säännöllisin väliajoin hoidon aikana, ts. ainakin vuosittain (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka)
Ennen minkään sellaisen samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen käytön aloittamista, jolla voi olla haitallinen vaikutus munuaisten toimintaan.
Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu maksavaurioita empagliflotsiinia käytettäessä. Syy-yhteyttä empagliflotsiinin ja maksavaurion välillä ei ole osoitettu.
Nestehukan riski
Perustuen SGLT-2-estäjien vaikutustapaan, hoidolliseen glukosuriaan liittyvä osmoottinen diureesi voi johtaa verenpaineen lievään laskuun (ks. kohta Farmakodynamiikka). Varovaisuutta on siksi noudatettava potilailla, joilla empagliflotsiinin aiheuttama verenpaineen aleneminen voi muodostaa riskin, kuten potilailla, joilla tiedetään olevan sydän- ja verisuonitauti, potilailla, joilla on verenpainelääkitys ja anamneesissa hypotensio, tai 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla.
Kun empagliflotsiinia käyttävillä potilailla on sairauksia, jotka voivat johtaa nesteen menetykseen (esim. ruoansulatuskanavan sairaus), suositellaan nestetasapainon huolellista seurantaa (esim. lääkärintarkastus, verenpainemittaukset, laboratoriotutkimukset mukaan lukien hematokriitti) ja elektrolyyttitasapainon seurantaa. Empagliflotsiinihoidon tilapäistä keskeyttämistä on harkittava, kunnes nesteen menetys on korjattu.
Empagliflotsiinin vaikutus, glukoosin erittyminen virtsaan, liitetään osmoottiseen diureesiin, joka saattaa vaikuttaa nesteytykseen. 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla saattaa olla lisääntynyt riski nestehukkaan. Empagliflotsiinihoitoa saaneilla potilailla oli enemmän nestehukkaan liittyviä haittavaikutuksia kuin lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Siksi näiden potilaiden kohdalla on kiinnitettävä erityistä huomiota nesteen nauttimiseen, jos he käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka voivat aiheuttaa nestehukkaa (esim. diureetteja, ACE:n estäjiä). 85-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla hoitokokemuksia on vain vähän. Empagliflotsiinihoidon aloittamista ei suositella tässä potilasryhmässä (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Lumekontrolloitujen, 18‒24 viikon pituisten yhdistettyjen kaksoissokkotutkimusten haittatapahtumana ilmoitetun virtsatieinfektion kokonaisesiintyvyys oli yhtä suuri empagliflotsiinin 25 mg:n annoksella ja lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla, ja suurempi empagliflotsiinin 10 mg:n annoksella hoidetuilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Komplisoituneita virtsatieinfektioita mukaan lukien pyelonefriitti ja urosepsis on raportoitu valmisteen markkinoilletulon jälkeen empagliflotsiinia saaneilla potilailla. Empagliflotsiinin tilapäistä keskeyttämistä on harkittava potilailla, joilla on komplisoituneita virtsatieinfektioita.
Potilaita on kehotettava kääntymään lääkärin puoleen, jos heillä on kipua, aristusta, punoitusta tai turvotusta genitaali- tai perineaalialueella ja tähän liittyy kuumetta tai huonovointisuutta. Huomatkaa, että nekrotisoivaa faskiittia voi edeltää urogenitaali-infektio tai perineaaliabsessi. Jos Fournier’n gangreenia epäillään, Jardiance-valmisteen käyttö on keskeytettävä ja hoito (mukaan lukien antibioottihoito ja puhdistusleikkaus) on aloitettava.
Pitkän aikavälin kliinisissä tutkimuksissa toisella SGLT2:n estäjällä on havaittu alaraajan (pääasiallisesti varpaan) amputaatioiden määrän lisääntymistä. Ei tiedetä, onko kyseessä lääkeluokkaan liittyvä vaikutus. Kuten kaikkien diabetespotilaiden kohdalla, on tärkeää antaa potilaille neuvoja säännöllisestä ehkäisevästä jalkahoidosta.
New York Heart Association (NYHA) -luokkien I–II potilaista on vähän kokemusta eikä empagliflotsiinilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista ole saatu kokemusta NYHA-luokkien III–IV potilaista. EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa 10,1 %:lla potilaista raportoitiin sydämen vajaatoiminta lähtötilanteessa. Sydän- ja verisuonikuolemien vähenemä oli näillä potilailla yhdenmukainen koko tutkimuspopulaation kanssa.
Jardiance-valmisteen toimintamekanismin vuoksi potilaiden virtsan glukoosimääritys on positiivinen.
Tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi -imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.
Empagliflotsiini saattaa lisätä tiatsidien ja loop-diureettien diureettista vaikutusta ja lisätä elimistön kuivumisen ja hypotension riskiä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Insuliini ja insuliinin eritystä lisäävät lääkeaineet, kuten sulfonyyliureat, saattavat lisätä hypoglykemian riskiä. Insuliinin tai insuliinin eritystä lisäävän lääkeaineen pienempi annos saattaa siksi olla tarpeen hypoglykemiariskin pienentämiseksi, kun sitä käytetään empagliflotsiinin kanssa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).
In vitro -tulokset viittaavat siihen, että empagliflotsiini metaboloituu ihmisillä ensisijaisesti glukuronidaatiolla uridiini-5’‑difosfoglukuronosyylitransferaasien UGT1A3:n, UGT1A8:n, UGT1A9:n ja UGT2B7:n vaikutuksesta. Empagliflotsiini on ihmisen sisäänotto-kuljettajaproteiinien OAT3:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatti, mutta ei OAT1:n tai OCT2:n substraatti. Empagliflotsiini on P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti.
Kun empagliflotsiinia annettiin UGT-entsyymien ja OAT3:n estäjän probenesidin kanssa, empagliflotsiinin huippupitoisuudet plasmassa (Cmax) nousivat 26 % ja pitoisuus–aika-käyrän alle jäävä pinta-ala (AUC) suureni 53 %. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.
UGT:n induktion vaikutusta empagliflotsiiniin ei ole tutkittu. Samanaikaista hoitoa lääkeaineilla, joiden tiedetään indusoivan UGT-entsyymejä, tulee välttää mahdollisen tehoa alentavan vaikutuksen vuoksi.
Yhteisvaikutustutkimus gemfibrotsiilin kanssa, joka on OAT3- ja OATP1B1/1B3-kuljettajaproteiinien in vitro -estäjä, osoitti että empagliflotsiinin Cmax nousi 15 % ja AUC suureni 59 % yhtäaikaisen käytön jälkeen. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.
OATP1B1/1B3-kuljettajaproteiinin estäminen samanaikaisesti annetun rifampisiinin avulla nosti empagliflotsiinin Cmax-arvoa 75 % ja AUC-arvoa 35 %. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.
Empagliflotsiinialtistus oli samankaltaista annettaessa yhdessä P-gp:n estäjän verapamiilin kanssa ja ilman verapamiilia. Tämä viittaa siihen, että P-gp:n estämisellä ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta empagliflotsiiniin.
Yhteisvaikutustutkimusten tulokset viittaavat siihen, että samanaikaisesti annetut metformiini, glimepiridi, pioglitatsoni, sitagliptiini, linagliptiini, varfariini, verapamiili, ramipriili, simvastatiini, torasemidi tai hydroklooritiatsidi eivät vaikuttaneet empagliflotsiinin farmakokinetiikkaan.
In vitro -tutkimusten perusteella empagliflotsiini ei estä, inaktivoi tai indusoi CYP450-isoformeja. Empagliflotsiini ei estä UGT1A1:tä, UGT1A3:a, UGT1A8:aa, UGT1A9:ää eikä UGT2B7:ää. Yhteisvaikutukset merkittävimpien CYP450- ja UGT-isoformien kanssa ovat epätodennäköisiä, kun empagliflotsiinia annetaan samanaikaisesti näiden entsyymien substraattien kanssa.
Empagliflotsiini ei estä P-gp:tä terapeuttisilla annoksilla. In vitro -tutkimusten perusteella on epätodennäköistä, että empagliflotsiinilla olisi yhteisvaikutuksia sellaisten vaikuttavien aineiden kanssa, jotka ovat P-gp:n substraatteja. Kun digoksiinia, P-gp:n substraattia, annettiin empagliflotsiinin kanssa digoksiinin AUC suureni 6 % ja Cmax 14 %. Näitä muutoksia ei pidetty kliinisesti merkittävinä.
Empagliflotsiini ei estä ihmisen sisäänotto-kuljettajaproteiineja kuten OAT3:a, OATP1B1:tä ja OATP1B3:a in vitro kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla plasmassa, ja näin ollen lääkeaineiden väliset yhteisvaikutukset näiden sisäänotto-kuljettajaproteiinien substraattien kanssa ovat epätodennäköisiä.
Terveillä tutkimushenkilöillä tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten tiedot viittaavat siihen, että empagliflotsiinilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta metformiinin, glimepiridin, pioglitatsonin, sitagliptiinin, linagliptiinin, simvastatiinin, varfariinin, ramipriilin, digoksiinin, diureettien ja oraalisten ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan.
Ei ole olemassa tietoja empagliflotsiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeiden mukaan empagliflotsiini läpäisee istukan raskauden myöhäisvaiheessa hyvin rajallisessa määrin, mutta sillä ei vaikuta olevan suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia varhaiseen alkion kehitykseen. Eläinkokeissa on kuitenkin havaittu haittavaikutuksia postnataaliseen yksilönkehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varovaisuussyistä on suositeltavaa välttää Jardiance-valmisteen käyttöä raskauden aikana.
Ei tiedetä, erittyykö empagliflotsiini ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet empagliflotsiinin erittyvän rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Jardiance-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.
Jardiance-valmisteen vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria hedelmällisyydelle haitallisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Jardiance-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaita on neuvottava noudattamaan varovaisuutta hypoglykemian välttämiseksi ajamisen ja koneiden käytön aikana, erityisesti kun Jardiance-valmistetta käytetään sulfonyyliurean ja/tai insuliinin kanssa.
Kaikkiaan 15 582 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta osallistui kliinisiin tutkimuksiin, joissa arvioitiin empagliflotsiinin turvallisuutta. 10 004 potilasta sai empagliflotsiinia joko ainoana lääkkeenä tai metformiinin, sulfonyyliurean, pioglitatsonin, DPP-4:n estäjien tai insuliinin kanssa.
Kuuteen lumekontrolloituun 18–24 viikon pituiseen tutkimukseen osallistui 3 534 potilasta, joista 1 183 hoidettiin lumelääkkeellä ja 2 351 empagliflotsiinilla. Empagliflotsiinilla hoidettujen potilaiden haittatapahtumien kokonaisesiintyvyys oli samankaltainen kuin lumelääkkeellä. Useimmin raportoitu haittavaikutus oli hypoglykemia yhdistelmähoitona sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa käytettynä (katso valittujen haittavaikutusten kuvaus).
Elinjärjestelmäluokan ja MedDRA-termien perusteella luokitellut haittavaikutukset, jotka ilmoitettiin empagliflotsiinia lumekontrolloiduissa tutkimuksissa saaneilla potilailla, esitetään alla olevassa taulukossa (taulukko 1).
Haittavaikutukset on lueteltu absoluuttisen esiintyvyyden mukaisesti. Esiintyvyydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).
Taulukko 1: Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista (MedDRA) lumekontrolloiduissa tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä käytössä
Vaginan kandidiaasi, vulvovaginiitti, balaniitti ja muu genitaali-infektioa
Virtsatieinfektio (mukaan lukien pyelonefriitti ja urosepsis)a
Välilihan nekrotisoiva faskiitti (Fournier’n gangreeni)*
Hypoglykemia (käytettäessä sulfonyyliurean tai insuliinin kanssa)a
Diabeettinen ketoasidoosi*
Kutina (yleinen)
Lisääntynyt virtsaaminena
Kohonneet seerumin lipidiarvotb
Kohonnut veren kreatiniinipitoisuus / Alentunut glomerulusten suodatusnopeusa
Kohonnut hematokriittic
a katso lisätietoja alla olevista alakohdista
b Keskimääräinen prosentuaalinen nousu lähtötilanteeseen nähden oli empagliflotsiini 10 mg - ja 25 mg -hoidossa lumehoitoon verrattuna kokonaiskolestrolin kohdalla 4,9 % ja 5,7 % vs. 3,5 %, HDL-kolesterolin kohdalla 3,3 % ja 3,6 % vs. 0,4 %, LDL-kolesterolin kohdalla 9,5 % ja 10,0 % vs. 7,5 % ja triglyseridien kohdalla 9,2 % ja 9,9 % vs. 10,5 %.
c Keskimääräiset muutokset hematokriitissä olivat lähtötilanteeseen nähden 3,4 % empagliflotsiini 10 mg -hoidossa, 3,6 % empagliflotsiini 25 mg -hoidossa ja 0,1 % lumehoidossa. EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa hematokriittiarvot palasivat kohti lähtöarvoja hoidon päättymistä seuranneen 30 päivän seurantajakson jälkeen.
Hypoglykemian esiintyvyys tutkimuksissa riippui potilaalla käytöstä olleesta taustalääkityksestä ja se oli samanlainen empagliflotsiinia ja lumelääkettä monoterapiana saaneiden potilaiden ryhmässä, yhdistettynä metformiiniin, yhdistettynä pioglitatsoniin metformiinin kanssa tai ilman, linagliptiinin ja metformiinin kanssa ja yhdistettynä käypään hoitoon ja empagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmähoidossa potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet lääkehoitoa, verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin empagliflotsiinilla ja metformiinilla yksittäisinä ainesosina. Esiintymistiheyden havaittiin lisääntyvän yhdistettynä metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa (empagliflotsiini 10 mg: 16,1 %, empagliflotsiini 25 mg: 11,5 %, lumelääke: 8,4 %), yhdistettynä perusinsuliiniin metformiinin kanssa tai ilman ja sulfonyyliurean kanssa tai ilman (empagliflotsiini 10 mg: 19,5 %, empagliflotsiini 25 mg: 28,4 %, lumelääke: 20,6 % 18 viikon pituisen aloitushoidon aikana, kun insuliiniannosta ei voitu säätää; empagliflotsiini 10 mg ja 25 mg: 36,1 %, lumelääke 35,3 % 78 viikon pituisen tutkimuksen aikana) ja yhdistettynä monipistosinsuliinihoitoon metformiinin kanssa tai ilman (empagliflotsiini 10 mg: 39,8 %, empagliflotsiini 25 mg: 41,3 %, lumelääke: 37,2 % ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana, kun insuliinia ei voitu säätää; empagliflotsiini 10 mg: 51,1 %, empagliflotsiini 25 mg: 57,7 %, lumelääke: 58 % 52 viikon pituisen tutkimuksen aikana).
Merkittävä hypoglykemia (hoitoa vaativat tapahtumat)
Merkittävän hypoglykemian ei havaittu lisääntyvän empagliflotsiinia monoterapiana saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä monoterapiana saaneisiin potilaisiin, metformiiniin yhdistettynä, metformiiniin ja sulfonyyliureaan yhdistettynä, pioglitatsoniin yhdistettynä metformiinin kanssa tai ilman, linagliptiinin ja metformiinin kanssa, yhdistettynä käypään hoitoon ja empagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmähoidossa potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet lääkehoitoa, verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin empagliflotsiinilla ja metformiinilla yksittäisinä ainesosina. Esiintyvyys lisääntyi yhdistettäessä perusinsuliiniin metformiinin kanssa tai ilman ja sulfonyyliurean kanssa tai ilman (empagliflotsiini 10 mg: 0 %, empagliflotsiini 25 mg: 1,3 %, lumelääke: 0 % 18 viikon pituisen aloitushoidon aikana kun insuliiniannosta ei voitu säätää; empagliflotsiini 10 mg: 0 %, empagliflotsiini 25 mg: 1,3 %, lumelääke 0 % 78 viikon pituisen tutkimuksen aikana) ja yhdistettynä monipistosinsuliinihoitoon metformiinin kanssa tai ilman (empagliflotsiini 10 mg: 0,5 %, empagliflotsiini 25 mg: 0,5 %, lumelääke: 0,5 % ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana, kun insuliinia ei voitu säätää; empagliflotsiini 10 mg: 1,6 %, empagliflotsiini 25 mg: 0,5 %, lumelääke: 1,6 % 52 viikon pituisen tutkimuksen aikana).
Vaginan kandidiaasi, vulvovaginiitti, balaniitti ja muu genitaali-infektio
Vaginan kandidiaasia, vulvovaginiittia, balaniittia ja muita genitaali-infektioita raportoitiin yleisemmin empagliflotsiinihoitoa saaneilla potilailla (empagliflotsiini 10 mg: 4,0 %, empagliflotsiini 25 mg: 3,9 %) kuin lumelääkettä saaneilla (1,0 %). Näitä infektioita raportoitiin yleisemmin empagliflotsiinia saaneilla naisilla kuin lumelääkettä saaneilla, ja esiintyvyyden ero oli pienempi miehillä. Sukupuolielinten infektiot olivat voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia.
Lisääntynyttä virtsaamista (mukaan lukien ennaltamääritellyt termit pollakisuria, polyuria ja nokturia) havaittiin esiintyvän enemmän empagliflotsiinihoitoa saaneilla potilailla (empagliflotsiini 10 mg: 3,5 %, empagliflotsiini 25 mg: 3,3 %) kuin lumelääkettä saaneilla (1,4 %). Lisääntynyt virtsaaminen oli useimmiten voimakkuudeltaan lievää tai kohtalaista. Raportoidun nokturian esiintyvyys oli samanlainen lumelääkkeellä ja empagliflotsiinilla (< 1 %).
Haittatapahtumana ilmoitetun virtsatieinfektion kokonaisesiintyvyys oli samanlainen empagliflotsiinihoitoa (25 mg) ja lumelääkettä saaneilla potilailla (7,0 % ja 7,2 %), ja korkeampi empagliflotsiinihoitoa (10 mg) saaneilla potilailla (8,8 %). Samoin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla virtsatieinfektio raportoitiin yleisemmin sellaisilla empagliflotsiinilla hoidetuilla potilailla, joilla oli ollut aikaisemmin kroonisia tai uusiutuvia virtsatieinfektioita. Virtsatieinfektion voimakkuus (lievä, kohtalainen, vaikea) oli samankaltainen empagliflotsiinia ja lumelääkettä saaneilla potilailla. Virtsatieinfektio raportoitiin yleisemmin empagliflotsiinihoitoa saaneilla naisilla kuin lumelääkettä saaneilla; eroa ei ollut miehillä.
Nestehukan kokonaisesiintyvyys (mukaan lukien ennaltamääritellyt termit alentunut verenpaine (ambulatorinen), alentunut systolinen verenpaine, dehydraatio, hypotensio, hypovolemia, ortostaattinen hypotensio ja pyörtyminen) oli samankaltainen empagliflotsiinihoitoa saaneilla potilailla (empagliflotsiini 10 mg: 0,6 %, empagliflotsiini 25 mg: 0,4 %) ja lumelääkettä saaneilla potilailla (0,3 %). Nestehukan esiintyvyys lisääntyi 75-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla, jotka saivat 10 mg:n empagliflotsiinihoitoa (2,3 %) tai 25 mg:n empagliflotsiinihoitoa (4,3 %), verrattuna lumelääkettä saaneisiin (2,1 %).
Niiden potilaiden, joilla veren kreatiniinipitoisuus oli kohonnut ja glomerulusten suodatusnopeus alentunut, kokonaisesiintyvyys oli yhtä suuri empagliflotsiini- ja lumelääkeryhmissä (veren kreatiniinipitoisuus kohonnut: empagliflotsiini 10 mg 0,6 %, empagliflotsiini 25 mg 0,1 %, lumelääke 0,5 %; glomerulusten suodatusnopeus alentunut: empagliflotsiini 10 mg 0,1 %, empagliflotsiini 25 mg 0 %, lumelääke 0,3 %).
Empagliflotsiinihoitoa saaneilla potilailla hoidon alussa havaittu kreatiniinipitoisuuden nousu ja hoidon alussa arvioidussa glomerulusten suodatusnopeudessa havaittu alenema oli hoidon jatkuessa yleensä ohimenevää tai lääkehoidon keskeytyessä palautuvaa.
Vastaavasti EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa empagliflotsiinia saaneiden potilaiden laskennallinenglomerulusten suodatusnopeus (eGFR) pieneni aluksi (keskiarvo: 3 ml/min/1,73 m2). Sen jälkeen eGFR pysyi samalla tasolla, kun hoitoa jatkettiin. Keskimääräinen eGFR palasi lähtöarvoihin hoidon lopettamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että äkillisillä hemodynaamisilla muutoksilla voi olla osuutensa näissä munuaistoiminnan muutoksissa.
Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa terveille tutkimushenkilöille annettiin enintään 800 mg:n kerta-annoksia empagliflotsiinia (vastaa 32-kertaista korkeinta suositeltua vuorokausiannosta) ja tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille toistuvina annoksina enintään 100 mg empagliflotsiinia (vastaa 4-kertaista korkeinta suositeltua vuorokausiannosta), ei ilmennyt mitään toksisuutta. Empagliflotsiini lisäsi glukoosin erittymistä virtsaan, mikä johti virtsamäärän nousuun. Havaittu virtsamäärän nousu ei ollut annosriippuvaista eikä ole kliinisesti merkittävää. Yli 800 mg:n suuruisista annoksista ihmisillä ei ole kokemuksia.
Yliannostustapauksessa on aloitettava hoito potilaan kliinisen tilan mukaisesti. Empagliflotsiinin poistamista hemodialyysin avulla ei ole tutkittu.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet, Muut veren glukoosipitoisuutta pienentävät lääkkeet, lukuun ottamatta insuliineja, ATC-koodi: A10BK03
Empagliflotsiini on reversiibeli, erittäin voimakas (IC50 1,3 nmol) ja selektiivinen kilpaileva natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2:n (SGLT2) estäjä. Empagliflotsiini ei estä muita glukoosinkuljettajaproteiineja, jotka ovat tärkeitä glukoosin kuljetuksessa ääreiskudoksiin, ja se on 5 000 kertaa selektiivisempi SGLT2:n kuin SGLT1:n suhteen. SGLT1 on kuljettajaproteiini, joka pääasiallisesti vastaa glukoosin imeytymisestä suolessa. SGLT2:ta esiintyy pääosin munuaisessa, kun taas muissa kudoksissa sitä ei ole lainkaan tai sen määrä on hyvin alhainen. Se vastaa pääasiallisesti glukoosin takaisinimeytymisestä glomerulussuodoksesta takaisin verenkiertoon. Tyypin 2 diabetesta ja hyperglykemiaa sairastavilla potilailla suurempi määrä glukoosia suodattuu ja imeytyy takaisin.
Empagliflotsiini parantaa tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden glukoositasapainoa vähentämällä glukoosin takaisinimeytymistä munuaisissa. Munuaisen poistaman glukoosin määrä tällä glukosuurisella mekanismilla riippuu veren glukoosipitoisuudesta ja GFR-arvosta. SGLT2:n esto tyypin 2 diabetesta ja hyperglykemiaa sairastavilla potilailla johtaa liiallisen glukoosin erittymiseen virtsaan. Lisäksi empagliflotsiinihoidon aloittaminen lisää natriumin eritystä, mikä johtaa osmoottiseen diureesiin ja suontensisäisen tilavuuden laskuun.
Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla glukoosin erittyminen virtsaan lisääntyi välittömästi empagliflotsiinin ensimmäisen annoksen jälkeen ja jatkuu 24 tunnin annosvälin ajan. Glukoosin lisääntynyt erittyminen virtsaan jatkui 4 viikon hoitojakson loppuun asti, ja sitä erittyi keskimäärin 78 g/vrk. Glukoosin lisääntynyt erittyminen virtsaan alensi välittömästi plasman glukoosiarvoja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.
Sekä glukoositasapainon parantaminen että sydän- ja verisuonisairauksien ja -kuolemien vähentäminen ovat olennainen osa tyypin 2 diabeteksen hoitoa.
Glukoositasapainoa parantavaa tehoa ja sydän- ja verisuonisairauksia koskevia tuloksia arvoitiin yhteensä 14 663 tyypin 2 diabetesta sairastavalla potilaalla, joita hoidettiin 12 kaksoissokkoutetussa, lume- ja aktiiviainekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joissa 9 295 potilasta sai empagliflotsiinia (empagliflotsiini 10 mg: 4 165 potilasta; empagliflotsiini 25 mg: 5 130 potilasta). Viidessä tutkimuksessa hoito kesti 24 viikkoa; näiden tutkimusten jatkotutkimuksissa sekä muissa tutkimuksissa potilaat altistuivat empagliflotsiinille korkeintaan 102 viikon ajan.
Empagliflotsiinihoito monoterapiana sekä metformiinin, pioglitatsonin, sulfonyyliurean, DPP-4:n estäjien ja insuliinin kanssa paransi kliinisesti merkittävästi HbA1c-arvoa, paastoglukoosiarvoa , painoa sekä systolista ja diastolista verenpainetta. Suurempi osa 25 mg:n empagliflotsiiniannoksella hoidetuista potilaista saavutti tavoitteen HbA1c alle 7 % ja pienempi osa tarvitsi lisälääkitystä glukoositasapainon korjaamiseksi kuin 10 mg:n empagliflotsiiniannoksella tai lumelääkkeellä hoidetuista potilaista. Potilailla, joilla HbA1c-arvo tutkimuksen alussa oli korkeampi, havaittiin myös suurempi HbA1c-arvon aleneminen. Lisäksi empagliflotsiini yhdistettynä käypään hoitoon vähensi sydän- ja verisuonikuolemia tyypin 2 diabetespotilailla, joilla oli sydän- ja verisuonisairaus.
Empagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta monoterapiana arvioitiin kaksoissokkoutetussa, lume- ja aktiiviainekontrolloidussa 24 viikon pituisessa tutkimuksessa aiemmin hoitamattomilla potilailla. Empagliflotsiinihoito alensi tilastollisesti merkitsevästi (p < 0,0001) HbA1c-arvoa lumelääkkeeseen verrattuna (Taulukko 2) ja kliinisesti merkittävästi paastoglukoosiarvoa.
Ennalta määritellyssä potilasanalyysissä (N = 201), jossa lähtötilanteen HbA1c ≥ 8,5 %, hoito alensi lähtötilanteen HbA1c-arvoa -1,44 % 10 mg empagliflotsiinia saaneilla, -1,43 % 25 mg empagliflotsiinia saaneilla ja -1,04 % sitagliptiinia saaneilla, ja nosti arvoa 0,01 % lumelääkettä saaneilla.
Tämän tutkimuksen kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa jatkotutkimuksessa HbA1c-arvon, painon ja verenpaineen aleneminen säilyi viikolle 76 asti.
Taulukko 2: 24 viikon lumekontrolloidun empagliflotsiini-monoterapiatutkimuksen tehon tulokseta
Muutos lähtötilanteesta1
Ero lumelääkkeeseen1 (97,5 % lv)
HbA1c-arvon < 7 % saavuttaneet potilaat (%) lähtötilanteen HbA1c-arvon ollessa ≥ 7 %2
Systolinen verenpaine (SVP, mmHg)4
-3,4* (‑6,0, ‑0,9)
a Koko analyysijoukko (FAS) käyttäen viimeisimmästä havainnosta laskettua arviota (last observation carried forward, LOCF), ennen diabetestasapainon varahoitoa
1 Korjattu keskiarvo lähtötilanteeseen nähden
2 Tilastollista merkitsevyyttä ei arvioitu perättäisen vahvistavan testimenetelmän vuoksi
3 95 % lv
4 LOCF, verenpainetta alentavan lisälääkkeen ottamisen jälkeiset arvot on poistettu
*p-arvo < 0,0001
Empagliflotsiini yhdistettynä metformiiniin, sulfonyyliureaan, pioglitatsoniin
Empagliflotsiini yhdistettynä metformiiniin, metformiiniin ja sulfonyyliureaan tai pioglitatsoniin metformiinin kanssa ja ilman, alensi tilastollisesti merkitsevästi (p < 0,0001) HbA1c-arvoa ja painoa lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 3). Lisäksi se alensi kliinisesti merkittävästi paastoglukoosiarvoa sekä systolista ja diastolista verenpainetta lumelääkkeeseen verrattuna.
Näiden tutkimusten kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa jatkotutkimuksessa HbA1c-arvon, painon ja verenpaineen aleneminen säilyi viikolle 76 asti.
Taulukko 3: 24 viikon lumekontrolloitujen tutkimusten tehon tulokseta
Yhdistettynä metformiinihoitoon
SVP (mmHg)2
Ero lumelääkkeeseen1 (95 % lv)
Yhdistettynä metformiini- ja sulfonyyliureahoitoon
Yhdistettynä pioglitatsoni +/- metformiinihoitoon
SVP (mmHg)3
3 LOCF, verenpainetta alentavan lisälääkkeen ottamisen jälkeiset arvot on poistettu
* p-arvo < 0,0001
Yhdessä metformiinin kanssa potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet lääkehoitoa
Empagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin 24 viikon pituisessa faktorikoeasetelmatutkimuksessa potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet lääkehoitoa. Empagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmähoito (5 mg ja 500 mg; 5 mg ja 1 000 mg; 12,5 mg ja 500 mg ja 12,5 mg ja 1 000 mg kaksi kertaa vuorokaudessa annettuna) paransi HbA1c‑arvoja tilastollisesti merkitsevästi (taulukko 4) ja johti suurempiin paastoglukoosiarvojen (yksittäisiin ainesosiin verrattuna) ja painon alenemiseen (metformiiniin verrattuna).
Taulukko 4: Tehon tulokset 24 viikon kohdalla, kun empagliflotsiinin ja metformiinin yhdistelmähoitoa verrattiin yksittäisiin ainesosiina
Empagliflotsiini 10 mgb
Empagliflotsiini 25 mgb
Metformiinic
+ Met 1 000 mgc
+ Met 2 000 mgc
Ei metformiinia
Lähtö-tilanne (keski-arvo)
Muutos lähtötilanteeseen nähden1
Vertailu empagliflotsiiniin nähden (95 % lv)1
(‑0,86;
(‑0,96;
(‑0,81;
(‑0,95;
Vertailu metformiiniin nähden (95 % lv)1
(‑1,03;
(‑0,56;
(‑0,98;
Met = metformiini
a Analyysit suoritettiin koko analyysiaineiston (FAS) perusteella havaittujen tapausten (OC) lähestymistapaa noudattaen
b Annettiin jaettuna kahteen yhtä suureen annokseen vuorokaudessa annettaessa yhdessä metformiinin kanssa
c Annettiin jaettuna kahteen yhtä suureen annokseen vuorokaudessa
* HbA1c‑arvon osalta p ≤ 0,0062
Empagliflotsiini potilailla, joiden hoitotasapaino on riittämätön, kun käytössä on metformiini ja linagliptiini
Potilailla, joiden hoitotasapaino oli riittämätön metformiinilla ja 5 mg linagliptiinilla, empagliflotsiinihoito 10 mg:n tai 25 mg:n annoksella alensi tilastollisesti merkitsevästi (p<0,0001) HbA1c-arvoa ja painoa lumelääkkeeseen verrattuna (taulukko 5). Lisäksi se alensi kliinisesti merkitsevästi paastoglukoosiarvoa sekä systolista ja diastolista verenpainetta lumelääkkeeseen verrattuna.
Taulukko 5: Tehon tulokset 24 viikon lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joiden hoitotasapaino oli riittämätön metformiinilla ja 5 mg linagliptiinilla
Metformiinin ja 5 mg linagliptiinin kanssa
Lumehoito5
Empagliflotsiini6
Ero lumelääkkeeseen (95 % lv)
Paino (kg)3
Systolinen verenpaine (mmHg)4
Ero lumelääkkeeseen (95% CI)
2 Tilastollista merkitsevyyttä ei ole arvioitu; ei mukana toissijaisten päätetapahtumien sekventiaalisessa testimenetelmässä.
3 FAS:n (OC) MMRM-malli; mukana lähtötilanteen HbA1c-arvo, lähtötilanteen eGFR-arvo (MDRD), maantieteellinen alue, käynti ja hoito sekä käynnin ja hoidon vuorovaikutus. Painon osalta huomioitiin lähtötilanteen paino.
4 MMRM-malli; mukana lineaarisina kovariaattein lähtötilanteen systolinen verenpaine ja lähtötilanteen HbA1c-arvo ja kiinteinä vaikutuksina lähtötilanteen eGFR-arvo, maantieteellinen alue, käynti ja hoito sekä käynnin ja hoidon vuorovaikutus.
5 Lumeryhmään satunnaistetut potilaat saivat lumelääkettä ja 5 mg linagliptiinia sekä lisäksi metformiinia
6 Empagliflotsiini 10 mg tai empagliflotsiini 25 mg -ryhmään satunnaistetut potilaat saivat 10 mg tai 25 mg empagliflotsiinia ja 5 mg linagliptiinia sekä lisäksi metformiinia
*p-arvo <0,0001
Ennalta määrätyssä alaryhmässä, jossa potilaiden lähtötilanteen HbA1c-arvo oli suurempi tai yhtä suuri kuin 8,5 %, HbA1c-arvon alenema oli lähtötilanteeseen nähden -1,3 % empagliflotsiini10 mg tai empagliflotsiini 25 mg -hoidossa viikolla 24 (p<0,0001) lumelääkkeeseen verrattuna.
Empagliflotsiinin 24 kuukauden tulokset, yhdistettynä metformiiniin ja verrattuna glimepiridiin
Tutkimuksessa, jossa verrattiin empagliflotsiinin 25 mg:n tehoa ja turvallisuutta glimepiridiin (korkeintaan 4 mg vuorokaudessa) potilailla, joilla oli riittämätön glukoositasapaino pelkkää metformiinia käytettäessä, päivittäinen empagliflotsiinihoito alensi HbA1c-arvoa enemmän kuin glimepiridi (Taulukko 6). Lisäksi päivittäinen empagliflotsiinihoito alensi paastoglukoosiarvoa kliinisesti merkittävästi glimepiridiin verrattuna. Päivittäin käytetty empagliflotsiini alensi glimepiridiin verrattuna tilastollisesti merkitsevästi painoa, systolista ja diastolista verenpainetta. ja pienensi tilastollisesti merkitsevästi niiden potilaiden osuutta, joilla oli hypoglykeemisiä tapahtumia (2,5 % empagliflotsiinihoitoa ja 24,2 % glimepiridihoitoa saaneista, p < 0,0001).
Taulukko 6: Tehon tulokset viikolla 104 vertailututkimuksessa, jossa verrattiin empagliflotsiinia glimepiridiin metformiiniin lisähoitonaa
Empagliflotsiini 25 mg
Glimepiridib
Ero glimepiridiin1 (97,5 % lv)
b Korkeintaan 4 mg glimepiridia
2 LOCF, verenpainetta alentavan lisälääkkeen ottamisen jälkeiset arvot on poistettu
* p-arvo < 0,0001 samanveroisuudelle, ja p-arvo = 0,0153 paremmuudelle
** p-arvo < 0,0001
Yhdistettynä insuliinihoitoon
Empagliflotsiini yhdistettynä päivittäiseen moniannoksiseen insuliiniin
Empagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä päivittäiseen moniannoksiseen insuliiniin joko samanaikaisesti käytetyn metformiinihoidon kanssa tai ilman arvioitiin kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, 52 viikon pituisessa tutkimuksessa. Ensimmäisten 18 viikon ja viimeisten 12 viikon aikana insuliiniannos pidettiin vakaana, mutta viikkojen 19 ja 40 välillä sitä säädettiin, jotta saavutettiin ateriaa edeltävät glukoosiarvot < 5,6 mmol/l, ja aterianjälkeiset glukoosiarvot < 7,8 mmol/l.
Viikolla 18 empagliflotsiini paransi tilastollisesti merkitsevästi HbA1c-arvoa lumelääkkeeseen verrattuna (Taulukko 7).
Viikolla 52 empagliflotsiinihoito alensi tilastollisesti merkitsevästi HbA1c-arvoa ja vähensi insuliinin tarvetta lumelääkkeeseen verrattuna sekä alensi paastoglukoosiarvoa ja painoa.
Taulukko 7: Tehon tulokset viikoilla 18 ja 52 lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa empagliflotsiini yhdistettiin päivittäiseen moniannoksiseen insuliiniin metformiinin kanssa tai ilman
HbA1c (%) viikolla 18
HbA1c (%) viikolla 522
HbA1c-arvon < 7 % saavuttaneet potilaat (%) lähtötilanteen HbA1c-arvon ollessa ≥ 7 %2 viikolla 52
Insuliiniannos (IU/vrk) viikolla 522
Paino (kg) viikko 522
1 Keskiarvo sovitettu lähtöarvon suhteen
2 Viikko 19–40: hoito-ohjelma tavoitteen saavuttamiseksi: insuliiniannosta muutettiin siten, että saavutettiin ennalta määritellyt verensokerin tavoitetasot (ateriaa edeltävä < 5,6 mmol/l, aterianjälkeinen < 7,8 mmol/l
** p-arvo = 0,0003
*** p-arvo = 0,0005
# p-arvo = 0,0040
Empagliflotsiini yhdistettynä perusinsuliiniin
Empagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä perusinsuliiniin metformiinin kanssa tai ilman ja/tai sulfonyyliurean kanssa tai ilman arvioitiin kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, 78 viikon pituisessa tutkimuksessa. Ensimmäisten 18 viikon aikana insuliiniannos pidettiin vakaana, mutta seuraavien 60 viikon aikana sitä säädettiin, jotta saavutettiin paastoglukoosiarvo < 6,1 mmol/l.
Viikolla 18 empagliflotsiini paransi tilastollisesti merkitsevästi HbA1c-arvoa (Taulukko 8).
Viikolla 78 empagliflotsiini alensi HbA1c-arvoa tilastollisesti merkitsevästi ja vähensi insuliinin tarvetta lumelääkkeeseen verrattuna. Lisäksi empagliflotsiini alensi paastoglukoosiarvoa, painoa ja verenpainetta.
Taulukko 8 Tehon tulokset viikoilla 18 ja 78 lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa empagliflotsiini yhdistettiin perusinsuliiniin metformiinin kanssa tai ilman tai sulfonyyliureaana
Empagliflotsiini 10 mg
Ero lumelääkkeeseen1
(97,5% lv)
HbA1c (%) viikolla 78
Perusinsuliinin annos (IU/vrk) viikolla 78
** p-arvo < 0,025
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat, 52 viikon lumekontrolloidut tulokset
Empagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä muuhun diabeteshoitoon arvioitiin munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 52 viikon pituisessa tutkimuksessa. Empagliflotsiinihoito alensi HbA1c-arvoa tilastollisesti merkitsevästi (Taulukko 9) ja paransi paastoglukoosiarvoa kliinisesti merkittävästi lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 24. HbA1c-arvon, painon ja verenpaineen lasku säilyi viikolle 52 asti.
Taulukko 9: Tulokset viikolla 24 lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa empagliflotsiinia käytettiin munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tyypin 2 diabetespotilaillaa
eGFR ≥ 60 – < 90 ml/min/1,73 m²
eGFR ≥ 30 – < 60 ml/min/1,73 m²
Sydän- ja verisuonisairauksiin liittyvät tulokset
Lumekontrolloitu EMPA-REG OUTCOME -kaksoissokkotutkimus vertasi yhdistetyssä analyysissä 10 mg:n ja 25 mg:n empagliflotsiiniannoksia lumelääkkeeseen; lisättynä tavanomaisen hoidon rinnalle tyypin 2 diabetespotilailla, joilla oli sydän- ja verisuonisairaus. Kaikkiaan 7 020 potilasta sai hoitoa (empagliflotsiini 10 mg: 2 345, empagliflotsiini 25 mg: 2 342, lumelääke: 2 333), ja seurantajakson mediaanipituus oli 3,1 vuotta. Keski-ikä oli 63 vuotta, keskimääräinen HbA1c-arvo oli 8,1 % ja 71,5 % potilaista oli miehiä. Lähtötilanteessa 74 % potilaista sai metformiini-, 48 % insuliini- ja 43 % sulfonyyliureahoitoa. Noin puolella potilaista (52,2 %) eGFR oli 60‒90 ml/min/1,73 m2, 17,8 %:lla 45‒60 ml/min/1,73 m2 ja 7,7 %:lla 30‒45 ml/min/1,73 m2.
Empagliflotsiini oli parempi ehkäisemään ensisijaista yhdistelmäpäätetapahtumaa eli sydän- ja verisuonikuolemia, ei-kuolemaan johtaneita sydäninfarkteja tai ei-kuolemaan johtaneita aivoinfarkteja lumehoitoon verrattuna. Hoidon vaikutus johtui pääasiassa sydän- ja verisuonikuolemien merkitsevästä vähenemisestä. Ei-kuolemaan johtaneissa sydäninfarkteissa tai ei-kuolemaan johtaneissa aivoinfarkteissa ei ollut merkitsevää muutosta. Sydän- ja verisuonikuolemat vähenivät empagliflotsiini 10 mg- ja 25 mg -hoidossa yhtä paljon (kuva 1), ja se näkyi myös kokonaiseloonjäännin paranemisena (taulukko 10).
Taulukko 10: Hoidon vaikutus ensisijaiseen yhdistelmäpäätetapahtumaan, sen osatekijöihin ja kuolleisuuteena
Ensimmäiseen sydän- ja verisuonikuolemaan, ei-kuolemaan johtaneeseen sydäninfarktiin tai ei-kuolemaan johtaneeseen aivoinfarktiin kulunut aika
Muu kuin sydän- ja verisuonikuolleisuus N (%)
b 10 mg:n ja 25 mg:n empagliflotsiiniannosten yhdistetty analyysi
Kuva 1. Sydän- ja verisuonikuolemaan kulunut aika EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa
EMPA-REG OUTCOME -tutkimuksessa ensimmäiseen nefropatiatapahtumaan kuluneen ajan riskisuhde oli 0,61 (95 %:n luottamusväli 0,53; 0,70) empagliflotsiinille (12,7 %) lumelääkkeeseen verrattuna (18,8 %).
Lisäksi empagliflotsiinihoitoa saaneilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa makroalbuminuria, esiintyi enemmän (riskisuhde 1,82; 95 %:n luottamusväli 1,40; 2,37) pitkäkestoista normo- tai mikroalbuminuriaa (49,7 %) lumelääkkeeseen verrattuna (28,8 %).
Neljässä lumekontrolloidussa tutkimuksessa empagliflotsiinihoito monoterapiana tai yhdistelmähoitona metformiinin, pioglitatsonin tai metformiinin ja sulfonyyliurean kanssa, laski plasman paastoglukoosiarvoa keskimäärin 1,14 mmol/l empagliflotsiini 10 mg:aa saaneilla ja 1,29 mmol/l empagliflotsiini 25 mg:aa saaneilla lähtötilanteesta viikkoon 24 mennessä. Lumelääkkeellä vastaava muutos oli 0,41 mmol/l. Vaikutus säilyi viikolle 76 asti.
Glukoosipitoisuus 2 tuntia aterian jälkeen
Empagliflotsiinihoito yhdistettynä metformiiniin tai metformiiniin ja sulfonyyliureaan alensi kliinisesti merkittävästi 2 tuntia aterian jälkeen mitattua glukoosipitoisuutta (ateriarasituskoe) viikolla 24 (yhdistettynä metformiiniin: lumelääke +0,33 mmol/l, empagliflotsiini 10 mg: ‑2,56 mmol/l, empagliflotsiini 25 mg: ‑2,48 mmol/l, yhdistettynä metformiiniin ja sulfonyyliureaan: lumelääke ‑0,13 mmol/l, empagliflotsiini 10 mg: ‑1,98 mmol/l, empagliflotsiini 25 mg: ‑2,03 mmol/l).
Potilaat, joiden HbA1c-arvo lähtötilanteessa oli > 10 %
Kolmen faasi 3 -tutkimuksen ennalta määritellyssä yhteisanalyysissä avoin hoito empagliflotsiini 25 mg:n annoksella vaikeaa hyperglykemiaa sairastavilla potilailla (N = 184, keskimääräinen lähtötilanteen HbA1c 11,15 %) alensi kliinisesti merkittävästi lähtötilanteen HbA1c-arvoa 3,27 % viikolla 24. Näissä tutkimuksissa ei ollut lumelääkeryhmää tai empagliflotsiini 10 mg -ryhmää.
Neljän lumekontrolloidun tutkimuksen ennalta määritellyssä yhteisanalyysissä empagliflotsiinihoito alensi painoa (‑0,24 kg lumelääkettä saaneilla, ‑2,04 kg empagliflotsiini 10 mg:aa saaneilla ja ‑2,26 kg empagliflotsiini 25 mg:aa saaneilla) viikolla 24. Painon lasku säilyi viikolle 52 asti (‑0,16 kg lumelääkettä saaneilla, ‑1,96 kg empagliflotsiini 10 mg:aa saaneilla ja ‑2,25 kg empagliflotsiini 25 mg:aa saaneilla).
Empagliflotsiinin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 12 viikon pituisessa tutkimuksessa, johon osallistui tyypin 2 diabetesta ja korkeaa verenpainetta sairastavia potilaita, joilla oli käytössään eri diabeteslääkkeitä ja korkeintaan kaksi verenpainetta alentavaa lääkitystä. Empagliflotsiinihoito kerran vuorokaudessa paransi tilastollisesti merkitsevästi HbA1c-arvoa sekä 24 tunnin keskimääräistä systolista ja diastolista verenpainetta ambulatorisessa verenpaineen rekisteröinnissä (Taulukko 11). Empagliflotsiinihoito alensi istuvassa asennossa mitattua systolista ja diastolista verenpainetta.
Taulukko 11: Tehon tulokset viikolla 12 lumekontrolloidussa empagliflotsiinitutkimuksessa, johon osallistui tyypin 2 diabetesta ja kontrolloimatonta verenpainetta sairastavia potilaitaa
HbA1c (%) viikolla 121
Muutos lähtötilanteesta2
Ero lumelääkkeeseen2 (95 % lv)
Systolinen verenpaine 24 tunnin kohdalla viikolla 123
Muutos lähtötilanteesta4
Ero lumelääkkeeseen4 (95 % lv)
Diastolinen verenpaine 24 tunnin kohdalla viikolla 123
Muutos lähtötilanteesta5
Ero lumelääkkeeseen5 (95 % lv)
a Koko analyysijoukko (FAS)
1 LOCF, glukoositasapainoa parantavan lisähoidon ottamisen jälkeiset arvot on poistettu
2 Korjattu keskiarvo lähtötilanteen HbA1c-arvoon, lähtötilanteen eGFR-arvoon, maantieteelliseen alueeseen ja verenpainetta alentavien lääkevalmisteiden lukumäärään nähden
3 LOCF, glukoositasapainoa parantavan lisähoidon ottamisen jälkeiset arvot ja verenpainetta alentavan lisälääkkeen vaihtamisen jälkeiset arvot on poistettu
4 Korjattu keskiarvo lähtötilanteen systoliseen verenpaineeseen, lähtötilanteen HbA1c-arvoon, lähtötilanteen eGFR-arvoon, maantieteelliseen alueeseen ja verenpainetta alentavien lääkevalmisteiden lukumäärään nähden
5 Korjattu keskiarvo lähtötilanteen diastoliseen verenpaineeseen, lähtötilanteen HbA1c-arvoon, lähtötilanteen eGFR-arvoon, maantieteelliseen alueeseen ja verenpainetta alentavien lääkevalmisteiden lukumäärään nähden
** p-arvo < 0,001
Neljän lumekontrolloidun tutkimuksen ennalta määritellyssä yhteisanalyysissä empagliflotsiinihoito alensi systolista verenpainetta (empagliflotsiini 10 mg:aa saaneilla ‑3,9 mmHg; empagliflotsiini 25 mg:aa saaneilla ‑4,3 mmHg) verrattuna lumelääkettä saaneisiin (‑0,5 mmHg) ja diastolista verenpainetta (empagliflotsiini 10 mg:aa saaneilla ‑1,8 mmHg; empagliflotsiini 25 mg:aa saaneilla ‑2,0 mmHg) verrattuna lumelääkettä saaneisiin (‑0,5 mmHg). Verenpaineen aleneminen havaittiin viikolla 24 ja se säilyi viikolle 52 asti.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Jardiance-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän tyypin 2 diabeteksen hoidossa (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Empagliflotsiinin farmakokinetiikkaa on kuvattu laajasti terveillä tutkimushenkilöillä ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Suun kautta annosteltuna empagliflotsiini imeytyi nopeasti, ja huippupitoisuus plasmassa (tmax-arvon mediaani) saavutettiin keskimäärin 1,5 tuntia annoksen jälkeen. Tämän jälkeen pitoisuudet plasmassa alenivat kaksivaiheisesti (nopea jakautumisvaihe ja suhteellisen hidas terminaalinen vaihe). Vakaan tilan keskimääräinen plasman AUC oli 1870 nmol.h/l ja Cmax 259 nmol/l empagliflotsiinin 10 mg:n vuorokausiannoksella ja 4740 nmol.h/l ja 687 nmol/l empagliflotsiinin 25 mg:n vuorokausiannoksella. Systeeminen empagliflotsiinialtistus lisääntyi suhteessa annokseen. Farmakokineettiset parametrit olivat samanlaisia empagliflotsiinin kerta–annoksen jälkeen ja vakaassa tilassa, mikä viittaa farmakokinetiikan olevan lineaarinen ajan suhteen. Empagliflotsiinin farmakokinetiikassa ei ollut kliinisesti merkittäviä eroja terveiden tutkimushenkilöiden ja tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden välillä.
Kun empagliflotsiinia annettiin 25 mg runsasrasvaisen ja kaloripitoisen aterian jälkeen, altistus oli hieman vähäisempää; AUC pieneni noin 16 % ja Cmax noin 37 % paastotilanteeseen verrattuna. Havaittua ruoan vaikutusta empagliflotsiinin farmakokinetiikkaan ei pidetty kliinisesti merkittävänä ja empagliflotsiinia voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.
Näennäisen vakaan tilan jakautumistilavuuden arvioitiin olevan 73,8 litraa perustuen populaatiofarmakokineettiseen analyysiin. Kun terveille tutkimushenkilöille annettiin suun kautta [14C]‑empagliflotsiiniliuosta, punasoluihin jakautui noin 37 % ja plasman proteiineihin sitoutui 86 %.
Empagliflotsiinin merkittäviä metaboliitteja ei havaittu ihmisen plasmassa ja yleisimmät metaboliitit olivat kolme glukuronidikonjugaattia (2‑, 3‑ ja 6‑O-glukuronidi). Systeeminen altistuminen jokaiselle metaboliitille oli alle 10 % lääkeaineen kokonaismäärästä. In vitro -tutkimustulokset viittaavat siihen, että empagliflotsiinin ensisijainen metaboliareitti ihmisillä on glukuronidaatio uridiini-5’-difosfoglukuronosyylitransferaasien UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ja UGT1A9 vaikutuksesta.
Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella empagliflotsiinin näennäisen terminaalisen eliminaation puoliintumisajan arvioitiin olevan 12,4 tuntia ja näennäinen oraalinen puhdistuma oli 10,6 litraa/tunti. Suun kautta otetun empagliflotsiinin puhdistuma vaihteli tutkimushenkilöiden välillä 39,1 % ja jäännöspitoisuus 35,8 %. Kun empagliflotsiinia otettiin kerran vuorokaudessa, vakaan tilan pitoisuus plasmassa saavutettiin viidennellä annoksella. Vakaassa tilassa havaittiin korkeintaan 22 % kertyminen plasman AUC:n suhteen, mikä oli yhdenmukaista puoliintumisajan kanssa. Kun terveille tutkimushenkilöille annetiin suun kautta [14C]‑empagliflotsiiniliuosta, noin 96 % lääkeaineeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta poistui ulosteen mukana (41 %) tai virtsan mukana (54 %). Ulosteessa suurin osa lääkeaineeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta oli muuttumatonta kantalääkettä. Virtsaan erittyneestä lääkeaineeseen liittyvästä radioaktiivisuudesta noin puolet oli muuttumatonta kantalääkettä.
Lievää, kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (eGFR < 30‑< 90 ml/min/1,73 m2) ja loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa (ESRD) sairastavilla empagliflotsiinin AUC suureni vastaavasti noin 18 %, 20 %, 66 % ja 48 %, verrattuna tutkimushenkilöihin, joilla oli normaali munuaistoiminta. Empagliflotsiinin huippupitoisuudet plasmassa olivat kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa ja munuaisten vajaatoimintaa/loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa (ESRD) sairastavilla samanlaiset kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali. Empagliflotsiinin huippupitoisuudet plasmassa lievää ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla olivat noin 20 % korkeampia kuin potilailla, joiden munuaistoiminta oli normaali. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että suun kautta otetun empagliflotsiinin näennäinen puhdistuma aleni yhdessä eGFR:n alenemisen kanssa, mikä lisäsi lääkeainealtistusta.
Child-Pugh-luokituksen mukaisesti lievää, kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla empagliflotsiinin AUC suureni vastaavasti noin 23 %, 47 % ja 75 %, ja Cmax vastaavasti 4 %, 23 % ja 48 % verrattuna tutkimushenkilöihin, joiden maksantoiminta oli normaali.
Painoindeksillä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta empagliflotsiinin farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella. Tässä analyysissä AUC-arvon arvioitiin olevan 5,82 %, 10,4 % ja 17,3 % alempi tutkimushenkilöillä, joiden BMI oli vastaavasti 30, 35 ja 45 kg/m2, verrattuna tutkimushenkilöihin, joiden painoindeksi oli 25 kg/m2.
Sukupuolella ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta empagliflotsiinin farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.
Populaatiofarmakokineettisesä analyysissä AUC-arvon arvioitiin olevan 13,5 % korkeampi aasialaisilla, joiden painoindeksi oli 25 kg/m2, verrattuna ei-aasialaisiin, joiden painoindeksi oli 25 kg/m2.
Iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta empagliflotsiinin farmakokinetiikkaan populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.
Pediatrisessa vaiheen 1 tutkimuksessa tutkittiin empagliflotsiinin (5 mg, 10 mg ja 25 mg) farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa ≥ 10 - < 18 vuoden ikäisillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla lapsilla ja nuorilla. Havaitut farmakokineettiset ja farmakodynaamiset vasteet vastasivat aikuispotilaiden vasteita.
Farmakologista turvallisuutta, genotoksisuutta sekä hedelmällisyyttä ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.
Jyrsijöillä ja koirilla tehdyissä pitkäaikaisissa toksisuustutkimuksissa toksisuuden merkkejä havaittiin, kun altistukset olivat vähintään kymmenkertaisia empagliflotsiinin kliiniseen annokseen verrattuna.
Suurin osa toksisuudesta oli yhdenmukaista glukoosin virtsaan erittymiseen ja elektrolyyttien epätasapainoon liittyvän sekundaarisen farmakologian kanssa, kuten painon ja kehon rasvakudoksen määrän aleneminen, lisääntynyt ravinnon nauttiminen, ripuli, dehydraatio, seerumin glukoosin aleneminen ja muiden lisääntyneeseen proteiinimetaboliaan ja glukoneogeneesiin viittaavien seerumin parametrien lisääntyminen, muutokset virtsassa kuten polyuria ja glukosuria, ja mikroskooppiset muutokset, mukaan lukien mineralisaatio munuaisissa, joissain pehmytkudoksissa ja verisuonikudoksissa. Joillain lajeilla havaittiin mikroskooppisesti liiallisia farmakologisia vaikutuksia munuaisissa kuten munuaistiehyiden laajenemista ja munuaistiehyiden ja -altaan mineralisaatiota. Näitä havaittiin, kun altistus oli noin nelinkertainen verrattuna kliiniseen AUC-altistukseen empagliflotsiinin 25 mg:n annoksella.
Empagliflotsiini ei ole genotoksinen.
Kahden vuoden mittaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa empagliflotsiini ei lisännyt kasvaimien esiintyvyyttä naarasrotilla, jotka saivat korkeintaan 700 mg/kg:n vuorokausiannoksia vastaten keskimäärin 72‑kertaista maksimaalista empagliflotsiinin kliinistä AUC-altistusta. Urosrotilla hoitoon liittyviä hyvänlaatuisia vaskulaarisia proliferatiivisia leesioita (hemangioomia) havaittiin mesenteerisessä imusolmukkeessa suurimmilla annoksilla, mutta ei annoksella 300 mg/kg/vrk, joka vastaa keskimäärin 26-kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Kiveksissä olevien interstitiaalisten kasvainten esiintyvyys rotilla oli suurempi 300 mg/kg/vrk ja tätä suuremmilla annoksilla, mutta ei 100 mg/kg/vrk annoksella, joka vastaa keskimäärin 18‑kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Molemmat kasvaimet ovat yleisiä rotilla eivätkä ne todennäköisesti ole merkityksellisiä ihmisille.
Empagliflotsiini ei lisännyt kasvaimien esiintyvyyttä naarashiirillä, jotka saivat korkeintaan 1 000 mg/kg:n vuorokausiannoksia, joka vastaa keskimäärin 62-kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Empagliflotsiini aiheutti munuaisen kasvaimia uroshiirillä 1 000 mg/kg:n vuorokausiannoksilla, mutta ei 300 mg/kg:n vuorokausiannoksilla, joka vastaa keskimäärin 11-kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Näiden kasvainten ilmaantuvuus on riippuvainen uroshiirten luontaisesta munuaispatologiasta ja metaboliareitistä, jotka eivät heijasta munuaispatologiaa ja metaboliareittiä ihmisessä. Uroshiirten munuaiskasvaimia ei pidetä merkityksellisinä ihmisille.
Ihmisen terapeuttista annosta riittävästi suuremmilla altistustasoilla empagliflotsiinilla ei ollut haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen tai varhaiseen alkionkehitykseen. Organogeneesivaiheen aikana annettu empagliflotsiini ei ollut teratogeeninen. Ainoastaan emolle toksisina annoksina empagliflotsiini aiheutti myös taipuneita raajan luita rotalla ja lisäsi alkioiden menetystä kanilla.
Rotilla tehdyissä pre- ja postnataalitoksisuustutkimuksissa havaittiin poikasten painonnousun vähenevän, kun emo altistettiin annoksille, jotka vastasivat keskimäärin 4-kertaista maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Vastaavaa vaikutusta ei havaittu systeemisellä altistumisannoksella, joka vastasi maksimaalista kliinistä empagliflotsiinialtistusta. Tämän löydöksen merkitys ihmisille on epäselvä.
Nuorilla rotilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa, jossa empagliflotsiinia annosteltiin 21 päivän iästä 90 päivän ikään, nuorilla rotilla havaittiin hyvin vähäistä tai lievää, ei haittavaikutukseksi luokiteltavaa munuaistiehyiden ja munuaisaltaan laajentumaa ainoastaan annoksella 100 mg/kg/vrk, joka on suunnilleen 11-kertainen annos kliiniseen 25 mg:n enimmäisannokseen nähden. Näitä löydöksiä ei enää 13 viikon lääkkeettömän toipumisjakson jälkeen havaittu.
Tablettiydin: laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, kroskarmelloosinatrium, kolloidinen vedetön piidioksidi, magnesiumstearaatti.
Kalvopäällyste: hypromelloosi, titaanidioksidi (E171), talkki, makrogoli (400), keltainen rautaoksidi (E172).
JARDIANCE tabletti, kalvopäällysteinen
10 mg 30 fol (57,15 €), 90 fol (147,09 €)
25 mg 30 fol (57,15 €), 90 fol (147,09 €)
Perforoidut yksittäispakatut PVC/alumiiniläpipainopakkaukset koteloissa.
Pakkauskoot 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 ja 100 x 1 kalvopäällysteistä tablettia.
Pyöreä, vaaleankeltainen, kaksoiskupera, viistoreunainen kalvopäällysteinen tabletti, jossa on toisella puolella merkintä "S10" ja toisella puolella Boehringer Ingelheimin logo (tabletin halkaisija: 9,1 mm).
Soikea, vaaleankeltainen, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jossa on toisella puolella merkintä "S25" ja toisella puolella Boehringer Ingelheimin logo (tabletin pituus: 11,1 mm, tabletin leveys: 5,6 mm).
25 mg 30 fol, 90 fol