Source: https://patents.google.com/patent/HUE031441T2/en
Timestamp: 2019-08-23 22:55:33
Document Index: 23879133

Matched Legal Cases: ['§ 001', '§4', '§4', '§4', '§4', '§6', '§6']

HUE031441T2 - Combinations comprising 6-benzylphenyl-2- sulfurterahydropyran-3,4,5-triol derivatives as inhibitors of sodium -glucose cotransporters 1 and 2 for use in diabetic patients - Google Patents
Combinations comprising 6-benzylphenyl-2- sulfurterahydropyran-3,4,5-triol derivatives as inhibitors of sodium -glucose cotransporters 1 and 2 for use in diabetic patients Download PDF
HUE031441T2
HUE031441T2 HUE11707324A HUE11707324A HUE031441T2 HU E031441 T2 HUE031441 T2 HU E031441T2 HU E11707324 A HUE11707324 A HU E11707324A HU E11707324 A HUE11707324 A HU E11707324A HU E031441 T2 HUE031441 T2 HU E031441T2
HUE11707324A
2017-07-28 Publication of HUE031441T2 publication Critical patent/HUE031441T2/en
10Ö9ÍP ip a $m as® 6-BEMZILFEMIL~2-'KÉNTETRAHÍPROPfRÁN~3s4,S'TR(OL“SZÁR^AZÉKÖKAT TARTALMAZÓ KOMBINÁCIÓK MINT NÁTRIUM-GLÜKÓZ KO-TRANSPORTER 1 ÉS 2 INHIBITORAI PIAIÉTESZES PÁCIENSEKBEN VALÓ 10Ö9ÍP ip $ m AS® 6 BEMZILFEMIL'KÉNTETRAHÍPROPfRÁN ~ 2 ~ 3s4, S'TR (OL "^ AZÉKÖKAT ORIGIN COMPRISING COMBINATIONS AS SODIUM GLUCOSE TRANSPORTER 1 AND KO-2 inhibitors in patients OF PIAIÉTESZES
ALKALMAZÁSRA USE
1. A TALÁLMÁNY TERÜLETE 1. FIELD OF THE INVENTION
[0001] A jelen találmány páciensek, különösen 2-es típusú cukorbetegségtől szenvedő páciensek: kardiovaszkuiárís és/vagy anyagcsere egészségi állapotának javításában veid alkalmazásra szolgáló kombinációkra vonatkozik, [0001] In the present invention, patients, in particular type 2 diabetes patients suffering: with cardiovascular and / or metabolic state of health improving Veld relates to combinations for use,
2. HÁTTÉR |0Ö02] A 2-es típusú diabétesz melíiíusz (T2DM) olyan rendellenesség, amelyet emelkedett szérum-glükóz jellemez, A betegségtől szenvedő páciensekben a szérum glükóz csökkentésének egyik módja a glükóz vesében történő reabszorpclójának gátlása, A vese fontos szerepet játszik a glükóz teljes szabályozásában, mivel a glükóz átszűröd ík a gíomerulusokon megkozelítőieg 8 g/őra sebességgel, és szinte teljesen feabszorbeáiődlk a proximáiis tubulusökban a nátrium-glükóz ko-tránszportereken (SGLT-ken) keresztül, Komcroski, 8, és munkatársai, Oíín Pharmaccl Ther, 85(5):513-9 (2009), A nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (SGLT2) egyike a 14 transzmenibrán-dömén SGLT-knek, és felelős a glomerulusoknál átszürödö glükóz legnagyobb részének reabszorpolójáért így az SGLT2 gátlása egy ésszerű megközelítése a T2DM kezelésének, iá, 10003] Számos SGLT2 inhibitorról számoltak már be, például a 8,414, 2. BACKGROUND | 0Ö02] The Type 2 diabetes melíiíusz (T2DM) is a disorder characterized by elevated serum glucose characterized by patients of suffering from a disease, inhibition One way of reducing serum glucose reabszorpclójának of glucose to the kidney, the kidney plays an important role in glucose complete control, since the glucose percolating Ik 8 g / hr of gíomerulusokon megkozelítőieg and almost completely feabszorbeáiődlk proximal tubules via the sodium glucose co-transporters (SGLT-ken), Komcroski, 8, et Olin Pharmacol Ther 85 (5): 513-9 (2009), the sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) is one of the 14 domains transzmenibrán SGLT-subscribers, and is responsible for most of reabszorpolójáért filtered through the glomerulus of glucose so that the inhibition of SGLT2 is a reasonable approach for the T2DM management, IA 10003] SGLT2 inhibitor has been reported in numerous, such as 8.414, 128; 128; 6,555,519; 6,555,519; és a 7,393,836 számú Amerikai Egyesült Áílamok-belí szabadalmak leírásában. No. 7,393,836 and the description of the United States Patent Áílamok. Ezek egyikét, a dapagíifíozint ígéretes eredményekkel adagolták T2ÖM pácienseknek. One of these, dapagíifíozint promising results T2ÖM administered to patients. Közelebbről, a vegyüiethez randornizáva rendelt páciensek egy 14-napos vizsgálatban, csökkent éhoml píazmaszinteket és javult glükóztolerancíát mutattak placebohoz viszonyítva. More specifically, the compound is randornizáva patients assigned to a 14-day trial, and decreased plasma levels éhoml showed improved glucose tolerance compared to placebo. Komoroski, 513. oldal. Komoroski, page 513. Egy 12·· hites vizsgálatban a vegyülethez randomlzáiva rendelt páciensek Javulást mutattak hemoglobin A1c~ben, valamint kisebb mértékű testtömeg-vesztést és javulást a szisztolés vérnyomásban placebohoz viszonyítva. A 12 ·· sworn study the patients assigned randomlzáiva compound showed an improvement in hemoglobin A1c ~ and less body weight loss and improvement in systolic blood pressure compared to placebo. List, JF, et al, Diabetes Care. List, JF, et al, Diabetes Care. 32(4):650-7 (2009). 32 (4): 650-7 (2009). fÖÖÖ4J Az SGLT2 inhibitorok felfedezésére és kifejlesztésére Irányuló gyógyszerészeti erőfeszítések legtöbbje “olyan inhibitorok megtalálására koncentrált, amelyek az SGLT2 transzportét' vonatkozásában szelektívek” Washburn, WN, Expert öpin. fÖÖÖ4J "concentrated as inhibitors, being SGLT2 transporters in 'respect of selective" for a pharmaceutical Most efforts to discover and develop SGLT2 inhibitors Washburn WN, Expert Opin. Ther. Ther. Patents 19(11):1486, 1499, i486 (2ÖG9), Ez nyílvánvaíőan, legalább is részben, azon a tényen alapul, hogy míg azok az emberek, akiknél hiányzik egy funkcionális SGÍT2 gén, láthatóan normális életet élnek a vizeletbe történő magvas glökőzkiváiasztástól eltekintve, azok viszont, akik SGLT1 gén mutációt hordoznak, nem megfelelő glükoz-galaktóz felszívódást tapasztalnak, iá, Az SGLI2~iöí eltérően, amely kizárólag az emberi vesében expresszáfédík, az SOLTI a vékonybélben és a szívben is expresszálódik, id Patents, 19 (11): 1486, 1499, i486 (2ÖG9) This nyílvánvaíőan, at least in part, based on the fact that while people who lack a functional SGÍT2 gene live apparently normal lives aside for grains glökőzkiváiasztástól in the urine , people with mutations in the SGLT1 gene experiencing inadequate glucose-galactose absorption, IA, unlike the SGLI2 ~ IOI consisting solely expresszáfédík human kidney, SOLTI expressed in the small intestine and heart, id
% Á TALÁLMÁNY ÖSSZIFOGLALASA % This invention ÖSSZIFOGLALASA
[0005] .A jelen találmány, részben, (i) képletű: [0005] .The present invention, part (s) of formula:
kettős (duális) SGLT1/2 inhibitor vagy győgyászatilag elfogadható sója 300 mg/nap vagy kisebb dózisa olyan diabéteszei vagy prediahéieszes páciensek kardiovaszkuláris vagy anyagcsere egészségi áiiapütának javításában való alkalmazásra, akik egyidejűleg DPP-4 inhibitort szednek. double (dual) SGLT1 / 2 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the 300 mg / day or less dose for diabetes or patients with cardiovascular and metabolic health prediahéieszes áiiapütának improving who take the DPP-4 inhibitor simultaneously. a képletben: mindegyik Ria jelentése, függetlenül, hidrogén, alkii, aril vagy heterociklii; wherein: in each of Ria is, independently, hydrogen, alkyl, aryl or heterocyclyl; mindegyik R§ jelentése, függetlenül, hidrogén, hidroxil, arníno, alkii, aril, ciano, halogén, heteroaikil. R§ each is, independently, hydrogen, hydroxy, amino, alkyl, aryl, cyano, halo, heteroalkyl. heterociklii, nítro, C^ÜR^a, ÖRsa, SR^a, SÖR§a< S02R6a, C(0)R.sa, C02R6a. heterocyclyl, nitro, C ^ UR ^ a, ORSA, the SR ^, SÖR§a <S02R6a, C (0) R.sa, C02R6a. Goan, C Ο N ( Rí.;A) ( Roa) = €ONH(R^), CQNI-% NHCTÖIRsa vagy NKSÖsR^aí: mindegyik R&amp;a jelentése, függetlenül, alkii, aril vagy heterociklii; Goan C Ο N; (Roa) € = ONH (R ^), ^ NKSÖsR CQNI-% NHCTÖIRsa or Al (R A.): Each R & amp; represents, independently, alkyl, aryl or heterocyclyl; mindegyik R? each R? jelentése, Ibggetlénüí, hidrogén, hídroxil, arriino·, alkil, aril, ciano. represents Ibggetlénüí, hydrogen, hydroxy, benzoylamino ·, alkyl, aryl, cyano. halogén, heteroalkil, heteroeiklif, nsfro, CzÜR?a, ÖR-m, 8Rta> BORZA: S02R?a, C{0)R?a. haloalkyl, heteroalkyl, heteroeiklif, NSFR, the Hur, OR m, 8Rta> BORZA: S02R, C {0) Ra?. CC)2Rva, C02H, CON{R7A){R7a): CONH(R7A), CONI·-!;,, NHC(0)R?a. CC) 2Rva, C02H, CON {R 7A) {R 7a) CONH (R 7A), CONI · -; ,, NHC (0) R!?. vagy NHSO^R/a; or NHSO ^ R / a; mindegyik R?-a jelentése, függetlenül, alkil, aril vagy heterociklii; ? Each of R is, independently, alkyl, aryl or heterocyclyl; m jelentése 1-4, n jelentése 1-3: és p jelentése 0-2; m is 1-4, n is 1-3 and p is 0-2; ahol rtiindagyik alkil, aril, heteroalkil vagy heterociklii adott esetben helyettesitett lehet egy vagy több, alkoxi, amino, ciano. alkyl, aryl, heteroalkyl or heterocyclyl optionally wherein rtiindagyik may be substituted by one or more alkoxy, amino, cyano. halogén, Mdroxii vagy nitro szubsztítuenssel, és ahol a DPP-4 inhibitor szitaglipfin. halogen, Mdroxii or nitro substituents, and wherein the DPP-4 inhibitor szitaglipfin. fööOS] A találmány egyik kiviteli alakjában az adagolás (beadás) a páciens ptazmabeii glükózszintjének csökkenését váltja ki, Az egyik kiviteli alakban az adagolás javítja az orális glükóztoiaranciát a páciensben. fööOS] In one embodiment of the invention, the administration (injection) causes a decrease in glucose ptazmabeii patient, In one embodiment, the oral administration improves glükóztoiaranciát the patient. Az egyik kiviteli alakban az adagolás csökkenti a páciens étkezés utáni piazmabeli glükózszintjét. In one embodiment, the dosage piazmabeli reduces glucose levels after the patient's meal. Az egyik kivitek alakban az adagolás csökkenti a páciens piazmabeli truktözarninszintjét Az egyik kiviteli alakban az adagolás csökkenti a páciens HbAlc-szintjét Az egyik kiviteli alakban az adagolás csökkenti a páciens vérnyomását (például szísztolés és díaszíoiés vérnyomását:). In one embodiment the dosage form reduces the patient piazmabeli truktözarninszintjét In one embodiment, the dosing reduces HbAlc levels in the patient In one embodiment, the administration reduces the patient's blood pressure (systolic and díaszíoiés :) e.g. blood pressure. Az egyik kiviteli aiakban az adagolás csökkenti a páciens trigliceridszintjeit, [0007] A biztonságos és hatékony mennyiség 300 mg/nap vagy kevésebb (például 250, 200, 160, 100 vagy 60 mg/nap vagy kevesebb). In one embodiment, the administration lowers triglyceride levels of a patient, [0007] A safe and effective amount is 300 mg / day or less (e.g., 250, 200, 160, 100 or 60 mg / day or less).
4. AZ ÁBRÁK RÖVID LEÍRÁSA 4. BRIEF DESCRIPTION
[0008] A jelen ismertetés bizonyos aspektusai az ábrákra való hivatkozással érthetők meg, amelyek egy fandomizált, kettős-vak, placeboval ellenőrzött 2a fázisú klinikai vizsgálatban kapott eredményeket mutatják, ahol (!) képietü vegyidet 150 mg és 300 mg dózisait adagoltuk orálisan naponta egyszer 2-es típusú diabétesz mellitusztól szenvedő pácienseknek. [0008] The present disclosure relates to understand certain aspects with reference to the drawings, which show a fandomizált, double-blind, placebo controlled 2a phase results of clinical study where () formula vegyidet 150 mg and 300 mg doses were administered orally once daily for two inch type suffering from diabetes mellitus patients.
Az 1, ábra mutatja a páciensek piazma-beü glükózszintjeit a píacebo csoportban, valamint á 150 mg/nap és 300 mg/nap dózissal kezelt csoportban a vizsgálat folyamán. 1, shows the patient plasma-glucose levels BEU the placebo treatment, and 150 mg / day to 300 mg / day dose group during the study. A 2, ábra mutatja mindegyik csoport átlagos értékeit egy glukóz-tolerancia tesztben a vizsgálat folyamán. Figure 2 shows the mean values ​​for each group in a glucose tolerance test in the investigation. A 3. ábra mutatja mindegyik csoport átlagos piazmabeli glükózszintjének görbe alatti területét (AÜC) a vizsgálat folyamán. Figure 3 shows the curve of each group average piazmabeli glucose (AUC) during the study. A 4 ábra mutatja mindegyik csoport átlagos homeoszíatikus módiit heosíéeí (HOMA) értékét. Figure 4 shows the average homeoszíatikus using Modfit heosíéeí (HOMA) value of each group. A mérésekét a vizsgálat megkezdése elolt és a 27. napon végeztük. The measurements were carried out in front and on the 27th day to the test.
Az 5. ábra mutatja mindegyik csoport átlagos étkezés utáni glükozszintjét a vizsgálat folyamán A 6 ábra mutatja mindegyik csoport átlagos plazmabeli írukfőzaminszlntjét a vizsgálat folyamán. Figure 5 shows the average postprandial glucose levels in each group throughout the study Figure 6 shows the mean plasma írukfőzaminszlntjét each group throughout the study. A 7, ábra mutatja mindegyik csoport hemoglobin Alc·-·szintjének átlagos százalékos változását a vizsgálat folyamán. Figure 7 shows each group hemoglobin Alc · - · mean percent change in the level during the test. A 8. ábra mutatja mindegyik csoport diasztolés vérnyomásban bekövetkező átlagos változását a vizsgálat 28, napján mérve, a kiindulási értékhez viszonyítva. Figure 8 shows the average change in diastolic blood pressure in each group as measured by 28 days of the study, compared to baseline. A 9. ábra mutatja mindegyik csoportban a szisztolés vérnyomásban bekövetkező átlagos változást a vizsgálat .28, napján mérve, a kiindulási értékhez viszonyítva. 9 shows each group average change in systolic blood pressure measured in the test .28, day compared to baseline. A 10. ábra mutatja mindegyik csoportban az artériás nyomásban bekövetkező átlagos változást a vizsgálati 28. napján mérve, a kiindulási értékhez viszonyítva [0009] Ez az ismertetés, részben, azokon a megfigyeléseken alapul. 10 shows each group average change in the arterial pressure measured in the test on day 28 compared to baseline [0009] This disclosure, in part, based on the observations. - amelyeket a jelen leírásban bocsátunk közre, és részben a sajtóban ismertétek (20.01.2010} !,A Lexicon Pharmaceuticals pozitív eredményekről számol be az LX.4211 2-es típusú cukorbetegségtől szenvedő pácienseken végzett 2. fázisú vizsgálattal kapcsolatban” címmel - amelyeket randomizált, kettős vak, placebovai kontrollált 2a fázisú klinikai vizsgálatban kaptunk, ahol egy kettős SGLT1/2 inhibitor 150 mg/nap és 300 rng/nap dózisait adagoltuk 2-es típusú diabétesz meliitusziól szenvedő pácienseknek. A kettős SGLT1/2 inhibitor (SS.BRAR.bS.őR/^rtrt-klór'S'· (4-efox!benzlí}fenirrto-'(meflltio}tetr3hidrO''2l-1-pirán--3,4!54nol volt, amelynek szerkezete a következő: - which are provided herein, and partly also because it upon the media (20.01.2010} Lexicon Pharmaceuticals reported in relation to the second phase assay carried out on patients of LX.4211 type 2 diabetes patients with positive results "address - are randomized, obtained double blind, subjects receiving controlled phase 2a trial in which a dual SGLT1 / 2 inhibitor is administered in 150 mg / day and 300 RNG / day doses to patients suffering meliitusziól type 2 diabetes. The dual SGLT1 / 2 inhibitor (SS.BRAR.bS .őR / rtrt-chloro ^ 'S' · (4-benz EFOX fenirrto} -! '(meflltio tetr3hidrO''2l} -1-pyran - 3.4 54nol, having the following structure:
[ÖÖ10] A klinikai vizsgálatok eredményeinek meglepő volta - különösen a szelektív SGLT2 inhibitorok, így például a dapaglifiozin esetében közölt eredményekhez hasonlítva - feltehetően a vegyület azon képességének tudható he, hogy gátolja mind az SQLT2-Í, mind m. [ÖÖ10] The results of clinical tests surprisingly nature - especially compared to the selective SGLT2 inhibitors such as the results reported for dapaglifiozin - presumably due to the ability of he compound that inhibits both SQLT2-I, and m. SOLTI-et Az SGLT1 gátlását a glukagon-szerű peptid-1 (GLP-1) szintek emelkedésévé! Solt-SGLT1 inhibition of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) levels emelkedésévé! kapcsolták össze. They linked together. Lásd például Monya, R., ét al, Am J .Phyaiöl Endocrinol Métád 297: El358 El365 (2009). See, for example Monyo, R., et al, Am J .Phyaiöl meta Endocrinol 297: El358 El365 (2009). A megemelkedett GLP-1 szintekről ismert, hogy előnyösek a cukorbeteg páciensek számára, és számos jó! The known elevated GLP-1 levels to be beneficial for diabetic patients, as well as good! ismert cukorbetegség-gyógyszer, többek között a szitagiipijn, vildagliptin és szaxaglsptin, úgy működik, hogy gátolja a GLP-1 lebomlásért felelős enzimét (DPP--4), ILI, Meghatározások [0011] Amennyiben másként nem jelezzük, az ''afkenlí" kifejezés egyenes láncú, elágazó és/vagy gyűrűs szénhidrogént jelent, amelynek 2 - 20 (például 2 -10 vagy 2 - 6} szénatomja van, és tartalmaz legalább egy szén-szén kettős kötést. Jellemző aikenil moiekularészek többek, közöli a vinii, allil, 1 -hűteni!, 2-butenil, ízöhutiienii, 1~pentenil„ 2-pentenij, S-metil-f-butenil, 2~metll-2-buténiÍ, 2,3-dimetíl-2-butenil, 1 -hexenii, 2-hexensl, 3-hexem!, t-heptenil, 2 - hep ten i 1, 3- heple nil, 1-oktensl, 2-okteníl, 3-oktenil, 1 -nenenil, 2-nonenil. 3-nonenil. 1--decent!, 2-deceni! és a 3-decenil. under known diabetic medications, including szitagiipijn, vildagliptin and szaxaglsptin, it operates to inhibit the enzyme (DPP - 4) responsible for the GLP-1 degradation, ILI, Definitions [0011] Unless otherwise indicated, the term '' afkenlí " straight, branched and / or cyclic hydrocarbon means having 2 to 20 (e.g., 2 -10 or 2 -. 6} carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond Representative alkenyl moieties include, communicate the vinyl, allyl, 1 -hűteni !, 2-butenyl, ízöhutiienii, 1-pentenyl "2-pentenij, S-methyl-t-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 1 -hexenii, 2- hexensl, 3-hexene !, t-heptenyl, 2 -.. ten hep i 1, 3- hept nil oktensl 1, 2 octenyl, 3-octenyl, 1 -nenenil, 2-nonenyl 3-nonenyl 1-- -2-decenyl decent !,!, and 3-decenyl.
[ÖÖ12] Amennyiben másként nem jelezzük, az baíkoxi" kifejezés ~0~á!ki! csoportot jelent. Az. alkoxicsoportokra példa többek között, de nem kizárólag, az -OCH3, -ÖCHgGHs, -D(CH2)2CH3l -D{CH2)3GHs, .^(CH^CHa-és az -0(CH2)§CH3. [ÖÖ12] Unless otherwise indicated, the term baíkoxi "is 0 ~ ~ á! A! Group. The. Example alkoxy groups include, but are not limited to, -OCH3, -ÖCHgGHs, -D (CH 2) CH 2 {-D 2CH3l ) 3GHs,. ^ (CH ^ cha-and -0 (CH2) §CH3.
[0013] Amennyiben másként nem jelezzük, az "alkíP kifejezés egyenes láncú, elágazó és/vagy gyűrűs fcikioaikir) szénhidrogént jelent, amelynek 1 - 20 (például 1 - 10 vagy 1 - 4.) szénatomja van. Az 1-4 szénatomos aikl! molekularészekre „kevés szénatomos alkik-kéni utalunk. Az alkilcscportokra példa többek között de nem kizárólag, a: metii, etil, propil, Izopropil, n-butll. terc-butii, izöbütSI, pentll, hexil, izohexil, hepíii;, 4,4-dimetiJpentiS, c'Otil, 2,2,44dmetiSpentíi, nőni!, docil, undeoií és dödebii. A ciklöalki! moiekularészek lehetnek egy gyűrűsek vagy több gyűrűsek (azaz monociklusosak vagy muiticíklusosakk és ezekre példa többek között a ciklcpropii, cikiobutil, clkiopentil, ciklohexil és az adarnantil. Az aikil ffiöiekularészek tovább* példái egyenes, elágazó és/vagy gyűrűs részt tartalmaznak (például az Imii 1-4 - met 11- c I ki o hex! I}. Az "alkil" kifejezés kiterjed telített szénhidrogénekre, valamint a [0013] Unless otherwise indicated, the term "alkíP straight, branched and / or cyclic fcikioaikir) represents a hydrocarbon having 1 to 20 (e.g. 1 to 10 or 1 - 4) carbon atoms of 1 to 4 carbon atoms aikl.! moieties "refers to a lower alkyl alkylating lubricates alkilcscportokra examples include but are not limited to:.. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl tert-butyl, izöbütSI, pentyl, hexyl, isohexyl, 4,4 ;, -heptyl -dimetiJpentiS, c'Otil, 2,2,44dmetiSpentíi, !, grow docile, and undeoií dödebii. cycloalkane! moieties may be a single or multiple rings (i.e., monocyclic or muiticíklusosakk and examples of which include ciklcpropii, cyclobutyl, clkiopentil, cyclohexyl Among the alkyl and adamantyl * ffiöiekularészek further examples of straight, branched and / or cyclic portions (e.g. Imii 1-4 -.!. I out meth 11- c p} hex I the term "alkyl" includes saturated hydrocarbons as well as lkenil és alkinll molekularészekre is |0Ö14| Amennyiben másként nem jelezzük, az "aikilarif vagy "alkií-ari'f kifejezés jelentése olyan aikii molekularész, amely ári! and also moieties lkenil alkinll | 0Ö14 | Unless otherwise indicated, the "aikilarif or" alkyl ari'f meant an alkyl moiety, which aryl molekuiarészhez kapcsolódik. linked molecular moiety.
[001 §| [§ 001 | Amennyiben másként nem jelezzük, az "alkiiheteroari!" Unless otherwise indicated, the "alkiiheteroari!" vagy "alkil-heteroani" kifejezés olyan alkil molekuiarészi jelent, amely heteroaril molekularészhez kapcsolódik. or "heteroani alkyl" means an alkyl moiety attached to a heteroaryl moiety.
[0015] Amennyiben másként nem jelezzük, az "ülkllheferociklil" vagy "alksh beterooiklir kifejezés jelentése olyan alkil molekülarész, amely heterocikli! molekularészhez kapcsolódik [0017) Amennyiben másként nem jelezzük, az "alkinll" kifejezés egyenes láncú, elágazó vagy gyűrűs szénhidrogént jelent, amelynek 2 20 (például 2 ·· 20 vagy 2 -6) szénatomja van, és tartalmaz legalább egy szén szén hármas kötést. Az alkínii molekularészek jellemző példái többek között az acetiienil, propinil, 1-butin!!, 2-buflnlí, 1-penfínik 2-pentinik 3-metíM-hut!n!k 4~pentinil, i-hexintk 2-hexinii, 5~ hexinil, 1 -heptinil, 2-heptinil, 6-heptinil, l oktins!, 2 okiinil, 7-okiinll, l-noninik 2~ noninsk 8-nonlmk 1 -decinik 2-decinif és 9-decínlk [0018] Amennyiben másként nem jelezzük, az "árír kifejezés jelentése aromás gyűrű vagy aromás vagy részben aromás gyűrűrendszer, amely szén- és hidrogénafomokát tartalmaz Egy aril moíekularész tartalmaz [0015] Unless otherwise indicated, the "ülkllheferociklil" or "alksh beterooiklir meant an alkyl molekülarész attached heterocyclyl-moiety [0017) If not otherwise stated herein, the" term alkinll "means a straight chain, branched or cyclic hydrocarbon having 2 20 (e.g., 2 ·· 20 -6 or 2) carbon atoms and contains at least one carbon-carbon triple bond. Representative examples of alkynyl moieties include acetylenyl, propynyl, 1-butyne !!, 2-buflnlí, 1 penfínik 2-methyl-3-pentyne hut! n! k 4-pentynyl, 2-i-hexintk hexynyl, 5-hexynyl, 1 -heptinil, 2-heptynyl, 6-heptynyl, l oktins okiinil !, 2, 7 okiinll, l noninik 2- noninsk 8 nonlmk 1 -decinik 2 decinif and 9 decínlk [0018] Unless otherwise indicated, the "represents árír includes an aromatic ring or an aromatic or partially aromatic ring system containing carbon and hidrogénafomokát an aryl moiety contain hat több egymáshoz kapcsolódó vagy egymással kondenzált gyűrűt. a plurality of bound or fused together with one another ring. Az ári! The fund! molekularészekre példa többek között, de nem kizárólag, az antracenik azulenll, blfenll, fluorén!!, indán, ihdehíl, naftik fenantrenik fenik 12,3,44etrahictro-naftalin és a telik [0010J Amennyiben másként nem jelezzük, az "arilalkif vagy "arik-alksl" kifejezés olyan aril molékularészt jelent, amely alkil molekuiarészhez kapcsolódik. Example moieties include, but are not limited to, azulenll anthracene, biphenyl, fluorene !!, indane, ihdehíl, phenyl, naphthyl, phenanthrene and naphthalene 12,3,44etrahictro takes [0010J Unless otherwise indicated, the "arilalkif or" arik- alksl expression "refers to aryl molékularészt attached molecular moiety alkyl.
[0020] Amennyiben másként nem jelezzük, a "kettes SGLT1/2 inhibitor' kifejezés olyan vegyületre utak amely esetében az SGLT1 ICse érték és az SGLT2 iCgo érték aránya kisebb, mint körülbelül 75, 50 vagy 25. [0020] Unless otherwise indicated, the "two SGLT1 / 2 inhibitor" is a compound which term paths for SGLT1 and SGLT2 ICSE value -isomers value ratio of less than about 75, 50 or 25th
[0021] Amennyiben másként nem jelezzük, a '''halogén" magában foglalja a fluort, klórt, brómot és jődot. [0021] Unless otherwise indicated, '' 'halogen "includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
[0022] Amennyiben másként nern jelezzük, a "heteroalkll" kifejezés olyan alkil molekularészt (például egyenes, elágazó vagy gyűrűs molékularészt) jelent, amelyben a szénatomjai közül legalább egyet heteroatom (például Nf O vagy S) helyettesít. [0022] Unless otherwise NERN indicated, the term "heteroalkll" means an alkyl moiety (e.g., linear, branched or cyclic molékularészt), wherein at least one of the carbon atoms of the hetero atom (e.g., O or S Nf) ones.
[0023] Amennyiben másként nem jelezzük, a "heferoarír kifejezés olyan aril molekuiarészt jelent, amelynek legalább egy szénatomját hetergatom (például N, O vagy S) helyettesíti. Példák többek között, de nem kizárólag, az akridlnil, benzimidazoííl, benzofuraniS, benzolzotiszöfil, benzoizoxazolil, benzokinazolinil, beozotiazolsl, benxoxazolil, íuril, Imidazolil, índolil, ízotiazolil, izoxazolil, oxadíazolil, oxazolil, ffaiazinil, pjraxiniS, pirazolü, piridaziml. pírictü, pirimidinil, pirimiclil, plrrolil, kinazolinil, kinolinii, tetrazolil, tiazolil és a triazinii. [0023] Unless otherwise indicated, the "term heferoarír refers to an aryl moiety having at least one carbon atom is replaced hetergatom (e.g., N, O or S). Examples include, but are not limited to, akridlnil, benzimidazolyl, benzofuraniS, benzolzotiszöfil, benzoizoxazolil , benzoquinazolinyl, beozotiazolsl, benxoxazolil, íuril, imidazolyl, indolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, ffaiazinil, pjraxiniS, pyrazolyl, piridaziml. pírictü, pyrimidinyl, pirimiclil, plrrolil, quinazolinyl, quinolinyl, tetrazolyl, thiazolyl, and triazinyl.
[0Ö24J Amennyiben másként nem jelezzük, a "heteroanlalkíl" vagy "heieroahi-aíkíl" kifejezés olyan heteroarll molekularészt jelent, amely alkil molekularészhez kapcsolódik |002S] Amennyiben másként nem jelezzük, a "heíerodkiir kifejezés olyan aromás, részben aromás vagy nem-aromás monodklusos vagy polidklusos gyűrűt vagy györurendszert jelent, amely szén- és hidrogénatomot és legalább egy heteroatomot (példáéi N, 0 vagy S atomot) tartalmaz. A heterociklll tartalmazhat több (azaz két vagy több) gyűrűt egymással kondenzálva vagy egymáshoz kapcsolva. A heterocikiilek csoportja magában foglalja a beteroarilokat is. Példák többek között, de nem kizárólag, a benzo|1.3jdioxoiil, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinÍi, dnnollnii, furanil, Ndantoinil, morfoiinii, oxelanil, oxiranil, plperazinil, pipehdldl, pirroliöinonil, pSrrolidinil, tetrahidrofuranil. tetrahidropiranil tetrabidroplndinil, tetrabidrepirirnidinii, tetrabidrotíofenil, tetrabidrotíopiran [0Ö24J Unless otherwise indicated, the term "heteroanlalkíl" or "heieroahi-alkyl" refers heteroarll moiety attached to an alkyl moiety | 002S] Unless otherwise indicated, the "term heíerodkiir an aromatic, partially aromatic or non-aromatic monodklusos or It means polidklusos ring or györurendszert comprising carbon and hydrogen atoms and at least one heteroatom (e.g., N, 0 or S). the heterociklll may comprise multiple (i.e. two or more) rings fused or linked together with each other. the heterocyclyl group includes beteroarilokat Examples also include, but are not limited to, benzo |. 1.3jdioxoiil, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxinyl, dnnollnii, furanyl, Ndantoinil, morpholinyl, oxelanil, oxiranyl, piperazinyl, pipehdldl, pirroliöinonil, pSrrolidinil, tetrahydrofuranyl. tetrahydropyranyl tetrabidroplndinil, tetrabidrepirirnidinii, tetrabidrotíofenil, tetrabidrotíopiran íl és a valerafaktarnil. |Ö026J Amennyiben másként nem jelezzük, a "heterociklílalkii" vagy ''heteroeiklil-alkiP kifejezés olyan heterociklll molekularészt jelent, amely alkil molekularészhez Kapcsolódik [0027] Amennyiben másként nem jelezzük, a "beterodkloalkil” kifejezés nemaromás heterodklílre utal. yl and valerafaktarnil |. Ö026J Unless otherwise indicated, the "heterociklílalkii" or '' heteroeiklil-alkiP refers to heterociklll moiety that is linked to an alkyl moiety [0027] Unless otherwise indicated, the term "beterodkloalkil" refers to non-aromatic heterodklílre.
[0028] Amennyiben másként nem jelezzük, a "heierodkloalkífalki!" [0028] Unless otherwise indicated, "heierodkloalkífalki" vagy "heterocikloalkil-alkir kifejezés olyan heterocikloalkSi molekularészre utal, amely alkil molekularészhez kapcsolódik, [0028] Amennyiben másként nem jelezzük, a "kézben tail'*, "kézbentartö" és ''kézbentartás" kifejezések magukban foglalják az adót betegség vagy rendellenesség kiújulásának megakadályozását olyan páciensben, aki már szenvedett ettől a betegségtől vagy rendellenességtől és/vagy meghosszabbítását annak az Időnek, amelyet az a páciens, aki a betegségtől vagy rendellenességtőí szenvedett, remisszióban eltölt. A kifejezések kiterjednek a betegség vagy rendellenesség küszöbértékének, fejlődésének és/vagy időtartamának modulálására vagy annak a módnak a megváltoztatására, ahogy egy páciens a betegségre vagy rendellenességre reagál. ÍÖÖ3ÖJ Amennyiben másként nem jelezzük, a "gyógyászatíjag elfogadható sok” kifejezés olyan sókra utal. or "expression heterocycloalkyl alkir refers heterocikloalkSi moiety attached to an alkyl moiety, [0028] Unless otherwise indicated, the" hand tail '*' kézbentartö 'and' control ' "encompass preventing the recurrence of the particular disease or disorder is a a patient who has already suffered from the disease or disorder and / or extension of the time required for the patient, who suffered from the disease or rendellenességtőí, spends remission. the terms include the disease or disorder threshold, development and / or duration of modulating or to alter the way in which a patient responds to the disease or disorder. ÍÖÖ3ÖJ Unless otherwise indicated, the term "gyógyászatíjag acceptable salts" refers to salts. amelyeket gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savakkal vagy bázisokkal, ezen belül szervetlen savakkal vagy bázisokkal és szerves savakkal és bázisokkal állítunk ele. which was a mixture of pharmaceutically acceptable non-toxic acids or bases including inorganic acids or bases and organic acids and bases. Megfelelő gyógyászatilag elfogadható bázisaddteiós sok többek között, de nem kizárólag, fémsók, amelyeket alumíniumból, kalciumból, lítiumból, magnéziumból, káliumból, nátriumból és cinkből; Suitable pharmaceutically acceptable bázisaddteiós many include but are not limited to, metal salts are aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc; vagy szerves sók, amelyeket íizinből, N,N'dibenzile?iiéndiaminhöl, kloroprokainból. or organic salts formed íizinből N, N'dibenzile? iiéndiaminhöl, kloroprokainból. kolinbői, dletanoíaminból, eliléndiarninbói, megluminból (N-metilgiükaminból) és prokainhól állítunk elő. kolinbői, dletanoíaminból, eliléndiarninbói, meglumine (N-metilgiükaminból) and prokainhól prepared. Megfelelő nem-toxikus savak többek kőzett, de nem kizárólag:, szervetlen vagy szerves savak, így például az ecet-, aígin-, anfranik benzulszuífon-, benzoe·, kámforszultbn-, citrom-, efenszuffom·, hangya··, fumár··, furánkarbon·-. Suitable non-toxic acids, including stone in, but not limited to :, inorganic or organic acids such as acetic, aígin-, anfranik benzulszuífon-, benzoic ·, kámforszultbn-, citric, efenszuffom ·, ·· formic, fumaric ·· , furánkarbon · -. galakturgn-, glükon-, gíükuron-, gíuíamin-, gllkol -, hldrobróm-, hidroklór-. galakturgn-, gluconic, gíükuron-, gíuíamin-, gllkol - hldrobróm-, hidroklór-. izetion-. izetion-. tej-, malein-, alma-, mandula-, metánszulfon-, nyálka-, salétrom-, pamoe-, paníotén-, fenilecet-, foszfor-, propiom, szalicil-, szteann-, borostyánkő-, szulfanil-, kén-, borkősav, és a p-tbluolszuifonsav, Speciális nem-toxikus savak többek között a hidrogén-kíohd, hidrogén brornid, foszfor-, kén- és metánszulfonsav. lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoic, paníotén-, phenylacetic, phosphoric, propionic, salicylic, szteann-, succinic, sulfanilic, sulfuric, Some of the tartaric acid, and p-tbluolszuifonsav, Specific non-toxic acids include hydrogen kíohd hydrogen brornid, phosphoric, sulfuric and methanesulfonic acid. A speciális sókra példa így többek között a hidroklorid- és a mezilátső. A specific example of such salts include the hydrochloride and mesylate salt of. Más sók is jói ismertek a szakterületen. Other salts are well known in the art. Lásd például a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18fh ed. See for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18fh ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990} és a Remington: The Science és Practice of Pharmacy, 19th ad (Mack Publishing, Easton PA; 190S) szakkönyveket, |Ő031] Amennyiben másként nem jelezzük, a "megelőz", "megelőző” és "megelőzés” kifejezések olyan cselekedet jelentenek, amely az előtt történik, mielőtt egy páciens szenvedni kezd az adott betegségtől vagy rendellenességtől, és amely gátolja vagy csökkenti a betegség vagy rendellenesség súlyosságát. Más szóval, a kifejezések profitakist is jelentenek. (Mack Publishing, Easton PA: 1990} and in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th give (Mack Publishing, Easton PA; 190S) technical books, | Ő031] Unless otherwise indicated, "preventing", "prevention" and "prevention" refer to a action that occurs before a patient begins to suffer before the disease or disorder, which inhibits or reduces the severity of the disease or disorder. in other words, the expressions are profitakist.
[QÖ32] Amennyiben másként nem jelezzük, egy vegyület "profiíakiíkusan hatásos mennyiségé”' olyan mennyiség, amely elegendő ahhoz, hogy egy betegséget vagy rendellenességet, vagy a betegséggel vagy állapottal társuló egy vagy több tünetet megakadályozzon vagy megakadályozza annak kiujulását. Egy vegyület "profiláktíkusan hatásos mennyisége” valamely terápiás szemek olyan mennyisége, amely önmagában vagy más szerekkel kombinációban a betegség megakadályozásában megelőző hatást biztosit, A ''profüaktikusan hatásos mennyiség*' magában foglalhat olyan mennyiséget, amely javítja a teljes megelőzést vagy fokozza más profilaktikus szer profifakíikus hatékonyságát, [ÖÜ33] Amennyiben másként nem jelezzük, az "SOLTI ICW' kifejezés egy vegyidet azon Ιϋδ0 értékét jelenti, amelyet az alábbiakban a Példákban leírt in vitro humán SOLTI gátlás! vizsgálat alkalmazásával határozunk meg, [0034] Amennyiben másként nem jel [QÖ32] Unless otherwise indicated, a compound "prophylactically effective amount", "an amount sufficient to inhibit or prevent its recurrence associated with a disease or disorder or the disease or condition of one or more symptoms. The compound" prophylactically effective amount "is an amount of a therapeutic grains, alone or with other agents in combination with the prophylactic prevention of disease activity provides, A '' profüaktikusan effective amount * 'may include an amount that improves overall prophylaxis or enhances profifakíikus effectiveness of other prophylactic agent [ÖÜ33] Unless otherwise indicated, the term "SOLTI ICW 'represents a vegyidet Ιϋδ0 the value, which is determined as described in the Examples using an in vitro human SOLTI inhibition test below [0034] Unless otherwise signal ezzük, az ”88112 ]C§o” kifejezés egy vegyüíet azon \Qm értékét jelenti, amelyet az alábbiakban a Példákban leírt in vitm humán SGLT2 gátlő vizsgálat alkalmazásával határozunk meg. Ezzu, the "88112] C§o" refers to a compound in the \ Qm value, which is determined as described in the Examples using the in vitro human SGLT2 inhibitory study below. |ÖÖ35] Amennyiben másként nem jelezzük, a "helyettesített” kifejezés, amikor egy kémiai szerkezet vagy molekularész leírására használjuk, a szerkezet vagy molekularész olyan származékára utat, ahöl egy vagy több hidrogénatomot egy atom, kémiai molekufarész vagy funkciós csoport helyettesit, ilyen többek között, de nem kizárólag, egy alkohol, aldehid, alkoxi, alkanoiloxi, alkoxikarbonil, alkenit, aiki! (például metíl. etil, propil, terc-butíl), bikinik alkilkarboniloxi (~0C(0)aiki!), amid (~C(ö)MH~alkil vagy -aikiLNHC(0)alkil}, amidinil ( C(NH)NH-alkil vagy ~C{NR}NH;í); amin (primer, szekunder és tercier. így például alkilamino, arilámino, arilaikilamino), arolk aril, anioxi, azo, karbamoil (-NHC(O)O-alkil- vagy -ÖC(0)NH-alkif), karbamil (például COMH?, valamint a COMH-aikíí. CONH-anl és COMB-arilaíkii), karbonik karboxik karbonsav, karbonsav-anhidrid, karbonsav-klorid, ciáné, észter, epoxid, éter (például metoxi, etoxi), guanidine, | ÖÖ35] Unless otherwise indicated, the term "substituted" when used to describe a chemical structure or moiety, the structure or moiety is a derivative of a way in which one or more hydrogens on an atom, chemical molekufarész or functional group to form, including, but not limited to, an alcohol, aldehyde, alkoxy, alkanoyloxy, alkoxycarbonyl, alkenyl, alkyl-(e.g. methyl. ethyl, propyl, t-butyl), bikini alkylcarbonyloxy (~ 0C (0) alkyl), amide (~ C (O ) alkyl or -aikiLNHC MH- (0)} alkyl, amidinyl (-C (NH) NH-alkyl or C ~ {R} NH t), amine (primary, secondary and tertiary such as alkylamino, arylamino, arilaikilamino). of aryl, anioxi, azo, carbamoyl (-NHC (O) O-alkyl or OC (0) NH-alkif), carbamyl (e.g. Comhem ?, and Comhem-alkyl. CONH-anl and COMB arilaíkii) carboxy carbonyl, carboxylic acid, carboxylic acid anhydride, carboxylic acid chloride, cyano, ester, epoxide, ether (e.g., methoxy, ethoxy), guanidine, halogén, halogénalki! (például -CCI3, -CF3, -CfCFaA). heteroalkík bemiacefál, Imin (primer és szekunder), izocianát, izotioeíanát, keton, nitrli, nltro, oxigén (azaz oxoosoport részeként), foszíodiészter, szulfid, szulfonamido (például SOzNHg)',. halogen, haloalkane! (e.g., -CCl3, -CF3, -CfCFaA). heteroalkenylene bemiacefál, imine (primary and secondary), isocyanate, izotioeíanát, ketone, nitrli, nitro, oxygen (i.e., as part oxoosoport) foszíodiészter, sulfide, sulfonamido (e.g. SOzNHg) ',. sxuífon, szulfonsl (ezen belül alkilszulfonil. aníszuifoni! és anlalkilszyifonií), szulfoxid, tto.l (például szulfhldrsk tioéter) és karbarníd (-NHCONH-alkil-·}. Egy speciális kiviteli alakban a helyettesített kifejezés az adott szerkezet vagy molekularész olyan származékára utal, ahol annak egy vagy több hidrogénatomja helyettesített a kővetkezőkkel: alkohol, alkoxi, alkil (például metif, etil, propil, tere·buti!), amid (C(0)NHaíkíl·· vagy -alkílNHC(O)alkil), amidinil (-C(NH)NH-alkil vagy -C(NR)NHg),. amin (primer, szekunder és tercier, így például alkilamino, áhlamínb, arilaikilamino), aril, karbamoil (-NHC(O)O-alkll- vagy •OCíOINITaikíi), karbamil (példás! CO'NHg, valamint CGNhFalkil, CÖNH-afii és GÖNHmníaikii), halogén, halogénalkil (például -0€%, -CFs, -CíCFgA), heteroalkií. Imin (primer és szekunder), izooianáí, izotiocianát, tie!; (például szulfhidríí, fioéter) vagy karbamid (-NHCONH-alkil-). 1ÖÖ36J Amennyiben má sxuífon, szulfonsl (including alkylsulfonyl. aníszuifoni! and anlalkilszyifonií), sulfoxide, tto.l (e.g. szulfhldrsk thioether) and urea (-NHCONH-alkyl- ·}. In a specific embodiment, the term substituted refers to the particular structure or moiety is a derivative of wherein one or more hydrogen atoms substituted with: alcohol, alkoxy, alkyl (! such as methyl, ethyl, propyl, tert · butylene), amide (-C (0) NHaíkíl · · or -alkílNHC (O) alkyl), amidinyl ( C (NH) NH-alkyl or -C (NR) NHG) ,. amine (primary, secondary and tertiary such as alkylamino, áhlamínb, arilaikilamino), aryl, carbamoyl (-NHC (O) O • or alkll- OCíOINITaikíi), carbamyl (exemplary! CO'NHg and CGNhFalkil, CONH-afii and GÖNHmníaikii), halogen, haloalkyl (e.g., -0 €%, -CFs, -CíCFgA) heteroalkyl. imine (primary and secondary), izooianáí, isothiocyanate , tie !; (e.g., sulfhydryl, fioéter) or urea (-NHCONH-alkyl-). 1ÖÖ36J If sec sként nem jelezzük, egy vegyület “terápiásán hatásos mennyiség"-e olyan mennyiség, amely terápiás előnyt biztosit egy betegség vagy állapot kezelésében vagy kézbentartásában, vagy késleltet vagy minimálisra csökkent a betegséggel vagy állapottal társuló egy vagy több tünetet, igy vegyület "terápiásán hatásos mennyiségbe a terápiás szer olyan mennyiségét jelenti önmagában vagy más terápiákkal kombinációban, amely terápiás előnyt biztosit: a betegség vagy állapot kezelésében vagy kézbentartásában. indicated otherwise harmful, effective "therapeutically effective amounts" is an amount which provides a therapeutic benefit in the treatment, or management of a disease or condition, or delaying reduce or minimize the associated disease or condition of one or more symptoms, such as Compound A "therapeutically amount into a compound of the It means an amount of therapeutic agent, alone or in combination with other therapies, which provides a therapeutic benefit: treating, or managing the medical condition. A "terápiásán hatásos mennyiség" magában foglalhat olyan mennyiséget, amely javítja a terápia egészét, csökkenti vagy elkerüli valamely betegség vagy állapot tüneteit vagy okait, vagy fokozza egy másik terápiás szer terápiás hatásosságát. The "therapeutically effective amount" may also encompass an amount that improves all of the therapy, reduces or avoids symptoms or causes of a disease or condition, or enhances a therapeutic efficacy of another therapeutic agent. fÜÖS?! fÜÖS ?! Amennyiben másként nem jelezzük, a “kezei", ''kezelő'* és "kezelés" kifejezések olyan cselekedet jelentenek, amely akkor következik be, mialatt egy páciens szenved az adott betegségtől vagy rendellenességtől, és amely csökkenti a betegség vagy rendellenesség súlyosságát, vagy késlelteti vagy lelassítja a betegség vagy rendellenesség előrehaladását, [ÖÜ38] Amennyiben másként nem jelezzük, a "magukban foglalnak" vagy “tartalmaznak" kifejezésnek ugyanaz a jelentése, mint "a magukban foglalnak, de nem kizárólag" vagy "a tartalmaznak, de nem kizárólag", és a “magában foglal" vagy a "tartalmaz" kifejezésnek ugyanaz a jelentése, mint a "magában foglal, de nem kizárólag" vagy "a tartalmaz, de nem kizárólag". Hasonlóképpen, a "mint például" vagy "így például" kifejezésnek ugyanaz a jelentése, mint a “mint például, de nem kizárólag" (vagy "így például, de nem kizárólag"). Unless otherwise indicated, the terms "treat", '' treating '* and "treatment" refer to actions mean that occurs while a patient is suffering from the disease or disorder, which reduces the severity of the disease or disorder, or retards or slowing the progression of the disease or disorder, [ÖÜ38] Unless otherwise indicated, "comprise" or "include" has the same meaning as "include, but are not limited to" or "containing but not limited to", and "comprising" or "comprises" has the same meaning as "includes, but is not limited to" or "containing but not limited to." Similarly, "like" or "such as" has the same the meaning as "including, but not limited to" (or "including but not limited to"). |0Ü3SJ Amennyiben másként nem jelezzük, egy vagy több jelző, amely közvetlenül megelőz egy sor főnevet, ügy értendő, hogy a főnevek mindegyikére vonatkozik. | 0Ü3SJ Unless otherwise indicated, one or more indicators that directly preceded by a series of nouns, is understood to apply to each of the nouns. Az “adott esetben helyettesített álkik aril vagy heferoarii” például ugyanazt jelenti, mint az “adott esetben heíyetíesitett alkll, adott esetben helyettesített aril, vagy adott esetben helyettesített heteroaril “ [0040] Megjegyezzük, hogy egy kémiai molekularési, amely egy nagyobb vegyület részét képezi, leírható: annak a névnek az alkalmazásával, amelyet általában akkor használunk, amikor egyetlen molekulaként létezik vagy egy olyan névvel, amelyet általában a megfelelő csoport elnevezésére használunk. "Optionally substituted Alkyne aryl or heferoarii 'example is the same as the" optionally heíyetíesitett alkll, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl "[0040] It should be noted that a chemical molekularési which forms part of a larger compound, It can be described as: the application to the same name, which generally are used only when there is a single molecule or a name that is usually used for the respective group names. A ^pirlclln" és "piridlP kifejezéseknek például ugyanaz a jelentése, amikor egy másik molekularészhez kapcsolódó moíekuiarészf írunk le. N pirlclln "and" piridlP terms have the same meaning for example, when associated with another moiety moíekuiarészf described. így például az a kifejezés, hogy "ΧΟΗ, ahol X jelentése pirldil" és az a kifejezés, hogy ”XOH, ahol X jelentése piridin” ugyanazt jelenti, és kiterjed a piridín-2-ol, piridin--3-ol és a piridrn-4-oi vegyi) letekre. For example, the term "ΧΟΗ wherein X is pirldil" and the term "XOH, wherein X is pyridine" are synonymous, and extends to the pyridin-2-ol, pyridin - 3-ol and piridrn -4-ol chemical) platforms.
[Ö041J Azt is meg kell jegyeznünk, hogyha egy szerkezet vagy egy szerkezet részének a sztereokémiáját nem jelezzük például vastag vagy szaggatott vonalakkal, a szerkezetet vagy a szerkezet részéi úgy kell tekintenünk, amely felöleli annak összes sztereoizomegét. [Ö041J It should also be noted that if a part of a structure or a structure the stereochemistry is not indicated for example thick or dashed lines, the structure or the structure part to be seen, which encompasses all of its sztereoizomegét. Ezen túlmenően, bármely atomot, amelyet egy rajzén nem kellő számú vegyértékkel ábrázolunk, úgy kell tekintenünk, hogy elegendő hidrogénatomhoz kapcsolódik a vegyértékek lekötéséhez. In addition, any atoms are not depicted sufficient number of valence of a drawing, it is deemed that sufficient hydrogen atoms linked to the valence commit. Emellett azok a kémiai kötések, amelyeket egy folytonos és azzal párhuzamos szaggatott vonallal rajzolunk meg, felölelik az egyszeres és a kettős (például aromás) kötés lehetőségét, is, ha a vegyértékek ezt megengedik. Additionally, those chemical bonds which draw a continuous and parallel broken lines encompass the possibility of a single and double (e.g., aromatic) bonds, if valences permit. S>2, Vegyületek [0Ö42J A jelen találmány, részben, a kővetkező (!) képletü vegyületet S> 2, Compounds [0Ö42J the present invention, in part, the following Formula (I) compound
vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazö készítmények olyan diahéteszes vagy predlabéteszes páciens kardiovaszkuíáris vagy anyagcsere egészségi állapotának javításában való alkalmazásra, aki egyidejűleg DPP-4 inhibited szed, ahol: mindegyik Rí* jelentése, függetlenül, hidrogén, aíkil, ahl vagy beterocíklít; or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising the composition or a diahéteszes predlabéteszes patient's cardiovascular health status or metabolism of improving the use who is also receiving inhibited DPP-4, wherein: each R * is, independently, hydrogen, alkyl, or Ahl beterocíklít; mindegyik Re jelentése, függetlenül: hidrogén, hidroxil, amino, aíkil, aril, ciano, halogén, heteroaíkií, heteroaklií, nitro, C&amp;CRöa. each R is, independently, hydrogen, hydroxyl, amino, alkyl, aryl, cyano, halo, heteroalkyl, heteroaklií, nitro, C & amp; Croat. ÖR^, S%, 80.¾. ER ^ S% 80.¾. SO^R^, 0(0)¾. SO ^ R ^, 0 (0) ¾. 002Rsa. 002Rsa. CGMI, C0N(Röa){R8a), CONH(R6A}, CONN*. NHC(0)R«a vagy NHSOgRgAi mindegyik RgA jelentése, függetlenül, aíkil, aril vagy heterociklil; mindegyik R? jelentése, függetlenül, hidrogén, hidroxil, amino, aíkil, art!, ciano, halogén, heteroafkif, heteroeikiil, nitre, GsCR?*, 0R7Aí SRm. SOR7a, C(0}R7a, COfR7A, COgN, CDNCR7a){R?a)í ÖÖNH{R?a), CONHg, NHC(0)R7A vagy NHSD2R7a; CGMI, C0N (ROA) {8a), CONH (R6A} CONN * NHC (0th) R 'or NHSOgRgAi each RGA is, independently, alkyl, aryl or heterocyclyl;? Each R is, independently, hydrogen, hydroxy, amino, alkylamino, art !, cyano, halo, heteroafkif, heteroeikiil, nitrate, GsCR? * 0R7Aí SRM. SOR 7, C (0} R 7a, COfR7A, Cogne, CDNCR7a) {R? a) t ÖÖNH {R? a) , CONHg, NHC (0) R7A or NHSD2R7a; mindegyik R?a jelentése, függetlenül, alkii, aril vagy heteroeikiil; each R a is, independently, alkyl, aryl or heteroeikiil?; m jelentése 1-4; m is 1-4; n jelentése 1-3; n is 1-3; és p jelentése 0-2; and p is 0-2; ahol mindegyik alku. wherein each bargain. aril, heferoaikii vagy heteroelklli adott esetben hélyettesitett lehet egy vagy több, alkoxl, amine, ciano, balogén, hidroxii vagy nitro szubsztituenssel, és ahol a DDF-4 inhibitor sxitaglsptin. aryl, or heferoaikii heteroelklli optionally been replaced by one or more alkoxl, amine, cyano, Balog, hydroxyl or nitro substituents, and wherein the DDF sxitaglsptin 4 inhibitor. A jelen leírásban ismertetett (!) képletre vonatkozóan, találmánnyal kapcsolatos speciális, alkalmazásra szolgaié vegyüietek olyanok, hogy: described herein for formula, specific use relating slavishly Compounds invention are such that (!):
Ria jelentése hidrogén. Ria is hydrogen. Másokban Ria jelentése adott esetben helyettesített alkii {például adott esetben helyettesített kevés szénatornos alkii). In others, Ria is optionally substituted alkyl {e.g., optionally substituted lower alkyl szénatornos).
[ÖÖ43J Néhányban Rs jelentése hidrogén, hidroxil, halogén, 01½. [ÖÖ43J Some Rs is hydrogen, hydroxy, halogen, 01½. vagy adott esetben helyettesített kevés szénatomos alkii (például adott esetben halogénezett metii. etil vagy Izopropil). or optionally substituted lower alkyl (e.g., optionally halogenated methyl. ethyl or isopropyl). Néhányban Rö jelentése hidrogén Néhányban 1¾ jelentése halogén (például klór). Some RO represents hydrogen Some 1¾ represents halogen (e.g. chlorine). Néhányban R§ jelentése hidroxil. Some R§ is hydroxyl. Néhányban R® jelentése 01½¾. Some R® is 01½¾. (például metoxi. etoxi). (E.g. methoxy. Ethoxy). Néhányban Rí? Some Ri? jelentése adott esetben helyettesített metii (például CF3). is optionally substituted methyl (e.g., CF3).
[0044] Néhányban R? [0044] Some R? jelentése hidrogén, OlCRm, G'R?A vagy adott esetben helyettesített kevés szénatomos alkii (például adott esetben halogénezett metii, etil vagy izopropii). is hydrogen, OLCR, G'R? A or optionally substituted lower alkyl (e.g., optionally halogenated methyl, ethyl or isopropyl). Néhányban R? Some R? jelentése hidrogén. is hydrogen. Néhányban R? Some R? jelentése CzCR?a és R/a jelentése például adott esetben helyettesített (például adott esetben kevés szénatornos alkillai vagy halogénnel helyettesített) monociklusos aril vagy heteroelklli Néhányban R? CzCR represents? a and R / is selected from the optionally substituted (e.g. optionally szénatornos lower alkyl or halogen-substituted) monocyclic aryl or heteroelklli Some R? jelentése 0R.A (például metoxi, etoxi). is 0R.A (e.g. methoxy, ethoxy). Néhányban R? Some R? jelentése acetilenll vagy adott esetben helyettesített metii vagy etil. acetilenll or represents optionally substituted methyl or ethyl. [Ö04S] Á találmány szerinti speciális {}} képletű vegyüietek és a rokon referencia vegyüietek többek között a következők; [Ö04S] special {} Compounds of the invention and the related reference} Compounds of formula include the following; (2S,3R,4R,5S;8R)“2~(4-klór-3-(4~etoxibenzií)fenii)-6-(metiltio)tetrahidro-2H"pirán· 3,4,5-triói; (2S,3R,4R,5S,6F^,)-2 •(4-klór-3-{4-etoxiben2ii)fen0-6-(rnetilszrjifonil)-tetrah!dro-2H-pirán-3,4,5-tnoi: (2S,3R,4R,5S)-2"[4'-kk)rdk-{4-efoxl-benzii)-fenii]-6-rnetoxHetrahidro-pÍ!'án-3,4,0“ triói; (2S, 3R, 4R, 5S, 8R) "2- (4-chloro-3- (4-etoxibenzií) phenyl) -6- (methylthio) tetrahydro-2H- 'pyran · 3,4,5-triol; (2S , 3R, 4R, 5S, 6F ^,) - 2 • (4-chloro-3- {4-etoxiben2ii) fen0-6- (rnetilszrjifonil) -tetrahydro-dihydro-2H-pyran-3,4,5-tnoi: (2S, 3R, 4R, 5S) -2 "[4'-kk) rdk- efoxl {4-benzyl) -phenyl] -6-rnetoxHetrahidro-PI 'on-3,4,0" trione; (3S(4R,5R(8S)~6-[4"klór-3-(4-e!:oxi“ben2il)“feni!]4iffahJd:rO“pirá.n 2 3,4 5-tetraol; (2S,3R.4R,'5S)-2-[4klór-3-{4e!:oxi-benzii)-fenilj'6-etoxi-tetrahidro-pirán~3,4,6-trioi; {2S;3F^>4R?5S;6S}'2-[4kk3r-3{4etoxi-benzü)4ersií|-6-izop!Opox)4elrah!dfO-pirán~ (3S (4R, 5R (8S) ~ 6- [4 'chloro-3- (4-e oxy "ben2il)" phenyl] 4iffahJd Ro "pirá.n 2 3.4 5-tetraol; (2S , 3R.4R, '5S) -2- [4-chloro-3- {4e: benzyloxy) -fenilj'6-ethoxy-tetrahydro-pyran ~ 3,4,6-trione; {2S, 3F ^> 4R! ? 5S;! 6S} '2- [4kk3r-3- {4-ethoxy-benzyl) 4ersií | -6-isopropoxy Opox) 4elrah DFO-pyran ~
SAS'trloL (2vS3R)4R!5S;6R)-2-[i4~k!ór"3''(4-etoxs4)enzi!}4enii]-8|zqprGpoxHetrahic|ro-pirán<· 3.4.5- triói; (2S,3R,4R!5S!6R)~2~[4-klőr''3---{4-etöXbfo#nzíl}4^nÍI]-6-fnétoxÍ-Mf^hicjrö-pifáft-3v4J»· tnoi; (2S3il2;4l44}S..68)~244-4iór"3-'(4~etoxi-bef'iZÍI)-fenil]-6-nieíoxi't6}frahicirO-pH'án-3!4,5·' triói: N-{(2S,3S.4R,SRiBB)*6-[4-klór'3~{4-etoxi-benzi!)-feníl]"3,4,5'tríh!drGxi-tetrahidfo·"· :psrán-24l}-N-propil-acetamíd; SAS'trloL (2vS3R) 4R 5S, 6R) -2- -8 | zqprGpoxHetrahic | ro-pyran <3.4.5- · triol [i4 ~ chloro "3 '' (4-etoxs4) Benzyl} 4enii!] ; (2S, 3R, 4R 5S 6R!) ~ 2 ~ [4-klőr''3 --- {4-Dichlorobenzyl etöXbfo # 4} ^ NII] -6-fnétoxÍ-Mf ^ hicjrö-pifáft-3v4J »· tnoi; (2S3il2; 4l44} S..68) 244-4iór ~ '3 -' (4-ethoxy-bef'iZÍI) phenyl] -6-nieíoxi't6} frahicirO-pH'án-3 4.5! · 'triol: N - {(2S, 3S.4R, SRiBB) * 6- [! klór'3 4 ~ {4-ethoxy-benzyl) - phenyl] "3,4,5'tríh drGxi-tetrahidfo · "·: PSRAM-24l} -N-propyl-acetamide; {2R,3S>4S!5S)'-5-H“kldr*3s'C4“aitoxi^n^lH^'Q“^»3i4:§4ötrihldfo:xi*p@ptarvil4>xlm; {2R, 3R> 5S 4S) '- H-5' * kldr 3s'C4 "aitoxi ^ n ^ H ^ 'Q' ^» 3i4: §4ötrihldfo: xi * p @ ptarvil4> xml; (3S,4R>5R>8S)-6-[4-kl^r~^{4-0toxí-benzíl)~fer]íií]-$>4;l4fihidf?QXi4«trabl<i.PO“;p}rán^ on-oxim; (3S, 4R> 5R> 8S) -6- [4-chloro ^ r ^ ~ {4-0toxí-benzyl) ~ fer] uL] - $> 4;? L4fihidf QXi4 «trabl <i.PO", p} furan ^ one oxime; (2S,3R,4R 5ί^}-2-ί4~ΚΙ0Γ~3~(4~βΐ0χί~&amp;οηζ!ΐ)4ρη!ΐ]~5-'!ΙυθΓ''δ~ηΊΘΐοχΙ··ί:βΐΓθΗίΡΓθ'·ρ!Γ0η· 3:4-dioi; (2S/3Rí4R;5S)-2-|4-kl6NI44-h|droxs^enxi!)4enll]"6~Bietoxi-'tatrahídrG-'píráO'3>4,S· triói; {2S(3R:4S<5R)'-2"[4»kíór"3»{4“etoxi'benzíí)-fenil]~tetrahidrö~pirán"3,4;5-'tfiöí; (2S, 3R, 4R 5ί ^} - 2-ί4 ΚΙ0Γ ~ ~ 3 ~ (4 ~ ~ βΐ0χί & amp; οηζ ΐ) 4ρη ΐ] 5 ~ - '~ ΙυθΓ''δ ηΊΘΐοχΙ ·· ί: βΐΓθΗίΡΓθ!'! · · ρ Γ0η 3: 4-diol; (2S / 3Rí4R; 5S) -2- | kl6NI44-4-h | ^ droxs enxi) 4enll] '~ 6-Bietoxi'tatrahídrG-'píráO'3> 4! S · trione; 2S {(3R 4S <5R) '- 2' [4 "chloro" 3 "{4 'etoxi'benzíí) phenyl] ~ ~ pyran tetrahydropyrrolo' 3,4, 5-'tfiöí; (2Si3Si4S!5R)-'2''[4'klór"3'(4"hídroxi'benzll}-fenil]-piperidin-3i44>t.nol; (2S ;3R ;4R :5S t8R}“2'[4-klör-3~(4'-etoxs-ben2íl}-'fenil]-'6-etónszüifinii-tetrahidro-p!rán~ 3,4;5"tno!; {2Sí3R!4F:t>5SÍ8R)-2~(4-klör-3~(4-etdXi-bedZlí>f©nllJ>-6>'@tá«S2ülfön'ií4@l:faN{dro-plfáP»· 3.4.5- triói; ecetsav-(2Rt3S,4RJS)8S}'4:5-dÍacetoxi43~[4-k|ör''344''itPxbl)pnzií)~fanili-'2- insstilsxulfa-nÉll-tetrahídrQ-piFán-S-il-észter;: (2S,3R,4R,5S16R)-2"[4-klór"3"(4-etoxt-bssn2íl}4ení!|-8-metánszüífön.iMetraNdm·- pirán-3,4;5-trioi; 1“{{2Si3S)4S15R)“2~[4-k!ör-'3'-{4-etox!~benzil)-feni!|-3;4!64nh!droxl~pip8ridi?v1"il}> etanon; (2S;3S!48.5R)''2“|4-klór-3'i4'étöXÍ»beózil^4enil]-34í54rihidröxí"PÍpPridln“Í~ karbonsav--metiS-észter; (2Si3Si4S 5R) - '2' '[4'chloro' 3 '(4 "hídroxi'benzll} phenyl] -piperidine-3i44> t.nol; (2S, 3R, 4R 5S t8R}' 2 '[ 4-chloro-3- (4'-etoxs-ben2íl} - 'phenyl] -' etónszüifinii 6-tetrahydro-p-furan-3,4; 5 "TNO !; {2Sí3R 4F: t> 5SÍ8R!) -2 ~ (4-chloro-3- (4-etdXi bedZlí> f © nllJ> -6> '@ T «S2ülfön'ií4 @ l: {fan-dihydro plfáP» · 3.4.5- trione; acid (2Rt3S, 4RJS) 8S} '4: 5-dÍacetoxi43 ~ [4-k | ör''344''itPxbl) pnzií) ~ phenylsulfanyl-'2- insstilsxulfa-Nell tetrahídrQ PIFA-S-yl ester ;: (2S, 3R, 4R, 5S16R) -2 '[4-chloro "3" (4-ethoxy-bssn2íl 4ení} | -8-metánszüífön.iMetraNdm · - pyran-3,4, 5-trione; 1 "{{2Si3S) 4S15R) "2- [4-chloro-'3 '- {4-ethoxy-benzyl) phenyl | -3, -4 64nh droxl pip8ridi v1 ~!!!!" yl}> ethanone; (2S, 3S ! 48.5R) ' "2" | 4-3'i4'étöXÍ »^ beózil 4enil] -34í54rihidröxí" PÍpPridln "Í ~ carboxylic acid - Metis ester; (2S.3S,4S,5R)“2“(4-k!ér-3''(4-aiexbb©ii2llHenil]-3.43“trlliitíPOxi'~píp@ficliii“i-karbonsav alíií- amid; (2S,3S4^ISR)-2->|4'41dr-3-(4'etoxkbenzii|'^nil]-1-metü~pipendin-3t45§4nöí; {2S,3S^R!iH;6R}"2*|3-{4-etoKl^tó8H®ríill^hi:droxí'met}^i"ría©il«pÍpeMÍn4>4íS- triói; (2S,3R(4R>5S16F^}“2-{4'kiór~3-{4-etoxtbenzíi)fenii)~8-metoxiteírahidro-2H-tíop]rán'·· 3.4.5- triol; (2S;3$,4R.5Rf8R)"244-l<lér-3^4-©toxí-i50fizii)-feRÍI3''6--hídröximföti!“pspefid!o-3,4;6~ triói; (2δ!33,4Β,5Ρ,6Κ}··2~[4·'ΜόΓ-3~(4"θίοχίΦοηζϋΗβηΗ]'δ4Ή8ΓθχίπΐΘίϋ~1"Γη€ίΙΙ'·ρΐρβ!Ίάίη~ 3.4.5- tríoí; (2S,3R!4R.5S'}-243-(4-etDxí'benz^4eníi|-84Vietoxi4óírahidrO''pirán--3s4s54riol; (2SR^R!4R,5Si3S}-2-|4-k!6o3-{4-'e'toxbP6nzií)~fonií;l'-0~(2-'Íiídroxi"etöxi)'-totrahidro- pirán-3.4:5-tnoi; (3Si4RiSR;8S)-2-benziiox!4>í4~kiór-3-(4~otoxi-bonzÍÍ)-'fonil]4@traPidrO'-pirán-3,4.5~ triói; (2S.3R,4R, 53)-2-(4 '-eíöxl-blíe n í 1 (2S.3S, 4S, 5R) "2" (4-k vascular-3 '(4-aiexbb © ii2llHenil] -3.43 "trlliitíPOxi' ~ pip @ ficliii" i-carboxylic acid allyl amide; of (2S, 3S4 ^ ISR) -2-> | 4'41dr-3- (4'etoxkbenzii | '^ phenyl] -1-methyl-pipendin ~ 3t45§4nöí; {2S, 3S R ^ H; 6R!} "* 2 | 3 - {4-etoKl tó8H®ríill ^ ^ hi ^ i} droxí'met "Ría yl ©« pÍpeMÍn4> 4íS- triol; (2S, 3R (4R> 5S16F} ^ "~ 4'kiór 2- {3- { 4 etoxtbenzíi) phenyl) -8-metoxiteírahidro-2H-thio-] furan '·· 3.4.5- triol; (2S, 3 $, 4R.5Rf8R) "244-l <LER-4- ^ 3 © toxin i50fizii ) -feRÍI3''6 - hídröximföti "pspefid p-3,4; 6-trione; (2δ 33,4Β, 5Ρ, 6Κ ··} 2- [4 · 'ΜόΓ-3- (4!'! θίοχίΦοηζϋΗβηΗ ] '~ 1 δ4Ή8ΓθχίπΐΘίϋ "Γη € ίΙΙ' · ρΐρβ Ίάίη ~ 3.4.5- trione;! (2S, 3R 4R.5S '} - 243- (4-etDxí'benz 4eníi ^ | -84Vietoxi4óírahidrO''pirán-- 3s4s54riol; (2 SR ^ R 4R, 5Si3S} -2- | k-4 {4-6o3-'e'toxbP6nzií!) ~ ​​fonio; 0 & apos; ~ (2-'Íiídroxi "ethoxy) '- pyran totrahidro- -3.4: 5 tnoi; (3Si4RiSR; 8S) -2-Benzyloxy 4> i4 ~ chloro-3- (4-bonzÍÍ otoxi ~) - 'sulfonyl] -4 @ traPidrO'-pyran-3,4,5 ~ triol; ( 2S.3R, 4R, 53) -2- (4'--eíöxl Bliem n f 1 -3-0)-8- rnetoxi -tatra híd ro-pi fán-3,4: 5· triói; {28v3RI4RJS)-2-[4-kiö^3-(4-atoxi-benzii)-tenii|-6-{2,2í2-trífluof-etöXi}-tetfahidfO- pirán-aAbRriol; -3-0) -8- methoxy-Tat bridge ro pi tree-3,4: 5 · trione; {28v3RI4RJS) -2- [4-KIO; 3- (4-benzyl-atoxi) -tenii | -6 - {2,2í2 trífluof-ethoxy} -tetfahidfO- pyran aAbRriol; (2S,3R!4i:t>5S)-2-[4-klór-3'{4-etoxi'benz0)-fenii]-8~(2-metöXi-atoxi)4etrahiflro~pffán-3 A ,5 -triói; (2S, 3R 4i: t> 5S) -2- [4-chloro-3 '{4-etoxi'benz0) -phenyl] -8 ~ (2-methoxy-atoxi) 4etrahiflro ~ pffán-3, 5 - trione; {2S,3R4R,5S)-44'44jór-344-eioxí-benz0)-feníi]-8'(2'dim>3tilamsnO'-etoxi)4etfahidrD-· pir é n-3 <4,5 -í ri oi; {2S, 3R4R, 5S) -44'44jór-344-benz0-ethoxy) -phenyl] -8 '(2'dim> 3tilamsnO'-ethoxy) 4etfahidrD- · pyr an-3 <4.5 -i ri ol ; {2S,3R,4Ri5S)~2-[4-kiör-3~(4-otoxi-oonzii)4en0]-@-prop0szulfatiii4@trabidro-pifán-3,4,5 -triói; {2S, 3R, 4Ri5S) -2- [4-chloro-3- (4-otoxi oonzii) 4en0] - @ - @ prop0szulfatiii4 trabidro PIFA-3,4,5--triói; (28l3R!4R!5S)--2-[4-kiór-3-(4-etoxs-benzii.}-fenilj-8-imsdazoi-1-ii-tetrat4dro-pirán- 3;4,S4í1oi; {(3Ss4Rs5R,8S)-8-|4-kÍőf~3-{4~€íoxi-bonzil)~fbniÍ]-3:415-trÍhÍdroxi4otrahÍdro-pirin-2-i lox i}~ecefsav-meii i~észter; (4R 5S 28l3R!) - 2- [4-chloro-3- (4-benzyl-etoxs} - phenyl-8-imsdazoi-1-yl-pyran-3 tetrat4dro;. 4, S4í1oi; {(3Ss4Rs5R , 8S) -8- | 4 kÍőf ~ 3- {4 ~ € íoxi-bonzil) ~ fbniÍ] -3 415 trÍhÍdroxi4otrahÍdro-pyrid-2-yl} lox ~ i ~ ecefsav acid methyl ester; (2S:3R!4R;5S)-2{4-kiór-3-(4-etoxi-benzii)-fenii]-6-(4rnetii-pipendin-1ii)4etrahidrO“ pirán-3;4,54nol: tetra h id rop srá n~3,4,5-trioi; (2S: 3R 4R; 5S) -2- {4-chloro-3- (4-ethoxy-benzyl) -phenyl] -6- (4rnetii-pipendin-1ii) 4etrahidrO "-pyran-3; 4,54nol tetra h id n ~ rop SRA 3,4,5-trione; (2S:3R:4R;5S:8R)~2-[4~kíór-3-(4-etoxí~benz!Í)-fenil]~8-f@nöXi-tetrahidro-pírán-3;4,5~ triói; (2S: 3R to 4R; 5S: 8R) -2- [4-chloro-3- (4-ethoxy-benzylamino) -phenyl] -8-phenoxy-f @ tetrahydro-pyran-3, 4,5- trione; N“{(2S:3S;4i4,5Ft.8S)-6-[4-k!ór-3-(4-etoxi-bonzO)4enO]-3:4t5-trihiciroxi-totrahidro- pirán-2-i!)-N-niotii-.acetamid; N "{(2S: 3S 4i4,5Ft.8S) -6- [4-chloro-3- (4-ethoxy-Bonzo) 4enO!] -3: 4t5-trihiciroxi totrahidro--pyran-2-yl ) -N-niotii-.acetamid;
Mrahiclro-pírán-3-il-észter; Mrahiclro-pyran-3-yl ester; {2 S, 3 FC. {2 S, 3 FC. 4 R; R 4; 5 S )~2~[4 ~k lór -- 3 - (4^-gsto κΐ - fenox s) -fe ni!} -6 ~me^toxi-tet?'3 h id ro - p irsi π - 3.4,5 -triói; 5 S) ~ 2 ~ [4 ~ k chloropyridine - 3 - (4 '-gsto κΐ - phenoxy s) ni phenyl} -6- methoxy-methyl ^ tet' 3 h dihydro -? P irsi π - 3.4 5 -triói; (2S)3R!4R;5S}--244''klőr-4i'{4-motoxi4enilszulfapíi)~fertil|--8~mátoxi~tetrahidro~pirá?i~ 3,4,54001; Of (2S) 3R 4R, 5S} - 244''klőr-4i '{4-motoxi4enilszulfapíi) Fertil ~ | ~ tetrahydro Matox --8 ~ ~ i ~ Pirá 3,4,54001?; (2S,3R,4R. 5S)-244-ktör 3--(4 -metoxobenzoiszuifinii}-feníl]-8-metöxi-“teirahiclro- piran-3A5-tnoi; (28,3R,4R< 5S)-'2'-í4-KSár-'344-etDXÍ--b6nzii)-féníi]--8434íÍdr®xi~prOpoxi)~tetrahidro·' psrán-3,4,0-irioi; (2S, 3R, 4R 5S.) -244-cyanobiphenyl 3 - (4 -metoxobenzoiszuifinii} phenyl] -8-methoxy "teirahiclro- pyran-3A5-tnoi; (28,3R, 4R <5S) - '2 '-i4-Ksar-'344-etDXÍ - b6nzii) phenyl] - ~ 8434íÍdr®xi propoxy) tetrahydro ~ ·' PSRAM-3,4,0-Irion; (2Ss3R,4Rt5S>0R)-2-(4-!<!br~8-(4~atox{^@nzíi}4er>íí|-6-"(2>-hfdfOxt-etilSEülfaFti{}* fetrahidro--pifán--3,4,64rÍö!; (2S,3R!4Ri6S)-2-|4-klór-3-(4"etoxi-benzil)"fenilj~6"(2''mercapto~etoxi}-felrahsdrö-pf rán - 3,4; 5 -1 r í ο i; .(2S,3R14R>5S)~2-[4-kiór-3-(4^t0xi'l3irt-2:ilHenil]^{2.B“ilifiiidfox!^pröpoxí}- tetrahidro~pirán~3,4,5-tnoí; (2S;3R;4R, 5S)-2~{4-kíór- - 344-(2 ••m^toxi^íöX^-b^nxilHenil^metoxRtelmhidrö-' pi rár>" 3,4,5~t rio I; (SS.SR^R^S.ÖR^-H-kiór-S^-etoxf-ben-zií^eihiii-S-eti'iázüifanií-tetrahidro-pirán- 3,4,5-triói, (2S,3R.4R,5S,8R}-2-(4-klör--3--(4--efoxi^onzil)-'foniil-'6~meíilszulfanii4otrahidro· pirán~3,4,54nol; (2-klőr-'5-((2S,3R,4R,5S!6S}-3;4,5-tnhidroxi-B*metDXí4etrahídro-psrán~2-il}-fepii|-(4- etoxi~feni!}-motanon; (2S,3F44lk4>S,6í3}-'2-{4--klör--3''((4--etoxi'-feníl)'hidrox!--rneii!]-feí'!Íi}-6--metoxl·' tetrahsdro-pirán--3,4,5~tnoi; (2S, 3R ,4R, 5S) -2-[3-(4-etoxi~banzii}-4 -mfötií-fenil]~8-m@töXÍ4afrafiidro-- (2Ss3R, 4Rt5S> 0R) -2- (4 - <br-8- (4 ~ {^ @ atox nzíi} 4ER> Ii |! -6 - "(2>} * {-hfdfOxt-etilSEülfaFti fetrahidro-- PIFA - 3,4,64rÍö !; (2S, 3R 4Ri6S) -2- | 4-chloro-3- (4 'ethoxy-benzyl) "phenyl-6" (2''mercapto ~ ethoxy} -felrahsdrö- pf furan - 3,4; 5 ο i t r -1; (2S, 3R14R> 5S) -2- [4-chloro-3- (4-2 ^ t0xi'l3irt: ilHenil] ^ {2B ". ilifiiidfox ^ -propoxy} - tetrahydro-pyran-3,4,5-tnoí; of (2S, 3R, 4R, 5S) -2- {4-Chloro ~ - 344- (2 •• m ^ methoxy ^ -b ^ IOX ^ ^ nxilHenil metoxRtelmhidrö- pi RAR> "3,4,5 rio ~ t I; (SS.SR S.ÖR ^ R ^ S ^ -H-chloro--etoxf a benzyl-S-ethyl ^ eihiii 'iázüifanií-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol; (2S, 3R.4R, 5S, 8R} -2- (4-chloro - 3 - (4 - carbethoxy onzil ^) -' foniil- '~ 6 ~ pyran meíilszulfanii4otrahidro · 3,4,54nol;! (2-chloro-'5 - ((2S, 3R, 4R, 5S, 6S} -3, 4,5-tnhidroxi-B * metDXí4etrahídro-PSRAM -2- !} -fepii yl | - (4-ethoxy-phenyl} - MOTANA; (2S, 3F44lk4> S, 6í3} - '2- {4 - chloro - 3' ((4 - etoxi'-phenyl) ! '!! hydroxy - rneii] - FEI' yl} -6 - methoxy · 'tetrahsdro-pyran - 3,4,5 ~ tnoi; (2S, 3R, 4R, 5S) -2- [3- ( 4-ethoxy ~ banzii -mfötií} -4-methoxyphenyl] -8-m @ töXÍ4afrafiidro-- pirán-3,4,5-tríoí; (2S,3R,4R,5S)--2--|4-kiór-3-|4-(2-matilszülfanll-otpxi)~bfönzíi|4ontf}-6~niótoxo totrohidro--pirán-3,4,5400!: (2S, 3R ,4R ,5S) -2-{4“klór«3“[4“(pindin*44loxí 3,4,54001; pyran-3,4,5-trione; (2S, 3R, 4R, 5S) - 2-- | 4-chloro-3- | 4- (2-matilszülfanll otpxi) bfönzíi ~ |} -6 ~ 4ontf niótoxo totrohidro - pyran-3,4,5400 !: (2S, 3R, 4R, 5S) -2- {4 "chloro" 3 "[4" (pyridin * 44loxí 3,4,54001; (2S;3R,4R,5S!6S)-2-(4-kiór-3-{(4--etoxi4o?ti!)-[(Z)-pr'QpiIlmino]-niótlí}~fenH)-6-rnofoxt~ tetrahidro-pirán-3:4,5-tnoi; (2 S! 3R, 4R, 5S, 6S) -2- (4-chloro-3 - {? (4 - etoxi4o ti) - [(Z) -pr'QpiIlmino]} ~ -niótlí triisopropylsilanyloxy-phenyl) -6- rnofoxt ~ tetrahydro-pyran-3: 4,5-tnoi; {2S.3R:4R,5S}”2-{4-kíór“-3-(44tiaz0Í-24!0xi}~benzií]4enii}-8-metoxi4etrahidro~pifáfv 3,4,54801; (2S.3R,4R,5S)-2-{4 -k!ór-3~(4 -{pirímidin-5- íloKÍ).^nzilJ4eni!}"8"m@tp^Mptfiahkiro» pi ra n - 3,4,5-tf I i; (28:3R:4R.6S}--2-{4~kiór-34^3^8e4limótoxi-pirlnnMirv441óxi)"benzlf|''lenil|''6"mótoxl· £©tm bid rp*pi rá o-3,4,5 -trió!; 2~{(2R,3St4Fi5R;6S)~6'|4~klór~3-(4*etOKi^n2íl)“fenil]"3)4,5''tríhídroxi~íetrahidro~ pi rá n · 2 - i I sz u If a π í I}· aeeta m id; (28, 3 R, 4 R, SS, 6 R) -2 -(4 -ki of- 3-(4-etoxi~ ben z í li)4én 11) -ÖH^Ufib-ÍN i meti lazy If an i {)-tetrahidro~pirán-3,4,54nol; (2S,3R,4Ri5S,5S)“2~{4-klőr-3-[(4~0toxi~f0oí!f-imino4Tietíl]-fenil}-8-r88töXÍ-fetrahi(lro·· pirán-3,4.54riöi; (2S;3Rt4R!5Sí8S}“2-{3"[{4-et.oxs-fensl}-hidroxl-meti!]“feníl}-6-m€!toxHotmh!dro- pirán-3!4J-triöl; {2S,3S(48,5R)-2-j'4-ki6r-3-(4-efoxi-befizilf-fénil}-3.4!S4rihídröxi-pperidin~1~ karbonsav-henzikászter: (2S,3S;4S,5R}-2-[4'-klor''3~(4-o {2S.3R 4R, 5S} "{2-chloro-4 '-3- (24-44tiaz0Í 0xi! ~} Benzyl] 4enii} -8-metoxi4etrahidro ~ pifáfv 3,4,54801; (2S.3R, 4R , 5S) -2- {4-chloro-3 ~ s (4 - {pyrimidin-5- Ilok) nzilJ4eni} ^ "8" m @ tp ^ Mptfiahkiro »to pi n. -! 3,4,5-tf I i; (28: 3 R: 4R.6S} - 2- {4-chloro-34 ^ 3 ^ 8e4limótoxi-pirlnnMirv441óxi) "benzlf | '' enyl | '' 6" mótoxl · © £ tm bid rp * pi it o-3,4,5 -trione !; 2- {(2R, 3St4Fi5R; 6S) -6 '| 4-chloro-3- (4 * ^ eToken n2íl) "phenyl]' 3) 4,5''tríhídroxi ~ tetrahydro ~ pi onto n · 2 - yl Case If the u π i i m id} · AEETE; (28, 3R, 4R, SS, 6R) -2 - (4-kl of- 3- ( 4-ethoxy ~ z in t li) 4th 11) -OH ^ Ufib methyl lazy-in i If n {i) tetrahydro ~ pyran-3,4,54nol; (2S, 3R, 4Ri5S, 5S) '2 ~ { 4-chloro-3 - [(4-f-imino4Tietíl f0oí 0toxi ~!] phenyl} -8-r88töXÍ-fetrahi (LRO ·· 3,4.54riöi-pyran, (2S, 3Rt4R 5Sí8S} "2- {3! "[{4-et.oxs fensl} -hydroxy-methyl]" phenyl} -6-€ m toxHotmh 4J dro- pyran-3-triol;! {2S, 3S (48,5R) -2- j'4 ki6r-3- (4-carbethoxy-phenyl} -3.4-befizilf S4rihídröxi-pperidin ~ 1 ~ carboxylic acid henzikászter (2S, 3S, 4S, 5R} -2- [4'-klor''3! ~ (4-p toxi-'benzll}4e8ir]-3,4,54ríhídroxl-pip0bdir?-1-karhonaavddliiamid; toxicity'benzll 4e8ir}] -1--3,4,54ríhídroxl-pip0bdir karhonaavddliiamid?; Ν··(2 ••({2R,3Si,4R,5R,6S)3>{4-klór~3”(4-etoxi-benzil)-fenli]--3,4,54nhidroxi-tetrahicln> pirán -2-ílszuiíani!}-etií}-aceiamid; (2S,3R/4R,5S.6R)-2-(4-klór-3-(4-etoxi-b€Xizil)-feníl}-6-(2:2,2'iritluor'-etíiszülfanil}·· tetrahidro-pirán-3:4,5-triol; (2S>3R!4R!5S,8S)-2-{4'kS6r~3''[1-(4'eto.xi40niS)~1-bjdrdxi''etií}4'ePÍi}-6~!Tsietoxl-tetrad id ro-pi rá π -3,4; 5-trioI; dímetii4iokarbani;nsaV'ö-{4j2'kl6r~5'((2f>,3R,4R,SS}-3:4,54nhidrox!-6-raetoxi· tetrahidro~pirán-2~n)~benzi!]-feniPrészter: (2S,3RI4R,5S,6S}-2-(3-(1-(4-etoxi4enil)-eti|]4enill--8-metoxi4dtrahldrO''pírán~3,4,5~ triói; dieliiditiokarbaniinsav(2R!3S:4R.5.R,8S)-6í4k!ór-3-(4-etoxl-benz!l}-fenil|-3,4!S“ trihidroxi4etrahidro-pirán'2-ii'észter; (2S:3R,4R,5Si6S}-2-(4'klör-3'{4-((R)'(tetrahidrO''furán-3 íl)oxi]-benzil}-fenil)-6" metoxidetrab id ro-pirán-3,4,54riol; (2S,3R,4R,SS,6R}~2-(4~klör-3-(4-otoxi“benziÍ}4@niij-8-etánszuifini[-tgtrahidrö-pirár!- 3.4,5-triói; te Ira híd ro-p ir Ν ·· (2 •• ({2R, 3Si, 4R, 5R, 6S) 3> {4-chloro-3 '(4-ethoxy-benzyl) -fenli] - 3,4,54nhidroxi-tetrahicln> pyran - 2 ílszuiíani} - ethyl} -acetamide; (2S, 3R / 4R, 5S.6R) -2- (4-chloro-3- (4-ethoxy-b € Xizil) phenyl} -6- (2!: ·· 2,2'iritluor'-ethylsulfanyl} tetrahydro-pyran-3: 4,5-triol; (! 2S> 3R 4R, 5S, 8S) -2- {3 4'kS6r ~ '' [1- (4 'eto.xi40niS) -1-bjdrdxi''etií 4'ePÍi}} -6 ~ Tsietoxl tETRA π onto -3,4-dihydro pi;! 5-trione; dímetii4iokarbani; nsaV'ö- {~ 4j2'kl6r 5 '((2f>, 3R, 4R, SS} -3: 4,54nhidrox raetoxi · 6-tetrahydro-pyran ~ 2 ~ n) ~ benzyl] - feniPrészter:! (2S, 3RI4R, 5S, 6S} - 2- (3- (1- (4-etoxi4enil) -ethyl |] 4enill - 8 metoxi4dtrahldrO''pírán ~ 3,4,5 ~ triol; dieliiditiokarbaniinsav (2R 3S 4R.5.R, 8S) -! 6í4k chloro-3- (4-ethoxy-phenyl} benz l | S -3,4 'trihidroxi4etrahidro-pirán'2-ii'észter; (2S!! 3R, 4R, 5Si6S} -2- (4'! chloro-3 '{4 - ((R)' (tetrahidrO''furán 3-yl) oxy] benzyl} phenyl) -6 "metoxidetrab dihydro-pyran-3,4,54riol; (2S, 3R, 4R , SS, 6R} ~ 2- (4-chloro-3- (4-otoxi "niij @ 4 -benzyl} -8-etánszuifini [-tgtrahidrö-pyran - 3,4,5-trione;! te Ira bridge ro-p ir án ~3,4,5-th ő j; (2S,3R.4R,5S)-2~{4-kl0r4-[4-(tetrah!drO“pirán^“íÍóxí)-Pénzí!|~teniíH>rnétöx1“ tetra h id ro~pi rá n- 3, 4,5-trl o í; 3,4,5-th on ~ he j; (2S, 3R.4R, 5S) -2 ~ {4-kl0r4- [4- (tetrahydro DRO "pyran ^" yloxy) -Pénzí | ~ teniíH> rnétöx1! "tetra h dihydro ~ pi n- 3, 4,5-tri t o; (2S;3R4R,5S}-2-'{4'-k!óR3~|4-hídsw!~3"[1~(2-metiÍa?nÍno-'etii)-alii!]”Pen2ÍÍHedi!}-'6·· rneíoxi' te 1 ra h id ro pí rá η-3:4,54πο!; (28,3Η,4Η,δΒ)"2^4~Κ!0Γ~3-[4·4ΐ·^0Ρί·'ρίρβπ0ίΓν44ΐ0Χί)'·0βπζίΙ]^πί!}·-6-Γτι^Χ!” tetrah!dro-pírán~3,4,54ríoi; (2S, 3R4R, 5S} -2 - '{4'-OR 3 k ~ | ~ hídsw 4-3' [1- (2-methylene-nino'etii) -alii?] "Pen2ÍÍHedi} -!!! ' ·· 6 rneíoxi 'te 1ra h pi onto η dihydro-3: 4,54πο !; (28,3Η, 4Η, δΒ) "2 ^ 4 ~ Κ 0Γ -3- [4 4ΐ · · · ^ 0Ρί 'ρίρβπ0ίΓν44ΐ0Χί)' · 0βπζίΙ] ^ ·} -6-πί Γτι ^ Χ "tetrahydro-pyran ~ dro 3,4,54ríoi!!!; (2S,3F:?,48!5S;6R}'-2~[4~kíór-3~(4--etoxi~benzii)--fenÍ!]--6~?mtánszulfinií--tetrah!dro>- pirán4$.4:54nöi; C2S,3B)4S.3H>4-baniií'-2r[4”kiór-3r{4>etoxRbea:MI}-f!tfiíl]*'pipa.fídíd;'3.4,;S4tiiOi; (2S, 3F:, 48 5S, 6R} '- 2 ~ [4-chloro-3- (4 - ethoxy-benzyl) - phenyl] - 6 ~ mtánszulfinií - tetrahydro dro> -?!?! pyran4 $ .4: 54nöi; C2S, 3B) 4S.3H> 4-baniií'-2r [4 'chloro-3r {4> etoxRbea MI tfiíl} -f!] *' pipa.fídíd; '3.4; S4tiiOi ; (2S,3Rf4Rf5S}"2"{3-'[4-{2-Penz!Íoxi'PtöXí)-bénzít]--4-kiőr-ferHÍ}--e-metöxi-tetrahidrD·· pirán-3.4:51riol; (2S, 3Rf4Rf5S} "2" {3 - '[4- {2-Penz Íoxi'PtöXí) benzyl] - 4-chloro-access} - E-methoxytetrahydropyran-pyran ·· 3.4: 51riol; (2S,3R.4R,5S)~2-{3~[4~(2~hídroxi~etoxÍ)"benzil]~fenií}-'6-metox!'-tetrahidrO“piráí> 3,4,5-trioi: (23 JR4R!SS}~2-{4~kíór-3'[4"(2-h!droxi'atdxí.Hhenz4]4eníl}~6"niaíoxí“t©trahídrO“ píráfi.-3,4,54fíoí; 2*{(2Sl3S.>4S:íSR}“2"[4''kíór-3“{4-etox:í-bed2í!)"feníl]"3,4!5~trihídfOXi“'pipörldin-'14Í}- acetamid: (28ί3β;4β(3Β)~2~[4“Ν!ΡΓ444~@ΙοχίΦ6?ιχϊί}-ί^πΐΟ~1-ΐΕθΡυΡ!-ρίρ^πΡΐπ·>3!4ίβ4πο!' (2Ss3Rí4RJS!6R}"2~|4''kíóp3“(4-'dt<)Xi~b©nzí!)~fpni!|--0-(2~mal:ll-'tatrahidro4uráP-3" íIszulfaníi}4etrahidroi)írán-343>tnöí; (R}-2-arT4ríö-3{(2R3JS4Rí5R;8S)4>[4kíÓP3a'4-etöXl-befddí)4€nít|''314:5~thhicJrDxí- tetrahidro~p'!rán~2díszyífapit}'-ptop!on8av; (2S!3R;4fi5S,6R}~2"|4~kÍ0r~3~(4-atoxi-hanzi!)''fen4j'-6-cik!opentiíszíjlfansí-tetfahidro·- pírán-3.4,5-triöi; (2S;3R.4R.5S!8R}--2-|4-klóá-3'(4-etóxi4ianzií}-t^ií:]'-8xxkíóhexílszuifaníhtetrahidrO'' pírén ·3:4>54ποΙ; {2S,3R4R!5S3R)-244-k!ó (2S, 3R.4R, 5S) -2- {3- [4- (2-hydroxy-ethoxy) 'benzyl] phenyl} ~ -' 6-methoxyquinazoline '- tetrahydro "pyran> 3,4,5-trione (23 JR4R SS} ~ 2- {4-chloro-3 '[4' (2-b droxi'atdxí.Hhenz4!] 4eníl} -6 "niaíoxí" t © tetrahydro "píráfi.-3,4,54fíoí! * 2: {(2Sl3S> 4S: ISR.} "2" [4''kíór-3 '{4-ethoxy: bed2í t) "phenyl]' 5 ~ 3,4 trihídfOXi" 'pipörldin-'14Í } - acetamide (28ί3β; 4β (3Β) ~ 2 ~ [4 '@ ~ Ν ΡΓ444 ΙοχίΦ6 ιχϊί} -ί πΐΟ ~ ^ 1 ^ ΐΕθΡυΡ -ρίρ πΡΐπ ·> 4ίβ4πο 3' (2Ss3Rí4RJS 6R!!!!! } "~ 2 | 4''kíóp3" (4-'dt <) Xi b ~ © NZI) ~ fpni | --0- (2-mal:!'tatrahidro4uráP II-3 "} íIszulfaníi 4etrahidroi) Iran- 343> tnöí; (R} -2-arT4ríö-3 {(2R3JS4Rí5R; 8S) 4> [4kíÓP3a'4-ethoxy-befddí) 4 Nit € | '!' 314: 5 ~ thhicJrDxí- tetrahydro ~ p '~ pyran 2díszyífapit } '- PTOP on8av; (2 S 3 R 4fi5S, 6R} ~ 2 "| ~ 3 ~ 4 ~ kÍ0r (4-atoxi hanzi)!!!' 'fen4j'-6-cyclopropyl-opentiíszíjlfansí tetfahidro · - pyran! 3,4,5-trione; (2S, 8R 3R.4R.5S} - 2- | 4 klóá-3 '(4-etóxi4ianzií yl} -t ^:]' - 8xxkíóhexílszuifaníhtetrahidrO '' pyrene · 3: 4>! 54ποΙ;! {2S, 5S3R 3R4R) -244-K O r-4-(4~etoxi-benzíí}-fétdí]>S>(3-meti!-butí!szuífanif}·· ietrah id ro~pi rán-3,4,54do!; (2S,3R.4R.5S)~2-(3~(4--etoxi-'benz!l}'-feníÍ]~8~metctxi'-tatrabicJr0-pirán--3,4;5~tnöl; r-4- (4-ethoxy-benzyl} -fétdí]> S> (3-methylbutan!} szuífanif ·· ietrah dihydro ~ pyran-3,4,54do !; (2S, 3R.4R. 5S) -2- (3- (4 - ethoxyphenyl'benz l} '- phenyl] ~ 8 ~ metctxi'-pyran-tatrabicJr0 - 3.4;! 5 ~ tnöl; 14(2S,3S4S;5R}42~[4-kiörd?^4-etoxi^enziiHeniijR3 ASdnhídroxi^íperklin^n!}-elánon; (i28J8,4S,SR)-2^4~klóf-3-(4;-étö^i~b^n2Í!H^nll}“3AÍ^P^Mí^Kl-pi'p®rlclin^1^ karbonsav· benzk· észter; (2S.3S)4S,5R)-1~benzií-2~[4-k!ór"3-(4-etöxí~béfizÍI5-'fenÍ!jp:iperidin"3í.4!S4nóí;· 2-((23,3S!4S,5R)-2-[4“k!ór-3~(4-'eíoxí“ben2:i!}4e'nlí]-0.4(5~tríhidroxi~pip'Éndib*l4Í}“· acetamid; (2S:[36,4S,5R).--2-f4-kiói-3-{4>et0xí'-b^ni?Í!}»féníO*-1 -szöbütíf~pipéndib-3!4í54no.í.; (38:4Γ<!δΒ}-2-·[44<Ι0Γ'3·'(4·βΙοχ^4^θηζί1)·%η!!]··8·η!ί(Ι{·οχί?τΐΘ!ίΙ'·ρίροΓ5<^η-·3.4,54ποΙ1 és gyógyászatllag elfogadható sóik. ΒΛ. Alkalmazási eljárások [ÖÖ46J A Jóién lé Írás vonatkozik páciens kardiovaszkuíáris és/vagy anyagcsere egészségi állapotának javítási eljárásaira is, amelyek során beadjak egy ilyen javítást igénylő páciensnek kettős SOLT 1/2 inhibitor (azaz egy olyan vegyidet, melyet az előző 5 14 (2S, 3S4S; 5R} ~ 42 [4-Chloro-ethoxy ^ 4 ^ enziiHeniijR3 ASdnhídroxi íperklin ^ ^ n} - Elan;? (I28J8,4S, SR) -2 ^ 4 ~ klóf-3- (4; ethoxy i ^ ~ ^ b ^ NLL n2Í H} '^ P ^ 3Al What ^ KI pi'p®rlclin ^ 1 ^ carboxylic acid ester · · Benz;! (2S.3S) 4S, 5R) -1 ~ benzyl- 2- [4-chloro "3- (4-ethoxy ~ béfizÍI5'fenÍ-jp: iperidin" 3í.4 S4nóí; '2 - ((23,3S 4S, 5R) -2- [4'!!! chloro-3- (4-'eíoxí "ben2: i} 4e'nlí] -0.4 (5-trihydroxy ~ pip'Éndib l4Í *} '· acetamide; (2S: [36,4S, 5R) .- -2-f4-dissolver-3- {4> et0xí'-b ^ ni Í?} »~ Feník * -1 -szöbütíf pipéndib 4í54no.í .; 3 (38:! 4Γ <δΒ} -2- · [44 <Ι0Γ'3 · '(4 ^ 4 ^ · βΙοχ θηζί1) · η% !!] 8 ·· · η! ί (Ι {· οχί? τΐΘ! ίΙ' · ρίροΓ5 <^ · 3.4 η-, 54ποΙ1 and pharmaceutically acceptable salts thereof. ΒΛ. methods of Use [ÖÖ46J The Joie juice Writing refers patient cardiovascular and / or metabolic health status of repair procedures for, during which it is administered to a patient in need of such repair double SOLT 1/2 inhibitor (i.e., a vegyidet which the previous five 2 fejezetben ismertettünk, amely szintén kettős SOLTI/2 inhibitor) biztonságos és hatásos mennyiségét. (ÖÖ4T| Azok a páciensek, akik ilyen javítást igényelnek, többek között azok, akik 2-es típusú diahetes mellhústól szenvednek, vagy akiknél fennáll a 2~es típusú diabetes mellhús veszélye. as described in Section 2, which is also the amount of double SOLTI / 2 inhibitor) is safe and effective (ÖÖ4T |. Those patients who require such a patch include those suffering from Type 2 Diabetes mellhústól or those at the 2-type risk of diabetes breast meat.
[004$| [$ 004 | Adott esetben az adagolás kiváltja a páciensben az éhomi piazmabeli glükózszint csökkenését (például körülbelül 50, 55 vagy 60 mg/dl-reí). Optionally, the addition causes a decrease in the patient piazmabeli fasting glucose (e.g. about 50, 55 or 60 mg / dl ret). Az adagolás kiválthat javított orális glükóztoleranciát a páciensbén. The administration may induce improved oral glucose tolerance in the patient. Az adagolás csökkentheti a páciens étkezés utáni piazmabeli glQkőzszíuijéi Az adagolás csökkentheti a páciens piazmabeli fruktözamínszintjét (például körülbelül 30, 40 vagy 60 mikromol/literméi nagyobb értékkel). The dosage may reduce the post-meal patient piazmabeli glQkőzszíuijéi of administration may reduce patient piazmabeli fruktözamínszintjét (e.g., about 30, 40 or 60 micromoles / literméi larger value). Az adagolás csökkentheti a páciens HbAlc· szintjét (például körülbelül 1,0, 1,1 vagy 1,2 százaléknál nagyobb értékkel) négyhetes kezelés után Az adagolás csökkentheti a páciens vérnyomását, (például szlsztolés és diasztolés vérnyomását) Az adagolás csökkentheti a páciens triglioerid-szintjeit fÖ04Sj A páciens egyidejűieg szedhet más terápiás szert. The administration may reduce patient HbAlc · levels (e.g., greater than about 1.0, 1.1 or 1.2 percent value) after four weeks of treatment, the dosage may reduce the patient's blood pressure, (e.g. szlsztolés and diastolic blood pressure) the addition may reduce the patient triglioerid- levels fÖ04Sj the patient concurrently take other therapeutic agents. Más terápiás szerek többek között azok, amelyekről ismert, hogy használhatók az előzőekben említett rendellenességek kezelésében, ilyenek többek között a cukorbetegség elleni szerek: hiperglikémia elleni szerek, hipolIpídémiás/iípidGaökkentö szerok; Among other therapeutic agents include those that are known to be useful in the treatment of disorders mentioned above, the antidiabetic agents include in particular: anti-hyperglycemia, hypolipidemic / iípidGaökkentö agent; elhízás elleni szerek; antiobesity agents; vérnyomáscsökkentő szerek és étvágycsökkentő szerek. antihypertensive drugs and appetite suppressants. tmm} Megfeleli cukorbetegség elleni szerek például többek között a biguanibok (például a metformin, fenformin), glukozidáz. tmm} against corresponding diabetic agents include, among others biguanibok (for example metformin, phenformin), glucosidase. inhibitorok (például az akarbóz. rniglítol), inzulinok (többek között, inzulin szekretagógok és inzulin érzékenyitök)., meglitinidek (például a repagliníd), szulfonilkarbamidak (például a glímepínd, gilburid, giiMazíd, klorproparnid és a giipizid), bíguanid/giiburid kombinációk (például a Glueovanee), fiazoljdindionok (például a froglitazon, roziglitazon és a piogíitazon), FPAR-atfá agonisták, PPAR-gamma agonisták, PPAR alfa/gamma kettős agonisták, glikogén foszforiíáz inhibitorok, zsírsav-kötő proteinek inhibitorai (aP2). inhibitors (such as acarbose. rniglítol), insulins (including insulin secretagogues and insulin sensitizer)., meglitinides (e.g., repaglinide), sulfonylureas (e.g. glímepínd, gilburid, giiMazíd, klorproparnid and glipizide), biguanide / glyburide combinations ( as Glueovanee) fiazoljdindionok (froglitazon example, rosiglitazone and pioglitazone), FPAR-atfá agonists, PPAR-gamma agonists, PPAR alpha / gamma dual agonists, glycogen glycogen phosphorylase inhibitors, inhibitors of fatty acid binding protein (aP2). glukagon-szerű peptid-1 (61ί:ϊ-1} vagy más GLP-1 receptor agonisták és dipeptiríit peptidáz IV (DFP4) Inhibitorok. glucagon-like peptide-1 (61ί: ϊ-1}, or other GLP-1 receptor agonists and dipeptiríit peptidase IV (DFP4) Inhibitors.
[OÜSt] A meglltirvkiekre példa többek között a nateglinid (Novartis) és a KAP 1229 (PF/Kissei). [Oust] The meglltirvkiekre Examples include nateglinide (Novartis) and CAP 1229 (PF / Kissei). |0ÖÍ2] A tiazolidindíonokra példa többek között a Mitsubishi MCC-655 jelű vegyüiete (amelyet a US 5.594,016 számú szabadalom leírásában ismertetnek), Glaxo-Weícome 01-262570 jelű vegyulete, az engliiazon (CP-88722, Pfizer), dargiltázon (CP~88326, Pfizer), izaglitazon (MIT/J&amp;J), JTT-S01 (dFNT/P&amp;U), L-896646 (Merck), IV!19702 (Sankyo/WL). | 0ÖÍ2] Example are the thiazolidinediones include Mitsubishi's MCC-655 labeled compounds of Formula (which is described in patent specification No. US 5,594.016), Glaxo-01-262570 Weícome labeled compounds of engliiazon (CP-88722, Pfizer) dargiltázon (CP ~ 88326, Pfizer), isaglitazone (MIT / J & amp; J), JTT-S01 (dFNT / P & amp;! U), L-896646 (Merck) IV 19 702 (Sankyo / WL). NN-2344 (Dr. Reddy/NN). DD-2344 (Dr. Reddy / NN). vagy az YM-440 (Yamanouchi). or YM-440 (Yamanouchi).
[00S3] PPAR-alfa agonisták, PPAR-gamma agonisták és PPAR alfa/gamma kettős agonisták példái többek között a muragiltizár, peiiglitazár, ÁR--H039242 (Astra/Zeneea), GW-409544 (Glaxo-Wellöörne), GW-5Ö1516 (Giaxo-Wellcome), KRP2&amp;7 (Kyorín Merck), valamint azok amelyeket Murakami és munkatársai ismerteinek a következe irodalmi helyeken: Diabetes 47, 1641-1847 (1998), Wö 01/21602 és US 6,653,314. [00S3] PPAR alpha agonists, PPAR-gamma agonists and PPAR alpha / gamma dual agonists examples include muragiltizár, peiiglitazár, PRICE - H039242 (Astra / Zeneea), GW-409544 (Glaxo-Wellöörne), GW-5Ö1516 ( Glaxo-Wellcome), KRP2 & amp; 7 (Kyorin Merck) as well as those disclosed by Murakami et al consistency of the references, Diabetes 47, 1641-1847 (1998), WO 01/21602 and US 6,653,314.
[ÖÖS4J Az aP2 inhibitorok példái többek között a 08/391,053 sorszámú, 1999. szeptember 7-én benyújtott, és a 09/619,078 sorszámú, 2000. március 6-án benyújtott Amerikai Egyesült Aíiamok-beii szabadalmi bejelentésekben foglaltak, az itt felsorolt dózisok alkalmazásával, fÖÖSS] A hipergiikémia elleni szerek példái többek között a glukagon-szerú pepiid-1 (GLP--1), GLP-1(1-36) amid, GLP-1 (7--38} amid, GLP-1(7-37) (amint azt a US 5,814,492 számú szabadalom leírásában Ismertetik), exenatíd (Amylin/Uliy), UY~ 315902 (ülíy), iíragíutid (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/8), CJC-1131 (Conjuchem Inc) és á Wö 03/033671 nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyuletek. JOÖSS] Λ hlpoispidémiás/IÍi3idesökk6ntö szerek példái többek között az MTF inhibitorok, HMG CoA reduktáz inhibitorok, szkvalén szint.etáz inhibitorok, fibrinsav-származékok, AGÁT inhibitorok, iipoxigenáz inhibitorok, koiesztenn-abszorpcíó inhibi [ÖÖS4J Examples of aP2 inhibitors, including a 08 / 391.053 No. 1999 application filed on September 7, and 09 / 619.078 numbered, laid-PGM United Aíiamok patent applications filed on March 6, 2000, the doses listed here , fÖÖSS] examples of anti-hyperglycemic agents include glucagon-like peptide-1 (GLP - 1), GLP-1 (1-36) amide, GLP-1 (7-38} amide, GLP-1 (7 -37) (as disclosed in the description of U.S. patent 5,814,492), exenatide (Amylin / Uliy) UY ~ 315,902 (ülíy) iíragíutid (Novo Nordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A / 8), CJC-1131 (Conjuchem Inc.) and WO 03/033671 disclosed in international published application compounds. Jooss] examples hlpoispidémiás Λ / IÍi3idesökk6ntö agents include inhibitors of the MTF, HMG CoA reductase inhibitors, squalene szint.etáz inhibitors, fibric acid derivatives, AGÁT inhibitors, lipoxygenase inhibitors, koiesztenn removals inhibitors torok, Na+Zepesav ko-transzportét' inhibitorok, az LDL receptor aktivitásét felszabályozők, epesav szekvesztránsok, koiesztenmészler transzfer protein (például CETP inhibitorok, így például a CP-529414 (Pfizer) és a dTT~7Ö5 (Akros Plwma}}, és a hikofinsav és származékai. throat, Na + Zepesav co-transport of 'inhibitors of LDL receptor activity of felszabályozők, bile acid sequestrants, koiesztenmészler transfer protein (e.g., CETP inhibitors, such as CP-529414 (Pfizer) and DTT ~ 7Ö5 (Akros Plwma}}, and hikofinsav and derivatives.
[0ÖS7] Az MTP inhibitorok példái többek között azok, amelyeket a következő számú Amehkai Egyesült Álfamok-beli szabadalmak leírásában ismertetnek: 5,595,872, 5,739,135, 5,712,279, 5,780,248, 5,827,875, 5,885,983 és 5,962,440. [0ÖS7] Examples of MTP inhibitors include those disclosed in the following specification No. Amehkai United Alfamed U.S. Patents: 5,595,872, 5,739,135, 5,712,279, 5,780,248, 5,827,875, 5,885,983 and 5,962,440. [0058] A HMG CoA reduktáz inhibitorok példái többek között a mevasztatín és a rokon vegyületek, amint azokat a U,S, 3.983,140 számú szabadalom leírásában ismertetik, iovasztaiin (mevinolin) és rokon vegyületek, amint azokat a U,8. [0058] Examples of HMG CoA reductase inhibitors include mevastatin and related compounds as disclosed in the description of the U, S, Patent No. 3,983.140, iovasztaiin (mevinolin) and related compounds as those of the U, the eighth 4,231,938 számú szabadalom leírásában ismertetik, pravasztaíin és rokon-vegyütetek, amint azokat a U,8, 4,348,227 számú szabadalom ieirásában ismertetik, szimyaszfatin és rokon vegyületek, amint azokat a U,S. No. 4,231,938 discloses the description of the patent, and related pravasztaíin-vegyütetek as disclosed in U, No. 8, ieirásában Patent 4,348,227, szimyaszfatin and related compounds as they are in the U, S. 4,448,784 és 4,450,171 számú szabadalom leírásában ismertetik, Más HMG CoA reduktáz inhibitorok, amelyek itt alkalmazhatók, többek között, de nem kizárólag, a fiüvasztatín, amelyet a US, 5,354,772 számú szabadalom ieirásában ismertetnek, a certvasztatin, amint azt a US 5,006,530 és 5,177,080 számú szabadalom leírásában ismertetik, atorvaszíalin, amint azt a US 4,681,893, 5,273,095, 5,385,929 és 5,886,104 számú szabadaiom leírásában Ismertetik, gfevasztatin (Nissan/Sankyo niszvasztatinja (NK-104)), amint azt a U,S. discloses 4,448,784 and No. 4,450,171 patent specification, other HMG CoA reductase inhibitors which are useful herein include, but are not limited to, fluvastatin, disclosed in U.S. No. 5,354,772 patent ieirásában the certvasztatin, as shown in US 5,006,530 and 5,177,080 discloses disclosed in the description, atorvaszíalin, as described in the description of US 4,681,893, 5,273,095, 5,385,929 and 5,886,104 patent, number, gfevasztatin (Nissan / Sankyo niszvasztatinja (NK-104)), as shown in U, S. 5,011,830 számú szabadalom leírásában ismertetik, vizaszfatíh {Shíonogi-Astra/zteneea (ZD-4522)), amint azt a U,S, 5,269,440 számú szabadalom leírásában ismertetik, és rokon sztatin vegyületek, amelyeket a US 5,753,875 számú szabadalom leírásában ismertetnek, mevajonolakton-származékok pirazot analógjai, amint azokat a US 4,613,610 számú szabadalom ieirásában Ismertetik, mevalonelaktöm származékok indén analógjai, amint azokat a VVO 88/03488 számü nemzetközi közzétételi iratban ismertetik, a 8d2-(helyettes!teü-p!rrol''1a!)míkil)pirán-2-oriök és származékaik, amint azokat a U,S, 4,647,576 számú szabadalom leírásában ismertetik, a Searie 8C-4535S jelű vegyülete (egy 3-helyettesíteti pentándionsav-származék) diklóracetát, mevalonolakton imidazoi analógjai, amint azokat a VVO 88/07054 számú nemzetközi közzétételi iratban Ismertetik, 3*karboxi-2~hidroxi- propáfi-foszfon&amp;av-Sííármazékök, arain! discloses specification No. 5,011,830 patent vizaszfatíh {Shionogi-Astra / zteneea (ZD-4522)) as described in U, S is described in the description, No. 5,269,440 patent, and related statin compounds disclosed in the description No. 5,753,875 patent US, mevajonolakton derivatives pyrazinyl analogues as disclosed in US patent No. 4,613,610 ieirásában, indene analogs mevalonelaktöm derivatives as disclosed in the WO 88/03488 international patent discloses the 8d2- (substituted! teu-p! rrol''1a) míkil) pyran -2-Orion and derivatives thereof as disclosed in the description of the U, S, patent No. 4,647,576, the compound marked Searie 8C-4535S (a-3 have been replaced pentanedioic acid derivative) dichloroacetate, imidazole analogs of mevalonolactone, as they are made to WO 88/07054 Also disclosed in international publication discloses 3-carboxy-2-hydroxy-phosphonoacetic propáfi & amp; av Sííármazékök Arai! azokat a 2,896,398 számú francia szabadalom leírásában ismertetik, 2,3-diszuhsztituéft pírról·, furán· és tioférv származékok, amint azokat a 0221025 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetik, meváíonolakton nafti! those described in French patent specification No. 2,896,398, 2,3-diszuhsztituéft · pyrrole, furan and · tioférv derivatives such as those disclosed in European Patent Application No. 0221025, naphthyl meváíonolakton! analógjai, amint azokat a US 4,688.237 számú szabadalom leírásában ismertetik, öktahidronaftaíinok, amint azokat a US 4,499,289 számú szabadalom leírásában ismertetik, mevinolin keto analógjai (lovasziatin), amint azokat a 0142146 Á2 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetik, és kinolin- és piridimszármazékok, amint azokat a U,S, 5,506,219 és 5,691,322 szárny szabadalom leírásában ismertetik. analogues as disclosed in patent specification No. US 4,688.237, öktahidronaftaíinok as disclosed in the description of U.S. patent 4,499,289, keto analogs of mevinolin (lovasziatin) as disclosed in, and quinoline and the piridimszármazékok 0142146 A2, European Patent Application, as determined U, S, 5,506,219 and 5,691,322 disclose wing patent No.
[ÖÖS9] A bipolípsdémíás szerek példái többek között a pravaszíatin, lovasztatin, szimvasztatin, atorvasztatín, fluvasztatín, cerivasztatin, aiavasztatín és a ZD-4522, |0Ö60] A HÍVIG CoA reduktáz gátlásában hasznos fosziinsav-vegyüíetek példái többek között á GB 2265887 számú szabadalmi iratban ismertetettek, [0061] Á szkvalén szintetáz inhibitorok példás többek között az a-foszíono-szijítonátok, amelyeket a US, 6,712,398 számú szabadalom leírásában Ismertetnek, a Biller és munkatársai által a J, Med. Chem. 1088, Vei 31, No. 10, 1880·· 1871. oldalán leírtak, többek között szop re nőid-(f oszt i π i I- m etil ífoszfon átok, valamint más ismert szkvalén szintetáz Inhibitorok, például amelyeket a US 4,871,721 és 4,924,024 számú szabadalom leírásában, és Siller, 8. A. és munkatársai, a Current Pharmaceutical Design, 2., 1-40, (1998} irodalmi helyen Ismertetnek, [0082] További olyan szkvalén szintetáz inhibitorok [ÖÖS9] Exemplary bipolípsdémíás agents include pravaszíatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, aiavasztatín and ZD-4522, | 0Ö60] Exemplary useful as HMG CoA reductase inhibition fosziinsav Compounds inter alia in GB 2265887 discloses described in [0061] squalene synthetase inhibitors exemplary inter alia a-phosphonate-szijítonátok disclosed in the description US, 6,712,398 discloses, by Biller et al, J. Med. Chem. 1088, Vei 31, No. 10, 1880 ·· 1871 side as described, inter alia, breast from nőid- (f divided π i i i-m ethyl ífoszfon carbonates, as well as other known squalene synthetase inhibitors, such as those of U.S. 4,871,721 and U.S. 4,924,024 patent specification, and Schiller, 8th A. et al, Current Pharmaceutical Design, 2 inhibitors, 1-40, (1998} discloses [0082] Further a squalene synthetase példái, amelyek megfelelőek a jelen alkalmazásra, többek között azok a terpenoid pirofoszfátok, amelyeket P. Ortiz de Montellano és munkatársai ismertetnek a J. kled. Examples that are suitable for use in the present include those in the terpenoid pyrophosphates by P. Ortiz de Montellano et al in J. kled. Chern.. 1977, 20, 243-249 irodalmi helyen, a farnezlkiiíoszíát analóg A és a preszkvalén pirofoszfát (PSCAPP) analógok, amelyeket Corey és Völante Ir le a J. Am. Chem. Sec. 1976» 98, 1291-1293. Chem .. 1977, 20, 243-249 discloses the farnezlkiiíoszíát analog A and presqualene pyrophosphate (PSCAPP) analogs as disclosed by Corey and Volante, described in J. Am. Chem. Sec., 1976 "98, 1291-1293. irodaimi helyen, foszfínílíoszfonátok, amelyekről McClard, R W. és munkatársai számolnak be a JACS, 1987, 109, 5544 irodalmi helyen., és azok a ciklopropánok, amelyeket Capson, T, L ismertet, PhD disszertációjában, 1987. júniusában, Dept. IMed. from literature location foszfínílíoszfonátok, which McClard, R. W. et al report in JACS, 1987, 109, 5544, Vol., and those of the cyclopropanes that CAPS, T, L are described, PhD dissertation, June, 1987, Dept. Imed . Chem. y: of' Utah, Kivonat, Tartalomjegyzék, 16., 17., 40-43.. 48-51, oldalak, Összefoglalás, [00831 A íibrinsav-származékok olyan példái, amelyek alkairnazbatők a jelen találmány szerinti vegyületekkel kombinációban, többek között a fenofíbrát, gemfibrozil, klofibrát, bezafibrát, ciprofibráf, kíínofibráf és a hasonló származékok, a prohukc! Chem., Y: of 'Utah, Abstract, Table of Contents, 16, 17, 40-43 .. 48-51, pages Summary [00831 The íibrinsav derivatives are examples which alkairnazbatők compounds of the present invention in combination with, inter between fenofibrate, gemfibrozil, clofibrate, bezafibrate, ciprofibráf, kíínofibráf and similar derivatives, prohukc! és rokon vegyületek, amint azokat a US 3.674,836 szárny szabadalom leírásában ismertetik, a prohukoí és a gemfibrozil előnyös, epesav-szekvesztránsok, ilyen például a kolesztiramin, koiesztipei és a DEAE-Sephadex (Secholex, Policexid), valamint a Sipostabii [Ö064] (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (egy N-heiyetlesltett etanclamin-származék), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipsztatin (THU, iztigmasztaniifosz-forilkölin (SPC, Roche), aminoeikiodextrln (Tanaba Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azulén-származék), meiinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 és CL-283,546 (dsszubsztituált karbamid-származékok), niköbnsav, acipimox, aöifrán, neomiein, p-amínoszalicilsav, aszpirin, poli(dialiilmetllamin)-származékok, mint amilyeneket ;pí, a US 4,759.923 számú szabadalom leírásában ismertetnek, kvaterner amin pölí(díaiiibdimetil--ammőnium-kíoríd) és jonének, például amelyeket a 4,027,008 számú szabadalom leírásában ismertetnek, és and related compounds as disclosed in US Patent No 3,674.836 wing, the prohukoí and gemfibrozil preferred, bile acid sequestrants such as cholestyramine, koiesztipei and DEAE-Sephadex (Secholex, Policexid) and Sipostabii [Ö064] (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (an N-heiyetlesltett etanclamin derivative), imanixil (HOE-402), tetrahydrolipstatin (THU, iztigmasztaniifosz-forilkölin (SPC, Roche), aminoeikiodextrln (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azulene derivative), melinamide (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 and CL-283,546 (dsszubsztituált urea derivatives), niköbnsav, acipimox, aöifrán, neomiein, p-aminosalicylic acid, aspirin, poly (dialiilmetllamin) derivatives, such as those, described pi, the US patent specification 4,759.923, quaternary amine poly (díaiiibdimetil - ammonium chloride) and come, for example, those described in the description of the patent No. 4,027,008, and más ismert koleszterin-csökkentő szerek. other known cholesterol-lowering agents.
[0065] Az AGAT inhibitor olyan példái, amelyek alkalmazhatok 4 találmány szerinti vegyületekkeí kombinációban, többek között azok, amelyeket a következő irodalmi helyeken ismertetnek: Drugs of the Future 24, 9-15. [0065] The ACAT inhibitor, are examples which are useful in combination with the compounds 4 invention include those disclosed in the following references: Drugs of the Future 24, 9-15. (1989), (Avasimibe); (1989), (Avasimibe); Mícoiosí et al.; Mícoiosí et al .; Atherosclerosis (Shannon, Ire!), (1998), 137(1), 77-85.: Ghiselíi, Qianoado, Cardiovasc, Drug Rev, (1998), 18(1), 16-30.; Atherosclerosis (Shannon, Ire), (1998), 137 (1): 77-85 .: Ghiselin, Qianoado, Cardiovasc Drug Rev (1998) 18 (1), 16-30 .; Smith, 0,, et al.. Boorg. Smith, et al .. ,, 0 Boorg. Med. Chem, t.ett. Chem., T.ett. (1998), 6(1), 47-50.; (1998), 6 (1), 47-50 .; Krause et al, Edifor(s); Krause et al Edifor (s); Ruffolo, Robert R., Jr,; Ruffolo, Robert R., Jr ,; Hollmger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995). Hollmger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995). 173-98., Kiadó: CRC, Boca Raton, Fla.; , 173-98. Publisher: CRC, Boca Raton, Fla .; Sliskovic et al., Curr, Med, Chem, (1894). Sliskovic et al., Curr Med Chem, (1894). 1(3), 204-:25,: Stout et al., Chemtraets: Org. 1 (3): 204: 25 ,: Stout et al, Chemtraets. Org. Chem. (1995), 8(6), 359-82,, vagy a 18*98.2 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) [0086] A hipolipidémiás szerek példái többek közölt az LD2 receptor aktivitás feiszabáiyozői, Így például az MÖ-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) és az LY295427 (Eli Lilly). Chem., (1995), 8 (6): 359-82 ,, or from 18 present 98.2 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) [0086] Examples of hypolipidemic agents include the feiszabáiyozői LD2 receptor activity, such as the MO-700 ( Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) and LY295427 (Eli Lilly).
[0067] A koleszterin felazívédáo inhibitorok példái többék között a SCH48481 (Schering-Plough), valamint azok, amelyeket a következő irodalmi helyeken ismertetnek: Atherosclerosis 115, 45-63, (1996) és J. kled. [0067] The inhibitors of cholesterol felazívédáo between several examples of SCH48481 (Schering-Plow), as well as those disclosed in the following references: Atherosclerosis 115, 45-63 (1996) and J. kled. Chem. 41, 973 (1998), [0068] A csípőbélbeli Na"·/epesav ko-transzporter inhibitorok példái többek között azok, amelyeket a Drugs of the Future, 24, 425-430. (1999) irodalmi heíven ismertetnek. |Ö069] Lipoxígenáz inhibitorok példái többek között a 154ipoxigenaz (15-LO) inhibitorok, így például henzirhsdazol-származékok, amint azokat a WO 97/12815 számú nemzetközi közzétételi iratban, 15-I..O inhibitorok, amint azokat a WO 97/12813 számú nemzetközi közzétételi Iratban, izotiazolonok, amint azokat a WO 98/38144 nemzetközi közzétételi iratban ismertetik, és a 15-LO Inhibitorok, amint azokat a következő irodalmi helyeken ismertetik: Senciobry el al, Brit, ,l. Pharmacology (1997) 128, 1999-1208., és Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20. Chem., 41, 973 (1998) [0068] The ileum final Na "· / bile acid cotransporter inhibitors, examples include those disclosed in Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) Helv. |. Ö069 ] examples of lipoxygenase inhibitors include 154ipoxigenaz (15-LO) inhibitors, such as henzirhsdazol derivatives such as those disclosed in WO 97/12815 international patent discloses, 15 I..O inhibitors such as those described in WO 97/12813 international Patent discloses, isothiazolones as disclosed in WO 98/38144 international patent publication, and 15-LO Inhibitors as disclosed in the following references: Senciobry at al, Brit, l Pharmacology (1997) 128, 1999-1208. ., and Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
[ÖÖ7ÖJ A jelen találmány szerinti vegyuletekkei kombinációban való alkalmazásra megfelelő vérnyomáscsökkentő szerek példái többek között a béta-adrenerg blokkolok, kaldumcsatoma blokkolók (tAlpus és T-iipus; például &amp; diStiazem, verapamil, nifedípin, amíödipin és a rníbefradiS), diumtikumok (például klórtiazid, hídrokiőrtiazid, fíumetiazíd, bldrotlumetíazid, bendroflumetiazid, metllklórtiazid, triklőrmetíazrd, poíitiazid, benztlazid, etakrinsav irlknnafén, klörfaíidon, furoszemid, muzoiímio, humetamid, triamirenén, amiSond, spironoiakton), renin Inhibitorok, ACÉ inhibitorok (például a kaptöprii, zofenopril, foszinopní, enaiaprif, ceranopril, cilazopríl, delapnl, penlopril, kvinaprit ramiprií, lízínoprií), AT-1 receptor antagonisták (például a losartan. irbesartan, vaisartan), ET receptor antagonisták (például szitaxszentán, atraszentán és amely vegyi!leteket a Ü.S. 5,812.359 és 8,043,285 számú szabadalom leírás [Examples ÖÖ7ÖJ suitable for use in combination with the compounds of the present invention, blood pressure lowering agents include beta-adrenergic blockers polyols kaldumcsatoma blockers (tAlpus and T iipus; example & amp; diStiazem, verapamil, nifedipine, amlodipine and rníbefradiS) diumtikumok (e.g., chlorothiazide , hydrochlorothiazide, fíumetiazíd, bldrotlumetíazid, bendroflumethiazide, metllklórtiazid, triklőrmetíazrd, poíitiazid, benztlazid, ethacrynic irlknnafén, klörfaíidon, furosemide, muzoiímio, humetamid, triamirenén, amiSond, spironolactone), a renin inhibitor, ACE inhibitors (e.g., captopril, zofenopril, foszinopní, enaiaprif ceranopril, cilazopril, delapnl, penlopril, quinapril ramipril, lisinopril), AT-1 receptor antagonists (e.g., losartan. irbesartan, valsartan), ET receptor antagonists (e.g., sitaxsentan, atrasentan and which chemical! new platforms U.S. 5,812.359 and No. 8,043,285 patent specification ban ismertnek), kettős ET/AII antagonists (például a WO 00/01389 nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyületek), semleges endopeptidáz (NÉP) inhibitorok, vazopepszidáz inhibitorok (kettős NÉP-ACE inhibitorok) (például az ornapatniát és gemopatrilát). known in), Dual ET / AII antagonists (e.g., those described in WO 00/01389 international patent publication compounds), neutral endopeptidase (NEP) inhibitors, vasopepsidase inhibitors (dual NEP-ACE inhibitors) (e.g. ornapatniát and gemopatrilat). és nitrátok. and nitrates.
[0071] Elhízás elleni szerek példái többek közölt a béta 3 adrenerg agonisták, lipáz inhibitorok, szorotonln (és dopamin) újrafelvétel inhibitorok, tiroid receptor béta hatóanyagok, 5HT2c agonisták (ilyen például az Arena APD-388); [0071] Examples of anti-obesity agent including a beta 3 adrenergic agonists disclosed in, lipase inhibitors, szorotonln (and dopamine) reuptake inhibitor, a thyroid receptor beta drug, a 5HT2C agonist (such as Arena APD-388); M0HR.1 antagonisták, ilyen például a Sinaptic SNAP-7941 és a 7'akeda 1-228926, melanokortin receptor (MC4R) agonisták, melanin-koncentráio hormon receptor (MOHR) antagonisták (Ilyen például a Sinaptic 8NAP-7941 és a Takeda T~ 228928), galanin receptor modulátorok, orexin antagonisták, CCK ágonisták, NPY1 vagy NPY5 antagonisták, NPY2 és NPY4 modulátorok, kortlkotropin felszabadító faktor agonisták. M0HR.1 antagonists, eg Sinaptic SNAP-7941 and 7'akeda 1-228926, melanocortin receptor (MC4R) agonists, melanin-stimulating hormone receptor in concentrated (Mohr) antagonists (such as Sinaptic 8NAP-7941 and Takeda T ~ 228928), galanin receptor modulators, orexin antagonists, CCK agonists, NPY1 or NPY5 antagonist, NPY2 and NPY4 modulators, kortlkotropin releasing factor agonists. hisztamin receptor-3 (H3) modulátorok, 11>béta-HBD-1 inhibitorok, adinopektin receptor modulátorok, monoamin újrafelvétel inhibitorok vágy felszabadító szerek, a csliárís neurotrofíkus faktor (CNTF, így például az AXOKÍN a Regenerontói), BDNF (agyi eredetű neurotroíikus faktor), lepfin és leptin receptor modulátorok, kannahínoid-Ί receptor antagonisták (ilyen például az SR-141718 (Banoíl) vagy a SLV-319 (Solvay)), és/vagy valamely anorektikus szer. histamine receptor-3 (H3) modulators, 11> beta-HBD-1 inhibitors, adinopectin receptor modulators, monoamine reuptake inhibitors or releasing agents, csliárís neurotrophic factor (CNTF, such as axokine the Regenerontói), BDNF (neurotroíikus factor, brain-derived ) lepfin and leptin receptor modulators, kannahínoid Ί-receptor antagonists (such as SR-141718 (Banoíl) or SLV-319 (Solvay)), and / or an anorectic agent.
[00721 Béta 3 adrenerg agon Istákra példa többek között az AJ9677 (Takeda/Dainlppon), az 1780355 (Merck) vagy a CP331648 (Pfizer) vagy más ismert béta 3 agenisfák, amint azokat a Ü.S. [00721 ​​beta 3 adrenergic Agon Istákra examples include AJ9677 (Takeda / Dainlppon) of 1,780,355 (Merck), or CP331648 (Pfizer) or other known beta 3 agenisfák as those of U.S. 8,541,204, 5,770,616, 5,491,134, 5.778,983 és 5,488,964 számú szabadalmak leírásában ismertetik, [00731 l-ipáz inhibitorokra példa többek között az gilisztát és az ATI-962 (Aiízyme). disclosed in 8,541,204, 5,770,616, 5,491,134, 5,778.983 and 5,488,964 are patents describe [00731 l-ipáz inhibitors include for example, earthworms, and ATI-962 (Aiízyme).
[0074] Szorotonín (és dopoamin) újrafeivétei inhibitorokra (vagy szeretőéin receptor agonistakra) példa többek között a 8VT-933 (Biovitrum), szibutramin, topiramát (Johnson &amp; Johnson) és az axokin (Regeneron). [0074] Szorotonín (and dopoamin) include reuptake inhibitors (or szeretőéin receptor agonists) Example 8VT-933 (Biovitrum), sibutramine, topiramate (Johnson & amp; Johnson) and axokine (Regeneron).
[0Ö7S] Timid receptor béta vegyüietek példái többek között a timid receptor iigandumok, Így például azok, amelyeket a kővetkező szabadalmi iratokban ismertetnek: WÖ97/21993 (U, Cal SF), W099/00353 (KamBiö) és GB98/284425 (KaroBio). [0Ö7S] Examples thymine receptor beta Compounds include thymine receptor ligands such as those disclosed in the following patent documents: WO97 / 21993 (U Cal SF), W099 / 00353 (Kambio) and GB98 / 284425 (KaroBio).
[ÖÖ78] Monoamin újrafeivétei inhibitorokra példa többek között a fentluramin, dexfenfluramin, íluvoxamin, fluoxetin. [ÖÖ78] Monoamine reuptake inhibitors Examples include fentluramin, dexfenfluramine, íluvoxamin, fluoxetine. paroxetin, szertralin, kiorfentermin, kioforex, kiortermin, picilorex, szibutramin, dexamfétamin, fentermin, feniipropanólamIn és a mazindol [ÖÖ77] Anorektikus szerekre példa többek között a dexamfétamin, fentermin, íenilpropanolamin és a mazindol, [ÖÖ78J A jelen találmány olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek tartalmaznak egy vagy több, (I) képíetű kettős SGLT1/2 inhibitort szitagíiptinneí kombinációban. paroxetine, sertraline, chlorphentermine, kioforex, chlorphentermine, picilorex, sibutramine, dexamphetamine, phentermine, feniipropanólamIn and mazindol [ÖÖ77] Suitable anorectic agents Examples include dexamphetamine, phentermine, íenilpropanolamin and mazindol, [ÖÖ78J The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising They contain one or more double -propionamide SGLT1 / 2 inhibitor (I) in combination szitagíiptinneí.
[86781 Bizonyos gyógyszerkészítmények egyetlen adagolási egység formákban vannak, amelyek alkalmasak páciensnek való orális adagolásra. [86781 Certain pharmaceutical compositions are single unit dosage forms suitable for oral administration to a patient. Az orális adagolásra alkalmas diszkrét adagolási formák többek között tabletták (például rágótabletták), kaplettek, kapszulák és folyadékok (például ízesített szirupok), Az ilyen adagolási formák tartalmazzák a hatóanyagok előre meghatározott mennyiségeit és előállíthatok a szakemberek által jói ismert gyógyszerészeti kijárásokkal. for oral administration include discrete dosage forms include tablets (e.g., chewable tablets), caplets, capsules, and liquids (e.g., flavored syrups). Such dosage forms contain the amounts of the active ingredients pre-defined and can be prepared by well known to those skilled in the known pharmaceutical kijárásokkal. Lásd például a Remington's Pharmaceutical Sciences. See for example, Remington's Pharmaceutical Sciences. 18. kiadás (Mack Publishing, Easton PA: 1900} szakkönyvet. 18th Edition (Mack Publishing, Easton PA: 1900} textbook.
[0880] Jeiiernzö oralis adagolási formákat ügy állítunk elő, hogy kombináljuk a hatóanyago(ka)t bensőséges keverékben legalább egy segédanyaggal, szokásos gyógyszerészeti kompaundálás! [0880] Jeiiernzö oral dosage forms are prepared by combining the active ingredient (s) in an intimate admixture with at least one excipient to conventional pharmaceutical compounding! technikáknak megfelelően. according techniques. Mivel könnyen adagolhatok, a tabletták és kapszulák képviselik a legelőnyösebb orális adagolási egység formákat:. Their ease in administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage unit :. Kívánt esetben a tablettákat bevonhatjuk standard vizes vagy nem-vizes technikákkal, ilyen adagolási formákat előállíthatunk a gyógyszerészet szokásos módszereivel. If desired, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques, such dosage forms can be prepared by conventional methods of pharmacy. A gyógyszerkészítményeket és adagolási formákat általában úgy állítjuk elő, bogy a hatóanyagokat folyékony hordozóanyagokkal, finorneioszlású szilárd hordozóanyagokkal vagy mindkettővel egyenletesen és bensőségesen összekeverjük, és utána a kívánt megjelenésű formává alakítjuk a terméket amennyiben szükséges Szétesést elősegítő anyagokat is foglalhatunk a szilárd adagolási formákba a gyors kioldódás megkönnyítése érdekében. The pharmaceutical compositions and dosage forms are generally prepared, berry the active ingredients with liquid carriers, finorneioszlású solid carriers or both uniformly and intimately mixed, and then converting the product so far can be included disintegrators necessary aids in the solid dosage forms facilitate rapid dissolution of the desired appearance form order. Kenőanyagokat szintén foglalhatunk az adagolási formákba (például tablettákba} azok előállításának megkönnyítésére. Lubricating agents also can be included in the dosage forms (e.g. tablets} facilitating their production.
8, PÉLDÁK 8,1, Humán SGLT2 m mim gátlási vizsgálat [9081] Humán ,2-©s típusú náthum/gíökőz kő-transzportért (SC3LI2; beszerzési szám: Ρ3183Θ; Gl :400337} klónoztunk plRESpuro2 vektorba emlős expresszáltatáshoz (konstrukció: HA-SGLT2-plRESpuro2). Example 8 8.1, m mim Human SGLT2 Inhibition Assay [9081] Human, 2- © s type Nathu / gíökőz cotransporter (SC3LI2; acquisition number Ρ3183Θ; Gl: 400337} plRESpuro2 cloned mammalian vector for expression (construct: HA -SGLT2-plRESpuro2).
[ÖÖ82] HEK293 sejteket transzferáltunk a humán HA SGLT2 p!RESpurc2 vektorral, és 0,5 pg/ml puromicin jelenlétében szelektáltuk a: stabil sejtvonal tömegét. [ÖÖ82] HEK293 cells were transfected in human SGLT2 p RESpurc2 HA vector, and 0.5 micrograms / ml puromycin was selected in the presence of: the mass of a stable cell line. A humán HA-SGLT2 sejteket. The human HA-SGLT2 cells. 10 % FBS. 10% FBS. 1 % ΘΡ8 és 0.5 pg/ml puromicin tartalmú DMEM közegben tartottuk fenn. ΘΡ8 1% and were maintained in DMEM medium containing 0.5 ug / ml puromycin-containing.
[0083] A humán HA-SGLT24 expresszáló HEK293 sejtekét 384 lyukú lemezekre ültettük (30 ööö seji/Syuk) 10 % FBS> 1 % GRS és 0,5 pg/ml puromicin tartalmú DMEM közegben, majd egy éjszakán át 37 °C on, δ % CCE-ben inkubáltuk. [0083] The human HA-SGLT24 expressing HEK293 cells were planted in 384-well plates (30 um Assay of Inhibition / Syuk) with 10% FBS> 1% GRS and 0.5 ug / ml puromycin-containing DMEM medium and incubated overnight at 37 ° C. δ% CCE was incubated. A sejteket ezután mostuk felvevő (uptake) pufferrel (140 mM NaCL 2 mM KG!, 1 mM CaCIg, 1 mM MgCb, 10 mM HEPES, 5 rnM Tris, 1 rng/ml szarvasmarha·szérum albumin (Β8Ά), pH 7,3). Cells were then washed pickup (uptake) buffer (140 mM NaCl, 2 mM KG CaCIg !, 1 mM, 1 mM MgCl, 10 mM HEPES, 5 mM Tris, 1 RNG / ml bovine serum albumin · (Β8Ά), pH 7.3 ). Húsz mikroliter felvevő puffért adagoltunk a sejtekhez tesztuegyúletekkel vagy azok nélkül. Twenty microliters of uptake buffer was added to the cells with or without tesztuegyúletekkel. Ezután 20 mikroliter, UC-AMC5 <100 nCí) tartalmú felvevő puffért adtunk a sejtekhez, A lemezeket a sejtekkel 37 °Oon, S % CO?-ben inkubáituk 1 - 2 óra hosszat. Then added with 20 microliters UC AMC5 <100 nCi) receiving buffer to the cells, the plates with the cells at 37 ° for S% CO incubated in 1 - 2 hours. Miután a sejteket felvevő pufferre! After the cells were recording buffer! mostuk, szdntilládós folyadékot (40 mikroliter/iyuk) adagoltunk, és mértük a !4C-AMG·· felvételt radioaktivitás-számlálással. washed szdntilládós fluid (40 microliters / well) was added and counted for! 4 C-AMG uptake ·· radioactivity counting. szciniiiládős Coulter-számliló (TopCoulier NXT; Packard Instrument®} alkalmazásával. 8.2. Humán SGLT1 m vitro gátlásl vizsgálat fÖ884J Humán 1~es típusú nátrlum/glükóz ko-transzportert (SGLT1; beszerzési szám: NP 000334; 61:4507031} klónoztunk p!RESpuro2 vektorba emlős expresszáltatáshoz (konstrukció: HA-SGLT 1p!RESpuro2). szciniiiládős Coulter számliló (TopCoulier NXT; Packard using Instrument®} 8/2 Human SGLT1 m gátlásl vitro assay Human fÖ884J 1 ~ es nátrlum / type glucose cotransporter (SGLT1; acquisition number.. NP 000334; 61: 4507031} cloned p! RESpuro2 mammalian vector for expression (construct: HA-SGLT RESpuro2 1p).
[ÜÜSS] HEK293 sejteket transzferáltunk a humán i-iA~SGLT1-plRE8puro2 vektorral, és a 0,5 pg/ml puromícin jelenlétében szelektáltuk a stabil sejtvonai tömegét, A humán HA~SGt.Tl sejteket 10 % PBS, 1 % GPS és 0,6 pg/ml puromícin tartalmú DlvtEM közegben tartottuk fenn. [ÜÜSS] HEK293 cells were transfected in human i-iA ~ SGLT1-plRE8puro2 vector and selected for a stable cell line weight, the human HA ~ SGt.Tl cells were 10% in PBS, 1% GPS and 0 to 0.5 pg / ml in the presence of puromycin , they were maintained 6 pg / ml DlvtEM medium containing puromycin.
[QÖ§6| [QÖ§6 | A· humán HA-SGlTI-i expresszáló HEK293 sejteket 384 lyukú lemezekre ültettük (30 Ö0Ö sejt/lyuk) 10 % FBS, 1 % GPS és 0,3 pg/rnl puromícin tartalmú DfvIEM közegben, majd egy éjszakán át 37 cC-on, 5 3¾ CCb-hen Inkubáituk. · The human HA-SGLT-i expressing HEK293 cells were transplanted to 384-well plates (30 Ö0Ö cells / well) with 10% FBS, 1% GPS and 0.3 pg / ml DfvIEM medium containing puromycin, then overnight at 37 DEG C. 5 3¾ CCB hen incubated. A sejteket ezután mostuk felvevő putferrel (140 mívl NaCI, 2 mM KOI, 1 mM CaCb, 1 mM Mg(%, 10 mM HEPES, 5 mM Ths, 1 mg/ml szarvasmarha-szérurn albumin (BSA), pH 7,3). Húsz mikroliter felvevő puffért adagoltunk a sejtekhez, teszfuegyüietekkei vagy azok nélkül. Ezután 20 mikroiiter, Í4C-AMG (100 nCl) tartalmú felvevő puffért adtunk a sejtekhez A lemezeket a sejtekkel 37 °C~oo, δ % COrben Inkubáituk 1 - 2 óra hosszat. Miután a sejteket felvevő pufferre! mostuk, szcintlllációs folyadékot (40 mikroiíter/lyuk) adagoltunk, és mértük a 14C-AMG~ felvételt radioaktivitás-számlálással, szcintílládós Coulter-számlálö (TopCoulfer NXT; Packard Instruments) alkalmazásával. 8.3. (2S,3R,4R,6S5SR)-2T4~K!ór-3T4-etöxibenzil)fenil}-6Tmetiitiojtetrabidro« 2 H-pi rá 0-3,4,34001 farmakológiája 10087] 2-es típusú diabétesz meííiíuszos páciensek (mdB) {?8£R,4R£fö,6ffy-2~ 0-klőr-3-(4-etoxíb@tia!;}!)f@nj})-e^iineÖM©}t©tmhiOrb“2Mi»p.irán-3.4tMrto'í Cells were then washed putferrel recorder (140 mívl NaCl, 2 mM COD, 1 mM CaCl, 1 mM Mg (%, 10 mM HEPES, 5 mM Ths, 1 mg / ml bovine szérurn albumin (BSA), pH 7.3) . Twenty microliters of uptake buffer was added to the cells without teszfuegyüietekkei or then added in uptake buffer containing 20 microliters, Í4C-AMG (100 NCL) to the cells in the plates with the cells at 37 ° C ~ oo δ% Corbi incubated. 1 - 2 hours ., After washing the cells with uptake buffer, szcintlllációs fluid (40 microliters / well) was added, and counted for 14 C-AMG ~ uptake of radioactivity counting szcintílládós Coulter counter (TopCoulfer NXT; Packard Instruments). using 8.3 (2S, 3R. , 4R, 6S5SR) -2T4 ~ chloro-3T4-ethoxybenzyl) phenyl} -6Tmetiitiojtetrabidro «H 2 pi onto 0-3,4,34001 pharmacology 10087] type 2 diabetes patients meííiíuszos (MDB) {? £ 8 R, 4 R £ main, 6ffy-2 ~ 0-chloro-3- (4-etoxíb @ thia;})} f @ nj) - e ^ ©} t © iiNet tmhiOrb "2MI" p.irán-3.4tMrto 'i egy vagy két orális dózisát kapták, naponta egyszer 150 mg vagy 300 mg mennyiségként beadva, illetve megfelelő piacéból kaptak 28 napig. They received one or two oral doses once daily 150 mg or 300 mg per administration, and corresponding received piacéból 28 days. Előzetes adatok szignifikáns és hosszantartó glükőzuriáí mutatták a 28 napos adagolási idő alatt mindkét dózis szintnél a placebóhoz viszonyítva, A káros események áltálában enyhék voltak és egyenletes eloszlásban jelentek meg minden csoportnál, beleértve a placebo csoportot is, és dózis-korlátozó toxicltásf igazoló tények nem voltak megfigyelhetők, |0888] Ebben a vizsgálatban metforrninos páciensektől az adagolás első kezdete, azaz a Ck nap előtt 16 nappal megvontuk a hatóanyagot. significant and prolonged glycosuria preliminary data presented during the 28 day dosing period each dose level compared to placebo, the adverse events were mild in general, and have a uniform distribution in each group including placebo group also, and dose-limiting toxicltásf supporting facts were observed , | 0888] metforrninos withdrawn from patients in this study the active first 16 days of the start of administration, i.e. Ck day before. Amint az 1, ábra mutatja, a páciensek éhomi plazmabeli glukőzszintjei emelkedtek ezen idő alatt, mind a placebo csoportnál, mind a J' SG mg/nap-os és a 308 mg/nap os kezelési csoportnál. As shown in Figure 1 is, patients fasting plasma glucose levels rose during this period, the treatment group and the placebo group and the J 'SG mg / day dose and 308 mg / day os. Kezelés hatására mindkét kezelési csoport pácienseinél gyors, statisztikailag szignifikáns csökkenés következett be az éhomi piazmabeii glOkozszintekben, a negyedik bétáéi 53,4 mg/dl és 86,9 mg/dl csökkenéssel a I SO mg, illetve a 300 mg dózissal kezelt csoport esetén, szemben a piacehóvaí kezelt csoport 15,1 mg/dl értékével. upon treatment the patients from both treatment groups rapid, statistically significant decrease occurred in the fasting glOkozszintekben The plasma and the fourth beta, 53.4 mg / dl and 86.9 mg / dl, a decrease in the case of I SO mg or 300 mg dose group versus piacehóvaí the treated group value of 15.1 mg / dl. Megjegyzendő, bogy a 300 mg dózissal kezelt csoport pácienseinek jelentős százaléka (42%) ért el <105 mg/dl éhomi piazmabeii glükózszintet az adagolás negyedik heténél a placebóhoz viszonyítva (p~0,037). Note, berries significant percentage of patients at 300 mg dose group (42%) achieved <105 mg / dl, fasting The plasma glucose heténél fourth dose compared to placebo (p = 0.037). |Ö889] A vizsgálat során a páciensek glükózíolefaneíájái hagyományos módon teszteltük. | Ö889] During the test, the patients were tested glükózíolefaneíájái conventional manner. Amint a 2. ábra mutatja., mindkét kezelési csoport páciensei nagyobb glükóztöieraneiát mutattak, mint a placebo csoportéi [0090] A 3. ábra a páciensek átlagos piazmabeii glükóz-szintjének görbe alatti területét (AUC) mutatja. As shown in Figure 2., Patients in both treatment groups showed greater glükóztöieraneiát than in the placebo group [0090] Figure 3 (AUC) shows the curve of the average The plasma glucose levels of the patients. Már egynapi kezelés után mind a 150 mg/nap, mind a 300 mg/nap dózissal kezelt csoport esetén statisztikailag szignifikáns csökkenés következett be az átlagos plazmabeli glükóz AUC értékeikben. Already after one day of treatment as 150 mg / day and 300 mg / day dose group on statistically significant decrease occurred in the mean AUC of plasma glucose values.
[Ö091J Amint a 4 ábra mutatja, a randomizálva 150 mg/nap és 300 mg/nap dózissal kezel! [Ö091J As shown in Figure 4, to use the randomized 150 mg / day to 300 mg / day dose! osöpörtha osztóit páciensek inzulinérzékenyége javult a placebo csöporthoz képest. osöpörtha divisors inzulinérzékenyége patients improved compared to the placebo group. Ez az ábra a csoportok homeosztatikus modell kiértékelés (HOMA) értékeinek..összefogtatását adja. This figure gives the group a homeostatic model assessment (HOMA) értékeinek..összefogtatását.
[0892] Amint az 5. ábra mutatja, mindkét kezelési csoport páciensei gyors, statisztikailag: szignifikáns csökkenést mutattak az étkezés utáni giükózszintekbén a placebóhoz képest. [0892] As shown in Figure 5, patients in both treatment groups rapid, statistically: showed a significant decrease in postprandial glucose levels compared to placebo. fÖ89'3J Fruktózamini (glikált albumin) gyakran mérnek a vércukor rövidtávú szabályozásénak becslésére. fÖ89'3J fructosamine (glycated albumin) is often measured by the short-term blood sugar szabályozásénak estimation. A 8. ábra a vegyületnek a páciensek átlagos piazmabeii íruktózamin-szintjeire gyakorolt hatásál: mutatja. Figure 8 shows effect of the compound on the patient at an average-íruktózamin The plasma levels shows.
[Ö094J A 7. ábra a páciensek glikált hemoglobin (hemoglobin Alc. HbA1c) szintjében bekövetkezett átlagos százalékos változást mutatja. [Ö094J Figure 7 shows the mean percentage change in the patient glycated hemoglobin (hemoglobin Alc. HbA1c) levels. A fibAlc a hemoglobin olyan formája, amelyet elsősorban á piazmabeii glükóz-koncentráció hosszú Időszakok alatti átlagának meghatározására használnak. The fibAlc a form of hemoglobin that is primarily used to determine the average of the concentration The plasma glucose during long time periods. A randornizálva 150 mg/nap és 300 mg/nap dózissal kezeit csoportba osztott páciensek átlagos HhAlc szintjeikben jelentős csökkenést mutattak. The randornizálva 150 mg / day and 300 mg / day in divided groups treated patients showed a significant decrease in the average HhAlc szintjeikben. Csupán négyheti adagolás után az átlagos HbAlc-százalék szignifikánsan, a ISO mg/nap dózissal kezelt csoportban 1,15 százalékkal (p;~0,036) és a 300 mg/nap dózissal kezelt csoportban 1,25 százalékkal (p~0,0T7) csökkent, sz.emben a placebovaí kezelt csoportnál kapott 0,49 százalékkal. after only four weeks of dosing, the mean HbAlc percentage significantly, 1.15 percent (p; ~ 0,036) of ISO mg / day dose group (p = 0,0T7) decreased by 1.25 percent and the 300 mg / day dose group , sz.emben the subjects receiving the treated group was 0.49 percent. A HhAío szintek 7 % vagy ennél kisebb értékig csökkentek mindkét kezelt csoport pácienseinek felénél; HhaII decreased levels of 7% or less for both treatment groups at half their patients; az alapszint érték 8.22 %, $.08 %, illetve 8,20 % volt a 150 mg, 300 mg, illetve placebo csoportok: esetén. the baseline value is 22.08%, $ .08% and 8.20% in the 150 mg, 300 mg and placebo groups: case.
[0095] Meglepő módon azt találtuk, hogy a 150 mg/nap és 300 mg/nap dózissal kezelt csoportok pácienseinél 28 napig tarló kezelés után az átlagos diaszfolés és szisztolés vérnyomás szintén csökkent a placeboval kezelt csoporthoz viszonyítva. [0095] Surprisingly, it was found that after the 150 mg / day to 300 mg / day dose groups of patients of stubble diaszfolés 28 days of treatment the mean and systolic blood pressure was also reduced compared to the placebo treated group. Lásd a 8. és 9. ábrát. See Figure 8 and 9. És amint a 10. ábra mutatja, a páciensek átlagos artériás nyomása szintén csökkent mindkét kezeit csoportban, [ÖÖ96J Amint az alábbi 1. táblázatból látható, azt találtuk, hogy a vegyiket adagolása a páciensek szérumbeli friglioendszintjét szintén csökkentette, és testtömeg-csökkenést is kiváltott: 1, táblázat And as shown in Figure 10, the patients mean arterial pressure are also reduced in both treated groups, [ÖÖ96J As shown in Table 1 below, it was found that the chemical their administration to patients serum friglioendszintjét also reduced, and also induced weight loss: Table 1
[000?] Ezek az eredmények igazolják: hogy négyhetes kezelési időszakon belül a vegyüietet kapott páciensek javulást mutattak a vérnyomásszabályozásban, testtömeg-csökkenésben és a trigíieerki szintekben, ami a glikémíás paraméterek javulásával járt. [? 000] These results confirm: that within a four-week treatment period, patients received the compound is shown improvement in regulation of blood pressure, body mass and decrease trigíieerki levels, which resulted in improvements in glycemic parameters.
Szabadalmi igénypontok: What is claimed is:
1. Kettős SGI.T1/2 inhibitor, amelynek képlete: 1. Dual SGI.T1 / 2 inhibitor has the formula:
vagy gyógyászatilag elfogadható sója 300 rng/nap vagy kisebb (például 200, 200, löO, 100 vagy 00 mg/nap vagy kisebb) dózisának alkalmazása olyan cliabéteszes vagy prediabéteszes páciens kardiovaszkuláris vagy anyagcsere egészségi állapotának javításában, aki egyidejűleg DPR-4 inhibitort szed, ahol: mindegyik Rí A jelentése, függetlenül, hidrogén, alkil, aril vagy heterooikííl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the dose of 300 RNG / day or less (e.g., 200, 200, LOO, 100 or 00 mg / day or less) improving a cliabéteszes or pre-diabetic patient's cardiovascular or metabolic state of health, who are taking simultaneously DPR-4 inhibitor, wherein : each R A is, independently, hydrogen, alkyl, aryl or heterooikííl; mindegyik R6 jelentése, függetlenül, hidrogén, hidrofil, amino, alkil, aril, piano, halogén:, heteroalkil, heteroclki, nitro, C^CR^OR^a, 3RgA, SORsa, SOsRsa, C(0)R6a, C02R6a> C02H, C0N(R6A)(R6A), CONH(R6A), C0NH2: NHC(0)R6A vagy NHS02Röa; each R 6 is, independently, hydrogen, hydrophilic, amino, alkyl, aryl, piano, halogen :, heteroalkyl, heteroclki, nitro, C ^ CR ^ OR ^ a, 3RgA, fate, SOsRsa, C (0) R 6a, C02R6a> C02H , C0N (R6A) (R6A), CONH (R6A), C0NH2: NHC (0) R 6A or NHS02Röa; mindegyik RgA jelentése, függetlenül, alkil, aril vagy heterociklíl, mindegyik R? RGA each is, independently, alkyl, aryl or heterocyclyl, each R? jelentése, függetlenül, hidrogén, hidrofil,, amino, alkil, árit, cfano, halogén, heteroalkil, heterociklif, nitro. is, independently, hydrogen, hydrophilic ,, amino, alkylamino, Arita, cfano, halogen, heteroalkyl, heterociklif, nitro. Cz-CR-a OR?a. Cz-CR-OR of a. SR?a, SÖ'R?a, SOzRya, C(0}R>a, C02R?a, CG2H, CON(R7A)(R7a), CONH{Rw). SR? A, SÖ'R? A, SOzRya, C (0} R> A, C02 R? A, CG2H, CON (R 7A) (R 7a), CON {R w). CONH2i NHC<0)R?a vagy NNSO^R/a, mindegyik R?A jelentése, függetlenül, alkil, aril vagy heterociklíl; ? CONH 2 NHC <0) R a or R ^ n NSO / a, each R A is, independently, alkyl, aryl or heterocyclyl?; m jelentése 1-4; m is 1-4; n jelentése 1-3; n is 1-3; p jelentése 0-2; p is 0-2; és ahol mindegyik alkil, aril, heteroaíkií vagy heterocíkiil adott esetben helyettesített lehet egy vagy több, alkod, aminö, ciano, halogén, hidroxií vagy nitro szubsztityenssét, és ahol a OPP-4 Inhibitor szitagliptin. and wherein each alkyl, aryl, heteroalkyl or heterocyclyl optionally substituted by one or more, such as described, cyano, halogen, hydroxyl or nitro szubsztityenssét substituted, and wherein the DPP-4 inhibitor sitagliptin.
2, Alkalmazásra szolgáló dózis az 1. igénypont szerint, áhöl a javítás a páciens éhomi plazmabeli glükózszintiének csökkentése több, mint körülbelül 50, 50 vagy 60 mg/dkrel. 2, dosage for use according to claim 1, wherein the reduction of improving the patient's fasting plasma glükózszintiének more than about 50, 50 or 60 mg / dkrel.
3, Alkalmazásra szolgáló dózis az 1. Igénypont szerint, ahol a javítás a páciens HbAlc szintjének csökkentése több, mint körülbelül 1,0, 1,1 vagy 1,2 százalékkal. 3, for use dose according to claim 1, wherein the improvement reducing HbAlc levels in a patient more than about 1.0, 1.1 or 1.2 percent.
4, Alkalmazásra szolgáló dózis az 1. igénypont szerint, ahol a javítás a páciens plazmából! 4, dose for use according to claim 1, wherein the improvement in the patient's plasma! fruktózaminszintjének csökkentése több, mint körülbelül 30, 40 vagy 50 pmol/liter-rel. fruktózaminszintjének reduction of more than about 30, 40 or 50 pmol / L rel.
5, Alkalmazásra szoigálö dózis az 1 - igénypont szerinti, ahol a javítás a páciens vérnyomásának csökkenése. 5, Apply to ASSAY dose of 1 - claim, wherein the improvement decrease in the patient's blood pressure.
6, Alkalmazásra szolgáló dózis az 1 igénypont szerint ahol a javítás a páciens inglieer idirazintjeinsk csökkenése. 6, for use dose according to claim 1 wherein the improvement decrease in patient inglieer idirazintjeinsk.
7< Alkalmazásra szolgáló dózis az % igénypont szerint, ahol a kettős SGLT1/2 inhibitor képlete a következő: 7 <dosage for use according to claim% wherein the double SGLT1 / 2 inhibitor has the following formula:
8, Alkalmazásra szolgáló dózis a 7, igénypont szerint, ahol a kettős SOLTI/2 inhibitor képlete a következő: 8, for use in the dosage according to claim 7, wherein the double SOLTI / 2 inhibitor has the following formula:
9, Alkalmazásra szolgáló dózis a 8. igénypont szerint, ahol a kettős SOLTI /2 inhibitor képlete a kővetkező: 9, for use in the dosage according to claim 8, wherein the double SOLTI / 2 inhibitor has the following formula:
10. Alkalmazásra szolgáló dózis a 9, igénypont szerint, ahol R?a jelentése rneiil vagy etil. 10. The dose for use according to claim 9, wherein R? a is methyloxazol or ethyl.
TI, Alkalmazásra szolgáló dózis a 9. igénypont szerint, ahol R;a jelentése rnetil. TI dose for use according to claim 9, wherein R A is methyl.
12, Alkalmazásra szolgáló dózis a 11. igénypont szerint, ahol a kettős SGLT1/2 inhibitor (2S>3IÍ4R>5S1SR}"2T4"klór~3A4~etöxibenzli)féníl)~6~(rnetiitio}tetráhidrö~ SHmkámS^SArigi. 12, for use in the dosage according to claim 11, wherein the dual SGLT1 / 2 inhibitor (2S> 3IÍ4R> 5S1SR} "2T4" ~ chloro ~ 3A4 etöxibenzli) phenyl) ~ 6 ~ (tetrahydro ~ SHmkámS rnetiitio} ^ Sarigul.
HUE11707324A 2010-03-02 2011-03-01 Combinations comprising 6-benzylphenyl-2- sulfurterahydropyran-3,4,5-triol derivatives as inhibitors of sodium -glucose cotransporters 1 and 2 for use in diabetic patients HUE031441T2 (en)
HUE031441T2 true HUE031441T2 (en) 2017-07-28
HUE11707324A HUE031441T2 (en) 2010-03-02 2011-03-01 Combinations comprising 6-benzylphenyl-2- sulfurterahydropyran-3,4,5-triol derivatives as inhibitors of sodium -glucose cotransporters 1 and 2 for use in diabetic patients
ES2318570T3 (en) 2009-05-01 Inhibitors of c-aryl glucosides SGLT2 and process for its production.
ES2521665T3 (en) 2014-11-13 crystalline solvates derivatives of (1S) -1,5-anhydro-1-C- (3 - ((phenyl) methyl) phenyl) -D-glucitol with alcohols as SGLT2 inhibitors for treating diabetes
US9198925B2 (en) 2015-12-01 Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
ES2693686T3 (en) 2018-12-13 Immediate-release tablet formulations
US20140171434A1 (en) 2014-06-19 Substituted imidazopyridines and imidazopyridazines and the use thereof
CN1646538A (en) 2005-07-27 Topiramate salts and compositions comprising and methods of making and using the same
KR20050000546A (en) 2005-01-05 Combination of organic compounds
EP2498758B1 (en) 2018-07-25 Bilayer tablet formulations
HU0303929A2 (en) 2004-03-01 pharmaceutical compositions containing the substituted azetidinone compound of the treatment of sitosterolemia
BRPI0513824A (en) 2008-05-20 glucitol derivatives, prodrug thereof and its salt and therapeutic agent for diabetes containing the same
NO330119B1 (en) 2011-02-21 Benzamide, meth ngsmate for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing such, such compounds for use as a medicament as well as such compounds for treating cancer
US8685934B2 (en) 2014-04-01 Methods for treating extreme insulin resistance in patients resistant to previous treatment with other anti-diabetic drugs employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof