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Timestamp: 2018-03-21 11:57:54+00:00
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Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - PDF
Rapport d information au Parlement et au Gouvernement
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1 Rapport d information au Parlement et au Gouvernement Avril 2010
3 Rapport d information au Parlement et au Gouvernement Avril 2010
5 Introduction Parce qu ils sont susceptibles d enjeux éthiques et sociétaux spécifiques, les domaines de compétence de l Agence de la biomédecine justifient un encadrement législatif et réglementaire rigoureux. Conscient des progrès permanents de la science et de la clinique, le législateur a souhaité conférer à cet encadrement un caractère révisable. Dès lors, la veille et l anticipation s imposent afin d assurer que le cadre législatif et réglementaire réponde au progrès des connaissances et des techniques. C est pourquoi la loi du 6 août 2004 a confié à l Agence de la biomédecine (article L du code de la santé publique) la mission «d assurer une information permanente du Parlement et du Gouvernement sur le développement des connaissances et des techniques pour les activités relevant de sa compétence et de leur proposer les orientations et mesures qu elles appellent». Le présent rapport assure donc cette fonction de veille en se donnant pour objectif d identifier les progrès qui se dessinent dans ces domaines de compétence. Qu il s agisse d avancées scientifiques, d améliorations cliniques ou d innovations thérapeutiques, la mise en œuvre de ces progrès est susceptible de comporter des enjeux éthiques, juridiques ou organisationnels. Il convient donc d anticiper et d analyser ces enjeux dans un double objectif : favoriser, en amont, les activités de recherche qui nourrissent ces progrès et assurer, le moment venu, leur mise en œuvre concrète au service de la qualité de la prise en charge des patients. La volonté d améliorer la qualité des soins offerts aux patients doit en effet guider ces progrès continus. Les activités de soins dont l Agence de la biomédecine a la charge sont au cœur des promesses et des enjeux sanitaires du XXI ème siècle. Ainsi, les avancées de la médecine prédictive ou les espoirs de la médecine régénérative sont, pour ne citer qu eux, susceptibles de transformer de façon rapide et fondamentale le rapport à la médecine, la qualité des soins ou l organisation du système de santé. Le présent rapport ne saurait prétendre à une impossible exhaustivité sur les innovations scientifiques qui s annoncent à plus ou moins long terme dans les domaines de compétence de l Agence. Il s agit plutôt de proposer une analyse raisonnée des progrès en cours en tant qu ils sont susceptibles d avoir des conséquences en termes d organisation des soins, de qualité de la prise en charge, d éthique et de santé publique. Emmanuelle PRADA-BORDENAVE Directrice générale de l Agence de la biomédecine Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
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7 Sommaire INTRODUCTION AMELIORER L ACCES A LA GREFFE LES AVANCEES CLINIQUES La prévention du rejet... 7 La connaissance de la physiopathologie du rejet... 7 Immunosuppression : vers une tolérance immunitaire opérationnelle?... 8 Greffe de CSH et diminution du risque de rejet L accès à la greffe des patients «hyperimmunisés»... 9 Définitions... 9 Le programme «Antigènes permis» Les promesses des immunoglobulines polyvalentes Les innovations techniques Machines à perfusion Avancées susceptibles de modifier la greffe pulmonaire : le reconditionnement ex vivo des greffons pulmonaires Avancées thérapeutiques dans la prise en charge de l insuffisance cardiaque Améliorer le système d attribution des greffons : l intérêt d une attribution au malade basée sur un score Les priorités Une attribution au malade et non plus à l équipe Simulation et intérêt d un score d attribution RECULER LES FRONTIERES DE LA GREFFE Elargir le pool des donneurs Les organes prélevés sur donneurs décédés après arrêt cardiaque L utilisation de greffons marginaux De nouvelles indications de greffe Greffe de tissus composites : vers un passage en routine Greffe de trachée Organes artificiels Progrès de la dialyse Vers un pancréas artificiel? Xénogreffe GREFFES DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOÏETIQUES Autogreffes de cellules souches hématopoïétiques Avancées dans le domaine de l autogreffe Evolutions concernant les allogreffes Sang placentaire, banques Conservation autologue? Utilisation de sang placentaire pour une médecine régénérative? Thérapies innovantes Domaine cardio-vasculaire Thérapie cellulaire Thérapie génique Greffe d îlots de Langerhans LES PROGRES DANS LE CHAMP DE LA REPRODUCTION ASSISTANCE MEDICALE A LA PROCREATION Progrès attendus des techniques d AMP La vitrification ovocytaire et embryonnaire La conservation de tissus germinaux L IMSI (Intracytoplasmique magnified sperm injection) La greffe de fragments d'ovaire Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
8 Perspectives organisationnelles et méthodologiques Prévalence de l hypofertilité et prospective de la demande d AMP L organisation du suivi des femmes et des enfants DEPISTAGES NEONATAUX Indications de dépistages : quels critères de mise en place? Vers une extension des pathologies dépistées? GENETIQUE De nouvelles technologies Les études «génome entier» Le diagnostic de gènes de prédisposition Tests de pharmacogénétique L explosion de l offre sur Internet Prédiction, personnalisation, préemption : quelles conséquences sur l organisation des soins et le rapport à la médecine? DIAGNOSTIC PRENATAL ET DIAGNOSTIC PREIMPLANTATOIRE Diagnostic prénatal Place de l imagerie Dépistage plus précoce des aneuploïdies fœtales par calcul de risque ARN fœtal dans le sang maternel Cellules fœtales dans le sang maternel Diagnostic préimplantatoire CELLULES SOUCHES : ETAT DES LIEUX ET PERSPECTIVES ETAT DE L ART Résumé des avancées significatives Les cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) Les cellules souches adultes humaines (CSAh) Cellules souches mésenchymateuses (CSM) : une classe atypique de cellules souches adultes Cellules souches fœtales : un statut particulier? Cellules souches et progéniteurs obtenus par un processus de reprogrammation (cellules souches induites, ou ips) PERSPECTIVES CLINIQUES D UTILISATION DES CELLULES SOUCHES Progrès significatifs constatés au cours de 5 dernières années Remplacement direct Action indirecte Perspectives cliniques : enjeux et défis Le greffon réparateur du futur : un greffon complexe «à la carte» Le besoin de structures adaptées pour un produit cellulaire adapté, fonctionnel et sûr Compte tenu du développement attendu des essais cliniques utilisant des cellules souches, des enjeux d organisation en termes de production et de contrôle de qualité se posent, qui devront être gérés à l échelon national dans des structures appropriées. Les exemples de recherche clinique en matière de thérapie cellulaire font souvent intervenir, dans leur modèle de développement, des sociétés privées au moment d un passage de la technologie à des échelles plus larges. L intervention du secteur privé semblant pour l instant, pour des raisons réglementaires, impossible en France, cette étape du développement clinique semble actuellement compromise dans notre pays Essais cliniques utilisant les dérivés des CSEh Un défi : le risque tumoral des cellules pluripotentes La compatibilité immunologique Cellules souches pluripotentes : outils de criblage Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
9 - 1 - Améliorer l accès à la greffe Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
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11 1. Améliorer l accès à la greffe La greffe est un champ médical en progrès constant. Elle bénéficie du développement de nouvelles techniques et de l acquisition de nouvelles connaissances scientifiques. Cet effort d innovation est guidé par une exigence impérative : reculer les frontières de la greffe et du prélèvement pour répondre à la pénurie d organes. La greffe constitue par ailleurs une prise en charge alternative de certaines maladies chroniques lourdes, elle constitue des soins moins coûteux mais elle redonne surtout une indéniable qualité de vie aux patients. Aujourd hui, plusieurs avancées cliniques significatives permettent d améliorer la prise en charge des patients greffés (1.1.) mais la pénurie d organes impose de continuer à élargir, par un effort constant d innovation, les frontières de la greffe (1.2.). Les progrès de la greffe de cellules souches hématopoïétiques et des thérapies innovantes (1.3.) sont également prometteurs Les avancées cliniques La prise en charge des patients qui ont besoin d une greffe s améliore de façon continue. Aujourd hui, les progrès qui sont engagés à court ou moyen terme concernent notamment quatre enjeux principaux. En premier lieu, des efforts de recherche conséquents sont engagés pour mieux prévenir le rejet de greffe en améliorant les éléments du contrôle de la réponse immune des patients greffés (1.1.1.). En second lieu, ce sont les patients dits hyperimmunisés dont l accès à la greffe progresse aujourd hui grâce notamment à des protocoles thérapeutiques novateurs (1.1.2.). Dans le champ de la technique, plusieurs innovations permettent d envisager de meilleures prises en charge, notamment en améliorant les conditions de conservation des greffons (1.1.3.). Ces progrès des connaissances et des techniques doivent être accompagnés au plan organisationnel par une amélioration constante de la structuration du système de prélèvement et de greffe, auquel l Agence de la biomédecine entend contribuer, notamment en termes d attribution des greffons (1.1.4.) La prévention du rejet La connaissance de la physiopathologie du rejet Le rejet de greffe est une réaction immune dirigée contre les antigènes étrangers provenant du donneur et aboutissant, en l absence de traitement, à la destruction du greffon. Le diagnostic de certitude ne peut être obtenu que par la biopsie du greffon et l examen anatomo-pathologique. Il existe plusieurs catégories de rejet : le rejet humoral, hyper aigu (en moins de 72 h), aigu ou chronique, qui se caractérise par des lésions histologiques spécifiques et la présence d anticorps anti-hla dirigés contre le greffon, et d autre part le rejet cellulaire, aigu ou chronique. La caractérisation biologique et histologique du rejet humoral est relativement récente et nécessite de disposer de techniques dites de haute définition dans un délai court pour guider les traitements, d un suivi histologique systématique comprenant des marqueurs spécifiques, et de nouvelles stratégies thérapeutiques pré-, per-et post- greffe visant à contrôler la production des anticorps anti-hla, telles que les immunoglobulines polyvalentes, les échanges plasmatiques et le Rituximab. Le principal facteur de risque est une immunisation anti-hla antérieure. Une grossesse, une transfusion ou une greffe antérieure sont les seuls événements immunisants permettant la présentation de déterminants antigéniques HLA inconnus aux lymphocytes du patient. Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
12 Le recours à la transfusion ayant beaucoup diminué ces dernières années, l antécédent de greffe est désormais la première cause d hyper-immunisation en France. De nouveaux concepts de calcul de compatibilité HLA sont en cours de développement à l échelon international dans le but de concevoir une «épargne immunologique» c'est-à-dire de diminuer «l immunogénicité» du greffon. C est un concept très prometteur, surtout pour les enfants et les jeunes adultes, mais qu il convient de contrebalancer pour les receveurs plus âgés par le risque d une attente plus longue sur la liste sans améliorer la survie post-greffe conditionnée surtout par la longévité du receveur. Le pronostic de ces rejets varie selon le mécanisme en jeu mais aussi selon la précocité du diagnostic. Ce dernier constat a amené à la mise en place de manière très large depuis quelques années de protocoles de biopsies systématiques permettant un dépistage et donc un traitement précoce et plus efficace de ces rejets. Immunosuppression : vers une tolérance immunitaire opérationnelle? Les traitements par immunosuppresseurs présentent de nombreux inconvénients. Les agents employés ne sont en majorité pas spécifiques des alloantigènes et dépriment l ensemble de l immunité. Les mécanismes d immunosurveillance sont altérés par une immunosuppression généralisée, ce qui entraîne une augmentation des infections et des cancers. Par ailleurs, les progrès de l immunosuppression ont surtout permis durant ces 10 dernières années de diminuer l incidence du rejet aigu (de 50% en 1995 à 10-20% en 2008) ; mais l incidence du rejet chronique (la perte de fonction du greffon à long terme) demeure quant à elle très élevée, tout comme la morbidité et la mortalité associées à l utilisation chronique d une immunosuppression lourde. La première phase du rejet est la reconnaissance des allo-antigènes du greffon par des récepteurs spécifiques des lymphocytes T, puis une activation et une prolifération clonale des lymphocytes T, nécessitant l association de quatre signaux. Ces dernières années, différents protocoles d associations d immunosuppresseurs ont été testés dans le but d améliorer leur synergie et d agir à différents points clé de ces signaux pour permettre à chaque molécule de neutraliser à des étapes différentes l activation puis la prolifération des lymphocytes. De plus, en association, les posologies individuelles de chaque molécule peuvent être revues à la baisse pour diminuer les effets indésirables tout en conservant une même pression immunosuppressive. Par ailleurs, les limites des traitements immunosuppresseurs conduisent à vouloir développer des stratégies capables d induire une tolérance vis-à-vis du greffon, c est-à-dire un état d hyporéponse immunologique spécifique des alloantigènes permettant la suspension totale de tout traitement immunosuppresseur. L objectif est de détourner de leur fonction première les mécanismes de tolérance au soi. Une telle tolérance dite «opérationnelle» a pu être atteinte chez l animal grâce à différentes stratégies thérapeutiques. Mais plusieurs problèmes, d ordre pratique et éthique, ont jusqu à ce jour empêché un transfert à la clinique de ces stratégies. Il reste que dorénavant, grâce à de nouvelles stratégies d immuno-intervention, la perspective d une vie sans traitement après la greffe est en passe de devenir réalité. Les pistes de recherches développées pour maîtriser l induction d une tolérance opérationnelle concernent notamment : - l étude des effets immunomodulateurs de certaines cellules souches (mésenchymateuses principalement) ; - l utilisation des cellules dendritiques ou des lymphocytes T régulateurs dans des protocoles de thérapie cellulaire ; - l étude d outils issus de la biotechnologie, anticorps monoclonaux ou protéines de fusion, permettant de «reprogrammer» la fonction des lymphocytes impliqués dans le rejet. Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
13 La prévention de la perte tardive des greffons La survie des greffons s est considérablement améliorée, grâce aux progrès des traitements immunosuppresseurs mais aussi aux améliorations des liquides de conservation des greffons. Néanmoins, dans le cas par exemple des greffons rénaux, la pente de diminution de la survie n a plus été modifiée depuis 20 ans. La réponse allo-immune contre le greffon reste une des principales causes de perte tardive des greffons en greffe d organe et aucun traitement ne permet actuellement d en contrôler efficacement l évolution. D autres facteurs participent à la destruction progressive du greffon, comme l évolution fibrosante des lésions secondaires à l orage cytokinique de la mort encéphalique ou de l ischémie reperfusion, ou encore du fait d agressions post-greffe comme la toxicité rénale de la principale famille d immunosuppresseurs, les infections urinaires ou l hypertension artérielle. Or la situation de pénurie d organes rend d autant plus impérative l amélioration de la survie des greffons. Pour lutter contre la perte tardive des greffons, les axes de recherche suivants sont actuellement développés : - l analyse des mécanismes du rejet chronique et la recherche de marqueurs de tolérance ou de rejet ; - la personnalisation du suivi post-greffe, via l utilisation de puces ADN, permettant d identifier et de prévenir les risques de rejet ; - la personnalisation des traitements immunosuppresseurs en fonction des risques de rejet, de façon à minimiser les complications post-greffe ; - l amélioration des conditions de conservation des organes prélevés. Greffe de CSH et diminution du risque de rejet L administration d un greffon de cellules issues de la moelle osseuse du donneur lors des greffes d organe pourrait permettre d améliorer la tolérance, grâce à l établissement d un micro-chimérisme, voire d un nano-chimérisme (présence quasi indétectable de cellules immuno-compétentes du donneur). Une équipe de Boston a publié en 2008 des résultats intéressants chez des patients atteints de néphropathie myélomateuse et recevant une greffe de rein et une greffe de CSH. La possibilité d interrompre le traitement immunosuppresseur des patients greffés permettait à cette équipe d envisager d étendre cette approche chez des patients indemnes de maladie hématologique. La prise en compte des risques de complication immunologique maintient cependant ce type de travaux dans le domaine de la recherche clinique. Cette pratique très prometteuse a aussi été appliquée par l équipe des Pr Dubernard et Michallet dans le cadre des allogreffes de tissus composites (1.2.2.) L accès à la greffe des patients «hyperimmunisés» Définitions Les patients qui présentent une hyperimmunisation HLA ont un taux élevé d'anticorps cytotoxiques anti-hla qui rend pratiquement impossible l'obtention d'une compatibilité avec un donneur. Le système HLA, élément essentiel de la réponse immunitaire contre le non-soi, est particulièrement impliqué dans les mécanismes de rejet de greffon, qui peuvent conduire à l échec d une greffe malgré les thérapeutiques immunosuppressives. A la suite d une transfusion, d une grossesse ou d une greffe antérieure, le receveur potentiel peut produire des anticorps anti-hla dirigés contre des spécificités qu il n exprime pas, ce qui représente un facteur de risque du rejet humoral aigu en cas de présence de ces spécificités HLA sur l organe greffé. Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
14 La greffe d un patient immunisé doit être précédée d une caractérisation précise de l immunisation prégreffe grâce aux techniques d identification dites sensibles et d une discussion clinico-biologique indispensable pour mieux apprécier la balance bénéfice/risque pour le patient et guider le choix de la stratégie de greffe. Ensuite, quelle que soit la stratégie de greffe adoptée, l immunosuppression doit être adaptée et un suivi du patient immunisé, et en particulier de ses anticorps anti-hla, doit être instauré, l utilisation de nouvelles stratégies thérapeutiques (immunoglobulines polyvalentes, Rituximab, échanges plasmatiques) permettant de contrôler leur production. Le programme «Antigènes permis» La création d une priorité nationale pour les patients hyperimmunisés ne présentant pas plus d une incompatibilité HLA avec le donneur et la mise en place en 2005 du programme «Antigènes permis» ont permis d augmenter le nombre de propositions de greffons compatibles pour ces patients et donc leur accès à la greffe. Ce programme, qui fête bientôt ses cinq ans, a permis la greffe de plus de 350 receveurs hyperimmunisés avec des résultats de survie à deux ans comparables aux résultats obtenus avec des patients non immunisés. Ce programme consiste à identifier, grâce à des techniques de haute définition, des déterminants HLA dits permis c est à dire contre lesquels il n a jamais été identifié d anticorps circulants dans le suivi immunologique du patient, et de les déclarer comme permis. Dans le cadre d une priorité nationale, ces patients peuvent bénéficier de propositions de greffons ne présentant pas plus de cinq incompatibilités, du moment que ces incompatibilités sont considérées comme permises. Les promesses des immunoglobulines polyvalentes En cas d immunisation anti-hla très large et d impossibilité de trouver un donneur compatible, il faut alors envisager des stratégies de greffe plus à risque. La greffe est, dans ce cas, réalisée dans un contexte de présence d anticorps dirigés contre un ou plusieurs déterminants HLA du donneur. Ces anticorps spécifiques du donneur ont soit disparu spontanément avec le temps, soit leur production a été neutralisée grâce à des protocoles de désensibilisation. L expérience française, fondée sur les propriétés neutralisantes des immunoglobulines polyvalentes, a été publiée par Glotz et al. Ces résultats ont été confirmés par d autres études, en particulier américaines. En cas d échec prévisible (test in vitro) ou constaté, les IVIg ont été associés à des échanges plasmatiques et du Rituximab avec un succès comparable. Dans les deux cas de figure, le risque de réapparition de ces anticorps dirigés spécifiquement contre les antigènes du donneur et donc le risque de rejet sont très élevés et nécessitent une intensification importante des traitements anti-rejet. A l heure actuelle, le recul sur ces stratégies de greffe à risque immunologique demeure insuffisant pour en établir le bénéfice global, d où la nécessité de mettre en place d emblée les outils qui aideront à interpréter les résultats de ces stratégies de greffe, à recenser les complications infectieuses et carcinologiques de la surimmunosuppression, à évaluer le surcoût important de ces nouvelles thérapeutiques et enfin à analyser la survie des greffons et des patients à moyen et long terme. Ces protocoles de greffe à risque immunologique sont surtout développés pour la greffe rénale. La modification des profils des patients en attente de greffe thoracique a créé de véritables difficultés d accès à la greffe pour une partie d entre eux et des programmes similaires, adaptés aux particularités de la greffe de poumons ou de cœur, devront donc être rapidement développés. Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
15 Les innovations techniques Machines à perfusion Les lésions liées à la conservation et à la reperfusion de l organe alimentent le risque de rejet. A ce jour, le mode de conservation le plus utilisé pour conserver les greffons après leur prélèvement est la conservation statique dans une solution à 4 C. En e ffet, le froid augmente la tolérance des organes à l ischémie en diminuant les besoins énergétiques et l activité enzymatique. Néanmoins, une activité métabolique subsiste et s effectue en anaérobie, ce qui entraîne la formation et l accumulation de déchets toxiques pour la cellule. Des expériences très encourageantes ont été rapportées avec des machines à perfusion où le rein, au lieu d être simplement conservé dans le froid, est perfusé et irrigué par une solution protectrice. Le concept de machine à perfusion est ancien, puisque dès 1935 Carrel et Lindbergh avaient déjà imaginé une machine à perfusion d organe. Volontiers utilisées dans les années 1970, elles ont été abandonnées dans les années 1980 avec l émergence de liquides de conservation de seconde génération, du fait de leur coût et de leur complexité d utilisation. Depuis la fin des années 1990, avec l amélioration des connaissances sur les lésions d ischémie reperfusion et leurs conséquences à moyen terme sur la survie des greffons, ces machines connaissent un net regain d intérêt. La conservation par perfusion hypothermique permet théoriquement d assurer un lavage optimal du greffon, de mieux répartir le froid, d apporter des substrats énergétiques et de l oxygène, d éliminer les déchets toxiques, de diminuer l œdème tissulaire, d éliminer les caillots (thrombus) qui se sont installés dans les petits vaisseaux et ainsi de préparer le lit vasculaire rénal à la reperfusion. Il est désormais démontré que la machine à perfusion permet d améliorer la reprise de fonction et la survie à un an des greffons prélevés sur donneur décédé (mort encéphalique ou décédé après arrêt cardiaque), par rapport à une simple conservation à froid. Par ailleurs, la machine à perfusion paraît être le seul outil qui permette la sélection des greffons et l évaluation de leur viabilité à partir des paramètres de perfusion (débit, pression de perfusion, index de résistance et ph de l effluent veineux), permettant ainsi d écarter précocement de la greffe des organes destinés à ne pas fonctionner. A l inverse, en cas de greffons prélevés sur des donneurs jugés non optimaux, le recours à la machine à perfusion permet d augmenter le taux de greffons prélevés et finalement greffés, grâce aux effets bénéfiques de la perfusion dynamique, mais aussi grâce à la présence d indicateurs de viabilité rassurants pour l équipe médicale. C est notamment la nécessité d une sélection rigoureuse des greffons issus de donneurs décédés après arrêt cardiaque (voir ci-dessous) qui a justifié le développement de ces machines en France. Elles sont en effet indispensables pour conserver les reins prélevés après arrêt cardiaque, mais leur utilisation devrait s étendre à la majorité des reins jugés non optimaux. Ce concept de perfusion ex vivo, désormais établi comme efficace en greffe rénale, est en train d être développé pour les organes thoraciques, en particulier pour les poumons, mais aussi pour le foie. Des prototypes de machines sont en cours d essai chez l animal ou chez l homme selon l avancée des programmes et devraient être proposés bientôt pour la pratique courante. Le bénéfice attendu en termes de «réanimation» de l organe promet d avoir un impact important sur le ratio d utilisation de ces organes et le succès de la greffe. Des tests de viabilité, a priori plutôt biologiques, vont être proposés durant la perfusion ex vivo des organes. Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
16 Avancées susceptibles de modifier la greffe pulmonaire : le reconditionnement ex vivo des greffons pulmonaires L activité de greffe pulmonaire en France couvre environ la moitié de la demande. Le reconditionnement ex vivo, par machine, des poumons récusés initialement pour la greffe en raison de leur mauvaise fonction est l une des voies pour résoudre cette pénurie. Différentes équipes dont certaines françaises se sont engagées dans cette recherche. Plusieurs stratégies de reconditionnement sont comparées. Des résultats positifs permettraient d améliorer l efficacité actuelle du prélèvement pulmonaire. Cela aurait également un impact sur la logistique du prélèvement des greffons pulmonaires et leur répartition. Avancées thérapeutiques dans la prise en charge de l insuffisance cardiaque Les maladies cardiovasculaires sont, après le cancer, la deuxième cause de décès en France. La prévalence de l insuffisance cardiaque en Europe se situe entre 2 et 3% de la population. Il s agit d une maladie affectant surtout les personnes âgées, avec un âge moyen des insuffisants cardiaques de 75 ans et une prévalence de la maladie entre 70 et 80 ans de 10 à 20%. La prévalence continue d augmenter en raison du vieillissement de la population et des progrès dans la prise en charge de la maladie coronaire, première cause d insuffisance cardiaque. La stratégie thérapeutique combine le traitement pharmacologique à l implantation de stimulateurs cardiaques et de défibrillateurs automatiques. La greffe cardiaque est réservée aux insuffisants cardiaques terminaux. L activité de greffe cardiaque en France couvre environ la moitié de la demande. Malgré les progrès thérapeutiques de ces dernières années, environ 50% des malades sont morts 4 ans après être entrés dans la maladie. La prise en charge de l insuffisance cardiaque est susceptible de bénéficier de l avancée et des recherches dans trois domaines particuliers : les dispositifs d assistance circulatoire mécanique, mais aussi la thérapie cellulaire et la thérapie génique (voir 1.4.1) Améliorer le système d attribution des greffons : l intérêt d une attribution au malade basée sur un score A l initiative de l Agence de la biomédecine et en interaction avec les équipes de greffe et les représentants de la société civile, les pratiques d allocation des greffons sont en constante évolution pour améliorer l efficacité, l équité et la transparence de la répartition des organes. Les priorités Le système français s appuie sur l identification de priorités pour certaines catégories de patients. Un greffon peut notamment être proposé prioritairement et successivement au bénéfice des receveurs dont la vie est menacée à très court terme, des receveurs dont la probabilité d obtenir un greffon est très faible, et des enfants. En l absence de receveurs prioritaires, l attribution se fait par échelons géographiques successifs (local, interrégional, puis national), selon les règles spécifiques à chaque organe, la France étant divisée en sept zones interrégionales de prélèvement et de répartition des greffons (ZIPR). Quel que soit l organe, l équipe médicochirurgicale de greffe est en droit de refuser une proposition de greffon pour des raisons logistiques, de qualité du greffon ou d un appariement insuffisant entre le donneur et le receveur. Des collèges d'experts examinent les demandes individuelles d'inscription de malades en liste d'attente dans une catégorie prioritaire. Ils sont consultés 24 heures sur 24 pour les inscriptions dans les catégories super-urgence (qui donnent une priorité au niveau national) de malades dont la vie est menacée à très court terme. Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
17 Les experts sont également sollicités pour chaque demande individuelle de dérogation aux règles d attribution, dont la dérogation de groupe sanguin qui consiste à attribuer un greffon à un receveur dont le groupe sanguin est compatible (et non pas identique) avec celui du donneur, ou encore l'attribution d'une priorité à l'échelon régional ou national en cas de difficultés particulières d'accès à la greffe. Les experts sont aidés dans leur appréciation par des informations médicales détaillées concernant le malade transmises par l'équipe médicale et, si nécessaire, par des simulations des chances d'accès à la greffe réalisées par l Agence de la biomédecine. Les collèges d'experts sont renouvelés tous les trois ans et chaque collège est réuni une fois par an pour dresser son bilan d'activité. Une attribution au malade et non plus à l équipe Une étape majeure a été franchie ces dernières années en greffe rénale et hépatique par le passage d un système dans lequel les greffons étaient attribués aux équipes de greffe, vers un système dans lequel c est désormais au malade que le greffon est attribué. En l'absence de malade relevant d'une catégorie prioritaire, un greffon prélevé dans une zone de prélèvement affectée à une équipe de greffe était en effet proposé à cette équipe. Si le greffon était refusé par l'équipe locale, il était proposé à tour de rôle aux autres équipes de l'interrégion de prélèvement, puis, en cas de refus aux équipes des autres interrégions. Dans chaque cas, la gestion finale était laissée à l équipe, libre de choisir, dans sa liste d attente, le patient qu elle jugeait le mieux adapté à recevoir le greffon proposé. L'attribution des greffons par l'équipe devait se conformer à deux principes généraux : inscription obligatoire préalable du receveur en liste d'attente, et greffe dans le même groupe sanguin. Ce système laissait une place très majoritaire à l'attribution par l'équipe. Quelle que soit la provenance du greffon, ce système conduisait à ce que la décision médicale d'allouer un greffon soit dans la grande majorité des cas confinée à un nombre réduits de receveurs potentiels. Le choix du receveur était optimisé localement, sur une liste d'attente "un jour donné" parfois très réduite en receveurs de même groupe sanguin que le donneur. Simulation et intérêt d un score d attribution La question de l'efficacité et de l'équité d'un tel système, très exposé aux aléas du prélèvement et aux contingences du découpage territorial de la greffe, est devenue un motif pour agir. Les bilans d'évaluation annuelle des activités de prélèvement et de greffe montraient des disparités importantes concernant les taux de décès en liste d attente pour la greffe de foie, ainsi que les durées de séjour en liste d'attente pour la greffe rénale et la greffe de foie. La conduite du changement a été facilitée par la construction d une plateforme de simulation. La plateforme de simulation des règles de répartition des greffons permet en effet de modéliser la répartition des greffons à partir des données historiques du prélèvement et de la greffe, selon divers scénarios, et de comparer les résultats simulés aux résultats observés pendant la période écoulée. Dans ce domaine peu accessible aux études expérimentales prospectives et où les études observationnelles ne permettent que de constater d éventuels défauts à corriger, cet outil se révèle particulièrement utile pour construire pas à pas, avec les équipes de greffe, un système à la fois plus efficace et plus équitable. La plateforme permet aussi de définir les critères de jugement qui seront utilisés pour évaluer l efficacité et l équité du score et d en affiner le réglage au cours du temps, rendant l attribution des greffons conforme à des objectifs préalablement définis en concertation. L objectif principal des évaluations sur le plan de l équité est de vérifier que le système d attribution ne réalise pas de ségrégation artificielle au dépens de certains groupes de malades en attente de greffe. L intérêt majeur d un score est de réaliser un compromis pondéré et explicite entre des critères d attribution parfois contradictoires. Le score est une grandeur affectée à chaque receveur potentiel d un greffon donné. Il résulte du calcul d une fonction multi-variée et paramétrable. Il permet le classement des receveurs potentiels selon un rang qui déterminera l ordre des propositions. Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
18 Le classement est renouvelé pour chaque greffon potentiel. Il peut être utilisé comme règle de décision ou comme une aide à la décision. Le «score rein» a été déployé progressivement à l ensemble des interrégions à partir de Il prend en compte la durée d attente sur liste, l ancienneté de dialyse, la compatibilité immunologique et l appariement en âge entre donneur et receveur. Il tient compte pour chaque receveur de son potentiel en donneurs très compatibles, ce qui permet de contrebalancer l importance de la compatibilité immunologique HLA pour les malades ayant une combinaison HLA rare et/ou des anticorps nécessitant de les greffer avec un niveau de compatibilité satisfaisant dans un délai raisonnable. Le «score foie» a été mis en place sur l ensemble du territoire national en Préalablement à la construction de ce score, une étude prospective spécifique était en effet venue valider en France la valeur prédictive d un indicateur de risque de décès des malades atteints de cirrhose du foie (l indice MELD) conçu outre-atlantique. Il donne des logiques d'accès à la greffe adaptées à la maladie initiale : MELD exclusivement pour les cirrhoses ; MELD, durée d'attente et degré d extension pour les cancers du foie ; MELD et durée d'attente pour les maladies hépatiques et métaboliques non cirrhotiques et pour les retransplantations électives. Le score foie tient compte aussi des aspects logistiques, comme la distance entre le lieu de prélèvement et le lieu de greffe, et de la situation frontalière de l'équipe. Le score foie mutualise un nombre important de greffons à l'échelon national tout en laissant encore de la place à la priorité locale qui permet une gestion plus médicale des listes d'attente. De plus, les malades nécessitant un accès urgent à la greffe pour des raisons mal prises en compte par les autres composantes du score foie peuvent bénéficier d'une priorité individualisée immédiate ou progressive après avis du collège d'experts. La procédure habituelle est conservée pour les demandes de mise en super-urgence nationale ou en urgence régionale. En l'absence de malade urgent prioritaire, tout greffon est proposé au malade ayant le score plus élevé. S'il s'agit d'un greffon prélevé localement, le score s'applique aux malades de la liste locale comme une aide au choix ; sinon, le score s'applique à l'ensemble de la liste nationale d'attente et sélectionne les malades pour lesquels les propositions seront transmises aux équipes selon le rang de classement. Enfin, pour les greffes cardiaques, la mise en place d un score est conditionnée par les résultats d une étude prospective lancée en janvier 2010 s intéressant aux déterminants du risque de décès en attente de greffe et après greffe. Cette étude doit permettre de calculer, pour tous les inscrits sur la liste d attente, le bénéfice individuel de la greffe qui donnera un ordre de priorité aux malades urgents. Les travaux de simulation pourront débuter à l horizon Reculer les frontières de la greffe Transgressive dès ses origines, la greffe est appelée à relever des défis audacieux en élargissant toujours ses frontières afin de répondre aux besoins des patients dans un contexte de pénurie d organes prélevés. De nouvelles connaissances acquises permettent ainsi d élargir les critères de prélèvement (1.2.1.) et de développer de nouvelles indications de greffes (1.2.2.), cependant que les progrès scientifiques et techniques enrichissent la piste des organes artificiels (1.2.3.) et l horizon de la xénogreffe (1.2.4.) Elargir le pool des donneurs Les organes prélevés sur donneurs décédés après arrêt cardiaque Il est important de replacer l utilisation des greffons provenant de donneurs décédés après arrêt cardiaque (DDAC) dans son contexte historique. Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
19 La France a été la première à tenter d utiliser des greffons provenant de donneurs à cœur non battant, puisque dès 1951, les reins provenant de condamnés à mort étaient immédiatement prélevés pour être transplantés chez des patients insuffisants rénaux terminaux. Cette procédure de prélèvements d organes sur donneurs DDAC est tombée en désuétude dans les années 1980 au bénéfice des prélèvements sur des personnes en état de mort encéphalique (EME). Entre 1970 et 1995, alors que la France avait délaissé le recours au DDAC, ce type de prélèvement est resté confiné à certaines équipes européennes par choix stratégique (Pays-Bas, Suisse) et s est développée dans d autres pays du fait d obstacles culturels ou religieux, en particulier dans ceux n ayant pas accès au prélèvement sur des sujets en état de mort encéphalique (Japon). Grâce au perfectionnement de la procédure et des techniques initié par ces équipes, les résultats se sont significativement améliorés, permettant d obtenir des taux de non fonction primaire et des taux de survie des greffons rénaux à moyen et long terme comparables à ceux obtenus avec des greffons issus de donneurs en mort encéphalique, et ce malgré la persistance d un taux de retard de reprise de fonction plus important en cas de DDAC. Ces améliorations ont été obtenues grâce à une sélection plus stricte des donneurs et des receveurs, grâce au respect de délai très court d ischémie chaude et froide, et enfin grâce à l apport de nouvelles techniques comme la machine à perfuser les greffons ou la circulation extracorporelle régionale normothermique. Au vu de ces résultats encourageants, il a été décidé de reconsidérer en France l utilisation de greffons provenant de DDAC sous l angle de la faisabilité, des résultats et de leurs conséquences éthiques et juridiques. Le comité d éthique de l Etablissement français des Greffes s est saisi de la question en 2003, et a conclu, tout comme l Académie de Médecine en mars 2006, que cette procédure satisfaisait à toutes les dispositions éthiques et déontologiques et devait être encouragée pour lutter contre la pénurie d organes. Le comité d éthique a rédigé un certain nombre de recommandations mettant l accent sur la nécessité : - de la création d un comité de pilotage national et la rédaction d un protocole médical commun précisant les conditions de réalisation de ce type de prélèvement ; - d une approche et une information des proches par du personnel expérimenté ; - d une information et une formation des personnels soignants impliqués. L accueil des proches étant un moment délicat, le protocole médical rappelle qu il est indispensable de respecter les temps consacrés à la recherche des proches du défunt et aux entretiens avec ces derniers ; - de la mise en place d un nombre restreint de sites pilotes, volontaires, disposant des moyens appropriés, déjà expérimentés dans la prise en charge de donneurs d organes et de leurs proches et s engageant à respecter le protocole commun ; - de restreindre la procédure aux donneurs relevant uniquement des catégories I et II de la classification de Maastricht (donneurs dits non contrôlés) c'est-à-dire les personnes présentant un arrêt cardiaque réfractaire en l absence ou en présence des secours médicalisés. Seule la France s est dotée d un protocole médical commun avec une procédure unique d application multicentrique sur des critères d inclusion et d exclusion consensuels, reprenant les différentes étapes-clés, comme la sélection stricte des donneurs et receveurs, le respect des délais d ischémie et l obligation de recours à une machine à perfuser les greffons. L évaluation à un an puis à deux ans du protocole initié en 2006 sous l égide de l Agence de la biomédecine a montré des résultats satisfaisants, en rapport avec les attentes. Il reste à obtenir une diminution du taux de reprise retardée de fonction du greffon, éventuellement en améliorant les performances des techniques de perfusion et de conservation des organes. Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
20 Lors de la modification des textes réglementaires en août 2005, seul le prélèvement des reins et du foie a été envisagé au vu des données internationales disponibles lors de la rédaction du protocole médical. Depuis, des travaux internationaux ont validé le principe du prélèvement de poumons sur donneurs décédés après arrêt cardiaque avec des résultats post-greffe satisfaisants. Enfin, l extension possible de ce programme aux donneurs de la catégorie III de Maastricht, c est-àdire chez des patients faisant l objet d un arrêt cardiaque après décision d un arrêt des thérapeutiques actives, doit faire l objet d un large débat avec les instances concernées. L utilisation de greffons marginaux Avec les progrès de la greffe, des organes qui autrefois pouvaient être exclus du prélèvement sont désormais examinés au cas par cas. Deux critères conditionnent le choix de prélever : l état de l organe et l existence en liste d attente d une personne à qui la greffe de cet organe, avec ses caractéristiques et ses éventuelles imperfections, apportera plus de bénéfices que les risques liés à une non transplantation. De fait, la pénurie de greffons plaide pour l utilisation d organes «à critères élargis» venant de «donneurs suboptimaux», comme par exemple les patients âgés ou ceux souffrant d une affection hépatique. Ainsi, le prélèvement d organes et de cellules chez un donneur porteur de marqueurs sérologiques des virus de l hépatite B et de l hépatite C a été autorisé à titre expérimental dans le cadre de protocoles dérogatoires de greffe définis par l AFSSAPS. Au total, entre janvier 2006 et octobre 2008, 617 greffes d organes supplémentaires ont été réalisées en France dans le cadre de ces protocoles. Leur évaluation a été réalisée par l Agence de la biomédecine puis transmise à l AFSSAPS. Elle conforte le bienfondé du recours à ces greffons. Le rapport final d évaluation des greffes dérogatoires, remis à la ministre par l AFSSAPS fin 2009, doit servir de fondement à la décision que la ministre devra prendre avant le 21 décembre 2010 sur les suites à donner à ce dispositif. Une réflexion similaire sur la balance bénéfice-risque en cas de sérologie positive à HTLV 1ou 2 des donneurs est souhaitable à court terme, même si le nombre de greffes supplémentaires attendues est moindre. S agissant par ailleurs des donneurs âgés, l'âge moyen des donneurs prélevés augmente, tout comme l âge moyen des receveurs, posant la question de l'utilisation d'organes de qualité dite limite. En France, 26,2% des donneurs avaient plus de 60 ans en 2009, contre 22% en Eurotransplant (association de plusieurs pays européens pour la gestion commune de leur liste d attente), pilote dans ce domaine, a mis en place en janvier 1999 un programme innovant appelé «old for old». Ce programme est destiné à greffer des organes de donneurs âgés de plus de 65 ans à des receveurs non immunisés, en attente d une première greffe, âgés de plus de 65 ans, en ABO compatible, dans le but stratégique de réaliser la greffe dans les délais les plus courts possibles et d obtenir une meilleure efficience dans l utilisation des greffons issus de donneurs âgés. Les résultats de ce programme d'échange d'organes sont encourageants, avec une amélioration du recensement des donneurs âgés, une amélioration du ratio greffons greffés/prélevés, une diminution de la durée d attente pour les receveurs âges de plus de 65 ans, sans augmentation de la durée d attente pour les receveurs plus jeunes dans un contexte d augmentation du nombre de receveurs âgés. Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril
21 Les pré requis de ce type de programme sont : - d identifier les donneurs ou les greffons dits suboptimaux sur des critères cliniques, biologiques et/ou radiologiques pertinents, objectifs et consensuels ; - d identifier un receveur pour lequel le bénéfice attendu de la greffe, même avec un greffon de qualité non optimale, sera supérieur au risque de développer des complications ou de décéder en liste d attente. En fait, cela consiste à prendre en considération la baisse de la longévité et le ratio entre les besoins du receveur (qui diminuent avec l âge) et les performances attendues de l organe greffé ; - de pouvoir réaliser la greffe dans des délais très courts pour diminuer l impact négatif de l ischémie froide sur ces greffons non optimaux. Pour ce faire, Eurotransplant a instauré le principe de «patient profil» et «center profil» avec des centres qui se déclarent d accord pour transplanter les greffons répondant à la définition de «critères étendus» et qui ont préidentifié sur leur liste des patients susceptibles de recevoir ce type de greffon, informés et consentants ; - de disposer de machines à perfuser les greffons, pour aider les équipes de greffe à mieux sélectionner les greffons, à écarter de la greffe les organes destinés à ne pas fonctionner et à améliorer le taux d utilisation des greffons prélevés et les résultats post greffe De nouvelles indications de greffe Greffe de tissus composites : vers un passage en routine L équipe du Pr Dubernard à Lyon a été la première au monde à effectuer des greffes de mains (1998) puis, en 2005 en collaboration avec le Pr Devauchelle d Amiens, du tiers inférieur de la face. Ces greffes sont dites composites car elles concernent un ensemble complexe de peau, muscles, os, vaisseaux et nerfs très fortement immunogènes et inducteurs de réactions de rejet. Cette stratégie consiste essentiellement à traiter des handicaps moteurs et esthétiques parmi les plus sévères. Pour la face, elle permet de restituer aussi une autonomie respiratoire et digestive. Les progrès de ces techniques permettent d étudier chez les receveurs une réponse immune particulièrement intéressante (notamment en développant des modèles animaux de greffes composites). De même, la ré-innervation de nouveaux segments du corps pose le problème de la compréhension des mécanismes neurologiques de la représentation corporelle et du retour de la sensibilité au niveau cérébral. Par ailleurs, au vu des bons résultats fonctionnels obtenus pour les allogreffes de tissus composites des avant-bras réalisées en France (N=7) et tenant compte des données de la littérature nationale et internationale sur ce sujet, une démarche est initiée afin de définir le cadre réglementaire et les conditions spécifiques d exercice de cette nouvelle activité de greffe et son passage en activité de routine au moins pour les avant-bras. L allogreffe de tissus composites représente un formidable espoir en chirurgie reconstructrice, mais dont le développement reste limité en partie du fait des risques de l immunosuppression au long cours chez les patients receveurs de telles greffes. L enjeu le plus important dans ce domaine est de minimiser, voire abolir le besoin d un traitement immunosuppresseur dans le but d obtenir chez le receveur un état de tolérance donneur-spécifique. Des observations initiales de «chimérisme mixte» chez des receveurs de greffe de main ont été rapportées : l os contenu dans le greffon est porteur de cellules souches hématopoïétiques, qui pourraient être à l origine de l établissement de ce chimérisme mixte, favorisant l apparition d une tolérance du receveur pour les tissus greffés. Agence de la biomédecine Rapport d information au Parlement et au Gouvernement - avril