Source: https://www.laakarilehti.fi/tieteessa/alkuperaistutkimukset/ehec-infektiot-ja-lasten-hemolyyttis-ureeminen-oireyhtyma-oys-ssa-1995-ndash-2016/
Timestamp: 2020-01-24 09:34:47+00:00
Document Index: 15186943

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Lääkärilehti - EHEC-infektiot ja lasten hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä OYS:ssa 1995–2016
Alkuperäis­tutkimus 31.5.2019 22/2019 vsk 74 s. 1427 - 1432
Lähtökohdat Enterohemorragisen kolibakteerin (EHEC) aiheuttama hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS) on yleisin lasten akuutin munuaisten vajaatoiminnan ja dialyysihoidon syy.
Menetelmät Aineistoon kerättiin kliiniset tiedot OYS:ssa vuosina 1995–2016 EHEC-infektion tai HUS:n vuoksi hoidetuista alle 18-vuotiaista potilaista.
Tulokset EHEC-infektio todettiin 43 potilaalla ja heistä 31:lle kehittyi HUS. HUS:n ilmaantuvuus oli 1,32/100 00 alle 18-vuotiasta/v. Valtaosa sairastuneista oli alle 10-vuotiaita, ja heillä ilmaantuvuus näyttää suurentuneen. HUS-potilaista 28:lla oli ripulioire, 11 sai keskushermosto-oireita ja 22 joutui dialyysihoitoon. Keskushermosto-oireisilla dialyysihoidon tarve oli suurempi ja kesto pitempi.
Päätelmät Kaikilla HUS-potilailla ei ole ripulioiretta. Siksi EHEC-infektiota epäiltäessä tulee seurata hemoglobiini- ja trombosyyttitasoa, munuaisarvoja sekä virtsantuloa, jotta HUS:n dialyysihoito voidaan tarvittaessa aloittaa varhain.
Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS) on yleisin lasten akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan ja dialyysihoitoon johtava sairaus länsimaissa (1–3). Sen diagnostisia kriteereitä ovat trombosytopenia, punasolujen fragmentaatiosta johtuva hemolyyttinen anemia (11 Jenssen GR, Vold L, Hovland E, Bangstad H, Nygård K, Bjerre A. Clinical features, therapeutic interventions and long-term aspects of hemolytic-uremic syndrome in Norwegian children: a nationwide retrospective study from 1999-2008. BMC Infect Dis 2016;16:285–95.,44 Lynn RM, O’Brien SJ, Taylor CM ym. Childhood hemolytic uremic syndrome, United Kingdom and Ireland. Emerging Infect Dis 2005;11:590–6.), ja se kuuluu tromboottisiin mikroangiopatioihin (TMA) (5–7). Tyypillinen tautimuoto, jota on valtaosa tapauksista, liittyy toksiinia tuottavan enterohemorragisen Escherichia coli -bakteerin (EHEC) aiheuttamaan infektioon.
Tyypillisen HUS:n oireita ovat ripuli, kuumeilu, virtsantulon loppuminen ja keskushermosto-oireet. Ripuli voi olla veristä, mutta toisaalta se voi puuttua kokonaan (11 Jenssen GR, Vold L, Hovland E, Bangstad H, Nygård K, Bjerre A. Clinical features, therapeutic interventions and long-term aspects of hemolytic-uremic syndrome in Norwegian children: a nationwide retrospective study from 1999-2008. BMC Infect Dis 2016;16:285–95.,44 Lynn RM, O’Brien SJ, Taylor CM ym. Childhood hemolytic uremic syndrome, United Kingdom and Ireland. Emerging Infect Dis 2005;11:590–6.,88 Rivas M, Chinen I, Miliwebsky E, Masana M. Risk factors for shiga toxin-producing Escherichia coli-associated human diseases. Microbiol Spectr 2014;2:381–402.). Bakteeritoksiinit hakeutuvat munuaisendoteelille ja aiheuttavat solukuoleman, epiteelivaurion ja hemolyysin (22 Nathanson S, Kwon T, Elmaleh M ym. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1218–28.,99 Pape L, Hartmann H, Bange FC, Suerbaum S, Bueltmann E, Ahlenstiel-Grunow T. Eculizumab in typical hemolytic uremic syndrome (HUS) with neurological involvement. Medicine (Baltimore) 2015;29:1607–15.). Munuaisvaurion lisäksi voi kehittyä myös muita henkeä uhkaavia sisäelinvaurioita, mm. haimassa, maksassa, sydämessä tai keuhkoissa. Keskushermoston (33 Buder K, Latal B, Nef S, Neuhaus TJ, Laube GF, Spartà G. Neurodevelopmental long-term outcome in children after hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2015;30:503–13.,1010 Gitiaux C, Krug P, Grevent D ym. Brain magnetic resonance imaging pattern and outcome in children with haemolytic-uraemic syndrome and neurological impairment treated with eculizumab. Dev Med Child Neurol 2013;55:758–65.) oireita ovat kouristukset, sekavuus ja tajunnantason heikkeneminen (11 Jenssen GR, Vold L, Hovland E, Bangstad H, Nygård K, Bjerre A. Clinical features, therapeutic interventions and long-term aspects of hemolytic-uremic syndrome in Norwegian children: a nationwide retrospective study from 1999-2008. BMC Infect Dis 2016;16:285–95.,22 Nathanson S, Kwon T, Elmaleh M ym. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1218–28.). Pitkäaikaissairastavuutta aiheuttavat yleisimmin munuaisten vajaatoiminta ja neurologiset oireet. Tauti voi johtaa myös kuolemaan (11 Jenssen GR, Vold L, Hovland E, Bangstad H, Nygård K, Bjerre A. Clinical features, therapeutic interventions and long-term aspects of hemolytic-uremic syndrome in Norwegian children: a nationwide retrospective study from 1999-2008. BMC Infect Dis 2016;16:285–95.,22 Nathanson S, Kwon T, Elmaleh M ym. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1218–28.).
Tehokas hoito perustuu dialyysihoidon varhaiseen aloittamiseen.
Yleisin EHEC-serotyyppi on O157:H7, mutta serotyyppejä tunnetaan yli 200 (44 Lynn RM, O’Brien SJ, Taylor CM ym. Childhood hemolytic uremic syndrome, United Kingdom and Ireland. Emerging Infect Dis 2005;11:590–6.,1111 Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365:1073–86.,1212 Hussein HS, Sakuma T. Shiga toxin-producing Escherichia coli: pre- and postharvest control measures to ensure safety of dairy cattle products. J Food Prot 2005;68:199–207.). Bakteeri leviää kontaminoituneen lihan tai veden välityksellä (88 Rivas M, Chinen I, Miliwebsky E, Masana M. Risk factors for shiga toxin-producing Escherichia coli-associated human diseases. Microbiol Spectr 2014;2:381–402.,1111 Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365:1073–86.,1212 Hussein HS, Sakuma T. Shiga toxin-producing Escherichia coli: pre- and postharvest control measures to ensure safety of dairy cattle products. J Food Prot 2005;68:199–207.). Myös raakamaidon ja luomukasvisten käyttö voivat olla tartuntojen taustalla (88 Rivas M, Chinen I, Miliwebsky E, Masana M. Risk factors for shiga toxin-producing Escherichia coli-associated human diseases. Microbiol Spectr 2014;2:381–402.). EHEC-infektio on luokiteltu yleisvaaralliseksi tartuntataudiksi, josta on ilmoitettava THL:n tartuntatautirekisteriin.
HUS:n tehokas hoito perustuu dialyysihoidon varhaiseen aloittamiseen ja potilaan peruselintoimintojen ylläpitämiseen (1111 Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365:1073–86.). Siksi taudin etenemiseen vaikuttavien tekijöiden tunteminen on tärkeää.
Selvitimme EHEC-infektioon liittyvän HUS:n ilmaantuvuuden muutoksia OYS:n erva-alueella 20 vuoden aikana, hoidon tuloksia sekä taudin kulkuun ja pitkäaikaisennusteeseen vaikuttavia tekijöitä.
Aineistoon kerättiin OYS:n potilastietorekisteristä vuosilta 1995–2016 alle 18-vuotiaat potilaat, joilla oli ICD-10-diagnoosi A04.3 EHEC:n aiheuttama infektio, D59.3 HUS tai N08.2*D59.3 HUS:n liittyvä munuaiskerässairaus. HUS:n diagnostiset kriteerit ovat punasolujen fragmentaatio, trombosytopenia (< 150 x 109/l), anemia (Hb < 105 g/l) ja akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan viittaavat löydökset (1,13–16).
Potilastiedoista kirjattiin sukupuoli, ikä, sairaalahoidon kesto ja seuranta-aika. Oireista ja löydöksistä kirjattiin ripuli, veriripuli ja keskushermosto-oireet, dialyysin tarve ja kesto sekä EHEC:n viljely- ja toksiinipositiivisuus ja serotyyppi. HUS-potilaiden laboratoriotutkimuslöydöksistä (S-LD, B-Hb, B-Tromb, B-Leuk, S-Krea, S-Urea, P-Kystatin-C, U-Eryt, U-Prot, U-Prot/U-Krea, GFR) kirjattiin poikkeavin arvo potilaan tullessa hoitoon, arvo potilaan kotiutuessa sekä viimeksi kontrollissa saatu arvo.
Pitkäaikaisennustetta arvioitiin kontrollikäyntien laboratorio-, EEG- TT- ja magneettikuvauslöydösten, lääkityksen, lastenneurologien, lastenlääkärien sekä puhe- ja fysioterapeuttien arvioiden pohjalta.
Tulokset analysoitiin SPSS-ohjelmalla (IBM-SPSS versio 24, Inc. Chicago, IL, USA). Ryhmien vertailuun käytettiin χ2-testiä ja pienien ryhmien (alle 5 tapausta) vertailussa Fisherin tarkkaa testiä sekä SND-testiä. Laboratoriotuloksia verrattiin kahden riippumattoman otoksen t-testillä. Tilastollisen merkitsevyyden rajana on 5 % (p = 0,05).
EHEC-infektio todettiin 43 potilaalla, joista 27 oli tyttöjä ja 16 poikia. EHEC-potilaista 31 sairastui HUS-oireyhtymään, 23 tyttöä ja 8 poikaa. Kaksi epätyypillistä HUS-tapausta (aHUS) jätettiin aineistosta pois (pneumokokki + H1N1, solukalvon kofaktoriproteiini MCP:n mutaatio). Potilaat olivat keskimäärin 5,3-vuotiaita, nuorin oli 1,3 kuukauden ja vanhin 14,5 vuoden ikäinen; tyttöjen ja poikien ikäjakaumassa ei ollut eroa. Vain 4 sairastuneista oli yli 10-vuotiaita.
HUS:n ilmaantuvuus alle 18-vuotiailla oli 1,32/100 000/v. Alle 10-vuotiailla ilmaantuvuus oli merkitsevästi suurempi ja se kasvoi verrattaessa ensimmäistä ja viimeistä viisivuotisjaksoa (1,38 vs. 3,99/100 000; p = 0,0505) (taulukko 1). Suurin ilmaantuvuus oli 0–5-vuotiailla lapsilla (2,32/100 000).
EHEC saatiin varmistetuksi ulosteen bakteeriviljelyllä 15 HUS-potilaalta, ja löydöksistä 12 oli toksiinipositiivisia (taulukko 2). Bakteereista 15 oli tyyppiä O157:H7 ja 7 muita kantoja. Ikä- tai sukupuolieroja ei todettu.
Sairaalahoidon kesto oli keskimäärin 16 päivää, kaikilla EHEC-potilailla 3 päivää ja HUS-potilailla 22 päivää (p = 0,069). Pelkän EHEC-infektion sairastaneiden 12 potilaan taudinkuva oli lievä ja he paranivat itsestään.
Koko aineistosta (n = 43) ripulioireita oli 39 potilaalla ja veriripulia 27:llä. HUS-potilaista ripulioire oli 90 %:lla ja EHEC-potilaista 93 %:lla. Kaikilla O157:H7-tyypin EHEC-infektiota sairastaneilla oli ripulia. Kolmella potilaalla todettiin HUS ilman edeltävää ripulioiretta. Kahdella heistä oli muun kuin O157:H7-tyypin EHEC-infektio ja kolmannen EHEC-diagnoosi perustui toksiinimääritykseen eikä kantaa tunnistettu.
Pelkkä ripuli- tai veriripulioire on huono ennusmerkki HUS:n kehittymisen arvioinnissa.
Sairaalaan tullessa HUS-potilaiden laboratoriotutkimusten tulokset olivat merkitsevästi huonommat kuin pelkän EHEC-infektion sairastaneiden (Liitetaulukko 1 artikkelin sähköisessä versiossa, www.laakarilehti.fi > Sisällysluettelot > 22/2019).
22 HUS-potilaalle kehittyi dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta. Hoito toteutettiin hemodialyysina, jonka kesto oli 2–41 vrk. Hoidosta päätettiin kliinisin perustein, joita olivat oliguria tai anuria, nestelasti, hypertensio, hyperkalemia sekä nopea kreatiniini- ja ureatasojen nousu. GFR-arvot olivat 10–137 ml/min/1,73m2 (mediaani 96,45 ml/min/1,73m2).
Keskushermosto-oireita (kouristukset, kaksoiskuvat, sekavuus, tajuttomuus, vilkastuneet refleksit) ilmaantui 11 HUS-potilaalle, joista 9 oli tyttöjä. Kahdella todettiin aivopaineen kohoaminen ja yhdelle potilaalle kehittyi toksinen enkefalopatia.
Keskushermosto-oireisilla seerumin kreatiniiniarvo oli korkeampi kuin muilla (483 μmol/l vs. 288 μmol/l; p = 0,043) ja dialyysihoidon tarve oli suurempi (55 % vs. 100 %; p = 0,008) ja kesto pitempi (11,6 vs. 3,8 vrk; p = 0,011).
Keskushermosto-oireet ilmenivät keskimäärin 4,7 vrk:n kuluttua ensioireiden alkamisesta. Ripulia oli 10:llä ja veristä ripulia 7:llä tämän ryhmän potilaista. EHEC-viljely tai -toksiinitulos olivat positiivisia yhtä usein kuin koko aineistossa. Potilaista neljällä todettiin O157:H7-kanta, muiden potilaiden bakteerikanta ei ole tiedossa. Muista EHEC-kannoista sairastuneilla potilailla ei todettu keskushermosto-oireita.
Yhdelläkään potilaalla ei todettu veriviljelyssä bakteerikasvua, mutta kaikki saivat antibioottia suoneen infektion estohoidoidoksi virtsatie-, hemodialyysi- ja keskuslaskimokatetrien vuoksi.
HUS-potilaiden seuranta-aika oli keskimäärin 2 vuotta 3 kuukautta, keskushermosto-oireisten 4 vuotta 7 kuukautta ja muiden 1 vuosi 6 kuukautta (p = 0,051). EHEC-HUS-potilaiden ennuste on hyvä.
Proteinuriaa ilmeni kuudella kaikista HUS-potilaista. Yhden proteinuria hävisi seurannassa ilman lääkitystä ja kahden ACE:n estäjälääkityksellä. Proteinuria jatkuu lääkityksestä huolimatta kolmella, ja heistä kahdella oli myös keskushermosto-oireita.
Vain yhdelle potilaalle jäi pysyvä munuaisten vajaatoiminta (viimeksi GFR 31 ml/min/1,73m2, Krea 199 μmol/l, Urea 9,9 mmol/l, U-Prot 1,45 g/l ja U-Prot/Krea 242). Hänen dialyysihoitonsa kesti 52 vrk.
Neurologisia oireita oli seurannan lopussa edelleen kolmella, joista yhdellä oli epilepsialääkitys ja kahdella ACE:n estäjälääkitys. Yhdellä heistä oli ripulin ja oligurian lisäksi kouristelua. Hänelle kehittyi spastinen triplegia, mutta kuntoutuksella kävelykyky on parantunut. Toisella potilaalla havaittiin vasemman puolen heikkoutta sekä levottomuutta. Kolmannella oli akuuttivaiheessa kouristelua. Hän on neurologisesti toipunut hyvin, mutta on tarvinnut puheterapiaa ja koulunkäyntiavustajan tukea.
Aiemmin HUS on jaettu ns. tyypilliseen eli ripulioireiseen ja epätyypilliseen aHUS-tautimuotoon tautiin (11 Jenssen GR, Vold L, Hovland E, Bangstad H, Nygård K, Bjerre A. Clinical features, therapeutic interventions and long-term aspects of hemolytic-uremic syndrome in Norwegian children: a nationwide retrospective study from 1999-2008. BMC Infect Dis 2016;16:285–95.). Tyypillisen HUS:n aiheuttaa EHEC-bakteeri, joka erittää verotoksiinia (Shiga-toksiini) (3–5,8). Lisäksi tunnetaan muita muotoja, joissa ei yleensä ole ripulia. Alle 5-vuotiaiden lasten ja tyttöjen sairastumisriskiä pidetään suurempana (22 Nathanson S, Kwon T, Elmaleh M ym. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1218–28.,88 Rivas M, Chinen I, Miliwebsky E, Masana M. Risk factors for shiga toxin-producing Escherichia coli-associated human diseases. Microbiol Spectr 2014;2:381–402.,1313 Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol 2008;23:1749–60.).
Epätyypillisen aHUS-tautimuodon uudempi luokittelu perustuu etiologiaan. Yleisimmät ovat Streptococcus pneumoniaen aiheuttama infektionjälkeinen HUS, lukuisat perinnölliset komplementin tekijöiden poikkeavuudet (tekijä H, tekijä I, MCP (CD46), komplementti C3, tekijä B) sekä eräät harvinaiset syyt, kuten immunosuppressiolääkkeet (mm. siklosporiini, takrolimuusi) (kuvio 1Kliiniset oireet ja löydökset. HUS-oireyhtymään sairastuneiden EHEC-positiivisten ja EHEC-negatiivisten potilaiden sekä EHEC-infektion ilman HUS-oireyhtymää sairastaneiden potilaiden oireita ja löydöksiä.) (11 Jenssen GR, Vold L, Hovland E, Bangstad H, Nygård K, Bjerre A. Clinical features, therapeutic interventions and long-term aspects of hemolytic-uremic syndrome in Norwegian children: a nationwide retrospective study from 1999-2008. BMC Infect Dis 2016;16:285–95.,22 Nathanson S, Kwon T, Elmaleh M ym. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1218–28.,66 George J, Nester C. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2014;371:654–66.,77 Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2017;390:681–96.,1313 Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol 2008;23:1749–60.,1515 Kaartinen K, Martola L, Meri S. Epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä. Duodecim 2017;133:539–47.,1616 Salvadori M, Bertoni E. Update on hemolytic uremic syndrome: Diagnostic and therapeutic recommendations. World J Nephrol 2013;2:56–76.).
Hoidon turvaamiseksi perheelle tulee kertoa etenevän taudin oireista.
HUS on harvinainen sairaus; ilmaantuvuus vuosina 1996–2015 tässä aineistossa oli 1,32/100 000 alle 18-vuotiasta. Ilmaantuvuudet olivat suurimmat alle 5-vuotiailla ja 6–10-vuotiailla. Etenkin alle 10-vuotiailla ilmaantuvuus suureni tarkastelujakson aikana. 15–18-vuotiailla EHEC-infektioon liittyvää HUS-oireyhtymää ei todettu; tämänikäisillä HUS:n syyksi tulisi epäillä myös muuta kuin EHEC-bakteeria.
EHEC:n aiheuttaman HUS:n varhainen tunnistaminen on haastavaa. Pelkkä ripuli- tai veriripulioire on huono ennusmerkki HUS:n kehittymisen arvioinnissa (44 Lynn RM, O’Brien SJ, Taylor CM ym. Childhood hemolytic uremic syndrome, United Kingdom and Ireland. Emerging Infect Dis 2005;11:590–6.). Tyypillisen HUS:n uskotaan olevan EHEC-bakteerin erittämän Shiga-toksiinin laukaisema, vaikka bakteerin osoittaminen ulosteesta ei onnistuisi (22 Nathanson S, Kwon T, Elmaleh M ym. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1218–28.). Infektoiva bakteeriannos on pieni, vain 10–100 bakteeria (1616 Salvadori M, Bertoni E. Update on hemolytic uremic syndrome: Diagnostic and therapeutic recommendations. World J Nephrol 2013;2:56–76.). Vain 30 % potilaista erittää bakteeria yli 6 vrk, joten viljely on usein negatiivinen eikä sulje pois EHEC:n aiheuttamaa HUS-oireyhtymää (1717 Keskimäki M, Siitonen A. EHEC-bakteerin ominaisuudet ja epidemiologia. Suom Lääkäril 1999;54:1817–22.,1818 Nuutinen M, Jalanko H. Hemolyyttisureeminen syndrooma. Kirjassa: Korppi M, Kröger L, Rantala H, Niinikoski H, toim. Lastentautien päivystyskirja. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2016:247–51.).
Keskushermosto-oireiden ja akuutin munuaisten vajaatoiminnan kehittymisellä näyttää olevan yhteys, sillä kaikki keskushermosto-oireiset potilaat tarvitsivat myös dialyysihoitoa. Tämä on linjassa aikaisemman kirjallisuuden kanssa (22 Nathanson S, Kwon T, Elmaleh M ym. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1218–28.,33 Buder K, Latal B, Nef S, Neuhaus TJ, Laube GF, Spartà G. Neurodevelopmental long-term outcome in children after hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2015;30:503–13.). Proteinurian tai kroonisen munuaisten vajaatoiminnan vuoksi ACE:n estäjälääkitys oli käytössä kahdella keskushermosto-oireisella.
Keskushermosto-oireiden vaikeusaste näyttäisi olevan yhteydessä niin neurologisen kuin munuaisten toimintaan liittyvän pitkäaikaissairastuvuuden kanssa (33 Buder K, Latal B, Nef S, Neuhaus TJ, Laube GF, Spartà G. Neurodevelopmental long-term outcome in children after hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2015;30:503–13.,1919 Garg AX, Suri RS, Barrowman N ym. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003;290:1360–70.). Kolmella niistä neljästä potilaasta, joilla akuutin vaiheen keskushermosto-oireet olivat vakavimpia, oli edelleen neurologista poikkeavuutta vuoden kuluttua taudin akuutista vaiheesta (1919 Garg AX, Suri RS, Barrowman N ym. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003;290:1360–70.). Nämä potilaat eivät eronneet muista ripulioireen, veriripulin, bakteeriviljelylöydösten ja verenkuvamuutosten suhteen.
EHEC-infektio oli yhtä yleinen tytöillä ja pojilla, mutta HUS kehittyi herkemmin tytöille. Myös valtaosa keskushermosto-oireisista oli tyttöjä, mikä johtunee tyttöjen suuremmasta osuudesta sairastuneista. Alle 5-vuotiailla on ajateltu olevan tavallista suurempi HUS-oireyhtymään sairastumisen riski (22 Nathanson S, Kwon T, Elmaleh M ym. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1218–28.,1010 Gitiaux C, Krug P, Grevent D ym. Brain magnetic resonance imaging pattern and outcome in children with haemolytic-uraemic syndrome and neurological impairment treated with eculizumab. Dev Med Child Neurol 2013;55:758–65.,1313 Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol 2008;23:1749–60.). Tämän aineiston potilaiden keski-ikä oli 5,3 vuotta ja HUS ilmeni 6–10-vuotiailla yhtä usein kuin alle 5-vuotiailla.
EHEC-infektiota epäiltäessä on tärkeää seurata verenkuvamuutoksia (anemia ja trombosytopenia) sekä kreatiniini- ja urea-arvoja (22 Nathanson S, Kwon T, Elmaleh M ym. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1218–28.,2020 Nuutinen M, Hietajärvi T, Remes R ym. Hemolyyttis-ureeminen syndrooma lapsilla. Suom Lääkäril 2004;59:2703–9.,2121 Spinale JM, Ruebner RL, Copelovitch L, Kaplan BS. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2013;28:2097–105.). HUS-oireyhtymään sairastuneilla nämä tulokset olivat jo sairaalaan tullessa merkitsevästi huonommat (Liitetaulukko 1). Virtsantulon hiipumisen ja keskushermosto-oireiden tulisi toimia hälytysmerkkinä HUS:n kehittymisestä ja dialyysihoidon tarpeesta. Jos akuutisti veriripulin saaneella potilaalla ilmenee keskushermosto-oireita (1010 Gitiaux C, Krug P, Grevent D ym. Brain magnetic resonance imaging pattern and outcome in children with haemolytic-uraemic syndrome and neurological impairment treated with eculizumab. Dev Med Child Neurol 2013;55:758–65.,1919 Garg AX, Suri RS, Barrowman N ym. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003;290:1360–70.), dialyysihoidon tarpeeseen tulee aina valmistautua.
Hoidon perustana on potilaan elintoimintojen ylläpito, neste- ja elektrolyyttitasapainon hoito sekä komplikaatioiden ehkäisy (1111 Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365:1073–86.). Jos potilaalla on omaa diureesia, nesteenpoistolääkkeestä (furosemidi suoneen) voi olla hyötyä. Mikäli siihen ei saada vastetta, on harkittava dialyysiä (1818 Nuutinen M, Jalanko H. Hemolyyttisureeminen syndrooma. Kirjassa: Korppi M, Kröger L, Rantala H, Niinikoski H, toim. Lastentautien päivystyskirja. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2016:247–51.). Oliguria tai anuria, nestelasti, verenpaineen nousu, hyperkalemia (yli 6,5 mmol/l) sekä nopea kreatiniinitason nousu 100 μmol/vrk (> 300 μmol/l) ja ureatason nousu (> 30 mmol/l) ovat selviä aiheita hoidon aloittamiselle.
Koska kyseessä on tromboottinen mikroangiopatia, punasolusiirtoja tehdään vain, mikäli hemoglobiini laskee alle 80 g:n/l. Mikäli käytössä on hemodialyysihoito, punasolut annetaan sen yhteydessä. Matalien trombosyyttiarvojen (30–50 x 109/l) korjauksia tulee välttää mikrotromboosien ehkäisemiseksi (1616 Salvadori M, Bertoni E. Update on hemolytic uremic syndrome: Diagnostic and therapeutic recommendations. World J Nephrol 2013;2:56–76.). Trombosyyttitason nousu on usein ensimmäisiä merkkejä toipumisesta.
Keskushermosto-oireisiin ensisijaisia lääkkeitä ovat lyhytvaikutteiset bentsodiatsepiinit. Kaikki potilaamme olivat saaneet antibiootteja, vaikka niitä ei HUS:n hoidossa suositella, koska niiden uskotaan lisäävän toksiinien vapautumista suolistossa (1111 Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365:1073–86.,2222 Garg AX, Salvadori M, Okell JM ym. Albuminuria and estimated GFR 5 years after Escherichia coli O157 hemolytic uremic syndrome: an update. Am J Kidney Dis 2008;51:435–44.,2323 Picard C, Burtey S, Bornet C, Curti C, Montana M, Vanelle P. Pathophysiology and treatment of typical and atypical hemolytic uremic syndrome. Pathol Biol 2015;63:136–43.). Tosin Rosalesin ym. aineistossa antibioottien saaminen ei huonontanut ennustetta (2424 Rosales A, Hofer J, Zimmerbackl L-B ym. Need for long-term follow-up in enterohemorrhagic Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome due to late-emerging sequelae. Clin Infect Dis 2012;54:1413–21.). Antibioottihoidon aloittamisen syynä oli usein virtsatie-, hemodialyysi- ja keskuslaskimokatetri. Suolta lamaavia lääkkeitä ei pidä käyttää (1313 Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol 2008;23:1749–60.,1111 Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365:1073–86.), ja parenteraalisesta ravitsemuksesta on huolehdittava elimistön katabolian estämiseksi (2121 Spinale JM, Ruebner RL, Copelovitch L, Kaplan BS. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2013;28:2097–105.).
Potilaiden pitkäaikaisseurannan kestosta ja tarpeesta on useita näkemyksiä (1919 Garg AX, Suri RS, Barrowman N ym. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003;290:1360–70.,2121 Spinale JM, Ruebner RL, Copelovitch L, Kaplan BS. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2013;28:2097–105.,2222 Garg AX, Salvadori M, Okell JM ym. Albuminuria and estimated GFR 5 years after Escherichia coli O157 hemolytic uremic syndrome: an update. Am J Kidney Dis 2008;51:435–44.,2424 Rosales A, Hofer J, Zimmerbackl L-B ym. Need for long-term follow-up in enterohemorrhagic Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome due to late-emerging sequelae. Clin Infect Dis 2012;54:1413–21.,2525 Clark WF, Sontrop JM, Macnab JJ ym. Long term risk for hypertension, renal impairment, and cardiovascular disease after gastroenteritis from drinking water contaminated with Escherichia coli O157:H7: a prospective cohort study. BMJ 2010;10:1360–70.). Rosalesin ym. (2424 Rosales A, Hofer J, Zimmerbackl L-B ym. Need for long-term follow-up in enterohemorrhagic Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome due to late-emerging sequelae. Clin Infect Dis 2012;54:1413–21.) mukaan seuranta-ajan tulisi määräytyä dialyysihoidon keston mukaan. Dialyysihoidon keston mediaani 15 vrk (kvartiiliväli 7–22 vrk) ennusti pitkäaikaisoireiden kehittymistä, ja toisaalta kaikki potilaat toipuivat täysin, kun dialyysihoidon keston mediaani oli 9 vrk (kvartiiliväli 6–14 vrk) (2424 Rosales A, Hofer J, Zimmerbackl L-B ym. Need for long-term follow-up in enterohemorrhagic Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome due to late-emerging sequelae. Clin Infect Dis 2012;54:1413–21.).
OYS:n HUS-potilaiden keskimääräinen seuranta-aika oli 2 vuotta 3 kuukautta ja keskushermosto-oireisten 4 vuotta 7 kuukautta. Mikäli potilaalla oli vuoden kuluttua keskushermosto-oireita, veri- tai valkuaisvirtsaisuutta tai koholla oleva verenpaine, seurantaa jatkettiin (2626 Loirat C, Niaudet P. The risk of recurrence of hemolytic uremic syndrome after renal transplantation in children. Pediatr Nephrol 2003;18:1095–101.). Myös pienentynyt GFR, suurentunut kystatiini C -arvo tai poikkeavuus munuaisten kaikututkimuksessa johti seurannan jatkamiseen. Tällöin verenpaineen ja virtsan proteiinin ja punasolumäärän seurantaa on syytä jatkaa harvakseltaan useita vuosia. Rosales ym. (2424 Rosales A, Hofer J, Zimmerbackl L-B ym. Need for long-term follow-up in enterohemorrhagic Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome due to late-emerging sequelae. Clin Infect Dis 2012;54:1413–21.) suosittavat kaikille vähintään viiden vuoden seurantaa, koska 30 %:lle potilaista kehittyi myöhemmin munuaispoikkeavuuksia, vaikka vuoden kohdalla löydökset olivat normaalit.
Tutkimuksemme vahvuus on laaja ja kattava potilasaineisto 20 vuoden ajalta. EHEC-infektioiden yleisyydestä se ei kuitenkaan kerro, koska kaikilta ripulioireisilta ei tutkita ulosteen EHEC-viljelyä. Lisäksi tutkimuksia ei tehty samalla tavalla kaikille potilaille. EHEC-kannoista ei ole myöskään ole yksityiskohtaista tietoa tämän aineiston perusteella.
EHEC-infektio on oireiltaan hyvin yksilöllinen, ja siksi HUS:n kehittymistä on vaikea ennustaa. Kun potiaalla on akuutti veriripuli, on tärkeää seurata munuaisarvoja ja verenkuvan muutoksia, sillä anemia ja trombosytopenia sekä seerumin kreatiniini- ja ureatason nousu ovat merkkejä HUS:n kehittymisestä. Punasolujen fragmentaatio on diagnostinen löydös. Diureesin loppuessa tai keskushermosto-oireiden ilmetessä on arvioitava dialyysin tarvetta tiuhaan. Mikäli hemolyyttistä anemiaa ja trombosytopeniaa ei kehity, potilas parantuu runsaastakin veriripulista ilman hoitoa.
Hyvävointinen potilas voidaan kotiuttaa, mutta hoidon turvaamiseksi perheelle tulee kertoa etenevän taudin oireista. Antibioottihoitoa ei pidä aloittaa. Myös oireettomilta perheenjäseniltä tulee tarkistaa perusverenkuva ja ulosteviljelynäyte. Nopein (alle vrk) EHEC-diagnoosi saadaan F-BaktNhO-tutkimuksella.
Jos EHEC-viljelyssä saadaan positiivinen tulos, lapsi voi palata kouluun tai päivähoitoon vasta, kun kolmen peräkkäisen viljelyn vastaus on negatiivinen. Tämä koskee myös oireetonta lasta. EHEC-tartunnasta on tehtävä ilmoitus tartuntatautirekisteriin.
LKT, dosentti, lastentautien ja lastennefrologian erikoislääkäri
PEDEGO-tutkimusyksikkö ja MRC Oulu
Linda Korhonen, Matti Nuutinen:
EHEC-bakteerin aiheuttama HUS on yleisin syy lasten akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan ja dialyysihoitoon länsimaissa.
EHEC-infektiossa ripuli- ja veriripulioire voivat myös puuttua.
Tytöillä ja alle 5-vuotiailla HUS-riski on suurin.
HUS on yleisin alle 10-vuotiailla ja heillä sen ilmaantuvuus on suurentunut.
Yli 15-vuotiaan potilaan kohdalla tulee muistaa epätyypillinen HUS ja sen etiologiset tekijät.
Diagnoosiin pääsemiseksi seurataan trombosytopenian ja anemian kehittymistä, kreatiniini- ja urea-arvoa, keskushermosto-oireita ja virtsantuloa.
Jenssen GR, Vold L, Hovland E, Bangstad H, Nygård K, Bjerre A. Clinical features, therapeutic interventions and long-term aspects of hemolytic-uremic syndrome in Norwegian children: a nationwide retrospective study from 1999-2008. BMC Infect Dis 2016;16:285–95.
Nathanson S, Kwon T, Elmaleh M ym. Acute neurological involvement in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1218–28.
Buder K, Latal B, Nef S, Neuhaus TJ, Laube GF, Spartà G. Neurodevelopmental long-term outcome in children after hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2015;30:503–13.
Lynn RM, O’Brien SJ, Taylor CM ym. Childhood hemolytic uremic syndrome, United Kingdom and Ireland. Emerging Infect Dis 2005;11:590–6.
Ikäheimo R, Nuutinen M. Tromboottiset mikroangiopatiat. Kirjassa: Karlsson S, Ala-Kokko T, Pettilä V, Tallgren M, Valtonen M toim. Tehohoito-opas. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2017:225–8.
George J, Nester C. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2014;371:654–66.
Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2017;390:681–96.
Rivas M, Chinen I, Miliwebsky E, Masana M. Risk factors for shiga toxin-producing Escherichia coli-associated human diseases. Microbiol Spectr 2014;2:381–402.
Pape L, Hartmann H, Bange FC, Suerbaum S, Bueltmann E, Ahlenstiel-Grunow T. Eculizumab in typical hemolytic uremic syndrome (HUS) with neurological involvement. Medicine (Baltimore) 2015;29:1607–15.
Gitiaux C, Krug P, Grevent D ym. Brain magnetic resonance imaging pattern and outcome in children with haemolytic-uraemic syndrome and neurological impairment treated with eculizumab. Dev Med Child Neurol 2013;55:758–65.
Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365:1073–86.
Hussein HS, Sakuma T. Shiga toxin-producing Escherichia coli: pre- and postharvest control measures to ensure safety of dairy cattle products. J Food Prot 2005;68:199–207.
Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol 2008;23:1749–60.
Nataro JP, Kaper JB. Diarrheagenic Escherichia coli. Clin Microbiol Rev 1998;11:142–201.
Kaartinen K, Martola L, Meri S. Epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä. Duodecim 2017;133:539–47.
Salvadori M, Bertoni E. Update on hemolytic uremic syndrome: Diagnostic and therapeutic recommendations. World J Nephrol 2013;2:56–76.
Keskimäki M, Siitonen A. EHEC-bakteerin ominaisuudet ja epidemiologia. Suom Lääkäril 1999;54:1817–22.
Nuutinen M, Jalanko H. Hemolyyttisureeminen syndrooma. Kirjassa: Korppi M, Kröger L, Rantala H, Niinikoski H, toim. Lastentautien päivystyskirja. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2016:247–51.
Garg AX, Suri RS, Barrowman N ym. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003;290:1360–70.
Nuutinen M, Hietajärvi T, Remes R ym. Hemolyyttis-ureeminen syndrooma lapsilla. Suom Lääkäril 2004;59:2703–9.
Spinale JM, Ruebner RL, Copelovitch L, Kaplan BS. Long-term outcomes of Shiga toxin hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2013;28:2097–105.
Garg AX, Salvadori M, Okell JM ym. Albuminuria and estimated GFR 5 years after Escherichia coli O157 hemolytic uremic syndrome: an update. Am J Kidney Dis 2008;51:435–44.
Picard C, Burtey S, Bornet C, Curti C, Montana M, Vanelle P. Pathophysiology and treatment of typical and atypical hemolytic uremic syndrome. Pathol Biol 2015;63:136–43.
Rosales A, Hofer J, Zimmerbackl L-B ym. Need for long-term follow-up in enterohemorrhagic Escherichia coli-associated hemolytic uremic syndrome due to late-emerging sequelae. Clin Infect Dis 2012;54:1413–21.
Clark WF, Sontrop JM, Macnab JJ ym. Long term risk for hypertension, renal impairment, and cardiovascular disease after gastroenteritis from drinking water contaminated with Escherichia coli O157:H7: a prospective cohort study. BMJ 2010;10:1360–70.
Loirat C, Niaudet P. The risk of recurrence of hemolytic uremic syndrome after renal transplantation in children. Pediatr Nephrol 2003;18:1095–101.
Kuvio 1.	HUS:n diagnosointipolku (13)
Taulukko 2.	Kliiniset oireet ja löydökset
Taulukko 1.	Hemolyyttis-ureemisen oireyhtymän ilmaantuvuus
Background Haemolytic Uremic Syndrome (HUS) caused by Shiga-toxin-producing Escherichia Coli (EHEC) is a leading cause of acute kidney injury and dialysis treatment in children.
Methods All patients < 18 years of age treated in Oulu University Hospital in 1995–2016 due to EHEC infection or HUS were identified from the hospital data base (ICD-10 diagnosis codes A04.3 (infection caused by EHEC), D59.3 (HUS) and N08.2*D59.3 (renal disease caused by HUS)). Symptoms, laboratory values, treatment and outcomes were analysed.
Results A total of 43 children with EHEC infection were found, 31 children with HUS. The incidence of HUS was 1.32/100 000 < 18 years. The incidence of HUS in children < 10 years of age was highest (2.26/100 000) and increased from 1.38 in 1996–2000 to 3.99 in 2011–2015 (P = 0.0505). In total 15 (48%) of HUS patients were found to be EHEC positive; 90% had diarrhoea and 58% bloody diarrhoea. Neurological complications occurred in 11 (9 female) patients. Acute kidney failure was seen in 21 (72%) HUS patients. The need for dialysis was higher (55% vs 100%) (P = 0.008) and the duration of dialysis longer (11.6 days vs 3.8 days) in patients with neurological symptoms.
Conclusions The incidence of HUS is increasing, especially in children < 10 years of age. Early diagnosis of EHEC-HUS may be challenging. Haemoglobin and thrombocyte values, S-creatinine and diuresis should be repeatedly evaluated in order to diagnose HUS early and to start dialysis treatment.