Source: http://www.ebm-guidelines.com/dtk/hpt/avaa?p_artikkeli=hoi36070
Timestamp: 2014-11-28 11:57:40+00:00
Document Index: 2379180

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

MS-tauti - Duodecim
Käypä hoitoMS-tautiKäypä hoito20.12.2012Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmäKeskeinen sanomaSisältö ja kohderyhmätEsiintyvyys ja ilmaantuvuus SuomessaDiagnostiikkaMagneettikuvausSelkäydinnestetutkimusHerätepotentiaalitutkimuksetErotusdiagnostiikkaaKliinisesti eriytynyt oireyhtymä (KEO)Akuuttien pahenemisvaiheiden hoitoAaltomaisen MS-taudin hoito immunomoduloivilla lääkkeilläImmunomoduloivan hoidon lopetusMuut hoidotToissijaisesti etenevän MS-taudin hoito immunomoduloivilla lääkkeilläMS ja raskausMS-taudin hoito synnytyksen jälkeenLääkekorvauksetKuntoutusBeetainterferonitGlatirameeriasetaattiFingolimodiNatalitsumabiMitoksantroniAtsatiopriiniIVIG-hoitoHoidon vaikuttavuuden seurantaLinkkejä (Toimia-tietokanta)Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologisen Yhdistyksen asettama työryhmäVastuun rajausTiedonhakukäytäntöKirjallisuutta
KoosteetSuosituksen tulostettava versio (pdf) «»1Tiivistelmä suomeksi «MS-tauti»1 ja englanniksi «Multiple sclerosis»2PotilaallePotilaalle suomeksi «MS-tauti»3 ja ruotsiksi «Multipel skleros (MS)»4Keskeinen sanoma
Multippeliskleroosin eli MS-taudin diagnoosi tehdään McDonaldin vuoden 2010 kriteereiden mukaisesti, minkä jälkeen aaltomaisen MS-taudin ensilinjan hoito aloitetaan beetainterferonilla tai glatirameeriasetaatilla. Ajallisen ja paikallisen hajapesäkkeisyyden (disseminaatio) diagnostiset vaatimukset voivat täyttyä jo ensimmäisen pahenemisvaiheen jälkeisen magneettikuvauksen (MK) perusteella, jolloin MS-taudin diagnoosi vahvistuu aiempaa varhemmin.
Sellainen kliinisesti eriytynyt oireyhtymä (KEO, Clinically Isolated Syndrome, CIS), jossa MK-kriteerit eivät täyty, voidaan diagnosoida MS-taudiksi uuden pahenemisvaiheen perusteella tai uudessa MK:ssa, jos siinä todetaan ajallinen ja paikallinen hajapesäkkeisyys.
Selkäydinnestetutkimus kuuluu MS-taudin diagnostiikkaan.
KEO-potilaille suositellaan seurantaa MK:lla 3–12 kuukauden kuluessa ensimmäisestä kuvauksesta, jotta MS-taudin diagnoosi ja hoidon aloitus eivät viivästyisi.
Jos kuitenkin KEO-potilaan oireet ovat invalidisoivia, toipuminen oirejaksosta on vaillinaista ja MK:ssa sekä selkäydinnesteessä todetaan MS-tautiin viittaavia muutoksia, vaikkeivät diagnostiset kriteerit täyty, pyritään järjestämään uusi MK viimeistään kolmen kuukauden kuluessa.
Jos MS-tauti on immunomoduloivasta hoidosta (beetainterferoni, glatirameeriasetaatti) huolimatta aktiivinen, suositellaan toissijaiseksi hoidoksi fingolimodia tai natalitsumabia.
Jos kuitenkin MS-tauti alkaa hyvin aktiivisesti, suositellaan natalitsumabia tai fingolimodia ensisijaiseksi hoidoksi.
Natalitsumabilla hoidetut potilaat, joilla on suuri progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) kehittymisen riski (JC-virusvasta-ainepositiivisuus ja vähintään kaksi vuotta kestänyt natalitsumabihoito ja/tai edeltävä immunosuppressiivinen hoito), voidaan siirtää esimerkiksi fingolimodihoitoon.
Kolmannen linjan vaihtoehtona on mitoksantroni, jos muihin hoitoihin ei ilmaannu vastetta.
Kun aaltomainen MS-tauti on siirtynyt toissijaisesti etenevään vaiheeseen, käytössä olevaa lääkehoitoa jatketaan, jos taudin aktiivisuutta edelleen ilmenee MK:n tai pahenemisvaiheiden ilmaantumisen perusteella. Jos pahenemisvaiheita ei kolmeen vuoteen ole esiintynyt ja MS-taudin oireet etenevät tasaisesti, suositellaan lääkityksen lopettamista.
Primaaristi etenevään MS-tautiin ei ole taudinkulkuun vaikuttavaa lääkehoitoa.
Työkyvyttömyyden uhka tulee tunnistaa ajoissa ja siihen on viipymättä puututtava työterveyshuollon ja ammatillisen kuntoutuksen toimin. Työkykyarvion tekee työterveyslääkäri, mutta neurologian erikoislääkäri voi arvioida sairauden vaikutusta toimintakykyyn.
Suositus on tarkoitettu MS-tautia hoitaville
neurologian erikoislääkäreille
neurologiaan erikoistuville lääkäreille ja
muille MS-potilaiden parissa toimiville.
MS-tauti on keskushermoston hajapesäkkeinen sairaus, jonka oireet aiheutuvat joko suoranaisesta hermokudoksen vauriosta tai tulehduksenvälittäjäaineiden vaikutuksesta hermosoluihin tulehduspesäkkeissä tai niiden ympäristössä «Ruutiainen J, Tienari P. MS-tauti ja muut demyelinaatiosairaudet. Kirjassa Neurologia, toimittaneet Soinila S, Kaste M, Somer H. Duodecim 2006;379-94»1.
Tulehduspesäkkeet, joissa esiintyy sekä demyelinaatiota että aksonivauriota, kehittyvät pääosin valkeaan aineeseen, mutta myös harmaassa aineessa esiintyy erityyppisiä MS-taudin patologisia muutoksia, joiden kehitysmekanismit tunnetaan vielä puutteellisesti «Filippi M, Rocca MA, Barkhof F ym. Association between pathological and MRI findings in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2012;11:349-60 »2.
Kliinisesti eriytynyt oireyhtymä
Suurimmalla osalla potilaista tauti alkaa monosymptomaattisena, yhdelle keskushermoston alueelle paikantuvana kliinisesti eriytyneenä oireyhtymänä (KEO, CIS).
KEO saattaa olla myös polysymptomaattinen, jolloin oireisto paikantuu usealle keskushermoston alueelle.
KEO:n aiheuttamat oireet ovat samankaltaisia kuin MS-taudin oireet.
KEO:n liittyvä oireisto paikantuu tavallisimmin
näköhermoon (optikusneuriitti, 25–50 %)
selkäytimeen (myeliitti, 25–50 %)
aivorungon alueelle (15 %) «Ruutiainen J, Tienari P. MS-tauti ja muut demyelinaatiosairaudet. Kirjassa Neurologia, toimittaneet Soinila S, Kaste M, Somer H. Duodecim 2006;379-94»1.
Oireet riippuvat tulehduspesäkkeiden sijainnista keskushermostossa. Niihin voivat kuulua muun muassa
liikeratojen vaurion aiheuttama raajojen lihasheikkous ja spastisuus
tuntoratojen vaurion aiheuttama, keskushermostoperäiseksi sopiva tuntopuutos, parestesia tai neuralgia
raajakoordinaation häiriöt ja ataksia, jotka ilmenevät esimerkiksi kävelyvaikeutena ja tasapainohäiriöinähuimaus
ylempien aivotoimintojen häiriöt.
Terveyskeskus- tai työterveyslääkärin tulee osata epäillä MS-taudin mahdollisuutta oireiden perusteella.
MS-tauti voidaan jakaa kliinisen kulkunsa perusteella kahteen päätyyppiin «Ruutiainen J, Tienari P. MS-tauti ja muut demyelinaatiosairaudet. Kirjassa Neurologia, toimittaneet Soinila S, Kaste M, Somer H. Duodecim 2006;379-94»1. Aaltomaisesti etenevässä (relapsoiva-remittoiva) muodossa potilaan vointi pysyy vakaana akuuttien oirejaksojen eli pahenemisvaiheiden välillä. Kyseessä on yleisin MS-taudin muoto (80–85 % potilaista).
Pahenemisvaiheella (relapsi) tarkoitetaan tilannetta, jossa uusi neurologinen oireisto tai vanhojen oireiden äkillinen, selvä paheneminen kestää vähintään 24 tuntia ja enintään 4 viikkoa «Schumacker GA, Beebe G, Kibler RF ym. Problems of experimental trials of therapy in multiple sclerosis: report by the panel on the evaluation of experimental trials of therapy in multiple sclerosis. »3.
Potilas voi toipua oireista täydellisesti ja olla oireeton pahenemisvaiheiden välillä, tai hänelle voi jäädä jäännösoireita ja toimintahäiriöitä. Toipumisen jälkeen tila pysyy kuitenkin vakaana.
MS-taudin aktiivisuus voi ilmetä myös magneettikuvauksessa (MK) todettuna gadoliini (Gd)-tehosteisena tai uutena T2-muutoksena.
Suurimmalla osalla potilaista tauti muuttuu myöhemmin kulultaan toissijaisesti eteneväksi (toissijaisesti pahenevaksi, sekundaarisesti progressiiviseksi). Tällöin toimintakyky heikkenee etenevästi riippumatta pahenemisvaiheiden esiintymisestä ja MK:ssa voidaan havaita T2-muutosten lisääntymistä.
Toinen, harvinaisempi muoto on ensisijaisesti etenevä (primaarisprogressiivinen) MS-tauti, jossa oireisto etenee ilman pahenemisvaiheita heti taudin alusta lähtien.
Esiintyvyys ja ilmaantuvuus Suomessa
Koko maan kattavaa epidemiologista selvitystä MS-taudin esiintyvyydestä ei ole käytettävissä, mutta keskimääräiseksi esiintyvyydeksi voidaan arvioida noin 130/100 000.
Vuosittain MS-tautiin sairastuu keskimäärin 7/100 000 suomalaista.
Naisilla ilmaantuvuus on kaksinkertainen miehiin verrattuna.
Suomessa MS-taudin epidemiologiaa on selvitetty kuudessa tutkimuksessa 1960-luvulta alkaen «Rinne UK, Panelius M, Kivalo E ym. Distribution of multiple sclerosis in Finland, with special reference to some geological factors. Acta Neurol Scand 1966;42:385-99 »4, «Wikström J. Studies on the clustering of multiple sclerosis in Finland II: microepidemiology in one high-risk county with special reference to familial cases. Acta Neurol Scand 1975;51:173-83 »5, «Kinnunen E, Wikström J, Porras J ym. The epidemiology of multiple sclerosis in Finland: increase of prevalence and stability of foci in high-risk areas. Acta Neurol Scand 1983;67:255-62 »6, «Sumelahti ML, Tienari PJ, Wikström J ym. Regional and temporal variation in the incidence of multiple sclerosis in Finland 1979-1993. Neuroepidemiology 2000;19:67-75 »7, «Krökki O, Bloigu R, Reunanen M ym. Increasing incidence of multiple sclerosis in women in Northern Finland. Mult Scler 2011;17:133-8 »8, «Sarasoja T, Wikström J, Paltamaa J ym. Occurrence of multiple sclerosis in central Finland: a regional and temporal comparison during 30 years. Acta Neurol Scand 2004;110:331-6 »9.
Tutkimukset ovat osoittaneet, että MS-taudin esiintyvyys Suomessa jakaantuu epätasaisesti: tauti on yleisempi maan länsiosissa kuin itä- ja eteläosissa.
Epidemiologisten tutkimusten mukaan MS-taudin ilmaantuvuus on lisääntynyt. Paikalliset erot ovat suuria, ja ne ovat entisestään kasvaneet «Krökki O, Bloigu R, Reunanen M ym. Increasing incidence of multiple sclerosis in women in Northern Finland. Mult Scler 2011;17:133-8 »8.
Ilmaantuvuus Länsi-Suomessa on suurempi (8,7/100 000/v) kuin Etelä-Suomessa (5,1/100 000/v) tai Pohjois-Pohjanmaalla (6,3/100 000/v).
Ilmaantuvuus todettiin suurimmaksi Etelä-Pohjanmaan sairaanhoitopiirin alueella (11,6/100 000/v). Se oli yli kaksinkertainen verrattuna Vaasan sairaanhoitopiiriin (5,2/100 000/v).
MS-taudin esiintyvyyden suhde naisten ja miesten välillä oli Seinäjoen alueella 1,6, Vaasan ja Oulun alueella 2,2 ja Uudellamaalla 2,4.
Erityisesti miesten sairastuvuus on tutkimusten mukaan lisääntynyt Seinäjoen alueella ja erityisesti naisten taas Oulun alueella «Krökki O, Bloigu R, Reunanen M ym. Increasing incidence of multiple sclerosis in women in Northern Finland. Mult Scler 2011;17:133-8 »8.
Etelä-Pohjanmaalla esiintyvyys oli vuonna 1993 noin 200/100 000, kun taas Vaasan rannikkoseudulla, Keski-Suomessa, Pohjois-Pohjanmaalla ja Uudellamaalla se oli noin 100/100 000.
Alueellisten esiintyvyyserojen ja taudin selvän yleistymisen syyksi on esitetty tutkimusmenetelmien parantumista «Sarasoja T, Wikström J, Paltamaa J ym. Occurrence of multiple sclerosis in central Finland: a regional and temporal comparison during 30 years. Acta Neurol Scand 2004;110:331-6 »9 sekä taudille altistavien perintö- tai ympäristötekijöiden alueellisia eroja tai niissä tapahtuneita muutoksia «Krökki O, Bloigu R, Reunanen M ym. Increasing incidence of multiple sclerosis in women in Northern Finland. Mult Scler 2011;17:133-8 »8.
Pitkään seurattujen ulkomaisten potilasaineistojen perusteella MS-tauti lyhentää odotettavissa olevaa elinikää keskimäärin noin 6 vuotta «Kingwell E, van der Kop M, Zhao Y ym. Relative mortality and survival in multiple sclerosis: findings from British Columbia, Canada. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:61-6 »10.
Suomessa tehdyn tuoreen tutkimuksen mukaan MS-tautia sairastavien naisten kuolleisuus oli 3,4-kertainen ja miesten 2,2-kertainen samanikäiseen normaaliväestöön verrattuna «Sumelahti ML, Hakama M, Elovaara I ym. Causes of death among patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2010;16:1437-42 »11.
MS-taudin ennuste ei ole olennaisesti muuttunut viime vuosikymmenten kuluessa. Tulokset ovat kuitenkin valtaosin immunomoduloivia hoitoja edeltäneeltä ajalta «Shirani A, Zhao Y, Kingwell E ym. Temporal trends of disability progression in multiple sclerosis: findings from British Columbia, Canada (1975-2009). Mult Scler 2012;18:442-50 »12.
Diagnoosi tehdään McDonaldin uusimpien, vuoden 2010 kriteerien mukaisesti «Polman CH, Reingold SC, Banwell B ym. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292-302 »13. Ks. taulukko «McDonaldin kriteerit: varma aaltomainen MS-tauti»1.
MS-diagnoosiin ei johda mikään yksittäinen oire, laboratorio- tai MK-löydös, vaan se on kliininen johtopäätös oireiden ja tutkimuslöydösten kokonaisuudesta. MK on tärkein lisätutkimus diagnostiikassa. Sen avulla voidaan todeta keskushermostomuutosten hajapesäkkeisyys ja seurata niiden mahdollista lisääntymistä ajan myötä.
Selkäydinnesteanalyysi suositellaan tehtäväksi. Sillä saadaan tietoa keskushermoston tulehduspatologiasta ja tarkennetaan erotusdiagnostiikkaa etenkin tilanteissa, joissa MK-löydökset ovat epätyypillisiä tai epäspesifisiä. Lisäksi se tukee McDonaldin kriteerien mukaista primaaristi etenevän MS-taudin diagnoosia.
Taulukko 1. McDonaldin kriteerit: varma aaltomainen MS-tautiKliiniset oireet ja löydökset
MS-taudin diagnoosia varten vaadittavat lisätutkimukset 1. ≥ 2 erillistä oirejaksoa ja kliiniset objektiiviset löydökset vähintään kahdesta erillisestä keskushermoston vauriosta tai yksi objektiivinen kliininen löydös ja luotettava tieto toisesta ilman sairauskertomusmerkintöjäkin vähintään yhden aiemman MS-tautiin sopivan sairaustapahtuman perusteella Erittäin suositeltavia lisätutkimuksia ovat MK ja selkäydinnestetutkimus. Jos ne ovat negatiivisia, MS-diagnoosi voidaan tehdä vain, ellei parempaa selitystä oireille löydetä.2. ≥ 2 erillistä oirejaksoa ja kliiniset löydökset yhdestä keskushermoston vauriosta Keskushermoston vaurioiden paikallisen hajapesäkkeisyyden osoittaminen MK:lla (DIS): ≥ 1 T2-muutosta vähintään kahdessa seuraavista neljästä MS-taudille tyypillisistä keskushermoston alueista (Gd-tehosteisia muutoksia ei vaadita):periventrikulaarinenjukstakortikaalinen infratentoriaalinenselkäydin(Huom. Jos potilaalla on aivorunko- tai selkäytimen tasolle viittaava oire, ei näiden alueiden MK-muutoksia huomioida)tai uusi kliininen oirejakso, joka viittaa toiseen keskushermoston alueen vaurioon.3. Yksi oirejakso ja kliinisiä löydöksiä ≥ 2 Ajallisen hajapesäkkeisyyden osoittaminen keskushermoston alueella (DIT): oireettomat Gd-tehostuvat ja tehostumattomat muutokset yhdessä MK:ssa samanaikaisesti milloin tahansataiuusi T2- tai Gd-tehostuva muutos (muutokset) ajoituksesta riippumatta ensimmäiseen MK:hon nähdentai uusi kliininen oirejakso. 4. Yksi oirejakso ja kliininen löydös yhdeltä keskushermoston alueelta (KEO = kliinisesti eriytynyt oireyhtymä)Hajapesäkkeisyyden osoittaminen paikallisesti (DIS) tai ajallisesti (DIT): Hajapesäkkeisyys (MK-muutokset) keskushermoston alueella (DIS):≥ 1 T2-muutos ainakin kahdessa seuraavista neljästä keskushermoston alueesta:periventrikulaarinenjukstakortikaalineninfratentoriaalinenselkäydintaiuusi kliininen oirejakso, joka viittaa toiseen keskushermoston alueen muutokseen.Hajapesäkkeisyys (MK-muutokset) keskushermostossa ajallisesti (DIT):oireettomat Gd-tehostuvat ja tehostumattomat muutokset yhdessä MK:ssa samanaikaisesti milloin tahansataiuudet T2- tai Gd-tehostuvat muutokset ajoituksesta riippumatta ensimmäiseen MK:n nähden taiuusi kliininen oirejakso.5. Vähittäinen neurologisten oireiden eteneminen, joka viittaa MS-tautiin (PPMS) Yhden vuoden ajan etenevä tauti (todetaan retrospektiivisesti tai prospektiivisesti) ja 2–3 seuraavaa kriteeriä:hajapesäkkeisyyden osoitus (DIS):
≥ 1 T2-muutosta MS-taudin tyypillisillä alueilla (periventrikulaarinen, jukstakortikaalinen, infratentoriaalinen
hajapesäkkeisyyden osoitus (DIS): ≥ 2 T2-muutosta selkäytimen alueellapositiivinen selkäydinnestelöydös (oligoklonaaliset juosteet, isoelektrinen fokusointi tai suurentunut IgG-indeksi) Magneettikuvaus
MK on MS-taudin diagnostiikassa ensisijainen lisätutkimus «Polman CH, Reingold SC, Banwell B ym. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292-302 »13, «Paty DW, Oger JJ, Kastrukoff LF ym. MRI in the diagnosis of MS: a prospective study with comparison of clinical evaluation, evoked potentials, oligoclonal banding, and CT. Neurology 1988;38:180-5 »14, «Morrissey SP, Miller DH, Kendall BE ym. The significance of brain magnetic resonance imaging abnormalities at presentation with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. A 5-year»15, «O'Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DP ym. The prognostic value of brain MRI in clinically isolated syndromes of the CNS. A 10-year follow-up. Brain 1998;121 ( Pt 3):495-503 »16.
McDonaldin uusimmat kriteerit «Polman CH, Reingold SC, Banwell B ym. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292-302 »13 (taulukko «McDonaldin kriteerit: varma aaltomainen MS-tauti»1) perustuvat aiempien Barkhofin kriteerien «Barkhof F, Filippi M, Miller DH ym. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997;120 ( Pt 11):2059-69 »17 sijaan Swantonin kriteereihin «Swanton JK, Rovira A, Tintore M ym. MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol 2007;6:677-86 »18, jotka osoittavat ajallisen ja paikallisen hajapesäkkeisyyden sensitiivisemmin ja joita on helpompi käyttää kuin vanhempia McDonaldin kriteerejä «Polman CH, Reingold SC, Edan G ym. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 2005;58:840-6 »19.
Paikallinen hajapesäkkeisyys (paikallinen disseminaatio): arvioinnissa otetaan huomioon keskushermoston T2- ja Gd-positiiviset löydökset taulukon «McDonaldin kriteerit: varma aaltomainen MS-tauti»1 mukaan seuraavilla keskushermoston alueilla:
periventrikulaarisesti
jukstakortikaalisesti
infratentoriaalisesti tai
selkäytimen alueella.
Potilaan oireet aiheuttavaa muutosta aivorungossa tai selkäytimessä ei huomioida kriteerien tulkinnassa.
Muutosten määrän lisääntyminen ajan kuluessa (ajallinen disseminaatio): uuden MK:n oireiset tai oireettomat T2- tai Gd-tehosteiset muutokset ovat merkityksellisiä, onpa ensimmäisestä MK:sta kulunut lyhyt tai pitkä aika.
MS-taudin diagnoosi voidaan tehdä jo yhden MK:n perusteella, jos ajallinen ja paikallinen hajapesäkkeisyys toteutuvat: samasta kuvasta todetaan eri-ikäisiä muutoksia eli nähdään sekä varjoainetehosteinen että tehostumaton muutos «Montalban X, Tintoré M, Swanton J ym. MRI criteria for MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2010;74:427-34 »20, «Díaz-Sánchez M, Mayra Gómez-Moreno S, Asunción Morales-Otal M ym. Accuracy of MRI criteria for dissemination in space for the diagnosis of multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndr»21, «Lo CP, Kao HW, Chen SY ym. Prediction of conversion from clinically isolated syndrome to clinically definite multiple sclerosis according to baseline MRI findings: comparison of revised McDonald crite»22. Diagnoosi voidaan tällöin tehdä entistä varhemmin.
KEO-potilaista 50–70 %:lla todetaan ensimmäisessä MK:ssa useita oireettomia T2-leesioita «Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol 2008;65:727-32 »23, «Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR ym. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008;131:808-17 »24, «Tintoré M, Rovira A, Río J ym. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67:968-72 »25.
voimakassignaaliset periventrikulaariset valkean aineen muutosalueet T2-painotteisissa kuvissa
Gd:lla tehostuvat aktiivit muutokset T1-painotteisissa kuvissa
flair-kuvien kirkassignaalimuutokset ja
Nämä muutokset eivät kuitenkaan ole spesifisiä MS-taudille, vaan jonkinlaisia valkean aineen muutoksia todetaan jopa 40 %:lla neurologisen klinikan potilaista «Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R ym. Assessment of MRI criteria for a diagnosis of MS. Neurology 1993;43:905-9 »26 ja muutosten esiintyvyys lisääntyy iän myötä. MS-taudin todennäköisyys lisääntyy, jos leesiot
ovat runsaita, soikeita ja läpimitaltaan 3–15 mm:n kokoisia
esiintyvät periventrikulaarialueella, corpus callosum mukaan luettuna, infratentoriaalialueella tai jukstakortikaalisesti «Swanton JK, Rovira A, Tintore M ym. MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol 2007;6:677-86 »18, «Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R ym. Assessment of MRI criteria for a diagnosis of MS. Neurology 1993;43:905-9 »26, «Awad IA, Spetzler RF, Hodak JA ym. Incidental subcortical lesions identified on magnetic resonance imaging in the elderly. I. Correlation with age and cerebrovascular risk factors. Stroke 1986;17:1084»27.
MK-muutokset, jotka paikantuvat keskiaivoihin, pikkuaivovarteen ja neljännen aivokammion ympärille, ovat hyvin spesifisiä MS-taudille, mutta niitä esiintyy vain osalla potilaista «The 5-year risk of MS after optic neuritis. Experience of the optic neuritis treatment trial. Optic Neuritis Study Group. Neurology 1997;49:1404-13 »28.
Vaikka pään MK-löydös on normaali, osalla potilaista todetaan MS-tautiin viittaavia muutoksia selkäytimen alueen MK:ssa «Thorpe JW, Kidd D, Moseley IF ym. Spinal MRI in patients with suspected multiple sclerosis and negative brain MRI. Brain 1996;119 ( Pt 3):709-14 »29, «Lycklama à Nijeholt GJ, Uitdehaag BM, Bergers E ym. Spinal cord magnetic resonance imaging in suspected multiple sclerosis. Eur Radiol 2000;10:368-76 »30.
MS-tautia epäiltäessä suositellaan pään MK:n tekemistä potilaalle yksilöllisesti arvioidun kiireellisyyden mukaan. Jos löydös vahvassa MS-epäilyssä jää normaaliksi, uusimmat MK-kriteerit eivät täyty ajallisen tai paikallisen hajapesäkkeisyyden suhteen tai potilaalla on selkäytimen alueen oireita, suositellaan myös selkäytimen kuvantamista.
MK-erotusdiagnostiikkaa
Aivojen valkean aineen epäspesifiset, MS-tautiin viittaamattomat MK-muutokset paikantuvat periventrikulaarisen ja jukstakortikaalisen alueen välille, ovat muodoltaan pyöreitä tai epämääräisiä eivätkä tehostu varjoaineella.
Verisuoniperäiset degeneraatiomuutokset ovat puolestaan harvinaisia corpus callosumin ja jukstakortikaalisen valkean aineen alueella.
Yleisimmät erotusdiagnostisia ongelmia aiheuttavat löydökset ovat iskeemisdegeneratiivisia.
Perivaskulaarikanavat ovat mustia flair-kuvissa.
Monet aivosairaudet, muun muassa infektiot, sarkoidoosi, metastaasit, lymfooma, vaskuliitit, borrelioosi, ADEM, neuromyelitis optica, multifokaalinen gliooma ja neurometaboliset sairaudet, aiheuttavat valkean aineen MK-muutoksia, joiden erottaminen MS-taudista sen alkuvaiheessa saattaa olla vaikeaa.
Selkäydinnestetutkimus on keskeinen keskushermoston tulehduspatologian varmistamisessa ja erotusdiagnostiikassa.
Tutkimus auttaa myös primaarisprogressiivisen MS-taudin diagnostiikassa. Lisäksi se on tärkeä erityisesti kroonisten tulehdusten, esimerkiksi neuroborrelioosin, ja muiden immunologisten sairauksien, esimerkiksi neurosarkoidoosin ja neuromyelitis optican, erotusdiagnostisena tutkimuksena «Huttner HB, Schellinger PD, Struffert T ym. MRI criteria in MS patients with negative and positive oligoclonal bands: equal fulfillment of Barkhof's criteria but different lesion patterns. J Neurol 20»31, «Zipoli V, Hakiki B, Portaccio E ym. The contribution of cerebrospinal fluid oligoclonal bands to the early diagnosis of multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:472-8 »32.
Tutkimus parantaa taudin ilmaantumisen ja kehittymisen ennustettavuutta erityisesti niillä potilailla, joilla MK-löydös ei täytä MS-taudin diagnoosiin vaadittavaa hajapesäkkeisyyden kriteeriä (Taulukko «McDonaldin kriteerit: varma aaltomainen MS-tauti»1) «Zipoli V, Hakiki B, Portaccio E ym. The contribution of cerebrospinal fluid oligoclonal bands to the early diagnosis of multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:472-8 »32, «Skov AG, Skov T, Frederiksen JL. Oligoclonal bands predict multiple sclerosis after optic neuritis: a literature survey. Mult Scler 2011;17:404-10 »33.
Yhdessä MK:n kanssa selkäydinnestetutkimus parantaa MS-taudin riskin arviointia KEO:n yhteydessä «Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol 2008;65:727-32 »23, «Zipoli V, Hakiki B, Portaccio E ym. The contribution of cerebrospinal fluid oligoclonal bands to the early diagnosis of multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:472-8 »32, «Tintoré M, Rovira A, Rio J ym. Is optic neuritis more benign than other first attacks in multiple sclerosis? Ann Neurol 2005;57:210-5 »34, «Nilsson P, Larsson EM, Maly-Sundgren P ym. Predicting the outcome of optic neuritis: evaluation of risk factors after 30 years of follow-up. J Neurol 2005;252:396-402 »35, «Beck RW, Smith CH, Gal RL ym. Neurologic impairment 10 years after optic neuritis. Arch Neurol 2004;61:1386-9 »36, «Ghezzi A, Martinelli V, Torri V ym. Long-term follow-up of isolated optic neuritis: the risk of developing multiple sclerosis, its outcome, and the prognostic role of paraclinical tests. J Neurol 1999»37, «Brex PA, Ciccarelli O, O'Riordan JI ym. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002;346:158-64 »38, «Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet Neurol 2012;11:157-69 »39. Jos sekä MK- että selkäydinnestelöydös ovat normaalit, MS-taudin riski on vähäinen «Söderström M, Ya-Ping J, Hillert J ym. Optic neuritis: prognosis for multiple sclerosis from MRI, CSF, and HLA findings. Neurology 1998;50:708-14 »40.
Keskushermoston immunopatologian merkkinä ovat suurentunut IgG-indeksi, vähintään kaksi oligoklonaalista alajaoketta ja pleosytoosi «McLean BN, Luxton RW, Thompson EJ. A study of immunoglobulin G in the cerebrospinal fluid of 1007 patients with suspected neurological disease using isoelectric focusing and the Log IgG-Index. A compa»41, «Link H, Kostulas V. Utility of isoelectric focusing of cerebrospinal fluid and serum on agarose evaluated for neurological patients. Clin Chem 1983;29:810-5 »42, «Giles PD, Heath JP, Wroe SJ. Oligoclonal bands and the IgG index in multiple sclerosis: uses and limitations. Ann Clin Biochem 1989;26 ( Pt 4):1317-23 »43, «Cole SR, Beck RW, Moke PS ym. The predictive value of CSF oligoclonal banding for MS 5 years after optic neuritis. Optic Neuritis Study Group. Neurology 1998;51:885-7 »44, «Andersson M, Alvarez-Cermeño J, Bernardi G ym. Cerebrospinal fluid in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:897-902 »45.
IgG-indeksin laskukaava on (Li-IgG/S-IgG)/(Li-alb/S-alb).
IgG-indeksi on suurentunut ( > 0,7, viitealue vaihtelee laboratorioittain) 70–80 %:lla kliinisesti varmaa MS-tautia sairastavista «McLean BN, Luxton RW, Thompson EJ. A study of immunoglobulin G in the cerebrospinal fluid of 1007 patients with suspected neurological disease using isoelectric focusing and the Log IgG-Index. A compa»41, «Link H, Kostulas V. Utility of isoelectric focusing of cerebrospinal fluid and serum on agarose evaluated for neurological patients. Clin Chem 1983;29:810-5 »42, «Giles PD, Heath JP, Wroe SJ. Oligoclonal bands and the IgG index in multiple sclerosis: uses and limitations. Ann Clin Biochem 1989;26 ( Pt 4):1317-23 »43.
Oligoklonaaliset alajaokkeet voidaan todeta elektroforeettisilla tutkimuksilla, joista paras on isoelektrinen fokusointi «Andersson M, Alvarez-Cermeño J, Bernardi G ym. Cerebrospinal fluid in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:897-902 »45. Se osoittaa keskushermostoperäisen IgG-synteesin 95 %:lla kliinisesti varmaa MS-tautia sairastavista «Link H, Kostulas V. Utility of isoelectric focusing of cerebrospinal fluid and serum on agarose evaluated for neurological patients. Clin Chem 1983;29:810-5 »42, «Giles PD, Heath JP, Wroe SJ. Oligoclonal bands and the IgG index in multiple sclerosis: uses and limitations. Ann Clin Biochem 1989;26 ( Pt 4):1317-23 »43.
HerätepotentiaalitutkimuksetVEP (Visual Evoked Potential) -tutkimuksesta voi olla hyötyä MS-taudin diagnostiikassa, jos MK:ta ei voida tehdä tai sen tulos on normaali «Ko KF. The role of evoked potential and MR imaging in assessing multiple sclerosis: a comparative study. Singapore Med J 2010;51:716-20 »46.
VEP voi myös osoittaa sairastetun optikusneuriitin herkemmin kuin MK «Chatziralli IP, Moschos MM, Brouzas D ym. Evaluation of retinal nerve fibre layer thickness and visual evoked potentials in optic neuritis associated with multiple sclerosis. Clin Exp Optom 2012;95:22»47.
MS-taudin erotusdiagnostiikassa tulee huomioida joukko muita sairauksia, varsinkin jos tyypilliset oireet tai MK- tai selkäydinnestelöydökset puuttuvat.
Yleisimpiä erotusdiagnostisia vaihtoehtoja ovat
neuromyelitis optica (NMO, Devicin tauti)
akuutti disseminoitunut enkefalomyeliitti (ADEM)
Balón konsentrinen skleroosi
Kattavampi lista on sähköisessä tausta-aineistossa «MS-taudin erotusdiagnostiikkaa»1.
Kliinisesti eriytynyt oireyhtymä (KEO)
KEO-potilaista, joilla todetaan ainakin yksi MS-tautiin sopiva oireeton muutos aivojen tai selkäytimen MK:ssa, kliinisesti varma MS-tauti (toinen pahenemisvaihe) ilmaantuu 7 vuoden seurannassa 65 %:lle, 15 vuoden seurannassa 72 %:lle ja 20 vuoden seurannassa 80 %:lle «Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol 2008;65:727-32 »23, «Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR ym. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008;131:808-17 »24, «Tintoré M, Rovira A, Río J ym. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67:968-72 »25.
KEO-vaiheen lääketutkimuksissa varhain aloitettu beetainterferoni ja glatirameeriasetaatti siirsivät varman MS-taudin diagnoosia lumeeseen verrattuna vähintään vuoden, kun diagnoosi tehtiin seuraavan pahenemisvaiheen tai aktiivisen MS-leesion ilmaantumisen aikaan «Beetainterferoni 1b ilmeisesti pidentää aikaa kliinisesti varman MS-taudin toteamiseen potilailla, joilla on havaittu yksittäinen demyelinaatiotapahtuma (KEO, kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) ja aivojen magneettikuvauksissa (MK) aktiivisen tulehduksen merkkejä.»B, «Beetainterferoni 1a pidentää aikaa kliinisesti varman MS-taudin toteamiseen potilailla, joilla on havaittu yksittäinen demyelinaatiotapahtuma (KEO, kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) ja aivojen magneettikuvassa aktiivisen tulehduksen merkkejä.»A, «Glatirameeriasetaatti ilmeisesti pidentää aikaa kliinisesti varman MS-taudin toteamiseen potilailla, joilla on havaittu yksittäinen demyelinaatiotapahtuma (KEO, kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) ja aivojen magneettikuvauksissa (MK) aktiivisen tulehduksen merkkejä.»B. Jälkikäteen arvioituna tosin merkittävä osa tutkimuspotilaista täytti uusimmat McDonaldin vuoden 2010 diagnostiset MS-taudin kriteerit jo tutkimuksen alussa.
Satunnaistetuista KEO-tutkimuksista tuloksia on käytettävissä beetainterferoni 1b -hoidosta 8 vuoden avoimen seurannan ajalta «Varhain aloitettu beetainterferoni 1b saattaa vähentää 3 vuoden seurannassa toimintakyvyn heikkenemistä KEO-potilailla (kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) mutta 5 ja 8 vuoden kohdalla sillä ei liene enää vaikutusta. Myöskään beetainterferoni 1a:n varhaisella aloittamisella KEO-potilailla ei liene vaikutusta toimintakykyyn 10 vuoden seurannassa.»C. Lisäksi beetainterferoni 1a:n osalta on käytettävissä avoimen seurantatutkimuksen tuloksia 10 vuoden ajalta «Varhain aloitettu beetainterferoni 1b saattaa vähentää 3 vuoden seurannassa toimintakyvyn heikkenemistä KEO-potilailla (kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) mutta 5 ja 8 vuoden kohdalla sillä ei liene enää vaikutusta. Myöskään beetainterferoni 1a:n varhaisella aloittamisella KEO-potilailla ei liene vaikutusta toimintakykyyn 10 vuoden seurannassa.»C.
Näitä tutkimuksia arvioitaessa on huomioitava, että MS-tauti on parantumaton, vuosikymmeniä kestävä sairaus ja että nykyisin on vielä epäselvää, miten merkittävä vaikutus alkuvaiheen pahenemisvaiheiden estolla on aikaa myöten taudin etenemiseen.
Keskushermoston tulehduksen hillitseminen mahdollisimman varhain saattaa vähentää korjaantumattomien hermovaurioiden kehittymistä ja siten hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä myöhemmin. Toistaiseksi varma näyttö asiasta kuitenkin puuttuu.
Erityisesti tulisi seurata niitä KEO-potilaita, joilla on invalidisoivia oireita, toipuminen oirejaksosta on vaillinaista ja sekä MK:ssa että selkäydinnestenäytteessä löytyy demyelinoivaan tautiin sopivia muutoksia, mutta uusien McDonaldin kriteerien mukaista MS-diagnoosia ei voida tehdä ensimmäisen MK:n perusteella.
Näillä KEO-potilailla pyritään diagnosoimaan MS-tauti mahdollisimman varhain uusimalla MK esimerkiksi kolmen kuukauden kuluessa ensimmäisestä kuvauksesta.
Muille KEO-potilaille riittää kliininen arvio ja yksi MK 3–12 kuukauden kuluttua. Tämän jälkeen seurantaa harkitaan tapauskohtaisesti kliinisin perustein.
KEO-potilaille ei suositella immunomoduloivan hoidon aloitusta. KEO-potilaita seurataan MK:lla, kunnes MS-taudin kriteerit täyttyvät, minkä jälkeen tehdään hoitopäätökset.
Akuuttien pahenemisvaiheiden hoitoPahenemisvaiheeksi nimitetään tilannetta, jossa taudin aiheuttama uusi neurologinen oireisto tai vanhojen oireiden äkillinen, selvä paheneminen kestää yleensä vähintään 24 tuntia ja enintään 4 viikkoa «Kuusisto H, Elovaara I. MS-taudin akuutin pahenemisvaiheen hoito. Suom Lääkäril 2003;58:5043-6»48.
Pahenemisvaihe tulee erottaa infektion tai ruumiinlämmön nousun aiheuttamasta samanaikaisesta vanhojen oireiden korostumisesta. Tällaisissa tapauksissa metyyliprednisolonihoito ei ole suositeltavaa.
Suuriannoksinen metyyliprednisoloni
Suuriannoksista metyyliprednisolonihoitoa käytetään pahenemisvaiheen ensisijaisena hoitona. Metyyliprednisoloni voidaan antaa joko laskimoon tai suun kautta. Hoidon tehossa tai turvallisuudessa ei ole havaittu antoreitistä riippuvia eroja «Burton JM, O'Connor PW, Hohol M ym. Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2009;3:CD006921 »49.
Optikusneuriitin hoitoa suositellaan, jos näöntarkkuus heikkenee tasolle 0,5 tai sen alle.
Hoito lyhentää oireiden kestoa pahenemisvaiheessa, muttei vaikuta pitkäaikaisennusteeseen «Beck RW, Cleary PA, Anderson MM Jr ym. A randomized, controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. The Optic Neuritis Study Group. N Engl J Med 1992;326:581-8 »50, «Beck RW, Cleary PA. Optic neuritis treatment trial. One-year follow-up results. Arch Ophthalmol 1993;111:773-5 »51.
Suoliston ärsytysoireet ja psyykkiset häiriöt ovat yleisempiä kuin lumehoidossa «Kuusisto H, Elovaara I. MS-taudin akuutin pahenemisvaiheen hoito. Suom Lääkäril 2003;58:5043-6»48.
Ennen hoidon toteutusta suljetaan pois infektion mahdollisuus. Samanaikainen alempien virtsateiden infektio ei ole yleensä este hoidolle, mutta sen yhteydessä käytetään tällöin antibioottisuojaa.
Hoito toteutetaan antamalla laskimoon 1 g metyyliprednisolonia 500 ml:ssa keittosuolaliuosta 3–4 tunnin kuluessa kolmena peräkkäisenä päivänä. Vaihtoehtoisesti metyyliprednisoloni (1 g kolmena peräkkäisenä päivänä) ja siihen liittyvä mahansuojalääkitys voidaan antaa suun kautta «Burton JM, O'Connor PW, Hohol M ym. Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2009;3:CD006921 »49.
Laskimoon annettu hoito annoksella 2 g metyyliprednisolonia viitenä peräkkäisenä päivänä on tehokkaampi kuin hoito pienemmällä annoksella (0,5 g metyyliprednisolonia viitenä peräkkäisenä päivänä) «Oliveri RL, Valentino P, Russo C ym. Randomized trial comparing two different high doses of methylprednisolone in MS: a clinical and MRI study. Neurology 1998;50:1833-6 »52, joten suurta annosta voidaan kokeilla, jos hoito konventionaalisella annoksella (1 g kolmena perättäisenä päivänä) ei osoittaudu riittävän tehokkaaksi «»?.
Ensimmäinen metyyliprednisolonihoito toteutetaan psykoosivaaran vuoksi sairaalassa.
Metyyliprednisolonia voidaan käyttää raskauden ja imetyksen aikana esiintyvän pahenemisvaiheen hoidossa. Riskit sikiölle tai vastasyntyneelle varsinkin ensimmäisen raskauskolmanneksen jälkeen ovat todennäköisesti pienet (ks. Duodecimin raskaus- ja imetystietokanta «http://www.terveysportti.fi/terveysportti/dlv.koti?p_kielikoodi=fi&p_sovellustunnus=RI&p_mainos=E»1).
Pieniannoksisella kortikosteroidilääkityksellä ei ole tehoa pahenemisvaiheiden hoidossa.
Plasmanvaihto ja suonensisäinen immunoglobuliinihoito (IVIG-hoito)Vaikeiden akuuttien pahenemisvaiheiden toissijainen hoito on plasmanvaihto, jos metyyliprednisolonihoidolle ei ilmaannu vastetta «Llufriu S, Castillo J, Blanco Y ym. Plasma exchange for acute attacks of CNS demyelination: Predictors of improvement at 6 months. Neurology 2009;73:949-53 »53.Plasmanvaihto ilmeisesti parantaa oireiden korjaantumista rajuoireisen pahenemisvaiheen yhteydessä aaltomaista MS-tautia sairastavilla «Plasmanvaihto saattaa parantaa oireiden korjaantumista pahenemisvaiheen yhteydessä MS-tautia sairastavilla potilailla, jos steroidihoitoon ei ole ilmaantunut vastetta.»C.Keskussairaalakäytäntöjen mukaan plasmanvaihto on suositeltavaa tehdä joka toinen päivä. Puolen veritilavuuden vaihto tehdään yhteensä viisi kertaa.Pahenemisvaiheeseen voidaan käyttää myös IVIG-hoitoa, jos metyyliprednisolonia tai plasmanvaihtoa ei voida antaa «»?.Hoito on suositeltavaa toteuttaa laskimoon annettavana infuusiona siten, että immunoglobuliinia annetaan viitenä peräkkäisenä päivänä 0,4 g/kg/vrk.Aaltomaisen MS-taudin hoito immunomoduloivilla lääkkeillä
Ensilinjan hoitojen aloitus
Ks. myös eri valmisteiden kliininen teho, hoidon toteutus ja haittavaikutukset «»1.
Hoidon aloituksessa käytetään ensisijaisesti beetainterferoni 1a:ta, 1b:tä tai glatirameeriasetaattia.
MS-taudin immunologisten hoitojen aloitus ja seuranta järjestetään MS-taudin hoitoon perehtyneissä neurologisissa yksiköissä. Muissa asioissa hoitovastuu säilyy kuitenkin perusterveydenhuollolla.
Potilaan kanssa käydään hoitopäätökseen oleellisesti vaikuttavat asiat läpi niin perusteellisesti, että hän pystyy osallistumaan päätöksen tekemiseen.
Ennen hoitoa suoritetaan kliininen neurologinen tutkimus ja toimintakykytesti, johon kuuluu vähintään selvitys siitä, kuinka pitkän matkan potilas pystyy kävelemään.
Toimintakyvyn osalta haitan tulee olla Expanded Disability Status Scale (EDSS) -asteikolla arvioituna < 7,0, eli potilaan tulee pystyä kävelemään vähintään noin 20 metriä yhtäjaksoisesti apuvälineitä käyttäen tai ilman.
Sairaanhoitaja opettaa lääkevalmisteen käsittelyn ja pistostekniikan.
Myös fingolimodia tai natalitsumabia voidaan käyttää ensilinjan hoitona poikkeuksellisen aktiivisessa MS-taudissa, jossa
on esiintynyt yksi merkittävä, toimintakykyä heikentävä pahenemisvaihe ja MK:ssa on huomattavaa T2-leesiokuormitusta (≥ 9 leesiota) tai Gd-tehosteisia muutoksia.
vuoden aikana on esiintynyt vähintään kaksi merkittävästi toimintakykyä heikentävää pahenemisvaihetta.
Vaikeimmat tautimuodot (erittäin kookkaat muutokset MK:ssa, niiden sijainti aivorungossa tai selkäytimessä tai huomattavan invalidisoivat pahenemisvaiheet) on suositeltavaa hoitaa ensisijaisesti natalitsumabilla.
Ensilinjan lääkkeiden vaihdot
Jos ensilinjan lääke on beetainterferoni ja potilaalle on kehittynyt neutraloivia vasta-aineita (mistä merkkinä puuttuva MxA-vaste) tai haittavaikutus (kuten maksaentsyymien pitoisuuden merkittävä suureneminen tai vaikeat ihoreaktiot), suositellaan vaihtoa glatirameeriasetaattiin.
Jos ensilinjan lääke on glatirameeriasetaatti ja siitä aiheutuu merkittäviä haittavaikutuksia, suositellaan vaihtoa beetainterferoniin.
Jos potilaalla ilmenee vaikeaa pistoskohtien ärsyyntymistä tai lipoatrofioiden kehittymistä tai jos pistosreaktiot muuten estävät tehokkaankin ensilinjan pistoshoidon, suositellaan vaihtoa fingolimodiin.
Toisen linjan lääkkeiden aloitus
Ks. myös eri valmisteiden kliininen teho, hoidon toteutus ja haittavaikutukset «»2.
Jos vaste beetainterferoni- tai glatirameeriasetaattihoitoon jää huonoksi, tauti on osoittautunut aktiiviseksi kliinisen tilan tai MK-löydöksen perusteella tai potilas ei pysty käyttämään kyseisiä lääkkeitä niiden haittavaikutusten takia, voidaan siirtyä fingolimodi- tai natalitsumabihoitoon.
Beetainterferonista tai glatirameeriasetaatista voidaan siirtyä fingolimodi- tai natalitsumabihoitoon ilman taukoa, ellei potilaalla ole neutropeniaa tai infektiota.
Kun siirrytään natalitsumabista muihin hoitoihin, esimerkiksi fingolimodiin tai mitoksantroniin, hoitojen välillä tulee pitää vähintään 3 kuukauden tauko.
Kun siirrytään fingolimodista muihin hoitoihin, esimerkiksi natalitsumabiin tai mitoksantroniin, hoitojen välillä tulee niin ikään pitää vähintään 3 kuukauden tauko.
Fingolimodihoito
Aaltomaiseen MS-tautiin voidaan käyttää fingolimodihoitoa, jos beetainterferoni- tai glatirameeriasetaattihoidoista ei ole hyötyä. Potilaalla tulee olla ollut
vähintään yksi hoidonaikainen pahenemisvaihe edeltävän vuoden aikana ja MK:ssa ≥ 9 T2-leesiota tai ≥ 1 Gd-tehosteinen leesio
vuoden sisällä vähintään kaksi toimintakykyä heikentävää pahenemisvaihetta ja MK:ssa ≥ 1 Gd-tehosteinen leesio tai merkittävä T2-leesiokuorman lisääntyminen aiempaan kuvaukseen verrattuna.
Hoitoa voidaan myös käyttää, jos
potilas ei siedä natalitsumabia tai ei hyödy siitä
PML-taudin riski on suuri: potilas on
käyttänyt natalitsumabia vähintään 2 vuotta ja
JC-virusvasta-ainepositiivinen ja/tai
saanut edeltävästi immunosuppressiivista hoitoa.
NatalitsumabihoitoAaltomaiseen MS-tautiin voidaan käyttää natalitsumabihoitoa, jos beetainterferoni-, glatirameeriasetaatti- tai fingolimodihoidoista ei ole hyötyä. Potilaalla tulee olla ollut
Hyvin aktiiviseen aaltomaiseen MS-tautiin natalitsumabia voidaan käyttää myös ensilinjan hoitona.Natalitsumabihoito ja JC-virus
Ks. myös kuva «PML:n esiintyvyys riskitekijöiden osalta»1, «Bloomgren G, Richman S, Hotermans C ym. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2012;366:1870-80 »54 ja kohta Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) «»3.
Jos potilas on JC-virusvasta-ainepositiivinen ja saanut aiemmin immunosuppressiivista lääkehoitoa tai sytostaatteja (esim. atsatiopriini, mitoksantroni, metotreksaatti tai syklofosfamidi), natalitsumabihoitoa ei pidä aloittaa suuren progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) riskin (1,6/1000) vuoksi, joka nousee 2 vuoden hoidon jälkeen tasolle 11/1000. Aiempia beetainterferoni-, glatirameeriasetaatti- tai kortisonihoitoja ei pidetä immunosuppressiivisina hoitoina.
Jos MS-tauti on erittäin vaikea, voidaan kuitenkin tapauksittain harkita määräaikaista, alle 8 kuukauden pituista natalitsumabihoitoa.
Kaikille JC-virusvasta-ainepositiivisille potilaille on kahden hoitovuoden jälkeen harkittava muuta hoitoa, koska PML:n riski tässä vaiheessa on tämänhetkisen arvion mukaan 4,6/1000. Ks. kuva «PML:n esiintyvyys riskitekijöiden osalta»1.
Kolmannen linjan lääkkeiden aloitus
Ks. myös mitoksantronin kliininen teho, hoidon toteutus ja haittavaikutukset alkaen «»4.
Mitoksantronia yksin tai metyyliprednisoloniin (annos 1 g) yhdistettynä voidaan harkita, jos tauti on aktiivinen eikä edellä mainittuihin hoitoihin ilmaannu vastetta tai taudinkulku on siirtymässä toissijaisesti eteneväksi «Scott LJ, Figgitt DP. Mitoxantrone: a review of its use in multiple sclerosis. CNS Drugs 2004;18:379-96 »55.
Mitoksantronihoito toteutetaan kerta-annoksena 1–3 kuukauden välein kliinisen tilanteen perusteella. Hoito voidaan toteuttaa yhteensä enintään 6 kertaa.
Mitoksantroni voidaan antaa suoraan beetainterferonin tai glatirameeriasetaatin jälkeen. Natalitsumabi- ja fingolimodihoidon jälkeen suositellaan hoitotaukoa 3 kuukaudeksi tai siihen asti, että verenkuva on normalisoitunut.
Neljännen linjan lääkkeiden aloitus
Ks. myös atsatiopriinin kliininen teho, hoidon toteutus ja haittavaikutukset alkaen «»5.
Jos muut MS-hoidot eivät ole tehonneet, voidaan hoidoksi kokeilla atsatiopriinia.
Fingolimodi-, natalitsumabi- ja mitoksantronihoitojen jälkeen tarvitaan 3 kuukauden tauko ennen atsatiopriinihoidon aloitusta.
Immunomoduloivan hoidon lopetus
Hoito tulee lopettaa, jos tauti muuttuu varmasti toissijaisesti eteneväksi eikä sen tulehdusaktiivisuutta enää esiinny samalla, kun potilaan tilassa on tapahtunut tasaista heikkenemistä. Mahdollisen käytössä olevan immunomoduloivan lääkityksen merkitys tulee huomioida immunologisen aktiivisuuden arvioinnissa.
Beetainterferonihoito tulee lopettaa ja siirtyä muuhun valmisteeseen (ks. edeltä), jos
sairaus etenee hoidosta huolimatta poikkeuksellisen nopeasti riittävän pitkän seurannan aikana tai pahenemisvaiheiden määrä ei vähene hoitoa edeltäneeseen tilanteeseen verrattuna tai ilmaantuu vaikeita pahenemisvaiheita
hoitoon liittyy vaikeita haittavaikutuksia
raskaustestin tulos on positiivinen
potilaalle kehittyy vakava masennustila tai hänellä esiintyy itsetuhoisia ajatuksia tai
kahdessa peräkkäisessä määrityksessä todetaan MxA-vasteen puuttuminen, joka viittaa neutraloivien vasta-aineiden kehittymiseen.
Glatirameeriasetaattihoito tulee lopettaa ja siirtyä muuhun valmisteeseen (ks. edeltä), jos
sairaus etenee hoidosta huolimatta (ks. tarkemmin edeltä Beetainterferonihoito-kohdasta)
hoitoon liittyy vaikeita haittavaikutuksia tai
raskaustestin tulos on positiivinen.
Fingolimodihoito tulee lopettaa ja harkita muita valmisteita (ks. edeltä), jos
hoidosta aiheutuu haittavaikutuksia, kuten maksa-arvojen kohoamista (yli 3 x normaalin ylärajan, uusi mittaus noin 1,5 viikon kuluttua) tai huomattava lymfopenia (B-lymf < 0,2).
potilas saa vakavan infektion
potilas suunnittelee raskautta tai on raskaana tai
ilmaantuu
rytmihäiriöitä tai muita sydänoireita
merkittävä hypertensio
makulaturvotusta.
Natalitsumabihoito tulee lopettaa ja harkita muita valmisteita (ks. edeltä), jos
kehittyy allerginen reaktio
kehittyy neutraloivia vasta-aineita
epäillään PML:n mahdollisuutta
PML:n kehittymisen riski on suuri (ks. edeltä) tai
potilas suunnittelee raskautta tai on raskaana.
Mitoksantronihoito tulee lopettaa ja harkita muita valmisteita (ks. edeltä), jos
sairaus etenee hoidosta huolimatta
elinikäinen kokonaisannos saavuttaa 120 mg:n rajan
turvaverikokeissa todetaan poikkeavuuksia
EKG tai sydämen UÄ-tutkimus osoittaa merkkejä sydäntoksisuudesta
Atsatiopriinihoito tulee lopettaa ja harkita muita valmisteita (ks. edeltä), jos
valkosolujen tai niiden alaluokkien merkittävä väheneminen (B-lymf < 0,5)
maksan transaminaasien merkittävä lisääntyminen (yli 3 x yli normaalin ylärajan)
Laskimoon annettava immunoglobuliini (IVIG)
IVIG-hoitoa voidaan neurologian erikoislääkärin harkinnan mukaan käyttää pienentämään synnytyksen jälkeen ja imetyksen aikana esiintyvien pahenemisvaiheiden riskiä aktiivisessa aaltomaisessa MS-taudissa, jos arvioidaan, että potilaalla on suuri synnytyksen jälkeisten pahenemisvaiheiden riski. Hoitoa voidaan käyttää seuraavissa tapauksissa:
Potilaalla on ollut 1–2 toimintakykyä heikentävää pahenemisvaihetta raskautta edeltävän vuoden aikana tai raskauden aikana.
Potilaalle on jo ehtinyt kertyä MS-taudista merkittävää toiminnallista haittaa.
IVIG-hoitoa voidaan harkita myös pahenemisvaiheiden hoitoon, jos metyyliprednisoloni tai plasmafereesi eivät ole mahdollisia.
Laskimoahtaumien hoidotViime vuosina on otettu uudelleen esille, että kaulalaskimoiden toiminnanvajauksella ja MS-taudilla olisi yhteyttä toisiinsa «Zamboni P. The big idea: iron-dependent inflammation in venous disease and proposed parallels in multiple sclerosis. J R Soc Med 2006;99:589-93 »56.Kaikkiaan laskimojen vajaatoiminnan esiintyvyydestä julkaistut tutkimustulokset ovat ristiriitaisia. UÄ-tutkimuksella havaittiin laskimoiden poikkeavuuksia 62 %:lla MS-potilaista ja 25 %:lla terveistä verrokeista «Zivadinov R, Marr K, Cutter G ym. Prevalence, sensitivity, and specificity of chronic cerebrospinal venous insufficiency in MS. Neurology 2011;77:138-44 »57. Toisaalta monissa tutkimuksissa, joissa on tutkittu sekä alkuvaiheen MS-potilaita että pidemmälle edennyttä tautia sairastavia, yhteyttä ei ole havaittu «Baracchini C, Perini P, Calabrese M ym. No evidence of chronic cerebrospinal venous insufficiency at multiple sclerosis onset. Ann Neurol 2011;69:90-9 »58, «Centonze D, Floris R, Stefanini M ym. Proposed chronic cerebrospinal venous insufficiency criteria do not predict multiple sclerosis risk or severity. Ann Neurol 2011;70:51-8 »59.Juuri esitetyn 462 potilaan hoitotutkimuksen perusteella (keskimääräinen seuranta-aika 31 viikkoa) laskimoihin kohdistetuista toimenpiteistä ei ollut hyötyä toimintakyvyn parantumisessa EDSS-pistein mitattuna. Vakavia haittatapahtumia raportoitiin 3,2 %:lla potilaista «Ghezzi A, Annovazzi PO, Amato MP ym. Endovascular treatment of CCSVI in patients with multiple sclerosis: clinical outcome of an Italian cohort of 462 cases. Posteri P112, ECTRIMS 2012»60.Kaulan ja kallonsisäisiin laskimoihin kajoavaa hoitoa voidaankin sekä MS-taudissa että terveillä pitää taitovirheenä, sillä tutkimustieto hoidon lääketieteellisestä perusteesta, tehosta ja turvallisuudesta on hyvin puutteellista.
Toissijaisesti etenevän MS-taudin hoito immunomoduloivilla lääkkeillä
MS-taudin voidaan katsoa siirtyneen aaltomaisesta toissijaisesti eteneväksi, kun potilaan liikunta- ja toimintakyky heikkenee etenevästi ja pysyvästi (esim. EDSS-pistein mitattuna) ilman selkeitä pahenemisvaiheita tai pahenemisvaiheiden välillä.
Beetainterferonit «Interferon beta does not appear to prevent the development of permanent physical disability in secondary progressive multiple sclerosis.»B ja glatirameeriasetaatti «Bornstein MB, Miller A, Slagle S ym. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991;41:533-9 »61 eivät estä taudin etenemistä toissijaisesti etenevässä MS-taudissa, vaikka pahenemisvaiheita esiintyisi.
Minkään muunkaan immunomoduloivan hoidon vaikutuksesta MS-taudin etenemiseen tässä vaiheessa ei ole vielä luotettavaa näyttöä.
Aaltomaiseen vaiheeseen aloitettua ensisijaista hoitoa jatketaan, jos invaliditeettia jättäviä pahenemisvaiheita vielä esiintyy toissijaisesti etenevän vaiheen aikana, sillä hoito vähentää niiden esiintymistä ja voimakkuutta. Jos akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esimerkiksi 3 vuoteen esiintynyt ja tautiin liittyvä haitta on samanaikaisesti edennyt, suositellaan lääkityksen lopettamista.
MS ja raskaus
Terveysportin tietokannassa «http://www.terveysportti.fi/terveysportti/dlv.koti?p_kielikoodi=fi&p_sovellustunnus=RI&p_mainos=E»1 on kattava kooste käytössä olevien immunomoduloivien ja immunosuppressoivien lääkkeiden turvallisuudesta raskauden ja imetyksen aikana.
Tietokannan mukaan beetainterferonin ja glatirameeriasetaatin käyttöä voi jatkaa siihen asti, että raskaustesti on positiivinen.
Fingolimodin käyttöön voi liittyä mahdollinen lääkkeen aiheuttama hermoston tai sydämen epämuodostumariski «Houtchens MK, Kolb CM. Multiple sclerosis and pregnancy: therapeutic considerations. J Neurol 2012;Aug 25. [Epub ahead of print] »62.
Natalitsumabin -	kohdalla on myös havaittu sikiöön kohdistuneita haittoja kuten hermoston ja sydämen epämuodostumia, mutta raportoitujen lääkealtistustapausten rajallisen lukumäärän takia on vielä epävarmaa, mikä vaikutus lääkkeellä on ollut epämuodostumien synnyssä «Cristiano LM, Bozic C,Bloomgren G, Friend S, Liu Y-J. Evaluation of pregnancy outcomes from the TYSABRI® (natalizumab) Pregnancy Exposure Registry. Poster 275, ECTRIMS, 2012»63.Koska tietoa natalitsumabin ja fingolimodin sikiöön kohdistuvista haitoista on toistaiseksi vain vähän, suosittaa työryhmä näiden lääkkeiden käytön lopettamista 3 kuukautta ennen ehkäisyn pois jättöä «Cree BA. Update on reproductive safety of current and emerging disease-modifying therapies for multiple sclerosis. Mult Scler 2013;Jan 14 [Epub ahead of print] »64.Jos raskauden aikana esiintyy toimintakykyä haittaavia pahenemisvaiheita, ne voidaan hoitaa metyyliprednisolonilla etenkin ensimmäisen raskauskolmanneksen jälkeen.
MS-taudin hoito synnytyksen jälkeen
Synnytyksen jälkeen MS-taudin pahenemisvaiheiden riski suurenee. Imetys ei vaikuttane MS-taudin aktiivisuuteen «Pakpoor J, Disanto G, Lacey MV ym. Breastfeeding and multiple sclerosis relapses: a meta-analysis. J Neurol 2012;259:2246-8 »65, «Airas L, Jalkanen A, Alanen A ym. Breast-feeding, postpartum and prepregnancy disease activity in multiple sclerosis. Neurology 2010;75:474-6 »66, «Portaccio E, Ghezzi A, Hakiki B ym. Breastfeeding is not related to postpartum relapses in multiple sclerosis. Neurology 2011;77:145-50 »67.
Taudin aikaisempi aktiivisuus, esimerkiksi 1–2 toimintakykyä merkittävästi heikentänyttä pahenemisvaihetta raskautta edeltävän vuoden tai raskauden aikana ja suuret EDSS-pisteet, suurentaa myös synnytyksen jälkeistä taudin aktiivisuuden riskiä.
Tällaisessa tilanteessa on syytä heti synnytyksen jälkeen harkita immunomoduloivan hoidon aloitusta tai pyrkiä ehkäisemään pahenemisvaiheita IVIG-hoidolla.
On erittäin epätodennäköistä, että beetainterferoni ja glatirameeriasetaatti erittyisivät merkittävästi äidinmaitoon. Näin ollen on todennäköistä, että näitä hoitoja voidaan turvallisesti toteuttaa myös imetyksen aikana (ks. Duodecimin raskaus- ja imetystietokanta «http://www.terveysportti.fi/terveysportti/dlv.koti?p_kielikoodi=fi&p_sovellustunnus=RI&p_mainos=E»1). Koska kliininen kokemus niiden imetyksen aikaisesta käytöstä on kuitenkin vielä vähäistä, on suositeltavaa keskustella hoitoon liittyvistä hyödyistä ja riskeistä potilaan kanssa ennen hoidon toteuttamista.
Jos päädytään pidättäytymään imetyksenaikaisesta immunomoduloivasta hoidosta, voidaan IVIG-ylläpitohoitoa jatkaa 6 kuukauden ajan.
Natalitsumabia tai fingolimodia ei tule käyttää imetyksen aikana.
Imetyksen aikana ilmaantuvat pahenemisvaiheet voidaan hoitaa tavalliseen tapaan metyyliprednisolonilla.
Beetainterferonien ja glatirameeriasetaatin 100-prosenttisen erityiskorvattavuuden edellytykset ovat sekä aaltomaisessa että siihen läheisesti rinnastettavassa MS-taudissa seuraavat:
Hoitoa edeltäneiden kahden vuoden aikana on esiintynyt vähintään kaksi neurologisina toimintahäiriöinä ilmennyttä pahenemisvaihetta, tai potilaalla on yksi varmasti osoitettu neurologisin toimintahäiriöin ilmennyt oirejakso ja sitä seurannut vähintään yksi ajallisesti ja paikallisesti edellisestä eroava, MK:lla asianmukaisesti osoitettu uusi MS-tautiin sopiva muutos.
Todetaan yksi pahenemisvaihe, voidaan tehdä uusien McDonaldin kriteerien mukainen MS-diagnoosi ja
potilaan toimintakyky on EDSS-asteikolla < 7,0 (potilas kykenee kävelemään vähintään noin 20 metriä yhtäjaksoisesti joko ilman apuvälineitä tai niitä käyttäen)
korvattavuushakemus on tehty erikoissairaanhoidon neurologian yksikössä tai vastaavassa muussa neurologisessa toimintayksikössä.
Fingolimodi on 1.9.2012 alkaen rajoitetusti peruskorvattava aaltomaisen ja aaltomaiseen läheisesti rinnastettavan MS-taudin toisen linjan hoidossa seuraavin edellytyksin:
Aaltomainen ja aaltomaiseen läheisesti rinnastettava MS-tauti on erittäin aktiivinen asianmukaisesta beetainterferoni- tai glatirameeriasetaattihoidosta huolimatta.
Potilaan toimintakyky hoitoa aloitettaessa riittää vähintään 20 metrin kävelyyn joko ilman apuvälineitä tai niitä käyttäen (EDSS < 7,0).
Sekä natalitsumabi- että mitoksantronihoidon kulut kohdistuvat sairaalan lääkebudjettiin, koska molemmat infuusiohoidot toteutetaan sairaalassa.
Atsatiopriinihoito on potilaalle erityiskorvattava.
16–44-vuotiailla MS-tauti on työkyvyttömyyseläkkeiden älyllisen kehitysvammaisuuden ja selkäsairauksien jälkeen kolmanneksi suurin päädiagnoosiryhmä «Ala-Kauhaluoma M, Laurila H. MS-tautia sairastavat suomalaiset – työssä selviytyminen ja kuntoutus. Suomen MS-liiton raporttisarja n:o 13, 2008»68.
Tanskalaisen tutkimuksen mukaan työelämässä pysyi 20 vuoden seurannassa MS-potilaista 22 % ja vertailuväestöstä 86 % «Pfleger CC, Flachs EM, Koch-Henriksen M. Social consequencies of multiple sclerosis (1): early pension and temporary employment – a historical prospective cohort study. Mult Scleros 2010;19:173»69, «Sweetland J, Howse E, Playford ED. A systematic review of research undertaken in vocational rehabilitation for people with multiple sclerosis. Disabil Rehabil 2012;34:2031-8 »70.
Kuntoutus on osa MS-taudin kokonaisvaltaista hoitoa. Sairastuneella on oikeus kuntoutukseen, joka kohentaa työ- ja toimintakykyä «Ruutiainen J, Wikström J, Sivenius J: Etenevät neurologiset sairaudet. Kirjassa Kuntoutus (Rissanen P, Kallanranta T, Suikkanen A) 2.p. Kustannus Oy Duodecim; Jyväskylä, 235-250, 2008»71.
ToimintakykyYksi tavallisimmista MS-potilaan toimintakykyä rajoittavista oireista on uupumus «Pirttilä T, Hämäläinen P, Ruutiainen J. Uupumus neurologisissa sairauksissa. Kirjassa Kliininen neuropsykiatria (Juva K, Hublin C, Kalska H, Korkeila J, Sainio M, Tani P, Vataja R, toim.) luvussa Neur»72, jolla tarkoitetaan epänormaalia väsymistä fyysisessä ja psyykkisessä rasituksessa. Lisäksi erilaisina yhdistelminä esiintyy kävelyvaikeuksia, käsien kömpelyyttä, lihasheikkoutta, spastisuutta ja koordinaatiohäiriöitä, jotka kaikki vaikuttavat toimintakykyyn.
MS-potilailla voi lisäksi olla muun muassa virtsarakon tyhjentämisvaikeuksia ja virtsankarkailua, näköhäiriöitä, puhe- ja nielemisvaikeuksia, seksuaalista kyvyttömyyttä, kipuja ja muita tuntemuksia sekä kognitiivisia häiriöitä «Ruutiainen J, Hämäläinen P: MS-tauti. Kirjassa Muistisairaudet (Erkinjuntti T, Rinne J, Soininen H, toim.), luvussa Kognitiiviset oireet muissa sairauksissa ja häiriötiloissa. Kustannus Oy Duodecim; J»73 ja mielialaoireita «Rosti-Otajärvi E, Hämäläinen P. Behavioural symptoms and impairments in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Mult Scler 2012 »74.
Ammatillinen kuntoutusHyvään selviytymistä työelämässä edistävät aaltomainen taudinkulku, korkea koulutustaso ja fyysisesti kevyt työ «Messmer Uccelli M, Specchia C, Battaglia MA ym. Factors that influence the employment status of people with multiple sclerosis: a multi-national study. J Neurol 2009;256:1989-96 »75. Järjestelmällisen kirjallisuuskatsauksen anti on MS-potilaan ammatillisen kuntoutuksen vaikutusten osalta niukka, sillä satunnaistetun kokeen järjestäminen on erittäin vaikeaa «Ammatillisen kuntoutuksen vaikutuksesta MS-tautia sairastavien työkykyyn ei ole riittävästi näyttöä.»D.
Työssä käyvien MS-potilaiden työkyvyn arvioinnissa tulee tehdä yhteistyötä työterveyshuollon ja erikoissairaanhoidon kanssa. On hyvä kutsua koolle neuvotteluun potilas sekä työnantajan, työterveyshuollon ja erikoissairaanhoidon edustajat.
Kuntoutusarvion, -tutkimuksen ja uudelleenkoulutuksen osalta kannattaa toimia ripeästi.
Ammatillisen kuntoutuksen mahdollisuudet tulee ottaa ajoissa huomioon työkyvyn ylläpitämiseksi. Erityisesti työkyvyttömyyden pitkittyessä on tärkeää arvioida työntekijän mahdollisuuksia palata työhön.
Hiljattain tehdyn lakimuutoksen mukaisesti työntekijän on toimitettava Kelalle työterveyslääkärin lausunto jäljellä olevasta työkyvystään ja työssä jatkamisen mahdollisuuksistaan viimeistään silloin, kun sairauspäivärahaa on maksettu 90 arkipäivältä. Muussa tapauksessa sairauspäivärahan maksaminen keskeytetään.
hoitava neurologian erikoislääkäri arvioi sairauden vaikutusta työntekijän toimintakykyyn
työolot tunteva työterveyslääkäri arvioi työntekijän työkyvyn suhteessa tämän työn vaatimuksiin ja jäljellä olevan työkyvyn; ks. www.stm.fi «http://www.stm.fi/vireilla/lainsaadantohankkeet/toimeentulo_ja_vakuutusasiat/tyokyky»2.
Jos potilaan työkykyä ei mukauttamisen ja kuntoutustoimien avulla saada kohennetuksi kokopäivätyön vaatimusten mukaiseksi, lyhennetty työaika entisessä työssä osatyökyvyttömyyseläkkeen tai vammaistuen avulla on usein oikea ratkaisu.
Lääkinnällinen kuntoutusLääkinnällisen kuntoutuksen järjestäminen on kuntien vastuulla. Sitä toteutetaan sekä perusterveydenhuollossa että erikoissairaanhoidossa (ks. Valtiontalouden tarkastusviraston
tuloksellisuustarkastuskertomus «http://www.vtv.fi/files/1827/1932009_Laakinnallinen_kuntoutus_netti.pdf»3).
Kannanotto kuntoutustarpeeseen tai kuntoutussuunnitelma kuuluu jokaiselle potilaalle vammaisuuden asteeseen katsomatta.
Kela järjestää lakisääteisesti vaikeavammaisen alle 65-vuotiaan MS-potilaan kuntoutuksen (Laki 17.7.2005/566, ks. «http://www.finlex.fi/fi/laki/ajantasa/2005/20050566»4).
MS-potilaiden kuntoutuksesta on tehty useita kontrolloituja, satunnaistettuja tutkimuksia, mutta seuranta-aika on harvoin ollut yli 6 kuukautta «Paltamaa J, Karhula M, Suomela-Markkanen T, Autti-Rämö I (toim.) Hyvän kuntoutuskäytännön perusta. Käytännön ja tutkimustiedon analyysistä suosituksiin vaikeavammaisten kuntoutuksen kehittämishankkees»76, «Khan F, Turner-Stokes L, Ng L ym. Multidisciplinary rehabilitation for adults with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;2:CD006036 »77, «Thomas PW, Thomas S, Hillier C ym. Psychological interventions for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD004431 »78.
Yleisiä ongelmia tutkimuksissa ovat
tilastollisesti riittämättömät otoskoot
epätarkka kuvaus tutkittavien satunnaistamisesta ryhmiin
osallistujakato
lumekuntoutusta saavan ryhmän ja terapeuttien sokkoutuksen puuttuminen
mittareiden epäluotettavuus ja niiden heikko herkkyys muutoksille
haittavaikutusten heikko pohdinta «Wade D. Adverse effects of rehabilitation - an opportunity to increase quality and effectiveness of rehabilitation. Clin Rehabil 2009;23:387-93 »79.
Riittävä kestävyys- ja voimaharjoittelu kohentaa MS-potilaan elämänlaatua ja toimintakykyä ja vähentää sairauteen liittyvää uupumusta ainakin potilailla, joilla ei ole vaikeaa toimintahaittaa «Vastusharjoittelu ilmeisesti lisää lievän toimintakyvyn haitan omaavien, itsenäisesti kävelevien MS-kuntoutujien alaraajojen lihasvoimaa. Myös progressiivinen harjoittelu polkupyöräergometrilla ilmeisesti lisää kyseisten kuntoutujien alaraajojen lihasvoimaa ja -massaa sekä parantaa kävelysuoritusta.»B, «Aerobinen harjoittelu saattaa lisätä lievän toimintakyvyn haitan omaavien, itsenäisesti kävelevien (EDSS #x2264; 6,5) MS-kuntoutujien hapenottokykyä, vähentää uupumusta ja lievittää toiminnanrajoituksia. Harjoittelu saattaa soveltua myös vaikeavammaisemmille (EDSS 6,5-8,0) MS-kuntoutujille.»C.
Yksilöllinen fysioterapia saattaa kohentaa ja pitää yllä MS-potilaan toimintakykyä ainakin, jos sairaudesta on selkeää toiminnallista haittaa «TENS-kipuhoito saattaa vähentää MS-kuntoutujien selkäkipua, yläraajojen kipua tai epämiellyttäviä tuntemuksia lumehoitoon verrattuna. Lisäksi se saattaa vähentää yläraajojen kipua tai epämiellyttäviä tuntemuksia yhtä tehokkaasti kuin nortriptyliinilääkitys.»C, «Tasapainon motoristen ja sensoristen strategioiden harjoittelu sekä tasapainon pelkkien motoristen strategioiden harjoittelu laitoshoidossa saattaa parantaa MS-kuntoutujien toiminnallista tasapainoa. Avokuntoutuksessa eri menetelmillä toteutettu terapeuttinen harjoittelu lienee tehokasta MS-kuntoutujien tasapainon parantamiseksi. Tasapainon yleisten harjoittelumenetelmien vaikuttavuudessa toisiinsa verrattuna ei liene eroa.»C, «Hengityselimistön harjoittelu etenkin hengitystä vastustavien laitteiden (Treshold trainer) avulla on ilmeisesti tehokasta lisäten suuremman toimintahaitan (EDSS 6,5-9,5) omaavien MS-kuntoutujien hengityslihasten voimaa verrattuna hoitamattomuuteen.»B, «MS-kuntoutujien kävelynopeus ja -kestävyys saattavat parantua spesifillä kävelyharjoittelulla kävelymatolla, robottiavusteisella kävelyharjoittelulla ja painokevennetyllä kävelyharjoittelulla, mutta eroja menetelmien tuloksissa ei välttämättä ole. Fysioterapia lienee tehokasta lievän toimintahaitan omaavien liikuntakykyyn ja saattaa vähentää masentuneisuutta tai ahdistuneisuutta sekä parantaa päivittäisistä toiminnoista selviytymistä, elämänhallintaa ja elämänlaatua.»C, «Aktiivinen fysioterapia spastisuuden lääkehoitoon yhdistettynä saattaa vähentää MS-kuntoutujien spastisuutta.»C, «Lantionpohjan ohjatusta lihasharjoittelusta saattaa olla oireenmukaista hyötyä MS-kuntoutujien virtsarakon toiminnan häiriöiden hoidossa. Sen lisänä annettu sähköstimulaatiohoito saattaa lisätä terapian vaikuttavuutta. Biopalaute yhdistettynä lantionpohjan lihasharjoitteluun saattaa parantaa lantionpohjan lihasten kestävyyttä ja elämänlaatua sekä vähentää oireiden haittaavuutta.»C. Joogasta ja lantionpohjalihasten harjoittamisesta saattaa olla hyötyä.
MS-potilaat saattavat hyötyä moniammatillisesta kuntoutuksesta «Moniammatillinen kuntoutus saattaa kohentaa lyhyellä aikavälillä MS-tautia sairastavien suorituksia ja osallistumista.»C.
Psykologisesta ja neuropsykologisesta kuntoutuksesta «Neuropsykologinen kuntoutus ilmeisesti kohentaa MS-tautiin liittyviä kognitiivisia oireita ja mielialaoireita sekä vähentää koettua kognitiivista haittaa.»B, «Rosti-Otajärvi E, Hämäläinen P. Neuropsykologisen kuntoutuksen mahdollisuudet MS-taudissa. Duodecim 2010;126:2845-52 »80 ja elämäntapoja ohjaavasta neuvonnasta voi olla hyötyä «Mohr DC, Hart SL, Julian L ym. Telephone-administered psychotherapy for depression. Arch Gen Psychiatry 2005;62:1007-14 »81, «Bombardier CH, Cunniffe M, Wadhwani R ym. The efficacy of telephone counseling for health promotion in people with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil 2008;89:1849»82, «O'Hara L, Cadbury H, De SL ym. Evaluation of the effectiveness of professionally guided self-care for people with multiple sclerosis living in the community: a randomized controlled trial. Clin Rehabi»83, «Stuifbergen AK, Becker H, Blozis S ym. A randomized clinical trial of a wellness intervention for women with multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2003;84:467-76 »84.
Muita MS-kuntoutukseen soveltuvia terapioita ovat muun muassa lymfa-, musiikki-, nielemis-, puhe- «Puheterapian vaikutuksesta MS-taudin aiheuttamiin nielemisen ja puheenkäytön ongelmiin ei ole riittävästi näyttöä.»D, ratsastus-, voice massage- ja toimintaterapiat «Energianhallintakurssi ilmeisesti lievittää MS-kuntoutujien kokemaa uupumusta, terveyteen liittyvää elämänlaatua tarmokkuuden osalta, elämänhallintaa ja pätevyyden tunnetta. Vaikutukset saattavat säilyä vähintään vuoden ajan.»B, ravitsemusneuvonta ja viilennyshoidot «Kertahoitona toteutettu viilennys saattaa parantaa lämpöherkkyyttä kokevien, lievän toimintahaitan omaavien, itsenäisesti kävelevien (EDSS #x2264; 6,5) MS-kuntoutujien motorista suoristuskykyä. Kuukauden ajan kotona päivittäin kypärän ja liivin avulla toteutettu viilennyshoito lienee tehokasta vähentämään uupumusta.»C, mutta tutkimuksia niiden vaikuttavuudesta ei juuri ole.
Kuntoutus voidaan toteuttaa yksilö- tai ryhmäkuntoutuksena.
Kuntoutuksen tulisi perustua selkeään hoidon porrastukseen «Rantamäki M, Ilmanen I, Rintala K ym. MS-potilaan hoito ja kuntoutus Etelä-Pohjanmaan sairaanhoitopiirissä. 2001. ISBN 952-452-014-1»85 ja yksilölliseen, riittävän pitkän ajan kuntoutussuunnitelmaan, jonka moniammatillinen tiimi on laatinut yhdessä kuntoutujan ja hänen läheistensä kanssa «Paltamaa J, Knuuttila P, Peurala SH, Sjögren T, Suomela-Markkanen T, Heinonen A. Kelan kuntoutuksen piirissä olevien vaikeavammaisten kuntoutussuunnitelmissa on suuria puutteita. Suom Lääkäril 2009;64»86. Kuntoutuksessa kuuluu ottaa huomioon sairauden erityispiirteet, erityisesti uupumus, ja kuntoutuksen kuormittavuus pitää sovittaa niihin.
Kolmen satunnaistetun lumekontrolloidun tutkimuksen mukaan beetainterferonihoito viivästyttää kliinisesti varman MS-taudin toteamista potilailla, joilla on ollut KEO ja demyelinaatioon viittaava löydös aivojen MK:ssa, jos hoito aloitetaan 27–90 vuorokauden kuluessa sen havaitsemisesta «Beetainterferoni 1b ilmeisesti pidentää aikaa kliinisesti varman MS-taudin toteamiseen potilailla, joilla on havaittu yksittäinen demyelinaatiotapahtuma (KEO, kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) ja aivojen magneettikuvauksissa (MK) aktiivisen tulehduksen merkkejä.»B, «Beetainterferoni 1a pidentää aikaa kliinisesti varman MS-taudin toteamiseen potilailla, joilla on havaittu yksittäinen demyelinaatiotapahtuma (KEO, kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) ja aivojen magneettikuvassa aktiivisen tulehduksen merkkejä.»A. Kahden vuoden seurannassa aika diagnoosiin eli sairauden seuraavaan pahenemisvaiheeseen viivästyi noin vuoden lumeryhmään nähden «Beetainterferoni 1b ilmeisesti pidentää aikaa kliinisesti varman MS-taudin toteamiseen potilailla, joilla on havaittu yksittäinen demyelinaatiotapahtuma (KEO, kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) ja aivojen magneettikuvauksissa (MK) aktiivisen tulehduksen merkkejä.»B, «Beetainterferoni 1a pidentää aikaa kliinisesti varman MS-taudin toteamiseen potilailla, joilla on havaittu yksittäinen demyelinaatiotapahtuma (KEO, kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) ja aivojen magneettikuvassa aktiivisen tulehduksen merkkejä.»A.
Beetainterferoni 1b myös vähensi 3 vuoden seurannassa toimintakyvyn heikkenemistä KEO-potilailla. Samasta tutkimuksesta 5 ja 8 vuoden kohdalla tehtyjen jatkoanalyysien mukaan varhain aloitetulla hoidolla verrattuna myöhemmin aloitettuun hoitoon ei kuitenkaan ollut enää vaikutusta toimintakykyyn «Varhain aloitettu beetainterferoni 1b saattaa vähentää 3 vuoden seurannassa toimintakyvyn heikkenemistä potilailla, joilla on ollut yksittäinen demyelinaatiotapahtuma (kliinisesti eriytynyt oireyhtymä, KEO) ja joiden riski kehittää kliiniset kriteerit täyttävä MS-tauti on arvioitu suureksi. Varhain aloitetulla hoidolla verrattuna myöhemmin aloitettuun hoitoon ei liene vaikutusta toimintakykyyn 5 ja 8 vuoden kohdalla tehtyjen analyysien mukaan.»C.
Beetainterferonivalmisteiden väliset erot esitetään suosituksen sähköisessä tausta-aineistossa «»2. Tehoeroista ks. taulukko «Alkuperäistulokset beetainterferoneiden ja glatirameeriasetaatin tehosta. »2.
Sekä beetainterferoni 1a «Beetainterferoni 1a vähentää pahenemisvaiheiden määrää aaltomaisessa MS-taudissa.»A että 1b «Beetainterferoni 1b vähentää pahenemisvaiheiden määrää aaltomaisessa MS-taudissa.»A ovat vähentäneet pahenemisvaiheiden määrää aaltomaista MS-tautia sairastavilla.
Beetainterferoni 1a hidasti toimintakyvyn heikkenemistä kahden vuoden seurannassa aaltomaista MS-tautia sairastavilla, joilla oli normaali liikunta- ja toimintakyky tai niiden korkeintaan kohtalainen heikentymä (EDSS 0–5,0) «Beetainterferoni 1a ilmeisesti hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä aaltomaista MS-tautia sairastavilla potilailla kahden vuoden seuranta-aikana.»B.
Beetainterferoni 1b ei vaikuttane aaltomaista MS-tautia sairastavien toimintakykyyn «Beetainterferoni 1b:llä ei ilmeisesti ole vaikutusta toimintakykyyn aaltomaista MS-tautia sairastavilla potilailla kahden vuoden seurannassa.»B.
Sekä beetainterferoni 1a «Beetainterferoni 1a vähentää magneettikuvauksella arvioitavaa taudin aktiivisuutta aaltomaista MS-tautia sairastavilla potilailla.»A että 1b «Beetainterferoni 1b ilmeisesti vähentää T2-painotteisten muutosten määrää aaltomaista MS-tautia sairastavilla potilailla.»B ovat vähentäneet taudin kokonaistaakkaa kuvaavien T2-painotteisten muutosten määrää MK:ssa lumehoitoon verrattuna.
Lisäksi taudin aktiivisuus on MK:lla arvioituna vähentynyt sekä beetainterferoni 1a:lla «»? että 1b:llä «Beetainterferoni 1b ilmeisesti vähentää magneettikuvauksella arvioitavaa taudin aktiivisuutta aaltomaista MS-tautia sairastavilla potilailla.»B.
Beetainterferoni 1b:n alkuperäistutkimuksen 16 vuoden avoimessa seurantatutkimuksessa ei saatu merkitseviä eroja EDSS-pisteiden suurenemisen tai toissijaisesti etenevän taudin kehittymisen osalta, kun potilaat oli jaettu 16 vuoden kokonaisseuranta-ajalla lääkkeen käyttöajan mukaan ryhmiin < 10 %, 10–79 % ja > 80 %:n käyttöaika. Potilaat olivat voineet käyttää mitä tahansa muutakin MS-taudin hoitoa seuranta-aikana. Käyttöaikatiedot kerättiin retrospektiivisesti, eikä kaikkia tietoja saatu tarkistetuksi «Beetainterferoni 1b ei näytä vaikuttavan liikunta- ja toimintakykyyn aaltomaisessa MS-taudissa 16 vuoden seurannassa, mutta luotettava näyttö tästä puuttuu.»D.
Kun verrattiin alkuperäistä aktiivilääkeryhmää alkuperäiseen lumeryhmään, saman tutkimuksen 21 vuoden avoin jatkoseuranta osoitti, että kuolleisuus saattaa vähentyä lääkkeen käytön myötä. Toisaalta potilaat olivat voineet käyttää mitä tahansa MS-taudin hoitoja vuosien varrella ja tautispesifistä kuolleisuutta tai kuolinsyitä ei esitetty «Beetainterferoni 1b:n käyttö saattaa vähentää kuolleisuutta aaltomaisessa MS-taudissa 21 vuoden seurannassa, mutta luotettava näyttö tästä puuttuu.»D.
Myös ihon alle pistettävästä beetainterferoni 1a:sta on julkaistu avoin seurantatutkimus 7–8 vuoden seurannan jälkeen. Lääkettä eniten käyttäneillä näytti olevan vähemmän pahenemisvaiheita ja heidän taudinkulkunsa näytti hitaammalta toissijaisesti etenevän taudin ja EDSS-pisteiden kasvun riskin pienentyessä ja MK:ssa tautitaakan vähentyessä lääkettä vähiten käyttäneiden ryhmään verrattuna. Artikkelissa ei kuitenkaan esitetä tilastollisia vertailevia analyysejä näiden löydösten tueksi «Uitdehaag B, Constantinescu C, Cornelisse P ym. Impact of exposure to interferon beta-1a on outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: exploratory analyses from the PRISMS long-»87.
Koska avoimiin seurantatutkimuksiin liittyy useiden eri tekijöiden vuoksi suuri harhan riski, työryhmän kanta on, että luotettava pitkäaikaisnäyttö immunomoduloivien lääkkeiden tehosta puuttuu edelleen eikä lääkityksen pitkäaikaiskäytöstä voida tehdä kannanottoja julkaistujen tutkimusten perusteella.
Kolmessa kontrolloidussa aaltomaisen MS-taudin vertailututkimuksessa, joissa beetainterferoneita 1a ja 1b verrattiin suoraan glatirameeriasetaattiin, valmisteiden välillä ei nähty eroa minkään ensisijaisen tehomuuttujan, kuten pahenemisvaiheiden määrän, niiden tiheyden tai MK-muutosten, osalta «Mikol DD, Barkhof F, Chang P ym. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Di»88, «O'Connor P, Filippi M, Arnason B ym. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study»89, «Cadavid D, Wolansky LJ, Skurnick J ym. Efficacy of treatment of MS with IFNbeta-1b or glatiramer acetate by monthly brain MRI in the BECOME study. Neurology 2009;72:1976-83 »90. Taulukko 2. Alkuperäistulokset beetainterferoneiden ja glatirameeriasetaatin tehosta. Arvioitu muuttujaS.c. β-IFN 1b vs lume «Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study G»91, «Paty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Stu»92I.m. β-IFN 1a vs lume «Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA ym. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) Ann Neurol 1»93 «Simon JH, Jacobs LD, Campion M ym. Magnetic resonance studies of intramuscular interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Ann Neurol 1998»94S.c. β-IFN 1a 22 µg × 3/vk vs lume «Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in »95, «Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-beta1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Prevention »96S.c. β-IFN 1a 44 µg × 3/vk vs lume «Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in »95, «Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-beta1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Prevention »96Glatirameeri-asetaatti vs lume «Johnson KP, Brooks BR, Ford CC ym. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Mult Scl»97, «Mancardi GL, Sardanelli F, Parodi RC ym. Effect of copolymer-1 on serial gadolinium-enhanced MRI in relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 1998;50:1127-33 »98
* Aktiivisten muutosten lukumäärä
NS = ero ei merkitsevä
Vuosittaisia pahenemis-vaiheita0,84 vs 1,27 p = 0,0001 0,61 vs 0,90 p = 0,002 1,82 vs 2,56 p = 0,005 1,73 vs 2,56 p = 0,005 1,19 vs 1,68 p = 0,007 Pahenemis-vaiheettomia potilaita (%)31,3 vs 16,1 p = 0,007 38 vs 26 p = 0,03 27 vs 16 p < 0,005 32 vs16 p < 0,005 33,5 vs 27,0 p = 0,098 Aika 1. pahenemis-vaiheeseen (vrk)264 vs 147 p = 0,028 331 vs 253 p = 0,34 228 vs 135 p < 0,05 288 vs 135 p < 0,05 287 vs 198 p = 0,097 Toimintakyvyn heikkeneminen (%:lla potilaista)
NS 21,9 vs 34,9 p = 0,02 30 vs 39 p = 0,04 27 vs 39 p = 0,01420,8 vs 28,8 p = 0,037 Muutos MK:n T2-muutosten kokonaismäärässä–9,3 % vs +15 % p = 0,002 –13,2 % vs –6,5 % p = 0,36 –1,2 % vs +10,9 % p < 0,0001 –3,8 % vs +10,9 % p < 0,0001 1,75 ml vs 3,05 ml p = 0,006 Aktiivisia MK-muutoksia–80 % p = 0,0082 0,80 vs 1,65 p = 0,05 –67 % p < 0,0001 –78 % p < 0,0001 26,0 vs 38,81 *
–29 %; p = 0,003 Toissijaisesti etenevä MS-tauti
Beetainterferonihoidon vaikutusta toissijaisesti etenevässä MS-taudissa on selvitetty viidessä suuressa satunnaistetussa tutkimuksessa «Interferon beta does not appear to prevent the development of permanent physical disability in secondary progressive multiple sclerosis.»B.
Tutkimustulosten mukaan beetainterferoni ei näytä estävän pysyvän liikunta- ja toimintakyvyn haitan muodostumista toissijaisesti etenevässä MS-taudissa mutta se näyttää vähentävän pahenemisvaiheiden lukumäärää ja niihin liittyvää lyhytaikaista toimintakyvyn heikentymistä.
Hoitoannokset
Hoito toteutetaan antamalla
beetainterferoni 1a:ta 30 µg (6 MIU) pistoksena lihakseen kerran viikossa
beetainterferoni 1a:ta 44 µg (6 MIU) pistoksena ihon alle kolmesti viikossa
Myös 22 ug:n pistos ihon alle kolmesti viikossa on mahdollinen, etenkin jos oireet ovat lieviä tai taudin aktiivisuus vähäistä «Kappos L, Traboulsee A, Constantinescu C ym. Long-term subcutaneous interferon beta-1a therapy in patients with relapsing-remitting MS. Neurology 2006;67:944-53 »99.
beetainterferoni 1b:tä 250 µg (8 MIU) pistoksena ihon alle joka toinen päivä.
Hoidon seurantaKliiniseen seurantaan tulee kuulua taudin aktiivisuuden, pahenemisvaiheiden lukumäärän ja potilaan toiminta- ja liikuntakyvyn säännöllinen määritys esimerkiksi EDSS-luokituksen avulla.
Tarvittaessa voidaan tapauksittain harkita taudin aktiivisuuden määrittämistä MK:n avulla.
Hoitoa seurataan lisäksi laboratoriokokein (PVK, ALAT) 6 viikon sekä 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja sen jälkeen ainakin vuoden välein.
Vuoden kestäneen hoidon jälkeen määritetään S-TSH.
MxA-proteiinin pitoisuus määritetään 12 ja 24 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta. Vasteen vähäisyys tai puuttuminen varmistetaan 3–6 kuukauden kuluttua uusintatestillä. Jos MxA-vasteen puuttuminen on todettu kahdesti, hoito tulee lopettaa. Pienentynyttä vastetta voidaan seurata ilman hoidon lopetusta, kunnes MxA-vaste joko suurenee normaaliksi tai puuttuu kokonaan, jolloin hoito lopetetaan «Sørensen PS, Deisenhammer F, Duda P ym. Guidelines on use of anti-IFN-beta antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-beta antibodies in multiple sclerosis. Eur J»100.
Hoidon vasta-aiheet ja rajoitukset
Beetainterferonihoitoa ei aloiteta, jos potilas on raskaana tai hänellä on
vaikea yleissairaus
pitkälle kehittynyt maksasairaus
lääkehoidolla huonosti hallittu epilepsia
hoitamaton vakava masennustila
diagnosoitu neuromyelitis optica tai sitä epäillään vahvasti.
Ikärajoituksia ei ole, mutta tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla eikä yli 55-vuotiailla kontrolloiduissa tutkimuksissa. Lasten osalta on raportoitu avoimia sarjoja.
Sairastamisajan osalta ei ole rajoituksia.
Ks. sähköinen tausta-aineisto «Immunomoduloivien hoitojen yleisimmät haittavaikutukset»3.
Tavallisimpia haittavaikutuksia ovat flunssan kaltaiset oireet sekä paikalliset ihon pistosreaktiot.
Harvemmin esiintyy päänsärkyä, masennusta, maksaentsyymiarvojen suurenemista ja valkosolujen vähenemistä.
Hoidon alkuvaiheessa ilmeneviä flunssan kaltaisia voimakkaita oireita voidaan lievittää tulehduskipulääkkeillä «Elovaara I, Pirttilä T, Färkkilä M ym. Immunologinen lääkehoito MS-taudin eri vaiheissa. Duodecim 2008;124:1615-22 »101.
Potilailla, joilla on ollut KEO ja MS-tautiin viittaava löydös aivojen MK:ssa, kahden vuoden seurannassa aika diagnoosiin eli sairauden seuraavaan pahenemisvaiheeseen on viivästynyt noin vuoden lumeryhmään nähden «Glatirameeriasetaatti ilmeisesti pidentää aikaa kliinisesti varman MS-taudin toteamiseen potilailla, joilla on havaittu yksittäinen demyelinaatiotapahtuma (KEO, kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) ja aivojen magneettikuvauksissa (MK) aktiivisen tulehduksen merkkejä.»B.
Kliiniset alkuperäistulokset glatirameeriasetaatin tehosta sekä tehoeroista beetainterferoneihin verrattuna. Ks. taulukko «Alkuperäistulokset beetainterferoneiden ja glatirameeriasetaatin tehosta. »2.
Pahenemisvaiheiden määrä on vähentynyt potilailla, joilla on esiintynyt 1–2 pahenemisvaihetta hoitoa edeltäneiden kahden vuoden aikana «Glatirameeriasetaatti vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja parantaa toimintakykyä aaltomaisessa MS-taudissa.»A.
Toimintakyvyn heikkeneminen on hidastanut aaltomaista MS-tautia sairastavilla potilailla, joiden liikunta- ja toimintakyky oli normaali tai korkeintaan kohtalaisesti heikentynyt (EDSS 0–5,0) «Glatirameeriasetaatti vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja parantaa toimintakykyä aaltomaisessa MS-taudissa.»A.
Glatirameeriasetaatti on myös vähentänyt taudin kokonaismuutoksia kuvastavien T2-painotteisten MK-muutosten määrää lumehoitoon nähden ja MK:lla arvioitua taudin aktiivisuutta «Beetainterferoni 1b ilmeisesti pidentää aikaa kliinisesti varman MS-taudin toteamiseen potilailla, joilla on havaittu yksittäinen demyelinaatiotapahtuma (KEO, kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) ja aivojen magneettikuvauksissa (MK) aktiivisen tulehduksen merkkejä.»B.
Kolmessa kontrolloidussa aaltomaisen MS-taudin vertailututkimuksessa glatirameeriasetaatti todettiin teholtaan samankaltaiseksi kuin beetainterferonit 1a ja 1b «Mikol DD, Barkhof F, Chang P ym. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Di»88, «O'Connor P, Filippi M, Arnason B ym. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study»89, «Cadavid D, Wolansky LJ, Skurnick J ym. Efficacy of treatment of MS with IFNbeta-1b or glatiramer acetate by monthly brain MRI in the BECOME study. Neurology 2009;72:1976-83 »90.
15 vuoden seurantatutkimus glatirameeriasetaatin tehosta aaltomaisessa MS-taudissa osoitti, että valmiste saattaa hillitä taudinkulkua «Glatirameeriasetaatti saattaa vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja parantaa toimintakykyä aaltomaisessa MS-taudissa 15 vuoden seurannassa, mutta luotettava näyttö tästä puuttuu.»D.
Toissijaisesti etenevä MS-tauti
Glatirameeriasetaatin vaikutusta toissijaisesti etenevään MS-tautiin on tutkittu yhdessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa «Bornstein MB, Miller A, Slagle S ym. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991;41:533-9 »61, jossa taudin etenemisessä ei todettu tilastollista eroa lume- ja aktiivilääkeryhmien välillä. Lisäksi kaikki keskeiset löydökset olivat samansuuntaisia vielä neljän vuoden hoidon jälkeen.
Hoito toteutetaan antamalla 20 mg glatirameeriasetaattia pistoksena ihon alle päivittäin.
Kliiniseen seurantaan tulee kuulua taudin aktiivisuuden, pahenemisvaiheiden lukumäärän ja potilaan toiminta- ja liikuntakyvyn säännöllinen määritys esimerkiksi EDSS-luokituksen avulla.
Seurannassa ei tarvita verikokeita.
Glatirameeriasetaattihoitoa ei aloiteta, jos
potilaalla on vaikea yleissairaus
potilaalla on munuaisvaurio tai
Hoidolle ei ole ikärajoituksia, mutta sen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa alle 18- eikä yli 55-vuotiailla. Lasten osalta on raportoitu avoimia sarjoja.
Pistospaikkojen ärsytystä esiintyy 90 %:lla hoidetuista jossakin hoidon vaiheessa, minkä lisäksi esiintyy lipoatrofioita «Drago F, Brusati C, Mancardi G ym. Localized lipoatrophy after glatiramer acetate injection in patients with remitting-relapsing multiple sclerosis. Arch Dermatol 1999;135:1277-8 »102.
Noin 15 %:lla esiintyy ainakin kerran heti pistoksen jälkeen kasvojen punoitusta ja rintalastan takana ilmenevää painon, sydämentykytyksen ja hengenahdistuksen tunnetta. Oireisto kestää yleensä alle minuutista 30 minuuttiin, eikä se ole vakava.
Hoidon aikana kehittyy vasta-aineita glatirameeriasetaatille, mutta niiden ei ole osoitettu vaikuttavan sen tehoon «Bornstein MB, Miller A, Slagle S ym. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991;41:533-9 »61, «Johnson KP, Brooks BR, Ford CC ym. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Mult Scl»97, «Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA ym. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-control»103, «Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA ym. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Copol»104.
Fingolimodin vaikutusta aaltomaisessa MS-taudissa on selvitetty kahdessa suuressa satunnaistetussa tutkimuksessa «Fingolimodi vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja tautiaktiivisuutta aaltomaisessa MS-taudissa magneettikuvausmuutoksilla arvioituna.»A. Ks. taulukko «Alkuperäistutkimukset fingolimodin ja natalitsumabin tehosta verrattuna lume- ja beetainterferoni 1a -hoitoon.»3.
Fingolimodihoito on vähentänyt pahenemisvaiheiden määrää ja hidastanut toimintakyvyn heikentymistä 1 ja 2 vuotta kestäneissä tutkimuksissa aaltomaista MS-tautia sairastavilla, joiden liikunta- ja toimintakyky oli normaali tai korkeintaan kohtalaisesti heikentynyt (EDSS 0–6).
Hoito on myös vähentänyt MK:ssa sekä taudin kokonaismuutoksia kuvaavien T2-painotteisten muutosten määrää (burden of disease) että taudin aktiivisuutta kuvaavien Gd-tehosteisten muutosten määrää lumehoitoon nähden.
Fingolimodin pitkäaikaistehosta ei ole julkaistuja tuloksia, kontrolloitujen tutkimusten kesto on ollut korkeintaan kaksi vuotta.
Taulukko 3. Alkuperäistutkimukset fingolimodin ja natalitsumabin tehosta verrattuna lume- ja beetainterferoni 1a -hoitoon.Arvioitu muuttujaFingolimodi 0,5 mg (n = 425) vs lume (n = 418) 2 vuotta «Kappos L, Radue EW, O'Connor P ym. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401 »105Natalitsumabi (n = 627) vs lume (n = 315) 2 vuotta «Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E ym. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910 »106Fingolimodi 0,5 mg (n=431) vs β-IFN 1a (n = 435)
1 vuosi «Cohen JA, Barkhof F, Comi G ym. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15 »107Natalitsumabi + β-IFN 1a (n=589) vs β-IFN 1a (n = 582) 2 vuotta «Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA ym. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:911-23 »108Toimintakyvyn pysyvä heikkeneminen (kumulatiivinen todennäköisyys, %)
17,7 vs 24,1
17 vs 29 p < 0,001
23 vs 29 p = 0,02
Vuosittaisia relapseja(keskiarvo)
0,18 vs 0,4
0,23 vs 0,73
0,16 vs 0,33
0,34 vs 0,75
Uusia tai suurenevia T2-muutoksia (keskiarvo ± SD)
2,5 ±7,2 vs
9,8 ± 13,2
1,9 ± 9,2 vs
11,0 ±15,7
1,7 ±3,9 vs
2,6 ± 5,8
0,9 ± 2,1 vs 5,4 ± 8,7
Gadoliniumilla tehostuvia muutoksia (keskiarvo± SD)
0,2 ± 0,8 vs
0,1 ±1,4 vs 1,2 ± 3,9
vs0,51± 1,86
0,1 ± 0,6 vs 0,9 ± 3,2
Fingolimodia otetaan suun kautta 0,5 mg kerran päivässä.
Potilaalta tutkitaan aina EKG (pitkä QT-aika, johtumishäiriöt) sekä TVK, CRP, Krea, ALAT, bilirubiini ja vesirokkovasta-aineet.
Raskauden ehkäisy varmistetaan (lääke voi aiheuttaa sikiövaurioita).
HIV sekä hepatiitti, tuberkuloosi ja muut vakavat infektiot, kuten pneumonia ja pyelonefriitti, suljetaan pois.
Pyydetään kardiologin konsultaatio, jos potilaalla on sydänperäisiä riskitekijöitä kuten sairas sinus -oireyhtymä, AV-johtumisen häiriö, oireinen bradykardia (syke < 55/min) tai lääkityksenä beetasalpaaja, amiodaroni, kinidiini, disopyramidi tai verapamiili.
Potilaalle annetaan vesirokkorokotus, jos hän ei ole sairastanut aiemmin vesirokkoa. Fingolimodihoito voidaan aloittaa kuukausi rokotuksen jälkeen.
Jos potilaalla on diabetes tai sairastettu uveiitti, hänet ohjataan silmälääkärin tutkimukseen.
Ensimmäisen kapselin oton yhteydessä potilasta on seurattava neurologian poliklinikassa 6 tuntia. Seurannan yhteydessä tarkkaillaan sykettä ja verenpainetta.
EKG rekisteröidään ennen hoidon aloitusta. Siitä tarkastetaan
mahdolliset eteis-kammiojohtumishäiriöt
kammioheilahduksen (QRS) normaalius.
EKG otetaan uudelleen 6 tunnin kohdalla.
Potilas voi liikkua vapaasti seurannan aikana poliklinikassa.
Jos kardiologisia haittoja (bradykardiaa tai eteis-kammiojohtumisen häiriöitä) esiintyy 6 tunnin seurannan jälkeen, potilaan seurantaa tulee jatkaa sairaalaoloissa yön yli.
Jos potilaalla on sydänperäisiä riskitekijöitä (bradykardiaa tai 1. asteen eteis-kammiojohtumisen häiriö) mutta fingolimodi arvioidaan silti välttämättömäksi, suositellaan ensimmäisen kapselin oton yhteydessä sydänmonitoriseurantaa.
Aloituksen jälkeenTVK ja ALAT mitataan kuukauden kuluttua, 3, 6, 9 ja 12 kuukautta hoidon alusta ja sen jälkeen 6 kuukauden välein.Jos veren lymfosyyttiarvo on < 0,2, pidetään viikon lääketauko ja mitataan TVK uudelleen. Jos arvo on taas normaali, jatketaan lääkitystä kahden viikon sisällä ilman uutta 6 tunnin aloitusseurantaa.Silmälääkärin tutkimus järjestetään noin 4 kuukauden kuluttua ja myöhemmin tarvittaessa.Infektioita on seurattava tarkasti. Jos potilaalle tulee vaikea-asteinen infektio, esimerkiksi sepsis, pneumonia, absessi tai pyelonefriitti, hoito tauotetaan.Hoidon vasta-aiheet ja rajoituksetHoitoa ei suositella diabeetikolle kuin erityistapauksissa, koska se suurentaa makulaturvotuksen riskiä.
Ensimmäisen annoksen oton yhteydessä saattaa esiintyä bradykardiaa.
Lisäksi fingolimodi saattaa aiheuttaa
tulehdusriskin suurenemista (erityisesti ylähengitystieinfektiot ja VTI)
poikkeavuutta maksa-arvoihin
muutoksia hengitysfunktioissa (tarvittaessa konsultoidaan keuhkolääkäriä)
vahinkoa sikiölle
makulaturvotusta
Riski on yleisesti ottaen varsin pieni (0,4 %).
Riski on suurentunut diabeetikoilla ja potilailla, joilla on aiemmin todettu uveiitti.
Natalitsumabin vaikutusta aaltomaisessa MS-taudissa on selvitetty kolmessa suuressa satunnaistetussa tutkimuksessa «Natalitsumabi vähentää pahenemisvaiheiden ja magneettikuvausmuutosten (MK) määrää aaltomaisessa MS-taudissa.»A. Ks. taulukko «Alkuperäistutkimukset fingolimodin ja natalitsumabin tehosta verrattuna lume- ja beetainterferoni 1a -hoitoon.»3.
Natalitsumabihoito on vähentänyt pahenemisvaiheiden määrää ja hidastanut toimintakyvyn heikentymistä aaltomaista MS-tautia sairastavilla, joiden liikunta- ja toimintakyky oli normaali tai korkeintaan kohtalaisesti heikentynyt (EDSS 0–5,0).
Hoito on myös vähentänyt MK:ssa taudin kokonaismuutoksia kuvaavien T2-painotteisten muutosten määrää (burden of disease) sekä taudin aktiivisuutta kuvaavien Gd-tehosteisten muutosten määrää lumehoitoon nähden.
Akuutin pahenemisvaiheen hoidossa natalitsumabista ei ole hyötyä «Rinaldi F, Perini P, Calabrese M ym. Severe relapses after the first infusion of natalizumab in active relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:1359-62 »109.
Natalitsumabin pitkäaikaistehosta ei ole julkaistuja tuloksia. Kontrolloitujen tutkimusten kesto on ollut kaksi vuotta.
Natalitsumabia annetaan suonensisäisenä infuusiona 300 mg 4 viikon välein.
Hoidossa noudatetaan valmisteen käyttöön liittyvää turvallisuusseurannan erillisohjetta ja hoito annetaan siihen perehtyneen neurologin valvonnassa hoidon erityisvaatimukset täyttävässä yksikössä. Tähän sisältyy ennen jokaista lääkkeenantokertaa tehtävä tarkka turvallisuusarvio (kliininen neurologinen tutkimus, kognitiiviset oireet ja potilaan oma arvio).
Aivojen MK tulee PML:n riskin vuoksi tehdä alle 3 kuukautta ennen hoidon aloittamista ja vuosittain hoidon aikana.
JC-virusvasta-ainetesti on suositeltavaa tehdä ennen hoidon aloitusta ja vasta-ainenegatiivisilla potilailla puolen vuoden välein hoidon aikana.
Tuoreessa tutkimuksessa havaittiin, että noin 10 % natalitsumabihoidossa olevista potilaista muuttui JC-virusta kohtaan vasta-ainepositiivisiksi 8 kuukauden seuranta-aikana «Trampe AK, Hemmelmann C, Stroet A ym. Anti-JC virus antibodies in a large German natalizumab-treated multiple sclerosis cohort. Neurology 2012;78:1736-42 »110.
Kliiniseen seurantaan kuuluu säännöllinen taudin aktiivisuuden etenemisen, pahenemisvaiheiden lukumäärän ja toimintakyvyn määritys esimerkiksi EDSS-luokituksen avulla.
Hoitoannosta ei saa antaa ennen kuin PML:n osuus potilaan tilassa tapahtuneeseen, kliinisessä arviossa havaittuun muutokseen on suljettu pois.
Ennen jokaista infuusiota tarkastetaan PVK, CRP, ALAT ja PLV.
Natalitsumabivasta-aineet määritetään 6 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta ja uudelleen 6 viikon kuluttua, jos vasta-aineita on ilmaantunut. Jos potilas on edelleen vasta-ainepositiivinen kahden mittauksen jälkeen, hoito lopetetaan.
Sellaisille potilaille, joilla on suuri PML:n kehittymisen riski, on suositeltavaa tehdä MK-seuranta 2–3 kuukauden kuluttua hoidon lopetuksesta. PML voi kehittyä vielä 6 kuukautta hoidon lopetuksen jälkeen.
On syytä huomioida, että tauti voi aktivoitua natalitsumabin lopetuksen jälkeen «Rigau V, Mania A, Béfort P ym. Lethal multiple sclerosis relapse after natalizumab withdrawal. Neurology 2012;79:2214-6 »111.
Tavallisimpia välittömiä haittavaikutuksia ovat uupumus ja allergiset reaktiot. Yliherkkyysreaktioita (urtikaria, anafylaksia, kutina) on todettu 4 %:lla ja anafylaktisia reaktioita 1,5 %:lla «Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E ym. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910 »106. Ne ilmenevät yleensä toisen tai kolmannen infuusion yhteydessä ja liittyvät vasta-aineiden muodostumiseen «Phillips JT, O'Connor PW, Havrdova E ym. Infusion-related hypersensitivity reactions during natalizumab treatment. Neurology 2006;67:1717-8 »112.
Pysyviä vasta-aineita kehittyy 6 %:lle natalitsumabilla hoidetuista potilaista. Vasta-aineet liittyvät sekä allergisiin reaktioihin että hoidon tehon häviämiseen «Calabresi PA, Giovannoni G, Confavreux C ym. The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies: results from AFFIRM and SENTINEL. Neurology 2007;69:1391-403 »113.
Ahdistuneisuutta, nielutulehduksia, sinuiitteja ja turvotuksia on esiintynyt sekä pelkän natalitsumabin että sen ja beetainterferoni 1a:n yhteiskäytön yhteydessä «Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E ym. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910 »106, «Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA ym. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:911-23 »108.
Natalitsumabi-beetainterferoni 1a -yhdistelmähoitotutkimukseen liittyi kaksi vakavaa JC-viruksen aiheuttamaa PML-tapausta «Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C ym. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006;354:924-33 »114. Uusia tapauksia on todettu lääkkeen käytön lisääntymisen myötä «Hartung HP. New cases of progressive multifocal leukoencephalopathy after treatment with natalizumab. Lancet Neurol 2009;8:28-31 »115. Nykyisin PML:n yleiseksi esiintyvyydeksi on arvioitu 2,7/1 000 «Bloomgren G, Richman S, Hotermans C ym. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2012;366:1870-80 »54, mutta riski suurenee merkittävästi aiemman immunosuppressiivisen hoidon tai JC-viruspositiivisuuden yhteydessä. Ks. kuva «PML:n esiintyvyys riskitekijöiden osalta»1.
JC-virus on kaksoiskierteellinen papovaryhmän DNA-polyoomavirus.
Ihminen on viruksen ainoa tunnettu isäntä.
Virus piilee oireettomana munuaisissa, luuytimessä (ja aivoissa) 50–60 %:lla ihmisistä.
Virus reaktivoituu immunosuppression aikana ja infektoi oligodendrosyyttejä, jolloin reaktiona on demyelinaatio.
Viruksen variantit voivat lisätä sen kykyä infektoida aivoja.
Viruksen kulkeutumismekanismia aivoihin ei tunneta.
PML:n alkuoireita, jotka kehittyvät hitaasti päivien tai viikkojen aikana, ovat muun muassa
luonteen muutokset ja henkisen tason lasku
näköoireet ja näkökenttäpuutos
hemipareesi, joka voi edetä tetrapareesiksi
PML-diagnoosi perustuu neurologiseen tutkimukseen, MK:n ja selkäydinnestetutkimukseen.
MK:ssa nähdään subkortikaalisen valkean aineen (u-säikeet) laajat, konfluoivat, epäsymmetrisetja tehostumattomat leesiot.
Selkäydinnesteen PCR-tutkimuksen herkkyys on 72–100 % ja tarkkuus 92–100 %.
Jos selkäydinnesteen JCV-PCR on negatiivinen, selkäydinnestenäytteen otto on toistettava viikoittain ja sitä on jatkettava tarpeen mukaan tai potilaalle on tehtävä aivobiopsia PML-epäilyn sulkemiseksi pois. Vain erittäin herkkään PCR-menetelmään voi luottaa.
PML:n sulkeminen pois vaatii sekä negatiivisen JCV-DNA:n osoitusta PCR-tekniikalla että etenevän taudinkulun puuttumista.
Selkäydinnesteen leukosyyteistä tai muista parametreista ei ole hyötyä. Löydökset ovat samat kuin MS-potilaalla muutenkin.
Hoitona on plasmanvaihto.
IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome) ilmenee natalitsumabihoitoa saaneilla PML-potilailla plasmanvaihdon jälkeen. IRIS hoidetaan metyyliprednisolonipulssihoidolla.
Uusimman tiedon mukaan IRIS voi ilmetä natalitsumabin lopettamisen jälkeen myös ilman PML:ää «Rigau V, Mania A, Béfort P ym. Lethal multiple sclerosis relapse after natalizumab withdrawal. Neurology 2012;79:2214-6 »111.
Mitoksantronin tehoa aaltomaisessa MS-taudissa on tutkittu kolmessa kontrolloidussa tutkimuksessa «Hartung HP, Gonsette R, König N ym. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002;360:2018-25 »116, «Millefiorini E, Gasperini C, Pozzilli C ym. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol 1997;244:153-9 »117, «van de Wyngaert FA, Beguin C, D'Hooghe MB ym. A double-blind clinical trial of mitoxantrone versus methylprednisolone in relapsing, secondary progressive multiple sclerosis. Acta Neurol Belg 2001;101:»118 ja lisäksi avoimissa tutkimuksissa lähinnä aaltomaista MS-tautia sairastavilla.
Mitoksantronihoito ilmeisesti vähentää pahenemisvaiheiden määrää aaltomaisessa MS-taudissa «Mitoksantroni ilmeisesti vähentää pahenemisvaiheiden määrää MS-taudissa.»B ja saattaa hidastaa sen etenemistä «Mitoksantroni saattaa hidastaa taudin oireiden etenemistä aaltomaisessa MS-taudissa.»C.
Hoito saattaa myös hidastaa taudin oireiden etenemistä etenevässä MS-taudissa «Mitoksantroni saattaa hidastaa taudin oireiden kehittymistä etenevässä MS-taudissa.»C.
Lisäksi hoito saattaa vähentää MK:ssa havaittavien aktiivisten leesioiden määrää «Mitoksantroni saattaa vähentää aktiivisten magneettikuvausmuutosten määrää MS-taudissa.»C, mutta tätä ei ole havaittu kaikissa tutkimuksissa «Millefiorini E, Gasperini C, Pozzilli C ym. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol 1997;244:153-9 »117, «Bastianello S, Pozzilli C, D'Andrea F ym. A controlled trial of mitoxantrone in multiple sclerosis: serial MRI evaluation at one year. Can J Neurol Sci 1994;21:266-70 »119.
Mitoksantronia voidaan käyttää yksin (20 mg laskimoon) tai metyyliprednisoloniin yhdistettynä (1g laskimoon) kerta-annoksina 1–3 kuukauden välein kliinisen tilanteen mukaan. Elinikäinen kokonaisannos saa kuitenkin olla korkeintaan 120 mg.
Hoitoon mahdollisesti liittyvistä vakavista sivuvaikutuksista, kuten sydäntoksisuudesta, leukemiariskistä ja vaikutuksista lisääntymisterveyteen, on keskusteltava potilaan kanssa ennen hoidon aloitusta.
EKG ja sydämen UÄ on syytä tehdä ennen jokaista hoitoa.
Ennen jokaista hoitoa tarkistetaan myös TVK, CRP, ALAT, Krea ja PLV.
Mitoksantroni on sydäntoksinen «»?.
Lisäksi mitoksantroni suurentaa leukemiariskiä. Leukemiaa on raportoitu jopa 0,93 %:lla hoidetuista potilaista «Marinelli V, Cocco E, Capra R ym. Acute myeloid leukemia in Italian patients with multiple sclerosis treated with mitoxantrone. Neurology 2011;77:1887-95»120, vanhempien tutkimusten mukaan 0,07–0,21 %:lla «»?.
Atsatiopriinin vaikutusta MS-taudissa on selvitetty satunnaistetuissa tutkimuksissa «Goodkin DE, Bailly RC, Teetzen ML ym. The efficacy of azathioprine in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1991;41:20-5 »121, «Double-masked trial of azathioprine in multiple sclerosis. British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group. Lancet 1988;2:179-83 »122, «Milanese C, La Mantia L, Salmaggi A ym. A double blind study on azathioprine efficacy in multiple sclerosis: final report. J Neurol 1993;240:295-8 »123, «Etemadifar M, Janghorbani M, Shaygannejad V. Comparison of interferon beta products and azathioprine in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol 2007;254:1723-8 »124, «Massacesi L, Tramacere I, Benedetti MD ym on behalf of the MAIN trial Study group. Non-inferiority of azathioprine versus β interferons for relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre»125, joihin on osallistunut molempia tautityyppejä sairastavia MS-potilaita.
Atsatiopriini saattaa vähentää pahenemisvaiheiden jonkin verran määrää molemmissa tautityypeissä «»?.
Yhdessä satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa atsatiopriini vähensi aaltomaisen MS-taudin pahenemisvaiheita tehokkaammin kuin beetainterferonit «Etemadifar M, Janghorbani M, Shaygannejad V. Comparison of interferon beta products and azathioprine in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol 2007;254:1723-8 »124. Toisessa satunnaistetussa vertailututkimuksessa se taas oli yhtä tehokas sekä kliinisin että MK-parametrein mitattuna kuin beetainterferonit «Massacesi L, Tramacere I, Benedetti MD ym on behalf of the MAIN trial Study group. Non-inferiority of azathioprine versus β interferons for relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre»125.
Atsatiopriinilla ei ilmeisesti ole vaikutusta taudin etenemiseen missään tautityypissä «»?.
Atsatiopriini saattaa vähentää MK-muutoksia «»?.
Atsatiopriinin yhdistämisestä muuhun hoitoon on vain vähän tutkimustietoa, eivätkä saadut tulokset tue yhdistelmähoitoa «Havrdova E, Zivadinov R, Krasensky J ym. Randomized study of interferon beta-1a, low-dose azathioprine, and low-dose corticosteroids in multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:965-76 »126.
Annos on yksilöllinen, useimmiten noin 2 mg/kg/vrk kahteen antokertaan jaettuna, mutta hoidon alussa käytetään pienempää annosta ja seurataan turvaverikokeiden tuloksia.
Työryhmän näkemyksen mukaan annosta pyritään kuitenkin suurentamaan niin, että nähtäisiin lievä lymfopenia valkosolujen erittelylaskennassa (lymfosyyttimäärä noin 0,8 x 109).
Jos lymfosyyttiarvo on < 0,5, lääke tauotetaan, kunnes lymfosyyttien määrä on lisääntynyt.
Turvallisuutta seurataan TVK:n ja maksa-arvojen määrityksillä viikoittain 2 ensimmäisen kuukauden ajan ja myöhemmin 3 kuukauden välein.
Hoitoa on mahdollista jatkaa vuosien ajan.
Pitkäaikaiseen, 5–10 vuoden atsatiopriinihoitoon on yhdistetty suurentunut non-Hodgkin- lymfooman ja muiden syöpien riski «Casetta I, Iuliano G, Filippini G. Azathioprine for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;4:CD003982 »127.
Tärkein haittavaikutus ovat luuytimen toiminnan heikkeneminen ja siihen liittyvät leukopenia, trombosytopenia ja anemia.
IVIG-hoito
Synnytyksen jälkeinen pahenemisvaihe
IVIG-hoidon vaikutusta synnytyksen jälkeisten pahenemisvaiheiden ehkäisyssä on selvitetty kolmessa tutkimuksessa «Laskimoon annettava immunoglobuliini (IVIG) saattaa vähentää MS-tautia sairastavilla synnytyksen jälkeen esiintyvien pahenemisvaiheiden määrää.»C, joiden mukaan se saattaa vähentää synnytyksen jälkeen esiintyvien pahenemisvaiheiden määrää.
Nykykäsityksen mukaan on enää niukasti perusteita pidättäytyä imetyksenaikaisesta immunomoduloivasta lääkityksestä (ks. Duodecimin raskaus- ja imetystietokanta «http://www.terveysportti.fi/terveysportti/dlv.koti?p_kielikoodi=fi&p_sovellustunnus=RI&p_mainos=E»1). Koska kliininen kokemus tällaisesta käytöstä on kuitenkin vielä erittäin niukkaa, työryhmä katsoo, että aktiivista tautia sairastavilla voidaan edelleen harkita synnytyksen jälkeistä IVIG-hoitoa yhtenä hoitovaihtoehtona.
Työryhmän näkemyksen mukaan IVIG-hoito on suositeltavaa antaa tarvittaessa heti synnytyksen jälkeen annoksella 0,4 g/kg 3–5 peräkkäisenä päivänä, minkä jälkeen sitä voidaan tarvittaessa jatkaa kerran kuukaudessa annoksella 0,4 g/kg yhtenä päivänä 6 kuukauden ajan.
Tavallisimpia haittavaikutuksia ovat lievä kuumeilu, lihaskivut, vilunväristykset, päänsärky, selkäkivut, pahoinvointi, takykardia, hengenahdistus ja verenpaineen muutokset «Gold R, Stangel M, Dalakas MC. Drug Insight: the use of intravenous immunoglobulin in neurology--therapeutic considerations and practical issues. Nat Clin Pract Neurol 2007;3:36-44 »128. Niitä esiintyy noin 15 %:lla potilaista noin 30 minuutin kuluttua lääkkeen annosta. Oireita voidaan lievittää tulehduskipulääkkeillä, hidastamalla tiputusnopeutta tai lopettamalla lääkkeen anto.
Noin yhdellä tuhannesta henkilöstä on IgA-vaje. Heistä kolmasosalle voi kehittyä anti-IgA-vasta-aineista aiheutuva anafylaktinen reaktio.
Ennen hoitoa on tarkistettava anti-IgA-vasta-aineet.
Hoito voi aiheuttaa akuutin aseptisen aivokalvotulehduksen muutaman tunnin tai päivän kuluttua lääkkeen annosta.
Plasman lisääntynyt viskositeetti saattaa altistaa ikääntyneen potilaan sydän- tai aivoinfarktille.
Haittavaikutuksena saattaa myös ilmetä keuhkoveritulppa tai silmän verkkokalvon suonien tukos.
Hoidon vaikuttavuuden seuranta
Kaikkien MS-taudin immunologisten lääkehoitojen tavoitteena on hidastaa taudin etenemistä. Hoitojen vaikuttavuuden osoittaminen ilman asianmukaista hoidonseurantajärjestelmää ei kuitenkaan ole mahdollista.
Suomen Neurologinen Yhdistys nimesi asiantuntijatyöryhmän kehittämään kansallista hoidonseurantajärjestelmää, jolla toivotaan saatavan kansallisen tason vertailutietoa hoitopäätösten tueksi. Vastaavat järjestelmät ovat käytössä muissa Pohjoismaissa «Flachenecker P, Stuke K. National MS registries. J Neurol 2008;255 Suppl 6:102-8 »129.
MS-taudin hoidosta aiheutuu yhteiskunnalle lisääntyviä kustannuspaineita, sillä markkinoille on tulossa useita uusia vaativia lääkehoitoja.
Hoidonseurantajärjestelmän avulla saadaan luotettavaa tietoa hoitojen vaikuttavuudesta, kustannusvaikuttavuudesta ja turvallisuudesta.
Linkkejä (Toimia-tietokanta)Suositus aivoverenkiertohäiriö (AVH)- ja MS-kuntoutujan liikkumisen ja osallistumisen arviointiin «http://www.thl.fi/toimia/tietokanta/suositus/10/»5.Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologisen Yhdistyksen asettama työryhmä
MS-tauti -suosituksen historiatiedot «MS-tauti, Käypä hoito -suosituksen historiatiedot»4.Puheenjohtaja
Irina Elovaara, professori, neurologian erikoislääkäri, ylilääkäri; Tampereen yliopiston lääketieteen laitoksen neurologian yksikkö, TAYS:n neurologian ja kuntoutuksen vastuualue
Laura Airas, dosentti, neurologian erikoislääkäri; TYKS:n neurologian klinikka
Sari Atula, LT, neurologian erikoislääkäri, kokoava kirjoittaja, Käypä hoito -toimittaja; HYKS:n neurologian klinikka ja Suomalainen Lääkäriseura Duodecim Juha-Pekka Erälinna, dosentti, neurologian erikoislääkäri; Turun yliopiston virusopin laitos ja Suomen Terveystalo Clinical Research, Turku
Markus Färkkilä, professori, neurologian erikoislääkäri, vastaava ylilääkäri; HYKS:n neurologian klinikka
Keijo Koivisto, LL (väit.), neurologian erikoislääkäri, ylilääkäri, toiminta-alueen johtaja; Seinäjoen keskussairaalan neurologian toimintayksikkö
Anne Remes, professori, neurologian erikoislääkäri, ylilääkäri; Itä-Suomen yliopiston kliinisen lääketieteen yksikkö, neurologia ja KYS, neurologia
Juhani Ruutiainen, dosentti, neurologian erikoislääkäri, kuntoutusjohtaja, vastaava ylilääkäri; MS-liiton Maskun neurologinen kuntoutuskeskus ja Avokuntoutus Aksoni
Laura Airas: Apuraha (Biogen Idec, Merck-Seronon tutkimussäätiö), Asiantuntijapalkkio (Novartis, Roche), Luentopalkkio (Bayer, Biogen Idec, Merck-Serono, Novartis, Sanofi-aventis), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Bayer, Biogen Idec, GSK, Merck-Serono, Sanofi-aventis) Sari Atula: Luentopalkkio (Bayer, Merck-Serono), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Merck-Serono, Bayer, Novartis, Sanofi-aventis)
Irina Elovaara: Apuraha (Biogen Idec), Asiantuntijapalkkio (BiogenIdec,Genzyme, Merck Serono, Sanquin), Luentopalkkio (BiogenIdec,Novartis, Sanquin, Octapharma), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (BiogenIdec,Genzyme, Merck Serono)
Juha-Pekka Erälinna: Asiantuntijapalkkio (Allergan, Bayer, Biogen Idec, Genzyme, Merck-Serono, Novartis, Sanofi-aventis, Teva), Luentopalkkio (Bayer, BiogenIdec, Merck-Serono, Novartis, Sanofi-aventis), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Bayer, Biogen Idec, Genzyme, Merck-Serono, Novartis, Sanofi-aventis)
Markus Färkkilä: Asiantuntijapalkkio (Potilasvahinkolautakunta, Novartis, BiogenIdec, Merck-Serono, Sanofi-aventis, TEVA), Luentopalkkio (Finva, Novartis, TEVA, Lääkealan koulutuskeskus, MerckSerono, Sanguin, Genzyme), Kongressimatkoja lääketehtaiden tukemana (Bayer, Biogen Idec, Colusid, Genzyme, Merck-Serono, MSD, Novartis, Sanofi-aventis). Muu palkkio (Asiantuntijalausuntoja muilta lääketieteen alueilta)
Päivi Hartikainen: Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Genzyme, Novartis, Biogen Idec)
Keijo Koivisto: Asiantuntijapalkkio (Novartis, Biogen Idec, Merck-Serono), Johtokunnan tms jäsenyys (Suomen MS-liitto, Suomen MS-säätiö), Luentopalkkio (Biogen Idec, Merck Serono, TEVA, Bayer, Novartis), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Biogen Idec, Novartis, Merck-Serono)
Anne Remes: Asiantuntijapalkkio (Sanofi-aventis), Luentopalkkio (Bayer, Sanofi-aventis, TEVA), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Lundbeck, Bayer, TEVA)
Juhani Ruutiainen: Asiantuntijapalkkio (Almirall oy, Bayer, Novartis, Sanofi-aventis, TEVA), Luentopalkkio (Merck-Serono, Sanofi-aventis), Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Biogen Idec)
Vastuun rajausKäypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta ja hoidosta hoitopäätöksiä tehtäessä.TiedonhakukäytäntöSystemaattinen kirjallisuushaku on hoitosuosituksen perusta. Lue lisää artikkelista khk00007KirjallisuuttaRuutiainen J, Tienari P. MS-tauti ja muut demyelinaatiosairaudet. Kirjassa Neurologia, toimittaneet Soinila S, Kaste M, Somer H. Duodecim 2006;379-94Filippi M, Rocca MA, Barkhof F ym. Association between pathological and MRI findings in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2012;11:349-60 «PMID: 22441196»PubMedSchumacker GA, Beebe G, Kibler RF ym. Problems of experimental trials of therapy in multiple sclerosis: report by the panel on the evaluation of experimental trials of therapy in multiple sclerosis. Ann N Y Acad Sci 1965;122:552-68 «PMID: 14313512»PubMedRinne UK, Panelius M, Kivalo E ym. Distribution of multiple sclerosis in Finland, with special reference to some geological factors. Acta Neurol Scand 1966;42:385-99 «PMID: 5919814»PubMedWikström J. Studies on the clustering of multiple sclerosis in Finland II: microepidemiology in one high-risk county with special reference to familial cases. Acta Neurol Scand 1975;51:173-83 «PMID: 1146497»PubMedKinnunen E, Wikström J, Porras J ym. The epidemiology of multiple sclerosis in Finland: increase of prevalence and stability of foci in high-risk areas. Acta Neurol Scand 1983;67:255-62 «PMID: 6880604»PubMedSumelahti ML, Tienari PJ, Wikström J ym. Regional and temporal variation in the incidence of multiple sclerosis in Finland 1979-1993. Neuroepidemiology 2000;19:67-75 «PMID: 10686531»PubMedKrökki O, Bloigu R, Reunanen M ym. Increasing incidence of multiple sclerosis in women in Northern Finland. Mult Scler 2011;17:133-8 «PMID: 20935028»PubMedSarasoja T, Wikström J, Paltamaa J ym. Occurrence of multiple sclerosis in central Finland: a regional and temporal comparison during 30 years. Acta Neurol Scand 2004;110:331-6 «PMID: 15476462»PubMedKingwell E, van der Kop M, Zhao Y ym. Relative mortality and survival in multiple sclerosis: findings from British Columbia, Canada. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:61-6 «PMID: 21865212»PubMedSumelahti ML, Hakama M, Elovaara I ym. Causes of death among patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2010;16:1437-42 «PMID: 20826526»PubMedShirani A, Zhao Y, Kingwell E ym. Temporal trends of disability progression in multiple sclerosis: findings from British Columbia, Canada (1975-2009). Mult Scler 2012;18:442-50 «PMID: 21952097»PubMedPolman CH, Reingold SC, Banwell B ym. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292-302 «PMID: 21387374»PubMedPaty DW, Oger JJ, Kastrukoff LF ym. MRI in the diagnosis of MS: a prospective study with comparison of clinical evaluation, evoked potentials, oligoclonal banding, and CT. Neurology 1988;38:180-5 «PMID: 3340277»PubMedMorrissey SP, Miller DH, Kendall BE ym. The significance of brain magnetic resonance imaging abnormalities at presentation with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. A 5-year follow-up study. Brain 1993;116 ( Pt 1):135-46 «PMID: 8453454»PubMedO'Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DP ym. The prognostic value of brain MRI in clinically isolated syndromes of the CNS. A 10-year follow-up. Brain 1998;121 ( Pt 3):495-503 «PMID: 9549525»PubMedBarkhof F, Filippi M, Miller DH ym. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997;120 ( Pt 11):2059-69 «PMID: 9397021»PubMedSwanton JK, Rovira A, Tintore M ym. MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol 2007;6:677-86 «PMID: 17616439»PubMedPolman CH, Reingold SC, Edan G ym. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 2005;58:840-6 «PMID: 16283615»PubMedMontalban X, Tintoré M, Swanton J ym. MRI criteria for MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2010;74:427-34 «PMID: 20054006»PubMedDíaz-Sánchez M, Mayra Gómez-Moreno S, Asunción Morales-Otal M ym. Accuracy of MRI criteria for dissemination in space for the diagnosis of multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndromes. Mult Scler 2010;16:576-80 «PMID: 20194582»PubMedLo CP, Kao HW, Chen SY ym. Prediction of conversion from clinically isolated syndrome to clinically definite multiple sclerosis according to baseline MRI findings: comparison of revised McDonald criteria and Swanton modified criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:1107-9 «PMID: 19546108»PubMedOptic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol 2008;65:727-32 «PMID: 18541792»PubMedFisniku LK, Brex PA, Altmann DR ym. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008;131:808-17 «PMID: 18234696»PubMedTintoré M, Rovira A, Río J ym. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67:968-72 «PMID: 17000962»PubMedOffenbacher H, Fazekas F, Schmidt R ym. Assessment of MRI criteria for a diagnosis of MS. Neurology 1993;43:905-9 «PMID: 8274173»PubMedAwad IA, Spetzler RF, Hodak JA ym. Incidental subcortical lesions identified on magnetic resonance imaging in the elderly. I. Correlation with age and cerebrovascular risk factors. Stroke 1986;17:1084-9 «PMID: 3810705»PubMedThe 5-year risk of MS after optic neuritis. Experience of the optic neuritis treatment trial. Optic Neuritis Study Group. Neurology 1997;49:1404-13 «PMID: 9371930»PubMedThorpe JW, Kidd D, Moseley IF ym. Spinal MRI in patients with suspected multiple sclerosis and negative brain MRI. Brain 1996;119 ( Pt 3):709-14 «PMID: 8673484»PubMedLycklama à Nijeholt GJ, Uitdehaag BM, Bergers E ym. Spinal cord magnetic resonance imaging in suspected multiple sclerosis. Eur Radiol 2000;10:368-76 «PMID: 10663771»PubMedHuttner HB, Schellinger PD, Struffert T ym. MRI criteria in MS patients with negative and positive oligoclonal bands: equal fulfillment of Barkhof's criteria but different lesion patterns. J Neurol 2009;256:1121-5 «PMID: 19252765»PubMedZipoli V, Hakiki B, Portaccio E ym. The contribution of cerebrospinal fluid oligoclonal bands to the early diagnosis of multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:472-8 «PMID: 19153171»PubMedSkov AG, Skov T, Frederiksen JL. Oligoclonal bands predict multiple sclerosis after optic neuritis: a literature survey. Mult Scler 2011;17:404-10 «PMID: 21159718»PubMedTintoré M, Rovira A, Rio J ym. Is optic neuritis more benign than other first attacks in multiple sclerosis? Ann Neurol 2005;57:210-5 «PMID: 15668965»PubMedNilsson P, Larsson EM, Maly-Sundgren P ym. Predicting the outcome of optic neuritis: evaluation of risk factors after 30 years of follow-up. J Neurol 2005;252:396-402 «PMID: 15778816»PubMedBeck RW, Smith CH, Gal RL ym. Neurologic impairment 10 years after optic neuritis. Arch Neurol 2004;61:1386-9 «PMID: 15364684»PubMedGhezzi A, Martinelli V, Torri V ym. Long-term follow-up of isolated optic neuritis: the risk of developing multiple sclerosis, its outcome, and the prognostic role of paraclinical tests. J Neurol 1999;246:770-5 «PMID: 10525973»PubMedBrex PA, Ciccarelli O, O'Riordan JI ym. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002;346:158-64 «PMID: 11796849»PubMedMiller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet Neurol 2012;11:157-69 «PMID: 22265211»PubMedSöderström M, Ya-Ping J, Hillert J ym. Optic neuritis: prognosis for multiple sclerosis from MRI, CSF, and HLA findings. Neurology 1998;50:708-14 «PMID: 9521261»PubMedMcLean BN, Luxton RW, Thompson EJ. A study of immunoglobulin G in the cerebrospinal fluid of 1007 patients with suspected neurological disease using isoelectric focusing and the Log IgG-Index. A comparison and diagnostic applications. Brain 1990;113 ( Pt 5):1269-89 «PMID: 2245296»PubMedLink H, Kostulas V. Utility of isoelectric focusing of cerebrospinal fluid and serum on agarose evaluated for neurological patients. Clin Chem 1983;29:810-5 «PMID: 6839458»PubMedGiles PD, Heath JP, Wroe SJ. Oligoclonal bands and the IgG index in multiple sclerosis: uses and limitations. Ann Clin Biochem 1989;26 ( Pt 4):1317-23 «PMID: 2764482»PubMedCole SR, Beck RW, Moke PS ym. The predictive value of CSF oligoclonal banding for MS 5 years after optic neuritis. Optic Neuritis Study Group. Neurology 1998;51:885-7 «PMID: 9748050»PubMedAndersson M, Alvarez-Cermeño J, Bernardi G ym. Cerebrospinal fluid in the diagnosis of multiple sclerosis: a consensus report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:897-902 «PMID: 8057110»PubMedKo KF. The role of evoked potential and MR imaging in assessing multiple sclerosis: a comparative study. Singapore Med J 2010;51:716-20 «PMID: 20938612»PubMedChatziralli IP, Moschos MM, Brouzas D ym. Evaluation of retinal nerve fibre layer thickness and visual evoked potentials in optic neuritis associated with multiple sclerosis. Clin Exp Optom 2012;95:223-8 «PMID: 22329676»PubMedKuusisto H, Elovaara I. MS-taudin akuutin pahenemisvaiheen hoito. Suom Lääkäril 2003;58:5043-6Burton JM, O'Connor PW, Hohol M ym. Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2009;3:CD006921 «PMID: 19588409»PubMedBeck RW, Cleary PA, Anderson MM Jr ym. A randomized, controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. The Optic Neuritis Study Group. N Engl J Med 1992;326:581-8 «PMID: 1734247»PubMedBeck RW, Cleary PA. Optic neuritis treatment trial. One-year follow-up results. Arch Ophthalmol 1993;111:773-5 «PMID: 8512477»PubMedOliveri RL, Valentino P, Russo C ym. Randomized trial comparing two different high doses of methylprednisolone in MS: a clinical and MRI study. Neurology 1998;50:1833-6 «PMID: 9633736»PubMedLlufriu S, Castillo J, Blanco Y ym. Plasma exchange for acute attacks of CNS demyelination: Predictors of improvement at 6 months. Neurology 2009;73:949-53 «PMID: 19770470»PubMedBloomgren G, Richman S, Hotermans C ym. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2012;366:1870-80 «PMID: 22591293»PubMedScott LJ, Figgitt DP. Mitoxantrone: a review of its use in multiple sclerosis. CNS Drugs 2004;18:379-96 «PMID: 15089110»PubMedZamboni P. The big idea: iron-dependent inflammation in venous disease and proposed parallels in multiple sclerosis. J R Soc Med 2006;99:589-93 «PMID: 17082306»PubMedZivadinov R, Marr K, Cutter G ym. Prevalence, sensitivity, and specificity of chronic cerebrospinal venous insufficiency in MS. Neurology 2011;77:138-44 «PMID: 21490322»PubMedBaracchini C, Perini P, Calabrese M ym. No evidence of chronic cerebrospinal venous insufficiency at multiple sclerosis onset. Ann Neurol 2011;69:90-9 «PMID: 21280079»PubMedCentonze D, Floris R, Stefanini M ym. Proposed chronic cerebrospinal venous insufficiency criteria do not predict multiple sclerosis risk or severity. Ann Neurol 2011;70:51-8 «PMID: 21786298»PubMedGhezzi A, Annovazzi PO, Amato MP ym. Endovascular treatment of CCSVI in patients with multiple sclerosis: clinical outcome of an Italian cohort of 462 cases. Posteri P112, ECTRIMS 2012Bornstein MB, Miller A, Slagle S ym. A placebo-controlled, double-blind, randomized, two-center, pilot trial of Cop 1 in chronic progressive multiple sclerosis. Neurology 1991;41:533-9 «PMID: 2011253»PubMedHoutchens MK, Kolb CM. Multiple sclerosis and pregnancy: therapeutic considerations. J Neurol 2012;Aug 25. [Epub ahead of print] «PMID: 22926165»PubMedCristiano LM, Bozic C,Bloomgren G, Friend S, Liu Y-J. Evaluation of pregnancy outcomes from the TYSABRI® (natalizumab) Pregnancy Exposure Registry. Poster 275, ECTRIMS, 2012Cree BA. Update on reproductive safety of current and emerging disease-modifying therapies for multiple sclerosis. Mult Scler 2013;Jan 14 [Epub ahead of print] «PMID: 23319073»PubMedPakpoor J, Disanto G, Lacey MV ym. Breastfeeding and multiple sclerosis relapses: a meta-analysis. J Neurol 2012;259:2246-8 «PMID: 22619059»PubMedAiras L, Jalkanen A, Alanen A ym. Breast-feeding, postpartum and prepregnancy disease activity in multiple sclerosis. Neurology 2010;75:474-6 «PMID: 20679640»PubMedPortaccio E, Ghezzi A, Hakiki B ym. Breastfeeding is not related to postpartum relapses in multiple sclerosis. Neurology 2011;77:145-50 «PMID: 21734184»PubMedAla-Kauhaluoma M, Laurila H. MS-tautia sairastavat suomalaiset – työssä selviytyminen ja kuntoutus. Suomen MS-liiton raporttisarja n:o 13, 2008Pfleger CC, Flachs EM, Koch-Henriksen M. Social consequencies of multiple sclerosis (1): early pension and temporary employment – a historical prospective cohort study. Mult Scleros 2010;19:173-9Sweetland J, Howse E, Playford ED. A systematic review of research undertaken in vocational rehabilitation for people with multiple sclerosis. Disabil Rehabil 2012;34:2031-8 «PMID: 22468710»PubMedRuutiainen J, Wikström J, Sivenius J: Etenevät neurologiset sairaudet. Kirjassa Kuntoutus (Rissanen P, Kallanranta T, Suikkanen A) 2.p. Kustannus Oy Duodecim; Jyväskylä, 235-250, 2008Pirttilä T, Hämäläinen P, Ruutiainen J. Uupumus neurologisissa sairauksissa. Kirjassa Kliininen neuropsykiatria (Juva K, Hublin C, Kalska H, Korkeila J, Sainio M, Tani P, Vataja R, toim.) luvussa Neuropsykiatrian erikoiskysymyksiä. Kustannus Oy Duodecim; Keuruu (Suomi), 261-262, 2011 Ruutiainen J, Hämäläinen P: MS-tauti. Kirjassa Muistisairaudet (Erkinjuntti T, Rinne J, Soininen H, toim.), luvussa Kognitiiviset oireet muissa sairauksissa ja häiriötiloissa. Kustannus Oy Duodecim; Jyväskylä (Suomi), 282-285, 2010 Rosti-Otajärvi E, Hämäläinen P. Behavioural symptoms and impairments in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Mult Scler 2012 «PMID: 22383231»PubMedMessmer Uccelli M, Specchia C, Battaglia MA ym. Factors that influence the employment status of people with multiple sclerosis: a multi-national study. J Neurol 2009;256:1989-96 «PMID: 19582536»PubMedPaltamaa J, Karhula M, Suomela-Markkanen T, Autti-Rämö I (toim.) Hyvän kuntoutuskäytännön perusta. Käytännön ja tutkimustiedon analyysistä suosituksiin vaikeavammaisten kuntoutuksen kehittämishankkeessa. Helsinki: Kela, 2011. «https://helda.helsinki.fi/bitstream/handle/10138/24581/Hyvan;jsessionid=0D858379FB18ADA0AA8C3429E40B3336?sequence=148 »6Khan F, Turner-Stokes L, Ng L ym. Multidisciplinary rehabilitation for adults with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;2:CD006036 «PMID: 17443610»PubMedThomas PW, Thomas S, Hillier C ym. Psychological interventions for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD004431 «PMID: 16437487»PubMedWade D. Adverse effects of rehabilitation - an opportunity to increase quality and effectiveness of rehabilitation. Clin Rehabil 2009;23:387-93 «PMID: 19420025»PubMedRosti-Otajärvi E, Hämäläinen P. Neuropsykologisen kuntoutuksen mahdollisuudet MS-taudissa. Duodecim 2010;126:2845-52 «http://www.duodecimlehti.fi/web/guest/etusivu/artikkeli?tunnus=duo99244»7 «PMID: 21268907»PubMedMohr DC, Hart SL, Julian L ym. Telephone-administered psychotherapy for depression. Arch Gen Psychiatry 2005;62:1007-14 «PMID: 16143732»PubMedBombardier CH, Cunniffe M, Wadhwani R ym. The efficacy of telephone counseling for health promotion in people with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil 2008;89:1849-56 «PMID: 18929012»PubMedO'Hara L, Cadbury H, De SL ym. Evaluation of the effectiveness of professionally guided self-care for people with multiple sclerosis living in the community: a randomized controlled trial. Clin Rehabil 2002;16:119-28 «PMID: 11911510»PubMedStuifbergen AK, Becker H, Blozis S ym. A randomized clinical trial of a wellness intervention for women with multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2003;84:467-76 «PMID: 12690582»PubMedRantamäki M, Ilmanen I, Rintala K ym. MS-potilaan hoito ja kuntoutus Etelä-Pohjanmaan sairaanhoitopiirissä. 2001. ISBN 952-452-014-1Paltamaa J, Knuuttila P, Peurala SH, Sjögren T, Suomela-Markkanen T, Heinonen A. Kelan kuntoutuksen piirissä olevien vaikeavammaisten kuntoutussuunnitelmissa on suuria puutteita. Suom Lääkäril 2009;64:3853-60Uitdehaag B, Constantinescu C, Cornelisse P ym. Impact of exposure to interferon beta-1a on outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: exploratory analyses from the PRISMS long-term follow-up study. Ther Adv Neurol Disord 2011;4:3-14 «PMID: 21339904»PubMedMikol DD, Barkhof F, Chang P ym. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol 2008;7:903-14 «PMID: 18789766»PubMedO'Connor P, Filippi M, Arnason B ym. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol 2009;8:889-97 «PMID: 19729344»PubMedCadavid D, Wolansky LJ, Skurnick J ym. Efficacy of treatment of MS with IFNbeta-1b or glatiramer acetate by monthly brain MRI in the BECOME study. Neurology 2009;72:1976-83 «PMID: 19279320»PubMedInterferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993;43:655-61 «PMID: 8469318»PubMedPaty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993;43:662-7 «PMID: 8469319»PubMedJacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA ym. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) Ann Neurol 1996;39:285-94 «PMID: 8602746»PubMedSimon JH, Jacobs LD, Campion M ym. Magnetic resonance studies of intramuscular interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group. Ann Neurol 1998;43:79-87 «PMID: 9450771»PubMedRandomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Lancet 1998;352:1498-504 «PMID: 9820297»PubMedLi DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-beta1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Prevention of Relapses and Disability by Interferon-beta1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis. Ann Neurol 1999;46:197-206 «PMID: 10443885»PubMedJohnson KP, Brooks BR, Ford CC ym. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Mult Scler 2000;6:255-66 «PMID: 10962546»PubMedMancardi GL, Sardanelli F, Parodi RC ym. Effect of copolymer-1 on serial gadolinium-enhanced MRI in relapsing remitting multiple sclerosis. Neurology 1998;50:1127-33 «PMID: 9566406»PubMedKappos L, Traboulsee A, Constantinescu C ym. Long-term subcutaneous interferon beta-1a therapy in patients with relapsing-remitting MS. Neurology 2006;67:944-53 «PMID: 17000959»PubMedSørensen PS, Deisenhammer F, Duda P ym. Guidelines on use of anti-IFN-beta antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-beta antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005;12:817-27 «PMID: 16241970»PubMedElovaara I, Pirttilä T, Färkkilä M ym. Immunologinen lääkehoito MS-taudin eri vaiheissa. Duodecim 2008;124:1615-22 «http://www.duodecimlehti.fi/web/guest/etusivu/artikkeli?tunnus=duo97383 »8Drago F, Brusati C, Mancardi G ym. Localized lipoatrophy after glatiramer acetate injection in patients with remitting-relapsing multiple sclerosis. Arch Dermatol 1999;135:1277-8 «PMID: 10522686»PubMedJohnson KP, Brooks BR, Cohen JA ym. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995;45:1268-76 «PMID: 7617181»PubMedJohnson KP, Brooks BR, Cohen JA ym. Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1998;50:701-8 «PMID: 9521260»PubMedKappos L, Radue EW, O'Connor P ym. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387-401 «PMID: 20089952»PubMedPolman CH, O'Connor PW, Havrdova E ym. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899-910 «PMID: 16510744»PubMedCohen JA, Barkhof F, Comi G ym. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-15 «PMID: 20089954»PubMedRudick RA, Stuart WH, Calabresi PA ym. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:911-23 «PMID: 16510745»PubMedRinaldi F, Perini P, Calabrese M ym. Severe relapses after the first infusion of natalizumab in active relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:1359-62 «PMID: 19812116»PubMedTrampe AK, Hemmelmann C, Stroet A ym. Anti-JC virus antibodies in a large German natalizumab-treated multiple sclerosis cohort. Neurology 2012;78:1736-42 «PMID: 22592369»PubMedRigau V, Mania A, Béfort P ym. Lethal multiple sclerosis relapse after natalizumab withdrawal. Neurology 2012;79:2214-6 «PMID: 23100404»PubMedPhillips JT, O'Connor PW, Havrdova E ym. Infusion-related hypersensitivity reactions during natalizumab treatment. Neurology 2006;67:1717-8 «PMID: 17101921»PubMedCalabresi PA, Giovannoni G, Confavreux C ym. The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies: results from AFFIRM and SENTINEL. Neurology 2007;69:1391-403 «PMID: 17761550»PubMedYousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C ym. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006;354:924-33 «PMID: 16510746»PubMedHartung HP. New cases of progressive multifocal leukoencephalopathy after treatment with natalizumab. Lancet Neurol 2009;8:28-31 «PMID: 19081511»PubMedHartung HP, Gonsette R, König N ym. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002;360:2018-25 «PMID: 12504397»PubMedMillefiorini E, Gasperini C, Pozzilli C ym. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol 1997;244:153-9 «PMID: 9050955»PubMedvan de Wyngaert FA, Beguin C, D'Hooghe MB ym. A double-blind clinical trial of mitoxantrone versus methylprednisolone in relapsing, secondary progressive multiple sclerosis. Acta Neurol Belg 2001;101:210-6 «PMID: 11851027»PubMedBastianello S, Pozzilli C, D'Andrea F ym. A controlled trial of mitoxantrone in multiple sclerosis: serial MRI evaluation at one year. Can J Neurol Sci 1994;21:266-70 «PMID: 8000984»PubMedMarinelli V, Cocco E, Capra R ym. Acute myeloid leukemia in Italian patients with multiple sclerosis treated with mitoxantrone. Neurology 2011;77:1887-95Goodkin DE, Bailly RC, Teetzen ML ym. The efficacy of azathioprine in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 1991;41:20-5 «PMID: 1985289»PubMedDouble-masked trial of azathioprine in multiple sclerosis. British and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group. Lancet 1988;2:179-83 «PMID: 2899660»PubMedMilanese C, La Mantia L, Salmaggi A ym. A double blind study on azathioprine efficacy in multiple sclerosis: final report. J Neurol 1993;240:295-8 «PMID: 8326334»PubMedEtemadifar M, Janghorbani M, Shaygannejad V. Comparison of interferon beta products and azathioprine in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol 2007;254:1723-8 «PMID: 18074075»PubMedMassacesi L, Tramacere I, Benedetti MD ym on behalf of the MAIN trial Study group. Non-inferiority of azathioprine versus β interferons for relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre randomized trial. Poster P460, ECTRIMS 2012Havrdova E, Zivadinov R, Krasensky J ym. Randomized study of interferon beta-1a, low-dose azathioprine, and low-dose corticosteroids in multiple sclerosis. Mult Scler 2009;15:965-76 «PMID: 19465443»PubMedCasetta I, Iuliano G, Filippini G. Azathioprine for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;4:CD003982 «PMID: 17943809»PubMedGold R, Stangel M, Dalakas MC. Drug Insight: the use of intravenous immunoglobulin in neurology--therapeutic considerations and practical issues. Nat Clin Pract Neurol 2007;3:36-44 «PMID: 17205073»PubMedFlachenecker P, Stuke K. National MS registries. J Neurol 2008;255 Suppl 6:102-8 «PMID: 19300969»PubMedAchiron A, Kishner I, Dolev M ym. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. J Neurol 2004;251:1133-7 «PMID: 15372259»PubMedAchiron A, Rotstein Z, Noy S ym. Intravenous immunoglobulin treatment in the prevention of childbirth-associated acute exacerbations in multiple sclerosis: a pilot study. J Neurol 1996;243:25-8 «PMID: 8869383»PubMedBeer S, Aschbacher B, Manoglou D ym. Robot-assisted gait training in multiple sclerosis: a pilot randomized trial. Mult Scler 2008;14:231-6 «PMID: 17942510»PubMedBroekmans T, Roelants M, Feys P ym. Effects of long-term resistance training and simultaneous electro-stimulation on muscle strength and functional mobility in multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:468-77 «PMID: 21148266»PubMedCakt BD, Nacir B, Genç H ym. Cycling progressive resistance training for people with multiple sclerosis: a randomized controlled study. Am J Phys Med Rehabil 2010;89:446-57 «PMID: 20216060»PubMedCattaneo D, Jonsdottir J, Zocchi M ym. Effects of balance exercises on people with multiple sclerosis: a pilot study. Clin Rehabil 2007;21:771-81 «PMID: 17875557»PubMedCavazzuti M, Merelli E, Tassone G ym. Lesion load quantification in serial MR of early relapsing multiple sclerosis patients in azathioprine treatment. A retrospective study. Eur Neurol 1997;38:284-90 «PMID: 9434087»PubMedChiaravalloti ND, DeLuca J, Moore NB ym. Treating learning impairments improves memory performance in multiple sclerosis: a randomized clinical trial. Mult Scler 2005;11:58-68 «PMID: 15732268»PubMedChitsaz A, Janghorbani M, Shaygannejad V ym. Sensory complaints of the upper extremities in multiple sclerosis: relative efficacy of nortriptyline and transcutaneous electrical nerve stimulation. Clin J Pain 2009;25:281-5 «PMID: 19590475»PubMedClaerbout M, Gebara B, Ilsbroukx S ym. Effects of 3 weeks' whole body vibration training on muscle strength and functional mobility in hospitalized persons with multiple sclerosis. Mult Scler 2012;18:498-505 «PMID: 22084490»PubMedCollett J, Dawes H, Meaney A ym. Exercise for multiple sclerosis: a single-blind randomized trial comparing three exercise intensities. Mult Scler 2011;17:594-603 «PMID: 21247971»PubMedComi G, De Stefano N, Freedman MS ym. Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Neurol 2012;11:33-41 «PMID: 22146409»PubMedComi G, Filippi M, Barkhof F ym. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001;357:1576-82 «PMID: 11377645»PubMedComi G, Martinelli V, Rodegher M ym. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374:1503-11 «PMID: 19815268»PubMedDalgas U, Stenager E, Jakobsen J ym. Fatigue, mood and quality of life improve in MS patients after progressive resistance training. Mult Scler 2010;16:480-90 «PMID: 20194584»PubMedDalgas U, Stenager E, Jakobsen J ym. Muscle fiber size increases following resistance training in multiple sclerosis. Mult Scler 2010;16:1367-76 «PMID: 20685760»PubMedDalgas U, Stenager E, Jakobsen J ym. Resistance training improves muscle strength and functional capacity in multiple sclerosis. Neurology 2009;73:1478-84 «PMID: 19884575»PubMeddas Nair R, Ferguson H, Stark DL ym. Memory Rehabilitation for people with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD008754 «PMID: 22419337»PubMedDeBolt LS, McCubbin JA. The effects of home-based resistance exercise on balance, power, and mobility in adults with multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2004;85:290-7 «PMID: 14966716»PubMedDettmers C, Sulzmann M, Ruchay-Plössl A ym. Endurance exercise improves walking distance in MS patients with fatigue. Acta Neurol Scand 2009;120:251-7 «PMID: 19178385»PubMedDodd KJ, Taylor NF, Shields N ym. Progressive resistance training did not improve walking but can improve muscle performance, quality of life and fatigue in adults with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. Mult Scler 2011;17:1362-74 «PMID: 21677021»PubMedEbers GC, Traboulsee A, Li D ym. Analysis of clinical outcomes according to original treatment groups 16 years after the pivotal IFNB-1b trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:907-12 «PMID: 20562430»PubMedEdan G, Kappos L, Montalban X ym. Early initiation of interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: clinical outcomes and use of disease-modifying therapy from the BENEFIT extension study. Posteri AAN 2012, New Orleans, USAEdan G, Miller D, Clanet M ym. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;62:112-8 «PMID: 9048709»PubMedElovaara I, Kuusisto H, Wu X ym. Intravenous immunoglobulins are a therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis relapse. Clin Neuropharmacol 2011;34:84-9 «PMID: 21301327»PubMedFimland MS, Helgerud J, Gruber M ym. Enhanced neural drive after maximal strength training in multiple sclerosis patients. Eur J Appl Physiol 2010;110:435-43 «PMID: 20512584»PubMedFinlayson M, Preissner K, Cho C ym. Randomized trial of a teleconference-delivered fatigue management program for people with multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:1130-40 «PMID: 21561960»PubMedFord C, Goodman AD, Johnson K ym. Continuous long-term immunomodulatory therapy in relapsing multiple sclerosis: results from the 15-year analysis of the US prospective open-label study of glatiramer acetate. Mult Scler 2010;16:342-50 «PMID: 20106943»PubMedFreedman MS and PRISMS Study Group. PRISMS 4-year results: Evidence of clinical dose effect of interferon beta-1a in relapsing MS. Neurology 2000;54:2350Freeman JA, Langdon DW, Hobart JC ym. The impact of inpatient rehabilitation on progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 1997;42:236-44 «PMID: 9266735»PubMedFuller KJ, Dawson K, Wiles CM. Physiotherapy in chronic multiple sclerosis: a controlled trial. Clin Rehabil 1996;10:195-205Gabriel DA, Schaefer DJ, Roberts HR ym. Prothrombin profragment-1 optical rotatory dispersion and circular dichroism. Thromb Res 1975;7:839-46 «PMID: 812»PubMedGeddes EL, Costello E, Raivel K ym. The effects of a twelve-week home walking program on cardiovascular parameters and fatigue perception of individuals with multiple sclerosis: a pilot study. Cardiopulm Phys Ther J 2009;20:5-12 «PMID: 20467528»PubMedGhalie RG, Edan G, Laurent M ym. Cardiac adverse effects associated with mitoxantrone (Novantrone) therapy in patients with MS. Neurology 2002;59:909-13 «PMID: 12297576»PubMedGhalie RG, Mauch E, Edan G ym. A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone therapy for multiple sclerosis. Mult Scler 2002;8:441-5 «PMID: 12356214»PubMedGiovannelli M, Borriello G, Castri P ym. Early physiotherapy after injection of botulinum toxin increases the beneficial effects on spasticity in patients with multiple sclerosis. Clin Rehabil 2007;21:331-7 «PMID: 17613573»PubMedGoodin DS, Reder AT, Ebers GC ym. Survival in MS: a randomized cohort study 21 years after the start of the pivotal IFNß-1b trial. Neurology 2012;78:1315-22 «PMID: 22496198»PubMedGoodman AD, Rossman H, Bar-Or A ym. GLANCE: results of a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology 2009;72:806-12 «PMID: 19255407»PubMedGosselink R, Kovacs L, Ketelaer P ym. Respiratory muscle weakness and respiratory muscle training in severely disabled multiple sclerosis patients. Arch Phys Med Rehabil 2000;81:747-51 «PMID: 10857518»PubMedHaas J, Hommes OR. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2007;13:900-8 «PMID: 17881400»PubMedHayes HA, Gappmaier E, LaStayo PC. Effects of high-intensity resistance training on strength, mobility, balance, and fatigue in individuals with multiple sclerosis: a randomized controlled trial. J Neurol Phys Ther 2011;35:2-10 «PMID: 21475078»PubMedHebert JR, Corboy JR, Manago MM ym. Effects of vestibular rehabilitation on multiple sclerosis-related fatigue and upright postural control: a randomized controlled trial. Phys Ther 2011;91:1166-83 «PMID: 21680771»PubMedHugos CL, Copperman LF, Fuller BE ym. Clinical trial of a formal group fatigue program in multiple sclerosis. Mult Scler 2010;16:724-32 «PMID: 20375125»PubMedInterferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology 1995;45:1277-85 «PMID: 7617182»PubMedJacobs LD, Beck RW, Simon JH ym. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000;343:898-904 «PMID: 11006365»PubMedJønsson A, Korfitzen EM, Heltberg A ym. Effects of neuropsychological treatment in patients with multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1993;88:394-400 «PMID: 8116338»PubMedKappos L, Antel J, Comi G ym. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;355:1124-40 «PMID: 16971719»PubMedKappos L, Freedman MS, Polman CH ym. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370:389-97 «PMID: 17679016»PubMedKappos L, Freedman MS, Polman CH ym. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009;8:987-97 «PMID: 19748319»PubMedKappos L, Polman CH, Freedman MS ym. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67:1242-9 «PMID: 16914693»PubMedKhan F, Ng L, Turner-Stokes L. Effectiveness of vocational rehabilitation intervention on the return to work and employment of persons with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD007256 «PMID: 19160331»PubMedKhan F, Pallant JF, Pallant JI ym. A randomised controlled trial: outcomes of bladder rehabilitation in persons with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:1033-8 «PMID: 20542931»PubMedKinkel RP, Dontchev M, Kollman C ym. Association between immediate initiation of intramuscular interferon beta-1a at the time of a clinically isolated syndrome and long-term outcomes: a 10-year follow-up of the Controlled High-Risk Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study in Ongoing Neurological Surveillance. Arch Neurol 2012;69:183-90 «PMID: 21987393»PubMedKrapf H, Morrissey SP, Zenker O ym. Effect of mitoxantrone on MRI in progressive MS: results of the MIMS trial. Neurology 2005;65:690-5 «PMID: 16157900»PubMedLa Mantia L, Vacchi L, Di Pietrantonj C ym. Interferon beta for secondary progressive multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2012;1:CD005181 «PMID: 22258960»PubMedLe Page E, Leray E, Edan G ym. Long-term safety profile of mitoxantrone in a French cohort of 802 multiple sclerosis patients: a 5-year prospective study. Mult Scler 2011;17:867-75 «PMID: 21325016»PubMedLebrun C, Debouverie M, Vermersch P ym. Cancer risk and impact of disease-modifying treatments in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2008;14:399-405 «PMID: 18420778»PubMedLo AC, Triche EW. Improving gait in multiple sclerosis using robot-assisted, body weight supported treadmill training. Neurorehabil Neural Repair 2008;22:661-71 «PMID: 18971381»PubMedLord SE, Wade DT, Halligan PW. A comparison of two physiotherapy treatment approaches to improve walking in multiple sclerosis: a pilot randomized controlled study. Clin Rehabil 1998;12:477-86 «PMID: 9869251»PubMedLúcio AC, Campos RM, Perissinotto MC ym. Pelvic floor muscle training in the treatment of lower urinary tract dysfunction in women with multiple sclerosis. Neurourol Urodyn 2010;29:1410-3 «PMID: 20976816»PubMedMarriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G ym. Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010;74:1463-70 «PMID: 20439849»PubMedMartinelli Boneschi F, Rovaris M, Capra R ym. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2005;4:CD002127 «PMID: 16235298»PubMedMartinelli V, Cocco E, Capra R ym. Acute myeloid leukemia in Italian patients with multiple sclerosis treated with mitoxantrone. Neurology 2011;77:1887-95 «PMID: 22076543»PubMedMathiowetz VG, Finlayson ML, Matuska KM ym. Randomized controlled trial of an energy conservation course for persons with multiple sclerosis. Mult Scler 2005;11:592-601 «PMID: 16193899»PubMedMathiowetz VG, Matuska KM, Finlayson ML ym. One-year follow-up to a randomized controlled trial of an energy conservation course for persons with multiple sclerosis. Int J Rehabil Res 2007;30:305-13 «PMID: 17975450»PubMedMcClurg D, Ashe RG, Lowe-Strong AS. Neuromuscular electrical stimulation and the treatment of lower urinary tract dysfunction in multiple sclerosis--a double blind, placebo controlled, randomised clinical trial. Neurourol Urodyn 2008;27:231-7 «PMID: 17705160»PubMedMcClurg D, Ashe RG, Marshall K ym. Comparison of pelvic floor muscle training, electromyography biofeedback, and neuromuscular electrical stimulation for bladder dysfunction in people with multiple sclerosis: a randomized pilot study. Neurourol Urodyn 2006;25:337-48 «PMID: 16637070»PubMedMiller DH, Khan OA, Sheremata WA ym. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003;348:15-23 «PMID: 12510038»PubMedMiller L, Paul L, Mattison P ym. Evaluation of a home-based physiotherapy programme for those with moderate to severe multiple sclerosis: a randomized controlled pilot study. Clin Rehabil 2011;25:720-30 «PMID: 21504954»PubMedMostert S, Kesselring J. Effects of a short-term exercise training program on aerobic fitness, fatigue, health perception and activity level of subjects with multiple sclerosis. Mult Scler 2002;8:161-8 «PMID: 11990874»PubMedNilsagård Y, Denison E, Gunnarsson LG. Evaluation of a single session with cooling garment for persons with multiple sclerosis--a randomized trial. Disabil Rehabil Assist Technol 2006;1:225-33 «PMID: 19260170»PubMedNoseworthy JH, Hopkins MB, Vandervoort MK ym. An open-trial evaluation of mitoxantrone in the treatment of progressive MS. Neurology 1993;43:1401-6 «PMID: 8327145»PubMedPfalzer L, Fry D. Effects of 10-week inspiratory muscle training program on lower-extremity mobility in people with multiple sclerosis. A randomized controlled trial. Int J MS Care 2011;13:32-42Petajan JH, Gappmaier E, White AT ym. Impact of aerobic training on fitness and quality of life in multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;39:432-41 «PMID: 8619521»PubMedRomberg A, Virtanen A, Ruutiainen J ym. Effects of a 6-month exercise program on patients with multiple sclerosis: a randomized study. Neurology 2004;63:2034-8 «PMID: 15596746»PubMedRomberg A, Virtanen A, Ruutiainen J. Long-term exercise improves functional impairment but not quality of life in multiple sclerosis. J Neurol 2005;252:839-45 «PMID: 15765197»PubMedRosti-Otajärvi EM, Hämäläinen PI. Neuropsychological rehabilitation for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2011;11:CD009131 «PMID: 22071863»PubMedSabapathy NM, Minahan CL, Turner GT ym. Comparing endurance- and resistance-exercise training in people with multiple sclerosis: a randomized pilot study. Clin Rehabil 2011;25:14-24 «PMID: 20713434»PubMedSchuhfried O, Mittermaier C, Jovanovic T ym. Effects of whole-body vibration in patients with multiple sclerosis: a pilot study. Clin Rehabil 2005;19:834-42 «PMID: 16323382»PubMedSchwid SR, Petrie MD, Murray R ym. A randomized controlled study of the acute and chronic effects of cooling therapy for MS. Neurology 2003;60:1955-60 «PMID: 12821739»PubMedSolari A, Filippini G, Gasco P ym. Physical rehabilitation has a positive effect on disability in multiple sclerosis patients. Neurology 1999;52:57-62 «PMID: 9921849»PubMedSosnoff J, Motl RW, Snook EM ym. Effect of a 4-week period of unloaded leg cycling exercise on spasticity in multiple sclerosis. NeuroRehabilitation 2009;24:327-31 «PMID: 19597270»PubMedvan den Berg M, Dawes H, Wade DT ym. Treadmill training for individuals with multiple sclerosis: a pilot randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:531-3 «PMID: 16543538»PubMedVaney C, Gattlen B, Lugon-Moulin V ym. Robotic-assisted step training (lokomat) not superior to equal intensity of over-ground rehabilitation in patients with multiple sclerosis. Neurorehabil Neural Repair 2012;26:212-21 «PMID: 22140197»PubMedWeiner HL, Dau PC, Khatri BO ym. Double-blind study of true vs. sham plasma exchange in patients treated with immunosuppression for acute attacks of multiple sclerosis. Neurology 1989;39:1143-9 «PMID: 2549450»PubMedWeinshenker BG, O'Brien PC, Petterson TM ym. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease. Ann Neurol 1999;46:878-86 «PMID: 10589540»PubMedWidener GL, Allen DD, Gibson-Horn C. Randomized clinical trial of balance-based torso weighting for improving upright mobility in people with multiple sclerosis. Neurorehabil Neural Repair 2009;23:784-91 «PMID: 19470807»PubMedWiles CM, Newcombe RG, Fuller KJ ym. Controlled randomised crossover trial of the effects of physiotherapy on mobility in chronic multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:174-9 «PMID: 11160464»PubMedVoltz R, Starck M, Zingler V ym. Mitoxantrone therapy in multiple sclerosis and acute leukaemia: a case report out of 644 treated patients. Mult Scler 2004;10:472-4 «PMID: 15327049»PubMedArtikkelin tunnus: hoi36070 (036.070)© 2014 Suomalainen Lääkäriseura Duodecim