Source: https://pharmacafennica.fi/spc/2189279
Timestamp: 2019-11-18 19:46:40+00:00
Document Index: 20494053

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko\n', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

ELAPRASE infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2 mg/ml - Pharmaca Fennica
ELAPRASE infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2 mg/ml
Yksi injektiopullo sisältää 6 mg idursulfaasia. Yksi ml sisältää 2 mg idursulfaasia*.
Yksi injektiopullo sisältää 0,482 mmol natriumia.
*Idursulfaasi on yhdistelmä-DNA-teknologialla pysyvässä ihmisen solulinjassa valmistettu tuote.
Elaprase on indisoitu Hunterin oireyhtymää sairastavien potilaiden pitkäaikaiseen hoitoon.
(Mukopolysakkaridoosi II, MPS II)
Kliinisissä tutkimuksissa ei ole tutkittu heterotsygoottisia naisia.
Hoitoa tulee valvoa lääkäri tai muu terveydenhoidon ammattilainen, jolla on kokemusta mukopolysakkaridoosi II (MPS II) tai muuta periytyvää aineenvaihduntahäiriötä sairastavien potilaiden hoidosta.
Tätä hoitoa tulee valvoa lääkäri tai muu terveydenhoidon ammattilainen, jolla on kokemusta potilaiden hoidosta, joilla on MPS II -sairaus tai muu perinnöllinen metabolinen sairaus.
Elaprasen annostelussa käytetään 0,5 mg annosta painokiloa kohti joka viikko laskimoinfuusiona 3 tunnin kuluessa käyttämällä 0,2 mikrometrin in-line-suodatinta. Aikaa voidaan asteittain vähentää 1 tuntiin, jos infuusioon liittyviä reaktioita ei havaita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Ks. kohdasta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet käyttöohjeet.
Kotona annettavaa infuusiota voidaan harkita potilaille, joita on hoidettu klinikalla useita kuukausia ja jotka sietävät hyvin heille annetun infuusion. Kotona annettava infuusio tulee antaa lääkärin tai muun hoitoalan ammattilaisen valvonnassa.
Yli 65-vuotiaista potilaista ei ole kliinistä kokemusta.
Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole kliinistä kokemusta (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Annos lapsille ja nuorille on sama kuin aikuisten: 0,5 mg painokiloa kohti viikossa.
Ks. kohdasta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.
Vaikea tai hengenvaarallinen yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai mille tahansa apuaineelle, jos yliherkkyys ei ole kontrolloitavissa.
Idursulfaasilla hoidetuilla potilailla saattaa kehittyä infuusioon liittyviä reaktioita (ks. kohta Haittavaikutukset). Kliinisten kokeiden aikana tavallisimmin esiintyneitä infuusioon liittyneitä reaktioita olivat ihoreaktiot (ihottuma, kutina, urtikaria), kuume, päänsärky, hypertensio ja punoitus. Infuusioon liittyviä reaktioita hoidettiin tai ne lievittyivät, kun infuusionopeutta laskettiin, infuusio keskeytettiin tai kun potilaalle annettiin lääkevalmisteita, esim. antihistamiineja, kuumetta alentavia lääkkeitä, matala-annoksisia kortikosteroideja (prednisoni ja metyyliprednisoloni), tai beeta-agonistisumutetta. Kukaan potilaista ei lopettanut hoitoa infuusioreaktion takia kliinisten tutkimusten aikana.
Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa infuusio potilaille, joilla jo entuudestaan on vakava hengitystiesairaus. Näitä potilaita on tarkkailtava huolellisesti ja infuusio tulee antaa asianmukaisessa hoitopaikassa. Varovaisuutta tulee noudattaa tällaisten potilaiden hoidossa rajoittamalla antihistamiinien ja muiden sedatiivisten lääkevalmisteiden käyttöä tai huolellisesti tarkkaillen. CPAP-hoidon (jatkuva positiivinen hengitystiepaine) antaminen voi olla välttämätöntä joissakin tapauksissa.
Infuusion lykkäämistä tulisi harkita potilailla, joilla on akuutti kuumeinen hengitystiesairaus. Lisähappea käyttävillä potilailla tulee olla tämä hoito välittömästi saatavilla infuusion aikana infuusioon liittyvän reaktion varalta.
Anafylaktoidiset/anafylaktiset reaktiot
Anafylaktoidisia/anafylaktisia reaktioita, jotka voivat mahdollisesti olla hengenvaarallisia, on havaittu joillakin idursulfaasihoitoa saaneilla potilailla jopa useita vuosia hoidon aloittamisen jälkeen. Myöhään esiintyneitä oireita ja merkkejä anafylaktoidisista/anafylaktisista reaktioista on havaittu niinkin pitkään kuin 24 tuntia ensimmäisen reaktion jälkeen. Jos potilas saa anafylaktoidisen/anafylaktisen reaktion, tulee infuusio lopettaa välittömästi ja asianmukainen hoito sekä tarkkailu aloittaa. Ensiapuhoidon voimassa olevia lääketieteellisiä standardeja on noudatettava. Kliinisen tarkkailun pidentäminen saattaa olla tarpeen potilailla, joilla esiintyy vakavia tai jatkuvia anafylaktoidisia/anafylaktisia reaktioita. Potilaita, joilla on esiintynyt anafylaktoidisia/anafylaktisia reaktioita tulee hoitaa varoen, kun idursulfaasia annostellaan uudelleen. Asianmukaisen koulutuksen saanut henkilökunta ja laitteet hätäelvytystä varten (epinefriini mukaan lukien) on oltava saatavissa infuusioiden aikana. Vaikea tai mahdollisesti hengenvaarallinen yliherkkyys on vasta-aiheista uudelleenaltistumiselle, jos yliherkkyys ei ole kontrolloitavissa (ks. kohta Vasta-aiheet).
Potilaat, joilla on täydellisen deleetion/huomattavan uudelleenjärjestymän genotyyppi
Täydellisen deleetion/huomattavan uudelleenjärjestymän genotyypin omaavat lapsipotilaat voivat suurella todennäköisyydellä kehittää vasta-aineita, myös neutraloivia vasta-aineita, vasteena idursulfaasialtistukselle. Tämän genotyypin omaavilla potilailla on suurempi todennäköisyys saada infuusioon liittyviä haittatapahtumia ja taipumus vaimentuneeseen vasteeseen, mikä voidaan arvioida virtsan glykosaminoglykaanien erityksen vähenemisen sekä maksan ja pernan koon perusteella verrattuna potilaisiin, joilla on missense-genotyyppi. Potilaiden hoito-ohjelmasta on päätettävä yksilöllisesti (ks. kohta Haittavaikutukset).
Tämä lääke sisältää natriumia 0,482 mmol (tai 11,1 mg) per injektiopullo. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.
Idursulfaasilla ei ole tehty muodollisia lääkevalmisteiden yhteisvaikutustutkimuksia.
Sellulaarisissa lysosomeissa tapahtuvan metabolian perusteella sytokromi P450-välitteiset interaktiot eivät ole todennäköisiä idursulfaasilla.
Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja idursulfaasin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi idursulfaasin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.
Ei tiedetä, erittyykö idursulfaasi ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet idursulfaasin erittyvän rintamaitoon (yksityiskohdat, ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko idursulfaasihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.
Urosrotilla tehdyissä lisääntymiseen liittyvissä tutkimuksissa ei todettu uroksen fertiliteettiin kohdistuvia vaikutuksia.
Idursulfaasilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
Lähes kaikki haittavaikutukset, joita raportoitiin 32 potilaalla, joita hoidettiin 0,5 mg annoksella idursulfaasia kilogrammaa kohti viikossa 52 viikkoa kestäneessä faasin II/III lumekontrolloidussa TKT024-tutkimuksessa, olivat vakavuudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Yleisimpiä olivat infuusioon liittyvät reaktiot, joista 202 todettiin 22:lla potilaalla 32:sta kaiken kaikkiaan 1580 infuusion jälkeen. Lumehoitoryhmässä raportoitiin 128 infuusioon liittyvää reaktiota 21:llä potilaalla 32:sta kaiken kaikkiaan 1612 infuusion jälkeen. Koska useampi kuin yksi infuusioon liittyvä reaktio on saattanut esiintyä minkä tahansa yksittäisen infuusion aikana, yllä olevat lukumäärät ovat todennäköisesti yliarvioituja todellisiin infuusioreaktioiden lukumääriin verrattuna. Lumeryhmässä infuusioon liittyvät reaktiot olivat luonteeltaan ja vakavuudeltaan samanlaisia kuin tutkimuslääkehoitoa saaneiden ryhmässä. Yleisimpiä näistä infuusioon liittyvistä reaktioista olivat ihoreaktiot (ihottuma, kutina, urtikaria ja eryteema), kuume, punastelu, hengityksen vinkuminen, hengenahdistus, päänsärky, oksentelu, vatsakipu, pahoinvointi ja rintakipu. Infuusioon liittyvien reaktioiden lukumäärä väheni ajan mittaan hoitoa jatkettaessa.
Luettelo haittavaikutuksista taulukon muodossa
Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 1, ja tiedot on esitetty elinjärjestelmäluokan ja esiintyvyyden mukaan. Esiintyvyys on esitetty seuraavasti: erittäin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10) tai melko harvinainen (≥ 1/1 000, <1/100). Yhdellä potilaalla esiintyvä yksi haittavaikutus määritellään yleiseksi ottaen huomioon hoidettujen potilaiden lukumäärä. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Pelkästään markkinoinnin jälkeiseltä ajalta raportoidut lääkkeen haittavaikutukset on myös sisällytetty taulukkoon esiintyvyysluokkana ”tuntematon” (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Taulukko 1: Elaprasea saaneilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen esiintyneet haittavaikutukset
Elinjärjestelmä-luokka
Haittavaikutus (suositettu termi)
Anafylaktoidinen/
Syanoosi, rytmihäiriö, takykardia
Hengityksen vinkuminen, hengenahdistus
Hypoksia, bronkospasmi, yskä
Turvonnut kieli, dyspepsia
Urtikaria, ihottuma, kutina, eryteema
Kuumeilu, rintakipu
Infuusiopaikan turvotus, kasvojen ödeema, perifeerinen ödeema
Infuusioon liittyvä reaktio
Kaikki kliiniset tutkimukset mukaan lukien vakavia haittavaikutuksia raportoitiin kaikkiaan 5 potilaalla, jotka saivat 0,5 mg/kg viikossa tai joka toinen viikko. Neljällä potilaalla raportoitiin hypoksinen tapahtuma yhden tai useamman infuusion aikana, jonka takia happihoito oli välttämätöntä 3 potilaalla, joilla jo entuudestaan oli vakava obstruktiivinen hengitystiesairaus (2 potilaalla oli jo entuudestaan trakeostomia). Vakavin tapahtuma esiintyi potilaalla, jolla oli kuumeinen hengitystiesairaus, ja siihen liittyi infuusion aikana hypoksiaa, joka aiheutti lyhyen kouristuskohtauksen. Neljäs potilas, jolla entuudestaan oli vähemmän vakava sairaus, parani spontaanisti pian sen jälkeen kun infuusion antaminen lopetettiin. Nämä tapahtumat eivät toistuneet seuraavien infuusioiden aikana, kun käytettiin hitaampaa infuusionopeutta ja annettiin ennen infuusiota lääkitystä, tavallisesti pieniannoksisia steroideja, antihistamiinia ja beeta-agonistisumutetta. Viidennellä potilaalla, jolla oli entuudestaan kardiopatia, diagnosoitiin tutkimuksen aikana sydänkammioperäisiä rytmihäiriöitä ja keuhkoembolia.
Markkinoille tulon jälkeisiä anafylaktoidisia/anafylaktisia reaktioita on raportoitu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Potilailla, joilla on täydellisen deleetion/huomattavan uudelleenjärjestymän genotyyppi, on suurempi todennäköisyys saada infuusioon liittyviä haittatapahtumia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Neljä tutkimusta (TKT008, TKT018, TKT024 ja TKT024EXT) mukaan lukien, 53 potilaalla 107:sta (50 %) kehittyi anti-idursulfaasin IgG-vasta-aineita jossakin vaiheessa. Neutraloiva vasta-aine todettiin 26 potilaalla 107:sta (24 %).
TKT024/024EXT-tutkimuksista saatujen tietojen post-hoc immunogeenisuusanalyysissä 51 prosentilla (32/63) idursulfaasiannoksella 0,5 mg/kg viikoittain hoidetuista potilaista oli ainakin 1 verinäyte, josta oli todettu idursulfaasin vasta-aineita, ja 37 prosentilla (23/63) oli positiivinen vasta-ainetesti vähintään kolmella perättäisellä tutkimuskäynnillä. Kaksikymmentäyksi prosenttia (13/63) todettiin vähintään kerran positiivisiksi neutraloivien vasta-aineiden suhteen ja 13 prosentilla (8/63) oli positiivinen neutraloivien vasta-aineiden testi vähintään kolmella perättäisellä tutkimuskäynnillä.
Kliininen HGT-ELA-038-tutkimus arvioi immunogeenisuutta lapsilla, jotka olivat iältään 16 kuukautta - 7,5 vuotta. 53 viikkoa kestäneen tutkimuksen aikana 67,9 %:lla (19/28) potilaista todettiin idursulfaasin vasta-aineita vähintään yhdestä verinäytteestä, ja 57,1 % (16/28) potilaista olivat vasta-ainepositiivisia vähintään kolmella peräkkäisellä tutkimuskäynnillä. Neutraloivia vasta-aineita todettiin 54 %:lla potilaista vähintään kerran, ja puolella potilaista neutraloivia vasta-aineita todettiin vähintään kolmella peräkkäisellä tutkimuskäynnillä.
Kaikki potilaat, joilla oli täydellisen deleetion/huomattavan uudelleenjärjestymän genotyyppi, kehittivät vasta-aineita, ja suurella osalla heistä (7 potilasta 8:sta) neutraloivan vasta-aineen testi oli myös positiivinen vähintään kolmella perättäisellä kerralla. Kaikki lukukehyksen muutos/silmukointikohta-mutaation genotyypin omaavat potilaat kehittivät vasta-aineita, ja 4 potilaalla 6:sta oli myös positiivinen neutraloivan vasta-aineen testi vähintään kolmella perättäisellä tutkimuskäynnillä. Negatiivisen vasta-ainetestin omaavia potilaita löytyi pelkästään siitä genotyyppiryhmästä, jolla oli missense-mutaatio (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).
Pediatrisilla potilailla raportoidut haittavaikutukset olivat yleisesti ottaen samanlaisia kuin aikuisilla raportoidut.
Elaprasen yliannostustapauksia ei ole raportoitu.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruuansulatuskanavan ja metabolian hoitoon tarkoitetut lääkkeet - entsyymit, ATC-koodi: A16AB09
Hunterin oireyhtymä on lysosomaalisen entsyymin, iduronaatti-2-sulfataasin, riittämättömän määrän aiheuttama X-kromosomiin liittyvä sairaus. Iduronaatti-2-sulfataasi toimii glykosaminoglykaanien (GAG), dermataanisulfaatin ja heparaanisulfaatin hajotusaineenvaihdunnassa pilkkomalla oligosakkaridiin sitoutuneita sulfaattiosia. Koska Hunterin oireyhtymää sairastavilla iduronaatti-2-sulfataasientsyymi puuttuu kokonaan tai se on vajanainen, glykosaminoglykaanit kerääntyvät soluihin progressiivisesti aiheuttaen solujen tukahtumista, organomegaliaa, kudostuhoa ja elinjärjestelmän vajaatoimintaa.
Idursulfaasi on ihmisen solulinjassa tuotettu lysosomaalisen entsyymin, iduronaatti-2-sulfataasin, puhdistettu muoto, ja se tuottaa ihmisellä esiintyvän kaltaisen glykosylaation, mikä on analoginen luonnossa esiintyvälle entsyymille. Idursulfaasi erittyy 525 aminohappoa sisältävän glykoproteiinin muodossa ja sisältää 8 N-glukosylaatiopaikkaa, joissa sijaitsee oligosakkaridiketjujen monimutkaisia yhdistelmiä, joiden mannoosipitoisuus on suuri. Idursulfaasin molekyylipaino on noin 76 kD.
Hunterin oireyhtymää sairastavien potilaiden hoitaminen laskimonsisäisellä idursulfaasilla mahdollistaa eksogeenisen entsyymin sisäänoton solujen lysososomeihin. Oligosakkaridiketjuissa jäljellä oleva mannoosi-6-fosfaatti (M6P) mahdollistaa entsyymin erityisen sitoutumisen M6P-reseptoreihin solun pinnalla ja aikaansaa entsyymin soluun oton, solunsisäisiin lysosomeihin kulkeutumisen ja kerääntyneiden GAG:ien sitä seuraavan kataboloitumisen.
Elaprasen turvallisuus ja teho on osoitettu kolmessa kliinisessä tutkimuksessa: kaksi satunnaistettua lumelääkekontrolloitua tutkimusta (TKT008 ja TKT024) aikuisilla ja yli 5-vuotiailla lapsilla sekä yksi avoin turvallisuustutkimus (HGT-ELA-038) lapsilla, jotka olivat iältään 16 kuukaudesta 7,5 vuoteen.
Kaikkiaan 108 miespuolista Hunterin oireyhtymäpotilasta, joiden oireisto oli laajakirjoinen, osallistui näihin kahteen satunnaistettuun, lumekontrolloituun kliiniseen tutkimukseen. Näistä 106 jatkoi hoidon saamista kahdessa avoimessa lisätutkimuksessa.
TKT024-tutkimus
Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, 52 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa 96 iältään 5-31-vuotiasta potilasta sai Elaprasea 0,5 mg/kg joka viikko (n=32) tai 0,5 mg/kg joka toinen viikko (n=32), tai lumetta (n=32). Tutkimus sisälsi potilaita, joilla oli dokumentoitu iduronaatti-2-sulfataasientsyymin aktiviteetin puutos, FVC < 80 % viitearvosta ja vakavuudeltaan hyvin vaihteleva tauti.
Primaarinen vaikutusten päätepiste oli kaksiosainen yhdistetty pistemäärä, joka perustui lähtöarvoista muuttuneiden arvojen summaan tutkimuksen loppuun saakka matkalla, joka käveltiin 6 minuutin aikana (6-minuutin kävelytesti tai 6MWT) kestävyyden mittana, ja FVC:n suhde viitearvoon (nopea vitaalikapasiteetti) keuhkojen toiminnan mittauksena. Tämä päätepiste erosi lumelääkkeeseen verrattuna merkittävästi potilailla, jotka saivat hoitoa viikoittain (p=0,0049).
Kliinistä hyötyä tutkittiin myös analysoimalla primaarisen päätepisteen yhdistelmäpistemäärän yksittäisiä osia, FVC:n absoluuttisia muutoksia, virtsan GAG-tasojen muutoksia, maksan ja pernan tilavuutta, FEV1 -mittauksia, ja vasemman kammion lihasmassan (LVM) muutoksia. Tulokset esitetään taulukossa 2.
Taulukko 2. Kliinisen avaintutkimuksen tulokset; annos 0,5 mg/kg viikossa (TKT024-tutkimus)
Loppukohde
52 viikon hoito
0,5 mg/kg joka viikko
Marginaalisesti painotettu (OM) keskiarvo (keskivirhe)
Keskimääräinen hoitoero lumeeseen verrattuna (keskivirhe)
(lumeeseen verrattuna)
Idursulfaasi
Yhdistelmä (6MWT ja % FVC)
FVC % viitearvo
FVC absoluuttinen volyymi (l)
Virtsan GAG-tasot (μg GAG/mg kreatiniini)
Maksan tilavuuden muutos %
Pernan tilavuuden muutos %
Kaikkiaan 11 potilaalla 31:stä (36 %) joka viikko hoitoa saaneiden ryhmässä verrattuna lumeryhmän 5:een potilaaseen 31:stä (16 %) esiintyi FEV1-arvojen nousua vähintään 0,02 l saakka tutkimuksen lopussa tai ennen loppua, osoituksena hengitysteiden obstruktion annokseen liittyvästä paranemisesta. Joka viikko hoitoa saaneiden potilaiden ryhmässä tapahtui FEV1-arvojen kliinisesti merkittävää 15 % keskimääräistä parantumista tutkimuksen loppuvaiheessa.
Virtsan GAG-tasot normalisoituivat viitevälin ylärajan tason alapuolelle (määritettynä 126,6 μg GAG/mg kreatiniinia) 50 %:lla potilaista, jotka saivat hoitoa joka viikko.
Tutkimuksen loppuun mennessä maksan tilavuus pieneni 80 %:lla (20 potilaalla) niistä joka viikko hoitoa saaneiden ryhmän 25 potilaasta, joiden maksan tilavuus oli normaalia suurempi lähtötilanteessa.
Niistä joka viikko hoitoa saaneiden ryhmän 9 potilaasta, joiden perna lähtötilanteessa oli normaalia suurempi, 3 potilaalla pernan tilavuus normalisoitui tutkimuksen loppuun mennessä.
Noin puolella joka viikko hoitoa saaneiden potilaiden ryhmästä (15 potilasta 32:sta; 47 %) oli lähtötilanteessa vasemman kammion hypertrofia, määritettynä LVM-indeksinä > 103 g/m2. Näistä 6 potilaalla (40 %) LVM oli normalisoitunut tutkimuksen loppuun mennessä.
Kaikki potilaat saivat idursulfaasia kerran viikossa korkeintaan 3,2 vuoden ajan tämän tutkimuksen jatkotutkimuksessa (TKT024EXT).
Niillä potilailla, jotka alunperin satunnaistettiin saamaan idursulfaasia kerran viikossa TKT024-tutkimuksessa, keskimääräinen suurin kävelymatkan kasvu kuuden minuutin aikana esiintyi kuukaudella 20 ja keskimääräinen prosentuaalinen ennustettu FVC saavutti huippunsa kuukaudella 16.
Kaikilla potilailla todettiin tilastollisesti merkitsevää keskimääräistä kävelymatkan kasvua hoidon lähtötilanteesta (TKT024:n lähtötilanne TKT024:n idursulfaasipotilaille ja viikon 53 lähtötilanne TKT024:n lumelääkepotilaille) 6MWT-testissä useimpina testausajankohtina, jolloin huomattava keskimääräinen kasvu vaihteli välillä 13,7 m - 41,5 m (maksimi kuukaudella 20) ja prosentuaalinen kasvu välillä 6,4 % - 13,3 % (maksimi kuukaudella 24). Useimpina testausajankohtina alkuperäisessä TKT024-tutkimuksen viikoittaisessa hoitoryhmässä olleilla potilailla kävelymatka kasvoi suuremmassa määrin kuin kahden muun hoitoryhmän potilailla.
Kaikilla potilailla keskimääräinen prosentuaalinen ennustettu FVC oli kasvanut merkitsevästi kuukaudella 16, vaikkakin kuukauteen 36 mennessä, se oli samaa luokkaa lähtötilanteen kanssa. Potilailla, joilla lähtötilanteessa oli kaikkein vakavin keuhkotoiminnan vajaus (mitattuna prosentteina ennustettua FVC:ta), oli taipumusta heikoimpaan arvojen paranemiseen.
Tilastollisesti merkitsevää absoluuttisen FVC:n kasvua hoidon lähtötilanteesta havaittiin useimmilla käynneillä kaikkien hoitoryhmien ja kunkin aikaisemman TKT024-hoitoryhmän kohdalla. Keskimääräiset muutokset vaihtelivat 0,07 l:sta 0,31 l:aan ja prosentuaalinen muutos 6,3 %:sta 25,5 %:iin (maksimi kuukaudella 30). Keskimääräiset ja prosentuaaliset muutokset hoidon lähtötilanteesta olivat suurimmat TKT024-tutkimuksessa olleella potilasryhmällä, joka oli saanut viikottaisen annoksen kaikkina ajankohtina.
Viimeisellä käynnillä 21 potilaalla 31:stä TKT024:n viikoittaisessa ryhmässä, 24 potilaalla 32:sta TKT024:n joka toinen viikko hoitoa saavassa ryhmässä sekä 18 potilaalla 31:stä TKT024-lumelääkeryhmässä oli lopullinen normalisoitunut virtsan GAG-taso, joka oli normaalin ylärajan alapuolella. Muutokset virtsan GAG-tasoissa olivat varhaisimmat merkit kliinisestä paranemisesta idursulfaasihoidolla, ja suurimmat virtsan GAG-tason vähenemät havaittiin ensimmäisen neljän hoitokuukauden aikana kaikissa hoitoryhmissä; muutokset kuukausien 4 ja 36 välisenä aikana olivat pieniä. Mitä suurempi virtsan GAG-taso oli lähtötilanteessa, sitä mittavampi oli virtsan GAG-tason lasku idursulfaasihoidolla.
TKT024-tutkimuksen lopussa (viikolla 53) havaitut maksan ja pernan tilavuuden pienentymiset säilyivät jatkotutkimuksen (TKT024EXT) aikana huolimatta siitä, mihin hoitoryhmään potilas oli määrätty. Maksan tilavuus normalisoitui kuukauteen 24 mennessä 73 %:lla (52:lla 71:stä) potilaista, jotka lähtötilanteessa kärsivät hepatomegaliasta. Lisäksi keskimääräinen maksan tilavuus pieneni melkein maksimimäärän kuukauteen 8 mennessä kaikilla aikaisemmin hoidetuilla potilailla, jolloin vähäistä kasvua havaittiin kuukaudella 36. Keskimääräistä maksan tilavuuden pienenemistä havaittiin iästä, taudin vakavuudesta, IgG-vasta-ainemäärästä tai neutroloivien vasta-aineiden määrästä huolimatta. Pernan tilavuus normalisoitui kuukausiin 12 ja 24 mennessä 9,7 %:lla splenomegaliasta kärsivillä potilailla TKT024-tutkimuksen viikoittaisessa ryhmässä.
Keskimääräinen sydämen LVM-indeksi pysyi vakaana 36 kuukauden idursulfaasihoidon aikana jokaisessa TKT024-tutkimuksen hoitoryhmässä.
TKT024- ja TKT024EXT-tutkimusten post-hoc immunogeenisuusanalyysissä (ks. kohta Haittavaikutukset) potilailla osoitettiin olevan joko missense-mutaatio tai lukukehys / nonsense-mutaatio. Vasta-ainetila tai genotyyppi ei vaikuttanut maksan ja pernan koon pienenemiseen tai 6 minuutin kävelytestin aikana käveltyyn matkaan taikka nopean vitaalikapasiteetin (FVC) mittauksiin 105 viikon altistuksen jälkeen idursulfaasille. Potilailla, joilla oli positiivinen vasta-ainetesti, oli pienempi virtsan glykosaminoglykaanien erityksen vähenemä kuin niillä potilailla, joilla oli negatiivinen vasta-ainetesti. Vasta-aineen kehittymisen pitkäaikaisia vaikutuksia kliinisiin lopputuloksiin ei ole varmistettu.
HGT-ELA-038-tutkimus
HGT-ELA-038 oli avoin, yhden tutkimushaaran monikeskustutkimus idursulfaasi-infuusioista Hunterin oireyhtymää sairastavilla pojilla, jotka olivat iältään 16 kuukautta - 7,5 vuotta.
Idursulfaasihoidon ansiosta virtsan glykosaminoglykaanien eritys väheni enintään 60 % ja maksan ja pernan koko pieneni: tulokset ovat verrattavissa tutkimuksessa TKT024 havaittuihin tuloksiin. Vähenemät olivat ilmeisiä viikkoon 18 mennessä ja ne säilyivät viikolle 53. Potilailla, joille kehittyi korkea vasta-ainetitteri, esiintyi heikompi vaste idursulfaasille arvioituna virtsan glykosaminoglykaanien erityksen sekä maksan ja pernan koon perusteella.
Potilaiden genotyyppien analyysit tutkimuksessa HGT-ELA-038
Potilaat luokiteltiin seuraaviin ryhmiin: missense-mutaatio (13), täydellinen deleetio/huomattava uudelleenjärjestymä (8), ja lukukehyksen muutos/silmukointikohta-mutaatio (5). Yksi potilas oli ilman luokkaa / häntä ei voitu luokitella.
Täydellisen deleetion / huomattavan uudelleenjärjestymän genotyyppi liitettiin kaikkein yleisimmin korkean vasta-ainetitterin ja neutraloivien vasta-aineiden kehittymiseen idursulfaasille, ja heillä esiintyi todennäköisimmin vaimentunut vaste lääkevalmisteelle. Ei ollut kuitenkaan mahdollista ennustaa tarkalleen yksilöllistä kliinistä lopputulosta vasta-ainevasteen tai genotyypin perusteella.
Kliinistä tietoa, joka osoittaisi hoidosta saatavan hyötyä sairauden neurologisiin oireisiin ei ole olemassa.
Tämän lääkevalmisteen myyntilupa on myönnetty poikkeuksellisin perustein.
Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta ei ole ollut mahdollista saada täydellistä tietoa sairauden harvinaisuuden vuoksi.
Idursulfaasin soluunotto tapahtuu selektiivisten reseptori-välitteisten mekanismien avulla, joihin kuuluu sitoutuminen M6P-reseptoreihin. Solujen sisällä idursulfaasi sijaitsee solujen lysosomeissa, mikä rajoittaa proteiinin jakautumista. Idursulfaasin hajoaminen tapahtuu yleisesti tarkoin tunnettujen proteiinihydrolyysimekanismien kautta ja tuloksena on pieniä peptidejä ja aminohappoja. Munuaisten ja maksan vajaatoiminnan ei täten otaksuta vaikuttavan idursulfaasin farmakokinetiikkaan.
Tutkimuksissa TKT024 (tutkimushaara annoksella 0,5 mg/kg viikoittain) ja HGT-ELA-038 ensimmäisen infuusion aikana viikolla 1 mitatut farmakokineettiset parametrit on esitetty taulukossa 3 iän ja taulukossa 4 painon funktiona.
Taulukko 3. Farmakokineettiset parametrit viikolla 1 iän funktiona tutkimuksissa TKT024 ja HGT-ELA-038
HGT-ELA-038 TKT024
Ikä (vuotta) 1,4 - 7,5
(n=27) 5 - 11
(n=11) 12 - 18
(n=8) >18
Keskiarvo ± SD 1,3 ± 0,8 1,6 ± 0,7 1,4 ± 0,3 1,9 ± 0,5
Keskiarvo ± SD 224,3 ± 76,9 238 ± 103,7 196 ± 40,5 262 ± 74,5
Keskiarvo ± SD 2,4 ± 0,7 2,7 ± 1,3 2,8 ± 0,7 2,2 ± 0,7
Keskiarvo ± SD 394 ± 423 217 ± 109 184 ± 38 169 ± 32
Tutkimuksiin TKT024 ja HGT-ELA-038 osallistuneet potilaat eroteltiin viiteen painoluokkaan taulukossa esitetyllä tavalla:
Taulukko 4. Farmakokineettiset parametrit viikolla 1 painon funktiona tutkimuksissa TKT024 ja HGT-ELA-038
Paino (kg) <20
(n=17) ≥20 ja <30
(n=18) ≥30 ja <40
(n=9) ≥40 ja <50
(n=5) ≥50
Keskiarvo ± SD 1,2 ± 0,3 1,5 ± 1,0 1,7 ± 0,4 1,7 ± 0,7 1,7 ± 0,7
(min*μg/ml) 206,2 ± 33,9 234,3 ± 103,0 231,1 ± 681,0 260,2 ± 113,8 251,3 ± 86,2
Keskiarvo ± SD 2,5 ± 0,5 2,6 ± 1,1 2,4 ± 0,6 2,4 ± 1,0 2,4 ± 1,1
(ml/kg) 321 ± 105 397 ± 528 171 ± 52 160 ± 59 181 ± 34
Alhaisimman painon ryhmissä havaittiin suurempaa jakautumistilavuutta vakaassa tilassa (Vss).
Kaiken kaikkiaan systeemisessä altistuksessa idursulfaasille tai idursulfaasin puhdistumassa ei esiintynyt mitään ilmeistä suuntausta iän tai painon perusteella.
Farmakologista turvallisuutta, kerta-annosten toksisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, lisääntymis- ja kehitystoksisuutta sekä miesten fertiliteettiä koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmiselle.
Eläinkokeet eivät ole osoittaneet suoria tai välillisiä haittavaikutuksia, jotka liittyvät raskauteen, sikiön/alkion kehitykseen, synnytykseen tai synnytyksen jälkeiseen kehitykseen.
Eläinkokeissa on havaittu idursulfaasin erittymistä äidinmaitoon.
Polysorbaatti 20; natriumkloridi; dinatriumvetyfosfaatti, heptahydraatti (kaksiemäksinen); natriumdivetyfosfaatti, monohydraatti (yksiemäksinen); injektionesteisiin käytettävä vesi.
Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet.
Kemiallinen ja fysikaalinen stabiilius käytön aikana on osoitettu 8 tunnin ajan 25 °C lämpötilassa.
Laimennettu liuos tulee mikrobiologisista turvallisuussyistä käyttää välittömästi. Jos liuosta ei käytetä välittömästi, säilytysajat käytön aikana ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eikä niiden tule ylittää 24 tuntia 2 - 8 °C lämpötilassa.
Säilytä jääkaapissa (2 - 8 °C)
ELAPRASE infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2 mg/ml 3 ml (3579,57 €)
5 ml injektiopullo (tyypin I lasista valmistettu), johon kuuluu tulppa (fluororesiinillä päällystetty butyylikumitulppa), yksi-osainen suljin ja sininen repäisykorkki. Jokainen injektiopullo sisältää 3 ml infuusiokonsentraattia liuosta varten.
1, 4 tai 10 injektiopulloa sisältävät pakkaukset. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
Kirkkaasta hieman sameaan vaihteleva, väritön liuos.
Jokainen Elaprase-injektiopullo on tarkoitettu ainoastaan kertakäyttöön ja sisältää 6 mg idursulfaasia 3 ml:ssa liuosta. Elaprase on laskimonsisäiseen infuusioon tarkoitettu liuos ja se tulee laimentaa natriumkloridiliuokseen 9 mg/ml (0,9 %) infuusiota varten ennen annostelua. Suositellaan, että infuusion kokonaismäärä annetaan käyttämällä 0,2 mikrometrin in-line-suodatinta. Elaprasen kanssa ei saa infusoida muita lääkevalmisteita samalla infuusioletkulla.
Laimennettavien injektiopullojen lukumäärä on määritettävä yksittäisen potilaan painon ja suositetun 0,5 mg/kg annoksen mukaan.
Liuosta ei saa käyttää, jos injektiopulloissa olevan liuoksen väri on muuttunut tai jos siinä on hiukkasia. Liuosta ei saa ravistaa.
Laskettu määrä Elaprasea on vedettävä asianmukaisesta lukumäärästä injektiopulloja.
Koko tarvittava määrä Elaprasea on laimennettava 100 ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuosta infuusiota varten. Huolellisuutta on noudatettava valmisteltujen liuosten steriiliyden varmistamiseksi, sillä Elaprase ei sisällä mitään säilöntä- tai bakteeriostaattista ainetta; aseptista tekniikkaa tulee noudattaa. Laimentamisen jälkeen liuos tulee varovasti sekoittaa, mutta ei ravistella.
2 mg/ml 3 ml