Source: https://rxed.eu/fi/x/Xalkori/2/
Timestamp: 2018-11-18 23:40:26+00:00
Document Index: 22267623

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Xalkori (crizotinib) – Valmisteyhteenveto - L01XE16 – RXed.eu | FI
Xalkori (crizotinib) – Valmisteyhteenveto - L01XE16
Yksi kova kapseli sisältää 200 mg kritsotinibia.
Yksi kova kapseli sisältää 250 mg kritsotinibia.
Valkoinen läpinäkymätön ja vaaleanpunainen läpinäkymätön kova kapseli, jonka kansiosaan on painettu ”Pfizer” ja runko-osaan ”CRZ 200”.
Vaaleanpunainen läpinäkymätön kova kapseli, jonka kansiosaan on painettu ”Pfizer” ja runko-osaan ”CRZ 250”.
XALKORI on tarkoitettu monoterapiana
ensilinjan hoidoksi aikuisille, joilla on edennyt anaplastinen lymfoomakinaasi
(ALK) -positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (non-small cell lung cancer, NSCLC)
aikuisille aiemmin hoidetun edenneen ALK-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon
aikuisille edenneen ROS1-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon.
XALKORI-hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.
ALK- ja ROS1-määritys
Arvioitaessa potilaiden sopivuutta XALKORI-hoitoon kasvaimesta on tehtävä joko ALK- tai ROS1- määritys validoidulla menetelmällä (ks. kohdasta 5.1 tietoa kliinisissä tutkimuksissa käytetyistä määritysmenetelmistä).
Ei-pienisoluisen keuhkosyövän ALK-positiivisuus tai ROS1-positiivisuus tulee osoittaa ennen kritsotinibihoidon aloittamista. ALK-määritys on tehtävä laboratoriossa, joka on perehtynyt hyödynnettävän erityistekniikan käyttöön (ks. kohta 4.4).
XALKORIn suositeltu annostus on 250 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (500 mg vuorokaudessa) yhtäjaksoisesti.
Jos annos jää ottamatta, potilaan tulisi ottaa se heti, kun hän huomaa annoksen unohtuneen. Potilaan ei kuitenkaan tule ottaa unohtunutta annosta, jos seuraavan annoksen ottamisajankohtaan on alle 6 tuntia. Kahta annosta ei tule ottaa samanaikaisesti yhden unohtuneen annoksen korvaamiseksi.
Yksilöllinen turvallisuus ja siedettävyys saattavat edellyttää annostelun keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä. Kliinisissä tutkimuksissa kritsotinibia saaneilla ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (n = 1722) yleisimpiä annostelun keskeyttämiseen liittyviä haittavaikutuksia (≥ 3 %) olivat neutropenia, transaminaasien nousu, oksentelu ja pahoinvointi. Yleisimpiä annoksen pienentämiseen liittyviä haittavaikutuksia (≥ 3 %) olivat transaminaasien nousu ja neutropenia. Jos annoksen pienentäminen on tarpeellista, XALKORI- annos tulee pienentää 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa. Jos annosta on tarpeellista edelleen pienentää, annos tulee seuraavaksi muuttaa 250 mg:aan kerran vuorokaudessa yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden perusteella. Ohjeet annoksen pienentämiseen hematologisen ja muun kuin hematologisen toksisuuden vuoksi on esitetty taulukoissa 1 ja 2.
Taulukko 1. XALKORI-hoidon annosmuutos – hematologinen toksisuusa,b
CTCAEc-vaikeusasteluokitus
XALKORI-hoito
Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy
asteelle ≤ 2, ja jatka hoitoa sitten samalla
asteelle ≤ 2, ja jatka hoitoa sitten annostuksella
200 mg kaksi kertaa vuorokaudessad
a.Lymfopeniaa lukuun ottamatta (ellei siihen liity kliinisiä tapahtumia, esim. opportunisti-infektioita).
b.Potilaat, joille kehittyy neutropenia ja/tai leukopenia, ks. myös kohdat 4.4 ja 4.8.
c.Toksisuuden vaikeusasteluokitus: National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events.
d.Jos haittavaikutus uusiutuu, tulee lääkkeen annostelu keskeyttää, kunnes haittavaikutus lievittyy asteelle ≤ 2. Tämän jälkeen hoitoa jatketaan annostuksella 250 mg kerran vuorokaudessa. XALKORI-hoito on lopetettava pysyvästi, jos haittavaikutus vielä uusiutuu vaikeusasteella 4.
XALKORI-hoidon annosmuutos – muu kuin hematologinen toksisuus
CTCAEa-vaikeusasteluokitus
Asteen 3 tai 4 alaniiniaminotransferaasin
(ALAT) tai aspartaattiaminotransferaasin
asteelle 1 tai lähtötasolle, jatka hoitoa sitten
(ASAT) nousu, johon liittyy asteen ≤ 1
annostuksella 250 mg kerran vuorokaudessa ja nosta
bilirubiinipitoisuus
annostus 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa
potilaan sietokyvyn mukaanb
Asteen 2, 3 tai 4 ALAT- tai ASAT-arvon
nousu ja samanaikainen asteen 2, 3 tai 4
bilirubiinin nousu (kun potilaalla ei ole
kolestaasia eikä hemolyysiä)
Minkä tahansa asteen interstitiaalinen
Keskeytä hoito, jos ILD:tä/pneumoniittia epäillään,
keuhkosairaus (ILD)/pneumoniitti
ja lopeta hoito pysyvästi, jos hoitoon liittyvä
ILD/pneumoniitti todetaanc
Asteen 3 QTc-ajan piteneminen
asteelle ≤ 1, määritä ja tarvittaessa korjaa
elektrolyytit ja jatka hoitoa sitten annostuksella
200 mg kaksi kertaa vuorokaudessab
Asteen 4 QTc-ajan piteneminen
Asteen 2 tai 3 bradykardiac,d
(Aiheuttaa oireita, voi olla vaikea ja
asteelle ≤ 1 tai kunnes sydämen syke on ≥ 60
lääketieteellisesti merkittävä,
Selvitä samanaikaisesti käytössä olevat tunnetusti
lääketieteellinen interventio aiheellinen)
bradykardiaa aiheuttavat lääkevalmisteet, myös
Jos bradykardiaan myötävaikuttava samanaikaisesti
käytössä oleva lääkevalmiste tunnistetaan ja sen
käyttö lopetetaan tai annostusta muutetaan, jatka
XALKORI-hoitoa aikaisemmalla annostuksella
sitten kun haittavaikutus on lievittynyt asteelle ≤ 1
tai kun sydämen syke on ≥ 60
Jos bradykardiaan myötävaikuttavaa
samanaikaisesti käytössä olevaa lääkevalmistetta ei
tunnisteta tai bradykardiaan myötävaikuttavien
lääkevalmisteiden käyttöä ei lopeteta eikä
annostusta muuteta, jatka XALKORI-hoitoa
pienemmällä annostuksella sitten kun haittavaikutus
on lievittynyt asteelle ≤ 1 tai kun sydämen syke on
Asteen 4 bradykardiac,d,e
Lopeta hoito pysyvästi, jos bradykardiaan
myötävaikuttavaa samanaikaisesti käytössä olevaa
(Hengenvaarallisia seuraamuksia,
lääkevalmistetta ei tunnisteta
kiireellinen interventio aiheellinen)
XALKORI-hoitoa annostuksella 250 mg kerran
vuorokaudessa sitten kun haittavaikutus on
lievittynyt asteelle ≤ 1 tai kun sydämen syke on
≥ 60, ja seuraa potilasta tiheään
Asteen 4 silmiin liittyvä häiriö
Keskeytä hoito vakavan näönmenetyksen arvioinnin
(näönmenetys)
a.Toksisuuden vaikeusasteluokitus: NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events
b.XALKORI-hoito on lopetettava pysyvästi, jos haittavaikutus vielä uusiutuu vaikeusasteella ≥ 3. Ks. kohdat 4.4 ja 4.8.
c.Ks. kohdat 4.4 ja 4.8.
d.Sydämen syke < 60 lyöntiä minuutissa.
e.Lopeta hoito pysyvästi, jos haittavaikutus vielä uusiutuu.
Kritsotinibia ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla ASAT- tai ALAT-arvo oli yli 2,5 kertaa viitevälin ylärajaa (upper limit of normal, ULN) suurempi tai joilla nämä arvot olivat maligniteetin vuoksi yli 5,0 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmat, tai jos potilaan bilirubiini oli yli 1,5 kertaa viitevälin ylärajaa suurempi. Kritsotinibihoitoa tulee käyttää varoen, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea
maksan vajaatoiminta. Kritsotinibia ei tule antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 4.8).
Aloitusannoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä (eGFR 60–89 ml/min) tai kohtalainen (eGFR 30–59 ml/min) munuaisten vajaatoiminta, koska populaatiofarmakokineettinen analyysi ei viitannut kliinisesti merkittäviin muutoksiin vakaan tilan kritsotinibialtistuksessa näillä potilailla. Kritsotinibin pitoisuus plasmassa voi suurentua vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (eGFR < 30 ml/min) sairastavilla potilailla. Kritsotinibin aloitusannos tulee muuttaa 250 mg:aan kerran vuorokaudessa suun kautta vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka eivät tarvitse peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä. Kun hoitoa on jatkettu vähintään 4 viikkoa, annosta voidaan nostaa yksilöllisen turvallisuuden ja siedettävyyden perusteella 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).
Aloitusannoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohdat 5.1 ja 5.2).
Kritsotinibin turvallisuutta ja tehoa pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Kapselit tulee niellä kokonaisina mieluiten veden kanssa. Kapseleita ei tule murskata, liuottaa tai avata. Ne voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan. Greippihedelmiä ja greippimehua tulee välttää, koska ne saattavat suurentaa kritsotinibin pitoisuutta plasmassa. Mäkikuismaa tulee välttää, koska se voi pienentää kritsotinibin pitoisuutta plasmassa (ks. kohta 4.5).
Yliherkkyys kritsotinibille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
Vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.8).
ALK- ja ROS1-statuksen määritys
On tärkeää määrittää kasvaimen ALK- tai ROS1-status hyvin validoidulla ja luotettavalla menetelmällä väärien negatiivisten tai väärien positiivisten tulosten välttämiseksi.
Kliinisissä tutkimuksissa kritsotinibia saaneilla potilailla on raportoitu lääkkeen aiheuttamaa maksatoksisuutta (mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia) (ks. kohta 4.8). Kritsotinibia ei tule antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (mukaan lukien potilaat, joiden bilirubiini on yli 3 kertaa viitevälin ylärajaa suurempi riippumatta ALAT- tai ASAT-arvosta) (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.8). Maksan toimintakokeet, mukaan lukien ALAT, ASAT ja bilirubiini, tulee tehdä kerran
viikossa kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana, sen jälkeen kuukausittain ja kliinisen tarpeen mukaan. Määritykset tulee toistaa tiheämmin, jos maksan toimintakokeiden arvot kohoavat vaikeusasteelle 2, 3 tai 4. Potilaan transaminaasien nousun huomioiminen annostelussa, ks. kohta 4.2.
Kritsotinibihoitoa saavilla potilailla voi esiintyä vaikea-asteista, hengenvaarallista tai kuolemaan johtavaa interstitiaalista keuhkosairautta (ILD)/pneumoniittia. Potilaita, joilla on ILD:hen/pneumoniittiin viittaavia keuhko-oireita, tulee seurata. Kritsotinibihoito tulee keskeyttää, jos ILD:tä/pneumoniittia epäillään. Erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon lääkkeen aiheuttaman ILD:n/pneumoniitin mahdollisuus, jos potilaalla on ILD:n kaltainen tila kuten pneumoniitti, sädepneumoniitti, allerginen alveoliitti, interstitiaalinen pneumoniitti, keuhkofibroosi, aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), alveoliitti, keuhkoinfiltraatio, keuhkokuume, keuhkoödeema, keuhkoahtaumatauti, pleuraeffuusio, aspiraatiokeuhkokuume, bronkiitti, tukkeava bronkioliitti tai keuhkoputkien laajentuma. ILD:n/pneumoniitin muut mahdolliset syyt tulee sulkea pois, ja kritsotinibihoito tulee lopettaa pysyvästi, jos potilaalla todetaan hoitoon liittyvä ILD/pneumoniitti (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).
Kliinisissä tutkimuksissa kritsotinibihoitoa saaneilla potilailla on havaittu QTc-ajan pitenemistä (ks. kohdat 4.8 ja 5.2), mikä voi lisätä kammioperäisten takyarytmioiden (esim. kääntyvien kärkien takykardia, torsade de pointes) tai äkkikuoleman riskiä. Ennen hoidon aloittamista siitä saatava hyöty ja mahdolliset riskit on arvioitava potilailla, joilla on bradykardia tai joilla on aiemmin esiintynyt QTc- ajan pitenemistä tai alttius QTc-ajan pitenemiseen, samoin potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti rytmihäiriölääkkeitä tai tunnetusti QTc-aikaa pidentäviä lääkevalmisteita ja potilailla, joilla on sydänsairaus ja/tai elektrolyyttihäiriöitä. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa kritsotinibia näille potilaille ja sydänsähkökäyrä (EKG) on rekisteröitävä, elektrolyytit määritettävä ja munuaisten toiminta tutkittava säännöllisin väliajoin. Käytettäessä kritsotinibia EKG tulee rekisteröidä ja elektrolyytit (esim. kalsium, magnesium, kalium) määrittää juuri ennen hoidon aloittamista. Säännöllisin väliajoin toistuvia EKG- ja elektrolyyttitutkimuksia suositellaan erityisesti, jos hoidon alussa esiintyy oksentelua, ripulia, elimistön nestevajausta tai heikentynyttä munuaisten toimintaa. Elektrolyytit tulee korjata tarvittaessa. Jos QTc-aika pitenee ≥ 60 millisekuntia lähtötasosta, mutta on < 500 millisekuntia, kritsotinibihoito tulee keskeyttää ja kardiologia tulee konsultoida. Jos QTc-aika pitenee ≥ 500 millisekuntiin, kardiologia tulee konsultoida välittömästi. Potilaan QTc-ajan piteneminen, ks. kohdat 4.2, 4.8 ja 5.2.
Bradykardiaa (syy-yhteydestä riippumatta) raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa 13 %:lla kritsotinibilla hoidetuista potilaista. Kritsotinibia saavilla potilailla voi esiintyä oireista bradykardiaa (esim. pyörtymistä, heitehuimausta ja hypotensiota). Kritsotinibin maksimaalinen vaikutus sykkeen hidastumiseen voi ilmetä vasta useita viikkoja hoidon aloittamisen jälkeen. Kritsotinibin käyttöä yhdessä muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkeaineiden (esim. beetasalpaajien, dihydropyridiineihin kuulumattomien kalsiumkanavan salpaajien, kuten verapamiilin ja diltiatseemin, klonidiinin ja digoksiinin) kanssa tulee mahdollisuuksien mukaan välttää, koska samanaikainen käyttö lisää oireisen bradykardian riskiä. Sydämen sykettä ja verenpainetta tulee seurata säännöllisesti. Annostusta ei tarvitse muuttaa, jos bradykardia on oireetonta. Potilaat, joille kehittyy oireinen bradykardia, ks. kohdat ”Annoksen muuttaminen” ja ”Haittavaikutukset” (ks. kohdat 4.2 ja 4.8).
Kritsotinibin kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa on raportoitu haittavaikutuksina vaikeaa, hengenvaarallista tai kuolemaan johtanutta sydämen vajaatoimintaa (ks. kohta 4.8).
Kritsotinibia saavia potilaita on seurattava sydämen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden varalta (hengenahdistus, turvotus, nesteretentiosta johtuva nopea painonnousu). Seurantaohje koskee sekä potilaita, joilla on aiemmin ollut sydämen toiminnan häiriöitä, että potilaita, joilla sydämen toiminnan häiriöitä ei ole ollut. Annostelun keskeyttämistä, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista on harkittava tarpeen mukaan, jos edellä mainittuja oireita havaitaan.
Kritsotinibin kliinisissä tutkimuksissa ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla on raportoitu vaikeusasteen 3 tai 4 neutropeniaa hyvin yleisesti (12 %). Vaikeusasteen 3 tai 4 leukopeniaa on raportoitu yleisesti (3 %) (ks. kohta 4.8). Kritsotinibin kliinisissä tutkimuksissa alle 0,5 %:lla potilaista esiintyi kuumeista neutropeniaa. Täydellistä verenkuvaa, veren valkosolujen erittelylaskenta mukaan lukien, tulee seurata kliinisen tarpeen mukaan. Määrityksiä tulee tehdä tiheämmin, jos havaitaan vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksia tai jos potilaalla esiintyy kuumetta tai infektio (ks. kohta 4.2).
Kritsotinibin kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin maha-suolikanavan perforaatiotapahtumia. Kritsotinibin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu kuolemaan johtaneita maha-suolikanavan perforaatiotapahtumia (ks. kohta 4.8).
Kritsotinibia tulee käyttää varoen, jos potilaalla on suurentunut riski saada maha-suolikanavan perforaatio (esim. aiempi divertikuliitti, maha-suolikanavan metastaaseja tai jos samanaikaisesti käytetään lääkevalmisteita, joihin tunnetusti liittyy maha-suolikanavan perforaation riski).
Kritsotinibihoito tulee lopettaa, jos potilaalle kehittyy maha-suolikanavan perforaatio. Potilaille tulee kertoa ensimmäisistä maha-suolikanavan perforaatioon viittaavista oireista ja heitä tulee neuvoa hakeutumaan nopeasti lääkäriin, jos näitä oireita esiintyy.
Vaikutukset munuaisten toimintaan
Kritsotinibin kliinisissä tutkimuksissa potilailla havaittiin kohonnutta veren kreatiniinipitoisuutta ja kreatiniinipuhdistuman laskua. Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa kritsotinibilla hoidetuilla potilailla on raportoitu munuaisten vajaatoimintaa ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Myös kuolemaan johtaneita tapauksia, hemodialyysia vaatineita tapauksia sekä vaikeusasteen 4 hyperkalemiaa on todettu. Potilaiden munuaisten toiminnan tutkimista ennen kritsotinibihoidon aloittamista ja seurantaa hoidon aikana suositellaan. Erityistä huomiota tulee kiinnittää potilaisiin, joilla on riskitekijöitä tai joilla on aikaisemmin todettu munuaisten toiminnan huononemista (ks. kohta 4.8).
Kritsotinibin annostusta tulee muuttaa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka eivät tarvitse peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).
Kritsotinibin kliinisissä tutkimuksissa ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (n = 1722) vaikeusasteen 4 näkökenttäpuutosta, johon liittyi näönmenetys, on raportoitu 4 potilaalla (0,2 %). Mahdollisina syinä näönmenetykselle on raportoitu näköhermon surkastumaa ja toimintahäiriötä.
Jos potilaalle ilmaantuu uutena oireena vakava näönmenetys (paras korjattu näöntarkkuus alle 6/60 toisessa silmässä tai molemmissa silmissä), kritsotinibihoito tulisi keskeyttää (ks. kohta 4.2). Potilaalle tulisi tehdä silmätutkimuksia, joihin sisältyvät paras korjattu näöntarkkuus, verkkokalvon kuvaus, näkökenttätutkimus, optinen koherenssitomografia (OCT) ja muut uuden vakavan näönmenetyksen
tutkimukseen tarvittavat arvioinnit. Saatavilla ei ole riittävästi tietoa, jotta kritsotinibihoidon uudelleen aloittamiseen liittyvä riski voitaisiin arvioida potilaalla, jolla on vakava näönmenetys. Päätöksessä kritsotinibihoidon uudelleen aloittamisesta tulisi ottaa huomioon potilaan hoidosta mahdollisesti saama hyöty.
Silmien tutkimista suositellaan, jos potilaan näköhäiriöt pitkittyvät tai niiden vaikeusaste pahenee (ks. kohta 4.8).
Kritsotinibin käyttöä samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n estäjien tai voimakkaiden ja kohtalaisten CYP3A4:n induktoreiden kanssa on vältettävä (ks. kohta 4.5).
Kritsotinibin samanakaista käyttöä kapean terapeuttisen indeksin omaavien CYP3A4:n substraattien kanssa on vältettävä (ks. kohta 4.5). Kritsotinibin käyttöä muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkeaineiden, tunnetusti QT-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden ja/tai rytmihäiriölääkkeiden kanssa on vältettävä (ks. kohta 4.4 ”QT-ajan piteneminen”, ”Bradykardia” ja kohta 4.5).
Histologia muu kuin adenokarsinooma
ALK-positiivista ja ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista potilaista, joiden kasvain on histologialtaan muu kuin adenokarsinooma, mukaan lukien levyepiteelikarsinooma, on vähän tietoja saatavilla (ks. kohta 5.1).
Lääkeaineet, jotka voivat suurentaa kritsotinibin pitoisuutta plasmassa
Kritsotinibin käyttö samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A:n estäjien kanssa voi suurentaa kritsotinibin pitoisuutta plasmassa. Kritsotinibin 150 mg:n kerta-annoksen antaminen suun kautta samanaikaisesti voimakkaan CYP3A:n estäjän ketokonatsolin (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) kanssa suurensi kritsotinibin systeemistä altistusta, jolloin kritsotinibin plasmapitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala nollahetkestä äärettömyyteen (AUCinf) oli noin 3,2-kertainen ja suurin havaittu pitoisuus plasmassa (Cmax) noin 1,4-kertainen verrattuna kritsotinibin antoon yksinään.
Näin ollen voimakkaiden CYP3A:n estäjien (tiettyjen proteaasin estäjien, kuten atatsanaviirin, indinaviirin, nelfinaviirin, ritonaviirin, sakinaviirin, ja tiettyjen atsolisienilääkkeiden, kuten itrakonatsolin, ketokonatsolin ja vorikonatsolin, sekä tiettyjen makrolidien, kuten klaritromysiinin, telitromysiinin ja troleandomysiinin) samanaikaista käyttöä on vältettävä. Greippihedelmä tai greippimehu voi myös suurentaa kritsotinibin pitoisuutta plasmassa, joten niitä on vältettävä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). CYP3A:n estäjien vaikutusta vakaan tilan kritsotinibialtistukseen ei ole osoitettu.
Lääkeaineet, jotka voivat pienentää kritsotinibin pitoisuutta plasmassa
Kritsotinibin toistuvien annosten (250 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) samanaikainen anto voimakkaan CYP3A4:n induktorin rifampisiinin toistuvien annosten (600 mg kerran vuorokaudessa) kanssa pienensi kritsotinibin vakaan tilan AUCtau-arvoa 84 % ja Cmax-pitoisuutta 79 % verrattuna kritsotinibin antoon yksinään. Samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A:n induktoreiden, kuten mm. karbamatsepiinin, fenobarbitaalin, fenytoiinin, rifampisiinin ja mäkikuisman kanssa, on vältettävä (ks. kohta 4.4).
Kohtalaisten induktorien, kuten mm. efavirentsin tai rifabutiinin, vaikutusta ei ole täysin selvitetty ja siksi niiden yhdistämistä kritsotinibiin on myös vältettävä (ks. kohta 4.4).
Samanaikainen anto mahanesteen pH:ta nostavien lääkevalmisteiden kanssa
Kritsotinibin vesiliukoisuus riippuu pH:sta: matala (hapan) pH parantaa kritsotinibin liukoisuutta. Kun kritsotinibia annettiin 250 mg:n kerta-annos viiden vuorokauden esomepratsolihoidon (40 mg kerran vuorokaudessa) jälkeen, kritsotinibin kokonaisaltistus (AUCinf) pieneni noin 10 %, mutta huippupitoisuus (Cmax) ei muuttunut. Muutoksen suuruus kokonaisaltistuksen osalta ei ollut kliinisesti merkittävä. Siten aloitusannosta ei tarvitse muuttaa, kun kritsotinibia annetaan samanaikaisesti mahanesteen pH:ta nostavien lääkeaineiden (kuten protonipumpun estäjien, H2-salpaajien tai antasidien) kanssa.
Lääkeaineet, joiden pitoisuutta plasmassa kritsotinibi voi muuttaa
Kun kritsotinibia annettiin syöpäpotilaille annostuksella 250 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 28 päivän ajan, suun kautta otettavan midatsolaamin AUC oli 3,7-kertainen verrattuna midatsolaamin käyttöön yksinään, mikä viittaa siihen, että kritsotinibi on kohtalainen CYP3A:n estäjä. Kritsotinibin käyttöä samanaikaisesti kapean terapeuttisen indeksin omaavien CYP3A:n substraattien (mm. alfentaniili, sisapridi, siklosporiini, torajyväjohdokset, fentanyyli, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi ja takrolimuusi) kanssa on vältettävä (ks. kohta 4.4). Jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, potilaita tulee seurata tarkasti.
In vitro -tutkimukset osoittivat, että kritsotinibi on CYP2B6:n estäjä. Kritsotinibi voi siten suurentaa samanaikaisesti käytettyjen CYP2B6:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden (esim. bupropioni, efavirentsi) pitoisuuksia plasmassa.
In vitro -tutkimukset ihmisen hepatosyyteillä viittasivat siihen, että kritsotinibi voi indusoida pregnaani X -reseptorin (PXR) ja konstitutiivisen androstaanireseptorin (CAR) säätelemiä entsyymejä (esim. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Induktiota ei kuitenkaan havaittu in vivo annettaessa kritsotinibia samanaikaisesti CYP3A:n mallisubstraatin midatsolaamin kanssa. Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä kritsotinibia yhdessä pääasiassa näiden entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa. On huomioitava, että samanaikaisesti käytettyjen suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden teho voi heikentyä.
In vitro -tutkimukset osoittivat, että kritsotinibi on heikko uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi (UGT) 1A1:n ja UGT2B7:n estäjä. Kritsotinibi voi siten suurentaa samanaikaisesti käytettyjen pääasiassa UGT1A1:n (esim. raltegraviiri, irinotekaani) tai UGT2B7:n (morfiini, naloksoni) kautta metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa.
In vitro -tutkimuksen perusteella kritsotinibin oletetaan estävän suoliston P-glykoproteiinia (P-gp). Kritsotinibin samanaikainen käyttö P-gp:n substraatteina toimivien lääkevalmisteiden (esim. digoksiini, dabigatraani, kolkisiini, pravastatiini) kanssa voi siten voimistaa näiden terapeuttista vaikutusta ja lisätä haittavaikutuksia. Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan käytettäessä kritsotinibia tällaisten lääkevalmisteiden kanssa.
Kritsotinibi on OCT1:n ja OCT2:n estäjä in vitro. Kritsotinibi saattaa siten suurentaa samanaikaisesti annettujen OCT1:n tai OCT2:n substraatteina toimivien lääkeaineiden (esim. metformiini, prokaiiniamidi) pitoisuuksia plasmassa.
Kliinisissä tutkimuksissa havaittiin kritsotinibin käytön yhteydessä QT-ajan pitenemistä. Siksi on harkittava tarkkaan kritsotinibin käyttöä samanaikaisesti QT-aikaa tunnetusti pidentävien lääkevalmisteiden tai kääntyvien kärkien takykardiaa (torsade de pointes) mahdollisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa (esim. luokka IA [kinidiini, disopyramidi] tai luokka III [esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi], metadoni, sisapridi, moksifloksasiini, psykoosilääkkeet, jne.). QT-aikaa tulee seurata tällaisten lääkevalmisteiden yhteiskäytössä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).
Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu bradykardiaa. Suurentuneen bradykardiariskin vuoksi kritsotinibia tulee käyttää varoen samanaikaisesti muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkeaineiden kanssa (esim. dihydropyridiineihin kuulumattomat kalsiumkanavan salpaajat, kuten verapamiili ja
diltiatseemi, beetasalpaajat, klonidiini, guanfasiini, digoksiini, meflokiini, antikoliiniesteraasit, pilokarpiini) (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).
Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa välttämään raskaaksi tuloa XALKORI-hoidon aikana.
Luotettavaa raskauden ehkäisyä tulee käyttää hoidon aikana ja vähintään 90 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.5).
Raskaana olevalle naiselle annettu XALKORI-hoito saattaa vahingoittaa sikiötä. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3).
Kritsotinibin käytöstä raskauden aikana ei ole tietoja. Tätä lääkevalmistetta ei tule käyttää raskauden aikana, ellei hoito ole äidin kliinisen tilan kannalta välttämätöntä. Jos naispotilas on raskaana tai tulee raskaaksi kritsotinibihoidon aikana tai jos kritsotinibihoitoa saavan miespotilaan kumppani tulee raskaaksi, tulee potilaalle kertoa sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta vaarasta.
Ei tiedetä, erittyvätkö kritsotinibi ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Äitejä tulee neuvoa välttämään imettämistä XALKORI-hoidon aikana, koska siitä saattaa aiheutua haittaa imeväiselle (ks. kohta 5.3).
XALKORI-hoito saattaa prekliinisten turvallisuustutkimusten perusteella heikentää miehen ja naisen hedelmällisyyttä (ks. kohta 5.3). Sekä miesten että naisten tulisi saada ennen hoitoa tietoa toimenpiteistä lisääntymiskyvyn säilyttämiseksi.
Autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on noudatettava varovaisuutta, koska XALKORI-hoidon aikana potilaalla saattaa esiintyä oireista bradykardiaa (esim. pyörtymistä, heitehuimausta ja hypotensiota), näköhäiriöitä tai väsymystä (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.8).
Seuraavaksi esitetyt tiedot perustuvat edennyttä ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden altistukseen XALKORI-hoidolle (n = 1669) kahdessa satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa (tutkimukset 1007 ja 1014) ja kahdessa yksihaaraisessa tutkimuksessa (tutkimukset 1001 ja 1005) sekä edennyttä ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden altistukseen XALKORI-hoidolle (n = 53) yksihaaraisessa tutkimuksessa 1001. Tiedot ovat siten yhteensä 1722 potilaasta (ks. kohta 5.1). Potilaiden aloitusannos oli 250 mg suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa yhtäjaksoisesti. Tutkimuksessa 1014 kritsotinibihoidon keston mediaani oli 47 viikkoa potilailla, jotka satunnaistettiin kritsotinibihaaraan (n = 171), ja 23 viikkoa potilailla, jotka satunnaistettiin solunsalpaajahaaraan, mutta jotka siirtyivät saamaan kritsotinibia taudin edettyä (cross-over, n = 109). Tutkimuksessa 1007 kritsotinibihoidon keston mediaani oli
48 viikkoa kritsotinibihaaraan satunnaistetuilla potilailla (n = 172). ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa 1001 (n = 154) kritsotinibihoidon keston mediaani oli 57 viikkoa ja tutkimuksessa 1005 (n = 1063) 45 viikkoa. ROS1-positiivista ei-
pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa 1001 (n = 53) hoidon keston mediaani oli 101 viikkoa.
Edennyttä ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (n = 1722) vakavimpia haittavaikutuksia olivat maksatoksisuus, interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/pneumoniitti, neutropenia ja QT-ajan piteneminen (ks. kohta 4.4). ALK-positiivista tai ROS1- positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla yleisimpiä haittavaikutuksia (≥ 25 %) olivat näköhäiriöt, pahoinvointi, ripuli, oksentelu, turvotus, ummetus, transaminaasien nousu, väsymys, heikentynyt ruokahalu, heitehuimaus ja neuropatia.
Taulukossa 3 esitetään kritsotinibia saaneilla edennyttä ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei- pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (n = 1722) raportoidut haittavaikutukset kahdesta satunnaistetusta vaiheen 3 tutkimuksesta (1007 ja 1014) ja kahdesta yksihaaraisesta kliinisestä tutkimuksesta (1001 ja 1005) (ks. kohta 5.1).
Yleisimpiä annostelun keskeyttämiseen liittyviä haittavaikutuksia (≥ 3 %, syy-yhteydestä riippumatta) olivat neutropenia (11 %), transaminaasien nousu (7 %), oksentelu (5 %) ja pahoinvointi (4 %). Yleisimpiä annoksen pienentämiseen liittyviä haittavaikutuksia (≥ 3 %, syy-yhteydestä riippumatta) olivat transaminaasien nousu (4 %) ja neutropenia (3 %). Hoidon pysyvään lopettamiseen liittyviä haittatapahtumia (syy-yhteydestä riippumatta) ilmeni 302 potilaalla (18 %). Näistä yleisimpiä (≥ 1 %) olivat ILD (1 %) ja transaminaasien nousu (1 %).
Taulukossa 3 luetellaan haittavaikutukset elinjärjestelmien ja esiintymistiheyksien mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavan luokituksen mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 3. Kritsotinibin kliinisissä tutkimuksissa (n = 1722) raportoidut haittavaikutukset
Neutropeniaa (22 %)
Anemiab (15 %)
Leukopeniac (15 %)
Hypofosfatemia (6 %)
ruokahalu (30 %)
Näköhäiriöte (63 %)
Heitehuimausf (26 %)
vajaatoimintah (1 %)
EKG:ssä todettu
Synkopee (3 %)
keuhkosairausi (3 %)
Oksentelu (51 %)
Ruokatorven tulehdusk
Ripuli (54 %)
perforaatiol (< 1 %)
Pahoinvointi (57 %)
Ummetus (43 %)
Vatsakipuj (21 %)
Transaminaasien
nousum (32 %)
alkalisen fosfataasin
pitoisuus (7 %)
Ihottuma (13 %)
Munuaiskystan (3 %)
kreatiniinipitoisuuso
Turvotusp (47 %)
Väsymys (30 %)
Alentunut veren
testosteronipitoisuusq
Samaa lääketieteellistä käsitettä tai sairaustilaa koskevat termit yhdistettiin ryhmiksi ja ne on raportoitu yksittäisenä haittavaikutuksena taulukossa 3. Tiedonkeruun päättymispäivään mennessä tutkimuksessa tosiasiallisesti raportoidut termit, jotka ovat osallisena kyseisessä haittavaikutuksessa, on merkitty alla sulkuihin.
a.Neutropenia (kuumeinen neutropenia, neutropenia, pienentynyt neutrofiilimäärä)
b.Anemia (anemia, hemoglobiinin lasku, hypokrominen anemia)
c.Leukopenia (leukopenia, valkosolumäärän lasku)
d.Neuropatia (poltteleva tunne, tuntohäiriö, formikaatio (tunne muurahaisten kävelemisestä iholla), kävelyhäiriö, lisääntynyt tuntoherkkyys, heikentynyt tunto, hypotonia, motorinen häiriö, lihasatrofia, lihasheikkous, neuralgia, neuriitti, ääreishermojen neuropatia, neurotoksisuus, parestesia, ääreishermojen motorinen neuropatia, ääreishermojen sensomotorinen neuropatia, ääreishermojen sensorinen neuropatia, pohjehermohalvaus, polyneuropatia, tuntohäiriö, poltteleva tunne iholla)
e.Näköhäiriöt (kahtena näkeminen, valorenkaiden näkeminen, valonarkuus, valonvälähdysten näkeminen, näön hämärtyminen, näöntarkkuuden heikkeneminen, näköaistimuksen kirkkaus, näkökyvyn heikkeneminen, jälkikuvat, lasiaiskellujat)
f.Heitehuimaus (tasapainohäiriö, heitehuimaus, asentohuimaus, presynkopee)
g.Bradykardia (bradykardia, hidastunut sydämen syke, sinusbradykardia)
h.Sydämen vajaatoiminta (sydämen vajaatoiminta, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, pienentynyt ejektiofraktio, vasemman kammion vajaatoiminta, keuhkoedeema). Kritsotinibia kliinisissä tutkimuksissa saaneista (n = 1722) 19 potilaalla (1,1 %) todettiin jonkin vaikeusasteen sydämen vajaatoiminta. Sydämen vajaatoiminta oli 8 potilaalla (0,5 %) vaikeusastetta 3 tai 4 ja johti 3 potilaan (0,2 %) kuolemaan.
i.Interstitiaalinen keuhkosairaus (aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä, alveoliitti, interstitiaalinen keuhkosairaus, pneumoniitti)
j.Vatsakipu (epämiellyttävät tuntemukset vatsassa, vatsakipu, alavatsakipu, ylävatsakipu, vatsan arkuus)
k.Ruokatorven tulehdus (ruokatorven tulehdus, ruokatorven haavauma)
l.Maha-suolikanavan perforaatio (maha-suolikanavan perforaatio, suoliston perforaatio, paksusuolen perforaatio)
m.Transaminaasien nousu (kohonnut ALAT-arvo, kohonnut ASAT-arvo, kohonnut glutamyylitransferaasiarvo (GT), maksaentsyymien nousu, maksan toiminnan poikkeavuudet, maksan toimintakokeiden poikkeavuudet, transaminaasien nousu)
n.Munuaiskysta (märkäpesäke munuaisissa, munuaiskysta, hemorraginen munuaiskysta, infektoitunut munuaiskysta)
o.Kohonnut veren kreatiniinipitoisuus (kohonnut veren kreatiniinipitoisuus, munuaisten kreatiniinipuhdistuman pieneneminen)
p.Turvotus (kasvojen turvotus, yleinen turvotus, paikallinen turvotus, paikallisesti rajoittunut turvotus, turvotus, raajojen turvotus, periorbitaalinen turvotus)
q.Alentunut veren testosteronipitoisuus (alentunut veren testosteronipitoisuus, hypogonadismi, sekundaarinen hypogonadismi)
Kliinisissä tutkimuksissa lääkkeen aiheuttamaa kuolemaan johtanutta maksatoksisuutta on esiintynyt 0,1 %:lla kritsotininbia saaneista potilaista (n = 1722). Samanaikaista ALAT- ja/tai ASAT-arvon nousua ≥ 3 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmaksi ja bilirubiinin nousua ≥ 2 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmaksi ilman merkittävää alkalisen fosfataasin nousua (≤ 2 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmaksi) on havaittu alle 1 %:lla kritsotinibia saaneista potilaista.
Vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT-arvon nousua havaittiin 187 potilaalla (11 %) ja vaikeusasteen 3 tai 4 ASAT-arvon nousua 95 potilaalla (6 %). Transaminaasien nousuun liittyen 17 potilaan (1 %) hoito oli lopetettava pysyvästi, mikä viittaa siihen, että tapahtumat voitiin yleensä hoitaa taulukon 2 mukaisilla annosmuutoksilla (ks. kohta 4.2). Satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa 1014 vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT-arvon nousua havaittiin 15 %:lla ja vaikeusasteen 3 tai 4 ASAT-arvon nousua 8 %:lla kritsotinibia saaneista potilaista ja vastaavasti 2 %:lla ja 1 %:lla solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista. Satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa 1007 vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT-arvon nousua havaittiin 18 %:lla ja vaikeusasteen 3 tai 4 ASAT-arvon nousua 9 %:lla kritsotinibia saaneista potilaista ja vastaavasti 5 %:lla ja < 1 %:lla solunsalpaajahoitoa saaneista potilaista.
Transaminaasien nousu tapahtui yleensä kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana. ALK- positiivista tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden kritsotinibitutkimuksissa mediaaniaika vaikeusasteen 1 tai 2 transaminaasien nousun ilmaantumiseen oli 23 vuorokautta. Mediaaniaika vaikeusasteen 3 tai 4 transaminaasien nousun ilmaantumiseen oli 43 vuorokautta.
Vaikeusasteen 3 ja 4 transaminaasien nousu yleensä korjaantui annostelun keskeyttämisen jälkeen. ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden kritsotinibitutkimuksissa (n = 1722) 76 potilaan (4 %) annosta pienennettiin transaminaasien nousun vuoksi. Hoito oli lopetettava pysyvästi 17 potilaalla (1 %).
Kritsotinibia ei tule antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4). Potilasta on seurattava maksatoksisuuden varalta ja hoidettava kohdissa 4.2 ja 4.4 suositellulla tavalla.
Pahoinvointi (57 %), ripuli (54 %), oksentelu (51 %) ja ummetus (43 %) olivat yleisimpiä raportoituja ruoansulatuselimistön haittatapahtumia (syy-yhteydestä riippumatta). Useimmat näistä haittatapahtumista olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Mediaaniaika pahoinvoinnin ja oksentelun ilmaantumiseen oli 3 vuorokautta, ja niiden esiintyvyys väheni 3 viikon hoidon jälkeen. Oireenmukaiseen hoitoon tulisi sisältyä pahoinvointia vähentävä lääkitys. Mediaaniaika ripulin ilmaantumiseen oli 13 vuorokautta ja ummetuksen ilmaantumiseen 17 vuorokautta. Ripulin oireenmukaiseen hoitoon tulisi sisältyä tavanomainen ripulilääke ja ummetuksen hoitoon tavanomainen ulostuslääke.
Kritsotinibin kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin maha-suolikanavan perforaatiotapahtumia. Kritsotinibin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu kuolemaan johtaneita maha-suolikanavan perforaatiotapahtumia (ks. kohta 4.4).
Edennyttä ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden tutkimuksissa QTcF-aika (Fridericia-menetelmällä korjattu QT-aika) oli ≥ 500 millisekuntia 34 potilaalla 1619 potilaasta (2,1 %), joiden EKG rekisteröitiin vähintään kerran lähtötilanteen jälkeen. Suurimmat QTcF-ajan pitenemiset lähtötilanteeseen verrattuna (≥ 60 millisekuntia) todettiin 79 potilaalla 1585 potilaasta (5,0 %), joiden EKG rekisteröitiin lähtötilanteessa ja vähintään kerran sen
jälkeen. EKG:ssä todettua vaikeusasteen 3 tai 4 pidentynyttä QT-aikaa (syy-yhteydestä riippumatta) raportoitiin 27 potilaalla 1722 potilaasta (1,6 %) (ks. kohdat 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.2).
Yksihaarainen EKG-alatutkimus (ks. kohta 5.2) perustui sokkoutettuihin EKG-mittauksiin ja mittaustulosten manuaaliseen arviointiin. Lähtötilanteeseen verrattuna QTcF-aika oli pidentynyt ≥ 30 millisekuntia mutta alle 60 millisekuntia 11 potilaalla (21 %) ja ≥ 60 millisekuntia yhdellä potilaalla (2 %). Yhdelläkään potilaalla QTcF-ajan maksimiarvo ei ollut ≥ 480 millisekuntia. Tilastollisen analyysin (central tendency analysis) perusteella QTcF-ajan suurin keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna oli 12,3 millisekuntia (95 %:n luottamusväli
5,1−19,5 millisekuntia, varianssianalyysin pienimmän neliösumman keskiarvo), ja se ilmeni 6 tunnin kuluttua lääkeannoksen ottamisesta syklin 2 ensimmäisenä päivänä. Kaikissa syklin 2 ensimmäisen päivän aikapisteissä QTcF-ajan (muutos lähtötilanteesta, pienimmän neliösumman keskiarvo) 90 %:n luottamusvälin ylärajat olivat alle 20 millisekuntia.
QT-ajan piteneminen voi johtaa rytmihäiriöihin ja se on äkkikuoleman riskitekijä. QT-ajan piteneminen voi kliinisesti ilmetä bradykardiana, heitehuimauksena ja pyörtymisenä. Elektrolyyttihäiriöt, elimistön kuivuminen ja bradykardia voivat edelleen lisätä riskiä QTc-ajan pitenemiseen, joten säännöllisin väliajoin toistuvia EKG- ja elektrolyyttitutkimuksia suositellaan potilaille, joilla esiintyy ruoansulatuskanavaan kohdistuvaa toksisuutta (ks. kohta 4.4).
Bradykardiaa (syy-yhteydestä riippumatta) esiintyi 219 potilaalla kritsotinibia saaneista 1722 potilaasta (13 %) edennyttä ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista
keuhkosyöpää sairastavien potilaiden tutkimuksissa. Useimmat tapaukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä. Yhteensä 259 potilaalla 1666 potilaasta (16 %), joiden vitaalimerkit arvioitiin vähintään kerran lähtötilanteen jälkeen, sydämen syke oli alle 50 lyöntiä minuutissa.
Samanaikaista käyttöä muiden bradykardian kehittymiseen liitettyjen lääkevalmisteiden kanssa on harkittava tarkoin. Potilaat, joille ilmaantuu oireinen bradykardia, ks. suositukset kohdissa ”Annoksen muuttaminen” ja ”Varoitukset ja varotoimet” (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).
Kritsotinibihoitoa saavilla potilailla voi esiintyä vaikea-asteista, hengenvaarallista tai kuolemaan johtavaa interstitiaalista keuhkosairautta (ILD)/pneumoniittia. Tutkimuksissa kritsotinibia saaneista edennyttä ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista potilaista (n = 1722) 50 potilaalla (3 %) todettiin jonkin vaikeusasteen ILD (syy-yhteydestä riippumatta), mukaan lukien 18 potilaan (1 %) vaikeusasteen 3 tai 4 tapaukset ja 8 potilaan (< 1 %) kuolemaan johtaneet tapaukset. Riippumattoman arviointikomitean ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista potilaista (n = 1669) tekemän arvioinnin mukaan 20 potilaalla (1,2 %) oli ILD/pneumoniitti, mukaan lukien 10 kuolemaan johtanutta tapausta (< 1 %). Nämä tapaukset ilmaantuivat yleensä kolmen ensimmäisen kuukauden aikana hoidon aloittamisesta. Potilaita, joilla on ILD:hen/pneumoniittiin viittaavia keuhko-oireita, tulee seurata. ILD:n/pneumoniitin muut mahdolliset syyt tulee sulkea pois (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).
Kritsotinibin kliinisissä tutkimuksissa edennyttä ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei- pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (n = 1722) vaikeusasteen 4 näkökenttäpuutosta, johon liittyi näönmenetys, on raportoitu 4 potilaalla (0,2 %). Mahdollisina syinä näönmenetykselle on raportoitu näköhermon surkastumaa ja toimintahäiriötä (ks. kohta 4.4).
Kaikkien vaikeusasteiden näköhäiriöitä (syy-yhteydestä riippumatta) esiintyi 1084 potilaalla kritsotinibia saaneista 1722 potilaasta (63 %). Näköhäiriöt ilmenivät useimmiten näkökyvyn heikkenemisenä, valonvälähdysten näkemisenä, näön hämärtymisenä ja lasiaiskellujina. Näköhäiriöitä kokeneista 1084 potilaasta 95 %:lla tapahtumat olivat vaikeusasteeltaan lieviä. Näköhäiriöt liittyivät 7 potilaan (0,4 %) hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen ja 2 potilaan (0,1 %) annoksen pienentämiseen. Yhdelläkään kritsotinibia saaneista 1722 potilaasta hoidon pysyvä lopettaminen ei liittynyt näköhäiriöihin.
Näkökykyyn liittyviä oireita kartoitettiin kyselytutkimuksella (Visual Symptom Assessment Questionnaire, VSAQ-ALK). Sen perusteella tutkimuksessa 1007 ja tutkimuksessa 1014 kritsotinibihoitoa saaneilla potilailla raportoitiin enemmän näköhäiriöitä kuin solunsalpaajahoitoa saaneilla. Näköhäiriöt ilmaantuivat yleensä ensimmäisellä hoitoviikolla. Satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa 1007 ja tutkimuksessa 1014 enemmistö (> 50 %) kritsotinibihaaran potilaista raportoi näköhäiriöitä. VSAQ-ALK-kyselytutkimuksen mukaan niitä esiintyi 4 7 päivänä viikossa, ne kestivät enintään minuutin ajan ja niillä oli lievä vaikutus tai ei lainkaan vaikutusta päivittäisiin toimiin (pisteet 0–3 enimmäispistemäärästä 10).
Oftalmologisessa alatutkimuksessa oli mukana 54 ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta, jotka saivat kritsotinibia 250 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Tutkimuksessa tehtiin tiettyinä ajankohtina määrättyjä silmätutkimuksia. Hoidon yhteydessä havaittu tai vaikeutunut elinjärjestelmäluokan ”Silmät” haittatapahtuma (syy-yhteydestä riippumatta) ilmeni 38 potilaalla 54 potilaasta (70,4 %), joista 30 potilaalle tehtiin silmätutkimuksia. Näistä 30 potilaasta 14 potilaalla (36,8 %) raportoitiin jokin silmään liittyvä poikkeavuus, kun taas 16 potilaalla (42,1 %) silmälöydöksiä ei tehty. Yleisimmin löydökset liittyivät biomikroskooppi- (21,1 %), silmänpohja- (15,8 %) ja näöntarkkuustutkimuksiin (13,2 %). Usealla potilaalla oli jo ennestään silmään liittyviä poikkeavuuksia ja samanaikaisia sairauksia, jotka saattoivat myötävaikuttaa silmälöydöksiin. Siksi syy-yhteyttä kritsotinibihoitoon ei voitu luotettavasti määrittää. Kammionesteen solujen kokonaismäärään ja silmän etukammion valotiehen liittyviä löydöksiä ei tehty. Kritsotinibiin liittyvät näköhäiriöt eivät näyttäneet olevan yhteydessä parhaan korjatun näöntarkkuuden, lasiaisen, verkkokalvon tai näköhermon muutoksiin.
Jos potilaalle ilmaantuu uutena oireena vaikeusasteen 4 näönmenetys, kritsotinibihoito tulisi keskeyttää ja tehdä potilaalle silmätutkimuksia. Silmien tutkimista suositellaan, jos potilaan näköhäiriöt pitkittyvät tai niiden vaikeusaste pahenee (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).
Taulukossa 3 mainittua neuropatiaa (syy-yhteydestä riippumatta) esiintyi 435 potilaalla kritsotinibia saaneista 1722 potilaasta (25 %). Näissä tutkimuksissa raportoitiin hyvin yleisesti myös makuaistin häiriötä, joka oli pääasiassa vaikeusastetta 1.
Rakenteeltaan epäsäännöllisiä munuaiskystoja (syy-yhteydestä riippumatta) esiintyi 52 potilaalla kritsotinibia saaneista 1722 potilaasta (3 %). Joillakin potilailla havaittiin paikallista kystojen leviämistä munuaisen ulkopuolelle. Jos potilaalle ilmaantuu munuaiskysta, kuvantamista ja virtsa- analyysiä potilaan säännöllisessä seurannassa tulee harkita.
Tutkimuksissa kritsotinibia saaneista edennyttä ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavista potilaista (n = 1722) vaikeusasteen 3 tai 4 neutropeniaa havaittiin
212 potilaalla (12 %). Mediaaniaika minkä tahansa vaikeusasteen neutropenian ilmaantumiseen oli 89 vuorokautta. Neutropenia liittyi annoksen pienentämiseen 3 %:lla potilaista ja hoidon pysyvään lopettamiseen alle 1 %:lla potilaista. Kritsotinibin kliinisissä tutkimuksissa alle 0,5 %:lla potilaista esiintyi kuumeista neutropeniaa.
Edennyttä ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden tutkimuksissa (n = 1722) vaikeusasteen 3 tai 4 leukopeniaa havaittiin 48:lla kritsotinibilla hoidetulla potilaalla (3 %). Mediaaniaika minkä tahansa vaikeusasteen leukopenian ilmaantumiseen oli 85 vuorokautta.
Leukopenia liittyi annoksen pienentämiseen alle 0,5 %:lla potilaista. Yhdenkään potilaan kritsotinibihoitoa ei lopetettu pysyvästi leukopeniaan liittyen.
Edennyttä ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden kritsotibitutkimuksissa vaikeusasteen 3 tai 4 leukosyyttien vähenemistä todettiin 4 %:lla potilaista ja vaikeusasteen 3 tai 4 neutrofiilien vähenemistä 13 %:lla potilaista.
Täydellistä verenkuvaa, veren valkosolujen erittelylaskenta mukaan lukien, tulee seurata kliinisen tarpeen mukaan. Määrityksiä tulee tehdä tiheämmin, jos havaitaan vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksia tai jos potilaalla esiintyy kuumetta tai infektio. Potilaan hematologisten laboratorioarvojen poikkeavuuksien huomioiminen annostelussa, ks. kohta 4.2.
Tämän lääkevalmisteen yliannostuksen hoito käsittää yleiset elintoimintoja tukevat toimenpiteet. XALKORIlle ei ole vasta-ainetta.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Syöpälääkkeet, proteiinikinaasin estäjät. ATC-koodi: L01XE16.
Kritsotinibi on anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) reseptorityrosiinikinaasin ja sen onkogeenisten varianttien (eli ALK-fuusioiden ja tiettyjen ALK-mutaatioiden) selektiivinen, pienimolekyylinen estäjä. Kritsotinibi on myös hepatosyyttikasvutekijän reseptorin (HGFR, c-Met), ROS1-kinaasin (c- ros) ja RON (Recepteur d’Origine Nantais) -reseptorin tyrosiinikinaasin estäjä. Kritsotinibin on todettu biokemiallisissa määrityksissä estävän ALK-, ROS1- ja c-Met-kinaasien aktiivisuutta lääkepitoisuuksista riippuvaisella tavalla ja solupohjaisissa määrityksissä estävän fosforylaatiota ja säätelevän kinaasiriippuvaisia fenotyyppejä. Kritsotinibilla on todettu voimakas ja selektiivinen kasvua estävä aktiivisuus ja sen on todettu indusoivan apoptoosia kasvainsolulinjoissa, jotka ilmentävät ALK-fuusiotapahtumia (echinoderm microtubule-associated protein-like 4
[EML4] -ALK] ja nukleofosmiini [NPM] -ALK] mukaan lukien), ROS1-fuusiotapahtumia tai joissa ALK- tai MET-geenilokus on monistunut. Kritsotinibilla todettiin antituumorivaikutus, mukaan lukien huomattava sytoreduktiivinen antituumorivaikutus, hiirillä, joilla oli ALK-fuusioproteiineja ilmentäviä vieraslajikasvainsiirteitä. Kritsotinibin antituumorivaikutus oli annosriippuvainen ja korreloi ALK- fuusioproteiinien (EML4-ALK ja NPM-ALK mukaan lukien) fosforylaation farmakodynaamiseen estymiseen kasvaimissa in vivo. Kritsotinibilla todettiin merkittävä antituumorivaikutus myös hiiren vieraslajisiirretutkimuksissa. Kasvaimet tuotettiin NIH-3T3-solulinjasarjassa, jotka oli suunniteltu ilmentämään ihmisen kasvaimista tunnistettuja keskeisiä ROS1-fuusioita. Kritsotinibin antituumorivaikutus oli annosriippuvainen ja sen osoitettiin korreloivan ROS1:n fosforylaation estymiseen in vivo.
Aiemmin hoitamaton edennyt ALK-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (ensilinjan hoito) – satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus 1014
Kritsotinibin teho ja turvallisuus metastasoituneen ALK-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoidossa osoitettiin monikansallisessa, satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa 1014. Potilaat eivät olleet saaneet aikaisempaa systeemistä hoitoa edenneeseen tautiin.
Koko analyysipopulaatio käsitti 343 potilasta, joilla oli edennyt ALK-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. ALK-positiivisuus oli todettu FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) -menetelmällä ennen satunnaistamista. 172 potilasta satunnaistettiin saamaan kritsotinibia ja 171 potilasta
satunnaistettiin saamaan solunsalpaajaa (pemetreksedi ja karboplatiini tai sisplatiini; enintään
6 hoitosykliä). Koko tutkimuspopulaation demografisten ja sairauteen liittyvien tietojen mukaan 62 % potilaista oli naisia, mediaani ikä oli 53 vuotta, lähtötilanteen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskykyluokka oli 95 %:lla potilaista 0 tai 1, 51 % oli valkoihoisia ja 46 % aasialaisia, 4 % tupakoi edelleen, 32 % oli aiemmin tupakoinut ja 64 % ei ollut koskaan tupakoinut. Kasvain oli metastasoitunut 98 %:lla tutkimuspotilaista, 92 % syövistä luokiteltiin histologialtaan adenokarsinoomiksi ja 27 %:lla tutkimuspotilaista oli aivometastaaseja.
Potilaiden saamaa kritsotinibihoitoa voitiin jatkaa vielä kiinteässä kasvaimessa todetun vasteen arviointikriteerien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) mukaisen taudin etenemisen jälkeen, jos tutkija katsoi potilaan saavan hoidosta kliinistä hyötyä. Kritsotinibilla hoidetuista 89 potilaasta 65 potilasta (73 %) ja solunsalpaajahoitoa saaneista 132 potilaasta
11 potilasta (8,3 %) jatkoivat hoitoa vähintään 3 viikkoa objektiivisen taudin etenemisen jälkeen. Solunsalpaajahoitohaaran potilaiden oli mahdollista siirtyä saamaan kritsotinibia (cross-over), kun riippumaton radiologinen arviointi oli vahvistanut RECIST-kriteerien mukaisen taudin etenemisen. Solunsalpaajahaaran potilaista 120 (70 %) siirtyi saamaan kritsotinibihoitoa.
Riippumattoman radiologisen arvioinnin mukaan kritsotinibi pidensi merkitsevästi taudin etenemisestä vapaata elinaikaa (PFS) solunsalpaajahoitoon verrattuna, mikä oli tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma. Kritsotinibilla saavutettu PFS-hyöty oli johdonmukainen kaikissa lähtötilanteen tietoihin perustuvissa potilaiden alaryhmissä, mukaan lukien ikä, sukupuoli, etninen tausta, tupakointitausta, diagnoosista tutkimushoidon aloittamiseen kulunut aika, ECOG-suorituskykyluokka ja aivometastaasien esiintyminen. Satunnaistetun vaiheen 3 tutkimuksen 1014 tehoa koskevien tietojen yhteenveto on esitetty taulukossa 4 ja taudin etenemisestä vapaan elinajan todennäköisyyttä kuvaavat Kaplan-Meierin käyrät kuvassa 1. Kokonaiselinajan todennäköisyytta kuvaavat Kaplan-Meierin käyrät on esitetty kuvassa 2. Kokonaiselinaikaa koskevat tiedot olivat keskeneräiset PFS:n analysointiajankohtana.
Taulukko 4. Tehoa koskevat tulokset satunnaistetusta vaiheen 3 tutkimuksesta 1014 (koko analyysipopulaatio) edennyttä ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet saaneet aikaisempaa hoitoa edenneeseen tautiin
Taudin etenemisestä vapaa elinaika
(riippumattoman radiologisen arvioinnin
perusteella)
Tapahtumien lukumäärä, n (%)
Taudin etenemisestä vapaan elinajan mediaani, kk
Kokonaiselinaikad
Kuolemien lukumäärä, n (%)
Kokonaiselinajan mediaani, kk (95 %:n
12 kuukauden eloonjäämisen todennäköisyysd, %
18 kuukauden eloonjäämisen todennäköisyysd, %
Objektiivisen vasteen saaneiden osuus, %
p-arvof
kkg (95 %:n luottamusväli)
Lyhenteet: HR (Hazard Ratio) = riskitiheyksien suhde; n = potilaiden lukumäärä; NR (not reached) = ei saavutettu
a.Taudin etenemisestä vapaan elinajan mediaani oli 6,9 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 6,6, 8,3) käytettäessä pemetreksedin ja sisplatiinin yhdistelmää (HR = 0,49; p-arvo < 0,0001 kritsotinibille verrattuna pemetreksedin ja sisplatiinin yhdistelmään) ja 7,0 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 5,9, 8,3) käytettäessä pemetreksedin ja karboplatiinin yhdistelmää (HR = 0,45; p-arvo < 0,0001 kritsotinibille verrattuna pemetreksedin ja karboplatiinin yhdistelmään).
b.Perustuu Coxin suhteellisten riskitiheyksien mallin ositettuun analyysiin.
c.Perustuu ositettuun log-rank-testiin (yksitahoiseen).
d.Kokonaiselinajan analyysiä ei vakioitu cross-overista mahdollisesti aiheutuvien sekoittavien tekijöiden varalta.
e.Objektiivisen vasteen saaneiden potilaiden osuus oli 47 % (95 %:n luottamusväli: 37, 58) käytettäessä pemetreksedin ja sisplatiinin yhdistelmää (p-arvo < 0,0001 verrattuna kritsotinibiin) ja 44 % (95 %:n luottamusväli: 32, 55) käytettäessä pemetreksedin ja karboplatiinin yhdistelmää (p-arvo < 0,0001 verrattuna kritsotinibiin).
f.Perustuu ositettuun Cochran-Mantel-Haenszelin testiin (kaksitahoiseen).
g.Arvioitu Kaplan-Meierin menetelmällä.
Kuva 1. Kaplan-Meierin käyrät taudin etenemisestä vapaalle elinajalle (riippumattoman radiologisen arvion mukaan) tutkimushaaroittain satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa 1014 (koko analyysipopulaatio) edennyttä ALK-positiivista ei- pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet saaneet aikaisempaa hoitoa edenneeseen tautiin
Kuva 2. Kaplan-Meierin käyrät kokonaiselinajalle tutkimushaaroittain satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa 1014 (koko analyysipopulaatio) edennyttä ALK- positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet saaneet aikaisempaa hoitoa edenneeseen tautiin
Potilailla, joilla oli lähtötilanteessa aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, mediaaniaika taudin intrakraniaaliseen etenemiseen (IC-TTP) oli 15,7 kuukautta kritsotinibihaarassa (n = 39) ja 12,5 kuukautta solunsalpaajahaarassa (n = 40) (HR = 0,45; 95 %:n luottamusväli: 0,19, 1,07; yksitahoinen p-arvo = 0,0315). Potilailla, joilla ei ollut lähtötilanteessa aivometastaaseja,
mediaaniaikaa taudin intrakraniaaliseen etenemiseen ei saavutettu kritsotinibihaarassa (n = 132) eikä
solunsalpaajahaarassa (n = 131) (HR = 0,69; 95 %:n luottamusväli: 0,33, 1,45; yksitahoinen p- arvo = 0,1617).
Potilaiden raportoimien oireiden ja yleistä elämänlaatua koskevien tietojen keräämiseen käytettiin EORTC QLQ-C30 -kyselylomaketta ja sen keuhkosyöpää koskevaa osiota EORTC QLQ-LC13. Yhteensä 166 kritsotinibihaaran ja 163 solunsalpaajahaaran potilaista vastasi EORTC QLQ-C30- ja LC13 -kyselylomakkeisiin lähtötilanteessa ja ainakin yhdellä vastaanottokäynnillä tutkimuksen aloituksen jälkeen. Kritsotinibihaarassa yleinen elämänlaatu parani merkitsevästi verrattuna solunsalpaajahaaraan (kokonaisero muutokselle lähtötilanteen pisteistä 13,8; p-arvo < 0,0001).
Aika oireiden pahenemiseen (Time to Deterioration, TTD) oli ennalta määritelty ajankohdaksi, jolloin oireiden muutosta kuvaavat pisteet ensimmäisen kerran nousisivat lähtötilanteesta ≥ 10 pisteellä rintakivun, yskän tai hengenahdistuksen osalta EORTC QLQ-LC13 -kyselylomakkeella arvioituna.
Solunsalpaajahoitoon verrattuna kritsotinibi johti hyötyihin oireiden hallinnassa pidentämällä merkitsevästi aikaa oireiden pahenemiseen (mediaani 2,1 kk vs 0,5 kk; HR = 0,59; 95 %:n luottamusväli: 0,45, 0,77; Hochbergin vakioitu kaksitahoinen log-rank-testi, p-arvo = 0,0005).
Aiemmin hoidettu edennyt ALK-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä − satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus 1007
Kritsotinibin teho ja turvallisuus metastasoituneen ALK-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa potilailla, jotka olivat saaneet aikaisempaa systeemistä hoitoa taudin edettyä, on osoitettu monikansallisessa, satunnaistetussa ja avoimessa tutkimuksessa 1007.
Koko analyysipopulaatio käsitti 347 potilasta, joilla oli edennyt ALK-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. ALK-positiivisuus oli todettu FISH-menetelmällä ennen satunnaistamista. 173 potilasta satunnaistettiin saamaan kritsotinibia ja 174 potilasta satunnaistettiin saamaan solunsalpaajaa (pemetreksedi tai dosetakseli). Koko tutkimuspopulaation demografisten ja sairauteen liittyvien tietojen mukaan 56 % potilaista oli naisia, mediaani ikä oli 50 vuotta, lähtötilanteen ECOG- suorituskykyluokka oli 39 %:lla potilaista 0 ja 52 %:lla potilaista 1, 52 % oli valkoihoisia ja 45 % aasialaisia, 4 % tupakoi edelleen, 33 % oli aiemmin tupakoinut ja 63 % ei ollut koskaan tupakoinut, kasvain oli metastasoitunut 93 %:lla potilaista ja 93 % syövistä luokiteltiin histologialtaan adenokarsinoomiksi.
Potilaiden saamaa tutkimushoitoa voitiin jatkaa vielä RECIST-kriteerien mukaisen taudin etenemisen jälkeen, jos tutkija katsoi potilaan saavan hoidosta kliinistä hyötyä. Kritsotinibia saaneista
84 potilaasta 58 potilasta (69 %) ja solunsalpaajahoitoa saaneista 119 potilaasta 17 potilasta (14 %) jatkoi hoitoa vähintään kolmen viikon ajan objektiivisen taudin etenemisen jälkeen. Solunsalpaajahoitohaaran potilaiden oli mahdollista siirtyä saamaan kritsotinibia (cross-over), kun riippumaton radiologinen arviointi oli vahvistanut RECIST-kriteerien mukaisen taudin etenemisen..
Riippumattoman radiologisen arvioinnin mukaan kritsotinibi pidensi merkitsevästi taudin etenemisestä vapaata elinaikaa (PFS) solunsalpaajahoitoon verrattuna, mikä oli tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma. Kritsotinibilla saavutettu PFS-hyöty oli johdonmukainen kaikissa lähtötilanteen tietoihin perustuvissa potilaiden alaryhmissä, mukaan lukien ikä, sukupuoli, etninen tausta, tupakointitausta, diagnoosista tutkimushoidon aloittamiseen kulunut aika, ECOG-suorituskykyluokka, aivometastaasien esiintyminen ja aiempi EGFR-tyrosiinikinaasin estäjän käyttö.
Tutkimuksen 1007 tehoa koskevien tietojen yhteenveto on esitetty taulukossa 5 ja taudin etenemisestä vapaan elinajan todennäköisyytta kuvaavat Kaplan-Meierin käyrät kuvassa 3. Kokonaiselinajan todennäköisyytta kuvaavat Kaplan-Meierin käyrät on esitetty kuvassa 4.
Taulukko 5. Tehoa koskevat tulokset satunnaistetusta vaiheen 3 tutkimuksesta 1007 (koko analyysipopulaatio) edennyttä ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet aikaisempaa hoitoa edenneeseen tautiin*
Tapahtuma, n (%)
Kuolema ilman objektiivista taudin
Taudin etenemisestä vapaan elinajan
mediaani, kk (95 %:n luottamusväli)
6 kuukauden eloonjäämisen todennäköisyyse,
% (95 %:n luottamusväli)
1 vuoden eloonjäämisen todennäköisyyse, %
p-arvog
Mediaanie, kk (95 %:n luottamusväli)
Lyhenteet: HR (Hazard Ratio) = riskitiheyksien suhde; n = potilaiden lukumäärä
*Taudin etenemisestä vapaa elinaika, objektiivisen vasteen saaneiden osuus ja vasteen kesto perustuvat tiedonkeruun päättymispäivään 30. maaliskuuta 2012. Kokonaiselinaika perustuu tiedonkeruun päättymispäivään 31. elokuuta 2015.
a.Taudin etenemisestä vapaan elinajan mediaani oli 4,2 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 2,8, 5,7) käytettäessä pemetreksediä (HR = 0,59; p-arvo = 0,0004 kritsotinibille verrattuna pemetreksediin) ja 2,6 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 1,6, 4,0) käytettäessä dosetakselia (HR = 0,30; p-arvo < 0,0001 kritsotinibille verrattuna dosetakseliin).
d.Päivitetty kokonaiselinajan lopullisen analyysin mukaisesti. Kokonaiselinajan lopullista analyysia ei vakioitu cross-overista mahdollisesti aiheutuvien sekoittavien tekijöiden varalta (154 potilasta (89 %) siirtyi kritsotinibihoitoon).
e.Arvioitu Kaplan-Meierin menetelmällä.
f.Objektiivisen vasteen saaneiden potilaiden osuus oli 29 % (95 %:n luottamusväli: 21, 39) käytettäessä pemetreksediä (p-arvo < 0,0001 verrattuna kritsotinibiin) ja 7 % (95 %:n luottamusväli: 2, 16) käytettäessä dosetakselia (p-arvo < 0,0001 verrattuna kritsotinibiin).
g.Perustuu ositettuun Cochran-Mantel-Haenszelin testiin (kaksitahoiseen).
Elossaolon todennäköisyys (%)
Kaplan-Meierin käyrät taudin etenemisestä vapaalle elinajalle (riippumattoman radiologisen arvion mukaan) tutkimushaaroittain satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa 1007 (koko analyysipopulaatio) edennyttä ALK-positiivista ei- pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet aikaisempaa hoitoa edenneeseen tautiin
Kaplan-Meierin käyrät kokonaiselinajalle tutkimushaaroittain satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa 1007 (koko analyysipopulaatio) edennyttä ALK- positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet aikaisempaa hoitoa edenneeseen tautiin
XALKORI (n = 1 73)
Mediaani 21,7 kk
Solunsalpaaja (n = 174)
M e diaani 21,9 kk
HR = 0,85 95 % CI (0,66, 1,10) p = 0,1145
Riskinalaisten lkm
Satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa 1007 kritsotinibihoitoa sai 52 potilasta ja solunsalpaajahoitoa 57 potilasta, joilla oli aiemmin hoidettuja tai hoitamattomia oireettomia
aivometastaaseja. Viikolla 12 tauti oli intrakraniaalisesti hallinnassa (IC-DCR) 65 %:lla kritsotinibia ja 46 %:lla solunsalpaajaa saaneista potilaista.
Potilaiden raportoimien oireiden ja yleistä elämänlaatua koskevien tietojen keräämiseen käytettiin EORTC QLQ-C30 -kyselylomaketta ja sen keuhkosyöpää koskevaa osiota EORTC QLQ-LC13. Tiedot kerättiin lähtötilanteessa (syklin 1 päivänä 1) ja jokaisen seuraavan hoitosyklin päivänä 1. Yhteensä 162 kritsotinibihaaran ja 151 solunsalpaajahaaran potilasta vastasi EORTC QLQ-C30- ja LC-13 -kyselylomakkeisiin lähtötilanteessa ja vähintään yhdellä vastaanottokäynnillä tutkimuksen aloituksen jälkeen.
Solunsalpaajahoitoon verrattuna kritsotinibi johti hyötyihin oireiden hallinnassa pidentämällä merkitsevästi aikaa potilaiden raportoimien oireiden (rintakivun, hengenahdistuksen ja yskän) pahenemiseen (mediaani 4,5 kk vs 1,4 kk; HR = 0,50; 95 %:n luottamusväli: 0,37, 0,66; Hochbergin vakioitu kaksitahoinen log-rank-testi, p-arvo < 0,0001).
Kritsotinibia käytettäessä seuraavat lähtötilanteen oireet paranivat merkitsevästi enemmän kuin solunsalpaajaa käytettäessä: hiustenlähtö (syklit 2 15; p-arvo < 0,05), yskä (syklit 2 20; p-
arvo < 0,0001), hengenahdistus (syklit 2 20; p-arvo < 0,0001), veriyskä (syklit 2 20; p-arvo < 0,05), yläraajojen tai hartioiden kipu (syklit 2 20; p-arvo < 0,0001), rintakipu (syklit 2 20; p-arvo < 0,0001) ja muiden kehon osien kipu (syklit 2 20; p-arvo < 0,05). Kritsotinibia käytettäessä seuraavat lähtötilanteen oireet pahenivat merkitsevästi vähemmän kuin solunsalpaajahoitoa käytettäessä:
raajojen neuropatia (syklit 6 20; p-arvo < 0,05), nielemisvaikeudet (syklit 5 11; p-arvo < 0,05) ja suun arkuus (syklit 2 20; p-arvo < 0,05).
Kaiken kaikkiaan kritsotinibia käytettäessä lähtötilanteen yleinen elämänlaatu parani merkitsevästi enemmän kuin solunsalpaajaa käytettäessä (syklit 2 20; p-arvo < 0,05).
Edenneen ALK-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän yksihaaraiset tutkimukset
Kritsotinibin käyttöä ainoana lääkkeenä edenneen ALK-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa tutkittiin kahdessa monikansallisessa, yksihaaraisessa tutkimuksessa (tutkimukset 1001 ja 1005). Seuraavassa kuvataan näihin tutkimuksiin mukaan otetuista potilaista ne, jotka olivat aiemmin saaneet systeemistä hoitoa paikallisesti edenneen tai metastasoituneen taudin hoitoon. Kummankin tutkimuksen ensisijainen tehon päätetapahtuma oli RECIST-kriteereihin perustuva objektiivisen vasteen saaneiden potilaiden osuus (ORR).
Tutkimukseen 1001 oli PFS:n ja ORR:n analysointiajankohtana otettu mukaan yhteensä 149 edennyttä ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta, joista 125 oli saanut aiempaa hoitoa edenneeseen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään. Demografisten ja sairauteen liittyvien tietojen mukaan 50 % potilaista oli naisia, mediaani ikä oli 51 vuotta, lähtötilanteen ECOG- suorituskykyluokka oli 32 %:lla potilaista 0 ja 55 %:lla potilaista 1, 61 % oli valkoihoisia ja 30 % aasialaisia, alle 1 % tupakoi edelleen, 27 % oli aiemmin tupakoinut ja 72 % ei ollut koskaan tupakoinut, kasvain oli metastasoitunut 94 %:lla potilaista ja 98 % syövistä luokiteltiin histologialtaan adenokarsinoomiksi. Hoidon keston mediaani oli 42 viikkoa.
Tutkimuksen 1005 PFS:n ja ORR:n analysointiajankohtana yhteensä 934 edennyttä ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta oli saanut kritsotinibihoitoa. Demografisten ja sairauteen liittyvien tietojen mukaan 57 % potilaista oli naisia, mediaani ikä oli 53 vuotta, lähtötilanteen ECOG-suorituskykyluokka oli 82 %:lla potilaista 0 tai 1 ja 18 %:lla potilaista 2 tai 3, 52 % oli valkoihoisia ja 44 % aasialaisia, 4 % tupakoi edelleen, 30 % oli aiemmin tupakoinut ja 66 % ei ollut koskaan tupakoinut, kasvain oli metastasoitunut 92 %:lla potilaista ja 94 % syövistä luokiteltiin histologialtaan adenokarsinoomiksi. Hoidon keston mediaani oli 23 viikkoa. Potilaiden saamaa tutkimushoitoa voitiin jatkaa vielä RECIST-kriteerien mukaisen taudin etenemisen jälkeen tutkijan harkinnan mukaan. 77 potilasta 106 potilaasta (73 %) jatkoi kritsotinibihoitoa vähintään kolmen viikon ajan objektiivisen taudin etenemisen jälkeen.
Tutkimusten 1001 ja 1005 tehoa koskevat tiedot on esitetty taulukossa 6.
Taulukko 6. Tehoa koskevat tulokset tutkimuksista 1001 ja 1005 edennyttä ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla
Tehon muuttuja
Tutkimus 1001
Tutkimus 1005
Objektiivisen vasteen saaneiden osuusb [%
(95 %:n luottamusväli)]
Aika kasvaimessa todettuun vasteeseen
[mediaani (vaihteluväli)], vko
Vasteen kestoc [mediaani (95 %:n
luottamusväli)], vko
Taudin etenemisestä vapaa elinaikac
[mediaani (95 %:n luottamusväli)], kk
(6,9, 9,5)d
Kokonaiselinaikac [mediaani (95 %:n
luottamusväli)], kk
Lyhenne: n = potilaiden lukumäärä
a.Tiedonkeruu katkaistu 1. kesäkuuta 2011 (tutkimus 1001) ja 15. helmikuuta 2012 (tutkimus 1005).
b.1001-tutkimuksessa 3 potilaan ja 1005-tutkimuksessa 42 potilaan vaste ei ollut arvioitavissa.
c.Arvioitu Kaplan-Meierin menetelmällä.
d.Tutkimuksen 1005 taudin etenemisestä vapaata elinaikaa koskevissa tiedoissa oli mukana 807 turvallisuusanalyysissä mukana ollutta potilasta, joiden kasvaimen ALK-positiivisuus oli todettu FISH- määrityksellä (tiedonkeruu katkaistu 15. helmikuuta 2012).
f.Tiedonkeruu katkaistu 30. marraskuuta 2013.
Edennyt ROS1-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
Kritsotinibin käyttöä ainoana lääkkeenä edenneen ROS1-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa tutkittiin monikansallisessa, yksihaaraisessa monikeskustutkimuksessa 1001. Tutkimukseen oli tulosten analysointiajankohtana otettu mukaan yhteensä 53 edennyttä ROS1-positiivista ei- pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta, joista 46 oli saanut aiempaa hoitoa edenneeseen ROS1-positiiviseen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään. Pieni joukko potilaita (n = 7) ei ollut aiemmin saanut systeemistä hoitoa. Tutkimuksen ensisijainen tehon päätetapahtuma oli RECIST-kriteereihin perustuva objektiivisen vasteen saaneiden potilaiden osuus (ORR). Toissijaisia päätetapahtumia olivat aika kasvaimessa todettuun vasteeseen (TTR), vasteen kesto (DR), taudin etenemisestä vapaa elinaika (PFS) ja kokonaiselinaika (OS). Potilaat saivat 250 mg kritsotinibia suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa.
Demografisten tietojen mukaan 57 % potilaista oli naisia, mediaani ikä oli 55 vuotta, lähtötilanteen ECOG-suorituskykyluokka oli 98 %:lla potilaista 0 tai 1 ja 2 %:lla potilaista 2, 57 % oli valkoihoisia ja 40 % aasialaisia, 25 % oli aiemmin tupakoinut ja 75 % ei ollut koskaan tupakoinut. Sairauteen liittyvien tietojen mukaan kasvain oli metastasoitunut 91 %:lla potilaista, 96 % syövistä luokiteltiin histologisesti adenokarsinoomiksi ja 13 %:ssa tapauksista metastasoitunutta syöpää ei ollut aiemmin hoidettu systeemisellä lääkehoidolla.
Tutkimuksessa 1001 potilailla edellytettiin olevan edennyt ROS1-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ennen kuin heidät otettiin mukaan kliiniseen tutkimukseen. Useimpien potilaiden ROS1- positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä todettiin FISH-menetelmällä. Hoidon keston mediaani oli 101 viikkoa. Täydellinen vaste todettiin 5 potilaalla ja osittainen vaste 32 potilaalla, joten objektiivisen vasteen saaneiden potilaiden osuus (ORR) oli 70 % (95 %:n luottamusväli: 56 %, 82 %). Vasteen keston (DR) mediaania ei ollut saavutettu (95 %:n luottamusväli: 15,2 kuukautta, ei saavutettu). Objektiivisista kasvaimissa todetuista vasteista 51 % saavutettiin ensimmäisten 8 hoitoviikon aikana. Taudin etenemisestä vapaan elinajan (PFS) mediaani tulosten analysointiajankohtana oli
19,3 kuukautta (95 %:n luottamusväli: 14,8, ei saavutettu). Kokonaiselinaikaa koskevat tiedot olivat keskeneräisiä tulosten analysointiajankohtana.
Tehoa koskevat tulokset tutkimuksesta 1001 edennyttä ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla on esitetty taulukossa 7.
Taulukko 7. Tehoa koskevat tulokset tutkimuksesta 1001 edennyttä ROS1-positiivista ei- pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla
Objektiivisen vasteen saaneiden potilaiden osuus
(ORR) [% (95 %:n luottamusväli)]
Aika kasvaimessa todettuun vasteeseen (TTR)
[mediaani (vaihteluväli)] vko
Vasteen kesto (DR)b [mediaani (95 %:n luottamusväli)]
Taudin etenemisestä vapaa elinaika (PFS)b [mediaani
(95 %:n luottamusväli)] kk
Lyhenteet: n = potilaiden lukumäärä; NR (not reached) = ei saavutettu
a.Tiedonkeruu katkaistu 30. marraskuuta 2014.
b.Arvioitu Kaplan-Meierin menetelmällä.
Satunnaistettuun vaiheen 3 tutkimukseen 1014 otettiin mukaan 21 potilasta, joiden aiemmin hoitamaton edennyt ALK-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä oli histologialtaan muu kuin adenokarsinooma. Satunnaistettuun vaiheen 3 tutkimukseen 1007 otettiin mukaan 12 potilasta, joiden aiemmin hoidettu edennyt ALK-positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä oli histologialtaan muu kuin adenokarsinooma. Näiden tutkimusten alaryhmät olivat liian pieniä luotettavien johtopäätösten tekemiseen. On huomattava, että tutkimuksen 1007 kritsotinibihaaraan ei satunnaistettu potilaita, joiden syöpä oli histolgialtaan levyepiteelikarsinooma, eikä näitä potilaita otettu mukaan myöskään tutkimukseen 1014, koska vertailuna käytettiin pemetreksedipohjaista hoitoa.
Tutkimuksesta 1005 on saatavissa tietoja vain 45 potilaasta, joiden aiemmin hoidettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä oli histologialtaan muu kuin adenokarsinooma (mukaan lukien 22 potilaista, joiden syöpä oli histologialtaan levyepiteelikarsioooma) ja joiden vastetta voitiin arvioida. Osittainen vaste todettiin 20 potilaalla 45 potilaasta, joiden ei-pienisoluinen keuhkosyöpä oli histologialtaan muu kuin adenokarsinooma (objektiivisen vasteen saaneiden potilaiden osuus 44 %), ja 9 potilaalla 22 potilaasta, joiden ei-pienisoluinen keuhkosyöpä oli histologialtaan levyepiteelikarsinooma (objektiivisen vasteen saaneiden potilaiden osuus 41 %). Näissä potilasryhmissä objektiivisen vasteen saaneiden potilaiden osuus oli pienempi kuin tutkimuksen 1005 koko potilasjoukossa raportoitu (54 %).
Uusintahoito kritsotinibilla
Turvallisuuteen ja tehoon liittyviä tietoja ei ole saatavilla kritsotinibin käytöstä uudelleen potilaille, jotka ovat saaneet kritsotinibia edeltävissä hoitolinjoissa.
Satunnaistetun vaiheen 3 tutkimuksen 1014 kritsotinibilla hoidetuista ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavasta 171 potilaasta 22 potilasta (13 %) oli vähintään 65 vuoden ikäisiä. Solunsalpaajahaarasta kritsotinibihoitoon siirtyneistä (cross-over) 109 ALK-positiivisesta potilaasta 26 potilasta (24 %) oli vähintään 65 vuoden ikäisiä. Satunnaistetun vaiheen 3 tutkimuksen 1007 kritsotinibilla hoidetuista 172 ALK-positiivisesta potilaasta 27 potilasta (16 %) oli vähintään
65 vuoden ikäisiä. Yksihaaraisen 1001-tutkimuksen ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavasta 154 potilaasta 22 potilasta (14 %) ja yksihaaraisen 1005-tutkimuksen ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavasta 1063 potilaasta 173 potilasta (16 %) oli vähintään
65 vuoden ikäisiä. Haittavaikutusten esiintymistiheydet olivat yleisesti samanlaisia ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla alle 65-vuotiailla potilailla verrattuna 65-vuotiaisiin ja sitä vanhempiin potilaisiin. Poikkeuksena olivat turvotus ja ummetus, joita raportoitiin tutkimuksessa 1014
yleisemmin (≥ 15 % ero) kritsotinibilla hoidetuilla vähintään 65 vuoden ikäisillä potilailla. Satunnaistettujen vaiheen 3 tutkimusten 1007 ja 1014 sekä yksihaaraisen tutkimuksen 1005 kritsotinibihoitohaaroissa ei ollut mukana yhtään 85-vuotiasta tai sitä vanhempaa potilasta.
Yksihaaraisen 1001-tutkimuksen 154 ALK-positiivisesta potilaasta yksi oli yli 85-vuotias (ks. myös kohdat 4.2 ja 5.2). Yksihaaraisen 1001-tutkimuksen ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavasta 53 potilaasta 15 potilasta (28 %) oli 65-vuotiaita tai vanhempia. Tutkimuksessa 1001 ei ollut mukana yhtään yli 85-vuotiasta ROS1-positiivista potilasta.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset XALKORIn käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Paastotilassa suun kautta otetun kritsotinibin kerta-annoksen jälkeen mediaaniaika plasman huippupitoisuuden saavuttamiseen on 4–6 tuntia. Vakaa tila (steady-state) saavutettiin kaksi kertaa vuorokaudessa tapahtuneessa annostelussa 15 vuorokauden kuluessa. Kritsotinibin absoluuttiseksi hyötyosuudeksi määritettiin 43 % suun kautta otetun 250 mg:n kerta-annoksen jälkeen.
Runsasrasvainen ateria vähensi kritsotinibin AUCinf- ja Cmax-arvoja noin 14 %, kun terveille vapaaehtoisille koehenkilöille annettiin 250 mg:n kerta-annos. Kritsotinibi voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta 4.2).
Laskimoon annetun 50 mg:n annoksen jälkeen kritsotinibin jakautumistilavuuden (VSS) geometrinen keskiarvo oli 1772 L, mikä viittaa laajaan jakautumiseen plasmasta kudoksiin.
Kritsotinibi sitoutuu 91-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin in vitro riippumatta lääkevalmisteen pitoisuudesta. In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että kritsotinibi on P- glykoproteiinin (P-gp) substraatti.
In vitro -tutkimukset osoittivat, että CYP3A4/5 olivat kritsotinibin metaboliseen puhdistumaan osallistuvat pääasialliset entsyymit. Pääasiallinen metaboliareitti ihmisellä oli piperidiinirenkaan oksidaatio kritsotinibilaktaamiksi ja O-dealkylaatio, jonka jälkeen tapahtuu O-dealkyloituneiden metaboliittien vaiheen 2 konjugaatio.
In vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla osoittivat, että kritsotinibi on aikariippuvainen CYP2B6:n ja CYP3A:n estäjä (ks. kohta 4.5). In vitro -tutkimusten perusteella on epätodennäköistä, että kritsotinibi aiheuttaisi lääkeainemetabolian estymisen seurauksena kliinisiä yhteisvaikutuksia lääkeaineiden kanssa, jotka ovat CYP1A2:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n tai CYP2D6:n substraatteja.
In vitro -tutkimukset osoittivat, että kritsotinibi on heikko UGT1A1:n ja UGT2B7:n estäjä (ks.
kohta 4.5). In vitro -tutkimusten perusteella on kuitenkin epätodennäköistä, että kritsotinibi aiheuttaisi lääkeainemetabolian estymisen seurauksena kliinisiä yhteisvaikutuksia lääkeaineiden kanssa, jotka ovat UGT1A4:n, UGT1A6:n tai UGT1A9:n substraatteja.
Ihmisen hepatosyyteillä in vitro tehtyjen tutkimusten perusteella on epätodennäköistä, että kritsotinibi aiheuttaisi lääkeainemetabolian induktion seurauksena kliinisiä yhteisvaikutuksia lääkeaineiden kanssa, jotka ovat CYP1A2:n substraatteja.
Kritsotinibin näennäinen terminaalinen puoliintumisaika potilaan plasmassa on kritsotinibin kerta- annoksen jälkeen 42 tuntia.
Terveille vapaaehtoisille koehenkilöille annetun radioaktiivisesti merkityn 250 mg:n kritsotinibin kerta-annoksen jälkeen ulosteessa havaittiin 63 % ja virtsassa 22 % annetusta annoksesta. Ulosteessa havaittu muuttumaton kritsotinibi edusti noin 53 % ja virtsassa havaittu muuttumaton kritsotinibi edusti noin 2,3 % annetusta annoksesta.
Samanaikainen käyttö lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat kuljettajaproteiinien substraatteja
Kritsotinibi on P-glykoproteiinin (P-gp) estäjä in vitro. Kritsotinibi saattaa siksi suurentaa samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa, jos ne ovat P-gp:n substraatteja (ks. kohta 4.5).
Kritsotinibi on OCT1:n ja OCT2:n estäjä in vitro. Kritsotinibi saattaa siten suurentaa samanaikaisesti annettujen OCT1:n tai OCT2:n substraatteina toimivien lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa (ks. kohta 4.5).
Kritsotinibi ei estänyt kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina in vitro ihmisen maksan kuljettajaproteiineja OATP1B1 tai OATP1B3 (orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidi, OATP) tai munuaisten kuljettajaproteiineja OAT1 tai OAT3 (orgaanisten anionien kuljettajaproteiini, OAT). On siten epätodennäköistä, että kritsotinibi aiheuttaisi kliinisiä lääkkeiden yhteisvaikutuksia perustuen näiden kuljettajaproteiinien substraatteina olevien lääkkeiden maksa- tai munuaissoluihin oton estymiseen.
Vaikutus muihin kuljettajaproteiineihin
Kritsotinibi ei ole kliinisesti merkittävinä pitoisuuksina in vitro sappihappopumpun (BSEP) estäjä.
Koska kritsotinibi metaboloituu pääosin maksassa, maksan vajaatoiminta todennäköisesti suurentaa kritsotinibin pitoisuuksia plasmassa. Kritsotinibia ei kuitenkaan ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla ASAT- tai ALAT-arvo oli yli 2,5 kertaa viitevälin ylärajaa suurempi tai joilla nämä arvot olivat maligniteetin vuoksi yli 5,0 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmat, tai jos potilaan bilirubiini oli yli 1,5 kertaa viitevälin ylärajaa suurempi (ks. kohta 4.2). Näiden tutkimusten tiedoista tehty populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei lähtötason bilirubiini- tai ASAT-arvoilla ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta kritsotinibin farmakokinetiikkaan.
Yksihaaraisiin tutkimuksiin 1001 ja 1005 otettiin mukaan potilaita, joilla oli lievä (eGFR 60–
89 ml/min) tai kohtalainen (eGFR 30–59 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Tutkimuksissa arvioitiin munuaisten toiminnan (lähtötason kreatiniinipuhdistuma) vaikutusta havaittuihin kritsotinibin vakaan
tilan jäännöspitoisuuksiin (Ctrough,ss). Tutkimuksessa 1001 plasman Ctrough, ss-arvon korjattu geometrinen keskiarvo oli lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (n = 35) 5,1 % korkeampi ja
kohtalaista vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (n = 8) 11 % korkeampi kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Tutkimuksessa 1005 kritsotinibin Ctrough, ss-arvon korjattu geometrinen keskiarvo oli lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (n = 191) 9,1 % korkeampi ja kohtalaista vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (n = 65) 15 % korkeampi kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Lisäksi tutkimusten 1001, 1005 ja 1007 tiedoista tehty populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei kreatiniinipuhdistumalla ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta kritsotinibin farmakokinetiikkaan. Koska kritsotinibialtistus kasvoi vain vähän
(5–15 %), aloitusannoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.
Annettaessa 250 mg:n kerta-annos vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (eGFR < 30 ml/min) sairastaville koehenkilöille, jotka eivät tarvinneet peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä, kritsotinibin AUC suureni 79 % ja Cmax 34 % verrattuna koehenkilöihin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Kritsotinibin annostuksen muuttamista suositellaan vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, jotka eivät tarvitse peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).
Tutkimusten 1001, 1005 ja 1007 tiedoista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella iällä ei ole vaikutusta kritsotinibin farmakokinetiikkaan (ks. kohdat 4.2 ja 5.1).
Paino ja sukupuoli
Tutkimusten 1001, 1005 ja 1007 tiedoista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella painolla tai sukupuolella ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta kritsotinibin farmakokinetiikkaan.
Tutkimusten 1001, 1005 ja 1007 tiedoista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ennustettu vakaan tilan AUC (95 %:n luottamusväli) oli aasialaisilla potilailla (n = 523) 23 37 % suurempi kuin muun etnisen taustan omaavilla potilailla (n = 691).
Edennyttä ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden tutkimuksissa (n = 1669) seuraavien haittavaikutusten raportoinnissa oli ≥ 10 %:n absoluuttinen ero aasialaisten
potilaiden (n = 753) ja etniseltä taustaltaan muiden potilaiden (n = 916) välillä: transaminaasien nousu, heikentynyt ruokahalu, neutropenia ja leukopenia. Mitään haittavaikutusta ei raportoitu ≥ 15 % absoluuttisella erolla.
Iäkkäiden potilaiden hoidosta on vähän tietoja saatavilla (ks. kohdat 4.2 ja 5.1). Tutkimusten 1001, 1005 ja 1007 tiedoista tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella iällä ei ole vaikutusta kritsotinibin farmakokinetiikkaan.
Sydämen sähköfysiologia
Kritsotinibin vaikutusta QT-ajan pitenemiseen tutkittiin ALK-positiivista tai ROS1-positiivista ei- pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat 250 mg kritsotinibia kaksi kertaa vuorokaudessa. Kolmen EKG-rekisteröinnin sarja kerättiin kerta-annoksen jälkeen ja vakaassa tilassa. QTcF-aika oli ≥ 500 millisekuntia 34 potilaalla 1619 potilaasta (2,1 %), joiden EKG rekisteröitiin vähintään kerran lähtötilanteen jälkeen. Lähtötilanteeseen verrattuna QTcF-aika oli pidentynyt
≥ 60 millisekuntia 79 potilaalla 1585 potilaasta (5,0 %), joiden EKG rekisteröitiin lähtötilanteessa ja vähintään kerran sen jälkeen EKG:n automaattisessa analyysissä (ks. kohta 4.4).
Sokkoutetussa EKG-alatutkimuksessa, jossa mittaustulokset arvioitiin manuaalisesti, oli mukana 52 ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta. Potilaat saivat kritsotinibia 250 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Lähtötilanteeseen verrattuna QTcF-aika oli pidentynyt
≥ 30 millisekuntia mutta alle 60 millisekuntia 11 potilaalla (21 %) ja ≥ 60 millisekuntia yhdellä potilaalla (2 %). Yhdelläkään potilaalla QTcF-ajan maksimiarvo ei ollut ≥ 480 millisekuntia. Tilastollisen analyysin (central tendency analysis) perusteella kaikissa syklin 2 ensimmäisen päivän aikapisteissä QTcF-ajan (muutos lähtötilanteesta, pienimmän neliösumman keskiarvo) 90 %:n luottamusvälin ylärajat olivat alle 20 millisekuntia. Farmakokineettinen/farmakodynaaminen analyysi viittasi yhteyteen kritsotinibin plasmapitoisuuden ja QTc-ajan välillä. Lisäksi sydämen sykkeen hidastumisen todettiin olevan yhteydessä suurentuneeseen kritsotinibin pitoisuuteen plasmassa (ks. kohta 4.4); suurimmillaan keskimääräinen lasku oli 17,8 lyöntiä minuutissa syklin 2 ensimmäisenä päivänä 8 tunnin kuluttua lääkeannoksen ottamisesta.
Rotalla ja koiralla toistuvan altistuksen toksisuutta selvittäneissä enintään 3 kuukautta kestäneissä tutkimuksissa pääasialliset kohde-elinvaikutukset liittyivät ruoansulatuselimistöön (oksentelu, ulosteiden muutokset, verentungos), hematopoieesiin (luuytimen soluniukkuus), sydämeen ja verenkiertoelimistöön (sekamuotoinen ionikanavan salpaus, hidastunut sydämen syketaajuus ja alentunut verenpaine, kohonnut vasemman kammion loppudiastolinen paine [LVEDP], QRS- ja PR- ajan piteneminen ja alentunut sydänlihaksen supistuvuus) tai lisääntymiseen (pakyteenivaiheen spermatosyyttien rappeutuminen kiveksissä, munarakkuloiden solukuolema). Näiden löydösten haitaton vaikutustaso (NOAEL-arvo) oli joko subterapeuttinen tai AUC-arvon perusteella enintään 2,6-kertainen ihmisen kliiniseen altistukseen verrattuna. Muita löydöksiä olivat maksavaikutukset (maksan transaminaasien kohoaminen), vaikutukset verkkokalvon toimintaan sekä mahdollinen fosfolipidoosi useissa elimissä ilman korreloivaa toksisuutta.
Kritsotinibi ei ollut mutageeninen in vitro bakteerien mutaatiomäärityksessä (Ames). Kritsotinibi aiheutti aneuploidiaa kiinanhamsterin munasarjasoluilla tehdyssä mikrotumatestissä in vitro sekä ihmisen lymfosyyttien kromosomipoikkemamäärityksessä in vitro. Ihmisen lymfosyyteissä havaittiin sytotoksisten pitoisuuksien yhteydessä rakenteellisten kromosomipoikkeamien vähäistä lisääntymistä. Aneuploidian suhteen haitaton annos (NOAEL) oli AUC-arvon perusteella noin 1,8-kertainen ihmisen kliiniseen altistukseen verrattuna.
Kritsotinibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.
Kritsotinibilla ei ole tehty erityisiä eläinkokeita hedelmällisyyteen kohdistuvien vaikutusten tutkimiseksi. Kritsotinibin katsotaan kuitenkin toistuvan altistuksen toksisuutta rotilla selvittäneiden tutkimusten perusteella mahdollisesti heikentävän ihmisen lisääntymiskykyä ja hedelmällisyyttä. Urosrotan lisääntymiselimissä havaittuja löydöksiä oli mm. pakyteenivaiheen spermatosyyttien rappeutuminen kiveksissä, kun rotille annettiin annoksia ≥ 50 mg/kg/vrk 28 vuorokauden ajan (AUC- arvon perusteella noin 1,1-kertainen altistus ihmisen kliiniseen altistukseen verrattuna). Naaraiden lisääntymiselimissä havaittuja löydöksiä olivat munarakkuloiden solukuolema, kun rotille annettiin annoksia 500 mg/kg/vrk 3 vuorokauden ajan.
Kritsotinibin ei todettu olevan teratogeeninen tiineille rotille ja kaniineille. Rotalla todettiin haittavaikutuksena implantaation jälkeisten alkiokuolemien lisääntymistä annoksilla ≥ 50 mg/kg/vrk (AUC-arvon perusteella noin 0,4-kertainen annos ihmisen suositeltuun annokseen verrattuna), ja rotalla ja kaniinilla todettiin sikiön painon alenemista annoksilla 200 mg/kg/vrk (rotta) ja
60 mg/kg/vrk (kaniini) (AUC-arvon perusteella noin 1,2-kertainen altistus ihmisen kliiniseen altistukseen verrattuna).
Kasvuikäisille rotille kerran päivässä 28 päivän ajan annettujen annosten 150 mg/kg/vrk (AUC-arvon perusteella noin 3,3-kertainen altistus ihmisen kliiniseen altistukseen verrattuna) yhteydessä havaittiin luunmuodostuksen vähenemistä kasvavissa pitkissä luissa. Muuta pediatristen potilaiden hoidon kannalta huolestuttavaa toksisuutta ei ole tutkittu nuorilla eläimillä.
Fototoksisuustutkimuksesta in vitro saadut tulokset osoittivat, että kritsotinibi saattaa olla fototoksinen.
Vedetön kalsiumvetyfosfaatti
60 kovaa kapselia sisältävä HDPE-purkki, jossa on polypropeenisuljin. PVC/folioläpipainoliuskat, joissa on 10 kovaa kapselia.
Yksi kartonkikotelo sisältää 60 kovaa kapselia.
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 23. lokakuuta 2012
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 29. heinäkuuta 2016