Source: https://www.pfizermedicalinformation.ca/fr-ca/inflectra
Timestamp: 2019-05-21 15:43:35+00:00
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INFLECTRA (infliximab pour injection) | Information Médicale Pfizer - Canada
INFLECTRA (infliximab pour injection)
Indications Et Utilisation Clinique
Conservation Et Stabilité
Formes Posologiques, Composition Et Conditionnement
Forme posologique et concentration
Ingrédients non médicamenteux cliniquement importants
Poudre pour solution /
100 mg / flacon
Voir FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT pour connaître la liste complète des ingrédients.
INFLECTRAMD (infliximab pour injection) est un produit biologique ultérieur au médicament REMICADE®. Il est formé d’un anticorps monoclonal chimérique IgG1 (immunoglobuline G1) qui se fixe avec une grande affinité au facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) humain.
INFLECTRAMD est présenté sous forme de poudre lyophilisée blanche, conditionnée dans un flacon de verre borosilicaté de type 1 fermé avec un bouchon en butylcaoutchouc à double prise d’air de 20 mm, recouvert d’une capsule à ouverture par soulèvement de type flip-off. Le lyophilisat est reconstitué avec 10 mL d’eau stérile pour préparations injectables, ce qui donne une solution d’infliximab pour injection à 10 mg/mL ayant un pH de 7,2. Chaque flacon fournit une dose unique de 100 mg d’infliximab, l’ingrédient actif. Un flacon à dose unique d’INFLECTRAMD renferme les composants suivants : infliximab, sucrose, phosphate de sodium monobasique monohydraté, phosphate de sodium dibasique dihydraté et polysorbate 80.
La similitude entre INFLECTRAMD et REMICADE® (le produit de référence), pour les indications autorisées, a été établie selon les Lignes directrices à l’intention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU).
La comparabilité d’INFLECTRAMD au produit de référence a été établie d’après les résultats d’études comparant la chimie et la fabrication de ces deux composés, d’études non cliniques, d’études pharmacocinétiques comparatives, ainsi que d’études cliniques menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de spondylarthrite ankylosante. L’homologation du produit pour les indications de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de rhumatisme psoriasique et de psoriasis en plaques repose sur la similitude d’INFLECTRAMD et du produit de référence en ce qui a trait à la qualité du produit, de son mode d’action, de la physiopathologie de la maladie, du profil d’innocuité et du schéma posologique du produit, ainsi que sur l’expérience clinique acquise avec le produit de référence.
INFLECTRAMD (infliximab pour injection) est indiqué :
en association avec le méthotrexate, pour la réduction des signes et des symptômes, l’inhibition de la progression de l’atteinte structurale et l’amélioration de la capacité fonctionnelle chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active;
pour la réduction des signes et des symptômes, et pour l’amélioration de la capacité fonctionnelle des patients atteints de spondylarthrite ankylosante active qui présentent une intolérance ou qui n’ont pas répondu de manière satisfaisante aux traitements standards;
pour la réduction des signes et des symptômes, l’induction et le maintien de la rémission clinique, la cicatrisation de la muqueuse et la réduction du recours à un traitement par corticostéroïdes chez les adultes atteints de maladie de Crohn modérément à sévèrement active qui ont présenté une réponse insuffisante à un traitement par corticostéroïdes et/ou aminosalicylés. INFLECTRAMD peut être administré seul ou en association avec un traitement standard;
pour le traitement de la maladie de Crohn avec fistulisation, chez les adultes qui n’ont pas répondu à un traitement standard complet et approprié;
pour la réduction des signes et des symptômes, l’induction et le maintien de la rémission clinique, la cicatrisation de la muqueuse et la réduction ou l’arrêt d’un traitement par corticostéroïdes chez les adultes atteints de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active qui ont présenté une réponse insuffisante à un traitement standard (c.-à-d. aminosalicylés et/ou corticostéroïdes et/ou immunosuppresseurs);
pour la réduction des signes et des symptômes, l’induction d’une importante réponse clinique, l’inhibition de la progression de l’atteinte structurale associée à l’arthrite en phase active et l’amélioration de la capacité fonctionnelle chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique;
pour le traitement des adultes qui sont atteints de psoriasis en plaques chronique de sévérité modérée à élevée et candidats à un traitement systémique. Chez les patients atteints de psoriasis en plaques chronique de sévérité modérée, INFLECTRAMD ne doit être administré que lorsque la photothérapie s’est révélée inefficace ou inappropriée; pour évaluer la gravité du psoriasis, le médecin doit prendre en compte l’étendue et le siège des lésions, la réponse aux traitements antérieurs et l’incidence de la maladie sur la qualité de vie du patient.
INFLECTRAMD ne doit être utilisé que par des médecins ayant des connaissances suffisantes de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante, de la maladie de Crohn, de la colite ulcéreuse, du rhumatisme psoriasique et/ou du psoriasis en plaques et une compréhension approfondie des profils d’efficacité et d’innocuité de ce médicament.
Personnes âgées (≥ 65 ans) :
D’après les résultats des études cliniques, l’utilisation de l’infliximab pour injection chez les personnes âgées ne serait associée à aucune différence globale en matière d’innocuité ou d’efficacité.
Dans les essais cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde (ATTRACT) et ceux sur le psoriasis en plaques, aucune différence globale n’a été observée en matière d’efficacité ou d’innocuité entre, d’une part, les 181 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et les 75 patients atteints de psoriasis en plaques, tous âgés de 65 ans ou plus et, d’autre part, les patients plus jeunes. Toutefois, en comparaison avec les patients plus jeunes, la fréquence des événements indésirables graves a été plus élevée chez les sujets âgés de 65 ans ou plus, tant dans les groupes traités par l’infliximab pour injection que dans les groupes témoins. La population des études cliniques portant sur l’utilisation de l’infliximab pour injection dans la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la spondylarthrite ankylosante et le rhumatisme psoriasique ne comptait pas assez de patients de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si leur réponse au traitement différait de celle des sujets âgés de 18 à 64 ans. Les infections étant en général plus fréquentes dans la population âgée, la prudence s’impose lors du traitement des patients âgés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Infections).
L’innocuité et l’efficacité d’INFLECTRAMD n’ont pas été établies chez les enfants.
Dans les cas d’infections graves comme la sepsie, les abcès, la tuberculose et les infections opportunistes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque d’infections).
Chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaque congestive modérée ou grave (de classe III ou IV selon la NYHA) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS. Système cardiovasculaire et EFFETS INDÉSIRABLES, Insuffisance cardiaque congestive).
Chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’infliximab pour injection, à d’autres protéines murines ou à l’un des excipients du produit. Pour obtenir la liste complète, veuillez consulter la section FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.
RISQUE D’INFECTIONS
Des cas de tuberculose (principalement sous la forme disséminée ou extrapulmonaire), d’infection fongique invasive et d’autres infections opportunistes ont été signalés chez des patients recevant l’infliximab pour injection. Certaines de ces infections se sont révélées fatales.
Avant d’instaurer un traitement par INFLECTRAMD, il faut s’assurer que le patient n’est atteint d’aucune forme de tuberculose (y compris de forme latente). Pour ce faire, on procédera à une anamnèse détaillée précisant les antécédents personnels de tuberculose, les éventuels contacts antérieurs avec une personne atteinte de tuberculose et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, c’est-à-dire l’intradermo-réaction à la tuberculine et la radiographie pulmonaire (au besoin), devront être réalisés chez tous les patients3. Rappelons aux médecins qui songent à prescrire INFLECTRAMD qu’il est possible d’obtenir un « faux négatif » au test à la tuberculine, notamment chez des patients gravement malades ou immunocompromis. En présence de tuberculose latente, le traitement de cette affection doit être instauré avant de commencer un traitement par INFLECTRAMD (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque d’infections).
Lymphome hépatosplénique à cellules T
Depuis la commercialisation de l’infliximab pour injection, on a signalé des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T chez des patients traités au moyen d’un inhibiteur du TNF, incluant l’infliximab pour injection. Ce type de lymphome à cellules T, de survenue rare, se caractérise par une évolution très rapide et une issue habituellement fatale. Presque tous ces patients avaient reçu un traitement par l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine en concomitance avec un inhibiteur du TNF ou juste avant un tel traitement. La grande majorité des cas observés lors d’un traitement par l’infliximab pour injection sont survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse et la plupart d’entre eux ont été rapportés chez des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin (Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse et mutagenèse).
Affections malignes chez les enfants
INFLECTRAMD n’est pas indiqué chez les enfants. Des lymphomes et d’autres affections malignes, dont l’issue a parfois été fatale, ont été rapportés chez des enfants et des adolescents traités par des inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse et mutagenèse).
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom du produit et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou inscrit) dans le dossier du patient.
Des cas graves d’infections d’origine bactérienne (y compris de sepsie et de pneumonie) ou d’infections fongiques invasives, virales ou causées par d’autres agents pathogènes opportunistes ont été signalés chez des patients recevant un inhibiteur du TNF. Certaines de ces infections se sont révélées fatales. Dans de nombreux cas, ces infections graves chez des patients recevant l’infliximab pour injection ont été contractées alors que les patients recevaient un traitement immunosuppresseur concomitant, ce qui, en plus de leur maladie, pouvait prédisposer aux infections.
INFLECTRAMD ne doit pas être administré aux patients atteints d’une infection active d’importance clinique, y compris la tuberculose. La prudence est de mise lorsqu’on envisage de prescrire INFLECTRAMD à des patients atteints d’une infection chronique ou ayant eu des infections à répétition. Ces patients doivent être étroitement surveillés pendant et après le traitement afin de déceler tout signe et symptôme d’infection. Toute nouvelle infection mérite une surveillance étroite. Si une infection grave se manifeste, l’arrêt du traitement par INFLECTRAMD s’impose (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Infections).
Des cas d’histoplasmose, de coccidioïdomycose, de blastomycose, de listériose, de pneumocystose et de tuberculose ont été signalés chez des patients recevant l’infliximab pour injection. Dans le cas des patients ayant résidé ou voyagé dans des régions où l’histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sévit à l’état endémique, il importe de bien peser les risques en regard des avantages du traitement par INFLECTRAMD avant d’instaurer ou de poursuivre celui-ci.
Lorsqu’une affection systémique grave survient chez des patients traités par INFLECTRAMD, une infection fongique invasive, telle que : aspergillose, candidose, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, doit être soupçonnée. Ce type d’infection peut se présenter sous une forme disséminée plutôt que localisée, et le résultat du test antigène-anticorps peut être négatif chez certains patients dont l’infection est active. Un traitement antifongique empirique approprié doit être envisagé pendant l’établissement du diagnostic. La décision d’administrer un traitement antifongique empirique doit être prise de concert avec un médecin spécialisé dans le diagnostic et le traitement des infections fongiques invasives et doit tenir compte à la fois du risque d’infection fongique grave et des risques liés au traitement antifongique.
Des cas de tuberculose active sont survenus chez des patients recevant l’infliximab pour injection au cours ou après un traitement pour une tuberculose latente. Les patients traités par INFLECTRAMD doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour déceler tout signe ou symptôme de tuberculose active pendant et après le traitement, y compris les patients ayant un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose latente. La possibilité d’une tuberculose non diagnostiquée doit être envisagée, particulièrement chez les patients qui ont immigré de pays où la prévalence de la tuberculose est élevée, chez les patients qui ont voyagé dans de tels pays et les patients qui ont été en contact étroit avec une personne atteinte de tuberculose active. Avant l’instauration du traitement par INFLECTRAMD, tous les patients doivent faire l’objet d’une anamnèse rigoureuse. Certains patients ayant déjà reçu un traitement contre la forme latente ou active de la tuberculose ont présenté une tuberculose active au cours du traitement par l’infliximab pour injection. On doit envisager un traitement antituberculeux avant d’instaurer un traitement par INFLECTRAMD chez les patients qui ont des antécédents de tuberculose active ou latente et chez qui le traitement adéquat de cette affection ne peut être confirmé. On doit également envisager un traitement antituberculeux préalable chez les patients qui présentent plusieurs facteurs de risque ou un risque très élevé d’infection par le bacille de la tuberculose, même s’ils ont obtenu un résultat négatif au test de dépistage de la tuberculose latente. La décision d’instaurer un traitement antituberculeux chez ces patients doit être prise uniquement après consultation d’un médecin spécialisé dans le traitement de la tuberculose et doit tenir compte à la fois du risque de tuberculose latente et des risques liés au traitement antituberculeux.
Des infections opportunistes causées par des organismes bactériens, mycobactériens, fongiques invasifs, viraux ou parasites, notamment l’aspergillose, la blastomycose, la candidose, la coccidioïdomycose, l’histoplasmose, la légionellose, la listériose, la pneumocystose et la tuberculose, ont été signalées lors de traitements par des inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection. La forme disséminée était plus fréquente que la forme localisée de la maladie.
Administration concomitante d’un inhibiteur du TNFα et d’anakinra
Des infections graves et des neutropénies ont été observées lors d’études cliniques au cours desquelles l’anakinra et un autre agent anti-TNFα, l’étanercept, étaient administrés de façon concomitante sans qu’aucun avantage clinique supplémentaire n’ait été mis en évidence comparativement à l’administration d’étanercept seul. Étant donné la nature des événements indésirables observés lors de l’administration concomitante d’étanercept et d’anakinra, des toxicités similaires pourraient résulter de l’administration concomitante d’anakinra et d’autres agents anti-TNFα. Par conséquent, l’administration concomitante d’INFLECTRAMD et d’anakinra n’est pas recommandée.
Administration concomitante d’INFLECTRAMD et d’abatacept
Dans les études cliniques, l’administration concomitante d’agents anti-TNF et d’abatacept a été associée à un risque accru d’infections, y compris d’infections graves, sans avantage clinique supplémentaire, comparativement à l’administration d’agents anti-TNF seuls. En raison de la nature des événements indésirables observés lors de l’administration concomitante d’agents anti-TNF et d’abatacept, l’administration concomitante d’INFLECTRAMD et d’abatacept n’est pas recommandée.
Administration concomitante avec d’autres agents biologiques
Nous ne disposons pas de données suffisantes sur l’utilisation concomitante d’INFLECTRAMD et d’autres agents biologiques servant à traiter les mêmes affections qu’INFLECTRAMD. Il n’est donc pas recommandé d’utiliser INFLECTRAMD en concomitance avec ces agents biologiques en raison du risque accru d’infection.
Changement d’agent biologique
Quand on remplace un agent biologique par un autre, il importe de continuer à surveiller les patients car le chevauchement des activités biologiques pourrait augmenter davantage le risque d’infection.
Des affections malignes, parfois fatales, ont été signalées chez des enfants, des adolescents et de jeunes adultes recevant un traitement par des agents anti-TNF (instauration du traitement avant ou à l’âge de 18 ans), y compris l’infliximab pour injection. Environ la moitié de ces cas étaient des lymphomes, y compris des lymphomes de Hodgkin et des lymphomes non hodgkiniens. Parmi les autres cas, on comptait diverses affections malignes, dont certaines étaient des affections malignes rares habituellement associées à une immunosuppression, et des affections malignes qui ne sont pas observées généralement chez les enfants et les adolescents. Les affections malignes sont survenues après une période médiane de 30 mois (intervalle de 1 à 84 mois) suivant l’administration de la première dose du traitement par les inhibiteurs du TNF. La plupart des patients recevaient des immunosuppresseurs en concomitance. Ces cas ont été signalés après la commercialisation et proviennent de diverses sources, y compris de registres et de rapports de pharmacovigilance post-commercialisation signalés de façon spontanée.
Des lymphomes ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection. Au cours des essais cliniques, l’incidence des lymphomes a été plus élevée chez les patients traités par infliximab pour injection que l’incidence escomptée dans la population en général. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn, notamment ceux qui présentent une maladie fortement active et/ou qui sont exposés de manière chronique à des agents immunosuppresseurs, ont un risque plus élevé d’être atteints de lymphomes que la population en général (ce risque pouvant être multiplié plusieurs fois), même si elles ne reçoivent aucun anti-TNF. On ne connaît pas le rôle que pourraient jouer les anti-TNF dans le développement d’une affection maligne.
Depuis la commercialisation du produit, des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection. Ce type de lymphome à cellules T, de survenue rare, se caractérise par une évolution très rapide et une issue habituellement fatale. Presque tous ces patients avaient reçu un traitement par de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine en concomitance avec ou juste avant un inhibiteur du TNF. La grande majorité des cas observés lors d’un traitement par l’infliximab pour injection sont survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse et la plupart d’entre eux ont été rapportés chez des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin. Des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T ont également été signalés chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse qui prenaient de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine, mais qui n’étaient pas traités par l’infliximab pour injection. Avant d’instaurer ou de poursuivre un traitement par INFLECTRAMD chez un patient qui reçoit un immunosuppresseur tel que l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine, il faut évaluer avec soin le besoin de poursuivre le traitement immunosuppresseur en fonction des risques potentiels liés au traitement concomitant. Le lien de causalité entre le lymphome hépatosplénique à cellules T et le traitement par l’infliximab pour injection demeure incertain.
Depuis la commercialisation du produit, des cas de leucémie aiguë et chronique associés à l’utilisation d’un inhibiteur du TNF ont été signalés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d’affections faisant l’objet d’autres indications. Même en l’absence de traitement aux inhibiteurs du TNF, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pourraient présenter un risque plus élevé (environ 2 fois plus élevé) d’être atteints d’une leucémie que la population en général.
Affections malignes autres qu’un lymphome
Dans le volet contrôlé d’essais cliniques portant sur certains inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection, on a observé un plus grand nombre de cas d’affections malignes (autres qu’un lymphome et qu’un cancer de la peau [à l’exception des mélanomes] chez les patients recevant ces anti-TNF que chez les sujets témoins (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Affections malignes/Troubles lymphoprolifératifs). Le taux d’affections malignes autres qu’un lymphome parmi les patients traités par l’infliximab pour injection était semblable à celui escompté dans la population en général, alors qu’il était plus bas que prévu chez les sujets témoins.
Lors d’un essai clinique exploratoire évaluant l’utilisation de l’infliximab pour injection chez des patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) modérée ou grave, on a observé un plus grand nombre d’affections malignes chez les patients qui ont reçu l’infliximab pour injection que chez les sujets témoins. Tous ces patients avaient des antécédents de tabagisme lourd.
Une étude de cohorte rétrospective de population utilisant les données des registres de santé nationaux suédois a montré une augmentation de l’incidence des cancers du col de l’utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées avec de l’infliximab pour injection en comparaison avec des patientes n’ayant jamais été traitées par des produits biologiques ou avec la population générale, y compris des patientes âgées de plus de 60 ans. Une relation de causalité entre l’infliximab pour injection et le cancer du col de l’utérus ne peut pas être exclue. Un dépistage périodique doit continuer à être effectué chez les femmes traitées par INFLECTRAMD, y compris celles âgées de plus de 60 ans.
Des cas de mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été signalés chez des patients traités par des inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit). Un examen périodique de la peau à intervalles réguliers est recommandé pour tous les patients, notamment ceux qui présentent des facteurs de risque de cancer cutané.
Les patients atteints de psoriasis doivent faire l’objet d’une surveillance visant à détecter tout cancer de la peau à l’exception des mélanomes, notamment les patients ayant fait l’objet d’un traitement prolongé par photothérapie. Au cours de la phase d’entretien des essais cliniques sur l’infliximab pour injection, les cas de cancer de la peau à l’exception des mélanomes étaient plus fréquents chez les patients ayant déjà été traités par photothérapie (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Affections malignes/Troubles lymphoprolifératifs).
On ignore si le traitement anti-TNF joue un rôle dans le développement d’affections malignes. On doit user de prudence avant de prescrire un traitement anti-TNF à des patients ayant des antécédents d’affections malignes ou avant de poursuivre un tel traitement chez les patients qui développent une affection maligne (voir EFFETS INDÉSIRABLES - Affections malignes, Troubles lymphoprolifératifs).
Aucune étude à long terme permettant d’évaluer le potentiel carcinogène de l’infliximab pour injection chez l’animal n’a été effectuée. On n’a pas observé d’effet clastogène lors de l’épreuve du micronoyau réalisée in vivo chez la souris ni d’effet mutagène lors du test d’Ames réalisé au moyen de Salmonella et d’Escherichia coli. Une analyse effectuée au moyen de lymphocytes humains n’a mis en lumière aucune aberration chromosomique. Des études de tumorogénicité réalisées chez des souris présentant une carence en TNFα ont révélé que la fréquence de tumeurs n’augmentait pas lorsque les animaux étaient exposés à des substances reconnues pour leur effet d’induction et/ou d’activation des tumeurs.
Des doses supérieures à 5 mg/kg ne doivent pas être administrées à des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC). INFLECTRAMD doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque légère (classe I/II de la NYHA). L’état des patients doit être étroitement surveillé, et le traitement par INFLECTRAMD ne doit pas être poursuivi en cas d’apparition de symptômes d’insuffisance cardiaque ou d’aggravation de tels symptômes (voir CONTRE-INDICATIONS et EFFETS INDÉSIRABLES, Insuffisance cardiaque congestive).
Les résultats d’une étude randomisée évaluant l’utilisation de l’infliximab pour injection chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque (de classe III/IV selon la NYHA) semblaient indiquer un taux de mortalité plus élevé chez les patients ayant reçu un traitement par l’infliximab pour injection à la dose de 10 mg/kg et un taux plus élevé d’événements indésirables cardiovasculaires chez les patients ayant reçu un traitement par l’infliximab pour injection aux doses de 5 et de 10 mg/kg.
Fonction hématologique
Des cas de pancytopénie, de leucopénie, de neutropénie et de thrombocytopénie ont été signalés chez des patients recevant un traitement par des inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab pour injection. On doit faire preuve de prudence quand des patients sous INFLECTRAMD présentent ou ont des antécédents de cytopénies significatives. Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition des signes ou des symptômes évoquant une dyscrasie sanguine (p. ex., fièvre persistante, ecchymose, saignement, pâleur). Si d’importantes anomalies hématologiques sont confirmées, l’arrêt du traitement par INFLECTRAMD doit être envisagé.
Fonction hépatique/biliaire/pancréatique
Les données de pharmacovigilance sur l’infliximab pour injection font état de cas de jaunisse et d’hépatites non infectieuses dont certains avec des caractéristiques d’hépatite auto-immune. Quelques cas isolés d’insuffisance hépatique s’étant soldés par une transplantation du foie ou un décès se sont également produits. Aucun lien de cause à effet n’a été établi entre ces événements et l’utilisation de l’infliximab pour injection. Les patients qui manifestent des signes et/ou des symptômes de dysfonctionnement hépatique doivent être examinés afin de déterminer s’il y a ou non une atteinte hépatique. En présence d’une jaunisse et/ou d’une hausse des taux d’ALT correspondant à au moins 5 fois la limite supérieure normale, le traitement par INFLECTRAMD doit être immédiatement cessé et un examen plus approfondi des signes anormaux doit être mené. Comme cela a été le cas avec d’autres agents immunosuppresseurs, on a observé des cas, quoique très rares, de réactivation d’une hépatite B chez certains patients traités par l’infliximab pour injection qui étaient des porteurs chroniques du virus de l’hépatite B (séropositifs au test de détection de l’antigène de surface). Un dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) doit être effectué avant d’instaurer un traitement par des immunosuppresseurs, y compris INFLECTRAMD. Chez les patients séropositifs pour l’antigène de surface du VHB, la consultation d’un médecin possédant des compétences dans le traitement de l’hépatite B est recommandée. Les patients qui sont des porteurs chroniques du VHB doivent être correctement évalués avant l’instauration du traitement par INFLECTRAMD et surveillés de près pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
Afin de réduire au minimum l’incidence de réactions d’hypersensibilité, y compris les réactions liées à la perfusion et les réactions évoquant la maladie sérique, INFLECTRAMD doit être administré comme traitement d’entretien régulier après un traitement d’induction aux semaines 0, 2 et 6 (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
L’utilisation de l’infliximab pour injection a été associée à des réactions d’hypersensibilité pouvant survenir à divers moments. Ces réactions, notamment l’urticaire, la dyspnée et/ou le bronchospasme, l’œdème laryngé et l’hypotension, sont survenues pendant la perfusion d’infliximab pour injection ou au cours des 2 heures qui ont suivi. Dans certains cas cependant, des réactions évoquant la maladie sérique de 3 à 12 jours après la perfusion chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de polyarthrite rhumatoïde qui avaient repris un traitement par l’infliximab pour injection après une longue interruption. Les symptômes associés à ces réactions comprennent la fièvre, les éruptions cutanées, les céphalées, les maux de gorge, les myalgies, les polyarthralgies, l’œdème du visage et des mains et/ou la dysphagie. Ces réactions ont été associées à une hausse marquée des titres d’anticorps dirigés contre l’infliximab pour injection, à une baisse des concentrations sériques de l’infliximab pour injection sous le seuil minimal de détection et à une perte d’efficacité possible du médicament. Le traitement par INFLECTRAMD doit être cessé en présence d’une réaction grave. Par ailleurs, on doit avoir à sa disposition des médicaments adéquats pour traiter immédiatement des réactions d’hypersensibilité éventuelles (par exemple, de l’acétaminophène, des antihistaminiques, des corticostéroïdes et/ou de l’épinéphrine) (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Réactions liées à la perfusion).
Au cours des essais cliniques, le produit de référence a parfois été réadministré dans les 14 semaines suivant la dernière perfusion. Le risque de réaction d’hypersensibilité retardée à la suite de la réadministration du médicament après une période de 15 semaines à 2 ans sans administration n’a pas été déterminé avec exactitude (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Réactions liées à la perfusion, Réactions d’hypersensibilité retardées / Réactions consécutives à la réadministration de l’infliximab pour injection).
Réactions liées à la perfusion consécutives à la réadministration de l’infliximab pour injection
Dans un essai clinique sur la polyarthrite rhumatoïde, durant lequel des sujets recevaient une faible dose de méthotrexate, et, dans un essai clinique sur le psoriasis, un traitement d’induction consistant en l’administration de trois doses d’infliximab pour injection après une période sans traitement a entraîné une incidence plus élevées de réactions graves liées à la perfusion au cours de la phase de réinduction comparativement à ce qui avait été signalé lors d’essais sur la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et la maladie de Crohn durant lesquels une période sans traitement était suivie d’un traitement d’entretien régulier sans phase de réinduction. La plupart de ces réactions sont survenues au cours de la deuxième perfusion de réinduction à la semaine 2.
Les réactions graves liées à la perfusion comprenaient, entre autres, les réactions suivantes : anaphylaxie, urticaire, œdème facial; frissons et démangeaisons. Après une période sans traitement, il n’est donc pas recommandé de réadministrer un traitement par l’infliximab pour injection avec une phase de réinduction (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Réactions liées à la perfusion, Réactions liées à la perfusion consécutives à la réadministration de l’infliximab pour injection).
Le programme d’aide aux patients sous INFLECTRA a été établi afin de faciliter l’administration d’INFLECTRAMD. Les cliniques du programme d’aide aux patients sous INFLECTRA sont composées de professionnels de la santé qualifiés et formés spécialement dans l’administration des perfusions d’INFLECTRAMD et sont disponibles dans tout le Canada. Pour obtenir des renseignements sur le programme d’aide aux patients sous INFLECTRA, veuillez composer le 1-844-466-6627.
Le traitement par l’infliximab pour injection peut entraîner la formation d’auto-anticorps et l’apparition d’un syndrome pseudolupique. Si un patient présente des symptômes évoquant un tel syndrome à la suite d’un traitement par l’infliximab pour injection, ce traitement doit être cessé (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Auto-anticorps/Syndrome pseudolupique).
Le traitement par l’infliximab pour injection peut être associé à la formation d’anticorps dirigés contre l’infliximab pour injection (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypersensibilité). Le résultat du test de détection des anticorps était positif chez environ 10 % des patients. La majorité d’entre eux présentaient un titre d’anticorps peu élevé.
Dans une étude de phase III sur la maladie de Crohn (SONIC) menée auprès de patients qui n’avaient jamais pris d’immunomodulateurs auparavant, l’apparition d’anticorps a été notée à la semaine 30 chez 14 % des patients qui recevaient de l’infliximab pour injection en monothérapie et chez 1 % de ceux qui recevaient de l’infliximab pour injection en association avec de l’azathioprine (AZA). Au cours des 50 premières semaines, des anticorps dirigés contre l’infliximab pour injection sont apparus respectivement chez 19 % et 2,5 % des patients. Parmi les 20 patients recevant l’infliximab pour injection en monothérapie qui sont devenus porteurs de ces anticorps au cours des 50 premières semaines, 10 ont présenté une réaction à la perfusion, dont l’une a été jugée grave. Aucun des 3 patients recevant de l’infliximab pour injection en association avec de l’AZA qui sont devenus porteurs de ces anticorps n’a présenté de réaction à la perfusion.
Par comparaison aux patients qui n’étaient pas porteurs d’anticorps, les patients qui présentaient ces anticorps avaient une probabilité plus forte de présenter des taux de clairance plus élevés, de moins bien répondre au traitement et d’avoir une réaction liée à la perfusion (voir EFFETS INDÉSIRABLES - Réactions liées à la perfusion). Le développement d’anticorps était plus faible chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, de maladie de Crohn et de rhumatisme psoriasique qui recevaient des immunosuppresseurs tels que la 6-mercaptopurine (6-MP), l’azathioprine (AZA) ou le méthotrexate (MTX).
À la suite de perfusions répétées d’infliximab pour injection, les concentrations sériques d’infliximab pour injection étaient plus élevées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui recevaient du MTX en concomitance. Lors des 2 études de phase III sur le psoriasis (EXPRESS et EXPRESS II), l’infliximab pour injection a été administré comme traitement d’induction, puis comme traitement d’entretien, sans traitement concomitant par un immunosuppresseur. Au cours de ces études, environ 26,5 à 35,8 % des patients recevant 5 mg/kg comme traitement d’entretien toutes les 8 semaines pendant 1 an ont développé des anticorps. Ces pourcentages étaient plus élevés (jusqu’à 1,4 fois plus élevé) avec les autres schémas thérapeutiques (3 mg/kg toutes les 8 semaines, 3 mg/kg au besoin et 5 mg/kg au besoin). Malgré l’augmentation du taux de synthèse des anticorps, les taux de réactions liées à la perfusion observés au cours des 2 études de phase III (EXPRESS et EXPRESS II) chez les patients recevant une dose de 5 mg/kg en traitement d’induction suivie d’un traitement d’entretien toutes les 8 semaines pendant 1 an (14,1 % et 23,0 %, respectivement) et les taux de réactions graves liées à la perfusion (< 1 %) étaient similaires à ceux observés dans d’autres effectifs d’étude. Lors de l’étude de phase III portant sur le rhumatisme psoriasique (IMPACT 2), au cours de laquelle les patients recevaient une dose de 5 mg/kg d’infliximab pour injection avec ou sans MTX, 15,4 % des patients ont développé des anticorps anti-infliximab pour injection.
Les analyses d’immunogénicité sont généralement propres à chaque produit. La comparaison entre les taux d’anticorps anti-infliximab pour injection et les taux d’anticorps observés avec d’autres produits ou la comparaison de l’incidence des anticorps dans différents tests sans validation croisée n’est pas pertinente.
Vaccins vivants/Agents infectieux thérapeutiques
Nous disposons de données limitées sur la réponse à la vaccination par vaccins vivants et sur les infections consécutives à l’administration de vaccins renfermant des agents vivants chez les patients recevant un traitement anti-TNF. L’utilisation de vaccins vivants peut entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est déconseillé d’administrer des vaccins vivants en concomitance avec l’infliximab pour injection.
Un cas mortel d’infection disséminée par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) a été signalé chez un nourrisson ayant reçu le vaccin BCG après exposition in utero à l’infliximab pour injection. Il est recommandé d’attendre au moins six mois après la naissance avant l’administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés in utero à l’infliximab pour injection (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).
D’autres utilisations d’agents infectieux thérapeutiques, tels que des bactéries vivantes atténuées (par exemple, l’instillation intravésicale de BCG pour le traitement du cancer), peuvent entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est déconseillé d’administrer ce type d’agents en concomitance avec l’infliximab pour injection.
Vaccins non vivants
Avant d’instaurer un traitement par INFLECTRAMD, il est recommandé de mettre à jour toutes les vaccinations selon le calendrier de vaccination en vigueur.
Événements d’ordre neurologique
L’infliximab pour injection, tout comme d’autres inhibiteurs du TNF, a été associé à des crises épileptiques et à l’apparition ou à l’exacerbation de symptômes cliniques et/ou de manifestations radiologiques de troubles de démyélinisation du système nerveux central, y compris la sclérose en plaques et la névrite optique, et de troubles de démyélinisation du système nerveux périphérique y compris le syndrome de Guillain-Barré. Les prescripteurs doivent user de prudence lorsqu’ils envisagent d’utiliser INFLECTRAMD chez des patients atteints de tels troubles neurologiques et doivent cesser le traitement si ces troubles se manifestent.
Les médecins doivent informer les patients de l’existence d’une notice incluse dans l’emballage avec des renseignements destinés au patient, leur transmettre les renseignements qu’elle contient et s’assurer qu’ils sont bien compris.
Considérations périopératoires
Nous ne disposons que de données limitées sur l’innocuité du traitement par l’infliximab pour injection chez les patients qui ont subi des interventions chirurgicales, y compris une arthroplastie. La longue demi-vie de l’infliximab pour injection doit être prise en compte si une intervention chirurgicale est envisagée. Un patient qui doit avoir recours à une chirurgie alors qu’il reçoit un traitement par INFLECTRAMD doit être étroitement surveillé afin de déceler la présence d’infections, et des mesures appropriées doivent être prises, le cas échéant.
Fonction sexuelle/reproduction
On ignore si l’infliximab pour injection peut altérer la fertilité chez l’être humain. Aucune altération de la fertilité n’a été relevée lors d’une étude de toxicité sur la fertilité et la reproduction en général, réalisée chez la souris et utilisant un anticorps analogue qui inhibe de façon sélective l’activité fonctionnelle du TNFα murin.
Comme l’infliximab pour injection n’interagit pas de façon croisée avec le TNFα des espèces autres que les êtres humains et les chimpanzés, aucune étude sur la reproduction animale n’a été effectuée avec l’infliximab pour injection. On n’a noté aucun signe de toxicité maternelle, d’embryotoxicité ou de tératogénicité lors d’une étude de toxicité sur le développement réalisée chez la souris et utilisant un anticorps analogue qui inhibe de façon sélective l’activité fonctionnelle du TNFα murin. Des doses de 10 à 15 mg/kg ont permis d’obtenir une efficacité pharmacologique maximale dans le cadre d’études de pharmacodynamie portant sur des modèles animaux et utilisant un anticorps analogue anti-TNF. Aucun effet indésirable n’a été observé à la suite de l’administration de doses pouvant atteindre 40 mg/kg dans des études sur la reproduction animale. On ignore si INFLECTRAMD peut nuire au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte ou s’il peut altérer la capacité de reproduction. INFLECTRAMD ne devrait être administré à une femme enceinte que s’il est jugé indispensable.
Comme tout autre IgG, l’infliximab pour injection traverse la barrière placentaire. L’infliximab pour injection a été retrouvé dans le sérum des nourrissons jusqu’à l’âge de 6 mois après la naissance. Suite à l’exposition in utero à l’infliximab pour injection, les nourrissons peuvent présenter un risque accru d’infection, y compris des infections disséminées pouvant se révéler mortelles (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Vaccins vivants/Agents infectieux thérapeutiques et Vaccins non vivants).
On ignore si l’infliximab pour injection est excrété dans le lait maternel humain et, le cas échéant, s’il est absorbé de manière systémique après ingestion. Étant donné que les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel humain et compte tenu du risque d’effets indésirables lié à l’infliximab pour injection chez les enfants allaités, l’allaitement n’est pas recommandé au cours du traitement et pendant 6 mois après la dernière dose d’INFLECTRAMD. Il faut décider de cesser l’allaitement ou d’arrêter le traitement, en fonction de l’importance du médicament pour l’état de santé de la mère.
Femmes en mesure de procréer
Les femmes en mesure de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour ne pas devenir enceintes et continuer la contraception pendant au moins six mois après le dernier traitement par INFLECTRAMD.
Personnes âgées (65 ans et plus)
Dans le cadre d’essais cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde (essais ATTRACT) et les études sur le psoriasis en plaques, aucune différence globale n’a été observée en matière d’efficacité ou d’innocuité de l’infliximab pour injection, entre, d’une part, les 181 participants atteints de polyarthrite rhumatoïde et les 75 patients atteints de psoriasis en plaques, tous âgés de 65 ans ou plus et, d’autre part, les sujets plus jeunes. Toutefois, la fréquence des événements indésirables graves a été plus élevée chez les sujets de 65 ans ou plus, tant dans les groupes traités par l’infliximab pour injection que dans les groupes témoins. La durée moyenne du traitement par l’infliximab pour injection chez ces patients (154) était d’environ 50 semaines. La population des études cliniques portant sur l’utilisation de l’infliximab pour injection contre la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la spondylarthrite ankylosante et le rhumatisme psoriasique ne comptait pas assez de personnes de 65 ans et plus pour permettre aux investigateurs de déterminer si leur réponse au traitement différait de celle des sujets âgés de 18 à 64 ans. L’incidence des infections est plus élevée chez la population âgée en général. De plus, l’incidence des infections graves chez les sujets de 65 ans et plus traités par l’infliximab pour injection était supérieure à celle observée chez les sujets de moins de 65 ans; par conséquent, la prudence s’impose lors du traitement des patients âgés (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Infections).
Effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines
INFLECTRAMD pourrait exercer une légère influence sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. L’administration d’INFLECTRAMD pourrait entraîner des étourdissements.
Dans les essais cliniques comparant INFLECTRAMD à REMICADE®, les profils d’effets indésirables étaient comparables. Aucun effet indésirable nouveau n’a été rapporté. Dans cette section, la description des effets indésirables est fondée sur l’expérience clinique avec le produit de référence, REMICADE®.
Aperçu des effets indésirables au médicament
Dans les études portant sur l’infliximab pour injection, les effets indésirables du médicament signalés le plus souvent tant lors des essais cliniques que dans les rapports de pharmacovigilance sont les suivants : infections, réactions allergiques et réactions liées à la perfusion. D’après les mêmes sources, les effets indésirables du médicament signalés moins fréquemment mais pouvant être graves et cliniquement pertinents comprennent les événements hépatobiliaires (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique), les troubles de démyélinisation (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Événements d’ordre neurologique) et les lymphomes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse et mutagenèse). Au cours des essais cliniques, les réactions liées à la perfusion (dyspnée, bouffées vasomotrices, céphalées et éruptions cutanées) représentaient une des causes les plus fréquentes d’abandon du traitement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypersensibilité). Les événements indésirables ont été signalés plus souvent chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui recevaient la dose de 10 mg/kg que chez ceux qui recevaient celle de 3 mg/kg. Toutefois, aucune différence n’a été observée dans la fréquence des événements indésirables entre les patients atteints de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse recevant la dose de 5 mg/kg et ceux recevant la dose de 10 mg/kg, ni entre les doses de 3 mg/kg et de 5 mg/kg chez les patients atteints de psoriasis en plaques.
Effets indésirables observés au cours des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets indésirables observés au cours de ces essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés au cours d’essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés des essais cliniques se révèlent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’estimation des taux.
Description des sources de données
Les données décrites dans ce document rendent compte de l’utilisation de l’infliximab pour injection chez 5243 patients au cours d’études adéquatement menées et rigoureusement contrôlées. L’infliximab pour injection a été étudié principalement dans le cadre d’essais contrôlés par placebo et à double insu menés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (1 304 patients exposés), de maladie de Crohn (1427 patients adultes exposés), de colite ulcéreuse (484 patients adultes exposés), de psoriasis en plaques (1 373 patients exposés), de rhumatisme psoriasique (293 patients exposés), de spondylarthrite ankylosante (345 patients exposés) et d’autres troubles (17 patients exposés). En général, les données mentionnées dans les sections suivantes sont issues d’essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn chez l’adulte.
Fréquence relative des effets indésirables
Les événements indésirables qui se sont produits chez au moins 5 % des patients adultes qui recevaient de l’infliximab pour injection comme traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn, de la spondylarthrite ankylosante, du psoriasis en plaques, rhumatisme psoriasique et de la colite ulcéreuse sont énumérés au Tableau 1. Les événements indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % et < 5 % sont énumérés au Tableau 2.
Tableau 1 : Nombre de patients ayant présenté au moins 1 événement indésirable (fréquence d’au moins 5 %) – Terminologie des effets indésirables préconisée par l’OMS selon le système, l’appareil ou l’organe; patients traités âgés de 18 ans ou plus
Études sur la PR Études sur la MC Études sur la SA Études sur la CU Études sur le psoriasis Études sur le RP
Placebo Infliximab pour injection Placebo Infliximab pour injection Placebo Infliximab pour injection Placebo Infliximab pour injection Placebo Infliximab pour injection Placebo Infliximab pour injection
Études sur la polyarthrite rhumatoïde : C0168T07, C0168T09, C0168T14, C0168T15, C0168T18, C0168T22 et C0168T29. Études sur la maladie de Crohn : C0168T08, C0168T11, C0168T16, C0168T20, C0168T21, C0168T26 et C0168T67. Étude sur la spondylarthrite ankylosante : C0168T51. Études sur la colite ulcéreuse : C0168T12, C0168T37 (jusqu’à la semaine 54) et C0168T46 (jusqu’à la semaine 54, y compris une période de prolongation de l’étude de 24 semaines). Études sur le psoriasis : C0168T31, C0168T38 et C0168T44. Étude sur le rhumatisme psoriasique (RP) : C0168T50.
Les événements indésirables énumérés dans ce tableau sont présentés selon leur fréquence dans les groupes sous infliximab pour injection combinés pour toutes les indications. Une fois les fréquences déterminées, les pourcentages sont arrondis à un nombre entier.
Patients traités âgés de 18 ans ou plus qui ont reçu un traitementa,b 427 1304 217 1427 76 275 248 493 334 1373 98 191
Durée moyenne du suivi (semaines) 52,0 59,9 29,8 44,8 25,3 87,8 31,9 40,5 18,1 41,9 20,2 42,8
Patients ayant présenté au moins 1 événement 353 (82,7 %) 1198 (91,9 %) 179 (82,5 %) 1297 (90,9 %) 57 (75,0 %) 268 (97,5 %) 199 (80,2 %) 425 (86,2 %) 210 (62,9 %) 1209 (88,1 %) 66 (67,3 %) 162 (84,8 %)
Terminologie préconisée selon le système, l’appareil ou l’organe
Infections des voies respiratoires supérieures 22 % 29 % 15 % 23 % 14 % 49 % 17 % 18 % 16 % 25 % 13 % 24 %
Pharyngite 7 % 12 % 6 % 13 % 5 % 20 % 6 % 10 % 4 % 9 % 4 % 10 %
Sinusite 7 % 13 % 6 % 9 % 1 % 11 % 5 % 9 % 3 % 8 % 4 % 11 %
Toux 7 % 12 % 6 % 7 % 3 % 13 % 4 % 6 % 1 % 5 % 1 % 7 %
Rhinite 4 % 8 % 5 % 6 % 5 % 21 % 2 % 4 % 1 % 6 % 2 % 4 %
Bronchite 8 % 9 % 3 % 5 % 1 % 8 % 3 % 4 % 2 % 4 % 3 % 6 %
Nausées 19 % 19 % 25 % 21 % 9 % 11 % 9 % 11 % 4 % 8 % 6 % 5 %
Douleur abdominale 7 % 12 % 17 % 24 % 4 % 16 % 13 % 12 % 1 % 4 % 2 % 5 %
Diarrhée 11 % 11 % 7 % 9 % 5 % 20 % 5 % 5 % 2 % 5 % 3 % 2 %
Vomissements 6 % 7 % 13 % 12 % 4 % 6 % 7 % 6 % 1 % 3 % 2 % 1 %
Dyspepsie 6 % 9 % 2 % 6 % 4 % 4 % 2 % 3 % 1 % 2 % 2 % 2 %
Problèmes touchant la peau et les phanères
Éruption cutanée 5 % 9 % 6 % 10 % 7 % 10 % 8 % 8 % 1 % 2 % 0 % 2 %
Prurit 2 % 6 % 3 % 6 % 7 % 12 % 4 % 6 % 4 % 9 % 3 % 6 %
Organisme entier – troubles généraux
Douleur 7 % 7 % 6 % 13 % 5 % 29 % 12 % 11 % 5 % 10 % 1 % 4 %
Fatigue 6 % 8 % 13 % 14 % 4 % 15 % 8 % 10 % 2 % 7 % 3 % 4 %
Troubles de l’appareil locomoteur
Arthralgie 6 % 7 % 8 % 15 % 1 % 8 % 10 % 15 % 2 % 10 % 2 % 4 %
Dorsalgie 4 % 7 % 6 % 8 % 3 % 12 % 8 % 4 % 3 % 5 % 6 % 9 %
Myalgie 3 % 3 % 4 % 6 % 3 % 4 % 5 % 6 % 1 % 6 % 0 % 2 %
Céphalées 12 % 17 % 15 % 23 % 11 % 20 % 18 % 19 % 8 % 17 % 5 % 10 %
Étourdissements 6 % 7 % 6 % 10 % 4 % 10 % 5 % 6 % 2 % 4 % 4 % 4 %
Troubles du mécanisme de défense
Fièvre 4 % 7 % 11 % 11 % 0 % 8 % 9 % 10 % 1 % 4 % 1 % 2 %
Tableau 2 : Nombre de patients ayant présenté au moins 1 événement indésirable (fréquence de ≥ 1 % à moins 5 %) - Terminologie des effets indésirables préconisée par l’OMS selon le système, l’appareil ou l’organe; patients traités âgés de 18 ans et plus
Patients traités âgés de 18 ans ou plus qui ont reçu un traitement a,b 427 1304 217 1427 76 275 248 493 334 1373 98 191
Durée moyenne du suivi (semaines) 52.0 59,9 29,8 44,8 25.3 87,8 31,9 40,5 18,1 41,9 20,2 42,8
Terminologie préconisée par l’OMS selon le système, l’appareil ou l’organe
Dyspnée 2 % 5 % 1 % 4 % 3 % 5 % 2 % 3 % 1 % 3 % 1 % 3 %
Pneumonie 1 % 4 % 1 % 1 % 0 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 % 0 % 3 %
Réaction allergique d’ordre respiratoire 1 % 2 % 0 % 1 % 0 % 1 % 0 % 1 % 0 % 2 % 1 % 2 %
Épistaxis 1 % 1 % 0 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 % 0 % 1 % 0 % 1 %
Gastro-entérite 3 % 4 % 6 % 4 % 4 % 7 % 2 % 3 % 1 % 3 % 3 % 1 %
Maladie de Crohn 0 % 0 % 12 % 13 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %
Stomatite ulcéreuse 5 % 6 % 1 % 3 % 1 % 1 % 1 % 1 % 0 % 1 % 1 % 1 %
Flatulence 1 % 2 % 3 % 6 % 0 % 1 % 2 % 4 % 0 % 0 % 0 % 1 %
Constipation 3 % 2 % 2 % 4 % 1 % 3 % 1 % 2 % 0 % 1 % 2 % 0 %
Reflux gastro-œsophagien 1 % 2 % 0 % 2 % 0 % 3 % 2 % 1 % 0 % 1 % 1 % 2 %
Colite ulcéreuse 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 25 % 16 % 0 % 0 % 0 % 0 %
Odontalgie 0 % 1 % 1 % 2 % 0 % 1 % 0 % 1 % 1 % 2 % 0 % 1 %
Anorexie 1 % 1 % 2 % 2 % 0 % 0 % 1 % 1 % 0 % 0 % 0 % 1 %
Selles sanguinolentes 1 % 1 % 1 % 2 % 0 % 1 % 1 % 1 % 0 % 0 % 0 % 0 %
Obstruction intestinale 0 % 0 % 2 % 4 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %
Urticaire 1 % 4 % 0 % 2 % 0 % 2 % 0 % 1 % 1 % 4 % 0 % 4 %
Transpiration accrue 0 % 2 % 3 % 3 % 5 % 4 % 3 % 3 % 0 % 2 % 0 % 2 %
Alopécie 2 % 3 % 2 % 3 % 0 % 1 % 1 % 3 % 1 % 1 % 2 % 3 %
Dermatite 1 % 2 % 0 % 2 % 1 % 7 % 2 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 %
Dermatite fongique 1 % 3 % 1 % 1 % 0 % 5 % 3 % 1 % 0 % 2 % 1 % 2 %
Psoriasis 0 % 0 % 1 % 1 % 1 % 5 % 1 % 0 % 7 % 5 % 2 % 4 %
Eczéma 1 % 2 % 0 % 3 % 0 % 3 % 3 % 1 % 1 % 1 % 0 % 1 %
Acné 0 % 1 % 1 % 3 % 0 % 3 % 1 % 2 % 1 % 1 % 0 % 0 %
Sécheresse cutanée 0 % 1 % 1 % 2 % 0 % 7 % 1 % 3 % 1 % 1 % 0 % 0 %
Plaie cutanée 2 % 2 % 1 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 %
Érythème 0 % 2 % 1 % 1 % 0 % 3 % 1 % 1 % 0 % 1 % 1 % 0 %
Éruption érythémateuse 1 % 1 % 0 % 1 % 1 % 5 % 0 % 1 % 0 % 0 % 0 % 1 %
Folliculite 0 % 1 % 1 % 1 % 0 % 1 % 0 % 1 % 1 % 1 % 0 % 0 %
Douleur thoracique 3 % 4 % 4 % 5 % 1 % 6 % 2 % 3 % 0 % 4 % 2 % 4 %
Œdème périphérique 4 % 4 % 2 % 5 % 1 % 4 % 4 % 4 % 2 % 3 % 0 % 3 %
Frissons 2 % 3 % 1 % 2 % 3 % 3 % 2 % 4 % 1 % 3 % 0 % 1 %
Syndrome lié à la perfusion 0 % 2 % 0 % 2 % 1 % 3 % 0 % 2 % 0 % 3 % 0 % 2 %
Plaie 1 % 1 % 0 % 1 % 1 % 3 % 0 % 1 % 0 % 3 % 1 % 3 %
Bouffées de chaleur 0 % 2 % 1 % 2 % 1 % 3 % 2 % 1 % 0 % 1 % 0 % 2 %
Réaction allergique 0 % 1 % 1 % 2 % 0 % 5 % 0 % 2 % 1 % 1 % 1 % 1 %
Asthénie 1 % 1 % 0 % 3 % 0 % 2 % 0 % 1 % 0 % 1 % 1 % 1 %
Réaction impossible à évaluer 0 % 1 % 2 % 2 % 0 % 2 % 1 % 1 % 1 % 1 % 0 % 0 %
Arthrite 1 % 1 % 2 % 4 % 5 % 14 % 1 % 1 % 3 % 7 % 5 % 5 %
Fracture osseuse 3 % 4 % 0 % 1 % 0 % 4 % 0 % 1 % 1 % 1 % 0 % 4 %
Claquage d’un muscle squelettique 2 % 2 % 0 % 1 % 0 % 1 % 1 % 0 % 1 % 3 % 1 % 2 %
Tendinite 2 % 0 % 0 % 1 % 1 % 5 % 1 % 1 % 0 % 1 % 2 % 1 %
Paresthésie 2 % 3 % 2 % 3 % 0 % 7 % 3 % 3 % 1 % 3 % 0 % 0 %
Contractions musculaires involontaires 2 % 4 % 2 % 2 % 1 % 3 % 3 % 2 % 0 % 2 % 1 % 1 %
Hypoesthésie 1 % 2 % 1 % 2 % 4 % 3 % 1 % 1 % 0 % 2 % 1 % 1 %
Migraine 1 % 1 % 1 % 2 % 0 % 1 % 0 % 1 % 0 % 1 % 0 % 1 %
Vertiges 2 % 2 % 0 % 1 % 3 % 1 % 1 % 1 % 0 % 1 % 1 % 2 %
Abcès 3 % 4 % 4 % 9 % 3 % 6 % 3 % 3 % 1 % 3 % 2 % 2 %
Syndrome grippal 3 % 4 % 1 % 6 % 1 % 8 % 2 % 4 % 1 % 3 % 0 % 3 %
Moniliase 3 % 5 % 0 % 5 % 0 % 5 % 2 % 3 % 0 % 1 % 0 % 1 %
Symptômes pseudogrippaux 0 % 2 % 2 % 3 % 1 % 2 % 2 % 3 % 1 % 2 % 0 % 2 %
Herpès simplex 1 % 2 % 2 % 2 % 0 % 9 % 2 % 1 % 1 % 2 % 1 % 4 %
Infection 2 % 3 % 0 % 2 % 3 % 4 % 1 % 1 % 1 % 2 % 0 % 1 %
Grippe 1 % 2 % 2 % 3 % 1 % 1 % 2 % 2 % 1 % 2 % 0 % 1 %
Cellulite 1 % 2 % 0 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 % 1 % 1 % 1 % 3 %
Zona 1 % 1 % 0 % 1 % 0 % 0 % 0 % 1 % 1 % 1 % 0 % 2 %
Infection bactérienne 1 % 1 % 2 % 1 % 0 % 1 % 0 % 0 % 0 % 1 % 0 % 2 %
Insomnie 4 % 4 % 3 % 6 % 1 % 4 % 2 % 4 % 1 % 2 % 1 % 0 %
Dépression 5 % 5 % 2 % 4 % 0 % 4 % 2 % 3 % 1 % 3 % 2 % 3 %
Anxiété 1 % 3 % 1 % 3 % 1 % 2 % 3 % 2 % 0 % 2 % 1 % 0 %
Troubles du foie et des voies biliaires
Élévation des taux d’ALT 4 % 5 % 1 % 3 % 5 % 12 % 1 % 1 % 1 % 4 % 1 % 8 %
Élévation des taux d’AST 2 % 3 % 1 % 2 % 3 % 9 % 0 % 1 % 1 % 3 % 2 % 5 %
Élévation des enzymes hépatiques 3 % 4 % 1 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 % 0 % 4 % 0 % 2 %
Anomalies de la fonction hépatique 1 % 2 % 2 % 1 % 0 % 2 % 0 % 0 % 0 % 1 % 1 % 2 %
Troubles vasculaires (extracardiaques)
Bouffées vasomotrices 0 % 3 % 1 % 2 % 3 % 4 % 1 % 2 % 0 % 5 % 0 % 3 %
Ecchymoses 2 % 4 % 0 % 2 % 0 % 2 % 1 % 1 % 0 % 2 % 0 % 1 %
Hémorroïdes 1 % 1 % 0 % 2 % 1 % 3 % 3 % 1 % 0 % 0 % 0 % 1 %
Troubles de l’appareil urinaire
Infections urinaires 5 % 7 % 3 % 4 % 0 % 2 % 2 % 2 % 1 % 2 % 4 % 3 %
Hypokaliémie 0 % 2 % 1 % 4 % 0 % 0 % 0 % 1 % 0 % 0 % 0 % 1 %
Gain pondéral 2 % 2 % 0 % 0 % 1 % 3 % 0 % 0 % 0 % 1 % 0 % 0 %
Troubles cardiovasculaires généraux
Hypertension 5 % 6 % 2 % 3 % 5 % 8 % 2 % 2 % 3 % 4 % 2 % 3 %
Hypotension 1 % 2 % 0 % 2 % 1 % 3 % 0 % 2 % 0 % 1 % 0 % 2 %
Troubles des yeux et de la vision
Conjonctivite 2 % 4 % 2 % 4 % 1 % 4 % 3 % 1 % 0 % 1 % 1 % 1 %
Vision anormale 1 % 2 % 1 % 2 % 0 % 4 % 2 % 1 % 0 % 1 % 0 % 2 %
Troubles des oreilles et de l’audition
Otite 0 % 2 % 1 % 1 % 0 % 2 % 1 % 1 % 0 % 1 % 0 % 0 %
Troubles des globules blancs et du système réticulo-endothélial
Leucopénie 1 % 2 % 3 % 2 % 0 % 2 % 0 % 2 % 0 % 1 % 0 % 1 %
Lymphadénopathie 0 % 1 % 1 % 2 % 0 % 2 % 1 % 1 % 0 % 1 % 0 % 1 %
Neutropénie 0 % 1 % 0 % 1 % 0 % 3 % 0 % 0 % 0 % 1 % 0 % 3 %
Troubles érythrocytaires
Anémie 4 % 4 % 4 % 4 % 1 % 4 % 10 % 5 % 0 % 1 % 0 % 0 %
Troubles de la fréquence et du rythme cardiaque
Tachycardie 2 % 2 % 0 % 1 % 1 % 1 % 2 % 1 % 1 % 1 % 1 % 1 %
Palpitations 1 % 2 % 0 % 1 % 0 % 3 % 1 % 1 % 0 % 1 % 0 % 1 %
Troubles au point d’administration/d’application
Infiltration au point d’injection 3 % 2 % 0 % 1 % 0 % 0 % 1 % 0 % 0 % 2 % 0 % 0 %
Troubles touchant le collagène
Polyarthrite rhumatoïde 6 % 7 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 %
Réactions aiguës liées à la perfusion
Dans les essais cliniques, une réaction liée à la perfusion était définie par tout événement survenant pendant la perfusion ou durant l’heure qui suivait la perfusion. Dans les études cliniques de phase III, 18 % des patients traités par l’infliximab pour injection ont présenté une réaction à la perfusion contre 5 % des patients recevant un placebo. Parmi les patients traités par l’infliximab pour injection qui ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant le traitement d’induction, 27 % ont présenté de nouveau une réaction à la perfusion pendant le traitement d’entretien. Parmi les patients qui n’ont pas présenté de réaction liée à la perfusion pendant le traitement d’induction, 9 % ont présenté une réaction liée à la perfusion pendant le traitement d’entretien. Environ 3 % des patients ont arrêté le traitement par l’infliximab pour injection en raison de réactions liées à la perfusion. Tous les patients ayant présenté une réaction à la perfusion se sont rétablis grâce à un traitement et/ou à l’arrêt de la perfusion.
Dans les essais cliniques, environ 3 % des perfusions par l’infliximab pour injection ont été accompagnées de symptômes non spécifiques comme la fièvre ou les frissons, 1 %, de réactions cardiopulmonaires (principalement de douleur thoracique, d’hypotension, d’hypertension ou de dyspnée), et moins de 1 %, de prurit ou d’urticaire ou de symptômes mixtes de prurit et d’urticaire et de réactions cardiopulmonaires. Des réactions graves liées à la perfusion se sont produites chez moins de 1 % des patients et comprenaient anaphylaxie, convulsions, éruptions érythémateuses et hypotension.
Les perfusions d’infliximab pour injection administrées après la première perfusion n’ont pas été associées à une fréquence accrue de réactions. Dans l’essai sur le rhumatisme psoriasique (IMPACT 2), des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 12 % des patients traités par l’infliximab pour injection et chez 7 % des patients du groupe placebo. Des 1 376 perfusions d’infliximab pour injection administrées, 2 % ont provoqué une réaction liée à la perfusion. Dans le cas du psoriasis en plaques, des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 22 % des patients traités par l’infliximab pour injection et chez 5 % des patients du groupe placebo. Des 8 366 perfusions d’infliximab pour injection administrées, 5 % ont provoqué une réaction liée à la perfusion. Dans l’étude ASSERT sur la spondylarthrite ankylosante, des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 19 % des patients traités par l’infliximab pour injection et chez 9 % des patients du groupe placebo. Des 4 257 perfusions d’infliximab pour injection administrées, 2 % ont provoqué une réaction liée à la perfusion.
Dans une étude clinique à laquelle ont participé des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce (étude ASPIRE), 66 % de l’ensemble des patients traités (soit 686 patients sur 1 040) ont reçu au moins une perfusion accélérée administrée sur une période de 90 minutes ou moins et 44 % (454 sur 1 040) ont reçu une perfusion accélérée administrée sur une période de 60 minutes ou moins. Parmi les patients traités par l’infliximab pour injection qui recevaient au moins une perfusion accélérée à la dose de 3 mg/kg sur une période de 90 minutes ou moins, 19 % des patients (48 sur 248) ont présenté une réaction liée à la perfusion et 0,4 % (1 sur 248) une réaction grave liée à la perfusion. Parmi les patients traités par l’infliximab pour injection qui recevaient au moins une perfusion accélérée à la dose de 6 mg/kg sur une période de 90 minutes ou moins, 11 % des patients (26 sur 246) ont présenté une réaction liée à la perfusion et 0,4 % (1 sur 246) une réaction grave liée à la perfusion. L’administration de perfusions accélérées à une dose supérieure à 6 mg/kg n’a pas été étudiée.
Jusqu’à la semaine 30 des études sur la colite ulcéreuse ACT 1 et ACT 2, la proportion de sujets ayant présenté des réactions liées à la perfusion dans le groupe placebo était comparable à celle du groupe combiné traité par l’infliximab pour injection. À la semaine 54, ce taux avait augmenté et était plus élevé dans le groupe combiné recevant de l’infliximab pour injection que dans le groupe placebo (13,4 % vs 9,4 %, respectivement). Les sujets ont été plus nombreux à signaler une réaction liée à la perfusion dans le groupe recevant une dose de 10 mg/kg d’infliximab pour injection que dans le groupe recevant une dose de 5 mg/kg d’infliximab pour injection (16,1 % vs 10,7 %).
Dans une étude clinique réalisée auprès de patients atteints de maladie de Crohn (étude SONIC), des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 17 % des patients qui recevaient de l’infliximab pour injection en monothérapie, chez 5 % des patients qui recevaient de l’infliximab pour injection en association avec de l’azathioprine (AZA) et chez 6 % des patients recevant de l’AZA en monothérapie. Un patient recevant de l’infliximab pour injection en monothérapie a présenté une réaction grave liée à la perfusion.
Les patients qui sont devenus porteurs d’anticorps dirigés contre l’infliximab pour injection étaient plus à risque de présenter une réaction liée à la perfusion que ceux qui n’étaient pas porteurs (risque multiplié approximativement par trois). L’administration concomitante d’immunosuppresseurs a semblé réduire la fréquence de formation d’anticorps dirigés contre l’infliximab pour injection et de réactions liées à la perfusion (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunogénicité et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).
Dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas de réactions anaphylactoïdes, y compris l’œdème laryngé ou pharyngé, le bronchospasme grave et les crises épileptiques, ont été associés à l’administration d’un traitement par l’infliximab pour injection (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Événements d’ordre neurologique). Des cas de perte de vision transitoire survenus pendant la perfusion par l’infliximab pour injection ou dans les deux heures qui ont suivi ont aussi été signalés. Des cas d’accidents vasculaires cérébraux, d’ischémie myocardique/infarctus du myocarde (parfois fatal) et d’arythmie survenant approximativement dans les 24 heures suivant le début de la perfusion ont aussi été signalés.
Réactions liées à la perfusion consécutives à la réadministration d’infliximab pour injection
Dans les essais cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et le psoriasis, la réadministration de l’infliximab pour injection après une période sans traitement a entraîné une plus grande incidence de réactions liées à la perfusion par comparaison à un traitement d’entretien régulier.
Dans un essai clinique mené chez des patients atteints de psoriasis modéré à grave visant à évaluer l’efficacité d’un traitement d’entretien à long terme par rapport à un nouveau traitement avec un cycle d’induction d’infliximab pour injection, 4 % (8/219) des patients du groupe traitement intermittent ont présenté des réactions graves liées à la perfusion, comparativement à < 1 % (1/222) des patients du groupe traitement d’entretien. Les patients qui participaient à cette étude ne recevaient aucun traitement immunosuppresseur concomitant. Le traitement intermittent dans cet essai était défini comme la réadministration d’un cycle d’induction (maximum de quatre perfusions aux semaines 0, 2, 6 et 14) d’infliximab pour injection lorsque les patients présentaient une poussée de la maladie après une période sans traitement. Dans cette étude, la majorité des réactions graves liées à la perfusion sont survenues au cours de la deuxième perfusion, soit à la semaine 2. Les symptômes comprenaient, sans toutefois s’y limiter, les réactions suivantes : dyspnée, urticaire, œdème facial et hypotension. Dans tous les cas, le traitement par l’infliximab pour injection a été arrêté et/ou un autre traitement entrepris, entraînant la résolution complète des signes et symptômes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Réactions liées à la perfusion consécutives à la réadministration d’infliximab pour injection).
Réactions d’hypersensibilité retardées / Réactions consécutives à la réadministration de l’infliximab pour injection
Dans une étude clinique réunissant 41 patients atteints de la maladie de Crohn, 37 patients ont été traités de nouveau par l’infliximab pour injection après une période sans traitement de 2 à 4 années. Parmi ces 37 patients, 10 ont présenté des événements indésirables de 3 à 12 jours après la perfusion; 6 de ces réactions ont été considérées comme graves. Les signes et les symptômes de telles réactions comprenaient la myalgie et/ou l’arthralgie accompagnée de fièvre et/ou d’éruptions cutanées. Certains patients ont également présenté un prurit, un œdème du visage, des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, des maux de gorge ou des céphalées. Les patients qui ont connu ces événements indésirables n’avaient pas présenté d’événements indésirables liés à la perfusion lors du premier traitement par l’infliximab pour injection. Parmi ces patients, 9 des 23 (39 %) qui recevaient la formule liquide (qui n’est plus en utilisation) et 1 des 14 (7 %) qui recevaient la formule lyophilisée ont présenté des événements indésirables. Les données cliniques ne permettent pas de déterminer si la survenue de ces réactions était liée à la formule employée. Dans tous les cas, les signes et les symptômes de la réaction ont diminué substantiellement ou ont disparu à la suite d’un traitement. Nous n’avons pas de données suffisantes sur la fréquence de tels événements après une période sans traitement de 1 à 2 ans. Ces événements n’avaient été observés que peu fréquemment dans le cadre d’études cliniques et de la pharmacovigilance pour des périodes sans traitement pouvant aller jusqu’à un an.
Au cours de 3 autres études sur le psoriasis, 1 % des patients (15/1 373) ont possiblement présenté une réaction d’hypersensibilité retardée, se manifestant par des symptômes d’arthralgie, de myalgie, de fièvre et d’éruptions cutanées à la suite des perfusions d’infliximab pour injection, et ce, souvent en début de traitement. Aucune réaction possible d’hypersensibilité retardée n’a été mise en évidence au cours de l’étude sur le rhumatisme psoriasique (IMPACT 2) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système immunitaire, Réactions d’hypersensibilité).
Dans les études cliniques sur l’infliximab pour injection, en particulier dans les études portant sur la PR et la MC, des infections traitées ont été signalées chez 36 % des patients recevant de l’infliximab pour injection (suivi d’une durée moyenne de 53 semaines) et 28 % des sujets recevant le placebo (suivi d’une durée moyenne de 47 semaines). Dans l’étude ATTRACT1, des infections traitées ont été signalées chez 60 % des patients recevant de l’infliximab pour injection comme traitement de la PR (suivi d’une durée moyenne de 97 semaines) et chez 43 % des sujets recevant le placebo (suivi d’une durée moyenne de 75 semaines); les infections traitées étaient plus fréquentes avec des doses plus importantes d’infliximab pour injection. Dans l’étude ASPIRE2, des infections traitées ont été signalées chez 37 % des patients recevant de l’infliximab pour injection comme traitement de la PR (suivi d’une durée moyenne de 54 semaines) et chez 30 % des sujets recevant le placebo (suivi d’une durée moyenne de 52 semaines). Les infections signalées le plus souvent lors des études sur la PR touchaient les voies respiratoires (entre autres, infections des voies respiratoires supérieures, sinusite, pharyngite et bronchite) et l’appareil urinaire. Les résultats de l’étude ATTRACT ou des études ACCENT I3 et ACCENT II4 n’indiquent pas que l’utilisation de l’infliximab pour injection comporte un plus grand risque d’infection grave ou de sepsis que celle du placebo. Cependant, dans l’étude ATTRACT, l’incidence combinée des événements graves que sont la pneumonie et la pneumonie lobaire était plus élevée chez les patients qui prenaient de l’infliximab pour injection et du méthotrexate que chez les patients qui prenaient seulement du méthotrexate (2,6 % et 1,2 % respectivement). Dans l’étude ASPIRE, l’incidence de pneumonie grave était également plus élevée chez les patients qui prenaient de l’infliximab pour injection et du méthotrexate que chez les patients qui prenaient seulement du méthotrexate (2,5 % et 0 % respectivement). Dans d’autres essais sur la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence des infections graves, dont la pneumonie, était plus élevée parmi les patients recevant de l’infliximab pour injection et du MTX que chez les patients traités par le MTX seulement, en particulier s’ils avaient reçu une dose initiale d’infliximab pour injection égale ou supérieure à 6 mg/kg, soit une dose plus forte que celle qui est normalement recommandée pour un schéma d’induction. Chez les patients traités par l’infliximab pour injection, les infections graves comprenaient la pneumonie, la cellulite, les abcès et la sepsie. Au cours de l’étude ATTRACT, 3 patients sont décédés : l’un à la suite d’une tuberculose miliaire, un autre, à la suite d’une coccidioïdomycose disséminée, et le dernier, à la suite d’une sepsie. Durant l’étude ASPIRE, 4 patients ont reçu un diagnostic de tuberculose. Dans l’étude ACCENT I, 1 patient a reçu un diagnostic de tuberculose. Lors de l’étude EXPRESS II5, 2 patients atteints de psoriasis ont reçu un diagnostic de tuberculose. D’autres cas de tuberculose, notamment de tuberculose disséminée, ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance. La plupart des cas de tuberculose sont apparus dans les deux mois suivant l’instauration du traitement par l’infliximab pour injection, ce qui pourrait indiquer une réactivation des foyers dormants (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque d’infections). Dans l’étude ACCENT II, on a signalé des infections graves, soit une nocardiose (un patient) et une cytomégalovirose (un patient). Par ailleurs, dans l’étude T20, 12 % des patients atteints de maladie de Crohn avec fistulisation ont présenté un nouvel abcès dans les 8 à 16 semaines qui ont suivi la dernière perfusion d’infliximab pour injection. Lors de l’étude ACCENT II, on n’a noté aucune différence entre le groupe traité par l’infliximab pour injection et le groupe recevant le placebo à des doses d’entretien pour ce qui est de la proportion de patients présentant de nouveaux abcès à proximité des fistules. Dans les études sur le psoriasis, 1,5 % des patients (suivi d’une durée moyenne de 41,9 semaines) traités par l’infliximab pour injection et 0,6 % des patients (suivi d’une durée moyenne de 18,1 semaines) du groupe placebo ont contracté des infections graves. Lors de l’étude EXPRESS6, un patient est décédé des suites d’une sepsie. Durant l’étude IMPACT 27 sur le rhumatisme psoriasique, 1,6 % des patients (suivi d’une durée moyenne de 42,8 semaines) traités par l’infliximab pour injection et 2,0 % des patients (suivi d’une durée moyenne de 20,2 semaines) du groupe placebo ont contracté une infection grave.
Lors des études cliniques sur l’infliximab pour injection menées chez des patients atteints de colite ulcéreuse (ACT 1 et ACT 28), les infections signalées le plus souvent étaient les suivantes : infection des voies respiratoires supérieures (IVRS), sinusite, pharyngite, bronchite et moniliase. Lors des études sur la colite ulcéreuse, dans les groupes traités par l’infliximab pour injection, des infections ont été signalées chez 30,6 % des patients à la semaine 30 (suivi d’une durée moyenne de 26,9 semaines) et chez 40,1 % des patients à la semaine 54 (suivi d’une durée moyenne de 41,1 semaines); par ailleurs, dans le groupe placebo, on signalait des infections chez 29,5 % des patients à la semaine 30 (suivi d’une durée moyenne de 22,2 semaines) et chez 32,8 % des patients à la semaine 54 (suivi d’une durée moyenne de 32,2 semaines). Les patients atteints de colite ulcéreuse ont contracté des infections, parfois graves, semblables à celles qui ont été signalées dans les autres études cliniques; on a rapporté entre autres un cas de tuberculose et un cas d’histoplasmose mortelle.
Des cas d’infections causées par divers agents pathogènes, dont des virus, des bactéries, des champignons et des protozoaires, ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance relative à l’infliximab pour injection. Des infections touchant tous les systèmes d’organe ont été rapportées chez les patients recevant de l’infliximab pour injection en monothérapie ou en concomitance avec des immunosuppresseurs.
Auto-anticorps/Syndrome pseudolupique
Dans les essais cliniques (en particulier dans les essais portant sur la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn), environ 55 % des 1 598 patients traités par l’infliximab pour injection sont devenus porteurs d’anticorps antinucléaires (AAN) entre le début et la fin de l’étude, contre 20 % environ des 265 patients sous placebo. Par ailleurs, des anticorps anti-ADN à double brin (anti-ADNdb) sont apparus chez approximativement 19 % des 2 116 patients traités par l’infliximab pour injection, mais ces anticorps ne sont apparus chez aucun des 422 patients recevant le placebo. Les cas de lupus et de syndrome pseudolupique sont cependant demeurés rares.
À la semaine 102 de l’étude ATTRACT sur la polyarthrite rhumatoïde, 62 % des patients traités par l’infliximab pour injection étaient devenus séropositifs à l’égard des AAN entre l’évaluation de sélection et la dernière évaluation comparativement à 27 % des patients qui recevaient un placebo. À la semaine 58 de l’étude ASPIRE, 66 % des patients traités par l’infliximab pour injection étaient devenus séropositifs à l’égard des AAN entre l’évaluation de sélection et la dernière évaluation comparativement à 21 % des patients qui recevaient un placebo. Dans le cadre de ces deux études sur la polyarthrite rhumatoïde, des anti-ADNdb sont apparus chez approximativement 15 % des patients traités par l’infliximab pour injection, mais de tels anticorps ne sont apparus chez aucun des patients recevant le placebo. On n’a fait aucun lien entre la dose ou le schéma posologique de l’infliximab pour injection et l’apparition d’AAN ou d’anticorps anti-ADNdb.
Parmi les patients atteints de maladie de Crohn traités par l’infliximab pour injection et chez lesquels on a recherché la présence d’AAN, 40 % étaient devenus séropositifs à cet égard entre l’évaluation de sélection et l’évaluation finale. Des anticorps anti-ADNdb sont apparus chez environ 20 % des patients atteints de la maladie de Crohn traités par l’infliximab pour injection. Ce phénomène n’était pas lié à la dose ou à la durée du traitement par l’infliximab pour injection. Toutefois, on a remarqué que les patients atteints de la maladie de Crohn qui prenaient un immunosuppresseur au début du traitement ont été moins nombreux à produire des anticorps anti-ADNdb (3 % vs 21 % chez les patients qui ne prenaient pas ce type de médicaments). Les patients atteints de maladie de Crohn étaient environ deux fois plus susceptibles de devenir séropositifs à l’égard des anticorps anti-ADNdb s’ils étaient porteurs d’AAN au début de l’étude.
À la semaine 50 de l’étude EXPRESS, sur le traitement du psoriasis en plaques, 59 % des patients traités par l’infliximab pour injection avaient développé des ANN contre 2 % des patients du groupe placebo. Des anticorps anti-ADNdb se sont formés chez 16 % des patients traités par l’infliximab pour injection, mais aucun cas n’a été noté chez les patients du groupe placebo. À la semaine 50 de l’étude EXPRESS II sur le traitement du psoriasis en plaques, 65 % des patients traités par l’infliximab pour injection avaient développé des AAN contre 8 % des patients du groupe placebo. Des anticorps anti-ADNdb se sont formés chez 27 % des patients traités par l’infliximab pour injection, mais aucun cas n’a été noté chez les patients du groupe placebo. On n’a fait aucun lien entre la dose ou le schéma posologique de l’infliximab pour injection et l’apparition d’AAN ou d’anticorps anti-ADNdb.
À la semaine 66 de l’étude IMPACT 2, sur le traitement du rhumatisme psoriasique, 59 % des patients traités par l’infliximab pour injection avaient développé des AAN contre 11 % des patients du groupe placebo. Des anticorps anti-ADNdb se sont formés chez 12 % des patients traités par l’infliximab pour injection, mais aucun cas n’a été noté chez les patients du groupe placebo.
À la semaine 102 de l’étude ASSERT sur le traitement de la spondylarthrite ankylosante, 35 % des patients traités par l’infliximab pour injection avaient développé des AAN contre 1 % des patients du groupe placebo. Des anticorps anti-ADNdb se sont formés chez 30 % des patients traités par l’infliximab pour injection, mais aucun cas n’a été noté chez les patients du groupe placebo.
Au cours des études cliniques, 22 patients ont fait l’objet d’un diagnostic possible de syndrome pseudolupique. Parmi ces patients, 4 patients étaient atteints de la maladie de Crohn, 8 étaient atteints de psoriasis en plaques (dont 7 [0,5 %] ont été traités par l’infliximab pour injection et 1 [0,3 %] a reçu le placebo), 8 étaient atteints de spondylarthrite ankylosante et 2 étaient atteints de polyarthrite rhumatoïde. L’état de 21 patients s’est amélioré après l’arrêt du traitement par l’infliximab pour injection et/ou l’administration d’un traitement médical approprié. Un patient atteint de psoriasis qui prenait de l’hydralazine en concomitance a présenté une atteinte du système nerveux central. Aucun patient n’a manifesté d’atteinte rénale. Aucun cas de syndrome pseudolupique n’a été signalé au cours des études sur le rhumatisme psoriasique. Le syndrome pseudolupique noté chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde et chez un patient atteint de spondylarthrite ankylosante était toujours présent à la fin de l’étude. Un patient atteint de la maladie de Crohn a fait une réaction pseudolupique au cours de la période de suivi, celle-ci ayant parfois duré jusqu’à 3 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Auto-immunité).
Événements hépatobiliaires
Depuis la commercialisation d’infliximab pour injection, on a observé des cas de jaunisse et d’hépatite dont certains s’accompagnaient de manifestations d’hépatite auto-immune (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction hépatique/biliaire/pancréatique).
Dans les essais cliniques, on a noté des hausses légères ou modérées des taux d’ALT et d’AST chez des patients qui recevaient de l’infliximab pour injection, sans que l’état de ces derniers ait évolué vers une atteinte hépatique grave. Des hausses des taux de transaminases ont été observées (plus fréquemment dans le cas du taux l’ALT que dans celui de l’AST) chez un plus grand pourcentage de patients traités par l’infliximab pour injection que chez les sujets témoins, que ce médicament ait été administré en monothérapie ou en association avec d’autres immunosuppresseurs. La plupart de ces anomalies ont été passagères. Toutefois, elles se sont prolongées chez un petit nombre de patients. En règle générale, les patients dont les taux d’ALT et d’AST augmentaient étaient asymptomatiques. En outre, ces anomalies s’atténuaient ou se résorbaient complètement avec l’arrêt ou la poursuite du traitement par l’infliximab pour injection ou en modifiant le traitement médicamenteux concomitant.
Affections malignes/Troubles lymphoprolifératifs
On ignore si le traitement anti-TNF joue un rôle dans le développement des affections malignes. La fréquence des affections malignes observée dans les essais cliniques sur l’infliximab pour injection ne peut être comparée à celle observée au cours d’essais cliniques portant sur d’autres anti-TNF et ne peut servir à prédire les taux que l’on pourrait observer au sein d’une population plus large. On doit user de prudence avant de prescrire un traitement par l’infliximab pour injection à des patients ayant des antécédents d’affections malignes ou avant de poursuivre le traitement chez ceux qui développent une affection maligne sous l’infliximab pour injection.
Dans le volet contrôlé des essais cliniques portant sur l’ensemble des inhibiteurs du TNF, on a observé un plus grand nombre de cas de lymphome chez les patients recevant un anti-TNF que chez les témoins. Dans le volet contrôlé et ouvert des essais cliniques sur l’infliximab pour injection, 5 patients sur les 5 780 traités par l’infliximab pour injection ont présenté un lymphome (la durée médiane de suivi étant de 1,0 année) alors qu’il n’y a eu aucun cas de lymphome chez les 1 600 sujets témoins (la durée médiane de suivi étant de 0,4 année). Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé 2 cas de lymphome, ce qui représente un taux de 0,08 cas par tranche de 100 années-patients de suivi et correspond environ à 3 fois le taux escompté dans la population en général. Après regroupement des données recueillies sur l’infliximab pour injection chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, de spondylarthrite ankylosante ou de colite ulcéreuse, on a observé 5 lymphomes, ce qui représente un taux de 0,09 cas par tranche de 100 années-patients de suivi et correspond environ à 4 fois le taux escompté dans la population en général. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn, notamment ceux qui présentent une maladie très active ou qui font l’objet d’une exposition chronique à des agents immunosuppresseurs, ont un risque plus important de développer un lymphome que la population en général (le risque pouvant être multiplié plusieurs fois), même s’ils ne reçoivent aucun inhibiteur du TNF.
Dans le volet contrôlé des essais cliniques portant sur certains inhibiteurs du TNF, dont l’infliximab pour injection, on a observé un plus grand nombre de cas d’affections malignes autres qu’un lymphome chez les patients qui recevaient ces inhibiteurs du TNF que chez les témoins. Dans le volet contrôlé des essais cliniques sur l’infliximab pour injection utilisé chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de maladie de Crohn, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, de spondylarthrite ankylosante ou de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active, on a diagnostiqué une affection maligne autre qu’un lymphome chez 14 des 4 019 patients traités par l’infliximab pour injection et chez 1 patient sur les 1 597 sujets témoins (ce qui correspond à un taux de 0,52 cas par tranche de 100 années-patients chez les patients traités par l’infliximab pour injection comparativement à 0,11 cas par tranche de 100 années-patients chez les sujets témoins), la durée médiane de suivi étant de 0,5 année pour ceux recevant de l’infliximab pour injection et de 0,4 année pour les témoins. Parmi ces affections malignes, les plus courantes étaient le cancer du sein, le cancer colorectal et le mélanome. Le taux d’affections malignes autres qu’un lymphome chez les sujets recevant de l’infliximab pour injection était semblable à celui escompté dans la population en général, tandis qu’il était plus bas que celui escompté chez les sujets témoins.
Sur les 345 patients traités par l’infliximab pour injection dans le cadre des essais portant sur la spondylarthrite ankylosante, 3 patients ont développé des affections malignes (1 patient a présenté un carcinome malpighien) et un carcinome basocellulaire, 1 autre un carcinome pulmonaire et l’autre un cancer du sein). De plus, un patient de l’essai ASSERT a développé un cancer testiculaire non séminomateux après avoir quitté l’étude, environ 1 an après avoir reçu sa dernière dose d’infliximab pour injection.
Lors de l’étude IMPACT 2, sur le traitement du rhumatisme psoriasique, 2 cas d’affections malignes ont été signalés au cours des 54 semaines (lymphome de Hodgkin de stade I chez un patient traité par l’infliximab pour injection et carcinome basocellulaire chez un patient du groupe placebo). Par ailleurs, aucune affection maligne n’a été signalée au cours des 50 semaines de l’étude IMPACT. Un adénocarcinome du pancréas a été signalé 2 mois après la fin de la période de prolongation d’un an de l’étude IMPACT.
Au cours des essais sur l’infliximab pour injection dans le traitement du psoriasis en plaques, aucun patient n’a présenté de lymphome. Dans les volets contrôlés par placebo des études sur le psoriasis, 7 des 1 123 patients traités par l’infliximab pour injection, toutes doses confondues (443 années-patients), ont reçu un diagnostic de cancer de la peau autre qu’un mélanome, ce qui ne s’est produit chez aucun des 334 patients du groupe placebo (113 années-patients). Durant les volets contrôlés et non contrôlés des études sur le psoriasis (1 101 années-patients), parmi les 1 373 patients atteints de psoriasis qui recevaient l’infliximab pour injection toutes doses confondues, 17 ont reçu un diagnostic de cancer de la peau autre qu’un mélanome (12 étaient atteints d’un carcinome basocellulaire, et 5, d’un carcinome malpighien). Compte tenu de la taille du groupe placebo et de la durée limitée des volets contrôlés des études, il est impossible de tirer des conclusions fermes. Il importe d’examiner les patients traités par l’infliximab pour injection afin de détecter tout cancer de la peau à l’exception des mélanomes. Deux cancers non cutanés (un cancer du sein et un adénocarcinome) ont été signalés au cours des essais cliniques sur le psoriasis.
Une étude de cohorte rétrospective de population a montré une augmentation de l’incidence des cancers du col de l’utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées avec de l’infliximab pour injection en comparaison avec des patientes n’ayant jamais été traitées par des produits biologiques ou avec la population générale, y compris les patientes âgées de plus de 60 ans.
Lors d’une étude de phase II visant à évaluer le traitement par l’infliximab pour injection chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe III/IV selon la NYHA (fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %), on a noté une plus grande fréquence d’hospitalisation et de mortalité dues à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque chez les patients traités par l’infliximab pour injection, et particulièrement chez ceux qui avaient reçu des perfusions à la dose de 10 mg/kg. Au total, 150 patients ont reçu 3 perfusions d’infliximab pour injection (à raison de 5 ou 10 mg/kg) ou d’un placebo, et ce, pendant 6 semaines. Au bout de 28 semaines, 4 des 101 patients traités par l’infliximab pour injection (l’un ayant reçu les perfusions de 5 mg/kg, et les trois autres, des perfusions de 10 mg/kg) étaient décédés, alors qu’aucun décès n’est survenu dans le groupe placebo composé de 49 sujets. À la semaine 38, pendant la période de suivi, 9 patients traités par l’infliximab pour injection (2 ayant reçu les perfusions de 5 mg/kg, et les 7 autres, celles de 10 mg/kg) étaient décédés, alors qu’un seul décès avait été signalé dans le groupe placebo. À la semaine 28, 14 des 101 patients traités par l’infliximab pour injection (3 ayant reçu les perfusions de 5 mg/kg, et les 11 autres, celles de 10 mg/kg) avaient été hospitalisés pour cause d’aggravation de leur ICC, comparativement à 5 des 49 patients du groupe placebo (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire).
De nouveaux cas d’insuffisance cardiaque ont également été signalés après la commercialisation, y compris des cas d’insuffisance cardiaque chez des patients n’ayant pas de maladie cardiaque préexistante connue. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans.
Voici les autres événements indésirables (dont la fréquence a été inférieure à 1 %) pertinents sur le plan médical, classés selon les systèmes ou appareils visés.
Site d’administration/d’application : inflammation du site d’injection, ecchymose au site d’injection, enflure au site d’injection, infection au site d’injection.
Système nerveux autonome : incontinence fécale.
Organisme entier : réaction anaphylactoïde, hernie du diaphragme, œdème généralisé, séquelles d’interventions chirurgicales ou d’autres procédures, douleur thoracique rétrosternale, frissons.
Sang : pancytopénie, splénomégalie.
Appareil cardiovasculaire : défaillance circulatoire, hypotension orthostatique, pâleur.
Collagène : syndrome de lupus érythémateux, anticorps anti-ADN, résultat positif au dosage du facteur antinucléaire.
Oreilles et audition : otite externe.
Système endocrinien : insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie.
Yeux et vision : production anormale de larmes, iritis, sclérite, douleur aux yeux, glaucome.
Appareil digestif : iléus, sténose intestinale, pancréatite, péritonite, rectorragie, augmentation de l’appétit, fistule anale, diarrhée sanglante, gastrite, occlusion intestinale, perforation intestinale.
Système nerveux central et périphérique : méningite, névrite, névrite optique, neuropathie périphérique, névralgie, ataxie, dysesthésie, tremblements, hyperkinésie.
Fréquence et rythme cardiaques : arythmie, bradycardie, arrêt cardiaque, palpitations.
Foie et système biliaire : cholélithiase, hépatite, bilirubinémie, cholécystite, atteinte hépatocellulaire, taux élevé de GGT, stéatose hépatique, hépatomégalie.
Métabolisme et nutrition : hypercholestérolémie.
Appareil locomoteur : hernie discale, trouble tendineux, raideur articulaire.
Myocardique, endocardique, péricardique et valvule du sinus coronarien : infarctus du myocarde, insuffisance mitrale, souffle cardiaque, insuffisance cardiaque.
Plaquettes, saignement et coagulation : thrombocytopénie.
Néoplasies : adénocarcinome, carcinome basocellulaire, cancer du sein, lymphome, mélanome malin, carcinome malpighien, carcinome de la vessie, carcinome rectal, cancer de l’utérus, carcinome pulmonaire.
Psychiatrie : confusion, tentative de suicide, irritabilité, nervosité, amnésie.
Érythrocytes : anémie ferriprive, anémie hémolytique.
Appareil reproducteur : irrégularité menstruelle, dysménorrhée, ménorragie, adénofibrome mammaire, aménorrhée, douleur mammaire (femmes).
Défenses immunitaires : sepsis, maladie sérique, tuberculose, infection fongique, infection virale, réaction pseudo-sarcoïdosique.
Appareil respiratoire : syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, infection des voies respiratoires, épanchement pleural, pneumonie lobaire, œdème pulmonaire, insuffisance respiratoire, bronchospasme, asthme, hémoptysie, épistaxis, laryngite.
Peau et annexes cutanées : érythème noueux, éruption maculopapuleuse, éruption pustuleuse, réaction de photosensibilité, œdème périorbital, fasciite.
Organes sensoriels (autres) : dysgueusie, agueusie.
Appareil urinaire : insuffisance rénale, dysurie, calculs rénaux, pyélonéphrite.
Vaisseaux (extracardiaques) : infarctus cérébral, thrombophlébite, vascularite, ischémie cérébrale, embolie pulmonaire.
Leucocytes et système réticulo-endothélial : neutropénie, neutrophilie, lymphocytose.
Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques
Les événements indésirables d’ordre hématologique graves et pertinents sur le plan médical qui se sont produits chez ≥ 0,2 % des patients, ou les effets indésirables d’ordre hématologique pertinents sur le plan clinique qui ont été observés lors des essais cliniques sont les suivants : pancytopénie, thrombocytopénie, anémie, anémie hémolytique, neutropénie et leucopénie.
Les proportions de patients ayant présenté des taux anormaux d’ALT en réponse à l’infliximab pour injection sont présentées au Tableau 3.
Tableau 3 : Proportion de patients ayant présenté des taux élevés d’ALT durant les études cliniques sur l’infliximab pour injection
Proportion de patients ayant eu des taux élevés d’ALT
> 1 à < 3 fois la LSN ≥ 3 fois la LSN ≥ 5 fois la LSN
Placebo Infliximab pour injection Placebo Infliximab pour injection Placebo Infliximab pour injection
Remarque : Les patients du groupe placebo ont reçu du méthotrexate tandis que ceux du groupe infliximab pour injection ont reçu de l’infliximab pour injection et du méthotrexate. Le suivi s’est échelonné sur une période médiane de 58 semaines dans le groupe placebo et dans le groupe infliximab pour injection. Données sur la PR tirées des études ATTRACT (T22) et ASPIRE (T29).
Remarque : Les patients des groupes placebo de deux des trois essais de phase III sur la maladie de Crohn, soit l’essai ACCENT I et l’essai ACCENT II, recevaient une dose d’infliximab pour injection de 5 mg/kg au début de l’étude, puis un placebo pendant la phase d’entretien. Les patients qui ont été affectés au traitement d’entretien par placebo et qui recevaient de l’infliximab pour injection à la suite d’une permutation sont comptés dans ce tableau dans le groupe infliximab pour injection. Le suivi médian était de 54 semaines. Dans l’étude SONIC, les patients assignés au groupe placebo recevaient de l’AZA à raison de 2,5 mg/kg/jour.
Les essais sur la colite ulcéreuse comprennent l’essai ACT 1 (C0168T37) d’une durée de 54 semaines et l’essai ACT II (C0168T46) d’une durée de 30 semaines; la durée médiane du suivi était de 30,8 semaines pour le groupe infliximab pour injection et à 30,1 semaines pour le groupe placebo.
La durée médiane du suivi dans l’étude IMPACT 2 était de 39,1 semaines pour le groupe infliximab pour injection et de 18,1 semaines pour le groupe placebo.
Lors des études EXPRESS et EXPRESS II, la durée médiane du suivi était de 16,1 semaines pour le groupe placebo et de 50,1 semaines pour les groupes infliximab pour injection.
Patients ayant participé à l’essai ASSERT (T51); la durée médiane du suivi était de 24,1 semaines pour le groupe placebo et de 101,9 semaines pour le groupe infliximab pour injection.
Polyarthrite rhumatoïde1 24,0 % 34,4 % 3,2 % 3,9 % 0,8 % 0,9 %
Maladie de Crohn2 24,1 % 34,9 % 2,2 % 4,9 % 0,0 % 1,5 %
Colite ulcéreuse3 12,4 % 17,4 % 1,2 % 2,5 % 0,4 % 0,6 %
Rhumatisme psoriasique4 16,3 % 49,5 % 0,0 % 6,8 % 0,0 % 2,1 %
Psoriasis en plaques5 23,8 % 49,4 % 0,4 % 7,7 % 0,0 % 3,4 %
Spondylarthrite ankylosante6 14,5 % 51,1 % 0,0 % 9,5 % 0,0 % 3,6 %
La différence dans la fréquence d’élévations du taux d’ALT ≥ 3 X LSN entre les groupes infliximab pour injection et le groupe placebo semblait être plus marqué dans les essais sur la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis et le rhumatisme psoriasique que lors des études sur la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Voir Complications hépatobiliaires.
Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit
Dans le cadre du programme de pharmacovigilance mondiale de l’infliximab pour injection, on a signalé d’autres événements indésirables, dont certains ont été fatals. Ces événements sont présentés au Tableau 4 (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Infections et Réactions liées à la perfusion). Étant donné que ces événements indésirables sont spontanément signalés et que la taille de la population concernée n’est pas connue avec précision, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence exacte ou d’établir un lien de causalité avec l’utilisation de l’infliximab pour injection.
Depuis la commercialisation de l’infliximab pour injection, on a signalé des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T chez des patients traités par l’infliximab pour injection. La vaste majorité de ces cas sont survenus chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse. La plupart de ces patients étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse et mutagenèse, Lymphome hépatosplénique à cellules T).
Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LH) ont été très rarement signalés chez les patients traités par l’infliximab pour injection.
Tableau 4: RAPPORTS DE PHARMACOVIGILANCE
Y compris la tuberculose bovine (infection disséminée par le BCG), voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Vaccins vivant/Agents infectieux thérapeutiques
Affections hématologiques et du système lymphatique Agranulocytose (y compris chez les nourrissons exposés in utero à l’infliximab pour injection), purpura thrombocytopénique idiopathique, anémie hémolytique, pancytopénie, purpura thrombocytopénique thrombotique
Manifestations générales et reliées au point d’administration Réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, réactions liées à la perfusion, maladie sérique
Affections cardiaques Épanchement péricardique, ischémie myocardique/infarctus du myocarde (dans les 24 heures qui ont suivi l’instauration de la perfusion), arythmie (dans les 24 heures qui ont suivi l’instauration de la perfusion)
Troubles oculaires Perte visuelle transitoire survenue pendant ou dans les 2 heures qui ont suivi la perfusion
Affections du système immunitaire Vascularite, sarcoïdose
Néoplasmes bénins et malins Lymphome hépatosplénique à cellules T (la vaste majorité dans la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse : surtout chez des adolescents et des jeunes adultes), affections malignes pédiatriques, leucémie, mélanome, carcinome à cellules de Merkel, cancer du col de l’utérus
Affections hépatobiliaires Lésions hépatocellulaires, hépatite, jaunisse, hépatite auto-immune, insuffisance hépatique
Affections du système nerveux Troubles de démyélinisation du système nerveux central (comme la sclérose en plaques et la névrite optique), troubles de démyélinisation du système nerveux périphérique (tels que syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique et neuropathie motrice multifocale), neuropathies, engourdissement, crise épileptique, sensation de fourmillements, myélite transverse, accidents vasculaires cérébraux survenant approximativement dans les 24 heures suivant le début de la perfusion
Infections et infestations Infections opportunistes (comme l’aspergillose, les infections dues à des mycobactéries atypiques, la coccidioïdomycose, la cryptococcose, la candidose, l’histoplasmose, la légionellose, la listériose, et la pneumocystose), salmonellose, sepsie, tuberculose, infections à protozoaires et réactivation de l’hépatite B et infection par un vaccin (suite à l’exposition in utero à l’infliximab pour injection)*
Affections respiratoires, thoraciques, médiastinales Maladie pulmonaire interstitielle, y compris la fibrose pulmonaire et la pneumonie interstitielle, d’évolution rapide
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Vascularite (à prédominance cutanée), psoriasis, y compris une première manifestation et psoriasis pustuleux (à prédominance palmaire et plantaire), érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique
Aucune étude portant particulièrement sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée. La majorité des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse qui participaient aux essais cliniques recevaient au moins un autre médicament de manière concomitante. Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde, parmi les médicaments pris en concomitance (en dehors du MTX) étaient des anti-inflammatoires non stéroïdiens, de l’acide folique, des corticostéroïdes et/ou des narcotiques. Dans le cas de la maladie de Crohn, les médicaments pris en concomitance étaient des antibiotiques, des antiviraux, des corticostéroïdes, de la 6-mercaptopurine/azathioprine (6-MP/AZA), du MTX et des aminosalicylés. Les patients atteints de la maladie de Crohn qui recevaient des immunosuppresseurs ont eu tendance à présenter moins de réactions liées à la perfusion que ceux qui n’en recevaient pas (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunogénicité et EFFETS INDÉSIRABLES, Réactions liées à la perfusion).
Utilisation d’INFLECTRAMD avec d’autres agents biologiques
L’utilisation d’INFLECTRAMD avec d’autres agents biologiques servant à traiter les mêmes affections qu’INFLECTRAMD, y compris l’anakinra ou l’abatacept, n’est pas recommandée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Risque d’infections).
Il est déconseillé d’administrer des vaccins vivants en concomitance avec INFLECTRAMD. Il est également déconseillé d’administrer des vaccins vivants aux nourrissons exposés in utero à l’infliximab pour injection, et ce, pendant au moins 6 mois après la naissance (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Il est déconseillé d’administrer des agents infectieux thérapeutiques en concomitance avec INFLECTRAMD (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).
Substrats du cytochrome P450
La formation des enzymes du CYP450 peut être inhibée par des concentrations accrues de cytokines (p. ex. TNFα, IL-1, IL-6, IL-10, IFN) libérées en cas d’inflammation chronique. On s’attend donc à ce que la formation de ces enzymes se normalise dans le cas d’une molécule, comme l’infliximab pour injection, qui exerce un effet antagoniste sur l’activité des cytokines. Après l’instauration ou l’interruption d’INFLECTRAMD chez les patients traités par des substrats du CYP450 ayant un indice thérapeutique étroit, il est recommandé de surveiller l’effet (p. ex. de la warfarine) ou la concentration du médicament (p. ex. de cyclosporine ou de théophylline) et d’ajuster la dose du médicament au besoin.
Aucune interaction avec d’autres médicaments n’a été établie.
Aucune interaction avec les aliments n’a été établie.
Aucune interaction avec les plantes médicinales n’a été établie.
Interactions du médicament avec les examens de laboratoire
Aucune interaction avec les examens de laboratoire n’a été établie.
Pour connaître la durée de la perfusion recommandée pour chacune des indications décrites ci-dessous, voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Préparation et administration.
La dose recommandée d’INFLECTRAMD (infliximab pour injection) est de 3 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse, suivie de doses supplémentaires de 3 mg/kg 2 et 6 semaines après la première perfusion, puis toutes les 8 semaines par la suite. INFLECTRAMD doit être administré avec du méthotrexate.
La dose recommandée d’INFLECTRAMD est de 5 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse, suivie de doses supplémentaires de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première perfusion, puis toutes les 6 à 8 semaines par la suite.
Colite ulcéreuse (adulte)
La dose recommandée d’INFLECTRAMD chez les patients adultes atteints de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active est de 5 mg/kg administrée comme traitement d’induction aux semaines 0, 2 et 6, suivie de doses de 5 mg/kg toutes les 8 semaines par la suite. Chez certains patients adultes, il est possible d’augmenter la dose jusqu’à 10 mg/kg pour maintenir la réponse clinique et la rémission. Certains patients adultes ne tireront aucun avantage thérapeutique d’une augmentation de dose. En plus de l’évaluation clinique du médecin, la mesure des creux sériques d’infliximab pour injection et des titres d’anticorps anti-infliximab pour injection doit être prise en compte avant d’envisager un ajustement de la dose.
Maladie de Crohn (adulte)
La dose recommandée de INFLECTRAMD dans le traitement de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active est de 5 mg/kg administrée comme traitement d’induction aux semaines 0, 2 et 6, suivie d’une dose de 5 mg/kg administrée comme traitement d’entretien toutes les 8 semaines par la suite. Chez les patients dont la réponse n’est pas satisfaisante, il est possible d’augmenter la dose jusqu’à 10 mg/kg. Certains patients adultes ne tireront aucun avantage thérapeutique d’une augmentation de dose. En plus de l’évaluation clinique du médecin, les mesures des creux sériques d’infliximab pour injection et des titres d’anticorps anti-infliximab pour injection doivent être prises en compte avant d’envisager un ajustement de la dose.
La dose recommandée d’INFLECTRAMD dans le traitement de la maladie de Crohn avec fistulisation est de 5 mg/kg administrée comme traitement d’induction aux semaines 0, 2 et 6, suivie d’une dose de 5 mg/kg administrée comme traitement d’entretien toutes les 8 semaines par la suite. Les patients qui n’auront pas répondu favorablement au traitement à la semaine 14 sont peu susceptibles d’y répondre même si on continue de leur administrer ce médicament. En de tels cas, il convient d’envisager l’arrêt du traitement par INFLECTRAMD chez ces patients. Chez les patients qui répondent au traitement dans un premier temps, puis qui cessent de le faire, une augmentation de la dose d’INFLECTRAMD à 10 mg/kg peut être envisagée. Dans l’essai clinique ACCENT II, parmi les patients qui ne répondaient plus au traitement par l’infliximab pour injection avec une dose de 5 mg/kg mais qui ont répondu de nouveau suite à l’augmentation de la dose à 10 mg/kg, la plupart l’ont fait après 1 dose de 10 mg/kg et tous ont répondu après 2 doses.
La dose recommandée d’INFLECTRAMD est de 5 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse, suivie de doses supplémentaires similaires, 2 et 6 semaines après la première perfusion, puis toutes les 8 semaines par la suite. INFLECTRAMD peut être utilisé avec ou sans méthotrexate. Si un patient ne répond pas au traitement après 24 semaines, aucune autre perfusion d’INFLECTRAMD ne doit être administrée.
La dose recommandée d’INFLECTRAMD est de 5 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse, suivie de doses supplémentaires de 5 mg/kg, 2 et 6 semaines après la première perfusion, puis toutes les 8 semaines par la suite. Si la réponse au traitement n’est pas satisfaisante à la semaine 14, après les perfusions des semaines 0, 2 et 6, aucune autre perfusion d’INFLECTRAMD ne doit être administrée.
La perfusion doit être administrée sur une période d’au moins 2 heures. Tous les patients qui reçoivent INFLECTRAMD doivent faire l’objet d’une observation pendant au moins 1 à 2 heures après la perfusion, afin de surveiller l’apparition de tout effet secondaire. Il faut avoir à disposition un équipement d’urgence comprenant de l’adrénaline, des antihistaminiques, des corticostéroïdes et du matériel d’intubation (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Réactions liées à la perfusion).
Le programme d’aide aux patients sous INFLECTRA a été établi afin de faciliter l’administration d’INFLECTRAMD. Les cliniques du programme d’aide aux patients sous INFLECTRA sont composées de professionnels de la santé qualifiés et formés spécialement dans l’administration des perfusions d’INFLECTRAMD et sont disponibles à travers le Canada. Pour obtenir des renseignements sur le programme d’aide aux patients sous INFLECTRA, veuillez composer le 1-844-466-6627.
Format du flacon Volume de diluant nécessaire par flacon Volume approximatif du mélange obtenu Concentration nominale par mL
100 mg, sous forme de poudre lyophilisée 10 mL d’eau stérile pour préparations injectables, USP
Une fois la solution reconstituée, la dose totale doit être de nouveau diluée à 250 mL avec du chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables, USP 250 mL Entre 0,4 mg/mL et 4 mg/mL
Comme la solution ne contient pas d’agent de conservation, il est recommandé de commencer la perfusion d’INFLECTRAMD dans les 3 heures qui suivent sa reconstitution et sa dilution.
Préparation et administration
Utiliser une technique aseptique.
Les flacons d’INFLECTRAMD ne contiennent pas d’agents de conservation antibactériens. Par conséquent, après la reconstitution, les flacons doivent être utilisés immédiatement; ils ne peuvent pas être perforés ou conservés. Le diluant utilisé pour la reconstitution est de l’eau stérile pour préparations injectables USP (10 mL). Une fois la solution reconstituée, la dose totale doit être de nouveau diluée à 250 mL avec du chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables USP. La concentration de la solution à perfuser devrait être comprise entre 0,4 et 4 mg/mL. Comme la solution ne contient pas d’agent de conservation, il est recommandé de commencer la perfusion d’INFLECTRAMD dans les 3 heures qui suivent la reconstitution et la dilution.
Calculer la dose et le nombre de flacons d’INFLECTRAMD nécessaires. Chaque flacon d’INFLECTRAMD contient 100 mg d’infliximab. Calculer le volume total de solution INFLECTRAMD reconstituée nécessaire.
Reconstituer le contenu de chaque flacon d’INFLECTRAMD avec 10 mL d’eau stérile pour préparations injectables USP, en utilisant une seringue munie d’une aiguille de calibre 21 ou une aiguille plus fine. Retirer la capsule qui recouvre le flacon et essuyer la surface exposée à l’aide d’un tampon imbibé d’alcool. Introduire l’aiguille de la seringue dans le centre du bouchon en caoutchouc du flacon et diriger le jet d’eau stérile pour préparations injectables USP vers la paroi en verre du flacon. Remuer délicatement la solution en faisant tourner le flacon afin de dissoudre la poudre lyophilisée. Éviter de secouer le produit vigoureusement ou de façon prolongée. NE PAS AGITER. Il n’est pas rare que la solution mousse lors de sa reconstitution. Laisser reposer la solution reconstituée pendant cinq minutes. La solution doit être incolore ou d’un jaune pâle et opalescente; l’infliximab étant une protéine, quelques particules translucides peuvent se former. Si des particules opaques, une décoloration ou des corps étrangers sont visibles, ne pas utiliser la solution.
Diluer le volume total de la solution INFLECTRAMD reconstituée avec du chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables USP afin d’obtenir 250 mL de solution. Pour ce faire, retirer dans une bouteille de verre ou un sac pour perfusion de 250 mL contenant du chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables USP le volume équivalant au volume de la solution INFLECTRAMD reconstituée nécessaire. Ajouter lentement le volume total de la solution INFLECTRAMD reconstituée dans le flacon ou le sac pour perfusion de 250 mL. Mélanger délicatement.
Dans le traitement de la maladie de Crohn, de la colite ulcéreuse, de la spondylarthrite ankylosante, du rhumatisme psoriasique et du psoriasis en plaques, la solution doit être administrée sur une période d’au moins 2 heures.
Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, la durée recommandée d’administration de la perfusion est d’au moins 2 heures chez les patients qui n’ont encore jamais été traités par INFLECTRAMD. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont bien toléré les 3 premières perfusions d’INFLECTRAMD administrées sur une période d’au moins 2 heures, le médecin traitant peut, à sa discrétion, envisager l’administration des perfusions suivantes (même dose) sur une période d’au moins 1 heure (voir ESSAIS CLINIQUES, Polyarthrite rhumatoïde et EFFETS INDÉSIRABLES, Réactions liées à la perfusion). L’innocuité des perfusions accélérées administrées à raison de plus de 6 mg/kg n’a pas été étudiée.
Utiliser uniquement une tubulure de perfusion munie d’un filtre intégré stérile apyrogène et à faible fixation protéinique (dimensions des pores : 1,2 mcm ou moins). Si une partie de la solution n’est pas utilisée, elle ne doit pas être conservée en vue d’une utilisation ultérieure.
Avant l’utilisation, il faut examiner visuellement les produits médicamenteux destinés à une administration parentérale lorsque la solution et son contenant le permettent afin de s’assurer qu’ils sont exempts de particules et qu’ils n’ont pas changé de couleur. Si des particules opaques, un changement de couleur ou des corps étrangers sont visibles, la solution ne doit pas être utilisée.
Aucune étude de compatibilité physique et biochimique visant à évaluer la coadministration d’INFLECTRAMD avec d’autres agents n’a été réalisée. INFLECTRAMD ne doit pas être administré en même temps et dans la même tubulure que d’autres agents.
Des doses uniques du produit de référence pouvant atteindre 20 mg/kg ont été administrées sans qu’on observe d’effet toxique direct. En cas de surdosage, on recommande de surveiller chez le patient l’apparition d’éventuels signes ou symptômes de réactions ou d’effets indésirables et d’instaurer immédiatement le traitement symptomatique qui s’impose.
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
L’infliximab pour injection est un anticorps monoclonal chimérique IgG1κ ayant un poids moléculaire d’environ 149 100 daltons. Il est composé de régions humaines constantes et de régions murines variables. L’infliximab pour injection se lie de façon spécifique au facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) humain avec une constante d’association de 1010 M-1. Il est produit à partir d’une lignée cellulaire recombinante cultivée en fed-batch et est purifié en plusieurs étapes comprenant l’inactivation et l’élimination des virus présents.
L’infliximab pour injection neutralise l’activité biologique du TNFα en se fixant avec une grande affinité aux formes soluble et transmembranaire du TNFα et inhibe la fixation du TNFα à ses récepteurs7-9. Il ne neutralise pas le TNFβ (lymphotoxine α), une cytokine apparentée qui utilise les mêmes récepteurs que le TNFα. On attribue notamment les propriétés biologiques suivantes au TNFα: stimulation de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires telles que les interleukines IL-1 et IL-6, stimulation de la migration leucocytaire par suite de l’augmentation de la perméabilité de la membrane endothéliale et de l’expression des molécules d’adhésion par les cellules endothéliales et les leucocytes, déclenchement de l’activité fonctionnelle des neutrophiles et des éosinophiles, et activation des signes biologiques de la phase aiguë ainsi que d’autres protéines hépatiques10. Les cellules exprimant le TNFα transmembranaire auquel est fixé l’infliximab pour injection peuvent être lysées in vitro par le complément ou les cellules effectrices8. L’infliximab pour injection inhibe l’activité fonctionnelle du TNFα dans un large éventail d’épreuves de dosage biologique in vitro faisant intervenir des fibroblastes humains, des cellules endothéliales, des neutrophiles7, des lymphocytes B et T11,12, ainsi que des cellules épithéliales. Les anticorps anti-TNFα atténuent l’activité morbide chez le Pinché à crête blanche atteint de colite13. Dans l’arthrite d’origine collagénique chez un modèle murin, ces anticorps font régresser la synovite et l’érosion des articulations. Chez des souris transgéniques atteintes de polyarthrite par suite de l’expression constitutive du TNFα humain, l’administration préalable d’infliximab pour injection prévient la maladie, tandis que l’administration d’infliximab pour injection après le début de la maladie favorise la guérison des articulations érodées.
L’infliximab pour injection se fixe avec une grande affinité aux formes soluble et transmembranaire du TNFα et empêche l’interaction du TNFα avec ses récepteurs, neutralisant du coup l’activité biologique du TNFα7,8. Les cellules exprimant le TNFα transmembranaire peuvent être lysées in vitro par des mécanismes tributaires du complément ou des cellules effectrices après la fixation de l’infliximab pour injection8. L’infliximab pour injection inhibe l’activité fonctionnelle du TNFα dans un large éventail d’épreuves de dosage biologique in vitro faisant intervenir des fibroblastes humains, des cellules endothéliales, des neutrophiles9, des lymphocytes B et T11, 12, ainsi que des cellules épithéliales12.
L’infliximab pour injection neutralise de façon spécifique la cytotoxicité déclenchée par le TNFα, mais non la lymphotoxine α8. La lymphotoxine α est une cytokine qui partage une homologie de 30 % avec le TNFα et utilise les mêmes récepteurs que lui. La réactivité croisée interespèces de l’infliximab pour injection se limite au TNFα de l’être humain et du chimpanzé. In vivo, l’infliximab pour injection forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain, processus concordant avec la diminution de la bioactivité du TNFα.
Chez une souris transgénique (Tg197) exprimant de façon constitutive le TNFα humain, l’infliximab pour injection, administré 2 fois par semaine à raison de 5 mg/kg ou 1 fois par semaine à raison de 10 mg/kg, prévient l’apparition de la polyarthrite rhumatoïde pendant 10 semaines de traitement, ce qui démontre que l’infliximab pour injection neutralise le TNFα in vivo.
De fortes concentrations de TNFα ont été mises en évidence dans les articulations des polyarthritiques15, dans les articulations des personnes victimes de rhumatisme psoriasique, dans les lésions cutanées des personnes atteintes de psoriasis en plaques et dans les selles des patients atteints de maladie de Crohn et de colite ulcéreuse. Ceci concorde avec l’activité élevée de la maladie15. Dans les cas de polyarthrite rhumatoïde, le traitement par l’infliximab pour injection a diminué l’infiltration des cellules inflammatoires dans les zones articulaires enflammées de même que l’expression des molécules dont dépendent l’adhésion cellulaire (sélectine E, molécule d’adhésion intercellulaire 1 [ICAM-1] et molécule d’adhésion endothéliale 1 [VCAM-1]), le chimiotactisme (interleukine 8 [IL-8] et protéine chimiotactique des monocytes [MCP-1]) et la dégradation tissulaire (métalloprotéinases matricielles [MMP] 1 et 3)15. Chez des patients atteints de la maladie de Crohn, le traitement réduit l’infiltration de cellules inflammatoires et la production de TNFα dans les segments intestinaux enflammés; il réduit également la proportion de cellules mononucléées de la lamina propria pouvant être stimulées pour exprimer le TNFα et l’interféron γ ex vivo15. Chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn, le traitement par le produit de référence a fait diminuer les taux sériques d’IL-6 et de protéine C-réactive par rapport aux taux initiaux. Par suite d’une stimulation mitogène in vitro, la réponse proliférative de lymphocytes du sang périphérique de patients traités par l’infliximab pour injection ne s’est pas révélée plus faible que celle de cellules prélevées chez des patients non traités. Le traitement du rhumatisme psoriasique par l’infliximab pour injection a produit une diminution du nombre de lymphocytes T et de vaisseaux sanguins dans la synoviale et les lésions cutanées psoriasiques de même qu’une baisse du taux de macrophages dans la synoviale. Le traitement par l’infliximab pour injection agit sur les caractéristiques histopathologiques du psoriasis en plaques, comme en ont témoigné des échantillons biopsiques de lésions psoriasiques cutanées recueillis au début du traitement, au jour 3 et à la semaine 10. Le traitement a produit un amincissement de l’épiderme et une réduction de l’infiltration de cellules inflammatoires, une régulation négative du pourcentage de cellules inflammatoires activées et exprimant le CLA (cutaneous lymphocyte antigen) – y compris les lymphocytes CD3+, CD4+ et CD8+ – et enfin une régulation positive des cellules de Langerhans CD1a+ de l’épiderme. Dans les cas de colite ulcéreuse, le traitement par l’infliximab pour injection a permis d’observer des changements correspondant à une cicatrisation histologique et à une réduction de l’expression des marqueurs pharmacodynamiques de lésion tissulaire et d’inflammation dans les tissus du côlon prélevés par biopsies. Le traitement par l’infliximab pour injection a également donné lieu à une réduction des taux des molécules pro-inflammatoires sériques, dont une réduction statistiquement significative et soutenue d’IL-2R et d’ICAM-1. Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, le traitement par l’infliximab pour injection a été plus efficace que le placebo pour réduire les taux des marqueurs sériques de l’inflammation (IL-6 et VEGF) aux semaines 2 et 24. De plus, les taux sériques des marqueurs de la formation osseuse (la phosphatase alcaline osseuse et l’ostéocalcine) étaient plus élevés, aux semaines 2 et 24, chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante et traités par l’infliximab pour injection que chez les patients recevant un placebo.
Lors de perfusions intraveineuses uniques de 1 à 20 mg/kg, on a noté une relation linéaire entre la dose administrée et la concentration sérique maximale. Le volume de distribution à l’état d’équilibre était indépendant de la dose et indiquait que l’infliximab pour injection se répartissait principalement à l’intérieur du compartiment vasculaire. D’après les résultats pharmacocinétiques médians obtenus avec les doses de 3 à 10 mg/kg dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de 5 mg/kg dans le traitement de la maladie de Crohn et de 3 à 5 mg/kg dans le traitement du psoriasis en plaques, la demi-vie terminale de l’infliximab pour injection est d’environ 7,7 à 10 jours. Lors des essais portant sur la colite ulcéreuse, la demi-vie terminale de l’infliximab pour injection a varié entre 12,3 et 14,7 jours.
Volume de distribution à l’équilibre
Polyarthrite rhumatoïde Maladie de Crohn
Étude T09 T09 T11 T11
(n=14) (n=29) (n=5) (n=5)
Dose 3 mg/kg 10 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg
Cmax (mcg/mL) 77,3 277 74,9 181,0
ASC (mcg·jour/mL) 461 2 282 788 2 038
CL (mL/jour/kg) 6,4 4,4 6,3 4,9
VDéq* (mL/kg) 67,5 57,2 80 65
t1/2 (jours) 8 9,1 7,8 10
Absorption : L’infliximab pour injection étant administré par voie intravasculaire, il est dépourvu de profil d’absorption.
Distribution : L’infliximab pour injection est principalement distribué dans le sang; la valeur médiane de son volume de distribution apparent à l’état d’équilibre, variant entre 57,2 et 80 mL/kg et estimé entre 4,0 et 5,60 litres chez une personne de 70 kg, correspond au volume sanguin total.
Métabolisme : On croit que l’infliximab pour injection est métabolisé de la même façon que les autres protéines dans l’organisme. Il subit probablement une hydrolyse qui le dégrade en acides aminés, puis il est recyclé ou catabolisé.
Excrétion : L’infliximab pour injection n’a pas été retrouvé dans l’urine sous forme inchangée (molécule intacte) après la perfusion intraveineuse.
À la suite de l’administration d’une première dose d’infliximab pour injection, des perfusions répétées effectuées aux semaines 2 et 6 ont donné lieu à des profils concentration-temps prévisibles après chaque traitement. Il ne s’est produit aucune accumulation générale d’infliximab pour injection après un traitement répété de doses de 3 mg/kg ou de 10 mg/kg à des intervalles de 4 ou de 8 semaines chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, ou après 4 perfusions à 10 mg/kg à des intervalles de 8 semaines chez des patients atteints d’une maladie de Crohn modérée ou grave. Il ne s’est produit aucune accumulation générale d’infliximab pour injection après un traitement répété à l’aide de doses de 3 mg/kg ou de 5 mg/kg à des intervalles de 8 semaines chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis en plaques. La proportion de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentant des concentrations d’infliximab pour injection inférieures au seuil de détection 8 semaines après la perfusion se chiffrait environ à 25 % pour le schéma posologique de 3 mg/kg toutes les 8 semaines, à 15 % pour les patients qui avaient reçu 3 mg/kg toutes les 4 semaines et à 0 % pour ceux qui avaient reçu 10 mg/kg toutes les 4 ou 8 semaines. À l’état d’équilibre, la proportion de patients atteints de psoriasis en plaques présentant des concentrations d’infliximab pour injection inférieures au seuil de détection 8 semaines après la perfusion variait entre 71,4 et 73,1 % pour le schéma posologique de 3 mg/kg toutes les 8 semaines (EXPRESS II), et entre 25,9 et 46,4 % pour les patients qui avaient reçu 5 mg/kg toutes les 8 semaines (EXPRESS et EXPRESS II). La proportion de patients atteints de rhumatisme psoriasique présentant des concentrations d’infliximab pour injection inférieures au seuil de détection à la semaine 38 se chiffrait à 15,8 % pour le schéma posologique de 5 mg/kg toutes les 8 semaines (IMPACT 2). Au cours de l’étude IMPACT 2, environ la moitié des patients prenait du MTX en concomitance.
Aucune différence importante dans la clairance ou le volume de distribution n’a été observée chez des sous-groupes de patients définis en fonction de l’âge. On ignore si le sexe, le polymorphisme génétique, l’insuffisance rénale ou l’insuffisance hépatique influent sur la clairance ou sur le volume de distribution d’infliximab pour injection.
Conserver le produit lyophilisé au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C (entre 36 °F et 46 °F). Ne pas utiliser après la date de péremption. Ce produit ne contient aucun agent de conservation. Par conséquent, il est recommandé de commencer la perfusion dans les 3 heures qui suivent la reconstitution et la dilution de la solution.
Une fois reconstituée, la solution INFLECTRAMD (infliximab pour injection) conserve ses propriétés chimiques et physiques pendant 24 heures à température ambiante (25 oC). La solution diluée demeure stable pendant 48 heures si elle est conservée à une température comprise entre 5 ± 3 °C et 30 ± 2 °C/65 ± 5 % HR. Si elle n’est pas utilisée immédiatement (c’est-à-dire dans les 3 heures qui suivent sa reconstitution et sa dilution), il incombe à l’utilisateur de veiller à conserver la solution diluée dans des conditions adéquates et pour une durée appropriée. Normalement, il n’est pas recommandé de la conserver pendant plus de 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la reconstitution et la dilution n’aient été réalisées dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
INFLECTRAMD (infliximab pour injection) se présente sous forme de poudre lyophilisée blanche stérile pour perfusion intraveineuse. Chaque flacon contient 100 mg d’infliximab, 500 mg de sucrose, 0,5 mg de polysorbate 80, 2,2 mg de phosphate de sodium monobasique monohydraté et 6,1 mg de phosphate de sodium dibasique dihydraté. Il ne renferme aucun agent de conservation.
Le concentré lyophilisé INFLECTRAMD (infliximab pour injection) pour injection intraveineuse est offert en flacons à usage unique emballés individuellement. Chaque flacon contient 100 mg d’infliximab pour injection.
Numéro de contrôle : 218146
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