Source: https://www.slideshare.net/PaoloPascucci/antitrust-provvedimento-5mar2014
Timestamp: 2018-09-20 17:32:28+00:00
Document Index: 181317743

Matched Legal Cases: ['art. 7', 'art. 271', 'art. 14', 'art. 14', 'art. 4', 'art. 5', 'sentenza ', 'art. 1', 'art. 3', 'art. 1', 'art. 2', 'art. 3', '§ 41', '§56', '§65', '§72', '§43', '§56', '§66', 'art. 35', 'sentenza ', 'art. 35', '§37', 'sentenza ', 'art. 1', 'art. 3', 'art. 2', 'art. 8', 'sentenza ']

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1. L’AUTORITÀ GARANTE DELLA CONCORRENZA E DEL MERCATO NELLA SUA ADUNANZA del 27 febbraio 2014; SENTITO il Relatore Professore Piero Barucci; VISTO l’articolo 101 del Trattato sul Funzionamento dell’Unione Europea; VISTO il D.P.R. 30 aprile 1998 n. 217; VISTO il Regolamento del Consiglio (CE) n. 1/2003, del 16 dicembre 2002; VISTA la Comunicazione della Commissione sulla cooperazione nell’ambito della rete delle autorità garanti della concorrenza, del 27 aprile 2004; VISTA la delibera del 6 febbraio 2013, con la quale è stata avviata un’istruttoria, ai sensi dell’articolo 14 della legge 10 ottobre 1990, n. 287, nei confronti delle società F.Hoffmann-La Roche Ltd., Genentech Inc., Novartis AG, Novartis Farma S.p.A., Roche S.p.A. per accertare l’esistenza di violazioni dell’articolo 101 del TFUE; VISTA la comunicazione delle risultanze istruttorie, inviata alle parti in data 25 ottobre 2013, e i successivi chiarimenti inviati in data 20 dicembre 2013; VISTA la comunicazione alla Commissione Europea, ai sensi dell’articolo 11, paragrafo 4, del Regolamento (CE) n. 1/2003; VISTE le delibere adottate in data 13 novembre 2013 e 20 dicembre 2013, nelle quali il termine di chiusura del procedimento è stato prorogato rispettivamente al 13 febbraio 2014 e 28 febbraio 2014; 1
2. VISTI gli atti del procedimento e la documentazione acquisita nel corso dell’istruttoria; CONSIDERATO quanto segue: I. IL PROCEDIMENTO ISTRUTTORIO 1. In data 6 febbraio 2013, a seguito di alcune denunce pervenute dalla Associazione Italiana Unità Dedicate Autonome Private di Day Surgery (di seguito anche Aiudapds) e dalla Società Oftalmologica Italiana (SOI), l’Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (Autorità) ha avviato un’istruttoria, ai sensi dell’articolo 14 della legge n. 287/1990, nei confronti delle società F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Roche), Genentech Inc. (Genentech), Novartis AG (Novartis), Novartis Farma S.p.A. (Novartis Farma), Roche S.p.A. (Roche Italia), per presunte infrazioni dell’articolo 101 TFUE relativamente alla commercializzazione in Italia dei farmaci Avastin e Lucentis. 2. In data 14 febbraio 2013 sono state effettuate verifiche ispettive presso le sedi delle società Roche Italia, Novartis Farma e Alcon Italia S.p.A., quest’ultima società facente parte del gruppo Novartis. La notifica del provvedimento di avvio dell’istruttoria alle società di diritto estero Roche, Novartis e Genentech è avvenuta secondo le procedure di notifica internazionale del provvedimento originale in lingua italiana con copia tradotta, per la cura dell’Ufficio Unico degli Ufficiali Giudiziari del Tribunale di Roma. Roche e Novartis risultano aver ricevuto notifica dei citati provvedimenti in data 19 marzo 2013 per il tramite del Zivilgericht BaselStadt; Genentech risulta aver ricevuto notifica in data 5 aprile 2013 per il tramite di Process Forwarding International, Official Process Server to U.S. Departement of Justice and U.S. State Department. 3. In data 26 marzo 2013 la Regione Emilia-Romagna e l’associazione di consumatori Altroconsumo (Altroconsumo) hanno formulato istanza di partecipazione al procedimento ai sensi dell’art. 7, comma 1, lett. b), del D.P.R. n. 217/1998, che è stata accolta. 4. Nel corso del procedimento si sono tenute le seguenti audizioni: la Regione Emilia-Romagna è stata sentita in data 27 maggio 2013; Aiudapds in data 29 maggio 2
3. 2013; la Regione Veneto in data 31 maggio 2013; SOI in data 14 giugno 2013; l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in data 17 giugno 2013; Roche, Genentech e Roche Italia congiuntamente in data 19 giugno 2013. 5. Richieste di informazioni sono state indirizzate alle società Roche, Novartis, Genentech, Roche Italia, Novartis Farma, Pfizer Italia S.r.l. (Pfizer), Bayer S.p.A. (Bayer), IMS Health S.p.A. (IMS), nonché alla European Medicines Agency (EMA). Roche e Novartis, cui sono state richieste informazioni in data 9 maggio 2013, hanno preliminarmente rappresentato la necessità di ottenere apposita autorizzazione alla trasmissione delle informazioni richieste da parte delle autorità svizzere competenti ai sensi dell’art. 271 del codice penale svizzero. Le due società hanno quindi espletato le attività necessarie all’ottenimento di tale autorizzazione, fornendo le informazioni richieste rispettivamente in data 11 luglio 2013 (Roche) e 9 agosto 2013 (Novartis). 6. Le parti hanno ripetutamente esercitato il diritto di accesso agli atti del procedimento, a decorrere dal marzo 2013. 7. In data 25 ottobre 2013 è stata inviata alle parti la comunicazione delle risultanze istruttorie (CRI), con fissazione del termine di acquisizione degli elementi probatori, ai sensi dell’art. 14, comma 1, della legge 10 ottobre 1990, n. 287, e dell’art. 14, comma 2, del D.P.R. 30 aprile 1998, n. 217, alla data del 27 novembre 2013. In data 20 dicembre 2013, a seguito di richieste pervenute dalle imprese Parti, sono stati inviati chiarimenti in merito alle modalità di calcolo delle stime economiche contenute nelle CRI: di conseguenza, al fine di consentire l’esercizio di un pieno contraddittorio, il termine di acquisizione degli elementi probatori è stato differito al 27 gennaio 2014. Il termine di chiusura del procedimento è stato prorogato una prima volta su istanza delle imprese al 13 febbraio 2014, quindi al 28 febbraio 2014 in conseguenza del differimento del termine di acquisizione degli elementi probatori di cui sopra. 8. Tutte le parti del procedimento hanno presentato memorie conclusive, che sono pervenute in data 22 gennaio 2014: in data 27 gennaio 2014 si è svolta l’audizione finale dinanzi al Collegio dell’Autorità. 3
4. II. LE PARTI 9. F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Roche) è una società di diritto svizzero con sede legale a Basilea, a capo operativo del gruppo Roche, presente a livello mondiale nella produzione e commercializzazione di prodotti farmaceutici e diagnostici. Il controllo del gruppo è riconducibile ad alcuni componenti della famiglia Roche-Oeri attraverso la società Roche Holding Ltd., di cui detengono un complessivo 50,01% sulla base di uno shareholder pooling agreement stipulato nel 1948 e tuttora vigente1; il restante capitale sociale è ripartito tra una società facente parte del gruppo Novartis, detentrice di una partecipazione pari al 33,33%, e altri azionisti minori. Nel 2012 il fatturato mondiale di Roche è stato pari a [10-15 miliardi di]∗ euro2. 10. Genentech Inc. (Genentech) è una società per azioni statunitense con sede legale a San Francisco, attiva nello sviluppo e produzione di farmaci biotecnologici. Genentech fa parte del gruppo Roche in quanto interamente controllata da Roche, la quale ne ha detenuto la maggioranza assoluta sin dal 1990 con l’acquisto di una quota pari al 55,9%, e ne ha infine rilevato l’intero capitale sociale nel marzo 2009 con un’offerta pubblica di acquisto relativa al restante 44,1%. Nel 2012 il fatturato mondiale di Genentech è stato pari a [10-15 miliardi di] euro. 11. Roche S.p.A. (Roche Italia) è la filiale italiana del gruppo Roche e ha sede legale a Milano. Nel 2012 il fatturato di Roche Italia è stato pari a 951.850.000 euro, interamente realizzato in Italia. 12. Novartis AG (Novartis) è una società per azioni di diritto svizzero con sede legale a Basilea, a capo operativo dell’omonimo gruppo svizzero, presente a livello mondiale nella produzione e commercializzazione di prodotti farmaceutici. Novartis è una public company quotata presso le borse di Zurigo e New York. Nel 2012 il fatturato mondiale del gruppo Novartis è stato pari a [40-45 miliardi di] euro. 1 Secondo quanto da ultimo comunicato da Roche, tale controllo esclusivo è rimasto immutato anche a seguito della recente fuoriuscita dal pool di un suo componente (cfr. doc. 342, risposta di Roche a richiesta di informazioni, pp. 25-26). ∗ Nella presente versione alcuni dati sono omessi, in quanto si sono ritenuti sussistenti elementi di riservatezza o di segretezza delle informazioni. 2 Tale fatturato non consolida i fatturati di Roche Italia e Genentech, in quanto all’interno del gruppo Roche tutte le società risultano consolidate esclusivamente nella holding finanziaria Roche Holding Ltd. (cfr. doc. 433, p. 2). 4
5. 13. Novartis Farma S.p.A. (Novartis Farma) è la filiale italiana del gruppo Novartis e ha sede legale a Origgio (Varese). Nel 2012 il fatturato di Novartis Farma è stato pari a 957.262.000 euro, interamente realizzato in Italia. 14. L’Associazione Italiana Unità Dedicate Autonome Private di Day Surgery (Aiudapds) è un’associazione di circa quaranta strutture sanitarie private operanti sul territorio nazionale, alcune delle quali specializzate in oftalmologia. Aiudapds è parte del procedimento in quanto soggetto denunciante. 15. La Società Oftalmologica Italiana (SOI) è un’associazione scientifica con circa 5.000 soci, rappresentanti oltre il 60% degli oculisti operanti sul territorio nazionale. La SOI, che costituisce la più grande società oftalmologica a livello europeo, è parte del procedimento in quanto soggetto denunciante. 16. La Regione Emilia-Romagna è una regione a statuto ordinario dello Stato italiano, con capoluogo Bologna e una popolazione di circa 4,5 milioni di abitanti. 17. L’Associazione Altroconsumo (Altroconsumo) è un’associazione di consumatori senza fini di lucro iscritta al Consiglio Nazionale dei Consumatori e degli Utenti, con sede sociale a Milano e circa 300.000 associati. IV. LE RISULTANZE ISTRUTTORIE 18. Le condotte d’impresa aventi rilevanza per il procedimento in epigrafe interessano alcuni farmaci biotecnologici3 impiegati nella cura di patologie della vista. Tenuto conto dell’elevata specificità della materia, si forniscono qui di seguito alcune informazioni rilevanti sotto il profilo normativo-regolamentare e industriale. 3 I farmaci si distinguono in prodotti chimici, cioè aventi un principio attivo ottenuto mediante procedimenti di sintesi chimica, e biotecnologici, il cui principio attivo corrisponde a sostanze prodotte o estratte da un sistema biologico. Farmaci chimici e biotecnologici si differenziano tra loro per il rispettivo disegno interno: infatti, mentre i primi hanno strutture perlopiù semplici e basso peso molecolare (cui consegue la relativa agevolezza della loro sintesi chimica e quindi della produzione/replica industriale), i secondi presentano complesse strutture proteiche tridimensionali e alto peso molecolare. Da tali caratteristiche dipendono molte variabili, spesso di difficile replicazione nell’ambito del processo di produzione, e la cui complessità è anche la principale giustificazione addotta per i prezzi solitamente assai più elevati che i farmaci biologici presentano rispetto a quelli dei chimici (in proposito v. utilmente il documento di AIFA, I farmaci biosimilari, 13 maggio 2013, pp. 3 ss., http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/AIFA_POSITION_PAPER_FARMACI_BIOSIMILARI.pdf. Con specifico riferimento alla questione dei prezzi dei farmaci biotecnologici v. Joan Rovira et al., The impact of biosimilars’ entry in the EU market, gennaio 2011, p. 11, http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/healthcare/files/docs/biosimilars_market_012011_en.pdf). 5
6. IV.I Il contesto normativo 19. Con specifico riferimento al diritto dell’Unione Europea (UE), la principale disciplina dei prodotti farmaceutici destinati a uso umano è contenuta nella direttiva 2001/83/CE e nel regolamento n. 726/2004/CE4. Autorizzazione al commercio e farmacovigilanza 20. Un prodotto farmaceutico può essere immesso sul mercato solo al termine di un lungo iter scientifico-amministrativo, composto di varie fasi di studio e sperimentazione, previo ottenimento di un’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) da parte di apposite autorità (c.d. agenzie del farmaco). Mentre negli Stati Uniti (USA) l’agenzia del farmaco competente al rilascio della relativa AIC è la U.S. Food and Drug Administration (FDA), nell’ambito della UE sussiste una ripartizione di competenze tra la European Medicines Agency (EMA) e autorità nazionali dei singoli Stati membri. 21. Più nello specifico, ai sensi del reg. n. 726/2004/CE l’EMA ha competenza esclusiva sulla procedura centralizzata per l’ottenimento dell’AIC valida a livello comunitario. Tale procedura è prevista esclusivamente per una determinata serie di farmaci, tra cui quelli biotecnologici, e consiste in una valutazione della documentazione presentata dall’impresa richiedente (Marketing Authorization Holder, MAH) che viene effettuata da un apposito comitato scientifico (Committee for Human Medicinal Products, CHMP) e trasmessa alla Commissione UE, la quale adotta una decisione con cui conferisce un’AIC valida per tutto il territorio UE. Sempre a EMA, sulle base delle valutazioni del CHMP, spettano eventuali interventi di revisione dell’AIC di un farmaco autorizzato con procedura centralizzata, interventi che possono dipendere (1) dall’emergere di variazioni nel profilo rischio/beneficio, (2) da apposite richieste del MAH. 22. Quando non è prevista la procedura centralizzata, l’amministrazione dell’AIC di un farmaco resta di competenza delle singole agenzie del farmaco nazionali, ciascuna per il proprio territorio. Con riguardo all’Italia, soggetto di riferimento è in tal senso l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), ente di diritto pubblico dotato di 4 Direttiva n. 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 6 novembre 2001 recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano, in GU L311 del 28 novembre 2001, pp. 67 ss. (in Italia la direttiva ha avuto attuazione con il decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219); Regolamento n. 726/2004/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 31 marzo 2004 che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali, in GU L136 del 30 aprile 2004, pp. 1 ss. 6
7. personalità giuridica, istituito dal decreto legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito in legge 24 novembre 2003, n. 326. 23. Contestualmente alla concessione dell’AIC, sia essa centralizzata o nazionale, l’agenzia del farmaco competente approva un documento relativo alle indicazioni terapeutiche, vie e modalità di somministrazione del farmaco: tale documento, denominato Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP, traduzione italiana di Summary of Product Characteristics, SmPC, compreso nel documento informativo generale predisposto da EMA per ogni farmaco e denominato European Public Assessment Report, EPAR), rappresenta l’atto d’indirizzo fondamentale per l’utilizzo standard del prodotto da parte di medici e strutture sanitarie: tale utilizzo viene definito secondo etichetta/registrazione, ovvero “on-label”. 24. Le agenzie del farmaco provvedono altresì al controllo della sicurezza dei prodotti dopo la loro commercializzazione. Tale attività, nota come farmacovigilanza, corrisponde a programmi di sorveglianza dei farmaci in commercio volti a monitorare i rischi dei prodotti per la salute dei pazienti o la salute pubblica: ciò avviene attraverso la raccolta in apposite banche dati di tutte le segnalazioni relative a effetti collaterali negativi/seri eventi avversi di un farmaco (Adverse Drug Reactions/Serious Adverse Events) osservati nell’attività medica o in nuove ricerche. Le agenzie nazionali provvedono al mantenimento di database relativi al territorio del proprio Stato, mentre a livello sovranazionale operano alcuni database di riferimento generale, in particolare quelli curati da EMA, FDA e Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization, WHO). 25. Ai sensi della normativa comunitaria vigente (in particolare artt. 101 ss. della dir. 2001/83/CE, e artt. 16 ss. del reg. n. 726/2004/CE) la responsabilità per la farmacovigilanza grava sull’EMA e le autorità degli Stati membri in generale, nonché sul MAH del farmaco. Quando il numero di eventi avversi registrati raggiunge un livello significativo viene adottata e fatta circolare a cura del MAH una comunicazione relativa alla sicurezza del prodotto, destinata ai professionisti medici (Dear HealthCare Professional, DHCP, a volte anche indicata come Dear Doctor Letter, DDL): invio e contenuto di una DHCP vanno concordati da parte del MAH con l’EMA, mentre la circolazione nei diversi Stati membri deve essere ulteriormente autorizzata dalle singole agenzie nazionali competenti. 7
8. 26. Le agenzie nazionali, quali AIFA, hanno infine competenza esclusiva per la determinazione dei prezzi dei farmaci validi nei rispettivi Stati membri e per l’eventuale previsione di una copertura dei conseguenti costi da parte del SSN5. Le modalità di definizione di tali materie variano anche considerevolmente nei diversi ordinamenti, salva una sostanziale ricorrenza di determinati meccanismi di contrattazione tra imprese farmaceutiche ed enti nazionali competenti. Con specifico riferimento all’Italia va considerato come, in virtù del principio universalistico e solidaristico di accesso alle cure che impronta il SSN, i diversi Sistemi Sanitari Regionali (SSR) sostengono integralmente i costi dei farmaci e delle cure ritenute essenziali per la salute dei cittadini6. Uso di farmaci off-label 27. L’osservanza del RCP di un farmaco sotto il profilo delle indicazioni terapeutiche e/o delle modalità di somministrazione è alla base dell’uso on-label, ovvero secondo etichetta. Nondimeno, quando ritenuto utile per la salute dei pazienti, in base al fondamentale principio della libertà di giudizio e indipendenza di scelta terapeutica proprio della sua professione7 un medico può decidere d’impiegare un farmaco al di fuori delle indicazioni riportate nel RCP. Tale uso, comunemente definito fuori etichetta/registrazione, ovvero “off-label”, può attenere l’impiego del farmaco secondo (i) una diversa indicazione terapeutica, (ii) un diverso dosaggio, (iii) 5 Tutti i farmaci, per essere immessi in commercio, necessitano che siano loro attribuiti da AIFA un prezzo e una classe di rimborsabilità da parte del SSN. La determinazione del prezzo dei farmaci rimborsati dal SSN avviene mediante la contrattazione le imprese farmaceutiche e AIFA, sulla base dei seguenti criteri: (1) rapporto costo/efficacia positivo: il medicinale è ritenuto utile per il trattamento di patologie per le quali non esiste alcuna terapia efficace, o fornisce una risposta più adeguata rispetto a farmaci già disponibili per le medesime indicazioni terapeutiche; (2) rapporto rischio/beneficio più favorevole rispetto a farmaci già disponibili per le stesse indicazioni; (3) valutazione dell’impatto economico sul SSN; (4) miglior rapporto costo terapia/die a confronto con prodotti della stessa efficacia; (5) stima delle quote di mercato acquisibili; (6) confronto con i prezzi e i consumi degli altri Paesi europei. Nella valutazione dell’efficacia e del prezzo di un farmaco l’AIFA si avvale della Commissione Tecnico Scientifica e del Comitato Prezzi e Rimborso; sempre ad AIFA spetta il mantenimento dell’equilibrio economico relativo al tetto fissato per la spesa farmaceutica convenzionata e ospedaliera, che governa tramite l’applicazione di opportune misure di ripiano nel caso di sforamento quali il pay back e l’incentivazione all’impiego di medicinali equivalenti (cfr. AIFA, doc. Negoziazione e rimborsabilità, http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/negoziazione-e-rimborsabilit%C3%A0). 6 A tale fine, i farmaci commercializzati in Italia sono classificati da AIFA in tre fasce di rimborsabilità: fascia A, comprendente i farmaci essenziali e per malattie croniche, interamente rimborsati dal SSN; fascia H, comprendente i farmaci di esclusivo uso ospedaliero, interamente rimborsati dal SSN solo quando utilizzati in ambito ospedaliero; fascia C, comprendente farmaci a totale carico del paziente (v. Parlamento Italiano Camera dei Deputati, doc. Temi dell'attività Parlamentare. Farmaci e spesa farmaceutica, http://leg16.camera.it/561?appro=215&Farmaci+e+spesa+farmaceutica). 7 V. in proposito, per l’ordinamento italiano, l’art. 4 (Libertà e indipendenza della professione) del Codice di deontologia medica, in vigore dal 16 dicembre 2006. 8
9. un diverso gruppo di pazienti, rispetto a quelli per cui ha ottenuto l’AIC e riportati in RCP. 28. La pratica dell’off-label risulta molto diffusa, in particolare in alcuni importanti settori terapeutici8: il supporto da parte di evidenze clinico-scientifiche per gli utilizzi off-label di farmaci, tuttavia, varia a seconda dei casi, di frequente non ricorrendo affatto9. Nonostante la sua ampiezza, il fenomeno dell’off-label resta privo a livello internazionale di riferimenti comuni sotto il profilo regolamentare: manca ad esempio una definizione condivisa di tali pratiche, e occorre pertanto prendere in considerazione le eventuali discipline esistenti nei diversi ordinamenti. 29. Con riferimento alla UE, vige in proposito un generico richiamo alla legittimità di disposizioni nazionali esistenti in materia, previsto dall’art. 5, comma 1, della dir. 2001/83/CE, secondo cui “uno Stato membro può, conformemente alla legislazione in vigore e per rispondere ad esigenze speciali, escludere dall’ambito di applicazione della presente direttiva i medicinali forniti per rispondere ad un’ordinazione leale e non sollecitata, elaborati conformemente alle prescrizioni di un operatore sanitario autorizzato e destinati ad un determinato paziente sotto la sua personale e diretta responsabilità”. Una sentenza della Corte di Giustizia ha da ultimo fornito un’interpretazione restrittiva delle applicazioni off-label, rilevando come queste debbano rispondere a speciali esigenze di natura medica, fondarsi su considerazioni strettamente terapeutiche e in assenza di farmaci già autorizzati per la medesima indicazione10. 8 Ciò determina, evidentemente, un’estensione delle applicazioni commerciali dei prodotti anche al di là degli ambiti previsti nelle rispettive AIC. Nel settore farmaceutico, in effetti, rappresenta una questione rilevante la ricorrenza di condotte d’impresa volte a promuovere utilizzi off-label di propri farmaci, come si evince dalle crescenti attività investigative e sanzionatorie di varie autorità competenti (in particolare negli USA, dove la normativa vigente è interpretata nel senso di vietare alle imprese qualsiasi forma di promozione di usi off-label), nonché dai numerosi accordi transattivi conclusi dalle imprese farmaceutiche per estinguere ricorsi presentati in proposito. Una panoramica in materia è offerta da Aaron Kesselheim, Michelle Mello, David Studdert, Strategies and Practices in Off-Label Marketing of Pharmaceuticals: A Retrospective Analysis of Whistleblower Complaints, in PLoS Medicine, vol. 8, n. 4, 2011, pp. 1 ss., http://www.plosmedicine.org/article/fetchObject.action?uri=info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.1000431&repre sentation=PDF. Per un recente caso di accordo transattivo, relativo al gruppo Roche, v. l’articolo di Ron Leuty, Off-label drug use. Genentech settles Rituxan whistleblower suit for $20M, in San Francisco Business Times, 2 dicembre 2011, http://www.bizjournals.com/sanfrancisco/blog/biotech/2011/12/genentech-roche-rituxanwhistleblower.html?page=all. 9 Secondo uno studio realizzato in proposito, prendendo a riferimento i consumi di farmaci negli USA, circa il 73% degli usi off-label risultano privi di evidenze scientifiche a loro sostegno (cfr. David Radley et al., Off-label Prescribing Among Office-Based Physicians, in Archives of Internal Medicine, vol. 166, n. 9, 2006, pp. 1021-1026, http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=410250). 10 Corte di Giustizia UE, sent. 29 marzo 2012, C-185/10, Commissione c. Polonia, para. 30 ss.. 9
10. 30. Per quanto riguarda la disciplina degli usi off-label vigente in Italia, essa è costituita da un complesso combinato disposto di normative che nel corso del tempo sono state adottate per finalità differenti, dalla gestione di questioni emergenziali legate all’utilizzo di terapie sperimentali a ragioni di carattere economico attinenti la copertura dei costi sanitari da parte del SSN. Principale riferimento in proposito è il decreto legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito con legge 23 dicembre 1996, n. 648, all’art. 1, comma 4, secondo cui “qualora non esista valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del [SSN], a partire dal 1 gennaio 1997, i medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, i medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e i medicinali da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata”; a tale fine, i farmaci in oggetto vengono inseriti “in apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato” da parte dell’AIFA (“Lista 648”)11. 31. A far data dal 1996, dunque, il SSN può erogare a proprie spese farmaci utilizzati off-label, purché ricompresi nella Lista 648 a seguito di una specifica decisione dell’AIFA. Secondo quanto rappresentato in corso d’istruttoria dal direttore generale di EMA (già direttore generale di AIFA), la legge n. 648/1996 con la sua conseguente lista era stata introdotta “per non negare ai pazienti una speranza di cura. Nella realtà si è rivelata strumento di grande vantaggio principalmente per l’industria. Costituisce infatti un vantaggio commerciale precoce con l’utilizzo off-label in assenza di autorizzazione (AIC), consente inoltre di produrre dati di efficacia per nuove indicazioni terapeutiche eventualmente utili per una successiva fase registrativa (sviluppo finanziato dal SSN!)”12. 32. A fronte di tale disposizione generale, l’art. 3 del decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito con modificazioni dalla legge 8 aprile 1998, n. 94 (c.d. legge Di Bella), ha subordinato la prescrittibilità di farmaci off-label – e il loro uso a carico del SSN – al convincimento del medico curante che il proprio paziente non possa 11 Secondo quanto riferito dal direttore generale di AIFA, “L’esistenza di tale disciplina rappresenta una peculiarità dell’ordinamento italiano: negli altri paesi, sia UE che extra-UE, vigono infatti regole diverse che, da un lato, non prevedono generalmente per gli usi off-label la copertura delle spese da parte del SSN competente, dall’altro, consentono ai medici curanti di mantenere autonomia decisionale” (doc. 321, verbale di audizione di AIFA, p. 3). 12 Cfr. doc. 307, comunicazione del direttore generale di EMA, p. 5. Le considerazioni in proposito proseguono rilevando come sia “fondamentale inoltre l’elemento prezzo. Per questi farmaci l’acquisto da parte del SSN avviene senza negoziazione, il prezzo è imposto dalla ditta e generalmente molto elevato per il carattere di asserita innovatività. Il vantaggio si protrae anche quando studi successivi confermano l’efficacia ipotizzata durante la fase di utilizzo off-label e i dati consentono l’estensione dell’AIC. La casa farmaceutica avendo già il farmaco in distribuzione ad un prezzo non negoziato non ha nessuna esigenza di affrettare la negoziazione, che avviene in situazione di necessità, poiché a quel punto diversi pazienti saranno in corso di trattamento. Questo costituisce un evidente vantaggio negoziale per l’industria” (ibidem, p. 5-6). 10
11. essere trattato con medicinali già approvati (cioè dotati di un’AIC che riporti espressamente l’indicazione terapeutica rilevante), purché di simile impiego fuori etichetta sia già stato dato atto nella letteratura scientifica13. 33. L’art. 1, comma 796, lett. z), della legge 27 dicembre 2006, n. 296 (Finanziaria 2007) ha quindi introdotto un’ulteriore delimitazione delle prescrizioni di farmaci offlabel all’interno del SSN e a suo carico, stabilendo che l’uso di terapie farmacologiche con modalità o indicazioni diverse da quelle autorizzate è consentito solo nell’ambito di sperimentazioni cliniche, vietandolo quando assuma carattere diffuso e sistematico e si configuri come alternativa terapeutica per pazienti affetti da patologie per le quali risultino autorizzati farmaci ad hoc ai sensi del rispettivo RCP14. Ancora, l’art. 2, comma 348, della legge 24 dicembre 2007, n. 244 (Finanziaria 2008), ha disposto che per il trattamento di una determinata patologia non si può in nessun caso prescrivere un farmaco di cui non sia autorizzato il commercio, se questo non è collocato almeno in una fase avanzata della sperimentazione accreditata15. 34. A valle del quadro normativo così delineato si può rilevare come in Italia la prescrizione di farmaci off-label sia legittima16 ma abbia subito progressive limitazioni, perlopiù determinate dall’intenzione del legislatore di arginare l’utilizzo diffuso nel 13 “In singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un’indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dell’applicazione dell'articolo 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito, con modificazioni, dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale”. 14 “La disposizione di cui all'articolo 3, comma 2, del decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n. 94, non è applicabile al ricorso a terapie farmacologiche a carico del Servizio sanitario nazionale, che, nell'ambito dei presìdi ospedalieri o di altre strutture e interventi sanitari, assuma carattere diffuso e sistematico e si configuri, al di fuori delle condizioni di autorizzazione all'immissione in commercio, quale alternativa terapeutica rivolta a pazienti portatori di patologie per le quali risultino autorizzati farmaci recanti specifica indicazione al trattamento. Il ricorso a tali terapie è consentito solo nell’ambito delle sperimentazioni cliniche dei medicinali di cui al decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, e successive modificazioni”. 15 “In nessun caso il medico curante può prescrivere, per il trattamento di una determinata patologia, un medicinale di cui non è autorizzato il commercio quando sul proposto impiego del medicinale non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazioni cliniche di fase seconda. Parimenti, è fatto divieto al medico curante di impiegare, ai sensi dell'articolo 3, comma 2, del decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n. 94, un medicinale industriale per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata ovvero riconosciuta agli effetti dell'applicazione dell'articolo 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, qualora per tale indicazione non siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazione clinica di fase seconda”. 16 Secondo quanto è già stato rilevato in dottrina, la normativa nazionale a partire dalla legge del 1998 “limita ma non vieta la prescrizione dei medicinali fuori indicazione, con un’impostazione che si concilia con quella che è stata successivamente adottata a livello comunitario dalla Direttiva 2001/83/CE: pur riferendosi più direttamente alla fattispecie della produzione industriale di medicinali su richiesta del medico, infatti, in termini più ampi la direttiva individua un perimetro che può essere eccezionalmente sottratto alla disciplina più generale” (Fausto Massimino, Recenti interventi normativi e giurisprudenziali in materia di prescrizione dei farmaci off label, in Danno e responsabilità, n. 12, 2010, p. 1106). 11
12. SSN di farmaci aventi costi particolarmente elevati a suo carico. Ciò è avvenuto con interventi che hanno inciso fortemente sui profili di responsabilità del medico curante, combinandosi a una disciplina della responsabilità professionale già di per sé caratterizzata da una peculiare complessità. 35. Tale complessità, con le conseguenti difficoltà interpretative, si è da ultimo acuita con le innovazioni introdotte dall’art. 3, comma 1, del d.l. 13 settembre 2012, n. 158, convertito in legge 8 novembre 2012, n. 189, che nel prevedere come l’attenersi da parte dell’operatore medico-sanitario a linee guida e buone pratiche accreditate dalla comunità scientifica ne escluda la responsabilità penale per colpa lieve, ha rinviato al contempo a un inedito criterio di responsabilità civile di tipo extracontrattuale17, suscettibile di gravare in modo particolare sui medici rispetto alle proprie decisioni di cura dei pazienti e condizionando di conseguenza i timori dei professionisti per l’insorgenza di azioni di danno a proprio carico quando, come nel caso di prescrizioni di farmaci off-label (sia a carico del SSN che direttamente del paziente), le informazioni sulla sicurezza di tali terapie possano risultare controverse. IV.II Il contesto di mercato Patologie della vista e loro cure 36. Le segnalazioni da cui ha preso avvio il presente procedimento istruttorio riguardavano due prodotti, Avastin e Lucentis, il cui impiego ricorre nel trattamento di una serie di patologie oculari molto diffuse nella popolazione – maculopatie essudative e glaucoma neovascolare – determinate nel loro complesso da disordini vascolari e più specificamente dalla proliferazione di nuovi vasi sanguigni, un processo biologico denominato “angiogenesi”. 37. Le maculopatie essudative sono un gruppo di affezioni oculari che colpiscono l’area centrale della retina deputata alla visione distinta, denominata macula. Tra tali patologie rilevano, in particolare: • la degenerazione maculare senile di tipo umido (wet-Age related Macular Degeneration, AMD). Il principale fattore di rischio dell’AMD è rappresentato 17 La novella è stata oggetto di numerose critiche per le sue difficoltà interpretative: tra i molti cfr. Fabio Cembrani, La legge Balduzzi e le pericolose derive di un drafting normativo che (forse) cambia l’abito alla responsabilità giuridica del professionista della salute, in Rivista italiana di medicina legale, vol. 35, n. 2, 2013, pp. 799 ss.. Per una ricostruzione complessiva, anche sotto il profilo giurisprudenziale, dei complessi criteri di responsabilità professionale del medico, v. da ultimo Giovanni Comandé, Italy, in International Encyclopaedia of Laws. Medical Law, Alphen aan den Rijn 2014, pp. 152 ss.. 12
13. dall’età avanzata: secondo studi recenti almeno il 60% degli individui al di sopra dei sessant’anni soffre di forme più o meno gravi di AMD con conseguente ipovisione, e di questi almeno il 4% è affetto da una forma talmente avanzata da essere a rischio di cecità. L’AMD è la prima causa di cecità nei paesi industrializzati e la terza a livello mondiale, con una distribuzione omogenea sia per profili demografici che territoriali nei paesi industrializzati. Nel mondo almeno trenta milioni di persone soffrono di AMD, mentre in Italia si stima che circa un milione di persone siano affette da AMD, di cui trecentomila nella forma più grave18; • l’edema maculare diabetico (Diabetes Macular Edema, DME). La DME costituisce la causa più comune di perdita della funzione visiva nei pazienti diabetici: in tutto il mondo almeno trenta milioni di persone soffrono di DME, mentre in Italia si stima che i malati siano quasi duecentomila19; • l’edema maculare da occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion, RVO). La RVO dipende da un gruppo di malattie vascolari retiniche piuttosto comuni, con un’incidenza più elevata nella popolazione anziana; in Italia si stima che i malati siano quasi centomila20; • la degenerazione maculare miopica (Myopic Macular Degeneration, MMD). A differenza delle precedenti tale patologia non è correlata all’età, ricorrendo già nella popolazione giovane affetta da miopia patologica elevata (superiore a sei diottrie)21. 38. L’ulteriore patologia per cui risultano impiegati i farmaci Avastin e Lucentis è il glaucoma neovascolare, ovvero un danno cronico e progressivo del nervo ottico, di norma insorgente in malati di diabete. Mentre nelle forme iniziali e meno gravi della malattia la pressione oculare viene mantenuta sotto controllo a mezzo di 18 Cfr. Cristina Augood et al., Prevalence of Age-Related Maculopathy in Older Europeans. The European Eye Study (EUREYE), in Archives of Ophthalmology, vol. 124, n. 4, 2006, pp. 529-535, http://archopht.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=417615; Stefano Piermarocchi et al., The Prevalence of AgeRelated Macular Degeneration in Italy (PAMDI) Study: Report 1, in Ophthalmic Epidemiology, vol. 18, n. 3, 2011, pp. 129-136; doc. 320, verbale di audizione di SOI, p. 4. A fronte dell’incidenza della patologia la WHO ha classificato l’AMD tra le priorità nella lotta alla cecità (cfr. WHO, Prevention of Blindness and Visual Impairment Priority eye diseases. Age related macular degeneration, http://www.who.int/blindness/causes/priority/en/index8.html). 19 Anche la DME, a fronte della sua incidenza sulla popolazione, è stata classificata dalla WHO tra le priorità d’intervento nella lotta alla cecità (cfr. Jie Ding et al., Current Epidemiology of Diabetic Retinopathy and Diabetic Macular Edema, in Current Diabetes Reports, vol. 12, n. 4, 2012, pp. 346-354; WHO, Prevention of Blindness and Visual Impairment - Priority eye diseases. Diabetic retinopathy http://www.who.int/blindness/causes/priority/en/index6.html; doc. 320, p. 4). 20 Cfr. Ronald Klein et al., The 15-year cumulative incidence of retinal vein occlusion: the Beaver Dam Eye Study, in Archives of Ophthalmology, vol. 126, n. 4, 2008, pp. 513-8; doc. 320, p. 4. 21 Cfr. Maurice Rabb et al., Myopic Macular Degeneration, in International Ophthalmology Clinics, vol. 21, n. 3, pp. 5169; doc. 320, p. 4. 13
14. applicazioni farmacologiche non invasive (es. colliri)22, col peggiorare delle condizioni può rendersi necessario il ricorso a interventi quali quelli di seguito descritti. 39. Numerose terapie sono state sviluppate nel tempo per il trattamento delle patologie oftalmiche. Fino agli anni novanta del secolo scorso le cure più ricorrenti erano la chirurgia laser e la terapia fotodinamica (in quest’ultimo caso con l’impiego di Visudyne, nome commerciale del principio attivo verteporfina, commercializzato da Novartis): i rischi di danneggiamento di tessuti sani, la praticabilità limitata a numeri ristretti di pazienti e i risultati prevalentemente temporanei di entrambe le terapie hanno tuttavia decretato il loro impiego ormai residuale23. Tale declino è dipeso in maniera determinante dall’avvento di un nuovo standard terapeutico basato sull’uso di farmaci in grado di bloccare lo sviluppo di capillari all’interno dell’occhio che, come già visto, sono all’origine sia delle maculopatie essudative che del glaucoma neovascolare. 40. I farmaci appena introdotti sono prodotti biotecnologici il cui meccanismo d’azione consiste nell’intervento interdittivo su un gruppo di proteine operanti come fattori della crescita dei vasi sanguigni (Vascular-Endothelial Growth Factor, “VEGF”) che, oltre a ricorrere all’interno dell’occhio, risultano pure alla base di fenomeni patologici quali la formazione di tumori e lo sviluppo di metastasi. Alcune innovative terapie avviate nei primi anni novanta del Novecento hanno pertanto previsto il trattamento di varie forme tumorali con farmaci volti a contrastare il VEGF in combinazione con il trattamento chemioterapico, da cui è conseguita per gli stessi farmaci la denominazione di “anti-VEGF” o “anti-angiogenici”24. 41. A differenza di quanto avviene per le terapie anti-VEGF sin qui sviluppate per la cura di tumori, i cui benefici risultano essere perlopiù transitori25, nelle 22 Cfr. provv. n. 23194 dell’11 gennaio 2012, A431 - Ratiopharm/Pfizer, §§ 41 ss. Secondo un documento di Novartis risalente al 2010 il trattamento con laser e la terapia fotodinamica a base di verteporfina comportano comunque una perdita di qualità della visione (c.d. visus): “Prior to Lucentis entering the market, patients with neovascular membranes were offered laser treatment or photodynamic therapy (PDT) with verteporfin dye injection and laser treatment, or were left untreated, usually suffering severe and permanent visual loss. PDT still leads to a loss of vision over the course of treatment” (doc. 355, risposta di Novartis a richiesta di informazioni, all. 4.32, Lucentis wet AMD Brand Equity – ATU. Italy Report – Wave 8, p. 3). 24 In proposito, anche per una ricostruzione in chiave storica, v. le motivazioni di conferimento nel 2010 del premio Lasker-DeBakey per la ricerca medico-clinica al dr. Napoleone Ferrara, scopritore del principio fisiologico e sviluppatore del primo farmaco anti-VEGF (http://www.laskerfoundation.org/awards/2010_c_description.htm). 25 Cfr. Gabriele Bergers & Douglas Hanahan, Modes of resistance to anti-angiogenic therapy, in Nature Reviews Cancer, vol. 8, n. 8, 2008, pp. 592-603. 23 14
15. applicazioni alle patologie oftalmiche sopra indicate i farmaci anti-VEGF hanno dimostrato di riuscire a bloccare, e in alcuni casi addirittura far regredire, la perdita della vista. Tali trattamenti sono somministrati mediante iniezione nell’occhio (c.d. intravitreale) in modalità prevalentemente ambulatoriale e per un numero variabile di volte (generalmente tre a cadenza mensile, ma con la possibilità che il numero di iniezioni arrivi anche a sei-sette nel corso di un anno per ottenere la definitiva stabilizzazione della capacità visiva)26. 42. Sotto il profilo della classificazione medico-farmaceutica internazionale, e in particolare alla luce dell’ATC Index sviluppato dalla WHO, tali farmaci rientrano nel terzo livello S01L, relativo ai prodotti per il trattamento dei disordini vascolari oculari (Ocular Vascular Disorder Agents), rappresentando al suo interno una classe apposita di prodotti anti-angiogenici (S01LA, Antineovascularisation agents)27. In tale categoria rientrano pure un farmaco avente un meccanismo d’azione diverso da quelli anti-VEGF (Ozurdex, nome commerciale del principio attivo desametasone, commercializzato da Allergan) e alcuni farmaci corticosteroidei (aventi come principi attivi il triamcinolone e l’anecortave) impiegati off-label: in entrambi i casi, come si vedrà meglio in seguito, gli utilizzi risultano tuttavia marginali. 43. Il primo farmaco anti-VEGF impiegato in ambito oftalmico è stato il Macugen (nome commerciale del principio attivo pegaptanib), commercializzato da Pfizer con AIC per la cura della AMD rilasciata dalla FDA nel dicembre 2004 e da EMA nel febbraio 200628. Nella seconda metà del 2005, subito dopo l’introduzione sul mercato statunitense di Macugen, ha preso piede l’impiego off-label di Avastin, fino a quel momento destinato esclusivamente a usi antitumorali29. Successivamente, 26 Cfr. doc. 320, p. 4. L’ATC Index (acronimo di Anatomical Therapeutic Chemical Classification System) è un sistema di classificazione dei farmaci sviluppato dalla WHO e impiegato a partire dal 1976. Si distinguono al suo interno una serie di livelli, e segnatamente (1) gruppo anatomico; (2) principale gruppo terapeutico; (3) sottogruppi terapeuticofarmacologici; (4) sottogruppi chimico-terapeutico-farmacologici; (5) sostanzia chimica/principio attivo. Rispetto ai farmaci impiegati per le loro capacità di inibire lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni nell’occhio, la progressione ATC è la seguente: (S) Sensory Organs; (S01) Ophthalmologicals; (S01L) Ocular Vascular Disorder Agents; (S01LA) Antineovascularisation agents (cfr. http://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=S01LA). 28 Cfr. FDA, comunicato stampa del 20 dicembre 2004 (http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/2004/ucm108385.htm); EMA, Macugen. EPAR – Summary for the public (http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Summary_for_the_public/human/000620/WC500026216.pdf). 29 Nel luglio 2005 si tenne a Montreal un convegno di oftalmologi in cui un clinico indipendente, il dott. Philip Rosenfeld, presentò i risultati di una sua sperimentazione dell’uso intravitreale di Avastin per la cura della AMD, determinando l’immediato avvio di ricerche e pubblicazioni al proposito (cfr. Lynne Peterson, American Society of Retina Specialists. Montreal, Canada July 16-20, 2005, in Trends-in Medicine, vol. 5, agosto 2005, 27 15
16. nel giugno 2006 e gennaio 2007, Genentech e Novartis hanno ottenuto rispettivamente da parte di FDA ed EMA30 l’autorizzazione di Lucentis per la cura della AMD. Da ultimo, nel novembre 2011 e novembre 2012, FDA ed EMA31 hanno autorizzato per la cura della AMD un ulteriore farmaco anti-VEGF denominato Eylea (principio attivo aflibercept), in Europa commercializzato da Bayer. 44. A fronte di tali approvazioni risultano attualmente disponibili sul mercato i farmaci anti-VEGF (1) Macugen (Pfizer); (2) Avastin (Roche); (3) Lucentis (Novartis); (4) Eylea (Bayer). Più in generale, rispetto alla cura delle patologie oftalmiche dovute a disordini vascolari già indicate, vanno inoltre richiamati i farmaci (non anti-VEGF) Ozurdex (Allergan) e Visudyne (Novartis), oltre ad alcuni farmaci corticosteroidei a base di triamcinolone e anecortave in corso di sperimentazione. Tabella 1 PRINCIPALI FARMACI UTILIZZATI IN ITALIA PER LA CURA DI PATOLOGIE DELLA VISTA LEGATE A DISORDINI VASCOLARI NELL’OCCHIO data d’introduzione prezzo attuale classe di applicazioni in formato di in Italia (euro) rimborso ambito oftalmico distribuzione frazionamento da Avastin maggio 2007 81,64 oppure 15,29 off-label AMD, DME, flaconi in siringa (inserimento nella (v. infra, §56) RVO, MMD, monodose da 0,1 ml Lista 648) glaucoma neov. flaconcini da 0,23 Lucentis dicembre 2008 902,00 H AMD ml da iniettare con DME, RVO Macugen dicembre 2008 753,47 H AMD maggio 2013 900,00 C AMD Ozurdex dicembre 2010 1044,00 H RVO Visudyne novembre 2000 1060,20 H AMD Eylea siringa monodose siringa monodose 0,3 ml siringa monodose 0,3 ml impianto intravitreale polvere per soluzione per infusione Fonte: elaborazione su documenti del fascicolo istruttorio e informazioni pubbliche pp. 1 ss., http://prdupl02.ynet.co.il/ForumFiles/13631818.pdf; Philip Rosenfeld, Intravitreal avastin: the low cost alternative to lucentis?, in American Journal of Ophthalmology, vol. 142, n. 1, pp. 141 ss.. 30 Cfr. FDA, comunicato stampa del 30 giugno 2006 (http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2006/ucm108685.htm); EMA, Lucentis. EPAR – Summary for the public (http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Summary_for_the_public/human/000620/WC500026216.pdf). 31 Cfr. FDA, comunicato stampa del 30 giugno 2006 (http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm280601.htm); EMA, Eylea. EPAR – Summary for the public (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Summary_for_the_public/human/002392/WC500135745.pdf). 16
17. 45. Al riguardo, tuttavia, va considerato che (i) i farmaci non anti-angiogenici trovano impiego marginale e residuale in ambito oftalmologico; (ii) Macugen, a causa del suo meccanismo d’azione limitato a una sola sotto-tipologia di VEGF, in ambito clinico è stato presto ritenuto molto meno efficace degli altri farmaci divenuti via via disponibili32; (iii) Avastin, pur non essendo mai stato registrato per applicazioni in ambito oftalmico e dunque con impieghi esclusivamente off-label, è divenuto presto il farmaco anti-angiogenico di riferimento in ambito oftalmico (sul punto v. meglio infra, §§65 ss.); (iv) Eylea è stato commercializzato solo molto di recente e per applicazioni allo stato limitate alla AMD. 46. Dagli elementi sopra richiamati deriva che ad Avastin e Lucentis risultano sin qui riconducibili la stragrande maggioranza delle applicazioni di farmaci anti-VEGF in ambito oftalmico, e più in generale delle cure delle patologie della vista dovute a disordini vascolari nell’occhio. Nei paragrafi seguenti si provvede a una specifica considerazione di Avastin e Lucentis sia sotto il profilo farmacologico che produttivo-commerciale. Avastin 47. Avastin è il nome commerciale del principio attivo bevacizumab, un anticorpo monoclonale indicato come Mab A.4.6.1 e dotato di elevata attività antiangiogenica rispetto al VEGF-A33. Secondo quanto dichiarato in corso d’istruttoria, Avastin è stato sviluppato da Genentech a partire dal 1996 con un serie di test preclinici e clinici dedicati esclusivamente a verificarne l’efficacia nella cura di patologie tumorali particolarmente gravi, e ha rappresentato il primo farmaco antiVEGF disponibile in commercio. Sulla base dei test di fase 3 svolti da Genentech, da cui è risultato che Avastin – in combinazione con chemioterapia – ottiene un prolungamento nella vita dei pazienti, il farmaco è stato infatti approvato da FDA ed EMA rispettivamente nel febbraio 2004 e gennaio 200534 per l’impiego on-label nel trattamento del tumore metastatico del colon-retto, cui hanno fatto seguito 32 Cfr. doc. 320, p. 2; Lynne Peterson, American Society of Retina Specialists cit, p. 5. Più specificamente rispetto al prodotto, Macugen ha per principio attivo un piccolo frammento di acido ribonucleico sintetico disegnato per legarsi a una specifica isoforma di VEGF (VEGF-165) ricorrente nella vascolarizzazione sottoretinica. 33 Più in dettaglio, si tratta di una proteina prodotta da linee cellulari provenienti da un solo tipo di cellula immunitaria ottenuta tramite dna ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese e opportunamente umanizzata, cioè adattata con tecniche di ingegneria genetica in modo da evitare reazioni di rigetto del sistema immunitario dell’uomo (cfr. doc. 306, risposta di Genentech a richiesta di informazioni, p. 2). 34 Cfr. FDA, comunicato stampa del 26 febbraio 2004 (http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/2004/ucm108252.htm); EMA, Avastin. EPAR – Summary for the public (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Summary_for_the_public/human/000582/WC500029260.pdf). 17
18. ulteriori indicazioni terapeutiche relative al trattamento di tumori metastatici diversi35. 48. Secondo le informazioni acquisite nell’ambito del procedimento istruttorio, Genentech ha mantenuto i diritti di commercializzazione esclusiva di Avastin per il solo territorio degli USA – che la società intende quale proprio ambito commerciale privilegiato – e ceduto a Roche quelli relativi al resto del mondo: ciò è avvenuto sulla base di un accordo generale di commercializzazione stipulato nel luglio 1999, sostitutivo di un precedente accordo risalente all’ottobre 1995 (Amended and Restated Agreement regarding the Commercialization of Genentech’s Products outside the United States, Accordo G-R)36. 49. In virtù dell’Accordo G-R, Genentech ha concesso a Roche un’opzione per acquisire, prodotto per prodotto, i diritti di commercializzazione esclusiva al di fuori degli USA di tutti i farmaci sviluppati dalla società fino a quel momento e in futuro: a seguito dell’esercizio di tale diritto d’opzione ciascuna parte è responsabile in maniera esclusiva, nel proprio territorio di competenza, dell’ulteriore sviluppo e della commercializzazione dei prodotti opzionati, compresa la richiesta dei relativi AIC. Roche ha effettivamente esercitato l’opzione per Avastin nel marzo 2003, vincolandosi al pagamento di una royalty a Genentech37. Si riporta qui di seguito una tabella contenente gli importi delle royalties riconosciute a Genentech per le vendite di Avastin effettuate da Roche (extra-USA) a partire dal 2005. Tabella 2 ROYALTIES RICONOSCIUTE DA ROCHE A GENENTECH PER AVASTIN (mio. euro) 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 [omissis] [omissis] [omissis] [omissis] [omissis] [omissis] [omissis] [omissis] anno Fonte: Genentech-Roche (doc. 342, p. 28) 35 Sulla base di tali registrazioni, nell’ATC Index il farmaco risulta classificato (non al quarto livello S01LA, come tutti gli altri farmaci anti-angiogenici impiegati in ambito oftalmico, bensì) al quarto livello L01XC (Monoclonal Antibodies). In particolare, la progressione nell’ATC Index è la seguente: L (Antineoplastic and Immunomodulating Agents); L01 (Antineoplastic Agents); (L01X) Other Antineoplastic Agents; (L01XC) Monoclonal Antibodies (cfr. http://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L01XC). 36 Cfr. doc. 301, risposta di Genentech a richiesta di informazioni, pp. 2 ss.; doc. 342, pp. 2 ss. 37 Più in dettaglio, ai sensi dell’Accordo G-R Roche ha facoltà di esercitare il proprio diritto di opzione in tre distinti momenti successivi: (1) alla decisione formale di Genentech di sottoporre alla FDA una richiesta formale di avvio delle sperimentazioni cliniche di un nuovo farmaco, c.d. “entry into man”; (2) al completamento dei test clinici di fase 2 negli USA; (3) al completamento dei test clinici di fase 3 negli USA, nel caso in cui al completamento della fase II Roche abbia corrisposto a Genentech una “option extension fee”. Qualora Roche non eserciti il proprio diritto di opzione in nessuno dei tre momenti appena indicati, Genentech rimane libera di commercializzare direttamente i propri prodotti in tutto il mondo, ovvero cedere a terzi i diritti al di fuori degli USA (cfr. doc. 301, pp. 2 ss.). 18
19. 50. Sotto il profilo produttivo, il principio attivo di Avastin è stato prodotto da Genentech e fornito a Roche fino alla fine del 2009, quando quest’ultima ha avviato in autonomia la produzione necessaria al proprio fabbisogno nel nuovo stabilimento di Basilea. Sotto il profilo distributivo-commerciale, Avastin si presenta in forma di concentrato per soluzione per infusione, da diluirsi prima dell’assunzione endovenosa nelle applicazioni on-label a pazienti oncologici, e viene venduto – da Genentech negli USA, da Roche nel resto del mondo – in flaconcini da 4 o 16 ml. Secondo quanto riportato nel RCP del farmaco, “ogni ml di concentrato contiene 25 mg di bevacizumab. Ogni flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di bevacizumab, corrispondenti a 1,4 mg/ml quando diluiti come raccomandato. Ogni flaconcino da 16 ml contiene 400 mg di bevacizumab, corrispondenti a 16,5 mg/ml quando diluiti come raccomandato”38. 51. In ambito oftalmico, come già anticipato, l’uso di Avastin avviene in maniera off-label. Ciò è dipeso dal fatto che il farmaco è stato registrato esclusivamente per usi antitumorali e, nonostante le aspettative generate sin dalle sue prime applicazioni per il trattamento della AMD, né Genentech in quanto MAH del farmaco negli USA, né Roche in quanto MAH nella UE hanno mai provveduto a richiedere alle autorità competenti la registrazione di indicazioni terapeutiche in tal senso. La condotta delle imprese al proposito è stata oggetto di forti perplessità, ricorrenti sia nella stampa generalista che in pubblicazioni scientifiche39. 52. Anche nel corso del presente procedimento è emersa più volte l’anomalia – nella prospettiva del tipico interesse di un MAH ad ampliare quanto più possibile le vendite del proprio farmaco ottenendo un’estensione delle sue applicazioni terapeutiche – di siffatto comportamento: secondo quanto considerato dai rappresentanti di AIFA, “Con riferimento al caso dell’Avastin […] rileva come possa effettivamente apparire inusuale che il MAH del farmaco, ovvero Roche, a fronte del crescente uso off-label per la cura di patologie come la [AMD] non abbia sviluppato il proprio prodotto in ambito oftalmico”40. 38 Cfr. EMA, EPAR-Avastin, Allegato I - Riassunto delle caratteristiche del prodotto, p. 2 (http://www.emea.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR__Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf). V. anche doc. 321, allegato 2, p. 1. 39 L’apparente incomprensibilità di tali comportamenti è stata ancora di recente segnalata in prestigiose pubblicazioni mediche internazionali: v. in particolare Fiona Godlee, Avastin versus Lucentis, in British Medical Journal, maggio 2012 (http://www.bmj.com/content/344/bmj.e3162); Robert Campbell et al., Implications of “not me” drugs for health systems: lessons from age related macular degeneration, in British Medical Journal, maggio 2012 (http://www.bmj.com/content/344/bmj.e2941). 40 Cfr. doc. 321, p. 4. 19
20. 53. Simili valutazioni sono in linea con quanto espresso anche da esperti oftalmologici, secondo cui è “[…] di difficile comprensione la strategia commerciale di un’impresa (Roche) che, pur disponendo di un farmaco (Avastin) che la comunità scientifica e le evidenze scientifiche considerano sovrapponibile ad altro (Lucentis), in termini di efficacia e sicurezza, non faccia richiesta di registrazione per nuove specifiche indicazioni terapeutiche tali da porlo nel mercato in competizione con la concorrente”41. 54. Al proposito, assume altresì rilevanza la corrispondenza intercorsa nel maggio 2011 tra Roche e l’agenzia francese del farmaco (“AFSSAPS”). A fronte di un’offerta di AFSSAPS di sviluppare un protocollo terapeutico per l’uso oftalmico di Avastin, anche in ragione dei positivi esiti di recenti studi comparativi finanziati da diversi sistemi sanitari nazionali (su cui v. meglio infra, §§72 ss.), Roche ha infatti rifiutato l’offerta, rispondendo che un simile programma di sviluppo del proprio farmaco “non sembra appropriato”. Nello sua risposta, Roche ha in particolare affermato che Avastin è stato specificamente sviluppato per il trattamento di alcune forme tumorali e autorizzato per somministrazioni endovenose, e inoltre esiste un farmaco, Lucentis, appositamente sviluppato e autorizzato per applicazioni oftalmiche con somministrazione intravitreale42. 55. Per quanto riguarda le applicazioni off-label in ambito oftalmico, Avastin viene riconfezionato con (1) l’estrazione del prodotto dai flaconcini originali, e (2) il suo frazionamento in siringhe monouso da 0,1 ml ciascuna. Il riconfezionamento deve avvenire con procedure atte a garantire la sterilità al fine di evitare rischi di infezioni batteriche, ed è operato da laboratori dotati di apposite attrezzature. Dalla documentazione reperita presso Roche Italia è emerso come la società abbia verificato al suo interno le diverse modalità di frazionamento di Avastin per uso offlabel, giungendo alle conclusioni che, nel rispetto di criteri di sicurezza, da un flacone da 16 ml sia possibile ricavare 15 iniezioni, mentre il numero sale a 20 iniezioni ricavabili dal flacone da 4 ml quando i medesimi criteri non siano rispettati43. 56. Tale riconfezionamento ha un effetto significativo sui costi delle cure oftalmiche off-label a base di Avastin. Per quanto riguarda l’Italia, infatti, Avastin è 41 Cfr. doc. 305, verbale di audizione della Regione Veneto, pp. 4-5, risposta del prof. Ugo Moretti, professore di farmacologia presso l’Università di Verona e responsabile del Centro Regionale Veneto di Farmacovigilanza. 42 V. la risposta del presidente della filiale francese di Roche al direttore di AFSSAPS (doc. 321, all. 6). 43 “Lavorando in sicurezza ossia doppio tappo di sicurezza che porta via 0.14 e doppio dosaggio per permettere all’operatore di iniettare in sicurezza si fanno 4 preparazioni dal flacone da 100 e 15 da quello da 400. Non operando con questi criteri si arrivano a fare fino a 20 preparazioni da un singolo flacone da 100” (doc. 43, e-mail del 19 settembre 2012). 20
21. stato registrato in classe H nell’ottobre 2005 con i prezzi (ex factory, iva esclusa) di 321,85 euro per la confezione da 4 ml e di 1289,00 euro per quella da 16 ml, a partire dal luglio 2008 scesi rispettivamente a 305,76 e 1224,55 euro44. Sulla base di tali importi, effettuando un calcolo sulla base di quanto considerato da Roche il frazionamento del farmaco porta a un costo attuale per singola iniezione intravitreale di Avastin corrispondente a 81,64 euro nel rispetto di criteri di sicurezza, e a 15,29 euro in mancanza di tali criteri; fino al luglio 2008 i costi risultavano rispettivamente corrispondere a 85,93 euro e 16,09 euro. Si tratta di importi sensibilmente inferiori ai prezzi del Lucentis, ovvero l’altro farmaco antiVEGF impiegato nel trattamento di varie patologie oftalmiche. Lucentis 57. Lucentis è il nome commerciale del principio attivo ranibizumab, un frammento di anticorpo monoclonale (indicato come RhuFabV2) derivato dal bevacizumab: come nel caso dell’Avastin, il suo principio attivo interviene con una specifica attività anti-angiogenica rispetto al VEGF-A45. Secondo quanto comunicato da Genentech46, Lucentis sarebbe stato sviluppato dalla società con uno sforzo parallelo rispetto a quello posto in essere per lo sviluppo di bevacizumab, a partire dal medesimo anticorpo monoclonale Mab A.4.6.1, nel tentativo d’individuare un farmaco anti-VEGF dedicato al trattamento di patologie della vista determinate da angiogenesi47. 58. Come già visto, l’AIC di Lucentis è stata ottenuta da FDA ed EMA rispettivamente nel giugno 2006 e gennaio 2007 per la cura dell’AMD, pochi mesi 44 Cfr. comunicazione di Roche Italia dell’11 ottobre 2005 (http://www.roche.com.mx/fmfiles/re72001/wp/AttachedFile_02944.pdf); AIFA, Elenco dei prezzi in vigore dal 1° luglio 2008 - Classe H (http://www.agenziafarmaco.gov.it/allegati/classe_h_010708.pdf). 45 Cfr. doc. 321, all. 2, p. 5. 46 Cfr. doc. 306, p. 5; doc. 327, verbale di audizione di Roche, Genentech, Roche Italia, p. 2. 47 Più in dettaglio, secondo i rappresentanti di Genentech “il ranibizumab è stato sviluppato attraverso varie e complesse fasi di ingegnerizzazione che hanno consentito di ottenere una molecola che, da un lato, è priva di un frammento Fc e ha quindi un’emi-vita assai più breve, il che riduce l’esposizione sistemica, e, dall’altro, essendo un frammento di anticorpo (anziché un anticorpo intero), ha dimensioni assai più contenute, il che ne facilita la penetrazione retinica e quindi ne assicura l’efficacia per la cura delle malattie dell’occhio per le quali è stata sviluppata” (cfr. doc. 327, p. 2. Le medesime considerazioni sono state espresse anche altrove: cfr. doc. 471, memoria difensiva finale di Roche e Genentech, pp. 10 ss.; doc. 489, verbale di audizione finale, intervento dei rappresentanti di Roche e Genentech, p. 28). Da pubblicazioni specialistiche, nondimeno, risulta che nei test effettuati a tale fine da Genentech il confronto non sarebbe stato tra bevacizumab e ranibizumab, bensì tra quest’ultimo e un altro anticorpo monoclonale - trastuzumab, nome commerciale Herceptin - simile al primo (cfr. Lynne Peterson, American Society of Retina Specialists cit, p. 2; Amy Hellem, What Motivated Lucentis Development? A Brief History on How This Antigen-binding Fragment Came to Be, in Review of Optometry, vol. 148, n. 7, 2011 (http://www.revoptom.com/content/d/web_exclusives/c/30121/)). 21
22. dopo la diffusione dell’uso off-label di Avastin (supra, §43). A quella data Lucentis era già stato oggetto di uno specifico accordo commerciale, stipulato nel giugno 2003 tra Genentech e Novartis (Licence and Collaboration Agreement, “Accordo G-N”) subito dopo il mancato esercizio da parte di Roche dei propri diritti d’opzione sul farmaco48. 59. In virtù dell’Accordo G-N, Genentech ha mantenuto i diritti di commercializzazione esclusiva di Lucentis per il solo territorio degli USA, cedendo a Novartis – unitamente a una licenza dei brevetti rilevanti – quelli relativi al resto del mondo e per il “campo tecnico di utilizzazione” del farmaco, individuato come il “trattamento di patologie o disturbi dell’occhio umano e/o della vascolarizzazione retinea e/o coroidale”49. Entrambe le parti sono tenute a porre in essere, nel rispettivo territorio di esclusiva, ogni sforzo commercialmente diligente per lo sviluppo di Lucentis: con specifico riferimento alle attività di Novartis nell’UE (e di conseguenza in Italia), la società si è occupata di quanto necessario all’ottenimento dell’AIC del farmaco, restando la sola responsabile per tutti i conseguenti rapporti con le diverse autorità competenti. 60. Dal punto di vista operativo, in virtù di un apposito contratto di fornitura (Supply Agreement) stipulato nel novembre 2005 Genentech produce e fornisce il principio attivo del farmaco (ranibizumab) a Novartis, la quale provvede poi al confezionamento per il proprio fabbisogno. Peraltro, sulla base di un ulteriore accordo stipulato sempre nel novembre 2005 (Toll Manufacturing and Supply Agreement), Novartis rifornisce Genentech di “tutte le forme farmaceutiche di ranibizumab che sono contenute in fiale in bulk form (sprovviste di etichetta e non confezionate per la vendita)”50, in sostanza restituendo al produttore il principio attivo predisposto in soluzione iniettabile per la sua commercializzazione negli USA. 61. Quanto ai rapporti economici stabiliti dall’Accordo G-N, Novartis: (i) ha corrisposto una serie di pagamenti una tantum a favore di Genentech; (ii) acquista il principio attivo da Genentech al costo [omissis]; (iii) è tenuta alla corresponsione di una royalty sulle vendite nette di prodotto51. Si riporta qui di seguito una tabella 48 Cfr. doc. 301, p. 4. Cfr. doc. 301, p. 4. In proposito v. pure doc. 355, p. 3. 50 Cfr. doc. 355, p. 4. 51 Più specificamente, Novartis ha corrisposto a Genentech una license fee iniziale di [omissis] di dollari al momento della conclusione dell’Accordo G-N e successivamente versato alcuni pagamenti supplementari (milestone payments) subordinati al raggiungimento di determinate tappe nel quadro dei vari processi di autorizzazione. Inoltre, Novartis è tenuta al pagamento di una royalty sulle proprie vendite nette di prodotto 49 22
23. contenente gli importi delle royalty riconosciute a Genentech per le vendite di Lucentis effettuate da Novartis al di fuori degli USA. Tabella 3 VENDITE DI LUCENTIS REALIZZATE DA NOVARTIS (mio. euro) 2008 2009 2010 2011 anno 2006 2007 tot. Mondo n.d. n.d. (extra USA) tot. UE n.d. n.d. tot. Italia n.d. n.d. Fonte: Novartis (doc. 355, p. 5) 2012 [600-700] [800-900] [1100-1200] [1400-1500] [1800-1900] [400-500] [10-20] [500-600] [10-20] [600-700] [30-40] [800-900] [40-50] [1000-1100] [50-60] Tabella 4 anno ROYALTIES RICONOSCIUTE DA NOVARTIS A GENENTECH PER VENDITE DI LUCENTIS EXTRA-USA (mio. euro) 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 [omissis] [omissis] [omissis] [omissis] [omissis] [omissis] [omissis] Fonte: Genentech-Roche (doc. 342, p. 28); Novartis (doc. 355, p. 9) 62. Sempre con riferimento alle royalties riconosciute da Novartis al gruppo Roche tramite Genentech, risulta agli atti come tra le due società sia perdurata una controversia relativa al loro effettivo importo, dovuta a una diversa interpretazione dei termini dell’Accordo G-N circa il rispetto dei brevetti detenuti da Genentech sul principio attivo ranibizumab (“Royalty dispute”). Tale controversia è stata risolta nel gennaio 2011 con un apposito emendamento (Second Amendment to License and Collaboration Agreement) dell’Accordo G-N, in base al quale Novartis ha corrisposto a Genentech la somma di [omissis] di euro52. 63. Sotto il profilo distributivo-commerciale, Lucentis si presenta in forma liquida per iniezione intravitreale ed è venduto in flaconcini contenenti 2,3 mg di principio attivo in 0,23 ml di soluzione53. A differenza del Macugen e dell’Eylea, dunque, similmente all’Avastin il prodotto non è confezionato in siringhe monouso ma deve essere aspirato in asepsi prima dell’iniezione nell’occhio, ovvero seguendo una serie di avvertenze al fine di evitare contaminazioni batteriche. corrispondente al [omissis], oltre a un ulteriore [omissis] su ogni prodotto venduto in un paese in cui lo stesso sia coperto da un brevetto valido di Genentech (doc. 301, p. 5). Con riferimento alle royalties, Novartis ha fatto presente che queste “vengono calcolate a livello mondiale consolidando i dati delle vendite provenienti da ciascun paese appartenente al Territorio di [Novartis] (i.e. tutti i paesi ad eccezione degli Stati Uniti), e pertanto non sulla base di una suddivisione a livello di singolo Stato Membro dell’UE” (doc. 355, p. 9). 52 Cfr. doc. 355, all. 1.1.2. 53 Cfr. EMA, EPAR-Lucentis, Allegato I - Riassunto delle caratteristiche del prodotto, p. 1 (http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR__Product_Information/human/000715/WC500043546.pdf). 23
24. 64. Il prezzo di Lucentis è sensibilmente più elevato rispetto ai costi sopra riportati per l’impiego off-label di Avastin (supra, §56). Con specifico riferimento all’Italia, dal momento della sua entrata in commercio per la cura della AMD (marzo 2009) il prezzo per iniezione era pari rispettivamente a 1100,00 euro (ex factory, iva esclusa) e 1815,45 euro (prezzo al pubblico): solo a partire dal novembre 2012 Lucentis, registrato in classe H (ossia a carico del SSN) per la cura di AMD, DME e due tipologie di RVO (RVO di branca e centrale) è passato rispettivamente al prezzo di 902,00 euro (ex factory, iva esclusa) e 1489,00 euro (prezzo al pubblico)54. 65. Peraltro, va considerato come all’origine il prezzo stabilito da Novartis fosse pari a 2019,40 euro, un importo talmente elevato da aver indotto AIFA a non riconoscere l’ammissione al rimborso da parte del SSN55. Nelle more di tale situazione di stallo, in ogni caso, Avastin risultava già essere stato inserito nella Lista 648 – ovvero, secondo quanto già visto, l’elenco di farmaci off-label le cui spese sono a totale carico del SSN – per il trattamento di gran parte delle patologie della vista indicate in precedenza, e pertanto impiegato come “normalità clinica”56. Uso off-label di Avastin ai sensi della Lista 648 e procedure EMA 66. L’inserimento nella Lista 648 era stato effettuato da AIFA con una determinazione del 23 maggio 200757 relativamente al trattamento (1) delle maculopatie essudative (comprensive di AMD, DME, RVO, MMD), (2) del glaucoma neovascolare. A seguito della sopravvenuta disponibilità alla fine del 2008 anche in Italia dei farmaci Lucentis58 e Macugen59 per il trattamento della AMD – e dunque col conseguente venir meno della condizione dell’inesistenza di una valida 54 Secondo i calcoli presentati da una delle Parti nel corso del procedimento, “Il prezzo richiesto da Roche per 1 ml di Avastin è di 126,15 euro”, mentre quello “per 1 ml di Lucentis è di 6.553,8 euro. […] In più, mentre in un millilitro di Avastin ci sono 25 mg di principio attivo, in 1 millilitro di Lucentis ci sono 10 mg di principio attivo” (doc. 489, verbale di audizione finale, intervento dei rappresentanti di SOI, p. 97). 55 “A fronte di un importo originariamente molto elevato, pari a 2019,40 euro prezzo al pubblico per singola iniezione intravitreale nella confezione fiala 0,3 ml, l’AIFA ritenne di non concedere l’immissione immediata in classe H (ovvero con rimborso da parte del SSN); seguì dunque un primo ridimensionamento del prezzo per la nuova confezione fiala da 0,23 ml, pari a 1815,45 euro prezzo al pubblico e 1100,00 euro prezzo ex factory, cui ha fatto seguito l’accesso alla classe H-OSP per la cura della degenerazione maculare senile” (doc. 321, p. 3). A questo proposito, secondo i ricordi personali del precedente direttore generale di AIFA “il Lucentis veniva proposto in commercio ad un prezzo che concordemente definimmo “scandaloso” ed ingiustificato rispetto ai risultati comparativi con Avastin” (doc. 307, p. 4). 56 V. doc. 300, verbale di audizione di Aiudapds, p. 2. 57 Pubblicata in G.U. 28 maggio 2007, n. 122. 58 Il farmaco è stato inserito il 31 maggio 2007 nella classe di rimborso C, quindi il 4 dicembre 2008 nella classe di rimborso H: cfr. determinazione AIFA del 31 maggio 2007, pubblicata in G.U. 7 giugno 2007, n. 130; determinazione AIFA del 4 dicembre 2008, pubblicata in G.U. 18 dicembre 2008, n. 295. 59 Il farmaco è stato inserito il 4 dicembre 2008 nella classe di rimborso H: cfr. determinazione AIFA del 4 dicembre 2008, pubblicata in G.U. 18 dicembre 2008, n. 295. 24
25. alternativa terapeutica stabilita dalla legge per la presenza di un farmaco off-label nella Lista 648 a totale carico del SSN – il 4 marzo 2009 AIFA ha adottato una nuova determinazione60 con cui ha confermato il mantenimento di Avastin nella Lista 648 limitatamente al trattamento specifico (1.1) delle maculopatie essudative non correlate all’età (ovvero DME, RVO, MMD), (1.2) delle maculopatie essudative correlate all’età (AMD) già in trattamento con bevacizumab, (2) del glaucoma neovascolare61. 67. Dopo l’annullamento nel maggio 2010 della determinazione AIFA del 4 marzo 2009 da parte del TAR Lazio62 (a seguito di un ricorso del MAH di Macugen, la società Pfizer), nel novembre 2010 l’agenzia del farmaco ha adottato una nuova determinazione63 con cui l’uso off-label di Avastin è stato mantenuto nella Lista 648 limitatamente al trattamento (1.1) delle maculopatie essudative non correlate all’età (DME, RVO, MMD), (2) del glaucoma neovascolare: in sostanza, anche per i pazienti affetti da AMD già trattati con Avastin è stato stabilito il passaggio a cure a base di Macugen o Lucentis. Infine, a seguito dell’attribuzione della classe di rimborso H a un farmaco non anti-angiogenico (Ozurdex) sviluppato per la cura di una categoria di maculopatie (RVO)64, nell’aprile 2012 il suo MAH (la società Allergan) ha ottenuto dal giudice amministrativo65 l’esclusione dalla Lista 648 di Avastin anche per la cura di tale patologia. 68. Sulla base di tali progressive limitazioni del suo uso a carico del SSN, Avastin sarebbe dovuto rimanere ancora compreso nella Lista 648 per il trattamento delle maculopatie essudative non correlate all’età (DME, MMD, RVO per i pazienti non rispondenti alla terapia con Ozurdex): AIFA, tuttavia, il 18 ottobre 2012 ha adottato una determinazione66 con cui ha eliminato completamente Avastin dalla Lista 648, 60 Pubblicata in G.U. 16 marzo 2009, n. 62. Il mantenimento residuale dell’indicazione terapeutica di cui al punto (1.2) è stato dovuto al rispetto del c.d. “principio di continuità terapeutica”, secondo il quale, per una migliore gestione della terapia, conviene mantenere l’utilizzo del primo farmaco impiegato nella stessa. Di fatto, tale principio può limitare o impedire del tutto il passaggio da un prodotto all’altro (“switch”) anche quando i due siano equivalenti terapeutici, con la conseguenza che la scelta di un farmaco effettuata all’inizio delle cure per un nuovo paziente (“naïve”) risulta solitamente vincolante per tutta la durata delle cure. 62 Cfr. TAR Lazio, sent. 27 maggio 2010, n. 13777, Pfizer Italia S.r.l. c. AIFA. 63 Pubblicata in G.U. 17 novembre 2010, n. 269. 64 Cfr. determinazione AIFA del 9 dicembre 2010, pubblicata in G.U. 21 dicembre 2010, n. 297. 65 Cfr. TAR Lazio, ordinanza 18 aprile 2012, n. 1383, Allegan S.p.A. c. AIFA. 66 Cfr. determinazione AIFA del 18 ottobre 2012, pubblicata in G.U. n. 252 del 27 ottobre 2012. Con una precedente comunicazione del 3 ottobre 2012, peraltro, AIFA aveva già richiamato l’attenzione di tutti gli operatori medico-sanitari sulla modifica del RCP di Avastin, riportando in particolare che: “Avastin non è formulato per l’uso intravitreale. […] in seguito all’uso intravitreale non approvato di Avastin® (bevacizumab), composto da flaconcini approvati per somministrazione endovenosa in pazienti oncologici, sono state segnalate gravi reazioni avverse oculari sia 61 25
26. richiamando a tal fine le modifiche e integrazioni del RCP del farmaco, introdotte il 30 agosto 2012 da EMA. 69. Secondo quanto emerso in corso d’istruttoria, la modifica del RCP di Avastin è stata richiesta a EMA il 20 giugno 2011 da Roche in quanto MAH del farmaco (attraverso la controllata Roche Registration Ltd.), col richiamo a seri eventi avversi riconducibili a iniezioni intravitreali di Avastin e rilevati in alcuni studi clinici67. Roche, nel corso della procedura così avviata presso l’EMA, ha inoltre richiesto l’adozione e circolazione di una DHCP68, incontrando tuttavia l’opposizione in proposito del CHMP, che il 19 luglio 2012 ha infine adottato un apposito documento tecnico (EMA/CHMP/332848/2012 - CHMP Type II Variation Assessment Report, “Avastin Report”), a cui hanno fatto seguito alcune modifiche al RCP di Avastin69. 70. Più nello specifico, risulta agli atti che Roche avesse richiesto delle variazioni alla sezione 4.8 (“effetti indesiderati”, intesi come possibili conseguenze derivanti dall’uso in sé di un farmaco) del RCP di Avastin, in particolare con l’indicazione di maggiori eventi avversi conseguenti all’uso intravitreale di Avastin rispetto a quello di Lucentis70. Il CHMP, tuttavia, nel suo Avastin Report ha ritenuto che le modifiche dovessero piuttosto interessare “solo” la sezione 4.4 (“Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”), tenuto conto del fatto che: (1) in base alle evidenze scientifiche allo stato esistenti le differenze in termini di eventi avversi riscontrate tra Avastin e Lucentis non sono statisticamente significative, (2) eventi avversi sistemici individuali che in gruppi di pazienti. […] è stata dimostrata una riduzione della concentrazione di VEGF in circolo in seguito a terapia intravitreale anti-VEGF e […] sono state segnalate gravi reazioni avverse di tipo sistemico quali emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi in seguito ad iniezione intravitreale di inibitori di VEGF, e vi è un rischio teorico che può riguardare l’inibizione di VEGF” (cfr. AIFA, documento Uso intravitreale off label della specialità medicinale Avastin® (bevacizumab): modifiche del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto introdotte dal CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), 3 ottobre 2012 (http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/comunicazione_aifa_su_avastin_03102012.pdf). 67 Cfr. doc. 342, dove Roche scrive quanto segue: “[…] in June 2011 [Roche] submitted to the EMA a further application for a variation of Avastin’s SPC in connection with its off-label [intravitreal] use. The application was triggered by the findings of certain studies comparing the off-label [intravitreal] use of Avastin with approved nAMD treatments (mainly Lucentis), i.e. the Curtis (2010) and Gower (2011) observational studies, as well as the 1 year results of the randomized controlled Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatment Trial (the CATT study), which documented the occurrence of serious systemic adverse events following off-label [intravitreal] use of Avastin and that such serious systemic adverse events were more frequent in the patients trated with [intravitreal] Avastin than in patients treated with other approved nAMD treatments (mainly Lucentis)” (p. 7). 68 “Finally, the MAH proposed a Direct Healthcare Professional Communication (DHCP) letter” (cfr. doc. 315, risposta di EMA a richiesta di informazioni, Atch. 2/00, p. 2). 69 Cfr. doc. 315/Atch. 4/33.22. 70 Cfr. doc. 342, p. 7, nota 4. 26
27. – cioè non limitati all’occhio sottoposto a iniezione, bensì interessanti la vita del paziente – sono riconducibili alle terapie anti-VEGF nella loro generalità71. 71. Proprio quest’ultima circostanza ha trovato conferma nell’ambito di una procedura di variazione del RCP di Lucentis – e segnatamente della sua sezione 4.8 – provocata non da un’autonoma attività del MAH del farmaco, Novartis, bensì da apposite richieste di chiarimenti formulate da EMA a seguito della registrazione di gravi eventi avversi di tipo sistemico (infarti)72. Al termine di tale procedura, avvenuta il 17 gennaio 2013 con l’adozione da parte del CHMP di un apposito documento tecnico (EMA/CHMP/719250/2012 - CHMP Type II Variation Assessment Report, “Lucentis Report”)73, EMA ha rigettato le conclusioni proposte da Novartis circa la maggior sicurezza di Lucentis rispetto ad altri farmaci anti-VEGF74 e adottato un’avvertenza per classe di prodotti anti-VEGF, cioè una segnalazione 71 “[T]he CHMP agreed that detailed safety information provided from the CATT and IVAN studies is reassuring and no evidence can be provided that bevacizumab is systemically more unsafe than ranibizumab and vice-versa. The CATT study was not powered to detect rare adverse events or to show differences in the number of events with a relatively high background incidence in elderly people with AMD. Even if the systemic SAE are divided into two broad groups: 1) “previously associated with antiVEGF treatment” and 2) “not previously associated with anti-VEGF treatment” it is not possible to reach a definitive conclusion. The CHMP concluded the CATT investigators VEGFi analysis neither supports nor refutes a role of increased systemic VEGF inhibition of ITV bevacizumab over ranibizumab. […] The pooled IVAN and CATT- 1 year results showed significantly more SAEs in patients treated with bevacizumab but mortality and ATE events showed no differences. Due to the very variable pattern of SAE the pooled analysis is not useful to provide more specific information on the SAEs that could be included in the SmPC. The rate of potentially VEGFi related SAE is low in both studies and in some respects contradictory (mortality was lower with ranibizumab and there were fewer ATE events with bevacizumab in the pooled analysis performed by the IVAN investigators). Most of the non-VEGFi related SAE are related to other concomitant or emerging diseases that are common in a population with a mean age of nearly 80 years. However a reduction of circulating VEGF concentration has been demonstrated following intravitreal anti-VEGF therapy. In addition systemic adverse events including non ocular haemorrhages and ATE events have been reported following ITV injection of VEGF inhibitors and there is a theoretical risk that these may relate to VEGF inhibition. The CHMP concluded that this information should be reflected under section 4.4 of the SmPC of Avastin. Therefore the CHMP concluded that the update of section 4.8 as proposed by the MAH is not acceptable and only the section 4.4 of the SmPC should be updated as described above.” (doc. 315/Atch. 4/33.22 (Avastin Report), p. 14. In proposito v. pure doc. 327, pp. 3-4; doc. 342, pp. 8 ss.). 72 Secondo quanto si legge in un verbale di riunione del CHMP tenutasi nel febbraio 2012 nell’ambito della procedura avviata per la variazione del RCP di Lucentis, “The scope of this variation is to include ‘stroke’ and ‘myokardial infarction’ in section 4.8 ‘Undesirable effects’ of the European Summary of Product Characteristics (SmPC), as requested by the European Medicines Agency (EMA) during the assessment of the [Periodic Update Safety Report] 8” (doc. 315/Atch. 6/00). 73 Cfr. doc. 315/Atch. 8/14.10. 74 “The CHMP noted the PK [PharmacoKinetics] data presented supporting a lower systemic exposure after intravitreal injection of ranibizumab as compared to other VEGF inhibitors. However, in light of the low number of patients investigated, the CHMP considered that there was only limited evidence supporting differences as regards the potential for serum VEGF inhibition. In addition, there was uncertainty about how robust the applied methodology and analyses were as well as if the observed reduction of VEGF levels was durable and clinically meaningful. For these reasons, and since the mechanism leading to systemic adverse events after intravitreal anti-VEGF treatment is yet to be elucidated and cannot be assumed to be solely due to systemic VEGF inhibition, the CHMP concluded that the PK and PD [PharmacoDinamics] data alone were insufficient to justify a differential warning that gives the impression that Lucentis is safer compared to other anti-VEGF treatments with respect to systemic adverse events.” (Lucentis Report, pp. 4-5). 27
28. comune di rischi conseguenti all’uso di tutti i farmaci anti-angiogenici. Tale “class warning” ha quindi comportato una modifica dei RCP di Lucentis, Avastin ed Eylea. Studi comparativi e WHO EM-List 72. A livello internazionale sono stati avviati per conto di primari istituti di sanità e con finanziamenti esclusivamente pubblici – dunque senza il coinvolgimento delle imprese farmaceutiche produttrici – una serie di studi comparativi c.d. di non inferiorità75, volti a verificare l’eventuale equivalenza di bevacizumab (Avastin) e ranibizumab (Lucentis) in ambito oftalmico. 73. Il primo di tali studi indipendenti, denominato randomized Comparison of Agerelated macular degeneration Treatments Trials (“CATT”), è stato avviato nel 2008 per conto dell’istituto superiore di sanità degli USA. I suoi risultati rispettivamente a un anno (maggio 2011) e due anni di osservazione (aprile 2012) hanno convinto l’ente committente a ritenere l’equivalenza di Avastin e Lucentis nel trattamento dell’AMD sotto il profilo dell’efficacia; con riferimento alla sicurezza, una lieve maggior ricorrenza di eventi avversi nel campione di pazienti trattati con Avastin non è stata comunque ritenuta correlabile all’utilizzo del farmaco76. Le conclusioni di tale studio sono state pubblicate su primarie riviste specializzate a livello internazionale e richiamate espressamente dal CHMP di EMA a sostegno delle conclusioni del suo Avastin Report (supra, nota 71). 74. Un altro studio comparativo indipendente di Avastin e Lucentis di particolare rilevanza è stato svolto nell’ambito del SSN inglese (randomised controlled trial of 75 Nell’ambito della sperimentazione clinica randomizzata e controllata (Randomized Controlled Trial), che rappresenta lo standard della ricerca medica, il confronto di due trattamenti viene effettuato per verificare se essi si equivalgano oppure uno dei due risulti migliore. A seconda del disegno pianificato del Trial si parla dunque di studi di superiorità, di non inferiorità e di equivalenza: con specifico riferimento agli studi di non inferiorità, obiettivo di questi è dimostrare che un nuovo trattamento non sia peggiore rispetto a quello di confronto, stabilendo a priori una differenza-limite che si possa considerare irrilevante dal punto di vista clinico, tale da permettere di considerare il nuovo intervento non inferiore rispetto a quello di confronto. 76 V. il comunicato stampa diffuso dai National Institutes of Health, Avastin and Lucentis are equivalent in treating age-related macular degeneration, 30 aprile 2012 (http://www.nih.gov/news/health/apr2012/nei-30a.htm), dove si legge tra l’altro che “Serious adverse events (SAEs) occurred at a 40 percent rate for patients receiving Avastin and a 32 percent rate for patients receiving Lucentis. Although Avastin had a higher rate of SAEs, they were distributed across many different conditions, most of which were not associated with Avastin when evaluated in cancer clinical trials, in which the drug was administered at 500 times the dose used for AMD. Fewer doses were associated with a higher rate of SAEs, which is not a typical dose-response relationship. The number of deaths, heart attacks, and strokes were low and similar for both drugs during the study. CATT was not capable of determining whether there is an association between a particular adverse event and treatment. Additional data from other clinical trials may provide information on long-term safety profiles of these drugs when used to treat AMD”. 28
29. alternative treatments to Inhibit VEGF in Age-related choroidal Neovascularisation, “IVAN”), anch’esso a partire dal 2008 e i cui risultati a un anno, diffusi nel maggio 2012, hanno confermato le conclusioni del CATT77. Nel luglio 2013 sono stati quindi pubblicati i risultati a due anni dello studio IVAN, unitamente a una considerazione combinata degli stessi con i dati dello studio CATT. Tale ricerca, che ha espressamente parlato dei farmaci anti-angiogenici come della cura standard per la AMD nel prossimo futuro, ha (1) riconfermato l’equivalenza terapeutica di bevacizumab e ranibizumab, (2) parlato di un confronto tra i due farmaci “rassicurante” sotto il profilo della sicurezza78. Alcune Parti del procedimento hanno inoltre evidenziato la pubblicazione di ulteriori studi comparativi indipendenti, quali MANTA (Austria), GEFAL (Francia), LUCAS (Norvegia), i quali confermerebbero una equivalenza dei due farmaci in termini sia di efficacia che di sicurezza79. 75. Per altro verso, nell’aprile 2013 la WHO ha inserito il principio attivo bevacizumab (Avastin) nella Model List of Essential Medicines (“WHO EM-List”) quale unico farmaco anti-VEGF riconosciuto nella sezione dei preparati oftalmici. Tale lista, giunta alla sua diciottesima edizione, seleziona i medicinali che soddisfano i bisogni prioritari della popolazione mondiale e rappresenta il principale riferimento a livello internazionale sotto il profilo dei farmaci essenziali che ciascun SSN dovrebbe fornire ai propri pazienti80. Provvedimenti adottati da alcune regioni italiane 76. In parallelo alle limitazioni dell’uso di Avastin in ambito oftalmico con la sua progressiva esclusione dalla Lista 648, sulla base delle evidenze scientifiche esistenti 77 V. il comunicato stampa diffuso dal gruppo di studio capofilato da ricercatori dell’Università di Bristol, Study shows Avastin has similar effect to Lucentis in treating most common cause of blindness in the developed world, 6 maggio 2012 (http://cteu.bris.ac.uk/trials/ivan/IVAN%20press%20release%20&%20abstract.pdf), dove si legge tra l’altro che “With respect to possible adverse effects of the drugs, in IVAN a slightly higher rate of arteriothromboembolic events (mainly heart attacks and strokes) or heart failure was observed among people treated with Lucentis compared with Avastin, which was not observed in CATT. When the results of the two trials were combined no difference in heart attacks or strokes was observed between the two drugs. Both IVAN and CATT have consistently shown no difference in mortality between the groups receiving different drugs in the elderly study populations, but both found a slightly higher rate of other serious adverse events in those who received Avastin. This evidence became stronger when the results were combined. The researchers state that the findings in relation to adverse events may not be attributed to Avastin directly due to a number of reasons, including that events were more common in patients treated less frequently, and that they arose mainly from hospitalisations for a wide variety of causes not previously associated with either drug”. 78 V. l’articolo di Usha Chakravarthy et al., Alternative treatments to inhibit VEGF in age-related choroidal neovascularisation: 2-years findings of the IVAN randomised controlled trial, in The Lancet, edizione on-line del 19 luglio 2013, pp. 9-8 (doc. 352). 79 Cfr. doc. 489, verbale di audizione finale, intervento dei rappresentanti di SOI, p. 98. 80 Cfr. WHO, WHO Model Lists of Essential Medicines 18a ed., aprile 2013, p. 33 (http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/18th_EML_Final_web_8Jul13.pdf). 29
30. alcune regioni italiane hanno adottato una serie di provvedimenti volti a mantenere l’utilizzo di Avastin da parte dei rispettivi SSR; le motivazioni di tali provvedimenti rinviavano espressamente alla significativa differenza in termini di costi a carico del SSN e alla conseguente possibilità che il passaggio a un uso esclusivo dell’assai più costoso Lucentis comportasse un’impossibilità materiale di fornire le cure. Le Regioni interessate sono, in particolare, l’Emilia-Romagna e il Veneto. 77. La giunta regionale dell’Emilia-Romagna – a seguito della prima limitazione degli usi di Avastin intervenuta nel marzo 2009, con il mantenimento del farmaco nella Lista 648 per le sole cure continuative dei pazienti di AMD già in trattamento col principio attivo bevacizumab (supra, §66) – nell’ottobre 2009 ha adottato una delibera (n. 1628/2009) avente per oggetto il mantenimento nel proprio SSR dell’utilizzo off-label di bevacizumab per la cura della AMD in generale. Alla delibera ha poi fatto seguito un apposito intervento legislativo regionale (art. 35 della L.R. del 22 dicembre 2009, n. 24) che, a seguito di ricorso da parte dello Stato, nel 2011 è stato dichiarato incostituzionale dalla Corte Costituzionale81. 78. Novartis Farma ha impugnato la delibera dinanzi al TAR, il quale nel febbraio 2012 ha rimesso alla Corte Costituzionale una questione relativa alla legittimità delle disposizioni legislative che impediscono agli enti pubblici di utilizzare off-label farmaci meno costosi e non consentono ai medesimi enti di chiedere un’autorizzazione all’uso di un farmaco, in sostanza sostituendosi al MAH rimasto inerte rispetto all’ottenimento di un AIC per il proprio prodotto. In tale occasione, il giudice amministrativo ha tra l’altro rilevato come il riconoscimento di un simile potere “porrebbe rimedio a situazioni nelle quali, come è avvenuto nel caso in questione, a causa di un’inesistente concorrenza tra impresa produttrice del farmaco off-label e quella produttrice del farmaco on-label, l’obbligo per il [SSR] di prescrivere il farmaco on-label costringerebbe l’amministrazione regionale, e, dunque, la collettività, a sopportare un costo economico oggettivamente eccessivo, se non addirittura esorbitante, derivante dall’alto prezzo del secondo farmaco”82. Una decisione in proposito della Corte Costituzionale è attesa entro l’anno corrente83. 81 Cfr. Corte Costituzionale, sentenza n. 8 del 2011. TAR Emilia-Romagna, ord. n. 378 del 30 maggio 2012. 83 Più in dettaglio, secondo quanto comunicato dalla Regione Emilia-Romagna, Novartis Farma ha impugnato la delibera n. 1628/2009 “al TAR dell’Emilia Romagna con ricorso notificato in data 23 dicembre 2009, promosso contro la Regione e notificato anche a Roche in veste di controinteressato. La delibera è stata successivamente “rafforzata” da un apposito intervento legislativo della Regione ad opera dell’ art. 35 della L.R. n. 24/2009 del 22 dicembre 2009. Novartis [Farma] proponeva al TAR Emilia Romagna istanza di sospensiva, che veniva rigettata con ordinanza n. 81/2010. Novartis [Farma] proponeva allora appello in sede cautelare al Consiglio di Stato per la riforma dell’ordinanza n. 81/2010; nella 82 30
31. 79. La giunta regionale del Veneto, dal canto suo, ha adottato nel dicembre 2011 una delibera (n. 2352/2011) avente per oggetto il mantenimento dell’utilizzo off-label del principio attivo bevacizumab per la cura della AMD nell’ambito del proprio SSR. Anche in questo caso Novartis Farma si è opposta ricorrendo dinanzi al TAR, che ha prima sospeso, quindi annullato la delibera regionale84. 80. In entrambi i ricorsi al TAR Novartis Farma ha citato, oltre alle Regioni, Roche Italia, “anche quale rappresentante in Italia del titolare dell’AIC del medicinale Avastin”85. La società Roche non si è costituita. IV.III Mercato dei farmaci per la cura di disordini vascolari oculari 81. Le cure dei disordini vascolari oculari, costituiti in primo luogo da maculopatie essudative e glaucoma neovascolare (v. supra, §§37 ss.), in tutto il mondo industrializzato vengono effettuate in via assolutamente prevalente con l’impiego dei farmaci anti-VEGF Avastin e Lucentis, oltre a Macugen (sempre meno usato), Eylea (appena introdotto sul mercato) e l’impiego residuale di farmaci aventi differenti meccanismi d’azione, quali Visudyne e Ozurdex. Le rispettive quote di mercato, tuttavia, sono condizionate dalla disciplina esistente nei diversi ordinamenti degli usi off-label, e conseguentemente dalle scelte effettuate dagli organi responsabili delle allocazioni di spesa del SSN. 82. Sotto questo profilo, l’Italia rappresenta un caso peculiare nel contesto comunitario in quanto, come già visto, Avastin è stato per lungo tempo compreso nella Lista 648 per vari usi oftalmici: salvi dunque i diffusi impieghi del farmaco Camera di consiglio del 26/4/2010 il Consiglio di Stato rigettava nuovamente l’istanza di Novartis [Farma] con ordinanza n. 1853/2010. Nel frattempo, però, lo Stato ha promosso contro la Regione ricorso alla Corte Costituzionale notificato il 2225 febbraio 2011 in riferimento agli artt. 3 e 117, commi secondo, lettere i), l), m), terzo e quinto, della Costituzione. La Corte ha accolto il ricorso con sentenza n. 8 del 2011. Nel giudizio di merito avanti al TAR pendente contro la deliberazione n. 1628/2009 è stata questa volta la Regione a sollevare eccezione d’incostituzionalità de (i) l’art. 1, comma 4, D.L. n. 536/1996, l’art. 3 D.L. n. 23/1998, l’art. 2, commi 348 e 349, L. n. 244/2007 per la parte in cui tali disposizioni impediscono l’uso off-label di farmaci meno costosi di un farmaco autorizzato on-label ma di uguale efficacia in base a studi clinici, e (ii) l’art. 8 D.Lgs. n. 219/2006 per la parte in cui non consente a enti pubblici la presentazione ex officio di una richiesta di autorizzazione all’uso nel sistema sanitario pubblico di un farmaco meno costoso in vista del pubblico interesse alla sostenibilità economica e quindi alla effettività di cure. All’udienza pubblica del 2 febbraio 2012 il Tar Emilia Romagna con ordinanza n. 378/2012 ha ritenuto rilevante e non manifestamente infondata la questione ed ha rimesso nuovamente in Corte Costituzionale” (doc. 298, verbale di audizione della Regione Emilia-Romagna, p. 2; cfr. pure doc. 351, documento della Regione Emilia-Romagna). 84 Cfr. TAR Veneto, decreto 25 settembre 2012, n. 579, Novartis Farma S.p.A. c. Regione Veneto; TAR Veneto, ordinanza 24 ottobre 2012, n. 641, TAR Veneto, ordinanza 21 marzo 2013, n. 160; TAR Veneto, sentenza 9 ottobre 2013, n. 1147. Su tale controversia v. più diffusamente doc. 353, invio di documentazione da parte della Regione Veneto. 85 Cfr. doc. 351, all. 35, p. 1. 31