Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/ezetimibe-simva-10mg-40mg-tev-cp90-328179
Timestamp: 2019-07-23 10:23:22+00:00
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EZETIMIBE/SIMVA 10MG/40MG TEV CP90 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
EZETIMIBE/SIMVA 10MG/40MG TEV CP90
EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA est indiqué pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) chez les patients atteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), qu'ils aient été précédemment traités par une statine ou pas.
EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l'utilisation d'une association est appropriée :
EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).
Pendant toute la durée du traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.
Voie d'administration orale. La posologie d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA est de 10/10 mg par jour à 10/80 mg par jour administrés le soir. Tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans tous les états membres. La posologie usuelle est de 10/20 mg ou 10/40 mg une fois par jour le soir. La posologie de 10/80 mg est uniquement recommandée chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque élevé de complications cardiovasculaires, et n'ayant pas atteint le résultat requis et lorsque le bénéfice clinique attendu l'emporte sur le risque potentiel (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
La posologie d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA doit être individualisée et tenir compte de l'efficacité connue des différents dosages d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, tableau 1) ainsi que de la réponse au traitement hypolipidémiant en cours. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines. EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA peut être pris pendant ou en dehors des repas. Le comprimé ne doit pas être cassé.
Patients atteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de SCA
Dans l'étude relative à la réduction du risque d'événements cardiovasculaires (IMPROVE-IT) la dose initiale a été de 10 mg/40 mg par jour le soir. La dose de 10 mg/80 mg est recommandée uniquement lorsque les bénéfices escomptés dépassent les risques potentiels.
La posologie initiale recommandée d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg par jour administrés le soir. La dose de 10/80 mg n'est recommandée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir ci-dessous, rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Chez ces patients, EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA peut être utilisé comme traitement adjuvant d'un autre traitement hypocholestérolémiant (exemple : aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pas disponibles.
Chez les patients traités par lomitapide en association avec EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA, ne pas dépasser la dose d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'administration d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA se fera soit ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l'administration d'une résine échangeuse d'ions.
En association avec de l'amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil, ou du diltiazem, la posologie d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA ne devra pas dépasser 10/20 mg par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
En association avec de la niacine à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), la posologie d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA ne devra pas dépasser 10/20 mg par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un spécialiste.
Adolescents ≥ 10 ans (Stade de développement pubertaire : garçons = stade II et plus de l'échelle de Tanner ; jeunes filles 1 an au moins après l'apparition des premières règles) : l'expérience clinique chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) est limitée. La dose initiale recommandée est 10 mg/10 mg une fois par jour le soir. La posologie recommandée est de 10 mg/10 mg jusqu'à la dose maximale de 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Enfants < 10 ans : EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 10 ans, dû au manque de données sur la tolérance et l'efficacité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'expérience chez les enfants pré-pubères est limitée.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 à 6). Le traitement par EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7 à 9) ou sévère (score de Child Pugh > 9) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 mL/min/1,73 m2).Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m2, la dose recommandée d'EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA est de 10 mg/20 mg, une fois par jour le soir (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Les posologies supérieures devront être instaurées avec précaution.
Voie orale. EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA peut être administré le soir, en une seule prise.
Remboursement fonction de l'indication (JO du 20/04/2018) :
EZETIMIBE/SIMVASTATINE TEVA est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo.
Dans les études d'association de l'ézétimibe avec la simvastatine, les effets toxiques rapportés sont essentiellement ceux typiquement observés avec les statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observés sous statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactions pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées après administration de l'association. Aucune interaction de ce type n'a été observée dans les études cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observés uniquement après de la simvastatine et 1 800 fois l'ASC du métabolite actif. Il n'y a aucune évidence que l'association d'ézétimibe affecte l'effet myotoxique potentiel de la simvastatine seule.
Chez des chiens qui ont reçu de l'ézétimibe et des statines en association, quelques effets hépatiques ont été observés après une faible exposition (moins de 1 fois l'ASC chez l'homme). Une augmentation marquée des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) a pu être observée en l'absence de nécrose tissulaire. Des constatations histopathologiques au niveau hépatique (hyperplasie des canaux biliaires, accumulation de pigments, infiltration par des cellules mononucléaires et petits hépatocytes) ont été faites chez des chiens qui ont reçu à la fois de l'ézétimibe et de la simvastatine. Ces modifications ne sont pas majorées avec la durée de traitement, ceci jusqu'à 14 mois. Après l'arrêt du traitement, les examens hépatiques sont redevenus normaux. Ces constatations sont en accord avec celles décrites pour les inhibiteurs de l'HMG-CoA ou attribuées aux taux de cholestérol extrêmement bas obtenus chez les chiens atteints.
L'ézétimibe n'a pas d'effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle ni d'effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développement pré- ou post-natal. L'ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapine gravides recevant des doses répétées de 1 000 mg/kg/jour.
Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l'ASC) (par exemple, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH (par ex., nelfinavir) bocéprévir, télaprévir, néfazodone, et les médicaments contenant du cobicistat) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Association de lomitapide à des posologies de l'association d'ézétimibe et de simvastatine > 10 mg/40 mg chez les patients présentant une HFHo (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'association d'ézétimibe et de simvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'association d'ézétimibe et de simvastatine pendant la grossesse. Les études animales sur l'utilisation de l'association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ³ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base.
Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux foetaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, l'association d'ézétimibe et de simvastatine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l'être. Le traitement par l'association d'ézétimibe et de simvastatine doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été établi que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique Contre-indications).
L'association d'ézétimibe et de simvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion des principes actifs de l'association d'ézétimibe et de simvastatine dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique Contre-indications).
Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association avec l'ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse.
L'association d'ézétimibe et de simvastatine contient de la simvastatine. La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, entraîne parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est majoré par une augmentation plasmatique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase.
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dans une base de données d'essais cliniques, 41 413 patients ont été traités par la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec une médiane de suivi d'au moins 4 ans. L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n'ont pas été autorisés.
Dans une étude clinique, chez des patients avec antécédent d'infarctus du myocarde, qui étaient traités par la simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 % contre 0,02 % pour les patients à 20 mg/jour. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires est intervenue pendant la première année de traitement. Pour chacune des années suivantes, l'incidence des atteintes musculaires a été environ de 0,1 % (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).
Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités par l'association d'ézétimibe et de simvastatine 10/80 mg, comparé à ceux traités par d'autres statines et dont l'efficacité lipolipidémiante est similaire. Par conséquent, la dose de l'association d'ézétimibe et de simvastatine 10/80 mg ne doit être utilisée que chez les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultats espérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escompté dépasse le risque potentiel.
Les patients sous association d'ézétimibe et de simvastatine 10/80 mg, nécessitant un autre médicament, avec lequel il existe une interaction, devront recevoir une dose inférieure de l'association d'ézétimibe et de simvastatine ou passer à un traitement substitutif par statine ayant un risque moindre d'interaction (voir ci-dessous « Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses » et les rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Dans l'étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients atteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de SCA ont reçu soit l'association d'ézétimibe et de simvastatine 10 mg/40 mg par jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 années, l'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour l'association d'ézétimibe et de simvastatine et de 0,1 % pour simvastatine, les myopathies étant définies ici comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats successifs de CPK ≥ 5 et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % pour l'association d'ézétimibe et de simvastatine et de 0,2 % pour simvastatine, la rhabdomyolyse étant ici définie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et une atteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises successives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK sériques ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voir rubrique Effets indésirables).
Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu l'association d'ézétimibe et de simvastatine 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence d'atteinte musculaire était de 0,2 % pour l'association d'ézétimibe et de simvastatine et de 0,1 % pour le placebo (voir rubrique Effets indésirables).
Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour de simvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies était approximativement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367) comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné que toute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, la prudence doit être de mise en prescrivant l'association d'ézétimibe et de simvastatine aux patients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra être utilisée.
En cas de fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP, l'exposition systémique à la simvastatine acide peut être augmentée et, par conséquent, le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut être augmenté. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C.
Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1 % en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre un risque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). S'il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n'exclut pas la survenue d'une myopathie.
La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé à nouveau dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.
Tous les patients débutant un traitement par l'association d'ézétimibe et de simvastatine ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.
Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'instaurer un traitement dans les situations suivantes :
Patients âgés (≥ 65 ans).
Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine (tel que l'association d'ézétimibe et de simvastatine) ne sera instauré qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne devra pas être instauré.
La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par l'association d'ézétimibe et de simvastatine, impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.
De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation autoimmune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine (voir rubrique Effets indésirables).
Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de l'association d'ézétimibe et de simvastatine ou l'introduction d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.
Un taux plus élevé de cas d'atteintes musculaires a été observé chez les patients dont la posologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le dosage périodique des CPK est recommandé car il peut être utile pour identifier des cas d'atteintes musculaires infracliniques. Cependant, il n'y a pas de certitude que ce type de surveillance puisse éviter une atteinte musculaire.
Le traitement par l'association d'ézétimibe et de simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.
Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante de l'association d'ézétimibe et de simvastatine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, néfazodone, les médicaments contenant du cobicistat), ainsi que la ciclosporine, le danazol et le gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
En raison de la présence de simvastatine dans l'association d'ézétimibe et de simvastatine, le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates, de niacine à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses de l'association d'ézétimibe et de simvastatine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le risque d'atteinte musculaire y compris de rhabdomyolyse peut être accru lors de l'utilisation concomitante de l'acide fusidique et de l'association d'ézétimibe et de simvastatine. Ce risque peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante de lomitapide avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine chez les patients présentant une HFHo (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de l'association d'ézétimibe et de simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. le nelfinavir), de bocéprévir, de télaprévir, d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, néfazodone et des médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l'ASC) s'avère indispensable, la prise de l'association d'ézétimibe et de simvastatine doit être interrompue (et l'utilisation d'une autre statine doit être envisagée) pendant la durée du traitement. La combinaison de l'association d'ézétimibe et de simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La prise simultanée de jus de pamplemousse et de l'association d'ézétimibe et de simvastatine doit être évitée.
Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, la co-administration de l'association d'ézétimibe et de simvastatine et d'acide fusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive.
L'utilisation concomitante de l'association d'ézétimibe et de simvastatine à des posologies > 10/20 mg/jour et de niacine à doses hypolipidémiantes (³ 1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.
Lors d'une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) incluant des patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux de LDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sans ézétimibe 10 mg, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur les évènements cardiovasculaires consécutif à l'ajout de la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour). Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l'association de simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de l'acide nicotinique doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Surveiller attentivement les patients en cas de signe ou symptôme de douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse, particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.
De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies était approximativement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg, comparée à 1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg et l'association acide nicotinique à libération modifiée/laropiprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et que l'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparée aux patients non-chinois, la co-administration de l'association d'ézétimibe et de simvastatine avec des doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) n'est pas recommandée chez les patients asiatiques.
L'utilisation concomitante de l'association d'ézétimibe et de simvastatine à des posologies > 10/20 mg par jour et d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem doit être évitée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante de l'association d'ézétimibe et de simvastatine à des posologies > 10/40 mg avec du lomitapide doit être évitée chez les patients présentant une HFHo. (Voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine, en particulier les fortes doses de l'association d'ézétimibe et de simvastatine, ont un risque accru d'atteinte musculaire.
En cas de co-administration de l'association d'ézétimibe et de simvastatine et d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant par environ 2,5 l'ASC), un ajustement de la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 10 mg/20 mg de l'association d'ézétimibe et de simvastatine est recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
La sécurité et l'efficacité de l'association d'ézétimibe et de simvastatine administrée en association avec des fibrates n'ont pas été étudiées. Il y a une augmentation du risque d'atteinte musculaire quand la simvastatine est administrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil). Par conséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil et de l'association d'ézétimibe et de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications) et l'utilisation concomitante avec les autres fibrates est déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (≥ 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant de l'ézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique Effets indésirables).
Dans l'étude randomisée IMPROVE-IT, 18 144 patients atteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de SCA ont reçu soit l'association d'ézétimibe et de simvastatine 10 mg/40 mg une fois par jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 années, l'incidence des élévations successives des transaminases sériques (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % pour l'association d'ézétimibe et de simvastatine et de 2,3 % pour la simvastatine (voir rubrique Effets indésirables).
Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu l'association d'ézétimibe et de simvastatine 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence des élévations persistantes des transaminases sériques (≥ 3 x LSN) était de 0,7 % pour l'association d'ézétimibe et de simvastatine et 0,6 % pour le placebo (voir rubrique Effets indésirables).
Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par l'association d'ézétimibe et de simvastatine, puis ensuite si cela s'avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 10/80 mg par jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 10/80 mg par jour, puis ensuite périodiquement (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases sériques augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra être interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK peuvent être le signe d'une atteinte musculaire (voir ci-dessus « Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse »).
Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatals et non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines, incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômes cliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse se déclarent pendant le traitement par l'association d'ézétimibe et de simvastatine, arrêter rapidement le traitement. Si aucune autre cause n'est trouvée, ne pas recommencer le traitement par l'association d'ézétimibe et de simvastatine.
L'association d'ézétimibe et de simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool.
Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus, l'association d'ézétimibe et de simvastatine n'est pas recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe thérapeutique, augmente la glycémie et qu'elles peuvent entraîner, chez certains patients à haut risque de diabète, un taux d'hyperglycémie pour lequel une prise en charge formelle du diabète est appropriée. Cependant, ce risque est dépassé par les bénéfices qu'apportent les statines par la réduction du risque vasculaire, et par conséquent ne devra pas constituer un argument pour arrêter le traitement par statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés à la fois cliniquement et biologiquement selon les recommandations nationales.
Si l'association d'ézétimibe et de simvastatine est associée à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique ou à de la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Des cas de maladie interstitielle pulmonaire ont été rapportés avec certaines statines, dont la simvastatine, particulièrement lors d'un traitement au long cours (voir rubrique Effets indésirables). Les signes d'appel peuvent inclure dyspnée, toux non-productive, altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l'on suspecte une maladie interstitielle pulmonaire chez un patient, le traitement par l'association d'ézétimibe et de simvastatine doit être interrompu.
Les fibrates peuvent majorer l'excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez le chien a montré que l'ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Bien que la signification de ces résultats chez l'Homme ne soit pas établie, l'association de l'association d'ézétimibe et de simvastatine et de fibrates n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les recommandations de prescription dans le cadre des interactions sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont données ci-après ; voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
Inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. nelfinavir)
Contre-indiqués avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine
Déconseillés avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine
Patients asiatiques : déconseillé avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine
Ne pas dépasser 10/20 mg d'association d'ézétimibe et de simvastatine par jour
Ne pas dépasser une dose journalière de 10 mg/40 mg d'association d'ézétimibe et de simvastatine chez les patients présentant une HFHo
Eviter le jus de pamplemousse durant le traitement par l'association d'ézétimibe et de simvastatine
Effets d'autres médicaments sur l'association d'ézétimibe et de simvastatine
Niacine : dans une étude réalisée chez 15 adultes sains, l'administration simultanée de l'association d'ézétimibe et de simvastatine (10/20 mg par jour pendant 7 jours) et de comprimés à libération prolongée de NIASPAN (1 000 mg pendant 2 jours et 2 000 mg pendant 5 jours, après un petit-déjeuner pauvre en graisses) a provoqué une légère augmentation des aires sous la courbe moyennes de la niacine (22 %) et de l'acide nicotinurique (19 %).
Dans cette même étude, l'administration simultanée de NIASPAN a augmenté légèrement les aires sous la courbe moyennes de l'ézétimibe (9 %), de l'ézétimibe total (26 %), de la simvastatine (20 %) et de la simvastatine acide (35 %). (Voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Antiacides : l'administration simultanée d'antiacides diminue le taux d'absorption d'ézétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption d'ézétimibe n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Cholestyramine : l'administration simultanée de cholestyramine diminue d'environ 55 % l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d'ézétimibe). La diminution supplémentaire du cholestérol-LDL observée liée à l'association d'ézétimibe et de simvastatine et de cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Ciclosporine : une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 mL/min, recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a montré une augmentation de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d'une autre étude (n = 17) recevant de l'ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux autres médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant de l'ézétimibe seul. Dans une étude en cross-over de deux périodes chez douze sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7e jour a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC de la ciclosporine (avec une variation allant de - 10 % à + 51 %) comparée à l'administration d'une dose unique de 100 mg de ciclosporine. Aucune étude contrôlée de l'effet de l'association ézétimibe/ciclosporine n'a été effectuée chez les patients transplantés rénaux. L'administration concomitante de l'association d'ézétimibe et de simvastatine et de ciclosporine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Fibrates : l'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente les concentrations totales d'ézétimibe, respectivement d'environ 1,5 et 1,7 fois ; ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, la co-administration de l'association d'ézétimibe et de simvastatine avec le gemfibrozil est contre-indiquée et avec des autres fibrates est néanmoins déconseillée (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l'activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA réductase lors d'un traitement par la simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat. L'administration concomitante d'itraconazole a multiplié par plus de 10 l'exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l'exposition à la simvastatine acide.
L'utilisation concomitante avec l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée ainsi qu'avec le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique Contre-indications). Si un traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainent une augmentation de 5 fois ou plus de l'ASC) ne peut être évité, l'association d'ézétimibe et de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement (et l'utilisation d'une autre statine doit être envisagée). La combinaison de l'association d'ézétimibe et de simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil ou diltiazem doit être effectuée avec prudence (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Fluconazole : de rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante de simvastatine et de fluconazole (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Ciclosporine : le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de ciclosporine avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine. Par conséquent, l'utilisation de la ciclosporine est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
Bien que le mécanisme d'action ne soit pas complètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente l'ASC des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ; l'augmentation de l'ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4 et/ou d'OATP1B1.
Danazol : le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de danazol avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine ; par conséquent, l'utilisation du danazol est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
Gemfibrozil : le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut-être en raison d'une inhibition de la glucuroconjugaison et/ou d'OATP1B1 (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). L'administration concomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.
Acide fusidique : le risque d'atteinte musculaire y compris de rhabdomyolyse peut être accru lors de l'administration concomitante d'acide fusidique et des statines. La co-administration de cette combinaison peut entrainer des concentrations plasmatiques accrues des deux médicaments. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ont été rapportés chez des patients recevant cette combinaison. Si le traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par l'association d'ézétimibe et de simvastatine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Amiodarone : l'administration concomitante de simvastatine et d'amiodarone augmente le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans un essai clinique, des atteintes musculaires étaient rapportées chez 6 % des patients traités par 80 mg/jour de simvastatine et d'amiodarone. Par conséquent, la dose de l'association d'ézétimibe et de simvastatine ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour chez les patients traités de façon concomitante par amiodarone.
Vérapamil : le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru par l'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de 40 ou 80 mg (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans une étude de pharmacocinétique, l'administration concomitante de simvastatine et de vérapamil a multiplié par 2,3 l'exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du vérapamil, la posologie de l'association d'ézétimibe et de simvastatine ne dépassera pas 10/20 mg par jour.
Diltiazem : le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru par l'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de l'association d'ézétimibe et de simvastatine ne dépassera pas 10/20 mg par jour.
Amlodipine : les patients traités de façon concomitante par l'amlodipine et la simvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'amlodipine a multiplié par 1,6 l'exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte de l'amlodipine, la posologie de l'association d'ézétimibe et de simvastatine ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour.
Lomitapide : le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut être augmenté en cas d'administration concomitante de lomitapide avec la simvastatine (voir rubrique Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Par conséquent, la posologie de l'association d'ézétimibe et de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour chez les patients présentant une HFHo, traités de façon concomitante avec lomitapide.
Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4 : les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, de façon concomitante avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine, en particulier les fortes doses de l'association d'ézétimibe et de simvastatine, ont un risque accru d'atteinte musculaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Inhibiteurs des protéines de transport OATP1B1 : la simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).
Jus de pamplemousse : le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d'importantes quantités de jus de pamplemousse (plus d'1 litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide. La prise de 240 mL de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition à la simvastatine acide. En cas de traitement par l'association d'ézétimibe et de simvastatine, la prise de jus de pamplemousse devra par conséquent être évitée.
Colchicine : des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients insuffisants rénaux. Un suivi clinique étroit est recommandé chez les patients prenant cette association.
Rifampicine : la rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, les patients qui débutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex. traitement de la tuberculose) peuvent avoir une perte de l'efficacité de la simvastatine. Dans une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'administration de rifampicine a diminué de 93 % l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique de la simvastatine acide.
Niacine : des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés avec la simvastatine associée avec des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) d'acide nicotinique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Effets de l'association d'ézétimibe et de simvastatine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Anticoagulants : dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant de l'ézétimibe en association à la warfarine ou la fluindione. Si l'association d'ézétimibe et de simvastatine est associée à la warfarine ou à un autre anticoagulant dérivé de la coumarine (AVK), ou la fluindione, l'INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Anticoagulants oraux : dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l'effet des AVK : le temps de prothrombine, exprimé en INR, a augmenté d'une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholestérolémique. De très rares cas d'élévations de l'INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des AVK, l'INR doit être déterminé avant l'introduction de l'association d'ézétimibe et de simvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour vérifier l'absence de modification significative de l'INR. Une fois la stabilité de l'INR documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous AVK. Si la posologie de l'association d'ézétimibe et de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications de l'INR chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau (études cliniques)
La sécurité d'emploi de l'association d'ézétimibe et de simvastatine (ou l'administration concomitante d'ézétimibe et de simvastatine équivalente à l'association d'ézétimibe et de simvastatine) a été évaluée chez environ 12 000 patients dans les études cliniques.
Les événements indésirables sont classés par ordre de fréquence, selon l'ordre suivant : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés.
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par l'association d'ézétimibe et de simvastatine (N = 2 404) et à une incidence plus grande que le placebo (N = 1 340).
Effets indésirables avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine à une plus grande incidence que le placebo
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par l'association d'ézétimibe et de simvastatine (N = 9 595) et à une incidence plus grande que les statines administrées seules (N = 8 883).
Effets indésirables avec l'association d'ézétimibe et de simvastatine à une plus grande incidence que les statines
Distension abdominale, diarrhée, sécheresse, buccale, dyspepsie, flatulence, reflux gastro-oesophagien, vomissements
Dans une étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 248), des élévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, successives ) ont été observées chez 3 % (4 patients) dans le groupe ézétimibe/simvastatine, versus 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie ; les données étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pour l'élévation des CPK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a été rapporté.
Patients atteints de maladie coronaire et ayant un antécédent de SCA
Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), menée chez 18 144 patients traités soit par l'association d'ézétimibe et de simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067 ; dont 6 % a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mg d'ézétimibe/simvastatine) soit par simvastatine 40 mg (n = 9 077 ; dont 27 % a reçu une posologie augmentée à 80 mg de simvastatine), les profils de sécurité ont été similaires pendant une période médiane de suivi de 6,0 années. Les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables ont été de 10,6 % pour les patients traités par l'association d'ézétimibe et de simvastatine et de 10,1 % pour les patients traités par simvastatine. L'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour l'association d'ézétimibe et de simvastatine et de 0,1 % pour la simvastatine ; les myopathies étant ici définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats successifs de CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % pour l'association d'ézétimibe et de simvastatine et de 0,2 % pour la simvastatine, les rhabdomyolyses étant ici définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN avec une atteinte rénale prouvée ou avec ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises successives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée. L'incidence d'élévations successives des transaminases (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % pour l'association d'ézétimibe et de simvastatine et de 2,3 % pour la simvastatine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des effets indésirables liés à la vésicule biliaire ont été rapportés chez 3,1 % des patients traités par l'association d'ézétimibe et de simvastatine versus 3,5 % des patients traités par la simvastatine. L'incidence des hospitalisations pour une cholécystectomie a été de 1,5 % dans les deux groupes de traitement. Des cancers (définis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont été diagnostiqués au cours de l'étude chez 9,4 % des patients traités par l'association d'ézétimibe et de simvastatine versus 9,5 % des patients traités par la simvastatine.
Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), chez plus de 9 000 patients traités recevant l'association d'ézétimibe et de simvastatine 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou le placebo (n = 4 620), les profils de sécurité ont été comparables pendant une période de 4,9 années (médiane). Dans cet essai, seuls les effets indésirables graves et les arrêts de traitement dus à des effets indésirables ont été rapportés. Les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patients traités par l'association l'association d'ézétimibe et de simvastatine, et 9,8 % chez ceux traités par placebo). (Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'incidence d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse était de 0,2 % chez les patients traités par l'association d'ézétimibe et de simvastatine et de 0,1 % chez ceux traités par placebo. L'incidence des élévations successives des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % des patients traités par l'association d'ézétimibe et de simvastatine comparé à 0,6 % de ceux traités par le placebo. Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation significative des effets indésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 % pour l'association d'ézétimibe et de simvastatine et 9,5 % pour le placebo), hépatite, cholécystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.
Dans les études cliniques conduites en association, les augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥ 3 x LSN, successives) étaient de 1,7 % pour les patients traités par l'association d'ézétimibe et de simvastatine. Ces augmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, les valeurs reviennent à leur valeur initiale à l'arrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement. (Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des élévations cliniquement significatives des CPK (≥ 10 x LSN), ont été observées chez 0,2 % des patients traités par l'association d'ézétimibe et de simvastatine.
De plus, les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation de l'association d'ézétimibe et de simvastatine ou au cours des essais cliniques ou depuis la commercialisation de chacun des composants.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux ; dyspnée, maladies interstitielles pulmonaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie ; érythème polymorphe ; réactions d'hypersensibilité, incluant rash, urticaire, anaphylaxie, angio-oedème.
Affections musculo-squelettiques et systémiques : crampes musculaires ; myopathie* (dont myosite)/rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), tendinopathies, parfois compliquées d'une rupture, myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) (fréquence indéterminée)**
* Dans une étude clinique, des atteintes musculaires sont apparues fréquemment chez des patients traités par 80 mg/jour de simvastatine, comparé aux patients traités par 20 mg/jour (1,0 % vs 0,02 %, respectivement) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
**De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune, une myopathie auto-immune, ont été rapportés pendant et après le traitement avec certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune est cliniquement caractérisée par une faiblesse persistante des muscles proximaux et un taux élevé de créatine kinase sérique, persistant malgré l'arrêt du traitement par statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante sans inflammation significative ; une amélioration sous traitement immunosuppresseur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Affections vasculaires : bouffées de chaleur, hypertension
Valeurs biologiques : élévation des phosphatases alcalines ; anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques.
De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés (tels que perte de mémoire, oubli, amnésie, troubles amnésiques, confusion) associés au traitement par statine, dont la simvastatine. Les cas rapportés sont généralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement par statine, avec des délais variables d'apparition des symptômes (de 1 jour à des années) et de disparition des symptômes (moyenne de 3 semaines).
Diabète : la fréquence sera basée sur la présence ou l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, antécédent d'hypertension).
En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires peuvent être utilisées. L'association d'ézétimibe (1 000 mg/kg) et de simvastatine (1 000 mg/kg) a été bien tolérée dans les études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucun signe clinique de toxicité n'a été observé chez ces animaux. L'estimation de la DL50 par voie orale a été pour les deux espèces ≥ 1 000 mg/kg pour l'ézétimibe et ≥ 1 000 mg/kg pour la simvastatine.
Dans des études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours ou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours a été généralement bien tolérée. Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l'ézétimibe ; la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à des effets indésirables. Il n'a pas été rapporté d'événement indésirable grave. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.