Source: https://rxed.eu/fi/d/Daklinza/2/
Timestamp: 2019-04-26 07:40:54+00:00
Document Index: 10907734

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko\n', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Valmisteyhteenveto - J05AX14 – RXed.eu | FI
Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Valmisteyhteenveto - J05AX14
Daklinza 90 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää daklatasviiridihydrokloridia vastaten 90 mg:aa daklatasviiria.
Yksi 30 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 58 mg laktoosia (vedetöntä). Yksi 60 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 116 mg laktoosia (vedetöntä). Yksi 90 mg:n kalvopäällysteinen tabletti sisältää 173 mg laktoosia (vedetöntä).
Vihreä, kaksoiskupera, viisikulmainen tabletti, jonka mitat ovat 7,2 mm x 7,0 mm ja jonka toisella puolella on uppopainatus ”BMS” ja toisella puolella ”213”.
Vaaleanvihreä, kaksoiskupera, viisikulmainen tabletti, jonka mitat ovat 9,1 mm x 8,9 mm ja jonka toisella puolella on uppopainatus ”BMS” ja toisella puolella ”215”.
Vaaleanvihreä, kaksoiskupera, pyöreä tabletti, jonka halkaisija on 10,16 mm ja jonka toisella puolella on kohokuvio ”BMS”ja toisella puolella ”011”.
Daklinza on tarkoitettu yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa C-hepatiittiviruksen (HCV) aiheuttaman kroonisen infektion hoitoon aikuisille (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 5.1).
Teho HCV:n eri genotyyppien suhteen, ks. kohdat 4.4 ja 5.1.
Daklinza-hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen C-hepatiitin hoitoon.
Daklinzan suositusannos on 60 mg kerran vuorokaudessa. Annos otetaan suun kautta joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.
Daklinza on annettava yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Ennen Daklinza-hoidon aloittamista on katsottava myös hoito-ohjelmaan kuuluvien muiden lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot.
Suositeltu Daklinza-yhdistelmähoito ilman interferonia
Potilasryhmä*
Hoito-ohjelma ja hoidon kesto
HCV GT 1 tai 4
Daklinza + sofosbuviiri 12 viikon ajan
Potilaat, joilla on kirroosi
CP A tai B
Daklinza + sofosbuviiri + ribaviriini 12 viikon ajan
Daklinza + sofosbuviiri (ilman ribaviriinia) 24 viikon
Daklinza + sofosbuviiri +/- ribaviriini 24 viikon ajan
(ks. kohdat 4.4 ja 5.1)
(ks. kohta 5.1)
Maksansiirtopotilaat, joilla on toistuvia HCV-infektioita(GT 1, 3 tai 4)
Potilaat, jotka ei ole kirroosia
Potilaat, joilla on CP A tai B-kirroosi
GT 1 tai 4
Potilaat, joilla on CP C -kirroosi
GT: Genotyyppi; CP: Child–Pugh
*Mukana potilaat, joilla myös HIV (ihmisen immuunikatovirus)-infektio. Annossuositukset HIV- viruslääkkeille, ks. kohta 4.5.
Daklinza + pegyloitu alfainterferoni + ribaviriini
Tämä on vaihtoehtoinen suositeltu hoito genotyypin 4 potilaille, joilla on infektio ilman kirroosia tai kompensaatiossa oleva kirroosi. Daklinza-hoitoa annetaan 24 viikon ajan yhdessä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa, joita annetaan 24–48 viikkoa:
-Jos HCV RNA on mittaamattoman alhainen sekä hoitoviikolla 4 että 12, kaikkia kolmea hoitoon kuuluvaa lääkettä annetaan yhteensä 24 viikkoa.
-Jos mittaamattoman alhainen HCV RNA -taso saavutetaan, muttei molemmilla viikoilla 4 ja 12, Daklinza pitää lopettaa ja pegyloituaa alfainterferonia ja ribaviriinia jatkaa yhteensä 48 viikkoa.
Ribaviriinin annosteluohjeet
Daklinza-hoitoon yhdistettävä ribaviriiniannos määräytyy ruumiinpainon perusteella (1 000 mg, jos potilas painaa < 75 kg, tai 1 200 mg, jos potilas painaa ≥ 75 kg). Katso ribaviriinin valmisteyhteenveto.
Potilaille, joiden kirroosi on luokkaa Child–Pugh A, B tai C tai maksansiirron jälkeen toistuvia HCV- infektioita sairastaville potilaille suositeltu ribaviriinin aloitusannos on 600 mg päivässä ruoan kanssa. Jos potilas sietää aloitusannoksen hyvin, annosta voidaan nostaa maksimissaan 1 000–1 200 mg:aan päivässä (raja-arvo 75 kg). Jos potilas ei siedä aloitusannosta hyvin, annosta tulee laskea kliinisen tilaan mukaan hemoglobiini- ja kreatiniinipuhdistuma-arvojen perusteella (ks. taulukko 2).
Taulukko 2: Ribaviriinin annosteluohjeet Daklinza-yhdistelmähoidossa kirroosi- tai maksansiirtopotilaille
Laboratorioarvo / Kliininen kriteeri
Ribaviriinin annosteluohje
600 mg päivässä
> 10, ≤12 g/dl
400 mg päivässä
> 8,5, ≤10 g/dl
200 mg päivässä
Keskeytä ribaviriini
Noudata ylläolevia hemoglobiiniohjeita
>30, ≤50 ml/min
200 mg joka toinen päivä
≤30 ml/min tai hemodialyysi
Annoksen muuttaminen, hoidon keskeyttäminen ja lopettaminen
Daklinza-annoksen muuttamista haittavaikutusten hoitamiseksi ei suositella. Jos hoito-ohjelmaan kuuluvien lääkkeiden käyttö on keskeytettävä haittavaikutusten vuoksi, Daklinzaa ei saa antaa yksinään.
Daklinzan ja sofosbuviriinin yhdistelmää eivät koske mitkään virologisen hoidon lopettamista koskevat säännöt.
Hoidon lopettaminen, jos potilaan hoidonaikainen virologinen vaste on riittämätön Daklinzan, pegyloidyn alfainterferonin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon aikana
Potilas, jonka virologinen vaste hoidon aikana on riittämätön, ei todennäköisesti saavuta pitkäkestoista virologista vastetta (SVR); siksi tällaisen potilaan hoito suositellaan lopetettavaksi. Taulukossa 3 on esitetty HCV RNA -kynnysarvot, joiden perusteella hoito lopetetaan (eli hoidon lopettamissäännöt).
Taulukko 3: Daklinzan, pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon lopettamissäännöt, jos potilaan virologinen vaste hoidon aikana on riittämätön
Hoitoviikko 4: > 1 000 IU/ml
Lopeta Daklinza, pegyloitu alfainterferoni ja ribaviriini
Hoitoviikko 12: ≥ 25 IU/ml
Hoitoviikko 24: ≥ 25 IU/ml
Lopeta pegyloitu alfainterferoni ja ribaviriini (Daklinza-hoito
päättyy viikolla 24)
Suositeltu annos käytettäessä samanaikaisesti muita lääkevalmisteita Sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) -entsyymin voimakkaat estäjät
Daklinza-annos on pienennettävä 30 mg:aan kerran vuorokaudessa annettaessa samanaikaisesti voimakkaan CYP3A4-estäjän kanssa.
CYP3A4-entsyymin kohtalaiset induktorit
Daklinza-annos on suurennettava 90 mg:aan kerran vuorokaudessa annettaessa samanaikaisesti kohtalaisen CYP3A4-induktorin kanssa. Katso kohta 4.5
Potilasta on ohjeistettava ottamaan unohtunut Daklinza-annos mahdollisimman pian, jos asia muistuu mieleen 20 tunnin kuluessa aikataulun mukaisesta ottamishetkestä. Jos unohtunut annos muistuu mieleen, vasta kun aikataulun mukaisesta ottamishetkestä on yli 20 tuntia, annos jätetään väliin ja seuraava annos otetaan asianmukaiseen aikaan.
Daklinza-annosta ei tarvitse muuttaa ≥ 65-vuotiaalle potilaalle (ks. kohta 5.2).
Daklinza-annosta ei tarvitse muuttaa minkä tahansa asteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle potilaalle (ks. kohta 5.2).
Daklinza-annosta ei tarvitse muuttaa potilaalle, jonka maksan vajaatoiminta on lievä (Child–Pugh A, pisteet 5–6), keskivaikea (Child–Pugh B, pisteet 7–9) tai vaikea (Child–Pugh C, pisteet ≥ 10) (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).
Daklinzan turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Daklinza otetaan suun kautta joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan. Potilasta on ohjeistettava nielemään tabletti kokonaisena. Kalvopäällysteistä tablettia ei saa pureskella eikä murskata, koska vaikuttava aine maistuu epämiellyttävältä.
Samanaikainen anto yhdessä vahvojen sytokromi P450 3A:n (CYP3A4) ja P-glykoproteiinin kuljettajan (P-gp) induktoreiden kanssa voi pienentää altistusta Daklinzalle tai viedä sen tehon.
Tällaisia vaikuttavia aineita ovat mm. fenytoiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, systeeminen deksametasoni ja mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät kasvirohdosvalmisteet.
Daklinzaa ei saa antaa yksinään. Daklinza on annettava yhdessä muiden kroonisen HCV-infektion hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohdat 4.1 ja 4.2).
Vakava bradykardia ja johtumishäiriö
Vakavia bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun Daklinza-valmistetta käytetään yhdessä sofosbuviiri-valmisteen ja samanaikaisesti amiodaronin sekä muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä. Vaikutusmekanismi on epäselvä.
Sofosbuviirin ja suoravaikutteisten viruslääkkeiden kliinisen kehityksen aikana amiodaronin samanaikainen käyttö oli vähäistä. Koska tapaukset voivat olla hengenvaarallisia, amiodaronia saa käyttää potilailla, joita hoidetaan Daklinza- ja sofosbuviiri-valmisteilla, vain silloin, kun potilaat eivät voi käyttää muita rytmihäiriölääkkeitä tai, kun ne ovat vasta-aiheisia.
Jos amiodaronin samanaikaista käyttöä pidetään tarpeellisena, on suositeltavaa, että potilaita seurataan tiiviisti Daklinza-lääkitystä aloitettaessa yhdessä sofosbuviirin kanssa. Potilaita, joilla on todettu olevan suuri bradyarytmian riski, on seurattava 48 tunnin ajan asianmukaisessa hoitopaikassa.
Amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi asianmukainen seuranta on tarpeen myös niille potilaille, jotka ovat lopettaneet amiodaronihoidon muutaman viime kuukauden aikana ja, joille aloitetaan Daklinza-hoito yhdessa sofosbuviirin kanssa.
Kaikkia potilaita, jotka saavat Daklinza- ja sofosbuviiri-valmisteita amiodaronin sekä muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä, on varoitettava bradykardian ja johtumishäiriöiden oireista, ja heitä on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos näitä oireita ilmenee.
Teho eri genotyyppien suhteen
Suositellut hoito-ohjelmat HCV:n eri genotyypeille, ks. kohta 4.2. Virologinen ja kliininen teho eri genotyyppien suhteen, ks. kohta 5.1.
Daklinzan ja sofosbuviirin yhdistelmähoidosta genotyypin 2 infektiossa on saatavilla vain vähän tietoa.
ALLY-3 (AI444218) -tutkimustulokset tukevat 12 viikon pituista hoitojaksoa Daklinzalla ja sofosbuviirilla aiemmin hoitamattomille sekä aiemmin hoidetuille genotyypin 3 infektiopotilaille, joilla ei ole kirroosia. Kirroosipotilailla havaittiin matalampia SVR-arvoja (ks. kohta 5.1). Erityisluvalliset tutkimukset tukevat Daklinzan ja sofosbuviirin yhdistelmän käyttöä 24 viikon ajan kirroosia sairastavilla genotyypin 3 infektiopotilailla. Ribaviriinin lisäämisen merkitys kyseiseen hoito-ohjelmaan on epäselvä (ks. kohta 5.1).
Daklinzan ja sofosbuviirin yhdistelmähoidon käytöstä genotyyppien 4 ja 6 HCV-infektiopotilaille on saatavilla vain vähän kliinistä tietoa. Genotyypin 5 potilaiden hoidosta ei ole saatavilla kliinistä tietoa (ks. kohta 5.1).
Potilaat, joiden maksasairaus on luokkaa Child–Pugh C
Daklinzan turvallisuus ja teho on varmistettu ALLY-1-tutkimuksessa (AI444215, Daklinza + sofosbuviiri + ribaviriini 12 viikon ajan) sellaisen HCV-infektiopotilaan hoidossa, jonka maksasairaus on luokkaa Child–Pugh C. SVR-arvot olivat kuitenkin matalammat kuin potilailla, joiden sairaus oli luokkaa Child–Pugh A ja B. Siksi Child–Pugh C -potilaille ehdotetaan konservatiivista 24 viikon hoitoa yhdistelmällä Daklinza + sofosbuviiri +/- ribaviriini (ks. kohdat 4.2 ja 5.1). Ribaviriini voidaan yhdistää hoitoon potilaan kliinisen tilan arvion perusteella.
Samanaikainen HCV/HBV (hepatiitti B -virus)-infektio
Suoravaikutteisten viruslääkkeiden käytön aikana tai sen jälkeen on raportoitu hepatiitti B -viruksen (HBV) uudelleenaktivoitumista joissakin tapauksissa, joista osa on johtanut kuolemaan. Kaikille
potilaille on tehtävä HBV-seulonta ennen hoidon aloittamista. HBV/HCV-koinfektiopotilailla on HBV:n uudelleenaktivoitumisen riski, ja heitä on siksi tarkkailtava ja hallittava voimassa olevien kliinisten ohjeiden mukaisesti.
Uusintahoito daklatasviirilla
Daklinzan tehoa osana uusintahoitoa ei ole varmistettu tilanteessa, jossa potilas on aiemmin saanut ei- rakenteellisen replikaatioproteiini 5A:n (NS5A) estäjää.
Raskaus ja ehkäisyvaatimukset
Daklinzaa ei pidä käyttää raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä. Hyvin luotettavan ehkäisyn käyttöä on jatkettava 5 viikon ajan Daklinza- hoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.6).
Daklinzan ja ribaviriinin yhteiskäytössä noudatetaan ribaviriinivalmisteen vasta-aiheita ja varoituksia. Kaikille ribaviriinille altistetuilla eläinlajeilla on osoitettu merkittäviä teratogeenisiä ja/tai alkion kuolemaan johtavia vaikutuksia. Siksi naispotilaan ja miespotilaan naiskumppanin on noudatettava äärimmäistä varovaisuutta raskauden välttämiseksi (ks. ribaviriinin valmisteyhteenveto).
Daklinzan samanaikainen anto voi muuttaa muiden lääkevalmisteiden pitoisuuksia ja muut lääkevalmisteet voivat muuttaa daklatasviiripitoisuutta. Katso kohdasta 4.3 luettelo lääkevalmisteista, joita ei saa käyttää yhdessä Daklinzan kanssa hoitovaikutuksen mahdollisen menettämisen vuoksi. Katso kohdasta 4.5 vahvistetut ja muut mahdollisesti merkitsevät lääke-lääkeyhteisvaikutukset.
Daklinzaa ei suositella alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoitoon, koska sen käytön turvallisuutta ja tehoa näille potilaille ei ole varmistettu.
Tärkeää tietoa Daklinzan sisältämästä aineesta
Daklinza sisältää laktoosia. Tämä lääke ei sovi potilaalle, jolla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö.
Samanaikaisen käytön vasta-aiheet (ks. kohta 4.3)
Daklinzaa ei saa antaa yhdessä vahvojen sekä CYP3A4:n että P-gp:n induktoreiden kanssa. Näitä ovat esimerkiksi fenytoiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, systeeminen deksametasoni ja mäkikuisma (Hypericum perforatum). Yhteiskäyttö voisi pienentää altistusta Daklinzalle ja viedä sen tehon.
Mahdollinen yhteisvaikutus muiden lääkevalmisteiden kanssa
Daklatasviiri on CYP3A4:n, P-gp:n ja orgaanisten kationien kuljettaja (OCT) 1:n substraatti. Vahvat tai keskivahvat CYP3A4:n ja P-gp:n induktorit voivat pienentää plasman daklatasviiripitoisuutta ja heikentää daklatasviirin hoitovaikutusta. Daklinzaa ei saa antaa yhdessä vahvojen CYP3A4:n ja P-gp:n induktoreiden kanssa; toisaalta suositellaan Daklinza-annoksen muuttamista, jos potilas saa samanaikaisesti CYP3A4:n ja P-gp:n keskivahvoja induktoreita (ks. taulukko 4). Vahvat CYP3A4:n estäjät voivat suurentaa plasman daklatasviiripitoisuutta. Daklinza-annoksen muuttamista suositellaan, jos potilas saa samanaikaisesti vahvoja CYP3A4:n estäjiä (ks. taulukko 4). P-gp- tai OCT1-aktiivisuutta estävien lääkkeiden samanaikainen anto vaikuttaa daklatasviirialtistukseen todennäköisesti vain vähän.
Daklatasviiri estää P-gp:tä, orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidiä (OATP) 1B1, OCT 1:tä ja BCRP-proteiinia (breast cancer resistance protein). Daklinzan anto voi suurentaa systeemistä altistusta lääkeaineille, jotka ovat P-gp:n, OATP 1B1:n, OCT1:n tai BCRP:n substraatteja, jolloin näiden lääkeaineiden hoitovaikutus ja haittavaikutukset voivat lisääntyä tai pitkittyä. Varovaisuutta on noudatettava, jos lääkeaineen terapeuttinen alue on kapea (ks. taulukko 4).
Daklatasviiri indusoi CYP3A4:ää hyvin vähän, ja se pienensi altistusta midatsolaamille 13 %. Koska tämä vaikutus on vähäinen, samanaikaisesti annettujen CYP3A4-substraattien annosta ei tarvitse muuttaa.
Katso hoito-ohjelman muiden lääkevalmisteiden lääkeyhteisvaikutukset kyseisten valmisteiden valmisteyhteenvedoista.
Koska maksan toiminta voi muuttua Daklinza-hoidon aikana, INR-arvoja on syytä seurata tarkasti.
Yhteisvaikutusten taulukko
Taulukossa 4 on tietoa daklatasviirilla tehdyistä lääkeyhteisvaikutustutkimuksista ja kliinisiä suosituksia, jotka koskevat vahvistettuja tai mahdollisesti merkittäviä lääkeyhteisvaikutuksia. Kliinisesti merkityksellinen pitoisuuden suureneminen on merkitty ”↑”, kliinisesti merkityksellinen pitoisuuden pieneneminen ”↓” ja kliinisesti merkityksetön muutos ”↔”. Saatavilla olevat geometriset keskiarvot on ilmoitettu sulkeissa 90 %:n luottamusvälillä. Taulukossa 4 mainitut tutkimukset on tehty terveille aikuisille, jollei muuta ole mainittu. Taulukon tiedot eivät ole tyhjentäviä.
Taulukko 4: Yhteisvaikutukset ja annossuositukset muiden lääkeaineiden kanssa
Lääkeaineet terapeuttisen
Yhteisantoa koskeva suositus
ryhmän mukaan
VIRUSLÄÄKKEET, HCV
Nukleotidianaloginen polymeraasinestäjä
Sofosbuviiri 400 mg kerran
↔ Daklatasviiri*
Daklinzan tai sofosbuviirin
AUC: 0,95 (0,82–1,10)
(daklatasviiri 60 mg kerran
Cmax: 0,88 (0,78–0,99)
Cmin: 0,91 (0,71–1,16)
Tutkimus tehty kroonista
HCV-infektiota sairastaneille
AUC: 1,0 (0,95–1,08)
Cmax: 0,8 (0,77–0,90)
Cmin: 1,4 (1,35–1,53)
*Daklatasviiria verrattiin aiempiin
tutkimustuloksiin (3 tutkimuksesta,
joissa daklatasviiria annettiin 60 mg
kerran vuorokaudessa pegyloidun
alfainterferonin ja ribaviriinin
**GS-331007 on sofosbuviiri-
aihiolääkkeen päämetaboliitti
verenkierrossa.
Daklinza-annos on
Odotettavissa, koska bosepreviiri
pienennettävä 30 mg:aan
estää CYP3A4:ää:
↑ Daklatasviiri
yhteisannossa bosepreviirin tai
muiden vahvojen CYP3A4:n
estäjien kanssa.
Simepreviiri 150 mg kerran
Daklinzan tai simepreviirin
AUC: 1,96 (1,84‒2,10)
Cmax: 1,50 (1,39‒1,62)
Cmin: 2,68 (2,42‒2,98)
↑ Simepreviiri
AUC: 1,44 (1,32‒1,56)
Cmax: 1,39 (1,27‒1,52)
Cmin: 1,49 (1,33‒1,67)
Telapreviiri 500 mg 12 tunnin
Daklinza annos on
AUC: 2,32 (2,06‒2,62)
(daklatasviiri 20 mg kerran
Cmax: 1,46 (1,28‒1,66)
yhteisannossa telapreviirin tai
↔ Telapreviiri
AUC: 0,94 (0,84‒1,04)
Cmax: 1,01 (0,89‒1,14)
Telapreviiri 750 mg 8 tunnin
AUC: 2,15 (1,87‒2,48)
Cmax: 1,22 (1,04‒1,44)
AUC: 0,99 (0,95‒1,03)
Cmax: 1,02 (0,95‒1,09)
Telapreviiri estää CYP3A4:ää.
Muut HCV-viruslääkkeet
Pegyloitu alfainterferoni
↔ Daklatasviiri
Daklinzan, pegyloidun
180 mikrog kerran viikossa ja
alfainterferonin tai ribaviriinin
ribaviriini 1 000 mg tai
1 200 mg/vrk jaettuna kahteen
↔ Pegyloitu alfainterferoni
Tutkimus kroonista HCV-infektiota
↔ Ribaviriini
sairastaneilla potilailla
AUC: 0,94 (0,80‒1,11)
Cmax: 0,94 (0,79–1,11)
Cmin: 0,98 (0,82–1,17)
*Daklatasviirin farmakokineettiset
parametrit yhteisannossa
pegyloidun alfainterferonin ja
ribaviriinin kanssa olivat tässä
tutkimuksessa samankaltaiset kuin
mitä havaittiin tutkimuksessa, jossa
HCV-infektiopotilaille annettiin
pelkkää daklatasviiria 14 päivää.
Pegyloidun alfainterferonin
pienimmät farmakokineettiset
pitoisuudet sitä, ribaviriinia ja
daklatasviiria saaneilla potilailla
olivat samaa luokkaa kuin potilailla,
jotka saivat pegyloitua
alfainterferonia, ribaviriinia ja
lumelääkettä.
VIRUSLÄÄKKEET, HIV tai HBV
Atatsanaviiri 300 mg / ritonaviiri
100 mg kerran vuorokaudessa
AUC*: 2,10 (1,95–2,26)
Cmax*: 1,35 (1,24–1,47)
Cmin*: 3,65 (3,25–4,11)
yhteisannossa
atatsanaviirin/ritonaviirin,
Ritonaviiri estää CYP3A4:ää.
atatsanaviirin/kobisistaatin tai
*tulokset on normalisoitu annoksen
60 mg:n mukaan.
Odotettavissa, koska
atatsanaviiri/kobisistaatti estää
CYP3A4:ää:
Darunaviiri 800 mg/ritonaviiri
Daklinzan 60 mg kerran
AUC: 1,41 (1,32–1,50)
(daklatasviiri 30 mg kerran
Cmax: 0,77 (0,70–0,85)
(800/100 mg kerran
↔ Darunaviiri
vuorokaudessa tai 600/100 mg
AUC: 0,90 (0,73–1,11)
kaksi kertaa vuorokaudessa) tai
Cmax: 0,97 (0,80–1,17)
darunaviirin/kobisistaatin
Cmin: 0,98 (0,67–1,44)
Lopinaviiri 400 mg/ritonaviiri
AUC: 1,15 (1,07–1,24)
Cmax: 0,67 (0,61–0,74)
lopinaviirin/ritonaviirin annosta
↔ Lopinaviiri*
ei tarvitse muuttaa.
AUC: 1,15 (0,77–1,72)
Cmax: 1,22 (1,06–1,41)
Cmin: 1,54 (0,46–5,07)
* Daklatasviiri 60 mg:n vaikutus
lopinaviiriin voi olla suurempi.
Nukleosidi-/nukleotidirakenteiset
käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-
lääkkeet)
Daklinzan tai tenofoviirin
AUC: 1,10 (1,01–1,21)
Cmax: 1,06 (0,98–1,15)
Cmin: 1,15 (1,02–1,30)
AUC: 1,10 (1,05–1,15)
Cmax: 0,95 (0,89–1,02)
Cmin: 1,17 (1,10–1,24)
Daklinzan tai NRTI-lääkkeen
Muut kuin nukleosidirakenteiset
käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-
Efavirentsi 600 mg kerran
↓ Daklatasviiri
AUC*: 0,68 (0,60–0,78)
suurennettava 90 mg:aan
Cmax*: 0,83 (0,76–0,92)
vuorokaudessa / 120 mg kerran
Cmin*: 0,41 (0,34–0,50)
Efavirentsi indusoi CYP3A4:ää.
Tutkimustietojen puutteen
Odotettavissa, koska etraviriini ja
vuoksi Daklinzan yhteisanto
nevirapiini indusoivat CYP3A4:ää:
etraviriinin tai nevirapiinin
kanssa ei ole suositeltavaa.
Daklinzan tai rilpiviriinin
↔ Rilpiviriini
Dolutegraviiri 50 mg kerran
Daklinzan tai dolutegraviirin
AUC: 0,98 (0,83–1,15)
Cmax: 1,03 (0,84–1,25)
Cmin: 1,06 (0,88–1,29)
↑ Dolutegraviiri
AUC: 1,33 (1,11–1,59)
Cmax: 1,29 (1,07–1,57)
Cmin: 1,45 (1,25–1,68)
Daklatasviiri estää P-gp:tä ja
BCRP:tä
Daklinzan tai raltegraviirin
↔ Raltegraviiri
Elvitegraviiri, kobisistaatti,
Yhteisvaikutuksia tälle
emtrisitabiini, tenofoviiri,
yhdistelmälääketabletille ei ole
kerran vuorokaudessa, silloin
Odotettavissa, koska kobisistaatti
kun potilas saa samanaikaisesti
kobisistaattia tai muita vahvoja
CYP3A4:n estäjiä.
Daklinzan tai enfuvirtidin
↔ Enfuvirtidi
Daklinzan tai maravirokin
↔ Maraviroki
LIIKAHAPPOISUUDEN HOITOON
TARKOITETUT LÄÄKKEET
Histamiinin H2-reseptorin salpaajat
Famotidiini 40 mg kerta-
Daklinzan annosta ei tarvitse
AUC: 0,82 (0,70–0,96)
(daklatasviiri 60 mg kerta-
Cmax: 0,56 (0,46–0,67)
Cmin: 0,89 (0,75–1,06)
Mahalaukun pH-arvon
Omepratsoli 40 mg kerran
AUC: 0,84 (0,73–0,96)
Cmax: 0,64 (0,54–0,77)
Cmin: 0,92 (0,80–1,05)
bakteerilääkkeet estävät
klaritromysiiniä, telitromysiiniä
tai muita vahvoja CYP3A4:n
estäjiä.
Daklinzan anto erytromysiinin
kanssa voi suurentaa
Daklinzan tai atsitromysiinin
tai siprofloksasiinin annosta ei
↔ Atsitromysiini tai
Hoidon turvallisuutta
Odotettavissa, koska daklatasviiri
kehotetaan seuraamaan, silloin
estää P-gp:tä:
kun Daklinza-hoito aloitetaan
↑ Dabigatraanieteksilaatti
potilaalle, joka saa
dabigatraanieteksilaattia tai
muita suoliston P-gp:n
substaatteja, joiden
terapeuttinen alue on kapea.
Varfariini ja muut K-vitamiinin
Daklinzan tai varfariinin
INR-arvoja on syytä seurata
↔ Varfariini
kaikkien K-vitamiinien
antagonistien yhteydessä. Tämä
johtuu siitä, että maksan
toiminta voi muuttua Daklinza-
KOURISTUSKOHTAUKSIA ESTÄVÄT LÄÄKKEET
Daklinzaa ei saa antaa
kouristuskohtauksia estävät
karbamatsepiinin,
lääkkeet indusoivat CYP3A4:ää:
okskarbatsepiinin,
fenobarbitaalin, fenytoiinin tai
induktoreiden kanssa (ks.
Essitalopraami 10 mg kerran
Daklinzan tai essitalopraamin
AUC: 1,12 (1,01–1,26)
Cmax: 1,14 (0,98–1,32)
Cmin: 1,23 (1,09–1,38)
↔Essitalopraami
AUC: 1,05 (1,02–1,08)
Cmax: 1,00 (0,92–1,08)
Cmin: 1,10 (1,04–1,16)
Ketokonatsoli 400 mg kerran
AUC: 3,00 (2,62–3,44)
(daklatasviiri 10 mg kerta-
Cmax: 1,57 (1,31–1,88)
Ketokonatsoli estää CYP3A4:ää.
tai muiden vahvojen
CYP3A4:n estäjien kanssa.
Odotettavissa, koska sienilääkkeet
estävät CYP3A4:ää:
Daklatasviiripitoisuuden
vähäinen suureneminen on
odotettavaa, mutta Daklinzan
tai flukonatsolin annosta ei
↔ Flukonatsoli
Rifampisiini 600 mg kerran
Daklinzaa ei saa antaa yhdessä
AUC: 0,21 (0,19–0,23)
rifampisiinin, rifabutiinin,
Cmax: 0,44 (0,40–0,48)
rifapentiinin tai muiden
vahvojen CYP3A4:n
Rifampisiini indusoi CYP3A4:ää.
mykobakteerilääkkeet indusoivat
Digoksiini 0,125 mg kerran
AUC: 1,27 (1,20–1,34)
digoksiinin yhteisannossa
Cmax: 1,65 (1,52–1,80)
Daklinzan kanssa. Aluksi on
Cmin: 1,18 (1,09–1,28)
määrättävä pienin mahdollinen
digoksiiniannos. Seerumin
digoksiinipitoisuutta on
Daklatasviiri estää P-gp:tä.
seurattava ja digoksiiniannosta
muutettava tulosten mukaan
halutun kliinisen vaikutuksen
Käytettävä vain, jos
vaihtoehtoja ei ole saatavilla.
Tiivistä seurantaa suositellaan,
jos tätä lääkevalmistetta
annetaan Daklinza-ja
sofosbuviiri-valmisteiden
Daklinzan anto näistä minkä
tahansa kalsiuminestäjän
kalsiuminestäjät estävät
Daklinzan anto verapamiilin
Odotettavissa, koska verapamiili
estää CYP3A4:ää ja P-gp:tä:
Systeeminen deksametasoni
Odotettavissa, koska deksametasoni
samanaikaisesti systeemisen
indusoi CYP3A4:ää:
deksametasonin tai muiden
KASVIPERÄISET LISÄAINEVALMISTEET
Odotettavissa, koska mäkikuisma
samanaikaisesti mäkikuisman
CYP3A4:n induktoreiden
Etinyyliestradioli 35 mikrog
Daklinzan kanssa suositellaan
kerran vuorokaudessa 21 päivän
AUC: 1,01 (0,95–1,07)
suun kautta otettavaa
ajan + norgestimaatti
Cmax: 1,11 (1,02–1,20)
ehkäisyvalmistetta, joka
0,180/0,215/0,250 mg kerran
sisältää 35 mikrog
vuorokaudessa 7/7/7 päivän ajan
↔ Norelgestromiini
etinyyliestradiolia ja
AUC: 1,12 (1,06–1,17)
Cmax: 1,06 (0,99–1,14)
norgestimaattia. Muita suun
kautta otettavia
↔ Norgestreeli
ehkäisyvalmisteita ei ole
AUC: 1,12 (1,02–1,23)
Cmax: 1,07 (0,99–1,16)
Siklosporiini 400 mg kerta-
Kummankaan lääkeaineen
AUC: 1,40 (1,29–1,53)
annosta ei tarvitse muuttaa,
Cmax: 1,04 (0,94–1,15)
silloin kun Daklinzaa annetaan
Cmin: 1,56 (1,41–1,71)
yhdessä siklosporiinin,
takrolimuusin, sirolimuusin tai
mykofenolaattimofetiilin
AUC: 1,03 (0,97–1,09)
Cmax: 0,96 (0,91–1,02)
Takrolimuusi 5 mg kerta-
AUC: 1,05 (1,03–1,07)
Cmax: 1,07 (1,02–1,12)
Cmin: 1,10 (1,03–1,19)
↔ Takrolimuusi
AUC: 1,00 (0,88–1,13)
Cmax: 1,05 (0,90–1,23)
↔ Immunosuppressantti
LIPIDEJÄ MUUNTAVAT LÄÄKKEET
Rosuvastatiini 10 mg kerta-
Varovaisuutta on noudatettava,
AUC: 1,58 (1,44–1,74)
jos Daklinzaa annetaan yhdessä
Cmax: 2,04 (1,83–2,26)
rosuvastatiinin tai muiden
OATP1B1:n tai BCRP:n
Daklatasviiri estää OATP1B1:tä ja
substraattien kanssa.
BCRP:tä.
estää OATB 1B1:tä ja/tai BCRP:tä:
↑ Statiinipitoisuus
Buprenorfiini/naloksoni,
Daklinzan tai buprenorfiinin
8/2‒24/6 mg kerran
annosmuutoksia ei välttämättä
vuorokaudessa yksilöllisenä
tarvita, mutta on suositeltavaa
annoksena*
seurata potilaita
opiaattitoksisuuden merkkien
↑ Buprenorfiini
*Arvioitu opioidiriippuvaisilla
AUC: 1,37 (1,24–1,52)
Cmax: 1,30 (1,03–1,64)
aikuisilla, jotka saivat vakiintunutta
Cmin: 1,17 (1,03–1,32)
buprenorfiinilla/naloksonilla.
↑ Norbuprenorfiini
AUC: 1,62 (1,30–2,02)
Cmax: 1,65 (1,38–1,99)
Cmin: 1,46 (1,12–1,89)
*Aiempiin tietoihin verrattuna
Metadoni 40‒120 mg kerran
Daklinzan tai metadonin
AUC: 1,08 (0,94–1,24)
Cmax: 1,07 (1,97–1,18)
ylläpitohoitoa metadonilla.
Cmin: 1,08 (0,93–1,26)
Midatsolaami 5 mg kerta-
↔ Midatsolaami
AUC: 0,87 (0,83–0,92)
Cmax: 0,95 (0,88–1,04)
Midatsolaamin, muiden bentsodiatsepiinien tai muiden CYP3A4-substraattien annosta ei tarvitse muuttaa, silloin kun
potilas saa samanaikaisesti
Daklinzaa.
↔ Triatsolaami
↔ Alpratsolaami
Kummallakaan lääkevalmisteella ei odoteta kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä vaikutuksia, silloin kun daklatasviiria annetaan yhdessä jonkin seuraavan lääkeaineen kanssa: PDE-5:n estäjät, ACE:n estäjiin kuuluvat lääkeaineet (esim. enalapriili), angiotensiinireseptori II:n salpaajiin kuuluvat lääkeaineet (esim. losartaani, irbesartaani, olmesartaani, kandesartaani, valsartaani), disopyramidi, propafenoni, flekainidi, meksiletiini, kinidiini tai liikahappoisuuden hoitoon tarkoitetut lääkkeet.
Ei ole olemassa tietoja daklatasviirin käytöstä raskaana oleville naisille.
Eläimillä tehdyissä daklatasviiritutkimuksissä on osoitettu alkiotoksisia ja teratogeenisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tunneta.
Daklinzaa ei pidä käyttöä raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä (ks. kohta 4.4). Hyvin luotettavan ehkäisymenetelmän käyttöä on jatkettava 5 viikon ajan Daklinza-hoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.5).
Koska Daklinzaa käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa, niiden vasta-aiheet ja varoitukset on otettava huomioon.
Katso ribaviriinin ja pegyloidun alfainterferonin valmisteyhteenvedoista yksityiskohtaiset suositukset näiden lääkeaineiden käytöstä raskauden aikana ja ehkäisystä.
Ei tiedetä, erittyykö daklatasviiri ihmisen rintamaitoon. Saatavilla olevien eläimiä koskevien farmakokineettisten ja toksikologisten tietojen mukaan daklatasviiri ja sen metaboliitit erittyvät rintamaitoon (ks. kohta 5.3). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvaa riskiä ei voida poissulkea. Äitiä on kehotettava olemaan imettämättä Daklinzan käytön aikana.
Saatavilla ei ole tietoja Daklinzan vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen.
Rotilla ei todettu mitään vaikutusta paritteluun tai hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).
Heitehuimausta on ilmoitettu esiintyneen Daklinza-hoidon aikana, jonka yhteydessä potilas on saanut myös sofosbuviiria. Samoin Daklinzan, pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon aikana on ilmoitettu esiintyneen heitehuimausta, tarkkaavuushäiriöitä, näkökyvyn sumenemista ja näöntarkkuuden heikkenemistä.
Daklatasviirin kokonaisturvallisuusprofiili perustuu yhteensä 14 kliinisen tutkimuksen tietoihin 2 215 potilaasta, joilla oli krooninen HCV-infektio ja jotka saivat kerran vuorokaudessa annetun
Daklinza-annoksen lisäksi joko sofosbuviiria ribaviriinin kanssa tai ilman sitä (n = 679, yhdistetyt
tulokset) tai pegyloitua alfainterferonia ja ribaviriinia (n = 1536, yhdistetyt tulokset).
Daklinza yhdessä sofosbuviirin kanssa
Useimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat väsymys, päänsärky ja pahoinvointi.
Asteen 3haittavaikutuksia ilmoitettiin alle 1 %:lla potilaista, eikä yhdelläkään potilaalla ollut asteen 4 haittavaikutuksia. Neljä potilasta keskeytti Daklinza-hoidon haittatapahtumien vuoksi. Näistä haittatapahtumista vain yhden katsottiin liittyvän tutkimushoitoon.
Daklinza yhdessä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa
Useimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat väsymys, päänsärky, kutina, anemia, influenssan kaltainen sairaus, pahoinvointi, unettomuus, neutropenia, voimattomuus, ihottuma, ruokahalun heikkeneminen, ihon kuivuminen, hiustenlähtö, kuume, lihaskipu, ärtyneisyys, yskä, ripuli, hengenahdistus ja nivelkipu. Useimmin (esiintymistiheys vähintään 1 %) ilmoitetut vähintään asteen 3 haittavaikutukset olivat neutropenia, anemia, lymfopenia ja trombosytopenia. Daklatasviirin turvallisuusprofiili yhteiskäytössä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa oli samankaltainen kuin pelkällä pegyloidulla alfainterferonilla ja ribaviriinilla todettu, mukaan lukien kirroosipotilaat.
Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 5 hoito-ohjelmittain, elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyksittäin: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintymistiheysluokassa vakavuudeltaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 5: Haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa
Daklinza + sofosbuviiri +
Daklinza + sofosbuviiri
unettomuus, ärtyneisyys
hengenahdistus, rasitukseen liittyvä
ripuli, oksentelu, vatsakipu,
ruokatorven refluksitauti, ummetus
ihottuma, hiustenlähtö, kutina, ihon
Kliinisissä tutkimuksissa, joissa Daklinzaa käytettiin yhdessä sofosbuviirin ja ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia, 2 %:lla potilaista hemoglobiinipitoisuus laski asteen 3 tasoisesti. Näistä potilaista kaikki saivat Daklinzaa yhdessä sofosbuviirin ja ribaviriinin kanssa. Kokonaisbilirubiini suureni asteen 3/4 tasoisesti 5 %:lla potilaista (kaikilla potilailla oli jokin seuraavista: HIV-infektio ja samanaikainen atatsanaviirilääkitys, Child–Pugh A, B, tai C -tason kirroosi tai aiempi maksansiirto).
Vakavia bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun Daklinza-valmistetta käytetään yhdessä sofosbuviiri-valmisteen ja samanaikaisesti amiodaronin ja/tai muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).
Daklatasviirin tahattomista yliannostuksista kliinisissä tutkimuksissa on vain vähän kokemusta. Ensimmäisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa ei ilmennyt odottamattomia haittavaikutuksia terveillä tutkittavilla, jotka saivat enintään 100 mg kerran vuorokaudessa enintään 14 päivän ajan tai enintään 200 mg:n kerta-annoksia.
Daklatasviirin yliannostukseen ei tunneta mitään vastalääkettä. Daklatasviirin yliannostusta hoidetaan yleisin tukitoimin, joihin kuuluvat myös peruselintoimintojen seuranta ja potilaan kliinisen tilan tarkkailu. Dialyysi ei todennäköisesti pienennä plasman daklatasviiripitoisuutta merkitsevästi, koska daklatasviiri sitoutuu proteiineihin suuressa määrin (99 %) ja sen molekyylipaino on > 500.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virukseen vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: J05AX14
Daklatasviiri on ei-rakenteellisen replikaatioproteiini 5A:n (NS5A) estäjä. NS5A-proteiinilla on monia eri tehtäviä, ja se on olennainen osa HCV-replikaatiokompleksia. Daklatasviiri estää sekä viruksen RNA:n monistumista että virionin kokoamista.
Antiviraalinen teho soluviljelyssä
Daklatasviiri estää HCV:n genotyyppien 1a ja 1b monistumista solupohjaisissa replikonimääritysmenetelmissä; sen efektiivinen pitoisuus (50 %:n pieneneminen, EC50) on määritysmenetelmän mukaan 0,003–0,050 nM genotyypille 1a ja 0,001–0,009 nM genotyypille 1b. Daklatasviirin EC50-arvo replikonimäärityksessä oli 0,003–1,25 nM genotyypeille 3a, 4a, 5a ja 6a, 0,034–19 nM genotyypille 2a ja 0,020 nM genotyypin 2a (JFH-1) infektiiviselle virukselle. Daklatasviirilla osoitettiin solupohjaista HCV-replikonijärjestelmää käyttäneissä yhdistelmätutkimuksissa sekä additiivisia että synergistisiä yhteisvaikutuksia alfainterferonin, HCV:n ei-rakenteellisen proteiini 3:n (NS3) proteaasinestäjien (PI), HCV:n ei-rakenteellisen proteiini 5B:n
(NS5B) ei-nukleosidirakenteisten estäjien ja HCV NS5B:n nukleosidianalogien kanssa. Antiviraalisen tehon antagonismia ei havaittu.
Daklatasviirilla ei havaittu kliinisesti merkityksellistä antiviraalista tehoa useita erilaisia RNA- ja DNA-viruksia, ei myöskään HI-virusta, vastaan. Tämä vahvistaa, että HCV-spesifistä kohdetta estävä daklatasviiri on HCV:n suhteen erittäin selektiivinen.
Resistenssi soluviljelyssä
Solupohjaisessa replikonimääritysmenetelmässä havaittiin genotyypeissä 1–4 daklatasviiriresistenssiä aiheuttavia substituutioita NS5A:n aminoterminaalisen pään aminohappoalueella 100. Usein havaittuja resistenssiä aiheuttavia substituutioita genotyypissä 1b olivat L31V ja Y93H ja genotyypissä 1a puolestaan M28T, L31V/M, Q30E/H/R ja Y93C/H/N. Nämä substituutiot tuottivat vähäistä resistenssiä (EC50 < 1 nM) genotyypin 1b suhteen ja suurempaa resistenssiä genotyypin 1a suhteen (EC50 enintään 350 nM). Vastustuskykyisimmät variantit, joissa oli yhden aminohapon substituutio, olivat genotyypissä 2a F28S (EC50 > 300 nM) ja genotyypissä 3a Y93H (EC50 > 1 000 nM). Genotyypissä 4 substituutiot kohdissa 30 ja 93 (EC50 < 16 nM) valikoituivat usein.
HCV-replikonit, jotka ilmensivät daklatasviiriin liittyviä resistenssiä aiheuttavia substituutioita, pysyivät täysin herkkinä alfainterferonille ja muille vaikutusmekanismiltaan erilaisille HCV-lääkkeille, kuten NS3-proteaasinestäjille ja NS5B-polymeraasin (nukleosidi- ja ei- nukleosidirakenteisille) estäjille.
Kliinisissä tutkimuksissa, joissa daklatasviiria käytettiin yhdessä sofosbuviirin tai pegyloidyn alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa, plasman HCV RNA -pitoisuus määritettiin COBAS TaqMan HCV -testillä (versio 2.0), jota käytetään High Pure System -järjestelmän kanssa ja jossa alempi mittausraja (lower level of quantification, LLOQ) on 25 IU/ml. HCV:n paranemisen ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden lukumäärä, joilla saavutettiin SVR. SVR:n määritelmä AI444040-, ALLY-1 (AI444215)-, ALLY-2 (AI444216)-, ALLY-3 (AI444218)-, AI444042- ja AI444043-tutkimuksissa oli HCV RNA -pitoisuus alle alemman mittausrajan 12 viikon kuluttua hoidon päättymisestä (SVR12) ja AI444010-tutkimuksessa HCV RNA:ta ei saanut olla havaittavissa 24 viikon kuluttua hoidon päättymisestä (SVR24).
Daklatasviiri yhdessä sofosbuviirin kanssa
Kerran vuorokaudessa annetun 60 mg:n daklatasviiriannoksen ja kerran vuorokaudessa annetun 400 mg:n sofosburiiviannoksen yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta kroonista HCV-infektiota
sairastavilla potilailla arvioitiin neljässä avoimessa satunnaistetussa tutkimuksessa (AI444040, ALLY- 1, ALLY-2 ja ALLY-3).
AI444040-tutkimuksessa 211 aikuista, joilla oli genotyypin 1, 2 tai 3 HCV-infektio eikä kirroosia, sai daklatasviiria ja sofosbuviiria ribaviriinin kanssa tai ilman sitä. Genotyypin 1 HCV-infektiopotilaita oli 167, joista 126 ei ollut saanut aiempaa hoitoa ja 41:llä aiempi hoito proteaasinestäjällä (PI) (bosepreviiri tai telapreviiri) oli epäonnistunut. Yksikään 44 potilaasta, joilla oli genotyypin 2 ( = 26) tai 3 (n = 18) HCV-infektio, ei ollut saanut aiempaa hoitoa. Hoito kesti 12 viikkoa 82:lla aiemmin hoitamattomalla genotyypin 1 HCV-infektiopotilaalla ja 24 viikkoa tutkimuksen kaikilla muilla potilailla. Potilaiden (n = 211) mediaani-ikä oli 54 vuotta (vaihteluväli 20–70 v). Potilaista 83 % oli valkoihoisia, 12 % mustaihoisia/afroamerikkalaisia, 2 % aasialaisia ja 20 % latinalaisamerikkalaisia tai Yhdysvalloissa asuvia latinalaisamerikkalaisia. Keskimääräinen pistemäärä FibroTestistä (validoitu, kajoamaton diagnostinen määritys) oli 0,460 (vaihteluväli 0,03–0,89). FibroTest-pistemäärän muuntaminen vastaavaksi Metavir-pistemääräksi viittaa siihen, että 35 %:lla kaikista potilaista
(49 %:lla potilaista, joiden aiempi proteaasinestäjähoito oli epäonnistunut; 30 %:lla genotyypin 2 tai 3 potilaista) oli ≥ vaikeusasteen F3 maksafibroosi. Useimmilla potilaista (71 %:lla, mukaan lukien 98 % potilaista, joiden aiempi proteaasinestäjähoito oli epäonnistunut) oli IL-28B rs12979860 ja muu kuin CC-genotyyppi.
SVR12:n saavutti 99 % genotyypin 1 HCV-potilaista, 96 % genotyypin 2 HCV-potilaista ja 89 % genotyypin 3 potilaista (ks. taulukot 6 ja 7). Vaste oli nopea (viruskuorma viikolla 4 osoitti, että yli 97 % potilaista vastasi hoitoon), eivätkä siihen vaikuttaneet HCV-alatyyppi (1a/1b), IL-28B-
genotyyppi tai ribaviriinin käyttö. Niillä aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilta HCV RNA -pitoisuudet saatiin määritettyä molemmilla seurantaviikoilla 12 ja 24, SVR12:n ja SVR24:n konkordanssi oli 99,45 % hoidon kestosta riippumatta.
Hoitovaste oli aiemmin hoitamattomilla genotyypin 1 HCV-potilailla samankaltainen riippumatta siitä, kestikö hoito 12 vai 24 viikkoa (taulukko 6).
Taulukko 6: Hoitotulokset ‒ daklatasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmä genotyypin 1 HCV-potilaille AI444040-tutkimuksessa
Aiempi telapreviiri- tai bosepreviirihoito
+ ribaviriini
HCV RNA ei
SVR12 (yhteensä)*
12 viikon hoito
24 viikon hoito
*Potilaita, joiden tiedot puuttuivat seurantaviikolta 12, pidettiin hoitoon vastanneina, jos heiltä seuraavaksi saatu HCV RNA -arvo oli < LLOQ. Yhdeltä aiemmin hoitamattomalta potilaalta puuttuivat tiedot molemmilta hoidon jälkeisiltä seurantaviikoilta 12 ja 24.
Taulukko 7: Hoitotulokset ‒ daklatasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmä 24 viikon ajan aiemmin hoitamattomille genotyypin 2 tai 3 HCV-potilaille AI444040-tutkimuksessa
2 potilaita
3 potilaita
Virologisen
menettäminen**
Relapsi**
*Potilaita, joiden tiedot puuttuivat seurantaviikolta 12, pidettiin hoitoon vastanneina, jos heiltä seuraavaksi saatu HCV RNA -arvo oli < LLOQ. Yhdeltä genotyypin 2 HCV-potilaalta puuttuivat tiedot molemmilta hoidon jälkeisiltä seurantaviikoilta 12 ja 24.
**Virologisen vasteen menettänyt potilas täytti alkuperäisen tutkimussuunnitelman määritelmän, jonka mukaan HCV RNA -arvon oli vahvistetusti oltava < LLOQ ja havaittavissa viikolla 8. Relapsi määriteltiin HCV RNA -pitoisuudeksi ≥ LLOQ seurannassa, sen jälkeen kun HCV RNA oli < LLOQ hoidon loputtua. Relapsi sisältää havainnot seurantaviikon 24 loppuun saakka.
Pitkälle edennyt kirroosi ja maksansiirto (ALLY-1)
ALLY-1-tutkimuksessa daklatasviiria, sofosbuviiria ja ribaviriinia annosteltiin 12 viikon ajan. Hoitoa arvioitiin 113 aikuisella, joilla oli krooninen hepatiitti C sekä Child–Plugh A, B tai C -kirroosi (n=60) tai toistuva HCV-infektio maksansiirron jälkeen (n=53). Tutkimukseen soveltuvia potilaita olivat genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 ja 6 HCV-infektiopotilaat. Potilaat saivat kerran päivässä 60 mg daklatasviiria, kerran päivässä 400 mg sofosbuviiria sekä ribaviriinia (aloitusannos 600 mg) 12 viikon ajan, ja heitä seurattiin 24 viikon ajan hoidon jälkeen. Potilaiden demografiset tiedot ja sairauksien pääpiirteet on koottu taulukkoon 8.
Demografiset tiedot ja sairauksien pääpiirteet ALLY-1-tutkimuksessa
Kirroosikohortti
Ikä (vuosia): mediaani (vaihteluväli)
58 (19–75)
Rotu: valkoihoinen
HCV-genotyyppi:
Fibroosin aste
CP-luokat
MELD-pisteet
EM: Ei määritetty
83 % (50/60) kirroosikohortin ja 94 % maksansiirtokohortin potilaista saavutti SVR12:n. Child– Pugh A tai B -potilaiden (92–94 %) ja Child–Pugh C -potilaiden välillä oli ilmeinen ero (taulukko 9). SVR-arvot olivat vertailukelpoisia iästä, rodusta, sukupuolesta, IL28B-alleelistatuksesta tai lähtötilanteen HCV RNA -tasosta riippumatta. Kirroosikohortissa 4 hepatosellulaarista karsinoomaa sairastavaa potilasta sai maksansiirron 1–71 päivää hoidosta, 4:stä potilaasta 3 sai 12 viikon laajennetun hoidon maksansiirron jälkeen ja 1 potilas (hoidon kesto 23 päivää ennen siirtoa) ei saanut laajennettua hoitoa. Kaikki 4 potilasta saavuttivat SVR12:n.
Taulukko 9: Hoidon tulokset, daklatasviiria sofosbuviirin ja ribaviriinin kanssa 12 viikon ajan saaneet kirroosipotilaat tai potilaat, joilla maksansiirron jälkeen on ollut toistuvia HCV-infektioita, ALLY-1-tutkimus
* 2 potilaalla oli HCV RNA:ta määritettävissä hoidon päättyessä. 1 näistä potilaista saavutti SVR:n.
Samanaikainen HCV/HIV-infektio (ALLY-2)
ALLY-2-tutkimuksessa 153 aikuista potilasta, joilla oli sekä krooninen hepatiitti C että HIV-infektio, hoidettiin 12 viikon ajan daklatasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmällä. Potilaista 101 ei ollut aiemmin saanut HCV-hoitoa ja 52 potilasta oli saanut aiemmin HCV-hoitoa, joka oli epäonnistunut.
Tutkimukseen soveltuvia potilaita olivat genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 ja 6 HCV-potilaat, mukaan lukien sellaiset potilaat, joilla kirroosi oli kompensaatiossa (Child–Pugh A). Daklatasviiriannosta säädettiin sopimaan samanaikaiseen antiretroviraaliseen lääkitykseen. Potilaiden demografiset tiedot ja lähtötilanteen sairaustiedot on koottu taulukkoon 10.
Taulukko 10: Demografiset tiedot ja lähtötilannetiedot ALLY-2- tutkimuksessa
daklatasviiri + sofosbuviiri
Tiedot potilaista
Ikä (vuosina): mediaani (vaihteluväli)
Kompensaatiossa oleva kirroosi
Samanaikainen HIV-hoito:
PI-pohjainen
NNRTI-pohjainen
SVR12:n saavutti 97 % (149/153) potilaista, jotka saivat daklatasviiria ja sofosbuviiria 12 viikon ajan ALLY-2-tutkimuksessa. SVR-arvot olivat >94% kaikissa antiretroviraalisissa yhdistelmähoidoissa (cART), PI- ja NNRTI-hoidoissa sekä integraasin estäjähoidoissa (INSTI). SVR-arvot olivat verrannollisia HIV-hoidosta, potilaan iästä, rodusta, sukupuolesta, IL28B-alleelistatuksesta tai lähtötilanteen HCV RNA -tasosta riippumatta. Tulokset aiemman hoidon mukaan ryhmiteltynä ovat taulukossa 11.
ALLY-2-tutkimuksen kolmanteen hoitoryhmään kuului 50 HCV-potilasta, joilla oli myös HIV- infektio ja jotka eivät olleet saaneet aiempaa HCV-hoitoa. Potilaat saivat daklatasviiria ja sofosbuviiria 8 viikon ajan. Näiden 50 potilaan demografiset tiedot ja lähtötilannetiedot olivat yleisesti ottaen verrannollisia 12 viikkoa tutkimushoitoa saaneisiin potilaisiin. 8 viikkoa hoitoa saaneiden potilaiden SVR-arvo oli tällä hoidon kestolla matalampi, yhteenveto esitetään taulukossa 11.
Taulukko 11: Hoidon tulokset, daklatasviiria yhdessä sofosbuviirin kanssa saaneet HCV/HIV-potilaat, ALLY-2-tutkimus
8 viikon hoito
HCV-potilaat, ei
HCV-potilaat,
saaneet aiempaa
HCV RNA ei havaittavissa
Ei kirroosia**
Kirroosi**
HCV RNA havaittavissa
hoidon lopussa
Hoidon jälkeinen tieto
*Pääasiassa interferonipohjainen hoito +/-NS3/4 PI.
**Kirroosi määritettiin maksabiopsialla, FibroScanilla (>14,6 kPa) tai FibroTest-pistemäärällä (≥0,75) ja aspartaattiaminotransferaasi: verihiutaleiden määrä -suhdeluvulla [(ASAT): platelet ratio index (APRI) >2]. 5 potilaan kirroosistatusta ei voitu määrittää.
HCV genotyyppi 3 (ALLY-3)
ALLY-3-tutkimuksessa 12 viikon ajan annetun daklatasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmää arvioitiin 152 aikuisella, joilla oli genotyypin 3 HCV-infektio; potilaista 101 oli aiemmin hoitamattomia ja 51 potilaan aiempi antiviraalinen hoito oli epäonnistunut. Mediaani-ikä oli 55 vuotta (vaihteluväli 24-73); 90 % potilaista oli valkoihoisia; 4 % oli mustaihoisia/afroamerikkalaisia; 5 % oli aasialaisia; 16 % latinalaisamerikkalaisia tai Yhdysvalloissa asuvia latinalaisamerikkalaisia. Mediaani
viruskuorma oli 6,42 log10 IU/ml, ja 21 %:lla potilaista oli kompensoitu kirroosi. Useimmilla potilaista (61 %) oli IL-28B rs12979860 ja muu kuin CC-genotyyppi.
SVR12:n saavutti 90 % aiemmin hoitamattomista potilaista ja 86 % aiemmin hoidetuista potilaista. Vaste oli nopea (viruskuorma viikolla 4 osoitti, että yli 95 % potilaista vastasi hoitoon) eikä IL-28B- genotyyppi vaikuttanut siihen. SVR12-arvot olivat matalampia kirroosipotilailla (ks. taulukko 12).
Taulukko 12: Hoitotulokset ‒ daklatasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmä 12 viikon ajan genotyypin 3 HCV-potilaille ALLY-3-tutkimuksessa
Aiemmin hoidetut*
Virologisen vasteen menettäminen
HCV RNA havaittavissa hoidon
*Pääasiassa interferonipohjainen hoito, mutta 7 potilasta sai sofosbuviiria + ribaviirinia ja 2 potilasta sai syklofiliinin estäjää.
**Kirroosi määritettiin 14 potilaalla maksabiopsialla (METAVIR F4), 11 potilaalla FibroScanilla (>14,6 kPa) ja 7 potilaalla FibroTest-pistemäärällä (≥0,75) ja aspartaattiaminotransferaasi: verihiutaleiden määrä – suhdeluvulla [(ASAT): platelet ratio index (APRI) >2]. Kirroosistatus ei ollut tiedossa tai sen määritys oli tulokseton (FibroTest-pistemäärä >0,48 - <0,75 tai APRI >1 - ≤2) 11 potilaalla.
Erityisluvallinen käyttö
Erityisluvallisissa tutkimuksissa hoidettiin HCV-infektiopotilaat (kaikki genotyypit), joilla oli suuri dekompensaation tai kuoleman riski ilman hoitoa seuraavan 12 kuukauden aikana. Genotyypin 3 infektiopotilaita hoidettin daklatasviirilla + sofosbuviirilla +/- ribaviriinilla 12 tai 24 viikon ajan. Alustavassa analyysissä pidempi hoidon kesto oli yhteydessä pienempään (noin 5 %) relapsin riskiin. Ribaviriinin lisäämisen merkittävyydestä 24 viikon hoito-ohjelmaan ei ole saatavilla tietoa. Yhdessä kohortissa suurinta osaa potilaista hoidettiin daklatasviirilla + sofosbuviirilla + ribaviriinilla 12 viikon ajan. Relapsien esiintyvyys oli noin 15 %, ja samankaltainen kuin Child-Pugh A, B ja C –luokituksen potilailla.Tehokkuusvertailu 12 ja 24 viikon hoito-ohjelmien kesken ei ole mahdollista erityisluvallisissa tutkimuksissa.
Daklatasviiri yhdessä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa
AI444042 ja AI444010 olivat satunnaistettuja kaksoissokkotutkimuksia, joissa arvioitiin daklatasviirin, pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin (PEG-IFN/RBV) yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta kroonisen HCV-infektion hoidossa aiemmin hoitamattomilla aikuisilla, joilla oli jokin kompensoitu maksasairaus (mukaan lukien kirroosi). AI444042-tutkimukseen otettiin genotyypin 4 HCV-potilaita ja AI444010-tutkimukseen sekä genotyypin 1 että 4 HCV-potilaita. AI444043 oli avoin, yhden hoitoryhmän tutkimus, jossa arvioitiin daklatasviirin ja PEG-IFN/RBV-yhdistelmähoitoa kroonisen genotyypin 1 HCV-infektion hoidossa aiemmin hoitamattomilla aikuisilla, joilla oli myös HIV.
AI444042: Potilaat saivat joko daklatasviiria 60 mg kerran vuorokaudessa (n = 82) tai lumelääkettä (n = 42) yhdessä PEG-IFN/RBV:n kanssa 24 viikon ajan. PEG-IFN/RBV-hoitoa jatkettiin vielä
24 viikon ajan niillä daklatasviirilla hoidetuilla potilailla, joilla havaittiin HCV RNA:ta joko viikolla 4 tai 12, sekä kaikilla lumelääkettä saaneilla potilailla. Hoidettujen potilaiden mediaani-ikä oli 49 vuotta (vaihteluväli 20‒71); 77 % potilaista oli valkoihoisia; 19 % oli mustaihoisia/afroamerikkalaisia; 4 % oli latinalaisamerikkalaisia tai Yhdysvalloissa asuvia latinalaisamerikkalaisia. Kymmenellä prosentilla potilaista oli kompensoitu kirroosi, ja 75 %:lla potilaista oli IL-28B rs12979860 ja muu kuin CC- genotyyppi. AI444042-tutkimuksen hoitotulokset on esitetty taulukossa 13. Vaste oli nopea
(HCV RNA oli viikolla 4 < LLOQ 91 %:lla daklatasviirilla hoidetuista potilaista). SVR12:n
saavuttivat useammin ne potilaat, joilla oli IL-28B ja CC-genotyyppi, kuin ne, joilla oli muu kuin CC-genotyyppi, tai ne, joiden lähtötilanteen HCV RNA -pitoisuus oli alle 800 000 IU/ml. Daklatasviirilla hoidetut potilaat saavuttivat kuitenkin SVR12:n useammin kuin lumelääkkeellä hoidetut potilaat yhdenmukaisesti kaikissa alaryhmissä.
AI444010: Potilaat saivat joko daklatasviiria 60 mg kerran vuorokaudessa (n = 158) tai lumelääkettä (n = 78) yhdessä PEG-IFN/RBV:n kanssa viikon 12 loppuun asti. Ne potilaat, jotka saivat daklatasviiria 60 mg kerran vuorokaudessa ja joiden HCV RNA oli < LLOQ viikolla 4 eikä enää havaittavissa viikolla 10, satunnaistettiin saamaan vielä 12 viikon ajan joko 60 mg daklatasviiria + PEG-IFN/RBV:tä tai lumelääkettä + PEG-IFN/RBV:tä, jolloin hoidon kokonaiskesto oli 24 viikkoa. Alun perin lumelääkeryhmään satunnaistetut potilaat ja ne daklatasviiriryhmään kuuluneet, joiden HCV RNA ei ollut < LLOQ viikolla 4 ja joilla HCV RNA:ta oli havaittavissa viikolla 10, jatkoivat PEG-IFN/RBV-hoitoa 48 viikon ajan. Hoidettujen potilaiden mediaani-ikä oli 50 vuotta (vaihteluväli 18–67). Potilaista 79 % oli valkoihoisia, 13 % mustaihoisia/afroamerikkalaisia, 1 % aasialaisia ja 9 % latinalaisamerikkalaisia tai Yhdysvalloissa asuvia latinalaisamerikkalaisia. Potilaista 7 %:lla oli kompensoitu kirroosi; 92 %:lla oli genotyypin 1 HCV (72 %:lla 1a ja 20 %:lla 1b) ja 8 %:lla genotyypin 4 HCV. Potilaista 65 %:lla oli IL-28B rs12979860 ja muu kuin CC-genotyyppi.
Taulukossa 13 on esitetty AI444010-tutkimuksen hoitotulokset genotyypin 4 HCV-potilailla. SVR12:n saavutti 64 % genotyypin 1 HCV-potilaista (54 %:lla 1a ja 84 %:lla 1b), jotka saivat daklatasviirin ja PEG-IFN/RBV:n yhdistelmää, ja 36 % potilaista, jotka saivat lumelääkkeen ja PEG-IFN/RBV:n yhdistelmää. Niillä daklatasviirilla hoidetuilla potilailla, joilta saatiin HCV RNA -tulokset molemmilla seurantaviikoilla 12 ja 24, SVR12:n ja SVR24:n konkordanssi oli 97 % HCV:n genotyypin 1 suhteen ja 100 % HCV:n genotyypin 4 suhteen.
Taulukko 13: Hoitotulokset ‒ daklatasviirin, pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin (PEG-IFN/RBV) yhdistelmä aiemmin hoitamattomille genotyypin 4 HCV-potilaille
Tutkimus AI444042
Tutkimus AI444010
daklatasviiri +
PEG-IFN/R
menettäminen hoidon
*Potilaita, joiden tiedot puuttuivat seurantaviikolta 12, pidettiin hoitoon vastanneina, jos heiltä seuraavaksi saatu HCV RNA -arvo oli < LLOQ.
**Neljän daklatasviiri + PEG-IFN/RBV -ryhmään kuuluneen potilaan kirroosistatusta ei ilmoitettu.
AI444043: 301:ä aikaisemmin hoitamatonta genotyypin 1 HCV-potilasta, joilla oli myös HIV (10 %:lla kompensoitu kirroosi) hoidettiin daklatasviirin ja PEG-IFN/RBV-yhdistelmähoidolla. Daklatasviirin annos oli 60 mg kerran vuorokaudessa; tarvittaessa sitä muutettiin samanaikaisesti
käytettävien viruslääkkeiden vuoksi (ks. kohta 4.5). Potilaat, jotka saivat virologista vastetta [HCV RNA ei havaittavissa viikoilla 4 ja 12], lopettivat lääkehoidon 24 viikon jälkeen, kun taas ne potilaat, jotka eivät saaneet virologista vastetta, saivat 24 viikon PEG-IFN/RBV-lisähoidon saaden yhteensä 48 viikkoa tutkimuslääkehoitoa. SVR12:n saavutti 74 % tämän tutkimuksen potilaista (genotyyppi 1a: 70 %, genotyyppi 1b: 79 %).
Tehoa koskevat pitkäaikaistulokset
Saatavilla on vain vähän tietoja käynnissä olevasta seurantatutkimuksesta, jossa arvioidaan vasteen pysyvyyttä pisimmillään 3 vuoden ajan daklatasviirihoidon jälkeen. Yhtään relapsia ei ilmennyt niillä daklatasviiria ja sofosbuviiria (± ribaviriinia) saaneilla potilailla, jotka saavuttivat SVR12:n ja joita seurattiin tämän jälkeen 15 kuukauden (mediaani) ajan. Niistä daklatasviirin ja PEG-IFN/RBV:n yhdistelmähoitoa saaneista potilaista, jotka saavuttivat SVR12:n ja joita seurattiin tämän jälkeen
22 kuukautta (mediaani), 1 % potilasta relapsoitui.
Resistenssi kliinisissä tutkimuksissa
Lähtötilanteessa ilmenevien NS5A-resistenssiin liittyvien varianttien (RAV) esiintyvyys
Lähtötilanteessa ilmeneviä NS5A-resistenssiin liittyviä variantteja havaittiin kliinisissä tutkimuksissa daklatasviirista useasti. Yhdeksässä vaiheen 2/3 tutkimuksessa, joissa daklatasviiria annettiin yhdessä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa tai yhdessä sofosbuviirin ja ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia, tällaisia NS5A-resistenssiin liittyviä variantteja havaittiin lähtötilanteessa seuraavasti:7 % oli genotyypin 1a infektioita (M28T, Q30, L31 ja/tai Y93), 11 % genotyypin 1b infektioita (L31 ja/tai Y93H),51 % genotyypin 2 infektioita (L31M), 8 % genotyypin 3 infektioita (Y93H) ja 64 % genotyypin 4 infektioita (L28 ja/tai L30).
Lähtötilanteen NS5A-resistenssiin liittyvien varianttien (RAV) vaikutus parantuneiden osuuteen
Yllä kuvatuilla lähtötilanteen NS5A-resistenssiin liittyvillä varianteilla ei ollut merkittävää vaikutusta parantuneiden osuuteen, kun potilaita hoidettiin yhdistelmällä sofosbuviiri + daklatasviiri +/- ribaviriini, poikkeuksena Y93H RAV genotyypin 3 infektiopotilailla (havaittiin 16/192 [8 %] potilaalla). SVR12-arvo genotyypin 3 infektiopotilailla, joilla oli kyseinen RAV, oli alentunut (käytännössä relapsina hoitovasteen loppumisen jälkeen), etenkin kirroosipotilailla. Yleinen paranemisaste 12 viikkoa sofosbuviiria ja daklatasviiria (ilman ribaviriinia) saaneilla genotyypin 3 infektiopotilailla, joilla oli Y93H RAV, oli 7/13 (54 %), kun se potilailla ilman Y93H RAV:a oli 134/145 (92 %). 12 viikkoa sofosbuviiria, daklatasviiria ja ribaviriinia saaneilla genotyypin 3 infektiopotilailla ei ollut lähtötilanteessa Y93H RAV:a, minkä takia SVR-tuloksia ei voida arvioida.
Yhdistetyssä analyysissa daklatasviiria ja sofosbuviiria ribanaviirin kanssa tai ilman sitä vaiheen 2 ja 3 tutkimuksissa saaneita potilaita oli 629 ja he saivat hoitoa 12 tai 24 viikkoa. Näistä
potilaista34 täyttivät resistenssianalyysin kriteerit virologisen epäonnistumisen tai tutkimuksen aikaisen keskeyttämisen takia tai siksi, että HCV RNA oli yli 1,000 IU/ml. Havaitut kehittyvät NS5A- resistenssiin liittyvät variantit on raportoitu taulukossa 14.
Taulukko 14: Yhteenveto havaituista tuoreista HCV NS5A -substituutioista hoidon tai seurannan aikana genotyypin 1–3 HCV-infektiopotilailla ilman SVR12:a
Kategoria/ Substituutio n (%)
Hoitoon vastaamattomat potilaat
(ei-SVR12)
joilla sekvenssi
lähtötilanteessa ja sen jälkeen
joilla kehittynyt
NS5A RAV***
P32-deleetio
*Potilas/potilaita menetettyseurannassa
**Yksi protokollavirheeksi katsottu potilas (ei-SVR) saavutti SVR:n
***Seuratut NS5A RAV-aminohappopositiot ovat 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, ja 93
Sofosbuviiriresistenssiin liittyvä substituutio S282T havaittiin vain yhdellä genotyypin 3 potilaalla ilman SVR12:a.
Ei ole tietoa daklatasviiriresistenssiin liittyvien substituutioiden pysyvyydestä 6 kuukautta hoidon jälkeen daklatasviiria ja sofosbuviiria ribaviriinin kanssa tai ilman sitä saaneilla potilailla. Muita daklatasviiripohjaisia hoitoja saaneilla potilailla daklatasviiriresistenssiin liittyvien substituutioiden on osoitettu kestävän 2 vuotta hoidon jälkeen ja sitä kauemmin.
NS5A-resistenssiin liittyvät variantit (kohdissa M28T, Q30, L31 ja Y93 genotyypin 1a osalta sekä Y93 genotyypin 1b osalta) lisäävät hoitoon vastaamattomuuden riskiä potilailla, jotka eivät ole saaneet aiempaa hoitoa ja joilla on genotyypin 1a ja 1b infektio. Lähtötilanteessa ilmenevillä NS5A-resistenssiin liittyvillä varianteilla ei ole ilmeistä vaikutusta parantuneiden osuuteen potilailla, joilla on genotyypin 4 infektio.
Kun daklatasviiria annettiin yhdessä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa eikä hoitovastetta todettu, NS5A-resistenssiin liittyviä variantteja ilmeni yleisesti epäonnistumisen yhteydessä (139/153 genotyypin 1a potilailla ja 49/57 genotyypin 1b potilailla). Useimmin todetut NS5A-resistenssiin liittyvät variantit olivat Q30E tai Q30R yhdessä L31M:n kanssa. Suurimmalla osalla genotyypin 1a potilaista, joiden hoito epäonnistui, todettiin kehittyviä NS5A-variantteja kohdassa Q30 (127/139 [91 %]). Suurimmalla osalla genotyypin 1b potilaista, joiden hoito epäonnistui, todettiin kehittyviä NS5A-variantteja kohdassa L31 (37/49 [76 %]) ja/tai kohdassa Y93H (34/49 [69 %]). Pienellä määrällä potilaita, joilla oli genotyypin 4 infektio ja jotka eivät vastanneet hoitoon, havaittiin substituutioita L28M ja L30H/S epäonnistumisen yhteydessä.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset daklatasviirin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien kroonisen hepatiitti C:n hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Daklatasviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu terveillä aikuisilla ja kroonista HCV-infektiota sairastaneilla potilailla. Kun aiemmin hoitamattomille potilaille, joilla oli krooninen genotyypin 1 HCV-infektio, annettiin toistuvasti daklatasviiria 60 mg kerran vuorokaudessa suun kautta yhdessä pegyloidun alfainterferonin ja ribaviriinin kanssa, daklatasviirin Cmax-arvon geometrinen keskiarvo (CV%) oli 1 534 (58) ng/ml, AUC0-24h oli 1 4122 (70) ng•h/ml ja Cmin oli 232 (83) ng/ml.
Tablettina annettu daklatasviiri imeytyi nopeasti toistuvassa annossa suun kautta, ja huippupitoisuus
plasmassa saavutettiin 1–2 tunnissa.
Daklatasviirin Cmax-, AUC- ja Cmin-arvot suurenivat lähes suhteessa annokseen. Kun daklatasviiria annettiin kerran vuorokaudessa, vakaa tila saavutettiin neljän päivän kuluttua. Daklatasviirialtistus oli 60 mg:n annoksella samaa luokkaa terveillä tutkittavilla ja HCV-infektiota sairastaneilla potilailla. In vitro- ja in vivo -tutkimukset osoittivat, että daklatasviiri on P-gp:n substraatti. Tablettimuodon absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 67 %.
Ruoan vaikutus suun kautta annetun lääkkeen imeytymiseen
Kun terveille tutkittaville annettiin 60 mg:n daklatasviiritabletti hyvin rasvaisen aterian jälkeen, daklatasviirin Cmax-arvo pieneni 28 % ja AUC-arvo 23 % verrattuna paastoarvoihin. Kevyen aterian jälkeen annettu 60 mg:n daklatasviiritabletti ei pienentänyt daklatasviirialtistusta.
Daklatasviiri sitoutui vakaassa tilassa HCV-infektiopotilailla proteiineihin noin 99-prosenttisesti riippumatta annoksesta tutkitulla annosvälillä (1–100 mg). Niillä potilailla, jotka saivat 60 mg:n daklatasviiritabletin suun kautta ja sen jälkeen 100 mikrog [13C, 15N]-daklatasviiria laskimoon, arvioitu vakaan tilan jakautumistilavuus oli 47 litraa. In vitro –tutkimukset osoittavat, että daklatasviiri kulkeutuu maksasoluihin aktiivisesti ja passiivisesti. Aktiivisen kuljetuksen välittäjinä toimivat OCT1 ja muut tuntemattomat takaisinottoon osallistuvat kuljettajaproteiinit, mutta eivät orgaanisten anionien kuljettaja (OAT) 2, natriumin ja taurokolaatin yhteiskuljettajapolypeptidi (NTCP) tai OATP:t.
Daklatasviiri estää P-gp:tä, OATP 1B1:tä ja BCRP:tä. Daklatasviiri estää munuaisten takaisinoton kuljettajia, OAT 1:tä ja 3:a ja OCT2:a, mutta sillä ei odotettavasti ole kliinistä vaikutusta näiden kuljettajien substraattien farmakokinetiikkaan.
In vitro- ja in vivo -tutkimusten mukaan daklatasviiri on CYP3A:n substraatti, ja CYP3A4 on tärkein metaboliasta vastaava CYP-isoentsyymi. Metaboliittien pitoisuus verenkierrossa oli enintään 5 % kanta-aineen pitoisuudesta. Daklatasviiri ei estänyt in vitro (IC50 > 40 mikroM) CYP-entsyymejä 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2D6.
Kun terveille tutkittaville annettiin suun kautta kerta-annos 14C-daklatasviiria, 88 % koko radioaktiivisuudesta mitattiin ulosteista (53 % muuttumattomana lääkeaineena) ja 6,6 % erittyi virtsaan (pääasiassa muuttumattomana lääkeaineena). Nämä tutkimustulokset osoittavat, että maksa on pääasiallinen daklatasviiria puhdistava elin ihmisillä. In vitro –tutkimukset osoittavat, että daklatasviiri kulkeutuu maksasoluihin aktiivisesti ja passiivisesti. Aktiivisen kuljetuksen välittäjinä toimivat OCT1 ja muut tuntemattomat takaisinottoon osallistuvat kuljettajaproteiinit. Kun HCV-infektiopotilaille annettiin daklatasviiria toistuvasti, eliminaation terminaalinen puoliintumisaika oli 12–15 tuntia. Kokonaispuhdistuma oli 4,24 l/ h niillä potilailla, jotka saivat 60 mg:n daklatasviiritabletin suun kautta ja sen jälkeen 100 mikrog [13C, 15N]-daklatasviiria laskimoon.
Daklatasviirin farmakokinetiikkaa on tutkittu suun kautta annetun 60 mg:n kerta-annoksen jälkeen tutkittavilla, joilla ei ollut HCV-infektiota mutta joilla oli munuaisten vajatoiminta. Sitoutumattoman daklatasviirin AUC-arvo arvioitiin 18 % suuremmaksi niillä, joiden glomerulussuodosnopeus (GFRe- CGr) oli 60 ml/min; 39 % suuremmaksi niillä, joiden GFRe-CGr oli 30 ml/min ja 51 % suuremmaksi niillä, joiden GFRe-CGr oli 15 ml/min. Verrattuna tutkittaviin, joiden munuaiset toimivat normaalisti, hemodialyysia tarvinneilla loppuvaiheen munuaissairautta sairastaneilla daklatasviirin AUC-arvo suureni 27 % ja sitoutumattoman daklatasviirin AUC-arvo 20 % (ks. kohta 4.2).
Daklatasviirin farmakokinetiikkaa suun kautta annetun 30 mg:n kerta-annoksen jälkeen on tutkittu vertaamalla tutkittavia, joilla ei ollut HCV-infektiota mutta joista osalla oli lievä (Child–Pugh A), keskivaikea (Child–Pugh B) tai vaikea (Child–Pugh C) maksan vajaatoiminta ja joista osalla maksantoiminta oli normaalia. Daklatasviirin Cmax- ja AUC-arvot (sekä sitoutumaton että proteiineihin
sitoutunut lääkeaine) olivat pienemmät tutkittavilla, joilla oli maksan vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminta ei kuitenkaan vaikuttanut kliinisesti merkittävästi sitoutumattoman daklatasviirin pitoisuuteen (ks. kohta 4.2).
Kliinisten tutkimustulosten populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei iällä ole ilmeistä vaikutusta daklatasviirin farmakokinetiikkaan.
Daklatasviirin farmakokinetiikkaa pediatrisissa potilaissa ei ole arvioitu.
Sukupuoli tunnistettiin populaatiofarmakokineettisessä analyysissa tilastollisesti merkitseväksi kovariaatiksi suun kautta annetun daklatasviirin näennäisessä puhdistumassa (CL/F): naistutkittavien CL/F oli hieman pienempi kuin miehillä. Daklatasviirialtistukseen kohdistuvan vaikutuksen suuruusluokka ei ollut kliinisesti tärkeä.
Kliinisten tutkimustulosten populaatiofarmakokineettisessa analyysissa rotu (luokat ”muut” [potilaat, jotka eivät ole valkoihoisia, mustaihoisia eivätkä aasialaisia] ja ”mustaihoiset”) tunnistettiin tilastollisesti merkitseväksi kovariaatiksi daklatasviirin näennäisessä puhdistumassa suun kautta (CL/F) ja näennäisessä jakautumistilavuudessa (Vc/F); tämän vuoksi altistus on hieman suurempi kuin valkoihoisilla potilailla. Vaikutus daklatasviirialtistukseen ei ole kuitenkaan suuruudeltaan kliinisesti merkittävä.
Eläimille tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa havaittiin maksaan (Kupffer-solujen hypertrofia/hyperplasia, mononukleaarisolujen infiltraatit ja sappitiehyiden hyperplasia) ja lisämunuaisiin (sytoplasman vakuolisaatiomuutokset ja lisämunuaisten kuorikerroksen hypertrofia/hyperplasia) kohdistuvia vaikutuksia altistustasoilla, jotka olivat samaa luokkaa tai hieman suuremmat kuin kliininen AUC-altistus. Koirilla havaittiin solumäärän vähenemistä luuytimessä ja tähän korreloivia kliinis-patologisia muutoksia, kun altistus oli 9 kertaa suurempi kuin kliininen AUC- altistus. Mitään näistä vaikutuksista ei ole havaittu ihmisillä.
Daklatasviiri ei ollut karsinogeeninen hiirelle, kun altistus oli 8 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus, eikä rotalle, kun altistus oli 4 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus. Näyttöä mutageenisestä tai klastogeenisestä aktiivisuudesta ei havaittu in vitro -mutageenisuustesteissä (Amesin testi), nisäkkään mutaatiotesteissä kiinanhamsterin munasarjasoluilla eikä in vivo suun kautta annossa rotan mikrotumatesteissä.
Yhdelläkään tutkitulla daklatasviiriannoksella ei ollut vaikutuksia naarasrottien hedelmällisyyteen. Naarailla, joilla ei ilmennyt mitään vaikutuksia, suurin AUC-arvo oli 18 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus. Urosrotilla ainoat lisääntymisen päätetapahtumiin kohdistuneet vaikutukset olivat eturauhasen/rakkularauhasen painonmuutokset ja epämuodostuneiden siittiöiden hyvin vähäinen lisääntyminen annoksella 200 mg/kg/vrk. Kumpikaan näistä löydöksistä ei kuitenkaan heikentänyt hedelmällisyyttä eikä vähentänyt uroksen siittämien elinkelpoisten sikiöiden lukumäärää. Tähän annokseen liittyvä AUC-arvo oli uroksilla 19 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus.
Alkioiden ja sikiöiden kehitys
Daklatasviiri on alkiotoksinen ja teratogeeninen rotalle, kun altistus on vähintään 4 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus, ja kaniinille, kun altistus on vähintään 16 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus. Kehitystoksisuus ilmeni alkioiden ja sikiöiden letaliteetin lisääntymisenä, sikiöpainon pienenemisenä ja sikiön epämuodostumien ja erilaisten variaatioiden ilmaantuvuuden lisääntymisenä.
Epämuodostumat kohdistuivat rotalla lähinnä aivoihin, kalloon, silmiin, korviin, nenään, huuliin, suulakeen tai raajoihin ja kaniinilla kylkiluihin ja verenkiertoelimistöön. Näillä kummallakin eläinlajilla havaittiin emotoksisuutta, joka ilmeni kuolemina, keskenmenoina, haitallisina kliinisinä merkkeinä, laihtumisena ja ruoankulutuksen vähenemisenä, silloin kun altistus rotalla oli 25 kertaa suurempi ja kaniinilla 72 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus.
Rotan pre- ja postnataalista kehitystä selvittäneessä tutkimuksessa ei ilmennyt emo- eikä kehitystoksisuutta, kun annos oli enintään 50 mg/kg/vrk ja siihen liittynyt AUC-arvo 2 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus. Suurimman annoksen (100 mg/kg/vrk) aiheuttama emotoksisuus ilmeni kuolemina ja dystokiana; kehitystoksisuus ilmeni jälkeläisten elinkelpoisuuden lievänä heikkenemisenä peri- ja neonataalisina kausina sekä syntymäpainon pienenemisenä, joka säilyi täyskasvuisuuteen asti. Tähän annokseen liittyvä AUC-arvo on 4 kertaa suurempi kuin kliininen AUC-altistus.
Erittyminen maitoon
Daklatasviiri erittyi imettävän rotan maitoon pitoisuutena, joka on 1,7–2 kertaa suurempi kuin daklatasviiripitoisuus emon plasmassa.
Indigokarmiinialumiini (E132)
Daklinza 30 mg ja 60 mg kalvopäällysteiset tabletit 30 kuukautta.
Daklinza 90 mg kalvopäällysteiset tabletit 2 vuotta
Polyvinyylikloridi/polyklooritrifluorieteeni (PVC/PCTFE), läpinäkyvä läpipainokuoppa/alumiinifoliotausta.
Pakkauskoko 28 kalvopäällysteistä tablettia yksittäispakatuissa läpipainopakkauksissa, joissa on repäisylinjat.
Pakkauskoko 28 kalvopäällysteistä tablettia kalenteripakkauksissa, joissa ei ole repäisylinjoja.
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 22. elokuuta 2014