Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/velcade-35mg-pdr-iv-sc-fl-1-205077
Timestamp: 2020-04-03 21:39:40+00:00
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VELCADE 3,5MG PDR IV-SC FL 1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
VELCADE 3,5MG PDR IV-SC FL 1
Le traitement doit être initié et administré sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des agents chimiothérapeutiques. VELCADE doit être reconstitué par un professionnel de santé.
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Il est recommandé que les patients reçoivent 2 cycles de VELCADE après confirmation de la réponse complète. Il est également recommandé que les patients répondeurs mais n'obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement par VELCADE. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de VELCADE.
Le traitement par VELCADE doit être interrompu en cas d'apparition de toute toxicité non hématologique de Grade 3 ou de toute toxicité hématologique de Grade 4, à l'exception des neuropathies discutées ci-après (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Après disparition des symptômes liés à la toxicité, le traitement par VELCADE peut être réinitié à une dose réduite de 25 % (1,3 mg/m2 réduit à 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 réduit à 0,7 mg/m2). En cas de persistance ou de récidive de la toxicité à la dose inférieure, l'arrêt de VELCADE doit être envisagé, sauf si les bénéfices du traitement l'emportent nettement sur les risques.
Les patients qui présentent une douleur neuropathique et/ou une neuropathie périphérique liée au bortézomib doivent être pris en charge selon le Tableau 1 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les patients présentant une neuropathie sévère préexistante peuvent être traités par VELCADE uniquement après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice.
Grade 1 avec douleur ou Grade 2 (symptômes modérés; limitant les activités instrumentales de la vie
quotidienne (Echelle ADL)**)
Réduire VELCADE à 1,0 mg/m2
Modifier le rythme d'administration de VELCADE à
1,3 mg/m2 une fois par semaine
Interrompre le traitement par VELCADE jusqu'à disparition des symptômes. Ré-instaurer alors le traitement par VELCADE et réduire la dose à
0,7 mg/m2 une fois par semaine.
Grade 4 (conséquences sur le pronostic vital;
intervention urgente indiquée) et/ou neuropathie autonome sévère
Arrêter VELCADE
* Sur la base des modifications de posologie lors des études de Phase II et III dans le myélome multiple et de l'expérience après commercialisation. La graduation se base sur la version 4.0 de la classification « NCI Common Toxicity Criteria CTCAE».
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 21 jours. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de VELCADE.
La doxorubicine liposomale pégylée est administrée à la dose de 30 mg/m2 au jour 4 du cycle de traitement par VELCADE, en perfusion intraveineuse d'1 heure, après l'injection de VELCADE. Jusqu'à 8 cycles de cette association médicamenteuse peuvent être administrés tant que le patient tolère le traitement et que sa maladie n'a pas progressé. Les patients ayant obtenu une réponse complète peuvent poursuivre le traitement pendant au moins 2 cycles après les premiers signes de réponse complète, même si cela implique un traitement de plus de 8 cycles. Les patients dont le taux de paraprotéine continue à diminuer après 8 cycles peuvent également poursuivre le traitement aussi longtemps qu'il est toléré et qu'ils continuent à y répondre.
Pour des informations complémentaires concernant la doxorubicine liposomale pégylée, veuillez-vous référer à son Résumé des Caractéristiques du Produit.
La déxaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 20 mg les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 du cycle de traitement par VELCADE.
Pour les adaptations posologiques de VELCADE au cours d'un traitement en association, suivre les recommandations de modification de dose décrites ci-dessus pour le traitement en monothérapie.
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée en association au melphalan par voie orale et à la prednisone par voie orale, tel que décrit dans le Tableau 2. Une période de 6 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au cours des cycles 1 à 4, VELCADE est administré deux fois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 et 32. Au cours des cycles 5 à 9, VELCADE est administré une fois par semaine les jours 1, 8, 22 et 29. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de VELCADE. Le melphalan et la prednisone doivent être administrés par voie orale les jours 1, 2, 3 et 4 de la première semaine de chaque cycle de traitement par VELCADE. Neuf cycles de traitement par cette association médicamenteuse sont administrés.
Tableau 2: Schéma posologique recommandé de VELCADE en association au melphalan et à la prednisone
VELCADE deux fois par semaine (Cycles 1-4)
VELCADE une fois par semaine (Cycles 5-9)
Vc = VELCADE; M = melphalan, P = prednisone
Avant d'initier un nouveau cycle de traitement:
• Le taux de plaquettes doit être ≥ 70 x 109/l et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1,0 x 109/l
• Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l'état initial
Tableau 3: Modifications de la posologie au cours des cycles suivants de traitement par VELCADE en
association au melphalan et à la prednisone
Toxicité hématologique au cours d'un cycle:
• En cas de neutropénie ou de thrombopénie prolongée de Grade 4, ou de thrombopénie avec saignement, observée au cours du cycle précédent
• Si, le jour de l'administration de VELCADE (autre
que le jour 1), le taux de plaquettes est ≤ 30 x 109/l
ou le taux de polynucléaires neutrophiles est
≤ 0,75 x 109/l
Le traitement par VELCADE ne doit pas être administré
• Si plusieurs doses de VELCADE ne sont pas administrées lors d'un cycle (≥ 3 doses au cours d'une administration deux fois par semaine ou ≥ 2 doses au cours d'une administration hebdomadaire)
La dose de VELCADE sera réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2)
Le traitement par VELCADE doit être interrompu jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité au Grade 1 ou à l'état initial. VELCADE peut être ensuite ré-instauré à une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2
à 0,7 mg/m2). Pour des douleurs neuropathiques et/ou une neuropathie périphérique liées à VELCADE, suspendre et/ou modifier la dose de VELCADE tel que décrit dans le Tableau 1.
La dexaméthasone est administrée par voie orale à la dose de 40 mg les jours 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 et 11 du cycle de traitement par VELCADE.
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré soit par injection intraveineuse soit par injection sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de traitement de 28 jours. Cette période de 4 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de VELCADE.
Tableau 4: Posologie du traitement en association avec VELCADE pour les patients atteints d'un
myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la greffe de cellules souches
Vc+Dx+ T
Vc=VELCADE; Dx=dexaméthasone; T=thalidomide
Se référer au Tableau 1 pour les adaptations posologiques de VELCADE liées aux neuropathies. En outre, lorsque VELCADE est administré en association à d'autres médicaments chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit.
Traitement en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP)
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est administré par injection intraveineuse ou sous-cutanée à la posologie recommandée de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines les jours 1, 4, 8 et 11, suivie d'une période d'arrêt de 10 jours les jours 12 à 21. Cette période de 3 semaines est considérée comme un cycle de traitement. Six cycles de traitement par VELCADE sont recommandés, bien que pour les patients ayant une première réponse documentée au cycle 6, deux cycles supplémentaires de VELCADE peuvent être administrés. Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de VELCADE.
Les médicaments suivants sont administrés en perfusion intraveineuse au jour 1 de chaque cycle de traitement par VELCADE de 3 semaines: rituximab à la dose de 375 mg/m2, cyclophosphamide à la dose de 750 mg/m2 et doxorubicine à la dose de 50 mg/m2.
La prednisone est administrée par voie orale à la dose de 100 mg/m2 les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle de traitement par VELCADE.
• Le taux de plaquettes doit être ≥ 100 000 cellules/µl et le taux de polynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1 500 cellules/µl
• Le taux de plaquettes doit être ≥ 75 000 cellules/µl chez les patients avec une infiltration de la moelle osseuse ou une séquestration splénique
• Le taux d'hémoglobine doit être ≥ 8 g/µL
• Les toxicités non-hématologiques doivent être réduites au Grade 1 ou à l'état initial.
Le traitement par VELCADE doit être interrompu en cas d'apparition de toute toxicité non hématologique de Grade ≥ 3 liée à VELCADE (à l'exception des neuropathies) ou de toute toxicité hématologique de Grade ≥ 3 (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Pour les adaptations posologiques, se référer au Tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5 : Adaptation posologique pendant le traitement chez les patients atteints d'un lymphome à
cellules du manteau non traité au préalable
• Neutropénie de Grade ≥ 3 accompagnée de fièvre, neutropénie de Grade 4 durant plus
de 7 jours, taux de plaquettes
< 10 000 cellules/µl
Le traitement par VELCADE doit être interrompu
jusqu'à 2 semaines jusqu'à ce que le patient ait un
taux de polynucléaires neutrophiles ≥
750 cellules/µl et un taux de plaquettes ≥ 25 000
cellules/µl.
• Si, après que VELCADE ait été interrompu, la toxicité n'a pas disparu, comme définie ci-
dessus, alors VELCADE doit être arrêté.
• Si la toxicité disparait, c'est-à-dire si le patient
a un taux de polynucléaires neutrophiles ≥
750 cellules/µl et un taux de plaquettes ≥
25 000 cellules/µl, VELCADE peut être ré-
instauré à une dose réduite d'un niveau (de
1,3 mg/m2 à 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 à
• Si le jour de l'administration de VELCADE (autre que le jour 1 du cycle), le taux de plaquettes est < 25 000 cellules/µl ou le
taux de polynucléaires neutrophiles est
< 750 cellules/µl
Le traitement par VELCADE ne doit pas être administré.
Toxicités non hématologiques de Grade ≥ 3 considérée comme étant liée à VELCADE
Le traitement par VELCADE doit être interrompu jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité
au Grade 2 ou moins. VELCADE peut être
ensuite ré-instauré à une dose réduite d'un niveau
(de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 à
0,7 mg/m2). Pour les douleurs neuropathiques
et/ou neuropathies périphériques liées
à VELCADE, interrompre et/ou modifier la dose de VELCADE tel que décrit dans le Tableau 1.
En outre, lorsque VELCADE est administré en association à d'autres médicaments chimiothérapeutiques, des diminutions posologiques appropriées pour ces produits doivent être envisagées en cas de toxicités, conformément aux recommandations de leur Résumé des Caractéristiques du Produit respectif.
Il n'existe aucune étude sur l'utilisation de VELCADE chez les patients âgés atteints de myélome multiple non traité au préalable, éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite dans cette population. Dans une étude conduite chez des patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité au préalable, 42,9% et 10,4% des patients exposés à VELCADE avaient entre 65-74 ans et ≥ 75 ans, respectivement. Chez les patients agés de ≥ 75 ans, les deux protocoles de traitement, VcR-CAP ainsi que R-CHOP, ont été moins bien tolérés (voir rubrique Effets indésirables).
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ne nécessitent pas d'adaptation posologique et doivent être traités à la dose recommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent commencer VELCADE à une dose réduite de 0,7 mg/m² par injection pendant le premier cycle de traitement et une augmentation de la dose suivante à 1,0 mg/rm² ou une diminution supplémentaire à 0,5 mg/m² pourront être envisagées en fonction de la tolérance du patient (voir Tableau 6 et rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Tableau 6: Modifications recommandées des doses initiales de VELCADE chez les patients
>1,0 x -1,5 x LSN
>1,5 -3 x LSN
Réduire VELCADE à 0,7
mg/m² pendant le premier cycle de traitement.
Envisager une augmentation de la dose à 1,0 mg/m² ou une réduction supplémentaire de dose à 0,5 mg/m² pour les cycles ultérieurs, en fonction de la tolérance du patient.
La pharmacocinétique du bortézomib n'est pas influencée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [CLCr] > 20 ml/min/1,73 m2); par conséquent, des adaptations de dose ne sont pas nécessaires chez ces patients. L'impact sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bortézomib chez les patients insuffisants rénaux sévères ne nécessitant pas de dialyse (CLCr < 20 ml/min/1,73 m2) n'est pas connu. La dialyse pouvant réduire les concentrations de bortézomib, VELCADE doit être administré après la dialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
La sécurité et l'efficacité de VELCADE chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible.
VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable est disponible pour une administration intraveineuse ou sous-cutanée.
VELCADE 1 mg poudre pour solution injectable est réservé à l'administration intraveineuse uniquement.
VELCADE ne doit pas être administré par d'autres voies. L'administration intrathécale a provoqué des décès.
La solution reconstituée est administrée par injection intraveineuse en bolus de 3 à 5 secondes dans un cathéter intraveineux périphérique ou central, suivie par un rinçage avec une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %). Au moins 72 heures doivent s'écouler entre deux doses consécutives de VELCADE.
La solution reconstituée de VELCADE 3,5 mg est administrée par voie-sous cutanée dans les cuisses (droite ou gauche) ou dans l'abdomen (droit ou gauche). La solution doit être injectée par voie sous-cutanée, avec un angle de 45-90°. Les sites d'injection doivent être alternés entre chaque injection succesive.
Si une réaction locale au point d'injection survient après l'injection de VELCADE par voie sous-cutanée, soit une solution moins concentrée de VELCADE (VELCADE 3,5 mg reconstitué à la concentration de 1 mg/ml au lieu de 3,5 mg/ml) peut être administrée par voie sous-cutanée soit un passage à l'injection intraveineuse est recommandé.
Si VELCADE est administré en association à d'autres médicaments, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces produits pour les modalités d'administration.
Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge en sus des prestations d’hospitalisation par l'assurance maladie sont celles qui figurent à l'autorisation de mise sur le marché à l'exception de, en association à la doxorubicine liposomale pégylée, pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en progression, ayant reçu au moins 1 traitement antérieur et ayant déjà bénéficié ou étant inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur. Toutefois la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée lors de l'utilisation a été démontrée pendant 8 heures à 25°C dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue. La durée de conservation totale du médicament reconstitué ne doit pas dépasser 8 heures avant administration.
Le bortézomib était positif sur l'activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro utilisant des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) à des concentrations aussi faibles que 3,125 µg/ml, qui était la plus faible concentration évaluée. Le bortézomib n'était pas génotoxique dans le test de mutagénicité in vitro (test d'Ames) et dans le test du micro-nucleus in vivo chez la souris.
Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-fœtale à des doses toxiques chez la mère, mais aucune toxicité embryo-fœtale directe en dessous des doses toxiques chez la mère. Les études de fertilité n'ont pas été effectuées, mais l'évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale. Dans l'étude de 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs sur les testicules et les ovaires ont été observés. Il est par conséquent vraisemblable que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur la fertilité du mâle ou de la femelle. Des études de développement péri et postnatal n'ont pas été conduites.
Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chez le rat et le singe, les principaux organes cibles incluaient le tractus gastro-intestinal, entraînant vomissements et/ou diarrhée; les tissus hématopoïétiques et le système lymphatique, entraînant cytopénies dans le sang périphérique, atrophie du tissu lymphoïde et réduction du nombre des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse; des neuropathies périphériques (observée chez le singe, la souris et le chien) affectant les axones des nerfs sensitifs; et les reins (changements légers). Tous ces organes cibles ont montré une récupération partielle à complète après l'interruption du traitement.
Sur la base d'études animales, le passage du bortézomib à travers la barrière hémato-encéphalique, s'il existe, apparaît limité et la pertinence chez l'homme est inconnue.
Des études pharmacologiques de tolérance cardiovasculaire effectuées chez le singe et le chien ont montré que les doses intraveineuses approximativement égales à 2 à 3 fois les doses recommandées en clinique en mg/m² sont associées à une augmentation de la fréquence cardiaque, une diminution de la contractilité, une hypotension et la mort. Chez les chiens, la diminution de la contractilité cardiaque et l'hypotension ont répondu à une administration immédiate d'agents inotropes positifs ou vasopresseurs. De plus, dans les études chez le chien, une légère augmentation de l'intervalle QT corrigé a été observée.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9 %).
La solution reconstituée est claire et incolore. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules et un changement de couleur avant l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée doit être éliminée.
Dans les études précliniques, le bortézomib n'a eu aucun effet sur le développement embryonnaire et fœtal, chez le rat et le lapin, aux plus fortes doses tolérées par les mères. Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour déterminer les effets du bortézomib sur la mise bas et le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).VELCADE ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que l'état clinique de la femme nécessite un traitement par VELCADE.
Si VELCADE est utilisé au cours de la grossesse, ou si la patiente devient enceinte au cours d'un traitement par ce médicament, il est nécessaire que celle-ci soit informée des risques potentiels pour le fœtus.
Le thalidomide est un agent tératogène humain connu pour provoquer des anomalies congénitales graves potentiellement létales chez l'enfant à naître. Le thalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse du thalidomide ne soient remplies. Les patients recevant VELCADE en association au thalidomide doivent se conformer au programme de prévention de la grossesse du thalidomide. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du thalidomide pour plus d'information.
Il n'a pas été établi si le bortézomib est excrété dans le lait humain. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l'allaitement doit être interrompu au cours d'un traitement par VELCADE.
Des études de fertilité n'ont pas été menées avec VELCADE (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Lorsque VELCADE est administré en association à d'autres médicaments, le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces autres médicaments doit être consulté avant l'instauration du traitement par VELCADE. Lorsque thalidomide est utilisé une attention particulière est nécessaire concernant les obligations liées aux tests de grossesse et aux mesures de prévention des grossesses (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Des cas mortels ont été rapportés suite à l'administration accidentelle de VELCADE par voie intrathécale. VELCADE 1 mg poudre pour solution injectable doit être utilisé par voie intraveineuse uniquement, alors que VELCADE 3,5 mg poudre pour solution injectable peut être utilisé par voie intraveineuse ou sous-cutanée. VELCADE ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Une toxicité gastro-intestinale, telle que nausées, diarrhées, vomissements et constipation, est très fréquente pendant le traitement par VELCADE. Des cas d'iléus paralytique ont été peu fréquemment rapportés (voir rubrique Effets indésirables). En conséquence, les patients présentant une constipation doivent être étroitement surveillés.
Le traitement par VELCADE est très fréquemment associé à des toxicités hématologiques (thrombopénie, neutropénie et anémie). Dans les études conduites chez des patients atteints d'un myélome multiple en rechute traités par VELCADE et chez des patients atteints d'un LCM non traité au préalable et ayant reçu VELCADE en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP), une des toxicités hématologiques les plus fréquentes était la thrombopénie transitoire. Le taux de plaquettes était au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par VELCADE et est habituellement revenu à son taux initial au cycle suivant. Il n'y avait pas de preuve de thrombopénie cumulative. La moyenne des nadirs des taux de plaquettes mesurés était d'approximativement 40 % la valeur initiale dans les études conduites dans le myélome multiple traité en monothérapie et 50 % la valeur initiale dans l'étude conduite dans le LCM. Chez les patients atteints de myélome à un stade avancé, la sévérité de la thrombopénie était liée au taux de plaquettes avant traitement: pour un taux de plaquettes initial < 75 000/µl, 90 % des 21 patients avaient un taux ≤ 25 000/µl au cours de l'étude, dont 14% un taux < 10 000/µl; à l'opposé, avec un taux de plaquettes initial > 75 000/µl, seulement 14% des 309 patients avaient un taux ≤ 25 000/µl au cours de l'étude.
Chez les patients ayant un LCM (étude LYM-3002), la fréquence des thrombopénies de Grade ≥ 3 était plus grande (56,7 % versus 5,8 %) dans le bras traité par VELCADE (VcR-CAP) comparée au bras non traité par VELCADE (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone [R-CHOP]). Les deux bras de traitement étaient similaires concernant la fréquence globale des saignements de tout grade (6,3% dans le bras VcR-CAP et 5,0% dans le bras R-CHOP) et des saignements de grade 3 ou plus (VcR-CAP : 4 patients [1.7%]; R-CHOP: 3 patients [1.2%]). Dans le bras traité par VcR-CAP, 22,5 % des patients ont reçu des transfusions de plaquettes comparé à 2,9 % des patients dans le bras R-CHOP.
Des hémorragies gastro-intestinales et intracérébrales ont été rapportées avec le traitement par VELCADE. En conséquence, avant chaque administration de VELCADE, le taux de plaquettes devra être surveillé. Le traitement par VELCADE devra être interrompu lorsque le taux de plaquettes est < 25 000/µl, ou, dans le cas d'une association à la prednisone et au melphalan, lorsque le taux de plaquettes est ≤ 30 000/µl (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le bénéfice potentiel du traitement doit être soigneusement pesé par rapport aux risques, particulièrement en cas de thrombopénie modérée à sévère et de facteurs de risque de saignement.
Les numérations de la formule sanguine (NFS), incluant une numération plaquettaire, doivent être fréquemment contrôlées pendant le traitement par VELCADE. La transfusion de plaquettes doit être envisagée lorsqu'elle est cliniquement appropriée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Chez les patients atteints d'un LCM, une neutropénie transitoire, réversible entre les cycles, a été observée, sans preuve de neutropénie cumulative. Les neutrophiles étaient au plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par VELCADE et sont habituellement revenus à leur valeur initiale au cycle suivant. Dans l'étude LYM-3002, des facteurs de croissance ont été administrés à 78 % des patients du bras VcR-CAP et 61 % des patients du bras R-CHOP. Les patients avec une neutropénie ayant un risque augmenté d'infections, ces derniers doivent être surveillés afin de déceler tout signe et symptôme d'infection et être traités sans délai. Des facteurs de croissance granulocytaires peuvent être administrés pour une toxicité hématologique conformément aux standards de pratique locale. L'utilisation prophylactique de facteurs de croissance granulocytaires doit être envisagée en cas de retard répété dans l'administration des cycles (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Une prophylaxie antivirale est recommandée chez les patients traités par VELCADE. Dans l'étude de phase III conduite chez des patients atteints d'un myélome multiple non traité au préalable, la fréquence globale de réactivation du zona était plus importante chez les patients traités par VELCADE+Melphalan+Prednisone que chez les patients traités par Melphalan+Prednisone (14 % versus 4 % respectivement).
Chez les patients atteints d'un LCM (étude LYM-3002), la fréquence d'infection par le zona était de 6,7 % dans le bras VcR-CAP et de 1,2 % dans le bras R-CHOP (voir rubrique Effets indésirables).
Lorsque le rituximab est utilisé en association à VELCADE, un dépistage du VHB doit toujours être réalisé avant l'initiation du traitement chez les patients à risque d'infection par le VHB. Les patients porteurs de l'hépatite B et les patients ayant un antécédant d'hépatite B doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe clinique et biologique d'une infection active par le VHB pendant et après le traitement par rituximab associé à VELCADE. Une prophylaxie antivirale doit être envisagée. Se réferer au Résumé des Caractéristiques du Produit du rituximab pour plus d'information.
De très rares cas d'infection par le virus de John Cunningham (JC) sans lien de causalité connu, ayant entrainé une LEMP et le décès, ont été rapportés chez les patients traités par VELCADE. Les patients diagnostiqués avec une LEMP avaient un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. La plupart des cas de LEMP ont été diagnostiqués dans les 12 mois suivant la première dose de VELCADE. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de tout symptôme ou signe neurologique évocateur d'une LEMP dans le cadre d'un diagnostic différentiel des troubles du SNC. Si le diagnostic d'une LEMP est suspecté, les patients doivent être orientés vers un spécialiste des LEMP et des mesures de diagnostic appropriées doivent être initiées. Arrêter VELCADE si une LEMP est diagnostiquée.
Le traitement par VELCADE est très fréquemment associé à des neuropathies périphériques, principalement sensitives. Cependant des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensitive ont été rapportés. La fréquence des neuropathies périphériques augmente dès le début du traitement et atteint un pic au cours du cycle 5.
Dans l'étude de Phase III comparant VELCADE administré par voie intraveineuse versus voie sous-cutanée, la fréquence des neurophaties périphériques de Grade ≥ 2 était de 24% pour le bras en injection sous-cutanée et de 41% pour le bras en injection intraveineuse (p=0,0124). Une neuropathie périphérique de Grade ≥ 3 est survenue chez 6% des patients du bras sous-cutanée contre 16% pour le bras intraveineux (p=0,0264). La fréquence des neuropathies périphériques, quelque soit leur grade, avec VELCADE administré par voie intraveineuse était plus faible dans les anciennes études où VELCADE était administré par voie intraveineuse que dans l'étude MMY-3021.
Une surveillance précoce et régulière des symptômes de neuropathies apparues sous traitement avec une évaluation neurologique doivent être envisagées chez les patients recevant VELCADE avec d'autres médicaments connus pour être associés à des neuropathies (par exemple, thalidomide) et une diminution posologique appropriée ou un arrêt de traitement doit être envisagé.
Le traitement par VELCADE est fréquemment associé à une hypotension orthostatique/posturale. La plupart de ces effets indésirables sont de sévérité légère à modérée, et sont observés à tout moment au cours du traitement. Les patients qui ont développé une hypotension orthostatique sous VELCADE (injecté par voie intraveineuse) ne présentaient pas de signes d'hypotension orthostatique avant le traitement par VELCADE. Un traitement de l'hypotension orthostatique a été instauré chez la plupart des patients. Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté des syncopes. L'hypotension orthostatique/posturale n'était pas liée à l'injection en bolus de VELCADE. Le mécanisme de cet effet est inconnu, bien qu'une composante puisse être due à une atteinte du système nerveux autonome. L'atteinte du système nerveux autonome peut être liée au bortézomib ou le bortézomib peut aggraver une affection sous-jacente telle qu'une neuropathie diabétique ou amyloïde. La prudence est conseillée lors du traitement des patients présentant des antécédents de syncopes au cours d'un traitement par des médicaments connus pour être associés à une hypotension ou qui sont déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissements récurrents. La prise en charge de l'hypotension orthostatique/posturale peut inclure l'ajustement de médicaments anti-hypertenseurs, une réhydratation ou l'administration de minéralo-corticoïdes et/ou de sympathomimétiques. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des sensations de vertiges, étourdissements ou des épisodes de syncopes.
Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant VELCADE. Le SEPR est une affection neurologique rare, souvent réversible, évoluant rapidement, qui peut se manifester par des convulsions, une hypertension, une céphalée, une léthargie, une confusion, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Une imagerie cérébrale, de préférence une Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM), est réalisée pour confirmer le diagnostic. VELCADE doit être arrêté chez les patients devéloppant un SEPR.
Des cas isolés d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés au cours des essais cliniques. La relation de causalité avec VELCADE n'a pas été établie.
De rares cas de pathologie pulmonaire aiguë infiltrante diffuse d'étiologie indéterminée, telle qu'inflammations pulmonaires, pneumopathies interstitielles, infiltrats pulmonaires et syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ont été rapportés chez des patients traités par VELCADE (voir rubrique Effets indésirables). Certains de ces événements ont été fatals. Une radiographie pulmonaire est recommandée avant l'instauration du traitement afin d'avoir un cliché de référence pour détecter de potentiels changements après le traitement.
En cas d'apparition ou d'aggravation de signes pulmonaires (ex: toux, dyspnée), un diagnostic rapide devra être réalisé et ces patients traités de manière adéquate. Le rapport bénéfice/risque devra alors être réévalué avant la poursuite éventuelle du traitement par VELCADE.
Lors d'un essai clinique, deux patients (sur deux) traités par cytarabine à haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures associée à la daunorubicine et au VELCADE suite à une rechute d'une leucémie myéloïde aiguë, sont décédés d'un SDRA précocement après le début du traitement et l'étude a été arrêtée. Par conséquent, ce protocole spécifique d'association concomitante à la cytarabine à haute dose (2 g/m2 par jour) en perfusion continue sur 24 heures n'est pas recommandée.
Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L'exposition au bortézomib est accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère; ces patients doivent être traités par VELCADE à doses réduites et étroitement surveillés quant à la toxicité (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
De rares cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés chez des patients recevant VELCADE avec des traitements concomitants et ayant un mauvais état général sous-jacent. D'autres réactions hépatiques rapportées incluent des augmentations des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie et hépatite. De telles modifications peuvent être réversibles à l'arrêt du bortézomib (voir section Effets indésirables).
Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP). En se basant sur la contribution limitée (7 %) du CYP2D6 au métabolisme du bortézomib, le phénotype de métaboliseur lent par le CYP2D6 ne semble pas devoir affecter le devenir général du bortézomib.
Une étude d'interaction évaluant l'effet du kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du bortézomib (injecté par voie intraveineuse), a montré une augmentation moyenne de l'ASC du bortézomib de 35 % (IC 90 % [1,032 à 1,772]), sur la base de données issues de 12 patients. Par conséquent, les patients qui reçoivent du bortézomib en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex: kétoconazole, ritonavir) doivent être étroitement surveillés.
Au cours des essais cliniques, des hypoglycémies et hyperglycémies ont été respectivement peu fréquemment et fréquemment rapportées chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux. Les patients sous antidiabétiques oraux recevant VELCADE peuvent nécessiter une surveillance étroite de leur glycémie, et une adaptation de la dose de leurs antidiabétiques.
Pancréatite aiguë, Péritonite*, Œdème de la langue*, Ascites, Oesophagite, Chéilite, Incontinence fécale, Atonie du sphincter anal, Fécalome*, Ulcération et perforation gastro-intestinale*, Hypertrophie gingivale, Mégacôlon, Ecoulement rectal, Vésicules oropharyngées*, Douleur labiale, Parodontite, Fissure anale, Modification du transit intestinal, Proctalgie, Fécès anormales
Insuffisance hépatique, Hépatomégalie, Syndrome de Budd-
Chiari, Hépatite à cytomégalovirus, Hémorragie hépatique, Cholélithiase
Erythème multiforme, Urticaire, Dermatose aiguë fébrile neutrophilique, Toxidermie, Nécrolyse épidermique toxique#, Syndrome de Stevens-Johnson#, Dermatite*, Troubles de la pilosité*, Pétéchie, Ecchymose, Lésion cutanée, Purpura, Masse cutanée*, Psoriasis, Hyperhidrose, Sueurs nocturnes, Ulcère de décubitus#, Acné*, Ampoule*, Troubles de la pigmentation*
Réaction cutanée, Infiltration lymphocytaire de Jessner, Syndrome d'érythrodyesthésie palmo-plantaire, Hémorragie sous-cutanée, Livedo réticulaire, Induration cutanée, Papule, Réaction de photosensibilisation, Séborrhée, Sueurs froides, Troubles cutanés SAI, Erythrose, Ulcère cutané, Trouble
inguéal
Rhabdomyolyse, Syndrome de l'articulation temporo-
mandibulaire, Fistule, Epanchement articulaire, Douleur dans la machoîre, Troubles osseux, Infections et inflammations musculo-squelettiques et systémiques*, Kyste synovial
Hemorragie vaginale, Douleur génitale*, Dysfonctionnement érectile
Altération de l'état général*, Œdème du visage*, Réaction au point d'injection*, Affection des muqueuses*, Douleur thoracique, Troubles de la démarche, Sensation de froid, Extravasation*, Complication liée au cathéter*, Modification de
la soif*, Gêne thoracique, Sensation de changement de la température corporelle*, Douleur au point d'injection*,
Gaz du sang anormaux*, Anomalies à l'électrocardiogramme (incluant prolongation du QT)*, INR (International normalised ratio) anormal*, Diminution du pH gastrique, Augmentation de l'aggrégation plaquettaire, Augmentation de la troponine I, Identification et sérologie virale*, Analyse urinaire anormale*
Réaction transfusionelle, Fractures*, Frissons*, Lésion faciale, Lésion articulaire*, Brûlures, Lacération, Douleur liée à la procédure, Lésions radiques*
SAI=Sans autre indication
* regroupement de plus d'un « preferred term » MedDRA
# Effet rapporté après commercialisation
Le profil de sécurité de VELCADE chez 240 patients atteints d'un LCM traités par VELCADE à la dose de 1,3 mg/m2 en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP), versus 242 patients traités par rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone [R-CHOP] était relativement similaire à celui observé chez les patients atteints d'un myélome multiple, avec comme principales différences celles décrites ci-dessous. Les effets indésirables supplémentaires identifiés avec l'utilisation de l'association VcR-CAP ont été l'infection par le virus de l'hépatite B (<1%) et l'ischémie myocardique (1,3%). Les fréquences similaires de ces évènements dans les deux bras de traitement indiquent que ces effets indésirables ne sont pas attribuables à VELCADE seul. Les différences notables dans la population de patients atteints d'un LCM par rapport aux patients inclus dans les études conduites dans le myélome multiple ont été une fréquence plus élevée d'au moins 5 % des effets indésirables hématologiques (neutropénie, thrombopénie, leucopénie, anémie, lymphopénie), des neuropathies périphériques sensitives, de l'hypertension, des pyrexies, des pneumonies, des stomatites et des troubles de la pilosité. Les effets indésirables identifiés comme ceux ayant une fréquence ≥ 1 %, une fréquence similaire ou supérieure dans le bras VcR-CAP et avec au moins une relation causale possible ou probable avec les médicaments utilisés dans le bras VcR-CAP, sont listés dans le Tableau 8 ci-dessous. Sont également inclus les effets indésirables identifiés dans le bras VcR-CAP considérés par les investigateurs comme ayant au moins une relation causale possible ou probable avec VELCADE sur la base des données historiques des études conduites dans le myélome multiple.
Tableau 8 : Effets indésirables chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau traités
par VcR-CAP.
Hepatite B, Infection*, Bronchopneumonie
Neuropathies*, Neuropathie motrice*, Perte de conscience (incluant syncope), Encéphalopathie*, Neuropathie périphérique sensori-motrice, Sensation de vertige*, Dysgueusie*, Neuropathie autonome
Fibrillation cardiaque (y compris auriculaire), Arrhythmie*, Insuffisance cardiaque (incluant ventriculaire gauche et droite)*, Ischémie myocardique, Dysfonction ventriculaire*
Syndrome de détresse respiratoire aiguë, Embolie pulmonaire, Pneumopathie inflammatoire, Hypertension pulmonaire, Oedème pulmonaire (y compris aigu)
Hémorrhagie gastro-intestinale (y compris de la muqueuse)*, Distension abdominale, Dyspepsie, Douleur oropharyngée*, Gastrite*, Ulcération orale*, Gêne abdominale, Dysphagie, Inflammation gastro-intestinale*, Douleur abdominale (y compris douleur gastro-intestinale et splénique)*, Affection buccale*
Hepatotoxicité (incluant troubles hépatiques)
Oedème (y compris périphérique), Frissons, Douleur au point d'injection*, Malaise*
Une prophylaxie antivirale a été administrée chez 26 % des patients du bras Vc+M+P. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras Vc+M+P était de 17 % pour les patients n'ayant pas reçu de prophylaxie antivirale, contre 3 % pour ceux ayant bénéficié d'une prophylaxie antivirale.
Une prophylaxie antivirale a été administrée à 137 des 240 patients (57%) du bras VcR-CAP. La fréquence de réactivation du zona chez les patients du bras VcR-CAP était de 10,7% pour les patients n'ayant pas reçu de prophylaxie antivirale, contre 3,6% pour les patients ayant bénéficié d'une prophylaxie antivirale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Une infection par le VHB d'évolution fatale est survenue chez 0,8 % (n=2) des patients du bras non traité par VELCADE (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone : R-CHOP) et chez 0,4 % (n=1) des patients ayant reçu VELCADE en association au rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (VcR-CAP). La fréquence globale d'infection par le virus de l'hépatite B était similaire chez les patients traités par VcR-CAP ou par R-CHOP (0,8 % vs 1,2 % respectivement).
Dans les essais dans lesquels VELCADE était administré comme traitement d'induction en association à la dexaméthasone (étude IFM-2005-01), et à la dexaméthasone-thalidomide (étude MMY-3010), la fréquence des neuropathies périphériques avec les traitements en association est présentée dans le tableau ci-dessous:
Tableau 9: Fréquence des neuropathies périphériques pendant le traitement d'induction en fonction
de la sévérité et fréquence des arrêts de traitement liés à une neuropathie périphérique
VDDx=vincristine, doxorubicine, dexaméthasone; VcDx=VELCADE, dexaméthasone; TDx=thalidomide, dexaméthasone; VcTDx=VELCADE, thalidomide, dexaméthasone; NP=neuropathie périphérique
Note: Neuropathie périphérique incluait les "preferred terms": neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitive et polyneuropathie.
Dans l'étude LYM-3002 dans laquelle VELCADE a été administré en association au cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone (R-CAP), la fréquence des neuropathies périphériques par groupe de traitement est présentée dans le tableau ci-dessous:
Tableau 10: Fréquence des neuropathies périphériques dans l'étude LYM-3002 par toxicité et
fréquence d'arrêt de traitement lié aux neuropathies périphériques
VcR-CAP=VELCADE, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone; R-CHOP= rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone; NP=neuropathie périphérique
Neuropathie périphérique incluait les "preferred terms": neuropathie périphérique sensitive, neuropathie périphérique, neuropathie périphérique motrice et neuropathie périphérique sensori-motrice.
42,9% et 10,4% des patients du bras VcR-CAP avaient entre 65-74 ans et ≥ 75 ans, respectivement. Bien que chez les patients âgés de ≥ 75 ans, VcR-CAP et R-CHOP ont été moins bien tolérés, le taux d'évènements indésirables graves était de 68% dans le bras VcR-CAP, comparé à 42% dans le bras R-CHOP.
Différences notables dans le profil de tolérance de VELCADE administré en monothérapie par voie d'administration sous-cutanée versus voie intraveineuse
Dans l'étude de phase III, la fréquence globale d'apparition d'effets indésirables liés au traitement, de toxicité de grade 3 ou plus était 13% plus faible chez les patients ayant reçu VELCADE par voie sous-cutanée que chez ceux l'ayant reçu par voie intraveineuse. De même, la fréquence d'arrêt du traitement par VELCADE était 5% plus faible. La fréquence globale des diarrhées, douleurs gastro-intestinales et abdominales, affections asthéniques, infections des voies respiratoires supérieures et neuropathies périphériques était 12 à 15% plus faible dans le bras sous-cutané que dans le bras intraveineux. De plus, la fréquence des neuropathies périphériques de grade 3 ou plus était 10% plus faible, et le taux d'arrêt de traitement lié aux neuropathies périphériques était 8% plus faible dans le bras sous-cutané que dans le bras intraveineux.
Six pour cent des patients ont eu un effet indésirable local suite à une administration par voie sous-cutanée, principalement des rougeurs. Les cas se sont résolus avec une médiane de 6 jours, une modification de la dose a été nécessaire chez deux patients. Deux (1%) des patients ont eu des effets indésirables sévères: 1 cas de prurit et 1 cas de rougeur.
La fréquence des décès sous traitement était de 5% dans le bras sous-cutané et 7% dans le bras intraveineux. La fréquence des décès liés à « une progression de la maladie » était de 18% dans le bras sous-cutané et 9% dans le bras intraveineux.
Dans une étude dans laquelle 130 patients avec un myélome multiple en rechute, ayant eu précédémment au moins une réponse partielle à un traitement comprenant VELCADE, ont été retraités par VELCADE, les effets indésirables de tout grade les plus fréquents survenant chez au moins 25% des patients étaient thrombopénie (55%), neuropathie (40%), anémie (37%), diarrhées (35%), et constipation (28%). Les neuropathies périphériques de tout grade et celles de grade ≥ 3 ont été observées chez 40% et 8,5% des patients respectivement.
Autres médicaments à base de Bortézomib
VELCADE 1MG PDR IV FL 1