Source: http://niger-gouv.org/medicaments/0173-0792-rythmol.html
Timestamp: 2020-04-04 05:58:11+00:00
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Niger | RYTHMOL
RYTHMOL	-	le comprimé d'hydrochlorure de propafenone, le film enduit
RYTHMOL ® (propafenone l'hydrochlorure) les Comprimés
RYTHMOL (propafenone l'hydrochlorure) est un médicament antiarrhythmic fourni dans les comprimés marqués, enduits du film de 150, 225 et 300 mgs pour l'administration orale. Propafenone a quelques similarités structurelles avec les agents bloquant le béta.
Chimiquement, propafenone l'hydrochlorure (HCl) est 2 ’-[2-Hydroxy-3-(propylamino)-propoxy] - l'hydrochlorure 3-phenylpropiophenone, avec un poids moléculaire de 377.92. La formule moléculaire est C21H27NO3 • HCl. La formule structurelle de propafenone HCl est donnée ci-dessous :
Propafenone HCl se produit comme les cristaux incolores ou la poudre cristalline blanche avec un goût très amer. C'est légèrement soluble dans l'eau (20°C), le chloroforme et l'éthanol. Les ingrédients inactifs suivants sont contenus dans le comprimé : l'amidon de maïs, hypromellose, le magnésium stearate, le glycol polyéthylénique, polysorbate, povidone, propylene le glycol, l'amidon de sodium glycolate et le dioxyde de titane.
RYTHMOL est la Classe 1C antiarrhythmic le médicament avec les effets anesthésiques locaux et une action se stabilisant directe sur les membranes myocardial. L'effet electrophysiological de RYTHMOL se manifeste dans une réduction de vitesse de délié (la Phase 0) du potentiel d'action monophasic. Dans les fibres Purkinje et à une mesure moindre myocardial les fibres, RYTHMOL réduit le courant intérieur rapide porté par les ions de sodium. Le seuil d'excitabilité de Diastolic est augmenté et la période réfractaire efficace prolongée. Propafenone réduit automaticity spontané et déprime l'activité déclenchée.
Les études dans les chiens anesthésiés et les préparations d'organe isolées montrent que RYTHMOL a l'activité béta-sympatholytic à environ 1/50 la puissance de propranolol. Les études cliniques employant isoproterenol le défi et l'exercice évaluant après les doses simples de propafenone indiquent une puissance bloquante adrénergique du béta (par mg) de 1/40 ce de propranolol dans l'homme. Dans les essais cliniques, les diminutions de fréquence cardiaque se reposant d'environ 8 % ont été notées à la plus haute fin de la gamme de concentration de plasma thérapeutique. Lors de très hautes concentrations in vitro, propafenone peut inhiber le courant intérieur lent porté par le calcium, mais cet effet d'antagoniste de calcium ne contribue pas probablement à l'efficacité antiarrhythmic. Propafenone a l'activité anesthésique locale environ égale à procaine.
Les études d'Electrophysiology dans les patients avec ventricular tachycardia (VT) ont montré que propafenone HCl prolonge atrioventricular (AV) la conduction ayant l'effet presque pas sur la fonction de noeud de sinus. Tous les deux le temps de conduction nodal AV (AH l'intervalle) et Son-Purkinje le temps de conduction (l'intervalle de HV) sont prolongés. Propafenone a l'effet presque pas sur la période réfractaire fonctionnelle atrial, mais les périodes réfractaires fonctionnelles et efficaces nodales AV sont prolongées. Dans les patients avec Wolff-Parkinson-White (WPW) le syndrome, RYTHMOL réduit la conduction et augmente la période réfractaire efficace du sentier auxiliaire dans les deux directions. Propafenone ralentit la conduction et produit par conséquent des changements liés de la dose dans l'intervalle PR et la durée QRS. L'intervalle de QTc ne change pas.
La table 1 : les Changements Moyens dans l'Électrocardiogramme Intervalsa
337.5 mg 450 mgs 675 mgs 900 mgs
Intervalle msec % msec % msec % msec %
le changement de pour cent et d'un Changement basé sur la ligne de base moyenne évalue pour chaque groupe de traitement.
Dans n'importe quel patient individuel, le susdit les changements d'ECG ne peuvent pas être sans hésiter utilisés pour prédire l'efficacité ou la concentration de plasma.
RYTHMOL provoque une diminution liée de la dose et liée de la concentration dans le taux de 45 tours et de contractions ventricular prématurées multiples (PVCs) et peut réprimer la récurrence de ventricular tachycardia. Basé sur pour cent de patients atteignant substantiel (80 % à 90 %) la suppression de ventricular ectopic l'activité, il semble que les niveaux de plasma de dépression de 0.2 à 1.5 µg/mL puissent fournir la bonne suppression, avec de plus hautes concentrations donnant un plus grand taux de bonne réponse.
Quand 600 mgs/jours propafenone ont été administrés aux patients avec paroxysmal atrial tachyarrhythmias, la fréquence cardiaque moyenne pendant arrhythmia a diminué 14 bat/minute et 37 bat/minute pour paroxysmal atrial fibrillation/flutter (PAF) les patients et paroxysmal supraventricular tachycardia (PSVT) les patients, respectivement.
La stimulation sympathique peut être une fonction circulatoire soutenante composante essentielle dans les patients avec l'arrêt du coeur congestive et son inhibition par le blocus béta produit par propafenone HCl peut aggraver en soi l'arrêt du coeur congestive.
Supplémentairement, comme d'autre Classe 1C antiarrhythmic les médicaments, les études dans les humains ont montré que propafenone HCl exerce un effet inotropic négatif sur le myocardium. Les études de catheterization cardiaques dans les patients avec la fonction de ventricular modérément diminuée (signifient C.I. = 2.61 L/min/m2) le fait d'utiliser des injections propafenone intraveineuses (2 mgs/kg plus de 10 minutes + 2 mgs/minutes depuis 30 minutes) qui a donné des concentrations de plasma moyennes de 3.0 µg/mL (bien au-dessus de la gamme thérapeutique de 0.2 à 1.5 µg/mL) a montré des augmentations significatives dans la pression de coin capillaire pulmonaire, les résistances vasculaires systémiques et pulmonaires et la dépression de production cardiaque et d'index cardiaque.
Propafenone HCl est presque complètement absorbé après l'administration orale avec les niveaux de plasma maximaux se produisant environ 3.5 heures après l'administration dans la plupart des individus. Propafenone expose biotransformation présystémique saturable étendu (d'abord l'effet de laisser-passer) ayant pour résultat une personne à charge de dose et le dosage forment bioavailability absolu dépendant; par ex, un comprimé de 150 mgs avait bioavailability absolu de 3.4 %, pendant qu'un comprimé de 300 mgs avait bioavailability absolu de 10.6 %. Une solution de 300 mgs qui a été rapidement absorbée, avait bioavailability absolu de 21.4 %. À d'encore plus grandes doses, au-dessus des recommandés, bioavailability augmente encore plus loin. La fonction de foie diminuée augmente aussi bioavailability; bioavailability est inversement rattaché à l'autorisation verte indocyanine atteignant 60 % à 70 % lors des autorisations de 7 millilitres/minutes et ci-dessous. L'autorisation de propafenone est réduite et la demi-vie d'élimination a augmenté dans les patients avec le dysfonctionnement hépatique significatif (voir des PRÉCAUTIONS).
Propafenone HCl suit une disposition pharmacokinetic non linéaire vraisemblablement en raison de la saturation de premier métabolisme d'hépatique de laisser-passer puisque le foie est exposé à de plus hautes concentrations de propafenone et montre un très haut niveau de variabilité interindividuelle. Par exemple, pour une augmentation triple dans la dose quotidienne de 300 à 900 mgs/jours il y a une augmentation décuple dans la concentration de plasma permanente. Premiers 25 % de patients donnés 337.5 mgs/jours, cependant, avaient une concentration moyenne de propafenone plus grand que le fond 25 % et d'égal à deuxièmes 25 %, des patients donnés une dose de 900 mgs. Bien que la nourriture ait augmenté le niveau de sang maximal et bioavailability dans une étude de dose simple, pendant l'administration de dose multiple de propafenone à la nourriture de volontaires en bonne santé n'a pas changé bioavailability de façon significative.
Il y a deux dessins génétiquement déterminés de métabolisme propafenone. Dans plus de 90 % de patients, le médicament est rapidement et abondamment transformé par métabolisme avec une demi-vie d'élimination de 2 à 10 heures. Ces patients transforment propafenone par métabolisme dans deux métabolites actifs : 5-hydroxypropafenone qui est formé par CYP2D6 et N-depropylpropafenone qui est formé tant par CYP3A4 que par CYP1A2.
Les préparations in vitro ont montré ces deux métabolites pour avoir l'activité antiarrhythmic comparable avec propafenone mais dans l'homme ils tous les deux sont présents d'habitude dans les concentrations moins de 20 % de propafenone. Neuf métabolites supplémentaires ont été identifiés, le plus seuls en quantités de trace. C'est le saturable hydroxylation le sentier qui est responsable de la disposition pharmacokinetic non linéaire.
Dans moins de 10 % de patients (et dans n'importe quel patient recevant aussi quinidine, voir des PRÉCAUTIONS), le métabolisme de propafenone est plus lent parce que le métabolite 5-hydroxy n'est pas formé ou est minimalement formé. La demi-vie d'élimination propafenone estimée varie de 10 à 32 heures. La capacité diminuée de former le métabolite 5-hydroxy de propafenone est associée à une capacité diminuée de transformer par métabolisme debrisoquine et une variété d'autres médicaments (encainide, metoprolol, dextromethorphan). Dans ces patients, le N-depropylpropafenone se produit dans les quantités comparables avec les niveaux se produisant dans metabolizers étendu (EM). Dans metabolizers lent (SM) propafenone pharmacokinetics sont linéaires.
Il y a des différences significatives dans les concentrations de plasma de propafenone dans metabolizers lent et étendu, anciennes concentrations d'accomplissement 1.5 à 2.0 fois ceux de metabolizers étendu aux doses quotidiennes de 675 à 900 mgs/jours. Aux doses basses les différences sont plus grandes, avec metabolizers lent la réalisation des concentrations plus de cinq fois plus de celui de metabolizers étendu. Puisque la différence diminue à de hautes doses et est atténuée par le manque du métabolite 5-hydroxy actif dans metabolizers lent et parce que les conditions permanentes sont accomplies après 4 à 5 jours de dosage dans tous les patients, le régime de dosage recommandé est le même pour tous les patients. La plus grande variabilité dans les niveaux de sang exige que le médicament soit titré soigneusement dans les patients avec l'attention proche faite à l'évidence clinique et ECG de toxicité (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION).
In vitro et dans les études de vivo ont montré que le R-isomer de propafenone est dégagé plus vite que le S-isomer via le sentier 5-hydroxylation (CYP2D6). Cela a pour résultat un plus haut rapport de S-propafenone pendant l'état ferme.
Dans deux procès randomisés, croisés, contrôlés du placebo, doubles aveugles de durée de 60 à 90 jours dans les patients avec paroxysmal supraventricular arrhythmias [paroxysmal atrial fibrillation/flutter (PAF), ou paroxysmal supraventricular tachycardia (PSVT)], propafenone a réduit le taux d'entre tous les deux arrhythmias, comme montré dans la Table 2.
La table 2 : la Réduction d'Arrythmias dans les Patients avec PAF ou PSVT
Attaque de pour cent libre
Temps moyen à la première récurrence
> 98 jours
La population patiente dans les susdits procès était le mâle de 50 % avec un âge moyen de 57.3 ans. Cinquante pour cent des patients avaient un diagnostic de PAF et 50 % avaient PSVT. Quatre-vingts pour cent des patients ont reçu 600 mgs/jours propafenone. Aucun patient n'est mort dans les 2 susdites études.
Dans les procès de sécurité à long terme américains, 474 patients (signifient l'âge : 57.4 ± 14.5 ans) avec supraventricular arrhythmias [195 avec PAF, 274 avec PSVT et 5 tant avec PAF qu'avec PSVT] ont été traités jusqu'à 5 ans (moyen : 14.4 mois) avec propafenone. Quatorze des patients sont morts. Quand ce taux de mortalité a été comparé au taux dans une population patiente semblable (n = 194 patients; âge moyen : 43.0 ± 16.8 ans) étudié dans une clinique arrhythmia, il n'y avait aucune différence réglée de l'âge dans la mortalité. Cette comparaison n'était pas, cependant, un procès randomisé et l'intervalle de confiance de 95 % autour de la comparaison étaient grands, tels qu'aucun un effet défavorable ou favorable significatif ne pourrait être exclu.
Dans les patients sans maladie du cœur structurelle, RYTHMOL est indiqué pour prolonger le temps à la récurrence de :
paroxysmal atrial fibrillation/flutter (PAF) associé à l'invalidité des symptômes.
paroxysmal supraventricular tachycardia (PSVT) associé à l'invalidité des symptômes.
Comme avec d'autres agents, certains patients avec le battement d'atrial ont traité avec propafenone se sont développés 1:1 la conduction, en produisant une augmentation dans le taux ventricular. Le traitement d'élément avec les médicaments qui augmentent la période réfractaire AV fonctionnelle est recommandé.
L'utilisation de propafenone HCl dans les patients avec atrial chronique fibrillation n'a pas été évaluée. Propafenone HCl ne devrait pas être utilisé pour contrôler le taux ventricular pendant atrial fibrillation.
Propafenone HCl est aussi indiqué pour le traitement de :
ventricular documenté arrhythmias, tel comme soutenu ventricular tachycardia, que, dans le jugement du médecin, sont très graves. À cause des effets proarrhythmic de propafenone HCl, son utilisation avec ventricular moindre arrhythmias n'est pas recommandée, même si les patients sont symptomatiques et n'importe quelle utilisation du médicament devrait être réservée pour les patients dans qui, à l'opinion du médecin, les avantages potentiels emportent sur les risques.
L'initiation de propafenone HCl le traitement, comme avec d'autre antiarrhythmics utilisé pour traiter ventricular très grave arrhythmias, devrait être réalisée à l'hôpital.
On n'a pas montré que Propafenone HCl, comme d'autres médicaments antiarrhythmic, améliore la survie dans les patients avec ventricular ou atrial arrhythmias.
Propafenone HCl est contre-indiqué en présence de l'arrêt du coeur congestive incontrôlé, cardiogenic le choc, sinoatrial, atrioventricular et les désordres intraventricular de génération d'impulsion et/ou conduction (par ex, le syndrome de noeud de sinus malade, atrioventricular le bloc) faute d'un stimulateur cardiaque artificiel, bradycardia, marqué hypotension, bronchospastic les désordres, le déséquilibre d'électrolyte de manifeste et l'hypersensibilité connue au médicament.
Dans le Coeur national, le Poumon et le Procès de Suppression Arrhythmia Cardiaque d'Institut de Sang (les ACTEURS), un à long terme, le multicentre, l'étude randomisée, double aveugle dans les patients avec ventricular non-très grave asymptomatic arrhythmias qui avait un infarctus myocardial plus de six jours, mais moins de deux ans auparavant, un taux augmenté de mort ou a inversé le taux d'arrêt cardiaque (7.7 %; 56/730) a été vu dans les patients a traité avec encainide ou flecainide (La classe 1C antiarrhythmics) comparé avec ce vu dans les patients assignés au placebo (3.0 %; 22/725). La durée moyenne de traitement avec encainide ou flecainide dans cette étude était dix mois.
L'applicabilité des résultats d'ACTEURS à d'autres populations (par ex, ceux sans infarctus myocardial récent) ou d'autres médicaments antiarrhythmic est incertaine, mais à présent il est prudent de considérer que n'importe qui 1C antiarrhythmic a un risque significatif dans les patients avec la maladie du cœur structurelle. Étant donné le manque de n'importe quelle évidence que ces médicaments améliorent la survie, antiarrhythmic les agents devrait généralement être évité dans les patients avec ventricular non-très grave arrhythmias, même si les patients connaissent désagréable, mais non très grave, les symptômes ou les signes.
Propafenone HCl, comme d'autres agents antiarrhythmic, peut provoquer arrhythmias nouvel ou aggravé. De tels effets proarrhythmic varient d'une augmentation dans la fréquence de PVCs au développement de ventricular plus sévère tachycardia, ventricular fibrillation ou de torsade de pointes; c'est-à-dire, tachycardia qui est plus soutenu ou plus rapide qui peut mener aux conséquences fatales. Il est essentiel donc que chaque patient donné propafenone HCl être évalué electrocardiographically et cliniquement avant et pendant la thérapie pour déterminer si la réponse à propafenone HCl les soutiens a continué le traitement.
Dans l'ensemble dans les essais cliniques avec propafenone, 4.7 % de tous les patients avaient ventricular nouvel ou aggravé arrhythmia représentant peut-être un événement pro-arrhythmic (0.7 % était une augmentation dans PVCs; 4.0 % le fait de se détériorer, ou la nouvelle apparence, de VT ou de ventricular fibrillation [VF]). Des patients qui avaient le fait de se détériorer de VT (4 %), 92 % avaient une histoire de VT et/ou VT/VF, 71 % avaient la maladie d'artère coronaire et 68 % avaient un infarctus myocardial préalable. L'incidence de proarrhythmia dans les patients avec arrhythmias moins sérieux ou bienveillants, qui incluent des patients avec une augmentation dans la fréquence de PVCs, était 1.6 %. Bien que la plupart des événements proarrhythmic se soient produits pendant la première semaine de thérapie, de derniers événements ont été aussi vus et l'étude d'ACTEURS (voir au-dessus) suggère qu'un risque accru est présent partout dans le traitement.
Dans le 474 procès de multicentre américain patient dans les patients avec supraventricular symptomatique tachycardia (SVT), 1.9 % (9/474) de ces patients ont connu ventricular tachycardia (VT) ou ventricular fibrillation (VF) pendant l'étude. Cependant, dans 4 des 9 patients, le ventricular tachycardia avait de l'origine atrial. Six des neuf patients qui ont développé ventricular arrhythmias ont fait ainsi au cours de 14 jours de commencement de thérapie. Environ 2.3 % (11/474) de tous les patients avaient une récurrence de SVT pendant l'étude qui pourrait avoir été un changement dans le comportement arrhythmia des patients ou pourrait représenter un événement proarrhythmic. Les rapports de cas dans les patients ont traité avec propafenone HCl pour atrial fibrillation/flutter ont inclus PVCs augmenté, VT, VF et mort.
Bronchospasm Nonallergique (par ex, la bronchite chronique, l'emphysème)
LES PATIENTS AVEC LA MALADIE BRONCHOSPASTIC NE DEVRAIENT PAS, EN GÉNÉRAL, RECEVOIR PROPAFENONE ou d'autres agents avec l'activité "le béta le fait de bloquer adrénergique".
Pendant le traitement avec propafenone oral dans les patients avec la fonction de ligne de base déprimée (la fraction d'éjection moyenne [EF] = 33.5 %), aucune diminution significative dans la fraction d'éjection n'a été vue. Dans l'expérience d'essai clinique, nouvelle ou s'est détérioré CHF a été annoncé dans 3.7 % de patients avec ventricular arrhythmia; de ces 0.9 % ont été considérés probablement ou s'est entendu sans aucun doute à propafenone HCl. Des patients avec l'arrêt du coeur congestive probablement rattaché à propafenone, 80 % avaient l'arrêt du coeur préexistant et 85 % avaient la maladie d'artère coronaire. CHF attribuable à propafenone HCl développé rarement (<0.2 %) dans ventricular arrhythmia les patients qui n'avaient aucune histoire précédente de CHF. CHF s'est produit dans 1.9 % de patients étudiés avec PAF ou PSVT.
Comme propafenone HCl exerce tant le blocus béta qu'un effet inotropic négatif (lié de la dose) sur le muscle cardiaque, on devrait compenser complètement aux patients avec l'arrêt du coeur congestive avant de recevoir propafenone HCl. Si l'arrêt du coeur congestive se détériore, propafenone HCl devrait être arrêté (à moins que l'arrêt du coeur congestive ne soit en raison d'arrhythmia cardiaque) et, si indiqué, recommencé à un dosage inférieur seulement après que la compensation cardiaque adéquate a été établie.
Dérangements de conduction
Propafenone HCl ralentit la conduction atrioventricular et provoque aussi le premier degré le bloc d'AV. Le prolongement d'intervalle de PR moyen et les augmentations dans la durée QRS sont de près corrélés avec les augmentations de dosage et les augmentations d'élément dans les concentrations de plasma propafenone. L'incidence de premier degré, deuxième degré et troisième degré le bloc d'AV observé dans 2 127 ventricular arrhythmia les patients était 2.5 %, 0.6 % et 0.2 %, respectivement. Le développement de deuxième ou troisième degré le bloc d'AV exige une réduction du dosage ou de la cessation de propafenone HCl. Le bloc de branche de paquet (1.2 %) et le retard de conduction intraventricular (1.1 %) ont été annoncés dans les patients recevant propafenone. Bradycardia a été aussi annoncé (1.5 %). L'expérience dans les patients avec le syndrome de noeud de sinus malade est limitée et ces patients ne devraient pas être traités propafenone.
Effets sur le Seuil de Stimulateur cardiaque
Propafenone HCl peut changer des seuils tant marchants à pas lents que détectants de stimulateurs cardiaques artificiels. Les stimulateurs cardiaques devraient être contrôlés et programmés en conséquence pendant la thérapie.
Dérangements de Hematologic
Agranulocytosis (la fièvre, les fraîcheurs, la faiblesse et neutropenia) a été annoncé dans les patients recevant propafenone. Généralement, l'agranulocytosis s'est produit au cours des deux premiers mois de thérapie propafenone et sur la cessation de thérapie, le comte blanc d'habitude normalisé par 14 jours. La fièvre inexpliquée et/ou la diminution dans le comte de cellule blanc, particulièrement pendant les trois mois initiaux de thérapie, justifient la considération d'agranulocytosis/granulocytopenia possible. Les patients devraient être donnés l'ordre rapidement signaler le développement de n'importe quels signes d'infection tels que la fièvre, le mal de gorge, ou les fraîcheurs.
Propafenone est hautement transformé par métabolisme par le foie et devrait, donc, être administré prudemment aux patients avec la fonction hépatique diminuée. Le dysfonctionnement de foie sévère augmente le bioavailability de propafenone à environ 70 % comparés à 3 à 40 % pour les patients avec la fonction de foie normale. Dans huit patients avec modéré à la maladie de foie sévère, la demi-vie moyenne était environ 9 heures. Par conséquent, la dose de propafenone donné aux patients avec la fonction hépatique diminuée devrait être environ 20 à 30 % de la dose donnée aux patients avec la fonction hépatique normale (voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION). La surveillance prudente pour les effets pharmacologiques excessifs (voir OVERDOSAGE) devrait être réalisée.
Un pourcentage considérable de métabolites propafenone (18.5 % à 38 % des heures de dose/48) est excrété dans l'urine.
Jusqu'à ce que les données de plus ne soient disponibles, propafenone HCl devrait être administré prudemment aux patients avec la fonction rénale diminuée. Ces patients devraient être soigneusement contrôlés pour les signes de surdosage (voir OVERDOSAGE).
ANA Titers élevée
ANA positive titers a été annoncée dans les patients recevant propafenone. Ils ont été réversibles après le cessation de traitement et peuvent même disparaître face à la thérapie propafenone continuée. Ces conclusions de laboratoire n'étaient pas d'habitude associées aux symptômes cliniques, mais il y a le cas publié de celui de lupus incité au médicament erythematosis (le redéfi positif); il a résolu complètement sur la cessation de thérapie. Les patients qui développent une épreuve d'ANA anormale devraient être soigneusement évalués et, si l'élévation persistante ou se détériorant d'ANA titers est découverte, la considération devrait être donnée au fait d'arrêter la thérapie.
Spermatogenesis Diminué
Les désordres réversibles de spermatogenesis ont été démontrés dans les singes, les chiens et les lapins après la haute dose l'administration intraveineuse de propafenone HCl. L'évaluation des effets d'administration RYTHMOL à court terme sur spermatogenesis dans 11 sujets normaux avait suggéré que propafenone HCl a produit une goutte réversible, à court terme (dans la gamme normale) dans le comte de sperme. Les évaluations ultérieures dans 11 patients recevant RYTHMOL n'ont suggéré chroniquement aucun effet de propafenone HCl sur le comte de sperme.
Dysfonctionnement de Neuromuscular
L'exacerbation de myasthenia gravis a été annoncée pendant la thérapie propafenone.
Propafenone est transformé par métabolisme par CYP2D6 (le sentier important) et CYP1A2 et CYP3A4. On peut s'attendre à ce qu'aux médicaments qui inhibent CYP2D6 (tel que desipramine, paroxetine, ritonavir, sertraline), CYP1A2 (tel qu'amiodarone) et CYP3A4 (tel que ketaconazole, ritonavir, saquinavir, erythromycin et jus de pamplemousse) provoquent des niveaux de plasma augmentés de propafenone. La surveillance appropriée est recommandée quand RYTHMOL SR est utilisé ensemble avec de tels médicaments. En plus, propafenone est un inhibiteur de CYP2D6. Coadministration de propafenone avec les médicaments transformés par métabolisme par CYP2D6 (tels que desipramine, imipramine, haloperidol, venlafaxine) pourrait mener aux concentrations de plasma augmentées de ces médicaments. L'effet de propafenone sur le transporteur P-Glycoprotein n'a pas été étudié.
De petites doses de quinidine inhibent complètement le CYP2D6 hydroxylation le sentier du métabolisme, en faisant tous les patients, dans le fond, ralentissent metabolizers (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE). L'administration d'élément de quinidine (50 mgs trois fois tous les jours) avec la libération immédiate de 150 mgs propafenone a diminué tous les jours trois fois l'autorisation de propafenone de 60 % dans EM, en les faisant SM. Les concentrations de plasma permanentes augmentées par plus que de 2 plis pour propafenone et 50 % diminués pour 5-OH-propafenone. Une dose de 100 mgs de quinidine a augmenté des concentrations publiques fermes de propafenone de 3 plis. L'utilisation d'élément de propafenone et de quinidine n'est pas recommandée.
L'utilisation d'élément de propafenone et de digoxin a augmenté le sérum permanent digoxin l'exposition (AUC) dans les patients de 60 % à 270 % et a diminué l'autorisation de digoxin de 31 % à 67 %. Le plasma digoxin les niveaux de patients recevant propafenone devrait être contrôlé et le dosage digoxin réglé comme nécessaire.
Aucun effet significatif sur le pharmacokinetics de propafenone ou de lidocaine n'a été vu suite à leur utilisation d'élément dans les patients. Cependant, on a annoncé que l'utilisation d'élément de propafenone et lidocaine augmente les risques d'effets secondaires de système nerveux central de lidocaine.
Antagonistes béta
L'utilisation d'élément de propafenone et de propranolol dans les sujets en bonne santé a augmenté des concentrations de plasma propranolol à l'état ferme de 113 %. Dans 4 patients, l'administration de metoprolol avec propafenone a augmenté les concentrations de plasma metoprolol à l'état ferme de 100 % à 400 %. Le pharmacokinetics de propafenone n'a pas été affecté par le coadministration de propranolol ou de metoprolol. Dans les essais cliniques en utilisant propafenone les comprimés de libération immédiats, les patients qui recevaient des bêta-bloquants n'ont pas connu concurremment d'incidence augmentée d'effets secondaires.
L'administration d'élément de propafenone et de warfarin a augmenté des concentrations de plasma warfarin à l'état ferme de 39 % dans les volontaires en bonne santé et a prolongé le temps prothrombin dans les patients prenant warfarin. L'adaptation de la dose warfarin devrait être guidée en surveillant du temps prothrombin.
L'administration d'élément de comprimés de libération immédiats propafenone et de cimetidine dans 12 sujets en bonne santé avait pour résultat une augmentation de 20 % dans les concentrations de plasma permanentes de propafenone.
L'administration d'élément de rifampin et de propafenone dans metabolizers étendu a diminué les concentrations de plasma de propafenone de 67 % avec une diminution correspondante de 50èmes-propafenone de 65 %. Les concentrations de norpropafenone ont augmenté de 30 %. Dans metabolizers lent, il y avait une diminution de 50 % dans les concentrations de plasma propafenone et a augmenté l'AUC et Cmax de norpropafenone de 74 % et de 20 %, respectivement. L'excrétion urinaire de propafenone et de ses métabolites a diminué de façon significative. Les résultats semblables ont été notés dans les patients assez âgés : Tant l'AUC que Cmax propafenone diminué de 84 %, avec une diminution correspondante dans AUC et Cmax de 50èmes-propafenone de 69 % et de 57 %.
L'administration d'élément de propafenone et de fluoxetine dans metabolizers étendu a augmenté le S-propafenone Cmax et AUC de 39 % et 50 % et le R propafenone Cmax et AUC de 71 % et 50 %.
L'administration d'élément de propafenone et d'amiodarone peut affecter la conduction et la repolarisation et n'est pas recommandée.
Orlistat peut limiter la fraction de propafenone disponible pour l'absorption. Dans les rapports du marketing de poste, le cessation brusque d'orlistat dans les patients stabilisés sur propafenone a eu pour résultat des événements défavorables sévères en incluant des convulsions, atrioventricular le bloc et l'échec circulatoire aigu.
Toxicité rénale et Hépatique dans les Animaux
Les changements rénaux ont été observés dans le rat suite à 6 mois d'administration orale de propafenone HCl aux doses de 180 et 360 mgs/kg/jours (environ 2 et 4 fois, respectivement, la dose quotidienne humaine recommandée maximum [MRHD] sur une base mg/m2). Les changements tant inflammatoires que non-inflammatoires dans les tubules rénaux, avec l'accompagnement de nephritis interstitiel, ont été observés. Ces changements étaient réversibles, puisqu'ils n'ont pas été trouvés dans les rats a permis de se rétablir depuis 6 semaines. Les changements dégénératifs gras du foie ont été trouvés dans les rats suite à de plus longues durées d'administration de propafenone HCl à une dose de 270 mgs/kg/jours (environ 3 fois le MRHD sur une base mg/m2). Il n'y avait aucun changement rénal ou hépatique à 90 mgs/kg/jours (équivalent au MRHD sur une base mg/m2).
La vie a toléré au maximum des études de dose orales dans les souris (jusqu'à 360 mgs/kg/jours, de deux fois la dose quotidienne orale humaine recommandée maximum [MRHD] sur une base mg/m2) et les rats (jusqu'à 270 mgs/kg/jours, environ 3 fois le MRHD sur une base mg/m2) n'ont fourni aucune évidence d'un potentiel cancérigène pour propafenone HCl.
Propafenone HCl a évalué négatif pour mutagenicity dans Ames (la salmonella) l'épreuve et la souris l'épreuve mortelle dominante et a évalué négatif pour clastogenicity dans l'épreuve de micronoyau de hamster chinoise et d'autre dans les épreuves de vivo pour les égarements chromosomal dans la moelle osseuse de rat et la moelle osseuse de hamster chinoise et spermatogonia.
On a montré que Propafenone HCl, administré intraveineusement aux lapins, les chiens et les singes, diminue spermatogenesis. Ces effets étaient réversibles, n'ont pas été trouvés suite au dosage oral de propafenone HCl, ont été vus à mortel ou près des niveaux de dose mortels et n'ont pas été vus dans les rats traités oralement ou intraveineusement (voir des PRÉCAUTIONS, Spermatogenesis Diminué). Le traitement de lapins masculins depuis 10 semaines avant d'accoupler à une dose orale de 120 mgs/kg/jours (environ 2.4 fois le MRHD sur une base mg/m2) ou à une dose intraveineuse de 3.5 mgs/kg/jours (une dose spermatogenesis-diminuante) n'avait pas pour résultat l'évidence de fertilité diminuée. Il n'y avait non plus d'évidence de fertilité diminuée quand propafenone HCl a été administré oralement au mâle et aux rats aux niveaux de dose jusqu'à 270 mgs/kg/jours (environ 3 fois le MRHD sur la base mg/m2).
On a montré que la grossesse Category C. Propafenone HCl est embryotoxic (la survie diminuée) dans les lapins et les rats quand donné dans les doses orales maternellement toxiques de jour de 150 mgs/kg (environ 3 fois la dose humaine recommandée maximum [MRHD] sur une base mg/m2) et 600 mgs/kg/jours (environ 6 fois le MRHD sur une base mg/m2), respectivement. Bien que les doses maternellement tolérées (jusqu'à 270 mgs/kg/jours , environ 3 fois le MRHD sur une base mg/m2) n'aient produit aucune évidence d'embryotoxicity dans les rats, la perte de post-implantation a été élevée dans tous les groupes de traitement de lapin (les doses aussi bas que 15 mgs/kg/jours, de 1/3 le MRHD sur une base mg/m2). Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. RYTHMOL devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.
Dans une étude dans laquelle les rats ont reçu des doses tous les jours orales de propafenone HCl du milieu de la gestation par le biais du fait de sevrer de leur progéniture, les doses aussi bas que 90 mgs/kg/jours (équivalent au MRHD sur une base mg/m2) les augmentations produites dans les morts maternelles. Les doses de 360 ou plus mgs/kg/jours (4 ou plus fois le MRHD sur une base mg/m2) avaient pour résultat des réductions de la survie néo-natale, le gain de poids de corps et le développement physiologique.
On n'est pas connu si l'utilisation de propafenone pendant le travail ou la livraison a des effets néfastes immédiats ou retardés sur le foetus, ou s'il prolonge la durée de travail ou augmente le besoin pour l'accouchement assisté par forceps ou d'autre intervention obstétricale.
On n'est pas connu si ce médicament est excrété dans le lait humain. Puisque beaucoup de médicaments sont excrétés dans le lait humain et à cause du potentiel pour les réactions défavorables serous dans les bébés infirmiers de propafenone HCl, une décision devrait être prise s'il faut arrêter des soins infirmiers ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.
La sécurité et l'efficacité de propafenone HCl dans les patients de pédiatrie n'ont pas été établies.
Les études cliniques de RYTHMOL n'ont pas inclus de nombres suffisants de sujets âgés 65 et déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients assez âgés et plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient assez âgé devrait être prudente, commençant d'habitude à la fin basse de la gamme de dosage, en reflétant la plus grande fréquence d'hépatique diminué, fonction rénale, ou cardiaque et de la maladie d'élément ou d'autre thérapie de médicament.
Les réactions défavorables associées à propafenone HCl se produisent le plus fréquemment dans le gastrointestinal, les systèmes nerveux centraux et cardiovasculaires. Environ 20 % de patients ont traité avec propafenone HCl ont arrêté le traitement à cause des réactions défavorables.
Les réactions défavorables ont annoncé pour> 1.5 % de 474 patients SVT qui ont reçu propafenone dans les essais cliniques américains sont présentés dans la Table 3 par l'incidence et la cessation de pour cent, a annoncé au pour cent le plus proche.
La table 3 : les Réactions Défavorables ont Annoncé pour> 1.5 % de Patients SVT
(N = 480) % de Pts. Qui
Goût inhabituel 14 % 1.3 %
Nausée et/ou Vomissement 11 % 2.9 %
Vertige 9 % 1.7 %
Constipation 8 % 0.2 %
Mal de tête 6 % 0.8 %
Fatigue 6 % 1.5 %
Vision floue 3 % 0.6 %
Faiblesse 3 % 1.3 %
Dyspnée 2 % 1.0 %
Large Tachycardia Complexe 2 % 1.9 %
CHF 2 % 0.6 %
Bradycardia 2 % 0.2 %
Palpitations 2 % 0.2 %
Tremblement 2 % 0.4 %
Anorexie 2 % 0.2 %
Diarrhée 2 % 0.4 %
Ataxie 2 % 0.0 %
Les résultats de procès contrôlés dans ventricular arrhythmia les patients comparant des taux de réaction défavorables sur propafenone et placebo et sur propafenone et quinidine sont montrés dans la Table 4. Les réactions défavorables ont annoncé pour 1 % ≥ des patients recevant propafenone comme montré, à moins qu'ils ne soient plus fréquents sur le placebo que propafenone. Les événements les plus communs étaient le goût inhabituel, le vertige, le premier degré le bloc d'AV, intraventricular le retard de conduction, la nausée et/ou le vomissement et la constipation. Le mal de tête était relativement populaire aussi, mais n'a pas été augmenté comparé au placebo.
La table 4 : les Réactions Défavorables ont Annoncé pour 1 % ≥ de Ventricular Arrhythmia Patients
Procès de Prop./Placebo Procès de Prop./Quinidine
Support. Placebo Support. Quinidine
Goût inhabituel 7 % 1 % 23 % 0 %
Vertige 7 % 5 % 15 % 10 %
Premier Degré Bloc d'AV 5 % 1 % 2 % 0 %
Mal (ux) de tête 5 % 5 % 2 % 8 %
Constipation 4 % 0 % 6 % 2 %
Retard de Conduction d'Intraventricular 4 % 0 % - -
Nausée et/ou Vomissement 3 % 1 % 6 % 15 %
Fatigue - - 4 % 2 %
Palpitations 2 % 1 % - -
Vision floue 2 % 1 % 6 % 2 %
Bouche sèche 2 % 1 % 6 % 6 %
Dyspnée 2 % 3 % 4 % 0 %
Douleur/Crampes - - 2 % 8 %
Dyspepsie - - 2 % 8 %
CHF - - 2 % 0 %
Fièvre - - 2 % 10 %
Tinnitus - - 2 % 2 %
Vision, Anormale - - 2 % 2 %
Esophagitis - - 2 % 0 %
Gastro-entérite - - 2 % 0 %
Inquiétude 2 % 2 % - -
Anorexie 2 % 1 % 0 % 2 %
Proarrhythmia 1 % 0 % 2 % 0 %
Flatulence 1 % 0 % 2 % 0 %
Angine 1 % 0 % 2 % 4 %
Deuxième Degré Bloc d'AV 1 % 0 % - -
Branche de paquet
Bloc 1 % 0 % 2 % 2 %
Perte de Balance 1 % 0 % - -
Diarrhée 1 % 1 % 6 % 39 %
Les réactions défavorables ont signalé pour 1 % ≥ de 2 127 ventricular arrhythmia des patients qui ont reçu propafenone dans les essais cliniques américains sont présentés dans la Table 5 par propafenone la dose quotidienne. Les réactions défavorables les plus communes dans les essais cliniques contrôlés ont semblé liées de la dose (mais notez que la plupart des patients ont passé plus de temps aux plus grandes doses), surtout le vertige, la nausée et/ou le vomissement, le goût inhabituel, la constipation et a brouillé la vision. Quelques réactions moins communes peuvent avoir été aussi liées de la dose tels que le premier degré le bloc d'AV, congestive l'arrêt du coeur, la dyspepsie et la faiblesse. Les principales causes de cessation étaient les événements les plus communs et sont montrées dans la table.
La table 5 : les Réactions Défavorables ont Annoncé pour 1 % ≥ de Ventricular Arrhythmia Patients (N=2127)
Incidence par le Total
Dose quotidienne Incidence totale
% de Pts. Qui
450 mgs 600 mgs ≥ 900 mgs
Vertige 4 % 7 % 11 % 13 % 2.4 %
Nausée et/ou Vomissement 2 % 6 % 9 % 11 % 3.4 %
Goût inhabituel 3 % 5 % 6 % 9 % 0.7 %
Constipation 2 % 4 % 5 % 7 % 0.5 %
Fatigue 2 % 3 % 4 % 6 % 1.0 %
Dyspnée 2 % 2 % 4 % 5 % 1.6 %
Proarrhythmia 2 % 2 % 3 % 5 % 4.7 %
Angine 2 % 2 % 3 % 5 % 0.5 %
Mal (ux) de tête 2 % 3 % 3 % 5 % 1.0 %
Vision floue 1 % 2 % 3 % 4 % 0.8 %
CHF 1 % 2 % 3 % 4 % 1.4 %
Tachycardia 1 % 2 % 3 % 3 % 1.2 %
Dyspepsie 1 % 2 % 3 % 3 % 0.9 %
Palpitations 1 % 2 % 3 % 3 % 0.5 %
Rougeurs 1 % 1 % 2 % 3 % 0.8 %
Bloc d'AV,
Premier Degré 1 % 1 % 2 % 3 % 0.3 %
Diarrhée 1 % 2 % 2 % 3 % 0.6 %
Faiblesse 1 % 2 % 2 % 2 % 0.7 %
Bouche sèche 1 % 1 % 1 % 2 % 0.2 %
Syncope/Près
Syncope 1 % 1 % 1 % 2 % 0.7 %
Durée de QRS,
Augmenté 1 % 1 % 2 % 2 % 0.5 %
Douleur de poitrine 1 % 1 % 1 % 2 % 0.2 %
Anorexie 1 % 1 % 2 % 2 % 0.4 %
Douleur, Crampes 1 % 1 % 1 % 2 % 0.4 %
Ataxie 0 % 1 % 2 % 2 % 0.2 %
Insomnie 0 % 1 % 1 % 2 % 0.3 %
Contraction (s) 1 % 1 % 1 % 2 % 0.1 %
Bradycardia 1 % 1 % 1 % 2 % 0.5 %
Inquiétude 1 % 1 % 1 % 2 % 0.6 %
Oedème 1 % 0 % 1 % 1 % 0.2 %
Tremblement (s) 0 % 1 % 1 % 1 % 0.3 %
Diaphoresis 1 % 0 % 1 % 1 % 0.3 %
Bloc 0 % 1 % 1 % 1 % 0.5 %
Somnolence 1 % 1 % 1 % 1 % 0.2 %
Fibrillation 1 % 1 % 1 % 1 % 0.4 %
Flatulence 0 % 1 % 1 % 1 % 0.1 %
Hypotension 0 % 1 % 1 % 1 % 0.4 %
Retard 0 % 1 % 1 % 1 % 0.1 %
Douleur, Articulations 0 % 0 % 1 % 1 % 0.1 %
En plus, les réactions défavorables suivantes ont été annoncées moins fréquemment que 1 % dans les essais cliniques ou dans le marketing de l'expérience (les événements défavorables pour commercialiser l'expérience sont donnés dans l'italique). La causalité et le rapport à la thérapie propafenone ne peuvent pas être nécessairement jugés de ces événements.
Le battement d'Atrial, la dissociation d'AV, l'arrêt cardiaque, les éclats rougissants, chauds, le syndrome de sinus malade, la pause de sinus ou l'arrestation, supraventricular tachycardia.
Les rêves anormaux, le discours anormal, la vision anormale, apnea, le coma, la confusion, la dépression, la perte de mémoire, l'engourdissement, paresthesias, la psychose/manie, les saisies (0.3 %), tinnitus, la sensation d'odeur inhabituelle, le vertige.
Un certain nombre de patients avec les anomalies de foie associées à la thérapie propafenone ont été annoncés dans le post-marketing de l'expérience. Certains ont apparu en raison de la blessure hepatocellular, certains étaient cholestatic et certains ont montré un dessin mélangé. Certains de ces rapports ont été simplement découverts par les chimies cliniques, d'autres à cause des symptômes cliniques en incluant l'hépatite fulminante et la mort. Un cas a été redéfié avec un résultat positif. Cholestasis (0.1 %), les enzymes de foie élevées (phosphatase alcalin, le sérum transaminases) (0.2 %), la gastro-entérite, l'hépatite (0.03 %).
Agranulocytosis, anémie, le fait de se faire facilement des bleus, granulocytopenia, le temps saignant augmenté, leukopenia, purpura, thrombocytopenia.
L'alopécie, l'irritation d'oeil, hyponatremia/inappropriate ADH la sécrétion, l'impuissance, ont augmenté du glucose, un échec du rein, ANA positive (0.7 %), lupus erythematosis, crampes du muscle, faiblesse de muscle, nephrotic le syndrome, la douleur, pruritus.
Les symptômes de surdosage, qui sont les plus sévères d'habitude au cours de 3 heures d'ingestion, peuvent inclure hypotension, somnolence, bradycardia, intra-atrial et dérangements de conduction intraventricular et rarement convulsions et haute teneur ventricular arrhythmias. Defibrillation aussi bien qu'injection de dopamine et d'isoproterenol ont été efficaces dans le contrôle du rythme et de la tension. Les convulsions ont été soulagées avec diazepam intraveineux. Les mesures d'un grand secours générales telles que l'assistance respiratoire mécanique et le massage cardiaque externe peuvent être nécessaires.
La dose de RYTHMOL doit être individuellement titrée sur la base de la réponse et de la tolérance. On recommande que la thérapie soit lancée avec 150 mgs propafenone donné toutes les huit heures (450 mgs/jours). Le dosage peut être augmenté à un minimum d'intervalles de 3 à 4 jour à 225 mgs toutes les 8 heures (675 mgs/jours) et, au besoin, à 300 mgs toutes les 8 heures (900 mgs/jours). L'utilité et la sécurité de dosages excédant 900 mgs par jour n'ont pas été établies. Dans ces patients dans qui l'élargissement significatif du complexe QRS l'ou deuxième ou troisième degré le bloc d'AV se produit, la réduction de dose devrait être considérée.
Comme avec d'autres agents antiarrhythmic, dans les personnes âgées ou dans ventricular arrhythmia les patients avec le dommage de myocardial précédent marqué, la dose de RYTHMOL devrait être augmentée plus progressivement pendant la phase initiale de traitement.
Les comprimés de RYTHMOL sont fournis comme marqué, autour, les comprimés enduits du film contenant 150 mgs ou 225 mgs d'hydrochlorure propafenone et gaufrés (sur le même côté) avec GS et TF5 pour le comprimé de 150 mgs et GS et F1X pour le comprimé de 225 mgs, dans les grandeurs de paquet suivantes :
Bouteilles de 150 mgs de 100 : NDC 0173-0792-20
Bouteilles de 225 mgs de 100 : NDC 0173-0794-20
Le magasin à 25°C (77°F); les excursions permises à 15°C à 30°C (59°F à 86°F). Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière.
RYTHMOL est une marque inscrite de G. Petrik utilisé selon la licence par les Laboratoires Abbott.
Fabriqué pour GlaxoSmithKline par :
©2010 GlaxoSmithKline. Tous droits réservés.
RML:2PI
Rythmol ®
N'acceptez pas si le sceau sur l'ouverture de bouteille est cassé ou les disparus.
Le magasin à 25oC (77oF); les excursions permises à 15o – 30oC (59o – 86oF) [voient USP la Température de Pièce Contrôlée]. Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP.
par Halo Pharmaceutical, Inc.
10000000076410 révérend. 2/10
10000000076019 révérend. 11/09
hydrochlorure de propafenone le comprimé, le film enduit
Type de produit MÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAIN Code de produit de NDC (Source) 0173-0792
L'HYDROCHLORURE DE PROPAFENONE (PROPAFENONE) HYDROCHLORURE DE PROPAFENONE 150 mgs
Goût Code d'empreinte GS; TF5
1 0173-0792-20 100 COMPRIMÉ	Dans 1	BOUTEILLE Personne
NDA NDA019151 04/01/2010
Type de produit MÉDICAMENT D'ORDONNANCE HUMAIN Code de produit de NDC (Source) 0173-0794
L'HYDROCHLORURE DE PROPAFENONE (PROPAFENONE) HYDROCHLORURE DE PROPAFENONE 225 mgs
Goût Code d'empreinte GS; F1X
1 0173-0794-20 100 COMPRIMÉ	Dans 1	BOUTEILLE Personne