Source: http://docplayer.fi/17554304-Liite-i-valmisteyhteenveto.html
Timestamp: 2018-09-26 11:22:18+00:00
Document Index: 5014816

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

2 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8 miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI EVOTAZ 300 mg/150 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää atatsanaviirisulfaattia, joka vastaa 300 mg atatsanaviiria, ja 150 mg kobisistaattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti Vaaleanpunainen, soikea, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka mitta on noin 19 mm x 10,4 mm, jossa painatus "3641" toisella puolella ja sileä pinta tabletin toisella puolella. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet EVOTAZ on yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa tarkoitettu HIV-1- infektoituneiden aikuisten hoitoon, joilla ei ole sellaisia tiedossa olevia mutaatioita, jotka liittyisivät resistenssiin atatsanaviirille (ks. kohdat 4.4 ja 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri. Annostus Aikuiset Suositeltu EVOTAZ-annos on yksi tabletti suun kautta kerran vuorokaudessa yhdessä ruoan kanssa (ks. kohta 5.2). Ohjeet, jos annos unohtuu Jos EVOTAZ-annos myöhästyy alle 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilasta tulee kehottaa ottamaan hänelle määrätty EVOTAZ-annos mahdollisimman pian ruoan kanssa. Jos annos myöhästyy yli 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, unohtunut annos tulee jättää väliin ja potilaan tulee jatkaa tavanomaisen annostusaikataulun noudattamista. Erityisryhmät Munuaisten vajaatoiminta Koska kobisistaatti ja atatsanaviiri eliminoituvat hyvin vähäisessä määrin munuaisten kautta, erityiset varotoimet tai EVOTAZ-annoksen muuttaminen eivät ole munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa tarpeen. 2
3 EVOTAZ-valmistetta ei suositella hemodialyysipotilaille (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua kreatiniinipuhdistumaa estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä vaikuttamatta munuaiskerästen todelliseen toimintaan. EVOTAZvalmisteen antoa ei saa aloittaa potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 70 ml/min, jos samanaikaisesti annettu lääke (esim. emtrisitabiini, lamivudiini, tenofoviiridisoproksiilifumaraatti tai adefoviiri) vaatii annoksen muuttamista kreatiniinipuhdistuman mukaan (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.2). Maksan vajaatoiminta EVOTAZ-valmisteen käytöstä maksan vajaatoiminta sairastaville potilaille ei ole farmakokineettisiä tietoja. Atatsanaviiri ja kobisistaatti metaboloituvat maksan kautta. Atatsanaviirin käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on lievä (Child Pugh-luokka A) maksan vajaatoiminta. Atatsanaviiria ei saa antaa lainkaan potilaille, joilla on keskivaikea (Child Pugh-luokka B) tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh-luokka C). Kobisistaatin annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Kobisistaattia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, eikä suositella tälle potilasryhmälle. EVOTAZ-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. EVOTAZ-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks kohta 4.3). Pediatriset potilaat EVOTAZ-valmistetta ei pidä käyttää alle 3 kuukauden ikäisten lasten hoitoon turvallisuuteen liittyvien seikkojen vuoksi, erityisesti mahdollisen atatsanaviiriin liittyvän kernikterus-riskin vuoksi. EVOTAZ-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 4.8, 5.1 ja 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta. Antotapa EVOTAZ-tabletit otetaan suun kautta ruoan kanssa (ks. kohta 5.2). Kalvopäällysteinen tabletti on nieltävä kokonaisena, eikä sitä saa pureskella, katkaista, jakaa tai murskata. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Samanaikainen hoito seuraavilla lääkevalmisteilla, jotka ovat sytokromi CYP450 isoentsyymi 3A4:n voimakkaita indusoijia, koska terapeuttinen vaikutus saattaa hävitä (ks. kohta 4.5): karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini (epilepsialääkkeitä) mäkikuisma (Hypericum perforatum) (rohdosvalmiste) rifampisiini (mykobakteerilääke) Seuraavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö mahdollisten vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittavaikutusten vuoksi (ks. kohta 4.5): kolkisiini, kun sitä käytetään munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kihtilääke) (ks. kohta 4.5) sildenafiili, kun sitä käytetään keuhkoverenpainetaudin hoitoon (samanaikainen anto erektiohäiriön hoidossa, ks. kohdat 4.4 ja 4.5), avanafiili (PDE5:n estäjiä) simvastatiini ja lovastatiini (HMG-CoA-reduktaasin estäjiä) (ks. kohta 4.5) CYP3A4:n substraatit tai UDP-glukuronyylitransferaasin UGT1A1-isoformi, joilla on kapea terapeuttinen pitoisuusalue: alfutsosiini (alfa-1-adrenoreseptoriantagonisti) 3
4 amiodaroni, bepridiili, dronedaroni, kinidiini, systeemisesti käytettävä lidokaiini (rytmihäiriö-/sepelvaltimotautilääkkeitä) astemitsoli, terfenadiini (antihistamiineja) sisapridi (suoliston motiliteettia lisäävä lääkeaine) torajyväjohdokset (esim. dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini, metyyliergonoviini) pimotsidi, ketiapiini (psykoosilääkkeitä/neuroleptejä) (ks. kohta 4.5) tikagrelori (antitromboottinen lääkeaine) triatsolaami, midatsolaami suun kautta (sedatiivisia lääkkeitä/unilääkkeitä) (varovaisuutta noudatettava käytettäessä parenteraalisesti annettavaa midatsolaamia, ks. kohta 4.5) Kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi. Aikuisten EVOTAZ-hoidon valinnan on perustuttava yksilölliseen virusresistenssin testaukseen ja potilaan hoitohistoriaan (ks. kohta 5.1). Muut samanaikaiset sairaudet Maksan vajaatoiminta EVOTAZ-valmisteen käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta. EVOTAZ-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2). Atatsanaviiri Atatsanaviiri metaboloituu pääasiassa maksassa, ja lääkeainepitoisuuden nousua plasmassa on havaittu maksan toimintahäiriöiden yhteydessä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Atatsanaviirin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on merkittäviä maksan toiminnan häiriöitä. Niillä antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B- tai C-, on suurentunut vaara saada vakavia, mahdollisesti kuolemaan johtavia maksaan liittyviä haittavaikutuksia (ks. kohta 4.8). Jos hepatiitti B- tai C:n hoitoon annetaan samanaikaisesti muita viruslääkkeitä, tutustu myös näiden valmisteiden valmisteyhteenvetoihin. Niillä antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla potilailla, joilla on aikaisemmin todettu maksan vajaatoimintaa, tai kroonista aktiivista hepatiittia sairastavilla potilailla, esiintyy useammin maksan toimintahäiriöitä. Heidän tilaansa on seurattava tavanomaisen käytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla havaitaan maksasairauden pahenemista, on harkittava hoidon keskeyttämistä tai lopettamista. Kobisistaatti Kobisistaattia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh-luokka C). Munuaisten vajaatoiminta EVOTAZ-valmistetta ei suositella hemodialyysipotilaille (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Vaikutukset arvioituun kreatiniinin puhdistumaan Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua kreatiniinipuhdistumaa estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä. Tämä vaikutus seerumin kreatiniiniin, mikä johtaa arvioidun kreatiniinin puhdistuman vähenemiseen, tulee huomioida annettaessa EVOTAZ-valmistetta potilaille, joiden arvioitua kreatiniinipuhdistumaa käytetään viitteenä heidän kliinisen hoitonsa määrityksessä, mukaan lukien samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden annosten muuttaminen. Lisätietoja saa kobisistaatin valmisteyhteenvedosta. 4
5 EVOTAZ-valmisteen antoa ei saa aloittaa potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 70 ml/min, jos samanaikaisesti annettu lääke (esim. emtrisitabiini, lamivudiini, tenofoviiridisoproksiilifumaraatti tai adefoviiri; ks. kohdat 4.2, 4.8 ja 5.2) vaatii annoksen muuttamista kreatiniinipuhdistuman mukaan. Koska atatsanaviiri ja kobisistaatti sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että ne olisivat merkitsevästi poistettavissa hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Tämänhetkiset tiedot eivät riitä sen määrittämiseen, suurentaako tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja kobisistaatin samanaikainen anto munuaisiin liittyvien haittavaikutusten riskiä verrattuna hoitoohjelmiin, joissa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia käytetään ilman kobisistaattia. QT-ajan piteneminen Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu annoksesta riippuvaa oireetonta PR-ajan pitenemistä atatsanaviirihoidon aikana (atatsanaviiri on EVOTAZ-valmisteen aineosa). Varovaisuutta on noudatettava PR-välin pidentymistä aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa. Jos potilaalla on aikaisemmin todettu johtumishäiriöitä (toisen asteen tai vaikeampi AV-katkos tai haarakatkos), EVOTAZ-valmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, ja sitä voidaan antaa vain, jos hoidon hyöty on suurempi kuin siitä aiheutuva haitta (ks. kohta 5.1). Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa, jos EVOTAZia käytetään yhdessä QT-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa ja/tai potilailla, joilla on riskitekijöitä (bradykardia, synnynnäinen pitkä QT-aika, elektrolyyttitasapainon häiriöitä, (ks. kohdat 4.8 ja 5.3)). Hemofiliaa sairastavat potilaat A- ja B-hemofiliaa sairastavilla potilailla on havaittu verenvuotojen lisääntymistä, myös spontaaneja ihon hematoomia ja hemartrooseja, proteaasin estäjiä annettaessa. Joillekin potilaille annettiin lisää hyytymistekijää VIII. Yli puolessa raportoiduista tapauksista proteaasin estäjien käyttöä jatkettiin tai keskeytetty hoito aloitettiin uudelleen. Syy-yhteyttä hoitoon on epäilty, mutta vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Tämän vuoksi hemofiliapotilaille on kerrottava mahdollisesta verenvuotojen lisääntymisestä. Paino ja metaboliset parametrit Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti. Kliinisissä tutkimuksissa atatsanaviiri on aiheuttanut vähemmän dyslipidemiaa kuin vertailuvalmisteet. Hyperbilirubinemia Atatsanaviirihoitoa saaneilla potilailla on todettu korjautuvia konjugoitumattoman bilirubiinin nousseita pitoisuuksia, jotka liittyvät UDP-glukuronosyylitransferaasin (UGT) estymiseen (ks. kohta 4.8). EVOTAZ-hoitoa saavien potilaiden kohonneisiin bilirubiiniarvoihin liittyvää maksan aminotransferaasiarvojen nousua on syytä arvioida mahdollisten muiden syiden havaitsemiseksi. EVOTAZ-hoidon korvaamista jollakin muulla retroviruslääkkeellä voidaan harkita, jos ikterus tai silmien kovakalvon keltaisuus häiritsee potilasta. Myös indinaviirihoitoon liittyy UGT:n estymisestä johtuvia nousseita konjugoitumattoman bilirubiinin pitoisuuksia. EVOTAZ-valmisteen ja indinaviirin yhdistelmähoitoa ei ole tutkittu, eikä näiden lääkkeiden yhteiskäyttöä suositella (ks. kohta 4.5). Sappikivitauti Atatsanaviirihoitoa saavilla potilailla on raportoitu sappikivitautia (ks. kohta 4.8). Jotkut potilaat tarvitsivat sairaalahoitoa lisähoitona, ja joillakin ilmeni komplikaatioita. Hoidon keskeyttämistä tai lopettamista voidaan harkita, jos sappikivitaudin merkkejä tai oireita ilmenee. 5
6 Munuaiskivitauti Atatsanaviirihoitoa saavilla potilailla on raportoitu munuaiskivitautia (ks. kohta 4.8). Jotkut potilaat tarvitsivat sairaalahoitoa lisähoitona, ja joillakin ilmeni komplikaatioita. Munuaiskivitautiin on joissakin tapauksissa yhdistetty akuutti munuaisvaurio tai munuaisten vajaatoiminta. Hoidon keskeyttämistä tai lopettamista voidaan harkita, jos munuaiskivitaudin merkkejä tai oireita ilmenee. Immuunireaktivaatio-oireyhtymä Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIVinfektoituneilla potilailla laukaista tulehdusreaktion. Opportunististen patogeenien aiheuttama latentti infektio voi muuttua oireiseksi aiheuttaen vakavia kliinisiä oireita tai oireiden lisääntymistä. Tällaisia oireita on havaittu erityisesti yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä tulehduksista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeriinfektio ja Pneumocystis cariniin aiheuttama keuhkokuume. Kaikkia tulehdusoireita tulee seurata ja tarvittaessa aloittaa niiden hoito. Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen. Osteonekroosi Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja - kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia. Ihottuma ja siihen liittyvät oireyhtymät Ihottumat ovat tavallisesti lieviä tai keskivaikeita makulopapulaarisia iho-oireita, jotka ilmenevät atatsanaviirihoidon (atatsanaviiri on EVOTAZ-valmisteen aineosa) aloittamista seuraavien 3 ensimmäisen viikon kuluessa. Atatsanaviiria saaneilla potilailla on ilmoitettu Stevens Johnsonin oireyhtymää (SJS), erythema multiformea, toksisia iho-oireita ja lääkeihottumaan liittyvää yleisoireista eosinofiilistä reaktiota (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Potilaille on kerrottava näiden sairauksien merkeistä ja oireista ja heitä on seurattava tarkoin ihoreaktioiden varalta. EVOTAZ-hoito tai hoito jollakin muulla atatsanaviiria sisältävällä lääkevalmisteella on lopetettava, jos potilaalle kehittyy vaikea ihottuma. Nämä tapahtumat hoituvat parhaiten, kun diagnoosi tehdään varhain ja kaikkien aiheuttajiksi epäiltyjen lääkkeiden käyttö lopetetaan heti. Jos potilaalle on kehittynyt EVOTAZin käytön yhteydessä SJS tai DRESS, EVOTAZ-hoitoa ei saa aloittaa uudelleen. Samanaikainen käyttö yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa EVOTAZ on yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa tarkoitettu HIV-1-infektion hoitoon. EVOTAZia ei pidä käyttää yhdessä muiden samoja vaikuttavia aineita sisältävien lääkevalmisteiden kanssa, kuten atatsanaviiri, kobisistaatti tai kiinteäannokset kobisistaattia sisältävät lääkevalmisteet. EVOTAZia ei pidä käyttää samanaikaisesti muun sellaisen antiretroviraalisen lääkkeen kanssa, joka vaatii farmakokinetiikan tehostamista (esim. muu proteaasin estäjä tai elvitegraviiri), koska tällaisille yhdistelmille ei ole vahvistettu annostussuosituksia ja yhdistelmän samanaikainen käyttö saattaa johtaa atatsanaviirin ja/tai muun antiretroviraalisen lääkkeen plasmapitoisuuden alenemiseen ja sitä kautta antiviraalisen aktiivisuuden menetykseen ja resistenssin kehittymiseen. EVOTAZ-valmisteen käyttöä samanaikaisesti muiden proteaasin estäjien kanssa ei suositella. Koska EVOTAZ sisältää atatsanaviiria, EVOTAZin yhteiskäyttöä nevirapiinin tai efavirentsin kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5). 6
7 EVOTAZ-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti ritonaviirin tai ritonaviiria sisältävien lääkevalmisteiden kanssa, sillä kobisistaatin ja ritonaviirin vaikutus CYP3A-entsyymiin on samankaltainen (ks. kohta 4.5). Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa Atatsanaviiri metaboloituu pääasiassa CYP3A4-entsyymin välityksellä. Kobisistaatti on voimakas, palautumaton CYP3A-estäjä ja CYP3A-substraatti. EVOTAZ-valmisteen antaminen samanaikaisesti CYP3A-entsyymin toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden kanssa on vasta-aiheista tai käyttöä ei suositella (ks. kohdat 4.3 ja 4.5), koska CYP3A4-eston aiheuttamien atatsanaviirin pienentyneiden plasmapitoisuuksien lisäksi kobisistaatin pienemmät plasmapitoisuudet voivat johtaa plasmapitoisuuksiin, jotka ovat riittämättömät atatsanaviirin riittävän farmakokinetiikan tehostamisen saavuttamiseen. Samanaikaisesti kobisistaatin kanssa käytettäessä havaittiin korkeampia plasmapitoisuuksia CYP3Aentsyymin kautta metaboloituvilla lääkevalmisteilla (mukaan lukien atatsanaviiri). Samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden korkeammat plasmapitoisuudet voivat lisätä tai pidentää näiden valmisteiden terapeuttista vaikutusta tai haittavaikutuksia. CYP3A-entsyymin kautta metaboloituvien lääkevalmisteiden korkeammat plasmapitoisuudet saattavat aiheuttaa vakavia, hengenvaarallisia tai kuolemaan johtavia tapahtumia (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). EVOTAZ-valmisteen ja CYP3A-entsyymiä estävien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa pienentää atatsanaviirin ja kobisistaatin puhdistumaa johtaen atatsanaviirin ja kobisistaatin suurentuneisiin plasmapitoisuuksiin (ks. kohta 4.5). Toisin kuin ritonaviiri, kobisistaatti ei ole CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- tai UGT1A1-entsyymien indusoija. Jos EVOTAZ-valmisteeseen vaihdetaan ritonaviirilla tehostetun atatsanaviirin sijasta, EVOTAZ-hoidon ensimmäisten kahden viikon aikana on noudatettava varovaisuutta, etenkin jos samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden annoksia on titrattu tai säädetty käytettäessä farmakokinetiikan tehostajana ritonaviiria (ks. kohta 4.5). Kobisistaatti on heikko CYP2D6-estäjä ja metaboloituu vähäisessä määrin CYP2D6-entsyymin kautta. Samanaikainen käyttö EVOTAZ-valmisteen kanssa voi lisätä CYP2D6-entsyymin kautta metaboloituvien lääkeaineiden plasmapitoisuutta (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). Koska atatsanaviiri on EVOTAZ-valmisteen aineosa, EVOTAZ-valmisteen yhdistämistä atorvastatiinin kanssa ei suositella (ks. kohta 4.5). PDE5-estäjiä käytetään myös erektiohäiriön hoitoon. Erityistä varovaisuutta on noudatettava määrättäessä PDE5-estäjää (sildenafiilia, tadalafiilia, vardenafiilia tai avanafiilia) erektiohäiriön hoitoon potilaalle, joka saa samanaikaisesti EVOTAZia ja pieniannoksista ritonaviirihoitoa. EVOTAZin samanaikainen anto näiden lääkeaineiden kanssa odotettavasti suurentaa merkittävästi niiden pitoisuuksia ja voi aiheuttaa PDE5:een liittyviä haittavaikutuksia, kuten hypotensiota, näkömuutoksia ja priapismia (ks. kohta 4.5). Vorikonatsolin samanaikaista käyttöä EVOTAZin kanssa ei suositella, paitsi jos hyöty-riskisuhteen arviointi osoittaa, että vorikonatsolin käyttö on perusteltua (ks. kohta 4.5). EVOTAZin ja flutikasonin tai muiden CYP3A4:n metaboloimien glukokortikoidien samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei hoidosta mahdollisesti koituva hyöty ole suurempi kuin systeemisten kortikosteroidivaikutusten (mukaan lukien Cushingin oireyhtymä ja lisämunuaiskuoren vajaatoiminta) vaara (ks. kohta 4.5). EVOTAZ-valmisteen samanaikainen käyttö varfariinin kanssa saattaa aiheuttaa vakavaa ja/tai hengenvaarallista verenvuotoa suurentuneiden varfariinin plasmapitoisuuksien vuoksi ja INR-arvon (International Normalized Ratio) seuranta suositellaan (ks. kohta 4.5). 7
8 EVOTAZ-valmisteen käyttöä samanaikaisesti protonipumpun estäjien kanssa ei suositella, koska atatsanaviirin liukoisuus vähenee, kun mahalaukun ph nousee protonipumpun estäjien vaikutuksesta (ks. kohta 4.5). Raskauden ehkäisyyn liittyvät vaatimukset EVOTAZ-valmisteen samanaikaiseen käyttöön suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden kanssa ei voida antaa annostussuosituksia (ks. kohta 4.5). Vaihtoehtoisten (ei-hormonaalisen) ehkäisymenetelmän käyttöä on harkittava (ks. kohta 4.6). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty EVOTAZ-valmisteella. EVOTAZ sisältää atatsanaviiria ja kobisistaattia, joten mitä tahansa näitä lääkeaineita erikseen käytettäessä havaittuja yhteisvaikutuksia voi esiintyä myös EVOTAZ -valmisteen käytön yhteydessä. Monimutkaiset tai tuntemattomat yhteisvaikutusmekanismit estävät ritonaviirin yhteisvaikutuksien ekstrapoloinnin tiettyihin kobisistaatin yhteisvaikutuksiin. Suositukset atatsanaviirin ja muiden lääkevalmisteiden samanaikaisesta käytöstä saattavat siksi olla erilaiset, sen mukaan, tehostetaanko atatsanaviirin farmakokinetiikkaa ritonaviirilla vai kobisistaatilla. Erityisesti kobisistaatilla tehostettu atatsanaviiri on herkempi CYP3A-induktiolle (ks. kohta 4.3 ja yhteisvaikutustaulukko). Jos farmakokinetiikkaa tehostava lääkevalmiste vaihdetaan ritonaviirista kobisistaattiin, ensimmäisellä hoitokerralla on aiheellista noudattaa varovaisuutta (ks. kohta 4.4). Atatsanaviiri/kobisistaattialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet Atatsanaviiri metaboloituu maksassa CYP3A4-entsyymin välityksellä. Kobisistaatti on CYP3A-substraatti ja metaboloituu vähäisessä määrin CYP2D6-entsyymin kautta. Samanaikainen käyttö vasta-aiheista EVOTAZ -valmisteen ja CYP3A-entsyymiä voimakkaasti indusoivien lääkevalmisteiden (kuten, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini ja mäkikuisma [Hypericum perforatum]) samanaikainen käyttö saattaa johtaa pienentyneisiin atatsanaviirin ja/tai kobisistaatin plasmapitoisuuksiin, mikä puolestaan saattaa johtaa terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen ja mahdollisesti atatsanaviiriresistenssin kehittymiseen (ks. kohta 4.3 ja taulukko 1). Samanaikaista käyttöä ei suositella EVOTAZ -valmisteen ja CYP3A-entsyymiä voimakkaasti estävien ritonaviiria ja kobisistaattia sisältävien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa johtaa lisääntyneeseen tehostamiseen ja atatsanaviirin suurentuneisiin plasmapitoisuuksiin. EVOTAZ-valmisteen ja CYP3A-entsyymiä estävien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa johtaa atatsanaviirin ja/tai kobisistaatin suurentuneeseen plasmapitoisuuteen. Joitakin esimerkkejä ovat mm. itrakonatsoli, ketokonatsoli ja vorikonatsoli (ks. taulukko 1). EVOTAZ -valmisteen ja CYP3A-entsyymiä kohtalaisesti tai heikosti indusoivien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa johtaa pienentyneisiin atatsanaviirin ja/tai kobisistaatin plasmapitoisuuksiin, mikä puolestaan saattaa johtaa terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen ja mahdollisesti atatsanaviiriresistenssin kehittymiseen. Joitakin esimerkkejä ovat mm. etraviriini, nevirapiini, efavirentsi, bosepreviiri, flutikasoni ja bosentaani (ks. taulukko 1). Lääkevalmisteet, joihin atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmä saattaa vaikuttaa Atatsanaviiri on CYP3A4:n ja UGT1A1:n estäjä. Atatsanaviiri on CYP2C8:n heikko tai kohtalainen estäjä. In vivo atatsanaviirin ei ole todettu indusoivan omaa metaboliaansa, eikä kiihdyttävän tiettyjen CYP3A4:n metaboloimien lääkeaineiden biotransformaatiota. Kobisistaatti on voimakas, palautumaton CYP3A-estäjä ja heikko CYP2D6:n estäjä. Kobisistaatti estää kuljettajaproteiinien p-glykoproteiinin (P-gp:n), BCRP:n, MATE1:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n toimintaa. Kobisistaatin ei oleteta estävän CYP1A2:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, 8
9 CYP2C9:n tai CYP2C19:n toimintaa. Kobisistaatin ei oleteta indusoivan CYP3A4:n tai P-gp:n toimintaa. Toisin kuin ritonaviiri, kobisistaatti ei ole CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- tai UGT1A1-entsyymien indusoija. Samanaikainen käyttö vasta-aiheista EVOTAZin samanaikainen käyttö sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka ovat CYP3A: substraatteja ja joilla on kapeat terapeuttiset indeksit ja joilla plasmapitoisuuden suurenemiseen liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia tapahtumia, on vasta-aiheista. Nämä lääkeaineet ovat mm. alfutsosiini, amiodaroni, astemitsoli, bepridiili, sisapridi, kolkisiini, dronedaroni, torajyväjohdokset (esim. dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini, metyyliergonoviini), lovastatiini, suun kautta annettava midatsolaami, pimotsidi, ketiapiini, kinidiini, simvastatiini, sildenafiili (kun sitä käytetään keuhkoverenpainetaudin hoitoon), avanafiili, systeemisesti käytettävä lidokaiini, tikagrelori, terfenadiini ja triatsolaami (ks. kohta 4.3 ja taulukko 1). CYP3A-, CYP2C8-, CYP2D6- ja/tai UGT1A1-entsyymin kautta metaboloituvien lääkevalmisteiden plasmapitoisuudet saattavat suurentua samanaikaisessa käytössä EVOTAZin kanssa. EVOTAZin samanaikainen anto kuljettajaproteiinien p-glykoproteiinin (P-gp):n, BCRP:n, MATE1:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatteja olevien lääkevalmisteiden kanssa, voi johtaa samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden plasmapitoisuuksien nousuun (ks. kohta 4.4). Kliinisesti merkitseviä EVOTAZin ja CYP1A2:n, CYP2B6:n, CYP2C9:n tai CYP2C19:n substraattien yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa. Yhteisvaikutustaulukko EVOTAZin yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa luetellaan seuraavassa taulukossa 1 ( = suurentunut, = pienentynyt, = ei muutosta). Taulukossa 1 kuvatut yhteisvaikutukset perustuvat joko tehostamattoman atatsanaviirin, ritonaviirilla/kobisistaatilla tehostetun atatsanaviirin yhteisvaikutustutkimuksiin tai ennakoituihin yhteisvaikutuksiin sen mukaan, miten merkittävän yhteisvaikutuksen oletetaan olevan, ja kuinka mahdollisia EVOTAZin vakavat haittavaikutukset tai sen tehon menetys ovat. Sulkeissa on ilmoitettu 90 prosentin luottamusväli (CI), jos se on käytettävissä. Taulukossa 1 kuvattuihin tutkimuksiin osallistui terveitä tutkittavia, ellei toisin mainita. Taulukko 1: EVOTAZin yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa Lääkevalmisteet terapia-alueittain Yhteisvaikutus Samanaikaista käyttöä koskeva suositus RETROVIRUSLÄÄKKEET Proteaasin estäjät: EVOTAZ-valmisteen ja muiden proteaasin estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella, koska yhdistelmähoitoa käytettäessä altistus proteaasin estäjille saattaa jäädä riittämättömäksi. Indinaviiri Indinaviirihoitoon liittyy UGT:n estymisestä johtuvia nousseita epäsuoran (konjugoitumattoman) bilirubiinin pitoisuuksia. Nukleosidiset/nukleotidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet) EVOTAZin ja indinaviirin samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.4). 9
10 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Lamivudiini 150 mg x 2 + tsidovudiini 300 mg x 2 (atatsanaviiri 400 mg x 1) Didanosiini (puskuroidut tabletit) 200 mg / stavudiini 40 mg, molemmat kerta-annoksena (atatsanaviiri 400 mg kerta-annoksena) Yhteisvaikutus Merkitseviä lamivudiini- ja tsidovudiinipitoisuuksien muutoksia ei havaittu käytettäessä samanaikaisesti atatsanaviirin kanssa. Atatsanaviiri, samanaikaisesti ddi + d4t -yhdistelmän kanssa (tyhjään mahaan) Atatsanaviiri AUC 87 % ( 92 % 79 %) Atatsanaviiri C max 89 % ( 94 % 82 %) Atatsanaviiri C min 84 % ( 90 % 73 %) Atatsanaviiri, 1 tunti ddi+d4tyhdistelmän jälkeen (tyhjään mahaan) Atatsanaviiri AUC 3 % ( 36 % 67 %) Atatsanaviiri C max 12 % ( 33 % 18 %) Atatsanaviiri C min 3 % ( 39 % 73 %) Atatsanaviirin pitoisuus pieneni huomattavasti, kun sitä annettiin samanaikaisesti didanosiinin (puskuroidut tabletit) ja stavudiinin kanssa. Yhteisvaikutuksen mekanismi perustuu atatsanaviirin liukoisuuden vähenemiseen, kun ph nousee puskuroitujen didanosiinitablettien sisältämän happamuutta vähentävän aineen vaikutuksesta. Merkittäviä didanosiini- ja stavudiinipitoisuuksien muutoksia ei havaittu. Samanaikaista käyttöä koskeva suositus Näiden tietojen perusteella ja koska kobisistaatti ei todennäköisesti vaikuta merkittävästi NRTI-lääkkeiden farmakokinetiikkaan, EVOTAZin samanaikainen käyttö näiden valmisteiden kanssa ei todennäköisesti muuta merkittävästi samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden pitoisuuksia. Didanosiini tulisi ottaa ilman ruokaa 2 tunnin kuluttua siitä, kun EVOTAZ on otettu ruoan kanssa. EVOTAZin samanaikainen käyttö stavudiinin kanssa ei todennäköisesti muuta merkittävästi stavudiinin pitoisuutta. 10
11 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Didanosiini (enterokapselit) 400 mg kerta-annoksena (atatsanaviiri 400 mg x 1) Tenofoviiridisoproksiilifumara atti 300 mg x 1 (atatsanaviiri 400 mg x 1) Yhteisvaikutus Didanosiini (ruoan kanssa) Didanosiini AUC 34 % ( 40 %; 26 %) Didanosiini C max 36 % ( 45 % 26 %) Didanosiini C min 13 % ( 9 % 41 %) Atatsanaviirin pitoisuus ei muuttunut merkittävästi, kun sitä annettiin samanaikaisesti didanosiini-enterokapseleiden kanssa, mutta ruoka pienensi didanosiinin pitoisuutta. Atatsanaviiri AUC 25 % ( 30 % 19 %) Atatsanaviiri C max 21 % ( 27 % 14 %) Atatsanaviiri C min 40 % ( 48 % 32 %) Tenofoviiri: AUC: 24 % ( 21 % 28 %) C max: 14 % ( 8 % 20 %) C min: 22 % ( 15 % 30 %) Tenofoviiridisoproksiilifumaraa tin ja kobisistaatin käytön yhdistelmän oletetaan suurentavan tenofoviiripitoisuutta plasmassa. Tenofoviiri: AUC: 23 % C min: 55 % Atatsanaviirin ja tenofoviirin yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta. Samanaikaista käyttöä koskeva suositus Tenofoviiri saattaa pienentää atatsanaviirin AUC ja C min. Kun EVOTAZia annetaan yhdessä tenofoviirin kanssa, suositellaan EVOTAZin ja tenofoviirin 300 mg antoa ruoan kanssa. Atatsanaviiri suurentaa tenofoviiripitoisuutta. Suuremmat pitoisuudet saattavat voimistaa tenofoviiriin liittyviä haittavaikutuksia, kuten munuaistoiminnan häiriöitä. Potilaiden tilaa on seurattava tenofoviirista johtuvien haittavaikutusten varalta. 11
12 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Yhteisvaikutus Samanaikaista käyttöä koskeva suositus Muut kuin nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet) Efavirentsi 600 mg x 1) (atatsanaviiri 400 mg x 1) Efavirentsi 600 mg kertaannoksena (kobisistaatti 150 mg x 1) Atatsanaviiri Atatsanaviiri AUC 74 % ( 78 % 68 %) Atatsanaviiri C max 59 % ( 77 % 49 %) Atatsanaviiri C min 93 % ( 95 % 90 %) Efavirentsi: AUC: 7 % ( 11 % 3 %) C max: 13 % ( 20 % 6 %) Cmin: Ei määrätty Efavirentsin samanaikaista käyttöä EVOTAZin kanssa ei suositella. Efavirentsi pienentää atatsanaviiripitoisuutta ja sen oletetaan pienentävän kobisistaatin pitoisuutta plasmassa. Tämä vaikutus saattaa johtaa EVOTAZin hoitotehon heikkenemiseen ja atatsanaviiriresistenssin kehittymiseen (ks. kohta 4.4). Etraviriini Efavirentsin ja atatsanaviirin, tai efavirentsin ja kobisistaatin, yhteisvaikutus perustuu efavirentsin aiheuttamaan CYP3A4:n induktioon. Etraviriinin ja EVOTAZin käytön yhdistelmän oletetaan pienentävän atatsanaviirin ja kobisistaatin pitoisuutta plasmassa. etraviriinin aiheuttamaan CYP3A4:n induktioon. Etraviriinin samanaikaista käyttöä EVOTAZin kanssa ei suositella, koska se saattaa johtaa hoitotehon heikkenemiseen ja atatsanaviiriresistenssin kehittymiseen 12
13 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Nevirapiini 200 mg x 2 (atatsanaviiri 300 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1) Tutkimus tehtiin HIV-potilailla Rilpiviriini Integraasientsyymin estäjät Dolutegraviiri Yhteisvaikutus Nevirapiini AUC 25 % ( 17 % 34 %) Nevirapiini C max 17 % ( 9 % 25 %) Nevirapiini C min 32 % ( 22 % 43 %) Atatsanaviiri AUC 42 % ( 52 % 29 %) Atatsanaviiri C max 28 % ( 40 % 14 %) Atatsanaviiri C min 72 % ( 80 % 60 %) Nevirapiinin ja kobisistaatin käytön yhdistelmän oletetaan pienentävän kobisistaatin pitoisuutta plasmassa, kun se puolestaan saattaa suurentaa nevirapiinin pitoisuutta plasmassa. nevirapiinin aiheuttamaan CYP3A4:n induktioon ja atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A4:n estoon. EVOTAZin käytön odotetaan suurentavan rilpiviriinin plasmapitoisuutta. CYP3A:n estoon. Dolutegraviirin samanaikainen käyttö EVOTAZin kanssa oletetaan suurentavan dolutegraviiripitoisuutta plasmassa. Dolutegraviiri ei odotettavasti vaikuta EVOTAZin farmakokinetiikkaan. atatsanaviirin aiheuttamaan UGT1A1:n estoon. Samanaikaista käyttöä koskeva suositus EVOTAZin samanaikaista käyttöä nevirapiinin kanssa ei suositella, koska se saattaa johtaa EVOTAZin hoitotehon heikkenemiseen ja atatsanaviiriresistenssin kehittymiseen. Nevirapiinin samanaikainen käyttö EVOTAZin kanssa oletetaan suurentavan nevirapiinipitoisuutta plasmassa, joka saattaa suurentaa nevirapiiniin liittyvän toksisuuden riskiä (ks. kohta 4.4). EVOTAZin ja rilpiviriinin yhdistelmää voi käyttää ilman annoksen muuttamista, koska oletettua rilpiviriinin pitoisuuden suurentamista ei pidetä kliinisesti merkitsevänä. EVOTAZin ja dolutegraviirin yhdistelmää voidaan käyttää ilman annosmuutoksia. 13
14 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Raltegraviiri 400 mg x 2) (atatsanaviiri 400 mg) CCR5-antagonistit Maraviroki HCV-proteaasin estäjät: Bosepreviiri 800 mg x 3 (atatsanaviiri 300 mg/ritonaviiri 100 mg x 1) Simepreviiri Yhteisvaikutus Raltegraviiri AUC 72 % Raltegraviiri C max 53 % Raltegraviiri C 12hr 95 % UGT1A1:n atatsanaviirin ja raltegraviirin aiheuttamaan estoon. Maraviroki on CYP3A4:n substraatti ja sen plasmapitoisuus suurenee käytettäessä samanaikaisesti voimakkaita CYP3A-estäjiä. Maraviroki ei todennäköisesti vaikuta atatsanaviirin ja kobisistaatin pitoisuuksiin. atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A4:n estoon. bosepreviiri AUC 5 % bosepreviiri C max 7 % bosepreviiri C min 18 % atatsanaviiri AUC 35 % atatsanaviiri C max 25 % atatsanaviiri C min 49 % Atatsanaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö bosepreviirin kanssa pienensi altistusta atatsanaviirille ja ritonaviirille. Yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta. EVOTAZin käytön odotetaan suurentavan simepreviirin plasmapitoisuutta. Simepreviiri saattaa suurentaa atatsanaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuutta plasmassa. CYP3A:n estoon. Samanaikaista käyttöä koskeva suositus Raltegraviiriannosta ei tarvitse muuttaa käytettäessä samanaikaisesti EVOTAZin kanssa. Kun maravirokia ja EVOTAZvalmistetta käytetään samanaikaisesti, potilaiden tulee saada maravirokia 150 mg kahdesti päivässä. Lisätietoja on maravirokin valmisteyhteenvedossa. Bosepreviirin ja EVOTAZin yhteiskäyttöä ei suositella. Simepreviirin ja EVOTAZin yhteiskäyttöä ei suositella. 14
15 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Telapreviiri 750 mg x 3 (atatsanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg x 1) Telapreviiri 750 mg x 3 (kobisistaatti 150 mg x 1 yhdessä elvitegraviirin kanssa) Yhteisvaikutus Telapreviiri AUC 20 % ( 24 % 15 %) Telapreviiri C max 21 % ( 26 % 16 %) Telapreviiri C min 15 % ( 25 % 2 %) Atatsanaviiri AUC 17 % ( 3 % 43 %) Atatsanaviiri C max 15 % ( 27 % 2 %) Atatsanaviiri C min 85 % ( 40 % 144 %) Telapreviiri AUC Telapreviiri C max Telapreviiri C min Kobisistaatti AUC Kobisistaatti C max Kobisistaatti C min 232 % Samanaikaista käyttöä koskeva suositus Telapreviiriannosta ei tarvitse muuttaa käytettäessä samanaikaisesti EVOTAZin kanssa. Hyperbilirubinemian kliinistä ja laboratorioseurantaa suositellaan. 15
16 Lääkevalmisteet terapia-alueittain ANTIBIOOTIT Klaritromysiini 500 mg x 2 (atatsanaviiri 400 mg x 1) DIABETESLÄÄKKEET Metformiini SIENILÄÄKKEET Ketokonatsoli 200 mg x 1 (atatsanaviiri 400 mg x 1) Yhteisvaikutus Klaritromysiini AUC 94 % ( 75 % 116 %) Klaritromysiini C max 50 % ( 32 % 71 %) Klaritromysiini C min 160 % ( 135 %; 188 %) 14-OH klaritromysiini 14-OH klaritromysiini AUC 70 % ( 74 %; 66 %) 14-OH klaritromysiini C max 72 % ( 76 %; 67 %) 14-OH klaritromysiini C min 62 % ( 66 % 58 %) Atatsanaviiri AUC 28 % ( 16 % 43 %) Atatsanaviiri C max 6 % ( 7 % 20 %) Atatsanaviiri C min 91 % ( 66 % 121 %) Klaritromysiini saattaa suurentaa atatsanaviirin ja kobisistaatin pitoisuutta. Klaritromysiinialtistus todennäköisesti suurenee käytettäessä samanaikaisesti EVOTAZin kanssa. atatsanaviirin ja/tai kobisistaatin ja klaritromysiinin aiheuttamaan CYP3A4:n estoon. Kobisistaatti estää reversiibelisti MATE1:aa ja metformiinin pitoisuudet voivat lisääntyä annettaessa samanaikaisesti EVOTAZin kanssa. Merkitsevää vaikutusta atatsanaviiripitoisuuteen ei havaittu. Samanaikaista käyttöä koskeva suositus Muita antibiootteja tulisi harkita. EVOTAZ-valmistetta käyttävien potilaiden tarkka seuranta ja metformiiniannoksen muuttaminen on suositeltavaa. Käytettävä varoen. Ketokonatsolin tai itrakonatsolin ja EVOTAZin 16
17 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Itrakonatsoli Vorikonatsoli Flukonatsoli 200 mg x 1 (atatsanaviiri 300 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1) Yhteisvaikutus Ketokonatsolin tavoin myös itrakonatsoli on sekä CYP3A4:n voimakas estäjä että sen substraatti. Ketokonatsolin, itrakonatsolin ja/tai kobisistaatin pitoisuudet voivat suurentua annettaessa ketokonatsolia tai itrakonatsolia samanaikaisesti EVOTAZin kanssa. atatsanaviirin, kobisistaatin ja ketokonatsolin tai itrakonatsolin aiheuttamaan CYP3A4:n estoon. Vorikonatsolin vaikutuksia ei tunneta. Atatsanaviirin ja flukonatsolin pitoisuudet eivät muuttuneet merkittävästi, kun atatsanaviiria/ritonaviiria annettiin samanaikaisesti flukonatsolin kanssa. Flukonatsolin pitoisuus voi suurentua, jos kobisistaattia annetaan samanaikaisesti. Samanaikaista käyttöä koskeva suositus Yhteiskäyttöä koskevia erityisiä annostussuosituksia ei ole saatavilla. Jos yhteiskäyttö on välttämätön, ketokonatsolin tai itrakonatsolin vuorokausiannos saa olla korkeintaan 200 mg/vrk. Vorikonatsolin yhteiskäyttöä EVOTAZin kanssa ei suositella, jollei hoidon hyöty-riskisuhteen arviointi oikeuta vorikonatsolin käyttöä (ks. kohta 4.4). Kliininen seuranta voi olla tarpeen samanaikaisesti EVOTAZin kanssa käytettäessä. Kliinistä seurantaa suositellaan samanaikaisesti EVOTAZin kanssa käytettäessä. 17
18 Lääkevalmisteet terapia-alueittain KIHTILÄÄKKEET Kolkisiini Yhteisvaikutus Kolkisiinin plasmapitoisuudet voivat lisääntyä annettaessa samanaikaisesti EVOTAZin kanssa. atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A4:n estoon. Samanaikaista käyttöä koskeva suositus Kolkisiinin ja EVOTAZin samanaikainen käyttö on vastaaiheista munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Suositeltu kolkisiiniannos, kun sitä annetaan yhdessä EVOTAZin kanssa sellaisille potilaille, joilla ei ole munuaisten tai maksan vajaatoimintaa: kolkisiiniannoksen pienentämistä tai kolkisiinihoidon keskeyttämistä suositellaan, kun EVOTAZhoito on välttämätöntä aloittaa potilaille, joilla on normaali munuaisten tai maksan toiminta. 18
19 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Yhteisvaikutus Samanaikaista käyttöä koskeva suositus MYKOBAKTEERILÄÄKKEET Rifabutiini 150 mg x 2 viikossa (atatsanaviiri 300 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1) Rifabutiini 150 mg joka toinen päivä/elvitegraviiri 150 mg x 1/kobisistaatti 150 mg x 1 Rifabutiini AUC 48 % ( 19 % 84 %)* Rifabutiini C max 149 % ( 103 % 206 %)* Rifabutiini C min 40 % ( 5 % 87 %)* 25-O-desasetyyli-rifabutiini AUC 990 % ( 714 % 1361 %)* 25-O-desasetyyli-rifabutiini C max 677 % ( 513 % 883 %)* 25-O-desasetyyli-rifabutiini C min 1045 % ( 715 % 1510 %)* *Verrattuna rifabutiiniannokseen 150 mg x 1. Rifabutiinin ja 25-O-desasetyyli-rifabutiinin kokonais-auc 119 % ( 78 %; 169 %). Kobisistaatti: AUC: C max: C min: 66 % Rifabutiini: AUC: 8 % C max: 9 % C min: 6 % Rifabutiinin ja EVOTAZin yhteiskäyttöä ei suositella. Rifabutiinin ja EVOTAZin yhdistelmää käytettäessä, suositeltava rifabutiiniannos on 150 mg kolme kertaa viikossa tiettyinä viikonpäivinä (kuten esim. maanantai keskiviikko perjantai). Rifabutiiniin liittyvien haittavaikutusten, mukaan luettuina neutropenia ja uveiitti, tehostettu seuranta on suositeltavaa, koska rifabutiinialtistuksen odotetaan kasvavan. Rifabutiiniannosta on syytä laskea 150 mg:aan kaksi kertaa viikossa potilailla, jotka eivät siedä annosta 150 mg kolme kertaa viikossa. On syytä muistaa, että annos 150 mg kaksi kertaa viikossa ei mahdollisesti ole optimaalinen ja voi sen vuoksi aiheuttaa rifamysiiniresistenssiriskin ja hoidon epäonnistumisen. HIV-potilaiden tuberkuloosin asianmukaista hoitoa koskevat viranomaisohjeet on otettava huomioon. 25-O-desasetyyli-rifabutiini: AUC: 525 % C max: 384 % C min: 394 % atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A4:n estoon. 19
20 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Yhteisvaikutus Samanaikaista käyttöä koskeva suositus Rifampisiini 600 mg x 1 (atatsanaviiri 300 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1) Rifampisiini on voimakas CYP3A4:n induktori, ja sen on osoitettu pienentävän atatsanaviirin AUC-arvoa 72 %, mikä voi johtaa hoidon virologiseen epäonnistumiseen ja resistenssin kehittymiseen. rifampisiinin aiheuttamaan CYP3A4:n induktioon. LIIKAHAPPOISUUTTA VÄHENTÄVÄT LÄÄKKEET H 2-reseptorin salpaajat Ilman tenofoviiria Famotidiini 20 mg x 2 HIV-infektiopotilailla (atatsanaviiri/ritonaviiri suositellulla annoksella 300/100 mg x 1) Atatsanaviiri AUC 18 % ( 25 % 1 %) Atatsanaviiri C max 20 % ( 32 % 7 %) Atatsanaviiri C min 1 % ( 16 % 18 %) Rifampisiini pienentää merkittävästi atatsanaviirin pitoisuutta, mikä voi johtaa EVOTAZin hoitotehon heikkenemiseen ja atatsanaviiriresistenssin kehittymiseen. Rifampisiinin käyttö yhdessä EVOTAZin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3) Potilailla, jotka eivät käytä tenofoviiria, EVOTAZ kerran päivässä ruoan kanssa pitää antaa samanaikaisesti H 2-reseptorin salpaajan kanssa ja/tai vähintään 10 tuntia sen annon jälkeen. H 2-reseptorin salpaajan annos ei saa ylittää annosta 20 mg x 2 famotidiinia tai sitä vastaavaa tasoa. Tenofoviirin (300 mg x 1) kanssa Famotidiini 20 mg x 2 (atatsanaviiri/ritoanviiri/tenofovii ri 300 mg/100 mg/300 mg x 1, annetaan samanaikaisesti) Atatsanaviiri AUC 10 % ( 18 % 2 %) Atatsanaviiri C max 9 % ( 16 % 1 %) Atatsanaviiri C min 19 % ( 31 % 6 %) Tenofoviiria käyttävät potilaat, EVOTAZ-valmistetta ei suositella annettavaksi yhdessä H 2-reseptorin salpaajan kanssa. Protonipumpun estäjät Omepratsoli 40 mg x 1 (atatsanaviiri 400 mg x 1, 2 tuntia omepratsolin jälkeen) atatsanaviirin liukoisuuden vähenemiseen, kun mahalaukun ph nousee H 2-salpaajien vaikutuksesta. Atatsanaviiri AUC 94 % ( 95 % 93 %) Atatsanaviiri C max 96 % ( 96 % 95 %) Atatsanaviiri C min 95 % ( 97 % 93 %) EVOTAZ-valmisteen käyttöä samanaikaisesti protonipumpun estäjien kanssa ei suositella. 20
21 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Omepratsoli 40 mg x 1 (atatsanaviiri 300 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1, 2 tuntia omepratsolin jälkeen) Omepratsoli 20 mg x 1 aamupäivällä (atatsanaviiri 300 mg x 1 + ritonaviiri 100 mg x 1 iltapäivällä, 12 tuntia omepratsolin jälkeen) Yhteisvaikutus Atatsanaviiri AUC 76 % ( 78 % 73 %) Atatsanaviiri C max 72 % ( 76 % 68 %) Atatsanaviiri C min 78 % ( 81 % 74 %) Atatsanaviiri AUC 42 % ( 66 % 25 %) Atatsanaviiri C max 39 % ( 64 % 19 %) Atatsanaviiri C min 46 % ( 59 % 29 %) Samanaikaista käyttöä koskeva suositus Antasidit Antasidit ja puskuroidut valmisteet atatsanaviirin liukoisuuden vähenemiseen, kun mahalaukun ph nousee H 2-salpaajien vaikutuksesta. Mahalaukun ph:n nousu saattaa pienentää atatsanaviirin pitoisuutta plasmassa, jos antasideja tai puskuroituja lääkevalmisteita annetaan yhtaikaa EVOTAZin kanssa. ALFA-1-ADRENORESEPTORIN ANTAGONISTIT Alfutsosiini Alfutsosiinipitoisuus voi suurentua, mikä voi aiheuttaa hypotensiota. EVOTAZ tulisi antaa 2 tuntia ennen antasideja tai puskuroituja valmisteita tai tunti niiden jälkeen. EVOTAZin samanaikainen anto alfutsosiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). ANTIKOAGULANTIT Varfariini atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A4:n estoon. Samanaikainen käyttö EVOTAZin kanssa voi suurentaa varfariinin plasmapitoisuutta. atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A4:n estoon. EVOTAZ-valmisteen samanaikainen käyttö voi suurentuneen varfariinialtistuksen vuoksi aiheuttaa vakavaa ja/tai hengenvaarallista verenvuotoa, eikä sitä ole tutkittu. INR-arvon (International Normalized Ratio) seurantaa suositellaan. 21
22 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Rivaroksabaani Dabigatraani Tikagrelori EPILEPSIALÄÄKKEET Karbamatsepiini Fenobarbitaali Fenytoiini Yhteisvaikutus Rivaroksabaanin samanaikainen käyttö EVOTAZin kanssa voi aiheuttaa suurentuneen rivaroksabaanialtistuksen ja voi johtaa verenvuodon lisääntymiseen. kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A4:n ja P-gp:n estoon. Samanaikainen antaminen EVOTAZin kanssa saattaa vaikuttaa dabigatraanin pitoisuuksiin. atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan P-gp:n estoon. Tikagrelorin ja EVOTAZin yhteiskäyttö saattaa suurentaa antikoagulantin pitoisuutta. atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A:n ja/tai P-gp:n estoon. Näiden epilepsialääkkeiden odotetaan alentavan atatsanaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia plasmassa. Samanaikaista käyttöä koskeva suositus EVOTAZ-valmisteen ja rivaroksabaanin samanaikaista käyttöä tulisi välttää. Kun dabigatraania annetaan P- gp:n estäjien kanssa, kliininen seuranta on suositeltavaa. Hyytymiskokeen avulla voidaan tunnistaa potilaita, joilla on lisääntyneestä dabigatraanialtistuksesta johtuen lisääntynyt verenvuotoriski. EVOTAZin samanaikainen käyttö tikagrelorin kanssa on vasta-aiheista. Käytettäväksi suositellaan muuta antitromboottista lääkettä, johon CYP:n estyminen tai induktio ei vaikuta (esim. prasugreli) (ks. kohta 4.3). EVOTAZin samanaikainen anto näiden epilepsialääkkeiden kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). ANTIHISTAMIINIT Astemitsoli Terfenadiini epilepsialääkkeen aiheuttamaan CYP3A:n induktioon. EVOTAZ-valmistetta ei saa käyttää yhdessä sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen indeksi. SYÖPÄLÄÄKKEET JA IMMUNOSUPPRESSIIVISET AINEET Syöpälääkkeet EVOTAZin samanaikainen anto astemitsolin ja terfenadiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). 22
23 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Irinotekaani Dasatinibi Nilotinibi Vinblastiini Vinkristiini Immunosuppressiiviset aineet Siklosporiini Takrolimuusi Sirolimuusi PSYKOOSILÄÄKKEET Pimotsidi Ketiapiini Yhteisvaikutus Atatsanaviiri estää UGT:n toimintaa ja saattaa vaikuttaa irinotekaanin metaboliaan ja lisätä siten irinotekaanin toksisia vaikutuksia. Näiden lääkevalmisteiden pitoisuudet saattavat suurentua samanaikaisessa käytössä EVOTAZin kanssa. kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A4:n estoon. Näiden immunosuppressiivisten aineiden pitoisuudet saattavat suurentua samanaikaisessa käytössä EVOTAZin kanssa. atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A4:n estoon. Näiden lääkevalmisteiden pitoisuudet saattavat suurentua samanaikaisessa käytössä EVOTAZin kanssa. Samanaikaista käyttöä koskeva suositus Jos EVOTAZia annetaan samanaikaisesti irinotekaanin kanssa, potilaiden tilaa on seurattava tarkoin irinotekaanista johtuvien haittavaikutusten varalta. Näiden lääkevalmisteiden pitoisuudet saattavat suurentua samanaikaisessa käytössä EVOTAZin kanssa, jolloin näihin syöpälääkkeisiin tavallisesti liittyvien haittavaikutusten todennäköisyys lisääntyy. Näiden immunosuppressiivisten aineiden terapeuttisia pitoisuuksia tulee seurata usein käytettäessä samanaikaisesti EVOTAZin kanssa. Pimotsidin tai ketiapiinin käyttö yhdessä EVOTAZin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3) atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A:n estoon. SYDÄN- JA VERISUONILÄÄKKEET Rytmihäiriölääkkeet Disopyramidi Flekainidi Meksiletiini Propafenoni Näiden rytmihäiriölääkkeiden pitoisuudet saattavat nousta, jos niitä annetaan yhtaikaa EVOTAZin kanssa. atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A:n estoon. EVOTAZ-valmisteen samanaikainen käyttö voi aiheuttaa vakavia ja/tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia. Varovaisuutta on syytä noudattaa ja seurata näiden lääkevalmisteiden terapeuttisia pitoisuuksia, jos niitä käytetään yhtaikaa EVOTAZin kanssa. 23
24 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Amiodaroni Dronedaroni Kinidiini Systeeminen lidokaiini Digoksiini (0,5 mg:n kertaannos)/kobisistaatti (150 mg:n toistuvat annokset) Verenpainelääkkeet Metoprololi Timololi Kalsiuminestäjät Bepridiili Yhteisvaikutus Näiden rytmihäiriölääkkeiden pitoisuudet saattavat nousta, jos niitä annetaan yhtaikaa EVOTAZin kanssa. atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A:n estoon. Digoksiinin plasmapitoisuudet voivat lisääntyä annettaessa samanaikaisesti EVOTAZin kanssa. Digoksiini: AUC: C max: 41 % C min: Ei määrätty kobisistaatin aiheuttamaan P- gp:n estoon. Beetasalpaajien pitoisuudet voivat lisääntyä annettaessa samanaikaisesti EVOTAZin kanssa. kobisistaatin aiheuttamaan CYP2D6:n estoon. EVOTAZ-valmistetta ei saa käyttää yhdessä sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka ovat CYP3A4:n substraatteja ja joilla on kapea terapeuttinen indeksi. Samanaikaista käyttöä koskeva suositus Amiodaronilla, dronedaronilla, kinidiinillä ja systeemisellä lidokaiinilla on kapea terapeuttinen pitoisuusalue, ja ovat vasta-aiheisia EVOTAZin aiheuttaman mahdollisen CYP3A:n estymisen vuoksi. (ks. kohta 4.3). Digoksiinin huippupitoisuus nousee annettaessa samanaikaisesti kobisistaatin kanssa. Annettaessa samanaikaisesti EVOTAZin kanssa, tulee digoksiiniannos titrata ja digoksiinipitoisuuksia seurata. Aluksi tulee määrätä digoksiinin pienin annos. Kun näitä beetasalpaajia annetaan EVOTAZ-valmisteen kanssa, kliininen seuranta on suositeltavaa ja annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen. Samanaikainen käyttö bepridiilin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). 24
25 Lääkevalmisteet terapia-alueittain Diltiatseemi 180 mg x 1 (atatsanaviiri 400 mg x 1) Amlodipiini Felodipiini Nikardipiini Nifedipiini Verapamiili Yhteisvaikutus Diltiatseemi AUC 125 % ( 109 %; 141 %) Diltiatseemi C max 98 % ( 78 %; 119 %) Diltiatseemi C min 142 % ( 114 %; 173 %) Desasetyyli-diltiatseemi AUC 165 %; ( 145 %; 187 %) Desasetyyli-diltiatseemi C max 172 % ( 144 %; 203 %) Desasetyyli-diltiatseemi C min 121 % ( 102 %; 142 %) Merkitsevää vaikutusta atatsanaviiripitoisuuteen ei havaittu. Pisin PR-aika piteni enemmän kuin pelkkää atatsanaviiria annettaessa. atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A4:n estoon. Näiden kalsiuminestäjien pitoisuudet voivat lisääntyä annettaessa samanaikaisesti EVOTAZin kanssa. atatsanaviirin ja kobisistaatin aiheuttamaan CYP3A4:n estoon. Samanaikaista käyttöä koskeva suositus Altistus diltiatseemille ja sen metaboliitille, desasetyyli-diltiatseemille, on lisääntynyt kun diltiatseemi annetaan samanaikaisesti atatsanaviirin kanssa, (EVOTAZ-valmisteen aineosa). Diltiatseemiannoksen pienentämistä aluksi 50 %:lla tulee harkita ja EKG-käyrän seurantaa suositellaan. Käytettävä varoen. Kalsiuminestäjien annostitrausta tulee harkita. EKG-seurantaa suositellaan. Terapeuttisten vaikutusten ja haittavaikutusten kliinistä seurantaa suositellaan, kun näitä lääkevalmisteita käytetään samanaikaisesti EVOTAZ-valmisteen kanssa. 25
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zeclar OD 500 mg depottabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 tabletti sisältää 500 mg klaritromysiiniä. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: 1 tabletti
VALMISTEYHTEENVETO. Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kapselinmuotoinen tabletti, johon on merkitty Pfizer toiselle ja VOR200 toiselle puolelle.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Voriconazole Pfizer 50 mg kalvopäällysteiset tabletit Voriconazole Pfizer 200 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen tabletti
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Voriconazole Hospira 200 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 200 mg vorikonatsolia.
Vorikonatsoli on laajakirjoinen triatsoleihin kuuluva sienilääke, ja sen käyttöaiheet ovat seuraavat:
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VFEND 40 mg/ml jauhe oraalisuspensiota varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra oraalisuspensiota sisältää 40 mg vorikonatsolia, kun jauhe on saatettu käyttövalmiiksi
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VFEND 50 mg kalvopäällysteiset tabletit VFEND 200 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen tabletti sisältää 50