Source: https://www.hammaslaakarilehti.fi/fi/tiede/sylkirauhasten-toimintahairioita-suun-kuivuutta-ja-liiallista-syljeneritysta-aiheuttavat
Timestamp: 2019-11-19 13:18:44+00:00
Document Index: 14956206

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Sylkirauhasten toimintahäiriöitä, suun kuivuutta ja liiallista syljeneritystä aiheuttavat lääkkeet | Hammaslääkäri
Etusivu/ Sylkirauhasten toimintahäiriöitä, suun kuivuutta ja liiallista syljeneritystä aiheuttavat lääkkeet
Wolff A, Joshi RK, Ekström J, Aframian D, Pedersen AML, Proctor G, Narayana N, Villa A, Sia YW, Aliko A, McGowan R, Kerr AR, Jensen SB, Vissink A, Dawes C
Eliniänodotteen piteneminen, väestön vanheneminen sekä niihin liittyvä monilääkitys ovat viime vuosikymmenten aikana saaneet osakseen runsaasti huomiota. Maailman terveysjärjestö WHO:n verkkosivustollaan vuonna 2014 julkaiseman tilaston mukaan eliniänodote sen eri jäsenmaissa on 55–87 vuotta, ja se kasvaa nopeasti kaikkein köyhimmissäkin maissa. Eliniän piteneminen tuo mukanaan kasvavan määrän vaivoja ja sairauksia, mikä puolestaan johtaa lääkkeiden käytön lisääntymiseen.
Erilaisten sairauksien hoitoon tarkoitetuilla lääkkeillä voi olla haittavaikutuksia, jotka kohdistuvat sylkirauhasiin ja ilmenevät siten suuontelossa. Sylkirauhasten häiriöiden hoitoon käytettävien lääkkeiden lisäksi myös muut lääkkeet voivat aiheuttaa seuraavia syljeneritykseen kohdistuvia haittavaikutuksia: sylkirauhasten toiminnan häiriöt, joihin sisältyvät sylkirauhasten vajaatoiminta (objektiivisesti mitattavissa oleva syljenerityksen väheneminen) ja hypersalivaatio (objektiivisesti mitattavissa oleva lisääntynyt syljeneritys), kserostomia (subjektiivinen suun kuivuuden tunne) sekä subjektiivinen sialorrea (tunne siitä, että sylkeä on liikaa). Lääkityksestä johtuvasta sylkirauhasten vajaatoiminnasta ja objektiivisesta hypersalivaatiosta käytetään yleisnimitystä ”lääkityksen aiheuttama sylkirauhasten toiminnan häiriö” (engl. medication-induced salivary gland dysfunction [MISGD]). Kyseisiin häiriöihin, erityisesti vähentyneeseen syljeneritykseen, liittyviä mahdollisia haittavaikutuksia ovat mm. karies, makuhäiriöt, suun limakalvojen arkuus sekä suun sieni-infektiot.
Lääkkeitä määrääville kliinikoille on tällä hetkellä tarjolla vain hyvin vähän sellaista tietoa, jossa huomioitaisiin sylkirauhasiin kohdistuvat haittavaikutukset. Suurin osa nykyisestä kirjallisuudesta, joka käsittelee sylkirauhasten toiminnan kannalta haitallisia lääkkeitä, koostuu tiivistelmistä, jotka perustuvat valmistajien lääkekuvauksiin, narratiivisiin katsauksiin, tapausselostuksiin tai alkuperäistutkimuksiin, joihin ei sisälly kattavaa lääkeluetteloa [1–10]. Systemaattista, näyttöön perustuvaa luetteloa lääkkeistä, joilla voi objektiivisesti arvioituna olla yhteyttä sylkirauhasten toiminnan häiriöön, kserostomiaan tai subjektiiviseen sialorreaan, ei ole saatavana. Näin ollen World Workshop on Oral Medicine VI (WWOM VI) -hankkeen MISGD-työryhmä päätti arvioida tämänhetkisen tietämyksen aiheesta ja laatia vahvaan näyttöön ja relevanssiin perustuvan luettelon sylkirauhasten toimintaan vaikuttavista lääkkeistä sekä niiden objektiivisista vaikutuksista.
MISGD-työryhmässä oli mukana viisi arvioijaa (AA, RJ, NN, YS ja AlV) ja kuusi konsulttia (DA, CD, JE, AMP, GP ja ArV), jotka ovat asiantuntijoita lääkityksen aiheuttamaan sylkirauhasten toiminnan häiriöön liittyvillä aloilla. Lisäksi mukana olivat informaatikko (RM), työryhmän vetäjä (AW) sekä kaksi WWOM VI -johtoryhmän nimeämää valvojaa (SBJ ja ARK). Tämän katsauksen aiheena on yksi MISGD:hen liittyvä aihepiiri, jonka parissa ryhmä työskenteli – eli päivitetty luokitus lääkkeistä, jotka aiheuttavat objektiivisia sylkirauhasten toiminnan häiriöitä. Käytetyn tutkimusmenetelmän perustana olivat WWOM IV:n [11] asettaman toimikunnan määrittämät toimintatavat ja standardit sekä PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) -julkilausuma [12], jota sopeutettiin tämän katsauksen tarpeisiin.
Vaihe 1: Tutkimusalueen määrittely
Katsaus kattoi kaikkiaan seitsemän tutkimuskysymystä:
Minkä lääkkeiden on raportoitu aiheuttavan
sylkirauhasten toiminnan häiriöitä ihmisillä
sylkirauhasten toiminnan häiriöitä eläimillä
suun kuivuutta, mutta ei sylkirauhasten toiminnan häiriöitä
liiallista syljeneritystä, mutta ei sylkirauhasten toiminnan häiriöitä
muita kserostomiaan liittyviä suuoireita (mutta ei sylkirauhasten toiminnan häiriöitä) kuin liiallista suun kuivuutta/märkyyttä
kserostomiaa, mutta vielä ei ole testattu, aiheuttavatko ne sylkirauhasten toiminnan häiriöitä
liiallista syljeneritystä, mutta vielä ei ole testattu, aiheuttavatko ne sylkirauhasten toiminnan häiriöitä?
Vaihe 2: Hakutermien valinta
Kutakin edellä mainittua tutkimuskysymystä varten valittiin tietyt avainsanat:
Medication/drugs/humans AND salivary gland dysfunction, xerostomia, dry mouth, reduced salivary ﬂow rate, hyposalivation, sialorrhea, drooling (Lääkitys/lääkkeet/ihmiset JA sylkirauhasten toiminnan häiriö, kserostomia, kuiva suu, vähentynyt syljeneritys, hyposalivaato, sialorrea, kuolaaminen)
Medication/drugs/animals AND salivary gland dysfunction, reduced salivary ﬂow rate, hyposalivation, drooling (Lääkitys/lääkkeet/eläimet JA sylkirauhasten toiminnan häiriö, vähentynyt syljeneritys, hyposalivaatio, kuolaaminen)
Medication/drugs AND xerostomia, dry mouth, hyposalivation AND NOT salivary dysfunction (Lääkitys/lääkkeet JA kserostomia, kuiva suu, hyposalivaatio JA EI syljenerityksen häiriö)
Medication/drugs AND drooling/sialorrhea/hypersalivation/ptyalism/increased salivary ﬂow rate AND NOT salivary dysfunction (Lääkitys/lääkkeet JA kuolaaminen/sialorrea/hypersalivaatio/ptyalismi/lisääntynyt syljeneritys JA EI syljenerityksen häiriö)
Medication/drugs AND salivary glands/saliva/xerostomia/dry mouth/hyposalivation AND NOT salivary gland dysfunction, oral sensory complaints (Lääkitys/lääkkeet JA sylkirauhaset/sylki/kserostomia/kuiva suu/hyposalivaatio JA EI sylkirauhasten toiminnan häiriö, sensoriset suun sairaudet)
Medication/drugs AND salivary glands/saliva/xerostomia/dry mouth/hyposalivation AND NOT salivary gland dysfunction/assessment (Lääkitys/lääkkeet JA sylkirauhaset/sylki/kserostomia/kuiva suu/ hyposalivaato JA EI sylkirauhasten toiminnan häiriö/arviointi)
Medication/drugs AND drooling/sialorrhea/hypersalivation/ptyalism AND NOT salivary gland dysfunction/assessment (Lääkitys/lääkkeet JA kuolaaminen/sialorrea/hypersalivaatio/ptyalismi JA EI sylkirauhasten toiminnan häiriö/arviointi)
Vaihe 3: Kirjallisuushaku
Kirjallisuushaku ulottui kesäkuuhun 2013 asti, ja se toteutettiin PubMed-, Embase- ja Web of Science -tietokannoissa. Haussa käytettiin edellä mainittuja avainsanoja, eikä hakua rajoitettu julkaisupäivän, julkaisun tyypin tai kielen suhteen. Lisäksi työryhmän jäseniä kehotettiin toimittamaan arvioitaviksi myös artikkeleita, jotka löytyivät viitteiden tai manuaalisen haun kautta. Lopuksi hakua täydennettiin manuaalisella haulla, jossa haettiin julkaisuja hakukriteerit täyttäneiden artikkeleiden viiteluetteloiden perusteella. Kun aineistosta poistettiin useammin kuin kerran siinä esiintyvät artikkelit, vaiheeseen 4 jäi jäljelle 3 867 artikkelia.
Vaihe 4: Julkaisujen seulonta
Konsulttien valvomat arvioijat kävivät itsenäisesti läpi kaikki 3 867 julkaisua. Osa julkaisuista säilytettiin jatkoarviointia varten, mutta suurin osa hylättiin, koska ne eivät olleet tutkimuskysymysten kannalta relevantteja. Kaikkiaan 269 julkaisua todettiin relevanteiksi ja valittiin jatkoon.
Vaihe 5: Julkaisujen valinta tutkimustyypin, relevanssin sekä näytön asteen mukaan
Tämän vaiheen alussa arvioijat kalibroitiin, millä haluttiin varmistaa, että he sovelsivat arviointityössään samoja standardeja. Tämän jälkeen julkaisut jaettiin arvioijien kesken. He analysoivat julkaisujen otsikot, abstraktit sekä aineisto- ja metodiosiot keskeisten parametrien osalta.
Lääkkeiden yleiset mukaanotto- ja poissulkukriteerit
Mukaan otettiin lääkkeet, joiden käytön yhteydessä oli raportoitu lääkkeen aiheuttamia sylkirauhasten toiminnan häiriöitä.
Pois suljettiin lääkeryhmät sekä kahden tai useamman lääkkeen yhdistelmät, joiden kohdalla ryhmään tai yhdistelmään kuuluvien yksittäisten lääkkeiden aiheuttamia sylkirauhasten toiminnan häiriöitä ei ollut määritelty.
Pois suljettiin lääkkeet, joiden on raportoitu indusoivan sylkirauhasten toimintaa tai joita käytetään sylkirauhasten toiminnan häiriöiden hoidossa. Näin ollen mukaan ei otettu parasympatomimeettejä (esim. pilokarpiini ja sevimeliini) eikä antikolinesteraaseja (esim. fysostigmiini ja neostigmiini), joilla pyritään stimuloimaan syljeneritystä suun kuivuudesta kärsivillä potilailla.
Pois suljettiin tutkimuslääkkeet, jotka eivät vielä olleet markkinoilla tämän artikkelin kirjoitusvaiheessa tai jotka on sittemmin vedetty pois markkinoilta.
Seuraavaksi jäljellä olevat artikkelit pisteytettiin seuraavasti:
(1) Relevanssin taso:
Taso A: Tutkimus käsittelee lääkkeen aiheuttamaa sylkirauhasten toiminnan häiriötä tai kserostomiaa.
Taso B: Tutkimus käsittelee lääkkeen haittavaikutuksia.
(2) Metodologian vahvuus:
Taso 1: Yleensä meta-analyysi, systemaattinen katsaus tai satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.
Taso 2: Yleensä avoin tutkimus, havainnointitutkimus, koe-eläintutkimus tai epidemiologinen tutkimus.
Taso 3: Yleensä narratiivinen katsaus tai oppikirja.
Tutkimuksen tyypin – satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, katsaus jne – lisäksi näytön tasoa arvioitaessa huomioitiin myös tutkimusasetelman laatu ja tutkimuksen toteutus. Artikkelit luokiteltiin näytön tason mukaan vahvimmasta heikoimpaan seuraavasti: A1 > B1 > A2 > B2 > A3 > B3.
Vaihe 6: Syväanalyysi
Syväanalyysi perustui asiantuntijoiden tulkintaan tutkimusten tarjoamasta näytöstä. Työryhmän johtajan ja konsulttien CD ja JE valvonnassa arvioija RJ kävi läpi kaikki jäljellä olevat 332 artikkelia lukemalla ne kokonaisuudessaan. Tämän perusteella suljettiin pois vielä 63 artikkelia; perusteena oli esimerkiksi se, että lääkkeen aiheuttaman sylkirauhasten toiminnan häiriön ja kserostomian katsottiin olevan kyseisessä tutkimuksessa merkitykseltään vähäinen. Syväanalyysiin jäi näin ollen jäljelle 269 artikkelia.
Kuvassa 1 on esitetty työprosessin vaiheet sekä se, kuinka valitut artikkelit jakautuivat näytön tasoa kuvaaviin luokkiin.
Vaiheen 6 tuloksena laadittiin kolme lääkelistaa:
56 lääkettä, joiden kohdalla näyttö oli vahvaa ja jotka pisteytettiin luokkiin A1 tai B1.
50 lääkettä, joiden kohdalla näyttö oli kohtalaista ja jotka pisteytettiin luokkiin A2 tai B2, mutta ei luokkiin A1 tai B1.
48 lääkettä, joiden kohdalla näyttö oli heikkoa ja jotka pisteytettiin luokkiin A3 tai B3.
Lääkkeiden anatomis-terapeuttis-kemiallinen (ATC) luokitus
Maailman terveysjärjestön (WHO) lääkestatistiikan metodologiaan keskittyvä yhteistyökeskus on kehittänyt lääkkeille anatomis-terapeuttis-kemiallisen (ATC) luokitusjärjestelmän, joka huomioi lääkkeiden määritellyt vuorokausiannokset (defined daily doses, DDD). WHO:n luokitusjärjestelmä, jota hyödynsimme myös tässä artikkelissa, luokittelee lääkkeet sen mukaan, mihin elimeen tai elinjärjestelmään ne vaikuttavat ja mitkä ovat niiden kemialliset, farmakologiset ja terapeuttiset ominaisuudet. Luokitus on viisitasoinen. Ensimmäinen taso sisältää 14 pääryhmää lääkkeen anatomisen vaikutuskohdan mukaan; toinen taso muodostuu terapeuttisista alaryhmistä, kolmas taso käsittää farmakologisia ja neljäs taso kemiallisia alaryhmiä. Viidennellä tasolla on varsinainen kemiallinen aine.
Havaitsimme, että 14:stä ensimmäisen tason ryhmästä yhdeksään kuului lääkkeitä, joiden käytön yhteydessä on saatu vahvaa tai kohtalaista näyttöä sylkirauhasten toiminnan häiriöistä, kserostomiasta tai subjektiivisesti liiallisesta syljenerityksestä (taulukko 1). Nämä yhdeksän ryhmää olivat ruuansulatuselinten sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, sydän- ja verisuonisairauksien lääkkeet, sukupuoli- ja virtsaelinten sairauksien lääkkeet ja sukupuolihormonit, systeemisesti vaikuttavat infektiolääkkeet, syöpälääkkeet ja immuunivasteen muuntajat, tuki- ja liikuntaelinten sairauksien lääkkeet, hermostoon vaikuttavat lääkkeet, hengityselinten sairauksien lääkkeet sekä silmä- ja korvatautien lääkkeet. Toisen tason 94 alaryhmästä 26 sisältää aineita, joilla on raportoitu olevan yhteyttä sylkirauhasten toiminnan häiriöön. Näistä 22:n kohdalla näyttö on vahvaa. Kyseiset lääkkeet kuuluvat seuraaviin terapeuttisiin ryhmiin: ruuansulatuskanavan toiminnallisten häiriöiden lääkkeet, pahoinvointilääkkeet, laihdutuslääkkeet, verenpainelääkkeet, diureetit, beetasalpaajat, kalsiuminestäjät, urologisten sairauksien hoitoon käytettävät lääkkeet, syöpälääkkeet, lihasrelaksantit, luusto-sairauksien hoitoon käytettävät lääkkeet, kipulääkkeet, epilepsialääkkeet, Parkinsonin taudin hoitoon käytettävät lääkkeet, rauhoittavat lääkkeet, masennuslääkkeet, muut hermostoon vaikuttavat lääkkeet, ahtauttavien hengitystiesairauksien hoitoon käytettävät antimuskariinisesti vaikuttavat lääkkeet, systeemisesti käytettävät antihistamiinit sekä silmälääkkeet. Kolmas taso ei ole mukana taulukossa 1, koska se toisi taulukkoon vain hyvin vähän lisätietoa. ATC/DDD-luokituksen 4. tason 882 lääkealaryhmästä 64:llä todettiin olevan yhteys sylkirauhasten toiminnan häiriöön. Näistä 37 ryhmän tapauksessa näyttö yhteydestä oli vahvemmalla tasolla. Viidennellä tasolla vahvaa tai kohtalaista näyttöä yhteydestä sylkirauhasten toiminnan häiriöön todettiin olevan 106 aineen kohdalla; järjestelmään on määritelty yhteensä 4 679 lääkeainetta. 56 lääkeaineen kohdalla näyttö yhteydestä sylkirauhasten toiminnan häiriöön oli vahvemmalla tasolla (ks. taulukko 2).
Lääkkeet, joita koskeva näyttö on vahvaa
Kaikkiaan 56 lääkkeen kohdalla näyttö siitä, että lääke vaikuttaa sylkirauhasten toimintaan, oli vahvaa (taulukko 2). Näitä lääkkeitä sisälsi jopa kahdeksan niistä kymmenestä lääkeryhmästä, jotka muodostavat ATC-luokituksen ensimmäisen tason: ruuansulatuselinten sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet (A), sydän- ja verisuonisairauksien lääkkeet (C), sukupuoli- ja virtsaelinten sairauksien lääkkeet ja sukupuolihormonit (G), syöpälääkkeet ja immuunivasteen muuntajat (L), tuki- ja liikuntaelinten sairauksien lääkkeet (M), hermostoon vaikuttavat lääkkeet (N), hengityselinten sairauksien lääkkeet (R) sekä silmä- ja korvatautien lääkkeet (S). Yli puolet lääkkeistä, 36 kpl, kuului ATC-luokituksen hermostoon vaikuttavien lääkkeiden pääryhmään, ja kirjallisuudessa useimmin mainittuja lääkkeitä olivat oksibutyniini (21 artikkelia), tolterodiini (19), duloksetiini (19), ketiapiini (14), bupropioni (12), olantsapiini (11), solifenasiini (11), klotsapiini (9), ﬂuoksetiini (9) ja venlafaksiini (8). Oksibutyniini, tolterodiini ja solifenasiini ovat virtsaelinten sairauksien lääkkeitä, muut ovat hermostoon vaikuttavia lääkkeitä. Alendronaattia, bendroﬂumetiatsidia ja klonidiinia lukuun ottamatta kaikkien listassa mainittujen lääkkeiden on raportoitu aiheuttavan kserostomiaa, ja sylkirauhasten vajaatoiminta on vahvistettu syljen-erityksen mittauksella seuraavien lääkkeiden osalta: alendronaatti, amitriptyliini, atropiini, bendroﬂumetiatsidi, klonidiini, ﬂuoksetiini, furosemidi, oksibutyniini, paroksetiini, propiveriini, skopolamiini, sertraliini, solifenasiini ja tolterodiini. Lisääntynyt syljeneritys on todettu haittavaikutukseksi seuraavien lääkkeiden kohdalla: klotsapiini, olantsapiini, venlafaksiini sekä ketiapiini ja risperidoni. Kolmen ensinnä mainitun lääkkeen tapauksessa liiallinen syljeneritys on arvioitu objektiivisesti, kahden jälkimmäisen tapauksessa kyse on subjektiivisesta oireesta. Eläinkokeet tarjoavat selityksen siihen, miksi klotsapiini aiheuttaa yhtä aikaa suun kuivuutta ja lisääntynyttä syljeneritystä [63, 120]. Makuhäiriötä raportoitiin seuraavien lääkkeiden käytön jälkeen: amitriptyliini, bevasitsumabi, buprenorfiini, ﬂuoksetiini, loksapiini, ketiapiini ja sertraliini. Karies oli yhteydessä klooripromatsiiniin ja litiumiin, suun sieni-infektio olantsapiiniin ja suupolte amitriptyliiniin. (Nämä haittavaikutukset eivät ole mukana taulukossa 2.) Taulukoiden 2 ja 3 sarakkeessa 3 lueteltujen lääkkeiden ominaisuudet ovat pääasiassa peräisin Goodmanin ja Gilmanin oppikirjasta The Pharmacological Basis of Therapeutics [202].
Lääkkeet, joita koskeva näyttö on kohtalaista
Viidenkymmenen lääkkeen kohdalla näyttö siitä, että lääke vaikuttaa sylkirauhasten toimintaan, oli kohtalaista (taulukko 3). Kymmenestä ATC-luokituksen ensimmäisen tason ryhmästä kaikkiaan seitsemän sisälsi näitä lääkkeitä: ruuansulatuselinten sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, sydän- ja verisuonisairauksien lääkkeet, sukupuoli- ja virtsaelinten sairauksien lääkkeet ja sukupuolihormonit, systeemisesti vaikuttavat infektiolääkkeet, hermostoon vaikuttavat lääkkeet sekä hengityselinten sairauksien lääkkeet. Kuten taulukossa 2, myös taulukossa 3 ATC-pääluokkaan ”hermostoon vaikuttavat lääkkeet” sisältyviä lääkkeitä on listalla eniten. Kserostomia on klobatsaamia lukuun ottamatta kaikkien taulukossa 3 mainittujen lääkkeiden haittavaikutus, kun taas sylkirauhasten vajaatoimintaa oli raportoitu vain darifenasiinin ja metoprololin kohdalla. Enalapriilin, haloperidolin ja metyylidopan raportoitiin aiheuttavan subjektiivisesti liiallista syljeneritystä, mutta objektiivisesti mitattua lisääntynyttä syljeneritystä raportoitiin ainoastaan klobatsaaminkäytön yhteydessä. Kolmella lääkkeellä – atselastiinilla, enalapriililla ja ﬂuvoksamiinilla – mainittiin olevan yhteyttä makuhäiriöihin ja yhdellä – haloperidolilla – kariekseen (nämä haittavaikutukset eivät ole mukana
taulukossa 3).
Lääkkeet, joita koskeva näyttö on heikkoa
Tutkimuksessa löytyi kaikkiaan 48 lääkettä, joiden voidaan heikkotasoisen näytön perusteella todeta aiheuttavan erilaisia suuhun kohdistuvia haittavaikutuksia: kserostomiaa, sylkirauhasten vajaatoimintaa, lisääntynyttä syljeneritystä, suupoltteen tunnetta, makuhäiriöitä sekä kariesta (taulukko 4).
Sylki on keskeinen tekijä suunterveyden ja suun normaalin toiminnan ylläpitämisessä. Sen tehtäviin kuuluu mm. (1) ylläpitää suun kosteaa limakalvoa, (2) toimia musinoottisena liukasteena suussa ja ruokatorvessa, (3) osallistua makujen tunnistukseen toimimalla makuainesuspensiona, (4) pilkkoa tärkkelystä amylaasin avulla, (5) puskuroida happoa suussa ja ruokatorvessa lähinnä bikarbonaatin avulla, (6) suojata hampaita happohyökkäyksiltä supersaturoituneen hammasmineraalin avulla ja osallistumalla pellikkelin muodostukseen, (7) muokata suun mikrobiomia bakteereja, viruksia ja sieniä tuhoavien ainesosien avulla sekä (8) helpottaa suuontelon haavojen paranemista. Osa lääkkeistä vaikuttaa keskushermoston ja/tai hermo-rauhasliitoksen tasolla, mikä selittää lääkityksen aiheuttaman sylkirauhasten toiminnan häiriön patogeneesiä. Erittäviin soluihin kulkeutuu muskariinisia M1- ja M3-reseptoreja, α1- ja β1-adrenergisiä reseptoreja sekä tiettyjä peptidergisiä reseptoreja, jotka osallistuvat syljenerityksen käynnistykseen [273]. Näin ollen on ymmärrettävää, että lääkkeet, joilla on antagonistisia vaikutuksia autonomisiin reseptoreihin, mutta joita käytetään autonomisen hermoston eri efektorien toimintahäiriöiden hoitoon, voivat myös vaikuttaa sylkirauhasten toimintaan ja sitä kautta aiheuttaa suun kuivuutta. Joidenkin lääkkeiden tapauksessa suun kuivuuden syy ei kuitenkaan ole yhtä selvä; tästä on esimerkkinä bisfosfonaatteihin kuuluva alendronaatti, jonka on raportoitu vähentävän stimuloimatonta syljeneritystä [13].
Antimuskariinit ovat hyvin tunnettuja kuivan suun aiheuttajia, koska ne estävät parasympaattista (kolinergistä) hermostoa aktivoimasta sylkeä erittäviä soluja. Onkin yllättävää, että syljenerityksen ja antimuskariineista tärkeimmän eli atropiinin yhteyksiin keskittyvien kliinisten tutkimusten määrä näyttäisi olevan hyvin vähäinen. Eläimillä näitä tutkimuksia sen sijaan on tehty lukuisia – alkaen 1870-luvun syljenerityksen fysiologiaa käsittelevistä pioneeritutkimuksista.
Tietyn lääkkeen haittavaikutuksista kärsivien potilaiden määrä ja haittavaikutuksen vakavuusaste ovat yleensä annosriippuvaisia. Tässä tutkimuksessa ei esitetä näitä parametreja koskevia lukuja. Syljen puute ilmenee usein kuivan suun tunteena eli kserostomiana. Lukuisissa tutkimuksissa on esitetty, että kuivan suun esiintyvyydellä on yhteys lääkkeiden määrään ja annostukseen [274]. Edellä mainitussa katsauksessa pohdittiin myös lääkkeiden aiheuttaman sylkirauhasten toiminnan häiriön sekundaarisia vaikutuksia karieksen tai suun limakalvomuutosten kehittymisessä.
Lääkkeiden aiheuttamia sylkirauhasten toiminnan häiriöitä on hoidettu lähinnä yrityksen ja erehdyksen kautta. Suuontelossa paikallisesti käytettävien valmisteiden – kuten omenahappoa sisältävän suihkeen, sokerittoman purukumin tai makeisten, syljenkorvikkeiden tai alkoholittomien, suuta kosteuttavien tai liukastavien suuvesien – käyttö on ollut tärkein kuivasta suusta kärsivien potilaiden hoitolinja. Parasympatomimeetteja, kuten pilokarpiinia ja sevimeliinia, joilla on voimakkaita muskariinireseptoreja aktivoivia ominaisuuksia, sekä asetyylikoliinin metaboliaa hidastavia antikolinesteraaseja taas on käytetty systeemisinä syljeneritystä lisäävinä lääkkeinä. Vaikka viimeksi mainitut lisäävätkin syljeneritystä merkittävästi, systeemisesti annettuina niiden haittavaikutusprofiili rajoittaa niiden käyttöä lääkityksestä johtuvasta sylkirauhasten toimintahäiriöstä kärsivillä potilailla. Vaihtoehtona saattaisikin olla näiden valmisteiden paikallinen käyttö suun limakalvolla, jolloin tavoitteena olisi aktivoida limakalvon alla sijaitsevia pieniä sylkirauhasia. On huomattava, että sylkirauhasten toiminta tulee myös varmistaa ennen kyseisten lääkkeiden käyttöä. Uudempiin hoitomenetelmiin kuuluu mm. sähköstimulaatio. Muita lääkityksestä johtuvan sylkirauhasten toiminnan häiriön hoitovaihtoehtoja voivat olla eri lääkkeiden määrän tai lääkkeen annostuksen pienentäminen sekä lääkkeiden korvaaminen toisilla lääkkeillä tai annostelumuodoilla, joilla on vähemmän suun kuivuutta aiheuttavia vaikutuksia. Tästä tärkeästä aiheesta on saatavana vain vähän näyttöön perustuvaa tietoa. Joka tapauksessa silloin, kun potilas tarvitsee hammashoitoa, on läheinen yhteydenpito hammaslääkärin ja lääkkeitä määräävän lääkärin välillä tarpeen, jotta hoitotulos olisi potilaan suunterveyden ja samalla muun terveyden kannalta paras mahdollinen [275].
Tämän artikkelin tavoitteena on ollut täydentää tieteellisen kirjallisuuden pohjalta toistaiseksi puutteellista tietoutta siitä, mitkä lääkkeet vaikuttavat syljeneritykseen. Tutkimuksessa toteutettiin laaja haku, joka koski lääkkeiden aiheuttamaa sylkirauhasten toiminnan häiriötä käsittelevää kirjallisuutta. Tämän jälkeen haun perusteella löydetyt artikkelit käytiin läpi ja analysoitiin huolellisesti. On kuitenkin mahdollista, että joitakin lääkkeitä jäi huomaamatta ja etteivät taulukoissa 2 ja 3 esitetyt luettelot välttämättä kata kaikkia mahdollisia lääkkeitä. Artikkelien näytön asteen ja relevanssin pisteytys oli haastavaa. Niinpä niiden lääkkeiden määrä, joiden kohdalla näyttö yhteydestä sylkirauhasten toiminnan häiriöön ja kserostomiaan on vahvaa tai kohtalaista, on tämän artikkelin luetteloissa huomattavasti pienempi kuin muissa tutkimuksissa [1–6, 9]. On myös mahdollista, että joissakin tutkimuksissa sylkirauhasten toiminnan häiriöt on kirjattu vain haittavaikutuksia kuvaaviin taulukoihin, jolloin ne ovat jääneet huomioimatta tätä tutkimusta varten tehdyissä hauissa. Tässä tutkimuksessa ei myöskään ole mukana useampia kuin yhtä vaikuttavaa ainetta sisältäviä valmisteita. Mikä tahansa lääkeyhdistelmään sisältyvä lääkeaine, joka on mukana luetteloissamme, voi kuitenkin aiheuttaa sen, että valmiste vaikuttaa syljeneritykseen. Toinen huomioitava seikka on se, että tietyt lääkkeet, jotka eivät itsessään aiheuta suun kuivuutta – eivätkä sen vuoksi ole mukana luetteloissamme – saattavat vaikuttaa syljeneritykseen, kun niitä käytetään yhdessä muiden lääkkeiden kanssa [7, 8]. On myös syytä todeta, että jotkut syljeneritykseen vaikuttavat lääkkeet mahdollisesti jäivät pois tästä katsauksesta, koska niistä ei ole julkaistu vertaisarvioituja tutkimuksia. Tällaisten lääkkeiden haittavaikutuksia on kuitenkin saatettu todeta valmistajan tekemissä kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, ja niitä koskevia mainintoja olisi saattanut löytyä valmisteita koskevista monografioista. Lopuksi on mainittava, ettei tässä artikkelissa kuvata lääkkeiden syljeneritykseen kohdistuvien vaikutusten voimakkuutta eikä yleisyyttä, koska näistä asioista oli vain harvoin saatavilla tietoa.
Tutkimuksemme perusteella näyttää siltä, että lähes mihin tahansa elinjärjestelmään vaikuttava lääke saattaa aiheuttaa syljeneritykseen kohdistuvia haittavaikutuksia. Siitä, millä tavoin ja miksi lääkkeet aiheuttavat sylkirauhasten toiminnan häiriöitä ja kserostomiaa, näyttää löytyvän tietoa parhaiten, kun tarkastellaan ATC-luokituksen ylempiä tasoja. Luetteloidemme perusteella on näin ollen mahdollista etsiä vaihtoehtoinen lääke, jolla on sama vaikutus kohde-elimeen tai -elinjärjestelmään, mutta vähemmän syljeneritykseen kohdistuvia haittavaikutuksia. On kuitenkin mahdollista, että muilla saman tason lääkkeillä – erityisesti ATC/DDD-luokituksen 4. tasolla – on samanlainen vaikutus sylkirauhasiin kuin lääkkeellä, joka pyritään korvaamaan.
Vain joissakin yksittäisissä lääkkeiden haittavaikutuksia koskevissa tutkimuksissa oli käytetty objektiivista syljenerityksen mittausta [7, 8, 13, 48]. Lisäksi vain harvoissa artikkeleissa verrattiin objektiivisten mittausten tuloksia potilaiden subjektiivisiin kokemuksiin. Vaikka monien lääkkeiden on eläinkokeissa todettu vähentävän syljeneritystä, subjektiivista kuivan suun kokemusta eli kserostomiaa ei luonnollisestikaan pystytä rekisteröimään eläimillä. Tämän vuoksi on jäänyt epäselväksi, millainen on objektiivisesti mitattujen syljenerityksen muutosten ja subjektiivisen kuivan suun tunteen tai liiallisen syljenerityksen välinen suhde [104, 120, 138–140, 148].
Terveiden henkilöiden on raportoitu kokevan suunsa kuivaksi vasta, kun stimuloimaton syljeneritys on vähentynyt 40–50 prosenttiin normaalista [27]. Lisäksi on selvittämättä, vaikuttavatko syljen koostumuksessa tapahtuvat muutokset potilaan subjektiiviseen kokemukseen. Tämän tutkimuksen kannalta suurin ongelma oli kuitenkin sellaisten tutkimusten vähyys, joissa potilaiden syljeneritystä tai syljen koostumusta olisi mitattu sekä ennen lääkityksen aloittamista että sen aikana. Lähtötason tiedot potilaiden stimuloimattomasta syljen-erityksestä ennen lääkityksen aloittamista puuttuivat käytännössä katsoen kokonaan. Ruotsi näyttäisi olevan ainoa maa, jossa hammaslääketieteen opiskelijoita opetetaan mittaamaan potilaiden syljeneritys lähtötason selvittämiseksi. Näin saadaan arvo, johon mahdollisia myöhempiä syljenerityksen ongelmia voidaan suhteuttaa. Mielestämme tämä on hyvä käytäntö, joka tulisi ottaa käyttöön muissakin maissa.
Syljeneritykseen liittyvien ongelmien lisäksi lääkkeiden raportoitiin aiheuttavan suussa myös muita haittavaikutuksia. Aliko työtovereineen [274] huomauttaa, että vaikka yksittäisissä raporteissa kuvataan lääkityksestä johtuvan sylkirauhasten toiminnan häiriön yhteydessä suun limakalvojen polttelua ja/tai makuhäiriöitä, ei näiden välistä yhteyttä ole pystytty osoittamaan objektiivisesti. Muutamissa artikkeleissa – joiden näytön taso tosin on vain kohtalainen tai heikko – mainitaan, että tiettyjen lääkkeiden käytöllä on yhteys suun hiivatulehduksen ja karieksen esiintymiseen. Missään näistä tutkimuksista ei kuitenkaan testattu lääkkeiden farmakokinetiikan ja niiden sylkirauhasiin kohdistuvien tai muiden suussa ilmenevien haittavaikutusten välistä yhteyttä [274]. Dawes työtovereineen [272] toteaa, että syljen ainesosilla on sieniä, viruksia ja bakteereja tuhoavia ominaisuuksia. Tämä viittaa siihen, että sylki ylläpitää omalta osaltaan suun mikrobiomia, ja että sylkirauhasten vajaatoiminnan ja suun hiivatulehduksen välillä on korrelaatio. Sylkirauhasten vajaatoiminnan, karieksen ja suun hiivatulehduksen välinen yhteys on jo hyvin tunnettu. Tämänhetkisessä kirjallisuudessa tätä yhteyttä ei kuitenkaan ole tutkittu suhteessa lääkityksestä johtuvaan sylkirauhasten toiminnan häiriöön.
Tämä artikkeli voi auttaa kliinikoita ja tutkijoita selvittämään, voivatko heidän määräämänsä tai tutkimansa lääkkeet aiheuttaa sylkirauhasten toiminnan häiriöitä tai kserostomiaa. Seuraavassa on joitakin esimerkkitilanteita:
(A) Lääkärin pitäisi saada selville, mitkä potilaan käyttämistä lääkkeistä voivat aiheuttaa syljeneritykseen kohdistuvia haittavaikutuksia. Lääkäri voi toimia seuraavasti:
(i) Lääkkeitä voi hakea taulukoista 2 ja 3, joissa ne ovat aakkosjärjestyksessä.
(ii) Jos lääkkeitä ei löydy, on todennäköistä, ettei niiden osalta ole julkaistu syljeneritykseen liittyviä haittavaikutuksia.
(iii) Jos lääkkeet löytyvät taulukoista ja lääketyypistä halutaan lisätietoja, sitä voi hakea taulukosta 1 käyttämällä apuna taulukoiden 2 ja 3 sarakkeesta 2 löytyviä ATC-koodeja. Koodit löytyvät taulukon 1 viimeisestä sarakkeesta aakkos- ja numerojärjestyksessä.
(B) Lääkäri haluaa arvioida lääkkeen syljeneritykseen kohdistuvia haittavaikutuksia ennen kuin määrää sitä potilaalle. Edellä kuvattua toimintamallia suositellaan myös tässä tapauksessa.
(C) Lääkehoitoa saanut potilas valittaa, että hänellä on syljeneritykseen liittyviä oireita, mutta lääkäri ei löydä potilaan käyttämiä lääkkeitä taulukoista 2 tai 3. Todennäköisesti kuitenkin myös taulukkoon kuulumattomilla lääkkeillä voi olla sylkirauhasiin kohdistuvia vaikutuksia, mikäli ne kuuluvat samaan ATC-luokkaan kuin taulukossa esiintyvät lääkkeet, millä tahansa tasolla. Esimerkiksi lihavuuslääkkeet fenﬂuramiini, amfepramoni, matsindoli, etyyliamfetamiini, katiini, klobentsoreksi, mefenoreksi ja lorkaseriini ovat kaikki ”keskushermostoon vaikuttavia lihavuuslääkkeitä” luokassa ATC A08AA [276]; näin ollen ne voivat vaikuttaa samaan tapaan kuin deksfenfluramiini, joka kuuluu samaan luokkaan ja löytyy taulukosta 3. Samankaltaiset toimintamekanismit saattavat siis selittää potilaan oireet.
(D) Lääkäri määrää lääkkeitä potilaalle, jolla on Sjögrenin oireyhtymä tai joka on saanut sädehoitoa pään ja kaulan alueelle, eikä hän halua enää pahentaa potilaan kserostomiaa. Jos tarvittava lääke on esimerkiksi lihasrelaksantti, lääkäri voi etsiä tällaista lääkettä ATC-sivustolta [277] alaotsikon "lihasrelaksantit" alta ja tarkistaa sitten lihasrelaksanttien alaryhmät sekä taulukon 1. Taulukosta löytyy tieto, että alaryhmään "muut keskushermostoon vaikuttavat lääkeaineet" kuuluvilla valmisteilla voi olla syljeneritykseen kohdistuvia vaikutuksia, jolloin lääkäri voi valita johonkin toiseen alaryhmään kuuluvan lääkkeen.
(E) Tutkija haluaa saada selville, onko jollakin tietyllä lääkkeellä vaikutuksia syljeneritykseen, ja jos on, niin minkä tasoista näyttöä tästä on saatu.
(i) Aluksi lääkettä voi etsiä taulukosta 1 sen anatomisen vaikutuskohdan (1. taso), terapeuttisen vaikutuksen (2. taso), kemiallisten ominaisuuksien (4. taso) tai geneerisen nimen (5. taso) perusteella.
(ii) Jos sopivaa ryhmää tai nimeä ei löydy, on todennäköistä, ettei kyseisen lääketyypin syljeneritykseen kohdistuvista haittavaikutuksista ole julkaistu näyttöön perustuvaa tietoa.
(iii) Jos kyseinen lääketyyppi löytyy joltakin tasolta lihavoituna, ryhmään kuuluvaa 5. tason lääkeainetta voi etsiä taulukosta 2, jossa lääkkeet ovat aakkosjärjestyksessä. Taulukosta löytyvät myös kutakin lääkeainetta käsittelevien julkaisujen tyyppi ja lukumäärä sekä viitteet.
(iv) Jos lääkkeen nimi on taulukossa mutta sitä ei ole lihavoitu, menetellään kuten kohdassa (iii), mutta taulukon 2 sijasta tietoja haetaan taulukosta 3.
Suurin osa tutkimuksista perustui potilaiden subjektiiviseen käsitykseen siitä, oliko heidän syljenerityksensä liian vähäistä tai liian runsasta. Näin ollen johtopäätöksenä on, että monien lääkkeiden tapauksessa mahdollisten syljeneritykseen kohdistuvien vaikutusten arviointi edellyttää jatkossa satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joihin sisältyy myös syljen kerääminen. Stimuloimaton ja stimuloitu syljeneritys tulisi mitata sekä ennen lääkityksen aloittamista että säännöllisesti myös lääkityksen käytön aikana. Muutokset, joita potilaiden subjektiivisessa kokemuksessa tapahtuu ajan myötä, tulisi kirjata ylös. Ihannetilanteessa tutkimuksissa voitaisiin myös selvittää, muuttuuko syljen koostumus, koska silläkin voi olla yhteyttä sylkirauhasten toiminnan häiriöön.
Tekijät, joihin kuuluu myös WWOM VI -johtoryhmän jäseniä, haluavat ilmaista vilpittömät kiitoksensa mahdollisuudesta tehdä yhteistyötä WWOM VI -hankkeen koko johtoryhmän kanssa viimeksi kuluneiden kolmen vuoden aikana. Johtoryhmä tarjosi sekä muodolliset puitteet että logistista tukea Yhdysvalloissa huhtikuussa 2014 järjestetyn WWOM VI -konferenssin valmistelutyössä. Lisäksi johtoryhmä antoi tieteellistä ja toimituksellista apua käsikirjoitusta laadittaessa.
Johtoryhmän kokoonpano on aakkosjärjestyksessä seuraava: Martin S. Greenberg (USA), Timothy A. Hodgson (Iso-Britannia), Siri Beier Jensen (Tanska), A. Ross Kerr (USA), Peter B. Lockhart (USA), Giovanni Lodi (Italia), Douglas E. Peterson (USA) ja David Wray (Iso-Britannia ja Dubai).
Electronic databases were searched for relevant articles published until June 2013. Of 3867 screened records, 269 had an acceptable degree of relevance, quality of methodology, and strength of evidence. We found 56 chemical substances with a higher level of evidence and 50 with a moderate level of evidence of causing the above- mentioned disorders. At the first level of the Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification system, 9 of 14 anatomical groups were represented, mainly the alimentary, cardiovascular, genitourinary, nervous, and respiratory systems. Management strategies include substitution or discontinuation of medications whenever possible, oral or systemic therapy with sialogogues, administration of saliva substitutes, and use of electro-stimulating devices.
Artikkelin kirjallisuusluettelo on liitetiedostona. Myös artikkeliin kuuluvat taulukot ovat erillisinä liitetiedostoina. Alkuperäinen englanninkielinen artikkeli on julkaistu osoitteessa Springerlink.com, jossa se on avoimesti luettavissa.
kirjallisuus_guide_to_medications.docx
taulukko1.xlsx
taulukko_2.xlsx
taulukko3.xlsx
taulukko_4.xlsx
Andy Wolff; awolff(at)zahav.net.il (1,2)
Revan Kumar Joshi (3)
Jörgen Ekström (4)
Doron Aframian (5)
Anne Marie Lynge Pedersen (6)
Gordon Proctor (7)
Nagamani Narayana (8)
Alessandro Villa (9)
Ying Wai Sia (10)
Ardita Aliko (11,12)
Richard McGowan (13)
Alexander Ross Kerr (13)
Siri Beier Jensen (6,14)
Arjan Vissink (15)
Colin Dawes (16)
1 Tel-Aviv Sourasky Medical Center; Tel Aviv, Israel
2 Saliwell Ltd, 65 Hatamar St, 60917; Harutzim, Israel
3 Department of Oral Medicine and Radiology, DAPMRV Dental College; Bangalore, Intia
4 Department of Pharmacology, Institute of Neuroscience and Physiology, The Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg; Göteborg, Ruotsi
5 The Hebrew University; Jerusalem, Israel
6 Department of Odontology, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen; Kööpenhamina, Tanska
7 Mucosal and Salivary Biology Division, Dental Institute, King’s College London; Lontoo, Iso-Britannia
8 Department of Oral Biology, University of Nebraska Medical Center (UNMC) College of Dentistry; Lincoln, NE, Yhdysvallat
9 Division of Oral Medicine and Dentistry, Department of Oral Medicine Infection and Immunity, Brigham and Women’s Hospital, Harvard School of Dental Medicine; Boston, MA, Yhdysvallat
10 McGill University, Faculty of Dentistry, Montreal, QC, Kanada
11 Faculty of Dental Medicine, University of Medicine; Tirana, Albania
12 Broegelmann Research Laboratory, Department of Clinical Science, University of Bergen; Bergen, Norja
13 New York University; New York, NY, Yhdysvallat
14 Department of Dentistry and Oral Health, Aarhus University; Aarhus, Tanska
15 Department of Oral and Maxillofacial Surgery, University of Groningen, University Medical Center Groningen; Groningen, Alankomaat
16 Department of Oral Biology, University of Manitoba; Winnipeg, MB, Kanada
Käännös: Englanninkielisestä alkutekstistä suomentanut Anna Vuolteenaho.
Eettisten standardien noudattaminen
Tekijät kiittävät seuraavia järjestöjä, henkilöitä ja yrityksiä, jotka tarjosivat rajoittamatonta rahallista tukea WWOM VI -hankkeelle: American Academy of Oral Medicine, European Association of Oral Medicine, tri David Siroisin nimettöminä lahjoituksen tehneet potilaat, New York University, College of Dentistry, Biocosmetics, Elsevier, Johnson and Johnson, The Oral Cancer Foundation ja Unilever.
AW omistaa Saliwell Ltd:n osakkeita. Kyseessä on yhtiö, joka kehittää kserostomian hoitoon tarkoitettuja sähköstimulaatiolaitteita. Seuraavilla henkilöillä ei ole suoraan tämän artikkelin sisältöön liittyviä eturistiriitoja: RKJ, JE, DA, AMLP, GP, NN, A. Villa, YWS, AA, RM, ARK, SBJ, A. Vissink ja CD.
Tämä artikkeli julkaistaan kansainvälisen Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License -lisenssin ehdoilla (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/). Lisenssin ehtojen mukaan mikä tahansa ei-kaupallinen käyttö, jakelu ja uudelleen julkaisu missä tahansa mediassa on sallittua sillä edellytyksellä, että alkuperäisten tekijöiden osuus tunnustetaan asiaankuuluvalla tavalla, julkaisussa on linkki Creative Commons -lisenssiin, ja mahdolliset artikkeliin tehdyt muutokset mainitaan.
Lääkityksestä johtuvat sylkirauhasten toiminnan häiriöt aiheuttavat sairastuvuutta ja heikentävät potilaiden elämänlaatua. Näitä häiriöitä aiheuttavista lääkkeistä ei kuitenkaan ole saatavana näyttöön perustuvia luetteloita.
Tavoitteenamme olikin laatia luettelo lääkkeistä, jotka vaikuttavat sylkirauhasten toimintaan ja saavat aikaan joko suun kuivuutta tai liiallista syljeneritystä.
Sähköisistä tietokannoista haettiin aiheeseen liittyviä artikkeleita, jotka oli julkaistu kesäkuuhun 2013 mennessä. Niitä löytyi yhteensä
3 867. Näistä 269 täytti relevanssia, metodologian laatua sekä näytön vahvuutta koskevat vaatimukset. Kaikkiaan löysimme 56 kemiallista ainetta, joiden kohdalla näyttö oli vahvaa, sekä 50 ainetta, joiden kohdalla näyttö oli kohtalaista.
Mahdollisia hoitostrategioita ovat lääkityksen vaihtaminen tai lopetus, paikallisesti tai systeemisesti annosteltu hoito syljeneritystä lisäävällä lääkkeellä, sylkeä korvaavien tuotteiden käyttö sekä sähköstimulaatiohoito.
Kokosimme kattavan luettelon lääkkeistä, joilla on dokumentoitua vaikutusta sylkirauhasten toimintaan tai syljeneritykseen. Siitä saattaa olla hyötyä arvioitaessa potilaita, jotka valittavat suun kuivuutta lääkkeiden käytön yhteydessä. Luettelon avulla voidaan myös ennakoida haittavaikutuksia sekä harkita vaihtoehtoisia lääkehoitoja. Luettelomme ei välttämättä ole täysin kattava.