Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/clozapine-25mg-mylan-cpr-secable-7-219274
Timestamp: 2020-07-05 22:15:28+00:00
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CLOZAPINE 25MG MYLAN CPR SECABLE 7 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Prix de vente : 1,12 €Taux de remboursement : {65} %
La clozapine peut provoquer un agranulocytose. Son utilisation doit être limitée aux patients:
neutrophiles (PNN) pourront être déterminés régulièrement aux intervalles suivants: une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement et, ensuite, au moins toutes les 4 semaines durant toute la durée du traitement. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet du CLOZAPINE MYLAN.
Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises. A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par la clozapine qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d’emploi).
CLOZAPINE MYLAN doit être délivré sous strict contrôle médical selon les recommandations officielles (voir rubrique Mises en gardes et précautions d’emploi).
Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par la clozapine doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé immédiatement à un cardiologue.
L'instauration d'un traitement par la clozapine doit être réservée aux patients ayant une numération leucocytaire ≥3500/mm3 (3,5 x 109/l) et un nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 (2 x 109/l), situés dans les limites normales standardisées.
12,5 mg (un demi-comprimé à 25 mg) une ou deux fois le premier jour, puis un ou deux comprimés à 25 mg le deuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuite être augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindre au maximum 300 mg/jour en l'espace de 2 à 3semaines. Par la suite, si nécessaire, la posologie journalière peut être encore augmentée, par paliers de 50 à 100 mg, à raison de deux fois ou, de préférence, une fois par semaine.
En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer la clozapine en association avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement par CLOZAPINE MYLAN doit être instauré chez un sujet recevant déjà un traitement antipsychotique par voie orale, il est recommandé d'interrompre d'abord celui-ci en réduisant progressivement sa posologie.
La posologie initiale ne doit pas excéder 12,5 mg/jour (un demi comprimé à 25 mg), administrés le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par paliers de 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg par jour, dose à laquelle il ne faut pas parvenir avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit être administrée de préférence en une seule prise vespérale.
Le traitement doit être arrêté immédiatement si une neutropénie ou une agranulocytose survient, comme cela est indiqué à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Dans cette situation, une étroite surveillance psychiatrique du patient est indispensable car les symptômes peuvent réapparaître rapidement.
Antécédent d'agranulocytose induite par clozapine.
Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC quelque soit l'étiologie.
Affection hépatique active accompagnée de nausées, anorexie ou ictère; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.
Un traitement par la clozapine ne doit pas être initié en même temps que des médicaments connus pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose; l'administration concomitante d'antipsychotiques retard n'est pas recommandée.
En conséquence, et en raison du bénéfice maternel attendu, l'utilisation de clozapine est envisageable au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme, dans le strict respect des indications, des posologies et en l'absence d'alternative.
La surveillance de la patiente enceinte tiendra compte des troubles de la glycorégulation parfois signalés chez les patients traités par clozapine.
Si le traitement est poursuivi en fin de grossesse, en particulier à fortes doses, la surveillance du nouveau-né tiendra compte du profil d'effets indésirables de la molécule. En effet, bien qu'aucun cas n'ait été décrit, le nouveau-né pourrait, en théorie, présenter notamment une leucopénie, une sédation et des signes atropiniques (tachycardie, hyperexcitabilité, retard à l'émission de méconium, distension abdominale)
De plus, les nouveaux nés exposés aux antipsychotiques (dont la clozapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables avec la possibilité d'un syndrome extrapyramidal et/ou des symptômes de sevrage dont la sévérité et la durée peuvent varier après l'accouchement. Des cas d'agitation, d'hypertonie, d'hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l'alimentation ont été rapportés En conséquence, les nouveau-nés doivent être surveillés avec précaution. (voir rubrique Effets indésirables).
Les résultats des expérimentations animales suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant nourri au sein; par conséquent, les mères traitées par la clozapine ne doivent pas allaiter.
En raison des risques associés à la clozapine, l'emploi de ce médicament est limité aux patients pour lesquels le traitement est indiqué comme mentionné à la rubrique Indications thérapeutiques et :
qui ont initialement une numération formule leucocytaire normale (nombre de GB ≥ 3500/mm3 [3,5 x 109/l] et nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 2 x 109/l]) et
chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminés régulièrement, c'est à dire: une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l'arrêt complet du CLOZAPINE MYLAN.
Avant l'instauration du traitement, les médecins doivent s'assurer, dans la mesure du possible, que, le patient n'a pas présenté sous clozapine d'effet indésirable hématologique dans le passé ayant imposé l'arrêt du traitement. CLOZAPINE MYLAN ne doit pas être prescrit pour une durée supérieure à l'intervalle séparant deux numérations formules sanguines.
L'arrêt immédiat du CLOZAPINE MYLAN est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3 x 109/l) ou le nombre absolu de PNN à moins de 1500/mm3 (1,5 x 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par CLOZAPINE MYLAN. Les patients chez lesquels la clozapine a été arrêtée suite à une baisse soit en GB soit en PNN ne devront jamais être réexposés à la clozapine.
A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par CLOZAPINE MYLAN qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une infection quelle qu'elle soit commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux, comme une fièvre ou une angine, et aux autres signes d'infection, qui peuvent être révélateurs d'une neutropénie. Il faut aussi informer les patients et leur entourage qu'en cas de survenue de l'un de ces symptômes, une numération formule sanguine (NFS) doit être réalisée immédiatement. Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultats des NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter qu'à l'avenir le sujet ne soit accidentellement réexposé à la clozapine.
Les patients ayant des antécédents d'atteinte primitive de la moelle osseuse ne doivent être traités que si les bénéfices attendus du traitement l'emportent sur les risques. Avant le début du traitement par la clozapine, ils doivent être soigneusement évalués par un hématologue.
Une numération formule leucocytaire doit être effectuée dans les 10 jours précédant l'instauration du traitement par CLOZAPINE MYLAN pour s'assurer que seuls des patients ayant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB ≥ 3500/mm3 [3,5 x 109/l] et nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 [2 x 109/l]) recevront le médicament. Après le début du traitement par clozapine, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatre semaines par la suite.
Cette surveillance hématologique doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt complet du CLOZAPINE MYLAN ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir ci-dessous "Baisse des nombres de GB et de PNN"). A chaque consultation, il convient de rappeler aux patients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dès l'apparition d'une infection quelle qu'elle soit, de fièvre, d'angine ou d'autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération formule leucocytaire doit être réalisée immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptôme d'infection.
Si, au cours du traitement par la clozapine, le nombre de GB baisse jusqu'à une valeur comprise entre 3500/mm3 (3,5 x 109/l) et 3000/mm3 (3 x 109/l) ou le nombre absolu de PNN entre 2000/mm3 (2 x 109/l) et 1500/mm3 (1,5 x 109/l), les analyses de sang doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu'à ce que le nombre de GB se stabilise entre 3000 et 3500/mm3 (3 et 3,5 x 109/l) et le nombre absolu de PNN entre 1500 et 2000/mm3 (1,5 et 2 x 109/l), ou plus.
L'arrêt immédiat du traitement par la clozapine est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3 x 109/l) ou si le nombre absolu de PNN baisse à moins de 1500/mm3 (1,5 x 109/l) à quelque moment que ce soit durant un traitement par la clozapine. Il convient alors d'effectuer des numérations formules leucocytaires quotidiennes et de surveiller étroitement le patient à la recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d'autres symptômes évocateurs d'infection. Il est conseillé de confirmer les valeurs hématologiques en réalisant deux numérations formules sanguines deux jours consécutifs; cependant, le traitement par la clozapine doit être arrêté après la première numération.
(3 x 109 à 3,5 x 109)
(1,5 x 109 à 2 x 109)
Arrêter immédiatement le traitement par la clozapine, contrôler la NFS tous les jours jusqu'à normalisation hématologique et surveiller les signes d'infection. Ne pas réexposer le patient à la clozapine.
Si, malgré l'arrêt du traitement par la clozapine, le nombre de GB continue à baisser et atteint moins de 2000/mm3 (2 x 109/l) ou le nombre absolu de PNN moins de 1000/mm3 (1 x 109/l), la prise en charge doit être assurée par un hématologue expérimenté.
Chez les patients qui ont été traités par la clozapine pendant plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlés une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas 4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par la clozapine a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requis pendant les 18 semaines suivant la reprise à posologie progressive du traitement (voir Posologie et mode d'administration).
En cas d'éosinophilie, l'arrêt de la clozapine est recommandé si le nombre d'éosinophiles augmente à plus de 3000/mm3 (3 x 109/l); le traitement ne doit être repris qu'après que le nombre d'éosinophiles soit redescendu au-dessous de 1000/mm3 (1 x 109/l).
En cas de thrombopénie, il est recommandé d'arrêter le traitement par la clozapine si le nombre de plaquettes diminue au-dessous de 50000/mm3 (50 x 109/l).
Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes peut survenir lors d'un traitement par la clozapine. Rarement le collapsus circulatoire peut être sévère et être accompagné d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Ces manifestations sont davantage susceptibles de se produire en cas de coadministration de benzodiazépines ou d'un autre psychotrope (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phase d'ajustement initial de la posologie; en de très rares occasions, elles peuvent même survenir après la première prise. Par conséquent, les patients qui débutent un traitement par la clozapine doivent faire l'objet d'une étroite surveillance médicale. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en position orthostatique et en décubitus pendant les premières semaines de traitement.
L'analyse des bases de données de sécurité d'emploi suggère que l'utilisation de la clozapine est associée à un risque accru de myocardite, en particulier, mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement. Certains cas de myocardite ont eu une issue fatale. Des cas de péricardite/d'épanchement péricardique et de cardiomyopathie, dont certains d'évolution fatale, ont également été rapportés en association avec la clozapine. Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chez les patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex: fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D'autres symptômes peuvent également être présents tels des symptômes pseudo-grippaux. Si une myocardite ou une cardiomyopathie sont suspectées, le traitement par la clozapine doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé d'urgence à un cardiologue.
Les patients ayant un antécédent d'épilepsie doivent être surveillés étroitement au cours du traitement par la clozapine, car des convulsions dose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. Dans ce cas, il convient de réduire la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et, si nécessaire, d'instaurer un traitement anticonvulsivant.
Les patients atteints de troubles hépatiques stables préexistants peuvent recevoir la clozapine, mais nécessitent une surveillance régulière des tests fonctionnels hépatiques. Les tests fonctionnels hépatiques doivent aussi être contrôlés si le patient présente des symptômes évoquant une atteinte hépatique (comme des nausées, des vomissements et/ou une anorexie) au cours du traitement par la clozapine. Si l'élévation des valeurs des tests fonctionnels hépatiques atteignent un seuil cliniquement significatif (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) ou si un ictère apparaît, le traitement par la clozapine doit être arrêté. Il ne pourra être réinstauré (voir l'alinéa "Reprise du traitement après une interruption" de la rubrique Posologie et mode d'administration) qu'après la normalisation des tests fonctionnels hépatiques.
Dans de tels cas, la fonction hépatique devra être étroitement surveillée après la réintroduction du médicament.
La clozapine a une activité anticholinergique qui peut induire des effets indésirables. Une surveillance attentive s'impose en présence d'une hypertrophie de la prostate et d'un glaucome à angle fermé. Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, la clozapine a été associée à des perturbations variables du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l'iléus paralytique en passant par l'occlusion intestinale et le fécalome (voir Effets indésirables). Ces cas ont eu une issue fatale dans de rares occasions. Une vigilance particulière est nécessaire chez les patients recevant parallèlement des médicaments connus pour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant des propriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certains antidépresseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, qui risquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiter activement la constipation.
Au cours du traitement par la clozapine, les patients peuvent présenter des élévations transitoires de la température à plus de 38°C, particulièrement pendant les trois premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne.
Occasionnellement, elle peut être associée à une diminution ou une augmentation du nombre de GB. Les patients fébriles doivent être évalués attentivement pour éliminer la possibilité d'une infection sous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence d'une fièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée.
De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou de développement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés sous traitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pas encore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère avec acido-cétose ou coma hyperosmolaire, ayant parfois conduit au décès, a été observée très rarement chez des patients sans antécédent d'hyperglycémie.
Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles, l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution de l'intolérance au glucose et la réintroduction du médicament l'a fait réapparaître. L'arrêt du traitement par la clozapine doit être envisagé en cas d'échec de la prise en charge médicale active de l'hyperglycémie.
Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite d'un arrêt brutal de la clozapine, par conséquent, un arrêt progressif du traitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire (par exemple pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitement surveillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue de symptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que: sueurs profuses, céphalées, nausées, vomissements et diarrhées.
Chez les personnes âgées, il est recommandé d'instaurer le traitement à une plus faible dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Une hypotension orthostatique peut se manifester lors d'un traitement par la clozapine et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assez prolongés, ont été rapportés. Les patients âgés peuvent être plus sensibles à ces effets du médicament, en particulier ceux dont la fonction cardio-vasculaire est altérée.
Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours du traitement par CLOZAPINE MYLAN et des mesures préventives doivent être prises le cas échéant (voir rubrique Effets indésirables).
Les médicaments connus pour avoir un potentiel élevé de dépression de la moelle osseuse ne doivent pas être administrés en association avec CLOZAPINE MYLAN (voir rubrique Contre-indications).
Les antipsychotiques retard (qui ont un potentiel myélodépresseur) ne doivent pas être administrés en même temps que CLOZAPINE MYLAN car il n'est pas possible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique le nécessitait, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique Contre-indications).
Y compris les adaptations posologiques
La clozapine peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs du système nerveux central tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. Une prudence particulière est conseillée lors de l'instauration du traitement par CLOZAPINE MYLAN chez les patients recevant une benzodiazépine ou tout autre médicament psychotrope. Ces patients peuvent avoir un risque accru de collapsus circulatoire, qui, dans de rares cas, peut se révéler sévère et conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Il n'est pas clairement établi si un arrêt cardiaque ou respiratoire peut être prévenu par un ajustement posologique.
En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence s'impose en cas d'administration concomitante de médicaments possédant des effets anticholinergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.
Du fait de ses propriétés anti-α-adrénergiques, la clozapine peut diminuer l'effet vasopresseur de la norépinéphrine ou d'autres agents à action α-adrénergique prédominante, et antagoniser l'effet hypertenseur de l'épinéphrine.
L'administration concomitante de médicaments connus pour inhiber l'activité de certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de la clozapine afin d'éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, tel la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et à moindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine, l'érythromycine et, les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien que quelques cas aient étés rapportés.
Comme les concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise de caféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence de caféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de CLOZAPINE MYLAN lorsque le patient modifie sa consommation habituelle de caféine. En cas d'arrêt brutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter, entraînant alors une augmentation des effets indésirables.
L'administration simultanée de médicaments connus pour induire les isozymes du cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapine et réduire ainsi son efficacité. Les médicaments connus pour induire l'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec la clozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (ne devant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine.
Les médicaments connus comme inducteurs du CYP1A2 tels que l'oméprazole, peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de la clozapine. Une réduction potentielle de l'efficacité de la clozapine devra être considérée lors de l'administration simultanée avec ces médicaments.
La prudence est conseillée chez les patients traités de manière concomitante par d'autres médicaments susceptibles d'inhiber ou d'induire les isozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquement significative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lier à l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée.
Un aperçu des interactions médicamenteuses les plus importantes avec la clozapine est présenté dans le Tableau 1 ci-dessous (cette liste n'est pas exhaustive).
Tableau 1: Référence aux interactions médicamenteuses les plus fréquentes avec CLOZAPINE MYLAN
Dépresseurs de la moelle osseuse (ex: carbamazépine, chloramphénicol, sulfonamides (ex: co-trimoxazole), analgésiques pyrazolés (ex: phénylbutazone), pénicillamine, agents cytotoxiques et antipsychotiques retards injectables
CLOZAPINE MYLAN ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec d'autres agents ayant un potentiel dépresseur de la moelle osseuse bien connu (voir rubrique Contre-indications)
Bien que la survenue soit rare, la prudence est requise lors de l'utilisation simultanée de ces médicaments. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et le collapsus sont plus susceptibles de survenir au début de cette association ou quand CLOZAPINE MYLAN est ajouté à un traitement par benzodiazépine déjà établi.
La clozapine potentialise l'action de ces médicaments par une activité anticholinergique supplémentaire.
La clozapine peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces médicaments en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques.
La prudence est de mise lors de l'association de CLOZAPINE MYLAN avec les agents antihypertenseurs. Les patients doivent être avertis du risque d'hypotension, notamment durant la période initiale de progression posologique.
La prudence est de mise lorsque CLOZAPINE MYLAN est utilisé de façon concomitante avec d'autres agents agissant sur le SNC. Avertir les patients de possibles effets sédatifs additionnels et les mettre en garde de ne pas conduire ou utiliser des machines.
Médicaments à forte liaison protéique (ex: warfarine et digoxine)
La clozapine peut augmenter la concentration plasmatique deces médicaments du fait de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques
Les patients doivent être surveillés à la recherche de la survenue d'effets indésirables liés à ces médicaments et, si nécessaire, la posologie du médicament à forte liaison protéique doit être ajustée.
L'association de la phénytoïne à un traitement par la clozapine peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la clozapine.
Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risque inhérent au traitement par la clozapine. Bien qu'elle soit généralement réversible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesser immédiatement la prise du médicament pour éviter le développement d'une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numération leucocytaire est obligatoire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le Tableau 2 ci-dessous récapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée de traitement par CLOZAPINE MYLAN.
2L'unité "personne - temps" est la somme des périodes individuelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont été exposés au CLOZAPINE MYLAN avant de présenter une agranulocytose. Par exemple, 100 000 personnes - semaines peut correspondre à 1000 patients qui étaient dans le registre pendant 100 semaines (1000 x 100 = 100 000) ou chez 200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 x 500 = 100 000) avant de présenter une agranulocytose.
Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement ou l'exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapporté lors d'un traitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère, entraînant parfois une acido-cétose/un coma hyperosmolaire, ont été rapportés chez des patients sous traitement par la clozapine sans antécédent d'hyperglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sont normalisées après l'arrêt de la clozapine et, dans un petit nombre de cas, l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Quoique la plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète non insulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez des personnes sans facteurs de risque connus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez des patients sous clozapine traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Des patients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autres antipsychotiques se sont améliorées sous clozapine.
Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, des douleurs thoraciques et d'autres signes et symptômes de décompensation cardiaque (ex.: fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde.
Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'embolies pulmonaires, ainsi que de thromboses veineuses profondes ont été rapportés. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Une élévation transitoire et asymptomatique des enzymes hépatiques et, de façon rare, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Très rarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En cas d'apparition d'un ictère, le traitement par CLOZAPINE MYLAN doit être arrêté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi). De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.
Le Tableau 3 ci-dessous résume les effets indésirables signalés spontanément et lors des essais cliniques.
Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 - < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 -< 1/100), rare (≥ 1/10.000 - < 1/1.000) et très rare (< 1/10.000), y compris les cas isolés.
Acido-cétose, coma hyperosmolaire, hyperglycémie sévère, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie
Thromboembolies veineuses, embolies pulmonaires, thromboses veineuses profondes
Grossesse, période puerpérale et périnatale
Syndrome de sevrage néonatal (voir section Grossesse et allaitement)
Parmi les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel de la clozapine, pour lesquels l'évolution est connue, la mortalité s'établit à ce jour aux environs de 12 %. La plupart des décès ont fait suite à une décompensation cardiaque ou une pneumopathie d'inhalation et se sont produits après l'ingestion de doses supérieures à 2000 mg. Des cas d'évolution favorable ont été signalés pour des patients ayant absorbé plus de 10000 mg de clozapine.
Par contre, chez un petit nombre de sujets adultes, essentiellement chez ceux qui n'avaient jamais été exposés à la clozapine, l'ingestion de doses aussi faibles que 400 mg a provoqué des états comateux menaçant le pronostic vital et, dans un cas, le décès. Chez de jeunes enfants, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une sédation profonde ou un coma, mais n'a jamais été létale.