Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/60210
Timestamp: 2020-08-05 04:18:15+00:00
Document Index: 235419368

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Information professionnelle sur Prolia®: Amgen Switzerland AG
Denosumab, produit à partir de cellules CHO (CHO: Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.
Acétate de sodium, sorbitol (E420; 47 mg/ml), polysorbate 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), eau pour préparations injectables.
Traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées pour prévenir les fractures vertébrales et non vertébrales.
Traitement pour augmenter la densité minérale osseuse chez les hommes présentant une ostéoporose et une augmentation du risque fracturaire.
Traitement d'accompagnement, en cas d'augmentation du risque fracturaire, chez les femmes atteintes de carcinome mammaire sous traitement adjuvant par inhibiteurs de l'aromatase et chez les hommes atteints de cancer de la prostate sous traitement hormono-ablatif.
La dose recommandée de Prolia est de 60 mg, administrée en une seule injection sous-cutanée une fois tous les 6 mois (dans la cuisse, l'abdomen ou le haut du bras).
Les patients doivent être supplémentés de manière adéquate en calcium et en vitamine D.
En cas de substitution à une autre préparation contre l'ostéoporose, la première dose de Prolia ne devrait généralement pas être administrée avant le moment où la dose suivante du traitement précédent aurait dû être administrée.
L'efficacité et la sécurité du denosumab n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou sous dialyse, la calcémie doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation de Prolia n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques (<18 ans), car sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies chez de tels patients. Chez l'animal, l'inhibition du système RANK/RANK ligand (RANKL) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et à une absence de poussée dentaire (voir «Données précliniques»).
Destiné à l'utilisation par voie sous-cutanée.
L'administration doit être effectuée par une personne ayant bénéficié d'une formation adéquate aux techniques d'injection.
Les instructions concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination figurent à la rubrique «Remarques particulières».
Remarque importante: après l'arrêt du traitement par Prolia, des fractures vertébrales multiples (FVM) ainsi qu'une perte de densité minérale osseuse (DMO) peuvent se produire jusqu'à un niveau même inférieur à celui constaté avant le début du traitement.
Etant donné ces risques, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l'instauration et l'arrêt du traitement par Prolia. Il doit être conseillé au patient de ne pas interrompre le traitement par Prolia sans l'avis du médecin.
Il est important que tous les patients aient un apport suffisant en calcium et en vitamine D.
Avant l'instauration du traitement, toute hypocalcémie devra être corrigée par un apport adapté en calcium et en vitamine D. Une surveillance clinique des taux de calcium est donc recommandée avant toute utilisation. Après l'autorisation de mise sur le marché, de rares cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été rapportés chez des patients recevant Prolia. Ces cas sont survenus dans leur majorité durant les premières semaines après le début du traitement, mais ils peuvent également se produire plus tard. La plupart de ces patients présentaient un risque accru de développer une hypocalcémie. Il est connu que les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou sous dialyse présentent un risque accru d'hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation de la parathormone secondaire à celle-ci augmente avec le degré d'insuffisance rénale. Chez de tels patients ou en présence d'autres facteurs de risque de développement d'une hypocalcémie, il est recommandé de contrôler les taux de calcium avant chaque dose, ainsi que dans un délai de deux semaines après la dose initiale et à l'apparition de symptômes évoquant une hypocalcémie (exemples de manifestations cliniques: paresthésies, contractions, crampes musculaires, tétanie, convulsions, allongement de l'intervalle QT et altération de l'état mental). Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme évoquant une hypocalcémie.
Les patients recevant Prolia sont susceptibles de développer des infections cutanées (cellulite principalement) pouvant entraîner une hospitalisation. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement un médecin s'ils développent des signes ou symptômes d'une cellulite bactérienne.
Des ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportées chez des patients traités par le denosumab ou par des bisphosphonates. La majorité des cas est survenue chez des patients atteints de tumeurs malignes, mais quelques cas ont aussi été décrits chez des patients atteints d'ostéoporose.
Parmi les facteurs de risque connus d'ostéonécrose de la mâchoire figurent un diagnostic de cancer avec lésions osseuses, des traitements concomitants (p.ex. chimiothérapie, agents biologiques anti-angiogéniques, corticostéroïdes, radiothérapie de la tête ou du cou), une mauvaise hygiène buccale, un traitement antérieur par bisphosphonates, un âge avancé, un tabagisme, des interventions dentaires invasives (p.ex. extractions dentaires, implants dentaires, opération dans la cavité buccale) et autres comorbidités (p.ex. maladie dentaire préexistante, anémie, coagulopathie, infection). Le risque d'ostéonécrose de la mâchoire augmente avec la durée de l'exposition à Prolia.
Il est important d'évaluer les facteurs de risque d'ostéonécrose de la mâchoire des patients avant le début du traitement. Chez les patients présentant des facteurs de risque d'ostéonécrose de la mâchoire, un examen dentaire comprenant des soins préventifs appropriés est recommandé avant d'instaurer le traitement par Prolia.
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que dent qui bouge, douleur ou gonflement au cours du traitement par Prolia.
Au cours du traitement, les patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Pour les patients chez qui une intervention de chirurgie dentaire invasive ne peut être évitée, le rapport risque-bénéfice doit être réévalué individuellement.
Chez les patients développant une ostéonécrose de la mâchoire lors d'un traitement par Prolia, une chirurgie dentaire peut exacerber cette situation. La prise en charge d'un patient qui développe une ostéonécrose de la mâchoire nécessite une collaboration étroite entre le médecin traitant et un dentiste expert de l'ostéonécrose de la mâchoire ou un chirurgien-dentiste. Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration de l'état et au contrôle des facteurs de risque lorsque cela est possible.
Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients recevant Prolia. Les fractures fémorales atypiques peuvent déjà survenir après un traumatisme mineur ou sans traumatisme préalable dans les parties sous-trochantérienne et diaphysaire du fémur et peuvent être bilatérales. Ces événements se caractérisent par des signes radiographiques spécifiques. Des cas de fractures fémorales atypiques ont également été rapportés chez des patients souffrant de certaines maladies concomitantes (p.ex. carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatémie) ou utilisant certains principes actifs pharmaceutiques (p.ex. des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements sont également survenus sans traitement antirésorptif. Pendant le traitement par Prolia, il doit être recommandé aux patients de signaler toute douleur inhabituelle ou d'apparition récente au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine. Les patients présentant ces symptômes doivent être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète; le fémur controlatéral doit également être examiné.
Fractures vertébrales multiples (FVM) après l'arrêt du traitement par Prolia
Etant donné les risques présentés ci-dessous, une évaluation individuelle du rapport bénéfices/risques devrait avoir lieu avant l'instauration du traitement par Prolia. C'est également le cas avant l'arrêt du traitement par Prolia. Un suivi attentif des patients doit être garanti après l'arrêt de Prolia, par exemple par une mesure de la densité minérale osseuse.
Après l'arrêt du traitement par Prolia, des fractures vertébrales multiples (FVM) peuvent se produire, avec un risque accru chez les patients présentant des antécédents de fractures vertébrales. Ces fractures sont liées à la perte de densité minérale osseuse (DMO) qui se produit après l'arrêt de Prolia, parfois jusqu'à atteindre un niveau inférieur à celui initialement constaté. Les effets de Prolia sur la densité minérale osseuse et le remodelage osseux sont donc en recul après l'arrêt du traitement. Des études cliniques ont montré qu'après l'arrêt de Prolia, la DMO revenait aux valeurs mesurées avant le traitement. Toutefois, chez certains patients, la DMO baissait jusqu'à un niveau inférieur à la valeur initiale constatée avant le début du traitement.
Il existe des données d'études cliniques indiquant que la perte de densité minérale osseuse peut être atténuée jusqu'à un certain degré en passant de Prolia à un autre traitement antirésorptif (p.ex. un bisphosphonate), mais elles sont limitées. Chez certains patients, le passage à un autre traitement antirésorptif n'a cependant pas pu suffisamment empêcher la perte minérale osseuse survenue après l'arrêt du traitement par Prolia. Le médecin doit donc prendre en compte le rapport bénéfice/risque propre à chaque patient lorsqu'il prescrit Prolia.
Le capuchon de l'aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) susceptible de provoquer des réactions allergiques.
Prolia contient le même principe actif que XGEVA (denosumab), un médicament utilisé pour le traitement des patients atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses. Les patients traités par Prolia ne doivent pas être traités simultanément par XGEVA.
Prolia ne doit pas être utilisé chez les patients présentant la rare intolérance héréditaire au fructose.
Dans une étude à dose unique réalisée chez 17 femmes postménopausées atteintes d'ostéoporose, Prolia n'a pas affecté la pharmacocinétique du midazolam, un substrat du CYP3A4. Ainsi, Prolia ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par le CYP3A4.
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'administration concomitante de denosumab et d'un traitement hormonal substitutif (œstrogènes) ou d'autres médicaments contre l'ostéoporose tels que les bisphosphonates.
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Prolia chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été mise en évidence dans une étude conduite chez des singes cynomolgus exposés au denosumab pendant toute la gestation à des doses (exprimées en AUC) 119 fois plus élevées que la dose humaine (voir «Données précliniques»).
Prolia ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf en cas de nécessité absolue.
On ne sait pas si le denosumab est excrété dans le lait maternel. Des études avec des souris knock-out suggèrent que l'absence du ligand RANK pourrait perturber la maturation des glandes mammaires au cours de la gestation avec de possibles répercussions sur la lactation dans le post-partum (voir «Données précliniques»). L'utilisation de Prolia n'est pas recommandée pendant l'allaitement.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
Aucune étude concernant les effets de Prolia sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥10%) étaient les douleurs des membres et les douleurs musculosquelettiques, y compris des cas sévères. De rares cas d'ostéonécrose de la mâchoire, de fractures atypiques du fémur et d'hypocalcémie symptomatique sévère ont également été rapportés. La plupart des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère ont été signalés chez des patients présentant un risque élevé d'hypocalcémie et sont survenus en majorité au cours des premières semaines suivant le début du traitement.
Classification des effets indésirables: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000) et très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Fréquents: infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures.
Occasionnels: diverticulite, cellulite, infection des oreilles.
Rares: réactions d'hypersensibilité (p.ex. érythème, éruption cutanée, urticaire, gonflement du visage et réactions anaphylactiques).
Rares: hypocalcémie, y compris des cas d'hypocalcémie symptomatique sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquents: sciatique.
Fréquents: constipation, gêne abdominale.
Fréquents: éruption cutanée, eczéma, alopécie.
Très fréquents: douleurs musculosquelettiques (53,5%), douleurs des membres (11,4%).
Occasionnels: fractures vertébrales multiples après l'arrêt du traitement par Prolia (les patients ayant des antécédents de fractures vertébrales présentent un risque accru connu) (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Rares: ostéonécrose de la mâchoire, fractures fémorales atypiques.
Fréquence inconnue: perte de densité minérale osseuse après l'arrêt de Prolia jusqu'au niveau d'avant le traitement ou un niveau inférieur.
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté pendant les essais cliniques. Lors des essais cliniques, le denosumab a été administré à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les 4 semaines (doses cumulées allant jusqu'à 1080 mg sur 6 mois) sans que de nouveaux effets indésirables ne soient survenus.
Le denosumab est un anticorps monoclonal (IgG2) humain qui se lie avec une affinité et une spécificité élevées au ligand RANK (RANKL), qui est essentiel pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes. De ce fait, le denosumab diminue la résorption osseuse et augmente la masse et la solidité osseuses tant de l'os cortical que de l'os trabéculaire.
Le traitement par le denosumab entraîne une diminution rapide du marqueur de la résorption osseuse, le télopeptide C-terminal du collagène de type 1 (CTX), avec une réduction de 85% en 3 jours, cette réduction persistant pendant la totalité de l'intervalle entre deux administrations. Cet effet est réversible à l'arrêt du denosumab. En règle générale, les marqueurs du remodelage osseux sont revenus aux valeurs avant traitement au cours des 9 mois suivant l'administration de la dernière dose. Après la reprise du traitement, les réductions du CTX sous denosumab ont été comparables à celles observées chez les patients traités pour la première fois par le denosumab.
Au cours des essais cliniques, il n'a pas été observé d'anticorps neutralisants contre le denosumab. En utilisant une méthode de dosage immunologique de grande sensibilité, moins de 1% des patients traités par le denosumab pendant une durée allant jusqu'à 5 ans ont été testés positifs pour des anticorps liants non neutralisants. Ce faisant, il n'a été constaté aucune influence de ces anticorps sur le profil pharmacocinétique, le profil de toxicité ou la réponse clinique.
Traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées
L'efficacité et la sécurité dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique ont été évaluées au cours d'une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 3 ans, chez des femmes dont le T-score initial au niveau de la colonne lombaire ou de la hanche était compris entre -2,5 et -4,0. L'étude a inclus 7808 femmes âgées de 60 à 91 ans, dont 23,6% présentaient des fractures vertébrales prévalentes.
Après randomisation, ces femmes ont reçu par voie sous-cutanée soit un placebo (n = 3906), soit 60 mg de denosumab (n = 3902) une fois tous les 6 mois. Ces femmes ont toutes bénéficié d'une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le principal critère d'évaluation était l'incidence des nouvelles fractures vertébrales. Parmi les critères d'évaluation secondaires figuraient les incidences des fractures non vertébrales et des fractures de hanche, évaluées après 3 ans.
Le denosumab a entraîné une réduction de 68% du risque à 3 ans de nouvelles fractures vertébrales dans l'étude dans son ensemble, et de 65% (réduction absolue du risque de 6,5%, p <0,0001) chez les patientes à haut risque fracturaire (définies comme les femmes présentant ≥2 des 3 critères suivants au début de l'étude: âge >70 ans, T-score de DMO ≤ -3,0 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur, et fractures vertébrales prévalentes).
Une analyse post-hoc année par année a montré que, par rapport au placebo, le denosumab entraînait une réduction relative de 61% du risque de nouvelles fractures vertébrales lors de la première année (année 0-1) (réduction absolue du risque de 1,4%), de 78% lors de la deuxième année (année 1-2) (réduction absolue du risque de 2,5%) et de 65% lors de la troisième année (année 2-3) (réduction absolue du risque de 2%) (dans tous les cas, p <0,0001).
Le denosumab a entraîné une réduction significative de l'incidence des fractures non vertébrales (réduction relative du risque de 20%, réduction absolue du risque de 1,5%, p = 0,0106). Chez les femmes présentant une DMO ≤ -2,5 au niveau du col du fémur au moment de l'inclusion, Prolia a réduit le risque de fractures non vertébrales (réduction relative du risque de 35%, réduction absolue du risque de 4,1%, p <0,001, analyse exploratoire).
L'incidence des fractures de hanche après 3 ans était de 1,2% dans le groupe placebo contre 0,7% dans le groupe Prolia. Prolia a entraîné une réduction relative de 40% du risque de fracture de hanche après 3 ans (réduction absolue du risque de 0,5%) (p <0,05).
Chez les femmes à haut risque fracturaire (défini comme précédemment: âge, DMO et fractures vertébrales prévalentes au moment de l'inclusion dans l'étude), une réduction relative de 48% du risque de fracture de hanche a été observée sous Prolia (réduction absolue du risque de 1,1%, p <0,05). Chez les femmes de plus de 75 ans, chez lesquelles l'incidence des fractures de la hanche est la plus élevée, une analyse post-hoc a mis en évidence une réduction relative de 62% du risque de fracture de hanche sous Prolia (réduction absolue du risque de 1,4%, p <0,01).
Le denosumab était supérieur au placebo pour réduire les fractures cliniques de tous types, les fractures vertébrales cliniques (symptomatiques), les fractures non vertébrales (y compris de la hanche), les fractures non vertébrales typiques et les fractures ostéoporotiques typiques.
Les réductions de l'incidence des nouvelles fractures vertébrales, des fractures non vertébrales et des fractures de la hanche observées sous Prolia après 3 ans étaient cohérentes quel que soit la probabilité de fracture à 10 ans initiale.
Par rapport au placebo, le denosumab a entraîné une augmentation significative de la DMO après 1, 2 et 3 ans au niveau de toutes les localisations squelettiques. Après 3 ans, Prolia avait augmenté la DMO de 9,2% au niveau de la colonne lombaire, de 6,0% au niveau de la hanche (totale), de 4,8% au niveau du col du fémur, de 7,9% au niveau du trochanter, de 3,5% au niveau du radius distal et de 4,1% au niveau du corps entier (dans tous les cas, p <0,0001).
Les effets de Prolia étant en recul après l'arrêt du traitement, celui-ci est associé à une perte de densité minérale osseuse. Après l'arrêt du traitement par Prolia, les marqueurs de la résorption osseuse ont atteint des valeurs 40% à 60% supérieures aux valeurs enregistrées avant le début du traitement, pour néanmoins retourner à la valeur initiale dans un délai de 12 mois. Le risque de fractures vertébrales multiples et de perte de densité minérale osseuse peut donc être plus élevé pendant les 12 premiers mois suivant l'arrêt de Prolia.
Au cours des études cliniques ayant évalué les effets de l'arrêt du traitement par Prolia, la DMO est approximativement revenue aux valeurs d'avant traitement et est restée supérieure à la DMO du groupe placebo au cours des 18 mois suivant l'administration de la dernière dose. Chez certains patients, la DMO baissait toutefois jusqu'à un niveau inférieur à la valeur initiale mesurée avant le début du traitement. Ces données indiquent qu'il est nécessaire de poursuivre le traitement par Prolia pour maintenir l'effet du médicament. La reprise du traitement par Prolia a entraîné des gains de DMO comparables à ceux obtenus lorsque Prolia avait été administré pour la première fois.
Etude d'extension en ouvert dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique
N = 4550 femmes (2343 recevant Prolia et 2207 recevant le placebo), n'ayant pas omis plus d'une dose du médicament à l'essai dans l'étude pivot décrite ci-dessus et ayant participé à la visite de l'étude au 36e mois, ont été incluses dans une étude d'extension de 7 ans, multinationale, multicentrique, avec un bras unique, effectuée en ouvert, pour évaluer la sécurité et l'efficacité de Prolia à long terme. Toutes les femmes ayant participé à l'étude d'extension devaient recevoir Prolia 60 mg tous les 6 mois, ainsi qu'une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1 g) et en vitamine D (au moins 400 UI). Chez les patients traités par Prolia pendant jusqu'à 10 ans, la densité minérale osseuse a augmenté de 21,7% au niveau de la colonne vertébrale, de 9,2% au niveau de la hanche totale, de 9,0% au niveau du col du fémur, de 13,0% au niveau du trochanter et de 2,8% au niveau du tiers distal du radius par rapport aux résultats initiaux dans l'étude pivot. L'incidence des fractures a été évaluée comme un critère de sécurité: durant les années 4 à 10, les taux de nouvelles fractures vertébrales et de nouvelles fractures non vertébrales n'ont pas augmenté au cours du temps. Les taux annuels étaient d'environ 1,0% et 1,3% respectivement. 13 cas d'ostéonécrose de la mâchoire et deux cas de fractures atypiques du fémur ont été observés.
Traitement de l'ostéoporose chez les hommes
L'efficacité et la sécurité de Prolia administré une fois tous les 6 mois pendant un an ont été évaluées chez des hommes atteints d'ostéoporose (242 hommes âgés de 31 à 84 ans) et présentant un Tscore de DMO initial compris entre -2,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur, ou un T-score de DMO initial compris entre -1,0 et -3,5 au niveau de la colonne lombaire ou du col du fémur plus des antécédents de fracture ostéoporotique majeure. Tous les hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 800 UI). Le critère primaire d'efficacité était la variation en pourcentage de la DMO au niveau de la colonne lombaire. L'efficacité en termes de fractures osseuses n'a pas été examinée.
Après 12 mois, Prolia a entraîné une augmentation significative de la DMO par rapport au placebo au niveau de toutes les localisations cliniques mesurées: 4,8% au niveau de la colonne lombaire, 2,0% au niveau de la hanche (totale), 2,2% au niveau du col du fémur, 2,3% au niveau du trochanter et 0,9% au niveau du radius distal (dans tous les cas, p <0,05). Chez 94,7% des hommes, Prolia a entraîné une augmentation de la DMO au niveau de la colonne lombaire après un an par rapport aux valeurs initiales. Des hausses significatives de la DMO ont été observées au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale), du col du fémur et du trochanter au bout de 6 mois (p <0,0001).
L'efficacité de Prolia n'a pas été étudiée chez des hommes présentant une ostéoporose cortico-induite.
Traitement de patients atteints de cancer de la prostate sous privation androgénique
Au cours d'une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 3 ans, 1468 hommes âgés de 48 à 97 ans et souffrant d'un cancer de la prostate non métastatique confirmé histologiquement ont été traités soit par Prolia, soit par placebo. De plus, les hommes de moins de 70 ans présentaient soit un T-score de DMO < -1,0 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur soit un antécédent de fracture ostéoporotique. Tous ces hommes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le principal critère d'évaluation de l'étude était le pourcentage de modification de la DMO au niveau de la colonne lombaire.
Après 3 ans, Prolia a entraîné une augmentation significative de la DMO par rapport au placebo au niveau de toutes les localisations squelettiques: 7,9% au niveau de la colonne lombaire, 5,7% au niveau de la hanche (totale), 4,9% au niveau du col du fémur, 6,9% au niveau du trochanter, 6,9% au niveau du radius distal et 4,7% au niveau du corps entier (dans tous les cas, p <0,0001). Des augmentations significatives de la DMO ont été observées dès 1 mois après l'administration de la première dose au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale), du col du fémur et du trochanter.
Prolia a entraîné une diminution significative du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales: de 85% après 1 an (réduction absolue du risque de 1,6%), de 69% après 2 ans (réduction absolue du risque de 2,2%) et de 62% après 3 ans (réduction absolue du risque de 2,4%) (dans tous les cas, p <0,01). Après 3 ans, l'incidence des fractures ostéoporotiques au niveau de toutes les localisations squelettiques dans le groupe sous denosumab était inférieure à celle observée dans le groupe placebo (placebo 7,2% vs Prolia 5,2%; réduction relative du risque de 28%). Toutefois, la différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (p = 0,1048).
Traitement de patientes atteintes de cancer du sein sous traitement adjuvant par inhibiteurs de l'aromatase
Au cours d'une étude multinationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 2 ans, 252 femmes âgées de 35 à 84 ans atteintes de cancer du sein non métastatique et recevant un traitement adjuvant par un inhibiteur de l'aromatase ont été traitées soit par Prolia soit par un placebo. Au moment de l'inclusion, les participantes présentaient un T-score de DMO compris entre -1,0 et -2,5 au niveau de la colonne lombaire, de la hanche (totale) ou du col du fémur. Toutes les femmes ont reçu une supplémentation quotidienne en calcium (au moins 1000 mg) et en vitamine D (au moins 400 UI). Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de modification de la DMO au niveau de la colonne lombaire.
Après 2 ans, Prolia a entraîné une augmentation significative de la DMO au niveau de toutes les localisations squelettiques par rapport au groupe placebo: 7,6% au niveau de la colonne lombaire, 4,7% au niveau de la hanche (totale), 3,6% au niveau du col du fémur, 5,9% au niveau du trochanter, 6,1% au niveau du radius distal et 4,2% au niveau du corps entier sur 2 ans (dans tous les cas, p <0,0001).
Aspects particuliers liés à la sécurité: histologie osseuse
L'histologie osseuse a été évaluée chez 62 femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose ou présentant une masse osseuse basse, n'ayant jamais reçu de traitement contre l'ostéoporose ou ayant été traitées par l'alendronate avant de passer à un traitement par Prolia pendant 1 à 3 ans. 59 femmes ont participé à la sous-étude de biopsie osseuse au 24e mois (n = 41) et/ou au 84e mois (n = 22) de l'étude d'extension chez des femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose. De même, l'histologie osseuse a été évaluée chez 17 hommes atteints d'ostéoporose après un an de traitement par Prolia. Les résultats des biopsies osseuses réalisées dans toutes les études ont montré un os d'architecture et de qualité normales, sans mise en évidence de défaut de minéralisation, d'os tissé ou de fibrose médullaire. Les résultats histomorphométriques obtenus lors de l'étude d'extension chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose ont montré que les effets antirésorptifs de Prolia, mesurés au moyen de la fréquence d'activation et des taux de formation osseuse, se maintenaient tout au long de cette période.
Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 1,0 mg/kg, correspondant approximativement à la dose autorisée de 60 mg, l'exposition (la biodisponibilité absolue approximative) s'est élevée à 78% de l'exposition observée après l'administration intraveineuse d'une dose de 1,0 mg/kg. Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 60 mg, une concentration sérique maximale (Cmax) de denosumab de 6 µg/ml (limites: 1 à 17 µg/ml) a été atteinte après 10 jours (limites: 2 à 28 jours).
La pharmacocinétique du denosumab est non linéaire avec la dose, bien que l'AUC augmente de manière presque linéaire à des doses supérieures à 60 mg.
La métabolisation suit la voie de dégradation habituelle des immunoglobulines.
L'élimination correspond à celle des immunoglobulines endogènes. La demi-vie d'élimination est d'environ 26 jours (limites: 6 à 52 jours). Six mois après l'administration, 53% des patients ne présentaient plus de quantité mesurable de denosumab.
Aucune étude spécifique n'a été conduite chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.
Au cours d'une étude incluant 55 patients présentant divers degrés d'atteinte de la fonction rénale, y compris des patients sous dialyse, le degré de l'insuffisance rénale n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du denosumab.
Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune influence significative de l'âge (limites: 28-87 ans) sur les paramètres pharmacocinétiques du denosumab.
Le profil pharmacocinétique du denosumab n'a pas été évalué dans des populations pédiatriques.
Aucun test standard d'évaluation du potentiel génotoxique du denosumab n'a été réalisé, ces tests n'étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, du fait de ses propriétés, il est peu probable que le denosumab présente un potentiel génotoxique.
Dans les études précliniques menées sur des souris knock-out pour RANK ou RANKL, une altération du développement des ganglions lymphatiques a été observée chez les fœtus. Une absence de lactation par inhibition de la maturation des glandes mammaires (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) a également été observée chez des souris knock-out pour RANK ou RANKL.
Dans une étude sur des singes cynomolgus exposés au denosumab pendant la période correspondant au premier trimestre de grossesse, des expositions systémiques (AUC) au denosumab jusqu'à 99 fois plus élevées que l'exposition à la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), n'ont entraîné aucun signe de toxicité pour la mère ou le fœtus. Dans cette étude, les ganglions lymphatiques des fœtus n'ont pas été examinés.
Dans une autre étude sur des singes cynomolgus femelles gestantes traitées depuis la détection de la gestation jusqu'à la mise bas à des doses entraînant une exposition systémique (AUC) 119 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine (60 mg tous les 6 mois), il y a eu une augmentation des mort-nés et de la mortalité postnatale de la progéniture; des anomalies de la croissance osseuse entraînant une réduction de la densité osseuse, une réduction de l'hématopoïèse et des malpositions dentaires; une absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une diminution de la croissance néonatale. Après une période de repos de 6 mois après la naissance, les anomalies osseuses ont été réversibles, aucun effet indésirable n'a été noté sur l'éruption des dents et une minéralisation minimale à modérée a été observée dans de multiples tissus chez un seul animal durant la phase de repos. Aucun effet toxique maternel n'a été observé avant la mise bas; de rares effets indésirables se sont produits chez les mères au cours de la mise bas. Le développement des glandes mammaires des mères s'est révélé normal. Moins de 1% de la concentration de denosumab chez les mères est excrété dans le lait maternel des macaques et le taux sérique de denosumab des petits était comparable à celui des mères.
Chez des souris mâles transgéniques exprimant le ligand RANK humain (hu-RANKL) (souris knock-in) et chez qui une fracture corticale avait été provoquée, le denosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire par rapport aux souris témoins. La résistance biomécanique n'a cependant pas été altérée.
Chez des rats nouveau-nés, l'inhibition de RANKL (la cible du traitement par le denosumab) par de fortes doses d'une structure moléculaire d'ostéoprotégérine liée à un fragment Fc (OPG-Fc) a entraîné une inhibition de la croissance osseuse et de la poussée dentaire. Dans ce modèle, ces modifications ont été partiellement réversibles à l'arrêt de l'administration de l'inhibiteur de RANKL. Des primates adolescents exposés à des doses de denosumab 27 et 150 fois (10 et 50 mg/kg) plus élevées que celles correspondant à l'exposition clinique ont présenté des anomalies des cartilages de croissance.
Conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).
Prolia peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) jusqu'à 30 jours dans son emballage d'origine. Une fois sorti du réfrigérateur, Prolia doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours.
Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de la lumière.
Avant administration, la solution de Prolia doit être inspectée. Ne pas injecter la solution si elle contient des particules ou si elle est trouble ou présente un changement de coloration. Ne pas agiter. Afin d'éviter une gêne au point d'injection, laisser la seringue préremplie atteindre la température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) avant injection et injecter lentement. Injecter tout le contenu de la seringue préremplie. Tout médicament restant dans la seringue préremplie doit être éliminé.
60210 (Swissmedic).
Emballage de 1 seringue préremplie sous plaquette thermoformée (avec dispositif de protection de l'aiguille) [B].
Version #090919