Source: http://www.iasf.info/bosentan-zentiva-125mg-comprimes-pellicules/
Timestamp: 2019-12-14 18:08:42+00:00
Document Index: 166430206

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Bosentan zentiva 125mg comprimés pelliculés
Bosentan Zentiva 125 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 125 mg de bosentan (sous forme de 129,08 mg de bosentan monohydraté).
Description: comprimés pelliculés ovales, de forme biconvexe, de couleur orange clair, d’une longueur d’env. 11,1 mm et largeur env. 5,1 mm.
Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) pour améliorer la capacité d’effort et les symptômes chez les patients avec la classe fonctionnelle III de l’OMS. L’efficacité a été démontrée dans:
• HAP primaire (idiopathique et héritable),
• HAP secondaire à la sclérodermie sans atteinte pulmonaire interstitielle significative,
• HAP associée à des shunts systémiques-pulmonaires congénitaux et à la physiologie d’Eisenmenger.
Des améliorations ont également été observées chez les patients atteints de HTAP classe fonctionnelle II de l’HTAP (voir rubrique 5.1).
Le bosentan est également indiqué pour réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients atteints de sclérodermie systémique et d’ulcères digitaux en cours (voir rubrique 5.1).
Le traitement ne doit être initié et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l’HTAP.
Chez les patients adultes, le traitement par bosentan doit être initié à une dose de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis augmenté à la dose d’entretien de 125 mg deux fois par jour. Les mêmes recommandations s’appliquent à la réintroduction du bosentan après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Les données pharmacocinétiques pédiatriques ont montré que les concentrations plasmatiques de bosentan chez les enfants atteints d’HTAP âgés de 1 à 15 ans étaient en moyenne plus faibles que chez les adultes et n’étaient pas augmentées en augmentant la dose de bosentan au-dessus de 2 mg / kg ou en augmentant la fréquence de deux fois par jour à trois fois par jour (voir rubrique 5.2). L’augmentation de la dose ou de la fréquence n’entraînera probablement pas de bénéfice clinique supplémentaire.
Sur la base de ces résultats pharmacocinétiques, chez les enfants atteints d’HTAP âgés de 1 an et plus, la posologie de départ et d’entretien recommandée est de 2 mg / kg matin et soir.
Chez les nouveau-nés présentant une hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN), le bénéfice du bosentan n’a pas été démontré dans le traitement de référence. Aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Le bosentan ne doit pas être administré aux enfants pesant moins de 31 kg, et un autre produit contenant du bosentan doit être utilisé.
Prise en charge en cas de détérioration clinique de l’HTAP
En cas de détérioration clinique (par exemple, diminution de la distance de marche de 6 minutes d’au moins 10% par rapport à la mesure avant traitement) malgré un traitement au bosentan pendant au moins 8 semaines (dose cible pendant au moins 4 semaines), pris en considération. Cependant, certains patients qui ne présentent aucune réponse après 8 semaines de traitement par le bosentan peuvent réagir favorablement après 4 à 8 semaines supplémentaires de traitement.
En cas de détérioration clinique tardive malgré un traitement au bosentan (c’est-à-dire après plusieurs mois de traitement), le traitement doit être réévalué. Certains patients qui ne répondent pas bien à 125 mg deux fois par jour de bosentan peuvent légèrement améliorer leur capacité d’exercice lorsque la dose est augmentée à 250 mg deux fois par jour. Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque doit être effectuée, en tenant compte du fait que la toxicité hépatique est dose-dépendante (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Il y a une expérience limitée avec l’arrêt brusque du bosentan chez les patients atteints d’HTAP. Aucune preuve de rebond aigu n’a été observée. Cependant, pour éviter l’apparition possible d’une détérioration clinique néfaste due à un effet de rebond potentiel, une réduction progressive de la dose (en divisant par deux la dose pendant 3 à 7 jours) doit être envisagée. Une surveillance intensifiée est recommandée pendant la période d’interruption.
Si la décision de retirer le bosentan est prise, cela devrait être fait graduellement pendant qu’une thérapie alternative est introduite.
Sclérose systémique avec ulcère digital en cours
Le traitement ne doit être initié et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de la sclérodermie systémique.
Le traitement par le bosentan doit être instauré à une dose de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis à la dose d’entretien de 125 mg deux fois par jour. Les mêmes recommandations s’appliquent à la réintroduction de Bosentan après interruption du traitement (voir rubrique 4.4).
L’expérience clinique contrôlée dans cette indication est limitée à 6 mois (voir rubrique 5.1).
La réponse du patient au traitement et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être réévaluées régulièrement. Une évaluation soigneuse des avantages et des risques doit être effectuée, en tenant compte de la toxicité hépatique du bosentan (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Il n’y a pas de données sur la sécurité et l’efficacité chez les patients de moins de 18 ans. Les données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles pour le bosentan chez les jeunes enfants atteints de cette maladie.
Le bosentan est contre-indiqué chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré à sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2).
Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients dialysés (voir rubrique 5.2).
Les comprimés doivent être pris par voie orale matin et soir, avec ou sans nourriture. Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec de l’eau.
• Insuffisance hépatique modérée à sévère, c’est-à-dire classe B ou C de Child-Pugh (voir rubrique 5.2).
• Les valeurs initiales des aminotransférases hépatiques, à savoir l’aspartate aminotransférase (AST) et / ou l’alanine aminotransférase (ALT), supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN, voir rubrique 4.4).
• Utilisation concomitante de cyclosporine A (voir rubrique 4.5).
• Grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
• Les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de méthodes de contraception fiables (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6).
L’efficacité du bosentan n’a pas été établie chez les patients atteints d’HTAP grave. Le transfert vers un traitement recommandé au stade sévère de la maladie (par exemple, l’époprosténol) doit être envisagé si l’état clinique se détériore (voir rubrique 4.2).
Le rapport bénéfice / risque du bosentan n’a pas été établi chez les patients présentant un statut fonctionnel d’HTAP de classe I de l’OMS.
Le bosentan ne doit être instauré que si la pression artérielle systolique systémique est supérieure à 85 mmHg.
Bosentan n’a pas été montré pour avoir un effet bénéfique sur la guérison des ulcères digitaux existants.
Les élévations des aminotransférases hépatiques, c’est-à-dire l’aspartate et l’alanine aminotransférase (AST et / ou ALT) associées au bosentan, dépendent de la dose. Les modifications des enzymes hépatiques se produisent généralement au cours des 26 premières semaines de traitement, mais peuvent également survenir tard dans le traitement (voir rubrique 4.8). Ces augmentations peuvent être en partie dues à une inhibition compétitive de l’élimination des sels biliaires des hépatocytes, mais d’autres mécanismes, qui n’ont pas été clairement établis, sont probablement également impliqués dans la survenue d’un dysfonctionnement hépatique. L’accumulation de bosentan dans les hépatocytes conduisant à une cytolyse avec des lésions potentiellement graves du foie, ou un mécanisme immunologique, n’est pas exclue. Le risque de dysfonctionnement hépatique peut également être augmenté lorsque des médicaments inhibiteurs de la pompe d’exportation des sels biliaires, par exemple la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques 4.3 et 4.5), sont co-administrés avec le bosentan.
Les taux d’aminotransférases hépatiques doivent être mesurés avant le début du traitement, puis tous les mois pendant la durée du traitement par le bosentan . De plus, les taux d’aminotransférases hépatiques doivent être mesurés deux semaines après l’augmentation de la dose.
Recommandations en cas d’élévations d’ALT / AST
Niveaux ALT / AST Recommandations de traitement et de surveillance
> 3 et ≤ 5 × LSN
Le résultat devrait être confirmé par un second test hépatique; si elle est confirmée, il convient de décider individuellement de continuer le bosentan, éventuellement à dose réduite, ou d’arrêter l’administration de bosentan (voir rubrique 4.2). La surveillance des taux d’aminotransférase doit être poursuivie au moins toutes les deux semaines. Si les niveaux d’aminotransférase retournent aux valeurs de prétraitement, il faut envisager de poursuivre ou de réintroduire le bosentan selon les conditions décrites ci-dessous.
> 5 et ≤ 8 × ULN
Le résultat devrait être confirmé par un second test hépatique; si elle est confirmée, le traitement doit être arrêté et les taux d’aminotransférase surveillés au moins toutes les 2 semaines. Si les niveaux d’aminotransférase retournent aux valeurs de pré-traitement, réintroduire le bosentan selon les conditions décrites ci-dessous doit être considéré.
Le traitement doit être arrêté et la réintroduction du bosentan ne doit pas être envisagée.
En cas de symptômes cliniques associés de lésion hépatique : nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, jaunisse, léthargie ou fatigue inhabituelle, syndrome grippal (arthralgie, myalgie, fièvre), arrêt du traitement et réintroduction du bosentan ne doit pas être considéré.
Ré-introduction du traitement
La réintroduction du traitement par le bosentan ne devrait être envisagée que si les bénéfices potentiels du traitement par le bosentan l’emportent sur les risques potentiels et lorsque les taux d’aminotransférase hépatique sont dans les valeurs pré-traitement. Le conseil d’un hépatologue est recommandé. La réintroduction doit suivre les directives détaillées à la section 4.2. Les taux d’aminotransférases doivent ensuite être vérifiés dans les 3 jours suivant la réintroduction, puis de nouveau après 2 semaines supplémentaires et ensuite selon les recommandations ci-dessus.
ULN = limite supérieure de la normale
Concentration d’hémoglobine
Le traitement par le bosentan a été associé à des réductions de la concentration en hémoglobine liées à la dose (voir rubrique 4.8). Dans les études contrôlées par placebo, les diminutions de la concentration en hémoglobine liées au bosentan n’étaient pas progressives et se stabilisaient après les 4 à 12 premières semaines de traitement. Il est recommandé de vérifier les concentrations d’hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les quatre premiers mois et tous les trois mois par la suite. Si une diminution cliniquement significative de la concentration en hémoglobine se produit, une évaluation et une investigation plus poussées doivent être entreprises pour déterminer la cause et le besoin d’un traitement spécifique. Au cours de la période post-commercialisation, des cas d’anémie nécessitant une transfusion de globules rouges ont été rapportés (voir rubrique 4.8).
Comme le bosentan peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux, et en tenant compte du risque que l’hypertension pulmonaire se détériore avec la grossesse ainsi que des effets tératogènes observés chez les animaux:
• Le traitement par le bosentan ne doit pas être instauré chez les femmes en âge de procréer, sauf si elles pratiquent une contraception fiable et si le résultat du test de grossesse avant le traitement est négatif.
• Les contraceptifs hormonaux ne peuvent être la seule méthode de contraception pendant le traitement par le bosentan.
• Des tests de grossesse mensuels sont recommandés pendant le traitement pour permettre une détection précoce de la grossesse.
Pour plus d’informations, voir les sections 4.5 et 4.6.
Des cas d’œdème pulmonaire ont été rapportés avec des vasodilatateurs (principalement des prostacyclines) lorsqu’ils sont utilisés chez des patients atteints d’une maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, si des signes d’œdème pulmonaire apparaissent lorsque du bosentan est administré à des patients atteints d’HTAP, la possibilité d’une maladie veino-occlusive associée doit être envisagée. Au cours de la période post-commercialisation, de rares cas d’œdème pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par le bosentan, chez lesquels un diagnostic de maladie veino-occlusive pulmonaire était suspecté.
Patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire avec insuffisance ventriculaire gauche concomitante
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez des patients présentant une hypertension pulmonaire et un dysfonctionnement ventriculaire gauche concomitant. Cependant, 1 611 patients (804 patients traités par bosentan et 807 patients traités par placebo) atteints d’insuffisance cardiaque chronique sévère (ICC) ont été traités pendant une durée moyenne de 1,5 an dans une étude contrôlée contre placebo (étude AC-052-301 / 302 [ENABLE 1 & 2]). Dans cette étude, il y avait une incidence accrue d’hospitalisation due à l’ICC pendant les 4-8 premières semaines de traitement avec le bosentan, qui pourrait avoir été le résultat de la rétention d’eau. Dans cette étude, la rétention hydrique s’est manifestée par un gain de poids précoce, une diminution de la concentration en hémoglobine et une augmentation de l’incidence de l’œdème des jambes. À la fin de cette étude, il n’y avait aucune différence dans les hospitalisations globales pour insuffisance cardiaque ou dans la mortalité entre les patients traités bosentan et placebo. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les patients afin de détecter tout signe de rétention hydrique (p. Ex. Prise de poids), surtout s’ils souffrent de dysfonctionnement systolique grave. Si cela se produit, il est recommandé de commencer un traitement avec des diurétiques ou d’augmenter la dose de diurétiques existants. Un traitement par diurétiques doit être envisagé chez les patients présentant des signes de rétention d’eau avant le début du traitement par le bosentan.
Hypertension artérielle pulmonaire associée à une infection par le VIH
L’expérience clinique concernant l’utilisation du bosentan chez des patients atteints d’HTAP associée à une infection par le VIH et traités par des médicaments antirétroviraux est limitée (voir rubrique 5.1). Une étude d’interaction entre le bosentan et le lopinavir + ritonavir chez des sujets sains a montré des concentrations plasmatiques accrues de bosentan, avec une concentration maximale pendant les 4 premiers jours de traitement (voir rubrique 4.5). Lorsque le traitement par le bosentan est initié chez les patients nécessitant des inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir, la tolérance du bosentan doit être étroitement surveillée, avec une attention particulière, au début de la phase d’initiation, au risque d’hypotension et aux tests de la fonction hépatique. Une augmentation du risque à long terme de toxicité hépatique et d’effets indésirables hématologiques ne peut être exclue lorsque le bosentan est utilisé en association avec des médicaments antirétroviraux. En raison du risque d’interactions liées à l’effet inducteur du bosentan sur le CYP450 (voir rubrique 4.5), qui pourrait affecter l’efficacité du traitement antirétroviral, ces patients doivent également faire l’objet d’une surveillance étroite concernant leur infection par le VIH.
Hypertension pulmonaire secondaire à la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)
L’innocuité et la tolérabilité du bosentan ont fait l’objet d’une étude exploratoire non contrôlée de 12 semaines chez 11 patients atteints d’hypertension pulmonaire secondaire à une BPCO sévère (stade III de la classification GOLD). Une augmentation de la ventilation minute et une diminution de la saturation en oxygène ont été observées, et l’événement indésirable le plus fréquent était la dyspnée, qui s’est résolue avec l’arrêt du bosentan.
Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
– L’utilisation concomitante de bosentan et de cyclosporine A est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
– L’utilisation concomitante de bosentan avec le glibenclamide, le fluconazole et la rifampicine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
– L’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 et d’un inhibiteur du CYP2C9 avec le bosentan doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Le bosentan est un inducteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP). Les données in vitro suggèrent également une induction de CYP2C19. En conséquence, les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes seront diminuées lorsque le bosentan est co-administré. La possibilité d’une altération de l’efficacité des médicaments métabolisés par ces isoenzymes devrait être envisagée. Le dosage de ces produits peut devoir être ajusté après l’initiation, le changement de dose ou l’arrêt du traitement de bosentan concomitant.
Le bosentan est métabolisé par le CYP2C9 et le CYP3A4. L’inhibition de ces isoenzymes peut augmenter la concentration plasmatique de bosentan (voir kétoconazole). L’influence des inhibiteurs du CYP2C9 sur la concentration de bosentan n’a pas été étudiée. La combinaison doit être utilisée avec prudence.
Fluconazole et d’autres inhibiteurs des deux CYP2C9 et CYP3A4
La co-administration avec le fluconazole, qui inhibe principalement le CYP2C9, mais aussi dans une certaine mesure le CYP3A4, pourrait entraîner une forte augmentation des concentrations plasmatiques du bosentan. La combinaison n’est pas recommandée. Pour la même raison, l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que le kétoconazole, l’itraconazole ou le ritonavir) et d’un inhibiteur du CYP2C9 (tel que le voriconazole) avec le bosentan n’est pas recommandée.
L’administration concomitante de bosentan et de cyclosporine A (un inhibiteur de la calcineurine) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Lorsqu’elles étaient co-administrées, les concentrations minimales initiales de bosentan étaient environ 30 fois plus élevées que celles mesurées après le bosentan seul. À l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques du bosentan étaient 3 à 4 fois plus élevées qu’avec le bosentan seul. Le mécanisme de cette interaction est le plus susceptible d’inhiber l’absorption médiée par les protéines de transport du bosentan dans les hépatocytes par la cyclosporine. Les concentrations sanguines de cyclosporine A (substrat du CYP3A4) ont diminué d’environ 50%. Ceci est probablement dû à l’induction du CYP3A4 par le bosentan.
L’administration concomitante de tacrolimus ou de sirolimus et de bosentan n’a pas été étudiée chez l’homme, mais l’administration concomitante de tacrolimus ou de sirolimus et de bosentan peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de bosentan par analogie avec la cyclosporine A. Le bosentan peut réduire les concentrations plasmatiques. de tacrolimus et de sirolimus. Par conséquent, l’utilisation concomitante de bosentan et de tacrolimus ou de sirolimus n’est pas recommandée. Les patients ayant besoin de l’association doivent être étroitement surveillés pour les effets indésirables liés au bosentan et pour les concentrations sanguines de tacrolimus et de sirolimus.
L’administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a diminué de 40% les concentrations plasmatiques de glibenclamide (un substrat du CYP3A4), avec une diminution potentielle significative de l’effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques de bosentan ont également diminué de 29%. De plus, une incidence accrue d’aminotransférases élevées a été observée chez les patients recevant un traitement concomitant. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la pompe d’exportation des sels biliaires, ce qui pourrait expliquer les taux élevés d’aminotransférases. Cette combinaison ne doit pas être utilisée. Aucune donnée d’interaction médicamenteuse n’est disponible avec les autres sulfonylurées.
L’administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP2C9 et du CYP3A4, chez 9 sujets sains pendant 7 jours de bosentan 125 mg deux fois par jour, a réduit les concentrations plasmatiques du bosentan de 58% et pourrait atteindre près de 90% dans un cas individuel. En conséquence, un effet significativement réduit du bosentan est attendu lorsqu’il est co-administré avec la rifampicine. L’utilisation concomitante de rifampicine et de bosentan n’est pas recommandée. Les données sur les autres inducteurs du CYP3A4, par exemple la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis, font défaut, mais leur administration concomitante devrait entraîner une réduction de l’exposition systémique au bosentan. Une réduction cliniquement significative de l’efficacité ne peut être exclue.
Lopinavir + ritonavir (et autres inhibiteurs de la protéase amplifiés par le ritonavir)
L’administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour et de lopinavir + ritonavir 400 + 100 mg deux fois par jour pendant 9,5 jours chez des volontaires sains a entraîné des concentrations plasmatiques initiales minimales de bosentan environ 48 fois plus élevées que celles mesurées après administration unique de bosentan. Au jour 9, les concentrations plasmatiques de bosentan étaient environ 5 fois plus élevées qu’avec le bosentan administré seul. L’inhibition par le ritonavir de l’absorption médiée par les protéines de transport dans les hépatocytes et le CYP3A4, réduisant ainsi la clairance du bosentan, est très probablement à l’origine de cette interaction. En cas d’administration concomitante de lopinavir + ritonavir ou d’autres inhibiteurs de la protéase stimulés par le ritonavir, la tolérabilité du bosentan par le patient doit être surveillée.
Après l’administration concomitante de bosentan pendant 9,5 jours, l’exposition plasmatique au lopinavir et au ritonavir a diminué de manière cliniquement non significative (d’environ 14% et 17%, respectivement). Cependant, une induction complète par le bosentan pourrait ne pas avoir été atteinte et une nouvelle diminution des inhibiteurs de la protéase ne peut pas être exclue. Un suivi approprié de la thérapie anti-VIH est recommandé. Des effets similaires sont attendus avec d’autres inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir (voir rubrique 4.4).
Autres agents antirétroviraux
Aucune recommandation spécifique ne peut être faite en ce qui concerne les autres agents antirétroviraux disponibles en raison du manque de données. En raison de l’hépatotoxicité marquée de la névirapine, qui pourrait ajouter à la toxicité hépatique du bosentan, cette association n’est pas recommandée.
L’administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 7 jours avec une dose unique de contraceptif oral contenant 1 mg de noréthistérone + 35 mg d’éthinylestradiol a diminué l’ASC de la noréthistérone et de l’éthinylestradiol de 14% et 31%, respectivement. Cependant, les diminutions de l’exposition étaient respectivement de 56% et 66% chez les sujets individuels. Par conséquent, les contraceptifs hormonaux seuls, quelle que soit la voie d’administration (formes orales, injectables, transdermiques ou implantables), ne sont pas considérés comme des méthodes de contraception fiables (voir rubriques 4.4 et 4.6).
L’administration concomitante de bosentan 500 mg deux fois par jour pendant 6 jours a diminué les concentrations plasmatiques de S-warfarine (substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (substrat du CYP3A4) respectivement de 29% et 38%. L’expérience clinique de l’administration concomitante de bosentan et de warfarine chez des patients atteints d’HTAP n’a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de la dose internationale normalisée (INR) ou de la dose de warfarine (études initiales et finales des études cliniques).
En outre, la fréquence des modifications de la dose de warfarine au cours des études en raison de changements dans l’INR ou en raison d’effets indésirables était similaire chez les patients traités par bosentan et par placebo. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour la warfarine et les anticoagulants oraux similaires lorsque le bosentan est instauré, mais il est recommandé d’intensifier la surveillance de l’INR, en particulier pendant l’initiation du bosentan et la période d’augmentation de la titration.
L’administration concomitante de 125 mg deux fois par jour de bosentan pendant 5 jours a diminué les concentrations plasmatiques de la simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif β-hydroxy acide respectivement de 34% et 46%. Les concentrations plasmatiques de bosentan n’ont pas été affectées par l’administration concomitante de simvastatine. La surveillance du taux de cholestérol et de l’ajustement posologique subséquent devrait être envisagée.
l’administration concomitante pendant 6 jours de 62,5 mg de bosentan deux fois par jour avec du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a fait augmenter d’environ 2 fois les concentrations plasmatiques du bosentan. Aucun ajustement posologique du bosentan n’est jugé nécessaire. Bien que non démontrées par des études in vivo , des augmentations similaires des concentrations plasmatiques de bosentan sont attendues avec les autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole ou le ritonavir). Cependant, lorsqu’ils sont associés à un inhibiteur du CYP3A4, les patients qui métabolisent mal le CYP2C9 risquent d’augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan, qui pourraient être d’une plus grande ampleur, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables nocifs.
Des données limitées obtenues à partir d’une étude (AC-052-356 [BREATHE-3]) dans laquelle 10 patients pédiatriques ont reçu la combinaison de bosentan et d’époprosténol indiquent qu’après administration d’une dose unique et de doses multiples, les valeurs C max et AUC du bosentan étaient similaires chez les patients avec ou sans perfusion continue d’époprosténol (voir rubrique 5.1).
L’administration concomitante de bosentan 125 mg deux fois par jour (état d’équilibre) et de 80 mg de sildénafil trois fois par jour (à l’état d’équilibre) pendant 6 jours chez des volontaires sains a entraîné une diminution de 63% de l’ASC du sildénafil et une augmentation de 50%. l’AUC bosentan. La prudence est recommandée en cas de co-administration.
Le bosentan (125 mg deux fois par jour) a réduit l’exposition systémique au tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la C max de 27% après l’administration concomitante de doses multiples. Le tadalafil n’a pas modifié l’exposition (ASC et C max ) du bosentan ou de ses métabolites.
L’administration concomitante pendant 7 jours de 500 mg de bosentan deux fois par jour avec de la digoxine a réduit l’ASC, la Cmax et la Cmin de la digoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être l’induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction est peu susceptible d’être cliniquement pertinente.
Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (tératogénicité, embryotoxicité, voir rubrique 5.3). Il n’y a pas de données fiables sur l’utilisation de bosentan chez les femmes enceintes. Le risque potentiel pour les humains est encore inconnu. Le bosentan est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Avant le début du traitement par le bosentan chez les femmes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être vérifiée, des conseils appropriés doivent être prodigués sur des méthodes de contraception fiables et une contraception fiable doit être mise en place. Les patients et les prescripteurs doivent être conscients qu’en raison d’interactions pharmacocinétiques potentielles, le bosentan peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Par conséquent, les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs hormonaux (y compris les formes orales, injectables, transdermiques ou implantables) comme seule méthode de contraception, mais doivent utiliser une méthode de contraception supplémentaire ou fiable. En cas de doute sur les conseils en matière de contraception à donner au patient, il est recommandé de consulter un gynécologue. En raison d’un éventuel échec de la contraception hormonale lors du traitement par le bosentan, et compte tenu du risque d’hypertension pulmonaire sévère avec la grossesse, des tests de grossesse mensuels pendant le traitement par bosentan sont recommandés pour permettre une détection précoce de la grossesse.
On ne sait pas si le bosentan est excrété dans le lait maternel humain. L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par le bosentan.
Les études chez l’animal ont montré des effets testiculaires (voir rubrique 5.3). Dans une étude portant sur les effets du bosentan sur la fonction testiculaire chez des patients mâles atteints d’HTAP, 8 patients sur 24 présentaient une diminution de la concentration de spermatozoïdes par rapport aux valeurs initiales d’au moins 42% après 3 ou 6 mois de traitement par le bosentan. Sur la base de ces résultats et des données précliniques, il ne peut être exclu que le bosentan puisse avoir un effet néfaste sur la spermatogenèse chez les hommes. Chez les enfants de sexe masculin, un impact à long terme sur la fertilité après un traitement par le bosentan ne peut être exclu.
Aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer l’effet direct du bosentan sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, le bosentan peut induire une hypotension, avec des symptômes d’étourdissements, de vision floue ou de syncope pouvant affecter l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Dans 20 études contrôlées par placebo, menées dans diverses indications thérapeutiques, un total de 2 486 patients ont été traités avec du bosentan à des doses quotidiennes allant de 100 à 2 000 mg et 1 838 patients ont reçu un placebo. La durée moyenne du traitement était de 45 semaines. Les effets indésirables ont été définis comme des événements survenant chez au moins 1% des patients sous bosentan et à une fréquence supérieure d’au moins 0,5% à celle du placebo. Les effets indésirables les plus fréquents sont les céphalées (11,5%), la rétention d’œdème / liquide (13,2%), le test de la fonction hépatique anormal (10,9%) et l’anémie / diminution de l’hémoglobine (9,9%).
Le traitement par le bosentan a été associé à des élévations dose-dépendantes des aminotransférases hépatiques et à des diminutions de la concentration en hémoglobine (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables observés dans 20 études contrôlées par placebo et après commercialisation avec le bosentan sont classés en fonction de la fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Aucune différence cliniquement significative des effets indésirables n’a été observée entre l’ensemble des données et les indications approuvées.
Anémie, diminution de l’hémoglobine (voir rubrique 4.4)
Thrombocytopénie 1 , neutropénie, leucopénie 1
L’anémie ou l’hémoglobine diminue nécessitant une transfusion de globules rouges 1
Réactions d’hypersensibilité (y compris dermatite, prurit et éruption cutanée) 2
Anaphylaxie et / ou angioedème 1
Mal de tête 3
Congestion nasale 1
Test de fonction hépatique anormal (voir rubrique 4.4)
Altérations des transaminases associées à l’hépatite (y compris une exacerbation possible de l’hépatite sous-jacente et / ou de l’ictère 1 (voir rubrique 4.4)
Cirrhose du foie, insuffisance hépatique 1
Oedème, rétention d’eau 5
1 Données dérivées de l’expérience post-commercialisation, fréquences basées sur la modélisation statistique de données d’essais cliniques contrôlées par placebo.
Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez 9,9% des patients sous bosentan et chez 9,1% des patients sous placebo.
3 Des céphalées ont été rapportées chez 11,5% des patients sous bosentan et chez 9,8% des patients sous placebo.
4 Ces types de réactions peuvent également être liés à la maladie sous-jacente.
5 Un œdème ou une rétention d’eau ont été rapportés chez 13,2% des patients sous bosentan et chez 10,9% des patients sous placebo.
Au cours de la période post-commercialisation, de rares cas de cirrhose hépatique inexpliquée ont été rapportés après un traitement prolongé par le bosentan chez des patients présentant des comorbidités multiples et des thérapies avec des médicaments. Il y a également eu de rares cas d’insuffisance hépatique. Ces cas renforcent l’importance du respect strict du calendrier mensuel de surveillance de la fonction hépatique pendant la durée du traitement par le bosentan (voir rubrique 4.4).
Des études cliniques non contrôlées chez des patients pédiatriques
Le profil de tolérance dans la première étude pédiatrique non contrôlée réalisée avec le comprimé pelliculé (BREATHE-3: n = 19, âge médian 10 ans [intervalle 3 – 15 ans], bosentan ouvert 2 mg / kg deux fois par jour, durée du traitement 12 semaines) était similaire à celle observée dans les essais pivots chez des patients adultes atteints d’HTAP. Dans BREATHE-3, les effets indésirables les plus fréquents ont été des bouffées vasomotrices (21%), des céphalées et des anomalies de la fonction hépatique (16% chacune).
Une analyse groupée d’études pédiatriques non contrôlées réalisées dans l’HTAP avec la formulation de comprimés dispersibles de 32 mg de bosentan (FUTURE 1/2, FUTURE 3 / Extension) a inclus un total de 100 enfants traités au bosentan 2 mg / kg deux fois par jour (n = 33), 2 mg / kg trois fois par jour (n = 31), ou 4 mg / kg deux fois par jour (n = 36). Au moment de l’inscription, 6 patients avaient entre 3 mois et 1 an, 15 enfants avaient entre 1 et moins de 2 ans et 79 avaient entre 2 et 12 ans. La durée médiane du traitement était de 71,8 semaines (de 0,4 à 258 semaines). Le profil d’innocuité de cette analyse regroupée d’études pédiatriques non contrôlées était similaire à celui observé dans les essais pivots chez les patients adultes atteints d’HTAP, sauf pour les infections plus fréquentes que chez les adultes (69,0% contre 41,3%). Cette différence dans la fréquence de l’infection peut en partie être due à l’exposition au traitement médian plus longue dans l’ensemble pédiatrique (médiane 71,8 semaines) par rapport à l’ensemble adulte (médiane 17,4 semaines). Les effets indésirables les plus fréquents étaient les infections des voies respiratoires supérieures (25%), l’hypertension artérielle pulmonaire (20%), la rhinopharyngite (17%), la pyrexie (15%), les vomissements (13%), la bronchite (10%) douleur (10%) et diarrhée (10%). Il n’y avait pas de différence significative dans les fréquences des événements indésirables entre les patients âgés de plus de 2 ans, mais cela est basé sur seulement 21 enfants de moins de 2 ans, dont 6 patients entre 3 mois et 1 an. Des événements indésirables d’anomalies hépatiques et une diminution de l’hémoglobine / anémie sont survenus chez respectivement 9% et 5% des patients.
Dans une étude randomisée contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de PPHN (FUTURE-4), un total de 13 nouveau-nés ont été traités avec le comprimé de bosentan dispersible à raison de 2 mg / kg deux fois par jour (8 patients sous palcebo). La durée médiane du traitement au bosentan et au placebo était respectivement de 4,5 jours (intervalle de 0,5 à 10,0 jours) et de 4,0 jours (intervalle de 2,5 à 6,5 jours). Les événements indésirables les plus fréquents chez les patients traités par bosentan et palcebo ont été, respectivement, l’anémie ou la diminution de l’hémoglobine (7 et 2 patients), l’œdème généralisé (3 et 0 patients) et les vomissements (2 et 0 patients).
Anomalies de laboratoire
Anomalies du test hépatique
Dans le programme clinique, les élévations dose-dépendantes des aminotransférases hépatiques se sont généralement produites au cours des 26 premières semaines de traitement, se sont habituellement développées graduellement et étaient principalement asymptomatiques. Dans la période post-commercialisation, de rares cas de cirrhose du foie et d’insuffisance hépatique ont été rapportés.
Le mécanisme de cet effet indésirable n’est pas clair. Ces élévations des aminotransférases peuvent s’inverser spontanément tout en poursuivant le traitement avec la dose d’entretien du bosentan ou après la réduction de la dose, mais une interruption ou un arrêt du traitement peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.4).
Dans les 20 études intégrées contrôlées par placebo, des élévations des aminotransférases hépatiques ≥ 3 fois la LSN ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan comparativement à 2,4% des patients traités par placebo. Des élévations ≥ 8 × LSN ont été observées chez 3,6% des enfants traités au bosentan et chez 0,4% des patients traités par placebo. Des élévations des aminotransférases ont été associées à une bilirubine élevée (≥ 2 × LSN) sans signe d’obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) sous bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.
Dans l’analyse groupée de 100 patients atteints d’HTAP provenant d’études pédiatriques non contrôlées FUTURE 1/2 et FUTURE 3 / Extension, des élévations des aminotransférases hépatiques ≥ 3 x LSN ont été observées chez 2% des patients.
Dans l’étude FUTURE-4 incluant 13 nouveau-nés avec PPHN traités au bosentan 2 mg / kg deux fois par jour pendant moins de 10 jours (intervalle de 0,5 à 10 jours), aucun cas d’aminotransférases hépatiques ≥ 3 fois LSN n’a été observé. l’hépatite s’est produite 3 jours après la fin du traitement au bosentan.
Dans les études contrôlées par placebo chez les adultes, une diminution de la concentration d’hémoglobine à moins de 10 g / dL par rapport aux valeurs initiales a été rapportée chez 8,0% des patients traités par bosentan et 3,9% des patients traités par placebo (voir rubrique 4.4).
Dans l’analyse groupée de 100 enfants atteints d’HTAP provenant d’études pédiatriques non contrôlées FUTURE 1/2 et FUTURE 3 / Extension, une diminution de la concentration d’hémoglobine de base à moins de 10 g / dL a été rapportée chez 10,0% des patients. Il n’y avait pas de diminution à moins de 8 g / dL.
Dans l’étude FUTURE-4, 6 des 13 nouveau-nés traités au bosentan avec PPHN ont présenté une diminution de l’hémoglobine à partir de la plage de référence au début jusqu’à la limite inférieure de la normale pendant le traitement.
Le bosentan a été administré en dose unique allant jusqu’à 2 400 mg chez des sujets sains et jusqu’à 2 000 mg / jour pendant 2 mois chez des patients atteints d’une maladie autre que l’hypertension pulmonaire. L’effet indésirable le plus fréquent était un mal de tête d’intensité légère à modérée.
Un surdosage massif peut entraîner une hypotension prononcée nécessitant un soutien cardiovasculaire actif. Au cours de la période post-commercialisation, une surdose de 10 000 mg de bosentan a été rapportée par un patient adolescent. Il avait des symptômes de nausée, de vomissement, d’hypotension, de vertige, de transpiration et de vision trouble. Il a récupéré complètement dans les 24 heures avec un soutien de la pression artérielle. Remarque: le bosentan n’est pas éliminé par dialyse.
Groupe pharmacothérapeutique: antihypertenseurs, autres antihypertenseurs;
Code ATC: C02KX01.
Le bosentan est un double antagoniste des récepteurs de l’endothéline (ERA) ayant une affinité pour les deux récepteurs de l’endothéline A et B (ET A et ET B ). Le bosentan diminue à la fois la résistance vasculaire pulmonaire et systémique, entraînant une augmentation du débit cardiaque sans augmentation de la fréquence cardiaque.
La neurohormone endothéline-1 (ET-1) est l’un des vasoconstricteurs les plus puissants connus et peut également favoriser la fibrose, la prolifération cellulaire, l’hypertrophie cardiaque et le remodelage, et est pro-inflammatoire. Ces effets sont médiés par la liaison de l’endothéline aux récepteurs ET A et ET B situés dans l’endothélium et les cellules musculaires lisses vasculaires. Les concentrations d’ET-1 dans les tissus et le plasma augmentent dans plusieurs maladies cardiovasculaires et conjonctives, notamment l’HTAP, la sclérodermie, l’insuffisance cardiaque aiguë et chronique, l’ischémie myocardique, l’hypertension systémique et l’athérosclérose, suggérant un rôle pathogène de l’ET-1 dans ces maladies. Dans l’HTAP et l’insuffisance cardiaque, en l’absence d’antagonisme des récepteurs de l’endothéline, des concentrations élevées d’ET-1 sont fortement corrélées avec la gravité et le pronostic de ces maladies.
Le bosentan entre en compétition avec les peptides ET-1 et ET aux récepteurs ET A et ET B , avec une affinité légèrement plus élevée pour les récepteurs ET A (Ki = 4.1-43 nanomolaire) que pour les récepteurs ET B (Ki = 38-730) nanomolaire). Bosentan antagonise spécifiquement les récepteurs ET et ne se lie pas à d’autres récepteurs.
Dans des modèles animaux d’hypertension pulmonaire, l’administration orale chronique de bosentan a réduit la résistance vasculaire pulmonaire et inversé l’hypertrophie vasculaire pulmonaire et l’hypertrophie ventriculaire droite. Dans un modèle animal de fibrose pulmonaire, le bosentan a réduit le dépôt de collagène dans les poumons.
Efficacité chez les patients adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire
Deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées par placebo ont été menées dans 32 (étude AC-052-351) et 213 (étude AC-052-352 [BREATHE-1]) patients adultes avec classe fonctionnelle III de l’OMS. -IV PAH (hypertension pulmonaire primitive ou hypertension pulmonaire secondaire principalement à la sclérodermie). Après 4 semaines de bosentan 62,5 mg deux fois par jour, les doses d’entretien étudiées dans ces études étaient 125 mg deux fois par jour dans AC-052-351, et 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour dans AC-052-352.
Le bosentan a été ajouté à la thérapie actuelle des patients, qui pourrait inclure une combinaison d’anticoagulants, de vasodilatateurs (par exemple des inhibiteurs calciques), de diurétiques, d’oxygène et de digoxine, mais pas d’époprosténol. Le contrôle était un placebo plus la thérapie actuelle.
Le critère d’évaluation principal de chaque étude était le changement de la distance de marche de 6 minutes à 12 semaines pour la première étude et de 16 semaines pour la deuxième étude. Dans les deux études, le traitement par le bosentan a entraîné une augmentation significative de la capacité d’effort. Les augmentations corrigées du placebo de la distance de marche par rapport à la ligne de base étaient respectivement de 76 mètres (p = 0,02; test t) et 44 mètres (p = 0,0002; test U de Mann-Whitney) au critère principal. Les différences entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n’étaient pas statistiquement significatives, mais il y avait une tendance à l’amélioration de la capacité d’exercice dans le groupe traité avec 250 mg deux fois par jour.
L’amélioration de la distance de marche était apparente après 4 semaines de traitement, était clairement évidente après 8 semaines de traitement et a été maintenue jusqu’à 28 semaines de traitement en double aveugle dans un sous-groupe de la population de patients.
Dans une analyse rétrospective des répondeurs basée sur le changement de distance de marche, la classe fonctionnelle OMS et la dyspnée des 95 patients randomisés en bosentan 125 mg deux fois par jour dans les études contrôlées par placebo, on a trouvé qu’à la semaine 8, 66 patients s’étaient améliorés, stable et 7 s’étaient détériorés. Parmi les 22 patients stables à la semaine 8, 6 se sont améliorés à la semaine 12/16 et 4 se sont détériorés par rapport aux valeurs initiales. Sur les 7 patients qui se sont détériorés à la semaine 8, 3 se sont améliorés à la semaine 12/16 et 4 se sont détériorés par rapport aux valeurs initiales.
Les paramètres hémodynamiques invasifs ont été évalués dans la première étude seulement. Le traitement par le bosentan a entraîné une augmentation significative de l’index cardiaque associée à une réduction significative de la pression artérielle pulmonaire, de la résistance vasculaire pulmonaire et de la pression auriculaire moyenne moyenne.
Une réduction des symptômes de l’HTAP a été observée avec le traitement au bosentan. La mesure de la dyspnée au cours des tests de marche a montré une amélioration chez les patients traités au bosentan. Dans l’étude AC-052-352, 92% des 213 patients étaient classés au départ comme classe fonctionnelle III de l’OMS et 8% comme classe IV. Le traitement par le bosentan a entraîné une amélioration de la classe fonctionnelle de l’OMS chez 42,4% des patients (placebo: 30,4%). Le changement global de la classe fonctionnelle de l’OMS au cours des deux études était significativement meilleur chez les patients traités par le bosentan que chez les patients traités par placebo. Le traitement par le bosentan a été associé à une réduction significative du taux d’aggravation clinique par rapport au placebo à 28 semaines (10,7% contre 37,1%, respectivement, p = 0,0015).
Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 patients atteints de HTAP dans la classe fonctionnelle II de l’OMS (distance de marche moyenne de 6 minutes, 435 mètres) ont reçu le bosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines suivi par 125 mg deux fois par jour (n = 93), ou un placebo (n = 92) pendant 6 mois. Les patients inscrits étaient naïfs de traitement pour l’HTAP (n = 156) ou recevaient une dose stable de sildénafil (n = 29). Les critères d’évaluation co-primaires étaient le changement en pourcentage de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) par rapport au départ et le changement par rapport à la ligne de base dans une distance de marche de 6 minutes au mois 6 par rapport au placebo. Le tableau ci-dessous illustre les analyses de protocole pré-spécifiées.
PVR (dyn.sec / cm 5 )
Distance de marche de 6 minutes (m)
Ligne de base (BL); dire (SD)
Changer de BL; dire (SD)
CL = limite de confiance; PVR = Résistance vasculaire pulmonaire SD = écart-type
Le traitement par le bosentan a été associé à une réduction du taux d’aggravation clinique définie comme un composite de progression symptomatique, d’hospitalisation pour PAH et de décès, comparé au placebo (réduction proportionnelle du risque 77%, intervalle de confiance à 95% [IC] 20% -94 %, p = 0,0114). L’effet du traitement a été entraîné par l’amélioration de la progression symptomatique du composant. Il y a eu une hospitalisation liée à une aggravation de l’HTAP dans le groupe bosentan et trois hospitalisations dans le groupe placebo. Un seul décès est survenu dans chaque groupe de traitement au cours de la période d’étude en double aveugle de 6 mois, donc aucune conclusion ne peut être tirée sur la survie.
Des données à long terme ont été générées pour l’ensemble des 173 patients qui ont été traités avec du bosentan en phase contrôlée et / ou ont été passés du placebo au bosentan dans la phase d’extension en ouvert de l’étude EARLY. La durée moyenne d’exposition au traitement au bosentan était de 3,6 ± 1,8 ans (jusqu’à 6,1 ans), 73% des patients ayant été traités pendant au moins 3 ans et 62% pendant au moins 4 ans. Les patients pourraient recevoir un traitement supplémentaire de l’HTAP tel que requis dans l’extension en ouvert. La majorité des patients ont reçu un diagnostic d’HTAP idiopathique ou héritable (61%). Dans l’ensemble, 78% des patients sont restés dans la classe fonctionnelle II de l’OMS. Les estimations de survie de Kaplan-Meier étaient de 90% et de 85% à 3 et 4 ans après le début du traitement, respectivement. Aux mêmes moments, 88% et 79% des patients étaient indemnes d’aggravation de l’HTAP (définie comme une mort toutes causes confondues, une transplantation pulmonaire, une septostomie auriculaire ou le début d’un traitement intraveineux ou prostanoïde sous-cutané). Les contributions relatives du traitement antérieur par placebo dans la phase à double insu et d’autres médicaments commencés pendant la période d’extension en ouvert sont inconnues.
Dans une étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), les patients atteints d’HTAP de classe fonctionnelle III et de physiologie d’Eisenmenger associés à une cardiopathie congénitale ont reçu 62,5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour pendant 12 semaines supplémentaires (n = 37, dont 31 avec un shunt bidirectionnel principalement droit à gauche), l’objectif principal étant de démontrer que le bosentan n’a pas aggravé l’hypoxémie. , la saturation moyenne en oxygène a été augmentée de 1,0% (IC à 95% -0,7 – 2,8%) dans le groupe bosentan par rapport au groupe placebo (n = 17), ce qui montre que le bosentan n’a pas aggravé l’hypoxémie. significativement réduit dans le groupe bosentan (avec un effet prédominant observé dans le sous-groupe de patients avec shunt intracardiaque bidirectionnel) Après 16 semaines, l’augmentation moyenne corrigée du placebo de 6 minutes de marche était de 53 mètres (p = 0,0079), reflétant une amélioration en exer capacité maximale. 26 patients ont continué à recevoir du bosentan dans la phase d’extension ouverte de 24 semaines (AC-052-409) de l’étude BREATHE-5 (durée moyenne du traitement = 24,4 ± 2,0 semaines) et, en général, l’efficacité a été maintenue.
Une étude ouverte, non comparative (AC-052-362 [BREATHE-4]) a été réalisée chez 16 patients atteints d’HTAP de classe fonctionnelle III de l’OMS associée à une infection par le VIH. Les patients ont été traités avec 62,5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, suivis de 125 mg deux fois par jour pendant 12 semaines supplémentaires. Après 16 semaines de traitement, il y avait des améliorations significatives de la capacité d’exercice par rapport à la ligne de base: l’augmentation moyenne de la distance de marche de 6 minutes était de 91,4 mètres sur 332,6 mètres en moyenne (p <0,001). Aucune conclusion formelle ne peut être tirée quant aux effets du bosentan sur l’efficacité des médicaments antirétroviraux (voir également rubrique 4.4).
Il n’y a pas d’études pour démontrer les effets bénéfiques du traitement par bosentan sur la survie. Cependant, le statut vital à long terme a été enregistré pour tous les 235 patients qui ont été traités avec le bosentan dans les deux études pivots contrôlées contre placebo (AC-052-351 et AC-052-352) et / ou leurs deux extensions ouvertes non contrôlées. . La durée moyenne d’exposition au bosentan était de 1,9 ± 0,7 an (min: 0,1 an, max: 3,3 ans) et les patients ont été observés pendant une moyenne de 2,0 ± 0,6 ans. La majorité des patients ont été diagnostiqués comme hypertension pulmonaire primaire (72%) et étaient dans la classe fonctionnelle III de l’OMS (84%). Dans cette population totale, les estimations de survie de Kaplan-Meier étaient de 93% et de 84% 1 et 2 ans après le début du traitement par le bosentan, respectivement. Les estimations de survie étaient plus faibles dans le sous-groupe des patients atteints d’HTAP secondaire à la sclérodermie systémique. Les estimations peuvent avoir été influencées par le début du traitement par l’époprosténol chez 43 patients sur 235.
Études réalisées chez des enfants atteints d’hypertension artérielle pulmonaire
Les comprimés pelliculés de bosentan ont été évalués dans le cadre d’une étude ouverte non contrôlée chez 19 patients pédiatriques atteints d’HTAP âgés de 3 à 15 ans. Cette étude a été principalement conçue comme une étude pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Les patients souffraient d’hypertension pulmonaire primaire (10 patients) ou d’HTAP liée à des cardiopathies congénitales (9 patients) et appartenaient à la classe fonctionnelle II de l’OMS (n = 15, 79%) ou classe III (n = 4, 21%) au départ. Les patients ont été répartis en trois groupes de poids corporel et ont reçu du bosentan à environ 2 mg / kg deux fois par jour pendant 12 semaines. La moitié des patients de chaque groupe étaient déjà traités par époprosténol par voie intraveineuse et la dose d’époprosténol restait constante pendant toute la durée de l’étude.
L’hémodynamique a été mesurée chez 17 patients. L’augmentation moyenne de l’index cardiaque par rapport à la ligne de base était de 0,5 L / min / m 2 , la diminution moyenne de la pression artérielle pulmonaire moyenne était de 8 mmHg et la diminution moyenne de PVR était de 389 dyn.sec.-cm. Ces améliorations hémodynamiques par rapport aux valeurs initiales étaient similaires avec ou sans co-administration d’époprosténol. Les changements dans les paramètres du test d’effort à la semaine 12 par rapport aux valeurs de référence étaient très variables et aucun n’était significatif.
FUTURE 1 était une étude ouverte non contrôlée qui a été menée avec la formulation dispersable de comprimés de bosentan administrée à une dose d’entretien de 4 mg / kg deux fois par jour à 36 patients âgés de 2 à 11 ans. Il a été principalement conçu comme une étude pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Au départ, les patients avaient une HTAP idiopathique (31 patients [86%]) ou familiale (5 patients [14%]), et appartenaient à la classe fonctionnelle II de l’OMS (n = 23, 64%) ou classe III (n = 13, 36 %). Dans l’étude FUTURE 1, l’exposition médiane au traitement à l’étude était de 13,1 semaines (extrêmes: 8,4 – 21,1). 33 patients ont reçu un traitement continu avec des comprimés dispersibles de bosentan à une dose de 4 mg / kg deux fois par jour dans la phase d’extension non contrôlée FUTURE 2 pour une durée de traitement médiane globale de 2,3 ans (extrêmes: 0,2 – 5,0 ans). Au départ, dans FUTURE 1, 9 patients prenaient de l’époprosténol. Neuf patients ont été nouvellement initiés à des médicaments spécifiques à l’HTAP au cours de l’étude. L’estimation sans événement de Kaplan-Meier de l’aggravation de l’HTAP (décès, transplantation pulmonaire ou hospitalisation pour aggravation de l’HTAP) à 2 ans était de 78,9%. L’estimation de Kaplan-Meier de survie globale à 2 ans était de 91,2%.
FUTUR 3 (AC-052-373)
Dans cette étude randomisée ouverte avec la formulation de comprimés dispersibles de 32 mg de bosentan, 64 enfants présentant une HTAP stable de 3 mois à 11 ans ont été randomisés pour recevoir 24 semaines de traitement au bosentan 2 mg / kg deux fois par jour (n = 33) ou 2 mg / kg trois fois par jour (n = 31). 43 (67,2%) avaient ≥ 2 ans à 11 ans, 15 (23,4%) avaient entre 1 et 2 ans et 6 (9,4%) avaient entre 3 mois et 1 an. L’étude a été principalement conçue comme une étude de pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) et les critères d’efficacité étaient uniquement exploratoires. L’étiologie de l’HTAP, selon la classification de Dana Point, incluait l’HTAP idiopathique (46%), l’HTAP héréditaire (3%), l’HTAP associée après une chirurgie cardiaque correctrice (38%) et l’HTAP associée à une cardiopathie congénitale associée à une insuffisance systémique. shunts pulmonaires, y compris le syndrome d’Eisenmenger (13%). Les patients étaient dans la classe fonctionnelle I de l’OMS (n = 19, 29%), classe II (n = 27, 42%) ou classe III (n = 18, 28%) au début du traitement à l’étude. À l’entrée dans l’étude, les patients étaient traités par des médicaments contre l’HTAP (le plus souvent le phosphodiestérase de type 5 [sildénafil] seul [35,9%], le bosentan seul [10,9%] et une combinaison de bosentan, d’iloprost et de sildénafil [10,9%]. Traitement de l’HTAP au cours de l’étude.
Au début de l’étude, moins de la moitié des patients inclus (45,3% = [29/64]) n’avaient pas reçu de traitement au bosentan seul, ni combiné avec d’autres médicaments contre l’HTAP. 40,6% (26/64) sont restés sous bosentan en monothérapie pendant les 24 semaines du traitement à l’étude, sans aggravation de l’HTAP. L’analyse de la population mondiale incluse (64 patients) a montré que la majorité était restée au moins stable (c’est-à-dire sans détérioration) sur la base de l’évaluation de classe fonctionnelle non pédiatrique spécifique de l’OMS (97% deux fois par jour, 100% trois fois par jour). impression clinique globale (94% deux fois par jour, 93% trois fois par jour) pendant la période de traitement. L’estimation sans événement de Kaplan-Meier de l’aggravation de l’HTAP (décès, transplantation pulmonaire ou hospitalisation pour aggravation de l’HTAP) à 24 semaines était de 96,9% et 96,7% dans les groupes deux fois par jour et trois fois par jour, respectivement.
Il n’y avait aucune preuve d’un bénéfice clinique avec 2 mg / kg trois fois par jour par rapport à 2 mg / kg deux fois par jour.
Étude réalisée chez des nouveau-nés présentant une hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (PPHN)
Il s’agissait d’une étude randomisée, à double insu, contrôlée contre placebo, chez des nouveau-nés prématurés ou à terme (âge gestationnel de 36 à 42 semaines) avec PPHN. Des patients présentant une réponse suboptimale à l’oxyde nitrique inhalé (iNO) malgré un traitement continu d’au moins 4 heures ont été traités par des comprimés dispersibles de bosentan à raison de 2 mg / kg deux fois par jour (n = 13) ou un placebo (n = 8) par sonde nasogastrique. sur le traitement par INO jusqu’au sevrage complet de l’INO ou jusqu’à l’échec du traitement (défini comme un besoin d’oxygénation membranaire extracorporelle [ECMO] ou l’initiation d’un vasodilatateur pulmonaire alternatif) et pendant un maximum de 14 jours.
L’exposition médiane au traitement à l’étude était de 4,5 (intervalle: 0,5 – 10,0) jours dans le groupe bosentan et 4,0 jours (extrêmes: 2,5 – 6,5) dans le groupe placebo.
Les résultats n’indiquent pas un avantage supplémentaire du bosentan dans cette population:
– Le temps médian pour compléter le sevrage de iNO était de 3,7 jours (limites de confiance de 95% [CLs] 1,17, 6,95) sur bosentan et de 2,9 jours (95% CLs 1,26, 4,23) sur placebo (p = 0,34).
– Le délai médian pour compléter le sevrage de la ventilation mécanique était de 10,8 jours (95% CLs 3,21, 12,21 jours) sur bosentan et de 8,6 jours (95% CLs 3,71, 9,66 jours) sur placebo (p = 0,24).
– Un patient du groupe bosentan a eu un échec thérapeutique (besoin d’ECMO selon la définition du protocole), qui a été déclaré sur la base des valeurs croissantes de l’indice d’oxygénation dans les 8 heures suivant la première dose du médicament à l’étude. Ce patient s’est rétabli au cours de la période de suivi de 60 jours.
Combinaison avec l’époprosténol
La combinaison de bosentan et d’epoprostenol a été étudiée dans deux études: AC-052-355 (BREATHE-2) et AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles de bosentan versus placebo chez 33 patients atteints d’HTAP sévère recevant un traitement concomitant par époprosténol. AC-052-356 était une étude ouverte et non contrôlée; Dix des 19 patients pédiatriques recevaient un traitement concomitant par le bosentan et l’époprosténol au cours de l’étude de 12 semaines. Le profil d’innocuité de l’association n’était pas différent de celui attendu pour chaque composant et le traitement combiné a été bien toléré chez les enfants et les adultes. Le bénéfice clinique de l’association n’a pas été démontré.
Sclérodermie systémique avec ulcère digital
Deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées par placebo ont été menées chez 122 patients (étude AC-052-401 [RAPIDS-1]) et 190 patients (étude AC-052-331 [RAPIDS-2]) avec la sclérose systémique et la maladie d’ulcère digital (ulcères digitaux en cours ou antécédents d’ulcères digitaux au cours de l’année précédente). Dans l’étude AC-052-331, les patients devaient présenter au moins un ulcère digital d’apparition récente et, au cours des deux études, 85% des patients présentaient une ulcère digitale chronique au départ. Après 4 semaines de bosentan 62,5 mg deux fois par jour, la dose d’entretien étudiée dans ces deux études était de 125 mg deux fois par jour. La durée du traitement en double aveugle était de 16 semaines dans l’étude AC-052-401 et de 24 semaines dans l’étude AC-052-331.
Les traitements de fond pour la sclérose systémique et les ulcères digitaux étaient autorisés s’ils restaient constants pendant au moins 1 mois avant le début du traitement et pendant la période d’étude en double aveugle.
Le nombre de nouveaux ulcères digitaux entre le début et la fin de l’étude était un paramètre primaire dans les deux études. Le traitement par bosentan a entraîné moins de nouveaux ulcères digitaux pendant la durée du traitement, comparativement au placebo. Dans l’étude AC-052-401, pendant 16 semaines de traitement en double aveugle, les patients du groupe bosentan ont développé en moyenne 1,4 nouvel ulcère digital contre 2,7 nouveaux ulcère digital dans le groupe placebo (p = 0,0042). Dans l’étude AC-052-331, pendant 24 semaines de traitement en double aveugle, les chiffres correspondants étaient respectivement de 1,9 et 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p = 0,0351). Dans les deux études, les patients sous bosentan étaient moins susceptibles de développer plusieurs nouveaux ulcères digitaux au cours de l’étude et mettaient plus de temps à développer chaque nouvel ulcère digital que ceux sous placebo. L’effet du bosentan sur la réduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux était plus prononcé chez les patients présentant de multiples ulcères digitaux.
Aucun effet du bosentan sur le temps de guérison des ulcères digitaux n’a été observé dans les deux études.
La pharmacocinétique du bosentan a été principalement documentée chez des sujets sains. Des données limitées chez les patients montrent que l’exposition au bosentan chez les patients adultes atteints d’HTAP est environ 2 fois plus importante que chez les sujets adultes en bonne santé.
Chez les sujets sains, le bosentan affiche une pharmacocinétique dose-dépendante du temps. La clairance et le volume de distribution diminuent avec l’augmentation des doses intraveineuses et augmentent avec le temps. Après administration orale, l’exposition systémique est proportionnelle à la dose jusqu’à 500 mg. À des doses orales plus élevées, la C max et l’ASC augmentent moins que proportionnellement à la dose.
Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosentan est d’environ 50% et n’est pas affectée par les aliments. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 5 heures.
Le bosentan est fortement lié (> 98%) aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine. Le bosentan ne pénètre pas dans les érythrocytes.
Un volume de distribution (V ss ) d’environ 18 L a été déterminé après une dose intraveineuse de 250 mg.
Après une dose intraveineuse unique de 250 mg, la clairance était de 8,2 L / h. La demi-vie d’élimination terminale (t 1/2 ) est de 5,4 heures.
Après administration multiple, les concentrations plasmatiques de bosentan diminuent progressivement pour atteindre 50 à 65% de celles observées après l’administration d’une dose unique. Cette diminution est probablement due à l’auto-induction des enzymes hépatiques métabolisantes. Les conditions d’état d’équilibre sont atteintes dans les 3 à 5 jours.
Le bosentan est éliminé par excrétion biliaire après métabolisme dans le foie par les isoenzymes du cytochrome P450, CYP2C9 et CYP3A4. Moins de 3% d’une dose orale administrée est récupérée dans l’urine.
Le bosentan forme trois métabolites et un seul d’entre eux est pharmacologiquement actif. Ce métabolite est principalement excrété sous forme inchangée via la bile. Chez les patients adultes, l’exposition au métabolite actif est plus importante que chez les sujets sains. Chez les patients présentant des signes de cholestase, l’exposition au métabolite actif peut être augmentée.
Le bosentan est un inducteur du CYP2C9 et du CYP3A4 et peut-être aussi du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro , le bosentan inhibe la pompe d’exportation des sels biliaires dans les cultures d’hépatocytes.
Les données in vitro ont démontré que le bosentan n’avait pas d’effet inhibiteur sur les isoenzymes du CYP testées (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). En conséquence, le bosentan ne devrait pas augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.
D’après l’étendue étudiée de chaque variable, on ne s’attend pas à ce que la pharmacocinétique du bosentan soit influencée par le sexe, le poids corporel, la race ou l’âge dans la population adulte, à quelque niveau que ce soit.
La pharmacocinétique a été étudiée chez des patients pédiatriques dans 4 études cliniques (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE 3 et FUTURE-4, voir rubrique 5.1). En raison des données limitées chez les enfants de moins de 2 ans, la pharmacocinétique reste mal caractérisée dans cette catégorie d’âge.
L’étude AC-052-356 (BREATHE-3) a évalué la pharmacocinétique de doses orales uniques et multiples de comprimés de bosentan sous forme de comprimés pelliculés chez 19 enfants âgés de 3 à 15 ans atteints d’HTAP, en fonction de leur poids corporel 2 mg / kg deux fois par jour. Dans cette étude, l’exposition au bosentan a diminué avec le temps d’une manière compatible avec les propriétés d’auto-induction connues du bosentan. Les valeurs moyennes d’AUC (CV%) du bosentan chez les enfants traités par 31,25, 62,5 ou 125 mg deux fois par jour étaient de 3,496 (49), 5,428 (79) et 6,124 (27) ng.h / ml, respectivement, et étaient inférieures. que la valeur de 8,149 (47) ng.h / ml observée chez les patients adultes atteints d’HTAP recevant 125 mg deux fois par jour. À l’état d’équilibre, les expositions systémiques chez les enfants de 10 à 20 kg, de 20 à 40 kg et de plus de 40 kg représentaient respectivement 43%, 67% et 75% de l’exposition systémique chez l’adulte.
Dans l’étude AC-052-365 (FUTURE 1), des comprimés dispersibles ont été administrés à 36 enfants HAP âgés de 2 à 11 ans. Aucune proportionnalité de la dose n’a été observée, car les concentrations plasmatiques de bosentan à l’état d’équilibre et les ASC étaient similaires à des doses orales de 2 et 4 mg / kg (ASC : 3 577 ng · h / ml et 3 371 ng · h / ml pour 2 mg / kg deux fois par jour et 4 mg / kg deux fois par jour, respectivement). L’exposition moyenne au bosentan chez ces patients pédiatriques était environ la moitié de l’exposition chez les patients adultes à la dose d’entretien de 125 mg deux fois par jour, mais a montré un chevauchement important avec les expositions chez les adultes.
Dans l’étude AC-052-373 (FUTURE 3), utilisant des comprimés dispersibles, l’exposition au bosentan chez les patients traités par 2 mg / kg deux fois par jour était comparable à celle de l’étude FUTURE 1. Dans la population globale (n = 31), 2 mg / kg deux fois par jour ont entraîné une exposition quotidienne de 8 535 ng · h / ml; AUC était de 4 268 ng.h / ml (CV: 61%). Chez les patients âgés de 3 mois à 2 ans, l’exposition quotidienne était de 7 879 ng · h / ml; AUC était de 3,939 ng.h / ml (CV: 72%). Chez les patients entre 3 mois et 1 an (n = 2), ASC était de 5914 ng · h / ml (CV: 85%) et chez les patients entre 1 et 2 ans (n = 7) ASC était de 3 507 ng · h / ml (CV: 70%). Chez les patients âgés de plus de 2 ans (n = 22), l’exposition quotidienne était de 8 820 ng · h / ml; AUC était de 4 410 ng.h / ml (CV: 58%). Posologie bosentan 2 mg / kg trois fois par jour n’a pas augmenté l’exposition, l’exposition quotidienne était de 7275 (CV: 83%, n = 27).
D’après les résultats des études BREATHE-3, FUTURE 1 et FUTURE 3, il semble que l’exposition au bosentan atteigne un plateau à des doses plus faibles chez les patients pédiatriques que chez les adultes, et que des doses supérieures à 2 mg / kg / kg deux fois par jour ou 2 mg / kg trois fois par jour) n’entraînera pas une plus grande exposition au bosentan chez les patients pédiatriques.
Dans l’étude AC-052-391 [FUTURE-4] menée chez les nouveau-nés, les concentrations de bosentan ont augmenté lentement et continuellement au cours du premier intervalle posologique, entraînant une faible exposition ( ASC0-12 dans le sang total; 164 ng.h / ml, n = 11). À l’état d’équilibre, AUC était de 6 165 ng · h / ml (CV: 133%, n = 7), ce qui est similaire à l’exposition observée chez les patients adultes atteints d’HTAP recevant 125 mg deux fois par jour et tenant compte d’un rapport de distribution sang / plasma de 0,6.
Les conséquences de ces résultats sur l’hépatotoxicité sont inconnues. Le sexe et l’administration concomitante d’époprosténol par voie intraveineuse n’ont pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du bosentan.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), aucune modification significative de la pharmacocinétique n’a été observée. L’ASC du bosentan à l’état d’équilibre était supérieure de 9% et l’ASC du métabolite actif, Ro 48-5033, était 33% plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère que chez les volontaires sains .
L’impact d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du bosentan et de son principal métabolite Ro 48-5033 a été étudié dans une étude incluant 5 patients atteints d’hypertension pulmonaire associée à une hypertension portale et une insuffisance hépatique de classe B de Child-Pugh. , et 3 patients avec HAP d’autres causes et la fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe B de Child-Pugh, l’ASC du bosentan à l’état d’équilibre moyen (IC 95%) était de 360 (212 – 613) ng.h / ml, soit 4,7 fois plus élevée et la moyenne (IC 95% L’ASC du métabolite actif Ro 48-5033 était de 106 (58,4 – 192) ng.h / ml, soit 12,4 fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction hépatique normale (bosentan: moyenne [IC95%] ASC: 76,1 [9.07 – 638] ng.h / mL; Ro 48-5033: moyenne [IC 95%] AUC 8,57 [1,28 – 57,2] ng.h / ml). Bien que le nombre de patients inclus était limité et avec une variabilité élevée, ces données indiquent une augmentation marquée de l’exposition au bosentan et à son principal métabolite, Ro 48-5033 chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh).
La pharmacocinétique du bosentan n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique de classe C de Child-Pugh. Le bosentan est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère, c’est-à-dire de classe B ou C de Child-Pugh (voir rubrique 4.3).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml / min), les concentrations plasmatiques de bosentan ont diminué d’environ 10%. Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan ont augmenté d’environ 2 fois chez ces patients par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale. Il n’y a pas d’expérience clinique spécifique chez les patients dialysés. Sur la base des propriétés physicochimiques et du haut degré de liaison protéique, le bosentan ne devrait pas être éliminé de la circulation par dialyse de manière significative (voir rubrique 4.2).
Une étude de cancérogénicité de 2 ans chez la souris a montré une augmentation de l’incidence combinée d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles, mais pas chez les femelles, à des concentrations plasmatiques d’environ 2 à 4 fois les concentrations plasmatiques obtenues chez l’homme. Chez le rat, l’administration orale de bosentan pendant 2 ans a entraîné une légère augmentation significative de l’incidence combinée des adénomes et des carcinomes des cellules folliculaires thyroïdiennes chez les mâles, mais pas chez les femelles, à des concentrations plasmatiques d’environ 9 à 14 fois dose chez les humains. Le bosentan était négatif dans les tests de génotoxicité. Il y avait des preuves d’un léger déséquilibre hormonal thyroïdien induit par le bosentan chez les rats. Cependant, il n’y avait aucune évidence de bosentan affectant la fonction thyroïde (thyroxine, TSH) dans les humains.
L’effet du bosentan sur la fonction mitochondriale est inconnu.
Il a été démontré que le bosentan est tératogène chez le rat à des taux plasmatiques supérieurs à 1,5 fois les concentrations plasmatiques atteintes à la dose thérapeutique chez l’humain. Les effets tératogènes, y compris les malformations de la tête et du visage et des principaux vaisseaux, étaient fonction de la dose. Les similitudes du profil des malformations observées avec d’autres antagonistes des récepteurs ET et chez les souris knock-out ET indiquent un effet de classe. Des précautions appropriées doivent être prises pour les femmes en âge de procréer (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6).
Le développement d’une atrophie tubulaire testiculaire et d’une altération de la fertilité a été associé à l’administration chronique d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline chez les rongeurs.
Dans les études de fertilité chez les rats mâles et femelles, aucun effet sur la numération, la motilité et la viabilité des spermatozoïdes, ni sur la performance d’accouplement ou la fertilité n’a été observé à des concentrations respectivement 21 et 43 fois supérieures au niveau thérapeutique attendu. il n’y a eu aucun effet négatif sur le développement de l’embryon préimplantatoire ou sur l’implantation.
Une légère augmentation de l’incidence d’atrophie tubulaire testiculaire a été observée chez des rats recevant du bosentan par voie orale à des doses aussi faibles que 125 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose maximale recommandée chez l’humain) et pendant les deux dernières années. des doses aussi élevées que 1500 mg / kg / jour (environ 50 fois le MRHD) pendant 6 mois. Dans une étude de toxicité chez le rat juvénile, où les rats ont été traités du jour 4 post-partum jusqu’à l’âge adulte, on a observé une diminution du poids absolu des testicules et des épididymes et une diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes après le sevrage. La NOAEL était 21 fois (au jour 21 post-partum ) et 2,3 fois (jour 69 post-partum ) l’exposition thérapeutique humaine, respectivement.
Cependant, aucun effet sur le développement général, la croissance, la fonction sensorielle, cognitive et la performance de reproduction n’a été détecté à 7- (mâles) et 19- (femelles) fois l’exposition thérapeutique humaine au jour 21 post-partum . À l’âge adulte (jour 69 post-partum ), aucun effet du bosentan n’a été détecté à 1,3- (mâles) et 2,6- (femelles) fois l’exposition thérapeutique chez les enfants atteints d’HTAP.
Glycolate d’amidon sodique (type B)
Dibéhénate de glycérol
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Plaquettes thermoformées (PVC opaque / PE / PVDC / feuille d’aluminium), boîte pliante en papier, notice.
Le matériau d’emballage alternatif est le film OPA / Al / PVC / Aluminium.
Taille de l’emballage: 14, 56 et 112 comprimés pelliculés.
Winthrop Pharmaceuticals (Royaume-Uni) Limited
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