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Timestamp: 2020-04-06 18:24:19+00:00
Document Index: 68378087

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

En monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques pour le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation tonico-clonique secondaire et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées.
Enfants entre 2 et 12 ans:
En association avec d'autres antiépileptiques pour le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation tonico-clonique secondaire et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées.
Lamotrigine Sandoz n'est pas recommandé en monothérapie initiale pour le traitement des enfants dont l'épilepsie a été diagnostiquée pour la première fois.
Lorsque l'adjonction de Lamotrigine Sandoz permet de maîtriser l'épilepsie, on peut supprimer les autres antiépileptiques et poursuivre le traitement en utilisant Lamotrigine Sandoz en monothérapie.
Trouble bipolaire (adultes à partir de 18 ans):
Prévention des épisodes dépressifs chez les patients souffrant de troubles bipolaires.
Le comprimé peut être soit croqué, soit mis en suspension dans un peu d'eau (l'eau doit au moins recouvrir le comprimé), soit avalé entier avec un peu de liquide. Le comprimé peut être pris au moment ou en dehors des repas.
Pour garantir le maintien de la dose thérapeutique chez l'enfant, le poids corporel doit être contrôlé régulièrement. En cas de modification du poids, la posologie doit être ajustée en conséquence.
Si la dose calculée en fonction du poids corporel (par exemple, chez l'enfant ou l'insuffisant hépatique) ne correspond pas à un nombre de comprimés entiers, la dose à administrer doit être arrondie au nombre immédiatement inférieur de comprimés entiers.
Lors de la reprise du traitement chez les patients ayant interrompu la prise de Lamotrigine Sandoz pour une raison quelconque, le médecin prescripteur doit évaluer s'il est nécessaire d'augmenter la dose progressivement jusqu'à la dose d'entretien, car il existe un lien entre le risque d'éruption cutanée sévère avec des doses initiales élevées de lamotrigine et un dépassement des augmentations recommandées des doses de lamotrigine (cf. «Mises en garde et précautions»). Plus l'intervalle de temps s'étant écoulé depuis la dernière dose est grand, plus il est conseillé d'augmenter progressivement la dose jusqu'à la dose d'entretien. Si l'intervalle de temps entre l'arrêt de l'administration de Lamotrigine Sandoz et la reprise du traitement dépasse cinq demi-vies (cf. «Pharmacocinétique»), la dose de Lamotrigine Sandoz doit, d'une manière générale, être augmentée progressivement jusqu'à atteindre la dose d'entretien conformément au schéma posologique correspondant.
Il est recommandé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigine Sandoz chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques.
Quand on supprime d'autres antiépileptiques pour les remplacer par Lamotrigine Sandoz en monothérapie ou quand on ajoute d'autres antiépileptiques à un traitement par Lamotrigine Sandoz, il faut tenir compte des répercussions possibles sur la pharmacocinétique de la lamotrigine et adapter la posologie en conséquence (cf. schémas posologiques ci-dessous et «Interactions»).
Compte tenu du risque de réactions cutanées, la dose initiale recommandée ne doit pas être dépassée et les recommandations concernant la lente augmentation de la dose doivent être respectées pour tous les schémas posologiques suivants (cf. «Mises en garde et précautions»).
Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg de Lamotrigine Sandoz 1 fois par jour
Semaines 3 et 4: 50 mg de Lamotrigine Sandoz 1 fois par jour
A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50–100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. Dans les cas non réfractaires, la dose d'entretien usuelle est comprise entre 100 et 200 mg par jour, administrés en 1 ou 2 prises.
2. Traitement en association
a) Adultes et adolescents à partir de 12 ans:
Traitement en association avec des médicaments induisant la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, primidone, phénobarbital) (cf. «Interactions») avec/sans autres antiépileptiques (mais sans valproate):
Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg 1 fois par jour
Semaines 3 et 4: 25 mg 2 fois par jour
A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 100 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est comprise entre 200 et 400 mg par jour, répartis en 2 prises.
Traitement en association avec des médicaments n'inhibant ou n'induisant pas significativement la glucuronidation de la lamotrigine (cf. «Interactions»):
Semaines 3 et 4: 50 mg 1 fois par jour
A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 50 à 100 mg au maximum, jusqu'à obtention d'une réponse optimale. La dose d'entretien nécessaire pour obtenir une réponse optimale est habituellement comprise entre 100 et 200 mg par jour, répartis en 1 ou 2 prises.
Traitement en association avec le valproate avec/sans autres antiépileptiques:
Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg un jour sur deux
Semaines 3 et 4: 25 mg 1 fois par jour
A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 25–50 mg au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien usuelle est de
100–200 mg par jour, administrés en 1 ou 2 prises.
Traitement en association avec des antiépileptiques dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue (cf. «Interactions»):
Le schéma thérapeutique recommandé pour le traitement en association avec le valproate doit être choisi en attendant de disposer de données adéquates.
b) Enfants de 2 à 12 ans:
Dose initiale semaines 1 et 2: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises
Semaines 3 et 4: 1,2 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 2 prises
A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 1,2 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 2–15 mg/kg de poids corporel par jour en 2 prises, jusqu'à un maximum de 400 mg/jour.
Dose initiale semaines 1 et 2: 0,3 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 1 ou 2 prises
Semaines 3 et 4: 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 1 ou 2 prises
A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 0,6 mg/kg de poids corporel au maximum jusqu'à obtention d'une réponse optimale. La dose d'entretien habituellement nécessaire pour obtenir une réponse optimale est de 1 à 10 mg/kg de poids corporel par jour, répartis en 1 ou 2 prises. La dose maximale est de 200 mg/jour.
Dose initiale semaines 1 et 2: 0,15 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour*
Semaines 3 et 4: 0,3 mg/kg de poids corporel 1 fois par jour
A partir de la semaine 5, la dose doit être augmentée progressivement, toutes les 1 à 2 semaines, par paliers de 0,3 mg/kg de poids corporel au maximum, jusqu'à obtention de l'effet optimal. La dose d'entretien habituelle est de 1–5 mg/kg de poids corporel, répartis en 1 ou 2 prises par jour, jusqu'à un maximum de 200 mg/jour.
* Si la dose journalière calculée chez les patients recevant du valproate est supérieure ou égale à 1,25 mg mais inférieure à 2,5 mg, Lamotrigine Sandoz peut être pris à raison de 2,5 mg (½ comprimé à 5 mg) un jour sur deux pendant les 2 premières semaines de traitement.
Si la dose journalière calculée chez les patients recevant du valproate est inférieure à 1,25 mg, Lamotrigine Sandoz ne doit pas être administré.
Traitement en association avec des antiépileptiques dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue:
c) Enfants de moins de 2 ans:
Les données concernant l'utilisation de la lamotrigine chez les enfants de moins de 2 ans sont insuffisantes. Lamotrigine Sandoz ne doit donc pas être administré à ce groupe d'âge.
Lamotrigine Sandoz est recommandé pour la prévention des épisodes dépressifs chez les patients souffrant de troubles bipolaires. En cas d'indication clinique, un traitement en association peut être envisagé pour la prévention des phases maniaques. L'efficacité de Lamotrigine Sandoz en cas de manie n'a pas été prouvée de façon concluante.
Les directives posologiques ci-après doivent être respectées afin d'éviter la survenue de phases dépressives. La dose de Lamotrigine Sandoz est augmentée en l'espace de 6 semaines jusqu'à la dose d'entretien, qui dépend de la réponse clinique. Les autres psychotropes et/ou antiépileptiques sont ensuite arrêtés, si la situation clinique le permet.
1. Début du traitement
a) Lamotrigine en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments n'inhibant ou n'induisant pas significativement la glucuronidation de la lamotrigine (cf. «Interactions»):
Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg de lamotrigine 1 fois par jour
Semaines 3 et 4: 50 mg de lamotrigine 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour
Semaine 5: 100 mg de lamotrigine 1 fois par jour ou 50 mg 2 fois par jour
A partir de la semaine 6: Dose d'entretien de 200 mg par jour en 1 à 2 prises
La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 200 mg/jour en 1 ou 2 prises. Des doses de 100–400 mg ont été administrées dans les études cliniques.
b) Traitement en association avec des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. le valproate):
Dose initiale semaines 1 et 2: 25 mg de lamotrigine un jour sur 2
Semaines 3 et 4: 25 mg de lamotrigine 1 fois par jour
Semaine 5: 50 mg de lamotrigine 1 fois par jour ou 25 mg 2 fois par jour
A partir de la semaine 6: Dose d'entretien de 100 mg par jour en 1 à 2 prises
La dose d'entretien habituelle pour obtenir un effet optimal est de 100 mg/jour en 1 ou 2 prises. Selon la réponse clinique, la dose peut cependant être augmentée à la dose quotidienne maximale de 200 mg.
c) Traitement en association avec des inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) chez des patients qui NE reçoivent PAS d'inhibiteurs tels que le valproate (cf. «Interactions»):
Dose initiale semaines 1 et 2: 50 mg de lamotrigine 1 fois par jour
Semaines 3 et 4: 50 mg de lamotrigine 2 fois par jour
Semaine 5: 100 mg de lamotrigine 2 fois par jour
Semaine 6: 150 mg de lamotrigine 2 fois par jour
A partir de la semaine 7: Si nécessaire, augmenter la dose à une dose d'entretien de 200 mg 2 fois par jour
d) Traitement en association avec des antiépileptiques dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue:
2. Suppression d'un traitement concomitant par des psychotropes, une fois que la dose d'entretien est atteinte
Une fois que la dose d'entretien de la lamotrigine est atteinte, les autres psychotropes peuvent être arrêtées lentement, si indiqué sur le plan clinique. Le schéma posologique suivant peut être utilisé pour arrêter d'autres psychotropes:
a) Après suppression de médicaments n'inhibant ou n'induisant pas significativement la glucuronidation de la lamotrigine (cf. «Interactions»):
La dose d'entretien doit être maintenue lors de l'arrêt des autres médicaments.
b) Après suppression d'inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. valproate):
Semaine 1: Doubler la dose d'entretien en augmentant la dose d'au maximum 100 mg/semaine (c.-à-d. augmenter la dose d'entretien de 100 mg/jour à 200 mg/jour et la répartir en 2 prises)
A partir de la semaine 2: Conserver la dose (200 mg/jour) en 2 prises quotidiennes
c) Après suppression d'inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) (cf. «Interactions»):
La dose de lamotrigine doit être réduite progressivement pendant 3 semaines, parallèlement à l'arrêt de l'administration du médicament inducteur de la glucuronidation.
L'ajustement individuel de la posologie dépend de la dose actuelle.
Si la dose actuelle s'élève à 400 mg/jour:
Semaine 1: 400 mg/jour
Semaine 2: 300 mg/jour
A partir de la semaine 3: Dose d'entretien de 200 mg/jour en 2 prises
Si la dose actuelle s'élève à 300 mg/jour:
Semaine 1: 300 mg/jour
Semaine 2: 225 mg/jour
A partir de la semaine 3: 150 mg/jour en 1 à 2 prises
Si la dose actuelle s'élève à 200 mg/jour:
Semaine 1: 200 mg/jour
Semaine 2: 150 mg/jour
A partir de la semaine 3: 100 mg/jour en 1 à 2 prises
d) Après suppression de médicaments dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue:
Aucune recommandation posologique spécifique ne peut être émise tant que des données correspondantes ne sont pas disponibles. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite pendant les 2 premières semaines suivant l'arrêt de l'association. Il est recommandé de commencer par maintenir la dose actuelle de lamotrigine et de l'adapter en fonction de l'effet clinique en cas de besoin. Il peut être nécessaire soit de réduire, soit d'augmenter la dose.
3. Ajustement de la dose quotidienne de lamotrigine après l'instauration d'un nouveau traitement par d'autres médicaments:
A la lumière des études d'interaction, les recommandations suivantes peuvent être formulées:
a) Nouveau traitement par des médicaments n'inhibant ou n'induisant pas significativement la glucuronidation de la lamotrigine:
Maintenir la dose d'entretien (200 mg/jour).
b) Nouveau traitement par des inhibiteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. valproate):
L'ajustement de la dose dépend de la dose actuelle de lamotrigine. Pour une dose quotidienne de 200 mg, la posologie est de:
Semaine 1: 100 mg/jour
A partir de la semaine 2: Dose d'entretien de 100 mg/jour en 1 à 2 prises
c) Nouveau traitement par des inducteurs de la glucuronidation de la lamotrigine (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) chez des patients qui NE reçoivent PAS de valproate:
A partir de la semaine 3: 400 mg/jour en 2 prises
d) Nouveau traitement par des médicaments dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est actuellement pas connue:
Arrêt de la lamotrigine
Comme les autres médicaments antiépileptiques, la lamotrigine ne doit pas être arrêté brutalement. Dans les études cliniques contrôlées, l'arrêt brutal de la lamotrigine n'a pas eu d'influence sur la fréquence, la nature ou le degré de sévérité des événements indésirables. Dans les études cliniques menées chez des patients souffrant de troubles bipolaires, 2 patients ont présenté des crises convulsives peu après l'arrêt brutal de la lamotrigine. Toutefois, il existait d'autres facteurs susceptibles d'avoir contribué à la survenue de crises chez ces patients bipolaires. Le traitement par Lamotrigine Sandoz doit être arrêté progressivement, en réduisant la dose par paliers sur une période d'au moins 2 semaines (réduction de la dose d'environ 50% par semaine), sauf si un arrêt plus rapide semble nécessaire dans l'intérêt de la sécurité du patient (p.ex. réactions cutanées).
4. Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
La lamotrigine n'est pas indiquée pour le traitement des troubles bipolaires chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (cf. «Mises en garde et précautions»). Jusqu'à présent, ni la sécurité ni l'efficacité n'ont été évaluées dans ce groupe d'âge. C'est pourquoi aucune recommandation posologique ne peut être faite.
Instructions spéciales pour la posologie en cas d'EPILEPSIE et de TROUBLE BIPOLAIRE
a) Femmes prenant des contraceptifs hormonaux (cf. aussi les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»)
• Augmentation graduelle de la posologie de la lamotrigine chez les patientes prenant déjà des contraceptifs hormonaux:
Les contraceptifs oraux augmentent la clairance de la lamotrigine. Il convient toutefois de respecter les recommandations ci-dessus lors de l'augmentation graduelle de la posologie de la lamotrigine. Cependant, une dose d'entretien plus élevée est généralement nécessaire à la fin de l'augmentation graduelle.
• Début de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes recevant déjà des doses d'entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:
Dans la plupart des cas, la dose d'entretien de la lamotrigine doit être jusqu'à doublée. Il est recommandé d'augmenter la dose de lamotrigine toutes les semaines, par paliers de 50 à 100 mg/jour, à partir du début de la prise du contraceptif hormonal et en fonction de la réponse individuelle. L'augmentation de la dose ne doit pas dépasser ces paliers, sauf dans les cas où la réponse individuelle semble indiquer qu'une plus forte augmentation de la dose est nécessaire.
• Arrêt de la prise de contraceptifs hormonaux chez les patientes prenant déjà des doses d'entretien de lamotrigine et AUCUN inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine:
Dans la plupart des cas, la dose d'entretien de la lamotrigine doit être réduite de 50% au maximum. Il est recommandé de réduire progressivement la dose quotidienne de lamotrigine sur une période de 3 semaines, par paliers de 50 à 100 mg par semaine (avec un taux qui ne dépasse pas 25% de la dose quotidienne totale par semaine), dans la mesure où la réponse clinique ne motive pas une autre conduite.
b) Prise simultanée de médicaments virostatiques
Des études d'interaction ont été réalisées avec l'atazanavir, l'association atazanavir/ritonavir et l'association lopinavir/ritonavir (cf. «Interactions»).
En cas de monothérapie par l'atazanavir, une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
En cas de traitement en association avec l'atazanavir et le ritonavir, une adaptation posologique n'est également pas nécessaire pendant la phase de titration de la lamotrigine, car cette association antivirale n'est qu'un inducteur modéré de la glucuronidation. Une dose d'entretien de lamotrigine un peu plus élevée sera toutefois probablement nécessaire.
Il faut s'attendre à ce que la dose d'entretien de lamotrigine doive être réduite chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est arrêté pendant un traitement par la lamotrigine. Inversement, chez les patients chez lesquels un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est nouvellement introduit pendant un traitement par la lamotrigine, une augmentation de la dose d'entretien peut être nécessaire.
En cas de traitement en association avec le lopinavir et le ritonavir, il faut suivre les recommandations posologiques pour le traitement en association avec les médicaments qui induisent la glucuronidation de la lamotrigine (sans valproate) (voir ci-dessus).
c) Patients âgés (plus de 65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La pharmacocinétique de la lamotrigine dans ce groupe d'âge ne diffère pas significativement de celle observée chez les adultes de moins de 65 ans.
d) Patients insuffisants hépatiques
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh grade A). La dose initiale, les doses pendant la phase d'augmentation graduelle et la dose d'entretien doivent en général être réduites de 50% chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh grade B) et de 75% chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C). La dose doit être adaptée individuellement en fonction de la réponse clinique du patient (cf. «Pharmacocinétique»).
e) Patients insuffisants rénaux
Une accumulation des métabolites glucuronoconjugués étant vraisemblable, la prudence est de rigueur lors du traitement de patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée. La lamotrigine est contre-indiquée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (cf. «Contre-indications»).
·Hypersensibilité connue à la lamotrigine ou à l'un des autres composants du produit.
Dans les études en double aveugle réalisées avec la lamotrigine dans les différentes indications, des manifestations cutanées sont survenues chez un pourcentage de patients allant jusqu'à 10%, alors que ce pourcentage était de 5–6% sous placebo. Des réactions cutanées sévères et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), ont été décrites dans de rares cas. La fréquence des réactions cutanées sévères (SJS) est d'environ 1/1000 chez l'adulte. Le risque est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte. Les données disponibles provenant d'une série d'études indiquent que la fréquence des manifestations cutanées imposant une hospitalisation est comprise entre 1/300 et 1/100 chez l'enfant.
Tous les patients (adultes et enfants) chez lesquels une éruption cutanée apparaît doivent faire l'objet d'un examen immédiat. Lamotrigine Sandoz doit être immédiatement interrompu si l'on ne peut exclure avec certitude un lien de causalité avec le médicament. Il est conseillé de renoncer à une reprise du traitement par Lamotrigine Sandoz chez les patients ayant précédemment arrêté la prise de lamotrigine à cause d'une éruption cutanée, sauf si les avantages possibles l'emportent clairement sur les risques. Après la survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou d'une nécrolyse épidermique toxique (NET) en rapport avec l'utilisation de lamotrigine, le patient ne doit jamais plus recevoir de lamotrigine.
Dans la majorité des cas, il s'agit d'éruptions cutanées légères et autolimitantes. Ces manifestations cutanées, le plus souvent maculopapuleuses, surviennent généralement dans les 8 premières semaines du traitement et disparaissent à l'arrêt du médicament. Bien que les symptômes aient disparu à l'arrêt du médicament chez la majorité des patients, des cicatrices irréversibles ont néanmoins persisté dans quelques cas. Les décès ont été rares (cf. «Effets indésirables»). Le traitement a dû être interrompu à cause de réactions cutanées chez 2% des patients.
En particulier chez l'enfant, la survenue d'un exanthème peut être prise à tort pour une infection. Par conséquent, si des symptômes tels qu'exanthème et fièvre apparaissent au cours des 8 premières semaines de traitement chez un patient, il faut impérativement envisager la possibilité d'un effet indésirable du médicament.
En outre, il semble exister un lien étroit entre le risque global de réactions cutanées et les facteurs suivants (cf. «Posologie/Mode d'emploi»):
·doses initiales élevées et non-respect des recommandations concernant l'augmentation lente de la dose;
·prise simultanée de valproate.
La prudence s'impose lors du traitement de patients ayant des antécédents d'allergie ou d'éruption cutanée sous d'autres antiépileptiques, car la fréquence des éruptions cutanées bénignes lors du traitement par la lamotrigine est environ trois fois plus élevée chez ces patients que chez ceux dépourvus de tels antécédents.
Des exanthèmes ont aussi été décrits dans le contexte d'un syndrome d'hypersensibilité, en association avec les symptômes systémiques les plus divers tels que fièvre, lymphadénopathie, œdème facial, altérations des paramètres hématologiques et hépatiques et méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Le degré de sévérité clinique de ce syndrome est très variable et peut conduire, dans de rares cas, à une coagulopathie de consommation aiguë (coagulation intravasculaire disséminée, CIVD) et à une défaillance multiviscérale. Il est important de noter que les signes systémiques d'une hypersensibilité (par exemple fièvre et lymphadénopathie) peuvent se manifester même si aucune altération cutanée n'est visible.
En présence de tels symptômes, il faut immédiatement examiner le patient et arrêter Lamotrigine Sandoz après avoir exclu les autres causes possibles.
Le traitement par la lamotrigine augmente le risque de méningite aseptique (cf. «Effets indésirables»). Des cas de méningite aseptique ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients pédiatriques et adultes ayant pris de la lamotrigine pour différentes indications. Certains patients ont en outre présenté des signes et des symptômes d'une atteinte d'autres systèmes d'organes (atteinte essentiellement hépatique et rénale), ce qui indique que la méningite aseptique faisait partie d'une réaction d'hypersensibilité dans ces cas.
La méningite aseptique a été réversible après l'arrêt du médicament dans la plupart des cas, mais a récidivé dans un certain nombre de cas après la reprise de la lamotrigine. La reprise du traitement a entraîné une réapparition rapide des symptômes, souvent avec une intensité accrue. Le traitement par la lamotrigine ne doit pas être repris chez les patients ayant dû arrêter ce médicament en raison d'une méningite aseptique en lien avec une prise antérieure de lamotrigine.
Arrêt du traitement par la lamotrigine chez les patients épileptiques
Comme avec les autres antiépileptiques, un arrêt brutal de la lamotrigine peut provoquer un rebond des crises épileptiques. C'est pourquoi, sauf dans les cas où un arrêt brutal est nécessaire pour des raisons de sécurité (par exemple à cause de réactions cutanées), il faut arrêter progressivement le traitement par Lamotrigine Sandoz, en diminuant les doses par paliers sur une période de 2 semaines.
Une LHH est survenue chez des patients adultes et pédiatriques en lien avec la prise de lamotrigine (cf. «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome menaçant potentiellement le pronostic vital avec une activation pathologique du système immunitaire. Si la LHH n'est pas détectée et traitée précocement, son évolution est fréquemment fatale. La maladie se caractérise par des signes cliniques et des symptômes d'une grave inflammation systémique tels que fièvre, éruption cutanée, hépato-splénomégalie, cytopénie (notamment anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les symptômes apparaissent généralement en l'espace de quelques jours et jusqu'à 4 semaines après le début du traitement. Les patients chez qui de tels signes et symptômes se manifestent doivent être examinés immédiatement et leur état doit être évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de lamotrigine est suspendue aussi longtemps qu'une étiologie alternative ne peut être établie.
Chez les patients souffrant d'un trouble bipolaire, une aggravation des symptômes dépressifs et/ou l'apparition d'une suicidalité peuvent survenir, indépendamment du fait que les patients prennent ou non des médicaments pour le traitement des troubles bipolaires, y compris la lamotrigine. 25%–50% des patients souffrant d'un trouble bipolaire font au moins une fois une tentative de suicide. En outre, il existe des indices que les patients épileptiques présentent aussi un risque accru de suicidalité (voir ci-dessous).
Les patients recevant de la lamotrigine pour le traitement d'un trouble bipolaire doivent donc être étroitement surveillés afin de déceler toute aggravation clinique (y compris le développement de nouveaux symptômes) ou suicidalité, tout particulièrement au début d'un nouveau cycle de traitement ou lors d'un changement de dose. Certains groupes de patients, tels que les patients présentant des antécédents de comportement suicidaire ou d'idées suicidaires et les adultes jeunes, semblent présenter un risque accru d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide et doivent par conséquent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant toute la durée du traitement. Ceci s'applique tout particulièrement aux patients chez lesquels de tels symptômes ont été observés immédiatement avant l'instauration du traitement.
Chez les patients présentant une aggravation clinique de leur état (y compris le développement de nouveaux symptômes) et/ou la survenue d'une suicidalité, il faut envisager un changement de traitement, notamment si les symptômes sont prononcés, surviennent brutalement ou ne font pas partie de la symptomatologie initiale du patient. Dans de tels cas, l'arrêt du médicament peut également s'avérer nécessaire.
Certains indices laissent supposer que les patients épileptiques présentent un risque accru de suicidalité. Une analyse de la FDA (USA), publiée en janvier 2008, sur les données de 199 études cliniques contrôlées par placebo, réalisées avec au total 11 antiépileptiques dont la lamotrigine, a révélé un risque 3,6 fois plus élevé de suicidalité chez les patients épileptiques traités par ces produits que chez ceux sous placebo. Il n'y a pas eu de différences importantes entre les diverses substances étudiées quant à leur risque de suicidalité. Dans cette analyse, l'augmentation du risque était même plus prononcée (multipliée par 1,6) chez les patients épileptiques que chez ceux atteints d'affections psychiatriques (telles que les troubles bipolaires). Au total, des idées ou un comportement suicidaires ont été observés, toutes indications confondues, chez 0,43% des patients traités par les antiépileptiques et chez seulement 0,22% de ceux sous placebo.
Les patients (et les personnes prenant soin d'eux) devront être avertis de la nécessité d'une surveillance afin de déceler la survenue d'idées suicidaires, de comportement suicidaire ou d'intentions d'automutilation. Ils devront immédiatement consulter le médecin en cas de survenue de tels symptômes.
Effets des contraceptifs hormonaux sur l'efficacité de la lamotrigine:
L'association éthinylestradiol/lévonorgestrel multiplie environ par deux la clairance de la lamotrigine, entraînant ainsi une diminution de la concentration de lamotrigine (cf. «Interactions»). Après la titration de la dose, de plus fortes doses d'entretien de lamotrigine sont donc nécessaires dans la majorité des cas pour obtenir un effet thérapeutique optimal (cf. «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»). Chez les femmes ne recevant pas déjà un inducteur de la glucuronidation de la lamotrigine mais prenant un contraceptif hormonal prévoyant un intervalle sans principe actif (par ex. «semaine sans prise»), une augmentation progressive temporaire des taux de lamotrigine pendant l'intervalle sans principe actif est observée, laquelle est susceptible de provoquer des effets indésirables. Ces augmentations sont plus importantes lorsque les élévations de la dose de lamotrigine sont effectuées durant la semaine sans principe actif ou les jours précédents. Il faut attirer l'attention des patientes sur des fluctuations correspondantes.
La modification de la clairance de la lamotrigine doit être prise en considération, notamment chez les femmes qui commencent ou terminent la prise de contraceptifs hormonaux pendant le traitement par la lamotrigine. Un ajustement de la dose de lamotrigine est la plupart du temps nécessaire dans ces cas.
Effets de la lamotrigine sur l'efficacité des contraceptifs hormonaux:
La prise combinée de lamotrigine et d'un contraceptif hormonal (association éthinylestradiol/lévonorgestrel) entraînant une augmentation de la clairance du lévonorgestrel et une modification de la concentration sérique de FSH et de LH (cf. «Interactions»), une diminution de l'efficacité contraceptive ne peut être exclue de façon certaine chez certaines patientes prenant des contraceptifs hormonaux en association avec de la lamotrigine. Par conséquent, les patientes doivent être invitées à signaler immédiatement toute modification de leurs menstruations, à savoir des métrorragies.
Effets de la lamotrigine sur les substrats du transporteur de cations organiques 2 (OCT-2)
La lamotrigine est un inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire dépendant des protéines OCT-2 (cf. «Interactions»). Cela peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de certains médicaments dont l'élimination s'effectue principalement par cette voie. La co-administration de lamotrigine et de substrats de l'OCT-2 à marge thérapeutique étroite n'est pas recommandée.
La lamotrigine est un faible inhibiteur de la dihydrofolate réductase; c'est pourquoi une interférence avec le métabolisme des folates est possible en cas de traitement prolongé.
Cependant, aucune modification significative du taux d'hémoglobine, du volume érythrocytaire moyen ou des concentrations sériques ou érythrocytaires de folates n'a pu être constatée pendant les traitements durant jusqu'à un an. Dans le petit collectif étudié (n= 14), la concentration érythrocytaire de folates ne s'est pas modifiée pendant un suivi de 5 ans.
Des troubles de la fonction hépatique et une insuffisance hépatique ont été observés non seulement dans le contexte de syndromes d'hypersensibilité, mais aussi en dehors de tels syndromes. Une augmentation des enzymes hépatiques, de rares cas de troubles de la fonction hépatique, incluant une hépatite et une insuffisance hépatique aiguë (à l'issue fatale dans de très rares cas), et une pancréatite ont été décrits. Des contrôles des paramètres hépatiques sont donc également recommandés chez les patients présentant d'autres symptômes d'une réaction d'hypersensibilité.
Rhabdomyolyse, défaillance multiviscérale, CIVD
Des comptes-rendus de la littérature indiquent que des crises épileptiques sévères, y compris un état de mal épileptique, peuvent entraîner une rhabdomyolyse, une défaillance multiviscérale et une coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD) à l'issue parfois fatale. Des cas semblables sont survenus lors du traitement d'une épilepsie par la lamotrigine.
ECG typique de Brugada
Dans de très rares cas, une corrélation a été constatée avec un tracé d'ECG typique de Brugada, bien qu'aucun lien de causalité n'ai pu être confirmé. Aussi, l'utilisation de la lamotrigine chez des patients présentant un syndrome de Brugada ne doit être envisagée qu'avec une prudence particulière, s'il n'existe aucune autre alternative thérapeutique.
Précautions spéciales lors du traitement des troubles bipolaires par la lamotrigine
Le traitement médicamenteux d'enfants et d'adolescents souffrant d'affections dépressives sévères et d'autres troubles psychiatriques est associé à un risque accru d'idées et de comportements suicidaires.
Traitement en association lors de troubles bipolaires
En cas d'indication clinique, il convient d'envisager un traitement en association chez les patients souffrant d'un trouble bipolaire et présentant un risque imminent d'épisode maniaque. Actuellement, on ne dispose d'aucune donnée contrôlée sur l'utilisation de la lamotrigine en association avec des traitements visant à prévenir les épisodes maniaques chez les patients bipolaires. Les données limitées disponibles sur la sécurité d'emploi et les interactions (cf. «Interactions») d'un traitement associant le lithium et la lamotrigine indiquent que les interactions entre le lithium et la lamotrigine ne sont au moins pas très fréquentes.
Les uridine-5'-diphospho (UDP)-glucuronyltransférases (UGT) semblent être les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine.
Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronidation peuvent par conséquent modifier la clairance apparente de la lamotrigine. En outre, les inducteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent potentialiser le métabolisme de la lamotrigine.
Les médicaments dont il a été démontré qu'ils ont une influence cliniquement significative sur le métabolisme de la lamotrigine sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Pour les instructions spéciales pour la posologie de ce médicament, consulter la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
Rien n'indique que la lamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450. La lamotrigine peut induire son propre métabolisme, mais cet effet est modeste et il est peu probablement que cela soit pertinent sur le plan clinique.
Effets d'autres médicaments sur la glucuronidation de la lamotrigine
Principes actifs qui
significativement la
glucuronidation de la
n'inhibent ou
n'induisent pas
Association éthinylestradiol/
* Cf. «Posologie/Mode d'emploi» sous «Instructions spéciales pour la posologie».
Interactions avec les antiépileptiques
Le valproate, qui inhibe la glucuronidation de la lamotrigine, diminue le métabolisme de la lamotrigine. La demi-vie d'élimination s'allonge et passe en moyenne de 29 heures à 70 heures (± 14 heures). La dose de lamotrigine doit être adaptée en cas d'utilisation simultanée de lamotrigine et de valproate (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Certains antiépileptiques (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone) qui induisent les isoenzymes du cytochrome P450 induisent également les UGT et intensifient, par conséquent, le métabolisme de la lamotrigine. Dans ce cas, la demi-vie d'élimination de la lamotrigine peut diminuer pour atteindre environ 15 heures. La dose de lamotrigine doit être adaptée en cas d'utilisation simultanée de lamotrigine et des médicaments susmentionnés (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez des patients traités par la carbamazépine et ayant reçu en plus de la lamotrigine, des effets sur le SNC tels que vertiges, ataxie, diplopie, vision floue et nausées ont été observés. En général, ces effets secondaires ont disparu dès que la dose de carbamazépine a été réduite. Un effet similaire a été observé dans le cadre d'une étude sur la lamotrigine et l'oxcarbazépine chez des sujets adultes en bonne santé. Toutefois, aucune étude n'a été menée à dose réduite.
Dans le cadre d'une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé avec des doses de 200 mg de lamotrigine et de 1200 mg d'oxcarbazépine, l'oxcarbazépine n'a provoqué aucune modification de la métabolisation de la lamotrigine et la lamotrigine n'a exercé aucune influence sur le métabolisme de l'oxcarbazépine.
Une étude menée chez des volontaires sains n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la lamotrigine lors de l'administration simultanée de felbamate (1200 mg, 2 fois par jour) et de lamotrigine (100 mg, 2 fois par jour pendant 10 jours).
Selon une analyse rétrospective des concentrations plasmatiques, réalisée chez des patients ayant reçu de la lamotrigine avec ou sans gabapentine, la gabapentine ne semble pas influencer la clairance de la lamotrigine.
Les potentielles interactions pharmacocinétiques entre le lévétiracétam et la lamotrigine ont été évaluées dans des études cliniques contrôlées par placebo. Ces données indiquent que la lamotrigine n'influence pas la pharmacocinétique du lévétiracétam et que le lévétiracétam n'influence pas non plus la pharmacocinétique de la lamotrigine.
Dans une étude clinique, l'administration simultanée de prégabaline (200 mg, 3 fois par jour) n'a pas eu d'effets sur la concentration minimale de lamotrigine à l'état d'équilibre.
Dans des études cliniques, le topiramate n'a pas modifié la concentration plasmatique de lamotrigine. L'administration de lamotrigine a cependant entraîné une augmentation de la concentration de topiramate de 15%.
Dans une étude chez des patients épileptiques, l'administration simultanée de zonisamide (200 à 400 mg/jour) et de lamotrigine (150 à 500 mg/jour) pendant 35 jours n'a pas eu d'effets significatifs sur la pharmacocinétique de la lamotrigine.
Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, menées chez des patients présentant des crises convulsives partielles, l'administration simultanée de lacosamide (200, 400 ou 600 mg/jour) n'a pas eu d'effets sur les concentrations plasmatiques de lamotrigine.
Dans une analyse commune des données provenant de trois études cliniques contrôlées contre placebo visant à évaluer l'administration supplémentaire de pérampanel chez des patients présentant des crises convulsives partielles et des crises tonico-cloniques d'emblée généralisées, la dose la plus élevée de pérampanel étudiée (12 mg/jour) a augmenté la clairance de la lamotrigine de moins de 10%. Un effet de cet ordre de grandeur n'est pas considéré comme cliniquement significatif.
Bien que des modifications de la concentration plasmatique d'autres antiépileptiques aient été rapportées, des études contrôlées n'ont révélé aucune influence de la lamotrigine sur la concentration plasmatique des antiépileptiques utilisés en même temps. Des études in vitro montrent que la lamotrigine ne déplace pas les autres antiépileptiques de leurs sites de liaison aux protéines.
Interactions avec des psychotropes
Chez 12 volontaires, l'administration orale de doses répétées de bupropion n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de lamotrigine et a seulement provoqué une légère augmentation de l'AUC du métabolite glucuronoconjugué de la lamotrigine.
Dans une étude menée chez des sujets adultes en bonne santé, une dose de 15 mg d'olanzapine a diminué l'AUC et la Cmax de la lamotrigine respectivement de 24% et 20% en moyenne. Un effet de cet ordre de grandeur n'est en général pas considéré comme cliniquement significatif. La lamotrigine à une dose de 200 mg n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l'olanzapine.
Des doses orales multiples de 400 mg de lamotrigine par jour n'ont pas entraîné d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique lors d'une prise unique de 2 mg de rispéridone chez 14 adultes en bonne santé. Après la prise simultanée de 2 mg de rispéridone et de lamotrigine, 12 des 14 volontaires ont signalé une somnolence, contre 1 des 20 sujets traités par la rispéridone seule et aucun de ceux traités par la lamotrigine seule. L'influence de la rispéridone sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évaluée dans cette étude.
Dans une étude pharmacocinétique auprès de 18 patients adultes souffrant d'un trouble bipolaire I et bénéficiant d'un régime établi de lamotrigine (≥100 mg par jour), la dose d'aripiprazole a été augmentée en l'espace de 7 jours de sorte à passer de 10 mg par jour à une dose cible de 30 mg par jour. Cette dose a été administrée une fois par jour pendant encore 7 jours. On a observé une réduction moyenne d'environ 10% de la Cmax et de l'AUC de la lamotrigine. Un effet de cet ordre de grandeur ne devrait pas avoir de conséquences cliniquement significatives.
Dans les essais d'inhibition in vitro, l'incubation simultanée avec de l'amitriptyline, du bupropion, du clonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépam n'a eu qu'une faible influence sur la formation du glucuronide 2-N, un métabolite primaire de la lamotrigine. L'importance clinique de ces observations est inconnue, compte tenu de l'absence d'études in vivo. La prudence est donc de rigueur lorsque l'on associe la lamotrigine à l'une de ces substances. Les données concernant le métabolisme du bufuralol dans les microsomes du foie humain indiquent que la lamotrigine ne diminue pas la clairance des médicaments métabolisés essentiellement par le CYP2D6. Les résultats d'essais in vitro prouvent en outre qu'il est peu probable que la clozapine, la fluoxétine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone influe sur la clairance de la lamotrigine.
Chez 20 volontaires sains ayant reçu pendant 6 jours 2 g de gluconate de lithium anhydre 2 fois par jour ainsi que 100 mg de lamotrigine une fois par jour, la pharmacocinétique du lithium n'était pas fondamentalement modifiée (<10% de réduction de l'AUC). L'influence de cette association sur la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a pas été évalué dans cette étude. Une dose de 100 mg de lamotrigine correspond à la moitié de la dose d'entretien recommandée pour l'indication «trouble bipolaire», si bien que les résultats de cette étude ne permettent pas d'exclure des effets éventuellement plus marqués sur la pharmacocinétique du lithium lors de l'administration de la lamotrigine à des doses thérapeutiques.
Interactions avec les contraceptifs hormonaux (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie» et «Mises en garde et précautions»)
Effet des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique de la lamotrigine:
Dans une étude menée chez 16 sujets de sexe féminin, l'administration d'un contraceptif oral combiné composé de 30 µg d'éthinylestradiol et de 150 µg de lévonorgestrel a presque multiplié par deux la clairance de la lamotrigine, ce qui a entraîné une diminution moyenne de l'AUC de la lamotrigine de 52% et de la Cmax de 39%. Les concentrations sériques de lamotrigine ont augmenté progressivement au cours de la période sans principe actif (semaine «sans pilule»), les concentrations mesurées avant la prise à la fin de la semaine sans principe actif étant en moyenne près de deux fois plus élevées que celles mesurées sous la comédication.
Aucun autre contraceptif oral ni traitement hormonal substitutif (THS) n'a été évalué, bien que ceux-ci puissent avoir un effet similaire sur les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.
Effet de la lamotrigine sur la pharmacocinétique du contraceptif hormonal:
Dans une étude menée chez 16 sujets de sexe féminin, une dose à l'état d'équilibre de 300 mg de lamotrigine n'a eu aucun impact sur la pharmacocinétique du composant éthinylestradiol d'un contraceptif oral combiné. Une augmentation modérée de la clairance du composant lévonorgestrel a été observée, ce qui a entraîné une réduction moyenne de 19% de l'AUC respectivement de 12% de la Cmax du lévonorgestrel. La mesure des concentrations sériques de FSH, de LH et d'estradiol au cours de l'étude a révélé chez quelques femmes une certaine perte d'efficacité en ce qui concerne la suppression de l'activité hormonale ovarienne, bien que la détermination des taux sériques de progestérone n'ait mis en évidence de signe hormonal d'ovulation chez aucune des 16 volontaires. L'effet de l'augmentation modérée de la clairance du lévonorgestrel et des modifications des taux sériques de FSH et LH sur l'activité ovarienne est inconnu. Une diminution de l'efficacité contraceptive ne peut être exclue de façon certaine. Aucune étude n'a été réalisée jusqu'à présent avec une posologie autre que 300 mg/jour de lamotrigine ou avec d'autres produits contenant des hormones féminines.
Dans une étude chez 10 sujets masculins, la rifampicine, un inducteur de la glucuronidation, a augmenté la clairance de la lamotrigine et diminué la demi-vie de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement concomitant par la rifampicine, il convient d'appliquer le schéma thérapeutique recommandé lors d'un traitement associant la lamotrigine et des inducteurs de la glucuronidation (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans une étude chez 18 sujets en bonne santé, un traitement associant le lopinavir/ritonavir et la lamotrigine a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de lamotrigine d'environ 50%. Cet effet a été imputé à une induction de la glucuronidation. Chez les patients traités simultanément par le lopinavir/ritonavir et la lamotrigine, il convient donc d'utiliser le schéma thérapeutique recommandé lors d'un traitement associant la lamotrigine et des inducteurs de la glucuronidation (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Les concentrations de lopinavir et de ritonavir n'ont pas été modifiées par l'association avec la lamotrigine.
Dans une étude chez 17 sujets en bonne santé, un traitement association l'atazanavir/ritonavir et la lamotrigine a entraîné une diminution de l'AUC plasmatique de la lamotrigine d'en moyenne 32% et de la Cmax de 6% (cf. «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»).
Dans la même étude, une monothérapie par l'atazanavir n'a pas conduit à des modifications significatives ou pertinentes sur le plan clinique de l'exposition à la lamotrigine.
Les données d'essais in vitro sur les effets de la lamotrigine sur l'OCT-2 montrent que la lamotrigine – mais pas son métabolite glucuronoconjugué N(2) – inhibe l'OCT-2 à des concentrations pouvant être cliniquement significatives. Ces données démontrent que la lamotrigine est un inhibiteur de l'OCT-2 avec une valeur CI50 de 53,8 µM (cf. «Mises en garde et précautions»).
Lamotrigine Sandoz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un traitement par la lamotrigine est jugé nécessaire pendant la grossesse, la dose thérapeutique la plus faible possible doit être utilisée.
Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec la lamotrigine, dans lesquelles des doses supérieures à la dose thérapeutique pour l'être humain ont été utilisées, n'ont fourni aucune preuve de l'existence d'effets tératogènes.
La lamotrigine inhibe légèrement la dihydrofolate réductase et pourrait donc, comme d'autres inhibiteurs de l'acide folique, être associée à un risque accru d'atteinte embryo-fœtale suite à la diminution de la concentration de folates.
De manière générale, le risque de malformations congénitales dans la descendance de mères ayant été traitées par des antiépileptiques est 2 à 3 fois plus élevé que l'incidence attendue dans la population générale (environ 3%). Les malformations rapportées le plus fréquemment dans ce contexte sont des fentes labiales, des malformations cardiovasculaires et des défauts de fermeture du tube neural.
Les données post-marketing de plusieurs registres prospectifs de grossesse documentent les résultats enregistrés chez plus de 8700 femmes ayant reçu de la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse. Dans l'ensemble, ces données ne fournissent pas d'indications cohérentes de l'existence d'un risque fortement accru de malformations congénitales. Les données d'un nombre limité de registres mettent en évidence une augmentation du risque d'apparition d'une fente labio-palatine isolée. Une étude de cas-témoins impliquant une comparaison avec d'autres malformations congénitales graves n'a pas permis de démontrer que le risque de fente labio-palatine est accru suite à une exposition à la lamotrigine.
Par ailleurs, des rapports isolés font état d'anencéphalie dans la descendance de mères ayant été traitées par la lamotrigine pendant la grossesse.
Dans l'ensemble, les données sur la lamotrigine n'indiquent pas d'augmentation nette du risque de malformations congénitales. Par contre, le traitement en association avec différents antiépileptiques est associé à un risque accru de malformations congénitales par rapport à la monothérapie. Les données sur l'utilisation de la lamotrigine en association sont insuffisantes pour permettre d'évaluer si l'administration concomitante de lamotrigine peut influencer le risque de malformations associé à d'autres principes actifs. Il faut, dans la mesure du possible, administrer une monothérapie pendant la grossesse.
Les transformations physiologiques liées à la grossesse peuvent influencer le taux sanguin et/ou les effets thérapeutiques de la lamotrigine. Il existe des rapports signalant des taux réduits de lamotrigine – avec le risque potentiel de perte du contrôle des crises – pendant la grossesse. Après l'accouchement, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement, avec un risque d'effets secondaires dépendants de la dose. C'est pourquoi les concentrations sériques de lamotrigine doivent être vérifiées avant, pendant et après la grossesse ainsi que peu de temps après l'accouchement. Si nécessaire, la dose doit être ajustée de sorte à maintenir les concentrations sériques de lamotrigine au même niveau qu'avant la grossesse ou à s'adapter à la réponse clinique. De plus, on restera attentif à la survenue d'effets secondaires dépendants de la dose après l'accouchement. Chez les femmes enceintes sous lamotrigine, une prise en charge clinique adéquate doit être assurée avant et pendant la grossesse ainsi que peu après l'accouchement.
Le bénéfice potentiel de l'allaitement doit être mis en balance avec le risque possible de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson.
Deux études menées chez des volontaires ont montré que les effets sur l'oculomotricité fine, la coordination oculaire, les oscillations du tronc et l'effet sédatif subjectif étaient comparables sous lamotrigine et sous placebo. Dans des études cliniques avec la lamotrigine, des effets secondaires sur le SNC tels que vertiges et diplopie ont été observés. D'une manière générale, les patients doivent attendre de connaître leur réaction à la lamotrigine avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
Etant donné que la réaction à un traitement antiépileptique est variable d'un sujet à l'autre, le patient doit consulter le médecin pour savoir s'il peut conduire ou utiliser des machines en dépit de son épilepsie.
Les effets indésirables suivants ont été observés sous lamotrigine au cours d'études cliniques réalisées chez des patients souffrant d'épilepsie ou de troubles bipolaires et/ou après l'autorisation de mise sur le marché. Ils donnent un aperçu du profil de sécurité global de la lamotrigine, indépendamment de l'indication. Certains de ces effets indésirables sont survenus plus fréquemment lors du traitement en association que lors d'une monothérapie. La majorité des données proviennent des études sur l'épilepsie.
Par convention, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
Rares: leucopénie, thrombocytopénie.
Très rares: autres anomalies hématologiques (notamment neutropénie, anémie, pancytopénie, anémie aplasique, agranulocytose, à l'issue fatale dans des cas isolés), lymphadénopathie, lympho-histiocytose hémophagocytaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
Des troubles hématologiques et une lymphadénopathie ont été observés aussi bien dans le contexte de syndromes d'hypersensibilité qu'en dehors de tels syndromes.
Très rares: syndrome d'hypersensibilité (incluant exanthèmes, fièvre, lymphadénopathie, œdème facial, modifications de paramètres hématologiques et/ou hépatiques, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), défaillance multiviscérale) (cf. «Mises en garde et précautions»), hypogammaglobulinémie.
Fréquents: agressivité, irritabilité, agitation (observées seulement dans les études sur les troubles bipolaires).
Rares: confusion.
Très rares: tics, hallucinations, cauchemars.
Très fréquents: sensation vertigineuse (dans quelques études jusqu'à 35%, plus rarement en cas de monothérapie), céphalées (jusqu'à 26%), ataxie (en cas de traitement combiné jusqu'à 19%, plus rarement en cas de monothérapie), somnolence (jusqu'à 14%, plus rarement en cas de monothérapie).
Fréquents: insomnie, tremblements, nystagmus.
Rares: méningite aseptique (cf. «Mises en garde et précautions»).
Très rares: instabilité, troubles moteurs, aggravation d'un syndrome de Parkinson préexistant, effets extrapyramidaux, choréoathétose*, augmentation de la fréquence des crises.
* Dans des cas isolés, des troubles moteurs extrapyramidaux et une choréoathétose ont été décrits chez des patients sans maladie préexistante correspondante.
Très fréquents: diplopie (jusqu'à 25%, plus rarement en cas de monothérapie), vue trouble (jusqu'à 14%, plus rarement en cas de monothérapie).
Rares: conjonctivite.
Très fréquents: nausées (jusqu'à 18%, plus rarement en cas de monothérapie), vomissements (jusqu'à 18%, plus rarement en cas de monothérapie), diarrhée (jusqu'à 12%, plus rarement en cas de monothérapie).
Très rares: augmentation des paramètres hépatiques, trouble de la fonction hépatique, insuffisance hépatique.
Très fréquents: exanthème (12–14%).
Rares: syndrome de Stevens-Johnson, angiœdème, alopécie.
Des exanthèmes ont aussi été décrits dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité (cf. «Mises en garde et précautions»).
Affections musculosquelettiques, du tissus conjonctif et des os
Fréquents: arthralgies (observées seulement dans les études sur les troubles bipolaires).
Très rares: réactions de type lupique.
Il existe des rapports de cas signalant une perte de densité osseuse, une ostéopénie, une ostéoporose et des fractures chez des patients ayant pris de la lamotrigine pendant une longue période. On ignore par quel mécanisme la lamotrigine a une influence sur le métabolisme osseux.
Très fréquents: fatigue (jusqu'à 10%).
Fréquents: dorsalgies et autres douleurs (observées seulement dans les études sur les troubles bipolaires).
Des idées suicidaires et un comportement suicidaire peuvent survenir lors du traitement, quelle que soit l'indication dans laquelle la lamotrigine est administrée. Les observations correspondantes pour les deux indications sont présentées dans les tableaux suivants:
Indication Troubles bipolaires
Comparaison de la suicidalité dans les études cliniques contrôlées par placebo
Suicidalité totale
Suicide accompli
Données groupées des études contrôlées par placebo avec au total 11 antiépileptiques*
* Dont la lamotrigine (cf. «Mises en garde et précautions»)
Des rapports font état d'une prise de doses uniques s'élevant à plus de 10 à 20 fois la dose thérapeutique maximale. Certains de ces cas ont eu une issue fatale. Des symptômes tels que nystagmus, ataxie, troubles de la conscience, crises de grand mal et coma sont survenus. Un élargissement du complexe QRS (retard de conduction intraventriculaire) a également été observé après un surdosage.
Il n'existe pas d'antidote spécifique à la lamotrigine. En cas de surdosage, le patient doit être hospitalisé et traité par des mesures de soutien, le cas échéant en faisant appel au centre national d'information toxicologique. Un traitement visant à diminuer la résorption (charbon actif) doit être administré si cela est indiqué. Le traitement devra ensuite être adapté aux besoins cliniques. On ne dispose d'aucune expérience concernant l'hémodialyse comme traitement d'un surdosage. Chez 6 sujets présentant une insuffisance rénale, 20% de la lamotrigine ont été éliminés de l'organisme en une séance d'hémodialyse de 4 heures.
La lamotrigine est une phényltriazine ayant une action anticonvulsivante.
Les résultats d'études pharmacologiques permettent de supposer que la lamotrigine bloque les canaux sodiques voltage-dépendants. Dans des expériences électrophysiologiques sur des neurones animaux en culture, la lamotrigine provoque un blocage voltage-dépendant des décharges qui se répètent en permanence et inhibe aussi bien la libération pathologique de glutamate, l'acide aminé qui joue un rôle majeur dans la genèse des crises d'épilepsie, que les salves de potentiels d'action suscitées par le glutamate.
Des tests spéciaux qui permettent d'évaluer l'effet des substances sur le système nerveux central ont été effectués chez des volontaires sains. Ils ont montré qu'à la dose de 240 mg, la lamotrigine avait le même effet qu'un placebo. Il n'y avait ni perturbation significative de l'oculomotricité fine et de la coordination oculaire, ni accentuation des oscillations du tronc, ni effet sédatif subjectif.
Efficacité clinique lors de la prophylaxie des phases dépressives chez les patients atteints de troubles bipolaires
L'efficacité de la lamotrigine pour la prévention des phases dépressives chez les patients souffrant de trouble bipolaire de type I a été démontrée dans deux études pivots.
Ces deux études indépendantes, multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo et lithium ont été menées en double aveugle pour évaluer l'efficacité d'une dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003) ou d'une dose variable de lamotrigine (étude SCAB2006) pour la prévention à long terme des rechutes et récidives de dépression et/ou de manie chez des patients souffrant de trouble bipolaire de type I. Il s'agissait de patients qui avaient présenté récemment ou présentaient encore un épisode dépressif (étude SCAB2003) ou une phase maniaque ou hypomaniaque (étude SCAB2006). Après l'obtention d'une stabilisation grâce à la lamotrigine en monothérapie ou à un traitement associant lamotrigine et psychotropes, les patients ont été répartis par randomisation en différents groupes de traitement: dose fixe de lamotrigine (étude SCAB2003: 50, 200, 400 mg/jour), dose variable de lamotrigine (100 à 400 mg/jour) et lithium (taux sérique compris entre 0,8 et 1,1 mEq/l) ou placebo pour une durée maximale de 18 mois.
Les patients ont été affectés par randomisation à une monothérapie donnée, qui a été poursuivie sous surveillance jusqu'à ce que l'investigateur juge cliniquement nécessaire d'intervenir en prescrivant un autre médicament psychotrope (ou un traitement par des électrochocs) de façon à traiter une récidive/rechute – déjà présente ou imminente – d'épisode affectif de trouble bipolaire. Ce critère d'évaluation (délai écoulé entre la première dose pendant la phase randomisée et la première prescription d'une intervention thérapeutique) était appelé TIME. Les autres critères d'évaluation étaient le délai écoulé jusqu'à une intervention motivée par un épisode maniaque (TIMan) et le délai écoulé jusqu'à une intervention motivée par un épisode dépressif (TIDep).
Dans les deux études, l'analyse principale du délai écoulé jusqu'à la survenue d'un événement bipolaire quelconque (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (tableau 1), du TIDep (tableau 2) et du TIMan (tableau 3) a montré qu'au bout de 12 et 18 mois, la proportion estimée de patients «sans intervention/sans événement» était toujours plus élevée dans le groupe sous lamotrigine que dans le groupe sous placebo. Une comparaison des courbes de Kaplan-Meier a montré, pour les critères TIME (ABE) et TIDep, une différence statistiquement significative entre placebo et lamotrigine, en faveur de cette dernière (p <0,05).
Tableau 1. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement selon le critère TIME (ABE)*
Données fondées sur les estimations de la survie selon la méthode de Kaplan-Meier.
* Dans cette analyse, tous les participants qui ont interrompu l'étude avant d'avoir satisfait au critère TIME ont été considérés comme ayant satisfait à ce critère, à l'exception des participants chez lesquels l'événement indésirable qui a motivé l'arrêt du traitement n'était pas imputable à la symptomatologie d'un trouble bipolaire.
Tableau 2. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement selon le critère TIDep
Tableau 3. Proportion estimée de participants «sans intervention/sans événement»: Population pour l'évaluation de l'efficacité du traitement selon le critère TIMan
Pendant la durée de l'étude, le risque d'intervention motivée par une dépression a été réduit de 33% (SCAB2003) et de 61% (SCAB2006) sous lamotrigine par rapport au groupe sous placebo (modèle à risques proportionnels de Cox: p <0,05).
Chez des volontaires sains, la lamotrigine est rapidement et totalement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal, sans effet de «premier passage» notable et avec une biodisponibilité complète (Fabs = 0,98 ± 0,05). La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en environ 2,5 heures (Tmax).
Après l'administration d'une dose de 120 mg de lamotrigine à 12 volontaires sains, la valeur moyenne de la Cmax était de 1,4 ± 0,33 µg/ml.
La prise d'aliments allonge le Tmax, qui atteint 3,4 heures. Cela n'a toutefois probablement pas de conséquence clinique puisque la quantité absorbée reste inchangée.
Le profil pharmacocinétique est linéaire jusqu'à la dose maximale testée de 450 mg.
Il existe une importante variabilité interindividuelle de la concentration maximale à l'état d'équilibre. La variabilité intra-individuelle est par contre faible.
Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu'un déplacement de la lamotrigine de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques, provoqué par d'autres médicaments, induise une toxicité.
Le volume de distribution n'est pas dépendant de la dose et se situe entre 0,92 et 1,22 l/kg.
On ne dispose d'aucune donnée relative au passage de la barrière placentaire. Des données préliminaires indiquent que la lamotrigine passe dans le lait maternel, à une concentration représentant environ 50% de la concentration sérique (cf. «Grossesse/Allaitement»).
La lamotrigine est fortement métabolisée. Le métabolisme passe essentiellement par les UDP-glucuronyltransférases pour donner les 2-N et 5-N-glucuronides. Un métabolite 2-N-méthyl est en outre formé.
Après la prise répétée de 150 mg de lamotrigine deux fois par jour chez des volontaires sains, on a constaté une légère induction du métabolisme propre de la substance: à l'état d'équilibre, la demi-vie de la lamotrigine a diminué de 25%.
Cependant, rien n'indique que la lamotrigine induit le système enzymatique du cytochrome P450 à un point tel que l'on puisse s'attendre à des interactions médicamenteuses cliniquement notables.
L'élimination est essentiellement urinaire. Environ 94% de la dose administrée sont retrouvés dans l'urine, dont en moyenne 10% environ sous forme de lamotrigine inchangée, 76% sous forme de 2-N-glucuronide, 10% sous forme de 5-N-glucuronide, 0,14% sous forme de métabolite 2-N-méthyl et 4% sous forme de métabolites non identifiés précisément. Environ 2% de la dose sont éliminés dans les selles. La clairance moyenne à l'état d'équilibre chez l'adulte en bonne santé est de 39 ± 14 ml/min. La demi-vie d'élimination moyenne chez l'adulte en bonne santé est comprise entre 24 et 35 heures. Elle baisse à environ 15 heures lorsque la lamotrigine est administrée en association avec un inducteur de la glucuronidation tel que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas de traitement d'association avec le valproate seul, la demi-vie d'élimination peut augmenter en moyenne à 70 heures (± 14 heures). La clairance et la demi-vie sont indépendantes de la dose.
La clairance corporelle totale fait l'objet d'importantes variations interindividuelles dues à une vitesse du métabolisme variable. Les différences intra-individuelles sont moins marquées.
La clairance ajustée au poids corporel est plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte. La valeur maximale est observée chez les enfants de moins de 5 ans. La demi-vie d'élimination de la lamotrigine est généralement plus courte chez l'enfant que chez l'adulte (en moyenne environ 7 heures) quand la lamotrigine est administré avec des inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine et la phénytoïne. En cas d'administration concomitante de la lamotrigine et de valproate seul, la valeur moyenne de la demi-vie peut atteindre 45–50 heures.
Il existe encore peu de données concernant les enfants de moins de 2 ans.
Les résultats d'une analyse de population ayant inclus des patients épileptiques jeunes et âgés n'ont pas montré de modifications cliniquement notables de la clairance de la lamotrigine chez les personnes âgées. Après des prises uniques, la clairance était de 35 ml/min chez des sujets de 20 ans par rapport à 31 ml/min chez des septuagénaires, ce qui correspond à une diminution de 12%. Après 48 semaines de traitement, la diminution de la clairance était de 10% (41 ml/min chez les patients jeunes par rapport à 37 ml/min chez les patients âgés).
La pharmacocinétique de la lamotrigine a en outre été étudiée chez 12 volontaires âgés en bonne santé. Après une prise unique de 150 mg, la clairance était en moyenne de 0,39 ml/min/kg, ce qui se situe dans la fourchette de la clairance moyenne (de 0,31 à 0,65 ml/min/kg), établie dans 9 études menées chez des adultes de moins de 65 ans après administration de doses uniques allant de 30 à 450 mg.
Des études pharmacocinétiques menées avec une dose unique chez des insuffisants rénaux ont montré que la pharmacocinétique de la lamotrigine était peu modifiée, mais que la concentration plasmatique du principal métabolite glucuronoconjugué était multipliée par presque 8 par suite de la réduction de la clairance rénale.
Patients insuffisants hépatiques:
Dans une étude, la pharmacocinétique de doses uniques de lamotrigine chez 24 sujets atteints d'une insuffisance hépatique de différents degrés de sévérité a été comparée à celle observée chez 12 sujets sains. Chez les insuffisants hépatiques (classification de Child-Pugh), la valeur moyenne de la clairance était de 0,31 ml/min/kg (grade A), 0,24 ml/min/kg (grade B) et 0,10 ml/min/kg (grade C), par rapport à 0,34 ml/min/kg chez les sujets sains.
Les résultats d'une série de tests de mutagénicité indiquent que la lamotrigine ne présente aucun risque génétique pour l'être humain.
La lamotrigine ne s'est pas avérée carcinogène dans les études à long terme chez le rat et la souris.
Lors des études de toxicité sur la reproduction, la lamotrigine n'a pas perturbé la fertilité des animaux. En revanche, on ne dispose d'aucune donnée chez l'être humain.
Pharmacologie de sécurité:
L'inhibition in vitro des canaux hERG provoquée par la lamotrigine n'a été observée qu'à 323 µM, ce qui est cependant au moins 9 fois plus élevé que la concentration de substance non liée de 9 µg/ml (35 µM) chez l'être humain.
Il existe des rapports signalant des interférences entre la lamotrigine et certains tests urinaires rapides de dépistage de drogues, ayant conduit à des résultats faux-positifs, en particulier pour le dépistage de la phencyclidine (PCP), ont été rapportés. Les résultats positifs doivent donc être confirmés à l'aide de méthodes chimiques plus spécifiques.
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15−25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de la portée des enfants.
Lamotrigine Sandoz 5 mg (sécables/pour suspension buvable/à croquer): 56 comprimés. [B]
Lamotrigine Sandoz 25 mg (pour suspension buvable/à croquer): 56 comprimés. [B]
Lamotrigine Sandoz 50 mg (pour suspension buvable/à croquer): 56 comprimés. [B]
Lamotrigine Sandoz 100 mg (pour suspension buvable/à croquer): 56 comprimés. [B]
Lamotrigine Sandoz 200 mg (pour suspension buvable/à croquer): 56 comprimés. [B]