Source: http://de.slideshare.net/TK_Presse/pressekonferenz-innovationsreport-2014-kurzfassung
Timestamp: 2017-01-24 17:18:06
Document Index: 360654480

Matched Legal Cases: ['§ 92', '§ 139', '§35', '§35', '§35', '§ 35', '§ 35', '§2']

PAS - Parental Alienation Syndrome ...
by Nico Krentz
Innovationsreport 2014 Wissenschaftliche Studie zur Versorgung mit innovativen Arzneimitteln – Eine Analyse von Evidenz und Effizienz (Kurzfassung) Roland Windt, Daniela Boeschen, Gerd Glaeske Erstellt mit freundlicher Unterstützung der Techniker Krankenkasse *EXZELLENT. Gewinnerin in der Exzellenzinitiative 2.
Innovationsreport 2014 (Kurzfassung) Auswertungsergebnisse von Routinedaten der Techniker Krankenkasse aus den Jahren 2011 und 2012 Roland Windt Daniela Boeschen Gerd Glaeske Zentrum für Sozialpolitik – Universität Bremen Unter Mitarbeit von Angela Fritsch, Michaela Dollhopf, Frieda Höfel, Falk Hoffmann, Linda Richter und Merve Yildirim Wissenschaftliche Beratung: Prof. Dr. Wolf-Dieter Ludwig (Vorsitzender der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ); Chefarzt der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, HELIOS Klinikum Berlin-Buch) Erstellt mit freundlicher Unterstützung der Techniker Krankenkasse (TK) 3.
Anschrift der Verfasser: Universität Bremen, Zentrum für Sozialpolitik (ZeS), Unicom- Gebäude, Mary-Somerville-Str. 5, 28359 Bremen Umfangreichere Literaturquellen sowie eine ausführliche Beschreibung der Methodik finden sich in der Langfassung dieses Reports. Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wurde an manchen Stellen auf die Nennung beider geschlechtsspezifischer Formen verzichtet. Im Allgemeinen ist aber das jeweils andere Geschlecht ebenfalls gemeint. 4.
Inhaltsverzeichnis Vorwort zum Innovationsreport 2014 ............................................. 3 Zweites Vorwort zum Innovationsreport 2014 ................................ 5 1 Von neuen und alten Arzneimitteln ........................................... 9 2 Zielsetzung ................................................................................ 25 3 Neue Arzneimittel des Jahres 2011 – Versorgungsanalyse ........ 27 4 Kurzbewertungen der neuen Wirkstoffe ................................... 34 4.1 Abirateron ...........................................................................34 4.2 Apixaban .............................................................................36 4.3 Belatacept ...........................................................................38 4.4 Belimumab ..........................................................................40 4.5 Boceprevir ...........................................................................42 4.6 Cabazitaxel ..........................................................................44 4.7 Collagenase (aus Clostridium histolyticum) ........................46 4.8 Dexamfetamin ....................................................................48 4.9 Eribulin ................................................................................50 4.10 Fampridin ............................................................................52 4.11 Fingolimod ..........................................................................54 4.12 Ipilimumab ..........................................................................56 4.13 Linagliptin ............................................................................58 4.14 Nabiximols (Cannabis-Extrakt) ............................................60 4.15 Pirfenidon ...........................................................................62 4.16 Pitavastatin .........................................................................64 4.17 Retigabin .............................................................................66 4.18 Tafamidis .............................................................................68 4.19 Telaprevir ............................................................................70 4.20 Ticagrelor ............................................................................72 5 Diskussion ................................................................................. 75 6 Bestandsmarktarzneimittel-Bewertungen................................. 84 6.1 Ezetimib + Simvastatin (Inegy®) ..........................................84 6.2 Oxycodon + Naloxon (Targin®) ............................................86 1 5.
6.3 Pregabalin (Lyrica®) .............................................................88 7 Stratifizierende Medizin: Potenziale und Grenzen ..................... 91 7.1 Begriffsbestimmungen ........................................................91 7.2 Biomarker............................................................................95 7.3 Gendiagnostik aus der Apotheke ..................................... 103 7.4 Wie gut ist ein diagnostischer Test? ................................ 109 7.5 Möglichkeiten und Grenzen einer biomarker-basierten Medizin ............................................................................ 117 7.6 Vemurafenib .................................................................... 128 8 Keypoints ................................................................................ 131 Literaturverzeichnis ...................................................................... 135 Anhang: Nutzenbewertungs-News zu neuen Arzneimitteln .......... 151 Eylea® (Wirkstoff: Aflibercept) ................................................... 152 Forxiga® (Wirkstoff: Dapagliflozin) ............................................. 154 Eliquis® (Wirkstoff: Apixaban) .................................................... 156 Zytiga® (Wirkstoff: Abirateron) .................................................. 158 Zaltrap® (Wirkstoff: Aflibercept) ................................................ 160 Lyxumia® (Wirkstoff: Lixisenatid) ............................................... 162 Perjeta® (Wirkstoff: Pertuzumab) .............................................. 164 Gliptine ...................................................................................... 166 Stribild® (HIV-Vierfachkombination) .......................................... 172 Iclusig® (Wirkstoff: Ponatinib) .................................................... 174 Imnovid® (Wirkstoff: Pomalidomid) ........................................... 176 Xtandi® (Wirkstoff: Enzalutamid) ............................................... 178 2 6.
Vorwort zum Innovationsreport 2014 Dr. Jens Baas, Vorsitzender des Vorstands der Techniker Krankenkasse Im Januar 2011 trat das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) in Kraft. Schon damals war klar, dass dieses Gesetz große Veränderungen für die Pharmaindustrie und die Gesetzliche Krankenversicherung mit sich bringen wird. Und so bleibt das Thema "Frühe Nutzenbewertung" von Arzneimitteln also auch im vierten AMNOG-Jahr ein gesundheitspolitischer Dauerbrenner. Gleich zu Beginn der Regierungszeit der Großen Koalition gab es die letzten Änderungen, indem von einem generellen Bestandsmarktaufruf abgesehen, der Herstellerrabatt erhöht und das Preismoratorium ver-längert wurde. Dadurch entfällt für den Bestandsmarkt allerdings die Orientierungsfunktion der Nutzenbewertung. Gleichwohl weist der Aufruf des Bestandsmarktes verschiedene Schwierigkeiten auf und würde sich über einen sehr langen Zeitraum erstrecken. Die finanziellen Wirkungen könnten also nicht kurzfristig und wahrscheinlich auch nicht im vollen Umfang erzielt werden. In Abwägung dieser Vor- und Nachteile ist die vorgesehene Regelung sicherlich ein pragmatischer Weg. Ergänzend sollten alle Beteiligten an einer konsequenten Anwendung zum Beispiel der Festbetragsregelungen für Mittel des Bestandsmarktes arbeiten, um hier finanzielle Potentiale zu heben. Im Sinne einer guten Arzneimittelver-sorgung sollten die durch den Wegfall des Bestandsmarktaufrufs fehlende Information aber durch andere Instrumente ersetzt werden. Dies kann zum Beispiel der Innovationsreport leisten, den wir bereits im zweiten Jahr unterstützen. Er wurde vom Zentrum für Sozialpolitik (ZeS) an der Universität Bremen erstellt und beinhaltet unter anderem eine struk-turierte Übersicht über Bewertungen von Arzneimittel-Innovationen. Nachdem im letzten Jahr hauptsächlich Prä-AMNOG-Wirkstoffe betrachtet wurden, liefert der Innovationsreport 2014 eine Bewertung zu 20 neuen Präparaten aus dem Jahr 2011. Auf Basis der Zulassungsstudien und weiterer vorliegenden Studien wurden wie im Vorjahresreport drei Dimensionen analysiert: das Vorliegen einer verfügbaren Therapie-alternative bei Zulassung, der nachgewiesene Zusatznutzen und die Ver- 3 7.
gleichskosten. Ergänzt wird dies durch Versorgungsanalysen auf Grundlage von TK-Routinedaten. Weitere Bestandteile des aktuellen Berichts sind ein Rückblick auf die im letzten Innovationsreport besprochenen Wirkstoffe sowie ein Kapitel zum Bestandsmarkt. Hier wurden drei Präparate analysiert, die für die TK eine besondere Kostenrelevanz haben bzw. ursprünglich vom G-BA für den Bestandsmarktaufruf ausgewählt waren. Abschließend widmet sich der Report in einem Sonderkapitel dem Thema Stratifizierte Medizin. Dieser Begriff wird mit Fortschritt und mit großen Erwartungen verknüpft. Hier ist es besonders wichtig, Ärztinnen und Ärzten sowie Patientinnen und Patienten Informationen und Orientierung zu geben. Der Innovationsreport möchte Potential und aktuelle Grenzen der stratifizierenden Medizin aufzeigen. Hierzu ist es wichtig, als Grundlage sowohl Begriffsbestimmungen aber auch Gütekriterien diag-nostischer Tests sachlich zu erläutern. Dies gilt umso mehr für solche Tests, die in Apotheken frei erhältlich sind. Der Innovationsreport be-wertet die Evidenz ausgewählter Tests. Einen weiteren Schwerpunkt des Sonderkapitels stratifizierende Medizin bilden Biomarker. Diese finden vermehrt Anwendung als "companion diagnostics", d.h. um festzustellen, ob eine bestimmte Therapie für einen Patienten geeignet ist. So sind bereits 27 Arzneimittel zugelassen, deren Anwendung direkt an die Analyse eines bestimmten Biomarkers geknüpft ist. Der Innovationsreport 2014 beschreibt die Chancen aber auch Ge-fahren der "companion diagnostics" in Abhängigkeit des zugrunde-liegenden Studiendesigns. Das Feld der stratifizierten Medizin eröffnet sicherlich große Chancen für die medizinische Versorgung. Diese gilt es zu nutzen. Gleichzeitig müssen Fragen der Ethik, zu der Begrenztheit der Tests oder auch den Kosten beantwortet werden. Zum Beispiel: Ist trotz negativem Biomarker eine neue Therapie vielleicht doch sinnvoll? Wie präzise ist das Testergebnis? Welche Kosten sind gerechtfertigt? Deshalb brauchen wir weitere Forschung und Studien zu diesem Bereich. Und die Betroffenen, Ärzte wie Patienten, brauchen Orientierung. Hier nützliche Informationen zu geben, ist das Ziel des Innovationsreports 2014. 4 8.
Zweites Vorwort zum Innovationsreport 2014 Prof. Dr. Wolf-Dieter Ludwig, Vorsitzender der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) Das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes (AMNOG), das am 01.01.2011 in Kraft trat, verfolgte zwei wichtige Ziele: zum Ersten sowohl die Bewertung des Zusatznutzens neuer Arzneimittel, wie sie auch in diesem Report vorgenommen wird, als auch von Arzneimitteln, die vor dem 1. Januar 2011 zugelassen wurden (sog. Bestandsmarkt), zum Zweiten die Vereinbarung eines Erstattungsbetrags für neue oder bereits zugelas-sene Arzneimittel zwischen GKV-Spitzenverband und pharmazeutischem Unternehmer (pU). Infolge dieses Gesetzes basiert in Deutschland – wie bereits seit einigen Jahren in anderen europäischen Ländern – der Preis eines neuen Arzneimittels auf der Bewertung seines therapeutischen Zusatznutzens. Die bisherigen Erfahrungen mit der „frühen Nutzen-bewertung“ von mehr als 60 neuen Arzneimitteln zeigen, dass weder ein neuartiges Wirkprinzip oder eine innovative biochemische Struktur des Wirkstoffs noch der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit im Rahmen der Zulassung garantieren, dass dieser Wirkstoff zu einem für Patienten relevanten Zusatznutzen führt und somit auch einen therapeutischen Fortschritt bedeutet. Mit dem vom Bundestag am 20. Februar verabschiedeten 14. Gesetz zur Änderung des SGB V und der Zustimmung des Bundesrates am 14. März 2014 wird nach Inkrafttreten des Gesetzes am 1. April 2014 die Nutzen-bewertung von Arzneimitteln im Bestandsmarkt aufgehoben. Begründet wird diese Gesetzesänderung mit einem deutlich zu hohen methodischen und administrativen Aufwand, aber auch mit einer großen Planungs-unsicherheit für pU, ob und ggf. wann ihre Produkte des Bestandsmarktes einer Bewertung des Zusatznutzens unterzogen werden. Zahlreiche Insti-tutionen des Gesundheitswesens, darunter auch die Bundesärztekammer und AkdÄ, haben die Aufgabe der Nutzenbewertung von Arzneimitteln im Bestandsmarkt scharf kritisiert, da sich unter den häufig verordneten, kostenintensiven, patentgeschützten Arzneimitteln zahlreiche Scheininno-vationen (sog. Analog- oder „Me-too“-Präparate) befinden, deren Ver-ordnung von pU mit theoretischen Gründen, nur selten aber mit guter Evi-denz aus klinischen Studien beworben wird. Diese Aussage wird auch be- 5 9.
kräftigt durch die Ergebnisse der bereits im Juni 2012 veranlassten Be-wertung der Wirkstoffgruppe der Gliptine zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Nur für zwei Wirkstoffe ergaben sich Hinweise auf einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, der sich zudem auf einige wenige Indikationssegmente beschränkte. Be-denkt man, dass Gliptine gegenüber der Vergleichstherapie etwa zehnfach teurer sind und ihre Verordnungszahlen in den letzten Jahren außer-ordentlich zugenommen haben, wird die potenzielle Bedeutung der Nutzenbewertung des Bestandsmarktes für die Kostenentwicklung im Gesundheitssystem deutlich. Auch die teilweise bereits begonnene Nutzenbewertung von weiteren Wirkstoffen des Bestandsmarktes, die der G-BA in 2013 aufgerufen hatte – beispielsweise teure Analogpräparate im Schmerzmittelbereich, wie Tapentadol oder das Kombinationspräparat Oxycodon-Naloxon (Targin®), das Osteoporosemittel Denosumab und neue orale Antikoagulantien, wie Dabigatran und Rivaroxaban – hätte höchstwahrscheinlich keinen oder bestenfalls nur einen geringen Zusatz-nutzen dieser Wirkstoffe gegenüber der jeweiligen Standardtherapie ergeben. Für die Notwendigkeit der Nutzenbewertung von Arzneimitteln im Bestandsmarkt sprechen auch die im hier vorgelegten Innovations-report zu Recht kritisch beurteilten Arzneimittel Inegy®, Lyrica® und Targin®. Allein für das letztgenannte, teure Analogpräparat, das in einigen anderen europäischen Ländern wegen fehlendem therapeutischen Zusatz-nutzen nur eingeschränkt oder gar nicht erstattet wird, besteht bei ad-äquater Substitution laut Arzneiverordnungs-Report 2013 ein Einspar-potenzial von etwa 100 Mio. € (Schwabe & Paffrath, 2013). Der jetzt leider beendete gesamte Bestandsmarktaufruf bedeutet nicht nur, dass erhebliche Einsparmöglichkeiten bei umsatzstarken Analogprä-paraten nicht realisiert werden, sondern auch, dass das im Koalitions-papier anvisierte Ziel einer qualitativ hochwertigen und wirtschaftlichen Arzneimittelversorgung verfehlt wird. Detaillierte Informationen zu mög-licherweise unzweckmäßigen Bestandsmarktprodukten, die sich aus der unabhängigen Bewertung des Zusatznutzens ergeben, werden nicht mehr geliefert. Die dem G-BA zur Verfügung stehenden anderen Instrumente zur Nutzenbewertung der vor dem 1. Januar 2011 zugelassenen Arzneimittel (z.B. § 92 in Verbindung mit § 139a Abs. 3 Nr. 5 SGB V) können diesen Ver-lust 6 kaum kompensieren. 10.
Neben den oben genannten Bestandsmarktprodukten und den im Jahr 2011 in den Markt eingeführten Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen, für die bereits eine frühe Nutzenbewertung entsprechend dem AMNOG durchgeführt wurde, thematisiert der vorliegende Innovationsreport in einem Sonderkapitel die „personalisierte Medizin“. Diese neue Strategie in der Diagnostik und Therapie von Krankheiten sollte jedoch besser als stratifizierende Medizin bezeichnet werden, da sie anhand von Bio-markern Subgruppen von Patientinnen und Patienten identifiziert, bei denen neue Wirkstoffe gut oder nur wenig wirksam sind. Neue Arznei-mittel, deren Einsatz mit der Untersuchung eines spezifischen, häufig molekulargenetischen Markers verknüpft ist, werden vor allem im Bereich der Onkologie in zunehmendem Umfang in den Markt eingeführt. Dabei soll durch Biomarker individualisiert für jede Patientin und jeden Patienten das höchstmögliche Maß an therapeutischer Wirksamkeit erzielt werden – möglichst bei gleichzeitiger Minimierung der Nebenwirkungen. Dem brei-ten Einsatz einer Biomarker-basierten, stratifizierenden Medizin stehen je-doch derzeit noch zahlreiche Hindernisse im Weg. Hierzu zählen in erster Linie die frühzeitige Identifizierung geeigneter prädiktiver Biomarker, mög-lichst bereits in der präklinischen Forschung, und deren Validierung in pro-spektiven randomisierten kontrollierten Studien. Verhindert werden muss unbedingt, dass neue Arzneimittel in Verbindung mit unzureichend ge-prüften, kostenintensiven diagnostischen Verfahren vorschnell in die Ver-sorgung eingeführt werden. Neben den medizinischen Herausforderungen der stratifizierenden Medizin müssen in Zukunft aber auch gesundheits-politische, medizinethische und rechtliche Aspekte genetischer Unter-suchungen in einem breiten gesellschaftlichen und interdisziplinären Dis-kurs angesprochen werden. Dabei ist besondere Aufmerksamkeit zu wid-men der Aus- und Weiterbildung von Ärzten auf dem Gebiet der Mole-kulargenetik und Systembiologie, aber auch der Information von Patientinnen und Patienten über die noch vorhandene Unsicherheit sowie häufig fehlende Evidenz zum Nutzen diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen der stratifizierenden Medizin, insbesondere auch in der Onkologie. Eine bessere Medizin, orientiert an den Wünschen und Bedürf-nissen des individuellen Patienten, darf keinesfalls aus dem Blick verloren werden durch eine Überbewertung spezifischer biologischer beziehungs-weise molekularer Krankheitsfaktoren. 7 11.
1 Von neuen und alten Arzneimitteln Der AMNOG-Prozess kommt voran! Für neue Arzneimittel muss seit dem 01. Januar 2011, dem Tag des Inkrafttretens des Arzneimittelmarktneuordnungsgesetzes (AMNOG), die Frage beantwortet werden: Welchen (Zusatz-)Nutzen haben neue Arznei-mittel für die Patientinnen und Patienten und was dürfen sie kosten? In allen großen Arzneimittelmärkten der Industrieländer steht diese Frage im Mittelpunkt und führt dazu, dass der Nutzen im Rahmen einer Frühbe-wertung beurteilt wird und es zu Preisverhandlungen über diese neuen Arzneimittel kommt. Während in Deutschland vor dem Jahre 2011 die pharmazeutischen Hersteller selbst den Preis nach den jeweiligen Markt-gegebenheiten, Wettbewerbs- und Konkurrenzgesichtspunkten festsetzen konnten, verhandeln nun die jeweiligen Pharmaunternehmen mit dem Spitzenverband Bund über einen angemessenen Preis, der sich an den verfügbaren Marktalternativen, den therapeutischen Vergleichsmöglich-keiten sowie am Ausmaß des Zusatznutzens orientiert. Zuvor kam der Apothekenverkaufspreis allein dadurch zustande, dass zu dem vom Hersteller festgesetzten Abgabepreis „ab Fabriktor“ gesetzlich geregelte Aufschläge des Großhandels, der Apotheken und der Mehrwertsteuer dazu addiert wurden. Nun ist der Herstellerabgabepreis im Bereich der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) Verhandlungsbasis geworden, verbunden mit der Verpflichtung für die Hersteller, den Nutzen des neuen Arzneimittels im Vergleich zu einer etablierten und evidenzbasierten verfügbaren Vergleichstherapie sowie vor allem den patientenorientierten Zusatznutzen gegenüber dieser Therapie darzustellen und durch Studien zu belegen. In den bis dato durchgeführten Bewertungsverfahren konnten die Unternehmer nicht in jedem Fall die geforderten Vergleiche mit einer in Deutschland etablierten Standardtherapie anbieten, ein solches Problem wird immer wieder, teilweise auch berechtigt, diskutiert. Von dieser Problematik war das Diabetesmittel Forxiga® (Wirkstoff: Dapagliflozin) des britischen Herstellers AstraZeneca betroffen, nachdem die Zulassungsstudien bei der Nutzenbewertung nicht berücksichtigt werden konnten – es fehlten Daten zur Langzeittherapie, die üblicher-weise in Zulassungsstudien nicht erhoben, aber in der patientenorien-tierten Nutzen- und schon gar Zusatznutzenbewertung mit Recht gefordert werden. Allzu oft fallen nämlich als wirksam zugelassene Arzneimittel in der Langzeitanwendung durch bisher nicht bekannte, zumindest nicht 9 13.
veröffentlichte Nebenwirkungen auf, die den Patientinnen und Patienten eher geschadet als genutzt haben. Die nun vorgelegten Zulassungsstudien sind allerdings zum Teil vor mehr als zehn Jahren geplant und begonnen worden, der damalige Standard der Vergleichstherapie muss dem heutigen nicht mehr entsprechen. Daher befindet sich der Prozess der Nutzenbewertung ohne Zweifel in einer gewissen zeitlichen Übergangs-phase, in der sich Hersteller auf die nun gesetzlich verankerten Anfor-derungen einstellen müssen. Hinzu kommt, dass nicht in allen euro-päischen Ländern gleiche Bewertungsverfahren durchgeführt werden, sodass Hersteller sich durchaus mit unterschiedlichen Anforderungen konfrontiert sehen. Das verbindende Glied und die auch international akzeptierte Herangehensweise ist allerdings in allen Ländern die An-wendung der Methodik der evidenzbasierten Medizin, nach der das bestverfügbare aktuelle Wissen die Basis aller Entscheidungen sein muss. Daher wird auch der pharmazeutischen Industrie empfohlen, schon vor der Zulassung das Gespräch mit dem Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) zu führen, der letztlich die Entscheidung über den Grad des Nutzens der jeweiligen Arzneimittel trifft, auf der Basis einer Frühbewertung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). Auf diese Weise können dann die später im AMNOG-Prozess relevanten Studieninhalte schon rechtzeitig geplant werden. In der Zwischenzeit wurden vom G-BA in 67 Fällen Nutzenbewertungen durchgeführt (Stand: 25.02.2014), in mehr als der Hälfte der Fälle wurde den neuen Arzneimitteln ein mehr oder weniger großer Zusatznutzen bestätigt. Die Einsparungen für die GKV lagen bei rund 180 Mio. Euro bis zum Dezember 2013, da die, bezogen auf die Forderungen der Hersteller, ausgehandelten Rabatte für die Abgabepreis zwischen 0 und 70 Prozent lagen (Deutscher Bundestag, 2013a). Im Mittel konnten Rabatte von 16 Prozent als Verhandlungsergebnis zwischen den Herstellern und dem Spit-zenverband Bund der GKV erreicht werden. Preistransparenz für AMNOG-Arzneimittel Bezüglich der verhandelten Preise gibt es allerdings Unstimmigkeiten dar-über, ob die ursprünglichen von den Herstellern geforderten Listenpreise oder die effektiven Preise mit Rabattabschlag veröffentlicht werden sollen, weil sie als Bezugspreise für Wirtschaftlichkeitsprüfungen bei Ärzten und Zuzahlungen für die Patientinnen und Patienten herangezogen werden 10 14.
sollen. Diese Preistransparenz im Hinblick auf die effektiven Preise ist aller-dings von den Herstellern nicht gewünscht, da der deutsche Hersteller-abgabepreis („Listenpreis“) nach wie vor als europäischer Referenzpreis für Preisregelungen in anderen Gesundheitssystemen gelten soll. Der schon im Zusammenhang mit dem ausgehandelten Rabatt verminderte effektive Preis würde daher das Preisniveau für Verhandlungen im Ausland deutlich schwächen – eine Vision, die den pharmazeutischen Herstellern nicht recht sein kann. Es wird jedoch allgemein davon ausgegangen, dass ein Wechsel von der „Rabatt-“ zur „Preislogik“ nicht mehr aufzuhalten sein wird. Derartige Überlegungen dürfen aber nicht dazu führen, die Strategie der GKV nach mehr Preistransparenz auszusetzen. Das AMNOG hat vor allem Auswirkungen auf die Strukturqualität des an-gebotenen Arzneimittelmarktes. Laut Sozialgesetzbuch V, das die Grund-regeln der Finanzierung und der Anwendung von Krankenleistungen fest-legt, ist der Arzt verpflichtet, den Patienten nach dem allgemeinen Stand der medizinischen Erkenntnis und unter Berücksichtigung des medizi-nischen Fortschritts zu behandeln. Das 5. Sozialgesetzbuch (SGB V) fordert damit eine medizinische Versorgung auf Grundlage der evidenzbasierten Medizin. Grundlage der medizinischen Expertise sind Bewertungen des Arzneimittelnutzens durch klinische Studien und Studien aus der Ver-sorgungsforschung. Die Bezugsquelle für Information zum Nutzen und zur Unbedenklichkeit der Arzneimittel und ihrer Anwendung (Kombinations-bzw. Monotherapie, Dosierung, Indikation) sind zahlreich, basieren aber häufig nicht unbedingt auf einer unabhängigen Evaluierung, stattdessen z.B. auf Marketinginterventionen durch Pharmareferenten. Neben medi-zinischen Entscheidungsfaktoren rücken angesichts der Kosten der neuen z.T. extrem teuren Arzneimitteltherapien zunehmend ökonomisch orien-tierte Kosten-Nutzen-Abwägungen in den Entscheidungskontext, z.B. ein beschränktes Krankenhausbudget oder potenzielle Regressforderungen. Die Entwicklung von neuen Arzneimitteln, besonders biotechnologischer Produkte, zur Behandlung von Krebs, Multipler Sklerose, Rheumatoider Arthritis, Psoriasis oder auch Diabetes, stellt für die pharmazeutische Industrie durch die zunehmende Zahl an Patientinnen und Patienten einen attraktiven Wachstumsmarkt dar. In den letzten Jahren kam es daher zu einer Neuorientierung der Produktsparten von pharmazeutischen Unter-nehmen (pU) durch Fusionen und Ankäufe kleiner biotechnologischer Unternehmen mit Expertise im Bereich der biotechnologisch hergestellten Arzneimittel. Die oben genannten Indikationsbereiche, vor allem auch die 11 15.
Onkologie, sind für die pharmazeutische Industrie wichtige Wachstums-märkte und zeigen weltweit einen auffällig hohen Umsatz – dement-sprechend müssen für die Zukunft erhebliche Steigerungen bei den Aus-gaben der Krankenkassen erwartet werden. Diese gesteigerten Therapie-kosten stellen für die Krankenkassen eine finanzielle Herausforderung dar, der durch eine Anpassung oder auch Erweiterung der regulatorischen Möglichkeiten, die mit dem SGB V für die medizinische Versorgung im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung gegeben sind, entsprochen werden muss. Der AMNOG-Prozess ist eine solche regulatorische Inter-vention. Das Ziel lautet: „Money for Value and Value for Money“. Das Dilemma zwischen Efficacy und Effectiveness Innerhalb ihres Lebenszyklus werden Arzneimittel in unterschiedlichen Entscheidungskontexten nach eigens dafür festgelegten Kriterien bewer-tet. Bevor Arzneimittel in der medizinischen Versorgung angewendet wer-den können und die Frage aufkommt, welche Leitlinien für die Arznei-mittelanwendung gelten bzw. unter welchen Bedingungen die Arznei-mittel erstattet werden sollen, erfolgt die Arzneimittelentwicklung im Rah-men von experimentellen, präklinischen und klinischen Studien zur Sicher-heit und Wirkung, sowie klinischen Prüfungen zur Wirksamkeit und Unbe-denklichkeit in den klinischen Anwendungsgebieten. Erst wenn im Rahmen dieser Studien die pharmazeutische Qualität, Wirksamkeit (Efficacy) und Unbedenklichkeit nachgewiesen werden kann, gelangen die Arzneimittel auf den Markt. Für eine Marktzulassung muss eine positive Nutzen-Risiko- Bilanz belegt werden, sowie mindestens eine Nicht-Unterlegenheit (Non- Inferiority) verglichen mit etablierten Therapien – sofern für das Anwen-dungsgebiet vorhanden – gezeigt werden. Der Nachweis der Arzneimittel-wirksamkeit und des positiven Nutzen-Risiko-Profils durch Non-Inferiority- Studien für die Zulassungsentscheidungen unterscheidet sich vom sozial-rechtlich relevanten Nachweis der Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen und darüber hinaus vom Nachweis eines therapeutischen Zusatznutzens und der Kosteneffektivität nach §35 SGB V. In §35b SGB V ist der Pati-entennutzen definiert als Verbesserung des Gesundheitszustandes, Ver-kürzung der Krankheitsdauer, Verlängerung der Lebensdauer, Verringe-rung der Nebenwirkungen sowie als Verbesserung der Lebensqualität. Bei der wirtschaftlichen Bewertung zählt auch die Angemessenheit und Zumutbarkeit einer Kostenübernahme durch die Versichertengemein-schaft. Zum Zeitpunkt der Zulassung eines Arzneimittels kann dieser 12 16.
Zusatznutzen nach §35b SGB V eines Arzneimittels häufig noch nicht bewertet werden. Diese Unsicherheit geht zum einen auf Schwierigkeiten beim Design der klinischen Studien, z.B. der Definition patientenrelevanter Endpunkte, und zum anderen auf grundsätzliche Unterschiede zurück, die zwischen den Bedingungen klinischer Studien und der Alltagsanwendung (u.a. durch die Auswahl der Patienten) bestehen. Daher kann es bei neuen Arzneimitteln aus den genannten Indikations-bereichen, insbesondere aber im Bereich der Onkologie, schwierig sein, eine für Patientinnen und Patienten, Hersteller und Krankenkassen zufriedenstellende Lösung für die therapeutische Bewertung von Medika-menten mit zum Zeitpunkt ihrer Zulassung noch unsicherem therapeu-tischen Nutzen zu treffen. Bevor aber ein Nutzen nicht ausreichend sicher nachgewiesen werden kann, ist die Festsetzung eines Erstattungspreises nicht sinnvoll. Schließlich stellt es eher den Regelfall dar, dass zum Zeitpunkt der Zulassung noch keine ausreichenden Daten über den therapeutischen Wert eines Mittels im medizinischen Versorgungsalltag (Effectiveness) und damit für eine Nutzen-Kosten-Bewertung von neuen und patentgeschützten Arzneimitteln vorliegen. Solche Daten sind aber als Grundlage für eine allgemeingültige Festsetzung der Erstattung durch die GKV Voraussetzung. Die in den klinischen Studien an eher ausgesuchten Patientinnen und Patienten dokumentierte Wirksamkeit (Efficacy) als Voraussetzung für die Zulassung bietet keine hinreichende Basis für eine patientenorientierte Nutzenbewertung (Glaeske, 2012). Im SGB V ist diese Problemkonstellation im § 35b berücksichtigt worden. Dort heißt es, dass der G-BA als Entscheidungsgremium Versorgungs-studien vom Hersteller nachfordern kann, wenn im Rahmen der Früh-bewertung keine ausreichend validen Aussagen über Nutzen und Zusatz-nutzen möglich erscheinen. Unabhängig davon, dass der Begriff „Versor-gungsstudien“ nicht unbedingt den wissenschaftlichen Anspruch der Stu-dien in der Versorgungsforschung widerspiegelt, die sicherlich mit diesem Prozedere angesprochen wird, ist dies ein Verfahren, das nach etwa drei Jahren zu einer erneuten Bewertung des Arzneimittels herangezogen werden soll – die „Frühbewertung“ wird um eine „Spätbewertung“ also immer dann ergänzt, wenn bei bestimmten Arzneimitteln bei der Zulas-sung noch zu wenig Daten darüber vorliegen, in welchem Ausmaß das neue Arzneimittel zur Verringerung der Mortalität, der Morbiditäts-belastung und der Nebenwirkungen sowie zur Verbesserung der Lebens- 13 17.
qualität beiträgt (siehe die Anforderungen zum Patientennutzen nach § 35b SGB V). 14 Neu ist nicht immer innovativ! Über all diesen Überlegungen „schwebt“ letztlich das Problem der Be-stimmung des Innovationsgrades eines neuen Arzneimittels. Dabei ist zu unterscheiden nach den Kategorien • der wirklichen therapeutischen Innovationen, die tatsächlich ei-nen Behandlungsfortschritt für die Patientinnen und Patienten mit sich bringen (gemessen an „harten“ Endpunkten wie z.B. Ver-längerung der Überlebenszeit; Surrogatparameter wie progressi-onsfreies Überleben sollten allenfalls in exakt definierten Aus-nahmen zur Anwendung kommen), • der technologischen Innovationen, die einen Anwendungsvorteil für die Patientinnen und Patienten bedeuten (z.B. die Anwendung neuer Applikationsformen wie Pflaster, retardierte Zubereitungen oder Sprays, mit denen die Adhärenz bei der Therapie verbessert werden kann) und • der „ökonomischen Innovationen“ (auch kommerzielle Innovatio-nen), die nur als neue und patentgeschützte Mittel angeboten werden, um lukrativ in einem sich stürmisch entwickelnden Indi-kationsbereich beteiligt sein zu können (z.B. sog. Me-too-Produk-te im Bereich der Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie oder Hypercholesterinämie). Wenn es um die Quantifizierung der Anzahl von innovativen Arzneimitteln geht, weichen die Ergebnisse in Publikationen durchaus voreinander ab. So zeigt die in Deutschland oft zitierte Übersicht von Fricke & Schwabe (2013) für das Jahr 2012 insgesamt 22 neue Wirkstoffe auf, die in der GKV ein-gesetzt wurden. Davon werden 8 als „therapeutisch innovativ“ bewertet (36%), 5 weisen Verbesserungen auf (23%), der größte Anteil (41%) wird aber als „fraglich innovativ“ klassifiziert. Die Auswertungen seit dem Jahr 1997 zeigen, dass von insgesamt 459 neu in den GKV-Markt eingeführten Arzneimitteln 187 als therapeutisch fortschrittlich beurteilt werden (41%), 97 Mitteln wird noch ein „technologischer Vorteil“ gegenüber schon im 18.
Markt befindlichen Mitteln attestiert (21%), während bei den restlichen Arzneimitteln kein Vorteil in der Patientenversorgung gesehen wird (38%). Mehr als ein Drittel aller neuen Arzneimittel gehörten daher eher in die Kategorie Me-too oder „Scheininnovation“, mit denen die Therapie zwar teurer, für die Patientinnen und Patienten aber nicht besser wurde. Dass in anderen Ländern die Innovationsrate deutlich kritischer gesehen wird, soll ein Blick auf die Ergebnisse der Auswertung in der französischen Zeitschrift Prescrire zeigen (Prescrire International, 2013) (Tabelle 1). Danach liegt der Innovationsgrad neuer Mittel, die in den vergangenen Jahren in den Arzneimittelmarkt eingeführt wurden, deutlich niedriger als in der oben zitierten Übersicht von Fricke und Schwabe, hier gab es 2012 wie seit 2008 nicht ein einziges Mal die Bestbewertung „Bravo“ (= großer therapeutischer Fortschritt in einem Indikationsbereich, für den es zuvor keine geeignete Therapie gab) und nur einmal die zweitbeste Bewertung „A real advance“ (relevante therapeutische Innovation, aber mit gewissen Limitationen), und zwar für Boceprevir zur Behandlung der chronischen Hepatitis C. Über zwei Drittel der insgesamt 82 neuen Wirkstoffe und Wirkstoffe mit neuen Indikationsgebieten war nach der Prescrire-Bewer-tung entweder „Nothing new“ im Sinne eines Me-too (n = 42, 51 %) oder sogar „Not acceptable“ (n = 15, 18 %), weil es Hinweise gibt, dass der Schaden einen Nutzen überwiegt. Tabelle 1: Bewertungen neuer Arzneimittel (und Arzneimittel mit neuen Indikationen) im Arzneimittel-Bulletin PRESCRIRE von 2003-2012 (Prescrire International, 2013) 15 19.
Weitere Bewertungssysteme für den deutschen Arzneimittelmarkt Bewertung des Innovationsgrades nach Fricke/Klaus Seit 1982 findet eine Bewertung des Innovationsgrades von neu eingeführten Arzneimitteln (mit neuen Wirkstoffen) nach den Kriterien von Fricke und Klaus statt. Diese Bewertung geht von pharmakologischen Kriterien aus und bewertet vorrangig die Neuartigkeit der Wirkungs-mechanismen der Arzneistoffe (Fricke & Beck, 2013). Das dabei verwendete Klassifikationsschema teilt neue Arzneimittel wie folgt ein: A. Innovative Struktur oder neuartiges Wirkprinzip mit therapeu-tischer 16 Relevanz. B. Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften bereits bekannter Wirkprinzipien. C. Analogpräparat mit keinen oder nur marginalen Unterschieden zu bereits eingeführten Präparaten. D. Nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer thera-peutischer Stellenwert. Diese Bewertung orientiert sich an der jeweils aktuellen Marktsituation im betreffenden Anwendungsgebiet und basiert auf den publizierten Ergebnissen der Pharmakologie-Studien und klinischen (Zulassungs-) Studien. Nach Angaben der Autoren liegt das Hauptaugenmerk auf dem angestrebten therapeutischen Effekt. In diesem Zusammenhang sind auch Doppelbewertungen möglich (wie z.B. A/C), wenn das Wirkprinzip neuartig ist, ohne dass das neue Arzneimittel jedoch therapeutische Überlegenheit gegenüber bereits verfügbaren Arzneimitteln zeigt. Diese Klassifikation findet auch Verwendung bei der Beschreibung neuer Arzneimittel im jährlich erscheinenden Arzneiverordnungs-Report (Schwabe & Paffrath, 2012). 20.
Kriterien für die Beurteilung von Arzneimittelinnovationen nach der DPhG Auch die Deutsche Pharmazeutische Gesellschaft (DPhG) hat sich mit der Thematik beschäftigt und unter Mitarbeit der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik (APV e.V.) ein Positionspapier erar-beitet (DPhG, 2005), in dem ebenfalls Kriterien für die Beurteilung von Arzneimittelinnovationen vorgestellt werden. Die DPhG unterscheidet in die drei Kategorien „Sprunginnovation“, „Schrittinnovation“ und „Schein-innovation“. Als „Sprunginnovationen“ gelten danach Arzneistoffe, die ohne Orientierung an bereits bekannten Wirkstoffen völlig neu entwickelt wurden und als erste Vertreter einer neuen Stoffklasse einen bedeutenden therapeutischen Fortschritt markieren. „Schrittinnovationen“ sind durch eine schrittweise Optimierung bekannter Wirkstoffe gekennzeichnet, wel-che aber im Gegensatz zu den „Scheininnovationen“ auch therapeutische Verbesserungen mit sich bringen. Die DPhG versteht nicht nur neue Wirk-stoffe als Innovationen, sondern auch neue Arzneiformen. Als mögliche Kriterien zur Einordnung werden Stoffkriterien (z.B. chemische Struktur), pharmakodynamische Kriterien (z.B. Selektivität für Zielstrukturen im Körper), pharmakokinetische Kriterien (z.B. Bioverfügbarkeit im Körper), pharmazeutisch-technologische Kriterien (z.B. Art der Anwendung, Stabi-lität) oder Interaktionskriterien (z.B. Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln) genannt. Die DPhG vertritt die Auffassung, dass ein therapeu-tischer Mehrwert zum Zeitpunkt der Markteinführung meist noch nicht gut abschätzbar ist. Die Apotheker-Fachzeitschrift Pharmazeutische Zeitung (PZ) bewertet in ihren Übersichtsartikeln zu neuen Arzneimitteln auf der Basis dieser DPhG-Kriterien (Schubert-Zsilavecz & Ude, 2010). Bewertungen durch das arznei-telegramm Auch in der Fachzeitschrift arznei-telegramm (A.T.I., 2012) bzw. in dem aus der gleichen Redaktion stammenden Arzneimittelkursbuch (AKB, trans-parenz- telegramm) (A.K.B., 2010) finden Bewertungen neuer Arzneimittel statt, wobei sich im AKB letztlich auch Bewertungen zu allen verfügbaren relevanten Wirkstoffen finden, die also nicht nur auf den Innovationsgrad abzielen. 17 21.
18 Hier wird wie folgt unterschieden: • Mittel der Wahl: Arzneistoffe oder Stoffkombinationen, die nach dem Stand der therapeutischen Kenntnis aufgrund von Wirk-samkeit, Sicherheit und Erprobungsgrad als erste Wahl gelten und als Standardtherapeutika gewertet werden können. • Mittel der Reserve: Arzneimittel, die erst eingesetzt werden soll-ten, wenn Mittel der Wahl versagen oder nicht anwendbar er-scheinen. Zum Teil wird auch mit „Mittel der letzten Reserve“ bewertet, wenn sämtliche andere Mittel versagen oder nicht an-wendbar sind. • Variante ohne besonderen Stellenwert: Molekülvarianten oder Arzneimittel des gleichen Wirktyps, bei denen hinsichtlich Wirk-samkeit oder Sicherheit kein klinisch relevanter Vorteil gegenüber erprobten Bezugssubstanzen erkannt werden kann. • Umstrittenes Therapieprinzip: Arzneimittel, bei denen das Aus-maß des therapeutischen Nutzens kontrovers beurteilt wird oder deren dokumentierter Nutzen durch besondere Risiken in Frage gestellt wird. • Zweifelhaftes Therapieprinzip: Arzneimittel, deren Stellenwert und therapeutischer Nutzen im Rahmen einer rationalen Arznei-mitteltherapie nicht hinreichend belegt erscheint. • Überholtes Therapieprinzip: Arzneimittel, deren therapeutischer Stellenwert durch besser wirksame oder besser verträgliche thera-peutische Strategien in Frage gestellt wird. Bewertungen durch die Stiftung Warentest Die Stiftung Warentest nimmt in ihrem „Handbuch Medikamente“ (Stiftung Warentest, 2008) ebenfalls Arzneimittelbewertungen vor, basierend auf der veröffentlichten wissenschaftlichen Fachliteratur (Standardliteratur so-wie veröffentlichte geeignete Studien). Wie auch beim Arzneimittel-kursbuch aus der arznei-telegramm-Redaktion werden im „Handbuch Medikamente“ sämtliche (relevanten) Medikamente auf dem deutschen 22.
Arzneimittelmarkt – und nicht nur neue Wirkstoffe – einer Bewertung unterzogen. Die Bewertung beruht hierbei auf vier Stufen: • Geeignet: Medikamente mit nachgewiesener therapeutischer Wirksamkeit für das jeweilige Krankheitsbild, mit positivem Nutzen-Risiko-Verhältnis und hohem Erprobungsgrad. • Auch geeignet: Medikamente, deren therapeutische Wirksamkeit ebenfalls nachgewiesen ist, die aber noch nicht so lange erprobt sind wie die als „geeignet“ bewerteten. • Mit Einschränkung geeignet: Medikamente, die zwar thera-peutisch wirksam sind, die aber im Vergleich zu „geeigneten“ Medikamenten mit einem höheren Risiko z.B. für bestimmte unerwünschte Wirkungen verbunden sind oder Medikamente, deren therapeutische Wirksamkeit nicht ausreichend nachge-wiesen ist oder deren therapeutische Wirksamkeit geringer ist als die der besser bewerteten Medikamente. • Wenig geeignet: Medikamente, deren therapeutische Wirksam-keit nicht ausreichend belegt ist, die nicht ausreichend dosiert sind, die ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen oder Medikamente mit mehr als einem Wirkstoff, wenn sich die Wirk-stoffe nicht sinnvoll ergänzen oder keinen therapeutischen 19 (Zusatz-)Nutzen aufweisen. Nach dieser Methodik fallen neue Arzneimittel mit nachgewiesener therapeutischer Wirksamkeit vorrangig in die Kategorie „auch geeignet“, da hier der Erprobungsgrad naturgemäß eher gering ausfällt. 23.
Die AMNOG-Bestandsmarktprüfung – nicht mehr notwendig? Im Mai 2013 hatte die Firma Novartis vor dem Landessozialgericht Brandenburg dagegen geklagt, dass bereits auf dem Markt befindliche Arzneimittel auch einer Nutzenbewertungsprüfung nach dem AMNOG unterzogen werden dürften. Novartis hatte aber eine Niederlage erlitten. Der Weg war demnach frei, auch solche Arzneimittel, die schon vor dem Inkrafttreten des AMNOG am 1.1.2011 angeboten wurden, nachträglich im Rahmen einer Nutzen- und Kosten-Nutzen-Bewertung zu prüfen. Dies war schon immer das von der Politik verfolgte Ziel, denn nur mit der Bewer-tung neu eingeführter Mittel hätte man mit dem AMNOG die von der Politik versprochenen Einsparpotenziale nie erreichen können. Mit den neuen Arzneimitteln wurden bisher nämlich nur 180 Millionen Euro ein-gespart. Das angestrebte Ziel von 2 Milliarden Euro ist nur zu erreichen, wenn auch ältere und umsatzstarke Arzneimittel mit einem fehlenden evidenzbasierten Nutzen zu in diesem Zusammenhang vertretbaren Kos-ten zurückgestutzt werden. Viele Arzneimittel waren auch in Gefahr, sofort in eine preisgünstige Festbetragsgruppe mit älteren bewährten Generika einsortiert zu werden – Mittel wie Lyrica®, Inegy®, Targin® und andere bekannte Produkte verursachen noch immer hunderte Millionen Euro-Aus-gaben für die GKV – gegenüber anderen Arzneimitteln mit bewährten und kostengünstigen Wirkstoffen ist hier aber kein wirklicher patienten-orientierter Zusatznutzen zu erkennen. Durch eine konsequente Nutzen-bewertung des Bestandsmarktes hätte das angestrebte Einsparvolumen erreicht werden können, schließlich zeigte der erste Versuch des G-BA mit den Nachbewertungen durchaus eine Ansammlung von wichtigen und umsatzstarken Arzneimitteln. Dazu gehörten Mittel mit den Wirkstoffen Tapentadol, Denosumab, Rivaroxaban, Exenatid, Duloxetin oder Tocili-zumab, um nur einige Beispiele zu nennen mit einem Umsatzvolumen von insgesamt 700 Millionen Euro und einem Einsparpotenzial von rund 300 bis 400 Millionen Euro. Diese Nutzenbewertung des Bestandsmarktes war übrigens ausdrücklicher Wille des Gesetzgebers, getragen von der letzten Bundesregierung CDU/CSU und FDP. Mit der Koalitionsvereinbarung der CDU/CSU/SPD wurde die Bestands-marktprüfung allerdings abgeschafft, das 14. SGB V Änderungsgesetz hat diesen Schritt gesetzlich verankert. Die neue Regierung kam zu der Über-zeugung, dass die rechtlichen Probleme der Bestandsmarktprüfung nur schwer zu lösen und dass langdauernde gerichtliche Auseinanderset- 20 24.
zungen mit den Firmen wahrscheinlich gewesen wären (Probleme der Indikationsbegrenzung und Wettbewerbsverzerrung bei Nicht-Einbe-ziehung aller Arzneimittel einer bestimmten Indikation). Es ist stattdessen ein allgemeiner Rabatt von 7 % auf verschreibungspflichtige Arzneimittel vorgesehen (ausgenommen davon sind die Generika), zudem soll das Preismoratorium verlängert werden, nach dem die Arzneimittelpreise auch weiterhin zum Stand 1. August 2009 „eingefroren“ bleiben (Deut-scher 21 Bundestag, 2013b). Die Konsequenz aus dieser Regelung: Es werden auch weiterhin unnötige und nicht sinnvoll kombinierte Arzneimittel zu hohen Preisen die GKV belasten. Die AMNOG-Prüfung hätte nämlich deutlich gemacht, dass viele Arzneimittel seit Jahren ungerechtfertigt hohe Profite für die Pharma-hersteller ermöglichen – bezahlt durch Versichertenbeiträge. Vielfach wird argumentiert, dass der vom AMNOG nicht geprüfte Bestandsmarkt ein „Auslaufmodell“ sei, das nur noch einige Zeit die Aus-gaben der GKV belasten würde. Für diesen Optimismus gibt es nur eine bedingte Begründung. Zwar ist es richtig, dass für viele Me-too-Produkte und Scheininnovationen in absehbarer Zeit die Patente auslaufen, es hat sich aber immer wieder gezeigt, dass umsatz- und gewinnträchtige Arznei-mittel anschließend als Generika weitervermarktet werden – die GKV wird daher die unnötigen Wirkstoffe, die ohne ausreichende Evidenz seit vielen Jahren angeboten werden, auch weiterhin bezahlen müssen. Unter den ausgabenstärksten Arzneimitteln bei der TK (Tabelle 2) gibt es einige ty-pische Beispiele, an denen das Bestandsmarktproblem gezeigt werden kann. Das Antikonvulsivum Lyrica® (Wirkstoff: Pregabalin) liegt in der TK im Jahr 2012 mit 23,1 Mio. Euro Umsatz auf Rang 10 der Top-Liste nach Bruttoausgaben (Tabelle 2). Für Pregabalin konnten Vorteile bisher nicht eindeutig belegt werden. Deutliche Preisunterschiede zu vergleichbaren Arzneimitteln mit den Wirkstoffen Gabapentin (Tagesdosierungskosten 4,29 Euro zu 2,07 Euro) oder Carbamazepin (4,29 Euro zu 0,55 Euro) (Schwabe & Paffrath, 2013) machen hier eine Diskussion über Effektivität und Effizienz dringend erforderlich. Wegen der unklaren Nutzensituation wurde Lyrica® auch in die Me-too-Liste der KV Nordrhein aufgenommen. Der Lipidsenker Inegy® (Wirkstoffe: Simvastatin + Ezetimib) liegt in der TK im Jahr 2012 mit 14,3 Mio. Euro Umsatz auf Rang 29 der Top-Liste nach 25.
Bruttoausgaben (Tabelle 2). Auch rund zehn Jahre nach Markteinführung liegen keine überzeugenden Belege für einen patientenrelevanten Zusatznutzen gegenüber der Monotherapie mit Simvastatin vor. Die Tagesdosierungskosten von Inegy® liegen deutlich höher als die von Simvastatin-Monopräparaten (1,87 Euro zu 0,21 Euro) (Schwabe & Paffrath, 2013). Auch im Bereich der Opioid-Arzneimittel zur Behandlung starker Schmerzen gibt es umsatzstarke Arzneimittel, bei denen ebenfalls fraglich ist, ob der G-BA ihnen im Rahmen der AMNOG-Bewertung einen patientenrelevanten Zusatznutzen zugesprochen hätte. Es handelt sich um die Oxycodon/Naloxon-Kombination Targin® und um das Monopräparat Palexia® retard (Tapentadol). Targin® lag in den TK-Daten mit 9,0 Mio. Euro Umsatz auf Rang 48 in der Top-Liste nach Bruttoausgaben, Palexia® retard mit 3,8 Mio. Euro auf Rang 157. Der Wirkstoff Tapentadol wurde bereits im letzten Innovationsreport bewertet (Windt et al., 2013). Zwar zeigten sich Hinweise auf weniger Nebenwirkungen im Magen-Darm- Bereich im Vergleich zu Oxycodon (Merker et al., 2012), insgesamt reicht die Studienlage jedoch nicht aus, um den therapeutischen Stellenwert von Tapentadol adäquat zu bestimmen. Gegenüber der Leitsubstanz Morphin verteuert das neue Opioid die Therapie erheblich: Die Tagesdosierungs-kosten liegen bei 10,92 Euro im Vergleich zu durchschnittlichen 3,02 Euro bei Morphin-Präparaten (Schwabe & Paffrath, 2013). Insbesondere bei Targin® ist offen, inwiefern diese Fixkombination, die hinsichtlich der Opioid-Nebenwirkung Obstipation Vorteile bieten soll, einer Opioid-therapie mit standardgemäßer prophylaktischer Anwendung von Abführ-mitteln überlegen ist. Targin® ist mit Tagesdosierungs-Nettokosten in Höhe von 9,65 Euro ebenfalls deutlich teurer als z.B. Oxycodon allein (Oxycodon beta: 5,29 Euro) (Schwabe & Paffrath, 2013). Bei keinem dieser vier genannten Mittel ist zu erwarten, dass sie in einem AMNOG-Verfahren einen patientenorientierten Zusatznutzen zeigen könnten. Die Ausgaben von insgesamt rund 50 Mio. Euro könnten um mindestens zwei Drittel reduziert werden, wenn der Preis für diese Mittel etwa durch eine Einordnung in eine Festbetragsgruppe deutlich sinken würde. Für die gesamte GKV käme es zu Einsparungen allein bei diesen vier Produkten von rund 400 Mio. Euro, für die TK von rund 35 Mio. Euro. Schon allein dieses Einsparpotenzial übersteigt damit das bisher durch das AMNOG-Verfahren erreichte Einsparvolumen von 180 Mio. Euro für die gesamte GKV um ein Vielfaches. 22 26.
23 Rang Handelsname (Hersteller) Wirkstoff Anwendungs-gebiet Bruttoausga-ben [€] Verord-nungen Anzahl Versi-cherte 1 Humira (Abbvie) Adalimumab Rheuma u.a. 78.486.341 17.795 5.006 2 Copaxone (Teva) Glatiramer-acetat MS 50.505.560 33.220 3.472 3 Enbrel (Pfizer) Etanercept Rheuma u.a. 48.570.195 12.781 3.447 4 Avonex (Biogen) Interferon beta-1a MS 40.835.435 11.699 2.403 5 Rebif (Merck) Interferon beta-1a MS 40.827.635 20.598 2.490 6 Glivec (Novartis) Imatinib Krebs 28.584.418 4.073 839 7 Truvada (Gilead) Tenofovir disoproxil, Emtricitabin HIV/AIDS 27.345.599 16.360 3.485 8 Remicade (MSD) Infliximab Rheuma u.a. 25.402.083 7.780 1.518 9 Symbicort (AstraZeneca) Formoterol, Budesonid Asthma/COPD 24.778.628 177.883 79.387 10 Lyrica (Pfizer) Pregabalin Schmerzen, Epilepsie 23.112.831 172.157 43.343 11 Clexane (Sanofi Aventis) Enoxaparin Thrombo-embolien 22.886.681 227.277 127.380 12 L-Thyroxin Henning (Sanofi A.) Levothyroxin Schilddrüsen-unterfunktion 21.257.082 1.434.246 493.704 13 Betaferon (Bayer) Interferon beta-1b MS 21.226.951 5.698 1.403 14 OmeLich (Winthrop) Omeprazol Magen-beschwerden 20.154.973 667.736 312.383 15 Tysabri (Biogen) Natalizumab MS 19.677.555 8.344 936 16 Seroquel (AstraZeneca) Quetiapin Schizophrenie 19.400.489 70.596 21.437 17 Simvabeta (betapharm) Simvastatin Cholesterin-senkung 19.214.874 867.244 374.753 18 Spiriva (Boehringer) Tiotropium-bromid COPD 18.070.904 123.561 39.177 19 Ibuflam (Winthrop) Ibuprofen Schmerzen 18.024.802 1.361.897 972.659 20 Revlimid (Celgene) Lenalidomid Myelom 17.385.867 2.389 422 21 Gilenya (Novartis) Fingolimod MS 17.000.392 7.313 832 27.
24 Rang Handelsname (Hersteller) Wirkstoff Anwendungs-gebiet Bruttoausga-ben [€] Verord-nungen Anzahl Versi-cherte 22 Zytiga (Janssen) Abirateron Prostatakrebs 16.537.855 3.036 602 23 Atripla (Gilead) Emtricitabin, Tenofovir disoproxil, Efavirenz HIV/AIDS 15.593.213 4.741 1.215 24 Advate (Baxter) Octocog alfa Hämophilie 15.497.567 11.886 88 25 Pantoprazol TAD (TAD Pharma) Pantoprazol Magen-beschwerden 15.108.499 624.366 355.706 26 Novorapid (Novo Nordisk) Insulin aspart Diabetes 14.467.311 115.620 23.184 27 Rami Lich (Winthrop) Ramipril Bluthochdruck 14.452.856 1.052.565 371.701 28 Viani (GSK) Salmeterol, Fluticason Asthma/COPD 14.408.151 140.502 57.683 29 Inegy (MSD) Simvastatin, Ezetimib Cholesterin-senkung 14.252.018 68.493 25.098 30 Neulasta (Amgen) Pegfilgrastim Neutropenie 14.105.971 8.733 2.661 Summe Top 30 737.172.735 7.280.589 Tabelle 2: Top 30 der umsatzstärksten Arzneimittel im Jahr 2012 (TK) Die Bestandsmarktprüfung hätte also eine wichtige Möglichkeit dafür geboten, das Rationalisierungspotenzial in unserem Arzneimittelmarkt sichtbar zu machen. Viele Arzneimittel mit schon lange bekanntem zwei-felhaftem Nutzen werden uns daher (leider) weiter begleiten, sie werden weiterhin zu den profitablen Produkten der jeweiligen Hersteller gehören – und nach dem Patentablauf werden Generikahersteller weiter daran ver-dienen. Die Forderung nach einer evidenzbasierten und gleichzeitig wirtschaftlichen Arzneimitteltherapie, wie sie im SGB V (§§2, 12, 70) gefordert wird, ist jedenfalls mit diesen Mitteln nicht zu erreichen. Eine alternative Möglichkeit bestünde allerdings darin, die Festbetrags-regelungen für die Mittel im Bestandsmarkt offensiv anzuwenden, um die bestehenden Rationalisierungspotenziale zu nutzen. 28.
2 Zielsetzung Die Ziele des vorliegenden Innovationsreports sind zum einen, neue Arzneimittel anhand der aktuellen Studienlage nach den Kriterien der Evidenz-basierten Medizin zu bewerten, und zum anderen, auf der Basis von Daten der Techniker Krankenkasse (TK) Verordnungscharakteristika dieser Arzneimittel nach der Markteinführung darzustellen. Es sollen also die Evidenz zu und die Versorgung mit Arzneimittelneuheiten abgebildet werden, um Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie die neuen Mittel verordnet werden und wie sie sich im Arzneimittelmarkt behaupten. Nach-dem im ersten Innovationsreport aus dem Jahr 2013 schwerpunktmäßig die neuen Wirkstoffe des Jahres 2010, also dem Jahr vor Einführung der AMNOG-Nutzenbewertung, analysiert wurden, stehen nun die neuen Wirkstoffe des Jahres 2011 im Mittelpunkt. Zur Bewertung werden auch Studien berücksichtigt, deren Ergebnisse erst nach Markteinführung publiziert worden sind. Ebenso finden neue Erkenntnisse zu Sicherheits-risiken Beachtung, die zum Zeitpunkt der Zulassung sowie der AMNOG-Nutzenbewertung noch nicht bekannt gewesen sind. Unsere Bewertungen werden durch Auswertungen von Routinedaten der TK der Jahre 2011 und 2012 ergänzt, um Einsichten in das Versorgungsgeschehen zu gewinnen. Im Rückblick auf die im Innovationsreport 2013 behandelten Arzneimittel (neue Wirkstoffe des Jahres 2010) wird auch gezeigt, wie diese sich im Markt weiterentwickelt haben und ob neue Risiken aufgetreten sind, die die Therapiesicherheit gefährden können. Da es aus unserer Sicht auch wichtig ist, den Bestandsmarkt mit in die Bewertung einzubeziehen, werden drei marktrelevante Arzneimittel beispielhaft beurteilt. Abschließend widmen wir uns in einem Sonderkapitel dem Thema „per-sonalisierte Medizin“. Dort wird näher erläutert, warum es sinnvoller und präziser wäre, von stratifizierender oder Biomarker-basierter Medizin zu sprechen. Zunehmend werden Arzneimittel zugelassen, deren Einsatz an den Nachweis eines molekularbiologischen Markers gebunden ist. Der heutige Stellenwert einer solchen stratifizierenden Medizin wird im dies-jährigen Innovationsreport dargestellt. In diesem Zusammenhang muss kritisch auf Gentests hingewiesen werden, die freiverkäuflich in Apotheken oder im Internet erhältlich sind und mit denen die Therapiewirksamkeit und -sicherheit erhöht werden soll. Auch hier wird der Frage nachge-gangen, ob sie wirklich von Nutzen sind und für den routinemäßigen Ein-satz 25 empfohlen werden können. 29.
3 Neue Arzneimittel des Jahres 2011 – Versorgungsanalyse Im Jahr 2011 wurden 23 neue Wirkstoffe in den Markt eingeführt (Epo-prostenol, Regadenoson, Dexmedetomidin im Folgenden nicht berück-sichtigt, Linagliptin ohne Markteinführung). Damit war das Niveau ver-gleichbar sowohl mit dem Vorjahr als auch mit dem Folgejahr, aber nied-riger als in den Jahren 2006-2010 (jeweils zwischen 27 und 36 neue Wirk-stoffe) (Abbildung 1). Basierend auf der Klassifikation nach Fricke/Klaus zur Bewertung des Innovationsgrades vergaben die Autoren des Arznei-verordnungs- Report (Schwabe & Paffrath, 2012) 14-mal ein „A“ für inno-vative Substanzen. Damit wurde zumindest nach dieser Klassifizierung häufiger ein hoher Innovationsgrad erreicht als im Vorjahr (nur fünfmal „A“), wobei es sich sechsmal um eine Doppelbewertung wie A/C oder A/D handelte (pharmakologisch innovativ = neuartiges Wirkprinzip, aber gleich-zeitig keine ausreichenden Belege für eine therapeutische Wirksamkeit). Abbildung 1: Markteinführung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen mit der Anzahl innovativer und verbesserter Wirkstoffe im Zeitraum 1995-2012 (eigene Darstellung nach Schwabe & Paffrath, 2013) 27 31.
Auch die Pharmazeutische Zeitung (PZ) wertete die Hälfte der 20 im Re-port untersuchten neuen Wirkstoffe vorläufig als „Sprunginnovationen“, sechs waren immerhin „Schrittinnovationen“ und vier waren „Analogprä-parate“, also Nachahmer bekannter Wirkstoffe ohne zusätzliche Vorteile (Tabelle 3). Bei dieser Einordnung spielt es ebenfalls eine Rolle, ob ein völlig neuer Wirkmechanismus vorliegt. Anders fällt das Ergebnis aus, wenn man die ausschließlich auf Nutzen-Schaden-Relationen und dem darausfolgenden therapeutischen Stellenwert basierenden Bewertungen des arznei-telegramms (a-t) bzw. des Arzneimittelkursbuch (aus dem glei-chen Verlag) zu Rate zieht: Hier wurde bei den neuen Arzneimitteln des Jahres 2011 kein einziges als „Mittel der Wahl“ bezeichnet, immerhin sechsmal lautete die Bewertung „Mittel der Reserve“, und zwar bei Abirateron, Boceprevir, Collagenase, Fingolimod, Telaprevir und Ticagrelor (Tabelle 3). Fünfmal hieß es aber auch wenig schmeichelhaft „umstrittenes Therapieprinzip“, und zwar bei Dexamfetamin, Fampridin, Ipilimumab, Nabiximols und Pirfenidon. Im Jahr 2011 startete nach den Vorgaben des Arzneimittelmarktneuordnungsgesetzes (AMNOG) auch die frühe Nutzen-bewertung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) bei neu in den Markt eingeführten Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen, neuen Wirk-stoffkombination sowie bei Indikationserweiterungen. Seitdem gibt es in Deutschland erstmals eine Kopplung von (Zusatz-)Nutzen und dem Erstattungspreis in der GKV, der im Anschluss an den Beschluss zum Zusatznutzen zwischen Hersteller und GKV-Spitzenverband ausgehandelt wird. Bei den neuen Arzneimitteln (mit neuen Wirkstoffen) des Jahres 2011, die in diesem Innovationsreport thematisiert wurden, konstatierte der G-BA immerhin viermal die zweitbeste Bewertung („beträchtlicher Zusatznutzen“), zumindest bei einem Teil der zugelassenen Anwendungs-gebiete. Dies war der Fall bei Abirateron zur Prostatakrebs-Behandlung, Belimumab zur Lupus-Therapie, Ipilimumab zur Melanom-Behandlung und Ticagrelor zur Therapie des akuten Koronarsyndroms. Einschränkend kommt hinzu, dass es sich bis auf Ticagrelor (bei der Indikation instabile Angina pectoris oder Herzinfarkt ohne typische EKG-Veränderungen) nicht um Belege für einen Zusatznutzen, sondern lediglich um Hinweise oder Anhaltspunkte handelte. Bei weiteren sechs der insgesamt 20 neuen Wirkstoffe, die im vorliegenden Innovationsreport bewertet wurden, fand der G-BA immerhin noch Hinweise oder Anhaltspunkte für einen geringen Zusatznutzen. Das Beispiel Ipilimumab zeigt, dass es auch bei aus-schließlicher Bewertung des Patientennutzens bei der AMNOG- und der 28 32.
a-t-Bewertung zu sehr unterschiedlichen Einordnungen kommen kann (Tabelle 3). Insgesamt erhielten von den neuen Arzneimitteln des Jahres 2011 mit Pir-fenidon zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose und Tafamidis zur Behandlung einer Transthyretin-Amyloidose zwei Wirkstoffe den Orphan Drug-Status. Orphan Drugs („Arzneimittel-Waisen“) sind Arznei-mittel zur Behandlung seltener Krankheiten. Hierzulande gilt eine Krank-heit als selten, wenn weniger als 40.000 Menschen (< 5:10.000 Einwohner) an ihr leiden. Im Jahr zuvor waren es sieben Orphan Drugs. Bei Orphan Drugs gilt gemäß rechtlicher Rahmenbedingungen der Zusatznutzen als belegt und der G-BA bewertet lediglich das Ausmaß eines Zusatznutzens. Eine „vollständige“ Nutzenbewertung wird erst durchgeführt, wenn der Umsatz des entsprechenden Arzneimittels in einem Jahr die Schwelle von 50 Millionen Euro übersteigt. Unter den neuen Arzneimitteln des Jahres 2011 befinden sich drei gentechnisch bzw. biotechnologisch hergestellte Wirkstoffe („Biologicals“): Belatacept zur Verhinderung von Transplantat- Abstoßungen, Belimumab zur Lupus-Behandlung und Ipilimumab zur Be-handlung fortgeschrittener bzw. metastasierter Formen des schwarzen Hautkrebs (malignes Melanom). Solche Spezialpräparate gewinnen zu-nehmend an Marktbedeutung und auch, wenn sie oftmals nur für wenige Patientinnen und Patienten verordnet werden, können sie ein Kranken-versicherungssystem aufgrund häufig sehr hoher Arzneimittelpreise ex-trem 29 belasten. Der Umsatz der neuen Arzneimittel des Jahres 2011 lag in der untersuch-ten Population der TK-Versicherten bei 74 Millionen Euro (gemessen für das Jahr 2012). Verglichen mit den neuen Arzneimitteln im Jahr 2010 handelt es sich damit um einen relativ „teuren Jahrgang“, zumal auch weniger Packungen (n = 49,2 Tsd.) dieser neuen Arzneimittel als bei den Vorjahresinnovationen verordnet wurden (n = 68,9 Tsd.). Diese ge-nerierten seinerzeit einen Umsatz von 16,3 Mio. Euro (gemessen für das Jahr 2011). Lag der durchschnittliche Preis pro Packung damals bei rund 242 Euro (Windt et al., 2013), waren es nun rund 1.504 Euro. Verant-wortlich dafür sind verhältnismäßig teure Medikamente z.B. zur Behand-lung von Multipler Sklerose (MS), wie Fingolimod (Gilenya®) (Rang 1 nach Umsatz bei den neuen Arzneimitteln) oder zur Behandlung von Krebs-erkrankungen wie z.B. das Prostatakrebsmedikement Abirateron (Zytiga®) (Rang 2 nach Umsatz) oder Ipilimumab (Yervoy®) (Rang 5 nach Umsatz) zur 33.
Therapie des malignen Melanoms (Tabelle 4). Das im Jahr 2012 am häufigsten verordnete neue Arzneimittel des Jahres 2011 war mit 16 Tsd. verschriebenen Packungen Fampridin, das wie die ebenfalls neuen Wirkstoffe Fingolimod und Nabiximols (Cannabis-Extrakt), für eine MS-Indikation zugelassen ist. Auf Platz 2 nach Verordnungen rangiert der Ge-rinnungshemmer Ticagrelor (Brilique®), welcher bereits im vergangenen Innovationsreport thematisiert wurde und sich als das Arzneimittel mit dem größten Nutzen erwies. Erklärungen zu Tabelle 3 auf der folgenden Seite: NBW = Nutzenbewertung, a-t = arznei-telegramm, AKB = Arzneimittelkursbuch, PZ = Pharmazeutische Zeitung, *)Vorläufige Bewertung, Abkür-zungen bei AMNOG-NBW: B = Beleg für Zusatznutzen mit dem Ausmaß…, H = Hinweis auf Zusatznutzen mit dem Ausmaß…, Anhaltspunkt für Zusatznutzen mit dem Ausmaß…, 1) Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs, die für eine Docetaxel-Behandlung nicht mehr in Frage kommen oder Patienten mit mildem Verlauf, bei denen eine Chemotherapie noch nicht notwendig ist, 2) Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakrebs, die für eine Docetaxel-Behandlung noch in Frage kommen, 3) Patienten mit Hüftgelenksersatz-OP, 4) Patienten mit Kniegelenksersatz-OP, 5) Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, 6) Patienten, die für eine Docetaxel-Chemotherapie nicht mehr in Frage kommen, 7) Bei Patienten, die noch für eine Docetaxel-Chemotherapie in Frage kommen, 8) Brustkrebs- Patientinnen, die nicht mehr für eine Anthrazyklin/Taxan-Therapie in Frage kommen, 9) Brustkrebs- Patientinnen, die noch für eine Anthrazyklin/Taxan-Therapie in Frage kommen, 10) Patienten mit hochak-tiver schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (MS) mit oder ohne Interferon-Vorbehandlung, 11) Patienten mit rasch fortschreitender schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (MS), 12) Bei Patien-ten mit instabiler Angina pectoris oder Herzinfarkt ohne EKG-Veränderungen (NSTEMI), 13) Patienten mit Herzinfarkt mit EKG-Veränderungen (STEMI), 14) Ausnahme gegenüber Punkt 12: Bei Patienten im Alter von mind. 75 Jahren, die für Prasugrel+ASS nicht in Frage kommen oder bei Patienten mit TIA oder ischä-mischem 30 Schlaganfall in der Vergangenheit. 34.
31 Wirkstoff Indikation AMNOG-NBW Zusatznutzen Fricke- Bewertung a-t/AKB-Bewertung PZ-Bewertung Abirateron Prostatakrebs Beträchtlich1,H/Nicht belegt2 A Mittel der Reserve Sprunginnovation* Apixaban Thromboembolie-prophylaxe Gering3,H/ Nicht belegt4/ Gering5,H C Variante Analogpräparat* Belatacept Transplantationsmedizin GeringH A - Schrittinnovation* Belimumab Systemischer Lupus BeträchtlichH A - Sprunginnovation* Boceprevir Hepatitis C Nicht quantifizierbarH A Mittel der Reserve Sprunginnovation* Cabazitaxel Prostatakrebs Gering6,H/ Nicht belegt7 B/C - Analogpräparat* Collagenase Morbus Dupuytren Nicht belegt A Mittel der Reserve Sprunginnovation* Dexamfetamin ADHS - C Umstrittenes Therapieprinzip Schrittinnovation* Eribulin Brustkrebs Gering8,A / Geringer9,A B - Schrittinnovation* Fampridin Multiple Sklerose Nicht belegt A/D Umstrittenes Therapieprinzip Sprunginnovation* Fingolimod Multiple Sklerose Nicht belegt10 / Gering11,A A/D Mittel der Reserve Sprunginnovation* Ipilimumab Melanom (Hautkrebs) BeträchtlichH A Umstrittenes Therapieprinzip Sprunginnovation* Linagliptin Diabetes Typ 2 Nicht belegt - Variante Analogpräparat* Nabiximols Multiple Sklerose GeringA A/D Umstrittenes Therapieprinzip Schrittinnovation* Pirfenidon Lungenfibrose Orphan Drug (Nicht quantifizierbar) A/D Umstrittenes Therapieprinzip Sprunginnovation* Pitavastatin Fettstoffwechselstörungen Nicht belegt C Variante Analogpräparat* Retigabin Epilepsie Nicht belegt A Variante Schrittinnovation* Tafamidis Amyloidose Orphan Drug (Gering) A/D - Sprunginnovation* Telaprevir Hepatitis C Nicht quantifizierbarH A Mittel der Reserve Sprunginnovation* Ticagrelor Akutes Koronarsyndrom Beträchtlich12,B/ Nicht belegt13/ Nicht quantifizierbar14,A B Mittel der Reserve Schrittinnovation* Tabelle 3: Übersicht der neuen Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen des Jahres 2011 31 35.
*) Linagliptin (Trajenta®) wurde nicht in den Markt eingeführt und fehlt daher in dieser Tabelle, **) Daten nach IMS Health (2013) (ohne Re-Importe) Tabelle 4: Top-Liste der neuen Arzneimittel des Jahres 2011 – nach Umsatz im Jahr 2012 (TK und gesamter Apothekenmarkt Deutschlands) 32 Rang Wirkstoff (Handelsname) Techniker Krankenkasse Deutschland gesamt** Umsatz 2012 [in Tsd. €] Umsatz änd. zum Vorjahr Verordnete Packg. 2012 [in Tsd.] Umsatz 2012 [in Tsd. €] Absatz 2012 [in Tsd.] 1 Fingolimod (Gilenya®) 17.091,1 +159% 7,4 95.794,9 51,8 2 Abirateron (Zytiga®) 16.600,0 +526% 3,1 133.926,3 30,4 3 Telaprevir (Incivo®) 12.716,4 +242% 1,4 108.075,8 14,7 4 Fampridin (Fampyra®) 7.840,9 +610% 16,0 48.983,3 133,2 5 Ipilimumab (Yervoy®) 4.601,3 +297% 0,3 9.826,0 0,9 6 Boceprevir (Victrelis®) 3.723,2 +281% 1,0 35.252,8 11,4 7 Cabazitaxel (Jevtana®) 3.058,7 +29% 0,6 9.677,8 2,2 8 Pirfenidon (Esbriet®) 2.239,8 +707% 0,9 20.680,6 9,7 9 Ticagrelor (Brilique®) 2.015,0 +442% 12,7 21.284,3 184,4 10 Eribulin (Halaven®) 1.497,2 +167% 2,0 3.033,2 4,7 11 Nabiximols (Sativex®) 948,9 +171% 1,6 6.618,5 14,3 12 Tafamidis (Vyndaqel®) 899,3 +>999% <0,1 3.642,0 0,2 13 Belimumab (Benlysta®) 481,4 +388% 0,8 1.889,2 4,1 14 Retigabin (Trobalt®) 80,8 +35% 0,4 765,2 5,1 15 Collagenase (Xiapex®) 60,8 +107% 0,1 262,2 0,3 16 Dexamfetamin (Attentin®) 54,5 +>999% 0,8 412,1 9,6 17 Belatacept (Nulojix®) 38,4 +>999% <0,1 200,7 0,1 18 Apixaban (Eliquis®) 25,6 +872% 0,2 292,3 3,6 19 Pitavastatin (Livazo®) 0,1 -36% <0,1 11,3 0,3 1-19* Gesamt 73.973,3 +264% 49,2 500.628,5 481,0 36.
Etwa 0,1 % (n = 9.635) der TK-Versicherten erhielten im Jahr 2012 ein Arzneimittel, das im Laufe des Vorjahres in den Markt eingeführt wurde (Tabelle 7). Die Vorjahresinnovationen des letzten Innovationsreportes be-kamen mehr als doppelt so viele Versicherte verordnet (Windt et al., 2013). Auf Bundeslandebene zeigten sich hinsichtlich der Verordnungsprä-valenz bei den Neueinführungen regionale Differenzen: Die Bundesländer mit einer höheren Häufigkeit von Innovationsverschreibungen bilden eine Achse vom Nordwesten (Niedersachsen) zum südlichen Osten (Sachsen), während Bayern, Hamburg und die nordöstlichen Bundesländer die niedrigsten Verordnungsprävalenzen aufweisen (Abbildung 2). Die Gründe für solche Differenzen sind im Einzelnen nicht klar, aus früheren Untersuchungen sind insbesondere Ost-West-Unterschiede mit kosten-intensiverer Verordnung in den Neuen Bundesländern bekannt (Häussler 33 et al., 2013). Nur bei drei Wirkstoffen lag die Verordnungsprävalenz bei über 10 je 100.000 Versicherte, und zwar beim Gerinnungshemmer Ticagrelor sowie bei den MS-Medikamenten Fampridin und Fingolimod, und dies, obwohl MS mit etwa 140.000 Betroffenen in Deutschland (Pugliatti et al., 2006) nicht als häufige Erkrankung zu bezeichnen ist. Bei sechs der 20 untersuch-ten neuen Wirkstoffe lag die Verordnungsprävalenz sogar unter 1 je 100.000 Versicherte (Belatacept, Belimumab, Collagenase, Ipilimumab, Pitavastatin, Tafamidis). Im Falle von Linagliptin verzichtete der Hersteller Boehringer Ingelheim hierzulande auf eine Markteinführung, nachdem der G-BA keinen Zusatznutzen festgestellt hatte. Im Mittel waren TK-Versicherte mit der Verordnung eines neuen Arznei-mittels 56,7 Jahre alt (Vorjahresinnovationen: 64,9 Jahre) und bei einem Frauenanteil von lediglich 39,0 % eher männlich (Vorjahresinnovationen: 41,2 %) (Tabelle 7). Die Wirkstoffe Abirateron (Indikation: Prostatakrebs), Belatacept (Indikation: Nierentransplantation), Cabazitaxel (Indikation: Prostatakrebs) und Tafamidis (Indikation: TTR-Amyloidose) wurde aus-schließlich für Männer verordnet, Eribulin (Indikation: Brustkrebs) aus-schließlich für Frauen. 37.
4 Kurzbewertungen der neuen Wirkstoffe 34 4.1 Abirateron Handelsname: Zytiga® Hersteller: Janssen-Cilag Indikation: Prostatakrebs (metastasiert) Markteinführung: Okt. 2011 ATC-Code: L02BX03 DDD: 1.000 mg Darreichungsform: Tablette Bewertung Der Androgen-Biosynthese-Hemmstoff Abirateron ist zugelassen zur Be-handlung des metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms bei erwachsenen Männern und stellt sowohl für Patienten, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist, als auch für Patienten, für die nach einer ersten Docetaxel-Behandlung eine weitere nicht in Frage kommt, eine mögliche Therapieoption dar (Janssen-Cilag, 2013a). So könnten gerade die Patienten profitieren, für die bislang nur ein „aktives Überwachen“ bis zum Fortschreiten der Erkrankung und der Zunahme von Beschwerden als Therapieoption bestand. Harte Endpunkte wie die Le-benserwartung oder die Krankheitsfolgen konnten erheblich verbessert werden (de Bono et al., 2011; Ryan et al., 2013). Ein weiterer Vorteil ist, dass das Medikament geschluckt werden kann und es nicht wie bei Docetaxel als Infusion verabreicht werden muss. Für Patienten, für die eine erneute Behandlung mit Docetaxel nicht mehr in Frage kommt, stellte der Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) im Ver-gleich mit bestmöglicher unterstützender Behandlung (BSC) einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Abirateronacetat fest. Für Patienten, die eine Docetaxel-Re-Therapie erhalten könnten, wurde der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie dagegen als nicht belegt eingestuft. Der G-BA sah außerdem einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen für Patienten, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist (G-BA, 2012a; G-BA, 2013a). 38.
Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten 35 teurer als zweckmäßige Vergleichstherapie Therapieoption in frühen Krank-heitsstadien und bei Therapie-versagen Ve rbesserung harter End-punkte wie Lebenserwar-tung oder Krankheitsfolge Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. teils/teils, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung A Mittel der Reserve Kosten Die Jahrestherapiekosten von Abirateron liegen – in Abhängigkeit vom Anwendungsgebiet – zwischen 50.491,39 € (Abirateron + Prednisolon) und 51.975,38 € (Abirateron + Prednisolon + Histrelin) (Stand Lauer-Taxe 15.02.2014). 39.
36 4.2 Apixaban Handelsname: Eliquis® Hersteller: Bristol/Pfizer Indikation: Prophylaxe (Embolien) Markteinführung: Juni 2011 ATC-Code: B01AF02 DDD: 5 mg Darreichungsform: Filmtablette Bewertung Der orale Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban, zugelassen zur Prophylaxe venöser Thromboembolien nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzopera-tionen sowie zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Em-bolien bei Erwachsenen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (Bristol- Myers Squibb & Pfizer, 2013a; Bristol-Myers Squibb & Pfizer, 2013b), kann für solche Patienten eine wertvolle Option darstellen, bei denen Vitamin- K-Antagonisten wie Phenprocoumon nicht Frage kommen. Gründe hierfür sind etwa eine schwierige INR-Einstellung unter Vitamin-K-Antagonisten, Unverträglichkeiten, Kontraindikationen oder Wechselwirkungen von Vita-min- K-Antagonisten mit notwendigen anderen Arzneimitteln aufgrund bestehender Komorbidität. Jedoch ist Vorsicht geboten bei Patientinnen und Patienten mit Nieren- bzw. Leberinsuffizienz, im höheren Alter und bzw. oder mit geringem Körpergewicht sowie mit hohem Blutungsrisiko, da für Apixaban kein spezifisches Antidot zur Verfügung steht. So kann auch bei schweren Blutungen oder zwingend erforderlicher Operation die Wirkung des neuen Arzneimittels nicht gezielt aufgehoben werden, daher ist auch die potenzielle Lebensgefahr bei fehlerhafter Verordnung oder Einnahme zu beachten. Die Sicherheit ist in der breiten Anwendung noch unklar. Für Patienten mit Hüftgelenksersatz konstatierte der G-BA einen Hinweis für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Ver-gleichstherapie. Dagegen wurde für Patienten mit elektiver Kniegelenks-ersatzoperation kein Beleg für einen Zusatznutzen festgestellt. Einen Hin-weis für einen geringen Zusatznutzen sah der G-BA in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Erwachsenen mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (G-BA, 2012b; G-BA, 2013b). 40.
Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten 37 weitere Therapieoption in den meisten Fällen deutlich teurer als Vergleichstherapie unklares Nutzen- Schaden-Potenzial bei derzeitiger Datenlage Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. teils/teils, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung C Variante ohne besonderen Stellenwert Kosten Die (Jahres-)Therapiekosten von Apixaban liegen – abhängig vom Indika-tionsgebiet und der Anwendungsdauer– zwischen 31,20 € und 1.045,25 € (Stand Lauer-Taxe 15.02.2014). 41.
38 4.3 Belatacept Handelsname: Nulojix® Hersteller: Bristol-Myers Squibb Indikation: Nierentransplantation Markteinführung: Juli 2011 ATC-Code: L04AA28 DDD: 12,5 mg Darreichungsform: Infusionslösung Bewertung Das Biologikum Belatacept gehört zur pharmakotherapeutischen Gruppe der Immunsuppressiva und ist in Kombination mit Corticoiden und Myco-phenolsäure zur Prophylaxe einer Transplantatabstoßung bei den Patienten indiziert, die eine Nierentransplantation erhalten haben (Bristol- Myers Squibb, 2013c). Trotz häufigerem Auftreten von Abstoßungs-reaktionen war das Transplantatüberleben unter Belatacept vergleichbar mit dem unter Ciclosporin (Vinceti et al., 2010; Durrbach et al., 2010). Die von den Calcineurinantagonisten wie Ciclosporin bekannten nephro-toxische Spätschäden, treten bei diesem neuen Wirkstoff nicht auf. Da Belatacept jedoch gegen ein Regime getestet wurde, das derzeit nicht mehr die erste Wahl der Initialtherapie nach Nierentransplantation ist (Türk et al., 2010), sind weitere Daten zur Langzeitprognose notwendig, um seinen Stellenwert besser beurteilen zu können. Die Nutzenbewertung von Nulojix® durch den Gemeinsamen Bundesaus-schuss ergab hinsichtlich der Prophylaxe einer Transplantatabstoßung bei Erwachsenen, die eine Nierentransplantation erhalten haben, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie einen Hinweis für einen geringen Zusatznutzen und zwar unabhängig davon, ob die Patienten ein Trans-plantat eines Spenders nach Standardkriterien (SCD) oder mit erweiterten Kriterien (ECD) erhielten. Die zweckmäßige Vergleichstherapie war jeweils Ciclosporin in Kombination mit Corticosteroiden und Mycophenolatmofetil (G-BA, 2012c). 42.
Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten 39 weitere Therapieoption teurer als zweckmäßige Vergleichstherapie Abstoßungsreaktionen häufiger, jedoch ver-gleichbares Trans-plantatüberleben, keine nephrotoxischen Spätschäden Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. teils/teils, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung A keine Bewertung Kosten Die Jahrestherapiekosten vom Belatacept-Regime belaufen sich auf 16.765,48 € (Belatacept + Mycophenolatmofetil + Prednisolon) (Stand Lauer-Taxe 15.02.2014). 43.
40 4.4 Belimumab Handelsname: Benlysta® Hersteller: GSK Indikation: Systemischer Lupus Markteinführung: Juli 2011 ATC-Code: L04AA26 DDD: 25 mg Darreichungsform: Infusionslösung Bewertung Der monoklonale Antikörper Belimumab ist ein selektiver immunsuppres-siver Wirkstoff, der zur Behandlung des systemischen Lupus erythe-matodes (SLE) eingesetzt wird (GSK, 2013a). Belimumab ist das erste Biologikum für die Behandlung von Patienten, die trotz Standardbehand-lung einen aktiven SLE aufweisen. Der Wirkstoff hat in zwei klinischen Studien einen signifikanten Effekt auf die SLE zeigen können, allerdings wurden hierbei nur Patienten mit nicht lebensgefährlicher Erkrankung ein-geschlossen (Navarra et al., 2011; Furie et al., 2011). So liegen keine aus-reichenden Daten für diejenigen Patienten vor, die eine schwere Lupus- Nierenentzündung oder Nervenbeteiligung aufweisen. Aufgrund des Wirk-mechanismus ist unter der Behandlung mit Belimumab das Risiko für schwere Infektionen erhöht. Schon zum Zeitpunkt der Zulassung von Benlysta® war eine im Vergleich zu Placebo erhöhte Inzidenz von Über-empfindlichkeitsreaktionen bekannt. Daher sind seit der Zulassung ent-sprechende Informationen und Warnhinweise in der Fachinformation enthalten. Im Rahmen der frühen Nutzenbewertung sah der G-BA gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen (G-BA, 2012d). 44.
Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten 41 als Zusatztherapie verteuert es die Standardtherapie als Zusatztherapie zur Standard-behandlung Verbesserung patientenrelevanter Outcomes, sehr schwere UAW möglich Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. teils/teils, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung A keine Bewertung Kosten Die Jahrestherapiekosten von Belimumab liegen im ersten Jahr bei 17.477,40 € und ab dem zweiten Jahr bei 15.147,08 € als Add-On-Therapie (Stand Lauer-Taxe 15.02.2014). 45.
42 4.5 Boceprevir Handelsname: Victrelis® Hersteller: MSD Indikation: Chron. Hepatitis C Markteinführung: September 2011 ATC-Code: J05AE12 DDD: 2.400mg Darreichungsform: Hartkapseln Bewertung Boceprevir ist ein Inhibitor der viralen NS3-Protease und indiziert zur Be-handlung der chronischen Hepatitis C (CHC)-Infektion vom Genotyp 1 in Kombination mit PegInterferon alfa und Ribavirin bei erwachsenen Patien-ten (MSD, 2013). Sowohl bei der Erstbehandlung wie auch bei der Re- Therapie konnte sich in den Vergleichsstudien durch den Zusatz das „dau-erhafte virologische Ansprechen“ als ausreichend valide eingeschätzter Surrogatmarker für einen nicht erhobenen patientenrelevanten Endpunkt (Auftreten von Leberkrebs als Folgekomplikation) verbessern (Poordad et al., 2011; Bacon et al, 2011). Aussagen darüber, wie viele Fälle von Leber-karzinomen durch den Zusatz von Boceprevir verhindert werden, ließen sich anhand der vorliegenden Daten nicht treffen. Auch muss das Risiko einer viralen Resistenzentwicklung beachtet werden, ebenso nimmt die Komplexität der Behandlung durch mögliche Nebenwirkungen sowie Arz-neimittelinteraktionen (beispielsweise bei gleichzeitiger Anwendung von HIV-Therapeutika) zu. Die Nutzenbewertung durch den G-BA ergab einen Hinweis auf einen Zusatznutzen von Boceprevir gegenüber der zweckmäßigen Vergleichsthe-rapie, allerdings ohne quantifizierbares Ausmaß (G-BA, 2012e). 46.
Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten 43 als Add-on-Therapie verteuert es die alleinige Gabe der dualen Standardkombina-tionstherapie Erweiterung der Standardtherapie, neue Option für Non-Responder signifikante Steigerung der Raten des viro-logischen Ansprechens, Verbesserung patien-tenrelevanter End-punkte unklar Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. teils/teils, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung A Mittel der Reserve Kosten Die Jahrestherapiekosten von Boceprevir inklusive Ribavirin und PegInterferon liegen abhängig vom Indikationsgebiet zwischen 31.015,31 € und 55.433,64 € (Stand Lauer-Taxe 15.02.2014). 47.
44 4.6 Cabazitaxel Handelsname: Jevtana® Hersteller: Sanofi-Aventis Indikation: Prostatakrebs Markteinführung: April 2011 ATC-Code: L01CD04 DDD: 2,14 mg Darreichungsform: Infusionslösung Bewertung Cabazitaxel zählt wie Docetaxel und Paclitaxel zu den Taxanen und ist für die Zweitlinienchemotherapie des metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinoms zugelassen (Sanofi-Aventis, 2013). Im Vergleich zu Mitoxantron zeigt der neue Wirkstoff bei Patienten mit Krankheitsprogres-sion ein um 2,4 Monate verlängertes Gesamtüberleben (de Bono et al., 2010). Demgegenüber stehen die derzeit unter Cabazitaxel häufiger auf-tretenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (Sanofi-Aventis, 2013). Aus diesem Grund kann derzeit nicht beurteilt werden, inwieweit das neue Arzneimittel gegenüber den bisher eingesetzten Taxanen ein wirklicher Fortschritt ist. Auch können keine Aussagen über eine mögliche Verbesserung der Lebensqualität getroffen werden, da keine Ergebnisse vorliegen. Die G-BA-Nutzenbewertung wurde für zwei unterschiedliche Patienten-gruppen durchgeführt. Die erste Gruppe waren Patienten mit hormonre-fraktärem metastasiertem Prostatakarzinom, die während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient sind und für die eine er-neute Behandlung mit Docetaxel nicht mehr infrage kommt. Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber BSC gaben einen Hin-weis für einen geringen Zusatznutzen. Die zweite Gruppe bildeten die Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom, die nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient sind, grundsätz-lich aber noch für eine adäquate Docetaxel-haltige Chemotherapie infrage kommen. Da allerdings die erforderlichen Nachweise nicht vollständig vorgelegt werden konnten, konstatierte der Gemeinsame Bundesaus-schuss den Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichsthe-rapie als nicht belegt (G-BA, 2012z). 48.
Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten 45 weitere Therapieoption teurer als zweckmäßige Vergleichstherapie Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, Reduktion tumorbedingter Schmerzen, aber schwerwiegende UAW Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. teils/teils, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung B/C keine Bewertung Kosten Die Therapiekosten (Jahresdurchschnittsverbrauch) von Cabazitaxel be-laufen sich derzeit auf 83.956,38 € inklusive Prednisolon (Stand Lauer-Taxe 15.02.2014). 49.
4.7 Collagenase (aus Clostridium histolyticum) Handelsname: Xiapex® Hersteller: Pfizer Indikation: Morbus Dupuytren Markteinführung: Mai 2011 ATC-Code: M09AB02 DDD: 0,9 mg Darreichungsform: Injektionslösung Bewertung Als erste injizierbare Therapieoption enthält Xiapex® mikrobielle Collagenase aus Clostridium histolyticum. Dabei sind Collagenasen Enzy-me, die unter physiologischen Bedingungen Collagen hydrolysieren und dadurch abbauen können. Im Februar 2011 erteilte die Europäische Arz-neimittelagentur für Xiapex® die Zulassung zur Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur bei Patienten mit einem tastbaren Strang (EMA, 2013b). Bei dieser Erkrankung handelt es sich um eine gutartige Fibromatose der Handinnenfläche mit krankhafter Collagenbildung. Zwar konnte in den Studien ein klinisch relevanter Nutzen im Vergleich zu Pla-cebo aufgezeigt werden (EMA, 2013b, Hurst et al., 2009), allerdings fehlen Langzeitdaten vor allem im Hinblick auf die Rückfallrate, mögliche Kompli-kationen und die (bestehende) Funktionsfähigkeit der Hand. So wurde unter der Therapie von schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkun-gen wie Sehnenruptur, Tendinitis sowie einem komplexen regionalen Schmerzsyndrom berichtet (EMA, 2013b). Sollte ein operatives Verfahren aufgrund von Begleitmedikation und bzw. oder Komorbidität nicht in Frage kommen, könnte die Injektion eine Therapiealternative darstellen. Jedoch fehlen auch hier wieder direkte Vergleiche mit operativen Verfahren oder perkutaner Durchtrennung mittels Nadelfasziotomie. Nach der frühen Nutzenbewertung des G-BA gilt ein Zusatznutzen gegen-über der zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt (G-BA, 2012f). Im Mai 2012 wurde die mikrobielle Collagenase vom Markt genommen. 46 50.
Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten schwerwiegende Nebenwirkungen, Langzeitdaten fehlen 47 Kostenanalyse nicht möglich aufgrund Einstellung des Vertriebs in Deutschland erste medikamentöse Therapieoption Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. teils/teils, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung A Mittel der Reserve 51.
48 4.8 Dexamfetamin Handelsname: Attentin® Hersteller: Medice Indikation: ADHS Markteinführung: Dez. 2011 ATC-Code: N06BA02 DDD: 15 mg Darreichungsform: Tablette (Betäubungsmittel) Bewertung Dexamfetamin ist das wirksame Enantiomer des Amphetamins. Das Be-täubungsmittel findet seine Anwendung in der Behandlung der therapiere-fraktären Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (kurz: ADHS) bei Kindern und Jugendlichen ab sechs Jahren (Medice, 2012). Dexamfetamin stellt in der ADHS-Behandlung nach Methylphenidat und Atomoxetin eher ein Mittel der dritten Wahl dar und birgt zahlreiche Nebenwirkungen (Medice, 2012; DGKJP, 2006). Zum einen kann es durch seine anorektische Wirkung zu Appetitverlust und Gewichtsabnahme kommen, zum anderen werden durch den Wirkstoff Herz-Kreislauf-Parameter wie Bluthochdruck und Herzfrequenz beeinflusst. Unter der Therapie können außerdem psychiatrische Erkrankungen zum ersten Mal ausgelöst beziehungsweise vorhandene verstärkt werden. Bei Komedikation muss – im Gegensatz zu Methylphenidat – auf mögliche Wechselwirkungen aufgrund der Verstoff-wechselung über das CYP2D6-Enzym geachtet werden. Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitanwendung wurden bislang nicht untersucht, zu beachten ist allerdings das hohe Abhängigkeitspotenzial von Amphetami-nen. Eine Langzeitanwendung sollte aus diesem Grund vermieden und behandlungsfreie Zeitabschnitte eingeplant werden. Nach längerer Ein-nahme ist eine ausschleichende Therapie nötig, da ein abruptes Absetzen zu starker Müdigkeit und zu Depressionen führen kann (Medice, 2012). Da es sich bislang um eine unretardierte Arzneiform handelt, kann eine Mehr-fachgabe notwendig sein, was bei Adhärenzproblemen zu einer ungenü-genden Therapie führen kann. Generell weist Dexamfetamin keine Vorteile gegenüber den bereits etablierten Substanzen auf. Bei Dexamfetamin handelt es sich um keinen neuen Wirkstoff. Aus diesem Grund fand keine Bewertung des Zusatznutzens durch den Gemeinsamen Bundesausschuss statt. 52.
Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten 49 weitere Therapieoption hohes Abhängigkeitspotenzial teurer als Methylphenidat (Mittel der 1. Wahl) Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. teils/teils, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung C Umstrittenes Therapieprinzip Kosten Die Therapiekosten (durchschnittlicher Jahresverbrauch) von Dexamfe-tamin liegen derzeit bei 1.474,53 € (Stand Lauer 15.02.2014). 53.
50 4.9 Eribulin Handelsname: Halaven® Hersteller: Eisai Indikation: Brustkrebs (metastasiert) Markteinführung: Mai 2011 ATC-Code: L01XX41 DDD: 0,21 mg Darreichungsform: Injektionslösung Bewertung Das antineoplastische Arzneimittel Eribulin wurde als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metasta-siertem Brustkrebs zugelassen (Eisai, 2013). Im Vergleich zu einer Therapie nach Wahl des Arztes führte die Behandlung mit Eribulin zu einer Verlän-gerung des Gesamtüberlebens von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs um 2,5 Monate (Cortes et al., 2011). So könnte der neue Wirk-stoff eine Behandlungsoption für die Frauen sein, die bislang als austhera-piert galten. Allerdings relativiert sich der Vorteil in Anbetracht der höhe-ren Toxizität. Auch wurden keine Daten zur Lebensqualität erhoben. Eben-so wenig wurde die Abhängigkeit der Wirksamkeit vom Rezeptorstatus untersucht. Der G-BA wählte für die Bewertung von Eribulin als zweckmäßige Ver-gleichstherapie eine Monotherapie mit Capecitabin oder Vinorelbin für Patientinnen, die nicht mehr mit Taxanen oder Anthrazyklinen behandelt werden können, oder eine erneute Anthrazyklin- oder Taxan-haltige Be-handlung für infrage kommende Patientinnen. Für die erste Patientinnen-gruppe lautete das Gesamturteil: „Anhaltspunkt für einen geringen Zu-satznutzen“. Bei Patientinnen, die noch mit Anthrazyklinen oder Taxanen behandelt werden können, wurden hingegen keine positiven Effekte ge-funden. Hier gibt es einen Anhaltspunkt für einen, im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, geringeren Nutzen (G-BA, 2012g). 54.
Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten 51 überwiegend teurer als zweckmäßige Vergleichstherapie mögliche Therapieoption für bislang „austherapierte“ Patienten Verbesserung harter Endpunkte wie Verlängerung des Gesamtüberlebens, jedoch höhere Toxizität Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. teils/teils, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung B keine Bewertung Kosten Die derzeitigen Therapiekosten (gerechnet pro Patient und Jahr) für Eribulin belaufen sich auf 39.310,12 € (Stand Lauer-Taxe 15.02.2014). 55.
52 4.10 Fampridin Handelsname: Fampyra® Hersteller: Biogen Idec Indikation: Multiple Sklerose Markteinführung: Sept. 2011 ATC-Code: N07XX07 DDD: 20 mg Darreichungsform: Retardtablette Bewertung Der Kaliumkanalblocker Fampridin ist indiziert zur Behandlung von er-wachsenen Patienten, die unter Multipler Sklerose mit Gehbehinderung (EDS 4-7) leiden (Biogen Idec, 2013). Sowohl Fampridin als auch das Deri-vat Amifampridin werden seit den 1990er Jahren als individuelle Rezeptu-ren bei neuromuskulären Erkrankungen ohne Zulassung eingesetzt (AkdÄ, 2012b). In klinischen Studien konnte bei einigen Patientinnen und Patien-ten eine Verbesserung der Gehgeschwindigkeit dokumentiert werden (Goodman et al., 2009; Goodman et al., 2010). Da dieser Effekt allerdings nur über eine kurze Gehstrecke von 7,6 Metern gemessen wurde, kann bislang keine Aussage darüber getroffen werden, ob diese Wirkung ebenso über eine längere Strecke anhält. Auch über Aussagen zur Gehqualität liegen keine validen Daten vor. Mangels geeigneter Studien ist unklar, welche Vor- und Nachteile eine Therapie mit Fampridin im Vergleich zu Krankengymnastik bei gleichzeitiger optimierter Behandlung mit Stan-dardmedikamenten hat. Die Zulassung für Fampridin wurde unter der Voraussetzung erteilt, dass die Anwendung zunächst auf zwei Wochen beschränkt bleibt und die The-rapie nur bei einem erzielten Erfolg fortgeführt werden darf (Biogen Idec, 2013). Der Gemeinsame Bundesausschuss sah den Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt, da die erforderli-chen Nachweise nicht vollständig vorgelegt worden waren (G-BA, 2012h). 56.
Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten (Langzeit-)Nutzen im Verhältnis zur Physiotherapie unklar 53 vergleichbar mit der Versorgungsober-grenze für Krankengymnastik Solist als Fertigarzneimittel für dieses Indikationsgebiet Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. teils/teils, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung A/D Umstrittenes Therapieprinzip Kosten Bei zweimal täglicher Einnahme liegen die Jahrestherapiekosten für Fampridin derzeit bei 2.825,49 € (Stand Lauer-Taxe 15.02.2014). 57.
54 4.11 Fingolimod Handelsname: Gilenya® Hersteller: Novartis Indikation: Multiple Sklerose Markteinführung: April 2011 ATC-Code: L04AA27 DDD: 0,5 mg Darreichungsform: Hartkapsel Bewertung Seit März 2011 ist Fingolimod, ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor- Modulator, als erste „Kapsel gegen MS“ für Patientinnen und Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose zugelassen, bei denen die Standardbehandlung mit Interferon-beta nicht ausreichend wirkt oder aber bei denen die Krankheit besonders rasch und schwer verläuft (Novar-tis, 2013). Klinisch gesehen konnte Fingolimod die Schubrate zwar besser senken als die Standardtherapie, gleichzeitig zeigten sich jedoch auch Hinweise auf erhebliche unerwünschte Wirkungen (Kappos et al., 2010; Cohen et al., 2010). Aufgrund seines Risikoprofils (darunter tödlich verlau-fende Infektionen; Novartis, 2012a-d) ist der neue Wirkstoff allerdings nur für bestimmte Patientengruppen zugelassen. Hinsichtlich der Einnahme stellt die perorale Arzneiform einen Fortschritt für die Patienten dar, da sie die Therapieadhärenz fördern könnte. Patientinnen und Patienten mit rasch fortschreitendem und schwerem Krankheitsverlauf leiden bei Einnahme von Fingolimod weniger unter grip-peähnlichen Symptomen als unter Beta-Interferonen. In der Gesamtschau dieses Vorteils einerseits und der unsicheren Datenlage andererseits sah der G-BA einen Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Fingolimod. Für die beiden weiteren Patientengruppen, Patienten mit hochaktiver RRMS, die bereits eine vollständige Vorbehandlung mit Inter-feron- beta 1a erhalten hatten, sowie RRMS-Patienten ohne eine vollstän-dige Interferon-Vorbehandlung, fand der G-BA keine verwertbaren Daten (Zusatznutzen nicht belegt) (G-BA, 2012i). 58.
Verfügbare Therapien (Zusatz-)Nutzen Kosten 55 weitere Therapieoption, allerdings mit dem Vorteil der oralen Anwendung nur bei rasch fortschreitender MS Hinweise auf bessere Verträglichkeit gegenüber Beta- Interferonen ungefähr vergleichbar mit zweckmäßiger Vergleichstherapie Erläuterung der Farben: Verfügbare Therapien: rot = weitere Therapieoption, gelb = Subgruppen-Novität, grün = Solist; (Zusatz-)Nutzen: rot = keine Verbesserung oder schlechte Nutzen/Schaden-Relation, gelb = teilweise Verbesserungen, grün = Verbesserung harter Endpunkte; Kosten: rot = teurer als bestehende Therapien, gelb = ungefähr gleich bzw. teils/teils, grün = günstiger als bestehende Therapien Wie bewerten andere? Bewertung nach Fricke/Klaus a-t-Bewertung A/D Mittel der Reserve Kosten Die Kosten für eine Jahrestherapie mit Fingolimod belaufen sich derzeit auf 21.779,42 € (Stand Lauer-Taxe 15.02.2014). Empfohlen
PAS - Parental Alienation Syndrome [kurzfassung]