Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/erbitux-5mg-ml-perf-fl100ml-1-204677
Timestamp: 2019-03-25 00:32:24+00:00
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ERBITUX 5MG/ML PERF FL100ML 1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Erbitux est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)
• en association avec une chimiothérapie à base d'irinotecan,
• en monothérapie après échec d'un traitement à base d'oxaliplatine et d'irinotecan et en cas d'intolérance à l'irinotecan.
• en association avec la radiothérapie en cas de maladie localement avancée,
• en association avec la chimiothérapie à base de sels de platine en cas de maladie récidivante et/ou métastatique.
Erbitux doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'administration des médicaments anticancéreux. Une surveillance étroite est nécessaire pendant la perfusion et pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion. La disponibilité d'un matériel de réanimation est impérative.
Avant la première perfusion, les patients doivent recevoir une prémédication par un antihistaminique et un corticostéroïde. Cette prémédication est recommandée avant toutes les perfusions ultérieures.
Pour toutes les indications, Erbitux est administré une fois par semaine. La première dose est de 400 mg de cetuximab par m² de surface corporelle. Toutes les doses hebdomadaires ultérieures sont de 250 mg de cetuximab par m² chacune.
Chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique, le cetuximab est utilisé en association avec la chimiothérapie ou en monothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Il faut vérifier le statut sauvage (non muté) du gène KRAS tumoral avant la première perfusion de cetuximab. Il est important que cette détermination soit réalisée par un laboratoire expérimenté à l'aide d'une méthode d'analyse validée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Il est recommandé de poursuivre le traitement par cetuximab jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente.
Chez les patients atteints de carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou, le cetuximab est utilisé en association avec la radiothérapie. Il est recommandé de débuter le traitement par le cetuximab une semaine avant la radiothérapie et de poursuivre le traitement par cetuximab jusqu'à la fin de la période de radiothérapie.
Chez des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant et/ou métastatique, le cetuximab est utilisé en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine suivis d'un traitement d'entretien par le cetuximab jusqu'à progression de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La chimiothérapie doit être administrée au moins une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.
Seuls des patients présentant des fonctions rénales et hépatiques adéquates ont fait l'objet d'investigations à ce jour (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Le cetuximab n'a pas été étudié chez des patients présentant des troubles hématologiques préexistants (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les sujets âgés, cependant l'expérience concernant les sujets de 75 ans ou plus est limitée.
L'efficacité du cetuximab chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n'a pas été établie. Aucun nouveau signal relatif à l'innocuité n'a été identifié chez les patients pédiatriques, d'après les rapports d'une étude de phase I.
Il n'y a pas d'utilisation pertinente du cetuximab pour la population pédiatrique dans les indications octroyées.
Erbitux 5 mg/ml est administré par voie intraveineuse en utilisant soit une pompe à perfusion, soit un goutte-à-goutte, soit une pompe à seringue (pour les instructions de manipulation, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).
Pour la dose initiale, la durée de perfusion recommandée est de 120 minutes. Pour les doses hebdomadaires ultérieures, la durée de perfusion recommandée est de 60 minutes. La vitesse maximale de perfusion ne doit pas dépasser 10 mg/minute.
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation d'Erbitux 5 mg/ml a été démontrée pendant 48 heures à 25°C, à condition que la solution soit préparée comme décrit à la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Erbitux ne contient aucun conservateur antimicrobien ou agent bactériostatique. Sur le plan microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne seront normalement pas supérieures à 24 heures entre 2 et 8°C, excepté si l'ouverture a été faite dans des conditions d'asepsie validées et contrôlées.
Les altérations cutanées fonction de la dose, apparaissant à partir de doses équivalentes à celles utilisées chez l'être humain, ont constitué la principale constatation effectuée lors des études de toxicité chez le singe Cynomolgus (une étude de toxicité après administration chronique répétée et une étude du développement embryo-foetal).
L'étude de toxicité embryo-foetale chez le singe Cynomolgus n'a mis en évidence aucun signe de tératogénicité. Cependant, en fonction de la dose, une incidence accrue des avortements a été observée.
Chez l'animal, aucune étude spécifique n'a été réalisée pour étudier le potentiel carcinogène du cetuximab, ni pour déterminer ses effets sur la fertilité chez le mâle et la femelle.
Aucune étude de toxicité après coadministration du cetuximab et de médicaments chimiothérapeutiques n'a été réalisée.
Aucune donnée non clinique concernant les effets du cetuximab sur la cicatrisation n'est disponible à ce jour. Cependant, sur des modèles précliniques de cicatrisation, on a montré que des inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase EGFR retardent la cicatrisation.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
Erbitux peut être administré à l'aide d'un goutte-à-goutte, d'une pompe à perfusion ou d'une pompe à seringue. Une ligne de perfusion séparée doit être utilisée pour la perfusion, et la ligne doit être rincée avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) à la fin de la perfusion.
Erbitux 5 mg/ml est compatible :
• avec les poches en polyéthylène (PE), en éthyl vinyl acétate (EVA) ou en chlorure de polyvinyle (PVC),
• avec les kits de perfusion en polyéthylène (PE), en polyuréthane (PUR), en éthyl vinyl acétate (EVA), en thermoplastique polyoléfine (TP) ou en chlorure de polyvinyle (PVC),
• avec les seringues en polypropylène (PP) pour pompe à seringue.
L'EGFR est impliqué dans le développement du foetus. Un nombre restreint d'observations chez l'animal indique un transfert placentaire du cetuximab et il a été constaté que d'autres anticorps IgG1 traversent la barrière placentaire. Les données obtenues chez l'animal ne montrent aucune évidence de tératogénicité. Cependant, en fonction de la dose, une augmentation de l'incidence des avortements a été observée (voir rubrique Données de sécurité précliniques). On ne dispose pas de données suffisantes chez la femme enceinte ou qui allaite.
En conséquence, durant la grossesse ou en l'absence de contraception adéquate, il est fortement recommandé de n'administrer Erbitux que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.
Il n'existe aucune donnée sur l'effet du cetuximab sur la fécondité chez l'être humain. Les effets sur la fécondité chez l'homme et la femme n'ont pas été évalués dans le cadre d'études formelles sur l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Si le patient présente une réaction légère ou modérée liée à la perfusion, la vitesse de perfusion peut être diminuée. Il est recommandé de maintenir cette vitesse de perfusion réduite pour toutes les perfusions ultérieures.
Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées chez des patients traités par le cetuximab (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes apparaissaient habituellement pendant et jusqu'à 1 heure après la fin de la première perfusion, mais peuvent apparaître après plusieurs heures ou lors des perfusions suivantes. Il est recommandé de prévenir les patients de la possibilité de ce type d'apparition tardive et de leur demander de prévenir leur médecin si des symptômes d'une réaction liée à la perfusion apparaissent. La survenue d'une réaction sévère liée à la perfusion impose l'arrêt immédiat et définitif du traitement par le cetuximab et peut nécessiter un traitement d'urgence.
Une attention spéciale est recommandée pour les patients présentant un indice de performance réduit et des antécédents de pathologie cardiorespiratoire.
Des cas de maladie interstitielle pulmonaire ont été rapportés, principalement dans la population japonaise. Si l'on diagnostique une maladie interstitielle pulmonaire, le cetuximab doit être interrompu et le patient traité d'une manière appropriée.
Les réactions cutanées sont très fréquentes et peuvent nécessiter l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement. D'après les recommandations de la pratique clinique, l'utilisation prophylactique de tétracyclines par voie orale (pendant 6 à 8 semaines) et de crème à base d'hydrocortisone à 1 % en application locale avec un agent hydratant doit être envisagée. Des dermocorticoïdes d'activité modérée à forte et des tétracyclines orales ont été utilisées pour traiter des réactions cutanées.
Si un patient présente une réaction cutanée sévère (≥ grade 3 ; US National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), le traitement par le cetuximab doit être interrompu. Le traitement peut être réinstauré uniquement si la réaction a régressé au grade 2.
Si une réaction cutanée sévère survient pour la quatrième fois ou ne régresse pas au grade 2 pendant l'interruption du traitement, l'arrêt définitif du traitement par le cetuximab s'impose.
Des cas de diminution progressive de la concentration sérique en magnésium sont fréquents et peuvent entraîner une hypomagnésémie sévère. L'hypomagnésémie est réversible après l'arrêt du cetuximab. Par ailleurs, une hypokaliémie peut également se développer comme conséquence d'une diarrhée. Une hypocalcémie peut également apparaître ; en particulier, en association avec la chimiothérapie à base de sels de platine, la fréquence des hypocalcémies sévères peut être accrue.
Chez les patients recevant le cetuximab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, le risque d'apparition d'une neutropénie sévère est accru, celle-ci pouvant entraîner ensuite des complications infectieuses de type neutropénie fébrile, pneumonie ou sepsis. Une surveillance attentive est recommandée chez ces patients, en particulier ceux qui présentent des lésions cutanées, une mucite ou une diarrhée pouvant favoriser l'apparition d'infections (voir rubrique Effets indésirables).
Une fréquence accrue des événements cardiovasculaires sévères et parfois fatals, ainsi que des décès survenant sous traitement, a été observée lors du traitement du cancer du poumon non à petites cellules, du carcinome épidermoïde de la tête et du cou et du carcinome colorectal. Lors de certaines études, une association de ces effets avec un âge ≥ 65 ans ou l'indice de performance a été observée. Lors de la prescription de cetuximab, le statut cardiovasculaire et l'indice de performance du patient, ainsi que l'administration concomitante de composés cardiotoxiques tels que les fluoropyrimidines, doivent être pris en compte.
Les patients présentant des signes et symptômes évocateurs de kératite tels que la survenue ou l'aggravation d'une inflammation de l'oeil, de larmoiements, d'une sensibilité à la lumière, d'une vision trouble, d'une douleur oculaire et/ou d'une rougeur oculaire, doivent être rapidement orientés vers un ophtalmologue.
Patients atteints de cancer colorectal et présentant des tumeurs avec mutation KRAS
Le cetuximab ne doit pas être utilisé pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal dont les tumeurs sont porteuses de mutations KRAS ou dont le statut KRAS des tumeurs n'est pas connu.
Les résultats des études cliniques montrent un rapport bénéfices/risques défavorable en cas de tumeurs porteuses de mutations KRAS. En particulier, chez ces patients, des effets délétères sur la durée de survie sans progression (PFS) et la durée de survie globale (OS) ont été observés lors de l'utilisation du cetuximab en association au protocole de traitement FOLFOX4 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Des observations similaires ont également été rapportées lors de l'administration de cetuximab en complément d'un traitement associant le protocole XELOX au bévacizumab (CAIRO2). Cependant, dans cette étude, aucun effet positif sur la PFS ou l'OS n'a été démontré également chez les patients présentant des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.
Seuls des patients présentant des fonctions rénales et hépatiques adéquates ont fait l'objet d'investigations à ce jour (créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale, transaminases ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale, bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale).
Le cetuximab n'a pas été étudié chez des patients présentant un ou plusieurs des résultats de laboratoire suivants :
• hémoglobine < 9 g/dl
• leucocytes < 3000/mm3
• polynucléaires neutrophiles < 1500/mm3
• plaquettes < 100 000/mm3
L'expérience sur l'utilisation du cetuximab en association avec la radiothérapie dans les cancers colorectaux est limitée.
• La détermination du statut mutationnel RAS de type sauvage (exons 2, 3 et 4 du KRAS et du NRAS) est impérative avant l’instauration d’un traitement par Erbitux®. Le statut mutationnel des gènes RAS (exons 2, 3 et 4 de KRAS et NRAS) doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode d’analyse validée.
• Le statut mutationnel du gène KRAS sur l’exon 2 de type sauvage était déjà nécessaire pour l’initiation du traitement par Erbitux®, mais de nouvelles données montrent que d’autres gènes RAS de type sauvage (tel que défini ci-dessus) jouent un rôle dans l’activité d’Erbitux®.
• Une survie globale (SG), une survie sans progression (SSP) plus courtes et des taux de réponses objectives (ORR) inférieurs ont été observés chez les patients porteurs des mutations RAS (exons 2, 3 et 4 de KRAS et NRAS) qui ont reçu Erbitux® en association avec une chimiothérapie FOLFOX4 par rapport à ceux porteurs de ces mutations ayant uniquement reçu le protocole FOLFOX4.
En association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, la fréquence des leucopénies sévères ou des neutropénies sévères peut être accrue, ce qui peut entraîner une augmentation des complications infectieuses de type neutropénie fébrile, pneumonie et sepsis, par comparaison avec une chimiothérapie à base de sels de platine utilisée seule (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
En association avec les fluoropyrimidines, la fréquence des ischémies cardiaques, notamment de l'infarctus du myocarde et de l'insuffisance cardiaque congestive, ainsi que de la fréquence du syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmoplantaire), peuvent être accrues par comparaison avec les fluoropyrimidines.
En association avec la capécitabine et l'oxaliplatine (XELOX), la fréquence des diarrhées sévères peut être accrue.
Une étude spécifique d'interaction a montré que les caractéristiques pharmacocinétiques du cetuximab ne sont pas modifiées après coadministration d'une dose unique d'irinotecan (350 mg/m² de surface corporelle). De façon similaire, la pharmacocinétique de l'irinotecan était inchangée lorsque le cetuximab était coadministré.
Aucune autre étude spécifique d'interaction avec le cetuximab n'a été menée chez l'homme.
Les principaux effets indésirables du cetuximab sont les réactions cutanées, observées chez plus de 80 % des patients, l'hypomagnésémie, observée chez plus de 10 % des patients, et les réactions liées à la perfusion, observées chez plus de 10 % des patients avec des symptômes légers à modérés et chez plus de 1% des patients avec des symptômes sévères.
Très fréquent : Hypomagnésémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Fréquent : Déshydratation, en particulier secondaire à une diarrhée ou une mucite ; hypocalcémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; anorexie pouvant entraîner une perte de poids.
Peu fréquent : Blépharite, kératite.
Peu fréquent : Thrombose veineuse profonde.
Peu fréquent : Embolie pulmonaire, maladie interstitielle pulmonaire.
Fréquent : Diarrhées, nausées, vomissements.
Très fréquent : Élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, PA).
Très fréquent : Réactions cutanées*.
Très rares : Syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique).
Fréquence indéterminée : Surinfection des lésions cutanées*.
Très fréquent : Réactions légères ou modérées liées à la perfusion* ; mucite légère à modérée pouvant entraîner une épistaxis.
Fréquent : Réactions sévères liées à la perfusion*, fatigue.
Globalement, aucune différence cliniquement significative n'a été observée selon le sexe.
Les réactions légères ou modérées liées à la perfusion sont très fréquentes, comprenant des symptômes tels que fièvre, frissons, vertiges ou dyspnée survenant pendant ou peu de temps après la perfusion, principalement lors de la première perfusion du cetuximab.
Des réactions sévères liées à la perfusion peuvent apparaître fréquemment, conduisant dans de rares cas à une issue fatale. Ces réactions surviennent habituellement pendant ou dans l'heure qui suit la première perfusion du cetuximab, mais elles peuvent se produire après plusieurs heures ou lors de perfusions ultérieures. Bien que le mécanisme sous-jacent n'ait pas été identifié, certaines de ces réactions peuvent être de type anaphylactoïde/anaphylactique et elles peuvent inclure des symptômes tels que bronchospasme, urticaire, élévation ou diminution de la pression artérielle, perte de conscience ou état de choc. Dans de rares cas, une angine de poitrine, un infarctus du myocarde ou un arrêt cardiaque ont été observés.
Des réactions cutanées ont été rapportées chez plus de 80 % des patients et se présentent principalement sous forme d'éruption acnéiforme et/ou moins fréquemment, sous forme de prurit, de sécheresse cutanée, de desquamation, d'hypertrichose ou d'anomalies unguéales (par exemple paronychie). Environ 15 % des réactions cutanées sont sévères, incluant des cas isolés de nécrose cutanée. La plupart des réactions cutanées se développent au cours des trois premières semaines de traitement. En général, elles disparaissent sans séquelles au cours du temps suite à l'arrêt du traitement si les ajustements posologiques recommandés sont respectés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les lésions cutanées induites par le cetuximab sont susceptibles de prédisposer les patients à des surinfections (par exemple par S. aureus) pouvant engendrer des complications ultérieures telles qu'une cellulite, un érysipèle ou, potentiellement avec une issue fatale, un syndrome d'épidermolyse staphylococcique ou un sepsis.
En association avec les fluoropyrimidines, la fréquence des ischémies cardiaques, notamment de l'infarctus du myocarde et de l'insuffisance cardiaque congestive, ainsi que de la fréquence du syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmoplantaire), peut être accrue par comparaison avec les fluoropyrimidines.
En association avec une radiothérapie locale de la région de la tête et du cou, les effets indésirables supplémentaires étaient ceux typiquement associés à la radiothérapie (tels que mucite, radiodermite, dysphagie ou leucopénie, principalement sous forme de lymphopénie). Dans une étude clinique randomisée et contrôlée portant sur 424 patients, les fréquences rapportées de radiodermite et de mucite aiguës sévères aussi bien que celles d'événements tardifs liés à la radiothérapie étaient légèrement plus élevées chez les patients traités par radiothérapie en association avec le cetuximab que chez ceux traités par radiothérapie seule.