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Timestamp: 2020-01-26 14:35:47+00:00
Document Index: 144989678

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

Comprimés enrobés à 0,25 mg et 2,0 mg: Lactosum, carmellosum natricum conexum*, Excip. pro compresso obducto.
Comprimés enrobés à 0,5 mg: Color: E132, Lactosum, carmellosum natricum conexum*, Excip. pro compresso obducto.
Comprimés enrobés à 0,25 mg, 0,5 mg et 2,0 mg de ropinirole.
Traitement du syndrome idiopathique des jambes sans repos (Restless Legs Syndrome, RLS).
Il est recommandé de procéder à une titration individuelle de la dose en fonction de l'efficacité et de la tolérance. La dose devrait être administrée immédiatement avant le coucher. Elle peut toutefois aussi être prise jusqu'à trois heures avant le coucher. Les comprimés enrobés d'Adartrel peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
Début du traitement (1ère semaine):
La dose initiale préconisée est de 0,25 mg une fois par jour pendant 2 jours. Si cette dose est bien tolérée, elle devrait être augmentée à 0,5 mg une fois par jour pour le reste de la 1ère semaine.
Phase thérapeutique (à partir de la 2ème semaine):
Après le début du traitement, la dose journalière devra être augmentée jusqu'à l'obtention d'une réponse thérapeutique optimale. Pour de plus amples informations sur le déroulement de l'augmentation posologique, se reporter au tableau ci-dessous.
Tableau: recommandations pour l'ajustement de la dose
Dose (mg)/une fois par jour
Chez certains patients, les premiers signes d'un effet thérapeutique peuvent être déjà escomptés après une semaine, bien qu'une augmentation supplémentaire de la dose soit probablement requise jusqu'à l'obtention d'une efficacité optimale. Dans les études cliniques, une dose moyenne d'environ 2 mg une fois par jour a été déterminée.
Chez les patients souffrant du syndrome des jambes sans repos, les posologies supérieures à 4,0 mg une fois par jour n'ont pas encore été étudiées.
Comme pour d'autres agonistes dopaminergiques, le traitement par Adartrel doit être arrêté graduellement en diminuant le nombre de doses journalières pendant une semaine (voir «Mises en garde et précautions»).
Au cas où le traitement serait interrompu pour plus longtemps que quelques jours, la posologie devrait être à nouveau ajustée selon le schéma décrit plus haut lors de la reprise du traitement.
Au cas où le traitement n'aurait pas permis une amélioration des symptômes en l'espace de 8 semaines, il devrait être réévalué et arrêté, le cas échéant. Cela s'applique notamment au traitement des patients de sexe féminin, étant donné que dans les études cliniques portant sur Adartrel, la différence entre l'efficacité d'Adartrel et celle du placebo a été considérablement réduite chez les patients de sexe féminin par rapport aux patients de sexe masculin (voir «Propriétés/Effets»).
Instructions posologiques particulières:
On ne dispose pas de données sur l'administration du ropinirole aux patients de moins de 18 ans souffrant du syndrome des jambes sans repos. L'emploi d'Adartrel dans ce groupe d'âge n'est donc pas recommandé.
Bien que la clairance du ropinirole chez les patients à partir de 65 ans soit réduite, la posologie peut être ajustée de manière habituelle chez ces patients.
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min.), aucun ajustement de la dose n'est requis.
Une étude sur l'utilisation du ropinirole, menée chez des patients atteints d'une néphropathie au stade terminal (patients hémodialysés), a révélé qu'un ajustement de la dose est requis pour cette population de patients. La dose initiale recommandée est de 0,25 mg une fois par jour chez ces patients. La dose devrait ensuite être augmentée en fonction de la tolérance et de l'efficacité respectives. La dose maximale recommandée chez les patients se soumettant régulièrement à une dialyse est de 3 mg/jour. Il n'est pas nécessaire d'administrer de doses complémentaires après la dialyse.
L'utilisation du ropinirole chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) et ne se soumettant pas régulièrement à une dialyse n'a pas été étudiée.
L'utilisation du ropinirole chez les patients insuffisants hépatiques n'a pas été étudiée. L'administration du ropinirole n'est donc pas recommandée chez ces patients.
L'administration d'Adartrel est contre-indiquée chez les patients présentant
·une hypersensibilité au ropinirole ou à l'un des excipients d'Adartrel
·une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) sans dialyse régulière (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
·une insuffisance hépatique.
Adartrel est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
En raison du mécanisme d'action pharmacologique du ropinirole, une prudence particulière est de rigueur dans le traitement des patients souffrant d'affections cardiovasculaires.
Les patients présentant des troubles psychotiques sévères ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques qu'après avoir bien pesé le rapport bénéfices/risques.
Des troubles du contrôle des impulsions ont été rapportés (incapacité à résister aux impulsions) chez des patients traités par des principes actifs dopaminergiques, dont le ropinirole. Ainsi, ont été signalés, p.ex. une passion pathologique pour les jeux, une augmentation de la libido, y compris une hypersexualité, des achats compulsifs et des fringales (binge eating) (voir «Effets indésirables – Expériences tirées de rapports post-marketing»). Ces symptômes étaient en général réversibles lors d'une réduction de la dose ou d'un arrêt du traitement. Dans certains cas signalés sous ropinirole, il y avait également d'autres facteurs, par exemple un antécédent de comportement compulsif ou un traitement dopaminergique concomitant.
Les patients doivent être informés que des épisodes d'endormissement soudain sans signes avant-coureurs, une somnolence ou des vertiges peuvent apparaître, en particulier au début du traitement (voir «Effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines» et «Effets indésirables»).
L'aggravation paradoxale suivante des symptômes du syndrome des jambes sans repos a été observée pendant le traitement avec le ropinirole: augmentation (soit survenue plus précoce, intensité accrue ou extension des symptômes à des membres encore non affectés auparavant) ou phénomène de rebond tôt le matin (réapparition des symptômes dans les premières heures du matin). Dans ce cas, le traitement par le ropinirole doit être réévalué et un ajustement de la dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés.
Lors de l'arrêt du traitement, la dose de ropinirole doit être réduite progressivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des effets indésirables non-moteurs peuvent survenir lors de la réduction progressive de la dose ou de l'arrêt des agonistes dopaminergiques y compris le ropinirole. Les symptômes comprennent: insomnie, apathie, anxiété, dépression, fatigue, sueurs et parfois fortes douleurs. Les patients doivent en être informés avant de réduire la dose, puis être surveillés régulièrement. En cas de symptômes persistants, il pourrait s'avérer nécessaire d'augmenter temporairement la dose de ropinirole (voir «Effets indésirables»).
Des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés en cas d'arrêt brutal du traitement dopaminergique. C'est pourquoi il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Une administration simultanée de neuroleptiques et d'autres antagonistes dopaminergiques agissant sur le système nerveux central, tels que le sulpiride ou le métoclopramide, doit être évitée, ces substances pouvant diminuer l'efficacité d'Adartrel.
Le ropinirole est, en majeure partie, métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450. Une étude pharmacocinétique (menée avec une dose de 2 mg de ropinirole trois fois par jour) a révélé que la ciprofloxacine avait augmenté la Cmax du ropinirole et l'ASC respectivement de 60% et 84%, avec un risque potentiel de majoration des effets indésirables. Chez les patients recevant déjà Adartrel, il est donc nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole lorsque des médicaments inhibiteurs du cytochrome P450 CYP1A2 (p.ex. la ciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont ajoutés ou arrêtés.
Une étude d'interaction portant sur le ropinirole (à une posologie de 2 mg trois fois par jour) et la théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.
Le tabagisme est connu pour induire le cytochrome CYP1A2. Chez les patients qui, au cours d'un traitement par le ropinirole, commencent ou arrêtent de fumer, un ajustement de la dose pourrait être nécessaire.
Une élévation des concentrations plasmatiques du ropinirole a été constatée chez les patientes maintenues sous substitution hormonale. Chez les patientes recevant déjà une substitution hormonale avant le début du traitement par ropinirole, celui-ci peut être commencé de façon habituelle, en faisant appel à une posologie progressive. Néanmoins, un ajustement de la dose de ropinirole peut s'avérer nécessaire, en fonction de l'efficacité clinique ou de l'apparition d'effets indésirables, en cas de début ou d'arrêt d'une substitution hormonale sous traitement par ropinirole.
Il n'a été observé, entre le ropinirole et la dompéridone (un médicament destiné au traitement des nausées et des vomissements), aucune interaction pharmacocinétique nécessitant un ajustement de la posologie de l'un ou l'autre de ces médicaments.
A ce jour, aucune étude n'a été effectuée concernant les effets du ropinirole sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, il faut prévenir les patients que des épisodes d'endormissement soudain sans signes avant-coureurs, une somnolence ou un état vertigineux (y compris vertiges) peuvent apparaître surtout au début du traitement.
Les patients devraient être informés de la possibilité d'endormissement soudain, survenus sous traitement au ropinirole ou d'autres médicaments dopaminergiques, administrés notamment dans la maladie de Parkinson. Sans signes avant-coureurs ni somnolence diurne apparente, les patients concernés peuvent s'endormir soudainement (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent donc être prévenus qu'un endormissement soudain, survenant pendant la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, met en danger leur propre sécurité, mais aussi la sécurité d'autrui. Il faut déconseiller aux patients de conduire un véhicule ou d'exercer une autre activité potentiellement dangereuse, s'ils souffrent d'une somnolence diurne extrême et/ou d'un endormissement soudain, notamment lorsque cela se produit lors d'activités exigeant une participation active.
Administration du ropinirole dans le syndrome des jambes sans repos:
L'effet indésirable survenu le plus fréquemment dans les études cliniques portant sur l'administration du ropinirole dans le syndrome des jambes sans repos a été des nausées (environ 30% des patients). Des effets secondaires gastro-intestinaux (tels que nausées et vomissements) ont été observés dans les études cliniques, plus fréquemment chez la femme que chez l'homme. Normalement, les effets indésirables n'étaient que légers ou modérés et sont apparus au début du traitement ou lors d'une augmentation posologique. Seuls quelques patients ont arrêté leur participation aux études cliniques en raison d'effets indésirables.
Dans les études cliniques menées sur 12 semaines, les effets indésirables rapportés dans le groupe ropinirole avec une fréquence supérieure à 10%, ont été les suivants:
Dans les études cliniques menées sur 12 semaines, les effets indésirables rapportés sous ropinirole à une fréquence ≥1% par rapport à celle du placebo sont les suivants:
Ces effets indésirables sont répertoriés en fonction de leur classe d'organe et de leur fréquence d'apparition. Les fréquences ont été établies dans des études cliniques par rapport au placebo, les effets étant classés comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
Fréquents: état vertigineux (y compris vertiges), somnolence, syncopes, augmentation (soit survenue plus précoce, intensité accrue ou extension des symptômes à des membres encore non affectés auparavant), phénomène de rebond tôt le matin (réapparition des symptômes dans les premières heures du matin) (voir «Mises en garde et précautions»).
A l'apparition d'effets indésirables significatifs, une réduction de la dose doit être envisagée. Si, après cela, les effets indésirables régressent, une augmentation progressive de la dose peut être à nouveau entreprise.
Autres expériences acquises avec le ropinirole:
Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études cliniques réalisées chez les patients parkinsoniens, traités par des doses allant jusqu'à 24 mg/jour, avec une incidence ≥10% (monothérapie et traitement en association):
Aggravation de la symptomatologie parkinsonienne
Les effets indésirables suivants ont été observés dans les études cliniques ayant utilisé des doses allant jusqu'à 24 mg/jour dans le traitement de la maladie de Parkinson. Ces effets indésirables sont répertoriés selon leur classe d'organe et leur fréquence. Les fréquences ont été établies dans des études cliniques par rapport au placebo, les effets étant classés comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
Fréquents: hallucinations, confusion.
Très fréquents: somnolence, syncopes, dyskinésies.
Fréquents: état vertigineux (y compris vertiges), endormissement soudain.
Fréquents: douleurs abdominales, vomissements, brûlures gastriques.
Fréquents: œdèmes périphériques (y compris œdème des jambes).
Expériences tirées de rapports post-marketing:
Très rares: réactions d'hypersensibilité (dont urticaire, angiœdème, éruption cutanée, prurit). Un cas isolé d'anaphylaxie a été rapporté, mais le lien causal avec la prise de ropinirole n'a pas pu être établi.
Occasionnels: réactions psychotiques (à l'exception des hallucinations), y compris idées délirantes, paranoïa, délire.
Troubles du contrôle des impulsions. Ont été signalés, p.ex., une passion pathologique pour les jeux, augmentation de la libido, y compris hypersexualité, achats compulsifs et fringales (binge eating) (voir «Mises en garde et précautions»).
Agressivité*.
* L'agressivité a été mise en rapport avec des réactions psychotiques et avec des symptômes compulsifs.
Très rares: somnolence extrême, endormissement soudain**.
**Comme pour d'autres traitements dopaminergiques, des rapports font état de somnolence extrême et d'endormissement soudain, notamment chez les patients parkinsoniens. Les patients frappés par ce phénomène ne peuvent pas résister au besoin de sommeil et au réveil, ils ne se souviennent souvent pas d'avoir été fatigués avant l'endormissement (voir «Mises en garde et précautions»). Dans les cas où l'on dispose des données issues de rapports spontanés, les patients se sont rétablis après une réduction de la dose ou l'arrêt du médicament. La plupart des patients prenaient en même temps d'autres médicaments à effet potentiellement sédatif.
Fréquents: hypotension, hypotension orthostatique.
Très rares: réactions hépatiques, notamment élévation des enzymes hépatiques.
Très rares: syndrome de sevrage au médicament††.
†† Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques (incluant insomnie, apathie, anxiété, dépression, fatigue, sueurs et douleurs).
En cas de surdosage de ropinirole, il faut s'attendre à des symptômes relevant de l'activité dopaminergique du principe actif. Ces symptômes peuvent être atténués par un traitement par des antagonistes dopaminergiques, tels que des neuroleptiques ou le métoclopramide.
Le ropinirole est un agoniste non ergolinique des récepteurs dopaminergiques D2/D3. La physiopathologie du syndrome des jambes sans repos peut éventuellement être attribuée à une activité dopaminergique insuffisante (une baisse de la synthèse de la dopamine et de la densité des récepteurs dopaminergiques D2 dans le système nigro-strié, par exemple). Certains indices obtenus en neuropharmacologie permettent de supposer une participation primaire du système dopaminergique, avec une participation éventuelle d'autres systèmes neuromédiateurs. Des études de tomographie par émission de positrons suggèrent qu'un trouble léger de la fonction dopaminergique au niveau présynaptique dans le striatum pourrait être impliqué dans la pathogénie du syndrome des jambes sans repos.
Le syndrome des jambes sans repos est classifié comme un état neurologique ayant une répercussion importante sur le sommeil. Sont typiques de ce syndrome des sensations désagréables dans les extrémités inférieures et le besoin irrésistible de bouger les extrémités affectées pour obtenir un soulagement des symptômes. Ces symptômes sont les plus graves en état de repos – ils apparaissent principalement le soir ou pendant la nuit – et sont en partie soulagés par une activité physique. Chez quelque 80% des patients atteints du syndrome des jambes sans repos, des mouvements des jambes surviennent régulièrement pendant le sommeil. Il s'agit de mouvements stéréotypés et répétitifs, survenant au niveau d'une ou des deux jambes et pouvant réveiller le patient plusieurs fois dans la nuit. Etant donné que ces mouvements provoquent une interruption fréquente du sommeil, ils contribuent de manière considérable à la morbidité du syndrome des jambes sans repos. Au cours du traitement par le ropinirole, ces mouvements diminuent et le nombre de réveils nocturnes est réduit.
Dans les deux études pivots portant sur l'efficacité et effectuées sur une période de 12 semaines chacune, des patients souffrant du syndrome des jambes sans repos ont été attribués par randomisation aux groupes ropinirole ou placebo. L'efficacité a été évaluée dans la 12e semaine au moyen de l'échelle internationale du syndrome des jambes sans repos (International Restless Legs Syndrome Scale) et du score CGI (Clinical Global Impression) par comparaison aux valeurs établies au début de l'étude (baseline). La dose moyenne de ropinirole était de 1,9 mg par jour. Dans les deux études, des différences statistiquement significatives entre le ropinirole et le placebo ont été constatées. Déjà au bout d'une semaine de traitement seulement, des différences significatives entre le ropinirole et le placebo ont été observées, tant au niveau du score sur l'échelle internationale du syndrome des jambes sans repos que du score CGI. Dans une analyse réunissant les données recueillies sur 12 semaines, le taux de réponses à Adartrel était comparable chez les patients des deux sexes; cependant, le nombre des femmes ayant répondu au traitement par placebo était nettement supérieur à celui des hommes. Cela signifie que la différence thérapeutique observée était nettement plus faible chez les femmes que chez les hommes.
Dans une étude contrôlée par un placebo, effectuée sur une période de 12 semaines chez des patients atteints du syndrome des jambes sans repos, l'efficacité d'un traitement par le ropinirole sur les mouvements périodiques nocturnes des jambes, de même que sur les mouvements périodiques nocturnes ayant entraîné un réveil, a été examinée en faisant appel à une polysomnographie. Des différences statistiquement significatives entre le ropinirole et le placebo y ont été observées tout au long du traitement, tant au niveau des mouvements périodiques nocturnes (p ≤0,001) que de l'indice de mouvements périodiques nocturnes entraînant un réveil (p = 0,0096).
Comparés aux patients du groupe placebo, les patients traités par le ropinirole ont signalé des améliorations significatives en ce qui concerne les troubles du sommeil, la quantité de sommeil, la qualité du sommeil et la somnolence diurne.
Le maintien de l'efficacité à long terme dans le traitement du RLS a été démontré dans une étude de 36 semaines. Après une phase thérapeutique de 24 semaines, effectuée en simple aveugle (posologie flexible de 0,25 mg à 4 mg de ropinirole une fois par jour), les patients ayant répondu au traitement (définis par un recul du score global >6 points sur l'échelle IRLS par rapport aux valeurs initiales) ont été attribués par randomisation, par une méthode en double insu, au traitement par placebo ou à la poursuite du traitement par le ropinirole pour 12 semaines supplémentaires. Après la randomisation, 45 patients ont reçu le ropinirole (24 hommes et 21 femmes) et 47 patients le placebo (17 hommes et 30 femmes). Le taux de récidives a été défini comme une augmentation d'au moins 6 points dans le score global sur l'échelle IRLS sur un score global d'au moins 15 points ou comme un arrêt du traitement en raison du manque d'efficacité. Pour les patients ayant répondu au traitement, la dose moyenne de ropinirole, administrée à la 24e semaine, a été de l'ordre de 2,0 mg (écart compris entre 0,25 et 4 mg). Les patients du sexe masculin ayant poursuivi le traitement par le ropinirole, ont présenté un taux de récidives significativement plus faible que les patients du sexe masculin ayant reçu le traitement par placebo (22,7% versus 62,6%, p = 0,0080). Le taux de récidives a été moindre chez les patients du sexe féminin ayant poursuivi la prise du ropinirole que chez les patients du même sexe attribués par randomisation au traitement par placebo, mais cette différence n'était pas statistiquement significative (42,9% versus 55,2%, p = 0,4680). Il est possible que ce manque de significativité statistique soit attribuable au nombre de patients relativement faible au sein de chaque sous-groupe. Au total, les patients ayant poursuivi la prise du ropinirole ont présenté un taux de récidives significativement plus faible que les patients attribués par randomisation au traitement par placebo (32,6% versus 57,8%, p = 0,0156).
Après administration orale, le ropinirole est rapidement et presque intégralement absorbé. La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50% (de 36% jusqu'à 57%). Après la prise à jeun d'une dose unique, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 1,5 heures en moyenne. La biodisponibilité du ropinirole lors de la prise après les repas a été semblable à celle lors de la prise à jeun. Un repas riche en graisses influence cependant le taux d'absorption du ropinirole. Cela se traduit par un allongement du temps moyen nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) de 2,6 heures et une diminution de la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'en moyenne 25%. Les paramètres pharmacocinétiques ont été soumis à une forte variabilité interindividuelle.
L'augmentation de l'exposition systémique (Cmax et ASC) est proportionnelle à la dose dans toute la fourchette thérapeutique. Quant à la clairance après administration orale du ropinirole, il n'y a aucune différence entre l'administration unique ou répétée.
La liaison du médicament aux protéines plasmatiques est faible (de 10 à 40%). En raison de sa forte lipophilie, le ropinirole présente un volume de distribution important (env. 7 l/kg).
L'élimination du ropinirole du corps intervient principalement via une métabolisation par le CYP1A2, les métabolites formés étant en majeure partie excrétés dans les urines. Dans le modèle animal, le métabolite principal (composé de N-déspropyl) est 100 fois moins actif que le ropinirole en ce qui concerne l'activité dopaminergique.
La demi-vie d'élimination moyenne du ropinirole de la circulation sanguine systémique est d'environ 6 heures.
Chez le patient âgé (à partir de 65 ans), la clairance du ropinirole après administration orale est réduite de 15% par rapport au patient plus jeune. Néanmoins, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le patient âgé.
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min), aucune modification de la clairance du ropinirole n'a été observée.
Chez les patients atteints d'une néphropathie au stade terminal et se soumettant régulièrement à une dialyse, la clairance du ropinirole après administration orale est réduite de 30% environ. La dose maximale recommandée est de 3 mg/jour (voir «Posologie/Mode d'emploi; insuffisance rénale»).
En raison des modifications physiologiques intervenant pendant la grossesse (y compris l'activité réduite du CYP1A2), il faut s'attendre à une augmentation progressive de l'exposition systémique maternelle au ropinirole (correspondant à près du double lors du troisième trimestre selon des modèles pharmacocinétiques basés sur des données physiologiques).
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de portée des enfants.
Comprimés enrobés à 0,25 mg: 12 (emballage initial pour la première semaine de traitement) (B).
Comprimés enrobés à 0,5 mg: 28 (B).
Comprimés enrobés à 0,5 mg: 84 (B).
Comprimés enrobés à 2,0 mg: 28 (B).
Comprimés enrobés à 2,0 mg: 84 (B).