Source: https://rx.healthsonar.com/fi/x/Xyrem/2/
Timestamp: 2019-12-12 18:50:05+00:00
Document Index: 14282126

Matched Legal Cases: ['kko\n', 'kko ', 'kko\n', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko\n', 'kko ']

Xyrem (sodium oxybate) – Valmisteyhteenveto - N07XX04 – RXed.eu | FI
Etusivu / X / Xyrem
Xyrem (sodium oxybate) – Valmisteyhteenveto - N07XX04
Lääkkeen nimi Xyrem
ATC-koodi N07XX04
Lääkeaine sodium oxybate
Valmistaja UCB Pharma Ltd
Xyrem: Valmisteyhteenveto
Xyrem: Toimittamiseen ja käyttöön liittyvät ehdot tai rajoitukset
Xyrem: Myyntipäällysmerkinnät
Xyrem: Pakkausseloste
6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko sekä erityistarvikkeet
8. MYYNTILUVAN NUMERO
Xyrem 500 mg/ml oraaliliuos
Yksi millilitra liuosta sisältää 500mg natriumoksibaattia.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta6.1.
Oraaliliuos on kirkas tai hieman läpikuultava liuos.
Narkolepsia-katapleksian hoito aikuisilla potilailla.
Hoito aloitetaan ja sitä jatketaan lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta unihäiriöiden hoidosta.
Suositeltava aloitusannos on 4,5g/vrk natriumoksibaattia jaettuna kahteen yhtä suureen annokseen (2,25 g/annos). Annos titrataan tehokkuuden ja siedettävyyden perusteella (ks. kohta4.4) sopivaksi mutta enintään tasolle 9g/vrk (jaettuna kahteen yhtä suureen annokseen 4,5g/annos) aina lisäten tai vähentäen annosta 1,5g kerrallaan/vrk (0,75g/annos). Annosta ei tulisi muuttaa useammin kuin kerran 1–2 viikossa. Annosta 9 g/vrk ei saa ylittää, sillä vakavia oireita voi esiintyä annoksella
18 g/vrk tai sitä suuremmilla annoksilla (ks. kohta4.4).
4,5 g:n kerta-annoksia ei saa antaa potilaalle, paitsi jos potilaan annos on aikaisemmin titrattu tälle annostasolle.
Jos natriumoksibaattia ja valproaattia käytetään samanaikaisesti (ks. kohta4.5), suositellaan natriumoksibaattiannoksen vähentämistä 20 % :lla. Natriumoksibaatin suositeltava aloitusannos samanaikaisessa annossa valproaatin kanssaon 3,6 grammaa/yö suun kautta, jaettuna kahteen yhtä suureen noin 1,8 gramman annokseen. Jos samanaikainen käyttö onperusteltua, potilaan vastetta ja hoidon siedettävyyttä on seurattava ja annosta muutettava havaintoje mukaan (ks. kohta4.4).
Xyrem-hoidon lopettaminen
Natriumoksibaattihoidon lopettamiseen liittyviä oireita ei ole arvioitu systemaattisesti kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta4.4).
Jos potilas lopettaa lääkevalmisteen ottamisenuseammaksi kuin 14peräkkäiseksi päiväksi, titraus tulee aloittaa uudelleen pienimmästä annoksesta.
Erityispotilasryhmät Iäkkäät potilaat
Iäkkäitä potilaita tulee seurata huolellisesti natriumoksibaattihoidon aikana motoristen ja/tai kognitiivisten toimintojen heikkenemisen varalta (kskohta. 4.4).
Aloitusannos tulee puolittaakaikille maksan vajaatoimintapotilaille, ja potilaan vastetta annoksen muuttamiseen on seurattava huolellisesti (ks.kohta 4.4).
Kaikkien munuaisten vajaatoimintapotilaiden tulee harkita ruokavalion muuttamista natriumin saannin vähentämiseksi (ks. kohta 4.4).
Natriumoksibaatin turvallisuutta ja tehoa –018 vuoden ikäisten lastenja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Xyrem otetaan suun kautta nukkumaan mentäessä sekä jälleen 2,5–4 tunnin kuluttua. Molemmat Xyrem-annokset suositellaan valmistettavaksi samaan aikaan nukkumaan mentäessä. Xyrem-liuoksen mukana toimitetaan mittaruisku ja kaksi 90ml:n annosmittaa, jossa on lapsiturvallinen suljin. Jokainen Xyrem-annos on annosteltava annosmittaan ja laimennettava 60 ml:lla vettä ennen lääkkeen ottamista.
Koska ruoka pienentää natriumoksibaatin biologista hyötyosuutta merkitsevästi, potilaiden tulisi syödä ainakin useita (2–3) tunteja ennen nukkumaan menoa ja ensimmäisen Xyrem-annoksen ottamista. Potilaiden tulisi aina huomioida, että aterioiden ja lääkkeenoton välinen aika on mahdollisimman sama. Annokset on otettava 24 tunnin kuluessa valmistamisesta tai muussa tapauksessa hävitettävä.
Potilaat, joilla on vakava masennus.
Potilaat, joilla on suksinaattisemialdehydidehydrogenaasin puutos.
Potilaat, jotka käyttävät opioideja tai barbituraatteja.
Xyrem voi aiheuttaa hengityslamaa.
Hengitys- ja keskushermostolama
Natriumoksibaatti voi aiheuttaa myös hengityslamaa.Hengityskatkoja ja hengityslamaa on esiintynyt paastoavilla terveillä koehenkilöillä, kun heille on annettu kerta- nnoksena 4,5 g (kaksi kertaa suositeltu aloitusannos). Potilailta tulee kysyä keskushermosto- tai hengityslaman merkkien esiintymisestä. Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa potilailla, joilla on jokin hengityseiden sairaus. Suuremman uniapneariskin takia potilaita, joiden painoindeksi on ≥ 40 kg/m2, on seurattava tarkoin natriumoksibaattihoidon aikana.
Noin 80 % potilaista, jotka saivat natriumoksibaattia kliinisissä tutkimuksissa, käyttivät samanaikaisesti keskushermostostimulantteja. Ei tiedetä, vaikuttiko tämä hengitykseen yöllä. Ennen kuin natriumoksibaattiannosta suurennetaan (ks.kohta 4.2) lääkärin tulee muistaa, että jopa 50%:lla narkolepsiapotilaista esiintyy uniapneaa.
Bentsodiatsepiinien ja natriumoksibaatin samanaikainen käyttö voi suurenta hengityslaman riskiä, joten yhteiskäyttöä on vältettävä.
Alkoholi ja keskushermoston toimintaalamaavat lääkkeet
Alkoholin tai jonkin keskushermoston toimintaa lamaavan lääkeaineen yhteiskäyttö natriumoksibaatin kanssa voi voimistaa natriumoksibaatin keskushermoston toimintaa lamaavaa vaikutusta ja suurentaa hengityslaman riskiä. Siksi potilaita on varoitettava, ettei alkoholiaja natriumoksibaattia saa käyttääsamanaikaisesti.
Gammahydroksibutyraatti (GHB) -dehydrogenaasin estäjät
Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas saa samanaikaisesti valproaattia tai jotakin muuta
GHB-dehydrogenaasin estäjää, koska farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia on havaittu natriumoksibaatin ja valproaatin yhteisannossa (ks. kohta 4.5). Jos samanaikainen käyttö on perusteltua, on harkittava annoksen muuttamista (ks. kohta4.2). Lisäksi potilaan vastetta ja hoidon siedettävyyttä on seurattava tarkoin ja annosta muutettava näiden mukaan.
Natriumoksibaatin ja topiramaatin yhteisannon jälkeenon havaittu kliinisesti koomaa ja GHB- pitoisuuden suurenemista plasmassa. Siksi potilasta on varoitettava olemaan käyttämästä topiramaattia yhdessä natriumoksibaatin kanssa (ks. kohta4.5).
Väärinkäytön riski ja riippuvuus
Natriumoksibaatti eli gammahydroksibutyraatin (GHB) natriumsuola on keskushermoston lamaavasti vaikuttava aine, johon liittyyhyvin tunnettu väärinkäytön riski. Lääkärin tulee selvittää ennen hoidon aloittamista, onko potilaalla esiintynyt aiemmin lääkkeiden väärinkäyttöätai onko hänellä taipumusta siihen. Potilaita on seurattavarutiiniluonteisesti, ja jos väärinkäyttöä epäillään , on natriumoksibaattihoito lopetettava.
GHB:n laittoman käytön yhteydessä, kunGHB:tä on otettu usein ja toistuvasti ja annokset ovat olleet terapeuttisia annoksia suurempia (18–250 g/vrk), on raportoitu riippuvuutta.Riippuvuuden kehittymisestä ei ole selkeää näyttöä kun natriumoksibaattia käytetään terapeuttisina annoksina, mutta tätä mahdollisuutta ei voida sulkea pois.
Potilaat, joilla on porfyria
Natriumoksibaattia ei katsota turvalliseksi potilaille, joilla on porfyria, koska sen on osoitettu olevan porfyrogeeninen eläimillä jain vitro -järjestelmissä.
Neuropsykiatriset tapahtumat
Potilailla voi esiintyä sekavuutta natriumoksibaattihoidon aikanaTällöin. potilas on tutkittava huolellisesti, ja asianmukaisia toimenpiteitä tulee harkita tapauskohtaisestiMuita. neuropsykiatrisia tapahtumia ovat esim.ahdistuneisuus, psykoosi, vainoharhaisuus, hallusinaatiot ja kiihtymys. Natriumoksibaattihoidon aikana esiintyvät ajatushäiriöt, mukaan lukien ajatukset väkivallanteoista (myös muita kohtaan), ja/tai poikkeava käyttäytyminen vaativat välitöntä ja huolellista arviointia.
Natriumoksibaattihoidon aikana kehittyvä masennus vaatii välitöntä ja huolellista arviointia. Potilaita, joilla on aiemmin esiintynyt masennusta ja/tai itsemurhayrityksiä, on seurattava erityisen tarkasti natriumoksibaattihoidon aikana kehittyvien masennusoireiden varaltaXyrem.-valmistetta ei saa käyttää potilaalle, jolla on vakava masennus(ks. kohta 4.3).
Jos potilaalla esiintyy natriumoksibaattihoidon aikana virtsa- tai ulosteinkontinenssia, lääkärin tulee harkita tutkimuksia muiden aiheuttajien poissulkemiseksi.
Unissakävelyä on ilmoitettu potilailla, jotka saivat natriumoksibaattia kliinisissä tutkimuksissa. Ei tiedetä, ovatko nämä episodit kokonaan tai osittain todellista unissakävelyä -(eiREM-unen aikana esiintyvä parasomnia) vai jokin muu spesifinen lääketieteellinen häiriöLoukkaantumisen. tai itselle aiheutetun vahingon riski on pidettävä mielessä, jos potilaalla esiintyy unissakävelyäSiksi. kaikki unissakävelytapaukset on arvioitava perusteellisesti, ja asianmukaisia toimenpiteitä on harkittava.
Natriumin käyttö
Natriumoksibaattia käyttävät potilaat saavat vuorokaudessa ylimääräisen natriumannoksen, joka vaihtelee 0,82 g:sta (Xyrem-annos 4,5 g/vrk) 1,6 g:aan (Xyrem-annos 9 g/vrk). Ruokavalion muuttamista natriumin saannin vähentämiseksi tulee harkitahoidettaessa potilaita, joilla on sydämen vajaatoiminta, hypertensio tai heikentynyt munuaistoiminta (ks. kohta 4.2).
Natriumoksibaatin käytöstä iäkkäillä potilailla on hyvin vähän tietoaSiksi. iäkkäitä potilaita tulee seurata huolellisesti natriumoksibaattihoidon aikana motoristen ja/tai kognitiivisten toimintojen heikkenemisen varalta.
Epilepsiapotilaat
Natriumoksibaattia saaneilla potilailla on havaittu kouristuskohtauksia. Natriumoksibaatin turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole vahvistettu epilepsiapotilailla, joten sen antamista näille potilaille ei suositella.
Hoidon lopettamisen vaikutukset ja vieroitusoireet
Natriumoksibaattihoidon lopettamiseen liittyviä oireita ei ole arvioitu systemaattisesti kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.Joillakin potilailla katapleksiakohtauksia voi esiintyä tiheämmin natriumoksibaattihoidon lopettamisen jälkeen, mutta tämä voi johtua myös taudin normaalista vaihtelusta. Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset natriumoksibaatin terapeuttisten annosten käytöstä narkolepsia/katapleksiapotilailla eivät ole antaneet selkeää äyttöän vieroitusoireista, mutta GHB-hoidon lopettamisen jälkeen on havaittu harvoin unettomuutta, päänsärkyä, ahdistuneisuutta, huimausta, unihäiriöitä, uneliaisuutta, hallusinaatioita ja psykoosia.
Natriumoksibaatin ja alkoholin samanaikainen käyttö saattaa voimistaa natriumoksibaatin keskushermostoa lamaavaa vaikutusta.Potilaita tulee varoittaa alkoholijuomien ja natriumoksibaatin samanaikaisesta käytöstä.
Natriumoksibaattia ei pidä käyttää samanaikaisesti rauhoittavien unilääkkeiden eikä muiden keskushermostoa lamaavien lääkkeiden kanssa.
Rauhoittavat unilääkkeet
Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei todettu lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa, jossaerveillet aikuisille annettiin natriumoksibaattia (2,25 g:n kerta-annos), loratsepaamia (2mg:n kerta-annos) ja tsolpideemitartraattia (5 mg:n kerta-annos). Natriumoksibaatin (2,25 g) ja loratsepaamin (2mg) samanaikaisen annon jälkeenhavaittiin uneliaisuuden lisääntymistä. Farmakodynaamista yhteisvaikutusta tsolpideemin kanssa ei ole arvioitu. Kun suureen, enintään 9 g/vrk:n natriumoksibaattiannokseen yhdistetään suuri unilääkeannos (suositellulla annosvälillä), ei voida poissulkea farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia, joihinliittyy keskushermostolaman ja/tai hengityslaman oireita (ks. kohta4.3).
Farmakokineettistä tai farmakodynaamista yhteisvaikutusta ei todettu lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa, jossa terveille aikuisille annettiin natriumoksibaattia (2,25 g:n kerta-annos) ja tramadolia (100 mg:n kerta-annos). Kun suureen, enintään 9g/vrk:n natriumoksibaattiannokseen yhdistetään suuri opioidiannos (suositellulla annosvälillä), ei voida
poissulkea farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia, joihin liittyy keskushermostolaman ja/tai hengityslaman oireita (ks. kohta4.3).
Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei todettu lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa, jossaerveillet aikuisille annettiin natriumoksibaattia (2,25 g:n kerta-annos) ja masennuslääkkeisiin kuuluvia protriptyliinihydrokloridia (10 mg:n kerta-annos) ja duloksetiinia (60 mg vakaassa tilassa). Uneliaisuutta lisäävää vaikutusta ei havaittu vertailtaessa pelkän natriumoksibaatin kerta-annoksia (2,25 g) ja natriumoksibaatin (2,25g) ja duloksetiinin(60 mg vakaassa tilassa) yhdistelmää. Masennuslääkkeitä on käytetty katapleksian hoidossa. Masennuslääkkeiden ja natriumoksibaatin mahdollista additiivista vaikutusta ei voida poissulkea.Haittavaikutukset ovat lisääntyneet, kun natriumoksibaattia ja trisyklisiä masennuslääkkeitä on annettu yhdessä.
Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei todettu lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa, jossa terveille aikuisille annettiin natriumoksibaattia (4,5 g:n kerta-annos) ja modafiniilia (200 mg:n kerta-annos). Natriumoksibaattia on annettu yhdessä keskushermostoon vaikuttavien aineiden kanssakliinisissä narkolepsiatutkimuksissa noin 80 %:lle potilaista. Tällaisen yhdistelmäkäytö n vaikutusta yöaikaiseen hengitykseen ei tunneta.
Omepratsolin samanaikaisella käytöllä ei ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta natriumoksibaatin farmakokinetiikkaan. Natriumoksibaatin annosta ei siis tarvitsemuuttaa, jos samanaikaisesti käytetään protonipumpun estäjiä.
Terveille aikuisille tehdyissä lääkeyhteisvaikutustutkimuksissa ei ole osoitettu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia natriumoksibaatin ja ibuprofeeninvälillä .
Terveille aikuisille tehdyissä lääkeyhteisvaikutustutkimuksissa ei ole osoitettu farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia natriumoksibaatin ja diklofenaakinvälillä . Psykometrisissä testeissä terveiden tutkittavien tarkkaavuus heikkeni vähemmän atriumoksibaatinn ja diklofenaakin yhteisannossa kuin pelkkää Xyremiä annettaessa.
GHB-dehydrogenaasin estäjät
GHB-dehydrogenaasi metaboloi natriumoksibaattia, joten yhteiskäyttö tätä entsyymiä stimuloivien tai estävien lääkeaineiden (esim. valproaatin, fenytoiinin, etosuksimidin) kanssa voi aiheuttaa yhteisvaikutusten riskin (ks. kohta4.4).
Natriumoksibaatin (6 g/vrk) ja valproaatin (1 250 mg/vrk) samanaikainen käyttö suurensi systeemistä altistusta natriumoksibaatille noin 25 % mutta ei muuttanut Cmax-arvoa merkitsevästi. Mitään vaikutusta valproaatin farmakokinetiikkaan ei havaittuFarmakodynaamiset. vaikutukset, kuten kognitiivisen toiminnan heikkeneminen ja uneliaisuus, lisääntyivät enemmän käytettäessä natriumoksibaattia ja valproaattia samanaikaisesti kuin käytettäessä niitä yksinäänJos. samanaikainen käyttö on perusteltua, potilaan vastetta ja hoidon siedettävyyttä on seurattav ja annosta muutettava tarpeen mukaan (ks. kohta4.2).
Farmakodynaamiset ja farmakokineettiset yhteisvaikutukset ovat mahdollisia natriumoksibaatin ja topiramaatin samanaikaisessa käytössä, sillänäitä lääkeaineita samanaikaisesti käyttäneillä potilailla on havaittu kliinisesti koomaa ja plasman GHB-pitoisuuden suurenemista (ks. kohta 4.4).
In vitro -tutkimukset poolatuilla ihmisen maksan mikrosomeilla viittaavat siihen, ettei natriumoksibaatti estä merkitsevässä määrin ihmisen isoentsyymien toimintaa (ks. kohta5.2).
Eläintutkimuksissa ei ole havaittu merkkejä teratogeenisuudesta, mutta sikiökuolleisuutta havaittiin tutkimuksissa sekä rotilla että kaneilla (ks. kohta5.3).
Natriumoksibaatille on altistunut ensimmäisen raskauskolmanneksen aikanavain pieni määrä naisia, mutta tiedot näistä tapauksista osoittavat, että keskenmenon riski voi olla suurentunut. Toistaiseksi saatavilla ei ole muita merkityksellisiä epidemiologisia tuloksiaToisen. ja kolmannen raskauskolmanneksen ajalta on rajallisesti tietoa raskaana olevista potilaista. Näissä tapauksissa ei ole havaittu natriumoksibaatin aiheuttamia epämuodostumia tai toksisuutta sikiöllä/vastasyntyneellä.
Natriumoksibaatin käyttöä ei suositella raskauden aikana.
Ei tiedetä, erittyykö natriumoksibaattija/tai sen metaboliititrintamaitoon. Imettäminen ei ole suositeltavaa natriumoksibaattihoidon aikana.
Kliinistä tutkimustietoa natriumoksibaatin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole. Tutkimuksissa, joissa uros- ja naarasrottien saama GHB-annos oli enintään 1 000 mg/kg/vrk, ei saatu näyttöä haitallisesta vaikutuksesta hedelmällisyyteen.
Natriumoksibaatilla on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
Potilaiden ei tule tehdä toimia, jotka vaativat huomattavaa henkistä valppautta tai motorista koordinaatiota (esim. koneiden käyttö tai autolla ajaminen) vähintään tuntiin6 natriumoksibaatin ottamisen jälkeen.
Kun potilas aloittaa natriumoksibaattihoidon, hänen tulee noudattaa äärimmäistä varovaisuutta ajaessaan autoa, käyttäessään raskaita koneita tai tehdessään mitä tahansa toimia, jotka voivat olla vaarallisia tai vaativat huomattavaa henkistä valppautta, kunnes hän tietää, vaikuttaako lääke häneen vielä seuraavana päivänäkin.
Yleisimmät haittavaikutukset, joita esiintyy 10–20 %:lla potilaista, ovat huimaus, pahoinvointi ja päänsärky. Vakavimmat haittavaikutukset ovat itsemurhayritys, psykoosi, hengityslama ja kouristus.
Natriumoksibaatin turvallisuus ja teho narkolepsiaoireiden hoidossa on osoitettu neljässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa ja rinnakkaisryhmin toteutetussa monikeskustutkimuksessa. Tutkimuspotilailla oli narkolepsiaan liittyvä katapleksia, lukuun ottamatta yhtä tutkimusta, jossa katapleksiaei ollut mukaanottokriteeri. Natriumoksibaatin käyttöaihetta fibromyalgiassa on arvioitu kahdessa kolmannen vaiheentutkimuksessa ja yhdessä toisen vaiheen lumekontrolloidussa ja rinnakkaisryhmin toteutetussa kaksoissokkotutkimuksessa. Lisäksi ibuprofeenia, diklofenaakkia ja valproaattia on tutkittu terveillä tutkittavilla satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa, lumekontrolloiduissa ja ristikkäisasetelmn toteutetuissa lääke- lääkeyhteisvaikutustutkimuksissa. Näiden tuloksista on yhteenveto kohdassa4.5.
Kliinisten tutkimusten aikana ilmoitettujen haittavaikutusten lisäksi on ilmoitettu haittavaikutuksia valmisteen markkinoille tulon jälkeen. Tällaisten haittavaikutusten esiintymistiheyttä hoidettavassa potilasryhmässä ei voida aina arvioida luotettavasti.
Taulukoitu yhteenveto haittavaikutuksista
Haittavaikutukset on lueteltu MedDRA-elinjärjestelmittäin.
Esiintymisarvio: hyvin yleiset (≥ 1/10); yleiset (≥ 1/100, < 1/10); melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100); harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinaiset (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Haittavaikutukset on esitetty kusakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Yleiset: nenän ja nielun tulehdus, sivuontelotulehdus
Melko harvinaiset : yliherkkyys
Yleiset: ruokahaluttomuus, ruokahalun heikkeneminen
Tuntematon : dehydraatio, ruokahalun lisääntyminen
Yleiset: masennus, katapleksia, ahdistuneisuus,epänormaalit unet, sekavuustila, desorientaatio, painajaiset, unissakävely, unihäiriöt, unettomuus, keskiyön unettomuus, hermostuneisuus Melko harvinaiset: itsemurhayritykset, psykoosi, vainoharhaisuus, hallusinaatiot,epänormaalit ajatukset, agitaatio, nukahtamisvaikeudet
Tuntematon : itsemurha-ajatukset, murha-ajatukset, aggressiivisuus, euforinen mieliala, uneen liittyvä syömishäiriö, paniikkikohtaus, mania / kaksisuuntainen mielialahäiriö, harhaluulo, bruksismi, ärtyneisyys
Hyvin yleiset: huimaus, päänsärky
Yleiset: unihalvaus, uneliaisuus, vapina, tasapainohäiriö, keskittymisvaikeudet, tuntoaistin epäherkkyys, tuntoharhat, väsymys, makuhäiriö
Melko harvinaiset: myoklonus, muistinmenetys, levottomat jalat-oireyhtymä Tuntematon : kouristukset, tajunnanmenetys, dyskinesia
Yleiset: näön hämärtyminen
Yleiset: kiertohuimaus
T untematon: korvien soiminen
Yleiset: sydämentykytys
Yleiset: hypertensio
Yleiset: hengenahdistus, kuorsaus, nenän tukkoisuus
Tuntematon : hengityslama, uniapnea
Hyvin yleiset: pahoinvointi (pahoinvointia esiintyy enemmän naisilla kuin mieheillä) Yleiset: oksentelu, ripuli, ylävatsakipu
Melko harvinaiset: ulosteinkontinenssi
Tuntematon : suun kuivuus
Yleiset : liikahikoilu, ihottuma
Tuntematon : nokkosihottuma, angioedeema
Yleiset: nivelsärky, lihasnykäykset, selkäkipu
Yleiset: yökastelu, virtsankarkailu
Tuntematon : pollakisuria / virtsaamipakko
Yleise t: voimattomuus, väsymys, päihtynyt olo, perifeerinen edeema
Yleiset : verenpaineen nousu, laihtuminen
Yleiset: kaatuminen
Joillakin potilailla katapleksiakohtauksia voi esiintyä tiheämmin natriumoksibaattihoidon lopettamisen jälkeen, mutta tämä voi johtua myös taudin normaalista vaihtelustaKliinisistä. tutkimuksista saadut kokemukset natriumoksibaatin terapeuttisten annosten käytöstä narkolepsia/katapleksiapotilailla eivät ole antanet selkeää näyttöä vieroitusoireista, mutta GHB-hoidon lopettamisen jälkeen on havaittu harvoin haittavaikutuksia, kuten unettomuutta, päänsärkyä, ahdistuneisuutta, huimausta, unihäiriöitä, uneliaisuutta, hallusinaatioita ja psykoosia.
Natriumoksibaatin yliannostuksen merkeistä ja oireista on vähän tietoa. Useimmat tiedot on saatu gammahydroksibutyraatin (GHB) laittomasta käytöstä. Natriumoksibaatti on GHB:n natriumsuola. Terapeuttisen annosalueen ulkopuolella on havaittu vieroitusoireisiin liittyviäapahtumia.
Potilailla on esiintynyt eriasteista tajunnan tason laskua, joka voi vaihdella nopeasti sekavasta, kiihtyneestä ja aggressiivisesta tilasta ataksiaan ja koomaan. Oksentelua (myös tajunnan tason laskun yhteydessä), voimakasta hikoilua, pänsärkyä ja psykomotoristen toimintojen heikkenemistä voi esiintyä. Näön hämärtymistä on ilmoitettu. Syvenevää koomaa on havaittu suuremmilla annoksilla. Myoklonusta ja toonis-kloonisia kohtauksia on ilmoitettu. Hengitystiheyden ja hengityksen syvyyden heikkenemistä sekä hengenvaarallista, intubaatiota ja ventilaatiota vaativaa hengityslamaa on ilmoitettu. Cheyne-Stokesin hengitystä ja apneaa on havaittu. Bradykardiaa ja hypotermiaa voi esiintyä tajuttomuuden ja lihasten hypotonian yhteydessä, mutta jännerefleksit pysyvät ennallaan. Atropiinin anto laskimoon on tehonnut bradykardiaan.
Mahahuuhtelua voidaan harkita, jos potilaan epäilleen ottaneen muitakin lääkkeitä. Tajunnan tason laskun yhteydessä voi esiintyä oksentelua, joten potilaan asettaminensianmukaiseen asentoon (vasemmalle kyljelleen) ja ilmatien varmistaminen intuboimalla voi olla tarpeen. Syvässä tajuttomuuden tilassa olevilla potilailla ei välttämättä ole nieluheijastetta, mutta tajuttomatkin potilaat saattavat vastustaa intubaatiota, joten nopeaa induktiota ilman sedaatiota tulee harkita.
Flumatseniili ei poista natriumoksibaatin keskushermostoa lamaavia vaikutuksia. Naloksonin käytöstä GHB:n yliannostuksessa ei ole riittävästi tietoa, jotta sitä voitaisiin suositella. Hemodialyysiämuitaja kehonulkoisia lääkkeenpoistomenetelmiä ei ole tutkittu natriumoksibaatin yliannostuksen yhteydessä. Näitä keinoja ei kuitenkaan suositella natriumoksibaatin nopean metaboloitumisen takia.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hermostoon vaikuttavat lääkeaineet; ATC-koodi: N07XX04
Natriumoksibaatti on keskushermostoa lamaava aine, joka vähentää poikkeavaa päiväväsymystä ja katapleksiaa narkolepsiapotilailla sekä muuttaa unen rakennetta vähentämälläatkonaista yöunta. Natriumoksibaatin tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta, mutta natriumoksibaatin katsotaan edistävän syvää unta (delta-aktiviteetti) ja vakaannuttavan yöunta. Ennen yöunta otettuna natriumoksibaatti lisää vaiheen3 ja vaiheen4 unta ja univiivettä sekä vähentää REM-vaiheiden (SOREMP) frekvenssiä. Vaikutukseen voi osallistua myös muita toistaiseksi tuntemattomia mekanismeja.
Kliinisiä tutkimuksia koskevan tietokannan mukaan yli 80% potilaista käytti samanaikaisesti stimulantteja.
Natriumoksibaatin tehokkuus narkolepsiaoireiden hoidossa on osoitettu neljässä satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa lumelääkekontrolloidussa rinnakkaisryhmillä toteutetussa monikeskustutkimuksessa (tutkimukset 1, 2, 3 ja 4) narkolepsiapotilailla, joilla esiintyykatapleksiaa (ainoastaan tutkimuksessa 2 katapleksia ei ollut mukaanottokriteeri). Stimulanttien samanaikainen käyttö oli sallittua kaikissa tutkimuksissa (paitsi tutkimuksen2 aktiivihoitovaiheessa); masennuslääkkeiden käyttö lopetettiin ennen aktiivihoitoa kaikissa muissa tutkimuksissa paitsi tutkimuksessa 2. Jokaisessa tutkimuksessa päivittäinen annos jaettiin kahteen yhtä suureen osa- annokseen. Ensimmäinen annos otettiin joka ilta nukkumaan mentäessä ja toinen annos otettiin–2,5 4 tuntia myöhemmin.
Taulukko 1 Tiivistelmä kliinisistä tutkimuksista, joissa natriumoksibaattia on käytetty narkolepsian hoitoon
Sekundaarinen teho
Aktiivihoito ja
annos (g/d)
EDS (ESS);
MWT/Unen rakenne/
Xyrem 4,5–9
Katapleksia/Naps/FOSQ
EDS (MWT)
Unen rakenne/ESS/
Xyrem 6–9
CGIc/Naps
200–600 mg
Katapleksia
EDS (ESS)/CGIc/Naps
Xyrem 3–9
EDS (Excessive daytime sleepiness) = poikkeava päiväväsymys (uneliaisuus)
ESS (Epworth Sleepiness Scale) = Epworthin uneliaisuusasteikko
MWT (Maintenance of Wakefulness Test) = hereillä pysymistesti
Naps (Number of inadvertent daytime naps) = tahattomien päivänukahtelujen lukumäärä CGIc (Clinical Global Impression of Change) = CGI-asteikon muutos
FOSQ (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire) = FOSQ-kyselyn tulos
Tutkimukseen 1 osallistui 246narkolepsiapotilasta ja siihen sisältyi yhden viikon ylöspäin titraus jakso. Tehon ensisijaisina mittoina olivat muutos poikkeavassa päiväväsymyksessä mitattuna Epworthin uneliaisuusasteikolla ja muutos potilaan narkolepsiaoireiden vaikea-asteisuudessa, jonka tutkija arvioi CGI-asteikon muutoksen avulla.
Taulukko 2 Yhteenveto Epworthin uneliaisuusasteikosta tutkimuksessa1
Epworthin uneliaisuusasteikko (vaihteluväli 0–24)
Annosryhmä
Loppuarvo
Muutos lähtöarvosta
[g/d (n)]
lähtöarvosta
verrattuna lumelääk-
keeseen (p-arvo)
Lumelääke (60)
Yhteenveto CGI-asteikon muutoksesta tutkimuksessa1
CGI-asteikon muutos
Hoitoon reagoivat*
Muutos lähtöarvosta verrattuna
lumelääkkeeseen (p-arvo)
(54,4)
* CGIc:n tulokset analysoitiin määrittämällä hoitoon reagoiviksi ne potilaat, jotka parantuivat hyvin paljon tai paljon.
Tutkimuksessa 2 verrattiin suun kautta annetun natriumoksibaatin, modafiniilin ja natriumoksibaatin + modafiniilin tehoa lumelääkkeeseen poikkeavan päiväväsymyksen hoidossa narkolepsiassa.
8 viikkoa kestäneen kaksoissokkoutetun ajanjakson aikana potilaat ottivat modafiniiliä vakiintuneilla annoksillaan tai vastaavan määrän lumelääkettä. Natriumoksibaatin ja vastaavasti lumelääkkeen annos oli 6 g/päivä ensimmäisten 4viikon ajan ja annos nostettiin 9g/päivässä jäljellä oleviksi 4viikoksi. Tehon ensisijainen mitta oli poikkeava päiväväsymys mitattuna objektiivisella vasteella hereillä pysymistestissä.
Taulukko 4 Yhteenveto hereillä pysymistestistä tutkimuksessa2
Lumelääke (56)
Natriumoksibaatt
Modafiniili (63)
i + modafiniili
Tutkimukseen 3 osallistui 136narkolepsiapotilasta, joilla oli keskivaikea tai vaikea katapleksia (mediaani 21 katapleksiakohtausta viikossa) lähtötilanteessa. Ensisijainen tehon mitta tässä tutkimuksessa oli katapleksiakohtausten esiintymistiheys.
Taulukko 5 Yhteenveto tutkimuksen3 lopputuloksista
Tutkimushenkilöiden
Katapleksiakohtaukset
Mediaani kohtauksia/viikko
3,0 g/päivä
6,0 g/päivä
9,0 g/päivä
Tutkimukseen 4 osallistui 55narkolepsiapotilasta, jotka olivat ottaneet avoimesti merkittyä natriumoksibaattia 7–44 kuukautta. Potilaat randomisoitiin jatkamaan hoitoa vakaalla annoksella natriumoksibaattia tai lumelääkettä. Tutkimus4 suunniteltiin nimenomaan arvioimaan natriumoksibaatin tehon jatkuvuutta pitkäaikaisen käytön jälkeen. Tehon ensisijainen mitta tässä tutkimuksessa oli katapleksiakohtausten esiintymistiheys.
Taulukko 6 Yhteenveto tutkimuksen4 lopputuloksista
Mediaani kohtauksia / kaksi viikkoa
Natriumoksibaatti
Tutkimuksessa 4 vaste oli numeerisesti samanlainen potilaille, joita hoidettiin annoksilla–96g/päivä, mutta vaikutusta ei havaittu potilailla, joita hoidettiin alle 6g päivässä annoksilla.
Suun kautta otettu natriumoksibaatti imeytyy nopeastija lähes täydellisesti. Rasvapitoinen ruoka hidastaa ja heikentää imeytymistä.Natriumoksibaatti eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla, ja sen puoliintumisaika on 0,5–1 tuntia. Natriumoksibaatin farmakokinetiikka on ei-lineaarinen, ja aikaan verrattuna AUC-arvo suurenee 3,8-kertaiseksi kun annos suurenee 4,5g:sta 9 g:aan. Toistuva annostelu ei muuta farmakokinetiikkaa.
Suun kautta otettu natriumoksibaatti imeytyy nopeasti, ja sen absoluuttinen biologinenhyötyosuus on noin 88 %. Keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa (1. ja 2.huippupitoisuus) olivat 78 ja
142 mikrog/ml, kun 9g:n vuorokausiannos jaettiin kahteen yhtä suureen annokseen ja annettiin neljän tunnin välein. Plasman huippupitoisuuden saavuttamiseen keskimäärin kulunut aika(tmax) oli kahdeksassa farmakokineettisessä tutkimuksessa 0,5–2 tuntia. Annosta suurennettaessa suun kautta
otetun natriumoksibaatin pitoisuudet plasmassa nousevat enemmän kuin suhteessa annokseen. Yli
4,5 g:n kerta-annoksia ei ole tutkittu. Natriumoksibaatin anto heti rasvapitoisen aterian jälkeen hidasti imeytymistä (keskimääräinen tmax suureni 0,75 tunnista 2,0 tuntiin) ja pienensi huippupitoisuutta plasmassa (Cmax) keskimäärin 58% sekä systeemistä altistusta (AUC) 37%.
Natriumoksibaatti on hydrofiilinen yhdiste, jonka näennäinen jakautumistilavuus onkeskimäärin 190– 384 ml/kg. Kun natriumoksibaatin pitoisuus on -300 mikrog/ml, alle 1 % sitoutuu plasman proteiineihin.
Eläintutkimusten perusteella natriumoksibaati eliminoituu lähinnä metaboloitumalla. Trikarboksyylihappokierron (Krebsin kierto) ja toissijaisestibeeta-oksidaation kautta muodostuu
hiilidioksidia ja vettä. Pääasialliseen reittiin kuuluu sytosolinen NADP-entsyymi GHB-dehydrogenaasi, joka katalysoi natriumoksibaatin konversiotasuksinaattisemialdehydiksi, joka biotransformoituu meripihkahapoksi suksinaattisemialdehydidehydrogenaasin vaikutuksesta. Meripihkahappo käy läpi Krebsin kierron, jossa se metaboloituu hiilidioksidiksi ja vedeksi. Toinen mitokondrion oksidoreduktaasientsyymi, transhydrogenaasi, katalysoi myössuksinaattisemialdehydin muodostusta alfa-ketoglutaraatin läsnä ollessa. Vaihtoehtoinen biotransformaatioreitti on beeta-oksidaatio 3,4-dihydroksibutyraatin vaikutuksesta asetyyli-CoA:ksi, joka käy myös läpi sitruunahappokierron ja muuttuu hiilidioksidiksi ja vedeksi. Aktiivisia metaboliitteja ei ole todettu.
In vitro -tutkimukset poolatuilla ihmisen maksan mikrosomeilla viittaavat siihen, ettei natriumoksibaatti estä merkitsevässä määrin ihmisen isoentsyymien CYP1A2:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n, CYP2E1:n eikä CYP3A:n toimintaa pitoisuuteen mM3 (378 mikrog/ml) asti. Nämä pitoisuudet ovathuomattavasti suurempia kuin terapeuttisilla annoksilla saavutettavat pitoisuudet.
Natriumoksibaatin puhdistuma koostuu lähes täysin biotransformaatiosta hiilidioksidiksi,joka eliminoituu hengitysilman kautta. Virtsassa on keskimäärin alle %5 muuttumattomassa muodossa olevaa lääkeainetta 6–8 tuntia annostelun jälkeen. Erittyminen ulosteeseen on hyvinvähäistä.
Pienellä joukolla yli 65-vuotiaita potilaita natriumoksibaatin farmakokinetiikka oli sama kuin alle 65-vuotiailla potilailla.
Natriumoksibaatin farmakokinetiikkaa alle 18-vuotiailla lapsipotilailla ei ole tutkittu.
Munuaisten rooli natriumoksibaatin erittymisessä ei ole tärkeä, joten munuaisten toimintahäiriöpotilailla ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia. Munuaisten toiminnalla ei oletettavasti ole vaikutusta natriumoksibaatin farmakokinetiikkaan.
Natriumoksibaatti käy läpi merkittävän presysteemisen metabolian (ensikierron metabolian maksassa). Suun kautta annetun 25mg/kg:n kerta-annoksen jälkeen AUC-arvot olivat kirroosipotilailla kaksi kertaa suuremmat. Näennäinen oraalinen puhdistuma väheni terveiden aikuisten 9,1 ml/min/kg:sta tasolle 4,5 ml/min/kg luokan A potilailla (ei askitesta) ja
tasolle 4,1 ml/min/kg luokan C potilailla (askites). Eliminaation puoliintumisaika oli luokanC ja
luokan A maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla merkitsevästi pidempi kuin verrokeilla (t
keskimäärin 59 min ja 32min vs. 22min). Natriumoksibaatin aloitusannos on puolitettava kaikilla potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt, ja vastetta annoslisäyksiin on seurattava tarkoin(ks. kohta 4.2).
Rodun vaikutusta natriumoksibaatin metaboliaan ei ole tutkittu.
Natriumoksibaatin jatkuva anto rotille (90päivää ja 26viikkoa) ja koirille (52viikkoa) ei vaikuttanut merkitsevästi niiden kliiniseen kemiaan eikä makro- ja mikropatologiaan. Kliiniset havainnot hoidon vaikutuksista liittyivät pääasiassa sedaatioon, vähentyneeseen ruoan kulutukseen ja sekundaarisiin muutoksiin ruumiinpainossa, painonnousussa ja elinten painoissa. Suurin haitaton annos (NOEL) oli rotalla ja koiralla alhaisempi (~50 %) kuin ihmisillä. Natriumoksibaatti ei ollut mutageenineneikä klastogeeninen in vitro- ja in vivo -kokeissa.
Gammabutyrolaktonia (GBL), joka on GHB:n aihiolääke, testattiin vastaavilla altistumistasoilla kuin ihmisellä odotettu (1,21–1,64 kertaa). NTP luokitteli sen ei-karsinogeeniseksi rotilla ja mahdollisest karsinogeeniseksi hiirillä johtuen feokromosytoomien määrän pienestä noususta. Tätä oli kyllä vaikea tulkita, koska kuolleisuus oli korkea suurta annosta saaneessa ryhmässä. Rotalla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa ei havaittu natriumoksibaatista ohtuviaj kasvaimia.
GHB:llä ei ollut vaikutusta rottien paritteluun, hedelmällisyyteen tai siemennesteen ominaisuuksiin eikä se ollut alkio- tai sikiötoksinen, kun GHB:n annos oli jopa 0001 mg/kg/vrk (1,64 kertaa ihmisten altistumistaso laskettuna ei-raskaana olevilla eläimillä). Korkeaa annosta saaneilla eläimillä perinataalikuolleisuus kasvoi ja poikasten keskipaino pieneni imetysaikana. Näitä vaikutuksia kehittymiseen ei pystytty yhdistämään toksisuuteen äidille. Kaneilla havaittiin lievää sikiötoksisuutta.
Lääketutkimukset osoittavat, että GHB saa aikaan ainutlaatuisen ja tunnusmerkillisen stimuluksen, joka tietyllä tapaa on samanlainen kuin alkoholin, morfiinin ja tiettyjen GABA:n kaltaisten lääkeaineiden aiheuttama. Rotilla, hiirillä ja apinoilla tehtyjen itseannostelututkimusten tulokset ovat olleet ristiriitaisia. Kuitenkin toleranssi GHB:lle sekä ristitoleranssi alkoholilleja baklofeenille on selvästi osoitettu jyrsijöillä.
Omenahappo (pH:n säätämiseen)
Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)
Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.
Ensimmäisen avaamisen jälkeen:40 vuorokautta.
Kun valmiste on laimennettu nnosmittoihin,a se on käytettävä 24tunnin sisällä.
Avatun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta6.3.
Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta6.3.
6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko sekä erityistarvikkeet
180 ml liuosta meripihkanvärisessä soikeassa PET-pullossa, jossa on muovi/foliosinetti ja lapsiturvallinen suljin. Suljin koostuu HDPE:stä/polypropyleenistä japahvitiivisteestä.
Yksi pakkaus sisältää yhden 180ml liuosta sisältävän pullon, pulloon painettavan adapterin (jossa LDPE-kotelo, Silastic Biomedical ETR Elastomer-venttiili, akrylonitriili-butadieeni-styreeni- terpolymeeristä valmistettu venttiilinpidike ja LDPE-letku), asteikolla varustetun mittaruiskun (polypropyleeniruisku), kaksi polypropyleeniannosmittaa ja kaksi lapsiturvallista HDPE-kierresuljinta.
8.MYYNTILUVAN NUMERO
EU/1/05/312/001
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 13. lokakuuta 2005
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 08. syyskuuta 2015
Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkevirastonverkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/