Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/55243
Timestamp: 2020-04-09 11:50:11+00:00
Document Index: 311559107

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Information professionnelle sur Rapamune®: Pfizer AG
Sirolimusum.
Solution buvable: ascorbyli palmitas, ethanolum 96 per centum 20 mg, mono-/diglycerida, phosphatidylcholinum (lecithinum) e soia, polysorbatum 80, propylenglycolum (E 1520) 350 mg, soiae oleum 20 mg ad solutionem pro 1 ml. Teneur en alcool: 3.17% vol.
Comprimé enrobé à 0.5 mg: calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum (flavum, nigrum, rubrum), glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 213.7 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
Comprimé enrobé à 1 mg: calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum rubrum, glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 213.85 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
Comprimé enrobé à 2 mg: calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum (flavum, nigrum, rubrum), glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 212.46 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
Rapamune est indiqué en prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une transplantation rénale. Il est recommandé d'initier le traitement par Rapamune en association avec de la ciclosporine en microémulsion et des corticostéroïdes pendant 2 à 3 mois. Rapamune peut être poursuivi en traitement d'entretien avec des corticostéroïdes seulement si la ciclosporine peut être arrêtée progressivement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Le traitement doit être conduit et surveillé par un médecin expérimenté en médecine transplantatoire.
Adultes et adolescents à partir de 13 ans:
Traitement initial en associant la ciclosporine et les corticoïdes (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation): les patients subissant une transplantation pour la première fois doivent recevoir le plus tôt possible après l'intervention une dose initiale de 6 mg de Rapamune, suivie d'une dose de 2 mg une fois par jour.
La posologie de Rapamune doit ensuite être adaptée individuellement afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 4 et 12 ng/ml (dosage chromatographique; voir «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
Le traitement par Rapamune doit être optimisé par un traitement concomitant par stéroïdes et ciclosporine en microémulsion qui sera diminué progressivement. Les concentrations résiduelles limites conseillées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois après la transplantation sont de 150 à 400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente).
Pour minimiser les variations de l'exposition au sirolimus, Rapamune doit toujours être pris de la même manière, soit avec le repas, soit en dehors des repas (voir aussi «Pharmacocinétique»). Le jus de pamplemousse diminue le métabolisme de Rapamune induit par le CYP3A4, et ne doit pas être pris en même temps que le médicament ou utilisé pour diluer ce dernier.
Pour minimiser l'interaction pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) sur Rapamune (solution buvable ou comprimés), il est recommandé d'administrer Rapamune (solution buvable ou comprimés enrobés) et la ciclosporine (microémulsion) à environ 4 h d'intervalle. En d'autres termes, Rapamune doit être pris 4 h après la ciclosporine.
La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines et la posologie de Rapamune doit être ajustée afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique; voir «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
Rapamune doit être associé à des corticostéroïdes. Chez les patients pour lesquels l'arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l'association de ciclosporine et de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation. Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être instauré quand cela est cliniquement nécessaire.
La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus, et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée. En règle générale, en l'absence de ciclosporine, la dose de sirolimus doit être quadruplée par rapport à la dose habituelle de sirolimus associé à la ciclosporine, ceci en raison de la suppression de l'interaction pharmacocinétique ainsi que du besoin accru en immunosuppression dans le cadre de la monothérapie de sirolimus. Chacun de ces facteurs (suppression de l'interaction pharmacocinétique et besoin accru en sirolimus) entraîne un doublement de la dose nécessaire de sirolimus.
Le rythme avec lequel la posologie de sirolimus est augmentée doit correspondre au rythme de diminution de la ciclosporine.
Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires pendant le traitement d'entretien (après l'arrêt de la ciclosporine), chez la plupart des patients ces ajustements peuvent être basés sur le simple rapport:
nouvelle posologie de Rapamune = posologie actuelle x (concentration visée/concentration actuelle).
Une dose initiale doit être envisagée en plus d'une nouvelle posologie d'entretien lorsqu'il est nécessaire d'augmenter considérablement les concentrations résiduelles de sirolimus: dose initiale de Rapamune = 3x (nouvelle posologie d'entretien – posologie d'entretien actuelle). La posologie quotidienne maximale administrée de Rapamune ne doit pas dépasser 40 mg. Si une posologie journalière estimée excède 40 mg en raison de l'ajout d'une dose initiale, la dose initiale doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations résiduelles de sirolimus doivent être surveillées au moins 3 à 4 jours après une dose initiale.
En raison de l'atteinte retardée de l'état d'équilibre due à l'allongement de la demi-vie, le suivi des concentrations thérapeutiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère doit être effectué tous les 5 à 7 jours jusqu'à ce que trois valeurs consécutives des taux résiduels aient montré des concentrations stables de sirolimus après une adaptation posologique ou après une dose initiale.
Surveillance des concentrations sanguines thérapeutiques
Une surveillance des concentrations sanguines thérapeutiques est indispensable pour tous les patients (limites thérapeutiques lors du traitement initial avec la ciclosporine entre 4 et 12 ng/ml [valeurs obtenues par dosage chromatographique], pendant le traitement d'entretien sans ciclosporine entre 12 et 20 ng/ml [dosage chromatographique]).
Une surveillance particulièrement étroite est nécessaire chez les patients dont le métabolisme des médicaments est modifié, chez les patients de ≥13 ans dont le poids est ≤40 kg, chez les insuffisants hépatiques, lorsque le traitement avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P est initié ou interrompu, ainsi que lors d'une modification posologique de la ciclosporine.
La modification du traitement par sirolimus ne doit pas être exclusivement fondée sur la surveillance thérapeutique de la concentration sanguine. Les signes et symptômes cliniques, les biopsies tissulaires et les paramètres biologiques doivent être étroitement surveillés.
La ciclosporine (microémulsion) influence la biodisponibilité du sirolimus (voir «Interactions»).
Les patients peuvent passer de la solution buvable à la formulation comprimé enrobé sur la base de 1 mg pour 1 mg. Il est toutefois recommandé de mesurer la concentration résiduelle en sirolimus 1 à 2 semaines après le changement de la formulation afin de vérifier qu'elle est toujours dans la fourchette recommandée.
Les concentrations résiduelles journalières limites conseillées pour le sirolimus reposent sur des méthodes chromatographiques.
Différentes méthodes de dosage ont été utilisées pour mesurer les concentrations de sirolimus dans le sang total. Actuellement en pratique clinique, les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total sont mesurées par des méthodes chromatographiques et immunologiques. Les valeurs des concentrations obtenues par ces différentes méthodes ne sont pas interchangeables. Toutes les concentrations de sirolimus rapportées dans cette information professionnelle ont été mesurées en utilisant des méthodes chromatographiques ou ont été converties en équivalents correspondant à la méthode chromatographique.
L'ajustement vers les limites visées doit être effectué en tenant compte du type de dosage utilisé alors pour mesurer les concentrations résiduelles du sirolimus. Dans la mesure où les résultats dépendent de la méthode de dosage et du laboratoire, et où les résultats peuvent varier au cours du temps, l'intervalle thérapeutique cible doit être ajusté sur la base d'une connaissance détaillée du dosage spécifiquement utilisé sur le site.
Les médecins doivent donc être tenus informés en permanence par les responsables du laboratoire de la précision de la méthode de dosage utilisée pour déterminer la concentration de sirolimus.
Actuellement, les données d'efficacité et de tolérance sont trop limitées pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation de Rapamune chez les transplantés noirs.
La clairance du sirolimus peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»). En cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié environ la dose d'entretien de Rapamune.
Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total chez les patients insuffisants hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi – Surveillance des concentrations sanguines»). Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale de Rapamune.
Un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Le nombre de patients de 65 ans et plus ayant participé aux études cliniques avec Rapamune n'était pas suffisant pour déterminer si la réaction des patients âgés est différente de celle des patients jeunes. Les données concernant les concentrations résiduelles sanguines de sirolimus permettent de conclure qu'un ajustement de la posologie pour ce groupe d'âge n'est pas nécessaire.
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 13 ans n'ont pas été démontrées.
Lors d'une étude randomisée chez des patients âgés de ≤20 ans ayant un risque immunologique élevé (défini comme un épisode de rejet aigu ayant déjà eu lieu ou la présence d'un rejet chronique) et traités par Rapamune combiné à un inhibiteur de la calcineurine, on a observé une incidence numérique plus élevée d'échecs thérapeutiques au sens d'épisodes de rejets aigus et de perte du greffon en comparaison avec les patients sous traitement standard (avec un inhibiteur de la calcineurine, sans Rapamune). D'autre part, dans le groupe recevant Rapamune combiné à l'inhibiteur de la calcineurine, on a aussi constaté une diminution de la fonction rénale, des taux élevés de lipides sanguins ainsi que des valeurs élevées de tension artérielle.
(Voir aussi «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».)
Plusieurs comprimés enrobés de 0.5 mg ne doivent pas être utilisés en remplacement d'un comprimé enrobé de 1 mg ou d'autres dosages (voir aussi «Pharmacocinétique»).
Les comprimés enrobés ne doivent pas être écrasés, mâchés, ou partagés, car la biodisponibilité de ces situations n'a pas été investiguée.
Ne pas utiliser d'autre liquide que de l'eau ou du jus d'orange pour la dilution.
Rapamune est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au sirolimus, à l'un de ses dérivés ou à l'un des excipients.
Rapamune solution buvable contient de l'huile de soja. Les patients allergiques à l'arachide ou au soja ne doivent pas prendre ce médicament.
Rapamune est uniquement destiné à l'administration par voie orale.
Rapamune a été administré dans des études cliniques avec les substances suivantes: ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, corticostéroïdes et anticorps cytotoxiques (voir «Interactions»). On ne dispose pas de données sur l'efficacité et la sécurité de Rapamune en association à d'autres agents immunosuppresseurs.
Influence sur les immunoglobulines/vaccinations
L'influence sur les immunoglobulines n'est pas connue. Les immunosuppresseurs peuvent influer sur la réponse immunitaire aux vaccins.
L'efficacité des vaccinations peut être réduite pendant un traitement par Rapamune. Éviter les vaccinations avec des vaccins préparés à partir de germes vivants.
Risques d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes
Les risques d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes, en particulier cutanés, sont accrus chez les patients suivant un traitement immunosuppresseur associant plusieurs médicaments, dont Rapamune. C'est pourquoi l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée pour ces patients par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé. Dans des études contrôlées sur la prévention du rejet aigu, 0.4% à 1.4% des patients recevant Rapamune ont développé une affection lymphoprolifératrice ou un lymphome après la transplantation.
Un excès d'immunosuppression peut également accroître la sensibilité aux infections telles que les infections opportunistes, mortelles ou les sepsis.
Les patients traités par immunosuppresseurs, dont Rapamune, sont plus à risque de présenter des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections, sont rapportées des néphropathies à BK virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus. Ces infections sont souvent secondaires à une dose totale importante d'immunosuppression et peuvent conduire à un état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une symptomatologie neurologique.
Patients transplantés hépatiques ou pulmonaires
Transplantation hépatique – augmentation des taux de mortalité, perte du greffon et thromboses de l'artère hépatique
Dans une étude clinique chez des transplantés hépatiques de novo, l'utilisation du sirolimus en association au tacrolimus a été liée à une augmentation des taux de mortalité et à la perte du greffon. La plupart des patients ont présenté une infection peu avant ou au moment du décès.
Dans cette étude et dans une autre menées chez des transplantés hépatiques de novo, l'utilisation du sirolimus plus ciclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation des thromboses de l'artère hépatique; la plupart des cas de thrombose de l'artère hépatique se sont manifestés pendant les 30 jours suivant la transplantation, conduisant le plus souvent à la perte du greffon ou au décès.
Transplantation pulmonaire – Déhiscence des anastomoses bronchiques
Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des patients transplantés pulmonaires de novo recevant un traitement immunosuppressif comprenant du sirolimus.
Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angiœdèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d'origine allergique, ont été associées à l'administration de sirolimus (voir «Effets indésirables»).
L'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) a provoqué des réactions de type angiœdème. Des concentrations élevées de sirolimus (avec/sans administration concomitante d'IEC) peuvent éventuellement aussi renforcer les angiœdèmes. Dans quelques cas, l'angiœdème a entièrement disparu à l'arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune.
Retard de cicatrisation et rétention liquidienne
Chez les patients traités par Rapamune, des cas de ralentissement et de retard de cicatrisation incluant des lymphocèles et des déhiscences ont été rapportés. Les patients avec un IMC au-dessus de 30 kg/m2 peuvent présenter un risque plus élevé de retard de cicatrisation (basé sur des données de la littérature médicale).
Des cas de rétention liquidienne, notamment des œdèmes périphériques, des lymphœdèmes, et des épanchements pleuraux et péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.
Dans des études cliniques, une augmentation du taux des triglycérides ou de cholestérol jusqu'à >10 mg/ml (11.3 mmol/l) a été observée: chez 30 à 35% des patients recevant 2 mg et chez jusqu'à 50% des patients recevant 5 mg.
Un contrôle de routine du taux de cholestérol et des triglycérides est indiqué dans le suivi des transplantés. Une hyperlipidémie peut être réajustée au moyen d'un traitement médical approprié, d'une diminution de la dose ou, dans les cas sévères, par l'arrêt du traitement par Rapamune. Chez les patients présentant une hyperlipidémie significative préexistante et des risques cardiaques additionnels, l'administration de Rapamune n'aura lieu qu'après avoir soigneusement mis en balance les avantages et les inconvénients.
Chez les patients transplantés rénaux, la prévalence d'une hyperlipidémie significative sur le plan clinique est accrue. Chez les patients présentant une hyperlipidémie avérée et des facteurs de risques cardiovasculaires additionnels, les avantages et les inconvénients seront soigneusement soupesés avant d'instaurer un traitement immunosuppresseur comme Rapamune.
Surveillance en cas d'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, en raison du risque de rhabdomyolyse
Pendant le traitement par Rapamune, le taux de lipides des patients devra être surveillé pour détecter toute élévation, et les patients ayant reçu un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables.
Une créatininémie plus haute et un taux de filtration glomérulaire plus bas ont été observés chez les patients traités pendant plus de 3 mois par ciclosporine et Rapamune en comparaison à ceux traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine. En comparaison avec les patients dont le traitement par ciclosporine avait été interrompu, les patients restés sous ciclosporine et traités par Rapamune avaient des taux de créatinine sérique plus élevés et des taux de filtration glomérulaire plus bas, de même qu'une incidence plus élevée de malignomes. L'administration prolongée de ciclosporine en association à Rapamune comme traitement de maintien ne peut pas être recommandée.
Il faut surveiller la fonction rénale pendant l'administration de Rapamune en association avec la ciclosporine. Chez les patients présentant une créatininémie élevée, il faut envisager un ajustement du schéma thérapeutique immunosuppresseur. Une prudence particulière est requise en cas d'utilisation de principes actifs dont l'action délétère sur la fonction rénale est connue (par ex. aminoglucosides et amphotéricine B).
Chez les patients présentant un retard de fonction du greffon, Rapamune peut retarder le rétablissement de la fonction rénale.
Une surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée. Dans une étude évaluant le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d'entretien de patients transplantés rénaux, une augmentation de la protéinurie était généralement observée de 6 à 24 mois après le remplacement par Rapamune (voir «Propriétés/Effets»). La survenue d'un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapportée chez 2% des patients.
La sécurité et l'efficacité de la conversion des inhibiteurs de la calcineurine en sirolimus dans le traitement d'entretien de patients ayant subi une transplantation rénale n'ont pas été démontrées.
Administration de novo sans inhibiteur de la calcineurine
La sécurité et l'efficacité de l'administration de novo de Rapamune sans inhibiteur de la calcineurine avec induction par un antagoniste du récepteur de l'IL-2 ont été évaluées comme étant négatives d'après les données actuellement disponibles chez des receveurs d'une transplantation rénale. Au cours de deux études cliniques multicentriques, des receveurs de novo d'une transplantation rénale traités de Rapamune, MMF, stéroïdes et un antagoniste du récepteur de l'IL-2 ont présenté des taux de rejet aigu significativement supérieurs et un taux de décès numérique supérieur à ceux des patients traités par inhibiteur de la calcineurine, MMF, stéroïdes et un antagoniste du récepteur de l'IL-2. Aucune utilité n'a été mise en évidence dans le sens d'une amélioration de la fonction rénale dans le bras de traitement par administration de novo de Rapamune sans inhibiteur de la calcineurine. On doit cependant signaler que, dans l'une de ces deux études, le schéma d'administration de daclizumab appliqué était un schéma raccourci.
Augmentation du risque de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la calcineurine
Des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii ont été observés parmi les patients n'ayant pas suivi de traitement prophylactique antimicrobien. Un traitement prophylactique antimicrobien contre cette affection doit donc être administré pendant les 12 premiers mois suivant la transplantation. Pour les patients exposés à un risque accru d'affections à cytomégalovirus (CMV), une prophylaxie anti-CMV pendant les trois premiers mois suivant la transplantation est recommandée.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total. En cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'entretien en raison de la diminution de la clairance (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). La demi-vie étant prolongée chez ces patients, le suivi des concentrations thérapeutiques après une dose de charge ou une modification de la posologie doit être effectué pendant une période prolongée jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Interactions avec inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4
La co-administration de Rapamune et d'inducteurs (par exemple rifampicine, rifabutine) ou d'inhibiteurs (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) puissants du CYP3A4 n'est pas conseillée (voir «Interactions»).
Rapamune solution buvable contient jusqu'à 3.17% vol. d'éthanol (alcool). Une dose initiale de 6 mg de sirolimus contient jusqu'à 150 mg d'alcool, ce qui correspond à 3.80 ml de bière ou 1.58 ml de vin. Il existe un risque pour la santé des patients souffrant d'alcoolisme. La teneur en éthanol doit être prise en compte chez les femmes enceintes et celles qui allaitent, ainsi que chez les enfants et les patients présentant un risque accru en raison d'une affection hépatique ou d'une épilepsie.
Les doses d'entretien égales ou inférieures à 4 mg contiennent une faible quantité d'alcool (100 mg ou moins), par conséquent il n'y a pas lieu de craindre des risques pour la santé.
Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose/galactose, une malabsorption du glucose-galactose ou une déficience en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, une carence totale en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Le sirolimus est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Par conséquent, l'absorption du sirolimus et l'élimination consécutive de la quantité absorbée par voie systémique peuvent être influencées par les substances agissant sur ces protéines. Aucune autre étude sur les interactions n'a été menée hormis celles décrites ci-dessous.
Ciclosporine (substrat et inhibiteur du CYP3A4 et de la gp-P)
L'administration de doses uniques ou multiples de sirolimus n'a pas eu d'influence nette sur la pharmacocinétique de la ciclosporine en solution buvable. Chez les sujets sains, une dose unique de sirolimus n'a pas influencé la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) si elle était prise en même temps que la ciclosporine ou à quatre heures d'intervalle. Après administration réitérée pendant six mois à des patients ayant subi une greffe de rein, la clairance de la ciclosporine administrée par voie orale était toutefois diminuée. Des doses légèrement plus faibles de ciclosporine étaient nécessaires pour atteindre les concentrations visées. Le taux et le degré d'absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine. L'administration de sirolimus solution buvable de façon concomitante (5 mg), 2 h (5 mg) et 4 h (10 mg) après la ciclosporine (300 mg) a entraîné l'augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la ciclosporine s'est traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus était administré 2 h avant la ciclosporine (CsA), la Cmax et l'ASC du sirolimus n'étaient pas modifiées. Il est recommandé de prendre le sirolimus 4 h après la ciclosporine (microémulsion) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les interactions entre la ciclosporine et le sirolimus n'ont pas encore été étudiées chez les enfants.
Le taux et le degré d'absorption du sirolimus sous forme de comprimés enrobés de Rapamune ont été influencés de façon significative par la ciclosporine. Chez les sujets sains, l'administration de ciclosporine en microémulsion 4 h avant l'administration de Rapamune a entraîné une augmentation des taux de sirolimus d'un facteur 1.3 pour l'ASC et la Cmax, alors que le tmax de sirolimus a été réduit de 30%. L'administration d'une dose unique de Rapamune n'a pas influencé la pharmacocinétique de la ciclosporine en microémulsion. Sur la base de la conception de larges études de phase III, il est recommandé de prendre Rapamune 4 h après l'administration de ciclosporine (microémulsion).
Diltiazem (substrat et inhibiteur du CYP3A4 et de la gp-P)
L'administration simultanée par voie orale de 10 mg de sirolimus en solution buvable et de 120 mg de diltiazem a eu une influence significative sur la biodisponibilité du sirolimus. Les valeurs Cmax, tmax et ASC du sirolimus étaient augmentées d'un facteur 1.4, 1.3 et 1.6. Le sirolimus n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le desméthyldiltiazem. En cas d'administration de diltiazem, il convient de surveiller le taux de sirolimus dans le sang et il peut être nécessaire d'ajuster la posologie.
Kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la gp-P)
L'administration répétée de kétoconazole a eu une influence significative sur le taux et le degré d'absorption du sirolimus et sur l'exposition à ce dernier, ainsi que sur les valeurs Cmax, tmax et ASC du sirolimus, qui présentaient une augmentation de 332%, 38% et 990%. La coadministration de Rapamune et de kétoconazole n'est pas recommandée.
Il a été rapporté que la co-administration d'une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 h pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 h pendant 8 jours) chez des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n'est pas recommandée.
L'administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable a modifié de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2.3, 1.1 et 2.2. Les Cmax et ASC du S-(-) vérapamil dans le plasma ont été multipliées par 1.5 et le tmax a diminué de 24%. Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments doivent être considérées.
Érythromycine (inhibiteur du CYP3A4)
L'administration répétée d'érythromycine et de sirolimus solution buvable a augmenté de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4.4, 1.4 et 4.2. Les Cmax, tmax et ASC de l'érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1.6, 1.3 et 1.7. Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments doivent être considérées.
Le glibenclamide n'a pas influencé la pharmacocinétique du sirolimus. Une seule dose de 10 mg de sirolimus en solution buvable n'a pas influencé l'étendue de l'absorption d'une dose unique de 5 mg de glibenclamide. La rapidité de l'absorption est toutefois modifiée, les valeurs tmax et Cmax ont augmenté de respectivement 10% et 20%. Le sirolimus n'a pas influencé l'effet hypoglycémiant du glibenclamide.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre des doses uniques de sirolimus et 0.3 mg de norgestrel/0.03 mg d'éthinylestradiol. Bien que les résultats d'une étude d'interaction à dose unique avec un contraceptif oral suggèrent l'absence d'interaction pharmacocinétique, on ne peut exclure la possibilité de modifications pharmacocinétiques pouvant affecter l'efficacité de la contraception orale lors d'un traitement prolongé par Rapamune.
Rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4 et de la gp-P)
Un prétraitement avec plusieurs doses de rifampicine, à raison de 600 mg par jour pendant 14 jours, a diminué les concentrations de sirolimus dans le sang après administration d'une seule dose de 10 mg en solution buvable. La rifampicine a augmenté la clairance du sirolimus d'environ 5.5 fois et diminue les valeurs ASC et Cmax d'environ 82% et 71%. La co-administration de sirolimus et de rifampicine n'est pas recommandée.
Hypolipémiants (inhibiteurs de la HMG-CoA réductase)
Aucune donnée sur les interactions avec ces substances n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
Lors d'études conduites sur des sujets sains, aucune interaction cliniquement significative n'a été mise en évidence entre Rapamune et les médicaments suivants: aciclovir, atorvastatine, digoxine, nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole. Les résultats d'autres études sur les interactions médicamenteuses conduites auprès de sujets sains sont énumérés ci-dessous.
Le sirolimus est en grande partie métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 dans la paroi intestinale et le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine P (gp-P), pompe servant à l'excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l'intestin grêle. Par conséquent la résorption du sirolimus et l'élimination consécutive de la quantité absorbée par voie systémique peuvent être influencées par les médicaments agissant sur ces protéines. Les inhibiteurs du CYP3A4 et de la gp-P peuvent augmenter les taux de sirolimus; les inducteurs du CYP3A4 et de la gp-P peuvent abaisser les taux de sirolimus.
La co-administration de sirolimus et d'inducteurs (p.ex. rifampicine, rifabutine) ou d'inhibiteurs (p.ex. kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine, bocéprévir et télaprévir) puissants du CYP3A4 n'est pas conseillée.
Concernant l'administration concomitante de sirolimus et d'IEC, voir «Mises en garde et précautions» dans le paragraphe «Angiœdèmes».
Autres médicaments susceptibles
d'augmenter les concentrations du
sirolimus dans le sang*:
d'abaisser les concentrations du
Inhibiteurs du canal calcique:
Anticonvulsifs:
carbamazépine, phénobarbital,
clotrimazole, fluconazole, itraconazole
rifabutine, rifapentine
Antibiotiques du groupe des macrolides:
clarithromycine, télithromycine, troléandomycine
Produits végétaux:
millepertuis (Hypericum perforatum,
hypéricine)
Prokinétiques gastrointestinaux:
cisapride, métoclopramide
bromocriptine, cimétidine, danazol, antiviraux (p.ex. inhibiteurs de la protéase du VIH et du virus de l'hépatite C, ce qui comprend les médicaments tels que le ritonavir, l'indinavir, le bocéprévir et le télaprévir)
* Ce tableau n'est pas exhaustif.
Le sirolimus s'est révélé embryotoxique/fœtotoxique chez le rat à une dose de 0.1 mg/kg et plus (environ 0.2 à 0.5 fois la dose clinique adaptée à la superficie du corps). L'embryotoxicité/la fœtotoxicité s'est manifestée par une mortalité et un poids plus faible du fœtus associé à un retard de l'ossification du squelette. Il n'y a toutefois pas d'indices en faveur d'effets tératogènes. La mortalité des embryons/fœtus chez le rat était plus élevée lorsque Rapamune était associé à la ciclosporine que lorsqu'il était employé seul. Chez le lapin, à une dose toxique de 0.05 mg/kg pour la mère (environ 0.3 à 0.8 fois la dose clinique adaptée à la superficie du corps), aucun effet sur le développement des jeunes n'a été observé. On ne dispose pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Une contraception efficace avant et pendant le traitement par Rapamune ainsi que pendant les 12 semaines suivant la fin du traitement est absolument indispensable. Rapamune ne peut être employé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel pour l'embryon/le fœtus.
Des azoospermies ont été rapportées sous traitement de Rapamune. La majorité des cas étaient réversibles après arrêt de Rapamune (voir «Données précliniques»).
Le sirolimus est excrété en faibles quantités dans le lait des rates qui allaitent. On ignore si le sirolimus est excrété dans le lait maternel de la femme. Le profil pharmacocinétique et le profil de sécurité du sirolimus chez les jeunes enfants sont inconnus. Étant donné que de nombreux principes actifs sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque de réactions indésirables induites par le sirolimus chez les enfants nourris au sein, il faut soit arrêter l'allaitement, soit renoncer au médicament. À cet effet, l'importance du médicament pour la mère doit être prise en compte.
Aucune étude sur les effets du médicament sur l'aptitude à la conduite et sur l'utilisation de machines n'a été effectuée.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10% des patients) étaient les suivants: infections virale, bactérienne et fongique, infection des voies urinaires, herpès, pneumonie, anémie, thrombopénie, leucopénie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hyperglycémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, diabète, rétention liquidienne, céphalées, tachycardie, hypertension, lymphocèle, diarrhée, nausées, constipation, douleurs abdominales, acné, rash, arthralgie, protéinurie, troubles menstruels, œdème périphérique, douleurs, fièvre, œdème, retard de cicatrisation, créatinine sanguine augmentée, test hépatique anormal et lactate déshydrogénase sanguine augmentée.
La fréquence des effets indésirables indiqués ci-dessous comprend également les signalements de patients traités par Rapamune en association avec de la ciclosporine et des corticostéroïdes.
En général, les effets indésirables associés à l'administration de Rapamune dépendent de la dose et de la concentration.
Les effets indésirables ci-dessous sont indiqués selon les catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquents: infection virale (61%), infection bactérienne (51%), infection des voies urinaires (37%), infection fongique (20%), herpès (15%), pneumonie (13%).
Fréquents: sepsis, infection à CMV, zona, pyélonéphrite.
Occasionnels: infections à mycobactéries (incluant tuberculose), infection à virus d'Epstein-Barr.
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)
Fréquents: carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde cutané.
Occasionnels: lymphome, mélanome malin, trouble lymphoprolifératif post-transplantation.
Cas isolés: carcinome cutané neuroendocrine.
Très fréquents: anémie (49%), thrombopénie (21%), leucopénie (11%).
Fréquents: syndrome hémolytique et urémique, neutropénie.
Occasionnels: pancytopénie, purpura thrombotique thrombocytopénique.
Fréquents: hypersensibilité (incluant angiœdème, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde).
Très fréquents: hyperlipidémie (incluant hypercholestérolémie) (64%), hypertriglycéridémie (43%), hyperglycémie (24%), hypophosphatémie (18%), hypokaliémie (18%), diabète (11%), rétention liquidienne (10%).
Très fréquents: céphalée (31%).
Cas isolés: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible.
Très fréquents: tachycardie (15%).
Fréquents: épanchement péricardique.
Très fréquents: hypertension (52%), lymphocèle (15%).
Fréquents: thrombose veineuse (incluant thrombose veineuse profonde).
Occasionnels: lymphœdème.
Fréquents: épistaxis; épanchement pleural, pneumopathie inflammatoire, embolie pulmonaire.
Occasionnels: hémorragie pulmonaire.
Rares: protéinose alvéolaire.
Très fréquents: diarrhée (39%), nausée (33%), constipation (29%), douleur abdominale (28%).
Fréquents: stomatite, ascite, pancréatite.
Très fréquents: acné (21%), rash (14%).
Occasionnels: dermatite exfoliatrice.
Rares: vasculite d'hypersensibilité.
Très fréquents: arthralgie (29%).
Fréquents: ostéonécrose.
Très fréquents: protéinurie (13%).
Occasionnels: glomérulonéphrite avec hyalinose segmentaire et focale, syndrome néphrotique.
Très fréquents: troubles menstruels (incluant aménorrhée et ménorragie) (18%).
Fréquents: kyste de l'ovaire.
Très fréquents: œdème périphérique (61%), douleur (59%), fièvre (36%), œdème (32%), retard de cicatrisation (11%).
Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (44%), test hépatique anormal (incluant alanine aminotransférase augmentée et aspartate aminotransférase augmentée) (26%), lactate déshydrogénase sanguine augmentée (18%).
L'immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres néoplasies, en particulier cutanés.
Des cas d'entérocolite à Clostridium difficile ont été rapportés chez des patients traités par Rapamune.
Dans une étude évaluant la tolérance et l'efficacité du passage (6 à 120 mois après la transplantation) des inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus) au sirolimus (domaine cible de 12–20 ng/ml) comme traitement d'entretien pour les patients ayant subi une transplantation rénale, le recrutement dans le sous-groupe des patients (n=90) ayant un taux de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (avant traitement) a été stoppé. Dans ce groupe de traitement par sirolimus, le taux d'événements indésirables graves (incluant pneumonie, rejet aigu, perte de l'organe transplanté et décès) était élevé.
Dans une étude évaluant la tolérance et l'efficacité du passage du tacrolimus à Rapamune 3 à 5 mois après la transplantation rénale, un taux accru de rejets aigus et de premières apparitions de diabète a été constaté (voir «Propriétés/Effets»).
Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et rarement des bronchiolites oblitérantes appelées BOOP [bronchiolitis obliterans organising pneumonia] ainsi que des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales, sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire a été résolutive à l'arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune. Le risque de développer ce tableau clinique peut augmenter avec l'élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.
Une hépatotoxicité a été rapportée, le risque pouvant augmenter avec l'élévation de la concentration résiduelle de sirolimus. De rares cas de nécrose hépatique fatale ont été rapportés qui étaient liés à des concentrations résiduelles de sirolimus élevées.
Un retard de cicatrisation a été rapporté à la suite d'une transplantation, incluant une déhiscence des fascias, hernie sur cicatrice et une rupture anastomotique (par exemple au niveau des plaies, vaisseaux, voie aérienne, uretère, voie biliaire).
Chez les patients présentant un retard de la fonction du greffon, Rapamune peut retarder le rétablissement de la fonction rénale.
L'utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la calcineurine (voir «Mises en garde et précautions»).
Des cas de glomérulonéphrite avec hyalinose segmentaire et focale ont été rapportés.
Seule une expérience restreinte est actuellement disponible sur le surdosage.
Un épisode de fibrillation auriculaire a été rapporté chez un patient après la prise de 150 mg de Rapamune. En général, les effets indésirables d'un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique «Effets indésirables».
En cas de surdosage, prendre toute mesure médicale d'urgence. Le sirolimus étant peu soluble dans l'eau et fortement fixé aux érythrocytes, on suppose qu'il n'est pas dialysable dans des proportions significatives.
Le sirolimus, également connu sous la dénomination rapamycine, était à l'origine un antifongique isolé à partir du Streptomyces. D'après les publications, le sirolimus a un mécanisme d'action différent de celui de la ciclosporine ou du tacrolimus, qui inhibent l'un et l'autre de manière similaire la protéine signal intracellulaire calcineurine, et de ce fait la transcription et la synthèse de l'IL-2. Bien que le sirolimus se fixe sur la même protéine intracellulaire FKBP12 que le tacrolimus, le complexe rapamycine-FKBP12 ne bloque pas l'activité de la calcineurine mais, via le «mammalian Target Of Rapamycin (mTOR)», la transduction intracellulaire du signal déclenchée par l'IL-2, sans inhiber la production d'IL-2. Le résultat net est une inhibition de l'activation des lymphocytes, à l'origine d'une immunosuppression.
Chez les animaux, le sirolimus agit directement sur l'activation des lymphocytes T et B, empêchant ainsi les réactions immunologiques, comme le rejet d'une greffe allogène, l'arthrite induite par le collagène, l'encéphalomyélite expérimentale d'origine allergique, la maladie du greffon contre l'hôte (Graft versus Host disease) et l'uvéite expérimentale.
Le sirolimus inhibe l'activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu'indépendante du calcium. Les études ont démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKBP-12 et que le complexe FKBP-12-sirolimus inhibe l'activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR), qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L'inhibition de la mTOR entraîne le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition de l'activation des lymphocytes, à l'origine d'une immunosuppression.
Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d'essais d'élimination de la ciclosporine avec poursuite d'un traitement d'entretien par Rapamune qui ont inclus des patients ayant reçu une allogreffe rénale provenant d'un donneur mort cérébral ou vivant. De plus, les receveurs d'une seconde greffe, avec survie de la première greffe d'au moins 6 mois après la transplantation, ont été inclus. La ciclosporine n'a pas été arrêtée chez les patients suivants: patients ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une dialyse, patients ayant une créatinine sérique >400 µmol/l, ou chez ceux ayant une fonction rénale impropre à tolérer l'arrêt de la ciclosporine. Les patients à haut risque de rejet de greffe n'ont pas été étudiés en un nombre suffisant au cours des essais avec Rapamune (avec arrêt de la ciclosporine et avec poursuite de Rapamune comme traitement d'entretien) et il n'est pas recommandé de leur prescrire ce protocole thérapeutique.
À ce jour, il n'a pas été démontré qu'un remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune améliore l'évolution de la fonction et de la survie d'un greffon rénal. Dans les études, des résultats divergents et alternants pour certains critères d'évaluation ont été observés entre les patients sous Rapamune et les patients témoins ayant poursuivi le traitement par inhibiteurs de la calcineurine.
Dans une étude sur l'interruption progressive de la ciclosporine sur une période de 4 à 6 semaines (initiée 3 mois après la transplantation dans le cadre d'un traitement associé de ciclosporine et Rapamune) chez 430 patients randomisés, on a constaté au bout d'un an une augmentation significative du TFG moyen et de l'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie dans le groupe de patients dans lequel la ciclosporine a été supprimée (9.8% contre 4.2%). En revanche, après interruption de la ciclosporine, le taux de survie du greffon était plus élevé que dans le groupe témoin qui a continué de prendre de la ciclosporine en association avec Rapamune. Après 36 mois, des différences croissantes ont été observées entre les deux groupes de traitement en termes de fonction rénale, de survie du greffon et de pression artérielle. Pour cette raison, il a été décidé de ne pas poursuivre l'étude dans le groupe recevant encore la ciclosporine. Au bout de 60 mois, l'incidence des pathologies malignes autres que cutanées était significativement inférieure dans le groupe de patients ayant arrêté le traitement par ciclosporine. En outre, dans ce groupe, le délai médian précédant la première apparition d'un cancer cutané a été prolongé de manière significative.
Dans une étude séparée sur le remplacement soudain (en moins de 24 h, 6 à 120 mois après la transplantation rénale) d'un traitement immunosuppresseur à base d'inhibiteurs de la calcineurine par un traitement de Rapamune, aucune évolution significative n'a été observée après 12 à 24 mois en ce qui concerne le TFG, le rejet aigu ou la survie des patients ou des greffons chez les patients randomisés dans le groupe de traitement défini prospectivement dont le TFG initial était supérieur à 40 ml/min. 89.5% de l'ensemble des patients de l'étude avaient été inclus dans ce groupe de traitement (n=743).
Chez les 87 patients randomisés dans le groupe de traitement défini prospectivement dont le TFG initial était compris entre 20 et 40 ml/min, le recrutement a été interrompu prématurément du fait d'une augmentation des rejets aigus, pertes de greffon, décès et pneumonies chez ces patients après l'instauration du traitement par Rapamune. On a constaté chez la plupart des patients de l'étude une augmentation de la protéinurie après l'instauration du traitement par Rapamune. De nouveaux cas de syndrome néphrotique ont également été rapportés. L'incidence des tumeurs cutanées non mélaniques a diminué significativement après l'instauration du traitement par Rapamune. Dans le groupe dont le traitement a été remplacé par Rapamune, 2 cas de syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD = post-transplant lymphoproliferative disorder) ont été observés (confirmés par biopsie).
Dans une étude comparative multicentrique, randomisée, en ouvert, dans laquelle des transplantés rénaux soit sont passés du tacrolimus à Rapamune 3 à 5 mois après la transplantation, soit ont continué à être traités avec le tacrolimus, aucune différence significative relative à la fonction rénale n'a été constatée après 2 ans. Dans le groupe passé à Rapamune, davantage d'événements indésirables (99.2% contre 91.1%, p=0.002) et davantage d'interruptions du traitement en raison d'événements indésirables (26.7% contre 4.1%, p<0.001) se sont produits par rapport au groupe sous tacrolimus. Le critère d'évaluation composé des réactions de rejet aigu confirmé par biopsie (BCAR), de la perte du greffon et du décès du patient était significativement plus fréquent dans le groupe Rapamune (15 [11.5%] contre 3 [2.4%]; p=0.006). Cela s'explique principalement par une incidence accrue des BCAR (11 [8.4%] contre 2 [1.6%]; p=0.020). La mortalité était également numériquement supérieure (4 [3.1%] contre 1 [0.8%]). Chez les patients passés à Rapamune, on a également observé plus fréquemment une première apparition de diabète (18.3% contre 5.6%, p=0.025), défini comme ≥30 jours successifs ou au moins 25 jours ininterrompus (sans pause) d'utilisation d'antidiabétiques, quels qu'ils soient, après la randomisation ainsi qu'une glycémie à jeun ≥126 mg/dl ou une glycémie non à jeun ≥200 mg/dl après la randomisation. Dans le groupe Rapamune, les carcinomes épidermoïdes étaient plus rares (0% contre 4.9%).
Une analyse rétrospective chez des patients ayant subi une greffe de cellules souches myéloablative avec conditionnement par cyclophosphamide et irradiation corporelle totale, a mis en évidence une augmentation de l'incidence de la maladie veinoocclusive hépatique (VOD) chez les patients traités par Rapamune, en particulier en cas d'association avec le méthotrexate.
Après administration orale, le sirolimus est rapidement résorbé et la concentration maximale est atteinte au bout de 1 h environ après administration d'une dose unique à des sujets sains et de 2 à 3 h environ après administration réitérée à des patients ayant subi une transplantation rénale. La disponibilité systémique du sirolimus administré en association à la ciclosporine (microémulsion) est d'environ 15%. Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus chez les patients ayant subi une greffe de rein et traités par la ciclosporine et les corticostéroïdes étaient les suivants après la prise journalière de Rapamune en solution buvable: Cmax,ss 12.2±6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01±2.40 h, ASCτ,ss 158±70 ng•h/ml, CL/F/W 182±72 ml/h/kg. Aucune modification significative de ces paramètres dans les 6 mois suivant la transplantation n'a été observée. Les concentrations minimales moyennes de sirolimus dans le sang total durant les études de phase III avec la ciclosporine s'élevaient à 7.2 ng/ml (4 à 11 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=226) pour une dose de 2 mg/jour et à 14 ng/ml (8 à 22 ng/ml, valeurs obtenues par dosage chromatographique; n=219) pour une dose de 5 mg/jour.
En cas d'administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d'un facteur 3 environ. La demi-vie d'élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables s'élève à 62±16 h après des doses orales répétées. Cependant, la demi-vie utile est réduite et les concentrations moyennes à l'équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport sang/plasma (S/P) de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.
Le sirolimus est un substrat du cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P. Le sirolimus est principalement métabolisé par O-déméthylation et/ou hydroxylation. Sept métabolites principaux, incluant les dérivés hydroxylés, déméthylés et hydroxydéméthylés, sont identifiables dans le sang total. Le sirolimus est le composé principalement retrouvé dans le sang humain total et il contribue pour plus de 90% à l'activité immunosuppressive. Après l'administration d'une dose unique de sirolimus marqué au [14C] à des volontaires sains, la majorité (91.1%) de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces et seule une faible quantité (2.2%) dans les urines.
Chez les sujets sains, un repas riche en graisses a modifié les caractéristiques de biodisponibilité du sirolimus sous forme liquide. On a constaté une baisse de la concentration plasmatique maximale (Cmax) du sirolimus de 34%, une augmentation du temps écoulé jusqu'à la concentration plasmatique maximale (tmax) d'un facteur 3.5 et une augmentation de la surface sous la courbe concentration-temps (ASC) de 35%.
Pour minimiser les variations, il importe de prendre Rapamune toujours au même moment de la journée, soit toujours avec, soit en dehors du repas. Les Cmax, tmax et ASC étaient équivalents pour Rapamune dilué dans de l'eau ou dans du jus d'orange.
Le jus de pamplemousse qui abaisse le métabolisme médié par le CYP3A4 est susceptible d'accroître le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P par les entérocytes dans l'intestin grêle; il ne doit donc pas être utilisé pour diluer et ne doit pas être consommé en même temps que le sirolimus (voir «Interactions»).
Comprimés enrobés à avaler
Les comprimés enrobés et la solution buvable ne sont pas bioéquivalents.
Le comprimé enrobé de 0.5 mg n'est pas complètement bioéquivalent aux comprimés enrobés de 1 mg et 2 mg si l'on compare la Cmax. Plusieurs comprimés enrobés de 0.5 mg ne doivent par conséquent pas être utilisés en remplacement d'autres dosages de comprimé.
Chez les sujets sains, la biodisponibilité moyenne du sirolimus après l'administration d'un comprimé enrobé est d'environ 27% plus élevée que celle observée pour la solution buvable. La Cmax est diminuée de 35% et le tmax augmenté de 82%.
La différence de biodisponibilité entre les comprimés enrobés et la solution buvable était plus faible lors d'une utilisation par des patients ayant subi une transplantation rénale en état d'équilibre dynamique et l'équivalence thérapeutique a été démontrée dans une étude randomisée réalisée sur 477 patients. Si les patients passent de la solution buvable aux comprimés enrobés ou vice-versa, la même dose doit être administrée et la concentration résiduelle du sirolimus doit être contrôlée une à deux semaines après le changement, afin de garantir l'atteinte du taux souhaité. Il est aussi recommandé de contrôler la concentration résiduelle dans le sang total après un changement entre les différents dosages des comprimés enrobés.
Chez 24 sujets sains ayant pris Rapamune comprimés enrobés avec un repas riche en graisses, on a observé une augmentation des valeurs de Cmax, tmax et ASC de respectivement 65%, 32% et 23%.
Pour minimiser les variations, il importe de prendre Rapamune toujours au même moment de la journée, soit pendant, soit en dehors des repas. Les Cmax, tmax et ASC étaient équivalents pour Rapamune dilué dans de l'eau ou dans du jus d'orange. Le jus de pamplemousse qui abaisse le métabolisme médié par le CYP3A4 est susceptible d'accroître le transport des médicaments médié par la glycoprotéine P par les entérocytes dans l'intestin grêle; il ne doit donc pas être utilisé pour diluer et ne doit pas être consommé en même temps que le sirolimus (voir «Interactions»).
Chez les sujets sains ayant pris un comprimé enrobé de Rapamune à un dosage compris entre 5 et 40 mg, les taux de sirolimus étaient proportionnels aux doses.
Après la prise d'une dose initiale de 6 mg de Rapamune comprimés enrobés suivie de la prise d'une dose journalière d'entretien de 2 mg, la plupart des patients ont rapidement atteint des concentrations d'équilibre dynamique se situant dans la plage des taux souhaités, entre 4 et 12 ng/ml (taux résiduel dans le sang total déterminé par méthode chromatographique). Pour une posologie journalière de 2 mg de Rapamune comprimés enrobés, administrée en association à la ciclosporine microémulsion (4 h avant la prise de Rapamune comprimés enrobés) et à des corticostéroïdes à 13 personnes ayant subi une transplantation rénale, les paramètres pharmacocinétiques suivants pour le sirolimus ont été enregistrés, sur la base des données présentées un mois et trois mois après la transplantation: Cmin,ss 7.39±2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0±4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46±2.40 h, ASCτ,ss 230±67 ng•h/ml, CL/F/WT 139±63 ml/h/kg (le paramètre se déduit des résultats de l'examen LC-MS/MS). Les taux résiduels de sirolimus dans le sang total corrèlent de façon significative avec la valeur de l'ASCτ,ss, selon les résultats d'examen LC-MS/MS.
Les taux (10e, 90e centiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et doses journalières moyens, sur la base de l'observation de tous les patients pendant la phase de ciclosporine, étaient respectivement de 8.6±3.0 ng/ml (de 5.0 à 13 ng/ml) et de 2.1±0.70 mg (de 1.5 à 2.7 mg). La demi-vie terminale du sirolimus t1/2, après une posologie multiple administrée sous forme de solution buvable chez les patients ayant subi une transplantation rénale et dont l'état était stable, était de 62±16 h.
Du troisième au douzième mois suivant l'arrêt de la ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10e, 90e centiles) (valeurs obtenues par dosage chromatographique) et les doses journalières sont respectivement 19±4.1 ng/ml (14 à 24 ng/ml) et 8.2±4.2 mg (3.6 mg à 13.6 mg). Par conséquent, la dose de sirolimus doit être approximativement multipliée par 4 pour tenir compte à la fois de l'absence d'interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine (augmentation d'un facteur 2) et de l'augmentation des besoins en immunosuppresseurs en l'absence de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2).
En cas d'administration répétée, la concentration moyenne de sirolimus dans le sang augmente d'environ trois fois. Le rapport sang-plasma de 36, après administration d'une solution buvable, démontre que le sirolimus passe en grande partie dans les éléments sanguins cellulaires. Le volume moyen de distribution (Vss/F) du sirolimus (après administration d'une solution buvable) est de 12±7.52 l/kg. Chez l'homme, le sirolimus se lie en grande partie (environ 92%) aux protéines plasmatiques. On a montré que chez l'homme, le sirolimus se lie principalement à l'albumine sérique (97%), aux α1-glycoprotéines acides et aux lipoprotéines.
Le sirolimus est métabolisé dans le foie. Il est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Dans le sang total, sept métabolites majeurs peuvent être identifiés, y compris l'hydroxysirolimus, le désméthylsirolimus et l'hydroxydésméthylsirolimus. Quelques-uns de ces métabolites peuvent aussi être détectés dans des échantillons de plasma, de selles et d'urine. Les désméthylmétabolites et les hydroxymétabolites pris ensemble ne présentent pas plus de 30% de l'activité immunosuppressive in vitro du sirolimus.
Après l'administration d'une dose unique de sirolimus marqué au [14C] sous forme de solution buvable à des volontaires sains, la majorité (91.1%) de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, et seule une faible quantité (2.2%) dans les urines.
Chez les sujets sains, un repas riche en graisses a modifié les caractéristiques de biodisponibilité du sirolimus. Rapamune doit donc toujours être pris de la même façon, à savoir pendant ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption»).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou moyenne (classification Child-Pugh A ou B), les valeurs ASC et t1/2 moyennes du sirolimus étaient augmentées respectivement de 61% et de 43% par rapport à celles de sujets normaux sains, et la valeur CL/F était de 33% plus basse. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score C de la classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t1/2 du sirolimus augmentaient respectivement de 210% et de 170%, alors que la CL/F diminuait de 67% par rapport à des sujets sains. Les longues demi-vies observées chez les patients insuffisants hépatiques retardent l'atteinte de l'état d'équilibre.
Le sirolimus ou ses métabolites ne sont éliminés par les reins qu'en très faibles quantités. Les propriétés pharmacocinétiques du sirolimus sont très similaires chez les sujets présentant un dysfonctionnement rénal, quel que soit le degré de ce dysfonctionnement.
Patients ayant subi une transplantation rénale
Les expériences cliniques et pharmacocinétiques sont limitées pour les cas de greffes de rein sans administration simultanée de ciclosporine. Dans des études de phase II, les patients ont reçu soit Rapamune, soit de la ciclosporine dans le cadre d'une trithérapie associant l'azathioprine ou le mycophénolate mofétil et des corticostéroïdes. Les patients traités par Rapamune ont reçu une dose de saturation de 24 mg/m2, suivie d'une dose d'entretien quotidienne de 12 mg/m2. Les doses de Rapamune ont été ensuite ajustées (de l'ordre de 9 mg/jour à 37 mg/jour) pour atteindre la concentration sanguine visée de 30 ng/ml de sirolimus (plage effective de 21 ng/ml à 37 ng/ml) pendant les 12 premières semaines; les doses ont de nouveau été ajustées à la fin de la 12e semaine (entre 6 mg/jour et 9 mg/jour) pour atteindre la concentration sanguine visée de 15 ng/ml de sirolimus (plage effective de 15 ng/ml à 21 ng/ml).
Le nombre de patients de plus de 65 ans ayant participé à des études cliniques avec Rapamune n'était pas suffisant pour déterminer si la réaction des patients âgés diffère de celle des plus jeunes. Les taux sanguins de sirolimus les plus bas après administration d'une solution buvable, pour 35 patients de plus 65 ans ayant subi une transplantation de rein, étaient comparables à ceux de la population adulte de 18 à 65 ans (n=822). Des analyses de population ont mis en évidence une diminution de la clairance dans le sang d'environ 13% pour 10 années de vie.
Il est donc indiqué d'envisager une diminution de la dose du sirolimus pour les patients de plus de 65 ans.
Des données sur les propriétés pharmacocinétiques de sirolimus ont été rassemblées lors d'études avec concentrations contrôlées chez des patients pédiatriques transplantés rénaux qui recevaient également de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Les domaines cibles des taux de concentration minimale se situaient entre 10 et 20 ng/ml chez les 21 enfants qui recevaient des comprimés enrobés, et entre 5 et 15 ng/ml chez un enfant qui recevait la solution buvable.
Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n=8) ont reçu une dose moyenne ±SD (= écart type) de 1.75±0.71 mg/jour (0.064±0.018 mg/kg, 1.65±0.43 mg/m2). Les enfants âgés de 12 à 18 ans (n=14) ont reçu une dose moyenne ±SD de 2.79±1.25 mg/jour (0.053±0.0150 mg/kg, 1.86±0.61 mg/m2). Au moment de la prise de sang destinée au dosage du sirolimus et à l'évaluation pharmacocinétique, la majorité (80%) de ces patients pédiatriques a reçu la dose de sirolimus 16 h après la dose de ciclosporine, qui était administrée une fois par jour.
Paramètres pharmacocinétiques de sirolimus (moyenne ±SD) chez des patients pédiatriques transplantés rénaux (contrôle de la concentration lors de doses multiples)a,b
ASCτ,ss
22.1±8.9
5.88±4.05
356±127
214±129
34.5±12.2
14.7±8.6
466±236
136±57
a Sirolimus administré en combinaison avec la ciclosporine en solution buvable et/ou sous forme de gélules
b Mesuré à l'aide de spectrométrie de masse en tandem couplée à la chromatographie liquide (LC-MS/MS)
c Clairance de la dose orale (adapté soit au poids corporel [kg] soit à la surface corporelle [m2])
Pour les enfants de 5 à 11 ans et les adolescents de 12 à 18 ans qui ont subi une dialyse (diminution de 30 à 50% du taux de filtration glomérulaire), il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dues à l'âge, ni pour t1/2, Vss/F ni pour B/P. Les valeurs ASC avaient toutefois tendance à augmenter moins que proportionnellement à la dose, et la valeur CL/F moyenne, rapportée au poids corporel, était plus élevée chez les enfants (544 ml/h/kg) que chez les adolescents (443 ml/h/kg). Une méta-analyse, comparant des enfants malades avec des adultes sains, a montré que la valeur CL/F moyenne est également nettement plus élevée chez les enfants que chez les adultes sains (287 ml/h/kg).
Les effets indésirables suivants, observés chez l'animal à des expositions semblables à celles de l'homme mais non rapportés au cours des essais cliniques, pourraient avoir une signification clinique: vacuolisation des cellules des îlots pancréatiques, dégénérescence tubulaire testiculaire, ulcération gastro-intestinale, fractures osseuses et callosités, hématopoïèse hépatique et phospholipidose pulmonaire.
In vitro, le sirolimus ne s'est pas révélé mutagène lors du test d'Ames, du test d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test in vivo du micronucleus chez la souris.
Des études de carcinogenèse chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l'incidence des lymphomes (souris mâle et femelle), des adénomes hépatocellulaires (souris mâle) et des leucémies granulocytaires (souris femelle). Il est connu que des néoplasies (lymphomes) secondaires à l'utilisation chronique d'agents immunosuppresseurs peuvent survenir et ont été rarement rapportées chez des patients. Chez la souris, le nombre de lésions cutanées chroniques ulcératives a augmenté. Ces modifications peuvent être en rapport avec l'immunosuppression chronique. Chez le rat, les adénomes testiculaires à cellules interstitielles traduisaient vraisemblablement une réponse spécifique d'espèce à un niveau d'hormone lutéinisante et sont considérés habituellement comme ayant une pertinence clinique limitée.
Au cours des études de toxicité sur la reproduction, une diminution de la fertilité des rats mâles a été observée. Le nombre de spermatozoïdes a diminué, de façon partiellement réversible, chez le rat dans une étude de 13 semaines. Des diminutions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par exemple atrophie tubulaire et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez le rat et lors d'une étude chez le singe. Chez le rat, le sirolimus est responsable d'une embryo-/fœtotoxicité qui s'est manifestée par une mortalité et une réduction du poids fœtal (avec des retards associés de l'ossification du squelette). Voir «Grossesse/Allaitement».
Rapamune solution buvable ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse ou avec un autre liquide que de l'eau ou du jus d'orange.
Rapamune solution buvable contient du polysorbate 80, connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du chlorure de polyvinyl (PVC). Il est donc important de suivre les instructions (voir «Posologie/Mode d'emploi») et d'administrer Rapamune solution buvable immédiatement quand un récipient plastique est utilisé pour la dilution et/ou l'administration.
Solution buvable: une fois ouvert, le flacon doit être conservé au réfrigérateur à une température entre 2 et 8 °C et son contenu doit être utilisé dans les 30 jours. Une dose prélevée dans le flacon peut être conservée dans la seringue doseuse de préparation buvable à la température ambiante (jusqu'à 25 °C) ou au réfrigérateur à une température entre 2 et 8 °C pendant 24 h au maximum.
Conserver Rapamune solution buvable à l'abri de la lumière et dans l'emballage d'origine au réfrigérateur à une température entre 2 et 8 °C.
Conserver Rapamune comprimés enrobés à température ambiante (15 à 25 °C), à l'abri de la lumière et dans l'emballage d'origine.
Utiliser la seringue doseuse de préparation buvable pour extraire la quantité prescrite de Rapamune dans le flacon. Vider la seringue avec la dose exacte de Rapamune dans un verre contenant au moins 60 ml d'eau ou de jus d'orange. Ne pas utiliser de jus de pamplemousse, car il diminue le métabolisme de Rapamune induit par le CYP3A4 et peut accroître le transport du médicament par les entérocytes dans l'intestin grêle médié par la glycoprotéine P. Bien mélanger et boire la solution immédiatement. Remplir de nouveau le verre avec de l'eau ou du jus d'orange (au minimum 120 ml), bien mélanger et boire d'une seule traite.
Le médicament doit être utilisé immédiatement après avoir été dilué.
Solution buvable (flacon en verre avec adaptateur de seringue, étui de transport et 30 seringues doseuses pour préparation buvable marron en plastique): 60 ml [B]
Comprimés enrobés à 0.5 mg, 1 mg ou 2 mg de sirolimus: 30, 100 [B]