Source: https://pharmacafennica.fi/compare/2953007/0
Timestamp: 2020-07-11 06:52:39+00:00
Document Index: 23585650

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

JENTADUETO tabletti, kalvopäällysteinen 2,5/850 mg, 2,5/1000 mg
Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Yksi tabletti sisältää 2,5 mg linagliptiinia ja 850 mg metformiinihydrokloridia.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg tabletti, kalvopäällysteinen
Yksi tabletti sisältää 2,5 mg linagliptiinia ja 1000 mg metformiinihydrokloridia.
Jentadueto on tarkoitettu tyypin 2 diabetesta sairastaville aikuispotilaille ruokavalion ja liikunnan ohella parantamaan glukoositasapainoa:
potilailla, joilla veren glukoositasapaino ei pysy riittävän hyvin hallinnassa metformiinin suurimmalla siedetyllä annoksella
yhdistettynä muihin diabeteksen hoitoon tarkoitettuihin lääkevalmisteisiin, insuliini mukaan lukien, kun veren glukoositasapaino ei pysy riittävän hyvin hallinnassa metformiinilla ja näillä muilla lääkevalmisteilla
potilaille, jotka saavat jo linagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoitoa erillisinä tabletteina.
(käytettävissä olevaa tietoa erilaisista yhdistelmistä kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset ja Farmakodynamiikka)
Hyperglykemian hoidossa Jentadueto-valmisteen annos on määritettävä yksilöllisesti potilaan nykyisen hoidon, hoitotehon ja siedettävyyden perusteella, ylittämättä kuitenkaan suositeltua linagliptiinin enimmäisannosta 5 mg/vrk ja metformiinihydrokloridin enimmäisannosta 2 000 mg/vrk.
Ellei potilaan glukoositasapaino ole korjautunut riittävästi pelkällä metformiinilla, Jentadueto-hoito pitäisi aloittaa annoksella, josta potilas saa 2,5 mg linagliptiinia kahdesti vuorokaudessa (kokonaisvuorokausiannos 5 mg) ja saman metformiiniannoksen, jota hän on aikaisemmin käyttänyt.
Potilaat, jotka käyttävät entuudestaan sekä linagliptiinia että metformiinia
Kun potilas siirtyy samanaikaisesta linagliptiini- ja metformiinihoidosta Jentadueto-hoitoon, Jentadueto-hoito aloitetaan samoilla linagliptiini- ja metformiiniannoksilla, joita potilas on käyttänyt.
Jentadueto-annoksesta pitäisi saada 2,5 mg linagliptiinia kahdesti vuorokaudessa (kokonaisvuorokausiannos 5 mg) ja sama metformiiniannos, jota potilas on aikaisemmin käyttänyt. Käytettäessä linagliptiinia/metformiinihydrokloridia yhdessä sulfonyyliurean kanssa, pienempien sulfonyyliurea-annosten käyttö saattaa olla tarpeen hypoglykemiariskin pienentämiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Jentadueto-annoksesta pitäisi saada 2,5 mg linagliptiinia kahdesti vuorokaudessa (kokonaisvuorokausiannos 5 mg) ja sama metformiiniannos, jota potilas on aikaisemmin käyttänyt. Kun linagliptiinia ja metformiinihydrokloridia käytetään yhdessä insuliinin kanssa, pienemmän insuliiniannoksen käyttö saattaa olla tarpeen hypoglykemiariskin pienentämiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Erilaisia metformiiniannoksia varten Jentadueto-valmistetta on saatavana tabletteina, jotka sisältävät 2,5 mg linagliptiinia ja 850 mg metformiinihydrokloridia tai 2,5 mg linagliptiinia ja 1000 mg metformiinihydrokloridia.
Metformiini erittyy munuaisten kautta, joten iäkkäiden potilaiden Jentadueto-hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Munuaistoimintaa on seurattava metformiiniin liittyvän maitohappoasidoosin välttämiseksi, etenkin iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Jos potilaan GFR-arvo on < 60 ml/min, maitohappoasidoosin riskiä mahdollisesti suurentavat riskitekijät (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) on käytävä läpi ennen kuin metformiinihoidon aloittamista harkitaan.
Mikäli Jentadueto-valmisteesta ei ole saatavilla asianmukaista vahvuutta, vaikuttavia aineita on käytettävä erillisinä valmisteina kiinteän yhdistelmävalmisteen sijasta.
Taulukko 1: Annostus munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla
Annosta ei muuteta.
Jentadueto-valmisteen sisältämän vaikuttavan aineen metformiinin takia valmistetta ei suositella maksan vajaatoiminnassa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka). Jentadueto-valmisteen käytöstä maksan vajaatoimintapotilailla ei ole kliinistä kokemusta.
Jentadueto-valmisteen turvallisuutta ja tehoa 0–18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Jentadueto otetaan kahdesti vuorokaudessa aterioiden yhteydessä metformiinin käyttöön liittyvien ruoansulatuskanavan haittojen vähentämiseksi.
Potilaiden on jatkettava ruokavalionsa noudattamista siten, että hiilihydraattien saanti jakautuu tasaisesti päivän mittaan. Ylipainoisten potilaiden on jatkettava vähäkalorisen ruokavalion noudattamista.
Jos annos jää väliin, se on otettava heti, kun potilas muistaa asian. Kaksinkertaista annosta ei kuitenkaan saa ottaa kerralla. Tässä tapauksessa unohtunut annos on jätettävä väliin.
diabeettinen prekooma
vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR< 30 ml/min)
akuutti tila, joka saattaa vaikuttaa munuaistoimintaan, esim. nestehukka, vaikea infektio tai sokki
sairaus, joka voi aiheuttaa kudosten hypoksiaa (erityisesti akuutti sairaus tai paheneva krooninen sairaus), esim. dekompensoitu sydämen vajaatoiminta, hengitysvajaus, äskettäin sairastettu sydäninfarkti, sokki
maksan vajaatoiminta, akuutti alkoholimyrkytys, alkoholismi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Jentadueto-hoitoa ei saa käyttää tyypin 1 diabetesta sairastavien potilaiden hoidossa.
Kun linagliptiini lisättiin sulfonyyliureaan (metformiinin kanssa), hypoglykemiatapauksia ilmeni enemmän kuin lumelääkettä saaneilla potilailla.
Sulfonyyliureoiden ja insuliinin tiedetään aiheuttavan hypoglykemiaa. Siksi on syytä olla varovainen, kun Jentadueto-valmistetta käytetään yhdessä sulfonyyliurean ja/tai insuliinin kanssa. Sulfonyyliurea- tai insuliiniannoksen pienentämistä voidaan harkita (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Hypoglykemia ei kuulu linagliptiinin, metformiinin eikä näiden lääkeaineiden yhdistelmähoidon tunnettuihin haittavaikutuksiin. Kliinisissä tutkimuksissa hypoglykemian ilmaantuvuus oli pieni ja samaa luokkaa yhdistelmähoitoa ja pelkkää metformiinihoitoa käyttävillä.
Jodivarjoaineiden intravaskulaarinen anto voi johtaa varjoainenefropatiaan, joka johtaa metformiinin kumuloitumiseen ja maitohappoasidoosin riskin suurenemiseen. Metformiinihoito on lopetettava ennen kuvantamistutkimusta tai sen yhteydessä ja aloitettava uudelleen vasta vähintään 48 tunnin kuluttua, kun munuaistoiminta on ensin arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi; ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset.
GFR-arvo on arvioitava ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen jälkeen, ks. kohta Annostus ja antotapa. Metformiini on vasta-aiheinen potilailla, joiden GFR-arvo on < 30 ml/min, ja se on tauotettava, jos potilaalla on jokin munuaistoimintaan vaikuttava tila, ks. kohta Vasta-aiheet.
Sydämen vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla hypoksian ja munuaisten vajaatoiminnan riski on suurempi. Potilailla, joilla on vakaa krooninen sydämen vajaatoiminta, Jentadueto-valmistetta voidaan käyttää, jos sydämen ja munuaisten toimintaa seurataan säännöllisesti. Potilailla, jotka kärsivät akuutista ja epävakaasta sydämen vajaatoiminnasta, Jentadueto-valmisteen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
80-vuotiaiden tai vanhempien potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Jentadueto sisältää metformiinia. Jos potilaalle, jonka tyypin 2 diabetes on aiemmin ollut hyvässä hoitotasapainossa Jentadueto-hoidon aikana, kehittyy laboratorioarvojen poikkeavuuksia tai kliininen sairaus (etenkin oireiltaan epäselvä sairaus, jonka diagnosointi on vaikeaa), hänet on arvioitava viipymättä ketoasidoosin ja maitohappoasidoosin varalta. Arvioinnin yhteydessä on määritettävä seerumin elektrolyytti- ja ketoainearvot, verensokeri ja tarvittaessa veren pH ja laktaatti-, pyruvaatti- ja metformiinipitoisuudet. Jos potilaalla on kumpi tahansa asidoosi, Jentadueto-hoito lopetetaan välittömästi ja ryhdytään asianmukaisiin toimiin tilanteen korjaamiseksi.
DPP‑4:n estäjien käyttöön on liittynyt akuutin haimatulehduksen kehittymisen riski. Linagliptiinia käyttävillä potilailla on havaittu akuuttia haimatulehdusta. Sydän- ja verisuoni- sekä munuaisturvallisuutta koskeneessa tutkimuksessa (CARMELINA‑tutkimus), jossa mediaani havainnointijakso oli 2,2 vuotta, todennettua akuuttia haimatulehdusta raportoitiin 0,3 %:lla linagliptiinia saaneista potilaista ja 0,1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Potilaille pitää kertoa akuutin haimatulehduksen tyypillisistä oireista. Jos haimatulehdusta epäillään, Jentadueto-valmisteen käyttö pitää lopettaa ja jos haimatulehdus diagnosoidaan, Jentadueto-hoitoa ei saa aloittaa uudelleen. Varovaisuutta pitää noudattaa, jos potilaalla on aikaisemmin ollut haimatulehdus.
Linagliptiinia käyttävillä potilailla on havaittu rakkulaista pemfigoidia. CARMELINA-tutkimuksessa rakkulaista pemfigoidia raportoitiin 0,2 %:lla linagliptiinihoitoa saaneista potilaista, mutta ei yhdelläkään lumelääkehoitoa saaneista potilaista. Jos epäillään rakkulaista pemfigoidia, Jentadueto-hoito on lopetettava.
Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Näitä tutkimuksia on kuitenkin tehty kummallakin vaikuttavalla aineella, eli linagliptiinilla ja metformiinilla. Toistuvien linagliptiini- ja metformiiniannosten samanaikainen anto ei muuttanut merkittävästi linagliptiinin eikä metformiinin farmakokinetiikkaa terveillä koehenkilöillä eikä potilailla.
In vitro -arvio yhteisvaikutuksista
Linagliptiini on CYP-isoentsyymi CYP3A4:n heikko kilpaileva ja heikko tai kohtalaisen voimakas estäjä, mutta se ei estä muita CYP-isoentsyymejä. Se ei ole CYP-isoentsyymien induktori.
Linagliptiini on P‑glykoproteiinin substraatti, ja se estää heikosti digoksiinin P-glykoproteiinivälitteistä kuljetusta. Näiden tulosten ja yhteisvaikutuksia arvioineiden in vivo -tutkimusten perusteella on epätodennäköistä, että linagliptiini aiheuttaa yhteisvaikutuksia muiden P‑glykoproteiinin substraattien kanssa.
In vivo -arvio yhteisvaikutuksista
Alla esitetyt kliiniset tutkimustiedot viittaavat siihen, että kliinisesti merkitsevien yhteisvaikutusten riski samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden kanssa on pieni.
Metformiinihydrokloridi ei muuttanut kliinisesti merkitsevästi linagliptiinin farmakokinetiikkaa terveiden tutkimushenkilöiden elimistössä, kun sitä annettiin 850 mg kolmesti vuorokaudessa yhdessä kerran vuorokaudessa annetun 10 mg:n linagliptiiniannoksen kanssa.
Sulfonyyliureat:
5 mg:n linagliptiiniannoksen vakaan tilan farmakokinetiikka ei muuttunut, kun samanaikaisesti annettiin yksi 1,75 mg:n annos glibenklamidia (glyburidia).
Kun 5 mg:n kerta-annos linagliptiinia annettiin yhdessä useiden 200 mg:n ritonaviiriannosten (voimakas P‑glykoproteiinin ja CYP3A4:n estäjä) kanssa suun kautta, suureni linagliptiinin AUC-arvo noin kaksinkertaiseksi ja Cmax-arvo noin kolminkertaiseksi. Sitoutumattomat pitoisuudet, jotka ovat yleensä vähemmän kuin 1 % linagliptiinin terapeuttisesta annoksesta, suurenivat 4-5 kertaiseksi yhtäaikaisen ritonaviiri-annoksen jälkeen. Plasman vakaan tilan linagliptiinipitoisuuksien simuloinnit ritonaviirin kanssa ja ilman sitä osoittivat, että pitoisuuden kasvuun ei liity kumuloitumisen lisääntymistä. Näiden linagliptiinin farmakokinetiikassa tapahtuvien muutosten ei katsottu olevan kliinisesti merkitseviä. Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei siten ole odotettavissa muiden P‑glykoproteiinin /CYP3A4:n estäjien kanssa.
Linagliptiinin 5 mg annos yhdessä rifampisiinin (voimakas P‑glykoproteiinin ja CYP3A4:n indusoija) kanssa toistuvaisannoksina pienensi linagliptiinin vakaan tilan AUC‑arvoa 39,6 % ja Cmax-arvoa 43,8 %, ja pienensi noin 30 % DPP‑4:n estoa linagliptiinin pitoisuuden ollessa alimmillaan. Siksi linagliptiinin täyttä tehoa ei ehkä saavuteta annettaessa sitä yhdessä voimakkaiden P‑glykoproteiinin induktorien kanssa, erityisesti jos niitä annetaan pitkään. Samanaikaista antoa muiden voimakkaiden P‑glykoproteiinin ja CYP3A4:n induktorien, kuten karbamatsepiinin, fenobarbitaalin tai fenytoiinin, kanssa ei ole tutkittu.
Linagliptiiniin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin
Kuten alla esitetään, kliinisissä tutkimuksissa linagliptiinilla ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta metformiinin, glibenklamidin, simvastatiinin, varfariinin, digoksiinin eikä oraalisten ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan. Tämä osoittaa in vivo, että linagliptiinin yhteisvaikutukset CYP3A4:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, P‑glykoproteiinin ja orgaanisten kationien kuljettajan (organic cationic transporter, OCT) substraattien kanssa ovat epätodennäköisiä.
Linagliptiini ei muuttanut merkitsevästi metformiinihydrokloridin (OCT:n substraatin) farmakokinetiikkaa terveiden tutkimushenkilöiden elimistössä, kun sitä annettiin 10 mg toistuvina päivittäisinä annoksina yhdessä 850 mg:n metformiiniannoksen kanssa. Linagliptiini ei siten estä OCT-välitteistä kuljetusta.
Kun toistuvia 5 mg:n annoksia linagliptiinia ja 1,75 mg:n kerta-annos glibenklamidia (glyburidia) annettiin samanaikaisesti suun kautta, glibenklamidin AUC-arvo ja Cmax-arvo pienenivät 14 %, mikä ei ole kliinisesti merkitsevää. Glibenklamidin metaboloitumisesta vastaa ensisijaisesti CYP2C9, joten nämä tulokset tukevat johtopäätöstä, että linagliptiini ei ole CYP2C9:n estäjä. Kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia ei siksi ole odotettavissa muiden sulfonyyliureoiden (esim. glipitsidin, tolbutamidin ja glimepiridin) kanssa, jotka, kuten glibenklamidi, eliminoituvat ensisijaisesti CYP2C9:n välityksellä.
Linagliptiinilla ei ollut vaikutusta digoksiinin farmakokinetiikkaan terveiden tutkimushenkilöiden elimistössä, kun sitä annettiin 5 mg toistuvina annoksina yhdessä toistuvien 0,25 mg:n digoksiiniannosten kanssa. Linagliptiini ei siten estä P-glykoproteiinivälitteistä kuljetusta in vivo.
Toistuvat päivittäiset 5 mg:n linagliptiiniannokset eivät muuttaneet S(-) tai R(+) varfariinin, CYP2C9:n substraatin kerta-annoksen farmakokinetiikkaa.
Toistuvat päivittäiset linagliptiiniannokset vaikuttivat vain hyvin vähän simvastatiinin, herkän CYP3A4-substraatin, vakaan tilan farmakokinetiikkaan terveissä tutkimushenkilöissä. Kun linagliptiinia annettiin 10 mg eli enemmän kuin hoitoannos yhdessä 40 mg:n simvastatiiniannoksen kanssa päivittäin kuuden vuorokauden ajan, plasman simvastatiinipitoisuuden AUC-arvo suureni 34 % ja Cmax-arvo 10 %.
Nieltävät ehkäisyvalmisteet:
Samanaikaisesti annettu 5 mg:n linagliptiiniannos ei muuttanut levonorgestreelin eikä etinyyliestradiolin vakaan tilan farmakokinetiikkaa.
Lääkeyhdistelmät, joiden käytössä on noudatettava varovaisuutta
Jotkin lääkevalmisteet voivat huonontaa munuaistoimintaa, mikä voi suurentaa maitohappoasidoosin riskiä. Tällaisia ovat esimerkiksi tulehduskipulääkkeet, myös selektiiviset syklo-oksigenaasi (COX) II:n estäjät, ACE:n estäjät, angiotensiini II ‑reseptorin salpaajat ja diureetit, etenkin loop-diureetit. Munuaistoiminnan tarkka seuranta on tarpeen, jos tällaisia valmisteita otetaan käyttöön tai käytetään yhdessä metformiinin kanssa.
Orgaaniset kationiset kuljetusaineet (OCT)
Metformiini on substraatti molemmille kuljetusaineille OCT1 ja OCT2.
Metformiinin samanaikainen ottaminen seuraavien aineiden kanssa:
OCT1-estäjät (kuten verapamiili) saattavat vähentää metformiinin vaikutusta
OCT1:tä indusoivat aineet (kuten rifampisiini) saattavat lisätä metformiinin imeytymistä ruoansulatuskanavasta ja lisätä sen vaikutusta
OCT2-estäjät (kuten simetidiini, dolutegraviiri, ranolatsiini, trimetopriimi, vandetanibi, isavukonatsoli) saattavat vähentää metformiinin eliminaatiota munuaisten kautta, ja näin lisätä metformiinin pitoisuutta plasmassa
aineet, jotka estävät sekä OCT1:tä ja OCT2:ta (kuten kritsotinibi ja olabaribi) saattavat vaikuttaa metformiinin tehoon ja sen eliminaatioon munuaisten kautta
Varovaisuutta tulisi näin ollen noudattaa otettaessa näitä lääkkeitä samanaikaisesti metformiinin kanssa, etenkin potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa, koska tämä voi nostaa metformiinin pitoisuutta plasmassa. Tarvittaessa voidaan harkita annoksen muuttamista, koska OCT:tä estävät/indusoivat aineet voivat vaikuttaa metformiinin tehoon.
Metformiinihoito on lopetettava ennen kuvantamistutkimusta tai sen yhteydessä ja aloitettava uudelleen vasta vähintään 48 tunnin kuluttua, kun munuaistoiminta on ensin arvioitu uudelleen ja todettu stabiiliksi; ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Linagliptiinin käyttöä raskaana olevien naisten hoitoon ei ole tutkittu. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Vähäiset tiedot metformiinin käytöstä raskauden aikana viittaavat siihen, että hoitoon ei liity synnynnäisten epämuodostumien riskin suurenemista. Eläinkokeissa metformiinilla ei ole havaittu haitallisia lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Ei-kliinisissä lisääntymistutkimuksissa linagliptiinin ja metformiinin samanaikaisella käytöllä ei havaittu olevan additiivista teratogeenista vaikutusta.
Jentadueto-hoitoa ei pidä käyttää raskauden aikana. Jos potilas suunnittelee raskautta tai tulee raskaaksi, Jentadueto-hoito on lopetettava ja potilaan on siirryttävä mahdollisimman pian insuliinihoitoon, jotta poikkeaviin veren glukoosipitoisuuksiin liittyvä sikiöepämuodostumariski voidaan minimoida.
Eläintutkimuksissa on todettu, että sekä metformiini että linagliptiini erittyvät rotan maitoon. Pieniä määriä metformiinia erittyy ihmisen rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyykö linagliptiini ihmisen rintamaitoon. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Jentadueto-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.
Jentadueto-valmisteen vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Linagliptiinilla ei havaittu olevan haitallista vaikutusta uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Jentadueto-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita on kuitenkin varoitettava hypoglykemian riskistä, jos Jentadueto-valmistetta käytetään samanaikaisesti sellaisten diabeteslääkkeiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan hypoglykemiaa (esim. sulfonyyliureat).
2,5 mg x 2 linagliptiiniannoksen (tai bioekvivalentin 5 mg x 1 annoksen) turvallisuutta samanaikaisen metformiinihoidon yhteydessä on arvioitu yli 6 800 potilaalla, joilla oli tyypin 2 diabetes.
Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa yli 1 800 potilasta käytti hoitoannosta (joko 2,5 mg x 2 linagliptiiniannos tai bioekvivalentti 5 mg x 1 annos) yhdessä metformiinin kanssa ≥ 12/24 viikon ajan.
Seitsemän lumekontrolloidun tutkimuksen yhdistetyssä analyysissä haittatapahtumien kokonaisilmaantuvuus oli samaa luokkaa lumelääkkeen ja metformiinin yhdistelmällä (54,3 %) ja 2,5 mg linagliptiiniannoksen ja metformiinin yhdistelmällä (49,0 %). Haittatapahtumista johtuvan hoidon keskeyttämisen yleisyys oli samaa luokkaa lumelääkkeen ja metformiinin yhdistelmällä (3,8 %) ja 2,5 mg linagliptiiniannoksen ja metformiinin yhdistelmällä (2,9 %).
Yleisimmin ilmoitettu linagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoidon haittavaikutus oli ripuli (1,6 %), jonka esiintyvys oli samaa luokkaa kuin metformiinin ja lumelääkkeen yhdistelmällä (2,4 %).
Jos Jentadueto-valmistetta käytetään yhdessä sulfonyyliurean kanssa, hypoglykemiaa voi esiintyä (≥ 1 potilaalla 10:stä).
Seuraavassa esitetään kaikissa kliinisissä linagliptiinin + metformiinin yhdistelmää tai jompaakumpaa lääkeainetta (linagliptiiniä tai metformiinia) koskeneissa tutkimuksissa tai markkinoilletulon jälkeisessä kliinisessä käytössä ilmoitetut haittavaikutukset elinjärjestelmäluokittain. Jommankumman vaikuttavan aineen käytön yhteydessä aiemmin ilmoitetut haittavaikutukset saattavat olla Jentadueto-valmisteen mahdollisia haittavaikutuksia, vaikka niitä ei olisi todettu tällä lääkevalmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa.
Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja absoluuttisen esiintymistiheyden mukaisesti. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Taulukko 2 Linagliptiinia + metformiinia yksin (erikseen tai yhdistelmänä) tai muun diabeteslääkityksen lisänä käyttäneillä potilailla ilmoitetut haittavaikutukset kliinisessä tutkimuksessa ja valmisteen tultua kliiniseen käyttöön
(esim. keuhkoputkien hyperreaktiivisuus)
Hypoglykemia 1
Maitohappoasidoosi §
B12-vitamiinipuutos §
Makuaistin häiriöt §
harvinainen#
Vatsakipu §
Maksasairaudet 2
Hepatiitti §
Punoitus §
Amylaasipitoisuuden nousu
Kohonnut lipaasiarvo*
*Kliinisissä tutkimuksissa havaittu lipaasin kohoaminen > 3x normaalialueen yläraja
# Linagliptiinin sydän- ja verisuoni- sekä munuaisturvallisuuden tutkimuksesta (CARMELINA) saadut tiedot, katso myös tiedot tuonnempaa
§ Haittavaikutuksia raportoitiin potilailla, jotka saivat metformiinia monoterapiana, eikä niitä ole todettu Jentadueto-valmistetta saavilla potilailla. Katso lisätietoja metformiinin valmisteyhteenvedosta.
1 Haittavaikutusta todettiin käytettäessä Jentadueto-valmistetta yhdessä sulfonyyliurean kanssa
2 Haittavaikutusta todettiin käytettäessä Jentadueto-valmistetta yhdessä insuliinin kanssa
Yhdessä tutkimuksessa linagliptiinia käytettiin metformiinin ja sulfonyyliurean lisänä. Kun linagliptiinia ja metformiinia käytettiin samanaikaisesti sulfonyyliurean kanssa, yleisimmin ilmoitettu haittatapahtuma oli hypoglykemia (23,9 % linagliptiini-, metformiini- ja sulfonyyliureahoidolla ja 16,0 % lume-, metformiini- ja sulfonyyliureahoidolla).
Kun linagliptiinia ja metformiinia annosteltiin samanaikaisesti insuliinin kanssa, yleisimmin ilmoitettu haittatapahtuma oli hypoglykemia. Sen esiintyvyys oli kuitenkin verrattavissa lumelääkkeen ja metformiinin sekä insuliinin yhdistelmään (29,5 % linagliptiini-, metformiini- ja insuliinihoidolla ja 30,9 % lume-, metformiini- ja insuliinihoidolla), ja vaikeiden (hoitoa vaatineiden) tapausten määrä oli alhainen (1,5 % ja 0,9 %).
Ruoansulatuskanavan häiriöitä kuten pahoinvointia, oksentelua, ripulia ja ruokahaluttomuutta ja vatsakipua esiintyy yleensä Jentadueto- tai metformiinihydrokloridi- hoidon alussa, ja ne menevät useimmiten ohi itsestään. Ennalta ehkäisevänä toimenpiteenä suositellaan, että Jentadueto otetaan aterian yhteydessä tai sen jälkeen. Gastrointestinaalista siedettävyyttä voidaan parantaa myös suurentamalla metformiinihydrokloridin annosta hitaasti.
Pitkäaikaiseen metformiinihoitoon on liittynyt B12-vitamiinin imeytymisen heikkenemistä, joka voi hyvin harvinaisissa tapauksissa johtaa kliinisesti merkittävään B12-vitamiinipuutokseen (esim. megaloblastinen anemia).
CARMELINA-tutkimuksessa arvioitiin linagliptiinin sydän- ja verisuoni- sekä munuaisturvallisuutta verrattuna lumelääkkeeseen potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes sekä suurentunut sydän- ja verisuonitapahtumien riski, joka oli todettu jonkin varmistetun suurten verisuonten sairauden tai munuaissairauden perusteella (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tutkimuksessa oli mukana 3494 potilasta, jotka saivat linagliptiinia (5 mg) ja 3485 potilasta, jotka saivat lumelääkettä. Molempia hoitoja käytettiin lisänä HbA1c- ja sydän- ja verisuonitapahtumien riskitekijöiden standardihoidossa, joka oli alueellisten hoitovaatimusten mukainen. Haittatapahtumia ja vakavia haittatapahtumia ilmeni linagliptiinia saaneilla potilailla yhtä paljon kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Tästä tutkimuksesta saadut turvallisuustiedot vastasivat linagliptiinin aiempaa tunnettua turvallisuusprofiilia.
Hoidettujen potilaiden ryhmässä raportoitiin vaikeita hypoglykemiatapauksia (jotka vaativat hoitoa) 3,0 %:lla linagliptiinia saaneista potilaista ja 3,1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Sulfonyyliureaa lähtötilanteessa käyttäneiden potilaiden ryhmässä vaikean hypoglykemian ilmaantuvuus oli 2,0 % linagliptiinia saaneilla potilailla ja 1,7 % lumelääkettä saaneilla potilailla. Insuliinia lähtötilanteessa käyttäneiden potilaiden ryhmässä vaikean hypoglykemian ilmaantuvuus oli 4,4 % linagliptiinia saaneilla potilailla ja 4,9 % lumelääkettä saaneilla potilailla.
Tutkimuksen koko havainnointijaksolla raportoitiin todennettu akuutti haimatulehdus 0,3 %:lla linagliptiinia saaneista potilaista ja 0,1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.
CARMELINA-tutkimuksessa raportoitiin rakkulaista pemfigoidia 0,2 %:lla linagliptiinia saaneista potilaista, mutta ei yhdelläkään lumelääkettä saaneista potilaista.
Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui terveitä tutkimushenkilöitä, linagliptiinin 600 mg:n kerta-annoksiin (120-kertainen annos suositeltuun annokseen verrattuna) ei liitetty annosriippuvaisten haittavaikutusten lisääntymistä. Yli 600 mg:n annoksista ihmisille ei ole kokemusta.
Hypoglykemiaa ei ole havaittu enintään 85 g metformiinihydrokloridiannoksilla. Näillä annoksilla on kuitenkin esiintynyt maitohappoasidoosia. Suuri metformiinihydrokloridiyliannos tai samanaikaiset muut riskitekijät voivat johtaa maitohappoasidoosiin. Maitohappoasidoosi on lääketieteellinen hätätilanne ja vaatii sairaalahoitoa. Laktaatin ja metformiinihydrokloridin eliminaatio onnistuu tehokkaimmin hemodialyysin avulla.
Yliannostustapauksissa on perusteltua aloittaa tavanomaiset tukitoimenpiteet, esimerkiksi poistaa imeytymätön lääkeaine ruoansulatuskanavasta, tarkkailla potilaan tilaa ja käynnistää hoitotoimenpiteet tarpeen vaatiessa.
3Farmakoterapeuttinen ryhmä: diabeteslääkkeet, oraalisten veren glukoosipitoisuutta pienentävien lääkkeiden yhdistelmävalmisteet, ATC-koodi: A10BD11
Jentadueto on yhdistelmävalmiste, joka sisältää kahta diabeteslääkettä. Niiden vaikutusmekanismit täydentävät toisiaan, mikä parantaa tyypin 2 diabeetikon glukoositasapainoa. Nämä lääkkeet ovat linagliptiini, joka on dipeptidyylipeptidaasi-4:n eli DPP‑4:n estäjä, ja metformiinihydrokloridi, joka kuuluu biguanidien lääkeryhmään.
Linagliptiini on DPP‑4-entsyymin (dipeptidyylipeptidaasi 4) estäjä. DPP‑4 osallistuu inkretiinihormonien GLP‑1 (glukagonin kaltainen peptidi-1) ja GIP (glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi) aktiivisuuden estoon. DPP‑4-entsyymi hajottaa nämä hormonit nopeasti. Molemmat inkretiinihormonit osallistuvat glukoositasapainon fysiologiseen säätelyyn. Inkretiinihormoneja vapautuu matalan perustason verran koko vuorokauden ajan, ja pitoisuudet suurenevat heti aterioiden jälkeen. GLP‑1 ja GIP lisäävät insuliinin tuotantoa ja vapautumista haiman beetasoluista, kun veren glukoosipitoisuus on normaali tai suurentunut. Lisäksi GLP‑1 vähentää glukagonin vapautumista haiman alfasoluista, mikä pienentää maksan glukoosintuotantoa. Linagliptiini sitoutuu erittäin tehokkaasti ja palautuvasti DPP‑4:ään, ja siksi se suurentaa ja pidentää aktiivisen inkretiinin pitoisuutta. Linagliptiini lisää insuliinin vapautumista ja pienentää glukagonipitoisuutta glukoosista riippuvaisesti ja parantaa siten glukoositasapainoa. Linagliptiini sitoutuu selektiivisesti DPP‑4:ään, ja selektiivisyys on > 10 000-kertainen verrattuna DPP‑8:n tai DPP‑9:n aktiivisuuteen in vitro.
Metformiinihydrokloridi on biguanidien ryhmään kuuluva lääke, joka alentaa veren glukoosipitoisuutta sekä aterioiden välillä että niiden jälkeen. Se ei kiihdytä insuliinin eritystä eikä siten aiheuta hypoglykemiaa.
Metformiinihydrokloridi voi vaikuttaa kolmella tavalla:
(1) estämällä glukoosin uudismuodostusta ja glykogenolyysiä ja vähentämällä siten maksan glukoosintuotantoa
(2) lisäämällä insuliiniherkkyyttä lihaksissa, mikä tehostaa glukoosin soluunottoa ja hyväksikäyttöä perifeerisissä kudoksissa
(3) hidastamalla glukoosin imeytymistä suolistosta.
Metformiinihydrokloridi stimuloi solunsisäistä glykogeenisynteesiä vaikuttamalla glykogeenisyntaasientsyymiin.
Metformiinihydrokloridi lisää solukalvon spesifisten glukoosin kuljettajaproteiinien (GLUT) kuljetuskapasiteettia.
Metformiinihydrokloridi vaikuttaa suotuisasti ihmisen rasva-aineenvaihduntaan riippumatta sen vaikutuksesta veren glukoosipitoisuuteen. Tämä on osoitettu terapeuttisilla annoksilla kontrolloiduissa keskipitkissä tai pitkäaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa: metformiini alentaa kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli- ja triglyseridiarvoja.
Linagliptiini metformiinihoidon lisänä
Linagliptiinin tehoa ja turvallisuutta yhdessä metformiinin kanssa arvioitiin kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 24 viikon pituisessa tutkimuksessa potilailla, joiden hoitotasapaino oli pelkällä metformiinihoidolla riittämätön. Linagliptiini metformiinihoidon lisänä paransi HbA1c-arvoja merkitsevästi (-0,64 % muutos verrattuna lumeeseen) lähtötilanteen keskiarvoon (8 %) nähden. Linagliptiini paransi merkitsevästi myös plasman paastoglukoosiarvoja (-1,2 mmol/l) ja 2 tuntia aterian jälkeen mitattuja glukoosiarvoja (-3,7 mmol/l) verrattuna lumeeseen. Linagliptiinihoidolla suurempi osuus potilaista saavutti < 7,0 % HbA1c-tavoitearvon (linagliptiinihoidolla 28,3 % kun taas lumehoidolla 11,4 %). Hypoglykemian ilmaantuvuus oli linagliptiiniryhmässä samaa luokkaa kuin lumeryhmässä. Tutkittavien painossa ryhmien välillä ei ollut merkitseviä eroja.
24 viikon pituisessa, lumekontrolloidussa, faktorikokeena toteutetussa tutkimuksessa, jossa valmistetta arvioitiin ensimmäisenä hoitona, 2,5 mg x 2 linagliptiinihoito yhdessä metformiinin (500 tai 1 000 mg x 2) kanssa paransi glykemiaparametreja merkitsevästi enemmän kuin kumpikaan hoito yksinään (lähtötilanteen HbA1c-keskiarvo 8,65 %) (yhteenveto taulukossa 3).
Taulukko 3: Glykemiaparametrit viimeisellä käynnillä (24 viikon pituinen tutkimus) linagliptiini-, metformiini- ja yhdistelmähoidoilla potilailla, joiden tyypin 2 diabeteksen hoitotasapaino oli riittämätön pelkkää ruokavaliohoitoa ja liikuntaa käytettäessä
linagliptiini 5 mg x 11
linagliptiini 2,5 mg x 21
metformiini-
hydrokloridi 500 mg x 2
hydrokloridi1 000 mg
hydrokloridi 1 000 mg x 2
Ero lumeeseen nähden (korjattu keskiarvo)
(-0,9, ‑0,3)
(-1,0, ‑0,5)
(-1,6, ‑1,1)
(-1,5, ‑0,9)
(-2,0, ‑1,4)
HbA1c-arvon < 7 % saavuttaneet potilaat (n, %)
Lisähoitoa saaneet potilaat (%)
Plasman paastoglukoosi (mmol/l)
(-1,7, -0,3)
(-2,1, -0,8)
(-3,1, -1,7)
(-4,0, -2,6)
1 Linagliptiinin kokonaisvuorokausiannos on 5 mg
HbA1c-keskiarvo pieneni yleensä enemmän lähtötilanteeseen nähden, jos potilaan HbA1c-lähtöarvo oli suuri. Vaikutus plasman lipidiarvoihin oli yleensä neutraali. Painon lasku oli linagliptiinin ja metformiinin yhdistelmähoidolla samaa luokkaa kuin pelkällä metformiinihoidolla tai lumelääkkeellä, kun taas pelkkää linagliptiinihoitoa käyttäneiden potilaiden paino ei muuttunut lähtötilanteesta. Hypoglykemian ilmaantuvuus oli samaa luokkaa kaikissa hoitoryhmissä (lume 1,4 %, 5 mg linagliptiini 0 %, metformiini 2,1 % ja 2,5 mg linagliptiini + metformiini kahdesti vuorokaudessa 1,4 %).
2,5 mg x 2 vs. 5 mg x 1 linagliptiiniannosten tehoa ja turvallisuutta yhdessä metformiinin kanssa vertailtiin kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 12 viikon pituisessa tutkimuksessa potilailla, joiden hoitotasapaino oli pelkällä metformiinihoidolla riittämätön. HbA1c-arvo pieneni molemmilla linagliptiiniannoksilla merkitsevästi ja muutos oli samaa luokkaa (lv: -0,07- 0,19): 5 mg x 1 annos johti -0,80 % pienenemiseen (lähtöarvo 7,98 %) ja 2,5 mg x 2 annos -0,74 % pienenemiseen (lähtöarvo 7,96 %) verrattuna lumelääkkeeseen. Hypoglykemian ilmaantuvuus oli linagliptiiniryhmässä samaa luokkaa kuin lumeryhmässä. Tutkittavien painossa ryhmien välillä ei ollut merkitseviä eroja.
Linagliptiini yhdistettynä metformiiniin ja sulfonyyliureaan
Linagliptiinin (5 mg) tehoa ja turvallisuutta verrattiin lumeeseen 24 viikkoa kestäneessä lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joiden hoitotasapaino metformiinilla ja sulfonyyliurealla oli riittämätön. Linagliptiini paransi merkitsevästi HbA1c-arvoa (-0,62 %:n muutos lumelääkkeeseen verrattuna) 8,14 %:n lähtötason HbA1c-keskiarvosta.
Linagliptiini paransi merkitsevästi myös HbA1c-tavoitearvon < 7,0 % saavuttamista (linagliptiiniryhmässä 31,2 % kun taas lumeryhmässä 9,2 %), ja myös plasman paastoglukoosi pieneni -0,7 mmol/l lumehoitoon verrattuna. Tutkittavien painossa ryhmien välillä ei ollut merkitseviä eroja.
Linagliptiini yhdistettynä metformiinin ja empagliflotsiinin yhdistelmähoitoon
Potilailla, joilla hoitotasapaino oli riittämätön metformiinilla ja empagliflotsiinilla ((10 mg (n=247) tai 25 mg (n=217)), linagliptiini 5 mg hoidon lisänä 24 viikon ajan laski lähtötilanteen HbA1c-arvon korjattuja keskiarvoja -0,53 % (merkitsevä ero lumelääkkeeseen hoidon lisänä -0,32 % (95 % lv -0,52, -0,13) ja -0,58 % (merkitsevä ero lumelääkkeeseen hoidon lisänä -0,47 % (95 % lv -0,66; -0,28)). Lumehoitoon nähden tilastollisesti merkitsevästi suurempi osa potilaista, joilla HbA1c-arvo lähtötilanteessa oli ≥ 7,0 % ja jotka saivat 5 mg linagliptiinia, saavutti HbA1c-tavoitearvon < 7 %.
Linagliptiini yhdistettynä metformiiniin ja insuliiniin
Lumelääkekontrolloidussa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa arvioitiin linagliptiinin (5 mg kerran vuorokaudessa) tehoa ja turvallisuutta, kun se lisättiin käytössä olevan insuliinihoidon tai insuliini-metformiini-yhdistelmähoidon rinnalle. Tässä tutkimuksessa 83 % potilaista käytti metformiinia yhdessä insuliinin kanssa. Linagliptiini yhdessä metformiinin ja insuliinin kanssa paransi merkitsevästi HbA1c-arvoja tässä alaryhmässä -0,68 % (lv: -0,78; -0,57) korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (keskimääräinen HbA1c-arvon lähtötaso 8,28 %) verrattaessa lumelääkkeeseen yhdessä metformiinin ja insuliinin kanssa. Potilaiden paino ei muuttunut merkittävästi lähtötasosta kummassakaan ryhmässä.
Tiedot 24 kuukauden ajalta linagliptiinin käytöstä yhdessä metformiinin kanssa verrattuna glimepiridin käyttöön
Tutkimuksessa, jossa verrattiin 5 mg:n linagliptiiniannoksen tai glimepiridihoidon (keskimääräinen annos 3 mg) lisäämisen tehoa ja turvallisuutta potilaille, joiden glukoositasapaino pelkällä metformiinilla ei ollut riittävän hyvä, keskimääräiset HbA1c-arvojen alenemiset olivat linagliptiinilla -0,16 % (keskimääräinen HbA1c-arvon lähtötaso 7,69 %) ja glimepiridillä -0,36 % (keskimääräinen HbA1c-arvon lähtötaso 7,69 %). Keskimääräinen hoitoero oli 0,20 % (97,5 %:n luottamusväli 0,09; 0,299). Hypoglykemiaa ilmeni linagliptiiniryhmässä (7,5 %) merkitsevästi vähemmän kuin glimepiridiryhmässä (36,1 %). Linagliptiinia saaneiden potilaiden paino laski merkitsevästi (keskimäärin -1,39 kg), kun taas glimepiridiä saaneiden potilaiden paino nousi merkitsevästi (keskimäärin +1,29 kg) lähtötasosta.
Linagliptiini lisälääkkeenä iäkkäillä potilailla (70-vuotiaille tai vanhemmille), joilla oli tyypin 2 diabetes
Linagliptiinin tehoa ja turvallisuutta iäkkäillä potilailla (70-vuotiailla tai vanhemmilla), joilla oli tyypin 2 diabetes, arvioitiin 24 viikon pituisessa kaksoissokkotutkimuksessa. Potilaat saivat metformiinia ja/tai sulfonyyliureaa ja/tai insuliinia taustahoitona. Taustalla annettavien diabeteslääkkeiden annokset pidettiin vakaina ensimmäisen 12 viikon aikana, jonka jälkeen annosten säätäminen sallittiin. Linagliptiini paransi merkitsevästi HbA1c-arvoja (-0,64 %:n muutos verrattuna lumelääkkeseen 24 viikon jälkeen) 7,8 %:n lähtötason HbA1c-keskiarvosta. Linagliptiini paransi merkitsevästi myös plasman paastoglukoosiarvoja (FPG) lumehoitoon verrattuna. Tutkittavien painossa ryhmien välillä ei ollut merkitseviä eroja.
Yhdistetyssä analyysissä, jossa oli mukana iäkkäitä (70-vuotiaita tai vanhempia) tyypin 2 diabetespotilaita (n = 183) ja jotka käyttivät sekä metformiinia että perusinsuliinia taustahoitona, linagliptiini yhdistettynä metformiiniin ja insuliiniin paransi merkitsevästi HbAc1-arvoja -0,81 % (lv: -1,10; -0,61) korjattu keskimääräinen muutos lähtötilanteesta (keskimääräinen HbA1c-arvon lähtötaso 8,13 %) verrattaessa lumelääkkeeseen yhdessä metformiinin ja insuliinin kanssa.
CARMELINA oli satunnaistettu tutkimus, johon otettiin 6979 potilasta, joilla oli tyypin 2 diabetes sekä suurentunut sydän- ja verisuonitapahtumien riski, joka oli todettu jonkin varmistetun suurten verisuonten sairauden tai munuaissairauden perusteella. Nämä potilaat saivat 5 mg linagliptiinia (3494) tai lumelääkettä (3485), joka annettiin lisänä HbA1c-arvon, sydän- ja verisuonitapahtumien riskitekijöiden ja munuaissairauden standardihoitoon, joka oli alueellisten hoitovaatimusten mukainen. Tutkimuspopulaatioon kuului 1211 (17,4 %) iältään ≥ 75-vuotiasta potilasta ja 4348 (62,3 %) potilasta, joilla oli munuaisten vajaatoiminta. Noin 19 %:lla tutkimuspopulaatiosta eGFR oli ≥ 45 ‑ < 60 ml/min/1,73 m2, 28 %:lla tutkimuspopulaatiosta eGFR oli ≥ 30 ‑ <45 ml/min/1,73 m2 ja 15 %:lla eGFR oli < 30 ml/min/1,73 m2.
Keskimääräinen HbA1c oli lähtötasossa 8,0 %.
Tutkimus oli suunniteltu osoittamaan sydämeen ja verisuoniin liittyvän ensisijaisen päätetapahtuman (sydän- tai verisuonikuoleman tai ei-fataalin sydäninfarktin tai ei-fataalin aivohalvauksen (3P-MACE) ensimmäinen esiintyminen) vertailukelpoisuutta (non-inferiority). Munuaisperäinen yhdistelmäpäätetapahtuma määriteltiin munuaisperäiseksi kuolemaksi tai pysyväksi loppuvaiheen munuaissairaudeksi (ESRD) tai eGRF-arvon pysyväksi vähintään 40 %:n laskuksi.
Standardihoidon lisänä käytetty linagliptiini ei 2,2 vuotta kestäneen mediaaniseurannan jälkeen suurentanut suurten sydän- tai verisuonitapahtumien tai munuaisiin liittyvien tapahtumien riskiä. Riski joutua sairaalaan sydämen vajaatoiminnan vuoksi ei ollut suurentunut; sydämen vajaatoiminta oli tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla havaittu, todennettu lisäpäätetapahtuma verrattuna standardihoitoon, jossa linagliptiinia ei käytetty (ks. taulukko 4).
Sydämeen ja verisuonistoon sekä munuaisiin liittyvät tulokset hoitoryhmittäin CARMELINA-tutkimuksessa
Ilmaantuvuus / 1 000 PY*
Toissijainen munuaistapahtuma (munuaiskuolema, ESRD ja/tai eGRF-arvon pysyvä 40 %:n lasku)
* PY = potilasvuotta (patient years)
Albuminurian etenemistä koskevissa analyyseissa (muutos normoalbuminuriasta mikro- tai makroalbuminuriaan tai mikroalbuminuriasta makroalbuminuriaan) linagliptiinin arvioitu riskisuhde verrattuna lumelääkkeeseen oli 0,86 (95 % CI: 0,78; 0,95).
CAROLINA oli satunnaistettu tutkimus, johon otettiin 6033 potilasta, joilla oli varhaisvaiheen tyypin 2 diabetes sekä suurentunut sydän- ja verisuonitapahtumien riski tai vahvistettuja komplikaatioita. Nämä potilaat saivat 5 mg linagliptiinia (3023) tai 1–4 mg glimepiridiä (3010), joka annettiin tavanmukaisen hoidon lisänä (mukaan lukien taustahoitona annettu metformiini, jota sai 83 % potilaista). Hoidolla pyrittiin HbA1c-arvon ja sydän- ja verisuonitapahtumien riskitekijöiden alueellisiin hoitotavoitteisiin. Tutkimuspopulaation keskimääräinen ikä oli 64 vuotta, ja siihen kuului 2030 (34 %) iältään ≥ 70‑vuotiasta potilasta. Tutkimuspopulaatioon kuului 2089 (35 %) potilasta, joilla oli sydän- ja verisuonitauti ja 1130 (19 %) potilasta, joilla oli munuaisten vajaatoiminta ja joiden eGFR oli lähtötasossa < 60 ml/min/1,73 m2. Keskimääräinen HbA1c oli lähtötasossa 7,15 %.
Tutkimus oli suunniteltu osoittamaan sydämeen ja verisuoniin liittyvän ensisijaisen päätetapahtuman (sydän- tai verisuonikuoleman tai ei-fataalin sydäninfarktin tai ei-fataalin aivohalvauksen (3P‑MACE) ensimmäinen esiintyminen) vertailukelpoisuutta (non-inferiority).
Standardihoidon lisänä käytetty linagliptiini ei 6,25 vuotta kestäneen mediaaniseurannan jälkeen suurentanut suurten sydän- tai verisuonitapahtumien (taulukko 5) riskiä glimepiridiin verrattuna. Tulokset olivat samankaltaisia riippumatta siitä, saivatko potilaat metformiinia vai eivät.
Taulukko 5 Suuret sydän- ja verisuonihaittatapahtumat (MACE) ja kuolleisuus hoitoryhmittäin CAROLINA-tutkimuksessa
Koko hoitovaiheen aikana (hoidon mediaanikesto 5,9 vuotta) keskivaikeaa tai vaikeaa hypoglykemiaa esiintyi 6,5 %:lla linagliptiinia saaneista potilaista ja 30,9 %:lla glimepiridiä saaneista potilaista. Vaikeaa hypoglykemiaa esiintyi 0,3 %:lla linagliptiinia saaneista potilaista ja 2,2 %:lla glimepiridiä saaneista potilaista.
diabetekseen liittyvien komplikaatioiden absoluuttinen riski pieneni merkittävästi metformiiniryhmässä (29,8 tapahtumaa / 1000 potilasvuotta) pelkästään ruokavaliolla hoidettuun ryhmään verrattuna (43,3 tapahtumaa / 1000 potilasvuotta), p = 0,0023, ja ainoana lääkkeenä sulfonyyliureaa tai insuliinia saaneiden potilaiden yhdistettyihin tuloksiin verrattuna (40,1 tapahtumaa / 1000 potilasvuotta), p = 0,0034
diabetekseen liittyvien kuolemantapausten absoluuttinen riski pieneni merkittävästi: metformiini 7,5 tapausta / 1000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalio 12,7 tapausta / 1000 potilasvuotta, p = 0,017
kaikkien kuolemantapausten absoluuttinen riski pieneni merkittävästi: metformiini 13,5 tapausta / 1000 potilasvuotta, pelkällä ruokavaliolla hoidettu ryhmä 20,6 tapausta / 1000 potilasvuotta (p = 0,011) ja ainoana lääkkeenä sulfonyyliureaa tai insuliinia saaneet ryhmät 18,9 tapausta / 1000 potilasvuotta (p = 0,021)
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Jentadueto-valmisteen käytöstä kaikkien tyypin 2 diabetesta sairastavien pediatristen potilasryhmien hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Bioekvivalenssitutkimuksissa terveillä henkilöillä havaittiin, että Jentadueto-yhdistelmätablettihoito (linagliptiini/metformiinihydrokloridi) on bioekvivalentti verrattuna erillisillä linagliptiini- ja metformiinihydrokloriditableteilla toteutettuun hoitoon.
Jentadueto 2,5/1 000 mg -tablettien antaminen ruoan kanssa ei muuttanut kokonaislinagliptiinialtistusta. Ruoka ei vaikuttanut metformiinin AUC-arvoon, mutta pienensi metformiinin keskimääräistä huippupitoisuutta seerumissa 18 %. Ruokailu hidasti 2 tunnilla metformiinin huippupitoisuuksien saavuttamista seerumissa. Nämä muutokset eivät todennäköisesti ole kliinisesti merkityksellisiä.
Jentadueto-valmisteen kummankin vaikuttavan aineen farmakokinetiikasta kerrotaan seuraavassa.
Linagliptiinin farmakokinetiikkaa terveiden henkilöiden ja tyypin 2 diabeetikoiden elimistössä on tutkittu perusteellisesti. Kun linagliptiinia annettiin terveille vapaaehtoisille henkilöille tai potilaille 5 mg:n annoksena suun kautta, linagliptiini imeytyi nopeasti ja huippupitoisuus plasmassa (Tmax-arvojen mediaani) saavutettiin 1,5 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta.
Linagliptiinin pitoisuudet plasmassa pienenevät kolmivaiheisesti ja terminaalinen puoliintumisaika on pitkä (linagliptiinin terminaalinen puoliintumisaika on yli 100 tuntia). Tämä johtuu pääasiassa linagliptiinin saturoituvasta, voimakkaasta sitoutumisesta DPP‑4:ään eikä vaikuta vaikuttavan aineen kumuloitumiseen. Linagliptiinin tehokas puoliintumisaika kumuloitumiselle suun kautta annettujen toistuvien 5 mg:n linagliptiiniannosten jälkeen on noin 12 tuntia. Kerran vuorokaudessa annetun 5 mg:n linagliptiiniannoksen jälkeen vakaan tilan pitoisuudet plasmassa saavutetaan kolmannella annoksella. Linagliptiinin AUC-arvo plasmassa suureni noin 33 % 5 mg:n annosten jälkeen vakaassa tilassa verrattuna ensimmäiseen annokseen. Yksilölliset ja koehenkilöiden väliset vaihtelukertoimet linagliptiinin AUC-arvoille olivat pienet (yksilölliset 12,6 % ja koehenkilöiden väliset 28,5 %). Linagliptiinin sitoutuminen DPP‑4:ään määräytyy pitoisuuden mukaan, joten linagliptiinin kokonaisaltistukseen perustuva farmakokinetiikka ei ole lineaarista, vaan linagliptiinin AUC:n kokonaisarvo plasmassa suureni vähemmän kuin annosvasteisesti, mutta sitoutumaton AUC suurenee suunnilleen annosvasteisesti. Linagliptiinin farmakokinetiikka oli yleisesti samanlainen terveissä henkilöissä ja tyypin 2 diabeetikoiden elimistössä.
Linagliptiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 30 %. Linagliptiinin ottaminen erittäin rasvaisen aterian yhteydessä pidensi Cmax-arvon saavuttamiseen kulunutta aikaa kahdella tunnilla ja pienensi Cmax-arvoa 15 %, mutta vaikutuksia AUC 0-72h -arvoon ei havaittu. Kliinisesti merkitseviä Cmax- ja Tmax-arvojen muutoksia ei ole odotettavissa, joten linagliptiini voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.
Terveille tutkittaville laskimoon annetun 5 mg:n kerta-annoksen jälkeen linagliptiinin vakaan tilan keskimääräinen jakautumistilavuus kudoksiin sitoutumisen seurauksena on noin 1 110 litraa. Tämä merkitsee sitä, että linagliptiini jakautuu laajalti kudoksiin. Linagliptiinin sitoutuminen plasman proteiineihin määräytyy pitoisuuden mukaan: se vähenee noin 99 prosentista pitoisuudella 1 nmol/l 75–89 prosenttiin pitoisuudella ≥ 30 nmol/l. Tämä kuvastaa DPP‑4:ään sitoutumisen saturaatiota linagliptiinin pitoisuuden lisääntyessä. Pitoisuuksien ollessa suuria ja DPP‑4:n ollessa täysin saturoitunut, 70–80 % linagliptiinista sitoutui muihin plasman proteiineihin kuin DPP‑4:ään, ja 20–30 % oli sitoutumattomana plasmassa.
Suun kautta annetun 10 mg:n [14C]-linagliptiiniannoksen jälkeen noin 5 % radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan. Metabolian osuus linagliptiinin eliminaatiossa on vähäinen. Tutkimuksissa havaittiin yksi linagliptiinin päämetaboliitti, jonka suhteellinen altistus oli 13,3 % vakaassa tilassa. Sen todettiin olevan farmakologisesti inaktiivinen eikä sillä siten ole vaikutusta linagliptiiniin tuottamaan plasman DPP‑4-aktiivisuuden estoon.
Terveille tutkittaville suun kautta annetun [14C]-linagliptiiniannoksen jälkeen noin 85 % annetusta radioaktiivisesta annoksesta erittyi ulosteeseen (80 %) tai virtsaan (5 %) neljän vuorokauden kuluessa annoksesta. Munuaispuhdistuma vakaassa tilassa oli noin 70 ml/min.
Lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavissa potilaissa linagliptiinialtistus vakaassa tilassa oli verrattavissa terveisiin tutkittaviin. Kohtalaisen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistuksen todettiin olevan kohtalaisesti eli 1,7-kertaisesti suurempaa vertailuryhmään verrattuna. Tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, altistus oli noin 1,4-kertainen verrattuna tyypin 2 diabetesta sairastaviin potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaalia. Linagliptiinin vakaan tilan ennustetut AUC-arvot loppuvaiheen munuaistautia sairastavissa potilaissa osoittivat altistuksia, jotka olivat verrattavissa kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistuksiin. Linagliptiinin ei odoteta poistuvan terapeuttisesti merkitsevässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla. Linagliptiiniannoksen muuttamista munuaisten vajaatoimintapotilailla ei suositella. Jos Jentadueto-hoito lopetetaan potilaalla todettavan munuaisten vajaatoiminnan vuoksi, linagliptiinihoitoa voidaan siis jatkaa pelkillä linagliptiinitableteilla samalla 5 mg kokonaisvuorokausiannoksella.
Lievää, kohtalaista ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokituksen mukaan) sairastavien potilaiden plasman linagliptiinin keskimääräiset AUC- ja Cmax-arvot olivat samanlaiset kuin terveillä verrokeilla toistuvien 5 mg:n linagliptiiniannosten jälkeen.
Faasien I ja II tutkimusten tuloksista tehdyn populaatio-farmakokineettisen analyysin perusteella painoindeksillä ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta linagliptiinin farmakokinetiikkaan. Ennen myyntiluvan myöntämistä kliinisiä tutkimuksia on tehty painoindeksiin 40 kg/m2 saakka.
Faasien I ja II tutkimusten tuloksista tehdyn populaatio-farmakokineettisen analyysin perusteella sukupuolella ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta linagliptiinin farmakokinetiikkaan.
Faasien I ja II tutkimusten tuloksista tehdyn populaatio-farmakokineettisen analyysin perusteella iällä ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta linagliptiinin farmakokinetiikkaan. Linagliptiinin pitoisuus plasmassa oli vanhemmilla (65–80-vuotiailla; vanhin potilas oli 78-vuotias) tutkittavilla sama kuin nuoremmilla tutkittavilla. 24 viikon pituisessa faasi III tutkimuksessa mitattiin myös linagliptiinin jäännöspitoisuudet iäkkäämmiltä potilailta (70-vuotiailta tai vanhemmilta), joilla oli tyypin 2 diabetes. Linagliptiinipitoisuudet tässä tutkimuksessa olivat vaihteluvälillä, jollaisia oli aiemmin havaittu nuoremmilla tyypin 2 diabeetikoilla.
Pediatrisessa vaiheen 2 tutkimuksessa tutkittiin linagliptiinin (1 mg ja 5 mg) farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa ≥ 10 - < 18 vuoden ikäisillä tyypin 2 diabetesta sairastavilla lapsilla ja nuorilla. Havaitut farmakokineettiset ja farmakodynaamiset vasteet vastasivat aikuispotilaiden vasteita. Linagliptiini 5 mg osoittautui 1 mg:n vahvuutta paremmaksi alemman DPP-4:n estämisen suhteen (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) ja lisäksi 5 mg:n annoksella havaittiin HbA1c:n korjatun keskiarvon suhteen numeerisesti suurempi alenema lähtötilanteeseen nähden (-0,63 % vs. -0,48 %, ei merkitsevää eroa). Tietojen rajallisuuden takia tuloksia on tulkittava varovaisesti.
Saatavissa olevien farmakokineettisten tietojen yhdistelmäanalyysin perusteella etnisellä taustalla, mukaan lukien kaukasialaiset (valkoihoiset) potilaat sekä latinalaisamerikkalaista, afrikkalaista ja aasialaista alkuperää olevat potilaat, ei ollut selvää vaikutusta linagliptiinin pitoisuuteen plasmassa. Lisäksi erillisessä faasin I tutkimuksessa linagliptiinin farmakokineettisten ominaisuuksien todettiin olevan samanlaisia japanilaisten, kiinalaisten ja kaukasialaisten terveiden vapaaehtoisten joukossa ja afrikan-amerikkalaisten tyypin 2 diabeetikkojen joukossa.
Maksimipitoisuus (Tmax) saavutetaan 2,5 tunnissa suun kautta otetun metformiiniannoksen jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on terveillä tutkittavilla 500 tai 850 mg:n metformiinihydrokloriditabletin jälkeen noin 50–60 %. Suun kautta otetun annoksen jälkeen ulosteisiin päätyi imeytymättömänä 20–30 % annoksesta.
Suun kautta otetun metformiinihydrokloridin imeytyminen on epätäydellistä ja saturoituvaa. Metformiinin imeytymisen farmakokinetiikan oletetaan olevan epälineaarista.
Tavanomaisia metformiiniannoksia ja annosväliä käytettäessä plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan 24–48 tunnissa, ja se on yleensä alle 1 mikrog/ml. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa metformiinin maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) ei ylittänyt arvoa 5 mikrog/ml edes enimmäisannoksia käytettäessä.
Metformiinihydrokloridi erittyy muuttumattomassa muodossa virtsaan. Ihmisillä ei ole havaittu metaboliitteja.
Metformiinihydrokloridin munuaispuhdistuma on > 400 ml/min, mikä osoittaa, että metformiinihydrokloridi eliminoituu glomerulusfiltraation ja tubulussekreetion kautta. Suun kautta annetun annoksen jälkeen laskettu eliminoitumisen terminaalinen puoliintumisaika on noin 6,5 tuntia. Kun munuaisten toiminta on heikentynyt, munuaispuhdistuma pienenee suhteessa kreatiniinipuhdistumaan ja eliminoitumisen puoliintumisaika pitenee, mikä johtaa plasman metformiinihydrokloridipitoisuuden suurenemiseen.
Kerta-annostutkimus: 500 mg kerta-annosten jälkeen metformiinihydrokloridin farmakokinetiikka on ollut lapsipotilailla samankaltainen kuin terveillä aikuisilla.
Toistuvaisannostutkimus: tietoja on saatavilla vain yhdestä tutkimuksesta. Kun toistuvia 500 mg x 2 annoksia annettiin lapsipotilaille 7 vrk ajan, huippupitoisuus plasmassa (Cmax) pieneni noin 33 % ja systeeminen altistus (AUC0-t) noin 40 % verrattuna aikuisiin diabeetikkoihin, jotka saivat toistuvia 500 mg x 2 annoksia 14 vrk ajan. Annos titrataan yksilöllisesti hoitotasapainon mukaan, joten ilmiön kliininen merkitys on vähäinen.
Linagliptiini ja metformiini
Linagliptiinin ja metformiinin samanaikaista käyttöä arvioitiin yleisissä toksisuustutkimuksissa rotalla enintään 13 viikon ajan. Ainoa havaittu linagliptiinin ja metformiinin välinen yhteisvaikutus oli painonnousun hidastuminen. Yhdistelmä ei aiheuttanut muuta additiivista toksisuutta, kun linagliptiinialtistus (AUC) oli enimmillään 2 kertaa ja metformiinialtistus enimmillään 23 kertaa ihmiselle aiheutuvan altistuksen suuruinen.
Alkion- ja sikiönkehitystä koskenut tutkimus tiineillä rotilla ei viitannut teratogeenisuuteen, kun linagliptiinialtistus (AUC) oli enimmillään 4 kertaa ja metformiinialtistus enimmillään 30 kertaa ihmiselle aiheutuvan altistuksen suuruinen.
Hiirissä ja rotissa toksisuuden keskeiset kohde-elimet ovat maksa, munuaiset ja maha-suolikanava annettaessa linagliptiiniä toistuvasti altistustasolla, joka on yli 300-kertainen ihmisten altistustasoon verrattuna.
Rotissa vaikutukset lisääntymiselimiin, kilpirauhaseen ja imukudokseen todettiin altistustasolla, joka oli yli 1 500-kertainen ihmisten altistustasoon verrattuna. Keskisuuria annoksia saaneissa koirissa havaittiin voimakkaita pseudoallergisia reaktioita, ja sekundaarisia vaikutuksia olivat sydän- ja verisuonimuutokset, joita pidettiin koirille ominaisina. Cynomolgus-apinoissa toksisuuden kohde-elimet olivat maksa, munuaiset, maha, lisääntymiselimet, kateenkorva, perna ja imusolmukkeet altistustasolla, joka oli yli 450-kertainen ihmisten altistustasoon verrattuna. Kun altistustaso oli yli satakertainen ihmisen altistustasoon verrattuna, keskeinen löydös apinoissa oli mahan ärsytys.
Linagliptiinilla ja sen päämetaboliiteilla ei todettu genotoksisia vaikutuksia.
Rotille ja hiirille tehdyissä kaksi vuotta kestäneissä oraalisen antotavan karsinogeenisuustutkimuk-sissa rotissa tai uroshiirissä ei ilmennyt karsinogeenisia vaikutuksia. Vain naarashiirissä esiintyi merkitsevästi enemmän pahanlaatuisia lymfoomia suurimmalla annoksella (>200-kertainen verrattuna ihmisen altistustasoon), mutta tätä ei pidetä merkityksellisenä ihmisille (selitys: liittyivät hoitamattomuuteen mutta olivat seurausta suurista vaihteluista perusilmaantuvuudessa). Näiden tutkimusten perusteella karsinogeenisuuden vaaraa ihmisille ei ole.
Hedelmällisyyden, alkion varhaiskehityksen ja teratogeenisuuden kannalta haittavaikutukseton taso (NOAEL) rotilla oli >900-kertainen verrattuna ihmisen altistustasoon. Emon, alkion/sikiön ja jälkeläisten toksisuuden NOAEL-taso rotissa oli 49-kertainen verrattuna ihmisen altistustasoon. Kaneissa ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia altistustasolla, joka oli >1 000-kertainen verrattuna ihmisen altistustasoon. Kaneissa alkioon/sikiöön kohdistuvan toksisuuden NOAEL-arvo oli 78-kertainen verrattuna ihmisen altistustasoon, ja emoon kohdistuvan toksisuuden NOAEL-arvo oli 2,1-kertainen verrattuna ihmisen altistustasoon. Siksi pidetään epätodennäköisenä, että linagliptiini terapeuttisina annoksina vaikuttaisi ihmisten lisääntymiseen.
Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten non-kliinisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.
JENTADUETO tabletti, kalvopäällysteinen
2,5/850 mg 60 x 1 fol (49,92 €)
2,5/1000 mg 60 x 1 fol (49,92 €)
Pakkauskoot: 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 ja 120 x 1 kalvopäällysteistä tablettia sekä monipakkaukset, joissa 120 (2 pakkausta à 60 x 1), 180 (2 pakkausta à 90 x 1) ja 200 (2 pakkausta à 100 x 1) kalvopäällysteistä tablettia yksittäispakatuissa läpipainolevyissä, joiden taustakalvo on alumiinia ja sen muotoiltu pohjakalvo PVC/polyklorotrifluoroetyleeni/PVC-pohjaista kalvoa.
Korkeatiheyksisestä polyetyleenistä (HDPE) valmistettu purkki, jossa muovinen kierrekorkki ja tiivistysvuoraus (alumiinipolyesterifoliolaminaatti) ja piidioksidigeeliä kuivatusaineena. Pakkauskoot 14, 60 ja 180 kalvopäällysteistä tablettia.
Soikea, kaksoiskupera, vaaleanoranssi kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 19,2 mm x 9,4 mm, jossa toisella puolella kohomerkintä ”D2/850” ja toisella puolella yhtiön logo.
Soikea, kaksoiskupera, hennon vaaleanpunainen kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 21,1 mm x 9,7 mm, jossa toisella puolella kohomerkintä ”D2/1000” ja toisella puolella yhtiön logo.
2,5/850 mg 60 x 1 fol
2,5/1000 mg 60 x 1 fol