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Timestamp: 2019-09-22 03:51:00
Document Index: 291268885

Matched Legal Cases: ['§ 105', '§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 22', '§ 22', '§ 22', '§ 25', '§ 22', '§ 22', '§ 21', '§ 105', 'EuG', '§ 124', '§ 124', '§ 25', '§ 22', '§ 47']

OVG Nordrhein-Westfalen, 13 A 1122/08: OVG NRW (demenz, wirksamkeit, erste instanz, arzneimittel, verwaltungsgericht, begründung, antragsteller, behandlung, zulassung, richtigkeit)
Urteil des OVG Nordrhein-Westfalen vom 15.09.2009, 13 A 1122/08
Aktenzeichen: 13 A 1122/08
OVG NRW (demenz, wirksamkeit, erste instanz, arzneimittel, verwaltungsgericht, begründung, antragsteller, behandlung, zulassung, richtigkeit)
Oberverwaltungsgericht NRW, 13 A 1122/08
Vorinstanz: Verwaltungsgericht Köln, 18 K 423/06
Tenor: Der Antrag der Klägerin auf Zulassung der Berufung gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 29. Februar 2008 wird zurückgewiesen.
Der Streitwert wird auch für das Zulassungsverfahren auf 50.000,- Euro festgesetzt.
5Das Verwaltungsgericht hat die Klage mit der Begründung abgewiesen, die Klägerin habe die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels „E. „ in den Anwendungsgebieten „Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer Demenz" und „Zur Behandlung der Symptome einer neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu ASS und/oder Dipyridamol" unzureichend begründet. Mit dem streitigen Präparat seien keine klinischen Prüfungen durchgeführt worden. Das vorgelegte anderweitige wissenschaftliche Erkenntnismaterial lasse nicht darauf schließen, dass das
Arzneimittel in den vorgenannten Anwendungsgebieten wirksam sei. Diesen Mangel habe die Klägerin bis zum Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist nicht beseitigt.
6Die dagegen von der Klägerin erhobenen Einwände zeigen ernstliche Zweifel an der Richtigkeit der angefochtenen Entscheidung nicht auf.
7Fehl geht zunächst der Einwand, das Verwaltungsgericht habe zu hohe Anforderungen an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit angelegt.
8Nach § 105 Abs. 4f Satz 1, Abs. 5 Satz 2 i. V. m. § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG ist die Nachzulassung zu versagen, wenn die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom Antragsteller unzureichend begründet und der Mangel innerhalb der von der Beklagten gesetzten Frist nicht beseitigt worden ist.
9Die therapeutische Wirksamkeit ist unzureichend begründet im Sinne des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse den geforderten Schluss nicht zulassen, wenn sie sachlich unvollständig sind - etwa zu bestimmten Forschungsergebnissen oder klinischen Erprobungen keine Stellung nehmen, die gegen die therapeutische Wirksamkeit sprechen - oder wenn sie schließlich inhaltlich unrichtig sind. Die Darlegung der unzureichenden Begründung geschieht dadurch, dass das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte die fehlende oder die fehlerhafte Schlussfolgerung in der Begründung des Antragstellers aufzeigt, das Forschungsergebnis benennt, zu dem sich der Antragsteller nicht geäußert hat oder die inhaltliche Unrichtigkeit einer - wesentlichen - Unterlage nachweist.
10Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 -, BVerwGE 94, 215, und - 3 C 46.91 -, Pharma Recht 1994, 380.
11Die Behauptung, dass das Arzneimittel die vom Antragsteller angegebene therapeutische Wirksamkeit habe, ist der Sache nach jedenfalls dann unzureichend begründet, wenn sich aus dem vorgelegten Material nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ergibt, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung. Das lässt sich nur dartun, wenn ausgeschlossen wird, dass die den Unterlagen zu entnehmenden therapeutischen Ergebnisse auf Spontanheilungen oder wirkstoffunabhängige Effekte zurückzuführen sind. Kann nämlich die Anwendung des Arzneimittels hinweggedacht oder durch die Anwendung eines Scheinmedikaments - eines Placebos - ersetzt werden, ohne dass der Heilungserfolg entfällt, dann darf die therapeutische Wirksamkeit dem zur Zulassung gestellten Arzneimittel nicht zugesprochen werden.
12Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O.; siehe auch § 25 Abs. 2 Satz 3 AMG.
13Auf die Anforderung an die Begründung, im einzelnen darzulegen, dass die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, kann auch dann nicht verzichtet werden, wenn es sich um einen bibliographischen (Nach-)Zulassungsantrag für ein Arzneimittel nach § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG handelt. Diese Vorschrift betrifft nicht den Maßstab der therapeutischen
Wirksamkeit, sondern nur das dem Antrag auf Zulassung beizufügende Erkenntnismaterial, das sie belegen soll. Das ergibt sich aus ihrem Wortlaut und aus ihrer systematischen Stellung. § 22 Abs. 3 Satz 1 AMG lässt zu, dass an die Stelle der Ergebnisse der pharmakologisch-toxikologischen und der klinischen Prüfungen anderes wissenschaftliches Erkenntnismaterial tritt. Die Überschrift des § 22 AMG weist zudem aus, dass die Regelung die „Zulassungsunterlagen" betrifft und nicht etwa den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 AMG, der im Übrigen auf § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG auch keinen Bezug nimmt.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O. 14
15Allerdings darf kein „zwingender Beweis der Wirksamkeit eines Arzneimittels im Sinne eines jederzeit reproduzierbaren Ergebnisses eines nach einheitlichen Methoden ausgerichteten naturwissenschaftlichen Experiments" verlangt werden.
16Vgl. den Bericht des Gesundheitsausschusses des Deutschen Bundestages zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, BT-Drucks. 7/5091, S. 15.
17Dies widerspräche schon dem Aussagegehalt der Behauptung, ein bestimmtes Arzneimittel sei therapeutisch wirksam, denn sie versteht sich als eine Wahrscheinlichkeitsaussage. Es liegt in der körperlichen und seelischen Individualität des Menschen, dass es kaum ein Arzneimittel geben wird, das in seiner Anwendung im Einzelfall mit Sicherheit den Heilerfolg herbeiführt. Andererseits lassen sich auch Wahrscheinlichkeitsaussagen über die therapeutische Wirksamkeit in objektivierbarer Weise auf ihre Richtigkeit nachprüfen, und zwar mit Hilfe von Indizien.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O. 18
19Die therapeutische Wirksamkeit ist aber nicht schon dann zureichend begründet, wenn sich - wie die Klägerin offenbar meint - überhaupt Indizien für die Wirksamkeit finden ließen. Tatsachen werden zu Indizien, wenn sie allein oder in Verbindung mit anderen Tatsachen den Schluss auf die Haupttatsache, die ihrerseits dem gesetzlichen Tatbestandsmerkmal entspricht, zulassen. Handelt es sich um ein Indiz, das nur in Verbindung mit weiteren Tatsachen den Schluss auf die Haupttatsache zulässt, so kann aus ihm allein eine Rechtsfolgerung nicht gezogen werden. Das einzelne therapeutische Ergebnis lässt den Schluss auf die therapeutische Wirksamkeit des angewandten Arzneimittels nicht zu, solange damit gerechnet werden muss, dass es auf einer Spontanheilung oder einem Placeboeffekt beruht. Erst wenn die Anwendung des Arzneimittels zu einer größeren Zahl an therapeutischen Erfolgen führt als seine Nichtanwendung, ist der Schluss gerechtfertigt, dass diese Differenz weder auf Spontanheilungen noch auf Placeboeffekte, sondern auf die Wirkungen des Arzneimittels zurückzuführen ist.
Vgl. BVerwG, Urteile vom 14. Oktober 1993 - 3 C 21.91 und 3 C 46.91 -, jeweils a. a. O. 20
21Deshalb muss das im Rahmen eines bibliographischen (Nach-)Zulassungsantrags vorgelegte Erkenntnismaterial ein Gewicht haben, das in etwa dem der Ergebnisse nach § 22 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 und 3 AMG entspricht. Dieser Maßstab gilt nicht nur für das Erstzulassungsverfahren im Sinne von § 21 Abs. 1 Satz 1 AMG, sondern auch für die Verlängerung der (fiktiven) Zulassung von sog. Altarzneimitteln (vgl. § 105 Abs. 4a Satz 1 Halbsatz 2 AMG).
Vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -, juris, sowie Beschlüsse vom 16. Dezember 2008 - 13 A 2085/07 -, juris, vom 24. Februar 2009 - 13 A 813/08 -, A & R 2009, 94; vom 19. März 2009 - 13 A 1029/08 -, und vom 6. August 2007 - 13 A 598/07 -, jeweils juris; in diesem Sinne auch schon EuGH, Urteil vom 5. Oktober 1995 - Rs. C- 440/93 - , Slg. 1995 I - 2851.
23Das Verwaltungsgericht hat die vorstehend dargestellten Maßstäbe beachtet, wie sich dem angefochtenen Urteil ohne Weiteres entnehmen lässt.
24Der Senat teilt auch nicht die Auffassung der Klägerin, die erste Instanz habe das zu den streitigen Indikationen vorgelegte Erkenntnismaterial ohne eigene Sachkunde sowie inhaltlich unzutreffend bewertet.
25Dies gilt zunächst hinsichtlich des Anwendungsgebiets „Zur Behandlung der Symptome einer Hirnleistungsstörung im Alter bei leichter bis moderater seniler Demenz ohne Alzheimer Demenz".
26Die hierzu vorgelegte NaVaDe-Studie ist nicht hinreichend aussagekräftig. Ihr Studiendesign ist zu beanstanden. Es ist nicht nachvollziehbar, warum Messinstrumente, die zur Diagnostik bei Alzheimer-Demenz entwickelt wurden, das kognitive Potential eines Patienten mit vaskulärer Demenz ebenso valide erfassen können sollen. Tragfähige Erläuterungen zu dieser Frage lassen sich dem Berufungszulassungsvorbringen nicht entnehmen. Dazu hätte indessen aller Anlass bestanden, weil sich sowohl das neurophysiologische Profil als auch der Krankheitsverlauf von vaskulärer Demenz und Alzheimer-Demenz nach den eingehenden wie unwidersprochenen Ausführungen des Verwaltungsgerichts erheblich unterscheiden. Von der unzureichenden Eignung der fraglichen Messinstrumente für die Diagnostik im Bereich der vaskulären Demenz geht im Übrigen auch die Klägerin aus. So hat sie in der mündlichen Verhandlung vom 29. Februar 2008 ausdrücklich eingeräumt, dass es - valide - Instrumente für die vaskuläre Demenz nicht gebe. Vor diesem Hintergrund ist auch die weitere Aussage der Beklagten verständlich, die unzureichenden diagnostischen Möglichkeiten seien der Hauptgrund dafür, dass bislang weder in der Europäischen Union noch in den USA ein Arzneimittel zur spezifischen Behandlung bei vaskulärer Demenz zugelassen worden sei.
27Angesichts der übereinstimmenden Auffassung der (fachkundigen) Beteiligten, dass es - valide - Messinstrumente für die vaskuläre Demenz nicht gebe, bedurfte es keiner besonderen Sachkunde und insbesondere keiner weiteren sachverständigen Mithilfe, um zu der vom Verwaltungsgericht getroffenen Entscheidung zu kommen.
28Eingehend zum Umfang der Sachaufklärungspflicht der Verwaltungsgerichte OVG NRW, Beschluss vom 24. Februar 2009 - 13 A 813/08 -, a. a. O, m. w. N.
29Die Einwände der Klägerin gegen die Bedenken des Verwaltungsgerichts, ob die NaVaDe-Studie die hier in Rede stehende Dosierung decke, sind unbeachtlich. Die erstinstanzliche Entscheidung wurde auf diesen Gesichtspunkt nicht gestützt. Die Frage wurde ausdrücklich offengelassen.
Die Studien von Israel u. a., Saldmann u. a., Maury u. a. und Bornstein u. a. sind ebenfalls nicht hinreichend aussagekräftig. Wiederum ist nicht ersichtlich, dass 22
hinreichend validierte Instrumente für die vaskuläre Demenz zum Einsatz kamen. Außerdem wird in den Studien nicht - wie in der Demenz-Diagnostik erforderlich - zwischen den verschiedenen Arten der Demenz unterschieden. Eine differenzierte Beurteilung der Studienergebnisse danach, ob die behaupteten Therapieerfolge bei sämtlichen Formen der Demenz erzielt werden konnten, ist deshalb nicht möglich. Bei der Untersuchung von Grossmann u. a. ist eine solche Unterscheidung - soweit ersichtlich - zwar (im Ansatz) erfolgt. Bei ihr ist aber ebenfalls das Studiendesign zu beanstanden, weil die eingesetzten Testverfahren für die fragliche Erkrankung nicht validiert sind. Auf die von der Klägerin im Berufungszulassungsverfahren ausführlich thematisierte Frage, ob an den vorgenannten Studien jeweils eine zu geringe Anzahl von Probanden teilgenommen hat, kommt es nach den vorstehenden Ausführungen nicht mehr entscheidungserheblich an.
31Die Wirksamkeit des Arzneimittels bei der Anwendung zur „Behandlung der Symptome einer neurologischen Schädigung und einer funktionellen Einschränkung als Folgezustand nach Schlaganfall zusätzlich zu B. und/oder E2. „ wird ebenfalls nicht zureichend begründet. Die Studien von Ducarne, Capon u. a. und Orgogozo u. a. sind auch aus Sicht des Senats nicht hinreichend aussagekräftig. Nach den zutreffenden Ausführungen des Verwaltungsgerichts muss im Falle einer auf den gleichen Wirkungserfolg gerichteten Begleitmedikation deren Art und Umfang detailiert dokumentiert werden. Ohne eine solche vollständige Dokumentation kann nicht ausgeschlossen werden, dass positive Therapieergebnisse nicht auf dem zu testenden Wirkstoff, sondern auf davon unabhängigen Effekten beruhen. Eine solche vollständige Dokumentation der Begleitmedikation liegt hier nicht vor, wie die Klägerin in der mündlichen Verhandlung ausdrücklich eingeräumt hat. Bei dieser Sachlage kann - wie das Verwaltungsgericht folgerichtig angenommen hat - auch der Meta-Analyse keine genügende Aussagekraft beigemessen werden, weil sie auf nicht validen Ergebnissen der genannten Studien beruht. Diesen Schluss konnte das Verwaltungsgericht - anders als die Klägerin meint - aus eigener Sachkunde ziehen.
32Die Rechtssache weist ferner keine besonderen tatsächlichen oder rechtlichen Schwierigkeiten auf (§ 124 Abs. 2 Nr. 2 VwGO). Die im vorliegenden Verfahren aufgeworfenen Rechtsfragen lassen sich - wie dargelegt - ohne größere Auslegungsaufwendungen aus dem Gesetz und unter Zuhilfenahme der vorgelegten Unterlagen beantworten und übersteigen nicht das Normalmaß vergleichbarer Streitigkeiten.
33Die Berufung ist auch nicht wegen grundsätzlicher Bedeutung der Rechtssache zuzulassen (§ 124 Abs. 2 Nr. 3 VwGO). Über den vorliegenden Einzelfall hinausgehende, verallgemeinerungsfähige Fragen tatsächlicher oder rechtlicher Art, die der Rechtsfortbildung und/oder -vereinheitlichung dienlich und in der Berufung klärungsbedürftig und klärungsfähig sind, liegen nicht vor. Die Anforderungen an die Begründung der therapeutischen Wirksamkeit im Sinne von § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 4 Alt. 2 AMG sind durch die vorstehend zitierte höchstrichterliche Rechtsprechung geklärt. Im Übrigen ist das vorliegende Verfahren nicht geeignet, die Anforderungen an die Qualität des wissenschaftlichen Erkenntnismaterials im Sinne von § 22 Abs. 3 Satz 1 Nr. 1 AMG näher zu hinterfragen.
Die Streitwertfestsetzung beruht auf §§ 47 Abs. 1 Satz 1, Abs. 3, 52 Abs. 1 GKG. 35
13 A 1122/08
Demenz, Wirksamkeit, Erste instanz, Arzneimittel, Verwaltungsgericht, Begründung, Antragsteller, Behandlung, Zulassung, Richtigkeit