Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/61355
Timestamp: 2020-02-21 11:56:25+00:00
Document Index: 19298478

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

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Information professionnelle sur Zoely®: MSD Merck Sharp & Dohme AG
Principes actifs: Nomegestroli acetas, Estradiolum (ut hemihydricum).
Excipients: Lactosum monohydricum et excipiens pro compresso obducto.
Chaque comprimé pelliculé actif blanc contient 2,5 mg de nomégestrol acétate et 1,5 mg d'estradiol (sous forme d'hémihydrate).
Les comprimés pelliculés placebo jaunes ne contiennent pas de substance active.
Les comprimés pelliculés actifs sont blancs et ronds; leur diamètre est de 5,5 mm et ils sont marqués du code «ne» sur les deux faces.
Les comprimés pelliculés placebo sont jaunes et ronds; leur diamètre est de 5,5 mm et ils sont marqués du code «p» sur les deux faces.
Contraception hormonale chez la femme à partir de 18 ans.
La décision de prescrire Zoely doit être prise en tenant compte des facteurs de risque actuels et individuels de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à Zoely en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Les CHC tels que Zoely ne devraient être prescrits que par des médecins ayant l'expérience de ces traitements et qui sont en mesure, d'une part, de fournir aux patientes toutes les explications requises sur les avantages et inconvénients de toutes les méthodes contraceptives disponibles et, d'autre part, de procéder à un examen général et gynécologique.
Les comprimés doivent être pris chaque jour approximativement à la même heure, indépendamment des repas. Ils doivent être pris dans l'ordre indiqué sur la plaquette, au besoin avec un peu de liquide. Les comprimés doivent être pris quotidiennement pendant 28 jours consécutifs. Chaque plaquette comprend d'abord 24 comprimés actifs blancs, suivis de 4 comprimés placebo jaunes. Une nouvelle plaquette doit être entamée immédiatement une fois la plaquette précédente terminée, sans interruption, qu'un saignement de privation survienne ou non. Le saignement de privation commence habituellement 2 à 3 jours après la prise du dernier comprimé blanc et peut ne pas être terminé lorsque l'on entame la plaquette suivante. Voir «Contrôle du cycle» dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Début de la prise de Zoely
Femmes n'ayant pas pris de contraceptif hormonal auparavant
La prise des comprimés doit être commencée le 1er jour du cycle naturel (c'est-à-dire le premier jour des règles). Dans ce cas, l'utilisation de méthodes contraceptives supplémentaires n'est pas nécessaire. Il est également possible de commencer entre le 2e et le 5e jour, mais dans ce cas, il faut utiliser une méthode barrière en complément jusqu'à ce que les comprimés blancs de la première plaquette aient été pris pendant 7 jours sans interruption.
Passage à Zoely à la suite d'un contraceptif hormonal combiné (contraceptif oral combiné (COC), anneau vaginal ou dispositif transdermique contraceptif)
La prise de Zoely doit commencer de préférence le lendemain de la prise du dernier comprimé actif du COC utilisé précédemment, et en tout cas au plus tard le jour suivant l'intervalle habituel sans comprimé ou avec comprimés placebo du COC utilisé jusque-là. Si un anneau vaginal ou un dispositif transdermique contraceptif était utilisé, il faut commencer à prendre Zoely de préférence le jour du retrait, et en tout cas au plus tard le jour où un nouveau dispositif aurait dû être mis en place.
Si l'ancienne méthode avait été appliquée régulièrement et correctement, et si une grossesse peut être exclue avec une sécurité suffisante, le changement est aussi possible n'importe quel jour. L'intervalle sans hormones prévu pour la méthode utilisée jusque-là ne doit toutefois jamais être prolongé au-delà de la durée recommandée.
Passage à Zoely à la suite d'un produit uniquement progestatif (micropilule, implant, injection) ou d'un dispositif intra-utérin (DIU) à libération hormonale
En cas d'utilisation de la micropilule jusque-là, le passage à Zoely peut commencer n'importe quel jour en prenant Zoely le lendemain de la dernière micropilule prise. Les implants ou DIU peuvent être retirés n'importe quel jour; la prise de Zoely doit commencer le jour du retrait. Si un contraceptif injectable était utilisé, la prise de Zoely doit commencer le jour où l'injection suivante aurait dû avoir lieu. Dans tous ces cas, l'utilisation complémentaire d'une méthode contraceptive de type barrière est nécessaire pendant les 7 premiers jours de prise ininterrompue des comprimés blancs.
La prise des comprimés peut être commencée immédiatement. Dans ce cas, aucune mesure contraceptive supplémentaire n'est nécessaire.
La décision quant à la (re)utilisation d'un CHC tel que Zoely après un avortement au 2ème trimestre de grossesse ou un accouchement doit tenir compte du risque accru d'accidents thromboemboliques veineux pendant la période puerpérale (jusqu'à 12 semaines après l'accouchement; voir «Mises en garde et précautions»).
Dans tous les cas, après un accouchement ou un avortement au 2ème trimestre de grossesse, la prise de Zoely doit débuter au plus tôt entre le 21ème et le 28ème jour. Si le traitement débute plus tard, il est recommandé d'appliquer des méthodes contraceptives supplémentaires non hormonales durant les 7 premiers jours de la prise. Si des rapports sexuels ont eu lieu entre-temps, il convient d'exclure l'éventualité d'une grossesse ou d'attendre les premières règles avant de débuter le traitement.
Concernant l'utilisation pendant la période d'allaitement, voir «Grossesse/Allaitement».
Marche à suivre en cas d'oubli de prise
Les instructions suivantes ne s'appliquent qu'en cas d'oubli de prise de comprimés blancs (contenant les principes actifs). L'oubli de prise d'un ou de plusieurs comprimés jaunes n'affecte pas la fiabilité contraceptive. Le(s) comprimé(s) jaune(s) oublié(s) doivent cependant être jetés pour éviter que la phase prévue pour la prise du placebo soit prolongée par erreur.
S'il s'est écoulé moins de 12 heures depuis l'oubli d'un comprimé actif, la protection contraceptive n'est pas compromise. Le comprimé oublié doit alors être pris immédiatement. Tous les comprimés suivants seront à nouveau pris à l'heure habituelle.
Si l'heure de prise prévue remonte à plus de 12 heures, il est possible que la fiabilité contraceptive soit réduite. La conduite à tenir en cas d'oubli peut être définie d'après les deux règles de base suivantes:
·Au moins 7 jours de prise régulière des comprimés actifs blancs sont nécessaires pour obtenir une inhibition adéquate de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.
·Plus le nombre de comprimés actifs blancs oubliés est élevé et plus les comprimés oubliés sont proches des 4 comprimés placebo jaunes, plus le risque de grossesse est élevé.
L'utilisatrice doit prendre le dernier comprimé blanc oublié dès qu'elle s'aperçoit de son oubli, même si cela implique de prendre deux comprimés simultanément. Elle poursuivra ensuite les prises à l'heure habituelle. Pendant les 7 jours suivants, elle doit utiliser une méthode de type barrière (par exemple des préservatifs) en complément.
Si des rapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédents, la possibilité d'une grossesse doit être envisagée.
L'utilisatrice doit prendre le dernier comprimé blanc oublié dès qu'elle s'aperçoit de son oubli, même si cela implique de prendre deux comprimés simultanément. Elle poursuivra ensuite les prises à l'heure habituelle. Si les comprimés ont été pris correctement les 7 jours précédant l'oubli de prise, il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode contraceptive supplémentaire. Si toutefois plus d'un comprimé a été oublié, il faut conseiller à l'utilisatrice de pratiquer une méthode contraceptive supplémentaire pendant les 7 jours suivants.
Jours 18 à 24
Vu l'imminence de la phase des comprimés placebo jaunes, le risque d'une moindre fiabilité est accru. Cependant, il est encore possible d'éviter une diminution de la protection contraceptive en ajustant le schéma de prise des comprimés. Si l'on utilise l'une des deux options suivantes, il n'est pas nécessaire d'employer une méthode contraceptive supplémentaire si tous les comprimés des 7 jours précédant le comprimé oublié ont été pris correctement. Si ce n'est pas le cas, l'utilisatrice doit recourir à la première de ces deux options et utiliser en même temps une méthode contraceptive complémentaire pendant les 7 jours suivants.
1.L'utilisatrice doit prendre le dernier comprimé blanc oublié dès qu'elle s'aperçoit de son oubli, même si cela implique de prendre deux comprimés simultanément. Elle poursuivra ensuite les prises à l'heure habituelle jusqu'à ce qu'elle ait pris tous les comprimés blancs. Les 4 comprimés placebo de la dernière rangée doivent être jetés. L'utilisatrice doit alors directement passer à la plaquette de pilules suivante. Il est peu probable que le saignement de privation commence avant la fin de la phase des comprimés actifs blancs de la deuxième plaquette, mais une métrorragie ou un spotting sont possibles.
2.Il peut également être conseillé à l'utilisatrice d'interrompre la prise des comprimés actifs de la plaquette en cours. Elle doit alors prendre directement les comprimés placebo de la dernière rangée pendant 3 jours au maximum, de façon à ce que le nombre total de comprimés placebo plus les comprimés blancs actifs oubliés ne dépassent pas 4, puis continuer avec la plaquette suivante.
Attention: si l'utilisatrice n'est pas sûre du nombre ou de la couleur des comprimés oubliés et hésite au sujet de l'option qui convient, elle doit utiliser une méthode de contraception de type barrière en complément jusqu'à ce qu'elle ait pris les comprimés blancs pendant 7 jours sans interruption.
Si la prise de comprimés a été oubliée et qu'il n'y a pas de saignement de privation lors de la phase de prise suivante des comprimés placebo, l'éventualité d'une grossesse doit être envisagée.
En cas de troubles gastro-intestinaux sévères, – quelle que soit leur cause (c.-à-d. aussi en cas de diarrhée d'origine médicamenteuse etc.) – l'absorption peut être incomplète et des méthodes de contraception supplémentaires doivent être utilisées. En cas de vomissements dans les 3 à 4 heures suivant la prise d'un comprimé blanc, un autre comprimé doit être pris dès que possible. Ce comprimé doit être pris si possible dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de prise du comprimé. Si ce délai de 12 heures est dépassé, il faut appliquer les méthodes concernant l'oubli de comprimés fournis dans la rubrique «Marche à suivre en cas d'oubli de prise». Si le schéma de prise habituel doit être conservé, il faut prendre le(s) comprimé(s) blanc(s) supplémentaire(s) dans une autre plaquette.
Repousser le début des règles ou prolonger le cycle
Pour prolonger le cycle, il faut commencer une nouvelle plaquette de Zoely sans prendre les comprimés placebo jaunes de la plaquette en cours. La date d'arrivée des règles peut ainsi être repoussée jusqu'à la fin des comprimés actifs blancs de la nouvelle plaquette. Après la prise des comprimés jaunes de la deuxième plaquette, la prise de Zoely peut être poursuivie comme à l'ordinaire. Pendant la phase de prolongation, des métrorragies ou des spottings sont possibles.
Pour décaler l'arrivée des règles à un autre jour de la semaine, on peut raccourcir de 4 jours au maximum la phase de prise des comprimés placebo jaunes. Plus l'intervalle est court, plus il est probable que le saignement de privation ne surviendra pas et que des métrorragies ou spottings se produiront au cours de l'utilisation de la plaquette suivante.
Adolescentes en post-ménarche
Les données concernant l'utilisation de Zoely chez les adolescentes de moins de 18 ans sont limitées. Jusqu'à ce que de plus amples données de sécurité soient disponibles, l'utilisation de Zoely n'est pas autorisée chez les adolescentes (voir «Mises en garde et précautions»).
Zoely n'est pas indiqué après la ménopause.
On ne dispose pas de données sur les patientes présentant une insuffisance rénale. Il est cependant peu probable qu'une insuffisance rénale influence l'élimination du nomégestrol acétate et de l'estradiol.
Zoely n'a pas été étudié auprès de patientes présentant une insuffisance hépatique. Comme toutes les hormones stéroïdiennes, Zoely est contre-indiqué chez les femmes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indication»).
·Prédisposition héréditaire ou acquise, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S
·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Zoely.
Le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) et de thrombo-embolie artérielle (TEA) est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les mises en garde et précautions décrites ci-après doivent être prises en considération avant toute prescription (voir «Risque de thrombo-embolie veineuse [TEV]» et «Risque de thrombo-embolie artérielle [TEA]»). Il est en outre important d'informer la patiente des risques d'accidents thrombo-emboliques veineux et artériels, des facteurs de risques vasculaires et en particulier des symptômes de TEV et de TEA ainsi que des mesures à prendre en présence de ces symptômes et de suspicion de thrombose (voir «Symptômes de TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire]» et «Symptômes de TEA»).
Avant de prescrire un CHC tel que Zoely, les bénéfices associés à son utilisation doivent être évalués par rapport aux maladies/risques détaillés ci-dessous. Le degré de gravité de chaque facteur individuel ainsi que la présence concomitante de plusieurs facteurs de risque doivent être pris en compte et discutés avec la patiente (voir également «Contre-indications»). La patiente est en outre invitée à lire attentivement la notice d'emballage et à suivre les conseils qui y figurent.
Avant le début ou le renouvellement de l'utilisation d'un CHC tel que Zoely, il est nécessaire de procéder à une anamnèse personnelle et familiale minutieuse ainsi qu'à un examen général et gynécologique approfondi en prenant en compte les contre-indications et les mises en garde/précautions afin de dépister les affections nécessitant un traitement ainsi que les états à risque, et de pouvoir exclure l'éventualité d'une grossesse. Ces examens comprennent généralement une mesure de la tension artérielle, un examen des seins, de l'abdomen et des organes pelviens avec frottis cytologique du col et examens de laboratoire appropriés.
Toutes les informations ci-dessous sont basées sur des données épidémiologiques de contraceptifs hormonaux combinés (CHC) contenant de l'éthinylestradiol. Zoely contient du 17β-estradiol. On ne dispose pas de données épidémiologiques concernant les CHC contenant de l'estradiol, mais on considère que les mises en garde s'appliquent aussi à l'utilisation de Zoely.
·Première survenue ou exacerbation de céphalées de type migraineux ou augmentation de la fréquence de maux de tête d'intensité inhabituelle;
·Apparition soudaine de troubles de la vue, de l'ouïe, de la parole ou d'autres fonctions sensorielles;
·Augmentation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des prises de tension répétées);
·Fortes douleurs dans l'abdomen supérieur ou augmentation du volume hépatique;
·Grossesse (confirmée ou suspectée).
Le risque de TEV est augmenté chez les femmes utilisant un CHC par rapport à celles qui n'en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. On ignore actuellement l'importance de ce risque sous Zoely par rapport à ces médicaments à faible risque.
·Le risque de TEV associé à Zoely;
·Le risque accru de TEV aussi bien lors de la première utilisation d'un CHC que lors de la reprise du même ou d'un autre CHC après une interruption d'au moins 4 semaines ou plus;
·Zoely est un médicament. En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, la patiente doit informer le médecin traitant qu'elle prend Zoely.
A partir des données épidémiologiques, il est possible d'estimer que 5 à 12 femmes sur 10'000 utilisant un CHC faiblement dosé (éthinylestradiol <50 µg) développeront une TEV au cours d'une année; ce nombre est estimé à 5 à 7 par année pour 10'000 femmes utilisant un CHC contenant du lévonorgestrel. Les données actuelles sont insuffisantes pour estimer le risque de TEV lié aux CHC contenant du nomégestrol acétate par rapport au risque de TEV lié aux CHC contenant du lévonorgestrel.
Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d'autres facteurs de risque sont présents, surtout s'ils sont multiples (voir le tableau ci-dessous). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thrombo-embolique en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Zoely est contre-indiqué chez les femmes présentant simultanément de multiples facteurs de risque qui les exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l'utilisation de Zoely.
Si une thrombophilie est détectée, l'utilisation de Zoely est contre-indiquée.
La patiente doit être informée qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elle utilise Zoely.
Des études épidémiologiques ont montré une association entre l'utilisation de CHC et l'augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire ou accident ischémique transitoire). Avant de décider de prescrire Zoely, la patiente doit être informée de ce risque et, surtout, du fait que des facteurs de risque individuels préexistants sont susceptibles d'aggraver ce risque.
Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d'accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir tableau). Lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques, il est important de prendre en considération l'augmentation particulière du risque d'accident thrombo-embolique en présence de plusieurs facteurs de risques concomitants, augmentation qui peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Zoely est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle.
Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser un CHC comme Zoely. Une méthode de contraception différente doit être fortement conseillée aux femmes de plus de 35 ans qui continuent de fumer.
Si une thrombophilie est détectée, l'utilisation de CHC comme Zoely est contre-indiquée.
L'accroissement de la fréquence ou de la sévérité des migraines lors de l'utilisation de Zoely (qui peut être le prodrome d'un événement cérébrovasculaire) peut constituer un motif d'arrêt immédiat de Zoely.
Les femmes doivent être informées qu'en cas d'apparition d'un ou de plusieurs de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et indiquer au personnel médical qu'elles utilisent Zoely.
·perte soudaine de sensibilité ou de force au niveau du visage, d’un bras ou d’une jambe, touchant surtout une moitié du corps;
Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montre que le risque relatif (RR) de diagnostic de cancer du sein est légèrement augmenté chez les femmes qui prennent des CHC (RR = 1,24). Après l'arrêt de l'utilisation des CHC, ce risque accru diminue continuellement et n'est plus détectable après 10 ans. Vu que les cancers du sein sont rares avant l'âge de 40 ans, le nombre additionnel de cancers du sein diagnostiqués chez les femmes utilisant ou ayant utilisé un CHC jusqu'à récemment est faible par rapport au risque général de développer un cancer du sein. Ces études ne prouvent pas de lien de causalité. L'augmentation observée du risque peut être liée à un dépistage plus précoce du cancer chez les utilisatrices de CHC, à des effets biologiques des CHC ou encore à la conjugaison de ces deux facteurs. Les cancers du sein diagnostiqués chez les femmes ayant utilisé un CHC étaient tendanciellement à un stade moins avancé que ceux diagnostiqués chez les femmes n'ayant jamais utilisé un CHC.
Dans de rares cas, des tumeurs du foie de nature bénigne – et encore plus rarement de nature maligne – ont été trouvées chez des utilisatrices de CHC. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont causé des hémorragies intra-abdominales mettant la vie en péril. Lorsque des utilisatrices de CHC développent de forts symptômes dans l'abdomen supérieur, une augmentation du volume du foie ou des signes d'hémorragie intra-abdominale, il faut par conséquent songer à la possibilité d'une tumeur du foie dans le cadre du diagnostic différentiel.
Les dépressions et humeurs dépressives sont connues comme étant des effets indésirables potentiels lors de l'utilisation d'hormones sexuelles, y compris de contraceptifs hormonaux (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»). De tels troubles peuvent survenir peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut être grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent donc être informées des symptômes possibles de troubles dépressifs. Il faut impérativement conseiller à l'utilisatrice de s'adresser immédiatement à un médecin si elle remarque des fluctuations d'humeur ou d'autres symptômes de dépression lorsqu'elle utilise un contraceptif. Les utilisatrices ayant des antécédents de dépression sévère doivent être surveillées attentivement. En cas de réapparition d'états dépressifs graves au cours de l'utilisation de Zoely, le traitement doit être interrompu.
Avec tous les CHC des saignements vaginaux irréguliers (spotting ou métrorrhagie) peuvent survernir, en particulier au cours des premiers mois d'utilisation. Une évaluation de ces saignements irréguliers n'est donc utile qu'après une phase initiale d'environ trois cycles. Après cette phase d'adaptation, le pourcentage des utilisatrices de Zoely ayant des saignements intermenstruels était de 15 à 20%.
Si l'irrégularité des saignements persiste ou survient après des cycles réguliers, l'éventualité de causes non hormonales doit être envisagée et des investigations adéquates sont indiquées pour exclure la présence d'une tumeur maligne ou d'une grossesse. Un curetage peut être nécessaire.
La durée des saignements de privation chez les femmes utilisant Zoely est de 3 à 4 jours en moyenne. Le saignement de privation peut rester absent alors que la femme n'est pas enceinte. Dans les études cliniques, ceci a été observé chez 18 à 32% des utilisatrices au cours des cycles 1 à 12. L'absence de saignements de privation n'a pas été associée à une survenue plus fréquente de métrorragies ou de spottings au cours du cycle suivant. Les schémas initiaux de saignements observés pendant les cycles 2 à 4 permettent de prédire le schéma de saignement probable par la suite.
Chez les utilisatrices qui n'ont pas de saignement de privation et qui ont pris Zoely conformément aux instructions fournies sous «Posologie/mode d'emploi», une grossesse est improbable. Cependant, si Zoely n'a pas été pris correctement ou si deux saignements de privation consécutifs sont restés absents, l'existence d'une grossesse doit être exclue avant de poursuivre l'utilisation de Zoely.
La fiabilité contraceptive des CHC peut être réduite si des prises ont été oubliées (voir «Posologie/mode d'emploi»), si l'utilisatrice a souffert de troubles gastro-intestinaux dans la phase de prise des comprimés actifs (voir «Posologie/mode d'emploi») ou si elle a pris certains autres médicaments qui réduisent les concentrations plasmatiques de nomégestrol acétate (voir «Interactions»).
Chez des femmes atteintes d'hépatite C qui prenaient en même temps un CHC à base d'éthynylestradiol, on a observé significativement plus souvent une élévation de l'ALAT (y compris des cas d'élévation dépassant cinq fois la limite supérieure de la normale) lors de la prise de l'association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, que chez des patientes qui étaient traitées exclusivement avec les principes actifs antiviraux (voir «Interactions»). En revanche, lors de l'utilisation de préparations hormonales à base d'estradiol ou de valérate d'estradiol, les valeurs d'ALAT étaient comparables à celles des patientes qui ne prenaient pas d'estrogénothérapie. Le nombre de cas étant limité, la prudence est aussi de mise en cas de prise concomitante de Zoely et de l'association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.
Bien qu'une légère augmentation de la tension artérielle pendant l'utilisation de CHC ait été assez fréquemment rapportée, des valeurs élevées cliniquement significatives sont rares. Si l'utilisation du CHC conduit à une augmentation cliniquement significative de la tension artérielle (confirmée par des mesures répétées), l'utilisation du CHC devra être arrêtée. Dans les cas où l'indication semble justifiée, on pourra envisager la reprise d'un CHC, pour autant que la tension artérielle se soit normalisée (sous traitement).
Bien qu'une utilisation de CHC puisse être associée à des effets sur la résistance périphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose, une modification du schéma thérapeutique ne semble pas nécessaire chez les femmes diabétiques prenant des CHC faiblement dosés (contenant <0,05 mg d'éthinylestradiol). Les femmes diabétiques utilisant un CHC doivent cependant être surveillées attentivement, surtout pendant les premiers mois d'utilisation.
Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent imposer un arrêt du CHC, jusqu'à ce que les valeurs hépatiques se soient normalisées. La récidive d'un ictère cholestatique apparu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d'une prise antérieure d'hormones stéroïdiennes sexuelles doit faire arrêter l'utilisation du CHC.
Les utilisatrices doivent être instruites que l'utilisation de contraceptifs hormonaux ne protège aucunement contre les infections par le VIH (sida) ou contre d'autres maladies sexuellement transmissibles.
Les données sur la sécurité à long terme de Zoely sont encore limitées. On ignore en particulier si la quantité d'estradiol présente dans Zoely est suffisante pour maintenir des taux appropriés d'estradiol chez les adolescentes, tels qu'ils sont nécessaires pour la maturation des os.
De plus, le risque spécifique de complications thromboemboliques sous Zoely – plus particulièrement en comparaison avec des contraceptifs de deuxième génération – ne peut pas encore être évalué. C'est pourquoi Zoely n'est pas autorisé pour une utilisation chez les adolescentes de moins de 18 ans tant que l'on ne dispose pas de données supplémentaires.
Zoely contient <60 mg de lactose par comprimé. Les patientes souffrant d'une intolérance au galactose, maladie héréditaire rare, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose et du galactose, et qui suivent un régime sans lactose, doivent tenir compte de cette quantité.
Remarque: on tiendra compte des informations professionnelles des médicaments utilisés de façon concomitante, afin d'exclure d'éventuelles interactions.
Aucune étude clinique n'a été effectuée avec Zoely pour examiner les interactions avec d'autres médicaments. Les interactions suivantes ont été décrites dans la littérature au sujet des CHC en général.
Des interactions entre contraceptifs hormonaux et médicaments induisant des enzymes microsomales (en particulier des enzymes du cytochrome-P450), ce qui peut causer une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, peuvent entraîner une diminution de l'efficacité contraceptive et des saignements intermenstruels. Ceci vaut par exemple pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Une induction enzymatique peut déjà survenir au bout de quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est en général observée après 2 à 3 semaines et peut persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments.
Les femmes traitées sur une courte période par un des médicaments susmentionnés doivent provisoirement utiliser une méthode de contraception barrière en complément de Zoely ou choisir une autre méthode contraceptive. La méthode barrière doit être poursuivie pendant toute l'utilisation concomitante des médicaments et encore pendant 28 jours après l'arrêt du traitement.
Lorsque l'utilisation concomitante d'un inducteur enzymatique dure au-delà de la fin de l'emballage du CHC, il faut passer immédiatement à l'emballage suivant, donc sauter la prise des comprimés placebo.
En cas de traitement de longue durée avec des médicaments qui entraînent une induction enzymatique hépatique, il convient d'utiliser des méthodes contraceptives alternatives.
Dans le cadre d'une étude, une association plus fortement dosée de nomégestrol acétate et d'estradiol (3,75 mg de nomégestrol acétate + 1,5 mg d'estradiol) a été administrée en même temps que de la rifampicine à des femmes ménopausées. Cette administration concomitante a conduit à une réduction de 95% de l'AUC de nomégestrol acétate, tandis que l'AUC d'estradiol était augmentée de 25%. Des constats similaires sont attendus également pour Zoely.
On sait en outre que différents inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (par ex. nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par ex. éfavirenz, névirapine) ainsi que leurs associations peuvent entraîner une baisse ou une augmentation des concentrations plasmatiques en estrogènes ou progestatifs. Ces modifications peuvent être cliniquement significatives dans certains cas. On sait en particulier que l'éfavirenz entraîne une réduction cliniquement significative des concentrations plasmatiques de quelques progestatifs. On ne dispose toutefois pas de données concernant le nomégestrol acétate.
·Inhibiteurs enzymatiques
Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, fluconazole), les macrolides (clarithromycine, erythromycine), diltiazem, vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs et entraîner des effets indésirables plus nombreux.
Dans une étude auprès de femmes ménopausées, les participantes ont reçu une association de 3,75 mg de nomégestrol acétate et 1,5 mg d'estradiol en même temps que du kétoconazole (dose unique de 200 mg). Cette administration concomitante a conduit à une augmentation de 85% du pic de concentration du nomégestrol acétate, avec augmentation de 115% de l'AUC0-∞. L'AUC0-tlast de l'estradiol n'a toutefois que légèrement augmenté (d'environ 26%). On suppose que des modifications similaires se produisent chez les femmes en âge de procréer.
Les contraceptifs hormonaux peuvent, par différents mécanismes d'interaction, influer également sur la pharmacocinétique de certains autres médicaments:
Ils peuvent inhiber les enzymes hépatiques microsomales ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuroconjugaison. Les concentrations plasmatiques ou tissulaires d'autres médicaments peuvent par conséquent être soit augmentées (p.ex. la cyclosporine) soit diminuées (p.ex. la lamotrigine, voir ci-dessous). Par ailleurs, l'effet pharmacologique des groupes médicamenteux suivants peut également être influencé: analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antimalariques, certaines benzodiazépines, certains béta-bloquants, corticostéroïdes, anticoagulants oraux et théophylline. Les modifications des taux plasmatiques résultant de ces interactions ne sont pas toujours cliniquement pertinentes.
Une étude sur l'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une hausse significative de la clairance de la lamotrigine et une diminution significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine lorsque ces médicaments étaient administrés en même temps. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. On ignore cependant dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d'autres contraceptifs combinés contenant un autre composant progestatif et/ou une autre dose d'estrogène. Mais on peut partir du principe que ces préparations présentent un profil d'interactions comparable.
Lorsqu'un traitement par Zoely est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, une adaptation de la dose de lamotrigine peut donc être nécessaire, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées étroitement au début du traitement. En l'occurrence, il peut y avoir une hausse significative du taux de lamotrigine (selon les cas jusqu'à un niveau toxique) lors de l'arrêt du contraceptif hormonal (ainsi que dans certains cas pendant la prise des comprimés placebo).
Interactions de mécanisme inconnu
Dans des études cliniques, lors de l'administration concomitante de CHC à base d'éthinylestradiol et de l'association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, utilisés pour le traitement des infections par le VHC, on a observé significativement plus souvent une élévation de l'ALAT dépassant cinq fois la limite supérieure de la normale (Upper Limit of Normal, [ULN]) ou plus que chez des patientes qui étaient traitées exclusivement avec les principes actifs antiviraux. En revanche, lors de l'utilisation d'autres estrogènes (comme l'estradiol ou le valérate d'estradiol), l'incidence d'une élévation cliniquement significative des valeurs d'ALAT n'était pas plus élevée que chez les patientes qui ne prenaient pas d'estrogénothérapie. Le nombre de cas de femmes qui prenaient d'autres médicaments à base d'estrogènes étant limité, la prudence est néanmoins de mise en cas de prise concomitante de Zoely et de l'association de principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir.
La prise de Zoely est contre-indiquée pendant une grossesse. Il faut donc exclure toute grossesse avant le début du traitement. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de l'utilisation de Zoely, la prise du médicament doit être arrêtée immédiatement et le médecin consulté. Les expérimentations animales ont révélé une fœtotoxicité (voir «Données précliniques»). La plupart des études épidémiologiques réalisées jusqu'ici n'ont toutefois montré aucun indice en faveur d'un effet embryotoxique ou tératogène lors de l'utilisation accidentelle d'associations d'estrogènes et de progestatifs pendant la grossesse.
La sécurité de Zoely a été examinée dans sept études cliniques multicentriques ayant chacune une durée maximale de 2 ans. Au total, 3490 femmes de 18 à 50 ans ont participé à ces études qui ont porté au total sur 35'028 cycles.
Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et après la commercialisation qui pourraient être liés à l'utilisation de Zoely sont exposés dans la liste ci-dessous. Les effets indésirables sont décrits ci-dessous par classes de systèmes d'organes (conformément à la terminologie MedDRA). Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100) et rare (≥1/10'000 à <1/1'000).
Fréquent: infections vaginales (bactériennes ou fongiques), infections urinaires.
Très fréquent: prise de poids (11,3%).
Occasionnel: augmentation de l'appétit, rétention hydrique, hypercholestérolémie.
Rare: réduction de l'appétit, hypertriglycéridémie.
Fréquent: baisse de la libido, fluctuations d'humeur, dépression/humeur dépressive, anxiété.
Occasionnel: nervosité, libido accrue, instabilité affective.
Très fréquent: céphalées (10,4%).
Fréquent: vertige, insomnies, migraine.
Occasionnel: somnolence, hypoesthésies.
Rare: troubles de l'attention.
Affections cardiaques/vasculaires
Occasionnel: bouffées de chaleur, palpitations, hypertension, tachycardie, hypotension, arythmies.
Fréquent: douleurs abdominales, nausées, diarrhée.
Occasionnel: ballonnement, constipation, dyspepsie, vomissements.
Occasionnel: taux accrus d'enzymes hépatiques (transaminases, γ-GT).
Rare: cholélithiase, cholécystite.
Très fréquent: acné (18,6%).
Occasionnel: sécheresse cutanée, éruption cutanée, hyperhidrose, séborrhée, prurit, alopécie, urticaire, réactions de photosensibilité.
Rare: chloasma, hypertrichose.
Occasionnel: sensation de jambes alourdies, crampes musculaires, douleurs dans les extrémités, arthralgies, myalgies.
Très fréquent: saignement de privation anormal (10,2%).
Fréquent: métrorragie, ménorragie, douleurs mammaires, douleurs du bas-ventre, dysménorrhée.
Occasionnel: hypoménorrhée, sensibilité douloureuse des seins, gonflement des seins, pertes vaginales, sécheresse vulvo-vaginale, galactorrhée, syndrome prémenstruel, modification des tissus mammaires, dyspareunie.
Rare: odeur vaginale, inconfort vulvo-vaginal (p.ex. brûlures), transformations fibro-kystiques du sein.
Occasionnel: irritabilité, œdèmes.
Chez les utilisatrices d'autres contraceptifs hormonaux combinés (contenant de l'éthinylestradiol), on a rapporté de plus les effets indésirables suivants (cf. «Mises en garde et précautions»):
Cancer du sein, modifications de la tolérance au glucose, agitation, agressivité, troubles du sommeil, épilepsie, détérioration de l'ouïe par otosclérose, colite ulcéreuse, maladie de Crohn, porphyrie, syndrome hémolytique et urémique, tumeurs du foie, aggravation d'un lupus érythémateux disséminé ou d'une chorée de Sydenham, érythème noueux, érythème polymorphe, purpura vasculaire.
Un rapport causal avec l'utilisation de contraceptifs hormonaux n'est pas démontré dans tous ces cas.
Des femmes ont été traitées sans effets sur la sécurité par des doses multiples allant jusqu'au quintuple de la dose quotidienne de Zoely, ainsi qu'avec des doses uniques allant jusqu'à 40 fois la dose quotidienne de nomégestrol acétate. D'après l'expérience générale de l'utilisation des contraceptifs hormonaux combinés, les symptômes d'un surdosage pouvant survenir sont des nausées, des vomissements et, chez la petite fille, de légers saignements vaginaux. Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le traitement sera purement symptomatique.
Code ATC: G03AA14
Le nomégestrol acétate est un progestatif hautement sélectif, dérivé de l'hormone stéroïdienne naturelle (progestérone). Il présente une forte affinité aux récepteurs de la progestérone humaine; il exerce une activité anti-gonadotrope, une activité anti-œstrogénique médiée par les récepteurs de la progestérone et une activité anti-androgénique modérée, tandis qu'il est dépourvu de toute activité œstrogénique, androgénique, glucocorticoïde ou minéralocorticoïde.
L'estrogène contenu dans Zoely est le 17β-estradiol, un estrogène identique au 17β-estradiol endogène humain (E2). Cet estrogène se distingue des estrogènes contenus dans d'autres CHC par l'absence d'un groupement éthinyl en position 17-alpha. Les concentrations moyennes d'E2 sous Zoely sont comparables aux concentrations d'E2 présentes pendant la phase folliculaire précoce et la phase lutéale tardive du cycle menstruel.
Comme pour tous les contraceptifs hormonaux combinés (CHC), l'action contraceptive de Zoely repose sur différents facteurs dont les plus importants sont le blocage de l'ovulation et la modification de la glaire cervicale.
En outre, l'endomètre offre des conditions défavorables à une nidation en raison des altérations morphologiques et enzymatiques qu'il subit. Enfin, du fait des modifications hormonales induites par le CHC, les cycles deviennent plus réguliers et les saignements moins abondants.
Lors de l'arrêt d'administration de Zoely, on a observé une ovulation au bout de 20,8 jours en moyenne après la prise du dernier comprimé. Les ovulations les plus précoces ont été observées au bout de 16 jours.
L'acide folique est une vitamine de grande importance au début de la grossesse. Les concentrations sériques d'acide folique sont restées inchangées versus valeurs initiales pendant l'utilisation de Zoely et par la suite pendant 6 cycles consécutifs.
Dans deux essais cliniques comparatifs, randomisés, en ouvert, portant sur l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité d'emploi du médicament, plus de 3200 femmes ont été traitées par Zoely pendant une durée allant jusqu'à 13 cycles consécutifs.
À partir des données cumulées des deux études pivots, l'indice de Pearl (échec de la méthode) calculé pour le groupe d'âge de 18 à 35 ans était de 0,79 (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% = 1,30).
Une étude randomisée, ouverte, comparative, multicentrique a été effectuée pour évaluer les effets de Zoely sur l'hémostase, les lipides, le métabolisme des glucides, la fonction surrénalienne, la fonction thyroïdienne et les androgènes. 60 femmes âgées de 18 à 50 ans ont été traitées par Zoely pendant 6 cycles consécutifs. Sous Zoely, la tolérance au glucose et la sensibilité à l'insuline sont restées inchangées et aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur le métabolisme des lipides ou l'hémostase. Les paramètres d'hémostase examinés sont cependant des paramètres de substitution dont la valeur de prédiction concernant le risque de complications thromboemboliques dans la réalité clinique reste limitée.
L'administration de Zoely a été associée à des taux accrus des protéines de transport TBG (thyroxin binding globulin) et CBG (corticosteroid-binding globulin, transcortine) ainsi qu'à une faible augmentation de la SHBG (sex hormone-binding globulin) qui était légèrement supérieure à celle observée sous LNG-EE (20 à 30 μg EE). Les paramètres androgéniques androstènedione, DHEA-S, testostérone totale et testostérone libre étaient significativement réduits sous Zoely.
L'état histologique de l'endomètre a été examiné après 13 cycles de traitement chez un sous-groupe de patientes (n = 32) d'une étude clinique, sans que cet examen n'ait révélé des anomalies.
Dans une étude comparative randomisée, réalisée en ouvert sur une durée de deux ans, des femmes de 21 à 35 ans ont été traitées par Zoely sans développer d'effets cliniquement significatifs sur la densité minérale osseuse.
Nomégestrol acétate (NOMAC)
Le nomégestrol acétate (NOMAC) administré par voie orale est rapidement absorbé.
Des concentrations plasmatiques maximales de NOMAC d'environ 7 ng/ml sont atteintes 2 h après une administration unique. La biodisponibilité absolue du NOMAC après une administration unique est de 63%. Aucun effet cliniquement significatif des aliments sur la biodisponibilité du NOMAC n'a été observé.
Le nomégestrol acétate (NOMAC) se lie dans une très large mesure à l'albumine (97 à 98%) mais ne se lie pas à la SHBG ou à la CBG. Le volume de distribution apparent du NOMAC à l'état d'équilibre est de 1645 ± 576 l.
Le nomégestrol acétate (NOMAC) est métabolisé par les enzymes hépatiques du cytochrome P450, principalement les CYP3A4 et CYP3A5, avec une participation probable des CYP2C19 et CYP2C8, produisant plusieurs métabolites hydroxylés inactifs. Le NOMAC et ses métabolites hydroxylés subissent une métabolisation de phase 2 massive, formant alors des composés conjugués au glucuronide et au sulfate. La clairance apparente à l'état d'équilibre est de 26 l/h.
La demi-vie d'élimination (t1/2) est de 46 h (entre 28 et 83 h) à l'état d'équilibre. La demi-vie d'élimination des métabolites n'a pas été déterminée.
Le NOMAC est éliminé dans les urines et les selles. Environ 80% de la dose sont excrétés dans les urines et les selles en l'espace de 4 jours. L'élimination du NOMAC était pratiquement totale au bout de 10 jours, les quantités excrétées étant plus importantes dans les selles que dans les urines.
Stabilisation (état d'équilibre)
L'état d'équilibre est atteint au bout de 5 jours. Les concentrations plasmatiques maximales de NOMAC d'environ 12 ng/ml sont atteintes 1,5 h après l'administration. La concentration moyenne à l'état d'équilibre est de 4 ng/ml.
Le 17β-estradiol (E2) est soumis à un effet de premier passage important après administration orale. La biodisponibilité absolue de la substance n'est que d'environ 1%. Aucun effet cliniquement significatif des aliments sur la biodisponibilité de l'estradiol n'a été observé.
La distribution du 17β-estradiol (E2) exogène est similaire à celle du 17β-estradiol endogène. L'estradiol circule dans le sang lié à la SHBG (37%) et à l'albumine (61%), 1 à 2% environ seulement sont présents sous forme non liée.
L'E2 est rapidement transformé dans les intestins et dans le foie en plusieurs métabolites, dont le principal est l'œstrone (E1), lesquels sont ensuite conjugués et soumis au cycle entéro-hépatique. Un équilibre dynamique est instauré entre l'E2, l'E1 et l'E1-sulfate (E1S) en raison de l'activité de diverses enzymes, notamment les E2-déshydrogénases, les sulfotransférases et les arylsulfatases. L'oxydation de l'E1 et de l'E2 s'effectue avec la participation d'enzymes du cytochrome P450, principalement le CYP1A2, le CYP1A2 (extra-hépatique), le CYP3A4, le CYP3A5, le CYP1B1 et le CYP2C9.
Le 17β-estradiol (E2) est rapidement éliminé de la circulation. En raison de la métabolisation et du cycle entérohépatique, une importante réserve d'œstrogènes sous forme de sulfates et de glucuronides est présente. Il en résulte une forte variabilité de la demi-vie d'élimination de l'E2 corrigée en fonction des valeurs de départ, qui est estimée à 3,6 ± 1,5 h après administration intraveineuse.
La concentration sérique maximale du 17β-estradiol (E2) est d'environ 90 pg/ml; elle est atteinte 6 h après l'administration. La concentration sérique moyenne de l'E2 est de 50 pg/ml.
Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets de l'insuffisance rénale sur les propriétés pharmacocinétiques de Zoely.
Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets de l'insuffisance hépatique sur les propriétés pharmacocinétiques de Zoely. Cependant, les hormones stéroïdiennes pourraient être mal métabolisées chez les femmes atteintes d'insuffisance hépatique.
Des études de toxicologie en administration répétée avec l'estradiol, le nomégestrol acétate ou l'association des deux ont indiqué des effets œstrogéniques et progestatifs prévisibles. Des études de toxicité de 13 semaines en administration répétée avec l'association des deux substances ont été effectuées (doses quotidiennes utilisées: 0,30/0,50; 2,4/4,0; 19,2/32 ou 0/32 mg/kg/jour chez la souris, 0/0, 0,15/0,25; 1,2/2,0; 9,6/16 et 0/16 mg/kg/jour chez le rat et 0,72/1,8; 2,16/5,4 et 6,48/16,2 mg/kg/jour chez le singe).
Aucune étude sur la génotoxicité et le potentiel cancérigène n'a été effectuée avec l'association des deux substances. Le nomégestrol acétate n'est pas génotoxique. Toutefois, il faut considérer que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormonosensibles.
Des études sur la toxicité de reproduction ont été effectuées avec l'association d'E2 et de NOMAC sur des rats (doses de 0,6/1,0 à 2,4/10 mg/kg/jour) et des lapins (doses de 0,10/0,17 à 1,0/1,7 ou 0,5/15 mg/kg/jour). Contrairement aux études réalisées avec le NOMAC seul, l'association d'E2 et de NOMAC s'est révélée fœtotoxique à toutes les doses testées. Cela suggère que les modifications observées avec l'association sont dues à l'exposition à l'E2.
Les stéroïdes contraceptifs peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, notamment les paramètres biochimiques d'évaluation des fonctions hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, les taux plasmatiques de protéines (porteuses), par exemple la transcortine et les fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme des glucides et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans les limites de la normale.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Il ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée.
Ne pas conserver au-dessus de 30 C.
Boîtes de 28 et de 3× 28 comprimés (B).
Chaque plaquette thermoformée contient 28 comprimés (24 comprimés blancs actifs et 4 comprimés jaunes placebo).
S-CCDS-MK8175A-T-112018/MK8175A-CHE-2019-020900