Source: https://pharmacafennica.fi/spc/4178797
Timestamp: 2020-05-25 18:19:16+00:00
Document Index: 16539289

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

EPCLUSA tabletti, kalvopäällysteinen 400/100 mg - Pharmaca Fennica
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 400 mg sofosbuviiria ja 100 mg velpatasviiria.
Epclusa on tarkoitettu aikuisille kroonisen hepatiitti C ‑viruksen (HCV) aiheuttaman infektion hoitoon (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).
Epclusa-hoito on aloitettava ja toteutettava HCV‑infektion saaneiden potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.
Suositeltu Epclusa-annos on yksi tabletti suun kautta kerran vuorokaudessa ruuan kera tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Taulukko 1: Suositeltu hoito ja hoidon kesto kaikille HCV‑genotyypeille
Potilasryhmäa
Hoito ja hoidon kesto
Potilaat, joilla ei ole kirroosia tai joilla on kompensoitunut kirroosi
Epclusa 12 viikon ajan
Ribaviriinin lisäämistä hoito-ohjelmaan voidaan harkita, kun potilaalla on genotyypin 3 infektio ja kompensoitunut kirroosi (ks. kohta Farmakodynamiikka)
Potilaat, joilla on dekompensoitunut kirroosi
Epclusa + ribaviriini 12 viikon ajan
a. Sisältää potilaat, joilla on samanaikainen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio, ja potilaat, joilla on maksansiirron jälkeinen uusiutunut HCV‑infektio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Kun valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa, on tarpeen tutustua myös ribaviriinia sisältävän lääkevalmisteen valmisteyhteenvetoon.
Seuraavaa annostelua suositellaan, kun ribaviriiniannos jaetaan ja annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa ruuan kera:
Taulukko 2: Ribaviriinin annosteluohjeet, kun se annetaan Epclusa-valmisteen kanssa potilaille, joilla on dekompensoitunut kirroosi
Ribaviriiniannos
Child‑Pugh‑Turcotte (CPT) luokan B kirroosi ennen elinsiirtoa:
1 000 mg:n vuorokausiannos potilaille, joiden paino on < 75 kg ja 1 200 mg potilaille, joiden paino on ≥ 75 kg
CPT‑luokan C kirroosi ennen elinsiirtoa
CPT‑luokka B tai C elinsiirron jälkeen
Aloitusannos 600 mg, joka voidaan nostaa korkeintaan 1 000 ‑ 1 200 mg:aan (1 000 mg potilaille, joiden paino on < 75 kg ja 1 200 mg potilaille, joiden paino on ≥ 75 kg), jos aloitusannos on hyvin siedetty. Jos aloitusannos ei ole hyvin siedetty, annosta on pienennettävä kliinisen tarpeen mukaan hemoglobiiniarvojen perusteella
Jos ribaviriinia käytetään genotyypin 3 infektion saaneille potilaille, joilla on kompensoitunut kirroosi (ennen elinsiirtoa tai elinsiirron jälkeen), ribaviriinin suositeltu annos on 1 000 – 1 200 mg (1 000 mg potilaille, joiden paino on < 75 kg ja 1 200 mg potilaille, joiden paino on ≥ 75 kg).
Katso ribaviriinia sisältävän lääkevalmisteen valmisteyhteenvedosta lisätietoja ribaviriinin annosmuutoksista.
Potilaille on kerrottava, että jos he oksentavat 3 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta, on otettava ylimääräinen Epclusa-tabletti. Jos he oksentavat yli 3 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta, ylimääräinen Epclusa-annos ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Jos Epclusa-annos jää ottamatta eikä normaalista ottamisajankohdasta ole kulunut yli 18 tuntia, potilasta kehotetaan ottamaan tabletti mahdollisimman pian ja sitten seuraava tabletti normaaliin aikaan. Jos normaalista ajankohdasta on kulunut yli 18 tuntia, potilasta kehotetaan odottamaan ja ottamaan seuraava Epclusa-annos normaaliin aikaan. Potilasta on kehotettava olemaan ottamatta kaksinkertaista Epclusa-annosta.
Potilaat, joilla NS5A:n estäjää sisältävä hoito-ohjelma on aiemmin epäonnistunut
24 viikon pituista hoito-ohjelmaa (Epclusa-valmiste + ribaviriini) voidaan harkita (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Annoksen muuttaminen iäkkäillä potilailla ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Epclusa-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta.
Turvallisuutta koskevia tietoja on vain vähän potilaista, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) tai hemodialyysiä vaativa loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Epclusa-valmistetta voidaan käyttää tällaisille potilaille annosta muuttamatta, kun muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).
Epclusa-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi, kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child-Pugh-Turcotte (CPT) ‑luokka A, B tai C) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Epclusa-valmisteen turvallisuus ja teho on arvioitu potilailla, joilla on CPT‑luokan B kirroosi, mutta ei potilailla, joilla CPT‑luokan C kirroosi (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).
Epclusa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Potilaita on neuvottava nielemään tabletti kokonaisena ruuan kera tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kitkerän maun vuoksi suositellaan, että kalvopäällysteistä tablettia ei pureskella tai murskata.
Käyttö voimakkaiden P‑gp:n ja voimakkaiden CYP:n indusoijien kanssa
Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita P‑glykoproteiinin (P‑gp:n) indusoijia ja/tai voimakkaita sytokromi P450:n (CYP) indusoijia (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini ja mäkikuisma). Samanaikainen käyttö pienentää merkittävästi sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa ja voi johtaa Epclusa-valmisteen tehon häviämiseen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Epclusa-valmistetta ei pidä käyttää samanaikaisesti muiden sofosbuviiria sisältävien lääkevalmisteiden kanssa.
Vaikea bradykardia ja sydämen johtumishäiriö
Vaikeita, hengenvaarallisia bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun sofosbuviiria sisältäviä hoitoja käytetään yhdessä amiodaronin kanssa. Bradykardia on yleensä ilmennyt tuntien tai päivien kuluessa, mutta on havaittu tapauksia, joissa oireiden alkamiseen on kulunut pidempi aika, useimmiten enintään kaksi viikkoa HCV-hoidon aloittamisesta.
Amiodaronia saa käyttää Epclusa-hoitoa saaville potilaille vain silloin, kun potilaat eivät siedä muita rytmihäiriölääkkeitä tai kun ne ovat vasta-aiheisia.
Jos amiodaronin samanaikaista käyttöä pidetään tarpeellisena, on suositeltavaa, että potilaan sydämen toimintaa seurataan sairaalaosastolla samanaikaisen annon ensimmäisten 48 tunnin ajan. Tämän jälkeen potilaan sykettä seurataan päivittäin joko avohoidossa tai omaseurantana vähintään kahden ensimmäisen hoitoviikon ajan.
Amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi edellä kuvattu sydämen toiminnanseuranta on tarpeen myös potilaille, jotka ovat lopettaneet amiodaronihoidon muutaman viimeksi kuluneen kuukauden aikana ja joille on tarkoitus aloittaa Epclusa-hoito.
Kaikkia potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti tai ovat äskettäin käyttäneet amiodaronia, on varoitettava bradykardian ja sydämen johtumishäiriöiden oireista, ja heitä on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos näitä oireita ilmenee.
Samanaikainen HCV‑ ja HBV (hepatiitti B ‑virus) ‑infektio
Tapauksia HBV-infektion uudelleenaktivoitumisesta, osa niistä kuolemaan johtaneita, on raportoitu virukseen vaikuttavan lääkehoidon aikana tai sen jälkeen. HBV-seulonta on tehtävä kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista. Potilailla, joilla on samanaikainen HBV- ja HCV- infektio, on HBV:n uudelleenaktivoitumisen riski, ja sen vuoksi heitä on tarkkailtava ja hoidettava tämänhetkisten hoitosuositusten mukaisesti.
Tällä hetkellä ei ole kliinisiä tietoja, jotka osoittaisivat sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmän tehon potilailla, joilla hoito-ohjelma muulla NS5A:n estäjällä on epäonnistunut. Tällaisilla potilailla tyypillisesti havaittujen resistenssiin liittyvien NS5A‑varianttien (resistance-associated variants, RAV), velpatasviirin in vitro -farmakologian ja ASTRAL‑tutkimuksiin osallistuneilla potilailla (jotka eivät olleet aiemmin saaneet NS5A:n estäjää ja joilla oli lähtötilanteessa resistenssiin liittyviä NS5A‑variantteja) sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmällä toteutetulla –hoidolla saavutettujen tulosten perusteella Epclusa-valmisteella ja ribaviriinilla (RBV) toteutettua 24 viikon mittaista yhdistelmähoitoa voidaan kuitenkin harkita potilaille, joilla NS5A:n estäjää sisältävä hoito-ohjelma on epäonnistunut ja joilla katsotaan olevan suuri sairauden kliinisen etenemisen riski ja joilla ei ole muita hoitovaihtoehtoja.
Turvallisuutta koskevia tietoja on vain vähän potilaista, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) tai hemodialyysiä vaativa ESRD. Epclusa-valmistetta voidaan käyttää tällaisille potilaille annosta muuttamatta, kun muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohdat Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Kun Epclusa-valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa, katso myös ribaviriinin valmisteyhteenvedosta niitä potilaita koskevat tiedot, joilla kreatiniinipuhdistuma on < 50 ml/min (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Käyttö kohtalaisten P‑gp:n indusoijien ja/tai kohtalaisten CYP:n indusoijien kanssa
Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia P‑gp:n ja/tai kohtalaisia CYP:n indusoijia (esim. efavirentsi, modafiniili, okskarbatsepiini tai rifapentiini), saattavat pienentää sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa Epclusa-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä Epclusa-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Käyttö tiettyjen antiretroviraalisten HIV‑hoito-ohjelmien kanssa
Epclusa-valmisteen on osoitettu lisäävän tenofoviirin altistusta, etenkin, kun sitä käytetään yhdessä sellaisen HIV‑hoito-ohjelman kanssa, joka sisältää tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja jotakin farmakokinetiikan tehostajaa (ritonaviiria tai kobisistaattia). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuutta yhteiskäytössä Epclusa-valmisteen ja farmakokineettisen tehostajan kanssa ei ole varmistettu. Mahdolliset hyödyt ja riskit, jotka liittyvät Epclusa-valmisteen samanaikaiseen antoon yhdessä elvitegraviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävän kiinteäannoksisen yhdistelmävalmisteen, tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV‑proteaasin estäjän (esim. atatsanaviirin tai darunaviirin) kanssa, on otettava huomioon etenkin potilailla, joilla on suurentunut munuaisten toimintahäiriön riski. Potilaita, jotka saavat Epclusa-valmistetta samanaikaisesti elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin, tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV‑proteaasin estäjän kanssa, on tarkkailtava tenofoviiriin liittyvien haittavaikutusten varalta. Katso munuaisten toiminnan seurantaan liittyvät suositukset tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia, tai elvitegraviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävien valmisteiden valmisteyhteenvedoista.
Diabetespotilaiden glukoositasapaino saattaa parantua sen jälkeen, kun hepatiitti C:tä on alettu hoitaa virukseen vaikuttavalla lääkeaineella. Tämä voi aiheuttaa symptomaattista hypoglykemiaa. Niillä diabetespotilailla, joille aloitetaan hoito virukseen vaikuttavalla lääkeaineella, glukoosipitoisuutta on seurattava tarkoin varsinkin kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, ja heidän diabeteslääkitystään on tarvittaessa muutettava. Potilaan diabeteksen hoidosta vastaavalle lääkärille on ilmoitettava virukseen vaikuttavan lääkehoidon aloittamisesta.
CPT‑luokan C kirroosi
Epclusa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu potilailla, joilla on CPT‑luokan C kirroosi (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).
Epclusa-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole arvioitu HCV‑infektion hoidossa potilailla, joille on tehty maksansiirto. Epclusa-hoitoa suositellun annostuksen (ks. kohta Annostus ja antotapa) mukaan on arvioitava sen perusteella, mitkä ovat hoidon mahdolliset hyödyt ja riskit kullekin yksittäiselle potilaalle.
Koska Epclusa sisältää sofosbuviiria ja velpatasviiria, kaikkia näitä yksittäisiä vaikuttavia aineita käytettäessä havaittuja yhteisvaikutuksia voi ilmetä myös Epclusa-valmistetta käytettäessä.
Epclusa-hoidon mahdolliset vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin
Velpatasviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiini P-gp:n, rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP), orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidin (OATP) 1B1 ja OATP1B3:n estäjä. Epclusa-valmisteen antaminen samanaikaisesti lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat näiden kuljettajien substraatteja, saattaa lisätä altistusta näille lääkevalmisteille. Katso taulukosta 3 esimerkkejä yhteisvaikutuksista herkkien P-gp:n (digoksiini), BCRP:n (rosuvastatiini) ja OATP:n (pravastatiini) substraattien kanssa.
Muiden lääkevalmisteiden mahdolliset vaikutukset Epclusa-hoitoon
Sofosbuviiri ja velpatasviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp:n ja BCRP:n substraatteja. Velpatasviiri on myös lääkkeiden kuljettajaproteiinin OATP1B:n substraatti. Velpatasviirin on havaittu in vitro metaboloituvan hitaasti CYP 2B6:n, CYP 2C8:n ja CYP 3A4:n vaikutuksesta. Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita P‑gp:n indusoijia ja/tai voimakkaita CYP 2B6:n, CYP 2C8:n tai CYP 3A4:n indusoijia (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini ja mäkikuisma), saattavat pienentää sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmän terapeuttisen tehon heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden käyttö Epclusa-valmisteen kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet). Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia P‑gp:n ja/tai kohtalaisia CYP:n indusoijia (esim. efavirentsi, modafiniili, okskarbatsepiini tai rifapentiini), saattavat vähentää sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa Epclusa-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä Epclusa-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Samanaikainen käyttö P‑gp:tä tai BCRP:tä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa sofosbuviirin tai velpatasviirin pitoisuutta plasmassa. OATP:tä, CYP 2B6:ta, CYP 2C8:aa tai CYP 3A4:ää estävät lääkeaineet saattavat suurentaa velpatasviirin pitoisuutta plasmassa. Epclusa-valmisteella ei odoteta olevan kliinisesti merkittäviä P‑gp:n, BCRP:n, OATP:n CYP:n estäjien kautta välittyviä yhteisvaikutuksia; Epclusa-valmistetta voidaan antaa samanaikaisesti P‑gp:n, BCRP:n, OATP:n ja CYP:n estäjien kanssa.
K-vitamiinin antagonisteilla hoidetut potilaat
Koska maksan toiminta voi muuttua Epclusa-hoidon aikana, INR-arvoja on syytä seurata tarkasti.
Virukseen vaikuttavan hoidon vaikutus maksassa metaboloituviin lääkkeisiin
Hepatiitti C ‑viruksen puhdistumaan liittyvät maksan toiminnan muutokset virukseen vaikuttavan hoidon aikana saattavat vaikuttaa maksassa metaboloituvien lääkkeiden (esimerkiksi immunosuppressiivisten aineiden, kuten kalsineuriinin estäjien) farmakokinetiikkaan.
Epclusa-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa
Taulukossa 3 luetellaan vahvistetut tai mahdollisesti kliinisesti merkittävät lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (jossa 90 %:n luottamusväli [CI] geometrisen pienimmän neliösumman keskiarvon [geometric least‑squares mean, GLSM] suhteelle oli ennalta yhteisvaikutuksille määriteltyjen vastaavuusrajojen sisällä: "↔", yläpuolella "↑", tai alapuolella "↓"). Kuvatut lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset perustuvat tutkimuksiin, joissa on arvioitu joko sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää tai velpatasviiria ja sofosbuviiria yksittäisinä vaikuttavina aineina, tai ne ovat ennustettuja lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia, joita saattaa ilmetä sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmän käytön yhteydessä. Taulukko ei ole kaikenkattava.
Taulukko 3: Epclusa-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa
Lääkevalmiste terapia-alueen/mahdollisen yhteisvaikutusmekanismin
Keskimääräinen suhde (90 %:n
luottamusväli)a,b
Epclusa-valmisteen kanssa samanaikaista käyttöä
koskeva suositus
Velpatasviirin liukoisuus pienenee pH:n noustessa. Mahalaukun pH:ta nostavien lääkevalmisteiden odotetaan pienentävän velpatasviirin pitoisuutta.
Esim. alumiini- tai magnesiumhydroksidi, kalsiumkarbonaatti
(Mahalaukun pH:n nousu)
↓ Velpatasviiri
On suositeltavaa, että antasidin ja Epclusa-valmisteen antamisen välillä on vähintään 4 tuntia.
H2‑reseptorin antagonistit
(40 mg:n kerta-annos)/sofosbuviiri/velpatasviiri (400/100 mg:n kerta-annos)c
Epclusa‑valmisteen kanssa
annettu famotidiinid
Simetidiinie
Nitsatidiinie
Ranitidiinie
H2‑reseptorin antagonisteja voidaan antaa samanaikaisesti tai porrastetusti Epclusa-valmisteen kanssa annoksella, joka on korkeintaan famotidiinin 40 mg:n annosta (kaksi kertaa vuorokaudessa) vastaava annos.
Velpatasviiri
(40 mg:n kerta-annos) sofosbuviiri/velpatasviiri
(400/100 mg:n kerta-annos)c
Famotidiini annosteltuna 12 tuntia ennen Epclusa-valmistettad
(20 mg kerran vuorokaudessa)/sofosbuviiri/
velpatasviiri (400/100 mg:n kerta-annos paaston jälkeen)c
annettu omepratsolid
Lansopratsolie
Rabepratsolie
Pantopratsolie
Esomepratsolie
Samanaikaista antoa protonipumpun estäjän kanssa ei suositella. Jos samanaikaista antoa pidetään välttämättömänä, Epclusa-valmiste otetaan ruuan kera ja 4 tuntia ennen protonipumpun estäjää, ja protonipumpun estäjä otetaan ja enintään annoksella, joka vastaa omepratsolin 20 mg:n annosta.
velpatasviiri (400/100 mg:n kerta-annos ruuan jälkeen)c
4 tuntia Epclusa-valmisteen
jälkeen annettu omepratsolid
Vaikutusta amiodaronin, velpatasviirin ja sofosbuviirin pitoisuuksiin ei tunneta.
Amiodaronin samanaikainen antaminen sofosbuviiria sisältävän hoidon kanssa saattaa aiheuttaa vakavan oireisen bradykardian.
Käytettävä vain, jos vaihtoehtoja ei ole saatavilla. Tiivistä seurantaa suositellaan, jos tätä lääkevalmistetta annetaan Epclusa-valmisteen kanssa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).
Yhteisvaikutuksia tutkittu vain velpatasviirin kanssa.
Epclusa-valmisteen samanaikainen antaminen digoksiinin kanssa saattaa suurentaa digoksiinin pitoisuutta. Kun annetaan digoksiinia yhdessä Epclusa-valmisteen kanssa, on noudatettava varovaisuutta ja digoksiinin terapeuttisten pitoisuuksien seuranta on suositeltavaa.
Digoksiini (0,25 mg:n kerta‑annos)f/velpatasviiri
(P‑gp:n esto)
Vaikutusta velpatasviirialtistukseen ei ole tutkittu.
↔ Velpatasviiri
Havaittu:
Kliininen seuranta verenvuodon ja anemian merkkien varalta on suositeltavaa, kun dabigatraanieteksilaattia annetaan yhdessä Epclusa-valmisteen kanssa. Hyytymistestillä voidaan tunnistaa potilaat, joilla on suurentunut verenvuotoriski suurentuneen dabigatraanialtistuksen vuoksi.
K-vitamiinin antagonistit Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. INR-arvoja on syytä seurata kaikkien K-vitamiinien antagonistien yhteydessä. Tämä johtuu siitä, että maksan toiminta muuttuu Epclusa-hoidon aikana.
(P‑gp:n ja
CYP-entsyymien induktio)
↓ Sofosbuviiri
Epclusa-valmisteen käyttö on vasta-aiheista fenobarbitaalin ja fenytoiinin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).
(P‑gp:n ja CYP-entsyymien induktio)
Epclusa-valmisteen käyttö on vasta-aiheista karbamatsepiinin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).
Epclusa-valmisteen samanaikaisen annon okskarbatsepiinin kanssa odotetaan pienentävän sofosbuviirin ja velpatasviirin pitoisuutta, mikä johtaa Epclusa-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaista samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Yhteisvaikutuksia tutkittu vain velpatasviirin kanssa
Epclusa- tai ketokonatsoliannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Ketokonatsoli (200 mg kaksi
velpatasviiri (100 mg:n kerta-
annos)d
(P‑gp:n ja CYP-entsyymien esto)
Itrakonatsolie
Vorikonatsolie
Posakonatsolie
Isavukonatsolie
Vaikutusta ketokonatsolialtistukseen ei ole tutkittu.
↔ Ketokonatsoli
Rifampisiini (600 mg kerran vuorokaudessa)/sofosbuviiri
(400 mg:n kerta-annos)d
Vaikutusta rifampisiinialtistukseen ei ole tutkittu.
↔ Rifampisiini
Epclusa-valmisteen käyttö on vasta-aiheista rifampisiinin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).
Rifampisiini (600 mg kerran vuorokaudessa)/velpatasviiri
Epclusa-valmisteen käyttö on vasta-aiheista rifabutiinin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).
Epclusa-valmisteen samanaikaisen annon rifapentiinin kanssa odotetaan pienentävän sofosbuviirin ja velpatasviirin pitoisuutta, mikä johtaa Epclusa-valmisteen terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tällaista samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
VIRUSLÄÄKKEET HIV‑INFEKTION HOITOON: KÄÄNTEISKOPIOIJAENTSYYMIN ESTÄJÄT
Epclusa-valmisteen on osoitettu suurentavan tenofoviirialtistusta (P‑gp:n esto). Tenofoviirialtistus (AUC ja Cmax) suureni noin 40–80 %, kun potilaita hoidettiin samanaikaisesti Epclusa-valmisteella ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja emtrisitabiinin yhdistelmällä osana erilaisia HIV‑hoito-ohjelmia.
Potilaita, jotka saavat Epclusa-valmistetta samanaikaisesti tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa, on seurattava tenofoviiridisoproksiilifumaraattiin liittyvien haittavaikutusten varalta. Katso munuaisten toiminnan seurantaan liittyvät suositukset tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävän valmisteen valmisteyhteenvedosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
(600/200/300 mg, kerran vuorokaudessa)/
(400/100 mg kerran
vuorokaudessa)c, d
Epclusa-valmisteen samanaikaisen annon efavirentsin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiili-fumaraatin yhdistelmän kanssa odotetaan pienentävän velpatasviirin pitoisuutta. Epclusa-valmisteen samanaikaista käyttöä efavirentsia sisältävien hoito-ohjelmien kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
(200/25/300 mg, kerran vuorokaudessa)/
(400/100 mg kerran vuorokaudessa)c, d
Epclusa-valmisteen tai emtrisitabiinin, rilpiviriinin ja tenofoviiridisoproksiili-fumaraatin yhdistelmän annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
VIRUSLÄÄKKEET HIV‑INFEKTION HOITOON: HIV‑PROTEAASIN ESTÄJÄT
Atatsanaviiri, jota on tehostettu ritonaviirilla (300/100 mg kerran vuorokaudessa) + emtrisitabiini/
tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (200/300 mg kerran
Epclusa-valmisteen tai atatsanaviirin (ritonaviirilla tehostetun) tai emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmän annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Darunaviiri, jota on tehostettu ritonaviirilla (800 mg/100 mg
kerran vuorokaudessa) + emtrisitabiini/
tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (200/300 mg kerran vuorokaudessa)/sofosbuviiri/
velpatasviiri (400 mg/
100 mg kerran vuorokaudessa)c, d
Epclusa-valmisteen tai darunaviirin (ritonaviirilla tehostetun) tai emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmän annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Lopinaviiri, jota on tehostettu ritonaviirilla (4 x 200 mg/50 mg
sofosbuviiri/velpatasviiri (400 mg/100 mg kerran vuorokaudessa)c, d
Epclusa-valmisteen tai lopinaviirin (ritonaviirilla tehostetun) tai emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmän annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
VIRUSLÄÄKKEET HIV‑INFEKTION HOITOON: INTEGRAASIN ESTÄJÄT
kertaa vuorokaudessa)g + emtrisitabiini/
velpatasviiri (400 mg/100 mg
kerran vuorokaudessa)c, d
Epclusa-valmisteen tai raltegraviirin tai emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiili-fumaraatin yhdistelmän annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Elvitegraviiri/kobisistaatti/
tenofoviirialafenamidifumaraatti
(150/150/200/10 mg kerran vuorokaudessa)/sofosbuviiri/
Epclusa-valmisteen tai elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidifumaraatin yhdistelmän annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Tenofoviiri-alafenamidi
(150/150/200/300 mg kerran vuorokaudessa)/sofosbuviiri/
velpatasviiri (400 mg/10 mg
Epclusa-valmisteen tai elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmän annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Dolutegraviiri (50 mg kerran vuorokaudessa)/sofosbuviiri/
velpatasviiri (400 mg/100 mg kerran vuorokaudessa)
Epclusa- tai dolutegraviiriannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Epclusa-valmisteen käyttö on vasta-aiheista mäkikuisman kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).
HMG‑CoA-REDUKTAASIN ESTÄJÄT
Atorvastatiini (40 mg:n kerta-annos) + sofosbuviiri/velpatasviiri (400/100 mg kerran vuorokaudessa)d
Epclusa- tai atorvastatiiniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen
Epclusa-valmisteen antaminen yhdessä rosuvastatiinin kanssa suurentaa rosuvastatiinin pitoisuuksia, mihin liittyy suurentunut myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysin, riski. Rosuvastatiinia voidaan antaa Epclusa-valmisteen kanssa korkeintaan 10 mg:n annoksella.
Rosuvastatiini (10 mg:n kerta‑annos)/velpatasviiri
(100 mg kerran vuorokaudessa)d
(OATP1B:n ja BCRP:n esto)
Epclusa- tai pravastatiiniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Pravastatiini (40 mg:n kerta‑annos)/velpatasviiri
(OATP1B:n esto)
↑ Statiinit
Yhteisvaikutuksia muiden HMG‑CoA‑reduktaasin estäjien kanssa ei voida sulkea pois. Kun annetaan statiineja samanaikaisesti Epclusa‑valmisteen kanssa potilaita on seurattava huolellisesti statiineihin liittyvien haittavaikutusten varalta ja statiinien annoksen pienentämistä on harkittava.
(Metadoniylläpitohoito
[30‑130 mg vuorokaudessa])/sofosbuviiri
(400 mg kerran vuorokaudessa)d
R‑metadoni
Epclusa- tai metadoniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
S‑metadoni
Yhteisvaikutuksia tutkittu vain sofosbuviirin kanssa.
(600 mg:n kerta-annos)/
sofosbuviiri (400 mg:n
kerta‑annos)f
Epclusa- tai siklosporiiniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen samanaikaisen annon alussa. Myöhemmin tarkka seuranta ja siklosporiiniannoksen mahdollinen muuttaminen voivat olla tarpeen.
(600 mg:n kerta-annos)f/
velpatasviiri (100 mg:n
kerta‑annos)d
(5 mg:n kerta-annos)f/sofosbuviiri (400 mg:n kerta‑annos)d
Epclusa- tai takrolimuusiannoksen muuttaminen ei ole tarpeen samanaikaisen annon alussa. Myöhemmin tarkka seuranta ja takrolimuusiannoksen mahdollinen muuttaminen voivat olla tarpeen.
Norgestimaatti/etinyyliestradioli (norgestimaattia 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg, etinyyliestradiolia 0,025 mg)/
sofosbuviiri (400 mg kerran vuorokaudessa)d
Ehkäisytablettien annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Norgestreeli
Norgestimaatti/etinyyliestradioli (norgestimaattia 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg, etinyyliestradiolia 0,025 mg)/velpatasviiri (100 mg
kerran vuorokaudessa)d
a. Tutkimuslääkeaineiden (yksinään tai yhdistelmänä) kanssa annettujen lääkkeiden farmakokineettisten parametrien keskiarvojen suhteet (90 %:n luottamusväli). Ei vaikutusta = 1,00.
b. Kaikki yhteisvaikutustutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla.
c. Annettiin Epclusa-valmisteena.
d. Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 70–143 %.
e. Nämä lääkevalmisteet kuuluvat ryhmään, jossa samankaltaisia yhteisvaikutuksia voidaan ennustaa.
f. Bioekvivalenssi-/vastaavuusraja 80–125 %.
g. Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 50–200 %.
Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) sofosbuviirin, velpatasviirin tai Epclusa-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille.
Ei ole ollut mahdollista täysin arvioida sofosbuviirilla saavutettavan altistuksen raja-arvoja rotilla verrattuna altistukseen ihmisillä käytettäessä suositeltua kliinistä annosta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Eläinkokeissa on havaittu mahdollinen yhteys lisääntymistoksisuuteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Varmuuden vuoksi Epclusa-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana.
Ei tiedetä, erittyvätkö sofosbuviiri, sen metaboliitit tai velpatasviiri ihmisen rintamaitoon.
Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet, että velpatasviiri ja sofosbuviirin metaboliitit erittyvät rintamaitoon.
Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Siksi Epclusa-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.
Tietoja Epclusa-valmisteen vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Eläinkokeissa ei ole havaittu, että sofosbuviirilla tai velpatasviirilla olisi haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.
Jos ribaviriinia käytetään samanaikaisesti Epclusa-valmisteen kanssa, on tutustuttava ribaviriinin valmisteyhteenvetoon raskautta, ehkäisyä ja imetystä koskevien tarkempien suositusten osalta.
Epclusa-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.
Yhdistetyissä vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 HCV‑infektio, Epclusa-valmistetta 12 viikon ajan saaneista potilaista 0,2 % lopetti hoidon pysyvästi haittatapahtumien vuoksi, ja 3,2 %:lla ilmeni vakavia haittatapahtumia. Kliinisissä tutkimuksissa päänsärky, väsymys ja pahoinvointi olivat yleisimmät (esiintyvyys ≥ 10 %) hoidosta seuranneet haittatapahtumat, joita 12 viikon ajan Epclusa-valmistetta saaneet potilaat ilmoittivat. Vaiheen 3 kliinisissä pivotaalitutkimuksissa näitä ja muita haittatapahtumia ilmoitettiin samalla esiintyvyydellä lumelääkettä saaneilla potilailla verrattuna Epclusa-valmistetta saaneisiin.
Epclusa-valmisteen haittavaikutusten arviointi perustuu kliinisistä tutkimuksista ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen saatuihin turvallisuustietoihin. Kaikki haittavaikutukset on esitetty taulukossa 4. Haittavaikutukset on esitetty alla elinjärjestelmän ja yleisyyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000).
Taulukko 4: Epclusa-valmisteen käytön yhteydessä todetut haittavaikutukset
angioedeemaa
a. Sofosbuviiria/velpatasviiria sisältävien valmisteiden myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä seurannassa todettu haittavaikutus
Epclusa-valmisteen turvallisuusprofiili on arvioitu yhdessä avoimessa tutkimuksessa, jossa CPT‑luokan B kirroosia sairastavat potilaat saivat Epclusa-valmistetta 12 viikon ajan (n = 90), Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan (n = 87) tai Epclusa-valmistetta 24 viikon ajan (n = 90). Havaitut haittatapahtumat olivat yhdenmukaisia dekompensoituneen maksasairauden odotettujen kliinisten jälkiseurausten kanssa tai ribariviirinin tunnetun toksisuusprofiilin kanssa potilailla, jotka saivat Epclusa-valmistetta yhdessä ribaviriinin kanssa.
87 potilasta sai Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan. 23 %:lla potilaista hemoglobiini laski hoidon aikana alle 10 g/dl:aan ja 7 %:lla alle 8,5 g/dl:aan. Ribaviriinihoito lopetettiin haittatapahtumien vuoksi 15 %:lla potilaista, jotka saivat Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan.
Epclusa-valmisteen turvallisuutta on arvioitu 12 viikon pituisessa ei-kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa oli mukana 59 tutkittavaa, joilla oli dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus (tutkimus 4062). Tässä tutkimuksessa altistus sofosbuviirin metaboliitille GS-331007 oli 20-kertainen, mikä ylitti pitoisuudet, joilla haittavaikutuksia on havaittu prekliinisissä tutkimuksissa. Tässä niukassa kliinisiä tietoja koskevassa turvallisuusaineistossa haittatapahtumien ja kuolemien esiintyvyys ei ollut selvästi suurempi verrattuna siihen, mitä on odotettavissa ESRD-potilailla.
Vakavia bradykardia- ja sydämen johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun sofosbuviiria sisältäviä hoitoja käytetään yhdessä amiodaronin ja/tai muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
Esiintymistiheys tuntematon: Stevens-Johnsonin oireyhtymä.
Suurin dokumentoitu sofosbuviiriannos oli 1 200 mg:n kerta-annos ja suurin dokumentoitu velpatasviiriannos oli 500 mg:n kerta-annos. Näissä terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa ei havaittu odottamattomia vaikutuksia näillä annostasoilla, ja haittatapahtumat olivat esiintymistiheydeltään ja vaikeusasteeltaan samanlaisia kuin lumelääkeryhmissä. Tätä suurempien annosten/altistusten vaikutuksia ei tunneta.
Spesifistä vastalääkettä Epclusa-valmisteen yliannostukseen ei ole saatavilla. Yliannostustapauksessa potilasta täytyy seurata myrkytysoireiden varalta. Epclusa-valmisteen yliannostuksen hoitoon kuuluvat yleinen tukihoito, kuten peruselintoimintojen seuranta, ja potilaan kliinisen tilan seuranta. Hemodialyysilla voidaan tehokkaasti poistaa sofosbuviirin pääasiallista verenkierrossa olevaa metaboliittia GS‑331007:ää; tällöin erittymissuhde on 53 %. Hemodialyysi ei todennäköisesti saa aikaan velpatasviirin merkittävää poistumista, koska velpatasviiri sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virukseen vaikuttava lääkeaine, ATC-koodi: J05AP55
Sofosbuviiri on HCV:n NS5B:n RNA‑riippuvaisen RNA‑polymeraasin (virusreplikaatiolle välttämätön entsyymi) pan-genotyyppinen estäjä. Sofosbuviiri on nukleotidirakenteinen aihiolääke, joka muuttuu solunsisäisessä metaboliassa farmakologisesti aktiiviseksi uridiinianalogitrifosfaatiksi (GS‑461203), jonka NS5B‑polymeraasi voi yhdistää HCV‑RNA:han ja joka toimii ketjun katkaisijana. GS‑461203 (sofosbuviirin aktiivinen metaboliitti) ei ole ihmisen DNA- ja RNA-polymeraasien estäjä eikä mitokondrioiden RNA:n polymeraasin estäjä.
Velpatasviiri on hepatiitti C -viruksen (HCV) estäjä, jonka vaikutus kohdistuu HCV:n NS5A‑proteiiniin. NS5A on oleellinen sekä RNA:n replikaatiossa että HCV‑virionien kokoamisessa. Resistenssin selektio- ja ristiresistenssitutkimuksissa in vitro on osoitettu, että velpatasviirin vaikutusmekanismi perustuu sen NS5A-vaikutuksiin.
Antiviraalinen aktiivisuus
Sofosbuviirin ja velpatasviirin EC50‑arvot laboratoriokannoista saatuja, NS5A‑ ja NS5B-sekvenssejä koodaavia täysimittaisia tai kimeerisiä replikoneja kohtaan on esitetty taulukossa 5. Sofosbuviirin ja velpatasviirin EC50‑arvot kliinisiä isolaatteja kohtaan on esitetty taulukossa 6.
Taulukko 5: Sofosbuviirin ja velpatasviirin aktiivisuus täysimittaisia tai kimeerisiä laboratorioreplikoneja kohtaan
Replikonin genotyyppi
Sofosbuviirin EC50, nMa
Velpatasviirin EC50, nMa
NA = tieto ei saatavilla
a. Keskiarvo useista samalla laboratorioreplikonilla tehdyistä kokeista.
b. Testaukseen käytettiin genotyypin 2b, 5a tai 6a NS5B‑geenejä kantavia stabiileja kimeerisiä 1b-replikoneja.
c. Tiedot täysimittaisten NS5A‑replikonien tai kimeeristen täysimittaisia NS5A‑geenejä kantavien NS5A‑replikonien eri kannoista, jotka sisältävät L31- tai M31‑polymorfismeja.
d. Tiedot kimeerisestä NS5A‑replikonista, joka sisältää NS5A‑aminohapot 9–184.
Taulukko 6: Sofosbuviirin ja velpatasviirin aktiivisuus kliinisistä isolaateista saatuja NS5A:n tai NS5B:n sisältäviä transientteja replikoneja kohtaan
Kliinisistä isolaateista saadut NS5B:n sisältävät replikonit
Kliinisistä isolaateista saadut NS5A:n sisältävät replikonit
isolaattien määrä
Sofosbuviirin mediaani EC50,
nM (vaihteluväli)
Velpatasviirin mediaani EC50, nM (vaihteluväli)
Ihmisen 40‑prosenttisella seerumilla ei ollut vaikutusta sofosbuviirin aktiivisuuteen HCV‑virusta vastaan, mutta se vähensi velpatasviirin aktiivisuutta genotyypin 1a HCV‑replikoneja vastaan 13‑kertaisesti.
Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää arvioitaessa ei todettu antagonistista vaikutusta HCV:n RNA-määrän vähenemiseen replikoneissa.
HCV‑replikoneja, joiden sofosbuviiriherkkyys on alentunut, on valikoitunut soluviljelyssä useiden genotyyppien osalta, mukaan lukien 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a. Alentunut herkkyys sofosbuviirille liitettiin primaariseen NS5B‑substituutioon S282T kaikissa tutkituissa replikonigenotyypeissä. S282T‑substituution kohdennettu mutageneesi genotyypin 1–6 replikoneissa tuotti 2–18-kertaisesti alentuneen sofosbuviiriherkkyyden ja vähensi virusten replikaatiokapasiteettia 89–99 prosentilla verrattuna vastaavaan villityyppiin. Biokemiallisissa määrityksissä sofosbuviirin aktiivisen trifosfaatin (GS‑461203) kyky estää rekombinanttia S282T‑substituutiota ilmentävää NS5B‑polymeraasia genotyypeistä 1b, 2a, 3a ja 4a väheni verrattuna sen kykyyn estää villityypin rekombinanttia NS5B‑polymeraasia, minkä osoittaa IC50‑arvon 8,5–24-kertainen suureneminen.
In vitro -selektio HCV‑replikoneista, joilla oli alentunut velpatasviiriherkkyys, tehtiin soluviljelyssä useista genotyypeistä, joita olivat 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a ja 6a. Variantit valikoituivat NS5A‑resistenssiin liittyvissä kohdissa 24, 28, 30, 31 ja 32, 58, 92 ja 93. Resistenssiin liittyvät variantit (RAV), jotka valikoituivat vähintään kahdessa genotyypissä, olivat F28S, L31I/V ja Y93H. Tunnettujen NS5A‑RAV-varianttien kohdennettu mutageneesi osoitti, että substituutioita, jotka aiheuttivat velpatasviiriherkkyyden > 100-kertaisen alenemisen, olivat M28G, A92K ja Y93H/N/R/W genotyypissä 1a, A92K genotyypissä 1b, C92T ja Y93H/N genotyypissä 2b, Y93H genotyypissä 3 sekä L31V ja P32A/L/Q/R genotyypissä 6. Mikään yksittäinen genotyypeillä 2a, 4a tai 5a testattu substituutio ei tuottanut velpatasviiriherkkyyden > 100‑kertaista alenemista. Näiden varianttien yhdistelmillä todettiin usein suurempi velpatasviiriherkkyyden aleneminen kuin yksittäisillä resistenssiin liittyvillä varianteilla.
Tutkimukset potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai oli kompensoitunut kirroosi
Yhdistetyssä analyysissä, joka tehtiin potilaista, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi ja jotka saivat Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan kolmessa vaiheen 3 tutkimuksessa, 12 potilasta (kaksi genotyyppiä 1 ja kymmenen genotyyppiä 3) soveltui resistenssianalyysiin virologisen epäonnistumisen vuoksi. Lisäksi yksi lähtötilanteessa genotyypin 3 HCV‑infektiota sairastava potilas sai uuden genotyypin 1a HCV‑infektion virologisen epäonnistumisen yhteydessä ja potilas suljettiin pois virologisesta analyysistä. Virologista epäonnistumista ei tapahtunut potilailla, joilla oli genotyypin 2, 4, 5 tai 6 HCV‑infektio.
Kahdesta genotyypin 1 potilaasta, joilla tapahtui virologinen epäonnistuminen, toisella havaittiin virologisen epäonnistumisen yhteydessä ilmaantunut NS5A‑RAV-variantti Y93N ja toisella ilmaantuneet NS5A‑RAV-variantit L31I/V ja Y93H. Molemmilla potilailla oli lähtötilanteessa virus, jossa oli NS5A‑RAV-variantteja. Epäonnistumisen yhteydessä näillä kahdella potilaalla ei havaittu NS5B:n nukleosidirakenteisen estäjän (NI) RAV‑variantteja.
Kymmenestä genotyypin 3 potilaasta, joilla tapahtui virologinen epäonnistuminen, havaittiin Y93H kaikilla 10 potilaalla (kuudella Y93H tuli esiin hoidon jälkeen ja neljällä oli Y93H sekä lähtötilanteessa että hoidon jälkeen). Virologisen epäonnistumisen yhteydessä näillä 10 potilaalla ei havaittu NS5B‑NI‑RAV-variantteja.
Tutkimukset potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi
Yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi ja jotka saivat Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan, 3 potilasta (1 genotyyppiä 1 ja 2 genotyyppiä 3) soveltui resistenssianalyysiin virologisen epäonnistumisen vuoksi. Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan saaneiden potilaiden ryhmässä ei tapahtunut yhtään virologista epäonnistumista potilailla, joilla oli genotyypin 2 tai 4 HCV‑infektio.
Yhdellä HCV‑genotyypin 1 potilaalla tapahtui virologinen epäonnistuminen, jonka yhteydessä ei todettu NS5A‑ tai NS5B-RAV-variantteja.
Genotyypin 3 potilaista virologinen epäonnistuminen tapahtui kahdella potilaalla, joista toisella NS5A‑RAV-variantti Y93H havaittiin virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Toisella potilaalla oli lähtötilanteessa ja virologisen epäonnistumisen yhteydessä virus, jossa oli Y93H, ja tällä potilaalla havaittiin lisäksi kehittyneen pieniä määriä (< 5 %) NS5B-NI-RAV-variantteja N142T ja E237G virologisen epäonnistumisen yhteydessä. Potilaan farmakokineettiset tiedot vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä.
Tässä tutkimuksessa kahdella Epclusa-valmistetta 12 tai 24 viikon ajan ilman ribaviriinia saaneella potilaalla todettiin kehittyneen vähän NS5B:n S282T-substituutiota (< 5 %) ja L159F‑varianttia.
Lähtötilanteen HCV‑resistenssiin liittyvien varianttien vaikutus hoidon lopputulokseen
Tutkimukset potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi
Analyyseja suorittamalla tutkittiin yhteyttä lähtötilanteessa olemassa olleiden NS5A‑RAV‑varianttien ja hoidon lopputuloksen välillä potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai oli kompensoitunut kirroosi, kolmessa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa (ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 ja ASTRAL‑3). Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää sai kolmessa vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa 1 035 potilasta, joista 1 023 otettiin NS5A‑RAV-varianttien analyysiin. 7 potilasta suljettiin pois analyysistä, koska heillä ei saavutettu pysyvää virologista vastetta (SVR12) eikä heillä ollut tapahtunut virologista epäonnistumista, ja lisäksi 5 potilasta suljettiin pois NS5A‑geenisekvensoinnin epäonnistuttua. Vaiheen 3 tutkimusten yhdistetyssä analyysissa 380:lla 1 023 potilaasta (37 %) oli lähtötilanteessa NS5A‑RAV‑variantteja. Genotyypin 2, 4 ja 6 HCV‑infektiopotilailla oli NS5A‑RAV-varianttien esiintyvyys suurempi (genotyyppi 2: 70 %, genotyyppi 4: 63 % ja genotyyppi 6: 52 %) verrattuna genotyypin 1 (23 %), genotyypin 3 (16 %) ja genotyypin 5 (18 %) HCV‑infektiopotilaisiin.
Lähtötilanteen RAV-varianteilla ei ollut olennaista merkitystä SVR12-lukuihin genotyypin 1, 2, 4, 5 ja 6 HCV‑infektiopotilailla, kuten on esitetty yhteenvetona taulukossa 7. Genotyypin 3 infektiopotilailla, joilla oli lähtötilanteessa NS5A‑RAV-variantti Y93H, SVR12-luku oli pienempi kuin potilailla, joilla ei ollut Y93H-varianttia 12 viikon Epclusa-hoidon jälkeen, kuten on esitetty yhteenvetona taulukossa 8. ASTRAL‑3-tutkimuksessa Y93H-RAV-variantti havaittiin lähtötilanteessa 9 %:lla Epclusa-hoitoa saaneista potilaista.
Taulukko 7: SVR12 potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa NS5A‑RAV-variantteja, HCV‑genotyypeittäin (ASTRAL‑1-, ASTRAL‑2- ja ASTRAL‑3-tutkimukset)
Genotyyppi 3
Genotyyppi 2, 4, 5 tai 6
Lähtötilanteessa NS5A‑RAV-variantteja
Ei NS5A‑RAV‑variantteja lähtötilanteessa
Taulukko 8: SVR12 potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa todettua Y93H‑varianttia, raja-arvo 1 % (resistenssianalyysin perusjoukko), ASTRAL‑3 -tutkimus
Kaikki tutkittavat
Kirroottinen
Ei-kirroottinen
92,9–98,0 %
82,8–96,4 %
92,8–98,6 %
SVR ja Y93H
63,9–95,5 %
6,8–93,2 %
69,6–98,8 %
SVR ilman Y93H:ta
94,3–98,9 %
85,3–97,8 %
95,9–99,9 %
NS5B‑NI‑RAV-S282T‑substituutiota ei havaittu yhdenkään potilaan lähtötilanteen NS5B‑sekvenssissä vaiheen 3 tutkimuksissa. SVR12 saavutettiin kaikilla 77‑potilaalla, joilla oli lähtötilanteessa NS5B‑NI‑RAV -variantteja, joita olivat N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I ja S282G+V321I.
Tutkimukset potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi (CPT‑luokka B)
Analyyseja suorittamalla tutkittiin yhteyttä lähtötilanteessa olemassa olleiden NS5A‑RAV‑varianttien ja hoidon lopputuloksen välillä potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi, yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa (ASTRAL‑4). Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia sai 87 potilasta, joista 85 oli mukana NS5A‑RAV-varianttien analyysissä. 2 potilasta suljettiin pois analyysistä, koska kumpikaan heistä ei saavuttanut SVR12:ta eikä kummallakaan ollut tapahtunut virologista epäonnistumista. Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia 12 viikon ajan saaneista potilaista 29 %:lla (25/85) oli lähtötilanteessa virus, jossa oli NS5A‑RAV-variantteja: 29 %:lla (19/66) oli genotyypin 1, 75 %:lla (3/4) genotyypin 2, 15 %:lla (2/13) genotyypin 3 ja 50 %:lla (1/2) genotyypin 4 HCV.
Taulukossa 9 on esitetty SVR12 tässä tutkimuksessa 12 viikon ajan Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia saaneilla potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa NS5A‑RAV-variantteja.
Taulukko 9: SVR12 potilailla, joilla oli tai ei ollut lähtötilanteessa NS5A‑RAV-variantteja, HCV‑genotyypeittäin (ASTRAL‑4-tutkimus)
Epclusa ja ribaviriini 12 viikon ajan
Genotyyppi 2 tai 4
Ainoalla genotyypin 3 potilaalla, jolla oli lähtötilanteessa NS5A‑RAV-variantteja ja joka ei saavuttanut SVR12:ta, oli NS5A:ssa substituutio Y93H lähtötilanteessa. Potilaan farmakokineettiset tiedot vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä.
Kolmella potilaalla 12 viikon ajan Epclusa-valmistetta ja ribaviriinia saaneiden hoitoryhmässä oli lähtötilanteessa NS5B‑NI‑RAV-variantteja (N142T ja L159F), ja kaikki kolme saavuttivat SVR12:n.
In vitro -tiedot viittaavat siihen, että suurin osa ledipasviirille ja daklatasviirille resistenssiä tuottavista NS5A‑RAV-varianteista on silti herkkiä velpatasviirille. Velpatasviiri oli täysin aktiivinen sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T‑substituutiota vastaan NS5B:ssä, kun taas kaikki velpatasviiriresistenssiin liittyvät substituutiot NS5A:ssa olivat täysin herkkiä sofosbuviirille. Sekä sofosbuviiri että velpatasviiri olivat täysin aktiivisia sellaisia substituutioita vastaan, jotka on liitetty resistenssiin muille eri vaikutusmekanismein virukseen vaikuttaville lääkeaineille, kuten ei-nukleosidisille NS5B:n estäjille ja NS3‑proteaasin estäjille. Epclusa-valmisteen tehoa ei ole arvioitu potilailla, joilla NS5A:n estäjää sisältävät muut hoidot ovat aiemmin epäonnistuneet.
Epclusa-valmisteen teho arvioitiin kolmessa vaiheen 3 tutkimuksessa genotyypin 1–6 HCV‑infektiota sairastavilla potilailla, joilla oli kompensoitunut kirroosi tai ei ollut kompensoitunutta kirroosia, yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa genotyypin 1–6 HCV‑infektiota sairastavilla potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi, yhdessä vaiheen 3 tutkimuksessa potilailla, joilla oli samanaikaisesti HCV- ja HIV‑1-infektio ja HCV-infektio oli genotyyppiä 1–6, ja yhdessä vaiheen 2 tutkimuksessa potilailla, joilla oli HCV-infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus. Tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa 10.
Taulukko 10: Epclusa-valmisteella tehdyt tutkimukset potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 HCV‑infektio
(Hoidettujen potilaiden määrä)
Genotyyppi 1, 2, 4, 5 ja 6
Aiemmin hoitamattomat tai hoitoa saaneet potilaat, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi
Epclusa 12 viikon ajan (624)
Lumelääke 12 viikon ajan (116)
Epclusa 12 viikon ajan (134)
Sofosbuviiri ja ribaviriini 12 viikon ajan (132)
Epclusa 12 viikon ajan (277)
Sofosbuviiri ja ribaviriini 24 viikon ajan (275)
Genotyyppi 1, 2, 3, 4, 5 ja 6
Aiemmin hoitamattomat tai hoitoa saaneet potilaat, joilla oli CPT‑luokan B dekompensoitunut kirroosi
Epclusa 12 viikon ajan (90)
Epclusa ja ribaviriini 12 viikon ajan (87)
Epclusa 24 viikon ajan (90)
ASTRAL‑5
Aiemmin hoitamattomat tai hoitoa saaneet potilaat, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi ja joilla oli samanaikaisesti HCV- ja HIV‑1-infektio Epclusa 12 viikon ajan (106)
GS‑US‑342‑4062 Aiemmin hoitamattomat tai hoitoa saaneet potilaat, joilla oli kirroosi tai ei ollut kirroosia ja joilla oli dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus
Epclusa 12 viikon ajan (59)
Hoitoa saaneisiin potilaisiin kuuluivat myös potilaat, joilla hoito-ohjelma peginterferoni alfalla ja ribaviriinilla HCV‑proteaasin estäjän kanssa tai ilman sitä oli epäonnistunut
Ribaviriinin annostus perustui painoon (1 000 mg vuorokaudessa jaettuna kahteen annokseen alle 75 kg painaville potilaille ja 1 200 mg vähintään 75 kg painaville potilaille) ja ribaviriini annettiin jaettuna kahteen annokseen, kun sitä käytettiin yhdessä sofosbuviirin kanssa ASTRAL‑2 ja ASTRAL‑3-tutkimuksissa tai yhdessä Epclusa-valmisteen kanssa ASTRAL‑4-tutkimuksessa. Ribaviriinin annosmuutokset tehtiin ribaviriinin tuotetietojen mukaisesti. Seerumin HCV‑RNA-arvot mitattiin kliinisten tutkimusten aikana käyttäen COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman -HCV‑testiä (versio 2.0), jossa kvantitatiivisen määrityksen alaraja (LLOQ) oli 15 IU/ml. Ensisijainen päätetapahtuma, jolla määritettiin HCV‑infektiosta parantuneiden osuus, oli pysyvä virologinen vaste (SVR12), joka määriteltiin seuraavasti: HCV‑RNA alle LLOQ:n 12 viikon kohdalla hoidon lopettamisen jälkeen.
Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla ei ollut kirroosia tai joilla oli kompensoitunut kirroosi
Aikuiset genotyypin 1, 2, 4, 5 tai 6 HCV‑infektiota sairastavat potilaat – ASTRAL‑1 (tutkimus 1138)
ASTRAL‑1 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon Epclusa-hoitoa verrattuna 12 viikon lumehoitoon potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 4, 5 tai 6 HCV‑infektio. Genotyypin 1, 2, 4 tai 6 HCV‑infektiota sairastavat potilaat satunnaistettiin suhteessa 5:1 saamaan Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan tai lumehoitoa 12 viikon ajan. Potilaat, joilla oli genotyypin 5 HCV‑infektio, olivat mukana Epclusa-ryhmässä. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin HCV‑genotyypin (1, 2, 4, 6 tai määrittämätön) ja kirroosistatuksen perusteella.
Epclusa- ja lumeryhmät vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 740; mediaani-ikä oli 56 vuotta (vaihteluväli: 18–82); 60 % oli miehiä; 79 % oli valkoihoisia ja 9 % mustaihoisia; 21 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään 30 kg/m2; HCV‑genotyyppien 1, 2, 4, 5 ja 6 osuudet olivat vastaavasti 53 %, 17, %, 19 %, 5 % ja 7 %; 69 %:lla potilaista oli ei-CC IL28B-alleeleja (CT tai TT); 74 %:lla lähtötilanteen HCV‑RNA-tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; 19 %:lla oli kompensoitunut kirroosi; ja 32 % oli hoitoa saaneita.
Taulukossa 11 esitetään ASTRAL‑1-tutkimuksessa todetut SVR12-luvut HCV‑genotyyppien mukaan. Lumeryhmässä ei ollut SVR12:n saavuttaneita potilaita.
Taulukko 11: SVR12 ASTRAL‑1-tutkimuksessa HCV‑genotyypeittäin
(Kaikki
genotyypit)
GT‑5
GT‑6
Tulokset potilailla, joilla ei todettu SVR12:ta
Hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen
GT = genotyyppi
a. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA oli < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa arvioinnissa.
b. "Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.
Aikuiset genotyypin 2 HCV‑infektiota sairastavat potilaat – ASTRAL‑2 (tutkimus 1139)
ASTRAL‑2 oli satunnaistettu avoin tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon Epclusa-hoitoa verrattuna 12 viikon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoon potilailla, joilla oli genotyypin 2 HCV‑infektio. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan tai sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmää 12 viikon ajan. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin kirroosistatuksen ja aiemmin annetun hoidon mukaan (aiemmin hoitamattomat vs. hoitoa saaneet potilaat).
Kaksi hoitoryhmää vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 266; mediaani-ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli: 23–81); 59 % oli miehiä; 88 % oli valkoihoisia ja 7 % mustaihoisia; 33 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään 30 kg/m2; 62 %:lla potilaista oli ei-CC IL28B-alleeleja (CT tai TT); 80 %:lla lähtötilanteen HCV‑RNA-tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; 14 %:lla oli kompensoitunut kirroosi; ja 15 % oli hoitoa saaneita.
Taulukossa 12 esitetään ASTRAL‑2-tutkimuksessa todetut SVR12‑luvut.
Taulukko 12: SVR12 ASTRAL‑2-tutkimuksessa (HCV‑genotyyppi 2)
Sofosbuviiri ja ribaviriini
12 viikon ajan
Epclusa-hoito 12 viikon ajan osoittautui tilastollisesti paremmaksi (p = 0,018) verrattuna 12 viikon pituiseen hoitoon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmällä (hoitojen välinen ero +5,2 %; 95 %:n luottamusväli: +0,2 %:sta +10,3 %:iin).
Aikuiset genotyypin 3 HCV‑infektiota sairastavat potilaat – ASTRAL‑3 (tutkimus 1140)
ASTRAL‑3 oli satunnaistettu avoin tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon Epclusa-hoitoa verrattuna 24 viikon hoitoon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmällä potilailla, joilla oli genotyypin 3 HCV‑infektio. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan Epclusa-hoitoa 12 viikon ajan tai sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmää 24 viikon ajan. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin kirroosistatuksen ja aiemmin annetun hoidon mukaan (aiemmin hoitamattomat vs. hoitoa saaneet potilaat).
Kaksi hoitoryhmää vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 552; mediaani-ikä oli 52 vuotta (vaihteluväli: 19–76); 62 % oli miehiä; 89 % oli valkoihoisia, 9 % aasialaisia ja 1 % mustaihoisia; 20 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään 30 kg/m2; 61 %:lla potilaista oli ei‑CC IL28B-alleeleja (CT tai TT); 70 %:lla lähtötilanteen HCV‑RNA-tasot olivat vähintään 800 000 IU/ml; 30 %:lla oli kompensoitunut kirroosi; ja 26 % oli hoitoa saaneita.
Taulukossa 13 esitetään ASTRAL‑3-tutkimuksessa todetut SVR12-luvut.
Taulukko 13: SVR12 ASTRAL‑3-tutkimuksessa (HCV‑genotyyppi 3)
24 viikon ajan
Epclusa-hoito 12 viikon ajan osoittautui tilastollisesti paremmaksi (p < 0,001) verrattuna 24 viikon pituiseen hoitoon sofosbuviirin ja ribaviriinin yhdistelmällä (hoitojen välinen ero +14,8 %; 95 %:n luottamusväli: +9,6 %:sta +20,0 %:iin).
Valikoitujen alaryhmien SVR12 esitetään taulukossa 14.
Taulukko 14: SVR12 valituilla alaryhmillä ASTRAL‑3-tutkimuksessa (HCV‑genotyyppi 3)
24 viikon ajana
Aiemmin hoitamattomat
Aiemmin hoitoa saaneet
Potilaat, joilla ei ole kirroosia
Kirroosipotilaat
a. Tästä alaryhmäanalyysistä suljettiin pois 24 viikon ajan sofosbuviiria ja ribaviriinia saaneiden potilaiden ryhmästä viisi potilasta, joiden kirroosistatus ei ollut tiedossa.
Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi – ASTRAL‑4 (tutkimus 1137)
ASTRAL‑4 oli satunnaistettu avoin tutkimus potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3, 4, 5 tai 6 HCV‑infektio ja CPT‑luokan B kirroosi. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1:1 saamaan hoitoa Epclusa-valmisteella 12 viikon ajan, Epclusa-valmisteella ja ribaviriinilla 12 viikon ajan tai Epclusa-valmisteella 24 viikon ajan. Satunnaistamisessa tutkittavat ryhmiteltiin HCV‑genotyypin perusteella (1, 2, 3, 4, 5, 6 tai määrittämätön).
Hoitoryhmät vastasivat toisiaan demografisten ja lähtötilanteen tietojen osalta. Hoidettuja potilaita oli 267; mediaani-ikä oli 59 vuotta (vaihteluväli: 40–73); 70 % oli miehiä; 90 % oli valkoihoisia ja 6 % mustaihoisia; 42 %:lla potilaista painoindeksi oli lähtötilanteessa vähintään 30 kg/m2. Potilaiden HCV‑genotyyppien 1, 2, 3, 4 tai 6 osuudet olivat vastaavasti 78 %, 4 %, 15 %, 3 % ja < 1 % (1 potilas). Tutkimukseen ei osallistunut potilaita, joilla oli genotyypin 5 HCV‑infektio. 76 %:lla potilaista oli ei‑CC IL28B -alleeleja (CT tai TT); 56 %:lla potilaista lähtötilanteen HCV‑RNA-taso oli vähintään 800 000 IU/ml, 55 % oli aiemmin saanut hoitoa; 90 %:lla potilaista oli CPT‑luokan B kirroosi ja 95 %:lla potilaista lähtötilanteen MELD-pistemäärä oli ≤ 15.
Taulukossa 15 esitetään ASTRAL‑4-tutkimuksessa todetut SCR12‑luvut HCV‑genotyypin mukaan.
Taulukko 15: SVR12 ASTRAL‑4-tutkimuksessa HCV‑genotyypeittäin
Epclusa ja ribaviriini
Kokonais-SVR12
Genotyyppi 1a
Genotyyppi 1b
Genotyyppi 2, 4 ja 6
a. n = 4 genotyypillä 2 ja n = 4 genotyypillä 4
b. n = 4 genotyypillä 2 ja n = 2 genotyypillä 4
c. n = 4 genotyypillä 2, n = 2 genotyypillä 4 ja n = 1 genotyypillä 6
Taulukossa 16 esitetään virologiset tulokset ASTRAL‑4-tutkimuksen potilailla, joilla oli genotyypin 1 tai 3 HCV‑infektio.
Virologista epäonnistumista ei tapahtunut potilailla, joilla oli genotyypin 2, 4 tai 6 HCV‑infektio.
Taulukko 16: Virologiset tulokset ASTRAL‑4-tutkimuksen potilailla, joilla oli genotyypin 1 tai 3 HCV‑infektio
Virologinen epäonnistuminen (relapsi ja hoidonaikainen epäonnistuminen)
a. Yhdelläkään HCV‑genotyypin 1 potilaalla ei tapahtunut hoidonaikaista virologista epäonnistumista.
b. Yhdellä potilaalla tapahtui hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen; potilaan farmakokineettiset tiedot vastasivat hoidon noudattamatta jättämistä.
c. Yhdellä potilaalla tapahtui hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen.
d. "Muut"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.
Muutokset parametreissa, jotka havaittiin CPT‑pistemäärissä potilailla, jotka saavuttivat SVR12:n ASTRAL‑4-tutkimuksessa (kaikki 3 hoito‑ohjelmaa) esitetään taulukossa 17.
Taulukko 17: Muutokset lähtötilanteen CPT‑pistemäärien parametreissa 12 ja 24 viikon kuluttua hoidosta potilailla, jotka saavuttivat SVR12:n, ASTRAL‑4
12 viikon kuluttua hoidosta (N = 236), % (n/N)
Pistemäärä pienentynyt (parempi)
Pistemäärä suurentunut (huonompi)
24 viikon kuluttua hoidosta (N = 236), % (n/N)
Huomautus: Askiteksen yleisyys lähtötilanteessa oli: 20 % ei lainkaan, 77 % lievä/kohtalainen, 3 % vaikea
Enkefalopatian yleisyys lähtötilanteessa oli: 38 % ei lainkaan, 62 % aste 1-2.
Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on samanaikaisesti HCV- ja HIV‑1-infektio – ASTRAL‑5 (tutkimus 1202)
ASTRAL‑5-tutkimuksessa arvioitiin 12 viikon pituista Epclusa-hoitoa potilailla, joilla oli genotyypin 1, 2, 3 tai 4 HCV-infektio ja joilla oli samanaikaisesti HIV‑1-infektio (HCV-genotyypit 5 ja 6 olivat sallittuja, mutta sellaisia potilaita ei osallistunut tutkimukseen). Potilaille annettiin perushoitona antiretroviraalista HIV‑1-hoitoa, joka sisälsi emtrisitabiinin ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatin yhdistelmän tai abakaviirin ja lamivudiinin yhdistelmän, joka annettiin ritonaviirilla tehostetun proteaasinestäjän (atatsanaviirin, darunaviirin tai lopinaviirin), rilpiviriinin, raltegraviirin tai emtrisitabiinin, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin, elvitegraviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa.
106 hoidetun potilaan mediaani-ikä oli 57 vuotta (vaihteluväli: 25–72); 86 % potilaista oli miespuolisia; 51 % oli valkoisia; 45 % oli mustia; 22 %:lla oli lähtötilanteen painoindeksi ≥ 30 kg/m2; 19 potilaalla (18 %) oli kompensoitunut kirroosi; ja 29 % oli saanut aikaisemmin hoitoa. Keskimääräinen CD4+‑solujen kokonaismäärä oli 598 solua/μl (vaihteluväli: 183–1 513 solua/μl).
Taulukossa 18 esitetään SVR12 ASTRAL‑5-tutkimukselle HCV-genotyypin mukaan.
Taulukko 18: SVR12 ASTRAL‑5-tutkimuksessa HCV‑genotyypeittäin
Epclusa 12 viikkoa
Tulokset potilailla, joilla ei todettu SVR:ää
Hoidon-aikainen virologinen epäonnistu-minen
b. "Muu"-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä.
SVR12 saavutettiin 19/19 potilaalla, joilla oli kirroosi. Yhdelläkään potilaalla ei todettu rebound-ilmiötä HIV‑1:lle tutkimuksen aikana ja CD4+‑määrät pysyivät vakaina hoidon aikana.
Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta – tutkimus 4062
Tutkimus 4062 oli avoin kliininen tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikkoa kestänyttä Epclusa-hoitoa 59 potilaalla, joilla oli HCV-infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus. Potilaista 42 %:lla oli genotyypin 1 HCV-infektio, 12 %:lla genotyypin 2 HCV-infektio, 27 %:lla genotyypin 3 HCV-infektio, 7 %:lla genotyypin 4 HCV-infektio, 3 %:lla genotyypin 6 HCV-infektio ja 9 %:lla potilaista oli määrittämätön HCV-infektio. Lähtötilanteessa 29 %:lla potilaista oli kirroosi, 22 % oli saanut aiemmin hoitoa, 32 % oli saanut munuaissiirteen, 92 % sai hemodialyysihoitoa ja 8 % sai peritoneaalidialyysihoitoa. Potilaat olivat saaneet dialyysihoitoa keskimäärin 7,3 vuoden ajan (vaihteluväli 0–40 vuotta). Kokonais-SVR:n saavutti 95 % potilaista (56/59); niistä kolmesta potilaasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, yksi oli saanut Epclusa-hoidon päätökseen ja hänellä oli ilmennyt relapsi, ja kaksi potilasta ei täyttänyt virologisen epäonnistumisen kriteerejä.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Epclusa-valmisteen käytöstä kroonisen hepatiitti C:n hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Epclusa-valmisteella tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin osallistui 156 vähintään 65‑vuotiasta potilasta (12 % potilaiden kokonaismäärästä vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa). Vähintään 65‑vuotiailla havaittiin kaikissa hoitoryhmissä yhtä paljon vasteita kuin alle 65‑vuotiailla.
Sofosbuviirin, GS‑331007:n ja velpatasviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu terveillä aikuisilla ja kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla. Kun Epclusa-valmistetta annettiin suun kautta, sofosbuviiri imeytyi nopeasti ja huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 1 tunti annoksen antamisen jälkeen. GS‑331007:n huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 3 tuntia annoksen antamisen jälkeen. Velpatasviirin huippupitoisuuden mediaani plasmassa havaittiin 3 tuntia annoksen antamisen jälkeen.
HCV‑infektiota sairastavilla potilailla tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sofosbuviirin (n = 982) keskimääräinen vakaan tilan AUC0‑24 oli 1 260 ng•h/ml, GS‑331007:n (n = 1 428) 13 970 ng•h/ml ja velpatasviirin (n = 1 425) 2 970 ng•h/ml. Sofosbuviirin vakaan tilan Cmax oli 566 ng/ml, GS-331007:n 868 ng/ml ja velpatasviirin 259 ng/ml. Sofosbuviirin ja GS‑331007:n AUC0‑24 ja Cmax olivat samanlaiset terveillä aikuisilla ja HCV‑infektiopotilailla. Terveisiin tutkittaviin (n = 331) verrattuna velpatasviirin AUC0‑24 oli HCV‑infektiopotilailla 37 % pienempi ja Cmax 41 % pienempi.
Paastotilaan verrattuna Epclusa-kerta-annoksen ottaminen kohtalaisesti rasvaa sisältävän aterian (~ 600 kcal, 30 % rasvaa) kanssa suurensi velpatasviirin AUC0‑inf-arvoa 34 % ja Cmax‑arvoa 31 %, ja ottaminen runsasrasvaisen aterian (~ 800 kcal, 50 % rasvaa) kanssa suurensi AUC0‑inf-arvoa 21 % ja Cmax‑arvoa 5 %. Kohtalaisesti rasvaa sisältävä ateria suurensi sofosbuviirin AUC0‑inf-arvoa 60 % ja runsasrasvainen ateria 78 %, mutta sofosbuviirin Cmax‑arvo ei oleellisesti muuttunut. Kohtalaisesti rasvaa sisältävä tai runsasrasvainen ateria ei muuttanut GS‑331007:n AUC0‑inf-arvoa, mutta sen Cmax‑arvot pienenivät 25 % (kohtalaisesti rasvaa sisältävä ateria) ja 37 % (runsasrasvainen ateria). Vasteiden määrät olivat vaiheen 3 tutkimuksissa Epclusa-valmistetta ruuan kera tai tyhjään mahaan saaneilla HCV‑infektiopotilailla samanlaiset. Epclusa-valmiste voidaan antaa ruokailuajoista riippumatta.
Sofosbuviiri sitoutuu noin 61–65-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta välillä 1–20 μg/ml. GS‑331007:n sitoutuminen proteiineihin oli hyvin vähäistä ihmisen plasmassa. Kun terveille tutkittaville oli annettu yksi 400 mg:n [14C]‑sofosbuviiriannos, [14C]‑radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde oli noin 0,7.
Velpatasviiri sitoutuu noin > 99,5-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin, ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta välillä 0,09–1,8 μg/ml. Kun terveille tutkittaville oli annettu yksi 100 mg:n [14C]‑velpatasviiriannos, [14C]‑radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde vaihteli välillä 0,52‑0,67.
Sofosbuviiri metaboloituu laajalti maksassa, jossa siitä muodostuu farmakologisesti aktiivista nukleosidianalogitrifosfaattia GS‑461203. Metabolisen aktivaation reittiin sisältyvät karboksyyliesteriosan sekventiaalinen hydrolyysi, jota katalysoi ihmisen katepsiini A (CatA) tai karboksyyliesteraasi 1 (CES1), histidiinitriadinukleotidiä sitovan proteiinin 1 (HINT1) vaikutuksesta tapahtuva fosforamidaatin lohkeaminen ja sitten fosforylaatio, joka tapahtuu pyrimidiininukleotidin biosynteesireittiä. Defosforylaation seurauksena muodostuu nukleosidirakenteinen metaboliitti, GS‑331007, jota ei voida tehokkaasti refosforyloida ja jolta puuttuu aktiivisuus HCV:ta vastaan in vitro. Sofosbuviiri ja GS-331007 eivät ole seuraavien entsyymien substraatteja tai estäjiä: UGT1A1 tai CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19 ja CYP 2D6. Suun kautta otetun 400 mg:n [14C]‑sofosbuviirikerta-annoksen jälkeen GS‑331007:n osuus systeemisestä kokonaisaltistuksesta oli > 90 %.
Velpatasviiri on CYP 2B6:n, CYP 2C8:n ja CYP 3A4:n substraatti, jolla on hidas vaihtuvuus. 100 mg:n [14C]‑velpatasviirikerta-annoksen jälkeen suurin osa (> 98 %) plasman radioaktiivisuudesta oli metaboloitumatonta lääkettä. Ihmisen plasmasta todetut metaboliitit olivat monohydroksyloitunut ja desmetyloitunut velpatasviiri. Muuttumaton velpatasviiri on merkittävin ulosteessa havaittu lääkeaineen muoto.
Suun kautta otetun 400 mg:n [14C]‑sofosbuviirikerta-annoksen jälkeen [14C]‑radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo oli yli 92 %, josta noin 80 % erittyi virtsaan, 14 % ulosteeseen ja 2,5 % uloshengitysilmaan. Suurin osa virtsaan erittyneestä sofosbuviirista oli GS‑331007:ää (78 %), kun taas 3,5 % erittyi sofosbuviirina. Nämä tiedot osoittavat, että munuaispuhdistuma on GS‑331007:n pääasiallinen eliminaatioreitti. Sofosbuviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani Epclusa-valmisteen annon jälkeen oli 0,5 tuntia ja GS‑331007:n vastaavasti 25 tuntia.
Suun kautta otetun 100 mg:n [14C]‑velpatasviirikerta-annoksen jälkeen [14C]‑radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo oli 95 %, josta noin 0,4 % erittyi virtsaan ja 94 % ulosteeseen. Muuttumaton velpatasviiri oli merkittävin ulosteessa havaittu lääkeaineen muoto, jota oli keskimäärin 77 % annetusta annoksesta. Toiseksi merkittävin muoto oli monohydroksyloitunut velpatasviiri (5,9 %) ja sen jälkeen desmetyloitunut velpatasviiri (3,0 %). Nämä tiedot osoittavat, että metaboloitumattoman lääkkeen erittyminen sappeen on velpatasviirin pääasiallinen eliminaatioreitti. Velpatasviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani Epclusa-valmisteen antamisen jälkeen oli noin 15 tuntia.
Velpatasviirin AUC suurenee lähes suhteessa annoksen suuruuteen annosalueella 25−150 mg. Sofosbuviirin ja GS‑331007:n AUC-arvot ovat lähes suhteessa annoksen suuruuteen annosalueella 200−1 200 mg.
Sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmään liittyvät mahdolliset yhteisvaikutukset in vitro
Sofosbuviiri ja velpatasviiri ovat lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp ja BCRP substraatteja, mutta GS‑331007 ei ole. Velpatasviiri on myös OATP1B:n substraatti. Velpatasviirin todettiin in vitro metaboloituvan hitaasti CYP 2B6:n, CYP 2C8:n ja CYP 3A4:n vaikutuksesta.
Velpatasviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp, BCRP, OATP1B1 ja OATP1B3 estäjä, jonka osallistuminen näihin kuljettajaproteiineihin liittyviin yhteisvaikutuksiin rajoittuu lähinnä imeytymisprosessiin. Kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla plasmassa velpatasviiri ei estä maksan kuljettajaproteiineja, sappisuolapumppua (BSEP), natriumin ja taurokolaatin yhteiskuljettajaproteiinia (NTCP), OATP2B1:tä, OATP1A2:ta tai orgaanisten kationien kuljettajaproteiinia (OCT) 1, munuaisten kuljettajaproteiineja, OCT2:ta, OAT1:tä, OAT3:a, MRP2:ta (monilääkeresistenssiproteiinia 2) tai MATE1:tä (multidrug and toxin extrusion protein 1) tai CYP‑ tai uridiiniglukuronyylitransferaasin (UGT) 1A1 ‑entsyymejä.
Sofosbuviiri ja GS‑331007 eivät ole lääkkeiden kuljettajaproteiinien P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 tai OCT1 estäjiä, eikä GS‑331007 ole OAT1:n, OCT2:n tai MATE1:n estäjä.
Sofosbuviirilla, GS‑331007:lla tai velpatasviirilla ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä rodusta tai sukupuolesta johtuvia farmakokineettisiä eroja.
Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että analysoiduilla 18‑82‑vuotiailla HCV‑infektiota sairastavilla potilailla iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sofosbuviiri‑, GS‑331007- tai velpatasviirialtistukseen.
Taulukossa 19 on yhteenveto jäljempänä kuvatuista, heikentyneen munuaisten toiminnan eri vaikeusasteiden vaikutuksista altistuksiin Epclusa-valmisteen eri aineosille verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaali.
Taulukko 19: Heikentyneen munuaisten toiminnan eri vaikeusasteiden vaikutukset altistukseen (AUC) sofosbuviirille, GS-331007:lle ja velpatasviirille verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaali
HCV-negatiiviset tutkittavat
Tutkittavat, joilla on HCV-infektio
Lievästi heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73 m2)
Kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2)
Vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)
Dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus
Vaikeasti heiken-tynyt munuais-ten toiminta (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)
Dialyysiä edellyt-tävä loppu-vaiheen munuais-sairaus
Annos annettiin 1 tunti ennen dialyysiä
Annos annettiin 1 tunti dialyysin jälkeen
Sofosbuvii-ri
1,6-kertainen↑
2,1-kertainen ↑
1,3-kertainen ↑
1,6-kertainen ↑
∼ 2-kertainen ↑
1,8-kertainen ↑
1,9-kertainen ↑
5,5-kertainen ↑
≥ 10-kertainen ↑
≥ 20-kertainen ↑
∼ 7-kertainen ↑
18-kertainen ↑
1,5-kertainen ↑
1,4-kertainen ↑
Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin 400 mg:n sofosbuviirikerta-annoksen jälkeen HCV‑negatiivisilla potilailla, joilla oli lievästi (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73 m2), kohtalaisesti (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2), vaikeasti (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) heikentynyt munuaisten toiminta, ja potilailla, joilla on hemodialyysihoitoa edellyttävä ESRD, verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS‑331007 poistuu tehokkaasti hemodialyysilla ja sen poistumiskerroin on noin 53 %. Kun sofosbuviiria oli annettu 400 mg:n kerta-annos, 4 tunnin hemodialyysi poisti 18 % annetusta sofosbuviiriannoksesta.
Kun potilaille, joilla oli HCV-infektio ja vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta, annettiin sofosbuviiria 200 mg ja ribaviriinia (n = 10) tai sofosbuviiria 400 mg ja ribaviriinia (n = 10) 24 viikon ajan tai ledipasviirin ja sofosbuviirin yhdistelmää, 90/400 mg (n = 18), 12 viikon ajan, sofosbuviirin ja GS-331007:n farmakokinetiikka oli yhdenmukaista verrattuna HCV-negatiivisiin potilaisiin, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta.
Velpatasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 100 mg:n kerta-annosta HCV‑negatiivisilla potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla).
Sofosbuviirin, GS-331007:n ja velpatasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla oli HCV-infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saivat Epclusa-hoitoa (n = 59) 12 viikon ajan. Farmakokineettisiä tuloksia verrattiin sofosbuviirin ja velpatasviirin yhdistelmää koskeneissa vaiheen 2/3 tutkimuksissa saatuihin tuloksiin potilailla, joilla munuaisten toiminta ei ollut heikentynyt.
Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin sen jälkeen, kun sofosbuviiria oli annettu 400 mg:n annoksella 7 vuorokauden ajan HCV‑infektiopotilaille, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT‑luokka B ja C). Verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali, sofosbuviirin AUC0‑24 oli 126 % (kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta) ja 143 % (vaikeasti heikentynyt maksan toiminta) suurempi, kun taas GS‑331007:n AUC0‑24 oli 18 % (kohtalaisesti heikentynyt maksan toiminta) ja 9 % (vaikeasti heikentynyt maksan toiminta) suurempi. Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV‑infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta altistukseen sofosbuviirille ja GS‑331007:lle.
Velpatasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 100 mg:n kerta-annosta velpatasviiria HCV‑negatiivisilla potilailla, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT‑luokka B tai C). Kokonaisaltistus velpatasviirille plasmassa (AUCinf) oli samanlainen potilailla, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta, ja tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali. Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV‑infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta altistukseen velpatasviirille (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Populaatiofarmakokineettisen analyysin mukaan kehonpainolla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sofosbuviirin tai velpatasviirin altistukseen.
Sofosbuviirin, GS‑331007:n ja velpatasviirin farmakokinetiikkaa pediatrisilla potilailla ei ole varmistettu (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Jyrsijöillä tehdyissä tutkimuksissa altistumista sofosbuviirille ei voitu havaita, mikä todennäköisesti johtui korkeasta esteraasiaktiivisuudesta, ja altistumista päämetaboliitille GS-331007 käytettiin sen sijaan altistuksen raja-arvojen arviointiin.
Sofosbuviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo ‑testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja hiiren mikrotumatesti in vivo. Rotilla ja kaneilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa sofosbuviirilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Sofosbuviirilla ei todettu olevan haittavaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehitykseen rotilla tehdyssä pre- ja postnataalisessa kehitystutkimuksessa.
Sofosbuviiri ei ollut karsinogeeninen hiirillä ja rotilla tehdyissä kaksi vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa GS‑331007-altistuksilla, jotka olivat jopa 15 (hiirillä) ja 9 (rotilla) kertaa suuremmat kuin altistukset ihmisellä.
Velpatasviiri ei ollut genotoksinen in vitro- tai in vivo ‑testisarjoissa, joihin kuuluivat mm. bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeamatesti ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteillä ja rotan mikrotumatesti in vivo.
Velpatasviiri ei ollut karsinogeeninen rasH2-siirtogeenisillä hiirillä tehdyssä 6 kuukauden mittaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa altistuksilla, jotka olivat vähintään 50-kertaiset verrattuna altistuksiin ihmisillä, eikä rotilla tehdyssä 2 vuoden mittaisessa karsinogeenisuustutkimuksessa altistuksilla, jotka olivat vähintään 5-kertaiset verrattuna altistuksiin ihmisillä.
Velpatasviirilla ei ollut haittavaikutuksia paritteluun tai hedelmällisyyteen. Hiirillä ja rotilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa velpatasviirilla ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia AUC‑altistuksilla, jotka olivat noin 31‑kertaisesti (hiirillä) ja 6‑kertaisesti (rotilla) suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä. Mahdollinen teratogeeninen vaikutus havaittiin kuitenkin kaneilla, joilla sisäelinten epämuodostumien kokonaismäärän havaittiin suurentuneen altistuneilla eläimillä, joiden AUC-altistukset olivat korkeintaan 0,7‑kertaisesti suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä. Tämän löydöksen merkitystä ihmiselle ei tunneta. Velpatasviirilla ei todettu olevan haittavaikutuksia jälkeläisten käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehitykseen AUC-altistuksilla, jotka olivat noin 5 kertaa suurempia kuin suositellulla kliinisellä annoksella todettu altistus ihmisellä.
Kopovidoni, mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti
Polyvinyylialkoholi, titaanidioksidi, polyetyleeniglykoli, talkki, punainen rautaoksidi
EPCLUSA tabletti, kalvopäällysteinen
400/100 mg 28 kpl (19884,32 €)
Epclusa-tabletit toimitetaan suuritiheyksisestä polyeteenistä (HDPE) valmistetuissa purkeissa, joissa on lapsiturvallinen polypropeenikorkki ja jotka sisältävät 28 kalvopäällysteistä tablettia ja polyesterispiraalin.
Seuraavia pakkauskokoja on saatavilla: ulkopakkaus, jossa on 28 kalvopäällysteistä tablettia (yksi purkki).
400/100 mg 28 kpl