Source: https://pharmacafennica.fi/compare/2066362/0
Timestamp: 2020-07-15 10:54:18+00:00
Document Index: 11622614

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

INTELENCE tabletti 200 mg
Yksi tabletti sisältää 200 mg etraviriinia.
Yksi tabletti sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.
Intelence, jota käytetään yhdistelmänä tehostetun proteaasin estäjän ja muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa, on tarkoitettu tyypin 1 immuunikatovirusinfektion (HIV-1) hoitoon aikuispotilaille, jotka ovat saaneet aiempaa antiretroviraalista hoitoa, ja vähintään 2-vuotiaille pediatrisille potilaille, jotka ovat saaneet aiempaa antiretroviraalista hoitoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset sekä Farmakodynamiikka).
Hoito aloitetaan HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta.
Intelence-hoito on annettava aina yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa.
Aikuisille suositeltu etraviriiniannos on 200 mg (yksi 200 mg:n tabletti) suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa aterian jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Pediatriset potilaat (2-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka)
Pediatrisille potilaille (2-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka ja vähintään 10 kg:n painoisille) suositeltu etraviriiniannos perustuu potilaan painoon (ks. seuraava taulukko). Intelence-tabletti(tabletit) otetaan suun kautta aterian jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Taulukko 1. Pediatrisille potilaille (2-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka) suositeltu etraviriiniannos
Paino Annos Tabletteja (25 mg:n ja 100 mg:n tabletteja ei ole saatavana)
≥ 10 – < 20 kg 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa neljä 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa
yksi 100 mg:n tabletti kaksi kertaa vuorokaudessa
≥ 20 – < 25 kg 125 mg kaksi kertaa vuorokaudessa viisi 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa
yksi 100 mg:n tabletti ja yksi 25 mg:n tabletti kaksi kertaa vuorokaudessa
≥ 25 – < 30 kg 150 mg kaksi kertaa vuorokaudessa kuusi 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa
yksi 100 mg:n tabletti ja kaksi 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa
≥ 30 kg 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa kahdeksan 25 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa
kaksi 100 mg:n tablettia kaksi kertaa vuorokaudessa
yksi 200 mg:n tabletti kaksi kertaa vuorokaudessa
Jos Intelence-annos myöhästyy alle 6 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilaan tulee ottaa unohtunut annos aterian jälkeen mahdollisimman pian ja seuraava annos tavanomaisena lääkkeenottoajankohtana. Jos potilaan annos myöhästyy enemmän kuin 6 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilaan on jätettävä unohtunut annos ottamatta ja jatkettava lääkitystä tavanomaisena lääkkeenottoajankohtana.
Jos potilas oksentaa 4 tunnin kuluessa lääkkeen ottamisen jälkeen, hänen pitää mahdollisimman pian ottaa uusi Intelence-annos aterian jälkeen. Jos potilas oksentaa, kun lääkkeen ottamisesta on kulunut yli 4 tuntia, potilaan ei tarvitse ottaa uutta annosta ennen kuin seuraavana tavanomaisena lääkkeenottoajankohtana.
Yli 65-vuotiaiden hoidosta Intelence-valmisteella on vähän tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka), joten varovaisuutta on noudatettava tämän potilasryhmän hoidossa.
Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien (Child-Pugh-luokka A tai B) annostusta ei tarvitse muuttaa, mutta Intelence-valmisteen käytössä kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Etraviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child-Pugh-luokka C). Siksi Intelence-hoitoa ei suositella vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Farmakokinetiikka).
Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Pediatriset potilaat (alle 2-vuotiaat)
Intelence-valmistetta ei pidä käyttää alle 2 vuoden ikäisten lasten hoitoon. 1–2 vuoden ikäisistä lapsista tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot kuvataan kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, ja ne viittaavat siihen, että tässä ikäryhmässä hyödyt eivät ole riskejä suuremmat. Alle 1 vuoden ikäisistä lapsista ei ole tietoja saatavilla.
Potilasta on neuvottava nielemään tabletti/tabletit kokonaisena nesteen, esim. veden, kanssa. Jos potilas ei kykene nielemään tablettia/tabletteja, tabletti/tabletit voidaan liuottaa lasilliseen vettä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ks. kohdasta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen liuottamisesta ennen lääkkeen antoa.
Samanaikainen käyttö elbasviirin ja gratsopreviirin yhdistelmän kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).
Intelence-valmistetta tulisi optimaalisesti käyttää yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, joiden on osoitettu tehoavan potilaan virukseen (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Potilailla, joiden viruskanta sisälsi vähintään kolme seuraavista mutaatioista, havaittiin virologisen vasteen heikkenemistä etraviriinille: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V ja G190A/S (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Yksittäisten mutaatioiden tai mutaatiokaavojen merkitystä koskevat johtopäätökset voivat muuttua, kun asiasta saadaan lisätietoja. Siksi suositellaan, että aina tarkistetaan kulloinkin noudatettavat tulkintakäytännöt ennen resistenssitestien tulosten analysointia.
Etraviriinin käytöstä yhdistelmänä raltegraviirin tai maravirokin kanssa ei ole muita kuin lääkkeiden yhteisvaikutuksia koskevia tietoja (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).
Etraviriinihoidon yhteydessä on raportoitu vaikeita ihon haittavaikutuksia. Stevens−Johnsonin oireyhtymää ja erythema multiformea on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa harvoin (< 0,1 %). Intelence-hoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy vaikea ihoreaktio.
Kliiniset tiedot ovat vähäiset eikä voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että ihoreaktioiden vaara olisi suurempi potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt NNRTI-lääkkeeseen liittyviä ihoreaktioita. Näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta erityisesti, jos potilaalla on aiemmin ollut vaikea ihoon kohdistuva haittavaikutus.
Etraviriinihoidon yhteydessä on raportoitu vaikeita yliherkkyysoireyhtymätapauksia, mukaan lukien lääkeaineihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), sekä toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), jotka toisinaan johtivat kuolemaan (ks. kohta Haittavaikutukset). DRESS-oireyhtymälle ovat ominaista ihottuma, kuume, eosinofilia ja systeemiset oireet (mukaan lukien muun muassa vaikea ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun leesioita, sidekalvontulehdusta, maksatulehdusta ja eosinofiliaa). Oireyhtymä kehittyy yleensä noin 3-6 viikon kuluessa, ja useimmissa tapauksissa potilas toipuu, kun Intelence-hoito lopetetaan ja kortikosteroidihoito aloitetaan.
Potilasta on neuvottava ottamaan yhteys lääkäriin, jos hänellä ilmenee vaikeaa ihottumaa tai yliherkkyysreaktio. Jos potilaalla todetaan yliherkkyysreaktio Intelence-hoidon aikana, hoito on lopetettava välittömästi.
Jos Intelence-hoitoa ei lopeteta viipymättä vaikean ihottuman ilmaannuttua, seurauksena voi olla hengenvaarallinen reaktio.
Intelence-hoitoa ei saa aloittaa uudelleen, jos se on aiemmin lopetettu potilaan vaikean yliherkkyysreaktion takia.
Etraviriinihoidon yhteydessä on raportoitu ihottumaa. Ihottuma oli tavallisesti lievää tai kohtalaista, se ilmaantui toisen hoitoviikon aikana ja oli harvinaista viikon 4 jälkeen. Ihottuma parani useimmiten itsestään ja hävisi yleensä 1–2 hoitoviikon kuluessa. Määrättäessä Intelence-tabletteja naisille lääkkeen määrääjän on syytä tiedostaa, että ihottuman ilmaantuvuus on suurempi naisilla kuin miehillä (ks. kohta Haittavaikutukset).
Jos lapsi ei kykene nielemään tablettia/tabletteja kokonaisena/kokonaisina, tabletti/tabletit voidaan liuottaa nesteeseen. Tätä tulee harkita vain, jos lapsi todennäköisesti ottaa koko tablettiannoksen nesteeseen liuotettuna (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet). Lapselle ja hänen huoltajalleen on painotettava koko annoksen ottamisen tärkeyttä, jotta vältetään liian pieni altistus ja virologisen vasteen puuttuminen. Jos on epävarmaa, ottaako lapsi koko nesteeseen liuotetun tablettiannoksen, on harkittava hoitoa jollakin toisella antiretroviruslääkkeellä.
Iäkkäiden potilaiden hoidosta on vain vähän kokemusta. Vaiheen III tutkimuksissa etraviriinihoitoa sai 6 iältään vähintään 65-vuotiasta potilasta ja 53 iältään 56−64-vuotiasta potilasta. Yli 55-vuotiailla esiintyneet haittavaikutukset olivat luonteeltaan ja esiintyvyydeltään samankaltaisia kuin nuoremmilla potilailla (ks. kohdat Annostus ja antotapa sekä Farmakokinetiikka).
Etraviriinialtistus suurenee raskauden aikana, joten hoidossa pitää olla varovainen, jos raskaana oleva potilas tarvitsee samanaikaisesti muita lääkevalmisteita tai hänellä on muita samanaikaisia sairauksia, jotka saattavat entisestään suurentaa etraviriinialtistusta.
Etraviriini metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta ja sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin. Altistuksen sitoutumattomalle lääkeaineelle voidaan odottaa muuttuvan (joskaan sitä ei ole tutkittu) ja siksi varovaisuutta on syytä noudattaa kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidossa. Etraviriinia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child-Pugh-luokka C) eikä valmisteen käyttöä siten suositella tälle potilasryhmälle (ks. kohdat Annostus ja antotapa sekä Farmakokinetiikka).
Samanaikainen HBV- (B-hepatiittivirus) tai HCV- (C-hepatiittivirus) infektio
Hoidossa on noudatettava varovaisuutta, kun potilaalla on samanaikaisesti hepatiitti B- tai C -virusinfektio, koska Intelence-hoidosta on vähän tietoa tässä potilasryhmässä. Kohonnutta maksaentsyymiarvojen nousun riskiä ei voida sulkea pois.
Sellaisille HIV-potilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai latentteja opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa.
Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).
Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV-tauti ja/tai pitkäaikainen altistus antiretroviraaliselle yhdistelmähoidolle (CART). Tosin osteonekroosilla katsotaan olevan monitekijäinen etiologia (mukaan lukien kortikosteroidien käyttö, alkoholin käyttö, vaikea immunosuppressio, suuri painoindeksi). Potilasta on kehotettava ottamaan yhteys lääkäriin, jos hänellä esiintyy nivelsärkyä tai -kipua, niveljäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.
Etraviriinin käyttöä yhdessä tipranaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei suositella, koska näiden lääkkeiden yhteiskäyttöön liittyy merkittävä farmakokineettinen yhteisvaikutus (etraviriinin AUC-arvon 76 % lasku), mikä saattaa heikentää virologista vastetta etraviriinille huomattavasti.
Etraviriinin käyttöä yhdistelmänä daklatasviirin tai atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän tai darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).
Tarkemmat tiedot yhteisvaikutuksista muiden lääkevalmisteiden kanssa, ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset.
Etraviriinialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet
Etraviriini metaboloituu CYP3A4-, CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymien vaikutuksesta, mitä seuraa uridiinidifosfaatti-glukuronyylitransferaasin (UDPGT) katalysoima metaboliittien glukuronidaatio. CYP3A4-, CYP2C9- tai CYP2C19-entsyymejä indusoivat lääkevalmisteet saattavat tehostaa etraviriinin puhdistumaa, mikä johtaa plasman etraviriinipitoisuuden pienenemiseen.
Etraviriinin samanaikainen käyttö CYP3A4-, CYP2C9- tai CYP2C19-entsyymejä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa pienentää etraviriinin puhdistumaa ja suurentaa etraviriinin pitoisuuksia plasmassa.
Lääkevalmisteet, joihin etraviriinin käyttö vaikuttaa
Etraviriini on CYP3A4-entsyymin heikko induktori. Etraviriinin samanaikainen käyttö pääasiassa CYP3A4-entsyymin vaikutuksesta metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa johtaa tällaisten lääkkeiden pitoisuuden pienenemiseen plasmassa, mikä saattaa heikentää tai lyhentää niiden hoitovaikutusta. Etraviriini on CYP2C9- ja CYP2C19-entsyymien heikko estäjä. Etraviriini on myös P-glykoproteiinin heikko estäjä. Samanaikainen käyttö pääasiassa CYP2C9- tai CYP2C19-entsyymin vaikutuksesta metaboloituvien tai P-glykoproteiinin kuljettamien lääkevalmisteiden kanssa saattaa johtaa tällaisten lääkkeiden pitoisuuden suurenemiseen plasmassa, mikä saattaa tehostaa tai pidentää niiden hoitovaikutusta tai muuttaa niiden haittavaikutusprofiilia.
Tiedossa olevat tai teoreettiset yhteisvaikutukset tiettyjen antiretroviraalisten ja muiden kuin antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa on lueteltu taulukossa 2. Taulukko ei kata kaikkia mahdollisia yhteisvaikutuksia.
Taulukossa 2 kuvataan etraviriinin yhteisvaikutuksia samanaikaisesti annettavien muiden lääkevalmisteiden kanssa (suureneminen on merkitty ”↑”, pieneneminen ”↓”, ei muutosta ”↔”, ei tutkittu ”ND”, luottamusväli ”CI”).
Taulukko 2. Yhteisvaikutukset ja annossuositukset samanaikaisessa käytössä muiden lääkevalmisteiden kanssa
Lääkevalmiste (terapeuttisen ryhmän mukaan luokiteltuna) Vaikutus lääkeainepitoisuuksiin
Pienimmän neliösumman keskimääräinen suhde
(90 % luottamusväli; 1,00 = ei vaikutusta) Suositukset samanaikaiseen käyttöön liittyen
NRTI-lääkkeet (nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät)
AUC ↔ 0,99 (0,79−1,25)
Cmax ↔ 0,91 (0,58−1,42)
AUC ↔ 1,11 (0,99−1,25)
Cmin ↔ 1,05 (0,93−1,18)
Cmax ↔ 1,16 (1,02−1,32)
Merkittävää vaikutusta didanosiinin tai etraviriinin farmakokineettisiin muuttujiin ei havaittu. Intelence-tabletteja ja didanosiinia voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia.
245 mg kerran vuorokaudessab tenofoviiri
AUC ↔ 1,15 (1,09−1,21)
Cmin ↑ 1,19 (1,13−1,26)
Cmax ↑ 1,15 (1,04−1,27)
AUC ↓ 0,81 (0,75−0,88)
Cmin ↓ 0,82 (0,73−0,91)
Cmax ↓ 0,81 (0,75−0,88) Merkittävää vaikutusta tenofoviirin tai etraviriinin farmakokineettisiin muuttujiin ei havaittu. Intelence-tabletteja ja tenofoviiriä voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia.
Muut NRTI-lääkkeet Ei tutkittu, mutta yhteisvaikutuksia ei odoteta esiintyvän, koska muut NRTI-lääkkeet (esim. abakaviiri, emtrisitabiini, lamivudiini, stavudiini ja tsidovudiini) eliminoituvat pääasiassa munuaisten kautta. Intelence-valmistetta voidaan käyttää yhdessä näiden NRTI-lääkkeiden kanssa ilman annosmuutoksia.
NNRTI-lääkkeet (ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät)
Rilpiviriini Kahden NNRTI-lääkkeen yhdistelmähoito ei ole osoittautunut hyödylliseksi. Etraviriinin samanaikainen käyttö efavirentsin tai nevirapiinin kanssa voi aiheuttaa plasman etraviriinipitoisuuksien huomattavaa pienenemistä ja siten etraviriinin vaikutuksen heikkenemistä.
Etraviriinin samanaikainen käyttö rilpiviriinin kanssa voi aiheuttaa plasman rilpiviriinipitoisuuden pienenemistä ja rilpiviriinihoidon vaikutuksen heikkenemistä. Intelence-tablettien ja muiden NNRTI-lääkkeiden samanaikaista käyttöä ei suositella.
HIV-proteaasin estäjät - tehostamattomat (eli ilman samanaikaista pientä ritonaviiriannosta)
Indinaviiri Etraviriinin samanaikainen käyttö indinaviirin kanssa voi aiheuttaa plasman indinaviiripitoisuuksien huomattavaa pienenemistä ja siten indinaviirihoidon vaikutuksen heikkenemistä. Intelence-tablettien ja indinaviirin samanaikaista käyttöä ei suositella.
HIV-proteaasin estäjät - pienellä ritonaviiriannoksella tehostetut
300/100 mg kerran vuorokaudessa atatsanaviiri
AUC ↓ 0,86 (0,79−0,93)
Cmin ↓ 0,62 (0,55−0,71)
Cmax ↔ 0,97 (0,89−1,05)
AUC ↑ 1,30 (1,18−1,44)
Cmin ↑ 1,26 (1,12−1,42)
Cmax ↑ 1,30 (1,17−1,44) Intelence-tabletteja voidaan käyttää yhdessä atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ilman annosmuutoksia.
600/100 mg kahdesti vuorokaudessa darunaviiri
AUC ↔ 1,15 (1,05−1,26)
Cmin ↔ 1,02 (0,90−1,17)
Cmax ↔ 1,11 (1,01−1,22)
AUC ↓ 0,63 (0,54−0,73)
Cmin ↓ 0,51 (0,44−0,61)
Cmax ↓ 0,68 (0,57−0,82) Intelence-tabletteja voidaan käyttää yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ilman annosmuutoksia (ks. myös kohta Farmakodynamiikka).
700/100 mg kahdesti vuorokaudessa amprenaviiri
Cmax ↔a Amprenaviirin tai fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän annosta saattaa olla tarpeen pienentää, kun niitä käytetään samanaikaisesti Intelence-tablettien kanssa. Annoksen pienentämisessä voidaan harkita oraaliliuoksen käyttämistä.
(tabletti)
400/100 mg kahdesti vuorokaudessa lopinaviiri
AUC ↔ 0,87 (0,83−0,92)
Cmin ↓ 0,80 (0,73−0,88)
Cmax ↔ 0,89 (0,82−0,96)
AUC ↓ 0,65 (0,59−0,71)
Cmin ↓ 0,55 (0,49−0,62)
Cmax ↓ 0,70 (0,64−0,78) Intelence-tabletteja voidaan käyttää yhdessä lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ilman annosmuutoksia.
Sakinaviiri/ritonaviiri
1 000/100 mg kahdesti vuorokaudessa sakinaviiri
AUC ↔ 0,95 (0,64−1,42)
Cmin ↓ 0,80 (0,46−1,38)
Cmax ↔ 1,00 (0,70−1,42)
AUC ↓ 0,67 (0,56−0,80)
Cmin ↓ 0,71 (0,58−0,87)
Cmax ↓ 0,63 (0,53−0,75) Intelence-tabletteja voidaan käyttää yhdessä sakinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ilman annosmuutoksia.
500/200 mg kahdesti vuorokaudessa tipranaviiri
Cmax ↓ 0,29 (0,22–0,40) Intelence-tablettien samanaikaista käyttöä tipranaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
HIV-proteaasin estäjät - kobisistaatilla tehostetut
Atatsanaviiri/kobisistaatti
Ei tutkittu. Etraviriinin samanaikainen käyttö atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän tai darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa saattaa pienentää proteaasin estäjän tai kobisistaatin pitoisuutta plasmassa, mikä saattaa johtaa terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja resistenssin kehittymiseen. Intelence-tablettien samanaikaista käyttöä atatsanaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän tai darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän kanssa ei suositella.
AUC ↓ 0,47 (0,38−0,58)
Cmin ↓ 0,61 (0,53−0,71)
Cmax ↓ 0,40 (0,28−0,57)
AUC ↔ 1,06 (0,99−1,14)
Cmin ↔ 1,08 (0,98−1,19)
Cmax ↔ 1,05 (0,95−1,17) Maravirokin suositeltu annos, kun sitä käytetään yhdistelmänä Intelence-tablettien ja jonkin proteaasin estäjän kanssa, on 150 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, lukuun ottamatta fosamprenaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää, jota ei suositella käytettäväksi maravirokin kanssa. Intelence-tablettien annostusta ei tarvitse muuttaa. Ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.
Maraviroki/darunaviiri/
150/600/100 mg kahdesti vuorokaudessa
maraviroki*
AUC ↑ 3,10 (2,57−3,74)
Cmin ↑ 5,27 (4,51−6,15)
Cmax ↑ 1,77 (1,20−2,60)
* verrattuna maravirokiin 150 mg kaksi kertaa vuorokaudessa
90 mg kahdesti vuorokaudessa etraviriini*
Enfuvirtidipitoisuuksia ei ole tutkittu, ja vaikutuksia niihin ei odoteta esiintyvän.
* perustuu populaatiofarmakokineettisiin analyyseihin Intelence-tablettien ja enfuvirtidin samanaikaisessa käytössä ei odoteta esiintyvän yhteisvaikutuksia.
Integraasientsyyminestäjät (integrase strand transfer inhibitors)
50 mg kerran vuorokaudessa dolutegraviiri
AUC ↓ 0,29 (0,26–0,34)
Cmin ↓ 0,12 (0,09–0,16)
Cmax ↓ 0,48 (0,43–0,54)
Etraviriini pienensi huomattavasti dolutegraviirin pitoisuutta plasmassa. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän tai lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö vähensi, ja atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän samanaikainen käyttö oletettavasti vähentää etraviriinin dolutegraviiripitoisuutta plasmassa pienentävää vaikutusta.
Intelence-tabletteja voi käyttää dolutegraviirin kanssa vain, jos samaan aikaan käytetään atatsanaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää, darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää tai lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää. Tällaista yhdistelmää voidaan käyttää ilman annosmuutoksia.
Dolutegraviiri + darunaviiri/ritonaviiri
50 mg kerran vuorokaudessa + 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa dolutegraviiri
AUC ↓ 0,75 (0,69–0,81)
Cmin ↓ 0,63 (0,52–0,77)
Cmax ↓ 0,88 (0,78–1,00)
Dolutegraviiri + lopinaviiri/ritonaviiri
50 mg kerran vuorokaudessa + 400/100 mg kahdesti vuorokaudessa dolutegraviiri
AUC ↔ 1,11 (1,02–1,20)
Cmin ↑ 1,28 (1,13–1,45)
Cmax ↔ 1,07 (1,02–1,13)
400 mg kahdesti vuorokaudessa raltegraviiri
AUC ↓ 0,90 (0,68−1,18)
Cmin ↓ 0,66 (0,34−1,26)
Cmax ↓ 0,89 (0,68−1,15)
AUC ↔ 1,10 (1,03−1,16)
Cmin ↔ 1,17 (1,10−1,26)
Cmax ↔ 1,04 (0,97−1,12) Intelence-tabletteja ja raltegraviiria voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia.
SYDÄMEN RYTMIHÄIRIÖLÄÄKKEET
0,5 mg kerta-annos digoksiini
AUC ↑ 1,18 (0,90−1,56)
Cmax ↑ 1,19 (0,96−1,49) Intelence-tabletteja ja digoksiinia voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia. Digoksiinipitoisuuksien seurantaa suositellaan, kun digoksiinia käytetään yhdessä Intelence-tablettien kanssa.
Lidokaiini (systeemisesti)
Kinidiini Ei tutkittu. Intelence-hoidon voidaan odottaa pienentävän näiden rytmihäiriölääkkeiden pitoisuutta plasmassa. Kun rytmihäiriölääkkeitä käytetään samanaikaisesti Intelence-tablettien kanssa, hoidossa on noudatettava varovaisuutta ja rytmihäiriölääkkeiden pitoisuuksia suositellaan seurattavaksi hoidon aikana, mikäli mahdollista.
Atsitromysiini Ei tutkittu. Koska atsitromysiini eliminoituu sapen kautta, atsitromysiinin ja Intelence-tablettien välillä ei odoteta esiintyvän yhteisvaikutuksia. Intelence-tabletteja ja atsitromysiiniä voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia.
500 mg kahdesti vuorokaudessa klaritromysiini
AUC ↓ 0,61 (0,53−0,69)
Cmin ↓ 0,47 (0,38−0,57)
Cmax ↓ 0,66 (0,57−0,77)
14-hydroksiklaritromysiini
AUC ↑ 1,21 (1,05−1,39)
Cmin ↔ 1,05 (0,90−1,22)
Cmax ↑ 1,33 (1,13−1,56)
AUC ↑ 1,42 (1,34−1,50)
Cmin ↑ 1,46 (1,36−1,58)
Cmax ↑ 1,46 (1,38−1,56) Etraviriini pienensi klaritromysiinialtistusta, mutta aktiivisen metaboliitin, 14-hydroksiklaritromysiinin, pitoisuus suureni. Koska 14-hydroksiklaritromysiinin teho Mycobacterium avium -kompleksiin (MAC) on heikompi, kokonaisteho tähän taudinaiheuttajaan saattaa muuttua. MAC-infektion hoidossa on siksi harkittava vaihtoehtoa klaritromysiinihoidolle.
Varfariini Ei tutkittu. Etraviriinin voidaan odottaa suurentavan plasman varfariinipitoisuutta. INR-arvon (International Normalised Ratio) seuraamista suositellaan, kun varfariinia käytetään yhdessä Intelence-tablettien kanssa.
Fenytoiini Ei tutkittu. Karbamatsepiinin, fenobarbitaalin ja fenytoiinin voidaan odottaa pienentävän plasman etraviriinipitoisuutta. Yhteiskäyttöä ei suositella.
Flukonatsoli 200 mg kerran aamulla
Intelence-tabletteja ja flukonatsolia voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia.
Posakonatsoli Ei tutkittu. Voimakas CYP3A4-entsyymin estäjä posakonatsoli saattaa suurentaa plasman etraviriinipitoisuutta. Itrakonatsoli ja ketokonatsoli ovat CYP3A4-entsyymin voimakkaita estäjiä ja substraatteja. Etraviriinin ja itrakonatsolin tai ketokonatsolin samanaikainen systeeminen käyttö saattaa suurentaa plasman etraviriinipitoisuutta. Etraviriini saattaa samalla pienentää plasman itrakonatsoli- tai ketokonatsolipitoisuutta. Intelence-tabletteja ja näitä sienilääkkeitä voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia.
200 mg kahdesti vuorokaudessa vorikonatsoli
Cmax ↑ 1,26 (1,16–1,38) Intelence-tabletteja ja vorikonatsolia voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia.
Artemeetteri/lumefantriini
80/480 mg, 6 annosta, jotka annetaan 0., 8., 24., 36., 48. ja 60. tunti artemeetteri
dihydroartemisiniini
Cmax ↔ 1,11 (1,06–1,17) Vastetta malarialääkkeille on seurattava tarkoin, kun niitä käytetään samanaikaisesti Intelence-tablettien ja artemeetterin/lume-fantriinin kanssa, koska altistus artemeetterille ja/tai sen aktiiviselle metaboliitille dihydroartemisiniinille voi vähentyä, mikä saattaa heikentää malarialääkkeiden tehoa. Intelence-annosta ei tarvitse muuttaa.
Rifapentiini Ei tutkittu. Rifampisiinin ja rifapentiinin voidaan odottaa pienentävän plasman etraviriinipitoisuutta.
Intelence-tabletteja tulee käyttää yhdistelmänä tehostetun proteaasin estäjähoidon kanssa. Rifampisiinin käyttö yhdessä tehostetun proteaasin estäjähoidon kanssa on vasta-aiheista. Yhteiskäyttöä ei suositella.
Yhdistelmänä tehostetun proteaasin estäjän kanssa:
Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Aiempien tietojen perusteella etraviriinialtistuksen voidaan odottaa pienenevän kun taas rifabutiinialtistuksen ja erityisesti 25-O-desasetyylirifabutiinialtistuksen voidaan odottaa suurenevan.
Ilman tehostettua proteaasin estäjää (etraviriinin suositellusta käyttöaiheesta poiketen):
AUC ↓ 0,83 (0,75−0,94)
Cmin ↓ 0,76 (0,66−0,87)
Cmax ↓ 0,90 (0,78−1,03)
25-O-desasetyylirifabutiini
AUC ↓ 0,83 (0,74−0,92)
Cmin ↓ 0,78 (0,70−0,87)
Cmax ↓ 0,85 (0,72−1,00)
AUC ↓ 0,63 (0,54−0,74)
Cmin ↓ 0,65 (0,56−0,74)
Cmax ↓ 0,63 (0,53−0,74)
Intelence-tablettien ja tehostetun proteaasin estäjän yhdistelmän ja rifabutiinin yhteiskäytössä on noudatettava varovaisuutta, koska siihen liittyy etraviriinialtistuksen pienenemisen ja rifabutiini- ja 25-O-desasetyylirifabutiinialtistuksen suurenemisen vaara.
Virologisen vasteen ja rifabutiinin käyttöön liittyvien haittavaikutusten huolellista seurantaa suositellaan. Tarvittava rifabutiiniannoksen muutos on tarkistettava yhdessä sen kanssa käytettävän tehostetun proteaasin estäjän valmisteyhteenvedosta.
Diatsepaami Ei tutkittu. Etraviriinin odotetaan suurentavan plasman diatsepaamipitoisuutta. Vaihtoehtoja diatsepaamille on harkittava.
Deksametasoni (systeemisesti) Ei tutkittu. Deksametasonin odotetaan pienentävän plasman etraviriinipitoisuutta. Systeemisesti annettavaa deksametasonia on käytettävä varoen tai muita hoitovaihtoehtoja on harkittava etenkin pitkäaikaishoidossa.
0,035 mg kerran vuorokaudessa
1 mg kerran vuorokaudessa etinyyliestradioli
AUC ↑ 1,22 (1,13−1,31)
Cmin ↔ 1,09 (1,01−1,18)
Cmax ↑ 1,33 (1,21−1,46)
AUC ↔ 0,95 (0,90−0,99)
Cmin ↓ 0,78 (0,68−0,90)
Cmax ↔ 1,05 (0,98−1,12)
Cmax ↔a Estrogeeni- ja/tai progestiinipohjaisia ehkäisyvalmisteita ja Intelence-tabletteja voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia.
HEPATIITTI C -VIRUKSEEN (HCV) SUORAAN VAIKUTTAVAT VIRUSLÄÄKKEET
Ribaviriini Ei tutkittu, mutta yhteisvaikutuksia ei odoteta esiintyvän, koska ribaviriini eliminoituu munuaisten kautta. Intelence-tabletteja ja ribaviriinia voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia.
Daklatasviiri Ei tutkittu. Etraviriinin ja daklatasviirin samanaikainen käyttö saattaa pienentää daklatasviiripitoisuutta. Intelence-tablettien ja daklatasviiriin samanaikaista käyttöä ei suositella.
Elbasviiri/gratsopreviiri Ei tutkittu. Etraviriinin samanaikainen käyttö elbasviirin ja gratsopreviirin yhdistelmän kanssa saattaa pienentää elbasviiri- ja gratsopreviiripitoisuutta, jolloin elbasviirin ja gratsopreviirin yhdistelmän terapeuttinen vaikutus saattaa heikentyä. Samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
Mäkikuisma (Hypericum perforatum) Ei tutkittu. Mäkikuisman odotetaan pienentävän plasman etraviriinipitoisuutta. Yhteiskäyttöä ei suositella.
40 mg kerran vuorokaudessa atorvastatiini
AUC ↓ 0,63 (0,58−0,68)
Cmax ↑ 1,04 (0,84−1,30)
2-hydroksiatorvastatiini
AUC ↑ 1,27 (1,19−1,36)
Cmax ↑ 1,76 (1,60−1,94)
AUC ↔ 1,02 (0,97−1,07)
Cmin ↔ 1,10 (1,02−1,19)
Cmax ↔ 0,97 (0,93−1,02) Intelence-tabletteja ja atorvastatiinia voidaan käyttää yhdessä ilman annosmuutoksia. Atorvastatiinin annosta saattaa kuitenkin olla tarpeen muuttaa kliinisen vasteen perusteella.
Simvastatiini Ei tutkittu. Pravastatiinin ja etraviriinin välillä ei odoteta esiintyvän yhteisvaikutuksia.
Lovastatiini, rosuvastatiini ja simvastatiini ovat CYP3A4-entsyymin substraatteja, ja samanaikainen käyttö etraviriinin kanssa saattaa johtaa HMG-CoA-reduktaasin estäjien pitoisuuden pienenemiseen plasmassa.
Fluvastatiini ja rosuvastatiini metaboloituvat CYP2C9-entsyymin välityksellä, ja etraviriinin samanaikainen käyttö saattaa johtaa HMG-CoA-reduktaasin estäjien pitoisuuden suurenemiseen plasmassa. Näiden HMG-CoA-reduktaasin estäjien annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen.
150 mg kahdesti vuorokaudessa etraviriini
AUC ↓ 0,86 (0,76−0,97)
Cmax ↓ 0,94 (0,75−1,17) Intelence-tabletteja voidaan käyttää yhdessä H2-reseptorin antagonistien kanssa ilman annosmuutoksia.
Takrolimuusi Ei tutkittu. Etraviriinin odotetaan pienentävän siklosporiinin, sirolimuusin ja takrolimuusin pitoisuuksia plasmassa. Systeemisesti annettavien immunosuppressiivisten lääkkeiden ja Intelence-tablettien samanaikaisessa käytössä on noudatettava varovaisuutta, koska plasman siklosporiini-, sirolimuusi- ja takrolimuusipitoisuus saattaa muuttua Intelence-tablettien samanaikaisen käytön yhteydessä.
yksilöllinen annos 60−130 mg kerran vuorokaudessa R(-)-metadoni
AUC ↔ 1,06 (0,99−1,13)
Cmax ↔ 1,02 (0,96−1,09)
S(+)-metadoni
AUC ↔ 0,89 (0,82−0,96)
Cmin ↔ 0,89 (0,81−0,98)
Cmax ↔ 0,89 (0,83−0,97)
Cmax ↔a Kliininen tila ei edellyttänyt metadoniannostuksen muuttamista samanaikaisen Intelence-hoidon aikana tai sen jälkeen.
Sildenafiili 50 mg kerta-annos
AUC ↓ 0,43 (0,36−0,51)
Cmax ↓ 0,55 (0,40−0,75)
N-desmetyylisildenafiili
AUC ↓ 0,59 (0,52−0,68)
Cmax ↓ 0,75 (0,59−0,96)
PDE5-estäjien ja Intelence-tablettien samanaikainen käyttö saattaa edellyttää PDE5-estäjän annoksen muuttamista, jotta saadaan haluttu kliininen vaikutus.
AGGREGAATION ESTÄJÄT
Klopidogreeli In vitro -tutkimukset osoittavat, että etraviriinilla on CYP2C19-entsyymin toimintaa estäviä ominaisuuksia. Siksi on mahdollista, että etraviriini voi estää klopidogreelin metaboloitumista sen aktiiviseksi metaboliitiksi estämällä CYP2C19-entsyymin toimintaa in vivo. Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä ei ole osoitettu. Varotoimena suositellaan välttämään etraviriinin ja klopidogreelin yhteiskäyttöä.
40 mg kerran vuorokaudessa etraviriini
AUC ↑ 1,41 (1,22−1,62)
Cmax ↑ 1,17 (0,96−1,43) Intelence-tabletteja voidaan käyttää samanaikaisesti protonipumpun estäjien kanssa ilman annosmuutoksia.
20 mg kerran vuorokaudessa paroksetiini
AUC ↔ 1,03 (0,90−1,18)
Cmin ↓ 0,87 (0,75−1,02)
Cmax ↔ 1,06 (0,95−1,20)
AUC ↔ 1,01 (0,93−1,10)
Cmin ↔ 1,07 (0,98−1,17)
Cmax ↔ 1,05 (0,96−1,15) Intelence-tabletteja voidaan käyttää samanaikaisesti paroksetiinin kanssa ilman annosmuutoksia.
a Perustuu aiemmin saatuihin vertailutietoihin.
b Tutkimus tehtiin 300 mg:n tenofoviiridisoproksiilifumaraattiannoksilla kerran vuorokaudessa
Huom: Lääkeaineiden välisiä yhteisvaikutuksia selvittävissä tutkimuksissa etraviriinista käytettiin erilaisia lääkemuotoja ja/tai annoksia, jotka kuitenkin johtivat samankaltaiseen altistukseen, joten yhden lääkemuodon osalta merkitykselliset yhteisvaikutukset ovat siksi merkityksellisiä myös toisen lääkemuodon osalta.
Päätettäessä antiretroviruslääkkeiden käytöstä HIV-infektion hoitoon raskauden aikana sekä äidistä vastasyntyneeseen siirtyvän HIV-infektion riskin pienentämiseen on yleensä otettava huomioon sekä eläinkokeista saadut tiedot että raskaana olevien naisten hoidosta saatu kliininen kokemus, jotta voidaan arvioida hoidon turvallisuutta sikiölle.
Valmisteen on havaittu läpäisevän istukan tiineillä rotilla, mutta ei tiedetä, läpäiseekö etraviriini myös raskaana olevan naisen istukan. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Epämuodostumien riski ihmisellä on eläinkokeista saadun tiedon perusteella epätodennäköinen. Kliinisissä tiedoissa ei ole tullut esiin turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita, mutta tietoa on hyvin vähän.
Etraviriini erittyy ihmisen rintamaitoon. HIV-infektiota sairastaville äideille suositellaan yleensä, etteivät he HIV-tartunnan siirtymisen välttämiseksi missään tilanteessa imetä lasta.
Etraviriinin vaikutuksesta hedelmällisyyteen ei ole tietoa ihmisellä. Rotilla etraviriinihoito ei vaikuttanut paritteluun eikä hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Intelence-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Intelence-valmisteen vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn ei ole tutkittu. Etraviriinihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu haittavaikutuksina uneliaisuutta ja huimausta, mikä pitää ottaa huomioon arvioitaessa potilaan ajokykyä ja koneiden käyttökykyä (ks. kohta Haittavaikutukset).
Kun kaikki etraviriinin käytössä raportoidut voimakkuudeltaan erilaiset haitat otettiin huomioon, yleisimmät (ilmaantuvuus ≥ 10 %) haittavaikutukset olivat ihottuma, ripuli, pahoinvointi ja päänsärky. Vaiheen III tutkimuksissa haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti 7,2 % etraviriinihoitoa saaneista potilaista. Yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli ihottuma.
Yhteenveto etraviriinihoitoa saaneilla potilailla raportoiduista haittavaikutuksista on taulukossa 3. Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden perusteella. Kunkin esiintymistiheysluokan haittavaikutukset on järjestetty niiden vakavuuden mukaan (vakavin ensin). Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000).
Taulukko 3. Etraviriinin kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset
Elinjärjestelmä Yleisyysluokka Haittavaikutus
Veri ja imukudos yleinen trombosytopenia, anemia, vähentynyt neutrofiilimäärä
melko harvinainen vähentynyt veren valkosolumäärä
Immuunijärjestelmä yleinen lääkeaineyliherkkyys
melko harvinainen immuunireaktivaatio-oireyhtymä
Aineenvaihdunta ja ravitsemus yleinen diabetes mellitus, hyperglykemia, hyperkolesterolemia, suurentunut veren pienitiheyksisen rasvaproteiinin (LDL) pitoisuus, hypertriglyseridemia, hyperlipidemia, dyslipidemia, ruokahaluttomuus
Psyykkiset häiriöt yleinen ahdistuneisuus, unettomuus, unihäiriöt
melko harvinainen sekavuustila, desorientaatio, painajaiset, hermostuneisuus, poikkeavat unet
yleinen perifeerinen neuropatia, parestesiat, hypestesia, muistinmenetys, uneliaisuus
melko harvinainen kouristus, pyörtyminen, vapina, liikaunisuus, tarkkaavuuden häiriö
Silmät yleinen näön sumeneminen
Kuulo ja tasapainoelin melko harvinainen kiertohuimaus
Sydän yleinen sydäninfarkti
melko harvinainen eteisvärinä, angina pectoris
Verisuonisto yleinen hypertensio
harvinainen hemorraginen aivohalvausa
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina yleinen rasitukseen liittyvä hengenahdistus
melko harvinainen bronkospasmi
Ruoansulatuselimistö hyvin yleinen ripuli, pahoinvointi
yleinen ruokatorven refluksisairaus, oksentelu, vatsakipu, vatsan pingottuneisuus, ilmavaivat, mahatulehdus, ummetus, suun kuivuminen, stomatiitti, suurentunut lipaasipitoisuus, suurentunut veren amylaasipitoisuus
melko harvinainen haimatulehdus, verioksennus, yökkäily
Maksa ja sappi yleinen suurentunut alaniiniaminotransferaasipitoisuus (ALAT), suurentunut aspartaattiaminotransferaasipitoisuus (ASAT)
melko harvinainen maksatulehdus, maksan rasvoittuminen, sytolyyttinen hepatiitti, maksan suurentuma
Iho ja ihonalainen kudos hyvin yleinen ihottuma
yleinen yöhikoilu, kuiva iho, prurigo
melko harvinainen angioedeemaa, kasvojen turpoaminen, liikahikoilu
harvinainen Stevens–Johnsonin oireyhtymäa, erythema multiformea
hyvin harvinainen toksinen epidermaalinen nekrolyysia, yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä (DRESS)b
Munuaiset ja virtsatiet yleinen munuaisten vajaatoiminta, suurentunut veren kreatiniinipitoisuus
Sukupuolielimet ja rinnat melko harvinainen gynekomastia
melko harvinainen hitaus
a Nämä haittavaikutukset havaittiin muissa kliinisissä tutkimuksissa kuin DUET-1- ja DUET-2-tutkimuksissa.
b Nämä haittavaikutukset on todettu etraviriinin markkinoille tulon jälkeisessä käytössä.
Ihottuma oli yleisimmin lievää tai keskivaikeaa, tavallisesti makulaarista, makulopapulaarista tai erytematoottista, ilmeni useimmiten toisella hoitoviikolla, ja oli harvinaista neljän viikon hoidon jälkeen. Kun hoitoa jatkettiin, ihottuma parani useimmiten itsestään ja hävisi yleensä 1–2 hoitoviikon kuluessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ihottuman ilmaantuvuus oli DUET-tutkimusten etraviriiniryhmässä naisilla yleisempää kuin miehillä (≥ luokan 2 ihottumaa raportoitiin 9/60 [15,0 %] naisella verrattuna 51/539 [9,5 %] miehellä; hoidon lopettaminen ihottuman vuoksi raportoitiin 3/60 [5,0 %] naisella verrattuna 10/539 [1,9 %] miehellä) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ihottuman vaikeusasteessa tai hoidon lopettamisessa ihottuman vuoksi ei ollut eroa sukupuolten välillä. Kliinisiä tietoja on vähän, ja lisääntynyttä ihoreaktioiden riskiä ei voida sulkea pois, jos potilaalla on aiemmin ollut NNRTI-lääkkeisiin liittynyt ihoreaktio (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIV-infektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta tai piilevää opportunisti-infektiota kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on sen tunnettuja riskitekijöitä, pitkälle edennyt HIV-tauti ja/tai pitkäaikainen altistus antiretroviraaliselle yhdistelmähoidolle. Esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Pediatriset potilaat (1-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka)
Hoidon turvallisuuden arviointi lapsilla ja nuorilla perustuu kahteen yhden hoitoryhmän tutkimukseen. PIANO (TMC125-C213) oli vaiheen II tutkimus, jossa 101 antiretroviruslääkehoitoa aiemmin saanutta HIV-1-infektiota sairastavaa pediatrista potilasta iältään 6 vuodesta alle 18-vuotiaisiin saakka sai Intelence-valmistetta yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa. TMC125-C234/IMPAACT P1090 oli vaiheen I/II tutkimus, jossa 26 antiretroviruslääkehoitoa aiemmin saanutta HIV-1-infektiota sairastavaa pediatrista potilasta iältään 1 vuodesta alle 6-vuotiaisiin saakka sai Intelence-valmistetta yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Tutkimuksissa PIANO ja TMC125-C234/IMPAACT P1090 esiintyneiden haittavaikutusten esiintyvyys, luonne ja vaikeusaste pediatrisilla potilailla olivat vastaavat verrattuna aikuisiin. PIANO-tutkimuksessa ihottumaa raportoitiin yleisemmin naispotilailla verrattuna miespotilaisiin (≥ luokan 2 ihottumaa raportoitiin 13/64 [20,3 %] naisella verrattuna 2/37 [5,4 %] miehellä; hoidon keskeyttämisiä ihottuman vuoksi raportoitiin 4/64 [6,3 %] naisella verrattuna 0/37 [0 %] mieheen) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Ihottuma oli useimmiten lievää tai kohtalaista, luonteeltaan makulaarista tai papulaarista ja se ilmaantui toisella hoitoviikolla. Ihottuma parani useimmiten itsestään ja hävisi yleensä 1 hoitoviikon kuluessa.
Markkinoille tulon jälkeisessä retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa tavoitteena oli etraviriinin pitkäaikaisen turvallisuusprofiilin osoittaminen lapsilla ja nuorilla, joilla on HIV-1-infektio ja jotka saavat etraviriinia yhdessä muiden HIV-1-infektion hoitoon käytettävien antiretroviruslääkkeiden kanssa (N = 182). Tutkimuksessa raportoitu Stevens–Johnsonin oireyhtymän ilmaantuvuus oli suurempi (1 %) kuin aikuisilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu (< 0,1 %).
Samanaikaista hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -virusinfektiota sairastavat
DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten yhdistetyssä analyysissa maksahaittojen ilmaantuvuus näytti olevan suurempi etraviriinihoitoa saaneilla samanaikaista infektiota sairastavilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla samanaikaista infektiota sairastavilla potilailla. Intelence-hoidon antamisessa näille potilaille on noudatettava varovaisuutta (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Farmakokinetiikka).
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi
Oireisesta etraviriiniyliannoksesta ei ole tietoja, mutta yleisimmät etraviriiniin liittyvät haittavaikutukset eli ihottuma, ripuli, pahoinvointi ja päänsärky olisivat todennäköisesti yleisimpiä oireita. Etraviriiniyliannostukseen ei ole olemassa mitään spesifistä vastalääkettä. Intelence-yliannostusta tulee hoitaa oireenmukaisesti, mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Etraviriini sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, joten sitä ei todennäköisesti pystytä poistamaan juurikaan elimistöstä dialyysin avulla.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, käänteiskopioijaentsyymin estäjät, muut kuin nukleosidirakenteiset, ATC-koodi: J05AG04.
Etraviriini on ihmisen immuunikatoviruksen, tyypin 1 (HIV-1) ei-nukleosidirakenteinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä (NNRTI). Etraviriini sitoutuu suoraan käänteiskopioijaentsyymiin ja estää RNA- ja DNA-riippuvaista DNA-polymeraasivaikutusta häiritsemällä entsyymin katalyysikohtaa.
Etraviriini tehoaa T-solulinjojen ja primäärisolujen villiin HIV-1-kantaan siten, että EC50-arvojen mediaani on 0,9−5,5 nM. Etraviriini tehoaa HIV-1-virusryhmän M (alatyypit A, B, C, D, E, F ja G) primaarisiin isolaatteihin EC50-arvon vaihteluvälillä 0,3−1,7 nM ja HIV-1-virusryhmän O primaarisiin isolaatteihin EC50-arvon vaihteluvälillä 11,5−21,7 nM. Vaikka etraviriini tehoaa in vitro villiin HIV-2-kantaan EC50-arvon mediaanin vaihteluvälillä 5,7−7,2 mikroM, etraviriinia ei suositella HIV-2-infektion hoitoon, koska kliiniset tiedot puuttuvat. Etraviriini tehoaa myös nukleosidirakenteisten käänteiskopioijaentsyymin estäjille ja/tai proteaasin estäjille resistentteihin HIV-1-viruskantoihin. Lisäksi etraviriinin EC50-arvon kerrannaismuutos (FC, fold change) on ≤ 3 60 %:ssa 6 171:stä NNRTI-resistentistä kliinisestä isolaatista.
Etraviriinin tehoa suhteessa lähtötilanteen NNRTI-resistenssiin on tutkittu pääasiassa antamalla etraviriinia yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa (DUET-1 ja DUET-2). Tehostetut proteaasin estäjät, kuten darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä, estävät resistenssin kehittymistä tehokkaammin kuin muihin ryhmiin kuuluvat antiretroviruslääkkeet. Etraviriinin tehon alenemisen raja-arvoa (> 2 etraviriiniin liittyvää mutaatiota lähtötilanteessa, ks. kliinisten tutkimusten tulokset) sovelletaan tilanteessa, jossa etraviriinia annetaan yhdessä tehostetun proteaasin estäjän kanssa. Tämä raja-arvo saattaa olla pienempi, kun antiretroviraaliseen yhdistelmähoitoon ei sisälly tehostettua proteaasin estäjää.
Vaiheen III DUET-1- ja DUET-2-tutkimuksissa yleisimmin kehittyvät mutaatiot potilailla, jotka eivät saaneet virologista vastetta etraviriinia sisältävään hoitoon, olivat V108I, V179F, V179I, Y181C ja Y181I. Näitä kehittyi tavallisesti potilaille, joilla oli useita muita NNRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita (RAM, resistance-associated mutations). Kaikissa muissa HIV-1-infektiota sairastavilla potilailla tehdyissä etraviriinitutkimuksissa kehittyi tavallisimmin seuraavia mutaatioita: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C ja H221Y.
Jos potilas ei saa virologista vastetta etraviriinia sisältävään hoitoon, potilaan hoitamista efavirentsillä tai nevirapiinilla ei suositella.
Aiempaa hoitoa saaneet aikuispotilaat
Keskeiset tutkimukset
Näyttö etraviriinihoidon tehosta perustuu kahdesta vaiheen III DUET-1- ja DUET-2-tutkimuksesta 48 viikon jälkeen saatuihin tietoihin. Tutkimusten koeasetelma oli samanlainen ja kummassakin tutkimuksessa etraviriinihoidon teho oli samankaltainen. Seuraavassa esitetään näiden kahden tutkimuksen yhdistetyt tiedot.
Tiedot tutkimuksista:
Koeasetelma: satunnaistettu (1:1), kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu
Hoito: etraviriini tai lumelääke, jonka lisäksi peruslääkityksenä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä, tutkijan valitsemat N(t)RTI-lääkkeet ja valinnaisena enfuvirtidi.
Keskeiset sisäänottokriteerit:
plasman HIV-1-viruskuorma > 5 000 HIV-1 RNA -kopiota/ml seulontavaiheessa
yksi tai useampi NNRTI-resistenssiin liittyvä mutaatio (RAM) seulontavaiheessa tai aiemmassa genotyyppianalyysissa (eli tallentunut resistenssi)
kolme tai useampia primaarisia PI-mutaatioita seulontavaiheessa
potilas saanut säännöllistä antiretroviruslääkehoitoa vähintään kahdeksan viikon ajan.
Stratifikaatio: Satunnaistamisessa ryhmät stratifioitiin peruslääkitykseen liitettävän enfuvirtidin aiotun käytön, aiemman darunaviirin käytön ja seulontavaiheessa todetun viruskuorman perusteella.
Virologiseksi vasteeksi määriteltiin mittauskynnyksen alapuolella olevan viruskuorman vahvistettu saavuttaminen (< 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml).
Yhteenveto tehon osoittavista tuloksista:
Taulukko 4. DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten yhdistetyt tiedot 48 viikon jälkeen
Etraviriini + peruslääkitys
N = 599 Lumelääke + peruslääkitys
N= 604 Hoitojen välinen ero
Potilaiden tiedot hoidon alussa
Plasman HIV-1 RNA -pitoisuuden mediaani 4,8 log10 kopiota/ml 4,8 log10 kopiota/ml
CD4-soluarvon mediaani 99 x 106 kpl/l 109 x 106 kpl/l
Viruskuorman vahvistettu olevan mittauskynnyksen alapuolella (< 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml)a
Yhteensä 363 (60,6 %) 240 (39,7 %) 20,9 %
Enfuvirtidi käytössä uutena lääkkeenä (de novo -potilaat) 109 (71,2 %) 93 (58,5 %) 12,8 %
Enfuvirtidi käytössä uudelleen tai ei käytössä lainkaan (ei de novo) 254 (57,0 %) 147 (33,0 %) 23,9 %
< 400 HIV-1 RNA -kopiota/mla
n (%) 428 (71,5 %) 286 (47,4 %) 24,1 %
Keskimääräinen HIV-1 RNA log10 -muutos lähtötilanteeseen verrattuna (log10 kopiota/ml)b -2,25 -1,49 -0,6
CD4-soluarvon keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna (x 106/l)b +98,2 +72,9 24,4
AIDS-vaiheen määrittelevä sairaus ja/tai kuolema
n (%) 35 (5,8 %) 59 (9,8 %) -3,9 %
a Paikkaukset TLOVR-algoritmin (TLOVR = Time to Loss of Virologic response, aika virologisen vasteen häviämiseen) mukaisesti
b Tutkimuksen keskeyttänyt luetaan epäonnistumiseksi (NC = F, non-completer = failure).
c Hoidon erot perustuvat ANCOVA-mallin pienimmän neliösumman menetelmään, jossa huomioidaan myös stratifikaatiotekijät. HIV-1 RNA:n keskimääräisen vähenemisen p-arvo < 0,0001, CD4-solumäärän keskimääräisen muutoksen p-arvo = 0,0006.
d Luottamusväli suunnilleen vastemäärissä havaittu ero, logistisesta regressiomallista saatu p-arvo < 0,0001, missä on huomioitu myös stratifikaatiotekijät.
e Luottamusväli suunnilleen vastemäärissä havaittu ero, p-arvo = 0,0408.
f Vasteiden havaittujen muutosten mukainen luottamusväli; P-arvo CMH-testistä, joka kontrolloi stratifikaatiotekijöitä = 0,0199 de novo -potilailla, ja < 0,0001 muilla kuin de novo -potilailla.
Koska hoidon ja enfuvirtidin välillä esiintyi merkitsevä yhteisvaikutus, ensisijainen analyysi tehtiin kahdesta enfuvirtidiositteesta (potilaat, jotka saivat enfuvirtidia uudelleen tai eivät saaneet enfuvirtidia lainkaan, verrattuna potilaisiin, jotka saivat enfuvirtidia uutena lääkkeenä eli de novo -potilaat). DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten hoitoviikon 48 yhdistettyjen tulosten analyysi osoitti, että etraviriinia saaneen hoitoryhmän tulokset olivat paremmat kuin lumelääkeryhmän tulokset riippumatta siitä, saivatko potilaat enfuvirtidia uutena lääkkeenä (p-arvo = 0,0199) vai eivät (p-arvo < 0,0001). Tämän analyysin (48. hoitoviikon tiedot) enfuvirtidiositteiden mukaiset tiedot on esitetty taulukossa 4.
Lumelääkeryhmään verrattuna merkitsevästi harvemmat etraviriinihoitoryhmän potilaat saavuttivat kliinisen päätetapahtuman (AIDS-vaiheen määrittelevä sairaus ja/tai kuolema) (p = 0,0408).
Alaryhmien virologisen vasteen (määritelty viruskuormaksi < 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml) analyysi tutkimusviikolla 48 lähtötilanteen viruskuormaan ja CD4-solumäärään verrattuna (DUET-tutkimusten yhdistetyt tiedot) esitetään taulukossa 5.
Taulukko 5. DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten yhdistetyt tiedot
Alaryhmät Niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1 RNA < 50 kopiota/ml viikolla 48
HIV-1 RNA lähtötilanteessa
< 30 000 kopiota/ml 75,8 % 55,7 %
≥ 30 000 ja < 100 000 kopiota/ml 61,2 % 38,5 %
≥ 100 000 kopiota/ml 49,1 % 28,1 %
CD4-solumäärä lähtötilanteessa
< 50 45,1 % 21,5 %
≥ 50 ja < 200 65,4 % 47,6 %
≥ 200 ja < 350 73,9 % 52,0 %
≥ 350 72,4 % 50,8 %
Huom.: Paikkaukset TLOVR-algoritmin (TLOVR = Time to Loss of Virologic response, aika virologisen vasteen häviämiseen) mukaisesti.
Lähtötilanteen genotyyppi- tai fenotyyppianalyysi ja virologisen hoitotuloksen analyysi
Kun DUET-1- ja DUET-2-tutkimuksissa esiintyi lähtötilanteessa kolme tai useampi seuraavista mutaatioista V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A ja G190S (etraviriiniresistenssiin liittyvät mutaatiot), siihen liittyi heikentynyt virologinen vaste etraviriinihoidolle (ks. taulukko 6). Näitä yksittäisiä mutaatioita esiintyi muiden NNRTI-resistenssiin liittyvien mutaatioiden yhteydessä. V179F-mutaatiota ei esiintynyt koskaan ilman Y181C-mutaatiota.
Taulukko 6. Niiden potilaiden osuus, joilla viruskuorma oli < 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml hoitoviikolla 48, esitettynä etraviriiniresistenssiin liittyvien mutaatioiden lähtötilanteen lukumäärän mukaan. Näistä DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten yhdistetyistä tiedoista on poistettu tutkimuspotilaat, joiden hoito lopetettiin muusta syystä kuin virologisen vasteen puuttumisen johdosta.
Etraviriiniresistenssiin* liittyvien mutaatioiden lukumäärä lähtötilanteessa Etraviriinihoitoryhmät
Enfuvirtidi käytössä uudelleen / ei käytössä lainkaan Enfuvirtidi käytössä uutena lääkkeenä (de novo -potilaat)
Kaikki mutaatiomäärät yhteensä 63,3 % (254/401) 78,4 % (109/139)
0 74,1 % (117/158) 91,3 % (42/46)
1 61,3 % (73/119) 80,4 % (41/51)
2 64,1 % (41/64) 66,7 % (18/27)
≥ 3 38,3 % (23/60) 53,3 % (8/15)
Lumelääkeryhmät
Kaikki mutaatiomäärät yhteensä 37,1 % (147/396) 64,1 % (93/145)
* Etraviriiniresistenssiin liittyvät mutaatiot = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S
Huom.: DUET-tutkimusten kaikki potilaat saivat darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää sisältävää peruslääkitystä, tutkijan valitsemaa NRTI-lääkettä ja valinnaisesti enfuvirtidia.
DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten lähtötilanteessa yleisimmin esiintynyt NNRTI-mutaatio oli K103N. Yksinään esiintyessään sen ei todettu olevan etraviriiniresistenssiin liittyvä mutaatio. Tämän mutaation esiintyminen yksinään ei myöskään vaikuttanut etraviriiniryhmän vasteeseen. Tarvitaan lisätietoja, jotta voidaan päätellä K103N-mutaation vaikutus muiden NNRTI-mutaatioiden yhteydessä.
Tiedot DUET-tutkimuksista viittaavat siihen, että etraviriinin hoitoa edeltävän EC50-arvon kerrannaismuutos (FC, fold change) on virologisen vasteen ennustava tekijä. Vaste heikkenee asteittain, kun kerrannaismuutos ylittää arvot FC 3 ja FC 13.
Kerrannaismuutoksen alaryhmät perustuvat DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten valikoituihin potilasjoukkoihin eikä niiden ole tarkoitus kuvata etraviriinin ehdottomia kliinisiä herkkyysraja-arvoja.
Eksploratiivinen suora vertailu (head-to-head) proteaasin estäjään potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet proteaasin estäjähoitoa (tutkimus TMC125-C227)
TMC125-C227 oli eksploratiivinen, satunnaistettu, vaikuttavalla aineella kontrolloitu avoin tutkimus, jossa selvitettiin etraviriinin turvallisuutta ja tehoa hoito-ohjelmassa, joka ei ole tämänhetkisen hyväksytyn käyttöaiheen mukainen. TMC125-C227-tutkimuksessa etraviriinia (N = 59) annettiin yhdessä tutkijan valitsemien kahden NRTI-lääkkeen kanssa (eli ilman ritonaviirilla tehostettua proteaasin estäjää) ja sitä verrattiin tutkijan valitseman proteaasin estäjän ja kahden NRTI-lääkkeen yhdistelmään (N = 57). Tutkimuspotilasjoukko koostui potilaista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa proteaasin estäjillä, mutta jotka olivat saaneet aiemmin hoitoa NNRTI-lääkkeillä ja joiden kohdalla oli näyttöä NNRTI-resistenssistä.
Hoitoviikolla 12 virologinen vaste oli suurempi proteaasin estäjää saaneella verrokkiryhmällä (-2,2 log10 kopiota/ml lähtötilanteeseen verrattuna, n = 53) verrattuna etraviriiniryhmään (-1,4 log10 kopiota/ml lähtötilanteeseen verrattuna, n = 40). Tämä hoitoryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä.
Näiden tutkimustulosten perusteella etraviriinihoitoa ei suositella käytettäväksi yhdistelmänä pelkästään N(t)RTI-lääkkeiden kanssa potilailla, jotka eivät ole saaneet virologista vastetta NNRTI- ja N(t)RTI-lääkkeitä sisältävillä hoito-ohjelmilla.
Aiempaa hoitoa saaneet pediatriset potilaat (6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka)
PIANO oli yhdellä ryhmällä toteutettu vaiheen II tutkimus, jossa selvitettiin etraviriinin farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa 101 antiretroviruslääkehoitoa aiemmin saaneella HIV-1-infektiota sairastavalla pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään 6-vuotiaista alle 18-vuotiaisiin saakka ja painoivat vähintään 16 kg. Tutkimukseen mukaan otetut potilaat käyttivät säännöllisesti viruslääkehoitoa, joka ei kuitenkaan tehonnut virologisesti, joten potilaiden plasman HIV-1 RNA -viruskuormaksi oli varmistettu ≥ 500 kopiota/ml. Viruksen edellytettiin seulontavaiheessa olevan herkkä etraviriinille.
Plasman HIV-1 RNA -pitoisuuden mediaani oli lähtötilanteessa 3,9 log10 kopiota/ml ja CD4-soluarvon mediaani oli lähtötilanteessa 385 x 106 solua/l.
Taulukko 7. Virologiset vasteet (ITT-TLOVR), viruskuorman (log10) muutos lähtötilanteesta (NC = F), ja CD4-solujen prosenttiosuuden ja solumäärän muutos lähtötilanteesta (NC = F) tutkimuksen TMC125-C213 ja yhdistettyjen DUET-tutkimusten viikolla 24
Tutkimus TMC125-C213 TMC125-C213 TMC125-C213 Yhdistetyt DUET-tutkimukset
Ikä seulontajakson aikana 6 – < 12 vuotta 12 – < 18 vuotta 6 – < 18 vuotta ≥ 18 vuotta
Hoitoryhmä ETR
N = 41 ETR
N = 60 ETR
N = 101 ETR
Virologiset parametrit
Viruskuorma < 50 kopiota/ml viikolla 24, n (%) 24 (58,5) 28 (46,7) 52 (51,5) 363 (60,6)
Viruskuorma < 400 kopiota/ml viikolla 24, n (%) 28 (68,3) 38 (63,3) 66 (65,3) 445 (74,3)
≥ 1 log10 väheneminen lähtötilanteesta viikolla 24, n (%) 26 (63,4) 38 (63,3) 64 (63,4) 475 (79,3)
Viruskuorman log10-muutos lähtötilanteesta (kopiota/ml) viikolla 24, keskiarvo (keskivirhe) ja mediaani (vaihteluväli) -1,62 (0,21)
-1,68 (-4,3; 0,9) -1,44 (0,17)
-1,68 (-4,0; 0,7) -1,51 (0,13)
-1,68 (-4,3; 0,9) -2,37 (0,05)
Immunologiset parametrit
CD4-solumäärän muutos lähtötilanteesta (x 106 solua/l), keskiarvo (keskivirhe) ja mediaani (vaihteluväli) 125 (33,0)
124 (-410; 718) 104 (17,5)
81 (-243; 472) 112 (16,9)
108 (-410; 718) 83,5 (3,64)
CD4-solujen prosenttiosuuden muutos lähtötilanteesta, mediaani (vaihteluväli) 4 %
(-9; 20) 3 %
(-4; 14) 4 %
N = tietojen kattama potilasmäärä; n = havaintojen lukumäärä.
Viikolla 48 viruskuorman varmistettiin olevan TLOVR-algoritmin perusteella alle mittauskynnyksen < 50 HIV-1 RNA -kopiota/ml 53,5 %:lla tutkimuspotilaista. Niiden pediatristen potilaiden osuus, joiden viruskuorma oli < 400 HIV-1 RNA -kopiota/ml oli 63,4 %. Keskimuutos plasman HIV-1 RNA -viruskuormassa lähtötilanteesta viikkoon 48 mennessä oli -1,53 log10 kopiota/ml, ja CD4-solumäärä oli lisääntynyt lähtötilanteesta keskimäärin 156 x 106 solua/l.
Aiemmin hoitoa saaneet pediatriset potilaat (1-vuotiaista alle 6-vuotiaisiin saakka)
TMC125-C234/IMPAACT P1090 oli vaiheen I/II tutkimus, jossa selvitettiin Intelence-valmisteen farmakokinetiikkaa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa 20:lla antiretroviruslääkehoitoa aiemmin saaneella HIV-1-infektiota sairastavalla pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään 2-vuotiaista alle 6-vuotiaisiin saakka (kohortti I), ja 6:lla antiretroviruslääkehoitoa aiemmin saaneella HIV-1-infektiota sairastavalla pediatrisella potilaalla, jotka olivat iältään 1-vuotiaista alle 2-vuotiaisiin saakka (kohortti II). Kohorttiin III (≥ 2 kuukauden ikäisistä < 1 vuotiaisiin saakka) ei ole otettu yhtään potilasta. Tutkimukseen otettiin mukaan potilaita, joilla antiretroviruslääkehoito ei ollut tehonnut virologisesti vähintään 8 viikkoon tai hoito oli ollut keskeytettynä vähintään 4 viikon ajan ja antiretroviruslääkehoito ei ollut aiemmin tehonnut virologisesti; potilaiden plasman HIV-1 RNA -viruskuormaksi oli varmistettu yli 1 000 kopiota/ml, eikä heillä ollut osoitettu seulonnassa fenotyyppistä resistenssiä etraviriinille.
Taulukossa 8 esitetään yhteenveto virologista vastetta koskevista tuloksista tutkimuksessa TMC125-C234/IMPAACT P1090.
Taulukko 8. Virologiset vasteet (hoitoaikeen mukaisen potilasjoukon FDA Snapshot ‑analyysi*) TMC125-C234/IMPAACT P1090 ‑tutkimuksen viikolla 48
Kohortti I
≥ 2 – < 6 vuotta
Kohortti II
≥ 1 – < 2 vuotta
Plasman HIV‑1 RNA ‑määrä
4,4 log10 kopiota/ml
CD4+-solumäärän mediaani
Lähtötilanteen CD4+-solumäärän mediaani prosentteina
817,5 × 106 solua/l
1 491,5 × 106 solua/l
Virologinen vaste (plasman viruskuorma < 400 HIV‑1 RNA kopiota/ml)
(80,0 %)
Plasman HIV‑1 RNA ‑viruskuorman muutos (mediaani) lähtötilanteesta viikkoon 48
‑2,31 log10 kopiota/ml
‑0,665 log10 kopiota/ml
CD4+-solumäärän muutos (mediaani) lähtötilanteesta
298,5 × 106 solua/l
(5,15 %)
0 × 106 solua/l
N = tutkittavien lukumäärä hoitoryhmässä.
* Hoitoaikeen mukaisen potilasjoukon (intent-to-treat, ITT) FDA Snapshot ‑analyysi.
Alaryhmäanalyysit osoittivat, että tutkittavilla, jotka olivat iältään 2-vuotiaista alle 6-vuotiaisiin saakka, virologinen vaste (HIV RNA < 400 kopiota/ml) oli 100,0 % (6/6), jos he nielivät etraviriinitabletit kokonaisina, 100 % (4/4), jos he ottivat yhdistelmänä sekä nesteeseen liuotettua etraviriinia että kokonaisia etraviriinitabletteja, ja 60 % (6/10), jos he ottivat etraviriinin nesteeseen liuotettuna. Niistä 4 tutkittavasta, jotka ottivat etraviriinin nesteeseen liuotettuna eivätkä saaneet virologista vastetta, 3:lla ei todettu virologista tehoa ja heillä oli ongelmia hoitoon sitoutumisessa, ja yksi oli lopettanut hoidon turvallisuussyistä ennen viikkoa 48.
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Intelence-valmisteen käytöstä pediatrisen tutkimussuunnitelman päätöksen mukaan myönnetyn käyttöaiheen ihmisen immuunikatovirusinfektion hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Etraviriinia (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) tutkittiin yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa 15 raskaana olleella naisella tehdyssä tutkimuksessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen. Tutkimus osoitti, että kokonaisaltistus (ts. altistus sitoutumattomalle ja sitoutuneelle) etraviriinille oli yleensä suurempi raskauden aikana verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan. Ero oli pienempi altistuksessa sitoutumattomalle etraviriinille (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tässä tutkimuksessa ei havaittu äideissä eikä vastasyntyneissä uusia kliinisesti merkityksellisiä turvallisuutta koskevia löydöksiä.
Etraviriinin farmakokinetiikkaa on arvioitu terveillä aikuisilla ja pediatrisilla koehenkilöillä ja HIV-1-infektiota sairastavilla aikuispotilailla, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa. HIV-1-infektiota sairastavien etraviriinialtistus oli pienempi (35−50 %) kuin terveiden koehenkilöiden.
Taulukko 9. Populaatiofarmakokineettiset estimaatit aikuisille HIV-1-infektiopotilaille annetuista etraviriiniannoksista 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (vaiheen III tutkimusten viikon 48 yhdistetyt tiedot)*
Parametri 200 mg etraviriinia kaksi kertaa vuorokaudessa
Geometrinen keskiarvo ± keskihajonta 4 522 ± 4 710
Mediaani (vaihteluväli) 4 380 (458–59 084)
Geometrinen keskiarvo ± keskihajonta 297 ± 391
Mediaani (vaihteluväli) 298 (2–4 852)
* Kaikki vaiheen III kliinisiin tutkimuksiin mukaan otetut HIV-1-infektiopotilaat saivat osana perushoitoa 600/100 mg darunaviiria/ritonaviiria kaksi kertaa vuorokaudessa. Taulukossa esitetyt farmakokineettisten parametrien estimaatit kuvastavat siksi etraviriinin farmakokineettisten parametrien pienenemistä etraviriinin ja darunaviirin/ritonaviirin yhdistelmäkäytön seurauksena.
Huom: HIV-1/IIIB-infektoitujen MT4-solujen proteiiniin sitoutumisen mediaanin korjattu EC50 in vitro = 4 ng/ml.
Etraviriinia ei ole laskimoon annettavana lääkemuotona, joten etraviriinin absoluuttista hyötyosuutta ei tiedetä. Kun valmistetta annettiin aterian jälkeen suun kautta, etraviriinin huippupitoisuus plasmassa saavutettiin tavallisesti 4 tunnin kuluessa.
Suun kautta samanaikaisesti annettu ranitidiini tai omepratsoli, joiden tiedetään suurentavan mahalaukun pH-arvoa, eivät vaikuttaneet etraviriinin imeytymiseen terveillä koehenkilöillä.
Ruoan vaikutus imeytymiseen
Systeeminen altistus (AUC) etraviriinille pieneni noin puoleen, kun etraviriini annettiin paastotilassa verrattuna valmisteen antamiseen aterian jälkeen. Intelence on siksi otettava aterian jälkeen.
Noin 99,9 % etraviriinistä sitoutuu in vitro plasman proteiineihin, lähinnä albumiiniin (99,6 %) ja happamaan α1-glykoproteiiniin (97,66−99,02 %). Etraviriinin jakaantumista muihin tiloihin kuin plasmaan (esim. aivo-selkäydinnesteeseen, sukuelinten eritteisiin) ei ole arvioitu ihmisellä.
Kokeet in vitro ihmisen maksan mikrosomeilla viittaavat siihen, että etraviriini käy läpi lähinnä oksidatiivisen metabolian maksan sytokromijärjestelmän CYP450 (CYP3A) välityksellä ja vähemmässä määrin CYP2C-ryhmän välityksellä, mitä seuraa glukuronidaatio.
Radioaktiivisesti merkityn 14C-etraviriiniannoksen ottamisen jälkeen 93,7 % otetusta 14C-etraviriinista havaittiin ulosteissa ja 1,2 % virtsassa. Ulosteissa havaitusta etraviriinista muuttumatonta ainetta oli 81,2−86,4 % otetusta annoksesta. Ulosteissa havaittu muuttumaton etraviriini on todennäköisesti imeytymätöntä lääkeainetta. Virtsassa ei havaittu muuttumatonta etraviriinia. Etraviriinin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 30−40 tuntia.
Etraviriinin farmakokinetiikka 122:lla antiretrovirushoitoa aiemmin saaneella 1 – < 18-vuotiaalla HIV-1-infektiota sairastavalla pediatrisella potilaalla osoitti, että painoon perustuva annostus johti vastaavaan etraviriinialtistukseen kuin 200 mg:n etraviriiniannokset kaksi kertaa vuorokaudessa aikuisille (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakokinetiikka). Yhteenveto etraviriinin populaatiofarmakokineettisistä estimaateista AUC12h- ja C0h -arvojen osalta esitetään seuraavassa taulukossa.
Taulukko 10.Etraviriinin farmakokineettiset parametrit antiretrovirushoitoa aiemmin saaneilla 1 - < 18‑vuotiailla pediatrisilla HIV‑1-infektiopotilailla (TMC125-C234/IMPAACT P1090 [48 viikon analyysi, intensiivinen farmakokinetiikka] ja PIANO [48 viikon analyysi, populaatiofarmakokinetiikka])
≥ 1 vuosi – < 2 vuotta
(kohortti II)
≥ 2 vuotta – < 6 vuotta
(kohortti I)
6 vuotta – < 18 vuotta
Geometrinen keskiarvo ± keskihajonta
3 328 ± 3 138
3 824 ± 3 613
3 729 ± 4 305
3 390 (1 148-9 989)
3 709 (1 221-12 999)
4 560 (62–28 865)
147 (0a–503)
180 (54–908)
287 (2–2 276)
a Yhdellä kohortin II tutkittavalla etraviriinipitoisuus ennen annosta oli intensiivisen farmakokineettisten tietojen keruun käynnillä alle havaintorajan.
HIV-infektiota sairastavien populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei etraviriinin farmakokinetiikassa ole merkittäviä eroja tutkitussa ikäryhmässä (18−77-vuotiaat). Tutkimuspotilaista kuusi oli 65-vuotiaita tai vanhempia (ks. kohdat Annostus ja antotapa sekä Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Miesten ja naisten välillä ei havaittu merkitseviä farmakokineettisiä eroja. Tutkimukseen osallistui pieni määrä naisia.
HIV-infektiota sairastavilla tehty etraviriinin populaatiofarmakokineettinen analyysi ei viitannut etraviriinialtistuksessa selkeisiin eroihin valkoihoisten, latinalaisamerikkalaisten ja mustaihoisten tutkimuspotilaiden välillä. Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu riittävästi muissa roturyhmissä.
Etraviriini metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. Tutkimuksessa, jossa verrattiin kahdeksaa lievää maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child-Pugh-luokka A) kahdeksaan kaltaistettuun verrokkiin sekä kahdeksaa kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavaa (Child-Pugh-luokka B) kahdeksaan kaltaistettuun verrokkiin, etraviriinin toistuvan annon jälkeinen farmakokinetiikka ei muuttunut lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Sitoutumattoman lääkeaineen pitoisuuksia ei kuitenkaan ole mitattu ja sitoutumattoman osuuden suurenemista on odotettavissa. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien annoksen muuttamisesta ei ole suosituksia, mutta näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Intelence-valmistetta ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child-Pugh-luokka C), eikä sitä siksi suositella (ks. kohdat Annostus ja antotapa sekä Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
DUET-1- ja DUET-2-tutkimusten populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että samanaikaista hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektiota ja HIV-1-infektiota sairastavien potilaiden etraviriinin puhdistuma oli pienentynyt, mikä saattaa johtaa altistuksen lisääntymiseen tai muuttuneeseen turvallisuusprofiiliin. Koska samanaikaista hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -infektiota sairastavien potilaiden Intelence-hoidosta on vain vähän tietoa, näiden potilaiden hoidossa Intelence-valmisteella on noudatettava varovaisuutta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä Haittavaikutukset).
Etraviriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla. Radioaktiivisesti merkityllä 14C-etraviriinilla tehdyn massatasetutkimuksen tulokset osoittavat, että alle 1,2 % annetusta etraviriiniannoksesta erittyy virtsaan. Virtsassa ei havaittu muuttumatonta lääkeainetta, joten munuaisten vajaatoiminnan odotetaan vaikuttavan vain hyvin vähän etraviriinin eliminaatioon. Koska etraviriini sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, se ei todennäköisesti poistu elimistöstä merkittävässä määrin hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin avulla (ks. kohta Annostus ja antotapa).
Tutkimuksessa TMC114HIV3015 tutkittiin etraviriiniannosten 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa käyttöä yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa 15 raskaana olleella naisella toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana sekä synnytyksen jälkeen. Osana antiretroviruslääkehoitoa otetun etraviriiniannoksen 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa jälkeen etraviriinin (sitoutumattoman ja sitoutuneen osuuden) altistus oli yleensä raskauden aikana suurempi kuin synnytyksen jälkeen (ks. taulukko 11). Altistuksessa sitoutumattomalle etraviriinille ero ei ollut yhtä selkeä.
Etraviriinia 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa saaneiden naisten keskimääräisten Cmax-, AUC12h- ja Cmin-arvojen havaittiin olleen raskauden aikana suuremmat kuin synnytyksen jälkeen. Näiden parametrien keskiarvot olivat toisella ja kolmannella raskauskolmanneksella verrannolliset.
Taulukko 11. Etraviriinin (sitoutumattoman ja sitoutuneen) farmakokineettiset tulokset, kun etraviriinia annettiin osana antiretroviruslääkehoitoa annoksina 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana ja synnytyksen jälkeen.
Etraviriinin farmakokinetiikka keskiarvo ± keskihajonta (mediaani)
Etraviriini 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa synnytyksen jälkeen
Etraviriini 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa toisella raskaus-kolmanneksella
Etraviriini 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa kolmannella raskaus-kolmanneksella
Cmin, ng/ml 269 ± 182
(284) 383 ± 210
(346) 349 ± 103
Cmax, ng/ml 569 ± 261
(528) 774 ± 300
(828) 785 ± 238
AUC12h, h*ng /ml 5 004 ± 2 521
(5 246) 6 617 ± 2 766
(6 836) 6 846 ± 1 482
a AUC12h-arvon n = 9
Jokainen tutkittava toimi omana verrokkinaan. Yksilöllisessä vertailussa etraviriinin (sitoutumattoman ja sitoutuneen osuuden) Cmin-arvo oli toisen raskauskolmanneksen aikana 1,2 kertaa, Cmax-arvo oli 1,4 kertaa ja AUC12h-arvo oli 1,4 kertaa suurempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan, ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana Cmin-arvo oli 1,1 kertaa, Cmax-arvo oli 1,4 kertaa ja AUC12h-arvo oli 1,2 kertaa suurempi verrattuna synnytyksen jälkeiseen aikaan.
Koe-eläimillä tehtäviä etraviriinin toksisuustutkimuksia on tehty hiirillä, rotilla, kaniineilla ja koirilla. Hiirellä keskeisten kohde-elinten havaittiin olevan maksa ja veren hyytymisjärjestelmä. Hemorragista kardiomyopatiaa havaittiin vain uroshiirillä ja haitan katsottiin johtuneen K-vitamiinireittivälitteisestä vaikeasta hyytymishäiriöstä. Rotalla keskeisten kohde-elinten havaittiin olevan maksa, kilpirauhanen ja veren hyytymisjärjestelmä. Hiirillä altistus oli vastaava kuin ihmisillä, mutta rotilla se oli suositusannoksista aiheutuvaa kliinistä altistusta pienempi. Koirilla havaittiin muutoksia maksassa ja sappirakossa altistuksella, joka oli noin 8-kertainen ihmisellä suositusannoksilla (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) havaittuun altistukseen.
Rotilla tehdyssä kokeessa ei havaittu vaikutuksia paritteluun tai hedelmällisyyteen altistuksilla, jotka vastaavat ihmiselle kliiniseen käyttöön suositelluista annoksista aiheutuvaa altistusta. Etraviriinilla ei havaittu teratogeenisuutta rotilla ja kaniineilla altistuksilla, jotka vastaavat ihmiselle kliiniseen käyttöön suositelluista annoksista aiheutuvaa altistusta. Etraviriini ei vaikuttanut jälkeläisten kehitykseen laktaation aikana tai vieroituksen jälkeen emon altistuksella, joka vastaa ihmiselle kliiniseen käyttöön suositelluista annoksista aiheutuvaa altistusta.
Etraviriini ei ollut karsinogeeninen rotilla eikä uroshiirillä. Naarashiirillä havaittiin hepatosellulaaristen adenoomien ja karsinoomien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Naarashiirillä todettuja hepatosellulaarisia löydöksiä pidetään yleisesti jyrsijöille tyypillisinä ja niiden katsotaan liittyvän maksaentsyymien induktioon. Löydösten merkitystä ihmiselle pidetään vähäisenä. Suurimmilla testatuilla annoksilla systeeminen altistus etraviriinille (AUC:n mukaan) oli 0,6-kertainen (hiirellä) ja 0,2−0,7-kertainen (rotalla), mikä vastaa suositellusta hoitoannoksesta (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) ihmiselle aiheutuvaa altistusta. Etraviriinitutkimukset in vitro ja in vivo eivät viitanneet mutageenisiin vaikutuksiin.
Hypromelloosi, silisifioitu mikrokiteinen selluloosa, mikrokiteinen selluloosa, vedetön kolloidinen piidioksidi, kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti.
2 vuotta. Avattu purkki: 6 viikkoa.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Herkkä kosteudelle. Älä poista kuivausainepusseja purkista.
INTELENCE tabletti
200 mg 60 kpl (519,42 €)
Purkki on suurtiheyspolyeteenimuovipurkki (HDPE-purkki), joka sisältää 60 tablettia ja kolme kuivausainepussia, ja se on varustettu lapsiturvallisella polypropeenisulkimella.
Yksi pahvipakkaus sisältää yhden purkin.
Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kaksoiskupera, pitkänomainen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu ”T200”.
Jos potilas ei kykene nielemään tablettia/tabletteja kokonaisena, tabletti/tabletit voidaan liuottaa lasilliseen vettä. Potilasta on neuvottava toimimaan seuraavasti:
aseta tabletti/tabletit 5 ml:aan (1 teelusikalliseen) vettä tai riittävään vesimäärään, joka peittää lääkkeen
sekoita hyvin, kunnes vesi näyttää maitomaiselta
seokseen voi haluttaessa lisätä vettä tai vaihtoehtoisesti appelsiinimehua tai maitoa (potilas ei saa sekoittaa tabletteja appelsiinimehuun eikä maitoon liuottamatta niitä ensin veteen)
juo seos heti
lasi huuhdellaan useita kertoja vedellä, appelsiinimehulla tai maidolla ja jokaisen huuhtelukerran huuhteluneste juodaan, jotta potilas saa koko annoksen.
Nesteeseen liuotettu/liuotetut Intelence-tabletti/tabletit pitää ottaa ennen muita samaan aikaan otettavia nestemäisiä antiretroviruslääkkeitä.
Potilasta ja hänen huoltajaansa pitää neuvoa ottamaan yhteyttä lääkkeen määränneeseen lääkäriin, jos potilas ei kykene nielemään koko nesteeseen liuotettua annosta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Lämpimien (> 40 °C) tai hiilihapollisten juomien käyttöä on vältettävä.
200 mg 60 kpl