Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/kengrexal-50mg-perf-fl-10-207352
Timestamp: 2018-12-17 08:15:07+00:00
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KENGREXAL 50MG PERF FL 10 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
KENGREXAL 50MG PERF FL 10
5501192
Kengrexal doit être administré par un médecin expérimenté soit en soins coronaires aigus, soit en interventions coronaires ; il est destiné à être utilisé en milieu hospitalier dans le cadre de soins aigus spécialisés. Posologie La dose recommandée de Kengrexal pour les patients subissant une ICP est un bolus intraveineux de 30 microgrammes/kg, immédiatement suivi d'une perfusion intraveineuse de 4 microgrammes/kg/minute. Le bolus et la perfusion doivent être instaurés avant l'intervention et se poursuivre pendant au moins deux heures ou toute la durée de l'intervention, selon la durée la plus longue. À la discrétion du médecin, la perfusion peut continuer pendant quatre heures en tout, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques. Les patients doivent passer à une thérapie par inhibiteur oral du P2Y12 pour un traitement chronique. Pour la transition, une dose de charge de thérapie par inhibiteur oral du P2Y12 (clopidogrel, ticagrélor ou prasugrel) devrait être administrée immédiatement après l'arrêt de la perfusion de cangrélor. Alternativement, une dose de charge de ticagrélor ou de prasugrel, mais non de clopidogrel, peut être administrée jusqu'à 30 minutes avant la fin de la perfusion, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. Utilisation avec d'autres agents anticoagulants Chez les patients subissant une ICP, un traitement standard d'appoint de l'intervention doit être instauré (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Population âgée Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients âgés (≥ 75 ans). Insuffisants rénaux Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisants hépatiques Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité du cangrélor chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Kengrexal est destiné à être administré par voie intraveineuse, uniquement après avoir été reconstitué et dilué. Kengrexal doit être administré au moyen d'une tubulure intraveineuse. Le volume du bolus doit être administré rapidement (< 1 minute), à partir de la poche de produit dilué, par poussée intraveineuse manuelle ou avec une pompe intraveineuse manuelle. S'assurer que tout le bolus a été administré avant de commencer l'ICP. Commencer la perfusion immédiatement après avoir administré le bolus. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
Médicament réservé à l'usage hospitalier. Médicament à prescription réservée aux spécialistes et services en Anesthésie-réanimation et en Cardiologie. Médicament réservé à l'usage en situation d'urgence selon l'article R. 5121-96 du code de la Santé publique.
Durée de conservation : 3 ans. La poudre doit être reconstituée immédiatement avant la dilution et l'utilisation. Ne pas réfrigérer. Du point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution/dilution écarte le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur. Précautions particulières de conservation : Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, mutagénicité et pouvoir clastogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des études de cancérogénicité n'ont pas été réalisées. Chez le rat et le chien, les principaux effets indésirables se sont produits dans les voies urinaires hautes et ils consistaient en des lésions des tubules rénaux, du bassinet du rein et de l'uretère. Les changements anatomiques étaient liés au taux accru de créatinine plasmatique et d'urée, au taux accru d'albumine et au nombre plus élevé de globules sanguins dans les urines. Les lésions subies par les voies urinaires étaient réversibles dès l'arrêt de l'administration dans une étude d'investigation chez le rat. Toxicité pour la reproduction Le cangrélor a produit un retard de la croissance du foetus qui était associée à la dose ; ce retard se caractérisait par des incidences accrues d'ossification incomplète et de métatarses non ossifiés dans les pattes postérieures du rat. Chez le lapin, le cangrélor était associé à des incidences accrues d'avortement et de pertes intra-utérines, ainsi qu'à un retard de la croissance du foetus aux doses plus fortes, qui aurait pu être secondaire à la toxicité chez la mère. Durant les études sur la reproduction, le cangrélor n'a produit des malformations ni chez le rat, ni chez le lapin. Altération de la fertilité Des effets sur la fertilité, l'aptitude à produire une gestation avec la(les) partenaire(s) femelle(s), la morphologie et la motilité du sperme ont été observés durant l'étude sur la fertilité chez le rat mâle, lorsque le cangrélor était administré en des doses équivalentes à celles utilisées chez l'homme et correspondant à 1,8 fois la dose recommandée pour l'ICP. Ces effets ne sont pas apparus avec les doses plus faibles et ils étaient réversibles dès l'arrêt de l'administration. Dans cette étude, une analyse du sperme a été réalisée après 8 semaines de traitement permanent. Chez la femelle, la fertilité n'a été affectée par aucune des doses.
• Saignement actif ou risque accru de saignement, en raison de l'altération de l'hémostasie et/ou de troubles irréversibles de la coagulation, ou dû à une chirurgie lourde/un traumatisme récent(e) ou à une hypertension sévère non contrôlée. • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'attaque ischémique transitoire (AIT). • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
Grossesse Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du Kengrexal chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Kengrexal ne doit pas être utilisé durant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si Kengrexal est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. Fertilité Aucun effet sur la fertilité féminine n'a été observé dans les études effectuées chez l'animal avec Kengrexal. On a observé un effet réversible sur la fertilité de rats mâles ayant été traités avec Kengrexal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Risque de saignement Le traitement avec Kengrexal est susceptible d'augmenter le risque de saignement. Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, des épisodes hémorragiques modérés et légers de type GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) étaient plus fréquents chez les patients traités par le cangrélor que chez ceux traités par le clopidogrel, voir rubrique Effets indésirables. La majorité des saignements associés à l'utilisation du cangrélor se produisent au site de ponction artérielle, cependant l'hémorragie peut se manifester n'importe où. Toute chute inexpliquée de la pression sanguine ou de l'hématocrite doit pousser à envisager sérieusement la survenue éventuelle d'un épisode hémorragique et l'arrêt de l'administration du cangrélor. Le cangrélor doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des états pathologiques associés à un risque de saignement accru. La demi-vie du cangrélor est de trois à six minutes. La fonction plaquettaire est restaurée dans les 60 minutes suivant l'arrêt de la perfusion. Hémorragie intracrânienne Le traitement par Kengrexal pourrait augmenter le risque d'hémorragie intracrânienne. Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, on a observé un plus grand nombre de saignements intracrâniens à 30 jours avec le cangrélor (0,07 %) qu'avec le clopidogrel (0,02 %), 4 des saignements survenus avec le cangrélor et 1 des saignements survenus avec le clopidogrel ayant été fatals. Le cangrélor est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'AIT (voir rubrique Contre-indications et rubrique Effets indésirables). Tamponade cardiaque Le traitement par Kengrexal pourrait augmenter le risque de tamponade cardiaque. Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, on a observé un plus grand nombre de tamponades cardiaques à 30 jours avec le cangrélor (0,12 %) qu'avec le clopidogrel (0,02 %) (voir rubrique Effets indésirables). Effets sur la fonction rénale Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, des événements d'insuffisance rénale aiguë (0,1 %), d'insuffisance rénale (0,1 %) et d'augmentation du taux de créatinine sérique (0,2 %) ont été rapportés après l'administration du cangrélor dans le cadre d'essais cliniques. Voir rubrique Effets indésirables. Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 15 et 30 ml/min), un taux plus élevé d'aggravation de la fonction rénale (3,2 %) a été rapporté dans le groupe sous cangrélor, comparé à celui sous clopidogrel (1,4 %). De plus, dans les études GUSTO, un taux plus élevé de saignement modéré a été rapporté dans le groupe sous cangrélor (6,7 %), comparé à celui sous clopidogrel (1,4 %). Le cangrélor doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Hypersensibilité Il peut se produire des réactions d'hypersensibilité après un traitement avec le Kengrexal. Un taux plus élevé de cas graves d'hypersensibilité a été enregistré avec le cangrélor (0,05 %), comparé au groupe témoin (0,007 %). Ces cas incluaient des réactions ou un choc anaphylactique(s) et un angiooedème (voir rubrique Effets indésirables). Risque de dyspnée Le traitement par Kengrexal pourrait accroître le risque de dyspnée. Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, une dyspnée (y compris dyspnée d'effort) s'est produite plus fréquemment chez les patients traités par le cangrélor (1,3 %) que chez ceux traités par le clopidogrel (0,4 %). La plupart des épisodes dyspnéiques étaient de sévérité légère ou modérée et la durée médiane de la dyspnée était de deux heures chez les patients ayant reçu le cangrélor (voir rubrique Effets indésirables). Intolérance au fructose Ce médicament contient du sorbitol. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Sodium Kengrexal contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon (autrement dit, il est pratiquement « exempt de sodium »).
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Agents anti-P2Y12 oraux (clopidogrel, prasugrel, ticagrélor) Quand le clopidogrel est administré durant la perfusion du cangrélor, le clopidogrel n'a pas l'effet inhibiteur attendu sur les plaquettes sanguines. L'administration de 600 mg de clopidogrel immédiatement après l'arrêt de la perfusion de cangrélor apporte l'effet pharmacodynamique complet attendu. Aucune interruption d'importance clinique de l'inhibition du P2Y12 n'a été observée durant les études de phase III quand 600 mg de clopidogrel étaient administrés immédiatement après l'arrêt de la perfusion de cangrélor. Une étude d'interaction pharmacodynamique a été menée avec le cangrélor et le prasugrel, et celle-ci a démontré que le cangrélor et le prasugrel peuvent être administrés en même temps. Les patients peuvent passer du cangrélor au prasugrel quand ce dernier est administré immédiatement après l'arrêt de la perfusion du cangrélor ou jusqu'à une heure avant, et au plus 30 minutes avant la fin de la perfusion du cangrélor afin de limiter la récupération de la réactivité des plaquettes sanguines. Une étude d'interaction pharmacodynamiquec a également été réalisée avec le cangrélor et le ticagrélor. Aucune interaction affectant le cangrélor n'a été observée. Les patients peuvent passer du cangrélor au ticagrélor sans que l'effet antiplaquettaire n'en soit affecté. Effets pharmacodynamiques Le cangrélor exerce un effet inhibiteur sur l'activation et l'agrégation des plaquettes sanguines, comme le montre l'agrégométrie (transmission lumineuse et impédance), les dosages au chevet du patient, par exemple le test VerifyNow P2Y12™, le test VASP-P et la cytométrie en flux. Après l'administration d'un bolus de 30 microgrammes/kg, suivi d'une perfusion de 4 microgrammes/kg/min (la dose pour l'ICP), l'effet antiplaquettaire se manifeste dans les deux minutes qui suivent. L'effet pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) du cangrélor est maintenu continuellement durant toute la perfusion. Quelle que soit la dose administrée, dès l'arrêt de la perfusion, le taux de cangrélor dans le sang diminue rapidement et la fonction plaquettaire redevient normale dans l'heure qui suit. Acide acétylsalicylique (ASA), héparine, nitroglycérine Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec le cangrélor n'a été observée dans le cadre d'une étude d'interaction avec l'aspirine, l'héparine ou la nitroglycérine. Bivalirudine, héparine de faible poids moléculaire, fondaparinux et inhibiteurs de GP IIb/IIIa Dans les études cliniques, le cangrélor a été co-administré avec la bivalirudine, l'héparine de faible poids moléculaire, le fondaparinux et des inhibiteurs de GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban) sans que l'on ait observé d'effet apparent sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique du cangrélor. Cytochrome P450 (CYP) Le métabolisme du cangrélor ne dépend pas de CYP et les isoenzymes CYP ne sont pas inhibées par les concentrations thérapeutiques du cangrélor ou de ses principaux métabolites. Protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) In vitro, on a observé une inhibition de la BCRP par le métabolite ARC-69712XX aux concentrations qui sont importantes sur le plan clinique. Les implications éventuelles pour la situation in vivo n‘ont pas été étudiées ; la prudence s'impose donc quand le cangrélor est associé à un substrat de la BCRP.
Résumé du profil de sécurité La sécurité d'emploi du cangrélor a été évaluée chez plus de 12.700 patients traités subissant une ICP. Les effets indésirables les plus fréquents du cangrélor incluent un saignement léger et modéré et une dyspnée. Les effets indésirables graves associés au cangrélor chez les patients atteints de coronaropathie incluent un saignement sévère/menaçant le pronostic vital et une hypersensibilité. Liste tabulée des effets indésirables Le Tableau 1 indique les effets indésirables qui ont été identifiés d'après un regroupement des données associées obtenues de toutes les études CHAMPION. Les effets indésirables sont classés selon la fréquence et par classes de systèmes d'organes. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1,000 à < 1/100), rare (≥ 1/10.000 à < 1/1000), très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 1 : effets indésirables du cangrélor s'étant manifestés dans les 48 heures durant les études CHAMPION regroupées Classe de systèmes d'organes F réquent (≥ 1/100 à < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) Rare (≥ 1/10.000 à < 1/1000) Très rare (< 1/10.000) Infections et infestations Hématome infection Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Néoplasme cutané saignement Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie, thrombocytopénie Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique (choc anaphylactique), hypersensibilité Affections du système nerveux Hémorragie intracrânienned * Affections oculaires Hémorragie oculaire Affections de l'oreille et du labyrinthe Hémorragie auriculaire Affections cardiaques Tamponade cardiaque (hémorragie péricardique) Affections vasculaires Hématome < 5 cm, hémorragie Instabilité hémodynamique Hémorragie de plaie, pseudoanévrisme vasculaire Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée (dyspnée d'effort) Épistaxis, Hémoptysie Hémorragie pulmonaire Affections gastrointestinales Hémorragie rétropéritonéale,* hématome péritonéal, hémorragie gastro-intestinale3 Affections de la peau et du tissu sous- cutané Ecchymose (Pétéchie, purpura) Éruption cutanée, prurit, urticairef Angio-oedème Affections du rein et des voies urinaires Hémorragie des voies urinaires,e Insuffisance rénale aiguë (insuffisance rénale) Affections des organes de reproduction et du sein Hémorragie pelvienne Ménorragie, hémorragie pénienne Troubles généraux et anomalies au site d'administration Ponction d'un vaisseau Écoulement au site de ponction Ponction d'un vaisseau Hématome au site de ponctionb Investigations Diminution de l'hématocrite, réduction du taux d'hémoglobine** Augmentation du taux de créatinine sanguine Diminution du nombre de plaquettes sanguines et du nombre d'hématies Augmentation du rapport normalisé international3 Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Hématome > 5 cm Contusion Hématome périorbital, hématome sous-cutané De multiples termes d'effets indésirables associés ont été groupés dans le tableau et incluent des termes médicaux comme il est décrit ci-dessous : a. Hémorragie des voies digestives hautes, hémorragie buccale, saignement gingival, hémorragie oesophagienne, hémorragie d'un ulcère duodénal, hématémèse, hémorragie des voies digestives basses, hémorragie rectale, hémorragie hémorroïdaire, hématochézie. b. Saignement au site d'application, hémorragie ou hématome au site d'introduction d'un cathéter, hémorragie ou hématome au site de perfusion. c. Temps de coagulation anormal, temps de prothrombine prolongé. d. Hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral. e. Hématurie, présence de sang dans les urines, hémorragie uréthrale. f. Érythème, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée pruritique. * Y compris événements à issue fatale. ** Une transfusion était peu fréquente 101/12565 (0,8 %) Description d'effets indésirables sélectionnés L'échelle de saignement GUSTO a été mesurée dans les essais cliniques CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM et ICP). Une analyse du saignement non associé à un pontage aorto-coronaire (CABG) est présentée dans le Tableau 2. Quand il est administré dans le cadre d'une ICP, le cangrélor a été associé à une plus grande incidence de légers saignements GUSTO, par comparaison au clopidogrel. Une analyse plus approfondie des légers saignements GUSTO a révélé qu'un important pourcentage des épisodes de légers saignements était des écchymoses, des suintements et des hématomes < 5 cm. Les taux de transfusion et de saignements GUSTO sévères/menaçant le prognostic vital étaient analogues. Dans la population sécurité regroupée considérée dans les essais CHAMPION, l'incidence des saignements fatals survenus dans les 30 jours suivant l'administration était faible et similaire chez les patients qui ont reçu le cangrélor et chez ceux qui ont reçu le clopidogrel (8 [0,1 %] contre 9 [0,1 %]). Aucun facteur démographique initial n'a affecté le risque relatif de saignement avec le cangrélor. Tableau 2 : saignement non associé à un pontage aorto-coronaire (CABG) Saignement GUSTO, n (%) CHAMPION, regroupées Cangrélor (N = 12565) Clopidogrel (N = 12542) Tout saignement GUSTO 2196 (17,5) 1696 (13,5) Sévère/menaçant le pronostic vital 28 (0,2) 23 (0,2) Modéré 76 (0,6) 56 (0,4) Léger a 2109 (16,8) 1627 (13,0) Léger sans ecchymose, suintement et hématome < 5 cm 707 (5,6) 515 (4,1) Patients avec transfusion quelconque 90 (0,7) 70 (0,6) CHAMPION PHOENIX Cangrélor (N = 5529) Clopidogrel (N = 5527) Tout saignement GUSTO 178 (3,2) 107 (1,9) Sévère/menaçant le pronostic vital 9 (0,2) 6 (0,1) Modéré 22 (0,4) 13 (0,2) Léger b 150 (2,7) 88 (1,6) Léger sans ecchymose, suintement et hématome < 5 cm 98 (1,8) 51 (0,9) Patients avec transfusion quelconque 25 (0,5) 16 (0,3) CABG : Coronary Artery Bypass Graft Surgery = pontage aorto-coronarien ; GUSTO : Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries = usage global de stratégies pour ouverture des artères coronaires. a Dans l'analyse regroupée CHAMPION, GUSTO Léger a été défini comme un autre saignement n'exigeant pas de transfusion sanguine ou causant un compromis hémodynamique. b Dans CHAMPION PHOENIX, GUSTO Léger a été défini comme un autre saignement exigeant une intervention mais pas de transfusion sanguine ou causant un compromis hémodynamique. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Dans les études cliniques, des volontaires sains ont reçu jusqu'à deux fois la dose quotidienne proposée. Dans les essais cliniques, le surdosage accidentel maximum équivalait à 10 fois (bolus) ou à 3,5 fois la dose normalement perfusée et le saignement était l'effet indésirable observé le plus fréquemment. Le saignement est l'effet pharmacologique le plus probable d'un surdosage. Si un saignement se produit, des mesures de soutien appropriées doivent être prises, entre autres l'arrêt du médicament afin que la fonction plaquettaire puisse redevenir normale. Il n'existe pas d'antidote pour Kengrexal ; toutefois, sa demi-vie pharmacocinétique est de trois à six minutes. La fonction plaquettaire redevient normale dans les 60 minutes suivant l'arrêt de la perfusion.
ANGIOX 250MG PERF FL 2
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