Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/60096
Timestamp: 2020-02-21 21:07:51+00:00
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Home - Ipro sur Cimzia®/- AutoClicks® solution injectable
Information professionnelle sur Cimzia®/- AutoClicks® solution injectable: UCB-Pharma SA
Principe actif: certolizumab pégol, produit à partir de bactéries Escherichia coli génétiquement modifiées.
Excipients: acétate de sodium, chlorure de sodium, eau pour préparation injectable.
Chaque seringue pré-remplie ou chaque stylo pré-rempli de Cimzia contient 200 mg de certolizumab pégol dans un ml sous forme de solution injectable.
Une dose de 200 mg est administrée en une injection sous-cutanée de 1 ml.
Une dose de 400 mg est administrée en deux injections sous-cutanées de 1 ml.
Cimzia est indiqué pour l'induction d'une réponse clinique, ainsi que pour le maintien d'une réponse clinique et d'une rémission chez les patients présentant une maladie de Crohn active qui n'ont pas suffisamment répondu à un traitement conventionnel.
Cimzia, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué
·pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, de l'adulte, lorsque la réponse aux traitements de fond (disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARDs), y compris le MTX, est inadéquate,
·pour le traitement de la PR sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le MTX ou d'autres DMARDs.
Cimzia peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement par le MTX est inadaptée.
Cimzia, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement de l'arthrite psoriasique active de patients adultes lorsque la réponse au traitement de fond (DMARDs) est insuffisante.
Cimzia améliore la capacité fonctionnelle physique des patients atteints d'arthrite psoriasique.
Cimzia est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite axiale active sévère de patients adultes, y compris des patients souffrant de spondylarthrite ankylosante (SA) active sévère et de patients présentant une spondylarthrite axiale active sévère sans signes radiographiques qui n'ont pas répondu de manière adéquate au traitement conventionnel ou qui n'ont pas toléré les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens). Les patients présentant une spondylarthrite axiale active sévère sans signes radiographiques devraient montrer des signes objectifs d'inflammation à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et un taux élevé de CRP (protéine C réactive).
Le traitement devrait être initié et contrôlé par des médecins spécialistes ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des pathologies dans lesquelles Cimzia est indiqué.
Après une formation adaptée à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter Cimzia, si leur médecin le juge approprié et si le suivi médical nécessaire est assuré. Les sites d'injection adaptés sont la cuisse ou l'abdomen.
La dose initiale de Cimzia recommandée chez les patients adultes est de 400 mg (administrés en 2 injections sous-cutanées de 200 mg chacune) au début (semaine 0) et aux semaines 2 et 4.
Cimzia est indiqué pour une utilisation par voie sous-cutanée chez l'adulte.
Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia recommandée chez les patients adultes présentant une maladie de Crohn est de 400 mg toutes les 4 semaines.
Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia recommandée chez les patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde est de 200 mg toutes les 2 semaines sous forme d'injection sous-cutanée. Dans les cas où une dose toutes les 2 semaines n'est pas réalisable, une dose de 400 mg toutes les 4 semaines s'est montrée sûre et efficace (cf. passage «Efficacité clinique»).
Chez les patients non précédemment traités par méthotrexate, seule la posologie de 200 mg toutes les 2 semaines a été étudiée jusqu'à un an.
Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia recommandée chez les patients adultes présentant une arthrite psoriasique est de 200 mg toutes les 2 semaines. En fonction de la réponse du patient, on peut envisager de manière alternative une dose de 400 mg toutes les 4 semaines.
Après la dose initiale, la dose d'entretien de Cimzia recommandée chez les patients adultes présentant une spondylarthrite axiale est de 200 mg toutes les 2 semaines ou de 400 mg toutes les 4 semaines.
Pour les indications susmentionnées (polyarthrite rhumatoïde, arthrite psoriasique et spondylarthrite axiale), les données disponibles suggèrent qu'une réponse clinique est habituellement obtenue au cours des 12 premières semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être reconsidérée avec attention chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été observé à l'issue des 12 premières semaines de traitement.
Enfants (de 0 à 17 ans):
L'administration, la sécurité et l'efficacité de Cimzia n'ont à ce jour été vérifiées ni chez l'enfant ni chez l'adolescent.
La prudence est de rigueur lors du traitement de sujets âgés. On ne dispose que de données limitées relatives à la sécurité et à l'efficacité chez des patients âgés atteints de la maladie de Crohn et de polyarthrite rhumatoïde; une analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a toutefois pas mis en évidence d'effets liés à l'âge.
Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population n'a toutefois montré aucun effet dépendant de la clairance de la créatinine; c.-à-d. que de légers troubles de la fonction rénale n'ont probablement aucune conséquence significative.
Les données sont insuffisantes pour recommander des posologies dans l'insuffisance rénale.
Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population n'a pas permis de tirer des conclusions concernant les conséquences de troubles de la fonction hépatique, car cette analyse ne comprenait qu'un faible nombre de patients présentant des troubles significatifs de la fonction hépatique. Les données sont insuffisantes pour formuler des recommandations posologiques chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Durée du traitement lors de la maladie de Crohn:
La sécurité et l'efficacité de Cimzia n'ont jusqu'à présent pas été suffisamment vérifiées pour un traitement de plus de 6 mois.
Durée du traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez les patients adultes non précédemment traités par le MTX ou d'autres DMARDs:
Chez ces patients, la sécurité et l'efficacité de Cimzia ont été démontrées sur une durée de traitement allant jusqu'à 1 an. Concernant le maintien d'une réponse au-delà d'un an, les données sont limitées (voir Propriétés/Effets).
Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis, abcès ou infections opportunistes. Insuffisance cardiaque modérée à sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA).
Étant donné que le TNF intervient dans l'apparition d'inflammations et module les immunoréactions cellulaires, il est possible que les agents anti-TNF tels que Cimzia aient un impact sur les réponses immunitaires aux infections et aux tumeurs malignes. En l'état actuel des connaissances, les effets d'un traitement par Cimzia sur le développement et l'évolution de tumeurs malignes, ainsi que d'infections actives et/ou chroniques ne sont pas totalement élucidés.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent ne pas présenter de symptômes caractéristiques d'une infection, dont la fièvre, en raison de leur maladie et des traitements médicamenteux concomitants. La détection précoce de toute infection est donc essentielle pour initier un traitement le plus rapidement possible.
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive au regard des infections, comme une tuberculose, avant, pendant et après le traitement par Cimzia; il faut alors tenir compte de la longue demi-vie du produit. L'élimination de Cimzia pouvant durer jusqu'à 5 mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période.
Chez les patients présentant des infections cliniquement importantes, y compris des infections chroniques ou localisées, aucun traitement par Cimzia ne doit être instauré avant que l'infection ne soit contrôlée.
Les patients chez qui une nouvelle infection apparaît pendant le traitement par Cimzia doivent faire l'objet d'une surveillance attentive.
Si une nouvelle infection grave apparaît chez un patient, il convient d'arrêter le traitement par Cimzia jusqu'à ce que les infections soient maîtrisées. Chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes fréquentes ou d'infections opportunistes ou des maladies sous-jacentes les prédisposant aux infections, le médecin doit soigneusement évaluer l'utilisation de Cimzia.
Chez les patients qui ont été traités par des agents anti-TNF tels que Cimzia, des cas d'infections graves, de septicémie, de tuberculoses (également miliaires, disséminées et extrapulmonaires), de mycoses opportunistes, p.ex. histoplasmose, pneumocystose, zona, infections virales et/ou parasitaires, et quelques cas de décès, ont été rapportés.
Un nombre important de ces infections graves sont survenues chez des patients sous traitement concomitant par immunosuppresseurs susceptibles de les prédisposer à des infections en plus de leur maladie.
Avant de débuter un traitement par Cimzia, une tuberculose active ou inactive (latente) doit être recherchée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre une anamnèse détaillée précisant les antécédents personnels de tuberculose, d'éventuels contacts antérieurs avec un patient présentant une tuberculose active et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours.
Des tests appropriés, i.e. intradermoréaction ou d'autres tests biologiques de dépistage de la tuberculose et radiographie thoracique, devront être réalisés chez tous les patients. Il est rappelé aux médecins prescripteurs qu'une intradermoréaction ou d'autres tests biologiques de dépistage de la tuberculose peuvent s'avérer faussement négatifs, surtout chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
En cas de diagnostic d'une tuberculose active, Cimzia ne doit pas être initié.
En cas de diagnostic ou de suspicion d'une tuberculose latente ou en présence de facteurs de risque considérables, il faut initier un traitement prophylactique de la tuberculose 1 mois avant de débuter le traitement par Cimzia. Le rapport bénéfice/risque du traitement par Cimzia devra être très soigneusement évalué. La décision d'entreprendre un traitement antituberculeux chez un patient individuel doit avoir lieu avec l'avis d'un médecin spécialisé ayant l'expérience de la tuberculose.
Malgré un traitement prophylactique préalable ou concomitant contre la tuberculose, des cas de tuberculose active sont apparus chez des patients qui étaient traités par des antagonistes du TNF, y compris Cimzia. Certains patients dont la tuberculose avait été traitée avec succès ont à nouveau développé une tuberculose pendant le traitement par des antagonistes du TNF, y compris Cimzia.
Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (p.ex., toux persistante, asthénie/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après un traitement par Cimzia.
Une réactivation du virus de l'hépatite B s'est produite chez des patients porteurs chroniques de ce virus (c.-à-d. positifs pour l'antigène de surface) et traités par des antagonistes du TNF y compris Cimzia. Certains cas ont eu une issue fatale.
Aucune donnée adéquate n'est disponible concernant les patients porteurs du VHB traités par un anti-TNF, en association avec un antiviral, en prévention d'une réactivation du VHB. Chez les porteurs du VHB nécessitant un traitement par anti-TNF, une surveillance étroite des signes cliniques et biologiques d'infection active par le VHB doit être mise en place et maintenue tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après son arrêt, en particulier si le patient est également traité par des corticoïdes.
En cas de réactivation du VHB, Cimzia doit être interrompu et un traitement antiviral efficace ainsi qu'un traitement complémentaire adapté doivent être initiés. La sécurité de la reprise du traitement par un anti-TNF après contrôle de la réactivation du VHB n'a pas été établie.
Par conséquent, les prescripteurs doivent envisager avec prudence la reprise du traitement par Cimzia dans cette situation et surveiller étroitement leurs patients.
Dans les études contrôlées menées avec Cimzia et d'autres agents anti-TNF, il a été observé plus de cas de lymphomes et d'autres tumeurs malignes parmi les patients ayant reçu ces agents que chez les patients du groupe témoin.
La fréquence était toutefois faible et le temps de suivi était plus court chez les patients sous placebo que chez les patients traités par des antagonistes du TNF.
Chez les patients souffrant de la maladie de Crohn ou d'une polyarthrite rhumatoïde, en particulier chez ceux chez qui la maladie est fortement active, nécessitant une exposition chronique aux immunosuppresseurs, il y a un risque plus important de développer des lymphomes que dans le reste de la population, et ce également en l'absence d'un traitement par anti-TNF. En l'état actuel des connaissances, tout risque de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités avec un agent anti-TNF ne peut être écarté.
On ne dispose d'aucune étude relative aux patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou à la poursuite du traitement chez des patients qui ont développé une tumeur maligne lors du traitement par Cimzia. C'est pourquoi, chez ces patients tout traitement par Cimzia ne doit être envisagé qu'avec une prudence toute particulière.
Des cas de leucémie aiguë et chronique ont été rapportés en relation avec l'utilisation post-marketing des agents anti-TNF dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et dans d'autres indications. Les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde peuvent présenter un risque plus élevé (jusqu'à 2 fois plus élevé) de développer une leucémie que le reste de la population, et ce même sans traitement par des agents anti-TNF.
Chez l'enfant et l'adolescent (≤18 ans) ayant été traités par des agents anti-TNF, des cas de tumeurs malignes ont été rapportés, dont certaines ont eu une issue fatale. Dans environ la moitié de ces cas, il s'agissait de lymphomes, lymphomes Hodgkiniens et non-Hodgkiniens inclus. Les autres cas comprenaient différentes autres tumeurs malignes, y compris des tumeurs malignes rares qui sont généralement en rapport avec l'immunosuppression et d'autres qui ne surviennent généralement ni chez l'enfant ni chez l'adolescent.
Les tumeurs malignes sont survenues après une durée médiane de 30 mois de traitement (fourchette de 1 à 84 mois). La plupart des patients ont simultanément reçu des immunosuppresseurs. Ces cas concernaient des notifications post-marketing issues de différentes sources, registres et notifications spontanées inclus.
Cimzia n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent.
Depuis la commercialisation, des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients, majoritairement des adolescents et de jeunes hommes atteints d'une maladie intestinale inflammatoire chronique et ayant une thérapie concomitante d'aziathioprine ou de 6-mercaptopurine avec un antagoniste du TNF (cf. «Effets indésirables»). Cette forme rare de lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et une issue généralement fatale.
Mélanome et carcinome à cellules de Merkel
Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes du TNF, y compris Cimzia (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'effectuer régulièrement des examens cutanés pour tous les patients, en particulier ceux présentant des facteurs de risque de cancer de la peau.
Dans une étude clinique relative à un autre antagoniste du TNF, on a observé une aggravation de l'insuffisance cardiaque et une mortalité accrue par insuffisance cardiaque congestive.
Des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque congestive ont également été observés chez des patients traités par Cimzia. Cimzia doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère (classe I/II de la NYHA). Cimzia est contre-indiqué en cas d'insuffisance cardiaque modérée à sévère. Le traitement par Cimzia doit être arrêté chez les patients qui développent une nouvelle insuffisance cardiaque ou une aggravation de leur insuffisance cardiaque.
Seul un petit nombre d'événements cardiovasculaires ont été rapportés dans les études relatives à la maladie de Crohn. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Cimzia chez des patients âgés et en présence de tels facteurs de risque prédisposant à des affections cardiovasculaires ou inflammatoires.
Dans de rares cas, les agents anti-TNF ont été associés à des pancytopénies, comme une anémie aplasique. Des événements indésirables affectant le système hématologique, comme une cytopénie médicalement significative (entre autres, leucopénie, pancytopénie, thrombocytopénie), ont rarement été rapportés en association avec Cimzia. Chez les patients présentant des antécédents ou des manifestations récentes d'anomalies hématologiques significatives, la prudence est de rigueur concernant un traitement par Cimzia. Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en présence de signes ou de symptômes évoquant une éventuelle affection sanguine ou une infection (p.ex., fièvre persistante, hématomes, hémorragies, pâleur). Chez les patients présentant des anomalies hématologiques significatives avérées, il faut envisager l'arrêt du traitement par Cimzia.
Dans de rares cas, des agents anti-TNF ont été associés à une aggravation des symptômes cliniques et/ou des signes radiographiques d'atteintes démyélinisantes, sclérose en plaques incluse, et à des atteintes démyélinisantes périphériques, syndrome de Guillain-Barré inclus. Chez les patients présentant des antécédents ou des manifestations récentes d'atteintes démyélinisantes du système nerveux central ou périphérique, les médecins prescripteurs doivent faire prévaloir la prudence. Chez les patients traités par Cimzia, on a rapporté de rares cas de troubles neurologiques, comme des convulsions, des névrites optiques, des neuropathies périphériques et myélite transverse.
Dans de rares cas, l'administration de Cimzia a été associée aux symptômes suivants susceptibles de représenter une réaction d'hypersensibilité: angio-œdème, dyspnée, hypotension, éruptions cutanées, maladie sérique et urticaire. Quelques-unes de ces réactions d'hypersensibilité sont apparues dès la première administration de Cimzia. Lorsque de telles réactions apparaissent, l'administration de Cimzia doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.
On ne dispose d'aucune donnée relative à l'utilisation de Cimzia chez des patients présentant une réaction d'hypersensibilité grave à un autre agent anti-TNF; chez ces patients, la prudence est de rigueur.
Le protecteur d'aiguille à l'intérieur du capuchon amovible de la seringue préremplie et du stylo pré-rempli Cimzia contient 7% d'un dérivé de caoutchouc naturel.
Le protecteur d'aiguille n'entre pas en contact direct avec le patient ou la personne réalisant l'injection. Néanmoins, un risque potentiel de réactions d'hypersensibilité ne peut pas être complètement exclu chez les personnes sensibles au latex.
Le traitement par Cimzia peut entraîner la formation d'auto-anticorps, ainsi que dans de rares cas, le développement d'un syndrome pseudolupique. Si des symptômes évocateurs d'un syndrome pseudolupique se développent chez un patient à la suite du traitement par Cimzia, le traitement doit être arrêté. Chez les patients ayant des antécédents de lupus, la prudence est de rigueur. On ne dispose d'aucune donnée relative à l'utilisation de Cimzia chez des patients ayant souffert d'un lupus ou d'autres maladies auto-immunes après l'administration d'un autre agent anti-TNF.
Les patients traités par Cimzia peuvent être vaccinés excepté avec des vaccins vivants ou vivants atténués.
Aucune donnée n'est disponible sur la réponse à la vaccination ou sur la transmission secondaire d'infections par des vaccins vivants chez les patients traités par Cimzia. Il convient de ne pas administrer de vaccins vivants ou atténués en même temps que Cimzia.
Au cours d'un essai clinique contrôlé versus placebo chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, aucune différence n'a été observée quant à la réponse immunitaire entre les groupes Cimzia et placebo lors de l'administration simultanée du vaccin pneumococcique polyosidique ou du vaccin grippal et de Cimzia. Dans les deux groupes, un nombre similaire de patients a développé des anticorps protecteurs. Les patients traités par Cimzia et méthotrexate ont eu une réponse immunitaire humorale plus faible que les patients recevant Cimzia seul. La signification clinique de cette observation n'est pas connue.
Cimzia n'inhibe pas la réponse immunitaire humorale au vaccin pneumococcique polyosidique et au vaccin grippal.
Administration concomitante d'autres agents biologiques
Des infections sévères ont été observées dans des études cliniques au cours desquelles l'anakinra (un antagoniste de l'interleukine-1) ou l'abatacept et d'autres agents anti-TNF ont été administrés de façon concomitante, sans bénéfice clinique supplémentaire comparativement à l'anti-TNF administré seul. En raison de la nature des effets indésirables observés lors de l'association thérapeutique d'un anti-TNF et l'anakinra ou l'abatacept, des toxicités similaires peuvent résulter de l'association entre Cimzia et anakinra ou abatacept. On ne dispose d'aucune étude relative à l'administration concomitante de Cimzia et d'anakinra ou d'abatacept, c'est pourquoi cette association est déconseillée.
L'expérience concernant la tolérance au cours d'interventions chirurgicales chez les patients traités par Cimzia est limitée. La demi-vie de quatorze jours du certolizumab pégol doit être prise en considération si une intervention chirurgicale est programmée. Un patient traité par Cimzia, nécessitant une intervention chirurgicale, doit être étroitement surveillé afin de détecter toute infection et des actions appropriées mises en œuvre.
Test de l'aPTT (ou TCA: temps de céphaline activé) in vitro
Une interférence avec certains tests de la coagulation a été détectée chez des patients traités par Cimzia. Cimzia peut entraîner des valeurs du TCA faussement élevées chez des patients sans anomalie de la coagulation. Aucune donnée ne prouve que le traitement par Cimzia ait un effet sur la coagulation in vivo. Au cours du traitement par Cimzia, l'interprétation de résultats anormaux des tests de la coagulation devra être prudente. Aucune interférence avec la détermination du temps de thrombine (TT) et du taux de prothrombine (TP) n'a été observée.
Les réactifs suivants n'ont pas montré une influence sur les résultats des tests de l'aPTT: Dade® Actin® FS activated PTT, Dade® Actin® FSL Activated PTT, HemosiLTM SynthAFax, HemosiLTM SynthASil, Platelin® LS (distribué aussi sous le nom de TriniCLOaPTT HS). D'autres tests de détermination du TCA pourraient également être affectés.
L'absence de réponse au traitement de la maladie de Crohn pourrait être due à la présence d'une sténose fibreuse fixée nécessitant une intervention chirurgicale.
Le traitement des patients de plus de 60 ans doit être envisagé avec prudence et une attention particulière portée au risque d'infections.
Fertilité chez l'homme
Lors d'une étude clinique évaluant les effets d'une dose unique de certolizumab pégol sur la qualité du sperme (quantité de sperme, numération et concentration de spermatozoïdes, motilité progressive, motilité globale en pourcentage, vitalité et morphologie), 20 hommes adultes volontaires sains ont été randomisés pour recevoir une dose unique de 400 mg de Cimzia par voie sous-cutanée ou un placebo. Pendant la période de suivi de 14 semaines, aucun effet du traitement par certolizumab pégol n'a été observé sur la qualité du sperme par rapport au placebo.
Le traitement concomitant avec le méthotrexate, les corticoïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antalgiques n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol lors d'une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn et d'une polyarthrite rhumatoïde.
L'utilisation concomitante d'immunosuppresseurs (p.ex., le méthotrexate, la 6-mercaptopurine ou l'azathioprine) n'a entraîné aucun effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol.
L'association de Cimzia et d'anakinra ou d'abatacept n'est pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
La pharmacocinétique du certolizumab pégol a également été étudiée dans le cadre d'une étude d'interactions pharmacocinétiques menée auprès de 16 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, recevant des doses stables de méthotrexate (entre 5 et 17,5 mg par semaine).
L'administration concomitante de certolizumab pégol et de méthotrexate n'a entraîné aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du méthotrexate, alors que la pharmacocinétique du certolizumab pégol était comparable à celle observée précédemment chez des sujets sains.
Les études animales utilisant un anti-TNFα de rat chez le rongeur n'ont révélé aucun signe évocateur d'une altération de la fertilité ou d'une fœtotoxicité. Les études d'évaluation au regard d'une toxicité sur la reproduction humaine sont insuffisantes (voir Données précliniques). Les études non-cliniques suggèrent que le taux de transfert placentaire d'un homologue Fab-fragment du certolizumab pegol (sans fragment Fc) est faible ou négligeable (voir Données précliniques).
Les données de plus de 500 grossesses exposées à Cimzia avec des issues connues collectées de manière prospective n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif de Cimzia. Ces données comprennent également plus de 400 grossesses au cours desquelles Cimzia a été utilisé au premier trimestre. Cependant, l'expérience clinique disponible est trop limitée pour pouvoir exclure avec une certitude raisonnable un risque accru associé à l'utilisation de Cimzia.
Dans une étude clinique, 16 femmes ont été traitées pendant la grossesse avec certolizumab pegol (200 mg toutes les deux semaines ou 400 mg toutes les quatre semaines). Les concentrations plasmatiques de certolizumab pegol mesurées chez 14 nourrissons à la naissance étaient inférieures à la limite de détection (Below the Limit of Quantification - BLQ) pour 13 échantillons; pour un échantillon, une valeur de 0,042 µg/ml avec un ratio plasmatique nourrisson/mère de 0,09% a été déterminée à la naissance. Aux semaines 4 et 8, toutes les concentrations plasmatiques chez les nourrissons étaient inférieures à la limite de détection.
Les données publiées indiquent que le risque d'issue défavorable sur la grossesse chez les femmes atteintes d'arthrite rhumatoïde, de spondylarthrite ankylosante ou de la maladie de Crohn est lié à l'activité de la maladie de la mère, car une maladie active augmente le risque d'issue défavorable de la grossesse, notamment de fausse-couche, de naissance prématurée (avant la 37ème semaine de grossesse), de faible poids à la naissance (<2500 g) et de petite taille mesurée à la l'âge gestationnel lors de la naissance.
Si un traitement par anti-TNF est clairement indiqué, Cimzia peut être envisagé lors de la planification d'une grossesse ou pendant une grossesse en cours.
En raison de son effet inhibiteur sur le TNFα, Cimzia, administré pendant la grossesse, pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. Même si les taux de certolizumab pégol sont faibles chez le nourrisson, leur signification clinique n'est pas connue. Il est recommandé d'attendre au moins 5 mois après la dernière administration de Cimzia pendant la grossesse avant d'administrer des vaccins vivants ou atténués (par ex. vaccination BCG), à moins que le bénéfice l'emporte clairement sur le risque théorique d'une administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez les nourrissons.
L'utilisation d'une contraception appropriée doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer. Pour les femmes planifiant une grossesse, la poursuite de la contraception doit être envisagée pendant 5 mois après la dernière dose de Cimzia en raison de son taux d'élimination (voir la rubrique Pharmacocinétique). Toutefois, la nécessité de traitement chez les femmes doit également être prise en compte (voir ci-dessus).
Dans une étude clinique menée sur 17 femmes allaitantes traitées par Cimzia, un transfert minimal de certolizumab pégol du plasma dans le lait maternel a été observé. Le pourcentage de la dose maternelle de certolizumab pégol transféré au nourrisson dans les 24 heures a été estimé entre 0,04% et 0,30%. Comme le certolizumab pégol est une protéine éliminée dans le tractus gastroinestinal après administration orale, la biodisponibilité absolue attendue est très faible.
Les bénéfices de l'allaitement pour le nouveau-né en termes de développement et de santé doivent être mis en balance avec la nécessité clinique du traitement par Cimzia pour la mère et les effets secondaires possibles pour le nourrisson allaité liés à Cimzia ou à la maladie sous-jacente de la mère.
Aucune étude correspondante n'a été conduite.
Au total, 1'350 sujets atteints de la maladie de Crohn et 4'049 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été traités par Cimzia; 426 sujets atteints de la maladie de Crohn et 1'137 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu un placebo.
Les données ci-dessous sont basées sur les effets indésirables observés dans le cadre de ces études contrôlées et des études ouvertes de suivi.
Sur les 1'350 patients avec la maladie de Crohn, 498 ont été traités pendant 6 mois et 122 pendant 12 mois.
Dans les études contrôlées versus placebo, les patients traités par Cimzia ont eu une durée d'exposition environ 4 fois supérieure à celle des patients du groupe placebo. Cette différence d'exposition est principalement due aux sorties prématurées d'étude, plus fréquentes chez les patients ayant reçu le placebo. Par ailleurs, les études RA-I et RA-II prévoyaient une sortie obligatoire à la semaine 16 pour les non-répondeurs; la majorité de ces derniers avait reçu du placebo.
Dans les études contrôlées, on a observé des effets indésirables chez 40.4% des patients atteints de la maladie de Crohn et chez 34.0% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde du groupe Cimzia, ainsi que chez 38.7% des patients atteints de la maladie de Crohn et chez 24.9% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde du groupe placebo. Dans les études contrôlées, 8.2% des patients atteints de la maladie de Crohn et 4.4% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde du groupe Cimzia, ainsi que 6.4% des patients atteints de la maladie de Crohn et 2.7% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde du groupe placebo ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de la polyarthrite rhumatoïde, les réactions indésirables les plus graves étaient des infections et des tumeurs malignes (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans le cadre des études cliniques contrôlées relatives à Cimzia, les événements indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de la maladie de Crohn étaient les céphalées (12% Cimzia, 17.1% placebo), les rhinopharyngites (8.9% Cimzia, 7.7% placebo) et une aggravation de la maladie de Crohn (8.9% Cimzia, 10.8% placebo).
Des études contrôlées contre placebo dans la polyarthrite rhumatoïde ont montré que les effets indésirables les plus fréquents étaient des infections et des infestations chez 14.4% des patients traités par Cimzia et 8.0% des patients recevant le placebo, des troubles de l'état de santé général et des problèmes au site d'injection chez 8.8% des patients traités par Cimzia et 7.4% des patients recevant le placebo, ainsi que des dysfonctionnements de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané chez 7.0% des patients traités par Cimzia et 2.4% des patients recevant le placebo.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une aggravation de la maladie de Crohn (2.4% Cimzia, 2.1% placebo), des abcès péri-anaux (0.8% Cimzia, 0.3% placebo), un zona (0.6% Cimzia, 0% placebo) et des douleurs dans le bas-ventre (0.4% Cimzia, 0.3% placebo), étaient les causes les plus fréquentes d'arrêt du traitement par Cimzia.
Les événements indésirables les plus fréquents qui ont conduit à l'arrêt de la prise de Cimzia chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (0.3% Cimzia, 0.6% placebo), étaient des infections tuberculeuses (0.3% Cimzia, 0% placebo), de la pneumonie, des éruptions cutanées, de l'urticaire et de la pyrexie (tous ces événements: 0.2% Cimzia, 0% placebo).
Dans une étude clinique contrôlée versus placebo et MTX (C-EARLY), Cimzia a été étudié en association avec le MTX versus placebo/MTX chez 879 patients atteints de PR, n'ayant pas reçu préalablement de traitement de fond (DMARDs), pendant une durée allant jusqu'à 104 semaines. Le profil de sécurité dans le groupe de patients PR traités par Cimzia n'ayant pas reçu préalablement de traitement par DMARDs concordait avec celui observé en cas de PR dans d'autres études.
Cimzia a été étudié chez 409 patients ayant une arthrite psoriasique active dans une étude clinique contrôlée contre placebo (PsA001). Le profil de sécurité de Cimzia chez des patients ayant une arthrite psoriasique est cohérent avec le profil de sécurité observé dans la polyarthrite rhumatoïde et lors de l'utilisation antérieure de Cimzia.
Cimzia a été étudié chez 325 patients ayant une spondylarthrite axiale dans une étude clinique contrôlée versus placebo (AS001). Le profil de sécurité de Cimzia chez des patients ayant une spondylarthrite axiale est cohérent avec le profil de sécurité observé dans la polyarthrite rhumatoïde et lors de l'utilisation antérieure de Cimzia.
Les effets médicamenteux indésirables survenant plus fréquemment chez les patients traités par Cimzia que chez ceux sous placebo sont présentés ci-dessous.
Les effets indésirables au moins possiblement liés à Cimzia sont listés ci-dessous par fréquence (c.-à-d. le nombre de patients chez qui cette réaction est attendue) et par classe de systèmes d'organes en utilisant la classification suivante:
Très fréquent: >10%; fréquent: >1 à 10%; peu fréquent: >0.1 à 1%; rare: >0.01 à 0.1%; très rare: <0.01%; fréquence indéterminé (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations parasitaires
Fréquent: infections bactériennes (incluant tuberculose (aussi miliaire, disséminée et extrapulmonaire) et abcès). Infections virales (incluant herpès, papillomavirus et influenza).
Peu fréquent: infections fongiques (incluant pneumocystose, histoplasmose, candidose), sepsis (incluant défaillance multiviscérale).
Peu fréquent: tumeurs organiques solides, tumeurs gastro-intestinales (incluant cancer du rectum, cancer de l'intestin grêle), tumeurs bénignes et kystes (incluant papillome cutané).
Rare: lésions pré-cancéreuses (incluant leucoplasie orale, naevus mélanocytaire), malignomes hématologiques et lymphatiques, carcinomes cutanés hors mélanomes (incluant carcinome baso-cellulaire), mélanome.
Inconnue: carcinome à cellules de Merkel, lymphome hépatosplénique à lymphocytes T.
Fréquent: leucopénie (incluant lymphocytopénie, neutropénie), troubles éosinophiles.
Peu fréquent: anémie, thrombocytopénie, leucocytose, lymphadénopathie (incluant lymphadénite), thrombocytose.
Rare: pancytopénie, splénomégalie, anomalies morphologiques des globules blancs.
Peu fréquent: lupus érythémateux, vasculite, hypersensibilité médicamenteuse (réaction anaphylactique), nouvelle poussée ou aggravation de psoriasis (incluant psoriasis palmoplantaire pustuleux) et manifestations apparentées, manifestations allergiques (incluant allergies multiples), auto-anticorps positifs.
Rare: maladie sérique, sarcoïdose, syndrome de Raynaud, œdème angioneurotique, panniculite (incluant érythème noueux).
Rare: affections de la thyroïde.
Peu fréquent: troubles électrolytiques (y compris: hypocalcémie, hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie), hypernatrémie), dyslipidémie, troubles de l'appétit (incluant anorexie), modifications du poids.
Rare: hypoalbuminémie, hypoprotéinémie, hyperuricémie, modifications des valeurs glycémiques, hémosidérose.
Peu fréquent: anxiété et troubles de l'humeur (incluant symptômes associés).
Rare: tentatives de suicide, délires, hallucination, agression, troubles émotionnels.
Fréquent: troubles sensoriels (incluant paresthésie), céphalées (incluant migraine).
Peu fréquent: tremblements, neuropathie périphérique, vertiges.
Rare: agueusie, amnésie, épilepsie (incluant grand mal), troubles du sommeil, troubles de la démyélinisation (incluant névrite des nerfs crâniens, troubles de la coordination, troubles extrapyramidaux, sclérose en plaques), névralgie du trijumeau, aphasie, altération mentale, aréflexie, troubles de la coordination et de l'équilibre, radiculopathie.
Peu fréquent: troubles visuels (incluant baisse de la vision), troubles de la sécrétion lacrymale (incluant sécheresse oculaire, larmoiements), inflammation oculaire et palpébrale, conjonctivite, prurit oculaire.
Rare: névrite optique, glaucome, douleurs oculaires, hémorragie conjonctivale.
Peu fréquent: acouphènes, vertiges, douleurs dans l'oreille.
Rare: perte de l'audition.
Peu fréquent: coronaropathies ischémiques (incluant infarctus du myocarde, angine de poitrine), arythmies (incluant fibrillations auriculaires), tachycardie, palpitations.
Rare: arrêt cardiaque soudain, cardiomyopathies (incluant insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque), péricardite, bloc atrio-ventriculaire.
Peu fréquent: bouffées de chaleur, hypotension, hypertension, hémorragie ou saignement (toute localisation), hypercoagulation (incluant embolie pulmonaire, thrombophlébite), syncope (incluant perte de conscience), œdème (périphérique et facial), ecchymoses (incluant hématomes, pétéchies).
Rare: anomalie veineuse, artériosclérose, phlébite, choc, AVC, apoplexie, livedo réticulaire, télangiectasie.
Peu fréquent: épanchement pleural (et symptômes associés) congestion et inflammation des voies respiratoires, asthme et symptômes associés, bronchopneumopathie chronique obstructive, dyspnée, toux.
Rare: pneumopathie interstitielle (incluant pneumonie), ulcère nasal
Fréquent: nausées et vomissements.
Peu fréquent: signes et symptômes de la maladie de Crohn (incluant sténose), ulcérations et perforations gastro-intestinales, stomatite (aphteuse), ballonnements, dyspepsie, inflammation du tractus digestif (toute localisation), sécheresse oropharyngée.
Rare: ascites, occlusion intestinale, paresthésie orale, hypermotilité, hémorroïdes, fissures anales, douleurs à la déglutition.
Fréquent: hépatite (incluant élévation des enzymes hépatiques).
Peu fréquent: taux élevés de la phosphatase alcaline dans le sang, taux élevés de bilirubine dans le sang, hépatopathies (incluant cirrhose), cholestase.
Rare: affections biliaires (incluant cholélithiase, cholécystite).
Peu fréquent: alopécie, nouvelle poussée ou aggravation d'un psoriasis (y compris psoriasis palmoplantaire pustuleux) et affections apparentées, dermatite et eczéma (aussi généralisés), affection des glandes sudoripares, sécheresse cutanée, hyperhidrose, urticaire (également généralisée), acné, photosensibilité, ulcère cutané, anomalie des ongles et affections du lit unguéal.
Rare: exfoliation et desquamation cutanées, affections bulleuses, ulcère cutané, Pityriasis rosea, peau sensible à la douleur, décolorations de la peau, dermatose neutrophile fébrile aiguë, rosacée, anomalies de la texture des cheveux, syndrome de Steven Johnson*, érythème polymorphe*, réactions lichénoïdes.
Fréquent: douleurs de l'appareil moteur, signes et symptômes de polyarthrite rhumatoïde (y compris arthrite et affections des tendons).
Peu fréquent: douleurs dans les extrémités, élévation de la créatine phosphokinase sérique, arthralgie, troubles musculaires (incluant spasmes musculaires, myalgie, augmentation du tonus musculaire).
Rare: faible masse osseuse, ostéochondrose, contracture de Dupuytren.
Peu fréquent: troubles de la fonction rénale, néphrolithiase, hématurie, symptômes vésicaux et urétraux, anomalies des valeurs urinaires (y compris chromaturie et odeur d'urine anormale).
Rare: néphropathie (incluant néphrite).
Peu fréquent: troubles du cycle menstruel et des saignements utérins (incluant aménorrhée), douleurs pelviennes, affections mammaires.
Rare: avortement spontané, troubles de la fonction sexuelle (incluant baisse de la libido, azoospermie, balanite, écoulement vaginal.
Fréquent: fièvre, douleurs (toute localisation), asthénie, prurit (toute localisation), réactions au site d'administration (incluant douleurs, ecchymoses, hématomes, rougeurs, œdème, irritations, colorations, nécroses, phlébites, ulcères), épuisement.
Peu fréquent: frissons, malaise, syndrome pseudo-grippal, sueurs nocturnes, fistules (toute localisation), altération de la perception de la température (incluant sensation de froid).
Peu fréquent: allongement du temps de coagulation (voir Mises en garde et précautions).
Rare: hyperuricémie.
Peu fréquent: fractures, lésions cutanées, retard à la cicatrisation.
Dans le cadre d'études cliniques, on a observé de rares cas de blessures et de suffocation.
* La relation de cause à effet avec Cimzia n'est pas prouvée, mais ces évènements sont connus sous le nom d'effet de classe des antagonistes du TNF.
Dans les études cliniques contrôlées relatives à la maladie de Crohn, l'incidence des infections était de 35.8% chez les patients traités par Cimzia et de 30.5% chez les patients sous placebo. Dans le cas de ces infections, il s'agissait en premier lieu de rhinopharyngite (8.9% Cimzia, 7.7% placebo), d'infections des voies urinaires (4.8% Cimzia, 5.2% placebo), d'infections des voies respiratoires supérieures (4.0% Cimzia, 2.3% placebo) et de grippe (3.1% Cimzia, 4.5% placebo). L'incidence des abcès gastro-intestinaux était de 3.8% pour Cimzia et de 1.2% pour le placebo. Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le taux d'infections était de 1.053 par patient-année pour les patients traités par Cimzia et de 1.065 par patient-année pour les patients sous placebo.
Lors des études cliniques contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence de nouveaux cas d'infections a été de 1.03 par patient-année pour tous les patients traités par Cimzia et de 0.92 par patient-année pour les patients recevant le placebo. Les infections étaient essentiellement des infections des voies respiratoires hautes, des infections à herpès virus, des infections urinaires et des infections des voies respiratoires basses.
Lors des études cliniques contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde, il y a eu plus de cas d'infections graves dans les groupes de traitement par Cimzia (0.07 par patient-année; toutes doses confondues) que dans les groupes placebo (0.02 par patient-année).
Le taux d'infections graves était de 0.07 par patient-année dans le groupe posologique de 200 mg toutes les 2 semaines et de 0.05 par patient-année dans le groupe posologique de 400 mg toutes les 4 semaines.
Les infections graves les plus fréquentes incluaient des pneumonies et des tuberculoses. En outre, ces infections incluaient aussi des infections opportunistes invasives (p.ex. pneumocystose, nocardiose, histoplasmose et zona disséminé). Il n'y a pas de preuve d'une augmentation du risque d'infections en cas d'exposition prolongée dans le temps (voir rubrique «Mises en garde et précautions d'emploi»).
Tumeurs malignes et carcinome à cellules de Merkel
Dans les études cliniques relatives à la maladie de Crohn, l'incidence globale de toutes les tumeurs malignes était de 0.5% chez les patients traités par Cimzia et de 0.5% chez les patients sous placebo. Le seul cas de lymphome est survenu chez un patient traité par placebo. Le taux d'incidence pour la première survenue de toutes les tumeurs malignes, lymphomes inclus (par 100 patients-années), dans la population de sécurité de la maladie de Crohn était de 1.97 pour le placebo (n=426) contre 0.88 pour Cimzia 400 mg (n=1'350) et 0.80 pour Cimzia à n'importe quelle dose (n=1'564). De plus, on a enregistré un cancer du poumon métastatique plus de 10 mois après la seconde et dernière dose de Cimzia.
Le taux d'incidence pour la première survenue (par 100 patients-années) de tous les événements de la classe de systèmes d'organes «tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)» dans la population souffrant de polyarthrite rhumatoïde était de 2.63 pour le placebo (n=1'759) contre 2.77 pour Cimzia 200 mg (n=2'871) et 1.48 pour Cimzia 400 mg (n=347) et de 2.65 pour Cimzia à n'importe quelle dose (n=4'248).
Le carcinome mammaire et ovarien, le basaliome et le lymphome faisaient partie des tumeurs malignes observées dans les études contrôlées contre placebo et ouvertes relatives à la polyarthrite rhumatoïde. Le taux d'incidence des lymphomes a été de 0.05 pour 100 patients-années et le taux d'incidence des mélanomes de 0.08 pour 100 patients-années lors des études cliniques de Cimzia dans la polyarthrite rhumatoïde. Le nombre de cas indiqué est trop faible pour pouvoir identifier un effet du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Un cas de lymphome est également survenu lors de l'étude clinique de phase III dans l'arthrite psoriasique.
Chez les patients traités par des antagonistes du TNF y compris Cimzia, des cas de carcinome à cellules de Merkel ont été observés dans la phase Post-Marketing.
Des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T, une forme rare de lymphome à lymphocytes T avec progression très agressive de la maladie, voire fatale, ont été rapportés chez des patients qui avaient reçu un traitement par anti-TNF post-marketing. La majorité des cas signalés suite à l'utilisation d'antagonistes du TNF sont survenus chez des adolescents et des jeunes hommes atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse. Presque tous ces patients ont été traités, avant ou au moment du diagnostic, par de l'azathioprine immunosuppressive et/ou de la 6-mercaptopurine en combinaison avec un antagoniste TNF.
Neuf cas d'insuffisance cardiaque congestive sous Cimzia (0.1 pour 100 patients-années) ont été observés dans les études cliniques contrôlées versus placebo et les études cliniques en ouvert menées avec des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Anticorps contre certolizumab pégol
Au cours des études cliniques, des anticorps contre Cimzia ont été détectés chez environ 4 à 14% des patients, y compris des anticorps neutralisants. Les anticorps contre Cimzia sont associés à des concentrations plasmatiques plus faibles du principe actif. Pour une partie des patients ayant développés des anticorps contre Cimzia, l'efficacité a été en conséquence plus faible.
Le pourcentage total des patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables dans les études menées sur la maladie de Crohn était faible (7.9% des patients exposés en continu à Cimzia, une activité neutralisante in vitro ayant été détectée chez environ 6% de ces patients). Les patients traités simultanément par immunosuppresseurs ont présenté un taux de formation d'anticorps plus faible que les patients ne prenant pas d'immunosuppresseur dès leur admission dans l'étude (3.3% contre 11.1%).
Le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion dans les études contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde a été faible (9.6%; environ un tiers des patients anticorps positifs avait des anticorps ayant une activité neutralisante in vitro. Les patients traités simultanément par immunosuppresseurs (MTX) ont présenté un taux de formation d'anticorps plus faible que les patients ne prenant pas d'immunosuppresseurs à l'inclusion.
Le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion avant la semaine 24 dans l'étude de phase III contrôlée versus placebo chez les patients ayant de l'arthrite psoriasique a été de 11.7%. Ce pourcentage est passé de 11.7% à 13.6% entre les semaines 24 et 48.
Le pourcentage total de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables à au moins une occasion avant la semaine 24 dans l'étude de phase III contrôlée versus placebo chez les patients atteints de spondylarthrite axiale a été de 4.4%.
Dans des études cliniques menées sur la maladie de Crohn et l'arthrite rhumatoïde, les patients ayant des anticorps détectables contre le certolizumab pégol ont présenté des concentrations plasmatiques inférieures de certolizumab pégol par rapport aux autres patients, et chez quelques patients souffrant d'arthrite rhumatoïde une efficacité moindre. Lors d'études menées sur la maladie de Crohn, il a été rapporté que les patients ayant des anticorps contre le certolizumab pégol (N=100) ont présentés les événements indésirables suivants au moins 3% plus fréquemment que les patients ne présentant pas ces anticorps (N=1'242): douleurs abdominales, douleurs articulaires, œdème périphérique, érythème noueux, érythème au point d'injection, douleurs au point d'injection, membres douloureux et infections des voies respiratoires inférieures.
Le nombre de patients ayant des anticorps anti-Cimzia détectables lors des études cliniques concernant l'arthrite psoriasique et la spondylarthrite axiale était trop faible pour évaluer de manière fiable l'impact sur l'efficacité.
Dans le cadre d'études cliniques relatives à la maladie de Crohn, 3.7% des patients traités par Cimzia qui étaient AAN négatifs avant le début du traitement, ont développé des AAN positifs pendant l'étude, contre 1.7% des patients sous placebo. Les anti-dbADN correspondants étaient de 1.2% pour les patients traités par Cimzia contre 1.8% pour les patients sous placebo.
Parmi les sujets participant à l'étude d'homologation (étude pivot) dans la polyarthrite rhumatoïde qui étaient AAN négatifs à l'inclusion, 16.7% de ceux traités par Cimzia et 12.0% des patients sous placebo sont devenus AAN positifs. Parmi les sujets anticorps anti-ADNdb négatifs à l'inclusion, 2.2% de ceux traités par Cimzia et 1.0% des patients sous placebo, sont devenus anticorps anti-ADNdb positifs. Lors des études cliniques contrôlées versus placebo et des études d'extension en ouvert dans la polyarthrite rhumatoïde, des cas de syndrome lupique ont été rapportés peu fréquemment. De rares cas de maladies à médiation immunitaire ont été rapportés; leur imputabilité au traitement par Cimzia n'est pas connue. L'impact du traitement à long terme par Cimzia sur le développement de maladies auto-immunes n'est pas connu.
Lors des études cliniques contrôlées versus placebo dans la polyarthrite rhumatoïde, 5.8% des patients traités par Cimzia ont présenté des réactions au site d'injection (érythème, prurit, hématome, douleur, gonflement ou ecchymoses) contre 4.8% des patients recevant le placebo. Des douleurs au site d'injection ont été observées chez 1.5% des patients traités par Cimzia, aucun cas n'ayant nécessité l'arrêt du médicament
La dose maximale tolérée de certolizumab pégol n'a pas été déterminée. Dans le cadre d'études cliniques, on n'a pas observé de toxicité dose-limitante. Dans ce cas, on a administré des doses multiples bien tolérées pouvant atteindre 800 mg (s.c.) ou 20 mg/kg (i.v.). Dans le cas d'un surdosage, il est recommandé de surveiller étroitement le patient à la recherche d'éventuelles réactions ou effets indésirables, ainsi que d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique correspondant.
Code ATC: L04AB05
Le certolizumab pégol est un fragment Fab d'un anticorps recombinant humanisé. Le fragment Fab est produit à partir d'Escherichia coli, puis purifié et conjugué au polyéthylèneglycol (PEG).
Le certolizumab pégol se lie avec une grande affinité au TNF-α humain, avec une constante de dissociation (kd) de 90 pM. Le TNF-α est une cytokine pro-inflammatoire importante qui joue un rôle déterminant dans les processus inflammatoires. Le certolizumab pégol possède un effet neutralisant sélectif sur le TNF-α (IC90 de 4 ng/ml lors de l'inhibition du TNF-α humain dans le cadre d'un essai de cytotoxicité-fibrosarcome in vitro sur lignées cellulaires murines L929), mais ne neutralise pas la lymphotoxine α (TNF-β).
Le certolizumab pégol possède un effet neutralisant dose-dépendant démontrable sur le TNF humain associé à la membrane et soluble. L'incubation de monocytes avec du certolizumab pégol a entraîné une inhibition dose-dépendante de TNF-α induit par LPS, ainsi que la formation d'IL-1β dans des monocytes humains.
Le certolizumab pégol est dépourvu de région Fc («fragment crystallizable»), telle qu'elle existe normalement dans un anticorps complet; c'est la raison pour laquelle il y a absence de fixation au complément et de formation de cytotoxicité anticorps-dépendante, à médiation cellulaire. In vitro, cela n'entraîne pas d'apoptose dans les monocytes ou les lymphocytes humains du sang périphérique ou la dégranulation des neutrophiles.
L'efficacité et la sécurité de Cimzia ont été vérifiées dans le cadre de deux études en double aveugle, randomisées, contrôlées contre placebo, chez des patients âgés de ≥18 ans atteints de la maladie de Crohn active, de modérée à sévère, c'est-à-dire avec un Crohn's Disease Activity Index (CDAI) de 220 et 450 (y compris 220 et 450). Dans les deux études, Cimzia a été administré par voie sous-cutanée à une dose de 400 mg. L'utilisation concomitante de doses stables de produits contre la maladie de Crohn était autorisée.
Dans le cas de l'étude I (PRECiSE 1), il s'agissait d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée auprès de 662 patients atteints de la maladie de Crohn active. Cimzia ou le placebo ont été administrés au cours des semaines 0, 2 et 4, puis toutes les 4 semaines jusqu'en semaine 24. La réponse clinique (response) était définie comme une diminution du CDAI d'au moins 100 points, une rémission clinique comme une valeur absolue du CDAI de 150 ou moins. Trois patients ont été exclus de l'analyse Intent-to-treat- (ITT-); deux des patients randomisés dans le groupe Cimzia n'ont pas reçu de doses; un patient randomisé dans le groupe placebo a été exclu.
Le tableau 1 présente les résultats concernant la réponse clinique (response). L'effet de Cimzia s'est installé en semaine 2. En semaine 6, le nombre de répondeurs était cliniquement significatif par rapport au placebo; c.-à-d. qu'une réponse clinique était atteinte. De plus, le nombre de répondeurs était cliniquement significatif tant en semaine 6 qu'en semaine 26, ce qui est le signe d'une réponse durable.
Tableau 1: PRECiSE 1 – Réponse clinique; totalité de la population à l'étude
Nombre (%) de répondeurs
46 (14.1%)
82 (25.0%)§
10.3%, 17.9%
20.3%, 29.7%
Semaine 6 (induction)
87 (26.8%)
115 (35.2%)*
22.0%, 31.6%
30.0%, 40.3%
87 (26.6%)
122 (37.2%)*
21.8%, 31.4%
32.0%, 42.4%
Semaines 6&26 (réponse durable)
52 (16.0%)
75 (23.1%)*
12.0%, 20.0%
18.5%, 27.7%
§ valeur de p pas calculée
* valeur de p <0.05 test de régression logistique
L'utilisation d'immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes avant le début de l'étude n'a eu aucun effet sur la réponse clinique de Cimzia. Cimzia était efficace en ce qui concerne l'induction et le maintien de la réponse dans la sous-population de patients préalablement traités par infliximab (semaine 6: 24.5% vs 20.0%; semaines 6 et 26: 15.5% vs 10.6% pour Cimzia ou placebo).
Cimzia était efficace en ce qui concerne l'induction et le maintien de la réponse dans la sous-population de patients n'ayant pas été préalablement traités par infliximab (semaine 6: 39.7% vs 29.2%; semaines 6 et 26: 26.3% vs 17.9% pour Cimzia ou placebo). Pendant l'étude, les effets de la maladie de Crohn sur les patients ont été évalués au moyen d'un questionnaire spécifique à la maladie, appelé le Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), ainsi que d'un questionnaire (SF-36) relatif à l'état de santé général.
Le IBDQ (valeur globale ≥16 points par rapport aux valeurs initiales) a montré que, par rapport au groupe sous placebo, en semaines 6, 16 et 26 un nombre plus important de patients du groupe recevant 400 mg de Cimzia a présenté une amélioration cliniquement importante concernant le résultat thérapeutique.
Comparés au groupe sous placebo, en semaine 6 et en semaines 6 et 26, les patients ayant reçu 400 mg de Cimzia ont présenté une atténuation significative de la douleur (p ≤0.05) par rapport aux valeurs initiales, objectivée par la valeur relative aux douleurs physiques du questionnaire SF-36.
Étude II:
Dans le cas de l'étude II (PRECiSE 2), il s'agissait d'une étude randomisée portant sur l'arrêt du traitement et conduite auprès d'une population de 668 patients atteints de la maladie de Crohn active. Tous les patients inclus dans l'étude ont reçu 400 mg de Cimzia en semaines 0, 2 et 4; l'évaluation de la réponse clinique a eu lieu en semaine 6. La réponse clinique (response) était définie comme une diminution du CDAI d'au moins 100 points, une rémission clinique comme une valeur absolue du CDAI de 150 ou moins. Les répondeurs ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien avec 400 mg de Cimzia ou un placebo (débutant en semaine 8) jusqu'en semaine 24.
Les patients n'ayant pas répondu en semaine 6 (non-responder) ont été exclus de l'étude. Trois patients ont été exclus de l'analyse ITT.
Au total, 668 patients atteints de la maladie de Crohn active ont reçu 400 mg de Cimzia comme traitement d'induction selon le principe du Open-label.
Dans ce groupe de patients, 428 (64.1%) ont répondu au traitement et ont été randomisés en semaine 6 pour recevoir un placebo (212; ITT 210) ou Cimzia 400 mg (216; ITT 215); ils ont reçu au moins une injection en double aveugle. L'effet s'est installé en semaine 2.
Parmi les répondeurs en semaine 6, 45.1% ont présenté une réponse clinique en semaine 2.
Le tableau 2 présente les résultats relatifs à la réponse clinique (response) ou à la rémission. En semaine 26, par rapport au groupe avec 3 doses de Cimzia+placebo, dans le groupe sous Cimzia un pourcentage significativement plus élevé de répondeurs de semaine 6 a présenté une réponse clinique ou une rémission clinique.
Tableau 2: PRECiSE 2 – réponse clinique (response) et rémission clinique dans la totalité de la population à l'étude
Réponse clinique (response)
Cimzia 400 mg × 3
+ Placebo*
135 (62.8%)
103 (47.9%)
29.7%, 42.7%
56.3%, 69.3%
22.5%, 34.7%
41.2%, 54.6%
* Ce tableau se rapporte exclusivement à la partie en double aveugle de l'étude.
Figure 1: PRECiSE 2 – Évolution temporelle de la réponse clinique; totalité de la population ITT
L'utilisation d'immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes avant le début de l'étude n'a eu aucun effet sur la réponse clinique de Cimzia. Cimzia était efficace jusqu'en semaine 26 en ce qui concerne le maintien de la réponse, et ce tant dans la sous-population de patients préalablement traités par infliximab (44.2% vs 25.5% pour Cimzia ou placebo), que chez les patients n'ayant pas été préalablement traités par infliximab (68.7% ou 39.6%).
Les effets de la maladie de Crohn sur les patients ont été évalués pendant l'étude au moyen d'un questionnaire spécifique à la maladie, appelé le Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), ainsi que d'un questionnaire (SF-36) relatif à l'état de santé général.
Le IBDQ (valeur globale ≥16 points par rapport aux valeurs initiales) a montré que, par rapport au groupe sous placebo, en semaines 16 et 26 un nombre plus important de patients du groupe recevant 400 mg de Cimzia a présenté une amélioration cliniquement importante concernant le résultat thérapeutique.
Comparés au groupe sous placebo, en semaine 26, les patients ayant reçu 400 mg de Cimzia ont présenté une atténuation significative de la douleur (p ≤0.05) par rapport aux valeurs initiales, objectivée par la valeur relative aux douleurs physiques du questionnaire SF-36.
Dans le questionnaire, les résultats relatifs au «rôle physique» étaient meilleurs pour Cimzia que pour le placebo; ils n'étaient toutefois pas statistiquement significatifs (p >0.05)
Études RA-I, RA-II, RA-III et RA-IV
L'efficacité et la tolérance de Cimzia ont été évaluées lors de 2 études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients âgés ≥18 ans ayant une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR), RA-I (RAPID 1) et RA-II (RAPID 2). Les patients avaient au moins 9 articulations gonflées et douloureuses et ils avaient une PR active depuis au moins 6 mois avant le début de l'étude. Au cours des deux études, Cimzia a été administré par voie sous-cutanée, en association avec le MTX par voie orale, préalablement administré pendant au moins 6 mois et à des doses stables d'au moins 10 mg par semaine pendant 2 mois. Il n'y a aucune expérience de l'administration de Cimzia en association avec des DMARDs autres que le MTX.
Étude C-EARLY
L'efficacité et la sécurité de Cimzia ont été étudiées dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez des patients adultes ayant une PR active modérée (3,5%) à sévère (96,5%) n'ayant pas été préalablement traités par DMARDs (C-EARLY). Dans l'étude C-EARLY, les patients avaient au moins 18 ans et avaient chacun au moins 4 articulations gonflées et douloureuses et un diagnostiqués depuis moins d'1 an (selon les critères de classification de l'ACR / European League Against Rheumatism [EULAR] de 2010). Le DAS28 de départ devait être >3,2 (activité de la maladie modérée à élevée) et le CRP était ≥10 mg/L ou l'ESR était ≥28 mm/h. En début d'étude, les patients avaient été diagnostiqués en moyenne 2,9 mois plus tôt et ils n'avaient pas reçu préalablement de traitement par DMARDs (y compris le MTX). 96,5% des patients de l'étude présentaient une PR sévère. Les patients ont reçu une dose initiale (semaines 0, 2 et 4) de 400 mg ou un placebo, puis une dose d'entretien de 200 mg de Cimzia ou un placebo toutes les 2 semaines pendant 52 semaines. Pour les deux bras Cimzia et placebo, le MTX a été initié à la semaine 0 (10 mg/semaine), augmenté jusqu'à la dose maximale tolérée jusqu'à la semaine 8 (au minimum 15 mg/semaine et au maximum 25 mg/semaine étaient autorisés) et maintenu tout au long de l'étude (après la semaine 8, la dose moyenne de MTX était de 22,3 mg/semaine dans le bras placebo et de 21,1 mg/semaine dans le bras Cimzia).
Dans le cadre d'une phase ultérieure, le maintien de la réponse a été étudié la 2ème année. Pour cela, les patients dans le groupe Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines + MTX présentant une activité durablement faible de la maladie (DAS28-ESR <3,2 aux semaines 40 et 52) ont été à nouveau randomisés à la semaine 52, dans le groupe Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines + MTX, Cimzia 200 mg toutes les 4 semaines + MTX ou placebo + MTX (dans un rapport de 2:3:2). Les critères d'évaluation sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3: Description des essais cliniques
Numéro de l'étude
(52 semaines)
400 mg (0, 2, 4 semaines) avec le MTX
Évaluation du traitement des signes et symptômes et de l'inhibition des dommages structuraux.
200 mg ou 400 mg toutes les 2 semaines avec le MTX
Co-critères principaux d'évaluation: ACR 20 à la semaine 24 et modification du mTSS à la semaine 52 par rapport au score initial.
Critère principal d'évaluation: ACR 20 à la semaine 24.
(jusqu'à la semaine 104)
200 mg toutes les 2 semaines avec le MTX
200 mg toutes les 4 semaines avec le MTX
(nouvelle randomisation après 52 semaines)
Évaluation en fonction du traitement des signes et symptômes et de l'inhibition de la progression des dommages structuraux chez les patients n'ayant pas reçu de traitement préalable par DMARDs
Critère principal d'évaluation à la semaine 52
pourcentage de participants en rémission persistante *
Critère principal d'évaluation à la semaine 104: maintien de la faible activité de la maladie **
mTSS: score total de Sharp modifié
* La rémission persistante à la semaine 52 est définie par un score DAS28-ESR <2,6 aux semaines 40 et 52.
** La faible activité de la maladie persistante à la semaine 104 est définie par un score DAS28-ESR <3,2 aux semaines 52 et 104, sans poussée de la maladie (= hausse du score DAS28-ESR >=0,6 et DAS28-ESR >3,2)
Les résultats des études cliniques RA-I et RA-II sont présentés dans le Tableau 4. Des réponses ACR 20 et ACR 50 supérieures de façon statistiquement significative par rapport au placebo ont été obtenues, respectivement, à partir de la semaine 1 et de la semaine 2, dans les deux études cliniques. Les réponses se sont maintenues jusqu'à la semaine 52 (RA-I) et 24 (RA-II). Sur les 783 patients initialement randomisés dans RA-I, 508 ont terminé les 52 semaines de la phase de traitement contrôlée versus placebo et sont entrés dans l'étude d'extension en ouvert. Parmi ceux-ci, 427 ont terminé les 2 années de l'étude d'extension en ouvert et ont donc eu une exposition à Cimzia de 148 semaines au total. La réponse ACR 20 à cette échéance était de 91%. La réduction du DAS28 (VS) par rapport à la valeur initiale a également été significativement plus importante (p <0.001) à la semaine 52 (RA-I) et à la semaine 24 (RA-II) par rapport au placebo, et s'est maintenue jusqu'à 2 ans dans l'étude d'extension en ouvert de l'étude RA-I.
Tableau 4: Réponse ACR dans les études cliniques RA-I et RA-II
Étude RA-I
(24 et 52 semaines)
Étude RA-II
+ MTX toutes les
Réponse clinique majeurea
Cimzia versus placebo: * p ≤0.01, ** p <0.001
Les critères principaux et secondaires majeurs de l'étude C-EARLY ont été atteints. Les principaux résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5: étude C-EARLY: pourcentage des patients en rémission persistante et en activité durablement faible de la maladie à la semaine 52
Rémission persistante*
(DAS28-ESR <2,6 aux semaines 40 et 52)
Activité durablement faible de la maladie
(DAS28-ESR ≤3,2 aux semaines 40 et 52)
* Critère principal d'évaluation de l'étude C-EARLY (jusqu'à la semaine 52)
** Cimzia + MTX vs placebo + MTX: p<0,001
La valeur p a été estimée par un modèle de régression logistique selon les facteurs suivants: le traitement, la région et la durée depuis le diagnostic de PR à l'inclusion (≤4 mois vs >4 mois).
Une diminution plus importante du DAS28-ESR par rapport à l'inclusion a été observée chez les patients du groupe Cimzia+MTX par rapport au groupe placebo+MTX, dès la semaine 2 et jusqu'à la semaine 52 (p <0,001 à chaque visite). Les taux de rémission (DAS28-ESR <2,6), la faible activité de la maladie (DAS28-ESR ≤3,2), les réponses ACR50 et ACR70 à chaque visite ont démontré que le traitement par Cimzia+MTX a permis d'obtenir des réponses plus rapides et plus importantes que le traitement par placebo+MTX. Ces résultats ont été maintenus pendant les 52 semaines de traitement chez des patients non précédemment traités par DMARDs.
Chez les patients présentant une faible activité de la maladie à la semaine 52, une réponse numériquement plus fréquente a été obtenue dans le cadre de la poursuite de la thérapie combinée par Cimzia + MTX jusqu'à la semaine 104 que chez les patients qui avaient arrêté Cimzia (41/84, 48,8% contre 31/79, 39,2%; p=0,112).
Dans l'étude RA-I, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en termes de modification du mTSS et de ses composantes, le score d'érosion et le score de pincement articulaire (JSN de Joint Space Narrowing), à la semaine 52 par rapport aux scores initiaux. La progression des signes radiographiques a été significativement moindre chez les patients traités par Cimzia par rapport à ceux recevant le placebo, aux semaines 24 et 52 (voir tableau 6.). Dans le groupe placebo, 52% des patients n'ont pas présenté de progression radiographique (mTSS ≤0.0) à la semaine 52 versus 69% dans le groupe Cimzia 200 mg.
Tableau 6: Modifications sur 12 mois dans l'étude RA-I
Cimzia 200 mg + MTX –
Les valeurs de p ont été <0.001 à la fois pour le mTSS et pour le score d'érosion et ≤0.01 pour le score de pincement articulaire. Une analyse ANCOVA a été réalisée sur la variation du score par rapport à la valeur initiale pour chaque mesure, avec la région et le traitement comme facteurs et la valeur initiale du score comme covariable.
Sur les 783 patients initialement randomisés dans RA-I, 508 ont terminé les 52 semaines de la phase de traitement contrôlée versus placebo et sont entrés dans la phase d'extension en ouvert. Le maintien de l'inhibition de la progression des dommages structuraux a été démontrée dans un sous-groupe de 449 de ces patients qui ont été traités pendant au moins 2 ans par Cimzia (RA-I et étude d'extension en ouvert) et avaient des données évaluables à l'échéance des 2 ans.
Dans l'étude C-EARLY, l'inhibition de la progression radiographique a été plus importante dans le bras Cimzia+MTX par rapport au bras placebo+MTX à la semaine 52 (voir tableau 7). A la semaine 52, 49,7% des patients du groupe placebo+MTX n'ont présenté aucune progression radiographique (variation du mTSS ≤0,5) versus 70,3% dans le groupe Cimzia+MTX (p <0,001)
Tableau 7: Evolution radiologique à la semaine 52 dans l'étude C-EARLY
Valeur moyenne (ET)
1,8 (4,3)
0,2 (3,2) **
-0,978 (-1,005, -0,500)
1,1 (3,0)
0,1 (2,1) **
-0,500 (-0,508, -0,336)
0,1 (1,7) **
0,000 (0,000, 0,000)
Ensemble de données radiologiques avec extrapolation linéaire.
* Estimateur ponctuel de Hodges-Lehmann et intervalle de confiance asymptomatique (Moses) à 95%
** Cimzia + MTX vs placebo + MTX p<0,001. La valeur p a été estimée par analyse ANCOVA des rangs avec le traitement, la région et la durée depuis le diagnostic de PR (≤4 mois contre >4 mois) à l'inclusion comme facteurs et la valeur initiale du score comme co-variable.
Parmi les patients présentant une faible activité de la maladie à la semaine 52, une progression des dommages structuraux a été observée chez quelques patients seulement jusqu'à la semaine 104 (7/12, 10% des patients sous Cimzia 200 mg + MTX toutes les 2 semaines; 18/113 et 15/75, 20% des patients sous placebo + MTX). Les données ne permettent pas de tirer de conclusions comparables entre les posologies.
Dans les études RA-I et RA-II, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significatives, par rapport au placebo (p <0.001), de leurs capacités fonctionnelles évaluées par le questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'incapacité (HAQ-DI – Health Assessment Questionnaire – Disability Index) et de la fatigue évaluée par l'échelle d'évaluation de la fatigue (FAS – Fatigue Assessment Scale), à partir de la semaine 1 et jusqu'à la fin des études. Dans les deux études cliniques, les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations significativement plus importantes du SF-36, scores résumés des composantes physiques et mentales (Physical and Mental Component Summaries) et du score de toutes les dimensions. L'amélioration des capacités fonctionnelles et de la qualité de vie liée à l'état de santé (HRQoL – health related quality of life) a été maintenue pendant 2 ans dans l'étude d'extension en ouvert de l'étude RA-I. Les patients traités par Cimzia ont rapporté des améliorations statistiquement significatives du Work Productivity Survey (questionnaire de productivité au travail) par rapport au placebo.
Dans l'étude C-EARLY, les patients traités par Cimzia + MTX ont rapporté une amélioration significative de leurs capacités fonctionnelles évaluées par le questionnaire HAQ-DI et de la douleur liée à l'arthrite évaluée par le PAAP (Patient Assessment of Arthritis Pain) à la semaine 52, par rapport aux patients traités par placebo + MTX (p<0,001 contre p<0,05). A la semaine 52, 48,1% des patients du groupe traité par Cimzia + MTX avaient atteint une capacité fonctionnelle normale (score HAQ-DI ≤0,05) contre 35,7% dans le groupe traité par placebo + MTX (p<0,01).
L'efficacité et la sécurité du Cimzia ont été examinées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (AS001). Celle-ci comprenait 325 patients ≥18 ans présentant une spondylarthrite axiale active de l'adulte depuis au moins 3 mois, définie selon les critères de classification pour la spondylarthrite de la société Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS). La spondylarthrite axiale se caractérise par une spondylarthrite principalement avec une atteinte axiale et inclut le sous-groupe de maladies de la spondylite ankylosante, ainsi que le sous-groupe sans signe définitif de sacro-illite dans des radiographies conventionnelles sans produit de contraste, qualifié de spondylarthrite axiale non radiographique. La population participant à l'étude et atteinte de spondylarthrite axiale comprenait des sous-populations présentant aussi bien une spondylite ankylosante qu'une spondylarthrite axiale non radiographique. Les patients ont présenté une maladie active, laquelle a été définie par un indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI) ≥4, des douleurs de la colonne vertébrale ≥4 sur une échelle d'évaluation numérique (NRS) de 0 à 10 et un taux de CRP élevé ou des signes actuels d'une sacro-illite via l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Par ailleurs, les patients devaient avoir présenté une intolérance ou une réaction insuffisante face à au moins un AINS.
Au total, 16% des patients avaient été précédemment exposés à un antagoniste de TNF. Les patients ont reçu une dose initiale de Cimzia de 400 mg dans les semaines 0, 2 et 4 (concernant les deux bras du traitement) ou un placebo, suivi(e) de soit 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines soit de 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines, ou bien un placebo. 87.7% des patients ont reçu des AINS concomitants. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse ASAS20 au cours de la douzième semaine. 153 patients ont participé à une sous-étude consacrée à l'imagerie.
Le taux de CRP est un marqueur sensible de l'inflammation et peut être élevé pour d'autres causes qu'une spondylarthrite axiale non radiographique. Pour cette raison, chez les patients présentant une spondylarthrite axiale active sévère sans signes radiographiques et sans preuve définitive de sacro-illite en radiographie, un taux élevé de CRP devrait être conforté par la démonstration d'une sacro-illite par IRM au niveau des articulations sacro-iliaques.
Réponse ASAS
Dans l'étude clinique AS001, 58% des patients traités sous 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines et 64% des patients traités sous 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines ont obtenu une réponse ASAS20 au cours de la douzième semaine, contre 38% sous placebo (p <0.01).
Dans l'ensemble de la population, le pourcentage de répondeurs ASAS20 était cliniquement pertinent et significativement plus élevé à chaque examen dans les groupes de traitement recevant 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines et 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines, que dans le groupe placebo (p ≤0.001 à chaque examen), après l'inclusion jusqu'à la semaine 24.
Des résultats comparables ont été obtenus dans les sous-populations de patients présentant une spondylarthrite ankylosante et de patients ayant une spondylarthrite axiale non radiographique (voir tableau 8).
Des améliorations significatives pour plusieurs composantes de l'activité de la spondylarthrite axiale [douleurs (douleurs d'ensemble de la colonne vertébrale), capacité fonctionnelle (indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath - BASFI), inflammation (BASDAI valeur moyenne de Q5/6), douleurs nocturnes de la colonne vertébrale, fatigue, indice de mesure de la spondylarthrite ankylosante de Bath - BASMI] ont été en outre observées chez les patients traités par Cimzia par rapport aux patients ayant reçu le placebo.
Tableau 8: Réponse efficace à l'étude clinique AS001: réduction des signes et symptômes au sein des sous-populations souffrant de spondylite ankylosante et de spondylarthrite axiale non radiographique (pourcentage de patients)
Spondylarthrite axiale non
Cimzia, tous schémas
d'administration(a)
ASAS20 (b,c)
ASAS40 (c,d)
ASAS 5/6 (c,d)
Rémission partielle (c,d)
BASDAI 50 (c,d)
a) Cimzia - tous schémas d'administration = Données pour 200 mg de Cimzia toutes les deux semaines, suite à une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4, et 400 mg de Cimzia toutes les quatre semaines, suite à une dose initiale de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
(b) Résultats du groupe randomisé
(c) Différence de traitement: Cimzia 200-Placebo, Cimzia 400-Placebo (correspond à un intervalle de confiance de 95% et la valeur de p) sont déterminés au moyen d'un test de Wald normal bilatéral en utilisant la méthode d'imputation des non-répondeurs (NRI).
(d) Population totale d'analyse
N/A = non disponible
*p ≤0.05, Cimzia vs placebo
**p <0.001, Cimzia vs placebo
La mobilité de la colonne vertébrale a été évaluée à l'inclusion, à la semaine 12 et à la semaine 24 au moyen du BASMI. Des différences cliniquement importantes et statistiquement significatives ont été observées à chaque visite après le début de l'étude chez les patients traités par Cimzia versus les patients ayant reçu le placebo.
La différence avec le placebo de la variation moyenne du BASMI linéaire par rapport à l'inclusion a été de -0.40 points (p <0.001) jusqu'à la semaine 12 et de -0.44 points (p <0.001) jusqu'à la semaine 24 chez les patients recevant du Cimzia. La différence avec le placebo a été plus importante (-0.60 et -0.59 points jusqu'à la semaine 12 respectivement semaine 24) dans la sous-population atteinte de spondylarthrite axiale non radiographique, que dans la sous-population atteinte de spondylite ankylosante (-0.21 et -0.32 points jusqu'à la semaine 12 respectivement semaine 24).
Dans une sous-étude consacrée à l'imagerie, les signes d'inflammation ont été examinés à la semaine 12 à l'aide de l'IRM et exprimés comme variation par rapport à l'inclusion du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada - Consortium canadien de recherche sur la spondylarthrite) pour les articulations sacro-iliaques et du score de l'ASspiMRIa modifié (modification de Berlin) pour la colonne vertébrale. Une inhibition significative des signes d'inflammation dans les articulations sacro-iliaques ainsi que dans la colonne vertébrale a été observée dans le groupe de patients sous Cimzia (tout schéma d'administration), dans l'ensemble de la population de patients atteints de spondylarthrite axiale, ainsi que dans les sous-populations de patients atteints de spondylite ankylosante et de spondylarthrite axiale non radiographique. Cependant, cela n'a pas été le cas dans le groupe de patients sous placebo.
L'efficacité et la sécurité du Cimzia ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo (PsA001), menée sur 409 patients d'âge ≥18 ans atteints d'arthrite psoriasique active de l'adulte depuis 6 mois au minimum, définie selon les critères de classification pour l'arthrite psoriasique (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, critères CASPAR). Les patients présentaient ≥3 articulations gonflées douloureuses, ainsi que soit une augmentation des marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation soit un taux de sédimentation érythrocytaire (ESR – Erythrocyte sedimentation rate) ≥28 mm/heure. Les patients présentaient en outre des lésions cutanées psoriasiques actives ou des antécédents documentés de Psoriasis et ils avaient derrière eux au moins une tentative de traitement par DMARDs sans succès (médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie). Le traitement antérieur par antagoniste du TNF était autorisé et environ 20% des patients avaient été précédemment traités par antagonistes du TNF. Les patients ont reçu soit 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines respectivement 400 mg de Cimzia toutes les 4 semaines ou d'un placebo toutes les 2 semaines, après des doses initiales de 400 mg de Cimzia aux semaines 0, 2 et 4 (dans les deux bras du traitement) ou d'un placebo. Les patients traités de manière concomitante par des AINS ou des DMARDs conventionnels représentaient respectivement 72.6% et 70.2% des patients. Les deux critères principaux d'évaluation étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 jusqu'à la semaine 12 et la modification du score total de Sharp modifié (modified Total Sharp Score, mTSS) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.
Les taux de réponses ACR 20, ACR 50 respectivement ACR 70 au traitement par Cimzia dans l'étude clinique PsA001 sont représentés dans le tableau 9. Les patients sous Cimzia ont présenté des taux de réponses ACR 20 statistiquement et significativement plus élevés d'un point de vue statistique aux semaines 12 et 24 (p <0,001) par rapport aux patients recevant le placebo. De plus, les patients recevant du Cimzia ont présenté des améliorations significatives aux semaines 12 et 24 en ce qui concerne les taux de réponses ACR 50 et ACR 70, ainsi que les composantes ACR individuelles (voir tableau 10), par rapport aux patients sous placebo. Les patients recevant 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines et les patients recevant 400 mg de Cimzia toutes les 4 semaines ont répondu de façon similaire au traitement.
Les patients recevant une comédication de méthotrexate ont présenté au cours de la semaine 24 des taux de réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 plus importants (62%, 35% et 26%) que les patients sous monothérapie (53%, 32% et 20%).
Tableau 9: Réponse ACR dans l'étude clinique PsA001 (pourcentage de patients)
Cimzia(a) 200 mg
(a) Cimzia toutes les 2 semaines, précédé de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
(b) Cimzia toutes les 4 semaines, précédé de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
* p <0.01, Cimzia versus placebo
** p <0.001, Cimzia versus placebo
Les résultats se sont basés sur la population randomisée. Différence de traitement: Cimzia 200 mg – placebo, Cimzia 400 mg – placebo (avec l'IC bilatéral à 95% et valeur de p) sont estimés avec des erreurs asymptotiques standard au moyen d'un test de Wald standard bilatéral en utilisant la méthode d'imputation des non-répondeurs (NRI – Non-Responder Imputation).
Tableau 10: Composantes des réponses ACR dans l'étude clinique PsA001
Cimzia(a) 200 mg Q2W
Cimzia(b) 400 mg Q4W
d'articulations sensibles à la douleur
(0–68) (c)
d'articulations gonflées
(0-66) (c)
Jugement médical global (c, d)
Jugement global du patient (c, d)
Douleur (c, e)
Indice d'incapacité (HAQ) (c, f)
(c) Approche LOCF (Last Observation Carried Forward – dernière observation reportée) pour des données manquantes, une interruption précoce de l'étude ou un adjuvant placebo
(d) Patient et Physician Global Assessment of Disease Activity (Jugement global de l'activité de la maladie par le patient respectivement le médecin), échelle VAS avec 0 = très bonne et 100 = très mauvaise
(e) The Patient Assessment of Arthritis Pain (L'évaluation de la douleur arthritique par le patient), échelle VAS avec 0 = aucune douleur et 100 = douleurs très fortes
(f) HAQ-DI (questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'incapacité), échelle à 4 points allant de 0 = aucune invalidité à 3 = grande invalidité
En ce qui concerne les valeurs représentées, il s'agit de données moyennes.
Les résultats se basent sur la population randomisée (imputation ou observation).
* p <0.001, Cimzia versus placebo
Le pourcentage de répondeurs ACR 20 était cliniquement pertinent et significativement plus élevé dans les groupes de traitement sous Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines et Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, que dans le groupe de patients sous placebo (p ≤0,001 à toutes les visites), à toutes les visites après le début du traitement jusqu'à la semaine 24.
Les patients, ayant au minimum 3% à l'inclusion de la surface corporelle touchée par des lésions psoriasiques, ont été évalués au moyen de la réponse selon l'indice de surface et de gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index – PASI), en ce qui concerne l'amélioration de leurs manifestations cutanées. Comme le montre le tableau 11, le pourcentage de patients était composé de ceux qui ont obtenu une réponse PASI 75 et une réponse PASI 90 à la semaine 24, dans les deux groupes posologiques de Cimzia (200 mg toutes les 2 semaines + 400 mg toutes les 4 semaines) (n=166) 61% respectivement 42%, par rapport à 15% respectivement 6% dans le groupe placebo (n=86) (p <0.001).
Tableau 11: Taux de réponse PASI dans l'étude clinique PsA001
Cimzia (toutes les posologies)(c)
a) Cimzia toutes les 2 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
(b) Cimzia toutes les 4 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
(c) Cimzia (toutes les posologies) = données pour Cimzia 200 mg toutes les 2 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4, plus données pour Cimzia 400 mg toutes les 4 semaines, précédée de doses initiales de 400 mg aux semaines 0, 2 et 4
* Valeur p <0.01, Cimzia vs placebo
** Valeur p <0.001, Cimzia vs placebo
Les résultats se sont basés sur la population randomisée.
Différence de traitement: Cimzia 200 mg – placebo, Cimzia 400 mg – placebo (avec intervalle de confiance de 95% correspondant et la valeur p) sont estimés avec des erreurs asymptotiques standard au moyen d'un test de Wald standard bilatéral. Remarque: la méthode NRI (Non-Responder-Imputation) a été utilisée.
Les patients qui ont présenté une enthésite ont été évalués du point de vue de l'amélioration moyenne de l'indice de Leeds pour l'enthésite (Leeds Enthesitis Index – LEI). Les patients sous 200 mg de Cimzia toutes les 2 semaines ou 400 mg toutes les 4 semaines ont présenté une amélioration plus importante de l'enthésite (-1.8; -1.7) que les patients recevant le placebo (-0.9) dans la semaine 12 (p <0.001 respectivement p <0.01) et la semaine 24 (200 mg toutes les 2 semaines: -2.0; 400 mg toutes les 4 semaines: 1.8; placebo: -1.1) (p <0.001 respectivement p <0,01).
Les mêmes schémas de posologie ont également montré une réduction significative de la dactylite (modification moyenne du score initial (-30.40; -45.46) par rapport aux patients traités par placebo (-16.79) dans la semaine 12
Dans l'étude clinique PsA001, la progression des dommages articulaires a été évaluée par radiographie entre la période d'inclusion et la semaine 24 et exprimée en termes de modification du mTSS et de ses composantes dans le score d'érosion (SE) et le score de pincement articulaire (JSN, de Joint Space Narrowing). Le score mTSS-Score a été modifié en ajoutant les articulations interphalangiennes distales pour arthrite psoriasique. L'effet du traitement suivant a été observé avec une imputation post hoc: le traitement par Cimzia par rapport au traitement par placebo à la semaine 24 a inhibé la progression radiologique de la modification du mTSS par rapport à la valeur initiale (la valeur moyenne LS [± SE] du score était de 0.28 [± 0.07] dans le groupe de patients sous placebo par rapport aux 0.06 [± 0.06] dans l'ensemble du groupe Cimzia; p=0.007). Une différence statistiquement significative par rapport au placebo a été observée dans le groupe de patients recevant 200 mg de CZP Q2W (p=0.004), mais pas dans le groupe de patients recevant 400 mg de CZP Q4W (p=0.072).
Réaction en termes de capacité fonctionnelle et de critères d'évaluation liés à la santé
Dans l'étude clinique PsA001, les patients traités par Cimzia à partir de la semaine 2 ont rapporté de nettes améliorations de leurs capacités fonctionnelles physiques (déterminées au moyen du questionnaire d'évaluation de l'état de santé – indice d'incapacité (HAQ – DI Disability Index)») «Health Assessment Questionnaire – Disability Index)») ainsi que de la douleur (déterminée au moyen de l'évaluation par le patient de la douleur arthritique «Patient Assessment of Arthritis Pain [PAAP]») (voir tableau 10). La différence a été significative pour la PAAP après la semaine 1. Les patients recevant du Cimzia ont rapporté une amélioration de la fatigue évaluée au moyen de l'échelle d'évaluation de la fatigue («FASCA – Fatigue Assessment Scale») de la semaine 2 à la semaine 24, par rapport au placebo
Les patients recevant du Cimzia ont rapporté des améliorations significatives de leur qualité de vie liée à leur santé dans le questionnaire relatif à l'indice de qualité de vie spécifique du RhPso (PsAQoL) à partir de la semaine 2, ainsi que dans tous les «scores» résumés des composantes physiques et mentales du questionnaire SF 36 de la semaine 4 à la semaine 24.
Les patients traités par Cimzia ont connu des améliorations des limites de productivité dues à l'arthrite psoriasique sur leur lieu de travail et à leur domicile sur la base du «Work Productivity Survey» (questionnaire de productivité au travail) par rapport aux patients recevant le placebo de la semaine 4 à la semaine 24.
Les concentrations plasmatiques de certolizumab pégol ont généralement été proportionnelles à la dose.
La pharmacocinétique observée chez les patients ayant une maladie de Crohn ou une polyarthrite rhumatoïde a été cohérente avec celle observée chez le volontaire sain.
L'évaluation de la pharmacocinétique de certolizumab pégol a eu lieu dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique croisée entre différentes études se rapportant à la population en se fondant sur les données de 1'580 sujets, dont 1'268 patients atteints de la maladie de Crohn et de 234 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ainsi que de 78 volontaires sains. L'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population a montré que ni l'âge, ni le sexe, ni la clairance de la créatinine, ni la numération leucocytaire, n'influençaient la pharmacocinétique du certolizumab pégol. En raison du faible nombre de patients présentant des troubles importants de la fonction hépatique, l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a pas permis de tirer des conclusions relatives à l'effet des troubles de la fonction hépatique.
Lors d'une administration sous-cutanée, des pics de concentration de certolizumab pégol ont été atteints de 54 à 171 heures après l'injection. Lors d'une administration sous-cutanée, la biodisponibilité (F) du certolizumab pégol est d'env. 80% (dispersion: 76%-88%) par rapport à une administration intraveineuse.
Dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population, s'appuyant en majeure partie sur des données issues de patients atteints de la maladie de Crohn, le volume de distribution central (Vc) a été estimé à 4,0 l, avec une variabilité interindividuelle (% CV) de 16,9%. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 6,4 l. Le volume apparent de distribution (Vd/F) a été estimé à 8,01 l lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde. La distribution comparative du certolizumab pégol dans les tissus a été déterminée chez des rats après administration intraveineuse d'une dose unique. Chez le rat, la distribution tissulaire de 125I-CDP870 était comparable à celle d'un anticorps IgG complètement humanisé sur une période de 48 heures. Dans une étude ex vivo supplémentaire, on a examiné une réactivité croisée potentielle du certolizumab pégol avec des cryosections de tissus humains normaux. Le certolizumab pégol n'a montré aucune réactivité avec une sélection standard déterminée de tissus humains normaux.
Par pégylation (liaison covalente de polymères PEG à des peptides), l'élimination de ces unités hors de la circulation sanguine est ralentie par différents mécanismes, comme une clairance rénale moins importante, une diminution de la protéolyse et une immunogénicité réduite. Dans des études cliniques, on a enregistré des anticorps anti-certolizumab chez 7,9% (cf. «Effets indésirables»).
Dans le cas du certolizumab pégol il s'agit d'un fragment Fab d'un anticorps qui est conjugué au PEG afin d'allonger la demi-vie d'élimination plasmatique terminale du Fab de manière à ce qu'elle soit comparable à celle d'un produit à base d'anticorps complets. La demi-vie d'élimination terminale (t1/2) était d'environ 14 jours pour toutes les doses étudiées. Lors d'une administration intraveineuse à des sujets sains, la clairance se situait entre 9,21 ml/h et 14,38 ml/h. Après administration sous-cutanée à des sujets sains, la clairance se situait entre 10,58 ml/h et 12,13 ml/h; dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population de patients avec la maladie de Crohn, la clairance de la population globale a été estimée à 17,25 ml/h, avec une variabilité interindividuelle de 38,3% (CV) et une «inter-occasion variability» de 16,4%. Après administration sous-cutanée, la clairance a été estimée à 21,0 ml/h lors d'une analyse pharmacocinétique de population atteinte de polyarthrite rhumatoïde, avec une variabilité interindividuelle de 30,8% (CV) et une variabilité intra-individuelle de 22,0%. L'élimination par voie rénal s'est révélée être la voie d'élimination du composant PEG déconjugué du certolizumab pégol.
Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol ou de sa fraction PEG n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population de patients ayant une insuffisance rénale légère n'a toutefois montré aucun effet dépendant de la clairance de la créatinine; c.-à-d. que de légers troubles de la fonction rénale n'ont probablement aucune conséquence significative.
Les données sont insuffisantes pour recommander des posologies dans l'insuffisance rénale modérée ou sévère. La pharmacocinétique de la fraction PEG (polyéthylène glycol) du certolizumab pégol devrait dépendre de la fonction rénale mais n'a pas été évaluée chez l'insuffisant rénal.
Aucune étude clinique spécifique portant sur l'évaluation des effets de troubles de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été menée. L'analyse pharmacocinétique portant sur la population n'a pas permis de tirer des conclusions concernant les conséquences de troubles de la fonction hépatique car cette analyse ne comprenait qu'un faible nombre de patients présentant des troubles significatifs de la fonction hépatique.
Aucune étude clinique particulière n'a été conduite chez les sujets âgés; une analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a toutefois pas mis en évidence d'effets liés à l'âge chez 1580 patients.
Aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Aucun effet de l'âge n'a toutefois été observé lors d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, parmi lesquels 78 (13,2% de la population) étaient âgés de 65 ans et plus, et dont le plus âgé avait 83 ans.
On ne dispose d'aucune étude relative à l'utilisation de certolizumab pégol chez l'enfant.
Aucune étude clinique particulière relative à l'influence du sexe sur la pharmacocinétique du certolizumab pégol n'a été conduite; une analyse pharmacocinétique se rapportant à la population n'a toutefois pas mis en évidence d'effets liés au sexe chez 1'580 patients atteints de la maladie de Crohn et chez 1'768 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
L'analyse pharmacocinétique se rapportant à la population a entraîné une augmentation d'env. 15% de la clairance chez les patients caucasiens par rapport aux patients non-caucasiens; ce résultat n'est pas cliniquement significatif. Les paramètres pharmacocinétiques de sujets japonais étaient comparables à ceux de sujets caucasiens après administration sous-cutanée en trois niveaux posologiques dans le cadre d'une étude de biodisponibilité.
Les études pivots de sécurité préclinique ont été conduites chez le singe Cynomolgus. Chez le rat et le singe, à des doses supérieures à celles administrées chez l'homme, l'histopathologie a révélé une vacuolisation cellulaire, principalement dans les macrophages, dans un certain nombre de sites (ganglions lymphatiques, sites d'injection, rate, surrénales, utérus, col utérin, plexus choroïde cérébral et cellules épithéliales des plexus choroïdes). Il est vraisemblable que cette observation soit due à la capture cellulaire de la fraction PEG. Les études fonctionnelles in vitro de macrophages humains vacuolisés ont indiqué que toutes les fonctions étudiées étaient conservées. Les études chez le rat ont indiqué que >90% du PEG administré étaient éliminés dans les 3 mois suivant l'administration d'une dose unique, l'urine étant la principale voie d'excrétion.
Les études précliniques n'ont mis en évidence aucun effet mutagène ou clastogène. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec Cimzia.
Aucun effet indésirable n'a été observé sur le bien-être maternel ou la fertilité des femelles, les indices de développement embryo- fœtal, péri- et post-natal chez le rat, en utilisant un fragment Fab' de rongeur anti-TNFα de rat PEGylé (cTN3 PF), après suppression prolongée du TNFα.
Chez les rats mâles traités par cTN3PF, on a observé des effets sur la motilité des spermatozoïdes et une réduction de la densité des spermatozoïdes, sans conséquence évidente sur la fertilité.
Les études de distribution ont démontré que le passage transplacentaire ainsi que le passage dans le lait maternel du cTN3 PF sont négligeables. Dans des études animales, on a enregistré un passage du cTN3 PF dans le lait maternel de rates avec un rapport lait-plasma d'environ 10%. Le certolizumab pégol ne se lie pas au récepteur Fc néonatal humain (FcRn). Les données issues d'un modèle humain de transfert placentaire en circuit fermé ex-vivo suggèrent un transfert faible ou négligeable dans le compartiment fœtal. De plus, des expériences de transcytose médiée par le FcRn dans des cellules transfectées avec le FcRn humain ont mis en évidence un transfert négligeable.
Dans des études animales menées chez des rats recevant jusqu'à 100 mg/kg d'un fragment Fab pégylé d'un anticorps anti-murin de rongeur (cTN3 PF) semblable au certolizumab pégol, aucun signe de toxicité maternelle ou de tératogénicité n'a été observé. Dans une étude sur le développement embryofoetal des malformations spontanées des reins sont survenues à la dose de 20 mg/kg, qui ont été observées chez des témoins historiques, mais qui n'étaient pas dose-dépendantes.
Cimzia ne doit pas être mélangé avec un autre médicament.
À conserver à l'abri de la lumière, dans l'emballage original (boîte).
Les seringues et stylos pré-remplis Cimzia peuvent être conservés à température ambiante (jusqu'à 25 °C) pendant une seule période de 10 jours à l'abri de la lumière. Les seringues et stylos pré-remplis doivent être jetés s'ils ne sont pas utilisés dans ces 10 jours, même s'ils ont été placés à nouveau dans le réfrigérateur.
Ce médicament est à usage unique. Étant donné que l'injection de Cimzia ne devrait seulement se faire que si le liquide a atteint la température ambiante, il est par conséquent nécessaire de sortir la seringue pré-remplie de Cimzia du réfrigérateur 30 minutes avant l'utilisation, respectivement, de sortir le stylo pré-rempli de Cimzia du réfrigérateur 30 à 45 minutes avant l'utilisation. Ne réchauffez en aucun cas la seringue, respectivement le stylo d'une autre manière.
60096, 66590 (Swissmedic).
1 emballage contient:
Cimzia: emballage de 2 seringues pré-remplies et 2 tampons imbibés d'alcool [B].
Cimzia AutoClicks: emballage de 2 stylos pré-remplis et 2 tampons imbibés d'alcool [B].