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Timestamp: 2019-02-19 23:50:09+00:00
Document Index: 274822007

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Information professionnelle sur Esmya® 5 mg, comprimés: Gedeon Richter (Schweiz) AG
Principe actif: Ulipristal acétate
Chaque comprimé contient 5 mg d’ulipristal acétate.
Comprimé blanc à blanc-cassé, rond, biconvexe, de 7 mm, portant le code « ES5 » sur une face.
Esmya est indiqué chez les femmes adultes en âge de procréer
pour un cycle de traitement temporaire (de 3 mois) des symptômes liés aux fibromes utérins (uterus myomatosus), dans l’attente d’un traitement définitif du myome (c.-à-d. une intervention chirurgicale appropriée)
pour le traitement intermittent des symptômes modérés à sévères liés aux fibromes utérins chez les patientes pour lesquelles un traitement chirurgical ne peut pas être envisagé, limité à 4 cycles de traitement de 3 mois.
Chez les patientes pour lesquelles un traitement curatif n’est pas envisageable, Esmya peut aussi être utilisé en traitement intermittent à long terme. Il n’existe cependant pas de données sur la sécurité et l’efficacité de plus de 4 cycles de traitement d’une durée de 3 mois chacun.
Le traitement par Esmya doit être initié et surveillé par des gynécologues.
Un cycle de traitement consiste à prendre un comprimé de 5 mg par voie orale, une fois par jour, pour des périodes de traitement continues d’une durée maximale de 3 mois.
Chaque période de traitement doit débuter au cours de la première semaine d’un cycle menstruel.
Si répétées, les périodes de traitement doivent être intermittentes. Chaque traitement doit commencer au plus tôt lors de la deuxième menstruation après la fin de la période de traitement précédent.
Il n’existe pas de données disponibles sur un traitement d’une durée continue supérieure à 3 mois ; la durée de chaque période de traitement ne doit donc pas dépasser 3 mois. Le traitement répété intermittent a été étudié jusqu’à 4 périodes de traitement séquentiels successifs.
Un intervalle de temps d’au moins 3 heures doit être respecté entre la prise d’Esmya et de toute préparation à base de fer.
La sécurité et l’efficacité de Esmya n’ont été établies que chez les femmes de 18 ans et plus. L’utilisation d’Esmya n’est pas autorisée chez les adolescentes, et il n’existe aucune indication chez les enfants avant la puberté.
Esmya est autorisé uniquement pour un usage avant la ménopause.
Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale légère ou modérée. En l’absence de données sur l’utilisation chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale sévère, l’utilisation d’ulipristal acétate dans cette population n’est pas recommandée (voir « Mises en garde et précautions »).
Esmya est contre-indiqué chez les patientes qui présentent des troubles de la fonction hépatique (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions »).
Troubles hépatiques pré-existants.
Hémorragie génitale d’étiologie inconnue ou pour des raisons autres que des fibromes utérins.
Cancer utérin, cervical, ovarien ou du sein.
Utilisation simultanée d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, érithromycine, ritonavir, cobicistat).
Utilisation simultanée d’inducteurs du CYP3A4 (par ex. barbituriques, carbamazépine, efavirenz, rifabutine, rifampicine, phénytoïne, primidone ou des médicaments phytothérapeutiques contenant du millepertuis).
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition ».
L’acétate d’ulipristal ne doit être prescrit qu’après un diagnostic minutieux visant notamment à exclure d’autres causes de saignements utérins abondants et une grossesse. En cas d’anomalies de l’endomètre, et en particulier lorsqu’il n’est pas possible de différencier à l’échographie avec certitude des myomes sous-muqueux de polypes endométriaux, il est indispensable d’exclure avant tout traitement, par des méthodes appropriées (y c. curetage), des modifications pré-malignes ou malignes de l’endomètre.
En raison de l’absence de données sur la sécurité d’emploi à long terme sans interruption, la durée de chaque période de traitement ne doit pas dépasser 3 mois (voir « Indications / Possibilités d’emploi » et « Posologie / Mode d’emploi »). Des données suffisantes sur la sécurité et l’efficacité ne sont disponibles que pour une utilisation sur un maximum de 4 cycles de traitement de 3 mois.
Depuis la commercialisation, des cas de lésions hépatiques ont été rapportés. Ces lésions étaient parfois graves, et certains cas d’insuffisance hépatique aiguë ont nécessité une greffe du foie. Telle est la raison pour laquelle des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement. Un traitement sous Esmya ne doit pas être initié si les transaminases (ALAT ou ASAT) sont > 2 × limite supérieure de la normale (LSN).Pendant le traitement, des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés au moins une fois par mois au cours des deux premiers cycles de traitement. Pour les cycles de traitement suivants, la fonction hépatique doit être testée une fois avant chaque nouveau cycle de traitement et lorsque cliniquement indiqué.En outre, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués 2 à 4 semaines après l’interruption du traitement.
Les patientes qui présentent des taux de transaminases (ASAT ou ALAT) supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale au cours du traitement doivent interrompre la prise du médicament et être étroitement surveillées.Si une patiente présente des signes ou des symptômes compatibles avec une lésion hépatique (p. ex. anorexie, nausées, vomissements, douleur de l’hypochondre droit, ictère), le traitement doit être arrêté et des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés.
L’apparition de signes nouveaux d’asthénie ou de fatigue peut également révéler une atteinte de la fonction hépatique. Dans ce cas, la patiente devrait informer immédiatement son médecin au sujet de la survenance de ces symptômes, surtout lorsque l’asthénie et la fatigue vont de pair avec d’autres symptômes mentionnés. Si la fonction hépatique ne présente rien d’anormal, le traitement peut être poursuivi sous surveillance étroite dans ces cas de figure. Il convient de souligner toutefois que dans certains cas, les symptômes cliniques sont apparus avant que des analyses de laboratoire aient permis de confirmer une atteinte de la fonction hépatique.
Par précaution, les patientes devraient éviter de consommer de l’alcool pendant le traitement sous Esmya (ainsi que pendant les invervalles entre les cycles de traitement.)
Changements endométriaux
L’ulipristal acétate possède une action pharmacodynamique spécifique sur l’endomètre.
En cas de traitements répétés intermittents, une surveillance régulière de l’endomètre est recommandée. Ceci peut inclure une échographie annuelle qui doit être réalisée pendant une période sans traitement, après le retour des règles.
Une augmentation de l’épaisseur de l’endomètre peut se produire. Chez 10 à 15 % des patientes, un épaississement de l’endomètre (> 16 mm par ultrasons ou IRM à la fin du traitement) a été observé avec l’ulipristal acétate à la fin de la première période de traitement de 3 mois. Au cours des périodes de traitement suivantes, l’épaississement de l’endomètre a été moins souvent observé (4.9 % et 3.5 % de patientes respectivement à la fin de la deuxième et quatrième période de traitement). L’épaississement de l’endomètre est réversible lorsque le traitement s’arrête et la menstruation redémarre. Si l’épaississement de l’endomètre persiste pendant les périodes sans traitement après le retour des règles ou au-delà de 3 mois après la fin des périodes de traitement, il sera recommandé d’examiner le problème selon les pratiques cliniques habituelles (par exemple une biopsie de l’endomètre) afin d’exclure toute évolution cliniquement pertinente.
En outre, on a observé des changements spécifiques au niveau de l’histologie de l’endomètre chez les patientes traitées par ulipristal acétate. Ces changements histologiques sont désignés comme « Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes » (PAEC) et ne doivent pas être confondus avec une hyperplasie endométriale (voir «Propriétés/Effets»).
Ces changements sont dans la plupart des cas réversibles après l’arrêt du traitement.
En particulier, les patientes en périménopause devraient être surveillées jusqu’à la régression complète des changements.
En l’absence de données sur la sécurité lors d’une exposition continue supérieure à 3 mois, le risque d’un impact indésirable sur l’endomètre est inconnu; c’est pourquoi la durée de chaque période de traitement ne doit pas dépasser 3 mois.
Si, suite à une hystérectomie ou une biopsie endométriale, des spécimens sont envoyés pour une analyse histologique, le pathologiste doit être informé du fait que la patiente a pris de l’ulipristal acétate.
Les patientes avec des saignements menstruels abondants dus à des fibromes utérins risquent des saignements excessifs qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale. Quelques cas ont été rapportés au cours du traitement par ulipristal acétate ou dans les 2 à 3 mois consécutifs à l’arrêt du traitement.
La patiente doit être prévenue du fait que l’ulipristal acétate entraîne généralement une diminution cliniquement significative des saignements menstruels (dans les 10 jours) ou une aménorrhée. Si les saignements excessifs persistent, la patiente doit en informer son médecin. Les menstruations ré-apparaissent généralement dans les 4 semaines qui suivent la fin de chaque période de traitement et se sont avérées de moins en moins abondantes au fur et à mesure des périodes répétées de traitement.
Pendant un traitement séquentiel répété, après la réduction initiale des saignements ou l’aménorrhée, si une modification du profil de saignements persistant ou inattendu est observée, telle que la survenue de saignements intermenstruels, il sera peut-être nécessaire d’examiner le problème selon les pratiques cliniques habituelles afin d’exclure une condition pathologique sous-jacente.
Des kystes ovariens fonctionnels ont été observés pendant et après le traitement avec ulipristal acétate. Dans la plupart des cas, ils ont disparu spontanément en quelques semaines.
On ne s’attend pas à ce que l’insuffisance rénale modifie l’élimination de l’ulipristal acétate de manière significative. En l’absence d’études spécifiques, l’ulipristal acétate n’est pas recommandé chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale grave (voir « Posologie/mode d’emploi »).
L’ulipristal acétate a montré une affinité significative sur le récepteur des glucocorticoïdes. Bien qu’un effet cliniquement significatif ait pu être exclu par un contrôle systématique des taux d’ACTH dans les études de Phase III, l’utilisation de l’ulipristal acétate chez des femmes atteintes d’asthme et traitées par un glucocorticoïde oral n’est pas recommandée, par mesure de précaution.
Dans le cadre des études cliniques, on a très rarement observé chez les patientes présentant une dysfonction thyroïdienne latente préexistante la manifestation d’une hypothyroïdie, et encore moins fréquemment d’une hyperthyroïdie. Aussi une surveillance appropriée et, le cas échéant, un ajustement du traitement de la dysfonction thyroïdienne sont-ils recommandés chez les patientes présentant de tels facteurs de risque ou une dysfonction thyroïdienne préexistante.
L’utilisation simultanée d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par ex. itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, érythromycine, ritonavir, cobicistat et le jus de pamplemousse) et de l’ulipristal acétate est contre-indiquée (voir « Interactions). L’utilisation simultanée d’inhibiteurs légers du CYP3A4 et de l’ulipristal acétate n’est pas recommandée.
L’utilisation simultanée de l’ulipristal acétate et d’inducteurs du CYP3A4 (par ex. barbituriques, carbamazépine, efavirenz, rifabutine, rifampicine, phénytoïne, primidone ou des médicaments phytothérapeutiques contenant du millepertuis) est contre-indiquée (voir « Interactions »).
En cas d’arrêt d’un traitement au long cours par Esmya avant la ménopause, il faut s’attendre dans les quelques mois qui suivent à une récidive des symptômes et à une nouvelle augmentation de la taille des myomes.
Esmya n’est pas un contraceptif. Bien que la plupart des patientes prenant de l’ulipristal acétate en doses thérapeutiques présentent une anovulation, une méthode non hormonale de contraception est recommandée pendant le traitement. L’utilisation simultanée d’un contraceptif hormonal combiné ou d’un contraceptif progestatif pur (y compris les SIU diffuseurs de progestatif) n’est pas recommandée (voir « Interactions »).
Effets possibles d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ulipristal acétate :
Suite à l’administration de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, la Cmax et l’ASC de l’ulipristal acétate ont respectivement augmenté de 2 et de 5,9 fois ; l’ASC du métabolite actif de l’ulipristal acétate a augmenté de 2,4 fois tandis que sa Cmax a diminué (changement de 0,53 fois).
Suite à l’administration de l’érythromycine propionate, un inhibiteur modéré du CYP3A4, la Cmax et l’ASC de l’ulipristal acétate ont respectivement augmenté de 1,2 et de 2,9 fois ; l’ASC du métabolite actif a augmenté de 1,5 fois tandis que sa Cmax a diminué (changement de 0,52 fois).Une utilisation simultanée d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 et de l’ulipristal acétate est contreindiquée. Une utilisation simultanée avec des inhibiteurs légers du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir « Mises en garde et précautions »).
Suite à l’administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, la Cmax et l’ASC de l’ulipristal acétate ont diminué de 90 % et de 93% respectivement. L’ASC du métabolite actif a diminué de 84% tandis que sa Cmax a diminué de 90-91 %. Une utilisation simultanée d’inducteurs du CYP3A4 (comme barbituriques, carbamazépine, efavirenz, rifabutine, rifampicine, phénytoïne, primidone, millepertuis) et de l’ulipristal acétate est contre-indiquée.
Il faut être prudent dans l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la protéase (par exemple, le ritonavir ou nelfinavir) ou d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (par exemple, la névirapine), qui sont connus comme de puissants inhibiteurs du cytochrome P450, toutefois en combinaison avec des hormones stéroïdes, ces inhibiteurs montrent des propriétés d’induction.
Médicaments affectant le pH gastrique
L’administration d’ulipristal acétate (10 mg) en même temps que l’inhibiteur de la pompe à proton ésoméprazole (20 mg par jour pendant 6 jours) a entraîné une baisse d’environ 65 % de la Cmax moyenne, un tmax retardé (temps médian de 0,75 heure à 1,0 heure) et une ASC0-∞ moyenne 13 % plus élevée. On ne s’attend pas à ce que cet effet des médicaments qui augmentent le pH gastrique soit cliniquement pertinent pour l’administration quotidienne de comprimés d’ulipristal acétate.
Les données in vitro indiquent que l’ulipristal acétate et son métabolite actif ne sont pas des substrats de la PgP (ABCB1).
Effets possibles de l’ulipristal acétate sur la pharmacocinétique d’autres médicaments :
Substrats ou inhibiteurs des Transporteurs protéiniques
Les résultats d’études in vitro indiquent que l’ulipristal acétate pourrait être un inhibiteur de la PgP à des concentrations cliniquement pertinentes (valeur IC50 correspond à 11 fois la concentration plasmatique totale à l’état d’équilibre de 32 ng/ml d’UPA).
Cependant, l’administration d’ulipristal acétate (dose unique de 10 mg) en même temps que le substrat de la PgP fexofénadine (60 mg), n’a pas entraîné d’effets sur la pharmacocinétique de la fexofénadine (baisses minimales de l’ASC0-∞ et de la Cmax, 4 et 9 % respectivement, avec un tmax inchangé). Toutefois, puisqu’il s’agit d’une étude à dose unique, une interaction cliniquement pertinente de l’ulipristal acétate avec des substrats de la PgP ne peut être totalement exclue, et une administration simultanée d’Esmya avec par exemple la digoxine ou le dabigatran n’est pas recommandée.
Il est à noter que les tests in vitro d’interactions avec des autres transporteurs protéiniques ont parfois été réalisés au niveau nanomolaire. PGL4001 a montré des interactions faibles à modérées avec BCRP et OATP1B1 (valeur IC50 correspond à 1 fois la concentration plasmatique totale à l’état d’équilibre de 32 ng/ml d’UPA).
Substrats des enzymes CYP450
Les résultats d’études in vitro indiquent que l’ulipristal acétate et son métabolite actif n’inhibent pas les CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 ou n’induisent pas le CYP1A2 à des concentrations cliniquement pertinentes. Il est donc peu probable que l’administration d’ulipristal acétate modifie la clairance des médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes.
Il est probable que les progestatifs et les contraceptifs hormonaux réduisent l’efficacité de l’ulipristal acétate par une action compétitive sur le récepteur de la progestérone (voir « Propriétés / Effets »). A l’inverse, l’ulipristal acétate peut interférer avec l’action contraceptive de contraceptifs hormonaux (contraceptifs hormonaux combinés, progestatifs seuls y-compris les dispositifs libérant un progestatif) ainsi que des progestatifs administrés pour d’autres raisons. En conséquence, l’utilisation simultanée de médicaments contenant des progestatifs n’est pas recommandée.
L’ulipristal acétate est contre-indiqué pendant la grossesse.
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’ulipristal acétate chez la femme enceinte. Les données sont très limitées sur la santé du fœtus humain et du nouveau-né après une exposition intra-utérine à l’ulipristal acétate.
Chez l’animal, les données concernant la toxicité sur la reproduction sont insuffisantes, même si aucun potentiel tératogène n’a été observé (voir « Données précliniques »).
L’ulipristal acétate est excrété dans le lait maternel humain. L’effet sur les nouveau-nés/nourrissons n’a pas été étudié. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. L’ulipristal acétate est contre-indiqué pendant l’allaitement.
Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Mais des effets indésirables, tels que des vertiges, ont été observés après la prise d'ulipristal acétate, qui peuvent diminuer l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines.
La sécurité de l’ulipristal acétate a été évaluée chez 1053 femmes souffrant de fibromes utérins, traitées avec 5 mg ou 10 mg d’ulipristal acétate au cours des études de phase III. L‘effet le plus fréquemment observé dans les essais cliniques était l’aménorrhée (79%), qui est considérée comme un résultat souhaitable par la majorité des patientes (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables le plus fréquents consistaient des céphalées et d’un épaissement de l’endomètre de même que des bouffées de chaleur.
En cas de cycles de traitement répétés, les incidences des effets indésirables étaient, de manière générale, plus basses que lors du premier cycle de traitement d’une durée de 3 mois.
Basés sur les données regroupées de quatre études de phase III chez des patientes souffrant de fibromes utérins traitées pendant une ou plusieurs périodes de traitement de 3 mois, les effets indésirables suivants ont été rapportés. Les effets indésirables énumérés ci-après sont classés en fonction des classes de systèmes d’organes et des fréquences. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10000 à < 1/1000), très rare (<1/10000), inconnu (il s’agit essentiellement d’annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence de ces effets indésirables ne peut pas être évaluée précisément).
Peu fréquent : réactions d’hypersensibilité
Inconnu : hypothyroïdie (voir «Mises en garde et précautions»)
Peu fréquent : augmentation du cholestérol sanguin, augmentation des triglycérides sanguins, augmentation de l’appétit, rétention liquidienne,
Peu fréquent : anxiété, troubles émotionnels, diminution de la libido
Très fréquent : céphalées (13%)
Peu fréquent: migraine
Fréquent : bouffées de chaleur
Rare : épistaxis
Fréquent : douleurs abdominales, nausées, constipation, diarrhées
Peu fréquent : vomissements, dyspepsie, bouche sèche, flatulences,
Inconnu : insuffisance hépatique
Peu fréquent : alopécie, hyperhidrose, peau sèche, prurit.
Peu fréquent : douleurs musculo-squelettiques, crampes musculaires, arthralgie, myalgies, douleurs dans les extrémités
Peu fréquent : incontinence urinaire
Affectations des organes de reproduction et du sein :
Très fréquent : épaississement de l’endomètre (11 %)
Fréquent : sensibilité/douleur des seins, douleurs pelviennes, pertes vaginales, dysménorrhée, kystes ovariens
Peu fréquent : hémorragies utérines, métrorragies
Rare : gonflement des seins
Peu fréquent : œdème, asthénie
L’expérience concernant le surdosage avec l’ulipristal acétate est limitée.
Des doses uniques atteignant 200 mg et des doses quotidiennes de 50 mg pendant 10 jours consécutifs ont été administrées à un nombre limité de sujets et aucun effet indésirable grave n’a été rapporté.
Code ATC : G03XB02.
L’ulipristal acétate est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone actif par voie orale avec une structure stéroïdienne, caractérisé par un effet antagoniste partiel de la progestérone sur des tissus spécifiques.
L’ulipristal acétate exerce une action directe sur les fibromes, en réduisant leur taille par le biais d’une inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction d’apoptose.
Une dose quotidienne d’ulipristal acétate 5 mg réprime l’ovulation chez la plupart des patientes, comme indiqué par le taux de progestérone bas à environ 0,3 ng/ml.
Une dose quotidienne d’ulipristal acétate 5 mg supprime partiellement les taux de FSH mais les taux sériques d’œstradiol sont maintenus dans les limites du milieu de la phase folliculaire chez la plupart des patientes.
Sécurité pharmacodynamique
L’ulipristal acétate n’affectait pas les taux sériques de TSH, d’ACTH ou de prolactine.
Voir ci-dessous les résultats d’analyse de l’endomètre.
Utilisation temporaire dans l’attente d’un traitement définitif :
L’efficacité de doses d’ulipristal acétate 5 mg et 10 mg une fois par jour, a été évaluée dans deux études de phase III, de 13 semaines, randomisées, en double aveugle, recrutant des patientes avec des saignements menstruels abondants associés à des fibromes utérins. L’étude 1 était contrôlée par placebo. Les patientes de cette étude devaient être anémiques lors de leur admission dans l’étude (Hb < 10,2 g/dl) et toutes les patientes étaient appelées à recevoir 80 mg de fer par voie orale, Fe++, en plus du produit à l’étude. L’étude 2 contenait le comparateur actif, leuproréline 3,75 mg, administré une fois par mois par injection intramusculaire. Dans les deux études, la perte de sang menstruel a été évaluée à l’aide de l’échelle d’évaluation des saignements PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart). On estime qu’un PBAC >100 dans les 8 premiers jours des règles représente une perte excessive de sang menstruel. Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de patientes ayant un PBAC <75 à la fin du traitement après 13 semaines (taux de réponse).
Dans l’étude 1, une différence statistiquement significative a été observée au niveau de la diminution de la perte de sang menstruel chez les patientes traitées par ulipristal acétate par rapport à celles sous placebo. Avec 5 mg d’ulipristal acétate, le taux de réponse était de 91.5 % contre 18.8 % avec le placebo (p<0.001). Pour la majorité des patientes, il y avait déjà une réduction significative de l’intensité des saignements pendant la première semaine de traitement. A la fin du traitement on observait une aménorrhée dans 73.4 % des cas avec 5 mg d’ulipristal acétate contre 6.3 % pour le placebo. La correction de l’anémie arrivait plus rapidement et plus efficacement qu’avec le fer seul. De même, les patientes traitées par ulipristal acétate présentaient une diminution plus importante de la taille du myome, telle qu’évaluée par IRM (réduction du volume total de tous les fibromes de 21.2 % sous ulipristal acétate contre une augmentation de 3.0 % avec le placebo, p=0.002). La dose de 10 mg, également étudiée, n’a pas montré de bénéfice supplémentaire.
Dans l’étude 2, le taux de réponse sous 5 mg d’ulipristal acétate était de 90.3 %, ce qui est comparable à celui de l’étude contrôlée par placebo. La non-infériorité par rapport à la leuproréline a pu être démontrée.
Le volume des trois plus grands myomes a été évalué par échographie à la fin du traitement (semaine 13) et pendant encore 25 semaines sans traitement pour les patientes n’ayant pas subi d’hystérectomie ou de myomectomie. La diminution de volume du myome sous ulipristal acétate était moins importante qu’avec le comparateur, mais cette réduction a été maintenue plus longtemps qu’après le traitement avec l’analogue du GnRH.
Traitement intermittent :
L’efficacité de doses de 5 mg et 10 mg d’ulipristal acétate a été évaluée dans deux études de phase III, sur 4 cycles de traitement intermittents de 3 mois, ayant inclus des patientes avec des saignements menstruels abondants associés à des fibromes utérins (uterus myomatosus) (appelées ci-après « étude 3 » et « étude 4 »). Les populations de patientes incluses correspondaient pour l’essentiel à celles des études 1 et 2 (voir ci-dessus).
L’étude 3, randomisée, en double aveugle et réalisée avec n=451 patientes, a comparé des doses de 5 mg et 10 mg d’ulipristal acétate. Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de patientes chez lesquelles on observait une aménorrhée au terme de chacun des 4 cycles de traitement combinés. Les critères d’évaluation secondaires étaient notamment le pourcentage de patientes chez lesquelles on observait une aménorrhée au terme de chacun des cycles individuel de traitement ainsi que la réduction de la taille du ou des myomes.
Le pourcentage de patientes chez qui on observait une aménorrhée lors des 4 cycles de traitement était de 48,7 % chez celles sous 5 mg d’UPA. Au terme de chacun des cycles, ce taux se situait entre 70 et 74% des patientes prenant 5 mg d’UPA. Le volume médian du fibrome avait diminué de 71.8 % à la fin du quatrième cycle de traitement par 5 mg d’UPA. Ces résultats ont été corroborés par ceux obtenus par rapport aux autres critères d’évaluation secondaires (y compris douleurs et questionnaire sur la qualité de vie). Quant à la dose de 10 mg, également étudiée, elle n’a pas montré de bénéfice supplémentaire significatif en terme d’efficacité.
Dans l’étude 4, ouverte, comprenant initialement n=209 patientes, toutes avaient reçu pendant les deux premiers cycles de 13 semaines de traitement 10 mg d’ulipristal acétate, suivis pendant 10 jours de 10 mg de norethistérone acétate ou d’un placebo. Mais pendant les cycles de traitement 3 et 4, aucun progestatif n’a été administré après l’ulipristal acétate. Dans cette étude, on observait une aménorrhée à la fin de chaque cycle de traitement chez plus de 80 % des patientes. Là encore, ce résultat a été corroboré par ceux obtenus au niveau des critères d’évaluation secondaires (volume des myomes, etc.).
Aspects de sécurité relatifs à l’endomètre
Pendant la première période de traitement de 3 mois, on a observé chez 10 à 15 % des patientes traitées par UPA un épaississement de l’endomètre ( >16 mm). Au cours des périodes de traitement suivantes, l’épaississement de l’endomètre a été moins souvent rencontré (4.9 % et 3.5 % de patientes respectivement à la fin de la deuxième et de la quatrième période de traitement). Cet épaississement disparaît normalement après l’arrêt du traitement et le retour des menstruations (voir « Mises en garde et précautions »).
L’action directe sur l’endomètre se traduit par des changements histologique, spécifiques à la classe, appelés PAEC. Typiquement, l’aspect histologique se présente sous la forme d’un épithélium inactif et faiblement prolifératif, associé à une asymétrie stromale et à une croissance épithéliale résultant en des glandes kystiques dilatées et proéminentes présentant des effets combinés œstrogèniques (mitotiques) et progestatifs (sécrétoires) sur l’épithélium. Ce type histologique a été observé chez environ 60 % des patientes traitées par ulipristal acétate pendant 3 mois. Ces changements sont généralement réversibles après l’arrêt du traitement. Ils ne doivent pas être confondus avec une hyperplasie endométriale.
L’ulipristal acétate exerce un effet direct sur l’endomètre. Lorsque l’administration quotidienne d’une dose de 5 mg débute au cours d’un cycle menstruel, la plupart des patientes mèneront à terme leur première menstruation mais n’auront plus de règles jusqu’à l’arrêt du traitement. Quand le traitement par ulipristal acétate est arrêté, les cycles menstruels ré-apparaissent généralement dans les 4 semaines.
Dans toutes les études de Phase III y compris les études de traitement répété séquentiel, 7 cas d’hyperplasie de l’endomètre ont été observés au total sur 789 patientes ayant des biopsies évaluables (0,89 %). La vaste majorité est revenue spontanément à un endomètre normal après le retour des règles pendant les périodes sans traitement. L’incidence des hyperplasies n’a pas été augmentée avec des cycles répétés de traitement. La fréquence observée est en ligne avec les groupes contrôle ainsi que la prévalence rapportée dans la littérature pour les femmes pré-ménopausées symptomatiques de cette tranche d’âge (moyenne de 40 ans).
Après administration orale d’une dose unique de 5 mg, l’ulipristal acétate est rapidement absorbé, avec une Cmax de 23,5 ± 14,2 ng/ml qui est atteint approximativement 1 h après l’ingestion, et avec une ASC0-∞ de 61,3 ± 31,7 ng.h/ml. La Cmax du métabolite actif est également déjà atteinte 1 h approximativement après l’ingestion et est de 9,0 ± 4,4 ng/ml. L’ASC0-∞ du métabolite actif est de 26,0 ± 12,0 ng/ml.
L’absorption cinétique d’ulipristal acétate n’est pas linéaire.
Un effet possible de la prise d’aliment sur l’ulipristal acétate a été étudié avec une dose de 30 mg. L’administration avec un petit déjeuner riche en lipides a entraîné une baisse d’environ 45 % de la Cmax moyenne, un Tmax retardé (à partir d’un temps médian de 0,75 heure à 3 heures) et une ASC0-∞ moyenne 25 % plus élevée qu’après administration à jeun. Des résultats similaires ont été obtenus pour le métabolite actif. On ne s’attend pas à ce que cet effet cinétique des aliments soit cliniquement pertinent pour l’administration quotidienne de comprimés d’ulipristal acétate.
L’ulipristal acétate est en grande partie (>98 %) lié aux protéines plasmatiques, notamment à l’albumine, l’alpha-l-glycoprotéine acide, la lipoprotéine de haute densité et la lipoprotéine de basse densité.
L’ulipristal acétate est largement métabolisé en un métabolite mono-N-déméthylé et, par la suite, en un métabolite di-déméthylé. L’isoforme 3A4 de l‘enzyme cytochrome P450 (CYP3A4) est principalement impliquée dans ce métabolisme.
Le métabolite mono-N-déméthylé est pharmacologiquement actif.
La principale voie d’élimination est par les matières fécales et moins de 10 % sont excrétés dans les urines. La demi-vie terminale de l’ulipristal acétate dans le plasma à la suite d’une administration unique de 5 mg est estimée à environ 38 heures, avec une clairance orale moyenne (CL/F) de ± 100 l/h.
Population pédiatrique : la pharmacocinétique d’ulipristal acétate a été étudiée uniquement chez les femmes adultes.
Insuffisance hépatique : aucune étude pharmacocinétique avec l’ulipristal acétate n’a été effectuée chez des femmes présentant une altération de la fonction hépatique. Cependant, pour des raisons cliniques, l’utilisation d’Esmya est contre-indiquée chez les patientes qui présentent des lésions hépatiques pré-existantes (voir également la rubrique « Mises en garde et précautions »).
Insuffisance rénale : aucune étude pharmacocinétique avec l’ulipristal acétate n’a été effectuée chez des femmes présentant une altération de la fonction rénale. (voir « Posologie/mode d’emploi »).
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour les femmes. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée ont montré à fortes doses un impact sur l’axe hypothalamo-hypophysaire chez l’animal, qui n’a pas été observé chez la femme.
La plupart des observations provenant des études de toxicité générale étaient liées à son mécanisme d’action sur les récepteurs de la progestérone (et à des concentrations plus élevées, sur les récepteurs des glucocorticoïdes), une activité antiprogestérone étant observée à des expositions similaires aux niveaux thérapeutiques. Dans une étude de 39 semaines sur des singes cynomolgus, des changements histologiques ressemblant au PAEC ont été observés à de faibles doses.
En raison de son mécanisme d’action, l’ulipristal acétate a un effet embryoléthal sur le rat, le lapin (à des doses répétées supérieures à 1 mg/kg), les cobayes et le singe. La sécurité pour un embryon humain est inconnue. Chez l’animal, à des doses suffisamment faibles pour maintenir la gestation, aucun potentiel tératogène n’a été observé.
Des études sur la reproduction, réalisées sur le rat, à des doses dont l’exposition était du même ordre que la dose humaine, n’ont révélé aucun trouble de la fécondité dû à l’ulipristal acétate chez les animaux traités ou chez les jeunes des femelles traitées.
Des études de carcinogénicité effectuées avec ulipristal acétate n’ont pas montré d’effets carcinogénes.
A conserver entre 15 et 30°C et dans l’emballage en carton afin de protéger le contenu de la lumière.
Plaquettes thermoformées de PVC-PE-PVDC-Aluminium ou PVC-PVDC-Aluminium.
Boîte de 28 comprimés, B