Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/holoxan-1-000mg-pdr-fl-1-215612
Timestamp: 2020-08-03 14:32:42+00:00
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HOLOXAN 1 000MG PDR FL 1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Rechute de lymphome hodgkinien, de carcinome testiculaire,
HOLOXAN peut uniquement être administré par des médecins ayant l'expérience de l'utilisation de ce médicament.
La posologie doit être individualisée. Les doses et la durée du traitement et/ou les intervalles posologiques dépendent de l'indication thérapeutique, du schéma de l'association médicamenteuse, de l'état de santé général et de la fonction organique du patient et des résultats de laboratoire.
Chez les enfants, la dose et le mode d'administration doivent être déterminés en fonction du type de tumeur, du stade de la tumeur, de l'état général du patient, de tout traitement cytotoxique antérieur et selon qu'une radiothérapie ou une chimiothérapie est administrée en concomitance ou pas. Les données actuellement disponibles et les doses utilisées lors d'essais cliniques sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques, sous-section « Population pédiatrique ».
Patients présentant une atteinte rénale :
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier en cas d'insuffisance rénale sévère, une diminution de l'excrétion rénale peut entraîner une hausse des taux plasmatiques de l'ifosfamide et de ses métabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue (p. ex. neurotoxicité, néphrotoxicité, hématotoxicité) et doit être pris en compte lors de la détermination de la dose chez ces patients.
HOLOXAN et ses métabolites sont dialysables. Chez les patients nécessitant une dialyse, un intervalle cohérent entre l'administration d'HOLOXAN et la dialyse doit être respecté.
Patients présentant une atteinte hépatique :
Une atteinte hépatique, en particulier si elle est grave, peut être associée à une diminution de l'activation d'HOLOXAN. Cela pourrait réduire l'efficacité du traitement par HOLOXAN. Des taux sériques faibles d'albumine et une déficience hépatique sont aussi considérés comme des facteurs de risque de toxicité du SNC. La déficience hépatique pourrait accroître la formation d'un métabolite soupçonné de provoquer une toxicité du SNC ou d'y contribuer, ainsi que de contribuer à la néphrotoxicité.
Chez les patients souffrant déjà d'une insuffisance hépatique avant que le traitement ne soit instauré, la dose et l'interprétation de la réponse à la dose choisie seront donc soumises à une évaluation individuelle.
De manière générale, le choix de la dose chez un patient âgé doit se faire avec prudence, en raison de la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies concomitantes ou d'autres traitements médicamenteux.
HOLOXAN doit être administré en combinaison avec le mesna comme traitement uroprotecteur, pour prévenir la cystite hémorragique (voir rubrique Effets indésirables).
Pendant ou immédiatement après l'administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité urothéliale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler tout(e) particule ou changement de couleur avant l'administration.
Avant l'administration parentérale, la substance doit être complètement dissoute.
Les solutions contenant de l'alcool benzylique peuvent réduire la stabilité d'HOLOXAN.
HOLOXAN est contre-indiqué chez les patients avec :
Hypersensibilité à la substance active (Ifosfamide) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition;
Infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, cystite hémorragique préexistante, atonie vésicale, obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires.
En association avec un vaccin vivant atténué et au moins jusqu'à six mois après l'arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)..
Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement et 1 an après pour les femmes et 3 mois après pour les hommes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Il importe chez les femmes en âge de procréer traitées de vérifier par un test de grossesse l'absence de grossesse avant l'administration d'ifosfamide et tout au long du traitement (Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Il n'y a pas de données relatives au passage de l'ifosfamide dans le lait maternel. Du fait de la possibilité d'effets indésirables graves pour le nouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué durant le traitement (voir rubrique Contre-indications). Une reprise de l'allaitement pourra être envisagée 1 semaine après l'arrêt du traitement.
HOLOXAN sera administré aux patients faisant l'objet d'une surveillance attentive sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'usage des cytostatiques.
Les précautions d'usage doivent être respectées par les personnes qui manipulent des cytostatiques (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). Le manipulateur doit éviter le contact direct avec le produit au niveau de la peau. Toute suspicion de réactions cutanées sévères nécessite l'arrêt immédiat de l'injection.
Le traitement par HOLOXAN peut provoquer une myélosuppression et une suppression significative des réponses immunitaires, pouvant entraîner des infections sévères. Des issues fatales ont été rapportées lors de myélosuppression associée à HOLOXAN.
Il faut s'attendre à une myélosuppression et une immunosuppression sévères, en particulier chez les patients ayant déjà reçu et/ou recevant en concomitance des agents chimiothérapeutiques / hématotoxiques, des immunosuppresseurs et/ou une radiothérapie ou chez les patients ayant une fonction rénale réduite (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Si indiquée, l'utilisation d'agents stimulant l'hématopoïèse (facteurs de stimulation des colonies et agents stimulant l'érythropoïèse) peut être envisagée pour réduire le risque de complications myélosuppressives et/ou faciliter la délivrance de la dose voulue. Pour toute information sur une interaction potentielle avec le G-CSF et le GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes, facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages) voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
Le risque de myélosuppression est dose-dépendant et augmente avec l'administration d'une dose unique élevée par rapport à l'administration fractionnée.
Jusqu'à la normalisation, la formule sanguine doit être contrôlée de manière régulière. Le nombre de globules blancs, de plaquettes et la valeur de l'hémoglobine doivent être obtenus avant chaque administration et, après administration, à intervalles appropriés, si nécessaire chaque jour. Une diminution du nombre de globules blancs est généralement observée après l'administration d'HOLOXAN, le taux minimal étant habituellement atteint au cours de la deuxième semaine après l'administration. Le nombre de globules blancs remonte ensuite.
Une immunosuppression sévère a entraîné des infections graves, parfois fatales. Les infections rapportées avec HOLOXAN sont les pneumonies, ainsi que d'autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Une septicémie et un choc septique ont également été rapportés.
Des infections latentes peuvent être réactivées. Chez des patients traités par HOLOXAN, une réactivation a été rapportée pour différentes infections virales.
HOLOXAN est néphrotoxique et urotoxique.
La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée et vérifiée avant, pendant et après le traitement. Une surveillance clinique étroite des valeurs biochimiques sériques et urinaires, notamment le phosphore, le potassium et d'autres paramètres de laboratoire permettant d'identifier une toxicité rénale et urothéliale, est recommandée. Les sédiments urinaires doivent être contrôlés régulièrement pour détecter la présence d'érythrocytes et d'autres signes d'uro- et/ou néphrotoxicité.
Des cas de néphrotoxicité avec issue fatale ont été documentés. Les troubles de la fonction rénale (glomérulaires et tubulaires) à la suite de l'administration d'HOLOXAN sont très fréquents (voir rubrique Effets indésirables).
La constitution d'une insuffisance rénale aiguë ou chronique est possible. Le contrôle des paramètres doit être fait pendant le traitement et à distance de l'arrêt d'ifosfamide (voir rubrique Effets indésirables). Il existe un risque de lésions rénales irréversibles si l'ifosfamide est poursuivi.
Le développement d'un syndrome semblable au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique) a été rapporté avec HOLOXAN.
Les lésions tubulaires pourraient apparaître pendant le traitement ou quelques mois, voire quelques années après l'arrêt du traitement. La dysfonction glomérulaire ou tubulaire pourrait disparaître avec le temps, rester stable ou évoluer sur une période de quelques mois à quelques années, même après la fin du traitement par HOLOXAN.
Le risque de développement de manifestations cliniques de néphrotoxicité augmente, par exemple en cas de :
Fortes doses cumulées d'HOLOXAN,
Atteinte préexistante de la fonction rénale (ou insuffisance rénale),
Traitement antérieur ou concomitant par des agents potentiellement néphrotoxiques (tels que cisplatine),
Enfants très jeunes (surtout enfants âgés de moins de 5 ans),
Réserve néphronique réduite comme chez les patients souffrant de tumeurs rénales et ceux qui ont subi une radiothérapie rénale ou une néphrectomie unilatérale.
Des cas de cystite hémorragique nécessitant une transfusion sanguine ont été rapportés avec HOLOXAN
Le risque de cystite hémorragique est dose-dépendant et augmente avec l'administration de doses uniques élevées par rapport à l'administration fractionnée.
Des cas de cystite hémorragique ont été rapportés après l'administration d'une dose unique d'HOLOXAN.
Avant d'initier le traitement, il est nécessaire d'exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires (voir rubrique Contre-indications).
Pendant ou immédiatement après l'administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse et ainsi réduire le risque de toxicité des voies urinaires.
L'HOLOXAN doit être utilisé avec prudence et dans la mesure du possible évité chez les patients souffrant d'infections actives des voies urinaires.
L'irradiation antérieure ou concomitante de la vessie ou le traitement par busulfan peut augmenter le risque de cystite hémorragique.
Le risque d'effets toxiques de l'ifosfamide sur le système nerveux central nécessite une surveillance étroite du patient. En cas de développement d'une encéphalopathie, le traitement par ifosfamide doit être arrêté. La possibilité de réintroduire l'Ifosfamide doit être déterminée après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques pour chaque patient.
Des issues fatales ont été rapportées lors de cardiotoxicité liée à HOLOXAN. Le risque de développement d'effets cardiotoxiques est dose-dépendant. Il est augmenté chez les patients ayant reçu ou recevant en concomitance une radiothérapie dans la région cardiaque et/ou un des agents cardiotoxiques tels qu'un traitement adjuvant par anthracyclines, et peut-être chez ceux qui présentent une atteinte de la fonction rénale. Les électrolytes doivent être régulièrement contrôlés. La prudence s'impose lors de l'administration d'HOLOXAN à des patients ayant des facteurs de risque de cardiotoxicité ou souffrant de cardiopathie préexistante.
Les manifestations de cardiotoxicité rapportées avec le traitement par HOLOXAN (voir rubrique Effets indésirables) comprennent :
Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire/supraventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire sans pouls
Diminution du voltage du QRS et modifications du segment ST ou de l'onde T
Cardiomyopathie toxique menant à une défaillance cardiaque avec congestion et hypotension
Épanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique
Une toxicité pulmonaire ayant entraîné une défaillance respiratoire ou une issue fatale a été rapportée. Des cas de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été rapportés avec le traitement par HOLOXAN.
La maladie veino-occlusive du foie a été rapportée avec la chimiothérapie à base d'HOLOXAN et est aussi une complication connue du cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.
Comme avec toutes les thérapies cytotoxiques, le traitement par HOLOXAN comporte un risque de formation de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs. Les tumeurs secondaires peuvent apparaître plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie.
Il existe un risque accru d'altérations myélodysplasiques, dont certaines évoluent vers une leucémie aiguë.
On a aussi rapporté des tumeurs après une exposition in utero au cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique de la classe des oxazaphosphorines.
En raison des possibles effets génotoxique, embryotoxique et tératogène de l'ifosfamide (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement) :
Fertilité (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement)
Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, sensibilité croisée
Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes ont été rapportées en association avec HOLOXAN.
Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de la famille des oxazaphosphorines a été rapportée.
HOLOXAN peut interférer avec la cicatrisation normale.
En cas d'administration paraveineuse accidentelle d'une solution d'HOLOXAN, l'administration doit être stoppée immédiatement, et la solution doit être aspirée à l'aide de la canule. Les autres mesures devront être instaurées selon le protocole standard en cas d'extravasation d'anticancéreux.
La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'olaparib, la phénytoïne ou la fosphénytoïne, le phénobarbital (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. L'association d'un cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiquée pendant et jusqu'à au moins six mois après l'arrêt de la chimiothérapie.
Chez les patients recevant HOLOXAN comme seul médicament, les toxicités dose-limite sont la myélosuppression et l'urotoxicité. Un uroprotecteur comme le mesna, une hydratation vigoureuse et un fractionnement de la dose peut significativement réduire l'incidence des hématuries, spécialement de la macro-hématurie, associée avec une cystite hémorragique. La leucopénie, lorsqu'elle se produit, est habituellement légère à modérée. D'autres effets indésirables significatifs incluent l'alopécie, la nausée, les vomissements et la toxicité du système nerveux central.
Les effets indésirables et les fréquences ci-dessous sont basés sur des publications décrivant l'expérience clinique accumulée avec l'administration fractionnée d'HOLOXAN en monothérapie à une dose totale de 4 à 12 g/m2 par cycle.
La fréquence des effets indésirables est basée sur l'échelle suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 - < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1,000 - < 1/100), rare (≥ 1/10,000 - < 1/1,000), très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (réactions indésirables rapportées dans le cadre de la pharmacovigilance).
État septique (choc septique) b
Carcinome des voies urinaires
Leucémie aiguë c
Leucémie lymphocytaire aiguë b
Lymphome (lymphome non-hodgkinien)
Sarcomes b
Progressions de tumeurs malignes sous-jacentes a
Leukopénie1 (tout type)
Thrombocytopénie2 (tout type)
Hématotoxicité b
Myélosuppression d
Syndrome de sécrétion d'hormone antidiurétique inappropriée (SIADH)
Trouble délirant,
Neurotoxicité 4,5
Convulsion b
État de mal épileptique (convulsif et non-convulsif)
Cardiotoxicité 6
Fibrillation ventriculaire b
Tachycardie ventriculaire b
Extrasystoles ventriculaire
Arrêt cardiaque b
Choc cardiogénique b
Défaillance cardiaque b
Défaillance ventriculaire gauche
Cardiomyopathie b
Myocardite b
Fraction d'éjection diminuée b
Segment ST anormal à l'électrocardiogramme
Complexe QRS anormal à l'électrocardiogramme
Défaillance respiratoire b
Syndrome de détresse respiratoire aiguë b
Hypertension pulmonaire b
Pneumopathie interstitielle diffuse b (sous forme de fibrose pulmonaire)
Pneumonite b
Œdème pulmonaire b
Hépatotoxicité 8
Défaillance hépatique b
Hépatite fulminante b
Dermatite résurgente due aux radiations
Gonflement facial
Cystite hémorragique 9
Dysfonction rénale 10
Lésions rénales structurelles
Sensation d'urine résiduelle
Insuffisance rénale aiguë b
Insuffisance rénale chronique b
Trouble de l'ovulation
Phlébite 11
Fièvre neutropénique 12
Défaillance multi-viscérale b
Détérioration générale de l'état de santé
Réaction au site d'injection/de perfusion e
a comprenant à la fois réactivation d'infections latentes, y compris hépatite virale, Pneumocystis jiroveci, zona, Strongyloides, leuco-encéphalopathie multifocale progressive et autres infections virales et fongiques.
b comprenant des issues fatales
c comprenant leucémie myéloïde aiguë, leucémie aiguë promyélocytaire, leucémie lymphocytaire aiguë* ;
d Myélosuppression sous forme de défaillance de la moelle osseuse,
e comprenant gonflements, inflammation, douleur, érythème, sensibilité au toucher, prurit.
1 Les termes de réactions indésirables suivantes ont été rapportés pour la leucopénie : neutropénie, granulocytopénie, lymphopénie et pancytopénie. Pour la fièvre neutropénique, voir ci-dessous.
2 La thrombocytopénie peut aussi se compliquer de saignements. Des saignements avec issue fatale ont été rapportés.
3 Comprend des cas rapportés comme anémie et diminution de l'hémoglobine/hématocrite.
4 Des cas d'encéphalopathie avec coma et décès ont été rapportés.
5 La toxicité du système nerveux central a été rapportée comme se manifestant par les signes
et symptômes suivants : comportement anormal, labilité affective, agression, agitation, anxiété, aphasie, asthénie, ataxie, syndrome cérébelleux, déficit cérébral, trouble cognitif, coma, état confusionnel, troubles des nerfs crâniens, dépression de l'état de conscience, dépression, désorientation, sensation vertigineuse, électro-encéphalogramme anormal, encéphalopathie, affect aplati, hallucinations, céphalée, idéation, léthargie, atteinte de la mémoire, changements d'humeur, dysfonction motrice, contractures musculaires, myoclonie, perte progressive des réflexes du tronc cérébral, réaction psychotique, impatiences, somnolence, tremblement, incontinence urinaire.
6 La cardiotoxicité a été rapportée comme insuffisance cardiaque congestive, tachycardie, oedème pulmonaire. Des cas d'issue fatale ont été rapportés.
7 Des cas d'hypotension entraînant un choc et une issue fatale ont été rapportés.
8 L'hépatotoxicité a été rapportée comme des augmentations des enzymes hépatiques, c.-à-d. alanine aminotransférase sérique, aspartate aminotransférase sérique, phosphatase alcaline, gamma­glutamyltransférase et lactate déshydrogénase, bilirubine augmentée, ictère, syndrome hépato-rénal.
9 La fréquence de la cystite hémorragique est estimée en fonction de la fréquence de l'hématurie. Les symptômes rapportés de la cystite hémorragique comprenaient la dysurie et la pollakiurie.
10La dysfonction rénale a été rapportée comme se manifestant par : insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale irréversible ; des issues fatales ont été rapportées), créatinine sérique augmentée, BUN élevé, clairance de créatinine diminuée, acidose métabolique, anurie, oligurie, glycosurie, hyponatrémie, urémie, clairance de créatinine augmentée. Les lésions rénales structurelles ont été rapportées comme se manifestant par : nécrose tubulaire aiguë, lésions du parenchyme rénal, enzymurie, cylindrurie, protéinurie.
11 Comprend les cas rapportés comme phlébite et irritation des parois veineuses.
12 Fréquence de la fièvre neutropénique : comprend les cas rapportés tels que fièvre granulocytopénique.
Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, sous-section « Population pédiatrique ».
Les conséquences graves d'un surdosage comprennent les manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que toxicité sur le SNC, néphrotoxicité, myélosuppression et mucite. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Les patients victimes de surdosage doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour déceler l'apparition de toxicités.
Le surdosage doit être pris en charge par des mesures d'encadrement telles qu'un traitement de pointe approprié pour toute infection, myélosuppression ou autre toxicité simultanée qui pourrait se produire.
L'ifosfamide et ses métabolites sont dialysables. Une hémodialyse doit être envisagée en cas de surdosage sévère de survenue précoce, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale.