Source: https://rxed.eu/fi/c/Capecitabine+SUN/2/
Timestamp: 2018-08-21 21:12:28+00:00
Document Index: 12937170

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'hd ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'hd ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'hd ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Capecitabine SUN (capecitabine) – Valmisteyhteenveto - L01BC06 – RXed.eu | FI
Etusivu / C / Capecitabine SUN
Capecitabine SUN (capecitabine) – Valmisteyhteenveto - L01BC06
Lääkkeen nimi Capecitabine SUN
4.3 Vasta- aiheet
Apuaine(et), jonka vaikutus tunnetaan:
Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20,69 mg Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
Capecitabine SUN 150 mg kalvopäällysteinen tabletti.
Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg ja kapesitabiinia.
vedetöntä laktoosia.
Capecitabine SUN 150 mg kalvopäällysteiset tabletit ovat soikeita,myyntilupaakaksoisku eria, vaalean persikanvärisiä tabletteja, 11,5 mm x 5,7 mm kalvopäällysteinen tabletti, jo ssa on merkintä ”150” toisella puolella.
Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi liitännäishoitona potilaille, joilta on poistettu kirurgisesti
luokan III (Dukesin C-luokka) paksusuolisyöpä (ks. kohta 5.1).
Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi met stasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon (ks. kohta 5.1).
Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi ensivaiheen yhdistelmähoitona platinajohdannaisen kanssa potilaille, joilla on edennyt mahasyöpä (ks. kohta 5.1).
Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmähoitona doketakselin (ks. kohta 5.1) kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä, kun sytotoksinen solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi. Aikaisempiin hoitoihin on kuuluttava antrasykliini. Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi myös monoterapiana potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä, sen jälkeen kun taksaaneja ja antrasykliiniä sisältävä solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi tai kun jatkohoitoa antrasykliinillä ei voida käyttää.
Valmistetta tulisi käyttää ainoastaan antineoplastisten lääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin määräyksellä. Kaikkia potilaita suositellaan seuraamaan tarkoin ensimmäisen hoitojakson aikana. Hoito on keskeytettävä, jos tauti etenee tai jos potilas ei enää siedä hoitoa. Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan kapesitabiinin aloitusannoksista 1250 mg/m2 ja 1000 mg/m2 esitetään vastaavasti taulukoissa 1 ja 2.
Yhdistelmähoidossa kapesitabiinin suositeltu aloitusannos on 800 – 1000 mg:aan/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko. Annosteltaessa lääkettä jatkuvasti annosta alennetaan 625 mg:aan/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa (ks. kohta 5.1).
Yhdistelmähoidossa irinotekaanin kanssa suositeltu aloitusannos on 800 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen seuraa 7 päivän tauko, kun hoitoon on yhdistetty irinotekaaniannos 200 mg/m2 päivänä 1. Bevasitsumabin sisällyttäminen yhdistelmähoitoon ei vaikuta kapesitabiinin aloitusannokseen. Kapesitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa saavien potilaiden
tulisi saada esilääkityksenä riittävä nesteytys sekä antiemeettejä ennen sisplatiinin antoa sisplatiinin valmisteyhteenvedon mukaisesti. Oksaliplatiinin valmisteyhteenvedon mukaista esilääkitystä antiemeeteillä suositellaan potilaille, jotka saavat kapesitabiinin jamyyntilupaaoksaliplatiinin yhdistelmähoitoa.
Yhdistelmähoitona doketakselin kanssa suositeltu kapesitabiinin aloitusannos metastasoituneen
rintasyövän hoidossa on 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen
seuraa 7 päivän tauko, ja doketakselin annos 75 mg/m2 yhden tunnin .v. -infuusiona joka kolmas
viikko. Kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavien potilaiden tulisi käyttää
esilääkityksenä jotakin oraalista kortikosteroidia, kuten deksametasonia, ennen doketakselin antoa.
Esilääkityksen annostusohjeet löytyvät doketakselin valmisteyhteenvedosta.enää
Kapesitabiiniannoksen laskeminen
Taulukko 1 Normaalin ja alennetun annoksen laskeminen kehon pinta-alan mukaan kapesitabiinin
aloitusannoksesta 1250 mg/m2
Tablettien (150 mg
ja/tai 500 mg)
kerta-annosta kohti
(joka annos annetaan
Kehon pinta-ala
Yleistäenää
Kapesitabiinihoidon aiheuttamaa toksisuutta voidaan hallita oireenmukaisella hoidolla ja/tai lääkkeen annosta säätämällä (hoidon keskeyttäminen tai annoksole n pienentäminen). Pienennettyä annostusta ei myöhemmin pidä nostaa. Hoitoa voidaan jatkaa samalla annoksella ilman annoksen alentamista tai hoidon keskeytystä, jos hoitavan lääkärin mukaanei on epätodennäköistä, että toksisuus muuttuu vakavaksi tai henkeä uhkaavaksi. Esimerkkejä tällaisista toksisuuksista ovat hiusten lähtö, poikkeava makuaisti ja kynsimuutokset. Kapesitabiinia käyttäville potilaille pitää kertoa, että hoito on
keskeytettävä välittömästi, jos kohtalaisia tai vakavia toksisuusoireita ilmenee. Toksisuuden takia
ottamatta jääneitä kapesitabiiniannok ia ei tule ottaa myöhemmin. Toksisuusoireiden ilmaantuessa
annosta suositellaan säädettäväksi seuraavien ohjeiden mukaisesti:
Taulukko 3 Kapesitabiiniannoksen säätäminen (kolmen viikon jakso tai jatkuva hoito)
Annoksen säätäminen hoitojakson
seuraavaa hoitojaksoa
varten/annos
Aste II
Aste III
Aste IV
jatkamisen potilaan kannalta parhaaksi
vaihtoehdoksi, keskeytä hoito, kunnes
oireet lievittyvät 0-I-asteisiksi
* Luokituksena käytettiin “National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity (versio 1)”-luokitusta (Kanadan kansallisen syöpäinstituutin kliinisen tutkimusryhmän tavallisten haittavaikutusten luokitus) tai ”Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program US National
Cancer Institute (versio 4)” –luokitusta. Käsi-jalkaoireyhtymä ja hyperbilirubinemia, katso kohta 4.4.
Annoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiiniamyyntilupaakolmen viikon jaksoissa yhdistelmähoidoissa
< 100 x 109/l, ei tule hoitaa kapesitabiinilla. Kapesitabiinihoito on lopetettava, jos hoitojakson aikana otetut ylimääräiset laboratoriokokeet osoittavat neutrofiilimäärän laskevan le 1,0 x 109/l tai verihiutaleiden määrän laskevan alle 75 x 109/l.
Kapesitabiiniannoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia kolmen viikon jaksoissa yhdistelmähoidoissa, tulisi tehdä taulukon 3 mukaisesti ja yhdistelmähoidossa
käytetyn lääkkeen annoksen säätäminen kyseisten valmist iden valmisteyhteenvetojen mukaisesti.
Jos hoitojakson alussa joko kapesitabiinin tai yhd stelmähoidonole
toisten lääkkeiden antoa on tarpeen
lykätä, kaikkien lääkkeiden antoa tulee viivästyttää,ei kunnes edellytykset kaikkien lääkkeiden aloittamiselle uudestaanLääkevalmisteellaovat olemassa.
Jos hoitava lääkäri ei pidä hoitojakson aikana esiintyviä toksisuusoireita kapesitabiiniin liittyvinä, kapesitabiinihoitoa voidaan jatkaa ja toisen lääkkeen annosta säätää kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedon mukaisesti.
Jos muut lääkkeet on lop ttava pysyvästi, kapesitabiinihoitoa voidaan jatkaa, sitten kun edellytykset kapesitabiinin uudelleen aloittamiselle ovat olemassa.
Annoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia jatkuvana hoitona
muiden lääkkeiden kanssa
Kapesitabiinin anto vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta [kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa alle 30 ml/min (Cockcroft ja Gault)] kärsiville potilaille on vasta-aiheista. Asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvuus on keskimääräistä suurempi keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa 30 – 50 ml/min) kärsivillä potilailla. Jos potilaalla lähtötilanteessa on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, on suositeltavaa pienentää
1250 mg:n aloitusannosta 75 %:iin. Jos potilaalla on lähtötilanteessa keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, 1000 mg:n aloitusannoksella annosta ei tarvitse pienentää. Aloitusannoksen pienentämistä ei suositella potilaille, joilla on lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma lähtötilanteessa 51 – 80 ml/min). Huolellista seurantaa ja hoidon nopeaa lopettamista suositellaan, jos potilaalle tulee jokin asteen II, III tai IV haittatapahtuma joko hoidon aikana tai taulukon 3 mukaisesta annoksen pienentämisestä huolimatta. Kapesitabiinihoito on lopetettava, jos hoidon aikana kreatiniinipuhdistuma laskee alle 30 ml/min. Nämä suositukset annoksen säätämisestä munuaisten vajaatoiminnassa pätevät sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa (ks. myös alla oleva kohta ”Iäkkäät”).
Kapesitabiini-monoterapiassa alkuannoksen säätäminen ei ole tarpeen. Hoitoon liittyviä asteen III tai IV haittavaikutuksia esiintyi kuitenkin useammin iäkkäillä (yli 60-vuotiaat) kuin nuoremmilla potilailla.
Käytettäessä kapesitabiinia yhdistelmähoidossa muiden lääkkeiden kanssa, vanhemmat potilaat (yli 65-vuotiaat) kokivat enemmän asteen III tai IV haittavaikutuksia, mukaan kien hoidon keskeyttämiseen johtaneita haittavaikutuksia, verrattuna nuorempiin po ilaisiin. On suositeltavaa, että yli 60-vuotiaita seurataan tarkoin kapesitabiinihoidon aikana.
Yhdistelmähoidossa doketakselin kanssa: yli 60-vuotiailla potilailla on havaittu lisääntynyt
määrä asteiden III ja IV hoitoon liittyviä haittavaikutuksiamyyntilupaasekä hoitoon liittyviä, vakavia
haittavaikutuksia (ks. kohta 5.1). Yli 60-vuotiaille potilaille suositellaan kapesitabiinin
aloitusannoksen pienentämistä 75 %:iin (950 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa). Jos yli
60-vuotiailla potilailla ei havaita toksisuutta, kun enääheitä on hoidettu kapesitabiinin ja
doketakselin yhdistelmällä käyttäen kapesitabiinin pienennettyä aloitusannosta, voidaan
kapesitabiinin annosta asteittain varovaisestiolenostaa 1250 mg:aan/m2 kaksi kertaa
Kapesitabiinia ei ole käytetty pediatrisilla potilailla käyttöaiheissa paksusuolisyöpä, kolorektaalisyöpä, mahasyöpä ja rintasyöpä.
Capecitabine SUN-tabletit niellään veden kera 30 minuutin kuluessa ruokailun jälkeen.
-Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille tai fluorourasiilille.
-Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD:n) puute (ks. kohta 4.4).
Annostusta rajoittavia toksisuusoireita ovat ripuli, vatsakipu, pahoinvointi, stomatiitti sekä käsi-jalkaoireyhtymä (käsien ja jalkojen ihoreaktio, kämmenien ja jalkapohjien erytrodysestesia).
Useimmat haittavaikutukset ovat ohimeneviä eivätkä vaadi hoidon lopullista keskeyttämistä. Annosten pienentäminen tai hoidon väliaikainen keskeyttäminen voi kuitenkin olla tarpeen.
Ripuli. Vaikeasta ripulista kärsiviä potilaita pitää seurata tarkoin ja heille on annettava neste- ja elektrolyyttilisää, jos ilmenee kuivumisen merkkejä. Tavanomaista ripulilääkitystä (esim. loperamidi) voidaan käyttää. NCIC:n CTC-luokituksen mukaisessa asteen II ripulissa ulostuskertojen lukumäärä lisääntyy 4 - 6:lla/vrk tai potilas ulostaa yöllä. Asteen III ripulissa ulostuskertojen lukumäärä kasvaa 7 - 9:llä/vrk tai potilaalla on pidätyskyvyttömyyttä ja malabsorptiota. Asteen IV ripulissa ulostuskertojen lukumäärä lisääntyy ≥ 10:llä/vrk tai potilaalla on paha veriripuli tai hän on parenteraalisen tukihoidon tarpeessa. Annosta on pienennettävä tarpeen mukaan (ks. kohta 4.2).
Nestevajaus: Nestevajaus tulisi estää tai korjata heti sen ilmetessä. Anoreksiapotilaat sekä potilaat, jotka kokevat voimattomuutta tai pahoinvointia, oksentavat tai ripuloivat, voivat nopeasti kuivua. Nestevajaus saattaa aiheuttaa akuutin munuaisten vajaatoiminnan, etenkin jos potilaan munuaisten toiminta on jo ennestään heikentynyt tai jos kapesitabiinia annetaan samanaikaisesti sellaisten
lääkkeiden kanssa, joilla tiedetään olevan munuaistoksisia vaikutuksia. Nestevajauksesta aiheutuva akuutti munuaisten vajaatoiminta saattaa johtaa potilaan kuolemaan. Jos asteen II (tai korkeampiasteista) nestevajausta ilmenee, kapesitabiinihoito tulee keskeyttää heti ja kuivuminen
kemoterapiasta johtuva raajojen distaalinen eryteema). Asteen I käsimyyntilupaa-jalkaoireyhtymä määritellään käsien ja/tai jalkojen puutumisena, tuntohäiriöinä/tuntoharhoina, pistelynä, kivuttomana turvotuksena
korjata. Hoitoa ei tulisi aloittaa uudelleen, ennen kuin potilaan nestevajaus on korj ttu ja kaikki taustalla olevat syyt selvitetty tai ne ovat hallittavissa. Tarvittaessa annosta tulisi säätää taustalla olevan haittatapahtuman mukaisesti (ks. kohta 4.2).
Käsi-jalkaoireyhtymä (eli käsien ja jalkojen ihoreaktio, kämmenien ja jalkapohjien erytrodysestesia tai
Asteen II käsi-jalkaoireyhtymä määritellään käsien ja/taienääjalkojen ihon kivuliaana punoituksena ja turvotuksena, joka on niin häiritsevää, että se hankaloittaa potilaan suoriutumista jokapäiväisistä toiminnoista.ole
tai punoituksena ja/tai epämukavuutena, joka ei haittaa potilaan jokapäiväisiä toimintoja.
Asteen III käsi-jalkaoireyhtymä määritellään käseien ja/tai jalkojen ihon vetistävänä hilseilynä,
haavaumina, rakkuloiden puhkeamisena iholla ja vaikeana kipuna, jotka hankaloittavat potilaan elämää, niin ettei hänLääkevalmisteellakykene suoriutumaan jokapäiväisistä toiminnoistaan tai työstään. Jos asteen II
tai III käsi-jalkaoireyhtymää ilmenee, on kapesitabiinihoito keskeytettävä, kunnes oireet paranevat tai lievittyvät I-asteisiksi. Asteen III käsi-jalkaoireyhtymän jälkeen tulisi kapesitabiiniannoksia jatkossa alentaa. Käytettäessä kapesitabiin ja sisplatiinia yhdistelmähoitona, B6-vitamiinin (pyridoksiini) käyttöä ei suositella käsi-jalkaoireyhtymän oireenmukaiseen tai sekundaariseen profylaktiseen hoitoon, koska joidenkin julk isujen mukaan se saattaa heikentää sisplatiinin tehoa. Siitä on jonkin verran näyttöä, että dekspantenoli tehoaa Xeloda-hoitoa saavilla potilailla käsi-jalkaoireyhtymän estohoitona.
Sydäntoksisuus. Fluoropyrimidiinien käytön yhteydessä on esiintynyt sydäntoksisuusoireita, kuten sydäninfarktia, anginaa, rytmihäiriöitä, kardiogeenista sokkia, äkkikuolemia ja elektrokardiografisia muutoksia (mukaan lukien hyvin harvinaiset QT-ajan pidentymiset). Nämä haittavaikutukset saattavat olla yleisempiä potilailla, joilla ennestään on sepelvaltimotauti. Sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien kammiovärinä, kääntyvien kärkien takykardia ja harvalyöntisyys), angina pectorista, sydäninfarkteja, sydämen vajaatoimintaa ja kardiomyopatiaa on raportoitu kapesitabiinia saaneilla potilailla. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on todettu merkittäviä sydänsairauksia, rytmihäiriöitä tai angina pectorista (ks. kohta 4.8).
Hypo- tai hyperkalsemia. Hypo- tai hyperkalsemiaa on raportoitu kapesitabiinihoidon aikana. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla ennestään on hypo- tai hyperkalsemia (ks. kohta 4.8).
Keskus- tai ääreishermoston sairaudet. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on jokin keskus- tai ääreishermoston sairaus, esim. aivometastaasi tai neuropatia (ks. kohta 4.8).
Diabetes mellitus tai elektrolyyttitasapainohäiriöt. Potilaita, joilla on diabetes mellitus tai jokin elektrolyyttitasapainohäiriö, on hoidettava varoen, sillä heidän oireensa saattavat pahentua kapesitabiinihoidon aikana.
Antikoagulanttihoito kumariinijohdannaisilla. Interaktiotutkimuksessa, jossa käytettiin varfariinin kerta-annosta, havaittiin S-varfariinin keskimääräisessä AUC-arvossa merkittävä nousu (+ 57 %). Näiden tulosten perusteella interaktio on mahdollinen ja sen syynä on kabesitabiinin aiheuttama sytokromi P450 2C9 -isotsyymisysteemin esto. Potilaiden, jotka saavat yhtä aikaa kapesitabiinia ja oraalista antikoagulanttihoitoa kumariinijohdannaisilla, vastetta antikoagulanttihoidolle (INR tai protrombiiniaika) tulee seurata tiiviisti ja tarvittaessa antikoagulanttiannosta säätää tulosten mukaisesti (ks. kohta 4.5).
Maksan vajaatoiminta. Ei ole tietoa lääkkeen käytön turvallisuudesta ja tehosta potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Siksi potilaita, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, on seurattava tarkoin kapesitabiinihoidon aikana riippumatta siitä, onko heillä maksametastaaseja vai ei. Jos bilirubiiniarvot lääkehoidon myötä nousevat yli 3 x ULN:n (ULN = viitealueen yläraja) tai jos maksan aminotransferaasiarvot (ALAT, ASAT) nousevat yli 2,5 x ULN:n, on kapesitabiinihoito heti
Munuaisten vajaatoiminta. Asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvu s on keskimääräistä suurempi keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdis uma 30 - 50 ml/min) kärsivillä potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 4.3).
keskeytettävä. Hoitoa kapesitabiini-monoterapialla voidaan jatkaa, kun bilirubiiniarvot ovat laskeneet ≤ 3,0 x ULN tai kun maksan aminotransferaasiarvot ovat laskeneetmyyntilupaa≤ 2,5 x ULN. Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD:n) puute. 5-fluorourasiilihoitoon on harvoin liittynyt DPD-
aktiivisuuden puutokseen liittyvää odottamatonta, vaikea-asteista toksisuutta (esim. stomatiittia,
ripulia, neutropeniaa ja hermotoksisuutta). DPD:n piene ty een pitoisuuden ja 5-fluorourasiilin
lisääntyneiden, mahdollisesti kuolemaan johtavien toksistenenäävaikutusten välistä yhteyttä ei voida siten
Potilaalle ei saa antaa kapesitabiinihoitoa, jos hänelläoletiedetään olevan DPD:n puute (ks. kohta 4.3).
Jos kapesitabiinia annetaan potilaalle, jonka DPD:nei
puutteesta ei tiedetä, seurauksena saattaa
ilmaantua hengenvaarallista toksisuutta, joka ilmenee akuuttina yliannostuksena (ks. kohta 4.9). Jos potilaalle ilmaantuu akuuttia vaikeusast ltaan gradus 2-4 toksisuutta, hoito on keskeytettävä heti ja sitä saa jatkaa vasta, kun havaittu toksisuus häviää. Hoidon lopettamista pysyvästi on harkittava toksisuuden ilmaantumisen, keston ja vaikeusasteen kliinisen arvion perusteella.
Silmäkomplikaatiot: Potilaita on seurattava tarkoin silmäkomplikaatioiden, kuten sarveiskalvotulehduksen ja sarveiskalvon häiriöiden, havaitsemiseksi etenkin, jos potilaalla on aiemmin ollut silmäsairau sia. Silmäsairauksien hoito on aloitettava kliinisesti tarkoituksenmukaiseksi katsotulla tavalla.
Vaikea-asteiset ihoreaktiot: Xeloda voi aiheuttaa vaikea-asteisia ihoreaktioita, kuten Stevens- Johnsonin oireyhtymää ja toksista epidermaalista nekrolyysiä. Xelodan käyttö on lopetettava pysyvästi, jos potilaalle ilmaantuu Xeloda-hoidon aikana vaikea-asteinen ihoreaktio.
Sytokromi P-450 2C9 -substraatit: Varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia ei varfariinia lukuun ottamatta ole tehty kapesitabiinin ja muiden CYP2C9-substraattien välillä. Kapesitabiinin ja 2C9-
substraattien (esim. fenytoiinin) yhteiskäytössä on oltava varovainen. Ks. myös yhteisvaikutukset kumariinijohdannaisten antikoagulanttien kanssa jäljempänä ja kohdassa 4.4.
Antikoagulanttihoito kumariinijohdannaisilla: Muutoksia hyytymisparametreissä ja/tai verenvuototaipumuksessa on esiintynyt potilailla, jotka ovat käyttäneet kapesitabiinia ja kumariiniantikoagulanttia (esim. varfariinia tai fenprokumonia) samanaikaisesti. Nämä muutokset ilmaantuivat useiden päivien ja jopa useiden kuukausien kuluttua kapesitabiinihoidon aloittamisesta, joissakin tapauksissa vasta kuukauden kuluessa kapesitabiinihoidon päättymisestä. Kliinisessä farmakokineettisessä interaktiotutkimuksessa varfariinin 20 mg:n kerta-annoksen jälkeen kapesitabiinihoito nosti S-varfariinin AUC-arvoa 57 %:lla ja INR-arvoa 91 %:lla. Koska R-varfariinin metabolia ei muuttunut, tulokset osoittavat, että kabesitabiini vaikuttaa isotsyymiin 2C9, mutta ei isotsyymeihin 1A2 ja 3A4. Kapesitabiinia ja kumariiniantikoagulanttia samanaikaisesti käyttävien potilaiden hyytymisparametrejä (PT tai INR) on seurattava säännöllisin väliajoin ja antikoagulanttiannosta tulisi säätää niiden mukaan.
Fenytoiini: Plasman fenytoiinipitoisuuksien nousua on raportoitu, kun kapesitabiinia on käytetty yhtä aikaa fenytoiinin kanssa. Plasman fenytoiinipitoisuden nousu on yksittäisissä tapauksissa aiheuttanut
foliinihapolla olisi merkittävää vaikutusta kapesitabiinin tai sen metabolii ien farmakokinetiikalle. Foliinihapolla on kuitenkin merkitystä kapesitabiinin farmakodynamiikalle ja foliinihappo saattaa
fenytoiinin myrkytysoireita. Potilaita, jotka käyttävät fenytoiinia ja kapesitabiinia samanaikaisesti, on seurattava säännöllisesti siltä varalta, että plasman fenytoiinipitoisuudetmyyntilupaakohoav . Foliinihappo/foolihappo: Kapesitabiinin ja foliinihapon yhdistelmätutkim s antoi viitteitä siitä, ettei
lisätä sen toksisuutta, sillä kun kapesitabiinia annetaan yksinään, sen korkein siedetty annos (= MTD)
jaksoittaista annostusta käytettäessä on 3000 mg/m2/vrk MTD:n ollessa vain 2000 mg/m2/vrk, kun
kapesitabiinia käytettiin yhdessä foliinihapon kanssa (30 mg kahdesti päivässä suun kautta).
Lisääntynyt toksisuus saattaa olla oleellista siirryttäessä 5-FU/LV-hoidosta kapesitabiinihoitoon. Tämä
saattaa olla foliinihapon ja foolihapon samankaltaisuudenenäävuoksi oleellista myös käytettäessä
foolihappolisää folaattipuutokseen.
Sorivudiini ja sen analogit: Kliinisesti merkittävääei interaktiota on kuvattu sorivudiinin ja 5-FU:n välillä. Interaktio onLääkevalmisteellaseurausta sorivudiinin dihydropyrimidiinidehydrogenaasia inhiboivasta vaikutuksesta. Tämä interaktio johtaa fluoropyrimidiinien toksisuuden kasvuun ja voi johtaa
kuolemaan. Siksi kapesitabiinia ei saa käyttää samanaikaisesti sorivudiinin tai sen kemiallisten sukulaisaineiden, esim. brivudiinin, kanssa (ks. kohta 4.3). Sorivudiinin tai sen kemiallisten sukulaisaineiden, esim. brivudiinin, annostelun päättymisen ja kapesitabiinin annostelun aloittamisen välillä on oltava vähintään 4 iikon tauko.
Antasidit: Alumiini- ja magnesiumhydroksidia sisältävän antasidin vaikutusta kapesitabiinin farmakokinetiikkaan on tutkittu. Plasman kapesitabiinin ja yhden sen metaboliitin (5’-DFCR) pitoisuuksien pieni nousu todettiin, mutta kolmeen päämetaboliittiin (5’-DFUR, 5-FU ja FBAL) antasidilla ei ollut vaikutusta.
Allopurinoli: 5-FU:lla on havaittu olevan allopurinolin kanssa interaktioita, jotka mahdollisesti voivat heikentää 5-FU:n tehoa. Allopurinolin ja kapesitabiinin samanaikaista käyttöä on siksi vältettävä.
Interferoni alfa: Kapesitabiinin MTD oli 2000 mg/m²/vrk, kun sitä käytettiin samanaikaisesti interferoni alfa-2a:n (3 milj. IU/m²/vrk) kanssa MTD:n ollessa 3000 mg/m²/vrk, kun kapesitabiinia käytettiin yksinään.
Sädehoito: Korkein siedetty annos käytettäessä pelkkää kapesitabiinia jaksoittaisena hoitona on 3000 mg/m2 vuorokaudessa. Kun kapesitabiini yhdistetään sädehoitoon peräsuolisyövässä, kapesitabiinin korkein siedetty annos on 2000 mg/m2 vuorokaudessa käytettäessä jatkuvaa annostusta tai annettaessa sitä päivittäin maanantaista perjantaihin kuuden viikon sädehoitokuurin aikana.
Oksaliplatiini: Kliinisesti merkittäviä eroja altistuksessa kapesitabiinille tai sen metaboliiteille, vapaalle platinalle tai platinan kokonaismäärälle ei havaittu annettaessa kapesitabiinia yhdistelmähoitona oksaliplatiinin kanssa tai oksaliplatiinin ja bevasitsumabin kanssa.
Bevasitsumabi: Bevasitsumabilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta kapesitabiinin tai sen metaboliittien farmakokineettisiin parametreihin annettaessa sitä samanaikaisesti oksaliplatiinin kanssa.
Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa kapesitabiinihoidon aikana. Jos potilas kuitenkin tulee raskaaksi kapesitabiinihoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä. Luotettavaa ehkäisyä on käytettävä hoidon aikana.
Kapesitabiinia ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. Kapesitabiinin voidaan kuitenkin olettaa
mahdollisesti aiheuttavan haittaa sikiölle raskaudenaikaisessa käytössä.
Lisääntymistoksisuustutkimuksissa eläimillä kapesitabiini aiheuttimyyntilupaasikiökuolemia ja epämuodostumia.
Löydökset ovat odotettuja fluoropyrimidiinijohdannaiselta. Kapesitabiinin käyttö raskauden aikana on
kontraindisoitu.
Kapesitabiinin erittymisestä äidinmaitoon ei ole t etoa.oleImettävien hiirten maidosta on mitattu
huomattavia määriä kapesitabiinia ja sen metaboliitteja. Imetys on siksi lopetettava kapesitabiinihoidonLääkevalmisteellaajaksi.
Tietoja kapesitabiinin vaikutuksesta hmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Keskeisiin kapesitabiinitutkimuksiin otettiin hedelmällisessä iässä olevia naisia ja miehiä vain jos he suostuivat käyttämään jotain luotettavaa ehkäisymenetelmää raskauden estämiseksi tutkimuksen aikana ja kohtuullisen ajan tutkimuks n päättymisen jälkeen.
Kapesitabiinin kokonaisturvallisuusprofiili perustuu yli 3000 potilaan aineistoon, jossa kapesitabiinia on annettu joko monoterapiana tai yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri syöpätyypissä. Kapesitabiinimonoterapian turvallisuusprofiili on samankaltainen metastasoituneessa rintasyövässä, metastasoituneessa kolorektaalisyövässä ja suolistosyövän liitännäishoidossa. Päätutkimusten yksityiskohdat, kuten tutkimusasetelma ja tärkeimmät tulokset tehon osalta, on esitetty kohdassa 5.1.
Yleisimmin raportoidut ja/tai kliinisesti merkittävät hoitoon liittyvät haittavaikutukset olivat ruoansulatuskanavan häiriöt (erityisesti ripuli, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, suutulehdus),
käsi-jalkaoireyhtymä (kämmenten ja jalkapohjien erytrodysestesia), uupumus, voimattomuus, anoreksia, sydäntoksisuus, tromboosi/embolia ja vaikeutunut munuaisten toimintahäiriö potilailla, joilla entuudestaan heikentynyt munuaistoiminta.
Taulukossa 4 on lueteltu kapesitabiinimonoterapiaan liittyvät haittavaikutukset, joiden syy-yhteyden kapesitabiiniin tutkija on arvioinut mahdolliseksi, todennäköiseksi tai epätodennäköiseksi. Vastaavasti taulukossa 5 on lueteltu kapesitabiiniyhdistelmähoidon haittavaikutukset useissa käyttöaiheissa eri kemoterapiahoidoissa. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 - < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000 - < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukossa 4 esitetään kapesitabiinimonoterapiaan liittyneet haittavaikutukset, jotka perustuvat
kolmen päätutkimuksen ja yli 1900 potilaan turvallisuustietojen yhdistettyyn analyysiin (tutkimukset
M66001, SO14695 ja SO14796). Haittavaikutukset on lisätty vastaavaan yleisyysluokkaan
haittavaikutusten kokonaisesiintyvyyden mukaan yhdistetyssä analyysistä.
Taulukko 4 Yhteenveto hoitoon liittyneistä haittavaikutuksista, joita raportoitiin
kapesitabiinimonoterapiaa saaneilla potilailla
uhkaava (asteet 3 - 4)
tai lääketieteellisesti
Herpes virusinf ktio,
tulehdusei
kandidaasi, influenssa,
sieni-infektio, infektio
Hyvän-ja
Immuunijärjestelm
Diabetes, hypokalemia,
ruokahalun menetys,
mielialan lasku, libidon
huimaus, parestesia,
huononeminen, ataksia
(hyvin harvinainen)
kyynelnesteen eritys,
näöntarkkuus, diplopia
(harvinainen), QT-
ajan pidentyminen
rytmihäiriö, takykardia,
Ohutsuolen tukkeuma,
kanavan verenvuoto,
dyspepsia ilmavaivat,
dysfagia, alavatsakipu,
mahassa, ruokatorven
epänormaalit maksan
Rakkulat, ihon haavat,
kuivuus, kutina, ihon
jalkapohjien eryteema,
hilseily, ihotulehdus,
kynsiin liittyvät oireet
Nivelten turpoaminen,
selkäkipu, nivelsärky
j ykkyys,
virtsanpidätys-
kyvyttömyys,
virtsaamistarve, veren
kreatiniiniarvon nousu
synnytykseen ja
perinataalikauteen
liittyvät haita
Kuume, perifeerinen
Lääkevalmisteellaei-sydänperäinen
tauti, jäykkyys, kehon
Taulukossa 5 esitetään kapesitabiiniyhdistelmähoitoon liittyneet haittavaikutukset eri kemoterapiahoidoissa ja useassa käyttöaiheessa. Ne perustuvat turvallisuustietoihin yli 3000 potilaan aineistosta. Haittavaikutukset on lisätty vastaavaan yleisyysluokkaan (hyvin yleinen ja yleinen) päätutkimuksissa olevan korkeimman esiintyvyyden perusteella. Taulukossa 5 on lueteltu vain ne haittavaikutukset, joita kapesitabiiniyhdistelmähoidossa on raportoitu kapesitabiinimonoterapiassa havaittujen haittojen lisäksi (ks. taulukko 4) tai joita on esiintynyt enemmän kuin kapesitabiinimonoterapiassa (ks. taulukko 4). Melko harvinaiset haittavaikutukset, joita raportoitiin kapesitabiiniyhdistelmähoidossa toisen lääkkeen kanssa, ovat yhdenmukaisia kapesitabiinimonoterapiassa tai toisen lääkkeen monoterapiassa (kirjallisuudessa ja/tai kunkin lääkkeen valmisteyhteenvedossa) raportoitujen haittavaikutusten kanssa.
Osa haittavaikutuksista on toisen yhdistelmähoidossa käytetyn valmisteen käytön yhteydessä tavallisesti esiintyviä (esimerkiksi perifeerinen sensorinen neuropatia doketakselin tai oksaliplatiinin
kanssa, hypertensio bevasitsumabin kanssa). Kapesitabiinin myötävaikutusta haittavaikutusten ilmenemiseen ei kuitenkaan voida poissulkea.
(valmisteen markkinoille
tulon jälkeinen kokemus)
Herpes zoster, virtsatieinfektio,
suun kandidiaasi, ylempien
hengitysteiden infektio, riniitti,
influenssa, +infektiot, suuherpes
Luuytimen heikentynyt toiminta,
+kuumeinen neutropenia
+anemia, +
neutropeninen
tromposytopenia
Hypokalemia, hyponatremia,
hypomagnesemia, hypokalsemia,
Univaikeudet, levottomuus
tuntohäiriö,
hermosärky, yliherkkyys reaktiot,
heikentynyt tu to
Näköhäiriöt, kuivasilmäisyys,
silmäkipu, näön heikentyminen,
Tinnitus, kuulon aleneminen
Alaraajojen
hypertensiivinen kriisi, kuumat
aallot, laskimotulehdus
+embolia ja
thromboosi
Hikka, nielun ja kurkunpään kipu,
Ylemmän ruoansulatuskanavan
verenvuoto, suun haavaumat,
mahakatarri, vatsan distensio,
ruokatorven ja mahalaukun
refluksitauti, suukipu,
nielemishäiriö, peräsuolen
verenvuoto, alavatsakipu, suun
tuntohäiriö, suun parestesia, suun
heikentynyt tunto, vatsavaivat
Liikahikoilu, punoittava ihottuma,
kynsiin liityvät
nokkosrokko, yöhikoilu
Leukakipu, lihasspasmi, trimus,
nivelsärky, kipu
Verivirtsaisuus, proteinuria,
alentunut munuaisten
raajoissa, kipu, vilunväristys,
rintakipu, influenssan tapainen
tauti, +kuume, infuusion antoon
liittyvät reaktiot, injektiokohdan
reaktiot, infuusiokohdan kipu,
+ Jokaisen haittavaikutuksen esiintyvyys perustuu kaikkiin asteisiin. Haittavaikutuksien, jotka on
merkitty “+”, esiintyvyys perustuu asteisiin 3 - 4. Haittavaikutukset on lisätty korkeimman
esiintyvyyden perusteella, joka on havaittu yhdistelmähoitojenenääpäätutkimuksissa.
Käsi-jalkaoireyhtymäLääkevalmisteella(ks. kohta 4.4)
Kapesitabiinin monoterapiatutkimuksissa (1250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi-jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 53 – 60 % (sisältäen suolistosyövän liitännäishoitoa, meta tasoituneen kolorektaalisyövän ja rintasyövän hoitoa koskevat tutkimukset). Vastaavasti esiintyvyys metastasoituneen rintasyövän hoidossa oli 63 % kapesitabiini/doketakselin h r ssa. Kapesitabiinin yhdistelmähoidossa (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi-jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 22 – 30 %.
Meta-analyysi perustuu 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu yli 4700 potilasta joko
kapesitabiinin monoterapialla tai kapesitabiinilla yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri syöpätyypissä (suolisto-, kolorektaali-, maha- ja rintasyövässä). Kaikenasteisia käsi-jalkaoireyhtymiä esiintyi 2066 (43 %) potilaalla 239 päivän (mediaaniaika 95 %:n luottamusväli 201 - 288) kuluttua kapesitabiinihoidon aloittamisesta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset seuraavat kovariaatit korreloivat tilastollisesti merkitsevästi käsi-jalkaoireyhtymän lisääntyneeseen esiintymisriskiin: kapesitabiinin aloitusannoksen nostaminen (gramma), kumulatiivisen kapesitabiiniannoksen alentaminen (0,1 kg*), lisääntynyt suhteellinen annosintensiteetti ensimmäisen 6 viikon aikana, hoitoajan pidentäminen (viikkoja), korkeampi ikä (10 vuoden lisäys), naissukupuoli ja hyvä ECOG suorituskyvyn lähtötaso (0 vs ≥1).
Meta-analyysin tulokset perustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli 4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset seuraavat kovariaatit olivat tilastollisesti merkitsevästi ripulin esiintymisriskiä lisääviä: kapesitabiinin aloitusannoksen nostaminen (gramma), hoitoajan
pidentäminen (viikkoja), korkeampi ikä (10 vuoden lisäys) ja naissukupuoli. Seuraavat kovariaatit alensivat tilastollisesti merkitsevästi alentamaan ripulin esiintymisriskiä: kumulatiivisen kapesitabiiniannoksen alentaminen (0,1 kg*) ja lisääntynyt suhteellinen annosintensiteetti ensimmäisen 6 viikon aikana.
Taulukoissa 4 ja 5 kuvattujen haittavaikutusten lisäksi myös seuraavat haittavaikutukset (esiintyvyys on alle 0,1 %) on liitetty kapesitabiinimonoterapiaan: kardiomyopatia, sydämen vajaatoiminta, äkkikuolema ja kammiolisälyöntisyys. Tiedot perustuvat yhdistettyyn analyysiin seitsemän kliinisen tutkimuksen turvallisuustiedoista, joissa on ollut mukana 949 potilaan tiedot (2 faasi III:n ja 5 faasi II:n kliinistä tutkimusta metastasoituneessa kolorektaalisyövässä ja metastasoituneessa rintasyövässä).
Perustuen yllämainittuun yhdistettyyn analyysiin 7 kliinisen tutkimuksen turvallisuustiedoista enkefalopatia on liitetty kapesitabiininmonoterapiaan taulukoissa 4 ja 5 kuvattujen haittavaikutuksien lisäksi. Sen esiintyvyys on alle 0,1 %
60-vuotiaat.
Kapesitabiinimonoterapian ja kapesitabiini/doketakselin -yhdistelmähoidon rvallisuustietojen analyysi osoitti, että hoitoon liittyviä asteiden 3 ja 4 sekä vakavia haittavaikutuksia esiintyi yli 60-vuotiailla enemmän kuin alle 60-vuotiailla. Kapesitabiini/doketakseli -yhdistelmähoidossa yli 60-vuotiaat keskeyttivät hoitonsa alkuvaiheessa haittavaikutusten vuoksi useammin kuin alle
4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset kohonnutenääikä (10 vuoden lisäys) nosti tilastollisesti
merkittävästi käsi-jalkaoireyhtymän ja ripulin esiintymisriskiä ja alensi neutropenian esiintymisriskiä.
Meta-analyysin tuloksetLääkevalmisteellaperustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli munuaisten vajaatoimintaa, n = 268; 41 % potilasryhmässä, joilla oli lievä vajaatoiminta, n = 257, ja
4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset naissukupuoli nosti tilastollisesti merkittävästi käsi-jalkaoireyhtymän ja ripulin esiin ymisriskiä ja alensi neutropenian esiintymisriskiä.
Kun analysoitiin kapesitabiinimonoterapian turvallisuutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa munuaisten vajaatoiminta, havaittiin hoitoon liittyneiden asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvuuden olleen suurempi näillä potilailla verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten vajaatoimintaa ei ollut. Ilmaantuvuus oli 36 % niiden potilaiden ryhmässä, joilla ei ollut
54 % potilasryhmässä, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, n = 59 (ks. kohta 5.2). Annoksen pienentämiseen oli useammin tarvetta potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (44 %) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (33 %) tai joilla oli lievä vajaatoiminta (32 %). Hoidon keskeyttäminen alkuvaiheessa oli myös yleisempää keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla (21 % kahden ensimmäisen hoitojakson aikana) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (5 %) tai joilla oli lievä vajaatoiminta (8 %).
Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset aineet, antimetaboliitit, pyrimidiinianalogit, ATC koodi: L01BC06
Kapesitabiini on ei-sytotoksinen fluoropyrimidiinikarbamaatti, joka suun kautta annettuna toimii sytotoksisen metaboliittinsa, 5-fluorourasiilin (5-FU), esiasteena. Kapesitabiini aktivoituu usean eri entsymaattisen vaiheen kautta (ks. kohta 5.2). Aktivaatioketjun viimeiseen, 5-FU:ta synnyttävään
vaiheeseen osallistuvaa entsyymiä, tymidiinifosforylaasia (ThyPase), on tuumorikudoksessa, mutta
5-FU:n on osoitettu estävän deoksiuridyylihapon metyloitumistamyyntilupaatymidyylihapoksi rakennusaineenvaihdunnassa ja siten häiritsevän deoksiribonukleiinihapon (DNA) synteesiä. 5-FU
myös normaaleissa kudoksissa, joskin pienempiä määriä. Ihmisen syöpää kuva vissa malleissa, joissa käytetään toisista lajeista peräisin olevia kudossiirteitä, kapesitabiinilla osoittautui olevan
synergistinen vaikutus yhdessä doketakselin kanssa. Tämän syynä voi olla doketakselin aiheuttama tymidiinifosforylaasin lisääntyminen.
johtaa myös RNA:n ja proteiinisynteesin estoon solussa. Koska DNA ja RNA ovat välttämättömiä
solunjakautumiselle ja -kasvulle, voisi 5-FU:n vaikutustapa olla tymidiinivajeen kautta aiheutuva
solun tasapainoton kasvu ja solukuolema. DNA- ja RNAenää-puutosten vaikutukset näkyvät selvimmin
vilkkaasti kasvavissa soluissa, jotka metaboloivat 5-FU:ta nopeammin.
Kapesitabiini monoterapiaLääkevalmisteellaliitännäishoitona paksusuolisyövässä
Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III utkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapes tabiinin käyttöä liitännäishoitona paksusuolisyöpäpotilailla, joilla on asteen III (Dukes C) paksusuolisyöpä (XACT-tutkimus, M66001). Tässä tutkimuksessa
1987 potilasta satunnaistettiin amaan joko kapesitabiinihoitoa (1250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi yhden viikon tauko; kolmen viikon hoitojaksoja jatkettiin 24 viikon ajan) tai 5-FU:ta ja leukovoriinia (Mayo-hoito: 20 mg/m2 leukovoriinia i.v., jota seurasi 425 mg/m2 5-FU:ta . .-boluksena päivinä 1-5 joka 28. päivä 24 viikon ajan). Kapesitabiini oli vähintään yhtä tehokas kuin i.v.-hoitona annettu 5-FU/LV tautivapaan elinajan suhteen protokollan mukaisella potilasjoukolla (riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,80 - 1,06). Kun koko satunnaistettu potilasjoukko huomioitiin, tilastollinen testi osoitti seuraavia tautivapaan elinajan ja kokonaiselinajan riskisuhteita (kapesitabiini vs. 5-FU/LV): 0,88 (95 %:n luottamusväli 0,77 - 1,01; p = 0,068) ja 0,86 (95 %:n luottamusväli 0,74 - 1,01; p = 0,060). Tilastollisessa analyysissä seuranta-ajan mediaani oli 6,9 vuotta. Etukäteen suunnitellussa Coxin monimuuttuja-analyysissä kapesitabiini oli tehokkaampi kuin 5-FU/LV-boluksena. Seuraavat tekijät määriteltiin etukäteen mukaanottokriteereiksi tilastollisen analyysimallin suunnitelmassa: ikä, aika leikkauksesta satunnaistamiseen, sukupuoli, CEA:n lähtötaso, imusolmukkeiden lähtötaso ja maa. Koko
satunnaistetussa potilasjoukossa kapesitabiini oli tehokkaampi kuin 5-FU/LV-annostelu tautivapaassa elinajassa (riskisuhde 0,849; 95 %:n luottamusväli 0,739 - 0,976; p=0,0212) kuten myös kokonaiselinajassa (riskisuhde 0,828; 95 %:n luottamusväli 0,705 - 0,971; p=0,0203).
Yhden satunnaistetun, kontrolloidun, faasi III monikeskustutkimuksen tulokset tukevat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin (XELOX) yhdistelmän käyttöä liitännäishoitona paksusuolisyöpäpotilailla, joilla on asteen III (Dukes C) paksusuolisyöpä (tutkimus NO16968). Tässä tutkimuksessa 944 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinia (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi yhden viikon tauko; kolmen viikon hoitojaksoja jatkettiin 24 viikon ajan) yhdistettynä oksaliplatiiniin (130 mg/m2 laskimonsisäisenä 2 tunnin infuusiona 3 viikon hoitojakson 1. päivänä). 942 potilasta satunnaistettiin saamaan boluksena 5-FU:ta ja leukovoriinia. DFS:n ensisijaisessa analyysissa ITT-populaatiossa XELOX osoittautui merkitsevästi paremmaksi kuin 5-FU/LV (HR=0,80, 95 % CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Kolmen vuoden DFS oli XELOX-haarassa 71 % ja 5-FU/LV-haarassa 67 %. Toissijaisen päätetapahtuman RFS:n analyysi tukee näitä tuloksia, kun verrattiin XELOX-haaraa 5-FU/LV-haaraan (HR=0,78; 95 % CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024). XELOX-hoidolla saatiin viitteitä paremmasta kokonaiselinajasta (HR=0,87; 95 % CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), mikä tarkoittaa 13 %:n pienenemistä kuoleman riskissä. 5 vuoden elossaolo-osuus oli XELOX-haarassa 78 % ja 5-FU/LV -haarassa 74 %. Tehoa kuvaavat tulokset perustuvat mediaaniseuranta-aikoihin, jotka olivat kokonaiselinajalle 59 kk ja DFS:lle 57 kk. Haittatapahtumiin liittyvät hoidon keskeytykset olivat ITT-populaatiossa yleisempiä XELOX-yhdistelmähoitohaarassa (21 %) kuin 5-FU/LV-monoterapiahaarassa (9 %).
Kapesitabiinimonoterapia metastaattisessa paksusuolisyövässä myyntilupaa
Kahdesta identtisestä kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistetut, verrokkiryhmää käyttäen tehdyt monikeskustutkimukset SO14695, SO14796) saadut tulokset tukevat kapesitabiinin käyttöä metastaattisen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona. Näissä tutkimuksissa 603 potilasta satunnaistettiin kapesitabiinihoidolle (kolmen viikon jaksoina, 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja 604 potilasta 5-FU:n ja leukovoriinin yhdistelmähoidolle (Mayo-hoito: leukovoriinia i.v. 20 mg/m², jonka jälkeen
425 mg:n/m² 5-FU-bolus i.v. päivästä 1 päivään 5. Hoito a
ettiin 28 päivän välein.). Kaikista
satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen saienää(tutkijoiden arvion mukaan) 25,7 %
(kapesitabiini) ja 16,7 % (Mayo-hoito); p<0,0002. Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 140 päivää
(kapesitabiini) ja 144 päivää (Mayo-hoito). Eloonjäämisajanole
mediaani oli 392 päivää (kapesitabiini) ja
391 päivää (Mayo-hoito). Tällä hetkellä ei ole eisaatavilla tuloksia tutkimuksista, joissa kapesitabiinimonoterapiaaLääkevalmisteellakolorektaalisyövässä olisi verrattu ensivaiheen yhdistelmähoitoihin. plasebo, XELOX + bevasitsumabi ja FOLFOX-4 + bevasitsumabi. Katso hoito-ohjelmat taulukosta 6.
Yhdistelmähoito ensilinjan metastaa isessa kolorektaalisyövässä
Tulokset kliinisestä faasin III tutk muksesta (satunnaistettu, verokkiryhmiä käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä ensilinjan hoitona yhdessä oksaliplatiinin tai oksaliplatiinin ja bevasitsum bin kanssa metastaattisessa kolorektaalisyövässä (NO16966-tutkimus). Tutkimus muodostui kahd sta vaiheesta: ensimmäisessä vaiheessa 634 potilaista satunnaistettiin kahteen hoitoryhmään (XELOX tai FOLFOX-4) ja toisessa vaiheessa käytettiin 2x2-faktorimallia, jossa 1401 potilasta satunnaistettiin neljään eri hoitoryhmään: XELOX + plasebo, FOLFOX-4 +
85 mg/m2 2 tunnin i.v-
Oksaliplatiini päivänä 1, 2 viikon
200 mg/m2 2 tunnin i.v.-
5-fluorourasiili i.v.-
boluksena, jonka jälkeen
boluksena/infuusiona päivinä 1 ja 2,
30 - 90 minuutin i.v.-
130 mg/m2 2 tunnin i.v.-
Oksaliplatiini päivänä 1, 3 viikon
Päivänä 1 ennen XELOX-hoitoa, 3
30 - 90 minutin i.v.-
i.v.-bolusinjektio heti leukov riinin jälkeen
Kun XELOX-hoitoa saaneita tutkimusryhmiä verrattiin yleisesti FOLFOX-4-hoitoa saaneisiin
tutkimusryhmiin, XELOX-hoidon havaittiin olleen taudista vapaalla eloonjäämisellä osoitettuna
vähintään yhtä tehokas (non-inferior) s
kä hoitoa saamaan soveltuvilla potilailla että intention-to-treat-
potilasryhmässä (ks. taulukko 7). Tulokset osoittavat, että XELOX on eloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 7). XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän ja FOLFOX-4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän vertailu toteutettiin ennalta määritellyn eksploratiivisen analyysin ulla. XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä oli tässä alaryhmien vertailussa taudista vapaan eloonjäämisen suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä (riskisuhde 1,01; 97,5 %:n luottamusväli 0,84 - 1,22). Intent-to-treat ryhmän seuranta-ajan mediaani oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 1,5 vuotta. Myös tiedot analyyseista vuoden jatkoseuranta-ajan jälkeen on esitetty taulukossa 7. Kuitenkaan hoidon aikainen taudista vapaa eloonjäämisanalyysi (PFS) ei vahvistanut yleisen PFS- ja kokonaiselinaika (OS)- analyysien tuloksia: XELOX- ja FOLFOX-4-hoitojen riskisuhde (HR) oli 1,24 ja 97,5 %:n luottamusväli 1,07 - 1,44. Vaikka herkkyysanalyysit osoittavat hoito-ohjelmien erojen sekä kasvaimen arvioinnin ajoituksen vaikuttavan hoidon aikaiseen PFS-analyysiin, täydellistä selitystä tälle tulokselle ei ole.
Tutkimus-ryhmä Ajan mediaani potilaan tilan muuttumiseen (vrk)(97,5 %:n luottamusväli)
1,05 (0,94, 1,18)
1,04 (0,93, 1,16)
0,97 (0,84, 1,14)
0,96 (0,83, 1,12)
1,02 (0,92, 1,14)
1,01 (0,91, 1,12)
1,00 (0,88, 1,13)
0,99 (0,88, 1,12)
(aloitusannos 1000 mg/m2 kahden viikon ajan kolmen viikon v lein)myyntilupaaja irinotekaanin yhdistelmän
Satunnaistetussa, kontrolloidussa faasin III tutkimuksessa (CAIRO) tutkittiin kapesitabiinin
käyttöä metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavienenääpotilaiden ensilinjan hoitona. 820 potilasta satunnaistettiin saamaan joko jaksottaista hoitoa (n=410) tai yhdistelmähoitoa (n=410). Potilaat saivat jaksottaisessa hoito-ohjelmassa ensilinjan hoitonaolekap sitabiinia (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan), toisen linjan h itona irinotekaania (350 mg/m2 päivänä 1) ja kolmannen linjan hoitona kapesitabiinin (1000eimg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden
kapesitabiinin (1000 mg/m2 kaksi ker aa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmästä. Kaikkia hoitosyklejä annettiin kolmen viikon välein. Intent-to- treat-ryhmän ensilinjan hoidossa taudista vapaan eloonjäämisen mediaani oli
ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmää. Yhdistelmähoito koostui ensilinjan hoitona käytetystä kapesitabiininLääkevalmisteella(1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja irinotekaanin (250 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmästä (XELIRI) ja toisen linjan hoitona annetusta
kapesitabiini -monoterapian yhteydessä 5,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli 5,1-6,2 kuukautta) ja XELIRI-hoidon yhteydessä 7,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli, 7,0 - 8,3 kuukautta, p=0,0002). Ensilinjan XELIRI-hoitoon liittyi kuitenkin suurentunut maha-suolikanavan toksisuuden ja neutropenian esiintyvyys (XELIRI-hoidossa 26 % ja ensilinjan kapesitabiinihoidossa 11 %).
XELIRI-hoitoa on verrattu kolmessa satunnaistetussa tutkimuksessa 5-FU + irinotekaani – yhdistelmään (FOLFIRI) metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. XELIRI-hoito koostui kapesitabiinista 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kolmen viikon hoitosyklin päivinä 1−14 yhdistettynä irinotekaaniannokseen 250 mg/m2 päivänä 1. Potilaat satunnaistettiin suurimmassa tutkimuksessa (BICC-C-tutkimus) joko avoimeen FOLFIRI-hoitoon (n = 144), 5-FU-hoitoon boluksena (mIFL) (n = 145) tai XELIRI-hoitoon (n = 141) ja heidät satunnaistettiin lisäksi kaksoissokkoutettuun hoitoon selekoksibilla tai lumelääkkeellä. Tautivapaan elinajan (PFS) mediaani oli FOLFIRI-ryhmässä 7,6 kuukautta, mIFL-ryhmässä 5,9 kuukautta (p=0,004 FOLFIRI-ryhmään verrattuna) ja XELIRI-ryhmässä 5,8 kuukautta (p=0,015). Kokonaiselinajan mediaani oli FOLFIRI-ryhmässä 23,1 kuukautta, mIFL-ryhmässä 17,6 kuukautta (p=0,09) ja XELIRI-ryhmässä 18,9 kuukautta (p=0,27). XELIRI-hoitoa saaneilla potilailla esiintyi huomattavasti enemmän maha-suolikanavan toksisuutta FOLFIRI-hoitoon verrattuna (ripulia esiintyi XELIRI-hoidossa 48 %:lla ja FOLFIRI-hoidossa 14 %:lla potilaista).
EORTC-tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin joko avoimeen FOLFIRI-hoitoon (n = 41) tai XELIRI- hoitoon (n = 44) ja heidät satunnaistettiin lisäksi kaksoissokkoutettuun hoitoon selekoksibilla tai
lumelääkkeellä. Tautivapaan elinajan (PFS) mediaani ja elossaoloaika (OS) olivat XELIRI-hoidossa lyhyemmät kuin FOLFIRI-hoidossa (PFS 5,9 kuukautta vs 9,6 kuukautta ja OS 14,8 kuukautta vs 19,9 kuukautta), ja XELIRI-hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin lisäksi huomattavasti yleisemmin ripulia (XELIRI-hoidossa 41 % ja FOLFIRI-hoidossa 5,1 %).
Tiedot satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta (Souglakos et al, 2012), jossa FOLFIRI +
bevasitsumabin yhdistelmää (ryhmä B, n = 166). Ryhmässä B käytettiin XELIRI-hoitona kapesitabiinia 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 päivän ajan yhdistettynä
bevasitsumabi -hoitoa verrattiin XELIRI + bevasitsumabi -hoitoon, eivät osoittaneet hoitojen välillä merkittäviä eroja tautivapaan elinajan ja kokonaiselinajan suhteenmyyntilupaa. Potilaat satunn istettiin saamaan joko FOLFIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmää (ryhmä A, = 167) tai XELIRI-hoidon ja
irinotekaaniannokseen 250 mg/m2 päivänä 1. FOLFIRI + bevasitsumabi- ja XELIRI + bevasitsumabi
-ryhmien tautivapaan elinajan (PFS) mediaani oli 10,0 ja 8,9 kuukautta, p=0,64, kokonaiselinaika oli
25,7 ja 27,5 kuukautta, p=0.55 ja vasteluvut olivat 45,5 ja 39,8 %, p=0,32. XELIRI + bevasitsumabi
-hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin merkittävästi yleisemmin ripulia, kuumeista neutropeniaa ja
käsi-jalkaoireyhtymää verrattuna FOLFIRI + bevasitsumabi -ryhmään, mistä aiheutui huomattavasti
enemmän hoidon siirtämisiä myöhempään ajankohtaan,enääannoksen pienentämisiä ja hoidon
keskeyttämisiä.
Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin II monik skustutkimuksesta (AIO KRK 0604) saadut tiedot
7 vuorokauden tauko,Lääkevalmisteellaoksaliplatiini 130 mg/m2
kahden tunnin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen
tukevat kapesitabiinin (aloitusannos 800 mg/m2
kahden viikon ajan kolmen viikon välein),
irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdist lmän käyttöä ensilinjan hoitona metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon. 120 potilasta satunnaistettiin muunnettuun XELIRI-hoitoon kapesitabiinin, ir notekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini 800 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko, irinotekaani 200 mg/m2 30 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein ja
bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30 90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Yhteensä 127 potilasta satunnaistettiin hoitoon kapesitabiinin, oksaliplatiinin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa
viikon välein ja bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30 90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Tutkittavan potilasjoukon seurannan keskimääräinen kestoaika oli 26,2 kuukautta, ja hoitovasteet esitetään taulukossa 9.
Tutkimuksen AIO KRK keskeiset tehon tulokset
Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin III kliinisestä monikeskustutkimuksesta (NO16967) saadut tiedot tukevat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin käyttöä yhdistelmänä toisen linjan hoitona metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon. Tässä tutkimuksessa 627 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavaa potilasta, jotka olivat saaneet aiemmin ensilinjan hoitona irinotekaanin ja fluoropyrimidiinihoito-ohjelman yhdistelmää, satunnaistettiin saamaan joko XELOX- tai FOLFOX-4-hoitoa. Katso XELOX- ja FOLFOX-4-hoito-ohjelma (ilman plaseboa tai bevasitsumabia) taulukosta 6. XELOX-hoidon osoitettiin olevan vähintään yhtä tehokas (non-inferior) kuin FOLFOX-4 taudista vapaan eloonjäämisen suhteen sekä ennalta sovitut kriteerit täyttävien (per protocol) ryhmässä että intent-to-treat-ryhmässä (ks. taulukko 9). Tulokset osoittavat, että XELOX on eloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 9). Intent-to-treat-ryhmän seuranta-ajan mediaani oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 2,1 vuotta. Myös kuuden kuukauden jatkoseurannan jälkeen tehtyjen analyysien tulokset on esitetty taulukossa 9.
Tutkimus-ryhmä
1,03 (0,87, 1,24)
0,97 (0,83, 1,14)
1,07 (0,88, 1,31)
1,03 (0,87, 1,23)
Muuttuja: taudista vapaa eloonjää inen
1,04 (0,87, 1,24)
Muuttuja: eloonjäämisai
1,05 (0,88, 1,27)
1,02 (0,86, 1,21)
7 päivän tauko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona joka kolmas viikko). Yhteensä 156 potilasta satunnaistettiin saamaan 5-FU:ta (800 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona päivinä 1 - 5 joka kolmas viikko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko). Kapesitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmähoito oli vähintään yhtä tehokas kuin 5-FU yhdistettynä sisplatiiniin etenemisvapaan elinajan suhteen (protokollan mukainen analyysi) (riskisuhde 0,81;
95 %:n luottamusväli 0,63 - 1,04). Etenemisvapaan elinajan mediaani oli 5,6 kuukautta (kapesitabiini + sisplatiini) ja 5,0 kuukautta (5-FU + sisplatiini). Eloonjäämisajan (kokonaiselinaika) kestoa koskeva riskisuhde oli yhdenmukainen etenemisvapaan elinajan riskisuhteen kanssa (riskisuhde 0,85; 95 %:n luottamusväli 0,64 - 1,13). Eloonjäämisajan mediaani oli 10,5 kuukautta (kapesitabiini + sisplatiini) ja 9,3 kuukautta (5-FU + sisplatiini).
Tulokset kliinisestä faasin III satunnaistetusta monikeskustutkimuksesta, jossa verrattiin kapesitabiinia 5-FU:hun ja oksaliplatiinia sisplatiiniin, tukevat kapesitabiinin käyttöä ensivaiheen hoitona potilailla, joilla on edennyt mahasyöpä (REAL-2 -tutkimus). Tässä tutkimuksessa 1002 potilasta satunnaistettiin saamaan yhtä seuraavista neljästä hoitohaarasta 2 x2 faktoriaalisen mallin mukaisesti:
-pohjaiset hoidot yhtä tehokkaiksi kokonaiselinajan suhteen (riskisuhde 0,86; 95 %:n luottamusväli
Primaarisen tehon analyysit protokollan mukaisella potilasjoukollamyyntilupaaosoittivat k pesitabiini- ja 5-FU
0,8 - 0,99) sekä samoin oksaliplatiini- ja sisplatiinipohjaiset hoidot (riskisuhde 0,92; 95 %:n
luottamusväli 0,80 - 1,1). Kokonaiselinajan mediaani oli 10,9 kuukautta kapesitabiini- ja 9,6 kuukautta 5-FU –pohjaisessa hoidossa. Kokonaiselinajan mediaani oli 10,0 kuukautta sisplatiini- ja
hoidossa. Kapesitabiinin monoterapiatutkimukset osoittavat kapesitabiinin tehon edenneessä
mahasyövässä.
Paksusuoli- ja kolorektaalisyöpä sekä edennyt mahasyöpä:ole
Kuuden kliinisen lääketutkimuksen (tutkimuks t SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) meta-analyysiLääkevalmisteellatukee sitä, että kapesitabiini voisi korvata 5-FU:n mahasyövän hoitoon annettavana monoterapiana ja yhdistelmähoitona. Yhdistetty analyysi käsittää 3097 kapesitabiinia
sisältäneellä hoito-ohjelmalla hoitoa saanutta potilasta ja 3074 5-FU:ta sisältäneellä hoito-ohjelmalla hoitoa saanutta potilasta. Eloonjääm sajan mediaani oli 703 vuorokautta (95 %:n luottamusväli: 671, 745) kapesitabiinia sisältäneel hoito-ohjelmalla hoitoa saaneilla ja 683 vuorokautta (95 %:n luottamusväli: 646, 715) 5-FU:ta sisältävällä hoito-ohjelmalla hoitoa saaneilla potilailla. Eloonjäämisajan riskisuhde oli 0,94 (95 %:n luottamusväli: 0,89, 1,00, p=0,0489), mikä osoittaa, että kapesitabiinia sisältäv t hoito-ohjelmat ovat yhtä tehokkaita 5-FU:ta sisältäviin hoito-ohjelmiin verrattuna.
Kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoito paikallisesti edenneessä tai metastasoituneessa
Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä yhdistelmähoitona doketakselin kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä ja joille hoito sytotoksisella kemoterapialla, antrasykliini mukaan lukien, ei tuottanut tulosta. Tässä tutkimuksessa 255 potilasta satunnaistettiin kapesitabiinin (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja doketakselin (75 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko) yhdistelmähoitoon. 256 potilasta satunnaistettiin hoitoon doketakselilla yksinään (100 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko). Eloonjäämisaika oli pidempi kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p = 0,0126). Eloonjäämisajan mediaani oli 442 päivää (kapesitabiini + doketakseli) ja 352 päivää (doketakseli yksinään). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 41,6 % (kapesitabiini + doketakseli) ja 29,7 % (doketakseli yksinään); p = 0,0058. Aika taudin etenemiseen oli pidempi kapesitabiinin ja
doketakselin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p < 0,0001). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 186 päivää (kapesitabiini + doketakseli) ja 128 päivää (doketakseli yksinään).
Kapesitabiinimonoterapia, sen jälkeen kun taksaaneja tai antrasykliiniä sisältävä solunsalpaajahoito
oli osoittautunut tehottomaksi, tai kun antrasykliinihoitoa ei voida käyttää
Tulokset kahdesta kliinisestä faasin II tutkimuksesta (monikeskustutkimuksia) tukevat kapesitabiinin käyttöä monoterapiana potilaille, joille solunsalpaajahoito taksaaneilla ja antrasykliineillä ei tuottanut tulosta tai joille antrasykliinihoito ei sovi. Näissä tutkimuksissa yhteensä 236 potilasta hoidettiin kapesitabiinilla (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa, jonka jälkeen yhden viikon tauko). Objektiivinen hoitovaste oli (tutkijoiden arvion mukaan) 20 % (ensimmäisessä tutkimuksessa) ja 25 % (toisessa tutkimuksessa). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 93 ja 98 päivää. Eloonjäämisajan mediaani oli 384 ja 373 päivää.
Meta-analyysi perustuu 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu yli 4700 potilasta joko kapesitabiinin monoterapialla tai kapesitabiinilla yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri syöpätyypissä (suolisto-, kolorektaali-, maha- ja rintasyövässä). Kapesitabiinilla hoidettavilla potilailla, joilla esiintyi käsi-oireyhtymä, oli pidempi kokonaiselinaika verrattuna potilaisiin, joille ei esiintynyt käsi-jalkaoireyhtymää. Mediaanit kokonaiselinajalle olivat 1100 pv (95 % luottamusväli 1007 - 1200) ja 691 pv (95 % luottamusväli 638 - 754) vastaavasti. Riskisuhde oli 0,61 (95 % luottamusväli 0,56 - 0,66).
viitelääkevalmiste, joka sisältää kapesitabiinivalmisteen käytöstämyyntilupaakaikkien pediatristen potilasryhmien
hoidossa käyttöaiheissa paksusuolisyöpä, kolorektaalisyöp , mahasyöpä ja rintasyöpä (ks. kohta 4.2
ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Kapesitabiinin farmakokinetiikkaa on selvitettyeitutkimuksissa annosvälillä 502 – 3514 mg/m2/päivä. Kapesitabiinin 5´-deoksiLääkevalmisteella-5-fluorosytidiinin (5’-DFCR) ja 5´-deoksi-5-fluorouridiinin (5´-DFUR)
farmakokineettiset muuttujat eivät eronn t päivinä 1 ja 14. 5-FU:n AUC-arvo oli 30 – 35 % korkeampi päivänä 14 verrattuna päivään 1. Kapesitabiiniannoksen pienentäminen vähentää systeemistä altistusta 5-FU:lle suhteessa enemmän, sillä aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikka ei ole lineaarinen.
Oraalisen annostelun j een kapesitabiini imeytyy nopeasti ja ekstensiivisesti. Imeytymisen jälkeen kapesitabiini pilkkoutuu ekstensiivisesti 5´-DFCR- ja 5´-DFUR-metaboliiteiksi. Ruoan läsnä ollessa imeytymisnopeus laskee. Ruoalla on kuitenkin vain vähäinen vaikutus 5´-DFUR:n ja sen lopputuotteen, 5-FU:n, AUC-arvoihin. Annettaessa 1250 mg:n/m2 annos ruoan jälkeen päivänä 14 oli kapesitabiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax, mikrog/ml) 4,67, 5’-DFCR:n 3,05, 5’-DFUR:n 12,1, 5-FU:n 0,95 ja FBAL:n 5,46. Aika kapesitabiinin huippupitoisuuden saavuttamiseen (Tmax, h) oli 1,50, 5’-DFCR:n 2,00, 5’-DFUR:n 2,00, 5-FU:n 2,00 ja FBAL:n 3,34. Kapesitabiinin
AUC0-∞(mikrog x h/ml) oli 7,75, 5’-DFCR:n 7,24, 5’-DFUR:n 24,6, 5-FU:n 2,03 ja FBAL:n 36,3.
Kapesitabiinin ensimmäinen metaboliitti, 5´-DFCR, syntyy maksassa karboksyyliesteraasin vaikutuksesta. Tämä metaboliitti muuttuu edelleen 5´-DFUR:ksi sytidiinideaminaasin vaikutuksesta, jota esiintyy pääasiassa maksassa ja tuumorikudoksissa. Tymidiinifosforylaasi (ThyPase) aktivoi sitten 5´-DFUR:n edelleen. Katalyyttiseen aktivointiin osallistuvia entsyymejä on sekä kasvainkudoksessa
että terveessä kudoksessa, mutta terveessä kudoksessa yleensä vähäisemmässä määrin. Kapesitabiinin asteittainen, entsymaattinen biotransformaatio 5-FU:ksi johtaa suurempiin pitoisuuksiin tuumorikudoksissa verrattuna terveisiin kudoksiin. Kolorektaalituumorien kohdalla 5-FU:n syntyminen näyttäisi suurimmaksi osaksi tapahtuvan kasvainkudoksen stroomasoluissa. Oraalisen kapesitabiinin jälkeen kolorektaalisyöpäpotilaiden tuumorin ja viereisen kudoksen 5-FU-pitoisuuksien suhde oli 3,2 (vaihteluväli 0,9 - 8,0). Tuumorin ja plasman 5-FU-pitoisuuksien suhde oli 21,4 (vaihteli välillä 3,9 ja 59,9, n = 8), kun taas terveen kudoksen ja plasman pitoisuuksien suhde oli 8,9 (vaihteli 3,0:sta 25,8:aan, n = 8). Tymidiinifosforylaasin aktiviteettia mitattiin ja sen havaittiin olevan nelinkertainen primaarisessa kolorektaalituumorissa viereiseen kudokseen verrattuna. Immunohistokemiallisten tutkimusten perusteella tymidiinifosforylaasia näyttäisi suurimmaksi osaksi esiintyvän kasvainten stroomasoluissa.
Dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPD) pilkkoo 5-FU:n edelleen vähemmän toksiseksi dihydro-5-fluorourasiiliksi (FUH2). Dihydropyrimidinaasi pilkkoo pyrimidiinirenkaan, jolloin muodostuu 5-fluoro-ureidopropionihappoa (FUPA). Lopulta β-ureido-propionaasi pilkkoo FUPA:n edelleen α-fluoro-β-alaniiniksi (FBAL), joka erittyy virtsaan. Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) aktiivisuus on reaktion nopeutta rajoittava vaihe. DPD:n puute voi johtaa kapesitabiinin toksisuuden kasvuun (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).
muuttumattomana kapesitabiinina virtsaan.
Kapesitabiinin eliminaation puoliintumisaika (t½, h) oli 0,85, 5’-DFCR:n 1,11, 5’-DFUR:n 0,66, 5-FU:n 0,76 ja FBAL:n 3,23. Kapesitabiini ja sen metaboliitit poistuvat elimistöstä suurimmaksi osaksi virtsan kautta. Annoksesta 95,5 % erittyy virtsaan FBAL:n ollessa päämetaboliitti (57 % annoksesta). Erittyminen ulosteisiin on vähäistä (2,6 %). Noin 3 % annoksesta erittyy
Faasi I -tutkimuksessa, jossa selvitettiin kapesitabiinin vaikutustaenää
joko doketakselin tai paklitakselin
farmakokinetiikkaan ja päinvastoin, ei havaittu kapesitabiinilla olevan vaikutusta doketakselin tai
paklitakselin farmakokinetiikkaan (Cmax ja AUC) eikäoledoketakselilla tai paklitakselilla 5’-DFUR:n
Kapesitabiinihoitoa (1250 mg/m2 kahdesti vuorokaudessa) saaneiden 505 kolorektaalisyöpäpotilaan tuloksista tehtiin farmakokineettinen populaatioanalyysi. Potilaan sukupuoli, maksametastaasien olemassaolo tai puuttuminen lähtötilanteessa, Karnofskyn toimintakykyluokka, kokonaisbilirubiini, seerumin albumiini, ASAT i ALAT eivät vaikuttaneet merkittävästi 5´-DFUR:n, 5-FU:n tai FBAL:n farmakokinetiikkaan.
Potilaat, joilla on maksametastaaseista johtuva maksan vajaatoiminta: Farmakokineettisen tutkimuksen perusteella kapesitabiinin biologinen hyötyosuus ja potilaan altistus 5-FU:lle saattavat olla suuremmat niillä syöpäpotilailla, joilla on maksametastaaseista johtuva lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joilla vajaatoimintaa ei ole. Tietoja ei ole farmakokinetiikasta potilailla, jotka kärsivät vaikeasta maksan vajaatoiminnasta.
Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: Munuaisten vajaatoiminnasta (asteeltaan lievästä vaikeaan) kärsivillä syöpäpotilailla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa ei nähty viitteitä siitä, että kreatiniinipuhdistumalla olisi vaikutusta muuttumattoman lääkeaineen tai 5-FU:n farmakokinetiikaan. Kreatiniinipuhdistumalla havaittiin olevan merkitystä systeemiselle 5´-DFUR-altistukselle (kun kreatiniinipuhdistuma pienenee 50 %:lla, 5´-DFUR:n AUC kasvaa 35 %) ja FBAL-altistukselle (kun kreatiniinipuhdistuma pienenee 50 %:lla, FBAL:n AUC kasvaa 114 %). FBAL on metaboliitti, jolla ei ole antiproliferatiivista vaikutusta.
Iäkkäät: Farmakokineettiseen populaatioanalyysiin osallistuneet potilaat olivat hyvin eri-ikäisiä (27 - 86-vuotiaita) ja heistä 234 (46 %) oli vähintään 65 vuotta täyttäneitä. Tutkimuksesta saatujen
tietojen perusteella potilaan iällä ei ole merkitystä 5´-DFUR:n tai 5-FU:n farmakokinetiikalle. FBAL:n
AUC kasvoi iän myötä (20 %:n lisäys ikään johti FBAL:n AUC-arvon nousuun 15 %:lla). Tämä nousu johtui todennäköisesti munuaisten toiminnan muuttumisesta.
Etniset tekijät: Annosteltaessa kabesitabiinia oraalisesti 825 mg/m2 kaksi kertaa päivässä
Toksisuustutkimuksissa, joissa käytettiin toistuvia annoksia, kapesitabiinin päivittäinen oraalinen annostelu Cynomolgus-apinoille ja hiirille aiheutti fluoropyrimidiineille tyypillisiä toksisia vaikutuksia ruoansulatuskanavassa, imukudoksissa ja verta muodostavissa elimissä. Toksisuusoireet olivat ohimeneviä. Kapesitabiinilla huomattiin ihotoksisuutta, joka ilmeni degeneratiivisina/regressiivisina muutoksina. Kapesitabiinilla ei todettu maksaan eikä keskushermostoon kohdistuvaa toksisuutta. Cynomolgus-apinoilla kardiovaskulaarista toksisuutta (esim. PR- tai QT-ajan piteneminen) oli
havaittavissa laskimonsisäisen annon (100 mg/kg), mutta ei toistuvien suun kautta annettujen annosten (1379 mg/m2/vrk) jälkeen.myyntilupaa
Tavanomaisissa hedelmällisyystutkimuksissa havaittiin naarashiirillä kapesitabiinin aiheuttamia
fertiliteettihäiriöitä, jotka kuitenkin lääkkeettömän jakson aikana olivat hävinneet. 13 viikkoa
kestäneen tutkimuksen aikana havaittiin lisäksi atrofisia ja degeneratiivisia muutoksia uroshiirten
sukupuolielimissä. Nämä muutokset olivat kuitenkin korjaa tuneet lääkkeettömän jakson jälkeen (ks.
kohta 4.6).
Embryotoksisuutta ja teratogeenisuutta selvittäv ssäolehiiritutkimuksissa havaittiin annoksen
suurenemisen myötä lisääntyvää imeytymistä sikiöön sekä annosriippuvaista teratogeenisuutta.
FARMASEUTTISETLääkevalmisteellaTIEDOT
Apinoilla havaittiin keskenmenoja ja sikiökuolleisuutta korkeilla annoksilla, mutta teratogeenisuutta ei
Kapesitabiini ei ollut mutageeninen
n vitro bakteereissa (Amesin testi) eikä nisäkässoluissa
(Kiinalainen hamsteri, V79/HPRT-geenimutaatiokoe). Kuten muutkin nukleosidianalogit (eli 5-FU), kapesitabiini oli klastogeeninen ihmisen lymfosyyteissä (in vitro), ja hiiren luuytimen mikronukleustestissä havaittiin positiivinen trendi (in vivo).
Tablettirunko: talkki (E553b) vedetön laktoosi
kroskarmelloosinatrium (E468) hypromelloosi (E464) mikrokiteinen selluloosa (E460) magnesiumstearaatti(E572)
Kalvopäällyste: hypromelloosi (E464) titaanidioksidi (E171) laktoosimonohydraatille makrogoli
keltainen rautaoksidi (E172) ja punainen rautaoksidi (E172).
Alu/Alu läpipainopakkaus sisältää10 kalvopäällysteistä tablettia. Yksi kotelo sisältää 60 kalvopäällysteistä tablettia (kuusi kymmenen tabletin läpipainoliuskaa).
Capecitabine SUN 500 mg kalvopäällysteinen tabletti.
Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 500 mg ja kapesitabiinia.
Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 68,95 mg vedetöntä laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
Capecitabine SUN 500 mg kalvopäällysteiset ovat soikeita, kaksoiskuperia,myyntilupaavaalean persikanvärisiä 17,5 mm x 8,7 mm tabletteja, joissa on merkintä ”500” toisella puolell .
Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi liitännäishoitonaenääpotilaille, joilta on poistettu kirurgisesti
Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi metastasoituneenei
kolorektaalisyövän hoitoon (ks. kohta 5.1).
Kapesitabiini on tarkoitettuLääkevalmisteellakäytettäväksi nsivaiheen yhdistelmähoitona platinajohdannaisen kanssa potilaille, joilla on edennyt mahasyöpä (ks. kohta 5.1).
Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmähoitona doketakselin (ks. kohta 5.1) kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä, kun sytotoksinen solunsalpaajahoito on osoittautunut tehottomaksi. Aikaisempiin hoitoihin on kuuluttava antrasykliini. Kapesitabiini on tarkoitettu käytettäväksi myös monoterapiana potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä, sen jälkeen kun taksaaneja ja antrasykliiniä sisältävä solunsalpaajahoito
on osoittautunut tehottomaksi tai kun jatkohoitoa antrasykliinillä ei voida käyttää.
Rintasyöpämyyntilupaa
tulisi saada esilääkityksenä riittävä nesteytys sekä antiemeettejä ennen sisplatiinin ntoa sisplatiinin valmisteyhteenvedon mukaisesti. Oksaliplatiinin valmisteyhteenvedon mukaista esilääkitystä
antiemeeteillä suositellaan potilaille, jotka saavat kapesitabiinin ja oksalip atiinin yhdistelmähoitoa.
Luokan III paksusuolisyöpää sairastavien potilaiden liitännäishoidon hoi osuositus on 6 kuukautta.
Yhdistelmähoitona doketakselin kanssa suositeltu kapesitabiinin aloitusannos metastasoituneen rintasyövän hoidossa on 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan, jonka jälkeen
seuraa 7 päivän tauko, ja doketakselin annos 75 mg/m2 yhdenenäätunnin i.v. -infuusiona joka kolmas viikko. Kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavien potilaiden tulisi käyttää esilääkityksenä jotakin oraalista kortikosteroidia, kutenole deksametasonia, ennen doketakselin antoa. Esilääkityksen annostusohjeet löytyvät doketakselein valmisteyhteenvedosta.
T ysi annos
seuraavaa hoitojaksoa varten
< 100 x 109/l, ei tule hoitaa kapesitabiinilla. Kapesitabiinihoito on lopete ava, jos hoitojakson aikana otetut ylimääräiset laboratoriokokeet osoittavat neutrofiilimäärän laskevan alle 1,0 x 109/l tai verihiutaleiden määrän laskevan alle 75 x 109/l.
Annoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettenääessä kapesitabiinia kolmen viikon jaksoissa
yhdistelmähoidoissa
Kapesitabiiniannoksen säätäminen, jos toksisuusoireita esiintyy käytettäessä kapesitabiinia kolmen viikon jaksoissa yhdistelmähoidoissa, tulisi tehdä tauoleukon 3 mukaisesti ja yhdistelmähoidossa
käytetyn lääkkeen annoksen säätäminen kyseisten valmisteiden valmisteyhteenvetojen mukaisesti. ei
aloittamiselle uudestaan ovat olemassa.
Jos hoitojakson alussaLääkevalmisteellajoko kapesitabiinin t i yhdistelmähoidon toisten lääkkeiden antoa on tarpeen lykätä, kaikkien lääkkeiden antoa tulee viivästyttää, kunnes edellytykset kaikkien lääkkeiden
Jos hoitava lääkäri ei pidä hoitojakson aikana esiintyviä toksisuusoireita kapesitabiiniin liittyvinä, kapesitabiinihoitoa voidaan j tk ja toisen lääkkeen annosta säätää kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedon mukaisesti.
Kapesitabiinimonoterapiassa alkuannoksen säätäminen ei ole tarpeen. Hoitoon liittyviä asteen III tai
Yhdistelmähoidossa doketakselin kanssa: yli 60-vuotiaillamyyntilupaapotilailla on havaittu lisääntynyt
(yli
suositeltavaa, että
määrä asteiden III ja IV hoitoon liittyviä haittavaikutuksia sekä hoitoon liittyviä, vakavia
aloitusannoksen pienentämistä 75 %:iin (950 mg/menääkaksi kertaa vuorokaudessa). Jos yli
60-vuotiailla potilailla ei havaita toksisuutta, kun heitä on hoidettu kapesitabiinin ja
doketakselin yhdistelmällä käyttäen kapes tabiininole
pienennettyä aloitusannosta, voidaan
kapesitabiinin annosta asteittain varovaiseisti nostaa 1250 mg:aan/m2 kaksi kertaa
kolorektaalisyöpä,
Foliinihappo/foolihappo: Kapesitabiinin ja foliinihapon yhdistelmätutkimus antoi viitteitä siitä, ettei
fenytoiinin myrkytysoireita. Potilaita, jotka käyttävät fenytoiinia ja kapesitabiinia samanaikaisesti, on seurattava säännöllisesti siltä varalta, että plasman fenytoiinipitoisuudetmyyntilupaakohoav .
lisätä toksisuutta, sillä kun kapesitabiinia annetaan yksinään, sen korkein siedetty annos (= MTD)
Tietoja kapesitabiinn vaikutuksesta hmisen hedelmällisyyteen ei ole saatavilla. Keskeisiin kapesitabiinitutkimuksiin otettiin hedelmällisessä iässä olevia naisia ja miehiä vain jos he suostuivat käyttämään jotain luotettavaa ehkäisymenetelmää raskauden estämiseksi tutkimuksen aikana ja kohtuullisen ajan tutkimuks n päättymisen jälkeen.
Taulukossa 4 on lueteltu kapesitabiinimonoterapiaan liittyvät haittavaikutukset, joiden syy-yhteyden kapesitabiiniin tutkija on arvioinut mahdolliseksi, todennäköiseksi tai epätodennäköiseksi. Vastaavasti taulukossa 5 on lueteltu kapesitabiiniyhdistelmähoidon haittavaikutukset useissa käyttöaiheissa eri kemoterapiahoidoissa. Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 - < 1/10),a melko harvinainen (≥ 1/1 000 - < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukossa 4 esitetään kapesitabiinimonoterapiaan liittyneet haittavaikutukset, jotka perustuvat kolmen päätutkimuksen ja yli 1900 potilaan turvallisuustietojen yhdistettyyn analyysiin (tutkimukset M66001, SO14695 ja SO14796). Haittavaikutukset on lisätty vastaavaan yleisyysluokkaan haittavaikutusten kokonaisesiintyvyyden mukaan yhdistetyssä analyysistä.
Taulukko 4 Yhteenveto hoitoon liittyneistä haittavaikutuksista, joita raportoitiin kapesitabiiniamonoterapiaa saaneilla potilailla
Herpes virusinfektio,
hengitysteidenei
tu ehdus
sieni-infektio, infektio,
huononeminen, ataksia,
ilmavaivat, suun
nokkosihottum ,
jalkapohj en eryteema,
ihoreaktiot,
kasvojen rvotus,
kuten Stevens-
Kipu raajoissa,ole
virtsanpidätyskyvyttö-
Osa haittavaikutuksista on toisen yhdistelmähoidossa käytetyn valmisteen käytön yhteydessä tavallisesti esiintyviä (esimerkiksi perifeerinen sensorinen neuropatia doketakselin tai oksaliplatiinin kanssa, hypertensio bevasitsumabin kanssa). Kapesitabiinin myötävaikutusta haittavaikutusten ilmenemiseen ei kuitenkaan voida poissulkea.
Taulukko 5 Yhteenveto haittavaikutuksista, joita kapesitabiiniyhdistelmähoidossa on raportoitu
kapesitabiinimonoterapiassa havaittujen haittojen lisäksi tai joita on esiintynyt
enemmän kuin kapesitabiinimonoterapiassa
suun kandidaasi, ylempien
Luuytim n heikentynyt
t iminta, +kuumeinen
n utropenia
hypokalsemia, hyperglykemia
Hikka, nielun ja kurkunpään
kipu, dysfonia
tuntohäiriö, suun parestesia,
suun heikentynyt tunto,
Leukakipu, lihasspas i, trimus,
v rtsaamiskipu
+ Jokaisen haittavaikutuksen esiintyvyys perustuu kaikkiin asteisiin. Haittavaikutuksien, jotka on merkitty “+”, esiintyvyys perustuu asteisiin 3 - 4. Haittavaikutukset on lisätty korkeimman esiintyvyyden perusteella, joka on havaittu yhdistelmähoitojen päätutkimuksissa.
Kapesitabiinin monoterapiatutkimuksissa (1250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi-jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 53 – 60 % (sisältäen suolistosyövän liitännäishoitoa, metastasoituneen kolorektaalisyövän ja rintasyövän hoitoa koskevat tutkimukset). Vastaavasti esiintyvyys metastasoituneen rintasyövän hoidossa oli 63 % kapesitabiini/doketakselin haarassa. Kapesitabiinin yhdistelmähoidossa (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan joka kolmas viikko) kaikenasteisten käsi-jalkaoireyhtymien esiintyvyys oli 22 – 30 %.
Meta-analyysi perustuu 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu yli 4700 potilasta joko kapesitabiinin monoterapialla tai kapesitabiinilla yhdistettynä eri kemoterapiahoitoihin useassa eri syöpätyypissä (suolisto-, kolorektaali-, maha- ja rintasyövässä). Kaikenasteisia käsi-jalkaoireyhtymiä
esiintyi 2066 (43 %) potilaalla 239 päivän (mediaaniaika 95 %:n luottamusväli 201 - 288) kuluttua kapesitabiinihoidon aloittamisesta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset seuraavat kovariaatit korreloivat tilastollisesti merkitsevästi käsi-jalkaoireyhtymän lisääntyneeseen esiintymisriskiin: kapesitabiinin aloitusannoksen nostaminen (gramma), kumulatiivisen kapesitabiiniannoksen alentaminen (0,1 kg*), lisääntynyt suhteellinen annosintensiteetti ensimmäisen 6 viikon aikana, hoitoajan pidentäminen tutkimuksessa (viikkoja), korkeampi ikä (10 vuoden lisäys), naissukupuoli ja hyvä ECOG suorituskyvyn lähtötaso (0 vs ≥1).
tutkimuksen turvallisuustiedoista, joissa on ollut mukana 949 potilaanmyyntilupaatiedot (2 faasi III:n ja 5 faasi II:n kliinistä tutkimusta metastasoituneessa kolorektaalisyövässä ja metastasoituneessa rintasyövässä).
Taulukoissa 4 ja 5 kuvattujen haittavaikutusten lisäksi myös seuraavat ha ttavaikutukset (esiintyvyys
on alle 0,1 %) on liitetty kapesitabiinimonoterapiaan: kardiomyopatia, sydämen vajaatoiminta,
äkkikuolema ja kammiolisälyöntisyys. Tiedot perustuvat yhdistettyyn analyysiin seitsemän kliinisen
Enkefalopatiaenää
Perustuen yllämainittuun yhdistettyyn analyysiin 7 kliinisen tutkimuksen turvallisuustiedoista
enkefalopatia on liitetty kapesitabiinin monoterapiaan taulukoissa 4 ja 5 kuvattujen haittavaikutuksien
lisäksi. Sen esiintyvyys on alle 0,1 %
Erityisryhmät Lääkevalmisteella
Kapesitabiinimonoterapian ja kapes tabiini/doketakselin -yhdistelmähoidon turvallisuustietojen analyysi osoitti, että hoitoon liittyviä asteiden 3 ja 4 sekä vakavia haittavaikutuksia esiintyi yli 60-vuotiailla enemmän kuin lle 60-vuotiailla. Kapesitabiini/doketakseli -yhdistelmähoidossa yli 60-vuotiaat keskeyttivät hoitonsa alkuvaiheessa haittavaikutusten vuoksi useammin kuin alle 60-vuotiaat.
4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset kohonnut ikä (10 vuoden lisäys) nosti tilastollisesti merkittävästi käsi-jalkaoireyhtymän ja ripulin esiintymisriskiä ja alensi neutropenian esiintymisriskiä.
Meta-analyysin tulokset perustuvat 14 kliiniseen tutkimukseen, joissa on hoidettu kapesitabiinilla yli 4700 potilasta. Yhdistämällä kaikki tutkimukset naissukupuoli nosti tilastollisesti merkittävästi käsi-jalkaoireyhtymän ja ripulin esiintymisriskiä ja alensi neutropenian esiintymisriskiä.
Kun analysoitiin kapesitabiinimonoterapian turvallisuutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa munuaisten vajaatoiminta, havaittiin hoitoon liittyneiden asteiden III ja IV haittavaikutusten ilmaantuvuuden olleen suurempi näillä potilailla verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten vajaatoimintaa ei ollut. Ilmaantuvuus oli 36 % niiden potilaiden ryhmässä, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa, n = 268; 41 % potilasryhmässä, joilla oli lievä vajaatoiminta, n = 257, ja 54 % potilasryhmässä, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, n = 59 (ks. kohta 5.2). Annoksen pienentämiseen oli useammin tarvetta potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten
vajaatoiminta (44 %) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (33 %) tai joilla oli lievä vajaatoiminta (32 %). Hoidon keskeyttäminen alkuvaiheessa oli myös yleisempää keskivaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla (21 % kahden ensimmäisen hoitojakson aikana) verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa (5 %) tai joilla oli lievä vajaatoiminta (8 %).
Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset aineet, antimetaboliitit, pyrimidiinianalogit, ATC koodi:
Kapesitabiini on ei-sytotoksinen fluoropyrimid n karbamaatti,ole
joka suun kautta annettuna toimii
sytotoksisen metaboliittinsa, 5-fluorourasiilin (5-FU), esiasteena. Kapesitabiini aktivoituu usean eri entsymaattisen vaiheenLääkevalmisteellakautta (ks. kohta 5.2). Aktivaatioketjun viimeiseen, 5-FU:ta synnyttävään vaiheeseen osallistuvaa entsyymiä, tymidiinifosforylaasia (ThyPase), on tuumorikudoksessa, mutta
myös normaaleissa kudoksissa, joskin pienempiä määriä. Ihmisen syöpää kuvaavissa malleissa, joissa käytetään toisista lajeista peräisin olevia kudossiirteitä, kapesitabiinilla osoittautui olevan synergistinen vaikutus yhdessä doketakselin kanssa. Tämän syynä voi olla doketakselin aiheuttama tymidiinifosforylaasin lisääntyminen.
5-FU:n on osoitettu est vän deoksiuridyylihapon metyloitumista tymidyylihapoksi rakennusaineenvaihdunnassa ja siten häiritsevän deoksiribonukleiinihapon (DNA) synteesiä. 5-FU johtaa myös RNA:n ja proteiinisynteesin estoon solussa. Koska DNA ja RNA ovat välttämättömiä solunjakautumiselle ja -kasvulle, voisi 5-FU:n vaikutustapa olla tymidiinivajeen kautta aiheutuva solun tasapainoton kasvu ja solukuolema. DNA- ja RNA-puutosten vaikutukset näkyvät selvimmin vilkkaasti kasvavissa soluissa, jotka metaboloivat 5-FU:ta nopeammin.
1987 potilasta satunnaistettiin saamaan joko kapesitabiinihoitoa (1250 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi yhden viikon tauko; kolmen viikon hoitojaksoja jatkettiin 24 viikon ajan) tai 5-FU:ta ja leukovoriinia (Mayo-hoito: 20 mg/m2 leukovoriinia i.v., jota seurasi 425 mg/m2 5-FU:ta i.v.-boluksena päivinä 1-5 joka 28. päivä 24 viikon ajan). Kapesitabiini oli vähintään yhtä tehokas kuin i.v.-hoitona annettu 5-FU/LV tautivapaan elinajan suhteen protokollan mukaisella potilasjoukolla (riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,80 - 1,06). Kun koko
satunnaistettu potilasjoukko huomioitiin, tilastollinen testi osoitti seuraavia tautivapaan elinajan ja kokonaiselinajan riskisuhteita (kapesitabiini vs. 5-FU/LV): 0,88 (95 %:n luottamusväli 0,77 - 1,01; p = 0,068) ja 0,86 (95 %:n luottamusväli 0,74 - 1,01; p = 0,060). Tilastollisessa analyysissä seuranta-ajan mediaani oli 6,9 vuotta. Etukäteen suunnitellussa Coxin monimuuttuja-analyysissä kapesitabiini oli tehokkaampi kuin 5-FU/LV-boluksena. Seuraavat tekijät määriteltiin etukäteen mukaanottokriteereiksi tilastollisen analyysimallin suunnitelmassa: ikä, aika leikkauksesta satunnaistamiseen, sukupuoli, CEA:n lähtötaso, imusolmukkeiden lähtötaso ja maa. Koko
Yhden satunnaistetun, kontrolloidun, faasi III monikeskustutkimuksen tulokset tukevat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin (XELOX) yhdistelmän käyttöä liitännäishoitona paksusuolisyöpäpotilailla, joilla on asteen III (Dukes C) paksusuolisyöpä (tutkimus NO16968). Tässä tutkimuksessa 944 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinia (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi yhden viikon tauko; kolmen viikon hoitojaksoja jatkettiin 24 viikon ajan) yhdistettynä
(HR=0,80, 95 % CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Kolmen vuoden DFS oli XELOX-haarassa 71 % ja 5-FU/LV-haarassa 67 %. Toissijaisen päätetapahtuman RFS:n analyysi ukee näitä tuloksia, kun verrattiin XELOX-haaraa 5-FU/LV-haaraan (HR=0,78; 95 % CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024).
oksaliplatiiniin (130 mg/m2 laskimonsisäisenä 2 tunnin infuusiona 3 viikon hoitojakson 1. päivänä). 942 potilasta satunnaistettiin saamaan boluksena 5-FU:ta ja leukovoriinia.myyntilupaaDFS:n ensisijaisessa analyysissa ITT-populaatiossa XELOX osoittautui merkitsevästi paremmaksi kuin 5-FU/LV
XELOX-hoidolla saatiin viitteitä paremmasta kokonaiselinajasta (HR=0,87; 95 % CI=[0,72; 1,05];
p=0.1486), mikä tarkoittaa 13 %:n pienenemistä kuoleman riskissä. 5 vuoden elossaolo-osuus oli
XELOX-haarassa 78 % ja 5-FU/LV -haarassa 74 %. Tehoa kuvaavat tulokset perustuvat
mediaaniseuranta-aikoihin, jotka olivat kokonaiselinajalle 59 kk ja DFS:lle 57 kk. Haittatapahtumiin
liittyvät hoidon keskeytykset olivat ITT-populaatiossa yleisempiäenää
XELOX-yhdistelmähoitohaarassa
(21 %) kuin 5-FU/LV-monoterapiahaarassa (9 %).
Kapesitabiinimonoterapia metastaattisessa paksusuolisyövässä
Kahdesta identtisestäLääkevalmisteellakliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistetut, verrokkiryhmää käyttäen
tehdyt monikeskustutkimukset SO14695, SO14796) saadut tulokset tukevat kapesitabiinin käyttöä metastaattisen kolorektaalisyövän ensivaiheen hoitona. Näissä tutkimuksissa 603 potilasta satunnaistettiin kapesitabiinihoidolle (kolmen viikon jaksoina, 1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja 604 potilasta 5-FU:n ja leukovoriinin yhdistelmähoidolle (Mayo-hoito: leukovoriinia i.v. 20 mg/m², jonka jälkeen
425 mg:n/m² 5-FU-bolus .v. päivästä 1 päivään 5. Hoito annettiin 28 päivän välein.). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 25,7 % (kapesitabiini) ja 16,7 % (Mayo-hoito); p<0,0002. Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 140 päivää (kapesitabiini) ja 144 päivää (Mayo-hoito). Eloonjäämisajan mediaani oli 392 päivää (kapesitabiini) ja 391 päivää (Mayo-hoito). Tällä hetkellä ei ole saatavilla tuloksia tutkimuksista, joissa kapesitabiinimonoterapiaa kolorektaalisyövässä olisi verrattu ensivaiheen yhdistelmähoitoihin.
Yhdistelmähoito ensilinjan metastaattisessa kolorektaalisyövässä
Tulokset kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verokkiryhmiä käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä ensilinjan hoitona yhdessä oksaliplatiinin tai oksaliplatiinin ja bevasitsumabin kanssa metastaattisessa kolorektaalisyövässä (NO16966-tutkimus). Tutkimus muodostui kahdesta vaiheesta: ensimmäisessä vaiheessa 634 potilaista satunnaistettiin kahteen hoitoryhmään (XELOX tai FOLFOX-4) ja toisessa vaiheessa käytettiin 2x2-faktorimallia, jossa 1401 potilasta satunnaistettiin neljään eri hoitoryhmään: XELOX + plasebo, FOLFOX-4 + plasebo, XELOX + bevasitsumabi ja FOLFOX-4 + bevasitsumabi. Katso hoito-ohjelmat taulukosta 6.
potilasryhmässä (ks. taulukko 7). Tulokset osoittavat, että XELOX on eloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 7). XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän ja FOLFOX-4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmän vertailu toteutettiin ennalta määritellyn eksploratiivisen analyysin ulla. XELOX-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä oli tässä alaryhmien vertailussa taudista vapaan eloonjäämisen suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmä (riskisuhde 1,01; 97,5 %:n luottamusväli 0,84 - 1,22). Intent-to-treat ryhmän seuranta-ajan mediaani oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 1,5 vuotta. Myös tiedot analyyseista vuoden jatkoseuranta-ajan jälkeen on esitetty taulukossa 7. Kuitenkaan hoidon aikainen taudista vapaa eloonjäämisanalyysi (PFS) ei vahvistanut yleisen PFS- ja kokonaiselinaika (OS)- analyysien tuloksia: XELOX- ja FOLFOX-4-hoitojen riskisuhde (HR) oli 1,24 ja 97,5 %:n luottamusväli 1,07, 1,44. Vaikka herkkyysanalyysit osoittavat hoito-ohjelmien erojen sekä kasvaimen arvioinnin ajoituksen vaikuttavan hoidon aikaiseen PFS-analyysiin, täydellistä selitystä tälle tulokselle ei ole.
Satunnaistetussa, kontrolloidusts faasin III tutkimuksessa (CAIRO) tutkittiin kapesitabiinin
kapesitabiinin (1000 mg/m2 kaksi ker aa vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m2 päivänä 1) yhdistelmästä. Kaikkia hoitosyklejä annettiin kolmen viikon välein. Intent-to- treat-ryhmän ensilinjan hoidossa taudista vapaan eloonjäämisen mediaani oli kapesitabiinimonoterapian yhteydessä 5,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli 5,1-6,2 kuukautta) ja XELIRI-hoidon yhteydessä 7,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli, 7,0 - 8,3 kuukautta, p=0,0002). Ensilinjan XELIRI-hoitoon liittyi kuitenkin suurentunut maha-suolikanavan toksisuuden ja neutropenian esiintyvyys (XELIRI-hoidossa 26 % ja ensilinjan kapesitabiinihoidossa 11 %).
Tiedot satunnaistetusta kliinisestä tutkimuksesta (Souglakos et al, 2012), jossa FOLFIRI + bevasitsumabi -hoitoa verrattiin XELIRI + bevasitsumabi -hoitoon, eivät osoittaneet hoitojen välillä
kapesitabiinia 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa 14 päivän ajan yhd stettynä
merkittäviä eroja tautivapaan elinajan ja kokonaiselinajan suhteen. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko FOLFIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmää (ryhmä A,myyntilupaa= 167) tai XELIRI-hoidon ja bevasitsumabin yhdistelmää (ryhmä B, n = 166). Ryhmässä B käytettiin XELIRI-hoitona
enemmän hoidon siirtämisiä myöhempään ajankohtaan, a oksen pienentämisiä ja hoidon
Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin II monikeskustutkimuksestaole
(AIO KRK 0604) saadut tiedot
tukevat kapesitabiinin (aloitusannos 800 mg/meikahden viikon ajan kolmen viikon välein),
irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmän käyttöä ensilinjan hoitona metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaid n hoitoon. 120 potilasta satunnaistettiin muunnettuun XELIRI-hoitoon kapesitabiinin, irino ekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini 800 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko, irinotekaani 200 mg/m2 30 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein ja
bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30 90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Yhteensä 127 potilasta satunnaistettiin hoitoon kapesitabiinin, oksaliplatiinin ja bevasitsumabin yhdistelmällä (kapesitabiini 1000 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko, oksaliplatiini 130 mg/m2 kahden tunnin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen
viikon välein ja bevasitsumabi 7,5 mg/kg 30 90 minuutin kestoisena infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Tutkittavan potilasjoukon seurannan keskimääräinen kestoaika oli 26,2 kuukautta, ja hoitovasteet esitetään taulukossa 8.
FOLFOX-4-hoitoa. Katso XELOX- ja FOLFOX-4-hoito-ohjel myyntilupaa(ilman plaseboa tai bevasitsumabia) taulukosta 6. XELOX-hoidon osoitettiin olevan vähintään yhtä tehokas (non-inferior) kuin FOLFOX-4
Satunnaistetusta kontrolloidusta faasin III kliinisestä monikeskustutkimuksesta (NO16967) saadut
tiedot tukevat kapesitabiinin ja oksaliplatiinin käyttöä yhdistelmänä toisen linjan hoitona
metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon. Tässä tutkimuksessa 627 me astasoitunutta
kolorektaalisyöpää sairastavaa potilasta, jotka olivat saaneet aiemmin e silinjan hoitona irinotekaanin
ja fluoropyrimidiinihoito-ohjelman yhdistelmää, satunnaistettiin saamaan joko XELOX- tai
että intent-to-treat-ryhmässä (ks. taulukko 9). Tulokset enääosoittavat, että XELOX on eloonjäämisajan suhteen yhtä tehokas kuin FOLFOX-4 (ks. taulukko 9). Intent-to-treat-ryhmän seuranta-ajan mediaani
taudista vapaan eloonjäämisen suhteen sekä ennalta sovitut kriteerit täyttävien (per protocol) ryhmässä
oli ensisijaisten analyysien ajankohtana 2,1 vuotta. Myös kuuden kuukauden jatkoseurannan jälkeen
tehtyjen analyysien tulokset on esitetty taulukossa 9.
Taulukko 9 Tutkimuksessa NO16967 hoidon vähintään samanlaisen tehon (non-inferiority)
osoittaneiden analyysien
skeiset tehon tulokset
Tulokset kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä ensivaiheen hoitona potilailla, joilla on edennyt
mahasyöpä (ML17032-tutkimus). Tässä tutkimuksessa 160 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinihoitoa (1000 mg/m2 kaksi kertaa päivässä kahden viikon ajan, jonka jälkeen seurasi 7 päivän tauko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona joka kolmas viikko). Yhteensä
156 potilasta satunnaistettiin saamaan 5-FU:ta (800 mg/m2 päivässä jatkuvana infuusiona päivinä 1 - 5 joka kolmas viikko) ja sisplatiinia (80 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko). Kapesitabiinin ja sisplatiinin yhdistelmähoito oli vähintään yhtä tehokas kuin 5-FU yhdistettynä sisplatiiniin etenemisvapaan elinajan suhteen (protokollan mukainen analyysi) (riskisuhde 0,81;
EOF: Epirubisiinia (50 mg/m2
boluksena päivänä 1 joka kolmasmyyntilupaaviikko), oksaliplatiinia
ECF: Epirubisiinia (50 mg/m2
boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), sisplatiinia (60 mg/m2
kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja 5-FU:ta (200 mg/m2 päivässä
jatkuvana infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta).
ECX: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänä 1 joka kolmas viikko), sisplatiinia (60 mg/m2
kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja kapesitabiinia (625 mg/m2 kaksi
kertaa päivässä jatkuvasti).
(130 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja 5-FU:ta (200 mg/m2
päivässä jatkuvana infuusiona keskuslaskimokatetrin kautta).
EOX: Epirubisiinia (50 mg/m2 boluksena päivänäenää1 joka kolmas viikko), oksaliplatiinia
(130 mg/m2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 joka kolmas viikko) ja kapesitabiinia
(625 mg/m2 kaksi kertaa päivässä jatkuvast )ole.
Primaarisen tehon analyysit protokollan muk isella potilasjoukolla osoittivat kapesitabiini- ja 5-FU -pohjaiset hoidot yhtä tehokkaiksi kokonaiselinajan suhteen (riskisuhde 0,86; 95 %:n luottamusväli 0,8 - 0,99) sekä samoin oksaliplatiini- ja sisplatiinipohjaiset hoidot (riskisuhde 0,92; 95 %:n luottamusväli 0,80 - 1,1). Kokona selinajan mediaani oli 10,9 kuukautta kapesitabiini- ja 9,6 kuukautta 5-FU –pohjaisessa hoidossa. Kokonaiselinajan mediaani oli 10,0 kuukautta sisplatiini- ja
Kapesitabiinia on käytetty myös yhdistelmähoidossa oksaliplatiinin kanssa edenneen mahasyövän hoidossa. Kapesitabiinin monoterapiatutkimukset osoittavat kapesitabiinin tehon edenneessä
Kuuden kliinisen lääketutkimuksen (tutkimukset SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) meta-analyysi tukee sitä, että kapesitabiini voisi korvata 5-FU:n mahasyövän hoitoon annettavana monoterapiana ja yhdistelmähoitona. Yhdistetty analyysi käsittää 3097 kapesitabiinia sisältäneellä hoito-ohjelmalla hoitoa saanutta potilasta ja 3074 5-FU:ta sisältäneellä hoito-ohjelmalla hoitoa saanutta potilasta. Eloonjäämisajan mediaani oli 703 vuorokautta (95 %:n luottamusväli: 671, 745) kapesitabiinia sisältäneellä hoito-ohjelmalla hoitoa saaneilla ja 683 vuorokautta (95 %:n luottamusväli: 646, 715) 5-FU:ta sisältävällä hoito-ohjelmalla hoitoa saaneilla potilailla. Eloonjäämisajan riskisuhde oli 0,94 (95 %:n luottamusväli: 0,89, 1,00, p=0,0489), mikä osoittaa, että kapesitabiinia sisältävät hoito-ohjelmat ovat yhtä tehokkaita 5-FU:ta sisältäviin hoito-ohjelmiin verrattuna.
Tulokset yhdestä kliinisestä faasin III tutkimuksesta (satunnaistettu, verrokkiryhmää käyttäen tehty monikeskustutkimus) tukevat kapesitabiinin käyttöä yhdistelmähoitona doketakselin kanssa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastasoitunut rintasyöpä ja joille hoito sytotoksisella kemoterapialla, antrasykliini mukaan lukien, ei tuottanut tulosta. Tässä tutkimuksessa 255 potilasta satunnaistettiin kapesitabiinin (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa kahden viikon ajan, jonka jälkeen viikon tauko) ja doketakselin (75 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko) yhdistelmähoitoon. 256 potilasta satunnaistettiin hoitoon doketakselilla yksinään (100 mg/m2 yhden tunnin i.v.-infuusiona joka kolmas viikko). Eloonjäämisaika oli pidempi kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p = 0,0126). Eloonjäämisajan mediaani oli 442 päivää (kapesitabiini + doketakseli) ja 352 päivää (doketakseli yksinään). Kaikista satunnaistetuista potilaista objektiivisen hoitovasteen sai (tutkijoiden arvion mukaan) 41,6 % (kapesitabiini + doketakseli) ja 29,7 % (doketakseli yksinään); p = 0,0058. Aika taudin etenemiseen oli pidempi kapesitabiinin ja doketakselin yhdistelmähoitoa saavassa ryhmässä (p < 0,0001). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 186 päivää (kapesitabiini + doketakseli) ja 128 päivää (doketakseli yksinään).
Kapesitabiinimonoterapia, sen jälkeen kun taksaaneja tai antrasykliiniä sisältävä solunsalpaajahoito oli osoittautunut tehottomaksi, tai kun antrasykliinihoitoa ei voidamyyntilupaakäyttää
Tulokset kahdesta kliinisestä faasin II tutkimuksesta (monikeskustutkimuksia) tukevat kapesitabiinin käyttöä monoterapiana potilaille, joille solunsalpaajahoito taksaaneilla ja antrasykliineillä ei tuottanut tulosta tai joille antrasykliinihoito ei sovi. Näissä tutkimuksissa yhtee sä 236 potilasta hoidettiin kapesitabiinilla (1250 mg/m2 kaksi kertaa vuorokaudessa, jonka jälkeen yhden viikon tauko). Objektiivinen hoitovaste oli (tutkijoiden arvion mukaan) 20 % (ensimmäisessä tutkimuksessa) ja 25 % (toisessa tutkimuksessa). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli 93 ja 98 päivää. Eloonjäämisajan mediaani oli 384 ja 373 päivää.
kapesitabiinin monoterapialla tai kapesitabiinilla yhdistettynäole
eri kemoterapiahoitoihin useassa eri
syöpätyypissä (suolisto-, kolorektaali-, maha- jaeirintasyövässä). Kapesitabiinilla hoidettavilla potilailla, joilla esiintyiLääkevalmisteellakäsi-oireyhtymä, o pidempi kokonaiselinaika verrattuna potilaisiin, joille ei ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
esiintynyt käsi-jalkaoireyhtymää. Mediaanit kokonaiselinajalle olivat 1100 pv (95 % luottamusväli 1007 - 1200) ja 691 pv (95 % luottamusväli 638 - 754) vastaavasti. Riskisuhde oli 0,61 (95 % luottamusväli 0,56 - 0,66).
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset viitelääkevalmiste, joka sisältää kapesitabiinivalmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa käyttöaiheissa paksusuolisyöpä, kolorektaalisyöpä, mahasyöpä ja rintasyöpä (ks. kohta 4.2
Kapesitabiinin farmakokinetiikkaa on selvitetty tutkimuksissa annosvälillä 502 – 3514 mg/m2/päivä. Kapesitabiinin 5´-deoksi-5-fluorosytidiinin (5’-DFCR) ja 5´-deoksi-5-fluorouridiinin (5´-DFUR) farmakokineettiset muuttujat eivät eronneet päivinä 1 ja 14. 5-FU:n AUC-arvo oli 30 – 35 % korkeampi päivänä 14 verrattuna päivään 1. Kapesitabiiniannoksen pienentäminen vähentää systeemistä altistusta 5-FU:lle suhteessa enemmän, sillä aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikka ei ole lineaarinen.
Oraalisen annostelun jälkeen kapesitabiini imeytyy nopeasti ja ekstensiivisesti. Imeytymisen jälkeen kapesitabiini pilkkoutuu ekstensiivisesti 5´-DFCR- ja 5´-DFUR-metaboliiteiksi. Ruoan läsnä ollessa imeytymisnopeus laskee. Ruoalla on kuitenkin vain vähäinen vaikutus 5´-DFUR:n ja sen lopputuotteen, 5-FU:n, AUC-arvoihin. Annettaessa 1250 mg:n/m2 annos ruoan jälkeen päivänä 14 oli kapesitabiinin huippupitoisuus plasmassa (Cmax, mikrog/ml) 4,67, 5’-DFCR:n 3,05, 5’-DFUR:n 12,1,
5-FU:n 0,95 ja FBAL:n 5,46. Aika kapesitabiinin huippupitoisuuden saavuttamiseen (Tmax, h) oli 1,50, 5’-DFCR:n 2,00, 5’-DFUR:n 2,00, 5-FU:n 2,00 ja FBAL:n 3,34. Kapesitabiinin
Kapesitabiinin ensimmäinen metaboliitti, 5´-DFCR, syntyy maksassa karboksyyliesteraasin vaikutuksesta. Tämä metaboliitti muuttuu edelleen 5´-DFUR:ksi sytidiinideaminaasin vaikutuksesta, jota esiintyy pääasiassa maksassa ja tuumorikudoksissa. Tymidiinifosforylaasi (ThyPase) aktivoi sitten 5´-DFUR:n edelleen. Katalyyttiseen aktivointiin osallistuvia entsyymejä on sekä kasvainkudoksessa että terveessä kudoksessa, mutta terveessä kudoksessa yleensä vähäisemmässä määrin. Kapesitabiinin asteittainen, entsymaattinen biotransformaatio 5-FU:ksi johtaa suurempiin pitoisuuksiin tuumorikudoksissa verrattuna terveisiin kudoksiin. Kolorektaalituumorien kohdalla 5-FU:n
syntyminen näyttäisi suurimmaksi osaksi tapahtuvan kasvainkudoksen stroomasoluissa. Oraalisen
esiintyvän kasvainten stroomasoluissa.
kapesitabiinin jälkeen kolorektaalisyöpäpotilaiden tuumorin ja viereisen kudoksen 5-FU-pitoisuuksien suhde oli 3,2 (vaihteluväli 0,9 - 8,0). Tuumorin ja plasman 5-FU-pitoisuuksien suhde oli 21,4 (vaihteli välillä 3,9 ja 59,9, n = 8), kun taas terveen kudoksen ja plasman pitoisuuks en suhde oli 8,9 (vaihteli 3,0:sta 25,8:aan, n = 8). Tymidiinifosforylaasin aktiviteettia mitattiin ja sen havaittiin olevan nelinkertainen primaarisessa kolorektaalituumorissa viereiseen kudokseen verrattuna. Immunohistokemiallisten tutkimusten perusteella tymidiinifosforylaasia näyttäisi suurimmaksi osaksi
Dihydropyrimidiinidehydrogenaasi (DPD) pilkkoo 5-FU:nenääedelleen vähemmän toksiseksi
dihydro-5-fluorourasiiliksi (FUH ). Dihydropyrimidinaasi pilkkoo pyrimidiinirenkaan, jolloin
muodostuu 5-fluoro-ureidopropionihappoa (FUPA). Lopulta β-ureido-propionaasi pilkkoo FUPA:n edelleen α-fluoro-β-alaniiniksi (FBAL), joka ereittyy virtsaan. Dihydropyrimidiinidehydrogenaasin
(DPD) aktiivisuus on reaktion nopeutta rajoittava vaihe. DPD:n puute voi johtaa kapesitabiinin toksisuuden kasvuunLääkevalmisteella(ks. kohdat 4.3 ja 4.4).
Kapesitabiinin eliminaation puoli ntumisaika (t½, h) oli 0,85, 5’-DFCR:n 1,11, 5’-DFUR:n 0,66, 5-FU:n 0,76 ja FBAL:n 3,23. Kapesitabiini ja sen metaboliitit poistuvat elimistöstä suurimmaksi osaksi virtsan kautta. Annoksesta 95,5 % erittyy virtsaan FBAL:n ollessa päämetaboliitti (57 % annoksesta). Erittyminen ulosteisiin on vähäistä (2,6 %). Noin 3 % annoksesta erittyy muuttumattomana kapesitabiinina virtsaan.
Faasi I -tutkimuksessa, jossa selvitettiin kapesitabiinin vaikutusta joko doketakselin tai paklitakselin farmakokinetiikkaan ja päinvastoin, ei havaittu kapesitabiinilla olevan vaikutusta doketakselin tai paklitakselin farmakokinetiikkaan (Cmax ja AUC) eikä doketakselilla tai paklitakselilla 5’-DFUR:n farmakokinetiikkaan.
Kapesitabiinihoitoa (1250 mg/m2 kahdesti vuorokaudessa) saaneiden 505 kolorektaalisyöpäpotilaan tuloksista tehtiin farmakokineettinen populaatioanalyysi. Potilaan sukupuoli, maksametastaasien olemassaolo tai puuttuminen lähtötilanteessa, Karnofskyn toimintakykyluokka, kokonaisbilirubiini, seerumin albumiini, ASAT tai ALAT eivät vaikuttaneet merkittävästi 5´-DFUR:n, 5-FU:n tai FBAL:n farmakokinetiikkaan.
Potilaat, joilla on maksametastaaseista johtuva maksan vajaatoiminta: Farmakokineettisen tutkimuksen perusteella kapesitabiinin biologinen hyötyosuus ja potilaan altistus 5-FU:lle saattavat olla suuremmat niillä syöpäpotilailla, joilla on maksametastaaseista johtuva lievä tai keskivaikea
maksan vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joilla vajaatoimintaa ei ole. Tietoja ei ole farmakokinetiikasta potilailla, jotka kärsivät vaikeasta maksan vajaatoiminnasta.
tietojen perusteella potilaan iällä ei ole merkitystä 5´-DFUR:n tai 5-FU:n farmakokinetiikalle. FBAL:n AUC kasvoi iän myötä (20 %:n lisäys ikään johti FBAL:n AUC-arvon nousuun 15 %:lla). Tämä nousu johtui todennäköisesti munuaisten toiminnan muuttumisesta.
14 vuorokauden ajan havaittiin japanilaisilla potilailla (n = 18) noinmyyntilupaa36 % alhaisempi Cmax ja 24 % alhaisempi AUC verrattuna valkoihoisiin (n = 22). Japanilaisilla potilailla myös FBAL:n Cmax oli noin
25 % alhaisempi ja AUC 34 % alhaisempi kuin valkoihoisilla. Näiden erojen kliininen merkitys ei ole tiedossa. Altistumisessa muille metaboliiteille (5’-DFCR, 5’-DFUR ja 5-FU) ei ollut merkittävää eroa.
Toksisuustutkimuksissa, joissa käytettiin toistuvia annoksia, kapesitabiinin päivittäinen oraalinen
annostelu Cynomolgus-apinoille ja hiirille aiheutti fluoropyrimidiineille tyypillisiä toksisia vaikutuksia
ruoansulatuskanavassa, imukudoksissa ja verta muodostavissaenääelimissä. Toksisuusoireet olivat
ohimeneviä. Kapesitabiinilla huomattiin ihotoksisuutta, joka ilmeni degeneratiivisina/regressiivisina
muutoksina. Kapesitabiinilla ei todettu maksaan
olekä keskushermostoon kohdistuvaa toksisuutta.
Cynomolgus-apinoilla kardiovaskulaarista toksisuuttaei
(esim. PR- tai QT-ajan piteneminen) oli
havaittavissa laskimonsisäisen annon (100 mg/kg), mutta ei toistuvien suun kautta annettujen annosten
(1379 mg/m2/vrk) jälkeen.
Hiirillä tehdyssä, kaksi vuotta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa kapesitabiini ei
osoittautunut karsinogeeniseksi.
fertiliteettihäiriöitä, jot
uitenkin lääkkeettömän jakson aikana olivat hävinneet. 13 viikkoa
kestäneen tutkimuksen aikana havaittiin lisäksi atrofisia ja degeneratiivisia muutoksia uroshiirten sukupuolielimissä. Nämä muutokset olivat kuitenkin korjaantuneet lääkkeettömän jakson jälkeen (ks. kohta 4.6).
Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)ei
Alu/Alu läpipainopakkaus sisältää10 kalvopäällysteistä tablettia. Yksi kotelo sisältää 120 kalvopäällysteistä tablettia (12 kymmenen tabletin läpipainoliuskaa).
MYYNTILUVANLääkevalmisteellaHALTIJA
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 21 kesäkuu 2013