Source: http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0218542.htm
Timestamp: 2020-05-27 07:26:28+00:00
Document Index: 261343646

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

Excipient : Lactose. Chaque comprimé de 30 mg contient 45,88 mg de lactose.
Comprimés pelliculés gris clair, ronds, convexes avec sur une face la mention « 30 » marquée dans un triangle.
· Mauvais contrôle de l’éjaculation ; et
Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers pour éviter leur gout amer. II est recommandé de prendre les comprimés avec au moins un grand verre d'eau. Priligy peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
Avant d’instaurer le traitement, voir rubrique 4.4 concernant l’hypotension orthostatique.
La dose initiale recommandée pour tous les patients est de 30 mg, prise suivant les besoins environ 1 à 3 heures avant l’activité sexuelle. Le traitement par Priligy ne doit pas être initié à la dose de 60 mg.
Si la réponse du patient à 30 mg est insuffisante et si le patient n'a pas subi d’effets indésirables modérés ou graves ou de symptômes précurseurs potentiels évocateurs d'une syncope, la dose pourrait être augmentée à une dose maximale recommandée de 60 mg, prise selon les besoins environ 1 à 3 heures avant l'activité sexuelle. L'incidence et la sévérité des évènements indésirables sont plus élevées avec la dose de 60 mg.
L’efficacité et la sécurité de Priligy n'ont pas été établies chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).
La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L’utilisation de Priligy n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Priligy est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (Child Pugh - Classe B et C) (voir rubriques 4.3 et 5.2).
· Traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par un IMAO. De même, aucun IMAO ne doit être administré dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par Priligy (voir rubrique 4.5).
· Traitement concomitant par la thioridazine, ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par la thioridazine. De même, la thioridazine ne doit pas être administrée dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par Priligy (voir rubrique 4.5).
· Traitement concomitant par des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine [inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), antidépresseurs tricycliques (ATC)] ou par d'autres médicaments/produits à base de plantes ayant des effets sérotoninergiques [par exemple, L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, lithium, millepertuis (Hypericum perforatum)] ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par ces médicaments/produits à base de plantes. De même, ces médicaments/produits à base de plantes ne doivent pas être administrés dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par Priligy (voir rubrique 4.5).
· Traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la néfazodone, le nelfinavir, l'atazanavir, etc. (voir rubrique 4.5).
Priligy est indiqué uniquement chez les hommes souffrant d'Ejaculation Précoce qui regroupent tous les critères listés en rubrique 4.1 et 5.1 Priligy ne doit pas être prescrit chez les hommes chez qui il n’ a pas été diagnostiqué d’ Ejaculation Précoce. La sécurité n'a pas été établie et il n’existe pas de données sur l’effet du délai éjaculatoire chez les hommes ne souffrant pas d’Ejaculation Précoce.
Avant l'instauration du traitement, un examen médical approfondi, incluant les antécédents d’événements orthostatique, doit être effectué par le médecin. Un test orthostatique doit être réalisé avant d’instaurer le traitement (tension artérielle et pouls, allongé et debout). En cas d’antécédents documentés ou suspectés de réaction orthostatique, le traitement par Priligy doit être évité.
L’hypotension orthostatique a été rapportée dans les essais cliniques. Le médecin doit informer à l'avance le patient qu’en cas de symptômes précurseurs potentiels, tels que des étourdissements peu de temps après passage à la position debout, il doit immédiatement s’allonger de telle sorte que sa tête soit plus basse que le reste de son corps, ou s’asseoir avec la tête entre les genoux jusqu'à ce que les symptômes disparaissent. Le médecin doit également informer le patient de ne se lever rapidement après avoir été longuement couché ou assis.
Dans les études à court terme menées chez des enfants et des adolescents souffrant d’un trouble dépressif majeur (TDM) et d’autres troubles psychiatriques, les antidépresseurs, y compris les ISRS, ont augmenté le risque d’idées et de tendances suicidaires comparé au groupe placebo. Les études à court terme n’ont pas montré de risque accru de tendance suicidaire chez des adultes de plus de 24 ans qui prenaient des antidépresseurs comparé au groupe placebo. Dans les essais cliniques sur Priligy utilisé comme traitement de l’éjaculation précoce, aucune preuve manifeste de tendances suicidaires n’a été associée au traitement dans l'évaluation des événements indésirables liés aux tentatives de suicide évalué par le Columbia Classification Algorhythm of Suicide Assessment (C-CASA), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, ou le Beck Depression Inventory-II.
Les patients doivent être avertis d’éviter des situations pouvant les exposer à une blessure, y compris la conduite ou l'utilisation de machines dangereuses, en cas de syncope ou de symptômes précurseurs tels que sensations vertigineuses ou étourdissements (voir rubrique 4.8).
Dans les essais cliniques, les cas de syncope, caractérisés comme une perte de conscience, avec bradycardie ou arrêt sinusal observés chez les patients portant des moniteurs Holter, ont été considérés comme d’étiologie vaso-vagale et la majorité des cas est survenue durant les 3 premières heures suivant la prise du médicament, après la première dose ou suite aux procédures liées à l’étude clinique (telles que prélèvements sanguins, manœuvres orthostatiques et mesures de la tension artérielle). Les symptômes précurseurs potentiels tels que nausées, sensations vertigineuses, étourdissements, palpitations, asthénie, confusion et diaphorèse sont généralement survenus durant les 3 premières heures suivant la prise du médicament, et ont souvent précédé la syncope. Les patients doivent être informés qu'ils peuvent à tout moment avoir une syncope avec ou sans symptômes précurseurs, pendant leur traitement par Priligy. Les prescripteurs doivent informer les patients de l'importance de maintenir une hydratation suffisante. Ils doivent aussi les informer sur la façon de reconnaître les signes et les symptômes précurseurs afin de diminuer la probabilité de blessure grave associée à une chute consécutive à une perte de conscience. Si le patient présente des symptômes précurseurs potentiels, il doit immédiatement s’allonger de telle sorte que sa tête soit plus basse que le reste de son corps ou s'asseoir avec la tête entre les genoux jusqu'à ce que les symptômes disparaissent. Le patient doit être averti de la nécessité d’éviter des situations pouvant l’exposer à une blessure en cas de syncope ou d'autres effets sur le SNC, y compris la conduite ou l'utilisation de machines dangereuses (voir rubrique 4.7).
Les sujets ayant une maladie cardiovasculaire sous-jacente ont été exclus des essais cliniques de Phase 3. Le risque d’incidences indésirables cardiovasculaires d’une syncope (syncope cardiaque et syncope d'étiologie différente) est augmenté chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire structurelle sous-jacente (par exemple, obstruction de la voie d’éjection documentée, cardiopathie valvulaire, sténose carotidienne et maladie coronarienne). Il n’y a pas suffisamment de données pour déterminer si ce risque accru s'étend à la syncope vaso-vagale chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sous-jacente.
Les drogues récréatives ayant une activité sérotoninergique, comme la kétamine, la méthylène-dioxy-méthylamphétamine (MDMA) et l’acide lysergique diéthylamide (LSD) peuvent conduire à des réactions potentiellement graves si elles sont associées à Priligy. Ces réactions incluent, entre autres, arythmie, hyperthermie, et syndrome sérotoninergique. L'utilisation de Priligy avec des drogues récréatives ayant des propriétés sédatives, comme les stupéfiants et les benzodiazépines, peut augmenter d’autant plus la somnolence et les sensations vertigineuses.
Les patients doivent être informés de ne pas utiliser Priligy en association avec de l’alcool.
L’association de l’alcool et de la dapoxétine peut augmenter les effets neurocognitifs liés à l'alcool et peut également augmenter les évènements indésirables neurocardiogéniques, tels qu’une syncope, augmentant ainsi le risque de blessure accidentelle ; par conséquent, les patients doivent être informés de le nécessité d'éviter l'alcool pendant leur traitement par Priligy (voir rubriques 4.5 et 4.7).
Priligy doit être prescrit avec précaution chez les patients prenant des médicaments aux propriétés vasodilatatrices (tels que les antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques et les nitrates) en raison de l’éventuelle diminution de la tolérance orthostatique (voir rubrique 4.5).
La prudence est recommandée en cas d’augmentation de la dose à 60 mg chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou chez les patients connus pour être de génotype métaboliseur lent du CYP2D6, car cela peut augmenter les niveaux d'exposition, pouvant entraîner une incidence et une gravité plus élevées des effets indésirables dose-dépendant (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2).
En raison du risque lié aux ISRS d’abaisser le seuil épileptogène, Priligy doit être interrompu chez tout patient qui développe des crises d’épilepsie et évité chez les patients présentant une épilepsie instable. Les patients dont l’épilepsie est contrôlée doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.
Les hommes présentant des signes et des symptômes sous-jacents de dépression doivent être évalués avant qu’un traitement par Priligy ne leur soit prescrit, afin d’exclure des troubles dépressifs non diagnostiqués. Le traitement concomitant par Priligy et des antidépresseurs, incluant des ISRS et des IRSN, est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Il n’est pas recommandé d’interrompre le traitement en cours contre la dépression ou l'anxiété pour débuter Priligy dans le traitement d’une EP. Priligy n'est pas indiqué dans les troubles psychiatriques et ne doit pas être utilisé chez les hommes présentant ces troubles, tels que schizophrénie, ou chez ceux souffrant d’une dépression concomitante, car une aggravation des symptômes liés à la dépression ne peut être exclue. Cela pourrait résulter de troubles psychiatriques sous-jacents ou d’un traitement médicamenteux.
Des cas de troubles hémorragiques ont été rapportés avec les ISRS. La prudence est recommandée chez les patients prenant Priligy, notamment en cas d’utilisation concomitante de médicaments connus pour affecter la fonction plaquettaire (par exemple, antipsychotiques atypiques et phénothiazines, acide acétylsalicylique, anti inflammatoires non stéroïdiens [AINS] et agents antiplaquettaires) ou avec des anticoagulants (par exemple, warfarine), de même que chez les patients ayant des antécédents d’hémorragie ou de troubles de la coagulation (voir rubrique 4.5).
L’utilisation de Priligy n'est pas recommandé chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère, et la prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
L'arrêt brutal d’ISRS administrés à long terme dans le traitement des troubles dépressifs chroniques, a montré qu’il provoquait les symptômes suivants: dysphorie, irritabilité, agitation, sensations vertigineuses, troubles sensoriels (par exemple, paresthésies telles que des sensations de choc électrique), anxiété, confusion, céphalée, léthargie, labilité émotionnelle, insomnie et hypomanie.
Une étude clinique en double aveugle menée chez des sujets souffrant d’EP et conçue pour évaluer les effets du sevrage après administration d’une dose de Priligy de 60 mg quotidienne ou suivant les besoins, pendant 62 jours, a révélé de légers symptômes de sevrage, avec une incidence légèrement supérieure des insomnies et des sensations vertigineuses chez les sujets passant d’une administration quotidienne au placebo (voir rubrique 5.1).
Les patients présentant des maladies héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Des cas de réactions sévères, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients prenant un ISRS en association avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO). Ces réactions incluaient hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité autonomique avec possibles fluctuations rapides des signes vitaux, et changements de l'état mental, incluant une agitation extrême pouvant évoluer en délire et en coma. Ces réactions ont également été rapportées chez les patients ayant commencé à prendre un IMAO peu de temps après avoir arrêté de prendre un ISRS. Certains cas présentaient des caractéristiques semblables à celles d’un syndrome neuroleptique malin. Les données d’expérimentations animales relatives aux effets de l'association d'un ISRS et d’un IMAO indiquent que ces médicaments peuvent agir de façon synergique augmentant la tension artérielle et provoquant un comportement très agité. Par conséquent, Priligy ne doit pas être utilisé en association avec un IMAO ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par un IMAO. De même, aucun IMAO ne doit être administré dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par Priligy (voir rubrique 4.3).
L’administration seule de thioridazine provoque la prolongation de l'intervalle QTc, qui est associé à des arythmies ventriculaires graves. Les médicaments tels que Priligy, qui inhibent l'isoenzyme CYP2D6, semblent inhiber le métabolisme de la thioridazine. Il est attendu que les taux élevés de thioridazine résultants augmentent la prolongation de l'intervalle QTc. Priligy ne doit pas être utilisé en association avec la thioridazine ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par la thioridazine. De même, la thioridazine ne doit pas être administrée dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par Priligy (voir rubrique 4.3).
L’élévation de la Cmax et de l'ASC de la fraction active peut être fortement augmentée dans le groupe de population présentant une absence du CYP2D6 fonctionnel, par exemple, les métaboliseurs lents du CYP2D6, ou en cas d’association à des inhibiteurs puissants du CYP2D6.
Par conséquent, l'utilisation concomitante de Priligy et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la néfazodone, le nelfinavir et l'atazanavir, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
L’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, clarithromycine, fluconazole, amprénavir, fosamprénavir, aprépitant, vérapamil, diltiazem) peut également donner lieu à une augmentation significative de l’exposition à la dapoxétine et à la desméthyldapoxétine, notamment chez les métaboliseurs lents du CYP2D6. Si la dapoxétine est associée à l’un de ces médicaments, la dose maximale de dapoxétine devra être de 30 mg (voir rubriques 4.2, 4.4 et ci-dessous).
Ces deux mesures s'appliquent à tous les patients, à moins d’avoir vérifié par l’analyse génotypique ou phénotypique que le patient soit un très bon métaboliseur du CYP2D6. Chez les patients dont on a vérifié qu’ils étaient de très bons métaboliseurs du CYP2D6, une dose maximale de 30 mg est recommandée si la dapoxétine est associée à un puissant inhibiteur du CYP3A4, et la prudence est recommandée si la dapoxétine en doses de 60 mg est prise concomitamment avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.
La Cmax et l'ASCinf de la dapoxétine (60 mg en dose unique) ont augmenté de 50% et 88%, respectivement, en présence de fluoxétine (60 mg/jour pendant 7 jours). Considérant la contribution de la dapoxétine non liée et de la desméthyldapoxétine, la Cmax de la fraction active peut être augmentée d'environ 50% et l'AUC de la fraction active peut être doublée si des inhibiteurs puissants du CYP2D6 sont administrés concomitamment. Ces augmentations de la Cmax et de l'ASC de la fraction active sont semblables à celles attendues chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 et peuvent entraîner une augmentation de l’incidence et de la sévérité des effets indésirables dose-dépendants (voir rubrique 4.4).
Priligy ne doit pas être utilisé chez les patients utilisant des inhibiteurs de la PDE5 en raison de l’éventuelle diminution de la tolérance orthostatique (voir rubrique 4.4).
La pharmacocinétique de la dapoxétine (60 mg) en association avec le tadalafil (20 mg) et le sildénafil (100 mg) ont été évalués dans une étude croisée à dose unique. Le tadalafil n’affecte pas la pharmacocinétique de la dapoxétine. Le sildénafil provoque de légères variations de la pharmacocinétique de la dapoxétine (augmentation de 22% de l’ASCinf et augmentation de 4% de la Cmax), qui ne sont pas attendues pour être cliniquement significatives.
L'utilisation concomitante de Priligy avec des inhibiteurs de la PDE5 peut entraîner une hypotension orthostatique (voir rubrique 4.4). L'efficacité et la sécurité de Priligy n'ont pas été établies chez les patients souffrant à la fois d'éjaculation précoce et de dysfonctionérectile, traités simultanément par Priligy et par des inhibiteurs de la PDE5.
L'administration concomitante de doses uniques ou multiples de 30 mg ou 60 mg de dapoxétine chez des patients recevant des doses quotidiennes de tamsulosine n'a pas entraîné de modifications de la pharmacocinétique de la tamsulosine. L’ajout de la dapoxétine à la tamsulosine n'a pas modifié le profil orthostatique et aucune différence des effets orthostatiques n’a été observée entre la tamulosine associée à des doses de dapoxétine de 30 ou 60 mg et la tamsulosine administrée seule ; toutefois, Priligy doit être prescrit avec précaution chez les patients qui prennent des antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha, en raison de l’éventuelle diminution de la tolérance orthostatique (voir rubrique 4.4).
Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) suivies par une dose unique de 50 mg de désipramine ont augmenté la Cmax moyenne et l’ASCinf de la désipramine d'environ 11% et 19%, respectivement, par rapport à la désipramine administrée seule. La dapoxétine peut donner lieu à une augmentation similaire des concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP2D6. La signification clinique est probablement faible.
Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) ont diminué l’ASCinf du midazolam (8 mg en dose unique) d'environ 20% (intervalle de - 60 à + 18%). La signification clinique de l'effet sur le midazolam est probablement faible pour la majorité des patients. L’augmentation de l’activité du CYP3A peut être cliniquement significative chez certains individus traités de concomitamment par un médicament métabolisé principalement par le CYP3A avec une fenêtre thérapeutique étroite.
Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'ont pas inhibé le métabolisme d'une dose unique de 40 mg d'oméprazole. Il n’est pas probable que la dapoxétine affecte la pharmacocinétique des autres substrats du CYP2C19.
Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'ont pas affecté la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie d'une dose unique de 5 mg de glyburide. Il n’est pas probable que la dapoxétine affecte la pharmacocinétique d’autres substrats du CYP2C9.
La co-administration d'une dose unique d'éthanol, 0,5 g/kg (soit environ 2 verres de boisson alcoolisée), n'a pas affecté la pharmacocinétique de la dapoxétine (60 mg en dose unique) ; toutefois, la dapoxétine associée à de l’éthanol a augmenté la somnolence et a diminué de façon significative leur propre vigilance. Les mesures pharmacodynamiques de déficience cognitive (Digit Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test) ont également montré un effet additif lorsque la dapoxétine était co-administré avec l'éthanol. L'utilisation concomitante d'alcool et de dapoxétine augmente le risque ou la gravité des effets indésirables tels que sensations vertigineuses, somnolence, réflexes lents ou altération du jugement. L’association d’alcool et de dapoxétine peut augmenter ces effets liés à l'alcool et peut également exacerber les effets indésirables neurocardiogéniques tels que syncope, augmentant ainsi le risque de blessure accidentelle ; par conséquent, les patients doivent être informés d’éviter l'alcool lorsqu’ils prennent Priligy (voir rubriques 4.4 et 4.7).
L’utilisation de Priligy n’est pas indiquée chez les femmes.
Les études animales n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité, la grossesse ou le développement embryonnaire ou fœtal (voir rubrique 5.3).
La dapoxétine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses, des troubles de l’attention, une syncope, une vision trouble et une somnolence ont été rapportés chez des sujets ayant reçu de la dapoxétine dans les études cliniques. Les patients doivent donc être avertis d’éviter les situations pouvant les exposer à des blessures, y compris la conduite ou l’utilisation de machines dangereuses.
L’association de l’alcool et de la dapoxétine peut augmenter les effets neurocognitifs liés à l’alcool et peut également augmenter les effets indésirables neurocardiogéniques, tels que la syncope, augmentant ainsi le risque de blessure accidentelle ; par conséquent les patients doivent être informés d’éviter l'alcool pendant leur traitement par Priligy (voir rubriques 4.4 et 4.5).
La tolérance de Priligy a été évaluée chez 4 224 sujets souffrant d’éjaculation précoce ayant participé à cinq études cliniques en double aveugle contrôlées versus placebo. Sur ces 4 224 sujets, 1 616 ont reçu une dose de Priligy 30 mg selon les besoins et 2 608 ont reçu une dose de Priligy 60 mg selon les besoins ou une fois par jour.
Dépression, humeur dépressive, nervosité, cauchemars, troubles du sommeil, bruxisme, humeur euphorique, indifférence, apathie, sautes d’humeur, insomnie initiale, insomnie moyenne, anorgasmie, état confusionnel, hypervigilance, pensées anormales, désorientation, perte de la libido
Somnolence, troubles de l’attention, tremblements, paresthésie
Vertiges d’effort, endormissement soudain
Diarrhées, sécheresse buccale, vomissements, constipation, douleur abdominale, douleur abdominale haute, dyspepsie, flatulences, gêne au niveau de l’estomac, distension abdominale
Echec de l’éjaculation, paresthésie génitale masculine, trouble orgasmique masculin
Asthénie, sensation de chaleur, sensation d’énervement, sensation d’être anormal, sensation d’ivresse
La syncope, caractérisée comme une perte de conscience, avec bradycardie ou arrêt sinusal observés chez les patients portant des moniteurs Holter, ont été rapportés dans les essais cliniques et est considérée comme étant liée au médicament. La majorité des cas est survenue durant les 3 premières heures suivant la prise, après la première dose ou suite aux procédures liées à l’étude clinique (telles que prélèvements sanguins, manœuvres orthostatiques et mesures de la tension artérielle). Les symptômes précurseurs ont souvent précédé la syncope (voir rubrique 4.4).
La survenue d'une syncope et de symptômes précurseurs potentiels semble être dose-dépendante comme l’a démontré une incidence plus élevée chez les patients traités avec des doses plus élevées que celles recommandées dans les essais cliniques de Phase 3.
L’hypotension orthostatique a été rapportée dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4). La fréquence des syncopes, caractérisées comme une perte de conscience dans le programme de développement clinique de Priligy, variait en fonction de la population étudiée et oscillait entre 0,06% (30 mg) et 0,23% (60 mg) chez les sujets recrutés dans les essais cliniques de Phase 3 contrôlés versus placebo, et 0,64% (toutes doses confondues) dans les études de Phase 1 menées chez des volontaires sains sans EP.
Les résultats d’une étude de sécurité ont révélé une incidence légèrement supérieure des symptômes de sevrage, tels que des insomnies légères ou modérées et des sensations vertigineuses chez les sujets passant d’une administration quotidienne pendant 62 jours au placebo.
Dans une étude clinique pharmacologique, aucun évènement indésirable inattendu n'est survenu avec des doses quotidiennes de Priligy allant jusqu'a 240 mg (deux doses de 120 mg administrées à 3 heures d'intervalle). En général, les symptômes d’un surdosage avec les ISRS incluent les effets indésirables liés à la sérotonine, tels que somnolence, troubles gastro-intestinaux comme des nausées et des vomissements, tachycardie, tremblement, agitation et sensation vertigineuse.
En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être mises en œuvre selon les besoins. En raison de la forte liaison aux protéines et du grand volume de distribution du chlorhydrate de dapoxétine, une diurèse forcée, une dialyse, une hémoperfusion et d'une exsanguino-transfusion ne sont probablement pas bénéfiques. Aucun antidote spécifique à Priligy n'est connu.
La dapoxétine est un puissant inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), avec une CI50 de 1,12 nM, tandis que ses principaux métabolites humains, la desméthyldapoxétine (CI50 <1,0 nM) et la didesméthyldapoxétine (CI50 = 2,0 nM) sont équivalentes ou moins puissantes (dapoxétine-N-oxyde (CI50 = 282 nM)).
L’éjaculation humaine est principalement médiée par le système nerveux sympathique. Le processus éjaculatoire provient d'un réflexe spinal central, médié par le tronc cérébral, initialement influencé par un certain nombre de noyaux du cerveau (noyau préoptique médian et noyau paraventriculaire).
Le mécanisme d’action de la dapoxétine dans l’éjaculation précoce est présumé lié à l’inhibition de la recapture neuronale de la sérotonine et à la potentialisation subséquente de l’action du neurotransmetteur au niveau des récepteurs pré- et post-synaptiques.
Chez le rat, la dapoxétine inhibe le réflexe d'expulsion éjaculatoire en agissant au niveau supraspinal dans le noyau paragigantocellulaire latéral (LPGi). Les fibres sympathiques post-ganglionnaires qui innervent les vésicules séminales, le canal déférent, la prostate, les muscles bulbo-urétraux et le col vésical provoquent la contraction de ces organes de façon coordonnée afin d’obtenir une éjaculation. La dapoxétine module ce réflexe éjaculatoire chez le rat.
L’efficacité de Priligy dans le traitement de l’éjaculation précoce a été établie dans cinq essais cliniques en double aveugle, contrôlés versus placebo, dans lesquels un total de 6 081 sujets ont été randomisés. Les patients étaient âgés de 18 ans ou plus et avaient eu des antécédents d'EP dans la majorité de leurs rapports sexuels au cours des 6 mois précédant le recrutement. L'éjaculation précoce a été définie selon les critères de diagnostic du DSM-IV: temps éjaculatoire court (temps de latence d’éjaculation intravaginale [IELT- délai entre la pénétration vaginale et l’éjaculation intravaginale] ≤ 2 minutes mesuré à l'aide d'un chronomètre utilisé dans les quatre études), un mauvais contrôle de l'éjaculation, une souffrance importante ou des difficultés interpersonnelles conséquentes à l’état de santé.
Les sujets présentant d’autres formes de dysfonctionnement sexuel, y compris une dysfonction érectile, ou ceux utilisant d’autres formes de pharmacothérapie pour le traitement de l’EP, ont été exclus de toutes les études.
Les résultats de toutes les études randomisées ont été cohérents. L'efficacité a été démontrée après 12 semaines de traitement. Une étude a recruté des patients en dehors et dans l'UE et a eu une durée de 24 semaines. Dans l’étude, 1 162 sujets ont été randomisés, 385 dans un groupe placebo, 388 dans un groupe recevant Priligy 30 mg selon les besoins et 389 dans un groupe recevant Priligy 60 mg selon les besoins. Les IELT moyen et médian à la fin de l'étude sont présentés dans le Tableau 2 ci-dessous et la distribution cumulative des sujets qui ont obtenu au moins un niveau spécifique dans la moyenne de l’IELT à la fin de l'étude sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. D'autres études et analyses groupées des données à la semaine 12 ont donné des résultats cohérents.
Tableau 2: Moyenne par moindres carrés et IELT médian à la fin d'étude*
*Valeur initiale reportée pour les sujets ne présentant pas de donnée après le début de l’étude.
Tableau 3: Sujets atteignant au moins un niveau spécifique dans la moyenne de l’IELT à la fin de l'étude*
Le degré d’allongement de l’IELT était lié à l’IELT initial et variait pour chaque sujet. La pertinence clinique des effets du traitement par Priligy est encore démontrée en termes de différentes mesures des résultats rapportés par des patients et une analyse des réponses.
Un répondeur est défini comme un sujet ayant eu une augmentation d’au moins de 2 catégories dans le contrôle de l’éjaculation et une réduction d’au moins une catégorie dans la souffrance liée à l’éjaculation. Un pourcentage significativement plus élevé de sujets ont répondu dans chacun des groupes Priligy comparé au groupe placebo à la fin de l’étude à la Semaine 12 ou 24. Il y eu un pourcentage plus élevé de patients répondeurs dans le groupe recevant de la dapoxétine à 30 mg (11,1% - IC 95% [7,24; 14,87]) et 60 mg (16,4% - IC 95% [13,01; 19,75]) par rapport au groupe placebo à la Semaine 12 (analyse groupée).
La pertinence clinique des effets du traitement par Priligy est représentée par groupe de traitement, selon l’échelle d’impression clinique globale de changement (Clinical Global Impression of Change – CGIC), selon laquelle les sujets ont comparé leur propre éjaculation précoce depuis le début de l'étude, les options de réponse allant de « Bien mieux » à « Bien pire ». À la fin de l'étude, 28,4% (groupe recevant la dose de 30 mg) et 35,5% (groupe recevant la dose de 60 mg) des sujets ont signalé comme allant « mieux » ou « beaucoup mieux », comparé à 14% dans le groupe placebo, tandis que 53,4% et 65,6% des sujets traités avec les doses de dapoxétine à 30 mg et 60 mg, respectivement, ont déclaré comme allant au moins « un peu mieux », comparé à 28,8% dans le groupe placebo.
La dapoxétine est rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) atteintes 1 à 2 heures environ après la prise du comprimé. La biodisponibilité absolue est de 42% (intervalle de 15 à 76%) et des augmentations de l'exposition proportionnelles à la dose (ASC et Cmax) sont observées entre les dosages à 30 et 60 mg. Après des doses multiples, les valeurs de l’ASC pour la dapoxétine et le métabolite actif desméthyldapoxétine (DED) augmentent d'environ 50% par rapport aux valeurs de l’ASC d’une dose unique.
La consommation d’un repas riche en graisses a légèrement réduit la Cmax de la dapoxétine (de 10%), a légèrement augmenté son ASC (de 12%) et a légèrement retardé le temps nécessaire à la dapoxétine pour atteindre les concentrations maximales. Ces variations ne sont pas cliniquement significatives. Priligy peut être pris avec ou sans nourriture.
Plus de 99% de la dapoxétine se lie in vitro aux protéines sériques humaines. Le métabolite actif, la desméthyldapoxétine (DED) se lie aux protéines à 98,5%. La dapoxétine a un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre de 162 L.
La dapoxétine inchangée et la dapoxétine-N-oxyde étaient les principales fractions circulantes dans le plasma. Des études in vitro de liaison et transportation montrent que la dapoxétine-N-oxyde est inactive. Les autres métabolites, incluant la desméthyldapoxétine et la didesméthyldapoxétine, représentent moins de 3% du total des dérivés circulants du médicament dans le plasma. Les études in vitro de liaison indiquent que la DED est équipotente à la dapoxétine et que la didesméthyldapoxétine présente approximativement 50 % de la puissance de la dapoxétine (voir rubrique 5.1). Les expositions (ASC et Cmax) de la DED non liée sont approximativement de 50% et 23%, respectivement, de l’exposition de la dapoxétine non liée.
Les métabolites de la dapoxétine sont principalement éliminés dans l’urine sous forme conjuguée. La substance active inchangée n'a pas été détectée dans l’urine. Après administration orale, la dapoxétine a une demi-vie initiale (disposition) d'environ 1,5 heures, avec des niveaux de plasma de moins de 5% des concentrations maximales de 24 heures post-dose, et une demi-vie terminale d'environ 19 heures. La demi-vie terminale de la DED est d'environ 19 heures.
Le métabolite DED contribue à l’effet pharmacologique de Priligy, notamment lorsque l’exposition à la DED est augmentée. L’augmentation des paramètres de la fraction active dans certaines populations particulières est présentée ci-dessous. II s'agit de la somme des expositions de dapoxétine et de DED non liées. La DED est équipotente à la dapoxétine. L'estimation suppose une distribution égale de DED dans le SNC, mais il n’est pas connu si c’est le cas.
Les analyses d’études cliniques pharmacologiques de dose unique de 60 mg de dapoxétine n'ont pas montré de différences statistiquement significatives entre les populations caucasiennes, noires, hispaniques et asiatiques. Une étude clinique destinée à comparer la pharmacocinétique de la dapoxétine chez des sujets japonais et caucasiens a montré des taux plasmatiques de dapoxétine 10% à 20% supérieurs (ASC et pic de concentration) chez les sujets japonais, en raison d'un poids corporel moins élevé. Une exposition légèrement supérieure ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif.
Les analyses d’une étude clinique pharmacologique de dose unique de 60 mg de dapoxétine n’ont pas montré de différences significatives des paramètres pharmacocinétiques (Cmax, ASCinf, Tmax) entre les hommes sains âgés et les jeunes hommes adultes sains. L’efficacité et la sécurité de Priligy n'ont pas été établies dans cette population (voir rubrique 4.2).
Une étude de clinique pharmacologie à dose unique utilisant de 60 mg de dapoxétine a été menée chez des sujets avec une insuffisance rénale légère (CrCL de 50 à 80 mL/min), modérée (CrCL de 30 à <50 mL/min) ou sévère (CrCL <30 mL/min) et chez des sujets à fonction rénale normale (CrCL > 80 mL/min). Aucune tendance claire d’une augmentation de l’ASC de la dapoxétine avec diminution de la fonction rénale n’a été observée. L’ASC chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère était environ 2 fois celle des sujets à fonction rénale normale, bien que les données soient limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La pharmacocinétique de la dapoxétine n'a pas été évaluée chez les patients nécessitant une dialyse rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
La pharmacocinétique de la dapoxétine et de la DED étaient inchangés chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B), la Cmax de la dapoxétine non liée a augmenté de 55% et l’ASC de la dapoxétine non liée a augmenté de 120%. La Cmax et l'ASC de la fraction active non liée ont respectivement été inchangées et doublées.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la Cmax de la dapoxétine non liée était inchangée, mais l'ASC de la dapoxétine non liée a augmenté de plus de 3 fois. L'ASC de la fraction active a augmenté de plusieurs fois (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Dans une étude clinique pharmacologique de dose unique de 60 mg de dapoxétine, les concentrations plasmatiques des métaboliseurs lents du CYP2D6 étaient supérieures à celles des très bons métaboliseurs du CYP2D6 (environ 31% supérieure pour la Cmax et environ 36% supérieure pour l'ASCinf de la dapoxétine, et 98% supérieure pour la Cmax et environ 161% supérieure pour l'ASCinf de la desméthyldapoxétine). La fraction active de Priligy peut être augmentée d’environ 46% pour la Cmax et d'environ 90% pour l’ASC. Cette augmentation peut entrainer une incidence et une sévérité plus élevées des effets indésirables dose-dépendant (voir rubrique 4.2). La sécurité de Priligy chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 est particulièrement préoccupante en cas d’administration concomitante d’autres médicaments pouvant inhiber le métabolisme de la dapoxétine, tels que les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Une analyse complète de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, le risque de dépendance/symptômes de sevrage, de la phototoxicité et de toxicologie des fonctions de reproduction et de développement de la dapoxétine a été menée chez des espèces animales (souris, rat, lapin, chien et singe) jusqu'à la dose maximale tolérée pour chaque espèce. Dans certaines études, en raison d’une bioconversion plus rapide chez les espèces animales que chez l’homme, les indices d’exposition pharmacocinétique (Cmax et ASC0-24h) aux doses maximales tolérées étaient proches de celles observées chez l'homme. Toutefois, les doses multiples normalisées en fonction du poids corporel étaient plus de 100 fois supérieures. Dans toutes ces études, aucune donnée n’a montré de risques de tolérance cliniquement significatifs.
Dans les études menées par administration orale, la dapoxétine n'a pas montré d’effet carcinogène chez le rat lorsqu’elle a été administrée quotidiennement pendant environ deux ans à des doses pouvant atteindre 225 mg/kg/jour, produisant une exposition (ASC) presque deux fois supérieure à celle observée chez les hommes pour qui la dose humaine maximale recommandée (DHMR) de 60 mg était administrée. La dapoxétine n'a pas provoqué de tumeur chez la souris transgénique de type rasH2, lorsqu’elle a été administrée aux doses maximales possibles de 100 mg/kg pendant 6 mois et de 200 mg/kg pendant 4 mois. A l’état d’équilibre, les expositions de la dapoxétine chez la souris, après administration orale pendant 6 mois de doses de 100 mg/kg/jour était inferieure aux expositions cliniquement observées après des doses uniques de 60 mg.
Aucun effet sur la fertilité, la capacité de reproduction ou la morphologie de l’appareil reproducteur n'a été observé chez le rat mâle ou femelle, et aucun signe indésirable d’embryotoxicité ou de fœtotoxicité n'a été observé chez le rat ou le lapin. Les études sur la toxicité reproductive n'ont pas inclus d’études pour évaluer le risque d'effets indésirables après une exposition pendant la période péri et post-natale.
Plaquettes thermoformées (PVC-PE-PVDC/Aluminium) de 1, 2, 3 et 6 comprimés pelliculés dans une boîte dépliante permettant le bon usage du produit.
Ce médicament ne doit pas être jeté au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères.
· 222 689-5 ou 34009 222 689 5 8 : 1 comprimé sous plaquette thermoformée (PVC-PE-PVDC/Aluminium)
· 222 690-3 ou 34009 222 690 3 0 : 2 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC-PE-PVDC/Aluminium)
· 222 692-6 ou 34009 222 692 6 9 : 3 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC-PE-PVDC/Aluminium)
· 222 693-2 ou 34009 222 693 2 0 : 6 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC-PE-PVDC/Aluminium)