Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/votubia-5mg-cpr-disp-30-230316
Timestamp: 2018-12-16 20:28:26+00:00
Document Index: 98082305

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VOTUBIA 5MG CPR DISP 30 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Crises épileptiques pharmacorésistantes associées à une sclérose tubéreuse de BournevilleVotubia est indiqué comme traitement en association chez les patients âgés de 2 ans et plus chez qui des crises épileptiques partielles pharmacorésistantes, avec ou sans généralisation secondaire, sont associées à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB).
Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)Votubia est indiqué chez les patients ayant un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), qui nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale de SEGA.
Posologie Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres : SC = (P0,425 x T0,725) x 0,007184
Dose initiale et concentrations résiduelles cibles dans le traitement du SEGA associée à une STB La dose initiale recommandée de Votubia pour le traitement des patients ayant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Conformément aux données de la simulation pharmacocinétique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), une dose initiale plus élevée, de 7 mg/m2, est recommandée chez les patients de 1 an à moins de 3 ans. Différents dosages de Votubia comprimés dispersibles peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée.
Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (voir « Insuffisance hépatique » ci-dessous et rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Dose initiale et concentrations résiduelles cibles dans le traitement de la STB ayant des crises épileptiques pharmacorésistantes La dose initiale recommandée de Votubia pour le traitement des patients ayant des crises épileptiques est présentée dans le Tableau 1. Différents dosages de Volubia comprimés dispersibles peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée.
Âge Dose initiale sans co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgP Dose initiale avec co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgP < 6 ans 6 mg/m2 9 mg/m2 ≥ 6 ans 5 mg/m2 8 mg/m2
Surveillance de la dose Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée dans l'intervalle cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale.
Détermination de la dose La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 1 à 4 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple : Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle)
Surveillance sur le long terme Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA, le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par Votubia, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance.
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu. Ajustements de dose en raison d'effets indésirables La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par Votubia. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée.
Effet indésirable Sévérité1 Adaptation de la posologie de Votubia Pneumopathie non-infectieuse Grade 2 Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines. Grade 3 Interrompre Votubia jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade ≤ 1. Envisager la reprise de Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. Grade 4 Arrêter Votubia. Stomatite Grade 2 Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Grade 3 Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Grade 4 Arrêter Votubia. Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques) Grade 2 Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Grade 3 Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1. Envisager la reprise de Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement. Grade 4 Arrêter Votubia. Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie) Grade 2 Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Grade 3 Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Grade 4 Arrêter Votubia. Thrombopénie Grade 2 (<75, ≥50x109/l) Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1 (≥ 75x109/l). Ré-introduire Votubia à la même dose. Grade 3 & 4 (<50x109/l) Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 1 (≥ 75x109/l). Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Neutropénie Grade 2 (≥1x109/l) Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Grade 3 (<1, ≥0,5x109/l) Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1x109/l). Ré-introduire Votubia à la même dose. Grade 4 (<0,5x109/l) Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade  2 (≥ 1x109/l). Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Neutropénie fébrile Grade 3 Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade ≤ 2 (≥ 1,25x109/l) et absence de fièvre. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Grade 4 Arrêter Votubia. 1 Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI) Suivi thérapeutique Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validée est obligatoire. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (voir « Insuffisance hépatique » ci-dessous et rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement.
Populations particulières Patients âgés (≥ 65 ans) Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance hépatique Patients < 18 ans : Votubia n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA ou des crises épileptiques pharmacorésistantes et une insuffisance hépatique.
Patients ≥ 18 ans : Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : 75 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la surface corporelle (SC) (arrondie au dosage le plus proche) Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 25 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche) Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : non recommandé Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins 1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh.
Population pédiatrique La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de Votubia chez les enfants âgés de moins d'1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établis. Aucune donnée n'est disponible (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).
Mode d'administration Votubia doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Les comprimés dispersibles de Votubia doivent être pris sous forme de suspension uniquement et ils ne doivent être ni avalés entiers, ni mâchés ni écrasés. La suspension peut être préparée soit dans une seringue pour administration orale soit dans un petit verre. Il faut veiller à ce que la dose entière soit bien ingérée. La suspension doit être administrée immédiatement après préparation. Si elle n'est pas administrée dans les 60 minutes qui suivent sa préparation, la suspension doit être jetée. Seule l'eau doit être utilisée comme véhicule.
Changement de forme pharmaceutique Votubia est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de Votubia et les comprimés dispersibles de Votubia ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée.
Prescription hospitalière. Remboursement en fonction de l'indication (JO du 13/01/2016) : Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont celles qui figurent à l'autorisation de mise sur le marché à l'exception des crises épileptiques pharmacorésistantes associées à une sclérose tubéreuse de Bourneville. Votubia est indiqué comme traitement en association chez les patients âgés de 2 ans et plus chez qui des crises épileptiques partielles pharmacorésistantes, avec ou sans généralisation secondaire, sont associées à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB).
Durée de conservation : 2 ans Précautions particulières de conservation : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Au cours des études portant sur la fonction de reproduction réalisées chez l'animal, la fertilité des femelles n'a pas été affectée. Cependant, chez le rat femelle, les doses orales d'évérolimus ≥ 0,1 mg/kg (environ 4 % de l'ASC0-24h des patients recevant 10 mg par jour) ont entrainé une augmentation des pertes pré-implantatoires. L'évérolimus a traversé la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/foetotoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction du poids fœtal à un niveau d'exposition systémique inférieur au niveau thérapeutique. L'incidence de modifications et de malformations du squelette (fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et 0,9 mg/kg. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une augmentation des résorptions tardives.
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (par exemple : méthode de contrôle des naissances hormonale ne contenant pas d'œstrogène administré par voie orale, injectable ou implantable, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligature des trompes, abstinence complète, méthode de contraception barrière, dispositif intra-utérin [DIU], et/ou stérilisation de la femme/de l'homme) pendant le traitement par l'évérolimus et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement. Il n'y a pas lieu d'interdire aux patients masculins de procréer. Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal (rat) ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant une toxicité embryonnaire et fœtale (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
Allaitement On ne sait pas si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, les études animales ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, les femmes traitées par l'évérolimus ne doivent pas allaiter.
Fertilité La possibilité que l'évérolimus provoque une stérilité chez les patients hommes et femmes est inconnue, néanmoins on a observé une aménorrhée secondaire et un déséquilibre du rapport hormones lutéinisantes (LH)/hormones folliculo-stimulantes (FSH) chez les patientes femmes (voir également la rubrique Données de sécurité précliniques pour les observations précliniques sur les systèmes de reproduction mâle et femelle). D'après les observations précliniques, le traitement par l'évérolimus pourrait diminuer la fertilité masculine et féminine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Pneumopathie non infectieuse La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris évérolimus. Des pneumopathies non infectieuses (y compris maladie pulmonaire interstitielle) ont été décrites très fréquemment chez les patients recevant l'évérolimus pour un cancer du rein avancé (voir rubrique Effets indésirables). Certains cas ont été sévères et en de rares occasions, une issue fatale a été observée. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être envisagé chez les patients présentant des signes et symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou toutes autres causes non médicamenteuses ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes telles que la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) devraient être exclues dans le cadre du diagnostic différentiel de pneumopathie non infectieuse (voir «Infections» ci-dessous). Il convient de recommander aux patients de signaler sans attendre tout symptôme respiratoire nouveau ou qui s'aggrave. Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie non infectieuse sans symptôme ou accompagnées de symptômes mineurs, le traitement par Votubia peut être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d'une symptomatologie modérée, l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticoïdes peut être indiquée. Le traitement par Votubia peut être réintroduit à une dose quotidienne inférieure d'environ 50 % à la dose antérieure. Chez les patients présentant des symptômes sévères de pneumopathie non infectieuse, le traitement par Votubia doit être arrêté et l'administration de corticoïdes peut être indiquée jusqu'à la résolution des symptômes cliniques. Le traitement par Votubia peut être réintroduit à une dose quotidienne inférieure d'environ 50 % à la dose antérieure en fonction des circonstances cliniques individuelles. Chez les patients qui nécessitent l'utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) doit être envisagée. Infections L'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et il peut prédisposer les patients aux infections bactériennes, fongiques, virales ou parasitaires, comprenant les infections par des agents pathogènes opportunistes (voir rubrique Effets indésirables). Des infections localisées et systémiques, incluant des pneumonies, d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) et les infections virales notamment des cas de réactivation d'hépatite virale B, ont été décrites chez des patients traités par l'évérolimus. Certaines de ces infections ont été sévères (conduisant par exemple à une septicémie, une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois d'issue fatale. Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru d'infection avec Votubia. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et la guérison complète doit être obtenue avant l'instauration d'un traitement par Votubia. Au cours d'un traitement par Votubia, il convient d'être vigilant aux signes et symptômes d'infection : si une infection est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré dans les plus brefs délais et l'arrêt temporaire ou définitif de Votubia doit être envisagé. Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est fait, le traitement par Votubia doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié. Des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients qui recevaient évérolimus. La PPJ/PPC peut être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. Une prophylaxie des PPJ/PPC doit être envisagée lorsque l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs est nécessaire. Réactions d'hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes comprenant de façon non exhaustive, anaphylaxie, dyspnée, bouffées vasomotrices, douleur thoracique et oedème de Quincke (par exemple gonflement des voies respiratoires et de la langue avec ou sans altération de la respiration) ont été observées avec l'évérolimus (voir rubrique Contre-indications). Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l'ECA (par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un oedème de Quincke (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans altération de la respiration) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Ulcérations buccales Des aphtes, une stomatite et une mucite buccale ont été observés chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). Dans ce cas, des traitements topiques sont recommandés, mais les bains de bouche à base d'alcool ou d'eau oxygénée doivent être évités car ils peuvent exacerber l'affection. Les agents antifongiques ne doivent pas être utilisés, sauf si une infection fongique a été diagnostiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Hémorragie Des cas graves d'hémorragie ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus en oncologie dont certains ayant entrainé la mort. Aucun cas grave d'hémorragie rénale n'a été rapporté dans le cadre d'une STB. La prudence est recommandée chez des patients prenant Votubia, tout particulièrement lors d'une utilisation concomitante avec des substances actives connues pour modifier les fonctions plaquettaires ou qui peuvent augmenter le risque d'hémorragie ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'affections hémorragiques. Les professionnels de santé et les patients doivent prêter attention aux signes et symptômes de saignement tout au long du traitement, et particulièrement en cas de facteurs de risques hémorragiques associés. Insuffisance rénale Des cas d'insuffisance rénale (incluant une insuffisance rénale aigue) dont certains avec une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). La fonction rénale des patients doit être surveillée particulièrement lorsque les patients présentent des facteurs de risques associés qui pourraient davantage altérer leur fonction rénale. Analyses biologiques et surveillance Fonction rénale Des augmentations de la créatinémie, généralement légères, et des protéinuries ont été rapportées chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'urémie, la protéinurie ou la créatinémie avant le début du traitement par Votubia et régulièrement ensuite. Glycémie Des cas d'hyperglycémie ont été rapportés chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Votubia et régulièrement ensuite. Une surveillance plus fréquente est recommandée quand Votubia est co-administré avec des médicaments pouvant induire une hyperglycémie. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Votubia. Lipémie Des cas de dislipidémie (incluant des cas d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients traités par Votubia. Il est également recommandé de surveiller la cholestérolémie et la triglycéridémie avant le début du traitement par Votubia et de manière régulière par la suite, et de les prendre en charge avec un traitement approprié. Paramètres hématologiques Des diminutions de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des plaquettes ont été observées chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). La numération formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Votubia et régulièrement ensuite. Interactions L'administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (PgP, pompe à efflux de nombreux médicaments), doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'administration concomitante avec un inhibiteur ou un inducteur modéré du CYP3A4 et/ou de la PgP ne peut être évitée, des ajustements de dose de Votubia peuvent être nécessaires (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraîne, de façon considérable, une augmentation de la concentration plasmatique de l'évérolimus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il n'y a pas actuellement de données suffisantes pour permettre une recommandation des doses dans cette situation. Par conséquent, le traitement concomitant par Votubia avec des inhibiteurs puissants n'est pas recommandé. La prudence est requise lorsque Votubia est pris en association avec des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Votubia est administré en association à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale (par exemple : pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés de l'ergot de seigle), le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables associés aux substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et décrits dans le RCP (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Insuffisance hépatique L'utilisation de Votubia n'est pas recommandée chez les patients : • ≥ 18 ans atteints d'un SEGA et une insuffisance hépatique sévère concomitante (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). • < 18 ans atteints d'un SEGA et une insuffisance hépatique concomitante (classes A, B et C de Child-Pugh) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Vaccinations L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitement par Votubia (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Pour les enfants qui n'ont pas besoin d'un traitement immédiat, il est conseillé d'effectuer le programme complet de vaccination infantile avant le début du traitement conformément aux recommandations thérapeutiques locales. Complications de la cicatrisation des plaies Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe des dérivés de la rapamycine, y compris Votubia. La prudence est donc requise lors de l'utilisation de Votubia dans la phase péri-opératoire. Lactose Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d'augmenter les concentrations d'évérolimus Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines de l'évérolimus en diminuant le métabolisme ou l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales.Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d'évérolimusLes substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines de l'évérolimus en augmentant le métabolisme de l'évérolimus ou l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales.
Substances actives par interactionInteraction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées)Recommandations pour l'administration concomitanteInhibiteurs puissants de CYP3A4/PgPKétoconazoleASC ↑15,3 fois (intervalle 11,2-22,5)Cmax ↑4,1 fois (intervalle 2,6-7,0)L'administration concomitante de Votubia avec des inhibiteurs puissants est déconseilléeItraconazole, posaconazole, voriconazoleNon étudiée, une augmentation importante des concentrations de l'évérolimus est attendue.Télithromycine, clarithromycineNéfazodoneRitonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavirInhibiteurs modérés de CYP3A4/PgPErythromycineASC ↑4,4 fois (intervalle 2,0-12,6)Cmax ↑2,0 fois (intervalle 0,9-3,5)Utilisation avec précaution quand l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP ne peut être évitée.
Si l'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est requise, réduire la dose quotidienne d'environ 50 %. Une autre réduction de la dose peut s'avérer nécessaire pour gérer les effets indésirables (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Les concentrations résiduelles d'évérolimus doivent être déterminées au moins 1 semaine après l'instauration du traitement concomitant par un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP. Si le traitement par l'inhibiteur modéré est arrêté, envisager une période d'élimination d'au moins 2 à 3 jours (temps moyen d'élimination des inhibiteurs modérés les plus utilisés) avant de reprendre la dose de Votubia utilisée avant l'instauration deImatinibASC ↑ 3,7-fois Cmax ↑ 2,2-foisVérapamilASC ↑3,5 fois (intervalle 2,2-6,3)Cmax ↑2,3 fois (intervalle 1,3-3,8)Ciclosporine oraleASC ↑2,7 fois (intervalle 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 fois (intervalle 1,3-2,6)FluconazoleNon étudiée. Exposition accrue attendue.DiltiazemDronédaroneNon étudiée. Exposition accrue attendue.Amprenavir, fosamprenavirNon étudiée. Exposition accrue attendue.l'administration concomitante. La concentration résiduelle d'évérolimus doit être déterminée au moins1 semaine plus tard (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).Jus de pamplemousse ou autres aliments ayant un effet sur les CYP3A4/PgPNon étudiée. Exposition accrue attendue (variation élevée des effets)L'association doit être évitée.Inducteurs puissants et modérés de CYP3A4RifampicineAUC ↓63 %(intervalle 0-80 %) Cmax ↓58 % (intervalle 10-70 %)Eviter l'utilisation concomitante avec les inducteurs puissants du CYP3A4
En cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients atteints de SEGA, une augmentation de la dose de Votubia peut être nécessaire pour obtenir la même exposition que chez les patients ne recevant pas d'inducteurs puissants. La posologie doit être adaptée pour atteindre une concentration résiduelle de 5 à15 ng/ml comme décrit ci-dessous.
Pour les patients épileptiques recevant des inducteurs puissants du CYP3A4, (par exemple les antiépileptiques inducteurs enzymatiques carbamazépine, phénobarbital et phénitoïne) concomitants avec l'évérolimus au début du traitement, une augmentation de la dose initiale est nécessaire pour atteindre des concentrations résiduelles de 5 à15 ng/ml (voir Tableau 1).
Pour les patients ne recevant pas d'inducteurs puissants concomitants avec l'évérolimus au début du traitement, la co-administration peut nécessiter une dose plus élevée de Votubia. Si les concentrations sont inférieures à 5 ng/ml, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement par paliers de 1 à4 mg, en vérifiant le niveau résiduel et en évaluant la tolérance avant d'augmenter la dose.
L'ajout d'un autre inducteur puissant de CYP3A4 concomitant peut ne pas nécessiter d'adaptation posologique supplémentaire. Évaluer le niveauDexaméthasoneNon étudiée. Diminution de l'exposition attendue.Antiépileptiques(e.g. Carbamazépine, phénobarbital, phénytoine)Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue.Efavirenz, nevirapineNon étudiée. Diminution de l'exposition attendue.résiduel d'évérolimus 2 semaines après l'initiation de l'inducteur additionnel. Ajuster la dose progressivement par paliers de 1 à 4 mg si nécessaire pour maintenir la concentration résiduelle cible.
L'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4 peut ne pas nécessiter d'ajustement posologique supplémentaire. Évaluer le niveau résiduel d'évérolimus 2 semaines après l'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4. Si les traitements par tous les inducteurs puissants sont arrêtés, envisager une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps raisonnable pour une levée significative de l'induction enzymatique), avant de reprendre la dose de Votubia utilisée avant l'instauration de l'administration concomitante. La concentration résiduelle d'évérolimus doit être déterminée 2 à 4 semaines plus tard sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).Millepertuis (Hypericum Perforatum)Non étudiée. Diminution importante de l'exposition attendue.Les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées pendant un traitement par l'évérolimus.
Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l'évérolimusAu vu des résultats des études in vitro et des concentrations systémiques obtenues avec des doses par voie orale de 10 mg, l'inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable.Toutefois, l'inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut être exclue. Une étude d'interaction chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30 % de l'AUC(0-inf) du midazolam. Cet effet est susceptible d'être dû à l'inhibition du CYP3A4 intestinal par l'évérolimus. L'évérolimus peut donc modifier la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale.Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dans EXIST-3 (Etude CRAD001M2304), l'évérolimus a entrainé une augmentation d'environ 10 % des concentrations résiduelles (pré dose) des antiépileptiques carbamazépine, clobazam et du métabolite du clobazam N-desméthylclobazam. L'augmentation des concentrations résiduelles (pré dose) de ces antiépileptiques peut ne pas être cliniquement significative mais des adaptations posologiques peuvent être envisagées pour les antiépileptiques ayant une marge thérapeutique étroite, par exemple la carbamazépine. L'évérolimus n'a eu aucun impact sur les concentrations résiduelles (pré dose) des antiépileptiques qui sont des substrats du CYP3A4 (clonazépam, diazépam, felbamate et zonisamide).Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l'ECA (par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un œdème de Quincke (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Régime cétogène concomitantL'effet d'un régime cétogène peut être médié par l'inhibition de mTOR. En l'absence de données cliniques, le risque d'effets cumulatifs des événements indésirables ne peut être exclu lorsque l'évérolimus est administré de façon concomitante à un régime cétogène.
VaccinationsLa réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, la vaccination au cours d'un traitement par Votubia peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Votubia. Exemples de vaccins vivants : vaccin antigrippal intranasal, vaccins anti-rougeoleux, contre les oreillons, anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vaccins antiamarile, contre la varicelle et vaccin typhoïde Ty21a.
Résumé du profile de tolérance Trois études pivots de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, incluant des périodes de traitement en double aveugle et en ouvert et une étude de phase II non randomisée, en ouvert, à un bras ont permis d'établir le profil de tolérance de Votubia (n = 608, incluant 409 patients âgés de moins de 18 ans ; durée médiane d'exposition de 110 semaines [intervalle 0,4 à 362]). EXIST-3 (CRAD001M2304) : il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, comparant un traitement par évérolimus en combinaison d'exposition faible et élevée (concentration résiduelle basse [CRB] comprise entre 3 et 7 ng/ml [n=117] et concentration résiduelle haute [CRH] comprise entre 9 et 15 ng/ml [n=130]) versus placebo (n=119), chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques partielles pharmacorésistantes recevant 1 à 3 antiépileptiques. La durée médiane de la période en double aveugle était de 18 semaines. La durée médiane d'exposition cumulée à Votubia (357 patients ayant pris au moins une dose d'évérolimus) était de 48,1 semaines (intervalle 0 à 117). EXIST-2 (CRAD001M2302) : il s'agissait d'une étude de phase III, contrôlée, randomisée, en double aveugle, de l'évérolimus (n=79) versus placebo (n=39) chez des patients atteints soit de STB plus angiomyolipome rénal (n=113) soit de lymphangioléiomyomatose (LAM) sporadique plus angiomyolipome rénal (n=5). La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était de 48,1 semaines (intervalle 2 à 115) chez les patients ayant reçu Votubia et de 45,0 semaines (intervalle 9 à 115) chez ceux ayant reçu le placebo. La durée médiane d'exposition cumulée à Votubia (112 patients ayant reçu au moins une dose d'évérolimus) était de 204,1 semaines (intervalle 2 à 278). EXIST-1 (CRAD001M2301) : il s'agissait d'une étude phase III, contrôlée, randomisée, en double aveugle, de l'évérolimus (n=78) versus placebo (n=39) chez des patients atteints de STB ayant un SEGA, tous âges confondus. La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était de 52,2 semaines (intervalle 24 à 89) chez les patients ayant reçu Votubia et de 46,6 semaines (intervalle 14 à 88) chez ceux ayant reçu le placebo.. La durée médiane d'exposition cumulée à Votubia (111 patients ayant reçu au moins une dose d'évérolimus) était de 204,9 semaines (intervalle 8,1 à 253,7). CRAD001C2485 : il s'agissait d'une étude de phase II, prospective, en ouverte, à un bras d'administration d'évérolimus chez des patients atteints de SEGA (n=28). La durée médiane d'exposition a été de 67,8 mois (intervalle 4,7 à 83,2).
Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (incidence ≥ 1 %) ont été la stomatite, la pneumonie, l'aménorrhée, la neutropénie, la fièvre, et la cellulite. Les grades suivent la classification CTCAE Version 3.0 et 4.03. Résumé tabulé des effets indésirables Le Tableau 4 présente l'incidence des effets indésirables sur la base des données regroupées des patients recevant l'évérolimus dans ces trois études dans la STB (y compris l'étude en double aveugle et l'étude d'extension en ouverts, si applicable). Les effets indésirables sont présentés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquence ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations Très fréquent Rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie a, sinusite, infection des voies urinaires Fréquent Pharyngite, otite moyenne, cellulite, pharyngite à streptocoque, gastroentérite virale, gingivite Peu fréquent Zona, bronchite virale Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent Anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie Affections du système immunitaire Fréquent Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Hypercholestérolémie, diminution de l'appétit Fréquent Hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperglycémie Affections psychiatriques Fréquent Insomnie, agressivité, irritabilité Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées Peu fréquent Dysgueusie Affections vasculaires Fréquent Hypertension artérielle, lymphœdème Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Toux Fréquent Épistaxis Peu fréquent Pneumopathie Affections gastro-intestinales Très fréquent Stomatite b, diarrhée, vomissements Fréquent Constipation, nausées, douleur abdominale, flatulence, douleur de la cavité buccale, gastrite Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Acné, rash c Fréquent Sècheresse cutanée, dermatite acnéiforme, prurit, alopécie Peu fréquent Œdème de Quincke Affections musculo-squelettiques et systémiques Peu fréquent Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Protéinurie Affections des organes de reproduction et du sein Très fréquent Aménorrhée d, Cycle menstruel irrégulier d Fréquent Ménorragie, hémorragie vaginale, kyste ovarien Peu fréquent Cycle menstruel retardé d Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fièvre, fatigue Investigations Fréquent Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase, augmentation du taux sanguin d'hormone lutéinisante, perte de poids Peu fréquent Augmentation du taux sanguin d'hormone folliculostimulante a Inclut pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) b Inclut (très fréquent) stomatite, ulcération buccale, ulcération aphteuse ; (frequent), ulcération de la langue, ulcération des lèvres et (peu fréquent) douleur gingivale, glossite. c Inclut (fréquent) rash, rash érythèmateux, et (peu fréquent) rash généralisé, érythème, rash maculopapulaire, rash maculaire. d Fréquence fondée sur le nombre de femmes agées de 10 à 55 ans pendant le traitement issu des données regroupées.
Description des effets indésirables sélectionnés Dans les essais cliniques, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'hépatite B, notamment des cas d'issue fatale. La réactivation d'infections est une réaction attendue pendant les phases d'immunosuppression.
Population pédiatrique Dans l'étude pivot de phase II, 22 des 28 patients atteints de SEGA avaient moins de 18 ans et dans l'étude pivot de phase III, 101 des 117 patients atteints de SEGA avaient moins de 18 ans. Dans l'étude pivot de phase III chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, 299 des 366 patients avaient moins de 18 ans. Dans les trois études, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents ont généralement été les mêmes que ceux observés chez les adultes, à l'exception des infections qui ont été rapportées plus fréquemment, notamment chez les enfants de moins de 3 ans. Personnes âgées Lors de la mutualisation des données de tolérance en oncologie, 37 % des patients traités par l'évérolimus avaient plus de 65 ans. Le nombre de patients suivis en oncologie souffrant d'un effet indésirable menant à l'arrêt de l'évérolimus était supérieur chez les patients de plus de 65 ans (20 % versus 13 %). Les effets indésirables les plus fréquents menant à l'arrêt étaient les pneumopathies (y compris pneumopathies interstitielles), la fatigue, les dyspnées et les stomatites.
Il est essentiel de déterminer les concentrations sanguines d'évérolimus en cas de surdosage suspecté. Un traitement symptomatique approprié doit être instauré dans tous les cas de surdosage.L'évérolimus n'est pas considéré comme dialysable à un quelconque degré (moins de 10 % ont été éliminés en 6 heures d'hémodialyse).
Population pédiatriqueUn nombre limité de patients pédiatriques a été traité par des doses supérieures à 10 mg/m2/jour. Aucun signe de toxicité aiguë n'a été rapporté chez ces patients.