Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/caduet-10mg-10mg-cpr-30-215574
Timestamp: 2018-11-14 07:42:59+00:00
Document Index: 40751206

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CADUET 10MG/10MG CPR 30 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
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CADUET est indiqué dans la prévention des événements cardiovasculaires chez des patients hypertendus ayant 3 facteurs de risque cardiovasculaire associés, avec un cholestérol normal à modérément élevé sans maladie coronaire avérée, et, chez lesquels, selon les recommandations en vigueur, l'utilisation concomitante d'amlodipine et d'une faible dose d'atorvastatine est adaptée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). CADUET doit être utilisé lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.
Posologie Voie orale La posologie initiale usuelle est de 5 mg/10 mg une fois par jour. Si un contrôle plus strict de la pression artérielle est nécessaire, une posologie de 10 mg/10 mg une fois par jour peut être administrée. Les comprimés peuvent être pris à tout moment de la journée, avec ou sans aliments. CADUET peut être utilisé seul ou en association avec d'autres anti-hypertenseurs mais il ne doit pas être utilisé en association à d'autres inhibiteurs calciques ou une autre statine. Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance hépatique CADUET est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique Contre-indications). Population pédiatrique La tolérance et l'efficacité de CADUET n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents. De ce fait, l'utilisation de CADUET n'est pas recommandée dans cette population. Patients âgés II n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la dose chez le sujet âgé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Association avec d'autres médicaments En cas d'association avec la ciclosporine, la dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 10 mg (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Aucune étude préclinique n'a été réalisée avec l'association fixe d'amlodipine et d'atorvastatine. Les données non cliniques concernant l'amlodipine issues des études conventionnelles de pharmacologie, de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité ou cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Lors des études de reproduction, un prolongement de la parturition et une augmentation de la mortalité péri-natale ont été observés chez le rat. Il n'a pas été observé ni d'effet carcinogène, ni d'effet génotoxique (in vitro et in vivo) de l'atorvastatine chez le rat. Au cours d'une étude de deux ans chez la souris, les incidences d'adénome hépatocellulaire chez le mâle et de carcinome hépatocellulaire chez la femelle ont été augmentées à la dose maximale utilisée, pour laquelle l'exposition systémique était 6 à 11 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose la plus élevée recommandée, sur la base des ASC (0-24). Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs de l'HMG-CoA pouvaient modifier le développement des embryons ou des foetus. Chez le rat, le développement de la progéniture a été retardé et la survie post-natale a été diminuée après exposition des femelles à des doses d'atorvastatine supérieures à 20 mg/kg/jour (correspondant à une exposition clinique systémique). Les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs dans le lait des mères étaient quasiment identiques à celles retrouvées dans leur plasma. A des doses allant jusqu'à 175 et 225 mg/kg/jour respectivement, aucun effet de l'atorvastatine n'a été observé chez le mâle ou la femelle et elle n'était pas tératogène. Reprotoxicité Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base en mg/kg. Altération de la fécondité Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par l'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez l'homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat dans lequel les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l'homme basé en mg/kg, on a trouvé une diminution des taux plasmatiques de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone et ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli. Pouvoirs cancérigène et mutagène Des rats et des souris traités par l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n'ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pour le rat. Des études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau du gène ou du chromosome. *Sur la base d'un patient pesant 50 kg.
CADUET est contre-indiqué chez les patients : · Présentant une hypersensibilité aux substances actives, aux dihydropyridines*, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, · Atteints d'une affection hépatique évolutive ou une augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale, · Chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n'utilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir rubrique Grossesse et allaitement), · En association avec l'itraconazole, le kétoconazole, la télithromycine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), · Présentant une hypotension sévère, · Présentant un choc (y compris choc cardiogénique), · Présentant une obstruction de la voie efférente du ventricule gauche (par exemple sténose aortique sévère), · Présentant une insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus du myocarde aigu. * l'amlodipine est un inhibiteur des canaux calciques dérivé de la dihydropyridine.
CADUET est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. Femmes en âge d'avoir des enfants Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique Contre-indications). Grossesse CADUET est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine. Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux foetal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, CADUET ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par CADUET doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas été déterminé que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique Contre-indications). En cas de découverte d'une grossesse pendant le traitement, celui-ci doit-être interrompu immédiatement. Allaitement L'excrétion de l'amlodipine, de l'atorvastatine ou de leurs métabolites dans le lait maternel est inconnue. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmes traitées par CADUET ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique Contre-indications). L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). Fertilité Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Insuffisance cardiaque Les patients atteints d'insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution. Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV), l'incidence rapportée des oedèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l'amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les inhibiteurs calciques dont l'amlodipine doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive parce qu'ils peuvent augmenter le risque d'évènements cardiovasculaires et de mortalité. Effets hépatiques Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement, puis régulièrement après l'instauration de celui-ci, ainsi qu'en cas de signes ou symptômes évocateurs d'une altération hépatique. En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s'impose jusqu'à normalisation. Une augmentation persistante des ALAT ou des ASAT dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), doit conduire à l'arrêt du traitement. La demi-vie de l'amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; les recommandations posologiques n'ont pas été établies. En raison de la présence d'atorvastatine, CADUET doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool, chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou des antécédents d'affection hépatique. Effets musculaires Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'atorvastatine peut affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies. Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse, caractérisée par des taux élevés de CK (plus de 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale, et être fatale dans certains cas. Un dosage régulier des taux de CK ou d'autres enzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine. Cependant, le dosage des CK est recommandé avant toute initiation d'un traitement par une statine chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse ainsi que chez ceux présentant des symptômes musculaires pendant un traitement par une statine (voir ci-dessous). De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine. Avant initiation du traitement CADUET doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine kinase (CK) doit être contrôlé dans les situations suivantes : · Insuffisance rénale. · Hypothyroïdie. · Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques. · Antécédent personnel de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate. · Antécédents d'affection hépatique et/ou de consommation excessive d'alcool. · Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. · Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et de l'utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement, de même, qu'une surveillance clinique régulière sont recommandées. Si le taux basal de CK est significativement élevé (plus de 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas être débuté. Mesure de la créatine kinase La créatine kinase (CK) ne doit pas être mesurée après un exercice physique important ni en présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CK, car cela rendrait difficile l'interprétation des résultats. En cas d'élévation significative de la CK (plus de 5 fois la LSN) avant le traitement, celle-ci devra être systématiquement recontrôlée dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats. Pendant le traitement · Il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre. · Si les symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement avec CADUET, un dosage de CK doit être effectué ; si le taux de CK est significativement élevé (plus de 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu. · Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CK ne dépasse pas 5 fois la LSN. · Si les symptômes disparaissent et que le taux de CK redevient normal, la réintroduction de CADUET peut être envisagée à la dose la plus faible et sous étroite surveillance. · Le traitement par CADUET doit être interrompu en cas d'augmentation cliniquement significative du taux de CK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée. L'amlodipine n'a pas d'effet sur les paramètres biologiques. Associations avec d'autres médicaments Comme avec les autres statines, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque CADUET est administré en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l'atorvastatine tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, le bocéprévir, l'érythromycine, la niacine, l'ézétimibe, la colchicine, le télaprevir, ou l'association tipranavir/ritonavir. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible. Dans le cas où l'association de ces médicaments avec CADUET est nécessaire, le bénéfice / risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué et une surveillance clinique adaptée est recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). CADUET ne doit pas être administré simultanément à l'acide fusidique sous forme systémique, et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêt d'un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyses (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité musculaire. Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu'un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections sévères, la nécessité d'une co-administration de CADUET et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite. Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL) Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l'inclusion de l'étude. Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Pneumopathie interstitielle Des cas de pneumopathie interstitielle ont exceptionnellement été rapportés avec certaines statines, particulièrement lors de thérapie de longue durée (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes peuvent inclure une dyspnée, une toux non-productive et une altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d'une pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine devra être interrompu. Diabète Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d'arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.
Interactions liées à l'association Les données d'une étude d'interaction médicamenteuse entre 10 mg d'amlodipine et 80 mg d'atorvastatine réalisée chez le sujet sain montrent que la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée lors de l'administration concomitante de ces deux molécules. Aucun effet de l'amlodipine sur la Cmax de l'atorvastatine n'a été observé. En revanche, l'ASC de l'atorvastatine a augmenté de 18 % (IC 90% [109-127 %] en présence d'amlodipine. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec CADUET et d'autres médicaments. Néanmoins, des études d'interaction ont été réalisées avec l'amlodipine et l'atorvastatine individuellement, comme décrit ci-dessous: Interactions liées à l'amlodipine Associations déconseillées + Dantrolène (perfusion) Chez l'animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardiovasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène IV. Compte tenu du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques comme l'amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne. Par extrapolation, l'association de l'amlodipine et de dantrolène dev ra être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Baclofène Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire. + Inhibiteurs du CYP3A4 L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l'érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique d'amlodipine entraînant un risque accru d'hypotension. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires. + Inducteurs du CYP3A4 Aucune donnée n'est disponible sur l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum]) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique d'amlodipine. L'amlodipine doit être utilisée avec précaution en association avec les inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4. L'administration d'amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n'est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs. Effets de l'amlodipine sur d'autres médicaments Les effets hypotenseurs de l'amlodipine s'ajoutent à ceux d'autres médicaments présentant des propriétés antihypertensives. + Tacrolimus Il existe un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de tacrolimus en cas d'administration concomitante avec l'amlodipine, mais le mécanisme pharmacocinétique de cette interaction n'est pas entièrement compris. Afin d'éviter une toxicité du tacrolimus, l'administration d'amlodipine à un patient traité par tacrolimus impose la surveillance des concentrations plasmatiques de tacrolimus et un ajustement posologique du tacrolimus le cas échéant. Dans les études d'interactions cliniques, l'amlodipine n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, la digoxine ou la warfarine. Associations à prendre en compte + Alpha-1-bloquants à visée urologique (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine) Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique sévère. + Amifostine Majoration de l'effet hypotenseur par addition d'effets indésirables. + Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif). + Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol) Risque d'hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines plus ou moins marqué et susceptible de s'ajouter aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive. + Corticoïdes, tétracosactide Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes). + Autres agents antihypertenseurs L'utilisation concomitante d'amlodipine avec un autre antihypertenseur (bêta-bloquant, antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II, diurétique, inhibiteur de l'enzyme de conversion) peut majorer l'effet hypotenseur de l'amlodipine. Un traitement avec de la trinitrine, des dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs doit être envisagé avec précaution. + Sildénafil Une dose de 100 mg de sildénafil chez des sujets ayant une hypertension artérielle essentielle n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. Quand l'amlodipine est associée au sildénafil, chaque molécule exerce son activité antihypertensive propre. Au cours d'études d'interaction, la cimétidine, l'atorvastatine, les sels d'aluminium/magnésium et la digoxine, n'ont pas modifié la pharmacocinétique de l'amlodipine. + Ciclosporine Aucune étude d'interaction n'a été menée avec la ciclosporine et l'amlodipine chez des volontaires sains ou d'autres populations, à l'exception des patients ayant bénéficié d'une transplantation rénale ; il a alors été observé une augmentation variable de la concentration minimale de la ciclosporine (de 0% à 40% en moyenne). Le taux de ciclosporine doit être surveillé chez les sujets ayant bénéficié d'une transplantation rénale et traités par amlodipine et une réduction de la posologie de la ciclosporine doit être envisagée si besoin. Effet de certains médicaments sur l'atorvastatine L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle est également un substrat des transporteurs protéiques tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peut augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l'administration concomitante d'atorvastatine avec d'autres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l'ézétimibe (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Inhibiteurs du CYP3A4 Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L'association d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de ces médicaments s'avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1). Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de l'administration concomitante d'érythromycine et de statines. Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine n'a été réalisée. L'amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l'activité du CYP3A4, leur association avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. C'est pourquoi, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l'initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l'inhibiteur du CYP 3A4. Inducteurs du CYP3A4 L'administration concomitante d'atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l'éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de l'atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est toutefois inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, l'efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée. Inhibiteurs des transporteurs Les inhibiteurs des transporteurs (telle que la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir Tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l'efficacité du traitement doit être surveillée (voir Tableau 1). Gemfibrozil /dérivés de l'acide fibrique Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'un dérivé de l'acide fibrique et d'atorvastatine. Si l'association s'avère nécessaire, une dose d'atorvastatine plus faible pour atteindre l'objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l'objet d'un suivi approprié (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Ézétimibe L'ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée. Colestipol L'association de l'atorvastatine et de colestipol entraîne une diminution d'environ 25% des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque l'atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée. Acide fusidique Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par la co-administration d'acide fusidique systémique et de statine. Le mécanisme de cette interaction (qu'elle soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyses (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association. Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par CADUET doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Colchicine Bien qu'aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et la colchicine n'ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés lors de l'association de l'atorvastatine et de colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'atorvastatine avec de la colchicine. Effet de l'atorvastatine sur les médicaments administrés en association Digoxine À l'état d'équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l'administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate. Contraceptifs oraux L'administration concomitante d'atorvastatine et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol. Warfarine Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l'administration concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine. Bien que seulement de très rares cas d'interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s'assurer qu'aucune modification significative du temps de prothrombine n'apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants. Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine Médicament administré en association et posologie Atorvastatine Dose (mg) Modification de la SSC& Recommandations cliniques# Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 à 21) 40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour ↑ 9,4 fois Dans le cas où l'association d'atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour d'atorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé. Télaprévir 750 mg toutes les 8 heures, 10 jours 20 mg, DU ↑ 7,9 fois Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable 10 mg 1x/jour pendant 28 jours ↑ 8,7 fois Lopinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours 20 mg 1x/jour pendant 4 jours ↑ 5,9 fois Pas de recommandation spécifique. CADUET contient 10 mg d'atorvastatine. Clarithromycine 500 mg 2x/jour, 9 jours 80 mg 1x/jour pendant 8 jours ↑ 4,4 fois Saquinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2x/jour à partir des jours 5-7, augmenté à 400 mg 2x/jour le jour 8), jours 4-18, 30 min après la prise d'atorvastatine 40 mg 1x/jour pendant 4 jours ↑ 3,9 fois Pas de recommandation spécifique. CADUET contient 10 mg d'atorvastatine. Darunavir 300 mg 2x/jour/ Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours 10 mg 1x/jour pendant 4 jours ↑ 3,3 fois Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours 40 mg DU ↑ 3,3 fois Fosamprénavir 700 mg 2x/jour/ ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours 10 mg 1x/jour pendant 4 jours ↑ 2,5 fois Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours 10 mg 1x/jour pendant 4 jours ↑ 2,3 fois Nelfinavir 1 250 mg 2x/jour, 14 jours 10 mg 1x/jour pendant 28 jours ↑ 1,7 fois^ Pas de recommandation spécifique. Jus de pamplemousse, 240 ml 1x/jour * 40 mg, DU ↑ 37 % La consommation d'importantes quantités de jus de pamplemousse n'est pas recommandée au cours d'un traitement par atorvastatine. Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours 40 mg, DU ↑ 51 % Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou d'une adaptation posologique du diltiazem. Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours 10 mg, DU ↑ 33 %^ Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés. Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines 10 mg 1x/jour pendant 2 semaines ↓ moins de 1 %^ Pas de recommandation spécifique. Suspension antiacide d'hydroxydes de magnésium et d'aluminium, 30 ml 4x/jour, 2 semaines 10 mg 1x/jour pendant 4 semaines ↓ 35 %^ Pas de recommandation spécifique. Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours 10 mg pendant 3 jours ↓ 41 % Pas de recommandation spécifique. Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (prises simultanées) 40 mg DU ↑ 30 % Si l'association s'avère nécessaire, l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique. Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (prises séparées) 40 mg DU ↓ 80 % Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours 40 mg DU ↑ 35 % Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. Fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours 40 mg DU ↑ 3 % Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. Bocéprévir 800 mg 3x/jour, 7 jours 40 mg DU ↑ 2,3 fois Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. La dose d'atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durant l'administration concomitante de bocéprévir. & Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification). # Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour la pertinence clinique. * Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites). ^ Activité totale en équivalent atorvastatine. Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ ». 1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour. Tableau 2 : Effet de l'atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association Posologie de l'atorvastatine Médicament co-administré Posologie du médicament (mg) Modification de la SSC & Recommandations cliniques 80 mg 1x/jour pendant 10 jours Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours ↑ 15 % Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate. 40 mg 1x/jour pendant 22 jours Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois - noréthindrone 1 mg - éthinylestradiol 35 µg ↑ 28 % ↑ 19 % Pas de recommandation spécifique. 80 mg 1x/jour pendant 15 jours *Phénazone, 600 mg DU ↑ 3 % Pas de recommandation spécifique. 10 mg, DU Tipranavir 500 mg 2x/jour / ritonavir 200 mg 2x/jour, 7 jours Pas de modification Pas de recommandation spécifique. 10 mg, 1x/jour pendant 4 jours Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours ↓ 27 % Pas de recommandation spécifique. 10 mg, 1x/jour pendant 4 jours Fosamprénavir 700 mg 2x/jour / ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours Pas de modification Pas de recommandation spécifique. & Les résultats sont présentés en % représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification). * L'administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone n'a exercé que peu ou pas d'effet détectable sur la clairance de la phénazone. Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ ». 1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique.
La tolérance de CADUET a été évaluée au cours d'études en double aveugle, contrôlées versus placebo chez 1092 patients traités pour une hypertension et une dyslipidémie concomitantes. Au cours des essais cliniques avec CADUET, aucun événement indésirable particulier propre à cette association n'a été observé. Les événements indésirables se sont limités à ceux rapportés antérieurement pour l'amlodipine et/ou l'atorvastatine (voir tableau des événements indésirables ci-dessous). Au cours d'essais cliniques contrôlés, l'arrêt de traitement en raison d'événements indésirables cliniques ou d'anomalies biologiques a été observé chez 5,1 % des patients traités avec l'amlodipine et l'atorvastatine contre 4,0 % des patients prenant un placebo. Les événements indésirables ci-dessous, listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquences, concernent l'amlodipine et l'atorvastatine individuellement : Très fréquents (³ 1/10) ; fréquents (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquents (³ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (³ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). MedDRA Classes de système-organe Effets indésirables Fréquence Amlodipine Atorvastatine Infections et infestations Nasopharyngite - Fréquents Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie Très rares - Thrombocytopénie Très rares Rares Affections du système immunitaire Hypersensibilité Très rares Fréquents Anaphylaxie - Très rares Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperglycémie* Très rares Fréquents Prise de poids Peu fréquents Peu fréquents Perte de poids Peu fréquents - Hypoglycémie - Peu fréquents Anorexie - Peu fréquents Affections psychiatriques Insomnie Peu fréquents Peu fréquents Troubles de l'humeur (dont anxiété) Peu fréquents - Cauchemars - Peu fréquents Dépression Peu fréquents Fréquence indéterminée Confusion Rares - Affections du système nerveux Somnolence Fréquents - Vertiges Fréquents Peu fréquents Céphalées (surtout en début du traitement) Fréquents Fréquents Tremblements Peu fréquents - Hypoesthésies, paresthésies Peu fréquents Peu fréquents Syncope Peu fréquents - Hypertonie Très rares - Neuropathie périphérique Très rares Rares Amnésie - Peu fréquents Dysgueusie Peu fréquents Peu fréquents Syndrome extrapyramidal Fréquence indéterminée - Affections oculaires Vision floue - Peu fréquents Troubles visuels (dont diplopie) Fréquents Rares Affection de l'oreille et du labyrinthe Acouphène Peu fréquents Peu fréquents Perte de l'audition - Très rares Affections cardiaques Palpitations Fréquents - Arythmie (dont bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire) Peu fréquents - Angine de poitrine Rares - Infarctus du myocarde Très rares - Affections vasculaires Bouffées vasomotrices Fréquents - Hypotension Peu fréquents - Vascularite Très rares - Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales Douleur pharyngolaryngée - Fréquents Epistaxis - Fréquents Dyspnée Fréquents - Rhinite Peu fréquents - Toux Peu fréquents - Pneumopathie interstitielle, en particulier lors de traitements à long terme - Fréquence indéterminée Affections gastro-intestinales Hyperplasie gingivale Très rares - Nausées Fréquents Fréquents Douleurs abdominales hautes et basses Fréquents Peu fréquents Vomissements Peu fréquents Peu fréquents Dyspepsie Fréquents Fréquents Modifications du transit intestinal (dont diarrhées et constipation) Fréquents - Sécheresse buccale Peu fréquents - Dysgueusie Peu fréquents - Diarrhées, constipation, flatulence - Fréquents Gastrite Très rares - Pancréatite Très rares Peu fréquents Eructation - Peu fréquents Affections hépatobiliaires Hépatite Très rares Peu fréquents Cholestase - Rares Ictère Très rares - Insuffisance hépatique - Très rares Affections de la peau et des tissus sous cutanés Dermatose bulleuse dont érythème polymorphe Très rares Rares Œdème de Quincke Très rares - Erythème polymorphe Très rares - Alopécie Peu fréquents Peu fréquents Purpura Peu fréquents - Décoloration de la peau Peu fréquents - Prurit Peu fréquents Peu fréquents Eruption Peu fréquents Peu fréquents Hyperhidrose Peu fréquents - Exanthème Peu fréquents - Urticaire Peu fréquents Peu fréquents Œdème angioneurotique Très rares Rares Dermatite exfoliative Très rares - Photosensibilité Très rares - Syndrome de Stevens-Johnson Très rares Rares Erythrodermie bulleuse avec épidermolyse - Rares Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs Gonflement des articulations (dont gonflement des chevilles) Fréquents Fréquents Crampes musculaires, spasmes musculaires Fréquents Fréquents Arthralgie, myalgie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Peu fréquents Fréquents Douleur dorsale Peu fréquents Fréquents Douleur cervicale - Peu fréquents Douleur des extrémités - Fréquents Fatigue musculaire - Peu fréquents Myosites (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) - Rares Rhabdomyolyse, myopathie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) - Rares Tendinopathies, dans de rares cas rupture de tendon - Rares Myopathie nécrosante à médiation auto-immune - Fréquence indéterminée (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Affections du rein et des voies urinaires Trouble de la miction, nycturie, pollakiurie Peu fréquents - Affections des organes de reproduction et du sein Impuissance Peu fréquents Peu fréquents Gynécomastie Peu fréquents Très rares Troubles généraux et anomalies au site d'administration Œdème Très fréquents Peu fréquents Œdème périphérique - Peu fréquents Fatigue Fréquents Peu fréquents Asthénie Fréquents Peu fréquents Douleur thoracique Peu fréquents Peu fréquents Douleur Peu fréquents - Malaise Peu fréquents Peu fréquents Fièvre - Peu fréquents Investigations Augmentation des enzymes hépatiques: alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase (principalement en relation avec une cholestase) Très rares Fréquents Augmentation des CK sanguines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) - Fréquents Leucocyturie - Peu fréquents * Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents d'hypertension artérielle). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de CADUET chez l'homme. Amlodipine Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'homme est limitée. Un surdosage massif pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée. Toute hypotension consécutive à une intoxication aiguë nécessite une surveillance en unité de soins intensifs cardiologiques. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle. Dans la mesure où l'amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n'apportera probablement aucun bénéfice. Atorvastatine Il n'existe aucun traitement spécifique du surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et des mesures de support doivent être mises en oeuvre selon les besoins. La fonction hépatique et les concentrations sériques de CK doivent être contrôlées. En raison de l'importante liaison du médicament aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.