Source: http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/rcp/R0231447.htm
Timestamp: 2020-03-29 03:43:06+00:00
Document Index: 125365186

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

ANSM - Mis à jour le : 30/10/2013
Monoxyde d'azote (NO) 200 ppm mole/mole.
Monoxyde d'azote (NO) 0,2 ml dans 999,8 ml d'azote (N2).
Une bouteille de 2 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 400 litres (= 0,400 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.
Une bouteille de 5 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 945 litres (= 0,945 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.
Une bouteille de 10 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 1890 litres (= 1,890 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.
Une bouteille de 20 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 3780 litres (= 3,780 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.
Une bouteille de 40 litres remplie sous une pression de 200 bar contient 7560 litres (= 7,560 m3) de gaz sous pression à 1 bar et à 15°C.
Traitement des nouveau-nés d’âge gestationnel ³ 34 semaines d’aménorrhée, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d’hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d’améliorer l’oxygénation et éviter le recours à l’oxygénation par circulation extracorporelle.
Traitement des poussées d’hypertension artérielle pulmonaire péri- et postopératoire dans le cadre de chirurgie cardiaque chez l’adulte, les enfants et les nouveau-nés dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l’oxygénation
Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)
La prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en soins intensifs néonataux. La prescription sera limitée aux services de réanimation et de soins intensifs dans lesquels le personnel soignant est formé à l’utilisation d’un système d’administration du monoxyde d’azote. Noxap doit être administré uniquement sur prescription du médecin qui supervise l’administration.
NOXAP sera administré chez les nouveau-nés sous assistance respiratoire optimisée et chez qui la nécessité d'une ventilation assistée pendant plus de 24 heures est pressentie.
Pour une réponse optimale au traitement, il convient d’assurer le réglage pression/volume courant adapté et l’optimisation du recrutement alvéolaire à l’aide de surfactant, d’une ventilation haute fréquence et d’une ventilation en pression positive en fin d’expiration
Traitement de l’hypertension pulmonaire dans le cadre de la chirurgie cardiaque
La prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie et soins intensifs cardiothoraciques. L’utilisation devra être réservée aux services de réanimation et de soins intensifs cardiothoraciques dans lesquels une formation adaptée du personnel soignant pour l’utilisation d’un système d’administration de monoxyde d’azote est assurée. Noxap doit être administré uniquement sur prescription d’un anesthésiste ou d’un médecin spécialisé en soins intensifs.
Nouveau-nés nés d'âge gestationnel ≥ 34 semaines d'aménorrhée: La dose maximale préconisée est de 20 ppm, dose qu’il est recommandé de ne doit pas être dépassée.
Dès que possible si l’état clinique du patient le permet, le traitement sera diminué par paliers successifs jusqu’à la dose de 5 ppm ou moins dans les 4 à 24 heures suivant sa mise en route sous contrôle de l’oxygénation artérielle et de la pression artérielle pulmonaire. Le traitement par monoxyde d'azote inhalé sera maintenu jusqu'à ce que la FiO2 (fraction inspirée d'oxygène) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60.
Le traitement peut être maintenu jusqu’à restauration de la saturation artérielle en oxygène et jusqu’à ce qu’il soit possible d’envisager une épreuve de sevrage du traitement. La durée du traitement est variable mais elle doit être aussi brève que possible et est généralement inférieure à 4 jours. En l’absence de réponse clinique à l’inhalation de monoxyde d’azote, consulter la rubrique 4.4.
L'administration de monoxyde d'azote ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d'effet «rebond». L’arrêt du traitement sera envisagé lorsque l’état clinique du patient est acceptable et stabilisé ou, en cas d’insuffisance respiratoire hypoxique, lorsque la nécessité d’une ventilation assistée (FiO2 et pression expiratoire positive (PEEP)) est suffisamment réduite ou bien après 96 heures de traitement. Le traitement par monoxyde d'azote sera alors diminué de 1 ppm par intervalle de 30 minutes à une heure.
Si l'oxygénation artérielle se maintient à la dose de 1 ppm de NOXAP, la FiO2 sera augmentée de 10% à 20%, et l'administration du monoxyde d'azote pourra être interrompue en surveillant étroitement l'état clinique et l'oxygénation artérielle du nouveau-né. Si l'oxygénation artérielle se dégrade de plus de 20%, la dose de monoxyde d'azote sera ré-augmentée à 5 ppm et l'interruption du traitement par monoxyde d'azote inhalée ne sera ré-envisagée qu'après 12 à 24 heures. Si le sevrage n'est toujours pas possible après 4 jours de traitement, il convient d’envisager des investigations complémentaires à la recherche d'une pathologie intercurrente.
Le traitement par monoxyde d’azote ne doit être ne sera envisagé qu’après optimisation de l’assistance respiratoire. Lors des études cliniques, le monoxyde d’azote inhalé a été administré en association au traitement conventionnel péri-opératoire comprenant des médicaments inotropes et vasoactifs. Le traitement doit être administré sous control hémodynamique et surveillance de l’oxygénation. La dose sera adaptée en fonction de l’état clinique du patient (sévérité de l’hypertension artérielle pulmonaire) et de son âge (nouveau-né, enfant ou adulte). La dose d’initiation recommandée est de 20 ppm. La dose sera ajustée progressivement à la dose minimale efficace. Dans des cas exceptionnels, il peut être nécessaire d’augmenter la dose au delà de 20 ppm sans dépasser 40 ppm.
Le monoxyde d’azote inhalé exerce un effet rapide, une réduction de la pression artérielle pulmonaire et une amélioration de l’oxygénation s’observent dans un délai de 5 à 20 minutes. La dose peut être augmentée en cas de réponse insuffisante après un délai minimum de 10 minutes. S’il n’est pas observé d’effet sur les paramètres hémodynamiques et sur l’oxygénation après 30 minutes d’administration, il n’y a pas lieu de poursuivre le traitement.
Le traitement peut être initié à tout moment au cours de la période péri-opératoire si nécessaire pour améliorer l’hémodynamique pulmonaire et l’oxygénation. Lors des études cliniques, le traitement était souvent débuté au moment de l’interruption de la circulation extracorporelle. La durée de traitement la plus fréquente était de 24 à 48 heures, mais des traitements ont été administré sur des périodes péri-opératoires allant jusqu’à 7 jours.
L’administration de NO en inhalation peut entrainer la formation de NO2 à des concentrations toxiques. Par conséquent, il est nécessaire de contrôler en permanence la concentration en NO2 dans le mélange gazeux inhalé.
La durée du traitement par NOXAP est fonction de la pathologie en cause et de la réponse du patient à l’inhalation de NO. Le sevrage du traitement doit être régulièrement tenté jusqu’à stabilisation de l’hémodynamique pulmonaire.
Les tentatives de sevrage du traitement par NOXAP doivent débuter dès que l’hémodynamique est stabilisée et de façon conjointe avec celui de l’assistance ventilatoire et des traitements inotropes. Le traitement par monoxyde d’azote inhalé doit être interrompu de façon progressive et par pallier. L’administration sera diminuée graduellement jusqu’à 1 ppm qui sera maintenue pendant 30 minutes sous étroite surveillance de la pression systémique et de la pression centrale avant son interruption. Le sevrage doit être tenté au moins toutes les 12 heures lorsque l’état clinique du patient est stable à une faible dose de NOXAP. Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde d’azote inhalé entraine un risque d’effet rebond se traduisant par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire conduisant à une déstabilisation de l’état hémodynamique.
Il n’existe pas de donnée pertinente permettant d’établir des recommandations concernant l’adaptation éventuelle de la dose en cas d’’insuffisance rénale ou hépatique ou chez les patients âgés. Par conséquent, la prudence est de rigueur lorsque le traitement par Noxap est envisagé chez ce type de patient.
Les différents systèmes utilisés pour l’administration de NOXAP peuvent avoir un retentissement sur la toxicité de ce médicament. Il convient de se conformer aux recommandations préconisées pour le mode d’administration.
Le monoxyde d’azote est administré par ventilation mécanique après dilution du gaz dans un mélange air/oxygène, à l’aide d’un système d’administration spécifique pour administration de monoxyde d’azote homologué conformément aux normes de la Communauté européenne (marquage CE).
L'administration intra-trachéale directe doit être proscrite en raison du risque de lésions locales de la muqueuse au contact direct de fortes concentrations de monoxyde d’azote..
Le système d’administration utilisé doit assurer l’inhalation d’une concentration stable de monoxyde d’azote quelque soit le respirateur utilisé.
Avec les ventilateurs à débit intermittent, l’administration du NO en flux continu peut entrainer des pics de concentration plus élevées en NO générant des concentrations plus importantes de NO2, ainsi qu’une accumulation de petite quantité de NO dans la branche inspiratoire du circuit lors de l’expiration du patient diminuant la FiO2. Le système utilisé pour l’administration de monoxyde d’azote dans un circuit de ventilation à débit intermittent doit permettre d’éviter ces pics de concentration. Une administration séquentielle synchronisée à la phase inspiratoire est recommandée.
Utilisation avec les appareils d’anesthésie
L’administration de NOXAP dans la pièce en Y de la branche inspiratoire de l’appareil d’anesthésie à proximité du patient exige des précautions particulières afin d’éliminer le monoxyde d’azote et le NO2 expirés. En effet, l’appareil d’anesthésie constitue un circuit semi-clos conduisant à l’accumulation croissante du monoxyde d’azote et du dioxyde d’azote expirés. Des filtres devront être installés aux niveaux adaptés permettant l’évacuation du monoxyde d’azote et du NO2 expirés afin de prévenir les fluctuations extrêmes de la quantité de NO inspiré et éviter d’atteindre des concentrations toxiques de NO2.
Surveillance de l’administration de Noxap
Le système d'administration doit permettre le mélange correct du monoxyde d'azote au gaz circulant dans le circuit de ventilation tout en assurant un temps de contact entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire réduit au minimum afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans le mélange gazeux inspiré. Il est ainsi recommandé d'administrer le monoxyde d'azote au niveau de la branche inspiratoire du circuit de ventilation ou sur la pièce en Y à un intervalle d'environ 15 cm au minimum à distance de la bouche du patient afin de permettre le mélange homogène avec le gaz en provenance du ventilateur. Le monoxyde d’azote doit être introduit en aval de l’humidificateur et le plus près possible du patient.
Afin de parer aux risques d’erreur de dosage, la concentration de monoxyde d'azote devra être mesurée en continue et régulée en permanence dans le circuit inspiratoire à proximité du patient et de la sonde d'intubation. La concentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même endroit à l'aide d'équipements de surveillance étalonnés et agréés (marqués CE). La concentration en NO2 dans le mélange inhalé doit être la plus faible possible. Si la concentration en NO2 dépasse 0.5 ppm, la dose de monoxyde d'azote et/ou la FiO2 devront être réduites autant que possible, après avoir éliminé un éventuel dysfonctionnement du système d'administration. Pour la sécurité du patient, il est nécessaire de disposer d'alarmes réglées pour la détection des seuils d'alertes pour le monoxyde d'azote (± 2 ppm par rapport à la dose prescrite), de NO2 (maximum 0,5 ppm) et de la FiO2 (± 0,05). En cas de variation inattendue de la concentration en monoxyde d'azote, il convient de vérifier le système d'administration à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement et de vérifier l'étalonnage de l'analyseur.
L'alimentation électrique du matériel servant à la surveillance du traitement doit être indépendante de celle du système d'administration du monoxyde d'azote. Il convient de prévoir une alimentation électrique par batterie de secours en cas de panne de courant électrique.
Le traitement NOXAP doit pouvoir être accessible pour une ventilation mécanique ainsi que manuelle pour que l’administration de NO puisse être assurée au cours du transport du patient ou en cas de réanimation. L'accès à proximité de la tête du patient doit rester libre pour mettre en place un système d'administration de monoxyde d'azote de secours si besoin.
Limites d’exposition pour le personnel hospitalier
La valeur limite maximale d'exposition (exposition moyenne) du personnel hospitalier a été fixée par la législation du travail à 25 ppm durant une période de 8 heures (30 mg/ m3) pour le monoxyde d'azote (NO) et 2 à 3 ppm (4 à 6 mg/ m3) pour le dioxyde d'azote (NO2), dans la majorité des pays européens. En unité de soins intensifs, où le monoxyde d'azote en inhalation peut être administré sur des périodes couvrant 24 heures quotidiennes, il convient de maintenir la concentration atmosphérique en NO2 au-dessous de 1,5 ppm. La surveillance en continue de la concentration en NO2 dans l’air ambiant est obligatoire.
Surveillance de la formation de dioxyde d’azote
Après inhalation, le monoxyde d'azote passe rapidement dans la circulation systémique où il se retrouve principalement sous forme de méthémoglobine et de nitrates. Les nitrates sont excrétés par le rein et la méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase (MetHb-réductase). L'activité de la MetHb-réductase des nouveau-nés est réduite par rapport aux adultes. Les concentrations sanguines en méthémoglobine doivent donc être étroitement surveillées. Un dosage de la méthémoglobinémie sera effectué avant le traitement, puis dans les 4 heures après le début du traitement par NOXAP. La méthode de dosage utilisée devra permettre de faire la distinction de façon fiable entre la méthémoglobine et l'hémoglobine fœtale. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5%, la dose de monoxyde d'azote devra être réduite. S'il dépasse 5%, l'administration de monoxyde d'azote devra être interrompue et le recours à un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagé. Même si une augmentation cliniquement significative du taux de MetHb est peu fréquente si les mesures initiales indiquent des taux faibles, il est conseillé de répéter le dosage de la MetHb toutes les 12 à 24 heures.
· Respecter les procédures standardisées préconisées pour la préparation et l'utilisation de NOXAP.
· Les appareils de ventilation doivent être équipés de dispositifs permettant le recueil du gaz expiré par le patient traité.
· Prélever des échantillons d'air au cours des séances de formation des personnels soignants à l'administration d'un traitement par NO inhalé.
· Le personnel soignant peut être équipé d'appareils portables individuels de détection déclenchant une alerte en cas de dépassement du seuil limite d'exposition en NO et NO2 défini par la législation du travail.
· Le personnel hospitalier doit veiller en permanence à ce que les bouteilles de gaz soient entreposées verticalement et solidement arrimées afin d'éviter qu'elles tombent ou se renversent.
· Les bouteilles de gaz doivent être manipulées avec précaution, en évitant de les soumettre à des chocs violents ou de les laisser tomber brutalement.
· Ne déplacer les bouteilles de gaz qu'au moyen de véhicules et d'équipements de type et de taille adaptés pour cet usage.
· Une fuite de NO gazeux peut être détectée par une coloration orange-brune caractéristique et une forte odeur douceâtre et métallique. Les mesures recommandées sont d'évacuer le local et d'ouvrir les fenêtres donnant sur l'extérieur afin d'assurer l'aération du local.
· En cas de stockage dans un meuble ou un placard, un ventilateur avec évacuation directe à l'extérieur doit être installé afin de maintenir une pression négative pour assurer la ventilation autour des bouteilles.
· L'installation de systèmes de détection et surveillance des concentrations en NO et N2 en continu dans l'air ambiant avec système d'alerte est utile autour des zones où sont entreposées les bouteilles de monoxyde d'azote ainsi que dans les salles de soins où est dispensé le NO afin de détecter toute fuite ou expositions accidentelles. L'azote sous forme gazeuse se substitue à l'air ambiant et réduit la teneur en oxygène dans l'atmosphère.
· L'absence d'amélioration ou la dégradation de l'état clinique doivent faire envisager le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle si cette option est accessible et que le cas clinique répond aux critères de ses indications. Un index d'oxygénation (> 20) ou un gradient d'oxygène alvéolaire-artériel (AaO2 > 600) qui demeurent élevés en permanence après 4 heures de traitement par inhalation de N indiquent la nécessité d'une oxygénation par circulation extracorporelle en urgence. En cas d'absence de réponse au traitement par NOXAP, le traitement sera interrompu progressivement en évitant tout arrêt brutal qui peut être à l'origine d'une augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou une détérioration de l'oxygénation sanguine (diminution de la pression partielle en oxygène dans le sang artériel PaO2). Ces effets peuvent également survenir spontanément chez les nouveau-nés dont l'état clinique n'a pas été amélioré par l'administration du monoxyde d'azote. L'arrêt du traitement par le monoxyde d'azote devra toujours se faire de façon progressive selon les recommandations pour le sevrage (voir chapitre Sevrage, rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).
En cas de communication interventriculaire ou interauriculaire, l'inhalation de NOXAP peut entrainer une augmentation du flux sanguin au niveau du shunt gauche-droit consécutive à l'effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyde d'azote. L'augmentation du débit sanguin pulmonaire chez les sujets présentant une défaillance ventriculaire gauche peut entrainer une insuffisance cardiaque et un œdème aigu du poumon. La surveillance attentive du débit cardiaque, de la pression intra-auriculaire gauche et de la pression capillaire pulmonaire est indispensable dans ces situations. Il est par conséquent recommandé de réaliser, avant l'administration du monoxyde d'azote, un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou une échocardiographie-doppler cardiaque.
Oxygène: en présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés nitrés toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote (NO2) est le principal composé formé. Au cours d'un traitement par monoxyde d'azote par voie inhalée avec des doses inférieures à 20 ppm la concentration en NO2 reste normalement inférieure à 0,5 ppm. S'il advient au cours du traitement que la concentration en NO2 dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra être immédiatement réduite. Pour la surveillance de la concentration en NO2, se conformer aux recommandations figurant à la rubrique 4.2.
Il n’y a pas de donnée concernant l’utilisation de NOXAP chez la femme enceinte.
Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez l’animale sont insuffisantes.
Néanmoins, dans la mesure où la méthémoglobine est potentiellement néfaste pour le fœtus et que le monoxyde d’azote a une activité génotoxique par altérations structurelles de l’ADN (voir rubrique 5.3.), un effet délétère sur le fœtus est attendu. Les risques potentiels chez l’être humain ne sont pas connus.
NOXAP ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue lié à l’état clinique de la femme.
Le passage de Noxap dans le lait n’a pas été étudié.
L’allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement pas NOXAP.
Le retentissement de Noxap sur la fertilité n’a pas été étudié.
Compte tenu de l’indication (nouveau-nés ou patients hospitalisés en service de soin intensif), il n’y a pas lieu d’évoquer l’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les réactions indésirables connues sont classées par systèmes d’organes.
Les effets indésirables connus sont classées par systèmes d’organes. Une classification basée sur la fréquence de survenue est difficilement possible en raison de l’absence d’étude clinique conduite dans cet objectif. Lorsque les données de la littérature ont permis une estimation raisonnable des fréquences des effets indésirables, celles-ci sont précisées ci-après.
La formation de méthémoglobine est dose dépendante et constitue un effet indésirable fréquent avec des doses élevées de monoxyde d’azote par voie inhalée. Des taux sanguins élevés de méthémoglobine entrainent une hypoxie tissulaire. Avec des doses de monoxyde d’azote inhalées inférieures à 20 ppm, la formation de méthémoglobine dépasse rarement 5% (1/10 000). Dans la population pédiatrique, l’activité de la MetHb réductase est réduite chez les nouveau-nés, ce qui les expose à un risque plus important de méthémoglobinémie lors du traitement par monoxyde d’azote.
Hémostase : des études précliniques ont mis en évidence un effet inhibiteur du monoxyde d’azote sur l’agrégation plaquettaire mais les études cliniques menées chez l’être humain ont fourni des résultats contradictoires. Les études cliniques contrôlées réalisées chez les nouveau-nés n’ont pas mis en évidence de différence significative entre les groupes témoins et les groupes traités par monoxyde d’azote en termes de complications hémorragiques.
Absence de réponse clinique : le taux de patients ne répondant pas suffisamment au traitement par monoxyde d’azote varie entre 30 à 45% des cas.
Formation de NO2 : en présence d’oxygène (O2), le monoxyde d’azote s’oxyde rapidement en dioxyde d’azote (NO2) lorsque la concentration en monoxyde d’azote est élevée. La réaction est plus lente aux concentrations préconisées pour la thérapeutique par voie inhalée.
Chez l’animal recevant des concentrations élevées de NO2 (> 10 ppm) ont été observés un œdème pulmonaire, des hémorragies intra-alvéolaires, une altération du surfactant pulmonaire, une hyperplasie des cellules de la membrane alvéolaire, l’apparition de dépôts intra-alvéolaires de fibrine, une accumulation de neutrophiles et de macrophages avec décès dans certains cas. Après inhalation prolongée de NO2 ont été observés une dégénérescence des cellules interstitielles pulmonaires et des lésions emphysémateuses modérées. Chez l’homme, l’inhalation de 2 ppm de NO2 entraine des lésions alvéolaires et une augmentation de la réactivité bronchique.
Il n’a pas été rapporté d’augmentation significative de la concentration en NO2 avec des doses thérapeutiques faibles (< 20 ppm) de NO administré par voie inhalée, ni de signes évocateurs d’une toxicité induite par le NO2 au cours de la plupart des études cliniques ; cette complication était observée avec une très rare fréquence (< 1/10.000). La concentration en NO2 dans le gaz inspiré doit toujours restée aussi faible que possible sans jamais dépasser 0,5 ppm.
Effet «rebond» : l’interruption brutal du traitement par monoxyde d’azote inhalé entraine le plus fréquemment (>1/10) un effet rebond immédiatement après l’arrêt de l’administration. Il se manifeste notamment par une vasoconstriction pulmonaire et une hypoxémie pouvant évoluer vers le collapsus cardiorespiratoire.
Après une période de traitement prolongée par le monoxyde d’azote inhalé, l’interruption de l’administration induit dans tous les cas une hypertension pulmonaire transitoire pendant environ une heure.
En pratique clinique, après inhalation pendant 10 à 30 heures de monoxyde d’azote, des symptômes évocateurs d’effet rebond, notamment une diminution de la saturation artérielle en oxygène d’intensité variable, sont rapportés chez environ 75% des sujets. Dans environ un tiers des cas, apparait une instabilité hémodynamique avec une réduction de la PaO2 d’autant plus marquée que la concentration en NO inhalé était élevée. Le maintien d’un pallier à une concentration du monoxyde d’azote de 1 ppm préalablement à l’arrêt total du traitement semble atténuer l’intensité de la réduction de la PaO2 induite par l’interruption de l’administration.
Effets indésirables à long terme : les études cliniques contrôlées réalisées ne rapportent pas d’effets indésirables ayant nécessité une nouvelle hospitalisation ou une consultation médicale spécifique, de maladies pulmonaires ou d’atteintes neurologiques séquellaires imputables au traitement par monoxyde d’azote survenant après l’arrêt du traitement.
Une augmentation du taux de méthémoglobine diminue la capacité de transport de l’oxygène dans le sang circulant. Au cours des études cliniques, des concentrations de NO2 > 3 ppm ou des taux sanguins de méthémoglobine > 7% ont régressés avec la diminution de la dose de monoxyde d’azote inhalé ou l’interruption du traitement.
En cas de persistance d’une méthémoglobine malgré la réduction ou l’interruption du traitement, l’injection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l’état clinique.
Classe pharmacothérapeutique : AUTRES MEDICAMENTS DU SYSTEME RESPIRATOIRE.
· Mécanisme d’action
Le monoxyde d’azote est produit de façon endogène par de nombreuses cellules de l’organisme.
Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires et une vasodilatation, en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3’,5’-monophosphate cyclique. L’administration de monoxyde d’azote par voie inhalée entraine une vasodilatation pulmonaire.
· Effets pharmacodynamiques :
L’intérêt thérapeutique du monoxyde d’azote réside dans sa capacité à induire une vasodilatation pulmonaire sélective avec une moindre activité cardio-vasculaire systémique. Administrée par voie inhalée, le monoxyde d’azote exerce une action sélective sur la circulation artérielle pulmonaire du fait de sa durée de vie très courte liée à sa rapide inactivation par fixation à l’hème de l’hémoglobine du sang circulant au voisinage de son point de diffusion à travers la barrière alvéolo-capillaire. La demi-vie moyenne in vivo du NO inhalé n’est que de quelques secondes.
En favorisant la vasorelaxation de façon sélective au niveau des zones ventilées, le monoxyde d’azote inhalé permet l’amélioration de l’oxygénation artérielle (PaO2) en diminuant l’effet shunt par la redistribution du débit sanguin pulmonaire des zones non ventilées du poumon ayant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les zones ventilées dans lesquelles le rapport ventilation/perfusion est normal.
· Efficacité et sécurité
La capacité du monoxyde d’azote en inhalation pour diminuer la résistance vasculaire pulmonaire et augmenter l’oxygénation à été observée dans les essais cliniques conduits dans différentes pathologies.
L’efficacité du monoxyde d’azote en inhalation a été étudiée chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire hypoxémiante d’étiologie variée. Chez les nouveau-nés présentant une hypertension artérielle pulmonaire persistante, l’administration de monoxyde d’azote par voie inhalée entraine une amélioration de l’oxygénation qui diminue la nécessité de recours à l’oxygénation par membrane extracorporelle. Une méta-analyse réalisée à partir d’essais cliniques randomisés a montré, quand les nouveau-nés avaient une hypertension artérielle pulmonaire persistante sans hernie diaphragmatique congénitale (n=548), une réduction du recours à l’oxygénation par membrane extracorporelle (risque relatif : 0,73 ; IC 95% : 0,60 à 0,90) et une amélioration de l’oxygénation artérielle (PaO2 : valeur moyenne : + 53,3 mm Hg ; [IC 95% : 44,8 à 61,4] ; Index d’Oxygénation (IO) valeur moyenne : -12,2 ; [IC 95% : -14,1 à -9,9]). Une méta-analyse a montré, sur une population des nouveau-nés avec insuffisance respiratoire hypoxique (n=989), une amélioration de la PaO2 de 46,4 Torr [IC 95% : 34,2 à 58,5] avec le monoxyde d’azote inhalé par rapport aux contrôles, ainsi qu’une diminution de l’Index d’Oxygénation de 10,7 [IC 95% : -14,1 à -7,4] par rapport aux contrôles. Le nombre de décès ou de recours à une oxygénation par membrane extracorporelle était significativement réduit dans la population traitée par le monoxyde d’azote par rapport aux contrôles : risque relatif : 0,72 ; [IC 95% : 0,6 à 0,87]. Il n’a pas été mis en évidence d’augmentation des complications imputables à l’utilisation de NO en inhalation dans aucune des deux méta-analyses.
Hypertension pulmonaire et augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire sont fréquemment observés à la suite d’une intervention de chirurgie cardiaque, survenant le plus souvent à l’arrêt de la circulation extracorporelle. Ceci est dû à une vasoconstriction pulmonaire probablement liée à une réaction inflammatoire consécutive à l’intervention chirurgicale. L’augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire peut entrainer une insuffisance ventriculaire droite. Il est bien établi que l’inhalation de monoxyde d’azote réduit l’augmentation de la pression artérielle pulmonaire en diminuant la résistance vasculaire pulmonaire et augmente ainsi la fraction d’éjection ventriculaire droite. Il en résulte une stabilisation hémodynamique et une amélioration de l’oxygénation.
La pharmacocinétique du monoxyde d’azote a été étudiée chez l’adulte.
Dans la branche inspiratoire du circuit de ventilation, le monoxyde d’azote (NO) réagit avec l’oxygène du mélange gazeux pour former du dioxyde d’azote (NO2), dérivé toxique.
Le monoxyde d’azote administré par voie inhalée est absorbé. La majeure partie diffuse dans le système sanguin pulmonaire où il se fixe à l’hémoglobine saturée en oxygène entre 60 et 100%. A cette saturation en oxygène, le monoxyde d’azote se combine principalement à l’oxyhémoglobine pour former de la méthémoglobine et des nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d’azote peut se combiner à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d’azote et en méthémoglobine au contact de l’oxygène. Dans le poumon, le monoxyde d’azote peut réagir avec l’eau et l’oxygène pour former du dioxyde d’azote (NO2) et des nitrates, lesquels réagissent avec l’oxyhémoglobine pour former de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d’azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.
La formation de méthémoglobine est fonction du temps d’exposition et de la concentration en monoxyde d’azote. La méthémoglobine augmente dans les 8 premières heures après la mise en route du traitement. Des taux de méthémoglobine > 7% ont été observés chez des patients ayant reçu de fortes doses de NO (80 ppm).
Les nitrates sont éliminés en majorité dans les urines où ils sont retrouvés à des taux correspondant à 70 % de la dose inhalée. La vitesse d’élimination urinaire des nitrates est fonction du taux de filtration glomérulaire.
Au cours des études de toxicité en dose unique réalisées chez des rongeurs, la dose létale de monoxyde d’azote était d’environ 300 ppm.
Dans les études en doses répétées conduites chez les rongeurs, les animaux ont survécus avec des doses administrées en continu se situant autour de 250 ppm. Le décès était consécutif à l’anoxie induite par le taux élevé de méthémoglobine dans le sang.
Chez le chien, la dose létale se situe aux alentours de 640 ppm de NO pour 4 heures d’exposition, alors que la dose de 320 ppm de NO n’a pas induit de létalité.
Chez les animaux décédés suite à l’exposition au monoxyde d’azote, les taux sanguins de méthémoglobine étaient supérieurs à 30%. Après régression de la méthémoglobinémie, la récupération clinique est rapide et le retour à la normale avec guérison complète est observé en moins de 24 heures. Il n’a pas été observé de méthémoglobinémie chez le mouton lors de l’administration de 80 ppm de NO pendant 3 heures.
Dans les tissus biologiques, le monoxyde d’azote peut réagir avec le peroxyde (O2-) pour former des ions peroxynitrite (¯OONO), un composé instable et exerçant un effet toxique sur les tissus par réactions d’oxydo-réduction.
De plus, le monoxyde d’azote présente une affinité vis-à-vis des métalloprotéines et pourrait également réagir avec les groupes sulfhydryle (-SH) des protéines pour former des dérivés nitrosyles. Le retentissement clinique de la réactivité chimique du monoxyde d’azote dans les tissus n’est pas connu.
Temps de saignement : lors d’une étude portant sur des lapins et des sujets volontaires sains, il a été mis en évidence un doublement du temps de saignement avec le monoxyde d’azote.
Il n’a pas été conduit d’étude préclinique sur les fonctions de reproduction ni d’étude de carcinogénicité.
Mutagénicité et génotoxicité : différents tests précliniques de génotoxicité ont mis en évidence un potentiel génotoxique du monoxyde d’azote. Cette toxicité est due en partie aux ions peroxinitrites. Bien qu’il n’ait pas été montré de modification de l’ADN sur cellules humaines après exposition in vivo, les études précliniques in vitro et in vivo (bactéries et souris) ont mis en évidences des altérations chromosomiques induites par le NO. Ces observations pourraient résulter de la formation de nitrosamines mutagènes entrainant des altérations de l’ADN ou des mécanismes de réparation de l’ADN. La signification clinique de ces observations dans le cadre de l’utilisation chez les nouveau-nés n’est pas connue, de même que l’effet potentiel sur les cellules germinales.
Ce médicament ne doit pas être mis au contact d'autres produits, équipements ou dispositifs à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
NOXAP est conservé sous haute pression dans des bouteilles en aluminium ou en aluminium frettées. Les robinets des bouteilles sont en acier inoxydable. Les capacités des bouteilles sont de 2 litres, 5 litres, 10 litres, 20 litres et 40 litres.
NOXAP est conditionné dans ces bouteilles à l'état gazeux sous une pression de 200 bar. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Quantité en litres de mélange NO/N2 à 200 ppm
Quantité en m3 de mélange NO/N2 à 200 ppm
Tout personnel amené à manipuler des bouteilles de NOXAP doit avoir une connaissance suffisante des propriétés de ce gaz, des précautions requises, des mesures à prendre en cas d'urgence et des procédures de travail correctes pour son installation.
Les bouteilles doivent être transportées au moyen d'un équipement approprié afin de les protéger contre tout risque de choc ou de chute. Lorsque des patients sous traitement au NOXAP doivent être transférés vers un autre établissement hospitalier ou d'un service à un autre au sein du même hôpital, les bouteilles doivent être séparées et correctement fixées de manière à les maintenir en position verticale et à éviter tout risque de chute ou de modification incorrecte de l'administration du médicament. Une attention particulière devra être portée sur la fixation du manodétendeur afin d'éviter tout risque de rupture accidentelle.
· Les robinets des bouteilles doivent être ouverts lentement.
· Les robinets des bouteilles ou de tout équipement annexe ne doivent jamais être lubrifiés et doivent toujours être exempts d'huile ou de graisse.
· Lors du raccordement d'un dispositif à la bouteille, ne jamais exercer une force excessive.
Pour éviter tout incident, respecter en permanence les instructions suivantes:
· Manipuler les bouteilles avec précaution; éviter de les soumettre à des chocs brutaux ou de les laisser tomber.
· Toujours utiliser un chariot de type et de taille appropriés pour le transport des bouteilles.
· Les gaz médicinaux ne peuvent être utilisés qu'à des fins médicales.
· Toujours s'assurer que le matériel est en bon état avant utilisation.
· Si la pression est inférieure à 10 bar, ne pas utiliser la bouteille.
· Ne pas utiliser la bouteille si son robinet n'est pas protégé par un chapeau ou une enveloppe protectrice.
· Ne pas ouvrir brutalement le robinet.
· Utiliser un raccord spécifique, ainsi qu'un manodétendeur supportant une pression au moins égale à 1,5 fois la pression maximale de fonctionnement de la bouteille.
· Pour éviter tout risque d'inhalation de NO2, purger le manodétendeur avec le mélange azote/monoxyde d'azote avant chaque nouvelle utilisation.
· Ne pas serrer le manodétendeur avec une pince ou des tenailles car cela risquerait d'endommager le joint.
· Lors de son utilisation, la bouteille doit être solidement fixée dans un support adapté à ce type de bouteille afin d'éviter toute chute accidentelle.
· Evacuer le gaz expiré à l'extérieur. Il est conseillé d'assurer en permanence une possibilité de ventilation suffisante pour permettre l'évacuation du gaz en cas d'incident ou de fuite intempestive.
· Il est interdit de fumer ou d'amener des sources d'ignition dans la zone d'entreposage des bouteilles ou à proximité des orifices de ventilation.
· Après usage, fermer le robinet de la bouteille sans forcer, et laisser chuter la pression résiduelle dans le manodétendeur.
· Veiller à ce que le robinet de la bouteille soit fermé en permanence lorsque celle-ci n'est pas utilisée.
L'ensemble de l'équipement utilisé pour l'administration de monoxyde d'azote, y compris les tuyaux, raccords et circuits, doit être fabriqué avec des matériaux compatibles avec ce gaz. En ce qui concerne le risque de corrosion, le système d'alimentation peut être divisé en deux zones: 1) du robinet de la bouteille à l'humidificateur (gaz sec) et 2) de l'humidificateur à l'orifice de ventilation (gaz humide susceptible de contenir du NO2). Il a été démontré que la plupart des matériaux peuvent être utilisés avec des mélanges à base de NO et secs. Néanmoins, la présence de dioxyde d'azote et d'humidité donne naissance à une atmosphère corrosive. Le seul matériau métallique recommandé est l'acier inoxydable. Le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP) sont deux polymères, parmi d'autres, qui ont été testés et peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d'azote. Le polytrifluorochloréthylène, le copolymère hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ont été utilisés avec du monoxyde d'azote pur et avec d'autres gaz corrosifs et sont considérés comme inertes.
Instructions d'élimination des bouteilles
Ne pas jeter les bouteilles vides. Les retourner immédiatement dans un site d'entreposage de bouteilles vides ou un lieu de stockage approprié en attendant leur collecte par le fournisseur.
· 583 437-1 ou 34009 583 437 1 1 : Bouteille de 2 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.
· 577 593-5 ou 34009 577 593 5 3 : Bouteille de 5 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.
· 577 594-1 ou 34009 577 594 1 4 : Bouteille de 10 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.
· 577 595-8 ou 34009 577 595 8 2 : Bouteille de 20 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.
· 577 596-4 ou 34009 577 596 4 3 : Bouteille de 40 l en aluminium ou en aluminium frettée (corps et ogive peints selon une couleur normalisée), munie d'un robinet en acier avec raccord de sortie normalisée.