Source: https://rxed.eu/fi/c/Cabometyx+/2/
Timestamp: 2018-04-26 09:50:44+00:00
Document Index: 20810276

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Valmisteyhteenveto - L01XE26 – RXed.eu | FI
Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Valmisteyhteenveto - L01XE26
CABOMETYX 20 mg kalvopäällysteiset tabletit
CABOMETYX 40 mg kalvopäällysteiset tabletit
CABOMETYX 60 mg kalvopäällysteiset tabletit
CABOMETYX 20 mg:n kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää kabotsantinibi (S)-malaattia määrän, joka vastaa 20 mg:aa kabotsantinibia.
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 15,54 mg laktoosia.
CABOMETYX 40 mg:n kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää kabotsantinibi (S)-malaattia määrän, joka vastaa 40 mg:aa kabotsantinibia.
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 31,07 mg laktoosia.
CABOMETYX 60 mg:n kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää kabotsantinibi (S)-malaattia määrän, joka vastaa 60 mg:aa kabotsantinibia.
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 46,61 mg laktoosia.
Tabletit ovat keltaisia, pyöreitä, ilman jakouurretta ja niiden toisella puolella on teksti ”XL” ja toisella ”20”.
Tabletit ovat keltaisia, kolmionmuotoisia, ilman jakouurretta ja niiden toisella puolella on teksti ”XL” ja toisella ”40”.
Tabletit ovat keltaisia, soikeita, ilman jakouurretta ja niiden toisella puolella on teksti ”XL” ja toisella ”60”.
CABOMETYX on tarkoitettu edenneen munuaissyövän (RCC:n) hoitoon aikuispotilaille aiemman endoteelikasvutekijään (VEGF) kohdistetun hoidon jälkeen.
CABOMETYX-hoito on aloitettava syövän hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden antamiseen perehtyneen lääkärin valvonnassa.
CABOMETYX (kabotsantinibi) -tabletit ja COMETRIQ (kabotsantinibi) -kapselit eivät ole keskenään biologisesti samanarvoisia eivätkä siten keskenään vaihtokelpoisia (ks. kohta 5.2). Jos potilaan kabotsantinibikapselit on vaihdettava kabotsantinibitabletteihin, potilaan CABOMETYX-annos ei saa olla yli 60 mg tai suurempi kuin hänen nykyinen COMETRIQ-annoksensa (näistä pienempi määrä).
Suositeltu CABOMETYX-annos on 60 mg kerran vuorokaudessa. Hoitoa on jatkettava, kunnes potilas ei enää kliinisesti hyödy hoidosta tai kunnes potilaalla ilmenee liiallista toksisuutta.
Lääkkeen epäiltyjen haittavaikutusten hoito saattaa edellyttää CABOMETYX-hoidon tilapäistä keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä (ks. taulukko 1). Kun annoksen pienentäminen on tarpeen, suositellaan sen pienentämistä ensin 40 mg:aan vuorokaudessa ja sen jälkeen 20 mg:aan vuorokaudessa. Hoidon keskeyttämistä suositellaan CTCAE-kriteerien mukaisen 3. asteen tai sitä pahemman toksisuuden hoitoon sekä sietämättömän 2. asteen toksisuuden hoitoon. Annoksen pienentämistä suositellaan, jos potilaalla esiintyy haittavaikutuksia, jotka jatkuessaan voivat kehittyä vakaviksi tai sietämättömiksi.
Jos potilaalta jää väliin yksi annos, väliin jäänyttä annosta ei saa ottaa, jos seuraavan annoksen ottamiseen on alle 12 tuntia.
Taulukko 1: Suositellut CABOMETYX-annosmuutokset haittavaikutusten yhteydessä
Haittavaikutus ja vakavuus
Hoitoon tehtävä muutos
1. ja 2. asteiden haittavaikutukset,
Annoksen muutos ei yleensä ole tarpeen.
jotka ovat siedettäviä ja helposti
Harkitse tukihoitojen ottamista käyttöön tarpeen mukaan.
hallittavissa
2. asteen haittavaikutukset, jotka ovat
Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievenee asteeseen
sietämättömiä ja joita ei voida hallita
pienentämällä annosta tai tukihoidoilla
Lisää tukihoitoja tarpeen mukaan.
Harkitse hoidon aloittamista uudelleen pienemmällä
annoksella.
3. asteen haittavaikutukset (paitsi
poikkeavat laboratoriolöydökset, jotka
eivät ole kliinisesti oleellisia)
Aloita hoito uudelleen pienemmällä annoksella.
4. asteen haittavaikutukset (paitsi
Keskeytä hoito.
Aloita asianmukaiset hoitotoimenpiteet.
Jos haittavaikutus lievenee asteeseen ≤ 1, aloita hoito
uudelleen pienemmällä annoksella.
Jos haittavaikutus ei häviä, CABOMETYX-hoito on
lopetettava pysyvästi.
Huomautus: Toksisuusasteet perustuvat NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) -luokituksen versioon 4.0.
Samanaikaiset lääkevalmisteet
Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas saa samanaikaisesti lääkevalmisteita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Lisäksi on vältettävä sellaisten lääkevalmisteiden pitkään jatkuvaa samanaikaista käyttöä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n induktoreja (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).
Samanaikaiseen hoitoon on harkittava vaihtoehtoista lääkevalmistetta, jolla ei ole CYP3A4:ää estävää tai indusoivaa vaikutusta tai jonka tällainen mahdollinen vaikutus on minimaalinen.
Erityistä annoksen muuttamista ei suositella, kun kabotsantinibia annetaan iäkkäille henkilöille (≥ 65- vuotiaille).
Kokemusta kabotsantinibin käytöstä muiden kuin valkoihoisten potilaiden hoidossa on vain vähän.
Kabotsantinibia on käytettävä varoen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta.
Kabotsantinibin käyttö ei ole suositeltavaa, jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, koska sen turvallisuutta ja tehoa tämän potilasryhmän hoidossa ei ole varmistettu.
Kabotsantinibin suositusannos lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville on 40 mg kerran vuorokaudessa. Potilasta on seurattava haittavaikutusten varalta ja annoksen on muuttamista tai hoidon keskeyttämistä on tarvittaessa harkittava (ks. kohta 4.2). Kabotsantinibin käyttö ei ole
suositeltavaa, jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta, koska sen turvallisuutta ja tehoa tämän potilasryhmän hoidossa ei ole varmistettu.
Sydämen vajaatoimintaa sairastavista potilaista on vain vähän tietoa, eikä erityisiä annostussuosituksia voida antaa.
Kabotsantinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
CABOMETYX otetaan suun kautta. Tabletit niellään kokonaisina eikä niitä saa murskata. Potilaita on neuvottava olemaan syömättä vähintään 2 tuntia ennen CABOMETYX-valmisteen ottamista ja 1 tunti sen jälkeen.
Koska useimmat haittavaikutukset voivat ilmetä hoidon alkuvaiheessa, lääkärin on seurattava potilaan tilaa huolellisesti kahdeksan ensimmäisen hoitoviikon aikana mahdollisten annosmuutosten tarpeen arvioimiseksi. Seuraavia haittavaikutuksia esiintyy yleensä hoidon alkuvaiheessa: hypokalsemia, hypokalemia, trombosytopenia, hypertensio, palmoplantaarinen erytrodysestesia (PPES) -oireyhtymä, proteinuria ja ruoansulatuselimistön haittavaikutukset (vatsakipu, limakalvojen tulehdus, ummetus, ripuli, oksentelu).
Keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa annosta pienennettiin 59,8 %:lla ja hoito keskeytettiin 70 %:lla kabotsantinibihoitoa saaneista potilaista haittavaikutuksen vuoksi. Annosta jouduttiin pienentämään kahdesti 19,3 %:lla potilaista. Mediaaniaika ensimmäiseen annoksen pienentämiseen oli 55 päivää ja ensimmäiseen hoidon keskeytykseen 38 päivää.
Perforaatiot ja fistelit
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu vakavia ruoansulatuskanavan perforaatioita ja fisteleitä, jotka ovat joskus johtaneet kuolemaan. Ennen kabotsantinibihoidon aloittamista on arvioitava huolellisesti potilaat, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, ulseratiivinen koliitti, peritoniitti, divertikuliitti tai appendisiitti), kasvaimen infiltraatio ruoansulatuskanavaan tai komplikaatioita aiemmista vatsaelinkirurgisista toimenpiteistä (varsinkin jos näihin liittyy viivästynyt tai epätäydellinen paraneminen). Hoidon aloittamisen jälkeen näitä potilaita on seurattava huolellisesti perforaation, fistelin ja absessin oireiden varalta. Pitkään jatkuva tai toistuva ripuli hoidon aikana voi olla riskitekijä anaalifistelin kehittymiselle. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaalla ilmenee ruoansulatuskanavan perforaatio tai fisteli, jota ei voida hoitaa riittävän tehokkaasti.
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu laskimoiden tromboembolisia tapahtumia, mukaan lukien keuhkoemboliaa, sekä valtimoiden tromboembolisia tapahtumia. Kabotsantinibia on annettava varoen potilaille, joilla on ollut tällaisia tapahtumia aiemmin tai joilla on niiden riski. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaalle kehittyy akuutti sydäninfarkti tai jokin muu kliinisesti merkittävä valtimotromboembolinen komplikaatio.
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu vaikeaa verenvuotoa. Potilaat, joilla on ennen hoidon aloittamista esiintynyt vaikeaa verenvuotoa, on arvioitava huolellisesti ennen kabotsantinibihoidon aloittamista. Kabotsantinibia ei saa antaa potilaille, joilla on aiemmin ollut vaikea verenvuoto tai joilla on vaikean verenvuodon riski.
Haavakomplikaatiot
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu haavakomplikaatioita. Kabotsantinibihoito pitää lopettaa vähintään 28 vuorokautta ennen suunniteltua leikkausta, mukaan lukien hammaskirurgiset toimenpiteet. Päätettäessä kabotsantinibihoidon jatkamisesta leikkauksen jälkeen on perusteena käytettävä kliinistä arviota haavan riittävästä paranemisesta. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaan haavan paranemiseen liittyy lääketieteellisiä toimenpiteitä edellyttäviä komplikaatioita.
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu verenpaineen kohoamista. Verenpaine on saatava hyvään hoitotasapainoon ennen kabotsantinibihoidon aloittamista. Kabotsantinibihoidon aikana kaikkia potilaita on seurattava hypertension varalta ja hoidettava tarpeen mukaan tavanomaisilla verenpainelääkkeellä. Jos verenpaine on jatkuvasti koholla verenpainelääkityksestä huolimatta, on kabotsantinibin annosta pienennettävä. Kabotsantinibi on lopetettava, jos hypertensio on vaikea ja jatkuu verenpainelääkityksestä ja kabotsantinibiannoksen pienentämisestä huolimatta. Hypertensiivisen kriisin ilmetessä kabotsantinibihoito on lopetettava.
Palmoplantaarinen erytrodysestesia
Kabotsantinibia käytettäessä joillakin potilailla on havaittu palmoplantaarinen
erytrodysestesia -oireyhtymää (kämmeniin ja jalkapohjiin liittyvä oireyhtymä, PPES). Jos PPES on vaikea, kabotsantinibihoidon keskeyttämistä on harkittava. Kun PPES lievenee 1. asteeseen, kabotsantinibi on aloitettava uudelleen pienemmällä annoksella.
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu proteinuriaa. Virtsan valkuaispitoisuutta on seurattava säännöllisesti kabotsantinibihoidon aikana. Kabotsantinibi on lopetettava, jos potilaalle kehittyy nefroottinen oireyhtymä.
Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia -oireyhtymä
Kabotsantinibia käytettäessä on havaittu reversiibeliä posteriorista leukoenkefalopatia -oireyhtymää (RPLS), joka tunnetaan myös nimellä posteriorinen reversiibeli enkefalopatia -oireyhtymä (PRES). Oireyhtymän mahdollisuus on otettava huomioon, jos potilaalla on useita oireita, kuten kouristuskohtauksia, päänsärkyä, näköhäiriöitä, sekavuutta tai henkisen vireystilan muutoksia. Kabotsantinibihoito on lopetettava, jos potilaalla on RPLS/PRES.
Kabotsantinibia on käytettävä varoen potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt QT-ajan pidentymistä, jotka käyttävät rytmihäiriölääkkeitä tai joilla on merkityksellinen sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttihäiriö. Kabotsantinibia käytettäessä on harkittava ajoittaista hoidonaikaista EKG:n ja elektrolyyttipitoisuuksien (seerumin kalsium, kalium ja magnesium) seurantaa.
CYP3A4-induktorit ja -estäjät
Kabotsantinibi on CYP3A4:n substraatti. Ketokonatsoli on voimakas CYP3A4:n estäjä, ja kabotsantinibin samanaikainen anto ketokonatsolin kanssa suurensi kabotsantinibin plasma-altistusta. Varovaisuutta on noudatettava, kun kabotsantinibia annetaan sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Rifampisiini on voimakas CYP3A4:n induktori, ja kabotsantinibin anto samanaikaisesti rifampisiinin kanssa pienensi kabotsantinibin plasma-altistusta. Siksi kabotsantinibia käytettäessä on vältettävä sellaisten lääkeaineiden pitkään jatkuvaa käyttöä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n induktoreja (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).
P-glykoproteiinin substraatit
Kabotsantinibi oli P-glykoproteiinin (P-gp:n) kuljetustoiminnan estäjä (IC50 = 7,0 μM), mutta ei substraatti, kaksisuuntaisessa analyysijärjestelmässä, jossa käytettiin MDCK-MDR1-soluja. Siksi kabotsantinibi saattaa mahdollisesti suurentaa samanaikaisesti annettujen P-gp:n substraattien pitoisuuksia plasmassa. Potilaita on varoitettava P-gp:n substraattien (esim. feksofenadiinin, aliskireenin, ambrisentaanin, dabigatraanieteksilaatin, digoksiinin, kolkisiinin, maravirokin,
posakonatsolin, ranolatsiinin, saksagliptiinin, sitagliptiinin, talinololin, tolvaptaanin) käytöstä kabotsantinibihoidon aikana (ks. kohta 4.5).
MRP2-estäjät
MRP2-estäjien käyttö saattaa suurentaa kabotsantinibin pitoisuuksia plasmassa. Siksi MRP2-estäjien (esim. siklosporiinin, efavirentsin, emtrisitabiinin) samanaikaiseen käyttöön on suhtauduttava varoen (ks. kohta 4.5).
Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.
Muiden lääkevalmisteiden vaikutus kabotsantinibiin
CYP3A4-estäjät ja -induktorit
Kun terveille vapaaehtoisille annettiin ketokonatsolia, joka on voimakas CYP3A4:n estäjä (400 mg vuorokaudessa 27 päivän ajan), kabotsantinibin puhdistuma väheni (29 %) ja kabotsantinibin kerta- annoksen plasma-altistus (AUC) suureni 38 %. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (esim. ritonaviirin, itrakonatsolin, erytromysiinin, klaritromysiinin, greippimehun) samanaikaiseen käyttöön kabotsantinibin kanssa on suhtauduttava varoen.
Kun terveille vapaaehtoisille annettiin rifampisiinia, joka on voimakas CYP3A4:n induktori (600 mg vuorokaudessa 31 päivän ajan), kabotsantinibin puhdistuma suureni (4,3-kertaisesti) ja kabotsantinibin kerta-annoksen plasma-altistus (AUC) pieneni 77 %. Siksi voimakkaiden CYP3A4:n induktorien (esim. fenytoiinin, karbamatsepiinin, rifampisiinin, fenobarbitaalin tai mäkikuismaa [Hypericum perforatum] sisältävien rohdosvalmisteiden) pitkään jatkuvaa käyttöä kabotsantinibin kanssa on vältettävä.
Mahan pH-arvoa muuttavat aineet
Protonipumpun estäjän (PPI:n) esomepratsolin (40 mg vuorokaudessa 6 päivän ajan) annolla terveille vapaaehtoisille samanaikaisesti yhden 100 mg:n kabotsantinibiannoksen kanssa ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta kabotsantinibin plasma-altistukseen (AUC-arvoon). Annoksen muuttaminen ei ole aiheellista, kun potilaille annetaan mahan pH-arvoa muuttavia aineita (esim. protonipumpun estäjiä, H2-reseptorisalpaajia tai antasideja) samanaikaisesti kabotsantinibin kanssa.
In vitro -tiedot osoittavat, että kabotsantinibi on MRP2:n substraatti. Siksi MRP2-estäjien antaminen saattaa suurentaa kabotsantinibin pitoisuutta plasmassa.
Sappisuoloja sitovat aineet
Sappisuoloja sitovilla aineilla, kuten kolestyramiinilla ja kolesevelaamilla (Cholestagel), voi olla yhteisvaikutuksia kabotsantinibin kanssa, ja ne voivat vaikuttaa sen imeytymiseen (tai takaisinimeytymiseen), mikä voi johtaa vähäisempään altistukseen (ks. kohta 5.2). Näiden mahdollisten yhteisvaikutusten kliininen merkitys ei ole tiedossa.
Kabotsantinibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin
Kabotsantinibin vaikutusta steroidiryhmän ehkäisyvalmisteiden farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Koska ehkäisevän vaikutuksen pysyvyyttä ei voida taata, suositellaan lisäehkäisyn, kuten estemenetelmän, käyttöä.
Kabotsantinibi oli P-gp:n kuljetustoiminnan estäjä (IC50 = 7,0 μM) mutta ei substraatti kaksisuuntaisessa analyysijärjestelmässä, jossa käytettiin MDCK-MDR1-soluja. Siksi kabotsantinibi saattaa mahdollisesti suurentaa samanaikaisesti annettujen P-gp:n substraattien pitoisuuksia
plasmassa. Potilaita on varoitettava P-gp:n substraattien (esim. feksofenadiinin, aliskireenin, ambrisentaanin, dabigatraanieteksilaatin, digoksiinin, kolkisiinin, maravirokin, posakonatsolin, ranolatsiinin, saksagliptiinin, sitagliptiinin, talinololin, tolvaptaanin) käytöstä kabotsantinibihoidon aikana.
Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa kabotsantinibihoidon aikana. Kabotsantinibihoitoa saavien miespotilaiden naispuolisia kumppaneita on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa. Mies- ja naispotilaiden sekä heidän kumppaneidensa on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään neljä kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Koska ehkäisypillereitä ei ehkä voida pitää ”tehokkaana ehkäisymenetelmänä”, niitä on käytettävä jonkun toisen menetelmän, kuten estemenetelmän, kanssa (ks. kohta 4.5).
Kabotsantinibia käyttävistä raskaana olevista naisista ei ole tutkimuksia. Eläinkokeissa on havaittu alkio- ja sikiövaikutuksia sekä teratogeenisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Kabotsantinibia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei raskaana olevan potilaan kliininen tilanne edellytä kabotsantinibihoitoa.
Ei tiedetä, erittyvätkö kabotsantinibi ja/tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Lapseen kohdistuvan mahdollisen vahingollisen vaikutuksen takia äidin on lopetettava imetys kabotsantinibihoidon ajaksi ja vähintään neljän kuukauden ajaksi hoidon päättymisen jälkeen.
Kabotsantinibin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole olemassa tietoja. Ei-kliinisten turvallisuutta koskevien löydösten perusteella kabotsantinibihoito saattaa vaarantaa miesten ja naisten hedelmällisyyden (ks. kohta 5.3). Sekä miehiä että naisia on kehotettava hakeutumaan hedelmällisyysneuvontaan ja harkitsemaan mahdollisuuksia hedelmällisyyden säilyttämiseen ennen hoidon aloittamista.
Kabotsantinibilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Kabotsantinibiin on yhdistetty haittavaikutuksia, kuten väsymystä ja heikkoutta, ja siksi suositellaan varovaisuutta ajettaessa tai koneita käytettäessä.
Yleisimmät kabotsantinibiin liittyvät vakavat haittavaikutukset ovat vatsakipu (3 %), pleuraeffuusio (3 %), ripuli (2 %) ja pahoinvointi (2 %). Yleisimmin esiintyneitä kaiken asteisia (esiintyivät vähintään 25 prosentilla potilaista) haittavaikutuksia olivat ripuli (74 %), uupumus (56 %), pahoinvointi (50 %), ruokahalun heikkeneminen (46 %), palmoplantaarinen
erytrodysestesia -oireyhtymä (PPES) (42 %), hypertensio (37 %), oksentelu (32 %), painon lasku (31 %) ja ummetus (25 %).
Luettelo haittavaikutuksista taulukkomuodossa
Haittavaikutukset on esitetty taulukossa 2 MedDRA-elinjärjestelmä- ja yleisyysluokituksen mukaan. Esiintymistiheydet perustuvat kaikkiin asteisiin ja ne on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutusten vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 2: Kabotsantinibiin liittyvät raportoidut haittavaikutukset
hypofosfatemia,
makuhäiriö, päänsärky,
äänen käheys,
ripuli, pahoinvointi,
anaalifisteli,
oksentelu, suutulehdus,
ummetus, vatsakipu,
palmoplantaarinen
kutina, hiustenlähtö
erytrodysestesia -oireyhty
mä, ihottuma, kuiva iho
raajakipu,
lihaskouristukset,
valkuaisvirtsaisuus
uupumus, limakalvojen
tulehdus, voimattomuus
painon lasku, seerumin
ALAT-, ASAT- ja AFOS-
arvojen nousu,
kreatiniiniarvon nousu,
triglyseridiarvojen nousu,
hypoglykemia,
lymfopenia, neutropenia,
trombosytopenia, GGT-
amylaasiarvojen nousu,
veren kolesteroliarvojen
nousu, lipaasiarvojen
Seuraavia haittavaikutuksia koskevat tiedot perustuvat potilaisiin, jotka saivat munuaissyöpää sairastaville tehdyssä pivotaalitutkimuksessa Cabometyx-lääkevalmistetta 60 mg kerran vuorokaudessa suun kautta (kohta 5.1).
Ruoansulatuskanavan perforaatio
Ruoansulatuskanavan perforaatioita raportoitiin 0,9 prosentilla kabotsantinibia saaneista munuaissyöpää sairastavista potilaista (3/331). Näiden tapahtumien vaikeusaste oli 2. tai 3. aste ja alkamiseen kulunut mediaaniaika 10,0 viikkoa. Kabotsantinibin kliinisessä ohjelmassa on esiintynyt kuolemaan johtaneita perforaatioita.
Fisteleitä ilmoitettiin esiintyneen 1,2 prosentilla (4/331) kabotsantinibia saaneista potilaista. Tämä luku sisältää anaalifistelit, joita esiintyi 0,6 prosentilla (2/331) kabotsantinibia saaneista potilaista. Yhden tapahtuman vaikeusaste oli 3. aste ja muiden 2. aste. Alkamiseen kulunut mediaaniaika oli 30,3 viikkoa.
Vakavien verenvuototapahtumien ilmaantuvuus (aste ≥ 3) oli 2,1 % kabotsantinibia saaneiden munuaissyöpää sairastavien potilaiden ryhmässä (7/331). Alkamiseen kulunut mediaaniaika oli
20,9 viikkoa. Kabotsantinibin kliinisessä ohjelmassa on esiintynyt kuolemaan johtaneita verenvuotoja.
Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia -oireyhtymä (RPLS)
Tässä tutkimuksessa ei raportoitu yhtään RPLS-tapausta, mutta muissa kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu RPLS-tapauksia.
Kabotsantinibin yliannostukseen ei ole spesifistä hoitoa, eikä yliannostuksen mahdollisia oireita ole määritetty.
Jos yliannostusta epäillään, kabotsantinibin anto on heti lopetettava ja aloitettava tukihoito. Aineenvaihduntaan liittyviä kliinisiä laboratorioparametreja on seurattava vähintään viikoittain tai sopivaksi katsotulla aikavälillä mahdollisten muutostrendien arvioimiseksi. Yliannostukseen liittyviä haittavaikutuksia on hoidettava oireenmukaisesti.
Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE26.
Kabotsantinibi on pieni molekyyli ja se estää useita reseptorityrosiinikinaaseja (RTK), jotka liittyvät tuumorin kasvuun ja angiogeneesiin, patologiseen luun uudelleenmuotoutumiseen, lääkeresistenssiin ja syövän metastaattiseen etenemiseen. Kabotsantinibin kykyä estää useita kinaaseja arvioitiin, ja sen todettiin olevan MET-reseptorien (hepatosyyttikasvutekijän reseptoriproteiinin) ja endoteelikasvutekijän (VEGF) reseptorien estäjä. Kabotsantinibi estää myös muita tyrosiinikinaaseja, mukaan lukien GAS6-reseptori (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, kantasolutekijän reseptori (KIT), TRKB, Fms:n kaltainen tyrosiinikinaasi 3 (FLT3) ja TIE-2.
Kabotsantinibi esti annoksesta riippuvaisesti tuumorin kasvua, aiheutti tuumorin regressiota ja/tai esti etäpesäkkeiden muodostumista useissa prekliinisissä tuumorimalleissa.
Kardiologinen elektrofysiologia
Medullaarista kilpirauhassyöpää sairastaville potilaille tehdyssä kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa havaittiin Friderician menetelmällä korjatun QT-ajan (QTcF) 10–15 ms:n piteneminen lähtötasosta 29. päivänä (mutta ei 1. päivänä) kabotsantinibihoidon (140 mg kerran vuorokaudessa) aloittamisen jälkeen. Tähän vaikutukseen ei liittynyt sydämen aaltomuodon morfologian muutoksia tai uusia rytmejä. Tässä tutkimuksessa tai munuaissyöpää sairastaville tehdyssä tutkimuksessa (annos
60 mg) ei yhdenkään kabotsantinibihoitoa saaneen potilaan vahvistettu QTcF-aika ollut >500 ms.
Munuaissyöpään liittyvät kliiniset tiedot
CABOMETYX-valmisteen turvallisuutta ja tehoa arvioitiin satunnaistetussa avoimessa 3. vaiheen monikeskustutkimuksessa. Edennyttä munuaissyöpää (jossa oli kirkassolukomponentti) sairastavat potilaat (N = 658), jotka olivat aiemmin saaneet vähintään yhtä VEGF-reseptorin tyrosiinikinaasiestäjää (VEGFR TKI), satunnaistettiin (1:1) CABOMETYX-ryhmään (N = 330) ja everolimuusiryhmään (N = 328). Potilaat olivat saattaneet saada aiempaa hoitoa sytokiineilla tai vasta- aineilla, joiden kohteena on VEGF, ohjelmoituun solukuolemaan vaikuttava PD-1-reseptori tai sen ligandit. Tutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat saaneet hoitoa aivometastaaseihin. Sokkoutettu riippumaton radiologinen arviointiryhmä arvioi etenemättömyysajan (PFS), ja ensisijaisessa analyysissa oli mukana 375 ensimmäistä satunnaistettua tutkittavaa. Tehon toissijaisia päätetapahtumia olivat objektiivinen vasteosuus (ORR) ja kokonaiselossaoloaika (OS). Tuumorit arvioitiin 8 viikon välein ensimmäisen 12 kuukauden ajan ja sen jälkeen 12 viikon välein.
Lähtötason demografiset ja tautitiedot olivat samankaltaiset CABOMETYX- ja everolimuusihaaroissa. Suurin osa potilaista oli miehiä (75 %), ja iän mediaani oli 62 vuotta. Potilaista 71 % sai aiemmin vain yhtä VEGFR TKI -hoitoa ja 41 % sai sunitinibia ainoana aiempana VEGFR TKI -hoitona. Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) -keskuksen ennustepisteiden mukaan 46 % potilaista kuului hyvän ennusteen ryhmään (0 riskitekijää), 42 % kohtalaisen ennusteen ryhmään (1 riskitekijä) ja 13 % huonon ennusteen ryhmään (2 tai 3 riskitekijää). Potilaista 54 prosentilla tauti oli metastasoinut kolmeen tai useampaan elimeen, kuten keuhkoihin (63 %), imusolmukkeisiin (62 %), maksaan (29 %) ja luustoon (22 %). Hoidon mediaanikesto oli 7,6 kuukautta (0,3–20,5) CABOMETYX-ryhmän potilailla ja 4,4 kuukautta (0,21–18,9) everolimuusiryhmässä.
CABOMETYX-ryhmässä osoitettiin tilastollisesti merkitsevä parannus etenemisvapaassa elossaoloajassa verrattuna everolimuusiryhmään (kuva 1, taulukko 3). Etenemisavapaan elossaoloajan (PFS) analyysin kanssa samanaikaisesti toteutetussa suunnitellussa kokonaiselossaoloajan (OS) välianalyysissa ei saavutettu tilastollisen merkitsevyyden väliraja-arvoa (riskisuhde= 0,68 [0,51; 0,90], p = 0,006). Tämän jälkeisissä suunnittelemattomissa OS-välianalyyseissa osoitettiin tilastollisesti merkitsevä parannus CABOMETYX-ryhmään satunnaistetuilla potilailla verrattuna everolimuusiryhmän potilaisiin (mediaani 21,4 kk vs. 16,5 kk; riskisuhde = 0,66 [0,53; 0,83],
p = 0,0003; kuva 2).
Myös hoitoaikeen mukaisen potilasryhmän eksploratiivisten PFS- ja OS-analyysien tulokset ovat yhdenmukaisesti paremmat CABOMETYX-lääkevalmisteella kuin everolimuusilla erilaisissa alaryhmissä, jotka perustuvat ikään (< 65 vs. ≥ 65), sukupuoleen, MSKCC-riskiryhmään (hyvä, kohtalainen, huono), ECOG-luokitukseen (0 vs. 1), aikaan diagnoosista satunnaistamiseen (< 1 vuosi vs. ≥ 1 vuosi), tuumorin MET-luokitukseen (suuri vs. pieni vs. tuntematon), luuston metastaaseihin (ei ole vs. on), sisäelimistön metastaaseihin (ei ole vs. on), luuston ja sisäelimistön metastaaseihin (ei ole vs. on), aiempien VEGFR-TKI-hoitojen määrään (1 vs. ≥ 2), ensimmäisen VEGFR-TKI-hoidon kestoon (≤ 6 kk vs. > 6 kk).
Objektiivisten vasteosuuksien yhteenveto on taulukossa 4.
Kuva 1. Riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvioimaa etenemättömyysaikaa kuvaava Kaplan-Meier-käyrä (ensimmäiset 375 satunnaistettua)
rvuSeefr-nioiv a l
Etenemättömyysajan
rgorPfolityibaborPe s s
Riskipotilaiden
Everolimuusii s
KuukauttaM o n th s
Taulukko 3. Yhteenveto riippumattoman radiologisen arviointiryhmän arvioimista etenemättömyysajoista
Ensisijaisen PFS-analyysin
Lähtöryhmien muk. populaatio
Mediaani PFS
(95 % CI), kk
Riskisuhde (95 %
CI), p-arvo1
1 stratifioidun log-rank-testin arvo
Kuva 2. Kokonaiselossaoloaikaa kuvaava Kaplan-Meier-käyrä
todennäköisyysl 00,9 aiv 00,8
vr u 00,7 Sll ra 00,6
Kokonaiselossaoloajanev 00,5
o 00,4
ility 00,3 ba
b 00,2 or
P 00,1
Riskipotilaiden 0 määrä:
CABOMETYX 330 Everolimuusi 328
Taulukko 4. Yhteenveto ORR-löydöksistä, riippumattoman radiologisen arviointiryhmän (IRC) ja tutkijan arviot
Ensisijaisen analyysin ORR, ITT-
ORR, tutkijan analyysi, ITT-
populaatio, IRC
ORR (vain
osittaiset vasteet)
p-arvo1
vasteeseen, kk
Stabiili tauti (SD)
parhaana vasteena
tauti (PD) parhaana
vasteena
1 khiin neliö -testi
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset CABOMETYX-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien munuais- ja munuaisallaskarsinoomien hoidossa (lukuun ottamatta nefroblastoomaa, nefroblastomatoosia, kirkassolusarkoomaa, mesoblastista nefroomaa, medullaarista munuaiskarsinoomaa ja munuaisten rabdotuumoria) (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Suun kautta otetun kabotsantinibin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2–3 tuntia annoksen ottamisen jälkeen. Pitoisuus-aikaprofiilit plasmassa osoittavat toisen imeytymishuipun noin 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen, mikä viittaa siihen, että kabotsantinibi saattaa läpikäydä enterohepaattisen uudelleenkierron.
Toistuva kabotsantinibin anto 140 mg:n annoksella 19 vuorokauden ajan sai aikaan noin 4–5-kertaisen kabotsantinibin keskimääräisen kertymisen (AUC-käyrän perusteella) verrattuna kerta-annokseen. Vakaa tila saavutetaan suunnilleen 15. päivänä.
Runsaasti rasvaa sisältävä ateria nosti Cmax- ja AUC-arvoja (41 % ja 57 %) suhteessa paastoamiseen terveillä vapaaehtoisilla, joille annettiin yksi 140 mg:n kabotsantinibiannos suun kautta. Ruoan tarkasta vaikutuksesta ei ole tietoja, kun ruoka nautitaan 1 tunti kabotsantinibin ottamisen jälkeen.
Biologista samanarvoisuutta kabotsantinibikapselien ja -tablettien välillä ei voitu osoittaa terveille vapaaehtoisille annetun yhden 140 mg:n annoksen jälkeen. Kabotsantinibitabletin (CABOMETYX) Cmax-arvossa todettiin 19 %:n nousu verrattuna kabotsantinibikapseliin (COMETRIQ). AUC-arvossa todettiin alle 10 %:n ero kabotsantinibitabletin (CABOMETYX) ja kabotsantinibikapselin (COMETRIQ) välillä.
Kabotsantinibi sitoutuu voimakkaasti ihmisen plasman proteiineihin in vitro (≥ 99,7 %). Populaatiofarmakokineettisen mallin (PK-mallin) perusteella jakautumistilavuus (Vz) on noin 319 l
(keskivirhe: ±2,7 %). Proteiineihin sitoutuminen ei muuttunut potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten tai maksan vajaatoiminta.
Kabotsantinibi metaboloituu in vivo. Plasmassa todettiin neljä metaboliittia altistuksella (AUC), joka oli suurempi kuin 10 % emoyhdisteestä: XL184-N-oksidi, XL184-amidin jakautumistuote, XL184- monohydroksisulfaatti ja 6-desmetyyliamidin jakautumistuote sulfaatti. Kumpikin kahdesta konjugoimattomasta metaboliitista (XL184-N-oksidi ja XL184-amidin hajoamistuote), joilla on < 1 % emoyhdiste kabotsantinibin kohteena olevan kinaasin estopotentiaalista, vastaa < 10 %:a lääkkeeseen liittyvästä plasman kokonaisaltistuksesta.
Kabotsantinibi on CYP3A4:n substraatti in vitro, koska CYP3A4:ää neutraloiva vasta-aine estää metaboliitin XL184 N-oksidin muodostumista > 80-prosenttisesti NADPH:n katalysoimassa ihmisen maksan mikrosomaalien inkubaatiossa (HLM), kun taas CYP1A2:ta, CYP2A6:ta, CYP2B6:ta, CYP2C8:aa, CYP2C19:ää, CYP2D6:ta ja CYP2E1:tä neutraloivilla vasta-aineilla ei ollut vaikutusta kabotsantinibin metaboliittien muodostumiseen. CYP2C9:n neutraloivalla vasta-aineella oli vähäinen vaikutus kabotsantinibin metaboliittien muodostumiseen (muodostuminen väheni < 20 %).
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa, jossa käytetyt tiedot kerättiin 318:ta munuaissyöpää sairastavalta potilaalta ja 63 terveeltä vapaaehtoiselta, jotka saivat kabotsantinibia suun kautta 60 mg, 40 mg ja 20 mg, kabotsantinibin terminaalinen puoliintumisaika oli noin 99 tuntia. Vakaan tilan keskimääräisen puhdistuman (CL/F) arvioitiin olevan 2,2 l/h. Terveille vapaaehtoisille annetun 14C- merkityn kabotsantinibin kerta-annoksen jälkeen noin 81 % annetusta radioaktiivisesta kokonaisannoksesta erittyi 48 päivän keräysjakson aikana ulosteeseen (54 %) ja virtsaan (27 %).
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyn tutkimuksen tulokset osoittavat, että verrattuna normaaliin munuaisten toimintaan plasman kabotsantinibin Cmax- ja AUC0-inf-arvojen pienimmän neliösumman geometristen keskiarvojen suhteet olivat 19 % ja 30 % suuremmat, kun munuaisten vajaatoiminta oli lievä (luottamusväli 90 %; Cmax 91,60–155,51 %; AUC0-inf 98,79– 171,26 %), ja vastaavasti 2 % ja 6–7 % suuremmat (luottamusväli 90 %; Cmax 78,64–133,52 %; AUC0- inf 79,61–140,11 %), kun munuaisten vajaatoiminta oli kohtalainen. Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville.
Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tehdyn tutkimuksen tulokset osoittavat, että altistus (AUC0-inf) suureni 81 %, kun maksan vajaatoiminta oli lievä, ja 63 %, kun maksan vajaatoiminta oli kohtalainen (luottamusväli 90 %; AUC0-inf 121,44–270,34 % lievässä ja 107,37–246,67 % kohtalaisessa vajaatoiminnassa). Tutkimuksia ei ole tehty vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville.
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei havaittu kliinisesti oleellisia, etniseen taustaan perustuvia eroja kabotsantinibin farmakokinetiikassa.
Seuraavia haittavaikutuksia ei ole todettu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä on havaittu koe- eläimillä, jotka olivat saaneet lääkevalmistetta hoitoannoksia vastaavina annoksina, ja siksi haitoilla voi olla kliinistä merkitystä:
Rotille ja koirille tehdyissä enintään 6 kuukautta kestävissä toistuvan annoksen toksisuutta koskevissa tutkimuksissa toksisuuden kohde-elimet olivat ruoansulatuskanava, luuydin, imukudokset, munuaiset,
lisämunuaiset ja sukupuolielimet. Altistustaso, jolla ei havaittu haittavaikutuksia (NOAEL), oli näiden löydösten osalta aiotulla terapeuttisella annostuksella ihmisen kliinistä altistusta pienempi.
Kabotsantinibi ei ollut mutageeninen tai karsinogeeninen tavanomaisissa geenitoksisuutta koskevissa tutkimussarjoissa. Kabotsantinibi ei ollut karsinogeeninen rasH2-hiirimallissa altistuksella, joka oli hieman suurempi kuin aiotun hoitoannoksen ihmiselle aiheuttama altistus.
Rotilla tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa on havaittu uroksen ja naaraan hedelmällisyyden heikkenemistä. Lisäksi uroskoirien siittiöntuotannon havaittiin olevan epänormaalin niukkaa altistuksella, joka oli pienempi kuin aiotun hoitoannoksen ihmiselle aiheuttama kliininen altistus.
Alkion/sikiön kehitystä koskevia tutkimuksia on tehty rotilla ja kaneilla. Rotilla kabotsantinibi aiheutti sikiön menetyksen kiinnittymisen jälkeen, sikiön edeeman, huulihalkion/ristihuulen, ihon aplasian ja sykkyräisen tai alkeellisen hännän. Kaneilla kabotsantinibi aiheutti muutoksia sikiön pehmytkudoksissa (pienempi pernan koko, pieni tai puuttuva keuhkon keskilohko) ja lisäsi täydellisten epämuodostumien ilmaantuvuutta. Alkio-/sikiötoksisuuden ja teratogeenisten löydösten altistustaso, jolla ei havaittu haittavaikutuksia (NOAEL), oli pienempi kuin aiotun hoitoannoksen ihmiselle aiheuttama kliininen altistus.
Nuorilla rotilla (verrattavissa > 2 -vuotiaisiin lapsipotilaisiin) esiintyi kabotsantinibin annon jälkeen valkosolujen määrän nousua, heikentynyttä hematopoieesia, puberteetti-ikäisiä/kypsymättömiä sukupuolielimiä naarailla (ilman hidastunutta emättimen aukeamista), hampaiden epämuodostumia, luuston mineraalipitoisuuden ja -tiheyden vähenemistä, maksan pigmentaatiota ja sappitiehyeen hyperplasiaa. Kohdussa/munasarjoissa havaitut löydökset ja heikentynyt hematopoieesi vaikuttivat olevan ohimeneviä, kun taas luuston parametrien ja maksan pigmentaation vaikutukset olivat pysyviä. Nuorilla rotilla (verrattavissa < 2-vuotiaisiin lapsipotilaisiin) ilmeni samansuuntaisia hoitoon liittyviä löydöksiä, mutta ne vaikuttivat olevan herkempiä kabotsantinibiin liittyvälle toksisuudelle vastaavilla annostasoilla.
Tabletin koostumus
Titaniumdioksidi (E171)
PVC/PCTFE-läpipainopakkaus, jossa on alumiinikalvotausta. Levy sisältää 7 kalvopäällysteistä tablettia. Kukin pakkaus sisältää 4 läpipainolevyä ja 28 kalvopäällysteistä tablettia.
HDPE-purkki, jossa on lapsiturvallinen polypropeenikorkki ja kolme silikageeliä sisältävää kuivausainepakkausta. Kussakin purkissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia.