Source: http://www.iasf.info/tenofovir-disoproxil-sandoz-245-mg-comprimes-pellicules/
Timestamp: 2019-12-06 08:32:32+00:00
Document Index: 67103295

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'art, 57', 'arrêt ', 'art, 52']

Tenofovir disoproxil Sandoz 245mg Comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 245 mg de ténofovir disoproxil.
Chaque comprimé contient 220 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Comprimés pelliculés de couleur blanche, en forme d’amande, biconvexes, de dimensions 16 mm x 10 mm, portant l’inscription «H» d’un côté et «T11» de l’autre.
Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg comprimés pelliculés est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1.
Chez les adultes, la démonstration du bénéfice du ténofovir disoproxil dans l’infection par le VIH-1 est basée sur les résultats d’une étude chez des patients naïfs de traitement, y compris des patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies / ml) et le ténofovir disoproxil ajouté à la thérapie de fond stable (principalement la trithérapie) chez les patients prétraités antirétroviraux présentant un échec virologique précoce (<10 000 copies / ml, la majorité des patients ayant <5 000 copies / ml).
Tenofovir disoproxil Les comprimés pelliculés de Sandoz 245 mg sont également indiqués pour le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, avec une résistance aux INTI ou des toxicités interdisant l’utilisation d’agents de première ligne âgés de 12 à <18 ans.
Le choix du traitement par le ténofovir pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 antirétroviraux doit être basé sur les tests de résistance virale individuels et / ou les antécédents de traitement des patients.
Les comprimés pelliculés de Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg sont indiqués pour le traitement de l’hépatite B chronique chez les adultes avec:
Les comprimés pelliculés de Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg sont indiqués pour le traitement de l’hépatite B chronique chez les adolescents de 12 à <18 ans présentant:
• une hépatopathie compensée et des signes de maladie immunitaire active, c’est-à-dire une réplication virale active, des taux d’ALT sérique constamment élevés et des signes histologiques d’inflammation et / ou de fibrose actives (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
La dose recommandée de Ténofovir pour le traitement du VIH ou pour le traitement de l’hépatite B chronique est de 245 mg (un comprimé) une fois par jour par voie orale avec de la nourriture.
Le ténofovir disoproxil peut également être disponible sous forme d’autres formulations pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez les adultes pour lesquels une forme posologique solide n’est pas appropriée. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit ci-joint des formulations appropriées.
VIH-1 : Chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans et pesant ≥ 35 kg, la dose recommandée de Tenofovir est de 245 mg (un comprimé) une fois par jour par voie orale avec de la nourriture (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Le comprimé de ténofovir 245 mg ne convient pas aux enfants pesant moins de 35 kg. D’autres formulations de ténofovir disoproxil peuvent être disponibles pour ces patients. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit ci-joint des formulations appropriées.
Hépatite B chronique: Chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans et pesant ≥ 35 kg, la dose recommandée de Ténofovir est de 245 mg (1 comprimé) une fois par jour, par voie orale avec de la nourriture (voir rubriques 4.8 et 5.1). La durée optimale du traitement est actuellement inconnue.
Le ténofovir disoproxil peut également être disponible sous forme d’autres formulations pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et de l’hépatite B chronique chez les adolescents âgés de 12 à <18 ans pour lesquels une forme posologique solide n’est pas appropriée. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit ci-joint des formulations appropriées.
Si un patient manque une dose de ténofovir dans les 12 heures suivant la prise habituelle, le patient doit prendre le ténofovir avec de la nourriture dès que possible et reprendre son schéma posologique normal. Si un patient manque une dose de ténofovir de plus de 12 heures et qu’il est presque temps de prendre la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et reprendre simplement le schéma posologique habituel.
Si le patient vomit dans l’heure qui suit la prise du ténofovir, un autre comprimé doit être pris. Si le patient vomit plus d’une heure après avoir pris du ténofovir, il n’est pas nécessaire de prendre une autre dose.
Les données sur l’innocuité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (clairance de la créatinine <50 ml / min) sont limitées et les données de sécurité à long terme n’ont pas été évaluées pour l’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 ml / min). Par conséquent, chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale, le ténofovir disoproxil ne doit être utilisé que si les avantages potentiels du traitement l’emportent sur les risques potentiels. L’administration d’autres formulations de ténofovir disoproxil pour réduire la dose quotidienne de ténofovir disoproxil est recommandée chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine <50 ml / min, y compris les patients en hémodialyse. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit des formulations appropriées.
Chez les patients incapables de prendre d’autres formulations telles que la formulation granulaire du fumarate de ténofovir disoproxil, des intervalles de doses prolongés peuvent être utilisés avec les comprimés pelliculés à 245 mg. L’administration de 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures peut être utilisée en modélisant des données pharmacocinétiques à dose unique chez des sujets infectés par le VIH et non infectés par le VHB présentant divers degrés d’insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse. confirmé dans des études cliniques. Par conséquent, la réponse clinique au traitement et à la fonction rénale doit être étroitement surveillée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Pour les patients incapables de prendre d’autres formulations disponibles telles que la formulation granulaire du fumarate de ténofovir disoproxil et sans autre traitement disponible, des intervalles de dose prolongés en utilisant les comprimés enrobés de 245 mg peuvent être utilisés comme suit:
Ces ajustements d’intervalle de dose n’ont pas été confirmés dans les études cliniques. Les simulations suggèrent que l’intervalle de dose prolongé en utilisant Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg comprimés pelliculés n’est pas optimal et pourrait entraîner une toxicité accrue et éventuellement une réponse inadéquate. Par conséquent, la réponse clinique au traitement et à la fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si le Ténofovir est arrêté chez les patients atteints d’hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Les comprimés de ténofovir doivent être pris une fois par jour, par voie orale avec de la nourriture.
Une formulation en granules de fumarate de ténofovir disoproxil peut être disponible pour les patients ayant des difficultés à avaler des comprimés pelliculés. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit des formulations appropriées.
Toutefois, dans des circonstances exceptionnelles, des comprimés pelliculés de Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg peuvent être administrés après désintégration complète du comprimé dans au moins 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin et pris immédiatement.
Des tests de dépistage des anticorps anti-VIH devraient être proposés à tous les patients infectés par le VHB avant d’initier un traitement par le ténofovir disoproxil (voir ci-dessous Co-infection par le VIH-1 et l’hépatite B).
• Le ténofovir ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
• Le ténofovir ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.
• L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée. L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées. L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, possiblement due à une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Une dose réduite de 250 mg de didanosine co-administrée avec le traitement par le ténofovir disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d’échec virologique dans plusieurs combinaisons testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1.
Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été signalé chez des patients recevant du ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est requise chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant des facteurs de risque rénaux, l’administration concomitante de ténofovir disoproxil et d’un inhibiteur de protéase renforcé doit être soigneusement évaluée.
S’il est confirmé que le phosphate sérique est <3,0 mg / dl (0,96 mmol / l) chez tout patient pédiatrique recevant du ténofovir disoproxil, la fonction rénale doit être réévaluée en une semaine, y compris les mesures de glycémie, de potassium sanguin et de glucose urinaire ( voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Si des anomalies rénales sont suspectées ou détectées, il faut consulter un néphrologue pour envisager l’interruption du traitement par le ténofovir disoproxil.
L’interruption du traitement par le ténofovir disoproxil doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée.
Le ténofovir peut entraîner une réduction de la DMO. Les effets des modifications de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur la santé osseuse à long terme et le risque futur de fracture sont actuellement inconnus (voir rubrique 5.1).
Fièvre lors du traitement : Les exacerbations spontanées de l’hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se caractérisent par une augmentation transitoire de l’ALT sérique. Après l’instauration d’un traitement antiviral, l’ALT sérique peut augmenter chez certains patients (voir rubrique 4.8). Chez les patients atteints d’une maladie hépatique compensée, ces augmentations de l’ALT sérique ne s’accompagnent généralement pas d’une augmentation des concentrations sériques de bilirubine ou d’une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique à la suite d’une exacerbation de l’hépatite et doivent donc être surveillés de près pendant le traitement.
Fièvre après l’arrêt du traitement : Une exacerbation aiguë de l’hépatite a également été signalée chez des patients ayant interrompu le traitement contre l’hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont généralement associées à l’augmentation de l’ADN du VHB, et la majorité d’entre elles semble être auto-limitée. Cependant, des exacerbations sévères, incluant des décès, ont été rapportées. La fonction hépatique doit être surveillée à intervalles répétés avec un suivi clinique et en laboratoire pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement contre l’hépatite B. Le cas échéant, la reprise du traitement contre l’hépatite B peut être justifiée. Chez les patients présentant une maladie hépatique avancée ou une cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé puisque l’exacerbation de l’hépatite post-traitement peut entraîner une décompensation hépatique.
Co-infection par l’hépatite C ou D : Il n’existe aucune donnée sur l’efficacité du ténofovir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C ou D.
C o-infection par le VIH-1 et l’hépatite B : En raison du risque de développement d’une résistance au VIH, le ténofovir disoproxil ne doit être utilisé que dans le cadre d’un traitement antirétroviral approprié chez les patients co-infectés par le VIH / VHB. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné (CART) et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé. Cependant, il convient de noter que les augmentations d’ALT peuvent faire partie de la clairance du VHB pendant le traitement par le ténofovir, voir ci-dessus Exacerbations de l’hépatite.
Il a été démontré que l’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de lédipasvir / sofosbuvir augmente les concentrations plasmatiques du ténofovir, en particulier lorsqu’il est associé à un régime anti-VIH contenant du ténofovir disoproxil et un activateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). L’innocuité du ténofovir disoproxil dans le contexte du lédipasvir / sofosbuvir et d’un activateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et avantages potentiels associés à l’administration concomitante de lédipasvir / sofosbuvir et de ténofovir disoproxil associés à un inhibiteur de protéase du VIH amplifié (p. Ex. Atazanavir ou darunavir) doivent être envisagés, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonction rénale. Les patients recevant du lédipasvir / sofosbuvir en même temps que du ténofovir disoproxil et un inhibiteur de la protéase du VIH stimulé doivent être surveillés pour les effets indésirables liés au ténofovir disoproxil.
Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg comprimés pelliculés contiennent du lactose monohydraté. Par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Le ténofovir ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.
Le ténofovir ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.
Médicament par zone thérapeutique (dose en mg)
Recommandation concernant l’administration concomitante de 245 mg de ténofovir disoproxil
L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine, ce qui peut accroître le risque de réactions indésirables liées à la didanosine. Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées.
L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, possiblement due à une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Une dose réduite de 250 mg de didanosine co-administrée avec le traitement par le ténofovir disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d’échec virologique dans plusieurs combinaisons testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1.
Le ténofovir a été excrété dans le lait maternel. Les informations sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Par conséquent, le ténofovir ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
VIH-1 et hépatite B : Chez les patients recevant du ténofovir disoproxil, des cas rares d’insuffisance rénale, d’insuffisance rénale et de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) entraînant parfois des anomalies osseuses (contribuant rarement aux fractures) ont été rapportés. La surveillance de la fonction rénale est recommandée chez les patients recevant du ténofovir (voir rubrique 4.4).
VIH-1 : Environ un tiers des patients peuvent présenter des effets indésirables après un traitement par le ténofovir disoproxil en association avec d’autres agents antirétroviraux. Ces réactions sont généralement d’intensité légère à modérée. Environ 1% des patients adultes traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison des événements gastro-intestinaux.
L’administration concomitante de ténofovir et de didanosine n’est pas recommandée car elle peut entraîner un risque accru de réactions indésirables (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées (voir rubrique 4.4).
Hépatite B : Environ un quart des patients peuvent présenter des effets indésirables après un traitement par le ténofovir disoproxil, dont la plupart sont bénins. Dans les essais cliniques menés chez des patients infectés par le VHB, l’effet indésirable le plus fréquent du ténofovir disoproxil était la nausée (5,4%).
Études cliniques sur le VIH-1 : L’évaluation des effets indésirables des études cliniques sur le VIH-1 repose sur l’expérience de deux études menées auprès de 653 patients traités antérieurement par le ténofovir disoproxil (n = 443) ou le placebo (n = 210) d’autres médicaments antirétroviraux pendant 24 semaines et également dans une étude comparative comparative en double aveugle dans laquelle 600 patients naïfs de traitement ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l’éfavirenz 144 semaines.
Études cliniques sur l’hépatite B : L’évaluation des effets indésirables des études cliniques sur le VHB repose principalement sur l’expérience de deux études contrôlées comparatives en double aveugle dans lesquelles 641 patients adultes atteints d’hépatite B chronique et atteints d’une maladie hépatique compensée ont reçu 245 mg de ténofovir disoproxil par jour. = 426) ou 10 mg d’adéfovir dipivoxil par jour (n = 215) pendant 48 semaines. Les effets indésirables observés avec la poursuite du traitement pendant 384 semaines étaient compatibles avec le profil de tolérance du ténofovir disoproxil. Après un déclin initial d’environ -4,9 ml / min (en utilisant l’équation de Cockcroft-Gault) ou de -3,9 ml / min / 1,73 m 2 (en utilisant une modification du régime alimentaire dans l’équation de la maladie rénale) après les 4 premières semaines de traitement, Le taux de déclin annuel après la valeur initiale de la fonction rénale chez les patients traités par le ténofovir disoproxil était de -1,41 ml / min par année (équation de Cockcroft-Gault) et de -0,74 ml / min / 1,73 m 2 par année (équation MDRD).
Patients présentant une hépatopathie décompensée : Le profil de tolérance du ténofovir disoproxil chez des patients présentant une insuffisance hépatique décompensée a été évalué dans une étude contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) dans laquelle des patients adultes ont reçu un traitement par ténofovir disoproxil (n = 45 ) ou l’emtricitabine plus le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou l’entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
Dans le bras de traitement par le ténofovir disoproxil, 7% des patients ont arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable; 9% des patients ont présenté une augmentation confirmée de la créatinine sérique de ≥ 0,5 mg / dl ou du phosphate sérique confirmé de <2 mg / dl jusqu’à la semaine 48; il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les bras combinés contenant du ténofovir et le bras entécavir. Après 168 semaines, 16% (7/45) du groupe ténofovir disoproxil, 4% (2/45) du groupe emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil et 14% (3/22) du groupe entécavir ont présenté un échec de tolérabilité. Treize pour cent (6/45) du groupe ténofovir disoproxil, 13% (6/45) du groupe emtricitabine plus ténofovir disoproxil fumarate, et 9% (2/22) du groupe entécavir ont eu une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg / dl ou phosphate sérique confirmé de <2 mg / dl.
À la semaine 168, dans cette population de patients atteints d’hépatopathie décompensée, le taux de mortalité était de 13% (6/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, de 11% (5/45) dans le groupe fumarate d’emtricitabine plus ténofovir disoproxil et de 14 % (3/22) dans le groupe entécavir. Le taux de carcinome hépatocellulaire était de 18% (8/45) dans le groupe ténofovir disoproxil, de 7% (3/45) dans le groupe fumarate d’emtricitabine plus ténofovir disoproxil et de 9% (2/22) dans le groupe entécavir.
Patients atteints d’hépatite B chronique résistante à la lamivudine : Aucune nouvelle réaction indésirable au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans une étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) dans laquelle 280 patients résistants à la lamivudine ont été traités par le ténofovir disoproxil (n = 141) ou le fumarate d’emtricitabine / ténofovir disoproxil (n = 139) pendant 240 semaines.
Le ténofovir pouvant entraîner une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résorbée ou améliorée après l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine n’a pas complètement disparu malgré l’arrêt du traitement par le ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (tels que les patients présentant des facteurs de risque rénaux initiaux, une infection à VIH avancée ou des patients recevant des médicaments néphrotoxiques concomitants) courent un risque accru de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
L’administration concomitante de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée, car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées.
Dans les études avec des patients naïfs de nucléoside, des élévations d’ALT en cours de traitement> 10 fois la limite supérieure de la normale (ULN) et> 2 fois la valeur de référence sont survenues chez 2,6% des patients traités par le ténofovir disoproxil. Les élévations d’ALT ont eu un délai médian de 8 semaines, ont été résolues avec un traitement continu et, dans la majorité des cas, ont été associées à une réduction de la charge virale ≥ 2 log 10 copies / ml précédant ou coïncidant avec l’élévation de l’ALT. Une surveillance périodique de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
L’évaluation des effets indésirables est basée sur deux essais randomisés (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) chez 184 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à <18 ans) traités par le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un comparateur placebo / actif (n = 91) en association avec d’autres antirétroviraux pendant 48 semaines (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les enfants traités par le ténofovir disoproxil étaient en accord avec ceux observés dans les études cliniques sur le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubrique 4.8 Résumé des effets indésirables tabulés et 5.1 ).
Le ténofovir disoproxil pouvant entraîner une toxicité rénale, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale traités par le ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Le promédicament ténofovir disoproxil est absorbé et converti en substance active, le ténofovir, qui est un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite converti en son métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un terminateur de chaîne obligatoire, par des enzymes cellulaires constitutivement exprimées. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les cellules au repos. Le diphosphate de ténofovir inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par une compétition de liaison directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et, après incorporation dans l’ADN, par la terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est un inhibiteur faible des polymérases cellulaires α, β et γ. À des concentrations allant jusqu’à 300 μmol / l, le ténofovir n’a également montré aucun effet sur la synthèse de l’ADN mitochondrial ou la production d’acide lactique dans les essais in vitro .
Activité antivirale du VIH in vitro : La concentration de ténofovir requise pour 50% d’inhibition (CE 50 ) de la souche de laboratoire sauvage VIH-1 IIIB est de 1-6 μmol / l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et de 1.1 μmol / l 1 isolats de sous-type B dans les PBMC. Le ténofovir est également actif contre les sous-types A, C, D, E, F, G et O du VIH-1 et contre le VIH BaL dans les cellules monocytes / macrophages primaires. Le ténofovir présente une activité in vitro contre le VIH-2, avec une EC 50 de 4,9 μmol / l dans les cellules MT-4.
Résistance : Des souches de VIH-1 présentant une sensibilité réduite au ténofovir et une mutation K65R de la transcriptase inverse ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir Efficacité clinique et innocuité). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients sous antirétroviraux ayant des souches porteuses de la mutation K65R (voir rubrique 4.4). En outre, une substitution K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir et entraîne une sensibilité réduite au ténofovir.
Les effets du ténofovir disoproxil chez des adultes infectés par le VIH-1 ayant déjà été traités et n’ayant jamais été traités ont été démontrés dans des essais de 48 semaines et de 144 semaines, respectivement.
À la semaine 24, la variation moyenne pondérée dans le temps des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 (DAVG24) était de -0,03 log 10 copies / ml et de -0,61 log 10 copies / ml pour les patients traités par placebo et 245 mg de ténofovir disoproxil (p <0,0001). Une différence statistiquement significative en faveur du ténofovir disoproxil 245 mg a été observée dans le changement moyen pondéré dans le temps de la semaine 24 (DAVG24) pour la numération des CD4 (+13 cellules / mm 3 pour le ténofovir disoproxil 245 mg contre -11 cellules / mm 3 pour le placebo, p-value = 0,0008). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil était durable jusqu’à 48 semaines (DAVG48 était de -0,57 log 10 copies / ml, la proportion de patients ayant un ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies / ml était respectivement de 41% et 18%). Huit (2%) patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
La phase contrôlée de l’étude GS-99-903 de 144 semaines à double insu et active a évalué l’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg versus stavudine en association avec la lamivudine et l’éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral . Le nombre moyen de cellules CD4 initiales était de 279 cellules / mm 3 , l’ARN du VIH-1 plasmatique initial était de 4,91 log 10 copies / ml, 19% des patients avaient une infection VIH-1 symptomatique et 18% avaient le SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction de l’ARN du VIH-1 et de la numération des CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient des charges virales initiales> 100 000 copies / ml et 39% avaient un nombre de cellules CD4 <200 cellules / ml.
Le changement moyen par rapport aux valeurs initiales pour l’ARN VIH-1 et la numération des CD4 à 48 semaines de traitement était similaire dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log 10 copies / ml; +169 et 167 cellules / mm3 dans le ténofovir disoproxil 245 mg et groupes stavudine, respectivement). À 144 semaines de traitement, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales est demeuré similaire dans les deux groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log 10 copies / ml, +263 et +283 cellules / mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine, respectivement) . Une réponse constante au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a été observée indépendamment de l’ARN du VIH-1 et de la numération des CD4.
Activité antivirale du VHB in vitro : L’activité antivirale in vitro du ténofovir contre le VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs EC 50 pour le ténofovir étaient comprises entre 0,14 et 1,5 μmol / l, avec des valeurs de CC50 (concentration de cytotoxicité de 50%)> 100 μmol / l.
Résistance : Aucune mutation du VHB associée à la résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée (voir la section Efficacité et sécurité cliniques). Dans les essais cellulaires, les souches du VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I / V associées à la résistance à la lamivudine et à la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir allant de 0,7 à 3,4 fois celle du virus sauvage. Les souches HBV exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM204V et rtM250V associées à la résistance à l’entecavir ont montré une sensibilité au ténofovir allant de 0,6 à 6,9 fois celle des virus de type sauvage. Les souches de VHB exprimant les mutations de résistance associées à l’adéfovir rtA181V et rtN236T ont montré une sensibilité au ténofovir allant de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus contenant la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs CE 50 de 1,5 fois celles du virus de type sauvage.
Les résultats pendant 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le ténofovir disoproxil à l’adéfovir dipivoxil chez des patients adultes atteints d’une maladie hépatique compensée sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous. L’étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients positifs pour l’AgHBe (randomisés et traités) alors que l’étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients (randomisés et traités) négatifs pour HBeAg et positifs pour HBeAb.
(log 10 copies / ml)
(<69 UI / ml)
* p-valeur par rapport à l’adéfovir dipivoxil <0,05.
d La population utilisée pour l’analyse de la normalisation des ALT incluait uniquement les patients avec ALT au-dessus de la LSN au départ. n / a = non applicable.
La réponse au traitement par le ténofovir disoproxil était comparable chez les patients ayant déjà reçu un traitement nucléosidique (n = 51) ou n’ayant jamais présenté de nucléoside (n = 375) et chez les patients présentant une ALT normale (n = 21) et une ALAT anormale (n = 405) GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinés. Quarante-neuf des 51 patients ayant déjà reçu un traitement nucléosidique ont déjà été traités par la lamivudine. Soixante-treize pour cent des patients atteints de nucléoside et 69% des patients n’ayant jamais reçu de nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement; 90% des patients traités par nucléoside et 88% des patients n’ayant jamais reçu de nucléoside ont obtenu une suppression de l’ADN du VHB <400 copies / ml. Tous les patients ayant un taux d’ALAT normal au départ et 88% des patients présentant une ALT anormale au départ ont obtenu une suppression de l’ADN du VHB <400 copies / ml.
Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, après un traitement à double insu pendant 48 semaines (soit le ténofovir disoproxil 245 mg, soit l’adéfovir dipivoxil 10 mg), les patients ont été reconduits sans interruption du traitement. étiquette ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, 77% et 61% des patients ont poursuivi l’étude jusqu’à 384 semaines, respectivement. Aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384, la suppression virale, les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues avec un traitement continu au ténofovir disoproxil (voir les tableaux 4 et 5 ci-dessous).
j 48 semaines d’adefovir dipivoxil à double insu suivies de 192 semaines de ténofovir disoproxil ouvert.
Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l’ajout d’emtricitabine au ténofovir disoproxil ouvert (KM-TDF).
Tableau 5: Paramètres d’efficacité chez les patients HBeAg positifs compensés à la semaine 96, 144, 192, 240, 288 et 384 en traitement ouvert
Tenofovir disoproxil 245 mg (as)
l Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données recueillies après l’ajout d’emtricitabine au ténofovir disoproxil ouvert (KM-TDF).
Ténofovir disoproxil 245
L’adéfovir dipivoxil 10 mg se transforme en ténofovir disoproxil 245 mg (
n = 176 c
L’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg ou du ténofovir disoproxil 245 mg plus 200 mg d’emtricitabine ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106), chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifs. une virémie persistante (ADN du VHB ≥ 1 000 copies / ml) pendant l’administration d’adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. Au départ, 57% des patients randomisés en ténofovir disoproxil contre 60% des patients randomisés en emtricitabine plus ténofovir disoproxil avaient déjà été traités par la lamivudine. Au total, à la semaine 24, le traitement par le ténofovir disoproxil a entraîné 66% (35/53) des patients ayant un ADN du VHB <400 copies / ml (<69 UI / ml) contre 69% (36/52) des patients traités par l’emtricitabine plus le ténofovir. fumarate de disoproxil (p = 0,672). De plus, 55% (29/53) des patients traités par le ténofovir disoproxil présentaient un ADN du VHB indétectable (<169 copies / ml [<29 UI / ml], la limite de quantification du test Roche Cobas TaqMan HBV) contre 60% (31 / 52) de patients traités par l’emtricitabine plus le fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter puisque les chercheurs ont eu la possibilité d’intensifier le traitement de l’emtricitabine en ouvert plus du ténofovir disoproxil. Des études à long terme visant à évaluer le rapport bénéfice / risque de la bithérapie avec l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients monoinfectés par le VHB sont en cours.
L’étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée active évaluant l’innocuité et l’efficacité du ténofovir disoproxil (n = 45), de l’emtricitabine plus du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) et de l’entécavir (n = 22 ), chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée. Dans le bras de traitement par le ténofovir disoproxil, les patients avaient un score CPT moyen de 7,2, un ADN moyen du VHB de 5,8 log 10 copies / ml et une ALT sérique moyenne de 61 U / l au départ. Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient au moins 6 mois d’expérience antérieure avec la lamivudine, 20% (9/45) des patients avaient une expérience antérieure avec l’adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%) avaient la lamivudine et / ou l’adéfovir mutations de résistance au dipivoxil au départ. Les critères d’évaluation de l’innocuité avec codétection primaire étaient l’arrêt du traitement en raison d’un effet indésirable et l’augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg / dl ou du taux sérique confirmé de phosphate <2 mg / dl.
Dans l’ensemble, les données dérivées de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives sur la comparaison entre l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil versus le ténofovir disoproxil (voir le tableau 7 ci-dessous).
Emtricitabine 200 mg / ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)
Augmentation confirmée de la créatininémie ≥ 0,5 mg / dl par rapport aux valeurs initiales ou d’un phosphate sérique confirmé de <2 mg / dl
≥ 2 points de diminution du CPT par rapport à la ligne de base
En utilisant une analyse de non-complément / commutation = échec, 50% (21/42) des sujets recevant le ténofovir disoproxil, 76% (28/37) des sujets recevant l’emtricitabine plus le fumarate de ténofovir disoproxil et 52% (11/21) des sujets recevant l’entecavir ADN du VHB <400 copies / ml à la semaine 168.
L’efficacité et la tolérance de 245 mg de ténofovir disoproxil ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle (GS-US-174-0121) chez des patients HBeAg positifs et HBeAg négatifs (n = 280) avec hépatopathie compensée, virémie (ADN du VHB ≥ 1000 UI / ml), et des preuves génotypiques de résistance à la lamivudine (rtM204I / V +/- rtL180M). Seulement cinq avaient des mutations de résistance associées à l’adéfovir au départ. Cent quarante et un et 139 sujets adultes ont été randomisés pour recevoir respectivement un traitement par le ténofovir disoproxil et l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil. Les données démographiques initiales étaient similaires entre les deux groupes de traitement: au départ, 52,5% des sujets étaient négatifs pour l’AgHBe, 47,5% étaient positifs pour l’AgHBe, l’ADN moyen du VHB était de 6,5 log 10 copies / ml et l’ALT moyen était de 79 U / l respectivement.
Après 240 semaines de traitement, 117 des 141 sujets (83%) randomisés au ténofovir disoproxil avaient un ADN du VHB <400 copies / ml, et 51 des 79 sujets (65%) avaient une normalisation de l’ALT. Après 240 semaines de traitement par l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil, 115 des 139 sujets (83%) avaient un ADN du VHB <400 copies / ml et 59 des 83 sujets (71%) avaient une normalisation des ALAT. Parmi les sujets positifs pour l’HBeAg randomisés contre le ténofovir disoproxil, 16 des 65 sujets (25%) ont présenté une perte d’HBeAg et 8 des 65 sujets (12%) ont eu une séroconversion anti-HBe jusqu’à la semaine 240. Chez les sujets positifs pour l’HBeAg randomisés en emtricitabine plus ténofovir Fumarate de disoproxil, 13 des 68 sujets (19%) ont présenté une perte d’HBeAg et 7 des 68 sujets (10%) ont eu une séroconversion anti-HBe jusqu’à la semaine 240. Deux sujets randomisés contre le ténofovir disoproxil ont présenté une perte d’HBsAg à la semaine 240, mais pas de séroconversion. anti-HBs. Cinq sujets randomisés pour l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont présenté une perte d’HBsAg, 2 de ces 5 sujets ayant présenté une séroconversion en anti-HBs.
Dans l’étude GS-US-174-0121, 141 patients avec des substitutions de résistance à la lamivudine au départ ont reçu du ténofovir disoproxil pendant 240 semaines. Cumulativement, 4 patients ont présenté un épisode virémique (ADN du VHB> 400 copies / ml) à leur dernier moment sur TDF. Parmi ceux-ci, les données de séquençage d’isolats de VHB appariés de référence et de traitement étaient disponibles pour 2 des 4 patients. Aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des mutations de résistance à la lamivudine au départ) ont initialement reçu du ténofovir disoproxil en aveugle pendant 72 semaines, puis 51/52 sont passés au ténofovir disoproxil en ouvert. (Groupe TDF-TDF). Des évaluations génotypiques ont été effectuées sur tous les patients de ce groupe avec l’ADN du VHB> 400 copies / ml à la semaine 48 (n = 6) et la semaine 72 (n = 5), la semaine 96 (n = 4), la semaine 144 (n = 2) , semaine 192 (n = 3). Cinquante-quatre patients (dont 2 patients avec des mutations de résistance à la lamivudine au départ) ont d’abord reçu un traitement placebo à l’insu pendant 72 semaines, et 52/54 patients ont été suivis avec le ténofovir disoproxil (groupe PLB-TDF). Des évaluations génotypiques ont été effectuées sur tous les patients de ce groupe avec un ADN du VHB> 400 copies / ml à la semaine 96 (n = 17), à la semaine 144 (n = 7) et à la semaine 192 (n = 8). Aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance au ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
VIH-1 : Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients âgés de 12 à 18 ans infectés par le VIH-1 ont été traités par le ténofovir disoproxil (n = 45) ou le placebo (n = 42) en association avec un régime de base optimisé (OBR) pendant 48 semaines. En raison des limites de l’étude, un bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 à la semaine 24. Cependant, un bénéfice attendu pour la population adolescente repose sur l’extrapolation des données adultes et pharmacocinétiques comparatives ( voir la section 5.2).
Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités de 2 à 12 ans avec une suppression virologique stable sous stavudine ou zidovudine ont été randomisés pour remplacer la stavudine ou la zidovudine par le ténofovir disoproxil (n = 48 ) ou continuer leur régime initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92% des patients du groupe traité par la stavudine ou la zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / ml. La différence dans la proportion de patients ayant maintenu <400 copies / ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d’interruptions dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe traité par la stavudine ou la zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / ml à la semaine 48.
Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les patients ayant reçu un traitement par le ténofovir disoproxil, la stavudine ou la zidovudine, le score Z de DMO du rachis lombaire moyen était de -1,034 et -0,498, et le score Z de la DMO globale du corps était respectivement de -0,471 et -0,386. Les changements moyens à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient 0,032 et 0,087 dans le score Z de la DMO au rachis lombaire, et -0,184 et -0,027 dans le score Z de la DMO totale du corps pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine, respectivement. Le taux moyen de gain osseux rachidien lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe traité par le ténofovir disoproxil et le groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Le gain osseux total du corps était moindre dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil que dans le groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Une personne traitée par le ténofovir disoproxil et aucune personne traitée par la stavudine ou la zidovudine a présenté une perte significative de DMO au rachis lombaire (> 4%) à la semaine 48. Les scores Z ont diminué de -0,012 pour le rachis lombal et de -0,338 ont été traités avec du ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les scores Z de la DMO n’ont pas été ajustés pour la taille et le poids.
Hépatite B chronique : Dans l’étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 12 à <18 ans avec une infection chronique par le VHB [ADN VHB ≥ 105 copies / ml, ALAT sérique élevée (≥ 2 x LSN) ou des antécédents de taux sériques d’ALT élevés au cours des 24 derniers mois] ont été traités avec du ténofovir disoproxil 245 mg (n = 52) ou un placebo (n = 54) pendant 72 semaines. Les sujets doivent avoir été naïfs au ténofovir disoproxil, mais ils pourraient avoir reçu un traitement à base d’interféron (> 6 mois avant le dépistage) ou tout autre traitement anti-nucléoside / nucléotide anti-VHB non ténofovir (> 16 semaines avant le dépistage). À la semaine 72, dans l’ensemble, 88% (46/52) des patients du groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0% (0/54) des patients du groupe placebo avaient un ADN du VHB <400 copies / ml. Soixante-quatorze pour cent (26/35) des patients du groupe ténofovir disoproxil avaient une ALT normalisée à la semaine 72, comparativement à 31% (13/42) dans le groupe placebo. La réponse au traitement par le ténofovir disoproxil était comparable chez les patients nucléos (t) naïfs (n = 20) et nucléos (t) ide (n = 32), y compris les patients résistants à la lamivudine (n = 6). Quatre-vingt-quinze pour cent des patients naïfs de nucléos (t), 84% des patients nucléos (t) ide expérimentés et 83% des patients résistants à la lamivudine ont atteint l’ADN du VHB <400 copies / ml à la semaine 72. Trente et un les 32 patients ayant une expérience de nucléos (t) ont déjà eu une expérience avec la lamivudine. À la semaine 72, 96% (27/28) des patients immuno-actifs (ADN VHB ≥ 105 copies / ml, ALAT sérique> 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil et 0% (0/32) des patients groupe placebo avait l’ADN du VHB <400 copies / ml. Soixante-quinze pour cent (21/28) des patients immuno-actifs du groupe ténofovir disoproxil avaient une ALAT normale à la semaine 72 contre 34% (11/32) dans le groupe placebo.
Après 72 semaines de traitement randomisé en aveugle, chaque sujet pouvait passer au traitement ouvert au ténofovir disoproxil jusqu’à la semaine 192. Après la 72e semaine, la suppression virologique était maintenue chez les patients recevant du ténofovir disoproxil à double insu suivi de ténofovir disoproxil ouvert (TDF- Groupe TDF): 86,5% (45/52) des sujets du groupe TDF-TDF avaient un ADN du VHB <400 copies / ml à la semaine 192. Parmi les sujets ayant reçu un placebo pendant la période en double aveugle, la proportion de sujets infectés par le VHB L’ADN <400 copies / mL a augmenté brusquement après le début du traitement par TDF en ouvert (groupe PLB-TDF): 74,1% (40/54) des sujets du groupe PLB-TDF avaient un ADN du VHB <400 copies / ml à la 192e semaine La proportion de sujets avec une normalisation des ALAT à la semaine 192 dans le groupe TDF-TDF était de 75,8% (25/33) parmi ceux qui étaient positifs pour l’AgHBe au début et 100,0% (2 des 2 sujets) parmi ceux qui étaient AgHBe négatif au départ. . Des pourcentages similaires de sujets dans les groupes TDF-TDF et PLB-TDF (37,5% et 41,7%, respectivement) ont présenté une séroconversion en anti-HBe jusqu’à la semaine 192.
Les données sur la densité minérale osseuse (DMO) de l’étude GS-US-174-0115 sont résumées dans le tableau 8:
La moyenne de la colonne vertébrale lombaire (SD) par rapport à la ligne de base
BMD Z-score un
Moyenne globale du corps (SD) Z-score a
Changement de la moyenne du corps entier (SD) par rapport à la ligne de base
3,7% (2 sujets)
les scores Z de la DMO ne sont pas ajustés en fonction de la taille et du poids b Point final de la sécurité primaire jusqu’à la semaine 72
Le ténofovir disoproxil est un promédicament ester hydrosoluble qui se transforme rapidement in vivo en ténofovir et en formaldéhyde.
Après l’administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. L’administration de doses multiples de ténofovir disoproxil avec un repas à des patients infectés par le VIH a entraîné des valeurs moyennes (% CV) de Tmax, d’ASC et de Cmin du ténofovir de 326 (36,6%) ng / ml, 3 324 (41,2%) ng · h / ml et 64,4 (39,4%) ng / ml, respectivement. Les concentrations maximales de ténofovir sont observées dans le sérum dans l’heure suivant l’administration à jeun et dans les deux heures lorsqu’elles sont prises avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du ténofovir associé au ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était d’environ 25%. L’administration de ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisses a amélioré la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l’ASC du ténofovir d’environ 40% et de la C max d’environ 14%. Après la première dose de ténofovir disoproxil chez les patients nourris, la C max médiane dans le sérum variait de 213 à 375 ng / ml. Cependant, l’administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.
Des études in vitro ont déterminé que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des enzymes du CYP450. De plus, à des concentrations sensiblement plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo , le ténofovir n’inhibe pas le métabolisme in vitro des principaux isoformes du CYP450 impliqués dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1). / 2). Le ténofovir disoproxil à la concentration de 100 μmol / l n’a eu aucun effet sur les isoformes du CYP450, sauf sur le CYP1A1 / 2, où une faible (6%) mais statistiquement significative du métabolisme du substrat du CYP1A1 / 2 a été observée. Sur la base de ces données, il est peu probable que des interactions cliniquement significatives impliquant le ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450 se produisent.
VIH-1 : La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 patients adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à <18 ans) ayant un poids corporel ≥ 35 kg. La Cmax moyenne (± ET) et l’AUC tau sont de 0,38 ± 0,13 μg / ml et de 3,39 ± 1,22 μg.h / ml, respectivement. L’exposition au ténofovir chez les adolescents recevant des doses quotidiennes orales de 245 mg de ténofovir disoproxil était semblable à celle observée chez les adultes recevant des doses uniquotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil.
Hépatite B chronique : L’exposition au ténofovir à l’état d’équilibre chez les patients adolescents infectés par le VHB (12 à <18 ans) recevant une dose orale quotidienne de 245 mg de ténofovir disoproxil était similaire à celle observée chez les adultes recevant des doses uniquotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil .
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non infectés par le VIH et non infectés par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été modifiée de façon substantielle chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique, ce qui laisse supposer qu’aucun ajustement de la dose n’est requis chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) du ténofovir Cmax et de l’ASC0 – were étaient de 223 (34,8%) ng / ml et de 2 050 (50,8%) ng.h / ml, respectivement, chez les sujets normaux comparativement à 289 (46,0%) ng / ml et 2,310 (43,5%) ng.h / ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, et 305 (24,8%) ng / ml et 2740 (44,0%) ng.h / ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.
Après la première ouverture de la bouteille: 30 jours.
Plaquette thermoformée OPA-Al-PVC / Al à injection
Conditionnements: 30×1, 60×1 et 90×1 comprimés pelliculés.
Bouteille blanche en HDPE de couleur opaque, contenant une cartouche déshydratante en gel de silice et des bobines en rayonne purifiée, avec un bouchon à vis en polypropylène opaque blanc.
Conditionnements: 30, 60 (2 x 30) et 90 (3 x 30) comprimés pelliculés.
PL 04416/1463
Date de première autorisation: 21/12/2016
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