Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/sprycel-70mg-cpr-60x1-213446
Timestamp: 2020-02-20 04:57:53+00:00
Document Index: 167906008

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SPRYCEL 70MG CPR 60X1 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
SPRYCEL 70MG CPR 60X1
3776445
Prix de vente : 3 521,40 €Taux de remboursement : {100} %
SPRYCEL est indiqué chez des patients adultes atteints de:
■ Leucémie myéloïde chronique (LMC) à Chromosome Philadelphie (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
■ LMC en phase chronique, accélérée ou blastique en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib mésilate.
■ Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et de LMC en phase blastique lymphoïde Ph+ en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur.
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des leucémies.
La posologie initiale recommandée pour la phase chronique de LMC est de 100 mg de dasatinib une fois par jour.
La posologie initiale recommandée pour la phase accélérée de LMC, la phase blastique myéloïde ou blastique lymphoïde (phase avancée) de LMC ou la LAL Ph+, est de 140 mg une fois par jour, (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dans les études cliniques, le traitement par SPRYCEL était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance. L'effet de l'arrêt du traitement sur l'issue de la maladie à long terme après obtention d'une réponse moléculaire ou cytogénétique [incluant une réponse cytogénétique complète (RCyC), une réponse moléculaire majeure (RMM) et une RM4.5] n'a pas été étudié.
Pour atteindre la posologie recommandée, SPRYCEL est disponible en comprimés pelliculés de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg et 140 mg. Une augmentation ou une réduction de dose est recommandée en fonction de la réponse et de la tolérance au traitement.
Dans les études cliniques conduites chez des patients adultes atteints de LMC ou de LAL Ph+, des augmentations de dose à 140 mg une fois par jour (LMC en phase chronique) ou à 180 mg une fois par jour (phase avancée de LMC ou LAL Ph+) étaient autorisées chez des patients n'ayant pas obtenu de réponse hématologique ou cytogénétique à la dose initiale recommandée.
Adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables
Dans les études cliniques, les cas de myélosuppression ont nécessité un arrêt de traitement, une réduction de dose ou une sortie d'étude. Parfois, le recours à un support transfusionnel en plaquettes et en globules rouges était nécessaire. Pour les myélosupressions persistantes, le recours aux facteurs de croissance hématopoïétiques était nécessaire.
Les recommandations relatives aux adaptations de la posologie sont résumées dans le Tableau 1.
Tableau 1: Ajustement de la posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie
LMC en phase chronique (dose initiale 100 mg une fois par jour)
PNN < 0,5 x 109/l
plaquettes < 50 x 109/l
≥ 1,0 x 109/l et plaquettes ≥ 50 x 109/l.
LMC en phase accélérée ou blastique et LAL Ph+
(dose initiale 140 mg une fois par jour)
PNN< 0,5 x 109/l
plaquettes < 10 x 109/l
Arrêt du traitement jusqu'à ce que PNN
Reprendre le traitement à la dose initiale.
Si les plaquettes sont < 25 x 109/l et/ou si récidive de PNN < 0,5 x 109/l pendant une durée > 7 jours, recommencer à l'étape 1 et reprendre le traitement à une dose réduite de 80 mg une fois par jour pour le second épisode. Pour le troisième épisode, réduire encore la dose à 50 mg une fois par jour (pour les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêter (pour les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l'imatinib).
Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire).
Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu'à ce que PNN ≥ 1,0 x 109/l et plaquettes ≥ 20 x 109/l et reprendre le traitement à la dose initiale.
En cas de récidive de la cytopénie, recommencer à l'étape 1 et reprendre le traitement à la dose réduite de 100 mg une fois par jour (second épisode) ou de 80 mg une fois par jour (troisième épisode).
Si la cytopénie est imputable à la leucémie, envisager une augmentation posologique à 180 mg une fois par jour.
PNN : polynucléaires neutrophiles
Effets indésirables extra-hématologiques
En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique modéré de grade 2 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable ou un retour à l'état d'origine. Le traitement doit être repris à la même posologie si l'effet indésirable survient pour la première fois et la posologie doit être réduite s'il s'agit d'un effet indésirable récurrent. En cas de survenue d'un effet indésirable grave extra-hématologique de grade 3 ou 4 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable. Le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite en fonction de la sévérité initiale de l'effet indésirable. Pour les patients atteints de LMC en phase chronique qui ont reçu 100 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 80 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 80 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Pour les patients en phase avancée de LMC ou LAL Ph+ qui ont reçu 140 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour.
En cas de diagnostic d'épanchement pleural, le dasatinib doit être interrompu jusqu'au moment où le patient est asymptomatique ou a retrouvé son état d'origine. Si l'épisode ne s'améliore pas après environ une semaine, un traitement par diurétiques ou corticostéroïdes ou une utilisation concomitante des deux doit être envisagé (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Suite à la résolution du premier épisode, la reprise du dasatinib à la même dose doit être envisagée. Suite à la résolution d'un épisode ultérieur, la reprise du dasatinib avec une posologie inférieure doit être envisagée. Suite à la résolution d'un épisode sévère (grade 3 ou 4), le traitement peut être repris d'une manière appropriée à une posologie réduite selon la sévérité initiale de l'effet indésirable.
La sécurité et l'efficacité de SPRYCEL chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge cliniquement significative n'a été observée chez ces patients. Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez le sujet âgé.
Les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée. Cependant, SPRYCEL doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Aucune étude clinique n'a été menée avec SPRYCEL chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale (l'étude menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée a exclu les patients présentant un taux sérique de créatinine > 3 fois la limite supérieure de la normale et les études menées chez les patients présentant une LMC, résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, ont exclu les patients présentant un taux sérique de la créatinine > à 1,5 fois la limite supérieure de la normale). Dans la mesure où la clairance rénale de dasatinib et de ses métabolites est < 4%, une diminution de la clairance totale chez les insuffisants rénaux n'est pas attendue.
SPRYCEL doit être administré par voie orale.
Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés ni coupés afin d'éviter les risques d'exposition pour la peau ; ils doivent être avalés tels quels. Ils peuvent être pris pendant ou en dehors des repas et doivent l'être de manière régulière, soit le matin, soit le soir.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Le profil de tolérance préclinique de dasatinib a été évalué dans un ensemble d'études in vitro et in vivo sur la souris, le rat, le singe et le lapin.
Les principales toxicités sont survenues dans les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde.
La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestin ayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des diminutions minimes à modérées des composantes érythrocytaires ont été accompagnées de modifications de la moelle osseuse. Des changements similaires ont été observés chez le singe avec une incidence moindre. Une toxicité lymphoïde s'est traduite chez le rat par une déplétion lymphoïde des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus, et par une diminution du poids des organes lymphoïdes. Ces modifications des systèmes gastrointestinal, hématopoïétique et lymphoïde ont été réversibles après l'arrêt du traitement.
Des modifications rénales ont été observées chez les singes traités pendant une période allant jusqu'à 9 mois, et se sont limitées à une augmentation de la minéralisation rénale. Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude de toxicité aiguë à dose orale unique chez le singe, mais n'ont pas été observées dans des études de doses répétées chez le singe comme chez le rat. Chez le rat, le dasatinib a inhibé l'agrégation plaquettaire in vitro et a prolongé le temps de saignement in vivo, mais n'a pas provoqué d'hémorragie spontanée.
L'activité in vitro du dasatinib sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggèrent un potentiel prolongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT). Cependant, dans une étude de dose unique in vivo sur des singes conscients soumis à des mesures télémétriques, il n'a pas été constaté de changement de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondes de l'ECG.
Dasatinib n'a pas montré de pouvoir mutagène dans les tests in vitro sur les cellules bactériennes (test d'Ames), ni de pouvoir génotoxique dans le test du micronoyau effectué in vivo chez le rat. Dasatinib a montré un pouvoir clastogène in vitro sur des cellules d'Ovaire de Hamster Chinois (OHC) en division.
Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, dasatinib n'a pas affecté la fertilité des males ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à des niveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les études de développement embryo-foetal, dasatinib a également induit chez le rat une létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille des portées, ainsi qu'une altération du squelette foetal chez le rat et le lapin. Ces effets sont survenus à des doses qui n'induisaient pas de toxicité maternelle indiquant que dasatinib est un toxique sélectif de la reproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement de l'organogenèse.
Chez la souris, l'immunosuppression induite par dasatinib était liée à la dose, et a pu être efficacement contrôlée par une réduction de dose et/ou des changements du schéma thérapeutique. Dasatinib a montré in vitro un potentiel phototoxique dans un test de relargage du rouge neutre dans des fibroblastes de souris. Dasatinib est considéré comme non-phototoxique in vivo après une administration unique orale à des souris glabres femelles, à des expositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'homme après une administration de la dose thérapeutique recommandée (basée sur l'ASC).
Dans une étude de cancérogénicité menée sur 2 ans, des doses de dasatinib à 0,3 , 1 , et 3 mg/kg/jour ont été administrées à des rats par voie orale. L'exposition à la plus forte dose a entraîné un niveau plasmatique (ASC) généralement équivalent à l'exposition chez l'homme aux doses initiales recommandées allant de 100 mg à 140 mg par jour. Une augmentation statistiquement significative de la fréquence groupée des carcinomes épidermoïdes, des papillomes de l'utérus et du col de l'utérus chez les femelles traitées par de fortes doses, et des adénomes de la prostate chez les males traités avec de faibles doses a été observée. La pertinence de ces données chez l'homme n'est pas connue.
Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement.
Sur la base de l'experience d'utilisation chez l'homme, le dasatinib est suspecté de provoquer des malformations congénitales incluant des malformations du tube neural, et des effets pharmacologiques nocifs sur le fœtus, lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques.).
SPRYCEL ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par dasatinib. Si SPRYCEL est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Les données sur l'excrétion du dasatinib dans le lait maternel humain ou animal sont limitées/insuffisantes. Les données physico-chimiques et les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles orientent vers une excrétion de dasatinib dans le lait maternel et le risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.
L'allaitement doit être interrompu durant le traitement par SPRYCEL.
Les effets de dasatinib sur le sperme sont inconnus (voir rubrique Données de sécurité précliniques.
Dasatinib est un substrat et un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Par conséquent, il existe un risque potentiel d'interaction avec d'autres médicaments co-administrés, qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 ou qui modulent son activité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substances puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple: kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus de pamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez les patients traités par dasatinib, l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple: dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peut réduire de manière substantielle l'exposition au dasatinib et ainsi potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, chez les patients recevant dasatinib, les médicaments administrés de manière concomitante devront être choisis pour avoir un faible potentiel d'induction du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 pourrait augmenter l'exposition à ce dernier. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la co-administration de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 à faible index thérapeutique, comme notamment astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'utilisation concomitante de dasatinib et d'un antihistaminique H2 (exemple: famotidine), d'un inhibiteur de pompe à protons (exemple: oméprazole) ou d'hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium peut réduire l'exposition au dasatinib.
Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de pompe à protons ne sont pas recommandés. Les produits à base d'hydroxyde d'aluminium et/ou d'hydroxyde de magnésium doivent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise de dasatinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
D'après les résultats d'une étude de pharmacocinétique en dose unique, les patients présentant une altération légère, modérée ou sévère de la fonction hépatique peuvent recevoir le traitement à la posologie initiale recommandée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Etant donné les limites de cette étude, dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Le traitement par dasatinib est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies. Leur survenue est plus précoce et plus fréquente dans les phases avancées de LMC ou dans la LAL Ph+, que dans les phases chroniques de LMC. Chez les patients en phase avancée de LMC ou de LAL Ph+, des numérations de la formule sanguine doivent être effectuées une fois par semaine durant les deux premiers mois, puis une fois par mois, et en fonction de l'état clinique. Chez les patients atteints de LMC en phase chronique, des numérations de la formule sanguine doivent être effectuées toutes les 2 semaines pendant 12 semaines, puis tous les 3 mois, ou selon la clinique. Les cas de myélosuppression sont généralement réversibles et le plus souvent pris en charge par un arrêt temporaire de dasatinib ou par une réduction de dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).
Chez les patients atteints de LMC en phase chronique (n=548), 5 patients (1%) ayant reçu du dasatinib ont présenté une hémorragie de grade 3 ou 4. Dans des études cliniques menées chez les patients atteints de LMC en phase avancée, ayant reçu la dose recommandée de SPRYCEL (n=304), une hémorragie sévère du système nerveux central (SNC) est survenue chez 1% des patients. Un cas d'évolution fatale était associé à une thrombocytopénie de grade 4 selon le Common Toxicity Criteria (CTC). Une hémorragie gastro-intestinale de grade 3 ou 4 est survenue chez 6% des patients atteints de LMC en phase avancée et a généralement nécessité l'interruption du traitement et des transfusions. D'autres hémorragies de grade 3 ou 4 sont survenues chez 2% des patients atteints de LMC en phase avancée. La plupart de ces effets indésirables hémorragiques liés au traitement chez ces patients ont été associées à une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique Effets indésirables). De plus, des essais in vitro et in vivo suggèrent un effet réversible du traitement par SPRYCEL sur l'activation des plaquettes.
Des précautions doivent être prises chez les patients nécessitant un traitement par des médicaments antiagrégants plaquettaires ou par anticoagulants.
Dasatinib est associé à des rétentions hydriques. Dans l'étude de phase III menée chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, des cas de rétention hydrique de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 13 patients (5%) du groupe traité par dasatinib et chez 2 patients (1%) du groupe traité par imatinib, après un minimum de 60 mois de suivi (voir rubrique Effets indésirables). Chez tous les patients atteints de LMC en phase chronique traités par SPRYCEL, des rétentions hydriques sévères sont survenues chez 32 patients (6%) recevant SPRYCEL à la dose recommandée (n=548). Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de LMC en phase avancée recevant SPRYCEL à la dose recommandée (n=304), des rétentions hydriques de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 8% des patients, incluant des épanchements pleuraux et péricardiques de grade 3 ou 4, rapportés respectivement chez 7% et 1% des patients. Chez ces patients, des œdèmes pulmonaires ainsi que des hypertensions pulmonaires de grade 3 ou 4 ont chacun été rapportés chez 1% des patients.
Les patients développant des symptômes évoquant un épanchement pleural, tels qu'une dyspnée ou une toux sèche, doivent être explorés par des radiographies pulmonaires. Les épanchements pleuraux de grade 3 ou 4 peuvent nécessiter des ponctions évacuatrices et la mise sous oxygène. Les effets indésirables de rétentions hydriques ont généralement été pris en charge par des traitements symptomatiques dont des diurétiques et des cures courtes de stéroïdes (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Les patients âgés de 65 ans et plus, comparés à des patients plus jeunes, sont plus susceptibles de développer un épanchement pleural, une dyspnée, une toux, un épanchement péricardique et une insuffisance cardiaque congestive, et doivent être étroitement surveillés.
Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib (voir rubrique Effets indésirables). Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus d'un an de traitement.
Avant d'initier un traitement par dasatinib, les signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire sous-jacente doivent être recherchés. Une échographie cardiaque doit être effectuée à l'initiation du traitement chez tout patient qui présente des symptômes de maladie cardiaque et doit être envisagée chez les patients ayant des facteurs de risque de maladie pulmonaire ou cardiaque. Chez les patients qui développent une dyspnée et une fatigue après instauration du traitement, les étiologies fréquentes doivent être recherchées, y compris épanchement pleural, œdème pulmonaire, anémie, ou infiltration pulmonaire. Conformément aux recommandations de prise en charge des effets indésirables extra-hématologiques (voir rubrique Posologie et mode d'administration), la dose de dasatinib doit être réduite ou le traitement interrompu pendant cette évaluation. Si aucune explication n'est trouvée, ou s'il n'y a aucune amélioration après réduction de dose ou arrêt du traitement, le diagnostic d'HTAP doit être envisagé. L'approche diagnostique doit suivre les recommandations. Si l'HTAP est confirmée, le traitement par dasatinib doit être arrêté définitivement. Le suivi doit être effectué en accord avec les recommandations. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt du traitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP.
Les données in vitro suggèrent que SPRYCEL peut potentiellement entraîner un allongement de la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT) (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Chez 258 patients traités par dasatinib et 258 patients traités par imatinib dans l'étude de phase III menée dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée après un minimum de 60 mois de suivi, 1 patient (< 1%) dans chaque groupe présentait, comme effet indésirable, un allongement de l'intervalle QTc. Les médianes de l'allongement de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 3,0 msec chez les patients traités par dasatinib contre 8,2 msec chez les patients traités par imatinib. Un patient (< 1%) dans chaque groupe a présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec. Chez 865 patients atteints de leucémie traités par dasatinib dans les essais cliniques de Phase II, les variations moyennes de l'intervalle QTc par rapport à la valeur initiale (utilisant la méthode de Fredericia QTcF), étaient de 4 à 6 msec; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95% des variations moyennes était < 7 msec. (Voir rubrique Effets indésirables).
Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib ayant reçu dasatinib dans les études cliniques, 15 (1%) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effet indésirable. Vingt et un de ces patients (1%) ont eu un QTcF > 500 msec.
Dasatinib doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou susceptibles de développer un allongement de l'intervalle QTc. Cela inclut les patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, les patients présentant un syndrome d'allongement congénital du QT, les patients traités par des médicaments antiarythmiques ou d'autres médicaments susceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT et les patients ayant reçu des doses cumulatives d'anthracyclines élevées. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant administration de dasatinib.
Le dasatinib a été étudié lors d'un essai clinique randomisé chez 519 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, dont certains présentaient une maladie cardiaque antérieure. Des effets indésirables cardiaques tels qu'insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque, épanchement péricardique, arythmie, palpitations, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète) ou des antécédents de maladie cardiaque (par exemple, intervention coronaire percutanée antérieure, maladie documentée des artères coronaires) doivent être étroitement surveillés pour des signes ou symptômes cliniques indiquant un dysfonctionnement cardiaque tels que douleurs de poitrine, essoufflement et diaphorèse.
En cas de survenue de ces signes ou symptômes cliniques, il est conseillé aux médecins d'arrêter l'administration de dasatinib. Après résolution, une évaluation fonctionnelle sera pratiquée avant de reprendre le traitement par dasatinib. Le traitement par dasatinib peut reprendre à la posologie d'origine en cas d'effets indésirables légers ou modérés (≤ grade 2) et à une posologie inférieure en cas d'effets indésirables sévères (≥ grade 3) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients poursuivant le traitement doivent être soumis à une surveillance périodique.
Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées ou importantes n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par SPRYCEL. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par SPRYCEL et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique Effets indésirables).
Ce médicament contient 135 mg de lactose monohydraté pour une dose quotidienne de 100 mg et 189 mg de lactose monohydraté pour une dose quotidienne de 140 mg. Les patients présentant un problème héréditaire rare d'intolérance au galactose, une déficience en lactase Lapp ou une malabsorption du glucose ou du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
Substances actives susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques de dasatinib
Les études in vitro montrent que dasatinib est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante de dasatinib et de médicaments ou substances puissants inhibiteurs du CYP3A4 (exemple: kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus de pamplemousse) peut augmenter l'exposition au dasatinib. Par conséquent, chez les patients recevant dasatinib, l'administration systémique d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 n'est pas recommandée.
Aux concentrations cliniquement significatives, la liaison de dasatinib aux protéines plasmatiques est approximativement de 96% sur la base des expériences in vitro. Aucune étude d'évaluation de l'interaction de dasatinib avec d'autres médicaments liés aux protéines n'a été menée. L'altération de cette interaction et sa signification clinique ne sont pas connues.
Substances actives susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib L'administration de dasatinib après 8 jours d'administration quotidienne, le soir, de 600 mg de rifampicine, puissant inducteur du CYP3A4, réduit l'ASC (aire sous la courbe) de dasatinib de 82%. D'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 (exemple: dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou préparations à base de plante contenant de l'Hypericum perforatum connu sous le nom de millepertuis) peuvent également augmenter le métabolisme et diminuer les concentrations plasmatiques de dasatinib. En conséquence, l'utilisation concomitante de dasatinib et de puissants inducteurs du CYP3A4, n'est pas recommandée. Chez les patients pour lesquels la rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, des thérapeutiques alternatives entraînant une induction enzymatique plus faible doivent être envisagées.
Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de pompe à protons
Une inhibition prolongée de la sécrétion acide gastrique par des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons (par exemple: famotidine, oméprazole) risque de réduire l'exposition au dasatinib. Dans une étude en dose unique conduite chez des volontaires sains, l'administration de famotidine 10 heures avant une dose unique de SPRYCEL a réduit l'exposition au dasatinib de 61%. Lors d'une étude chez 14 sujets sains, l'administration d'une dose unique de 100 mg de SPRYCEL, 22 heures après administration de 40 mg d'oméprazole pendant 4 jours à l'état d'équilibre, a réduit l'ASC du dasatinib de 43% et la Cmax du dasatinib de 42%. L'utilisation d'antiacides doit être envisagée en remplacement des antihistaminiques H2 ou des inhibiteurs de pompe à protons chez les patients traités par SPRYCEL (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des données non cliniques montrent que la solubilité du dasatinib est pH-dépendante. Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium / d'hydroxyde de magnésium avec SPRYCEL a réduit l'ASC d'une dose unique de SPRYCEL de 55% et la Cmax de 58%. Cependant, lorsque les antiacides ont été administrés deux heures avant une dose unique de SPRYCEL, aucun changement significatif de la concentration ou de l'exposition au dasatinib n'a été observé. Par conséquent, les antiacides peuvent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise du SPRYCEL (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Substances actives dont les concentrations plasmatiques sont susceptibles d'être modifiées par dasatinib
L'utilisation concomitante du dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peut augmenter l'exposition au substrat du CYP3A4. Dans une étude chez des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a augmenté l'ASC et la Cmax de la simvastatine, substrat connu du CYP3A4, de 20% et 37% respectivement. On ne peut pas exclure une augmentation de cet effet suite à des doses répétées de dasatinib. Par conséquent, les substrats du CYP3A4 connus pour avoir un faible index thérapeutique (exemple: astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil ou alcaloïdes de l'ergot de seigle [ergotamine, dihydroergotamine]) doivent être administrés avec précaution chez les patients recevant dasatinib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les données in vitro montrent un risque potentiel d'interaction avec les substrats du CYP2C8, tels les glitazones.
Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à SPRYCEL de 2712 patients dans les études cliniques, dont 324 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et 2388 patients atteints de LMC ou LAL Ph+ résistants ou intolérants à l'imatinib. La durée médiane du traitement par SPRYCEL chez ces 2712 patients a été de 19,2 mois (de 0 à 93,2 mois).
Dans l'étude de phase III, chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, avec un minimum de 5 ans de suivi, la durée médiane de traitement était de 60 mois environ pour SPRYCEL (de 0,03 à 72,7 mois) et imatinib (de 0,3 à 74,6 mois). La durée médiane de traitement chez tous les patients atteints de LMC en phase chronique (n=1618) a été de 29 mois (de 0 à
92,9 mois). Chez 1094 patients atteints de LMC en phase avancée ou de LAL Ph+, la durée médiane de traitement pour les patients était de 6,2 mois (de 0 à 9,32 mois). Sur les 2712 patients traités, 18% avait 65 ans ou plus, tandis que 5% avait 75 ans ou plus.
La majorité des patients traités par SPRYCEL ont présenté des effets indésirables au cours du traitement. Dans la population totale des 2712 patients traités par SPRYCEL, 520 (19%) ont présenté des effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère à modérée.
Dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, le traitement a été interrompu pour cause d'effets indésirables chez 5% des patients traités par SPRYCEL et chez 4% des patients traités par imatinib, après un minimum de 12 mois de suivi. Après un minimum de 60 mois de suivi, les taux cumulatifs d'arrêt de traitement étaient de 14% et 7% respectivement. Parmi les 1618 patients atteints de LMC en phase chronique traités par dasatinib, des effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement ont été rapportés chez 329 patients (20,3%). Chez les 1094 patients traités par dasatinib présentant une maladie en phase avancée, des effets indésirables menant à l'arrêt du traitement ont été rapportés chez 191 patients (17,5%).
La majorité des patients en phase chronique de LMC intolérants à l'imatinib ont pu tolérer le traitement par SPRYCEL. Dans les études cliniques en phase chronique de LMC avec 24 mois de suivi, 10 des 215 patients intolérants à l'imatinib ont développé la même toxicité non-hématologique de grade 3 ou 4 avec SPRYCEL qu'avec le traitement antérieur par imatinib: 8 de ces 10 patients ont eu des réductions de doses et ont été en mesure de continuer leur traitement.
Sur la base d'un suivi minimum de 12 mois, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, traités par SPRYCEL ont été: rétention hydrique (dont épanchement pleural) (19%), diarrhée (17%), céphalée (12%), rash cutané (11%), douleur musculo-squelettique (11%), nausées (8%), fatigue (8%), myalgie (6%), vomissements (5%) et inflammation musculaire (4%). Après un minimum de 60 mois de suivi, le taux cumulatif de rash (14%), douleur musculosqueletique (14%), céphalée (13%), fatigue (11%), nausée (10%), myalgie (7%), vomissements (5%), et inflammation ou spasmes musculaires (5%) ont augmenté de ≤3%. Les taux cumulatifs de rétention hydrique et de diarrhées ont été de 39% et 22% respectivement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, traités par SPRYCEL, ont été: rétention hydrique (dont épanchement pleural), diarrhée, céphalée, nausée, rash cutané, dyspnée, hémorragie, fatigue, douleur musculo-squelettique, infection, vomissement, toux, douleur abdominale et pyrexie. Une neutropénie fébrile liée au médicament a été rapportée chez 5% des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib traités par SPRYCEL.
Dans les études cliniques menées chez des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, il a été recommandé d'interrompre le traitement par imatinib au moins 7 jours avant le traitement par SPRYCEL.
Les effets indésirables suivants, en dehors des anomalies biologiques, ont été observés chez les patients ayant participé aux études cliniques SPRYCEL et lors du suivi post-commercialisation (Tableau 2). Ces effets sont présentés par système classe-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000): fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles).
Table 2 : Résumé tabulé des effets indésirables
infection (dont infection bactérienne, virale, fongique, non-spécifiée)
pneumonie (dont infection bactérienne, virale et fongique), infection/inflammation des voies respiratoires hautes, infection virale herpétique, entérocolite, septicémie (y
compris des cas peu fréquents d'issue fatale)
«indéterminée»
myélosuppression (y compris anémie, neutropénie, thrombocytopénie)
adénopathie, lymphocytopénie
hypersensibilité (dont érythème noueux)
hyperthyroïdie, thyroïdite
troubles de l'appétita, hyperuricémie
syndrome de lyse tumorale, déshydratation, hypoalbuminémie, hypercholestérolémie
anxiété, état confusionnel, affection de l'humeur, diminution de la libido
neuropathie (dont neuropathie périphérique), étourdissement, dysgueusie, somnolence
hémorragie du système nerveux central*b, syncope, tremblements, amnésie, trouble
accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, convulsion, névrite
optique, paralysie faciale, démence, ataxie
trouble visuel (dont perturbation de la vue, vision trouble et réduction de l'acuité
visuelle), sécheresse oculaire
Atteinte visuelle, conjonctivite, photophobie, larmoiement
perte d'audition, vertige
insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque*c, épanchement
péricardique*, arythmie (dont tachycardie), palpitations
infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale)*, allongement de l'intervalle QT* à l'électrocardiogramme, péricardite, arythmie ventriculaire (dont tachycardie
ventriculaire), angine de poitrine, cardiomégalie, onde T anormale à l'électrocardiogramme, augmentation de la troponine
cœur pulmonaire, myocardite, syndrome coronaire aigu, arrêt cardiaque, allongement
de l'intervalle PR à l'électrocardiogramme, coronaropathie, pleuropéricardite
fibrillation auriculaire/flutter atrial
hémorragie*d
hypertension, flush
thrombose veineuse profonde, embolie, livedo réticulaire
épanchement pleural*, dyspnée
œdème pulmonaire*, hypertension pulmonaire*, infiltration pulmonaire, pneumonie,
hypertension artérielle pulmonaire, bronchospasme, asthme
embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aigu
diarrhée, vomissement, nausée, douleurs abdominales
saignement gastro-intestinal*, colite (dont colite neutropénique), gastrite, inflammation des muqueuses (dont mucite/stomatites), dyspepsie, distension
abdominale, constipation, troubles des tissus mous de la bouche
pancréatite (y compris pancréatite aigue), ulcère gastro-intestinal haut, œsophagite,
ascites*, fissure anale, dysphagie, reflux gastro-oesophagien
gastro-entéropathie exsudative, iléus, fistule anale
hémorragie gastro-intestinale fatale*
hépatite, cholécystite, cholestase
rash cutanée
alopécie, dermatite (dont eczéma), prurit, acné, sécheresse cutanée, urticaire,
dermatose neutrophilique, photosensibilité, trouble pigmentaire, panniculite, ulcère cutané, affections bulleuses, trouble unguéal, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-
plantaire, troubles capillaires
vascularite leucocytoclasique, fibrose de la peau
syndrome de Stevens-Johnsonf
arthralgie, myalgie, faiblesse musculaire, raideur musculo-squelettique, spasme
rhabdomyolyse, ostéonécrose, inflammation musculaire, tendinite, arthrite
atteinte rénale (y compris insuffisance rénale), pollakiurie, protéinurie
gynécomastie, troubles menstruels
œdème périphériqueg, fatigue, pyrexie, œdème du visageh
asthénie, douleur, douleur dans la poitrine, œdème généralisé*i, frissons
malaise, autre œdème superficielj
troubles de la démarche
augmentation de la phospho-créatine kinase sanguine, augmentation des
gamma-glutamyltransférases
a Inclut diminution de l'appétit, satiété précoce, augmentation de l'appétit.
b Inclut hémorragie du système nerveux central, hématome cérébral, hémorragie cérébrale, hématome extra-dural, hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie subarachnoïdienne, hématome sous- dural et hémorragie sous-durale.
c Inclut augmentation du peptide natriurétique cérébral, dysfonctionnement ventriculaire, dysfonctionnement ventriculaire gauche, dysfonctionnement ventriculaire droit, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d'éjection et insuffisance ventriculaire, insuffisance ventriculaire gauche, insuffisance ventriculaire droite et hypokinésie ventriculaire.
d Exclut les hémorragies gastro-intestinales et les hémorragies du système nerveux central; ces effets indésirables sont reportés dans le système classe-organe des affections gastro-intestinales et des affections du système nerveux respectivement.
e Inclut éruption cutanée liée au médicament, érythème, érythème polymorphe, érythrose, rash exfoliant, érythème généralisé, rash génital, rash cutané à la chaleur, milium, miliaire, psoriaisis pustuleux, rash, rash érythémateux, rash folliculaire, rash généralisé, rash maculaire, rash maculo-papuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, rash vésiculaire, exfoliation cutanée, irritation cutanée, éruption cutanée toxique, urticaire vésiculeux et rash vasculitique.
Depuis la commercialisation, des cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés. Il n'a pas pu être déterminé si ces effets indésirables cutanéo-muqueux étaient directement liés à SPRYCEL ou aux médicaments concomitants.
Œdème gravitationnel, œdème localisé, œdème périphérique.
h Œdème conjonctival, oedème des yeux, gonflement des yeux, œdème des paupières, œdème du visage, des lèvres, œdème maculaire, oedème buccal, oedème orbital, œdème périorbital, gonflement du visage.
i Surcharge liquidienne, rétention hydrique, oedème gastro-intestinal, œdème généralisé, œdème, œdème dû à une maladie cardiaque, épanchement périnéphrique, œdème après une procédure, oedème viscéral.
j Gonflement des organes génitaux, œdème du site d'incision, œdème génital, oedème du pénis, gonflement du pénis, œdème du scrotum, gonflement de la peau, gonflement des testicules, gonflement vulvo-vaginal.
* Pour plus de précisions, voir section " Description d'effets indésirables sélectionnés"
Le traitement par SPRYCEL est associé à des anémies, des neutropénies et des thrombocytopénies. Leur survenue est plus précoce et plus fréquente chez les patients en phase avancée de LMC ou avec une LAL Ph+ qu'en phase chronique de LMC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des effets indésirables hémorragiques liés au médicament, allant des pétéchies et épistaxis aux hémorragies gastro-intestinales de grade 3 ou 4 et hémorragies du système nerveux central (SNC) de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez les patients traités par SPRYCEL (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Divers effets indésirables, tels qu'épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire et épanchement péricardique avec ou sans œdème superficiel peuvent être décrits sous le terme général de "rétention hydrique".
Dans l'étude chez les patients LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, après un minimum de 60 mois de suivi, les effets indésirables de rétention hydrique liés au traitement par dasatinib incluaient: épanchement pleural (28%), œdème superficiel (14%), hypertension pulmonaire (5%), œdème généralisé (4%), et épanchement péricardique (4%). Une insuffisance cardiaque congestive/un dysfonctionnement cardiaque et un œdème pulmonaire ont été rapportés chez < 2% des patients.
Le taux cumulé d'épanchement pleural (tous grades) lié au traitement par dasatinib au cours du temps a été de 10% à 12 mois, 14% à 24 mois, 19% à 36 mois, 24% à 48 mois et 28% à 60 mois. Un total de 46 patients traités par dasatinib ont présenté des épanchements pleuraux récurrents. Dix-sept patients ont présenté 2 effets indésirables distincts, 6 ont présenté 3 effets indésirables, 18 ont présenté de 4 à 8 effets indésirables, et 5 patients ont présenté > 8 épisodes d'épanchements pleuraux.
Le délai médian de survenue du premier épanchement pleural de grade 1 ou 2 lié au traitement par dasatinib a été de 114 semaines (de 4 à 299 semaines). Moins de 10% des patients avec un épanchement pleural ont présenté des épanchements pleuraux sévères (grade 3 ou 4) liés au traitement par dasatinib. Le délai médian d'apparition du premier épanchement pleural de grade ≥ 3 lié au traitement par dasatinib a été de 175 semaines (de 114 à 274 semaines). La durée médiane des épanchements pleuraux (tous grades) liés au traitement par dasatinib a été de 283 jours(~40 semaines).
Les épanchements pleuraux ont été généralement réversibles et pris en charge par une interruption du traitement par SPRYCEL, l'utilisation de diurétiques ou d'autres soins médicaux appropriés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Parmi les patients traités par dasatinib présentant des épanchements pleuraux liés au traitement (n=73), 45 (62%) ont interrompu le traitement, et 30 (41%) ont eu des réductions de doses. En outre, 34 (47%) ont reçu des diurétiques, 23 (32%) ont reçu des corticoïdes et 20 (27%) ont reçu à la fois des corticoïdes et des diurétiques. Neuf patients (12%) ont subi une thoracocentèse thérapeutique.
Six pour cent des patients traités par dasatinib ont arrêté le traitement en raison d'un épanchement pleural lié au médicament.
Les épanchements pleuraux n'ont pas affecté la capacité des patients à obtenir une réponse. Parmi les patients traités par dasatinib présentant un épanchement pleural, 96% ont obtenu une RCyCc, 82% ont obtenu une RMM et 50% ont obtenu une RM4.5 malgré des interruptions ou des ajustements de dose. Voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour des informations complémentaires concernant les patients atteints de LMC en phase chronique et de LMC en phase avancée ou de LAL Ph +.
Des cas d'HTAP (hypertension artérielle pulmonaire pré-capillaire confirmée par cathétérisme cardiaque droit) ont été rapportés en association avec le traitement par dasatinib. Dans ces cas, l'HTAP a été rapportée après initiation du traitement par dasatinib, y compris après plus d'un an de traitement. Les patients ayant présenté une HTAP pendant le traitement par dasatinib prenaient souvent des médicaments concomitants ou présentaient des co-morbidités en plus de la pathologie cancéreuse
sous-jacente. Une amélioration des paramètres clinique et hémodynamique a été observée après arrêt du traitement chez les patients traités par dasatinib présentant une HTAP.
Dans l'étude de phase III chez des patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, un patient (< 1%) parmi les patients traités par SPRYCEL a présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec, après un minimum de 12 mois de suivi (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucun autre patient n'a présenté un QTcF > 500 msec après un minimum de 60 mois de suivi.
Dans cinq études de Phase II chez des patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, des ECG répétés à valeur initiale et pendant le traitement ont été obtenus à des moments pré- établis et lus de façon centralisée pour 865 patients recevant SPRYCEL à 70 mg deux fois par jour.
L'intervalle QT a été corrigé pour le rythme cardiaque selon la méthode de Friderica. A tous les points suivant l'administration au jour 8, les modifications moyennes de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales étaient de 4 à 6 msec, les limites supérieures des intervalles de confiance à 95% étant < 7 msec. Parmi les 2 182 patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib traités par SPRYCEL lors des études cliniques, un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté en tant qu'effet indésirable chez 15 d'entre eux (1%). Vingt et un patients (1%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les patients présentant des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque doivent être étroitement surveillés quant aux signes ou symptômes indiquant un dysfonctionnement cardiaque et doivent être évalués et traités d'une manière appropriée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase chronique de LMC résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib (durée médiane de traitement: 30 mois), la fréquence de l'épanchement pleural et de l'insuffisance cardiaque congestive/dysfonctionnement cardiaque était plus basse chez les patients traités par SPRYCEL 100 mg une fois par jour que chez ceux traités par SPRYCEL 70 mg deux fois par jour. La myélosuppression a aussi été rapportée moins fréquemment dans le groupe de traitement de 100 mg une fois par jour (voir Anomalies des paramètres biologiques ci-dessous). La durée médiane de traitement dans le groupe 100 mg une fois par jour a été de 37 mois (de1-91 mois). Les taux cumulés des effets indésirables sélectionnés rapportés avec la dose initiale recommandée de 100 mg une fois par jour sont indiqués dans le Tableau 3a.
Tableau 3a : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude de phase 3 d'optimisation de dose (patients atteints de LMC en phase chronique intolérants ou résistants à l'imatinib)a
Suivi minimum de 2 ans
Suivi minimum de 5 ans
Suivi minimum de 7 ans
Pourcentage (%) de patients
Œdème superficiel
péricardique
a Résultats de l'étude de Phase 3 d'optimisation de dose rapportés dans la population recevant la dose initiale recommandée de 100 mg une fois par jour (n=165)
Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose chez les patients en phase avancée de LMC et les patients atteints de LAL Ph+, la durée médiane de traitement a été de 14 mois pour les phases accélérées de LMC, 3 mois pour les phases blastiques myéloïdes de LMC, 4 mois pour les phases blastiques lymphoïdes et 3 mois pour les LAL Ph+. Les effets indésirables sélectionnés, qui ont été rapportés avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour sont présentés dans le tableau 3b. Une dose de 70 mg deux fois par jour a également été étudiée. La dose de 140 mg une fois par jour a montré un profil d'efficacité comparable à celui de la dose de 70 mg deux fois par jour, mais un profil de tolérance plus favorable.
Tableau 3b : Effets indésirables sélectionnés rapportés dans l'étude de phase III
d'optimisation de dose: phase avancée de LMC et LAL Ph+a
140 mg une fois par jour
Insuffisance cardiaque congestive/ dysfonctionnement cardiaqueb
a Résultats de l'étude de phase 3 d'optimisation de dose rapportés dans la population recevant la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour (n=304) ; suivi final de l'étude à 2 ans.
b Inclut dysfonctionnement ventriculaire, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, cardiomyopathie, cardiomyopathie congestive, dysfonctionnement diastolique, diminution de la fraction d'éjection ventriculaire, et insuffisance ventriculaire.
Anomalies des paramètres biologiques
Dans l'étude de Phase III de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, après un minimum de 12 mois de suivi, les anomalies biologiques suivantes de grade 3 et 4 ont été rapportées chez des patients prenant SPRYCEL : neutropénie (21%), thrombocytopénie (19%) et anémie (10%). Après un minimum de 60 mois de suivi, les taux cumulatifs de neutropénie, thrombocytopénie et anémie ont été de 29%, 22% et 13%, respectivement.
Chez les patients traités par SPRYCEL, atteints de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui ont présenté une myélosuppression de grade 3 ou 4, la résolution est généralement survenue suite à de brèves interruptions d'administration et/ou des réductions de dose; le traitement a été arrêté définitivement chez 1,6% des patients après un minimum de 12 mois de suivi. Après un minimum de 60 mois de suivi, le taux cumulatif d'arrêt définitif de traitement dû à des myélosuppressions de grade 3 ou 4 a été de 2,3%.
Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatinib, des cytopénies (thrombocytopénie, neutropénie et anémie) ont été rapportés constamment. Cependant, la survenue des cytopénies s'est montrée clairement dépendante de la phase de la maladie. La fréquence des anomalies hématologiques de grade 3 ou 4 est présentée dans le Tableau 4.
Tableau 4 : Anomalies biologiques hématologiques de grade CTC 3/4 dans les études
cliniques chez les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur par imatiniba
Phase chronique (n = 165)b
Phase accélérée (n = 157)c
Phase blastique myéloïde
(n = 74)c
Phase blastique lymphoïde et LAL Ph+
(n = 168)c
Pourcentage de patients (%)
Paramètres hématologiqu
a Résultats de l'étude de Phase 3 d'optimisation de dose rapportés après 2 ans de suivi.
b Résultats de l'étude CA180-034 avec la dose initiale recommandée de 100 mg une fois par jour.
c Résultats de l'étude CA180-035 avec la dose initiale recommandée de 140 mg une fois par jour.
Grades CTC : neutropénie (Grade 3 ≥ 0,5-< 1,0 × 109/l, Grade 4 < 0,5 × 109/l) ; thrombocytopénie (Grade 3 ≥ 25-< 50 ×
109/l, Grade 4 < 25 × 109/l); anémie (hémoglobine Grade 3 ≥ 65 - < 80 g/l, Grade 4 < 65 g/l).
Le taux cumulatif des cytopénies de grade 3 ou 4 parmi les patients traités à 100 mg une fois par jour était similaire à 2 et 5 ans, dont neutropénie (35% vs. 36%), thrombocytopénie (23% vs. 24%) et anémie (13% vs. 13%).
Chez les patients ayant présenté des myélosuppressions de grade 3 ou 4, le retour à la normale est généralement survenu après de brèves interruptions et/ou réductions de dose et après arrêt définitif du traitement dans 5% des cas. La plupart des patients ont poursuivi le traitement sans récidive d'autres signes de myélosuppression.
Dans l'étude de phase III de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, après un minimum de 12 mois de suivi, des cas d'hypophosphatémie de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 4% des patients traités par SPRYCEL, et des augmentations des transaminases, de créatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez ≤ 1% des patients. Après un minimum de 60 mois de suivi, le taux cumulatif d'hypophosphatémie de grade 3 ou 4 a été de 7%, d'augmentation de créatinine et de bilirubine de grades 3 ou 4 a été de 1%, d'augmentation des transaminases est resté à 1%. Les anomalies portant sur ces paramètres biochimiques ne sont pas à l'origine d'arrêts de traitement par SPRYCEL.
Suivi à 2 ans
Des augmentations des transaminases ou de la bilirubine à un grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 1% des patients atteints de LMC (résistants ou intolérants à l'imatinib) en phase chronique, mais cette fréquence a été supérieure chez les patients atteints de LMC en phase avancées et dans les LAL Ph+ atteignant 1% à 7% des patients. Cet événement a été habituellement traité par réduction de dose ou par interruption de traitement. Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la LMC en phase chronique, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez ≤ 1% des patients avec une incidence faible, similaire dans les quatre groupes de traitement. Dans l'étude de Phase III d'optimisation de dose dans le traitement de la LMC en phase avancée et de la LAL Ph+, des élévations de transaminases ou de bilirubine de grades 3 ou 4 ont été rapportées chez 1 à 5% des patients dans tous les groupes de traitement.
Environ 5% des patients traités par SPRYCEL qui avaient une calcémie normale ont présenté une hypocalcémie transitoire de grade 3 ou 4 durant l'étude. En général, la survenue d'une hypocalcémie n'était pas associée à des symptômes cliniques. Les patients ayant développé une hypocalcémie de grade 3 ou 4 ont vu leur taux revenir à la normale après supplémentation orale en calcium. Des hypocalcémies, hypokaliémies et hypophosphatémies de grades 3 et 4 ont été rapportées dans toutes les phases de LMC mais ont été rapportées à une fréquence plus élevée chez les patients en phase blastique myéloïde ou blastique lymphoïde de LMC et LAL Ph+. Des élévations de la créatinine de grade 3 ou 4 ont été rapportées chez moins de 1% des patients en phase chronique de LMC et cette fréquence était augmentée de 1 à 4% chez les patients en phase avancée de LMC.
Autre population spéciale
Bien que le profil de tolérance de SPRYCEL dans la population âgée soit similaire à celui dans la population plus jeune, les patients âgés de 65 ans et plus sont plus sujets aux effets indésirables fréquemment rapportés tels que fatigue, épanchement pleural, dyspnée, toux, hémorragie gastro- intestinale basse et perturbation de l'appétit ; ils sont plus susceptibles de développer des effets indésirables moins fréquemment rapportés tels que distension abdominale, sensations vertigineuses, épanchement péricardique, insuffisance cardiaque congestive, perte de poids, et ils doivent être étroitement surveillés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les observations de surdosage de SPRYCEL dans les études cliniques se limitent à des cas isolés. Le surdosage le plus élevé, à 280 mg par jour pendant une semaine, a été rapporté chez deux patients et les deux ont développé une diminution significative du nombre de plaquettes. Compte tenu que dasatinib est associé à des myélosuppressions de grade 3 ou 4 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), les patients ayant absorbé une dose plus importante que la dose recommandée doivent être étroitement surveillés pour la myélosuppression et un traitement symptomatique approprié doit être donné.
JAKAVI 20MG CPR 60
BOSULIF 500MG CPR 28
JAKAVI 15MG CPR 56
CAPECITABINE 500MG ARROW CPR 120
CAPECITABINE 150MG ARROW CPR 60
GIOTRIF 30MG CPR 28X1
Autres médicaments à base de Dasatinib monohydraté
SPRYCEL 140MG CPR 30X1
SPRYCEL 100MG CPR 30X1
SPRYCEL 50MG CPR 60X1
SPRYCEL 20MG CPR 60X1