Source: http://docplayer.fi/3032338-Laakeinformaatiota-laakelaitokselta-lakemedelsinformation-fran-lakemedelsverket-finland.html
Timestamp: 2018-03-19 21:15:12+00:00
Document Index: 17281777

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

Lääkeinformaatiota Lääkelaitokselta. Läkemedelsinformation från Läkemedelsverket, Finland - PDF
Lääkeinformaatiota Lääkelaitokselta. Läkemedelsinformation från Läkemedelsverket, Finland
Download "Lääkeinformaatiota Lääkelaitokselta. Läkemedelsinformation från Läkemedelsverket, Finland"
1 Lääkeinformaatiota Lääkelaitokselta Läkemedelsinformation från Läkemedelsverket, Finland Drug information from the National Agency for Medicines, Finland
2 TABU vuosikerta 14 årgången 14th Annual volume Pääkirjoitus Uutta lääkkeistä Haittavaikutuksista Lääkekäyttö Biologiset lääkkeet Terveydenhuollon laitteista ja tarvikkeista Ex tempore Eläinlääkkeistä Strategia ohjaa toimintaa Hannes Wahlroos Inhaloitavien glukokortikoidien yhteisvaikutuksista CYP3A4:n estäjät lisäävät systeemisten haittojen riskiä Pertti J. Neuvonen Reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjät, tulehduskipulääkkeet ja munuaiset Antero Helanterä Aripipratsoli Pirkko Paakkari Sunitinibi Inhaloitava ihmisinsuliini Tapio Kuitunen Pelihimo Parkinsonin taudin lääkkeestä? Tapani Vuola Astma ja muut obstruktiiviset keuhkosairaudet lääkkeiden käyttö Suomessa vuonna 2004 Terhi Helmiö Olisiko syytä pohtia pitkävaikutteisten beeta-2-agonistien jatkuvaa käyttöä? Tinna Voipio Pirkko Paakkari Luontaistuotteet oikeaan ja turvalliseen käyttöön Tiina Kostiainen Biologisten lääkevalmisteiden työryhmä Hammashoidon metalliseokset ja allergia Robin Lindén Piilolinssien hoitoneste vedetty kaupasta Kalleimpien kolesterolilääkkeiden korvattavuutta rajataan Erityisluvan edellyttävien lääkevalmisteiden käyttö ex tempore -valmisteissa Lääkelaitoksen kokoukset Suomen EU-puheenjohtajakaudella Lääkelaitoksen strategia Eläinlääkkeiden ympäristöriskien arviointi Virpi Virtanen Eläinten lääkkeiden haittavaikutuksille sähköinen ilmoituslomake Evira vastaa jatkossa eläinten lääkitsemistä koskeviin kyselyihin
3 Hannes Wahlroos Ylijohtaja, professsori Lääkelaitos Pääkirjoitus Strategia ohjaa toimintaa Lääkelaitoksen uusi strategia vuosille on julkaistu hiljattain Lääkelaitoksen verkkosivuilla (www.laakelaitos.fi) ja postitettu sidosryhmien edustajille Suomessa ja EU:n yhteistyöverkostossa. Strategioiden laatiminen on ajan ilmiö. Useat sosiaali- ja terveydenhuollon keskushallinnon virastot, kuten STAKES, Kansanterveyslaitos ja Työterveyslaitos ovat viime aikoina julkaisseet uusia strategioitaan. Ilmiö on kansainvälinen, ainakin lääkealalla. Euroopan lääkevirasto (EMEA) päätti omasta vuoteen 2010 ulottuvasta tiekartastaan joulukuussa Valmistelussa on ollut myös Euroopan lääkevirastojen verkoston strategia ja monien kansallisten lääkevirastojen omat strategiat. Lääkelaitoksen strategiatyöllä on jo kymmenen vuoden perinteet. Vaikka lääke- ja laitevalvonta perustuvat tukevasti Suomen ja EU:n lainsäädäntöön, on strategiatyö ollut välttämätöntä. Sen avulla on voitu ja voidaan edelleen määritellä lähivuosien tavoitetiloja, jotka halutaan saavuttaa. Tämä on tärkeää, jotta voimavaroja voitaisiin kohdentaa hallitusti juuri niihin asioihin, joissa tavoitellaan erityistä vaikuttavuutta. Etenkin eurooppalaisesta yhteistoiminnasta on tullut viime vuosina niin tiivistä ja laajaa, että vaikuttavuustavoitteita on priorisoitava rajallisten voimavarojen maailmassa. Lääkelaitoksen strategia noudattaa rakenteeltaan perinteisiä linjoja. Se sisältää toiminta-ajatuksen, arvot, asiakkuuden määritelmän ja toimintaympäristön kuvauksen. Visio ja strategiset tavoitteet ohjaavat tulevaa toimintaa. Vuoden 2012 visionäärinen tavoitetila kertoo, että Lääkelaitos haluaa olla luotettava ja tehokas valvontaviranomainen ja arvostettu asiantuntija. Lääkelaitoksella on aktiivinen ote lääkepoliittisessa keskustelussa. EU-toiminnassa Lääkelaitos on asiakkailleen tunnettu osaaja. Vaikuttamisalueillaan lastenlääkkeissä ja biologisissa lääkkeissä Lääkelaitos on toivotuin yhteistyökumppani. Lääkelaitos haluaa olla myös innostava työyhteisö, joka panostaa henkilöstön osaamiseen. Strategisista tavoitteista korostan lääketurvallisuuden ja lääkkeiden oikean käytön merkitystä. Lääkelaitoksen tarkoituksena on luoda menetelmät olemassa olevien terveydenhuollon tietovarantojen hyödyntämiseksi lääketurvatoiminnassa. Tavoitteena on luoda valmiudet nopeasti käynnistettäviin lääke-epidemiologisiin tutkimuksiin. Toisaalta apteekkien valvontaa aiotaan tehostaa ja kiinnittää erityistä huomiota lääkeneuvonnan laatuun ja menettelytapoihin. Uuden strategian avulla Lääkelaitos kehittyy edelleen Suomen terveydenhuollon vahvana vaikuttajana lääke- ja laiteturvallisuuden vaalimisessa TABU
4 Pertti J. Neuvonen Professori, ylilääkäri Helsingin yliopisto HUSLAB Inhaloitavien glukokortikoidien yhteisvaikutuksista CYP3A4:n estäjät lisäävät systeemisten haittojen riskiä Sytokromi P450-entsyymit (CYP-entsyymit) ovat keskeisiä useimpien lääkeaineiden metabolialle, ja esimerkiksi CYP3A4 osallistuu ainakin joka toisen lääkeaineen aineenvaihduntaan. CYP3A4 on tärkeä mm. monien glukokortikoidien metabolialle, mutta on hyvä tiedostaa, että CYP3A4:n merkitys on erilainen eri glukokortikoidien kohdalla. Systeemisesti käytettävistä glukokortikoideista ainakin deksametasoni, metyyliprednisoloni ja budesonidi metaboloituvat runsaasti CYP3A4- entsyymin avulla, mutta prednisonin ja prednisolosonin eliminaatiolle CYP3A4:n merkitys on vähäinen (1-5). CYP3A4-entsyymiä estäviä lääkkeitä ovat mm. useat atsoliryhmän sienilääkkeet, useat HIV-proteaasin estäjät, kalsiumkanavan salpaajista verapamiili ja diltiaseemi sekä useat makrolidit (taulukko). CYP3A4-entsyymiä estävät lääkkeet lisäävät tämän entsyymin avulla metaboloituvien systeemisesti käytettyjen glukokortikoidien pitoisuuksia veressä noin 3 6- kertaiseksi, jolloin myös glukokortikoidien vaikutukset ja haittavaikutusten riski lisääntyvät huomattavasti. Rifampisiini ja muut entsyymi-induktorit pienentävät varsinkin CYP3A4:n avulla metaboloituvien glukokortikoidien pitoisuuksia plasmassa ja heikentävät niiden tehoa. Entä inhaloitavien glukokortikoiden interaktioalttius? Astman hoidossa käytetään yleisesti inhaloitavia glukokortikoideja, mm. beklometasonia, budesonidia ja flutikasonia. Kohdennetulla annostuksella saadaan hyvä vaste keuhkoihin, ja glukokortikoidien systeemiset haittavaikutukset jäävät pienestä annoksesta johtuen vähäisiksi. CYP3A4 on ilmeisesti keskeinen entsyymi beklometasonin, budesonidin ja flutikasonin metabolialle. Koska keuhkoputkien limakalvoilla ei ole, toisin kuin ohutsuolessa, merkittäviä määriä kyseistä entsyymiä (6-7), nämä inhaloitavat glukokortikoidit eivät juurikaan metaboloidu keuhkoissa vaan ne imeytyvät sieltä verenkiertoon. Sen sijaan oraalisesti käytettyinä mm. budesonidi ja flutikasoni metaboloituvat runsaasti suolen limakalvolla ja maksassa, jo ennen systeemiverenkiertoon pääsyä, joten nieltyinä niiden pitoisuudet verenkierrossa jäävät pieneksi ja systeemiset vaikutukset vähäisiksi. Inhaloiduista lääkkeistä vain noin % kulkeutuu keuhkoihin, sillä suurin osan annoksesta jää ylähengitysteiden limakalvoille sekä suuhun ja tulee niellyksi. Keuhkojen kautta verenkiertoon joutunut glukokortikoidi metaboloituu vasta maksassa, mutta suuhun jäänyt ja nielty osa lääkkeestä inaktivoituu normaalitilanteessa pääosin suolen limakalvolla ja maksassa, jo ennen pääsyään systeemiverenkiertoon, eikä aiheuta siten systeemisiä haittoja. Tilanne muuttuu kuitenkin ratkaisevasti, jos potilaalla on käytössään CYP3A4-entsyymiä estäviä lääkkeitä (taulukko). Varsinkin eräät HIV:n hoidossa käytetyt lääkkeet ja eräät sienilääkkeet ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä. Niitä käytettäessä inhaloitavien glukokortikoidien systeemiset (haitta)vaikutukset voivat lisääntyä moninkertaisiksi, kun niiden normaali presysteeminen metabolia estyy ja aineet pääsevät aktiivimuodossa verenkiertoon. Todennäköisesti myös näiden glukokortikoidien puoliintumisajat pitenevät, mikä sekin lisää systeemisten vaikutusten riskiä. Kokeellisissa tutkimuksissa on annettu terveille vapaaehtoisille koehenkilöille vaihtovuoroisesti joko itrakonatsolia (200 mg/pv) tai lumetta 5 päivän ajan ja sitten molempien vaiheiden viidensinä päivinä budesonidia inhalaationa. Plasmasta mitatut budesonidipitoisuudet olivat huomattavasti korkeammat itrakonatsolivaiheen aikana kuin lumevaiheen aikana. Budesonidialtistus (plasman budesonidipitoisuus x aika, ns. AUC-arvo) suureni keskimäärin 4,2-kertaiseksi itrakonatsolin vaikutuksesta (8). Lisäksi budesonidin aiheuttama kortisolierityksen jarruuntuminen oli merkitsevästi voimakkaampaa itrakonatsolivaiheen aikana kuin lumevaiheen aikana. Tämän Suomessa tehdyn kokeellisen tutkimuksen jälkeen itrakonatsolin on raportoitu lisänneen budesonidin systeemisiä haittavaikutuksia useilla kymmenillä potilailla (9-11). Mm. eräälle 4-vuotiaalle pojalle kehittyi nopeasti Cushing-oireyhtymän oireita itrakonatsolin ja inhaloidun budesonidin samanaikaisen käytön seurauksena (9). On ilmeistä, että kaikki taulukossa mainitut CYP3A4-entsyymin estäjät lisäävät budesonidin systeemisten haittavaikutusten riskiä, käytettiinpä budesonidia sitten oraalisesti, inhaloituna tai vaikkapa nasaalisesti. Varsinkin ritonaviirin, itrakonatsolin, ketokonatsolin ja vorikonatsolin voi olettaa lisäävän huomattavasti budesonidin vaikutuksia (12-14). Ilmeisesti myös muiden inhaloitavien glukokortikoidien kuin budesonidin käyttöön liittyy yhteisvaikutusriski CYP3A4-entsyymiä estävien lääkkeiden kanssa, vaikka niistä on niukasti julkaistuja tutkimuksia. Esimerkiksi flutikasonin oraalinen hyötyosuus on TABU
5 CYP3A4-entsyymin estäjiä Ritonaviiri, sakinaviiri Itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli > mikonatsoli ja flukonatsoli Telitromysiini, erytromysiini, klaritromysiini Amiodaroni Diltiatseemi, verapamiili Siklosporiini Fluoksetiini, fluvoksamiini Greippimehu pieni johtuen sen runsaasta CYP3A4- välitteisestä metaboliasta imeytymisvaiheen aikana, joten CYP3A4-estäjien voi olettaa lisäävän flutikasonin systeemisten haittojen riskiä. Kirjallisuudessa on julkaistu potilastapauksia, joissa tavanomainen inhaloitu tai nasaalinen flutikasoniannos on aiheuttanut Cushingin oireyhtymän potilaille, jotka olivat käyttäneet samanaikaisesti ritonaviiria (15-16). Siis vaikka tutkimuksia on tehty pääasiassa budesonidista, on syytä olettaa vastaavan interaktion koskevan myös inhaloitavaa flutikasonia ja beklometasonia. Lyhytaikaisesta, muutaman päivän kestävästä inhaloitavien glukokortikoidien ja CYP3A4:n estäjien samanaikaista käytöstä ei yleensä ole odotettavissa merkittäviä systeemisiä haittavaikutuksia. Kuitenkin, jos samanaikainen käyttö jatkuu pidempään, yli 1 2 viikon ajan, tulee glukokortikoidien systeemisten haittojen mahdollisuus pitää mielessä kaikkien inhaloitavien steroidien kohdalla. Kannattaa muistaa, että CYP3A4:ää estävä lääke voidaan eräissä tapauksissa korvata toisella (mm. itrakonatsoli tai ketokonatsoli terbinafiinilla kynsien tai ihon sieniinfektioiden hoidossa). Lisäksi inhaloitavan steroidin annos tulisi pyrkiä minimoimaan. Steroidin inhaloinnin jälkeinen suun huuhtelu ja huuhtelunesteen sylkeminen voivat vähentää systeemisen steroidialtistuksen riskiä, varsinkin CYP3A4:ää estävää lääkitystä käyttävillä potilailla. Kirjallisuus 1. Varis T, Kaukonen K-M, Kivistö KT, Neuvonen PJ. Plasma concentrations and effects of oral methylprednisolone are considerably increased by itraconazole. Clin Pharmacol Ther 1998;64: Varis T, Backman JT, Kivistö KT, Neuvonen PJ: Diltiazem and mibefradil increase the plasma concentrations and greatly enhance the adrenal-suppressant effect of oral methylprednisolone. Clin Pharmacol Ther 2000a;67: Itrakonatsolin (200 mg/pv) vaikutus inhalaationa otetun budesonidin pitoisuuksiin plasmassa (Raaska ym. 2002). Kuvassa on esitetty pitoisuuksien keskiarvot ja hajonta 10 henkilöä käsittävästä vaihtovuoroisesta tutkimuksesta. Pienennyksessä ovat samat keskiarvot logaritmisella asteikolla. 3. Varis T, Kivistö KT, Neuvonen PJ: The effect of itraconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral prednisolone, Eur J Clin Pharmacol 2000b;56: Varis T, Kivistö KT, Neuvonen PJ: Grape fruit juice can increase the plasma concentrations of oral methylprednisolone. Eur J Clin Pharmacol 2000c;56: Varis T, Kivistö KT, Backman JT, Neuvonen PJ: The cytochrome P450 3A4 inhibitor itraconazole markedly increases the plasma concentrations of dexamethasone and enhances its adrenal-suppressant effects. Clin Pharmacol Ther 2000d;68: Kivistö KT, Brookjans G, Fromm MF, Griese EU, Münzel P, Kroemer HK: Expression of CYP3A4, CYP3A5 and CYP3A7 in human duodenal tissue. Br J Clin Pharmacol 1996a;42: Kivistö KT, Griese EU, Fritz P, Linder A, Hakkola J, Raunio H, Beaune P, Kroemer HK. Expression of cytochrome P 450 3A enzymes in human lung: a combined RT- PCR and immunohistochemical analysis of normal tissue and lung tumours. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1996b;353: Raaska K, Niemi M, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Kivistö KT: Plasma concentrations of inhaled budesonide and its effects on plasma cortisol are increased by the cytochrome P450 3A4 inhibitor itraconazole. Clin Pharmacol Ther 2002;72: De Wachter E, Vanbesien J, De Schutter I, Malfroot A, De Schepper J: Rapidly developing Cushing syndrome in a 4-year-old patient during combined treatment with itraconazole and inhaled budesonide. Eur J Pediatr. 2003a;162: Bolland MJ, Bagg W, Thomas MG, Lucas JA, Ticehurst R, Black PN: Cushing s syndrome due to interaction between inhaled corticosteroids and itraconazole. Ann Pharmaco-ther. 2004;38: Skov M, Main KM, Sillesen IB, Müller J, Koch C, Lanng S: Iatrogenic adrenal insufficiency as a side-effect of combined treatment of itraconazole and budesonide. Eur Respir J. 2002;20: Falcoz C, Lawlor C, Hefting et al.: Effects of CYP3A4 inhibition by ketoconazole on systemic activity of inhaled fluticasone pro-pionate and budesonide. Eur Respir J. 1997;Supp 25:175S-176S. 13. Seidegård J: Reduction of the inhibitory effect of ketoconazole on budesonide pharmacokinetics by separation of their time of administration. Clin Pharmacol Ther. 2000;68: De Wachter E, Malfroot A, De Schutter I, Vanbesien J, De Schepper J: Inhaled budesonide induced Cushing s syndrome in cystic fibrosis patients, due to drug inhibition of cytochrome P450. J Cyst Fibros. 2003b;2: Hillebrand-Haverkort ME, Prummel MF, ten Veen JH: Ritonavir-induced Cushing s syndrome in a patient treated with nasal fluticasone. AIDS. 1999;13: Rouanet I, Peyrière H, Mauboussin JM, Vincent D: Cushing s syndrome in a patient treated by ritonavir/lopinavir and inhaled fluticasone. HIV Med. 2003;4: TABU
6 Antero Helanterä LL, sisätautien ja nefrologian erikoislääkäri Päijät-Hämeen keskussairaala Reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjät, tulehduskipulääkkeet ja munuaiset Tulehduskipulääkkeet huonontavat munuaisten verenkiertoa estämällä verisuonia laajentavien prostaglandiinien syntyä. Terveillä ja normaalioloissa tämä ei aiheuta havaittavaa haittaa, mutta ongelmia voi ilmetä esimerkiksi kuivumisen ja munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Tietyissä tilanteissa myös reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjät saattavat aiheuttaa munuaisten toiminnan huononemista. Entä sitten, kun näitä lääkkeitä ja mahdollisesti vielä diureettia käytetään samanaikaisesti? Iäkäs valtimotautia sairastava potilas hakeutuu päivystykseen kuumeiltuaan muutaman päivän. Todetaan, että hän on kuivunut, virtsaa ei erity, ja plasman kreatiniinipitoisuus on koholla. Saadaan selville, että hänen lääkitykseensä kuuluu reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjä (angiotensiiniä konvertoivan entsyymin inhibiittori tai angiotensiini II -reseptorin antagonisti, joiden vaikutukset munuaisten kannalta ovat oleellisesti samanlaiset). Oksentelusta huolimatta hän on ottanut lääkkeensä tunnollisesti. Usein vasta erikseen kysyttäessä hän muistaa ottaneensa myös tulehduskipulääkettä, koska hän on uskonut sen kuuluvan kuumetaudin hyvään hoitoon. Yllä kuvattu ei ole kovin harvinainen tilanne. Miksi munuaiset lakkasivat toimimasta? Reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjien munuaisvaikutukset Reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjät eivät ole munuaistoksisia, päinvastoin niiden munuaisia suojaavia vaikutuksia käytetään hyväksi kroonisia munuaissairauksia hoidettaessa. Tietyissä tilanteissa kuitenkin angiotensiini II:n fysiologisten vaikutusten esto aiheuttaa munuaisten toiminnan huononemista. Munuaiskeräsen verenkierto on erikoinen: virtsaa suodattavan kapillaariverkoston jälkeen verenkierto jatkuu valtimossa, efferentissä arteriolissa. Tämä efferentti arterioli on angiotensiini II:n tärkein vaikutuskohta munuaisissa. Autoregulaation ansiosta munuaisten verenvirtaus ja glomerulusfiltraatio pysyvät vakiona suuristakin valtimopaineen vaihteluista huolimatta. Tätä säätelee pääasiassa munuaiskeräsen afferentin eli tuovan arteriolin vastus. Tämä säätely toimii vielä suunnilleen keskivaltimopaineella 70 mmhg. Paineen laskiessa tämän alle efferentin arteriolin angiotensiinivälitteinen supistuminen tulee mukaan ylläpitämään munuaiskeräsen kapillaarien perfuusiopainetta, ellei tätä mekanismia ole häiritty lääkityksellä. Tämän paikallisen kompensaatiomekanismin häiriintymisen lisäksi lääke pahentaa tilannetta laskemalla systeemiverenpainetta. Munuaisten perfuusiopainetta voi alentaa systeemiverenpaineen laskun lisäksi munuaisten huono verenkierto munuaisvaltimon ahtauman, munuaisten diffuusin ateroskleroosin tai sydämen vajaatoiminnan vuoksi. Usein nämä tekijät vaikuttavat yhdessä. Näiden potilaiden usein tarvitsema diureettihoito luonnollisesti vielä pahentaa asiaa. Tulehduskipulääkkeiden munuaisvaikutukset Munuaisiin kohdistuvia tulehduskipulääkkeiden haittavaikutuksia ovat akuutti interstitielli nefriitti, krooninen analgeettinefropatia, nesteretentio ja verenpaineen nousu. Tässä käsitellään vain hemodynaamisesti välittyvää akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Normaalioloissa tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat haitat munuaisille ovat epätodennäköisiä. Tilanne muuttuu, jos munuaisten perfuusiopaineen ylläpito on riippuvainen vasodilatoivien prostaglandiinien vaikutuksesta. Tällainen tilanne on kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa sekä terveissä munuaisissa nestehukkatilanteessa tai verenpaineen laskiessa. Tämän kompensaatiomekanismin häiritseminen prostaglandiinisynteesiä estävällä tulehduskipulääkityksellä voi aiheuttaa jopa iskeemisen tubulusnekroosin. COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet ovat tässä suhteessa yhtä haitallisia kuin perinteiset tulehduskipulääkkeet. Yhteisvaikutus Sekä reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjä että tulehduskipulääke voivat yksinkin provosoida munuaisten vajaatoiminnan edellä kuvatuissa tilan- TABU
7 teissa. On ymmärrettävää, että vaara on huomattavasti suurempi, jos ne vaikuttavat yhdessä. Niiden vaikutusmekanismit ovat tässä tilanteessa ikävästi toisiaan täydentäviä. Vasodilatoivien prostaglandiinien eston seurauksena afferentti arterioli ei laajene tarkoituksenmukaisesti. Angiotensiini II:n eston seurauksena taas efferentti arterioli ei supistu kuten pitäisi. Näin munuaiskeräsen kapillaarien perfuusiopaine jää liian alhaiseksi, jotta glomerulusfiltraatio toimisi. Kolmantena tekijänä on usein tilannetta pahentamassa diureetti. Australiassa tehdyssä tutkimuksessa (Lopoz ja Shenfield, 2005) analysoitiin poikkileikkauksena opetussairaalan sisätautiosaston 301 potilaan reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjän, diureetin ja tulehduskipulääkkeen käyttö sekä kreatiniini ja arvioitu kreatiniinipuhdistuma. Kahden tai useamman lääkkeen käyttö liittyi merkitsevästi munuaisten vajaatoimintaan, vaikka monimuuttuja-analyysissa otettiin huomioon sydämen vajaatoiminnan ja muiden näiden lääkkeiden käyttöön liittyvien sairauksien vaikutus. Lopuksi Angiotensiiniä estävät lääkkeet ovat perustellusti saaneet paikkansa verenpainetaudin, sydän- ja munuaissairauksien hoidossa. Ongelmia voitaisiin vähentää, jos lääkkeet tauotettaisiin nestehukkatilanteissa. Varsinkin olisi tärkeää valistaa samanaikaisen tulehduskipulääkityksen aiheuttamasta vaarasta. Monet potilaat ymmärrettävästi ajattelevat, että lääke on haitaton, koska sitä saa ilman reseptiä. Jos ongelma on päässyt syntymään, se on alkuvaiheessa usein hoidettavissa nopealla keittosuolainfuusiolla. Kirjallisuutta Hall J, Guyton A, Jackson T ym. Control of glomerular filtration rate by renin-angiotensin system. Am J Physiol 1977;233:F Kastner P, Hall J, Guyton A. Control of glomerular filtration rate: role of intrarenally formed angiotensin II. Am J Physiol 1984;246:F Kieran N, Brady H. Clinical evaluation, management, and outcome of acute renal failure kirjassa: Johnson R, Feehally J. Comprehensive clinical nephrology. 2nd edition. Mosby Lopoz K, Shenfield G. Drug combinations and impaired renal function - the triple whammy. Br J Clin Pharmacol 2005;59: Textor S. Renal failure related to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Semin Nephrol 1997;17: Lääkelaitoksen haittavaikutustietokantaan on ACE-estäjien ja angiotensiini II -antagonistien käyttöön liittyen ilmoitettu neljästi munuaisten (akuutista) vajaatoiminnasta ja kreatiniinin noususta 13 kertaa. Vastaavat luvut tulehduskipulääkkeiden käytön kohdalla ovat 6 ja 10. Ainoastaan yhdessä kreatiniinin nousua kuvaavassa tapauksessa oli ilmoitettu yhtäaikaisesta reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjän ja tulehduskipulääkkeen käytöstä. Toisaalta ilmoituksissa voi olla puutteita, erityisesti itsehoitolääkkeiden kohdalla. Diureetti oli mainittu kuudessa reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjää koskevassa ilmoituksessa ja viidessä tulehduskipulääkkeitä koskevassa ilmoituksessa. Munuaisten vajaatoimintatapauksista neljä johti potilaan menehtymiseen. Nämä potilaat olivat iäkkäitä (72 90-vuotiaita) ja heillä oli muitakin kuolemaan myötävaikuttaneita sairauksia. Lääkelaitokselle ilmoitetut tapaukset edustavat todennäköisesti vain erittäin pientä otosta todellisesta ilmaantuvuudesta TABU
8 Pirkko Paakkari Ylilääkäri Lääketurvaosasto Lääkelaitos Uutta lääkkeistä Aripipratsoli Abilify 5 mg, 10 mg, 15 mg ja 30 mg, tabletit ja suussa hajoavat tabletit sekä 1 mg/ml oraaliliuos, Otsuka Pharmaceuticals Europe, Britannia Aripipratsolin käyttöaihe on skitsofrenian hoito. Aloitusannos on mg/vrk ja ylläpitoannos tavallisesti 15 mg/vrk, joka annetaan kerran päivässä aterioista riippumatta. Tehon lisääntymistä suuremmilla annoksilla ei ole osoitettu, mutta yksittäisillä potilailla annoksen suurentamisesta voi olla hyötyä. Annos saa olla korkeintaan 30 mg/vrk. Aripipratsolia ei ole hyväksytty käytettäväksi dementiaan liittyvien psykoosien hoitoon. Yli 65-vuotiailla potilailla on syytä harkita tavallista pienempää aloitusannosta. Munuaisten vajaatoiminnassa tai kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa annosta ei tarvitse muuttaa; vaikeassa maksan vajaatoiminnassa on noudatettava varovaisuutta, koska tästä potilasryhmästä ei ole riittävästi tietoa. Farmakologia Aripipratsoli sitoutuu useisiin dopamiini- ja serotoniinireseptoreihin (D-2, D-3, D-4; 5-HT-1A, 5-HT-2A, 5-HT-2C,5-HT-7) sekä alfa-1- ja histamiini-h-1-reseptoreihin. Tehon skitsofrenian hoidossa oletetaan perustuvan osittaiseen dopamiini-d2- ja 5- HT-1A-reseptoriagonismiin ja 5-HT- 2A-antagonismiin. Aripipratsolia nimitetään ensimmäiseksi dopamiinisysteemin tasapainottajaksi. Osittaisen D-2-agonismin vuoksi aripipratsoli toimii antagonistina, jos dopamiinia on runsaasti ja agonistina tilanteissa, joissa dopamiinia on vähän. Osittaisesta agonismista saattaa olla hyötyä joidenkin haittojen suhteen; mm. vaikutus prolaktiinin vapautumiseen on vähäisempi kuin puhtailla D-2-antagonisteilla (Ohlsen 2005; Cosi ym. 2006). Aripipratsoli imeytyy hyvin ja alkureitin metabolia on vähäinen, joten hyötyosuus on lähes 90 %. Metabolia tapahtuu CYP3A4- ja CYP2D6-entsyymien katalysoimana. Eliminaation puoliintumisajan keski-arvo on 75 tuntia. Hitailla CYP2D6-metaboloijilla puoliintumisaika kaksinkertaistuu. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 14 vuorokauden kuluessa. Alle kolmasosa aripipratsolin kerta-annoksesta erittyy virtsaan, 60 % ulosteeseen. Yhteisvaikutukset Verenpainelääkkeiden vaikutus voi voimistua aripipratsolin alfa-1-reseptoreita salpaavan vaikutuksen vuoksi. Voimakkaat CYP2D6:n estäjät (esimerkiksi kinidiini, fluoksetiini, paroksetiini) ja CYP3A4:n estäjät (esimerkiksi keto- ja itrakonatsoli) suurentavat aripipratsolin AUC-arvoa. Jos lääkkeitä on välttämätöntä käyttää samanaikaisesti, tulee aripipratsolin annosta pienentää. Vastaavasti CYP3A4:n induktorit (useat epilepsialääkkeet, mäkikuisma) pienentävät AUC-arvoa ja samanaikainen käyttö edellyttää aripipratsolin annoksen suurentamista. Teho Potilaiden lukumäärä oli noin tärkeimmissä lyhytkestoisissa (4 6 viikkoa) tutkimuksissa, ja saman verran potilaita osallistui kolmeen pitkäaikaiseen (26 52 viikkoa) tutkimukseen. Vertailulääkkeinä oli lumeen lisäksi haloperidoli ja yhdessä 4 viikon tutkimuksessa risperidoni. Lisäksi yhdessä 26 viikon tutkimuksessa verrattiin aripipratsolin ja olantsapiinin siedettävyyttä erityisesti painoon kohdistuvien vaikutusten osalta. Skitsofreniaoireiden lievittymistä arvioitiin ensisijaisesti PANSS (positive and negative symptom scale)-asteikon ja CGI-asteikkojen (clinical global impression: severity of illness score tai CGI improvement score) avulla. Aripipratsoli oli teholtaan samanveroinen kuin haloperidoli 10 mg. Hoidosta hyötyneiden määräksi saatiin 69 % haloperidolilla ja 72 % aripipratsolilla hoidetuista, kun hyväksyttäväksi vasteeksi arvioitiin 20 %:n paraneminen PANSS-asteikolla mitattuna. Teho oli havaittavissa ensimmäisellä tai toisella hoitoviikolla. Vaste säilyi molemmissa ryhmissä yhtä hyvin vuoden ajan. Hoidon keskeyttäneitä oli enemmän haloperidolilla hoidettujen joukossa, syynä yleensä haittavaikutukset. Tehon puutteen takia hoidon keskeytti 7 % aripipratsolilla ja 9 % haloperidolilla hoidetuista. Tutkimuksissa ei voitu osoittaa annos-vastesuhdetta, sillä aripiratsolin 10 mg, 15 mg, 20 mg ja 30 mg annosten teho ei eronnut merkitsevästi toisistaan. Pitkäaikaistutkimuksissa käytettiin 15 mg:n ja 30 mg:n annoksia. Akuutin skitsofreniarelapsin hoidossa aripipratsolin 20 mg:n ja 30 TABU
9 mg:n annoksilla saavutettiin samansuuruinen, lumeesta merkitsevästi eroava vaste kuin risperidonin 6 mg:n annoksella. Neljän viikon rinnakkaisryhmätutkimukseen osallistui 400 potilasta. Turvallisuus Haittavaikutusten arviointi perustuu noin aripipratsolia saaneen henkilön aineistoon. Noin potilasta käytti aripipratsolia yli 6 kuukautta ja 800 potilasta vähintään vuoden ajan. Tavalliset haitat eivät lisääntyneet annossuhteessa, kuten ei tehokaan. Yleisiä haittavaikutuksia olivat unettomuus, rauhattomuus, päänsärky, huimaus, akatisia, uneliaisuus, vapina ja ruoansulatuskanavan häiriöt (pahoinvointi, ruoansulatushäiriöt, ummetus). Pitkäaikaistutkimuksissa %:lla aripipratsolin käyttäjistä ilmeni ekstrapyramidaalioireita, mikä oli vähemmän kuin haloperidolilla ja saman verran kuin olantsapiinilla hoidetuilla. Risperidoniin verrattuna aripipratsolin haitat olivat muuten samankaltaisia, mutta aripipratsoli aiheutti vähemmän prolaktiinin nousua ja QTc -ajan pitenemistä. Aripipratsoli aiheutti ortostaattista hypotoniaa useammin kuin haloperidoli ja saman verran kuin risperidoni. Aripratsolin vaikutus painoon oli vähäinen. Brixner ym. (2006) seurasivat sähköisistä potilastietojärjestelmistä psykoosilääkkeiden vaikutusta lähes potilaan painoon vuosina Risperidoni, ketiapiini ja olantsapiini lisäsivät painoa enemmän ja aripipratsoli, tsiprasidoni ja klotsapiini vähemmän kuin perinteiset psykoosilääkkeet. Aripipratsolin raskauden aikaisesta käytöstä ei ole vielä riittävästi tietoa. Eläinkokeissa ei voitu sulkea pois mahdollisia sikiötoksisia vaikutuksia (luutumisen hidastumista ilmeni rotilla ja kaniineilla). Potilaita on kehotettava kertomaan lääkärilleen, mikäli he tulevat raskaaksi tai suunnittelevat raskautta hoidon aikana. Valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, paitsi jos odotettava hyöty on selvästi suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva vaara. Kirjallisuutta Brixner DI, Said Q, Corey-Lisle PK ym. Naturalistic impact of secondgeneration antipsychotics on weight gain. Ann Pharmacother 2006;40: Cosi C, Carilla-Durand E, Assie MB ym. Partial agonist properties of the antipsychotics SSR181507, aripiprazole and bifeprunox at dopamine D2 receptors: G protein activation and prolactin release. Eur J Pharmacol 2006;535: Ohlsen RI, Pilowsky LS. The place of partial agonism in psychiatry: recent developments. J Psychopharmacol 2005;19: Aripipratsoli on skitsofrenialääke, jonka antipsykoottinen teho vastasi kliinisissä tutkimuksissa haloperidolin, risperidonin ja olantsapiinin tehoa. Aripipratsolin teho ei lisääntynyt suhteessa annokseen, eivät myöskään tavalliset haitat. Aripipratsoli vaikutti prolaktiinitasoihin ja QTc-aikaan vähemmän kuin risperidoni. Ekstrapyramidaalihaittojen suhteen aripipratsoli ei eronnut muista uusista psykoosilääkkeistä. Vaikutus painoon oli vähäisempi kuin olantsapiinilla. Voimakkaat CYP2D6:n ja CYP3A4:n estäjät (esimerkiksi keto- ja itrakonatsoli) hidastavat aripipratsolin metaboliaa. Aripipratsolia ei ole hyväksytty dementiaan liittyvien psykoottisten oireiden hoitoon. Sunitinibi Sutent 12,5 mg, 25 mg ja 50 mg kovat kapselit, Pfizer Ltd Euroopan lääkeviraston (EMEA) ihmislääketyöryhmä (CHMP) on arvioinut proteiinityrosiinikinaasin estäjän, sunitinibin hyöty-haittasuhteen positiiviseksi sekä pahanlaatuisen ruuansulatuskanavan stroomakasvaimen (GIST) hoidossa että pitkälle edenneen munuaissyövän (MRCC) hoidossa ja antanut positiivisen lausunnon rajatulle myyntiluvalle harvinaislääkkeenä Sunitinibi estää reseptorityrosiinikinaasia, joka vaikuttaa kasvainten kasvuun. Se on tarkoitettu pahanlaatuista ruuansulatuskanavan stroomakasvainta (GIST) sairastavien potilaiden hoitoon silloin, kun imatinibihoito on osoittautunut tehottamaksi ja kasvain on metastoitunut ja/tai kun kasvainta ei voi leikata. Sutent on tarkoitettu potilaille, joilla on pitkälle edennyt metastoitunut munuaissyöpä silloin kun inteferonialfa- tai interleukiini-2-hoito on osoittautunut tehottamaksi. Yleisiä haittavaikutuksia ovat uupumus, hypertensio, neutropenia ja ruuansulatuskanavan häiriöt. EMEA tulee arvioimaan sunitinibin hyöty-haittatasapainoa vuosittain. Ks. Rajaratnam Radhakrishnan TABU
10 Tapio Kuitunen Jaostopäällikkö Myyntilupaosasto Lääkelaitos Uutta lääkkeistä Inhaloitava ihmisinsuliini Exubera 1 mg ja 3 mg inhalaatiojauhe, Aventis/Pfizer EEIG, Britannia Exubera on uusi hengitettävä insuliinivalmiste, joka sisältää E. colissa tuotettua ihmisinsuliinin kanssa identtistä nopeavaikutteista insuliinijauhetta. Käyttöaiheet ovat aikuistyypin 2 diabetes mellitus, joka ei pysy riitävän hyvin hallinnassa oraalisilla diabeteslääkkeillä sekä tyypin 1 diabetes mellitus injektoitavan pitkä- tai keskipitkävaikutteisen insuliinin kanssa. Exuberaa ei suositella alle 18-vuotiaille, koska pitkäaikaisen käytön kokemukset lapsilla puuttuvat. Insuliinin annostus on yksilöllinen ja riippuu mm. ravinnon hiilihydraattipitoisuudesta ja fyysisestä aktiivisuudesta. Inhaloitavan insuliinin suositeltu aloitusannos/vrk perustuu kaavaan: ruumiinpaino (kg) x 0,15 mg/kg = kokonaisvuorokausiannos (mg). Kokonaisvuorokausiannos jaetaan kolmeen ennen ateriaa otettavaan annokseen. Farmakodynamiikka Hengitettävän ihmisinsuliinin verensokeritasoa alentava vaikutus alkaa minuutin kuluttua inhalaation jälkeen. Maksimivaikutus saavutetaan noin 2 tunnin kuluttua, ja vaikutus kestää noin 6 tuntia. Koska Exubera vaikuttaa nopeammin kuin ihon alle injektoitava nopeavaikutteinen insuliini, inhalaatio tulee ottaa noin 10 minuutin aikana ennen ateriaa. Yksi mg inhaloitavaa insuliinia vastaa noin kolmea yksikköä ihon alle annettavaa nopeavaikutteista ihmisinsuliinia, ja 3 mg inhaloitavaa insuliinia vastaa noin kahdeksaa yksikköä ihon alle annettavaa nopeavaikutteista ihmisinsuliinia. Farmakokinetiikka Inhaloitava ihmisinsuliini imeytyy hengitysteistä terveillä tutkimushenkilöillä sekä tyypin 1 tai tyypin 2 diabeetikoilla yhtä nopeasti kuin ihon alle annettavat nopeavaikutteiset insuliinianalogit ja nopeammin kuin ihon alle annettava nopeavaikutteinen ihmisinsuliini. Aika insuliinin huippupitoisuuden saavuttamiseen (Tmax = 45 min) on inhaloitavalla ihmisinsuliinilla yleensä puolet lyhyempi kuin ihon alle annettavalla nopeavaikutteisella ihmisinsuliinilla. Huippupitoisuus (Cmax) ja kokonaisaltistus (AUC) ovat samaa luokkaa kuin nopeavaikutteisen ihmisinsuliinin ihonalaisen annon jälkeen. Hengitettävän ihmisinsuliinin suhteellinen biologinen hyötyosuus on keskimäärin 10 % (8 11 %) ihon alle annettavaan nopeavaikutteiseen ihmisinsuliiniin verrattuna. Kliinisfarmakologisissa tutkimuksissa kolmen 1 mg:n annoslevyn inhalaation jälkeen Cmax oli noin 30 % ja AUC noin 40 % suurempi kuin yhden 3 mg:n annoslevyn inhalaation jälkeen. Tämän vuoksi kolmea 1 mg:n annoslevyä ei voi korvata yhdellä 3 mg:n annoslevyllä. Eron on esitetty johtuvan 1 mg:n ja 3 mg:n kerta-annoslevyjen erilaisesta energiamassasuhteesta: kun kerta-annoslevy sisältää vähemmän jauhetta, inhalaattori hajottaa tai deagglomeroi jauheen tehokkaammin, jolloin pienten aerodynaamisten partikkeleiden osuus 1 mg:n kerta-annoslevyssä on suurempi. Jos 3 mg:n kerta-annoslevyä ei ole tilapäisesti saatavilla, sen sijasta on otettava kaksi 1 mg:n kertaannoslevyä ja seurattava tarkoin verensokeripitoisuutta. Tyypin 1 diabeetikoilla AUC:n yksilöllinen vaihtelu on inhaloitavalla ihmisinsuliinilla samaa luokkaa kuin ihon alle annettavalla nopeavaikutteisella ihmisinsuliinilla, mutta huippupitoisuus (Cmax) vaihteli enemmän inhaloitavalla insuliinilla. Tyypin 2 diabeetikoilla Cmax- ja AUC-arvojen yksilöllinen vaihtelu oli inhaloitavalla ihmisinsuliinilla samanlainen tai vähäisempi kuin injektoitavalla nopeavaikutteisella ihmisinsuliinilla. Pitkäkestoisissa kliinisissä tutkimuksissa yksilöllinen vaihtelu väheni, kun annostustekniikka opittiin paremmin. Ylipainoisilla tyypin 2 diabeetikoilla Cmax oli suurempi inhaloitavan insuliinin jälkeen kuin ihonalaisen annon jälkeen johtuen todennäköisesti injektoidun insuliinin viivästyneestä ja vähentyneestä imeytymisestä. Samasta syystä inhaloitavan insuliinin suhteellinen hyötyosuus oli suurempi ylipainoisilla tyypin 2 diabeetikoilla kuin normaalipainoisilla tyypin 1 diabeetikoilla. Tupakointi lisää selvästi inhaloitavan ihmisinsuliinin imeytymistä, huonontaa diabetestasapainoa ja suurentaa hypoglykemian vaaraa hengitettävää insuliinia käytettäessä. Tmax saavutetaan minuuttia aiemmin, Cmax suurenee noin 3 5-kertaiseksi ja AUC noin 2 3-kertaiseksi. Passiivinen tupakointi pienentää jonkin verran inhaloitavan insuliinin hyötyosuutta. Terveillä vapaaehtoisilla AUC pieneni noin 17 % ja Cmax noin 30 %, kun Exuberaa otettiin kahden tunnin kuluttua passiivisesta tupakansavualtistuksesta. Munuaisten ja maksan vajaatoi- TABU
11 minnan vaikutusta inhaloitavan ihmisinsuliinin imeytymiseen ei ole tutkittu. Sukupuoli ei vaikuta inhaloitavan ihmisinsuliinin imeytymiseen. Inhaloitava ihmisinsuliini imeytyi nopeammin kuin nopeavaikutteinen ihmisinsuliini tyypin 1 diabetesta sairastavilla lapsilla (6 11 v.) ja nuorilla (12 17 v.). Kertainhalaatiosta noin 30 % jää joko annoslevyyn tai antolaitteeseen, 20 % suuhun ja nieluun, 10 % keuhkoihin johtaviin ilmateihin ja 40 % kulkeutuu syvälle keuhkoihin. Kliiniset tutkimukset Myyntiluvan haltija esitti hakemuksessaan raportit yli 30 kliinisfarmakologisesta tutkimuksesta sekä yli 20:stä faasien 2 ja 3 tutkimuksesta. Tärkeimmissä tehotutkimuksissa tyypin 1 diabeetikkoja oli noin 850, pitkävaikutteista insuliinihoitoa saavia tyypin 2 diabeetikkoja noin 350 ja oraalista sokeritautilääkitystä saavia tyypin 2 diabeetikkoja noin Yli potilasta sai Exuberaa yli kuusi kuukautta ja > 700 potilasta yli 2 vuotta. Tyypin 1 diabeetikoilla Exuberan ja pitkä- tai keskipitkävaikutteisen insuliinin yhdistelmähoito pienensi HbA1c:tä yhtä tehokkaasti kuin pelkkä injektoitava insuliini. Glukoosin paastoarvot plasmassa olivat merkittävästi pienemmät Exuberaa sisältänyttä insuliinihoitoa saaneilla potilailla kuin injektoitavaa nopeavaikutteista ihmisinsuliinia käyttäneillä potilailla. Tyypin 2 diabeetikoilla glukoosin paastoarvot plasmassa olivat merkittävästi pienemmät potilailla, jotka saivat Exuberaa sisältänyttä hoitoa kuin potilailla, jotka saivat yksinomaan injektoitavaa insuliinia. Tyypin 2 diabeetikoilla, joilla verensokeritasapaino ei ollut hallinnassa pelkästään oraalisilla lääkkeillä, Exubera yksin tai Exuberan ja oraalisten diabeteslääkkeiden yhdistelmähoito pienensi tehokkaammin HbA1c:tä kuin oraaliset lääkkeet yksin. Inhaloitavaa insuliinia saaneiden potilaiden plasman sokerin paastoarvot olivat samaa luokkaa tai pienempiä kuin potilailla, jotka saivat pelkkää oraalista lääkettä. Inhaloitava insuliini ei parantanut lisää hoitotasapainoa tyypin 2 diabeetikoilla, joilla verensokeritaso oli jo riittävän hyvin tasapainossa oraalisilla diabeteslääkkeillä. Äkilliset hengitystieinfektiot (ylähengitysteiden infektiot, keuhkoputken tulehdukset) eivät huonontaneet diabeteksen tasapainoa eivätkä lisänneet hypoglykemian vaaraa Exubera-hoidon aikana. Exuberan käytöstä keuhkokuumepotilailla ei ole kokemusta. Yhteisvaikutukset Inhaloitavan ihmisinsuliinin mahdolliset yhteisvaikutukset eivät poikkea muiden insuliinivalmisteiden yhteisvaikutuksista, joista merkittävimmät ovat farmakodynaamisia. Insuliinin verensokeripitoisuutta alentavaa vaikutusta ja hypoglykemiavaaraa voivat lisätä mm. oraaliset sokeritautilääkkeet, ACE:n estäjät, MAO:n estäjät, salisylaatit ja sulfonamidit. Exuberan käyttöä muiden sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka voivat muuttaa lääkkeen imeytymistä tai läpäisevyyttä keuhkoihin, ei ole tutkittu. Jos tällaista sairautta sairastavalle tai tällaisia lääkkeitä käyttävälle potilaalle annetaan inhaloitavaa ihmisinsuliinia, suositellaan verensokeripitoisuuden tarkkaa seurantaa ja annoksen asianmukaista sovittamista. Aineita, jotka voivat heikentää insuliinin verensokeripitoisuutta pienentävää vaikutusta, ovat kortikosteroidit, danatsoli, oraaliset ehkäisyvalmisteet, kilpirauhashormonit, kasvuhormoni, sympatomimeetit ja tiatsidit. Oktreotidi/lanreotidi voivat joko vähentää tai lisätä insuliinin tarvetta. Beetasalpaaja voi peittää hypoglykemian oireet. Alkoholi voi voimistaa ja pidentää insuliinin hypoglykeemistä vaikutusta. Toksisuus ja turvallisuus Inhaloitava insuliini ei ole aiheuttanut merkittäviä muutoksia rottien, koirien ja apinoiden hengitysteissä enintään 6 kuukauden inhalaatiotoksisuustutkimuksissa. Eläinkokeissa inhaloitava ihmisinsuliini ei kertynyt keuhkoihin. Exuberan haittavaikutustiedot perustuvat kliinisiin tutkimuksiin, joihin osallistui yli tyypin 1 tai tyypin 2 diabeetikkoa. Hypoglykemia on muun insuliinihoidon tavoin yleisimmin havaittu haittavaikutus ( 1/10 potilaalla). Muita erittäin yleisiä tai yleisiä haittavaikutuksia olivat yskä ( 1/10), hengenahdistus, nielun ärsytys, nielun kuivuminen ( 1/100, 1/10). Yskää ilmeni tyypillisesti muutaman sekunnin tai minuutin kuluessa insuliinin sisäänhengityksestä. Yskä oli pääasiassa lievää ja väheni ajan myötä. Yskän vuoksi hoidon lopetti 1 % potilaista. Useimmissa hengenahdistustapauksista oire oli lievä tai keskivaikea. Exubera-hoidon aikana FEV-1-arvo pieneni 15 % lähtötilanteesta 1,3 %:lla tyypin 1 diabeetikoista ja 5,0 %:lla tyypin 2 diabeetikoista. Hoidon lopetti yskän vuoksi 1% ja hengenahdistuksen vuoksi 0,4 % potilaista. Kliinisissä tutkimuksissa insuliinivasta-aineita todettiin useammin ja keskimääräiset insuliinivasta-ainetasot olivat korkeampia potilailla, joilla injektoitava ihmisinsuliini vaihdettiin Exuberaan kuin henkilöillä, jotka jatkoivat injektoitavan ihmisinsuliinin käyttöä. Insuliinivasta-aineiden tasot olivat korkeampia tyypin 1 diabeetikoilla kuin tyypin 2 diabeetikoilla, ja tasot vakiintuivat 6 12 kuukauden altistuksen aikana molemmissa ryhmissä. Insuliinivasta-aineilla ei todettu olevan kliinistä merkitystä. Insuliinihoito voi aiheuttaa natriumretentiota ja turvotusta. Hoidon aloittamisen yhteydessä voi ilmetä silmien taittovirheitä. Tällaiset vaikutukset ovat tavallisesti ohimeneviä. Exubera-hoidon aikana on raportoitu erittäin harvoin yleistyneistä allergisista reaktioista, kuten ihoreaktioista, angioedeemasta, bronkospasmeista, hypotensiosta ja sokista. Inhaloitavan insuliinin yliannostuksen aiheuttaman hypoglykemian hoito ei poikkea muiden insuliinien yliannostuksen aiheuttaman yliannostuksen hoidosta. Vasta-aiheet ja varoitukset Exuberaa ei tule antaa potilaille, joilla on yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille (mannitoli, glysiini, natriumsitraatti (dihydraattina), natriumhydroksidi). Valmiste ei sisällä laktoosia. Insuliinien käytössä yleisesti huomioitavat asiat ja diabeteksen hoidon epätasapainon (hyper- tai hypoglykemian) mahdollisuus on huomioitava myös Exuberan käytössä. Exubera-hoidon aikana ei saa tupakoida. Tupakointi on lopetettava vähintään 6 kuukautta ennen hoidon aloittamista. Jos potilas aloittaa tupa TABU
12 koinnin tai ryhtyy tupakoimaan uudelleen hoidon aikana, Exuberan käyttö on heti lopetettava suurentuneen hypoglykemiavaaran vuoksi ja siirryttävä käyttämään jotakin vaihtoehtoista hoitoa. Exubera ei saa käyttää, jos potilaalla on huonosti hallinnassa oleva, epävakaa tai vaikea astma tai vaikea (GOLD III tai IV) keuhkoahtaumatauti (COPD). Exuberaa ei saa käyttää raskauden aikana, koska kokemusta sen käytöstä odottavilla äideillä ei ole. Inhaloitava insuliini indusoi usein insuliinivastaaineita, joiden sikiölle aiheuttamaa riskiä ei tunneta. Jos potilas tulee Exubera-hoidon aikana raskaaksi, inhaloitava insuliini on vaihdettava ihon alle annettavaan insuliiniin, jolloin annosta voidaan joutua muuttamaan. Potilaalle on annettava perusteelliset ohjeet inhalaattorin käytöstä. Insuliinijauhe hengitetään sisään yhdellä hitaalla, tasaisella hengenvedolla inhalaattorin suukappaleen läpi. Tämän jälkeen hengitystä pidätetään 5 sekuntia ennen normaalia uloshengitystä. Inhalaatiotekniikan on oltava aina samanlainen lääkkeen optimaalisen ja yhdenmukaisen annostuksen takaamiseksi. Valmistetta ei saa altistaa kosteille olosuhteille (esim. höyryinen kylpyhuone). Jos inhalaattori altistuu käytön aikana vahingossa erittäin kosteille olosuhteille, inhalaattorin annostelema insuliiniannos voi pienentyä. Tällöin insuliininvapautin on vaihdettava uuteen ennen seuraavaa inhalaatiota. Varovaisuutta on noudatettava Exuberan käytössä, jos potilas painaa vähän, koska pienin Exuberan annos vastaa kolmea yksikköä (=1 mg) injektoitavaa lyhytvaikutteista ihmisinsuliinia. Potilaan keuhkofunktio on aina tutkittava ennen Exubera-hoidon aloittamista ja tutkimukset on toistettava ensimmäisten kuuden hoitokuukauden jälkeen. Jos FEV-1-arvo on pienentynyt alle 15 % lähtöarvosta kuuden kuukauden kuluttua, spirometria toistetaan, kun hoidon aloituksesta on kulunut yksi vuosi ja sen jälkeen vuosittain. Jos keuhkotoiminta on heikentynyt lähtötilanteesta % tai > 500 ml kuuden kuukauden kuluttua, spirometria toistetaan 3 kuukauden kuluttua. Jos potilaan FEV-1 on pienentynyt yli 20 % lähtötilanteesta toistetusti vähintään kahdessa perättäisessä tutkimuksessa 3 4 viikon välein, Exuberan käyttö on keskeytettävä. Jos potilaalle kehittyy Exubera-hoidon aikana hengenahdistus, mahdolliset sydän- ja keuhkoperäiset syyt on tutkittava. Jos potilaan keuhkofunktio heikkenee merkittävästi tai hänelle kehittyy keuhkoedeema, Exubera-hoito on keskeytettävä ja vaihdettava injektoitavaan insuliiniin. Joissakin harvinaisissa tapauksissa voi ilmetä bronkospasmeja. Niiden ilmaantuessa Exubera-hoito on keskeytettävä ja potilaan on hakeuduttava heti lääkäriin. Ennen hoidon uudelleen aloittamista riskit on arvioitava huolellisesti. Hoito voidaan aloittaa uudelleen vain sairaalaolosuhteissa. Exubera on insuliinin uusi hengitettävä valmiste. Sen insuliini on nopeavaikutteista, ihmisinsuliinin kanssa identtistä insuliinia, jonka verensokeritasoa alentava vaikutus alkaa minuutin kuluttua ja maksimivaikutus saavutetaan noin 2 tunnin kuluttua inhalaation jälkeen. Vaikutus kestää noin 6 tuntia. 1 mg hengitettävää insuliinia vastaa noin kolmea yksikköä ja 3 mg noin kahdeksaa yksikköä injektoitavaa nopeavaikutteista ihmisinsuliinia. Exuberan käyttöaiheet ovat aikuispotilaiden tyypin 2 diabetes mellitus, joka ei pysy riittävän hyvin hallinnassa oraalisilla diabeteslääkkeillä vaan vaatii insuliinihoitoa sekä tyypin 1 diabetes mellitus yhdessä injektoitavan pitkä- tai keskipitkävaikutteisen insuliinin kanssa. Exuberaa ei suositella alle 18-vuotiaille. Tyypin 1 diabeetikoilla Exubera ja pitkä- tai keskipitkävaikutteisen insuliinin yhdistelmähoito laski HbA1c:tä yhtä tehokkaasti kuin injektoitava insuliinihoito. Tyypin 2 diabeetikoilla, joilla diabetes ei ollut tasapainossa pelkästään suun kautta otettavilla lääkkeillä, Exubera yksin tai Exuberan ja oraalisten diabeteslääkkeiden yhdistelmä laski tehokkaammin HbA1c:tä kuin oraaliset sokeritautilääkkeet yksin. Exuberasta ei ollut lisähyötyä tyypin 2 diabeetikoilla, joilla verensokeritaso oli jo riittävän hyvin tasapainossa oraalisilla diabeteslääkkeillä. TABU
13 Tapani Vuola Ylilääkäri Lääketurvaosasto Lääkelaitos Haittavaikutuksista Pelihimo Parkinsonin taudin lääkkeestä? Puolessa välissä kuudettakymmentä oleva mies sairasti Parkinsonin tautia, joka oli diagnosoitu jo 90-luvun alussa. Neurologista oireilua hänellä oli ollut jo nuoruudessa. Sairaus pysyi kontrollissa pitkään levodopa/karbidopa +selegiliini-lääkityksellä, mutta 2002 alkuvuonna oireisto paheni, joten lääkitystä muutettiin ja siihen lisättiin pramipeksoli, jonka annos loppukeväästä oli tasolla 0,7 mg x 3. Annosta yritettiin vielä suurentaa taudin oireilun vuoksi, mutta pakkoliikkeiden takia se pienennettiin lähtötasolle. Muuna lääkityksenä oli levodopa/ben-seratsidi 100/25 neljäsosatabletti kahdesti päivässä ja depottabletti yöksi sekä selegiliini 10 mg x 1. Motorinen oireisto pysyi melko hyvin hallussa näillä lääkkeillä, mutta syksyllä 2002 mies, joka kuvasi itseään nuukaksi, oli ryhtynyt pelaamaan ja onnistui hävittämään lyhyessä ajassa melko suuret säästönsä. Pramipeksoli vaihdettiin ropiniroliin, jolloin pelihimo hävisi. Kirjallisuus tuntee noin 30 tapausta, joissa potilaalle on uutena oireena tullut pakonomainen pelihimo tai jossa aikaisempi oire on pahentunut. Sen prevalenssiksi pitkälle kehittyneessä Parkinsonin taudissa on ehdotettu jopa 5 %. Luku on espanjalaisesta aineistosta: 12 potilasta 250:stä Parkinsonin tautia sairastavasta täytti DSM- IV-tautiluokituksen kriteerit. Prevalenssiksi normaaliväestössä on ehdotettu 0,3 1,5 %. Yleensä oire on liittynyt dopaminergin/dopamiiniagonistin aloittamiseen tai jonkin aikaa kestäneeseen käyttöön, joskus viive on ollut pidempikin. Usein lääkkeenä on mainittu pramipeksoli tai ropiniroli. AERShaittavaikutustietokannassa tietojen haravointiin käytetty algoritmi löytää pelihimoa koskevan signaalin pramipeksolille, bromokriptiinille, karbidopa/levodopa-yhdistelmälle, ropinirolille, levodopalle yksinään ja pergolidille, mutta ei millekään dopamiiniantagonistille. Tämäkin vahvistaa ajatusta, että dopamiini ja siis sitä stimuloivat lääkkeet myös ryhmänä voisivat tällaisen haitan aiheuttaa. Useimmiten potilaat ovat kuvanneet oireen tulevan esiin on -vaiheen aikana. On myös ehdotettu, että oire voisi tulla näistä lääkkeistä riippumatta, sillä muutamalla potilaalla oireisto tuli stabiilin lääkityksen aikana, eikä dopaminergisen lääkityksen vähentäminen johtanut oireen poistumiseen. Tämä on mielenkiintoista mutta joskin ristiriitaista; Parkinsonin taudin psykiatriset oireet viittaavat pikemmin dopamiinin suhteelliseen puutteeseen kuin dopamiinin ylimäärään mielihyväjärjestelmässä (masennus, anhedonia, apatia, ahdistus). Haittavaikutuksina on kuvattu myös hyperseksuaalisuutta, hypomaniaa ja pakko-oireita joista kahteen viimeksi mainittuun pelihimo on yhdistetty. Oire on kuitenkin kuvattu ilman selvää maniaa tai hypomaniaa. Parkinsonin tautia sairastavista potilaista noin %:lle kehittyy dementia ja myös persoonallisuusmuutokset ja psykoosit ovat mahdollisia, joten monenlainen outo käytös toki on mahdollista. Jotta asia olisi monimutkainen, onkin Parkinsonin taudin aikainen pelihimo liitetty potilaiden alkoholin väärinkäyttöön, (parkinson) lääkeriippuvuuten, sairaalloiseen mustasukkaisuuteen ja myös masennukseen ja ahdistukseen. Niin ikään on esitetty, että pakonomainen pelinhimo voisi olla yritys kompensoida aivojen palkkiojärjestelmän hypodopaminergistä tilaa: pelaaminen olisi siis ulkoinen itsehoito sisäisen järjestelmän puutteeseen. Pelihimo on mainittu pramipeksolin valmisteyhteenvedossa, joten lääkevalvontaviranomaisen kannalta asia ei tässä nimenomaisessa tapauksessa johda lisätoimenpiteisiin. Ensisijainen hoito lienee lääkeannoksen pienentäminen tai lääkkeen vaihto, mutta neuvontaa ja terapiaakin on ehdotettu. Potilaan omaisten informointi on varmasti paikallaan. Yhden tapausselostuksen mukaan oiretta on hoidettu onnistuneesti mutta ei ilman haittavaikutuksia risperidonillakin, joka onkin tehokas dopamiiniantagonisti. Kirjallisuutta Aarsland D, Alves G, Larsen J. Disorders of motivation, sexual conduct, and sleep in Parkinson s disease. Adv Neurol 2005;96: Avanzi M, Uber E, Bonfa F. Pathological gambling in two patients on dopamine replacement therapy for Parkinson s disease. Neurol Sci 2004;25: Dodd M, Klos K, Bover J, Geda, Y, Josephs K, Ahlskog J. Pathological gambling caused by drugs used to treat Parkinson disease. Arch Neurol 2005;62: Driver-Dunclay E, Samanta J, Stacy M. Pathological gambling associated with dopamine agonist therapy in Parkinson s disease. Neurology 2003;61: Gschwandtner U, Aston J, Renaud S, Fuhr P. Pathological gambling in patient with Parkinson s disease. Clin Neuropharmacol 2001;24: Kurlan R. Disabling repetitive behaviors in Parkinson s disease. Mov Disord 2004;19: Molina JA, Sainz-Artiga MJ, Fraile A, Jimenez-Jimenez FJ, Villanueva C, Orti-Pareja M, Bermejo F. Pathological gambling in Parkinson s disease: a behavioral manifestation of pharmacological treatment?. Mov Disord 2000;15: Montastruc JL, Schmitt L, Bagheri H. [Pathological gambling behaviour in a patient with Parkinson s disease treated with levdopa and bromcriptine]. Rev Neurol (Paris) 2003;159: Seedat S, Kesler S, Niehaus D, Stein D. Pathological gambling behaviour: emergence secondary to treatment of Parkinson s disease with dopanminergic agent. Depress Anxiety 2000;11: Szarfman A, Murali Doraiswamy P, Tonning J, Levine J. Association between pathologic gambling and parkinsonian therapy as detected in the Food and Drug Administration Adverse Even Database. Arch Neurol 2006;63: TABU
14 Terhi Helmiö Tutkijatohtori, TkT Lääkehuollon yleinen suunnittelu Lääkelaitos Lääkekäyttö Astma ja muut obstruktiiviset keuhkosairaudet lääkkeiden käyttö Suomessa vuonna 2004 Astmaa sairastaa noin 5 6 % suomalaisista (1, 2). Se on yleistynyt viimeisen parinkymmenen vuoden aikana jatkuvasti (3). Noin suomalaisen arvellaan sairastavan keuhkoahtaumatautia (4). Vuonna 2004 erityiskorvausoikeus kroonisen keuhkoastman ja sitä muistuttavien kroonisten obstruktiivisten keuhkosairauksien lääkkeisiin oli henkilöllä eli noin 4 prosentilla suomalaisista. Yleisimmistä näiden sairauksien lääkkeistä sai korvauksia henkilöä (5). Kelan luokituksen mukaan kroonisen keuhkoastman ja sitä muistuttavien kroonisten obstruktiivisten keuhkosairauksien ryhmään kuuluvat astma, krooninen obstruktiivinen keuhkoputken tulehdus ja/tai keuhkojen laajentuma, keuhkojen kystinen fibroosi, krooninen tarkemmin määrittelemätön ilmateiden ahtauma vaikeissa muodoissaan ja lasten bronkopulmonaalinen dysplasia. Astma jaetaan sen vaikeuden ja hoidon tarpeen perusteella neljään luokkaan: ajoittainen, lievä, keskivaikea ja vaikea (6-8). Merkittävä osa astmasta on lievää eikä tarvitse päivittäistä lääkehoitoa. Vuoden 2004 astmabarometrissa noin 48 % astmalääkkeiden käyttäjistä luokiteltiin vaikeusasteeltaan lievimpään luokkaan (9). Kelan erityiskorvauskriteerien mukaan keuhkoastmaa on pidettävä vaikeana ja pitkäaikaisena sairautena silloin, kun säännöllinen lääkitys on kestänyt vähintään puoli vuotta ja jatkuu edelleen. Koska astmaan saattaa kuulua alkuvaiheen tehokkaan lääkehoidon jälkeen oireettomia vaiheita, on lääkityksen tarve arvioitava uudelleen aika ajoin. Vuonna 2001 yli puolet korvattavia astmalääkkeitä käyttäneistä sai erityiskorvauksen säännöllisen hoidon takia (2). Ajoittainen tai lievä astma ei siis välttämättä täytä erityiskorvausoikeuden edellytyksiä, ainakaan pysyvästi. GINAn (The Global Initiative For Asthma) luokituksen mukaan myös lievä tai keskivaikea astma voi kuitenkin olla pitkäaikainen (6). Keuhkoahtaumatauti voidaan vastaavasti jakaa vaikeusasteen mukaan kolmeen luokkaan: lievään (75 %), kohtalaiseen (lääkärin hoitoa vaativaan, 20 %) ja vaikeaan (vuosittain sairaalahoitoa vaativaan, 5 %) (4). Keuhkoahtaumataudin ja muiden obstruktiivisten keuhkosairauksien lääkehoitoon voi saada erityiskorvausoikeuden samoin periaattein kuin astman lääkehoitoon. Astman hoitosuosituksista Useiden kotimaisten ja ulkomaalaisten hoitosuositusten perusteella astman tärkein ensilinjan lääke on hengitettävä glukokortikoidi, jatkossa lyhyesti steroidi tai kortikosteroidi (3, 8-12). Vertailujen perusteella kortikosteroidit ovat tehokkaampia tulehduksen estäjiä kuin uudemmat, erityisesti astmaan kehitetyt lääkkeet, kuten leukotrieeninsalpaajat, teofylliini tai kromonit (mm ). Joidenkin potilaiden hoidossa steroidi voidaan lievässä astmassa korvata leukotrieeninsalpaajalla tai muulla tulehdusta hillitsevällä lääkkeellä (15). Inhaloitavan steroidin rinnalle suositellaan tarvittaessa otettavaksi lyhytvaikutteista beeta-2-agonistia (10). Sen käyttötarvetta voidaan jossain määrin pitää indikaattorina tulehdusta hillitsevän lääkityksen riittämättömyydestä (8). Jatkuviin keskivaikeisiin ja vaikeisiin oireisiin sekä pahenemisvaiheisiin suositellaan kortikosteroidin rinnalle pitkävaikutteista beeta-2-agonistia sekä teofylliiniä, leukotrieeninsalpaajaa tai oraalista prednisolonia (3, 10). Eräät tutkimukset ovat puoltaneet kortikosteroidin ja pitkävaikutteisen beeta-2-agonistin yhdistelmähoitoa (mm. 16). Joissakin tutkimuksissa pitkävaikutteisen beeta-2-agonistin on todettu olevan lisähoitona leukotrieeninsalpaajaa tehokkaampi silloin, kun kortikosteroidihoito ei yksin riitä (17). FDA Yhdysvalloissa on suositellut, että pitkävaikutteisia beeta-2-agonisteja pitäisi määrätä ainoastaan niille potilaille, joille ei ole saatu toivottavaa vastetta muilla astmaa hillitsevillä lääkkeillä, kuten pienellä tai keskisuurella annoksella kortikosteroidia (18). Myös Rohto-keskus on arvioinut, että pitkävaikutteiset beeta-2-agonistit ai- TABU
15 heuttavat toleranssia beeta-2-agonistien keuhkoputkia avaavalle vaikutukselle, eikä niitä siksi pidä ottaa käyttöön astman varhaisessa vaiheessa (9). Vaikka pitkävaikutteisten beeta-2-agonistien käyttöä on kritisoitu niiden kalleuden tähden, voi kustannusvaikuttavuus olla hyvä joissakin tapauksissa. Joidenkin tutkimusten perusteella formoterolihoitoa pidetään kustannusvaikuttavuudeltaan parempana kuin salmeterolihoitoa (19, 20). Vuonna 2000 kansallisia hoitosuosituksia noudatettiin melko hyvin, ainakin hoidon jatkuvuuden ja kortikosteroidin yleisen käytön perusteella (21). Aikuisilla astmapotilailla oli kuitenkin käytössään useita lääkkeitä, keskimäärin kaikkiaan 4,5 reseptilääkettä, joista noin 2,4 oli astmalääkkeitä (22). Miesten keskimääräiset vuotuiset astman lääkekustannukset olivat 516 euroa ja naisten 529 euroa vuonna 2004 (5). Tutkimuksen tavoitteet ja menetelmät Tavoitteena oli selvittää, mitä reseptilääkkeitä käytettiin kroonisen keuhkoastman ja sitä muistuttavien kroonisten obstruktiivisten keuhkosairauksien (Kelan luokitus 203) hoidossa, sekä miten lääkkeiden käyttö ja lääkekustannukset jakautuivat alueittain ja sosioekonomisesti vuonna Lääkehoitoja tarkasteltiin myös hoitosuositusten pohjalta (3, 10, 23). Maaliskuussa 2006 julkaistiin uusi Käypä hoito -suositus (7), mutta tässä aineistossa lääkehoitoja on verrattu ensisijaisesti vuonna 2004 voimassa olleisiin hoitosuosituksiin. Tutkimuksen tavoitteena oli siis kuvata, miten astmalääkkeiden käyttö jakautui Suomessa tulotason, koulutustason, iän, sukupuolen, äidinkielen ja työllisyyden suhteen. Tutkimus toteutettiin rekisteritutkimuksena Kelan ja Tilastokeskuksen aineistoilla. Aineiston poiminta ja tutkimusmetodologia on esitetty pääpiirteittäin aikaisemmassa TABU-artikkelissa (24). Yhdistelmävalmisteella tarkoitetaan tässä artikkelissa valmistetta, joka sisältää hengitettävää steroidia ja pitkävaikutteista beeta-2-agonistia tai hengitettävää antikolinergia ja lyhytvaikutteista beeta-2-agonistia (ATCryhmä R03AK). Taulukko 1. Kooste aineistosta suhteessa koko väestöön Muuttuja % väestöstä % aineistosta Sukupuoli mies 48,9 41,8 nainen 51,1 58,3 Kieli suomi 92,0 94,6 ruotsi 5,6 4,9 muu 2,4 0,5 Koulutus ei/ei tiedossa/perustutkinto 38,1 56,6 toisen asteen 37,2 26,9 alin korkea-aste 12,0 9,2 korkeakoulututkinto 12,6 7,4 Asuinkunnan koko alle as. 39,5 43, as. 22,5 22,4 vähintään as. 38,0 33,9 Lääkkeiden käyttö n Aineisto koostui henkilöstä, eli 55 % niistä, jotka saivat erityiskorvausta astmalääkkeistään vuonna Naisia tutkimusaineistossa oli 58 %. Aineiston perusteella astman ja muiden obstruktiivisten keuhkosairauksien esiintyvyys oli jonkin verran suurempi naisilla, vanhemmilla, suomenkielisillä ja pienemmissä kunnissa asuvilla kuin miehillä, nuoremmilla, muunkielisillä ja isommissa kunnissa asuvilla (taulukko 1, kuva 1). Aineiston henkilöillä oli käytössään vuoden 2004 aikana yhdestä yhteentoista eri astmalääkettä, keskimäärin 2,3 lääkettä (taulukko 2), mikä vastaa hyvin aiemmin esitettyjä tutkimustuloksia (21). Taulukossa 3 on esitetty kymmenen yleisintä lääkitystä, mitkä kattavat 67 % aineistosta. Vajaat henkilöä (20 % aineistosta) käytti hengitettävää steroidia yhdessä lyhytvaikutteisen beeta-2-agonistin kanssa. Tämä oli yleisin lääkitys myös jokaisessa ikäryhmässä. Lisäksi pelkkää inhaloitavaa steroidia, pelkkää yhdistelmävalmistetta tai yhdistelmävalmistetta yhdessä lyhytvaikutteisen beeta-2-agonistin kanssa käytti kutakin noin henkilöä (n. 10 % aineistosta). Näissäkin ikäryhmittäiset jakaumat olivat melko tasaisia. Suku ikä miehet naiset miehet% naiset% % väestöstä Kuva 1. Aineiston ikäjakauma sukupuolittain ja prosenttiosuus väestön vastaavasta ikäryhmästä vuonna TABU
16 Taulukko 2. Kooste aineiston lääkekustannuksista vuonna 2004 (n = ) keskiarvo mediaani summa (milj.) Astmalääkkeet kustannukset, euroa/hlö/v ,1 korvaukset, euroa/hlö/v ,3 lukumäärä/hlö/v 2,3 2 0,21 kustannukset, euroa/lääke/hlö/v ,1 korvaukset, euroa/lääke/hlö/v ,3 Astmaa sairastavien henkilöiden kaikki lääkkeet kustannukset, euroa/hlö/v ,7 korvaukset, euroa/hlö/v ,6 puolten tai kieliryhmien väliltä ei myöskään löytynyt eroja hoitokäytännöissä. Enemmistö lääkityksistä vastasi hyvin hoitosuosituksia (3, 10). Viidenneksi yleisin lääkitys oli kuitenkin pelkkä lyhyt- tai pitkävaikutteinen beeta-2-agonisti ilman mitään tulehdusta hillitsevää lääkitystä koko vuoden aikana. Näin hoidettiin noin potilasta (4 %) (taulukko 3). Hoito ei vastaa nykyistä suositusta paitsi mahdollisesti ajoittaiseen tai lievään astmaan, jossa henkilöllä on satunnaisesti käytössään kuuriluonteinen steroidi, tai satunnaisesti oireilevaan keuhkoahtaumatautiin. Tällöin lääkehoidon erityiskorvausoikeudelle ei ole perusteita, koska hoitosuosituksen mukaan potilaan, jolla on krooninen keskivaikea tai vaikea astma, tulisi käyttää jatkuvasti hengitettävää steroidia. Samoin jatkuvasti oireilevaan keuhkoahtaumatautiin tulisi käyttää jatkuvaa antikolinergilääkitystä tai vastaavaa (23). Näillä henkilöllä oli kuitenkin ollut astman erityiskorvausoikeus noin 5 6 vuotta kauemmin kuin neljää yleisintä lääkitystä käyttäneillä henkilöillä keskimäärin. Tulehdusta hillitsevistä lääkityksistä yleisimmät olivat pelkkä inhaloitava steroidi (38 % aineiston henkilöistä), pelkkä yhdistelmävalmiste (21 %), inhaloitava steroidi yhdessä yhdistelmävalmisteen kanssa (6 %) ja oraalinen steroidi yhdessä yhdistelmävalmisteen kanssa (5 %) (taulukko 4). Lähes henkilöllä (5 % aineistosta) ei ollut käytössään steroidia, leukotrieeninsalpaajaa eikä teofylliiniä. Inhaloitavaa steroidia käytti vuoden aikana kaikkiaan noin henkilöä, joista 26 % käytti beklometasonia, 36 % budesonidia ja 34 % flutikasonia. Runsas 3 % käytti useaa näistä, mikä saattaa selittyä tutkimusvuoden aikana vaihdetulla lääkityksellä. Avaavista lääkityksistä yleisimmät olivat pelkkä lyhytvaikutteinen beeta- 2-agonisti (30 % aineistosta), lyhytvaikutteinen beeta-2-agonisti yhdessä salmeteroliyhdistelmävalmisteen kanssa (14 %) ja pelkkä salmeteroliyhdistelmävalmiste (9 %) (taulukko 5). Noin henkilöllä (16 % aineistosta) ei ollut käytössään mitään beeta-2-agonistia tai yhdistelmävalmistetta. Lääkekustannukset Henkilöiden vuotuiset astmalääkekustannukset olivat keskimäärin 533 euroa (miehet 529 euroa ja mediaani 368 euroa, naiset 536 euroa ja mediaani 374 euroa, ei tilastollisesti merkitsevää eroa; taulukko 2). Kallein lääkehoito oli niillä potilailla, jotka käyttivät yhdistelmävalmisteita ja/tai pitkävaikutteisia beeta-2-agonisteja (taulukko 3). Astmalääkekustannukset olivat merkittävästi pienemmät (keskiarvo 386 euroa) hengitettävän steroidin käyttäjillä kuin pelkkää oraalista (890 euroa) tai sekä hengitettävää että oraalista (823 euroa) steroidia käyttävillä henkilöillä. Tämä johtunee siitä, että lievemmissä tautimuodoissa pelkkä inhaloitava steroidi on yleisimmin käytetty, ja lääkkeitä tarvitaan vähemmän ja harvemmin. Inhaloitavan steroidin käyttäjistä beklometasonin käyttäjien keskimääräiset vuosittaiset lääkekustannukset olivat noin 350 euroa henkilö kohti, budesonidin käyttäjien 454 euroa ja flutikasonin käyttäjien 522 euroa. Leukotrieeninsalpaajan ja/tai teofylliinin käyttö kortikosteroidin rinnalla lisäsi lääkekustannuksia (taulukko 4). ATC-ryhmittäin tarkasteltuna lääkevalikoimissa ei ollut merkittäviä eroja pääasiallisen toiminnan suhteen. Eläkeläisten astmalääkkeet (636 eu- Taulukko 3. Kymmenen yleisintä astmalääkitystä Lääkitys n keskim. kust. euroa/hlö/v Lyhytvaikutteiset beeta-2-agonistit (R03AC02-04) + inhaloitavat steroidit (R03BA) Inhaloitavat steroidit (R03BA) Yhdistelmävalmisteet (R03AK) Lyhytvaikutteiset beeta-2-agonistit (R03AC02-04) + yhdistelmävalmisteet (R03AK) Lyhytvaikutteiset beeta-2-agonistit (R03AC02-04) Pitkävaikutteiset beeta-2-agonistit (R03AC12-13) + inhaloitavat steroidit (R03BA) Lyhytvaikutteiset beeta-2-agonistit (R03AC02-04) + yhdistelmävalmisteet (R03AK) + inhaloitavat steroidit (R03BA) Systeemiset steroidit (H02AB) + lyhytvaikutteiset beeta-2-agonistit (R03AC02-04) + yhdistelmävalmisteet (R03AK) Systeemiset steroidit (H02AB) + lyhytvaikutteiset beeta-2-agonistit (R03AC02-04) + inhaloitavat steroidit (R03BA) Yhdistelmävalmisteet (R03AK) + inhaloitavat steroidit (R03BA) TABU
17 Taulukko 4. Tulehdusta hillitsevän lääkityksen käytön vaikutus lääkekustannuksiin Tulehdusta hillitsevä lääkitys n % keskim. kust. euroa/hlö/v Ei tulehdusta hillitsevää lääkitystä Hengitettävä ja/tai oraalinen kortikosteroidi Hengitettävä ja/tai oraalinen kortikosteroidi + leukotrieeninsalpaaja Hengitettävä ja/tai oraalinen kortikosteroidi + teofylliini Hengitettävä ja/tai oraalinen kortikosteroidi + teofylliini + leukotrieeninsalpaaja Leukotrieeninsalpaaja Teofylliini Teofylliini + leukotrieeninsalpaaja roa/vuosi) olivat keskimäärin kalliimpia ja lasten (262 e/v), opiskelijoiden (384 e/v) ja armeijassa/siviilipalvelussa olevien (297 e/v) keskimäärin halvempia kuin työssäkäyvien (483 e/v) ja työttömien (510 e/v) astmalääkkeet. Koulutus- ja tulotasojen välisiä lääkitys- tai kustannuseroja ei löytynyt. Asuinkunnan koon suhteen ei myöskään löytynyt merkittäviä eroja lääkityksissä. Pelkästään kortikosteroidia tulehdusta hillitsevänä lääkkeenä käyttävät henkilöt olivat keskimäärin alle 50- vuotiaita, kun taas teofylliiniä (yksin tai yhdessä muiden tulehduslääkkeiden kanssa) käyttävät olivat keskimäärin yli 60-vuotiaita. Oraalisen kortikosteroidin ja/tai leukotrieeninsalpaajan käyttäjien keskimääräinen ikä oli näiden välillä. Pitkävaikutteisten beeta-2- agonistien ja yhdistelmävalmisteiden käyttö Lähes henkilöllä (52 % aineistosta) oli käytössään salmeterolia ja/tai formoterolia ja/tai niitä sisältävää yhdistelmävalmistetta. Tämä on selvästi enemmän kuin Ikäheimon ym. aineistossa vuodelta 2000 (22), jolloin pitkävaikutteisia beeta-2-agonisteja tai niitä sisältäviä yhdistelmävalmisteita käytti noin 30 % tutkituista astmapotilaista. Salmeterolia ja/tai sitä sisältävää yhdistelmävalmistetta käytti lähes kaksi kertaa useampi aineiston henkilö kuin formoterolia ja/tai sitä sisältävää yhdistelmävalmistetta. Molempia pitkävaikutteisia beeta-2-agonisteja oli käytössä runsaalla prosentilla aineiston henkilöistä (taulukko 5). Noin puolet pelkkää yhdistelmävalmistetta käyttävistä henkilöistä käytti salmeteroli-, ja kolmannes formoteroliyhdistelmävalmistetta. Lopuilla oli käytössään lyhytvaikutteista beeta-2-agonistia sisältävä antikolinergiyhdistelmävalmiste tai useita eri valmisteita vuoden aikana. Vuotuiset astmalääkekustannukset olivat huomattavasti suuremmat niillä, jotka käyttivät salmeterolia ja/tai sitä sisältävää yhdistelmävalmistetta (836 euroa) tai formoterolia ja/tai sitä sisältävää yhdistelmävalmistetta (686 euroa) tai molempia (1 111 euroa) kuin niillä henkilöillä, jotka käyttivät lyhytvaikutteista beeta-2-agonistia tai sitä sisältävää antikolinergiyhdistelmävalmistetta (277 euroa) tai niillä, jotka eivät käyttäneet mitään avaavaa lääkettä (210 euroa) (taulukko 4). Erot olivat merkitseviä (p < 0,01) Taulukko 5. Beeta-2-agonistin vaikutus lääkekustannuksiin Avaava lääkitys n % keskim. kust. euroa/hlö/v Ei beeta-2-agonistia käytössä Vain lyhytvaikutteinen beeta-2-agonisti ja/tai lyhytvaikutteinen antikolinergiyhdistelmävalmiste Salmeteroli ja/tai salmeterolin yhdistelmävalmiste (62 % myös lyhytvaik. beeta-2-agonisti) salmeteroli yhdistelmävalmiste molemmat Formoteroli ja/tai formoterolin yhdistelmävalmiste (49 % myös lyhytvaik. beeta-2-agonisti) formoteroli yhdistelmävalmiste molemmat Sekä salmeteroli- että formoterolivalmiste (69 % myös lyhytvaik. beeta-2-agonisti) TABU
18 kaikkien näiden ryhmien välillä. Niillä salmeterolia ja/tai sitä sisältävää yhdistelmävalmistetta käyttävillä, joilla oli käytössä myös lyhytvaikutteisia beeta-2-agonisteja tai niitä sisältäviä antikolinergiyhdistelmävalmisteita, kustannukset olivat keskimäärin 932 euroa, kun taas ilman lyhytvaikutteisia beeta-2-agonisteja kustannukset olivat 680 euroa. Vastaavat kustannukset formoterolia ja/tai sitä sisältävää yhdistelmävalmistetta käyttävien osalta olivat 800 euroa ja 576 euroa. Kuvissa 2 ja 3 on esitetty yhdistelmävalmisteiden (R03AK06 ja -07) käyttö sairaanhoitopiireittäin vuonna Koko maassa salmeteroliyhdistelmävalmisteita käytti 28 % aineiston henkilöistä ja formoteroliyhdistelmävalmisteita 15 %. Alueittain tarkasteltuna salmeteroliyhdistelmävalmisteiden käyttö oli selkeästi yleisempää kaikissa muissa sairaanhoitopiireissä paitsi Ahvenanmaalla, jossa formoteroliyhdistelmävalmisteita käytti 30 % potilaista ja salmeteroliyhdistelmävalmisteita vain 1 %. Salmeterolia (R03AC12) käytti koko maassa suunnilleen yhtä moni aineiston henkilö kuin formoterolia (R03AC13, n. 3 %). Alueelliset erot olivat kuitenkin tässäkin suuria. Helsingin ja Uudenmaan, Varsinais-Suomen ja Kanta-Hämeen sairaanhoitopiireissä formoterolia ja salmeterolia käytti alle 1 %, kun taas Länsi-Pohjan ja Lapin sairaanhoitopiireissä yli 10 % ja Ahvenanmaalla jopa yli neljännes aineiston henkilöistä. Alueellisesti salmeterolin ja formoterolin käyttö oli melko samankaltaista, mutta Länsi- Pohjassa salmeterolia käytettiin suhteessa enemmän ja Ahvenanmaalla suhteessa vähemmän kuin formoterolia. Pelkästään lyhytvaikutteisia beeta- 2-agonisteja (R03AC02 04)käyttäviä oli suhteellisesti eniten Ahvenanmaan, Etelä-Pohjanmaan ja Lapin sairaanhoitopiireissä (yli 35 % henkilöistä) ja vähiten Päijät-Hämeen ja Vaasan sairaanhoitopiireissä (alle 25 %). Kuva 2. Salmeteroliyhdistelmävalmisteiden (R03AK06) käyttö alueittain 2004 Pohdintaa Astman hoito vastasi pääosiltaan hoitosuosituksia. Vaikka astman hoito enimmäkseen vaikuttaa järkevältä, on havaittavissa sekä ali- että ylilääkitystä. Voidaan pohtia, onko ainoastaan lyhytvaikutteisen beeta-2-agonistin käyttö ilman tulehduslääkettä asianmukainen hoito niillä henkilöillä, joilla on pitkäaikainen astma ja erityiskorvausoikeus lääkkeisiin. Hengitettävän steroidin ja steroidia sisältävän yhdistelmävalmisteen samanaikainen käyttö lienee hoitosuositusten perusteella ja farmakologisesti perusteeton. Pitkävaikutteista beeta-2-agonistia tai sen yhdistelmävalmistetta käytettiin huomattavasti yleisemmin vuonna 2004 kuin vuonna 2000, ja yhdistelmävalmisteita oli käytössä joskus jopa erillisen inhaloitavan steroidin tai pitkävaikutteisen beeta-2-agonistin ohella. Sekä hoidon rationaalisuuden että yhteiskunnan kustannusten kannalta on toivottavaa, että tulevat hoitosuositukset täsmentävät pitkävaikutteisen beeta-2-agonistin ja sen yhdistelmävalmisteen käyttöä (9, 18). Aineiston henkilöillä oli käytössään keskimäärin 2,3 lääkettä, jotka maksoivat 533 euroa vuodessa. Kaikkien henkilön yhteenlasketut vuotuiset astmalääkekustannukset olivat noin 49 miljoonaa euroa, mistä maksettiin lääkekorvauksia runsaat 35 miljoonaa euroa. Todellinen korvausprosentti oli siis noin 72. Suurimmat lääkekustannukset olivat niillä henkilöillä, jotka käyttivät pitkävaikutteista beeta-2-agonistia ja/tai sen yhdistelmävalmistetta. Astman lääkehoidossa ei ollut merkitseviä eroja iän, sukupuolen, koulutus- tai tulotason, työllisyyden eikä asuinkunnan koon suhteen. Pitkävaikutteisten beeta-2-agonistien ja niitä sisältävien yhdistelmävalmisteiden käytössä sen sijaan oli suuria alueellisia eroja. Kiitokset Kiitokset Kelalle ja Tilastokeskukselle tutkimusaineistoista ja Tilastokeskukselle aineistojen yhdistämisestä. Erityisesti kiitokset dosentti Veijo Saanolle arvokkaista kommenteista käsikirjoitukseen. TABU
19 Kuva 3. Formoteroliyhdistelmävalmisteiden (R03AK07) käyttö alueittain 2004 Kirjallisuus (1) Hengitysliitto Heli ry. Astma. Hengitysliitto Heli ry:n opas. 12 s. at/astma%202005%20-esite%20kevyt.pdf (2) Allergia- ja astmaliitto. Astma. 16 s. 00_ASTMA_OPAS.pdf (3) Haahtela, T. (vast.). Suomen Keuhkolääkäriyhdistys ry., Suomen Lastenlääkäriyhdistys, Astman diagnostiikka ja hoito. Käypä Hoito -suositus. Duodecim 2000;116: (4) STM. Krooninen keuhkoputkitulehdus ja keuhkoahtaumatauti. Valtakunnallinen ehkäisy- ja hoito-ohjelma STM:n Julkaisuja 1998:4. (5) Lääkelaitos & Kela, Suomen lääketilasto Helsinki. (6) GINA (Global Initiative for Asthma). Pocket guide for asthma management and prevention. A pocket guide for phycisians and nurses. Updated (7) Haahtela, T. (vast.). Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Keuhkolääkäriyhdistys ry:n, Suomen Lastenlääkäriyhdistys ry:n ja Suomen Kliinisen Fysiologian Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Astma. Käypä Hoito -suositus. Päivitetty (8) Story R.E., Tripathi A. Asthma: principles of treatment. Allergy Asthma Proc Jul-Aug;25(4 Suppl 1):S26-8. (9) Klaukka, T., Helin-Salmivaara, A., Huupponen, R., Idänpään-Heikkilä, J.E. (toim.), Astmalääkityksen aloitus hypätäänkö monoterapian yli? Suom Lääkäril 2005;6:1042. (10) Haahtela, T., Stenius-Aarniala, B. Astmalääkkeet. Hoidon periatteet. Kapseli 31. Lääkelaitos ja Kela (11) Kankaanranta, H., Moilanen, E. Astman hoidossa käytettävien lääkkeiden farmakologia. Suom Lääkäril 2005;6: (12) Gupta, R., Jindal, D.P., Kumar, G. Corticosteroids: the mainstay in asthma therapy. Bioorg Med Chem 2004;12: (13) Chu, E.K., Drazen, J.M. Asthma. One hundred years of treatment. Centennial Review. Am J Respir Crit Care Med 2005;171: (14) Abramowicz, M. (toim.). Drugs for Asthma. Treatment Guidelines from The Medical Letter. A Nonprofit Publication, The Medical Letter 2005;3(33): (15) Vasankari, T., Liippo, K., Lievän astman lääkehoito. Suom Lääkäril 2005;60: (16) Johnson, M. Interactions between Corticosteroids and beta2-agonists in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1: (17) Kankaanranta, H., Lahdensuo, A., Moilanen, E., Barnes, P.J. Add-on therapy options in asthma not adequately controlled by inhaled corticosteroids: a comprehensive review. Respir Res 2004;5. (18) FDA Public Health Advisory. Serevent Diskus (salmeterol xinafoate inhalation powder), Advair Diskus (fluticasone propionate & salmeterol inhalation powder), Foradil Aerolizer (formoterol fumarate inhalation powder). FDA Alert for Healthcare Professionals. (19) Jönsson, B., Berggren, F., Svensson, K., Byrne, P.O.M. An economic evaluation of combination treatment with budesonide and formoterol in patients with mild-to-moderate persistent asthma. Respir Med 2004;98: (20) Lindgren, B., Sears, M.R., Campbell, M., Villasante, C., Huang, S., Lindh, A., Petermann, W., Svensson, K., Berggren, F., Pauwels, R.A., on the behalf of the relief study investigators, Cost-effectiveness of formoterol and salbutamol as asthma reliever medication in Sweden and in Spain. Int J Clin Pract 2005;29: (21) Ikäheimo, P., Tuuponen, T., Hartikainen, S., Kiuttu, J., Klaukka, T. Achievements and shortcomings of Finnish Asthma Care. Scand J Public Health 2004;32: (22) Ikäheimo, P., Hartikainen, S., Tuuponen, T., Kiuttu, J., Klaukka, T. Aikuisastmaatikon lääkemäärä on suuri. Suom Lääkäril 2005;60: (23) Kinnula, V., Tukiainen, P., Keistinen, T., Vilkka, V. Keuhkoahtaumatauti. Käypä Hoito -suositus. Päivitetty (24) Helmiö, T. Lasten diabeteslääkkeiden käyttö vuonna TABU 2006 (14);1: TABU
20 Tinna Voipio Tutkija Lääkekäyttö Pirkko Paakkari Ylilääkäri Lääketurvaosasto Lääkelaitos Olisiko syytä pohtia pitkävaikutteisten beeta-2-agonistien jatkuvaa käyttöä? Käypä hoito -ohjeiden mukaan alkavan ja lievän astman lääkehoito tulee kohdistaa ensisijaisesti keuhkoputkien limakalvon astmaattiseen tulehdukseen. Ajoittaisiin oireisiin suositetaan inhaloitavan steroidin tai leukotrieenisalpaajan käyttöä esimerkiksi kuukauden kuureina; lieviin jatkuviin oireisiin voidaan tarvita jatkuvaa hoitoa, mutta annos voi vaihdella. Lyhytvaikutteista beeta-2-agonistia käytetään tarvittaessa. Vasta keskivaikeiden jatkuvien oireiden hoitoon suositellaan inhaloitavan steroidin ja pitkävaikutteisen beeta-2-agonistin säännöllistä käyttöä. Anti-inflammatorisen hoidon tehostamiseksi hoitoon voidaan lisätä leukotrieenisalpaaja tai iltaisin otettava teofylliini. Nopeavaikutteista beeta-2-agonistia käytetään vain tarvittaessa. Erittäin vaikeiden jatkuvien oireiden hoidossa käytetään prednisolonia tabletteina. Beeta-2-agonistien säännölliseen käyttöön liittyy toleranssi-ilmiö. Juuri julkaistun meta-analyysin mukaan pitkävaikutteisten beeta-2-agonistien säännöllinen käyttö lisäsi vaikeiden astmakohtausten ja kuolleisuuden vaaraa. Tulos perustuu 19 tutkimuksen ja potilaan aineistoon (1). Yhdysvalloissa lisättiin jo syksyllä 2005 SMART-tutkimuksen (2) tulosten jälkeen pitkävaikutteisten beeta- 2 agonistien pakkausselosteisiin varoitus mahdollisesta riskien lisääntymisestä. Euroopan lääkevirastossa EMEAssa keskustellaan parhaillaan valmisteyhteenvetotekstien muutosten sanamuodoista. DDD/1 000 as/vrk Pitkävaikutteisetbeeta-2-reseptoriagonistit(R03AC 12,R03AC 13) Lyhytvaikutteisetbeeta-2-reseptoriagonistit(R03AC 02,R03AC 03,R03AC 04) Glukokortikoidit(R03BA) Yhdistelmävalmisteet(R03AK) Kuva 1. Inhaloitavien astmalääkkeiden kulutus vuosina TABU
LIITE II VALMISTEYHTEENVETO
LIITE II VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Prandin 0,5 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen tabletti sisältää: repaglinidi 0,5 mg Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI EXUBERA 1 mg inhalaatiojauhe, annosteltu 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kerta-annoslevy sisältää 1 mg ihmisinsuliinia. Kolmen 1 mg:n kerta-annoslevyn
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NovoNorm 0,5 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen tabletti sisältää: repaglinidi 0,5 mg 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti -tabletit ovat