Source: https://pharmacafennica.fi/spc/2197102
Timestamp: 2020-07-15 18:08:56+00:00
Document Index: 9625012

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

HARVONI tabletti, kalvopäällysteinen 90/400 mg - Pharmaca Fennica
Harvoni on tarkoitettu kroonisen hepatiitti C -infektion (CHC) hoitoon aikuisilla ja 12 − < 18‑vuotiailla nuorilla (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).
Hepatiitti C -viruksen (HCV) genotyyppikohtaisen aktiivisuuden osalta ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka.
Suositeltu Harvoni-annos on yksi tabletti kerran päivässä ruuan kanssa tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Hoito ja kesto
Aikuispotilaat ja vähintään 12-vuotiaat nuoret potilaat, joilla on genotyypin 1, 4, 5 tai 6 CHC
8 viikon Harvoni-hoitoa voidaan harkita aiemmin hoitamattomille potilaille, joilla on genotyypin 1 infektio (ks. kohta Farmakodynamiikka, ION-3-tutkimus).
12 viikon Harvoni-hoitoa (ilman ribaviriinia) voidaan harkita potilaille, joilla katsotaan olevan pieni sairauden kliinisen etenemisen riski ja joilla on jäljellä muita uusintahoitovaihtoehtoja (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Potilaat, jotka ovat saaneet maksansiirron ja joilla ei ole kirroosia tai joilla on kompensoitunut kirroosi Harvoni + ribaviriiniA 12 viikon ajan (ks. kohta Farmakodynamiikka).
12 viikon Harvoni-hoitoa (ilman ribaviriinia) (potilailla, joilla ei ole kirroosia) tai 24 viikon Harvoni-hoitoa (kirroosipotilailla) voidaan harkita potilaille, joille ribaviriini ei sovi tai jotka eivät siedä sitä.
Potilaat, joilla on dekompensoitunut kirroosi, maksansiirron tilasta riippumatta Harvoni + ribaviriiniB 12 viikon ajan (ks. kohta Farmakodynamiikka).
24 viikon Harvoni-hoitoa (ilman ribaviriinia) voidaan harkita potilaille, joille ribaviriini ei sovi tai jotka eivät siedä sitä.
Aikuispotilaat ja vähintään 12-vuotiaat nuoret potilaat, joilla on genotyypin 3 CHC
Potilaat, joilla on kompensoitunut kirroosi ja/tai joiden hoito on aiemmin epäonnistunut Harvoni + ribaviriiniA 24 viikon ajan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka)
A Aikuiset: ribaviriinia painon mukaan (< 75 kg = 1 000 mg ja ≥ 75 kg = 1 200 mg) suun kautta annettuna, kahteen annokseen jaettuna ruuan kanssa. Nuoret: ribaviriinin annossuositukset ovat alla olevassa taulukossa 3.
B Ribaviriinin annostusohjeet potilaille, joilla on dekompensoitunut kirroosi, ovat alla olevassa taulukossa 2.
Taulukko 2: Ribaviriinin annostusohjeet, kun se annetaan Harvoni-valmisteen kanssa potilaille, joilla on dekompensoitunut kirroosi
Potilas Ribaviriiniannos*
Child-Pugh-Turcotte (CPT) ‑luokan B kirroosi ennen maksansiirtoa 1 000 mg vuorokaudessa potilaille, joiden paino on < 75 kg, ja 1 200 mg potilaille, joiden paino on ≥ 75 kg
CPT-luokan C kirroosi ennen maksansiirtoa
CPT-luokan B tai C kirroosi, maksansiirron saanut
Aloitusannos on 600 mg. Jos aloitusannos on hyvin siedetty, annos voidaan suurentaa korkeintaan 1 000 – 1 200 mg:aan vuorokaudessa (1 000 mg:aan potilailla, joiden paino on < 75 kg, ja 1 200 mg:aan potilailla, joiden paino on ≥ 75 kg). Jos aloitusannos ei ole hyvin siedetty, annosta on pienennettävä kliinisen tarpeen mukaan hemoglobiiniarvojen perusteella.
Kun ribaviriinia annetaan Harvoni-valmisteen lisäksi, lue myös ribaviriinin valmisteyhteenveto.
12 – < 18‑vuotiaille nuorille potilaille suositellaan seuraavaa ribaviriiniannosta, kun ribaviriinin päivittäinen annos on jaettu kahteen annokseen ja ribaviriini annetaan ruuan kanssa:
Taulukko 3: Ribaviriinin annostusohjeet, kun se annetaan yhdessä Harvoni-valmisteen kanssa 12 − < 18‑vuotiaille nuorille
Ruumiinpaino kg Ribaviriiniannos*
< 47 15 mg/kg/vrk
47–49 600 mg/vrk
50–65 800 mg/vrk
66–74 1 000 mg/vrk
> tai = 75 1 200 mg/vrk
* Ribaviriini suun kautta annettuna, kahteen annokseen jaettuna ruuan kanssa.
Ribaviriiniannoksen muuttaminen aikuisilla, jotka saavat 1 000−1 200 mg vuorokaudessa
Jos Harvoni-valmistetta käytetään samanaikaisesti ribaviriinin kanssa ja potilaalla ilmenee vakava haittavaikutus, joka mahdollisesti liittyy ribaviriiniin, ribaviriiniannosta on tarvittaessa muutettava tai sen käyttö on lopetettava kunnes haittavaikutus lieventyy tai heikentyy vaikeusasteeltaan. Taulukossa 4 annetaan annosmuutoksiin ja hoidon lopettamiseen liittyviä ohjeita perustuen potilaan hemoglobiinipitoisuuteen ja sydänstatukseen.
Taulukko 4: Ohjeet ribaviriiniannoksen muuttamiseen kun sitä annetaan yhdessä Harvoni-valmisteen kanssa aikuisille
Laboratorioarvot Pienennä ribaviriiniannos
600 mg:aan/vrk, jos: Lopeta ribaviriinihoito, jos:
Hemoglobiiniarvo potilailla, joilla ei ole sydänsairautta < 10 g/dl < 8,5 g/dl
Hemoglobiiniarvo potilailla, joilla anamneesissa vakaa sydänsairaus hemoglobiiniarvon lasku ≥ 2 g/dl neljän viikon jakson aikana missä tahansa hoidon vaiheessa < 12 g/dl huolimatta hoidosta pienennetyllä annoksella 4 viikon ajan
Kun ribaviriinihoito on keskeytetty joko epänormaalien laboratorioarvojen tai kliinisten oireiden vuoksi, ribaviriinihoidon uudelleen aloitusta voidaan yrittää 600 mg:n vuorokausiannoksella ja nostamalla sitten vuorokausiannos 800 mg:aan. Ei kuitenkaan ole suositeltavaa nostaa ribaviriiniannosta alun perin määrättyyn annokseen (1 000−1 200 mg vuorokaudessa).
Alle 12‑vuotiaat pediatriset potilaat
Harvoni-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12‑vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.
Potilaita on neuvottava, että jos he oksentavat 5 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta, on otettava ylimääräinen tabletti. Jos he oksentavat yli 5 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta, lisäannos ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Harvoni-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi tai kohtalaisesti heikentynyt munuaisten toiminta.
Turvallisuutta koskevia tietoja on vain vähän potilaista, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) tai dialyysihoitoa edellyttävä loppuvaiheen munuaistauti (end stage renal disease, ESRD). Harvoni-valmistetta voidaan käyttää tällaisille potilaille annosta muuttamatta, kun muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).
Harvoni-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievästi, kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (Child–Pugh–Turcotte (CPT) luokka A, B tai C) (ks. kohta Farmakokinetiikka). Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen turvallisuus ja teho on vahvistettu potilailla, joilla on dekompensoitunut kirroosi (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Potilaita on neuvottava nielemään tabletti kokonaisena ruuan kanssa tai tyhjään mahaan. Kitkerän maun vuoksi suositellaan, että kalvopäällysteistä tablettia ei pureskella tai murskata (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Antaminen yhdessä rosuvastatiinin kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Käyttö voimakkaiden P‑gp:n indusoijien kanssa
Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita suoliston P‑glykoproteiinin (P‑gp:n) indusoijia (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini ja mäkikuisma). Yhteiskäyttö vähentää merkittävästi ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuuksia plasmassa ja voi johtaa Harvoni-valmisteen tehottomuuteen (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Eri HCV-genotyypeille suositellut hoito-ohjelmat, ks. kohta Annostus ja antotapa. Genotyyppikohtainen virologinen ja kliininen aktiivisuus, ks. kohta Farmakodynamiikka.
Kliinisiä tietoja Harvoni-valmisteen käytön tueksi aikuisilla, joilla on genotyypin 3 HCV-infektio, on niukasti (ks. kohta Farmakodynamiikka). 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoidon suhteellista tehoa verrattuna 24 viikon sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoitoon ei ole tutkittu. Konservatiivista 24 viikon hoitoa suositellaan kaikille aiemmin hoitoa saaneille genotyypin 3 potilaille sekä aiemmin hoitamattomille genotyypin 3 potilaille, joilla on kirroosi (ks. kohta Annostus ja antotapa). Genotyypin 3 infektiossa Harvoni-valmisteen käyttöä (aina samanaikaisesti ribaviriinin kanssa) tulee harkita vain potilaille, joilla katsotaan olevan suuri sairauden kliinisen etenemisen riski ja joilla ei ole jäljellä muita hoitovaihtoehtoja.
Kliinisiä tietoja Harvoni-valmisteen käytön tueksi aikuisilla, joilla on genotyypin 2 ja 6 HCV-infektio, on niukasti (ks. kohta Farmakodynamiikka).
Vaikeita, hengenvaarallisia bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun sofosbuviiriasisältäviä hoitoja käytetään yhdessä amiodaronin kanssa. Bradykardia on yleensä ilmennyt tuntien taipäivien kuluessa, mutta on havaittu tapauksia, joissa oireiden alkamiseen on kulunut pidempi aika, useimmiten enintään kaksi viikkoa HCV-hoidon aloittamisesta.
Amiodaronia saa käyttää potilailla, joita hoidetaan Harvoni-valmisteella, vain silloin kun potilaat eivät voi käyttää muita rytmihäiriölääkkeitä tai kun ne ovat vasta-aiheisia.
Amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi edellä kuvattu sydämen toiminnan seuranta on tarpeen myös niille potilaille, jotka ovat lopettaneet amiodaronihoidon muutaman viime kuukauden aikana ja joille aloitetaan Harvoni-hoito.
Kaikkia potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti tai ovat äskettäin käyttäneet amiodaronia, onvaroitettava bradykardian ja johtumishäiriöiden oireista, ja heitä on kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkäriin, jos näitä oireita ilmenee.
Käyttö diabetespotilaille
Diabetespotilaiden glukoositasapaino saattaa parantua sen jälkeen, kun hepatiittiC:tä on alettu hoitaa virukseen vaikuttavalla lääkeaineella. Tämä voi aiheuttaa symptomaattista hypoglykemiaa. Niillä diabetespotilailla, joille aloitetaan hoito virukseen vaikuttavalla lääkeaineella, glukoosipitoisuutta on seurattava tarkoin varsinkin kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, ja heidän diabeteslääkitystään on tarvittaessa muutettava. Potilaan diabeteksen hoidosta vastaavalle lääkärille on ilmoitettava virukseen vaikuttavan lääkehoidon aloittamisesta.
Samanaikainen HCV/HBV (hepatiitti B ‑virus) -infektio
Virukseen vaikuttavien lääkeaineiden käytön aikana tai sen jälkeen on raportoitu hepatiitti B -viruksen (HBV) uudelleenaktivoitumista, ja osa tapauksista on johtanut kuolemaan. Kaikille potilaille on tehtävä HBV-seulonta ennen hoidon aloittamista. Samanaikaisesti HBV- ja HCV-infektioita sairastavilla potilailla on HBV:n uudelleenaktivoitumisen riski, ja heitä on siksi tarkkailtava ja hoidettava voimassa olevien kliinisten ohjeiden mukaisesti.
Aikaisemmin hepatiitti C -virukseen vaikuttaville lääkeaineille altistuneiden potilaiden hoito
Suurimmassa osassa tapauksista potilailla, joilla ledipasviiri/sofosbuviiri-hoito epäonnistuu, havaitaan ledipasviiriherkkyyttä merkittävästi alentavien NS5A-resistenttien mutaatioiden valikoitumista (ks. kohta Farmakodynamiikka). Rajalliset tiedot osoittavat, että tällaiset NS5A-mutaatiot eivät palaudu pitkäaikaisseurannassa. Tällä hetkellä ei ole tietoja, jotka osoittavat NS5A-estäjän sisältävän uusintahoito-ohjelman tehon sellaisilla potilailla, joilla ledipasviiri/sofosbuviiri-hoito on epäonnistunut. Vastaavasti tällä hetkellä ei ole tietoja, jotka osoittavat NS3/4A-proteaasinestäjien tehon potilailla, joilla NS3/4A-proteaasinestäjän sisältävä hoito on aiemmin epäonnistunut. Nämä potilaat saattavat siten olla HCV-infektion hoidossa riippuvaisia muihin ryhmiin kuuluvista lääkevalmisteista. Näin ollen pitempää hoitoaikaa tulee harkita potilaille, joiden jäljellä olevat uusintahoitovaihtoehdot ovat epävarmat.
Turvallisuutta koskevia tietoja on vain vähän potilaista, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus [eGFR] 30 ml/min/1,73 m2) tai dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaistauti (ESRD). Harvoni-valmistetta voidaan käyttää tällaisille potilaille annosta muuttamatta, kun muita sopivia hoitovaihtoehtoja ei ole käytettävissä (ks. kohdat Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka). Kun Harvoni-valmistetta käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa potilailla, joiden kreatiniinin poistuma (CrCl) on < 50 ml/min (ks. kohta Farmakokinetiikka), on tarpeen tutustua myös ribaviriinin valmisteyhteenvetoon.
Aikuiset, jotka sairastavat dekompensoitua kirroosia ja/tai odottavat maksansiirtoa tai ovat saaneet maksansiirron
Käyttö kohtalaisten P‑gp:n indusoijien kanssa
Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia suoliston P‑gp:n indusoijia (esim. okskarbatsepiini) saattavat vähentää ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuuksia plasmassa mikä johtaa Harvoni-valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden yhteiskäyttöä Harvoni-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Harvoni-valmisteen on osoitettu suurentavan tenofoviirialtistusta, etenkin kun sitä käytetään yhdessä sellaisen HIV‑hoito-ohjelman kanssa, joka sisältää tenofoviiridisoproksiilifumaraattia ja jotakin farmakokinetiikan tehostajaa (ritonaviiria tai kobisistaattia). Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuutta yhteiskäytössä Harvoni-valmisteen ja farmakokineettisen tehostajan kanssa ei ole varmistettu. Mahdolliset hyödyt ja riskit, jotka liittyvät Harvoni-valmisteen samanaikaiseen antoon yhdessä elvitegraviiria/kobisistaattia/emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia sisältävien kiinteäannoksisten yhdistelmätablettien tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV‑proteaasinestäjän (esim. atatsanaviirin tai darunaviirin) kanssa, on huomioitava etenkin potilailla, joilla on suurentunut munuaisten toimintahäiriön riski. Potilaita, jotka saavat Harvoni-valmistetta samanaikaisesti elvitegraviirin/kobisistaatin/emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin tai tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja tehostetun HIV‑proteaasinestäjän kanssa, on tarkkailtava tenofoviiriin liittyvien haittavaikutusten varalta. Katso munuaisten toiminnan tarkkailuun liittyviä suosituksia tenofoviiridisoproksiilifumaraatin, emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin tai elvitegraviirin/kobisistaatin/emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin valmisteyhteenvedoista.
Harvoni-valmisteen antaminen yhdessä HMG-CoA-reduktaasin estäjien (statiinien) kanssa voi suurentaa huomattavasti statiinin pitoisuuksia, mikä lisää myopatian ja rabdomyolyysin riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
Harvoni-valmisteen käyttöä alle 12-vuotiaille pediatrisille potilaille ei suositella, koska sen turvallisuutta ja tehoa tässä väestöryhmässä ei ole varmistettu.
Harvoni sisältää paraoranssialumiinilakka (E110) -nimistä atsoväriä, joka saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita. Se sisältää myös laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.
Ledipasviiri on lääkkeiden kuljettajaproteiini P-gp:n ja rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) estäjä in vitro ja se saattaa lisätä näiden kuljettajaproteiinien samanaikaisesti annettujen substraattien imeytymistä suolistosta.
Lääkevalmisteet, jotka ovat voimakkaita P‑gp:n indusoijia (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini ja mäkikuisma), saattavat merkittävästi vähentää ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen, ja niiden käyttö on siksi vasta-aiheista Harvoni-valmisteen kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet). Lääkevalmisteet, jotka ovat kohtalaisia suoliston P‑gp:n indusoijia (esim. okskarbatsepiini), saattavat vähentää ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuuksia plasmassa, mikä johtaa Harvoni-valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen. Tällaisten lääkevalmisteiden yhteiskäyttöä Harvoni-valmisteen kanssa ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Harvoni-valmisteen antaminen yhdessä P‑gp:ta ja/tai BCRP:tä estävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa lisätä ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa lisäämättä GS‑331007:n pitoisuutta plasmassa. Harvoni-valmistetta voidaan antaa yhdessä P‑gp:n ja/tai BCRP:n estäjien kanssa. Kliinisesti merkittäviä ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia, jotka välittyvät CYP450- tai UGT1A1 ‑entsyymien kautta, ei ole odotettavissa.
Hepatiitti C ‑viruksen puhdistumaan liittyvät maksan toiminnan muutokset virukseen vaikuttavan hoidon aikana saattavat vaikuttaa maksassa metaboloituvien lääkkeiden (esimerkiksi immuunisalpaajien, kuten kalsineuriinin estäjien) farmakokinetiikkaan.
Taulukossa 5 luetellaan vahvistetut tai mahdollisesti kliinisesti merkittävät lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (jossa 90 % luottamusväli [CI] geometrisen pienimmän neliösumman keskiarvon [geometric least-squares mean, GLSM] suhteelle oli ennalta määriteltyjen vastaavuusrajojen sisällä: "↔", yläpuolella "↑", tai alapuolella "↓"). Kuvatut lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset perustuvat tutkimuksiin, joissa on tutkittu joko ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta, tai ledipasviiria ja sofosbuviiria yksittäisinä vaikuttavina aineina, tai ne ovat ennustettuja lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia, joita saattaa esiintyä ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen käytön yhteydessä. Taulukko ei ole kaikenkattava.
Taulukko 5: Harvoni-valmisteen yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa
terapia-alueen mukaan
luokiteltuna Vaikutus lääkevalmisteiden pitoisuuksiin.
Cmin-arvojen keskimääräinen suhde (90 % luottamusväli)a,b Harvoni-valmisteen ja lääkevalmisteen samanaikaista käyttöä koskeva suositus
Ledipasviirin liukoisuus vähenee pH:n noustessa. Mahalaukun pH:ta nostavien lääkevalmisteiden odotetaan pienentävän ledipasviirin pitoisuutta.
On suositeltavaa pitää antasidin ja Harvoni-valmisteen antamisen välillä 4 tunnin väli.
ledipasviiri (90 mg:n
kerta-annos)c/ sofosbuviiri
H2-reseptorin antagonisteja voidaan antaa samanaikaisesti tai porrastettuna Harvoni-valmisteen kanssa annoksina, jotka eivät ylitä kahdesti päivässä otettua famotidiini 40 mg -annostelua vastaavia annoksia.
Harvoni-valmistettad
Protonipumpun estäjää voidaan ottaa omepratsoli 20 mg:aa vastaavina annoksina samanaikaisesti Harvoni-valmisteen kanssa. Protonipumpun estäjiä ei pidä ottaa ennen Harvoni-valmistetta.
Amiodaroni Vaikutusta amiodaronin, sofosbuviirin ja ledispasviirin pitoisuuksiin ei tunneta.
Käytettävä vain, jos vaihtoehtoja ei ole saatavilla. Tiivistä seurantaa suositellaan, jos tätä lääkevalmistetta annetaan Harvoni-valmisteen kanssa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset).
Harvoni-valmisteen samanaikainen antaminen digoksiinin kanssa saattaa lisätä digoksiinin pitoisuutta. Annettaessa digoksiinia yhdessä Harvoni-valmisteen kanssa on noudatettava varovaisuutta ja digoksiinin terapeuttisten pitoisuuksien seuranta on suositeltavaa.
Kliininen tarkkailu, verenvuodon ja anemian merkkien valvonta, on suositeltavaa, kun dabigatraanieteksilaattia annetaan yhdessä Harvoni-valmisteen kanssa. Koagulaatiotestillä voidaan tunnistaa potilaat, joilla on suurentunut verenvuotoriski suurentuneen dabigatraanialtistuksen vuoksi.
K-vitamiinin antagonistit Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. INR-arvoja on syytä seurata kaikkien K-vitamiinien antagonistien yhteydessä. Tämä johtuu siitä, että maksan toiminta muuttuu Harvoni-hoidon aikana.
Harvoni-valmisteen käyttö on vasta-aiheista fenobarbitaalin ja fenytoiinin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).
Cmin (ei saatavilla)
(P‑gp:n induktio) Harvoni-valmisteen käyttö on vasta-aiheista karbamatsepiinin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).
(P‑gp:n induktio) Harvoni-valmisteen samanaikaisen annon okskarbatsepiinin kanssa odotetaan laskevan ledipasviirin ja sofosbuviirin pitoisuutta, mikä johtaa Harvoni-valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen. Tällaista yhteiskäyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Harvoni-valmisteen käyttö on vasta-aiheista rifampisiinin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).
vuorokaudessa)/ sofosbuviiri
(P‑gp:n induktio) Harvoni-valmisteen käyttö on vasta-aiheista rifabutiinin kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).
Harvoni-valmisteen samanaikaisen annon rifapentiinin kanssa odotetaan laskevan ledipasviirin ja sofusbuviirin pitoisuutta, mikä johtaa Harvoni-valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen. Tällaista yhteiskäyttöä ei suositella.
Midatsolaami (2,5 mg:n
kerta-annos) / ledipasviiri
(90 mg:n kerta-annos)
Harvoni- tai midatsolaamiannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Efavirentsi/ emtrisitabiini/ tenofoviiridisoproksiilifumaraatti
Harvoni- tai efavirentsi-/ emtrisitabiini-/ tenofoviiridisoproksiilifumaraattiannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Emtrisitabiini/ rilpiviriini/ tenofoviiridisoproksiilifumaraatti
Harvoni- tai emtrisitabiini-/ rilpiviriini-/ tenofoviiridisoproksiilifumaraattiannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Harvoni- tai abakaviiri-/lamivudiiniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Harvoni- tai (ritonaviirilla tehostetun) atatsanaviiriannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Tietoja yhdistelmästä tenofoviiri/emtrisitabiini + atatsanaviiri/ritonaviiri on annettu seuraavassa.
emtrisitabiini/ tenofoviiri-disoproksiilifumaraatti
Harvoni-valmisteen antaminen yhdessä atatsanaviirin/ritonaviirin kanssa käytetyn tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa suurensi tenofoviirin pitoisuutta.
Tenofoviiridisoproksiilifumaraatin turvallisuutta käytettäessä Harvoni-valmistetta ja jotakin farmakokineettistä tehostajaa (esim. ritonaviiri tai kobisistaatti) ei ole varmistettu.
Yhdistelmän käytössä on noudatettava varovaisuutta ja munuaisten toimintaa on tarkkailtava tiiviisti, jos muita hoitovaihtoehtoja ei ole (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Myös atatsanaviiripitoisuudet suurentuvat, mikä aiheuttaa bilirubiinitason nousun/keltaisuuden riskin. Tämä riski on vielä suurempi, jos ribaviriinia käytetään osana HCV-hoitoa.
Harvoni- tai (ritonaviirilla tehostetun) darunaviiriannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Tietoja yhdistelmästä tenofoviiri/emtrisitabiini + darunaviiri/ritonaviiri on annettu seuraavassa.
(200 mg/ 300 mg kerran vuorokaudessa)/ ledipasviiri
sofosbuviiri (400 mg kerran vuorokaudessa)c, d
Harvoni-valmisteen antaminen yhdessä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa käytetyn darunaviirin/ritonaviirin kanssa suurensi tenofoviirin pitoisuutta.
tehostettu ritonaviirilla + emtrisitabiini/ tenofoviiri-disoproksiilifumaraatti
Harvoni-valmisteen antamisen yhdessä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa käytetyn lopinaviirin/ritonaviirin kanssa odotetaan suurentavan tenofoviirin pitoisuutta.
Harvoni-valmisteen samanaikaisen annon (ritonaviirilla tehostetun) tipranaviirin kanssa odotetaan laskevan ledipasviirin pitoisuutta, mikä johtaa Harvoni-valmisteen terapeuttisen tehon heikkenemiseen. Tällaista yhteiskäyttöä ei suositella.
(400 mg kahdesti vuorokaudessa)/ ledipasviiri
Harvoni- tai raltegraviiriannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
(400 mg kahdesti vuorokaudessa)/
Elvitegraviiri/ kobisistaatti/ emtrisitabiini/ tenofoviiridisoproksiilifumaraatti
sofosbuviiri (400 mg kerran vuorokaudessa)c
Annettaessa yhdessä elvitegraviirin/ kobisistaatin/ emtrisitabiinin/ tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa Harvoni-valmisteen odotetaan suurentavan tenofoviirin pitoisuutta.
Harvoni-valmisteen käyttö on vasta-aiheista mäkikuisman kanssa (ks. kohta Vasta-aiheet).
(Lääkkeiden kuljettajaproteiinien OATP ja BCRP esto)
Harvoni-valmisteen antaminen yhdessä rosuvastatiinin kanssa voi suurentaa huomattavasti rosuvastatiinin pitoisuuksia (monikertainen AUC:n nousu), mikä liitetään suurentuneeseen myopatian, mukaan lukien rabdomyolyysin, riskiin. Harvoni-valmisteen antaminen yhdessä rosuvastatiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).
Pravastatiinig ↑ Pravastatiini Harvoni-valmisteen antaminen yhdessä pravastatiinin kanssa voi suurentaa huomattavasti pravastatiinin pitoisuuksia, mikä liitetään suurentuneeseen myopatian riskiin. Näiden potilaiden kliininen ja biokemiallinen tarkkailu on suositeltavaa ja annoksen muuttaminen voi olla tarpeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Muut statiinit Odotettavissa:
↑ Statiinit Yhteisvaikutuksia muiden HMG-CoA-reduktaasin estäjien kanssa ei voida sulkea pois. Annettaessa yhdessä Harvoni-valmisteen kanssa statiinien annoksen pienentämistä on harkittava ja statiinien haittavaikutuksia on tarkkailtava huolellisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Metadoni Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu.
↔ Ledipasviiri Harvoni- tai metadoniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
[30−130 mg/vrk])/
Siklosporiinig Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu.
↔ Siklosporiini Harvoni- tai siklosporiiniannoksen muuttaminen ei ole tarpeen samanaikaista käyttöä aloitettaessa. Tämän jälkeen huolellinen seuranta ja mahdollisesti siklosporiiniannoksen muuttaminen saattavat olla tarpeen.
Takrolimuusi Yhteisvaikutusta ei ole tutkittu.
↔ Ledipasviiri Harvoni- tai takrolimuusiannoksen muuttaminen ei ole tarpeen samanaikaista käyttöä aloitettaessa. Tämän jälkeen huolellinen seuranta ja mahdollisesti takrolimuusiannoksen muuttaminen saattavat olla tarpeen.
(5 mg:n kerta-annos)/ sofosbuviiri (400 mg:n
0,215 mg/ 0,25 mg/ etinyyliestradioli 0,025 mg)/ ledipasviiri (90 mg kerran vuorokaudessa)d
Suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden annoksen muuttaminen ei ole tarpeen.
Norgestimaatti/ etinyyli-estradioli (norgestimaatti
a. Farmakokineettisten parametrien keskimääräinen suhde (90 % CI) lääkevalmisteilla, joita annettiin samanaikaisesti pelkästään yhden tutkimuslääkkeen kanssa tai yhdistettynä kummankin tutkimuslääkkeen kanssa. Ei vaikutusta = 1,00
b. Kaikki yhteisvaikutustutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla
c. Annettu Harvoni-valmisteena.
d. Farmakokineettisten yhteisvaikutusten puuttumisen rajat 70−143 %.
e. Nämä lääkevalmisteet kuuluvat sellaiseen ryhmään, jossa samanlaisia yhteisvaikutuksia voitiin ennustaa.
f. Atatsanaviirin/ritonaviirin + emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin tai darunaviirin/ritonaviirin + emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja Harvoni-valmisteen porrastettu anto (12 tunnin välein) tuotti samanlaisia tuloksia.
g. Tässä tutkimuksessa oli mukana myös kaksi muuta suoraan vaikuttavaa viruslääkettä.
h. Bioekvivalenssi-/vastaavuusraja 80−125 %.
Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria lisääntymistoksisia vaikutuksia. Rotilla ja kaneilla ei havaittu merkittäviä vaikutuksia sikiön kehitykseen ledipasviiria tai sofosbuviiria käytettäessä. Ei ole kuitenkaan ollut mahdollista täysin arvioida sofosbuviirin altistusmarginaalia rotilla verrattuna altistukseen ihmisillä käytettäessä suositeltua kliinistä annosta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet ledipasviirin sekä sofosbuviirin metaboliittien erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Harvoni-valmisteella (käytettynä yksin tai yhdessä ribaviriinin kanssa) ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kuitenkin kerrottava, että väsymys on ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa saavilla potilailla yleisempää kuin lumelääkettä saavilla potilailla.
Turvallisuusprofiilin yhteenveto aikuisilla
Harvoni-valmisteen turvallisuusarviointi perustui pääasiassa faasin 3 kliinisistä tutkimuksista saatuihin yhdistettyihin tietoihin. Näihin tutkimuksiin osallistui 1 952 potilasta, jotka saivat Harvoni-valmistetta 8, 12 tai 24 viikon ajan (mukaan lukien 872 potilasta, jotka saivat Harvoni-valmistetta yhdessä ribanaviirin kanssa). Tutkimuksissa ei käytetty vertailuvalmistetta.
Seuraavia haittavaikutuksia on havaittu käytettäessä Harvoni-valmistetta (taulukko 6). Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000).
Taulukko 6: Haittavaikutukset, jotka on havaittu Harvoni-hoidon yhteydessä
Esiintymistiheys Haittavaikutus
Tuntematon angioedeema
Hyvin yleinen väsymys
Ribaviriinin kanssa samanaikaisesti 12 tai 24 viikon ajan annetun ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen turvallisuusprofiilia arvioitiin kahdessa avoimessa tutkimuksessa (SOLAR-1 ja SOLAR-2) aikuisilla, joilla on dekompensoitunut maksasairaus ja/tai jotka ovat saaneet maksansiirron. Uusia haittavaikutuksia ei havaittu potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi ja/tai jotka olivat saaneet maksansiirron ja jotka saivat ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoitoa. Vaikka haittavaikutuksia, mukaan lukien vakavia haittavaikutuksia, ilmeni useammin tässä tutkimuksessa verrattuna tutkimuksiin, joista oli suljettu pois dekompensoituneet potilaat ja/tai potilaat, jotka olivat saaneet maksansiirron, havaitut haittavaikutukset olivat sellaisia, joita odotetaan pitkälle edenneen maksasairauden ja/tai elinsiirron kliinisinä seurauksina tai ne olivat yhdenmukaisia ribaviriinin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa (ks. tämän tutkimuksen yksityiskohdat kohdasta Farmakodynamiikka).
Avoimessa tutkimuksessa (tutkimus 0154) ledipasviiria/sofosbuviiri-hoitoa annettiin 12 viikon ajan 18 potilaalle, joilla oli genotyypin 1 krooninen hepatiitti C ja vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta. Tässä niukassa kliinisiä turvallisuustietoja koskevassa aineistossa haittatapahtumien esiintyvyys ei ollut selvästi suurempi verrattuna siihen, mitä on odotettavissa potilailla, joilla on vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta.
Harvoni-valmisteen turvallisuutta on arvioitu 12 viikon pituisessa ei-kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa oli mukana 95 potilasta, joilla on dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaistauti (tutkimus 4063). Tässä tutkimuksessa altistus sofosbuviirin metaboliitille GS-331007 oli 20-kertainen, mikä ylitti pitoisuudet, joilla haittavaikutuksia on havaittu prekliinisissä tutkimuksissa. Tässä niukassa kliinisiä tietoja koskevassa turvallisuusaineistossa haittatapahtumien ja kuolemien esiintyvyys ei ollut selvästi suurempiverrattuna siihen, mitä on odotettavissa ESRD-potilailla.
Harvoni-valmisteen turvallisuus ja teho alle 12 − < 18‑vuotiailla nuorilla perustuu vaiheen 2 avoimesta kliinisestä tutkimuksesta (tutkimus 1116) saatuihin tietoihin. Tutkimukseen otettiin mukaan 100 potilasta, joilla oli genotyypin 1 HCV-infektio. Tutkittavat saivat ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta 12 viikon ajan. Haittavaikutukset olivat vastaavanlaisia kuin kliinisissä tutkimuksissa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta saaneilla aikuisilla (ks. taulukko 6).
Vaikeita bradykardia- ja johtumishäiriötapauksia on havaittu, kun Harvoni-valmistetta käytetään yhdessä amiodaronin ja/tai muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virukseen vaikuttavat lääkeaineet, ATC koodi: J05AP51
Ledipasviirin ja sofosbuviirin EC50-arvot kliinisistä isolaateista saatuja, NS5A- ja NS5B-sekvenssejä koodaavia täysimittaisia tai kimeerisiä replikoneja kohtaan on esitetty taulukossa 7. Ihmisen 40 % seerumilla ei ollut vaikutusta sofosbuviirin aktiivisuuteen HCV-virusta vastaan, mutta se alensi ledipasviirin HCV-virusta vastaan suunnattua aktiivisuutta 12-kertaisesti genotyypin 1a HCV-replikoneja kohtaan.
Taulukko 7: Ledipasviirin ja sofosbuviirin aktiivisuus kimeerisiä replikoneja kohtaan
Replikonien genotyypit Ledipasviirin aktiivisuus (EC50, nM) Sofosbuviirin aktiivisuus (EC50, nM)
Stabiilit replikonit NS5A-transientit replikonit
(vaihteluväli)a Stabiilit replikonit NS5B-transientit replikonit
Genotyyppi 1a 0,031 0,018 (0,009−0,085) 40 62 (29−128)
Genotyyppi 1b 0,004 0,006 (0,004−0,007) 110 102 (45−170)
Genotyyppi 2a 21−249 - 50 29 (14−81)
Genotyyppi 2b 16−530b - 15b -
Genotyyppi 3a 168 - 50 81 (24−181)
Genotyyppi 4a 0,39 - 40 -
Genotyyppi 4d 0,60 - - -
Genotyyppi 5a 0,15b - 15b -
Genotyyppi 6a 1,1b - 14b -
Genotyyppi 6e 264b - - -
a. Transientit replikonit, jotka kantavat NS5A- tai NS5B-geenejä potilaan isolaateista.
b. Genotyypin 2b, 5a, 6a ja 6e NS5A-geenejä kantavia kimeerisiä replikoneja käytettiin ledipasviirin testaukseen ja genotyypin 2b, 5a tai 6a NS5B-geenejä kantavia kimeerisiä replikoneja käytettiin sofosbuviirin testaukseen.
Soluviljelyssä valikoituneita HCV-replikoneja, joiden ledipasviiriherkkyys on alentunut, tunnetaan genotyyppien 1a ja 1b osalta. Alentunut herkkyys ledipasviirille liitettiin primaariseen NS5A-substituutioon Y93H sekä genotyypissä 1a että 1b. Lisäksi genotyypin 1a replikoneissa kehittyi Q30E-substituutio. NS5A-RAV-varianttien paikkaohjattu mutageneesi osoitti, että substituutioita, joiden aiheuttama muutos herkkyydessä ledipasviirille oli > 100- ja ≤ 1 000-kertainen, olivat Q30H/R, L31I/M/V, P32L ja Y93T genotyypissä 1a sekä P58D ja Y93S genotyypissä 1b. Substituutioita, joiden aiheuttama muutos oli > 1 000-kertainen, olivat M28A/G, Q30E/G/K, H58D ja Y93C/H/N/S genotyypissä 1a sekä A92K ja Y93H genotyypissä 1b.
HCV-replikoneja, joiden sofosbuviiriherkkyys on alentunut, on valikoitunut soluviljelyssä useiden genotyyppien osalta, mukaan lukien 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a. Alentunut herkkyys sofosbuviirille liitettiin primaariseen NS5B-substituutioon S282T kaikissa tutkituissa replikonigenotyypeissä. S282T-substituution paikkaohjattu mutageneesi 8 genotyypin replikoneissa tuotti 2−18-kertaisesti alentuneen sofosbuviiriherkkyyden ja vähensi virusten replikaatiokapasiteettia 89−99 prosentilla verrattuna vastaavaan villityyppiin.
Kliinisissä tutkimuksissa – aikuiset, genotyyppi 1
Yhdistetyssä analyysissä, jossa potilaat saivat ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta faasin 3 tutkimuksissa (ION-3, ION-1 ja ION-2), 37 potilasta (29 potilasta, joiden genotyyppi oli 1a, ja 8 potilasta, joiden genotyyppi oli 1b) oli otettavissa resistenssianalyysiin seuraavista syistä: hoito oli virologisesti epäonnistunut tai he olivat lopettaneet tutkimuslääkkeen varhain ja HCV-RNA oli > 1 000 IU/ml. Lähtötilanteen jälkeisiä NS5A- ja NS5B-syväsekvensointitietoja (määrityksen raja-arvo = 1 %) oli käytettävissä 37 potilaalta 37:sta ja 36 potilaalta 37:stä, tässä järjestyksessä.
Maksansiirron saaneilla potilailla, joilla oli kompensoitunut maksasairaus, tai potilailla, joilla on dekompensoitunut maksasairaus ennen maksansiirtoa tai maksansiirron jälkeen (SOLAR‑1- ja SOLAR‑2-tutkimukset), todettiin relapsin yhteydessä ainakin yksi seuraavista NS5A‑RAV-varianteista: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D ja/tai Y93H/C kahdellatoista potilaalla neljästätoista, joilla oli genotyyppi 1a, ja L31M ja/tai Y93H/N kuudella potilaalla kuudesta, joilla oli genotyyppi 1b.
NS5B-substituutio E237G todettiin kolmella potilaalla (yhdellä oli genotyyppi 1b ja kahdella oli genotyyppi 1a) faasin 3 tutkimuksissa (ION‑3, ION‑1 ja ION‑2) ja kolmella potilaalla, joilla oli genotyypin 1a infektio, SOLAR‑1- ja SOLAR‑2-tutkimuksissa relapsin aikana. E237G-substituutioon liittyi 1,3-kertainen sofosbuviiriherkkyyden väheneminen genotyyppi 1a replikonimäärityksessä. Tämän substituution kliinistä merkitystä ei tällä hetkellä tunneta.
Sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T-substituutiota NS5B:ssä ei todettu missään faasin 3 tutkimuksista saadussa virologisesti epäonnistuneen hoidon isolaatissa. NS5B:n S282T-substituutio yhdistettynä NS5A-substituutioihin L31M, Y93H ja Q30L havaittiin kuitenkin yhdellä potilaalla virologisen epäonnistumisen yhteydessä 8 viikkoa kestäneen ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon jälkeen faasin 2 tutkimuksessa (LONESTAR). Tämä potilas sai sitten ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoa 24 viikon ajan ja saavutti hoidon jälkeen SVR:n.
SIRIUS-tutkimuksessa (ks. ”Kliininen teho ja turvallisuus” jäljempänä) 5 potilaalla, joilla oli genotyypin 1 infektio, ilmeni relapsi sen jälkeen, kun he olivat saaneet ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa ilman ribaviriinia tai sen kanssa. NS5A-RAV-variantteja todettiin relapsin aikana 5 potilaalla viidestä (genotyypin 1a osalta: Q30R/H + L31M/V [n = 1] ja Q30R [n = 1]; genotyypin 1b osalta: Y93H [n = 3]).
Kliinisissä tutkimuksissa – aikuiset, genotyyppi 2, 3, 4, 5 ja 6
Genotyypin 4, 5 ja 6 infektion osalta on tutkittu vain pieniä potilasmääriä (kaikkiaan 5 potilasta, joilla hoito epäonnistui). NS5A-substituutio Y93C ilmeni yhden (1) potilaan HCV-infektiossa (genotyyppi 4), kun taas lähtötilanteessa esiintyneitä NS5A-RAV-variantteja havaittiin epäonnistumisen aikana kaikilla potilailla. SOLAR‑2-tutkimuksessa yhdellä potilaalla, jolla oli genotyyppi 4d, ilmeni NS5B-substituutio E237G relapsin aikana. Tämän substituution kliinistä merkitystä ei tällä hetkellä tunneta.
Aikuiset, genotyyppi 1
12 viikkoa kestäneen ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon jälkeen (ilman ribaviriinia) aiemmin hoitoa saaneista potilaista (tutkimuksen ION-2 haara 1) 4/4 potilasta, joiden lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien aiheuttama muutos herkkyydessä ledipasviirille oli ≤ 100-kertainen, saavutti SVR:n. Saman hoitohaaran niistä potilaista, joiden lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien aiheuttama muutos herkkyydessä ledipasviirille oli > 100-kertainen, 4/13:lla (31 %) ilmeni relapsi verrattuna 3/95:een (3 %) niistä potilaista, joilla ei ollut lainkaan lähtötilanteen RAV-variantteja tai joilla oli ≤ 100-kertaisen muutoksen aiheuttavia RAV-variantteja.
Kun aiemmin hoitoa saaneet potilaat, joilla oli kompensoitunut kirroosi, olivat saaneet 12 viikon ajan ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoa (SIRIUS, n = 77), 8 potilasta kahdeksasta, joilla oli > 100- kertaisesti alentuneen ledipasviiriherkkyyden aiheuttavia lähtötilanteen NS5A-RAV-variantteja, saavutti SVR12:n.
Maksansiirron saaneista potilaista, joilla oli kompensoitunut maksasairaus (SOLAR‑1- ja SOLAR‑2-tutkimukset), relapsia ei ilmennyt 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ‑hoidon jälkeen potilailla, joilla oli lähtötilanteessa NS5A-RAV-variantteja (n = 23). Potilaista, joilla oli dekompensoitunut maksasairaus (ennen maksansiirtoa ja maksansiirron jälkeen), relapsi ilmeni 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ‑hoidon jälkeen neljällä potilaalla 16:sta (25 %), jotka saivat aikaan > 100‑kertaisen resistenssin, ja seitsemällä potilaalla 120:sta (6 %), joilla ei ollut lähtötilanteessa lainkaan NS5A-RAV-variantteja tai joilla oli ≤ 100‑kertaisen muutoksen aiheuttavia RAV-variantteja.
Aikuiset, genotyyppi 2, 3, 4, 5 ja 6
Ledipasviirin (LDV) / sofosbuviirin (SOF) tehoa arvioitiin kolmessa avoimessa faasin 3 tutkimuksessa, joista on käytettävissä tiedot kaikkiaan 1 950 potilaasta, joilla oli genotyyppi 1 CHC. Näihin kolmeen faasin 3 tutkimukseen kuului yksi ei-kirroottisilla, aiemmin hoitamattomilla potilailla suoritettu tutkimus (ION-3), yksi kirroottisilla ja ei-kirroottisilla aiemmin hoitamattomilla potilailla suoritettu tutkimus (ION-1) ja yksi tutkimus, johon osallistui kirroottisia ja ei-kirroottisia potilaita, joilla aiempi interferonipohjainen hoito-ohjelma oli epäonnistunut, mukaan lukien hoito-ohjelmat, joihin sisältyi jokin HCV-proteaasinestäjä (ION-2). Näihin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla oli kompensoitunut maksasairaus. Kaikissa kolmessa faasin 3 tutkimuksessa arvioitiin ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen tehoa ilman ribaviriinia tai sen kanssa.
Hoidon kesto oli jokaisessa tutkimuksessa ennalta määrätty. Seerumin HCV-RNA-arvot mitattiin kliinisten tutkimusten aikana käyttäen High Pure System -järjestelmän kanssa käytettävää COBAS TaqMan HCV -testiä (versio 2.0). Määrityksen alempi kvantifiointiraja (lower limit of quantification, LLOQ) oli 25 IU/ml. Ensisijainen päätetapahtuma, jonka avulla pyrittiin määrittämään HCV:n paranemisprosentti, oli SVR, joka määriteltiin seuraavasti: HCV-RNA alle LLOQ:n 12 viikon kohdalla hoidon lopettamisen jälkeen.
Taulukko 8: Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot ION-3-tutkimuksessa
Potilaan luokitus LDV/SOF
Ikä (vuotta): mediaani (vaihteluväli) 53 (22−75) 51 (21−71) 53 (20−71) 52 (20−75)
Sukupuoli mies 60 % (130) 54 % (117) 59 % (128) 58 % (375)
Rotu: Musta/ afrikkalais-amerikkalainen 21 % (45) 17 % (36) 19 % (42) 19 % (123)
Rotu: Valkoinen 76 % (164) 81 % (176) 77 % (167) 78 % (507)
Genotyyppi 1a 80 % (171) 80 % (172) 80 % (172) 80 % (515)a
IL28CC-genotyyppi 26 % (56) 28 % (60) 26 % (56) 27 % (172)
Ei tulkittavissa < 1 % (1) 1 % (3) 0 % (0) < 1 % (4)
a. Yhdellä potilaalla 8 viikon LDV/SOF-hoitohaarasta genotyypin 1 alatyyppi ei ollut vahvistettu.
b. Muut kuin puuttuvat FibroTest -tulokset muunnetaan Metavir-pistemääriksi seuraavasti: 0−0,31 = F0-F1; 0,32−0,58 = F2; 0,59−1,00 = F3-F4.
Taulukko 9: Hoitovasteet ION-3-tutkimuksessa
SVR 94 % (202/215) 93 % (201/216) 96 % (208/216)
Hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen 0/215 0/216 0/216
Relapsia 5 % (11/215) 4 % (9/214) 1 % (3/216)
Muub < 1 % (2/215) 3 % (6/216) 2 % (5/216)
Genotyyppi 1a 93 % (159/171) 92 % (159/172) 96 % (165/172)
Genotyyppi 1b 98 % (42/43) 95 % (42/44) 98 % (43/44)
b. "Muut" -luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR:ää eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).
8 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri-hoito ilman ribaviriinia oli yhdenvertainen 8 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri- ja ribaviriinihoidon kanssa (hoitojen välinen ero: 0,9 %; 95 % luottamusväli: -3,9 %−5,7 %) ja 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon kanssa (hoitojen välinen ero: -2,3 %; 97,5 % luottamusväli: -7,2 %−3,6 %). Niillä potilailla, joiden lähtötilanteen HCV-RNA oli < 6 miljoonaa IU/ml, SVR oli 97 % (119/123) kun heitä hoidettiin 8 viikkoa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella ja 96 % (126/131) kun heitä hoidettiin 12 viikkoa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella.
Taulukko 10: Relapsien lukumäärät lähtötilanteen tietojen mukaan ION-3-tutkimuksessa, virologisen epäonnistumisen populaatio*
(n = 213) LDV/SOF+RBV
Mies 8 % (10/129) 7 % (8/114) 2 % (3/127)
Nainen 1 % (1/84) 1 % (1/96) 0 % (0/84)
Muu kuin CC 6 % (9/157) 6 % (9/153) 2 % (3/157)
HCV-RNA < 6 miljoonaa IU/ml 2 % (2/121) 2 % (3/136) 2 % (2/128)
HCV-RNA ≥ 6 miljoonaa IU/ml 10 % (9/92) 8 % (6/74) 1 % (1/83)
Taulukko 11: Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot ION-1-tutkimuksessa
(n = 214) LDV/SOF+RBV
(n = 217) LDV/SOF+RBV
Ikä (vuotta): mediaani (vaihteluväli) 52 (18−75) 52 (18−78) 53 (22−80) 53 (24−77) 52 (18−80)
Sukupuoli mies 59 % (127) 59 % (128) 64 % (139) 55 % (119) 59 % (513)
Rotu: Musta/ afrikkalais-amerikkalainen 11 % (24) 12 % (26) 15 % (32) 12 % (26) 12 % (108)
Rotu: Valkoinen 87 % (187) 87 % (188) 82 % (177) 84 % (183) 85 % (735)
Genotyyppi 1aa 68 % (145) 68 % (148) 67 % (146) 66 % (143) 67 % (582)
IL28CC-genotyyppi 26 % (55) 35 % (76) 24 % (52) 34 % (73) 30 % (256)
F0-F1 27 % (57) 26 % (56) 29 % (62) 30 % (66) 28 % (241)
F2 26 % (56) 25 % (55) 22 % (47) 28 % (60) 25 % (218)
F3-F4 47 % (100) 48 % (104) 49 % (107) 42 % (91) 46 % (402)
Ei tulkittavissa < 1 % (1) 1 % (2) < 1 % (1) 0 % (0) < 1 % (4)
a. Kahdella potilaalla 12 viikon LDV/SOF-hoitohaarasta, yhdellä potilaalla 12 viikon LDV/SOF+RBV-hoitohaarasta, kahdella potilaalla 24 viikon LDV/SOF-hoitohaarasta ja kahdella potilaalla 24 viikon LDV/SOF+RBV-hoitohaarasta genotyypin 1 alatyyppi ei ollut vahvistettu.
Taulukko 12: Hoitovasteet ION-1-tutkimuksessa
SVR 99 % (210/213) 97 % (211/217) 98 % (213/217) 99 % (215/217)
Hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen 0/213a 0/217 < 1 % (1/217) 0/216
Relapsib < 1 % (1/212) 0/217 < 1 % (1/215) 0/216
Muuc < 1 % (2/213) 3 % (6/217) < 1 % (2/217) < 1 % (2/217)
Genotyyppi 1a 98 % (142/145) 97 % (143/148) 99 % (144/146) 99 % (141/143)
Genotyyppi 1b 100 % (67/67) 99 % (67/68) 97 % (67/69) 100 % (72/72)
Ei 99 % (176/177) 97 % (177/183) 98 % (181/184) 99 % (178/180)
Kyllä 94 % (32/34) 100 % (33/33) 97 % (32/33) 100 % (36/36)
a. Yksi potilas suljettiin pois 12 viikon LDV/SOF-hoitohaarasta ja yksi potilas suljettiin pois 24 viikon LDV/SOF+RBV-hoitohaarasta, koska heillä molemmilla oli genotyypin 4 CHC infektio.
b. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV-RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
c. "Muut" -luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR:ää eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).
d. Potilaat, joiden kirroosin tila ei ollut tiedossa, suljettiin pois tästä alaryhmäanalyysistä.
Taulukko 13: Demografiset tiedot ja lähtötilanteen tiedot ION-2-tutkimuksessa
(n = 109) LDV/SOF+RBV
Ikä (vuotta): mediaani (vaihteluväli) 56 (24−67) 57 (27−75) 56 (25−68) 55 (28−70) 56 (24−75)
Sukupuoli mies 68 % (74) 64 % (71) 68 % (74) 61 % (68) 65 % (287)
Rotu: Musta/ afrikkalais-amerikkalainen 22 % (24) 14 % (16) 16 % (17) 18 % (20) 18 % (77)
Rotu: Valkoinen 77 % (84) 85 % (94) 83 % (91) 80 % (89) 81 % (358)
Genotyyppi 1a 79 % (86) 79 % (88) 78 % (85) 79 % (88) 79 % (347)
PEG-IFN+RBV 39 % (43) 42 % (47) 53 % (58) 53 % (59) 47 % (207)a
HCV-proteaasinestäjät + PEG-IFN+RBV 61 % (66) 58 % (64) 46 % (50) 46 % (51) 53 % (231)a
IL28CC-genotyyppi 9 % (10) 10 % (11) 14 % (16) 16 % (18) 13 % (55)
F0-F1 14 % (15) 10 % (11) 12 % (13) 16 % (18) 13 % (57)
F2 28 % (31) 26 % (29) 28 % (31) 30 % (33) 28 % (124)
F3-F4 58 % (63) 64 % (71) 58 % (63) 54 % (60) 58 % (257)
Ei tulkittavissa 0 % (0) 0 % (0) 2 % (2) 0 % (0) < 1 % (2)
a. Yhdellä potilaalla 24 viikon LDV/SOF-hoitohaaroista ja yhdellä potilaalla 24 viikon LDV/SOF+RBV-hoitohaarasta hoito oli aiemmin epäonnistunut pegyloimattomaan interferoniin pohjautuneessa hoito-ohjelmassa.
Taulukko 14: Hoitovasteet ION-2-tutkimuksessa
SVR 94 % (102/109) 96 % (107/111) 99 % (108/109) 99 % (110/111)
Hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen 0/109 0/111 0/109 < 1 % (1/111)
Relapsia 6 % (7/108) 4 % (4/111) 0/109 0/110
Muub 0/109 0/111 < 1 % (1/109) 0/111
Genotyyppi 1a 95 % (82/86) 95 % (84/88) 99 % (84/85) 99 % (87/88)
Genotyyppi 1b 87 % (20/23) 100 % (23/23) 100 % (24/24) 100 % (23/23)
Ei 95 % (83/87) 100 % (88/88)c 99 % (85/86)c 99 % (88/89)
Kylläd 86 % (19/22) 82 % (18/22) 100 % (22/22) 100 % (22/22)
PEG-IFN+RBV 93 % (40/43) 96 % (45/47) 100 % (58/58) 98 % (58/59)
HCV-proteaasinestäjä + PEG-IFN+RBV 94 % (62/66) 97 % (62/64) 98 % (49/50) 100 % (51/51)
c. Potilaat, joiden kirroosin tila ei ollut tiedossa, suljettiin pois tästä alaryhmäanalyysistä.
d. Metavir-pistemäärä = 4 tai Ishak-pistemäärä ≥ 5 maksabiopsialla määritettynä tai FibroTest-pistemäärä, joka oli > 0,75 ja (APRI) > 2.
Taulukossa 15 esitetään valikoitujen alaryhmien relapsien lukumäärät 12 viikon hoito-ohjelmissa (ilman ribaviriinia tai sen kanssa) (ks. myös edellinen kohta "Lähtötilanteen HCV-resistenssin varianttien vaikutus hoidon lopputulokseen"). Ei-kirroottisilla potilailla relapseja ilmeni vain lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien esiintymisen yhteydessä ja ribaviriinia sisältämättömän ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon aikana. Kirroottisilla potilailla relapseja ilmeni molemmissa hoito-ohjelmissa ja lähtötilanteen NS5A-RAV-varianttien puuttuessa ja esiintyessä.
Taulukko 15: Relapsien lukumäärät valikoiduissa alaryhmissä ION-2-tutkimuksessa
Vasteen saaneiden lukumäärä hoidon päättyessä 108 111 109 110
Ei 5 % (4/86)a 0 % (0/88)b 0 % (0/86)b 0 % (0/88)
Kyllä 14 % (3/22) 18 % (4/22) 0 % (0/22) 0 % (0/22)
Ei 3 % (3/91)d 2 % (2/94) 0 % (0/96) 0 % (0/95)f
Kyllä 24 % (4/17)e 12 % (2/17) 0 % (0/13) 0 % (0/14)
a. Näillä neljällä ei-kirroottisella relapsoijalla oli kaikilla lähtötilanteessa NS5A-resistenssiin liittyviä polymorfismeja.
b. Potilaat, joiden kirroosin tila ei ollut tiedossa, suljettiin pois tästä alaryhmäanalyysistä.
c. Analyysiin (syväsekvensointi) sisältyi NS5A-resistenssiin liittyviä polymorfismeja, jotka tuottivat > 2,5-kertaisen muutoksen EC50-arvossa (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T ja Y93C/F/H/N/S genotyypin 1a ja L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K ja Y93C/H/N/S genotyypin 1b HCV-infektion osalta).
d. 3/3 näistä potilaista oli kirroottista.
e. 0/4 näistä potilaista oli kirroottista.
f. Yhden potilaan, joka saavutti viruskuorman < LLOQ hoidon päättyessä, lähtötilanteen NS5A-tiedot puuttuivat ja hänet suljettiin pois analyysistä.
SIRIUS-tutkimukseen otettiin potilaita, joilla oli kompensoitunut kirroosi ja joilla oli epäonnistunut ensin pegyloitu interferoni (PEG-IFN) + ribaviriini -hoito ja sen jälkeen pegyloidusta interferonista +
ribaviriinista + NS3/4A-proteaasinestäjästä koostunut hoito-ohjelma. Kirroosi määritettiin biopsialla, Fibroscan-määrityksellä (> 12,5 kPA) tai FibroTest-määrityksellä > 0,75 ja ASAT:verihiutaleet-suhdeindeksillä (APRI) > 2.
Tutkimukseen otetuista 155 potilaasta 1 potilas lopetti hoidon lumelääkkeen käytön aikana. SVR12:n saavutti jäljelle jääneistä molempien hoitoryhmien 154 potilaasta kaikkiaan 149, 96 % (74/77) ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoa 12 viikon ajan saaneiden potilaiden ryhmästä ja 97 % (75/77) ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 24 viikon ajan saaneiden potilaiden ryhmästä. Kaikki 5 potilasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, relapsoituivat sen jälkeen, kun heillä oli ollut hoidon loppumisen vaste (ks. kohta ”Resistenssi” - ”Kliinisissä tutkimuksissa” edellä).
Taulukko 16: Hoitovasteet ION-4-tutkimuksessa
SVR 96 % (321/335)a
Hoidonaikainen virologinen epäonnistuminen < 1 % (2/335)
Relapsib 3 % (10/333)
Muuc < 1 % (2/335)
Kirroosipotilaat 94 % (63/67)
Aiemmin hoitoa saaneet kirroosipotilaat 98 % (46/47)
a. 8 potilasta, joilla oli genotyypin 4 HCV-infektio, otettiin tutkimukseen; heistä 8/8 saavutti SVR12:n.
c. ”Muut”-luokkaan kuuluvat potilaat, jotka eivät saavuttaneet SVR:ää eivätkä täyttäneet virologisen epäonnistumisen kriteerejä (esim. eivät osallistuneet seurantaan).
ERADICATE oli avoin tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 50 potilaalla, joilla oli genotyypin 1 CHC ja samanaikainen HIV. Kaikki potilaat olivat CHC:n osalta aiemmin hoitamattomia eikä heillä ollut kirroosia, 26 % (13/50) potilasta ei ollut saanut aiemmin antiretroviraalista HIV-hoitoa ja 74 % (37/50) potilaista sai samanaikaista antiretroviraalista HIV-hoitoa. Välianalyysin ajankohtana 40 potilasta oli saavuttanut 12. hoidon jälkeisen viikon ja SVR12 oli 98 % (39/40).
Maksansiirtoa odottavat ja maksansiirron saaneet potilaat – SOLAR‑1 ja SOLAR‑2
SOLAR‑1 ja SOLAR‑2 olivat kaksi avointa kliinistä tutkimusta, joissa arvioitiin 12 ja 24 viikon ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini -yhdistelmähoitoa potilailla, joilla on genotyypin 1 tai 4 HCV-infektio ja joille on tehty maksansiirto ja/tai joilla on dekompensoitunut maksasairaus. Näiden kahden tutkimuksen tutkimusasetelmat olivat identtiset. Potilaat sijoitettiin yhteen seitsemästä ryhmästä maksansiirron tilan ja maksan toiminnan heikentymisen vaikeusasteen perusteella (ks. taulukko 17). Potilaat, joiden CPT-pistemäärä oli > 12, suljettiin pois. Potilaat satunnaistettiin jokaisessa ryhmässä 1:1‑suhteessa saamaan ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ‑hoitoa 12 tai 24 viikon ajan.
Hoitoryhmät olivat demografisesti ja lähtötilanteen suhteen tasapainoiset. Hoitoa saaneita potilaita oli 670, mediaani-ikä oli 59 vuotta (vaihteluväli: 21–81 vuotta), 77 % potilaista oli miehiä, 91 % oli valkoihoisia, keskimääräinen painoindeksi oli 28 kg/m2 (vaihteluväli: 18–49 kg/m2), 94 %:lla oli genotyypin 1 ja 6 %:lla oli genotyypin 4 HCV-infektio, 78 %:lla potilaista aikaisempi HCV-hoito oli epäonnistunut. Potilaista, joilla oli dekompensoitunut kirroosi (ennen maksansiirtoa tai maksansiirron jälkeen), 64 % kuului seulonnassa CPT-luokkaan B ja 36 % CPT-luokkaan C, 24 %:lla MELD (Model for End Stage Liver Disease) ‑pistemäärä oli lähtötilanteessa yli 15.
Taulukko 17: Yhdistetyt hoitovasteet (SVR12) SOLAR‑1- ja SOLAR-2-tutkimuksissa
Metavir-pistemäärä F0-F3 95 % (94/99) 99 % (99/100)
CPT Ac 98 % (55/56) 96 % (51/53)
CPT Bc 89 % (41/46) 96 % (43/45)
CPT Cc 57 % (4/7) 78 % (7/9)
FCH 100 % (7/7) 100 % (4/4)
a. Kaksitoista potilasta, jotka saivat maksansiirron ennen hoidonjälkeistä viikkoa 12 ja joiden HCV RNA oli < LLOQ viimeisessä mittauksessa ennen maksansiirtoa, suljettiin pois.
b. Kaksi potilasta, joilla ei ollut dekompensoitunutta kirroosia ja jotka eivät myöskään saaneet maksansiirtoa, suljettiin pois, koska he eivät täyttäneet minkään hoitoryhmän sisäänottokriteerejä.
c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrosoiva kolestaattinen hepatiitti. CPT A = CPT-pistemäärä 5‑6 (kompensoitu), CPT B = CPT-pistemäärä 7‑9 (dekompensoitu), CPT C = CPT-pistemäärä 10−12 (dekompensoitu).
SOLAR‑1- ja SOLAR‑2-tutkimuksiin osallistui 40 potilasta, joilla oli genotyypin 4 CHC. Maksansiirron saaneilla potilailla, joilla ei ollut dekompensoitunutta kirroosia, SVR12:n saavutti 92 % (11/12) 12 viikon ajan hoitoa saaneista ja 100 % (10/10) 24 viikon ajan hoitoa saaneista, ja potilailla, joilla oli dekompensoitunut kirroosi (ennen maksansiirtoa ja maksansiirron jälkeen), SVR12:n saavutti 60 % (6/10) 12 viikon ajan hoitoa saaneista ja 75 % (6/8) 24 viikon ajan hoitoa saaneista. Seitsemästä potilaasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, kolme sai relapsin, kaikilla oli dekompensoitunut kirroosi ja he saivat ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ‑hoitoa 12 viikon ajan.
MELD-pistemäärään muutos: Potilaista, jotka saavuttivat SVR12:n 12 viikon pituisen ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ‑hoidon aikana, 57 %:lla (70/123) MELD-pistemäärä parani ja 19 %:lla (23/123) MELD-pistemäärä pysyi samana lähtötilanteesta hoidonjälkeiselle viikolle 12, 32 potilaasta, joiden MELD-pistemäärä oli ≥ 15 lähtötilanteessa, 59 %:lla (19/32) MELD-pistemäärä oli < 15 hoidonjälkeisellä viikolla 12. MELD-pistemäärissä havaittu paraneminen johtui pääasiassa kokonaisbilirubiiniarvon paranemisesta.
CPT-pistemäärän ja -luokan muutos: Potilaista, jotka saavuttivat SVR12:n 12 viikon pituisen ledipasviiri/sofosbuviiri + ribaviriini ‑hoidon aikana, 60 %:lla (74/123) CPT-pistemäärät paranivat ja 34 %:lla (42/123) CPT-pistemäärät eivät muuttuneet lähtötilanteesta hoidonjälkeiselle viikolle 12, 32 potilaasta, joilla oli CPT C ‑kirroosi lähtötilanteessa, 53 %:lla (17/32) oli CPT B ‑kirroosi hoidonjälkeisellä viikolla 12, 88 potilaasta, joilla oli CPT B ‑kirroosi lähtötilanteessa, 25 %:lla (22/88) oli CPT A ‑kirroosi hoidonjälkeisellä viikolla 12. CPT‑pistemäärissä havaittu paraneminen johtui pääasiassa kokonaisbilirubiini- ja albumiiniarvojen paranemisesta.
Kliininen teho ja turvallisuus genotyypissä 2, 3, 4, 5 ja 6 (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
Genotyyppien 2, 4, 5 ja 6 infektion hoitoon kuului ledipasviiri/sofosbuviiri ilman ribaviriinia annettuna 12 viikon ajan (taulukko 18). Genotyypin 3 infektiota hoidettiin ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella ribaviriinin kanssa tai ilman ribaviriinia samoin 12 viikon ajan (taulukko 19).
Taulukko 18: Hoitovasteet (SVR12) annettaessa ledipasviiri/sofosbuviiri-valmistetta 12 viikon ajan potilaille, joilla oli genotyypin 2, 4, 5 ja 6 HCV-infektio
Tutkimus 0122 (ELECTRON‑2)
a. TE: hoitoa aiemmin saaneiden potilaiden lukumäärä
b. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
Taulukko 19: Hoitovasteet (SVR12) potilailla, joilla on genotyypin 3 infektio (ELECTRON‑2)
a. Relapsin nimittäjä on niiden potilaiden lukumäärä, joilla HCV‑RNA < LLOQ viimeisessä hoidonaikaisessa tarkastuksessa.
Tutkimus 0154 oli avoin kliininen tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon pituisen ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon turvallisuutta ja tehoa 18:lla genotyypin 1 HCV-infektiota sairastavalla potilaalla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta ja jotka eivät tarvinneet dialyysihoitoa. Lähtötilanteessa kahdella potilaalla oli kirroosi ja keskimääräinen eGFR oli 24,9 ml/min (vaihteluväli 9,0–39,6). SVR12-hoitovasteen saavutti 18/18 potilasta.
Tutkimus 4063 oli avoin kolmen hoitohaaran kliininen tutkimus, jossa arvioitiin 8, 12 ja 24 viikkoa kestänyttä ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa yhteensä 95 potilaalla, joilla oli genotyypin 1 (72 %), genotyypin 2 (22 %), genotyypin 4 (2 %), genotyypin 5 (1 %) tai genotyypin 6 (2 %) krooninen hepatiitti C ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaistauti: 45 potilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja joilla oli genotyypin 1 HCV-infektio eikä kirroosia, sai ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 8 viikon ajan; 31 potilasta, jotka joko olivat aiemmin saaneet hoitoa ja joilla oli genotyypin 1 HCV-infektio tai jotka eivät olleet tai olivat saaneet aiemmin hoitoa ja joilla oli genotyypin 2, 5 tai 6 infektio eikä kirroosia, sai ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 12 viikon ajan; 19 potilasta, joilla oli genotyypin 1, 2 tai 4 HCV-infektio ja kompensoitunut kirroosi, sai ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 24 viikon ajan. Lähtötilanteessa yhteensä 95 potilaasta 20 %:lla oli kirroosi, 22 % oli saanut aiemmin hoitoa, 21 % oli saanut munuaissiirteen, 92 % sai hemodialyysihoitoa ja 8 % sai peritoneaalidialyysihoitoa; potilaat olivat saaneet dialyysihoitoa keskimäärin 11,5 vuoden ajan (vaihteluväli 0,2–43,0 vuotta). SVR:n saavutti 93 % potilaista (42/45) 8 viikon ajan ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa saaneessa ryhmässä, 100 % potilaista (31/31) 12 viikon ajan ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa saaneessa ryhmässä ja 79 % potilaista (15/19) 24 viikon ajan ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa saaneessa ryhmässä. Niistä seitsemästä potilaasta, jotka eivät saavuttaneet SVR12:ta, yhdelläkään ei ilmennyt virologista epäonnistumista tai relapsia.
Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen tehoa HCV-infektion saaneilla 12 − < 18‑vuotiailla nuorilla arvioitiin vaiheen 2 avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, johon otettiin mukaan 100 potilasta, joilla oli genotyypin 1 krooninen hepatiitti C (tutkimus 1116). Yhteensä 80 potilasta (80 %) ei ollut saanut hoitoa aiemmin ja 20 potilasta (20 %) oli saanut hoitoa aiemmin. Kaikkia tutkimuksessa mukana olleita tutkittavia hoidettiin ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteella 12 viikon ajan.
Demografiset tiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet olivat samankaltaiset aiemmin hoitamattomilla ja hoidetuilla tutkittavilla. 100 hoidetun potilaan mediaani-ikä oli 15 vuotta (vaihteluväli 12−17). Potilaista 63 % oli naisia, 90 % valkoisia, 7 % mustia, 2 % aasialaisia ja 13 % latinalaisamerikkalaisia. Keskimääräinen ruumiinpaino oli 61,3 kg (vaihteluväli 33,0−126,0). 55 %:lla potilaista lähtötilanteen HCV:n RNA-pitoisuudet olivat vähintään 800 000 IU/ml. 81 %:lla oli genotyypin 1a HCV-infektio; 76 %:lla oli muu IL28B-alleeli kuin CC (CT tai TT) ja 1 %:lla oli todettu kirroosi. Suurin osa potilaista (84 %) oli saanut infektion vertikaalisen siirtymisen kautta.
SVR12-hoitovasteen osuus oli kaiken kaikkiaan 98 % (98 % [78/80] potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiemmin hoitoa ja 100 % [20/20] aiemmin hoitoa saaneilla potilailla). Yhteensä 2 potilasta 100:sta (2 %), joista kumpikaan ei ollut saanut hoitoa aiemmin, ei saavuttanut SVR12-hoitovastetta (seurannassa katoamisen takia). Yhdelläkään potilaalla ei ollut virologista epäonnistumista (ks. kohdasta Annostus ja antotapa tietoja käytöstä pediatrisille potilaille).
HCV-infektiota sairastavilla potilailla tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella ledipasviirin (n = 2 113) geometrinen keskimääräinen vakaan tilan AUC0−24 oli 7 290 ng•h/ml, sofosbuviirin (n = 1 542) 1 320 ng•h/ml, ja GS-331007:n (n = 2 113) 12 000 ng•h/ml. Ledipasviirin, sofosbuviirin ja GS-331007:n vakaan tilan Cmax oli 323, 618 ja 707 ng/ml, tässä järjestyksessä. Sofosbuviirin ja GS-331007:n AUC0−24 ja Cmax olivat samanlaiset terveillä aikuisilla ja HCV-infektiopotilailla. Verrattuna terveisiin henkilöihin (n = 191), HCV-infektiopotilailla ledipasviirin AUC0−24 oli 24 % alhaisempi ja Cmax 32 % alhaisempi. Ledipasviirin AUC on suhteessa annoksen suuruuteen annosvälillä 3 100 mg. Sofosbuviirin ja GS-331007:n AUC-arvot ovat lähes suhteessa annokseen annosvälillä 200 mg−400 mg.
Paastotilaan verrattuna yhden ledipasviiri/sofosbuviiri-annoksen antaminen kohtalaisesti rasvaa sisältävän tai runsasrasvaisen aterian kanssa suurensi sofosbuviirin AUC0-inf arvoa noin 2-kertaiseksi, mutta ei merkittävästi vaikuttanut sofosbuviirin Cmax-arvoon. GS-331007:n tai ledipasviirin altistukset eivät muuttuneet kummankaan ateriatyypin yhteydessä. Harvoni-valmistetta voidaan antaa ruokailuajoista riippumatta.
Ledipasviiri sitoutuu > 99,8-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin. Kun terveille henkilöille oli annettu yksi 90 mg:n [14C]-ledipasviiriannos, [14C]-radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde vaihteli välillä 0,51−0,66.
Sofosbuviiri sitoutuu noin 61−65-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja sitoutuminen on lääkepitoisuudesta riippumatonta vaihteluvälillä 1 μg/ml−20 μg/ml. GS-331007:n sitoutuminen proteiineihin oli hyvin vähäistä ihmisen plasmassa. Kun terveille henkilöille oli annettu yksi 400 mg:n [14C]-sofosbuviiriannos, [14C]-radioaktiivisuuden veri-plasmasuhde oli noin 0,7.
In vitro ei ole todettu ledipasviirin metaboliaa, joka tapahtuisi ihmisen CYP-entsyymien CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4 kautta. Havaintoja tuntemattoman mekanismin kautta tapahtuvasta hitaasta oksidatiivisesta metaboliasta on tehty. 90 mg:n [14C]-ledipasviirikerta-annoksen jälkeen systeeminen altistus johtui lähes yksinomaan (> 98 %) lähtöyhdisteestä. Muuttumaton ledipasviiri on myös ensisijainen ulosteissa havaittu valmisteen muoto.
Yhden suun kautta otetun 90 mg:n [14C]-ledipasviiriannoksen jälkeen [14C]-radioaktiivisuuden kokonaiskertymän keskiarvo ulosteessa ja virtsassa oli 87 %, josta suurin osa erittyi ulosteeseen (86 %). Ulosteisiin erittyneen muuttumattoman ledipasviirin osuus oli keskimäärin 70 % annetusta annoksesta ja oksidatiivisen metaboliitin M129:n osuus oli 2,2 % annoksesta. Nämä tiedot viittaavat siihen, että ledipasviiri eliminoituu pääasiassa muuttumattomana sapen mukana, ja vähäisessä määrin (noin 1 %) munuaisten kautta. Ledipasviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen antamisen jälkeen oli terveillä vapaaehtoisilla paastotilassa 47 tuntia.
Ledipasviiri/sofosbuviiri-hoidon mahdollinen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin in vitro
Klinikalla saavutetuilla pitoisuuksilla ledipasviiri ei estä maksan kuljettimia, mukaan lukien: OATP 1B1 tai 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, monilääke- ja toksisten yhdisteiden ekstruusion (multidrug and toxic compound extrusion, MATE) 1 kuljettajat, monilääkeresistentti proteiini (multidrug resistance protein, MRP) 2 tai MRP4. Sofosbuviiri ja GS-331007 eivät ole lääkkeiden kuljettajaproteiinien P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1 estäjiä eikä GS-331007 ole OAT1:n, OCT2:n eikä MATE1:n estäjä.
Ledipasviirilla, sofosbuviirilla tai GS-331007:lla ei ole havaittu rodusta johtuvia kliinisesti merkitseviä farmakokineettisia eroja. Sofosbuviirilla tai GS-331007:lla ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä sukupuolesta johtuvia farmakokineettisiä eroja. Ledipasviirin AUC-arvo oli 77 % suurempi ja Cmax-arvo 58 % suurempi naisilla kuin miehillä, mutta sukupuolen ja ledipasviirin altistusten suhdetta ei pidetty kliinisesti merkityksellisenä.
Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että analysoiduilla 18−80-vuotiailla HCV-infektoituneilla potilailla iällä ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta ledipasviirin, sofosbuviirin tai GS-331007:n altistukseen. Ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen kliinisiin tutkimuksiin osallistui 235 vähintään 65-vuotiasta potilasta (8,6 % potilaiden kokonaismäärästä).
Taulukossa 20 on yhteenveto jäljempänä kuvatuista, heikentyneen munuaisten toiminnan eri vaikeusasteiden vaikutuksista altistuksiin Harvoni-valmisteen eri aineosille verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaali.
Taulukko 20: Heikentyneen munuaisten toiminnan eri vaikeusasteiden vaikutukset altistukseen (AUC) sofosbuviirille, GS-331007:lle ja ledipasviirille verrattuna tutkittaviin, joilla munuaisten toiminta oli normaali
Lievästi heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/
Vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/
Dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaistauti
∼ 6-kertainen ↑
23-kertainen ↑
↔ tarkoittaa, ettei ledipasviirialtistuksessa ollut kliinisesti merkitsevää muutosta.
Ledipasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 90 mg:n kerta-annosta HCV-negatiivisilla potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta (eGFR < 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla mediaani [vaihteluväli] CrCl 22 [17−29] ml/min).
Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin 400 mg:n sofosbuviiriannoksen jälkeen HCV-negatiivisilla potilailla, joilla oli lievästi (eGFR ≥ 50 ja < 80 ml/min/1,73 m2), kohtalaisesti (eGFR ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2), vaikeasti (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) heikentynyt munuaisten toiminta ja potilailla, joilla on hemodialyysihoitoa edellyttävä ESRD, verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaali (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 poistuu tehokkaasti hemodialyysilla, jolloin sen erittymiskerroin on noin 53 %. Kun sofosbuviiria oli annettu 400 mg:n kerta-annos, 4 tunnin hemodialyysi poisti 18 % annetusta sofosbuviiriannoksesta.
HCV-infektiopotilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta ja jotka saivat ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa 12 viikon ajan (n = 18), ledipasviirin, sofosbuviirin ja GS‑331007:n farmakokinetiikka vastasi farmakokinetiikkaa, joka havaittiin HCV‑negatiivisilla potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt munuaisten toiminta.
Ledipasviirin, sofosbuviirin ja GS-331007:n farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla oli HCV-infektio ja dialyysiä edellyttävä loppuvaiheen munuaistauti. Potilaat saivat ledispasviiri/sofosbuviiri-hoitoa (n = 94) 8, 12 tai 24 viikon ajan, ja farmakokineettisia tuloksia verrattiin ledipasviiri/sofosbuviiri-hoitoa koskeneissa vaiheen 2/3 tutkimuksissa saatuihin tuloksiin potilailla, joilla munuaisten toiminta ei ollut heikentynyt.
Ledipasviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin käyttäen 90 mg:n kerta-annosta HCV-negatiivisilla potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT luokka C). Altistus ledipasviirille plasmassa (AUCinf) oli samanlainen potilailla, joilla oli vaikeasti heikentynyt maksan toiminta, ja verrokeilla, joilla oli normaali maksan toiminta. Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV-infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta altistukseen ledipasviirille.
Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin sen jälkeen, kun 400 mg sofosbuviiriannoksia oli annettu 7 vuorokauden ajan HCV-infektiopotilaille, joilla oli kohtalaisesti tai vaikeasti heikentynyt maksan toiminta (CPT luokka B ja C). Verrattuna henkilöihin, joilla on normaali maksan toiminta, sofosbuviirin AUC0−24 oli 126 % ja 143 % korkeampi potilailla, joilla oli kohtalaisesti ja vaikeasti heikentynyt maksan toiminta vastaavasti, kun taas GS-331007:n AUC0−24 oli 18 % ja 9 % korkeampi, vastaavasti. Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV-infektiopotilailla osoitti, että kirroosilla (mukaan lukien dekompensoitunut kirroosi) ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta altistukseen sofosbuviirille ja GS-331007:lle.
Ledipasviirin, sofosbuviirin ja GS‑331007:n altistukset 12 − < 18‑vuotiailla nuorilla olivat samanlaisia kuin vaiheen 2/3 tutkimuksissa aikuisilla ledipasviiri/sofosbuviiri-valmisteen (90 mg / 400 mg) annon jälkeen. Ledipasviirin, sofosbuviirin ja GS-331007:n farmakokinetiikkaa ei ole selvitetty alle 12‑vuotiailla pediatrisilla potilailla.
Rotilla ja koirilla tehdyissä ledipasviiritutkimuksissa ei tunnistettu toksisuuden kohde-elimiä AUC-altistuksilla, jotka olivat noin 7-kertaisia ihmisen altistukseen käytettäessä suositeltua kliinistä annosta.
Ledipasviiri ei ollut karsinogeeninen rasH2-siirtogeenisilla hiirillä tehdyssä 26 viikon karsinogeenisuustutkimuksessa ja rotilla tehdyssä 2 vuoden karsinogeenisuustutkimuksessa altistuksen ollessa hiirillä korkeintaan 26 kertaa suurempi ja rotilla korkeintaan 8 kertaa suurempi kuin ihmisen altistus.
Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan annoksen toksikologisissa tutkimuksissa korkeat annokset 1:1 diastereomeeriseosta aiheuttivat maksaan (koirilla) ja sydämeen (rotilla) kohdistuvia haittavaikutuksia sekä gastrointestinaalisia reaktioita (koirilla). Jyrsijöillä tehdyissä tutkimuksissa sofosbuviirialtistusta ei voitu havaita luultavasti korkeasta esteraasiaktiivisuudesta johtuen. Altistus pääasialliselle metaboliitille, GS-331007:lle, haittavaikutuksia aiheuttavalla annoksella oli kuitenkin 16 kertaa (rotilla) ja 71 kertaa (koirilla) korkeampi kuin kliininen altistus sofosbuviirille annoksen ollessa 400 mg. Maksa- ja sydänlöydöksiä ei havaittu pitkäaikaistoksisuustutkimuksissa altistuksen ollessa 5 kertaa (rotilla) ja 16 kertaa (koirilla) suurempi kuin kliininen altistus. Maksa- ja sydänlöydöksiä ei havaittu 2-vuotisissa karsinogeenisuustutkimuksissa altistuksen ollessa 17 kertaa (hiirillä) ja 9 kertaa (rotilla) suurempi kuin kliininen altistus.
Tabletin ydin: kopovidoni, laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, kolloidinen vedetön piidioksidi, magnesiumstearaatti
Tabletin päällys: polyvinyylialkoholi, titaanidioksidi, makrogoli 3350, talkki, paraoranssialumiinilakka (E110)
HARVONI tabletti, kalvopäällysteinen
90/400 mg 28 kpl (19884,32 €)
Harvoni-tabletit toimitetaan suurtiheyksisissä polyetyleeni- (HDPE) pulloissa, joissa on polypropyleenista valmistettu turvasuljin, ja jotka sisältävät 28 kalvopäällysteistä tablettia, silikageelikuivausaineen ja polyesteripehmusteen.
90/400 mg 28 kpl