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Timestamp: 2019-10-16 19:28:06
Document Index: 8861139

Matched Legal Cases: ['§ 25', '§ 25', '§ 113', '§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 55', '§ 25', '§ 27', '§ 25', '§ 25', '§ 25', '§ 167', '§ 708']

VG Köln, 7 K 850/03: VG Köln: angemessene frist, arzneimittel, bestandteil, leitlinie, bse, nachbesserung, behörde, schlange, unternehmer, kategorie
Urteil des VG Köln vom 21.02.2006, 7 K 850/03
Aktenzeichen: 7 K 850/03
VG Köln: angemessene frist, arzneimittel, bestandteil, leitlinie, bse, nachbesserung, behörde, schlange, unternehmer, kategorie
Verwaltungsgericht Köln, 7 K 850/03
1Tatbestand: Am 29. September 1999 stellte die Klägerin den Antrag auf Zulassung ihres homöopathischen Arzneimittels D. N (Tabletten). Als arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge waren angegeben:
2„In 1 Tablette sind verarbeitet: Hypericum perforatum Ø 6 mg Cimifuga racemosa Ø 6 mg Sanguinaria canadensis dil. D3 4 mg Lachesis mutus dil. D8 4 mg"
3In der beigefügten Qualitätsdokumentation wurde zur Kontrolle der Ausgangsstoffe im Hinblick auf die Reinheitsprüfung ausgeführt, dass die mikrobielle Reinheit der Monographie des Europäischen Arzneibuchs Ph. Eur. 5.1.4, Kategorie 3 B entspreche. Die Höchstmengen an Aflatoxinen hielten die Vorschriften der Aflatoxinverordnung wie auch der Aflatoxin-Verbotsverordnung ein. Auch im Hinblick auf Pflanzenschutzrückstände sowie Schwermetalle würden die zulässigen Grenzwerte nicht überschritten.
4Im analytischen Gutachten von Dr. H. G. vom 10. September 1999 wurde ausgeführt, dass der Herstellungsgang den Vorschriften 4a, 16.3 und 9 des Homöopatischen Arzneibuchs (HAB) folge. Die verwendeten Wirkstoffe entsprächen zudem den Monographien des HAB.
5Mit Mängelschreiben vom 31. Juli 2001 wurden der Klägerin von der Beklagten die fachlichen Stellungnahmen übersandt und eine Frist von zwei Monaten zur Beseitigung der dort aufgezeigten Mängel gesetzt.
In der Stellungnahme zur pharmazeutischen Qualität wurde u.a. Folgendes ausgeführt: 6
Es sei zu belegen, wie sichergestellt werde, dass die Anforderungen der Aflatoxin- Verbotsverordnung für die arzneilich wirksamen Bestandteile Sanguinaria canadensis und Lachesis mutus eingehalten werden. Für den Bestandteil Lachesis mutus sei zudem die Abwesenheit jeglicher pathogener Agenzien nach der Monographie „Homöopathische Zubereitungen" des Europäischen Arzneibuchs glaubhaft zu beweisen. Es seien entsprechende Unterlagen vorzulegen. Der Herstellungsprozess sei bezüglich einer Inaktivierung möglicher pathogener Agenzien viralen Ursprungs durch Spiken mit einer ausreichenden Anzahl unterschiedlicher geeigneter Modellviren zu validieren. Dies ergebe sich aus der „Note for Guidance on Virus Validation Studies: the Design, Contribution and Interpretation of Studies Validating the Inactivation and Removal of Viruses; CPMP/BWP/268/95 (1.1), Final". Schließlich seien die als Identitätsprüfung für das Endprodukt angeführten Fingerprint HPLC unzureichend.
7Mit Stellungnahme vom 27. September 2001 wies die Klägerin u.a. darauf hin, dass Prüfungen auf Aflatoxine nur an getrockneten, schimmelverdächtigen Ausgangsdrogen, nicht aber an Frischpflanzen oder Schlangengiften wie Lachesis D8 durchgeführt würden. Zugleich legte die Klägerin eine Risikobewertung für den Bestandteil Lachesis mutus bei, welcher von der Deutschen Homöopathischen Union (DHU), von der dieser Bestandteil bezogen werde, erstellt worden sei. Weiterhin führte die Klägerin aus, dass eine den Vorgaben des BfArM genügende, validierte Abreicherung durch die homöopathische Potenzierung von Glyzerol bzw. Ethanol 43% M/M wohl nicht stattfinde. Bei der bestimmungsgemäßen Anwendung des klägerischen Arzneimittels sei ein Sicherheitsabstand von 10 Zehnerpotenzen zu einer potentiellen Gefährdung entsprechend den Vorgaben der Beklagten gegeben.
8Mit Bescheid vom 10. Dezember 2001 versagte die Beklagte die Zulassung. Zur Begründung wurde darauf hingewiesen, dass den beanstandeten Mängeln nicht innerhalb der gesetzten Frist abgeholfen worden sei. U. a. würde nach wie vor der Nachweis der Einhaltung der Grenzwerte der Aflatoxin-Verbotsverordnung fehlen. Den Anforderungen der Monographie „Homöopathische Zubereitung" des Europäischen Arzneibuches im Hinblick auf die Abwesenheit jeglicher pathogener Agenzien entsprächen die vorgelegten Unterlagen für den Bestandteil Lachesis mutus nur in Teilaspekten. Es fehle insbesondere eine Validierung des Herstellungsprozesses bezüglich einer Inaktivierung möglicher pathogener Agenzien viralen Ursprungs durch Spiken mit einer ausreichenden Anzahl unterschiedlicher geeigneter Modellviren.
9Am 09. Januar 2002 erhob die Klägerin Widerspruch, den sie u. a. dahingehend begründete, dass die Abwesenheit pathogener Agenzien für den Bestandteil Lachesis mutus ausreichend belegt sei. Dies ergebe sich aus einem Lieferantenzertifikat der Ausgangsverdünnung der DHU in Karlsruhe sowie aus einer zusammenfassenden Risikobewertung des tierischen Ausgangsmaterials. Auch ergebe sich dies aus dem mit Schreiben vom 27. September 2001 vorgelegten BSE- Bewertungsschema.
10Die Beklagte wies den Widerspruch mit Widerspruchsbescheid vom 16. Januar 2003 zurück. Zur Begründung wurde ausgeführt, dass die Versagung auf Grundlage des § 25 Abs. 4 Satz 2, Abs. 2 Satz 1 Nr. 1, 2 und 3 AMG erfolgt sei. Es seien nicht alle beanstandeten Mängel des Mängelschreibens innerhalb der gesetzten Frist von zwei Monaten beseitigt worden. Der Zulassungsantrag sei unvollständig, das Arzneimittel sei nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse geprüft und das Arzneimittel weise nicht die nach den anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität auf. Es sei nach wie vor nicht der Nachweis der Einhaltung der
Vorschriften der Aflatoxin-Verbotsverordnung erbracht. Im Hinblick auf die Abwesenheit pathogener Agenzien genüge die mit dem Mängelschreiben vorgelegte Berechnung nicht, da das für die Ermittlung des Risikos einer Übertragung von TSE bewährte Schema hier weder direkt noch analog angewendet werden könne.
11Die Klägerin hat am 13. Februar 2003 Klage erhoben, zu deren Begründung sie Folgendes ausführt: Die Beklagte berufe sich zu Unrecht auf die Ausschlusswirkung des § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG. Diese Vorschrift sei erst mit der 10. AMG-Novelle in das AMG aufgenommen worden und am 12. Juli 2000 in Kraft getreten. Hätte die Beklagte den Antrag der Klägerin vom 27. September 1999 in der gesetzlich vorgeschriebenen Sieben-Monats-Frist beschieden, hätte diese Vorschrift überhaupt nicht Anwendung finden können. Sie sei wegen des Ausschlusses späteren Vorbringens zudem rechtsstaatlich bedenklich.
12Eine Viral-Safety-Studie sei für die starken Verdünnungen, wie sie in dem homöopathischen Arzneimittel vorkommen, überzogen. Die Verdünnung sei so stark, dass nur wenige Moleküle übrigblieben. Der verwendete Ethanol sei zudem antiseptisch. Die mit dem Mängelbeseitigungsschreiben vom 27. September 2001 vorgelegte Risikobewertung für Lachesis mutus sei von der Beklagten außer Acht gelassen worden. Diese Risikobewertung habe den Nachweis der Abwesenheit pathogener Agenzien in ausreichendem Maße erbracht.
14die Beklagte unter Aufhebung des Bescheides vom 10. Dezember 2001 in Gestalt des Widerspruchsbescheides vom 16. Januar 2003 zu verpflichten, den Antrag der Klägerin auf Zulassung des Fertigarzneimittels D. N unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden.
17Sie trägt ergänzend zu ihrem Vorbringen im Verwaltungs- und Widerspruchsverfahren Folgendes vor: Im Hinblick auf die Einhaltung der Aflatoxin- Verbotsverordnung wie auch des Nachweises der Abwesenheit jeglicher pathogener Agenzien sei darauf hinzuweisen, dass die Anforderungen auch für die von der Klägerin in Anspruch genommenen starken Verdünnungen gelten. Dies folge beispielsweise für die Abwesenheit pathogener Agenzien daraus, dass die entsprechenden Anforderungen speziell in der Monographie „Homöopathische Zubereitungen" des Europäischen Arzneibuches enthalten sei.
18Hinsichtlich der Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird Bezug genommen auf den Inhalt der Gerichtsakte sowie der beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten.
20Die zulässige Verpflichtungsklage ist unbegründet. Der versagende Bescheid vom 10. Dezember 2001 und der Widerspruchsbescheid vom 16. Januar 2003 sind rechtmäßig und verletzen die Klägerin nicht in ihren Rechten, § 113 Abs. 5 Satz 1 VwGO. Die
Klägerin hat keinen Anspruch auf Neubescheidung ihres Zulas- sungsantrags.
21Auf den Antrag des pharmazeutischen Unternehmers ist die Zulassung für ein Arzneimittel gemäß § 25 Abs. 1 Satz 1 AMG zu erteilen, wenn kein Versagungsgrund nach § 25 Abs. 2 AMG vorliegt. Besteht nach Ansicht der Behörde ein solcher Versagungsgrund, so hat sie in der Regel gemäß § 25 Abs. 4 Satz 1 und 2 AMG die Beanstandung auszusprechen und dem Antragsteller eine angemessene Frist zu deren Beseitigung zu setzen. Erst wenn diese Frist fruchtlos verstreicht, ist gemäß Satz 3 dieser Vorschrift die Versagung auszusprechen.
22Die Beklagte hat sich zu Recht im Mängelschreiben vom 31. Juli 2001 im Hinblick auf den Wirkstoff lachesis mutus D 8 auf die unzureichende Kontrolle der Ausgangsstoffe berufen. Den beanstandeten Mängeln hat die Klägerin nicht innerhalb der gesetzten Frist abgeholfen, sodass die Zulassung aufgrund der Vorschrift des § 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 2 AMG zu versagen war.
23Gemäß dieser Vorschrift ist die Zulassung zu versagen, wenn das Arzneimittel nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ausreichend geprüft worden ist. Der Umfang der danach erforderlichen Prüfungen ergibt sich u. a. aus den Arzneibüchern (Europäisches Arzneibuch, Deutsches Arzneibuch oder Homöopathisches Arzneibuch). Diese enthalten gemäß § 55 Abs. 1 Satz 1 AMG eine Sammlung anerkannter pharmazeutischer Regeln u. a. über die Prüfung von Arzneimitteln und der bei ihrer Herstellung verwendeten Stoffe. Die in den Arzneibüchern enthaltenen pharmazeutischen Regeln genießen den Charakter von antizipierten Sachverständigengutachten und können gerichtlich nur mit dem substantiierten Vorbringen angegriffen werden, dass sie nicht (mehr) dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen.
Vgl. OVG Berlin, Beschluss vom 4. April 2001 - 5 N 13.00 -. 24
25Des Weiteren ergibt sich der erforderliche Prüfungsumfang aus sog. Leitlinien (Guidelines) gemeinschaftsrechtlichen Ursprungs. Diese von der Kommission der Europäischen Union oder der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) herausgegebenen Leitlinien genießen zwar keine unmittelbare rechtliche Bindungswirkung. Sie spiegeln aber wieder, was auf europäischer Ebene dem gegenwärtigen bzw. dem zum Zeitpunkt ihrer Erstellung geltenden Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entspricht.
26Vgl. OVG Berlin, Urteil vom 25. November 1999 - 5 B 11.98 - sowie das Urteil der Kammer vom 24. Januar 2006 - 7 K 7013/03 -, letzteres noch nicht rechtskräftig.
27Nach der Monographie des Europäischen Arzneibuchs „Homöopathische Zubereitungen" in der zum Zeitpunkt des Mängelschreibens geltenden Fassung (Ph. Eur. 1999, 1038) war in homöopatischen Zubereitungen für tierische Ausgangsstoffe die Abwesenheit jeglicher pathogener Agenzien glaubhaft zu erweisen. Anders als die gegenwärtige Fassung dieser Monographie (Ph. Eur. 5.0/1038), welche verlangt aufzuzeigen, „dass die Herstellungsverfahren einen Schritt oder mehrere Schritte einschließen, der/die erwiesenermaßen infektiöse Agenzien eliminiert/en oder inaktiviert/en", führte die 1999er Fassung nicht näher aus, wie der Nachweis der Abwesenheit pathogener Agenzien zu erbringen sei. Insoweit kann allerdings auf die Leitlinie des EMEA-Ausschusses für Arzneimittelspezialitäten (CPMP)
CPMP/BWP/268/95 vom 14. Februar 1996 (Leitlinie zu Virusvalidierungsstudien: Design, Beitrag und interpretation von Validierungsstudien zur Inaktivierung und Beseitigung von Viren) hingewiesen werden, welche von der Beklagten in den entscheidenden Passagen in einer deutschen Übersetzung vorgelegt worden ist.
28Die Maßgeblichkeit des Europäischen Arzneibuchs und der gemeinschafts- rechtlichen Leitlinie steht auch in Übereinstimmung mit dem Homöopatischen Arznei- buch in der Fassung vom 19. Juni 2003. Dort wird für in homöopatischen Arznei- mitteln verwendete tierische Ausgangsstoffe festlegt, dass diese den Anforderungen der Monographie des Europäischen Arzneibuchs „Homöopathische Zubereitungen" entsprechen müssen und dass weiterhin die Anforderungen der geltenden Richtlinien der zuständigen Behörden und der Europäischen Union einzuhalten sind (HAB 2003, H 5.2.4 Tiere).
29Aus der genannten Leitlinie zu Virusvalidierungsstudien ergibt sich, dass es zum Nachweis der Abwesenheit infektiöser Viren der Durchführung von Virusvalidierungsstudien bedarf. Diese sind derart durchzuführen, dass ein Virus absichtlich dem Material verschiedener Herstellungsschritte hinzugegeben wird („spiking") und die Entfernung oder Inaktivierung dessen während des folgenden Einzelschrittes oder der folgenden Schritte gemessen wird (Punkte 3.1 und 5.1). Entsprechende Studien hat die Klägerin nicht durchgeführt. Den Zulassungsunterlagen ist lediglich die Angabe der Klägerin zu entnehmen, dass die mikrobielle Reinheit der Monographie des Europäischen Arzneibuchs „Mikrobiologische Qualität pharmazeutischer Zubereitungen" (Ph. Eur. 5.1.4, Kategorie 3 B) entspreche und dass die Vorschriften 4a, 16.3 und 9 sowie die Einzelstoffmonographien des Homöopatischen Arzneibuchs (HAB) eingehalten würden.
30Der genannte Teil der Monographie des Europäischen Arzneibuchs, welches der Kammer in der Fassung vom 15. August 2002 vorliegt, bezieht sich jedoch nicht auf Viren, sondern nur auf Bakterien. Auch sind dort keine Validierungsstudien mit sog. Spiken vorgesehen. Diese ergeben sich auch nicht aus den genannten Herstellungsvorschriften oder der Einzelstoffmonographie zu lachesis mutus des Homöopatischen Arzneibuchs. Auch die zur Mängelbeseitigung vorgelegte Risikobewertung der Deutschen Homöopathischen Union enthält keine entsprechenden Angaben.
31Der Klägerin ist es auch nicht gelungen aufzuzeigen, dass diese, unzweifelhaft nicht erfüllten Anforderungen nicht dem gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen oder dass die Abwesenheit pathogener Agenzien auf andere, in gleichem Maße wissenschaftlich fundierte Weise nachgewiesen ist.
32Zunächst ist der Einwand der Klägerin ohne Belang, dass wegen der starken Verdünnung des Arzneimittels (D 8 = 1 : 100.000.000) ohnehin nur einige Moleküle des Ausgangsmaterials in dem Arzneimittel vorhanden seien. Diese Argumentation verkennt, dass sich die aufgezeigten Prüfungsanforderungen des Europäischen und des Homöopathischen Arzneibuchs gerade an homöopathische Arzneimittel wenden, die üblicherweise in starken Verdünnungen verwendet werden.
33Sodann ist der Klägerin auch nicht der gleichwertige Nachweis auf andere Art und Weise gelungen, aus dem sich die Abwesenheit pathogener Agenzien ergibt. Das gilt namentlich für die mit Schreiben vom 27. September 2001 vorgelegte Risikobewertung für den Stoff lachesis mutus durch die Deutsche Homöopathische Union. Dort wird
lediglich ausgeführt, dass eine Kontamination des Schlangengifts durch Viren und eine Übertragung der Viren von der Schlange auf den Menschen bislang nicht bekannt sei, während im Übrigen verschiedene Viren in unterschiedlichen Organen der Schlange nachgewiesen worden seien. Schließlich wird erläutert, dass es „eindeutige Hinweise" gebe, dass das Schlangegift auch für Viren ein äußerst unwirtliches Medium sei.
34Die hierzu angestellten theoretischen Überlegungen können nicht mit der durch die Leitlinie CPMP/QWP/265/95 geforderten Eliminierung möglicher Viren durch die Vornahme hierzu bestimmter Herstellungsschritte gleichgesetzt werden. Eine ebenso valide Sicherheit der Abwesenheit pathogener Agenzien wird hierdurch nicht gewährleistet. Das ergibt sich schon aus der verwendeten Formulierung, wonach es „eindeutige Hinweise" auf die antiviralen Eigenschaften des Schlangengifts gebe. Entscheidend ist zudem, dass die geforderte Eliminierung unabhängig von einem tatsächlichen Befall mit Viren ein aktives Tun des pharmazeutischen Unternehmers verlangt, das die Abwesenheit pathogener Agenzien sicherstellt. Dem kann eine zwar wissenschaftlich begründete aber dennoch nur theoretische Überlegung zur Wahrscheinlichkeit des Befalls mit Viren nicht gleichkommen.
35Schließlich kann auch dem mit Schreiben vom 27. September 2001 vorgelegten BSE- Bewertungsschema kein ausreichender Hinweis auf die Abwesenheit pathogener Agenzien entnommen werden. Es fehlt insoweit jegliche wissenschaftliche Erklärung, in welchem Ausmaß Erkenntnisse aus der BSE- Bewertung auf die hier streitgegenständliche Frage übertragbar sind.
36Das Gericht muss sich nicht mit der Frage befassen, ob die Klägerin nach der Bekanntgabe des Versagungsbescheids den erforderlichen Nachweis der Abwesenheit pathogener Agenzien noch erbracht hat. Denn die Nachreichung von Unterlagen nach Ablauf dieser Frist ist gemäß § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG ausgeschlossen und die Zulassung nach Satz 3 dieser Vorschrift zwingend zu versagen. Diese Regelung begegnet auch keinen verfassungsrechtlichen Bedenken. Sie wurde mit der 10. AMG- Novelle eingefügt und ist am 12. Juli 2000 in Kraft getreten. Sie war daher von der Beklagten ab diesem Zeitpunkt zu beachten. Ob die Beklagte dadurch rechtsfehlerhaft gehandelt hat, dass sie entgegen § 27 Abs. 1 AMG nicht innerhalb von sieben Monaten und damit vor In-Kraft-Treten der 10. AMG- Novelle über den Zulassungsantrag entschieden hat und ob sich hieraus eventuelle Sekundäransprüche der Klägerin ergeben können, ist dabei für den streit- gegenständlichen Anspruch auf Erteilung der Zulassung irrelevant.
37In der anzuwendenden Regelung des § 25 Abs. 4 AMG in der Fassung des Zehnten Gesetzes zur Änderung der Arzneimittelgesetzes (BGBl. I S. 1002) vermag das Gericht keine unverhältnismäßige Belastung der Klägerin zu erblicken. Nach der amtlichen Begründung zu der genannten Vorschrift,
vgl. Bundesrats-Drucksache 565/99 vom 15. Oktober 1999, S. 12 f., 38
39dient die Regelung vor allem der Straffung des Zulassungsverfahrens. Auch wegen des ständig fortschreitenden wissenschaftlichen Erkenntnisstandes sollen danach zur Vermeidung von wiederholenden Bearbeitungen des Zulassungsantrags sowohl durch die Behörde als auch durch den pharmazeutischen Unternehmer möglichst nur zulassungsreife Anträge gestellt werden, die allenfalls kleinere Mängel aufweisen, die innerhalb der gesetzlichen Maximalfrist von sechs Monaten behoben werden können.
Im Falle von Mängeln, die zeitaufwändigere Untersuchungen erforderlich machen, hält die Bundesregierung nach der genannten amtlichen Begründung die Stellung eines Neuantrags für das angemessene Mittel. Dies macht deutlich, dass die Ausschlusswirkung des § 25 Abs. 4 Satz 4 AMG keinesfalls zu einem Anspruchsverlust des Antragstellers führt, sondern dass dieser lediglich gezwungen ist, anstatt der Nachbesserung während des laufenden Verwaltungsverfahrens nach erfolgter Nachbesserung ein neues Verwaltungsverfahren in Gang zu setzen. Gegenüber der Maxime der Beschleunigung der Verfahren und der Erreichung größtmöglicher wissenschaftlicher Aktualität der Antragsunterlagen erscheint dieser rein verfahrenstechnische Nachteil für den pharmazeutischen Unternehmer eher unbedeutend.
40Auch die mit Schreiben vom 31. Juli 2001 gesetzte Frist zur Mängelbeseitigung von zwei Monaten ist nicht zu beanstanden. Gemäß § 25 Abs. 4 Satz 2 AMG dient die Frist dazu, dem Antragsteller Gelegenheit zu geben, beanstandeten Mängeln abzuhelfen. Es ist nicht ersichtlich, dass die gesetzte Frist zur Beseitigung der beanstandeten Mängel unangemessen kurz gewesen ist. Insbesondere ist von der Klägerin weder im Verwaltungs- noch im Klageverfahren vorgetragen worden, dass sie zur Beseitigung der Mängel bestimmte Maßnahmen ergreifen wollte, die einen längeren Zeitraum erforderlich gemacht hätten.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit beruht auf § 167 VwGO, §§ 708 Nr. 11, 711 ZPO. 42
7 K 850/03
Angemessene frist, Arzneimittel, Bestandteil, Leitlinie, Bse, Nachbesserung, Behörde, Schlange, Unternehmer, Kategorie