Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/epirubicine-2mg-ml-mylan-fv-50ml-204331
Timestamp: 2020-06-01 16:58:39+00:00
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EPIRUBICINE 2MG/ML MYLAN FV 50ML : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2° C et + 8° C.
Après administration répétée d'épirubicine chez le rat, le lapin et le chien, les organes cibles sont le système hémolymphopoïétique, l'appareil digestif, le rein, le foie et les organes de reproduction. L'épirubicine s'est également avérée cardiotoxique chez le rat, le lapin et le chien.
L'épirubicine a montré des propriétés mutagènes, génotoxiques, embryotoxiques et carcinogènes chez le rat.
Chez le rat, les études péri-/post-natales mettent en évidence des effets indésirables sur la progéniture à des doses cliniques. On ignore si l'épirubicine est excrétée dans le lait maternel.
Il n'a été constaté aucune malformation chez le rat ou le lapin mais, comme les autres anthracyclines et tout médicament cytotoxique, l'épirubicine doit être considérée comme un tératogène potentiel.
Une étude de tolérance locale chez le rat et la souris a montré que l'extravasation d'épirubicine induit une nécrose tissulaire.
L'épirubicine ne doit pas être mélangée à l'héparine, en raison du risque de précipitation, ou des solutions alcalines (entraînant l'hydrolyse de l'épirubicine).
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux qui sont mentionnés dans la rubrique durée de consevation.
Toutefois, la stabilité physicochimique du produit dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 % a été démontrée pendant 60 minutes à une température ambiante
Hypersensibilité au chlorhydrate d'épirubicine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, aux autres anthracyclines ou anthracénédiones.
insuffisance médullaire persistante
insuffisance myocardique sévère (notamment insuffisance cardiaque de grade NYHA* IV, syndrome coronaire aigu et antécédents de syndrome coronaire avec insuffisance cardiaque résiduelle de grades NYHA* III ou IV, cardiopathies inflammatoires aigues).* NYHA : New York Heart Association
arythmies sévères
traitements antérieurs avec la dose cumulée maximale d'épirubicine et/ou d'autres anthracyclines et anthracénédiones (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
infections systémiques aigues
L'épirubicine pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Les hommes sous traitement par épirubicine doivent avoir recours à une méthode contraceptive efficace. En outre, l'épirubicine pouvant être responsable de stérilité masculine irréversible, il est recommandé de se renseigner, le cas échéant, sur la conservation du sperme avant le traitement. Il est déconseillé aux hommes traités par épirubicine de concevoir un enfant pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de celui-ci.
Hommes et femmes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée du traitement et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de celui-ci.
On ignore si l'épirubicine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments, notamment les anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel et compte tenu du risque d'effets indésirables graves de l'épirubicine chez les nourrissons, il est impératif d'interrompre l'allaitement avant de prendre ce médicament (voir rubrique Contre-indications).
L'épirubicine doit être administrée exclusivement sous l'étroite surveillance d'un médecin spécialisé ayant l'expérience de l'utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.
En cas d'administration d'épirubicine en perfusion continue, une voie veineuse centrale sera utilisée de préférence.
Les patients doivent être remis de toutes toxicités aiguës (telles que stomatite, mucosite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) d'un traitement cytotoxique antérieure avant de débuter un traitement avec de l'épirubicine.
Même si le traitement avec des doses élevées d'épirubicine (par exemple ³ 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des effets indésirables généralement identiques à ceux observés à des doses standard (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie et des stomatites/mucites peut être augmentée. Tout traitement comportant des doses élevées d'épirubicine doit faire l'objet d'une attention toute particulière en raison du risque de complications cliniques dues à une dépression médullaire profonde.
Cette cardiotoxicité entraîne une réduction définitive du voltage du complexe QRS, une prolongation au-delà de la normale de l'intervalle de temps systolique (indice de Weissler : période pré-éjectionnelle / temps d'éjection ventriculaire gauche [PEP/TEVT]) et une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Le diagnostic clinique précoce de l'insuffisance cardiaque induite par les agents cytostatiques conditionne le succès d'un traitement à base de digitaliques, de diurétiques, de vasodilatateurs périphériques associés à un régime hyposodé et à un repos au lit suffisant. Par conséquent, la surveillance cardiaque des patients sous épirubicine est cruciale et une évaluation de la fonction cardiaque selon des techniques non invasives est recommandée.
Manifestations précoces (aigues).
La cardiotoxicité précoce de l'épirubicine se manifeste principalement par une tachycardie sinusale et/ou des anomalies électrocardiographiques (ECG), telles que des modifications non spécifiques du segment ST et de l'onde T. Des tachyarythmies, y compris des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie ainsi qu'un bloc auriculo-ventriculaire et de bloc de branche ont également été signalés. Ces effets ne sont habituellement pas annonciateurs du développement ultérieur d'une cardiotoxicité tardive, sont rarement cliniquement pertinents et ne motivent généralement pas l'arrêt du traitement par l'épirubicine.
Manifestations tardives (retardées).
La cardiotoxicité différée apparaît généralement à un stade tardif du traitement par l'épirubicine ou dans les 2 ou 3 mois suivant la fin de ce dernier, mais il a également été fait état d'effets tardifs observés de plusieurs mois à plusieurs années après l'arrêt du traitement. La myocardiopathie tardive se manifeste par une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC), tels que dyspnée, oedème pulmonaire, oedème déclive, cardiomégalie, hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et bruit de galop. L'ICC mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave de myocardiopathie induite par les anthracyclines et constitue la manifestation de toxicité limitant la dose cumulée pour ce type de médicament.
Le risque de survenue d'une ICC s'accroît rapidement avec des doses cumulées totales d'épirubicine croissantes et supérieures à 900 mg/m² ou avec une dose cumulée inférieure chez les patients qui ont subi une radiothérapie de la région médiastinale; l'administration d'une dose supérieure à cette dose cumulée ne sera réalisée qu'avec une extrême prudence (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
La myocardiopathie induite par les anthracyclines est associée à une réduction persistante du voltage du complexe QRS, à un allongement au-delà de la normale de l'intervalle systolique (période pré-éjectionnelle, PEP) et à une réduction de la fraction d'éjection (FEVG). Des variations de l'ECG peuvent être révélatrices d'une myocardiopathie induite par les anthracyclines, toutefois l'ECG ne constitue pas une méthode sensible ou spécifique de suivi de la cardiotoxicité liée à cette classe de médicaments.
Étant donné le risque de cardiomyopathie, une dose cumulée de 900 mg/m² d'épirubicine ne sera dépassée qu'avec la plus grande prudence.
Tout traitement concomitant par un médicament potentiellement cardiotoxique doit être pris en considération au moment de définir la dose cumulée maximale d'épirubicine. Une dose cumulée de 900 à 1 000 mg/m2 ne sera dépassée que sous stricte surveillance, que l'épirubicine soit administrée à la dose recommandée ou à une dose élevée. Au-delà de ce niveau, le risque d'insuffisance cardiaque congestive irréversible augmente considérablement
Parmi les facteurs de risque de toxicité cardiaque figurent une maladie cardiovasculaire évolutive ou latente, une radiothérapie médiastinale ou péricardique antérieure ou concomitante, les antécédents de traitement par d'autres anthracyclines ou anthracénédiones et l'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant la capacité de supprimer la contractilité cardiaque ou d'autres médicaments cardiotoxiques (par exemple le trastuzumab) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) Une insuffisance cardiaque (classe II à IV selon la classification de la NYHA [New York Heart Association]) a été observée chez les patients recevant un traitement par le trastuzamab seul ou en association avec des anthracyclines telles que l'épirubicine. Cette insuffisance peut être de modérée à sévère et associée au décès.
La demi-vie du trastuzumab étant d'environ 28-38 jours, le trastuzumab est susceptible de continuer à être présent dans la circulation pendant un maximum de 27 semaines après l'arrêt du traitement par le trastuzumab. Les patients qui reçoivent des anthracyclines telles que l'épirubicine après l'arrêt du trastuzumab peuvent présenter un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter tout traitement à base d'anthracyclines pendant un maximum de 27 semaines après l'arrêt du trastuzumab. Dans l'éventualité d'une utilisation d'anthracyclines telles que l'épirubicine, il conviendra d'exercer une surveillance attentive de la fonction cardiaque du patient.
Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît pendant un traitement par le trastuzumab après un traitement par l'épirubicine, la traiter à l'aide d'un traitement standard prévu à cet effet.
Comme tous les agents cytotoxiques, l'épirubicine peut être responsable d'une dépression médullaire. Un bilan hématologique, comprenant une formule leucocytaire, doit être effectué avant et pendant chaque cycle de traitement.Une leucopénie et/ou une granulopénie (neutropénie) réversibles et dose-dépendantes sont les principales manifestations de toxicité hématologique de ce médicament.et constituent la manifestation de toxicité aiguë limitant la dose la plus fréquente pour ce type de médicament. La leucopénie et la neutropénie sont habituellement plus prononcées avec des schémas posologiques à doses élevées et atteignent leur nadir dans la plupart des cas de 10 à 14 jours après l'administration du médicament. Elles sont généralement transitoires, le nombre de leucocytes et de neutrophiles se normalisant le plus souvent avant le 21ème jour. Une thrombopénie et une anémie sont également possibles.Les conséquences cliniques d'une dépression médullaire profonde comprennent fièvre, infection, septicémie/choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.
Des cas de leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, ont été signalés chez des patients traités par des anthracyclines, y compris par l'épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association à des antinéoplasiques pouvant altérer l'ADN, en association à une radiothérapie, après un traitement cytotoxique lourd antérieur ou après augmentation progressive des doses d'anthracyclines. Ces leucémies peuvent se manifester après une période de latence de 1 à 3 ans(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
L'épirubicine est émétisante.Une mucite /une stomatite apparaissent généralement peu après l'administration du médicament et, si elles sont graves, peuvent évoluer vers l'ulcération des muqueuses en quelques jours. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la troisième semaine de traitement.
L'épirubicine est principalement éliminée par les voies hépatobiliaires.Un dosage sérique de la bilirubine totale, des phosphatases alcalines, des ALAT et des ASAT doit être réalisé avant et pendant le traitement avec l'épirubicine. La clairance du médicament peut être plus lente et s'accompagner d'une toxicité globale accrue chez les patients présentant une élévation de la bilirubinémie ou des ASAT. L'administration de doses plus faibles est recommandée chez ces patients (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques). Ne pas administrer d'épirubicine en présence d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications).
La créatininémie doit être mesurée avant et pendant le traitement. Une créatininémie > 5 mg/dL impose l'ajustement de la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Effets au point d'injection
L'injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des procédures d'administration recommandées peut minimiser le risque de phlébite/thrombophlébite au point d'injection (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
L'extravasation d'épirubicine au cours d'une injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions tissulaires graves (vésication, phlegmon grave) et une nécrose. En cas d'apparition de signes ou symptômes d'extravasation durant l'administration intraveineuse d'épirubicine, la perfusion doit être immédiatement interrompue. L'effet indésirable représenté par une extravasation des anthracyclines peut être évité ou réduit par l'utilisation immédiate d'un traitement spécifique, p. ex. la dexrazoxane (se reporter aux modes d'emploi figurant sur les étiquettes appropriées). L'application de froid sur la zone, l'utilisation d'acide hyaluronique et de diméthyl sulfoxyde peuvent soulager la douleur du patient. Une nécrose pouvant survenir plusieurs semaines après l'extravasation, le patient sera placé sous surveillance étroite après un incident de ce type, et un chirurgien plasticien sera consulté en vue d'une éventuelle excision.
L'épirubicine peut entraîner une hyperuricémie en raison de l'important catabolisme des purines qui accompagne la lyse médicamenteuse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être déterminés après un traitement initial. Une bonne hydratation, l'alcalinisation des urines et l'utilisation d'allopurinol à titre prophylactique pour prévenir l'hyperuricémie peuvent réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.
L'administration de vaccins à virus vivants ou atténués à des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, notamment l'épirubicine, peut entraîner une infection grave, voire fatale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Éviter toute vaccination à l'aide d'un vaccin à virus vivant chez les patients recevant de l'épirubicine. On pourra administrer des vaccins tués ou à virus inactivés, bien que la réponse à ces vaccins soit susceptible d'être amoindrie.
L'épirubicine peut être génotoxique. Les hommes et les femmes recevant de l'épirubicine doivent recourir à une méthode contraceptive efficace. Il est conseillé aux patients souhaitant avoir un enfant après la fin de leur traitement de solliciter un conseil génétique lorsque celui-ci est adapté et possible (voir rubrique Grossesse et allaitement).
L'épirubicine est principalement utilisée en association à d'autres médicaments cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir, notamment en ce qui concerne la toxicité médullaire, la toxicité hématologique et la toxicité gastrointestinale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'utilisation d'épirubicine dans le cadre d'une chimiothérapie d'association avec d'autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l'utilisation concomitante d'autres composés cardioactifs (par exemple des inhibiteurs calciques) exige une surveillance de la fonction cardiaque pendant toute la durée du traitement.
L'épirubicine est largement métabolisée par le foie. Des modifications de la fonction hépatique induites par des thérapies concomitantes peuvent influer sur le métabolisme de l'épirubicine, sa pharmacocinétique, son efficacité thérapeutique et/ou sa toxicité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les anthracyclines, notamment l'épirubicine, ne doivent pas être administrées en association à d'autres agents cardiotoxiques. Dans le cas contraire, la fonction cardiaque du patient fera l'objet d'une surveillance stricte. Les patients qui entreprennent un traitement par anthracyclines après arrêt d'un traitement avec d'autres agents cardiotoxiques, en particulier des agents ayant une longue demi-vie tels que le trastuzumab, sont également susceptibles d'être exposés à un risque de cardiotoxicité accru. La demi-vie du trastuzumab est de l'ordre de 28-38 jours et cet agent peut persister dans la circulation jusqu'à 27 semaines. C'est pourquoi, dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter de prescrire des thérapies à base d'anthracyclines moins de 27 semaines après l'arrêt du trastuzumab. Dans le cas contraire, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.
La cimétidine, 400 mg deux fois par jour, administrée avant l'épirubicine, 100 mg/m2 toutes les 3 semaines, a entraîné une augmentation de 50 % de l'ASC de l'épirubicine et une augmentation de 41 % de l'ASC de l'épirubicinol (p < 0,05 pour cette dernière). L'ASC de l'aglycone 7-désoxy-doxorubicinol et l'irrigation sanguine hépatique n'ont pas été réduites: ces résultats ne peuvent donc pas être expliqués par une diminution de l'activité du cytochrome P-450. Il convient d'interrompre la cimétidine avant d'entreprendre un traitement par l'épirubicine.
Une augmentation des concentrations plasmatiques d'épirubicine sous forme inchangée et de ses métabolites, ces derniers étant toutefois dépourvus de toute toxicité ou activité, peut se produire en cas d'administration préalable de paclitaxel. Dans une étude, l'administration de paclitaxel avant l'épirubicine a induit une toxicité hématologique plus importante que lorsqu'il était administré après l'épirubicine.
L'administration concomitante de paclitaxel ou de docétaxel n'a pas influé sur la pharmacocinétique de l'épirubicine lorsque celle-ci était administrée avant le taxane.
Il est donc recommandé d'administrer le paclitaxel après l'épirubicine. Un intervalle d'au moins 24 heures doit séparer la perfusion d'épirubicine de la perfusion de paclitaxel.
Le dexvérapamil est susceptible de modifier la pharmacocinétique de l'épirubicine, voire d'amplifier les effets myélosuppresseurs de celle-ci.
Une étude a montré que lorsque le docétaxel est administré immédiatement à la suite de l'épirubicine, il peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques des métabolites de l'épirubicine.
L'augmentation de la myélosuppression peut survenir chez les patients recevant le traitement combiné d'anthracycline et de dexrazoxane.
La cardiotoxicité de l'épirubicine est potentialisée par certains traitements de radiothérapie et par l'utilisation antérieure ou concomitante d'autres dérivés d'anthracyclines (tels que mitomycine C, dacarbazine, dactinomycine et possiblement cyclophosphamide) ou d'autres agents cardiotoxiques (tels que 5-fluorouracile, cyclophosphamide, cisplatine, taxanes). L'épirubicine peut potentialiser l'effet de la radiothérapie médiastinale.
Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par l'épirubicine avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dépression médullaire (leucopénie, granulopénie et neutropénie, anémie et neutropénie fébrile)
Hyperuricémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Neuropathie périphérique (à dose élevée), céphalées
Insuffisance cardiaque congestive (dyspnée, oedème, hépatomégalie, ascites, oedème pulmonaire, épanchement pleural, bruit de galop), cardiotoxicité (par. ex. anomalies de l'ECG, arythmie, cardiomyopathie), tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc AV, bloc de branche
Phlébite, thrombophlébite, nécrose
État de choc, thromboembolie, y compris embolie pulmonaire (avec issue fatale dans des cas isolés), phebosclerose
Mucite (peut survenir 5 à 10 jours après l'instauration du traitement), oesophagite, stomatite, vomissements, diarrhées pouvant entraîner une déshydratation, nausées (nausées et vomissements surviennent souvent pendant les 24 premières heures [chez pratiquement tous les patients]).
Toxicité locale, éruption cutanée, démangeaison, modifications de la peau, érythème, modifications de la peau et des ongles (hyperpigmentation), photosensibilité, hypersensibilité de la peau irradiée (réaction de rappel en territoire irradié).
Coloration rouge de l'urine pendant 1 ou 2 jours après l'administration
Douleur locale, cellulite sévère, nécrose des tissus après une injection paraveineuse accidentelle.
Chutes asymptomatiques de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
Une insuffisance cardiaque latente a été observée avec les anthracyclines de plusieurs mois à quelques années après l'arrêt du traitement (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Traitement
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance rigoureuse. En présence de signes d'insuffisance cardiaque, le patient doit être traité selon les recommandations conventionnelles.