Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/zonegran-25mg-gelule-14-ip1-207992
Timestamp: 2018-11-14 12:06:27+00:00
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ZONEGRAN 25MG GELULE 14 (IP1) : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
Prix de vente : 10,21 € Taux de remboursement : {65} %
Zonegran est indiqué :en monothérapie dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire, chez les patients adultes présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) ;en association dans le traitement de l'épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus.
Titration et dose d'entretienZonegran peut être administré en monothérapie ou en association au traitement en cours chez l'adulte. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Le tableau 1 présente le schéma de titration et les doses d'entretien recommandés. Certains patients, particulièrement ceux qui ne prennent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses inférieures.
Arrêt du traitement par ZonegranEn cas d'arrêt du traitement par Zonegran, l'interruption doit être progressive (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lors des études cliniques chez l'adulte, la posologie a été réduite de 100 mg tous les sept jours avec ajustement concomitant des doses des autres médicaments antiépileptiques (le cas échéant).Tableau 1 Adultes - Schéma d'augmentation de la posologie et traitement d'entretien recommandésSchéma thérapeutiquePhase de titrationDose d'entretien habituelleMonothérapie -SemainesSemaines 3 + 4Semaines 5 + 6
Épilepsie nouvellement diagnostiquée chez l'adulte1 + 2
300 mg par jour (une fois par jour).Si une dose plus élevéeest nécessaire,100 mg/jour (une fois par jour)200 mg/jour (une fois par jour)300 mg/jour(une fois par jour)
maximale de 500 mgTraitement enSemaine 1Semaine 2Semaines 3 à 5
association- patients recevant des inducteurs du CYP3A4(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)50 mg/jour (dose fractionnée endeux prises)100 mg/jour (dose fractionnée endeux prises)Augmentation par paliers de 100 mg à intervalle d'une semaine300 à 500 mg par jour (une fois par jour en deux prises).- patients ne recevantSemainesSemaines 3 + 4Semaines 5 à 10
pas d'inducteurs du CYP3A4 ; oupatients présentant une insuffisance rénale ou hépatique1 + 2
300 à 500 mg par jour (une fois par jour ou en deux prises).Certains patients peuvent répondre à des doses plus faibles50 mg/jour (dose fractionnée endeux prises)100 mg/jour (dose fractionnée endeux prises)Augmentation par paliers de 100 mg maximum à intervalle de deux semaines
Titration et traitement d'entretienZonegran doit être ajouté au traitement en cours chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus. La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique. Le tableau 2 présente le schéma de titration et les doses d'entretien recommandés. Certains patients, en particulier ceux qui ne reçoivent pas de médicaments inducteurs du CYP3A4, peuvent répondre à des doses inférieures.
Les médecins doivent attirer l'attention des patients pédiatriques et des parents/soignants sur l'encadré de mise en garde pour les patients (dans la notice) relatif à la prévention des coups de chaleur (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Population pédiatrique).Tableau 2 Population pédiatrique (à partir de 6 ans) - Schéma d'augmentation de la posologie et traitement d'entretien recommandésSchéma thérapeutiquePhase de titrationDose d'entretien habituelleTraitement en associationSemaine 1Semaine 2 à 8Patients pesant de 20 à 55 kgaPatients pesant> 55 kg- patients recevantdes inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)1 mg/kg/jour (une fois par jour)Augmentation par paliers de 1 mg/kg à intervalle d'une semaine6 à 8 mg/kg/jour (une fois par jour)300 à 500 mg/jour (une fois par jour)
Semaines 1À partir de la
- patients ne+ 2semaine 36 à 8 mg/kg/jour300 à 500 mg/jourrecevant pasd'inducteurs du CYP3A41 mg/kg/jour (une fois par jour)Augmentation par paliers de 1 mg/kg à intervalle de deux semaines(une fois par jour)(une fois par jour)Remarque :a. Pour garantir le maintien d'une dose thérapeutique, le poids de l'enfant doit être surveillé et la posologie ajustée en cas de modification du poids jusqu'à 55 kg. Le schéma posologique est de 6 à 8 mg/kg/jour jusqu'à une dose maximale de 500 mg/jour.
Arrêt du traitement par ZonegranEn cas d'arrêt du traitement par Zonegran, l'interruption doit être progressive (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Lors des études cliniques chez des patients pédiatriques, la posologie a été réduite d'environ 2 mg/kg tous les sept jours (conformément au schéma présenté dans le tableau 3).
Tableau 3 Population pédiatrique (à partir de 6 ans) - Schéma de réduction posologique recommandéPoidsDiminution à intervalle d'une semaine par paliers de :20 - 28 kg25 à 50 mg/jour*29 - 41 kg50 à 75 mg/jour*42 - 55 kg100 mg/jour*> 55 kg100 mg/jour*Remarque :*Toutes les doses sont administrées une fois par jour.
Il existe peu de données sur l'utilisation de Zonegran chez les personnes âgées, et il convient donc d'être prudent lors de l'instauration du traitement chez ces patients. Le profil de sécurité de Zonegran doit également être considéré lors de la prescription de Zonegran (voir rubrique Effets indésirables).Insuffisance rénale
Remboursement en fonction de l'indication (JO du 11/06/2008) : La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est, en association chez le patient adulte dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
Durée de conservation : 3 ans.Précautions particulières de conservation : A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Le zonisamide est excrété dans le lait maternel ; la concentration dans le lait est similaire à celle observée dans le plasma. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soitd'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Zonegran. Compte tenu de la persistance prolongée dans l'organisme, l'allaitement ne doit être repris qu'un mois après l'arrêt du traitement par Zonegran.
Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel de Zonegran chez les patients épileptiques doit se faire de manière progressive pour limiter les risques de crises convulsives à l'arrêt du traitement. Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'arrêt des médicaments antiépileptiques concomitants une fois les crises contrôlées avec Zonegran administré en association pour pouvoir utiliser Zonegran en monothérapie. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'arrêt des autres médicaments antiépileptiques.Réactions aux sulfamides
Une acidose métabolique hyperchlorémique sans trou anionique (diminution du taux de bicarbonate sérique en dessous des valeurs de référence normales en l'absence d'une alcalose respiratoire chronique) peut survenir lors du traitement par Zonegran. Cette acidose métabolique est causée par laperte rénale de bicarbonate due à l'effet inhibiteur du zonisamide sur l'anhydrase carbonique. Ce déséquilibre électrolytique a été observé lors de l'administration de Zonegran dans les études cliniques contrôlées et après la mise sur le marché. En général, l'acidose métabolique induite par le zonisamide survient en début de traitement, bien qu'elle puisse se développer à tout moment au cours du traitement. Les diminutions du bicarbonate sont généralement légères à modérées (diminution moyenne d'environ 3,5 mEq/l à des doses quotidiennes de 300 mg chez l'adulte) ; dans de rares cas, les patients peuvent présenter des baisses plus sévères. Les pathologies ou traitements qui prédisposent à l'acidose (tels que néphropathie, affections respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhées, chirurgie, régime cétogène ou médicaments) peuvent avoir des effets additifs à ceux du zonisamide sur la diminution du bicarbonate.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Zonegran et pendant un mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement). En cas de traitement par Zonegran, le médecin doit vérifier que sa patiente utilise une méthode contraceptive appropriée etdéterminer si les contraceptifs oraux, ou les doses de leurs composants, sont suffisants en fonction de chaque patiente.
Hyperthermie et déshydratationPrévention de la chaleur excessive et de la déshydratation chez les enfants
Pendant le traitement par Zonegran, l'enfant :doit se rafraîchir le visage et le corps, en particulier lorsque le temps est chaud ;doit éviter les efforts physiques intenses, en particulier lorsque le temps est chaud ;doit boire beaucoup d'eau fraîche ;ne doit pas prendre les médicaments suivants :inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (tels que topiramate et acétazolamide) et agents anticholinergiques (tels que clomipramine, hydroxyzine, diphenhydramine, halopéridol, imipramine et oxybutynine).
SI L'ENFANT PRÉSENTE L'UN DES SYMPTÔMES SUIVANTS, DES SOINS MÉDICAUX URGENTS SONT NÉCESSAIRES :Peau très chaude, avec peu ou pas de transpiration, ou confusion, crampes musculaires ou fréquence cardiaque ou respiratoire devenant rapide.
Placer l'enfant dans un endroit frais, à l'ombre.Rafraîchir la peau de l'enfant avec de l'eau.Faire boire de l'eau fraîche à l'enfant.
Des cas de diminution de la sudation et d'élévation de la température corporelle ont été décrits, essentiellement chez des patients pédiatriques. Un coup de chaleur nécessitant une hospitalisation a été diagnostiqué chez certains patients. Des cas de coup de chaleur nécessitant une hospitalisation et d'issue fatale ont été rapportés. La plupart des cas de coup de chaleur sont survenus pendant des périodes de temps chaud. Les médecins doivent expliquer aux patients et à leurs proches la gravité éventuelle du coup de chaleur, les situations dans lesquelles il peut survenir et la conduite à tenir en présence de tout signe ou symptôme. Il est nécessaire de recommander aux patients ou à leurs proches de veiller à une bonne hydratation et d'éviter l'exposition à des températures excessives et les efforts physiques intenses en fonction de l'état du patient. Les médecins doivent attirer l'attention des patients pédiatriques et des parents/soignants sur les conseils figurant dans la notice relatifs à la prévention de la chaleur excessive et des coups de chaleur chez les enfants. En cas de signes ou symptômes de déshydratation, d'oligohydrose ou d'élévation de la température corporelle, l'arrêt du traitement par Zonegran doit être envisagé.Chez les patients pédiatriques, Zonegran ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments qui prédisposent le patient à des troubles liés à la chaleur, par exemple les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et les médicaments ayant une action anticholinergique.
PoidsUne perte de poids entraînant une dégradation de l'état général et la non-observance du traitement antiépileptique a été associée à une issue fatale (voir rubrique Effets indésirables). Zonegran n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant un poids faible (définition selon les catégories d'IMC ajusté en fonction de l'âge de l'OMS) ou une diminution de l'appétit.
Acidose métaboliqueLe risque d'acidose métabolique induite par le zonisamide semble être plus fréquent et sévère chez les enfants et adolescents. Une évaluation et une surveillance appropriées du taux de bicarbonate sérique doivent être effectuées dans cette population (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Acidose métabolique pour la mise en garde complète ; voir rubrique Effets indésirables pour l'incidence d'hypobicarbonatémie). L'effet à long terme de taux faibles de bicarbonate sur la croissance et le développement n'est pas connu.
Lithiase rénaleCertains patients pédiatriques ont développé des calculs rénaux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Lithiase rénale, pour la mise en garde complète).Certains patients, en particulier ceux prédisposés à la lithiase rénale, peuvent avoir un risque accru de formation de calculs rénaux et des signes et symptômes associés tels que colite néphrétique, douleur rénale ou douleur lombaire. La lithiase rénale peut entraîner une insuffisance rénale chronique. Les facteurs de risque de lithiase rénale sont des antécédents de calculs, des antécédents familiaux de lithiase rénale et une hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne permet de prédire de façon fiable la formation de calculs pendant le traitement par le zonisamide.L'augmentation de l'apport hydrique et de la diurèse peut contribuer à réduire le risque de formation de calculs, notamment chez les sujets ayant des facteurs prédisposants. Une échographie rénale doit être réalisée à l'appréciation du médecin. Si des calculs rénaux sont détectés, le traitement par Zonegran doit être arrêté.
Anomalies de la fonction hépatiqueDes augmentations des paramètres fonctionnels hépatobiliaires tels que l'alanine aminotransférase (ALAT), l'aspartate aminotransférase (ASAT), les gamma-glutamyltransférases (GGT) et la bilirubine ont été observées chez des enfants et adolescents, sans profil uniforme dans l'observation de valeurs au-dessus de la limite supérieure de la normale. Néanmoins, en cas de suspicion d'un trouble hépatique, il convient d'effectuer un bilan hépatique et d'envisager l'arrêt du traitement par Zonegran.
Fonctions cognitivesLes troubles cognitifs chez les patients épileptiques ont été associés à la pathologie sous-jacente et/ou à l'administration d'un traitement antiépileptique. Dans une étude contrôlée du zonisamide versusplacebo menée chez des enfants et adolescents, le pourcentage de patients présentant des troubles cognitifs était numériquement supérieur dans le groupe zonisamide par rapport au groupe placebo.
Médicaments antiépileptiquesChez les patients épileptiques, l'administration de Zonegran à l'état d'équilibre n'a pas provoqué d'effets pharmacocinétiques cliniquement significatifs sur la carbamazépine, la lamotrigine, la phénytoïne ou le valproate de sodium.
Contraceptifs orauxDans les études cliniques menées sur des sujets sains, l'administration de Zonegran à l'état d'équilibre n'a pas eu d'effet sur les concentrations sériques d'éthinylestradiol ou de noréthistérone d'un contraceptif oral combiné.
Inhibiteurs de l'anhydrase carboniqueZonegran doit être utilisé avec précaution chez les patients adultes recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, tels que le topiramate et l'acétazolamide, car les données sont insuffisantes pour exclure la possibilité d'une interaction pharmacodynamique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Substrats de la P-gpUne étude in vitro a montré que le zonisamide est un faible inhibiteur de la P-gp (MDR1) avec une CI50 de 267 µmol/l et qu'il peut théoriquement affecter la pharmacocinétique des substances qui sont des substrats de la P-gp. Il est recommandé d'être prudent lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par le zonisamide ou d'une modification de la dose de zonisamide chez les patients qui reçoivent également des médicaments qui sont des substrats de la P-gp (ex. digoxine, quinidine).
Le zonisamide est métabolisé en partie par le CYP3A4 (clivage réducteur) ainsi que par lesN-acétyl-transférases et par conjugaison avec l'acide glucuronique ; les substances qui peuvent avoir un effet inducteur ou inhibiteur sur ces enzymes peuvent donc affecter la pharmacocinétique du zonisamide :Induction enzymatique : l'exposition au zonisamide est inférieure chez les patients épileptiques qui reçoivent des inducteurs du CYP3A4, par exemple phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital. Il est peu probable que ces effets soient cliniquement significatifs lorsque Zonegran est ajouté au traitement en cours ; cependant, les concentrations de zonisamide peuvent être modifiées en cas d'arrêt, d'ajustement de la posologie ou d'instauration d'un traitement par des antiépileptiques ou d'autres médicaments inducteurs du CYP3A4 et il peut être nécessaire dans ce cas d'adapter la posologie de Zonegran. La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Si l'administration concomitante de ces deux médicaments est nécessaire, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et les posologies de Zonegran et des autres substrats du CYP3A4 doivent être adaptées en conséquence.
Population pédiatriqueLes études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Très fréquent ≥ 1/10 Fréquent ≥ 1/100, < 1/10 Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Très rare < 1/10 000 Fréquence indéterminée ne peut être estimée sur la base des données disponibles Tableau 4 Effets indésirables associés à Zonegran rapportés dans les études cliniques du traitement en association et dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation Classe de Très Fréquents Peu fréquents Très rares systèmes fréquents
Agranulocytose hématologiques
Anémie aplasique et du système
Leucocytose lymphatique
Thrombopénie Affections du
Syndrome système
d'hypersensibilité immunitaire
systémiques) Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie
Hypokaliémie Acidose métabolique Acidose rénale tubulaire Affections Agitation Labilité Colère Hallucinations psychiatriques Irritabilité émotionnelle Agressivité
États Anxiété Idées suicidaires
confusionnels Insomnies Tentative de
Dépression Troubles suicide
Affections du Ataxie Bradyphrénie Convulsions Amnésie système nerveux Vertiges Troubles de
la mémoire Nystagmus
Somnolence Paresthésies
Affections Diplopie
Glaucome par fermeture oculaires
Baisse d'acuité visuelle Affections
Dyspnée respiratoires, Pneumonie de thoraciques et déglutition médiastinales Troubles respiratoires
d'hypersensibilité Classe de systèmes d'organes (Terminologie MedDRA) Très fréquents Fréquents Peu fréquents Très rares Affections gastro- intestinales
Douleurs abdominales Constipation Diarrhées Dyspepsie Nausées Vomissements Pancréatite Affections hépatobiliaires
Cholécystite Lithiase biliaire Atteinte hépatocellulaire Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Anhidrose Érythème polymorphe Syndrome de Stevens- Johnson Nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell) Affections musculo- squelettiques et systémiques
Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires
Lithiase rénale Calculs urinaires Hydronéphrose Insuffisance rénale Anomalies urinaires Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fatigue Syndrome pseudo-grippal Fièvre Œdème périphérique
Investigations Diminution des bicarbonates Perte de poids
Élévation de la créatine- kinase (CK) Hypercréatininémie Augmentation de l'urée sanguine Anomalies du bilan hépatique Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Des cas isolés de mort subite inexpliquée chez des patients épileptiques (SUDEP : Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients) ont également été décrits chez des sujets traités par Zonegran. Classe de systèmes d'organes (Terminologie MedDRA†) Très fréquent Fréquent Peu fréquent Infections et infestations
Infection des voies urinaires Pneumonie Affections hématologiques et du système lymphatique
Leucopénie Thrombopénie Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l'appétit Hypokaliémie Affections psychiatriques
Agitation Dépression Insomnies Labilité émotionnelle Anxiété États confusionnels Psychose aiguë Agressivité Idées suicidaires Hallucinations Affections du système nerveux
Ataxie Vertiges Troubles de la mémoire Somnolence Bradyphrénie Troubles de l'attention Paresthésies Nystagmus Troubles d'élocution Tremblement Convulsions Affections oculaires
Troubles respiratoires Affections gastro- intestinales
Constipation Diarrhée Dyspepsie Nausées Vomissements Douleurs abdominales Affections hépatobiliaires
Cholécystite aiguë Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée Prurit Ecchymose Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fatigue Fièvre Irritabilité
Investigations Diminution des bicarbonates Perte de poids Élévation du taux sanguin de créatinine kinase (CK) Élévation de l'alanine aminotransférase Élévation de l'aspartate aminotransférase Anomalies de l'analyse d'urine Tableau 5 Effets indésirables rapportés dans une étude randomisée contrôlée en monothérapie comparant le zonisamide à la carbamazépine à libération prolongée
† MedDRA version 13.1 Informations complémentaires pour les populations particulières
Sujets âgés Une analyse combinée des données de sécurité chez 95 patients âgés a montré une fréquence de notification d'œdème périphérique et de prurit relativement plus élevée que dans la population adulte.
Population pédiatrique Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, le profil d'effets indésirables du zonisamide chez les patients âgés de 6 à 17 ans est similaire à celui observé chez les adultes. Sept décès (1,5 % ; 14,6/1 000 années-patients) ont été rapportés chez 465 patients inclus dans la base de données de pharmacovigilance pédiatrique (dont 67 patients supplémentaires de la phase d'extension de l'étude clinique contrôlée) : 2 cas d'état de mal épileptique, dont l'un était lié à une perte de poids sévère (10 % en trois mois) chez un patient en sous-poids, ayant entraîné la non-observance du traitement, 1 cas de traumatisme crânien/hématome cérébral et 4 cas de décès chez des patients présentant des déficits neurologiques fonctionnels préexistants dus à différentes causes (2 cas de septicémie et défaillance viscérale secondaires à une pneumonie, 1 cas de SUDEP et 1 traumatisme crânien). Au total, 70,4 % des patients pédiatriques ayant reçu le zonisamide dans l'étude contrôlée ou dans son extension en ouvert ont présenté au moins une valeur du bicarbonate inférieure à 22 mmol/l pendant le traitement. La durée de l'hypobicarbonatémie a également été longue (médiane, 188 jours). Une analyse combinée des données de sécurité chez 420 patients pédiatriques (183 patients âgés de 6 à 11 ans et 237 patients âgés de 12 à 16 ans, avec une durée d'exposition moyenne d'environ 12 mois) a montré une fréquence de notification de pneumonie, de déshydratation, d'hypohidrose, d'anomalies du bilan hépatique, d'otite moyenne, de pharyngite, de sinusite et infection des voies respiratoires supérieures, de toux, d'épistaxis et rhinite, de douleurs abdominales, de vomissements, d'éruption cutanée et eczéma et de fièvre relativement plus élevée que dans la population adulte (en particulier chez les patients âgés de moins de 12 ans) et, avec une incidence faible, d'amnésie, d'augmentation de la créatinine, d'adénopathie et de thrombopénie. L'incidence de diminution ≥ 10 % du poids a été de 10,7 % (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Certains cas de perte de poids ont été accompagnés d'un retard de la transition au stade de Tanner suivant et du développement osseux.