Source: http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=69612658&typedoc=R
Timestamp: 2020-07-05 07:01:10+00:00
Document Index: 195046211

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Résumé des caractéristiques du produit - QUETIAPINE KRKA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée - Base de données publique des médicaments
QUETIAPINE KRKA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit
ANSM - Mis à jour le : 30/10/2018
QUETIAPINE KRKA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée
Chaque comprimé à libération prolongée contient 400 mg de quétiapine (sous forme de fumarate de quétiapine).
Excipient(s) à effet notoire : Chaque comprimé à libération prolongée contient du lactose (14,73 mg par comprimé) et du sodium (23,46 mg par comprimé).
o dans la prévention des récidives des épisodes maniaques ou dépressifs chez les patients présentant un trouble bipolaire et ayant déjà répondu au traitement par la quétiapine.
· le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patients présentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM), et ayant répondu de façon insuffisante à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique 5.1). Avant de débuter le traitement, le prescripteur devra prendre en compte le profil de sécurité de QUETIAPINE KRKA LP (voir rubrique 4.4).
QUETIAPINE KRKA LP doit être pris au moins une heure avant un repas. La posologie quotidienne de départ est de 300 mg au jour 1 et 600 mg au jour 2. La posologie quotidienne recommandée est de 600 mg, mais elle peut être augmentée jusqu’à 800 mg par jour suivant les besoins cliniques. La dose sera adaptée dans l’intervalle de doses efficaces allant de 400 à 800 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour le traitement d’entretien de la schizophrénie.
QUETIAPINE KRKA LP doit être pris au moment du coucher. La dose quotidienne totale pendant les quatre premiers jours de traitement est de : 50 mg (jour 1), 100 mg (jour 2), 200 mg (jour 3) et 300 mg (jour 4). La dose recommandée est de 300 mg par jour. Dans les essais cliniques, aucun bénéfice additionnel n’a été observé dans le groupe de patients traités avec 600 mg par rapport au groupe traité avec 300 mg par jour (voir rubrique 5.1).
Certains patients peuvent tirer bénéfice d’une dose de 600 mg. Des doses supérieures à 300 mg ne doivent être instaurées que par des médecins expérimentés dans le traitement des troubles bipolaires. Les études cliniques ont montré qu’une réduction de la dose à un minimum de 200 mg peut être envisagée en cas de problème de tolérance individuelle.
Pour la prévention des récidives des épisodes maniaques, mixte ou dépressifs dans les troubles bipolaires, les patients ayant répondu à QUETIAPINE KRKA LP dans le traitement aigu des troubles bipolaires doivent continuer le traitement par QUETIAPINE KRKA LP à la même dose administrée au moment du coucher. QUETIAPINE KRKA LP peut être ajusté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle du patient dans l’intervalle de dose de 300 mg à 800 mg par jour. Il est important d’utiliser la dose minimale efficace pour le traitement de maintien.
QUETIAPINE KRKA LP doit être administré avant le moment du coucher. La posologie quotidienne de départ est de 50 mg aux jours 1 et 2, et de 150 mg aux jours 3 et 4. Un effet antidépresseur a été constaté à des doses de 150 et 300 mg/jour au cours d’essais à court terme en traitement adjuvant (avec l’amitriptyline, le bupropion, le citalopram, la duloxétine, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et la venlafaxine - voir rubrique 5.1) et à la dose de 50 mg/jour lors d’essais à court terme en monothérapie. Le risque d’effets indésirables augmente avec la dose. Le prescripteur doit donc s’assurer que la dose minimale efficace est utilisée pour le traitement, en commençant à la posologie de 50 mg/jour. La nécessité d’augmenter la dose de 150 à 300 mg/jour reposera sur une évaluation individuelle du patient.
Comme il est de règle avec d’autres antipsychotiques et antidépresseurs, QUETIAPINE KRKA LP doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés, en particulier lors de l’instauration du traitement. La vitesse d’ajustement de la dose de QUETIAPINE KRKA LP peut être plus lente et la dose thérapeutique quotidienne plus faible, que celle utilisée chez des patients plus jeunes. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine était diminuée de 30 à 50 % par comparaison à des patients plus jeunes. Chez les patients âgés, la dose de départ sera de 50 mg/jour. La dose peut être augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu’à l’obtention d’une dose efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle du patient.
Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs dans le cadre d’un Trouble Dépressif Majeur (TDM), la posologie initiale sera de 50 mg/jour pour les trois premiers jours, augmentée à 100 mg/jour au jour 4 et 150 mg/jour au jour 8. La dose minimale efficace devra être utilisée, en commençant avec 50 mg/jour. Si, à titre individuel une augmentation de la dose à 300 mg/jour est cliniquement justifiée, elle ne pourra se faire avant le 22ème jour de traitement.
La sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées chez les patients âgés de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans le cadre de troubles bipolaires.
QUETIAPINE KRKA LP n’est pas recommandé pour l'utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans, en raison du manque de données pour étayer son utilisation chez ce groupe de patients. Les informations disponibles à partir d’études cliniques contrôlées versus placebo sont présentées dans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.
La quétiapine est largement métabolisée par le foie. QUETIAPINE KRKA LP doit dès lors être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique connue, en particulier durant la période d’instauration du traitement.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale sera de 50 mg/jour. La posologie peut ensuite être augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu’à obtention d’une posologie efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient.
· Une administration concomitante d’inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, tels que des inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés, l’érythromycine, la clarithromycine et la néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
La quétiapine n’est pas recommandée pour l’utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans, en raison du manque de données pour étayer son utilisation chez ce groupe de patients. Des études cliniques avec la quétiapine ont montré qu’en plus du profil de sécurité connu identifié chez les adultes (voir rubrique 4.8), certains effets indésirables se produisaient à une plus grande fréquence chez les enfants et les adolescents que chez les adultes (augmentation de l’appétit, augmentation de la prolactine sérique, vomissements, rhinite et syncope) ou peuvent avoir des implications différentes chez les enfants et les adolescents (symptômes extrapyramidaux et irritabilité), et un effet indésirable qui n’avait pas été vu antérieurement dans les études chez l’adulte a été identifié (augmentation de la pression artérielle). Des modifications des tests des fonctions thyroïdiennes ont également été observées chez les enfants et les adolescents.
De plus, les implications sur la sécurité à long terme du traitement par la quétiapine sur la croissance et la maturation n’ont pas été étudiées au-delà de 26 semaines. Les implications à long terme sur le développement cognitif et comportemental ne sont pas connues.
La dépression est associée à une augmentation du risque de pensées suicidaires, d'auto-mutilation et de suicide (évènements de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d’une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à l’obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque de suicide peut augmenter au tout début du rétablissement. De plus, les médecins doivent considérer le risque potentiel d'événements de type suicidaire après l'arrêt brutal du traitement par la quétiapine, en raison des facteurs de risque connus pour la maladie traitée.
Lors d’études à court terme contrôlées versus placebo chez des patients présentant des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires, une augmentation du risque d’évènements liés au suicide a été observé chez les jeunes adultes (moins de 25 ans) traités par la quétiapine par comparaison avec ceux sous placebo (3,0 % vs 0 % respectivement). Lors d’études cliniques chez des patients avec un TDM, la fréquence des évènements liés au suicide chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans) était de 2,1 % (3/144) pour la quétiapine et 1,33 % (1/75) pour le placebo.
Lors d'études cliniques contrôlées versus placebo chez des patients adultes, la quétiapine était associée à une augmentation de la fréquence des symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez des patients traités pour des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires et dans le trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).
En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par la quétiapine devra être envisagé. Les symptômes de la dyskinésie tardive peuvent s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
Le traitement par la quétiapine a été associé à une somnolence et des symptômes apparentés, tels qu’une sédation (voir rubrique 4.8). Lors d’études cliniques relatives au traitement de patients présentant une dépression bipolaire ou un trouble dépressif majeur, l’apparition des symptômes était généralement observée dans les 3 premiers jours du traitement et était principalement d'intensité faible à modérée. Les patients qui présentent de la somnolence d'intensité sévère peuvent nécessiter un suivi rapproché pendant au moins 2 semaines à partir du début de la somnolence ou jusqu'à amélioration des symptômes ; l'arrêt du traitement peut parfois s’avérer nécessaire.
Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotension orthostatique et à des sensations vertigineuses associées (voir rubrique 4.8) qui, comme la somnolence, apparaissent habituellement au cours de la période d'adaptation posologique initiale. Cela peut augmenter la survenue de blessures accidentelles (chute), particulièrement dans la population âgée.
La quétiapine doit être administrée avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie vasculaire cérébrale ou tout autre facteur prédisposant à l’hypotension. Il convient d’envisager une réduction de la dose ou une augmentation plus progressive si une hypotension orthostatique survient, particulièrement chez les patients présentant une affection cardiovasculaire sous-jacente.
Un syndrome d’apnée du sommeil a été rapporté chez des patients utilisant la quétiapine. Chez les patients qui ont des antécédents ou présentant un risque d’apnée du sommeil, et qui reçoivent de façon concomitante des dépresseurs du système nerveux central, tels que les patients en surpoids/obèse ou les patients de sexe masculin, la quétiapine doit être utilisée avec prudence.
Dans des études cliniques contrôlées aucune différence de fréquence des convulsions n’a été observée chez les patients sous quétiapine ou placebo. Aucune donnée n’est disponible sur l’incidence des convulsions chez les patients ayant des antécédents de troubles convulsifs. Comme pour les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patients ayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).
Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement par antipsychotiques y compris à la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les manifestations cliniques comprennent une hyperthermie, une altération de la conscience, une rigidité musculaire, une dysautonomie et une augmentation de la créatine phosphokinase. Dans ce cas, le traitement par la quétiapine doit être arrêté et un traitement médical approprié instauré.
Dans des études cliniques avec la quétiapine, des cas de neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/L) ont été rapportés. Dans la plupart des cas, la neutropénie sévère est survenue dans les deux mois après l’instauration du traitement par la quétiapine. Il n’existait pas de lien évident avec la dose. Des cas fatals ont été rapportés au cours de l’expérience post-commercialisation. Les possibles facteurs de risque de neutropénie comprennent la préexistence d’un nombre peu élevé de globules blancs sanguins et des antécédents de neutropénie induite par des médicaments. Cependant, certains cas ont été rapportés chez des patients n’ayant pas de facteurs de risque préexistants. La quétiapine doit être arrêtée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est < 1,0 x 109/L. Ces patients doivent être suivis de près afin de déceler tout signe et symptôme d’infection et le nombre de neutrophiles doit être contrôlé (jusqu’à ce que le nombre dépasse 1,5 x 109/l). (Voir rubrique 5.1).
Les patients doivent être informés de rapporter immédiatement l’apparition de signes/symptômes compatibles avec une agranulocytose ou une infection (par exemple, fièvre, faiblesse, léthargie, ou gorge douloureuse) à tout moment du traitement par QUETIAPINE KRKA LP. Une numération absolue leucocytaire et une numération absolue des neutrophiles (NAN) devront être réalisées chez ces patients, particulièrement en l’absence de facteurs prédisposants.
La norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, possède une affinité modérée à forte pour différents sous-types de récepteurs muscariniques. Ceci engendre des effets indésirables attribués aux effets anticholinergiques, lorsque la quétiapine est administrée aux doses recommandées ou en cas d’administration concomitante de quétiapine et de médicaments avec des propriétés anticholinergiques, et lors de surdosage. La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui prennent un médicament avec des effets anticholinergiques (muscariniques). La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un diagnostic ou des antécédents de rétention urinaire, une hypertrophie prostatique cliniquement significative, une occlusion intestinale ou un état similaire, une pression intra-oculaire élevée ou un glaucome à angle fermé (voir rubriques 4.5, 4.8, 5.1 et 4.9).
Voir également rubrique 4.5.
L’utilisation concomitante de quétiapine et d’un puissant inducteur des enzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, diminue significativement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui peut affecter l’efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patients traités par un inducteur des enzymes hépatiques, le médecin ne prescrira la quétiapine que s’il estime que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur les risques liés à l’arrêt de l’inducteur d’enzymes hépatiques. Il est important que tout changement du traitement par inducteur soit graduel et qu’il soit remplacé si nécessaire par un médicament non inducteur (par exemple, le valproate de sodium).
Des prises de poids ont été rapportées chez les patients traités par la quétiapine. Celle-ci doit être contrôlées et prise en charge sur le plan clinique de façon appropriée conformément aux recommandations sur l’utilisation des antipsychotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Une hyperglycémie et/ou l’apparition ou l’exacerbation d’un diabète parfois associé à une acidocétose ou un coma ont été rarement rapportés, dont quelques cas fatals (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée est préconisée conformément aux recommandations sur l’utilisation des antipsychotiques.
Des augmentations des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestérol total, et des diminutions du cholestérol HDL ont été observées au cours d’études cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Ces changements lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.
Lors des essais cliniques et en cas d’utilisation conforme au RCP, la quétiapine n’était pas associée à un allongement persistant de l’intervalle QT en valeur absolue. Après commercialisation, un allongement de l’intervalle QT a été rapporté avec la quétiapine administrée aux doses thérapeutiques (voir rubrique 4.8) et lors de surdosages (voir rubrique 4.9). Comme c’est le cas pour d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lorsque la quétiapine est prescrite à des patients présentant une maladie cardiovasculaire ou des antécédents familiaux d’allongement du QT. La prudence est également recommandée lorsque la quétiapine est prescrite soit avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, soit avec des neuroleptiques, en particulier chez les personnes âgées, chez les patients avec un syndrome du QT long congénital, en cas de décompensation cardiaque congestive, d’hypertrophie cardiaque, d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).
Des cardiomyopathies et des myocardites ont été rapportées lors des essais cliniques et après commercialisation ; cependant, un lien de causalité avec la quétiapine n’a pas été établi. Le traitement par quétiapine devra être réévalué chez les patients pour lesquels une cardiomyopathie ou une myocardite est suspectée.
Lors d’essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo sur des populations atteintes de démence, le risque d’effets indésirables cérébrovasculaires était presque triplé avec certains antipsychotiques atypiques. Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n’est pas connu. Une augmentation du risque d’effets ne peut être exclue avec d’autres antipsychotiques ou dans d’autres populations de patients. La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.
Une méta-analyse a signalé que les patients âgés atteints de psychose liée à une démence ont un plus grand risque de décès sous antipsychotiques atypiques que sous placebo. Dans deux études contrôlées versus placébo d’une durée de 10 semaines portant sur l’administration de quétiapine à la même population de patients (n = 710, âge moyen : 83 ans ; extrêmes : 56 à 99 ans), l’incidence de décès chez les patients traités par la quétiapine a été de 5,5 % contre 3,2 % dans le groupe placebo. Les patients inclus dans ces études sont décédés pour des raisons diverses qui étaient prévisibles dans cette population.
La constipation est un facteur de risque d’obstruction intestinale. Des cas de constipation et d’obstruction intestinale ont été rapportés avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Parmi eux, des cas fatals ont été rapportés chez les patients à plus haut risque d’obstruction intestinale, incluant ceux recevant de façon concomitante plusieurs médicaments diminuant la motilité intestinale et/ou ceux ne rapportant pas les symptômes de la constipation. Les patients présentant une obstruction intestinale/un iléus devront bénéficier d’une surveillance étroite et être pris en charge en urgence.
Les données sur l’association de la quétiapine avec le divalproate ou le lithium dans le traitement aigu des épisodes maniaques modérés à sévères sont limitées ; un traitement concomitant a cependant été bien toléré (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données ont révélé un effet additif à la 3ème semaine de traitement.
Des cas de mésusage et d’abus ont été rapportés. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de quétiapine à des patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou d’abus de substances médicamenteuse.
La prudence est de mise lors de l’administration à des patients qui sont traités par d’autres médicaments exerçant des effets anticholinergiques (muscariniques) (voir rubrique 4.4).
Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450. Dans une étude d’interaction chez des volontaires sains une administration concomitante de quétiapine (à la dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a provoqué une augmentation de 5 à 8 fois l’ASC de la quétiapine. Par conséquent, l’administration concomitante de quétiapine et d’inhibiteurs du CYP3A4 est contre-indiquée. Il est également déconseillé de consommer du jus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.
Lors d’une étude à doses multiples chez des patients, afin d’évaluer la pharmacocinétique de la quétiapine, administrée avant et pendant un traitement par la carbamazépine (un inducteur d’enzymes hépatiques connu), la prise concomitante de carbamazépine augmentait la clairance de la quétiapine façon significative. Cette augmentation de la clairance réduisait l’exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l’aire sous la courbe (ASC)) jusqu’à en moyenne 13 % de l’exposition correspondant à une administration de quétiapine seule ; néanmoins, chez certains patients un effet plus fort a été observé. Cette interaction peut aboutir à des concentrations plasmatiques plus basses pouvant affecter l’efficacité du traitement par quétiapine. L’administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne (un autre inducteur enzymatique microsomial) a provoqué une forte augmentation de la clairance de la quétiapine d’environ 450 %. Chez les patients traités par un inducteur des enzymes hépatiques, l’instauration d’un traitement par la quétiapine ne sera possible que si le prescripteur estime que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur les risques liés à l’arrêt de l’inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que les changements apportés au traitement par inducteur soient graduels et qu’il soit remplacé si nécessaire par un médicament non inducteur (par exemple, le valproate de sodium) (voir rubrique 4.4).
La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significativement modifiée par l’administration concomitante des antidépresseurs que sont l’imipramine (un inhibiteur connu du CYP 2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteur connu du CYP 3A4 et du CYP 2D6).
L’administration concomitante des antipsychotiques rispéridone ou halopéridol n’a pas modifié significativement la pharmacocinétique de la quétiapine. L’utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine a augmenté la clairance de la quétiapine de 70 % environ.
Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium en association avec de la quétiapine à libération prolongée versus un placebo en association à la quétiapine à libération prolongée chez des patients adultes atteints de manie aiguë, des effets extrapyramidaux (en particulier des tremblements), une somnolence, et une prise de poids ont été observés avec une plus grande fréquence dans le groupe lithium que dans le groupe placebo (voir rubrique 5.1)
Le nombre modéré de données publiées sur l’exposition durant la grossesse (c’est-à-dire entre 300 et 1 000 grossesses), incluant des rapports individuels et quelques études observationnelles ne suggèrent pas une augmentation du risque de malformation due au traitement. Cependant, d’après toutes les données disponibles, aucune conclusion définitive ne peut être établie. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Dès lors, l’administration de quétiapine durant la grossesse ne devra être envisagée que si les bénéfices escomptés prévalent sur les risques encourus.
D’après des données très limitées issues de rapports publiés sur l’excrétion de la quétiapine dans le lait maternel, l’excrétion de la quétiapine à des doses thérapeutiques ne semble pas constante. En raison du manque de données robustes, la décision d’arrêter l’allaitement ou le traitement par QUETIAPINE KRKA LP doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
En raison de ses effets principaux sur le système nerveux central, la quétiapine est susceptible d’interférer dans les activités nécessitant de la vigilance. Par conséquent, il est déconseillé aux patients de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines tant que leur sensibilité individuelle à ce risque n’est pas connue.
Les effets indésirables les plus couramment rapportés avec la quétiapine (≥ 10 %) sont : somnolence, sensations vertigineuses, céphalées, bouche sèche, symptômes de sevrage (à l'arrêt du traitement), augmentation des concentrations sériques de triglycérides, augmentation du cholestérol total (principalement du cholestérol LDL), diminution du cholestérol HDL, prise de poids, diminution du taux d’hémoglobine et symptômes extrapyramidaux.
Leucopénie1, 28 neutrophiles diminués, éosinophiles augmentés27
Neutropénie1 Thrombo-cytopénie, anémie, plaquettes diminuées13
Sécrétion d’hormone anti-diurétique inappropriée
Elévation des taux sériques de triglycérides10, 30, élévations du cholestérol total (principalement du cholestérol LDL)11, 30, diminution du cholestérol HDL17, 30, gain pondéral8, 30
Hyponatrémie19, diabète sucré1, 5 Exacerbation d’un diabète préexistant
Sensation vertigineuse4, 16, somnolence2, 16, maux de tête, symptômes extrapyramidaux1, 21
Convulsions1, syndrome des jambes sans repos, dyskinésie tardive1,5, syncope4, 16
Elévation de l’alanine aminotransférase sérique (ALAT)3, élévation des taux de gamma-GT3
Elévation de l’aspartate aminotransférase sérique (ASAT)3
Nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme
1 Voir rubrique 4.4.
4 Comme avec d’autres antipsychotiques à action alpha1-adréno-bloquante, la quétiapine peut fréquemment provoquer une hypotension orthostatique associée à des sensations vertigineuses, une tachycardie et, chez certains patients, des syncopes, surtout pendant la période d'adaptation posologique initiale. (Voir rubrique 4.4).
7 Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine versus placebo n’a été observée que lors d’études cliniques portant sur la dépression bipolaire.
9 Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plus fréquemment au cours d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo et en monothérapie, qui évaluaient les symptômes d'arrêt de traitement : insomnies, nausées, céphalées, diarrhées, vomissements, sensations vertigineuses, et irritabilité. L’incidence de ces réactions avait significativement diminué une semaine après l’arrêt du traitement.
11 Cholestérol ³ 240 mg/dL (³ 6,2064 mmol/l) (patients ≥ 18 ans) ou ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (patients < 18 ans) au moins une fois. Une augmentation du cholestérol LDL ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) a été très fréquemment observée. Le changement moyen chez les patients qui ont présenté cette augmentation était de 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).
15 Concentrations de prolactine (patients > 18 ans) : > 20 μg/L (> 869,56 pmol/L) chez les hommes ; > 30 μg/L (> 1304,34 pmol/L) chez les femmes, à un moment quelconque.
18 Incidence des patients ayant présenté un passage de leur QTc de < 450 msec à ≥ 450 msec avec une augmentation ≥ 30 msec. Lors d’études contrôlées versus placebo avec la quétiapine, le changement moyen et l’incidence des patients qui ont présenté une modification de leur QT à une valeur cliniquement significative est similaire pour la quétiapine et le placebo.
20 Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par quétiapine ou juste après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).
21 Voir rubrique 5.1.
22 Une diminution du taux d’hémoglobine jusqu’à des valeurs ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) chez les hommes, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) chez les femmes est survenue au moins une fois chez 11 % des patients traités par quétiapine dans tous les essais y compris ceux avec une extension en ouvert. Chez ces patients, la diminution maximale moyenne en hémoglobine à un moment quelconque était de -1,50 g/dL.
25 D’après une augmentation du taux de vomissement chez les personnes âgés (≥ 65 ans).
26 D’après des modifications du nombre de neutrophiles allant de ≥ 1,5 x 109/L en valeur de base à < 0,5 x 109/L à un moment quelconque durant le traitement et d’après le nombre de patients ayant présenté une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/L) et une infection lors de l’ensemble des essais cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.4).
27 D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avec impact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après la valeur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en éosinophiles sont définies comme > 1x109 cellules/L à un moment quelconque.
28 D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avec impact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après la valeur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en globules blancs sont définies comme ≤ 3 x 109 cellules/L à un moment quelconque.
29 D’après des rapports d’évènements indésirables de syndrome métabolique issus de tous les essais cliniques avec la quétiapine.
30 Chez certains patients, une aggravation de plus d’un des facteurs métaboliques du poids, du glucose sanguin et des lipides a été observée dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).
31 Voir rubrique 4.6.
32 Peut survenir lors ou dans une période proche de l’initiation du traitement et être associée à une hypotension et/ou une syncope. Fréquence calculée d’après les évènements indésirables de bradycardie et les évènements reliés issus de l’ensemble des essais avec la quétiapine.
Les effets indésirables décrits précédemment chez les adultes sont à considérer chez les enfants et les adolescents. Le tableau suivant résume les effets indésirables survenant le plus fréquemment chez les patients enfant et adolescents (de 10 et 17 ans) que dans la population adulte, ou les effets indésirables qui n’ont pas été identifiés dans la population adulte.
Tableau 2 : Effets indésirables associés à un traitement par la quétiapine survenant à une fréquence plus élevée chez les enfants et adolescents que dans la population adulte, ou qui n’ont pas été identifiés dans la population adulte
2 D’après les passages au-dessus du seuil de significativité clinique (adapté d’après les critères du National Institute of Health - NIH) ou des augmentations > 20 mm Hg pour la pression sanguine systolique ou > 10 mm Hg pour la pression sanguine diastolique, à un moment quelconque au cours de 2 études à court terme (3 à 6 semaines) contrôlées versus placebo chez des enfants et des adolescents.
4 Voir rubrique 5.1
En général, les signes et symptômes rapportés étaient ceux résultant d’une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active, comme une somnolence et une sédation, une tachycardie et une hypotension et des effets anticholinergiques.
Le surdosage peut conduire à un allongement du QT, des convulsions, un état de mal épileptique, une rhabdomyolyse, une dépression respiratoire, une rétention urinaire, une confusion mentale, un délire et/ou une agitation, un coma et un décès. Les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère préexistante peuvent présenter un risque accru d’effets d’un surdosage (voir rubrique 4.4, Système cardiovasculaire).
Il n’existe pas d’antidote spécifique de la quétiapine. En cas de symptômes sévères, la possibilité d’une implication de plusieurs médicaments doit être envisagée, des soins intensifs sont recommandés, y compris assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer une oxygénation et une ventilation adéquates, ainsi que contrôler et maintenir le système cardiovasculaire.
En cas de surdosage par la quétiapine, l’hypotension réfractaire doit être traitée par des mesures appropriées telles que perfusion intraveineuse et/ou agents sympathomimétiques. L’épinéphrine et la dopamine devront être évitées car une stimulation bêta peut aggraver une hypotension induite par un blocage des récepteurs alpha par la quétiapine.
La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurs cérébraux de la sérotonine (5-HT2) et ceux de la dopamine D1 et D2. On considère que c’est ce double antagonisme des récepteurs D2, avec une sélectivité plus forte pour les récepteurs 5-HT2 par rapport aux récepteurs D2, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faible tendance de la quétiapine à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) par comparaison aux antipsychotiques typiques.
La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité négligeable pour les récepteurs des benzodiazépines, mais une affinité importante pour les récepteurs histaminergiques et alpha1 adrénergiques et une affinité modérée pour les récepteurs alpha2 adrénergiques. La quétiapine a une affinité faible ou nulle pour les récepteurs muscariniques, tandis que la norquétiapine a une affinité modérée à importante pour plusieurs récepteurs muscariniques, ce qui permet d’expliquer les effets anticholinergiques (muscariniques). L’inhibition du transporteur de noradrénaline (NAT) et l’action agoniste partielle de la norquétiapine sur les sites 5HT1A pourraient contribuer à l’efficacité thérapeutique de QUETIAPINE KRKA LP comme antidépresseur.
La quétiapine est active dans les tests portant sur l’activité antipsychotique, tels que l’évitement conditionné. Il ressort des mesures comportementales ou électro-physiologiques que la quétiapine inhibe également l’action des agonistes dopaminergiques et augmente les concentrations des métabolites de la dopamine, paramètre neurochimique du blocage des récepteurs D2.
Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, la quétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profil atypique. Après administration chronique, la quétiapine n’induit pas d’hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapine n’engendre qu’une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapine a montré après administration chronique une sélectivité à l’égard du système limbique en induisant un blocage de la dépolarisation des neurones - contenant de la dopamine - mésolimbiques mais non nigrostriataux. Après une administration aiguë et chronique, la quétiapine a un risque minimum d’incidence de dystonie chez les singes Cébus sensibilisés ou non à l’halopéridol. (Voir rubrique 4.8).
L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre d’une étude contrôlée versus placebo, d’une durée de 6 semaines, chez des patients répondant aux critères de la schizophrénie du DSM-IV ; elle a également été démontrée dans le cadre d’une étude versus produit actif, du passage de la quétiapine, comprimé à libération immédiate à quétiapine, comprimé à libération prolongée chez des patients schizophrènes cliniquement stables, dans un contexte extrahospitalier.
Le critère d’évaluation principal dans l’étude contrôlée versus placebo était la modification du score PANSS total entre l’évaluation initiale et l’évaluation finale. L’administration de quétiapine à libération prolongée à raison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de 800 mg/jour induisait une amélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques, par rapport au placebo. L’effet des doses à 600 mg et à 800 mg était plus important que celui de la dose à 400 mg.
Dans l’étude de passage, avec contrôle actif, d’une durée de 6 semaines, le principal critère d’évaluation était le nombre de patients avec un manque d’efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raison d’un manque d’efficacité ou dont le score PANSS total augmentait d’au moins 20 % entre la randomisation et une visite). Chez les patients stables sous 400 mg à 800 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate, l’efficacité se maintenait lorsque les patients passaient sous une dose quotidienne équivalente de quétiapine à libération prolongée en 1 prise par jour.
Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stables prenant de la quétiapine à libération prolongée pendant 16 semaines, la quétiapine à libération prolongée prévenait plus efficacement que le placebo l’apparition des rechutes. Les estimations du risque de rechutes après 6 mois de traitement étaient de 14,3 % dans le groupe sous quétiapine à libération prolongée, par rapport à 68,2 % sous placebo. La dose moyenne était de 669 mg. Aucun autre problème de tolérance lié au traitement par la quétiapine à libération prolongée n’a été observé pendant 9 mois (durée médiane : 7 mois). Il faut noter que le nombre de cas d’effets indésirables extrapyramidaux et de prises de poids n’avait pas augmenté en cas d’utilisation de quétiapine à libération prolongée pendant une période plus longue.
L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée a été démontrée ultérieurement de façon significative par rapport au placebo dans une étude additionnelle de 3 semaines. La quétiapine à libération prolongée a été dosé dans un intervalle de 400 à 800 mg par jour et la dose moyenne était d’approximativement 600 mg par jour.
Les données relatives à l’usage de la quétiapine, comprimé à libération immédiate en association avec le divalproate ou le lithium dans les épisodes maniaques aigus modérés à sévères à 3 et 6 semaines sont limitées, ce traitement concomitant a cependant été bien toléré. Les données ont montré un effet additif à la 3ème semaine. Une deuxième étude n’a pas montré d’effet additif à la 6ème semaine.
Lors d’une étude clinique, chez des patients présentant des épisodes dépressifs dans les troubles bipolaires I ou II, la quétiapine à libération prolongée à 300 mg par jour a montré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans la réduction du score total MADRS.
Lors de 4 études cliniques additionnelles d’une durée de 8 semaines avec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d’épisodes dépressifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires I ou II, la prise de la quétiapine, comprimé à libération immédiate 300 mg et 600 mg était significativement supérieure au placebo chez les patients traités sur les critères principaux d’efficacité : amélioration moyenne du score MADRS et taux de réponse défini d’au moins 50 % d’amélioration du score total MADRS par rapport à la ligne de base. Aucune différence n’a été observée dans l’amplitude de l’effet entre les patients recevant 300 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate et ceux recevant une dose de 600 mg.
Dans la phase de continuation de 2 de ces études, il a été démontré qu’un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à 600 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate, était efficace comparé au traitement avec placebo sur les symptômes dépressifs mais pas sur les symptômes maniaques.
Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium en association avec la quétiapine à libération prolongée versus un placebo en association avec la quétiapine à libération prolongée chez des patients adultes atteints de manie aigüe, la différence d’amélioration moyenne du score YMRS entre le groupe lithium et le groupe placebo était de 2,8 points et la différence en pourcentage du taux de répondeurs (défini comme une amélioration de 50 % du score YMRS par rapport au score initial) était de 11 % (79 % dans le groupe lithium vs 68 % dans le groupe placebo).
Lors d’une étude à long-terme (jusqu’à 2 ans de traitement) évaluant la prévention de la récurrence chez des patients présentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, la quétiapine était supérieure au placebo sur l’augmentation du délai de survenue de récidive des épisodes thymiques (maniaques, mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un trouble bipolaire I. Le nombre de patients avec un épisode thymique était de, respectivement, 91 (22,5 %) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5 %) dans le groupe placebo et 95 (26,1 %) dans le groupe traité par du lithium. Si l’on compare un traitement continu avec la quétiapine à un passage au lithium chez les patients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu’un passage à un traitement par le lithium ne semble pas associé à une augmentation du délai de survenue d’une récidive d’épisode thymique.
Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. La quétiapine à libération prolongée aux doses de 150 mg et 300 mg/jour, administré en traitement adjuvant d’un traitement antidépresseur en cours (amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ou venlafaxine), a montré une efficacité supérieure à l’antidépresseur seul dans la réduction des symptômes dépressifs, d’après la mesure de l’amélioration du score total MADRS (variation moyenne de 2 à 3,3 points comparativement au placebo).
Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu’à 8 semaines), conduites chez des patients présentant un trouble dépressif majeur unipolaire, la quétiapine à libération prolongée aux posologies de 50 mg/j, 150 mg/j et 300 mg/j a montré une efficacité supérieure au placebo sur la diminution des symptômes dépressifs, d’après l’amélioration du score total sur l’échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) (variation moyenne de 2 à 4 points comparativement au placebo).
Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant des épisodes dépressifs stabilisés sous quétiapine à libération prolongée en monothérapie administré en ouvert pendant au moins 12 semaines ont été randomisés de façon à recevoir soit de la quétiapine à libération prolongée une fois par jour, soit un placebo, sur une durée allant jusqu’à 52 semaines. La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée pendant la phase randomisée était de 177 mg/jour.
L’incidence des rechutes était de 14,2 % chez les patients traités par quétiapine à libération prolongée et de 34,4 % chez les patients sous placebo.
Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés (66 à 89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur, l’administration à dose variable de la quétiapine à libération prolongée, dans une fourchette de 50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement les symptômes dépressifs que le placebo, ce qui s’est traduit par une amélioration du score total MADRS (variation moyenne de -7,54 comparativement au placebo). Dans cette étude, les patients randomisés sous quétiapine à libération prolongée recevaient 50 mg/jour les jours 1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4, à 150 mg/jour au jour 8 et jusqu’à un maximum de 300 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient.
La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée était de 160 mg/jour. Mis à part l’incidence des symptômes extrapyramidaux (voir la rubrique 4.8 et « Sécurité Clinique » ci-dessous), la tolérance de quétiapine à libération prolongée en prise quotidienne unique chez des patients âgés était comparable à celle observée chez les adultes (de 18 à 65 ans). Le pourcentage de patients randomisés âgés de plus de 75 ans était de 19 %.
Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans la schizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8 % pour la quétiapine et 8,0 % pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2 % pour la quétiapine et 11,4 % pour le placebo). Des taux plus élevés de symptômes extrapyramidaux ont été observés chez des patients traités par la quétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo portant sur le TDM et la dépression bipolaire. Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo portant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 8,9 % pour la quétiapine comparée à 3,8 % pour le placebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo portant sur le trouble dépressif majeur, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 5,4 % pour la quétiapine à libération prolongée comparée à 3,2 % pour le placebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo portant sur le trouble dépressif majeur chez les patients âgés, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 9,0 % pour la quétiapine à libération prolongée et de 2,3 % pour le placebo. Dans la dépression bipolaire et le TDM, la fréquence des effets indésirables individuels (tels que akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblement, dyskinésie, dystonie, agitation, contractions involontaires des muscles, hyperactivité psychomotrice et rigidité musculaire) n’excédait pas 4 % dans chacun des groupes traités.
Lors d’études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à 800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), la prise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de 0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg par jour (avec une prise plus faible pour la dose de 800 mg par jour), comparé à 0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités par la quétiapine qui ont eu une prise de poids ≥ 7 % allait de 5,3 % pour la dose de 50 mg par jour à 15,5 % pour la dose de 400 mg par jour (avec une prise plus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour), comparé à 3,7 % pour les patients sous placebo.
L’incidence de la somnolence était plus élevée dans le groupe où la quétiapine à libération prolongée était associé à du lithium (12,7 %) que dans le groupe où la quétiapine à libération prolongée était associé au placebo (5,5 %). De plus, un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe lithium (8 %) avait une prise de poids ≥ 7 % à la fin du traitement en comparaison aux patients dans le groupe placebo (4,7 %).
Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placebo avec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre de neutrophiles de base ≥ 1,5 x 109/L, l’incidence d’au moins un événement dans lequel le nombre de neutrophiles était modifié à une valeur < 1,5 x 109/L était de 1,9 % chez les patients traités par la quétiapine, par rapport à 1,5 % chez les patients sous placebo. L’incidence de modifications jusqu’à des valeurs > 0,5 - < 1,0 x 109/L était la même (0,2 %) chez les patients traités par quétiapine comme chez les patients sous placebo. Dans toutes les études cliniques (contrôlées versus placebo, ouvertes, comparateur actif), chez les patients ayant un nombre de neutrophiles de base ≥ 1,5 x 109/L, l’incidence d’au moins un événement dans lequel la modification du nombre de neutrophiles descendait à une valeur < 1,5 x 109/L était de 2,9 % chez les patients traités par la quétiapine. Elle était de 0,21 % pour une valeur < 0,5 x109/L.
Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions des concentrations d’hormones thyroïdiennes liées à la dose. L’incidence des modifications de la TSH étaient de 3,2 % pour la quétiapine contre 2,7 % pour le placebo.
L’incidence des modifications réciproques en T3 ou T4 et TSH avec impact potentiellement significatif sur le plan clinique dans ces essais était rare, et les modifications des taux d’hormones thyroïdiennes observées ne s’accompagnaient pas de symptômes cliniques d’hypothyroïdie.
Dans une étude clinique évaluant le potentiel de la quétiapine, comprimé à libération immédiate (200 – 800 mg/jour) à entraîner des cataractes comparé à celui de la rispéridone (2-8 mg/jour) chez des patients schizophrènes ou présentant des troubles schizoaffectifs, le pourcentage de patients avec une augmentation du degré de l’opacité du cristallin n’était pas plus important sous quétiapine (4 %) que sous rispéridone (10 %) chez les patients traités pendant au moins 21 mois.
L’efficacité et la sécurité de la quétiapine, comprimé à libération immédiate ont été étudiées dans une étude contrôlée versus placebo d’une durée de 3 semaines pour le traitement de la manie (n = 284 patients originaires des Etats-Unis, âgés de 10 à 17 ans). Approximativement 45 % de la population de patients avait un diagnostic additionnel de ADHD (Attention - Deficit Hyperactivity Disorder).
De plus, une étude contrôlée versus placebo d’une durée de 6 semaines dans le traitement de la schizophrénie (n = 222 patients âgés de 13 à 17 ans) a été réalisée. Dans ces 2 études, les patients qui présentent une perte de réponse à la quétiapine, comprimé à libération immédiate, ont été exclus.
Lors d’une étude dans la manie, la différence moyenne de score sur l’échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction du placebo) était de -5,21 pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 400 mg/jour et -6,56 pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 600 mg/jour. Les taux de patients répondeurs (amélioration YMRS ≥ 50 %) étaient de 64 % pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 400 mg/jour, 58 % pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 600 mg/jour et 37 % pour le bras placebo.
Lors d’une étude dans la schizophrénie, la différence moyenne de score sur l’échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction du placebo) était de -8,16 pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 400 mg/jour et -9,29 pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 800 mg/jour.
Concernant la proportion de patients atteignant la réponse, définie comme une réduction ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale du score total PANSS, la quétiapine n’a pas montré d’efficacité supérieure par rapport au placebo ni à une faible dose (400 mg/jour) ni à hautes doses (800 mg/jour). Dans la manie et la schizophrénie, des plus hautes doses résultaient en des taux de réponse numériquement plus faibles.
Lors d’une troisième étude contrôlée avec la quétiapine à libération prolongée versus placebo à court terme en monothérapie chez des enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépression bipolaire, l’efficacité n’a pas été démontrée.
Lors d’études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine et décrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actif vs placebo étaient respectivement de 12,9 % vs 5,3 % dans l’étude schizophrénie, 3,6 % vs 1,1 % dans l’étude manie bipolaire, et de 1,1 % vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux de prise de poids ≥ 7 % par rapport au poids initial dans le bras actif vs placebo étaient de 17 % vs 2,5 % dans les études schizophrénie et manie bipolaire, et de 13,7 % vs 6.8 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux d’évènements de type suicidaire dans le bras actif vs placebo étaient de 1,4 % vs 1,3 % dans l’étude schizophrénie, de 1 % vs 0 % dans l’étude manie bipolaire, et de 1,1 % vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Lors d’une phase de suivi post-traitement de l’étude dépression bipolaire, deux évènements supplémentaires de type suicidaire ont été rapportés chez deux patients, l’un de ces patients étant traité par la quétiapine au moment de l’évènement.
L’extension en ouvert des études en phase aiguë sur une période de 26 semaines (n = 380 patients), avec des doses flexibles de quétiapine, comprimé à libération immédiate de 400-800 mg/jour, a fourni des données de sécurité supplémentaires. Des augmentations de la pression sanguine ont été rapportées chez les enfants et les adolescents, et une augmentation de l’appétit, des symptômes extrapyramidaux et des augmentations de la prolactine sérique ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les patients adultes (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Après administration orale, la quétiapine est bien absorbée. La quétiapine à libération prolongée occasionne des pics plasmatiques de quétiapine et de norquétiapine environ 6 h après l’administration (Tmax). Les concentrations molaires maximums à l’équilibre de son métabolite actif, la norquétiapine, s’élèvent à 35 % de celles observées pour la quétiapine.
La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaire et proportionnelle à la dose jusqu’à une dose de 800 mg en une prise quotidienne. Lorsque l’on compare la quétiapine à libération prolongée, administré 1 fois par jour, à une même dose quotidienne de fumarate de quétiapine à libération immédiate (La quétiapine, comprimé à libération immédiate), administré 2 fois par jour, l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps est équivalente mais la concentration plasmatique maximum (Cmax) est inférieure de 13 % à l’état d’équilibre. Lorsque l’on compare la quétiapine à libération prolongée à la quétiapine, comprimé à libération immédiate, l’ASC du métabolite norquétiapine est inférieure de 18 %.
Dans une étude portant sur les effets de la consommation d’aliments sur la biodisponibilité de la quétiapine, il a été constaté qu’un repas riche en graisses induit une augmentation statistiquement significative d’environ 50 % de la Cmax et d’environ 20 % de l’ASC de la quétiapine à libération prolongée. Un effet éventuellement plus important d’un repas riche en graisses sur la formulation ne peut être exclu.
Comparativement, un repas léger n’a aucun effet significatif sur la Cmax ou sur l’ASC de la quétiapine. Il est donc recommandé de prendre la quétiapine à libération prolongée une fois par jour, en dehors des repas.
La quétiapine est liée à des protéines plasmatiques à environ 83 %.
La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris le métabolite norquétiapine) se sont avérés de faibles inhibiteurs des activités 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome humain P450 in vitro.
L’inhibition in vitro du CYP n’a été observée qu’à des concentrations d’environ 5 à 50 fois supérieures à celles observées chez l’homme aux doses comprises dans l’intervalle entre 300 et 800 mg/jour. Sur base de ces résultats in vitro, il est peu probable que l’administration concomitante de la quétiapine avec d’autres médicaments se traduise par une inhibition cliniquement significative du métabolisme de l’autre médicament, réglé par le cytochrome P450. Il ressort d’études animales que la quétiapine peut stimuler les enzymes du cytochrome P450. Toutefois, une étude spécifique d’interaction chez des patients psychotiques n’a pas montré d’augmentation de l’activité du cytochrome P450 après administration de quétiapine.
Les temps de demi-vie d’élimination de la quétiapine et de son métabolite norquétiapine sont respectivement d’environ 7 et 12 heures. Environ 73 % d’un médicament radiomarqué est excrété dans les urines et 21 % dans les fèces, dont moins de 5 % de la radioactivité totale provient du médicament sous forme inchangée. La fraction de la dose molaire moyenne de la quétiapine libre et du métabolite plasmatique actif chez l’homme, la norquétiapine, excrétée dans les urines est inférieure à 5 %.
La clairance moyenne de la quétiapine chez les sujets âgés est approximativement 30 à 50 % inférieure à celle observée chez les adultes ayant entre 18 et 65 ans.
Des données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfants âgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitement à l’équilibre avec 400 mg de quétiapine 2 fois par jour. A l’équilibre, les niveaux plasmatiques normalisés par rapport à la dose du composant parent, la quétiapine, chez les enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) étaient en général similaires aux adultes, bien que la Cmax chez les enfants était au niveau de la partie supérieure de l’échelle observée chez les adultes. L’ASC et la Cmax pour le métabolite actif, la norquétiapine, étaient plus grands, respectivement d’approximativement 62 % et 49 % chez les enfants (10-12 ans) et respectivement de 28 % et 14 % chez les adolescents (13-17 ans), par comparaison avec les adultes.
Aucune donnée n’est disponible pour la quétiapine à libération prolongée chez les enfants et les adolescents.
Différentes études in vitro et in vivo n’ont démontré aucune génotoxicité. Des animaux de laboratoire, lors d’une exposition à un niveau cliniquement significatif, ont montré les anomalies suivantes, qui n’ont à ce jour pas encore été confirmées lors des études cliniques prolongées : chez le rat, une pigmentation de la thyroïde ; chez le singe Cynomolgus, une hypertrophie folliculaire de la thyroïde, une diminution des valeurs plasmatiques T3, une diminution de la concentration d’hémoglobine ainsi que du nombre de globules rouges et blancs et chez le chien, une opacité cornéenne ainsi qu’une cataracte. (Pour cataractes et opacités du cristallin, voir rubrique 5.1).
Dans une étude de fertilité menée chez le rat, une légère diminution de la fertilité des mâles et des pseudogestations, des périodes prolongées de diœstrus, un allongement de l’intervalle pré-coïtal et une diminution du taux de grossesse ont été observés. Ces effets sont liés à l’augmentation des taux de prolactine et ne sont pas directement transposables à l’homme en raison des différences du contrôle hormonal de la reproduction entre les espèces.
Hypromellose, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, citrate de sodium dihydraté, stéarate de magnésium.
À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.
Boîte de 10, 30, 50, 60, 90 et 100 comprimés à libération prolongée sous plaquette(s) (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
· 34009 301 647 1 6 : Comprimés à libération prolongée sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium). Boîte de 30.
· 34009 301 647 2 3 : Comprimés à libération prolongée sous plaquette (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium). Boîte de 60.