Source: https://ch.oddb.org/fr/gcc/fachinfo/reg/63023
Timestamp: 2018-11-16 20:31:37+00:00
Document Index: 174019637

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Information professionnelle sur Elvanse®: Opopharma Vertriebs AG
Principe actif: lisdexamphétamine-dimésylate.
Elvanse 20 mg capsules: excip. pro capsula.
Elvanse 30 mg capsules: colorant: E127; excip. pro capsula.
Elvanse 40 mg capsules: colorant: E133; excip. pro capsula.
Elvanse 50 mg capsules: colorant: E133; excip. pro capsula.
Elvanse 60 mg capsules: colorant: E133; excip. pro capsula.
Elvanse 70 mg capsules: colorant: E127, 133; excip. pro capsula.
Elvanse 20 mg capsules: 20 mg de lisdexamphétamine-dimésylate corresp. à 5,9 mg de dexamphétamine.
Elvanse 30 mg capsules: 30 mg de lisdexamphétamine-dimésylate corresp. à 8,9 mg de dexamphétamine.
Elvanse 40 mg capsules: 40mg de lisdexamphétamine-dimésylate corresp. à 11,9 mg de dexamphétamine.
Elvanse 50 mg capsules: 50 mg de lisdexamphétamine-dimésylate corresp. à 14,8 mg de dexamphétamine.
Elvanse 60 mg capsules: 60 mg de lisdexamphétamine-dimésylate corresp. à 17,8 mg de dexamphétamine.
Elvanse 70 mg capsules: 70 mg de lisdexamphétamine-dimésylate corresp. à 20,8 mg de dexamphétamine.
Elvanse est indiqué dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale pour le traitement d'un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH) qui a commencé depuis l'enfance chez des enfants à partir de 6 ans et des adolescents et des adultes jusqu'à 55 ans lorsque la réponse à un traitement préalable par le méthylphénidate est considérée comme cliniquement insuffisante.
Le traitement doit être initié et surveillé uniquement par des médecins spécialisés dans les troubles du comportement des enfants, des adolescents, voire des adultes.
L'efficacité d'Elvanse au cours du traitement du TDAH a été documentée dans des essais cliniques contrôlés chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans et chez des adultes de 18 à 55 ans qui remplissaient les critères selon le DSM-IV pour le TDAH.
Une partie des enfants chez lesquels un TDAH a été diagnostiqué ont également des symptômes à l'âge adulte. Lorsqu'un traitement est initié chez les adultes, la symptomatologie doit donc avoir commencé au cours de l'enfance. L'utilisation d'Elvanse doit être limitée aux patients ayant besoin d'un médicament dont l'effet se prolonge de la prise du matin jusqu'à celle du soir.
Elvanse doit être utilisé dans le cadre d'un programme complet de traitement lorsque des mesures comportementales à elles seules ainsi qu'un traitement par le méthylphénidate se sont montrés insuffisants. Un programme thérapeutique complet pour traiter le TDAH peut comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales.
Le diagnostic doit être posé selon les critères DSM applicables ou la classification ICD applicable et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient.
Un traitement par Elvanse n'est pas indiqué chez toutes les personnes atteintes de TDAH et la décision d'utiliser le médicament doit reposer sur une évaluation très soigneuse du degré de gravité des symptômes du patient. Les stimulants ne sont pas prévus pour être utilisés chez des patients qui montrent des symptômes secondaires dus à leur environnement et/ou d'autres troubles psychiatriques primaires, y compris les psychoses. Des mesures pédagogiques adaptées sont essentielles et une prise en charge psychosociale est souvent bénéfique.
L'étiologie spécifique de ce syndrome est inconnue. Un diagnostic adéquat ne peut pas être posé par un seul test diagnostique. Il exige l'emploi de ressources médicales et de ressources psychologiques, pédagogiques et sociales spécifiques. L'apprentissage peut, mais non obligatoirement, être entravé.
Le traitement par Elvanse peut atténuer les principaux symptômes du TDAH comme la distraction moyenne à forte, le relâchement rapide de l'attention, l'impulsivité, une activité motrice accrue et un comportement social perturbé.
La posologie doit être adaptée individuellement aux besoins et à la réponse du patient. Elvanse doit être utilisé avec la dose efficace orale la plus faible possible. Elvanse peut être administré au moment des repas ou en dehors des repas.
Les capsules d'Elvanse peuvent être avalées entières. Toutefois, les capsules peuvent aussi être ouvertes et la poudre qu'elles contiennent être délayée dans des aliments mous, comme par exemple du jogourt, ou dans un verre d'eau ou du jus d'orange, par exemple chez les patients qui ont des difficultés à avaler une capsule entière. Les grumeaux de poudre de la capsule peuvent éventuellement être écrasés à l'aide d'une cuillère dans les aliments mous et dans le liquide. ll faut mélanger le contenu jusqu'à dispersion complète. Le patient doit ensuite prendre immédiatement tout le mélange avec le liquide ou l'aliment mou, qui ne doit en aucun cas être conservé. Le principe actif se dissout complètement une fois dispersé. Cependant, une pellicule renfermant des excipients peut demeurer dans le verre ou le récipient une fois le mélange avalé. La posologie ne doit jamais être adaptée par l'utilisation d'une partie du contenu d'une capsule. Les patients ne doivent pas prendre moins d'une capsule par jour. Une capsule individuelle ne doit pas être divisée.
Chez les patients qui prennent le traitement pour la première fois ou qui changent de médicament, la dose initiale recommandée est de 30 mg une fois par jour le matin. Si le médecin considère un dosage inférieur comme approprié, on peut commencer avec 20 mg une fois par jour le matin.
Le dosage peut être augmenté par pas de 10 mg ou 20 mg dans un intervalle d’environ une semaine.
Dans le cas où la dose doit être augmentée au-delà de 30 mg/jour, une adaptation peut être effectuée par paliers de 20 mg en respectant des intervalles de temps à chaque fois d'une semaine. Dans le cas où le dosage est modifié, il reste dans certaines circonstances un peu du médicament du dosage précédent. La totalité du médicament non utilisé doit être rapportée au pharmacien qui procédera à son élimination. La dose maximale recommandée est de 70 mg/jour. Des doses supérieures à 70 mg d'Elvanse par jour n'ont pas été étudiées. Elvanse n'a pas été étudié chez des enfants âgés de moins de 6 ans. Chez les adultes âgés de plus de 55 ans, l'efficacité d'Elvanse n'a pas été étudiée.
Elvanse doit être pris le matin. En raison d'une possible insomnie liée à la prise d'Elvanse, on évitera la prise du médicament l'après-midi.
Remarque: en l'absence d'amélioration des symptômes au bout d'un mois après augmentation de la dose, le médicament doit être arrêté.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (DFG de 15 à <30 ml/min/1,73 m2), on ne dépassera pas la dose maximale de 50 mg/jour. L'utilisation d'Elvanse est déconseillée chez les patients sous dialyse (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Bilans avant le début du traitement
Avant de commencer le traitement par Elvanse, il est nécessaire d'effectuer et de documenter un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque.
De plus, avant le début du traitement, il faut également relever le poids et la taille du patient et documenter ces données sur une courbe de croissance.
La croissance ainsi que l'état psychiatrique et cardiovasculaire doivent être surveillés continuellement (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
·La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être documentées à chaque adaptation de la dose et au moins tous les six mois ainsi qu'en cas d'indication clinique et rapportées sur une représentation graphique.
·Chez les enfants et les adolescents, la taille, le poids et l'appétit doivent être documentés au moins tous les six mois à l'aide d'une courbe de croissance.
·La survenue de troubles psychiatriques nouveaux ou l'aggravation de troubles préexistants doit être surveillée lors de chaque adaptation de la dose et ensuite au moins tous les six mois ainsi qu'en cas d'indication clinique.
Les patients doivent être surveillés en raison du risque de détournement, mauvaise utilisation et abus d'Elvanse.
Traitement d'entretien/traitement prolongé
Un consensus général mentionne que le traitement pharmacologique du TDAH peut être nécessaire pendant une période prolongée. L'utilité d'une dose d'entretien d'Elvanse de 30, 50 ou 70 mg/jour chez des patients pédiatriques ou adolescents (6-17 ans) ou chez des patients adultes (18-55 ans) présentant un TDAH a été démontrée dans deux études randomisées contrôlées de sevrage thérapeutique (voir «Propriétés/Effets»).
Elvanse doit être arrêté de temps en temps (au plus tard au bout de 12 mois) et l'intérêt du traitement doit être réévalué.
Elvanse est contre-indiqué chez les patients qui présentent les affections suivantes:
·maladies cardiovasculaires ou anomalies structurelles cardiaques préexistantes qui peuvent nuire à la fonction cardiaque, y compris les troubles du rythme cardiaque et les cardiomyopathies
·maladie cérébro-vasculaire préexistante
·hypertension artérielle d'intensité modérée à grave
·hyperthyroïdie ou thyréotoxicose
·hypersensibilité connue ou réaction idiosyncrasique aux amines sympathomimétiques
·hypersensibilité connue à l'un des excipients
·anxiété/angoisse et états d'excitation
·diagnostic et anamnèse de: dépression grave, anorexie mentale, symptômes psychotiques, tendances suicidaires, troubles bipolaires et état maniaque, schizophrénie, trouble de la personnalité de type borderline
·abus d'alcool et de drogues
·antécédents familiaux du syndrome de Gilles de la Tourette
·pendant l'utilisation d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ainsi qu'au moins 14 jours après l'arrêt d'un IMAO (en raison du risque de crise hypertensive).
Événements cardiovasculaires indésirables
Mort subite et anomalies cardiaques structurelles connues ou autres maladies cardiaques graves
Des cas de mort subite d'origine cardiaque ont été rapportés chez des enfants et des adolescents qui prenaient des stimulants du système nerveux central à la dose habituelle; parmi ceux-ci il y avait aussi des patients présentant des anomalies cardiaques structurelles ou d'autres maladies cardiaques graves. Certaines maladies cardiaques graves s'accompagnent déjà à elles seules d'un risque élevé de mort cardiaque subite. On renoncera néanmoins à utiliser des stimulants chez les enfants ou les adolescents qui présentent des anomalies cardiaques structurelles, des cardiomyopathies, des troubles du rythme graves ou d'autres maladies cardiaques graves qui comportent un risque accru en ce qui concerne les effets sympathomimétiques d'un stimulant.
On a rapporté des cas de mort cardiaque subite, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde chez des adultes qui utilisent à la dose habituelle des stimulants pour le traitement d'un TDAH. Même si le rôle des stimulants n'est pas connu dans ces cas, il existe chez les adultes une probabilité plus élevée que chez les enfants de survenue d'anomalies cardiaques structurelles graves, cardiomyopathies, troubles du rythme grave, cardiopathies coronariennes ou autres maladies cardiaques graves. Les adultes qui présentent ces anomalies ne doivent pas être généralement traités par des stimulants.
Les stimulants entraînent une augmentation légère de la pression artérielle moyenne (environ 2-4 mmHg) et de la fréquence cardiaque moyenne (environ 3-6 bpm), les augmentations individuelles pouvant être plus importantes. Tandis que pour les seules modifications moyennes aucune conséquence à court terme ne doit être attendue, il faut exercer une surveillance chez tous les patients en ce qui concerne des modifications plus importantes de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. La prudence est indiquée lors du traitement de patients chez lesquels la maladie sous-jacente pourrait s'aggraver par une augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque, par exemple chez les patients qui présentent une hypertension artérielle préexistante, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde récent ou une arythmie ventriculaire.
Évaluation de l'état cardiovasculaire chez les patients sous traitement par des stimulants
Avant la prescription: une anamnèse soigneuse doit être recueillie chez les enfants, les adolescents ou les adultes jusqu'à cinquante-cinq ans pour lesquels un traitement par des stimulants a été envisagé. Elle doit comporter l'évaluation de la survenue familiale d'une mort subite d'origine cardiaque ou d'une arythmie ventriculaire et un examen physique pour rechercher l'existence d'une maladie cardiaque. Dans le cas où les résultats indiquent une de ces maladies, une évaluation supplémentaire doit être réalisée (par exemple électrocardiogramme et échocardiographie). Les patients qui lors d'un traitement par des stimulants développent des symptômes comme palpitations, douleurs thoraciques à l'effort, syncopes d'origine non déterminée ou tout autre symptôme évocateur d'une maladie cardiaque doivent immédiatement subir un bilan cardiologique.
Surveillance continue: l'état cardiovasculaire doit être observé. La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être vérifiées et documentées lors de chaque adaptation de la dose ou à intervalles appropriés (au moins tous les six mois) et ensuite si nécessaire en cas d'indication clinique.
Événements psychiatriques indésirables
Les patients qui présentent des troubles psychotiques préexistants ne doivent pas être traités par Elvanse, étant donné que l'utilisation de stimulants peut aggraver les symptômes de troubles du comportement et les troubles de la pensée (voir aussi «Contre-indications»).
Troubles bipolaires ou manie
Les patients qui présentent un TDAH associé à un trouble bipolaire ou à une manie ne doivent pas être traités par Elvanse étant donné que des épisodes mixtes/maniaques peuvent être déclenchés par le médicament chez ces patients. Avant l'instauration d'un traitement par un stimulant, les patients qui présentent des symptômes dépressifs associés doivent être soumis à un dépistage approprié afin de déterminer s'il existe un risque de trouble bipolaire. Pour ce faire, on recueillera les antécédents psychiatriques complets, y compris la survenue familiale de suicide, de trouble bipolaire et de dépression (voir aussi «Contre-indications»).
Survenue de symptômes psychotiques ou maniaques nouveaux
Des symptômes psychotiques ou maniaques liés au traitement, comme par exemple des hallucinations, idées délirantes ou crises maniaques chez des enfants ou des adolescents sans maladie psychotique ou manie dans les antécédents peuvent être provoquées par des stimulants administrés aux doses habituelles. Lors de la survenue de ces symptômes, la prise du stimulant doit être envisagée comme étant une cause possible. Un arrêt du traitement peut être indiqué dans ce cas.
Des comportements d'agressivité ou d'hostilité sont souvent observés chez des enfants et des adolescents qui présentent un TDAH. Ces événements ont été rapportés dans les études cliniques et dans le cadre des données rassemblées après l'introduction sur le marché de certains médicaments indiqués pour le traitement du TDAH, dont Elvanse. Les stimulants peuvent provoquer des comportements d'agressivité ou d'hostilité. Les patients qui démarrent un traitement pour un TDAH doivent être surveillés en ce qui concerne la survenue ou l'aggravation d'un comportement agressif ou hostile.
Le développement de troubles psychiatriques de novo ou de troubles psychiatriques préexistants qui s'aggravent doit être surveillé lors de chaque adaptation de la dose ou à intervalles appropriés (au moins tous les six mois) et ensuite, toujours en cas d'indication clinique.
Les personnes présentant une anamnèse de crise convulsive n'ont pas été incluses dans le traitement par Elvanse lors des études cliniques. En effet, des indices montrent que les stimulants abaissent le seuil convulsif chez des patients qui présentent des antécédents de crise, des antécédents d'anomalies électroencéphalographiques sans crise et, très rarement, également chez des patients qui ne présentent ni ces événements ni ces signes. En cas de survenue de crise convulsive, le médicament doit être arrêté.
Des cas de difficultés d'accommodation et de vision trouble ont été rapportés chez des patients sous traitement par des stimulants.
Les stimulants qui ont des effets sur le système nerveux central ont été mis en cause dans le déclenchement ou l'aggravation de tics moteurs et verbaux. C'est la raison pour laquelle une évaluation clinique des patients à la recherche de tics doit être réalisée avant le traitement par des stimulants. Une anamnèse familiale doit aussi être effectuée à cet égard (voir aussi «Contre-indications»).
Retard de croissance à long terme (taille et poids)
Les stimulants qui agissent sur le système nerveux central ont été associés chez des patients pédiatriques à une perte de poids et à un ralentissement de la vitesse de croissance.
Dans toutes les études cliniques, les personnes qui présentent une insuffisance pondérale (indice de masse corporelle <18,5 ou <5ème percentile) ont été exclues étant donné que le traitement par Elvanse entraîne une perte de poids.
Dans une étude contrôlée de 4 semaines avec Elvanse chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, la perte de poids mesurée entre la valeur initiale pré-thérapeutique et la dernière évaluation était en moyenne 0,4, 0,9 ou 1,1 kg chez des patients qui avaient reçu 30 mg, 50 mg ou 70 mg de lisdexamphétamine. En revanche, chez les patients sous placebo, une prise de poids moyenne de 0,5 kg a été relevée. Des doses plus importantes ont été liées lors de 4 semaines de traitement à des pertes de poids plus importantes. Des examens de suivi étroit du poids chez des enfants âgés de 6 à 12 ans traités par la lisdexamphétamine pendant une période de 12 mois montrent que les enfants constamment médicamentés (c'est-à-dire avec 7 jours de traitement par semaine tous les jours de l'année) présentaient un ralentissement de leur taux de croissance du poids corporel (ajusté en fonction de l'âge et du sexe) avec une modification moyenne en pour cent de -13,4 sur 1 année par rapport à la valeur initiale pré-thérapeutique. Le pourcentage moyen avant le début du traitement (n=271) et après 12 mois (n=146) était de 60,9 ou 47,2.
Dans une étude contrôlée de 4 semaines avec Elvanse chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, la modification du poids entre la valeur pré-thérapeutique initiale et la dernière évaluation était en moyenne de 1,2, 1,9 ou 2,3 kg chez des patients qui recevaient 30 mg, 50 mg ou 70 mg d'Elvanse. En revanche, chez les patients sous placebo, une prise de poids moyenne de 0,9 kg a été relevée. Des examens de suivi étroits du poids chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans traités par la lisdexamphétamine pendant une période de 12 mois montrent que les adolescents constamment médicamentés (c'est-à-dire avec 7 jours de traitement par semaine tous les jours de l'année) présentaient un ralentissement de leur taux de croissance du poids corporel (ajusté en fonction de l'âge et du sexe) avec une modification moyenne en pour cent de -6,5 sur 1 année par rapport à la valeur initiale pré-thérapeutique. Le pourcentage moyen avant le début du traitement (n=265) et après 12 mois (n=156) était de 66,0 ou 61,5.
Les enfants et les adolescents qui nécessitent un traitement prolongé doivent être étroitement surveillés, au moins tous les 6 mois, quant à leur taille, leur poids et leur appétit et leur courbe de croissance doit être documentée. Le traitement doit être interrompu chez les patients dont la croissance ou la prise de poids ne correspondent pas aux attentes.
Afin de réduire au maximum le risque d'un surdosage, la quantité prescrite ou dispensée d'Elvanse doit être à chaque fois la plus petite possible. Chez les patients qui utilisent d'autres sympathomimétiques Elvanse doit être utilisé avec prudence (voir aussi «Interactions»).
Abus de médicaments et dépendance
Il existe un risque potentiel en ce qui concerne les stimulants, y compris les amphétamines, d'abus, mésusage, dépendance ou détournement vers des buts non thérapeutiques dont le médecin doit tenir compte lors de la prescription de ces produits. Les patients qui présentent des antécédents d'abus de substances ou de dépendance ne doivent donc pas se voir prescrire des stimulants (voir aussi «Contre-indications»). Il existe pour les amphétamines un mésusage considérable. Dans ce contexte sont survenus des cas de tolérance, de dépendance psychique extrême et de retrait social grave. Il existe des rapports de patients qui ont multiplié de plusieurs fois la dose recommandée. Un arrêt brutal après l'utilisation prolongée à haute dose entraîne une fatigue extrême et une dépression. De même, l'électroencéphalogramme (EEG) du sommeil montre des modifications. En ce qui concerne les manifestations d'une intoxication chronique par les amphétamines, on peut citer: dermatose grave, insomnie importante, irritabilité, hyperactivité et modification de la personnalité. La manifestation la plus grave d'une intoxication chronique aux amphétamines est celle d'une psychose cliniquement souvent non différenciable d'une schizophrénie.
Une évaluation soigneuse de ce type de modification ou de signes d'abus et mésusage du médicament doit être entreprise lors de chaque visite.
Dans une étude portant sur le potentiel d'abus chez l'homme, des personnes qui avaient des antécédents d'abus de médicaments ont reçu, en ce qui concerne les équivalents de la teneur en amphétamine, des doses orales de 100 mg de lisdexamphétamine-dimésylate et de 40 mg de dexamphétamine sulfate à libération immédiate. Les réponses subjectives sous lisdexamphétamine-dimésylate 100 mg placées sur une échelle d'appréciation du médicament «Drug Liking» (critère de jugement principal) étaient significativement en dessous de celles obtenues avec la dexamphétamine 40 mg à libération immédiate. L'utilisation par voie orale de 150 mg de lisdexamphétamine-dimésylate a montré toutefois sur cette même échelle une augmentation des scores aux réponses subjectives positives qui n'étaient pas statistiquement différentes de celles obtenues avec 40 mg de dexamphétamine à libération immédiate par voie orale ou 200 mg de diéthylpropion.
L'utilisation intraveineuse de 50 mg de lisdexamphétamine-dimésylate chez des personnes présentant des antécédents d'abus de médicaments, a donné des réponses subjectives positives mesurées sur l'échelle «Drug Liking», «Euphorie», «Effet amphétaminique» et «Effet benzédrine» supérieures à celle du placebo, toutefois en dessous de celles générées par une dose équivalente (20 mg) de dexamphétamine administrée par voie intraveineuse. Voir aussi sous «Données précliniques» à propos du potentiel d'abus.
Enzymes inhibiteurs puissants CYP2D6 et CYP2C9/19
La prudence est recommandée lors de l'administration simultanée d'Elvanse et de substances qui possèdent un effet inhibiteur puissant sur CYP2D6 (par ex. paroxétine ou fluoxétine), sur CYP2C9 (par ex. pantoprazole) ou sur CYP2C19 (par ex. ésoméprazole), ces substances pouvant avoir comme conséquence une augmentation du taux d'amphétamine.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (DFG de 15 à <30 ml/min/1,73 m2), on ne dépassera pas la dose maximale de 50 mg/jour. L'utilisation d'Elvanse est déconseillée chez les patients sous dialyse.
Inhibition et induction enzymatique in vitro et in vivo
Le dimésylate de lisdexamphétamine n'a pas manifesté d'inhibition des isoformes du CYP450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 dans des microsomes hépatiques humains ni d'induction du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5 dans des cultures d'hépatocytes frais humains in vitro.
Une étude clinique in vivo avec le dimésylate de lisdexamphétamine (70 mg) n'a pas montré d'effet clinique notable sur la pharmacocinétique de médicaments qui sont métabolisés par le CYP1A2 (caféine), le CYP2D6 (dextrométhorphan), le CYP2C19 (oméprazole) et le CYP3A4 (midazolam).
Des études in vitro réalisées avec des microsomes hépatiques humains indiquent une inhibition mineure du CYP2D6, CYP1A2 et CYP3A4 par amphétamine, le métabolite actif de la lisdexamphétamine, ou par un ou plusieurs de ses métabolites.
In vitro, le dimésylate de lisdexamphétamine ne s'est révélé ni un substrat ni un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-Gp) et des interactions cliniques avec des médicaments qui sont transportés par la P-Gp sont donc improbables.
Substances dont le taux sanguin peut être influencé par Elvanse
Guanfacine à libération prolongée: dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'utilisation de guanfacine à libération prolongée combinée avec Elvanse a augmenté de 19% la concentration plasmatique maximale de guanfacine, tandis que l'exposition (l'aire sous la courbe concentration-temps: ASC ou AUC) augmente de 7%. Ces modifications mineures ne devraient pas être cliniquement significatives. Dans cette étude, aucune conséquence n'a été observée après l'administration simultanée de guanfacine à libération prolongée et d'Elvanse sur l'exposition à la dexamphétamine.
Venlafaxine à libération prolongée: dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'utilisation de 225 mg de venlafaxine à libération prolongée, un substrat du CYP2D6, en combinaison avec 70 mg d'Elvanse, a entraîné une diminution de 9% de la valeur de la Cmax et une diminution de 17% de l'AUC pour le métabolite actif primaire, l'Odesméthylvenlafaxine, ainsi qu'une augmentation de 10% de la Cmax et une augmentation de 13% de l'AUC pour la venlafaxine. Elvanse (dextroamphétamine) peut agir comme un inhibiteur faible sur le CYP2D6. Compte tenu du fait que la venlafaxine et l'Odesméthylvenlafaxine sont équipotentes, leur effet combiné sur les paramètres pharmacocinétiques AUC et Cmax est pratiquement annulé. Ces faibles modifications ne devraient pas être cliniquement significatives. Dans cette étude, on n'a pas observé de conséquence sur l'exposition à la dexamphétamine après l'utilisation simultanée de venlafaxine à libération prolongée et d'Elvanse.
Substances et conditions qui modifient la valeur du pH urinaire et agissent sur l'élimination urinaire et la demi-vie de l'amphétamine
L'acide ascorbique et d'autres principes actifs ainsi que d'autres conditions qui acidifient l'urine augmentent l'élimination urinaire et diminuent la demi-vie de l'amphétamine. Le bicarbonate de sodium et d'autres principes actifs et conditions qui alcalinisent l'urine diminuent l'élimination urinaire et augmentent la demi-vie de l'amphétamine.
Elvanse ne doit pas être administré simultanément avec des antidépresseurs IMAO ou avant que 14 jours se soient écoulés à la suite de l'arrêt du traitememt avec un IMAO car cela peut augmenter la libération de noradrénaline et d'autres monoamines.
Ceci peut entraîner des céphalées graves et d'autres signes d'une crise hypertensive. Peuvent également survenir toute une série d'effets neurologiques toxiques et une hyperpyrexie (hyperthermie) maligne avec parfois une issue fatale. (voir «Contre-indications»).
Un syndrome sérotoninergique survient rarement en lien avec l'administration d'amphétamines, telles que Elvanse, lorsque le médicament est administré en concomitance avec des médicaments sérotoninergiques, y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Un syndrome sérotoninergique a été rapporté en lien avec un surdosage par les amphétamines, dont Elvanse (voir «Surdosage»).
Substances dont l'effet peut être diminué par les amphétamines
Antihypertenseurs: les amphétamines peuvent diminuer l'effet de la guanéthidine et d'autres antihypertenseurs.
Substances dont l'effet peut être potentialisé par les amphétamines
Les amphétamines potentialisent l'effet analgésique des analgésiques narcotiques.
Substances qui peuvent diminuer l'effet des amphétamines
Chlorpromazine: la chlorpromazine bloque les récepteurs de la dopamine et de la noradrénaline et inhibe ainsi l'effet stimulant central des amphétamines.
Halopéridol: l'halopéridol bloque les récepteurs de la dopamine et inhibe ainsi l'effet stimulant central des amphétamines.
Carbonate de lithium: les effets anorexigènes et stimulants des amphétamines peuvent être inhibés par le carbonate de lithium.
Interactions médicamenteuses/interactions avec les analyses de laboratoire
Les amphétamines peuvent entraîner une augmentation considérable du taux de corticostéroïdes dans le plasma. Cette augmentation est maximale le soir. Les amphétamines peuvent perturber la détermination des stéroïdes urinaires.
Chez le rat et le lapin, la lisdexamphétamine n'a eu aucune influence sur le développement embryo-fœtal. Des études chez des rongeurs ont montré que l'exposition prénatale ou postnatale précoce aux amphétamines pouvait entrainer des modifications neurochimiques et des modifications du comportement (voir «Données précliniques»).
Les amphétamines passent dans le lait maternel. Les mères qui prennent Elvanse ne doivent pas allaiter.
Elvanse peut entraîner des vertiges, une torpeur et des troubles visuels avec des difficultés d'accommodation, une diplopie et une vision trouble. Ces effets pourraient avoir une certaine influence sur la capacité à la conduite et à l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés de ces conséquences possibles, et recevoir comme consigne d'éviter les activités potentiellement dangereuses, comme conduire un véhicule ou se servir de machines, s'ils constatent ces effets.
Le tableau suivant reprend tous les effets indésirables issus des études cliniques ainsi que les annonces spontanées.
Les groupes de fréquence sont définis d'après les conventions suivantes:
Occasionnel (≥1/1'000 à <1/100)
Rare (≥1/10'000 à <1/1'000)
Fréquence non connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Un astérisque (*) indique la présence d'informations supplémentaires sous le tableau concernant chaque effet indésirable concerné. Systèmes/classes d'organes selon la classification MedDRA.
Très fréquent (32,5%)
Très fréquent(38,5%)
Très fréquent (29,0%)
Très fréquent (18,2%)
Très fréquent (13,9%)
Très fréquent (23,3%)
Très fréquent (11,7%)
Très fréquent (16,2%)
Très fréquent (20,3%)
Organes respiratoires (affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
Très fréquent (22,9%)
Très fréquent (11,4%)
* Hépatite à éosinophiles
Pyrexie (fièvre)
Comporte: insomnie, troubles de l'endormissement et de la continuité du sommeil et réveil prématuré.
Dans une étude contrôlée de 4 semaines avec Elvanse chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, la perte de poids mesurée entre la valeur initiale pré-thérapeutique et la dernière évaluation était en moyenne 0,4, 0,9 ou 1,1 kg chez des patients qui avaient reçu 30 mg, 50 mg ou 70 mg d'Elvanse. En revanche, chez les patients sous placebo, une prise de poids moyenne de 0,5 kg a été relevée. Des doses plus importantes ont été liées lors de 4 semaines de traitement à des pertes de poids plus importantes. Des examens de suivi étroit du poids chez des enfants âgés de 6 à 12 ans traités par Elvanse pendant une période de 12 mois montrent que les enfants constamment médicamentés (c'est-à-dire avec 7 jours de traitement par semaine tous les jours de l'année) présentaient un ralentissement du taux de croissance de leur poids corporel (ajusté en fonction de l'âge et du sexe) avec une modification moyenne en pour cent de -13,4 sur 1 année par rapport à la valeur initiale pré-thérapeutique. Le pourcentage moyen avant le début du traitement (n=271) et après 12 mois (n=146) était de 60,9 ou 47,2.
Dans une étude contrôlée de 4 semaines avec Elvanse menée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, la perte du poids entre la valeur initiale pré-thérapeutique et la dernière évaluation était en moyenne de 1,2, 1,9 ou 2,3 kg chez ceux qui recevaient 30 mg, 50 mg ou 70 mg d'Elvanse. En revanche, chez les patients sous placebo, une prise de poids moyenne de 0,9 kg a été relevée. Des examens de suivi étroit du poids chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans traités par Elvanse pendant une période de 12 mois montrent que les adolescents constamment médicamentés (c'est-à-dire avec 7 jours de traitement par semaine tous les jours de l'année) présentaient un ralentissement du taux de croissance de leur poids corporel (ajusté en fonction de l'âge et du sexe) avec une modification moyenne en pour cent de -6,5 sur 1 année par rapport à la valeur initiale pré-thérapeutique. Le pourcentage moyen avant le début du traitement (n=265) et après 12 mois (n=156) était de 66,0 ou 61,5.
Chez des enfants et des adolescents (âgés de 6 à 17 ans) qui ont reçu Elvanse pendant deux ans, une surveillance étroite du poids a mis en évidence, que sous traitement rigoureusement suivi (à savoir traitement pris 7 jours par semaine pendant deux ans), la croissance, évaluée par la mesure du poids corporel, était ralentie. Les percentiles moyens pour le poids étaient au départ (n=314) et après 24 mois (semaine 104, n=189) de 65,4 (ET 27,11) chez les enfants ou de 48,2 (ET 29,94) chez les adolescents. L’écart moyen normalisé en fonction de l’âge et du sexe par rapport à la valeur initiale, exprimé en percentiles, pendant 2 ans était de -16,9 (ET 17,33).
Hépatite à éosinophile
Aucun cas n'a été rapporté dans les études cliniques.
Lors du traitement d'un surdosage, la libération différée d'Elvanse dans le corps doit être prise en compte.
Les manifestations d'un surdosage aigu en amphétamines sont: agitation, tremblement, hyperréflexie, accélération de la respiration, confusion mentale, agressivité, hallucinations, état de panique, hyperpyrexie (hyperthermie) et rhabdomyolyse. En général, la stimulation du système nerveux central a pour conséquence une fatigue et une dépression. Les effets cardiovasculaires comportent: arythmies, hypertension artérielle ou hypotension artérielle et collapsus circulatoire. En ce qui concerne les symptômes gastro-intestinaux, on note: nausées, vomissements, diarrhées et crampes abdominales. Une intoxication mortelle s'accompagne habituellement de convulsions et de coma.
Lors du traitement de patients victimes d'un surdosage, on tiendra compte de l'effet prolongé d'Elvanse.
La lisdexamphétamine et la d-amphétamine ne sont pas dialysables.
Des cas isolés de syndrome sérotoninergique, en lien avec un surdosage de lisdexamphétamine ou en cas d'administration concomitante avec des substances sérotoninergiques, ont été rapportés après la commercialisation. Les symptômes étaient similaires à ceux observés en cas de surdosage.
Code ATC: N06BA12
Elvanse est une prodrogue de la dextroamphétamine. Après utilisation orale, la lisdexamphétamine est rapidement absorbée dans le tractus gastro-intestinal et hydrolysée principalement dans le sang complet en dextroamphétamine, ce qui entraîne l'effet du médicament. Les amphétamines ne sont pas des amines sympathomimétiques de type catécholamine avec un effet de stimulation du système nerveux central. Le mode d'action thérapeutique de l'amphétamine dans le Trouble Déficit de l'Attention/Hyperactivité (TDAH) n'est pas complètement connu. Il serait probablement lié toutefois à la capacité à bloquer la recapture de la noradrénaline et de la dopamine dans le neurone présynaptique et à l'augmentation de la libération de ces monoamines dans l'espace extraneuronal. La substance mère, la lisdexamphétamine, ne se lie pas in vitro aux sites responsables de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine.
L'efficacité clinique du principe actif d'Elvanse dans le traitement du TDAH a été démontrée dans trois études contrôlées chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, dans trois études contrôlées chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, une étude contrôlée chez des enfants et des adolescents (6 à 17 ans), trois études contrôlées chez des adultes dont l'âge allait jusqu'à 55 ans, qui remplissaient les critères de TDAH définis dans le DSM-IV-TR, dans une étude de maintien de l'efficacité chez des enfants et des adolescents ainsi que dans une étude de maintien de l'efficacité chez des adultes dont l'âge allait jusqu'à 55 ans.
Dans les études cliniques chez les enfants et les adultes, l'effet d'Elvanse s'est maintenu treize heures chez les enfants et quatorze heures chez les adultes après l'administration de la dose lorsque le produit avait été pris une fois par jour, le matin.
Deux études en double aveugle sur groupes parallèles et contrôlées contre traitement actif (OROS-MPH [Concerta]) ont été réalisées chez des adolescents de 13 à 17 ans atteints de TDAH. Les deux études comportaient également un groupe de contrôle placebo. L’étude d'optimisation de la dose (SPD489-405) de 8 semaines se composait d’une phase d'optimisation de la dose de 5 semaines et d’une phase d'entretien de 3 semaines. Pendant la phase d'optimisation de la dose, la titration de la dose vers la posologie optimale de 30, 50 ou 70 mg par jour (pour les participants de l’étude recevant SPD489) ou de 18, 36, 54 ou 72 mg par jour (pour les participants de l’étude recevant OROS-MPH) a été effectuée une fois par semaine sur la base des événements indésirables (TEAE) survenant pendant le traitement et de la réponse clinique. Cette posologie optimale a été maintenue tout au long de la phase d’entretien de 3 semaines. Les valeurs des doses moyennes à la dernière évaluation étaient de 57,9 mg pour SPD489 et de 55,8 mg pour OROS-MPH. Dans le cadre de cette étude, la supériorité statistique de SPD489 ou d’OROS-MPH n’a pas pu être mise en évidence après 8 semaines de traitement. L’étude de 6 semaines effectuée à une posologie déterminée (étude SPD489-406) se composait d’une phase de titration de la dose limitée impérativement à 4 semaines et d’une phase d'entretien de 2 semaines. Aux posologies les plus élevées de 70 mg pour SPD489 et de 72 mg pour OROS-MPH, SPD489 était supérieur à OROS-MPH concernant l’analyse primaire d’efficacité (modifications du score total ADHD-RS à la semaine 6 par rapport au début de l’étude) et l’analyse des principaux critères secondaires d’efficacité (lors de la dernière visite pour l’analyse de l'échelle CGI-I).
Une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur groupes parallèles a été réalisée chez des enfants âgés de 6 à 12 ans (patients inclus N=297) qui remplissaient les critères de TDAH (type mixte ou type hyperactivité-impulsivité) définis dans le DSM-IV (étude NRP104.301). Les patients ont été répartis par randomisation dans des groupes de traitement avec doses fixes; ils ont reçu des doses finales de 30, 50 ou 70 mg d'Elvanse ou le placebo une fois par jour le matin pendant une période de quatre semaines. Tous les patients sous Elvanse, ont reçu tout d'abord lors de leur première semaine de traitement une dose initiale de 30 mg. Les patients qui avaient été attribués aux groupes de doses 50 ou 70 mg ont reçu une augmentation progressive de la dose par paliers de 20 mg par semaine, jusqu'à obtention de la dose qui leur était assignée. Comparativement aux patients qui avaient reçu le placebo, on a observé pour toutes les doses d'Elvanse à la dernière évaluation des améliorations significatives des symptômes de TDAH. L'évaluation était réalisée par les médecins investigateurs à l'aide de l'échelle d'évaluation du TDAH (ADHD-RS). Les effets moyens étaient pratiquement identiques pour toutes les doses, même si la dose la plus élevée (70 mg/jour) était numériquement supérieure aux deux doses plus faibles (30 et 50 mg/jour). Les effets se maintenaient pendant la journée, l'évaluation étant réalisée par les parents à l'aide de l'échelle Conners' Parent Rating Scale, le matin vers dix heures, l'après-midi vers quatorze heures et dans la soirée vers dix-huit heures.
Une étude de simulation de salle de classe, en double aveugle, contrôlée avec placebo et randomisée avec permutation pendant une durée de 6 semaines (étude SPD489-311) a été réalisée chez des enfants âgés de 6 à 12 ans (inclus N=129), qui remplissaient les critères de TDAH (type mixte ou type hyperactivité-impulsivité) définis dans le DSM-IV. Après une période de titration de la dose d'une durée de 4 semaines en ouvert avec Elvanse (30, 50, 70 mg), les patients ont été assignés par randomisation aux deux groupes de traitement et ont reçu une fois par jour le matin pendant une semaine soit Elvanse soit le placebo. Comparativement aux patients qui avaient reçu le placebo, on a observé chez les patients traités par Elvanse une différence significative des comportements. Comme base on a utilisé l'évaluation par les médecins investigateurs de la moyenne obtenue à l'échelle SKAMP après les sept évaluations qui ont été réalisées 1,5; 2,5; 5,0; 7,5; 10,0; 12,0 et 13,0 heures après administration de la dose. Des différences significatives de toutes les évaluations de 1,5 heure à 13 heures après administration de la dose ont été également observées entre les patients qui recevaient Elvanse et ceux qui ont reçu le placebo.
Une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur groupes parallèles (étude SPD489-305) a été réalisée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans (inclus N=314), qui remplissaient les critères de TDAH d'après le DSM-IV. Dans cette étude de quatre semaines, les patients ont été randomisés selon des rapports 1:1:1:1 pour recevoir une dose le matin d'Elvanse (30, 50 ou 70 mg/jour) ou le placebo. À cet égard, une titration de la dose en double aveugle a été réalisée pendant les 3 premières semaines suivie d'une phase de dose d'entretien d'une semaine. Tous les patients sous Elvanse avaient reçu tout d'abord une dose initiale de 30 mg d'Elvanse au cours de la première semaine de traitement. Les patients randomisés dans les groupes de doses 50 ou 70 mg ont subi à chaque fois une titration de 20 mg par semaine, jusqu'à obtention de la dose qui leur était assignée. Comparativement au placebo, des améliorations significatives des symptômes de TDAH ont été observées pour toutes les doses d'Elvanse à la dernière évaluation. L'évaluation était réalisée à cet égard par les médecins investigateurs à l'aide de l'échelle d'évaluation du TDAH (ADHD-RS).
Une étude d'optimisation de la dose en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo et comparateur actif sur groupes parallèles a été réalisée chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus N=336), qui remplissaient les critères de TDAH d'après le DSM-IV (étude SPD489-325). Dans cette étude d'une durée de 8 semaines, les patients étaient randomisés pour recevoir une dose quotidienne d'Elvanse le matin (30, 50 ou 70 mg/jour), une formulation de méthylphénidate à libération prolongée (Concerta®) (18 mg, 36 mg ou 54 mg/jour) ou le placebo dans un rapport de 1:1:1. La formulation de méthylphénidate à libération prolongée a été étudiée simultanément afin de recueillir des données de référence à propos du traitement standard actuel en Europe; l'étude n'a toutefois pas été conçue en ce qui concerne son plan ou sa puissance statistique pour tirer des conclusions sur la comparaison entre Elvanse et la formulation de méthylphénidate à libération prolongée. L'étude se composait des trois phases suivantes: une phase de sélection et d'arrêt thérapeutique (maximum 42 jours), une phase d'évaluation de 7 semaines en double aveugle (phase d'optimisation de la dose de 4 semaines suivie d'une phase d'entretien de 3 semaines) et une phase d'une semaine d'arrêt thérapeutique et de suivi. Pendant la phase d'optimisation de la dose de 4 semaines, la titration de la dose vers la posologie optimale s'est fait sur la base des événements indésirables (TEAE) survenant pendant le traitement et de l'évaluation clinique.
Elvanse a montré une efficacité significativement plus élevée que le placebo. La diminution moyenne du score total, ajusté en fonction du placebo, d'après ADHD-RS-IV était de 18,6 (p<0,001) comparativement au score initial. En ce qui concerne le résultat fonctionnel, 78,0% des patients sous Elvanse montraient une amélioration («très fortement amélioré» ou «fortement amélioré») sur l'échelle d'évaluation CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement). Chez les enfants, Elvanse a montré en outre une amélioration significative des performances scolaires. La mesure était réalisée à l'aide d'un instrument [questionnaire des parents] «Health Related Quality of Life, CHIP-CE:PRF». Comparativement au placebo, Elvanse a montré une amélioration significative par rapport à la valeur initiale (Elvanse: 9,4 vs placebo -1,1). La différence moyenne entre les deux groupes de traitement était de 10,5 (p<0,001). Les résultats de l'étude SPD489-325 sont présentés dans le tableau suivant.
Résultats de l'étude SPD489-325 à la dernière évaluation1 (totalité du groupe (analyse de l'ensemble de la population - Full Analysis Set, FAS))
Modification de la valeur globale d'après l'échelle ADHD-RS-IV
Efficacité (par rapport au placebo)
Valeur de p (par rapport au placebo)
Analyse de l'échelle CGI-I
Patients améliorés2
Différence de l'amélioration par rapport au placebo (en pourcentage)
Modification de l'échelle CHIP-CE: PRF rendement scolaire
1 Dernière évaluation = dernière visite après le début de l'étude dans la période de traitement de la phase d'optimisation de la dose ou de la phase de la dose d'entretien (visite 1-7) comportant une valeur valide.
2 Améliorations («très fortement amélioré» ou «fortement amélioré»).
Étude du maintien de l'efficacité – une étude d'arrêt thérapeutique (sevrage) randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo a été réalisée chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus N=276) présentant les critères diagnostiques du TDAH d'après le DSM-IV (étude SPD489-326). Au total, 276 patients ont été inclus dans l'étude: 236 patients provenaient de l'étude SPD489-325 précédente et 40 patients ont été inclus directement. Pour garantir l'inclusion de la population appropriée dans la phase d'arrêt thérapeutique randomisée visant à évaluer le maintien à long terme de l'efficacité du médicament, les patients ont reçu un traitement par Elvanse en ouvert pendant une période prolongée (au moins 26 semaines), avant de subir une évaluation d'admissibilité à la phase d'arrêt thérapeutique randomisée. Les patients éligibles devaient avoir une réponse au traitement d'après l'échelle CGI-S <3 et un score total à l'échelle ADHD-RS ≤22. Le score total mesuré à l'échelle ADHD-RS est une mesure des symptômes principaux du TDAH. Parmi les patients qui présentaient un maintien de leurs réponses lors du traitement en ouvert, 157 ont été randomisés pendant la phase en double aveugle pour poursuivre un traitement par la même dose d'Elvanse (n=78) ou recevoir un placebo (n=79). Les patients ont été observés pendant la phase en double aveugle de 6 semaines à la recherche d'une rechute (échec du traitement). Le maintien de l'efficacité a été démontré à l'aide de la proportion significativement plus faible d'échecs thérapeutiques chez des sujets sous Elvanse (15,8%) comparativement au placebo (67,5%) à la fin de la phase d'arrêt thérapeutique avec randomisation. La fin de l'étude se définissait par la dernière semaine de traitement après la randomisation pour laquelle un score total ADHD-RS et un score CGI-S valides avaient été obtenus. L'échec thérapeutique était défini comme une hausse (aggravation) du score total à l'échelle ADHD-RS de ≥50% et par une augmentation du score CGI-S de ≥2 points comparativement aux scores obtenus au début de la phase d'arrêt thérapeutique randomisée en double aveugle. Chez la majorité des sujets (70,3%) qui ont été évalués comme étant des échecs thérapeutiques, les symptômes du TDAH se sont aggravés avant ou au moment de la visite à la semaine 2 après la randomisation.
Une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur groupes parallèles a été réalisée chez des adultes jusqu'à 55 ans (inclus N=420) qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le TDAH (étude NRP104.303). Dans cette étude de 4 semaines, les patients ont été randomisés vers des groupes de traitement à dose fixe; ils recevaient des doses finales de 30, 50 ou 70 mg d'Elvanse ou le placebo. Tous les patients sous Elvanse lors de leur première semaine de traitement recevaient une dose initiale de 30 mg. Les patients qui avaient été randomisés vers les groupes de doses de 50 ou 70 mg, ont été titrés à chaque fois de 20 mg par semaine jusqu'à obtention de la dose qui leur avait été assignée. Comparativement au placebo, on a observé pour toutes les doses d'Elvanse des améliorations significatives des symptômes de TDAH à la dernière évaluation. L'évaluation a été réalisée par les médecins investigateurs à l'aide de l'échelle d'évaluation du TDAH (ADHD-RS).
La deuxième étude était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, avec permutation, réalisée comme étude de simulation de salle de classe modifiée, avec Elvanse (étude SPD489-316). On a simulé un environnement de travail pour 142 adultes (inclus N=142), qui répondaient aux critères du DSM-IV-TR pour le TDAH. L'étude comportait une phase en ouvert d'optimisation de la dose de quatre semaines sous Elvanse (30, 50 ou 70 mg/jour le matin). Ensuite, les patients étaient randomisés vers l'une des deux séquences de traitement, à savoir: 1) Elvanse (dose optimisée) suivi de l'utilisation d'un placebo, avec à chaque fois une semaine d'administration, ou 2) le placebo suivi d'un traitement par Elvanse, avec à chaque fois une semaine d'administration. L'efficacité a été évaluée à la fin de chaque semaine à l'aide de l'échelle PERMP (Permanent Product Measure of Performance). PERMP est un test mathématique adapté aux capacités pour la mesure de l'attention dans le TDAH. Comparativement au placebo, le traitement par Elvanse a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'attention à tous les points de mesure dans le temps après administration. La mesure était réalisée à l'aide du score total moyen de l'échelle PERMP au cours d'une journée d'évaluation ainsi qu'avec les points individuels de mesure dans le temps. L'évaluation PERMP a été réalisée avant l'administration de la dose (-0,5 heure) ainsi que 2, 4, 8, 10, 12 et 14 heures après l'administration.
Étude de maintien de l'efficacité - Une étude en double aveugle randomisée contrôlée par placebo de sevrage thérapeutique a été effectuée chez des adultes âgés de 18 à 55 ans (inclus N=123), répondant aux critères du DSM-IV pour le TDAH (étude SPD489-401). À l'entrée dans l'étude, les patients devaient pouvoir présenter sous forme documentée au moins 6 mois de traitement par Elvanse et une réponse thérapeutique selon l'échelle CGI-S avec un score ≤3 ainsi qu'un score total selon l'échelle ADHD-RS («adult prompts») de <22. Le score total selon l'échelle «ADHD-RS with adult prompts» est une mesure des symptômes principaux du TDAH. Les patients qui à la semaine 3 de la phase de traitement en ouvert (N=116) maintenaient une réponse thérapeutique pouvaient être randomisés vers la phase d'arrêt thérapeutique en double aveugle et recevaient soit leur dose initiale d'Elvanse (N=56) soit le placebo (N=60). Le maintien de l'efficacité chez les patients traités par Elvanse est démontré dans la phase d'arrêt thérapeutique en double aveugle randomisée par la proportion significativement plus faible d'échecs thérapeutiques (<9%) sous Elvanse comparativement aux patients qui avaient reçu le placebo (75%). L'échec thérapeutique a été défini par une augmentation du score total de ≥50% obtenu à l'échelle «ADHD-RS with adult prompts» et une augmentation du score obtenu à l'échelle CGI-S de ≥2 comparativement au score initial obtenu lors de l'entrée dans la phase d'arrêt thérapeutique randomisé en double aveugle.
Les études de pharmacocinétique de la dextroamphétamine après administration orale de lisdexamphétamine-dimésylate ont été réalisées chez des adultes sains et des enfants (âgés de 6 à 12 ans) atteints de TDAH.
Après administration orale, le lisdexamphétamine-dimésylate est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal, la protéine de transport PEPT1 (type «highcapacity» – haute capacité) servant probablement de médiateur.
Chez 18 patients pédiatriques (âgés de 6 à 12 ans) présentant un TDAH, le Tmax de la dextroamphétamine après administration orale unique de 30 mg, 50 mg ou 70 mg de lisdexamphétamine-dimésylate après une phase à jeun de 8 heures pendant la nuit était de 3,5 heures environ. La valeur du Tmax du lisdexamphétamine-dimésylate était d'une heure environ. Chez les enfants âgés de 6 à 12 ans, un profil pharmacocinétique linéaire pour la dextroamphétamine après administration orale d'une dose unique de lisdexamphétamine-dimésylate a été démontré dans le domaine posologique de 30 mg à 70 mg, de même que chez l'adulte dans le domaine posologique de 50 mg à 250 mg. Après administration de lisdexamphétamine à des adultes, les paramètres pharmacocinétiques de la dextroamphétamine ont présenté une faible variabilité interindividuel (<25%) et intraindividuel (<8%) parmi les personnes testées.
Chez des adultes sains qui ont reçu une dose unique de 70 mg d'Elvanse capsules, les valeurs de l'AUC et de la Cmax de la dextroamphétamine ne sont pas modifiées par la prise de nourriture (repas riche en graisses ou aliments mous comme le yogourt) ou de jus d'orange. La prise de nourriture allonge le Tmax d'environ une heure (de 3,8 heures à jeun à 4,7 heures après un repas riche en graisses ou 4,2 heures après la prise d'aliments mous comme le yogourt). Après une phase à jeun de 8 heures les valeurs de l'AUC pour la dextroamphétamine après administration orale d'une solution de lisdexamphétamine-dimésylate étaient équivalentes à celles d'une capsule.
Chez les femmes, les valeurs normalisées en fonction du poids et de la dose pour l'AUC et la Cmax étaient de 22% et 12% plus faibles que chez les hommes au septième jour après une dose de lisdexamphétamine de 70 mg/jour pendant 7 jours. Chez les adolescentes et les adolescents, les valeurs normalisées en fonction du poids et de la dose de l'AUC et de la Cmax étaient identiques pour des doses uniques de 30 à 70 mg.
Il n'y a aucune accumulation de dextroamphétamine à l'état d'équilibre (steady state) chez les adultes sains et aucune accumulation de lisdexamphétamine-dimésylate après administration une fois par jour pendant 7 jours de suite.
Le lisdexamphétamine-dimésylate est métabolisé par l'activité hydrolytique des globules rouges dans le sang en dextroamphétamine et L-lysine. Les globules rouges disposent d'un potentiel élevé de métabolisation pour la lisdexamphétamine. Comme l'ont montré les données in vitro, l'hydrolyse s'exerce déjà de façon considérable lorsque l'hématocrite est faible. La lisdexamphétamine n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.
L'amphétamine est oxydée au niveau de l'anneau benzolique en position 4 et forme la 4-hydroxyamphétamine ou l'hydroxylation a lieu au niveau des atomes de carbone α ou β de la chaîne latérale qui donne ensuite de l'alpha-hydroxy-amphétamine ou noréphédrine (phénylpropanolamine). La noréphédrine et la 4-hydroxyamphétamine sont toutes les deux actives et sont ensuite oxydées en 4-hydroxy-noréphédrine. L'alpha-hydroxy-amphétamine subit une désamination pour former la phenylacétone, formant ensuite de l'acide benzoïque et son glucuronide ainsi que de l'acide hippurique, par conjugaison avec la glycine. Les enzymes qui participent au métabolisme des amphétamines ne sont, à vrai dire, pas encore complètement élucidées; toutefois, on sait que le CYP2D6 participe à la formation de la 4-hydroxy-amphétamine.
Après administration orale d'une dose de 70 mg de lisdexamphétamine-dimésylate, marqué par un élément radioactif, administré à 6 sujets sains, on a retrouvé environ 96% de la radioactivité pendant une période de 120 heures dans les urines et uniquement 0,3% dans les fèces. La radioactivité retrouvée dans les urines correspondait à 42% de la dose d'amphétamine, 25% d'acide hippurique et 2% de lisdexamphétamine sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques de lisdexamphétamine inchangée ne sont que faibles et passagères. En général, elles ne sont plus quantifiables 8 heures après l'administration. Lors des études réalisées chez des sujets volontaires sur le lisdexamphétamine-dimésylate, la demi-vie d'élimination de la lisdexamphétamine dans le plasma était en moyenne typiquement inférieure à une heure.
La pharmacocinétique de la dextroamphétamine, déterminée par la clairance, est identique chez des patients pédiatriques (6 à 12 ans) et adolescents présentant un TDAH (âgés de 13 à 17 ans) et des volontaires sains adultes.
Dans une étude réalisée chez 47 sujets âgés de 55 ans ou plus, la clairance de l'amphétamine était d'environ 0,7 l/h/kg chez les sujets de 55-74 ans et de 0,55 l/h/kg chez les sujets de ≥75 ans. Comparativement à des adultes plus jeunes, cette valeur est un peu plus faible (environ 1 l/h/kg chez des sujets de 18-45 ans). Une diminution de la clairance de l'amphétamine ne semble pas être liée à la fonction rénale mesurée par la clairance de la créatinine.
L'exposition systémique à la dextroamphétamine est identique chez les hommes et chez les femmes, à condition que la même dose ait été donnée en mg/kg.
Aucune étude pharmacocinétique formelle prenant en compte l'origine ethnique des sujets n'a été réalisée.
Dans une étude pharmacocinétique de la lisdexamphétamine chez des volontaires ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale, la clairance de la d-amphétamine a diminué de 0,7 l/h/kg chez les volontaires normaux à 0,4 l/h/kg chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale grave (DFG 15 à <30 ml/min/1,73 m2). En raison de la réduction de la clairance chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (DFG 15 à <30 ml/min/1,73 m2), on ne dépassera pas la dose maximale de 50 mg/jour. L'utilisation d'Elvanse est déconseillée chez les patients dialysés.
La lisdexamphétamine et la dextroamphétamine ne sont pas dialysables.
Dans les études de toxicité d'administrations répétées, les résultats les plus importants étaient les modifications de comportement telles qu'une activité typiquement accrue lors de l'utilisation de stimulants liée à un ralentissement de la prise de poids et à une croissance plus lente ainsi qu'une diminution de la prise de nourriture. Ces résultats peuvent être considérés comme la conséquence d'une réaction pharmacologique excessive.
Le lisdexamphétamine-dimésylate ne s'est pas révélé génotoxique lors du test d'Ames in vitro et lors des analyses in vitro du lymphome de souris ainsi que lors du test du micronoyau de la moelle osseuse effectué in vivo chez la souris.
Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée sur le lisdexamphétamine-dimésylate. On n'a pas retrouvé d'indice de cancérogenèse dans les études qui ont été effectuées après administration dans la nourriture de d-, l-amphétamine (dans un rapport d'énantiomères de 1:1), pendant une période de 2 ans, à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour chez des souris mâles, 19 mg/kg/jour chez des souris femelles et 5 mg/kg/jour chez des rats mâles et femelles.
L'amphétamine (dans un rapport d'énantiomères d-l de 3:1) administrée à des rats à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour n'a pas montré de résultats néfastes sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce.
Le lisdexamphétamine-dimésylate n'a pas montré de conséquences sur le développement embryo-fœtal ou sur la survie lorsqu'il était administré par voie orale à des rates enceintes à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour ainsi qu'à des lapins à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour.
Après administration répétée de lisdexamphétamine-dimésylate à des rats et des chiens jeunes, aucune conséquence néfaste n'a été observée sur le développement du système nerveux ou la fonction de reproduction, mais des modifications du développement et du comportement ont été observées correspondant à l'effet de la d-amphétamine.
Une série d'études sur des rongeurs a montré que l'exposition prénatale ou postnatale précoce à l'amphétamine (d ou d, l), à des doses comparables à celles instaurées en clinique, pouvait entraîner des modifications neurochimiques et comportementales à long terme. Les effets rapportés sur le comportement sont des déficits d'apprentissage et de mémorisation, une modification de l'activité des mouvements et une modification de la fonction sexuelle. Aucune étude comparable n'a été réalisée avec Elvanse.
Données non cliniques sur le potentiel d'abus
Des études non cliniques sur la prédisposition à l'abus montrent que la lisdexamphétamine peut induire, chez le rat et le singe, des effets subjectifs qui sont comparables à ceux de la d-amphétamine, un stimulant du SNC, dont l'apparition est retardée en fonction de la dose et qui sont de nature transitoire. Les effets de la lisdexamphétamine sur le système nerveux central examinés dans des études d'automédication ont été nettement moins prononcés que ceux de la d-amphétamine, du méthylphénidate ou de la cocaïne et ils reproduisaient ceux du modafinil. Dans ces études, les effets de la lisdexamphétamine se sont avérés d'une intensité variable d'un individu à l'autre. Les singes prétraités au diazépam ont répondu plus fortement à la lisdexamphétamine.
Les amphétamines peuvent entraîner une augmentation considérable du taux de corticostéroïdes dans le plasma. Cette augmentation est la plus importante le soir. Les amphétamines peuvent interférer avec la détermination des stéroïdes urinaires.
Elvanse peut donner des résultats positifs dans les tests de détection de drogues, également lors des contrôles anti-dopage dans le sport.
La date de péremption fait référence au dernier jour du mois mentionné.
Elvanse 20 mg capsules: chaque capsule contient 20 mg de lisdexamphétamine-dimésylate, correspondant à 5,9 mg de dexamphétamine. Les capsules sont constituées d’une enveloppe opaque de couleur d’ivoire et d’un capuchon opaque de couleur d’ivoire. Elles portent les impressions à l’encre noire «S489» et «20 mg».
Elvanse 30 mg capsules: chaque capsule contient 30 mg de lisdexamphétamine-dimésylate, correspondant à 8,9 mg de dexamphétamine. Les capsules sont constituées d'une enveloppe opaque blanche et d'un capuchon opaque de couleur rose. Elles portent les impressions à l'encre noire «S489» et «30 mg».
Elvanse 40 mg capsules: chaque capsule contient 40 mg de lisdexamphétamine-dimésylate, correspondant à 11,9 mg de dexamphétamine. Les capsules sont constituées d’une enveloppe opaque blanche et d’un capuchon opaque de couleur bleue-verte. Elles portent les impressions à l’encre noire «S489» et «40 mg».
Elvanse 50 mg capsules: chaque capsule contient 50 mg de lisdexamphétamine-dimésylate, correspondant à 14,8 mg de dexamphétamine. Les capsules sont constituées d'une enveloppe opaque blanche et d'un capuchon opaque de couleur bleue. Elles portent les impressions à l'encre noire «S489» et «50 mg».
Elvanse 60 mg capsules: chaque capsule contient 60 mg de lisdexamphétamine-dimésylate, correspondant à 17,8 mg de dexamphétamine. Les capsules sont constituées d’une enveloppe opaque bleue d’eau et d’un capuchon opaque de couleur bleue d’eau. Elles portent les impressions à l’encre noire «S489» et «60 mg».
Elvanse 70 mg capsules: chaque capsule contient 70 mg de lisdexamphétamine-dimésylate, correspondant à 20,8 mg de dexamphétamine. Les capsules sont constituées d'une enveloppe opaque bleue et d'un capuchon opaque de couleur rose. Elles portent les impressions à l'encre noire «S489» et «70 mg».
Elvanse® 20 mg contenant 30 capsules [A+]
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