Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/leflunomide-20mg-winthrop-cpr-30-207778
Timestamp: 2019-04-21 18:48:48+00:00
Document Index: 303201622

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LEFLUNOMIDE 20MG WINTHROP CPR 30 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
■ avant le début du traitement par le léflunomide,
■ toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et
■ ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
• Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide est généralement débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours. L'omission de la dose de charge peut diminuer le risque de survenue d'effets indésirables (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
• Dans le rhumatisme psoriasique : le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.
Leflunomide Winthrop est déconseillé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et sa
tolérance dans l'arthropathie idiopathique juvénile n'ayant pas été démontrées (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques).
Les comprimés de Leflunomide Winthrop doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion simultanée d'aliments.
Plaquettes thermoformées: à conserver dans l'emballage extérieur d'origine
Le léflunomide n'a fait preuve d'aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité chez le rat. Lors d'une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due
à l'action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose dépendante, d'adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris sur l'utilisation clinique du léflunomide est incertaine.
• Hypersensibilité à la substance active (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
• Patients présentant une dysfonction médullaire grave, ou une anémie, une leucopénie, une neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatisme psoriasique
Le métabolite actif du léflunomide, A 77 1726, est susceptible d'être à l'origine de malformations
graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Leflunomide Winthrop est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).
Si la procédure du washout décrite ci-dessous est instaurée dès qu'on constate un retard menstruel, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomide peut avoir pour le foetus.
Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique du résumé des caractéristiques du produit ).
• Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours
• Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.
Le métabolite actif du léflunomide, le A 77 1726, a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple : réactions hépatotoxiques, hématotoxiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiques surviennent ou lorsque, pour toute autre raison le A 77 1726 doit être rapidement éliminé, la procédure de washout devra être suivie. Cette procédure d'élimination peut être répétée en fonction de l'état clinique du patient.
Le A 77 1726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de A 77 1726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Leflunomide Winthrop est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique Contre-indications).
En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas de pancytopénie, le Leflunomide
Winthrop et tout traitement associé par immunosuppresseur doivent être arrêtés et une procédure de washout du léflunomide doit être débutée.
De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide. Dès qu'une réaction cutanée ou muqueuse est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, Leflunomide Winthrop et tout autre traitement associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de washout doit être débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas. Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
De rares cas de Leucoencéphalite Multifocale Progressive(LMP) ont été rapportés chez des patients recevant du léflunomide parmi d'autres immunosuppresseurs.
Le risque de tuberculose doit être pris en compte. Un test de réaction à la tuberculine doit être
envisagé chez les patients ayant d'autres facteurs de risque de tuberculose.
Des cas d'atteinte pulmonaire interstitielle ont été rapportés au cours du traitement par le léflunomide (voir rubrique Effets indésirables). Le risque de survenue est augmenté chez les patients ayant un antécédent de maladie pulmonaire interstitielle.
L'atteinte pulmonaire interstitielle peut conduire au décès, qui peut survenir de façon brutale au cours du traitement. La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut être un motif d'arrêt de traitement et de mise en oeuvre d'investigations appropriées.
Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide. La plupart des patients se sont améliorés après l'arrêt du léflunomide. Toutefois, il existe une importante variabilité dans l'évolution finale : chez certains patients la neuropathie a disparu alors que d'autres ont présenté des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par Leflunomide Winthrop développe une neuropathie périphérique, l'arrêt du traitement par Leflunomide Winthrop et l'instauration de la procédure de washout doivent être envisagés(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Il n'existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité foetale d'origine masculine. Il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez l'animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d'interrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou du charbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.
Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques du A77 1726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques du A77 1726 doivent être contrôlés après un délai d'au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d'attente d'au moins 3 mois, le risque de toxicité foetale est très faible.
Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant l'association du léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les traitements ont été poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu. Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supérieure de la normale a été observée chez 5 autres patients. Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d'entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt du léflunomide.
Les enzymes impliquées dans le métabolisme du léflunomide et de ses métabolites ne sont pas connues de manière précise. Une étude d'interaction in vivo avec la cimétidine (un inhibiteur non spécifique des cytochromes P 450) n'a pas mis en évidence d'interaction significative. Après administration d'une dose unique de léflunomide à des sujets recevant des doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique des cytochromes P 450), les taux plasmatiques de l'A 771726 ont été augmentés d'environ 40 %, sans modification significative des aires sous la courbe. Le mécanisme en cause n'est pas clairement expliqué.
Les études in vitro ont montré que le A 771726 inhibe l'activité du cytochrome P 4502C9 (CYP2C9). Au cours des études cliniques, aucun problème de tolérance n'a été constaté en cas d'administration conjointe d'AINS et du léflunomide métabolisés par CYP2C9. Une attention particulière est nécessaire lorsque le léflunomide est administré avec des médicaments, autres que les AINS, également métabolisés par CYP2C9, comme la phénytoïne, la warfarine, la phencoumarone et le tolbutamide.
Lors d'une étude dans laquelle des volontaires saines ont reçu du léflunomide associé à une pilule contraceptive orale triphasique contenant 30 µg d'éthinylestradiol, aucune réduction de l'activité contraceptive de la pilule n'a été observée, et la pharmacocinétique de l'A 771726 est demeurée dans les limites attendues.
Aucune donnée clinique sur l'efficacité et la sécurité des vaccinations au cours d'un traitement par le léflunomide n'est disponible. Cependant, les vaccinations avec un vaccin vivant atténué ne sont pas
recommandées. La demi-vie prolongée du léflunomide doit être prise en compte avant d'envisager une vaccination avec un vaccin vivant atténué après arrêt du traitement par le léflunomide.
Le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors de
l'utilisation de certains produits immunosuppresseurs.
Rares : pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif),leucopénie
(avec leucocytes < 2 G/l), eosinophilie
Très rares : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves, vascularite, y compris
Peu fréquents : hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie
Rares : augmentation de la LDH
Fréquents : augmentation modérée de la pression artérielle
Rares : hypertension artérielle sévère
Rares : atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathies
interstitielles),pouvant être fatale.
Fréquents : diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple
stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleurs abdominales
Peu fréquents: perturbations du goût
Très rares : pancréatites
Fréquents : élévation des paramètres hépatiques [transaminases (en particulier ALAT), plus
rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine]
Très rares : atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose
hépatique aiguë pouvant être d'évolution fatale
Fréquents : accentuation de la chute naturelle des cheveux, éruption (notamment éruption
maculopapulaire), prurit, eczéma, sécheresse cutanée
Fréquence indéterminée : diminution faible et réversible de la concentration du sperme en
spermatozoïdes, du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes
Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu'à 5 fois la dose journalière recommandée de Leflunomide Winthrop, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorité de ces cas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Les effets indésirables suivants ont été observés, ne différant pas du profil habituel de tolérance du léflunomide : douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.