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Timestamp: 2017-06-22 14:34:17
Document Index: 315182022

Matched Legal Cases: ['artículo 149', 'Artículo 1', 'artículo 2', 'artículo 53', 'Artículo 3', 'artículo 4', 'artículo 4', 'artículo 7', 'artículo 11', 'artículo 30', 'artículo 16', 'artículo 16', 'Artículo 16', 'artículo 21', 'artículo 7', 'artículo 16', 'artículo 23', 'Artículo 27', 'artículo 25', 'artículo 114', 'Artículo 32', 'artículo 26', 'artículo 19', 'Artículo 37', 'Artículo 37', 'artículo 26', 'artículo 114', 'artículo 39', 'artículo 27', 'artículo 40', 'artículo 7', 'artículo 35', 'artículo 39', 'Artículo 50', 'Artículo 51', 'Artículo 52', 'Artículo 53', 'artículo 3', 'artículo 7', 'Artículo 54', 'Artículo 55', 'Artículo 56', 'Artículo 56', 'artículo 51', 'Artículo 58', 'artículo 149', 'artículo 7', 'artículo 7']

Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, en desarrollo de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, adaptando la legislación española a la normativa comunitaria (Vigente hasta el 13 de Enero de 1996).
Publicado en BOE núm. 157 de 02 de Julio de 1993
Vigencia desde 22 de Julio de 1993. Esta revisión vigente desde 22 de Julio de 1993 hasta 13 de Enero de 1996
Medicamentos de alta tecnología y biotecnología
Carácter de la autorización de medicamentos
Documentación relativa a pruebas de medicamentos
CAPITULO II. Autorización de especialidades farmacéuticas
SECCION 1. Formato de las solicitudes
Denominación de la especialidad farmacéutica
Requisitos que ha de reunir el solicitante
Contenido de los informes de experto
Solicitud simplificada carente de documentación referida a la materia prima
Objetivos de la evaluación de medicamentos
Plazos para la resolución del procedimiento
SECCION 3. Evaluación del expediente
Actuaciones de la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos durante la instrucción
Comprobaciones analíticas
SECCION 4. Contenidos y efectos de la resolución
Condiciones de la autorización sanitaria
Contenido de la autorización de comercialización
Conservación del expediente
Autorizaciones sometidas a condiciones especiales
Alteración del régimen de autorización
Convalidación anual de la intención de comercialización
CAPITULO III. Obligaciones del titular de la autorización
Obligación de observar las condiciones de la autorización
Obligación de respetar la continuidad en el servicio
Obligación de actualizar el expediente y el procedimiento de fabricación
Obligación de promover el uso racional del medicamento e informar de las reacciones adversas
Obligación de informar de la retirada de lotes del mercado
CAPITULO IV. Procedimiento para la suspensión y revocación de la autorización
Causas de suspensión y revocación. Medidas preventivas
CAPITULO V. Modificaciones y suspensiones voluntarias en el Registro
SECCION 1. Modificaciones del titular y el fabricante
Transmisión y modificación del fabricante
Requisitos de la solicitud y procedimiento
Obligación de garantizar la continuidad en el servicio
SECCION 2. Modificaciones en la especialidad farmacéutica
Modificaciones incluidas en esta sección
SECCION 3. Suspensiones voluntarias de la comercialización
CAPITULO VI. Evaluación, autorización y registro de otros medicamentos de fabricación industrial de uso humano
CAPITULO VII. Procedimientos comunitarios. Cooperación con los Estados miembros de la Comunidad Europea
Mutuo reconocimiento de autorizaciones españolas en el procedimiento multiestado
España como Estado destinatario en una solicitud de mutuo reconocimiento por el procedimiento multiestado
Participación en el procedimiento de concertación
Participación del Estado español como ponente en el procedimiento de concertación
Notificación al Comité de Especialidades Farmacéuticas
Procedimiento de concertación para los medicamentos de alta tecnología
Suspensión o retirada de la autorización de medicamentos autorizados por el procedimiento de concertación
Solicitudes de interés comunitario
Mutuo reconocimiento de las evaluaciones
Aplicación de medicamentos y productos homeopáticos
Empleo de colorantes
Aplicación del procedimiento de registro
Revisión de los expedientes de registro
Acuerdos de revisión de especialidades autorizadas
Publicación de directrices sobre el anexo II
. Lista de medicamentos sometidos al procedimiento comunitario de concertación
. Normas y protocolos analíticos, toxicológicos, farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medicamentos
. Contenido de la ficha técnica
. Relación de materias colorantes autorizadas para la coloración de medicamentos
R.D. 767/1993, 21 mayo, derogado por la letra a) de la disposición derogatoria única del R.D. 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 7 noviembre), el 8 de noviembre de 2007.
Un aspecto fundamental de la regulación farmacéutica es el de la evaluación, autorización y registro de medicamentos, especialmente en el caso de los de fabricación industrial. Es el aspecto al que la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, dedica una mayor atención, y donde el texto articulado encuentra un mayor grado de detalle. Tanto las directivas comunitarias como la Ley citada coinciden en la cuidadosa atención que prestan a este aspecto de la intervención sanitaria, pieza fundamental para el mutuo reconocimiento de las evaluaciones practicadas en los distintos Estados miembros de la Comunidad Europea y base para la realización del mercado interior farmacéutico.
El procedimiento regulado en el presente Real Decreto incorpora las previsiones de las garantías de calidad, seguridad, eficacia y correcta identificación e información recogidas en la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. De este modo se complementa y articula una de las principales orientaciones de la Ley, la de la promoción del uso racional del medicamento, en que se centra su carácter innovador.
El presente Real Decreto se adopta en desarrollo de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y tiene carácter de legislación de productos farmacéuticos a los efectos previstos en el artículo 149.1.16.ª de la Constitución, y adecua la legislación española a las Directivas del Consejo de las Comunidades Europeas 65/65/CEE de 26 de enero, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas; 75/318/CEE, de 20 de mayo, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de especialidades farmacéuticas; 75/319/CEE, de 20 de mayo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas; 78/25/CEE, de 12 de diciembre, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros referentes a las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración; 78/420/CEE, de 2 de mayo, de modificación de la segunda Directiva 75/319/CEE, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas; 81/464/CEE, de 24 de junio, de modificación de la Directiva 78/25/CEE, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre las materias que pueden añadirse a los medicamentos para su coloración; 83/570/CEE, de 26 de octubre, de modificación de las Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE y 75/319/CEE, relativas a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas; 87/19/CEE, de 22 de diciembre, por la que se modifica la Directiva 75/318/CEE, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de especialidades farmacéuticas; 87/21/CEE, de 22 de diciembre, por la que se modifica la Directiva 65/65/CEE, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacéuticas; 87/22/CEE, de 22 de diciembre, por la que se aproximan las medidas nacionales relativas a la comercialización de medicamentos de alta tecnología, en particular los obtenidos por biotecnología; 89/341/CEE, de 3 de mayo, por la que se modifican las Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE y 75/319/CEE, relativas a la aproximación de las disposiciones legales y administrativas sobre especialidades farmacéuticas, y 92/26/CEE, de 31 de marzo, relativa a la clasificación para su dispensación de los medicamentos de uso humano, y a la Directiva de la Comisión de las Comunidades Europeas 91/507/CEE, de 19 de julio, por la que se modifica el anexo de la Directiva 75/318/CEE del Consejo, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medicamentos.
Definiciones 1. A los efectos de este Real Decreto se aplican las definiciones de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.
a) «Procedimiento multiestado», el instaurado por la Comunidad Europea para promover el reconocimiento de las autorizaciones de comercialización de medicamentos, concedidas por un Estado miembro según las estrictas normas de evaluación realizada por el primer Estado.
b) «Procedimiento de concertación», el establecido por la Comunidad Europea aplicable a medicamentos de alta tecnología, en especial los obtenidos por procedimientos biotecnológicos que se incluyen en el anexo I de este Real Decreto.
c) «Comité de Especialidades Farmacéuticas», el órgano establecido por la Comunidad Europea para intervenir en los procedimientos comunitarios de autorización de medicamentos.
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 1 redactado por el apartado 1 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Ambito de aplicación 1. Las disposiciones del presente Real Decreto se aplicarán a todas las especialidades farmacéuticas y a aquellos otros medicamentos de uso humano que, sin responder a la definición de especialidad farmacéutica, se fabriquen industrialmente, tanto en lo que se refiere a su autorización, previa evaluación de las condiciones de calidad, seguridad y eficacia, como a su registro y condiciones de dispensación.
A partir de: 13 enero 1996 Número 2 del artículo 2 suprimido por el apartado 2 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Medicamentos de alta tecnología y biotecnología Los medicamentos incluidos en el anexo I de este Real Decreto habrán de someterse al procedimiento de concertación en los términos previstos en el artículo 53. Esto no será aplicable en aquellos casos en que el solicitante se comprometa por escrito a no comercializar en ningún otro país de la Comunidad Europea en los próximos cinco años, ni directamente, ni por un tercero con su consentimiento, un producto que contenga las mismas sustancias medicinales y acredite que no ha sido comercializado en ningún país comunitario en los cinco años precedentes.
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 3 redactado por el apartado 3 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Carácter de la autorización de medicamentos 1. Ningún medicamento tendrá la consideración de especialidad farmacéutica, ni, en consecuencia, podrá ser puesto en el mercado como tal, sin la previa autorización sanitaria de la Administración General del Estado e inscripción simultánea en el Registro de Especialidades Farmacéuticas.
A partir de: 13 enero 1996 Número 1 del artículo 4 redactado por el apartado 4 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
A partir de: 13 enero 1996 Número 2 del artículo 4 redactado por el apartado 4 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Documentación relativa a pruebas de medicamentos 1. Las pruebas y ensayos que se practiquen con la finalidad de solicitar una autorización, habrán de realizarse con arreglo a protocolos bien definidos y sus responsables deberán adoptar las medidas precisas para poder garantizar la adecuada calidad, fiabilidad y reproducibilidad de los resultados. Sobre ellos se fundamentará la atribución de las propiedades al medicamento en la solicitud de autorización.
Intervención de expertos 1. De acuerdo con lo establecido en el anexo II, en la preparación de la documentación de registro intervendrán expertos que habrán de elaborar un informe crítico de evaluación sobre los siguientes aspectos de la documentación de registro:
1.º En el caso del experto en la documentación química, farmacéutica y biológica, si el producto guarda conformidad con la composición declarada, proporcionando para ello todas las justificaciones pertinentes en relación con los métodos de control que utilizará el fabricante.
2.º En el caso del experto en la documentación toxicológica o farmacológica, cuál es la toxicidad del producto y cuáles son sus propiedades farmacológicas comprobadas.
3.º En el caso del experto en la documentación clínica, si ha podido encontrar en las personas tratadas con el producto los efectos correspondientes a los informes aportados por el solicitante; si el producto se tolera bien, qué posología aconseja y cuáles son las eventuales contraindicaciones y efectos secundarios.
CAPITULO II Autorización de especialidades farmacéuticas
SECCION 1 Formato de las solicitudes
Solicitud de autorización 1. Con objeto de lograr la autorización sanitaria, el solicitante deberá presentar la correspondiente solicitud de inscripción en el Registro de Especialidades Farmacéuticas de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, en los modelos previstos al efecto. Dichos modelos serán acordes con los que se establezcan en la Comunidad Europea y se irán actualizando conforme a los avances científicos y técnicos.
Primera parte: Resumen del expediente
A partir de: 13 enero 1996 Número 2 del apartado VII de artículo 7.2 introducido por el apartado 5 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Segunda parte: Documentación química, farmacéutica y biológica
Tercera parte: Documentación toxicológica y farmacológica
Cuarta parte: Documentación clínica
Denominación de la especialidad farmacéutica 1. La especialidad farmacéutica habrá de designarse por su nombre. En caso de que existan varias presentaciones y/o varias dosificaciones del mismo medicamento, en la denominación deberá figurar la forma farmacéutica y/o la dosificación (en su caso, lactantes, niños, adultos).
3. El registro del nombre de una especialidad farmacéutica en la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios no garantiza la explotación exclusiva de la misma. La inscripción deberá cancelarse a petición de parte interesada que acredite su derecho con arreglo a la legislación de propiedad industrial, previo el oportuno procedimiento en el que, en todo caso, se concederá audiencia al titular de la inscripción.
Requisitos que ha de reunir el solicitante El solicitante, futuro titular del registro de una especialidad farmacéutica, deberá estar establecido en la Comunidad Europea.
Contenido de los informes de experto 1. Los informes de experto, que forman parte de la documentación de la solicitud, contendrán una evaluación crítica de la calidad del producto y de los estudios realizados en animales y seres humanos y deberán poner de manifiesto todos los datos pertinentes para la evaluación. Deberán estar redactados de modo que puedan comprenderse las propiedades, calidad, especificaciones propuestas y métodos de control, seguridad, eficacia, ventajas e inconvenientes del producto.
3. A cada uno de estos informes habrán de acompañarse los datos personales del experto, «currículum» académico y profesional, experiencia y relación profesional que existe entre el experto y el solicitante. Los informes irán firmados por los expertos indicando el lugar y fecha de su edición.
Solicitudes abreviadas 1. Sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, el Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá las normas apropiadas para permitir que un solicitante de autorización de un medicamento esencialmente similar a otro ya autorizado, respecto del cual no concurran los requisitos establecidos en el apartado 3 de este artículo pueda, con el consentimiento expreso del titular de la autorización, referir algunas partes de su solicitud al expediente original. El titular del referido expediente original deberá proporcionar al solicitante las partes citadas para que éste pueda asumir la responsabilidad del medicamento.
A partir de: 13 enero 1996 Número 3 del artículo 11 redactado por apartado 6 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Asociaciones a dosis fijas Las asociaciones de medicamentos habrán de justificarse, conforme establece el artículo 30 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. Particularmente, en las solicitudes de especialidades nuevas que contengan sustancias conocidas, pero no asociadas todavía con fines terapéuticos, se deberán aportar los resultados de las pruebas toxicológicas, farmacológicas y clínicas relativas a la asociación. Las pruebas relativas a cada componente individual podrán referirse a documentación bibliográfica.
Solicitud simplificada carente de documentación referida a la materia prima En las condiciones que establezca el Ministerio de Sanidad y Consumo, podrá autorizarse la presentación de solicitudes en las que los datos relativos al método de fabricación al control de calidad durante la fabricación y a la validación del proceso de las materias primas se remitan a la documentación presentada directamente por el fabricante de la materia prima. En estos casos el solicitante ha de recibir, al menos, la información necesaria para encontrarse en condiciones de certificar la conformidad de cada lote con las especificaciones autorizadas.
SECCION 2 Procedimiento
Objetivos de la evaluación de medicamentos El procedimiento de evaluación de una solicitud de autorización de un medicamento tiene por objeto:
Garantía de confidencialidad 1. La solicitud de autorización, la documentación que se acompañe y los informes de evaluación tendrán carácter confidencial. El deber de guardar secreto obliga a todos los que hayan intervenido en su tramitación y evaluación, incluso a los expertos a los que la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos solicite asesoramiento y a los laboratorios que colaboren en la realización de comprobaciones.
Plazos para la resolución del procedimiento 1. La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios resolverá concediendo o denegando la autorización sanitaria de la especialidad farmacéutica, dentro del plazo de ciento veinte días desde la presentación de la solicitud.
A partir de: 13 enero 1996 Número 1 del artículo 16 redactado por el apartado 7 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
A partir de: 13 enero 1996 Número 2 del artículo 16 suprimido por el apartado 8 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 16 bis introducido por el apartado 9 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
SECCION 3 Evaluación del expediente
Admisión a trámite 1. A la vista de la documentación exigida en la sección 1.ª, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios efectuará su bastanteo y la comprobación general de la solicitud.
Actuaciones de la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos durante la instrucción 1. Conforme establece el apartado 5 del artículo 21 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, el expediente de solicitud será sometido en su conjunto a la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos, ante la cual podrá comparecer el interesado en defensa de su solicitud.
Comprobaciones analíticas 1. En caso de que, conforme a lo previsto en el apartado 5 del artículo 7 de este Real Decreto, fueran requeridas muestras de las materias primas, de los productos intermedios, del producto final y del material de envasado el solicitante las proporcionará en cantidad suficiente, en un plazo que no excederá de quince días, para su evaluación en el Centro Nacional de Farmacobiología, que emitirá dictamen de evaluación en el plazo de dos meses a partir de la recepción de las muestras. Este dictamen se remitirá a la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos.
Informe de evaluación 1. Treinta días antes del cumplimiento del plazo al que se refiere el artículo 16, la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos elaborará un dictamen y, si procede, un comentario del expediente sobre los resultados de las pruebas químicas, farmacéuticas, biológicas o microbiológicas, de las toxicológicas y farmacológicas y de las clínicas y trasladará todo lo actuado a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios.
Audiencia 1. Elaborado el dictamen de evaluación, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios dará vista de lo actuado al solicitante, concediéndole un plazo no inferior a diez días ni superior a quince para que alegue y presente los documentos y justificaciones que estime pertinentes.
Resolución del procedimiento 1. Transcurrido el plazo a que se refiere el artículo anterior sin que el solicitante presente escrito alguno o formule alegaciones, se formulará, sin más trámite, propuesta de resolución.
SECCION 4 Contenidos y efectos de la resolución
Condiciones de la autorización sanitaria La resolución a la que se refiere el artículo anterior determinará las condiciones sanitarias de comercialización de una especialidad farmacéutica que vendrán establecidas por:
Contenido de la autorización de comercialización 1. En el documento de autorización deberán figurar, al menos, los siguientes datos:
Denegación de la autorización La resolución que deniegue la autorización de una especialidad farmacéutica habrá de fundarse en alguna de las causas establecidas en el artículo 23 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, debiendo informarse al interesado de los recursos y de los plazos para interponerlos.
Conservación del expediente El titular de la autorización de una especialidad farmacéutica deberá mantener actualizado el expediente aportado para obtener aquélla, incorporando al mismo cuantos datos, informes o modificaciones tecnológicas impongan los avances de la ciencia y los procedimientos de correcta fabricación y control.
Publicación Las autorizaciones de especialidades farmacéuticas se publicarán trimestralmente y a efectos informativos en el «Boletín Oficial del Estado», recogiendo el número de registro, el nombre de la especialidad, la composición en sustancias medicinales, el nombre del titular de la autorización, las condiciones de prescripción y dispensación y, en su caso, el precio autorizado.
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 27 y rúbrica redactado por el apartado 10 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Responsabilidad La autorización de una especialidad farmacéutica se concede sin perjuicio de la responsabilidad civil o penal del fabricante y, en su caso, del titular de la autorización de comercialización.
Condiciones de dispensación 1. Como norma general, los medicamentos sólo se dispensarán con receta. En particular, se autorizarán con receta médica aquellos medicamentos en los que concurran alguna de las causas siguientes, según la evaluación de la documentación que acompaña a la solicitud:
En particular la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, podrá establecer excepciones a la aplicación de los apartados anteriores, teniendo en cuenta la dosis máxima única o la dosis máxima diaria, la dosificación, la forma farmacéutica, determinados envases y otras condiciones de utilización que garanticen el uso adecuado del medicamento.
Autorizaciones sometidas a condiciones especiales En la autorización se podrán imponer las siguientes condiciones:
c) Realizar nuevos estudios analíticos, toxicológicos, farmacológicos o clínicos e informar de los resultados cuando el medicamento se haya autorizado por motivos de interés público, a pesar de necesitar una evaluación más completa.
d) Cuando concurran motivos de salud pública, el Ministerio de Sanidad y Consumo podrá someter a autorización previa cada lote de fabricación de medicamentos inmunológicos y de productos biológicos, en particular de aquellos fabricados con nuevas tecnologías, tecnologías modificadas o que presenten un carácter de novedad para un fabricante determinado, así como exigir, antes de su puesta en circulación, la presentación de muestras de cada lote de medicamentos hemoderivados.
Alteración del régimen de autorización Las condiciones de la autorización de una especialidad farmacéutica podrán ser modificadas en los términos establecidos en el artículo 25 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.
Estas resoluciones se acordarán previo dictamen de la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos, una vez instruido el procedimiento con audiencia del interesado.
Contra las resoluciones de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, podrá interponerse recurso ordinario en el plazo de un mes de conformidad con lo establecido en el artículo 114 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común.
Validez temporal 1. La autorización de las especialidades farmacéuticas tendrá una validez de cinco años, revalidable por iguales períodos, previa petición del interesado al menos tres meses antes del vencimiento.
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 32 redactado por el apartado 11 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Convalidación anual de la intención de comercialización 1. No obstante lo establecido en el artículo anterior, la autorización deberá ser convalidada todos los años previa solicitud de su titular en cualquier día del mes de noviembre, mediante escrito dirigido a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, que contenga una declaración simple de intención de comercialización.
CAPITULO III Obligaciones del titular de la autorización
Obligación de observar las condiciones de la autorización 1. El titular de una autorización de una especialidad farmacéutica está obligado a observar en la comercialización, además de las obligaciones generales que señala la legislación vigente, las condiciones en las que se concedió la autorización de comercialización.
Obligación de respetar la continuidad en el servicio 1. Los titulares de la autorización adoptarán las medidas necesarias para que la especialidad sea comercializada en el curso del año que sigue a su autorización y habrán de comunicar a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios la fecha prevista para la fabricación del primer lote comercial, así como su puesta en el mercado, a fin de que quede constancia en el expediente de registro y pueda verificarse la realización de los controles sobre el producto acabado, de acuerdo con los métodos descritos en la documentación del registro.
3. Si la comercialización de la especialidad no se realizara en el plazo previsto en el apartado anterior, Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, previa instrucción del procedimiento con audiencia del interesado, podrá proceder a la anulación del registro.
Obligación de actualizar el expediente y el procedimiento de fabricación 1. Conforme establece el artículo 26, el titular de una autorización deberá actualizar el expediente con arreglo al estado de la ciencia y de la técnica.
Obligación de promover el uso racional del medicamento e informar de las reacciones adversas 1. El titular de la autorización está obligado a difundir entre los profesionales sanitarios, como mínimo, la ficha técnica de la especialidad, junto con las informaciones que establece el apartado 5 del artículo 19 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. Además deberá enviar la ficha técnica a la Comunidad Autónoma correspondiente.
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 37 redactado por el apartado 12 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 37 bis introducido por el apartado 13 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Obligación de informar de la retirada de lotes del mercado El titular de la autorización de un medicamento deberá comunicar a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, a las Comunidades Autónomas y a las autoridades de todos los países donde se haya distribuido, con la rapidez adecuada a cada caso y exponiendo los motivos, toda acción emprendida para retirar un lote del mercado.
CAPITULO IV Procedimiento para la suspensión y revocación de la autorización
Causas de suspensión y revocación. Medidas preventivas 1. La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios podrá acordar la suspensión o revocación de la autorización de una especialidad farmacéutica, por las causas previstas en el artículo 26 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. La resolución se dictará en el plazo máximo de noventa días, previa instrucción del oportuno procedimiento, con audiencia al interesado. Contra dicha resolución podrá interponerse recurso ordinario en el plazo de un mes, de conformidad con lo establecido en el artículo 114 de la Ley de Régimen Jurídico de las Administraciones Públicas y del Procedimiento Administrativo Común.
A partir de: 13 enero 1996 Número 5 del artículo 39 introducido por el apartado 14 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Procedimiento 1. En el procedimiento de suspensión o revocación se seguirán los trámites previstos para el registro de especialidades farmacéuticas, salvo que, con carácter previo al informe de la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos, el Centro Nacional de Farmacobiología o la Comisión Nacional de Farmacovigilancia hayan de emitir dictamen consultivo, según lo establecido en el apartado primero del artículo 27 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.
A partir de: 13 enero 1996 Número 3 del artículo 40 suprimido por el apartado 15 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
4. Las resoluciones de suspensión y revocación que se adopten se publicarán en el «Boletín Oficial del Estado», serán notificadas al Comité de Especialidades Farmacéuticas y, en lo que pueda afectar a la salud pública de terceros países, se pondrán en conocimiento de la Organización Mundial de la Salud.
CAPITULO V Modificaciones y suspensiones voluntarias en el Registro
SECCION 1 Modificaciones del titular y el fabricante
Transmisión y modificación del fabricante 1. Están sometidos a autorización por parte de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios:
Requisitos de la solicitud y procedimiento 1. Las solicitudes de modificación del titular o del solicitante de una autorización de comercialización incluirán las informaciones previstas en los párrafos I y II del apartado A y en los párrafos I y II del apartado B del artículo 7.2 de este Real Decreto y, además:
Obligación de garantizar la continuidad en el servicio Cuando, como consecuencia de una transferencia a cambio del fabricante, se suspenda la comercialización, el nuevo titular de la autorización adoptará las medidas necesarias para cumplir lo previsto en el artículo 35 de este Real Decreto.
SECCION 2 Modificaciones en la especialidad farmacéutica
Modificaciones incluidas en esta sección Están sujetos a autorización por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios, por los procedimientos previstos en los artículos 45 y 46, las siguientes modificaciones en el expediente de Registro de las Especialidades Farmacéuticas ya autorizadas:
3. Modificación de la información sustancial de la ficha técnica.Las solicitudes que se realicen bajo este epígrafe se referirán a las que, para su aprobación, requieran evaluación de trabajos científicos, tales como: modificación de pautas posológicas o formas de aplicación de la especialidad, cambios en los apartados de contraindicaciones, efectos adversos, precauciones, entre otros.
4. Modificación en la dosificación de la especialidad.Las solicitudes que se realicen bajo este epígrafe se referirán a ajustes en la dosificación de la especialidad motivados por la evolución racional hacia concentraciones más eficaces o más seguras, como consecuencia del mayor conocimiento del medicamento y, eventualmente, resultados de farmacovigilancia.
5. Modificación de la forma farmacéutica.Las solicitudes que se realicen bajo este epígrafe se referirán a modificaciones de la forma farmacéutica dentro de la misma vía, motivadas por una mejora de las condiciones de administración o de la estabilidad.
8. Modificación de los materiales de envasado y acondicionamiento.Las solicitudes que se realicen bajo este epígrafe se referirán a cambios en el material de acondicionamiento con trascendencia analítica, que afecten a instrumentos de dosificación o materiales empleados en la fabricación de los envases.
9. Modificación de los formatos autorizados.Las solicitudes que se realicen bajo este epígrafe se referirán a la concesión de nuevos formatos o a la supresión de los ya autorizados.
10. Modificación del proceso de fabricación o control.Las solicitudes que se realicen bajo este epígrafe, incluirán los cambios en los métodos de fabricación o control previstos en la documentación química, farmacéutica, biológica y microbiológica, originados por los avances de la técnica y el progreso de la ciencia, así como la introducción de las modificaciones necesarias para que la especialidad farmacéutica sea controlada según métodos científicos generalmente aceptados.
Procedimiento ordinario 1. Requerirá autorización por procedimiento ordinario de registro y, por tanto, dictamen de la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos, cualquier modificación de una especialidad farmacéutica, ya registrada que afecte a:
3. Los cambios a que se refieren los apartados anteriores se solicitarán según el formato previsto para la solicitud de registro, aunque sólo habrán de portar las modificaciones introducidas junto con los informes de experto que evalúen la conveniencia de estos cambios.
Procedimiento abreviado 1. Las modificaciones del registro que se limiten a las informaciones no sustanciales de la ficha técnica, al etiquetado o al prospecto, y cualquier otra no incluida en el artículo anterior, se solicitarán por escrito motivado en el que se justificarán las causas de los cambios que pretenden introducirse, acompañando, en su caso, los datos o informaciones que actualicen el expediente.
SECCION 3 Suspensiones voluntarias de la comercialización
Suspensión temporal Además del caso previsto en el artículo 39, se podrán autorizar suspensiones temporales de la comercialización de una especialidad farmacéutica, cuando el titular de la autorización justifique su solicitud en motivos tecnológicos, científicos, o cualesquiera otros proporcionados, siempre que no produzcan lagunas terapéuticas.
CAPITULO VI Evaluación, autorización y registro de otros medicamentos de fabricación industrial de uso humano
Envase clínico 1. La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios podrá autorizar que en determinados casos las especialidades farmacéuticas puedan ser acondicionadas en envase clínico que contenga un número de unidades notablemente superior al autorizado para su venta al público.
3. Además de las menciones exigidas por los reglamentos sobre etiquetado, tendrá que figurar en caracteres claramente visibles: «prohibida su venta al detalle».
Alérgenos 1. Los alérgenos empleados en la elaboración de vacunas antialérgicas habrán de evaluarse, autorizarse y registrarse adecuando lo previsto en los capítulos anteriores a sus características particulares.
CAPITULO VII Procedimientos comunitarios. Cooperación con los Estados miembros de la Comunidad Europea
A partir de: 13 enero 1996 Rúbrica del Capítulo VII redactada por el apartado 16 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Mutuo reconocimiento de autorizaciones españolas en el procedimiento multiestado Cuando el titular de una autorización de una especialidad obtenida en España desee ampliar dicha autorización al menos a dos Estados miembros de la Comunidad Europea, informará a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios y le transmitirá las actualizaciones del expediente original que pretenda presentar acompañadas de los preceptivos informes de experto, indicando los países en los que se pretende produzca efectos la solicitud multiestado. La Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios remitirá copia del informe de evaluación actualizado a los Estados miembros destinatarios de la solicitud.
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 50 y rúbrica redactada por el apartado 17 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
España como Estado destinatario en una solicitud de mutuo reconocimiento por el procedimiento multiestado 1. Cuando España sea destinataria de una solicitud de mutuo reconocimiento por el procedimiento multiestado, la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos emitirá su informe teniendo debidamente en cuenta el informe de evaluación, actualizado, emitido por el Estado autorizante.
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 51 y rúbrica redactado por el apartado 18 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Participación en el procedimiento de concertación Cuando el Estado español sea destinatario de un procedimiento de concertación y no actúe como ponente, resolverá, una vez emitido el informe del Comité de Especialidades Farmacéuticas, de acuerdo con la forma prevista en el apartado 3 del artículo anterior, siendo en este caso el plazo de treinta días a partir de la recepción del dictamen.
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 52 suprimido por el apartado 19 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Participación del Estado español como ponente en el procedimiento de concertación 1. Cuando la solicitud de autorización se refiera a un medicamento de los incluidos en la lista A del anexo I y el Estado español actúe como ponente, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios se asegurará de que el interesado remite al Comité de Especialidades Farmacéuticas copia del expediente completo y actualizado de la solicitud de autorización, y a los miembros del Comité un resumen del expediente que incluya el resumen de las características del producto y los informes de experto.
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 53 suprimido por el apartado 19 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Notificación al Comité de Especialidades Farmacéuticas Cuando la solicitud no se someta al procedimiento de concertación por el motivo al que alude el artículo 3, la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios notificará al Comité de Especialidades Farmacéuticas la solicitud presentada conforme a lo establecido en el apartado 2 del artículo 7, junto con la propuesta de ficha técnica.
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 54 suprimido por el apartado 19 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Procedimiento de concertación para los medicamentos de alta tecnología 1. Cuando, a petición del interesado, la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos considere que la especialidad se encuentra incluida en la lista B del anexo I de este Real Decreto, someterá la cuestión al Comité de Especialidades Farmacéuticas a través de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. En caso de que el Comité de Especialidades Farmacéuticas considere que la solicitud no está incluida dentro del ámbito del procedimiento de concertación, se seguirán los trámites previstos en los artículos 17 y siguientes.
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 55 suprimido por el apartado 19 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Suspensión o retirada de la autorización de medicamentos autorizados por el procedimiento de concertación Antes de acordar la retirada o suspensión de un medicamento autorizado conforme al procedimiento de concertación, será preciso solicitar dictamen al Comité de Especialidades Farmacéuticas.
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 56 redactado por el apartado 20 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 56 bis introducido por el apartado 21del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Solicitudes de interés comunitario Cuando la Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos considere que una solicitud de autorización es de interés comunitario, someterá la cuestión al Comité de Especialidades Farmacéuticas, a través de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Recibido el dictamen del Comité, se procederá conforme establece el apartado 3 del artículo 51.
Mutuo reconocimiento de las evaluaciones 1. Se reconoce validez a la evaluación de especialidades farmacéuticas practicada conforme a las normas comunitarias.
A partir de: 13 enero 1996 Artículo 58 suprimido por el apartado 23 del artículo único del R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
Carácter básico El presente Real Decreto se adopta en desarrollo de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y es legislación de productos farmacéuticos a los efectos previstos en el artículo 149.1.16.ª de la Constitución.
Aplicación de medicamentos y productos homeopáticos La aplicación del presente Real Decreto a la evaluación, autorización y registro de los medicamentos y productos homeopáticos se ajustará a las disposiciones que, en desarrollo de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, acuerde el Gobierno.
Empleo de colorantes Sólo se podrán emplear en la fabricación de medicamentos los colorantes expresamente autorizados que se relacionan en el anexo IV.
Las condiciones de pureza y métodos de análisis para su control serán los establecidos en el Real Decreto 3177/1983, de 16 de noviembre, por el que se aprueba la Reglamentación técnico-sanitaria de aditivos alimentarios, y disposiciones que lo complementan y desarrollan.
Desestimación presunta Cuando la solicitud del interesado no sea objeto de resolución expresa en el plazo que corresponda, se entenderá que queda desestimada.
Aplicación del procedimiento de registro Sólo se aplicará el procedimiento de registro establecido en el presente Real Decreto a las solicitudes que se presenten cuando haya entrado en vigor.
Revisión de los expedientes de registro Los titulares de las autorizaciones de comercialización revisarán los expedientes de registro conforme a lo establecido en el presente Real Decreto.
Acuerdos de revisión de especialidades autorizadas Se autoriza a la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios a suscribir acuerdos con los representantes de la industria farmacéutica para la revisión sistemática de las especialidades autorizadas con anterioridad a la entrada en vigor de este Real Decreto.
Derogación normativa Quedan derogados los artículos 31, 33 al 50 y 59 al 64 del Decreto 2464/1963, de 10 de agosto, por el que se regulan los laboratorios de especialidades farmacéuticas y el registro, distribución y publicidad de las mismas; el Decreto 1416/1973, de 10 de mayo, sobre regulación del registro farmacéutico; el Real Decreto 3152/1977, de 7 de noviembre, por el que se da nueva regulación al registro de especialidades farmacéuticas; el artículo segundo, a), del Real Decreto 2730/1981 de 19 de octubre, sobre registro de las especialidades farmacéuticas publicitarias; el Real Decreto 424/1988, de 29 de abril, de reforma del procedimiento de registro de especialidades farmacéuticas y otras normas sobre medicamentos, y cuantas normas de igual o inferior rango se opongan a lo dispuesto en el presente Real Decreto.
RD 2730/1981 de 19 Oct. (registro de especialidades farmacéuticas publicitarias) D 2464/1963 de 10 Ago. (regula los laboratorios, registro, distribución y publicidad de las especialidades farmacéuticas) DISPOSICIONES FINALES
Publicación de directrices sobre el anexo II El Ministerio de Sanidad y Consumo podrá publicar directrices relativas al anexo II, sobre calidad, seguridad y eficacia, de acuerdo con las orientaciones que dicte la Comunidad Europea.
Facultades de desarrollo Se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo para dictar las disposiciones necesarias para la ampliación y desarrollo del presente Real Decreto.
Actualización de los anexos Se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo para actualizar los anexos de este Real Decreto conforme al avance de los conocimientos científicos y técnicos de acuerdo con las orientaciones del Derecho Farmacéutico comunitario.
ANEXO I Lista de medicamentos sometidos al procedimiento comunitario de concertación
Medicamentos obtenidos a partir de los procedimientos biotecnológicos siguientes:
1.º Tecnología del ADN recombinante.
2.º Expresión controlada de genes que codifican proteínas biológicamente activas en procariotas o eucariotas, incluidas las células transformadas de mamíferos.
3.º Métodos basados en hibridomas y anticuerpos monoclonales.
Otros medicamentos de alta tecnología:
1.º Otros procedimientos biotecnológicos que constituyan una innovación de importancia en opinión de la autoridad competente.
2.º Medicamentos cuyo nuevo modo de administración constituye, en opinión de la autoridad competente, una innovación importante.
3.º Medicamentos que contengan una sustancia nueva o para una indicación totalmente nueva que, en opinión de la autoridad competente, presente un interés importante en el plano terapéutico.
4.º Medicamentos nuevos a base de radioisótopos que, en opinión de la autoridad competente, presenten un interés importante en el plano terapéutico.
5.º Medicamentos cuya fabricación se base en procedimientos que, en opinión de la autoridad competente, presente un avance técnico importante como, por ejemplo, la electrofóresis bidimensional en microgravedad.
A partir de: 13 enero 1996 Anexo I redactado por el R.D. 2000/1995, 7 diciembre, por el que se modifica el Real Decreto 767/1993, 21 mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 enero 1996).
ANEXO II Normas y protocolos analíticos, toxicológicos, farmacológicos y clínicos en materia de pruebas de medicamentos
INTRODUCCION Los datos y documentos que acompañan a las solicitudes de autorización sanitaria, de conformidad con el artículo 7 de este Real Decreto, se presentarán en cuatro partes, respetando los requisitos que se exponen en el presente anexo y teniendo en cuenta las directrices publicadas por la Comisión de las Comunidades Europeas en el volumen II («Nota explicativa para los solicitantes de autorizaciones de comercialización de medicamentos de uso humano en los Estados miembros de la Comunidad Europea»), de las normas sobre medicamentos de uso humano de la Comunidad Europea.
En los apartados generales del presente anexo aparecen los requisitos para todas las categorías de medicamentos. Además, hay apartados que contienen requisitos específicos adicionales aplicables a los radiofármacos y a los medicamentos biológicos, como las vacunas, los sueros, las toxinas, los alérgenos y los medicamentos derivados de la sangre y plasma humanos. Los requisitos específicos adicionales para los medicamentos biológicos se aplicarán también a los medicamentos obtenidos mediante los procedimientos mencionados en la lista A y en el párrafo 1.º de la lista B del anexo I de este Real Decreto.
PRUEBAS QUIMICAS, FARMACEUTICAS Y BIOLOGICAS DE LOS MEDICAMENTOS Todos los procedimientos analíticos estarán en consonancia con los avances científicos más recientes, y se tratará de procedimientos validados; se proporcionarán los resultados de los estudios de validación.
Composición cualitativa y cuantitativa de los componentes.
a) Se entenderá por «composición cualitativa» todos los componentes del medicamento, la designación o descripción:
1.º De la sustancia o sustancias medicinales.
2.º Del componente o componentes del excipiente, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada, incluyendo los colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizadores, espesantes, emulsionantes, correctores del sabor, aromatizantes, etcétera.
3.º Los componentes de la cobertura exterior de los medicamentos (cápsulas de gelatina blanda o dura, etcétera) que vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.
Estas indicaciones deberán complementarse con toda información útil sobre el envase y, en su caso la manera de abrirlo o cerrarlo, y deberán también describirse detalladamente los dispositivos que se emplearán para utilizar o administrar el medicamento y que se suministrarán junto con él.
b) Cuando se trate de equipos reactivos que deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabricante, se considerará que el principio activo es aquella parte de la formulación cuyo propósito es transportar o unirse al radionucleido. Se harán constar los pormenores de la fuente de radionucleidos. Además, se indicará cualquier compuesto esencial para el marcaje radiactivo.En un generador, tanto los radionucleidos padre como hijo, se considerarán principios activos.
2. Se entenderá por «terminología usual» que debe ser empleada para la designación de los componentes de la especialidad farmacéutica.
1.º Cuando se trate de productos que figuren en la farmacopea europea o, en su defecto, en la farmacopea de algún Estado miembro en la Comunidad Europea, la denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografía con referencia a la farmacopea de que se trate.
2.º Para los restantes productos, la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud que podrá ir acompañada de otra denominación común o, en su defecto, de la denominación científica exacta; los productos que carezcan de denominación común internacional o denominación científica exacta se designarán mediante referencia a su origen y al modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otra observación de utilidad, si ello fuere necesario.
3.º Para los colorantes, la designación por el indicativo «E» conforme a las previsiones de la disposición adicional segunda de este Real Decreto.
a) Para proporcionar la «composición cuantitativa» de todos los principios activos del medicamento será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos químicos. Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad de actividad biológica, es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sobre la actividad de la sustancia.
1.º En el caso de inyectables, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo contenido en el recipiente unitario, teniendo en cuenta, si es necesario, el volumen utilizable del producto tras la reconstitución.
2.º En los medicamentos que se administren en forma de gotas, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo contenido en el número de gotas correspondiente a un miligramo o a un gramo de preparación.
3.º Cuando se trate de jarabes, emulsiones, suspensiones, granulados o cualquier otra presentación farmacéutica que se administre en dosis, la masa o las unidades de actividad biológica de cada principio activo por dosis.
c) Si se trata de medicamentos que contienen un principio activo en relación con el cual se curse por primera vez, en cualquier Estado miembro, una solicitud de autorización sanitaria, la composición cuantitativa de un principio activo que sea una sal o un hidrato se expresará sistemáticamente en términos de masa de la fracción o fracciones activas en la molécula. En todos los medicamentos autorizados subsiguientemente en los Estados miembros se indicará la composición cuantitativa del mismo modo para el mismo principio activo.
e) El requisito de expresar el contenido en principios activos en términos de masa de las fracciones activas, como se ha indicado en el párrafo c) anterior, no es obligatorio para los radiofármacos. Cuando se trate de radionucleidos, la radiactividad se expresará en bequerelios, fijando la fecha y, si fuera necesario, la hora haciendo referencia al uso horario. Deberá indicarse el tipo de radiación.
Descripción del método de preparación.
1.º Una referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación que permita apreciar si los procedimientos utilizados para producir la presentación farmacéutica han podido provocar una alteración de los componentes.
2.º En caso de fabricación en serie, información completa sobre las medidas adoptadas para garantizar la homogeneidad del producto acabado.
3.º La fórmula real de fabricación, con indicación cuantitativa de todas las sustancias que se hayan utilizado, pudiéndose, no obstante, indicar las cantidades del excipiente de forma aproximada, en la medida en que la presentación farmacéutica lo exija; se hará mención de las sustancias que desaparezcan en el transcurso del proceso de fabricación; deberá indicarse y justificarse toda sobredosificación en la fabricación.
4.º La indicación de aquellas fases del proceso de fabricación en las que se hayan efectuado tomas de muestras con objeto de llevar a cabo análisis de control, cuando de otros datos que aparezcan en los documentos adjuntos a la solicitud de autorización se desprenda que dichos análisis son necesarios para el control de calidad del producto acabado.
5.º Estudios experimentales de validación del procedimiento de fabricación cuando éste sea poco habitual o sea de importancia decisiva para el producto.
6.º En el caso de productos estériles, los pormenores de los procedimientos asépticos o los procesos de esterilización que se empleen.
2. En el caso de los equipos reactivos radiofarmacéuticos «kits», en la descripción del método de preparación deberán figurar también datos sobre la fabricación del equipo y sobre el tratamiento final recomendado para producir el medicamento radiactivo.
Control de los materiales de partida.
1. A los efectos del presente apartado, se entenderá por «materiales de partida» todos los componentes del medicamento y, si fuera necesario, del envase, tal y como se establece en el apartado A.1.
1.º Un principio activo que no esté descrito en la farmacopea europea ni en la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea, o de
2.º Un principio activo descrito en la farmacopea europea o en la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea, si se prepara siguiendo un método que pueda dejar impurezas no mencionadas en la monografía de la farmacopea, y cuya calidad no pueda ser controlada convenientemente por esta monografía, que haya sido fabricado por una persona distinta del solicitante, este último podrá disponer que el fabricante de dicho principio proporcione directamente a las autoridades competentes la descripción del control de calidad durante la fabricación y de la validación del proceso. En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este último pueda asumir la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle informado. Se deberán presentar a las autoridades competentes los datos y documentos en apoyo de esta solicitud de modificación.
a) Materiales de partida inscritos en las farmacopeas.Las monografías de la farmacopea europea serán aplicables a todos los productos que figuren en ella.
En aquellos casos en que las especialidades de la monografía de la farmacopea europea o de la farmacopea de un Estado miembro no sean suficientes para garantizar la calidad del producto, se podrán exigir especificaciones más apropiadas al titular de la autorización de la especialidad farmacéutica.
b) Materias primas no inscritas en una farmacopea.Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea serán objeto de una monografía que haga referencia a cada uno de los párrafos siguientes:
1.º La denominación de la sustancia, que cumplirá los requisitos del apartado A, 2, se completará con sinónimos comerciales o científicos.
2.º La definición de sustancia, redactada de forma similar a la que se emplea en la farmacopea europea, se acompañará de todas las explicaciones necesarias, en particular por lo que respecta a la estructura molecular, si ha lugar; éstas explicaciones deberán ir acompañadas de una descripción adecuada del método de síntesis. Cuando los productos no puedan definirse más que por un método de preparación, éste deberá detallarse lo suficiente como para caracterizar un producto constante en cuanto a su composición y a sus efectos.
3.º Los medios de identificación, que podrán describirse en forma de técnicas completas que se siguen para la obtención del producto y en forma de pruebas que deban efectuarse rutinariamente.
4.º Los controles de pureza se describirán en función del conjunto de las impurezas previsibles, especialmente de las que puedan producir efectos nocivos y, de ser necesario, de aquellas que, teniendo en cuenta la asociación de medicamentos que sean objeto de la solicitud, puedan influir negativamente en la estabilidad del medicamento o perturbar los resultados analíticos.
5.º En lo que atañe a los productos complejos de origen vegetal o animal o humano, deberá distinguirse el caso en que acciones farmacológicas múltiples exijan un control químico, físico o biológico de los principales componentes, y aquel otro caso de productos que contengan uno o varios grupos de principios de actividad análoga para los que puedan admitirse un método global de ensayo.
6.º Cuando se utilicen materias de origen animal o humano, se describirán las medidas para asegurar la ausencia de agentes potencialmente patógenos.
7.º Por lo que respecta a los radionucleidos, se indicará la naturaleza del radionucleido, la identidad de isótopo, las impurezas probables, el portador, el uso y la actividad específica.
8.º Cualquier precaución especial que deba tomarse para la conservación del material de partida y, de ser necesario, el período máximo de almacenamiento antes de un nuevo análisis.
c) Caracteres fisicoquímicos que pueden modificar la biodisponibilidad.Las informaciones que figuran a continuación, referentes a los principios activos inscritos o no en las farmacopeas, deberán proporcionarse, en tanto que elementos de la descripción general de los principios activos, cuando condicionen la biodisponibilidad del medicamento:
1.º Forma cristalina y coeficientes de solubilidad.
2.º Dimensión de las partículas, en su caso tras pulverización.
3.º Estado de hidratación.
4.º Coeficiente de separación aceite/agua. (Se podrán solicitar también los valores pK/pH si estiman que esta información es indispensable.)
A partir de: 18 marzo 2000 Letra C) Bis de la Segunda Parte del Anexo II introducida por el número 1 del artículo único de la O.M. 3 marzo 2000, por la que se actualiza el anexo II del R.D. 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 17 marzo).
Pruebas de control efectuadas en una fase intermedia del proceso de fabricación.
3. En el caso de productos alergénicos modificados o absorbidos, los productos alergénicos se caracterizarán cuantitativa y cualitativamente en una fase intermedia, lo más tarde posible dentro del proceso de fabricación.
Pruebas de control del producto final.
Caracteres generales del producto acabado.
Identificación y determinación del principio o principios activos.
Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del contenido de principio activo en el producto acabado no podrá ser superior a ± 5 por 100 en el momento de la fabricación.
En ciertos casos excepcionales de mezclas particularmente complejas, en las que la determinación de los principios activos, muy numerosos o presentes sólo en pequeñas proporciones, requiera investigaciones igualmente complejas y difícilmente aplicables a cada lote de fabricación, podrá omitirse la determinación de uno o varios principios activos en el producto acabado, con la condición expresa de que estas determinaciones se efectúen en fases intermedias del proceso de fabricación. Esta excepción no podrá extenderse a la caracterización de dichas sustancias. Esta técnica simplificada deberá completarse con un método de evaluación cuantitativa que permita a las autoridades competentes comprobar la adecuación a la fórmula del medicamento, después que éste haya sido comercializado.
Si los métodos fisicoquímicos no bastan para proporcionar suficiente información sobre la calidad del producto, será obligatoria una prueba biológica in vitro o in vivo. Siempre que sea posible, en estas pruebas deberán emplearse materiales de referencia y un análisis estadístico que permita calcular los límites de confianza. Cuando estas pruebas no puedan realizarse sobre el producto acabado, será admisible que se lleven a cabo en una fase intermedia, en un momento lo más avanzado posible del proceso de fabricación.
Identificación y dosificación de los componentes del excipiente.
2. Para todos los controles de medicamentos biológicos, tales como vacunas, sueros, toxinas, productos alergénicos o medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, que no estén especificados en la farmacopea europea o, en su defecto, de la Comunidad Europea, en la farmacopea de un Estado miembro, servirán como directrices los procedimientos y los criterios de admisibilidad publicados como recomendaciones de la OMS (requisitos para sustancias biológicas).
3. En el caso de radiofármacos, se describirá la pureza radionucleídica, la pureza radioquímica y la actividad específica. Para el contenido de radiactividad, la desviación del valor indicado en la etiqueta no deberá ser superior ± 10 por 100.
En el caso de equipos reactivos («kits»), las especificaciones del producto acabado incluirán pruebas de la eficacia de los productos tras el marcado radiactivo. Deberán efectuarse controles apropiados de pureza radioquímica y radionucleídica del producto marcado radiactivamente. Se identificarán y dosificarán todos los materiales esenciales para el marcado radiactivo.
3. Si se trata de radiofármacos, la información sobre la estabilidad se indicará para los generadores, los equipos reactivos («kits») y los productos marcados radiactivamente. Deberá documentarse la estabilidad durante el uso de los radiofármacos en viales multidosis.
Sin embargo, si las pruebas clínicas demuestran la existencia de absorción sistémica, deberán practicarse pruebas de toxicidad en animales incluyendo, cuando sea necesario, pruebas de toxicidad fetal.
1.º Todas las pruebas que requieran la administración reiterada del producto se diseñarán de modo que tengan en consideración la posible inducción de anticuerpos e interferencia por parte de éstos.
2.º Deberá preverse un estudio de la función reproductora, de la toxicidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mutágeno, así como del potencial carcinógeno. Cuando los efectos sean atribuibles a componentes distintos del principio o los principios activos, el estudio podrá sustituirse por la validación de la eliminación de aquéllos.
Toxicidad por dosis única:
Toxicidad por administración continuada (toxicidad «subaguda» y «crónica»):
Las pruebas de toxicidad por administración reiterada, deberán realizarse con dos especies de mamíferos, una de las cuales no deberá pertenecer al orden de los roedores y la elección de la vía o vías de administración deberá hacerse teniendo en cuenta las previstas en el uso terapéutico y las posibilidades de absorción. Deberá indicarse claramente la forma y frecuencia de la administración.
Estudio de la función reproductora.
Toxicidad embrionaria, fetal y perinatal.
Potencial mutágeno.
Poder cancerígeno.
En caso de que una combinación incluya una nueva sustancia activa, esta última deberá haber sido objeto de un minucioso estudio previo.
A partir de: 18 marzo 2000 Letra I de la Tercera Parte.II del anexo II introducida por el número 2 del artículo único de la O.M. 3 marzo 2000, por la que se actualiza el anexo II del R.D. 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 17 marzo).
DOCUMENTACION CLINICA Los datos y documentos que deberán adjuntarse a la solicitud de autorización, según lo dispuesto en la cuarta parte del apartado 2 del artículo 7 de este Real Decreto, se presentarán de conformidad con lo dispuesto a continuación.
Los datos clínicos que se suministren deberán permitir formarse una opinión suficientemente fundada y científicamente válida acerca de si la especialidad responde a los criterios previstos para la concesión de la autorización sanitaria. Por este motivo, es preceptivo que se comuniquen los resultados de todos los ensayos clínicos que se hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.
Los ensayos clínicos deberán ir siempre precedidos de las necesarias pruebas farmacológicas y toxicológicas en animales, efectuadas con arreglo a lo dispuesto en la tercera parte del presente anexo. El investigador deberá conocer las conclusiones de los exámenes farmacológico y toxicológico y, por tanto, el solicitante deberá proporcionarle, como mínimo, el manual de investigador, que consistirá en toda la información pertinente conocida antes del inicio de un ensayo clínico, e incluirá datos químicos, farmacéuticos y biológicos, datos toxicológicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos en animales, así como los resultados de ensayos clínicos anteriores, con datos útiles que justifiquen la naturaleza, la escala y la duración del ensayo propuesto; a petición del investigador se deberán suministrar los informes farmacológicos y toxicológicos completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal, se emplearán todos los medios disponibles, antes del inicio del ensayo, para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.
1.º El protocolo, incluyendo la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúa y gestiona así como los pormenores del producto de investigación que se emplee.
2.º El(los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él(ellos).
3.º La lista de investigadores; cada investigador deberá indicar su nombre, domicilio, cargo, titulación y obligaciones clínicas, hacer constar dónde se llevó a cabo el ensayo y reunir la información relativa a cada uno de los pacientes, incluyendo los impresos para el historial de cada sujeto.
4.º El informe final, firmado por el investigador y para ensayos multicéntricos por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordinación.
1.º No ha sido sometido a ninguna terapia.
2.º Ha recibido un placebo.
3.º Ha recibido otro medicamento de efecto conocido.
4.º Ha recibido un tratamiento no medicamentoso.
g) Parámetros o criterios para evaluar la eficacia, así como los resultados referentes a estos parámetros.
h) Una evaluación estadística de los resultados en la medida en que se requiera por el diseño de los ensayos y las variables implicadas.
4. El investigador deberá pronunciarse en sus conclusiones de la experimentación sobre la seguridad del producto en las condiciones normales de utilización, su tolerancia y su eficacia aportando todas las precisiones que resulten útiles sobre las indicaciones y contraindicaciones, la posología y la duración media del tratamiento, así como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los signos clínicos de sobredosificación. Cuando informe sobre los resultados de un estudio multicéntrico, el investigador principal deberá expresar, en sus conclusiones, su opinión sobre la seguridad y eficacia del producto que es objeto del estudio en nombre de todos los centros.
b) Las interacciones observadas con otros medicamentos que se administren simultáneamente.
6. Los datos relativos a una nueva asociación de sustancias medicamentosas deberán ser idénticos a los que se exigen en el caso de medicamentos nuevos, y deberán justificar la seguridad y la eficacia terapéutica de la combinación.
Si el medicamento está destinado a ser administrado de forma prolongada habrá que suministrar datos sobre toda modificación de la acción farmacológica tras una administración reiterada, así como sobre la determinación de una dosificación a largo plazo.
1.º La relación dosis-respuesta y su curso temporal.
2.º La justificación de la posología y las condiciones de administración.
3.º Cuando sea posible, el modo de acción.
1.º Absorción (velocidad y magnitud).
2.º Distribución.
3.º Metabolismo.
4.º Excreción.
Biodisponibilidad/bioequivalencia.
Eficacia y seguridad clínicas.
En la medida de lo posible, y muy especialmente cuando se trate de ensayos en los que no puede medirse objetivamente el efecto del producto, se tomarán medidas para evitar un sesgo incluyendo métodos de aleatorización y métodos ciegos.
7. Se señalarán uno por uno y se comentarán todos los acontecimientos adversos, incluidos los valores de laboratorio anormales, y en particular:
1.º Cuando se trate de una experiencia globalmente adversa.
2.º En función de la naturaleza, gravedad y causalidad de los efectos.
8. Será preceptiva una evaluación crítica de la seguridad relativa, teniendo en cuenta las reacciones adversas, en relación con los siguientes aspectos:
1.º La enfermedad que es objeto del tratamiento.
2.º Otros enfoques terapéuticos.
3.º Características particulares en subgrupos de pacientes.
4.º Datos preclínicos de toxicología y farmacología.
Documentación para las solicitudes de autorización en circunstancias excepcionales.
Cuando en relación con determinadas indicaciones terapéuticas, el solicitante pueda demostrar que no está en condiciones de suministrar datos completos sobre la calidad, eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto:
1.º Porque los casos para los que están indicados los productos en cuestión se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar los informes completos.
2.º Porque el estado de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar los informes completos.
3.º Porque los principios de deontología médica comúnmente admitidos prohíben recoger esta información.
c) El prospecto y cualquier otra información médica indicarán al médico que, en relación con determinados aspectos, no existen aún datos fiables sobre la especialidad en cuestión.
Experiencia posterior a la comercialización.
1. Si el medicamento ya está autorizado en otros países, deberá proporcionarse información sobre reacciones adversas del producto en cuestión y de medicamentos que contengan los mismos principios activos, a ser posible en relación con la tasa de utilización. Se incluirá información procedente de estudios a escala mundial referentes a la seguridad del medicamento. En este sentido, se entiende por reacción adversa una reacción perjudicial no deseada que se produce a dosis que se emplean normalmente en el hombre a efectos de profilaxis, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o para modificar la función fisiológica.
A partir de: 18 marzo 2000 Letra I de la Cuarta Parte del anexo II introducida por el número 3 del artículo único de la O.M. 3 marzo 2000, por la que se actualiza el anexo II del R.D. 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 17 marzo).
A partir de: 13 diciembre 2003 Anexo II redactado conforme establece el apartado primero de la Orden SCO/3461/2003, de 26 de noviembre, por la que se actualiza el anexo II del R.D. 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluación, autorización, registro y condiciones de dispensación de especialidades farmacéuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente («B.O.E.» 12 diciembre).
ANEXO III Contenido de la ficha técnica
ANEXO IV Relación de materias colorantes autorizadas para la coloración de medicamentos
e) Beta-apo-8-' carotenal.
f) Ester etílico del ácido beta-apo-8' carotenoico (C30).