Source: https://posomed.fr/product/53097/TOCTINO-30-mg-capsule-molle
Timestamp: 2019-07-16 14:18:40+00:00
Document Index: 104116476

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ']

plaquette(s) PVC polyéthylène PVDC aluminium de 30 capsule(s) 482,91 € 65%
TOCTINO doit être uniquement prescrit par ou sous la surveillance de dermatologues ou de médecins ayant une parfaite connaissance des risques liés à l'utilisation des rétinoïdes systémiques et de la surveillance qu'elle impose. Les prescriptions de TOCTINO à des femmes en âge de procréer doivent se limiter à 30 jours de traitement, et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. Dans des conditions idéales, le test de grossesse, la prescription et la délivrance de TOCTINO devraient être réalisés le même jour. La délivrance de TOCTINO doit avoir lieu dans les 7 jours au maximum suivant sa prescription.
La posologie quotidienne recommandée pour TOCTINO est de 10mg-30 mg.
La dose (de départ) est de 30 mg en une prise quotidienne. L'utilisation de la dose de 10 mg par jour peut être réservée aux patients chez lesquels les effets indésirables de la dose à 30 mg ne sont pas tolérables.
Les résultats d'études, évaluant les doses quotidiennes de 10 mg et de 30 mg, montrent que les deux doses ont permis de faire disparaître les symptômes de la maladie. La dose de 30 mg a été associée à une réponse plus rapide et à un taux de réponse plus élevé. La dose de 10 mg a été associée à une incidence inférieure des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Une cure de TOCTINO peut être administrée pendant 12 à 24 semaines, en fonction de la réponse. L'arrêt du traitement doit être envisagé pour les patients présentant toujours une atteinte sévère après 12 semaines de traitement. En cas de rechute, les patients peuvent bénéficier de cures supplémentaires de TOCTINO.
Les capsules doivent être prises au moment du repas, une fois par jour.
TOCTINO ne doit pas être prescrit si l'eczéma du patient peut être contrôlé par des pratiques habituelles incluant la protection de la peau, l'évitement des allergènes et irritants et l'utilisation de dermocorticoïdes puissants.
L'utilisation de TOCTINO n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
TOCTINO contient de l'huile de soja. Les patients allergiques aux arachides et au soja ou porteurs d'une allergie héréditaire au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
TOCTINO est également contre-indiqué chez les patients:
atteints d'insuffisance hépatique,
atteints d'insuffisance rénale grave,
atteints d'hypercholestérolémie non contrôlée,
atteints d'hypertriglycéridémie non contrôlée,
atteints d'hypothyroïdie non contrôlée,
atteints d'hypervitaminose A,
allergiques à l'alitrétinoïne, à d'autres rétinoïdes ou à l'un des composants de TOCTINO, notamment en cas d'allergies aux arachides ou au soja,
recevant un traitement concomitant par tétracyclines (voir rubrique 4.5).
Programme de Prévention de la Grossesse.
TOCTINO est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse présentées ci-dessous ne soient réunies:
Elle comprend la nécessité d'un suivi mensuel rigoureux.
Elle comprend et accepte la nécessité d'une contraception efficace, ininterrompue, débutant 1 mois avant l'initiation du traitement, se poursuivant pendant toute la durée du traitement et se prolongeant 1 mois après l'arrêt du traitement. Au moins une, et de préférence deux méthodes complémentaires de contraception, y compris une méthode mécanique, doivent être utilisées.
Même en cas d'aménorrhée, la patiente doit suivre toutes les mesures relatives à une contraception efficace.
Elle doit être capable d'appliquer les mesures de contraception efficaces qui lui sont prescrites.
Elle comprend la nécessité et accepte de subir un test de grossesse avant l'initiation du traitement, pendant, et 5 semaines après l'arrêt du traitement.
Elle reconnaît avoir compris les risques et les précautions nécessaires liés à l'utilisation de TOCTINO.
La patiente répond aux conditions du « Programme de Prévention de la Grossesse » énumérées ci-dessus, incluant la confirmation qu'elle possède un niveau de compréhension adéquat.
La patiente a utilisé au moins une et de préférence deux méthodes de contraception efficaces incluant une méthode mécanique, au minimum 1 mois avant l'initiation du traitement, et qu'elle poursuit cette contraception pendant toute la durée du traitement et au moins 1 mois après l'arrêt du traitement.
Les tests de grossesse doivent être négatifs avant, pendant et 5 semaines après l'arrêt du traitement. Les dates et les résultats des tests de grossesse doivent être consignés dans le dossier de la patiente.
Un mois avant l'initiation du traitement
Afin d'exclure toute grossesse éventuelle avant de débuter une contraception, il est recommandé de prescrire un premier test de grossesse médicalement supervisé et de consigner sa date et son résultat. En l'absence de cycles menstruels réguliers, la chronologie de ce test de grossesse doit refléter l'activité sexuelle de la patiente, c'est-à-dire qu'il doit être effectué environ 3 semaines après son dernier rapport sexuel non protégé. Le prescripteur doit fournir à sa patiente une information complète sur la contraception.
Un test de grossesse médicalement contrôlé doit également être effectué lors de la visite de prescription initiale de TOCTINO, ou dans les 3 jours qui précèdent cette visite. La date de ce test doit avoir été différée jusqu'à ce que la patiente ait utilisé une contraception efficace pendant au moins 1 mois. L'objectif de ce test est de confirmer que la patiente n'est pas enceinte quand elle débute le traitement par TOCTINO.
Des visites de suivi doivent être régulièrement programmées tous les 28 jours. La nécessité de pratiquer chaque mois un test de grossesse médicalement supervisé devra être déterminée en tenant compte notamment de l'activité sexuelle de la patiente et du déroulement des cycles menstruels (troubles des règles, spanioménorrhée ou aménorrhée). Lorsqu'ils sont indiqués, les tests de grossesse des visites de suivi devront être effectués le jour de la visite ou dans les 3 jours qui précèdent.
La prescription de TOCTINO chez les femmes en âge de procréer doit être limitée à 30 jours. La poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. Idéalement, le test de grossesse, la prescription de TOCTINO et sa délivrance devraient se produire le même jour. La dispensation de TOCTINO doit s'effectuer dans un délai de 7 jours maximum suivant la prescription.
De faibles quantités d'alitrétinoïne ont été détectées dans le liquide séminal de volontaires sains recevant 40 mg d'alitrétinoïne et aucune accumulation n'a pu être observée. Même en supposant une absorption vaginale totale de ces quantités, l'effet serait négligeable sur les taux plasmatiques endogènes de la partenaire et par conséquent n'apparaît pas comme pouvant poser un risque pour le ftus si la partenaire est enceinte.
Pour les effets non cliniques pouvant compromettre la fertilité masculine se rapporter à la rubrique 5.3.
Toutefois il faut leur rappeler qu'ils ne doivent pas donner ce médicament à d'autres personnes, en particulier de sexe féminin.
Les patients ne doivent pas effectuer de don de sang durant le traitement par TOCTINO ni au cours du mois suivant son arrêt, en raison du risque potentiel pour le ftus de la femme enceinte transfusée.
Afin d'aider les prescripteurs, les pharmaciens et les patientes à éviter l'exposition du ftus à l'alitrétinoïne, le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché leur fournira des documents éducatifs destinés à renforcer les mises en garde liées à la tératogénicité de TOCTINO, à informer sur les méthodes de contraception avant l'initiation du traitement et à insister sur la nécessité des tests de grossesse. Le médecin doit fournir une information complète à tous les patients, aussi bien les hommes que les femmes, concernant le risque tératogène et les mesures strictes de prévention de la grossesse énoncées dans le « Programme de Prévention de la Grossesse ».
Des cas de dépressions, dépression aggravée, anxiété, tendances agressives, troubles de l'humeur, des symptômes psychotiques, et très rarement des idées suicidaires, des tentatives de suicide et des suicides ont été rapportés chez des patients traités par des rétinoïdes systémiques, y compris l'alitrétinoïne. Une attention particulière doit être portée aux patients présentant des antécédents de dépression et une surveillance des éventuels signes de dépression doit être effectuée chez tous les patients traités par l'alitrétinoïne, avec recours à un traitement approprié si nécessaire. Cependant, l'arrêt de TOCTINO peut s'avérer insuffisant pour maîtriser les symptômes et par conséquent une évaluation psychologique ou psychiatrique peut alors être nécessaire.
Il est nécessaire de conseiller aux patients sujets à la sécheresse de la peau et des lèvres d'utiliser une crème hydratante et un baume à lèvres.
Des altérations squelettiques telles que soudure prématurée des cartilages de conjugaison, hyperostoses et calcifications tendineuses ou ligamentaires sont survenues après administration d'autres rétinoïdes systémiques.
Des myalgies, des arthralgies et une élévation du taux de la créatine phosphokinase sérique ont été observées chez des patients traités par l'alitrétinoïne.
Le traitement par l'alitrétinoïne a été associé à une sécheresse oculaire. Les symptômes disparaissent généralement après l'arrêt du traitement. La sécheresse oculaire peut être prévenue par l'application d'une pommade ophtalmique lubrifiante ou de larmes artificielles. Une intolérance au port des lentilles de contact peut nécessiter le recours aux lunettes pendant la durée du traitement.
Le traitement par rétinoïdes systémiques a été associé à des opacités cornéennes et des kératites. Une diminution de la vision nocturne a été observée chez des patients traités avec l'alitrétinoïne. Ces effets disparaissent généralement à l'arrêt du traitement.
Les patients présentant des troubles visuels devraient être adressés à un ophtalmologue. L'arrêt de l'alitretinoïne peut se révéler nécessaire.
Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne ont été observés chez des patients traités par rétinoïdes systémiques, y compris par l'alitrétinoïne, dont certains sont survenus lors de l'utilisation concomitante de tétracyclines (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les manifestations de l'hypertension intracrânienne bénigne incluent des céphalées, des nausées et des vomissements, des troubles visuels et un dème papillaire. Le diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne impose l'interruption immédiate de l'alitrétinoïne.
L'alitrétinoïne a été associée à une élévation des taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides. Les taux de cholestérol et de triglycérides sériques doivent être contrôlés (à jeun).
Le traitement par l'alitrétinoïne doit être interrompu lorsqu'une hypertriglycéridémie ne peut pas être contrôlée à un niveau acceptable, ou en cas de survenue de signes de pancréatite (voir rubrique 4.8). Des taux de triglycérides supérieurs à 800 mg/dl (ou 9 mmol/l) peuvent être associés à des pancréatites aiguës parfois fatales.
Des variations des tests de la fonction thyroïdienne ont été observées chez les patients traités par l'alitrétinoïne, le plus souvent sous forme de réduction réversible des taux de thyréostimuline (TSH) et de T4 [thyroxine libre].
Des élévations transitoires et réversibles des transaminases hépatiques ont été observées avec le traitement par d'autres rétinoïdes systémiques. En cas d'élévation significative et persistante des transaminases, une réduction posologique, voire une interruption de l'alitrétinoïne, doivent être envisagées.
Les rétinoïdes systémiques ont été associés à des pathologies intestinales inflammatoires (notamment des iléites régionales) chez des patients sans antécédents digestifs. En cas de diarrhée sévère, le diagnostic de pathologie intestinale inflammatoire doit être envisagé le traitement par alitrétinoïne doit être immédiatement arrêté.
De rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportés sous rétinoïdes systémiques, parfois après utilisation de rétinoïdes topiques. Des réactions allergiques cutanées sont peu fréquentes. Des cas de vascularites allergiques sévères, souvent associées à un purpura (contusion et taches rouges) des extrémités et manifestations systémiques ont été rapportés. Les cas de réactions allergiques sévères nécessitent l'arrêt du traitement et une surveillance particulière.
Chez les patients diabétiques, obèses, présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou un désordre du métabolisme lipidique et traités par alitrétinoïne, une surveillance plus fréquente des taux sériques de lipides peut être nécessaire. Il est recommandé chez ces patients d'initier le traitement avec la dose de 10 mg/jour et de l'augmenter si nécessaire jusqu'à la dose maximale de 30 mg/jour.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par l'alitrétinoïne sont des céphalées (30 mg: 21 %; 10 mg: 11 %), des bouffées vasomotrices (30 mg: 5,9 %; 10 mg: 1,6 % ), et des variations biologiques incluant une augmentation des triglycérides (30 mg: 35,4 %; 10 mg: 17,0 % ), une augmentation du cholestérol (30 mg: 27,8 %; 10 mg: 16,7 %), une diminution des taux de thyréostimuline (TSH, 30 mg: 8,4 %; 10 mg: 6,0 %) et une diminution des taux de T4 libre (30 mg: 10,5 %; 10 mg: 2,9 %). Ces effets indésirables réversibles dépendent de la dose et peuvent donc être soulagés par une réduction posologique.
Dépression, changements d'humeur, idées suicidaires
Elévation des transaminases*
* L'incidence des effets indésirables n'a pas été supérieure à celle observée dans le groupe correspondant traité par placebo.
Des manifestations psychotiques, notamment des dépressions, des changements d'humeur et des pensées suicidaires ont été associées à l'utilisation de rétinoïdes, dont l'alitrétinoïne. Dans des études cliniques, où des patients ayant des antécédents ou présentant des désordres psychiatriques ont été exclus, les patients ont été contrôlés pour déceler une éventuelle dépression, à l'aide du score CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression). Le traitement par l'alitrétinoïne n'a pas été associé à des variations du score CES-D.
Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans des essais cliniques utilisant l'alitrétinoïne, mais ils ont été constatés avec d'autres rétinoïdes: maladie intestinale inflammatoire, diabète sucré, daltonisme (altération de la vision des couleurs), et intolérance au port de lentilles de contact (voir rubrique 4.4).
Des altérations de la minéralisation osseuse et des calcifications extra osseuses ont été associées au traitement par rétinoïdes systémiques. Dans des études cliniques utilisant l'alitrétinoïne, des modifications dégénératives de la colonne vertébrale et des calcifications ligamentaires ont souvent été rapportées chez des patients atteints d'eczéma chronique des mains avant traitement (à la baseline), avec une légère progression en cours de traitement pour un nombre limité de patients. Ces observations concordaient avec les changements dégénératifs liés à l'âge. Les évaluations de la densité osseuse (DEXA) n'ont pas indiqué d'effet dose-dépendant sur la minéralisation osseuse.
L'alitrétinoïne est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
Les patients doivent être mis en garde sur les dangers d'automédication à base de phytothérapie avec le millepertuis car une interaction a été évoquée avec les contraceptifs hormonaux en se fondant sur des cas de saignements inopinés sous contraceptifs oraux peu de temps après avoir débuté un traitement au millepertuis. Des cas de grossesse ont été rapportés chez des patientes sous coadministration de contraception hormonale et d'une spécialité à base de millepertuis.
L'administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 tel que le kétoconazole, augmente les concentrations d'alitrétinoïne. Une réduction posologique peut être envisagée. Les effets d'autres inhibiteurs du CYP3A4 n'ont pas été étudiés. L'alitrétinoïne n'a pas montré d'interaction avec la pharmacocinétique du kétoconazole.
Une réduction de 16% des taux plasmatiques de simvastatine a été observée lors de l'administration concomitante avec l'alitrétinoïne. Les effets sur d'autres produits similaires n'ont pas été étudiés. La simvastatine n'a pas montré d'interaction avec la pharmacocinétique de l'alitretinoïne.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lorsque l'alitrétinoïne était administrée en association avec la ciclosporine ou le contraceptif oral éthynilstradiol norgestimate.
L'administration concomitante de vitamine A ou d'autres rétinoïdes doit être évitée en raison du risque d'hypervitaminose A.
Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne (méningite séreuse) ont été rapportés avec l'utilisation concomitante de rétinoïdes et de tétracyclines. Par conséquent, le traitement concomitant avec des tétracyclines doit être évité (voir rubriques 4.3 et 4.4).
La grossesse est une contre-indication absolue au traitement par TOCTINO (voir rubrique 4.3). La survenue, en dépit des mesures contraceptives, d'une grossesse au cours d'un traitement par TOCTINO ou dans le mois qui suit son arrêt, comporte un risque très élevé de malformations majeures chez le ftus.
L'alitrétinoïne est un rétinoïde et donc un puissant tératogène. Les malformations ftales associées au traitement par rétinoïdes incluent des anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations ou anomalies cérébelleuses, microcéphalie), des dysmorphies faciales, des fentes palatines, des anomalies de l'oreille externe (absence d'oreille externe, conduit auditif externe petit ou absent), des anomalies oculaires (microphtalmie), cardiovasculaires (anomalies conotruncales telles que tétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux, communications interventriculaires), des anomalies du thymus et des glandes parathyroïdes. Il existe également une augmentation du risque d'avortement spontané.
Etant une molécule hautement lipophile, l'alitrétinoïne passe très probablement dans le lait maternel. Compte tenu du risque potentiel chez l'enfant exposé, l'alitrétinoïne est contre-indiquée au cours de l'allaitement.
De faibles quantités d'alitrétinoïne ont été détectées dans le liquide séminal de volontaires sains recevant 40mg d'alitrétinoïne et aucune accumulation n'a pu être observée. Même en supposant une absorption vaginale totale de ces quantités, l'effet serait négligeable sur les taux plasmatiques endogènes de la partenaire et par conséquent n'apparait pas comme pouvant poser un risque pour le ftus si la partenaire est enceinte.
Selon des données non cliniques, la fertilité masculine peut être compromise par un traitement avec l'alitrétinoïne (voir rubrique 5.3).
Ce médicament contient les excipients huile de soja et sorbitol.
Capsule brun-rouge.
Classe pharmacothérapeutique: {autres médicaments dermatologiques}, code ATC:D11AX19
L'action pharmacologique des rétinoïdes peut s'expliquer par leurs effets sur la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire, l'apoptose, l'angiogenèse, la kératinisation, la sécrétion de sébum et l'immunomodulation. L'activité de l'alitrétinoïne serait associée aux récepteurs rétinoïdes nucléaires RAR et RXR. Contrairement à d'autres rétinoïdes, qui sont des agonistes spécifiques aux récepteurs soit RAR ou RXR, l'alitrétinoïne se lie aux membres des deux familles de récepteurs. Le mécanisme d'action de l'alitrétinoïne dans l'eczéma chronique des mains est inconnu. L'alitrétinoïne a démontré des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires applicables aux inflammations cutanées. Les ligands CXCR3 et les chimiokines CCL20, exprimés dans les lésions cutanées eczémateuses, sont soumis à une rétrorégulation par l'alitrétinoïne dans les kératinocytes stimulés par les cytokines et dans les cellules dermiques endothéliales. En outre, l'alitrétinoïne neutralise l'expansion des sous-ensembles leucocytaires activés par les cytokines et des cellules présentant des antigènes.
Chez l'homme, on a observé que l'alitrétinoïne n'avait qu'un effet minime sur la sécrétion de sébum.
L'innocuité et l'efficacité de TOCTINO chez les patients atteints d'eczéma chronique sévère des mains résistants aux corticostéroïdes topiques ont été établies dans deux études de phase 3 randomisées en double aveugle contre placebo.
Le critère principal d'évaluation de ces études était la proportion de patients satisfaisant aux critères de l'échelle d'évaluation globale du médecin (PGA - Physician's Global Assessment), à savoir la disparition ou la quasi-disparition des symptômes en fin de traitement. Le traitement a duré entre 12 et 24 semaines.
L'étude BACH (Benefit of Alitretinoin in Chronic Hand Dermatitis) a inclus 1032 patients atteints d'eczéma chronique des mains sévère, n'ayant présenté aucune réponse ou une réponse transitoire (amélioration initiale et aggravation de la maladie malgré la poursuite du traitement) aux corticostéroïdes topiques puissants administrés, ou ayant présenté une intolérance à ces corticostéroïdes. Tous les phénotypes de la maladie ont été inclus: hyperkératose (87 %), dyshidrose (27 %), dermatite du bout des doigts (43 %) et autres (15 %). Tous les patients ont essentiellement présenté des signes d'inflammation cutanée, y compris d'érythème et/ou de vésicules. Le traitement par l'alitrétinoïne a entraîné une disparition/quasi-disparition des symptômes chez une proportion nettement supérieure de patients comparés au groupe traité par placebo. La réponse au traitement était dose dépendante (voir tableau 2). Les taux de réponse pour les différents sous groupes d'eczéma chronique des mains étaient également dose dépendants, sauf pour les patients atteints de dyshidrose (voir tableau 3)
Tableau 2: Critère principal d'efficacité - Résultats
Critère principal d'évalua tion
PGA à la fin de l'étude
Taux de réponse global Disparition des symptômes Quasi-disparition des symptômes
115 (27,5 %) 39 (9,3 %) 76 (18,2 %)
195 (47,7 %) 90 (22,0 %) 105 (25,7 %)
34 (16,6 %) 6 (2,9 %) 28 (13,7 %)
Tableau 3: Taux de réponse par sous-groupe d'eczéma chronique des mains (ECM)
CHE sous-groupe ( % en ITT population)
Hyperkératose (64 %)
Hyperkératose/Dyshidrose (22 %)
Dyshidrose (5 %)
Taux de réponse (PGA)
30 mg: 54 % 10 mg: 30 % Placebo: 12 %
30 mg: 33 % 10mg: 23 % Placebo: 12 %
30 mg: 33 % 10 mg: 22 % Placebo: 30 %
Les critères secondaires d'évaluation incluaient la proportion de patients présentant une réponse partielle au PGA (disparition/quasi disparition/atteinte faible), le délai jusqu'à la disparition ou la quasi-disparition des symptômes, la réduction du score total de lésions symptomatiques, l'évaluation globale du patient (PaGA) sur la gravité de la maladie, et la réduction de l'étendue de la maladie (voir tableau 4). Les patients dont les symptômes ont disparu/quasiment disparu en fin de traitement ont été suivis pendant 24 semaines. Au cours de cette période, aucun traitement par substance active n'a été administré pour l'eczéma chronique des mains. La rechute était confirmée lorsque 75 % du score initial total de lésions symptomatiques était atteint.
Tableau 4: Critères d'efficacité secondaires - Résultats
Variable d'efficacité
Taux de réponse partielle (disparition des symptômes, quasi-disparition ou atteinte faible)
PaGA (disparition ou quasi-disparition)
mTLSS (réduction du score total de lésions symptomatiques -changement moyen par rapport à la baseline en %)
50,79 (n=411)-
-60,80 (n=408)
-37,30 (n=204)
Etendue de la maladie (réduction de l'étendue de la lésion - changement moyen par rapport à la baseline en %)
-40,01 (n=402)
-54,15 (n=391)
-31,93 (n=197)
Le nombre de patients répondeurs sans rechute observée à la fin des 24 semaines de la période de suivi est présenté tableau 5. Cette analyse montre que la majorité des répondeurs traités avec alitrétinoïne 10 mg ou 30 mg n'avait pas rechuté à la fin de la période d'observation.
Tableau 5: Taux de rechute* à la fin de la période d'observation
81 (70.4 %)
122 (62.6 %)
*Correspond à la dernière observation enregistrée des suivis (LOCF: last-observation-carried-forward)
Une étude d'observation (la seconde étude de phase 3) a examiné l'efficacité et l'innocuité d'une deuxième cure de traitement à la fois pour les patients répondeurs (cohorte A) et les non répondeurs (cohorte B). Les patients de la cohorte A répondeurs dans l'étude précédente ont été randomisés pour recevoir la même dose que celle attribuée pour le traitement initial (10 mg ou 30 mg) ou pour recevoir le placebo suivant un ratio 2:1. Chez 80 % des patients en rechute ayant à nouveau reçu la dose de 30 mg une disparition/quasi-disparition des symptômes a été obtenue versus 8 % des patients du groupe placebo (p<0,001). 48 % de ces patients en rechute ayant à nouveau reçu la dose de 10 mg ont atteint une disparition/quasi-disparition des symptômes versus 10 % des patients du groupe placebo (p=0,1). Les patients répondeurs au placebo dans l'étude précédente reçurent à nouveau du placebo dans l'étude d'observation. Beaucoup de ces patients ont à nouveau été répondeurs au placebo (69,2 %).
L'absorption digestive de l'alitrétinoïne est variable et proportionnelle à la posologie pour les doses thérapeutiques de 10 mg-30 mg. Sa biodisponibilité absolue n'a pas été mesurée. Lorsque l'alitrétinoïne est prise au cours du repas, son exposition systémique est 4 fois plus élevée et la variabilité de l'exposition diminue. Par conséquent, l'alitrétinoïne doit être prise au moment du repas.
L'alitrétinoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution de l'alitrétinoïne chez l'homme n'a pas été déterminé, mais des études animales indiquent un volume de distribution supérieur au volume extracellulaire.
L'alitrétinoïne est métabolisée par oxydation hépatique, par les isoenzymes CYP3A4 en 4-oxoalitrétinoïne. Les deux composés subissent une isomérisation en acide tout-trans rétinoïque et en acide 4-oxo-tout-trans rétinoïque. Après administration orale, la contribution des métabolites dans le plasma à l'exposition systémique de l'alitrétinoïne est d'environ 35 % à 80 % pour la 4-oxoalitrétinoïne. La 4-oxoalitrétinoïne, métabolite majoritaire, est alors glucuronidée et éliminée dans l'urine. L'alitrétinoïne se dégrade de la même manière que la vitamine A, par segmentation progressive de la chaîne carbonée.
Pendant les 12 à 24 semaines de traitement aux doses de 10 mg ou 30 mg, l'exposition à l'alitrétinoïne est restée stable.
L'alitrétinoïne est un rétinoïde endogène. Les concentrations d'alitrétinoïne reviennent à la normale dans les 1 à 3 jours suivant l'arrêt du traitement.
L'excrétion d'alitrétinoïne marquée a été complète, avec environ 94 % de la dose récupérée. Le matériel marqué a été éliminé essentiellement dans l'urine et une plus petite fraction (environ 30 %) dans les selles. Le produit d'excrétion le plus abondant est le glucuronide de la 4-oxoalitrétinoïne, qui correspond à 6,5 % de la dose dans l'urine.
La demi-vie d'élimination de l'alitrétinoïne inchangée varie entre 2 et 10 heures. L'alitrétinoïne et son 4-oxométabolite ne s'accumulent pas.
Pharmacocinétique dans des situations particulières
Dans une étude de pharmacocinétique chez des patients, le sexe, le poids et l'âge n'ont pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'alitrétinoïne.
Les propriétés pharmacocinétiques de l'alitrétinoïne chez les patients atteints d'eczéma chronique des mains étaient similaires à celles de volontaires sains.
La pharmacocinétique de l'alitrétinoïne n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère ou chez les patients de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).
Comme pour d'autres rétinoïdes, la toxicité aiguë de l'alitrétinoïne s'est révélée faible chez la souris et le rat. La DL50 après administration intrapéritonéale était > 4 000 mg/kg après 24 heures et égale à 1400 mg/kg après 10 jours. La DL50 approximative après administration orale à des rats était de 3 000 mg/kg.
L'alitrétinoïne a été testée dans des études à long terme jusqu'à 9 mois chez le chien et jusqu'à 6 mois chez le rat. Des signes de toxicité liés à la dose sont apparus à des taux d'exposition similaires à des doses thérapeutiques humaines en se fondant sur les aires sous la courbe. Ces effets notés, spécifiques aux rétinoïdes (coïncidant avec une hypervitaminose A), ont généralement disparu spontanément.
Comme d'autres rétinoïdes, l'alitrétinoïne s'est révélée tératogène dans des études in vitro et in vivo.
En raison du potentiel tératogène de l'alitrétinoïne, les femmes en âge de procréer doivent se soumettre à des mesures strictes de prévention de la grossesse pendant le traitement et 1 mois après l'arrêt du traitement par l'alitrétinoïne (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6).
Une étude a porté sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat traité par alitrétinoïne. Il n'a été observé aucun effet sur les paramètres de reproduction chez les mâles comme chez les femelles à la plus haute dose étudiée. Toutefois dans cette étude l'exposition systémique n'a pas atteint le niveau observé chez les patients.
Comme pour d'autres rétinoïdes des effets réversibles sur les organes reproducteurs masculins ont été observés chez l'animal sous la forme d'une spermatogénèse perturbée associée à des lésions dégénératives des testicules. La marge de sécurité chez le chien pour éviter la toxicité sur les organes reproducteurs mâles est de 1 à 6 fois la dose de 30 mg utilisée chez l'homme.
Dans des tests in vitro ou in vivo, l'alitrétinoïne n'a révélé aucun pouvoir mutagène.
L'alitrétinoïne a été testée dans des études de carcinogénicité sur 2 ans chez la souris et le rat. Une toxicité spécifique aux rétinoïdes et liée à la dose a été observée à des doses plus élevées, mais aucun pouvoir carcinogène n'a été constaté.
L'alitrétinoïne s'est révélée être phototoxique dans des études in vitro et in vivo.
Plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium ou COC (Copolymère de cyclooléfine). Boîte de 30 capsules molles.
A la fin du traitement, les capsules de TOCTINO non utilisées devront être rapportées au pharmacien.