Source: https://www.santemagazine.fr/medicament/voriconazole-200mg-mylan-cpr-56-229879
Timestamp: 2019-03-25 02:38:03+00:00
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VORICONAZOLE 200MG MYLAN CPR 56 : posologie et effets secondaires | Santé Magazine
VORICONAZOLE MYLAN doit être principalement administré aux patients atteints d'infections évolutives pouvant menacer le pronostic vital.
Le voriconazole est également disponible en comprimés pelliculés dosé à 50 mg et en poudre pour solution pour perfusion dosée à 200 mg. En outre, d'autres marques ont voriconazole disponible en poudre pour suspension buvable dosée à 40 mg/ml.
Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique de la forme orale ou celle de la forme intraveineuse de VORICONAZOLE MYLAN, afin d'obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), le changement d'administration de la voie intraveineuse à la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.
(après les premières 24 heures)
*fait référence aux patients âgés de 15 ans et plus.
La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de la réponse clinique et mycologique observée chez le patient. Une exposition au long cours au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Si la réponse au traitement du patient n'est pas suffisante, la dose d'entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l'administration orale. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.
Si les patients ne tolèrent pas le traitement à ces doses plus fortes, réduire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg).
Enfants (de 2 à< 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et< 50 kg)
La dose de voriconazole doit être la même que celle des enfants car ces jeunes adolescents peuvent métaboliser le voriconazole davantage comme des enfants plutôt que des adultes.
Il est recommandé d'initier le traitement par voie intraveineuse, et la voie orale doit être envisagée uniquement après une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
Tous /es autres adolescents (de 12 à 14 ans et> 50 kg : de 15 à 17 ans sans condition de poids).
Adaptation de la posologie (Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et < 50 kg)).
L'utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
L'association du voriconazole avec la rifabutine doit, si possible, être évitée. Cependant, si l'association est absolument nécessaire, la dose d'entretien du voriconazole peut être augmentée de 200 mg à 350 mg par voie orale, deux fois par jour (de 100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
La pharmacocinétique du voriconazole administré par voie orale n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale.
Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Les données de sécurité sont limitées pour les patients présentant des Tests anormaux de la Fonction Hépatique (aspartate transaminase (ASAT), alanine transaminase (ALAT), phosphatase alkaline (PA), ou bilirubine totale >5 fois la limite supérieure de la normale).
Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, comme l'ictère, et doit être utilisé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament (voir rubrique Effets indésirables).
Les comprimés pelliculés de VORICONAZOLE MYLAN doivent être pris au moins une heure avant ou une heure après un repas.
Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, ou le phénobarbital car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'administration concomitante avec des doses élevées d'éfavirenz (400 mg et plus une fois par jour) est contre-indiquée car l'éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose. Le voriconazole augmente aussi significativement les concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, pour des doses plus faibles voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte.
VORICONAZOLE MYLAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le foetus.
L'excrétion du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par VORICONAZOLE MYLAN.
allongement du QTc congénital ou acquis;
cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque ;
bradycardie sinusale ;
présence d'arythmie symptomatique;
médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QTc.
Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l'intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu'à 4 fois la dose journalière usuelle. Aucun patient n'a présenté d'intervalle dépassant la valeur seuil de 500 millisecondes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Au cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques sévères sont survenus lors du traitement par voriconazole (comprenant hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères sont survenues chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l'arrêt du traitement (voir rubrique Effets indésirables).
La toxicité hépatique doit être étroitement surveillée chez les patients commençant un traitement par le voriconazole.
La prise en charge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier ASAT et ALAT) au début du traitement par voriconazole et au moins une fois par semaine le premier mois du traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible. Cependant, si après évaluation bénéfice/risque, le traitement est poursuivie (voir rubrique Posologie et mode d'administration), la fréquence de surveillance peut être réduite à une fois par mois si aucun changement n'est observé dans les tests de la fonction hépatique.
Si les tests de la fonction hépatique deviennent anormalement élevés, le traitement par voriconazole doit être interrompu, jusqu'à ce que le jugement médical du bénéfice-risque du traitement pour le patient justifie son maintien.
Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par ex. chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)), doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par VORICONAZOLE MYLAN. La surveillance de l'amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situation clinique.
Certains patients ont développé des réactions cutanées exfoliatives, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, lors d'un traitement par voriconazole. En cas d'éruption cutanée, un patient doit être étroitement surveillé et VORICONAZOLE MYLAN doit être interrompu si les lésions progressent.
Le voriconazole a également été associé à des cas de phototoxicité incluant des réactions telles que éphélides, lentigo, kératose actinique et de pseudo-porphyrie. Il est recommandé aux patients, y compris les enfants, de ne pas s'exposer au soleil pendant le traitement par VORICONAZOLE MYLAN et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger ou l'utilisation d'écrans solaires.
Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque. Les médecins doivent par conséquent envisager la nécessité de limiter l'exposition à VORICONAZOLE MYLAN (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).
Les événements indésirables graves suivants ont été rapportés lors d'un traitement à long terme par voriconazole.
Des cas de carcinomes épidermoïdes de la peau (CEC) ont été rapportés chez des patients dont certains ont déjà développé une réaction phototoxique. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être demandé, et le patient doit être adressé à un dermatologue. L'arrêt de VORICONAZOLE MYLAN et le recours à d'autres agents antifongiques doivent être envisagés. Un bilan dermatologique doit être effectué de façon systématique et régulière chaque fois que le traitement par VORICONAZOLE MYLAN se poursuit malgré l'apparition de lésions phototoxiques, pour permettre la détection et le traitement précoces des lésions pré-malignes. L'arrêt de VORICONAZOLE MYLAN doit être envisagé si l'on identifie des lésions pré-malignes et des carcinomes épidermoïdes.
Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur du squelette et présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l'arrêt de VORICONAZOLE MYLAN doit être envisagé après avis pluridisciplinaire.
Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et celle d'éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Rifabutine (inducteur du CYP450)
Ritonavir (inducteur puissant du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4)
L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (1 00 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Une réduction de la dose d'alfentanil, de fentanyl et des autres opiacés d'action rapide, de structure similaire à l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (p. ex. sufentanil) doit être envisagée lors de l'administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Puisque l'administration concomitante de l'alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi-vie de l'alfentanil de quatre fois et que d'après la publication d'une étude indépendante, l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l'ASC0-∞ moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut être nécessaire.
L'administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entraîné une augmentation significative de la Cmax et de I'ASC, du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d'éliminer cet effet n'a pas été établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole est administré à la suite du fluconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Les interactions entre le voriconazole et d'autres médicaments sont mentionnées dans le tableau ci-dessous (une fois par jour (QD), deux fois par jour (BIO), trois fois par jour (TID), et non déterminé (ND)). La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l'intervalle de confiance à 90 %du ratio de la moyenne géométrique, située à l'intérieur (↔), en dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la fourchette 80-125 %. L'astérisque (*) indique une interaction réciproque. ASCt, ASCT et l'ASC0-∞ représentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage, du temps 0 à un temps avec une mesure détectable et du temps 0 à l'infini. Les interactions dans le tableau sont présentées dans l'ordre suivant : contre-indications, interactions nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.
Efavirenz 400 mg QD, administré avec 200 mg de voriconazole BID*
Efavirenz 300 mg QD, administré avec 400 mg de voriconazole BID*
Comparativement à 600 mg d'efavirenz QD,
Comparativement à 200 mg de voriconazole BID,
L'utilisation de doses standards de voriconazole avec des doses standards d'efavirenz (400 mg QD ou plus) est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Le voriconazole peut être administré avec l'efavirenz, si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg BID et la dose d'efavirenz est diminuée à 300 mg QD.
Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d'efavirenz doit être rétablie (voir rubrique Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex. ergotamine et dihydroergotamine)
300 mg QD (administré avec 350 mg de voriconazole BID)*
(administré avec 400 mg de voriconazole BID)*
Voriconazole ASCt ↓ 32%
Rifabutine ASCt ↑ 331%
Voriconazole ASCt ↑ 87%
L'administration concomitante de voriconazole et de rifabutine
doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.
La dose d'entretien du voriconazole peut être augmentée à 5 mg/kg par voie intraveineuse BID ou de 200 mg à 350 mg par voie orale BID (100 mg à 200 mg par voie orale BID chez les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (par ex. uvéite) est recommandée en cas d'administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.
Rifampicine (600 mg QD)
Dose élevée (400 mg BID)
Dose faible (100 mg BID)*
Ritonavir Cmax and ASCt ↔
L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus BID) est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg BID) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du
(administré avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)
Fluconazole ASCt ND
La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d'éliminer cet effet n'ont pas été établies. Une surveillance des effets indésirables associés au
si le voriconazole est administré à la suite du fluconazole.
300 mg QD (administré avec 400 mg de voriconazole BID)*
Voriconazole BID,
Voriconazole ASCt ↑ 39%
La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg BID par voie intraveineuse ou de 200 mg à 400 mg par voie orale BID (ou de 100 mg à 200 mg par voie orale BID chez les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Warfarine (30 mg en dose unique, administré avec 300 mg de voriconazole BID)
Autres coumarines orales (par ex. phenprocoumone, acénocoumarol)
d'études, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d'augmenter le temps de prothrombine.
Une surveillance étroite du temps de prothrombine ou d'autres tests appropriés de l'anticoagulation est
Benzodiazépines (par ex.,
Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études cliniques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiazépines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et
Sirolimus ASC0−∞↑ 11 fois
Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjà traité par ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine. Des concentrations élevées de ciclosporine ont été associées à une néphrotoxicité. Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de
ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
Oxycodone Cmax ↑ 1.7 fois
Oxycodone ASC0−∞ ↑ 3.6 fois
Méthadone (32-100 mg QD)
R-méthadone (active) ASCt ↑ 47%
Oméprazole (40 mg QD)*
d'alfentanil, de fentanyl et d'autres opiacés d'action rapide, de structure similaire à l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. sufentanil) doit être envisagée. Une surveillance prolongée et fréquente de l'apparition de dépression respiratoire et d'autres effets indésirables associés aux opiacés est recommandée.
Statines (par ex. lovastatine)
Sulfonylurées (par ex. tolbutamide, glipizide, glyburide)
Alcaloïdes de la pervenche (par ex., vincristine et vinblastine)
Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex., saquinavir, amprenavir et nelfinavir)*
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (par ex. delavirdine, névirapine)*
N'a pas été cliniquement étudié. Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les INNTI et que le voriconazole pouvait inhiber le métabolisme des INNTI.
Les résultats de l'effet de l'efavirenz sur le voriconazole suggèrent que le métabolisme du voriconazole pourrait être induit par les INNTI.
Cimétidine (400 mg BID)
Digoxine (0,25 mg QD)
Erythromycine (1 g BID)
unique de 1 g)
Le profil de sécurité du voriconazole chez l'adulte est fondé sur une base de données globale incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients adultes inclus dans des essais cliniques) et 270 adultes dans des essais sur la prophylaxie. Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses oesophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.
Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : Très fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10); Peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/1 00) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole
(≥ 1/100, ≤ 1/10)
(≥ 1/1,000, ≤ 1/100)
(≥ 1/10,000
to < 1/1,000)
Lyell), angio-oedème,
Lupus érythémateux cutané*, éphelides*, lentigo*
Nécrose tubulaire, rénale, protéinurie, néphrite
Réaction au site d'injection, syndrome pseudo grippal
*Effets indésirables rapportés lors de l'utilisation après commercialisation
Dans les essais cliniques les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l'oeil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d'entre elles ayant disparu spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n'a été observé. Il a semblé que ces effets s'atténuaient en cas d'administration répétée de voriconazole. Les atteintes visuelles étaient généralement d'intensité légère ; elles n'ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n'étaient pas associées à des séquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.
Des troubles visuels indésirables ont été rapportés après la commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitement surveillé ; le traitement par VORICONAZOLE MYLAN doit être interrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles que éphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulier lors des traitements prolongés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Chez des patients sous voriconazole sur des longues périodes, des carcinomes épidermoïdes de la peau ont été rapportés; le mode d'action n'a pas été établi (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant le voriconazole à l'itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d'une GCSH allogénique sans antécédents d'IFI prouvée ou probable, l'arrêt définitif du voriconazole du fait de la survenue d'El a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % dans le bras traité par itraconazole.
Les El hépatiques apparus sous traitement ont conduit à l'arrêt définitif du médicament de l'étude chez 50 sujets (21 ,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7, 1 %) traités par itraconazole.
La sécurité du voriconazole a été étudiée dans les essais cliniques chez 288 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de 18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usage prophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez 158 enfants supplémentaires âgés de 2 à moins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l'augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalées comme effets indésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants en comparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez les enfants contre 5,3 % chez les adultes).
Les données obtenues depuis la commercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et oedème papillaire (1). Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants.