Source: http://www.iasf.info/descovy-200-mg-25-mg-comprimes-pellicules/
Timestamp: 2020-05-31 09:11:57+00:00
Document Index: 300815606

Matched Legal Cases: ['arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'arrêt ', 'art, 46', 'arrêt ', 'art, 30', 'art, 3', 'art, 59']

Chaque comprimé contient 200 mg d’emtricitabine et du fumarate de ténofovir alafénamide équivalent à 25 mg de ténofovir alafénamide.
Comprimé pelliculé bleu, de forme rectangulaire, mesurant 12,5 mm x 6,4 mm, portant l’inscription «GSI» d’un côté et «225» de l’autre côté de la tablette.
Descovy est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux pour le traitement d’adultes et d’adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg) infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Tableau 1: Dose de Descovy selon le troisième agent dans le régime de traitement du VIH
Troisième agent dans le régime de traitement du VIH (voir rubrique 4.5)
Darunavir avec le ritonavir ou le cobicistat 1
Lopinavir avec le ritonavir
Dolutégravir, éfavirenz, maraviroc, névirapine, rilpivirine, raltégravir
1 Descovy 200/10 mg en combinaison avec 800 mg de darunavir et 150 mg de cobicistat, administré en comprimé à dose fixe, a été étudié chez des sujets n’ayant jamais reçu de traitement, voir rubrique 5.1.
Si le patient manque une dose de Descovy dans les 18 heures suivant la prise habituelle, le patient doit prendre Descovy dès que possible et reprendre le schéma posologique normal. Si un patient manque une dose de Descovy de plus de 18 heures, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et reprendre simplement le schéma posologique habituel.
Si le patient vomit dans l’heure qui suit la prise de Descovy, un autre comprimé doit être pris.
Aucun ajustement posologique de Descovy n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Aucun ajustement de la dose de Descovy n’est requis chez les adultes ou les adolescents (âgés d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) ayant une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥ 30 mL / min.
Descovy ne doit pas être instauré chez les patients dont le taux de CrCl est <30 mL / min, car les données disponibles concernant l’utilisation de Descovy dans cette population sont limitées (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Descovy doit être arrêté chez les patients dont le taux de CrCl estimé est inférieur à 30 ml / min pendant le traitement (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Aucun ajustement posologique de Descovy n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
L’innocuité et l’efficacité de Descovy chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible
Descovy doit être pris par voie orale, une fois par jour avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé pelliculé ne doit pas être mâché, écrasé ou fendu.
L’innocuité et l’efficacité de Descovy chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l’hépatite C (VHC) n’ont pas été établies.
Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l’hépatite B (VHB). L’arrêt du traitement par Descovy chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui arrêtent Descovy doivent faire l’objet d’un suivi clinique et d’un suivi de laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l’arrêt du traitement.
L’innocuité et l’efficacité de Descovy chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents significatifs n’ont pas été établies (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Chez les patients antirétroviraux ayant un VIH-1 hébergeant la mutation K65R, il convient d’éviter l’utilisation de Descovy (voir rubrique 5.1).
On a signalé un taux élevé d’échec virologique et d’émergence d’une résistance à un stade précoce lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine en traitement uniquotidien. Par conséquent, les mêmes problèmes peuvent être observés si Descovy est administré avec un troisième analogue nucléosidique.
Les patients recevant Descovy ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH, et doivent donc rester sous observation clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients atteints de maladies associées au VIH.
L’administration concomitante de Descovy n’est pas recommandée avec certains anticonvulsivants (par exemple, carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital et phénytoïne), antimycobactériens (p. Ex., Rifampicine, rifabutine, rifapentine), bocéprévir, millepertuis et inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) autres que l’atazanavir, le lopinavir et le darunavir (voir rubrique 4.5).
Descovy ne doit pas être administré en concomitance avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de l’emtricitabine, de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil.
Le ténofovir alafénamide est transporté par la P-glycoprotéine (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Les médicaments qui affectent fortement l’activité de la P-gp et de la BCRP peuvent entraîner des modifications de l’absorption du ténofovir alafénamide. On s’attend à ce que les médicaments inducteurs de la P-gp (p. Ex. Rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital) diminuent l’absorption du ténofovir alafénamide, entraînant une diminution de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide, ce qui pourrait entraîner une perte d’effet thérapeutique de Descovy et son développement. de résistance. L’administration concomitante de Descovy et d’autres médicaments inhibant l’activité de la P-gp et de la BCRP (p. Ex. Cobicistat, ritonavir, ciclosporine) devrait augmenter l’absorption et la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide. Selon les données d’une étude in vitro , l’administration concomitante de ténofovir alafénamide et d’inhibiteurs de la xanthine oxydase (p. Ex. Le fébuxostat) ne devrait pas augmenter l’exposition systémique au ténofovir in vivo .
Le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP2D6 in vitro . Ce n’est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A in vivo . Le ténofovir alafénamide est un substrat d’OATP1B1 et d’OATP1B3 in vitro . La distribution du ténofovir alafénamide dans l’organisme peut être affectée par l’activité de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3.
Le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase humaine (UGT) 1A1 in vitro . On ne sait pas si le ténofovir alafénamide est un inhibiteur d’autres enzymes UGT. L’emtricitabine n’a pas inhibé la réaction de glucuronidation d’un substrat UGT non spécifique in vitro .
Les interactions entre les composants de Descovy et les médicaments co-administrés potentiels sont listées dans le tableau 2 (augmentation indiquée par “↑”, diminution par “↓”, pas de changement par “↔”). Les interactions décrites sont basées sur des études menées avec Descovy, ou les composants de Descovy en tant qu’agents individuels et / ou en combinaison, ou sont des interactions médicamenteuses potentielles qui peuvent se produire avec Descovy.
Tableau 2: Interactions entre les composants individuels de Descovy et d’autres médicaments
Médicament par domaines thérapeutiques 1
Pourcentage moyen de changement en AUC, C max , C min2
Interaction non étudiée avec l’un ou l’autre des composants de Descovy.
L’administration concomitante de kétoconazole ou d’itraconazole, qui sont des inhibiteurs puissants de la gp-P, devrait augmenter les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide.
L’administration concomitante de fluconazole ou d’isavuconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide.
Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).
L’administration concomitante de rifampicine, de rifabutine et de rifapentine, qui sont tous des inducteurs de la P-gp, peut diminuer les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance.
L’administration concomitante de Descovy et de rifabutine rifampicine ou de rifapentine n’est pas recommandée.
L’administration concomitante avec le bocéprévir a le potentiel de nuire à l’activation intracellulaire et à l’efficacité antivirale clinique du ténofovir alafénamide, par conséquent, l’administration concomitante de Descovy et du bocéprévir n’est pas recommandée.
Ledipasvir (90 mg une fois par jour) / sofosbuvir (400 mg une fois par jour), emtricitabine (200 mg une fois par jour) / ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour) 3
C max : ↑ 65%
C min : ↑ 93%
Aucun ajustement posologique du lédipasvir ou du sofosbuvir n’est requis. Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).
Ledipasvir (90 mg une fois par jour) / sofosbuvir (400 mg une fois par jour), emtricitabine (200 mg une fois par jour) / ténofovir alafénamide (25 mg une fois par jour) 4
Sofosbuvir (400 mg une fois par jour) / velpatasvir (100 mg une fois par jour), emtricitabine (200 mg une fois par jour) / ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour) 3
C min : ↑ 58%
C min : ↑ 60%
C max : ↓ 20%
Aucun ajustement posologique du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprevir n’est requis. Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).
Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg + 100 mg une fois par jour) 7 / emtricitabine (200 mg une fois par jour) / ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour) 3
C max : ↑ 27%
C min : ↑ 46%
C min : ↑ 350%
C max : ↑ 92%
Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg + 100 mg une fois par jour) 7 / emtricitabine (200 mg une fois par jour) / ténofovir alafénamide (25 mg une fois par jour) 4
Atazanavir / cobicistat (300 mg / 150 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (10 mg)
C max : ↑ 80%
Atazanavir / ritonavir (300/100 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (10 mg)
Darunavir / cobicistat (800/150 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (25 mg une fois par jour) 5
C max : ↑ 216%
C min : ↑ 221%
Darunavir / ritonavir (800/100 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour)
C max : ↑ 142%
Lopinavir / ritonavir (800/200 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour)
C max : ↑ 119%
Le tipranavir / ritonavir entraîne l’induction de la P-gp. L’exposition au ténofovir alafénamide devrait diminuer lorsque le tipranavir / ritonavir est utilisé en association avec Descovy.
La co-administration avec Descovy n’est pas recommandée.
D’autres inhibiteurs de protéase
L’effet est inconnu.
Il n’y a aucune donnée disponible pour faire des recommandations de dosage pour la co-administration avec d’autres inhibiteurs de protéase.
Dolutégravir (50 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour) 3
Rilpivirine (25 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (25 mg une fois par jour)
Efavirenz (600 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (40 mg une fois par jour) 4
C max : ↓ 22%
L’exposition au ténofovir alafénamide ne devrait pas être affectée par le maraviroc, la névirapine ou le raltégravir, et il ne devrait pas affecter les voies métaboliques et d’excrétion du maraviroc, de la névirapine ou du raltégravir.
L’administration concomitante d’oxcarbazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne, qui sont tous des inducteurs de la P-gp, peut diminuer les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance.
L’administration concomitante de Descovy et d’oxcarbazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne n’est pas recommandée.
Carbamazépine (titré de 100 mg à 300 mg deux fois par jour), emtricitabine / ténofovir alafénamide (200 mg / 25 mg une fois par jour) 5,6
C max : ↓ 57%
L’administration concomitante de carbamazépine, un inducteur de la P-gp, diminue les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance.
La co-administration de Descovy et de la carbamazépine n’est pas recommandée.
Sertraline (50 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour) 3
C max : ↑ 14%
Aucun ajustement de la dose de sertraline n’est requis. Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).
L’administration concomitante de millepertuis, un inducteur de la P-gp, peut diminuer les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance.
La co-administration de Descovy avec le millepertuis n’est pas recommandée.
L’administration concomitante de ciclosporine, un puissant inhibiteur de la P-gp, devrait augmenter les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide.
Norgestimate (0,180 / 0,215 / 0,250 mg une fois par jour), éthinylestradiol (0,025 mg une fois par jour), emtricitabine / ténofovir alafénamide (200/25 mg une fois par jour) 5
Aucun ajustement de la dose de norgestimate / éthinylestradiol n’est requis. Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).
Midazolam administré par voie orale (dose unique de 2,5 mg), ténofovir alafénamide (25 mg une fois par jour)
Aucun ajustement posologique du midazolam n’est requis. Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).
Midazolam administré par voie intraveineuse (dose unique de 1 mg), ténofovir alafénamide (25 mg une fois par jour)
1 Lorsque les doses sont fournies, ce sont les doses utilisées dans les études cliniques d’interaction médicamenteuse.
2 Lorsque des données sont disponibles à partir d’études d’interactions médicamenteuses.
3 Étude réalisée avec l’association elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir alafénamide à dose fixe.
4 Étude réalisée avec l’association emtricitabine / rilpivirine / ténofovir alafénamide à dose fixe.
5 Étude menée avec Descovy.
6 Emtricitabine / ténofovir alafénamide a été pris avec de la nourriture dans cette étude.
7 Étude menée avec 100 mg de voxilaprevir supplémentaires pour obtenir les exposants au voxilaprevir attendus chez les patients infectés par le VHC.
Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées de Descovy ou de ses composants chez les femmes enceintes. Il n’y a pas ou peu de données (moins de 300 issues de grossesse) provenant de l’utilisation du ténofovir alafénamide chez la femme enceinte. Cependant, une grande quantité de données sur les femmes enceintes (plus de 1000 résultats exposés) n’indique aucune toxicité malformative ni fœtale / néonatale associée à l’emtricitabine.
Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects de l’emtricitabine en ce qui concerne les paramètres de fertilité, la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement postnatal. Des études sur le ténofovir alafénamide chez les animaux n’ont montré aucun effet nocif sur les paramètres de fertilité, la grossesse ou le développement fœtal (voir rubrique 5.3).
Descovy ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
On ne sait pas si le ténofovir alafénamide est excrété dans le lait maternel. L’emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Des études chez l’animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait.
Les informations sur les effets de l’emtricitabine et du ténofovir sur les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Par conséquent, Descovy ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Il n’y a pas de données sur la fertilité de l’utilisation de Descovy chez les humains. Dans les études animales, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide n’ont eu aucun effet sur les paramètres d’accouplement ou de fertilité (voir rubrique 5.3).
Les patients doivent être informés que des étourdissements ont été rapportés pendant le traitement par Descovy.
L’évaluation des effets indésirables est basée sur les données de sécurité de toutes les études de phase 2 et 3 dans lesquelles 3 112 patients infectés par le VIH-1 ont reçu des médicaments contenant de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide. Dans les études cliniques de 866 patients adultes naïfs de traitement recevant l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide avec l’elvitégravir et le cobicistat sous forme d’association fixe d’elvitégravir 150 mg / cobicistat 150 mg / emtricitabine 200 mg / ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate) 10 mg (E / C / F / TAF) pendant 144 semaines, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (7%), les nausées (11%) et les céphalées (6%).
Les effets indésirables dans le tableau 3 sont listés par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très commun (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100).
Tableau 3: Liste tabulée des effets indésirables 1
diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, flatulence
angioedème 2,3 , prurit
1 À l’exception de l’œdème de Quincke et de l’anémie (voir notes de bas de page 2 et 3), tous les effets indésirables ont été identifiés à partir d’études cliniques sur des produits contenant du F / TAF. Les fréquences ont été dérivées des études cliniques de phase 3 E / C / F / TAF chez 866 patients adultes naïfs de traitement à travers 144 semaines de traitement (GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111).
2 Cet effet indésirable n’a pas été observé dans les études cliniques sur les produits contenant des F / TAF, mais a été identifié à partir d’études cliniques ou d’expérience post-commercialisation d’emtricitabine lorsqu’il était utilisé avec d’autres antirétroviraux.
3 Cette réaction indésirable a été détectée lors de la surveillance post-commercialisation de l’emtricitabine, mais n’a pas été observée dans les études cliniques contrôlées randomisées chez l’adulte ni dans les études cliniques pédiatriques sur le VIH portant sur l’emtricitabine. La fréquence des cas rares a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine dans ces études cliniques (n = 1 563).
Dans les études chez des patients naïfs de traitement, des augmentations par rapport aux valeurs initiales ont été observées dans le fumarate de ténofovir alafénamide et le fumarate de ténofovir disoproxil contenant des groupes de traitement des paramètres lipidiques à jeun: cholestérol total, lipoprotéines de basse densité (LDL) et lipoprotéines de haute densité (HDL). ) -cholestérol et triglycérides à la semaine 144. L’augmentation médiane par rapport au départ pour ces paramètres était plus importante dans le groupe E / C / F / TAF que dans l’elvitégravir 150 mg / cobicistat 150 mg / emtricitabine 200 mg / ténofovir disoproxil (comme fumarate ) 245 mg (E / C / F / TDF) à la semaine 144 (p <0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour le cholestérol total à jeun, le cholestérol LDL et HDL direct et les triglycérides). Le changement médian (Q1, Q3) du taux de cholestérol total par rapport au cholestérol HDL à la Semaine 144 était de 0,2 (-0,3, 0,7) dans le groupe E / C / F / TAF et de 0,1 (-0,4, 0,6) dans le groupe E / C / F / TDF (p = 0,006 pour la différence entre les groupes de traitement).
Dans une étude portant sur des patients virologiquement réversibles passant de l’emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil à Descovy en conservant le troisième antirétroviral (étude GS-US-311-1089), des augmentations par rapport aux valeurs initiales ont été observées dans les paramètres lipidiques à jeun cholestérol total, cholestérol LDL direct et triglycérides dans le bras Descovy, comparativement à peu de changement dans le groupe fumarate d’emtricitabine / ténofovir disproxil (p ≤ 0,009 pour la différence entre les groupes dans les changements par rapport aux valeurs initiales). Les valeurs médianes de jeûne pour le cholestérol HDL et le glucose, ou le rapport entre le cholestérol total à jeun et le cholestérol HDL dans l’un ou l’autre groupe de traitement à la semaine 96 ont peu varié par rapport aux valeurs initiales. Aucun de ces changements n’a été jugé cliniquement pertinent.
Dans une étude chez des patients adultes virologiquement supprimés passant de l’abacavir / lamivudine à Descovy tout en maintenant le troisième agent antirétroviral (étude GS US 311 1717), il y avait des changements minimes dans les paramètres lipidiques.
L’innocuité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été évaluée pendant 48 semaines dans une étude clinique ouverte (GS-US-292-0106) dans laquelle des patients pédiatriques naïfs de 12 à 18 ans infectés par le VIH-1 ont reçu de l’emtricitabine et du ténofovir. alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimés à dose fixe. Le profil d’innocuité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide administré avec l’elvitégravir et le cobicistat chez 50 patients adolescents était similaire à celui observé chez l’adulte (voir rubrique 5.1).
L’innocuité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été évaluée pendant 144 semaines dans une étude clinique ouverte (GS-US-292-0112) dans laquelle 248 patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement (n = 6) ou supprimés virologiquement (n = 242) avec insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire estimé par la méthode de Cockcroft-Gault [DFGeG]: 30-69 mL / min) ont reçu de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en association fixe. tablette. Le profil de tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celui observé chez les patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.1).
L’innocuité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimés à dose fixe (elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir alafénamide [E / C / F / TAF]) a été évaluée chez 72 patients co-infectés par le VIH / VHB recevant un traitement antirétroviral dans le cadre d’une étude clinique ouverte (GS-US-292-1249), jusqu’à la semaine 48, où un autre traitement antirétroviral (comprenant du fumarate de ténofovir disoproxil [TDF] chez 69 patients sur 72) E / C / F / TAF. Sur la base de ces données limitées, le profil de tolérance de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimé à dose fixe chez les patients co-infectés par le VIH / VHB était similaire à celui des patients avec monoinfection VIH-1 ( voir la section 4.4).
En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de déceler tout signe de toxicité (voir rubrique 4.8). Le traitement du surdosage par Descovy consiste en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux ainsi que l’observation de l’état clinique du patient.
L’emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, qui élimine environ 30% de la dose d’emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures commençant dans les 1,5 heures suivant l’administration d’emtricitabine. Le ténofovir est éliminé efficacement par hémodialyse avec un coefficient d’extraction d’environ 54%. On ne sait pas si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
Groupe pharmacothérapeutique: Antiviral à usage systémique; antiviraux pour le traitement des infections à VIH, des combinaisons. Code ATC: J05AR17.
L’emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2′-désoxycytidine. L’emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l’emtricitabine triphosphate. L’emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en l’incorporant à l’acide désoxyribonucléique viral ( ADN) par la transcriptase inverse du VIH (RT), ce qui entraîne la terminaison de la chaîne d’ADN. L’emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (NtRTI) et le promédicament phosphonamidate du ténofovir (analogue 2′-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide est plus efficace que le fumarate de ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) ou les cellules cibles du VIH, y compris les lymphocytes et les macrophages, en raison de l’hydrolyse de la cathepsine A. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé en son métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en l’incorporant à l’ADN viral par la TI du VIH, ce qui entraîne la terminaison de la chaîne d’ADN.
L’emtricitabine et le ténofovir alafénamide ont démontré une activité antivirale synergique en culture cellulaire. Aucun antagonisme n’a été observé avec l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide lorsqu’il est associé à d’autres agents antirétroviraux.
L’activité antivirale de l’emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI CCR5 et les PBMC. Les valeurs de 50% de la concentration efficace (EC 50 ) pour l’emtricitabine se situaient entre 0,0013 et 0,64 μM. L’emtricitabine présentait une activité antivirale en culture cellulaire contre les clades A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (les valeurs EC 50 variaient de 0,007 à 0,075 μM) et montrait une activité spécifique du VIH-2 (valeurs CE 50 variait de 0,007 à 1,5 μM).
L’activité antivirale du ténofovir alafénamide contre les isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée dans des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des PBMC, des cellules monocytes / macrophages primaires et des lymphocytes T CD4 +. Les valeurs de CE 50 pour le ténofovir alafénamide se situaient entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide présentait une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE 50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et ont montré une activité spécifique de la souche contre le VIH-2 (les valeurs de la CE 50 variaient de 0,91 à 2,63 nM).
Les isolats de VIH-1 présentant une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide expriment une mutation K65R dans la TI du VIH-1; en outre, une mutation K70E dans la TI du VIH-1 a été observée transitoirement.
Dans une analyse groupée de patients sous narration antirétrovirale recevant de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg) administrés en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimés à dose fixe dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, le génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 chez tous les patients ayant un ARN VIH-1 ≥ 400 copies / mL à un échec virologique confirmé, à la semaine 144 ou au moment de l’arrêt prématuré du traitement. Au cours de la semaine 144, on a observé une ou plusieurs mutations de résistance à l’emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l’elvitégravir chez des isolats de VIH-1 provenant de 12 des 22 patients présentant des données génotypiques évaluables à partir d’un traitement de base et E / C / F / TAF. – des isolats d’échec (12 sur 866 patients [1,4%]) comparés à 12 des 20 isolats d’échec thérapeutique des patients avec des données génotypiques évaluables dans le groupe E / C / F / TDF (12 patients sur 867 [1,4%]). Dans le groupe E / C / F / TAF, les mutations qui ont émergé étaient M184V / I (n = 11) et K65R / N (n = 2) dans RT et T66T / A / I / V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q / R (n = 1) et N155H (n = 2) dans l’intégrase. Parmi les isolats de VIH-1 provenant de 12 patients présentant un développement de résistance dans le groupe E / C / F / TDF, les mutations qui ont émergé étaient M184V / I (n = 9), K65R / N (n = 4) et L210W (n = 1) dans RT et E92Q / V (n = 4) et Q148R (n = 2), et N155H / S (n = 3) dans l’intégrase. La plupart des isolats de VIH-1 provenant de patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations de résistance à l’elvitégravir dans l’intégrase ont également développé des mutations de résistance à l’emtricitabine dans la RT.
Dans une étude clinique de patients viraux inhibés viralement VIH co-infectés par l’hépatite B chronique, qui ont reçu l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide, administrés en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimés à dose fixe (E / C / F / TAF) pendant 48 semaines ( GS-US-292-1249, n = 72), 2 patients qualifiés pour l’analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance à l’un des composants de E / C / F / TAF n’a été identifiée dans le VIH-1 ou le VHB.
Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement ou supprimés virologiquement
Les mutations K65R et K70E entraînent une sensibilité réduite à l’abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir, mais conservent une sensibilité à la zidovudine.
Le VIH-1 résistant aux multinucléosides avec une mutation à double insertion T69S ou avec un complexe de mutation Q151M incluant K65R a montré une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide.
Aucune étude d’efficacité et d’innocuité n’a été menée chez des patients naïfs de traitement par Descovy.
L’efficacité clinique de Descovy a été établie à partir d’études menées avec l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administré en association avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’un comprimé combiné à dose fixe E / C / F / TAF.
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés dans un ratio de 1: 1 pour recevoir soit 200 mg d’emtricitabine et 10 mg (ténofovir alafénamide) (n = 866) ou 200 mg d’emtricitabine + ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) 245 mg (n = 867) une fois par jour, tous deux administrés avec 150 mg d’elvitégravir + 150 mg de cobicistat sous forme de comprimé à dose fixe. L’âge moyen était de 36 ans (18-76 ans), 85% d’hommes, 57% de Blancs, 25% de Noirs et 10% d’Asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme Hispanique / Latino. L’ARN du VIH-1 plasmatique initial était de 4,5 log 10 copies / ml (extrêmes: 1,3-7,0) et 23% avaient des charges virales initiales> 100 000 copies / ml. Le nombre moyen de cellules CD4 + initiales était de 427 cellules / mm 3 (extrêmes: 0-1 360) et 13% avaient un nombre de cellules CD4 + <200 cellules / mm 3 .
E / C / F / TAF a démontré une supériorité statistique dans la réalisation de l’ARN du VIH-1 <50 copies / mL par rapport à E / C / F / TDF à la semaine 144. La différence de pourcentage était de 4,2% (IC 95%: 0,6% à 7,8%). Les résultats du traitement groupé à 48 et 144 semaines sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats virologiques regroupés des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 aux semaines 48 et 144 a, b
E / C / F / TDF e
ARN du VIH-1 ≥ 50 copies / mL c
Proportion (%) de patients ayant un ARN du VIH-1 <50 copies / mL par sous-groupe
> 100 000 copies / mL
Nombre de cellules CD4 + initiales
<200 cellules / mm 3
≥ 200 cellules / mm 3
E / C / F / TAF = elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir alafénamide
E / C / F / TDF = elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil
b Dans les deux études, les patients ont été stratifiés par ARN du VIH-1 (≤ 100 000 copies / mL,> 100 000 copies / mL à ≤ 400 000 copies / mL ou> 400 000 copies / mL), par le nombre de cellules CD4 + (<50 cellules / μL, 50-199 cellules / μL, ou ≥ 200 cellules / μL), et par région (US ou ex-US).
c Patients inclus ayant eu ≥ 50 copies / ml dans la fenêtre Semaine 48 ou 144; les patients qui ont arrêté prématurément à cause d’un manque ou d’une perte d’efficacité; les patients qui ont arrêté pour des raisons autres qu’un événement indésirable (AE), le décès ou l’absence ou la perte d’efficacité et au moment de l’arrêt avaient une valeur virale de ≥ 50 copies / mL.
d Inclut les patients qui ont interrompu leur traitement en raison d’un EI ou d’un décès à n’importe quel moment entre le premier jour et la fenêtre de temps si cela n’a pas entraîné de données virologiques sur le traitement pendant la fenêtre spécifiée.
e Comprend les patients qui ont interrompu leur traitement pour des raisons autres qu’un EI, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité; par exemple, retrait du consentement, perte de suivi, etc.
L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport aux valeurs initiales était de 230 cellules / mm 3 chez les patients recevant E / C / F / TAF et 211 cellules / mm 3 chez les patients recevant E / C / F / TDF à la semaine 48, et 326 cellules / mm 3 chez les patients traités par E / C / F / TAF et 305 cellules / mm 3 chez les patients traités par E / C / F / TDF (p = 0,06) à la semaine 144.
L’efficacité clinique de Descovy chez des patients naïfs de traitement a également été établie à partir d’une étude menée avec l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide (10 mg) avec le darunavir (800 mg) et le cobicistat sous forme de comprimé à dose fixe (D / C / F / TAF). ). Dans l’étude GS-US-299-0102, les patients ont été randomisés dans un ratio de 2: 1 pour recevoir une combinaison fixe D / C / F / TAF une fois par jour (n = 103) ou darunavir et cobicistat et emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour (n = 50). Les proportions de patients avec l’ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies / ml et <20 copies / ml sont montrées dans le tableau 5.
Tableau 5: Résultats virologiques de l’étude GS-US-299-0102 aux semaines 24 et 48 a
D / C / F / TAF
Darunavir, cobicistat et emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil
3,3% (IC à 95%: -11,4% à 18,1%)
-6,2% (IC 95%: -19,9% à 7,4%)
ARN du VIH-1 ≥ 50 copies / mL b
Aucune donnée virologique à la fenêtre de la semaine 48
Médicament de l’étude abandonnée en raison de AE ou de la mort c
Médicament à l’étude abandonné pour d’autres raisons et le dernier ARN VIH-1 disponible <50 copies / mL d
-3,5% (IC 95%: -19,8% à 12,7%)
-10,7% (IC 95%: -26,3% à 4,8%)
D / C / F / TAF = darunavir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir alafénamide
une fenêtre de la semaine 48 se situait entre le jour 294 et 377 (inclusivement).
b Patients inclus ayant ≥ 50 copies / mL dans la fenêtre de la semaine 48; les patients qui ont arrêté prématurément à cause d’un manque ou d’une perte d’efficacité; les patients qui ont arrêté pour des raisons autres qu’un événement indésirable (AE), le décès ou l’absence ou la perte d’efficacité et au moment de l’arrêt avaient une valeur virale de ≥ 50 copies / mL.
c Inclut les patients qui ont interrompu leur traitement en raison d’une EI ou d’un décès à n’importe quel moment entre le premier jour et la fenêtre de temps si cela n’a pas entraîné de données virologiques sur le traitement pendant la fenêtre spécifiée.
d Comprend les patients qui ont interrompu leur traitement pour des raisons autres qu’un EI, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité; par exemple, retrait du consentement, perte de suivi, etc.
Patients virologiquement infectés infectés par le VIH-1
Dans l’étude GS-US-311-1089, l’efficacité et l’innocuité du passage de l’emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil à Descovy tout en conservant le troisième antirétroviral ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle d’adultes infectés par le VIH-1 viraux (n = 663). Les patients doivent avoir été stabilisés de manière stable (ARN VIH-1 <50 copies / mL) sur leur régime de base pendant au moins 6 mois et ont eu VIH-1 sans mutations de résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir alafénamide avant l’entrée dans l’étude. Les patients ont été randomisés dans un ratio de 1: 1 soit pour passer à Descovy (n = 333), ou rester sur leur schéma de base contenant emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (n = 330). Les patients ont été stratifiés selon la classe du troisième agent dans leur régime de traitement antérieur. Au départ, 46% des patients recevaient de l’emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un IP boosté et 54% des patients recevaient de l’emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un troisième agent non boosté.
Les résultats du traitement de l’étude GS-US-311-1089 jusqu’à 48 et 96 semaines sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6: Résultats virologiques de l’étude GS-US-311-1089 aux semaines 48 a et 96 b
Descovy contenant un régime
Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil contenant un régime
1,3% (IC à 95%: -2,5% à 5,1%)
-0,5% (IC 95%: -5,3% à 4,4%)
Aucune donnée virologique à la fenêtre de la semaine 48 ou 96
Proportion (%) de patients ayant un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / ml par traitement antérieur
Augmentation des IP
D’autres agents tiers
b La fenêtre de la semaine 96 se situait entre les jours 630 et 713 (inclusivement).
c Patients inclus ayant eu ≥ 50 copies / mL dans la fenêtre Semaine 48 ou Semaine 96; les patients qui ont arrêté prématurément à cause d’un manque ou d’une perte d’efficacité; les patients qui ont arrêté pour des raisons autres qu’un événement indésirable (AE), le décès ou l’absence ou la perte d’efficacité et au moment de l’arrêt avaient une valeur virale de ≥ 50 copies / mL.
Dans l’étude GS-US-311-1717, les patients qui ont été virologiquement supprimés (ARN VIH 1 <50 copies / mL) sur leur régime abacavir / lamivudine pendant au moins 6 mois ont été randomisés dans un ratio de 1: 1 pour passer à Descovy (N = 280), tout en conservant leur troisième agent au départ ou en maintenant leur schéma de base contenant l’abacavir / lamivudine (N = 276).
Les patients ont été stratifiés selon la classe du troisième agent dans leur régime de traitement antérieur. Au départ, 30% des patients recevaient de l’abacavir / lamivudine en association avec un inhibiteur de protéase boosté et 70% des patients recevaient de l’abacavir / lamivudine en association avec un troisième agent non boosté. Les taux de succès virologiques à la semaine 48 étaient les suivants: Régime contenant Descovy: 89,7% (227 des 253 sujets); Régime contenant de l’abacavir / lamivudine: 92,7 %% (230 sur 248 sujets). À la 48 e semaine, le passage à un régime contenant Descovy n’était pas inférieur au maintien d’un régime contenant de l’abacavir ou de la lamivudine à l’inclusion de l’ARN du VIH-1 <50 copies / mL
Patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée
Dans l’étude GS-US-292-0112, l’efficacité et la tolérance de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été évaluées dans une étude clinique ouverte auprès de 242 patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée (eGFR CG : 30-69 mL / min) ont été remplacés par de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg) administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat sous forme de comprimé à dose fixe. Les patients ont été supprimés virologiquement (ARN du VIH-1 <50 copies / mL) pendant au moins 6 mois avant le changement.
L’âge moyen était de 58 ans (24-82), avec 63 patients (26%) âgés de ≥ 65 ans. Soixante-dix-neuf pour cent étaient des hommes, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme Hispanique / Latino. Au départ, le DFGe médian était de 56 mL / min, et 33% des patients avaient un DFGe compris entre 30 et 49 mL / min. Le nombre moyen de cellules CD4 + initiales était de 664 cellules / mm 3 (extrêmes: 126-1,813).
À la semaine 144, 83,1% (197/237 patients) ont maintenu un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / mL après le passage à l’emtricitabine et au ténofovir alafénamide administré avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimés à dose fixe.
Dans l’étude ouverte GS-US-292-1249, l’efficacité et la tolérance de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide, administrés en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimé à dose fixe (E / C / F / TAF), ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l’hépatite B chronique. Soixante-neuf des 72 patients recevaient un traitement antirétroviral contenant du TDF. Au début du traitement par E / C / F / TAF, les 72 patients avaient été inhibés par le VIH (ARN VIH-1 <50 copies / mL) pendant au moins 6 mois avec ou sans suppression de l’ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée . L’âge moyen était de 50 ans (28-67 ans), 92% des patients étaient de sexe masculin, 69% de Blancs, 18% de Noirs et 10% d’Asiatiques. Le nombre moyen de cellules CD4 + initiales était de 636 cellules / mm 3 (extrêmes 263-1498). Quatre-vingt-six pour cent des patients (62/72) ont été supprimés du VHB (ADN du VHB <29 UI / ml) et 42% (30/72) étaient positifs pour l’AgHBe au départ.
Parmi les patients positifs à l’HBeAg au début de l’étude, 1/30 (3,3%) ont atteint la séroconversion en anti-HBe à la semaine 48. Parmi les patients HBsAg positifs au départ, 3/70 (4,3%) ont obtenu une séroconversion en anti-HBs Semaine 48.
À la 48e semaine, 92% des patients (66/72) ont maintenu un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / mL après l’instauration de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide administrés en association avec l’elvitégravir et le cobicistat sous forme de comprimés à dose fixe. La variation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport aux valeurs initiales à la semaine 48 était de -2 cellules / mm 3 . Quatre-vingt-douze pour cent (66/72 patients) avaient l’ADN du VHB <29 UI / mL en utilisant l’analyse manquante = échec à la semaine 48. Sur les 62 patients qui étaient inhibés par le VHB au départ, 59 restaient supprimés et 3 avaient des données manquantes. Parmi les 10 patients qui n’étaient pas inhibés par le VHB au départ (ADN VHB ≥ 29 UI / ml), 7 ont été supprimés, 2 sont restés détectables et 1 avait des données manquantes.
Dans des études chez des patients naïfs de traitement, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimés à dose fixe ont été associés à des réductions plus faibles de la densité minérale osseuse (DMO) par rapport aux E / C / F / TDF pendant 144 semaines de traitement. mesurée par l’absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA) de hanche (variation moyenne: -0,8% vs -3,4%, p <0,001) et rachis lombaire (variation moyenne: -0,9% vs -3,0%, p <0,001). Dans une étude distincte, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés en association avec le darunavir et le cobicistat en comprimés à dose fixe ont également été associés à des diminutions plus faibles de la DMO (mesurée par l’analyse DXA de la hanche et du rachis lombaire) pendant 48 semaines comparativement au darunavir, cobicistat. , l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil.
Dans une étude chez des patients adultes virologiquement réprimés, des améliorations de la DMO ont été notées 96 semaines après le passage à Descovy d’un régime contenant du TDF comparé à des changements minimes avec le maintien du régime TDF tel que mesuré par l’analyse DXA de la hanche. % vs -0,3%, p <0,001) et la colonne vertébrale lombaire (variation moyenne de 2,2% vs -0,2%, p <0,001).
Lors d’une étude chez des patients adultes virologiquement réfractaires, la DMO n’a pas changé significativement dans les 48 semaines après le passage à Descovy d’un schéma abacavir / lamivudine comparé au maintien du schéma abacavir / lamivudine mesuré par l’analyse DXA de la hanche (variation moyenne par rapport à la 0,3% contre 0,2%, p = 0,55) et le rachis lombaire (variation moyenne de 0,1% vs 0,1%, p = 0,78).
L’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés en association à dose fixe pendant 144 semaines avec l’elvitégravir et le cobicistat ont été associés à un impact moindre sur les paramètres de tolérance rénale (après 144 semaines de traitement par eGFR CG et protéines urinaires). rapport à la créatinine et après 96 semaines de traitement par albumine urinaire par rapport à la créatinine) comparé à E / C / F / TDF. Au cours des 144 semaines de traitement, aucun sujet n’a abandonné l’E / C / F / TAF en raison d’un événement indésirable rénal émergeant du traitement, comparativement à 12 sujets qui ont abandonné l’E / C / F / TDF (p <0,001).
Dans une étude distincte chez des patients naïfs de traitement, l’association emtricitabine et ténofovir alafénamide avec darunavir et cobicistat en comprimé à dose fixe a été associée à un impact moindre sur les paramètres de tolérance rénale après 48 semaines de traitement par rapport au darunavir et au cobicistat avec emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (voir également rubrique 4.4).
Dans une étude chez des patients adultes virologiquement réprimés, les mesures de protéinurie tubulaire étaient similaires chez les patients passant à un régime contenant Descovy par rapport aux patients qui restaient sous régime abacavir / lamivudine au départ. À la semaine 48, la variation médiane en pourcentage du rapport protéine urinaire / rétinol / créatinine était de 4% dans le groupe Descovy et de 16% dans le groupe abacavir / lamivudine; et dans le rapport de la bêta-2 microglobuline à la créatinine de l’urine, il était de 4% contre 5%.
Dans l’étude GS-US-292-0106, l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été évaluées dans une étude ouverte dans laquelle 50 adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont reçu de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg). ) administré avec l’elvitégravir et le cobicistat sous forme de comprimé à dose fixe. Les patients avaient un âge moyen de 15 ans (extrêmes: 12-17 ans), et 56% étaient des femmes, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. Au départ, l’ARN du VIH-1 plasmatique médian était de 4,7 log 10 copies / mL, le nombre médian de CD4 + était de 456 cellules / mm 3 (95-1 110) et le CD4 + médian de 23% (7-45%) . Dans l’ensemble, 22% avaient un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique initial> 100 000 copies / mL. À 48 semaines, 92% (46/50) ont obtenu un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / mL, semblable au taux de réponse dans les études portant sur des adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement. L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport aux valeurs initiales à la semaine 48 était de 224 cellules / mm 3 . Aucune résistance émergente à E / C / F / TAF n’a été détectée jusqu’à la semaine 48.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Descovy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).
L’emtricitabine est rapidement et largement absorbée après l’administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 1 à 2 heures après l’administration. Après l’administration orale d’une dose multiple d’emtricitabine à 20 sujets infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales (moyenne ± écart-type) d’emtricitabine plasmatique (C max ) étaient de 1,8 ± 0,7 μg / mL et la surface sous la courbe concentration plasmatique-temps l’intervalle de 24 heures (ASC) était de 10,0 ± 3,1 μg • h / mL. La concentration plasmatique moyenne à l’état d’équilibre à 24 heures après la dose était égale ou supérieure à la valeur moyenne de la CI90 in vitro pour l’activité anti-VIH-1.
L’exposition systémique à l’emtricitabine n’a pas été affectée lorsque l’emtricitabine a été administrée avec de la nourriture.
Après administration de nourriture chez des sujets sains, des concentrations plasmatiques maximales ont été observées environ 1 heure après l’administration du ténofovir alafénamide administré sous forme de F / TAF (25 mg) ou d’E / C / F / TAF (10 mg). La Cmax moyenne et l’AUC en dernier , (moyenne ± écart type) dans des conditions d’alimentation après une dose unique de 25 mg de ténofovir alafénamide administré par Descovy étaient de 0,21 ± 0,13 μg / mL et de 0,25 ± 0,11 μg • h / mL, respectivement. Les Cmax et les AUC moyennes après une dose unique de 10 mg de ténofovir alafénamide administré en E / C / F / TAF étaient de 0,21 ± 0,10 μg / mL et de 0,25 ± 0,08 μg • h / mL, respectivement.
Par rapport aux conditions à jeun, l’administration de ténofovir alafénamide avec un repas riche en graisses (~ 800 kcal, 50% de matières grasses) a entraîné une diminution de la Cmax du ténofovir alafénamide (15-37%) et une augmentation de l’ASC (17-77%). ).
La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était <4% et indépendante de la concentration dans l’intervalle de 0,02-200 μg / mL. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen de concentration plasmatique en médicament sanguin était d’environ 1,0 et le rapport moyen de concentration du sperme en plasma plasmatique était d’environ 4,0.
Des études in vitro indiquent que l’emtricitabine n’est pas un inhibiteur des enzymes CYP humaines. Après l’administration de [ 14 C] -métricitabine, la récupération complète de la dose d’emtricitabine a été obtenue dans l’urine (~ 86%) et les fèces (~ 14%). Treize pour cent de la dose ont été récupérés dans l’urine sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l’emtricitabine comprend l’oxydation du groupement thiol pour former les diastéréoisomères 3′-sulfoxyde (~ 9% de la dose) et la conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2′-O-glucuronide (~ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n’était identifiable.
Le métabolisme est une voie d’élimination majeure du ténofovir alafénamide chez l’homme, représentant plus de 80% de la dose orale. Des études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite principal) par la cathepsine A dans les PBMC (y compris les lymphocytes et autres cellules cibles du VIH) et les macrophages; et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo , le ténofovir alafénamide est hydrolysé dans les cellules pour former le ténofovir (métabolite principal), qui est phosphorylé en son métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Dans les études cliniques chez l’humain, une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide (avec emtricitabine et elvitégravir et cobicistat) a entraîné des concentrations de diphosphate de ténofovir> 4 fois plus élevées dans les PBMC et> 90% dans le plasma comparativement à 245 mg dose orale de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (administré avec l’emtricitabine et l’elvitégravir et le cobicistat).
In vitro , le ténofovir alafénamide n’est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est peu métabolisé par le CYP3A4. Lors d’une co-administration avec l’éfavirenz, un inducteur du CYP3A inducteur modéré, l’exposition au ténofovir alafénamide n’a pas été significativement affectée. Après l’administration de ténofovir alafénamide, la radioactivité du [ 14 C] plasmatique a montré un profil dépendant du temps, le ténofovir alafénamide étant l’espèce la plus abondante dans les premières heures et l’acide urique dans la période restante.
L’excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est une voie mineure avec <1% de la dose éliminée dans l’urine. Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé à la suite du métabolisme du ténofovir. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et de 32,37 heures, respectivement. Le ténofovir est éliminé par voie rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente due à l’âge, au sexe ou à l’appartenance ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.
Les expositions à l’emtricitabine et au ténofovir alafénamide (administrées avec elvitégravir et cobicistat) chez 24 enfants âgés de 12 à <18 ans recevant de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide traités par l’elvitégravir et le cobicistat dans l’étude GS-US-292-0106 étaient similaires aux expositions adultes naïfs de traitement (tableau 7).
Tableau 7: Pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les adolescents et les adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux
E / C / F / TAF = elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / fumarate de ténofovir alafénamide
FTC = emtricitabine; TAF = fumarate de ténofovir alafénamide; TFV = ténofovir
Aucune différence cliniquement pertinente dans le ténofovir alafénamide ou la pharmacocinétique du ténofovir n’a été observée entre des sujets sains et des patients atteints d’insuffisance rénale grave (CrCl> 15 mais <30 mL / min) dans des études sur le ténofovir alafénamide. Il n’y a pas de données pharmacocinétiques sur le ténofovir alafénamide chez les patients dont le taux de CrCl est <15 mL / min. L’exposition systémique moyenne à l’emtricitabine était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 mL / min) (33,7 μg • h / mL) que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (11,8 μg • h / mL).
La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique; Cependant, l’emtricitabine n’est pas métabolisée de manière significative par les enzymes hépatiques, donc l’impact de l’insuffisance hépatique devrait être limité.
La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide n’a pas été complètement évaluée chez les patients co-infectés par le VHB et / ou le VHC.
Les données non cliniques sur l’emtricitabine ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité pour la reproduction et le développement. L’emtricitabine a démontré un faible potentiel cancérogène chez la souris et le rat.
Des études non cliniques sur le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée chez les rats et les chiens exposés à une exposition au ténofovir inférieure à celle attendue après l’administration de Descovy. Une infiltration minime d’histiocytes était présente dans l’œil chez les chiens à des expositions au ténofovir alafénamide et au ténofovir respectivement d’environ 4 et 17 fois supérieures à celles attendues après l’administration de Descovy.
EU / 1/16/1099/003
EU / 1/16/1099/004
Date de première autorisation: 21 avril 2016
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