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Timestamp: 2019-08-25 05:17:57
Document Index: 77915055

Matched Legal Cases: ['Art. 64', '§ 139', 'BGH', 'BGH', '§ 296', '§ 294', 'BGH']

4b O 50/16 – Antikörpernachweisverfahren | Düsseldorfer Entscheidungen
4b O 50/16 – Antikörpernachweisverfahren
Düsseldorfer Entscheidungsnummer: 2572
Urteil vom 06. Oktober 2016, Az. 4b O 50/16
I. Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung vom 19.05.2016 wird zurückgewiesen.
III. Das Urteil ist vorläufig vollstreckbar. Die Verfügungsklägerin darf die Zwangsvollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 120 % des aufgrund dieses Urteils vollstreckbaren Betrages abwenden, wenn nicht die Verfügungsbeklagten vor der Vollstreckung Sicherheit in Höhe von 120 % des jeweils zu vollstreckenden Betrages leisten.
Die Verfügungsklägerin begehrt im Wege des einstweiligen Rechtsschutzes den Erlass einer einstweiligen Verfügung wegen einer Verletzung des deutschen Teils des europäischen Patents 0 912 XXX B1 (nachfolgend: Verfügungspatent, Anlage AST 3).
Das Verfügungspatent wurde am 14.07.1997 unter Inanspruchnahme einer deutschen Priorität vom 18.07.1996 von Herrn Prof. Dr. A und Frau Dr. B angemeldet. Die Anmeldung wurde am 06.05.1999 veröffentlicht. Der Hinweis auf die Patenterteilung erfolgte am 05.12.2001. Das Verfügungspatent steht in der Bundesrepublik Deutschland in Kraft (vgl. Anlage AST 4).
Mit Vertrag vom 29.07.1997 (Anlage AST 5/1, in deutscher Übersetzung vorgelegt als Anlage AST 5/2) räumten die Patentinhaber, Herr Prof. Dr. A und Frau Dr. B, der Verfügungsklägerin eine alleinige, exklusive, weltweite Lizenz für das Verfügungspatent ein.
Unter dem 07.04.2010 wurde bezüglich des deutschen Teils des Verfügungspatents Nichtigkeitsklage vor dem Bundespatentgericht eingelegt. Daraufhin wurde das Verfügungspatent mit Urteil des Bundespatentgerichts vom 28.06.2011 für nichtig erklärt (vgl. Anlage AST 1). Auf die hiergegen gerichtete Berufung der Verfügungsklägerin änderte der Bundesgerichtshof mit Urteil vom 19.04.2016 das Urteil des Bundespatentgerichts ab und wies die Nichtigkeitsklage ab (vgl. Anlage AST 2).
Das Verfügungspatent betrifft ein Immunologisches Nachweisverfahren von Antikörpern, die gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) gerichtet sind sowie die Verwendung von tTG zur Diagnose und Therapiekontrolle sowie ein orales pharmazeutisches Mittel enthaltend tTG. Der in diesem Verfahren geltend gemachte Verfügungspatentanspruch 1 lautet:
„Verfahren zur Diagnose oder Therapiekontrolle der Sprue oder Zöliakie,
Antikörper gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) aus Körperflüssigkeiten durch eine Immunreaktion mit Gewebe-Transglutaminase (tTG), deren immunreaktive Sequenzen oder Analoga nachgewiesen werden, wobei die Immunreaktion nicht mit einem Gewebeschnitt eines tierischen oder menschlichen Gewebes durchgeführt wird.“
Bei der Verfügungsklägerin handelt es sich um einen der führenden Hersteller pharmazeutischer Produkte sowie medizinisch-chirurgischer und diagnostischer Geräte.
Die Verfügungsbeklagte zu 1 ist auf dem Gebiet der Entwicklung und Herstellung diagnostischer Geräte zur Diagnose von Autoimmunerkrankungen tätig. Auf ihrer Internetpräsenz www.C.com bewirbt sie die Produkte „D® E“ (Katalog Nr. XXX; fortan: angegriffene Ausführungsform 1), „D® F“ (Katalog Nr. XXX; fortan: angegriffene Ausführungsform 2), „D® G“ (Katalog Nr. XXX; fortan: angegriffene Ausführungsform 3) sowie „D® H“ (Katalog Nr. XXX; fortan: angegriffene Ausführungsform 4). Hierbei handelt es sich um Festphasen Enzym Immunoassays für die quantitative und qualitative Bestimmung von Antikörpern gegen Gliadin-Gewebe-Transglutaminase-Komplexe (von den Verfügungsbeklagten als „I“ bezeichnet) in menschlichem Serum. Mit den angegriffenen Ausführungsformen können ausweislich der Beschreibung auf der Internetpräsenz der Verfügungsbeklagten zu 1 IgA und/oder IgG Antikörper nachgewiesen werden. Mit der angegriffenen Ausführungsform 1 können nur IgA-Antikörper und mit der angegriffenen Ausführungsform 2 nur IgG-Antikörper nachgewiesen werden. Mit der angegriffenen Ausführungsform 3 können sowohl IgA- als auch IgG-Antikörper nachgewiesen werden, wobei diese separat nachgewiesen werden. Demgegenüber ermöglicht die angegriffene Ausführungsform 4 sowohl den Nachweis von IgA- als auch von IgG-Antikörpern. Den angegriffenen Ausführungsformen ist gemeinsam, dass bei ihnen Mikrotiterplatten verwendet werden, die mit rekombinanter, menschlicher Gewebe-Transglutaminase beschichtet sind, wobei die tTG mit gliadinspezifischen Peptiden vernetzt ist, sodass ein Gliadin-Gewebe-Transglutaminase-Komplex entsteht (vgl. Anlage AST 9/2, AST 8). Auf diese Mikrotiterplatte wird das zu testende Patientenserum gegeben.
Bei der Verfügungsbeklagten zu 2 handelt es sich um die Komplementärgesellschaft der Verfügungsbeklagten zu 1, der Verfügungsbeklagte zu 3 ist ihr – der Verfügungsbeklagten zu 2 – Geschäftsführer.
Die Verfügungsklägerin sieht in dem Vertrieb der angegriffenen Ausführungsformen eine unmittelbare Verletzung des Verfügungspatents. Die von ihr durchgeführten Kompetitionstests würden nachweisen, dass die angegriffenen Tests der Verfügungsbeklagten (auch) tTG-Antikörper nachweisen und dass allein der Umstand, dass tTG an Gliadin gebunden sei, deren Antigenität und die Erkennung von tTG-Antikörper im Patientenserum nicht beseitige. Ihre Kompetitionstests auf den Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausführungsformen hätten vielmehr eine deutliche Reduzierung des optischen Signals und damit eine deutliche Kompetition mit tTG gezeigt.
Zum Schutzumfang des Verfügungspatents gehörten nicht nur Tests zum Nachweis von tTG, sondern auch Tests zum Nachweis von Analoga der tTG; bei dem angeblichen „I“ der Verfügungsbeklagten würde es sich jedenfalls um ein solches Analoga handeln.
Im Übrigen würden auch die vorgelegten Kompetitionstests der Verfügungsbeklagten nicht belegen, dass mit den Testsystemen nur solche Antikörper nachgewiesen werden, die nur spezifisch an den Gliadin-tTG-Komplex binden. Sofern an die bei den angegriffenen Ausführungsformen verwendeten Gliadin-tTG-Komplexe nur spezifische Antikörper binden würden und daher mit den Verletzungsformen keine tTG-Antikörper nachgewiesen werden könnten, dürfte ein Kompetitionstest keine Reduzierung des optischen Signals zeigen.
Die Verfügungsklägerin meint, die von den Beklagten vorgelegten Testergebnisse seien nicht aussagekräftig. So werde schon nicht mitgeteilt, woher die verwendeten Serumproben stammten. Auch hätte vor der Versuchsreihe eine Kalibrierung vorgenommen werden müssen, um zu überprüfen, in welcher Konzentration der Kompetitor eingesetzt werden müsse, damit ein aussagekräftiges Ergebnis erzielt werden könne. Entsprechendes hätten die Verfügungsbeklagten vor den von ihr durchgeführten Versuchen nicht getan.
Selbst die von den Verfügungsbeklagten durchgeführten Untersuchungen zeigten, dass tTG bei den angegriffenen Ausführungsformen teilweise als Kompetitor wirke und die angegriffenen Ausführungsformen mithin Antikörper gegen tTG nachweisen. Denn verschiedene Proben zeigten eine Reduzierung des optischen Signals sowohl auf den Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausführungsformen als auch auf der tTg-Platte.
den Verfügungsbeklagten bei Meidung eines für jeden Fall der Zuwiderhandlung vom Gericht festzusetzenden Ordnungsgeldes bis zu 250.000,00 € – ersatzweise Ordnungshaft – oder einer Ordnungshaft bis zu sechs Monaten, im Falle wiederholter Zuwiderhandlungen bis zu insgesamt zwei Jahren, wobei die Ordnungshaft an den jeweiligen gesetzlichen Geschäftsführern der Antragsgegnerinnen zu vollstrecken ist, es zu unterlassen,
Testsysteme,
zur Durchführung eines Verfahrens zur Diagnose oder Therapiekontrolle der Sprue oder Zöliakie,
bei dem Antikörper gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) aus Körperflüssigkeiten durch eine Immunreaktion mit Gewebe-Transglutaminase (tTG), deren immunreaktiven Sequenzen oder Analoga nachgewiesen werden, wobei die Immunreaktion nicht mit einem Gewebeschnitt eines tierischen oder menschlichen Gewebes durchgeführt wird.
Die Verfügungsbeklagten sind der Ansicht, die angegriffenen Ausführungsformen würden von der Lehre des Verfügungspatents keinen Gebrauch machen. Mit den angegriffenen Ausführungsformen könnten weder Antikörper gegen tTG nachgewiesen werden, noch reagiere bei den Tests Gewebe-Transglutaminase durch eine Immunreaktion mit entsprechenden Ziel-Antikörpern. Die angegriffenen Ausführungsformen seien mit einem Gliadin-tTG-Komplex beschichtet, der eine eigenständige immunologische Charakteristik habe und nicht mit tTG-Antikörpern reagieren könne. Der Gliadin-tTG-Komplex bestehe dabei aus einem Teil tTG und vier Teilen Gliadin. Diese Gliadine würden chemisch kovalent mit der tTG zu einem neuen polymeren Molekül reagieren, wobei die tTG-spezifischen Epitope zerstört beziehungsweise eingeschlossen würden, so dass sie für eine Immunreaktion nicht mehr zur Verfügung stehen.
Sie meinen, die von ihnen durchgeführten Tests würden belegen, dass die angegriffenen Ausführungsformen nur mit den im Patientenserum vorhandenen spezifischen Antikörpern gegen Gliadin-tTG-Komplexe reagierten, nicht aber mit tTG-Antikörpern. Denn bei den durchgeführten Versuchen hätte die Zugabe von Gewebs-Transglutaminase bei den angegriffenen Ausführungsformen keine das Ergebnis des Tests beeinflussende Wirkung auf die Farbreaktion gehabt.
Die Ergebnisse der klägerischen Versuche seien hingegen nicht dazu geeignet, eine patentgemäße Immunreaktion zu belegen. So seien die durchgeführten Tests bereits lückenhaft beschrieben und die Klägerin habe die Validität der Tests nicht gezeigt. Überdies habe die Verfügungsklägerin bei den Kompetitionstests nur eine einzige Konzentration des Kompetitors über alle Versuche hinweg eingesetzt. Eine Aussagekraft der Ergebnisse sei aber nur dann gewährleistet, wenn eine Kalibrierung bezogen auf jede einzelne Probe vorgenommen werde. Die Verfügungsklägerin habe auch nur zwei Proben zur Kalibrierung verwendet, die nicht das gesamte Spektrum an Kompetitionsreaktionen abdecken könnten. Die durchgeführten Versuche würden von Eigenschaften der tTG beeinflusst, die nichts mit der klagepatentgemäßen Immunreaktion zu tun hätten.
Die Verfügungsbeklagten bestreiten weiterhin, dass es sich bei den von der Verfügungsklägerin verwendeten Patientenproben um echte Serumproben und keine puren Antikörper-Aufreinigungen handele. Überdies habe die Verfügungsklägerin keine Angaben dazu gemacht, wie lange die Inkubationszeiten gewesen seien, unter denen die Reaktionen getestet worden seien und welche Reaktionstemperatur geherrscht habe.
Die Verfügungsklägerin habe bei den von ihr durchgeführten Versuchen – was unstreitig ist – überdies unbeachtet gelassen, dass die Mikrotiterplatte der angegriffenen Ausführungsformen nach der Beschichtung mit dem Gliadin-tTG-Komplex mit einem Blockierungspuffer behandelt werde, welcher Calcium enthalte. Das Calcium verfälsche die Ergebnisse der Kompetitionsversuche mit tTG, wenn die Platte vorher nicht gewaschen und von dem Calcium befreit werde. Das Calcium löse nämlich die enzymatischen Eigenschaften der tTG aus, was dazu führe, dass das zur Verdrängung eingesetzte tTG mit den Gliadin-tTG-Komplexen auf der Platte reagiere und neue Strukturen geschaffen würden.
Schließlich würden auch Versuche mit einem polyklonalen Antikörper gegen humane tTG zeigen, dass dieser nicht an die „I“ bindet.
Die Beklagten haben sich ihr Vorbringen in dem parallelen Hauptsacheverfahren vor der Kammer (Az. 4b O 161/10) zu Eigen gemacht.
Die Akte 4b O 161 /10 wurde beigezogen und war ebenfalls Gegenstand der mündlichen Verhandlung.
Der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung ist zulässig, hat aber in der Sache keinen Erfolg.
Der Verfügungsklägerin steht gegen die Verfügungsbeklagten kein Anspruch auf Unterlassung aus Art. 64 Abs. 1 EPÜ in Verbindung mit § 139 Abs. 1 PatG zu.
Die Verfügungsklägerin ist aktivlegitimiert hinsichtlich des geltend gemachten Anspruchs wegen Verletzung des Verfügungspatents. Denn sie hat mit Lizenzvertrag vom 29.07.1997 (Anlage AST 5/1, in deutscher Übersetzung vorgelegt als Anlage AST 5/2) eine das Verfügungspatent betreffende ausschließliche Lizenz von den Patentinhabern erhalten (vgl. zur Berechtigung des ausschließlichen Lizenznehmers BGH, GRUR 2004, 758 – Flügelradzähler; BGH, GRUR 2008, 896 – Tintenpatrone I; Kühnen, Handbuch der Patentverletzung, 8. Aufl., Kap. D, Rn. 113 ff.).
Das Verfügungspatent betrifft ein Verfahren zur Diagnose oder Therapiekontrolle der Sprue oder Zöliakie, in dem Antikörper aus Körperflüssigkeiten durch eine Immunreaktion mit Gewebe-Transglutaminase (tTG), deren immunreaktiven Sequenzen oder Analoga nachgewiesen werden. Gegenstand des Verfügungspatents ist auch die Verwendung von tTG und den genannten Substanzen zur Diagnose und Therapiekontrolle der Sprue oder Zöliakie sowie ein orales pharmazeutisches Mittel, das tTG, deren immunreaktive Sequenzen oder deren Analoga als Wirkstoff enthält und zur Behandlung von Sprue oder Zöliakie eingesetzt werden kann, da durch die orale Gabe der genannten Verbindungen eine Immuntoleranz erzeugt wird.
In dem Verfügungspatent wird eingangs ausgeführt, dass die erfindungsgemäße Lehre auf der Entdeckung beruhe, dass die Gewebe-Transglutaminase (tTG, EC 2.3.2.13) das Autoantigen der Sprue beziehungsweise Zöliakie sei. Auf der Basis dieser Erkenntnis sei das erfindungsgemäße immunologische Verfahren zum Nachweis von Antikörpern gegen tTG entwickelt worden.
Die Zöliakie – so das Verfügungspatent weiter – sei eine Erkrankung der Dünndarmschleimhaut mit Erstmanifestation vorwiegend im späten Säuglings- und Kleinkindalter. Trete das Krankheitsbild erst beim Erwachsenen auf, so werde sie als einheimische Sprue bezeichnet. Beide Begriffe bezeichneten also die gleiche Krankheit. Die Sprue gehe mit einer entzündlichen Veränderung der Mukosa und einer dadurch verursachten generalisierten Malabsorption einher. Sie reagiere meist morphologisch und klinisch auf eine Behandlung mit glutenfreier Diät.
Als krankheitsauslösende Faktoren seien die Klebereiweiße (Glutene) von Weizen, Gerste, Roggen und zum Teil Hafer bekannt, während die von phylogenetisch weniger verwandten Pflanzenarten wie Mais, Reis und Soja nicht pathogen seien. Unter den Gluten werde den alkohollöslichen Prolaminen, speziell α-Gliadin, die Rolle des krankheitsauslösenden Agens zugeschrieben.
Die Therapie der Sprue bestehe in der strikten Einhaltung einer lebenslangen glutenfreien Diät, wobei nicht nur Gluten enthaltende Produkte aus Weizen, sondern auch aus Roggen, Gerste und Hafer ausgeschlossen werden müssten. Dies bedeute für die Patienten gravierende Einschränkungen sowohl der Essgewohnheiten als auch der sozialen Interaktionen.
Sofern die Sprue rechtzeitig diagnostiziert und therapiert werde, besitze sie eine gute Prognose. Jedoch seien aufgetretene Komplikationen häufig nicht gänzlich reversibel. Werde die Krankheit dagegen nicht erkannt und behandelt, so könne es durch Malabsorption zu schwerwiegenden Krankheitserscheinungen kommen. Letztendlich bestehe das erhöhte Risiko einer Entwicklung eines intestinalen Lymphoms sowie anderer gastrointestinaler Neoplasien.
Für die Sprue und der Verlaufskontrolle unter glutenfreier Diät sei gegenwärtig die Dünndarm-Biopsie der Goldstandard. Zunehmend würden aber auch nicht-invasive Methoden der Diagnostik an Bedeutung gewinnen, die auf immunologischen Markern beruhen. Da in den Seren der Sprue-Patienten Antikörper der IgA- und der IgG-Klasse vorkommen, die zum einen gegen Gliadin gerichtet seien und zum anderen gegen ein Autoantigen des Endomysiums, einem speziellen Bindegewebe, das unter anderem die Kollagene I, III und V, elastische Fasern, nichtkollagene Proteine wie zum Beispiel Fibronektin und Proteoglykane enthalte, könnten die Seren in ELISA auf IgG- und IgA-Antikörper gegen Gliadin, sowie indirekte Immunfluroeszenz auf IgG- und IgA-Antikörper gegen Endomysium getestet werden. Während Antikörper gegen Gliadin nicht spezifisch genug für die Sprue seien, werde für die IgA-AK gegen Endomysium eine hohe Sensitivität und Spezifität (97-100%) berichtet. Für den Immunfloreszenz-Nachweis würden jedoch Ösophagusschnitte von Primaten benötigt (Dig. Dis. Sci. 1991, S. 752-756; Arch. Dis. In Childhood 1991, S. 941,947; Arch. Dermatol. 1986, S. 459-462). Gegenwärtige gebe es Versuche, die Endomysium-Antikörper auch auf Nabelschnurmaterial nachzuweisen (Sig. Dis. Sci 1995, Abstract). Die DE 195 20 480 schlage den Einsatz von aus Affendünndarm, Rattenleber und Schafslunge isolierten Antigengemischen zur Enzymimmunometrischen Diagnose der Zöliakie vor.
Ein kDa großes Mannose-reiches Glykoprotein (mit ca. 20% Zuckeranteil), das als Bestandteil in der normalen Haut und der Dünndarmmukosa vorliege, sei 1984 in Lancet, 1984,20, S. 892-894 und in Journal of Immunol. Methods 1984, S. 327-336 beschrieben. Bei 10 von 20 Patienten mit Sprue/Zöliakie und 7 von 12 Patienten mit Dermatitis hepertiformis (einer Erkrankung, welche als Manifestation der Sprue in der Haut angesehen werde) hätten zirkulierende IgG-Immunkomplexe nachgewiesen werden können, die dieses Glykoprotein erkennen. Das beschriebene 90 kDa-Glykoptrotein sei durch einen 20%-Gehalt an Mannoseresten charakterisiert, während die tTG trotz 6 potentieller Glykosylierungsstellen nichtglykosyliert vorliege (Ichinose et al., J. Biol. Chem. 1990, 265, 13411-13414).
1986 seien von Maury et al., in GUT 1986, 27, 147-152 diese Antikörper in einem ELISA in Seren von Patienten mit Sprue sowie in Kontrollseren untersucht worden. Hierbei zeigten die Sprue-Patienten im Vergleich zu Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, rheumatoiden Erkrankungen oder Kontrollpersonen, einen signifikant höheren Antikörper-Titer (p<0,001), der nach Einhalten einer Gluten-freien Diät auf Normalwerte absank. Eine Korrelation dieser Antikörper mit Retikulinantikörper habe nicht bestanden.
Im Abstract von W. Dieterich, Gut 1995, Vol 37, Suppl. 2, A 1-A284 sei ein 90 kDa-Protein und ein 300 kDa-Protein beschrieben, die durch Immunpräzipation erhalten wurden und von denen vermutet worden sei, dass es sich um Autoantigene der Sprue handelt.
Bei rechtzeitiger Diagnose und konsequenter Einhaltung einer glutenfreien Diät könne die Erkrankung in Remission gehalten und damit auch das erhöhte Malignom-Risiko der Patienten auf den Normalwert gesenkt werden. Es sei folglich von großem Interesse, einen geeigneten Nachweistest für die Sprue zu entwickeln. Da der Personenkreis mit einer latenten Sprue ebenfalls zur Risikogruppe gehöre, sollten alle in Betracht kommenden Personen (vor allem Verwandte 1. Grades), letztendlich alle Schulkinder, wie dies in Italien erwogen werde, mit einem sensitiven, spezifischen, leicht durchführbaren und preiswerten Test untersucht werden.
Große Screening-Programme würden bisher an folgenden Problemen scheitern:
– Die invasiven Duodenal-Biopsien symptomfreier Personen seien unzumutbar und viel zu aufwendig.
– Ein auf Antikörpern gegen Gliadin beruhender ELISA-Nachweis sei aufgrund seiner geringen Spezifität kaum brauchbar.
– Der auf Primaten-Ösophagus basierende Immunfloreszenz-Nachweis von Endomysium-Antikörpern der IgA-Klasse sei als generelle Screeningmethode zu aufwendig. Ferner sei die Beurteilung subjektiv und erlaube nicht die Erfassung von Sprue-Patienten mit einer IgA-Defizienz (2 % der Patienten).
Es existiere also bisher kein nicht-invasiver, spezifischer, quantitativer, schnell, leicht und kostengünstig durchzuführender Nachweistest für die Sprue/Zölakie und deren Therapie-Kontrolle.
Zur Lösung dieser Aufgabe sieht das Verfügungspatent in Anspruch 1 ein Verfahren mit folgenden Merkmalen vor:
1. Verfahren zur Diagnose oder Therapiekontrolle der Sprue oder Zöliakie,
2. wobei Antikörper gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) aus Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden,
3. durch eine Immunreaktion mit Gewebe-Transglutaminase (tTG), deren immunreaktiven Sequenzen oder Analoga,
4. wobei die Immunreaktion nicht mit einem Gewebeschnitt eines tierischen oder menschlichen Gewebes durchgeführt wird.
Das Verfügungspatent erläutert insoweit, dass die Gewebe-Transglutaminase (tTG, EC 2.3.2.13) das Autoantigen der Sprue sei. Die Gewebe-Transglutaminase gehöre zur Klasse der Transglutaminasen. Die TGn (EC2.3.2.13) seien Enzyme, die Ca 2+ -abhängig einen Acryltransfer katalysieren, wobei die γ-Carboxamidgruppen von Peptid-gebundenen Glutaminresten als Acyl-Donoren agieren. Als Acyl-Akzeptoren dienten primär proteingebundene Lysinreste, so dass der Transfer in einer Ɛ- (γ-Glutamyl-) Lysin-Bindung resultiere. Die Substratspezifität der TGn bezüglich der Acyl-Donoren sei sehr hoch (Abhängigkeit von der Aminosäuren-Sequenz), wohingegen ein außergewöhnlich breites Spektrum an Akzeptoren zur Verfügung stehe. Die entstandenen kovalenten Peptidbindungen seien sehr stabil und proteaseresistent, wodurch sich eine erhöhte Beständigkeit der vernetzten Proteine gegenüber chemischen, enzymatischen oder physikalischen Einflüssen ergebe.
Im Hinblick auf den Streit der Parteien bedarf das Merkmal 3 der näheren Erläuterung.
Das Verfügungspatent beschreibt ein Verfahren zur Diagnose oder Therapiekontrolle der Sprue oder Zöliakie (Merkmal 1), wobei Antikörper gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) aus Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden (Merkmal 2) durch eine Immunreaktion mit Gewebe-Transglutaminase (tTG), deren immunreaktiven Sequenzen oder Analoga (Merkmal 3).
Unter tTG-Analoga versteht das Verfügungspatent alle antigenen Strukturen, die mit Antikörpern gegen tTG eine Immunreaktion eingehen, zum Beispiel synthetische Peptide (vgl. Anlage K 1, Abs. [0020]), und diese dadurch nachweist. Dabei versteht der Fachmann unter Antigenen Stoffe, an die sich Antikörper und bestimmte Rezeptoren binden können.
Als immunreaktive Sequenzen im Sinne des Klagepatents sind hingegen proteolytisch, synthetisch oder gentechnisch hergestellte Fragmente der tTG und deren durch Austausch von Aminosäuren erhaltene Varianten zu verstehen (vgl. Abs. [0020] der Anlage K 1).
Ein Verfügungsanspruch ist nicht glaubhaft gemacht. Es lässt sich nicht feststellen, dass die Verfügungsbeklagten mit den angegriffenen Ausführungsformen ein Mittel anbieten und vertreiben, mit dem Antikörper gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) aus Körperflüssigkeiten (Merkmal 2) durch eine Immunreaktion mit Gewebe-Transglutaminase (tTG), deren immunreaktiven Sequenzen oder Analoga nachgewiesen werden können (Merkmal 3).
Eine solche Überzeugung konnte die Kammer unter freier Würdigung des gesamten Vorbringens beider Parteien sowie der vorgelegten Urkunden nicht erlangen. Auf der Grundlage des bis zum Schluss der mündlichen Verhandlung unterbreiteten Sachverhalts genügen die von der Verfügungsklägerin beigebrachten Mittel zur Glaubhaftmachung nicht, um die Möglichkeit des Nachweises von tTG-Antikörpern mittels der angegriffenen Ausführungsformen feststellen zu können. Denn die Verfügungsbeklagten haben zu den einzelnen relevanten Behauptungen der Verfügungsklägerin im Einzelnen Stellung genommen (vgl. OLG Düsseldorf, BeckRS 2010, 22211) und ihrerseits konkrete Versuchsergebnisse bezogen auf die angegriffenen Ausführungsformen vorgelegt und diese ebenfalls mittels eidesstattlicher Versicherungen glaubhaft gemacht.
Soweit die Verfügungsklägerin sich zum Nachweis der Eignung der angegriffenen Ausführungsformen zur Ermittlung von Antikörpern gegen tTG auf die in der Antragsschrift dargestellten Kompetitionstests beruft, sind diese nicht dazu geeignet eine überwiegende Wahrscheinlichkeit dafür zu begründen, dass mithilfe der angegriffenen Ausführungsformen tatsächlich Antikörper gegen tTG nachgewiesen werden können. Zwar lässt sich den Versuchsergebnissen der Verfügungsklägerin eine deutliche Hemmwirkung der hinzugefügten tTG-Antigene, mithin ein deutlicher Rückgang der optischen Dichte auf der Mikrotiterplatte für den Fall, dass dem Patientenserum freie tTG zugegeben wurde, gegenüber den ursprünglichen Testergebnissen mit den unveränderten Serumproben ohne zusätzliche Zugabe von tTG entnehmen. Der Kammer sind indes Feststellungen dahingehend, inwieweit den von der Verfügungsklägerin durchgeführten Tests Aussagekraft beigemessen werden kann, nicht möglich. Hinsichtlich der konkreten Testergebnisse der Verfügungsklägerin wird auf die nachstehend eingeblendete Graphik verwiesen, welche der Anlage AST 13/2 entnommen ist.
Kompetitionstests in diesem Sinne beruhen unstreitig auf der Annahme, dass ein Antikörper, nachdem er an eines seiner spezifischen Antigenmoleküle gebunden hat, nicht mehr an ein zweites Antigen-Molekül des gleichen Typs binden kann, da seine Erkennungsstelle bereits durch das erste Molekül besetzt ist. Derartige Tests werden angewandt, um die Spezifizität der Erkennung beziehungsweise die Identität der erkannten Moleküle zu zeigen. Um nachzuweisen, ob mithilfe eines bestimmten Tests – hier den angegriffenen Ausführungsformen – ein Nachweis von tTG-Antikörpern möglich ist, wird auf eine beschichtete Mikrotiterplatte Serum des Patienten, welches den nachzuweisenden Antikörper enthält, gegeben. Dieser Antikörper bindet – soweit die Platte mit tTG beschichtet ist – an die verschiedenen Epitope der an die Mikrotiterplatte gebundenen tTG-Antigene. Die Menge der gebundenen Antikörper lässt sich dann anhand der Farbreaktion photometrisch bestimmen. Die Farbreaktion ist dabei umso stärker, je mehr Antikörper an die auf der Mikrotiterplatte immobilisierten Antigene binden. Für den kompetitiven Test hingegen werden dem Patientenserum tTG-Antigene hinzugefügt bevor der Nachweistest durchgeführt wird. Hierdurch kommt es zu einer Konkurrenz der hinzugefügten freien tTG-Antigene mit dem auf der Mikrotiterplatte immobilisierten tTG um die tTG-Antikörper im Patientenserum und die Anti-tTG-Antikörper werden teilweise an die hinzugefügte freie tTG und teilweise an die immobilisierte tTG auf der Mikrotiterplatte gebunden. Dadurch steht weniger tTG zur Verfügung, so dass es zu einer Reduktion der Farbreaktion auf der Mikrotiterplatte, im Vergleich zu der Versuchsdurchführung ohne vorherige Zugabe von tTG in das Patientenserum, kommt.
Die Verfügungsklägerin hat bei der Durchführung der Kompetitionstests käuflich erworbene Proben, die tTG-Antikörper der Immunglobulinklasse A (IgA) enthalten, verwendet. Zunächst hat sie mit zwei unterschiedlichen Seren und zwei tTG-Präparationen eine Kalibrierung des Kompetitors tTG durchgeführt, um zu bestimmen, welche Konzentration der tTG an den Reaktanten eingesetzt werden muss, um Abweichungen in der optischen Dichte wahrnehmen zu können, wenn diese Abweichungen auf einem tatsächlichen Kompetitionseffekt beruhen. Hierbei ist sie zu dem Ergebnis gelangt, dass erst bei einer Konzentration im Bereich von 10-100 µg/ml die optische Dichte abnimmt. Vor diesem Hintergrund hat sie bei ihren Versuchen tTG in einer Konzentration von 100 µg/ml verwendet.
In einem weiteren Schritt führte sie zunächst einen herkömmlichen Test zum Nachweis von Antikörpern gegen tTG in den getesteten Serumproben durch. Einen derartigen Test führte sie sowohl unter Verwendung eines von ihr hergestellten herkömmlichen Testkits, als auch unter Verwendung einer Mikrotiterplatte der angegriffenen Ausführungsformen durch. In einem parallelen Test gab sie den gleichen Serumproben 100 µg/ml freie tTG als Kompetitor hinzu und testete diese Probe wiederum – sowohl unter Verwendung eines von ihr hergestellten herkömmlichen Testkits, als auch unter Verwendung einer Mikrotiterplatte der angegriffenen Ausführungsformen – auf tTG-Antikörper (Kompetitionstest). Im Anschluss hieran verglich sie die Testergebnisse miteinander. Zur Glaubhaftmachung der ordnungsgemäßen Durchführung der dargestellten Kompetitionstests hat die Verfügungsklägerin in der Anlage AST 14/1 (in deutscher Übersetzung vorgelegt als Anlage AST 14/2) eine eidesstattliche Versicherung des die Versuche durchführenden Dr. J vorgelegt.
Die Kammer vermag vor dem Hintergrund der von der von den Verfügungsbeklagten konkret vorgebrachten Einwänden gegen die Versuchsanordnung der Verfügungsklägerin nicht zu beurteilen, ob die von der Verfügungsklägerin durchgeführten Tests hinsichtlich ihrer Ergebnisse aussagekräftig sind.
Bereits der Umstand, dass die Verfügungsklägerin eine Kalibrierung des Kompetitors tTG – unstreitig – nicht bezogen auf jede einzelne Probe vorgenommen hat, vermag Zweifel an dem Aussagegehalt der Ergebnisse zu begründen. Denn die Kompetitor-Konzentration muss letztlich auf die Menge an Reagenz abgestimmt werden, die sich auf der jeweiligen Mikrotiterplatte wiederfindet. Es ist deshalb nicht auszuschließen, dass die von der Verfügungsklägerin vorgenommene Kalibrierung nicht die beschränkte Bindungskapazität der Mikrotiterplatte und die Bandbreite berücksichtigt, innerhalb der die optische Dichte der Ergebnisse eine Interpretation im Sinne einer Linearität des Anstiegs oder Abfalls der optischen Dichte zulässt.
Auch ist nicht auszuschließen, dass die von der Verfügungsklägerin gefundenen Ergebnisse mangels Reinigung der Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausführungsform vor der Versuchsdurchführung von dem aufgebrachten Blockierungspuffer – welcher Calcium enthält – verfälscht wurden.
Die Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausführungsformen bestehen aus Kunststoff und werden ausweislich des unbestrittenen Vortrags der Verfügungsbeklagten zunächst mit einer unspezifischen Schicht versehen, um Gliadin-tTG-Komplexe aufnehmen zu können. Bei der anschließenden Beschichtung verbleiben Gliadin-tTG-Komplexe auf der Platte, wobei nicht die gesamte Platte bedeckt wird, sondern blanke Stellen verbleiben. Bleiben diese Stellen blank, würde der Test nach den Angaben der Verfügungsbeklagten unbrauchbar werden, da diese offenen Stellen verschiedenste Bestandteile des Patientenserums binden könnten. Vor diesem Hintergrund versehen die Verfügungsbeklagten die Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausführungsformen – was durch die eidesstattliche Versicherung des Verfügungsbeklagten zu 3 glaubhaft gemacht wurde – mit einem Blockierungspuffer welcher Calcium enthält und sich auf die blanken Stellen legt.
Das in dem Blockierungspuffer enthaltene Calcium löst nach dem Vortrag der Verfügungsbeklagten, dem die Verfügungsklägerin nicht erheblich entgegengetreten ist, die enzymatischen Eigenschaften der tTG aus. Dies führt dazu, dass das zur Verdrängung eingesetzte tTG mit den Gliadin-tTG-Komplexen auf der Mikrotiterplatte reagiert und neue Strukturen auf der Platte geschaffen werden. Denn die Gliadin-tTG-Komplexe weisen ausweislich des Vortrags der Verfügungsbeklagten Gliadinpeptide auf, die mit der tTG bei Anwesenheit von Calcium erneut reagieren. Hierdurch kommt es zu unkontrollierten Veränderungen der Ie auf der Mikrotiterplatte und in der Folge dazu, dass für eine Bindung an Gliadin-tTG-Komplex-Antikörper aus dem Serum die Gliadin-tTG-Komplexe nicht mehr in derselben Weise und Vielzahl für Bindungen zur Verfügung stehen, wie dies in dem Versuch ohne Zugabe eines Kompetitors der Fall ist.
Der weitere Vortrag der Verfügungsklägerin in dem nicht nachgelassenen Schriftsatz vom 29.09.2016, wonach sich sowohl ohne als auch nach Durchführung von Waschschritten zur Entfernung des Calciums auf der Mikrotiterplatte eine deutliche Kompetition zeigt, ist nach § 296a ZPO nicht zu berücksichtigen. Dieser Vortrag erfolgte nach Schluss der mündlichen Verhandlung.
Selbst wenn man der eidesstattlichen Versicherung des Verfügungsbeklagten zu 3 aufgrund des Umstands, dass der ihn vertretende Patentanwalt seine Erklärung im Termin zur mündlichen Verhandlung zu Protokoll verlesen hat, eine geringere Glaubhaftmachungswirkung zuerkennen wollte, wogegen der Umstand spricht, dass der Verfügungsbeklagte zu 3 im Termin persönlich anwesend war und die Richtigkeit der Angaben bestätigt hat, würde dies nichts an der rechtlichen Würdigung durch die Kammer ändern. Denn die an Eides statt versicherten Angaben sind jedenfalls dazu geeignet, Zweifel an dem Aussagegehalt der Versuchsergebnisse der Verfügungsklägerin zu wecken, so dass eine überwiegende Wahrscheinlichkeit für die Richtigkeit ihres Vortrag nicht festgestellt werden kann.
Auch soweit die Verfügungsklägerin sich zum Nachweis einer Patentverletzung ergänzend auf weitere Versuche mit den angegriffenen Ausführungsformen beruft – bezüglich derer sie zur Glaubhaftmachung eine eidesstattliche Versicherung des Dr. J vorlegt (Anlage AST 21/1, in deutscher Übersetzung Anlage AST 21/2) – welche sie nach dem Protokoll des in einem italienischen Verfahren unter Beteiligung unter anderem der hiesigen Parteien tätigen gerichtlichen Sachverständigen K durchgeführt hat, hält die Kammer auch auf Grund dessen die Möglichkeit eines Nachweises von tTG-Antikörpern mittels der angegriffenen Ausführungsformen nicht für wahrscheinlicher als das Gegenteil. Dies vor dem Hintergrund der von den Beklagten vorgebrachten substantiierten Einwände:
Die von der Verfügungsklägerin durchgeführten Versuche sollen zeigen, dass die Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausführungsformen mit Antikörpern gegen tTG reagieren. Dabei zeigten die Test-Kits der angegriffenen Ausführungsformen bei einer Verdünnung der zugegebenen Antikörper gegen tTG von 1:100 Werte zwischen 1,820 und 2,003. Auch bei einer Verdünnung von 1:200 lagen die Werte noch zwischen 1,020 und 1,195 und damit um eine Zehnerpotenz höher als die Werte der Negativkontrolle.
Bei der Durchführung dieser weiteren Tests hat die Verfügungsklägerin zum einen Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausführungsformen verwendet und zum anderen als Positivkontrolle, das heißt als Test bei dem von vornherein feststeht, dass er mit tTG beschichtet ist, einen Test-Kit Eurospital Eu-tTG igG, Ref. 9105 lot 8192. Als Antikörper wurde ein Anti-human tTG polyklonaler Antikörper (Kaninchen IgG)-M, cat: PA 5-16272 verwendet. Als negative – also nicht relevante – Kontrolle verwendete die Verfügungsklägerin eine Mikrotiterplatte Eurospital Gliadin Peptide IgA REF 9137 lot 8340.
Bei der Durchführung des Tests wurde ein Streifen von jeder Platte für den tTG Nachweis gemäß dem Testprotokoll aus dem italienischen Verfahren (Anlage AST 19/1, in deutscher Übersetzung vorgelegt als Anlage AST 19/2) verwendet. Dabei wurden die Prüfungen mit zwei verschiedenen Antikörperverdünnungen durchgeführt: 1:100 und 1:200. Bezüglich der Einzelheiten des Testprotokolls wird auf die Anlage AST 19/2 verwiesen.
Die Kammer vermag aufgrund der von Verfügungsbeklagtenseite vorgebrachten nachvollziehbaren Einwände nicht zu beurteilen, ob die von der Verfügungsklägerin durchgeführten Tests hinsichtlich ihrer Ergebnisse aussagekräftig sind.
So erfolgte bei den Versuchen der Verfügungsklägerin keine versuchsbegleitende Validierung unter Berücksichtigung der verwendeten Substanzen und Skalen, innerhalb derer verlässlich gemessen werden kann. Insbesondere vor dem Hintergrund, dass bei den Versuchen tTG-Antikörper verwendet wurden, die seitens des Herstellers nicht für ELISA validiert waren, erscheint es erforderlich, erst die Testbedingungen zu ermitteln, um dem Testszenario und dem Ziel des Tests gerecht zu werden.
Vor dem Hintergrund der fehlenden Validierung wurde auf Konzentrationen des anti-tTG Thermo zurückgegriffen, die der Hersteller für Western Blot, ein Verfahren bei dem Proteine auf eine Trägermembran aufgebracht werden, die anschließend über unterschiedliche Reaktionen nachgewiesen werden können, angegeben hat. Es kann vor diesem Hintergrund nicht ausgeschlossen werden, dass der tTG-Antikörper für ELISA mit wesentlich höheren Verdünnungen hätte verwendet werden müssen.
Auch ist nicht auszuschließen, dass die von der Verfügungsklägerin gefundenen Ergebnisse aufgrund der mangelnden Einstellung der Versuchsparameter auf die Aufnahmekapazität und die maximal aussagekräftige optische Dichte nicht aussagekräftig sind. Die Verfügungsbeklagten haben schlüssig aufgezeigt, dass sofern ELISA Absorbanzen zeigt, die über 2,5 liegen, die experimentellen Bedingungen, wie vor allem die Antikörperkonzentration, die Konjugatkonzentration, die Temperatur und die Reaktionsbedingungen angepasst werden müssen, damit der Versuch aussagekräftig bleibt. Dies insbesondere vor dem Hintergrund, dass bei Messungen mit Absorptionen über 2,0 fast kein Licht mehr durch die Probe geht und damit an den Detektor gelangt. Vor diesem Hintergrund werden nach anerkannten wissenschaftlichen Grundsätzen unstreitig keine Absorbanzen über 2,0-2,5 in validierten Assays akzeptiert. Den von der Verfügungsklägerin als Anlage AST 19/2 (dort Seiten 7 und 8) vorgelegten Testergebnissen ist demgegenüber zu entnehmen, dass bei dem „Ablesen 3“ die Auslesemöglichkeiten des verwendeten ELISA Plate Readers überschritten wurden und es zu einem sogenannten Überlauf (in der Anlage durch „***“ gekennzeichnet) kam. In Reaktion hierauf hat die Verfügungsklägerin eine Verdünnung von 1:1 vorgenommen, die Messungen nochmals durchgeführt und die gefundenen Ergebnisse mit 2 multipliziert. Insofern bestehen erhebliche Zweifel, ob ein derartiges Vorgehen nach wissenschaftlichen Grundsätzen als ordnungsgemäß und aussagekräftig angesehen werden kann. Überdies begegnet auch der Umstand, dass die von der Verfügungsklägerin durchgeführten Tests Werte von über 4 beziehungsweise über 6 zeigen, vor dem Hintergrund der vorstehend geschilderten Umstände Zweifeln. Schließlich haben die Verfügungsbeklagten unbestritten vorgetragen, dass sich bei einer höheren Verdünnung eine Verringerung der abgelesenen Absorbanzen hätte ergeben müssen, da weniger anti-tTG Antikörper zur Verfügung stehen.
Die Verfügungsbeklagten haben ferner durch den als Anlage CBH 10 vorgelegten Versuchsbericht – zu dessen Glaubhaftmachung sie einen Scanausdruck einer eidesstattlichen Versicherung des Herrn L, welcher die Versuche durchgeführt hat, vorgelegt haben – plausibel aufgezeigt, dass der von der Verfügungsklägerin bei ihren Versuchen verwendete tTG-Antikörper bei entsprechender Konzentration in verschiedenen ELISA-Tests unspezifisch binden kann. Die von ihnen vorgelegten Versuchsergebnisse zeigen insoweit, dass die angegriffenen Ausführungsformen ebenso wie andere Nicht-tTG-Platten unspezifisch binden können, also keine Immunreaktion anzeigen, die auf tTG spezifische Epitope zurückgehen. Die Reaktionen der Nicht-tTG-Platten lagen zwischen 3 und 30 %, wobei Ausschläge selbst bei Platten sichtbar waren, die unter keinen Umständen tTG-spezifische Epitope aufweisen können (z.B. ASCA; Vaskulitis Screen oder Protein C).
Die Verfügungsbeklagten haben zur Durchführung ihrer Tests insoweit einen tTG-Antikörper von M sowie der Fa. N getestet. Neben Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausführungsformen haben sie eine Vielzahl weiterer ELISA-Tests parallel untersucht, die nichts mit tTG oder Gliadin-tTG-Komplexen zu tun haben. Die Versuchsbedingungen wurden bei ihnen dabei so validiert, dass keine Absorbanzen über 3,0 erreicht wurden.
Durchgreifende Einwände gegen die von den Verfügungsbeklagten durchgeführten Tests hat die Verfügungsklägerin nicht vorgebracht. Soweit sie zunächst eingewendet hat, die Verfügungsbeklagten hätten keine experimentellen Details mitgeteilt, haben die Beklagten mit Schriftsatz vom 19.08.2016 in dem parallelen Hauptsacheverfahren (4b O 161/10) substantiiert zu der Versuchsdurchführung vorgetragen.
Überdies haben die Verfügungsbeklagten auch durch eigene Versuchsansätze plausibel aufgezeigt, dass mit Hilfe der angegriffenen Ausführungsformen tatsächlich keine Antikörper gegen Gewebe-Transglutaminase (tTG) nachgewiesen werden können. Eine überwiegende Wahrscheinlichkeit für die Eignung der angegriffenen Tests zum Nachweis von tTG-Antikörpern lässt sich daher auch vor dem Hintergrund dieser Testergebnisse nicht feststellen.
Die Verfügungsbeklagten haben als Anlage CBH 1 die Ergebnisse eigener Kompetitionsversuche vorgelegt und als Mittel zur Glaubhaftmachung einen Scanausdruck einer eidesstattlichen Versicherung der die Versuche durchführenden Frau O vorgelegt. Diese Versuche zeigen jedenfalls nicht, dass die angegriffenen Ausführungsformen tTG-spezifische Antikörper binden. Die vorgelegten Ergebnisse sind zwar nicht konsistent. Denn verschiedene Proben (cel 8, cel 20 auf Seite 1 und cel 12 auf Seite 2 der Anlage CBH 1) zeigen eine Reduzierung des optischen Signals, während andere Proben einen Anstieg in der Farbreaktion und damit der optischen Dichte (coel 4, coel 6, cel 4, cel 28, J3, i32 und i52) zeigen und wieder andere erst eine Reduktion und dann wieder eine Zunahme (cel 9) beziehungsweise erst eine Zunahme und dann eine Reduktion der Farbreaktion (i18) zeigen. Im Hinblick auf die konkreten Ergebnisse der Versuche wird auf die Anlage CBH 1 Bezug genommen. Gerade weil die von den Verfügungsbeklagten gefundenen Ergebnisse – anders als bei tTG-Platten – nicht eindeutig sind, ergeben sich vor dem Hintergrund, dass es sich um biochemische Prozesse handelt, welche üblicherweise Abweichungen aufweisen können, dennoch Zweifel an den Versuchsergebnissen der Verfügungsklägerin.
Die Verfügungsbeklagten verwendeten bei der Durchführung ihrer Kompetitionstests Seren von Zöliakie-Patienten, die bei P käuflich erworben wurden. Den verschiedenen Seren gaben sie sodann tTG als Kompetitor in folgenden Konzentrationen bei: 0,125 U/ml, 0,25 U/ml, 0,5 U/ml und 1 U/ml. Für die höchste Kompetitorkonzentration bedeutet dies nach dem Vortrag der Verfügungsbeklagten ca. 330 µg/ml und damit die dreifache Menge an Kompetitor, die die Beklagte gegenüber der Klägerin verwendet hat. Die Serumproben wurden anschließend mit jeder Konzentration des Kompetitors gemischt, 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend in die Kavitäten pipettiert. Als Referenzwert wurden Serumproben ohne Kompetitor verwendet.
Auf der Grundlage auch dieser Tests kann eine Eignung der angegriffenen Ausführungsformen zum Nachweis von Antikörpern gegen tTG daher nicht festgestellt werden. Etwas anderes folgt insbesondere nicht aus dem Umstand, dass die eidesstattliche Versicherung der Frau O bis zum Schluss der mündlichen Verhandlung nicht im Original, sondern lediglich als Scanausdruck vorlag. Denn schon eine per Telefax übermittelte eidesstattliche Versicherung ist in den Verfahren der einstweiligen Verfügung als rechtswirksam und damit als taugliches Beweismittel nach § 294 Abs. 1 ZPO anzusehen. Jede Telekopie gibt den Inhalt eines Schriftstückes und die Unterschrift der das Schriftstück unterzeichnenden Person einwandfrei und zuverlässig wieder. Denn hierdurch wird das Erscheinungsbild der Vorlage einschließlich der Unterschrift originalgetreu wiedergegeben und am Empfangsort festgehalten. Hierdurch wird ein erhöhtes Maß an Zuverlässigkeit der Übermittlung und eine größere Sicherheit gegen unbefugten Gebrauch gewährleistet (BGH, NJW 1983, 1498). Vor diesem Hintergrund bestehen keine solchen durchgreifenden Bedenken gegen die Abgabe einer eidesstattlichen Versicherung per Telefax/Scanausdruck, dass dieser keine Bedeutung beizumessen wäre.
Im Rahmen der Duplik vom 19.08.2016 haben die Verfügungsbeklagten sodann Versuchsergebnisse wiederholter Kompetitionstests dargestellt und die Richtigkeit der gefundenen Ergebnisse durch eine eidesstattliche Versicherung des Verfügungsbeklagten zu 3 glaubhaft gemacht. Die Versuchsergebnisse zeigen – unter Berücksichtigung üblicher Toleranzen – keine Verdrängung der detektierten Antikörper bei der Zugabe von tTG.
Der auf Seite 14 der Duplik eingeblendeten Graphik der Verfügungsbeklagten, welche die Ergebnisse der von ihnen durchgeführten Kompetitionstests wiedergibt, ist zu entnehmen, dass die optische Dichte sowohl bei der Versuchsdurchführung ohne Zugabe eines Kompetitors, als auch bei der Zugabe verschiedener Mengen an tTG (1 g/ml, 10 g/ml, 100 g/ml) unverändert bleibt. Hinsichtlich der konkreten Testergebnisse wird auf die nachfolgend eingeblendete Graphik Bezug genommen. Damit haben die Verfügungsbeklagten plausibel aufgezeigt, dass es nicht zu einer Verdrängung der detektierten Antikörper bei der Zugabe von tTG kommt und damit die Versuchsergebnisse der Verfügungsklägerin erheblich bestritten.
Die Verfügungsbeklagten verwendeten nach ihrem Vortrag bei der Durchführung der Kompetitionstests Seren von bekannten und gut charakterisierten Patienten. Den verschiedenen Seren gaben sie sodann tTG als Kompetitor in folgenden Konzentrationen bei: 1 g/ml, 10 g/ml, 100 g/ml. Die Serumproben wurden anschließend mit jeder Konzentration des Kompetitors gemischt, 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend in die Kavitäten pipettiert. Als Referenzwert wurden Serumproben ohne Kompetitor verwendet.
Ebenso arbeiteten die Verfügungsbeklagten die Versuche nach dem Protokoll in dem parallelen italienischen Verfahren mit anderen Konzentrationen nach (vgl. Protokolle zur Versuchsdurchführung CBH 9). Die Verfügungsbeklagten haben insoweit anhand der von ihnen durchgeführten Versuche mit einem polyklonalen Antikörper gegen humane tTG aufgezeigt, dass dieser nicht an die Gliadin-tTG-Komplexe auf den Mikrotiterplatten der angegriffenen Ausführungsformen binden kann und sich derartige Antikörper deshalb nicht mit der angegriffenen Ausführungsform nachweisen lassen.
Die Verfügungsbeklagten verwendeten bei den von ihnen durchgeführten Versuchen zum einen eine Gliadin-tTG-Komplex-Platte und zum anderen eine tTG-Platte, die mit unterschiedlichen Konzentrationen eines polyklonalen Antikörpers – also eines solchen, der mehrere Epitope auf dem tTG-Molekül erkennen kann – inkubiert wurden.
Die auf Seite 16 der im Hauptsacheverfahren eingereichten Duplik eingeblendete und nachstehend wiedergegebene Graphik der Verfügungsbeklagten zeigt, dass die aufgebrachten Antikörper bei Verwendung der tTG-Platte deutlich erkannt werden. Die Reaktion ist umso stärker, je stärker die Konzentration des aufgebrachten Antikörpers ist. Demgegenüber zeigt die Gliadin-tTG-Komplex-Platte nur eine minimale Reaktion bei sehr hohen Antikörperkonzentrationen, die nach unwidersprochen gebliebenem Vortrag der Verfügungsbeklagten unspezifischer Natur ist. Auch diese Versuchsanordnung bietet damit Anhaltspunkte dafür, dass die angegriffenen Ausführungsformen nicht auf tTG-Antikörper reagieren, diese also nicht nachweisen, und begründet damit Zweifel an dem gegenteiligen Vortrag der Verfügungsklägerin.
Auch aufgrund der als Anlagen K 8a (S. 3) und K 13a (S. 1) vorgelegten Werbebroschüren der Verfügungsbeklagten zu 1 vermochte die Kammer nicht zu der Überzeugung zu gelangen, dass es wahrscheinlicher ist, dass die angegriffenen Ausführungsformen zum Nachweis von Antikörpern gegen tTG geeignet sind, als das Gegenteil. Zwar hat die Verfügungsbeklagte zu 1 in diesen Werbematerialien ausdrücklich angegeben, dass die angegriffenen Ausführungsformen in der Lage sind, drei verschiedene Arten von Antikörpern, darunter auch Antikörper gegen tTG, nachzuweisen. Die Verfügungsbeklagten haben hierzu jedoch plausibel vorgetragen, dass der diesbezügliche Hinweis in den Werbematerialien unzutreffend ist, da die wissenschaftlichen und technischen Zusammenhänge zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Materialien noch nicht aufgearbeitet waren. Entsprechend findet sich auch in der Gebrauchsanweisung für die angegriffenen Ausführungsformen kein Hinweis auf einen Nachweis von tTG-Antikörpern, sondern vielmehr wird stets und ausschließlich auf den Nachweis von Gliadin-tTG-Komplex-Antikörper verwiesen (vgl. Zitat S. 2 der Duplik vom 19.08.2016 in dem parallelen Hauptsacheverfahren 4b O 161/10, Bl. 142 der dortigen Akte).
Soweit beide Parteien zur Begründung der Möglichkeit/fehlenden Möglichkeit des Nachweises von Antikörpern gegen tTG mittels der angegriffenen Ausführungsformen auf wissenschaftliche Publikationen (vgl. Anlagen AST 12/2, CBH 2, CBH 3) Bezug nehmen, beziehungsweise die Verfügungsbeklagten wissenschaftliche Angaben dazu machen, warum der von ihnen als I bezeichnete Komplex nur I-spezifische Antikörper und keine tTG-Antikörper binden kann, fehlt es insoweit an klaren Belegen als Glaubhaftmachungsmitteln, aus denen die Kammer die feste Überzeugung für die eine oder die andere Beschaffenheit des Gliadin-tTG-Komplexes gewinnen könnte.
Da die Verfügungsklägerin schon nicht glaubhaft gemacht hat, dass mithilfe der angegriffenen Ausführungsformen IgA-Antikörper gegen tTG nachgewiesen werden können, kann auch nicht festgestellt werden, dass ein Nachweis von IgG-Antikörpern gegen tTG mittels der angegriffenen Ausführungsformen möglich ist.
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