Source: http://docplayer.fi/4279734-Liite-i-valmisteyhteenveto.html
Timestamp: 2017-01-18 13:27:39+00:00
Document Index: 26705036

Matched Legal Cases: ['kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ', 'kko ']

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 12 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 5 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää 4 mg tsoledronihappoa (monohydraattina). Yksi ml konsentraattia sisältää 0,8 mg tsoledronihappoa (monohydraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Kirkas ja väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet - Luustotapahtumien (patologiset murtumat, selkäydinkompressio, luuston sädehoito tai leikkaus tai kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia) ehkäisy aikuispotilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä. - Kasvaimen aiheuttaman hyperkalsemian hoito aikuispotilailla. 4.2 Annostus ja antotapa Vain laskimoon annettavien bisfosfonaattien antoon perehtynyt terveydenhuollon henkilöstö saa määrätä ja antaa potilaille tsoledronihappoa. Annostus Luustotapahtumien ehkäisy potilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä Aikuiset ja iäkkäät potilaat Suositusannos luustotapahtumien ehkäisyyn potilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä, on 4 mg tsoledronihappoa joka viikko. Potilaille tulee lisäksi antaa päivittäin suun kautta 500 mg kalsiumia ja 400 KY D-vitamiinia. Päätettäessä ehkäistä luustoon liittyviä tapahtumia potilailla, joilla on luuetäpesäkkeitä, on otettava huomioon, että hoidon vaikutuksen alkaminen kestää 2-3 kuukautta. Kasvaimen aiheuttaman hyperkalsemian hoito Aikuiset ja iäkkäät potilaat Suositusannos hyperkalsemiassa (albumiinilla korjattu seerumin kalsiumpitoisuus 12,0 mg/dl tai 3,0 mmol/l) on 4 mg tsoledronihappoa kerta-annoksena. 23 Munuaisten vajaatoiminta Kasvaimen aiheuttaman hyperkalsemian hoito: Kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa sairastaville potilaille, joilla on myös vaikea munuaisten vajaatoiminta, Zoledronic Acid Hospira -hoitoa voidaan harkita vain riskien ja hyötyjen arvioinnin jälkeen. Potilaita, joiden seerumin kreatiniini oli > 400 mikromol/l tai > 4,5 mg/dl, ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia seerumin kreatiniinin ollessa < 400 mikromol/l tai < 4,5 mg/dl (ks. kohta 4.4). Luustotapahtumien ehkäisy potilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä: Aloitettaessa tsoledronihappohoitoa potilaille, joilla on multippeli myelooma tai kiinteiden kasvaimien aiheuttamia metastaattisia luuleesioita, on seerumin kreatiniini ja kreatiniinipuhdistuma (CLcr) määritettävä. CLcr on laskettu seerumin kreatiniinista Cockcroft-Gaultin kaavalla. Zoledronic Acid Hospira -valmistetta ei suositeta potilaille, joilla on ennen hoidon aloittamista vaikea munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaksi munuaisten vajaatoiminnaksi määritetään tälle potilasryhmälle CLcr < 30 ml/min. Potilaita, joiden seerumin kreatiniini oli > 265 mikromol/l tai > 3,0 mg/dl, ei otettu mukaan kliinisiin tsoledronihappotutkimuksiin. Potilailla, joilla on luumetastaaseja ja ennen hoidon aloittamista lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, suositellaan seuraavia tsoledronihappoannoksia. Lieväksi tai kohtalaiseksi munuaisten vajaatoiminnaksi määritetään tälle potilasryhmälle CLcr ml/min (ks. myös kohta 4.4): Lähtötason kreatiniinipuhdistuma (ml/min) Suositeltu tsoledronihappoannos* > 60 4,0 mg tsoledronihappoa ,5 mg* tsoledronihappoa ,3 mg* tsoledronihappoa ,0 mg* tsoledronihappoa *Annokset on laskettu tavoitteena AUC-arvo 0,66 (mg tunti/l) (CLcr = 75 ml/min). Pienennettyjä annoksia saavien munuaisten vajaatoimintapotilaiden oletetaan saavuttavan sama AUC-arvo kuin potilaiden, joiden kreatiniinipuhdistuma on 75 ml/min. Hoidon aloituksen jälkeen: seerumin kreatiniini on mitattava ennen jokaista tsoledronihappoannosta ja hoito tulee keskeyttää, jos munuaisten toiminta on heikentynyt. Kliinisissä tutkimuksissa munuaistoiminnan heikentyminen määriteltiin seuraavasti: - Potilailla, joilla normaali kreatiniinipitoisuus lähtötilanteessa (< 1,4 mg/dl tai < 124 mikromol/l): 0,5 mg/dl tai 44 mikromol/l nousu. - Potilailla, joilla epänormaali kreatiniinipitoisuus lähtötilanteessa (> 1,4 mg/dl tai > 124 mikromol/l): 1,0 mg/dl tai 88 mikromol/l nousu. Kliinisissä tutkimuksissa tsoledronihappohoito aloitettiin uudestaan vain jos kreatiniiniarvot palautuivat 10 % sisälle lähtötilanteen arvoista. Tsoledronihappohoito tulee aloittaa uudestaan samalla annoksella, jota annettiin ennen hoidon keskeyttämistä. Pediatriset potilaat Tsoledronihapon turvallisuutta ja tehoa 1-17-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tällä hetkellä saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa 5.1, ei voida antaa suosituksia annostuksesta. 34 Antotapa Laskimoon. Zoledronic Acid Hospira infuusiokonsentraatti, liuosta varten, joka on edelleen laimennettu 100 ml:aan nestettä (ks. kohta 6.6), tulee antaa vähintään 15 minuuttia kestävänä kertaannosinfuusiona laskimoon. Potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, suositellaan pienennettyjä tsoledronihappoannoksia (ks. kohta Annostus yllä ja kohta 5.2). Pienennettyjen Zoledronic Acid Hospira -annosten valmistusohjeet Vedä ruiskuun tarvittava tilavuus infuusiokonsentraattia seuraavasti: - 4,4 ml 3,5 mg:n annosta varten - 4,1 ml 3,3 mg:n annosta varten - 3,8 ml 3,0 mg:n annosta varten Ruiskuun vedetty määrä infuusiokonsentraattia on edelleen laimennettava 100 ml:lla steriiliä 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä tai 5 % w/v glukoosiliuosta. Annos tulee antaa vähintään 15 minuutin kestoisena kertainfuusiona laskimoon. Zoledronic Acid Hospira -valmistetta ei saa sekoittaa kalsiumia tai muita kahdenarvoisia kationeja sisältävien infuusionesteiden, kuten Ringer-laktaatin kanssa, ja se on annettava kerta-annoksena laskimoon käyttäen erillistä infuusioletkua. Potilaat on nesteytettävä kunnolla ennen ja jälkeen Zoledronic Acid Hospira -valmisteen antoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille bisfosfonaateille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Imetys (ks. kohta 4.6). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä Ennen tsoledronihapon antoa potilaat täytyy tutkia riittävän nesteytyksen varmistamiseksi. Liiallista nesteytystä tulee välttää, jos potilaalla on sydämen vajaatoiminnan vaara. Hyperkalsemiaan liittyviä metabolisia peruslaboratorioarvoja, kuten seerumin kalsium-, fosfaatti- ja magnesiumpitoisuuksia on seurattava huolellisesti tsoledronihappohoidon aloittamisen jälkeen. Lyhytaikainen tukihoito voi olla tarpeen hypokalsemian, hypofosfatemian tai hypomagnesemian ilmetessä. Hoitamattomien hyperkalsemiapotilaiden munuaisten toiminta on yleensä jonkin verran heikentynyttä, minkä vuoksi on harkittava munuaisten toiminnan huolellista seurantaa. Vaikea-asteista hypokalsemiaa, joka on edellyttänyt sairaalahoitoa, on raportoitu. Joissakin tapauksissa voi esiintyä henkeä uhkaavaa hypokalsemiaa. Muita tsoledronihappoa vaikuttavana aineena sisältäviä lääkevalmisteita käytetään osteoporoosin ja Pagetin luutaudin hoitoon. Zoledronic Acid Hospira -hoitoa saaville potilaille ei saa samanaikaisesti antaa näitä lääkevalmisteita tai muita bisfosfonaatteja, sillä näiden aineiden yhteenlaskettua vaikutusta ei tunneta. Munuaisten vajaatoiminta 45 Kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa sairastavat potilaat, joilla todetaan heikentynyt munuaisten toiminta, tulee asianmukaisesti tutkia, ja harkita onko tsoledronihappohoidolla saavutettava mahdollinen hyöty suurempi kuin siitä mahdollisesti aiheutuva riski. Tehtäessä päätöstä hoidon antamisesta luustotapahtumien ehkäisemiseksi potilaille, joilla on luumetastaaseja, tulee ottaa huomioon, että hoito alkaa tehota 2 3 kuukauden kuluttua. Tsoledronihapon käytön yhteydessä on raportoitu munuaisten vajaatoimintaa. Tekijöihin, jotka voivat lisätä munuaisten toimintakyvyn heikkenemisen mahdollisuutta, kuuluvat dehydraatio, todettu munuaisten vajaatoiminta, useat tsoledronihappo- tai muut bisfosfonaattikäyttökerrat, kuten myös muiden munuaistoksisten lääkevalmisteiden käyttö. Vaikka riski on pienempi annettaessa tsoledronihappoannos 15 minuutin aikana, voi munuaistoiminta silti heikentyä. Munuaisten vajaatoimintaan ja dialyysiin johtanutta munuaisten toiminnan heikkenemistä on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet 4 mg:n aloitusannoksen tai kerta-annoksen tsoledronihappoa. Seerumin kreatiniiniarvot ovat myös nousseet joillakin potilailla, joille on annettu kroonisesti tsoledronihappoa luustotapahtumien ehkäisemiseksi suositetulla annoksella, tosin harvemmin. Potilaiden kreatiniinipitoisuudet seerumissa on selvitettävä ennen jokaista tsoledronihappoannosta. Aloitettaessa hoitoa potilaille, joilla on luumetastaaseja ja lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, suositellaan pienennettyjen tsoledronihappoannosten käyttöä. Tsoledronihappohoito on keskeytettävä, jos potilaalla hoidon aikana ilmenee merkkejä munuaisten toiminnan heikentymisestä. Tsoledronihappohoito voidaan aloittaa uudestaan ainoastaan, jos seerumin kreatiniiniarvot palautuvat 10 %:n sisälle lähtötilanteen arvoista. Tsoledronihappohoito tulee aloittaa uudestaan samalla annoksella kuin ennen hoidon keskeyttämistä. Koska tsoledronihappo voi vaikuttaa munuaisten toimintaan, eikä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa alkutilanteessa sairastavia potilaita (kliinisissä tutkimuksissa kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa sairastavien potilaiden osalta määritelty seuraavasti: seerumin kreatiniini 400 mikromol/l tai 4,5 mg/dl, ja luumetastaaseja omaavien syöpäpotilaiden osalta seuraavasti: seerumin kreatiniini 265 mikromol/l tai 3,0 mg/dl) koskevaa kliinistä turvallisuusdataa ole olemassa, ja koska farmakokinetiikasta vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa alkutilanteessa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) on vain vähän tietoa, tsoledronihapon käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Maksan vajaatoiminta Koska potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, on vain rajallisesti tietoa, ei voida antaa spesifisiä hoitosuosituksia tämän potilasryhmän osalta. Leuan osteonekroosi Leuan osteonekroosia on raportoitu enimmäkseen syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet luun resorptiota estäviä lääkevalmisteita, kuten tsoledronihappoa. Monet näistä potilaista saivat myös kemoterapiaa ja kortikosteroideja. Pääosa raportoiduista tapauksista liittyi hammastoimenpiteisiin, kuten hampaan poistoon. Monilla potilailla oli myös merkkejä paikallisesta infektiosta, mukaan lukien osteomyeliitistä. Seuraavat riskitekijät tulee huomioida arvioitaessa yksittäisen henkilön riskiä saada leuan osteonekroosi: - bisfosfonaatin teho (riski on suurempi potenteilla yhdisteillä), antoreitti (riski on suurempi parenteraalisen annon yhteydessä) ja kumulatiivinen annos - syöpä, kemoterapia, sädehoito, kortikosteroidit, tupakointi - aikaisempi hammassairaus, huono suuhygienia, periodontaalinen sairaus, invasiiviset hammastoimenpiteet ja huonosti sopivat hammasproteesit. Hammastutkimusta asianmukaisin ehkäisevin toimin on harkittava ennen bisfosfonaattihoidon aloittamista sellaisille potilaille, joilla on samanaikaisia riskitekijöitä. 56 Jos mahdollista, hoidon aikaisia invasiivisia hammastoimenpiteitä on vältettävä näiden potilaiden osalta. Jos potilaalle bisfosfonaattihoidon aikana kehittyy leuan osteonekroosi, voivat hammaskirurgiset toimenpiteet pahentaa tätä tilaa. Tietoa ei ole saatavilla siitä, vähentääkö bisfosfonaattihoidon keskeytys leuan osteonekroosiriskiä potilailla, jotka ovat hammastoimenpiteiden tarpeessa. Hoitavan lääkärin suorittaman kliinisen tilanteen arvioinnin tulee ohjata jokaisen potilaan hoidon suunnittelua. Arvioinnin tulee perustua yksilölliseen hyötyjen ja riskien arvioon. Luusto- ja lihaskipu Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen vakavaa ja ajoittain invalidisoivaa luu-, nivel- ja/tai lihaskipua on raportoitu tsoledronihappoa saavilla potilailla. Kyseisiä tapahtumia on kuitenkin raportoitu harvoin. Oireiden ilmaantumista edeltävä aika vaihteli päivästä useaan kuukauteen hoidon aloittamisesta. Useimmilla potilailla oireet lievenivät hoidon lopettamisen jälkeen. Osalla potilaista oireet palasivat, kun hoito aloitettiin uudelleen joko tsoledronihapolla tai jollakin toisella bisfosfonaatilla. Epätyypilliset reisiluun murtumat Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoitojen yhteydessä; ensisijaisesti pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin saavilla potilailla. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen sarvennoisen alapuolisen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia ilmenee hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, ja jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia, ennen kuin ne viikkojen tai kuukausien kuluessa muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat ovat usein molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, on harkittava bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä tilanteen arvioinnin ajaksi. Keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioitiin. Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisista oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta. Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa tsoledronihappoa on annettu samaan aikaan yleisesti käytössä olevien syöpälääkkeiden, diureettien, antibioottien ja analgeettien kanssa ilman ilmeisiä kliinisiä yhteisvaikutuksia. Tsoledronihappo ei sitoudu mainittavassa määrin plasman proteiineihin eikä se estä ihmisen P450-entsyymejä in vitro (ks. kohta 5.2). Muodollisia kliinisiä yhteisvaikutustutkimuksia ei kuitenkaan ole tehty. Varovaisuuteen on syytä, jos bisfosfonaatteja annetaan yhdessä aminoglykosidien kanssa, sillä näillä lääkkeillä voi olla additiivinen vaikutus, jolloin kalsiumpitoisuus seerumissa voi pysyä pienenä pitempään kuin olisi tarpeen. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa tsoledronihappoa yhdessä muiden mahdollisesti munuaistoksisten lääkevalmisteiden kanssa. Hoidon aikana on kiinnitettävä huomiota myös hypomagnesemian kehittymisen riskiin. Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla munuaisten vajaatoiminnan riski saattaa olla tavallista suurempi, kun tsoledronihappoa käytetään yhdessä talidomidin kanssa. 67 Ilmoituksia leuan osteonekroositapauksista on vastaanotettu potilaista, jotka ovat saaneet tsoledronihappoa ja antiangiogeenisiä lääkevalmisteita samanaikaisesti. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa riittäviä tietoja tsoledronihapon käytöstä raskaana oleville naisille. Tsoledronihappoa koskevat lisääntymistutkimukset eläimillä osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tunneta. Tsoledronihappoa ei tulisi käyttää raskauden aikana. Imetys Ei tiedetä, erittyykö tsoledronihappo ihmisen rintamaitoon. Tsoledronihappo on vasta-aiheista imettäville äideille (ks. kohta 4.3). Hedelmällisyys Tsoledronihapon mahdollisia haitallisia vaikutuksia vanhempien ja F1-sukupolven hedelmällisyyteen arvioitiin rotilla. Tutkimuslääkitys johti liialliseen farmakologiseen vaikutukseen, jonka katsottiin liittyneen valmisteen aikaansaamaan luuston kalsiumin aineenvaihdunnan estoon, mistä puolestaan seurasi peripartaalinen hypokalsemia (bisfosfonaattien luokkavaikutus), synnytysvaikeuksia ja tutkimuksen ennenaikainen lopettaminen. Niinpä näiden tulosten perusteella ei voida määrittää tsoledronihapon todellista vaikutusta hedelmällisyyteen ihmisissä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Haittavaikutukset, kuten huimaus ja uneliaisuus, voivat vaikuttaa ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn, joten varovaisuutta on noudatettava tsoledronihappohoidon aikaisessa autolla ajossa ja koneiden käytössä. 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto Akuutin vaiheen reaktio on yleisesti ilmoitettu haittavaikutus kolmen päivän kuluessa tsoledronihapon annon jälkeen. Tämän reaktion oireisiin kuuluvat luukipu, kuume, uupumus, nivelkivut, lihaskivut ja kankeus. Nämä oireet häviävät yleensä parin päivän sisällä (ks. tiettyjen haittavaikutusten tarkemmat kuvaukset). Tärkeät identifioidut riskit tsoledronihapon hyväksyttyjen indikaatioiden mukaisessa käytössä ovat seuraavat: Munuaisten vajaatoiminta, leuan osteonekroosi, akuutin vaiheen reaktiot, hypokalsemia, silmiin liittyvät haittatapahtumat, eteisvärinä, anafylaksia. Jokaisen riskin esiintyvyydet on lueteltu taulukossa 1. Haittavaikutusten taulukkomuotoinen yhteenveto Seuraavat taulukossa 1 luetellut haittavaikutukset on koottu kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon jälkeen pääosin pitkäaikaisen, 4 mg:n tsoledronihappoannosten käytön yhteydessä saaduista raporteista: Taulukko 1 Haittavaikutukset on luokiteltu yleisyyden mukaan ja lueteltu yleisimmästä alkaen seuraavasti: hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100, < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100), harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Veri ja imukudos 78 Yleiset: Melko harvinaiset: Harvinaiset Immuunijärjestelmä Melko harvinaiset: Harvinaiset: Psyykkiset häiriöt Hermosto Silmät Sydän Melko harvinaiset: Harvinaiset: Yleiset: Melko harvinaiset: Yleiset: Melko harvinaiset: Hyvin harvinaiset: Melko harvinaiset: Harvinaiset: Anemia Trombosytopenia, leukopenia Pansytopenia Yliherkkyysreaktio Angioneuroottinen edeema Ahdistuneisuus, unihäiriöt Sekavuus Päänsärky Heitehuimaus, tuntoharhat, makuhäiriöt, heikentynyt tuntoherkkyys, lisääntynyt tuntoherkkyys, vapina, uneliaisuus Konjunktiviitti Näön sumentuminen, silmän kovakalvon tulehdus (skleriitti) ja silmäkuopan tulehdus Suonikalvoston tulehdus, episkleriitti Kohonnut verenpaine, matala verenpaine, eteisvärinä, pyörtymiseen tai verenkiertokollapsiin johtava matala verenpaine Sydämen harvalyöntisyys Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko harvinaiset: Harvinaiset: Ruoansulatuselimistö Yleiset: Melko harvinaiset: Iho ja ihonalainen kudos Melko harvinaiset: Luusto, lihakset ja sidekudos Yleiset: Hengenahdistus, yskä, keuhkoputkien supistuminen Interstitiaalinen keuhkosairaus Pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus Ripuli, ummetus, vatsakivut, ruoansulatushäiriöt, suutulehdus, kuiva suu Kutina, ihottuma [mukaan lukien punoittavat ihottumat ja täpläiset (makulaariset) ihottumat], lisääntynyt hikoilu Luukipu, lihaskipu, nivelkipu, yleistynyt kipu 89 Melko harvinaiset: Lihaskouristukset, leuan osteonekroosi Munuaiset ja virtsatiet Yleiset: Melko harvinaiset: Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Yleiset: Melko harvinaiset: Hyvin yleiset: Yleiset: Melko harvinaiset: Harvinaiset: Munuaisten toiminnan heikkeneminen Akuutti munuaisten vajaatoiminta, hematuria, proteinuria Kuume, flunssankaltainen oireyhtymä (johon liittyy uupumusta, vilunväristyksiä, huonovointisuutta ja punastumisreaktioita) Voimattomuus, perifeerinen turvotus, injektiokohdan reaktiot (mukaan lukien kipu, ärtyminen, turvotus, kovettuminen), rintakipu, painon nousu, anafylaktinen reaktio/sokki, urtikaria Hypofosfatemia Veren kreatiniini- ja urea-arvojen nousu, hypokalsemia Hypomagnesemia, hypokalemia Hyperkalemia, hypernatremia Tiettyjen haittavaikutusten tarkemmat kuvaukset Munuaisten toiminnan heikkeneminen Tsoledronihapon käyttöön on liittynyt raportteja munuaisten toimintahäiriöistä. Tsoledronihapon rekisteröintitutkimuksissa tutkittiin luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisyä luustoon levinneen syövän osalta. Kerättyjen turvallisuustietojen poolatussa analyysissä tsoledronihapon epäiltyjen munuaistoiminnan heikentymisen haittatapahtumien (haittavaikutuksia) esiintymistiheys oli seuraava: multippeli myelooma (3,2 %), prostatasyöpä (3,1 %), rintasyöpä (4,3 %), keuhkosyöpä ja muut kiinteät kasvaimet (3,2 %). Tekijöitä, jotka saattavat suurentaa todennäköisyyttä munuaistoiminnan heikentymiselle, ovat nestehukka, ennestään olemassa oleva munuaisten vajaatoiminta, useat tsoledronihappo- tai muiden bisfosfonaattien hoitojaksot, munuaistoksisten lääkkeiden samanaikainen käyttö sekä infuusioajan lyhentäminen alle suositusten. Munuaistoiminnan heikkenemistä sekä sen etenemistä munuaisten vajaatoimintaan ja dialyysihoitoon saakka on raportoitu jo ensimmäisen tai yhden ainoan 4 mg:n tsoledronihappoannoksen jälkeen (ks. kohta 4.4). Leuan osteonekroosi Osteonekroositapauksia (pääosin leuassa) on raportoitu ensisijaisesti syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet luun resorptiota estäviä lääkevalmisteita (esim. tsoledronihappoa). Monella näistä potilaista oli merkkejä paikallisesta infektiosta, mukaan lukien osteomyeliitistä. Pääosa näistä tapauksista raportoitiin syöpäpotilailla hampaan poiston tai muun hammaskirurgisen toimenpiteen jälkeen. Leuan osteonekroosille on useita dokumentoituja riskitekijöitä, kuten syöpädiagnoosi, liitännäishoidot (esim. kemoterapia, sädehoito, kortikosteroidit) ja sairauteen liittyvät muut tilat (esim. anemia, koagulopatiat, infektiot, olemassa olevat suun sairaudet). Vaikka syy-yhteyttä ei ole vahvistettu, suositellaan välttämään hammasleikkausten suorittamista, sillä leikkaustoimenpiteestä toipuminen saattaa vaatia tavallista pidemmän ajan (ks. kohta 4.4). Eteisvärinä 910 Yhdessä kolme vuotta kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa, jossa verrattiin tsoledronihapon (5 mg kerran vuodessa) tehoa ja turvallisuutta lumelääkkeeseen postmenopausaalisen osteoporoosin (PMO) hoidossa, eteisvärinän kokonaisesiintyvyys 5 mg tsoledronihappoa saaneilla potilailla oli 2,5 % (96/3 862) ja lumelääkettä saaneilla potilailla 1,9 % (75/3 852). Vakavina haittatapahtumina ilmoitettua eteisvärinää esiintyi 1,3 %:lla tsoledronihappoa saaneista potilaista (51/3 862) ja 0,6 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista (22/3 852). Tässä tutkimuksessa havaittua eroa ei ole todettu muissa tsoledronihappotutkimuksissa, mukaan lukien sellaiset tutkimukset, joissa syöpäpotilaille annettiin 4 mg tsoledronihappoa joka viikko. Tässä yhdessä kliinisessä tutkimuksessa esille tullutta eteisvärinän esiintyvyyden lisääntymisen mekanismia ei tunneta. Akuutin vaiheen reaktiot Tämä haittavaikutus koostuu useiden eri oireiden yhdistelmästä. Tällaisia oireita ovat mm. kuume, lihaskivut, päänsärky, raajakivut, pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja nivelkivut. Aika oireiden ilmaantumiseen on 3 päivää tsoledronihappoinfuusion jälkeen. Reaktioita voidaan myös kuvata flunssankaltaisiksi tai annoksen jälkeisiksi oireiksi. Epätyypilliset reisiluun murtumat Markkinoille tulon jälkeisenä aikana on raportoitu seuraavia reaktioita (joiden yleisyys on harvinainen): Epätyypilliset subtrokanteeriset ja diafyseaaliset reisiluun murtumat (bisfosfonaattien luokkavaikutus). 4.9 Yliannostus Kliinistä kokemusta tsoledronihapon aiheuttamasta akuutista yliannostuksesta on vain rajallisesti. Vahingossa annettuja tsoledronihappoannoksia aina 48 mg:aan asti on ilmoitettu. Suositusannoksia suurempia tsoledronihappomääriä (ks. kohta 4.2) saaneita potilaita on seurattava huolellisesti, sillä munuaisten toiminnan heikkenemistä (mukaan lukien munuaisten vajaatoiminta) ja seerumin elektrolyyttimäärien (mukaan lukien kalsiumin, fosforin ja magnesiumin) poikkeavuuksia on havaittu. Hypokalsemian kehittyessä on potilaalle kliinisen tilan niin vaatiessa annettava kalsiumglukonaattia infuusiona suoneen. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luukudokseen vaikuttavat lääkkeet, luun rakenteeseen ja mineralisaatioon vaikuttavat lääkkeet, bisfosfonaatit, ATC-koodi: M05BA08 Tsoledronihappo kuuluu bisfosfonaattien ryhmään ja vaikuttaa ensisijaisesti luuhun. Se on osteoklastien aiheuttaman luun resorption estäjä. Bisfosfonaattien selektiivinen vaikutus luuhun perustuu niiden suureen affiniteettiin mineralisoituneeseen luuhun. Tarkkaa osteoklastien toiminnan estävää mekanismia molekyylitasolla ei kuitenkaan vielä tunneta. Pitkäaikaisten eläintutkimusten mukaan tsoledronihappo estää luun resorptiota vaikuttamatta haitallisesti luun muodostukseen, mineralisaatioon tai sen mekaanisiin ominaisuuksiin. Sen lisäksi, että tsoledronihappo on tehokas luun resorption estäjä, sillä on myös useita kasvainten kasvua estäviä ominaisuuksia, jotka saattavat myötävaikuttaa sen tehoon metastaattisen luusairauden hoidossa. Prekliinisissä tutkimuksissa on osoitettu seuraavat ominaisuudet: 1011 - In vivo: Estää osteoklastien välittämää luun resorptiota, mikä muuttaa luuytimen mikroympäristöä tehden sen epäsuotuisammaksi kasvainsolujen kasvulle, estää verisuonten kasvua sekä kipua. - In vitro: Estää osteoblastien lisääntymistä, omaa suoran kasvainsoluihin kohdistuvan sytostaattisen ja proapoptoottisen vaikutuksen, omaa synergistisen sytostaattisen vaikutuksen muiden syöpälääkkeiden kanssa, omaa anti-adhesiivisen/-invasiivisen vaikutuksen. Kliinisten tutkimusten tulokset koskien luustotapahtumien ehkäisyä potilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä Ensimmäisessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin 4 mg:n annoksin toteutettua tsoledronihappohoitoa lumelääkkeeseen luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisemisessä (Skeletal Related Events, SRE) eturauhassyöpäpotilailla. 4 mg:n tsoledronihappohoito pienensi lumelääkkeeseen verrattuna merkitsevästi niiden potilaiden osuutta, joilla ilmeni vähintään yksi luustoon liittyvä tapahtuma (SRE), pidensi mediaaniaikaa ensimmäisen luustoon liittyvän tapahtuman ilmaantumiseen yli viidellä kuukaudella ja vähensi tapahtumien vuosittaista ilmaantuvuutta potilasta kohden (eli luustosairastuvuutta). Monitapahtuma-analyysi osoitti luustoon liittyvien tapahtumien kehittymisriskin pienentyneen 36 % tsoledronihappohoitoa (annoksella 4 mg) saaneiden ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna. Tsoledronihappohoitoa annoksella 4 mg saaneet potilaat raportoivat vähemmän kivun lisääntymistä kuin potilaat, jotka saivat lumelääkettä. Erot olivat merkitseviä kuukausina 3, 9, 21 ja 24. Tsoledronihappohoitoa annoksella 4 mg saaneiden potilaiden ryhmässä havaittiin vähemmän patologisia murtumia. Hoidon teho oli heikompi potilailla, jolla oli blastisia leesioita. Lääkkeen tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 2. Toiseen tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli jokin muu kiinteä kasvain kuin rinta- tai eturauhassyöpä. Tsoledronihappo annoksella 4 mg vähensi merkitsevästi luustoon liittyvien tapahtumien lukumäärää, pidensi mediaaniaikaa ensimmäiseen luustoon liittyvän tapahtuman ilmaantumiseen yli kahdella kuukaudella ja vähensi luustosairastuvuutta. Monitapahtuma-analyysi osoitti luustoon liittyvien tapahtumien kehittymisriskin pienentyneen 30,7 % tsoledronihappohoitoa annoksella 4 mg saaneiden ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna. Lääkkeen tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 3. Taulukko 2: Lääkkeen tehoa koskevat tulokset (hormonihoitoa saavat eturauhassyöpäpotilaat) Mikä tahansa SRE (+TIH) 4 mg tsoledronihappoa lumelääke Murtumat * 4 mg tsoledronihappoa lumelääke Luustoon kohdistunut sädehoito 4 mg tsoledronihappoa N Osuus potilaista, joilla ilmeni SREtapahtumia (%) p-arvo 0,028 0,052 0,119 Mediaaniaika SRE-tapahtumaan (vrk) NR NR NR 640 p-arvo 0,009 0,020 0,055 Luustosairastuvuus 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 p-arvo 0,005 0,023 0,060 lumelääke 1112 Riskin pieneneminen sairastaa useita eri tapahtumia** (%) 36 - NA NA NA NA p-arvo 0,002 NA NA * Sisältää nikamamurtumat ja muut kuin nikamamurtumat ** Sisältää kaikki luustotapahtumat; niiden kokonaismäärän sekä ajan jokaisen tapahtuman ilmaantumiseen tutkimuksen aikana NR Ei saavutettu NA Ei käytettävissä SRE Luustoon liittyvät tapahtumat (skeletal related events) TIH Kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia (tumour-induced hypercalcaemia) Taulukko 3: Lääkkeen tehoa koskevat tulokset (kiinteitä kasvaimia sairastavat potilaat, rintasyöpää ja eturauhassyöpää lukuun ottamatta) Mikä tahansa SRE (+TIH) 4 mg tsoledronihappoa lumelääke Murtumat* 4 mg tsoledronihappoa lumelääke Luustoon kohdistunut sädehoito 4 mg tsoledronihappoa N Osuus potilaista, joilla ilmeni SREtapahtumia (%) p-arvo 0,039 0,064 0,173 Mediaaniaika SRE-tapahtumaan (vrk) NR NR p-arvo 0,009 0,020 0,079 Luustosairastuvuus 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 p-arvo 0,012 0,066 0,099 Riskin pieneneminen sairastaa useita eri tapahtumia** (%) 30,7 - NA NA NA NA lumelääke p-arvo 0,003 NA NA * Sisältää nikamamurtumat ja muut kuin nikamamurtumat ** Sisältää kaikki luustotapahtumat; niiden kokonaismäärän sekä ajan jokaisen tapahtuman ilmaantumiseen tutkimuksen aikana NR Ei saavutettu NA Ei käytettävissä SRE Luustoon liittyvät tapahtumat (skeletal related events) TIH Kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia (tumour-induced hypercalcaemia) Kolmannessa faasi III:n satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin 4 mg:n tsoledronihappoannoksia 90 mg:n pamidronaattiannoksiin annosteltuina joka viikko. Tutkimukseen osallistui potilaita, joilla oli multippeli myelooma tai rintasyöpä ja ainakin yksi 1213 luuleesio. Tulokset osoittivat, että tsoledronihappo annoksella 4 mg oli yhtä tehokas kuin 90 mg pamidronaattia luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisyssä. Monitapahtuma-analyysi paljasti merkitsevän, 16 %:n riskin pienenemisen potilailla, joita hoidettiin 4 mg:lla tsoledronihappoa verrattuna pamidronaattihoitoa saaneisiin potilaisiin. Tehoa koskevat tulokset on esitetty taulukossa 4. Taulukko 4: Tehoa koskevat tulokset (rintasyöpää ja multippelia myeloomaa sairastavat potilaat) Mikä tahansa SRE (+TIH) Murtumat* Luun sädehoito 4 mg tsoledronihappoa pamidronaatti 90 mg 4 mg tsoledronihappoa 13 pamidronaatti 90 mg 4 mg tsoledronihappoa N Osuus potilaista, joilla ilmeni SREtapahtumia (%) p-arvo 0,198 0,653 0,037 Mediaaniaika SREtapahtumaan (vrk) NR 714 NR NR p-arvo 0,151 0,672 0,026 Luustosairastuvuus 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 p-arvo 0,084 0,614 0,015 Riskin pieneneminen sairastaa useita eri tapahtumia** (%) 16 - NA NA NA NA p-arvo 0,030 NA NA pamidronaatti 90 mg * Sisältää nikamamurtumat ja muut kuin nikamamurtumat ** Sisältää kaikki luustotapahtumat; niiden kokonaismäärän sekä ajan jokaisen tapahtuman ilmaantumiseen tutkimuksen aikana NR Ei saavutettu NA Ei käytettävissä SRE Luustoon liittyvät tapahtumat (skeletal related events) TIH Kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia (tumour-induced hypercalcaemia) Tsoledronihappoa 4 mg:n annoksin tutkittiin myös kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 228 potilasta, joilla oli rintasyövän aiheuttamia dokumentoituja luumetastaaseja. Tutkimuksessa arvioitiin tsoledronihapon (4 mg:n annoksin) vaikutusta luustoon liittyvien tapahtumien (skeletal related event, SRE) ilmaantumisnopeuteen, mikä laskettiin jakamalla luustoon liittyvien tapahtumien (hyperkalsemiaa lukuun ottamatta, aiempiin luunmurtumiin mukautettuna) kokonaismäärä riskiperiodin pituudella. Potilaat saivat vuoden ajan joko 4 mg tsoledronihappoa tai lumelääkettä joka neljäs viikko. Potilaat jakautuivat tasaisesti tsoledronihappo- ja lumelääkeryhmiin.14 Luustotapahtumien ilmaantuvuusnopeus oli tsoledronihapolla 0,628 ja lumelääkkeellä 1,096 (tapahtumat/potilasvuosi). Tsoledronihappohoitoa saaneessa ryhmässä 29,8 %:lla potilaista oli vähintään yksi luustotapahtuma (hyperkalsemiaa lukuun ottamatta), kun lumeryhmässä vastaava luku oli 49,6 % (p = 0,003). Tsoledronihapporyhmässä ensimmäisen luustotapahtuman kehittymiseen kuluvan ajan mediaania ei saavutettu tutkimuksen loppuun mennessä, ja kehittymiseen kuluvan ajan todettiin pidentyneen huomattavasti lumelääkehoitoon verrattuna (p = 0,007). Monitapahtumaanalyysissä 4 mg:n tsoledronihappohoito pienensi luustotapahtumien riskiä 41 %:lla (riskisuhde = 0,59; p = 0,019) lumelääkehoitoon verrattuna. Tsoledronihappohoitoa saaneiden ryhmässä Brief Pain Inventory (BPI) -asteikolla arvioitu kipu alkoi vähentyä tilastollisesti merkitsevästi (verrattuna lumelääkkeeseen) lähtötilanteeseen nähden neljän viikon kuluttua (kuva 1). Kipu tsoledronihapporyhmässä pysyi tämän jälkeen jatkuvasti lähtötason alapuolella ja kivun lievittymiseen tuntui liittyvän vähäisempi kipulääkkeiden käyttö. Kuva 1. Keskiarvomuutokset lähtötilanteesta BPI-asteikolla. Tilastollisesti merkitsevät erot on merkitty (*p < 0,05) vertailuhoitojen välille (4 mg tsoledronihappoa vs. lumelääke). Lumelääke BPI-keskiarvon muutos lähtötasosta Tsoledronihappo 1415 Tutkimuksen kesto (viikkoina) Kliinisten tutkimusten tulokset koskien kasvaimen aiheuttaman hyperkalsemian hoitoa Kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa koskevat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että tsoledronihapon vaikutukselle ovat ominaisia seerumin kalsiumpitoisuuden pieneneminen ja kalsiumin erittyminen virtsaan. Faasin I annostutkimuksissa lievää tai kohtalaista kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa sairastaneilla potilailla tutkitut vaikuttavat annokset olivat noin 1,2 2,5 mg. Tsoledronihapon (4 mg) ja pamidronaatin (90 mg) vaikutusten vertaamiseksi yhdistettiin kahden kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa koskevan keskeisen monikeskustutkimuksen tulokset etukäteen suunniteltua analyysiä varten. Korjattu kalsiumpitoisuus seerumissa normalisoitui nopeammin päivänä 4 annoksella 8 mg tsoledronihappoa, ja päivänä 7 annoksilla 4 mg ja 8 mg tsoledronihappoa. Vasteprosentit olivat seuraavat: Taulukko 5. Täydellisen vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus eri päivinä kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa koskevien tutkimusten yhdistetyssä analyysissä Päivä 4 Päivä 7 Päivä 10 4 mg tsoledronihappoa (n = 86) 8 mg tsoledronihappoa (n = 90) 90 mg pamidronaattia (n = 99) 45,3 % (p=0,104) 82,6 % (p=0,005)* 88,4 % (p=0,002)* 55,6 % (p=0,021)* 83,3 % (p=0,010)* 86,7 % (p=0,015)* 33,3 % 63,6 % 69,7% *p-arvot pamidronaattiin nähden. Veren kalsiumpitoisuuden normalisoitumiseen kuluvan ajan mediaani oli 4 päivää. Mediaaniaika relapsiin (albumiinin suhteen korjatun kalsiumpitoisuuden nousu seerumissa uudelleen arvoon 2,9 mmol/l) oli päivää tsoledronihappohoitoa saaneilla ja 17 päivää 90 mg pamidronaattia saaneilla potilailla (4 mg tsoledronihappoa saaneiden ryhmässä p = 0,001 ja 8 mg tsoledronihappoa saaneiden ryhmässä p = 0,007). Mainittujen kahden tsoledronihappoannoksen välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Kliinisissä tutkimuksissa 69 sellaista potilasta, joiden tila uusi tai jotka eivät vastanneet ensimmäiseen hoitoon (4 mg tai 8 mg tsoledronihappoa tai 90 mg pamidronaattia), hoidettiin uudelleen 8 mg:lla tsoledronihappoa. Näiden potilaiden vasteprosentti oli noin 52. Koska potilaita hoidettiin uudelleen vain 8 mg:n annoksin, tietoja vertaamiseksi 4 mg:n tsoledronihappoannoksiin ei ole. Niissä kliinisissä tutkimuksissa, jotka suoritettiin kasvaimen aiheuttamaa hyperkalsemiaa sairastavilla potilailla, yleinen turvallisuusprofiili oli samankaltainen haittavaikutusten tyypin ja vaikeusasteen suhteen kaikissa kolmessa hoitoryhmässä (4 tai 8 mg tsoledronihappoa tai 90 mg pamidronaattia). Pediatriset potilaat Kliinisten tutkimusten tulokset vaikeaa osteogenesis imperfectaa sairastavilla 1 17-vuotiailla lapsipotilailla Laskimoon annettavan tsoledronihapon vaikutuksia vaikeaa osteogenesis imperfectaa (tyypit I, III ja IV) sairastavissa 1 17-vuotiaissa lapsipotilaissa verrattiin laskimoon annettavaan 1516 pamidronaattihoitoon yhdessä kansainvälisessä, satunnaistetussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa, jonka tsoledronihapporyhmään kuului 74 ja pamidronaattiryhmään 76 potilasta. Tutkimuksen hoitovaihe kesti 12 kk, ja sitä edelsi 4 9 viikon seulontavaihe, jonka aikana osallistujat käyttivät D-vitamiini- ja kalsiumlisää vähintään 2 viikon ajan. Vuoden alle kolmen vuoden ikäiset potilaat saivat kliinisen tutkimusohjelman puitteissa 0,025 mg tsoledronihappoa/kg (maksimikerta-annos 0,35 mg) 3 kk:n välein ja 3 17-vuotiaat potilaat puolestaan 0,05 mg tsoledronihappoa/kg (maksimikerta-annos 0,83 mg) 3 kk:n välein. Kerran tai kahdesti vuodessa annosteltavan tsoledronihapon yleistä pitkäaikaisturvallisuutta ja sen pitkäaikaisturvallisuutta munuaisten kannalta arvioitiin 12 kk:n pituisessa jatkotutkimuksessa lapsilla, jotka olivat suorittaneet vuoden kestäneen tsoledronihappo- tai pamidronaattihoidon loppuun saakka varsinaisen tutkimuksen puitteissa. Tutkimuksen ensisijaisena päätetapahtumana oli lannerangan luuntiheyden (BMD) prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta 12 kk hoitojakson päättymiseen saakka. Arvioidut hoitovaikutukset BMD:n suhteen olivat samankaltaiset, mutta tutkimusasetelma ei ollut riittävän vakuuttava vahvistamaan tsoledronihapon kliinistä paremmuutta BMD:n suhteen. Selkeä tehonäyttö jäi etenkin uupumaan murtumien tai kivun esiintyvyyden suhteen. Vaikeaa osteogenesis imperfectaa sairastavilla potilailla alaraajojen pitkien luiden murtumahaittoja ilmoitettiin noin 24 %:lla (reisiluu) ja 14 %:lla (sääriluu) tsoledronihappoa saaneista vs. 12 %:lla ja 5 %:lla pamidronaattihoitoa saaneista potilaista, taudin tyypistä ja murtumien syistä riippumatta. Murtumien kokonaisilmaantuvuus oli kuitenkin verrannollinen tsoledronihappo- ja pamidronaattihoitoa saaneilla potilailla, eli 43 % (32/74) vs. 41 % (31/76). Murtumariskin tulkintaa vaikeuttaa se, että vaikeaa osteogenesis imperfectaa sairastavilla potilailla esiintyy yleisesti murtumia jo itse tautiprosessinkin vuoksi. Tässä populaatiossa havaitut haittavaikutukset olivat luonteeltaan samanlaisia kuin mitä aiemmin oli todettu pitkälle edenneitä, luustoon levinneitä syöpätauteja sairastavilla aikuisilla (ks. kohta 4.8). Haittavaikutukset esitetään taulukossa 6 yleisyytensä mukaan ryhmiteltyinä. Ryhmittelyssä käytetään seuraavaa vakiintunutta luokitusta: hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100, < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100), harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko 6. Vaikeaa osteogenesis imperfectaa sairastavilla pediatrisilla potilailla havaitut haittavaikutukset 1 Hermosto Sydän Yleiset: Yleiset: Päänsärky Takykardia Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleiset: Ruoansulatuselimistö Hyvin yleiset: Yleiset: Luusto, lihakset ja sidekudos Yleiset: Nenänielutulehdus Oksentelu, pahoinvointi Vatsakivut Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleiset: Raajakivut, nivelkivut, muskuloskeletaalinen kipu Kuume, väsymys 1617 Tutkimukset Yleiset: Hyvin yleiset: Yleiset: Akuutin vaiheen reaktiot, kipu Hypokalsemia Hypofosfatemia 1 Haittavaikutuksia, joiden esiintyvyys oli < 5 %, arvioitiin lääketieteellisesti ja kävi ilmi, että nämä tapaukset olivat yhdenmukaiset ohjeiden mukaisesti käytetyn tsoledronihapon hyvin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa (ks. kohta 4.8) Vaikeaa osteogenesis imperfectaa sairastavilla pediatrisilla potilailla tsoledronihappohoitoon näyttää liittyvän pamidronaattihoitoa suurempi akuutin vaiheen reaktioiden, hypokalsemian ja selittämättömän takykardian riski, mutta tämä eroavaisuus pieneni toistettujen infuusioiden myötä. Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset tsoledronihappoa sisältävän referenssilääkevalmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa sekä kasvaimen aiheuttamassa hyperkalsemiassa että luustotapahtumien ehkäisemisessä potilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 5.2 Farmakokinetiikka Kun tsoledronihappoa annettiin 5 ja 15 minuutin kertainfuusioina ja toistettuina infuusioina 2, 4, 8 ja 16 mg:n annoksin 64 potilaalle, joilla oli luustometastaaseja, saatiin seuraavat farmakokineettiset tiedot, joiden todettiin olevan annoksesta riippumattomia. Tsoledronihappoinfuusion aloittamisen jälkeen tsoledronihappopitoisuudet plasmassa suurenevat nopeasti saavuttaen huippunsa infuusion lopussa. Tämän jälkeen pitoisuudet pienenevät nopeasti siten, että ne ovat alle 10 % korkeimmasta arvostaan 4 tunnin kuluttua ja alle 1 %:n korkeimmasta arvostaan 24 tunnin kuluttua infuusiosta. Tämän jälkeen seuraa pitkähkö jakso, jolloin pitoisuus pysyy erittäin pienenä (alle 0,1 % korkeimmasta arvostaan) seuraavaan, päivänä 28 annettavaan tsoledronihappoinfuusioon saakka. Laskimoon annettu tsoledronihappo eliminoituu kolmivaiheisesti. Ensin lääkettä häviää nopeasti verenkierrosta kahdessa vaiheessa, joiden puoliintumisajat ovat t ½α 0,24 ja t ½β 1,87. Tätä seuraa pitkä eliminaatiojakso, jonka terminaalinen puoliintumisaika on t ½γ 146 tuntia. Joka 28. päivänä tapahtuneessa toistoannostelussa tsoledronihapon ei ole havaittu kumuloituvan plasmaan. Tsoledronihappo ei metaboloidu, ja se erittyy muuttumattomana munuaisten kautta. Ensimmäisten 24 tunnin aikana 39 ± 16 % annoksesta erittyy virtsaan ja loppu sitoutuu lähinnä luukudokseen. Luukudoksesta lääke vapautuu erittäin hitaasti takaisin systeemiseen verenkiertoon ja eliminoituu munuaisten kautta. Elimistön kokonaispuhdistuma on annoksesta riippumatta 5,04 ± 2,5l l/h, eivätkä potilaan sukupuoli, ikä, rotu tai paino vaikuta siihen. Infuusioajan pidentäminen 5 minuutista 15 minuuttiin pienensi infuusion lopussa saavutettavaa tsoledronihappopitoisuutta 30 %:lla, mutta se ei vaikuttanut AUC-arvoon. Tsoledronihapon farmakokineettisten tunnuslukujen vaihtelu potilaiden kesken oli suuri, aivan kuten muillakin bisfosfonaateilla. Tsoledronihapon farmakokinetiikasta ei ole tietoa hyperkalsemiaa eikä maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden osalta. Tsoledronihappo ei inhiboi ihmisen P450-entsyymejä in vitro eikä se muunnu elimistössä. Eläinkokeissa < 3 % annoksesta erittyi ulosteeseen, mikä viittaa siihen, ettei maksan toiminnalla ole oleellista roolia tsoledronihapon farmakokinetiikassa. Tsoledronihapon munuaispuhdistuma korreloi kreatiniinipuhdistuman kanssa siten, että munuaispuhdistuman on todettu olevan 75 ± 33 % kreatiniinipuhdistumasta. Kreatiniinipuhdistuman 1718 keskiarvo 64 tutkitulla syöpäpotilaalla oli 84 ± 29 ml/min (vaihteluväli ml/min). Populaatioanalyysin perusteella potilaalla, jonka kreatiniinipuhdistuma on 20 ml/min (vaikea munuaisten vajaatoiminta), ennustettu tsoledronihapon puhdistuma on 37 % siitä arvosta, joka on 84 ml/min kreatiniinipuhdistuman omaavalla potilaalla. Vastaavasti potilaalla, jonka kreatiniinipuhdistuma on 50 ml/min (kohtalainen munuaisten vajaatoiminta), ennustettu tsoledronihapon puhdistuma on 72 % siitä arvosta, joka on 84 ml/min kreatiniinipuhdistuman omaavalla potilaalla. Tsoledronihapon farmakokinetiikasta vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) osalta on vain rajallisesti tietoa. Tsoledronihapolla ei ole affiniteettia verisoluihin ja se sitoutuu vain vähäisessä määrin plasman proteiineihin (noin 56 %). Proteiineihin sitoutuminen on tsoledronihappopitoisuudesta riippumatonta. Erityispotilasryhmät Pediatriset potilaat Rajalliset farmakokineettiset tiedot vaikeaa osteogenesis imperfectaa sairastavien lasten osalta viittaavat siihen, että tsoledronihapon farmakokinetiikka 3 17-vuotiailla lapsilla olisi samankaltainen kuin samansuuruisia annoksia (mg/kg) käyttävillä aikuisilla. Ikä, paino, sukupuoli ja kreatiniinipuhdistuma eivät nähtävästi vaikuta systeemiseen tsoledronihappoaltistukseen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Akuutti toksisuus Suurin ei-letaali laskimonsisäinen kerta-annos oli 10 mg/kg hiirillä ja 0,6 mg/kg rotilla. Subkrooninen ja krooninen toksisuus Tsoledronihappo oli hyvin siedetty, kun sitä annettiin subkutaanisesti rotille ja laskimonsisäisesti koirille enimmillään 0,02 mg/kg:n vuorokausiannoksin neljän viikon ajan. Rotilla 0,001 mg/kg vuorokaudessa ihon alle ja koirilla 0,005 mg/kg laskimoon kerran vuorokaudessa 2 3 vuorokauden välein ja enintään 52 viikon ajan olivat myös hyvin siedettyjä annoksia. Yleisin havainto toistetuin annoksin tehdyissä tutkimuksissa oli primaarin hohkaluun määrän lisääntyminen kasvavien eläinten pitkien luiden metafyysialueilla lähes kaikilla annostasoilla. Tämä oli merkkinä valmisteen farmakologisesta luun resorptiota estävästä vaikutuksesta. Munuaisvaikutuksia koskevat turvallisuusmarginaalit olivat kapeat pitkäaikaisissa, toistuvin parenteraalisin annoksin suoritetuissa eläintutkimuksissa. Kumulatiivinen haittavaikutukseton taso (NOAEL) kerta-annostutkimuksessa (1,6 mg/kg) ja toistuvaa antoa (0,06 0,6 mg/kg/vrk) käyttäneissä, enintään kuukauden kestäneissä tutkimuksissa ei kuitenkaan antanut viitteitä munuaisvaikutuksista, kun käytettiin annoksia, jotka olivat vähintään ihmiselle tarkoitetun enimmäishoitoannoksen suuruisia. Pitkäaikainen toistuva anto annoksin, jotka vastasivat ihmiselle tarkoitettua tsoledronihapon enimmäishoitoannosta, aiheutti toksisia vaikutuksia muissa elimissä, kuten maha-suolikanavassa, maksassa, pernassa ja keuhkoissa sekä pistoskohdassa. Lisääntymistoksisuus Tsoledronihappo osoittautui teratogeeniseksi rotilla 0,2 mg/kg:n ihonalaisina annoksina. Vaikka teratogeenisuutta tai sikiötoksisuutta ei kaniineilla havaittu, emoon kohdistuvaa toksisuutta kuitenkin todettiin. Rotilla havaittiin synnytyksen vaikeutumista pienimmällä testatulla annostasolla (0,01 mg/kg). Mutageenisuus ja karsinogeenisuus Mutageenisuuskokeiden perusteella tsoledronihappo ei olisi mutageeninen, eivätkä karsinogeenisuustutkimukset viitanneet siihen, että tsoledronihappo olisi karsinogeeninen. 1819 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli Natriumsitraatti Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Mahdollisten yhteensopimattomuuksien välttämiseksi Zoledronic Acid Hospira on laimennettava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä tai 5 % w/v glukoosiliuoksella. Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa kalsiumia tai muita kahdenarvoisia kationeja sisältävien infuusionesteiden, kuten Ringer-laktaatin, kanssa ja se on annettava kerta-annoksena laskimoon käyttäen erillistä infuusioletkua. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Laimentamisen jälkeen: Mikrobiologiselta kannalta laimennettu infuusioliuos on käytettävä heti. Jos valmistetta ei käytetä heti, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eikä säilytysaika tavallisesti saa ylittää 24 tuntia 2 8 C:n lämpötilassa. Kylmässä säilytetyn liuoksen on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi ennen sen antamista potilaalle. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 6 ml:n kirkas tyypin I lasista valmistettu injektiopullo tai 5 ml:n muovinen injektiopullo, joissa on fluoropolymeeripäällysteinen halobutyylitulppa, alumiinisinetti ja irti napsautettava korkki. Zoledronic Acid Hospira on saatavana 1 injektiopullon pakkauksina. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ennen antoa yhdestä injektiopullosta ruiskuun vedetty 5 ml:n tilavuus (tai muu tarvittava tilavuus) infuusionkonsentraattia on laimennettava 100 ml:lla kalsiumitonta infuusioliuosta (9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä tai 5 % w/v glukoosiliuosta). Lisätietoja Zoledronic Acid Hospira -valmisteen käsittelystä sekä valmistusohjeet pienennettyjä annoksia varten on annettu kohdassa 4.2. Infuusion valmiiksi saattamisessa on noudatettava aseptista työskentelytekniikkaa. Vain yhtä käyttökertaa varten. Vain kirkasta ja hiukkasia sisältämätöntä liuosta, jonka väri ei ole muuttunut, saa käyttää. Terveydenhuollon ammattilaisten on huomioitava, että käyttämättä jäänyttä Zoledronic Acid Hospira - valmistetta ei saa hävittää viemäriverkoston kautta. 1920 Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla 2021 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 100 ml:n pussi sisältää 4 mg tsoledronihappoa (monohydraattina). Yksi ml liuosta sisältää 0,04 mg tsoledronihappoa (monohydraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusioneste, liuos Kirkas ja väritön liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet - Luustotapahtumien (patologiset murtumat, selkäydinkompressio, luuston sädehoito tai leikkaus tai kasvaimen aiheuttama hyperkalsemia) ehkäisy aikuispotilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä. - Kasvaimen aiheuttaman hyperkalsemian hoito aikuispotilailla. 4.2 Annostus ja antotapa Vain laskimoon annettavien bisfosfonaattien antoon perehtynyt terveydenhuollon henkilöstö saa määrätä ja antaa potilaille tsoledronihappoa. Annostus Luustotapahtumien ehkäisy potilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä Aikuiset ja iäkkäät potilaat Suositusannos luustotapahtumien ehkäisyyn potilailla, joilla on luustosta lähtöisin oleva tai luustoon levinnyt pitkälle edennyt syöpä, on 4 mg tsoledronihappoa joka viikko. Potilaille tulee lisäksi antaa päivittäin suun kautta 500 mg kalsiumia ja 400 KY D-vitamiinia. Päätettäessä ehkäistä luustoon liittyviä tapahtumia potilailla, joilla on luuetäpesäkkeitä, on otettava huomioon, että hoidon vaikutuksen alkaminen kestää 2-3 kuukautta. Kasvaimen aiheuttaman hyperkalsemian hoito Aikuiset ja iäkkäät potilaat Suositusannos hyperkalsemiassa (albumiinilla korjattu seerumin kalsiumpitoisuus 12,0 mg/dl tai 3,0 mmol/l) on 4 mg tsoledronihappoa kerta-annoksena. 21 Näytä lisää
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zoledronic acid Sandoz 4 mg / 5 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 5 ml:n injektiopullo infuusiokonsentraattia sisältää 4 mg tsoledronihappoa, Lisätiedot Zoledronic Acid Accord 4 mg/5 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zoledronic Acid Accord /5 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi infuusiokonsentraattia sisältävä 5 ml:n injektiopullo sisältää tsoledronihappomonohydraattia Lisätiedot LIITE I VALMISTEYHTEENVETO
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zoledronic Acid Accord 4 mg/5 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi infuusiokonsentraattia sisältävä Lisätiedot Yksi 5 ml injektiopullo infuusiokonsentraattia sisältää 4 mg tsoledronihappoa, joka vastaa 4,264 mg tsoledronihappoa monohydraattina.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tsoledron 4 mg/5 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 5 ml injektiopullo infuusiokonsentraattia sisältää 4 mg tsoledronihappoa, joka Lisätiedot LIITE I VALMISTEYHTEENVETO
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 5 ml injektiopullo infuusiokonsentraattia Lisätiedot LIITE I VALMISTEYHTEENVETO
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zoledronic acid Mylan 4 mg/5 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 5 ml injektiopullo infuusiokonsentraattia Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. 4.2 Annostus ja antotapa Valmistetta saa käyttää vain laskimoon annettavien bisfosfonaattien antoon perehtynyt lääkäri.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Osate 4 mg / 5 ml, infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 5 ml:n injektiopullo konsentraattia sisältää tsoledronihappomonohydraattia, Lisätiedot LIITE I VALMISTEYHTEENVETO
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zoledronic Acid Teva 4 mg/5 ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 5 ml injektiopullo infuusiokonsentraattia Lisätiedot Yksi 100 ml:n pullo liuosta sisältää 4 mg tsoledronihappoa (monohydraattina). Yksi ml liuosta sisältää 0,04 mg tsoledronihappoa (monohydraattina).
1. LÄÄKEVALMISTEE IMI Tsoledronihappo medac 4 mg/100 ml infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AIEET JA IIDE MÄÄRÄT Yksi 100 ml:n pullo liuosta sisältää 4 mg tsoledronihappoa (monohydraattina). Yksi ml liuosta Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Addex-Kaliumklorid 150 mg/ml infuusiokonsentraatti. Osmolaliteetti: noin 4 000 mosm/kg vettä ph: noin 4
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ibandronic Acid Accord 2 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo, jossa on 2 ml infuusiokonsentraattia, Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Zoledronic acid Fair-Med 5 mg / 100 ml infuusioneste liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zoledronic acid Fair-Med 5 mg / 100 ml infuusioneste liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo, jossa on 100 ml liuosta, sisältää 5 mg tsoledronihappoa. Lisätiedot RISKINHALLINTASUUNNITELMAN (RMP:n) YHTEENVETO (lääkevalmisteittain)
OSA VI RISKINHALLINTASUUNNITELMAN (RMP:n) YHTEENVETO (lääkevalmisteittain) Riskinhallintasuunnitelman yhteenvedon muoto ja sisältö Riskinhallintasuunnitelman yhteenvedossa (osa VI) esitetyt tiedot perustuvat Lisätiedot Hoito: Yksilöllinen annos, joka säädetään seerumin kaliumarvojen mukaan.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Chondroitin Sulphate Rovi 400 mg, kovat kapselit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kapseli sisältää 400 mg kondroitiinisulfaattia. Täydellinen apuaineluettelo, Lisätiedot Liite I Tieteelliset päätelmät ja perusteet, joiden perusteella myyntilupien ehdot on muutettava
Liite I Tieteelliset päätelmät ja perusteet, joiden perusteella myyntilupien ehdot on muutettava Tieteelliset päätelmät Ottaen huomioon arviointiraportin, jonka lääketurvatoiminnan riskinarviointikomitea Lisätiedot Vaaleankeltainen, opalisoiva piparmintun tuoksuinen ja makuinen suspensio.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Phybag 9 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 9 mg natriumkloridia. 100 ml sisältää 15,4 mmol (vastaten 354 mg) natriumia. Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Lievän tai kohtalaisen vaikean polven nivelrikon oireiden lievittäminen.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI PERFALGAN 10 mg/ml, infuusioneste, liuos. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 10 mg parasetamolia 1 infuusiopullo sisältää 50 ml vastaten 500 Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Addex-Magnesiumsulfaatti 246 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Addex-Magnesiumsulfaatti 246 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml Addex-Magnesiumsulfaatti infuusiokonsentraattia Lisätiedot Hivenaineiden perustarpeen sekä hiukan lisääntyneen tarpeen tyydyttämiseen laskimoravitsemuksen yhteydessä.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fucidin voideside 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Voideside sisältää Fucidin 2% voidetta noin 1,5 g/dm 2. 1 g voidetta sisältää vaikuttavaa ainetta: Natriumfusidaattia Lisätiedot PAKKAUSSELOSTE. Zometa 4 mg/100 ml infuusioneste, liuos Tsoledronihappo
PAKKAUSSELOSTE Zometa 4 mg/100 ml infuusioneste, liuos Tsoledronihappo Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin sinulle annetaan Zometaa. - Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Lisätiedot 1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI. Carprofelican vet 50 mg/ml injektioneste, liuos, koirille ja kissoille 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Calcichew appelsiini 500 mg -purutabletti VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi 500 mg:n purutabletti sisältää kalsiumkarbonaattia määrän, joka vastaa 500 Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Päänahan seborrooinen ekseema ja muu päänahan hilseily (pityriasis capitis). Pityriasis versicolor.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI LIVOSTIN 0,5 mg/ml nenäsumute, suspensio 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 0,54 mg levokabastiinihydrokloridia, joka vastaa 0,5 mg levokabastiinia. Lisätiedot Annostus Ibandronihapon suositeltu annos on 3 mg injektiona laskimoon 15-30 sekunnin kuluessa kolmen kuukauden välein.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Bondenza 3 mg injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi esitäytetty ruisku, jossa on 3 ml injektionestettä, sisältää 3 mg ibandronihappoa (vastaten 3,375 Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Shampoo Viskoosi liuos, joka on väriltään kirkkaan oljenkeltainen tai vaaleanoranssi.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Sebiprox 1,5 % shampoo 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 100 g shampoota sisältää 1,5 g siklopiroksiolamiinia (1,5% w/w). Täydellinen apuaineluettelo, ks. Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Pamidronatdinatrium Hospira 9 mg/ml 10 ml:n injektiopullo sisältää 90 mg pamidronaattidinatriumia.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pamidronatdinatrium Hospira 3 mg/ml infuusiokonsentraatti liuosta varten. Pamidronatdinatrium Hospira 9 mg/ml infuusiokonsentraatti liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT Lisätiedot Yksi ml infuusiokonsentraattia sisältää 3 mg pamidronaattidinatriumia vastaten 2,53 mg pamidronihappoa.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pamidronatdinatrium Agila 3 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml infuusiokonsentraattia sisältää 3 mg pamidronaattidinatriumia Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Rennie Orange imeskelytabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Rennie Orange imeskelytabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi imeskelytabletti sisältää: Kalsiumkarbonaatti 680 mg Magnesiumsubkarbonaatti, raskas Lisätiedot PAKKAUSSELOSTE. VPRIV 200 yksikköä infuusiokuiva-aine, liuosta varten VPRIV 400 yksikköä infuusiokuiva-aine, liuosta varten velagluseraasi alfa
PAKKAUSSELOSTE VPRIV 200 yksikköä infuusiokuiva-aine, liuosta varten VPRIV 400 yksikköä infuusiokuiva-aine, liuosta varten velagluseraasi alfa Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin aloitat Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI. Norocarp vet 50 mg/ml injektioneste, liuos koiralle ja kissalle 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
VALMISTEYHTEENVETO 1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI Norocarp vet 50 mg/ml injektioneste, liuos koiralle ja kissalle 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Yksi millilitra sisältää: Vaikuttava aine: Karprofeeni 50 Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Valmisteen kuvaus: Valkoinen tai melkein valkoinen talkkimainen jauhe.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Kalcipos 500 mg tabletti, kalvopäällysteinen VALMISTEYHTEENVETO 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 kalvopäällysteinen tabletti sisältää kalsiumkarbonaattia vastaten 500 mg Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Annostus Ibandronihapon suositeltu annos on 3 mg injektiona laskimoon 15 30 sekunnin kuluessa kolmen kuukauden välein.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ibandronic acid Actavis 3 mg injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi esitäytetty ruisku, jossa on 3 ml injektionestettä, sisältää 3 mg Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Tabletit ovat pyöreitä, harmaansinisiä ja sokeripäällysteisiä, halkaisija n. 11 mm.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Songha Yö/Natt tabletti, päällystetty 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 tabletti sisältää: Valerianae (Valeriana officinalis L. s.l.) rad. extr. spir. Lisätiedot Farmakoterapeuttinen ryhmä: steroideihin kuulumaton anti-inflammatorinen lääkeaine, ATCvet-koodi QM01AE90
LIITE III VALMISTEYHTEENVEDON JA PAKKAUSSELOSTEEN OLEELLISET OSAT Huomautus: Nämä valmisteyhteenvedon ja pakkausselosteen muutokset ovat voimassa komission päätöksen ajankohtana. Komission päätöksen jälkeen Lisätiedot Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle. Tsoledronihappo medac 4 mg/100 ml infuusioneste, liuos Tsoledronihappo
Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle Tsoledronihappo medac 4 mg/100 ml infuusioneste, liuos Tsoledronihappo Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin sinulle annetaan tätä lääkettä, sillä se sisältää Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tabletti sisältää 800 mg dinatriumklodronaattia. Valmisteessa vaikuttava aine on dinatriumklodronaattitetrahydraattina.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Clodrobon 800 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 800 mg dinatriumklodronaattia. Valmisteessa vaikuttava Lisätiedot - kasvainten tai metastaasien aiheuttaman hyperkalsemian hoitoon.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Bondronat 6 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo, jossa on 6 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää ibandronihappoa Lisätiedot LIITE I VALMISTEYHTEENVETO
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Aclasta 5 mg infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin pullo, jossa on 100 ml liuosta, sisältää 5 mg vedetöntä tsoledronihappoa, Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Mannitol Braun 150 mg/ml infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI Meloxoral 0,5 mg/ml oraalisuspensio kissoille 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Yksi ml sisältää: Vaikuttava aine: Meloksikaami 0,5 mg Apuaine: Natriumbentsoaatti 1,75 mg Täydellinen Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Liialliseen kaasunmuodostukseen liittyvät mahan ja suoliston vaivat
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Espumisan 100 mg/ml tipat, emulsio 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine: simetikoni 1 ml sisältää 100 mg simetikonia. Apuaine: sorbitoli (E420), Lisätiedot Ibandronat Stada 150 mg kalvopäällysteiset tabletit. 3.11.2014, versio V2.1 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO
Ibandronat Stada 150 mg kalvopäällysteiset tabletit 3.11.2014, versio V2.1 RISKIENHALLINTASUUNNITELMAN JULKINEN YHTEENVETO VI.2 Julkisen yhteenvedon osiot VI.2.1b Tietoa sairauden esiintyvyydestä Vuonna Lisätiedot Apuaineet: Yksi gramma sisältää 1,56 mg metyyliparahydroksibentsoaattia (E 218) ja 0,17 mg propyyliparahydroksibentsoaattia (E 216), ks. kohta 4.4.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI REGRANEX 0,01 % geeli 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi gramma geeliä sisältää 100 μg bekaplermiiniä*. * Rekombinantti-DNA-tekniikalla tuotettu ihmisen BB-verihiutalekasvutekijä Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yksi ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 3 mg pamidronaattidinatriumia vastaten 2,527 mg pamidronihappoa.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pamifos 3 mg/ml, infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 3 mg pamidronaattidinatriumia Lisätiedot LIITE VALMISTEYHTEENVETO
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tuulix 10 mg tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 10 mg loratadiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO 1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI. Revertor vet 5 mg/ml injektioneste, liuos koirille ja kissoille 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
VALMISTEYHTEENVETO 1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI Revertor vet 5 mg/ml injektioneste, liuos koirille ja kissoille 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS 1 ml injektionestettä sisältää: Vaikuttava aine: Atipametsolihydrokloridi Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Laxido Appelsiini jauhe oraaliliuosta varten, annospussi 13,8 g
[Version 7.2, 12/2008] LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI Parevet vet infuusioneste, liuos 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Vaikuttavat aineet: Kalsiumglukonaatti (1 H 2 O) 200 mg, Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Maksimivuorokausiannos 40 ml (120 mg dekstrometorfaania)
1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VeroPol Injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi annos = 0,5 ml: Poliovirus tyyppi 1, inaktivoitu Poliovirus tyyppi Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yksi ml infuusiokonsentraattia sisältää 3 mg pamidronaattidinatriumia, joka vastaa 2,527 mg pamidronihappoa.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Paminject 3 mg/ml, infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml infuusiokonsentraattia sisältää 3 mg pamidronaattidinatriumia, Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Koira Lievän tai kohtalaisen sisäelimiin liittyvän kivun lievittämiseen. Rauhoittamiseen yhdessä medetomidiinin kanssa.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Daktarin 20 mg/ml emulsio iholle 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää mikonatsolinitraattia 20 mg. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. Lisätiedot Yksi gramma Silkis-voidetta sisältää 3 mikrogrammaa kalsitriolia (INN). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Fucithalmic 10 mg/g silmätipat 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi gramma silmätippoja sisältää 10 mg fusidiinihappoa. Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: bentsalkoniumkloridi Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yksi ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 3 mg pamidronaattidinatriumia vastaten 2,527 mg pamidronihappoa.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pamifos 3 mg/ml, infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, sisältää 3 mg pamidronaattidinatriumia Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Yksi tabletti sisältää natriumfluoridia määrän, joka vastaa 0,25 mg:aa fluoridia.
VALMISTEYHTEENVETO 1. ELÄINLÄÄKKEEN NIMI Canidryl 50 mg tabletti koirille Karprofeeni 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Vaikuttava aine: Karprofeeni 50 mg/tabletti Apuaineet Täydellinen apuaineluettelo, Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Täydellisen parenteraalisen ravitsemuksen täydennyksenä vesiliukoisten vitamiinien päivittäisen tarpeen tyydyttämiseksi.
LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Bondenza 150 mg kalvopäällysteinen tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg ibandronihappoa Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Hammaslääkärin tai lääkärin määräyksestä: Pre- ja postoperatiivinen desinfiointi suukirurgiassa ja parodontaalisessa kirurgiassa.
VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Corsodyl 2 mg/ml liuos suuonteloon 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Klooriheksidiiniglukonaatti 2 mg/ml Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Lisätiedot VALMISTEYHTEENVETO. Kirkas tai lähes kirkas, väritön tai lähes väritön liuos, jolla on hedelmäinen aromaattinen tuoksu.
VALMISTEYHTEENVETO 1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Gyno-Daktarin 400 mg emätinpuikko, kapseli, pehmeä 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Mikonatsolinitraatti 400 mg/emätinpuikko Täydellinen apuaineluettelo, Lisätiedot 2017 © DocPlayer.fi Yksityisyyskäytäntö | Palveluehdot | Palaute