Source: https://www.jusmeum.de/urteil/ovg_nordrhein-westfalen/0db19afe236e87415d283097033e05b09413123a6f91d2edba8cd9f24aa2a494
Timestamp: 2018-04-23 03:35:59
Document Index: 361513036

Matched Legal Cases: ['Art. 3', '§ 7', '§ 22', '§ 22', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 105', 'Art. 117', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 25', '§ 105', '§ 105', 'Art. 6', 'Art. 1', '§ 105', '§ 22', '§ 22', 'Art. 3', '§ 7', 'Art. 2', '§ 22', '§ 22', 'Art. 3', '§ 7', '§ 22', 'Art. 3', '§ 7', 'Art. 3', '§ 7', '§ 22', '§ 25', '§ 25', '§ 105', '§ 22', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 31', '§ 25', '§ 105', 'Art. 117', '§ 105', '§ 31', '§ 22', '§ 22', '§ 22', '§ 22', '§ 22', '§ 21', '§ 36', 'Art. 14', 'Art. 4', '§ 22', '§ 25', '§ 105', '§ 22', '§ 24', '§ 105', '§ 104', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 25', '§ 22', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 105', '§ 3', '§ 17', '§ 3', '§ 3', '§ 25', '§ 31', '§ 25', '§ 25', '§ 105', '§ 25', '§ 105']

OVG Nordrhein-Westfalen, 13 A 4996/04: OVG NRW: ablauf der frist, arzneimittel, kommission, beitrag, unternehmer, bestandteil, hypertonie, verwaltungsverfahren, behörde, vergleich
Urteil des OVG Nordrhein-Westfalen vom 29.04.2008, 13 A 4996/04
13 A 4996/04
OVG NRW: ablauf der frist, arzneimittel, kommission, beitrag, unternehmer, bestandteil, hypertonie, verwaltungsverfahren, behörde, vergleich
Ablauf der frist, Arzneimittel, Kommission, Beitrag, Unternehmer, Bestandteil, Hypertonie, Verwaltungsverfahren, Behörde, Vergleich
Oberverwaltungsgericht NRW, 13 A 4996/04
Aktenzeichen: 13 A 4996/04
Vorinstanz: Verwaltungsgericht Köln, 7 K 2931/00
Tenor: Die Berufung der Klägerin gegen das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 9. November 2004 wird zurückgewiesen.
Das Urteil ist wegen der Kosten vorläufig vollstreckbar. Die Klägerin darf die Vollstreckung durch Sicherheitsleistung in Höhe von 110% des beizutreibenden Betrages abwenden, wenn nicht die Beklagte vor der Vollstreckung Sicherheit in gleicher Höhe leistet.
2Die Beteiligten streiten um die Nachzulassung des Arzneimittels I. , das nach einer homöopathischen Verfahrenstechnik hergestellt wird. Es enthält als arzneilich wirksame Bestandteile Reserpin D3, Rauwolfia D3, Viscum album D2 und Crataegus D2.
3Das Arzneimittel wurde 1998 in der Ukraine und im November 2007 für leichte Formen der Hypertonie in Österreich zugelassen.
4Die Klägerin zeigte im Juni 1978 beim Bundesgesundheitsamt das Arzneimittel gemäß Art. 3 § 7 Abs. 2 Satz 1 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts (AMNG) mit dem Anwendungsgebiet Hypertonie an.
5Am 23. April 1990 beantragte die Klägerin die Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels. Am 24. Februar 1992 stellte sie den sogenannten Langantrag.
Die Klägerin berief sich auf Monographien der Kommission D zu den Wirkstoffen 6
Rauwolfia D3, Viscum album und Crataegus D2 und teilte weiter mit, es sei nur die sinngemäße Übernahme für das homöopathische Kombinationsarzneimittel möglich. Die Kombinationsbegründung werde noch übersandt.
7Mit Schreiben vom 20. August 1993, zugestellt am 25. August 1993, wies das Bundesgesundheitsamt die Klägerin auf Mängel des Verlängerungsantrages hin und gab ihr unter Hinweis darauf, dass die Zulassung bei nicht fristgerechter Mängelbeseitigung zu versagen sei, Gelegenheit, diesen binnen 3 Jahren nach Zugang des Schreibens abzuhelfen. Unter anderem wurden folgende Punkte bemängelt:
8Es fehle eine ausreichende Begründung gemäß § 22 Abs. 3a des Arzneimittelgesetzes (AMG), dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag zur Beurteilung des Arzneimittels leiste. Es werde um Darlegung gebeten, dass die fixe Kombination den Anforderungen der von der Kommission D erarbeiteten "Richtlinie zur Bewertung fixer Kombinationen homöopathischer Einzelmittel" entspreche. Darüber hinaus werde um Vorlage von Erfahrungsberichten über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels in der beantragten Dosierung bei dem beantragten Anwendungsgebiet gebeten, sofern diese zur Verfügung stünden. Die Monographie der Kommission D zu Reserpinum könne nicht als Beleg für die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Bestandteils Reserpinum D3 herangezogen werden. In der Monographie sei die Unbedenklichkeit erst ab der 6. Dezimalpotenz belegt. In dem Fertigarzneimittel entspreche die Konzentration dieses Bestandteils rechnerisch einer D4. Durch die Monographie werde für Reserpinum eine Wirksamkeit bei dem beanspruchten Anwendungsgebiet "Hypertonie" nicht belegt. Es werde um Vorlage von anderem wissenschaftlichen Erkenntnismaterial zum Beleg der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Bestandteils gebeten.
9Ferner sei eine Stellungnahme zur Bewertung der Nutzen-Risiko-Aspekte des Arzneimittels erforderlich. Der Indikationsanspruch "Hypertonie" sei durch die Aufbereitungsmonographien der Kommission D nicht hinreichend abgedeckt. Werde der Indikationsanspruch beibehalten, sei wegen der Schwere der Indikationsaussage und im Hinblick auf die mögliche Selbstmedikation mit dem Arzneimittel weiteres wissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Kombination seien durch die Monographien der Einzelstoffe nicht hinreichend bestimmbar. Auf der Grundlage der Monographien bestünden bei einer Kombination der wirksamen Bestandteile Crataegus, Rauwolfia serpentina und Viscum album keine Bedenken gegen die Formulierung "Die Anwendungsgebiete entsprechen den homöopathischen Arzneimittelbildern. Dazu gehören: Blutdruckstörungen."
10Mit am 22. August 1996 bei der Beklagten eingegangenem Schreiben nahm die Klägerin zu den mitgeteilten Beanstandungen Stellung. Die beanspruchte Indikation Bluthochdruck werde von den Bestandteilen Rauwolfia serpentina und Viscum album vollumfänglich getragen. Anwendungsgebiete für das Einzelmittel Reserpinum seien "Schwäche und Verstimmungszustände". Für Rauwolfia serpentina sei bekannt, dass der Inhaltsstoff Reserpin der Hauptwirkungsträger sei. Als Hauptalkaloid von Rauwolfia serpentina müsse Reserpin in seiner Wirkung und seinen Anwendungsgebieten mit den Zubereitungen aus der Droge weitgehend übereinstimmen. Diese Übereinstimmung werde bestätigt durch die Monographie. Hier seien für Rauwolfia serpentina zusätzlich Verstimmungszustände benannt. Die Übereinstimmung bestätige die Fachliteratur. Für den Bestandteil Reserpin ergebe sich die Eignung zur Blutdruckbehandlung aus dem beigefügten von T3. /P1. und von B1. erstellten Arzneimittelbild. Die Aussage der
Beklagten, wonach die Unbedenklichkeit des Bestandteils Reserpin durch die Aufbereitungskommission nicht belegt werde, werde durch das umfangreiche wissenschaftliche Erkenntnismaterial zur allopathischen Anwendung widerlegt. Aus Untersuchungen und wissenschaftlichem Erkenntnismaterial ergebe sich ferner die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von I. in der beantragten Dosierung bei dem beantragten Anwendungsgebiet.
Der Stellungnahme beigefügt waren u.a. eine Stellungnahme nach § 22 Abs. 3a AMG von Dr. T3. vom 3./16. August 1996 sowie ein Bericht über die Ergebnisse einer Arzneimittelprüfung von Reserpinum von Dr. T3. , Dr. P1. und von B1. .
12Die Kommission D sprach sich am 26. Februar 1997 gegen die Verlängerung der Zulassung aus.
13Die Beklagte teilte der Klägerin mit Schreiben vom 18. April 1997 mit, die Bewertung der eingereichten Unterlagen habe die Notwendigkeit einer nochmaligen Anhörung vor der abschließenden Beurteilung ergeben. Aus der beigefügten medizinischen Stellungnahme ergebe sich, dass nach dem derzeitigen Stand eine Verlängerung der Zulassung noch nicht möglich sei. Um Übersendung der Antwort innerhalb einer Frist von 2 Monaten nach Zugang werde gebeten.
14In der beigefügten medizinischen Stellungnahme wurde beanstandet, dass die von der Klägerin angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse unzureichend begründet sei, es an einer ausreichenden Begründung dafür fehle, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste. Überdies bestehe der begründete Verdacht, dass das Arzneimittel bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen. Wegen der Schwere des Krankheitsbildes sei ein Vergleich mit einer Standardtherapie zu fordern und mindestens eine gleichwertige Blutdrucksenkung zu erreichen.
15Mit Schreiben vom 17. Juni 1997 nahm die Klägerin zum Schreiben vom 18. April 1997 unter Beifügung zahlreicher Unterlagen, u.a. eines Vergleichs der Arzneimittelbilder/Arzneimittelprüfungen von Reserpinum und Rauwolfia serpentina, Stellung. Die Klägerin führte unter anderem aus, die Forderung der Beklagten nach einer standard-kontrollierten Studie für den Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit sei unangemessen und überzogen und könne auch keine neuen Erkenntnisse bringen. Da es keine Standardtherapie zur Behandlung des Blutdrucks gebe, könne allenfalls eine mehrarmige Studie in Betracht kommen, die angesichts der Tatsache, dass sich das Arzneimittel seit mehreren Jahrzehnten im Verkehr befinde, unverhältnismäßig sei. Die therapeutische Wirksamkeit von I. sei anhand von vier Studien und durch umfangreiches medizinische Erfahrungsmaterial belegt. Es bestehe kein begründeter Verdacht, dass I. bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen habe.
Der Wirksamkeitsnachweis für Reserpin könne durchaus anhand der Vergleichbarkeit der pharmakologischen Wirkungen mit Rauwolfia serpentina geführt werden. Die pharmakologische Verwandtschaft homöopathischer Arzneimittel werde in der einschlägigen Fachliteratur anerkannt. Sowohl der Bestandteil Reserpin als auch der Bestandteil Rauwolfia serpentina werde gemäß der homöopathischen Literatur zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt. Unter homöopathischen Gesichtspunkten sei es 11
zulässig, die therapeutische Wirksamkeit von Rauwolfia serpentina auf Reserpin zu übertragen. Da eine Bluthochdruckerkrankung keine typischen Symptome zeige, könne die Arzneimittelprüfung zu Reserpin solche Symptome nicht aufzeigen. Der Anteil an Reserpin entspreche der Dosierungslehre der Homöopathie. Außerdem liege die Dosis an Reserpin unter der in der Allopathie als wirksam angesehenen Menge.
Mit Bescheid vom 6. März 2000 lehnte die Beklagte die Verlängerung der Zulassung mit der Begründung ab, die Klägerin habe die mit Mängelschreiben vom 18. April 1997 mitgeteilten Mängel nicht zum gesetzten Termin vollständig beseitigt. Die Klägerin habe die angegebene therapeutische Wirksamkeit nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht ausreichend begründet. Es fehle weiterhin an einer ausreichenden Begründung dafür, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste; schließlich bestünden Anhaltspunkte für Risiken, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgingen. Lediglich in der Monographie der Kommission D für den Bestandteil Rauwolfia sei die Indikation Bluthochdruck angegeben. Für die Bestandteile Vicum album und Crataegus würden sowohl Hypo- als auch Hypertonie als eine mögliche Indikation gelten. Für Reserpin sei in der Monographie der Kommission D keine Blutdruckindikation angegeben und die Unbedenklichkeit erst ab einer Verdünnung von D 6 als sicher anzusehen. Sowohl in der Literatur für Reserpin als auch in der von der Klägerin in der 1. Phase vorgelegten Arzneimittelprüfung komme der Hypertonus nicht vor. Der Vergleich der pharmakologischen Wirkungen von Reserpin und Rauwolfia serpentina könne nicht akzeptiert werden, da es sich nicht um einen homöopathischen Ansatz handele. Die vorgelegte Arzneimittelprüfung und der Vergleich der Arzneimittelbilder seien nicht geeignet, den positiven Beitrag von Reserpin zu belegen. Die aufgetretenen Symptome seien außer dem Kopfschmerz nicht notwendiger- und typischerweise bei Hypertonie zu finden. Die vorgelegten Berichte der Studien von Wolf und Anzensberger könnten nicht als Wirksamkeitsnachweis akzeptiert werden, da sie erhebliche Mängel aufwiesen. Die Erfahrungsberichte der Ärzte seien als Nachweis nicht geeignet, da ohne weitere Angaben, z.B. zur Höhe des Blutdrucks, Dauer der Erkrankung, andere Begleitmedikations- oder Begleittherapien, die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht nachvollziehbar sei. Die vergleichende Literaturstudie sei ohne Berücksichtigung der Studienbedingungen ohne Aussagekraft. Außerdem sei wegen des schweren Krankheitsbildes ein Vergleich mit einer Standardtherapie zu führen, bei dem eine mindestens gleichwertige Blutdrucksenkung erreicht werde.
18Die Klägerin hat am 4. April 2000 Klage erhoben und dazu unter Vorlage weiterer Unterlagen vorgetragen:
Die von der Beklagten gerügten Mängel seien bereits durch die mit der ersten Nachlieferung vom 19. August 1996 eingereichten Unterlagen behoben worden. Die mit der Nachlieferung vorgelegten Studien belegten ausreichend die blutdrucksenkende Wirkung von I. . Die blutdrucksenkende Wirkung von I. werde überdies durch die Fachliteratur belegt. Die "randomisierte Doppelblind Studie", die erstmals mit Versagungsbescheid vom 6. März 2000 gefordert worden sei, sei erst in 2001/2002 abgeschlossen worden, mit dem Ergebnis, dass für I. sowohl die Hauptzielkriterien als auch die sekundären Wirkkriterien beim diastolischen und systolischen Blutdruck signifikant gegenüber einem Placebo seien. Auch die Stellungnahme von Prof. L. vom 12. November 2001, der statistische Analysebericht von U. (TU N. ) vom 1. Juli 2003 und die Stellungnahme von Prof. C. vom 1. Mai 2004 belegten die Wirksamkeit. Die von 17
der Beklagten in Frage gestellte Aussagekraft der offenen multizentrischen Studie von T3. werde durch eine biometrische Bewertung von U. vom 24. Juni 2003 bestätigt.
20Nebenwirkungen bestünden nicht. Das Arzneimittel sei seit mindestens 1964 ohne Meldung von Nebenwirkungen im Handel. In der Zeit vom 1. Januar 1999 bis zum 31. Dezember 2001 seien mehr als 1,2 Mio. Packungen verkauft worden. Die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit sei durch Untersuchungen von Prof. L1. im Jahr 2000 ebenfalls bestätigt worden. Im Jahr 2000 und 2001 seien 1.991 Erfahrungsberichte von Patienten erhoben worden. Die Auswertung bestätige die gute Verträglichkeit.
21Es sei eine ausreichende Kombinationsbegründung vorgelegt worden. In der Stellungnahme vom 17. Juni 1997 sei ausführlich dargestellt worden, dass jeder wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leiste.
22Sie, die Klägerin, bestehe auch zu Recht auf die Indikation "Hypertonie". Die therapeutische Wirksamkeit bei Bluthochdruck sei für die einzelnen Bestandteile belegt durch Arzneimittelbilder bzw. Arzneimittelprüfungen. In dem Standardwerk von Prof. Dr. Mutscher werde die blutdrucksenkende Wirkung von Reserpin bestätigt. Weiterhin ergebe sich aus den vorgelegten Unterlagen auch die Unbedenklichkeit des Bestandteils in der in I. enthaltenen Dosis.
23Das Schreiben der Beklagten vom 18. April 1997 sei als weiteres Mängelschreiben anzusehen, was sich auch aus der Begründung des Versagungsbescheides ergebe, in dem dieses Schreiben ausdrücklich als Mängelschreiben bezeichnet sei. Die gesetzte Mängelbeseitigungsfrist von 2 Monaten sei deutlich zu kurz bemessen. Abgesehen davon, seien die gerügten Mängel jedenfalls durch die innerhalb der erneut gesetzten Frist eingereichten Unterlagen beseitigt worden. Aus allen vorgelegten Studien und Berichten ergebe sich eindeutig, dass Nebenwirkungen nicht beobachtet worden seien. Auch sonst seien Nebenwirkungen nicht bekannt geworden. Aufgrund der Begründung des Versagungsbescheides entstehe der Eindruck, dass die Beklagte die eingereichten Unterlagen nur teilweise zur Kenntnis genommen und auch nur teilweise der Kommission D vorgelegt habe. Aus den im Laufe des Klageverfahrens durchgeführten weiteren klinischen Studien ergebe sich eindeutig die Wirksamkeit von I. .
24Die im Klageverfahren vorgelegten Unterlagen seien zu berücksichtigen, weil § 105 Abs. 5 Satz 3 AMG, der die Vorlage von Unterlagen zur Mängelbeseitigung nach der Entscheidung über die Versagung der Zulassung ausschließe, erst während des Klageverfahrens in Kraft getreten sei. Wende man diese Vorschrift auch auf laufende Klageverfahren an, liege darin eine unzulässige Rückwirkung. Schließlich sei der Versagungsbescheid auch deshalb rechtswidrig, weil die Beklagte von der ihr zustehenden Befugnis, die Zulassung unter Auflagen zu erteilen, keinen Gebrauch gemacht habe.
Die Klägerin hat beantragt, 25
26die Beklagte unter Aufhebung des Versagungsbescheides des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte vom 6. März 2000 zu verpflichten, den Antrag auf Verlängerung der Zulassung des Arzneimittels I. unter Beachtung der Rechtsauffassung des Gerichts erneut zu bescheiden.
Zur Begründung hat sie im Wesentlichen ausgeführt: 29
30Die von der Klägerin erst im Laufe des verwaltungsgerichtlichen Verfahrens vorgelegten Unterlagen seien nicht zu berücksichtigen. Sie, die Beklagte, habe nur zu prüfen, ob die nicht behobenen Mängel tatsächlich zu Recht gerügt worden seien und ob die fristgerecht nachgereichten Unterlagen die Mängel beseitigt hätten. Bereits durch die vor dem Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes gültige Fassung des § 105 Abs. 5 AMG sei eine Mängelbeseitigung im gerichtlichen Verfahren ausgeschlossen gewesen. Diese Regelung sei durch die Neufassung lediglich präzisiert worden. Die im Verwaltungsverfahren eingereichten Unterlagen räumten die gerügten Mängel nicht aus.
31Durch das angefochtene Urteil hat das Verwaltungsgericht die Klage abgewiesen. Zur Begründung hat es im Wesentlichen ausgeführt, die Klägerin habe jedenfalls den Mangel der unzureichenden Kombinationsbegründung nicht fristgerecht beseitigt. Die nach dem 25. August 1996 eingereichten Unterlagen könnten nicht berücksichtigt werden, da § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine gesetzliche Ausschlussfrist enthalte. Eine Berücksichtigung verspäteten Vorbringens komme auch nach § 105 Abs. 5 AMG in der vor dem Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes geltenden Fassung nicht in Betracht. Das Schreiben der Beklagten vom 19. April 1997 stelle kein neues Mängelschreiben dar.
Hiergegen richtet sich die vom Senat zugelassene Berufung der Klägerin. 32
33Die Klägerin wiederholt und vertieft ihr erstinstanzliches Vorbringen und trägt im Wesentlichen ergänzend vor:
34Die Versagung der Verlängerung der Zulassung wegen einer unzureichenden Kombinationsbegründung widerspreche den Vorgaben der Richtlinie 2001/83/EG. Dort seien die Versagungsgründe abschließend in Art. 117 aufgeführt. Die Richtlinie enthalte den Versagungsgrund der fehlenden Kombinationsbegründung nicht. Das AMG enthalte überdies für homöopathische Arzneimittel Sonderregelungen. In Abweichung zu § 105 Abs. 4a Satz 1 AMG seien Unterlagen nach Satz 2 AMG nicht vorzulegen. Da dies jedoch Unterlagen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit seien, könne aus ihrem Fehlen keine unzureichende Prüfung hergeleitet werden.
35Das Verwaltungsgericht sei zu Unrecht davon ausgegangen, dass § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der Fassung des Vierten und Fünften Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes eine gesetzliche Ausschlussfrist enthalte. Die Regelung genüge nicht den verfassungsrechtlichen Anforderungen an eine Präklusionsvorschrift. Überdies seien Unterlagen, die die Darlegungen zur Mängelabhilfe erläuterten, nicht ausgeschlossen.
36Die Beanstandungen der Arzneimittelprüfung von T. /P. und von B. seien, wie sich aus den Gutachten des Dr. N1. vom 17. April 2005 und vom 15. Dezember 2005 ergebe, nicht gerechtfertigt. Dem Verwaltungsgericht habe es an der erforderlichen Sachkunde zur Beurteilung der Arzneimittelprüfung gefehlt. Dr. N1. bestätige in seiner Stellungnahme die ordnungsgemäße Durchführung der Arzneimittelprüfung nach dem wissenschaftlichen Stand 1995 und weiter auch die blutdrucksenkende Wirkung von
Reserpin. In der wissenschaftlichen Literatur werde die blutdrucksenkende Wirkung von Reserpin ebenfalls bestätigt. Reserpin sei als Niedrigdosis in I. enthalten, Nebenwirkungen seien nicht zu erwarten. Durch die offene Studie von Dr. T1. sei die blutdrucksenkende Wirkung von I. bestätigt worden. Die Studie weise keine Mängel auf.
37Der Versagungsbescheid sei ferner deshalb rechtswidrig, weil die angeblich fehlende therapeutische Wirksamkeit nicht Gegenstand des Mangelbescheides gewesen sei. Dieser Versagungsgrund sei erst mit der 5. AMG-Novelle im Jahre 1994 in das AMG eingeführt worden.
das Urteil des Verwaltungsgerichts Köln vom 9. November 2004 zu ändern und nach dem erstinstanzlichen Klageantrag zu erkennen. 39
42Das Verwaltungsgericht sei zutreffend davon ausgegangen, dass § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG eine materielle Ausschlussfunktion habe und das Schreiben vom 18. April 1997 kein zweites Mangelschreiben sei. Aus zwingenden gesetzlichen Gründen habe das Schreiben eine weitere Frist nicht in Gang setzen können. Den gerügten Mängeln sei nicht fristgerecht abgeholfen worden. Es sei zwar richtig, dass Reserpin auf Grund seiner Wirkung auf den Stoffwechsel Wirksamkeit im Sinne einer Blutdrucksenkung habe und diese Effekte in der Schulmedizin genutzt würden. Vorliegend handele es sich jedoch um ein homöopathisches Mittel, so dass der Nachweis der Sinnhaftigkeit und Wirksamkeit der Kombination im Rahmen des Selbstverständnisses und der Erfahrungen der homöopathischen Therapierichtung zu führen sei. Die Arzneimittelprüfung sei zum Beleg der Wirksamkeit nicht ausreichend. Im Nachzulassungsverfahren seien nur Rohdaten vorgelegt worden. Es sei nicht erkennbar, welchen Stellenwert den Symptomen im gesamten Arzneimittelbild zukomme.
43Wegen der weiteren Einzelheiten des Sach- und Streitstandes wird auf die Gerichtsakte, die beigezogenen Verwaltungsvorgänge der Beklagten sowie auf die von der Klägerin eingereichten Unterlagen Bezug genommen.
Die Berufung ist zulässig, aber unbegründet. 45
46Das Verwaltungsgericht hat die Klage zu Recht abgewiesen, weil die Klägerin im Zeitpunkt der bei Bescheidungsklagen auf Verlängerung der Zulassung nach dem AMG maßgeblichen Sach- und Rechtslage der gerichtlichen Entscheidung,
vgl. OVG NRW, Urteil vom 23. Mai 2007 47
- 13 A 328/04 -, 48
keinen Anspruch auf erneute Bescheidung ihres Nachzulassungsantrags hat. 49
Der Nachzulassung steht der Versagungsgrund des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG in der im Zeitpunkt der behördlichen Entscheidung am 6. März 2000 fortgeltenden Fassung des Achten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 7. September 1998 (BGBl. I S. 2649) entgegen.
51Nach § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG hat der Antragsteller bei Beanstandungen Mängeln abweichend von § 25 Abs. 4 AMG innerhalb von 18 Monaten nach Mitteilung der Beanstandungen abzuhelfen; die Mängelbeseitigung ist in einem Schriftsatz darzulegen. Wird den Mängeln nicht innerhalb dieser Frist abgeholfen, so ist die Zulassung nach Satz 2 zu versagen. Abweichend von § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der im Zeitpunkt des Versagungsbescheides geltenden Fassung des AMG stand der Klägerin entsprechend dem im maßgeblichen Zeitpunkt des Erlasses des Mängelbescheides am 20. August 1993 geltenden § 105 Abs. 5 Satz 1 AMG in der Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 11. April 1990 (BGBl. I S. 717) eine Frist von drei Jahren zur Mängelbeseitigung zu (Art. 6 Abs. 2 Nr. 4 i.V.m. Art. 1 Nr. 60 a) ee) des Fünften Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 9. August 1994 (BGBl. I S. 2071)).
52Die Voraussetzungen des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG liegen vor, weil die Klägerin einen die Versagung der Nachzulassung rechtfertigenden Mangel nicht fristgerecht beseitigt hat und das der Versagung vorausgehende Mängelbeseitigungsverfahren ordnungsgemäß durchgeführt wurde.
53Die Klägerin war im Zeitpunkt der Zustellung des Mangelbescheides am 25. August 1993 zu einer ausreichenden Kombinationsbegründung verpflichtet.
§ 22 Abs. 3a AMG, eingeführt durch das Zweite Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 16. August 1986 (BGB. I S. 1296) auf der Grundlage des Anhangs V der Richtlinie 83/571/EWG vom 26. Oktober 1983 (ABl. Nr. L 332, S. 11), 50
vgl. Sander, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand Oktober 2007, § 22 AMG, Anm. 21a, 55
56legt den pharmazeutischen Unternehmern die Verpflichtung auf, in Fällen, in denen das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.
57Die Verpflichtung zur Kombinationsbegründung galt auch für das hier durchgeführte Nachzulassungsverfahren. Gemäß Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 4 AMNG in der im Zeitpunkt des Mängelbescheides geltenden Fassung des Art. 2 Nr. 1 c) des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes war der pharmazeutische Unternehmer auch im Nachzulassungsverfahren verpflichtet, Unterlagen nach § 22 Abs. 3a AMG einzureichen.
Vgl. zur zuvor unklaren Rechtslage Sander, § 22 AMG, Anm. 21a. 58
Diese Verpflichtung bestand zwar nicht bereits bei Stellung des Nachzulassungsantrags. Die Unterlagen waren nach Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 5 und 8 AMNG erst innerhalb von vier Monaten nach Aufforderung der zuständigen Bundesoberbehörde einzureichen. Eine entsprechende Aufforderung zur Vorlage der 59
Unterlagen nach § 22 Abs. 3a AMG folgte aus der Neunten Bekanntmachung des Bundesgesundheitsamtes über die Verlängerung der Zulassungen nach Art. 3 § 7 des Gesetzes zur Neuordnung des Arzneimittelrechts vom 20. September 1991 (BAnz. Nr. 197 vom 22. Oktober 1991).
60Das Fehlen der nach Art. 3 § 7 Abs. 4 Satz 4 AMGNRG, § 22 Abs. 3a AMG erforderlichen Kombinationsbegründung stellt einen Mangel dar, der die Versagung der Nachzulassung rechtfertigt. Für das Zulassungsverfahren folgt dies aus §§ 25 Abs. 2 Nr. 5a, 31 Abs. 3 AMG, in der im Zeitpunkt des Mängelbescheides im Jahre 1993 geltenden Fassung des Vierten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes. Zwar wurde der vollständige Versagungskatalog des § 25 Abs. 2 AMG erst durch § 105 Abs. 4f AMG in der Fassung des Zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 4. Juli 2000 (BGBl. I S. 1002) in das Nachzulassungsverfahren aufgenommen. Durch die vollständige Aufnahme des Versagungskataloges wollte der Gesetzgeber das Nachzulassungsverfahren dem Neuzulassungsverfahren gleich stellen.
Vgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9. 61
62Das Fehlen der nach § 22 Abs. 3a AMG erforderlichen Kombinationsbegründung stellte aber auch zuvor bereits einen Versagungsgrund dar, wie §§ 105 Abs. 4c, 31 Abs. 3 AMG in der im Zeitpunkt des Versagungsbescheides geltenden Fassung zeigen. § 105 Abs. 4c AMG fand zwar bei Erlass des Mangelbescheides am 20. August 1993 noch keine Anwendung, weil er erst durch das Fünfte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes mit Wirkung zum 17. August 1994 in § 105 AMG eingeführt wurde. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden die Versagungsgründe des § 31 AMG - hier Abs. 3 - in Verbindung mit § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG unmittelbar herangezogen.
Vgl. Kloesel/Cyran, Arzneimittelrecht, Kommentar, Stand Juni 2007,§ 105, Anm. 66. 63
Die Versagung der Zulassung wegen einer nicht ausreichenden Kombinationsbegründung steht Gemeinschaftsrecht nicht entgegen. 64
Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180. 65
66Die Prüfung, ob jeder Bestandteil zur positiven Beurteilung des Arzneimittels beiträgt, stellt sich als ein besonderer Teil der allgemeinen Prüfung des Arzneimittels auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dar, wobei sich die Frage der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit für jeden Bestandteil nicht anders darstellt als bei einem Monopräparat.
Vgl. BVerwG, Beschluss vom 8. Januar 2007 67
- 3 B 16.06 -, juris; BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 - 3 C 28.02 -, a.a.O.; OVG Berlin, Urteil vom 31. August 2006 - 5 B 2.06 -, juris,; OVG NRW, Urteile vom 23. Mai 2007
69- 13 A 328/04 -, juris, und vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 -, PharmaR 2006, 193.
Entsprechendes ergibt sich aus Anhang V der Erläuterungen zu fixen Arzneimittelkombinationen in der Empfehlung des Rates 83/571/EWG vom 26. Oktober 68
1983 (Abl. Nr. L 332, S. 11). Danach sind bei jeder einzelnen fixen Kombination die möglichen Vor- und Nachteile im klinischen Versuch zu beurteilen und einander gegenüberzustellen, um festzustellen, ob das Arzneimittel den Anforderungen der Vorschriften und Nachweise im Hinblick auf die Wirksamkeit und Sicherheit entspricht. Die fehlende therapeutische Wirksamkeit und die fehlende Unbedenklichkeit werden von den Versagungsgründen des Art. 117 Abs. 1 der Richtlinie 2001/83/EG vom 6. November 2001 (ABl. Nr. L 331, S. 67) erfasst.
Eine Kombinationsbegründung ist auch für homöopathische Arzneimittel erforderlich, für die keine Registrierung, sondern eine Nachzulassung beantragt wird. Dies bestätigt § 105 Abs. 4c Satz 1 AMG in der im Zeitpunkt des Versagungsbescheides geltenden Fassung, der auf die §§ 31 Abs. 3, 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG verweist und in Satz 2 anordnet, dass die Besonderheiten einer bestimmten Stoffgruppe oder Therapierichtung (Phytotherapie, Homöopathie, Anthroposophie) zu berücksichtigen sind.
72Im Zeitpunkt des Erlasses des Mängelbescheides am 20. August 1993 fehlte es an einer ausreichenden Kombinationsbegründung in Sinne des § 22 Abs. 3a AMG. Die Klägerin hatte hierzu keine Unterlagen vorgelegt.
73Diesen Mangel hat die Klägerin auch nicht innerhalb der ihr gesetzten Mängelfrist von drei Jahren, die mit der Zustellung des Mängelbescheides am 25. August 1993 begann, beseitigt. Die von der Klägerin innerhalb der Mängelbeseitigungsfrist vorgelegten Unterlagen enthalten keine den Anforderungen des § 22 Abs. 3a AMG genügende Kombinationsbegründung.
74Gemäß § 22 Abs. 3a AMG ist, wenn das Arzneimittel mehr als einen arzneilich wirksamen Bestandteil enthält, zu begründen, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.
75Ein "Beitrag zur positiven Beurteilung" im Sinne des § 22 Abs. 3a AMG liegt vor, wenn der Beitrag entweder die Wirksamkeit des Präparats in der vorgegebenen Indikation fördert oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt. Dies setzt nicht voraus, dass jeder Wirkstoff für sich genommen bei gegebener Indikation wirksam ist. Vielmehr reicht es aus, wenn der Wirkungseintritt, soweit therapeutisch erwünscht, früher erreicht, verstärkt, verlängert oder der erstrebte Heilerfolg mit geringerer Menge der Wirksubstanz erreicht wird. Da bei Kombinationsarzneimitteln jeder arzneilich wirksame Bestandteil die Gefahr zusätzlicher unerwünschter Wirkungen tendenziell erhöht, ist die Aufnahme jedes weiteren Wirkstoffs in das Arzneimittel nur gerechtfertigt, wenn dies insgesamt zu einer Verbesserung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses führt, also etwa zur besseren Wirksamkeit in der beanspruchten Indikation beiträgt oder unerwünschten Effekten entgegenwirkt.
76Vgl. BT-Drucks. 10/5112 S. 17 sowie Anhang V "Fixe Arzneimittelkombinationen" der Empfehlung des Rates 83/571/EWG vom 26. Oktober 1983 (ABl. Nr. L 332, S. 11) in Verbindung mit Teil 3, Kapitel II, C 2 der Richtlinie 75/318/EWG vom 20. Mai 1975 (ABl. L Nr. 147 S. 1); OVG NRW, Urteile vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -, a.a.O. und vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 -, a.a.O.
Die nach § 22 Abs. 3a AMG hinreichende Begründung setzt eine Darlegung voraus, dass in Bezug auf das angegebene Anwendungsgebiet ein Beitrag zur positiven Beurteilung geleistet wird. Eine ausreichende Begründung für den positiven Beitrag 71
jedes Wirkstoffs eines Kombinationspräparats liegt demgemäß nicht vor, wenn die vom Antragsteller eingereichten Unterlagen nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis den geforderten Schluss nicht zulassen, sachlich unvollständig oder inhaltlich unrichtig sind. Die bloße plausible Darlegung eines positiven Beitrages jedes Bestandteils reicht nicht.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 16. Oktober 2003 78
- 3 C 28.02 -, NVwZ-RR 2004, 180. 79
80Diese Anforderungen gelten auch für Arzneimittel der homöopathischen Therapierichtung, für die eine Zulassung entsprechend §§ 21 ff. AMG begehrt wird. Dass grundsätzlich Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsnachweise zu erbringen sind, bestätigten auch die Gesetzesmaterialien,
81vgl. zum Erfordernis des Nachweises der Wirksamkeit für homöopathische Arzneimittel, für die eine Zulassung beantragt wird, Gesetzesentwurf der Bundesregierung zur Neuordnung des Arzneimittelgesetzes BT-Drucks. 7/3060, S. 52, zu
§ 36 AMG, 82
83sowie Art. 14 Abs. 3 der Richtlinie 2001/83/EG und Art. 4 der durch die Richtlinie 2001/83/EG aufgehobenen Richtlinie 92/73/EWG des Rates vom 22. September 1992 (ABl. Nr. L 297 vom 13. Oktober 1992, S. 0008). Aus diesen ergibt sich, dass für homöopathische Arzneimittel, die eine Indikation beanspruchen, der Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit erforderlich ist. In den Erwägungsgründen beider Richtlinien wird überdies ausdrücklich klargestellt, dass bei einem homöopathischen Arzneimittel, das mit therapeutischem Indikationsanspruch oder in einer mit potenziellen Risiken verbundenen Darreichungsform in den Verkehr gebracht wird - wobei diese Risiken mit der zu erwartenden therapeutischen Wirksamkeit ins Verhältnis zu setzen wären -, die üblichen Regeln für das Inverkehrbringen von Arzneimitteln anzuwenden sind. Allerdings wird den Mitgliedsstaaten mit homöopathischer Tradition insoweit die Möglichkeit eingeräumt, besondere Regeln zur Bewertung der Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser Arzneimittel anzuwenden.
84Dementsprechend enthält auch § 22 Abs. 3a AMG keine Ausnahmeregelung für homöopathische Arzneimittel. Die Kombination homöopathischer Mittel ist jedoch hier unter Berücksichtigung der Besonderheiten der Therapierichtung zu begründen.
Vgl. BT-Drucks. 11/5373, S. 14, zu § 25 Abs. 2 Nr. 5a AMG. 85
86Das vorgelegte wissenschaftliche Erkenntnismaterial ist daher entsprechend dem Selbstverständnis und der Eigenerfahrung der homöopathischen Therapierichtung zu bewerten.
87Vgl. Abschnitt 5 Nr. 2 der Bekanntmachung der Neufassung der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 5. Mai 1995, BAnz. Nr. 96 a vom 20. Mai 1995, sowie Zweite Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Änderung der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11. Oktober 2004, BAnz. vom 16. Oktober 2004, S. 22037.
88Die an die Kombinationsbegründung homöopathischer Arzneimittel zu stellenden Anforderungen gelten auch für das Nachzulassungsverfahren.
89Vgl. hierzu OVG NRW, Urteile vom 23. Mai 2007 - 13 A 328/04 -, a.a.O., sowie hierzu BVerwG, Beschluss vom 20. Februar 2008 - 3 B 90.07 -, und Urteil vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 -, a.a.O., sowie hierzu BVerwG, Beschluss vom 8. Januar 2007 - 3 B 16.06 -,a.a.O.
90Nichts anderes folgt aus § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG in der Fassung des Zehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes. Zwar sind danach einem Antrag auf Verlängerung der Zulassung eines homöopathischen Arzneimittels keine Unterlagen nach § 22 Abs. 2 Nr. 2 und 3 AMG sowie die Gutachten nach § 24 Abs. 1 Satz 2 Nr. 2 und 3 AMG beizufügen. Dies sind aber die Unterlagen, die der Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit eines Arzneimittels zugrunde zu legen sind. Da das Gesetz ihre Vorlage bei der Nachzulassung homöopathischer Arzneimittel nicht verlangt, kann aus ihrem Fehlen keine unzureichende Begründung hergeleitet werden.
Vgl. BVerwG, Urteil vom 21. Juni 2007 - 3 C 39.06 -, NVwZ-RR 2007, 776. 91
92Hieraus ergibt sich indes nicht, dass im Nachzulassungsverfahren für ein homöopathisches Arzneimittel Erklärungen zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, auch soweit die Kombination betroffen ist, entbehrlich sind. Einer solchen Annahme steht zunächst entgegen, dass die Regelung des § 105 Abs. 4a Satz 2 AMG sich nicht auf die nach § 104 Abs. 4 Satz 2 AMG erforderliche Kombinationsbegründung bezieht. Die durch das Zehnte Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes eingeführte Regelung des § 105 Abs. 4a AMG basiert überdies auf einer Rüge der Europäischen Kommission, die vom Bundesgesetzgeber gefordert hatte, die Vorschriften der Nachzulassung an die Vorgaben der Richtlinie 65/65/EWG anzupassen und auch im Nachzulassungsverfahren die Vorlage von Unterlagen zur pharmakologischtoxikologischen Prüfung und zur klinischen Prüfung sowie entsprechender Sachverständigengutachten zu verlangen.
93Vgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 1; Kügel/Hesshaus, Das Arzneimittelrecht nach der 10. AMG-Novelle, MedR 2001, 248; Hofmann/Nickel, Die Nachzulassung von Arzneimitteln nach der Zehnten Novelle zum Arzneimittelgesetz, NJW 2000, 2700; Kloesel/Cyran, § 105 AMG, Anm. 54; Ratzel, in: Deutsch/Lippert, Kommentar zum Arzneimittelgesetz, 2. Aufl. 2007, Vorb. zu § 105 Rdrn. 2.
94Von einer solchen Verpflichtung hatte der Gesetzgeber ursprünglich abgesehen, weil er für das Nachzulassungsverfahren davon ausgegangen war, dass der therapeutische Gebrauch bereits hinreichende Erkenntnisse ermöglichte.
Vgl. BT-Drucks. 7/5091, S. 22. 95
Der Gesetzgeber verpflichtete in Folge der Beanstandungen der Europäischen Kommission die pharmazeutischen Unternehmer zur Vorlage entsprechender Unterlagen. Unter Hinweis auf das Gemeinschaftsrecht wurde die Vorlage entsprechender Unterlagen für Arzneimittel, die nach einer im homöopathischen Teil des Arzneibuchs hergestellten Verfahrenstechnik hergestellt werden, weiterhin nicht 96
Vgl. BT-Drucks. 14/2292, S. 9. 97
98Hieraus folgt indes nicht, für diese Arzneimittel könne im Nachzulassungsverfahren auf entsprechende Nachweise verzichtet werden. Einer solchen Annahme steht entgegen, dass das Gemeinschaftsrecht zwar den Mitgliedsstaaten die Möglichkeit zur Anwendung besonderer Regeln zur Bewertung der Ergebnisse der Versuche zur Sicherheit und Wirksamkeit homöopathischer Arzneimittel eröffnet, aber nicht zu einem Verzicht auf den Nachweis der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit berechtigt.
99Vom pharmazeutischen Unternehmer eines homöopathischen Arzneimittels ist daher auch im Nachzulassungsverfahren eine Kombinationsbegründung zu fordern, aus der sich in schlüssiger und nachvollziehbarer Weise auf der Grundlage des zugrundeliegenden homöopathischen Therapiekonzeptes ergibt, dass jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen positiven Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittels leistet.
100Die im Verfahren der Nachzulassung homöopathischer Arzneimittel zu berücksichtigenden Besonderheiten der Therapierichtung ergeben sich aus den von der Kommission D entwickelten Kriterien zur Bewertung von fixen Kombinationen homöopathischer Einzelmittel vom 24. April 1997 (BAnz Nr. 100 vom 5. Juni 1997, S. 6724). Diesen Bewertungsrichtlinien kommt die Qualität eines antizipierten Sachverständigengutachtens insoweit zu, als sie den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse in Bezug auf die Prüfung homöopathischer Arzneimittel widerspiegeln.
Vgl. BVerwG, Beschluss vom 8. Januar 2007 101
- 3 B 16.06 -, a.a.O., entsprechend zu den von der Kommission erstellten Monographien; BT-Drucks. 7/5091, S. 7; VG Berlin, Urteil vom 11. Januar 2006 - 14 A 252.98 -, PharmaR 2007, 476.
103Ausweislich dieser Kriterien ist zunächst zu prüfen, ob sich die Arzneimittelbilder der Einzelbestandteile hinsichtlich des Indikationsanspruchs gleichen oder ergänzen. Soweit Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der fixen Kombination nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten aufgrund der Einzelstoffmonographien nicht bestimmbar sind, ist zusätzliches wissenschaftliches Erkenntnismaterial erforderlich. Darüber hinaus erfordern neue Kombinationen bekannter Einzelmittel Untersuchungen mit der Kombination, z.B. die Durchführung einer homöopathischen Arzneimittelstudie, klinische Studien oder wissenschaftlich auswertbares Erkenntnismaterial zu der Kombination in freier Rezeptur.
104Ausgehend hiervon lässt sich ein positiver Beitrag des Bestandteils Reserpin aus der Monographie der Kommission D vom 16. Oktober 1991 (BAnz. 193 vom 16. Oktober 1991, S. 7118) nicht herleiten, weil in dieser als Anwendungsgebiet angegeben wird, "Die Anwendungsgebiete entsprechen dem homöopathischen Arzneibild. Dazu gehören: "Schwäche und Verstimmungszustände" und die Anwendung überdies erst in einer Darreichungsform ab "D6" befürwortet wird.
Die Klägerin hat auch kein sonstiges wissenschaftliches Erkenntnismaterial beigebracht, aus dem sich in schlüssig nachvollziehbarer Weise ein positiver Beitrag 102
des Wirkstoffs Reserpin ergibt. Den positiven Beitrag sieht die Klägerin ausschließlich in der blutdrucksenkenden Wirkung, der im Anwendungsgebiet unter Bezugnahme auf das homöopathische Arzneimittelbild nicht beschrieben ist.
106Die Formulierung von Anwendungsgebieten homöopathischer Arzneimittel ist möglich, weil dem jeweiligen Arzneimittelbild, welches sich zusammensetzt aus der homöopathischen Prüfung am Gesunden, aus den Erfahrungen am Kranken und aus der Toxikologie, im Krankheitsbild diagnostisch abgrenzbare Indikationsbereiche, bei denen sich das Arzneimittelbild besonders bewährt hat, entsprechen. Auch bei fixen Kombinationen homöopathischer Einzelmittel kann ein Anwendungsgebiet nur entsprechend den einzelnen Arzneimittelbildern formuliert werden.
Vgl. Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen, a.a.O. 107
108Da das homöopathische Arzneimittelbild in essentieller Form die Angaben zur Wirksamkeit eines homöopathischen Arzneimittelbildes enthält, ist in Fällen, in denen der pharmazeutische Unternehmer für einen Wirkstoff ein bislang nicht in der Monographie beschriebenes Anwendungsgebiet - hier Hypertonie - beansprucht, zu prüfen, ob der pharmazeutische Unternehmer Erkenntnismaterial (Arzneimittelprüfungen, Erfahrungen am Kranken, toxikologische Erfahrungen, homöopathische Fachliteratur) vorlegt, das die Ausweitung des homöopathischen Arzneimittelbildes auf das nicht monographierte Anwendungsgebiet rechtfertigt.
109Derartige aussagekräftige Erkenntnisse hat die Klägerin nicht vorgelegt. Hinsicht- lich der von der Klägerin vorgelegten Ergebnisse der Arzneimittelprüfung von Reserpin von T. , P. und von B. ist bereits zweifelhaft, ob die zu Grunde liegende Arzneimittelprüfung den Anforderungen an eine hinreichend aussagekräftige Arzneimittelprüfung genügt.
110Welchen Anforderungen eine Arzneimittelprüfung zu genügen hat, folgt aus der Bekanntmachung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte über die Zulassung, Nachzulassung und Registrierung von Arzneimitteln (Empfehlungen der Kommission D nach § 25 Abs. 6 und Abs. 7 des Arzneimittelgesetzes zur Planung und Durchführung homöopathischer Arzneimittelprüfungen) vom 18. November 1998 (BAnz. Nr. 239 vom 18. Dezember 1998, S. 17450). Die Bekanntmachung fand zwar im Zeitpunkt der Prüfung noch keine Anwendung, gibt aber gleichwohl Anhaltspunkte für die an eine nachvollziehbare Prüfung zu stellenden Anforderungen. Ob die Anforderungen erfüllt sind, lässt sich dem Bericht von T. , P. und von B. nicht entnehmen, weil keine Rohdaten vorliegen. Offen bleibt daher insbesondere, wann und in welcher Häufigkeit Symptome auftraten (vgl. Nr. 8 der Empfehlungen). Da die Klägerin lediglich die Ergebnisse der Prüfung vorgelegt hat, lässt sich auch nicht feststellen, in welcher genauen Zusammensetzung der Prüfarznei die Arzneimittelprüfung durchgeführt wurde. Entsprechend wird im Gutachten, das der österreichischen ZuIassung zu Grunde liegt, bemängelt, dass im Falle einer Endverdünnung D3 sowohl pharmakologische als auch homöopathische Wirkungen möglich gewesen seien, und auf Anfrage bei der Klägerin zwar nachträglich mitgeteilt worden sei, dass die Endverdünnung D6 betragen habe, das angefragte Protokoll der Herstellung und Zusammensetzung der Prüfarznei aber nicht übermittelt worden sei (Gutachten Seite 20, 43).
111Ob die Arzneimittelprüfung gleichwohl in formaler Hinsicht entsprechend dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis im Jahre 1995 durchgeführt wurde, wie der von der
Klägerin eingereichten gutachterlichen Stellungnahme des Dr. N1. vom 17. April 2005/ 15. Dezember 2005 zu entnehmen ist, bedarf letztlich aber keiner weiteren Klärung, weil nach den Aussagen des Gutachters das Arzneimittelbild von Reserpin nicht annähernd ausgeprüft ist (Gutachten, Seite 6 Anm. 7, Seite 10 Fazit 2).
112Die vorgelegten Ergebnisse der Arzneimittelprüfung lassen, was für die Formulierung eines Anwendungsgebietes erforderlich ist, auch keinen nachvollziehbaren Rückschluss darauf zu, dass charakteristische Merkmale der Indikation durch gut bestätigte Charakteristika des Wirkstoffs bestätigt werden. Ausgehend vom eigenen Vortrag der Klägerin ist ein solcher Rückschluss bereits deshalb nicht möglich, weil keine charakteristischen Symptome einer Hypertonie bestehen. Soweit nach N1. charakteristische Symptome des Bluthochdrucks durchaus benennbar sind, lässt sich nicht feststellen, inwieweit diese charakteristischen Prüfsymptomen des Wirkstoffs entsprechen.
113Auch aus der von der Klägerin eingereichten Gegenüberstellung der von T. , P. und von Armin ermittelten Prüfsymptome mit denjenigen von Julian lässt sich zu Gunsten der Klägerin nichts herleiten. Danach bestehen zwar wesentliche Übereinstimmungen. Die Arzneimittelprüfung von Julian lag der Kommission D bei Monographieerstellung indes vor, die ermittelten Prüfsymptome rechtfertigten die Aufnahme von Hypertonie in das Homöopathische Arzneimittelbild von Reserpin aber nicht. Ausweislich der an das Bundesgesundheitsamt gerichteten Stellungnahme zur Nachbearbeitung der Monographie zu Reserpin von Dr. I2. vom 26. Juni 1990 konnte für das Arzneimittelbild von Reserpin der Blutdruck nicht als indikatives Kennzeichen herangezogen werden, weil bei der Arzneimittelprüfung sowohl Hypertonie als auch Hypotonie erwähnt wurden und das Fehlen therapeutischer Erfahrungen bemängelt wurde. Ent-sprechend vermag auch der Umstand, dass Rauwolfia serpentina vergleichbare Prüfsymptome aufweist, die blutdrucksenkende Wirkung von Reserpin nicht zu belegen. Dies bestätigt letztlich auch die von der Klägerin vorgelegte Stellungnahme von N1. , der ausführt, aus dem Arzneimittelbild von Rauwolfia serpentina könne nicht auf das von Reserpin geschlossen werden.
114Die Klägerin hat bezogen auf den Wirkstoff Reserpin auch keine für die Erstellung eines homöopathischen Arzneimittelbildes erforderlichen Anwendungserfahrungen am Kranken vorgelegt. Anwendungserfahrungen am Kranken sind sowohl für die Erstellung des Arzneimittelbildes als auch für die Formulierung von Anwendungsgebieten von wesentlicher Bedeutung.
Vgl. Bewertungskriterien der Kommission D für fixe Kombinationen, a.a.O. 115
116Muss sich der Wirkstoff besonders bewährt haben, kann einer Arzneimittelprüfung am Gesunden für sich gesehen keine maßgebende Bedeutung zukommen.
117Dass Anwendungsbeobachtungen grundsätzlich nicht verzichtbar sind, gilt insbesondere auch für schwere Indikationen, da hier nicht ohne Weiteres von einer Similewirkung auszugehen ist. Ein Wirkstoff, der bei der Anwendung am Gesunden weit gestreute Symptome hervorruft, muss sich bei der Anwendung am Patienten, der diese Symptome nur ausschnittweise aufweist, nicht zwangsläufig bewähren. Soweit die Klägerin in ihrem Schreiben vom 17. Juni 1997 unter Bezugnahme auf X. darlegt, dass in Fällen, in denen die Symptome einer Arzneimittelprüfung ausreichend charakteristisch seien, auch die Einzelkomponenten eines Arzneimittelbildes eine auf
homöopathischen Kriterien basierende Therapie zuließen, ist dies ausgehend vom eigenen Vortrag der Klägerin bereits deshalb nicht schlüssig, weil diese vorträgt, die Symptome einer Bluthochdruckerkrankung seien unspezifisch. Gerade in einem solchen Fall hätte es daher einer Anwendungsbeobachtung bedurft, mit der die Klägerin hätte bestätigen können, dass sich der Wirkstoff in dem diagnostisch abgrenzbaren Indikationsbereich besonders bewährt hat.
118Ein Rückgriff auf allopathische Anwendungserfahrungen kommt nicht in Betracht. Die Klägerin bringt das Arzneimittel (werbewirksam) als homöopathisches Arzneimittel in den Verkehr. Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Kombination sind daher allein nach Maßgabe der homöopathischen Therapierichtung zu prüfen. Der Umstand, dass Reserpin unstreitig in der Schulmedizin zur Blutdrucksenkung eingesetzt wurde bzw. wird, vermag insbesondere die für die Erstellung des Arzneimittelbildes maßgeblichen homöopathischen Erfahrungen am Patienten nicht zu ersetzen. Abgesehen davon dürften die schulmedizinischen Erfahrungen bei Monographieerstellung bekannt gewesen sein, da Reserpin ausweislich der Erklärungen der Klägerin im Schreiben vom 17. Juni 1997 bereits ab 1950 zur Blutdrucksenkung eingesetzt wurde, wobei - so die Klägerin - als Stand des Wissens gilt, dass niedrige, nebenwirkungsfreie Dosen von Reserpin keine blutdrucksenkende Wirkung zeigen.
119Der Stellungnahme von T. zu § 22 Abs. 3a AMG vom 16. August 1996, die auf die Arzneimittelprüfung von Reserpinum und die Ähnlichkeit mit Rauwolfia serpentina Bezug nimmt, ist nach alledem - ohne dass es für eine solche Feststellung der Einholung eines Sachverständigengutachtens bedarf - ebenfalls kein ausreichender positiver Beitrag für den Wirkstoff Reserpin zu entnehmen.
120Den von der Klägerin mit Schreiben vom 19. August 1996 zitierten Arzneimittelbildern und Indikationsempfehlungen zu Reserpin von E. , N2. , T2. und W. enthalten gleichfalls keine weiteren hinreichenden Erkenntnisse, weil in diesen lediglich auf Rauwolfia serpentina verwiesen wird. Spezifische, die homöopathische Wirksamkeit von Reserpin bei Bluthochdruck bestätigende Literatur hat die Klägerin innerhalb der dreijährigen Mangelbeseitigungsfrist ebenfalls nicht vorgelegt.
121Ausgehend hiervon ist - ohne dass es hierzu der von der Klägerin begehrten Einholung eines Sachverständigengutachtens zu den Stellungnahmen von T1. bedarf - festzustellen, dass es an einer fristgerechten ausreichenden Begründung für einen Beitrag Reserpins zur positiven Beurteilung des Arzneimittels fehlt.
122Die Klägerin war mit weiteren Mängelbeseitigungsversuchen nach Ablauf der Frist mit Wirkung für das weitere Verwaltungsverfahren und das gerichtliche Verfahren ausgeschlossen.
123Bereits aus dem Wortlaut des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG ergibt sich, dass im Falle einer nicht fristgerechten Mangelbeseitigung die Zulassung zwingend zu versagen ist. Hieraus folgt, dass der Zulassungsbehörde nach Ablauf der Mängelbeseitigungsfrist keinerlei Ermessen zusteht, weitere Mängelbeseitigungsversuche zu berücksichtigen. Aufgrund des eindeutigen Wortlauts gilt dies selbst dann, wenn sie mit der Bearbeitung noch nicht begonnen hat oder die Entscheidung nicht unangemessen verzögert wird.
124Vgl. Brixius /Schneider, Nachzulassung und AMG-Einreichungsverordnung, 2004, § 105 Abs. 5 9.3.3, a.A. Sander, § 105 AMG, Anm. 16, bei Vorliegen geringfügiger Mängel,
ebenso VG Berlin, Urteil vom 30. März 2000 - 14 A 404/97 - .
125Wird die Klarheit verbürgende Frist des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG durchbrochen, ist eine Grenze, jenseits derer verspätete Mängelbeseitigungsversuche nicht mehr zu berücksichtigen sind, nur schwer zu ziehen. Sie stünde damit letztlich wieder zur Disposition der Zulassungsbehörde; dieses Ergebnis widerspräche der gesetzlichen Regelung.
126Vgl. auch BVerwG, Urteil vom 17. Juli 1980 - 7 C 101.78 -, BVerwGE 60, 297 zu § 3 AtAnlV.
127Wegen der dem pharmazeutischen Unternehmer obliegenden Verpflichtung, vollständige Unterlagen einzureichen, sind die durch Präklusion ausgeschlossenen Mängelbeseitigungsversuche auch nicht von Amts wegen zu berücksichtigen.
128Nach Wortlaut als auch nach Sinn und Zweck der Regelung erstreckt sich die Präklusion ebenfalls auf das gerichtliche Verfahren.
Offengelassen im Urteil des Senats vom 10. November 2005 - 13 A 4137/03 -, a.a.O.; 129
130zur Erstreckung einer Präklusion auf das gerichtliche Verfahren vgl. BVerwG, Beschluss vom 11. Februar 2000 - 4 VR 17.99 - zu § 17 Abs. 4 Satz 1 FStrG, sowie Urteil vom 17. Juli 1980
- 7 C 101.78 -, a.a.O., zu § 3 AtAnlV. 131
132Bereits der Wortsinn spricht für diese Rechtsfolge. Er lässt nicht den Rückschluss zu, es handele sich nicht um eine endgültige Wirkung auch für das gerichtliche Verfahren beanspruchende Versagung. Hätte der Gesetzgeber nur eine auf das Verwaltungsverfahren bezogene Ausschlusswirkung gewollt, so hätte er die Rechtsfolge der Zulassungsversagung als selbstverständliche Konsequenz nicht besonders zu normieren brauchen.
Vgl. auch BVerwG, Urteil vom 17. Juli 1980 133
- 7 C 101.78 -, a.a.O., zu § 3 AtAnlV. 134
135Bestätigt wird dies durch die abweichende Formulierung des Gesetzgebers in § 25 Abs. 4 a.F. AMG, wo es lediglich heißt, "wird den Mängeln nicht abgeholfen, so ist die Zulassung zu versagen". Während der Gesetzgeber für den Anspruch auf Nachzulassung zwingend eine fristgerechte Mängelbeseitigung fordert, folgt aus dem Wortlaut der Regelungen für das Zulassungsverfahren, dass die Zulassung - ohne eine zeitliche Komponente vorzugeben - zu versagen ist, wenn den Mängeln nicht abgeholfen wird. Zwar hat der Gesetzgeber auch hier der zuständigen Behörde die Verpflichtung auferlegt, dem pharmazeutischen Unternehmer eine - allerdings in das behördliche Ermessen gestellte, verlängerbare (§ 31 Abs. 7 VwVfG) - Frist zu gewähren. Allerdings ist nach dem Wortlaut des § 25 Abs. 4 AMG für die Versagung allein die fehlende Mängelbeseitigung, nicht aber die nicht fristgerechte Mängelbeseitigung Voraussetzung. Dies hat zur Folge, dass im Anwendungsbereich des § 25 AMG in der bis zum Zehnten Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes geltenden Fassung Mängelbeseitigungsversuche noch im gerichtlichen Verfahren Berücksichtigung finden
136Auch der Vergleich der Formulierung des Wortlauts des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG mit der Formulierung des § 25a AMG in der Fassung des Vierten Änderungsgesetzes bestätigt die Präklusionswirkung des § 105 Abs. 5 Satz 2 AMG, denn dort heißt es lediglich, "Bei Beanstandungen im Sinne des Abs. 1 hat der Sachverständige dem Antragsteller Gelegenheit zu geben, Mängeln innerhalb von drei Monaten abzuhelfen". Gesetzlich vorgegebene Sanktionen werden an die fehlende Mängelbeseitigung nicht geknüpft. Wäre es allein die Absicht des Gesetzgebers gewesen, dem pharmazeutischen Unte